(57)【要約】  ある実施形態において、脊髄の硬膜外刺激のための電極アレイが提供される。このアレイは、可撓性ポリマー基板上に配置された複数の電極を備える。この電極は、１本以上のリード線及び／または電気コネクタ上の一つ以上の接続点と電気的に接続される。ここで、上記アレイの電極を上記ポリマーに結合することにより、電極は、電極の全体または一部をポリマー基板とは別にすることなく、脊髄及び／または脳の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内または生理食塩水中で伝達することができる。
2017525509.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊髄の硬膜外刺激のための、可撓性ポリマー基板上に配置された複数の電極を備える電極アレイを作製する方法であって、
ポリマー層を支持体表面上に堆積し、前記ポリマー層を硬化させて硬化ポリマー層を形成することと、
前記硬化ポリマー層の表面を粗面化することと、
蒸着及びリフトオフを使用して金属電極層、合金電極層及び／または金属酸化物電極層を堆積して複数の電極を画成することと、
第２のポリマー層を前記電極上に堆積し、前記ポリマー層を硬化させて第２の硬化ポリマー層を形成することと、
二酸化ケイ素膜を前記第２のポリマー層上に堆積し、プラズマエッチャによる反応イオンエッチングを用いて前記膜の形状を画成することと、
露出表面にポジ型フォトレジストコーティングをコーティングすることと、
マイクロフォトリソグラフィを用いて電極接点パターンを作製することと、
酸素プラズマプロセスを使用して前記電極アレイの形状を画成すると共に電極及びコネクタパッドの接点金属層を露出させることと、
酸素／ＣＦ４ＲＩＥを実行して前記電極の接点面を粗面化することと、
前記支持体表面から前記電極アレイを分離することと、
を含む方法。
【請求項２】
前記アレイ電極に電気コネクタを取り付けることを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
全ての半田付けされた部品のシリコンカプセル化を更に含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマーは、ポリイミド、パリレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ  ＰＥＩ、ポリスルホン、ポリプロピレン、シリコーン及びポリウレタンからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマーは、ポリイミド、パリレンまたはシリコーンを含む、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリマーはポリイミドである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリマー層はスピンコーティングによって堆積される、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記電極は、プラチナの第２層の下地となるチタンの第１層を備える、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記支持体表面はハンドルシリコンウェーハを含む、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記シリコンウェーハは、前記シリコンウェーハ上に堆積されたクロム／アルミニウム層を備える、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
粘着促進剤を前記クロム／アルミニウム層上に堆積する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記硬化ポリマー層の表面を前記粗面化することは、酸素−プラズマプロセスの使用によって行われる、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
完成したとき、前記アレイの前記電極を前記ポリマーに結合することにより、前記電極は、電極の全体または一部を前記ポリマー基板とは別にすることなく、脊髄及び／または脳の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内または生理食塩水中で伝達することができる、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
完成したとき、前記アレイは、前記電極が、電極の全体または一部を前記ポリマー基板とは別にすることなく、少なくとも１週間にわたって、または少なくとも２週間にわたって、または少なくとも１ヶ月間にわたって、または少なくとも２ヶ月間にわたって、または少なくとも３ヶ月間にわたって、または少なくとも６ヶ月間にわたって、または少なくとも１年間にわたって脊髄の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内または生理食塩水中で伝達することができるように構成される、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記電極層は、プラチナ、チタン、クロム、タングステン、金、ならびに／またはそれらの酸化物及び／もしくは合金からなる群から選択される１種以上の金属を含む、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記電極層はプラチナ及び／またはチタンを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記電極は二つの層を備え、各層は異なる金属を含む、請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
完成したとき、前記電極の厚さ、または複数の層が存在するときの前記電極を備える各層の厚さは、約１ｎｍから、または約２ｎｍから、または約５ｎｍから、または約１０ｎｍから、最大約１０００ｎｍまで、または最大約８００ｎｍまで、または最大約６００ｎｍまで、または最大約５００ｎｍまで、または最大約４００ｎｍまで、または最大約３００ｎｍまで、または最大約２００ｎｍまで、または最大約１００ｎｍまでの範囲をとる、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
完成したとき、前記電極の第１層は約２ｎｍから最大約２０ｎｍまでの範囲をとり、前記電極の第２層は約５０ｎｍから約２５０ｎｍまでの範囲をとる、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
完成したとき、前記電極の前記第１層は厚さが約１０ｎｍであり、前記電極の前記第２層は厚さが約２００ｎｍである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
完成したとき、前記アレイを含む複数の電極を備える各電極は、電気コネクタ上の対応する接続点に別々に接続される、請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
完成したとき、前記電極アレイを含む前記電極は、前記ポリマー基板と第２のポリマー層の間に配置され、前記第２のポリマー層は、前記電極を露出させる複数の開口を備える、請求項１から請求項２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記複数の開口は、規則的なアレイ（列及び行）の開口を備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記複数の開口は、インタレースパターンの開口を形成するアレイを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記複数の開口を備える開口は、実質的に同一のサイズである、請求項２２から請求項２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記複数の開口を備える開口はサイズが異なる、請求項２２から請求項２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記開口の群は各電極上に局所化される、請求項２２から請求項２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
各電極上に局所化された前記開口は、前記電極上に配置され、より小さい開口によって囲まれた大きい開口を備える、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記複数の開口を備える前記開口の平均直径は、約２μｍから最大約５００μｍまで、もしくは最大約４００μｍまで、もしくは最大約３００μｍまで、もしくは最大約２５０μｍまで、もしくは最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍもしくは約８０μｍもしくは約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍ、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲をとる、請求項２２から請求項２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記アレイを含む電極は、完成したとき、前記第２のポリマー層の上面より上に突出する、請求項２２から請求項２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記アレイを含む電極は、完成したとき、前記第２のポリマー層の上面より下に配置される、請求項２２から請求項２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記アレイを含む電極は、完成したとき、前記第２のポリマー層の上面と実質的に同じ高さである、請求項２２から請求項２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２のポリマー層の上に二酸化ケイ素層が存在する、請求項２２から請求項３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記電極表面は、投影表面積の少なくとも２倍、または投影表面積の少なくとも３倍、または投影表面積の少なくとも約３．８倍である表面積を提供するように粗面化される、請求項１から請求項３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリマー基板の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約５μｍから、最大数百μｍまで（例えば、最大約９００μｍまで、または最大約８００μｍまで、または最大約７００μｍまで、または最大約６００μｍまで、または最大約５００μｍまで、または最大約４００μｍまで、または最大約３００μｍまで、または最大約２００μｍまで、または最大約１００μｍまで）の範囲をとる、請求項１から請求項３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２のポリマー基板の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約５μｍから、最大数百μｍまで（例えば、最大約９００μｍまで、または最大約８００μｍまで、または最大約７００μｍまで、または最大約６００μｍまで、または最大約５００μｍまで、または最大約４００μｍまで、または最大約３００μｍまで、または最大約２００μｍまで、または最大約１００μｍまで）の範囲をとる、請求項２２から請求項３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記電極アレイは、完成したとき、
実質的に連続するポリイミドポリマー基板と、
複数の電極であって、前記ポリマー基板の上に配置されたチタンの第１層及びプラチナの第２層を備える前記電極と、
前記電極の上に配置された第２のポリイミドポリマー層であって、前記電極を露出させる複数の開口を備える前記第２のポリイミド層と
を備える、請求項１から請求項３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリマー基板及び前記第２のポリマー層の厚さは、約４μｍから約８μｍまで、または約４μｍから約６μｍまでの範囲をとる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記アレイは、少なくとも約６個の異なる電極、または少なくとも約８個の異なる電極、または少なくとも約１２個の異なる電極、または少なくとも約１５個の異なる電極、または少なくとも約１８個の異なる電極、または少なくとも約２７個の異なる電極、または少なくとも約３６個の異なる電極を備える、請求項１から請求項３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記アレイを含む前記電極は、実質的に規則的なアレイパターンで配置される、請求項１から請求項３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記アレイを含む前記電極は、インタレースアレイパターンで配置される、請求項１から請求項３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記アレイを含む電極は、約０．５ｍｍから最大約６ｍｍまで、もしくは約１ｍｍから最大約５ｍｍまで、もしくは約２ｍｍから最大約４ｍｍまでの範囲の距離を隔てて、または約３ｍｍの距離を隔てて長手方向軸に沿って離間される、請求項１から請求項４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記アレイを含む電極の接点面は、実質的に規則的な多角形であり、約３μｍから最大約１５０μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約８０μｍまで、または約５μｍから最大約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲の平均最大直径を有する、あるいは、
前記アレイを含む電極の前記接点面は、長短軸を有し、前記長短軸の寸法はそれぞれ独立に、約３μｍから最大約１５０μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約８０μｍまで、または約５μｍから最大約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲をとる、
請求項１から請求項４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記アレイを含む電極の前記接点面は実質的に矩形である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記アレイを含む電極の前記接点面は約０．５ｍｍ×約０．２ｍｍである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
完成したとき、前記アレイを含む電極の有効面積倍率は少なくとも約２である、請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
完成したとき、１ＫＨｚにおける前記電極アレイのインピーダンスは約５Ｋオーム以下である、請求項１から請求項４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
完成したとき、１ＫＨｚにおける前記アレイの位相は５０度以下である、請求項１から請求項４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
完成したとき、ＤＬ容量は少なくとも約５０ｎＦである、請求項１から請求項４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
完成したとき、ＣＴ抵抗は約１００Ｋオーム以下である、請求項１から請求項４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記完成したアレイの組織抵抗は約５Ｋオーム以下である、請求項１から請求項５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記電極アレイは少なくとも約−２０ｄＢのチャネル絶縁を提供する、請求項１から請求項５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記電極アレイを含む電極は、約０．２ｍｍから最大約１５ｍｍまで、もしくは約０．５ｍｍから最大約１０ｍｍまで、もしくは約０．５ｍｍから最大約６ｍｍまで、もしくは約１ｍｍから最大約５ｍｍまで、もしくは約２ｍｍから最大約４ｍｍまでの範囲の距離を隔てて、または約３ｍｍの距離を隔てて長手方向軸に沿って離間される、請求項１から請求項５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ポリマー基板は、前記アレイを生物組織に固定するための縫合穴を備える、請求項１から請求項５３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年８月２７日出願の米国特許出願第６２／０４２，６７２号及び２０１５年６月５日出願の米国特許出願第６２／１７１，４３６号に対する利点及び優先権を主張するものであり、これらの出願は共に、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に援用される。
米国政府支援の記載
［該当なし］
【０００２】
著作権保護を受ける内容に関する注意事項
この特許文献の内容の一部は、米国及び他の国の著作権法に従った著作権保護の対象となる。著作権の権利の所有者は、本特許文献または本特許開示が米国特許商標庁の公的に利用可能なファイルまたは記録に見られる場合、本特許文献または本特許開示の複製を誰もが行うことに対して異議を持たないが、それ以外はいかなる場合も全ての著作権の権利を保有する。著作権の所有者は、本特許文献を秘密に保持するために、米国特許法施行規則１．１４条（３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．１４）に準ずるその権利を非限定的に含む、その権利のいずれも本明細書で放棄しない。
【背景技術】
【０００３】
脊髄損傷（ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ：ＳＣＩ）によって生じる永久麻痺から移動力を回復させることは、脊髄補綴具における最大のテーマの一つである。腰仙髄のニューロンのネットワークは、協調作用による律動的な運動出力を変動させ、生成する固有の能力を保持していることが知られており、こうした律動的かつ変動的な出力の基礎をなす回路は、一般に中枢パターンジェネレータ（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ：ＣＰＧ）と呼ばれる（Ｇｒｉｌｌｎｅｒ（２００６）Ｎｅｕｒｏｎ、５２：７５１−７６６）。研究により、動物が脊髄の可塑性の故に運動制御を回復できること（Ｌａｖｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９６：１６９９−１７１０）、及び足踏みや起立を非限定的に含む運動を、脳からの制御に関係なくＣＰＧを刺激することによって回復できること（Ｇａｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｇｉｎ．＆Ｒｅｈａｂｉｌ．，１０：２）が証明されてきた。
【０００４】
刺激パターンを脊髄に与えるために、様々な電極アレイが開発されてきた（例えば、Ｇａｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｇｉｎ．＆Ｒｅｈａｂｉｌ．，１０：２；Ｎａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）．Ａ  ｐａｒｙｌｅｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ａｒｒａｙ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｆｏｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ，”ｉｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＭＥＭＳ），２０１１  ＩＥＥＥ  ２４ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，ｐｐ．１００７−１０１０を参照）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
比較的高い電圧及び／または電流で脊髄に電気刺激を加えつつ、十分な機械的可撓性及び長期間にわたる耐久性機能を生体内で実現する、脊髄刺激のための改良電極アレイが提供される。この電極アレイは、可撓性であり、移植後の運動に耐えることができ、最適な刺激パラメータを得るために、選択可能な／プログラム可能な多部位電極を提供することができる。
【０００６】
本明細書で企図される様々な実施形態は、以下のうちの一つ以上を含み得るが、これらに限定される必要はない。
【０００７】
実施形態１：脊髄の硬膜外刺激のための電極アレイであって、上記アレイは、可撓性ポリマー基板上に配置された複数の電極を備え、上記電極は１本以上のリード線及び／または電気コネクタ上の一つ以上の接続点と電気的に接続されており、上記アレイの上記電極を上記ポリマーに結合することにより、上記電極は、電極の全体または一部をポリマー基板とは別にすることなく、脊髄及び／または脳の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内または生理食塩水中で伝達することができる、上記電極アレイ。
【０００８】
実施形態２：上記アレイは、上記電極が、電極の全体または一部をポリマー基板とは別にすることなく、少なくとも１日にわたって、または少なくとも３日間にわたって、または少なくとも１週間にわたって、または少なくとも２週間にわたって、または少なくとも１ヶ月間にわたって、または少なくとも２ヶ月間にわたって、または少なくとも３ヶ月間にわたって、または少なくとも６ヶ月間にわたって、または少なくとも１年間にわたって脊髄の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内または生理食塩水中で伝達することができるように構成される、実施形態１に記載の電極アレイ。
【０００９】
実施形態３：上記ポリマーは、ポリイミド、パリレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ  ＰＥＩ、ポリスルホン、ポリプロピレン、シリコーン及びポリウレタンからなる群から選択されるポリマーを含む、実施形態１または実施形態２に記載の電極アレイ。
【００１０】
実施形態４：上記ポリマーはポリイミドまたはパリレンを含む、実施形態３に記載の電極アレイ。
【００１１】
実施形態５：上記電極は、プラチナ、チタン、クロム、タングステン、金、ならびに／またはそれらの酸化物及び／もしくは合金からなる群から選択される１種以上の金属を含む、実施形態１から実施形態４のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００１２】
実施形態６：上記電極アレイはプラチナ及び／またはチタンを含む、実施形態５に記載の電極アレイ。
【００１３】
実施形態７：上記電極は二つの層を備え、各層は異なる金属を含む、実施形態１から実施形態６のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００１４】
実施形態８：上記電極の厚さ、または複数の層が存在するときの上記電極を備える各層の厚さは、約１ｎｍから、または約２ｎｍから、または約５ｎｍから、または約１０ｎｍから、最大約１０００ｎｍまで、または最大約８００ｎｍまで、または最大約６００ｎｍまで、または最大約５００ｎｍまで、または最大約４００ｎｍまで、または最大約３００ｎｍまで、または最大約２００ｎｍまで、または最大約１００ｎｍまでの範囲をとる、実施形態１から実施形態７のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００１５】
実施形態９：上記電極の第１層は約２ｎｍから最大約２０ｎｍまでの範囲をとり、上記電極の第２層は約５０ｎｍから約２５０ｎｍまでの範囲をとる、実施形態７または実施形態８に記載の電極アレイ。
【００１６】
実施形態１０：上記電極の第１層は厚さが約１０ｎｍであり、上記電極の第２層は厚さが約２００ｎｍである、実施形態９に記載の電極アレイ。
【００１７】
実施形態１１：上記アレイを含む複数の電極を備える各電極は、電気コネクタ上の対応する接続点に別々に接続される、実施形態１から実施形態１０のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００１８】
実施形態１２：上記電極アレイを含む電極は、上記ポリマー基板と第２のポリマー層の間に配置され、上記第２のポリマー層は、上記電極を露出させる複数の開口を備える、実施形態１から実施形態１１のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００１９】
実施形態１３：上記複数の開口は、規則的なアレイ（列及び行）の開口を備える、実施形態１２に記載の電極アレイ。
【００２０】
実施形態１４：上記複数の開口は、インタレースパターンの開口を形成するアレイを含む、実施形態１２に記載の電極アレイ。
【００２１】
実施形態１５：上記複数の開口を備える開口は実質的に同一のサイズである、実施形態１２から実施形態１４のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００２２】
実施形態１６：開口は、サイズが異なる上記複数の開口を備える、実施形態１２から実施形態１４のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００２３】
実施形態１７：上記開口の群は各電極上に局所化される、実施形態１２から実施形態１４のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００２４】
実施形態１８：各電極上に局所化された上記開口は、上記電極上に配置され、より小さい開口によって囲まれた大きい開口を備える、実施形態１７に記載の電極アレイ。
【００２５】
実施形態１９：上記複数の開口を備える上記開口の平均直径は、約２μｍから最大約５００μｍまで、もしくは最大約４００μｍまで、もしくは最大約３００μｍまで、もしくは最大約２５０μｍまで、もしくは最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍもしくは約８０μｍもしくは約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲をとる、実施形態１２から実施形態１８のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００２６】
実施形態２０：上記アレイを含む電極は、上記第２のポリマー層の上面より上に突出する、実施形態１２から実施形態１９のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００２７】
実施形態２１：上記アレイを含む電極は、上記第２のポリマー層の上面より下に配置される、実施形態１２から実施形態１９のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００２８】
実施形態２２：上記アレイを含む電極は、上記第２のポリマー層の上面と実質的に同じ高さである、実施形態１２から実施形態１９のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００２９】
実施形態２３：上記第２のポリマー層の上に二酸化ケイ素層が存在する、実施形態１２から実施形態２２のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００３０】
実施形態２４：上記電極表面は、投影表面積の少なくとも２倍、または投影表面積の少なくとも３倍、または投影表面積の少なくとも約３．８倍である表面積を提供するように粗面化される、実施形態１から実施形態２３のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００３１】
実施形態２５：上記ポリマー基板の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約５μｍから、最大数百μｍまで（例えば、最大約９００μｍまで、または最大約８００μｍまで、または最大約７００μｍまで、または最大約６００μｍまで、または最大約５００μｍまで、または最大約４００μｍまで、または最大約３００μｍまで、または最大約２００μｍまで、または最大約１００μｍまで）の範囲をとる、実施形態１から実施形態２４のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００３２】
実施形態２６：上記第２のポリマー基板の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約５μｍから、最大数百μｍまで（例えば、最大約９００μｍまで、または最大約８００μｍまで、または最大約７００μｍまで、または最大約６００μｍまで、または最大約５００μｍまで、または最大約４００μｍまで、または最大約３００μｍまで、または最大約２００μｍまで、または最大約１００μｍまで）の範囲をとる、実施形態１２から実施形態２５のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００３３】
実施形態２７：上記電極アレイは、実質的に連続するポリイミドポリマー基板と、複数の電極であって、上記ポリマー基板の上に配置されたチタンの第１層及びプラチナの第２層を備える上記電極と、上記電極の上に配置された第２のポリイミドポリマー層とを備え、上記第２のポリイミドポリマー層は、上記電極を露出させる複数の開口を備える、実施形態１から実施形態２６のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００３４】
実施形態２８：上記ポリマー基板及び上記第２のポリマー層の厚さは、約４μｍから約８μｍまで、または約４μｍから約６μｍまでの範囲をとる、実施形態２７に記載の電極アレイ。
【００３５】
実施形態２９：上記アレイは、少なくとも約６個の異なる電極、または少なくとも約８個の異なる電極、または少なくとも約１２個の異なる電極、または少なくとも約１５個の異なる電極、または少なくとも約１８個の異なる電極、または少なくとも約２７個の異なる電極、または少なくとも約３６個の異なる電極を備える、実施形態１から実施形態２８のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００３６】
実施形態３０：上記アレイを含む上記電極は、実質的に規則的なアレイパターンで配置される、実施形態１から実施形態２９のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００３７】
実施形態３１：上記アレイを含む上記電極は、インタレースアレイパターンで配置される、実施形態１から実施形態２９のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００３８】
実施形態３２：上記アレイを含む電極は、約０．５ｍｍから最大約６ｍｍまで、もしくは約１ｍｍから最大約５ｍｍまで、もしくは約２ｍｍから最大約４ｍｍまでの範囲の距離を隔てて、または約３ｍｍの距離を隔てて長手方向軸に沿って離間される、実施形態１から実施形態３１のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００３９】
実施形態３３：上記アレイを含む電極の接点面は、実質的に規則的な多角形であり、約３μｍから最大約１５０μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約８０μｍまで、または約５μｍから最大約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲の平均最大直径を有する、あるいは、上記アレイを含む電極の接点面は、長短軸を有し、該長短軸の寸法はそれぞれ独立に、約３μｍから最大約１５０μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約８０μｍまで、または約５μｍから最大約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲をとる、実施形態１から実施形態３２のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００４０】
実施形態３４：上記アレイを含む電極の上記接点面は実質的に矩形である、実施形態３３に記載の電極。
【００４１】
実施形態３５：上記アレイを含む電極の上記接点面は約０．５ｍｍ×約０．２ｍｍである、実施形態３４に記載の電極。
【００４２】
実施形態３６：上記アレイを含む電極の有効面積倍率は少なくとも約２である、実施形態１から実施形態３５のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００４３】
実施形態３７：１ＫＨｚにおける上記電極アレイのインピーダンスは約５Ｋオーム以下である、実施形態１から実施形態３６のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００４４】
実施形態３８：１ＫＨｚにおける上記アレイの位相は５０度以下である、実施形態１から実施形態３７のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００４５】
実施形態３９：ＤＬ容量は少なくとも約５０ｎＦである、実施形態１から実施形態３８のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００４６】
実施形態４０：ＣＴ抵抗は約１００Ｋオーム以下である、実施形態１から実施形態３９のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００４７】
実施形態４１：組織抵抗は約５Ｋオーム以下である、実施形態１から実施形態４０のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００４８】
実施形態４２：上記電極アレイは少なくとも約−２０ｄＢのチャネル絶縁を提供する、実施形態１から実施形態４１のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００４９】
実施形態４３：上記電極アレイを含む電極は、約０．２ｍｍから最大約１５ｍｍまで、もしくは約０．５ｍｍから最大約１０ｍｍまで、もしくは約０．５ｍｍから最大約６ｍｍまで、もしくは約１ｍｍから最大約５ｍｍまで、もしくは約２ｍｍから最大約４ｍｍまでの範囲の距離を隔てて、または約３ｍｍの距離を隔てて長手方向軸に沿って離間される、実施形態１から実施形態４２のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００５０】
実施形態４４：上記ポリマー基板は、上記アレイを生物組織に固定するための縫合穴を備える、実施形態１から実施形態４３のいずれか一つに記載の電極アレイ。
【００５１】
実施形態４５：電極アレイアセンブリであって、実施形態１から実施形態４４のいずれか一つに係る複数の電極アレイを備える上記アセンブリ。
【００５２】
実施形態４６：上記電極アレイは物理的に接続される、実施形態４５に記載のアセンブリ。
【００５３】
実施形態４７：上記電極アレイは電気的に接続される、実施形態４５に記載のアセンブリ。
【００５４】
実施形態４８：脊髄及び／または脳の刺激のためのシステムであって、実施形態１から実施形態４４のいずれか一つに係る電極アレイ、または実施形態４５から実施形態４７のいずれか一つに係る電極アレイアセンブリ、及び上記電極アレイまたは電極アレイアセンブリを含む１つ以上の電極を通じて上記脳または脊髄の硬膜外刺激を加えるように構成された電気刺激装置、を備える上記システム。
【００５５】
実施形態４９：上記システムは、約０．１Ｈｚから、もしくは約０．５Ｈｚから、もしくは約１Ｈｚから、もしくは約２Ｈｚから、もしくは約３Ｈｚから、もしくは約５Ｈｚから、もしくは約１０Ｈｚから、最大約１００Ｈｚまで、もしくは最大約８０Ｈｚまで、もしくは最大約４０Ｈｚまで、または約０．１Ｈｚから最大約１００Ｈｚまで、または約１Ｈｚから、もしくは約３Ｈｚから、もしくは約５Ｈｚから最大約８０Ｈｚまで、または約５Ｈｚから最大約３０Ｈｚまで、もしくは最大約４０Ｈｚまで、もしくは最大約５０Ｈｚまで、もしくは最大約１００Ｈｚまでの範囲の周波数で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態４８に記載のシステム。
【００５６】
実施形態５０：上記システムは、０．０５ｍＡから約３０ｍＡまで、または約０．１ｍＡから約２０ｍＡまで、または約０．１ｍＡから約１５ｍＡまで、もしくは約１０ｍＡまでの範囲の振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態４８または実施形態４９に記載のシステム。
【００５７】
実施形態５１：システムは、約５０μｓから最大約１００μｓまで、もしくは最大約１０００μｓまで、約１５０μｓから最大約６００μｓまで、または約２００μｓから約５００μｓまで、または約２００μｓから約４５０μｓまで、または約１００μｓから約１０００μｓまでの範囲をとるパルス幅を提供するように構成される、実施形態４８から実施形態５０のいずれか一つに記載のシステム。
【００５８】
実施形態５２：上記システムは、姿勢活動及び／もしくは自発運動活動、ならびに／または、姿勢強度もしくは自発運動強度を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態４８から実施形態５１のいずれか一つに記載のシステム。
【００５９】
実施形態５３：上記システムは、上肢の動作及び／または手の動作及び／または握ること及び／または把持すること及び／または手を伸ばすこと及び／または引くこと及び／または押すことを刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態４８から実施形態５２のいずれか一つに記載のシステム。
【００６０】
実施形態５４：上記システムは、自律神経機能を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態４８から実施形態５３のいずれか一つに記載のシステム。
【００６１】
実施形態５５：上記システムは、膀胱及び／もしくは腸の自発的な排泄、ならびに／または性機能の回復、ならびに／または心血管機能の自律神経制御、ならびに／または体温を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態４８から実施形態５４のいずれか一つに記載のシステム。
【００６２】
実施形態５６：上記システムは、換気及び／または嚥下及び／または咀嚼及び／または会話及び／または認知機能を刺激するかまたは改善するのに十分な周波数及び振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態４８から実施形態５５のいずれか一つに記載のシステム。
【００６３】
実施形態５７：神経学的に由来した麻痺を有する被検体において、姿勢活動及び／もしくは自発運動活動、ならびに／もしくは姿勢強度もしくは自発運動強度を刺激するか、もしくは改善する、かつ／または手及び／もしくは上肢の運動制御に影響を及ぼす神経運動障害を有する被検体の手及び／もしくは上肢の運動制御及び／もしくは運動強度を改善する、かつ／または膀胱及び／もしくは腸の自発的な排泄、性機能の回復、心血管機能の自律神経制御、呼吸、腎臓機能、消化、ならびに体温の制御からなる群から選択される一つ以上の機能を可能にするか、もしくは改善する、方法であって、脳内及び／または脊髄もしくはその領域上に移植された実施形態１から実施形態４４のいずれか一つに係る電極アレイまたは実施形態４５から実施形態４７のいずれか一つに係る電極アセンブリに電気的に接続された電気刺激装置を用いて脊髄またはその領域に硬膜外刺激を施すことによって上記被検体の脊髄またはその領域に対する神経刺激を調節することを含む上記方法。
【００６４】
実施形態５８：上記硬膜外刺激は、約０．１Ｈｚから、もしくは約０．５Ｈｚから、もしくは約１Ｈｚから、もしくは約２Ｈｚから、もしくは約３Ｈｚから、もしくは約５Ｈｚから、もしくは約１０Ｈｚから、最大約１００Ｈｚまで、もしくは最大約８０Ｈｚまで、もしくは最大約４０Ｈｚまで、または約０．１Ｈｚから最大約１００Ｈｚまで、または約１Ｈｚから、もしくは約３Ｈｚから、もしくは約５Ｈｚから最大８０Ｈｚまで、または約５Ｈｚから約３０Ｈｚまで、もしくは約４０Ｈｚまで、もしくは約５０Ｈｚまで、もしくは最大約１００Ｈｚまでの範囲の周波数である、実施形態５７に記載の方法。
【００６５】
実施形態５９：上記硬膜外刺激は、０．０５ｍＡから約３０ｍＡまで、または約０．１ｍＡから約２０ｍＡまで、または約０．１ｍＡから約１５ｍＡもしくは約１０ｍＡまでの範囲の振幅である、実施形態５７または実施形態５８に記載の方法。
【００６６】
実施形態６０：上記パルス幅は、約５０μｓから最大約１０００μｓまで、約１５０μｓから最大約６００μｓまで、または約２００μｓから約５００μｓまで、または約２００μｓから約４５０μｓまで、または約１００μｓから最大約１０００μｓまでの範囲をとる、実施形態５７から実施形態５９のいずれか一つに記載の方法。
【００６７】
実施形態６１：上記硬膜外刺激は、姿勢活動及び／もしくは自発運動活動、ならびに／または姿勢強度もしくは自発運動強度を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅である、実施形態５７から実施形態６０のいずれか一つに記載の方法。
【００６８】
実施形態６２：上記システムは、上肢の動作、及び／または手の動作、及び／または握ること、及び／または把持すること、及び／または手を伸ばすこと、及び／または引くこと、及び／または押すことを刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態５７から実施形態６１のいずれか一つに記載の方法。
【００６９】
実施形態６３：上記システムは、自律神経機能を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態５７から実施形態６２のいずれか一つに記載の方法。
【００７０】
実施形態６４：上記システムは、膀胱及び／もしくは腸の自発的な排泄、ならびに／または性機能の回復、ならびに／または心血管機能の自律神経制御、ならびに／または体温を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態５７から実施形態６３のいずれか一つに記載の方法。
【００７１】
実施形態６５：上記システムは、換気、及び／または嚥下、及び／または咀嚼、及び／または会話、及び／または認知機能を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅で硬膜外刺激を与えるように構成される、実施形態５７から実施形態６４のいずれか一つに記載の方法。
【００７２】
実施形態６６：上記硬膜外刺激は、上記頸椎を含む椎骨、脳幹、またはそれらの領域を介して傍脊髄に沿って印加される、実施形態５７から実施形態６５のいずれか一つに記載の方法。
【００７３】
実施形態６７：上記硬膜外刺激は、上記胸椎を含む椎骨またはその領域を介して傍脊髄に沿って印加される、実施形態５７から実施形態６５のいずれか一つに記載の方法。
【００７４】
実施形態６８：上記硬膜外刺激は、Ｔ１１−Ｔ１２を含む上記胸椎の領域を介して傍脊髄に沿って印加される、実施形態５７から実施形態６５のいずれか一つに記載の方法。
【００７５】
実施形態６９：上記硬膜外刺激は、上記腰椎もしくは腰仙椎を含む椎骨、またはその領域を介して傍脊髄に沿って印加される、実施形態５７から実施形態６５のいずれか一つに記載の方法。
【００７６】
実施形態７０：上記硬膜外刺激は、姿勢活動及び／もしくは自発運動活動、ならびに／または姿勢強度もしくは自発運動強度を刺激するか、または改善するために下肢または上肢を制御する脊髄の領域を介して傍脊髄に沿って印加される、実施形態５７から実施形態６５のいずれか一つに記載の方法。
【００７７】
実施形態７１：上記自発運動活動は、起立すること及び／または足踏みすることを含む、実施形態７０に記載の方法。
【００７８】
実施形態７２：上記自発運動活動は、座ることまたは置くことを含む、実施形態７０に記載の方法。
【００７９】
実施形態７３：上記運動は、手を伸ばすこと、把持すること、及び／または座位姿勢もしくは起立姿勢を安定化することを含む、実施形態７０に記載の方法。
【００８０】
実施形態７４：上記方法は、手及び／または上肢の運動制御に影響を及ぼす神経運動障害を有する被検体の上記手及び／または上肢の運動制御及び／または運動強度を改善する方法である、実施形態５７から実施形態６１のいずれか一つに記載の方法。
【００８１】
実施形態７５：上記硬膜外刺激は、握力及び／または微妙な手の制御を改善するのに十分な周波数及び振幅である、実施形態７４に記載の方法。
【００８２】
実施形態７６：上記硬膜外刺激は、脳幹、またはＣ２からＴ１に及ぶ椎骨を介して傍脊髄に沿って印加される、実施形態７４または実施形態７５に記載の方法。
【００８３】
実施形態７７：上記硬膜外刺激は、Ｃ５からＴ１に及ぶ椎骨を介して傍脊髄に沿って印加される、実施形態７４または実施形態７５に記載の方法。
【００８４】
実施形態７８：上記方法は、上記被検体の身体訓練を更に含む、実施形態５７から実施形態７７のいずれか一つに記載の方法。
【００８５】
実施形態７９：上記方法は、関連する姿勢、接触、運動及び／または自発運動の固有感覚信号に上記被検体を作用させる身体訓練に上記被検体を従わせることを含む、実施形態７８に記載の方法。
【００８６】
実施形態８０：上記刺激と身体訓練の組み合わせは、先に述べた上記機能が促進される被検体の領域に由来する固有感覚情報によって活性化される上記被検体の脊髄回路の電気生理学的特性をリアルタイムに調節する、実施形態７８または実施形態７９に記載の方法。
【００８７】
実施形態８１：上記身体訓練は、自発運動活動を促進すべき上記被検体の領域の耐荷重性位置変化を含む、実施形態７８から実施形態８０のいずれか一つに記載の方法。
【００８８】
実施形態８２：上記身体訓練は、抵抗、及び／または起立、及び／または体幹制御の有無に関係なく下肢の運動を含む、実施形態７８から実施形態８１のいずれか一つに記載の方法。
【００８９】
実施形態８３：上記被検体の上記耐荷重性位置変化は起立することを含む、実施形態８１に記載の方法。
【００９０】
実施形態８４：上記被検体の上記耐荷重性位置変化は足踏みすることを含む、実施形態８１に記載の方法。
【００９１】
実施形態８５：上記被検体の上記耐荷重性位置変化は手を伸ばすことを含む、実施形態８１に記載の方法。
【００９２】
実施形態８６：上記被検体の上記耐荷重性位置変化は、把持すること及び／または引くこと、及び／または押すことを含む、実施形態８１に記載の方法。
【００９３】
実施形態８７：上記身体訓練は、抵抗に逆らう手の収縮（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）及び／または上肢の運動を含む、実施形態７８から実施形態８１のいずれか一つに記載の方法。
【００９４】
実施形態８８：上記身体訓練は、手の制御装置の手の操作によって表示パターンをトレースすることを含む、実施形態７８から実施形態８１のいずれか一つに記載の方法。
【００９５】
実施形態８９：上記身体訓練は、ロボット制御でガイドされる訓練を含む実施形態７８から実施形態８８のいずれか一つに記載の方法。
【００９６】
実施形態９０：上記身体訓練は誘導運動を含む、実施形態７８から実施形態８９のいずれか一つに記載の方法。
【００９７】
実施形態９１：上記誘導運動は換気（誘導呼吸）を含む、実施形態９０に記載の方法。
【００９８】
実施形態９２：上記硬膜外刺激は、膀胱及び／もしくは腸、ならびに／または呼吸、ならびに／または性機能、ならびに／または咀嚼、ならびに／または嚥下、ならびに／または血圧、ならびに／または体温、ならびに／または消化、ならびに／または腎臓機能を制御する脊髄の領域を介して傍脊髄に沿って印加される、実施形態５７から実施形態９１のいずれか一つに記載の方法。
【００９９】
実施形態９３：上記アレイを含む１つ以上の電極は単極構成で刺激される、実施形態５７から実施形態９２のいずれか一つに記載の方法。
【０１００】
実施形態９４：上記アレイを含む１つ以上の電極は双極構成で刺激される、実施形態５７から実施形態９２のいずれか一つに記載の方法。
【０１０１】
実施形態９５：上記アレイを含む１つ以上の電極は単相モードで刺激される、実施形態５７から実施形態９４のいずれか一つに記載の方法。
【０１０２】
実施形態９６：上記アレイを含む１つ以上の電極は二相モードで刺激される、実施形態５７から実施形態９４のいずれか一つに記載の方法。
【０１０３】
実施形態９７：上記刺激は強直性刺激を含む、実施形態５７から実施形態９６のいずれか一つに記載の方法。
【０１０４】
実施形態９８：上記刺激は、異なる脊髄領域及び／または異なる電極もしくは電極群を同時に、同期的に、順次に、または交互に刺激することを含む、実施形態５７から実施形態９７のいずれか一つに記載の方法。
【０１０５】
実施形態９９：上記刺激パターンは上記被検体の制御下にある、実施形態５７から実施形態９８のいずれか一つに記載の方法。
【０１０６】
実施形態１００：上記刺激パターンは、（例えば、臨床の当業者によって）無線で、及び／またはインターネットを介して遠隔的に制御される、実施形態５７から実施形態９９のいずれか一つに記載の方法。
【０１０７】
実施形態１０１：上記被検体には、少なくとも１種のモノアミン作動性アゴニストが投与される、実施形態５７から実施形態１００のいずれか一つに記載の方法。
【０１０８】
実施形態１０２：上記少なくとも１種のモノアミン作動性アゴニストは、セロトニン作動性薬、ドーパミン作動性薬、ノルアドレナリン作動性薬、ＧＡＢＡ作動性薬及びグリシン作動性薬からなる群から選択される薬剤を含む、実施形態１０１に記載の方法。
【０１０９】
実施形態１０３：上記薬剤は、８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）、４−（ベンゾジオキサン−５−イル）１−（インダン−２−イル）ピペラジン（Ｓ１５５３５）、Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロ−ヘキサンカルボキサミド（ＷＡＹ  １００．６３５）、キパジン、ケタンセリン、４−アミノ−（６−クロロ−２−ピリジル）−１ピペリジン塩酸塩（ＳＲ  ５７２２７Ａ）、オンダンセトロン、ブスピロン、メトキサミン、プラゾシン、クロニジン、ヨヒンビン、６−クロロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７，８−ジオール（ＳＫＦ−８１２９７）、７−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンザゼピン−８−オル（ＳＣＨ−２３３９０）、キンピロール及びエチクロプリドからなる群から選択される、実施形態１０２に記載の方法。
【０１１０】
実施形態１０４：上記モノアミン作動性アゴニストはブスピロンである、実施形態１０２に記載の方法。
【０１１１】
実施形態１０５：上記被検体はヒト以外の哺乳動物である、実施形態５７から実施形態１０４のいずれか一つに記載の方法。
【０１１２】
実施形態１０６：上記被検体はヒトである、実施形態５７から実施形態１０４のいずれか一つに記載の方法。
【０１１３】
実施形態１０７：上記被検体は脊髄損傷を有する、実施形態５７から実施形態１０６のいずれか一つに記載の方法。
【０１１４】
実施形態１０８：上記脊髄損傷は、運動完全として臨床的に分類される、実施形態１０７に記載の方法。
【０１１５】
実施形態１０９：上記脊髄損傷は、運動不完全として臨床的に分類される、実施形態１０７に記載の方法。
【０１１６】
実施形態１１０：上記被検体は虚血性脳損傷を有する、実施形態５７から実施形態１０５のいずれか一つに記載の方法。
【０１１７】
実施形態１１１：上記虚血性脳損傷は、脳卒中または急性外傷によって生じた脳損傷である、実施形態１１０に記載の方法。
【０１１８】
実施形態１１２：上記被検体は神経変性病変を有する、実施形態５７から実施形態１０５のいずれか一つに記載の方法。
【０１１９】
実施形態１１３：上記神経変性病変は、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ジストニア及び脳性麻痺からなる群から選択される病状に関わる、実施形態１１２に記載の方法。
【０１２０】
実施形態１１４：上記被検体は慢性疼痛を患っている、実施形態５７から実施形態１１３のいずれか一つに記載の方法。
【０１２１】
実施形態１１５：脊髄硬膜外刺激のための装置であって、可撓性ポリマー基板上に配置された電極のアレイと、複数の縫合穴を備える上記電極アレイと、電気コネクタ上の対応する接続点に別々に接続された電極の上記アレイの各電極と、硬膜外腔内で脊髄及び／または脳の上に配置されるように構成された上記電極のアレイと、脊髄（硬膜）の皮膜及び／または下位層の脊髄骨の上に電極の上記アレイを固定するように構成された上記縫合穴と、を備える上記装置。
【０１２２】
実施形態１１６：上記アレイの上記電極はマトリックスパターンで配列される、実施形態１１５に記載の装置。
【０１２３】
実施形態１１７：アレイの電極はインタレースパターンで配列される、実施形態１１５に記載の装置。
【０１２４】
実施形態１１８：各電極はグリッドパターンを有する、実施形態１１５に記載の装置。
【０１２５】
実施形態１１９：各電極は約０．５ｍｍ×０．２ｍｍの矩形サイズを有する、実施形態１１５に記載の装置。
【０１２６】
実施形態１２０：各電極は約０．５ｍｍ×０．２ｍｍの矩形サイズを有し、各電極は約３ｍｍずつ長手方向軸に沿って離間され、各電極は約１ｍｍずつ横軸に沿って離間される、実施形態１１６に記載の装置。
【０１２７】
実施形態１２１：各電極は約０．５ｍｍ×０．２ｍｍの矩形サイズを有し、各電極は約１．５ｍｍずつ長手方向軸に沿って離間される、実施形態１１７に記載の装置。
【０１２８】
実施形態１２２：脊髄の硬膜外刺激のための、可撓性ポリマー基板上に配置された複数の電極を備える電極アレイを作製する方法であって、ポリマー層を支持体表面上に堆積し、上記ポリマー層を硬化させて硬化ポリマー層を形成することと、上記硬化ポリマー層の表面を粗面化することと、蒸着及びリフトオフを使用して金属電極層、合金電極層及び／または金属酸化物電極層を堆積し、複数の電極を画成することと、第２のポリマー層を上記電極上に堆積し、上記ポリマー層を硬化させて第２の硬化ポリマー層を形成することと、二酸化ケイ素膜を上記第２のポリマー層上に堆積し、プラズマエッチャによる反応イオンエッチングを用いて上記膜の形状を画成することと、露出表面にポジ型フォトレジストコーティングをコーティングすることと、マイクロフォトリソグラフィを用いて電極接点パターンを作製することと、酸素プラズマプロセスを使用して上記電極アレイの形状を画成すると共に電極及びコネクタパッドの接点金属層を露出させることと、酸素／ＣＦ４ＲＩＥを実行して電極の接点面を粗面化することと、上記支持体表面から上記電極アレイを分離することと、を含む上記方法。
【０１２９】
実施形態１２３：上記アレイ電極に電気コネクタを取り付けることを更に含む、実施形態１２２に記載の方法。
【０１３０】
実施形態１２４：全ての半田付けされた部品のシリコンカプセル化を更に含む、実施形態１２２または実施形態１２３に記載の方法。
【０１３１】
実施形態１２５：上記ポリマーは、ポリイミド、パリレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ  ＰＥＩ、ポリスルホン、ポリプロピレン、シリコーン及びポリウレタンからなる群から選択されるポリマーを含む、実施形態１２２から実施形態１２４のいずれか一つに記載の方法。
【０１３２】
実施形態１２６：上記ポリマーは、ポリイミド、パリレンまたはシリコーンを含む、実施形態１２２から実施形態１２４のいずれか一つに記載の方法。
【０１３３】
実施形態１２７：上記ポリマーはポリイミドである、実施形態１２６に記載の方法。
【０１３４】
実施形態１２８：上記ポリマー層はスピンコーティングによって堆積される、実施形態１２２から実施形態１２７のいずれか一つに記載の方法。
【０１３５】
実施形態１２９：上記電極は、プラチナの第２層の下地となるチタンの第１層を備える、実施形態１２２から実施形態１２８のいずれか一つに記載の方法。
【０１３６】
実施形態１３０：上記支持体表面はハンドルシリコンウェーハを含む、実施形態１２２から実施形態１２９のいずれか一つに記載の方法。
【０１３７】
実施形態１３１：上記シリコンウェーハは、当該シリコンウェーハ上に堆積されたクロム／アルミニウム層を備える、実施形態１３０に記載の方法。
【０１３８】
実施形態１３２：粘着促進剤を上記クロム／アルミニウム層上に堆積する、実施形態１３１に記載の方法。
【０１３９】
実施形態１３３：上記硬化ポリマー層の表面を上記粗面化することは、酸素−プラズマプロセスの使用によって行われる、実施形態１２２から実施形態１３２のいずれか一つに記載の方法。
【０１４０】
実施形態１３４：完成したとき、上記アレイの上記電極を上記ポリマーに結合することにより、上記電極は、電極の全体または一部をポリマー基板とは別にすることなく、脊髄及び／または脳の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内または生理食塩水中で伝達することができる、請求項１２２から請求項１３３のいずれか一つに記載の方法。
【０１４１】
実施形態１３５：完成したとき、上記アレイは、上記電極が、電極の全体または一部をポリマー基板とは別にすることなく、少なくとも１週間にわたって、または少なくとも２週間にわたって、または少なくとも１ヶ月間にわたって、または少なくとも２ヶ月間にわたって、または少なくとも３ヶ月間にわたって、または少なくとも６ヶ月間にわたって、または少なくとも１年間にわたって脊髄の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内または生理食塩水中で伝達することができるように構成される、実施形態１２２から実施形態１３４のいずれか一つに記載の方法。
【０１４２】
実施形態１３６：上記電極層は、プラチナ、チタン、クロム、タングステン、金、ならびに／またはそれらの酸化物及び／もしくは合金からなる群から選択される１種以上の金属を含む、実施形態１２２から実施形態１３５のいずれか一つに記載の方法。
【０１４３】
実施形態１３７：上記電極層はプラチナ及び／またはチタンを含む、実施形態１３６に記載の方法。
【０１４４】
実施形態１３８：上記電極は二つの層を備え、各層は異なる金属を含む、実施形態１２２から実施形態１３７のいずれか一つに記載の方法。
【０１４５】
実施形態１３９：完成したとき、上記電極の厚さ、または複数の層が存在するときの上記電極を備える各層の厚さは、約１ｎｍから、または約２ｎｍから、または約５ｎｍから、または約１０ｎｍから、最大約１０００ｎｍまで、または最大約８００ｎｍまで、または最大約６００ｎｍまで、または最大約５００ｎｍまで、または最大約４００ｎｍまで、または最大約３００ｎｍまで、または最大約２００ｎｍまで、または最大約１００ｎｍまでの範囲をとる、実施形態１２２から実施形態１３８のいずれか一つに記載の方法。
【０１４６】
実施形態１４０：完成したとき、上記電極の第１層は約２ｎｍから最大約２０ｎｍまでの範囲をとり、上記電極の第２層は約５０ｎｍから約２５０ｎｍまでの範囲をとる、請求項１３８または請求項１３９に記載の方法。
【０１４７】
実施形態１４１：完成したとき、上記電極の第１層は厚さが約１０ｎｍであり、上記電極の第２層は厚さが約２００ｎｍである、実施形態１４０に記載の方法。
【０１４８】
実施形態１４２：完成したとき、上記アレイを含む複数の電極を備える各電極は、電気コネクタ上の対応する接続点に別々に接続される、実施形態１２２から実施形態１４１のいずれか一つに記載の方法。
【０１４９】
実施形態１４３：完成したとき、上記電極アレイを含む上記電極は、上記ポリマー基板と第２のポリマー層の間に配置され、上記第２のポリマー層は、上記電極を露出させる複数の開口を備える、実施形態１２２から実施形態１４２のいずれか一つに記載の方法。
【０１５０】
実施形態１４４：上記複数の開口は、規則的なアレイ（列及び行）の開口を備える、実施形態１４３に記載の方法。
【０１５１】
実施形態１４５：上記複数の開口は、インタレースパターンの開口を形成するアレイを含む、実施形態１４３に記載の方法。
【０１５２】
実施形態１４６：上記複数の開口を備える開口は、実質的に同一のサイズである、実施形態１４３から実施形態１４５のいずれか一つに記載の方法。
【０１５３】
実施形態１４７：上記複数の開口を備える開口はサイズが異なる、実施形態１４３から実施形態１４５のいずれか一つに記載の方法。
【０１５４】
実施形態１４８：上記開口の群は各電極上に局所化される、実施形態１４３から実施形態１４５のいずれか一つに記載の方法。
【０１５５】
実施形態１４９：各電極上に局所化された開口は、上記電極上に配置され、より小さい開口によって囲まれた大きい開口を備える、実施形態１４８に記載の方法。
【０１５６】
実施形態１５０：上記複数の開口を備える上記開口の平均直径は、約２μｍから最大約５００μｍまで、もしくは最大約４００μｍまで、もしくは最大約３００μｍまで、もしくは最大約２５０μｍまで、もしくは最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍもしくは約８０μｍもしくは約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲をとる、実施形態１４３から実施形態１４９のいずれか一つに記載の方法。
【０１５７】
実施形態１５１：上記アレイを含む電極は、完成したとき、上記第２のポリマー層の上面より上に突出する、実施形態１４３から実施形態１５０のいずれか一つに記載の方法。
【０１５８】
実施形態１５２：上記アレイを含む電極は、完成したとき、上記第２のポリマー層の上面より下に配置される、実施形態１４３から実施形態１５０のいずれか一つに記載の方法。
【０１５９】
実施形態１５３：上記アレイを含む電極は、完成したとき、上記第２のポリマー層の上面と実質的に同じ高さである、実施形態１４３から実施形態１５０のいずれか一つに記載の方法。
【０１６０】
実施形態１５４：上記第２のポリマー層の上に二酸化ケイ素層が存在する、実施形態１４３から実施形態１５３のいずれか一つに記載の方法。
【０１６１】
実施形態１５５：上記電極表面は、投影表面積の少なくとも２倍、または投影表面積の少なくとも３倍、または投影表面積の少なくとも約３．８倍である表面積を提供するように粗面化される、実施形態１２２から実施形態１５４のいずれか一つに記載の方法。
【０１６２】
実施形態１５６：上記ポリマー基板の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約５μｍから、最大数百μｍまで（例えば、最大約９００μｍまで、または最大約８００μｍまで、または最大約７００μｍまで、または最大約６００μｍまで、または最大約５００μｍまで、または最大約４００μｍまで、または最大約３００μｍまで、または最大約２００μｍまで、または最大約１００μｍまで）の範囲をとる、実施形態１２２から実施形態１５５のいずれか一つに記載の方法。
【０１６３】
実施形態１５７：上記第２のポリマー基板の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約５μｍから、最大数百μｍまで（例えば、最大約９００μｍまで、または最大約８００μｍまで、または最大約７００μｍまで、または最大約６００μｍまで、または最大約５００μｍまで、または最大約４００μｍまで、または最大約３００μｍまで、または最大約２００μｍまで、または最大約１００μｍまで）の範囲をとる、実施形態１４３から実施形態１５６のいずれか一つに記載の方法。
【０１６４】
実施形態１５８：上記電極アレイは、完成したとき、実質的に連続するポリイミドポリマー基板と、複数の電極であって、上記ポリマー基板の上に配置されたチタンの第１層及びプラチナの第２層を備える上記電極と、上記電極の上に配置された第２のポリイミドポリマー層であって、上記電極を露出させる複数の開口を備える上記第２のポリイミド層と、を備える、実施形態１２２から実施形態１５７のいずれか一つに記載の方法。
【０１６５】
実施形態１５９：上記ポリマー基板及び上記第２のポリマー層の厚さは、約４μｍから約８μｍまで、または約４μｍから約６μｍまでの範囲をとる、実施形態１５８に記載の方法。
【０１６６】
実施形態１６０：上記アレイは、少なくとも約６個の異なる電極、または少なくとも約８個の異なる電極、または少なくとも約１２個の異なる電極、または少なくとも約１５個の異なる電極、または少なくとも約１８個の異なる電極、または少なくとも約２７個の異なる電極、または少なくとも約３６個の異なる電極を備える、実施形態１２２から実施形態１５９のいずれか一つに記載の方法。
【０１６７】
実施形態１６１：上記アレイを含む上記電極は、実質的に規則的なアレイパターンで配置される、実施形態１２２から実施形態１６０のいずれか一つに記載の方法。
【０１６８】
実施形態１６２：上記アレイを含む上記電極は、インタレースアレイパターンで配置される、実施形態１２２から実施形態１６０のいずれか一つに記載の方法。
【０１６９】
実施形態１６３：上記アレイを含む電極は、約０．５ｍｍから最大約６ｍｍまで、もしくは約１ｍｍから最大約５ｍｍまで、もしくは約２ｍｍから最大約４ｍｍまでの範囲の距離を隔てて、または約３ｍｍの距離を隔てて長手方向軸に沿って離間される、実施形態１２２から実施形態１６２のいずれか一つに記載の方法。
【０１７０】
実施形態１６４：上記アレイを含む電極の接点面は、実質的に規則的な多角形であり、約３μｍから最大約１５０μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約８０μｍまで、または約５μｍから最大約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲の平均最大直径を有する、あるいは、上記アレイを含む電極の接点面は、長短軸を有し、該長短軸の寸法はそれぞれ独立に、約３μｍから最大約１５０μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約８０μｍまで、または約５μｍから最大約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲をとる、実施形態１２２から実施形態１６３のいずれか一つに記載の方法。
【０１７１】
実施形態１６５：上記アレイを含む電極の上記接点面は実質的に矩形である、実施形態１６４に記載の方法。
【０１７２】
実施形態１６６：上記アレイを含む電極の上記接点面は約０．５ｍｍ×約０．２ｍｍである、実施形態１６５に記載の方法。
【０１７３】
実施形態１６７：完成したとき、上記アレイを含む電極の有効面積倍率は少なくとも約２である、実施形態１２２から実施形態１６６のいずれか一つに記載の方法。
【０１７４】
実施形態１６８：完成したとき、１ＫＨｚにおける上記電極アレイのインピーダンスは約５Ｋオーム以下である、実施形態１２２から実施形態１６７のいずれか一つに記載の方法。
【０１７５】
実施形態１６９：完成したとき、１ＫＨｚにおける上記アレイの位相は５０度以下である、実施形態１２２から実施形態１６８のいずれか一つに記載の方法。
【０１７６】
実施形態１７０：完成したとき、ＤＬ容量は少なくとも約５０ｎＦである、実施形態１２２から実施形態１６９のいずれか一つに記載の方法。
【０１７７】
実施形態１７１：完成したとき、ＣＴ抵抗は約１００Ｋオーム以下である、実施形態１２２から実施形態１７０のいずれか一つに記載の方法。
【０１７８】
実施形態１７２：上記完成したアレイの組織抵抗は約５Ｋオーム以下である、実施形態１２２から実施形態１７１のいずれか一つに記載の方法。
【０１７９】
実施形態１７３：上記電極アレイは少なくとも約−２０ｄＢのチャネル絶縁を提供する、実施形態１２２から実施形態１７２のいずれか一つに記載の方法。
【０１８０】
実施形態１７４：上記電極アレイを含む電極は、約０．２ｍｍから最大約１５ｍｍまで、もしくは約０．５ｍｍから最大約１０ｍｍまで、もしくは約０．５ｍｍから最大約６ｍｍまで、もしくは約１ｍｍから最大約５ｍｍまで、もしくは約２ｍｍから最大約４ｍｍまでの範囲の距離を隔てて、または約３ｍｍの距離を隔てて長手方向軸に沿って離間される、実施形態１２２から実施形態１７３のいずれか一つに記載の方法。
【０１８１】
実施形態１７５：上記ポリマー基板は、アレイを生物組織に固定するための縫合穴を備える、実施形態１２２から実施形態１７４のいずれか一つに記載の方法。
【０１８２】
定義
本明細書で使用される「ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（電気刺激）」または「ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（刺激）」は、筋肉、神経、神経体（ｎｅｒｖｅ  ｂｏｄｙ）、神経細胞、ニューロン、ならびに／またはニューロン及び／もしくは介在ニューロンの集まりを興奮させ得るか、または阻害し得ることを意味する。電気信号は、一つ以上のリターン電極を用いて一つ以上の電極に印加されてもよいことが理解されよう。
【０１８３】
本明細書で使用される「ｅｐｉｄｕｒａｌ（硬膜外の）」は、硬膜上に位置しているか、または硬膜に非常に近接して位置していることを意味する。用語「ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（硬膜外刺激）」は、硬膜上に、または硬膜の近くに配置された電極を用いた電気的な硬膜外刺激を指す。ある実施形態において、硬膜外刺激は、「ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ（ｅＥｍｃ）（電気的に可能な運動制御）」と呼ばれる。
【０１８４】
用語「ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ（運動完全）」は、脊髄損傷に関して使用されるとき、病変下の運動機能がない（例えば、脊髄病変下では脊髄分節による支配を受ける筋肉において運動を自発的に誘導することができない）ことを示す。
【０１８５】
用語「ｍｏｎｏｐｏｌａｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（単極刺激）」は、ローカル電極と、共通の遠隔リターン電極との間の刺激を指す。
【０１８６】
用語「ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ（同時投与すること）」、「ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（併用投与）」、「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｉｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ（と共に投与すること）」または「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ（組み合わせて投与すること）」は、例えば、経皮的電気刺激、硬膜外電気刺激及び薬剤投与に関して使用されるとき、各種モダリティが被検体に対する生理的作用を同時に達成することができるように経皮的電気刺激及び／もしくは硬膜外電気刺激、ならびに／または薬剤投与を施すことを指す。投与モダリティは、時間的にも同一部位にも共に投与される必要はない。いくつかの実施形態において、各種の「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」モダリティは、異なる時間に投与される。いくつかの実施形態において、あるものの投与は、他のもの（例えば、電気刺激前または電気刺激後の薬物）の投与に先行することができる。生理的作用が同時に存在することは、薬物と電気刺激が同時に存在すること、または両方の刺激モダリティが同時に存在することを必要とすることを必ずしも求めていない。いくつかの実施形態において、全てのモダリティは、基本的には同時に投与される。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】パネルＡ〜Ｄは、移植可能な脊髄補綴具のラットに対する適用部位（パネルＡ）及び電極設計の概略図（パネルＢ）を示す。電極設計図。２種類の電極アレイ設計（パネルＣ上部：規則的な設計；パネルＣ下部：インタレース設計）及び電極上の２種類のグリッド窓（パネルＤ）が、将来の実験のために設計される。
【図２】可撓性ポリマー電極アレイを作製するのに使用されるプロセスを模式的に示す。
【図３】パネルＡ〜Ｅは、作製結果を示す。パネルＡ：コネクタを半田付けした作製後の電極アレイ。パネルＢ：小さいグリッド窓を備えた電極。パネルＣ：大きいグリッド窓を備えた電極。パネルＤ：一つのグリッド窓の走査電子顕微鏡観察。パネルＥ：原子間力顕微鏡観察。
【図４】作製した電極アレイの実測インピーダンスを示す。
【図５】実験設定を示す。作製した電極は、ラップトップベースのＧＵＩによって制御される多チャネル刺激システムによって試験された。
【図６】電極−電解質界面のランドレスセルモデル（Ｒａｎｄｌｅｓ  ｃｅｌｌ  ｍｏｄｅｌ）を示す。ＲＣＴ：電荷移動抵抗、Ｃｄｌ：二重層容量、ＲＳ：組織−溶液抵抗。
【図７】二相性電流刺激の最中の電極上の誘導電圧波形を示す。電圧波形の数式表現は、ランドルセルモデル（Ｒａｎｄｌｅ  ｃｅｌｌ  ｍｏｄｅｌ）に従って記述される。
【図８】チャネル絶縁試験の結果を示す。
【図９】例示的だが非限定的な電極設計を示す。ある実施形態において、当該設計は、（例えば、図１０に図示されるような）１５、１８、２７及び３６チャネル設計を含むが、これらに限定されることはない。例示的だが非限定的な電極サイズは、５００μｍ×２００μｍである。電極の開口は、単一窓、または複数の窓からなるグリッドで構成することができる。ある実施形態において、ケーブル電線の長さは、５ｍｍから４０ｍｍまで、または１０ｍｍから３０ｍｍまで、または１５ｍｍから２５ｍｍまでの範囲をとる。ある実施形態において、ケーブル電線は、長さが２０ｍｍである。例示的だが非限定的なコネクタには、ＯＭＮＥＴＩＣＳ（登録商標）Ａ７９０１０−００１  １８ピンコネクタ、及びＯＭＮＥＴＩＣＳ（登録商標）Ａ７９０３４−００１  ３６ピンコネクタが含まれる。縫合穴を任意に設けることができる。ある実施形態において、縫合穴の直径は、２００μｍから最大８００μｍまで、または約３００μｍから最大約７００μｍまで、または約４００μｍから最大約６００μｍまでの範囲をとる。ある実施形態において、縫合穴の直径は約５００μｍである。例示的だが非限定的な縫合穴は、約１ｍｍから７ｍｍまで、または約２ｍｍから６ｍｍまで、または約３ｍｍから５ｍｍまでの間隔で配置することができる。ある実施形態において、縫合穴は、互いに４ｍｍ離間される。ある実施形態において、縫合穴は、最も近い電極から少なくとも１ｍｍ、または最も近い電極から少なくとも２ｍｍ、または最も近い電極から少なくとも３ｍｍ、または最も近い電極から少なくとも４ｍｍである。
【図１０】例示的だが非限定的な種々の電極構成を示す。
【図１１Ａ】第２のポリマー層の開口の一つの非限定的なパターンを示す。この第２のポリマー層において、開口は、サイズが異なり、電極上に配置される。
【図１１Ｂ】第２のポリマー層の上面より上に電極アレイを含む電極が突出する実施形態を示す（例えば、パネルＢ及びＤを参照）。これに対し、他の実施形態において、電極は、第２のポリマー層の上面より下に配置され（例えば、パネルＡ及びＣを参照）、更に他の実施形態において、電極は、第２のポリマー層の上面と実質的に同じ高さである。
【図１２】電極、ポリマー基板及び第２のポリマー層のパターンの例示的だが非限定的な変形例を模式的に示す。
【図１３】電極アレイ構造のための一つのマイクロリソグラフィマスクの設計例を示す。ここで示したマスクは、図２で説明した階層化プロセスのジオメトリを定義するために使用される。図に示すように、一つの例示的だが非限定的な実施形態において、この設計例は、４インチウェーハ上に作製することができる（合計２２個の電極）。
【発明を実施するための形態】
【０１８８】
ある実施形態において、新規の可撓性電極アレイが提供される。この電極アレイは、可撓性ポリマー基板上に配置された複数の電極を提供し、硬膜外（または他の）電気刺激を加えるために容易に利用することができる。
【０１８９】
他のポリマー系電極アレイとは異なり、本電極アレイは、ポリマー基板とは別の金属電極を用いずに長期間にわたって高い電圧及び電流で当該電極を使用することができるように作製される。特に、様々な実施形態において、アレイの各電極をポリマー基板に結合することにより、これらの電極は、電極の全体または一部をポリマー基板とは別にすることなく、脊髄の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内で伝達することができる（または、生理食塩水中で同等の電圧、周波数及び電流を維持することができる）。ある実施形態において、アレイは、電極が、電極の全体または一部をポリマー基板とは別にすることなく、少なくとも１週間にわたって、または少なくとも２週間にわたって、または少なくとも１ヶ月間にわたって、または少なくとも２ヶ月間にわたって、または少なくとも３ヶ月間にわたって、または少なくとも６ヶ月間にわたって、または少なくとも１年間にわたって脊髄の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内または生理食塩水中で伝達することができるように構成される。
【０１９０】
加えて、電極アレイは、高い二重層容量を提供するため、電荷移動抵抗を小さくし、かつチャネル絶縁を良好にしたことに加えて電荷移動能力を強化した。従って、高い機械的安定性／耐久性及び望ましい電気的特性の観点から、本明細書で説明した電極アレイは、例えば、脊髄及び／またはその領域の硬膜外刺激を促進するインプラントとして、長期間にわたる生体内での使用によく適している。電極アレイは、神経障害を有する被検体（例えば、脳及び／または脊髄外傷を有する被検体）、及び／または生理的障害を有する被検体（例えば、膀胱機能不全を有する被検体）の機能を回復させるための電気刺激システムによく適している。
【０１９１】
ある実施形態において、電極アレイは、可撓性ポリマー基板上に配置された複数の電極を備える。ここで、これらの電極は、電気コネクタ上の一つ以上の接続点に電気的に接続され、アレイを含む電極は、ポリマーに結合される。それにより、これらの電極は、電極の全体または一部をポリマー基板とは別にすることなく、脊髄の硬膜外刺激を与えるのに十分な電圧、周波数及び電流を有する電気刺激信号を生体内で（または同等の電圧、周波数及び電流を生理食塩水中で）伝達することができる。
【０１９２】
ある実施形態において、電極アレイは、可撓性ポリマー基板上に配置された複数の電極を備える。ここで、これらの電極は、電気コネクタ上の一つ以上の接続点に電気的に接続され、アレイを含む電極は、ポリマーに結合される。それにより、これらの電極は、電極の全体または一部をポリマー基板とは別にすることなく、脊髄、脊髄神経、神経根、及び／または生体内の周辺領域から電気信号を受け取ることができる。
【０１９３】
ポリマー基板は、複数のポリマーのいずれかでも備えることができる。ある実施形態において、ポリマーは、生理学的に適合するポリマー、及び／または人体内に移植するために米国食品医薬品局によって承認されたポリマーである。ある実施形態において、ポリマーは、ポリイミド、パリレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、Ｕｌｔｅｍ  ＰＥＩ、ポリスルホン、ポリプロピレン、ポリジメチルシロキサン、シリコーン及びポリウレタンからなる群から選択されるポリマーを含む。ある実施形態において、ポリマーは、ポリイミド、パリレンまたはシリコーンである。ある実施形態において、ポリマー基板の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約５μｍから、数百μｍまで（例えば、最大約９００μｍまで、または最大約８００μｍまで、または最大約７００μｍまで、または最大約６００μｍまで、または最大約５００μｍまで、または最大約４００μｍまで、または最大約３００μｍまで、または最大約２００μｍまで、または最大約１００μｍまで）の範囲をとる。ある実施形態において、ポリマー基板の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約３μｍから、または約４μｍから、または約５μｍから、最大約１００μｍまで、または最大約５０μｍまで、または最大約４０μｍまで、または最大約３０μｍまで、または最大約２０μｍまで、または最大約１５μｍまで、または最大約１０μｍまで、または最大約１５μｍまで、または最大約２０μｍまで、または最大約２５μｍまでの範囲をとる。
【０１９４】
様々な実施形態において、電極は、例えば、金属、金属合金及び金属酸化物などの１種以上の導電性材料から作製される。ある実施形態において、電極は、プラチナ、チタン、クロム、イリジウム、タングステン、金、カーボンナノチューブ、ステンレス鋼、銀、塩化銀、インジウムスズ酸化物（ＩＴＯ）、導電性ポリマー（ポリピロール（Ｐｐｙ）もしくはポリ−３，４−エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ））、ならびに／またはそれらの酸化物及び／もしくはそれらの合金からなる群から選択される１種以上の材料を含む。ある実施形態において、電極は、プラチナ及び／またはチタンを含む。
【０１９５】
様々な実施形態において、電極は、単一の材料層から作製される。ある実施形態において、電極は二つの層を備え、各層は、異なる金属、合金または酸化物を含む。一つの例示的だが非限定的な実施形態において、電極は、チタンの層及びプラチナの層を備える。
【０１９６】
ある実施形態において、電極の厚さ、または複数の層が存在するときの電極を備える各層の厚さは、約１ｎｍから、または約２ｎｍから、または約５ｎｍから、または約１０ｎｍから、最大約１０００ｎｍまで、または最大約８００ｎｍまで、または最大約６００ｎｍまで、または最大約５００ｎｍまで、または最大約４００ｎｍまで、または最大約３００ｎｍまで、または最大約２００ｎｍまで、または最大約１００ｎｍまでの範囲をとる。ある実施形態において、二つの層が存在する場合、電極の第１層は、約１ｎｍから最大約１０００ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから約５００ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから最大約２５０ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから最大約１００ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから最大約５０ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから最大約２０ｎｍまでの範囲をとり、上記電極の第２層は、約１ｎｍから最大約１０００ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから最大約５００ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから最大約２５０ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから最大約１００ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから最大約５０ｎｍまで、または約１ｎｍもしくは約２ｎｍから最大約２０ｎｍまでの範囲をとる。ある実施形態において、電極の第１層の厚さは約１０ｎｍであり、上記電極の第２層の厚さは約２００ｎｍである。
【０１９７】
ある実施形態において、アレイを含む複数の電極を備える各電極は、電気コネクタ上の対応する接続点に別々に接続される（例えば、電気的に接続される）。ある実施形態において、アレイを含む複数の電極は、電気コネクタ上の共通の接続点に接続される。
【０１９８】
ある実施形態において、上記電極アレイを含む電極は、ポリマー基板と第２のポリマー層の間に配置されており、上記第２のポリマー層は、電極（電極接点面）を露出させる複数の開口を備える。ある実施形態において、複数の開口は、規則的なアレイ（列及び行）の開口、またはインタレースパターンの開口を備える（例えば、図１のパネルＤを参照）。ある実施形態において、複数の開口を備える開口は実質的に同一のサイズであるが、他の実施形態において、これらの開口はサイズが異なる。ある実施形態において、個々の開口または開口群が各電極上に局所化されるように開口の位置を定める。ある実施形態において、各電極上に局所化された開口は、電極上に配置され、より小さい開口によって囲まれた大きい開口（例えば、図１１Ａを参照）を備えるが、逆もまた同様である。
【０１９９】
様々な実施形態において、開口は、実質的に規則的な多角形（例えば、円、正方形及び六角形など）のように成形することができるが、他の実施形態において、開口は、長短軸（例えば、矩形や卵形など）によって特徴付けることができる。ある実施形態では、開口を不規則にすることができる。ある実施形態において、開口の平均直径（または平均特性寸法）は、約２μｍから最大約５００μｍまで、もしくは最大約４００μｍまで、もしくは最大約３００μｍまで、もしくは最大約２５０μｍまで、もしくは最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍもしくは約８０μｍもしくは約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲をとる。ある実施形態において、長短軸は、（それぞれ長短を保つことを条件として）それぞれ独立に、約３μｍから最大１５０μｍまで、または約５μｍから最大約１００μｍまで、または約５μｍから最大約８０μｍまで、または約５μｍから最大約６０μｍまで、または約１０μｍから最大約５０μｍまで、または約１５μｍから最大約５０μｍまで、または約２０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約２５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３０μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまで、または約３５μｍから最大約４５μｍもしくは５０μｍまでの範囲をとる。
【０２００】
ある実施形態において、電極アレイを含む電極は、第２のポリマー層の上面より上に突出するが（例えば、図１１ＢのパネルＢ及びＤを参照）、他の実施形態において、電極は、第２のポリマー層の上面より下に配置され（例えば、図１１ＢのパネルＡ及びＣを参照）、更に他の実施形態において、電極は、第２のポリマー層の上面と実質的に同じ高さである。
【０２０１】
ある実施形態において、第２のポリマー層の上に二酸化ケイ素層が任意に存在する。
【０２０２】
ある実施形態において、電極表面は、投影表面積の少なくとも２倍、または投影表面積の少なくとも３倍、または投影表面積の少なくとも約３．８倍である表面積を提供するように粗面化される。様々な実施形態において、電極表面は、凸面（例えば、図１１ＢのパネルＡ及びＢを参照）、凹面（図１１ＢのパネルＣ及びＤを参照）、または実質的に平坦とすることができる。
【０２０３】
ある実施形態において、上記第２のポリマー層の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約５μｍから、最大数百μｍまで（例えば、最大約９００μｍまで、または最大約８００μｍまで、または最大約７００μｍまで、または最大約６００μｍまで、または最大約５００μｍまで、または最大約４００μｍまで、または最大約３００μｍまで、または最大約２００μｍまで、または最大約１００μｍまで）の範囲をとる。ある実施形態において、ポリマー基板の厚さは、約１μｍから、または約２μｍから、または約３μｍから、または約４μｍから、または約５μｍから、最大約１００μｍまで、または最大約５０μｍまで、または最大約４０μｍまで、または最大約３０μｍまで、または最大約２０μｍまで、または最大約１５μｍまで、または最大約１０μｍまで、または最大約１５μｍまで、または最大約２０μｍまで、または最大約２５μｍまでの範囲をとる。
【０２０４】
ある実施形態において、電極アレイは、実質的に連続するポリイミドポリマー基板と、複数の電極であって、ポリマー基板の上に配置されたチタンの第１層及びプラチナの第２層を備える電極と、電極の上に配置された第２のポリイミドポリマー層と、を備える。ここで、第２のポリイミド層は、電極を露出させる複数の開口を備える。ある実施形態において、ポリマー基板及び第２のポリマー層の厚さは、約４μｍから約８μｍまで、または約４μｍから約６μｍまでの範囲をとる。
【０２０５】
電極アレイは、少なくとも２個の異なる電極、または少なくとも約４個の異なる電極、または少なくとも約６個の異なる電極、または少なくとも約８個の異なる電極、または少なくとも約１２個の異なる電極、または少なくとも約１５個の異なる電極、または少なくとも約１８個の異なる電極、または少なくとも約２７個の異なる電極、または少なくとも約３６個の異なる電極を備える。ある実施形態において、電極アレイは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７もしくは４８個、またはより多くの異なる電極を備える。ある実施形態において、アレイを含む電極は、実質的に規則的なアレイパターンもしくはインタレースパターン、または不規則なパターンで配置される。ある実施形態において、アレイを含む電極は、約０．２ｍｍから最大約１５ｍｍまで、もしくは約０．５ｍｍから最大約１０ｍｍまで、もしくは約０．５ｍｍから最大約６ｍｍまで、もしくは約１ｍｍから最大約５ｍｍまで、もしくは約２ｍｍから最大約４ｍｍまでの範囲の距離を隔てて、または約３ｍｍの距離を隔てて長手方向軸に沿って離間される。ある実施形態において、アレイを含む電極の接点面（複数可）は、実質的に矩形であるか、または実質的に円形である。ある実施形態において、アレイを含む電極の接点面は、約０．５ｍｍ×０．２ｍｍである。
【０２０６】
様々な実施形態において、ポリマー基板は、アレイを生物組織に固定するための縫合穴を備える。ある実施形態において、基板は、２、３、４、５もしくは６個、またはより多くの縫合穴を備える。
【０２０７】
ある実施形態において、複数の電極アレイを使用して電極アレイアセンブリを形成する。ある実施形態において、電極アレイアセンブリは、２、３、４、５、６、７もしくは８個、またはより多くの電極アレイを備える。ある実施形態において、電極アレイは物理的に接続される。ある実施形態において、電極アレイは電気的に接続される。
【０２０８】
本明細書に例示した電極アレイには、ほぼ同じ厚さのポリマー基板及び第２のポリマー層が図示されているが、様々な実施形態において、ポリマー基板は、第２のポリマー層よりも厚くするか、または薄くすることができることが理解されよう。
【０２０９】
電極は、固定ピッチサイズ（電極の中心間距離）を有していなくてもよく、様々な電極配置とすることができることにも注目されよう。
【０２１０】
ある実施形態において、例えば、リード線の接続を容易にするために、ポリマー基板に開口を設けることもできる（図１２のパネルＢ、Ｃ及びＤを参照）ことにも注目されよう。図１２のパネルＡは、図１の電極アレイの構成を示す。
【０２１１】
ある実施形態において、電極アレイは、コネクタを用いる代わりに、金属線と直接半田付けが可能なパッドによって構成することができる。
【０２１２】
電極アレイの作製方法を実施例１及び２に記載する。これに関して、数ある工程の中でも、上記方法は、電極材料を堆積する前にポリマー基板を粗面化すること、電極接点領域を粗面化して表面積を増加させ、二重層容量を増強し、従って電荷移動能力を強化すること、及び複数の開口が設けられた第２のポリマー層を電極の上に任意に堆積することを含む。特定の理論に束縛されるものではないが、第２のポリマー層は、電極周辺の電荷分布を改善し、電極アレイの耐久性及び機械的安定性を改善すると考えられる。
【０２１３】
前述の実施形態及び実施例に示すアレイは、例示的であって限定的ではないことが意図される。本明細書に提示された教示を用いることにより、改善された耐久性及び望ましい電気的特性を有する多数の他の電極アレイ及び電極アレイアセンブリが、例えば、本明細書に示したように、当業者にとって利用可能となろう。
【０２１４】
電極アレイの用途
本明細書で説明した電極アレイには、多くの状況における用途が見出される。一般に、電極アレイは、電気刺激を、例えば組織に与えるか、または受け取ることが望まれるあらゆる状況において基本的には利用することができる。ある実施形態において、電極アレイは、例えば、筋収縮（例えば、膀胱収縮、瞬目及び横隔膜収縮など）を直接刺激するために被検体に移植するのに特によく適している。しかしながら、ある実施形態において、電極アレイは、被検体に移植されて脊髄（またはその領域）を刺激し、それによって各種の中枢パターンジェネレータを活性化し、内因性の活性化パターンを復元して、姿勢活動及び／もしくは自発運動活動、ならびに／または姿勢強度もしくは自発運動強度、手を伸ばすこと、把持すること、押すこと、引くことを刺激または改善し、かつ／または、神経学的に由来した麻痺を有する被検体において、膀胱及び／もしくは腸の自発的な排泄、性機能、腎臓機能の制御、認知機能、心血管機能の自律神経制御、呼吸、咀嚼、嚥下、会話、消化機能の制御、体温制御の制御／調節などの一つの以上の機能を可能にする。上記方法は、通常、本明細書で説明した電極アレイ及び／または電極アレイアセンブリに電気的に接続された電気刺激装置を用いて脊髄またはその領域に硬膜外刺激を施すことによって被検体の脊髄またはその領域に対して神経調節することを含む。ここで、電極アレイまたはアレイアセンブリは、脊髄上に移植されるか、もしくは脊髄の一つ以上の領域にわたって移植され、及び／または脊髄神経、神経分岐、神経根に重なる。
【０２１５】
従って、様々な実施形態において、脊髄損傷、脳損傷、神経学的な疾患または生理的機能不全を有する哺乳動物の被検体（例えば、ヒト）の運動を促進するために方法及び装置が提供される。ある実施形態において、方法は、本明細書で説明した電極アレイを用いて被検体の脊髄を刺激することを含み、ここで、この刺激は、被検体の選択された脊髄回路の電気生理学的特性を調節する。従って、これは、例えば、固有感覚に由来する情報によって活性化することができ、かつ／または脊髄神経及び／もしくは脊髄上位神経、ならびに神経経路から入力することができる。様々な実施形態において、所望の運動活動に関係する感覚運動回路を含む領域の身体訓練（例えば、運動）によって刺激を付随させることができる。ある実施形態では、国際公開第２０１２／０９４３４６号（国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２０１１２号）で説明したパラメータを用いて、本明細書で説明したように硬膜外電気刺激を施す。
【０２１６】
特定の例示的な実施形態において、本明細書で説明した装置及び方法は、本明細書で説明した１つ以上の電極アレイを用いて脊髄を刺激するものであり、これらの電極アレイは、固有感覚情報及び／または脊髄上位の情報を調節する。これらの情報は、起立及び／または足踏みの最中に下肢を制御し、かつ／または手を伸ばしている状態及び／または把持している状態のときに上肢を制御する。この「感覚」情報は、協調的に、かつ外部条件に適応するように筋肉の活性化を導くことができる。このような外部条件には、例えば、足踏みの荷重量、速度及び方向、もしくは負荷が２本の下肢に等しく分散されているかどうか、起立イベントを示すこと、足踏みを示す荷重を交互にかけること、または手を伸ばし、把持する意図を表す姿勢の調節を検出することがある。
【０２１７】
運動を直接誘導するために運動ニューロンの特有の刺激を必要とする手法とは異なり、本明細書で説明した方法では、脊髄回路によって運動を制御することが可能となる。より具体的には、本明細書で説明した装置及び方法は、脊髄回路と、固有感覚情報及び／もしくは皮膚情報、ならびに／または脊髄上位の情報及び／もしくは自律神経情報を解釈し、かつそのような固有感覚情報及び／または皮膚情報に機能的に応答する脊髄回路の能力とを利用する。様々な実施形態において、このことは、（例えば、特定の運動ニューロン及び／または筋肉の）直接的な刺激によって実際の運動が誘導される／制御される他の手法とは対照的である。
【０２１８】
一つの例示的な実施形態において、被検体には、本明細書で説明した一つ以上の移植可能な電極アレイが装着される。この電極アレイは、選択性の刺激と、例えば、重度の消耗性神経運動障害を有する個人の腕及び／または脚の運動を促進すべく胸腰髄及び／または頸髄にわたって硬膜外に配置された電極を経由する刺激の部位、モード（複数可）及び強度を選択するための制御能力とを提供する。
【０２１９】
ある実施形態において、被検体は、（例えば、痛みを緩和するために使用されるときの標準的な処置で）移植片を受け入れることができ、移植後通常約２週間で、被検体は、検査を受けて、運動（例えば、足踏み及び起立、ならびに／または腕及び／もしくは手の運動）を促進するための最も有効な被検体固有の刺激方法を識別することができる。ある実施形態では、これらの刺激方法を用いて、被検体は、脊髄刺激を受けている間、対話型リハビリテーションプログラムで起立及び足踏み、ならびに／または手を伸ばすこともしくは掴むことを訓練することができる。
【０２２０】
損傷の部位／種類及び運動活動または機能的活動に応じて、腰仙髄及び／もしくは胸髄、頸髄及び／もしくは脳幹に沿った特定の刺激部位と、腰仙髄及び／もしくは胸髄、頸髄及び／もしくは脳幹に沿った刺激部位の特定の組み合わせと、特定の刺激振幅と、特定の刺激極性（例えば、単極性及び二極性の刺激モダリティ）と、特定の刺激周波数と、ならびに／または特定の刺激パルス幅を非限定的に含む特定の脊髄刺激プロトコルと、を推進することが望まれる。
【０２２１】
頸椎の領域に対する硬膜外刺激
様々な実施形態において、本明細書で説明した方法は、本明細書で説明した電極アレイの１つ以上を利用している被検体の頸髄または頸髄の領域に対する硬膜外電気刺激を含む。例示的な領域は、Ｃ０−Ｃ１、Ｃ０−Ｃ２、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ０−Ｃ４、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ１、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｔ１、Ｃ２−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｔ１、Ｃ３−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｔ１、Ｃ４−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｔ１、Ｃ５−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｔ１、Ｃ６−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ６−Ｔ１、Ｃ７−Ｃ７及びＣ７−Ｔ１からなる群から選択される領域に跨がるか、または及ぶ一つ以上の領域を含むが、これらに限定されることはない。
【０２２２】
胸椎の領域に対する硬膜外刺激
様々な実施形態において、本明細書で説明した方法は、本明細書で説明した電極アレイの１つ以上を利用している被検体の胸髄または胸髄の領域に対する硬膜外電気刺激を含む。例示的な領域は、Ｔ１−Ｔ１、Ｔ１−Ｔ２、Ｔ１−Ｔ３、Ｔ１−Ｔ４、Ｔ１−Ｔ５、Ｔ１−Ｔ６、Ｔ１−Ｔ７、Ｔ１−Ｔ８、Ｔ１−Ｔ９、Ｔ１−Ｔ１０、Ｔ１−Ｔ１１、Ｔ１−Ｔ１２、Ｔ２−Ｔ１、Ｔ２−Ｔ２、Ｔ２−Ｔ３、Ｔ２−Ｔ４、Ｔ２−Ｔ５、Ｔ２−Ｔ６、Ｔ２−Ｔ７、Ｔ２−Ｔ８、Ｔ２−Ｔ９、Ｔ２−Ｔ１０、Ｔ２−Ｔ１１、Ｔ２−Ｔ１２、Ｔ３−Ｔ１、Ｔ３−Ｔ２、Ｔ３−Ｔ３、Ｔ３−Ｔ４、Ｔ３−Ｔ５、Ｔ３−Ｔ６、Ｔ３−Ｔ７、Ｔ３−Ｔ８、Ｔ３−Ｔ９、Ｔ３−Ｔ１０、Ｔ３−Ｔ１１、Ｔ３−Ｔ１２、Ｔ４−Ｔ１、Ｔ４−Ｔ２、Ｔ４−Ｔ３、Ｔ４−Ｔ４、Ｔ４−Ｔ５、Ｔ４−Ｔ６、Ｔ４−Ｔ７、Ｔ４−Ｔ８、Ｔ４−Ｔ９、Ｔ４−Ｔ１０、Ｔ４−Ｔ１１、Ｔ４−Ｔ１２、Ｔ５−Ｔ１、Ｔ５−Ｔ２、Ｔ５−Ｔ３、Ｔ５−Ｔ４、Ｔ５−Ｔ５、Ｔ５−Ｔ６、Ｔ５−Ｔ７、Ｔ５−Ｔ８、Ｔ５−Ｔ９、Ｔ５−Ｔ１０、Ｔ５−Ｔ１１、Ｔ５−Ｔ１２、Ｔ６−Ｔ１、Ｔ６−Ｔ２、Ｔ６−Ｔ３、Ｔ６−Ｔ４、Ｔ６−Ｔ５、Ｔ６−Ｔ６、Ｔ６−Ｔ７、Ｔ６−Ｔ８、Ｔ６−Ｔ９、Ｔ６−Ｔ１０、Ｔ６−Ｔ１１、Ｔ６−Ｔ１２、Ｔ７−Ｔ１、Ｔ７−Ｔ２、Ｔ７−Ｔ３、Ｔ７−Ｔ４、Ｔ７−Ｔ５、Ｔ７−Ｔ６、Ｔ７−Ｔ７、Ｔ７−Ｔ８、Ｔ７−Ｔ９、Ｔ７−Ｔ１０、Ｔ７−Ｔ１１、Ｔ７−Ｔ１２、Ｔ８−Ｔ１、Ｔ８−Ｔ２、Ｔ８−Ｔ３、Ｔ８−Ｔ４、Ｔ８−Ｔ５、Ｔ８−Ｔ６、Ｔ８−Ｔ７、Ｔ８−Ｔ８、Ｔ８−Ｔ９、Ｔ８−Ｔ１０、Ｔ８−Ｔ１１、Ｔ８−Ｔ１２、Ｔ９−Ｔ１、Ｔ９−Ｔ２、Ｔ９−Ｔ３、Ｔ９−Ｔ４、Ｔ９−Ｔ５、Ｔ９−Ｔ６、Ｔ９−Ｔ７、Ｔ９−Ｔ８、Ｔ９−Ｔ９、Ｔ９−Ｔ１０、Ｔ９−Ｔ１１、Ｔ９−Ｔ１２、Ｔ１０−Ｔ１、Ｔ１０−Ｔ２、Ｔ１０−Ｔ３、Ｔ１０−Ｔ４、Ｔ１０−Ｔ５、Ｔ１０−Ｔ６、Ｔ１０−Ｔ７、Ｔ１０−Ｔ８、Ｔ１０−Ｔ９、Ｔ１０−Ｔ１０、Ｔ１０−Ｔ１１、Ｔ１０−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｔ１、Ｔ１１−Ｔ２、Ｔ１１−Ｔ３、Ｔ１１−Ｔ４、Ｔ１１−Ｔ５、Ｔ１１−Ｔ６、Ｔ１１−Ｔ７、Ｔ１１−Ｔ８、Ｔ１１−Ｔ９、Ｔ１１−Ｔ１０、Ｔ１１−Ｔ１１、Ｔ１１−Ｔ１２、Ｔ１２−Ｔ１、Ｔ１２−Ｔ２、Ｔ１２−Ｔ３、Ｔ１２−Ｔ４、Ｔ１２−Ｔ５、Ｔ１２−Ｔ６、Ｔ１２−Ｔ７、Ｔ１２−Ｔ８、Ｔ１２−Ｔ９、Ｔ１２−Ｔ１０、Ｔ１２−Ｔ１１、Ｔ１２−Ｔ１２及びＴ１２−Ｌ１からなる群から選択される領域に跨がるか、または及ぶ一つ以上の領域を含むが、これらに限定されることはない。
【０２２３】
腰仙髄に対する硬膜外刺激
様々な実施形態において、本明細書で説明した方法は、本明細書で説明した電極アレイの１つ以上を利用している被検体の腰仙髄または腰仙髄の領域に対する硬膜外電気刺激を含む。例示的な領域は、Ｌ１−Ｌ１、Ｌ１−Ｌ２、Ｌ１−Ｌ３、Ｌ１−Ｌ４、Ｌ１−Ｌ５、Ｌ１−Ｓ１、Ｌ１−Ｓ２、Ｌ１−Ｓ３、Ｌ１−Ｓ４、Ｌ１−Ｓ５、Ｌ２−Ｌ２、Ｌ２−Ｌ３、Ｌ２−Ｌ４、Ｌ２−Ｌ５、Ｌ２−Ｓ１、Ｌ２−Ｓ２、Ｌ２−Ｓ３、Ｌ２−Ｓ４、Ｌ２−Ｓ５、Ｌ３−Ｌ３、Ｌ３−Ｌ４、Ｌ３−Ｌ５、Ｌ３−Ｓ１、Ｌ３−Ｓ２、Ｌ３−Ｓ３、Ｌ３−Ｓ４、Ｌ３−Ｓ５、Ｌ４−Ｌ４、Ｌ４−Ｌ５、Ｌ４−Ｓ１、Ｌ４−Ｓ２、Ｌ４−Ｓ３、Ｌ４−Ｓ４、Ｌ４−Ｓ５、Ｌ５−Ｌ５、Ｌ５−Ｓ１、Ｌ５−Ｓ２、Ｌ５−Ｓ３、Ｌ５−Ｓ４、Ｌ５−Ｓ５、Ｓ１−Ｓ１、Ｓ１−Ｓ２、Ｓ１−Ｓ３、Ｓ１−Ｓ４、Ｓ１−Ｓ５、Ｓ２−Ｓ２、Ｓ２−Ｓ３、Ｓ２−Ｓ４、Ｓ２−Ｓ５、Ｓ３−Ｓ３、Ｓ３−Ｓ４、Ｓ３−Ｓ５、Ｓ４−Ｓ４及びＳ４−Ｓ５からなる群から選択される領域に跨がるか、または及ぶ一つ以上の領域を含むが、これらに限定されることはない。
【０２２４】
硬膜外刺激のパラメータ
ある実施形態において、硬膜外刺激は、約０．１Ｈｚから、もしくは約０．５Ｈｚから、もしくは約１Ｈｚから、もしくは約２Ｈｚから、もしくは約３Ｈｚから、もしくは約５Ｈｚから、もしくは約１０Ｈｚから、最大約１００Ｈｚまで、もしくは最大約８０Ｈｚまで、もしくは最大約４０Ｈｚまで、または約０．１Ｈｚから最大約１００Ｈｚまで、または約１Ｈｚから、もしくは約３Ｈｚから、もしくは約５Ｈｚから最大８０Ｈｚまで、または約５Ｈｚから約３０Ｈｚまで、もしくは約４０Ｈｚまで、もしくは約５０Ｈｚまでの範囲の周波数である。
【０２２５】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、０．０５ｍＡから約３０ｍＡまで、または約０．１ｍＡから約２０ｍＡまで、または約０．１ｍＡから約１５ｍＡまで、もしくは約１０ｍＡまでの範囲の振幅である。
【０２２６】
ある実施形態において、パルス幅は、約５０μｓから１００μｓもしくは１５０μｓまで、もしくは約６００μｓまで、もしくは約１０００μｓまで、または約２００μｓから約５００μｓまで、または約２００μｓから約４５０μｓまでの範囲をとる。
【０２２７】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、姿勢活動及び／もしくは自発運動活動、ならびに／または姿勢強度もしくは自発運動強度を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅である。
【０２２８】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、上肢の動作、及び／または手の動作、及び／または握ること、及び／または把持すること、及び／または手を伸ばすこと、及び／または引くこと、及び／または押すことを刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅である。
【０２２９】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、自律神経機能を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅である。
【０２３０】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、膀胱及び／もしくは腸の自発的な排泄、ならびに／または性機能の回復、ならびに／または心血管機能の自律神経制御、ならびに／または体温を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅である。
【０２３１】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、換気、及び／または嚥下、及び／または咀嚼、及び／または会話、及び／または認知機能を刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅である。
【０２３２】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、握力及び／または微妙な手の制御を改善するのに十分な周波数及び振幅である。ある実施形態において、硬膜外刺激は、上記で識別された頸部領域を介して（例えば、Ｃ２からＴ１に及ぶ椎骨を介して、Ｃ５からＴ１に及ぶ椎骨を介してなど）傍脊椎に沿って印加される。
【０２３３】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、上記で識別された胸部領域を介して（例えば、Ｔ１１−Ｔ１２に及ぶ椎骨を介して）傍脊椎に沿って印加される。
【０２３４】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、外科的に「永久に」移植された、本明細書で説明した１つ以上の電極アレイを経由して印加される。
【０２３５】
ある実施形態では、国際公開第２０１２／０９４３４６号（国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２０１１２号）及び国際公開第２０１５／０４８５６３号（国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５７８８６号）で説明したパラメータを用いて、本明細書で説明した電極アレイに硬膜外電気刺激を施す。
【０２３６】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、姿勢活動及び／もしくは自発運動活動、ならびに／または姿勢強度もしくは自発運動強度、ならびに／または手を伸ばすこと、把持すること、押すことを刺激するか、または改善するのに十分な周波数及び振幅である。
【０２３７】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、膀胱及び／もしくは腸の自発的な排泄、ならびに／または性機能の回復、腎臓機能の制御、認知機能、ならびに／または心血管機能の自律神経制御、または呼吸、咀嚼、嚥下、会話、消化機能の制御、ならびに／または体温の制御／調節を刺激するか、または促進するのに十分な周波数及び振幅である。
【０２３８】
ある実施形態において、硬膜外刺激は、握力及び／または微妙な手の制御を改善するのに十分な周波数及び振幅である。手の制御に関して、国際公開第２０１５／０４８５６３号（国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５７８８６号）では、頸髄が、二つの方法を用いて、すなわち電気的及び薬理的に神経刺激を調節可能であることが示されていることに注目されたい。更に、そこに提示されたデータは、機能していないネットワークが、関与するようになる可能性があり、運動性能を徐々に改善できることを示している。加えて、無痛性の皮膚の可能な運動制御（ｐａｉｎｌｅｓｓ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ：ｐｃＥｍｃ）及び薬理学的に可能な運動制御（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ：ｆＥｍｃ）を止めた後に手の機能が更に改善されたことは、一旦機能的な接続が確立されると、それらの接続が有効な状態を保つことを示唆している。国際公開第２０１５／０４８５６３号で説明した方法は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３０６２４号で説明したものなどのパルスジェネレータがシステムの一部に含まれるときに本明細書で説明した改良電極アレイを使用することによって更に強化することができる。
【０２３９】
同様に、国際公開第２０１２／０９４３４６号は、自発運動活動及び／もしくは強度及び／もしくは姿勢を、脊髄回路の刺激によって改善し、ならびに／または回復することができることを示している。ＷＯ／２０１２／０９４３４６で説明した方法は、本明細書で説明した改良電極アレイを使用することによって更に強化することができる。
【０２４０】
上述したように、電極アレイは、当業者に周知の多くの方法（例えば、椎弓切除法）のいずれを用いて移植されてもよい。
【０２４１】
様々な実施形態において、アレイは、制御回路に動作可能に連結される。この制御回路は、活性化／刺激するための電極（複数可）もしくは電極群の選択を可能にし、ならびに／または、刺激の周波数及び／もしくはパルス幅及び／もしくは振幅を制御する。様々な実施形態において、電極の選択、周波数、振幅及びパルス幅は、独立して選択可能であり、例えば、異なる時刻にて、異なる電極または電極群を選択することができる。いかなる時点においても、異なる電極または電極群が、異なる刺激周波数及び／または振幅を提供することができる。様々な実施形態において、異なる電極または全ての電極は、単極モード及び／または双極モードで動作可能であり、定電流または定電圧の刺激の送出を用いて単相性及び／または二相性とすることができる。
【０２４２】
ある実施形態において、電極には、移植可能な制御回路及び／または移植可能な電源を設けることもできる。様々な実施形態において、移植可能な制御回路は、外部デバイスを使用することによって（例えば、皮膚を通じて制御回路と通信する携帯用デバイスを用いて）プログラム／再プログラムすることができる。プログラミングは、必要に応じて繰り返すことができる。
【０２４３】
本明細書で説明した電極アレイ（複数可）を用いて頸髄の一つ以上の領域に電気信号を与えることができる現在または将来の開発済みの任意の刺激システムを、本明細書に提示された教示に従って使用してもよい。様々な実施形態において、このシステムは、外部パルスジェネレータを備えてもよい。他の実施形態において、このシステムは、複数の刺激パルスを生成するために、移植可能なパルスジェネレータを備えてもよい。これらのパルスは、１つ以上の電極及び／または電極アレイによって脊髄に接続された絶縁リード線により、頸胸髄、腰髄または腰仙髄に近接した領域に送られる。ある実施形態において、１つ以上の電極、または電極アレイを含む１つ以上の電極を、１本のリード線中に含まれる導体を分けるために取り付けてもよい。
【０２４４】
任意の外部パルスジェネレータまたは移植可能なパルスジェネレータを、本明細書に提示した教示に従って使用してもよい。例えば、一つの内部パルスジェネレータは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社から入手可能なＩＴＲＥＬ（登録商標）ＩＩもしくはＳｙｎｅｒｇｙ  ｏｒ  Ｒｅｓｔｏｒｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｕｌｓｅ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社のＧＥＮＥＳＩＳ（商標）パルスジェネレータ、またはＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ’ｓ社のＰＲＥＣＩＳＩＯＮ（商標）パルスジェネレータであってよい。当業者は、本明細書に提示された教示に従って治療を提供するために上述のパルスジェネレータを都合良く変更してもよいことを認識するであろう。
【０２４５】
ある実施形態において、システムは、導体を介して無線周波数アンテナに接続されたプログラマを使用することができる。このシステムでは、担当の医療関係者が、無線周波数通信を用いて移植後に様々なパルス出力オプションを選択することが可能となる。ある実施形態において、システムは、完全に移植された素子を使用しているが、部分的に移植された素子を使用するシステムを、本明細書に提示された教示に従って使用してもよい。
【０２４６】
一つの例示的だが非限定的なシステムでは、制御モジュールが、信号生成モジュールに動作可能に接続され、生成すべき信号に関して信号生成モジュールに命令する。例えば、任意の所与の時刻または時間において、制御モジュールは、指定されたパルス幅、周波数及び強度（電流または電圧）などを有する電気信号を生成するように信号生成モジュールに命令してもよい。制御モジュールは、移植前に予めプログラムされていてもよく、または、遠隔測定などの、任意の既知または将来の開発済みのメカニズムを通じてプログラマ（もしくは別の供給源）から命令を受け取ってもよい。制御モジュールは、信号生成モジュールを制御するための命令を記憶するメモリを備えてもよいか、またはそれに動作可能に接続されてもよいし、信号生成モジュールにどの命令を送るべきか、及び信号生成モジュールに送る命令のタイミングを制御するプロセッサを搭載してもよい。様々な実施形態において、リード線は、信号生成モジュールによって生成された刺激パルスが電極を介して送達され得るように、信号生成モジュールに動作可能に接続される。
【０２４７】
ある実施形態では２本の導線を利用しているが、任意の本数の１本以上の導線を使用してもよいことが理解されよう。加えて、リード線１本につき任意の数の１つ以上の電極を使用してもよいことが理解されよう。刺激パルスは、リターン電極（通常はアノードである）を基準として電極（通常はカソードである）に印加されて、頸椎領域の電気的興奮性組織に対して所望の領域の興奮を引き起こす。グラウンドなどのリターン電極もしくは他の参照電極及び／または記録用電極を、刺激電極として同一のリード線に配置することができる。しかしながら、リターン電極は、刺激電極に近接しているか、身体のより離れた部分にあるかを問わず、パルスジェネレータの金属ケースなどの、ほとんどあらゆる場所に配置されてもよいことが理解されよう。任意の数の１つ以上のリターン電極を使用してもよいことが更に理解されよう。例えば、各カソードについてそれぞれリターン電極を設けて、異なるカソード／アノードの対が各カソードについて形成されるようにすることができる。
【０２４８】
本明細書で説明した硬膜外電極刺激システムは、例示的であって非限定的はないことが意図される。本明細書に提示された電極アレイ、作製方法及び教示を用いることにより、代替の硬膜外刺激システム及び方法が当業者にとって利用可能となろう。
【０２４９】
神経調節剤の使用
ある実施形態において、本明細書で説明した経皮刺激方法及び／または硬膜外刺激方法は、各種の薬剤、特に神経調節活性を有する（例えば、モノアミン作動性である）薬剤と共に使用される。ある実施形態では、種々のセロトニン作動性薬、及び／またはドーパミン作動性薬、及び／またはノルアドレナリン作動性薬、及び／またはＧＡＢＡ作動性薬、及び／またはグリシン作動性薬の使用が企図される。これらの薬剤は、上記の硬膜外刺激及び／もしくは経皮刺激ならびに／または物理療法と共に使用することができる。この複合手法は、脊髄（例えば、頸髄）を、手及び／または上肢の運動の範囲を制御するための最適な生理的状態にするのに役立てることができる。
【０２５０】
ある実施形態において、薬は全身的に投与されるが、他の実施形態において、薬は局所的に、例えば、脊髄の特定領域に投与される。脊髄神経支配ネットワークの興奮性を調節する薬は、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ＧＡＢＡ作動性及びグリシン作動性の受容体アゴニストと受容体アンタゴニストとの組み合わせを含むが、これらに限定されることはない。
【０２５１】
少なくとも１種の薬または薬剤の投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１ｍｇ／ｋｇの間、約０．１ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間、約５ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇと約５ｍｇ／ｋｇの間、約０．００１ｍｇ／ｋｇと約５ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０５ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間とすることができる。通常、薬が承認薬である場合、その薬は、当該薬の推奨された／承認された投与量と一致する投与量で投与される。
【０２５２】
薬または薬剤は、（例えば、皮下に、静脈内に、筋肉内に）注射することによって送達するか、経口的に送達するか、直腸に送達するか、または吸入させることができる。
【０２５３】
例示的な薬剤は、セロトニン作動性：５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、５−ＨＴ３受容体及び５ＨＴ７受容体の１種以上の組み合わせに対するアゴニスト及びアンタゴニストと、ノルアドレナリン作動性α１受容体及びα２受容体に対するアゴニスト及びアンタゴニストと、ドーパミン作動性Ｄ１受容体及びＤ２受容体に対するアゴニスト及びアンタゴニストと、を含むが、これらに限定されることはない（例えば、表１を参照）。
【０２５４】
【表１】
2017525509.tif 000003
【０２５５】
前述の方法は、例示的であって限定的ではないことが意図される。本明細書に提示された教示を用いて、他の方法は、神経学的に由来した麻痺を有する被検体において、姿勢活動及び／もしくは自発運動活動、運動活動、ならびに／または姿勢もしくは自発運動もしくは運動の強度を刺激するか、または改善し、かつ／または膀胱及び／もしくは腸の自発的な排泄、性機能、心血管機能の自律神経制御、体温制御の制御／調節、腎臓の制御、消化の制御、ならびに認知機能の改善などの一つ以上の機能を可能にする硬膜外電気刺激及び／または神経調節剤の使用を含む。
【０２５６】
［実施例］
以下の実施例は、特許請求された発明を例示するが限定しないために提供される。
【０２５７】
実施例１
脊髄硬膜外刺激のための多電極アレイの設計及び作製
実施例１の要約
脊髄補綴具に電気硬膜外刺激を与えるための、可撓性多部位プラチナ／ポリイミド系電極アレイの詳細な設計、作製、特徴付け及び試験について、本実施例で説明する。注意深く設計された８．４μｍ厚構造物の作製フローにより、必要な追加プロセスを用いずとも３．８倍に拡張した有効表面積で電極表面の改質が達成された。２種類の電極の実測インピーダンス及び実測位相は、１ＫＨｚにおいて、それぞれ２．３５±０．２１ＫΩ及び２．１０±０．１１ＫΩ、−３４．２５±８．０７°及び−２７．７１±８．２７°である。その後、作製したアレイを、生理食塩水中で多チャネル神経刺激システムによって生体外で試験して電気刺激の能力を検証した。隣接電極に対する実測のチャネル絶縁は約−３４ｄＢである。ランドレスセルモデルを使用して充電波形を検査し、次に、各種方法によってモデルパラメータを抽出した。実測の電荷移動抵抗、二重層容量及び溶液抵抗は、それぞれ１．９ＫΩ、２２０ｎＦ及び１５ＫΩである。その結果は、作製したアレイが、よく特徴付けられたパラメータで電気刺激に適用可能であることを示している。多チャネル刺激装置と組み合わせることにより、このシステムは、多目的の神経刺激用途に完全なソリューションを提供する。
【０２５８】
概論
本実施例では、硬膜外脊髄刺激のための可撓性多部位ポリマー電極アレイについて説明する。材料を選択するために、いくつかの設計特性を考慮した。低応力薄膜ポリイミドを電極基板として選択した。理由としては、このポリマーが、他のポリマーよりも生体適合性が高いことに加えて、優れた高機械強度、低吸湿量、低誘電率特性を有するためである（Ｗａｌｅｗｙｎｓ（２０１３）Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２３（９）：０９５０２１）。プラチナ／チタン金属層を、その安定性及び生体適合性が高いことから選択した。粗面化プロセスを使用して有効表面積を増加させた。結果として、これにより、電極−電解質界面インピーダンス及びコンプライアンス作動電圧が低下して、誘導電極が水の窓の範囲内で動作可能となった（Ｍｅｒｒｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．１４１：１７１−１９８）。アレイを設計する際に、電極密度を考慮した。密集したアレイにより、より多くの刺激パターンの組み合わせが得られるが、隣接電極間で刺激の空間分解能が限られるため、刺激された電極の近傍において類似の、または不必要な刺激作用が生じ得る。食塩水中で多チャネル刺激装置を使用することによって作製済みアレイの生体外刺激試験を実証した。この作業では、筆者らのグループによって開発された新たな時間領域大信号解析法（Ｙｉ−Ｋａｉ  Ｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）“Ｂｉｏ−Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｂｉｐｈａｓｉｃ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔｉｍｕｌｕｓ  Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ”，Ｃｏｎｆ  Ｐｒｏｃ  ＩＥＥＥ  Ｅｎｇ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  Ｓｏｃ．Ａｕｇ：４７４−４７７）によって電極−電解液モデリングも提示された。詳細な設計及び特徴付けの手順及び結果について、以下の節で説明する。
【０２５９】
電極の設計及び作製
図１は、本適用の目標及び電極設計を示す。図１のパネルＡ及びＢに示すように、電極アレイを、硬膜と椎骨の上層との間の硬膜外腔に配置されるように設計した。縫合穴をアレイの先端（電極端）に設計することにより、外科医が縫合によって硬膜上にアレイを固定することができるようにした。電極アレイの後端（コネクタ端）は、上部脊髄を通して外科的に配置することができ、コネクタを介して頭部ステージに至るリード線に接続することができる。２種類の電極配置、すなわち規則的な設計とインタレース設計、ならびに電極上の２種類のグリッド窓設計（直径４５μｍ及び２０μｍ）を、将来の動物実験において様々な刺激の組み合わせを提供するために設計した。通常の単一電極の開口設計（Ｇａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＮＥＲ），２０１３  ６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩＥＥＥ／ＥＭＢＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ，２０１３，ｐｐ．３１９−３２２）と比較して、このグリッド窓設計は、より均一な刺激電流密度を提供すると共に、大きく、かつ連続的な電流刺激の最中における金属電極の剥離からの更なる保護を提供するように構成される。
【０２６０】
図２は、電極アレイの作製工程を示す。（Ａ）クロム／アルミニウム（２００ｎｍ／５００ｎｍ）層を、Ｅビーム蒸着（ＣＨＡ  Ｍａｒｋ  ４０）によってハンドルウェーハ上に堆積した。粘着促進剤（ＶＭ−６５１、ＨＤ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）を塗布して、Ｓｉ−Ｃ結合を作製し、更なる粘着を第１のポリイミド層に施した。（Ｂ）４．２μｍポリイミド（ＰＩ−２６１１、ＨＤ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）をウェーハにスピンコーティングし、窒素制御オーブン内で３０分間３５０℃で硬化させて、ポリイミドの完全な架橋を形成した。（Ｃ）チタン／プラチナ（１０ｎｍ／２００ｎｍ）層を、Ｅビーム蒸着（ＣＨＡ  Ｍａｒｋ  ４０）及びリフトオフ法を用いて画成し、堆積した。酸素−プラズマ粗面化プロセスを、チタン／プラチナの堆積前に第１のポリイミド層に３０秒間適用して粘着性能を強化した。（Ｄ）別の４．２μｍポリイミド（ＰＩ−２６１１、ＨＤ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）をウェーハにスピンコーティングし、窒素制御オーブン内で３０分間３５０℃で硬化させた。（Ｅ）二酸化ケイ素（２００ｎｍ）膜を、ＤＣスパッタ（Ｄｅｎｔｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ−５５０）を用いて堆積し、プラズマエッチャ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｐｌａｓｍａｌａｂ−８０  Ｐｌｕｓ）を用いてＣＨＦ３／Ａｒ反応イオンエッチング（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｅｔｃｈ：ＲＩＥ）プロセスによって画成した。（Ｆ）純酸素プラズマプロセスを使用して、電極及びコネクタパッドの金属層を露出させると共にアレイ形状を画成した。追加の酸素／ＣＦ４ＲＩＥプロセスを利用して、シリコン含有活性成分（α−アミノプロピルトリエトキシシラン）で構成される残留物層を除去した。この活性成分は、Ｓｉ−Ｃ結合促進剤によって生じる（Ｍｉｍｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｖａｃ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂ，３１：０２１２０１）。（Ｇ）最後に、電極アレイを、１０重量％の塩化ナトリウム溶液中のアノード金属溶解（Ｄａｔｔａ（１９９３）ＩＢＭ  Ｊ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．３７：２０７−２２６）によってハンドルウェーハから分離した。アノード金属溶解プロセスにより、アルミニウムが溶解して基板上にクロムが残った。こうして、ポリイミド電極アレイを取り外した。作製後、表面コネクタ（Ｎｅｕｒａｌ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ、Ｏｍｎｅｔｉｃｓ）をアレイに半田付けした。その後、シリコーンカプセル化（Ｓｙｌｇａｒｄ  １８４）を適用して全ての半田付け部品を封止し、１２０℃のオーブン内で２０分間硬化させて完全に凝固させた。
【０２６１】
作製結果及び特徴付け
図３のパネルＡ〜Ｄは、作製プロセスの結果を示す。結果。図３のパネルＡは、完全にパッケージ化されたアレイを示す。２種類の電極配置を見ることができる。図３のパネルＢは、小さいグリッド窓を備えた電極の光学顕微鏡観察を示す。図３のパネルＣは、大きいグリッド窓を備えた電極の光学顕微鏡観察を示す。粗面のためにプラチナが暗色を示していることに注目されたい。図３のパネルＤは、大きいグリッド窓を備えた電極の一つの単一開口に対する走査電子顕微鏡観察（ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ：ＳＥＭ）を示す。実測直径は４６．７μｍであり、これは、本来の設計（４５μｍ）よりもわずかに大きい。
【０２６２】
図３のパネルＥは、プラチナ電極表面の２μｍ×２μｍ領域に対する原子間力走査（ａｔｏｍｉｃ  ｆｏｒｃｅ  ｓｃａｎｎｉｎｇ：ＡＦＭ）を示す。この走査は、タッピングモード下で作動された。ＡＦＭ測定結果から、プラチナ膜は、純粋な平坦面ではなく粗面を示している。曲面は、図２（Ｆ）の酸素／ＣＦ４ＲＩＥプロセス中、プラチナエッチングの際のフッ素浸食によって生じる（Ｍａａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｖａｃｕｕｍ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ａ：Ｖａｃｕｕｍ，Ｓｕｒｆａｃｅｓ，  ａｎｄ  Ｆｉｌｍｓ，１９：１３１２−１３１４）。プラチナ面の表面粗さは、１５．２μｍ２の有効面積で実効値（ＲＭＳ）３１９ｎｍ、平均２６６ｎｍ、最大１７１６ｎｍであり、これは走査領域よりも３．８倍大きい。文献の調査によれば、プラチナ電極の二重層容量は、可逆水素電極（ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ：ＲＨＥ）の電位限界の範囲内で約４０〜８０μＦ／ｃｍ２である（Ｐｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｔ．Ｃｈｅｍ．，５３２：１３−２３）。従って、算出された容量は、約１０４．１〜２０８．２ｎＦである。
【０２６３】
図４は、インピーダンスアナライザ（ＨＰ  ４１９４Ａ）による０．９重量％の生理食塩水中での一つの作製済みの実測インピーダンスを示す。銀／塩化銀電極（Ｐ−ＢＭＰ−１、ＡＬＡ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を参照電極として使用した。大小のグリッド電極の平均化インピーダンス及び位相は、１０ｍＶの入力レベルで１ＫＨｚにおいて、それぞれ２．３５±０．２１ＫΩ及び２．１０±０．１１ＫΩ、−３４．２５±８．０７°及び−２７．７１±８．２７°である（各種の電極に対する試験電極数＝２７）。
【０２６４】
多チャネル刺激システムによる刺激試験
実際の刺激における電極性能を検証するため、作製した電極を、図５に示すように、筆者らのグループによって開発された多チャネル電流モード神経刺激装置（Ｌ．Ｙｉ−Ｋａｉ，Ｃ．Ｋｕａｎｆｕ，Ｐ．Ｇａｄ  ａｎｄ  Ｌ．Ｗｅｎｔａｉ，（２０１３）Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ，７（６）：７６１−７７２，２０１３）を用いてインピーダンス解析のときと同じ生理食塩水設定で試験した。図６は、３つの要素を用いた電極−電解質界面のランドレスセルモデルを示す。これらの要素は、それぞれ電荷移動抵抗ＲＣＴ、二重層容量Ｃｄｌ及び組織−溶液抵抗ＲＳからなる。
【０２６５】
刺激結果を図７に表示した。刺激二相性入力を、カソード／アノードの電流強度１０μＡ、パルス幅８ｍｓ及びパルス間遅延７ｍｓで電極に注入した。電圧波形の数式表現は、ランドレスセルモデルに従って記述される。カソードの立ち上がりエッジにおいて、入力信号は、非常に高い周波数とみなすことができる。従って、Ｃｄｌは短絡となり、全ての電流がＲＳを充電し、鋭い電圧降下を生じさせる。その変化が平坦なカソード領域に達した後、直流電流が、Ｃｄｌ及びＲＣＴを充電し始める。その結果、指数関数状の波形となる。カソードの立ち下がりエッジにおいて、Ｃｄｌが再び短絡し、ＲＳを放電する。平坦なアノード領域に入った後、直流電流が、Ｃｄｌ及びＲＣＴを放電し始めて電極に戻る。
【０２６６】
電極に刺激電流を注入し、最も近い隣接電極からの結合刺激信号を記録することによってカップリング効果を評価した。図８に示すように、カソード／アノード電流１００μＡ、パルス幅１ｍｓ及びパルス間遅延０．８ｍｓの二相性刺激電流入力により、カソード相において６４０ｍＶの最大電極電圧が誘導された。刺激信号と同等の波形を有する７ｍＶの結合パルス信号が、最も近い隣接電極から同時に記録された。結合刺激信号は、−３９．２２ｄＢ減衰していた。これは、結合刺激の副次的作用が無視できることを示している。
【０２６７】
電極モデルの妥当性を詳細に調査するために、筆者らのグループで開発された大信号解析に基づくインピーダンス取得法（Ｙｉ−Ｋａｉ  Ｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｃｏｎｆ  Ｐｒｏｃ  ＩＥＥＥ  Ｅｎｇ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  Ｓｏｃ．Ａｕｇ：４７４−４７７）を使用した。ランドレスセル電極モデルのパラメータは、パルス幅及びパルス間遅延などの予め定められた刺激パラメータ、ならびに結果として生じた過渡的な電極電圧の測定から推定することができる。ＲＳは、図４の非常に高い周波数におけるインピーダンスを調査することによって検証することもでき、そのＲＳは算出結果に近くなる。算出された二重層容量は、第ＩＩ節のＡＦＭの結果による値とも類似している。Ｃｄｌを評価するための別の実現可能な方法は、ＲＳを用いたインピーダンスプロット（図４）上のゼロを使用していることに注目されたい。
Ｚｅｒｏ＝１／２πＣｄｌ（ＲＣＴ｜｜Ｒｓ）    （１）
ＲＣＴ＞＞ＲＳである場合、ＲＣＴは無視できる場合がある。作製したアレイの仕様の概要を表２に示す。
【０２６８】
【表２】
2017525509.tif 000004
【０２６９】
結論
可撓性ポリマー電極アレイを設計し、作製し、特徴付け、食塩水中で多チャネル刺激装置を用いて生体外で試験して電気的脊髄刺激を実証した。良好な脊髄移植の要件を満たすために、優れた機械的特性を有する低応力ポリイミドを使用した。刺激電荷密度と刺激パターンの組み合わせの均一性を高めるために、様々な電極グリッド窓及びアレイ配置を提案した。プラチナ電極表面の粗面化によって３．８倍の有効面積が得られた。これにより、等価二重層容量が増加し、従って電荷移動能力が向上した。電極の過渡波形を、多チャネル刺激システムによって集中ランドレスセルモデルを用いて調査した。これにより、チャネル絶縁の検査及び電極モデルのパラメータの抽出が可能となった。このモデルを、大信号解析法、ＡＦＭ及びインピーダンスアナライザを含む各種手法によって更に検証した。その結果は、作製した電極が、よく特徴付けられた性能で電気刺激に適用可能であることを示している。多チャネル刺激装置との組み合わせにより、このアレイは、各種用途に対する完全なシステムソリューションを完成させる。
【０２７０】
実施例２
多電極アレイの作製
以下の手順を使用して、図１に示した多電極アレイを作製した。
【０２７１】
Ａ）クロム／アルミニウム（２００ｎｍ／５００ｎｍ）層を、Ｅビーム蒸着（ＣＨＡ  Ｍａｒｋ  ４０）によってハンドルシリコンウェーハ上に堆積した。
【０２７２】
Ｂ）粘着促進剤（ＶＭ−６５１、ＨＤ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）をクロム／アルミニウム層に塗布して、Ｓｉ−Ｃ結合を作製すると共に、更なる粘着を第１のポリイミド層に施した。
【０２７３】
Ｃ）４．２μｍポリイミド（ＰＩ−２６１１、ＨＤ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）を、ウェーハにスピンコーティングし、窒素制御オーブン内で３０分間３５０℃で硬化させて、ポリイミドの完全な架橋を形成した。
【０２７４】
Ｄ）ポジ型フォトレジストＡＺ４６２０をウェーハにスピンコーティングした。マイクロフォトリソグラフィによって金属パターンを作製する。
【０２７５】
Ｅ）酸素−プラズマ粗面化プロセスをポリイミド層に３０秒間適用して、粘着性能を強化した。
【０２７６】
Ｆ）チタン／プラチナ（１０ｎｍ／２００ｎｍ）層を、Ｅビーム蒸着（ＣＨＡ  Ｍａｒｋ  ４０）を用いて画成し、堆積した。
【０２７７】
Ｇ）フォトレジスタ（ｐｈｏｔｏｒｅｓｉｓｔｅｒ）から金属パターンを画成するためにリフトオフを使用する。
【０２７８】
Ｈ）別の４．２μｍポリイミド（ＰＩ−２６１１、ＨＤ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）をウェーハにスピンコーティングし、窒素制御オーブン内で３０分間３５０℃で硬化させた。
【０２７９】
Ｉ）二酸化ケイ素（２００ｎｍ）膜を、ＤＣスパッタ（Ｄｅｎｔｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ−５５０）を用いて堆積し、プラズマエッチャ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｐｌａｓｍａｌａｂ−８０  Ｐｌｕｓ）を用いてＣＨＦ３／Ａｒ反応イオンエッチング（ＲＩＥ）プロセスによって画成した。
【０２８０】
Ｊ）ポジ型フォトレジスタ（ｐｈｏｔｏｒｅｓｉｓｔｅｒ）ＡＺ４６２０をウェーハにスピンコーティングした。マイクロフォトリソグラフィによって電極パターンを作製する。
【０２８１】
Ｋ）純酸素プラズマプロセスを使用して、電極及びコネクタパッドの金属層を露出させると共にアレイ形状を画成した。
【０２８２】
Ｌ）別の酸素／ＣＦ４ＲＩＥプロセスを利用して、シリコン含有活性成分（α−アミノプロピルトリエトキシシラン）で構成される残留物層を除去した。この活性成分は、Ｓｉ−Ｃ結合促進剤によって生じる。酸素／ＣＦ４ＲＩＥプロセスでプラチナにフッ素エッチングを施すことにより、プラチナ面が粗面化される。
【０２８３】
Ｍ）最後に、電極アレイを、１０重量％の塩化ナトリウム溶液中のアノード金属溶解によってハンドルウェーハから分離した。アノード金属溶解プロセスにより、アルミニウムが溶解して基板上にクロムが残った。こうして、ポリイミド電極アレイを取り外した。
【０２８４】
Ｎ）神経コネクタ（Ｏｍｎｅｔｉｃｓ）をアレイに半田付けした。その後、シリコーンカプセル化（Ｓｙｌｇａｒｄ  １８４）を適用して全ての半田付け部品を封止し、１２０℃のオーブン内で２０分間硬化させて完全に凝固させた。
【０２８５】
工程（Ｌ）のフッ素を添加する酸素／ＣＦ４プラズマＲＩＥプロセスは、一つの工程において二つの目標、（１）粘着促進剤のＳｉ−Ｃ結合からの残留シリコン組成物の除去、及び（２）フッ素攻撃によるプラチナ表面の粗面化、を達成するように設計された。
【０２８６】
本明細書で説明した実施例及び実施形態は単に例示のためのものであり、それを踏まえた種々の改良または変更は、当業者に示唆され、本出願の精神及び範囲、ならびに添付された特許請求の範囲に含まれることが理解される。本明細書で言及された全ての公報、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、参照によってその内容全体が本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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