(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉの化合物：
0004344960.tif 000068
上式において、
Ａは、場合により置換されたＣ6-12アリールまたはＣ5-12ヘテロアリールであり；
Ｂは、
0004344960.tif 000069
であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、ハロゲン、−ＣＯＯＲ1、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8または−ＣＨ2ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、Ｃ3-5アルキルであり；
Ｒ6はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、水素であり；
Ｒ8は、メチルであり；
Ｒ9は、水素、メチル、または−ＣＯ−Ｒ10であり；そして
Ｒ10は、水素、あるいは場合により、ＮＲ62またはＣＯＯＲ6によって置換されたメチルである。
【請求項２】
Ａは、場合によりＣ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ，−ＯＲ1または−ＮＲ12によって置換されたＣ6-12アリールまたはＣ5-12ヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ5はイソプロピルまたはｔ−ブチルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ａは、各自Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ，−ＯＲ1または−ＮＲ12によって置換されたフェニル、１，３，４−チアジアゾル−２−イルまたは１，３，４−チアジアゾル−５−イル、７−インドリル、あるいは８−キノリニルである請求項１の化合物。
【請求項５】
Ａは、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、または５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルである請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ2は、−ＣＯＯＲ1またはＣＨ2ＮＨＲ9であり、かつＲ1はＣ1-4アルキルであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ8はＣ1-10アルキルである請求項１の化合物。
【請求項７】
前記化合物は下記の化合物である、請求項１の化合物：
Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−イソプロピル−３−チエニル）−Ｎ′−（フェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（５−シクロプロピル−２−チアジアゾリル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（２−アミノフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボエトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−（カルボ−１−プロプ−２−エニルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−（カルボ−２−プロピルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−（カルボ−１−プロピルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−エチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−イソプロピルフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（２，４−ジメチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−（Ｎ−グリシルアミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−（Ｎ−（Ｎ−カルボ−ｔｅｒｔ−ブトキシグリシル）アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−（Ｎ−アセチルアミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（４−メチル−２−チエニル）尿素；またはＮ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ′−（５−メチル−２−チエニル）尿素。
【請求項８】
前記化合物は下記の化合物である、請求項１の化合物：
Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フリル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フリル）−Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フリル）−Ｎ′−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フリル）−Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素；またはＮ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフリル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素。
【請求項９】
前記化合物は下記の化合物である、請求項１の化合物：
Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（フェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；またはＮ−（Ｎ−メチル−２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（５−メチル−２−チエニル）尿素。
【請求項１０】
前記化合物は下記の化合物である、請求項１の化合物：
Ｎ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フリル）−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（１−ナフチル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（２−ナフチル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；Ｎ−（２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；Ｎ−（２−メチルカルバモイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（１−ナフチル）尿素；Ｎ−（Ｎ−メチル−２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（１−ナフチル）尿素；Ｎ−（Ｎ−メチル−２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；Ｎ−（Ｎ−メチル−２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（Ｎ−メチル−２−カルボメトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピロリル）−Ｎ′−（フェニル）尿素。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、サイトカイン媒介疾患およびタンパク質分解酵素媒介疾患の処置における一群のアリール尿素の使用、ならびにそのような治療における使用に必要な薬学的組成物に関する。
発明の背景
慢性関節リウマチの進行に重要な２種類のエフェクター分子は、前炎症性サイトカインおよび組織破壊性プロテアーゼである。最近、このようなエフェクター分子をコードする構造遺伝子の転写および翻訳の制御に作用しているキナーゼファミリーが明らかにされた。
ＭＡＰキナーゼファミリーは、様々な増殖因子（ＥＧＦなど）およびホルボールエステル（ＥＲＫ）によって、あるいはＩＬ−１、ＴＮＦαまたはストレス（ｐ３８、ＪＮＫ）によって活性化される構造的に関連する一連のプロリン指向性のセリン／トレオニンキナーゼから構成される。ＭＡＰキナーゼは、サイトカイン産生の転写制御に関与している広範囲の転写因子およびタンパク質の活性化を担っている。サイトカイン生合成の調節に関与している一対の新規なタンパク質キナーゼが、最近、スミスクラインビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）社のグループによって明らかにされた（Ｌｅｅ他、Ｎａｔｕｒｅ  １９９４、３７２、７３９）。これらの酵素は、ＳＫＢによりＣＳＡＩＤ（サイトカイン抑制抗炎症薬物）と呼ばれる一群の化合物に対するその結合親和性に基づいて単離された。ＣＳＡＩＤであるピリジニルイミダゾール類は、インビトロおよびインビボの両方で、サイトカイン阻害活性を有することが示されている。ＣＳＢＰ−１およびＣＳＢＰ−２（ＣＳＡＩＤ結合タンパク質１および２）の酵素が単離され、そしてそのクローニングおよび発現が行われた。ＣＳＢＰ−２に関するネズミ類のホモログであるｐ３８もまた報告されている（Ｈａｎ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４、２６５、８０８）。
初期の研究により、ＣＳＡＩＤ類はサイトカイン生合成時のｍＲＮＡ転写事象を妨害することによって機能していることが示唆された。ｐ３８の阻害により、サイトカイン産生（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８；Ｌｅｅ他Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９３、６９６、１４９）およびタンパク質分解酵素産生（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３；Ｒｉｄｌｅｙ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７、１５８、３１６５）の両方がインビトロおよび／またはインビボで阻害されることが明らかにされている。
臨床研究により、ＴＮＦα産生および／またはシグナル伝達が、慢性関節リウマチを含む多数の疾患と結び付けられている（Ｍａｉｎｉ他、Ｊ．Ｒｏｙａｌ  Ｃｏｌｌ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｌｏｎｄｏｎ  １９９６、３０、３４４）。さらに、ＴＮＦαの過大なレベルは、下記の疾患を含む広範囲の炎症性疾患および／または免疫調節疾患に関与している：急性リウマチ熱（Ｙｅｇｉｎ他、Ｌａｎｃｅｔ  １９９７、３４９、１７０）、骨再吸収（Ｐａｃｉｆｉｃｉ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１９９７、８２、２９）、閉経後の骨粗鬆症（Ｐａｃｉｆｉｃｉ他、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．１９９６、１１、１０４３）、敗血症（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ他、Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．１９９６、７７、１１０）、グラム陰性菌敗血症（Ｄｅｂｅｔｓ他、Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１９８９、３０８、４６３）、敗血症性ショック（Ｔｒａｃｅｙ他、Ｎａｔｕｒｅ、１９８７、３３０、６６２；Ｇｉｒａｒｄｉｎ他、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８、３１９、３９７）、エンドトキシン性ショック（Ｂｅｕｔｌｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８５、２２９、８６９；Ａｓｈｋｅｎａｓｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ′ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１、８８、１０５３５）、トキシックショック症候群（Ｓａｈａ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６、１５７、３８６９；Ｌｉｎａ他、ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９６、１３、８１）、全身性炎症応答症候群（Ａｎｏｎ、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９２、２０、８６４）、クローン病（ｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ他、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕ．１９９６、１０（Ｓｕｐｐｌ．２）、１０７；ｖａｎ  Ｄｕｌｌｅｍａｎ他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９５、１０９、１２９）および潰瘍性大腸（結腸）炎（Ｍａｓｕｄａ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５、４６、１１１）を含む炎症性腸疾患（Ｓｔｏｋｋｅｒｓ他、Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．１９９５−６、４７、９７）、ヤーリッシュ−ヘルクスハイマー反応（Ｆｅｋａｄｅ他、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９９６、３３５、３１１）、喘息（Ａｍｒａｎｉ他、Ｒｅｖ．Ｍａｌａｄ．Ｒｅｓｐｉｒ．１９９６、１３、５３９）、成人呼吸窮迫症候群（Ｒｏｔｅｎ他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９１、１４３、５９０；Ｓｕｔｅｒ他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９２、１４５、１０１６）、急性肺線維症病（Ｐａｎ他、Ｐａｔｈｏｌ．Ｉｎｔ．１９９６、４６、９１）、肺サルコイドーシス（Ｉｓｈｉｏｋａ他、Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ  Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓ．１９９６、１３、１３９）、アレルギー性呼吸疾患（Ｃａｓａｌｅ他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９６、１５、３５）、硅肺症（Ｇｏｓｓａｒｔ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６、１５６、１５４０；Ｖａｎｈｅｅ他、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１９９５、８、８３４）、炭坑労働者のじん肺症（Ｂｏｒｍ他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８８、１３８、１５８９）、肺胞傷害（Ｈｏｒｉｎｏｕｃｈｉ他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９６、１４、１０４４）、肝不全（Ｇａｎｔｎｅｒ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１９９７、２８０、５３）、急性炎症時の肝臓疾患（Ｋｉｍ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２、１４０２）、重症アルコール性肝炎（Ｂｉｒｄ他、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９０、１１２、９１７）、熱帯熱マラリア（Ｐｅｒｌｍａｎｎ他、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔ．１９９７、６５、１１６）および大脳マラリア（Ｒｕｄｉｎ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９７、１５０、２５７）を含むマラリア（Ｇｒａｕ他、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１９８９、１１２、４９；Ｔａｖｅｒｎｅ他、Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １９９６、１２、２９０）、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２、９７１；Ｏｆｅｉ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９６、４５、８８１）、うっ血性心不全（Ｄｏｙａｍａ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９６、５４、２１７；ＭｃＭｕｒｒａｙ他、Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１９９１、６６、３５６）、心臓疾患後の損傷（Ｍａｌｋｉｅｌ他、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  １９９６、２、３３６）、アテローム動脈硬化症（Ｐａｒｕｍｓ他、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６、１７９、Ａ４６）、アルツハイマー病（Ｆａｇａｒａｓａｎ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９６、７２３、２３１；Ａｉｓｅｎ他、Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  １９９７、４３、１４３）、急性脳炎（Ｉｃｈｉｙａｍａ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９６、２４３、４５７）、脳傷害（Ｃａｎｎｏｎ他、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９２、２０、１４１４；Ｈａｎｓｂｒｏｕｇｈ他、Ｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．１９８７、６７、６９；Ｍａｒａｎｏ他、Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔｒ．１９９０、１７０、３２）、多発性硬化症における脱髄（ｄｅｍｅｙｌａｔｉｏｎ）および稀突起神経膠細胞喪失（Ｂｒｏｓｎａｎ他、Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９６、６、２４３）を含む多発性硬化症（Ｍ．Ｓ．；Ｃｏｙｌｅ、Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６、６、１４３；Ｍａｔｕｓｅｖｉｃｉｕｓ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６、６６、１１５）、進行したガン（ＭｕｃＷｉｅｒｚｇｏｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃｓ  Ａｇｅｎｔｓ  １９９６、１０、２５）、リンパ様悪性疾患（Ｌｅｖｙ他、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６、１６、３１）、急性膵炎における全身性合併症（ＭｃＫａｙ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９９６、８３、９１９）を含む膵炎（Ｅｘｌｅｙ他、Ｇｕｔ  １９９２、３３、１１２６）、感染炎症およびガンにおける不完全な傷害治癒（Ｂｕｃｋ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６、１４９、１９５）、脊髄形成異常症候群（Ｒａｚａ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９６、６３、２６５）、全身性エリテマトーデス（Ｍａｕｒｙ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９８９、３２、１４６）、胆汁性肝硬変（Ｍｉｌｌｅｒ他、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ��ｏｇ．１９９２、８７、４６５）、腸壊死（Ｓｕｎ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８８、８１、１３２８）、乾癬（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓ、Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９６、３７、Ｓ４）、放射線傷害（Ｒｅｄｌｉｃｈ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６、１５７、１７０５）、およびＯＫＴ３などのモノクローナル抗体を投与した後の毒性（Ｂｒｏｄ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９６、４６、１６３３）。ＴＨＦαのレベルはまた、下記にも関連している：虚血再灌流傷害（Ｃｏｌｌｅｔｔｉ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９、８５、１３３３）を含む宿主対移植片反応（Ｐｉｇｕｅｔ他、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｓｅｒ．１９９２、５６、４０９）、ならびに腎臓（Ｍａｕｒｙ他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８７、１６６、１１３２）、肝臓（Ｉｍａｇａｗａ他、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １９９０、５０、２１９）、心臓（Ｂｏｌｌｉｎｇ他、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １９９２、５３、２８３）および皮膚（Ｓｔｅｖｅｎｓ他、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．１９９０、２２、１９２４）の同種移植片拒絶を含む同種移植片拒絶、慢性肺同種移植片拒絶（閉塞性気管支炎；ＬｏＣｉｃｅｒｏ他、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１９９０、９９、１０５９）を含む肺同種移植片拒絶（Ｇｒｏｓｓｍａｎ他、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．１９８９、９、１５３）、ならびに全股関節置換による合併症（Ｃｉｒｉｎｏ他、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９６、５９、８６）。ＴＨＦαはまた、下記にも関与している：結核（Ｒｏｏｋ他、Ｍｅｄ．Ｍａｌａｄ．Ｉｎｆｅｃｔ．１９９６、２６、９０４）を含む感染性疾患（総説：Ｂｅｕｔｌｅｒ他、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９３、２１、５４２３；Ｄｅｇｒｅ、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９６、８、２１９）、消化性潰瘍疾患時のヘリコバクター  ピロリ（Ｈｅｒｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）の感染（Ｂｅａｌｅｓ他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９７、１１２、１３６）、トリパノソーマ  クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓａｍａ  ｃｒｕｚｉ）の感染から生じるシャーガス病（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２２３、３６５）、Ｅ．ｃｏｌｉの感染から生じるシガ様毒素の作用（Ｈａｒｅｌ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９２、５６、４０）、ブドウ球菌の感染から生じるエンテロトキシンＡの作用（Ｆｉｓｃｈｅｒ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０、１４４、４６６３）、髄膜炎菌の感染（Ｗａａｇｅ他、Ｌａｎｃｅｔ  １９８７、３５５；Ｏｓｓｅｇｅ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｃｉ．１９９６、１４４、１）、ならびにボレリア  ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）の感染（Ｂｒａｎｄｔ他、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０、５８、９８３）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍｅ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）の感染（Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ他、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９、５７、２８２７）、サイトメガロウイルスの感染（ＣＭＶ；Ｇｅｉｓｔ他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１６、３１）、インフルエンザウイルスの感染（Ｂｅｕｔｌｅｒ他、Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．１９８６、３４、４９１ａ）、センダイウイルスの感染（Ｇｏｌｄｆｉｅｌｄ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ′ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８９、８７、１４９０）、タイレル脳脊髄炎ウイルスの感染（Ｓｉｅｒｒａ他、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９３、７８、３９９）、およびヒト免疫不全症ウイルスの感染（ＨＩＶ；Ｐｏｌｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ′ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９０、８７、７８２；Ｖｙａｋａｒａｍ他、ＡＩＤＳ  １９９０、４、２１；Ｂａｄｌｅｙ他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７、１８５、５５）。
ｐ３８の阻害によってＴＮＦα産生が阻害されるので、ｐ３８の阻害剤は、上記の疾患の処置において有用である。
多数の疾患が、マトリックスを破壊するメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の過剰な活性または望ましくない活性により、あるいはメタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤に対するＭＭＰの割合のバランスが崩れることにより媒介されている。このような疾患には、下記が含まれる：変形性関節症（Ｗｏｅｓｓｎｅｒ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２５９、３６３３）、慢性関節リウマチ（Ｍｕｌｌｉｎｓ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８３、６９５、１１７；Ｗｏｏｌｌｅｙ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９７７、２０、１２３１；Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９１、３４、１０７６）、敗血症性関節炎（Ｗｉｌｌｉａｍｓ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９０、３３、５３３）、腫瘍転移（Ｒｅｉｃｈ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８８、４８、３３０７；Ｍａｔｒｉｓｉａｎ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ′ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８６、８３、９４１３）、歯周疾患（Ｏｖｅｒａｌｌ他、Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｒｅｓ．１９８７、２２、８１）、角膜潰瘍形成（Ｂｕｒｎｓ他、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９８９、３０、１５６９）、タンパク尿（Ｂａｒｉｃｏｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９８８、２５４、６０９）、アテローム性動脈硬化斑破裂から生じる冠状動脈血栓症（Ｈｅｎｎｅｙ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ′ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１、８８、８１５４）、動脈瘤性大動脈疾患（Ｖｉｎｅ他、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．１９９１、８１、２３３）、栄養障害型表皮水疱症（Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８２、７９、２０８）、外傷性関節傷害後の変性軟骨の喪失、ＭＭＰ活性によって媒介される骨減少症、一過性下顎関節疾患、および神経系の脱髄性（ｄｅｍｙｅｌａｔｉｎｇ）疾患（Ｃｈａｎｔｒｙ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８８、５０、６８８）。
ｐ３８の阻害によってＭＭＰ産生が阻害されるので、ｐ３８の阻害剤は、上記の疾患の処置において有用である。
ｐ３８阻害剤は、ＴＮＦα産生のネズミ類のリポ多糖類（ＬＰＳ）モデルを含むＴＮＦα産生の動物モデルにおいて活性である。ｐ３８阻害剤は、炎症性疾患の多数の標準的な動物モデルにおいて活性である。このような動物モデルには、ラットの足におけるカラゲナン誘導の水腫（浮腫）、ラットの足におけるアラカドン（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ）酸誘導の水腫（浮腫）、マウスにおけるアラカドン酸誘導の腹膜炎、胎児ラットの長骨再吸収、ネズミ類のＩＩ型コラーゲン誘導の関節炎、およびラットにおけるフロイントアジュバント誘導の関節炎が含まれる。従って、ｐ３８阻害剤は、上記のサイトカインおよび／またはタンパク質分解酵素の１つまたは複数によって媒介される疾患の処置において有用である。
新しい治療法が求められていることは、関節炎疾患の場合において特に重要である。変形性関節症、慢性関節リウマチ、および敗血症性関節炎の主な障害性作用は、関節軟骨の進行性喪失であり、それによる正常な関節機能の進行性喪失である。市販の薬学的薬剤は、この軟骨喪失を防止したり、遅らせることができないが、非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）が、痛みおよび腫脹を抑制するために投与されている。これらの疾患の最終的な結末は、関節機能の完全な喪失である。これは、関節置換手術によってしか処置できない。ｐ３８阻害剤は、軟骨喪失の進行を停止させるか、または軟骨を増大させ、そして手術の介入を回避するか、または遅らせる。
ポリアリールイミダゾール類および／またはポリアリールイミダゾール類を含有する化合物をｐ３８阻害剤として特許請求する特許がいくつか存在する（例えば、Ｌｅｅ他、国際特許公開ＷＯ９５／０７９２２；Ａｄａｍｓ他、国際特許公開ＷＯ９５／０２５９１；Ａｄａｍｓ他、国際特許公開ＷＯ９５／１３０６７；Ａｄａｍｓ他、国際特許公開ＷＯ９５／３１４５１）。アリールイミダゾール類は、３価鉄型のシトクロムＰ４５０camと複合体を形成することが報告されている（Ｈａｒｒｉｓ他、Ｍｏｌ．Ｅｎｇ．１９９５、５、１４３、およびその参考文献）。このような複合体形成によって、これらの化合物は、構造に関連した毒性を示し得るという懸念が生じる（Ｈｏｗａｒｄ−Ｍａｒｔｉｎ他、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．１９８７、１５、３６９）。従って、ｐ３８阻害剤は、さらに改良しなければならない。
発明の要旨
本発明は、アリール尿素と一般的には記載される化合物であって、ｐ３８媒介事象を阻害し、従って、サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１およびＩＬ−８など）およびタンパク質分解酵素（ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３など）の産生を阻害する化合物（アリールアナログおよびヘテロアリールアナログの両方を含む）を提供する。本発明はまた、ヒトまたは動物において、その産生がｐ３８による影響を受けるサイトカインによって媒介される疾患状態を処置する方法を提供する。そのようなサイトカインの例には、ＴＮＦα、ＩＬ−１およびＩＬ−８が含まれるが、これらに限定されない。本発明はまた、ヒトまたは動物において、その産生がｐ３８による影響を受けるプロテアーゼによって媒介される疾患状態を処置する方法を提供する。そのようなプロテアーゼの例には、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）およびストロメライシン（ＭＭＰ−３）が含まれるが、これらに限定されない。
従って、これらの化合物は、下記の様々な疾患状態の有用な治療薬剤である：慢性関節リウマチのような急性および慢性の炎症性疾患および／または免疫調節疾患、変形性関節症、敗血症性関節炎、リウマチ熱、骨再吸収、閉経後の骨粗鬆症、敗血症、グラム陰性菌敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシン性ショック、トキシックショック症候群、全身性炎症応答症候群、クローン病および潰瘍性大腸（結腸）炎を含む炎症性腸疾患、ヤーリッシュ−ヘルクスハイマー反応、喘息、成人呼吸窮迫症候群、急性肺線維症病、肺サルコイドーシス、アレルギー性呼吸疾患、硅肺症、炭坑労働者のじん肺症、肺胞傷害、肝不全、急性炎症時の肝臓疾患、重症アルコール性肝炎、熱帯熱マラリアおよび大脳マラリアを含むマラリア、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、うっ血性心不全、心臓疾患後の損傷、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、多発性硬化症における脱髄および稀突起神経膠細胞喪失を含む多発性硬化症（ＭＳ）、進行したガン、リンパ様悪性疾患、腫瘍転移、急性膵炎における全身性合併症を含む膵炎、感染、炎症およびガンにおける不完全な傷害治癒、歯周疾患、角膜潰瘍形成、タンパク尿、脊髄形成異常症候群、全身性エリテマトーデス、胆汁性肝硬変、腸壊死、乾癬、放射線傷害、ＯＫＴ３などのモノクローナル抗体を投与した後の毒性、虚血再灌流傷害と腎臓、肝臓、心臓および皮膚の同種移植片拒絶とを含む宿主対移植片反応、慢性肺同種移植片拒絶（閉塞性気管支炎）を含む肺同種移植片拒絶、ならびに全股関節置換による合併症、ならびに結核を含む感染性疾患、消化性潰瘍疾患時のヘリコバクター  ピロリの感染、トリパノソーマ  クルーズの感染から生じるシャーガス病、Ｅ．ｃｏｌｉの感染から生じるシガ様毒素の作用、ブドウ球菌の感染から生じるエンドトキシンＡの作用、髄膜炎菌の感染、ならびにボレリア  ブルグドルフェリの感染、梅毒トレポネーマの感染、サイトメガロウイルスの感染、インフルエンザウイルスの感染、タイレル脳脊髄炎ウイルスの感染、およびヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）の感染。
従って、本発明は、ｐ３８によって媒介される疾患、例えば、ｐ３８媒介プロセスによって産生および／または活性化される１つまたは複数のサイトカインまたはタンパク質分解酵素によって媒介される疾患を処置するための方法であって、下記の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
0004344960.tif 000002
上式において、
ＡはＣ6-12アリールまたはＣ5-12ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、必要に応じて、例えば、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ1、−ＮＲ12によって置換され；
Ｂは、
0004344960.tif 000003
であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり：
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＯＯＲ1、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、または−ＣＨ2ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、Ｃ3-5アルキルであり；
Ｒ6はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、水素であり；
Ｒ8は、メチルであり；
Ｒ9は、水素、メチルまたは−ＣＯ−Ｒ10であり；そして
Ｒ10は、水素、あるいは必要に応じて、ＮＲ62またはＣＯＯＲ6によって置換されるメチルである。
式Ｉにおいて、適切なヘテロアリール基Ａには、少なくとも１個が芳香族である１個〜２個の環を含有する５個〜１０個の炭素原子の芳香族環または環システムが含まれるが、これらに限定されない。この場合、１個または複数の環において、１個または複数の炭素原子、例えば、１個〜４個の炭素原子は、酸素原子、窒素原子、またはイオウ原子によって置換することができる。それぞれの環は、典型的には、５個〜６個の原子を有する。例えば、Ａは、２−チエニルもしくは３−チエニル、１，３，４−チアジアゾル−２−イルもしくは１，３，４−チアジアゾル−５−イル、７−インドリル、または８−キノリニル、あるいは、さらには、必要に応じて置換されたフェニル、２−チエニルもしくは３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリルなどであり得る。例えば、Ａは、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、または５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルであり得る。
適切なアルキル基および基（例えば、アルコキシなど）のアルキル部分には、本明細書を通じて、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが含まれ、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのすべての直鎖状および分枝状の異性体が含まれる。
適切なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
適切なアリール基には、例えば、フェニルならびに１−ナフチルおよび２−ナフチルが含まれる。
適切なハロゲン基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩが含まれる。ハロゲンは、１個の置換から完全な置換（すなわち、基のすべてのＨ原子がハロゲン原子によって置換されている）までが可能であり、ハロゲン原子種の混合置換もまた所与部分で可能である。
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ2またはＲ3が−ＣＯＯＲ1または−ＣＯＮＲ7Ｒ8である化合物（Ｒ1はＣ1-4アルキルであり；Ｒ7はＨであり、Ｒ8はメチルである）、およびＲ5がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである化合物が含まれる。
本発明はまた、下記の式ＩＩの化合物自体に関する：
0004344960.tif 000004
上式において、
ＡはＣ6-12アリールまたはＣ5-12ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、必要に応じて、例えば、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ1、−ＮＲ12によって置換され；
Ｂは、
0004344960.tif 000005
であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、−ＣＯＯＲ1、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、または−ＣＨ2ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、Ｃ3-5アルキルであり；
Ｒ6はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈであり；
Ｒ8は、メチルであり；
Ｒ9は、水素、メチル、または−ＣＯ−Ｒ10であり；そして
Ｒ10は、水素、あるいは必要に応じて、ＮＲ62またはＣＯＯＲ6によって置換されるメチルであり；
ただし、Ａは非置換ナフチルではなく、そしてＡが非置換フェニルである場合、Ｒ2は、−ＣＯＯＲ1または−ＣＯＯＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ1はＣ2-4アルキルであり、Ｒ5はイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
本発明はまた、下記の式ＩＩＩの化合物に関する：
0004344960.tif 000006
上式において、
ＡはＣ6-12アリールまたはＣ5-12ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、必要に応じて、例えば、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ1、−ＮＲ12によって置換され；
Ｂは、
0004344960.tif 000007
であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、−ＣＯＯＲ1、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、または−ＣＨ2ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、Ｃ3-5アルキルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈであり；
Ｒ8は、メチルであり；
Ｒ9は、水素、メチル、または−ＣＯ−Ｒ10であり；そして
Ｒ10は、水素、あるいは必要に応じて、ＮＲ62またはＣＯＯＲ6によって置換されるメチルであり；
ただし、
（ａ）Ａは非置換ナフチルではなく；
（ｂ）Ａが非置換フェニルである場合、Ｒ3は、−ＣＯＯＲ1または−ＣＯＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ5はイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；そして
（ｃ）Ｒ5がイソプロピルである場合、Ａは、ハロゲンによって置換されたフェニル以外であるか、または−ＯＲ1である。
本発明はまた、下記の式ＩＶの化合物に関する：
0004344960.tif 000008
上式において、
ＡはＣ6-12アリールまたはＣ5-12ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、必要に応じて、例えば、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ1、−ＮＲ12によって置換され；
Ｂは、
0004344960.tif 000009
であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、−ＣＯＯＲ1、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、または−ＣＨ2ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、Ｃ3-5アルキルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈであり；
Ｒ8は、メチルであり；
Ｒ9は、水素、メチル、または−ＣＯ−Ｒ10であり；そして
Ｒ10は、水素、あるいは必要に応じて、ＮＲ62またはＣＯＯＲ6によって置換されるメチルであり；
ただし、Ａが非置換フェニルである場合、Ｒ2はＣＯＯＲ1または−ＣＯＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ1はＣ2-4アルキルであり、Ｒ5はイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
本発明は、さらに、下記の式Ｖの化合物に関する：
0004344960.tif 000010
上式において、
ＡはＣ6-12アリールまたはＣ5-12ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、必要に応じて、例えば、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ1、−ＮＲ12によって置換され；
Ｂは、
0004344960.tif 000011
であり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、−ＣＯＯＲ1、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、または−ＣＨ2ＮＨＲ9であり；
Ｒ5は、Ｃ3-5アルキルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈであり；
Ｒ8は、メチルであり；
Ｒ9は、水素、メチル、または−ＣＯ−Ｒ10であり；そして
Ｒ10は、水素、あるいは必要に応じて、ＮＲ62またはＣＯＯＲ6によって置換されるメチルである。
本発明はまた、式Ｉの薬学的に受容可能な塩に関する。適切な薬学的に受容可能な塩は当業者には十分に知られており、無機酸および有機酸の塩基塩が含まれる。そのような酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸などが含まれる。さらに、式Ｉの薬学的に受容可能な塩は、例えば、置換基がカルボキシ基を含む場合には、薬学的に受容可能なカチオンを用いて形成させることができる。適切な薬学的に適するカチオンは当業者には十分に知られており、アルカリ金属カチオン（Ｌｉ+、Ｎａ+またはＫ+など）、アルカリ土類金属カチオン（Ｍｇ2+、Ｃａ2+またはＢａ2+など）、アンモニウムカチオン、および有機カチオンが含まれる。このような有機カチオンには、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から生じるカチオンなどの脂肪族置換アンモニウムカチオンおよび芳香族置換アンモニウムカチオンおよび四級アンモニウムカチオンが含まれる。
式Ｉ〜式Ｖの化合物は、この分野で知られているか、あるいは、知られている化学反応および手順を使用することによって調製することができる。しかしながら、下記の一般的な調製方法が、本発明の阻害剤を合成するときに当業者を助けるために提供される。より詳しい特定の実施例は、実験の部において示される。
一般的な調製方法
５−アルキル−３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルは、塩基（好ましくは、ＮａＯＭＥ）の存在下でチオグリコール酸メチルを２−アルキル−２−クロロアクリロニトリルと反応することによって作製することができる（Ｉｓｈｉｚａｋｉ他、日本国特許ＪＰ６０２５２２１；方法Ａ）。尿素の生成は、このようにして得られたアミンをイソシアネートまたはイソシアネート等価体で処理すること（方法Ａ）、あるいはホスゲンまたはホスゲン等価体によるアミンのイソシアネートまたはイソシアネート等価体への変換を行い、その後、第２のアミンと反応すること（方法Ｂ）のいずれかによって行うことができる。
0004344960.tif 000012
１つまたは複数のアリール基がＮＯ2またはその等価体で置換されている場合、この部分は、対応するアミンを得るために、例えば、Ｈ2およびパラジウム担持炭素による触媒的な水素化を使用するか、あるいは水素化物試薬、例えば、ＣｕＣｌとともにＫＢＨ4を使用して還元することができる（方法Ｃ）。
0004344960.tif 000013
この尿素は、ルイス酸触媒（例えば、チタンアルコキシド）を使用して、アルコール溶媒中でエステル交換を行うことができる。
0004344960.tif 000014
あるいは、アミンを、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとして保護し、その後、エステルをけん化することによって、アミノ基が保護された対応カルボン酸が得られる（方法Ｅ）。エステル生成は、アミン保護基に依存して、広範囲の標準的なプロトコルのいずれか、例えば、カルボジイミドカップリングを使用して行うことができる。最後に、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートに関して、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸源を使用して脱保護し、その後、方法Ａまたは方法Ｂのいずれかに例示されているような尿素生成を行うことによって、エステルアナログが得られる。
0004344960.tif 000015
アミドアナログは、方法Ｅで開示されている方法と類似する方法で得ることができる。アミンを、例えば、ベンジルカルバメートとして保護し、その後、例えば、触媒的なシアン化物の存在下でアミンを使用してアミド生成を行うことによって、保護されたアミドが得られる（方法Ｆ）。例えば、ベンジルカルバメートに関して、ＨＢｒ／酢酸または触媒的な水素化による脱保護を行い、その後、方法Ａに例示されているような尿素生成を行うことによって、アミドアナログが得られる。
0004344960.tif 000016
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステルを（例えば、ＫＯＨで）けん化することによってカルボン酸が得られ、これをホスゲンまたはホスゲン等価体と処理すると、２Ｈ−チエノ［３，３−ｄ］オキサジン−２，４（1Ｈ）−ジオンが得られる（方法Ｒ）。次いで、このチエノオキサジンをアリールアミンと反応することによって、置換された２−カルボキシチエニル尿素が得られる。例えば、ＳＯＣｌ2で活性化し、その後、アルコールで処理することによって、対応するエステルが得られる。あるいは、活性化した中間体を一級アミンまたは二級アミンと処理することによって、対応するアミドが得られる。
0004344960.tif 000017
アミドアナログはまた、メチルエステルのアルミニウムアミドによる直接的な処理（方法Ｇ）を行い、その後、方法Ａに例示されているような尿素生成を行うことによって得ることができる。
0004344960.tif 000018
カルボン酸アナログは、対応エステルの加水分解によって得ることができる。例えば、Ｃ−２ベンジルエステルを、例えば、Ｈ2およびパラジウム担持炭素を使用して触媒的に水素化することによって、チオフェン−２−カルボン酸が得られる（方法Ｈ）。
0004344960.tif 000019
一級アミドを含有する尿素は、例えば、ＢＨ3・ＴＨＦ溶液を使用して、アミノメチルアナログに還元することができる（方法Ｉ）。このようにして得られたアミンは、次いで、所望の官能基にすることができる。アミドの生成は、酸塩化物またはその等価体を使用して、あるいは標準的なカップリングプロトコルによって行うことができる。例えば、アミンは、アミノ基が保護されたグリシン（例えば、Ｎ−ＢＯＣ−グリシン）と、カルボジイミド触媒（例えば、ＤＣＣ）の存在下でカップリングを行い、その後、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートに関して、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸源を使用して保護基の標準的な除去を行うことができる。
0004344960.tif 000020
適切なアミン（図Ｉ〜図ＩＶに示されるＡを有するＡ−ＮＨ2）は、市販のものを使用することができ、あるいは、シュミット転移の任意の変形を使用するなどの任意のアミン形成反応によって得ることができる。従って、例えば、カルボン酸を、クロロギ酸エチルなどのホスゲン等価体およびアジ化物源で処理して、イソシアネートを得ることができる（方法Ｊ）。このイソシアネートは、水と反応させて、対応アミドにすることができ、あるいは第２のアミンと直接反応させて、尿素にすることができる（方法Ｊ）。
0004344960.tif 000021
２−アルキルフランを、例えば、ｎ−ＢｕＬｉを使用してリチウム化し、その後、２−フリルリチウムをＣＯ2で処理することによって、フラン−２−カルボン酸が得られる（方法Ｋ）。例えば、ｎ−ＢｕＬｉを使用してジアニオンを生成させ、その後、アジ化トシルとの反応、次いでジアゾメタン等価体による処理を行うことによって、アジドエステルが得られる。最後に、５−アルキル−３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルのフランアナログは、例えば、Ｈ2およびパラジウム担持炭素を用いたアジドの還元によって得ることができる（方法Ｋ）。アミノフランアナログは、方法Ａまたは方法Ｂのいずれかに例示されている方法と類似する方法で尿素に変換することができる。
0004344960.tif 000022
５−アルキル−３−アミノフラン−２−カルボン酸エステルはまた、グリコール酸メチルを塩基の存在下で２−アルキル−２−クロロアクリロニトリルと反応することによって得ることができる（方法Ｌ−１）。あるいは、５−アルキル−３−アミノフラン−２−カルボン酸エステルは、α−シアノケトンから得ることができる（方法Ｌ−２）。例えば、α−シアノケトンをミツノブ条件（例えば、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレート）下でグリコール酸アルキルと処理することによって、β−シアノエノールエーテルが得られる。このエノールエーテルを、ＫＯＢｕ−ｔ、ＮａＨまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基で処理することによって、所望するアミノフランが得られる。アミノフランアナログは、方法Ａまたは方法Ｂのいずれかに例示されている方法と類似する方法で尿素に変換することができる。
0004344960.tif 000023
アミノフランカルボン酸のアミドアナログは、（Ｌ−１またはＬ−２から得られる）メチルエステルのアルミニウムアミドによる直接的な処理（方法Ｍ）を行い、その後、方法Ａに例示されているような尿素生成を行うことによって得ることができる。
0004344960.tif 000024
ピロール−２−カルボン酸のエステル化、その後、フリーデル−クラフツアルキル化を行うことによって、５−アルキルアナログが得られる（方法Ｎ−１）。硫酸中における硝酸を用いたピロールの親電子ニトロ化によって、下記の３−ニトロ化合物および３，４−ジニトロアナログの分離可能な混合物が得られる（方法Ｎ−１）。ニトロ基を、例えば、水素およびパラジウム担持炭素を使用して還元することによって、アミンが得られる。このアミンの尿素への変換は、方法Ｂに例示されている方法と類似する方法（方法Ｎ−１）で、あるいはイソシアネートによる処理（方法Ｎ−２）で行うことができる。
0004344960.tif 000025
方法Ｎ−３に示すように、ピロール類のアミドアナログは、５−アルキル−３−ニトロピロール−２−カルボン酸を、標準的なカップリング条件（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥＤＣＩ）を使用して対応するアミドに変換し、その後、方法Ｎ−１および方法Ｎ−２に例示されているようなニトロ基の還元および尿素生成を行うことによって得ることができる。
0004344960.tif 000026
方法Ｎ−１で得られる３−ニトロピロールはまた、アルキル化剤で処理してＮ−アルキル−３−ニトロピロールにすることができる（方法Ｏ）。ニトロ基の還元および尿素生成は、方法Ｎ−１に例示されている方法に類似する方法で行われる。
0004344960.tif 000027
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルは、シアノ酢酸メチルを元素状イオウの存在下で３，３−ジメチルブチルアルデヒドと反応することによって得ることができる（Ｇｅｗａｌｄ他、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９９６、９９、９４；方法Ｐ）。尿素の生成は、このようにして得られたアミンのイソシアネートまたはイソシアネート等価体による処理（方法Ｐ）、あるいはホスゲンを用いる処理（方法Ｑ）またはホスゲン等価体を用いる処理（方法Ｓおよび方法Ｔ）によってアミンのイソシアネートまたはイソシアネート等価体への変換を行い、その後、第２のアミンとの反応によって行うことができる。
0004344960.tif 000028
同様に、３−カルバモイル−２−チエニルアミンの生成、その後のイソシアネートによる処理によって、対応する尿素が得られる（方法Ｕ）。
0004344960.tif 000029
本発明はまた、式Ｉ〜式Ｖの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的な組成物を包含する。
化合物は、投薬ユニット処方物で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入またはスプレーによって投与、あるいは直腸投与を行うことができる。用語「注射による投与」には、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、および非経口注射、ならびに注入技法の使用が含まれる。１つまたは複数の化合物は、１つまたは複数の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアおよび他の活性な成分（所望する場合）とともに存在し得る。
経口使用を目的とする組成物は、薬学的組成物の製造に関してこの分野で知られている任意の適切な方法に従って調製することができる。そのような組成物は、口当たりの良い調製物を得るために、稀釈剤、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合された活性成分を含有する。このような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な稀釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；および結合剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよい。あるいは、錠剤は、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続した作用が得られるように、知られている技術によってコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。これらの化合物はまた、固体の迅速放出形態で調製することができる。
経口使用に関する処方物はまた、活性成分が不活性な固体稀釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されているハードゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が水またはオイル媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供され得る。
水性懸濁剤を製造するのに適切な賦形剤と混合されている活性物質を含有する水性懸濁剤もまた使用することができる。そのような賦形剤は、懸濁用薬剤であり、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。水性懸濁剤はまた、１つまたは複数の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の風味剤、および１つまたは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有することができる。
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適切な分散性の粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁用薬剤、および１つまたは複数の保存剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁用薬剤は、既に上記の薬剤によって例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤もまた存在させることができる。
本発明の化合物はまた、非水の液体処方物の形態で、例えば、活性成分を植物油（例えば、ピーナッツオイル（ａｒａｃｈｉｓ  ｏｉｌ）、オリーブ油、ゴマ油またはピーナッツオイル）、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって処方され得るオイル状懸濁剤の形態であり得る。オイル状懸濁剤は、増粘剤（例えば、蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコール）を含有することができる。上記に示されている甘味剤、および風味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
本発明の薬学的な組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはピーナッツオイル）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適切なエマルション化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、およびそのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。エマルションはまた、甘味剤および風味剤を含有することができる。
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方することができる。そのような処方物はまた、緩和剤、保存剤、風味剤および着色剤を含有することができる。
本発明の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐薬の形態で投与することができる。このような組成物は、通常の温度で固体であり、直腸の温度で液体になり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する非刺激性の適切な賦形剤とともに、薬物を混合することによって調製することができる。そのような物質には、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
式Ｉ〜式Ｖの化合物について本明細書中に開示されているすべての使用方法に関して、１日あたりの経口投薬量は、好ましくは、０．０１ｍｇ／Ｋｇ体重〜２００ｍｇ／Ｋｇ体重である。静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射および非経口注射ならびに注入技術の使用を含む注射による投与に関する１日あたりの投薬量は、好ましくは、０．０１ｍｇ／Ｋｇ体重〜２００ｍｇ／Ｋｇ体重である。１日あたりの直腸投薬量は、好ましくは、０．０１ｍｇ／Ｋｇ体重〜２００ｍｇ／Ｋｇ体重である。１日あたりの局所投薬量は、好ましくは、１日あたり１回〜４回の間で投与される０．１ｍｇ〜２００ｍｇである。１日あたりの吸入投薬量は、好ましくは、０．０１ｍｇ／Ｋｇ体重〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。
投与の個々の方法は様々な要因に依存し、そのすべてが、治療薬を投与するときには日常的に考慮されることは当業者により理解されている。ある患者に関する具体的な投与レベルは、投与される化合物の比活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間および投与経路、排出速度など含む様々な要因に依存することもまた当業者によって理解されている。処置の最適な計画、すなわち、所定の日数にわたって行われる処置様式および投与される式Ｉ〜式Ｖの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の１日あたりの投薬回数は、処置試験の従来の方式を使用して当業者によって確認できることがさらに当業者によって理解されている。
上記および下記に引用されているすべての特許出願、特許および刊行物の開示はすべて、参考として本明細書中に援用される。
下記の実施例は、例示目的のためにのみ示され、本発明をいかなる点においても限定することを意図せず、そしてそのように解釈してはならない。
実施例
反応はすべて無水アルゴンあるいは無水窒素の陽圧下で火炎乾燥あるいは炉乾燥したガラス容器中で実施し、特に記載がないかぎり磁気撹拌した。感受性の高い液体および溶液は注射器またはカニューレを用いて移し、ゴム隔壁を通して反応容器に導入した。特に記載がないかぎり、「減圧下で濃縮」との語は、約１５ｍｍＨｇでのＢｕｃｈｉ回転減圧蒸発器の使用をさす。バルブ・トゥ・バルブ濃縮はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置を用いて実施し、これらの場合の温度は炉の温度をさす。
温度はすべてセ氏温度（℃）で補正せずに報告している。特に記載がないかぎり、すべての割合およびパーセンテージは容量ベースである。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と１，２-ジメトキシエタン（ＤＭＥ）をカリウムから２回蒸留し、ジエチルエーテルをベンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留し、ＣＨ2Ｃｌ2をＣａＨ2から蒸留したことを除いて、市販のグレードの試薬および溶媒をさらなる精製を行わずに使用した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎ(R)プレコーティングガラス裏打ちシリカゲル６０Ａ  Ｆ-２５４  ２５０μｍプレートで実施した。プレートの視覚化は次の手法のひとつまたはそれ以上によって行った：（ａ）紫外線照明、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）リンモリブデン酸の１０％エタノール溶液中でのプレートの液浸とそれに続く加熱、（ｄ）硫酸セリウム溶液中でのプレートの液浸とそれに続く加熱、および／あるいは（ｅ）２，４-ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液中でのプレートの液浸とそれに続く加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０-４００メッシュのＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ(R)シリカゲルを用いて実施した。回転クロマトグラフィーは、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｒｏｍｔｏｒｏｎで前鋳造ＳｉＯ2プレート（Ａｌｌｔｅｃｈ(R)）を用いて実施した。
融点（ｍｐ）はＴｈｏｍａｓ-Ｈｏｏｖｅｒ融点測定器あるいはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６６自動融点測定器を使用して測定し、補正する。フーリエ変換赤外スペクトルはＭａｔｔｓｏｎ  ４０２０  Ｇａｌａｘｙ  Ｓｅｒｉｅｓ分光光度計を使用して測定した。プロトン（1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｍｅ4Ｓｉ（ｄ  ０．００）または残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ3  δ７．２６；ＭｅＯＨ  δ３．３０；ＤＭＳＯ  δ２．４９）を標準としてＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ-Ｏｍｅｇａ  ３００（３００ＭＨｚ）で測定した。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、溶媒（ＣＤＣ13  δ７７．０；ＭｅＯＤ-ｄ3  δ４９．０；ＤＭＳＯ-ｄ6  δ３９．５）を標準としてＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ-Ｏｍｅｇａ  ３００（７５ＭＨｚ）で測定した。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はいずれも電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルあるいは高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルとして測定した。電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ-ＭＳ）は、サンプル導入のためのＶａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ脱離化学イオン化プローブを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量分析計で測定した。イオン源は２５０℃に保持した。電子衝撃イオン化は電子エネルギー７０ｅＶ、捕捉電流３００μＡで実施した。液体セシウム二次イオン質量スペクトル（ＦＡＢ-ＭＳ）、最新バージョンの高速原子衝撃はＫｒａｔｏｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  １-Ｈスペクトロメータを用いて測定した。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ-ＭＳ）は、メタンまたはアンモニアを試薬ガスとして（１×１０-4トルから２．５×１０-4トル）Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＳ-Ｅｎｇｉｎｅ（５９８９Ａ）を用いて測定した。直接導入脱離化学イオン化（ＤＣＩ）プローブ（Ｖａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は、１０秒間０-１．５アンペアから開始して、サンプルのすべての痕跡が消失するまで（〜１-２分間）１０アンペアに保持した。ＨＰＬＣエレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ-ＭＳ）は、四つ一組のポンプを備えたＨｅｗｌｅｔｔ-Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ、可変波長検出器、Ｃ-１８カラム、およびエレクトロスプレーイオン化によるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を用いて測定した。スペクトルは、ソース中のイオン数に従った可変イオン時間を用いて１２０-８００原子質量単位から走査した。ガスクロマトグラフィー-イオン選択質量スペクトル（ＧＣ-ＭＳ）は、ＨＰ-１メチルシリコンカラム（０．３３ｍＭコーティング；２５ｍ×０．２ｍｍ）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０ガスクロマトグラフおよびＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７１  Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（イオン化エネルギー７０ｅＶ）を用いて測定した。元素分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＮＪが行う。
すべての化合物が、割り当てられた構造に一致するＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳ、および元素分析またはＨＲＭＳのいずれかを示した。
略語および頭字語リスト
ＡｃＯＨ  酢酸
ＣＩ  化学イオン化
ＤＭＡＰ  ４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ  １，２-ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミドＥＩ  電子衝撃
Ｅｔ3Ｎ  トリエチルアミン
Ｅｔ2Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  サクサンエチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＡＢ  高速原子衝撃
ＧＣ-ＭＳ  ガスクロマトグラフィー質量スペクトル
ｈｅｘ  ｎ-ヘキサン
ＦＴＩＲ  フーリエ変換赤外線
ＨＰＬＣ  ＥＳ-ＭＳ  高圧液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量スペクトルＨＲＭＳ  高分解能質量スペクトル
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＬＲＭＳ  低分解能質量スペクトル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ  石油エーテル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯＥｔ）4  テトラエトキシチタン（ＩＶ）
ＴＭＳＣｌ  塩化トリメチルシリル
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＨＮ2  （トリメチルシリル）ジアゾメタン
ウリドヘテロ環の合成のための一般的方法
方法Ａ
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-イソプロピル-３-チエニル）-Ｎ’-（フェニル）尿素（実施例１）の合成。
0004344960.tif 000030
ステップ１
ＮａＯＭｅ（１４ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液にチオグリコール酸メチル（２２．３ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、その後３-クロロ-４-メチル-２-ペンテンニトリル（３２．４ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を加えて、溶液を還流温度で９０分間加熱した。２０℃に冷却したあと、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３-アミノ-５-イソプロピルチオフェン-２-カルボン酸メチル（８．０ｇ、１６％）を得た。
ステップ２
３-アミノ-５-イソプロピルチオフェン-２-カルボン酸メチル（０．０５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液にイソシアン酸フェニル（０．０２４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、生じた混合物を還流温度で６時間加熱し、その後２０℃に冷却すると、その間にＮ-（２-カルボメトキシ-５-イソプロピル-３-チエニル）-Ｎ’-（フェニル）尿素が溶液から晶出した（０．０１４ｇ、１８％）；融点１０８-１０℃；ｍｐ１０８−１０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３（ｄ，６Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ+）。
方法Ａを用いて合成される選択化合物：
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例５）：融点１２４-６℃；ｍｐ１２４−６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．８，３１．７（３Ｃ），３５．２，５１．６，１０４．９，１１７．２，１２１．４（２Ｃ），１２９．７（２Ｃ），１３４．０，１３５．１，１４５．９，１５２．２，１６４．４，１６５．０。
方法Ｂ
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-フルオロフェニル）尿素（実施例５４）の合成。
0004344960.tif 000031
ステップ１
０℃のホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、７．９ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に、３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸メチル（１．０８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（１．６ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、４．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温までゆっくり温度上昇させ、その温度で３０分間撹拌した。生じたスラリーを減圧下で濃縮して、イソシアン酸２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニルと塩酸ピリジニウムの混合物を黄色の固体として得た。イソシアン酸２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３６（ｓ，９Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ）。混合物はさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
ステップ２
方法Ｂ、ステップ１で調製したイソシアン酸２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニルを無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。４-フルオロアニリン（１，１３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えて、生じた溶液を室温で１４時間撹拌した。生じた混合物をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）で希釈し、その後１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗った。結合水層をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で逆抽出した。結合有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して黄褐色の固体（１．６１ｇ）を得、これを再結晶させて（ＣＨ2Ｃｌ2）、Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-フルオロフェニル）尿素を白色固体として得た（１．３４ｇ、２段階で７５％）：融点１６０-２℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．４５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８），８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３１．７（３Ｃ），３５．２，５１．６，１０５．１，１１５．９（ｄ，ＪC-F＝２２．０Ｈｚ，２Ｃ），１１７．１，１２３．２（ｄ，ＪC-F＝７．３Ｈｚ，２Ｃ），１３３．７（ｄ，ＪC-F＝２．４Ｈｚ，１Ｃ），１４５．８１４８．６，１５２．２，１５９．６（ｄ，ＪC-F＝２４４．１Ｈｚ，１Ｃ），１６４．７，１６５．１；ＦＡＢ＝ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３５１（Ｍ＋Ｈ，３３％）。
方法Ｂを用いて合成される選択化合物：
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（３-メチルフェニル）尿素（実施例９）：融点７０-２℃；ｍｐ７０−２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４（ｓ，９Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３４７（Ｍ＋Ｈ，５６％）。
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（５-シクロプロピル-２-チアジアゾリル）尿素（実施例１６）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），１０．００ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３８１（Ｍ＋Ｈ，１８％）。
方法Ｃ
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（２-アミノフェニル）尿素（実施例１１）の合成。
0004344960.tif 000032
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（２-ニトロフェニル）尿素を方法Ｂで述べたのと類似した方法で合成した。
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（２-ニトロフェニル）尿素（０．０７８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中スラリーをＨ2（１気圧）下に２０℃で１８時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ(R)を加えてスラリーを濾過した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製し、Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（２-アミノフェニル）尿素を気泡として得た（０．０６０ｇ、８３％）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，部分スペクトル）δ１．４（ｓ，９Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），６．８−７．３（ｍ，４Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３４８（Ｍ＋Ｈ，３４％）。
方法Ｄ
Ｎ-（２-カルボエトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例６）の合成。
0004344960.tif 000033
Ｔｉ（ＯＥｔ）4（０．１０ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ、１１．８当量）、Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．０１４ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を還流温度で３６時間加熱した。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油をＥｔＯＡｃに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製して、Ｎ-（２-カルボエトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．００８６ｇ、５９％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４．３，２０．８，３１．８（３Ｃ），３５．２，６０．６，１０５．１，１１７．２，１２１．０（２Ｃ），１２９．７（２Ｃ），１３３．８，１３５．２，１４５．９，１５２．１，１６４．２，１６４．８。
方法Ｅ
Ｎ-（２-カルボ-１-プロプ-２-エニルオキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例８）の合成。
0004344960.tif 000034
ステップ１
０℃の３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸メチル（１０．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６．５７ｇ、４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（１８８ｍＬ）溶液に炭酸水素ジ第三ブチル（１１．３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。ピリジン溶液を室温まで温度上昇させ、６日間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮して橙色の固体を得、かかる固体をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）と１Ｍ  Ｈ3ＰＯ4（１００ｍＬ）に分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）であらし、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。生じた淡橙色固体を再結晶させて（ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ）、３-（Ｎ-カルボ-第三ブトキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸メチルをオフホワイト色の固体（１２．００ｇ、８２％）として得た：Ｒf０．６５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２８．６（３Ｃ），３２．０（３Ｃ），３５．４，５１．８，８１．１，１０５．２，１１６．６，１４５．７，１５２．４，１６４．５，１６５．０。
ステップ２
３-（Ｎ-カルボ-第三ブトキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸メチル（１０．７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＨ2Ｏの２：１：１混合物（３４０ｍＬ）に溶かした溶液にＮａＯＨ（４．０９ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。生じた溶液を６０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に分離した。１０％ＨＣｌ溶液を加えて水相をｐＨ2に調整し、その後ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、３-（Ｎ-カルボ-第三ブトキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸を橙色の固体として得た（６．６ｇ、６５％）。この物質をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。当該カルボン酸の分析サンプルはさらに精製した：融点１８７-８℃、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒｆ０．１７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２８．２（３Ｃ），３１．８（３Ｃ），３５．４，８１．３，１０４．６，１１６．７，１４６．７，１５１．９，１６６．６，１６９．３；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３００（Ｍ＋Ｈ，３０％）。
ステップ３
３-（Ｎ-カルボ-第三ブトキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（０．０４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（０．００８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。ＣＨ2Ｃｌ2混合物を室温で３日間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、３-（Ｎ-カルボ-第三ブトキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸アリル（０．１５ｇ、６５％）を無色の油として得た：ＴＬＣ（５０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）Ｒｆ０．６３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．９８（ｍ，１Ｈ），７．６８，９．３５；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２８．２（３Ｃ），３１．８（３Ｃ），３５．２，６４．９，８０．８，１０４．９，１１６．４，１１８．１，１３２．０，１４５．６，１５２．１，１６４．０，１６４．４。
ステップ４
３-（Ｎ-カルボ-第三ブトキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸アリル（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１１．０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、１０当量）に溶解した。生じた溶液を室温で５日間撹拌し、ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液を用いて、残留物をＳｉＯ2の栓を通して濾過し、３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸アリルを（０．０８８ｇ、９５％）黄色の油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，１．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．１，１．５，１Ｈ），５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９２−６．０３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ）。この物質をさらなる精製を行わずに使用した。
ステップ５
０℃の３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸アリル（０．０８８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、４．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液にホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ、０．６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温までゆっくり温度上昇させ、２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、４-メチルアニリン（０．０８３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えて、生じた溶液を室温で１４時間撹拌した。ＴＨＦ混合物をＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）で希釈し、生じた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗い、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製し、Ｎ-（２-カルボ-１-プロプ-エニルオキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．０８７ｇ、６０％）を白色固体として得た：融点５２-６２℃、ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．３４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３６（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．６９（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．９８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．８，３１．７（３Ｃ），３５．２，６５．０，１０４．９，１１７．２，１１８．２，１２１．３（２Ｃ），１２９．７（２Ｃ），１３１．９，１３４．０，１３５．０，１４６．１，１５１．２，１６４．３，１６５．６；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３７３（Ｍ＋Ｈ，１３％）。
方法Ｅを用いて合成される選択化合物：
Ｎ-（２-（カルボ-２-プロピルオキシ）-５-第三ブチル-３-チエニル-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例７）：融点７２-８６℃、ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．３４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．８，２１．９（２Ｃ），３１．８（３Ｃ），３５．２，６８．２，１０５．６，１１７．２，１２１．２（２Ｃ），１２９．７（２Ｃ），１３３．８，１３５．１，１４５．７，１５２．１，１６３．９，１６４．４；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３７５（Ｍ＋Ｈ，７０％）。
Ｎ-（２-（カルボ-１-プロピルオキシ）-５-第三ブチル-３-チエニル-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例５３）：融点５９-６６℃、ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．３８；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．６９（ａｐｐヘキサン，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．３，２０．８，２２．０，３１．７（３Ｃ），３５．２，６６．１，１０５．３，１１７．２，１２１．２（２Ｃ），１２９．７（２Ｃ），１３３．９，１３５．０，１４５．７，１５２．１，１６４．２，１６４．８；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３７５（Ｍ＋Ｈ，３６％）。
方法Ｆ
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例２２）の合成。
0004344960.tif 000035
ステップ１
３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸メチル（２０．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（８０．４ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．１０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、トルエン（４００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の溶液を還流温度で１８時間加熱した。揮発分を減圧下で除去した。生じた油をＥｔＯＡｃに溶解して、水および濃厚ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、３-（Ｎ-カルボベンジルオキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸メチルを定量的収率で原油として得た。
ステップ２
頭部ねじ栓付き容器に入れたメチルアミンのＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に３-（Ｎ-カルボベンジルオキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸メチル（１３．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、反応混合物を５０℃で８時間加熱した。生じた溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水と濃厚ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｎ-メチル-３-（Ｎ-カルボベンジルオキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボキサミド（２．７６ｇ、２０％）を得た。
ステップ３
Ｎ-メチル-３-（Ｎ-カルボベンジルオキシアミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボキサミド（２．７６ｇ、８ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒとＡｃＯＨの１：１容量／容量溶液（１００ｍＬ）に溶解し、２４時間３０℃に加熱した。酸性溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ４に調整した。メチルアミン（４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、生じた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、Ｎ-メチル-３-アミノ-５-第三ブチルチエニル-２-カルボキサミド（０．０９２ｇ、５４％）を得た。
ステップ４
Ｎ-メチル-３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボキサミド（０．６０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）と４-イソシアン酸メチルフェニル（０．３６ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を還流温度で１８時間加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、生じた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．４２ｇ、４４％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），５．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｇ
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-フルオロフェニル）尿素（実施例２５）の合成。
0004344960.tif 000036
ステップ１
０℃の塩酸メチルアミン（９．５１ｇ、１４１ｍｍｏｌ、３．１当量）の無水トルエン（６００ｍＬ）スラリーをＡｌＭｅ3（トルエン中２Ｍ、７０ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、３．１当量）で１０分以上処理した。生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、その後室温まで温度上昇させ、４０分間撹拌した。３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸メチル（９．８７ｇ、４６ｍｍｏｌ）をアルミニウムアミド溶液に加えた。生じた混合物を還流温度で３日間加熱し、０℃に冷却して、６Ｎ  ＨＣｌ溶液を滴加した。クエンチングした混合物を２０％ＫＯＨ溶液（９５ｍＬ）で塩基性にした。生じたスラリーをＨ2Ｏ（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に分配し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。結合有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、Ｎ-メチル-３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボキサミド（９．４７ｇ、９７％）を緑黄色固体として得た：ｍｐ２３０−１℃；ＴＬＣ（２０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf０．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２
Ｎ-メチル-３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボキサミド（７．６３ｇ、３６ｍｍｏｌ）と４-イソシアン酸フルオロフェニル（４．９３ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン（１００ｍＬ）スラリーを還流温度で３時間加熱し、その間に混合物を清澄化させ、その後新たな沈殿物を生じさせて、それを高温の間に濾過した。生じた固体をヘキサンで洗い、減圧下で乾燥して、Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチルチエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（１０．２ｇ、８１％）を得た：ｍｐ２０３−４℃；ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf０．６１；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２５．８，３１．６（３Ｃ），３４．５，１０７．４，１１５．２（ｄ，ＪC-F＝２２．０Ｈｚ，２Ｃ），１１７．３，１２０．１（ｄ，ＪC-F＝７．３Ｈｚ，２Ｃ），１３６．１（ｄ，ＪC-F＝２．４Ｈｚ，２Ｃ），１４３．１，１５１．６，１５７．４（ｄ，ＪC-F＝２３８．１Ｈｚ，１Ｃ），１５８．０，１６４．３；ＥＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３４９（Ｍ+，１３％）。
方法Ｇを用いて合成される選択化合物：
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例２３）：ｍｐ１０１−４℃，ＴＬＣ（２０％  ＥｔＯＡｃヘキサン）Ｒf０．１８；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５．６，２６．３，２８．２，３１．８（３Ｃ），３５．０，１０６．８，１１８．１，１２０．２（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），１３５．９，１３９．５，１４４．５，１５２．１，１５９．５，１６５．６；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３６０（Ｍ＋Ｈ，１４％）。
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-イソプロピルフェニル）尿素（実施例２４）：ｍｐ１１３−２０℃，ＴＣＬ（２０％  ＥｔＯＡｃ．ｈｅｘａｎｅ）Ｒf０．２０；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５．８（２Ｃ），２５．９，２７．５，３１．６（３Ｃ），３４．５，１０７．３，１１８．５（２Ｃ），１２７．８（２Ｃ），１３７．２，１３７．５，１４３．２，１５１．６，１５７．９，１６４．３；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３７４（Ｍ＋Ｈ，５０％）。
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（２，４-ジメチルフェニル）尿素（実施例２７）：ｍｐ１９５−６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３５９（Ｍ+，７％）。
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（３-クロロ-４-メチルフェニル）尿素（実施例２８）：ｍｐ１７８−９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３７９（Ｍ+，３０％），３８１（Ｍ+＋２，１４％）。
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（３-フルオロ-４-メチルフェニル）尿素（実施例２９）：ｍｐ１８２−３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），２．１３（ｄ，ＪF-H＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３６４（Ｍ＋Ｈ，１０％）。
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（３-クロロ-４-フルオロフェニル）尿素（実施例３０）：ｍｐ２０３−４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３５９（Ｍ＋Ｈ，５２％），３８６（Ｍ＋２＋Ｈ，２２％）。
方法Ｈ
Ｎ-（２-カルボキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例４）の合成。
0004344960.tif 000037
Ｎ-（２-カルボベンジルオキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素を方法Ｅで述べたように合成した。
Ｎ-（２-カルボベンジルオキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．１９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１９ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）を加えた。生じた懸濁液をＰａｒｒ(R)シェーカー中Ｈ2（５２ｐｓｉ）で１８時間処理した。Ｃｅｌｉｔｅ(R)のパッドを通してスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ-（２-カルボキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．１２ｇ、９０％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１３（ｓ，９Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ）３３３（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｉ
Ｎ-（２-（Ｎ-グリシルアミノメチル）-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例５１）の合成。
0004344960.tif 000038
ステップ１
Ｎ-（２-カルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素を方法Ｆで述べたのと類似した方法で合成した。
ＢＨ3ＴＨＦの溶液（１．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）にＮ-（２-カルバモイル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、生じた混合物を還流下で４８時間加熱した。室温に冷却したあと、濃塩酸溶液を加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０．１％ＮＨ4ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、Ｎ-（２-アミノメチル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．１８ｇ、８５％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
室温のＮ-（２-アミノメチル-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ-カルボ-第三ブトキシグリシン（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイイミド（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および一水化１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。生じた混合物を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＣｌ溶液で洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製し、Ｎ-（２-（Ｎ-（Ｎ-カルボ-第三ブトキシグリシル）アミノメチル）-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．１２ｇ、４０％、実施例５２）：ｍｐ  １７４-１７６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（Ｓ，９Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｂｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３
室温のＮ-（２-（Ｎ-（Ｎ-カルボ-第三ブトキシグリシル）アミノメチル）-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．０５０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、６２当量）を加えた。生じた混合物を３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗って乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2について２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、Ｎ-（２-（Ｎ-グリシルアミノメチル）-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．０１９ｇ、４８％）を得た：ｍｐ  ９３−６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１４（ｓ，９Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，７Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ）。
方法Ｉを用いて合成される選択化合物：
Ｎ-（２-（Ｎ-アセチルアミノメチル）-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例５０）：ｍｐ  ２０３−５℃；1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．３（ｓ，９Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），８．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｊ
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチル-２-チエニル）尿素（実施例１５）の合成。
0004344960.tif 000039
ステップ１
３-メチルチオフェン（５ｍＬ、５１．７５ｍｍｏｌ）、過硫酸ナトリウム（１８．４８ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（５．８１ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ）の酢酸（５００ｍＬ）溶液を還流温度まで加熱した。ゆるやかな流れの一酸化炭素を３時間溶液に泡立てて通気させた。反応生成物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。Ｃｅｌｉｔｅ(R)を加えて溶液を濾過し、その後シリカゲルのパッドを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ  ＫＯＨ溶液で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで洗い、濃塩酸液でｐＨをゼロに調整して、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、減圧下で濃縮して、３-メチルチオフェン-２-カルボン酸と４-メチルチオフェン-２-カルボン酸の混合物（１．８６ｇ、２５％）を得た。
ステップ２
−１５℃の３-メチルチオフェン-２-カルボン酸と４-メチルチオフェン-２-カルボン酸の混合物（１．１１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍＬ）溶液にクロロギ酸エチル（１．１２ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。アセトン溶液を１５分間撹拌し、ＮａＮ3（０．８６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を３０分間撹拌し、その後ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、飽和ＮａＣｌ溶液と水の１：１容量／容量混合物で洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アジドエステルの混合物（０．９１ｇ、７０％）を得、これをさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
ステップ３
アジドエステル混合物（０．１２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、１００℃に５時間加熱して、その後２０℃に冷却した。３-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-２-カルボン酸メチル（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃に１８時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、続いて順相ＨＰＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチル-２-チエニル）尿素（０．０８２ｇ、４６％）およびＮ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（３-メチル-２-チエニル）尿素（０．０１８ｇ、１０％）を得た。Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（３-メチル-２-チエニル）尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｂｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）９．７０（ｓ，１Ｈ），ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３５３（Ｍ＋Ｈ，８８％）。Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチル-２-チエニル）尿素：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｂｓ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３５３（Ｍ＋Ｈ，３０％）。
方法Ｊを用いて合成される選択化合物
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（５-メチル-２-チエニル）尿素（実施例１４）：ｍｐ  １１８−２０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｂｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３５３（Ｍ＋Ｈ，５６％）。
方法Ｋ
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-フリル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例３２）。
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ステップ１
−７８℃の２-第三ブチルフラン（４．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にＮ2下でｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。３０分後、冷却浴を氷浴に交換し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ドライアイスから発生させ、無水Ｎａ2ＳＯ4塔で乾燥した無水ＣＯ2を、−７８℃で２０分間、その後は０℃で反応混合物に泡立てて通気させた。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃厚ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸を微黄色の固体（４．２ｇ、６９％）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），６．１１（ｄ  １Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１１．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ステップ２
５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ2下で−７８℃に冷却し、その後ｎ-ブチルリチウム（ヘキサン溶液中１．６Ｍ、１５．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴加した。３０分後、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＴｓＮ3（２．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）をカニューレを通して滴加し、次に洗浄用の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を滴加した。黄色の溶液を２時間にわたって０℃まで温度上昇させ、その後ＫＯＡｃ（６ｇ、６０ｍｍｏｌ、５当量）６ｇを加えて、懸濁液を速やかに室温で１４時間撹拌した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、水で抽出した。水相を１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで十分に抽出した。有機相を濃厚ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。生じた赤色の油をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、その後ＴＭＳＣＨＮ2（ヘキサン中２．０Ｍ、４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を濃縮し、油をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して無色の油（１．７２ｇ）を得た。生成物を1Ｈ  ＮＭＲによって分析すると、同時溶出する３-アジド-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチルと５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチルの約２：３の混合物を示した。３-アジド-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチル：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）２９６５（ｓ），２１１８（ｓ），１７２３（ｓ）ｃｍ-1。混合物をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
ステップ３
３-アジド-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチルと５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチル混合物（１．７２ｇ）およびセロソルブ（３０ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を順次排気し、Ｈ2で３回パージした。次に反応混合物をＨ2（４０ｐｓｉ）下で１時間振とうし、ＥｔＯＡＣで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ(R)のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチル（０．７３ｇ、３４％）、次いで３-アミノ-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチル（０．５９ｇ、５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸から２５％の収率）を得た。３-アミノ-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチル：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２８．３，３２．８，５０．５，９８．３，１２４．１，１４４．９（ｂｒ），１６０．５，１６８．１，１７８．７；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）３３３０−２９５０（ｂｒ，ｓ），２８５０（ｍ），１６８０（ｓ），１６３７（ｓ），１５３７（ｓ），１３４６（ｓ），１１３１（ｓ）ｃｍ-1。
ステップ４
ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、１．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１０当量）を３-アミノ-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチル（０．０５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とピリジン（１．０ｍＬ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液に室温で速やかに加えた。３０分後、橙色の懸濁液を減圧下で濃縮し、その後順次無水トルエン（１ｍＬ）を充填し、濃縮した（２倍）。最後に、無水トルエン（３ｍＬ）、次いでｐ-トルイジン（０．１００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．７当量）を加えた。橙色の混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｍ  ＨＣｌ溶液および濃厚ＮａＣｌ溶液で洗い、その後乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-フリル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．０８０ｇ、９６％）を微黄色の油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．６，２８．３（３Ｃ），３３．０，５１．０，１００．１，１２１．４（２Ｃ），１２６．０，１２９．５（２Ｃ），１３４．０，１３４．８，１３７．７，１５２．５，１６０．５，１６８．２；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）３４００−３２００（ｂｒ，ｍ），２９６６（ｓ），１６７６（ｓ），１６２２（ｓ），１５３６（ｓ），１３０６（ｓ），１０９７（ｍ）ｃｍ-1。
方法Ｌ-１
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-フリル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例３２）。
0004344960.tif 000041
ステップ１
３-クロロ-４，４-ジメチル-２-ペンテンニトリルを文献の方法（Ｈａｔｃｈｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８９、２６、１５７５）に従って調製した。ＰＯＣｌ３（２２．４ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、２．４当量）をＤＭＦ（２０．２ｍＬ、０．２６ｍｏｌ、２．６当量）の０℃溶液に、温度を２０℃以下に保ちながらゆっくりと加えた。生じた桃色の固体を４０℃に加熱し、生じた赤色溶液にピナコロン（１２．５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加えて、この混合物を５５℃で２時間、７５℃で２時間加熱した。ＮＨ2ＯＨＨＣｌ（１６．７ｇ、０．２４ｍｏｌ、２．４当量）を７５℃の混合物にゆっくりと（＜１００ｍｇポーション；ガスの発生と発泡に注意すること）加えた。生じた溶液を８５℃に２時間加熱し、その後一晩室温まで冷却させた。生じた黄色のゲルをＨ2Ｏ（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。結合有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、３-クロロ-４，４-ジメチル-２-ペンテンニトリルを褐色の油として（１３．２ｇ、９３％）得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ）；ＧＣ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）１４３（２８％），１４５（１１％）。この物質をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
ステップ２
０℃のＮａＨ（５．９８ｇ、０．２４ｍｏｌ、２．６当量）の無水ＤＭＥ（８００ｍＬ）スラリーにグリコール酸メチル（２３．０ｇ、０．２６ｍｏｌ、２．８当量）を２０分にわたって加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、３-クロロ-４，４-ジメチル-２-ペンテンニトリル（１３．１ｇ、０．０９１ｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）溶液を加えた。生じた溶液を８５℃に４２時間加熱し、室温まで冷却して、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。生じた混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）とＥＴＯＡｃ（３００ｍＬ）に分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。結合有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ３００ｇ、５０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2までの勾配）によって精製し、３-アミノ-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチルを黄色の固体として（２．９８ｇ、１７％）として得た：ｍｐ  ９１−２℃；ＴＬＣ（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒf  ０．３６；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２８．５（３Ｃ），３３．０，５０．７，９８．５，１２８．８，１３１．０，１６０．７，１６８．３。
ステップ３
０℃のホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、９．７ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液に、３-アミノ-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸メチル（１．２３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）とピリジン（１．９７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、４．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温度上昇させ、速やかに沈殿物を形成させた。生じたスラリーを室温で１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、イソシアン酸２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-フリルおよび塩酸ピリジニウムを得た。イソシアン酸２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-フリル：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），４．８５（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ）。この混合物をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
ステップ４
ステップ３で調製したイソシアン酸２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-フリルを無水トルエン（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ-トルイジン（２．０５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えて、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。トルエン混合物を減圧下で濃縮し、その後ＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  １００ｇ、ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製し、Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-フリル）−Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素を黄色の固体として（０．７１ｇ、３５％）得た：融点７８-９℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．４６；1Ｈ  ＮＭＲ  δ１．２８（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ  δ２０．８，２８．５（３Ｃ），３３．２，５１．３，１００．３，１２１．７（ｂｒ  ｓ，２Ｃ），１２６．２，１２９．８（ｂｒ  ｓ，２Ｃ），１３４．３（ｂｒ  ｓ），１３５．０，１３７．５（ｂｒ  ｓ），１５２．６，１６０．８，１６８．５；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３３１（Ｍ＋Ｈ，６４％）。
方法Ｌ-２
３-アミノ-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸エチルの合成。
0004344960.tif 000042
ステップ１
０℃のトリフェニルホスフィン（２．７２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（１．８１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、グリコール酸エチル（１．０８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）および４，４-ジメチル-３-オキソペンタンニトリル（１．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温まで温度上昇させ、１５時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１１ｃｍ×２２ｃｍ  ＳｉＯ2、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製し、（Ｚ）-４，４-ジメチル-３-（エトキシカルボニルメトキシ）ペンテンニトリル（１．３６ｇ、８０％）を無色の油として得た：ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．２６；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１３．９，２７．８，３８．２，６１．５，６７．１，６７．３，１１７．０，１６７．１，１８０．７；ＣＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）２１２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。Ｃ11Ｈ17ＮＯ3について計算した分析：Ｃ，６２．５４；Ｈ，８．１１；Ｎ，６．６３。検出：Ｃ，６２．５７；Ｈ，７．９０；Ｎ，６．４７。
ステップ２
水素化ナトリウム（６２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）スラリーに（Ｚ）-４，４-ジメチル-３-（エトキシカルボニルメトキシ）ペンテンニトリル（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ５０ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３-アミノ-５-第三ブチルフラン-２-カルボン酸エチル（０．４４ｇ、８８％）を白色固体として得た：融点４４-４５℃；ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．１９；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）２１２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。Ｃ11Ｈ17ＮＯ3について計算した分析：Ｃ，６２．５４；Ｈ，８．１１；Ｎ，６．６３。検出：Ｃ，６２．４８；Ｈ，８．０６；Ｎ，６．６１。
方法Ｌ-１あるいはＬ-２を用いて合成される選択化合物：
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-フリル）-Ｎ’-（４-フルオロフェニル）尿素（実施例３３）：融点８１-２℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．３７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ａｐｐ  ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ  δ２８．５（３Ｃ），３３．３，５１．４，１００．２，１１６．０（ｄ，ＪC-F＝２２．０Ｈｚ，２Ｃ），１２３．０（ｂｒ  ｄ，ＪC-F＝４．９Ｈｚ，２Ｃ），１２６．３，１３３．５（ｄ，ＪC-F＝３．７Ｈｚ，１Ｃ），１５２．３，１５９．８（ｄ，ＪC-F＝２４２．９Ｈｚ，１Ｃ），１６８．６；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３３５（Ｍ＋Ｈ，６０％）。
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-フリル）-Ｎ’-（２，３-ジクロロフェニル）尿素（実施例３４）：融点１９５-７℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．５８；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ  δ２８．５（３Ｃ），３３．３，５１．５，１００．１，１１３．３，１１９．７，１２５．０，１２６．５，１２７．６，１３２．９，１３６．４，１３７．５，１５０．９，１６１．１，１６８．５；ＥＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３８５（Ｍ+，１００％），３８７（Ｍ-＋２，７１％），３８９（Ｍ+＋４，１３％）。
方法Ｍ
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-フリル）-Ｎ’-（４-フルオロフェニル）尿素（実施例３６）の合成。
0004344960.tif 000043
ステップ１
０℃の塩酸メチルアミン（１．０３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水トルエン（６０ｍｌ）スラリーをＡｌＭｅ3（トルエン中Ｍ、７．６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。生じた溶液を０℃で３０分間撹拌し、４０分間室温まで温度上昇させた。次にアルミニウムアミド溶液に３-アミノ-５-第三ブチル-２-フランカルボン酸メチルを加えた（１．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）。生じた混合物を還流温度で２０時間加熱し、室温まで冷却して、６Ｎ  ＨＣｌ溶液を滴加した。クエンチングした混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（約１００ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。結合有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、Ｎ-メチル-３-アミノ-５-第三ブチル-２-フランカルボキサミドを黄色の固体として（０．９０ｇ、９１％）として得た：ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒｆ０．２６；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２
還流温度のＮ-メチル-３-アミノ-５-第三ブチルフラン-２-カルボキサミド（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）溶液にイソシアン酸４-フルオロフェニル（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくり加えた。生じた溶液を還流温度で１４時間撹拌し、室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  １５ｇ、５０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから１００％ＣＨ2Ｃｌ2まで、その後２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2までの勾配）によって精製して、Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチルフリル）-Ｎ’-（４-フルオロフェニル）尿素（０．１６ｇ、６１％）を得た：融点１０９-１１℃、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒｆ０．２１；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ａｐｐ  ｔｄ，Ｊ＝１６．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２５．５，２８．７（３Ｃ），３３．１，１００．７，１１５．６（ｄ，ＪC-F＝２３．２Ｈｚ，２Ｃ），１２１．５（ｄ，ＪC-F＝７．３Ｈｚ，２Ｃ），１２８．３，１３４．５（ｂｒ  ｓ），１５２．４，１５８．９（ｄ，ＪC-F＝２４２．９Ｈｚ，１Ｃ），１６１．６，１６５．８；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３３４（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
方法Ｍを用いて合成される選択化合物
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチルフリル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例３５）：融点１９０-３℃、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒｆ０．２５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．８，２５．４，２８．７（３Ｃ），３３．８，１００．７，１２０．１（２Ｃ），１２８．４，１２９．７（２Ｃ），１３３．１，１３４．５，１３５．７，１５２．３，１６１．６，１６５．６；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３３０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
方法Ｎ-１
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-ピロリル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例３８）。
0004344960.tif 000044
ステップ１
ピロール-２-カルボン酸（６．２８ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ2下に室温でＴＭＳＣｌ（１７．９ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に加えた。一晩撹拌したあと、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解して、水で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、ピロール-２-カルボン酸メチルを黄褐色を帯びた半結晶固体として（４．６２ｇ、６５％）得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｑ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。この物質をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
ステップ２
ピロール-２-カルボン酸メチル（０．３０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の無水１，２-ジクロロエタン（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ2下に室温でＡｌＣｌ3（０．７１０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、２．２当量）を一度に加えた。２-クロロ-２-メチルプロパン（０．２６ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）をシリンジを通して一度に加えた。２時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液にゆっくりと注ぎ入れてクエンチングした。生じた白色懸濁液をＥｔ2Ｏで抽出した（２×）。結合有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体（０．４０ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）によって精製して、５-第三ブチルピロール-２-カルボン酸メチルを白色無定形固体（０．３６ｇ、８１％）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ステップ３
濃硫酸（１９ｍＬ）中の５-第三ブチルピロール-２-カルボン酸メチル（１．６５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の不均一混合物に、Ｎ2下で室温で発煙硝酸（０．５７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）をシリンジを通して一度に加えた。１時間後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、生じた混合物を固体Ｎａ2ＣＯ3で慎重にｐＨ７に調整した。生じた混合物をＥｔ2Ｏ（２ｘ）で抽出し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）を用いて精製し、５-第三ブチル３，４-ジニトロピロール-２-カルボン酸メチル（０．２７ｇ）、次いで５-第三ブチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸メチル（０．４４ｇ）を得た。混合分画を再びフラッシュクロマトグラフィーにかけてさらに５-第三ブチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸メチルを得た（０．２２ｇ、合計０．６６ｇ、合計収率３２％）。５-第三ブチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸メチル：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。５-第三ブチル-３，４-ジニトロピロール-２-カルボン酸メチル：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５２（ｓ，９Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），９．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ステップ４
５-第三ブチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸メチル（０．０１４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を順次排気し、Ｈ2でパージして、その後Ｈ2（３５ｐｓｉ）の大気下で１時間振とうし、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ(R)のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３-アミノ-５-第三ブチルピロール-２-カルボン酸メチルを明黄色の油（０．０１２ｇ、１００％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。この物質をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
ステップ５
３-アミノ-５-第三ブチルピロール-２-カルボン酸メチル（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）と無水ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ、４９．４当量）、無水トルエン（１ｍＬ）溶液に速やかにホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、０．３２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。３０分後、橙色の懸濁液を減圧下で濃縮し、その後順次無水トルエン（１ｍＬ）を充填し、濃縮した（２ｘ）。最後に、トルエン（２ｍＬ）、次いでｐ-トルイジン（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、その後減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（２プレート、２０×２０ｃｍ×０．２５ｍｍ、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。主要なＵＶ活性バンドを分離し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて生成物をシリカから抽出して、Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-ピロリル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素を微黄色無定形固体（０．０１６ｇ、８０％）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，ＣＤＣｌ3，部分スペクトル）δ１９．７，２９．０（３Ｃ），３１．５，５０．０，９７．４，１０５．９，１１９．６（２Ｃ），１２８．９（２Ｃ），１３２．２，１３６．２，１４７．６，１５３．５，１６１．９；ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）３３４１（ｓ），２９４７（ｍ），１６７６（ｓ），１５８３（ｓ），１５４８（ｓ），１４５６（ｓ），１２７９（ｓ），１２０８（ｓ），１０９４（ｓ）；ｃｍ-1；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３３０（Ｍ＋Ｈ，４７％）。
方法Ｎ-１を用いて合成される選択化合物：
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-ピロリル）-Ｎ’-（フェニル）尿素（実施例３７）：1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３８４（Ｍ＋Ｈ，９３％）。
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-ピロリル）-Ｎ’-（２，３-ジクロロフェニル）尿素（実施例３９）：1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３１６（Ｍ＋Ｈ，９５％）。
方法Ｎ-２
Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-ピロリル）-Ｎ’-（２，３-ジクロロフェニル）尿素（実施例７３）の合成。
0004344960.tif 000045
室温の３-アミノ-５-第三ブチルピロール-２-カルボン酸メチル（０．９９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液にイソシアン酸２，３-ジクロロフェニル（０．９４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を加え、生じた混合物を一晩撹拌した。一晩で形成された白色沈殿物を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗って、所望する尿素（１．３９ｇ、６７％）を白色粉末として得た：融点２００-２０１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｃｌ2について計算した分析：Ｃ，５３．１４；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．９４。検出：Ｃ，５３．０３；Ｈ，４．７９；Ｎ，１０．８６。
方法Ｎ-３
Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-ピロリル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例１１３）の合成。
0004344960.tif 000046
ステップ１
５-第三ブチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸メチルを方法Ｎ-１ステップ３で述べたように調製した。室温の５-第三ブチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸メチル（１０．３８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ-ＭｅＯＨ-Ｈ2Ｏ混合物（１．０：１．０：０．５、２５０ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（９２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）をピペットで加えた。反応混合物の色が緑色から赤色になった。混合物を還流温度まで加温し、３時間保持して、室温に冷却し、真空中で濃縮した。１０％クエン酸溶液を用いて残留物を酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕して、５-第三ブチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸（９．７０ｇ、９９％）を緑色の粉末として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２４（ｓ，９Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ステップ２
０℃の５-第三ブチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸（２．０１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦと無水ＤＭＦの溶液（３：１１００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ-メチルモルホリン（２．１ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いでメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５．９３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．８５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５７当量）を加えた。生じた混合物を室温まで温度上昇させ、その温度で一晩撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、その後１０％クエン酸溶液で酸性にして、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）によって精製して、２-（Ｎ-メチルカルバモイル）-５-第三ブチル-３-ニトロピロール（１．４０ｇ、６６％）を黄色の固体として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９−８．６０（ｍ，１Ｈ），１２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ステップ３
２-（Ｎ-メチルカルバモイル）-５-第三ブチル-３-ニトロピロール（１．０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液にＡｒ大気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を排気し、その後２４時間静的Ｈ2大気（１気圧）下に置いた。生じたスラリーを、ＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ(R)のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２-（Ｎ-メチルカルバモイル）-３-アミノ-５-第三ブチルピロール（０．６１ｇ、７０％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１６（ｓ，９Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，３Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ステップ４
室温の２-（Ｎ-メチルカルバモイル）-３-アミノ-５-第三ブチルピロール（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にイソシアン酸ｐ-トリル（０．０８８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。生じた沈殿物を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗って、Ｎ-（２-メチルカルバモイル-５-第三ブチル-３-ピロリル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．１７ｇ、７４％）を得た：ｍｐ  １６４−１６６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）１０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｏ
Ｎ-（Ｎ-メチル-２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-ピロリル）−Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例４０）の合成。
0004344960.tif 000047
ステップ１
５-第三ブチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸メチル（０．１００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム（０．１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、および硫酸ジメチル（４６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶かした低温（０-１０℃）溶液に５０％ＮａＯＨ溶液（０．２１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水と１０％ＮＨ４ＯＡｃ溶液（２ｘ）で洗って、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して明黄色の油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）によって精製し、５-第三ブチル-１-メチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸メチルを、静置すると固化する微黄色の油（０．０６１ｇ、６２％）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２
５-第三ブチル-１-メチル-３-ニトロピロール-２-カルボン酸メチルを方法Ｎ、ステップ４で述べたのと同様の方法で還元して、３-アミノ-５-第三ブチル-１-メチルピロール-２-カルボン酸メチルを油（０．０５９ｇ、１００％、粗生成物収率）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２９．７，３１．９，３４．７，５０．６，９５．７，１０７．４，１４２．３，１４９．０，１６２．２。
ステップ３
３-アミノ-５-第三ブチル-１-メチルピロール-２-カルボン酸メチル（０．０５９ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）と無水ピリジン（１ｍＬ）の無水トルエン（２ｍＬ）溶液に速やかにホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、１．４５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。不均一混合物の撹拌を助けるために追加の無水トルエン（３ｍＬ）を加えた。３０分後、橙色の懸濁液を減圧下で濃縮し、その後順次無水トルエン（１ｍＬ）を充填し、蒸発させた（２ｘ）。最後に、トルエン（３ｍＬ）、次いでｐ-トルイジン（０．１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．７当量）を加えた。生じた均質な混合物を一晩撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗った。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した（２ｘ）。結合有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｎ-（Ｎ-メチル-２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-ピロリル）-Ｎ’-（４-メチル-２-チエニル）尿素を微黄色の固体（０．０６６ｇ、６９％）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２９．８（３Ｃ），３１．４，３２．１，３５．０，５０．４，９８．８，１０８．８，１２２．０（２Ｃ），１２９．５（２Ｃ），１３３．８，１３４．０，１３５．３，１４８．６，１５３．０，１６２．０；ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）２３６４（ｓ），２３３５（ｓ），１６５９（ｍ），１５７９（ｍ），１５４２（ｍ），１３５４（ｗ），１２３２（ｗ）ｃｍ-1。
方法Ｐ
Ｎ-３-カルボメトキシ-５-第三ブチル-２-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例４４）の合成。
0004344960.tif 000048
ステップ１
室温のシアノ酢酸メチル（４．００ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、硫黄（１．２９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液にＥｔ3Ｎ（３．０４ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。３，３-ジメチルブトラルデヒド（５．０８ｇ、４０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌したあと水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。濾過によって固体を取り除き、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルの栓を通して有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-３-カルボン酸メチル（４．１９ｇ、４９％）を得た。
ステップ２
方法Ａ、ステップ２で述べたのと同様の方法で２-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-３-カルボン酸メチルをイソシアン酸４-メチルフェニルで縮合し、Ｎ-（２-カルボメトキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．０２９ｇ、１８％）を生成した：ｍｐ  １０９−１１１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｐを用いて合成される選択化合物：
Ｎ-（３-カルボメトキシ-５-第三ブチル-２-チエニル）-Ｎ’-（フェニル）尿素（実施例４３）：ｍｐ  ８０−２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３６（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ  ２Ｈ），１０．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３２．３（３Ｃ），３４．２，５１．７，１０９．９，１１７．０，１２１．３（２Ｃ），１２４．８，１２９．４（２Ｃ），１３７．７，１４６．０，１４９．６，１５１．８，１６６．４；ＥＩ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ+）。
方法Ｑ
Ｎ-（３-カルボメトキシ-５-イソプロピル-２-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例４２）の合成。
0004344960.tif 000049
２-アミノ-５-イソプロピルチオフェン-３-カルボン酸メチルを方法Ｐ、ステップ１で述べたのと類似した方法で合成した。
２-アミノ-５-イソプロピルチオフェン-３-カルボン酸メチル（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液にホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、２．１ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ、４．０当量）と無水ピリジン（０．３２ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。ＣＨＣｌ3混合物を室温まで温度上昇させ、３時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を無水トルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、ｐ-トルイジン（０．１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。生じた混合物を一晩撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）に分離した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×２５ｍＬ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物を回転クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）、次いで分取ＨＰＬＣ（ＳｉＯ2、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ-（３-カルボメトキシ-５-イソプロピル-２-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．１５ｇ、４５％）を得た：ｍｐ  ４９−５１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓｅｐｔ  ｄ，Ｊ＝６．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｑを用いて合成される選択化合物：
Ｎ-（３-カルボメトキシ-５-イソプロピル-２-チエニル）-Ｎ’-（フェニル）尿素（実施例４１）：ｍｐ  ６４−５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．０２（ｓｅｐｔ  ｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｒ
Ｎ-（２-カルボキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（３，４-ジクロロフェニル）尿素（実施例６６）の合成。
0004344960.tif 000050
ステップ１
５-第三ブチル-３-アミノチオフェン-２-カルボン酸メチル（６．３９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（５．０４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の水性ＭｅＯＨ中混合物（１：１；４０ｍＬ）を８０-９０℃で６時間混合し、生じた透明な溶液を減圧下で濃縮した。ゴム状の黄色残留物をＨ2Ｏ（５００ｍＬ）に溶解し、ホスゲン溶液（トルエン中２０％、６０ｍＬ）を２時間にわたって滴加して処理し、室温で一晩撹拌した。生じた黄色の固体を濾過によって除去し、アセトン（３０ｍＬ）で粉砕して、減圧下で乾燥し、７-第三ブチル-２Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］オキサジン-２，４（1Ｈ）-ジオン（４．２５ｇ、６３％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）２２６（（Ｍ＋Ｈ）+，１００％）。
ステップ２
７-第三ブチル-２Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］オキサジン-２，４（1Ｈ）-ジオン（０．１８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に３，４-ジクロロアニリン（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を７０℃で４時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２樹脂（０．０６０ｇ）およびポリ（４-（４-ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルスチレン）樹脂（０．４ｇ）で処理して、さらに３０分間７０℃で撹拌した。生じたスラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ-（２-カルボキシ-５-第三ブチル-３-チエニル）-Ｎ’-（３，４-ジクロロフェニル）尿素（０．０６１ｇ、２０％）を得た：ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対存在量）３８６（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
方法Ｓ
Ｎ-（３-カルボメトキシ-５-第三ブチル-２-チエニル）-Ｎ’-（３-メチルフェニル）尿素（実施例１２２）の合成。
0004344960.tif 000051
ステップ１
クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン；７．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に２-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-３-カルボン酸メチル（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）とピリジン（２．８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１０時間加熱し、シリカのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、生じた溶液を減圧下で濃縮して、副産物が混入したイソシアン酸３-メトキシカルボニル-５-第三ブチルチオフェン-２を得た。イソシアン酸３-メトキシカルボニル-５-第三ブチルチオフェン-２：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）．  副産物：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ１．３７（ｓ，９Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。この物質をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
ステップ２
イソシアン酸３-メトキシカルボニル-５-第三ブチルチオフェン-２のトルエン（０．１６Ｍ、２．５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）溶液を３-メチルアニリン（０．０５３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却して、その後２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4溶液（０．７ｍＬ）で処理した。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加え、混合物を強く撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を用いて混合物を濾過カートリッジ（Ｅｘｔｒｅｌｕｅｔ(R)  ０．８ｇおよびシリカゲル３ｇ）に通過させ、その後減圧下で濃縮して（ｓｐｅｅｄｖａｃ：４３℃で２時間；６０℃で１時間）、Ｎ-（３-カルボメトキシ-５-第三ブチル-２-チエニル）-Ｎ’-（３-メチルフェニル）尿素（０．１１ｇ、８０％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｔ
Ｎ-（３-カルボメトキシ-５-第三ブチル-２-チエニル）-Ｎ’-（４-ジメチルアミノフェニル）尿素（実施例１４２）の合成。
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イソシアン酸３-メトキシカルボニル-５-第三ブチルチオフェン-２のトルエン（０．１６Ｍ、２．５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）溶液を４-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）アニリン（０．０５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した（ｓｐｅｅｄｖａｃ：４３℃で２時間；６０℃で１時間）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、Ｎ-（３-カルボメトキシ-５-第三ブチル-２-チエニル）-Ｎ’-（４-ジメチルアミノフェニル）尿素（０．０９９ｇ、６６％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），３．０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６−７．０（ｍ，３Ｈ），７．１−７．５（ｍ，３Ｈ），１０．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
方法Ｕ
Ｎ-（３-カルバモイル-５-第三ブチル-２-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（実施例１１９）の合成。
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ステップ１
α-シアノアセトアミド（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、硫黄（０．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および３，３-ジメチルブタナール（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を還流温度まで加熱し、１０分以内にモルホリン（１．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で８．５時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）によって精製し、２-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-３-カルボキサミド（２．９４ｇ、７４％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３（ｓ，９Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２
２-アミノ-５-第三ブチルチオフェン-３-カルボキサミド（０．１４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸ｐ-トリル（０．０９３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で逆抽出し、結合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗って、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；２０％ＥｔＯＡｃ／８０％石油エーテルから３０％ＥｔＯＡｃ／７０％石油エーテルまでの勾配）によって精製し、Ｎ-（３-カルバモイル-５-第三ブチル-２-チエニル）-Ｎ’-（４-メチルフェニル）尿素（０．０９２ｇ、４０％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ），７．３５（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ，１Ｈ），１１．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
以下の化合物を上に列記した一般的方法に従って合成した：
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生物学的実施例
ｐ３８キナーゼアッセイ：
化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害特性をｐ３８キナーゼ阻害アッセイを用いて測定した。９６ウエルのマイクロタイタープレートで実施したｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼを用いてｐ３８活性を検出した。組換えヒトｐ３８（０．５μｇ／ｍＬ）をキナーゼ緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中の基質（ミエリン塩基性タンパク質、５μｇ／ｍＬ）および化合物と混合した。１μＣｉ／ウエルの33Ｐ標識ＡＴＰ（１０μＭ）を加えて最終容量１００μＬとした。３２℃で３０分間反応を進行させ、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で停止させた。１％リン酸溶液を用いて負に電荷したガラス繊維濾紙に標識基質を捕獲することにより、基質に取り込まれた放射能の量を測定して、シンチレーションカウンターで読み取った。陰性対照は基質プラスＡＴＰだけを含んだ。
例示したすべての化合物が１ｎＭから１０μＭまでのｐ３８  ＩＣ５０を示した。
マウスにおけるＬＰＳ誘発のＴＮＦα産生：
選択した化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの阻害特性を、マウスのＬＰＳが誘発するＴＮＦα産生のｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて検討した。１０匹から成る群のＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）を表示した経路により賦形剤あるいは化合物のいずれかで処置した。１時間後、内毒素（大腸菌リポ多糖類（ＬＰＳ）１００μｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。９０分後、二酸化炭素窒息によって動物を安楽死させ、個々の動物から心臓穿刺によってヘパリン添加試験管に血漿を採取した。サンプルを１２，５００×ｇ、４℃で５分間遠心分離にかけて清澄化した。上清を新しい試験管にデカントし、それを−２０℃で必要時まで保存した。市販のマウスＴＮＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を使用して血清中のＴＮＦαレベルを測定した。
前述した実施例は、前記の実施例において使用したものの代わりに、一般的あるいは特異的に記述した本発明の反応物および／あるいは操作条件を用いて反復し、同様の成功を達成することができる。