(57)【要約】  本発明は、高コレステロール血症を処置するための方法を提供する。本発明の方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む。特定の実施態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、本明細書においてｍＡｂ３１６Ｐと呼ばれる例となる抗体のような坑ＰＣＳＫ９抗体である。本発明の方法は、中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を処置するために有用である。
2017506626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法であって、該方法は１又はそれ以上の用量のＰＣＳＫ９阻害剤を患者に投与することを含み、ここで該患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤が存在しない場合に中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を示す、上記方法。
【請求項２】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、中程度用量スタチン療法と組み合わせて患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
中程度用量スタチン療法が、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの日用量のアトルバスタチンを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
中程度用量スタチン療法が、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの日用量のロスバスタチンを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質が、約７５ｍｇの用量で２週ごとに１回の頻度で患者に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質が、約１５０ｍｇの用量で２週ごとに１回の頻度で患者に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
患者が、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与の前又は投与の時点で、約７０ｍｇ／ｄＬより高い血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルとして定義される高コレステロール血症を示す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
患者が、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与の前又は投与の時点で、約１００ｍｇ／ｄＬより高い血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルとして定義される高コレステロール血症を示す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
患者が、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
患者が、家族性高コレステロール血症ではない（非ＦＨ）高コレステロール血症の形態を有する、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１２】
患者が、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与の前又は投与の時点で：（ａ）記録された冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の病歴；（ｂ）非冠動脈心疾患性心血管疾患（非ＣＨＤ  ＣＶＤ）；（ｃ）標的器官損傷を伴う真性糖尿病；（ｄ））標的器官損傷を伴わない真性糖尿病；（ｅ）５％より大きいか又は５％に等しい、計算された１０年致死的心血管疾患リスクスコア；及び（ｆ）中程度の慢性腎臓疾患からなる群より選択される１つ又はそれ以上の特徴を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）中程度用量スタチン療法が継続中であり、かつ少なくとも４週間の中程度用量スタチン療法を受けた後に約７０ｍｇ／ｄＬより高い血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを示す患者を選択すること；及び（ｂ）１又はそれ以上の用量のＰＣＳＫ９阻害剤を中程度用量スタチン療法と組み合わせて患者に投与することを含む、治療方法。
【請求項１４】
中程度用量スタチン療法が、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの日用量のアトルバスタチンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
中程度用量スタチン療法が、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの日用量のロスバスタチンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
患者が、約１００ｍｇ／ｄＬより高い血清ＬＤＬ−Ｃレベルを示す、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項１７】
患者が：（ａ）ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）；（ｂ）非ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（非ＦＨ）；（ｃ）記録された冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の病歴；（ｄ）非冠動脈心疾患性心血管疾患（非ＣＨＤ  ＣＶＤ）；（ｅ）標的器官損傷を伴う真性糖尿病；（ｆ）標的器官損傷を伴わない真性糖尿病；（ｇ）５％より大きいか又は５％に等しい、計算された１０年致死的心血管疾患リスクスコア；及び（ｈ）中程度の慢性腎臓疾患からなる群より選択される１つ又はそれ以上の特徴を示すことに基いてさらに選択される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項１８】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質が、約７５ｍｇの用量で２週に１回の頻度で患者に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又は抗原結合タンパク質が、約１５０ｍｇの用量で２週に１回の頻度で患者に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１／６を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲを含む、請求項５〜７又は１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２、３、４、７、８及び１０を有する重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２、３、４、７、８及び１０を有する重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と、ＰＣＳＫ９上の同じエピトープに結合する、請求項５〜７又は１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２、３、４、７、８及び１０を有する重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と、ＰＣＳＫ９への結合について競合する、請求項５〜７又は１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）中程度用量スタチン療法が継続中であり、かつ少なくとも４週間中程度用量スタチン療法を受けた後に約７０ｍｇ／ｄＬより高い血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを示す患者を選択すること；（ｂ）ｈＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント７５ｍｇ（「７５ｍｇ用量」）を含む医薬組成物の１又はそれ以上の初期用量を、中程度用量スタチン療法と組み合わせて患者に投与すること；並びに（ｃ）１又はそれ以上の７５ｍｇ用量の投与後に、患者が７０ｍｇ／ｄＬ未満の血清ＬＤＬ−Ｃレベルを達成しなかった場合に：（ｉ）７５ｍｇ用量の投与を中止すること；及び（ｉｉ）ｈＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント１５０ｍｇ（「１５０ｍｇ用量」）を含む医薬組成物の１又はそれ以上のさらなる用量を患者に投与することを含み；ここで抗体又はその抗原結合フラグメントの各用量は２週ごとに１回患者に投与される、治療方法。
【請求項２７】
高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法であって、複数回用量の坑ＰＣＳＫ９抗体を、１用量あたり約７５〜１５０ｍｇの投薬量及び２週ごとに約１回の投薬頻度で患者に投薬することを含み、ここで患者は、坑ＰＣＳＫ９抗体が存在しない場合に中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を示し、ここで中程度用量スタチン療法は約２０ｍｇの日用量のアトルバスタチンを含み、そしてここで、中程度用量スタチン療法と組み合わせた坑ＰＣＳＫ９抗体を用いた約２４週の処置の後に、患者は、約４４％のベースラインからのＬＤＬ−Ｃレベルの減少を示す、上記方法。
【請求項２８】
高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法であって、複数回用量の坑ＰＣＳＫ９抗体を、１用量あたり約７５〜１５０ｍｇの投薬量、及び２週に約１回の投薬頻度で患者に投与することを含み、ここで患者は、坑ＰＣＳＫ９抗体が存在しない場合に中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を示し、ここで中程度用量スタチン療法は約４０ｍｇの日用量のアトルバスタチンを含み、そしてここで、中程度用量スタチン療法と組み合わせた坑ＰＣＳＫ９抗体を用いた約２４週の処置の後に、患者は、約５４％のベースラインからのＬＤＬ−Ｃレベルの減少を示す、上記方法。
【請求項２９】
高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法であって、複数回用量の坑ＰＣＳＫ９抗体を、１用量あたり約７５〜１５０ｍｇの投薬量、及び２週に約１回の投薬頻度で患者に投与することを含み、ここで患者は、坑ＰＣＳＫ９抗体が存在しない場合に中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を示し、ここで中程度用量スタチン療法は約１０ｍｇの日用量のロスバスタチンを含み、そしてここで、中程度用量スタチン療法と組み合わせた坑ＰＣＳＫ９抗体を用いた約２４週の処置の後に、患者は、約５１％のベースラインからのＬＤＬ−Ｃレベルの減少を示す、上記方法。
【請求項３０】
高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法であって、複数回用量の坑ＰＣＳＫ９抗体を、１用量あたり約７５〜１５０ｍｇの投薬量、及び２週に約１回の投薬頻度で患者に投与することを含み、ここで患者は、坑ＰＣＳＫ９抗体が存在しない場合に中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を示し、ここで中程度用量スタチン療法は約２０ｍｇの日用量のロスバスタチンを含み、そしてここで、中程度用量スタチン療法と組み合わせた坑ＰＣＳＫ９抗体を用いた約２４週の処置の後に、患者は、約３６％のベースラインからのＬＤＬ−Ｃレベルの減少を示す、上記方法。
【請求項３１】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１／６を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲを含む、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２、３、４、７、８及び１０を有する重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２、３、４、７、８及び１０を有する重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と、ＰＣＳＫ９上の同じエピトープに結合する、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２、３、４、７、８及び１０を有する重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と、ＰＣＳＫ９への結合について競合する、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119(e)条の下、米国仮出願第61/939,857号（2014年2月14日出願）;同第62/000,162号（2014年5月19日出願）;同第62/025,094号（2014年7月16日出願）;及び同第62/052,227号（2014年9月18日出願）の利益を主張する。本出願はまた、欧州特許出願第14306729.6号に対して優先権の利益を主張する。上述の特許出願の開示は、本明細書のそれら全体として参照により加入される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、脂質及びリポタンパク質の上昇したレベルに関連する疾患及び障害の治療的処置の分野に関する。より詳細には、本発明は、中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置するためのPCSK9阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
高コレステロール血症、特に低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール(LDL-C)レベルの増加は、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈心疾患(CHD)の発症の主要なリスクを構成する(非特許文献１)。低密度リポタンパク質コレステロールは、コレステロール低下治療の主要標的と認識され、そして有効な代理の治療評価項目として受け入れられている。多数の研究は、LDL-Cレベルを減少させることが、LDL-CレベルとCHD事象との間の強い直接的な関係を伴ってCHDのリスクを減少させるということを実証した;LDL-Cの1mmol/L(約40mg/dL)の減少ごとについて、心血管疾患(CVD)死亡率及び罹患率は22%低下した。LDL-Cのより大きな減少は、事象のより大きな減少を生じ、そして集中的対標準的なスタチン処置の比較データは、LDL-Cレベルが低いほど、非常に高い心血管（CV)リスクにある患者において利益がより大きいということを示唆する。
【０００４】
現在のLDL-C低下薬物療法としては、スタチン類、コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ[EZE])、フィブラート類、ナイアシン、及び胆汁酸捕捉剤が挙げられる。スタチン類は、LDL-Cを低下させ、かつCHD事象を減少させるより高い能力を示したため、最も一般的に処方される。しかし、心血管疾患(CVD)の危険性がある多くの患者は、スタチン療法にもかかわらず低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)を十分に管理されない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Sharrett et al.、2001、Circulation 104:1108-1113
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、高コレステロール血症を処置するための方法を提供する。特に、本発明の方法は、中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置するために有用である。
【０００７】
一局面によれば、本発明の方法は、中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症(すなわち、PCSK9阻害剤が存在しない場合、他の脂質改変療法を用いるか又は用いずに、中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症)を有する患者に、PCSK9阻害剤の1又はそれ以上の用量を投与することを含む。本発明の特定の実施態様によれば、PCSK9阻害剤は、患者の既存のスタチン療法に対する追加治療（add-on therapy）として患者に投与される。
【０００８】
別の局面によれば、本発明の方法は、スタチンの日用量（例えば、中程度用量スタチン療法）含む治療計画が継続中である患者を選択すること、及びスタチン療法と組み合わせて（すなわち、「に加えて」）1又はそれ以上の用量のPCSK9阻害剤を患者に投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置する際の使用のためのPCSK9阻害剤、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の他の実施態様は、次の詳細な説明の検討から明らかとなるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例２において記載される臨床試験のための研究設計の図であり、ここで中程度用量アトルバスタチン(ATV)療法(毎日20mg又は40mg)が継続中である患者は示されるような処置群に無作為に選ばれた。
【図２】図２は、実施例３において記載される臨床試験のための研究設計の図であり、ここで中程度用量ロスバスタチン(RSV)療法(毎日10mg又は20mg)を継続中である患者は、示されるような処置群に無作為に選ばれた。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
本発明を記載する前に、当然のことながら、記載される特定の方法及び実験条件は変動し得るので、本発明はこのような方法及び条件に限定されない。また当然のことながら、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様のみを記載する目的のためのものであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定することを意図されない。
【００１３】
別の定義がなければ、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される用語「約」は、特定の記載される数値に関して使用される場合、その値が記載された値から１％以下だけ変化し得るということを意味する。例えば、本明細書で使用される表現「約100」は、99及び101並びにその間の全ての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4など）を含む。
【００１４】
本明細書に記載されるものと類似するか又は等価であるいずれの方法及び材料も本発明の実施において使用され得るが、好ましい方法及び材料がここで記載される。本明細書で言及される全ての刊行物は、説明のために参照によりそれら全体として本明細書に加入される。
【００１５】
中程度スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症
本発明は、概して、スタチンにより適切に管理されない高コレステロール血症、すなわち、毎日の中程度用量のスタチンを含む治療計画により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法及び組成物に関する。高コレステロール血症に関して本明細書で使用される表現「適切に管理されない」は、患者の血清低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)濃度、総コレステロール濃度、及び／又はトリグリセリド濃度が、安定日用量のスタチンを含む治療計画で少なくとも４週間後に認識される医学的に許容しうるレベル(患者の冠動脈心疾患の相対的リスクを考慮に入れる)まで減少されないことを意味する。例えば、「スタチンにより適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者」は、少なくとも4週間毎日の安定スタチン処置計画を継続していた後に、約70mg/dL、100mg/dL、130mg/dL、140mg/dL、又はそれ以上より高い血清LDL-C濃度(患者の根底にある心臓疾患リスクに依存する）を有する患者を含む。
【００１６】
特定の実施態様によれば、本発明の方法により処置可能な患者は、安定日用量のスタチン(他の脂質改変療法を伴うか又は伴わない)を少なくとも４週間、５週間、６週間又はそれ以上受けているにもかかわらず、高コレステロール血症(例えば、70mg/dLより高いか若しくはそれに等しい血清LDL-C濃度、又は100mg/dLより高いか若しくはそれに等しい血清LDL-C濃度)を有する。特定の実施態様において、患者の高コレステロール血症は、中程度用量スタチン療法(本明細書では「毎日の中程度用量スタチン治療計画」とも呼ばれる）により不適切に管理される。
【００１７】
本明細書で使用される「中程度用量スタチン療法（moderate-dose statin therapy）」又は「毎日の中程度用量スタチン治療計画（daily moderate-dose therapeutic statin regimen）」は、特定の患者について最大に許容される用量より低い日用量のスタチンの投与を含む治療計画を意味する。(最大に許容される用量は、患者において許容されない有害な副作用を引き起こすことなく患者に投与することができるスタチンの最も高い用量を意味する)。スタチンの中程度用量は、本明細書で「最大下用量」とも呼ばれ得る。「中程度用量スタチン療法」としては、例えば、毎日アトルバスタチン10mg、毎日アトルバスタチン20mg、毎日アトルバスタチン40mg、毎日ロスバスタチン5mg、毎日ロスバスタチン10mg、及び毎日ロスバスタチン20mgが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１８】
本発明はまた、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンのような他のスタチン類の毎日の投与を含む中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法を含む。
【００１９】
患者選択
本発明は、毎日の中程度用量スタチン治療計画により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置するために有用である方法及び組成物を含む。本発明の方法により処置可能な患者はまた、１つ又はそれ以上のさらなる選択基準を示し得る。例えば、患者は、例えば、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)、ホモ接合性家族性高コレステロール血症(hoFH)、常染色体優性高コレステロール血症(ADH、例えば、PCSK9遺伝子における１つ又はそれ以上の機能獲得型変異に関連するADH)、常染色体劣性高コレステロール血症(ARH、例えば、LDLRAP1における変異に関連するARH)のような高コレステロール血症状態、さらには家族性高コレステロール血症(非FH)とは異なる高コレステロール血症の発症率と診断されるか又はそれらを発生する危険性があると同定される場合に、本発明の方法を用いる処置について選択され得る。
【００２０】
特定の実施態様によれば、患者は、冠動脈心疾患(CHD)の病歴を有することに基いて選択され得る。本明細書で使用される「CHDの病歴」(又は「CHDの記録された病歴」)は、(i)急性心筋梗塞(MI);(ii)無症候性MI;(iii)不安定狭心症;(iv)冠動脈血管再生術(例えば、経皮的冠動脈形成術[PCI]又は冠動脈バイパス術[CABG]);及び／又は(v)侵襲的若しくは非侵襲的検査(例えば、冠動脈造影、トレッドミルを使用するストレス試験、負荷心エコー又は核イメージング)により診断された臨床的に有意なCHDのうちの1つ又はそれ以上を含む。
【００２１】
特定の実施態様によれば、患者は、非冠動脈心疾患性心血管疾患(「非CHD CVD」)を有することに基づいて選択され得る。本明細書で使用される「非CHD CVD」は、(i)24時間より長く持続し、アテローム血栓性起源であると考えられる局所虚血性神経障害を伴う記録された以前の虚血発作;(ii)末梢動脈疾患;(iii)腹部大動脈瘤;(iv)アテローム硬化性腎動脈狭窄;及び／又は(v)頸動脈疾患(一過性脳虚血発作又は頸動脈の>50%閉塞)の1つ又はそれ以上を含む。
【００２２】
特定の実施態様によれば、患者は、例えば、(i)3ヶ月又はそれ以上の間30≦eGFR＜60mL/分/1.73 m2により定義される記録された中程度慢性腎臓疾患(CKD);(ii)標的器官損傷(例えば、網膜症、腎症、微量アルブミン尿)を伴うか又は伴わない1型又は2型真性糖尿病;(iii)計算された10年致死的心血管疾患リスクスコア（10-year fatal CVD risk SCORE）≧5%(脂質異常症の管理のためのESC/EASガイドライン、Conroy et al.、2003、Eur. Heart J. 24:987-1003)のような1つ又はそれ以上のさらなる危険因子を有することに基いて選択され得る。
【００２３】
特定の実施態様によれば、患者は、年齢(例えば、40、45、50、55、60、65、70、75又は80歳より高齢)、人種、国籍、性別(男性又は女性)、運動習慣(例えば、日常的に運動をする人、運動をしない人）、他の既存の医学的状態(例えば、II型糖尿病、高血圧など)、及び現在の投薬状況(例えば、ベータ遮断薬、ナイアシン、エゼチミブ、フィブラート類、オメガ-3脂肪酸、胆汁酸樹脂などを現在服用している)からなる群より選択される１つ又はそれ以上のさらなる危険因子を有することに基いて選択され得る。
【００２４】
本発明によれば、患者は、前述の選択基準又は治療特徴の１つ又はそれ以上の組み合わせに基づいて選択され得る。例えば、特定の実施態様によれば、本発明の方法を用いる処置に適した患者は、毎日の中程度用量スタチン治療計画により適切に管理されない高コレステロール血症を有することに加えて：(i)記録されたCHDの病歴、(ii)非CHD CVD、及び／又は(iii)標的器官損傷を伴う真性糖尿病と組み合わせてheFH又は非FHを有することに基いてさらに選択され得;このような患者はまた、70mg/dLより高いか又はそれに等しい血清LDL-C濃度を有することに基いて選択され得る。
【００２５】
特定の他の実施態様によれば、本発明の方法を用いた処置に適した患者は、毎日の中程度用量スタチン治療計画により適切に管理されない高コレステロール血症を有することに加えてCHDを伴わない、heFH若しくは非FH、又は非CHD CVDを有するが、(i)計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%;又は(ii)標的器官損傷を伴わない真性糖尿病のいずれかを有することに基いてさらに選択され得;このような患者はまた、100mg/dLより高いか又はそれに等しい血清LDL-C濃度を有することに基づいて選択され得る。
【００２６】
中程度用量スタチン療法に対する追加療法としてのPCSK9阻害剤の投与
本発明は、PCSK9阻害剤が存在しない場合に安定な毎日の中程度用量スタチン治療計画により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者が、特定の投薬量及び頻度に従ってPCSK9阻害剤を投与され、かつPCSK9阻害剤が患者のスタチン治療計画に対する追加として投与される方法を含む。例えば、特定の実施態様によれば、例えば、患者が、アトルバスタチン20mgを含む安定な毎日の中程度用量スタチン治療計画が継続中であるにもかかわらず適切に管理されない高コレステロール血症を有する場合、その患者は、患者が彼又は彼女の安定な毎日のスタチン治療計画（例えば、毎日アトルバスタチン20mg）を継続しながら特定の量及び投薬間隔でPCSK9阻害剤を投与され得る。
【００２７】
本発明の方法は、PCSK9阻害剤が、患者がPCSK9阻害剤を投与される前に継続していた同じ安定な毎日の中程度用量スタチン治療計画（すなわち、同じ投薬量のスタチン）に対する追加治療として投与される追加治療計画を含む。他の実施態様において、PCSK9阻害剤は、患者がPCSK9阻害剤を投与される前に継続中であったスタチンの用量よりも多いか又は少ない量のスタチンを含む毎日の中程度用量スタチン治療計画に対する追加治療として投与される。例えば、特定の投薬頻度及び量で投与されるPCSK9阻害剤を含む治療計画を開始した後、患者に投与されるか又は処方されるスタチンの日用量は、患者の治療上の必要性に依存して、患者がPCSK9阻害剤治療計画を開始する前に服用していたスタチン日用量と比較して、(a)同じままでも、(b)増加しても、(c)減少していてもよい(例えば、上方用量設定（up-titrate）又は下方用量設定（down-titrate）する)。
【００２８】
治療有効性
本発明の方法は、LDL-C、ApoB100、非HDL-C、総コレステロール、VLDL-C、トリグリセリド、Lp(a)及びレムナントコレステロールからなる群より選択される1つ又はそれ以上の脂質成分の血清レベルの減少を生じる。例えば、本発明の特定の実施態様によれば、安定な毎日の中程度用量スタチン治療計画により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者へのPCSK9阻害剤を含む医薬組成物の投与(例えば、その患者の中程度用量スタチン療法に加えてPCSK9阻害剤の投与)は、少なくとも約25%、30%、40%、50%、60%、若しくはそれ以上の、血清低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)のベースラインからの平均減少パーセント;少なくとも約25%、30%、40%、50%、60%、若しくはそれ以上の、ApoB100のベースラインからの平均減少パーセント;少なくとも約25%、30%、40%、50%、60%、若しくはそれ以上の、非HDL-Cのベースラインからの平均減少パーセント;少なくとも約10%、15%、20%、25%、30%、35%、若しくはそれ以上の、総コレステロールのベースラインからの平均減少パーセント;少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、若しくはそれ以上の、VLDL-Cのベースラインからの平均減少パーセント;少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%若しくはそれ以上の、トリグリセリドのベースラインからの平均減少パーセント;及び／又は少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、若しくはそれ以上の、Lp(a)のベースラインからの平均減少パーセントを生じる。
【００２９】
本発明は、高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法を含み、該方法は、複数回用量の坑PCSK9抗体を、1用量あたり約75〜150mgの投薬量、及び２週ごとに約１回の投薬頻度で患者に投与すること(又は本明細書の他所に記載される上方用量設定投薬計画に従う投薬計画)を含み、ここで患者は、坑PCSK9抗体が存在しない場合に中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を示し、ここで中程度用量スタチン療法は、約20mgの日用量のアトルバスタチンを含み、そしてここで中程度用量スタチン療法と組み合わせた約２４週の坑PCSK9抗体での処置の後に、患者は約44%のベースラインからのLDL-Cレベルの減少を示す。
【００３０】
本発明はまた、高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法を含み、該方法は、複数回用量の坑PCSK9抗体を、１用量あたり約75〜150mgの投薬量、及び２週ごとに約１回の投薬頻度で患者に投与すること（又は本明細書の他所に記載される上方用量設定投薬計画に従う投薬計画)を含み、ここで患者は、坑PCSK9抗体が存在しない場合に中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を示し、ここで中程度用量スタチン療法は、約40mgの日用量のアトルバスタチンを含み、そしてここで、中程度用量スタチン療法と組み合わせた坑PCSK9抗体での約２４週の処置の後に、患者は約54%のベースラインからのLDL-Cレベルの減少を示す。
【００３１】
本発明はまた、高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法を含み、該方法は、複数回用量の坑PCSK9抗体を、１用量あたり約75〜150mgの投薬量、及び２週ごとに約１回の投薬頻度で患者に投与すること（又は本明細書の他所に記載される上方用量設定投薬計画に従う投薬計画)を含み、ここで患者は、坑PCSK9抗体が存在しない場合に中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を示し、ここで中程度用量スタチン療法は、約10mgの日用量のロスバスタチンを含み、そしてここで、中程度用量スタチン療法と組み合わせた坑PCSK9抗体での約２４週の処置の後に、患者は約51%のベースラインからのLDL-Cレベルの減少を示す。
【００３２】
本発明はまた、高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法を含み、該方法は、複数回用量の坑PCSK9抗体を、１用量あたり約75〜150mgの投薬量、及び２週ごとに約１回の投薬頻度で患者に投与すること（又は本明細書の他所に記載される上方用量設定投薬計画に従う投薬計画)を含み、ここで患者は、坑PCSK9抗体が存在しない場合に中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を示し、ここで中程度用量スタチン療法は、約20mgの日用量のロスバスタチンを含み、そしてここで、中程度用量スタチン療法と組み合わせた坑PCSK9抗体での約２４週の処置の後に、患者は約36%のベースラインからのLDL-Cレベルの減少を示す。
【００３３】
PCSK9阻害剤
本発明の方法は、PCSK9阻害剤を含む治療用組成物を患者に投与することを含む。本明細書で使用される「PCSK9阻害剤」は、インビトロ又はインビボでヒトPCSK9に結合するか又は相互作用して、PCSK9の通常の生物学的機能を阻害する薬剤である。PCSK9阻害剤の種類の非限定的な例としては、小分子PCSK9アンタゴニスト、ペプチドベースのPCSK9アンタゴニスト(例えば、「ペプチボディ（peptibody）」分子)、及びヒトPCSK9に特異的に結合する抗体又は抗体の抗原結合フラグメントが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される用語「ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型」又は「ヒトPCSK9」又は「hPCSK9」は、配列番号197に示される核酸配列及び配列番号198のアミノ酸配列を有するPCSK9、又はその生物学的に活性なフラグメントを指す。
【００３５】
本明細書で使用される用語「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖（２つの重（H)鎖及び２つの軽（L)鎖）を含む免疫グロブリン分子、さらにはそれらの多量体(例えば、IgM)を指すことを意図される。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書中でHCVR又はVHと略される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つのドメインCH1、CH2及びCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書中でLCVR又はVLと略される)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン(CL1)を含む。VH及びVL領域は、より保存されたフレーワーク領域（FR)と呼ばれる領域が組み入れられた、相補性決定領域（CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順序で配置された３つのCDR及び４つのFRから構成される：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本発明の異なる実施態様において、坑PCSK9抗体(又はその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一でもよく、又は天然に若しくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、2つ又はそれ以上のCDRの比較解析（side-by-side analysis）に基づいて定義され得る。
【００３６】
本明細書で使用される用語「抗体」はまた、完全抗体分子の抗原結合フラグメントを含む。本明細書において使用される抗体の「抗原結合部分」、「抗原結合フラグメント」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在するか、酵素的に入手可能か、合成、又は遺伝子操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、例えば、タンパク質分解消化又は抗体の可変ドメイン及び場合により定常ドメインをコードするDNAの操作及び発現を含む組み換え遺伝子操作技術のような適切な標準的技術を使用して全長抗体分子から誘導され得る。このようなDNAは公知であり、かつ／又は、例えば、商業的供給源、DNAライブラリ(例えば、ファージ−抗体ライブラリを含む)から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。DNAは、例えば、1つ若しくはそれ以上の可変若しくは定常ドメインを適切な構成に配置するため、またはコドンを導入するため、システイン残基を作製するため、アミノ酸を修飾、付加若しくは欠失するなどのために、化学的又は分子生物学的技術を使用することにより配列決定され得、そして操作され得る。
【００３７】
抗原結合フラグメントの非限定的な例としては:(i)Fabフラグメント;(ii)F(ab')2フラグメント;(iii)Fdフラグメント;(iv)Fvフラグメント;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAbフラグメント;及び(vii)抗体の超可変領域(例えば、CDR3ペプチドのような単離された相補性決定領域(CDR))、又は拘束性FR3-CDR3-FR4ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、二特異性抗体（diabodies）、三特異性抗体（triabodies）、四特異性抗体（tetrabodies）、ミニボディ（minibodies）、ナノボディ（nanobodies）(例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど)、小モジュラー免疫薬(SMIP)、及びサメ可変IgNARドメインもまた、本明細書で使用される表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。
【００３８】
抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインはいずれのサイズ又はアミノ酸組成のものであってもよく、そして一般的には、1つ又はそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかそれらとインフレームである少なくとも１つのCDRを含む。VLドメインと関連するVHドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、VH及びVLドメインは、任意の適切な配置で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は、二量体でVH-VH、VH-VL又はVL-VL二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体VH又はVLドメインを含有し得る。
【００３９】
特定の実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。本発明の抗体の抗原結合フラグメント内に見出され得る可変及び定常ドメインの非限定的な例となる構成としては:(i) VH-CH1；(ii) VH-CH2；(iii) VH-CH3；(iv) VH-CH1-CH2；(v) VH-CH1-CH2-CH3；(vi) VH-CH2-CH3；(vii) VH-CL；(viii) VL-CH1；(ix) VL-CH2；(x) VL-CH3；(xi) VL-CH1-CH2；(xii) VL-CH1-CH2-CH3；(xiii) VL-CH2-CH3;及び(xiv) VL-CLが挙げられる。上に列挙された例となる構成のいずれかを含む、可変及び定常ドメインのいずれかの構成において、可変及び定常ドメインは、互いに直接連結されても、完全又は部分的ヒンジ又はリンカー領域により連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子において隣接する可変ドメイン及び／又は定常ドメインの間に可動性または半可動性の連結を生じる少なくとも２つ（例えば、5、10、15、20、40、60又はそれ以上)のアミノ酸からなり得る。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、互いに及び／又は1つ若しくはそれ以上の単量体VH若しくはVLドメインと非共有結合した(例えば、ジスルフィド結合により)、上に列挙された可変及び定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体（又は他の多量体）を含み得る。
【００４０】
全長抗体分子と同様に、抗原結合フラグメントは、単一特異性又は多選択性(例えば、二重特異性）であり得る。抗体の多選択性抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで各可変ドメインは、別々の抗原に、又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書中に開示される例となる二重特異性抗体形式を含むいずれの多選択性抗体形式も、当該分野で利用可能な通常の技術を使用して本発明の抗体の抗原結合フラグメントの状況における使用のために適合され得る。
【００４１】
抗体の定常領域は、補体を固定して細胞依存性細胞傷害を媒介する能力において重要である。従って、抗体のアイソタイプは、その抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択され得る。
【００４２】
本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導される可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことを意図される。それでもなお、本発明のヒト抗体は、例えばCDR及び特にCDR3において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的変異誘発により又はインビボで体細胞変異により導入された変異）を含み得る。しかし、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳動物の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことを意図されない。
【００４３】
本明細書で使用される用語「組み換えヒト抗体」は、組み換え手段により製造、発現、作製又は単離された全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現された抗体(以下にさらに記載される)、組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体(以下にさらに記載される)、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えばマウス）から単離された抗体(例えば、Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照のこと)又はヒト免疫グロブリン遺伝子の他のDNA配列へのスプライシングにより製造、発現、作製若しくは単離された抗体を含むことを意図される。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導された可変領域及び定常領域を有する。しかし、特定の実施態様において、このような組み換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発(又は、ヒトIg配列についてトランスジェニックな動物が使用される場合は、インビボ体細胞変異誘発)を受け、従って、組み換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列から誘導されそしてそれらに関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内には天然に存在しないかもしれない配列である。
【００４４】
ヒト抗体は、ヒンジ異質性に関連する２つの形態で存在し得る。１つの形態では、免疫グロブリン分子は、約150〜160kDaの安定な４つの鎖構築物を含み、ここで二量体は鎖間重鎖ジスルフィド結合により一緒に保持される。第二の形態では、二量体は鎖間ジスルフィド結合では連結されず、共有結合でカップリングされた軽鎖及び重鎖から構成される約75〜80kDaの分子（半抗体）が形成される。これらの形態は、アフィニティー精製後も分離することが非常に困難であった。
【００４５】
様々なインタクトなIgGアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異に起因するがこれに限定されない。ヒトIgG4ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第二の形態の出現を(Angal et al.(1993) Molecular Immunology 30:105)。ヒトIgG1ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで有意に減少させることができる。本発明は、例えば製造において、所望の抗体形態の収量を改善するために望ましくあり得るヒンジ、CH2又はCH3領域において1つ又はそれ以上の変異を有する抗体を包含する。
【００４６】
本明細書で使用される「単離された抗体」は、同定され、そしてその天然環境の少なくとも１つの成分から分離及び／又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、又は抗体が天然に存在するか若しくは天然で産生される組織若しくは細胞から分離されるか又は取り出されたされた抗体は、本発明の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組み換え細胞内のインサイチュの抗体を含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製又は単離工程にかけられた抗体である。特定の実施態様によれば、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まないものであり得る。
【００４７】
用語「特異的に結合する」又は同様のものは、抗体又はその抗原結合フラグメントが、生理的条件下で比較的安定な抗原との複合体を形成するということを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当該分野で周知であり、それらとしては例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴等が挙げられる。例えば、本発明の文脈において使用される、PCSK9に「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約1000nM未満、約500nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満、約20nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約4nM未満、約3nM未満、約2nM未満、約1nM未満又は約0.5nM未満のKDでPCSK9又はその部分に結合する抗体を含む。しかし、ヒトPCSK9に特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のPCSK9分子のような他の抗原に対する交差反応性を有する。
【００４８】
本発明の方法のために有用な坑PCSK9抗体は、抗体が誘導された対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク領域及び／又はCDR領域において1つ又はそれ以上のアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失を含み得る。このような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより容易に確認され得る。本発明は、抗体、及びその抗原結合フラグメントの使用を含む方法を含み、これらは、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかから誘導され、ここで1つ又はそれ以上のフレームワーク及び／又はCDR領域内の1つ又はそれ以上のアミノ酸は、その抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基へと、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基へと、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換へと変異される(このような配列変化は、本明細書で集合的に「生殖系列変異」と呼ばれる）。当業者は、本明細書に開示される重鎖及び軽鎖可変領域配列から始めて、1つ若しくはそれ以上の個々の生殖系列変異又はそれぞれの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合フラグメントを容易に製造することができる。特定の実施態様において、VH及び／又はVLドメイン内のフレームワーク及び／又はCDR残基は全て、抗体が誘導された元の生殖系列配列において見出される残基に逆変異される（mutated back）。他の実施態様において、特定の残基のみが、例えば、FR1の最初の８アミノ酸内若しくはFR4の最後の８アミノ差内に見いだされる変異した残基のみ、又はCDR1、CDR2若しくはCDR3内に見出される変異した残基のみが元の生殖系列配列に逆変異される。他の実施態様において、１つ又はそれ以上のフレームワーク及び／又はCDR残基が、異なる生殖系列配列の対応する残基へと変異される(すなわち、その抗体が元々由来する生殖系列配列とは異なる生殖系列配列)。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク及び／又はCDR領域内に２つ又はそれ以上のいずれかの組み合わせを含有し得、例えばここで、特定の個々の残基は、特定の生殖系列配列の対応する残基へと変異され、一方で元の生殖系列配列とは異なる特定の他の残基は、維持されるか又は異なる生殖系列配列の対応する残基へと変異される。１つ又はそれ以上の生殖系列変異を含有する抗体及び抗原結合フラグメントが得られると、それらは、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善された又は増強されたアンタゴニスト又はアゴニストの生物学的特性(場合によって)、減少した免疫原性などのような１つ又はそれ以上の望ましい特性について容易に試験され得る。この一般的なやり方で得られた抗体及び抗原結合フラグメントの使用は、本発明の範囲内に包含される。
【００４９】
本発明はまた、１つ又はそれ以上の保存的置換を有する本明細書に開示されるHCVR、LCVR、及び／又はCDRアミノ酸配列のいずれかの変異形を含む坑PCSK9抗体の使用を含む方法を含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるHCVR、LCVR、及び／又はCDRアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば10又はそれ以下、8又はそれ以下、6又はそれ以下、4又はそれ以下などの保存的アミノ酸置換を有するHCVR、LCVR、及び／又はCDRアミノ酸配列を有する坑PCSK9抗体の使用を含む。
【００５０】
本明細書で使用される用語「表面プラズモン共鳴」は、例えば、BIAcoreTMシステム(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare、Piscataway、NJ)を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することにより実時間相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
【００５１】
本明細書で使用される用語「KD」は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図される。
【００５２】
用語「エピトープ」は、パラトープとして知られる抗体の可変領域における特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、１つより多くのエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は、抗原の異なる領域に結合し得、そして異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは立体構造的（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ）又は線状のいずれでもよい。立体構造的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に近接したアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接したアミノ酸残基により生じるものである。特定の状況において、エピトープは抗原上に糖類、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。
【００５３】
特定の実施態様によれば、本発明の方法において使用される坑PCSK9抗体は、ｐH依存性結合特徴を有する抗体である。本明細書で使用される表現「pH依存性結合」は、その抗体又はその抗原結合フラグメントが、「中性ｐHと比較して酸性ｐHでPCSK9に対する減少した結合」を示すということを意味する(本開示の目的のために、両方の表現が交換可能に使用され得る）。例のために、「pH依存性結合特徴を有する」抗体は、酸性pHよりも中性ｐHでより高い親和性でPCSK9に結合する抗体及び抗原結合フラグメントを含む。特定の実施態様において、本発明の抗体及び抗原結合フラグメントは、酸性ｐHより中性ｐHで、少なくとも3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100倍又はそれ以上高い親和性でPCSK9に結合する。
【００５４】
本発明のこの局面によれば、ｐH依存性結合特徴を有する坑PCSK9抗体は、親坑PCSK9抗体と比較して１つ又はそれ以上のアミノ酸変異を保有し得る。例えば、ｐH依存性結合特徴を有する坑PCSK9抗体は、例えば、親坑PCSK9抗体の１つ又はそれ以上のCDRにおいて１つ又はそれ以上のヒスチジンの置換又は挿入を含有し得る。したがって、本発明の特定の実施態様によれば、親抗体の１つ又はそれ以上のCDRの１つ又はそれ以上のアミノ酸のヒスチジン残基での置換を除いて、親坑PCSK9抗体のCDRアミノ酸配列と同一であるCDRアミノ酸配列（例えば、重鎖及び軽鎖CDR)を含む坑PCSK9抗体を投与することを含む方法が提供される。ｐH依存性結合を有する坑PCSK9抗体は、親抗体の単一のCDR内又は親坑PCSK9抗体の多数（例えば、2、3、4、5、又は6)のCDR全体に分布して、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、又はそれ以上のヒスチジン置換を保有し得る。例えば、本発明は、親坑PCSK9抗体の、HCDR1中に1つ若しくはそれ以上のヒスチジン置換、HCDR2中に1つ若しくはそれ以上のヒスチジン置換、HCDR3中に1つ若しくはそれ以上のヒスチジン置換、LCDR1中に1つ若しくはそれ以上のヒスチジン置換、LCDR2中に1つ若しくはそれ以上のヒスチジン置換、及び／又はLCDR3中に1つ若しくはそれ以上のヒスチジン置換を含む、ｐH依存性結合を有する抗体PCSK9抗体の使用を含む。
【００５５】
本明細書で使用される表現「酸性pH」は、6.0又はそれ以下(例えば、約6.0未満、約5.5未満、約5.0など)のｐHを意味する。表現「酸性pH」は、約6.0、5.95、5.90、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0又はそれ以下のｐH値を含む。本明細書で使用される表現「中性pH」は、約7.0〜約7.4のｐHを意味する。表現「中性pH」は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、及び7.4のｐH値を含む。
【００５６】
本発明の状況において使用され得る坑PCSK9抗体の非限定的な例としては、例えば、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ（bococizumab）、又はその抗原結合部分が挙げられる。
【００５７】
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法が当該分野で公知である。いずれかのこのような公知の方法が、ヒトPCSK9に特異的に結合するヒト抗体を作成するために本発明の状況において使用され得る。
【００５８】
VELOCIMMUNETM技術(例えば、US 6,596,541、Regeneron Pharmaceuticalsを参照のこと)又はモノクローナル抗体を生成するためのいずれかの他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有するPCSK9に対する高親和性キメラ抗体が、最初に単離される。VELOCIMMUNE(R)技術は、マウスが抗原性刺激に応じてヒト可変領域及びマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖及び軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を含む。抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするDNAは単離され、そしてヒト重鎖及び軽鎖定常領域をコードするDNAに作動可能に連結される。次いでDNAは、完全ヒト抗体を発現することのできる細胞において発現される。
【００５９】
一般に、VELOCIMMUNE(R)マウスに目的の抗原を負荷し、そしてリンパ細胞(例えば、B細胞)を、抗体を発現するマウスから回収する。リンパ細胞は、不死ハイブリドーマ細胞株を製造するために骨髄腫細胞株と融合されてもよく、このようなハイブリドーマ細胞株は、スクリーニングされ、そして目的の抗原に対して特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定するために選択される。重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするDNAは、単離され得、そして重鎖及び軽鎖の望ましいアイソタイプの定常領域に連結され得る。このような抗体タンパク質は、CHO細胞のような細胞において産生され得る。あるいは、抗原特異的キメラ抗体又は軽鎖及び重鎖の可変ドメインをコードするDNAは、抗原特異的リンパ球から直接単離され得る。
【００６０】
最初に、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。抗体を特徴づけし、そして親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について、当業者に公知の標準的な手順を使用して選択した。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えて本発明の完全ヒト抗体を生成した（例えば野生型又は改変されたIgG1若しくはIgG4）。選択された定常領域は、特定の使用、高親和性抗原結合及び可変領域における標的特異性特徴残基に従って変わり得る。
【００６１】
一般に、本発明の方法において使用され得る抗体は、固相上に固定されるか液相でのいずれかの抗原への結合により測定された場合に、上記のような高い親和性を保有する。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本発明の完全ヒト抗体を生成する。選択された定常領域は、特定の使用、高親和性抗原結合及び可変領域における標的特異性特徴残基に従って変わり得る。
【００６２】
本発明の方法の状況において使用され得るPCSK9に特異的に結合するヒト抗体又は抗体の抗原結合フラグメントの具体例として、配列番号1及び11からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)内に含有される３つの重鎖CDR(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)を含む任意の抗体又は抗原結合フラグメントが挙げられる。あるいは、本発明の方法の状況において使用され得るPCSK9に特異的に結合するヒト抗体又は抗体の抗原結合フラグメントの具体例としては、配列番号37、45、53、61、69、77、85、93、101、109、117、125、133、141、149、157、165、173、181、及び189からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する重鎖可変領域(HCVR)内に含有される３つの重鎖CDR(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)を含む任意の抗体又は抗原結合フラグメントが挙げられる。抗体又は抗原結合フラグメントは、配列番号6及び15からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)内に含有される３つの軽鎖CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)を含み得る。あるいは、抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号41、49、57、65、73、81、89、97、105、113、121、129、137、145、153、161、169、177、185、及び193からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)内に含有される３つの軽鎖CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)を含み得る。
【００６３】
２つのアミノ酸配列間の配列同一性は、参照アミノ酸配列、すなわち、配列番号で識別されるアミノ酸配列の全長にわたって、ベスト配列整列を使用して、及び／又は２つのアミノ酸配列のべスロ配列整列の領域にわたって決定され、ここでベスト配列整列は、当該分野で公知のツール、例えばAlignを用いて、例えば標準的な設定、好ましくはEMBOSS::needle、マトリックス:Blosum62、ギャップ開始10.0、ギャップ伸長0.5を使用して得ることができる。
【００６４】
本発明の特定の実施態様において、抗体又は抗原結合タンパク質は、配列番号1/6及び11/15からなる群より選択される重鎖及び軽鎖可変領域アミノ酸配列対(HCVR/LCVR)からの６つのCDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3)を含む。あるいは、本発明の特定の実施態様において、抗体又は抗原結合タンパク質は、配列番号37/41、45/49、53/57、61/65、69/73、77/81、85/89、93/97、101/105、109/113、117/121、125/129、133/137、141/145、149/153、157/161、165/169、173/177、181/185、及び189/193からなる群より選択される重鎖及び軽鎖可変領域アミノ酸配列対(HCVR/LCVR)からの６つのCDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3)を含む。
【００６５】
本発明の特定の実施態様において、本明細書の方法において使用され得る坑PCSK9抗体又は抗原結合タンパク質は、配列番号2/3/4/7/8/10(mAb316P[「REGN727」又は「アリロクマブ」とも呼ばれる])及び12/13/14/16/17/18(mAb300N)(米国特許出願第2010/0166768号)及び12/13/14/16/17/18から選択されるHCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3アミノ酸配列を有し、ここで配列番号16は、アミノ酸残基30におけるヒスチジンをロイシンの代わりにする置換(L30H)を含む。
【００６６】
本発明の特定の実施態様において、抗体又は抗原結合タンパク質は、配列番号1/6及び11/15からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む。特定の例となる実施態様において、抗体又は抗原結合タンパク質は、配列番号1のHCVRアミノ酸配列及び配列番号6のLCVRアミノ酸配列を含む。特定の例となる実施態様において、抗体又は抗原結合タンパク質は、配列番号11のHCVRアミノ酸配列及び配列番号15のLCVRアミノ酸配列を含む。特定の例となる実施態様において、抗体又は抗原結合タンパク質は、アミノ酸残基30におけるヒスチジンをロイシンの代わりにする置換(L30H)を含む、配列番号11のHCVRアミノ酸配列及び配列番号15のLCVRアミノ酸配列を含む。
【００６７】
医薬組成物及び投与方法
本発明は、PCSK9阻害剤を患者に投与することを含む方法を含み、ここでPCSK9阻害剤は医薬組成物内に含有されている。本発明の医薬組成物は、適切な単体、賦形剤、及び適切な輸送、送達、耐性などを提供する他の薬剤とともに製剤化される。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に公知の処方集: Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに見出され得る。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質(カチオン性又はアニオン性)含有小胞(例えばLIPOFECTINTM)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、carbowax乳剤（emulsions carbowax）(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル、及びcarbowaxを含有する半固形混合物が挙げられる。Powell et al.「Compendium of excipients for parenteral formulations」 PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311も参照のこと。
【００６８】
様々な送達系が公知であり、そして本発明の医薬組成物を投与するために使用され得る、例えば、リポソーム中の封入、マイクロパーティクル、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現することができる組み換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス(例えば、Wu et al.、1987、J. Biol. Chem. 262:4429-4432を参照のこと)。投与方法としては、限定されないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口の経路が挙げられる。組成物は任意の都合の良い経路により、例えば、注入又はボーラス注射により、上皮又は粘膜皮膚裏層（mucocutaneous linings）(例えば、腔粘膜、直腸及び腸管粘膜など)を通した吸収により投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、標準的な針及び注射器で皮下又は静脈内に送達され得る。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本発明の医薬組成物の送達において容易に有用性を有する。このようなペン型送達デバイスは、再使用可能か又は使い捨てであり得る。再使用可能なペン型送達デバイスは、一般的には、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物が全て投与されてカートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に廃棄されて、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと置き換えられ得る。次いでそのペン型送達デバイスが再使用され得る。使い捨てペン型送達デバイスにおいて、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物を充填済みにされる。リザーバから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
【００７０】
多数の再使用可能なペン型及び自動注入装置送達デバイスは、本発明の医薬組成物の皮下送達において有用性を有する。例としては、少しだけ挙げると、限定されないが、AUTOPENTM (Owen Mumford、Inc.、Woodstock、UK)、DISETRONICTMペン(Disetronic Medical Systems、Bergdorf、Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TMペン、HUMALOGTMペン、HUMALIN 70/30TMペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPENTM I、II及びIII(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BDTMペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM、並びにOPTICLIKTM (Sanofi-Aventis、Frankfurt、Germany)が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達において有用性を有する使い捨てペン型送達デバイスとしては、少しだけ挙げると、限定されないが、SOLOSTARTMペン(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM (Novo Nordisk)、及びKWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注入器(Amgen、Thousand Oaks、CA)、PENLETTM(Haselmeier、Stuttgart、Germany)、EPIPEN(Dey、L.P.)、及びHUMIRATMペン(Abbott Labs、Abbott Park IL)が挙げられる。
【００７１】
特定の状況において、医薬組成物は、徐放系で送達され得る。一実施態様において、ポンプが使用され得る(Langer、前出；Sefton、1987、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201を参照のこと)。別の実施態様において、ポリマー材料が使用され得る；Medical Applications of Controlled Release、Langer and Wise (eds.)、1974、CRC Pres.、Boca Raton、Floridaを参照のこと。さらに別の実施態様において、徐放系が組成物の標的の付近に配置され得、従って全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Goodson、1984、in Medical Applications of Controlled Release、前出、vol. 2、pp. 115-138を参照のこと)。他の徐放系は、Langer、1990、Science 249:1527-1533による概説により考察される。
【００７２】
注射可能製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋内注射、点滴などのための投薬形態を含み得る。これらの注射可能製剤は公知の方法により製造される。例えば、注射可能製剤は、例えば、上記の抗体又はその塩を、注射に従来使用される滅菌水性媒体又は油性媒体中で溶解、懸濁又は乳化させることにより製造され得る。注射用の水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコース及び他の補助剤を含有する等張液などがあり、これらはアルコール(例えば、エタノール)、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤[例えば、ポリソルベート80、HCO-50(硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50mol)付加物)]などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが使用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合せて使用され得る。したがって、このようにして製造された注射剤は、好ましくは適切なアンプルに充填される。
【００７３】
有利には、上記の経口又は非経口用途のための医薬組成物は、活性成分の用量に合うために適した単位用量で投薬形態に製造される。単位用量でのこのような投薬形態としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤(アンプル)、坐剤等が挙げられる。
【００７４】
投薬量
本発明の方法に従って投与されるPCSK9阻害剤(例えば、坑PCSK9抗体)の量は、一般的には治療有効量である。本明細書で使用される句「治療有効量」は、LDL-C、ApoB100、非HDL-C、総コレステロール、VLDL-C、トリグリセリド、Lp(a)及びレムナントコレステロールからなる群より選択される１つ又はそれ以上のパラメーターにおける検出可能な減少(ベースラインから少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、又はそれ以上)を生じるPCSK9の用量を意味する。
【００７５】
坑PCSK9抗体の場合、治療有効量は、坑PCSK9抗体約0.05mg〜約600mg、例えば、約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、又は約600mgであり得る。
【００７６】
個々の用量内に含有される坑PCSK9抗体の量は、患者の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラムで表され得る(すなわち、mg/kg)。例えば、坑PCSK9抗体は、約0.0001〜約10mg/患者体重kgの用量で患者に投与され得る。
【００７７】
組み合わせ療法
本明細書の他所に記載されるように、本発明の方法は、患者の以前に処方された安定な毎日の中程度用量スタチン治療計画と組み合わせて患者にPCSK9阻害剤を投与することを含み得る。本発明の特定の実施態様によれば、スタチンに加えてさらなる治療剤が、PCSK9阻害剤と組み合わせて患者に投与され得る。このようなさらなる治療剤の例としては、例えば、(1)コレステロール取り込み及び若しくは胆汁酸再吸収を阻害する薬剤(例えば、エゼチミブ)；(2)リポタンパク質異化を増加させる薬剤(例えばナイアシン)；並びに／又は(3)22-ヒドロキシコレステロールのようなコレステロール排出において役割を果たすLXR転写因子の活性化因子が挙げられる。
【００７８】
投与計画
本発明の特定の実施態様によれば、複数回用量のPCSK9阻害剤(すなわち、PCSK9阻害剤を含む医薬組成物)は、規定された時間経過にわたって被験体に投与され得る(例えば、毎日のスタチン治療計画)。本発明のこの局面に従う方法は、複数回用量のPCSK9阻害剤を被験体に連続して投与することを含む。本明細書で使用される「連続的に投与すること」は、PCSK9阻害剤の各用量が被験体に異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週又は月）だけ離れた異なる日に投与されることを意味する。本発明は、PCSK9阻害剤の単一の初期用量、続いて1又はそれ以上の二次用量のPCSK9阻害剤、そして場合により続いて1つ又はそれ以上の三次用量のPCSK9阻害剤を患者に連続的に投与することを含む方法を含む。
【００７９】
用語「初期用量」、「二次用量」、及び「三次用量」は、PCSK9阻害剤を含む医薬組成物の個々の用量の投与の時間的な順序を指す。したがって、「初期用量」は処置計画の初めに投与される用量であり（「ベースライン用量」とも呼ばれる）；「二次用量」は初期用量の後に投与される用量であり；そして「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、及び三次用量は全て、同じ量の抗PCSK9抗体を含有していてもよいが、一般的には投与頻度の点から互いに異なり得る。しかし、特定の実施態様において、初期、二次及び／又は三次用量に含有される抗PCSK9抗体の量は、処置の過程で互いに変わる（例えば、適宜上方又は下方に調整される）。特定の実施態様において、２つ又はそれ以上（例えば、２、３、４、又は５）の用量が、処置計画の初めに「負荷投与量」として投与され、続いてより低い頻度で投与される後続用量（例えば、維持量）が投与される。
【００８０】
本発明の特定の例となる実施態様によれば、二次用量及び／又は三次用量はそれぞれ、直前の投薬の１〜２６週間後（例えば、１、１1／2、２、２1／2、３、３1／2、４、４1／2、５、５1／2、６、６1／2、７、７1／2、８、８1／2、９、９1／2、１０、１０1／2、１１、１１1／2、１２、１２1／2、１３、１３1／2、１４、１４1／2、１５、１５1／2、１６、１６1／2、１７、１７1／2、１８、１８1／2、１９、１９1／2、２０、２０1／2、２１、２１1／2、２２、２２1／2、２３、２３1／2、２４、２４1／2、２５、２５1／2、２６、２６1／2、週間又はそれ以上後）に投与される。本明細書で使用される句「直前の投薬」は、一連の複数回投与で、投薬を介在させずに、その順番で次の用量の投与の前に患者に投与される抗原結合分子の投薬を意味する。
【００８１】
本発明のこの局面に従う方法は、PCSK9阻害剤の任意の数の二次用量及び／又は三次用量を患者に投与することを含み得る。例えば、特定の実施態様において、単回二次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、２つ又はそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施態様において、単回の三次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、２つ又はそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の三次用量が患者に投与される。
【００８２】
複数回二次用量を含む実施態様において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各二次用量は、直前の投薬の１〜２、4、6、8週間後又はそれ以上後に患者に投与され得る。同様に、複数回三次用量を含む実施態様において、各三次用量は他の三次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各三次用量は、直前の投薬の１〜２、4、6、8週間後又はそれ以上後に患者に投与され得る。あるいは、二次及び／又は三次用量が患者に投与される頻度は、処置計画の間に変化し得る。投与頻度はまた、臨床検査後に個々の患者の必要性に依存して医師による処置の過程の間に調整され得る。
【００８３】
本発明は、上方用量設定選択肢を含む投与計画を含む(本明細書では「用量修正」とも呼ばれる)。本明細書で使用される「上方用量設定選択肢」は、PCSK9阻害剤の特定の数の用量を投与された後に、患者が1つ又はそれ以上の規定された治療的パラメーターにおける特定の減少を達成していなかった場合、その後、PCSK9阻害剤の用量を増加させることを意味する。例えば、75mg用量の坑PCSK9抗体の2週ごとに1回の頻度での患者への投与を含む治療計画の場合、8週後に(すなわち0週、2週及び4週、6週及び8週で投与される５用量)、患者が70mg/dL未満の血清LDL-C濃度を達成していなかった場合、その後(例えば、10週若しくは12週、又はそれより後に開始)、坑PCSK9抗体の用量が例えば２週ごとに１回投与される150mgまで増加される。
【００８４】
特定の実施態様において、坑PCSK9抗体は、例えば少なくとも３用量について２週ごとに約75mgの用量で被験体に投与される。
【００８５】
特定の実施態様において、坑PCSK9抗体は、例えば少なくとも3用量について2週ごとに約150mgの用量で被験体に投与される。
【００８６】
いくつかの実施態様において、抗体は、12週間2週ごとに約75mgの用量で被験体に投与され、そしてこの用量は、8週目に、被験体のLDL-C値が100mg/dl未満及びLDL-Cの減少30%であった場合、2週ごと75mgのままである。
【００８７】
他の実施態様において、抗体は、12週間2週ごとに約75mgの用量で被験体に投与され、そしてこの用量は、8週目に被験体のLDL-C値が100mg/dlより大きいかそれと等しい場合に、2週ごとに約150mgまで用量設定される。
【００８８】
いくつかの実施態様において、抗体は、１２週間２週ごとに約75mgの用量で被験体に投与され、そしてこの用量は、8週目に被験体のLDL-C値が70mg/dl未満及びLDL-Cの減少30%であった場合は２週ごとに75mgのままである。
【００８９】
別の実施態様において、抗体は、４週ごとに約300mgの用量で被験体に投与される。
【００９０】
さらなる実施態様において、抗体は、合計３用量について４週ごとに約300mg被験体に投与され、そしてこの用量は、8週目に被験体が所定の処置目標に達していないか、又は被験体がベースラインからの少なくとも30%のLDL-Cの減少を有していない場合に、さらに３６週間２週ごとに150mgに変更される。
【００９１】
特定の実施態様において、坑PCSK9抗体は、少なくとも３用量について４週ごとに約150mgの用量で被験体に投与される。
【００９２】
いくつかの実施態様において、抗体は、１２週間４週ごとに約150mgの用量で被験体に投与され、そしてこの用量は、8週目に被験体のLDL-C値が100mg/dl未満及びLDL-Cの減少30%である場合、４週ごとに150mgのままである。
【００９３】
他の実施態様において、抗体は、１２週間４週ごとに約150mgの用量で被験体に投与され、そしてこの用量は、8週目に被験体のLDL-C値が100mg/dlより大きいかそれと等しい場合、２週ごとに約300mgまで用量設定される。
【００９４】
いくつかの実施態様において、抗体は、１２週間４週ごとに約150mgの用量で被験体に投与され、そしてこの用量は、8週目に被験体のLDL-C値が70mg/dl未満及びLDL-Cの減少30%であった場合にさらに１２週間４週ごとに150mgのままである。
【００９５】
別の実施態様において、抗体は、４週ごとに約300mgの用量で被験体に投与される。
【００９６】
さらなる実施態様において、抗体は、合計３用量について４週ごとに約300mgの用量で被験体に投与され、そしてこの用量は、8週目に被験体が、所定の処置目標を達成していないか又は被験体がベースラインからのLDL-Cの少なくとも３０％の減少を有していない場合に、さらに３６週間２週ごとに150mgに変更される。
【実施例】
【００９７】
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物の製造及び使用方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されるものであり、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を限定することは意図されない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確実にするための努力がなされてきたが、いくらかの実験誤差及び偏差が割合を占めるはずである。そうではないと記載されなければ、部数は質量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、そして圧力は大気圧又はその付近である。
【００９８】
実施例１．ヒトPCSK9に対するヒト抗体の生成
ヒト坑PCSK9抗体を、米国特許第8,062,640号に記載されるように生成した。以下の実施例において使用される例となるPCSK9阻害剤は、「mAb316P」と示されるヒト坑PCSK9抗体（「REGN727」又は「アリロクマブ」としても知られる）である。mAb316Pは、以下のアミノ酸配列特徴を有する:配列番号5を含む重鎖及び配列番号9を含む軽鎖；配列番号1を含む重鎖可変領域(HCVR)及び配列番号6を含む軽鎖可変ドメイン(LCVR)；配列番号2を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号3を含むHCDR2、配列番号4を含むHCDR3、配列番号7を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号8を含むLCDR2及び配列番号10を含むLCDR3。
【００９９】
実施例2: アトルバスタチンで管理されない患者における、アトルバスタチンに対する坑PCSK9抗体(「mAb316P」)追加（Added-On）対アトルバスタチンに対するエゼチミブ追加対アトルバスタチン増加対ロスバスタチンへの切り替えの有効性及び安全性の無作為化二重盲検研究
導入
本研究の目的は、彼らのLDL-C処置目標に達することができず、かつさらなる薬理学的管理を必要とする高い心血管（CV)リスクの患者において、この研究における活性コンパレータであるEZEを除いて、アトルバスタチンの最大下用量に対する追加治療としてのエゼチミブ(EZE)と比較して、アトルバスタチン用量の倍増と比較して、又はアトルバスタチンからロスバスタチンへの切り替えと比較して、アトルバスタチンの最大下用量(すなわち、「中程度用量」)に対する追加治療としてmAb316Pを比較することであった。本研究における高CVリスクの定義は、既存のガイドライン(脂質代謝異常の管理についてのESC/EASガイドライン、Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program 2001)に基づく。
【０１００】
アトルバスタチンの用量を最大にすることもまた、彼らのLDL-C処置目的に達することができなかった患者のための処置選択肢である(脂質代謝異常の管理についてのESC/EASガイドライン)。ロスバスタチンはわずかに高いLDL-C低下能を有するので、アトルバスタチンからロスバスタチンに切り替えることもまた臨床上行われる(Nicholls et al.、2011、N. Engl. J. Med. 365(22):2078-2087)。エゼチミブは、スタチンと組み合せた使用のための処置選択肢として推奨されていたので、コンパレータアームとして選択した。
【０１０１】
本研究は二重盲検であり、そして各患者は二重盲検を維持するために2週ごとに（Q2W）注射及び毎日２つの経口カプセル剤を投与された。
【０１０２】
研究目的
本研究の主要目的は、CVの高い危険性にある高コレステロール血症を有する患者において24週の処置の後に、アトルバスタチンに対する追加治療としてのEZEと比較して、アトルバスタチン用量の倍増と比較して、又はアトルバスタチンからロスバスタチンへの治療切り替えと比較して、アトルバスタチンに対する追加治療としてのmAb316PによるLDL-Cの減少を評価することであった。本研究の副次的目的は:(a)処置の12週後に、アトルバスタチンに対する追加治療としてのEZEと比較して、アトルバスタチン用量の倍増と比較して、又はアトルバスタチンからロスバスタチンへの切り替えと比較して、アトルバスタチンに対する追加治療としてのmAb316P 75mgによるLDL-Cの減少を評価すること；(b)他の脂質パラメーター(例えば、ApoB、非HDL-C、総C、Lp(a)、HDL-C、TGレベル、ApoA-1など)に対するmAb316Pの効果を評価すること；(c)mAb316Pの安全性及び忍容性を評価すること；及び(d)坑mAb316P抗体の開発を評価することであった。
【０１０３】
研究設計
本研究は、他の脂質改変（lipid-modifying）治療(LMT)(EZEを除く)を用いるか又は用いずにアトルバスタチン(20mg又は40mg)で適切に管理されない、非FH又はheFHを有する高いCVの危険性にある患者における無作為化二重盲検活性コンパレーター並行群研究であった。研究設計を図１に示す。研究に参加した患者は、アトルバスタチン20mg又はアトルバスタチン40mgのいずれかを受けていた。前者の患者を、３つの処置アーム（アーム１〜３）のうちの１つに無作為に選び；後者の患者を４つの処置アーム（アーム４〜７）のうちの１つの無作為に選んだ。処置アームは以下のとおりである:
20mgアトルバスタチン処置計画の患者:(1)mAb316P＋アトルバスタチン20mg＋プラセボ-EZE；(2) プラセボ-mAb316P＋アトルバスタチン 40mg＋プラセボ-EZE；及び(3)プラセボ-mAb316P＋アトルバスタチン 20mg＋EZE 10mg。
【０１０４】
40mg アトルバスタチン処置計画の患者: (4) mAb316P＋アトルバスタチン 40mg＋プラセボ-EZE；(5) プラセボ-mAb316P＋アトルバスタチン 80mg＋プラセボ-EZE；(6)プラセボ-mAb316P＋ロスバスタチン 40mg＋プラセボ-EZE；及び(7)プラセボ-mAb316P＋アトルバスタチン 40mg＋EZE 10mg。
【０１０５】
各アトルバスタチン処置計画内で、無作為化は、患者が心筋梗塞(MI)又は虚血発作のいずれかの前病歴を有するか(はい/いいえ)どうかによって階層化される。
【０１０６】
本研究は以下からなる:
(A)中間来診を含む2週間までのスクリーニング期間、その間、患者又は介護者は、プラセボ mAb316Pの用量を使用して自己注射／注射するために訓練される;
(B)２４週の二重盲検処置期間。各患者はSC注射Q2W(mAb316P又はプラセボ-mAb316P)を受け、そして2つの経口盲検薬物を毎日投与された（又は摂取するよう指導された）(スタチン[アトルバスタチン又はロスバスタチン]及びEZE又はプラセボ-EZE)。mAb316P又はプラセボ-mAb316Pの最初の注射を、研究評価が完了した後、かつ患者が研究に無作為に選ばれた後できるだけ早くに、１日目に臨床現場で投与した。患者／介護者は、投薬スケジュールに従って診療所の外でその後の注射を投与した。臨床研究来診が投薬と一致していた日には、研究薬の投薬（注射可能及び経口）を、全ての研究評価が行われて全てのサンプルを収集した後に投与した。mAb316P又はプラセボ-mAb316Pの最後の用量は、２２週目に投与された。毎日の経口研究薬の最後の用量は、２４週目に投与された。１２周めに、それらのベースラインCVリスクに基づいて、盲検様式でmAb316Pに無作為に選ばれた特定の患者は、かれらの用量を以下のように増加された:
(1) heFH若しくは非FH及び記録されたCHDの病歴、又は非CHD CVD、又は標的器官損傷を伴う真性糖尿病を有する患者: (a)8週LDL-Cが<70mg/dL(1.8mmol/L)である場合、mAb316P 75mg Q2Wを継続、又は(b) 8週LDL-Cが≧70mg/dL(1.8mmol/L)である場合、mAb316P 150mg Q2Wに上方用量設定；
(2) CHDも非CHD CVDもなくheFH又は非FHを有するが、計算された10年致死CVDリスクス
コア≧5%を有するか、又は中程度CKDを有するか、又は標的器官損傷のない真性糖尿病を有する患者:(a)8週LDL-Cが<100mg/dL(2.59mmol/L)である場合、mAb316P 75mg Q2Wを継続、又は(b)8週LDL-Cが≧100mg/dL(2.59mmol/L)の場合、mAb316P 150mg Q2Wに上方用量設定。脂質結果は、無作為化後（8週を含む）に得られた検体から隠された。75mg用量の継続又は150mg用量への上方用量設定を、現場又は患者に知らせることなく自動化プロセスを使用しておこなった。
【０１０７】
(C) 8週の経過観察期間
患者は、スクリーニングから研究来診の最後まで安定食事制限(the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Therapeutic Lifestyle Changes [NCEP ATP III-TLC] diet or equivalent diet)に従うように求められた。特定の状態下を除いて、二重盲検処置期間の間、他のLMTの追加は許可されなかった。
【０１０８】
患者選択
高コレステロール血症及び確立されたCHD若しくは非CHD CVD(以下で定義される)を有するか、又は他の因子によりCVDの高い危険性を有し、かつEZEを除く他のLMTを用いるか又は用いないアトルバスタチンの20mg又は40mg日用量で適切に管理されなかった患者からなる研究集団。
【０１０９】
組み入れ基準:本研究に参加した患者は、研究への組み入れに適格であるように条件1a又は1b(以下)を見たす:
1a. スクリーニング(来診1) LDL-C≧70mg/dL(1.81mmol/L)であり、他のLMT(EZEを除く)を用いるか又は用いずにスクリーニング来診（来診１）の前少なくとも４週間アトルバスタチン20mg又は40mgの安定日用量で適切に管理されなかった患者。heFH又は非FHを有する患者はまた、記録されたCHD(以下に定義される)、若しくは非CHD CVD(以下に定義される)の病歴、又は標的器官損傷を伴う真性糖尿病を有していたことがなければならない；又は
1b.  スクリーニング(来診1)LDL-C≧100mg/dL(2.59mmol/L)を有し、他のLMT(EZEを除く)を用いるか又は用いずにスクリーニング来診（来診１）の前少なくとも４週間アトルバスタチン20mg又は40mgの日用量で適切に管理されなかった患者。患者はまた、heFHを有していたことがあるか、又は非FHを有し、CHDも非CHD CVDも有していないが、計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%を有するか、又は中程度CKDを有するか、又は標的器官損傷のない真性糖尿病を有していなければばらない。
【０１１０】
注: heFHの診断は遺伝子型判定又は臨床基準のいずれかにより行われる。
【０１１１】
CHD、非CHD CVD、及び他のリスク因子の定義:
A. CHDの記録された病歴(以下の1又はそれ以上を含む):i. 急性MI；ii. 無症候性MI；iii. 不安定狭心症；iv. 冠動脈血管再生術(例えば、経皮的冠動脈形成術[PCI]又は冠動脈バイパス術[CABG])；及び／又はv.侵襲性若しくは非侵襲性試験(例えば、冠動脈造影、トレッドミルを使用するストレス試験、ストレス心エコー検査又は核イメージング）により診断される臨床的に有意なCHD。
【０１１２】
B. 非CHD CVD (以下の基準の1つ又はそれ以上を含む):i. アテローム血栓性起源であると考えられる、24時間より長く持続した局所虚血性神経障害を伴う記録された以前の虚血発作。CT又はMRIを、出血及び非虚血性神経障害を除外するために行う；ii. 末梢動脈疾患；iii. 腹部大動脈瘤；iv. アテローム硬化性腎動脈狭窄；並びに/又はv. 頸動脈疾患(一過性脳虚血発作又は頸動脈の>50%閉塞)。
【０１１３】
C. 他のリスク因子:i. スクリーニング来診を含めて3ヶ月又はそれ以上30≦eGFR<60mL/分/1.73m2により定義される記録された中程度CKD；ii. 標的器官損傷(すなわち、網膜症
、腎症、微量アルブミン尿)を伴うか又は伴わない1型又は2型真性糖尿病；iii. 計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%(ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias、Conroy 2003)。
【０１１４】
除外基準: 以下の基準のいずれかを満たす前向きな患者を研究から除外した:
1. 記録されたCHD又は非CHD CVDの病歴を有する患者においてスクリーニング来診時（−２週）LDL-C <70mg/dL (<1.81 mmol/L)
2. 記録されたCHDも非CHD CVDもないが、他のリスク因子を有する患者においてスクリーニング来診時にLDL-C <100mg/dL (<2.59 mmol/L)
3. ホモ接合性FH(臨床的に又は以前の遺伝子型判定)。
【０１１５】
4. 毎日20mg又は40mgで摂取されるアトルバスタチンではないスタチンを現在摂取している
5. EZEを現在摂取しているか又はスクリーニング来診１（−２週）の４週以内に投与されていた。
【０１１６】
6. 少なくとも4週間安定な用量の許容可能なLMT(EZEを除く)及び／又は少なくとも規定通りに、スクリーニング来診(-2週)の前少なくとも6週間若しくはスクリーニングから無作為化までフェノフィブラートを継続中でない。
【０１１７】
7. スクリーニング来診（−２週）の6週以内又はスクリーニングと無作為化来診の間にフェノフィブラート以外のフィブラート類の使用。
【０１１８】
8. 脂質に影響を及ぼし、かつ用量がスクリーニング来診（−２週）の前少なくとも4週間、又はスクリーニングと無作為化来診との間、安定でなかった栄養補助食品又は市販の治療の使用。
【０１１９】
9. スクリーニング来診（−２週）の4週以内又はスクリーニングと無作為化来診との間の紅麹製品の使用。
【０１２０】
10. スクリーニング来診(-2週)の前2ヶ月以内に血漿交換処置を受けていたか、又はそれを研究の間に受ける計画を有する患者。
【０１２１】
11. 最近の(スクリーニング来診［−２週］前3ヶ月以内）MI、入院に至る不安定狭心症、PCI、CABG、制御されない不整脈、脳卒中、一過性脳虚血発作、頸動脈血行再建、血管内手術又は末梢血管疾患のための外科的処置。
【０１２２】
12. 研究の間に予定されたPCI、CABG、頸動脈又は末梢血行再建を受けるように計画されている。
【０１２３】
13. スクリーニング来診時及び／又は無作為化来診時に収縮期血圧>160mm Hg又は拡張期血圧>100mm Hg。
【０１２４】
14. 過去１２ヶ月以内にニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）(NYHA)III度又はIV度心不全の病歴。
【０１２５】
15. 出血性卒中の既知の病歴。
【０１２６】
16. スクリーニング来診時(-2週)に、年齢<18歳又は成人の法定年齢、いずれか大きい方。
【０１２７】
17. スクリーニング来診（−２週）の前に以前にコレステロール低下食事制限の指導を受けていない患者。
【０１２８】
18. 新たに診断された(無作為化来診［０週］前３ヶ月以内）か又は十分に管理されない(ヘモグロビンA1c[HbA1c]>8.5%)糖尿病。
【０１２９】
19. 血清脂質又はリポタンパク質に影響を及ぼすいずれかの臨床的に有意な非管理内分泌疾患の存在。注: 甲状腺置換治療中の患者は、チロキシンの投薬量がスクリーニング前少なくとも１２週間安定であり、かつ甲状腺刺激ホルモン(TSH)レベルがスクリーニング来診時に中央検査室の正常範囲内である場合は組み入れられ得る。
【０１３０】
20. スクリーニング来診（−２週）前12ヶ月以内に肥満外科手術の履歴。
【０１３１】
21. スクリーニング来診(-2週)前２ヶ月以内に>5kgの変化により定義される不安定体重。
【０１３２】
22. PCSK9機能の喪失(すなわち、遺伝子変異又は配列変異)の既知の病歴。
【０１３３】
23. 下垂体/副腎疾患の補充療法として使用されるのでなければ、安定治療計画での無作為化の前少なくとも6週間の全身副腎皮質ステロイドの使用。注:局所、関節内、鼻腔、吸入及び点眼ステロイド療法は「全身」とはみなされず、許容される。
【０１３４】
24. 処置計画がスクリーニング来診（−２週）の前過去6週で安定であり、かつ研究の間にその計画を変更する計画がない場合の、連続的なエストロゲン又はテストステロン補充療法の使用。
【０１３５】
25. 適切に処置された 基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、又は上皮内子宮頸癌を除いて、過去5年以内の癌の病歴。
【０１３６】
26. HIV陽性の既知の病歴。
【０１３７】
27. 1ヶ月又は５半減期のいずれか長い方以内にいずれかの活性治験薬を投与された患者。
【０１３８】
28. mAb316P又はいずれかの他の坑PCSK9モノクローナル抗体のいずれかの臨床試験に以前に参加したことがある患者。
【０１３９】
29. (A) 治験責任医師又はいずれかの治験分担医師（sub-investigator）の判断で、主要全身疾患、短い寿命の患者のような、研究の安全な完了を妨げるか又は終点評価を制約するであろう、スクリーニングの時点で認識されるいずれかの臨床的に有意な異常；又は(B)治験責任医師又はいずれかの治験分担医師によりいずれかの理由、例えば:(i)予定された来診のような特定のプロトコル要件を満たすことができないとみなされる者；(ii)患者又は治験責任医師による長期注射を投与又は容認することができないとみなされた者；(iii)プロトコルの実施に直接関与する治験責任医師又はいずれかの治験分担医師、薬剤師、研究コーディネーター、他の研究スタッフ又はその血縁者など；(iv)治験責任医師が研究の期間の間の患者の参加を制限又は限定するだろうと感じる、実際又は予期されるいずれかの他の状態（例えば、地理的、社会的など）の存在で本研究に不適切とみなされた患者のような状態/状況。
【０１４０】
30. スクリーニング期間の間に(他に示されていなければ、無作為化[0週]研究室を含まない）で得られた検査所見:(1)B型肝炎表面抗原及び／又はC型肝炎抗体についての陽性試験(再帰試験により確認される)。(2)LDL-C>250mg/dL (>6.47 mmol/L)。(3)TG>400mg/dL (>4.52 mmol/L) (1つの反復研究室（repeat lab）が許容される)。(4)妊娠可能性のある女性における陽性血清又は尿妊娠検査(0週を含む)。(5)4変数MDRD研究式に従ってeGFR <30 mL/分/1.73m2(中央検査室により計算される)(6)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST) >3 x 正常上限(ULN)(1回の反復実験（repeat lab）が許容される)。(7) CPK >3 x ULN (1回の反復実験が許容される)。(8) TSH < 正常下限(LLN)又は>ULN、
31. 活性コンパレーター(EZE、アトルバスタチン、ロスバスタチン)及びバックグラウンド治療又はそれぞれの国内製品標識に示されるような使用上の警告/安全上の注意(適切な場合)に対する全ての禁忌。
【０１４１】
32. モノクローナル抗体療法に対する既知の過感受性。
【０１４２】
33. 妊娠中又は授乳している女性。
【０１４３】
34. 受胎調節の有効な避妊方法を用いずに妊娠する可能性のある女性及び／又は妊娠検査されることを望まないか検査できない女性。
【０１４４】
研究処置
各患者は、2週ごとに1回(Q2W)皮下(SC)注射(mAb316P又はプラセボ-mAb316P)を投与され、そして毎日2回の経口盲検薬物(スタチン[アトルバスタチン又はロスバスタチン]及びEZE又はプラセボ-EZE)を摂取した。
【０１４５】
注射可能研究処置は、自動注入装置で提供され、腹部、大腿、又は上腕の外部領域に投与される、75mg又は150mg用量のmAb316P又はプラセボ-mAb316Pについての単回SC注射1mLであった。研究薬の最初の注射は、患者が研究に無作為化された後可能なかぎり早く臨床現場で投与された。患者は最初の注射後少なくとも３０分間臨床現場でモニタリングされた。患者/介護者は、投薬スケジュールに従って、診療所の外でその後の注射を投与した。臨床研究来診が投薬と一致する日には、全ての研究評価が行われ、全ての検査室サンプルが集められた後に研究薬の用量を投薬した。
【０１４６】
研究薬の皮下用量を、（患者の好みに基いて）一日のほぼ同じ時間にQ2W投与した；これは+/-3日の範囲内の投薬について許容される。
【０１４７】
注射が７日よりも長く遅れるか又は完全に忘れられていた場合、患者はさらなる注射を投与することなく研究薬の元のスケジュールに戻るよう指導された。遅れが７日より短いか又は７日に等しければ、患者は遅れた注射を投与して、その後元の投薬スケジュールを再開するように指導された。
【０１４８】
経口研究処置は、スタチン(アトルバスタチン又はロスバスタチン)及びEZE又はプラセボ-EZEであった。経口研究薬の最初の投薬は、患者が研究に無作為に選ばれた後可能な限り早く、臨床現場で投与された。患者は、経口薬物療法の毎日の投薬を２２週（１５５日）までずっと継続した。臨床研究来診が投薬と一致する日には、経口研究薬の用量は、全ての研究評価が行われ、そして全ての研究室サンプルが集められた後で投与された。
【０１４９】
治験処置
滅菌mAb316P薬品をヒスチジン、pH 6.0、ポリソルベート20、及びスクロース中75mg/mL又は150mg/mLの濃度で自動注入装置で供給した。
【０１５０】
対応プラセボmAb316Pを、タンパク質を加えることなくmAb316Pと同じ処方で自動注入装置で供給した。
【０１５１】
エゼチミブ10mgを、オーバーカプセル化錠剤として提供した。EZEの対応プラセボカプセルを供給した。
【０１５２】
アトルバスタチン20mg、40mg、及び80mg、並びにロスバスタチン40mgを、対応オーバーカプセル化錠剤として供給した。
【０１５３】
用量修正 (「上方用量設定選択肢」)
mAb316Pの用量を、12週目に始めて、以下の状況におけるベースラインCVリスクに基いて、盲検様式で75mgから150mg SC Q2Wに増加させた: 
A. heFH若しくは非FH及び記録されたCHD(本明細書の他所で定義される)、若しくは非CHD CVD(本明細書の他所で定義される)の病歴、又は標的器官損傷を有する真性糖尿病を有する患者: (1)8週LDL-Cが<70mg/dL(1.8mmol/L)である場合、mAb316P 75mg Q2Wを継続、又は(2) 8週LDL-Cが≧70mg/dL(1.8 mmol/L)である場合、mAb316P 150mg Q2Wに用量を上方用量設定。
【０１５４】
B. CHDも非CHD CVD(本明細書の他所で定義される）も伴わずheFH若しくは非FHを有するが、計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%、又は中程度CKD、又は標的器官損傷のない真性糖尿病を有する患者:(1)8週LDL-Cが<100mg/dL(2.59 mmol/L)である場合、mAb316P 75mg Q2Wを継続、又は(2)8週LDL-Cが≧100mg/dL (2.59 mmol/L)である場合、mAb316P 150mg
Q2Wに用量を上方用量設定。
【０１５５】
盲検を維持するために、現場及びスポンサーの運用チームは用量修正を知らされなかった。
【０１５６】
併用薬
併用薬は、研究の間最少に保たれた。患者の快適な生活のために必要であり、かつ研究薬を妨げないようであるとみなされる場合、併用薬（研究の間に禁止されているもの以外)を、治験責任医師の裁量で安定用量（可能な場合）で与えることが許可された。
【０１５７】
併用脂質変更処置の追加: 二重盲検処置期間の間、他のLMTの追加は、特定の条件下でのみ許可された: (1) 例外的状況 - 最優先事項(中央検査室により示される以下のTG警告が挙げられるがこれに限定されない)は、治験責任医師の判断によってこのような変化の正当な理由となる、又は(2)確認されたTG警告 - 事前に指定されたTG警告(TG ≧500mg/dL
[5.65 mmol/L)を満たす患者。反復試験により確認されたTG警告については、治験責任医師は、調査を行い、患者を管理し、そして彼／彼女の判断によって他のLMTを加えるべきである。上記の状況について、検査室警告が送られる。経過観察期間の間、患者はかれらの通常の（無作為化前）スタチン療法を再開することが許可され、そして他のLMTの追加が許可された。
【０１５８】
許容される薬物療法: 脂質に影響を及ぼし得る栄養補助製品又は市販の治療は、それらがスクリーニング来診の前少なくとも４週間安定用量で使用されていた場合にのみスクリーニングの間許可され、そして研究の間維持された。このような栄養補助製品又は市販の治療の例としては、<1000mgの用量のオメガ-3脂肪酸、Benecol、亜麻油、及びサイリウムに見いだされるような植物スタノールが挙げられる。
【０１５９】
禁止された薬物療法: 最初のスクリーニング来診から研究来診の終わりまで禁止される併用薬は、以下を含んでいた: (1)アトルバスタチン及びロスバスタチン(盲検用薬として提供される)以外のスタチン類、(2)EZE(盲検用薬として提供されるもの以外)、(3)フェノフィブラート以外のフィブラート類、及び(4) 紅麹製品。
【０１６０】
研究評価項目
ベースライン特徴は、各患者についての標準的人口統計(例えば、年齢、人種、体重、身長など)、病歴を含む疾患特徴、及び薬歴を含む。
【０１６１】
主要有効性評価項目: 主要有効性評価項目は、ベースラインから２４週までの計算されたLDL-C変化パーセントであり、これは:100x(２４週目の計算されたLDL-C値 - ベースラインでの計算されたLDL-C値)/ベースラインでの計算されたLDL-C値であった。ベースラインLDL-C計算値は、最初の二重盲検試験薬注射の前に得られた最後のLDL-Cレベルであった。２４週目の計算されたLDL-Cは、24週分析窓内及び主要有効性期間の間に得られたLDL-Cレベルである。主要有効性期間は、最初の二重盲検研究薬注射から最後の二重盲検研究薬注射の２１日後まで又は２４週分析窓の上限までのいずれか最初に達する方の期間として定義される。
【０１６２】
全てのLDL-C計算値(予定されているか予定外の、空腹時又は非空腹時)を使用して、上記の定義に従って適切な場合、主要有効性評価項目のための値を得た。測定の時点を割り当てるために使用される分析窓は、解析計画書(SAP)において定義される。
【０１６３】
副次的有効性評価項目: 本研究の副次的評価項目は以下のとおりであった:
(1) ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセント:１２週目の計算されたLDL-Cは、１２週目の分析窓内かつ１２週の有効性期間の間に得られたLDL-Cレベルであったことを除いて、主要有効性評価項目と同様の定義及び規則。
【０１６４】
(2) ベースラインから24週までのApoBの変化パーセント。
【０１６５】
(3) ベースラインから24週までの非HDL-Cの変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０１６６】
(4) ベースラインから24週までの総Cの変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０１６７】
(5) ベースラインから12週までのApoBの変化パーセント。ベースラインから12週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０１６８】
(6) ベースラインから12週までの非HDL-Cの変化パーセント。ベースラインから12週までの計算されたLDL-Cと同じ定義及び規則。
【０１６９】
(7) ベースラインから１２週までの総C変化パーセント。ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０１７０】
(8) 24週目にLDL-C目標、すなわち、記録されたCHD、若しくは非CHD CVD、又は標的器官損傷を伴う真性糖尿病の患者についてはLDL C <70mg/dL (1.81 mmol/L)、又はheFH若しくは非FHを有し、CHDも非CHD CVDも有していないが、計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%、若しくは中程度CKD、若しくは器官損傷のない真性糖尿病を有する患者については<100mg/dL (2.59 mmol/L)に達した患者の比率: 主要評価項目に使用される定義及び規則を使用して、(２４週目の計算されたLDL-C値がLDL-C目標に達する患者の数／(変更された治療企図[mITT集団]にある患者の数)*100として定義される。
【０１７１】
(9) ベースラインから２４週までのLp(a)の変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０１７２】
(10) ベースラインから２４週までのHDL-Cの変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０１７３】
(11) ベースラインから１２週までのHDL-Cの変化パーセント。ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０１７４】
(12) ベースラインから１２週までのLp(a)変化パーセント。ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０１７５】
(13) ベースラインから２４週までの空腹時TGの変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０１７６】
(14) ベースラインから１２週までの空腹時TGの変化パーセント。ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０１７７】
(15) ベースラインから２４週までのApoA-1の変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０１７８】
(16) ベースラインから12週までのApoA-1の変化パーセント。ベースラインから12週までの計算されたLDL-Cの変化パーセント。
【０１７９】
(17) 12週目にLDL-C目標、すなわち、記録されたCHD、若しくは非CHD CVD、若しくは標的器官損傷を伴う真性糖尿病についてはLDL-C <70mg/dL (1.81 mmol/L)、又はheFH若しくは非FHを有し、CHDも非CHD CVDもないが、計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%、又は中程度CKD、又は標的器官損傷のない真性糖尿病を有する患者については<100mg/dL (2.59 mmol/L)に達した患者の比率。
【０１８０】
(18) 24週目にLDL-C <100mg/dL (2.59mmol/L)に達した患者の比率。
【０１８１】
(19) 24週目にLDL-C <70mg/dL (1.81 mmol/L)に達した患者の比率。
【０１８２】
(20) 12週目にLDL-C <100mg/dL (1.81 mmol/L)に達した患者の比率。
【０１８３】
(21) 12週目にLDL-C <70mg/dL (2.59 mmol/L)に達した患者の比率。
【０１８４】
(22) ベースラインから12週及び24週までの計算されたLDL-C (mg/dL及びmmol/L)の絶対変化。
【０１８５】
(23) ベースラインから１２週及び２４週までの比ApoB/ApoAの変化。
【０１８６】
(24) １２週及び２４週目にApoB <80mg/dL (0.8mmol/L)を有する患者の比率。
【０１８７】
(25) １２週及び２４週目に非HDL-C <100mg/dLを有する患者の比率。
【０１８８】
１２週及び２４週目に計算されたLDL-C < 70mg/dL (1.81mmol/L)及び／又は計算されたLDL-Cの≧50%減少(計算されたLDL-Cが≧70mg/dL [1.81mmol/L]の場合)を有する患者の比率。
【０１８９】
他の評価項目: (1) 坑mAB316P坑薬物抗体状態(陽性/陰性)及び研究全体をとおして評価された力価；(2) ベースラインから１２週及び２４週までの高感度C反応性タンパク質(hs-CRP)の変化パーセント；(3) ベースラインから１２週及び２４週までのインスリン抵抗性指数（homeostasis model assessment for insulin resistance）(HOMA-IR)(%)の絶対変化；及び(4)ベースラインから12週及び24週までのHbA1c(%)の絶対変化。
【０１９０】
研究手順
全ての実験サンプルを、研究薬の用量を投与する前に集めた。脂質パネルのための血液サンプルを、全ての来診について朝に空腹状態で(すなわち、終夜、少なくとも１０時間空腹及び喫煙を控える)集めた。４８時間以内のアルコール摂取及び血液サンプリングの前２４時間以内の激しい身体運動をしないように勧められた。注: 患者が空腹状態でない場合、血液サンプルは集められず、そして空腹であるように思い出させながら新しい予約が後日に予定された(又はこの日付にできるだけ近い)。
【０１９１】
総C、HDL-C、TG、ApoB、ApoA-1、及びLp(a)を、中央検査室により直接測定した。LDL-Cを、Friedewald式を使用して計算した。TG値が400mg/dL (4.52 mmol/L)を超える場合、中央検査室は反射的に、それを計算するのではなく(ベータ定量法により)LDL-Cを測定した。非HDL-Cを、総CからHDL-Cを差し引くことにより計算した。比ApoB/ApoA-1を計算した。
【０１９２】
脂質パネル(空腹時): 脂質パネル(総C、TG、HDL-C、及び計算されたLDL-C)のための血液サンプルを、所定の時点で少なくとも１０時間絶食後に集めた。
【０１９３】
専門脂質パネル(空腹時): 専門脂質パネル(ApoB、ApoA-1、ApoB/ApoA-1比、及びLp[a])のための血液サンプルを、所定の時点で少なくとも１０時間絶食後に集めた。
【０１９４】
血圧及び心拍: 血圧及び心拍を所定の時点で評価した。血圧は、好ましくは標準状態下の座位で、1日のうちのほぼ同じ時間に、同じ腕に、同じ装置(患者が少なくとも5分間座位で快適に静止していた後に）測定した。最初のスクリーニング来診時に、血圧を両腕で測定した。最も高い拡張期圧の腕をこの来診時に決定し、そして研究の間は血圧をこの腕で測定した。この最も高い値を電子症例報告書(eCRF)に記録した。血圧の測定時に心拍を測定した。
【０１９５】
身体検査: 身長および体重を含む詳細かつ完全な身体検査を、ベースライン来診時に(来診3)行った。体重を含む身体検査を所定の時点に行った。
【０１９６】
体重および身長: 体重を、下着または非常に軽い衣服を着用し靴を着用していない、膀胱を空にした患者で得た。研究の間、好ましくは同じはかりを使用した。可能な場合は、較正したてんびん秤の使用が推奨された。
【０１９７】
心電図: 心電図を、採血を必要とした来診の間に採血される前に行った。標準的な12誘導心電図を所定の時点に行った。12誘導ECGは、少なくとも10分間仰臥位で安静にした後行われた。電極を、研究の間、各ECG記録について可能な限り同じ場所に配置した。ECGは、治験責任医師により現地で解釈された。各トレースをスクリーニング記録トレースと比較して分析した。
【０１９８】
検査室検査: 全ての検査サンプルを、試験薬の用量が投与される前に集めた。検査室試験のためのサンプルを、事前に指定した時点に集め、そして研究の間に中央検査室により分析した。
【０１９９】
結果
被験体配置
合計355人の患者を7つの処置アームに無作為に選んだ、具体的には:
(1) アトルバスタチン40mgに57人の患者；
(2) アトルバスタチン20mg＋EZEに55人の患者；
(3) アトルバスタチン20mg＋mAb316Pに57人の患者；
(4) アトルバスタチン80mgに47人の患者；
(5) ロスバスタチン40mgに45人の患者；
(6) アトルバスタチン40mg＋EZEに47人の患者；及び
(7) アトルバスタチン40mg＋mAb316Pに47人の患者。
【０２００】
それぞれmAb316P追加(3及び7を合わせて)、エゼチミブ追加(2及び6を合わせて)、又はアトルバスタチン用量増加/ロスバスタチンへの切り替え(1、4及び5を合わせて)に無作為に選ばれた全体で86.5%、81.4%、及び88.6%の患者が、２４週の二重盲検処置(少なくとも22週の処置及び２４週目の来診が行われたと定義される)を完了した。ベースライン特徴は、表1A及び1Bにまとめられているように、概して処置群間で類似していた。
【０２０１】
【表１】
2017506626.tif 000003
【０２０２】
【表２】
2017506626.tif 000004
【０２０３】
研究薬注射(すなわち、平均注射頻度に基いて順守したmAb316P/プラセボ)の持続的使用は、統合処置群にわたって高かった(>98%)。７０％を越す患者が全ての計画された注射を受けた。処置注射曝露は、処置群間で同様であり、統合mAb316P追加群における22.0(6.3)週、統合エゼチミブ追加群における22.1(5.4)週、及び統合アトルバスタチン用量増加/ロ
スバスタチンへの切り替え群における22.7(4.8)週の平均（SD)曝露であった。
【０２０４】
この研究において、アトルバスタチン 40mg＋EZEアームにおける１人の患者は、無作為化されたが、IMP投与に関連する理由のために研究処置を受けなかった。したがって、安全性集団には354人の患者が含まれていた。無作為化集団からの１０人の患者は、ベースライン後LDL-C評価の欠如によりITT集団から除外された。無作為化集団からの合計１５人の患者は、処置継続中の（on-treatment）LDL-C評価の欠如によりmITT集団から除外された。
【０２０５】
有効性結果
概して、人口統計学的特徴、ベースライン疾患特徴、ベースライン有効性脂質パラメーター、LMT病歴及びバックグラウンドLMT使用は、処置群間で同程度であった。特に、平均ベースラインLDL-C値は、20mgアトルバスタチン処置計画についてベースラインでの均一性を裏付け、個々の処置アーム平均は、20mgアトルバスタチン処置計画において100.3mg/dL〜103.9mg/dLの範囲に及んだ。40mgアトルバスタチン処置計画については、平均ベースラインLDL-C値は、mAb316P＋アトルバスタチン40mgアームにおいて116.4mg/dLの値でより高く、そしてエゼチミブ＋アトルバスタチン40mgアームにおいて98.9mg/dLの値を示し、より低いという傾向を示した。
【０２０６】
研究には、2つのアトルバスタチン投薬計画及び7つの処置アームが含まれた。５つの主要一対比較が、表２に記載されるように、IVRS/IWRSにより各アトルバスタチン処置計画内で規定される。
【０２０７】
【表３】
2017506626.tif 000005
【０２０８】
表２に記載される５つの主要一対比較の統計的検定を説明するために、アルファレベルを各比較について多重度を0.01に調整し、それにより全体の研究アルファレベルを制御した。
【０２０９】
主要及び鍵となる副次的有効性解析結果を表３から２０に示す。明確にするために、ITT分析は、ITT集団の患者について規定され、そして研究処置投薬状態にかかわらず、分析窓における全ての評価項目評価を含む(すなわち、処置後評価を含む）。処置継続中の分析は、mITT集団の患者について規定され、そして最初の二重盲検研究薬(カプセル剤又は注射、どちらか最初の方）から、最後の二重盲検研究薬注射の21日後又は最後のカプセル剤摂取の３日後のいずれか最初の方までの全ての評価項目評価を含む(すなわち、有効性処置期間中の評価を含む）。注: 表３〜２０において、階層的検定系列において0.01レベルで記載されるように統計的に有意とみなされるP値の後には*を付す。
【０２１０】
【表４】
2017506626.tif 000006
【０２１１】
【表５】
2017506626.tif 000007
【０２１２】
【表６】
2017506626.tif 000008
【０２１３】
【表７】
2017506626.tif 000009
【０２１４】
【表８】
2017506626.tif 000010
【０２１５】
【表９】
2017506626.tif 000011
【０２１６】
【表１０】
2017506626.tif 000012
【０２１７】
【表１１】
2017506626.tif 000013
【０２１８】
【表１２】
2017506626.tif 000014
【０２１９】
【表１３】
2017506626.tif 000015
【０２２０】
【表１４】
2017506626.tif 000016
【０２２１】
【表１５】
2017506626.tif 000017
【０２２２】
【表１６】
2017506626.tif 000018
【０２２３】
【表１７】
2017506626.tif 000019
【０２２４】
【表１８】
2017506626.tif 000020
【０２２５】
【表１９】
2017506626.tif 000021
【０２２６】
【表２０】
2017506626.tif 000022
【０２２７】
【表２１】
2017506626.tif 000023
【０２２８】
２４週目のLDL-C結果を表２１にさらにまとめる。
【０２２９】
【表２２】
2017506626.tif 000024
【０２３０】
２４週目にLDL-C目標(すなわち、非常に高いリスクのCV患者について計算されたLDL-Cレベル70mg/dL未満、又は高リスク患者について計算されたLDL-Cレベル100mg/dL未満)に達した患者の割合を表２２にまとめる。
【０２３１】
【表２３】
2017506626.tif 000025
【０２３２】
様々な処置群におけるLDL-Cレベルの経時的な変化を表２３にまとめる。
【０２３３】
【表２４】
2017506626.tif 000026
【０２３４】
【表２５】
2017506626.tif 000027
【０２３５】
【表２６】
2017506626.tif 000028
【０２３６】
表23にまとめられているように、mAb316Pは、全ての他のコンパレーターに対してLDL-Cレベルを有意に減少させ(各比較についてp<0.001)、そして４週から２４週までこの減少を一貫して維持した。処置継続中及びパターン混合解析により、そしてベータ定量法により測定したLDL-Cを使用して、減少は一貫していた。mAb316P用量を、それぞれベースラインアトルバスタチン20mg又は40mgを継続中の患者の8.0%及び20.9%において、12週目に75mgから150mg Q2Wへ増加させた。全体的に、mAb316P追加群(12週目に無作為化後少なくとも1回の注射)における患者の大部分(86%)は、彼らの8週LDL-Cが予め規定された閾値より低かった(CVDリスクによって<70又は<100mg/dL)ので、12週後の75mg Q2W用量が維持された；LDL-C減少は、これらの患者において時間がたっても一貫していた。
【０２３７】
バックグラウンドのアトルバスタチン20mg及び40mgに加えてmAb316Pを投与された患者について、24週目にそれぞれ<70mg/dL及び<100mg/dLのプロトコルで事前に定義されたLDL-C目標に達した非常に高い及び高いCVDリスクの患者の合わせた割合は、計算されたLDL-C値を使用した場合に>80%であった。さらに、<70mg/dLというより厳しいLDL-C目標の達成は、計算されたLDL-C値を使用した場合に、mAb316P追加群における77〜79%の患者により達成された。ベータ定量法により測定されたLDL-C値を使用した場合、LDL-C <70mg/dL又は<100mg/dLの達成は、大部分の群に計算されたLDL-Cが使用された場合に同様であった。mAb316Pは、バックグラウンドアトルバスタチン処置計画にかかわらず、全てのコンパレーターに対してベースラインから２４週までにアポリポタンパク質B及び非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C)を減少させ、そしてアトルバスタチン40mgのバックグラウンドが継続中の全てのコンパレーターと比較した場合にLp(a)を有意に減少させた(全てp<0.001)。
【０２３８】
この実施例からの有効性結果は、中程度用量スタチン療法(例えば、アトルバスタチン20mg又は40mgを毎日)に対するPCSK9アンタゴニスト(例えば、mAb316P)の追加が、(a)患者の毎日のスタチン用量を増加させること(例えば、毎日アトルバスタチンを20mgから40mgに又は40mgから80mgに増加させること)；(b)既存の中程度用量スタチン療法にエゼチミブを追加すること；又は(c)異なるスタチンに切り替えること(例えば、ロスバスタチンに切り替えること)のような処置代替よりもより大きくより顕著な脂質低下有効性を生じたということを実証した。
【０２３９】
安全性結果
安全性結果の要約を、有望な安全性シグナルを検出するための努力を最大化する目的で、統合スタチン投薬計画の処置群について示した。統合データについては、以下のような３つの処置群が、アトルバスタチン用量にかかわらず処置アームを組み合わせることにより形成された:
(1) 二倍用量スタチン処置群: アトルバスタチン40mgアーム、アトルバスタチン80mgアーム、及びロスバスタチン（rosuva）40mgアームを統合;
(2) EZE処置群: EZE＋アトルバスタチン20mgアーム及びEZE＋アトルバスタチン40mgアームを統合;
(3) mAb316P処置群: mAb316P＋アトルバスタチン20mgアーム及びmAb316P＋アトルバスタチン40mgアームを統合。
【０２４０】
合計で354人の患者を無作為化し、そして研究処置の少なくとも部分的な用量を投与した(安全性集団）。有害事象及び目的の事象の高レベル安全性要約は以下のとおりである。
【０２４１】
治療下で発現したSAEは、二倍用量スタチン処置群において8人(5.4%)の患者、統合したEZE処置群において7人(6.9%)の患者、そして統合したmAb316P処置群において4人(3.8%)の患者で発生した。
【０２４２】
2人の患者の死亡が研究において報告された；両方の患者が統合EZE処置群であった。
【０２４３】
合計で19人の患者が、治療下で発現した有害事象(TEAE)により初期に研究処置を中止し、詳細には、二倍用量スタチン処置群における8人(5.4%)の患者、統合EZE処置群における4人(4.0%)の患者、及び統合mAb316P処置群における7人(6.7%)の患者。
【０２４４】
TEAEは、二倍用量スタチン処置群における95人(63.8%)の患者、統合EZE処置群における65人(64.4%)の患者、及び統合mAb316P処置群における68人(65.4%)の患者において発生した。
【０２４５】
二倍用量スタチン及び統合EZE処置群の両方と比較して統合mAb316Pにおいてより高い頻度を有するSOCは:(a) 「筋骨格及び結合組織障害」、二倍用量スタチン処置群における19人(12.8%)の患者、EZE処置群における13人(12.9%)の患者、及びmAb316P処置群における24人(23.1%)の患者；(b) 「神経系障害」、二倍用量スタチン処置群における13人(8.7%)の患者、EZE処置群における6人(5.9%)の患者、及び mAb316P処置群における10人(9.6%)の患者；(c) 「外傷、中毒及び処置合併症」、二倍用量スタチン処置群における19人(12.8%)の患者、EZE処置群における12人(11.9%)の患者、及びmAb316P処置群における15人(14.4%)の患者；(d) 「良性、悪性及び不特定の新生物(嚢胞及びポリープを含む)」、二倍用量スタチン処置群における3人(2.0%)の患者、EZE処置群における0人の患者、及びmAb316P処置群における3人(2.9%)の患者である。注目すべきは、アリルコウマブ（alircoumab）処置群における3つのTEAEが、それぞれ皮膚の基底細胞癌、脂漏性角膜炎（seborrhoeic keratitis）、及び扁平上皮癌を含んでいたことである。
【０２４６】
二倍用量スタチン及び統合EZE処置群の両方において統合mAb316P処置群と比較してより高い頻度を有するSOCは: 感染及び寄生、血液及びリンパ系障害、代謝及び栄養障害、耳及び迷路障害、心障害、人工呼吸器、胸部及び縦隔疾患、胃腸障害、肝胆道障害、皮膚及び皮下組織障害、全身性障害及び投与部位状態、並びに調査を含んでいた。
【０２４７】
統合mAb316P群における最も頻繁なTEAE(少なくとも3人の患者で報告される)は: 背部痛(7人の患者)、上咽頭炎(5)、上気道感染症(5)、高血圧(5)、及び頭痛(4)、筋痙攣(4)、インフルエンザ(3)、尿路感染症(3)である。
【０２４８】
特に興味深いTEAE(AESI)について、結果を事前に定義されたSMQ推奨の条件分類により示す:
(1) 治療下で発現した注射部位反応(ISR)は、二倍用量スタチン処置群において3人(2.0%)の患者、統合EZE処置群における3人(3.0%)の患者、及び統合mAb316P処置群における3人(2.9%)の患者において発生した;
(2) 条件「過敏性」のSMQにより得られた全身性アレルギー性TEAEは、二倍用量スタチン処置群における6人(4.0%)の患者、統合EZE処置群における5人(5.0%)の患者、及び統合mAb316P処置群における2人(1.9%)の患者において発生した;
(3) 治療下で発現した神経障害は、二倍用量スタチン処置群における3人(2.0%)の患者
、統合EZE処置群における1人(1.0%)の患者、及び統合mAb316P処置群における3人(2.9%)の患者において発生した;
(4) 安全性集団において報告された治療下で発現した神経認知障害はなかった;
(5) 合計4人の患者は、治療下で発現した心血管事象について陽性と判定され、そして、4人の患者全てが「虚血による（ischemia driven）冠動脈血管再生術」を報告した。陽性と判定された4つの事象が、二倍用量スタチン処置群における1人(0.7%)の患者、1人(1.0%)の患者及び統合mAb316P処置群における2人(1.9%)の患者から集められた。
【０２４９】
ベースラインの陽性坑薬物抗体(「ADA」)応答は、統合mAb316P追加群における１人の患者(1.0%)において観察されたが、対照処置群においても観察された:統合エゼチミブ追加群における３人の患者(3.2%)及び統合アトルバスタチン用量増加/ロスバスタチンへの切り替え群における１人の患者(0.7%)。これらの結果は、高い血清バックグラウンド又は事前の免疫反応性のいずれかを示し、治療下で発現したADA反応を示すものではない。治療下で発現したADA陽性反応は、統合mAb316P追加群における９９人の患者のうち５人(5.1%)において観察された。これらの5人の患者のうち、3人が持続性の反応を有し、1人は一過性の反応を有し、そして他は中間の反応を有していた。24週の時点で陽性ADA状態を有する3人の患者のうち1人は、陽性mAb316P中和抗体状態を有していた。統合スタチン用量増加/ロスバスタチンへの切り替え群における1人の患者もまた、治療下で発現した陽性ADA反応を有していた。全体的に、免疫原性は低く、そしてADA陽性は、この研究の間にmAb316PのLDL-C低下有効性に対して影響を有しておらず、ADAの発生に関連すると考えられるいずれの特定の臨床事象もなかった。
【０２５０】
結論
この研究は、安定アトルバスタチンで処置された高CVDリスクの患者の中で、アトルバスタチンのバックグラウンドへのmAb316Pの追加は、エゼチミブの追加、アトルバスタチン用量の倍増、又はロスバスタチンへの切り替えと比較してLDL-Cレベルのより大きな減少を生じた。具体的には、アトルバスタチン20mg及び40mg処置計画の中で、それぞれ、追加mAb316PはLDL-Cレベルを44.1%及び54.0%減少させ、追加エゼチミブはLDL-Cレベルを20.5%及び22.6%減少させ、アトルバスタチン用量の倍増はLDL-Cレベルを5.0%及び4.8%減少させ、そしてアトルバスタチン40mgからロスバスタチン40mgへの切り替えはLDL-Cレベルを21.4%減少させた。大部分(約80%)のmAb316P処置患者は、それらの75mg Q2W処置計画を維持した。主要評価項目の分析は、使用される分析方法にかかわらず(ITT、処置継続中、パターン混合)一貫しており、結果の堅牢性を実証した。
【０２５１】
この研究設計の独特の局面は、治療標的設定（treat-to-goal）投薬ストラテジーを使用したことであり、それにより、mAb316P用量は個々の患者の処置に対する反応によって増加された。LDL-C処置目標は、現在ではもはやACC/AHA脂質処置ガイドラインにより推奨されないが、他の米国及び国際ガイドライン及び推奨はLDL-C処置目標の使用を支持し続けている。1日あたりアトルバスタチン20mg群に対して1日あたりアトルバスタチン40mg群においてより高い割合の患者がmAb316P用量増加を受けた。この理由は二要素かもしれない:(1) アトルバスタチン40mg群における患者がベースラインでいくらか高い平均LDL-Cレベルを有していたこと(116対104mg/dL)、及び(2)1日あたり40mgのより高いアトルバスタチン用量を継続中の患者のより高い割合が、プロトコルに合致したより積極的なLDL-C処置目標を必要とするCVDの病歴を示した。
【０２５２】
mAb316Pは、全てのコンパレーターに対してプロトコルで事前に定義されたLDL-C目標達成を有意に改善し、mAb316P追加群における87.2%〜84.6%の患者は彼らのLDL-C目標(リスクによって<70mg/dL又は<100mg/dL)を達成した。さらに、mAb316P追加群における77.2%〜79.2%の患者は、<70mg/dLというより厳しいLDL-C目標を達成した(エゼチミブ追加で50.3%〜54.2%、アトルバスタチン用量増加で10.2%〜16.0%、及びロスバスタチン切り替えで42.2%と比較して)。上記のデータは、Friedewald方程式を使用して計算されたLDL-Cを使用して誘導された；測定されたLDL-Cを使用した場合(ベータ定量法により)、LDL-C目標(<70mg/dL又は<100mg/dL)の達成は同様のパターンに従った。
【０２５３】
mAb316Pはまた、活性コンパレーターに対してアポリポタンパク質B、非HDL-Cを有意に減少し、そしてまた、以前の報告と同様に、Lp(a)を23.6〜30.8%減少させた。
【０２５４】
エゼチミブ追加群(20.5-22.6%)及びアトルバスタチン用量増加群(5.0-4.8%)で観察されたLDL-C減少は、以前の報告と一致していた。1日あたりアトルバスタチン40mgから1日あたりロスバスタチン40mgへ切り替えた場合のLDL-Cレベルの21.4%減少は、他所で報告された約8%減少より高かった。
【０２５５】
安全性に関して、TEAEの発生率は、同様の数のTEAEによる中止で、全ての投薬群にわたって同程度であった。アレルギー性事象、神経事象、又は注射部位反応の発生は低かった。mAb316Pに対する抗体(ADA)の発生は、mAb316P処置後に4人の患者でしか観察されなかった；これらは1人の患者におけるmAb316P中和にであった。ADAの存在は、全体の有効性にも安全性にも影響を及ぼさなかった。全体に、この研究の安全性の知見は、mAb316Pを含む他の臨床試験及び他のPCSK9阻害剤の試験を含む他の臨床試験と同程度であった。
【０２５６】
結論として、アトルバスタチンの一般的に使用される用量を用いてそれぞれ<70mg/dL又は<100mg/dLのLDL-C目標を達成しない非常に高いか又は高いCVリスクを有する患者において、アトルバスタチン20mg又は40mgに対する追加としてのmAb316Pは、エゼチミブの追加、アトルバスタチン用量の倍増、又はロスバスタチンへの切り替えに対して24週目に有意により大きいLDL-C減少を生じた。mAb316PでのLDL-C低下効果は、4週から見られ、そして処置の終わりまで維持された。
【０２５７】
実施例3: ロスバスタチンで管理されない患者における、ロスバスタチンへの追加に対する、ロスバスタチン用量増加に対する、ロスバスタチンへの坑PCSK9抗体(「mAb316P」)追加の有効性及び安全性の無作為化二重盲検研究
導入
本研究の目的は、彼らのLDL-C処置目標に達することができず、さらなる薬理学的管理を必要とする高い心血管(CV)リスク患者において、研究における活性コンパレーターであるEZEを除いて、ロスバスタチンの最大下用量への追加治療としてのエゼチミブ(EZE)と比較して、又はロスバスタチン用量の倍増と比較して、ロスバスタチンの最大下用量への追加治療としてのmAb316Pを比較することであった。この研究における高CVリスクの定義は、既存のガイドライン(ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias、Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program 2001)に基づく。
【０２５８】
ロスバスタチンの用量を最大にすることもまた、彼らのLDL-C処置目標(ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemia)に達することができなかった患者のための処置選択肢である。スタチン類と組み合わせた使用のための処置選択肢として推奨されていたので、エゼチミブをコンパレーターアームとして選択した。
【０２５９】
本研究は二重盲検であり、そして各患者は、二重盲検を維持するために注射をQ2Wで及び２つの経口カプセル剤を毎日投与されていた。
【０２６０】
研究目的
この研究の主要目的は、ロスバスタチンへの追加治療としてのEZEと比較して、及びロスバスタチン用量の倍増と比較して、高CVリスクの高コレステロール血症を有する患者における24週の処置後の、ロスバスタチンへの追加治療としてのmAb316PによるLDL-Cの減少を評価することであった。この研究の副次的目的は: (a) 12週の処置後に、ロスバスタチンへの追加治療としてのEZEと比較して、又はロバスタチン用量の倍増と比較して、ロスバスタチンへの追加治療としてのmAb316P 75mgによるLDL-Cの減少を評価すること；(b) 他の脂質パラメーター(例えば、ApoB、非HDL-C、総C、Lp(a)、HDL-C、TGレベル、ApoA-1など)に対するmAb316Pの効果を評価すること；(c) mAb316Pの安全性及び忍容性を評価すること；及び(d)坑mAb316P抗体の発生を評価することであった。
【０２６１】
研究設計
本研究は、他の脂質改変治療(LMT)(EZEを除く)を用いるか又は用いずにロスバスタチン(10mg又は20mg)で適切に管理されない非FH又はheFHを有する高いCVリスクの患者における無作為化、二重盲検、活性コンパレーター、並行群研究であった。研究設計を図２に示す。研究に参加した患者は、ロスバスタチン10mg又はロスバスタチン20mgを投与された。前者の患者は、3つの処置アーム(アーム1〜3)のうちの１つに無作為に選ばれ；後者の患者は3つの処置アーム(アーム4〜6)のうちの１つに無作為に選択された。処置アームは以下のとおりである:
10mgロスバスタチン処置計画の患者: (1) mAb316P＋ロスバスタチン10mg＋プラセボ-EZE；(2) プラセボ-mAb316P＋ロスバスタチン20mg＋プラセボ-EZE；及び(3) プラセボ-mAb316P＋ロスバスタチン10mg＋EZE 10mg。
【０２６２】
20mgロスバスタチン処置計画の患者: (4) mAb316P＋ロスバスタチン20mg＋プラセボ-EZE；(5) プラセボ-mAb316P＋ロスバスタチン40mg＋プラセボ-EZE；及び(6) プラセボ-mAb316P＋ロスバスタチン20mg＋EZE 10mg。
【０２６３】
各ロスバスタチン処置計画内で、無作為化は、心筋梗塞(MI)又は虚血発作のいずれかの以前の病歴を有するかどうか(有/無)にしたがって階層化された。
【０２６４】
本研究は以下からなる:
(A) 中間来診を含む2週までのスクリーニング期間、その間に患者又は介護者は、プラセボ-mAb316Pの用量を使用する自己注射/注射の訓練を受けた。安定ロスバスタチン用量をスクリーニング来診１（−７日）の前少なくとも4週間継続していた患者は、来診1(-7〜1日)時に研究適格性についてスクリーニングされた。治験責任医師の裁量で:(i)ロスバスタチンの安定用量(10mg又は20mg)を4週間継続しなかった、(ii)別のスタチンからロスバスタチンに切り替えられている、又は(iii)スタチンではないが地域のガイダンスに従っていたはずである患者は、事前スクリーニング来診1a(-42日)と来診1との間に非盲検4週ロスバスタチン(10mg又は20mg)挿入（run-in）期間を受けてもよい。ロスバスタチンの挿入用量(10mg又は20mg)は、治験医師の医学的判断に基づくものであった。
【０２６５】
(B)２４週の二重盲検処置期間。各患者は、SC注射Q2W (mAb316P又はプラセボ-mAb316P)を受けて、2つの経口盲検薬物を毎日摂取した(ロスバスタチン及びEZE又はプラセボ-EZE)。mAb316P又はプラセボ-mAb316Pの最初の注射は、研究評価が完了した後で、かつ患者が研究に無作為に選ばれた後できるだけ早く、臨床現場で１日目に投与された。患者/介護者は、その後の注射を投薬スケジュールに従って診療所の外で投与した。臨床研究来診が投薬と一致した日には、研究薬の用量(注射可能及び経口)を、全ての研究評価が行われて全ての検査室サンプルが集められた後に投与した。mAb316P又はプラセボ-mAb316Pの最後の用量は、22週目に投与された。毎日の経口研究薬の最後の用量は２４週目に投与された。１２週目に、彼らのベースラインCVリスクに基づいて、mAb316Pに無作為に選ばれた特定の患者は、盲検様式で、以下に従って彼らの用量を増加された:
(1) heFHもしくは非FH及び記録されたCHD、もしくは非CHD CVDの病歴、又は標的期間損傷を伴う真性糖尿病を有する患者: (a) 8週LDL-Cが<70mg/dL(1.8 mmol/L)である場合、mA
b316P 75mg Q2Wを継続、又は(b) 8週LDL-Cが≧70mg/dL(1.8mmol/L)である場合、mAb316P 150mg Q2Wに用量を上方用量設定；
(2) heFHもしくは非FHを有し、CHDも非CHD CVDも有していないが、計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%を有するか、又は中程度CKDを有するか、又は標的器官損傷のない真性糖尿病を有する患者: (a) 8週LDL-Cが<100mg/dL(2.59 mmol/L)である場合、mAb316P 75mg Q2Wを継続、又は(b) 8週LDL-Cが≧100mg/dL(2.59mmol/L)である場合、用量をmAb316P 150mg Q2Wに上方用量設定。脂質結果は、無作為化後に得られた検体から盲検にされた(8週を含む)。75mg用量の継続又は150mg用量への上方用量設定は、現場にも患者にも知らせることなく自動化プロセスを使用して行われた。
【０２６６】
(C) 8週の経過観察期間
患者は、スクリーニングから研究来診の終わりまで安定食事制限(the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Therapeutic Lifestyle Changes [NCEP ATP III-TLC] 食事制限又は等価食事制限（equivalent diet）)に従うよう求められた。他のLMTの追加は、特定の条件下を除いて二重盲検処置期間の間は許可されなかった。
【０２６７】
患者選択
研究集団は、高コレステロール血症及び確立されたCHDもしくは非CHD CVD(以下に定義される)を有する患者、又は他の因子によりCVDについて高いリスクを有する患者及びEZEを除く他のLMTとともにもしくは用いずに、ロスバスタチンの10mgもしくは20mg日用量を用いて適切に管理されなかった患者からなるものであった。
【０２６８】
組み入れ基準: この研究に参加した患者は、条件1aまたは1b(以下)を満たし、研究に含めるための資格があった:
1a. スクリーニング来診時（来診1)の前少なくとも4週間、他のLMT(EZEを除く)を用いるか又は用いずに、10mgまたは20mg安定用量のロスバスタチンで適切に管理されない、スクリーニング(来診1) LDL-C≧70mg/dL(1.81mmol/L)を有する患者。heFH又は非FHを有する患者は、記録されたCHD(以下で定義される)、もしくは非CHD CVD(以下で定義される)の病歴、又は標的器官損傷を伴う真性糖尿病も有していなければならない；又は
1b. スクリーニング来診(来診1)の前少なくとも4週間、他のLMT(EZEを除く)を用いずに、10mg又は20mgの日用量のロスバスタチンで適切に管理されない、スクリーニング(来診1)LDL-C≧100mg/dL(2.59mmol/L)を有する患者。患者は、CHDも非CHD CVDも有さずにheFHを有するか、もしくは非FHを有するが、計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%を有するか、又は中程度CKDを有するか、又は標的器官損傷のない真性糖尿病も有していなければならない。
【０２６９】
注: heFHの診断は、遺伝子型判定又は臨床基準のいずれかにより行われた。
【０２７０】
CHD、非CHD CVD、及び他のリスク因子の定義:
A. CHDの記録された病歴(以下の1又はそれ以上を含む):i. 急性MI；ii. 無症候性MI；iii. 不安定狭心症；iv. 冠動脈血管再生術(例えば、経皮的冠動脈形成術[PCI]又は冠動脈バイパス術[CABG])；及び／又はv.侵襲性若しくは非侵襲性試験(例えば、冠動脈造影、トレッドミルを使用するストレス試験、ストレス心エコー検査又は核イメージング）により診断される臨床的に有意なCHD。
【０２７１】
B. 非CHD CVD (以下の基準の1つ又はそれ以上を含む):i. アテローム血栓性起源であると考えられる、24時間より長く持続した局所虚血性神経障害を伴う記録された以前の虚血発作。CT又はMRIを、出血及び非虚血性神経障害を除外するために行う；ii. 末梢動脈疾患；iii. 腹部大動脈瘤；iv. アテローム硬化性腎動脈狭窄；並びに/又はv. 頸動脈疾患(一過性脳虚血発作又は頸動脈の>50%閉塞)。
【０２７２】
C. 他のリスク因子:i. スクリーニング来診を含めて3ヶ月又はそれ以上30≦eGFR<60mL/分/1.73m2により定義される記録された中程度CKD；ii. 標的器官損傷(すなわち、網膜症、腎症、微量アルブミン尿)を伴うか又は伴わない1型又は2型真性糖尿病；iii. 計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%(ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias、Conroy et al.、2003、Eur. Heart J. 24:987-1003)。
【０２７３】
除外基準: 以下の基準のいずれかを満たす患者を研究から除外した:
1. 記録されたCHD又は非CHD CVDの病歴を有する患者においてスクリーニング来診時（−２週）LDL-C <70mg/dL (<1.81 mmol/L)
2. 記録されたCHDも非CHD CVDもないが、他のリスク因子を有する患者においてスクリーニング来診（−２週）時にLDL-C <100mg/dL (<2.59 mmol/L)
3. ホモ接合性FH(臨床的に又は以前の遺伝子型判定)。
【０２７４】
4. 毎日10mg又は20mgで摂取されるロスバスタチンではないスタチンを現在摂取している。
【０２７５】
5. EZEを現在摂取しているか又はスクリーニング来診１（−２週）の４週以内に投与されていた。
【０２７６】
6. 少なくとも4週間安定な用量の許容可能なLMT(EZEを除く)及び／又は規定通りに、スクリーニング来診(-2週)の前少なくとも6週間若しくはスクリーニングから無作為化までフェノフィブラートを継続中でない。
【０２７７】
7. スクリーニング来診（−２週）の6週以内又はスクリーニングと無作為化来診の間にフェノフィブラート以外のフィブラート類の使用。
【０２７８】
8. 脂質に影響を及ぼし得、かつ用量がスクリーニング来診（−２週）の前少なくとも4週間、又はスクリーニングと無作為化来診との間、安定でなかった栄養補助食品又は市販の治療の使用。
【０２７９】
9. スクリーニング来診（−２週）の4週以内又はスクリーニングと無作為化来診との間の紅麹製品の使用。
【０２８０】
10. スクリーニング来診(-2週)の前2ヶ月以内に血漿交換処置を受けていたか、又はそれを研究の間に受ける計画を有する患者。
【０２８１】
11. 最近の(スクリーニング来診［−２週］前3ヶ月以内）MI、入院に至る不安定狭心症、PCI、CABG、制御されない不整脈、脳卒中、一過性脳虚血発作、頸動脈血行再建、血管内手術又は末梢血管疾患のための外科的処置。
【０２８２】
12. 研究の間に予定されたPCI、CABG、頸動脈又は末梢血行再建を受けるように計画されている。
【０２８３】
13. スクリーニング来診時及び／又は無作為化来診時に収縮期血圧>160mm Hg又は拡張期血圧>100mm Hg。
【０２８４】
14. 過去１２ヶ月以内にニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）(NYHA)III度又はIV度心不全の病歴。
【０２８５】
15. 出血性卒中の既知の病歴。
【０２８６】
16. スクリーニング来診時(-2週)に、年齢<18歳又は成人の法定年齢、いずれか大きい方。
【０２８７】
17. スクリーニング来診（−２週）の前に事前にコレステロール低下食事制限の指導を受けていない患者。
【０２８８】
18. 新たに診断された(無作為化来診［０週］前３ヶ月以内）か又は十分に管理されない(ヘモグロビンA1c[HbA1c]>8.5%)糖尿病。
【０２８９】
19. 血清脂質又はリポタンパク質に影響を及ぼすいずれかの臨床的に有意な非管理内分泌疾患の存在。注: 甲状腺置換治療中の患者は、チロキシンの投薬量がスクリーニング前少なくとも１２週間安定であり、かつ甲状腺刺激ホルモン(TSH)レベルがスクリーニング来診時に中央検査室の正常範囲内である場合は組み入れられ得る。
【０２９０】
20. スクリーニング来診（−２週）前12ヶ月以内に肥満外科手術の履歴。
【０２９１】
21. スクリーニング来診(-2週)前２ヶ月以内に>5kgの変化により定義される不安定体重。
【０２９２】
22. PCSK9機能の喪失(すなわち、遺伝子変異又は配列変異)の既知の病歴。
【０２９３】
23. 副腎皮質ステロイド、下垂体/副腎疾患の補充療法として使用されるのでなければ、安定治療計画での無作為化の前少なくとも6週間の全身副腎皮質ステロイドの使用。注:局所、関節内、鼻腔、吸入及び点眼ステロイド療法は「全身」とはみなされず、許容される。
【０２９４】
24. 処置計画がスクリーニング来診（−２週）の前過去6週で安定であり、かつ研究の間にその計画を変更する計画がなければ、連続的なエストロゲン又はテストステロン補充療法の使用。
【０２９５】
25. 適切に処置された 基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、又は上皮内子宮頸癌を除いて、過去5年以内の癌の病歴。
【０２９６】
26. HIV陽性の既知の病歴。
【０２９７】
27. 1ヶ月又は５半減期のいずれか長い方以内にいずれかの活性治験薬を投与された患者。
【０２９８】
28. mAb316P又はいずれかの他の坑PCSK9モノクローナル抗体のいずれかの臨床試験に以前に参加したことがある患者。
【０２９９】
29. (A) 治験責任医師又はいずれかの治験分担医師の判断で、主要全身疾患、短い寿命の患者のような、研究の安全な完了を妨げるか又は終点評価を制約するであろう、スクリーニングの時点で認識されるいずれかの臨床的に有意な異常；又は(B)治験責任医師又はいずれかの治験分担医師によりいずれかの理由、例えば:(i)予定された来診のような特定のプロトコル要件を満たすことができないとみなされる者；(ii)患者又は治験責任医師による長期注射を投与又は容認することができないとみなされた者；(iii)プロトコルの実施に直接関与する治験責任医師又はいずれかの治験分担医師、薬剤師、研究コーディネーター、他の研究スタッフ又はその血縁者など；(iv)治験責任医師が研究の期間の間の患者の参加を制限又は限定するだろうと感じる、実際又は予期されるいずれかの他の状態（例えば、地理的、社会的など）の存在で本研究に不適切とみなされた患者のような状態/状況。
【０３００】
30. スクリーニング期間の間に(他に示されていなければ、無作為化[0週]研究室を含まない）で得られた検査所見:(1)B型肝炎表面抗原及び／又はC型肝炎抗体についての陽性試験(再帰試験により確認される)。(2)LDL-C>250mg/dL (>6.47 mmol/L)。(3)TG>400mg/dL (>4.52 mmol/L) (1つの反復研究室（repeat lab）が許容される)。(4)妊娠可能性のある女性における陽性血清又は尿妊娠検査(0週を含む)。(5)4変数MDRD研究式に従ってeGFR <30 mL/分/1.73m2(中央検査室により計算される)(6)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST) >3 x 正常上限(ULN)(1回の反復実験（repeat lab）が許容される)。(7) CPK >3 x ULN (1書いの反復実験が許容される)。(8) TSH < 正常下限(LLN)又は>ULN、
31. 活性コンパレーター(EZE、アトルバスタチン、ロスバスタチン)及びバックグラウンド治療又はそれぞれの国内製品標識に示されるような使用上の警告/安全上の注意(適切な場合)に対する全ての禁忌。
【０３０１】
32. モノクローナル抗体療法に対する既知の過感受性。
【０３０２】
33. 妊娠中又は授乳している女性。
【０３０３】
34. 受胎調節の有効な避妊方法を用いずに妊娠する可能性のある女性及び／又は妊娠検査されることをのぞまないか検査できない女性。
【０３０４】
研究処置
各患者は、2週ごとに1回(Q2W)皮下(SC)注射(mAb316P又はプラセボ-mAb316P)を投与され、そして毎日2つの経口盲検薬物(ロスバスタチン及びEZE又はプラセボ-EZE)を摂取した。
【０３０５】
注射可能研究処置は、自動注入装置で提供され、腹部、大腿、又は上腕の外部領域に投与される、75mg又は150mg用量のmAb316P又はプラセボ-mAb316Pについての単回SC注射1mLであった。研究薬の最初の注射は、患者が研究に無作為化された後可能なかぎり早く臨床現場で投与された。患者は最初の注射後少なくとも３０分間臨床現場でモニタリングされた。患者/介護者は、投薬スケジュールに従って、診療所の外でその後の注射を投与した。臨床研究来診が投薬と一致する日には、全ての研究評価が行われ、全ての検査室サンプルが集められた後に研究薬の用量を投薬した。
【０３０６】
研究薬の皮下用量を、（患者の好みに基いて）一日のほぼ同じ時間にQ2W投与した；これは+/-3日の範囲内の投薬について許容される。
【０３０７】
注射が７日よりも長く遅れるか又は完全に忘れられていた場合、患者はさらなる注射を投与することなく研究薬の元のスケジュールに戻るよう指導された。遅れが７日より短いか又は７日に等しければ、患者は遅れた注射を投与して、その後元の投薬スケジュールを再開するように指導された。
【０３０８】
経口研究処置は、ロスバスタチン及びEZE又はプラセボ-EZEであった。経口研究薬の最初の投薬は、患者が研究に無作為に選ばれた後可能な限り早く、臨床現場で投与された。患者は、経口薬物療法の毎日の投薬を２２週（１５５日）までずっと継続した。臨床研究来診が投薬と一致する日には、経口研究薬の用量は、全ての研究評価が行われ、そして全ての研究室サンプルが集められた後で投与された。
【０３０９】
治験処置
滅菌mAb316P薬品をヒスチジン、pH 6.0、ポリソルベート20、及びスクロース中75mg/mL又は150mg/mLの濃度で自動注入装置で供給した。
【０３１０】
対応プラセボmAb316Pを、タンパク質を加えることなくmAb316Pと同じ処方で自動注入装置で供給した。
【０３１１】
エゼチミブ10mgを、オーバーカプセル化錠剤として提供した。EZEの対応プラセボカプセルを供給した。
【０３１２】
ロスバスタチン10mg、20mg、及び40mgを、対応オーバーカプセル化錠剤として供給した。
【０３１３】
用量修正 (「上方用量設定選択肢」)
mAb316Pの用量を、12週目に始めて、以下の状況におけるベースラインCVリスクに基いて、盲検様式で75mgから150mg SC Q2Wに増加させた: 
A. heFH若しくは非FH及び記録されたCHD(本明細書の他所で定義される)、若しくは非CHD CVD(本明細書の他所で定義される)の病歴、又は標的器官損傷を有する真性糖尿病を有する患者: (1)8週LDL-Cが<70mg/dL(1.8mmol/L)である場合、mAb316P 75mg Q2Wを継続、又は(2) 8週LDL-Cが≧70mg/dL(1.8 mmol/L)である場合、mAb316P 150mg Q2Wに用量を上方用量設定。
【０３１４】
B. CHDも非CHD CVD(本明細書の他所で定義される）も伴わずheFH若しくは非FHを有するが、計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%、又は中程度CKD、又は標的器官損傷のない真性糖尿病を有する患者:(1)8週LDL-Cが<100mg/dL(2.59 mmol/L)である場合、mAb316P 75mg Q2Wを継続、又は(2)8週LDL-Cが≧100mg/dL (2.59 mmol/L)である場合、mAb316P 150mg Q2Wに用量を上方用量設定。
【０３１５】
盲検を維持するために、現場及びスポンサーの運用チームは用量修正を知らされなかった。
【０３１６】
併用薬
併用薬は、好ましくは研究の間最少に保たれた。患者の快適な生活のために必要であり、かつ研究薬を妨げないようであるとみなされる場合、併用薬（研究の間に禁止されているもの以外)を、治験責任医師の裁量で安定用量（可能な場合）で与えることが許可された。
【０３１７】
併用脂質変更処置の追加: 二重盲検処置期間の間、他のLMTの追加は、特定の条件下でのみ許可された: (1) 例外的状況 - 最優先事項(中央検査室により示される以下のTG警告が挙げられるがこれに限定されない)は、治験責任医師の判断によってこのような変化の正当な理由となる、又は(2)確認されたTG警告 - 事前に指定されたTG警告(TG ≧500mg/dL
[5.65 mmol/L)を満たす患者。反復試験により確認されたTG警告については、治験責任医師は、調査を行い、患者を管理し、そして彼／彼女の判断によって他のLMTを加えるべきである。上記の状況について、検査室警告が送られる。経過観察期間の間、患者はかれらの通常の（無作為化前）スタチン療法を再開することが許可され、そして他のLMTの追加が許可された。
【０３１８】
許容される薬物療法: 脂質に影響を及ぼし得る栄養補助製品又は市販の治療は、それらがスクリーニング来診の前少なくとも４週間安定用量で使用されていた場合にのみスクリーニングの間許可され、そして研究の間維持された。このような栄養補助製品又は市販の治療の例としては、<1000mgの用量のオメガ-3脂肪酸、Benecol、亜麻油、及びサイリウムに見いだされるゆな植物スタノールが挙げられる。
【０３１９】
禁止された薬物療法: 最初のスクリーニング来診から研究来診の終わりまで禁止される併用薬は、以下を含んでいた: (1)アトルバスタチン及びロスバスタチン(盲検用薬として提供される)以外のスタチン類、(2)EZE(盲検用薬として提供されるもの以外)、(3)フェノフィブラート以外のフィブラート類、及び(4) 紅麹製品。
【０３２０】
研究評価項目
ベースライン特徴は、各患者についての標準的人口統計(例えば、年齢、人種、体重、身長など)、病歴を含む疾患特徴、及び薬歴を含む。
【０３２１】
主要有効性評価項目: 主要有効性評価項目は、ベースラインから２４週までの計算されたLDL-C変化パーセントであり、これは:100x(２４週目の計算されたLDL-C値 - ベースラインでの計算されたLDL-C値)/ベースラインでの計算されたLDL-C値であった。ベースラインLDL-C計算値は、最初の二重盲検試験薬注射の前に得られた最後のLDL-Cレベルであった。２４週目の計算されたLDL-Cは、24週分析窓内及び主要有効性期間の間に得られたLDL-Cレベルである。主要有効性期間は、最初の二重盲検研究薬注射から最後の二重盲検研究薬注射の２１日後まで又は２４週分析窓の上限までのいずれか最初に達する方の期間として定義される。
【０３２２】
全てのLDL-C計算値(予定されているか予定外の、空腹時又は非空腹時)を使用して、上記の定義に従って適切な場合、主要有効性評価項目のための値を得た。測定の時点を割り当てるために使用される分析窓は、解析計画書(SAP)において定義される。
【０３２３】
副次的有効性評価項目:本研究の副次的評価項目は以下のとおりであった:
(1) ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセント:１２週目の計算されたLDL-Cは、１２週目の分析窓内かつ１２週の有効性期間の間に得られたLDL-Cレベルであったことを除いて、主要有効性評価項目と同様の定義及び規則。
【０３２４】
(2) ベースラインから24週までのApoBの変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０３２５】
(3) ベースラインから24週までの非HDL-Cの変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０３２６】
(4) ベースラインから24週までの総Cの変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０３２７】
(5) ベースラインから12週までのApoBの変化パーセント。ベースラインから12週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０３２８】
(6) ベースラインから12週までの非HDL-Cの変化パーセント。ベースラインから12週までの計算されたLDL-Cと同じ定義及び規則。
【０３２９】
(7) ベースラインから１２週までの総C変化パーセント。ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０３３０】
(8) 24週目にLDL-C目標、すなわち、記録されたCHD、若しくは非CHD CVD、又は標的器官損傷を伴う真性糖尿病の患者についてはLDL C <70mg/dL (1.81 mmol/L)、又はheFH若しくは非FHを有し、CHDも非CHD CVDも有していないが、計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%、若しくは中程度CKD、若しくは器官損傷のない真性糖尿病を有する患者については<100mg/dL (2.59 mmol/L)に達した患者の比率: 主要評価項目に使用される定義及び規則を使用して、(２４週目の計算されたLDL-C値がLDL-C目標に達する患者の数／(変更された治療企図[mITT集団]にある患者の数)*100として定義される。
【０３３１】
(9) ベースラインから２４週までのLp(a)の変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０３３２】
(10) ベースラインから２４週までのHDL-Cの変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０３３３】
(11) ベースラインから１２週までのHDL-Cの変化パーセント。ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０３３４】
(12) ベースラインから１２週までのLp(a)変化パーセント。ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０３３５】
(13) ベースラインから２４週までの空腹時TGの変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０３３６】
(14) ベースラインから１２週までの空腹時TGの変化パーセント。ベースラインから１２週までの計算されたLDL-Cの変化パーセントと同じ定義及び規則。
【０３３７】
(15) ベースラインから２４週までのApoA-1の変化パーセント。主要評価項目と同じ定義及び規則。
【０３３８】
(16) ベースラインから12週までのApoA-1の変化パーセント。ベースラインから12週までの計算されたLDL-Cの変化パーセント。
【０３３９】
(17) 12週目にLDL-C目標、すなわち、記録されたCHD、若しくは非CHD CVD、若しくは標的器官損傷を伴う真性糖尿病についてはLDL-C <70mg/dL (1.81 mmol/L)、又はheFH若しくは非FHを有し、CHDも非CHD CVDもないが、計算された10年致死CVDリスクスコア≧5%、又は中程度CKD、又は標的器官損傷のない真性糖尿病を有する患者については<100mg/dL (2.59 mmol/L)に達した患者の比率。
【０３４０】
(18) 24週目にLDL-C <100mg/dL (2.59mmol/L)に達した患者の比率。
【０３４１】
(19) 24週目にLDL-C <70mg/dL (1.81 mmol/L)に達した患者の比率。
【０３４２】
(20) 12週目にLDL-C <100mg/dL (1.81 mmol/L)に達した患者の比率。
【０３４３】
(21) 12週目にLDL-C <70mg/dL (2.59 mmol/L)に達した患者の比率。
【０３４４】
(22) ベースラインから12週及び24週までの計算されたLDL-C (mg/dL及びmmol/L)の絶対変化。
【０３４５】
(23) ベースラインから１２週及び２４週までの比ApoB/ApoAの変化。
【０３４６】
(24) １２週及び２４週目にApoB <80mg/dL (0.8mmol/L)を有する患者の比率。
【０３４７】
(25) １２週及び２４週目に非HDL-C <100mg/dLを有する患者の比率。
【０３４８】
１２週及び２４週目に計算されたLDL-C < 70mg/dL (1.81mmol/L)及び／又は計算されたLDL-Cの≧50%減少(計算されたLDL-Cが≧70mg/dL [1.81mmol/L]の場合)を有する患者の比率。
【０３４９】
他の評価項目: (1) 坑mAB316P坑薬物抗体状態(陽性/陰性)及び研究全体をとおして評価された力価；(2) ベースラインから１２週及び２４週までの高感度C反応性タンパク質(hs-CRP)の変化パーセント；(3) ベースラインから１２週及び２４週までのインスリン抵抗性指数（homeostasis model assessment for insulin resistance）(HOMA-IR)(%)の絶対変化；及び(4)ベースラインから12週及び24週までのHbA1c(%)の絶対変化。
【０３５０】
研究手順
病歴/手術歴、薬歴、人口統計学、身長、B型肝炎表面抗原、TSH、及び血清妊娠検査を、研究適格性を決定する目的又はベースライン集団を特徴づけする目的のために行った。
【０３５１】
全ての実験サンプルを、研究薬の用量を投与する前に集めた。脂質パネルのための血液サンプルを、全ての来診について朝に空腹状態で(すなわち、終夜、少なくとも１０時間空腹及び喫煙を控える)集めた。４８時間以内のアルコール摂取及び血液サンプリングの前２４時間以内の激しい身体運動をしないように勧められた。注: 患者が空腹状態でない場合、血液サンプルは集められず、そして空腹であるように思い出させながら新しい予約が後日に予定された(又はこの日付にできるだけ近い)。
【０３５２】
総C、HDL-C、TG、ApoB、ApoA-1、及びLp(a)を、中央検査室により直接測定した。LDL-Cを、Friedewald式を使用して計算した。TG値が400mg/dL (4.52 mmol/L)を超える場合、中央検査室は反射的に、それを計算するのではなく(ベータ定量法により)LDL-Cを測定した。非HDL-Cを、総CからHDL-Cを差し引くことにより計算した。比ApoB/ApoA-1を計算した。
【０３５３】
脂質パネル(空腹時): 脂質パネル(総C、TG、HDL-C、及び計算されたLDL-C)のための血液サンプルを、所定の時点で少なくとも１０時間絶食後に集めた。
【０３５４】
専門脂質パネル(空腹時): 専門脂質パネル(ApoB、ApoA-1、ApoB/ApoA-1比、及びLp[a])のための血液サンプルを、所定の時点で少なくとも１０時間絶食後に集めた。
【０３５５】
血圧及び心拍: 血圧及び心拍を所定の時点で評価した。血圧は、好ましくは標準状態下の座位で、1日のうちのほぼ同じ時間に、同じ腕に、同じ装置(患者が少なくとも5分間座位で快適に静止していた後に）測定した。最初のスクリーニング来診時に、血圧を両腕で測定した。最も高い拡張期圧の腕をこの来診時に決定し、そして研究の間は血圧をこの腕で測定した。この最も高い値を電子症例報告書(eCRF)に記録した。血圧の測定時に心拍を測定した。
【０３５６】
身体検査: 身長および体重を含む詳細かつ完全な身体検査を、ベースライン来診時に(来診3)行った。体重を含む身体検査を所定の時点に行った。
【０３５７】
体重および身長: 体重を、下着または非常に軽い衣服を着用し靴を着用していない、膀胱を空にした患者で得た。研究の間、好ましくは同じはかりを使用した。可能な場合は、較正したてんびん秤の使用が推奨された。
【０３５８】
心電図: 心電図を、採血を必要とした来診の間に採血される前に行った。標準的な12誘導心電図を所定の時点に行った。12誘導ECGは、少なくとも10分間仰臥位で安静にした後行われた。電極を、研究の間、各ECG記録について可能な限り同じ場所に配置した。ECGは、治験責任医師により現地で解釈された。各トレースをスクリーニング記録トレースと比較して分析した。
【０３５９】
検査室検査: 全ての検査サンプルを、試験薬の用量が投与される前に集めた。検査室試験のためのサンプルを、事前に指定した時点に集め、そして研究の間に中央検査室により分析した。
【０３６０】
結果
被験体配置
合計で305人の患者を、無作為化し、各ロスバスタチン投薬計画(すなわち、10mgロスバスタチン投薬計画:処置アームあたり48〜49人の患者；及び20mgロスバスタチン投薬計画:処置アームあたり47〜53人の患者)内で処置アームにわたって一様に分布した。この研究において、305人の無作為化された患者は全て研究処置を受け、したがって安全性集団は305人の患者からなるものであった。無作為化集団からの7人の患者は、ベースライン後LDL-C評価を欠いたためにITT集団から除外された。さらに、5人の患者は、処置継続中のLDL-C評価を欠いていたためmITT集団から除外された。
【０３６１】
両方のベースラインロスバスタチン群を一緒に合わせて、87(84.5%)、84(83.2%)及び90人(89.1%)の患者が、それぞれmAb316P追加、エゼチミブ追加及び二倍用量ロスバスタチン群に無作為に選ばれ、24週の二重盲検処置期間を完了した(少なくとも22週の処置及び24週の来診が行われたと定義される)。ベースライン患者特徴は、表24A及び24Bにまとめられるように、一般的には処置群にわたって同様であった。
【０３６２】
【表２７】
2017506626.tif 000029
【０３６３】
【表２８】
2017506626.tif 000030
【０３６４】
研究薬注射での処置順守は、統合投薬計画内の全ての処置群において高く、平均全体順守はmAb316P追加群において97.5%、エゼチミブ追加群において98.6%、そして二倍用量ロスバスタチン群において98.7%であった。大部分については、これらの完了者（completer）の患者は、研究処置群間で一様に分布していた。60人(19.7%)の患者が研究処置を初期に中止した。個々の処置アームの患者中止率は:ロスバスタチン20mgアームにおいて5人(10.4%)、ロスバスタチン10mg＋EZEアームにおいて14人(29.2%)；ロスバスタチン10mg＋mAb316Pアームにおいて11人(22.4%)、ロスバスタチン40mgアームにおいて8人(15.1%)、ロスバスタチン 20mg＋EZEアームにおいて9人(17.0%)、そしてロスバスタチン20mg＋mAb316Pアームにおいて13人(24.1%)である。
【０３６５】
有効性結果
概して、人口統計学的特徴、ベースライン疾患特徴、ベースライン有効性脂質パラメーター、LMT病歴及びバックグラウンドLMT使用は、処置群間で同程度であった。特に、平均ベースラインLDL-C値は、20mgアトルバスタチン処置計画についてベースラインでの均一性を裏付け、個々の処置アーム平均は、10mgロスバスタチン処置計画において102.4mg/dL〜107.3mg/dL；そして20mgロスバスタチン処置計画において112.9mg/dL〜119.0mg/dLの範囲に及んだ。
【０３６６】
研究には、2つのロスバスタチン投薬計画及び6つのアームが含まれた(上の研究設計のセクションに記載される)。４つの主要一対比較が、IVRS/IWRSにおいて無作為化されるように、各ロスバスタチン処置計画内で規定される(すなわち、各ロスバスタチン処置計画内の2つの対比較)（表２５を参照のこと）。
【０３６７】
表25. 主要一対比較
４つの主要有効性対比較は、IVRS/IWRSにおいて無作為化されたように、各ロスバスタチン処置計画内で定義される(表25を参照のこと)。
【０３６８】
【表２９】
2017506626.tif 000031
【０３６９】
上記の４つの主要対処置比較の統計的試験を説明するために、アルファレベルを多重度について各比較について0.0125に調整し、それにより全体の研究アルファレベルを制御した。
【０３７０】
主要及び鍵となる副次的有効性分析結果を表23〜40に示す。明確にするために、ITT分析は、ITT集団の患者について規定され、そして研究処置投薬状態にかかわらず、分析窓における全ての評価項目評価を含む(すなわち、処置後評価を含む）。処置継続中の分析は、mITT集団の患者について規定され、そして最初の二重盲検研究薬(カプセル剤又は注射、どちらか最初の方）から、最後の二重盲検研究薬注射の21日後又は最後のカプセル剤摂取の３日後のいずれか最初の方までの全ての評価項目評価を含む(すなわち、有効性処置期間中の評価を含む）。注: 表２６〜４３において、階層的検定系列において0.0125レベルで記載されるように統計的に有意とみなされるP値の後には*を付す。
【０３７１】
【表３０】
2017506626.tif 000032
【０３７２】
【表３１】
2017506626.tif 000033
【０３７３】
【表３２】
2017506626.tif 000034
【０３７４】
【表３３】
2017506626.tif 000035
【０３７５】
【表３４】
2017506626.tif 000036
【０３７６】
【表３５】
2017506626.tif 000037
【０３７７】
【表３６】
2017506626.tif 000038
【０３７８】
【表３７】
2017506626.tif 000039
【０３７９】
【表３８】
2017506626.tif 000040
【０３８０】
【表３９】
2017506626.tif 000041
【０３８１】
【表４０】
2017506626.tif 000042
【０３８２】
【表４１】
2017506626.tif 000043
【０３８３】
【表４２】
2017506626.tif 000044
【０３８４】
【表４３】
2017506626.tif 000045
【０３８５】
【表４４】
2017506626.tif 000046
【０３８６】
【表４５】
2017506626.tif 000047
【０３８７】
【表４６】
2017506626.tif 000048
【０３８８】
【表４７】
2017506626.tif 000049
【０３８９】
２４週目のLDL-C結果を表４４にさらにまとめる。
【０３９０】
【表４８】
2017506626.tif 000050
【０３９１】
24週目にLDL-C目標(すなわち、非常に高いリスクのCV患者について70mg/dL未満の計算されたLDL-Cレベル、又は高いリスクの患者について100mg/dL未満の計算されたLDL-Cレベル)に達した患者の比率を表４５にまとめる。
【０３９２】
【表４９】
2017506626.tif 000051
【０３９３】
様々な処置群におけるLDL-Cレベルの経時的変化を表４６にまとめる。
【０３９４】
【表５０】
2017506626.tif 000052
【０３９５】
【表５１】
2017506626.tif 000053
【０３９６】
少なくとも１回の研究薬の注射を受けた統合mAb316P群における９２人の患者のうち、17人(18.5%)の患者は、彼らの用量を12週目にmAb316P 150mg Q2Wに増加され；ベースラインロスバスタチン 10mg投薬計画における7人(15.9%)の患者及びベースラインロスバスタチン20mg投薬計画における10人(20.8%)の患者。
【０３９７】
ベースラインロスバスタチン10mg投薬計画において、mAb316P追加処置は、他のコンパレーターに対して24週目にLDL-Cレベルを有意に減少させた(p<0.0001)。mAb316P追加群におけるLDL-C減少は、4週までに観察され、そして２４週まで維持された。
【０３９８】
ベースラインロスバスタチン20mg投薬計画において、24週目のLDL-Cのベースラインからの平均減少は、他のコンパレーターに対してmAb316P追加群において数値的に大きかった。統計的検定により、多重比較のための調整のために0.0125のp値が必要であり、かつmAb316P追加群を、エゼチミブ追加(？25.3%の差異；98.75% CI [？50.9〜0.3]；p=0.0136)及びロスバスタチン40mg群(？20.3%の差異；98.75% CI [？45.8〜5.1]；p=0.0453)と比較した場合の平均差異は、統計的有意性に達しなかった。4週目に、そして24週まで測定して、mAb316P追加群は、エゼチミブ追加及びロスバスタチン40mg処置群と比較して、時間とともにより大きなベースラインからの数値的平均LDL-C減少を示した。
【０３９９】
両方のベースラインロスバスタチン処置計画群において、主要分析におけるLDL-C減少は、処置継続中結果、さらにはベータ定量法及びパターン混合モデル解析を使用した測定されたLDL-Cの結果と一致していた。
【０４００】
ベースラインロスバスタチン10mg投薬計画群において、それぞれ24週目にLDL-Cレベル<70mg/dL(1.81mmol/L)又は<100mg/dL(2.59mmol/L)に達した非常に高いCVリスク及び高いCVリスクの患者の比率は、エゼチミブ追加群(57.2%；p=0.0007)及びロスバスタチン20mg群と比較して(45.0%；p<0.0001)mAb316P追加群(84.9%)において有意により大きかった。より厳しいLDL-Cレベル<70mg/dL(1.81mmol/L)に24週目に達した患者の比率もまた、エゼチミブ追加及びロスバスタチン20mg群と比較してそれぞれmAb316P追加群において有意により高かった(77.8%)(43.1%；p<0.0001及び31.3%；p<0.0001)。
【０４０１】
ベースラインロスバスタチン20mg投薬計画群において、24週目にLDL-Cレベル<70mg/dL(1.81mmol/L)又は<100mg/dL(2.59mmol/L)に達した非常に高いリスク及び高いリスクの患者は、リスク状態によって、エゼチミブ追加群(52.2%；名目p=0.1177)及びロスバスタチン40mg処置群(40.1%；名目p=0.0022)と比較して、mAb316P追加群(66.7%)において数値的により大きかった(図2)。24週目にLDL-Cレベル<70mg/dL(1.81mmol/L)に達した患者の比率もまた、エゼチミブ追加群(43.6%；名目p=0.0657)及びロスバスタチン40mg群(29.9%；名目p=0.0006)と比較して、mAb316P追加群(60.1%)においてより大きかった。
【０４０２】
Apo B、非HDL-C及びLp(a)における有意な減少が、ベースラインロスバスタチン 10mg投薬計画において他のコンパレーターに対してmAb316P追加群において見られた。mAb316P追加群はまた、トリグリセリドの最も少ない減少及びHDL-Cの増加を生じた。
【０４０３】
ベースラインロスバスタチン20mg投薬計画において、Apo B、非HDL-C及びLp(a)の数値的な減少が、エゼチミブ追加及びロスバスタチン40mg群と比較した場合にmAb316P追加群において観察された。
【０４０４】
要約すれば、この実施例からの有効性結果は、中程度用量スタチン療法(例えば、毎日ロスバスタチン10mg又は20mg)へのPCSK9アンタゴニスト(例えば、mAb316P)の追加が、:(a) 患者のスタチン日用量を増加すること(例えば、毎日のロスバスタチンを10mgから20mgに、又は20mgから40mgに増加)；又は(b)患者の既存の中程度用量スタチン療法にエゼチミブを追加することのような処置代替よりもより大きくかつより顕著な脂質低下有効性を生じたということを実証する。
【０４０５】
安全性結果
安全性結果の要約を、潜在的な安全性シグナルを検出するための努力を最大にする目的で、統合ロスバスタチン投薬計画の処置群により示す。統合データについて、３つの処置群は、ロスバスタチン用量にかかわらず、以下のように処置群を組み合わせることにより形成された:
(1) 二倍用量ロスバスタチン処置群: ロスバスタチン20mg及びロスバスタチン40mgを統合;
(2) EZE処置群:EZE＋10mg＋ロスバスタチン10mg及びEZE 10mg＋ロスバスタチン 20mgを統合;
(3) mAb316P処置群: mAb316P＋ロスバスタチン10mg及びmAb316P＋ロスバスタチン20mgを統合。
【０４０６】
合計305人の患者が無作為化され、そして研究処置の少なくとも部分的な用量を受けた(安全性集団)。有害事象及び目的の事象の高レベル安全性要約は以下のとおりである:
(1) 治療下で発現したSAEは、二倍用量ロスバスタチン処置群において8人(7.9%)の患者、EZE処置群において8人(7.9%)の患者、及びmAb316P処置群において6人の(5.8%)患者において発生した。
【０４０７】
(2) １件の死亡がこの研究で報告された。具体的には、ロスバスタチン20mg＋EZE研究処置を受けていた71歳の男性患者が、致死的な硬膜下血腫に研究56日目に見舞われた。
【０４０８】
(3) 合計18人の患者が、治療下で発現した有害事象により初期に研究処置を中止し、詳細には、二倍用量ロスバスタチン処置群における5人(5.0%)の患者、統合EZE処置群における8人(7.9%)の患者、及び統合mAb316P処置群における5人(4.9%)の患者であった。
【０４０９】
(4) TEAEは、二倍用量ロスバスタチン処置群における68人(67.3%)の患者、EZE処置群における54人(53.5%)の患者、及びmAb316P処置群における58人(56.3%)の患者において発生した。二倍用量ロスバスタチン及びEZE処置群のいずれかと比較してmAb316P群におけるより高い頻度を有するSOCは以下であった:(a) 「全身性障害及び投与部位状態」は、二倍用量ロスバスタチン処置群における10人(9.9%)及びEZE処置群における8人(7.9%)の患者に対して、mAb316P処置群における15人(14.6%)の患者において発生した。特に、注射部位反応は、このSOCにおけるmAb316P患者において最も頻繁に報告されたTEAEであり、そして二倍用量ロスバスタチン処置群における2人(2.0%)およびEZE処置群における0人の患者に対してmAb316P処置群における4人(3.9%)の患者において報告された。発熱は、他の２つの群における0人の患者に対してmAb316P処置群における2人(1.9%)の患者において報告された。(b) 「呼吸器、胸部及び縦隔の障害」は、二倍用量ロスバスタチン処置群における5人(5.0%)の患者及びEZE処置群における2人(2.0%)の患者に対してmAb316P処置群における7人(6.8%)の患者において発生した。このSOCにおいて2人の患者のみが、単一の患者より多くで報告された:詳細には、他の２つの群における０人の患者に対してmAb316P処置群における2人(1.9%)の患者における鼻閉であった。また、咳は、二倍用量ロスバスタチン処置群における3人(3.0%)及びEZE処置群における０人の患者に対してmAb316P処置群における2人(1.9%)の患者において報告された。(c) 「皮膚及び皮下組織障害」は、二倍用量ロスバスタチン処置群における6人(5.9%)の患者及びEZE処置群における5人(5.0%)の患者に対して、mAb316P処置群における8人(7.8%)の患者において発生した。発疹は、他の２つの群における0人の患者に対してmAb316P処置群において2人(1.9%)の患者において発生した。(d) 「精神障害」は、二倍用量ロスバスタチン処置群における3人(3.0%)及びEZE処置群における4人(4.0%)の患者に対して、mAb316P処置群における5人(4.9%)の患者において発生した。不眠は、他の２つの群における0人の患者に対して、mAb316P処置群における2人(1.9%)の患者において発生した。(e) 「免疫系障害」は、他の２つの群における0人の患者に対して、mAb316P処置群における1人(1.0%)の患者において発生した。このSOCにおけるTEAEのみが過敏症の単一の報告であった。
【０４１０】
統合mAb316P処置群と比較して二倍用量ロスバスタチン及び統合EZE処置群のいずれかにおいてより高い頻度を有するSOCは:感染及び寄生、良性、悪性及び不特定の新生物(嚢胞及びポリープを含む)、血液及びリンパ系障害、代謝及び栄養障害、神経系障害、耳及び迷路障害、心障害、血管障害、筋骨格障害及び結合組織障害、治験、並びに外傷、中毒及び処置合併症を含んでいた。
【０４１１】
最も頻繁なTEAE(mAb316P群において少なくとも2人の患者において報告された)は: 上気道感染症(6)、インフルエンザ(4)、上咽頭炎(4)、尿路感染症(4)、関節痛(4)、筋肉痛(4)、注射部位反応(4)、眩暈(3)、悪心(3)、偶発的過量投与(3)、裂傷(3)、疲労(3)、坐骨神経痛(2)、咳(2)、鼻閉(2)、下痢(2)、便秘(2)、発疹(2)、四肢における疼痛(2)、低カリウム血症(2) 局所腫脹 (2)、発熱(2)、及び不眠(2)であった。
【０４１２】
特に興味深いTEAE(AESI)について、結果を事前に定義されたSMQ推奨の条件分類により示す
(1) 治療下で発現した注射部位反応(ISR)は、二倍用量ロスバスタチン処置群において2人(2.0%)の患者、EZE処置群における0人の患者、及びmAb316P処置群における4人(3.9%)の患者において発生した。アリルコウマブ処置群において報告された４つのISRのうち、3つは重症度が軽度であり、そして１つは中程度であった。重症のISRは報告されなかった。
【０４１３】
(2) 全身性アレルギーTEAEは、二倍用量ロスバスタチン処置群における7人(6.9%)の患者、EZE処置群における2人(2.0%)の患者、及びmAb316P処置群における11人(10.7%)の患者において発生した。２つのPTが、mAb316P処置群において一人より多くの患者で報告され、注射部位反応および発疹は両方とも2人の患者で報告された。全ての他の全身性アレルギーTEAEは単一の患者で報告された。
【０４１４】
(3) 治療下で発現した神経障害は、二倍用量ロスバスタチン処置群における2人(2.0%)の患者、EZE処置群における3人(3.0%)の患者、及びmAb316P処置群における2人(1.9%)の患者において発生した。
【０４１５】
(4) 治療下で発現した神経認知障害は、二倍用量ロスバスタチン処置群における2人(2.0%)の患者、EZE処置群における1人(1.0%)の患者、及びmAb316P処置群における1人(1.0%)の患者において発生した。
【０４１６】
(5) 陽性と判定された治療下で発現した心血管事象は、条件「非致死性虚血発作」と判定された二倍用量ロスバスタチン処置群における1人(1.0%)の患者、並びに条件「非致死性MI」及び「虚血による冠動脈血管再生術」と判定されたEZE処置群における1人(1.0%)の患者から集められた。陽性と判定されたCV事象を有するmAb316P処置群における患者は０人であった。
【０４１７】
最後に、13人(12.6%)の患者は、25mg/dL未満の2つの連続した計算されたLDL-C測定結果を報告し、そして全ての発生はmAb316P処置群から報告された。13人の患者のうち５人は、２つの連続した低いLDL-C値のうちの最初の方の日に、又は最初の方の後に発生したTEAEを有していた。これらのTEAEのうちの１つは、重症であるか又は処置の中止に至った。各々の優先条件は1人の患者のみで発生した: 喉頭炎、下肢静止不能症候群、咳、胃腸障害、接触皮膚炎、筋緊張、足底筋膜炎、陰部そう痒症、疲労、局所腫脹、手関節骨折及び裂傷。
【０４１８】
結論
ベースラインロスバスタチン10mg投薬計画において、追加mAb316P療法を用いた処置は、ロスバスタチン処置計画の用量の倍増又はエゼチミブ追加療法と比較した場合に、24週目の計算されたLDL-Cレベルを有意に減少させた。ロスバスタチン10mgベースライン処置計画群において、mAb316P追加療法はまた、事前に特定されたLDL-Cレベルに達した患者の比率を含めて、大部分の鍵となる副次的評価項目、Apo B、非HDL-C及びLp(a)を有意に改善した。
【０４１９】
計算されたLDL-Cレベルの数値的により大きな変化が、ロスバスタチン用量の倍増又はエゼチミブ追加処置計画と比較した場合に、ロスバスタチン20mgへの追加mAb316Pを受けた群において観察されたが、多重度比較のために調整するために0.0125のp値が必要とされた場合の我々の研究の統計的検定により、それらは統計的に有意ではなかった。しかし、ベースラインロスバスタチン20mg処置計画におけるmAb316Pの効果は、ベースラインロスバスタチン10mg処置計画における結果と方向的に一致している。さらに、追加mAb316P ロスバスタチン20mg群における効果の大きさはmAb316P ロスバスタチン10mg群よりも小さいが、標準誤差はほぼ２倍の大きさであり(それぞれ7.1対 4.2)、そして元の出力計算において見積もられたよりも大きい。このことは、ベースラインロスバスタチン20mg処置計画における統計的有意性の欠如の一部を説明し得る。
【０４２０】
この研究はまた、患者が彼らの個々の目標LDL-Cレベル(非常に高いリスク及び高いリスクの患者においてそれぞれ<70mg/dL又は<100mg/dL)に事前に特定された時点(我々の研究では8週)までに達しなかった場合にのみmAb316P用量を増加させることを許容した柔軟性のあるmAb316P投薬計画を評価した。mAb316P群における全ての患者は、75mg Q2WのmAb316P処置計画で研究を開始し、そして患者の80%より多くが、75mg Q2W用量で維持され；17人の患者(18.5%)は、１２週目に盲検様式でそれらの用量をmAb316P 150mg Q2Wに増加された。用量を増加されなかった患者は、１２週から２４週に観察された計算されたLDL-Cレベルの減少を維持したが、１２週来診時に用量を増加された患者は、１２週から２４週までにLDL-Cレベルのさらなる減少を示した。
【０４２１】
全体に、この24週研究において、mAb316Pは十分に認容され、そしてTEAEを報告した患者の数は処置群にわたって同様であり、効果の永続性を示唆した。安全性シグナルは、スタチン用量の倍増又はエゼチミブ追加療法と比較して、mAb316P追加療法について検出されなかった。特に興味が持たれるAEの全体の比率は低く、そして注射部位又はアレルギー反応の少数の報告があり、これらは徹底的にモニタリングされた。さらに、ALT及びクレアチンキナーゼ>3x ULNの比率は低かった。
【０４２２】
この研究において、高いCVリスク又は非常に高いCVリスクの高コレステロール血症患者では、mAb316Pをロスバスタチン10又は20mgに追加することは、エゼチミブの追加又はスタチン用量の倍増と比較して、さらなるLDL-C低下を生じた。
【０４２３】
本発明は、本明細書に記載される特定の実施態様により範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて本発明の様々な改変が前述の記載及び添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内であることを意図される。
【図１】
2017506626.tif 000054
【図２】
2017506626.tif 000055
【配列表】
2017506626000001.app
【国際調査報告】
2017506626.tif 000056
2017506626.tif 000057
2017506626.tif 000058
2017506626.tif 000059
2017506626.tif 000060
2017506626.tif 000061
2017506626.tif 000062
2017506626.tif 000063
2017506626.tif 000064