(57)【要約】【課題】メタボリックシンドローム、癌を含む過増殖性疾患、並びに他の疾患及び状態の処置に有効な医薬組成物及び方法を提供する。【解決手段】本発明は、特定の既知の薬剤の組合せが、メタボリックシンドローム及び種々の他の疾患を処置する際に相乗効果を示すという予期せぬ知見に基づいている。特に、本発明は、（１）メトホルミン又はその塩である治療的に有効量の第一の薬剤と、（２）アスピリンである治療的に有効量の第二の薬剤と、（３）セロトニンクレアチニン硫酸複合体である治療的に有効量の第三の薬剤と、（４）非イオン性界面活性剤と、（５）低級アルカノールである溶媒とを含む。好ましい組成物は、第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤のために、メトホルミン塩酸塩、アスピリン及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
三つの活性医薬成分、溶媒及び少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記三つの活性医薬成分は、メトホルミン、アスピリン、セロトニン、或いはその塩及び／又は水和物である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記非イオン性界面活性剤は、α‐ヒドロ‐ω‐ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ａ‐ポリ（オキシプロピレン）ｂ‐ポリ（オキシエチレン）ａブロックコポリマである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー４０７又はポロキサマー１８８である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記非イオン性界面活性剤は、吸収促進剤として作用する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記非イオン性界面活性剤は、乳化剤、可溶化剤又は安定化剤として作用する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記非イオン性界面活性剤は、温度制御剤又は徐放性剤として作用する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記ポロキサマー４０７及び／又はポロキサマー１８８は、温度制御剤又は徐放性剤として作用する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記製剤は、（ｉ）メトホルミン、（ｉｉ）セロトニン又はその塩、及び／又はその水和物，（ｉｉｉ）水、（ｉｖ）前記ポロキサマー４０７、及び（ｖ）前記ポロキサマー１８８を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記製剤は、（ｉ）メトホルミン、（ｉｉ）アスピリン、（ｉｉｉ）エタノール、及び（ｉｖ）前記ポロキサマー４０７を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記製剤は、注射可能な製剤又は経口投与剤である、請求項１〜１０の何れかに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年１０月１日に出願された、Ｃｈｉｅｎ‐Ｈｕｎｇ  Ｃｈｅｎによる米国特許仮出願第６２／０５８，１５０号明細書、発明の名称「非イオン性界面活性剤を有するアスピリン、メトホルミン及びセロトニンを含む医薬組成物」の優先権を主張し、その内容は、参照によって本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、第一の薬剤、第二の薬剤、第三の薬剤、溶剤及び少なくとも非イオン性界面活性剤を含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
メタボリックシンドロームは、腹部脂胖症、アテローム脂質異常症（例えば、高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬコレステロールレベル及び高ＬＤＬコレステロールレベル）、高血圧、インスリン抵抗性、血栓形成促進性状態（例えば、高フィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤‐１レベル）、及び炎症誘発状態（例えば、高いＣ反応性タンパク質レベル）を含む、一群の代謝危険因子によって特徴付けられる。メタボリックシンドロームは、米国において次第に一般的になった。５０００万人を超えるアメリカ人が、この疾患を有していると推定される。この疾患を効果的に処置するための新規の薬剤を開発する必要性がある。
【０００４】
世界保健機関によれば、約５００万人の人々が、毎年、癌で死亡する。薬物治療は、癌に対する三つの主要な治療の一つである。現在、薬物は、以下のメカニズムによって願を処置するために使用される：細胞分裂を妨害又は抑制すること、細胞生成周期を制御すること、腫瘍細胞のアポトーシスを促進すること、血管新生を抑制すること、癌遺伝子の活性を抑制すること、癌抑制遺伝子の活性を促進すること、腫瘍抗原として作用すること、テロメラーゼ活性を抑制すること、及び腫瘍細胞の情報伝達を妨害すること。
【０００５】
癌を含む異常な増殖性疾患に関連付けられた高死亡率を考慮して、これらの疾患のための効果的な治療に対する必要性がある。
【０００６】
ＨＩＶ‐１レトロウイルスへの感染の結果である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、世界中で３０００万人以上に影響を与える。ＡＩＤＳ（エイズ）は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスによって生じる、カポジ肉腫、ニューモシスティスジロヴェシ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎、及び他の悪性及び感染性疾患等の、多数の極めて稀な日和見感染によって特徴付けられる。ＡＩＤＳ患者は、また、重篤な体重減少、寝汗、リンパ節の腫大、及び他の免疫不全の結果に苦しむ。ＡＩＤＳにおいて、ＣＤ４＋Ｔ細胞がウイルスによって攻撃され、その数を大いに減少させられる。ＡＩＤＳのための治療は、存在するが、例えば、二つのヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤プラスプロテアーゼ阻害剤又は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤等の少なくとも二つのクラスの抗レトロウイルス薬に属する三つの薬剤の「カクテル」を用いた治療を含む。このアプローチは、ＨＩＶ‐１の増殖を抑制すること、並びに日和見感染及び他のＡＩＤＳの兆候の発生を防止することに、適度に成功したが、それは治療ではなく、薬物療法の有効性は、薬剤耐性、薬物毒性、及び起こり得る患者ノンコンプライアンスによって制限され得る。したがって、ＡＩＤＳのための改良された治療に対する必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第８，４８１，０７８号明細書
【特許文献２】米国特許第８，５５１，５２４号明細書
【特許文献３】米国特許第８，６０４，０８５号明細書
【特許文献４】米国特許第８，７４７，８７２号明細書
【特許文献５】米国特許第８，８０２，０７５号明細書
【非特許文献１】Ｇ．  Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，”Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  ２３：２７０９‐２７２８（２００６）
【非特許文献２】Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１４６〜１５０頁
【非特許文献３】Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１３７〜１４６頁
【非特許文献４】Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１５２〜１５４頁
【非特許文献５】Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１５４〜１５８頁
【非特許文献６】Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満及び高血圧を含むメタボリックシンドロームに関連した疾患及び状態、癌を含む過増殖性疾患及び状態、ＡＩＤＳ（エイズ）、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起不全、マックアードル病、炭水化物代謝障害を含む、多数の疾患及び状態を処置するために適する、並びに加齢又は疲労を処置するのに有効な医薬組成物及び方法を提供する。
【０００９】
本発明は、特定の既知の薬剤の組合せが、メタボリックシンドローム及び種々の他の疾患を処置する際に相乗効果を示すといった、予期せぬ知見に基づく。
【００１０】
一般的に、本発明に係る医薬製剤は、
（１）メトホルミン又はその塩である治療的に有効量の第一の薬剤と、
（２）アスピリン又はその塩である治療的に有効量の第二の薬剤と、
（３）セロトニンクレアチニン硫酸複合体である治療的に有効量の第三の薬剤と、
（４）（ｉ）少なくとも１つの非イオン性界面活性剤及び（ｉｉ）キトサン又はその誘導体からなる群より選択される成分と、
（５）溶媒と、を含む。
【００１１】
好ましくは、第一の薬剤は、メトホルミン又はその塩、例えば、メトホルミン塩酸塩である。
【００１２】
典型的に、第二の薬剤は、アスピリン（アセチルサリチル酸）並びにその塩及び水和物からなる群より選択される。
【００１３】
組成物が、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む場合、典型的には、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールオクチフェノールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル（ノノキシノール類）、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、コカミド、ドデシルジメチルアミンオキシド、α‐ヒドロ‐ω‐ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ａ‐ポリ（オキシプロピレン）ｂ‐ポリ（オキシエチレン）ａブロックコポリマ（ポロキサマー）、及びポリエトキシル化牛脂アミンからなる群より選択される。特に好ましい非イオン性界面活性剤としては、ポロキサマーが挙げられる。ポロキサマーの中で、ポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７の両方を使用することが、特により好ましい。
【００１４】
典型的には、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤は、１以上の（１）吸収促進剤、（２）乳化剤、（３）可溶化剤、（４）安定化剤、（５）温度に対する組成物の物理的な状態を制御する薬剤、特に、組成物に、低温で液体状態を取らせるが、３７℃の体温でゲル化した固体状態を取らせる薬剤、又は（６）徐放性剤として作用する。少なくとも１つの非イオン性界面活性剤が、医薬製剤に含まれる吸収促進剤として作用する場合、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤は、薬理学的に活性な薬物の吸収を改善するように機能する。少なくとも１つの非イオン性界面活性剤が、医薬製剤中に含まれる乳化剤として作用する場合、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤は、乳剤の安定剤として機能し、医薬溶液の分離を防止する非イオン性界面活性剤は、薬剤物質の溶解性を高めるための可溶化剤としても機能することができる。また、それは、異なる化合物間の化学反応を安定化させる安定化剤として、又は活性成分を経時的に徐々に放出させることが可能な徐放性剤として作用してもよい。
【００１５】
別の代替例では、組成物は、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤の代わりに、キトサン又はその誘導体を含むことができる。
【００１６】
第二の薬剤がアスピリンである場合、溶剤は、典型的には、エタノール及びイソプロパノールからなる群より選択される低級アルカノール、グリセロール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）並びに植物油からなる群より選択される。
【００１７】
好ましくは、第二の薬剤がアスピリンである場合、溶媒は、エタノール及びイソプロパノールからなる群より選択される低級アルカノールである。より好ましくは、溶媒は、エタノールである。
【００１８】
組成物は、少なくとも１つの安定剤又は賦形剤をさらに含むことができる。一つの代替例において、少なくとも１つの安定剤または賦形剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム及び酒石酸である。
【００１９】
組成物は、注射可能な製剤として、又は経口投与のための製剤として、処方されることができる。
【００２０】
好ましい一実施形態では、組成物は、メトホルミン塩酸塩、セロトニンクレアチニン硫酸塩、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスピリン、酒石酸、エタノール、及び水を含む。
【００２１】
組成物は、メトホルミン、アスピリン、セロトニンクレアチニン硫酸複合体から本質的になり、成分は：（ｉ）少なくとも１つの非イオン性界面活性剤と、（ｉｉ）キトサン又はその誘導体、及び溶媒からなる群より選択される。
【００２２】
組成物は、薬理学的に許容される担体をさらに含むことができる。
【００２３】
組成物中、第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤、又は第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤の一以上の組合せは、第一の薬剤、第二の薬剤、第三の薬剤、又は第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤の一以上の組合せを、それらの意図される作用部位まで輸送するために、一以上の担体物質と関連付けられることができる。
【００２４】
典型的には、組成物は、単位用量当たり、約５ｍｇ〜５０００ｍｇの第一の薬剤、約５ｍｇ〜約５０００ｍｇの第二の薬剤、及び約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの第三の薬剤を含む。
【００２５】
本発明の他の曲面は、疾患又は状態の発生を処置又は予防するために、疾患又は状態を進展させる危険性のある疾患又は状態を有する対象者に、上述の本発明に係る治療的に有効量の医薬組成物を投与するステップを備える疾患又は状態を処置する方法である。疾患又は状態は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、高血圧、癌、ＡＩＤＳ、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起不全、マックアードル病、及び炭水化物代謝障害からなる群より選択される。典型的には、疾患又は状態は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、高血圧からなる群より選択される。他の代替において、疾患又は状態は、癌である。さらに他の代替において、疾患又は状態は、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起不全、マックアードル病、及び炭水化物代謝障害からなる群より選択される。医薬組成物は、経口的に又は非経口的に投与されることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、特定の既知の薬剤の組合せが、メタボリックシンドローム及び種々の他の疾患を処置する際に相乗効果を示すという予期せぬ知見に基づいている。メタボリックシンドローム並びにメタボリックシンドロームに関連した疾患及び状態に加えて、これらの既知の薬剤の組合せは、（癌を含む）過増殖性疾患、ＡＩＤＳ、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起不全、マックアードル病、及び炭水化物代謝障害を処置するために使用されることができる。これらの既知の薬剤の組合せは、また、加齢又は疲労を処置するために使用されることができる。これらの既知の薬剤の組合せは、また、（１）不整脈、（２）子宮内膜症、子宮筋腫（子宮平滑筋腫）、月経過多、頸管びらん、子宮頚部ポリープ、及び関連した状態、並びに、（３）椎間板の欠損又は障害等の、疾患又は状態を処置するために使用されることができる。
【００２７】
一局面において、本発明は、
（１）メトホルミン又はその塩である治療的に有効量の第一の薬剤と、
（２）アスピリン又はその塩である治療的に有効量の第二の薬剤と、
（３）セロトニンクレアチニン硫酸複合体である治療的に有効量の第三の薬剤と、
（４）（ｉ）少なくとも１つの非イオン性界面活性剤及び（ｉｉ）キトサン又はその誘導体からなる群より選択される成分と、
（５）溶媒と、を含む。
【００２８】
好ましくは、第一の薬剤は、メトホルミン又はその塩、例えば、メトホルミン塩酸塩である。
【００２９】
特に好ましい第二の薬剤として、アスピリン（アセチルサリチル酸）並びにその塩及び水和物が挙げられる。
【００３０】
特に好ましいセロトニン作動薬は、セロトニンであり、典型的には、セロトニンクレアチニン硫酸複合体の形態である。
【００３１】
適切な非イオン性界面活性剤として、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル及びペンタエチレングリコールモノデシルエーテルを含む、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル類、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル類、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド及びオクチルグルコシドを含む、グルコシドアルキルエーテル類、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ‐１００（登録商標）等のポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル類、ノノキシノール‐９等のポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル類（ノノキシノール類）、グリセリルラウレート等のグリセロールアルキルエステル類、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル類、コカミドＭＥＡ及びコカミドＤＥＡ等のコカミド類、ドデシルジメチルアミンオキシド、α‐ヒドロ‐ω‐ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ａ‐ポリ（オキシプロピレン）ｂ‐ポリ（オキシエチレン）ａブロックコポリマ（ポロキサマー）、及びポリエトキシル化牛脂アミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
他の非イオン性界面活性剤は、当該技術分野において公知である。
【００３３】
好ましい非イオン性界面活性剤は、α‐ヒドロ‐ω‐ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ａ‐ポリ（オキシプロピレン）ｂ‐ポリ（オキシエチレン）ａブロックコポリマ（ポロキサマー）である。特に好ましい非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８である。一以上のポロキサマーの使用は、Ｈｏｌｍらによる米国特許第８，４８１，０７８号、Ｓｅｓｈａによる米国特許第８，５５１，５２４号、Ｔｕｒｃｈｅｔｔａらによる米国特許第８，６０４，０８５号、Ｂａｋｅｒらによる米国特許第８，７４７，８７２号、及びＣｏｏｐｅｒらによる米国特許第８，８０２，０７５号に開示され、その全ては、参照によって本明細書中に援用される。
【００３４】
一以上の非イオン性界面活性剤の代替物として、キトサン又はその誘導体が用いられることができる。好ましくは、キトサンが使用される。キトサンは、低温で液体であるが、３７℃の体温でゲル化形態である感温ゲルの調製において、ポロキサマー４０７とポロキサマー１８８との組み合わせを置換することができる。
【００３５】
非イオン性界面活性剤は、一以上の（１）吸収促進剤、（２）乳化剤、（３）可溶化剤、（４）安定化剤、（５）温度に対する組成物の物理的な状態を制御する薬剤、特に、組成物を、低温で液体状態を取らせるが、３７℃の体温でゲル化した固体状態を取らせる薬剤、又は（６）徐放性剤として作用することができる。
【００３６】
低温で、放出される薬物を含有する非イオン性界面活性剤溶液は、注射器を介して身体内に、容易に筋肉注射されることができる流体溶液である。（体温で転移温度を越える）より高い温度で、製剤はゲル状になり、薬物放出は、有意に延長されることができる。特に、プロキサマー４０７の特性及び活性は、参照によって本明細書中に援用される、Ｇ．  Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒらによる“Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，”  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  ２３：２７０９‐２７２８（２００６）に記載されている。
【００３７】
本発明に係る医薬組成物は、溶媒をさらに備える。適切な溶媒は、組成物中に含まれる特定の第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤、並びに分子量、溶解度、及び疎水性又は親水性の相対的な程度等の、それらの物理的及び化学的特性に応じて、当業者によって選択されることができる。第二の薬剤がアスピリンである場合、適切な溶媒として、エタノール及びイソプロパノールからなる群より選択される低級アルカノール、グリセロール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）並びに植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的には、第二の薬剤がアスピリンである場合、溶媒は、エタノール及びイソプロパノールからなる群より選択される低級アルカノールである。好ましくは、第二の薬剤がアスピリンである場合、溶媒は、エタノールである。
【００３８】
幾つかの代替例において、組成物は、安定化剤又は賦形剤をさらに含むことができる。適切な安定化剤又は賦形剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム及び酒石酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
組成物は、薬理学的に許容される担体をさらに含むことができる。適切な薬理学的に許容される担体は、以下に記載される。
【００４０】
組成物は、注射可能な製剤として処方されることができる。別の代替例において、組成物は、経口投与のための製剤として処方されることができる。
【００４１】
一つの代替例において、組成物は、第１、第２及び第三の薬剤、非イオン性界面活性剤、並びに、存在する場合、低級アルカノール溶媒、或いは、薬理学的に許容される担体が含まれる場合、これらの成分及び薬理学的に許容される担体から本質的になる。本代替例において、組成物は、特定物質、並びに組成物の基本的及び新規特徴に実質的に影響しない特定物質に限定される。
【００４２】
一つの代替例において、第一の薬剤は、第一の薬剤の輸送を、第一の薬剤の意図される作用部位まで容易にするために、担体物質と関連付けられる。担体物質は、抗体、抗体フラグメント、又は受容体であり得るが、これらに限定されるものではない。第一の薬剤は、担体物質と共有又は非共有結合され得る。
【００４３】
他の代替例において、第二の薬剤は、第二の薬剤の輸送を、第二の薬剤の意図される作用部位まで容易にするために、担体物質と関連付けられる。担体物質は、抗体、抗体フラグメント、又は受容体であり得るが、これらに限定されるものではない。第二の薬剤は、担体物質と共有又は非共有結合され得る。
【００４４】
他の代替例において、第三の薬剤は、第三の薬剤の輸送を、第三の薬剤の意図される作用部位まで容易にするために、担体物質と関連付けられる。担体物質は、抗体、抗体フラグメント、又は受容体であり得るが、これらに限定されるものではない。第三の薬剤は、担体物質と共有又は非共有結合され得る。
【００４５】
さらに他の代替例において、第一の薬剤及び第二の薬剤、第一の薬剤及び第三の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤、第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤は、それぞれ、それぞれの薬剤の輸送を、それらの薬剤の意図される作用部位まで容易にするために、担体物質と関連付けられる。それぞれの薬剤（第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤）は、それ自身の担体物質と関連付けられることができる。或いは、第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤の二つ又は三つは、同じ担体物質と関連付けられることができる。全ての可能な結合の組合せは、本発明の範囲内である。第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤の全てが、担体物質又は複数の担体物質と結合される場合、一つ、二つ又は三つの担体物質は、任意の可能な組み合わせにおいて、使用されることができる。第一の薬剤、第二の薬剤及び第三の薬剤は、担体物質又は複数の担体物質と共有又は非共有結合され得る。
【００４６】
第一の薬剤、第二の薬剤又は第三の薬剤を、個々の担体物質に結合させるための方法は、当該技術分野において公知である。多くの官能基の組合せを架橋結合させるための適切な試薬は、当該技術分野において公知である。例えば、電子吸引性基は、タンパク質又はポリペプチド中に存在する官能基を含めて、多くの官能基と反応することができる。種々の反応性アミノ酸及び求電子試薬の組合せは、当該技術分野において公知であり、使用されることができる。例えば、チオール基を含む、Ｎ末端システインは、ハロゲン又はマレイミドと反応されることができる。チオール基は、多数のカップリング剤、例えば、ハロゲン化アルキル、ハロアセチル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、ハロゲン化アリール等のアリール化試薬等と反応性を有することが知られている。これらは、Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１４６〜１５０頁に記載され、参照することによって援用される。システイン残基の反応性は、近隣のアミノ酸残基の適切な選択によって最適化されることができる。例えば、システイン残基に隣接するヒスチジン残基は、システイン残基の反応性を増加させるだろう。反応性アミノ酸及び求電子試薬の他の組合せは、当該技術分野において公知である。例えば、マレイミドは、特により高いｐＨ範囲で、リジンの側鎖のε‐アミノ基等の、アミノ基と反応することができる。ハロゲン化アリールは、また、そのようなアミノ基と反応することができる。ハロアセチル誘導体は、シスチジンのイミダゾリル側鎖の窒素、メチオニンの側鎖のチオエーテル基、及びリジンの側鎖のε‐アミノ基と反応することができる。イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエーテル、スルホニルクロリド、エポキシド、オキシラン誘導体、炭酸塩、イミドエステル、カルボジイミド及び酸無水物を含むが、これらに限定されない、リジンの側鎖のε‐アミノ基と反応する多くの他の求電子試薬が知られている。これらは、Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１３７〜１４６頁に記載され、参照することによって援用される。さらに、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール、及びカルボジイミド等の、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩の側鎖等のカルボン酸塩側鎖と反応する、求電子試薬が知られている。これらは、Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１５２〜１５４頁に記載され、参照することによって援用される。さらに、反応性ハロアルカン誘導体を含む、セリン及びスレオニンの側鎖中のヒドロキシル基等のヒドロキシル基と反応する、求電子試薬が知られている。これらは、Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１５４〜���５８頁に記載され、参照することによって援用される。代替の実施形態において、求電子試薬及び求核試薬（すなわち、求電子試薬と反応する分子）の相対位置は、タンパク質が求核試薬と反応する電子吸引性基を有するアミノ酸残基を有し、標的分子が内部に求核基を含むように、反転される。これには、上述の、アルデヒド（求電子試薬）とヒドロキシルアミン（求核試薬）の反応が含まれるが、その反応より一般的である。他の反応基は、求電子試薬及び求核試薬として使用されることができる。適切は反応基は、有機化学において公知であり、詳細にさらに説明される必要がない。架橋結合のための反応性基のさらなる組み合わせは、当該技術分野において公知である。例えば、アミノ基は、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エーテル、スルホニルクロリド、アルデヒド、グリオキサル、エポキシド、オキシラン誘導体、炭酸塩、アルキル化剤、イミドエステル、カルボジイミド及び酸無水物と反応されることができる。チオール基は、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アシル化剤、又は酸化及び混合ジスルフィドの形成による他のチオール基と反応されることができる。カルボキシ基は、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール、及びカルボジイミドと反応されることができる。ヒドロキシル基は、エポキシド、オキシラン誘導体、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ‐ジスクシンイミジルカルボナート、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミジルクロロギ酸エステル、過ヨウ素酸塩（酸化用）、ハロゲン化アルキル又はイソシアネートと反応されることができる。アルデキド及びケトン基は、ヒドラジン、シッフ塩基を形成する試薬、、及び還元アミノ化反応又は還元アミノ化反応における他の基と反応することができる。架橋結合反応に適するさらに他の反応は、当該技術分野において公知である。そのような架橋結合試薬及び反応は、Ｇ．  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  “Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６）に記載されており、参照することによって援用される。
【００４７】
個々の担体物質は、抗体、ホルモン、受容体作動薬又は拮抗剤、或いは受容体であり得るが、これらに限定されるものではない。本明細書中で使用されるように、さらなる定義又は限定がなければ、用語「抗体」は、ポリクローナル及びモノクローナル抗体、並びに適切な結合特異性のキメラ型又はヒト化抗体等の遺伝的に操作された抗体を含む。本明細書中で使用されるように、さらなる定義がなければ、用語「抗体」は、また、ｓＦｖ，Ｆｖ，Ｆａｂ，Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）２フラグメント等の抗体フラグメントを含む。多くの場合において、モノクローナル抗体を使用することが好ましい。受容体は、当該技術分野において公知であり、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）を含む。Ｇ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）は、重要なシグナル伝達受容体である。Ｇ蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーは、多数の受容体を含む。これらの受容体は、タンパク質の膜貫通領域を提示するために予測される、七つの疎水性ドメインを含むアミノ酸配列によって特徴付けられる膜貫通蛋白質である。これらは、広範囲の組織中に見られ、これらのヘテロ三量体Ｇタンパク質との相互作用の結果として、細胞の内部へのシグナルの伝達に関連している。これらは、脂質類似体、アミノ酸誘導体、エピネフリン及びドーパミン等の小分子、並びに種々の感覚刺激を含む多様な範囲の試薬に反応する。多くの既知のＧＰＣＲの特性は、Ｓ．  Ｗａｔｓｏｎ  ＆  Ｓ．  Ａｒｋｉｎｓｔａｌｌ，“Ｔｈｅ  Ｇ‐Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９４）中に要約されており、参照することによって、援用する。ＧＰＣＲ受容体としては、アセチルコリン受容体、β‐アドレナリン受容体、β３‐アドレナリン受容体、セロトニン（５‐ヒドロキシトリプタミン）受容体、ドーパミン受容体、アデノシン受容体、アンジオテンシンＩＩ型受容体、ブラギキニン受容体、カルシトニン受容体、カルシトニン遺伝子関連受容体、カンナビノイド受容体、コレシストキニン受容体、ケモカイン受容体、サイトカイン受容体、ガストリン受容体、エンドセリン受容体、γ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、ガラニン受容体、グルカゴン受容体、グルタミン酸受容体、黄体形成ホルモン受容体、コリオゴナドトロピン受容体、ろ胞刺激ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、ロイコトリエン受容体、ニューロペプチドＹ受容体、オピオイド受容体、副甲状腺ホルモン受容体、血小板活性化因子受容体、プロスタノイド（プロスタグランジン）受容体、ソマトスタチン受容体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、バソプレシン及びオキシトシン受容体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの受容体に特的に結合する作動薬及び拮抗剤は、個々の担体物質として使用されることができる。適切な受容体、作動薬又は拮抗剤は、これらの特異性及び特定の細胞又は組織中の受容体の位置に基づいて選択されることができる。
【００４８】
典型的には、組成物は、単位用量当り約５ｍｇ〜約５０００ｍｇの第一の薬剤、約５ｍｇ〜約５０００ｍｇの第二の薬剤及び約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの第三の薬剤を含む。好ましくは、組成物は、単位用量当り約５ｍｇ〜約５０００ｍｇのメトホミン塩酸塩、約５ｍｇ〜約５０００ｍｇのアスピリン及び約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇのセロトニンクレアチニン硫酸複合体を含む。
【００４９】
本発明に係る組成物の一代替例は、以下の、等量の混合物Ａ及び混合物Ｂを含む。
【００５０】
本代替例において、混合物Ａは、各１ｍｌアリコット当り、約６７．５ｍｇ〜約８２．５ｍｇのメトホルミン塩酸塩と、、約４．５ｍｇ〜約５．５ｍｇのセロトニンクレアチニン硫酸複合体と、約６１．８７５ｍｇ〜約７５．６２５ｍｇのプロキサマー４０７と、約１６．８７５ｍｇ〜約２０．６２５ｍｇのポロキサマー１８８と、約０．４５ｍｇ〜約０．５５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムと、総容積１ｍｌまでの注射用水と、を含む。この代替例では、混合物Ｂは、各１ｍｌアリコット当り、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇのアスピリンと、約４０５ｍｇ〜約４９５ｍｇのポロキサマー４０７と、約４．５ｍｇ〜約５．５ｍｇの酒石酸と、総容積１ｍｌまでの無水アルコールと、を含む。
【００５１】
好ましくは、混合物Ａは、各１ｍｌアリコット当り、７５ｍｇのメトホルミン塩酸塩と、５ｍｇのセロトニンクレアチニン硫酸複合体と、６８．７５ｍｇのプロキサマー４０７と、１８．７５ｍｇのポロキサマー１８８と、０．５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムと、総容積１ｍｌまでの注射用水と、を含む。好ましくは、混合物Ｂは、各１ｍｌアリコット当り、２００ｍｇのアスピリンと、４５０ｍｇのポロキサマー４０７と、５ｍｇの酒石酸と、総容積１ｍｌまでの無水アルコールと、を含む。
【００５２】
本発明の他の曲面は、疾患又は状態の発生を処置又は予防するために、上述の本発明に係る治療的に有効量の医薬組成物を、疾患又は状態を有する、或いは疾患又は状態を進展させる危険性のある対象者に、上述の本発明に係る治療的に有効量の医薬組成物を投与するステップを備える疾患又は状態を処置する方法である。疾患又は状態は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、高血圧、癌、ＡＩＤＳ、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起不全、マックアードル病及び炭水化物代謝障害からなる群より選択される。典型的には、疾患又は状態は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満及び高血圧からなる群より選択される。他の実施形態において、疾患又は状態は、癌である。さらに他の実施形態において、疾患又は状態は、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起不全、マックアードル病及び炭水化物代謝障害からなる群より選択される。
【００５３】
医薬組成物は、経口的に又は非経口的に投与されることができる。非経口投与としては、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄こう内、病変内及び頭蓋内、並びに任意の適切な注入技術からなる群より選択される投与経路が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
無菌で注射可能な組成物は、１，３‐ブタンジオール中の溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の溶液又は懸濁液であり得る。使用され得る許容される媒体及び溶媒としては、マンニトール、水、リンガー液及び等張食塩水溶液が挙げられる。さらに、不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒（例えば、合成モノ又はジグリセリド）として従来より使用されている。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化体において、オリーブオイル又はひまし油等の、天然の薬理学的に許容される油として、注射剤の調製に有用である。これら油剤又は懸濁液は、また、長鎖アルコール希釈液又は分散剤、カルボキシメチルセルロース、又は同様の分散剤を含むことができる。薬理学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造において共通に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ又は他の同様の乳化剤或いは生物学的利用能を高めるエンハンサ等の、他の共通に使用される界面活性剤は、また、製剤の目的のために使用されることができる。
【００５５】
経口投与のための組成物は、カプセル、錠剤、乳剤及び水性懸濁液、分散剤並びに溶液を含む任意の経口的に受容可能な剤形であり得る。錠剤の場合、共通に使用される担体は、乳糖及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤は、また、一般的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈剤は、乳酸及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液又は乳剤が経口で投与される場合、有効成分は、乳化又は懸濁剤と組み合わせられた油相で懸濁又は溶解されることができる。必要に応じて、幾らかの甘味料、着香料又は着色剤が、添加されることができる。
【００５６】
点鼻薬又は吸入組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って調製されることができる。例えば、そのような組成物は、生理食塩水、使用するベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野で公知の他の可溶化剤又は分散剤中の溶液として、調製されることができる。
【００５７】
局所投与のための組成物は、軟膏、ジェル、膏薬、乳剤、ローション、フォーム、混相のクリーム又は両親媒性の乳濁液系（水中油滴型‐水油の混相）、リポソーム、トランスフェルソーム、ペースト又はパウダーの形態で、調製されることができる。
【００５８】
上述の任意の組成物は、また、直腸投与のための坐剤の形態で投与されることができる。組成物は、また、組成物が腸内で放出されるように設計されることができる。例えば、組成物は、腸内で原薬を放出するために、小腸又は大腸のｐＨで溶解又は分散する腸溶性ポリマを含むマトリックス、壁又はクロージャをそれぞれ有する固体サブユニット又はカプセル区画内に制限されている。最適なそのようなポリマは上記で説明されており、例えば、米国特許第５，７０５，１８９号を参照されたい。
【００５９】
医薬組成物中の担体は、それが、組成物の有効成分と適合され（そして好ましくは、有効成分を安定化することができ、処置される対象者に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。一以上の可溶化剤は、活性化チオフェン化合物の送達のための医薬品添加物として使用されることができる。他の担体の例としては、コロイド状シリコン酸化物、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃイエロー＃１０が挙げられる。
【００６０】
上述の組成物は、メタボリックシンドローム、パーキンソン病又は多嚢胞性卵巣症候群等の疾患及び状態を処置するために使用されることができる。上述の疾患は、また、これらの関連した障害を含む。例えば、メタボリックシンドロームに関連した障害として、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、卒中、肥満、糖尿病、アテローム脂質異常症（例えば、高トリグリセリドレベル、低ＨＤＬコレステロールレベル及び高ＬＤＬコレステロールレベル）、高血圧、インスリン抵抗性、血栓形成促進性状態（例えば、高フィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤‐１レベル）、及び炎症誘発状態（例えば、高いＣ反応性タンパク質レベル）が挙げられる。
【００６１】
上述の組成物は、また、過増殖性疾患及びアルツハイマー病を含む、付加的な疾患及び状態を処置するために使用されることができる。過増殖性疾患としては、良性腫瘍及び悪性腫瘍、並びに非腫瘍性か増殖性疾患が挙げられる。良性腫瘍としては、腺腫、副腎髄質褐色細胞腫、副腎皮質神経節細胞腫等の副腎腫瘍、髄膜腫及び腺腫等の脳腫瘍、神経線維腫及び神経鞘腫等の末梢神経腫瘍、腺腫等の肝臓腫瘍、濾胞性腺腫等の甲状腺腫瘍、腺腫等の副甲状腺腫瘍、胸腺腫等の胸腺腫瘍、多形腺腫等の唾液腺腫瘍、絨毛腺腫等の小腸腫瘍、乳頭状腫瘍、大腸の腺腫様ポリープ及び大腸ポリポーシス等の大腸腫瘍、漿液性嚢胞腺腫等の膵臓腫瘍、膵島細胞腫等の膵島腫瘍、鼻血管線維腫（ｎａｓａｌ  ａｎｇｉｏｆｉｂｒｏｍａ）等の上咽頭腫瘍、異形増殖粘液性腫瘍、卵巣のブレナー腫瘍、粘液性嚢腺腫、乳頭状嚢胞腺腫（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｃｙｓｔａｄｅｎｏｍａ）、卵巣の皮様嚢腫、卵巣奇形腫、卵巣線維腫、黄体腫及び卵巣甲状腺腫等の卵巣腫瘍、子宮細胞性平滑筋腫及び平滑筋腫等の子宮腫瘍、絨毛血管腫、部分胞状奇胎及び全胞状奇胎等の胎盤腫瘍、海綿状血管腫、類腱腫、脂肪腫、骨髄脂肪腫及び骨軟骨腫等の軟部組織腫瘍、滑膜軟骨腫症等の関節腫瘍、カルチノイド腫瘍、果粒細胞腫及び雄血管腫糖の肺腫瘍、心房粘液腫等の心筋腫瘍、線維腺腫、導管内乳頭腫及び神経鞘腫等の乳腺腫瘍、先天性中胚葉性腎腫等の腎臓腫瘍、巨大先天性皮内母斑等の皮膚腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書中で一般的に使用されるように、用語「過増殖性疾患」は、通常の正常な増殖の制限によって抑制されない過度の細胞増殖をいう。用語「過増殖性疾患」は、悪性及び非悪性の細胞集団を示す。過度の細胞増殖は、一般集団を参照することにより及び／又は、例えば、患者の人生におけるより速い時点で、特定の患者を参照することによって、決定されることができる。過増殖性細胞障害は、異なるタイプの動物において及びヒトにおいて生じ得、影響を受けた細胞に依存して、異なる物理的発現を生成する。
【００６３】
過増殖性細胞障害は、腫瘍状態及び非腫瘍状態を含む。本明細書中において「腫瘍」は、制御されていない及び進行性の過度の細胞分裂から生じる異常な組織の塊をいい、新生物ともいう。
【００６４】
腫瘍の例としては、咽頭腫瘍、脳腫瘍、頭部及び頸部の他の腫瘍等の種々の固形腫瘍、大腸、直腸及び前立腺腫瘍、乳線及び胸部固形腫瘍、卵巣及び子宮腫瘍、食道、胃、膵臓及び肝臓の腫瘍、膀胱及び胆嚢腫瘍、黒色腫等の皮膚腫瘍、並びに白血病等の液体腫瘍が挙げられる。
【００６５】
本明細書中で使用されるように、「固形腫瘍」は、通常、嚢胞又は液体領域を含まない異常な組織の塊をいう。固形腫瘍は、良性（非癌性）又は悪性（癌性）であってもよい。固形腫瘍は、正常組織の構造を擬態し、二つの別個であるが相互依存的な区画、すなわち、実質組織（新生細胞）及び新生細胞が誘導し、それらが分散される間質を含む異なる構造を有する。異なるタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプに由来する。固形腫瘍の例としては、肉腫、癌腫、及びリンパ腫が挙げられる。固形腫瘍は、大多数の細胞が腫瘍細胞であるか、腫瘍関連細胞である腫瘍細胞の部位である。
【００６６】
より具体的には、本明細書中で使用される「腫瘍」は、良性（非癌性）又は悪性の腫瘍をいう。
【００６７】
悪性腫瘍としては、以下のものが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない：（Ａ）（１）非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）（面皰癌、篩状癌、乳頭癌、微小乳頭状）、浸潤性乳管がん（ＩＤＣ）、管状癌、膠様（コロイド）癌、乳頭癌、化生性癌及び炎症性癌を含む、腺管癌、（２）上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）及び浸潤性小葉癌を含む、小葉癌、（３）乳首のパジェット病を含む、乳腺癌、（Ｂ）（１）子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌）、角化扁平上皮癌、非角化扁平上皮癌、疣状癌、潜在腺癌、潜在腺癌、子宮頸管型、類子宮内膜腺癌、明細胞腺癌、腺扁平上皮癌、腺様嚢胞癌、小細胞癌及び分化癌を含む、子宮頸部の癌、（２）類内膜癌、腺癌、腺棘細胞腫（扁平上皮化生を有する腺癌）、腺扁平上皮癌（腺癌及び扁平上皮癌の混合、粘液腺癌、漿液性腺癌）、透明細胞腺癌、扁平上皮腺癌及び未分化腺癌を含む、子宮体癌、（３）漿液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺癌、子宮内膜性腫瘍、類内膜腺癌、透明細胞腫瘍、透明細胞嚢胞腺癌及び未分化腫瘍を含む卵巣癌、（４）扁平上皮癌及び腺癌を含む膣癌、並びに、（５）外陰部上皮内腫瘍（グレードＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌）、扁平上皮癌、疣状癌、外陰部のパジェット病、腺癌（ＮＯＳ）、基底細胞癌（ＮＯＳ）、及びバルトリン腺癌を含む、外陰部癌を含む、女性生殖系の癌、（Ｃ）（１）扁平上皮癌を含む陰茎癌、（２）腺癌、肉腫、及び前立腺の移行上皮癌を含む前立腺癌、精上皮腫勢腫瘍、非精上皮腫勢腫瘍、奇形腫、胎生期癌、卵黄嚢腫瘍、絨毛癌を含む精巣癌、（Ｄ）肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫を含む心臓系の癌、（Ｅ）喉頭の扁平上皮癌、原発性胸膜中皮腫及び咽頭の扁平上皮癌を含む呼吸器系の癌、（Ｆ）扁平上皮癌（表皮癌）、扁平上皮癌の変異体、紡錘細胞癌、小細胞癌、他の細胞の癌、中間細胞型の癌、複合型燕麦細胞癌、腺癌、腺房腺癌、乳頭腺癌、細気管支肺胞上皮癌、粘液形成を有する固形癌、大細胞癌、巨細胞癌、透明細胞腺癌及び肉腫を含む肺癌、（Ｇ）（１）原発性腺癌、カルチノイド腫瘍及びリンパ種を含む、ファーター膨大部の癌、（２）腺癌、扁平上皮癌及び黒色腫を含む肛門管の癌、（３）上皮癌、腺癌、乳頭腺癌、腸型腺癌、粘液腺癌、透明細胞腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、小細胞（燕麦細胞）癌、未分化癌、腺癌（ＮＯＳ）、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含肝外胆管の癌、（４）潜在腺癌、腺癌、粘液腺癌（コロイド型、５０％粘液癌より多い）、印環細胞癌（コロイド型、５０％印環細胞より多い）、扁平上皮癌（表皮癌）、腺扁平上皮癌、小細胞（燕麦細胞）癌、未分化癌、腺癌（ＮＯＳ）、肉腫、リンパ腫及びカルチノイド腫瘍を含む、結腸直腸癌、（５）扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫及びリンパ腫を含む食道癌、（６）腺癌、腸型腺癌、腺扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌（ＮＯＳ）透明細胞腺癌、粘液腺癌、乳頭腺癌、印環細胞癌、小細胞（燕麦細胞）癌、扁平上皮癌及び未分化癌を含む胆嚢癌、（７）扁平上皮癌を含む口唇及び口腔癌、（８）肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫を含む肝臓癌、（９）導管細胞癌、多形性巨細胞癌、破骨細胞型巨細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、粘液（コロイド）癌、嚢胞腺癌、腺房細胞癌、乳頭腺癌、混合細胞型小細胞（燕麦細胞）癌、腺癌（ＮＯＳ）、未分化癌、ランゲルハンス島に発生する内分泌細胞腫瘍、及びカルチノイドを含む膵外分泌腺腫瘍、（１０）腺房細胞癌、腺様嚢胞癌（円柱腫）、腺癌、腺扁平上皮癌、多形性腺腫内癌（悪性混合腫瘍）、粘膜表皮癌（高分化又は低グレード）及び粘膜表皮癌（低分化又は高グレード）を含む唾液腺腫瘍、（１１）腺癌、乳頭腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、小細胞癌、未分化癌、リンパ腫、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む胃癌、並びに、（１２）腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、｛せんよう のうほう｝血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫を含む小腸癌、を含む、消化管腫瘍、（Ｈ）（１）腎細胞癌、ベリニ集合管腫瘍、腺癌、乳頭腺癌、管状腺癌、顆粒細胞癌、透明細胞腺癌（副腎腫）、腎臓の肉腫及び腎芽細胞腫を含む腎臓癌、（２）移行上皮癌、乳頭移行上皮癌、扁平上皮癌及び腺癌を含む腎盂及び尿管腫瘍、（３）移行上皮癌、扁平上皮癌及び腺癌を含む尿道癌、並びに、（４）上皮内癌、移行尿路上皮癌、乳頭移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、未分化型含む膀胱癌、（Ｉ）（１）（ａ）骨形成；骨肉腫、（ｂ）軟骨形成；軟骨肉腫及び間葉性軟骨肉腫、（ｃ）悪性巨細胞癌、（ｄ）ユーイング肉腫、（ｅ）血管腫瘍；血管内皮腫、血管周囲細胞腫及び血管肉腫、（ｆ）結合組織腫瘍；線維肉腫、脂肪肉腫、悪性間葉腫及び未分化肉腫、並びに、（ｇ）他の腫瘍；脊索腫、長骨アダマンチノーマを含む骨癌、（２）胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性血管外皮腫、悪性間葉腫、悪性シュワン腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫及び肉腫（ＮＯＳ）を含む軟部組織腫瘍、（３）頭蓋骨の腫瘍（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の腫瘍（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（胚腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）を含む神経系の腫瘍、（４）骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）を含む血液癌、（５）（ａ）（小胞巣（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｆｏｃｉ）を有する乳頭癌を含む）乳頭癌、濾胞状癌、髄様癌及び未分化（退形成）癌を含む甲状腺腫瘍、並びに、（ｂ）交感神経芽細胞腫、交感神経産生細胞腫、神経節細胞腫、神経節交感神経芽細胞腫及び神経節細胞腫を含む神経芽細胞腫、を含む内分泌系腫瘍、（６）扁平上皮癌、扁平上皮癌の紡錘細胞変異体、基底細胞癌、汗腺又は皮脂腺から進展する腺癌及び悪性黒色腫を含む皮膚の腫瘍、（７）（ａ）結膜の腫瘍を含む結膜癌、（ｂ）基底細胞癌、扁平上皮癌、瞼の黒色腫及び脂腺細胞癌を含む瞼の癌、（ｃ）腺癌、腺様嚢胞癌、多形性腺腫内癌、粘液性類表皮癌及び扁平上皮癌を含む涙腺の癌、（ｄ）紡錘細胞黒色腫、混合細胞黒色腫及び類上皮細胞黒色腫を含むブドウ膜の癌、（ｅ）眼球孔の肉腫、軟部組織腫瘍及び骨肉腫を含む眼球孔の癌、並びに、（ｆ）網膜芽細胞腫を含む、眼の癌、を含む、筋肉、骨及び軟部組織腫瘍。
【００６８】
非腫瘍性の過増殖性疾患の例としては、骨髄異形成疾患、子宮頸部上皮内がん、ガードナー症候群等の家族性腸ポリポーシス、口腔白板、組織球症、ケロイド、血管腫、炎症性関節炎、過角化症、関節炎に関連した発疹を含む丘疹鱗屑性の発疹が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、疣贅及びＥＢＶ誘導性疾患（すなわち、伝染性単核症）等のウイルスにより誘導された過増殖性疾患、瘢痕形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化、ステント内狭窄、移植血管閉塞等の血管増殖性疾患、線維性障害、乾癬、糸球体腎炎、黄斑変性障害、前立腺肥大及び脂肪腫等の良性増殖障害、自己免疫障害等が挙げられる。
【００６９】
本発明に係る組成物は、また、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、房室結節リエントリ性頻拍、心室頻拍（ＶＴ）、心房頻拍、心房粗動、心房細動上室性頻拍症を含むが、これらに限定されない不整脈の処置のために投与されることができる。
【００７０】
本発明に係る組成物は、また、子宮内膜症、子宮筋腫（子宮平滑筋腫）、月経過多、頚管びらん、子宮頚管ポリープ、及び関連状態の処置のために投与されることができる。
【００７１】
本発明に係る組成物は、また、ヘルニア形成（ヘルニアを起こした椎間板）、及び椎間板変性を含めて、髄核の環状亀裂、断片化を含むが、これらに限定されない椎間板の欠損又は障害の処置のために投与されることができる。
【００７２】
本発明に係る組成物は、また、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起不全、マックアードル病及び炭水化物代謝障害を含むが、これらに限定されないさらなる疾患又は状態の処置のために投与されることができる。
【００７３】
本発明に係る組成物は、また、老化又は疲労を低減させるために投与されることができる。本明細書中で使用されるように、用語「老化を低減させる」は、対象者における老化の有害作用（例えば、活力低下、記憶喪失、視力又は聴力の低下、及び関節痛）を減らすこと、改善すること、又は緩和することをいう。本明細書中で使用されるように、用語「疲労を低減させる」は、対象者における疲労の一以上の兆候（例えば、エネルギの低下、弱い持久力及び注意力欠損）を減らすこと、改善すること、又は緩和することをいう。
【００７４】
処置される対象は、ヒト患者、或いは、犬、猫、馬、牛、ヤギ、ヒツジ又はブタを含むがこれらに限定されない、社会的に又は経済的に重要な動物であり得る。本発明に係る組成物は、上述の種等であるがこれらに限定されない非ヒト哺乳類の処置のために製剤化され得、獣医学において使用されることができる。本発明に係る方法は、ヒトの処置に限定されず、獣医学における使用のために適応されることができる。
【００７５】
上述の組成物は、乾燥形態（例えば、粉末又は錠剤）或いは水性形態（例えば、飲料又はシロップ）であり得る。組成物は、栄養補助食品又は（薬理学的に許容される担体を含む）医薬製剤であり得る。組成物は、また、飲み物又は食品であり得る。例としては、お茶（お茶飲料及びティーバッグの内容物）、清涼飲料（例えば、果物抽出物及びジュース飲料）、ミルク、コーヒー、クッキー、シルアル、チョコレート及びスナックバーが挙げられる。
【００７６】
上述の第一及び第二の薬剤は、必要な場合、活性化合物、並びにそれらの塩、プロドラッグ及び溶媒和化合物を含む。例えば、塩は、薬剤上で陰イオンと正に帯電された基（例えば、アミノ基）との間で形成され得る。適切な陰イオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、クロロフェニルオキシ酢酸、リンゴ酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、安息香酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、グリコール酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、パラクロロフェンオキソイソ酪酸塩（ｐａｒａｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ）、ぎ酸塩、コハク酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタノン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクタデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリオキシル酸塩、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、１‐グルコースリン酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩及びマレイン酸塩が挙げられる。同様に、塩は、また、薬剤上で陽イオンと負に帯電された基（例えば、カルボン酸塩）との間で形成され得る。適切な陽イオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウム陽イオンが挙げられる。薬剤は、また、４級窒素原子を含む塩を含む。プロドラッグの例としては、エステル及び他の薬理学的に許容される誘導体が挙げられ、対象者に投与されるとすぐに、活性化合物を提供することができる。溶媒和化合物は、活性化合物と薬理学的に許容される溶剤との間に形成される複合体をいう。薬理学的に許容される溶剤としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
【００７７】
幾つかの代替例において、組成物は、そのような付加的な有効成分が、用語「から実質的になる」を含む組成物の定義によって除外されない場合、一以上の付加的な有効成分を含むことができる。
【００７８】
本発明について、以下の実施例によって説明する。本実施例は、例示目的のみのために含まれ、本発明を限定することを意図されない。
【００７９】
（実施例１）
【００８０】
エタノール中のアスピリンに対するポロキサマー１８８／４０７の可溶化試験
【００８１】
方法
【００８２】
（１）０％，１０％，２０％，３０％，４０％（質量／体積）のポロキサマー１８８／４０７無水エタノール溶液を、それぞれ、調製した。各溶液の１０ｍｌを、それぞれ、五つの密封遠心分離管に添加した（それに伴って、各遠心分離管に番号付けした）。
【００８３】
（２）各遠心分離管に、予備試験データ（表１の０時間におけるデータを参照のこと）に基づいた適量のアスピリンを添加し、室温（３０℃）で溶解するように振とうした。
【００８４】
（３）表１に示すように、一定の時間間隔毎に、遠心分離管を観察した。完全な溶解が観察された時に、０．１ｇのアスピリンを管内に添加した。その後、密閉して振とうを続けた。薬物が溶解しなかった場合、溶解に必要な最大量として、前回の溶解された薬剤の量を記録した。
【００８５】
（４）ある程度の薬物化合物が溶解されなくなるまで、溶解の観察を続けた。
【００８６】
（５）各管の観察結果を、表１に記録した。
【００８７】
［表１］
【００８８】
観察記録
2017531035.tif 000002
【００８９】
結果
【００９０】
ポロキサマー１８８及び４０７無水エタノールは、アスピリンの溶解度を増加させ、溶解度は、ポリキサマー濃度とともに増加した。しかしながら、可溶化の程度は、ポリキサマーの濃度に反比例し、可溶化の程度は、ポリキサマー濃度の増加とともに減少した。結果を、表２及び表３に示す。
【００９１】
［表２］
【００９２】
ポロキサマー１８８のアスピリンへの可溶化効果
2017531035.tif 000003
【００９３】
［表３］
【００９４】
ポロキサマー４０７のアスピリンへの可溶化効果
2017531035.tif 000004
【００９５】
（実施例２）
【００９６】
ゲル化温度測定試験
【００９７】
方法
【００９８】
（１）１０ｍｌの温度感受性の製剤混合物を調製した。製剤混合物は、以下の、等量の混合物Ａ及び混合物Ｂを含む。
【００９９】
混合物Ａは、各１ｍｌアリコット当り、７５ｍｇのメトホルミン塩酸塩と、、５ｍｇのセロトニンクレアチニン硫酸複合体と、６８．７５ｍｇのプロキサマー４０７と、１８．７５ｍｇのポロキサマー１８８と、０．５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムと、総容積１ｍｌまでの注射用水と、を含む。混合物Ｂは、各１ｍｌアリコット当り、２００ｍｇのアスピリンと、４５０ｍｇのポロキサマー４０７と、５ｍｇの酒石酸と、総容積１ｍｌまでの無水アルコールと、を含む。
【０１００】
（２）次に、薬物混合物を、（撹拌機を含む）２５ｍｌの血清バイアル中に添加した。
【０１０１】
（３）血清バイアルを、１５分間、２８℃の水浴中に置いた。
【０１０２】
（４）攪拌を開始すると、攪拌機が回転可能であるか、攪拌機を観察した。ゲルの従前の温度はを、攪拌機が回転を停止したときのゲル化温度として記録した。一方、攪拌機がまだ回転している場合には、水浴温度を下の表に基づいて調節し、さらに１５分間、水浴中に血清バイアルを置き、次いで、攪拌機の回転を再度観察した。
【０１０３】
（５）攪拌機が回転しなくなるまで水浴温度を上昇させた後、ゲル温度を記録した。
【０１０４】
（６）次に、観測された条件のぞれぞれを、以下の表（表（４））に記録した。
【０１０５】
［表４］
【０１０６】
観測記録
2017531035.tif 000005
【０１０７】
結果：製剤混合物のゲル化温度は、約３５〜３６℃である。これについて、表５に示す。
【０１０８】
［表５］
【０１０９】
結果
2017531035.tif 000006
【０１１０】
（実施例３）
【０１１１】
溶出試験
【０１１２】
方法
【０１１３】
（１）１０ｍｌの製剤溶液を調製した。この製剤溶液を、以下の説明書に従って調製した。１０ｍｌの製剤溶液は、等量の混合物Ａ及び混合物Ｂを含む。混合物Ａは、各１ｍｌアリコット当り、７５ｍｇのメトホルミン塩酸塩と、、５ｍｇのセロトニンクレアチニン硫酸複合体と、６８．７５ｍｇのプロキサマー４０７と、１８．７５ｍｇのポロキサマー１８８と、０．５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムと、総容積１ｍｌまでの注射用水と、を含む。混合物Ｂは、各１ｍｌアリコット当り、２００ｍｇのアスピリンと、４５０ｍｇのポロキサマー４０７と、５ｍｇの酒石酸と、総容積１ｍｌまでの無水アルコールと、を含む。
【０１１４】
（２）次に、溶液を、１５ｍｌの遠心分離管（各管３ｍｌ）中にゆっくり添加し、液面を維持しながら試験管壁に溶液が付着しないことを確認した。
【０１１５】
（３）試験管を、３７℃で３０分間、細胞インキュベータ内に置いた。
【０１１６】
（４）３７℃のＤＭＥＭ（赤色）培地３ｍｌを添加し、混合物が、ゲル状（無色）に変化するのを待った。
【０１１７】
（５）赤色と無色との間の界面の変化を、観察及び記録し続けた。
【０１１８】
（６）各試験管の観察結果を、表６に記録した。
【０１１９】
［表６］
2017531035.tif 000007
【０１２０】
この結果は、薬剤混合物を培地に暴露すると、溶解プロセスが減速することを示す。溶解量と時間量との間には、正の相関がある。線形回帰方程式推定に基づいて、製剤が完全に溶解するのに必要な時間は、体温下で、約１４．２〜２０．９時間であり、明らかな徐放効果を示す。
【０１２１】
試験１からの結果を表７に示し、試験２からの結果を表８に示す。
【０１２２】
［表７］
2017531035.tif 000008
【０１２３】
［表８］
2017531035.tif 000009
【０１２４】
本発明の利点
【０１２５】
本発明に係る組成物及び方法は、メタボリックシンドローム、及びメタボリックシンドロームに関連された疾患及び状態、癌を含む過増殖性疾患、ＡＩＤＳ，パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起不全、マックアードル病、炭水化物代謝障害、不整脈、子宮内膜症、子宮筋腫（子宮平滑筋腫）、月経過多、頸管びらん、子宮頚部ポリープ、及び関連した状態、並びに、椎間板の欠損又は障害を含む、多数の疾患及び状態の処置に効果的である。本発明に係る組成物及び方法は、良好な耐容性を示し、副作用があったとしてもほとんどなく、これらの状態を処置するための他の既知の矢薬理学的に活性のある化合物及び組成物と一緒に使用されることができる。本発明の持続放出特性は、生物学的利用能を改善し、改善された薬物動態学的特性を提供し、過剰投与の可能性を回避する。
【０１２６】
本発明に係る組成物及び方法は、上述の疾患及び状態を処置するために、薬剤の調製のための組成物及び方法として産業上の利用可能性を有する。
【０１２７】
本発明の方法の請求項は、特許請求の範囲に記載又は示唆された自然法則の特定の応用に加えて、自然法則の一般的な適用よりも多くの特定の方法ステップを提供し、この方法ステップを実施するものが、当該技術分野で従来知られているもの以外のステップを使用することを必要とし、特許請求の範囲を、その中に列挙された特定の適用に制限する。幾つかの状況では、これらの特許請求の範囲は、既存の薬物を使用する新規の方法に関する。
【０１２８】
本明細書中に例示された発明は、本明細書中に特に開示されない、任意の要素又は複数の要素、限定又は複数の限定の存在なしに、適切に実施されることができる。従って、例えば、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「包含する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡張的にかつ限定することなく解釈されるべきである。さらに、本明細書中で使用される用語及び表現は、限定の用語としてではなく、説明の用語として使用されてきており、示される及び記載される未来の任意の同等物又はその任意の部分を除外するそのような用語及び表現の使用における意図はない。多様な変更が請求される発明の範囲内で可能であることが理解される。従って、本発明は、好ましい実施形態及び選択的特徴によって特に開示されてきたが、本明細書中に開示された発明の修正及び変更は、当業者によって行われることができること、及び、そのような修正及び変更は、本明細書中に開示された本発明の範囲内であると考えられることが、理解されるべきである。本発明は、明細書中で広義にかつ一般的に説明されてきた。一般的開示内容の範囲内にあるより狭い種及び亜属族のそれぞれもまた、これらの発明の部分を形成する。これには、削除された材料が特にその中に存在するかどうかに拘らず、属からの任意の主題を削除する条件又は否定的限定を有する各発明の一般的な記載が含まれる。
【０１２９】
さらに、発明の特徴又は局面は、マーカシュ形式の用語で記載されているが、当業者は、発明が、また、それによって、マーカシュ形式の任意の個々の要素又は要素の部分群を単位として記載されることを認識するであろう。上記明細書は、また、例示的であることを意図しており、制限的であることを意図していないことを理解されるべきである。多くの実施形態は、上記明細書を考察する上で当業者に明らかとなろう。従って、本発明の範囲は、上記明細書を参照して決定されるべきではなく、代わりに、添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が主張する同等物の全範囲に沿って、決定されるべきである。特許公開を含む、全ての論文及び参考文献の開示内容は、参照することによって、本明細書中に援用される。
【国際調査報告】
2017531035.tif 000010