(57)【要約】  本明細書に記載の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の一連の縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体は、ホスファチジルイノシトール−４−キナーゼＩＩＩβ（ＰＩ４ＫＩＩＩβ）活性の選択的阻害剤であるがこれらは、炎症性、自己免疫性及び腫瘍性障害；ウイルス性疾患及びマラリア；並びに臓器及び細胞移植の拒絶を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物：
【化１】
2017518384.tif 000015
［式中、
ＸはＮ又はＣＨを表し；
ＴはＮ又はＣ−Ｒ２を表し；
Ｕは酸素、硫黄又はＮ−Ｒ４を表し；
Ｑは式（Ｑａ）、（Ｑｂ）、（Ｑｃ）、（Ｑｄ）又は（Ｑｅ）：
【化２】
2017518384.tif 000016
（式中、アスタリスク（＊）は分子の残りへの結合点を表す）の基を表し；
Ｖは−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
ＷはＣ３〜７シクロアルキル基の残基を表し；
Ｙは共有結合、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−から選択されるリンカー基、若しくは式（Ｙａ）：
【化３】
2017518384.tif 000017
（式中、アスタリスク（＊）は分子の残りへの結合点を表す）のリンカー基を表し；
Ｚは水素を表し；又はＺはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ａ１は水素、シアノ若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＡ１はフルオロ、−ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立して選択される１個若しくは２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表し；又はＡ１はＣ３〜７シクロアルキルを表し；
Ａ２は水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ又は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ３は水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ４は水素を表し；又はＲ４はＣ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ５は水素を表し；又はＲ５は−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１個若しくは２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは水素を表し；又はＲａはＣ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒｂ及びＲｃは独立して、水素若しくはトリフルオロメチル；又は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；或いは
Ｒｂ及びＲｃはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になる場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれかは１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒｄは水素；又は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
ＲｅはＣ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい］。
【請求項２】
Ｒ１が−ＮＲｂＲｃを表し、Ｒｂ及びＲｃは請求項１において定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが式（Ｑａ−１）、（Ｑａ−２）又は（Ｑａ−３）：
【化４】
2017518384.tif 000018
（式中、アスタリスク（＊）は分子の残りへの結合点を表し；
Ｙ、Ｚ、Ａ１及びＡ２は請求項１において定義されたとおりである）の基を表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＡ−１）又は（ＩＩＢ−１）：
【化５】
2017518384.tif 000019
（式中、
Ａ１１は水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ又はＣ３〜７シクロアルキルを表し；
Ｒ１１は水素又はアミノを表し；
Ｘ、Ｔ、Ｕ、Ｚ、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは請求項１において定義されたとおりである）により表される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
式（ＩＩＡ−２）又は（ＩＩＢ−２）：
【化６】
2017518384.tif 000020
（式中、Ｘ、Ｔ、Ｕ、Ｚ及びＲ３は請求項１に記載の通りであり；
Ａ１１及びＲ１１は請求項４において定義されたとおりである）により表される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ａ１１が水素又はＣ１〜６アルキルを表す、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１１が水素、メチル又はエチルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が−ＮＨ２である、請求項４から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮを表す、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがアリール又はヘテロアリールを表し、この基のいずれかはＣ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基により任意に置換されていてよい、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚがメトキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、（メトキシ）（メチル）フェニル、（イソプロポキシ）（メチル）フェニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（アゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（メトキシ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、ジメトキシピリジニル、（エトキシ）（メチル）ピリジニル又は（ジメチルアミノ）（メチル）ピリジニルを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素又はメチルを表す、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
本出願におけるいずれかの実施例において具体的に開示されている、請求項１に記載の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１に記載の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍性障害；ウイルス性疾患若しくはマラリア；又は臓器若しくは細胞移植の拒絶の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を、医薬として許容できる担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項１７】
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍性障害；ウイルス性疾患若しくはマラリア；又は臓器若しくは細胞移植の拒絶を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍性障害、ウイルス性疾患若しくはマラリア、又は臓器若しくは細胞移植の拒絶を処置及び／又は予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の、請求項１に記載の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体のファミリー、及び治療におけるその使用に関する。本発明により提供される化合物は、ホスファチジルイノシトール−４−キナーゼＩＩＩβ（ＰＩ４ＫＩＩＩβ）活性の選択的阻害剤であり、ひいては医薬剤として、とりわけ有害な炎症性、自己免疫性及び腫瘍性障害の処置、ウイルス性疾患及びマラリアの処置並びに臓器及び細胞移植の拒絶の管理に有効である。
さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的試験の開発、及び新たな薬理学的作用剤の調査に使用するための薬理学的標準物質として有益であり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理活性化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
【０００２】
ＷＯ２０１３／０３４７３８は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の阻害剤が、自己免疫性及び炎症性障害、並びに臓器及び細胞移植の拒絶を処置するための医薬として有用であることについて開示している。
ＷＯ２０１０／１０３１３０は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験を含む広範なアッセイに活性であり、免疫性及び自己免疫性障害、並びに臓器及び細胞移植の拒絶を処置するために有効と明記されているオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［５，４−ｄ］−ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体のファミリーについて記載している。ＷＯ２０１１／１４７７５３は、著しい抗ウイルス活性を有するものと同一の化合物のファミリーについて開示している。さらに、ＷＯ２０１２／０３５４２３は、著しい抗癌活性を有するものと同一の化合物のファミリーについて開示している。
【０００３】
ＷＯ２０１３／０２４２９１、ＷＯ２０１３／０６８４５８、ＷＯ２０１４／０５３５８１及び同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７７８４６（２０１４年６月２６日にＷＯ２０１４／０９６４２３として公開）は、医薬剤として、とりわけ有害な炎症性、自己免疫性及び腫瘍性障害の処置、ウイルス性疾患の処置、並びに、臓器及び細胞移植の拒絶の管理に有利と明記されている様々な種類の縮合ピリミジン誘導体について記載している。
ＰＩ４ＫＩＩＩβの阻害剤は、マラリアの予防、処置及び排除に理想的な活性プロファイルを有する分子と同定されている（Ｃ．Ｗ．ＭｃＮａｍａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３年、５０４、２４８〜２５３頁参照）。
しかし、今日までに利用可能な従来技術は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤としての活性を有するものとして、本発明により提供される縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体の正確な構造分類を開示も示唆もしていない。
【０００４】
本発明の化合物は、強力且つ選択的なＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の阻害剤であり、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下の濃度におけるヒトＰＩ４ＫＩＩＩβ（ＩＣ５０）のキナーゼの親和性を阻害する（当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど、より活性な化合物を表すことを理解するであろう）。本発明の化合物は、ヒトＰＩ４ＫＩＩＩβに、他のヒトキナーゼと比較して少なくとも１０倍の選択的親和性、典型的には少なくとも２０倍の選択的親和性、適切には少なくとも５０倍の選択的親和性、理想的には少なくとも１００倍の選択的親和性を所有し得る。
【０００５】
本発明によるある化合物は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験に付されると、阻害剤として活性である。ＭＬＲ試験は、免疫抑制又は免疫修飾を予測する。したがって、ＭＬＲ試験に付されると、本発明のある化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常２μＭ以下、典型的には１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を呈する（同じく当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど、より活性な化合物を表すことを理解するであろう）。
【０００６】
本発明の化合物は、高い効力、低い用量での実証可能な効き目、並びに貴重な薬物動態学的及び薬力学的性質（クリアランス及びバイオアベイラビリティを含む）の観点から注目すべき利点を所有する。
【０００７】
本発明は、式（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）：
【化１】
2017518384.tif 000002
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｔは、Ｎ又はＣ−Ｒ２を表し；
Ｕは、酸素、硫黄又はＮ−Ｒ４を表し；
Ｑは、式（Ｑａ）、（Ｑｂ）、（Ｑｃ）、（Ｑｄ）又は（Ｑｅ）：
【化２】
2017518384.tif 000003
（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表す）の基を表し；
Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
ＷはＣ３〜７シクロアルキル基の残基を表し；
Ｙは、共有結合、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−から選択されるリンカー基、若しくは式（Ｙａ）：
【化３】
2017518384.tif 000004
（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表す）のリンカー基を表し；
Ｚは水素を表し；又は、ＺはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ａ１は、水素、シアノ若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＡ１は、フルオロ、−ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立して選択される１個若しくは２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表し；又はＡ１はＣ３〜７シクロアルキルを表し；
Ａ２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ又は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ４は水素を表し；又はＲ４はＣ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ５は水素を表し；又はＲ５は、−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１個若しくは２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは水素を表し；又はＲａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素若しくはトリフルオロメチル；又は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になる場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒｄは水素；又は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい］の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の基のいずれかが、任意に置換されていると明記されている場合、この基は非置換であっても、１個又は２個以上の置換基により置換されていてもよい。典型的には、そのような基は非置換であろう、又は１個若しくは２個の置換基により置換されているであろう。
【０００９】
薬に使用するためには、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の塩は、医薬として許容できる塩となるであろう。しかし、他の塩は、本発明の化合物又はその医薬として許容できる塩を調製する際に有用なことがある。本発明の化合物の医薬として許容できる適切な塩は、例えば、本発明の化合物の溶液と、医薬として許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が、酸性部分、例えばカルボキシを保有する場合、それらの医薬として許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含み得る。
【００１０】
本発明は、その範囲内に、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば炭化水素溶媒、例としてベンゼン若しくはトルエン；塩素溶媒、例えばクロロホルム若しくはジクロロメタン；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール；エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン；又はエステル溶媒、例えば酢酸エチルと形成され得る。或いは、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の溶媒和物は水と形成され得るが、このケースでは、溶媒和物は水和物になるであろう。
【００１１】
本発明の化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐Ｃ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキル基を含む。典型的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルを含む。派生表現、例えば「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」も適宜解釈されるべきである。
【００１２】
適切なＣ２〜６アルケニル基は、ビニル、アリル及びプロパ−１−エン−２−イルを含む。
適切なＣ３〜７シクロアルキル基は、そのベンゾ−縮合類似体を含んでいてよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む
【００１３】
適切なヘテロシクロアルキル基は、そのベンゾ−縮合類似体を含んでいてよく、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル及びチオモルホリニルを含む。
適切なヘテロシクロアルケニル基の例は、オキサゾリニルを含む。
適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むよう意図されている。
【００１４】
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物が１個又は２個以上の不斉中心を有する場合、これらは、鏡像異性体として適宜存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらはさらにジアステレオ異性体としても存在し得る。本発明は、そのような鏡像異性体及びジアステレオ異性体すべてに及び、ラセミ化合物を含めて、あらゆる比率でのそれらの混合物にも及ぶと理解されるべきである。式（ＩＡ）又は（ＩＢ）及び以下で描写されている式は、別段明記されていない限り、又は示されていない限り、個々の立体異性体すべて及び考えられるその混合物すべてを表すよう意図されている。さらに、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体、又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（ＩＡ）又は（ＩＢ）及び以下で描写されている式は、別段明記されていない限り、又は示されていない限り、個々の互変異性体すべて及び考えられるその混合物すべてを表すよう意図されている。
【００１５】
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）又は以下で描写されている式に存在する個々の原子はそれぞれ、その天然同位体のいずれかの形態で実際に存在することがあり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことは理解されるべきである。したがって、例として、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）又は以下で描写されている式に存在する個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）又は以下で描写されている式に存在する個々の炭素原子それぞれは、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００１６】
一態様において、ＸはＮを表す。別の態様において、ＸはＣＨを表す。
一態様において、ＴはＮを表す。別の態様において、ＴはＣ−Ｒ２を表す。
第１の態様において、Ｕは酸素を表す。第２の態様において、Ｕは硫黄を表す。第３の態様において、ＵはＮ−Ｒ４を表す。
第１の態様において、ＴはＮを表し、Ｕは、酸素又はＮ−Ｒ４を表す。この態様の第１の側面において、ＴはＮを表し、Ｕは酸素を表す。この態様の第２の側面において、ＴはＮを表し、ＵはＮ−Ｒ４を表す。
【００１７】
第２の態様において、ＴはＣ−Ｒ２を表し、Ｕは、硫黄又はＮ−Ｒ４を表す。この態様の第１の側面において、ＴはＣ−Ｒ２を表し、Ｕは硫黄を表す。この態様の第２の側面において、ＴはＣ−Ｒ２を表し、ＵはＮ−Ｒ４を表す。
本発明による化合物の選択されるサブクラスは、式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）及び（ＩＢ−３）：
【化４】
2017518384.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上に記載の通りである）の化合物を包含する。
本発明による化合物の特定のサブクラスは、上に記載の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）及び（ＩＢ−２）の化合物を包含する。
【００１８】
第１の態様において、本発明は、上に記載の式（ＩＡ−１）の化合物を提供する。
第２の態様において、本発明は、上に記載の式（ＩＡ−２）の化合物を提供する。
第３の態様において、本発明は、上に記載の式（ＩＢ−１）の化合物を提供する。
第４の態様において、本発明は、上に記載の式（ＩＢ−２）の化合物を提供する。
第５の態様において、本発明は、上に記載の式（ＩＢ−３）の化合物を提供する。
特定の態様において、Ｑは、上に記載の式（Ｑａ）の基を表す。第２の態様において、Ｑは、上に記載の式（Ｑｂ）の基を表す。第３の態様において、Ｑは、上に記載の式（Ｑｃ）の基を表す。第４の態様において、Ｑは、上に記載の式（Ｑｄ）の基を表す。第５の態様において、Ｑは、上に記載の式（Ｑｅ）の基を表す。
【００１９】
Ｑが、上に記載の式（Ｑａ）の基を表す場合、これは、式（Ｑａ−１）、（Ｑａ−２）、（Ｑａ−３）、（Ｑａ−４）、（Ｑａ−５）又は（Ｑａ−６）：
【化５】
2017518384.tif 000006
（式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表し；
Ｙ、Ｚ、Ａ１及びＡ２は、上に記載の通りである）の基であってよい。
【００２０】
第１の態様において、Ｑは、上で定義した式（Ｑａ−１）の基を表す。
第２の態様において、Ｑは、上で定義した式（Ｑａ−２）の基を表す。
第３の態様において、Ｑは、上で定義した式（Ｑａ−３）の基を表す。
第４の態様において、Ｑは、上で定義した式（Ｑａ−４）の基を表す。
第５の態様において、Ｑは、上で定義した式（Ｑａ−５）の基を表す。
第６の態様において、Ｑは、上で定義した式（Ｑａ−６）の基を表す。
一態様において、Ｖは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す。この態様の第１の側面において、Ｖは−ＣＨ２−を表す。この態様の第２の側面において、Ｖは−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す。Ｑが式（Ｑｂ）の基を表し、Ｖが、−ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す場合、整数Ｖを含有する二環式部分は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン環系である。Ｑが、式（Ｑｃ）又は（Ｑｄ）の基を表し、及びＶが、−ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す場合、整数Ｖを含有する二環式部分は、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン環系である。
【００２１】
別の態様において、Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。Ｑが式（Ｑｂ）の基を表し、Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含有する二環式部分は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環系である。Ｑが、式（Ｑｃ）又は（Ｑｄ）の基を表し、Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含有する二環式部分は、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環系である。
さらなる態様において、Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。Ｑが式（Ｑｂ）の基を表し、Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含有する二環式部分は、６，８−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン環系である。Ｑが式（Ｑｃ）又は（Ｑｄ）の基を表し、Ｖが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含有する二環式部分は、７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン環系である。
Ｑが式（Ｑｅ）の基を表す場合、Ｗが残基であるＣ３〜７シクロアルキル基は、２個の窒素原子を含有する隣接した６員環にスピロ縮合する。Ｗが残基である環状基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される。適切には、Ｗが残基である環状基は、Ｃ４〜６シクロアルキル基である。特定の態様において、Ｗが残基である環状基は、シクロブチルである。
【００２２】
一般的に、Ｙは、共有結合、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−から選択されるリンカー基、若しくは上に記載の式（Ｙａ）のリンカー基を表す。
典型的には、Ｙは、共有結合、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−から選択されるリンカー基、若しくは上に記載の式（Ｙａ）のリンカー基を表す。
適切には、Ｙは、共有結合、又は−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−から選択されるリンカー基を表す。
【００２３】
ふさわしくは、Ｙは、共有結合、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−から選択されるリンカー基を表す。
Ｙの適切な意味は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−を含む。
Ｙの典型的な意味は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−を含む。
Ｙの選択される意味は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−を含む。
【００２４】
第１の態様において、Ｙは共有結合を表す。第２の態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−を表す。第３の態様において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）−を表す。第４の態様において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。第５の態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す。第６の態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−を表す。第７の態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−を表す。第８の態様において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−を表す。第９の態様において、Ｙは上に記載の式（Ｙａ）の基を表す。
一般的に、Ｚは水素を表し；又は、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００２５】
ふさわしくは、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
典型的には、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
より典型的には、Ｚは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表す、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
適切には、Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００２６】
第１の態様において、Ｚは水素を表す。第２の態様において、Ｚは、任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。第３の態様において、Ｚは、任意に置換されているＣ２〜６アルケニルを表す。第４の態様において、Ｚは、任意に置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。第５の態様において、Ｚは、任意に置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第６の態様において、Ｚは、任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の態様において、Ｚは、任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第８の態様において、Ｚは、任意に置換されているアリールを表す。第９の態様において、Ｚは、任意に置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第１０の態様において、Ｚは、任意に置換されているヘテロアリールを表す。第１１の態様において、Ｚは、任意に置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
特定の態様において、Ｚは水素以外である。
【００２７】
Ｚの典型的な意味は、メチル、エチル、イソプロペニル、シクロプロピル、インダニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、インドリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルメチル、ピリジニルメチル、フリルエチル、ベンゾイミダゾリルエチル及びピリジニルエチルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００２８】
Ｚの例示的な意味は、フェニル、ピリジニル及びピラジニルを包含し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
Ｚの適切な意味は、フェニル及びピリジニルを含み、これらの基のいずれも、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
一態様において、Ｚは非置換である。別の態様において、Ｚは、１個又は２個以上の置換基により、典型的には１個、２個又は３個の置換基により、適切には、１個又は２個の置換基により置換されている。この態様の一側面において、Ｚは一置換されている。この態様の別の側面において、Ｚは二置換されている。この態様のさらなる側面において、Ｚは三置換されている。
【００２９】
Ｚにおける任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシアリールオキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ジハロ（Ｃ１〜３）アルキレンジオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個以上の置換基を含む。
【００３０】
Ｚにおける任意の置換基の選択される例は、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立して選択される１個又は２個以上の置換基を含む。
【００３１】
Ｚにおける任意の置換基の適切な例は、Ｃ１〜６アルキル、ジハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立して選択される１個又は２個以上の置換基を含む。
【００３２】
Ｚにおける具体的な置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フルオロアゼチジニル、フルオロピロリジニル、メチルピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピラゾリル、イミダゾリル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、オキセタニルオキシ、アゼチジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、モルホリニルエトキシ、フェノキシ、クロロフェノキシ、メトキシフェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを含む。
【００３３】
Ｚにおける具体的な置換基の選択される例は、メチル、トリフルオロメチル、アゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノを含む。
【００３４】
Ｚにおける具体的な置換基の適切な例は、メチル、ジフルオロアゼチジニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノを含む。
【００３５】
Ｚの選択される意味は、フェノキシメチル、クロロフェノキシメチル、メトキシフェノキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、フェノキシエチル、イソプロペニル、シクロプロピル、インダニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、（メチル）（オキソ）ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、メチルインドリニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、フェニル、ニトロフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、シアノメチルフェニル、モルホリニルフェニル、ピラゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、モルホリニルエトキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ジフルオロメチレンジオキシフェニル、ベンゾイルオキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、アミノカルボニルフェニル、（クロロ）（メチル）フェニル、ジメチルフェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、（フルオロピロリジニル）（メチル）フェニル、（メチル）（ピロリジニルメチル）フェニル、（メチル）（モルホリニルメチル）フェニル、（メチル）（メチルピペラジニルメチル）フェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（クロロ）（メトキシ）フェニル、（シアノ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）−（メチル）フェニル、（メトキシ）（トリフルオロメチル）フェニル、ジメトキシフェニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）フェニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（メチル）（オキセタニルオキシ）フェニル、（アゼチジニルオキシ）（メチル）フェニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニルオキシ）（メチル）フェニル、（メチル）（テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル、（メチル）（モルホリニルエトキシ）フェニル、（ジメチルアミノメチル）（メチル）フェニル、トリメトキシフェニル、ベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、メチレンジオキシベンジル、ジメチルアミノベンジル、ジメトキシベンジル、フェニルエチル、フルオロフェニルエチル、メチルフェニルエチル、（ヒドロキシ）（フェニル）エチル、メトキシフェニルエチル、メチルフリル、メトキシベンゾフリル、チエニル、インドリル、メチルインドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、インダゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルチアゾリル、エトキシカルボニルチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メトキシベンゾチアゾリル、メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチルベンゾイミダゾリル、トリフルオロメチルベンゾイミダゾリル、ピペリジニルメチルベンゾイミダゾリル、モルホリニルメチルベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチルピリジニル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（アゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（メチル）（ピロリジニル）ピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、（フルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（フルオロピロリジニル）（メチル）ピリジニル、（メチル）（メチルピペラジニル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロピロリジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロピペリジニル）（メチル）ピリジニル、（メチル）（ピロリジニルメチル）ピリジニル、（メチル）（モルホリニルメチル）ピリジニル、（メチル）（メチルピペラジニルメチル）ピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、（クロロ）（メトキシ）ピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、（メトキシ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、ジメトキシピリジニル、（エトキシ）（メチル）ピリジニル、（イソプロポキシ）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）ピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、（メチル）（テトラヒドロフラニルオキシ）ピリジニル、（メチル）（ピロリジニルオキシ）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニルオキシ）（メチル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルオキシ）（メチル）ピリジニル、（メチル）（メチルアミノ）ピリジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、メトキシピリダジニル、ピリミジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリミジニル、メトキシピリミジニル、（メトキシ）（メチル）ピリミジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリミジニル、ピラジニル、メトキシピラジニル、（メトキシ）（メチル）ピラジニル、キノキサリニル、インドリルメチル、チアゾリルメチル、メチルチアゾリルメチル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルメチル、ピリジニルメチル、フリルエチル、ベンゾイミダゾリルエチル及びピリジニルエチルを含む。さらなる意味は、（イソプロピル）（メチル）フェニル及び（ジメチルアミノ）（メチル）ピラジニルを含む。
【００３６】
Ｚの代表的な意味は、メトキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、（メトキシ）（メチル）フェニル、（イソプロポキシ）（メチル）フェニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）−フェニル、（アゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（メトキシ）−（トリフルオロメチル）ピリジニル、ジメトキシピリジニル、（エトキシ）（メチル）ピリジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリジニル及び（ジメチルアミノ）（メチル）ピラジニルを包含する。
【００３７】
Ｚの典型的な意味は、メトキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、（メトキシ）（メチル）フェニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロアゼチジニル）−（メチル）ピリジニル、ジメトキシピリジニル及び（エトキシ）（メチル）ピリジニルを包含する。
【００３８】
第１の態様において、Ｚは、メトキシフェニル、とりわけ４−メトキシフェニルを表す。
第２の態様において、Ｚは、ジメチルアミノフェニル、とりわけ４−（ジメチルアミノ）フェニルを表す。
第３の態様において、Ｚは、（メトキシ）（メチル）フェニルを表す。この態様の第１の側面において、Ｚは、４−メトキシ−２−メチルフェニルを表す。この態様の第２の側面において、Ｚは、４−メトキシ−３−メチルフェニルを表す。
第４の態様において、Ｚは、（ジフルオロメトキシ）（メチル）フェニル、とりわけ４−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニルを表す。
【００３９】
第５の態様において、Ｚは、（メチル）（トリフルオロメトキシ）フェニル、とりわけ２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルを表す。
第６の態様において、Ｚは、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、とりわけイミダゾ［１，２−α］ピリジン−８−イルを表す。
第７の態様において、Ｚは、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、とりわけ６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イルを表す。
第８の態様において、Ｚは、（メトキシ）（メチル）ピリジニルを表す。この態様の第１の側面において、Ｚは、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イルを表す。この態様の第２の側面において、Ｚは、６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す。
【００４０】
第９の態様において、Ｚは、ジメトキシピリジニル、とりわけ２，６−ジメトキシピリジン−３−イルを表す。
第１０の態様において、Ｚは、（エトキシ）（メチル）ピリジニル、とりわけ６−エトキシ−２−メチルピリジン−３−イルを表す。
第１１の態様において、Ｚは、（イソプロポキシ）（メチル）ピリジニル、とりわけ６−イソプロポキシ−２−メチルピリジン−３−イルを表す。
第１２の態様において、Ｚは、（ジフルオロメトキシ）（メチル）ピリジニル、とりわけ６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピリジン−３−イルを表す。
【００４１】
第１３の態様において、Ｚは、（イソプロポキシ）（メチル）フェニル、とりわけ４−イソプロポキシ−２−メチルフェニルを表す。
第１４の態様において、Ｚは、（アゼチジニル）（メチル）ピリジニル、とりわけ６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イルを表す。
第１５の態様において、Ｚは、（メトキシ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、とりわけ５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルを表す。
第１６の態様において、Ｚは、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリジニル、とりわけ６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イルを表す。
第１７の態様において、Ｚは、（ジメチルアミノ）（メチル）ピラジニル、とりわけ５−（ジメチルアミノ）−３−メチルピラジン−２−イルを表す。
【００４２】
一般的に、Ａ１は、水素、シアノ若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＡ１は、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立して選択される１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す；又はＡ１はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
典型的には、Ａ１は、水素若しくはシアノを表し；又はＡ１は、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立して選択される１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表し；又はＡ１はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
適切には、Ａ１は水素を表し；又はＡ１は、−ＯＲａにより任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
ふさわしくは、Ａ１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００４３】
第１の態様において、Ａ１は水素を表す。第２の態様において、Ａ１はシアノを表す。第３の態様において、Ａ１はトリフルオロメチルを表す。第４の態様において、Ａ１は、フルオロ、−ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立して選択される１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第１の側面において、Ａ１は、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立して選択される１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第２の側面において、Ａ１は、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立して選択される１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第３の側面において、Ａ１は、−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第４の側面において、Ａ１は、非置換Ｃ１〜６アルキル、典型的にはメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル、とりわけメチル又はエチルを表す。この態様の第５の側面において、Ａ１は、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒｄ若しくは−ＣＯＮＲｂＲｃにより一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第６の側面において、Ａ１は、−ＯＲａ又は−ＮＲｂＲｃにより一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第７の側面において、Ａ１は、−ＯＲａにより一置換されているＣ１〜６アルキル、とりわけヒドロキシエチルを表す。この態様の第８の側面において、Ａ１は、−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立して選択される２個の置換基により二置換されているＣ１〜６アルキルを表す。第５の態様において、Ａ１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、とりわけシクロプロピルを表す。
【００４４】
Ａ１の選択される意味は、水素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ及びシクロプロピルを含む。
Ａ１の例示的な意味は、水素、メチル、エチル及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａを含む。
Ａ１の特定の意味は、水素、メチル、エチル及びヒドロキシエチルを含む。
Ａ１のふさわしい意味は、水素、メチル及びエチルを含む。
Ａ１の第１の特定の意味は水素である。
【００４５】
Ａ１の第２の特定の意味はメチルである。
Ａ１の第３の特定の意味はエチルである。
Ａ１の第４の特定の意味は、ヒドロキシエチル、とりわけ２−ヒドロキシエチルである。
特定の態様において、Ａ２は水素を表す。別の態様において、Ａ２はＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
Ａ２の選択される意味は、水素及びメチルを含む。
適切には、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ若しくは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃを表し；又は、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００４６】
典型的には、Ｒ１は、水素、−ＮＲｂＲｃ若しくは−ＮＲｃＣＯＲｄを表し；又はＲ１はＣ１〜６アルキルを表し、この基は、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
Ｒ１の適切な意味は、水素及び−ＮＲｂＲｃを含む。
第１の態様において、Ｒ１は水素を表す。第２の態様において、Ｒ１はシアノを表す。第３の態様において、Ｒ１は−ＯＲａを表す。第４の態様において、Ｒ１は−ＳＲａを表す。第５の態様において、Ｒ１は−ＳＯ２Ｒａを表す。第６の態様において、Ｒ１は−ＮＲｂＲｃを表す。第７の態様において、Ｒ１は−ＮＲｃＣＯＲｄを表す。第８の態様において、Ｒ１は、任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の一側面において、Ｒ１は、任意に置換されているメチルを表す。
【００４７】
Ｒ１における典型的な置換基の例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個以上の置換基を含む。
【００４８】
Ｒ１における典型的な置換基の具体的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個以上の置換基を含む。
【００４９】
一般的に、Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ若しくは−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表し；又はＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００５０】
典型的には、Ｒ２は、水素、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ若しくは−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表し；又はＲ２は、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表し、これらの基が、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００５１】
第１の態様において、Ｒ２は水素を表す。第２の態様において、Ｒ２はシアノを表す。第３の態様において、Ｒ２はヒドロキシを表す。第４の態様において、Ｒ２はトリフルオロメチルを表す。第５の態様において、Ｒ２は−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄを表す。第６の態様において、Ｒ２は−ＣＯＲｄを表す。第７の態様において、Ｒ２は−ＣＯ２Ｒｄを表す。第８の態様において、Ｒ２は−ＣＯＮＲｂＲｃを表す。第９の態様において、Ｒ２は−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表す。第１０の態様において、Ｒ２は任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ２は非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ２は一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ２は二置換されているＣ１〜６アルキルを表す。第１１の態様において、Ｒ２は、任意に置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ２は非置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ２は一置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ２は二置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。第１２の態様において、Ｒ２は任意に置換されているアリールを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ２は非置換アリールを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ２は一置換されているアリールを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ２は二置換されているアリールを表す。第１３の態様において、Ｒ２は、任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ２は非置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ２は一置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ２は二置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の態様において、Ｒ２は、任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ２は非置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ２は一置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ２は二置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。第１５の態様において、Ｒ２は、任意に置換されているヘテロアリールを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ２は非置換ヘテロアリールを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ２は一置換されているヘテロアリールを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ２は二置換されているヘテロアリールを表す。
【００５２】
Ｒ２が、任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す場合、適切な意味は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。選択される意味は、メチル、ヒドロキシメチル、クロロプロピル及びイソブチルを含む。特定の意味は、メチル及びイソブチル、とりわけメチルを含む。
Ｒ２が、任意に置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す場合、適切な意味は、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているシクロヘキシルである。
Ｒ２が、任意に置換されているアリールを表す場合、適切な意味は、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているフェニルである。選択される意味は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル及びメトキシフェニルを含む。
【００５３】
Ｒ２が、任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す場合、典型的な意味は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００５４】
Ｒ２が、任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す場合、典型的な意味は、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているオキサゾリニルである。適切な意味は、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピルオキサゾリニル及びジメチルオキサゾリニルを含む。
【００５５】
Ｒ２が、任意に置換されているヘテロアリールを表す場合、典型的な意味は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びトリアジニルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。適切な意味は、オキサジアゾリル及びピリジニルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。選択される意味は、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルオキサジアゾリル及びピリジニルを含む。
選択される態様において、Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ若しくは−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表し；又はＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、シクロヘキシル、フェニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル若しくはピリジニルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００５６】
典型的な態様において、Ｒ２は水素、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ若しくは−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表し；又はＲ２はオキサゾリニルを表し、これらの基が、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
Ｒ２における任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個以上の置換基を含む。
【００５７】
Ｒ２における具体的な置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個以上の置換基を含む。
【００５８】
Ｒ２の典型的な意味は、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、メチル、ヒドロキシメチル、クロロプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピルオキサゾリニル、ジメチルオキサゾリニル、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルオキサジアゾリル及びピリジニルを含む。
Ｒ２の適切な意味は、水素、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ及びオキサゾリニルを含む。
【００５９】
典型的には、Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
第１の態様において、Ｒ３は水素を表す。第２の態様において、Ｒ３は、ハロゲン、とりわけフルオロ又はクロロを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ３はフルオロを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ３はクロロを表す。第３の態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
Ｒ３の典型的な意味は、水素及びメチルを含む。
典型的には、Ｒ４は水素を表し；又はＲ４は、Ｃ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
適切には、Ｒ４は水素を表し；又はＲ４はＣ１〜６アルキルを表し、この基は１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００６０】
第１の態様において、Ｒ４は水素を表す。第２の態様において、Ｒ４は、任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ４は、一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ４は、二置換されているＣ１〜６アルキルを表す。第３の態様において、Ｒ４は、任意に置換されているアリールを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ４は、非置換アリールを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ４は、一置換されているアリールを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ４は、二置換されているアリールを表す。第４の態様において、Ｒ４は、任意に置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ４は、非置換アリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ４は、一置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ４は、二置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第５の態様において、Ｒ４は、任意に置換されているヘテロアリールを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ４は、非置換ヘテロアリールを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ４は、一置換されているヘテロアリールを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ４は、二置換されているヘテロアリールを表す。第６の態様において、Ｒ４は、任意に置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この態様の第１の側面において、Ｒ４は、非置換ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この態様の第２の側面において、Ｒ４は、一置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この態様の第３の側面において、Ｒ４は、二置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【００６１】
Ｒ４が、任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す場合、適切な意味は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを包含し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。選択される意味は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びイソブチル、とりわけメチルを包含する。
Ｒ４が、任意に置換されているアリールを表す場合、適切な意味は、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているフェニルである。選択される意味は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル及びメトキシフェニルを包含する。特定の意味は、フルオロフェニルである。
【００６２】
Ｒ４が、任意に置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す場合、適切な意味は、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているベンジルである。選択される意味は、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル及びメトキシベンジルを包含する。特定の意味はフルオロベンジルである。
【００６３】
Ｒ４が、任意に置換されているヘテロアリールを表す場合、典型的な意味は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びトリアジニルを包含し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。適切な意味は、オキサジアゾリル及びピリジニルを包含し、これらの基のいずれも、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。選択される値は、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルオキサジアゾリル及びピリジニルを包含する。
Ｒ４が、任意に置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す場合、適切な意味は、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているピリジニルメチルである。
【００６４】
典型的な態様において、Ｒ４は水素を表し；又はＲ４は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、オキサジアゾリル、ピリジニル若しくはピリジニルメチルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
適切な態様において、Ｒ４は水素を表し；又はＲ４は、Ｃ１〜６アルキル若しくはフェニルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
選択される態様において、Ｒ４は水素を表し；又はＲ４は、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００６５】
Ｒ４における任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個以上の置換基を包含する。
【００６６】
Ｒ４における具体的な置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチル−アミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個以上の置換基を包含する。
Ｒ４の典型的な意味は、水素、メチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチル−オキサジアゾリル、ピリジニル及びピリジニルメチルを包含する。
【００６７】
適切には、Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
一態様において、Ｒ４は水素を表す。別の態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
ふさわしくは、Ｒ４はメチルを表す。
適切には、Ｒ５は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒ５の適切な意味は、水素及びメチルを含む。
一態様において、Ｒ５は水素を表す。別の態様において、Ｒ５は、−ＯＲａ及びＮＲｂＲｃから独立して選択される１個又は２個以上の置換基により任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の一側面において、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。この態様の別の側面において、Ｒ５は、−ＯＲａ又は−ＮＲｂＲｃにより一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様のさらなる側面において、Ｒ５は、−ＯＲａ及びＮＲｂＲｃから独立して選択される２個の置換基により二置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００６８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅにおける、又は複素環部分−ＮＲｂＲｃにおける適切な置換基の典型的な例は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルを含む。
【００６９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅにおける、又は複素環部分−ＮＲｂＲｃにおける具体的な置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルを含む。
【００７０】
典型的には、Ｒａは水素を表し；又はＲａはＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
適切には、ＲａはＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
Ｒａのふさわしい意味は、水素；及びメチル、エチル、ベンジル又はイソインドリルプロピルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００７１】
Ｒａの選択される意味は、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
Ｒａにおける適切な置換基の選択される例は、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソを含む。
Ｒａにおける具体的な置換基の選択される例は、メトキシ及びオキソを含む。
一態様において、Ｒａは水素を表す。別の態様において、Ｒａは、任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の一側面において、Ｒａは、理想的には、非置換Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。この態様の別の側面において、Ｒａは、理想的には、置換されているＣ１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表す。別の態様において、Ｒａは、任意に置換されているアリールを表す。この態様の一側面において、Ｒａは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。この態様の別の側面において、Ｒａは一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の態様において、Ｒａは、任意に置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる態様において、Ｒａは、任意に置換されているヘテロアリールを表す。さらなる態様において、Ｒａは、任意に置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。
【００７２】
Ｒａの具体的な意味は、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルを含む。
ふさわしくは、Ｒａは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒａの個々の意味は、水素及びメチルを含む。
特定の側面において、Ｒｂは水素若しくはトリフルオロメチル；又は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００７３】
Ｒｂの選択される意味は、水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
Ｒｂの典型的な意味は、水素及びＣ１〜６アルキルを含む。
【００７４】
例示として、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル若しくはピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００７５】
Ｒｂの代表的な意味は、水素；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
Ｒｂにおける適切な置換基の選択される例は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノを含む。
Ｒｂにおける具体的な置換基の選択される例は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを含む。
【００７６】
Ｒｂの具体的な意味は、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルを含む。
Ｒｂのふさわしい意味は、水素及びメチルを包含する。
一態様において、Ｒｂは水素を表す。別の態様において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【００７７】
Ｒｃの選択される意味は、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
特定の側面において、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
Ｒｃの代表的な意味は、水素；又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
Ｒｃにおける適切な置換基の選択される例は、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルを含む。
Ｒｃにおける具体的な置換基の選択される例は、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む。
【００７８】
Ｒｃの具体的な意味は、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルを含む。
適切には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一態様において、Ｒｃは水素である。別の態様において、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる態様において、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルを表す。
或いは、部分−ＮＲｂＲｃは、適切には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−ｙｌを表すことができ、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００７９】
複素環部分−ＮＲｂＲｃにおける適切な置換基の選択される例は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルを含む。
複素環部分−ＮＲｂＲｃにおける具体的な置換基の選択される例は、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルを含む。
【００８０】
部分−ＮＲｂＲｃの具体的な意味は、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルを含む。
【００８１】
適切には、Ｒｄは水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
Ｒｄに対する適切な意味の選択される例は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００８２】
Ｒｄにおける適切な置換基の選択される例は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを含む。
Ｒｄにおける特定の置換基の選択される例は、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノを含む。
【００８３】
一態様において、Ｒｄは水素を表す。別の態様において、Ｒｄは、任意に置換されているＣ１〜６アルキルを表す。この態様の一側面において、Ｒｄは、理想的には、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。この態様の別の側面において、Ｒｄは、理想的には、置換されているＣ１〜６アルキル、例えば置換されているメチル又は置換されているエチルを表し、これは、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む。別の態様において、Ｒｄは、任意に置換されているアリールを表す。この態様の一側面において、Ｒｄは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。この態様の別の側面において、Ｒｄは、一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。この態様のさらなる側面において、Ｒｄは、二置換されているアリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる態様において、Ｒｄは、任意に置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の態様において、Ｒｄは、任意に置換されているＣ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル若しくはシクロブチルを表す。さらなる態様において、Ｒｄは、任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。
【００８４】
Ｒｄに対する具体的な意味の選択される例は、水素、メチル、エチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルを含む。
ふさわしくは、Ｒｄは水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒｄの個々の意味は、水素、メチル及びエチルを含む。
Ｒｄの特定の意味はエチルである。
適切には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、これらの基のいずれかが１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよい。
【００８５】
Ｒｅにおける適切な置換基の選択される例は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを含む。
一態様において、Ｒｅは、任意に置換されているＣ１〜６アルキル、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の態様において、Ｒｅは、任意に置換されているアリールを表す。この態様の一側面において、Ｒｅは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。この態様の別の側面において、Ｒｅは、一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる態様において、Ｒｅは、任意に置換されているヘテロアリールを表す。
Ｒｅの選択される意味は、メチル、プロピル及びメチルフェニルを含む。
【００８６】
本発明による化合物のあるサブクラスは、式（ＩＩＡ−１）又は（ＩＩＢ−１）：
【化６】
2017518384.tif 000007
（式中、
Ａ１１は、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ又はＣ３〜７シクロアルキルを表し；
Ｒ１１は、水素又はアミノを表し；
Ｘ、Ｔ、Ｕ、Ｚ、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、上に記載の通りである）の化合物、並びに医薬として許容できるその塩及びその溶媒和物により表される。
ふさわしくは、Ａ１１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００８７】
第１の態様において、Ａ１１は水素を表す。第２の態様において、Ａ１１はシアノを表す。第３の態様において、Ａ１１は、Ｃ１〜６アルキル、典型的にはメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル、とりわけメチル又はエチルを表す。第４の態様において、Ａ１１は−ＣＨ２ＯＲａを表す。第５の態様において、Ａ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａを表す。第６の態様において、Ａ１１は−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄを表す。第７の態様において、Ａ１１は−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃを表す。第８の態様において、Ａ１１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、とりわけシクロプロピルを表す。
Ａ１１の選択される意味は、水素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ及びシクロプロピルを含む。
Ａ１１の例示的な意味は、水素、メチル、エチル及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａを含む。
Ａ１１の特定の意味は、水素、メチル、エチル及び２−ヒドロキシエチルを含む。
【００８８】
Ａ１１のふさわしい意味は、水素、メチル及びエチルを含む。
Ａ１１の第１の特定の意味は水素である。
Ａ１１の第２の特定の意味はメチルである。
Ａ１１の第３の特定の意味はエチルである。
Ａ１１の第４の特定の意味は２−ヒドロキシエチルである。
第１の態様において、Ｒ１１は水素である。第２の態様において、Ｒ１１は−ＮＨ２である。
【００８９】
本発明による化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＡ−２）又は（ＩＩＢ−２）：
【化７】
2017518384.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｔ、Ｕ、Ｚ、Ａ１１、Ｒ３及びＲ１１は、上に記載の通りである）の化合物、並びに医薬として許容できるその塩及びその溶媒和物により表される。
本発明による新規の具体的な化合物は、調製が、添付する実施例に記載されている化合物、並びに医薬として許容できるその塩及び溶媒和物をそれぞれ含む。
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらは、炎症性、自己免疫性及び腫瘍性障害；ウイルス性疾患及びマラリア；並びに臓器及び細胞移植の拒絶を含む。
【００９０】
炎症性及び自己免疫性障害は、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異性自己免疫性障害を含む。全身性自己免疫性障害は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ及びシェーグレン症候群を含む。自己免疫性内分泌障害は、甲状腺炎を含む。臓器特異性自己免疫性障害は、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群を含む）、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性糖尿病、若年型糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性結腸炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症及び自然不妊症を含む。
【００９１】
腫瘍性障害は、急性であることも慢性であることもあり、哺乳動物、とりわけヒトを含む動物における増殖性障害、とりわけ癌を含む。癌の詳細な分野は、血液系悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液系悪性腫瘍（固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、多形神経膠芽腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌腫及び腎細胞癌腫を含む）を含む。慢性白血病は、骨髄性であることもリンパ性であることもある。様々な白血病は、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病を含む。様々なリンパ腫は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫を含む。様々な非血液系悪性腫瘍は、前立腺癌、肺癌、乳癌、直腸癌、大腸癌、リンパ節癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、脳癌、皮膚癌、骨癌、胃癌及び筋肉癌を含む。
【００９２】
ウイルス性疾患は、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）を含む、様々なファミリーのウイルスによって引き起こされる感染症を含む。レトロウイルス科ファミリー内の様々な属は、アルファレトロウイルス（Ａｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ベータレトロウイルス（Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ガンマレトロウイルス（Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、デルタレトロウイルス（Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、イプシロンレトロウイルス（Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、レンチウイルス（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）及びスプーマウイルス（Ｓｐｕｍａｖｉｒｕｓ）を含む。レンチウイルス属のメンバーは、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及びヒト免疫不全ウイルス２型（ＨＩＶ−２）を含む。フラビウイルス科ファミリー内の様々な属は、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）、ヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）及びＧ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｇ  Ｖｉｒｕｓ）を含む。フラビウイルス属のメンバーは、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイル脳炎ウイルス及び日本脳炎ウイルスを含む。ペスチウイルス属のメンバーは、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス及びボーダー病ウイルス２型（ＢＤＶ−２）を含む。ヘパシウイルス属のメンバーは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含む。Ｇ型肝炎ウイルス属のメンバーは、Ｇ型肝炎ウイルスを含む。ピコルナウイルス科ファミリー内の様々な属は、アフトウイルス（Ａｐｈｔｈｏｖｉｒｕｓ）、アビヘパトウイルス（Ａｖｉｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、カルジオウイルス（Ｃａｒｄｉｏｖｉｒｕｓ）、エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、エルボウイルス（Ｅｒｂｏｖｉｒｕｓ）、ヘパトウイルス（Ｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、コブウイルス（Ｋｏｂｕｖｉｒｕｓ）、パレコウイルス（Ｐａｒｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）、サペロウイルス（Ｓａｐｅｌｏｖｉｒｕｓ）、セネカウイルス（Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ）、テッショウウイルス（Ｔｅｓｃｈｏｖｉｒｕｓ）及びトレモウイルス（Ｔｒｅｍｏｖｉｒｕｓ）を含む。エンテロウイルス属のメンバーは、ポリオウイルス（ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）、コクサッキーウイルスＡ群、コクサッキーウイルスＢ群及びライノウイルス（ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）を含む。
【００９３】
臓器移植の拒絶は、グラフト対宿主反応疾患を含めた、移植又はグラフトした臓器又は細胞の拒絶（同種移植片及び異種移植片の両方）を含む。本明細書で使用されている「臓器」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける、腎臓、肺、骨髄、毛髪、角膜、眼（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸及び胃を含めたすべての臓器又は一部の臓器を意味する。本明細書で使用されている「拒絶」という用語は、移植臓器において細胞又は組織の死滅を最終的に引き起こす、又は移植臓器又はレシピエントの機能的能力及び生存能力に有害な影響を与える、レシピエントの体又は移植臓器のあらゆる反応を意味する。特に、これは、急性及び慢性拒絶反応を意味する。
【００９４】
細胞移植の拒絶は、細胞移植及び異種移植の拒絶を含む。異種移植の大きなハードルは、たとえＴリンパ球（同種移植片の拒絶の原因となる）が活性化される前でも、先天性免疫系（とりわけＴ非依存Ｂリンパ球及びマクロファージ）が活性化されることである。これにより、２種の重度及び初期急性拒絶が誘発され、これらはそれぞれ超急性拒絶及び血管拒絶と呼ばれる。シクロスポリンＡを含めた従来の免疫抑制薬物は、異種移植では無効である。本発明による化合物は、この問題を対象としていない。本発明の化合物が、Ｔ非依存異種抗体生成並びにマクロファージ活性化を抑制する能力は、ハムスターの心臓の異種間グラフトを受容した無胸腺Ｔ欠損マウスにおける異種移植片拒絶を予防する能力により実証できる。
上に記載されている本発明による化合物、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を、１つ又は２つ以上の医薬として許容できる担体と合わせて含む医薬組成物も本発明は提供する。
【００９５】
本発明による医薬組成物は、経口投与、バッカル投与、非経口投与、経鼻投与、局所投与、点眼若しくは直腸投与に適している形態、又は吸入若しくは吹送による投与に適している形態をとってよい。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、医薬として許容できる賦形剤、例えば結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石若しくはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン若しくはグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と、従来の手段により調製される錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとってよい。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングしてよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁液剤の形態をとってもよく、これらを、使用前に水若しくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提示してもよい。そのような液体調製物は、従来の手段により、医薬として許容できる添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤と調製してよい。調製物は、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤も含有し得る。
【００９６】
経口投与用の調製物は、適切に製剤して、活性化合物を放出制御することができる。
バッカル投与に関しては、組成物は、従来の方法で製剤される錠剤又はロゼンジ剤の形態をとってよい。
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は輸液による非経口投与用に製剤できる。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばガラスアンプル又は多回投与容器、例えばガラスバイアルで提示してよい。注射用組成物は、懸濁液剤、液剤又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルション剤としてそのような形態をとってよく、調合剤、例えば懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤を含有してよい。或いは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水で構成するために、粉末形態であってよい。
上に記載されている製剤に加えて、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、デポ調製物として製剤することもできる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込みによっても筋肉内注射によっても投与できる。
【００９７】
経鼻投与又は吸入による投与に関しては、本発明による化合物は、圧縮パック又はネブライザ用に、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適切なガス、又はガスの混合物を使用したエアロゾルスプレーとして提示する形で都合よく送達できる。
組成物は、必要に応じて、パック又はディスペンサデバイスとして提示してもよく、これらは、活性成分を含有する１つ又は２つ以上の単位剤形を含有し得る。パック、又は小分け供給するデバイスには、投与指示書が添付されることがある。
【００９８】
局所投与に関しては、本発明に使用する化合物は、１つ又は２つ以上の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏として都合よく製剤できる。特定の担体は、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水を含む。或いは、本発明に使用する化合物は、１つ又は２つ以上の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローション剤として製剤できる。特定の担体は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水を含む。
【００９９】
点眼に関しては、本発明に使用する化合物は、防腐剤、例えば殺菌剤又は殺真菌剤、例として硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンの有無を問わず、等張のｐＨ−調整した無菌生理食塩水中の微細化懸濁液剤として都合よく製剤できる。或いは、点眼に関しては、化合物は、軟膏例えばワセリンとして製剤できる。
直腸投与に関しては、本発明に使用する化合物は、坐剤として都合よく製剤できる。これらは、活性成分を、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製でき、この賦形剤は室温で固体であるが直腸温度で液体であり、その結果直腸で溶融して活性成分を放出する。そのような材料は、例えば、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールを含む。
【０１００】
特定の状態の防御又は処置に必要とされる、本発明に使用する化合物の量は、選択される化合物及び処置されることになる患者の状態に応じて変化するであろう。しかし、一般に、一日投与量は、経口又はバッカル投与ではおよそ１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えばおよそ０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与ではおよそ１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与では、およそ０．０５ｍｇからおよそ１０００ｍｇ、例えばおよそ０．５ｍｇからおよそ１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１０１】
上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、式Ｑ−Ｈの化合物を、式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）：
【化８】
2017518384.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｔ、Ｕ、Ｑ、Ｒ１及びＲ３は、上に記載の通りであり、Ｌ１は適切な脱離基を表す）の化合物と反応させるステップを含むプロセスにより調製できる。
脱離基Ｌ１は、典型的には、ハロゲン原子、例えばクロロである。
反応は、一般的に、塩基、典型的には、有機アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実行されるであろう。反応は、周囲温度又は高温にて、適切な溶媒、例えば低級アルカノール、例としてエタノール若しくはｎ−ブタノール、環状エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン、又は双極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で都合よく遂行できる。
【０１０２】
或いは、脱離基Ｌ１は、ヒドロキシ（−ＯＨ）であってよく、このケースでは、反応は、適切な温度（周囲温度又は高温）にて、溶媒、例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、理想的にはカップリング剤、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）又は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）及び塩基、例えば有機塩基、例として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で、達成され得る。
別の手順では、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す）は、式Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、Ｌ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ又はＬ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚの化合物それぞれを、式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）：
【化９】
2017518384.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１及びＲ３は、上に記載の通りであり、Ｌ２は適切な脱離基を表す）の化合物と反応させるステップを含むプロセスにより調製できる。
【０１０３】
脱離基Ｌ２は、典型的には、ハロゲン原子、例えばクロロである。
反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えばエーテル溶媒、例として１，４−ジオキサン、又は塩素溶媒、例としてジクロロメタン中で、典型的には塩基の存在下で、都合よく遂行できる。反応に使用するための適切な塩基は、有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又は無機塩基、例えば炭酸カリウムであってよい。
或いは、脱離基Ｌ２は、２−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イルであってよく、このケースでは、反応は、周囲温度にて、有機溶媒、例えばアセトニトリル中で都合よく遂行できる。
【０１０４】
変化させた手順では、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−を表す）は、上に記載の式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の化合物を、式Ｚ−ＣＯ２Ｈの化合物と反応させるステップを含むプロセスにより調製できる。同様に、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−を表す）は、上に記載の式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の化合物を、式Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈの化合物と反応させるステップを含むプロセスにより調製できる。
【０１０５】
反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、典型的にはカップリング試薬及び塩基の存在下で、都合よく遂行できる。反応に使用するための適切なカップリング試薬は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）であってよい。反応に使用する適切な塩基は、有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンであってよい。
別の手順では、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す）は、上に記載の式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の化合物を、式Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｚは上に記載の通りである）のイソシアナート誘導体と反応させるステップを含むプロセスにより調製できる。
【０１０６】
反応は、適切な温度、例えば周囲温度又は０℃付近の温度にて、適切な溶媒又は溶媒の混合物中で都合よく遂行される。そのような溶媒（単数又は複数）は、典型的には、必要に応じて、エーテル溶媒、例えば１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン、塩素溶媒、例えばジクロロメタン、ニトリルを含有する溶媒、例えばアセトニトリル、及び双極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択できる。反応は、任意に、塩基、例えば有機塩基、例としてジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミン又はトリエチルアミンの存在下で行われ得る。
或いは、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す）は、上に記載の式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の化合物を、トリホスゲン又は１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、式Ｚ−ＮＨ２（式中、Ｚは上に記載の通りである）の化合物と反応させるステップを含むプロセスにより調製できる。
【０１０７】
反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば塩素溶媒、例としてジクロロメタン又は双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、都合よく遂行される。
或いは、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す）は：（ｉ）式Ｚ−ＮＨ２（式中、Ｚは上に記載の通りである）の化合物を、クロロギ酸フェニルと反応させるステップ；及び（ｉｉ）それにより得られた材料を、上に記載の式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の化合物と反応させるステップを含む、二段階のプロセスにより調製できる。
【０１０８】
上のプロセスのステップ（ｉ）は、適切な温度、例えば周囲温度又は０℃付近の温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル溶媒、例としてテトラヒドロフラン、又は塩素溶媒、例としてジクロロメタン中で、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてピリジン又はトリエチルアミンの存在下で都合よく遂行される。ステップ（ｉｉ）は、周囲温度又は高温にて、適切な溶媒、例えばスルホキシド溶媒、例としてジメチルスルホキシド、又はニトリル含有溶媒、例としてアセトニトリル、又はＣ１〜４アルカノール、例としてエタノール、又は塩素溶媒、例としてジクロロメタン中で、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で都合よく遂行される。
【０１０９】
さらなる手順において、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−を表す）は：（ｉ）上に記載の式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）をトリフルオロメタンスルホン酸メチルと反応させるステップ；及び（ｉｉ）それにより得られた材料を、式Ｚ−ＮＨ２（式中、Ｚは、上に記載の通りである）の化合物と反応させるステップを含む二段階のプロセスにより調製できる。
上のプロセスのステップ（ｉ）は、０℃付近の温度にて、適切な溶媒、典型的には、塩素溶媒、例えばジクロロメタン中で都合よく遂行される。ステップ（ｉｉ）は、高温にて、適切な溶媒、例えばニトリル含有溶媒、例えばアセトニトリル中で、都合よく遂行される。
【０１１０】
さらなる手順において、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは共有結合を表し、Ｚは、任意に置換されているＣ１〜６アルキル、任意に置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、任意に置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル又は任意に置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す）は、上に記載の式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の化合物を、式Ｚ１−Ｌ３（式中、Ｚ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、１個又は２個以上の置換基により任意に置換されていてよく、Ｌ３は適切な脱離基を表す）の化合物と反応させるステップを含むプロセスにより調製できる。
【０１１１】
脱離基Ｌ３は、典型的にはハロゲン原子である。
反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は塩素溶媒、例としてジクロロメタン中で、典型的には塩基の存在下で都合よく遂行される。反応に使用する適切な塩基は、有機塩基、例えばトリエチルアミン又は無機塩基、例えば炭酸セシウムであってよい。
【０１１２】
変化させた手順では、上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは共有結合を表し、Ｚは、任意に置換されているＣ１〜６アルキル、任意に置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、任意に置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル又は任意に置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す）は：（ｉ）上に記載の式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の化合物を式  Ｚ２−ＣＨＯ（式中、Ｚ２−ＣＨ２−は、上に記載の式Ｚ１−の基に相当する）の化合物と反応させるステップ；及び（ｉｉ）それにより得られた材料を還元剤と反応させるステップを含む二段階のプロセスにより調製できる。
【０１１３】
上記プロセスのステップ（ｉ）及び（ｉｉ）は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えばＣ１〜４アルカノール、例としてメタノール中で、都合よく遂行される。ステップ（ｉ）は、典型的には、塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で行う。ステップ（ｉｉ）に使用する還元剤は、適切には、水素化ホウ素アルカリ金属例えば水素化ホウ素ナトリウムであってよい。
上式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物（式中、Ｙは、上に記載の式（Ｙａ）のリンカー基を表す）は、上に記載の式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の化合物を、式（Ｖ）：
【化１０】
2017518384.tif 000011
（式中、Ｚ及びＲ５は、上に記載の通りであり、Ｌ４は適切な脱離基を表す）の化合物と反応させるステップを含むプロセスにより調製できる。
【０１１４】
脱離基Ｌ４は、典型的には、Ｃ１〜４アルコキシ基、例えばエトキシである。
反応は、周囲温度にて適切な溶媒、例えば低級アルカノール、例としてエタノール中で、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で都合よく遂行される。
上式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の中間体は、上に記載の式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）の化合物を、式（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＤ）又は（ＶＩＥ）：
【化１１】
2017518384.tif 000012
（式中、Ｖ、Ｗ、Ａ１及びＡ２は、上に記載の通りであり、Ｒｐは水素又はＮ−保護基を表す）の化合物と反応させ；その後、必要に応じて、Ｎ−保護基Ｒｐを除去する）の化合物と反応させることにより調製できる。
【０１１５】
一態様において、Ｎ−保護基Ｒｐは、典型的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
別の態様において、Ｎ−保護基Ｒｐは、典型的には、ベンジルである。
化合物（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）と化合物（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＤ）又は（ＶＩＥ）との間の反応は、式Ｑ−Ｈの化合物と化合物（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）との間の反応についての上に記載されている条件と類似した条件下で、都合よく達成される。
【０１１６】
Ｎ−保護基ＲｐがＢＯＣである場合、その後のＢＯＣ基の除去は、典型的には、酸、例えば鉱酸、例として塩酸若しくは硫酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸での処理により達成できる。或いは、ＢＯＣ基は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及び２，６−ルチジンでの処理により、典型的には周囲温度にて、適切な溶媒、例えば塩素溶媒、例としてジクロロメタン中で除去できる。或いは、ＢＯＣ基は、ヨウ化トリメチルシリルでの処理により、典型的には周囲温度にて、適切な溶媒、例えば塩素溶媒、例としてクロロホルム中で除去できる。
Ｎ−保護基Ｒｐがベンジルである場合、その後のベンジル基の除去は、典型的には、触媒水素化により達成できる。適切には、移動水素化条件が用いられるであろう。この手順に使用する適切な水素化触媒は、遷移金属触媒、例えば炭素上パラジウムであることがある。反応は、高温にて、水素供与体、例えばギ酸アンモニウムの存在下で都合よく行われるであろう。
【０１１７】
上式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）（式中、Ｌ１はクロロである）の中間体は、式（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）：
【化１２】
2017518384.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｔ、Ｕ、Ｒ１及びＲ３は、上に記載の通りである）の化合物を；塩素化剤で処理することにより調製できる。
上の手順に使用する適切な塩素化剤は、オキシ塩化リンである。
反応は、高温にて、典型的には、塩基、例えば有機アミン、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で、試薬を混合することにより都合よく遂行される。
【０１１８】
理解されるように、式（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＡ−３）、（ＩＶＡ−４）、（ＩＶＡ−５）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＢ−３）、（ＩＶＢ−４）又は（ＩＶＢ−５）の中間体（式中、Ｙは共有結合を表し、Ｚは水素である）は、本発明による化合物に相当する。同様に、式（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＤ）又は（ＶＩＩＥ）（式中、Ｒｐは水素である）の中間体は、式Ｑ−Ｈ（式中、Ｙは共有結合を表し、Ｚは水素である）の中間体に相当する。同じように、式（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＤ）又は（ＶＩＥ）（式中、ＲｐはＢＯＣである）の中間体は、式Ｑ−Ｈ（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、Ｚはｔｅｒｔ−ブチルである）の中間体に相当する。さらに、式（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＤ）又は（ＶＩＥ）（式中、Ｒｐはベンジルである）の中間体は、式Ｑ−Ｈ（式中、Ｙは共有結合を表し、Ｚはベンジルである）の中間体に相当する。式（ＶＩＩＡ）及び（ＶＩＩＢ）の中間体は、式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）（式中、Ｌ１はヒドロキシである）の中間体に相当する。
【０１１９】
これらが市販されていない場合、式（Ｖ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＤ）、（ＶＩＥ）、（ＶＩＩＡ）及び（ＶＩＩＢ）の出発材料は、添付する実施例に記載されているものに類似した方法、又は当業界から周知の標準的な方法により調製できる．
上のプロセスのいずれかから最初に得られる式（ＩＡ）又は（ＩＢ）のいずれかの化合物は、適切であれば、続いて、当業界から公知の技術により、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物のさらなる化合物に合成され得ることは理解されるであろう。例として、Ｎ−ＢＯＣ部分を含む化合物は、酸、例えば、鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【０１２０】
化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン、例えばクロロを表す）は：（ｉ）ベンジルアミン又は４−メトキシベンジルアミンでの処理；及び（ｉｉ）それにより得られた材料からの、触媒水素化、又は酸、例えば鉱酸、例として硫酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸での処理によるベンジル又は４−メトキシベンジル部分の除去を含む二段階の手順で、対応する化合物（式中、Ｒ１はアミノ（−ＮＨ２）を表す）に変換され得る。
化合物（式中、Ｒ１は−ＳＲａを表す）は、酸化剤、典型的には３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理することにより、対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＳＯ２Ｒａを表す）に変換され得る。
【０１２１】
化合物（式中、Ｒ１は−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す）は、式ＮａＯＲａのナトリウム塩で処理することにより、対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲａを表す）に変換され得る。同様に、化合物（式中、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す）は、シアン化物塩、例えばシアン化アルカリ金属塩、例としてシアン化ナトリウムで処理することにより、対応する化合物（式中、Ｒ１はシアノを表す）に変換され得る。同じように、化合物（式中、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す）は、式Ｈ−ＮＲｂＲｃのアミンで処理することにより、対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＮＲｂＲｃを表す）に変換され得る。同様に、化合物（式中、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す）は、水酸化アンモニウムで処理することにより、対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＮＨ２を表す）に変換され得る。
【０１２２】
化合物（式中、Ｒ２は−ＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄは水素以外である）は、塩基、典型的には水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムで処理することにより、対応する化合物（式中、Ｒ２はカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）に変換され得る。
化合物（式中、Ｒ２はカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）は、式Ｈ−ＮＲｂＲｃ又はＨ−Ｎ（ＯＲａ）Ｒｂの適切な試薬でそれぞれ処理することにより、対応する化合物（式中、Ｒ２は、−ＣＯＮＲｂＲｃ又は−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表す）に変換され得る。反応は、典型的には、カップリング剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下で、任意に、塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われ得る。或いは、反応は、カップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及び塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われ得る。
【０１２３】
化合物（式中、Ｒ２はカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）は、塩化アンモニウムで処理することにより、典型的にはカップリング剤、例えばＥＤＣ及び添加剤、例えばＨＯＢＴの存在下で、適切には塩基、例えば有機塩基、例としてジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、対応する化合物（式中、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２を表す）に変換され得る。化合物（式中、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２を表す）は、オキシ塩化リンで処理することにより、対応する化合物（式中、Ｒ２はシアノ（−ＣＮ）を表す）に変換され得る。或いは、化合物（式中、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２を表す）は：（ｉ）塩化シアヌルによる処理；及び（ｉｉ）それにより得られた材料の水による処理を含む二段階の手順で、対応する化合物（式中、Ｒ２はシアノを表す）に変換され得る。
【０１２４】
化合物（式中、Ｒ２はカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）は、加熱により、塩基、例えば有機アミン、例としてトリエチルアミンの存在下で、対応する化合物（式中、Ｒ２は水素を表す）に変換され得る。
化合物（式中、Ｒ２はカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）は：（ｉ）クロロギ酸エチル及びトリエチルアミンでの処理；及び（ｉｉ）それにより得られた材料の、還元剤、典型的には水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウムでの処理を含む二段階の手順で、対応する化合物（式中、Ｒ２はヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す）に変換され得る。
【０１２５】
化合物（式中、Ｒ２はカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）は：（ｉ）アジ化ホスホリルジフェニルでの処理；及び（ｉｉ）それにより得られた材料の水での処理を含む二段階の手順で、対応する化合物（式中、Ｒ２はヒドロキシを表す）に変換され得る。
化合物（式中、Ｒ２はカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）は：（ｉ）アジ化ホスホリルジフェニルでの処理；及び（ｉｉ）それにより得られた材料の、式Ｒｄ−ＯＨの適切な試薬による処理を含む二段階の手順で、対応する化合物（式中、Ｒ２は−ＮＨＣＯ２Ｒｄを表し、式中、Ｒｄは水素以外である）に変換され得る。
化合物（式中、Ｒ２はカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）は：（ｉ）適切に−置換されているＮ’−ヒドロキシアミジン誘導体での、典型的にはカップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の存在下における、適切には塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンの存在下における処理；及び（ｉｉ）それにより得られた材料の、強塩基、適切には無機強塩基、例えばアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドでの処理を含む、二段階の手順で対応する化合物（式中、Ｒ２は３−置換されている１，２，４−オキサジアゾール−５−イル部分を表す）に変換され得る。
【０１２６】
化合物（式中、Ｒ２は４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルを表す）は、縮合剤、例えばＮ，Ｎ’ジイソプロピルカルボジイミドと、典型的にはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）の存在下で加熱することにより、対応する化合物（式中、Ｒ２は−ＣＯＮＲｂＲｃを表し、Ｒｂは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒｃは水素を表す）から調製できる。
化合物（式中、Ｒ４は水素を表す）は、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、例えばヨードメタンでの処理により、通常は、塩基、適切には無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、対応する化合物（式中、Ｒ４はＣ１〜６アルキル、例えばメチルを表す）に変換され得る。
生成物の混合物が、本発明による化合物を調製するための上に記載されているプロセスのいずれかから得られる場合、所望の生成物は、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ；又は例えば、シリカ及び／若しくはアルミナと共に、適切な溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーにより、適切な段階でそこから分離できる。
【０１２７】
本発明による化合物を調製するための、上に記載されているプロセスにより、立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、従来の技術により分離できる。特に、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、この鏡像異性体は、鏡像異性体を分割する適切な従来の手順のいずれかを使用して、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオ異性体誘導体、例えば塩は、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、及び適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応により生成することができる。次いで、ジアステレオ異性体は、任意の都合のよい手段により、例えば結晶化により分離でき、所望の鏡像異性体は、例えば、ジアステレオ異性体が塩である例では、酸での処理により回収される。別の分割プロセスでは、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離できる。さらに、特定の鏡像異性体は、必要に応じて上に記載されているプロセスの１つで適切なキラル中間体を使用することにより得られる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生体内変換、例えばエステラーゼを使用したエステル加水分解、次いで未反応のエステル対掌体から、鏡像異性的に純粋な、加水分解された酸のみの精製を行うことにより得られる。本発明の特定の幾何学的異性体を得ることが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順も中間体又は最終生成物に使用できる。
【０１２８】
上の合成シークエンスのいずれかの最中、関連した分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必須になる、及び／又は望ましくなることがある。これは、従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものによって完遂され得る。保護基は、当業界から公知の方法を利用して、任意の都合のよい後続の段階で除去できる。
【０１２９】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製について例示する。
本発明による化合物は、ヒトＰＩ４ＫＩＩＩβの活性を強力に阻害する。
【０１３０】
ＰＩ４ＫＩＩＩβ酵素阻害アッセイ
手順Ａ
化合物に、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ及びＰｒｏｍｅｇａの試薬を利用するアッセイを行った。２０μＭの開始濃度から３倍系列希釈法として、化合物を１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中でスクリーニングした。２．５×ＰＩ４Ｋβ試薬、２．５×ＰＩ脂質キナーゼ基質／ＡＴＰ混合物及び５×化合物を、ｐＨ７．５の２０ｍＭトリス、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４％Ｔｒｉｔｏｎ中で調製した。最終的な２５μＬキナーゼ反応は：４ｎＭ  ＰＩ４Ｋβ、１００μＭ  ＰＩ脂質キナーゼ基質（いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び化合物からなる。アッセイにおける最終的なＡＴＰ濃度は１０μＭであった。検出試薬は、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔ及びＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｄｅｔｅｃｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）からなる。
簡潔には、化合物をＰＩ４Ｋβに加え、続いて、ＡＴＰ／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を加える。反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔを加え、プレートを室温で４０分間インキュベートし、続いてＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｄｅｔｅｃｔ  Ｒｅａｇｅｎｔを加えた。プレートをさらに１２０分間インキュベートし、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅプレートリーダーで読み込んだ。ＩＤＢＳのＸＬｆｉｔで、モデルナンバー２０５を使用して、データを当てはめた。
【０１３１】
手順Ｂ
ＰＩ４ＫβＡｄａｐｔａアッセイを使用して、化合物にアッセイを行った。１０μＭの開始濃度から３倍系列希釈法として、化合物を１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中でスクリーニングした。２×ＰＩ４ＫＢ（ＰＩ４Ｋβ）／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を、ｐＨ７．５の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２中で調製した。最終的な１０μＬキナーゼ反応は、ｐＨ７．５の３２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０５％ＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２中の７．５〜６０ｎｇ  ＰＩ４Ｋβ及び１００μＭ  ＰＩ脂質キナーゼ基質からなる。アッセイにおける最終的なＡＴＰ濃度は、１０μＭであった。検出混合物は、ＥＤＴＡ（３０ｍＭ）、Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（６ｎＭ）及びＡＤＰトレーサからなる。検出混合物は、５〜１５０μＭ  ＡＴＰ  では、ＥＣ６０濃度のトレーサを含有していた。
【０１３２】
簡潔には、ＡＴＰを化合物に加え、続いてＰＩ４Ｋβ／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を加えた。プレートを３０秒間振とうして混合し、次いで簡潔に遠心分離した。反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。検出混合物を加え、次いでプレートを振とうし、遠心分離した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、蛍光プレートリーダーで読み込んだ。ＩＤＢＳのＸＬｆｉｔで、モデルナンバー２０５を使用して、データを当てはめた。
【０１３３】
上のアッセイ（手順Ａ又は手順Ｂ）で試験すると、添付する実施例の化合物は、いずれも、５０μＭ以上のヒトＰＩ４ＫＩＩＩβ活性を阻害するＩＣ５０値を所有することを見出した。
本発明によるある化合物は、以下に記載されているＭＬＲ試験で測定すると、強力な阻害剤である。
【０１３４】
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験
ヒトの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健常な供血者から得られるバフィーコートから、Ｆｉｃｏｌｌ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  ＰｏＣ  ＡＳ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）密度勾配遠心分離により単離した。Ｆｉｃｏｌｌ−血漿界面の細胞を３回洗浄し、「キラー」細胞として使用した。ＲＰＭＩ  １７８８（ＡＴＣＣ、ＮｏＣＣＬ−１５６）細胞を、マイトマイシンＣ（Ｋｙｏｗａ、Ｎｙｃｏｍｅｄ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で処理し、「刺激」細胞として使用した。キラー細胞（０．１２×１０６）、刺激細胞（０．０４５×１０６）及び化合物（様々な濃度で）を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫ）を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｌｏｎｚａ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で６日間共培養した。平底９６ウェルマイクロタイター組織培養プレート（ＴＴＰ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で、細胞を３連で培養した。５日後、１μＣｉのメチル−３Ｈチミジン（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）で細胞をパルスし、１８時間後、ガラス濾紙で採取し、計数した。増殖した値を、１分間当たりの計数（ｃｐｍ）として表現し、ブランクＭＬＲ試験（同一であるが化合物を加えていない）に対する％阻害に変換した。ＩＣ５０をグラフから少なくとも４箇所で判定したが、それぞれが２つの実験手段の平均値に由来している。ＩＣ５０値は、ＭＬＲで５０％阻害となる試験化合物の最低濃度（μＭで表現される）を表す。
【０１３５】
添付する実施例のある化合物は、１０μＭ以上のＭＬＲ試験で、ＩＣ５０値を生成することが見出されている。
【０１３６】
実施例
略語
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン  ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン  ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール  ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル  ＭＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸  Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン  ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート
ｈ：時間  ｒ．ｔ．：室温
ＭＳ：質量分析  Ｍ：質量
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー正イオン化
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー  ＲＴ：保持時間
【０１３７】
分析方法
方法１
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ９５．０  ５．０
１．５０  ５．０  ９５．０
２．５０  ５．０  ９５．０
３．００  ９５．０  ５．０
【０１３８】
方法２
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間  Ａ％  Ｂ％
０．００  ９５．０  ５．０
４．００  ５．０  ９５．０
５．００  ５．０  ９５．０
５．１０  ９５．０  ５．０
【０１３９】
中間体１
メチル２−アミノ−４−ヒドロキシチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラート
ジメチル４−アミノチオフェン−２，３−ジカルボキシラート（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩酸クロロホルムアミジン（１．４４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホン（２．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を乳棒及び乳鉢で細かくすり潰し、混合物を１３０℃で４０分間加熱し、次いで、室温に冷却した。水を反応混合物に注ぎ入れ、濃アンモニア溶液を加えて反応溶液（氷浴）を塩基性化した。沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１．１ｇ、９７％）を黄色固体として得た。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.1, 156.8, 151.3, 151.2, 131.8, 123.1, 113.5, 52.6.  MS m/z (%) 226 [M+H]+.
【０１４０】
中間体２
メチル２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体１（６．７８ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（７．７ｇ、９０．２３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１３．３ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（６．７ｍＬ、４５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３−ＭｅＯＨ  １００：１０：１）により残渣を精製して、表題化合物（３．６ｇ、４１％）を黄色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.42 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 4H), 2.76 (s, 4H).  MS m/z (%) 294 [M+H]+.
【０１４１】
中間体３
メチル２−アミノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（０．８２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。層を分離し、水性層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物中に沈殿させて、表題化合物（０．９６ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
中間体４
２−アミノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ及び水（１０：１、１１ｍＬ）混合物中の中間体３（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４０％ＮａＯＨ水溶液（０．９５ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で３時間加熱し、次いで、濃縮し、水（５ｍＬ）に溶解した。濃ＨＣｌを滴下添加して溶液（氷浴）をｐＨ４〜５に酸性化した。生じた沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（０．７３ｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体４（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、表題化合物（６６ｍｇ、９８％）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
中間体６
４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
中間体５（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ中のアンモニアと２回共蒸発させて、表題化合物（４７ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（％）２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
中間体７
２−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
メチル４−アミノチオフェン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、塩酸クロロホルムアミジン（１．８３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホン（２．９９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、乳棒及び乳鉢で細かくすり潰し、混合物を１３０℃で４０分間加熱した。水を反応混合物に注ぎ入れ、濃アンモニア溶液を加えて反応溶液（氷浴）を塩基性化した。沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（０．９９ｇ、９２％）を黄色固体として得た。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 159.7, 151.4, 148.8, 127.4, 123.7, 108.4.  MS m/z (%) 168 [M+H]+.
【０１４６】
中間体８
２−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
中間体４（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ及びＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、１ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ中のアンモニアと２回共蒸発させた。生じた粗材料をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、４−メトキシフェニルイソシアナート（２６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物が透明になり、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を少量の水に沈殿させた。沈殿物を収集し、水及びＥｔＯＨで洗浄し、次いで真空で乾燥させて、表題化合物（７３ｍｇ、全体で８５％）を黄色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.29 (d, 2H, J 9.0 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.79 (d, 2H, J 9.0 Hz), 3.96 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (m, 4H).  MS m/z (%) 429 [M+H]+.
【０１４７】
中間体９
２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８（２１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシエチルアミン（９２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間撹拌し、次いで真空で濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３−ＭｅＯＨ  １００：１０：１）により、残渣を精製して、表題化合物（１６６ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.7, 160.5, 158.4, 155.2, 154.6, 154.5, 134.3, 133.3, 121.6 (2C), 114.4, 113.5 (2C), 108.8, 59.3, 55.1, 48.1 (2C), 43.0 (2C), 42.7.  MS m/z (%) 472 [M+H]+.
【０１４８】
中間体１０
５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オール
１，４−ジオキサン（１４．７ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のシアナミド（１．８６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。濃厚な白色沈殿物が生成された。反応混合物を１時間撹拌したままにし、次いで蒸発乾固させた。生じた粗材料（２．０３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキシラート（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで反応混合物を１８０℃で加熱（還流）し、この温度で５分間維持した。褐色タール状物がフラスコの底に生成された。反応混合物を室温に冷却し、溶媒をデカンテーションして除去した。生じた粗材料（３．７０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＮａＯＨで処理し、７０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生じた沈殿物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（２．７ｇ、９３％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.41 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０１４９】
中間体１１
７−［（２Ｓ）−２−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンジヒドロクロリド
中間体１０（２．７０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３３ｍＬ）中でスラリー化し、ＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で５時間加熱した。冷却してから、反応混合物を真空で濃縮した。褐色油状物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生じた粗褐色油状物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ）、続いて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．９６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。生じた溶液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、イソヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製した。生じた粗材料をＥｔＯＨに溶解し、次いで１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、全体で１９％）を粘着性のある褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋２６３、ＲＴ  ０．７６分（方法１）。
【０１５０】
中間体１２
エチル１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボキシラート
ヨードメタン（０．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のエチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭとブラインとの間で分配し、次いで分離した。有機層にフェーズセパレータカートリッジを通過させ、次いで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、イソヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により生じた粗材料を精製した。表題化合物（１．３１ｇ、６０．９％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.94 (s, 1H), 4.36 (q, 2H, J 7.1 Hz), 3.95 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J 7.1 Hz).
【０１５１】
中間体１３
エチル４−アミノ−１−メチルピラゾール−３−カルボキシラート
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．４２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１２（１．３１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、５０℃で３．５時間撹拌しながら加熱し、次いで、室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。粘性のある濃厚な沈殿物が生成された。混合物をセライトで濾過し、２つの層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層にフェーズセパレータカートリッジを通過させ、次いで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、イソヘキサン中２５〜７５％ＥｔＯＡｃ）により生じた粗材料を精製した。表題化合物（０．３２ｇ、２９％）を暗青色／黒色油状物として単離した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.12 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J 7.1 Hz), 3.76 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J 7.1 Hz).
【０１５２】
中間体１４
５−アミノ−２−メチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オール
最終段階中に表題化合物をｐＨ７の水溶液から沈殿させることを除き、中間体１０について記載されている手順に従って、中間体１３（０．３２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ、シアナミド（２００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）から調製した。表題化合物（１６２ｍｇ、５２％）を褐色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.59 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
【０１５３】
中間体１５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の、中間体１４（１６２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（６７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４日間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、濾過して、少量の不溶性材料を除去し、分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、イソヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、生じた粗材料を精製した。表題化合物（６１ｍｇ、１７．９％）を無色油状物として単離した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.75 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.09-3.30 (m, 3H), 3.06-3.21 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.17 (d, 3H, J 6.7 Hz).
【０１５４】
中間体１６
２−メチル−７−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−アミン
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを中間体１５（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣を水に溶解し、次いでＤＣＭで洗浄した（２回）。水溶液を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化し、次いで、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した（５回）。有機抽出物を合わせ、フェーズセパレータカートリッジを通過させ、蒸発させて、表題化合物（３６ｍｇ、８３％）を褐色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２４８、ＲＴ  ０．５５分（方法１）。
【０１５５】
中間体１７
メチル４−アミノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル１，３−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（水中５０％、２０ｍｇ）を加えた。溶液を水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、表題化合物（０．２０６ｇ、８１％）、オフホワイト固体を得た。13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 160.5, 133.8, 130.5, 117.1, 50.9, 39.0, 9.8.  MS (m/z) 170 [M+H]+.
【０１５６】
中間体１８
１，３−ジメチル−５−チオキソ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
アセトン（１０ｍＬ）中の中間体１７（２０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１７２μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及びブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空で蒸発させた。生じた粗材料を、アセトン（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流状態で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷浴に入れた。酢酸をｐＨ７まで加えた。沈殿した固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、表題化合物（１４０ｍｇ、全体で２６％）を黄色固体として得た。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 174.1, 153.8, 133.0, 129.8, 123.4, 38.6, 11.7.  MS (m/z) 197 [M+H]+.
【０１５７】
中間体１９
１−メチル−５−チオキソ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
中間体１８について記載されている手順に従って、メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（２８９ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 173.4, 152.8, 130.8, 123.7, 122.1, 38.3.  MS (m/z) 183 [M+H]+.
中間体２０
１，３−ジメチル−５−（メチルスルファニル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１８（１３１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．７３Ｎ、７８２μＬ）、続いてヨードメタン（４４μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。完了後、硫酸の２Ｎ溶液をｐＨ７まで滴下添加した。混合物を冷却し（０℃）、沈殿した固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、表題化合物（１３０ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 154.2, 153.0, 139.2, 138.1, 123.6, 37.8, 13.0, 10.4.  MS (m/z) 211 [M+H]+.
【０１５８】
中間体２１
１−メチル−５−（メチルスルファニル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
中間体２０について記載されている手順に従って、中間体１９（２８９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（２４３ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 153.9, 140.1, 131.3, 123.7, 123.3, 38.4, 13.1.  MS (m/z) 197 [M+H]+.
【０１５９】
中間体２２から３１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の適切なアミン（１ｍｍｏｌ）の冷却した（氷浴）溶液に、ピリジン（１．１当量）、続いてクロロギ酸フェニル（１当量）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、ＬＣＭＳによりアミンが所望のカルバマートへと完全に変換したことを確認したら、反応混合物を水でクエンチした。次いで、表題化合物を濾取し、又はＤＣＭ中に抽出し、相を分離し、真空で濃縮し、さらなる精製なしで使用した。
【表１】
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【０１６０】
中間体３２
２，４−ジクロロ−５−メチルピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．１４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（０．９８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで水を加えた。生じた濃厚な白色沈殿物を濾別し、次いで水及びイソヘキサンで洗浄した。残渣を、蒸発させることにより濃縮して、表題化合物（２．５８ｇ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２０２、２０４、ＲＴ  １．１３分（方法１）。
【０１６１】
中間体３３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−クロロ−５−メチルピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、中間体３２（２．５８ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．６７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で加熱し、４日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配）により、粗残渣を精製して、表題化合物（３．９３ｇ、８４％）を粘性のある褐色発泡ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、３６８、ＲＴ  １．５１分（方法１）。
【０１６２】
中間体３４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５−メチルピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
４−メトキシベンジルアミン（７ｍＬ）中の中間体３３（３．９３ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下で、１７０℃にて２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで分離した。有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で蒸発させた。ＮＨ−シリカゲル（イソヘキサン中１０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配）により、粗残渣を精製して、表題化合物（２．６４ｇ、５３％）をクリーム色発泡ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６７、ＲＴ  １．６０分（方法１）。
【０１６３】
中間体３５
５−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンビス（トリフルオロアセタート）
中間体３４（２．６４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を５０℃で終夜撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。生じた粘着性のある暗ピンク色／褐色ガムをジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、蒸発することにより濃縮して、表題化合物（２．８０ｇ、定量的）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２４７、ＲＴ  ０．９０分（方法１）。
【０１６４】
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体２１（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．１５ｇ、１．２３ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）と共にＰＯＣｌ３（１０．６ｇ、８．００ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、室温で終夜撹拌した。残渣を濃縮乾固し、次いでＤＣＭとブラインとの間で分配した。有機層を相分離し、次いで濃縮した。生じた粘着性のある黄色ガムを、２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、次いで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２１ｇ、１．６３ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で４日間加熱した。反応物を水中に分配し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により生じた黄色半固体を精製して、表題化合物（１．５ｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３７９、ＲＴ  ２．０９分（方法１）。
【０１６５】
中間体３７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−［１−メチル−５−（メチルスルホニル）ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体３６（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＭＣＰＢＡ（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（１．３８ｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、ＲＴ  １．５７分（方法１）。
【０１６６】
中間体３８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−メチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
中間体３７（１．３８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）と圧力容器中に入れた。混合物を１００℃で２時間、次いで１１０℃で加熱し、４時間放置した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで、新しいアンモニア溶液と１１０℃にて２時間再度加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。有機層を相分離し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨの勾配）により残渣を精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、３８．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３４８、ＲＴ  １．４１分（方法１）。
【０１６７】
中間体３９
１−メチル−７−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−アミンジヒドロクロリド
ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中の中間体３８（５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌した。生じた固体を濾取して、表題化合物（４．５ｇ、９８％）を淡黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２４８、ＲＴ  ０．６１分（方法１）。
【０１６８】
中間体４０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［１，３−ジメチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の中間体２０（１．３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで真空で蒸発させた。粗残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣を封管中でＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、次いで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．４１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３ｍｍｏｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（順相；シリカ１００〜２００メッシュ；ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により、粗残渣を精製して表題化合物（１．３ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、ＲＴ  ３．０１分（方法２）。
【０１６９】
中間体４１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［１，３−ジメチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
中間体３７について記載されている手順に従って、中間体４０（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１．１ｇ、９３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４２５、ＲＴ  ２．４１分（方法２）。
【０１７０】
中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
封管中の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体４１（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を−２０℃に冷却し、アンモニアガスを２０分間吹き込んだ。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後で、沈殿した白色固体を濾過し、真空下で乾燥させて表題化合物（０．６０ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３６２、ＲＴ  ２．２９分（方法２）。
【０１７１】
中間体４３
１，３−ジメチル−７−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−アミン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体４２（０．４５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、メタノール中の７Ｎアンモニアと共蒸発させて、表題化合物（定量的）を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２６２、ＲＴ  １．９３分（方法２）。
（例１）
メチル２−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝チエノ［３，４−ｄ］−ピリミジン−５−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の中間体２（１１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でイソシアン酸４−メトキシフェニル（６３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで溶媒を真空で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １５：１）により残渣を精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3 + CD3OD) 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J 9.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.62 (m, 4H).  MS m/z (%) 443 [M+H]+.
【０１７２】
（例２）
メチル２−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラート
例１に記載されている手順に従って、中間体２（８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（４９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（８１ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3 + CD3OD) 7.35 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).  MS m/z (%) 457 [M+H]+.
【０１７３】
（例３）
メチル２−アミノ−４−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン−１−イル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラート
例１に記載されている手順に従って、中間体２（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアナート（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（５８ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。13C NMR (75 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 165.2, 164.05, 162.5, 160.4, 159.0, 151.4, 132.8, 130.0, 126.8 (2C), 121.4, 118.1, 117.4 (2C), 56.2, 51.9 (2C), 47.0 (2C), 44.7 (2C).  MS m/z (%) 456 [M+H]+.
【０１７４】
（例４）
エチル２−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝チエノ［３，４−ｄ］−ピリミジン−５−カルボキシラート
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の例１（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で室温にて１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭと水との間で分配し、分離した。水性層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）により精製して、表題化合物（８５ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 160.4, 158.1, 156.1, 155.8, 153.8, 132.0, 127.6, 122.8 (2C), 117.6, 114.3, 114.2 (2C), 62.2, 55.6, 48.5 (2C), 43.6 (2C), 14.4.  MS m/z (%) 457 [M+H]+.
【０１７５】
（例５）
４−（２−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
中間体６をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液が透明に変わり、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １９：１、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３−ＭｅＯＨ  １００：１０：１）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3 + CD3OD) 8.26 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.08-7.23 (m, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 4.23 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).  MS m/z (%) 399 [M+H]+.
【０１７６】
（例６）
４−（２−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体７（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．３０９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１．０３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（０．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３−ＭｅＯＨ  １００：１０：１）により残渣を精製した。生じた粗材料（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアナート（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １９：１、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３−ＭｅＯＨ  １００：１０：１）により精製して、表題化合物（２２ｍｇ、全体で１８％）を白色固体として得た。13C NMR (75 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 158.9, 158.0, 155.5, 153.6, 146.7, 130.2, 124.0, 122.1 (2C), 117.2, 112.9 (2C), 105.3, 45.8 (2C), 43.0 (2C), 40.8 (2C).  MS m/z (%) 398 [M+H]+.
【０１７７】
（例７）
２−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
中間体９について記載されている手順に従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体８（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、濃アンモニア溶液（７０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（２０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.45 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.21 (s, 1H), 6.81 (d, 2H, J 6.9 Hz), 6.44 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (m, 8H).  MS m/z (%) 428 [M+H]+.
【０１７８】
（例８）
２−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
中間体９について記載されている手順に従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体８（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（７３ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3 + CD3OD) 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J 6.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J 6.6 Hz), 3.92 (m, 4H), 3.67 (m, 10H), 3.41 (s, 3H).  MS m/z (%) 472 [M+H]+.
【０１７９】
（例９）
４−［２−アミノ−５−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体９（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（３８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １９：１、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３−ＭｅＯＨ  １００：１０：１）により精製して、表題化合物（４２ｍｇ、４６％）を褐色固体として得た。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.0, 159.1, 158.1, 155.2, 154.9, 154.5, 133.2, 126.9, 121.6 (2C), 114.9, 113.5 (2C), 109.1, 68.4, 55.1, 55.0, 48.2 (2C), 43.2 (2C).  MS m/z (%) 454 [M+H]+.
【０１８０】
（例１０）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチル［１，２］オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（６−エトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体１１（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁し、中間体２２（５６．８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷却してから、反応混合物を真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより残渣を精製した。凍結乾燥させると、表題化合物（３０ｍｇ、３２．６１％）が白色固体として得られた。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.15 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.21 (s, 2H), 4.45-4.80 (m, 2H), 4.26 (q, 2H, J 7.0 Hz), 4.13-4.21 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.01-3.11 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H), 0.84-0.90 (m, 3H).  LCMS (ES+) MH+ 441, RT 1.80分 (方法2).
【０１８１】
（例１１）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチル［１，２］オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチル−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の中間体１１（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体２３（６５．０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１００ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.23 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.50-4.85 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.65-1.86 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J 7.3 Hz).  LCMS (ES+) MH+ 480, RT 2.30分 (方法2).
【０１８２】
（例１２）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチル［１，２］オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の中間体１１（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体２４（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４０．４ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.35 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.20 (s, 2H), 4.50-4.81 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.63-1.83 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J 7.3 Hz).  LCMS (ES+) MH+ 443, RT 1.87分 (方法2).
【０１８３】
（例１３）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の中間体１６（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体２３（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、次いでフェーズセパレータカートリッジを通過させ、蒸発させた。ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＥｔＯＡｃ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により粗材料を精製した。残渣をＭｅＣＮ／水から３日間かけて凍結乾燥させて、表題化合物（２３．９ｍｇ、２９％）を白色粉末として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J 8.7 Hz), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.36 (br m, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99-4.01 (m, 1H), 3.38 (br m, 1H), 3.26-3.27 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J 6.6 Hz).  LCMS (ES+) [M+H]+ 465, RT 1.88分 (方法2).
【０１８４】
（例１４）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
オキシ塩化リン（１．２ｍＬ）中の中間体２０（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２５μＬ）を加えた。懸濁液を１１０℃で撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。完了（懸濁液が溶液に変化した）後、反応混合物を冷却し、真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ及びブラインで抽出し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で脱水した。生じた粗材料（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、混合物を真空で蒸発させ、次いでＤＣＭ及びブラインを使用して抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン  ４：１）を使用して粗残渣を精製した。生じた、単離した固体（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、０℃でＭＣＰＢＡ（１６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、２Ｎ  Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ及び２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、次いでブラインを使用して混合物を抽出した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で脱水し、次いで、真空で蒸発させた。粗残渣を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、２５％水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を密封容器中で、１１０℃にて終夜加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ及びブラインを使用して抽出した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（９６μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を進展させ、続いてＴＬＣを行った。完了後、溶液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ溶液の第１のアリコート（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１５５μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及び中間体２５（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を真空で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨ）により残渣を精製した。表題化合物（３２ｍｇ、全体で２２％）を白色固体として単離した。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 158.0, 156.8, 156.3, 154.5, 152.8, 144.7, 138.3, 137.1, 125.7, 121.4, 117.1 (t, JCF 271.8 Hz), 104.8, 62.1 (2C, t, JCF25.2 Hz), 51.3, 47.9, 44.1, 43.4, 38.7, 20.9, 14.4, 10.7.  MS (m/z) 487 [M+H]+.
【０１８５】
（例１５）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１４で調製したＤＣＭ溶液の第２のアリコート（２ｍＬ）に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１５５μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を真空で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物（２５ｍｇ、全体で２０％）を白色固体として得た。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 156.9, 156.8, 156.3, 154.5, 143.9, 137.4, 135.7, 130.7, 128.1, 121.2, 115.3, 111.1, 56.0, 51.3, 47.9, 44.2, 43.4, 38.9, 18.2, 14.6, 10.8.  MS (m/z) 425 [M+H]+.
【０１８６】
（例１６）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１４に記載されている手順に従って、最終段階の中間体２５（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体２１（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨ）により、粗残渣を精製して、表題化合物（４９ｍｇ、全体で７％）を白色固体として得た。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 158.8, 156.8 (t, JCF 2.8 Hz), 156.3, 154.6, 152.8, 147.8, 137.1, 130.4, 125.7, 121.0, 117.1 (t, JCF 271.8 Hz), 104.8, 62.2 (2C, t, JCF 25.4 Hz), 51.4, 48.0, 44.5, 43.3, 38.8, 20.8, 14.4.  MS (m/z) 473 [M+H]+.
【０１８７】
（例１７）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１５に記載されている手順に従って、中間体２１（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（６９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨ）により、粗残渣を精製して表題化合物（４５ｍｇ、全体で９％）を白色固体として得た。13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 158.9, 156.8, 156.4, 154.7, 147.9, 135.6, 130.8, 130.4, 128.2, 121.1, 115.3, 111.1, 55.2, 51.5, 48.1, 44.5, 43.4, 39.1, 18.2, 14.4.  MS (m/z) 411 [M+H]+.
【０１８８】
（例１８）
（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メチルピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体３５及び中間体２６から調製し、表題化合物（１２２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.01 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.78 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.70 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.11 (d, 1H, J 3.0 Hz), 6.04 (br s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.09 (d, 3H, J 6.4 Hz).  LCMS (ES-) [M-H]- 408, RT 1.57分 (方法2).
【０１８９】
（例１９）
（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メチルピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体３５及び中間体２７から調製し、表題化合物（１２２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.34 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.10 (d, 1H, J 3.0 Hz), 5.94 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.06 (d, 3H, J 6.3 Hz).  LCMS (ES-) [M-H]- 408, RT 1.73分 (方法2).
【０１９０】
（例２０）
（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メチルピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体３５及び中間体２３（１３１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物（１８３ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.24 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.29 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.53 (br s, 2H), 6.17 (d, 1H, J 2.9 Hz), 4.12 (br s, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.33-3.49 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J 6.4 Hz).  LCMS (ES-) [M-H]- 462, RT 2.09分 (方法2).
【０１９１】
（例２１）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチル−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体１１及び中間体２６から調製し、表題化合物（７３ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.02 (s, 1H), 7.02 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J 2.45 Hz, 1H), 6.71 (dd, J 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (br s, 2H), 4.48-4.83 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (d, J 11.2 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.66-1.82 (m, 2H), 0.87 (t, J 7.4 Hz, 3H).  LCMS (ES+) [M+H]+ 426.0, RT 2.15分 (方法2)
【０１９２】
（例２２）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体１１及び中間体２７から調製し、表題化合物（８０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.35 (s, 1H) 7.15-7.27 (m, 2H), 6.82 (d, J 9.2 Hz, 1H), 6.21 (br s, 2H), 4.45-4.80 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (d, J 11.74 Hz, 1H), 3.03 (d, J 11.25 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.66-1.82 (m, 2H), 0.84 (t, J 7.4 Hz, 3H).  LCMS (ES+) [M+H]+426.0, RT 2.29分 (方法2).
【０１９３】
（例２３）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体１１及び中間体２８から調製し、表題化合物（８３ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.99 (s, 1H), 7.21 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.57-4.80 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.66-1.82 (m, 2H), 0.87 (t, J 7.4 Hz, 3H).  LCMS (ES+) [M+H]+ 440.0, RT 2.07分 (方法2).
【０１９４】
（例２４）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体１１及び中間体２９から調製し、表題化合物（７８ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.02 (s, 1H), 7.22 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.16 (d, J 8.4 Hz, 1H), 4.80-4.57 (br s, 2H), 4.11-4.23 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 4H), 3.18 (d, J 12.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J 11.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.67-1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J 7.4 Hz, 3H).  LCMS (ES+) [M+H]+ 452.0, RT 1.87分 (方法2).
【０１９５】
（例２５）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体１１及び中間体３０から調製し、表題化合物（９２ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.37 (s, 1H), 7.97 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J 9.4 Hz, 1H), 6.22 (br s, 2H), 4.51-4.81 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (d, J 12.0 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 2H), 0.83 (t, J 7.4 Hz, 3H).  LCMS (ES+) [M+H]+481.0, RT 2.46分 (方法2).
【０１９６】
（例２６）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−エチル−Ｎ−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体１１及び中間体３１から調製し、表題化合物（８８ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.00 (s, 1H), 6.99 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.55 (m, 3H), 4.16 (d, J 13.4 Hz, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.25 (d, J 5.8 Hz, 6H), 0.87 (t, J 7.4 Hz, 3H).  LCMS (ES+) [M+H]+ 454.0, RT 2.40分 (方法2).
【０１９７】
（例２７）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−メチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体３９及び中間体２７から調製し、表題化合物（６９ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.35 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 6.81 (d, J 9.2 Hz, 1H), 6.00 (br s, 2H), 4.02-4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.85-4.00 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 1.09 (d, J 6.4 Hz, 3H).  LCMS (ES+) [M+H]+ 411.8, RT 1.61分 (方法2).
【０１９８】
（例２８）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−メチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体３９及び中間体２３から調製し、表題化合物（１１１ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.08-7.32 (m, 3H), 5.99 (br s, 2H), 4.02-4.16 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.25-3.49 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.09 (d, J 6.3 Hz, 3H).  LCMS (ES+) [M+H]+465.8, RT 1.83分 (方法2).
【０１９９】
（例２９）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体４３及び中間体２７から調製し、表題化合物（１６０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４２５、ＲＴ  ２．０４分（方法２）。
（例３０）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
例１０に記載されている手順に従って、中間体４３及び中間体２４から調製し、表題化合物（２３５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４４２、ＲＴ  １．８２分（方法２）。
【０２００】
（例３１）
（３Ｓ）−４−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチルピラジン−２−イル］−３−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の中間体１１（１．１９３ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）及びフェニルＮ−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチルピラジン−２−イル］カルバマート（ＷＯ２０１４／０９６４２３）（３０９．４ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜放置し、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、次いで相分離した。有機層を真空で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、５０ｇ  Ｓｉカートリッジ、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨで溶出する）に付して、表題化合物（２８８ｍｇ、５４．８％）をオフホワイト固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.56 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.49-4.79 (m, 2H), 4.18 (d, J 13.4 Hz, 1H), 3.04-3.35 (m, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 2H), 0.86 (t, J 7.4 Hz, 3H).  LCMS (ES+) [M+H]+ 441, RT 1.57分 (方法2).
【国際調査報告】
2017518384.tif 000021
2017518384.tif 000022
2017518384.tif 000023
2017518384.tif 000024
2017518384.tif 000025