(57)【要約】  本発明は、直接的な静脈注射によるタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の乱用を軽減する、即時放出カプセルに向けられている。上記カプセルは、水と混合し加熱した際に、標準的なインスリン注射器で注入できない、濁っており泡立った混合物をもたらす改変防止調製物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル充填物およびカプセルシェルを含む改変防止医薬カプセルであって、上記カプセル充填物は、上記カプセルシェルにより封入されており、そして
（ａ）タペンタドール遊離塩基に対する当量として、１０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の量のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩；および
（ｂ）溶媒、界面活性剤および増粘剤を含む液体添加剤ブレンド；
を含み、
ここで、上記カプセルは、経口投与時にタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の即時放出を提供する、改変防止医薬カプセル。
【請求項２】
２５０ミリグラムの液体添加剤ブレンドと５ミリリットルの水の混合物が、当該混合物の沸点で、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートル針を通過できない粘性相を形成する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
上記増粘剤がコロイダル無水シリカおよび／またはガムを含む、請求項１または２に記載のカプセル。
【請求項４】
上記ガムが、アカシア、寒天、トラガカント、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤ、ジェランガム、ウェランガムおよびラムザンガムからなる群から選択される、請求項３に記載のカプセル。
【請求項５】
増粘剤の全含有量が、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜１０重量％の範囲内である、請求項１〜４のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項６】
溶媒の全含有量が、カプセル充填物の全重量に対して、１０〜９０重量％の範囲内である、請求項１〜５のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項７】
上記液体添加剤ブレンドがイオン交換樹脂を含む、請求項１〜６のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項８】
上記イオン交換樹脂がアニオン性である、請求項７に記載のカプセル。
【請求項９】
イオン交換樹脂の全含有量が、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜２５重量％の範囲内である、請求項１〜８のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１０】
上記界面活性剤が非イオン性である、請求項１〜９のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１１】
上記非イオン性界面活性剤が、Ｃ６−１８−脂肪酸とのグリセロールモノエステル、同一または異なるＣ６−１８−脂肪酸とのグリセロールジエステル、同一または異なるＣ６−１８−脂肪酸とのグリセロールトリエステル、Ｃ６−１８−脂肪酸とのポリエチレングリコールモノエステル、同一または異なるＣ６−１８−脂肪酸とのポリエチレングリコールジエステルおよび上記のものの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載のカプセル。
【請求項１２】
界面活性剤の全含有量が、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜３５重量％の範囲内である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１３】
タペンタドール遊離塩基に対する当量としての、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の全含有量が、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜２５重量％の範囲内である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１４】
疼痛の治療において使用するための請求項１〜１３のいずれか１つに記載のカプセル。
【請求項１５】
タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の非経口乱用を防止するための、請求項１〜１４のいずれか１つに記載のカプセルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の非経口的乱用に対して耐性である即時放出カプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの活性な医薬成分は、それらの適切な適用において優れた活性を有することに加えて、乱用の可能性も有しており、すなわちそれらは、それらの意図するもの以外の効果をもたらすために乱用者によって使用され得る。例えば、重度〜非常に重度な疼痛と戦うのに高度に活性であるオピオイド鎮痛薬は、乱用者によって頻繁に、ナルコーシスまたは多幸の状態を誘導するために使用される。通常、特定量のオピオイド鎮痛薬は、非経口的に投与された場合に、経口的に投与された同一用量と比較して強力である。経口オピオイド製剤の乱用の１つの一般的な形態は、「ハイ（ｈｉｇｈ）」に到達するために、剤形からのオピオイドの抽出、およびそれに続くオピオイドの注射（注射に適した任意の手段、例えばインスリン注射器を用いる）を伴う。
【０００３】
この乱用の問題は、医薬および医療産業においてよく知られている。このような乱用を防止する種々の方法が考案されてきた。
【０００４】
ＧＢ２２３８４７８（特許文献１）は、少なくとも６３％のポリエチレングリコール６００、少なくとも４重量％のポリエチレングリコール４０００または６０００、および少なくとも２１重量％の中間ポリエチレングリコールを含むゲルにベンゾジアゼピンが充填された、軟ゼラチンカプセルシェルまたはツーピース硬ゼラチンカプセルを含む医薬単位剤形に向けられている。これは、乱用の問題を、あまりにも粘性で注射器から排出できない製剤を用いることにより解決すると主張している。
【０００５】
Ｕ．Ｓ．７，２３０，００５（特許文献２）は、上記で議論された乱用の問題を、製剤化前に活性医薬成分を吸収性の乏しいエステルプロドラッグまたは他のプロドラッグ誘導体に変換することによって解決することに向けられている。プロドラッグを含む錠剤またはカプレットの機械的な加工は、活性なＡＰＩを放出しない。プロドラッグまたは他の薬剤を含む錠剤およびカプセルビーズを、製剤の不適切な静脈投与（製剤はこれらの様式の投与を指示していない）を妨げるのに十分な量の増粘剤とともに製剤化することができる。
【０００６】
Ｕ．Ｓ．７，３９９，４８８（特許文献３）は、乱用抑止医薬組成物であって、薬剤がその親油性を増加するために修飾されている組成物に向けられている。好ましい実施態様において、修飾薬剤は、水にゆっくりと可溶性であるかまたは可溶性でない材料から構成される微粒子内に均一に分散している。一部の実施態様において、微粒子を含む薬剤または薬剤粒子は水不溶性であるが、ヒトの胃腸管に存在する酵素によって酵素的に分解性である。
【０００７】
Ｕ．Ｓ．７，５１０，７２６（特許文献４）は、鎮痛に有効な量のオピオイド鎮痛薬をポリマーと組み合わせてマトリックスを形成させる、オピオイド類の乱用抑制剤形に関する。高粘性ゲルの形成が、固体剤形の水への曝露の結果である。
【０００８】
Ｕ．Ｓ７，７７６３１４（特許文献５）は、非経口による乱用の可能性を有する１種又は複数種の活性物質に加えて少なくとも１種の増粘剤を含む、非経口乱用から保護された固体の投薬形態に関する。当該薬剤形態は、必要最小量の水性液体を添加すると、投薬形態から得られた抽出物をベースとして、他の量の水性液体に導入した場合に視覚的にはっきりと残る好ましくは注射可能なゲルを形成する。
【０００９】
Ｕ．Ｓ．７，８４２，３０７（特許文献６）は、治療有効量のオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび１種または複数種の生理学的に許容可能な添加剤を含む経口剤形を開示している。当該剤形はさらに、剤形を粉砕して約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合した場合に形成する可溶化混合物に、非経口および経鼻投与からなる群から選択される投与に不適切な粘性を付与するために有効な量で、ゲル化剤を含有する。高粘度溶液に懸濁された活性医薬成分活性医薬成分は、静脈注射による乱用には適さない。
【００１０】
Ｕ．Ｓ．８，２０２，５４２（特許文献７）は、イオン交換樹脂に結合し、ポリビニルアセテートポリマーおよび可塑剤およびそれらと混合した腸溶性ポリマーを含有するバリアコーティングを含むハイブリッドコーティングでコーティングされた、オピオイド薬剤の放出制御錠剤製剤を開示している。
【００１１】
Ｕ．Ｓ２００５／１５２８４３（特許文献８）は、非経口による乱用の可能性を有する１種又は複数種の活性物質に加えて少なくとも１種の増粘剤を含む、非経口乱用から保護された固体の投薬形態に関する。当該薬剤形態は、必要最小量の水性液体を添加すると、投薬形態から得られた抽出物をベースとして、他の量の水性液体に導入した場合に視覚的にはっきりと残る好ましくは注射可能なゲルを形成する。
【００１２】
Ｕ．Ｓ．２００８／１５２５９５（特許文献９）は、ゲル形成ポリマー、鼻粘膜刺激性界面活性剤およびフラッシング剤と組み合わせて乱用に受けさせることができる、治療有効量の任意の活性薬剤物質の経口剤形の、乱用抑止製剤に関する。このような剤形は、注射、鼻孔吸入による活性薬剤物質の乱用、または通常の治療有効用量を超える量の投薬単位の消費を防止することを意図している。
【００１３】
Ｕ．Ｓ．２００８／２８０９７５（特許文献１０）は、プロセロトニン作動性薬剤およびセロトニンサージ保護剤を投与することを含む、ヒトおよび下等動物におけるセロトニン症候群の強さを抑制するまたは最小化する方法を開示している。
【００１４】
Ｕ．Ｓ．２００９／０２１５８０８（特許文献１１）は、乱用耐性である経口用医薬組成物、および活性医薬成分を送達するためのその使用に向けられている。
【００１５】
Ｕ．Ｓ．２０１０／００９９６９６（特許文献１２）は、乱用の影響を受けやすい薬剤の治療有効量および塞栓剤の有効量を含む経口投薬製剤であって、改変後に、固体または半固体の塞栓または封鎖の産生を引き起こす製剤に向けられている。上記塞栓剤は、ｐＨ依存性ポリマー、例えばメタクリレート、セルロースをベースとするポリマーおよびフタレートである。
【００１６】
Ｕ．Ｓ．２０１０／０２４９０４５（特許文献１３）は、オピオイドの改変防止医薬組成物、および持続放出性医薬組成物に向けられている。全ての製剤がカプレットのためのものであると考えられる。
【００１７】
ＥＰ１６１１８８０（特許文献１４）は、咀嚼することなく経口的に摂取される均一なソフトゲルマトリックスにおける、薬物依存の治療に使用される置換用麻薬として知られる薬剤、例えばメサドンおよび／またはその塩、好ましくはその塩酸塩の医薬組成物であって、上記均一なマトリックスが特定の製剤のピルまたはカプセルの形状およびサイズを有する組成物を提供することにより、乱用の問題を克服することに向けられている。当該製剤は全体がゼラチン化されており、すなわち、ソフトゲルマトリックス内に均一に導入されている。
【００１８】
ＷＯ２０１０／０４４８４２（特許文献１５）は、改変後に、固体または半固体の塞栓または封鎖の産生を引き起こす有効量の塞栓剤（すなわち凝固剤）を含ませることにより、乱用の問題を解決することに向けられている。塞栓剤の適当な例は、トロンビン、セルロースジアセテートポリマー、アルブミン、ゼラチン、フィブリノーゲン、５ラクトグロブリン、イムノグロブリン、アクチン、アクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリウレタン、ポリビニルアセテート、ニトロセルロース、およびウレタン／カーボネートのコポリマー、およびスチレン／マレイン酸のコポリマー、およびメチルおよびブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートのコポリマーからなるｐＨ感受性ポリマーである。
【００１９】
ＷＯ２０１０／０６６０３４（特許文献１６）は、注射での乱用可能性が減少した新規の麻酔製剤に向けられている。特に水性およびアルコール性溶媒における、活性医薬成分の抽出をより困難にし、従って、乱用の可能性を妨げるかまたは少なくとも有意に減少させる一方で、所望の薬理効果を可能にするために、消化時に胃腸管において意図的に医薬製剤が活性医薬成分を放出できる、経口医薬製剤が提供される。当該薬剤製剤は、医薬活性成分の塩および非酸性溶液における薬剤の溶解性を減少させるためのアルカリ化剤を含む錠剤の形態にある。
【００２０】
ＷＯ２０１０／１０５６７２（特許文献１７）は、医薬活性成分を含むコアを含み、当該コアが、医薬活性成分の放出プロファイルをエタノールの影響に対して耐性にする効果を有するエタノール耐性付与コーティング層によってコーティングされている、制御放出医薬組成物に関する。虫歯のコーティング技術およびそれに関する調製物が教示されている。
【００２１】
ＷＯ２０１１／１２８６３０（特許文献１８）は、乱用の薬剤を含有する生理学的に認容可能なゲル状の水中油エマルションを含む、経口医薬組成物に関する。
【００２２】
ＷＯ２０１３／００３８４５（特許文献１９）は、オピオイド鎮痛薬の経口剤形の乱用可能性を減少するために設計された経口薬剤剤形に向けられている。上記経口薬剤剤形は、水透過性の拡散バリアコーティングでコーティングされた鎮痛有効量のオピオイド薬剤を含む薬剤−樹脂複合体粒子の第１群；ならびに通常の使用条件下で実質的に嫌忌剤の放出を防ぐのに十分なポリマーコーティングでコーティングされた嫌忌剤を含むイオン交換樹脂複合体粒子の第２群を含む。乱用の問題には、液体または固体剤形内で２つの異なる粒子を使用することにより取り組んでいる。
【００２３】
発明が克服する乱用の問題は、カプセル充填物を含む（カプセル充填物は同様に活性医薬成分を含む）カプセルのような剤形から活性医薬成分を不法に得ることに基づいている。多くの薬物乱用者は、カプセル充填物をカプセルシェルから分離することができ、活性医薬成分をさらなる処理により抽出することができる。そのような処理には典型的には、少量の水、例えば１カプセルあたり約５ｍＬの水でカプセル充填物を可溶化することが含まれる。引き続き、この混合物を加熱し、任意選択的に沸騰させ、フィルター、例えばシガレットフィルターを通して、皮下注射器中にろ過する。このような注射器は、針を備えたインスリン注射器であってもよい。インスリン注射のために使用される注射器は、典型的には、２０〜３１ゲージ針を含む。通常、粘度の問題のために、薬物乱用者は比較的により太いゲージの針、例えば２０ゲージ針（約０．９１ｍｍ外径、０．６０ｍｍ内径）を選択する。
【００２４】
薬物乱用者がカプセル剤から活性医薬成分を回収する多くの異なる方法が存在する。これらの技術のほとんどは、それらの違法性のために、あまり研究も実証もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】ＧＢ２２３８４７８
【特許文献２】Ｕ．Ｓ．７，２３０，００５
【特許文献３】Ｕ．Ｓ．７，３９９，４８８
【特許文献４】Ｕ．Ｓ．７，５１０，７２６
【特許文献５】Ｕ．Ｓ７，７７６３１４
【特許文献６】Ｕ．Ｓ．７，８４２，３０７
【特許文献７】Ｕ．Ｓ．８，２０２，５４２
【特許文献８】Ｕ．Ｓ２００５／１５２８４３
【特許文献９】Ｕ．Ｓ．２００８／１５２５９５
【特許文献１０】Ｕ．Ｓ．２００８／２８０９７５
【特許文献１１】Ｕ．Ｓ．２００９／０２１５８０８
【特許文献１２】Ｕ．Ｓ．２０１０／００９９６９６
【特許文献１３】Ｕ．Ｓ．２０１０／０２４９０４５
【特許文献１４】ＥＰ１６１１８８０
【特許文献１５】ＷＯ２０１０／０４４８４２
【特許文献１６】ＷＯ２０１０／０６６０３４
【特許文献１７】ＷＯ２０１０／１０５６７２
【特許文献１８】ＷＯ２０１１／１２８６３０
【特許文献１９】ＷＯ２０１３／００３８４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の目的は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含み、従来技術の剤形と比較して利点を有する改変防止医薬剤形（ｔａｍｐｅｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を提供することである。特に、本発明の目的は、水と混合して加熱した時に標準的なインスリン注射器で注入できない、濁って、泡立った混合物をもたらすカプセル充填物を含む、改変防止カプセルを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって実現された。
【００２８】
本発明の第１の態様は、カプセル充填物およびカプセルシェルを含む改変防止医薬カプセルに関し、上記カプセル充填物は上記カプセルシェルにより封入されており、上記カプセル充填物は
（ａ）タペンタドール遊離塩基に対する当量として、１０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の量のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩；および
（ｂ）溶媒、界面活性剤および増粘剤を含む液体添加剤ブレンド；
を含み、ここで、上記カプセルは、経口投与時にタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の即時放出を提供する。
【００２９】
本発明は、即時放出カプセル製剤の開発に向けられている。より具体的には、本発明は、直接的な静脈注射によるタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の乱用を軽減する、即時放出カプセル製剤に向けられている。
【００３０】
本発明は、上記のいずれかのカプセル不法処理に向けられており、そこには、その後注射することができるタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む混合物を得るためにカプセル充填物をまたはカプセルをまたはこれらの希釈物を加熱または沸騰させることを含む。
【００３１】
例証する目的のために、本発明の原則を種々の例示的な実施態様を参照することにより説明する。本発明の特定の実施態様をここに具体的に記載するが、当業者であれば、同一の原則が同様に他の系および方法に適用可能であり、他の系および方法に利用できることを容易に認識するであろう。本発明の開示された実施態様を詳細に説明する前に、本発明は、示されたいずれかの具体的な実施態様の詳細へのその適用に限定されないということが理解されるべきである。さらに、本明細書で使用される用語は、説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。さらに、多くの場合に、特定の方法は特定の順番で本明細書に表されるステップを参照して記載されるが、これらのステップは当業者によって認められ得るような任意の順番で実施してもよく；従って、新規方法は、本明細書で開示されるステップの特定の配列に限定されない。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様によると、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩は、標準的なインスリン注射器で注入可能でない自己乳化型薬物送達系、例えば親油性自己乳化型薬物送達系に溶解または懸濁される。
【００３３】
本発明の医薬カプセルは、内部カプセル充填物（内部コア）を封入する外側カプセルシェルを含む。典型的には、カプセルシェルは、カプセル充填物を収容するようにカプセル充填物を完全に取り囲む。上記カプセル充填物が液体成分、すなわち液体添加剤ブレンドを含むので、カプセルシェルが特に、液体添加剤ブレンドおよび活性医薬成分、すなわちタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含有し、患者によって経口投与され得るようにカプセルに硬い外側形状を付与するという目的を果たす。  
【００３４】
本発明の改変防止カプセルは、カプセルシェルおよびカプセル充填物を含む。「カプセル充填物」は、カプセルシェルによって封入される、液体または半液体の流体である。カプセル充填物の組成物は、カプセル充填物が改変防止性であり、従って医薬カプセル全体に改変防止性を付与するように製剤化される。
【００３５】
１つの好ましい実施態様において、本発明の医薬カプセルは、２００〜２５００ｍｇ、より好ましくは３００〜２０００ｍｇ、より一層好ましくは４００〜１８００ｍｇ、さらに一層好ましくは６００〜１６００ｍｇ、最も好ましくは７００〜１４００ｍｇ、特に９００〜１３００ｍｇの範囲内の全重量を有する。
【００３６】
別の好ましい実施態様において、本発明の医薬カプセルは、２００〜２５００ｍｇ、より好ましくは３００〜２２００ｍｇ、より一層好ましくは７００〜１９００ｍｇ、さらに一層好ましくは９００〜１７００ｍｇ、最も好ましくは１１００〜１５００ｍｇ、特に１２００〜１４００ｍｇの範囲内の全重量を有する。
【００３７】
上記の非経口改変防止カプセルは、カプセルを形成することが知られている任意の適切な材料を含み得るカプセルシェルを含む。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様において、上記カプセルは軟カプセル、例えば軟ゼラチンカプセルである。上記シェルは、ゼラチン、水および可塑剤の組み合わせから形成されていてもよい。追加的な任意選択成分には、乳白剤が含まれる。
【００３９】
本発明の別の好ましい実施態様において、上記カプセルは硬ゼラチンカプセルである。上記の硬ゼラチンカプセルは、２つのセクションを含み、一方が他方にわたってはめ込まれているので、カプセル充填物を完全に取り囲む。硬ゼラチンカプセルは、本技術分野で公知の任意の様式でのカプセル充填により、形成し、充填することができる。１つの好ましい実施態様において、上記硬ゼラチンカプセルは、専ら液体充填を最適化するために設計されているカプセルである。
【００４０】
カプセルシェルの組成は、カプセル充填と相容性であるようなものである。
【００４１】
ゼラチンは、動物において最も一般的な構造材料でありもっとも一般的なタンパク質であるコラーゲンの熱変性により得られた、実質的に純粋なタンパク質食品成分である。ゼラチンは水と熱可逆性ゲルを形成し、ゲル融解温度（＜３５℃）はヒトの体温（３７℃）より低く、これにより、ゼラチン製品には独特の特性、例えば生理的温度付近での可逆的ゾル−ゲル転移状態がもたらされる。ゼラチンは、原材料および製造方法に応じて５〜９の等イオン点を有する両性タンパク質である。７〜９の等イオン点を有するＡタイプゼラチンは、酸前処理を用いてコラーゲンから誘導される。４．８〜５．２の等イオン点を有するＢタイプゼラチンは、コラーゲンのアルカリ前処理の結果である。
【００４２】
可塑剤の例には、プロピレングリコール、グリセロール、グリセリン、ソルビトールおよびＡｎｉｄｒｉｓｏｒｂが含まれる。
【００４３】
本発明の他の実施態様では、上記シェルは、ゼラチンを含まない材料から構成される。非ゼラチンカプセルの典型的な成分には、加工デンプン、修飾セルロース、海藻由来物質およびカラギーナンが含まれる。
【００４４】
上記シェルは、カプセルの対象消費者の倫理的、文化的、食事的または宗教的制限を満たす物質から構成されていてもよい。本発明の１つの好ましい実施態様によると、上記シェルは、コーシャ基準を満たす。本発明の他の実施態様では、上記シェルは、ハラール基準を満たす。
【００４５】
本発明の医薬カプセルは、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩および液体の添加剤ブレンドを含むカプセル充填物で充填される。上記の液体の添加剤ブレンドは、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を可溶化するかまたは混和性にするように、溶媒、界面活性剤、および増粘剤および任意選択的に追加的な生理学的に許容可能な成分を含む。
【００４６】
好ましくは、上記カプセル充填物は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩および液体添加剤ブレンドからなり、すなわちいずれの追加成分も含まない。
【００４７】
タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩と液体添加剤ブレンドとの混合物、すなわちカプセル充填物は、それ自体は好ましくは、液体または半液体の流体である。上記混合物は、溶液または分散体であってもよい。分散体は、懸濁液、油中水エマルションおよび水中油エマルションを含み得る。溶液および懸濁液が好ましい。エマルション（ｏ／ｗおよびｗ／ｏ）は含まれるが、あまり好ましくはない。
【００４８】
１つの好ましい実施態様において、上記液体添加剤ブレンド、すなわちカプセル充填物は、溶液または懸濁液であり、懸濁液の場合にはその液相は好ましくは単一相であり、例えば水性相および油相にさらに分けられない。
【００４９】
１つの好ましい実施態様において、上記液体添加剤ブレンド、好ましくはカプセル充填物は、水中油エマルションを含まない。
【００５０】
１つの好ましい実施態様において、上記液体添加剤ブレンド、好ましくはカプセル充填物は、リポイド、脂質または油を含まない。従って、上記液体添加剤ブレンド、好ましくはカプセル充填物は、好ましくは、脂質相または油相を含まない。
【００５１】
上記液体添加剤ブレンドは、溶媒、界面活性剤および増粘剤を含む。任意選択的に、上記液体添加剤ブレンドは、可塑剤を含み得る。任意選択的に、上記液体添加剤ブレンドは、イオン交換樹脂を含み得る。
【００５２】
好ましくは、本発明の医薬カプセルに含まれるカプセル充填物は、５０〜２０００ｍｇ、より好ましくは１００〜１７５０ｍｇ、さらにより好ましくは２５０〜１５００ｍｇ、より一層好ましくは５００〜１４００ｍｇ、最も好ましくは７００〜１２００ｍｇ、特に９００〜１０００ｍｇの範囲内の全重量を有する。
【００５３】
以下の実験欄で議論するように、１０００ｍｇの添加剤混合物が、カプセル充填重量９５０ｍｇのカプセルの改変防止特性と優れた相関を有する。改変防止性を満たした全ての添加剤混合物が、良好な分散性を示し、２５０および１０００ｍｇの両方の量で作用した。
【００５４】
本発明の医薬カプセルは改変防止性（乱用防止性、乱用抑止性）である。本発明の目的に関して、「改変防止」は、本発明の医薬カプセルに含まれるタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩が、容易に当該医薬カプセルから単離できず、乱用者による非経口投与に適した形態で提供できないことを意味する。改変防止性の程度は、少なくとも非経口乱用を妨げるべきであり、好ましくは乱用者が通常利用できる技術およびデバイスによる非経口乱用を事実上不可能にするべきである。好ましくは、「改変防止」は、平均的な薬物乱用者が、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を非経口的に投与するために必要なレベルまで、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩をカプセルから単離するのに必要なステップを講じるのが困難であることを意味する。タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を得る際の困難性の程度は、不可能（０％のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩が非経口的に送達される）〜骨が折れる（ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）（最大３３％のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩が非経口的に送達される）である。本発明の好ましい実施態様によれば、上記改変防止カプセル充填物は、非経口送達に、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を３３％を超えて提供しない。
【００５５】
「非経口改変防止カプセル」という語句における用語「非経口」は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩が、非経口的経路によってヒトの体に導入されることを意味する。用語「非経口」には、注射によるタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の体内への導入が含まれる。このような注射は、皮内、皮下、経皮、静脈内または筋肉内であることができる。本発明の１つの好ましい実施態様によると、用語「非経口」は、「静脈内」を表す。
【００５６】
改変防止性を試験するために、カプセル充填材料の量に対応する秤量したアリコートを、金属性のテーブルスプーンに移し、５ｍＬの精製水と混合して混合物を作製する。この混合物をスパチュラで撹拌し、その後短時間、沸騰まで直火で加熱する。混合物を約１分間冷却した後、該混合物をシガレットフィルターを通してろ過してもよい。ろ液をその後、２０ゲージ、２５ｍｍ長針を備えた使い捨ての５ｍＬ注射器中に吸引する。あるいは、上記水性混合物（５ｍＬ精製水）を、沸騰させ、予めシガレットフィルターを通して濾過せずに、直接５ｍＬ注射器中に吸引してもよい。
【００５７】
医薬カプセル、特にカプセル充填物に改変防止性を付与し得るいくつかの異なる特性が存在する。カプセル充填物に改変防止性を付与する１つの特性は、その粘度が水中での製剤の加熱または沸騰時に増加することである。上記混合物の粘度を、インスリン注射器に上記混合物を充填することが少なくとも非常に困難であるかまたはさらに不可能であるようなレベルにまで増加させる。本発明の１つの好ましい実施態様において、上記の加熱した混合物の粘度は、インスリンの送達に広く使用されている最も大きな直径を有する針を通してさえも送達することができないレベルにまで増加する。
【００５８】
医薬カプセル、特にカプセル充填物に改変防止性を付与し得る第２の特性は、カプセル充填物を水と加熱または沸騰させた際に、上記混合物中に泡が生じることである。このような泡の存在は、混合物を注射器内へ引き入れるのをより困難にする。上記の泡はまた、静注薬物ユーザーは空気塞栓症を恐れるために、彼らの血流に起泡が導入されることを避ける傾向があるという点でも抑止効果を有する。
【００５９】
本発明の他の態様は、水と混合して加熱した場合に、ろ過した場合に液体抽出物が医薬カプセルに元々含まれていたタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の用量の、好ましくは最大で３３重量％、より好ましくは最大で２５重量％、さらに好ましくは最大で２０重量％、より一層好ましくは最大で１５重量％、最も好ましくは最大で１０重量％、特に最大で５重量％を含む混合物をもたらす、非経口不正防止カプセル充填物を含むカプセルである。
【００６０】
所定の経口投与時にタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を送達するために良好に作用し得るカプセル充填成分の組み合わせは多数存在するが、驚くべきことに、カプセル充填成分の特定の組み合わせのみが、追加的に非経口改変防止性を付与することが見出された。
【００６１】
好ましくは、本発明の改変防止カプセルは、カプセルシェルとカプセル充填物を含み、カプセル充填物は同様に
（ａ）タペンタドール遊離塩基に対する当量として、１０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の量のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩；および
（ｂ）２５０ミリグラムの液体添加剤ブレンドと５ミリリットルの水の混合物が、当該混合物の沸点で、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートル長の針を通過できない粘性相を形成するように、溶媒、界面活性剤および増粘剤を含む液体添加物ブレンド；  
を含み、ここで、上記カプセルは、経口投与時にタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の即時放出を提供する。
【００６２】
好ましくは、本発明の改変防止カプセルは、カプセルシェルとカプセル充填物を含み、カプセル充填物は同様に
（ａ）タペンタドール遊離塩基に対する当量として、１０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の量のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩；および
（ｂ）２５０ミリグラム〜１０００ミリグラムの液体添加剤ブレンドと５ミリリットルの水の混合物が、当該混合物の沸点で、０．６０ミリメートルの内径を有する２５ミリメートル長の針を通過できない粘性相を形成するように、溶媒、界面活性剤および増粘剤を含む液体添加物ブレンド；
を含み、ここで、上記カプセルは、経口投与時にタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の即時放出を提供する。
【００６３】
タペンタドールは、以下の一般式を有する、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールである：
【００６４】
【化１】
2017518980.tif 000002
【００６５】
本明細書の目的において、「タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩」には、プロドラッグも含まれる。語句「プロドラッグ」は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩への代謝前駆体である化合物を意味する。この前駆体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、所望の治療効果を有するタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を与える。
【００６６】
本明細書の目的において、「生理学的に許容可能な塩」は、生理学的に認容性であり、タペンタドールの所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には以下が含まれる：無機塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等と形成される酸付加塩；ならびに親化合物に存在する酸性プロトンいずれかが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンによって置き換えられた際に形成される塩；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等に配位した塩。タペンタドール塩酸塩が好ましい。
【００６７】
本明細書の目的において、「生理学的に許容可能な」は、概して安全、非毒性である医薬成分を製造するのに有用であり、生物学的にも別の点でも不適当でないものを意味し、ヒト医薬用途に許容可能である物を含む。
【００６８】
さらに、上記化合物に加えて、本明細書の目的において、「タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩」はまた、これらの化合物のいずれかの溶媒和物を含む。用語「溶媒和物」は、１分子または複数分子のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を、１分子または複数分子の溶媒と含む凝集体を表す。上記溶媒は水であることができ、この場合、溶媒和物は水和物であることができる。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。１つの定義によれば、用語「溶媒和物」は、液体添加剤ブレンドへの溶解の前の状態にある、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を表す。他の定義によれば、液体添加剤ブレンドに懸濁されたタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の固体粒子は、共沈溶媒（ｃｏ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ｓｏｌｖｅｎｔ）を含んでいてもよい。
【００６９】
本発明の医薬カプセルは、タペンタドール遊離塩基に対する当量として、１０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の量のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩、好ましくはタペンタドール塩酸塩を含む。タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の量は、タペンタドール遊離塩基に対する当量として表される。従って、例えば、１００ｍｇのタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の量は、約１１６．４８ｍｇのタペンタドール塩酸塩に相当する。
【００７０】
好ましくは、タペンタドール遊離塩基に対する当量として表された、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の量は、２５±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、７５±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、２００±５ｍｇまたは２５０±５ｍｇの範囲内である。
【００７１】
好ましくは、タペンタドール遊離塩基に対する当量としての、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の全含有量は、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜２５重量％、より好ましくは２．５〜２２．５重量％、さらに好ましくは５〜２０重量％、より一層好ましくは７．５〜１７．５重量％、最も好ましくは１０〜１５重量％、特に１２〜１３重量％の範囲内である。
【００７２】
１つの好ましい実施態様において、タペンタドールは塩酸塩として存在し、タペンタドール塩酸塩の全含有量は、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜２５重量％、より好ましくは２．５〜２２．５重量％、さらに好ましくは５〜２０重量％、より一層好ましくは７．５〜１７．５重量％、最も好ましくは１０〜１５重量％、特に１２〜１３重量％の範囲内である。
【００７３】
本発明の医薬カプセルは、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の即時放出を提供する。これに関して、即時放出は、好ましくは、持続性放出の反対として理解される。好ましくは、「即時放出」は、経口投与後３０分以内の、医薬カプセルに元々含まれていたタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の、少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、最も好ましくは少なくとも９０重量％、特に少なくとも９５重量％の放出を意味する。放出プロファイルは、人工胃液において（例えば９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、７５ｒｐｍで）生理学的条件下で試験することができる。
【００７４】
好ましくは、上記カプセル充填物は、イオン交換樹脂を含み、これは、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩と胃腸管内で３０分以内に解離するイオン交換複合体を作り出す。
【００７５】
驚くべきことに、許容可能な溶解度特性を示し、コロイダル無水シリカおよびガム（ｇｕｍ）を含むカプセル充填剤を含むカプセルが、改変防止特性を示すことが見出された。
【００７６】
本発明の非経口改変防止カプセルは、液体添加剤ブレンドを含む。
【００７７】
本明細書において使用する場合に、用語「添加剤」は、医薬組成物を製造するのに有用であり、概して安全、非毒性であり、生物学的にも別の点でも不適当でない化合物を表し、獣医学的用途およびヒト医薬用途のために許容可能である化合物を含む。
【００７８】
語句「液体添加剤ブレンド」は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を除く、カプセルのカプセル充填物を意味する。上記液体添加剤ブレンドは、選択された生理学的に許容可能な成分、例えば溶媒、界面活性剤および増粘剤を含む。
【００７９】
上記液体添加剤ブレンドはまた、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩ではない他の活性医薬成分を含んでいてもよい。
【００８０】
上記の液体の添加剤ブレンドは、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を可溶化するかまたは混和性にするような任意の生理学的に許容可能な成分を含む。本発明の液体添加剤ブレンドは、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を可溶化または懸濁する。タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の溶解度は、治療有効量のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を可溶化するために十分でなくてはならない。あるいは、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩は、安定な懸濁液を形成してもよい。タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の溶解度は、液体添加剤ブレンドにおける治療有効量のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の２５％の当量を混合することにより測定することができる。２０〜２５℃での１８時間の撹拌の後に、追加的な２５％のタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を添加する。この最後のステップを、飽和溶解度が達成されるまで繰り返す。
【００８１】
本発明の液体添加剤ブレンドは、少なくとも３つの異なる特性のバランスを保つ：（１）可溶化；（２）改変防止性；および（３）即時放出。他の追加的な考慮すべき事項には、長期安定性および加工容易性が含まれる。
【００８２】
上記液体添加剤ブレンドの成分の１つは、溶媒または担体である。上記カプセル充填物は、１種を超える溶媒を含み得る。上記溶媒は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩および添加剤を可溶化する任意の生理学的に許容可能な溶媒である。
【００８３】
上記溶媒は通常、親水性または両親媒性である。典型的な溶媒には、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド類、コーン油モノ−ジグリセリド類、精製ダイズ油、精製ゴマ油、エタノール、リン脂質濃縮物、ポロキサマー類および中鎖部分グリセリド類が含まれる。
【００８４】
水とポリエチレングリコールとの組み合わせが特に好ましく、ここで水とポリエチレングリコールとの相対重量比は、好ましくは１：１００〜１：１０、より好ましくは１：６０〜１：３０の範囲内である。
【００８５】
好ましくは、溶媒の全含有量は、カプセル充填物の全重量に対して、１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８５重量％、さらに好ましくは３０〜８０重量％、より一層好ましくは３５〜７５重量％、さらに一層好ましくは４０〜７０重量％、最も好ましくは４５〜６５重量％、特に５０〜６０重量％の範囲内である。
【００８６】
溶媒が水を含む場合、水含有量は好ましくは、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜２０重量％、より好ましくは０．３〜１５重量％、さらに好ましくは０．５〜１０重量％、より一層好ましくは０．７〜７．５重量％、さらに一層好ましくは０．８〜５．０重量％、最も好ましくは０．９〜２．５重量％、特に１．０〜１．５重量％の範囲内である。
【００８７】
本発明の液体添加剤ブレンドの他の成分は、界面活性剤である。上記液体添加剤ブレンドは、１種を超える界面活性剤を含み得る。上記界面活性剤は、任意の生理学的に許容可能な界面活性剤から選択される。
【００８８】
好ましくは、上記界面活性剤は、１４±７、より好ましくは１４±５、最も好ましくは１４±３、特に１４±１の範囲内のＨＬＢ値を有する。
【００８９】
好ましくは、上記界面活性剤は非イオン性である。
【００９０】
１つの好ましい実施態様において、上記界面活性剤は、Ｃ６−１８−脂肪酸とのグリセロールモノエステル、同一または異なるＣ６−１８−脂肪酸とのグリセロールジエステル、同一または異なるＣ６−１８−脂肪酸とのグリセロールトリエステル、Ｃ６−１８−脂肪酸とのポリエチレングリコールモノエステル、同一または異なるＣ６−１８−脂肪酸とのポリエチレングリコールジエステルおよび上記のものの任意の混合物からなる群から選択される非イオン性界面活性剤である。
【００９１】
別の好ましい実施態様において、上記界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートからなる群から選択される。
【００９２】
典型的な界面活性剤には、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（登録商標）、マクロゴールグリセロールリシノレート、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）、グリセロールモノオレエート４０、Ｐｅｃｅｏｌｏ、マクロゴールグリセリル、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５ＣＳ、プロピレングリコールモノラウレートＦＣＣ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣ（登録商標）、ポリグリセロール−ｂ−ジオレエート、プロピレングリコールモノカプリレート、Ｃａｐｒｙｏｌ９００、ソルビタンモノラウレート、Ｓｐａｎ２００、ソルビタンモノオレエート、Ｓｐａｎ８００、ビタミンＥ−ポリエチレングリコールスクシネート、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、マクロゴール−３２−グリセロール−ラウレート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、グリセリルモノカプレート、グリセリルカプリレートおよびＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭが含まれるが、これらに限定はされない。
【００９３】
好ましくは、界面活性剤の全含有量は、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜３５重量％、より好ましくは１．０〜３２．５重量％、さらに好ましくは５．０〜３０重量％、より一層好ましくは７．５〜２７．５重量％、さらに一層好ましくは１０〜２５重量％、最も好ましくは１２．５〜２２．５重量％、特に１５〜２０重量％の範囲内である。
【００９４】
本発明の液体添加剤ブレンドの他の成分は、増粘剤またはゲル化剤である。典型的な増粘剤には、コロイダル無水シリカ、ガムおよび硬質脂肪（ｈａｒｄ  ｆａｔ）が含まれるが、これらに限定はされない。好ましくは、上記増粘剤は、コロイド無水シリカおよび／またはガムを含む。
【００９５】
ガムの例には、アカシア、寒天、トラガカント、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤ、ジェランガム、ウェランガムおよびラムザンガムが含まれるがこれらに限定はされない。
【００９６】
１つの好ましい実施態様において、上記液体添加剤ブレンドは、２種の増粘剤の組み合わせ、より好ましくは、ガムと組み合わされたコロイダル無水シリカ、より好ましくはアカシア、寒天、トラガカント、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム、カラヤ、ジェランガム、ウェランガムおよびラムザンガムからなる群から選択されるガムと組み合わされたコロイダル無水シリカ、特にキサンタンガムと組み合わされたコロイダル無水シリカが含まれるがこれらに限定はされない。
【００９７】
上記液体添加剤ブレンドは、コロイダル無水シリカとガム、例えばキサンタンガムとの組み合わせを含む場合、シリカとガムとの相対重量比は、好ましくは１：１〜２０：１、より好ましくは５：１〜１０：１の範囲内である。
【００９８】
好ましくは、増粘剤の全含有量は、０．１〜１０重量％、より好ましくは、さらに好ましくは、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜１０重量％の範囲内である。
【００９９】
１つの好ましい実施態様において、上記液体添加剤ブレンドは、イオン交換樹脂を含む。好ましくは、上記イオン交換樹脂はアニオン性であり、すなわち樹脂に連結した、好ましくは樹脂に共有結合したアニオン性の官能基を有する。適切なアニオン性官能基には、カルボン酸基およびスルホン酸基が含まれるが、これらに限定はされない。
【０１００】
好ましくは、イオン交換樹脂の全含有量は、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜２５重量％、より好ましくは１．０〜２０重量％、さらに好ましくは２．５〜１５重量％、より一層好ましくは５．０〜１２．５重量％、さらに一層好ましくは６．０〜１１重量％、最も好ましくは７．０〜１０重量％、特に８．０〜９．０重量％の範囲内である。
【０１０１】
１つの好ましい実施態様において、上記液体添加剤ブレンドは、可塑剤を含む。
【０１０２】
可塑剤の例には、プロピレングリコール、グリセロール、グリセリン、ソルビトールおよびＡｎｉｄｒｉｓｏｒｂが含まれる。グリセリンが特に好ましい。
【０１０３】
好ましくは、可塑剤の全含有量は、カプセル充填物の全重量に対して、０．１〜２５重量％、より好ましくは０．２〜２０重量％、さらに好ましくは０．５〜１７．５重量％、より一層好ましくは１．０〜１５重量％、さらに一層好ましくは２．０〜１２．５重量％、最も好ましくは３．０〜１０重量％、特に４．０〜６．０重量％の範囲内である。
【０１０４】
許容可能な溶解度特性を示し、コロイダル無水シリカおよびガムを含む非経口改変防止カプセル充填物が、改変防止特性を示すことは、驚くべきことである。
【０１０５】
このような製剤は、溶媒、例えば中鎖トリグリセリドを含む。中鎖トリグリセリド、コロイダル無水シリカおよびキサンタンを含む製剤は、好ましくはポリソルベート界面活性剤も含む。
【０１０６】
コロイダル無水シリカおよびキサンタンが存在する時に驚くべきかつ予期されない改変防止特性を示す液体添加剤ブレンドにおける他の溶媒および界面活性剤の組み合わせは、ポリエチレングリコール、およびポリオキシ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート界面活性剤、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリドからなる群から選択される界面活性剤、およびグリセロールを含む。ポリエチレングリコールの例には、マクロゴール４００およびマクロゴール６００が含まれる。
【０１０７】
さらに、リン脂質濃縮物およびポリソルベート界面活性剤を含む液体添加剤ブレンドもまた許容可能な溶解度および改変防止特性を示すことを発見したことは、予期しないことであり驚くべきことであった。改変防止特性を示す製剤におけるポリソルベート界面活性剤には、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートが含まれる。リン脂質濃縮物の例には、Ｐｈｏｓａｌ５０ＰＧおよびＬｉｐｏｉｄ  ＰＰＬ６００が含まれる。選択された製剤に関して、増粘剤（コロイダル無水シリカ  ０．５〜１．５重量％）の使用が、改変防止性を達成するために有用であることが見出された。
【０１０８】
溶解性および乱用耐性を示す液体添加剤ブレンド成分のさらに別の予期しない驚くべき組み合わせは、ポリエチレングリコール、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド類、グリセロールおよび増粘剤を含む液体添加剤ブレンドである。上記増粘剤は、コロイダル無水シリカおよびガムの混合物であることができる。
【０１０９】
所望の特性を示す製剤の２つの例が特に好ましい。上記製剤の１つはキサンタンを含み、他方は医薬グレードのイオン交換樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ．Ｐ６４を含む。即時放出性溶出（０．１Ｎ  ＨＣｌ中、７５ｒｐｍ）は、８０％超のタペンタドールが上記製剤のいずれかから３０分後に溶出したことを示した。両製剤は、カプセル充填物を５ｍｌの水と沸騰させた後に、注射器内で検出可能であったタペンタドールが３３％以下であったことを示した。
【０１１０】
本発明の例１６および１８の製剤は、中鎖トリグリセリド（それぞれ２７．３％および２８．２％）、ポリソルベート８０（５０．９％、５２．７％）、Ｓｐａｎ２０（１２．７％、１３．２％）、コロイダル無水シリカ（４．５％、３．５％）およびキサンタンガム（４．５％、２．７％）を含む。これらの組成物は、黄色がかった、均一の、液体懸濁液であり、これは水と沸騰させるとゲルおよび非安定性の泡を形成した。２５０および１０００ｇのカプセル充填物は、注射器にほとんど引き入れることができず、乳白色の泡を形成した。両製剤が、カプセルの崩壊後に良好な分散性を示した（４．５分）。約８０％のタペンタドールが２０〜２５分後に溶出し、約３０分後に１００％が溶出した。
【０１１１】
コロイダル無水シリカおよびキサンタンが存在する時に驚くべきかつ予期されない改変防止特性を示す液体添加剤ブレンドにおける他の溶媒および界面活性剤の組み合わせは、ポリエチレングリコール、およびポリオキシ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート界面活性剤、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリドからなる群から選択される界面活性剤、およびグリセロールを含む。ポリエチレングリコールの例には、マクロゴール４００およびマクロゴール６００が含まれる。
【０１１２】
本発明の例３０、３１および３２におけるマクロゴール４００と界面活性剤ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０、ポリスルベート８０およびＬａｂｒａｓｏｌの３：１混合物、およびゲル化剤としてのコロイダル無水シリカ／キサンタンにより、黄色がかった均一な懸濁液が得られ、これは水中での沸騰時にゲルおよび部分的に維持される泡を形成した。上記溶液は注射可能ではないが、分散媒体中において６分後にぎっしり詰まった塊が形成するためにゲルの分散性は乏しかった。
【０１１３】
改変防止特性はまた、マクロゴール４００（比較例３５参照）をマクロゴール６００およびキサンタンに置き換えて使用した際にも観察された。激しく起泡性の乳白色エマルションが水との沸騰後に得られ、これは注射不可能であった。例３５および３６の選択された製剤は両方とも、０．１Ｎ  ＨＣｌにおいて１００ｒｐｍで容易に分散可能であり、カプセル充填物の８０％が２０分後に、１００％が３０分後に溶出した。
【０１１４】
所望の特性を示し、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む本発明の製剤の２つの例が、特に好ましい。上記製剤の１つはキサンタンを含み（製剤Ｂ）、他方は医薬グレードのイオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ．Ｐ６４を含む（製剤Ａ）。好ましい製剤は、約５０％〜６０％のポリエチレングリコール、１５％〜２０％のカプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド、３〜６％のコロイダル無水シリカ、３〜６％のグリセロール、１％〜２％の水を含む。製剤Ａは、マクロゴール６００  Ｐｈ．  Ｅｕｒ．（４７９．０２ｍｇ／カプセル、充填物の５１．０％）、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド  Ｐｈ．Ｅｕｒ．（１６０．００ｍｇ、１７．０％）、コロイダル無水シリカ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．（４５．００ｍｇ、４．８％）、グリセロール，無水  Ｐｈ．  Ｅｕｒ．（４７．００ｍｇ、５．０％）、精製水；Ｐｈ．Ｅｕｒ．（１２．５０ｍｇ、１．３％）およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４（８０．００ｍｇ、８．５％）を含む。製剤Ｂは、マクロゴール６００  Ｐｈ．  Ｅｕｒ．（５５４．２ｍｇ／カプセル、充填物の５８．３％）、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド  Ｐｈ．Ｅｕｒ．（１７５．００ｍｇ、１８．４％）、コロイダル無水シリカ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．（４０．００ｍｇ、４．２％）、グリセロール，無水  Ｐｈ．Ｅｕｒ．（４７．００ｍｇ、４．９％）、精製水；Ｐｈ．Ｅｕｒ．（１２．５０ｍｇ、１．３％）およびキサンタン（５．００ｍｇ、０．５％）を含む。上記カプセルシェルは、グリセロール８５％Ｐｈ．Ｅｕｒ．：１０６．４３ｍｇ（９７．９２−１１４．９４ｍｇ）、Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ８５／７０の乾燥物質：３０．８７ｍｇ（２８．４０−３３．３４ｍｇ）；Ｇｅｌａｔｉｎ  １６０  ｂｌｏｏｍ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＮＦ（ウシ、コーシャ、ハラール）２４４．１７ｍｇ（２２４．６４−２６３．７０ｍｇ）を含む。
【０１１５】
上記製剤において、各成分は特定の機能を有すると考えられる。マクロゴール６００は、水溶性薬剤のための親水性溶媒である。カプリロカプロイルマクロゴール８グリセリド類は、親水性界面活性剤（ＨＬＢ  １４）および溶出およびバイオアベイラビリティーを改善する溶媒であり、カプセルカプセル充填物の水との沸騰時に起泡を引き起こす。コロイダル無水シリカは、親水性沈殿物懸濁液を安定化するための増粘剤である。グリセロールは、シェルからカプセル充填剤への移動効果を減少させるための、カプセル充填物における可塑剤である。
【０１１６】
水は、薬剤溶解度を増加させ、ゲル化剤濃度を減少させ、即時放出溶出特性においてポジティブな効果を有する。
【０１１７】
製剤Ｂにおけるキサンタンに関して、このヒドロゲル化剤はカプセル充填物中に懸濁されるが、カプセルカプセル充填物の水との沸騰時に、高度に粘性のゲルを物理的バリアーとして形成すると考えられる。これは、注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）と注射可能性を低下させる。
【０１１８】
製剤ＡにおけるＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４に関して、活性成分の四級アンモニウムイオンのＨＣｌ塩が、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４における弱酸性カチオン樹脂（−ＣＯＯＨ基）と薬剤イオン交換複合体を形成する。このイオン対複合体は製剤中で安定であるが、樹脂の−ＣＯＯＨ基が胃に存在するＨ＋イオンと高い親和性を有するので、胃環境では即時放出される。０．１Ｎ  ＨＣｌにおけるタペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩のこの速い放出に加えて、Ｐｏｌｙａｃｒｉｌｅｘ樹脂を含有する製剤の沸騰の際の粘度の増加が達成された。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６４はＦＤＡ不活性成分リストにポラクリリン下で収載されており、既にヒト用薬剤で使用されている。
【０１１９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出および乱用耐性試験（注射針通過性）において以下の関連パラメーターの結果が得られた。即時放出性溶出（０．１Ｎ  ＨＣｌ中、７５ｒｐｍ）は、上記製剤のいずれかの８０％超が３０分後に溶出されたことを示した。
【０１２０】
本発明の他の態様は、好ましくは経口投与による、疼痛、好ましくは急性疼痛の治療において使用するための、上記の本発明カプセルに関する。
【０１２１】
本発明の他の態様は、上記の本発明カプセルのそれを必要とする対象への好ましくは経口投与を含む、疼痛、好ましくは急性疼痛の治療方法に関する。
【０１２２】
本発明の他の態様は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の非経口乱用を防止するための、本発明のカプセルの使用に関する。
【実施例】
【０１２３】
例
以下の例は、さらに本発明を説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【０１２４】
パートａ）カプセル充填物−液体添加剤ブレンド
比較例１：１５．８ｇの中鎖トリグリセリド、２．５ｇの硬化ダイズ油、４１．７ｇの硬質脂肪、３．３ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ  ３０および３．３ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油を混合して、均一な混合物を得た。上記混合物は室温では堅く、３０℃で流動性を有し、注ぐことが可能であった。該混合物を水と沸騰させると（５ｍＬの水中に約２５０ｍｇの混合物）、冷却時に硬質脂肪が分離する。沸騰において気泡は形成されなかった。水性相は２０ゲージ針で注射針を通過可能であったが、硬質脂肪の小粒子も注射器内に観察された。約２５分で実験室で充填したカプセルのシェルの崩壊後、落下物が、溶出媒体中の残りの脂肪粒子および表面上の油膜とともに分散した。
【０１２５】
比較例２：１５．８ｇの中鎖トリグリセリド、２．５ｇの硬化ダイズ油、４１．７ｇの硬質脂肪、３．３ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ  ３０および３．３ｇのポリソルベート８０ｈを混合して、均一な混合物を得た。３０  上記混合物は室温では堅く、３０℃で流動性を有し、注ぐことが可能であった。該混合物を水と沸騰させると、冷却時に硬質脂肪が分離する。沸騰において気泡は形成されず、水性相は注射針を通過可能であったが、硬質脂肪の小粒子も注射器内に観察された。約２５分でシェルの崩壊後、カプセル充填物が、溶出媒体中の残りの脂肪粒子および表面上の油膜とともに分散した。
【０１２６】
比較例３：１５．８ｇの中鎖トリグリセリド、２．５ｇの硬化ダイズ油、４１．７ｇの硬質脂肪、３．３ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０および３．３ｇのポリオキシ３５ヒマシ油を混合して、均一な混合物を得た。上記混合物は室温では堅く、３０℃で流動性を有し、注ぐことが可能であった。該混合物を水と沸騰させると、冷却時に硬質脂肪が分離する。沸騰において気泡は形成されず、水性相は注射針を通過可能であったが、硬質脂肪の小粒子も注射器内に観察された。約２５分でシェルの崩壊後、カプセル充填物が、溶出媒体中の残りの脂肪粒子および表面上の油膜とともに分散した。
【０１２７】
比較例４：４５．０ｇの中鎖トリグリセリド、１０．０ｇの硬化ダイズ油、１０．４ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油を混合して、均一な混合物を得た。上記混合物は室温で、軟らかく、流動性を有し、注ぐことが可能であった。当該サンプルは油の光沢および沈降を示す。
【０１２８】
比較例５：４５．０ｇの中鎖トリグリセリド、１０．０ｇの硬化ダイズ油および１０．０ｇのポリソルベート８０を混合して、均一な混合物を得た。上記混合物は室温で、軟らかく、流動性を有し、注ぐことが可能であった。当該サンプルは油の光沢および沈降を示す。
【０１２９】
比較例６：４５．０ｇの中鎖トリグリセリド、１０．０ｇの硬化ダイズ油および１０．０ｇのポリオキシ３５ヒマシ油を混合して、均一な混合物を得た。上記混合物は室温で、軟らかく、流動性を有し、注ぐことが可能であった。当該サンプルは油の光沢および沈降を示す。
【０１３０】
比較例７：１０．０ｇの中鎖トリグリセリドおよび４０．０ｇのポリソルベート８０を混合して、均一な混合物を得た。当該混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。当該溶液を水と沸騰させた場合、起泡は観察されない。
【０１３１】
比較例８：４１．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド、６．５ｇの中鎖トリグリセリドおよび２．５ｇのポリグリセロール−６−ジオレエートを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水を添加すると、白色のエマルションが得られる。水と沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１３２】
比較例９：８．０ｇの中鎖トリグリセリド、２５．６ｇのポリソルベート８０および６．４ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。当該混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水を添加すると、濁った溶液が得られる。水と沸騰させると、起泡はほとんど観察されない。上記の濁った溶液は、わずかな起泡とともに注射器中に引き入れることができる。
【０１３３】
比較例１０：１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０および５．６ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。当該混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水を添加すると、ほぼ透明な溶液が得られる。水と沸騰させると、起泡はほとんど観察されない。上記溶液は、わずかな起泡とともに注射器中に引き入れることができる。
【０１３４】
比較例１１：１６．０ｇの中鎖トリグリセリド、１９．２ｇのポリソルベート８０および４．８ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。当該混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水を添加すると、濁った溶液が得られる。水と沸騰させると、起泡はほとんど観察されない。当該乳白色溶液は、わずかな起泡とともに注射器中に引き入れることができる。
【０１３５】
比較例１２：２０．０ｇの中鎖トリグリセリド、１６．０ｇのポリソルベート８０および４．０ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。当該混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水を添加すると、白色のエマルションが得られる。水と沸騰させると、起泡はほとんど観察されない。当該乳白色エマルションは、わずかな起泡とともに注射器中に引き入れることができる。
【０１３６】
比較例１３：２４．０ｇの中鎖トリグリセリド、１２．８ｇのポリソルベート８０および３．２ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、均一な混合物を得た。当該混合物は、透明な黄色がかった溶液であった。水を添加すると、白色のエマルションが得られる。水と沸騰させると、起泡はほとんど観察されない。当該乳白色エマルションは、わずかな起泡とともに注射器中に引き入れることができる。
【０１３７】
本発明例１４：１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレート、１．５ｇのコロイダル無水シリカおよび４．０ｇのキサンタンを混合して、注ぐことが可能な液体である、均一な黄色がかった懸濁液を得た。水を添加すると、当該懸濁液はゲルを形成する。水と沸騰させると、起泡が観察されるが、泡は持続しない。当該溶液は、注射器中に引き入れることができない。当該黄色がかった懸濁液を、管状カプセルに充填するために使用した。その後、カプセルを、パドル溶出装置を用いて０．１Ｎ  ＨＣｌにおいて、１００ｒｐｍで、分散性に関して試験したところ、約２０分後に、約４０％のカプセル充填物が分散した。
【０１３８】
比較例１５：１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレートおよび２．０ｇのコロイダル無水シリカを混合して、ほぼ清澄である黄色がかったゲルを得た。水を添加すると、白色のエマルションが形成する。水と沸騰させると、起泡はほとんど観察されない。当該乳白色溶液は、注射器中に引き入れることができる。
【０１３９】
本発明例１６：１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレート、２．０ｇのコロイダル無水シリカおよび２．０ｇのキサンタンを混合して、注ぐことが可能である、均一な黄色がかった懸濁液を得た。水を添加すると、ゲルが形成する。水と沸騰させると、起泡が観察され、泡は持続しない。当該乳白色溶液は、ほとんど注射器中に引き入れることができない。懸濁液のより高い濃度（５ｍＬの水中において１ｇ）では、得られた混合物は非常に強い起泡を示し、混合物は注射器中に引き入れることができない。当該黄色がかった懸濁液を、分散性に関して試験した。約４．５分後にカプセルが開き；約２０〜２５分後に、約８０％のカプセル充填物が溶出した。約３０〜３５分後、カプセル充填物の１００％が溶出した。
【０１４０】
本発明例１７：１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレート、１．５ｇのコロイダル無水シリカおよび１．５ｇのキサンタンを混合して、注ぐことが可能である、均一な黄色がかった懸濁液を得た。水を添加すると、ゲルが形成する。水と沸騰させると、起泡が観察され、泡は持続しない。当該乳白色溶液は、ほとんど注射器中に引き入れることができない。懸濁液のより高い濃度では、得られた混合物は非常に強い起泡を示し、混合物は注射器中にほとんど引き入れることができない。泡は潰すことにより消すことができる。
【０１４１】
本発明例１８：１２．０ｇの中鎖トリグリセリド、２２．４ｇのポリソルベート８０、５．６ｇのソルビタンモノラウレート、１．５ｇのコロイダル無水シリカおよび１．０ｇのキサンタンを混合して、注ぐことが可能である、均一な黄色がかった懸濁液を得た。水を添加すると、ゲルが形成する。水と沸騰させると、起泡が観察され、泡は持続しない。当該乳白色溶液は、ほとんど注射器中に引き入れることができない。懸濁液のより高い濃度では、得られた混合物は非常に強い起泡を示し、混合物は注射器中にほとんど引き入れることができない。泡は潰すことにより消すことができる。当該黄色がかった懸濁液を、分散性に関して試験した。約４．５分後にカプセルが開き；約２０〜２５分後に、約８０％のカプセル充填物が溶出した。約３０〜３５分後、充填物の１００％が溶出した。
【０１４２】
比較例１９：４２．５ｇのマクロゴール４００、６．３ｇの中鎖トリグリセリド、６．３ｇのポリソルベート８０および１．３ｇのコロイダル無水シリカを混合して、乳白光を発する黄色がかった溶液を得た。水を添加すると、白色のエマルションが得られる。水と沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１４３】
比較例２０：４２．５ｇのマクロゴール４００、６．３ｇの中鎖トリグリセリド、６．３ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油および１．３ｇのコロイダル無水シリカを混合して、乳白光を発する黄色がかった溶液を得た。水を添加すると、白色のエマルションが得られる。水と沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１４４】
比較例２１：４２．５ｇのマクロゴール４００、６．３ｇの中鎖トリグリセリド、６．３ｇのポリオキシ３５ヒマシ油および１．３ｇのコロイダル無水シリカを混合して、乳白光を発する黄色がかった溶液を得た。水を添加すると、白色のエマルションが得られる。水と沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１４５】
比較例２２：３８．８ｇのマクロゴール４００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート８０および２．５ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を混合して、淡黄色の濁った溶液が得られ、それは分離した。
【０１４６】
比較例２３：３８．８ｇのマクロゴール４００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート２０および２．５ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を混合して、均一な淡黄色の濁った溶液を得た。水を添加すると、清澄な溶液が得られる。水と沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１４７】
比較例２４：３８．８ｇのマクロゴール４００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油および２．５ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を混合して、均一な淡黄色のほぼ透明な溶液を得た。水を添加すると、透明な溶液が得られる。水と沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１４８】
比較例２５：３８．８ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート８０および２．５ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を混合して、淡黄色の濁った溶液が得られ、それは分離した。
【０１４９】
比較例２６：３８．８ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート８０および２．５ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を混合して、淡黄色の濁った溶液が得られ、それは分離した。
【０１５０】
比較例２７：３５．０ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリオキシ３５ヒマシ油および６．３ｇのキサンタンガムを混合して混合物を得、これは分離し、沈降した。
【０１５１】
比較例２８：３５．０ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリソルベート２０および６．３ｇのキサンタンガムを混合して混合物を得、これは分離し、沈降した。
【０１５２】
比較例２９：３５．０ｇのマクロゴール６００、６．３ｇのプロピレングリコール、２．５ｇの水、６．３ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油および６．３ｇのキサンタンガムを混合して混合物を得、これは分離し、沈降した。
【０１５３】
本発明例３０：３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油、５．０ｇのキサンタンガムおよび１．０ｇのコロイダル無水シリカを混合して、注ぐことが可能である、均一な黄色がかった懸濁液を得た。当該懸濁液は、水と混合した場合にゲルを形成する。沸騰させると、ゲルは起泡し、泡は部分的に持続する。得られる溶液は注射器に引き入れることができない。当該黄色がかった懸濁液を、分散性に関して試験した。約６０分後にカプセル充填物はぎっしり詰まった塊であり、溶出したカプセル充填物は５０％未満である。
【０１５４】
本発明例３１：３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのポリソルベート８０、５．０ｇのキサンタンガムおよび１．０ｇのコロイダル無水シリカを混合して、注ぐことが可能である、均一な黄色がかった懸濁液を得た。当該懸濁液は、水と混合した場合にゲルを形成する。沸騰させると、ゲルは起泡し、泡は持続しない。得られる溶液は注射器に引き入れることができない。当該黄色がかった懸濁液を、上記のように分散性に関して試験した。６０分後にカプセル充填物２５はぎっしり詰まった塊であり、溶出したカプセル充填物は５０％未満である。
【０１５５】
本発明例３２：３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド、５．０ｇのキサンタンガムおよび１．０ｇのコロイダル無水シリカを混合して、注ぐことが可能である、均一な黄色がかった懸濁液を得た。当該懸濁液は、水と混合した場合にゲルを形成する。沸騰させると、ゲルは起泡し、泡は部分的に持続する。得られる溶液は注射器に引き入れることができない。当該黄色がかった懸濁液を、上記のように分散性に関して試験した。約６０分後にカプセル充填物はぎっしり詰まった塊であり、溶出したカプセル充填物は５０％未満である。
【０１５６】
比較例３３：３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油および２．０ｇのコロイダル無水シリカを混合して、注ぐことが可能な無色のゲルを得た。当該ゲルは、水と混合した場合に白色のエマルションを形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。得られる溶液は注射器に引き入れることができない。製剤を上記のように分散性に関して試験した。約２０分後、カプセル充填物の約９０％が分散した。
【０１５７】
比較例３４：３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのポリソルベート８０および２．０ｇのコロイダル無水シリカを混合して、ほとんど注ぐことができない、濁っており黄色がかったゲルを得た。当該ゲルは、水と混合した場合に白色のエマルションを形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。得られる溶液は注射器に引き入れることができる。製剤を上記のように分散性に関して試験した。約２０分後、カプセル充填物の約８０％が分散した。
【０１５８】
比較例３５：３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリドおよび２．０ｇのコロイダル無水シリカを混合して、注ぐことが可能な、透明な黄色がかったゲルを得た。当該ゲルは、水と混合した場合に白色のエマルションを形成する。沸騰させると、強い起泡が観察される。得られる溶液は注射器に引き入れることができる。水中における製剤のより高い濃度に関して、得られた乳白色エマルションは、強い起泡を示し、注射器に引き入れることができる。分散性試験により、約２０分後にカプセル充填物の８０％が溶出し、約３０分後に全カプセル充填物が溶出したことが示された。
【０１５９】
本発明例３６：３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド、２．０ｇのコロイダル無水シリカおよび０．８ｇのキサンタンを混合して、ほとんど注ぐことができない、濁っており黄色がかったゲルを得た。当該混合物は、水と混合した場合にゲルを形成する。沸騰させると、気泡はほとんど観察されない。得られる混合物は注射器に引き入れることができる。水中における製剤のより高い濃度に関して、得られた混合物は注射器に引き入れることができず、強い起泡を伴う。
【０１６０】
本発明例３７：３０．０ｇのマクロゴール４００、１０．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド、２．０ｇのコロイダル無水シリカおよび２．０ｇのキサンタンを混合して、ほとんど注ぐことができない、濁っており黄色がかったゲルを得た。当該混合物は、水と混合した場合にゲルを形成する。沸騰させると、気泡はほとんど観察されない。得られる混合物は注射器に引き入れることができる。水中における製剤のより高い濃度に関して、得られた混合物は注射器に引き入れることができず、強い起泡を伴う。分散性試験により、約２０分後に落下物の８０％が溶出し、約３０分後に全カプセル充填物が溶出したことが示された。
【０１６１】
比較例３８：３８．８ｇの中鎖部分グリセリド、６．３ｇのポリソルベート８０および３．８ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を混合して、透明な淡黄色の溶液を得た。当該混合物は、水と混合した場合に灰色のエマルションを形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１６２】
比較例３９：３８．８ｇの中鎖部分グリセリド、６．３ｇのポリソルベート２０および３．８ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を混合して、透明な淡黄色の溶液を得た。当該混合物は、水と混合した場合に灰色の半透明なエマルションを形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１６３】
比較例４０：３８．８ｇの中鎖部分グリセリド、６．３ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油および３．８ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を混合して、透明な淡黄色の溶液を得た。当該混合物は、水と混合した場合に白色のエマルションを形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１６４】
比較例４１：２５．０ｇの中鎖部分グリセリド、１８．０ｇのポリソルベート８０および１８．０ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な淡黄色の溶液を得た。当該混合物は、水と混合した場合に白色のエマルションを形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。当該乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることができる。
【０１６５】
比較例４２：２５．０ｇの中鎖部分グリセリド、１８．０ｇのポリソルベート２０および１８．０ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な淡黄色の溶液を得た。当該混合物は、水と混合した場合に白色のエマルションを形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１６６】
比較例４３：２５．０ｇの中鎖部分グリセリド、６．３ｇのポリソルベート２０および３．８ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を混合して、透明な淡黄色の溶液を得た。当該混合物は、水と混合した場合に灰色の半透明なエマルションを形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１６７】
比較例４４：３５．０ｇの中鎖部分グリセリドおよび１５．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００を混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合に、混合物は広がるが、エマルションを形成しない。沸騰させると、起泡が観察されるが、持続はしない。当該乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることができる。
【０１６８】
比較例４５：２５．０ｇの中鎖部分グリセリド、１５．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００および１０．０ｇのプロピレングリコールを混合して、清澄な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合に、混合物は広がるが、エマルションを形成しない。沸騰させると、起泡が観察されるが、持続はしない。当該乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることができる。
【０１６９】
比較例４６：２０．０ｇの中鎖部分グリセリド、１０．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００および２０．０ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合に、混合物は広がるが、エマルションを形成しない。沸騰させると、起泡が観察されるが、持続はしない。当該乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることができる。
【０１７０】
比較例４７：２５．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００および２５．０ｇのマクロゴール６００を混合して混合物を得、これは分離し、１日の保管内に固体が生じる。
【０１７１】
比較例４８：２５．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００および２５．０ｇのマクロゴール４００を混合して混合物を得、これは１日の保管後に分離する。
【０１７２】
比較例４９：２５．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００および２５．０ｇのプロピレングリコールを混合して混合物を得、これは分離し、１日の保管内に固体が生じる。
【０１７３】
比較例５０：１０．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００、１０．０ｇのマクロゴール６００および５．０ｇの中鎖部分グリセリドを混合して、混合物を得、これは分離する。
【０１７４】
比較例５１：１０．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００、１０．０ｇのマクロゴール４００および５．０ｇの中鎖部分グリセリドを混合して、混合物を得、これは分離する。
【０１７５】
比較例５２：１０．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００、１０．０ｇのプロピレングリコールおよび５．０ｇの中鎖部分グリセリドを混合して、透明な赤褐色溶液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成する。沸騰させると、起泡が観察されるが、持続はしない。当該乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることができる。
【０１７６】
比較例５３：１２．５ｇのリポイドＰＰＬ−６００、１８．８ｇのポリソルベート８０および１８．８ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な赤褐色の溶液を得た。水と混合すると、該混合液は濁る。沸騰させると、起泡はほとんど観察されない。当該濁ったエマルションは、注射器中に引き入れることができる。
【０１７７】
比較例５４：２５．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００、１２．５ｇのポリソルベート８０および１２．５ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な黄褐色の溶液を得た。水と混合した場合に、白色のエマルションが形成する。沸騰させると、起泡はほとんど観察されず、泡は持続しない。当該乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることができる。
【０１７８】
本発明例５５：３７．５ｇのリポイドＰＰＬ−６００、６．３ｇのポリソルベート８０および６．３ｇのプロピレングリコールを混合して、清澄な赤褐色の溶液を得た。水と混合した場合に、白色のエマルションが形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が持続する。乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることが非常に困難である。
【０１７９】
本発明例５６：２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧおよび２．０ｇのポリソルベート８０を混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。沸騰後に得られた泡状の乳白色エマルションは注射器中に引き入れることが可能であるが、より高い濃度に関しては、非常に強い起泡が観察され、乳白色エマルションを注射器中に引き入れることはできない。分散性試験により、約１０〜１５分後にカプセル充填物の１００％が微細分散したことが示された。
【０１８０】
比較例５７：２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧおよび２．０ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油を混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。得られた乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることができる。分散性試験により、約１５分後にカプセル充填物の１００％が分散したことが示された。
【０１８１】
比較例５８：２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧおよび２．０ｇのソルビタンモノラウレートを混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。得られた乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることができる。分散性試験により、約１５分後にカプセル充填物の１００％が分散したことが示された。
【０１８２】
本発明例５９：２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧ、２．０ｇのポリソルベート８０および１．５ｇのコロイダル無水シリカを混合して、透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることが困難である。
【０１８３】
本発明例６０：２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧ、２．０ｇのポリソルベート８０、１．５ｇのコロイダル無水シリカおよび１．５ｇのキサンタンを混合して、黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることが困難である。より高い濃度では、当該調製物は分離し、水性相は注射器中に引き入れることができる。
【０１８４】
本発明例６１：９．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧ、１．０ｇのポリソルベート８０および１．０ｇの水を混合して、濁った黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。沸騰後に得られた泡状の乳白色エマルションは注射器中に引き入れることが可能であるが、より高い濃度に関しては、非常に強い起泡が観察され、乳白色エマルションを注射器中に引き入れることはできない。分散性試験により、約２０分後にカプセル充填物の１００％が微細分散したことが示された。
【０１８５】
比較例６２：９．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧ、１．０ｇのポリソルベート８０、０．７５ｇの水および０．２５ｇのエタノールを混合して、ほぼ透明な黄色の溶液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。当該乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることができる。
【０１８６】
本発明例６３：９．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧ、１．０ｇのポリソルベート８０、０．５ｇの水および０．５ｇのエタノールを混合して、透明な黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。沸騰後に得られた泡状の乳白色エマルションは注射器中に引き入れることが可能であるが、より高い濃度に関しては、非常に強い起泡が観察され、乳白色エマルションを注射器中に引き入れることはできない。分散性試験により、約１０分後にカプセル充填物の１００％が微細分散したことが示された。  
【０１８７】
比較例６４：２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧ、２．０ｇのソルビタンモノラウレートおよび１．５ｇのコロイダル無水シリカを混合して、ほぼ清澄な黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。泡状の乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることが非常に困難である。
【０１８８】
比較例６５：２０．０ｇのＰｈｏｓａｌ５０ＰＧ、２．０ｇのソルビタンモノラウレート、１．５ｇのコロイダル無水シリカおよび１．５ｇのキサンタンを混合して、黄色の懸濁液を得た。水と混合した場合に、黄色がかったエマルションが形成し、部分的にゲルを形成する。沸騰させると、起泡が観察され、泡が部分的に持続する。泡状の乳白色エマルションは、注射器中に引き入れることが非常に困難である。
【０１８９】
比較例６６：１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのポリオキシ４０硬化ヒマシ油を混合して、白色の濁った混合物を得、これは約２日後に分離した。水と混合した場合に、綿状のエマルションが形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１９０】
比較例６７：１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５ＣＳを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。該溶液は、水と混合した場合に分離する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１９１】
比較例６８：１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのポリソルベート８０を混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。当該溶液を水と混合すると、白色のエマルションが形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１９２】
比較例６９：１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのカプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリドを混合して、透明な無色溶液を得た。当該溶液を水と混合すると、白色のエマルションが形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１９３】
比較例７０：１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００を混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水を添加すると、当該溶液は部分的にゲルを形成し、分離した。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１９４】
比較例７１：１０．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートおよび５．０ｇのマクロゴール−３２−グリセロールラウレート（ｍａｃｒｏｇｏｌ−３２−ｇｌｙｃｅｒｏｌｌａｒａｔｅ）を混合して、白色の固体塊を得た。
【０１９５】
比較例７２：２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４１１４および８．０ｇのリポイドＰＰＬ−６００を混合して、黄褐色の固体塊を得た。
【０１９６】
比較例７３：２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４１１４および８．０ｇのＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５ＣＳを混合して、濁っており、黄色がかったペースト状の液体を得、これは分離した。水を添加すると、白色のエマルションが形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１９７】
比較例７４：２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４１１４および８．０ｇの中鎖部分グリセリドを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水を添加すると、白色のエマルションが形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０１９８】
比較例７５：２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４１１４および８．０ｇのマクロゴール６００を混合して、白色の固体塊を得た。
【０１９９】
比較例７６：２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４および８．０ｇのプロピレングリコールモノラウレートを混合して、白色の濁った溶液を得、これは分離した。水を添加すると、白色のエマルションが形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０２００】
比較例７７：２．０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４および８．０ｇのコーン油モノー１  ジ−１  トリ−グリセリドを混合して、透明な黄色がかった溶液を得たが、これは１〜２日後に凝固する。水を添加すると、白色のエマルションが形成する。沸騰させると、起泡は観察されない。
【０２０１】
比較例７８：２５．０ｇのポリソルベート８０、１２．５ｇのエタノールおよび１２．５ｇのプロピレングリコールを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水を添加すると、透明な溶液が形成する。沸騰させると起泡が観察されるが、泡は持続しない。
【０２０２】
比較例７９：５．０ｇのマクロゴール−３２−グリセロールラウレート、３７．５ｇのポリグリセロール−６−ジオレートおよび２０．０ｇのプロピレングリコールを混合し、混合物を得たが、これは分離する。
【０２０３】
比較例８０：１０．０ｇのマクロゴール−３２−グリセロールラウレート、１０．０ｇのポリグリセロール−６−ジオレートおよび２０．０ｇのプロピレングリコールを混合し、混合物を得たが、これは分離し、部分的に凝固する。
【０２０４】
比較例８１：１５．０ｇのマクロゴール−３２−グリセロールラウレート、５．０ｇのポリグリセロール−６−ジオレートおよび２０．０ｇのプロピレングリコールを混合し、混合物を得たが、これは分離し、部分的に凝固する。
【０２０５】
比較例８２：２５．０ｇのポリソルベート８０および２５．０ｇのグリセリル−モノカプレート（ｍｏｎｏｃａｐｒａｔｅｌ）−カプリレートを混合して、透明な黄色がかった溶液を得た。水と混合すると、白色のエマルションが得られる。沸騰させると、起泡はほとんど観察されない。
【０２０６】
パートｂ）カプセル充填物−タペンタドール塩酸塩と組み合わされる液体添加剤ブレンド
本発明例８３：以下の組成を有する、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ  ６４を有するマクロゴール製剤を製造した：
【０２０７】
【表１】
2017518980.tif 000003
【０２０８】
本明細書の目的において、単位「ミニム」は、「帝国ミニム」（英国）とみなされるべきであり、１帝国ミニムは約５９．１９μｌに相当する。
【０２０９】
−７日間保管までの視覚的均一性：
白色の均一な充填物懸濁液は、製造直後から７日に至る保管まで安定であり、適切に流動性であった。２日後から７日目の保管まで、わずかな沈降が観察された。均質化後、充填物懸濁液は良好に流動性であり、均一であった。充填物のこれらの特性に基づいて、カプセル化プロセスの前および当該プロセスの間における連続的な撹拌を可能にするために、３０ｌの撹拌可能な機械容器をパイロットバッチの製造用トランスファー容器として使用することを決定した。
【０２１０】
−流動性：
強度  １０ｓ〜１９ｓ：１．０１（Ｃｌａｉｍ：０．１−２．０）。このデータは、充填物質の食品流動性を証明している。
【０２１１】
−２５℃での粘度：
１日後（１００１ｍＰａｓ）および７日後（１６７９ｍＰａｓ）のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ製剤の粘度は、要件（７５０−２０００ｍＰａｓ）を満たす。充填物の保管時の粘度増加は観察されなかった。この結果は、カプセル化のための充填物の適性を証明している。シェルとの相互作用の可能性を、プラセボバッチの製造により試験した。
【０２１２】
カプセルの特性をさらに調べた：
カプセルの製造プロセス内おいて、以下のパラメーターを試験した。
−カプセル化ステップでのＩＰＣ充填重量の決定
−７日間の過乾燥を有する乾燥プロファイル
−製造、乾燥および過乾燥の間のグリセロールの移動プロファイル
【０２１３】
乾燥したカプセルを、以下のパラメーターに関して試験した：
−外観
−継ぎ目厚さ（Ｓｅａｍ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）
−充填およびシェル重量
−機械的安定性
−崩壊
−カプセル寸法。
【０２１４】
乾燥したカプセルにおける研究の結果：
ａ）外観：白色充填物懸濁液を含むライトピンク１３楕円形カプセルの仕様が満たされた。
ｂ）充填物の粘度：充填物質の調製後の充填物質の粘度は７０５ｍＰａｓであった。それは、実験室充填物サンプルのデータ（８４０ｍＰａｓ）よりもわずかに低い。それでも、上記データは仕様（５００−２０００ｍＰａｓ）を満たし、カプセル化に関する適性を証明している。
−継ぎ目厚さ：下部継ぎ目と上部継ぎ目（１２／１０００インチ  上部継ぎ目、１４／１０００インチ  下部継ぎ目）の平均継ぎ目厚さは、規定限界（最小  ４／１０００インチ）を上回っている。
−充填およびシェル重量：２０個の乾燥カプセルの全充填およびシェル重量を決定した。充填物に関する標準偏差は３．８％であり、シェルに関しては５．７％である。充填物からシェルへの水およびグリセロールの移動のため、平均カプセル充填重量１０３３．７ｍｇは、名目充填重量９５０ｍｇを約８．８％（８３．７ｍｇに相当する）越える。シェル重量は製剤証明書（Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ）（平均４０５．６ｍｇ／３６３．９−４２７．２ｍｇ）に記載された規定限界以内である。この現象は、マクロゴール製剤に典型的である。
ｅ）崩壊および分散性
３７℃での水中における崩壊：３分後に６個全てのカプセルが開き、６分後にシェルが崩壊し、最終的に１５分後に完全に溶出した。充填物が、崩壊媒体において微細分散した。
【０２１５】
分散性：充填物の分散性を、パドル溶出装置において１００ｒｐｍで（試験媒体：０．１Ｎ  ＨＣｌ）、溶出プロファイルの遂行の範囲内で試験した。５〜１０分後に、カプセルシェルが開き、２０分後に充填物が溶出した。４５分後には、小粒子のみが濁った溶出媒体中に残る。
【０２１６】
ｆ）カプセル寸法：５０個の乾燥したカプセルの寸法を決定した。以下の結果が得られた：
−長さ：最小２０．４５ｍｍ、最大２０．８９ｍｍ、平均値：２０．７１ｍｍ  
−直径：最小９．９６ｍｍ、最大１０．０６ｍｍ、平均値：９．９４ｍｍ
【０２１７】
３０℃および４０℃で６週間保管後に、全てのカプセルは元のままであり、継ぎ目の質は要件に合致していた。４０℃での硬度の減少のために、当該カプセルはわずかに互いにくっつき合う傾向があった。４０℃で２週後に、硬度が約３−４Ｎ／２０秒減少した（これは、この保管温度における軟ゼラチンカプセルに関して典型的である）。６週までに、硬度の約１〜１．５Ｎ／２０秒の増加が観察された。この硬度増加は、シェルから充填物へのグリセロールの移動によるものである。
【０２１８】
本発明例８４：以下の組成を有する、キサンタンを有するマクロゴール製剤を調製した：
【０２１９】
【表２】
2017518980.tif 000004
【０２２０】
−７日間保管までの視覚的均一性：
調製後、白色懸濁液は均一であり、流動性であった。１、２および７日保管後、わずかな沈降が観察された。撹拌および再均質化後に、均一で流動性を有する充填物懸濁液が得られた。カプセル化プロセスの開始まで、この充填物懸濁液は撹拌しながら保管すべきである。これが不可能な場合には、再均質化が必要である。充填物は、カプセル化プロセスの間にも撹拌される（全ての充填物懸濁液に関していつも）。
【０２２１】
−流動性：
１０ｓ〜１９ｓ後の強度：２．７２。このデータは、仕様を満たしており、食品流動性を証明している。
【０２２２】
−粘度：
粘度は、１日保管後８４０ｍＰａｓから、７日保管後７９３．９ｍＰａｓへわずかに減少する。全ての結果は、規定限界（５００−２０００ｍＰａｓ）内である。このデータは、カプセル化プロセスのための充填物調製物の物理的安定性および適性を証明している。
【０２２３】
カプセルの特性をさらに調べた：
カプセルの製造プロセス内おいて、以下のパラメーターを試験した。
−カプセル化ステップでのＩＰＣ充填重量の決定
−７日間の過乾燥を有する乾燥プロファイル
−製造、乾燥および過乾燥の間のグリセロールの移動プロファイル
乾燥したカプセルを、以下のパラメーターに関して試験した：
−外観
−継ぎ目厚さ
−充填およびシェル重量
−機械的安定性
−崩壊
−カプセル寸法。
【０２２４】
温度チャレンジ試験内で、カプセルを３０℃および４０℃で６週間保管し、外観、硬度および粘性を隔週で試験した。さらに、充填物およびシェルのグリセロール含有量を、６週保管後に試験する。
【０２２５】
乾燥したカプセルにおける研究の結果：
ａ）外観：白色充填物懸濁液を含むピンクカプセルシェルを有する１３楕円形カプセルの仕様が満たされた。
ｂ）充填物の粘度：充填物質の調製後の充填物質の粘度は１３８４ｍＰａｓであった。該粘度は、偽エフェドリンカプセルの充填剤の粘度を満たすが、実験室充填サンプルのデータ（１６０１ｍＰａｓ）よりもわずかに低い。それでも、当該データは、カプセル化に適している仕様（５００−２０００ｍＰａｓ）を満たす。
ｃ）継ぎ目厚さ：乾燥したカプセルの継ぎ目厚さ（上部継ぎ目に関して１３／１０００インチ、下部継ぎ目に関して１４／１０００インチ）は、規定限界（最小４／１０００インチ）を大きく上回り、選択された製剤の物理的安定性を証明している。
ｄ）充填およびシェル重量：２０個のカプセルの全充填およびシェル重量を決定した。充填重量の標準偏差は６．４％であり、シェル重量に関しては７．２％である。シェル重量は製剤証明書に記載されたシェル重量の重量を満たしている。充填物からシェルへの水の移動のため、平均充填重量（１０２５．６ｍｇ）は、約９．１％上昇する（含水率８．２％で放出）。
ｅ）充填物の崩壊および分散性
崩壊：カプセルは３分以内に開き、６分後にシェルが崩壊し、５分後に溶解し、充填物が微細分散した。充填物の分散性をさらに溶出プロファイルを用いて試験した。
【０２２６】
分散性：充填物の分散性を、パドル溶出装置において１００ｒｐｍで（試験媒体：０．１Ｎ  ＨＣｌ）、溶出プロファイルの遂行の範囲内で試験した。５〜１０分後に、カプセルシェルが開き、２０分後に充填物が溶出した。４５分後には、小粒子のみが濁った溶出媒体中に残る。
【０２２７】
ｆ）カプセル寸法：５０個の乾燥したカプセルの寸法を決定した。以下の結果が得られた：
−長さ：最小２０．２２ｍｍ、最大２０．５８ｍｍ、平均値：２０．４３ｍｍ
−直径：最小９．８６ｍｍ、最大１０．０２ｍｍ、平均値：９．９３ｍｍ
【０２２８】
３０℃および４０℃で６週間保管後に、全てのカプセルは元のままであり、継ぎ目の質は要件に合致していた。４０℃での硬度の減少のために、当該カプセルはわずかに互いにくっつき合う傾向があった。４０℃で２週後に、硬度が約３−４Ｎ／２０秒減少した（これは、この保管温度における軟ゼラチンカプセルに関して典型的である）。６週までに、硬度の約１〜１．５Ｎ／２０秒の増加が観察された。この硬度増加は、シェルから充填物へのグリセロールの移動によるものである。この効果は、３０℃保管でも観察される。硬度約１〜１．５Ｎ／２０秒の最初の減少（２週）後に、硬度は、６週保管までに同一の範囲で増加する。この現象は、マクロゴールに基づく両親媒性または親水性充填物質を含有する軟ゼラチンカプセルに典型的である。
【０２２９】
この結果は、該製剤の物理的安定性を証明している。
【０２３０】
溶出プロファイルおよび注射針通過試験の結果：製剤開発およびタペンタドール１００ｍｇカプセルの両パイロットバッチの製造の成功を評価するための２つの重要なパラメータは以下である：
【０２３１】
−即時放出性溶出
・３０分後に＞８０％
・タペンタドール１００ｍｇ錠剤に匹敵する０．１ＮＨＣｌにおける溶出プロファイル
【０２３２】
−注射針通過可能性（ＴＲＦ試験）：
製剤の乱用耐性に関する要件に合致するためには、カプセル充填物の５ｍｌ水との沸騰後に、注射器中における検出可能は３３％以下
【０２３３】
【表３】
2017518980.tif 000005
【０２３４】
従って、両カプセルは、即放性乱用耐性ソフトジェル製剤の開発のための要件および目的を完全に満たす。
【０２３５】
水との注射内での沸騰後の充填物質の残りの残渣は、最大で１ｍｌであった。
【０２３６】
１５分後に、規定された最小８０％タペンタドールＨＣｌが、両親媒性充填物懸濁液から放出された。２５分後、活性物質の１００％が溶出媒体において検出された。
【国際調査報告】
2017518980.tif 000006
2017518980.tif 000007
2017518980.tif 000008