(57)【要約】  本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物を特徴とする。本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、心血管疾患、呼吸器疾患、炎症、及び糖尿病等の様々な病状を治療又は予防するために使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2017525777.tif 000009
[式中、
X1若しくはX2の一方はNであり、他方はCHであり、
R1は、水素、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6ヘテロアルケニル、C2〜C6ヘテロアルキニル、C3〜C10カルボシクリル、C6〜C10アリール、C6〜C10アリールC1〜C6アルキル、C2〜C9ヘテロシクリル、C2〜C9ヘテロシクリルC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素若しくはC1〜C6アルキルであり、
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6ヘテロアルケニル、C2〜C6ヘテロアルキニル、C3〜C10カルボシクリル、C6〜C10アリール、C6〜C10アリールC1〜C6アルキル、C2〜C9ヘテロシクリル、C2〜C9ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、-C(O)NHR4であり、
R4は、水素、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6ヘテロアルケニル、C2〜C6ヘテロアルキニル、C3〜C10カルボシクリル、C6〜C10アリール、C6〜C10アリールC1〜C6アルキル、C2〜C9ヘテロシクリル、C2〜C9ヘテロシクリルC1〜C6アルキルである]
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
前記化合物が、構造
【化２】
2017525777.tif 000010
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3が-C(O)NHR4である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R4が、C3〜C10カルボシクリル又はC6〜C10アリールC1〜C6アルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R4がC3〜C10カルボシクリルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
前記C3〜C10カルボシクリルが、シクロヘキシルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R4がC6〜C10アリールC1〜C6アルキルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項８】
前記C6〜C10アリールC1〜C6アルキルが、ベンジルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2がC1〜C6アルキルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記C1〜C6アルキルがメチルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
X1がNであり、X2がCHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
X1がCHであり、X2がNである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R1がC2〜C9ヘテロシクリルC1〜C6アルキルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記C2〜C9ヘテロシクリルC1〜C6アルキルが、ピラゾリルエチルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ピラゾリルエチルが、ピラゾール-1-イルエチルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
構造
【化３】
2017525777.tif 000011
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要とする対象における心血管疾患を治療する方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
前記心血管疾患が、高血圧症、心臓肥大、動脈硬化症、冠動脈石灰化、冠動脈心疾患、虚血、又は再灌流傷害である、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
それを必要とする対象における疼痛を治療する方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
それを必要とする対象における呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記呼吸器疾患が閉塞性肺疾患である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記閉塞性肺疾患が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が喫煙者である、請求項22から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が肥満である、請求項22から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
それを必要とする対象における炎症を治療する方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
それを必要とする対象における糖尿病を治療する方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２９】
対象におけるエポキシエイコサトリエン酸のレベルを増加させる方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３０】
対象におけるジヒドロキシエイコサトリエン酸のレベルを減少させる方法であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３１】
細胞中の可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、細胞を、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又は請求項17に記載の医薬組成物の有効量と接触させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)は、エポキシエイコサトリエン酸(EET)のジヒドロキシエイコサトリエン酸(DHET)への変換に関与する酵素である。様々な研究により、EETが抗炎症性を有することが示されており、それゆえ、sEHの阻害剤は、COPD、心血管疾患、及びさらに糖尿病に有利な効果を有する可能性があることが示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
したがって、sEHを阻害する新規な化合物、及びこのような化合物を用いる治療方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式
【０００４】
【化１】
2017525777.tif 000002
[式中、
X1若しくはX2の一方はNであり、他方はCHであり、
R1は、水素、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6ヘテロアルケニル、C2〜C6ヘテロアルキニル、C3〜C10カルボシクリル、C6〜C10アリール、C6〜C10アリールC1〜C6アルキル、C2〜C9ヘテロシクリル、C2〜C9ヘテロシクリルC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素若しくはC1〜C6アルキルであり、
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6ヘテロアルケニル、C2〜C6ヘテロアルキニル、C3〜C10カルボシクリル、C6〜C10アリール、C6〜C10アリールC1〜C6アルキル、C2〜C9ヘテロシクリル、C2〜C9ヘテロシクリルC1〜C6アルキル、-C(O)NHR4であり、
R4は、水素、C1〜C6アシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6ヘテロアルケニル、C2〜C6ヘテロアルキニル、C3〜C10カルボシクリル、C6〜C10アリール、C6〜C10アリールC1〜C6アルキル、C2〜C9ヘテロシクリル、C2〜C9ヘテロシクリルC1〜C6アルキルである]
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を特徴とする。
【０００５】
いくつかの実施形態において、この化合物は、構造
【０００６】
【化２】
2017525777.tif 000003
を有する。
【０００７】
他の実施形態において、R3は-C(O)NHR4である。特定の実施形態において、R4は、C3〜C10カルボシクリル(例えば、シクロヘキシル)又はC6〜C10アリールC1〜C6アルキル(例えば、ベンジル)である。いくつかの実施形態において、R2は、C1〜C6アルキル(例えば、メチル)である。他の実施形態において、X1はNであり、X2はCHである。特定の実施形態において、X1はCHであり、X2はNである。いくつかの実施形態において、R1は、C2〜C9ヘテロシクリルC1〜C6アルキル(例えば、ピラゾール-1-イルエチル等のピラゾリルエチル)である。
【０００８】
別の態様において、本発明は、構造
【０００９】
【化３】
2017525777.tif 000004
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を特徴とする。
【００１０】
別の態様において、本発明は、前述の化合物の任意のもの及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【００１１】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における心血管疾患(例えば、高血圧症、心臓肥大、動脈硬化症、冠動脈石灰化、冠動脈心疾患、虚血、又は再灌流傷害)を治療する方法を特徴とする。この方法は、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における癌を治療する方法を特徴とする。この方法は、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００１３】
非限定的な例示的な癌には、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、及びB細胞性前リンパ球性白血病(B-PLL)を含めた白血病;B細胞性リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、例えば、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞性リンパ腫及び血管内大細胞型B細胞性リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(例えば、再発性又は治療抵抗性)、辺縁帯B細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症)等のホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含めたリンパ腫;多発性骨髄腫、形質細胞腫、限局性骨髄腫、及び髄外性骨髄腫を含めた骨髄腫;並びに、膵外分泌腫瘍(例えば、膵管腺癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、及び破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌)、膵嚢胞性腫瘍(例えば、粘液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺腫、及び粘液性線管拡張症)、膵神経内分泌腫瘍(例えば、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、VIP産生腫瘍、及びソマトスタチン産生腫瘍)、膵臓の乳頭嚢胞性腫瘍、膵臓のリンパ腫、及び膵臓の腺房細胞腫瘍を含めた膵腫瘍等の他の癌、又は本明細書に記載の任意のものが含まれる。
【００１４】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における疼痛を治療する方法を特徴とする。この方法は、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における呼吸器疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患等の閉塞性肺疾患)を治療する方法を特徴とする。この方法は、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００１６】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における炎症(例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧症、アルツハイマー病及びその異型、エリテマトーデス、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、良性前立腺肥大症に関連する炎症)を治療する方法を特徴とする。この方法は、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００１７】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における、糖尿病を治療する方法を特徴とする。この方法は、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００１８】
前述の方法の任意のもののいくつかの実施形態において、対象が喫煙者である。
【００１９】
前述の方法の任意のものの他の実施形態において、対象が肥満である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、対象におけるエポキシエイコサトリエン酸のレベルを増加させる方法を特徴とする。この方法は、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００２１】
別の態様において、本発明は、対象におけるジヒドロキシエイコサトリエン酸のレベルを減少させる方法を特徴とする。この方法は、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００２２】
別の態様において、本発明は、細胞中の可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法を特徴とする。この方法は、細胞を、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量と接触させるステップを含む。
【００２３】
別の態様において、本発明は、細胞中のエポキシエイコサトリエン酸のレベルを増加させる方法を特徴とする。この方法は、細胞を、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量と接触させるステップを含む。
【００２４】
別の態様において、本発明は、対象におけるジヒドロキシエイコサトリエン酸のレベルを減少させる方法を特徴とする。この方法は、細胞を、前述の化合物の任意のもの又は医薬組成物の有効量と接触させるステップを含む。
【００２５】
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためであり、限定するものではないことを理解されたい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されたカルボニル基を介して親分子基に結合された、水素又は本明細書で定義されたアルキル基を表し、ホルミル(即ち、カルボキシアルデヒド基)、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、1〜6個、1〜11個、又は1〜21個の炭素を含む。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子(例えば、1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、又は1〜6個の炭素原子)の分枝又は直鎖、一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキレンは二価のアルキル基である。
【００２８】
単独で又は他の基と組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、1個の炭素-炭素二重結合を有し、2〜20個の炭素原子(例えば、2〜16個の炭素原子、2〜10個の炭素原子、2〜6個、又は2個の炭素原子)を有する、直鎖又は分枝の炭化水素残基を指す。
【００２９】
単独で又は他の基と組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、1個の炭素-炭素三重結合を有し、2〜20個の炭素原子(例えば、2〜16個の炭素原子、2〜10個の炭素原子、2〜6個、又は2個の炭素原子)を有する、直鎖又は分枝の炭化水素残基を指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、-N(RN1)2[式中、各RN1は、独立に、H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、若しくは本明細書に記載のその他のもの)であり、ここで、これらの前掲のRN1基はそれぞれ、場合により置換されていてもよく;又は2個のRN1は結合して、アルキレン若しくはヘテロアルキレンを形成し、ここで、各RN2は、独立に、H、アルキル、又はアリールである]を表す。本発明のアミノ基は、非置換アミノ(即ち、-NH2)又は置換アミノ(即ち、-N(RN1)2)であってもよい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環を有する、6〜12個の炭素原子の芳香族単炭素環式基又は芳香族多炭素環式基を指す。このような基の例には、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、インダニル、及び1H-インデニルが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチル等の、7〜30個の炭素(例えば、C1〜6アルキルC6〜10アリール、C1〜10アルキルC6〜10アリール等の7〜16個又は7〜20個の炭素、若しくはC1〜20アルキルC6〜10アリール)である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアリールはそれぞれ、個々の基に対して本明細書で定義された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、-N3基を表す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、-CN基を表す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成されている、非芳香族C3〜12の単環、二環、又は三環構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリル基が含まれる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、3〜10個、好ましくは3〜6個の炭素原子の、飽和、非芳香族、一価の単炭素環式基又は多炭素環式基を指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチル等の基によってさらに例示される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)、又はヨウ素(ヨード)基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、1個以上の構成炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄によって置換されている、本明細書で定義されたアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、アルキル基に対して本明細書に記載された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合アルキル-O-(例えば、メトキシ及びエトキシ)を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、1個以上の構成炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄によって置換されている、本明細書で定義されたアルケニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基に対して本明細書に記載された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合アルケニル-O-を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、1個以上の構成炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄によって置換されている、本明細書で定義されたアルキニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基に対して本明細書に記載された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合アルキニル-O-を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、少なくとも1個の芳香環を有する、5〜12個の原子の芳香族単環式基又は芳香族多環式基を指す。ヘテロアリール基の1個又は2個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルである。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、7〜30個の炭素(例えば、7〜16個又は7〜20個の炭素、例え、C1〜6アルキルC2-9ヘテロアリール、C1〜10アルキルC2-9ヘテロアリール又はC1〜20アルキルC2-9ヘテロアリール)である。いくつかの実施形態において、アルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、個々の基に対して本明細書で定義された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、N、O又はSから選択される1、2、3、又は4個の環ヘテロ原子を含む、少なくとも1個の環を有し、環が芳香族ではない、3〜12個の原子を有する単環式基又は多環式基を表す。ヘテロシクリル基の例には、限定するものではないが、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び1,3-ジオキサニルが含まれる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、7〜30個の炭素(例えば、7〜16個又は7〜20個の炭素、例えば、C1〜6アルキルC2〜9ヘテロシクリル、C1〜10アルキルC2〜9ヘテロシクリル又はC1〜20アルキルC2〜9ヘテロシクリル)である。いくつかの実施形態において、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、個々の基に対して本明細書で定義された、1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、-OH基を表す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「N-保護基」という用語は、合成手順の間にアミノ基を望ましくない反応に対して保護することを意図した基を表す。一般的に使用されるN-保護基は、Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版(John Wiley & Sons、New York、1999)中に開示されている。N-保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル等のアシル、アリーロイル(aryloyl)、又はカルバミル基、並びにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニン等の保護された又は無保護のD、L又はD,L-アミノ酸等のキラル補助剤;ベンゼンスルホニル、及びp-トルエンスルホニル等のスルホニル含有基;ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル等のカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル等のアリールアルキル基、並びにトリメチルシリル等のシリル基が含まれる。好ましいN-保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、及びベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、-NO2基を表す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、-SH基を表す。
【００４９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル(例えば、シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても又は非置換であってもよい。置換されている場合、別の指定がない限り、一般に1〜4個の置換基が存在する。置換基には、例えば、アリール(例えば、置換及び非置換フェニル)、カルボシクリル(例えば、置換及び非置換シクロアルキル)、ハロゲン(例えば、フルオロ)、ヒドロキシル、ヘテロアルキル(例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、若しくはチオアルコキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ(例えば、NH2若しくはモノ-若しくはジアルキルアミノ)、アジド、シアノ、ニトロ、又はチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル(例えば、シクロアルキル)、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル(アリールアルキル(例えば、置換及び非置換ベンジル)等の、非置換の及び置換されている)で置換されていてもよい。
【００５０】
本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋な鏡像体、例えばラセミ体等の鏡像体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在してもよい。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー(キラル吸着剤又は溶離液を用いるクロマトグラフィー)によって得ることができる。即ち、いくつかの開示されている化合物は、様々な立体異性の形態で存在し得る。立体異性体は、その空間的な配置のみが異なる化合物である。鏡像体は、最も一般的には、これらがキラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含むので、その鏡像が重なり合わない立体異性体の対である。「鏡像体」は、相互に鏡像であり、重なり合わない一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、これらが2個以上の非対称に置換された炭素原子を含み、1個以上のキラル炭素原子のまわりの置換基の配置に相当するので、鏡像には関連しない立体異性体である。化合物の鏡像体は、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法等の、1種以上の公知の技術及び方法を用いて、ラセミ体から鏡像体を分離することによって調製することができる。ラセミ混合物から本明細書に記載の化合物の鏡像体を分離する適当な技術及び/又は方法は、当業者によって容易に決定することができる。「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、2種の鏡像体を含む化合物であって、このような混合物は、光学活性を示さない:即ち、これらは偏光面を回転させない化合物を意味する。「幾何異性体」は、炭素-炭素二重結合、シクロアルキル環、又は架橋二環式系に対する、置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素-炭素二重結合の両側上の原子(H以外)は、E配置(置換基が炭素-炭素二重結合の反対側にある)又はZ配置(置換基が同じ側に配向している)であってもよい。「R」、「S」、「S*」、「R*」、「E」、「Z」、「cis」、及び「trans」は、コア分子に対する配置を示す。いくつかの開示されている化合物は、アトロプ異性の形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁が配座異性体を単離するのに十分高い場合、単結合の周りの回転が妨げられることから生じる立体異性体である。本発明の化合物を、異性体に特定的な合成によって個々の異性体として調製してもよいし、又は異性体混合物から分割してもよい。従来の分割技術には、光学的に活性な酸を用い、(続いて、分別結晶及び遊離の塩基の再生を行い)、異性体対の各異性体の遊離の塩基の塩を形成するステップ、光学的に活性なアミンを用い、(続いて、分別結晶及び遊離の酸の再生を行い)、異性体対の各異性体の酸の形態の塩を形成するステップ、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用い(続いて、クロマトグラフの分離及びキラル補助剤の除去を行い)、異性体対の各異性体のエステル若しくはアミドを形成するステップ、又は様々な公知のクロマトグラフ法を用いて、出発材料若しくは最終生成物の異性体混合物を分割するステップが含まれる。開示されている化合物の立体化学配置が構造によって命名され又は描写される場合、命名さ��又は描写された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%である。単一の鏡像体が構造によって命名され又は描写された場合、描写され又は命名された鏡像体は、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%で光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが、構造によって命名され又は描写された場合、描写され又は命名されたジアステレオマーは、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%で純粋である。光学的な純度の百分率は、鏡像体の重量+その光学異性体の重量に対するその鏡像体の重量の比である。ジアステレオマーの重量による純度は、すべてのジアステレオマーの重量に対する1種のジアステレオマーの重量の比である。開示されている化合物の立体化学配置が構造によって命名され又は描写された場合、命名され又は描写された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも60%、70%、80%、90%、99%又は99.9%のモル分率で純粋である。単一の鏡像体が、構造によって命名され又は描写された場合、描写され又は命名された鏡像体は、少なくとも60%、70%、80%、90%、99%又は99.9%のモル分率で純粋である。単一のジアステレオマーが、構造によって命名され又は描写された場合、描写され又は命名されたジアステレオマーは、少なくとも60%、70%、80%、90%、99%又は99.9%のモル分率で純粋である。モル分率による純度の百分率は、鏡像体のモル数+その光学異性体のモル数に対するその鏡像体のモル数の比である。同様に、モル分率による純度の百分率は、ジアステレオマーのモル数+その異性体のモル数に対するそのジアステレオマーのモル数の比である。開示されている化合物が、立体化学配置を示すことなく構造によって命名され又は描写され、化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、命名又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の鏡像体、化合物のラセミ混合物、又は1種の鏡像体が、その対応する光学異性体と比較して富んでいる混合物のいずれかを包含するものと理解される。開示されている化合物が、立体化学配置を示すことなく、構造によって命名され又は描写され、化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、命名又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、1種のジアステレオマーが、他のジアステレオマー(複数可)と比較して富んでいるジアステレオマーの混合物、又は1種以上のジアステレオマーが、他のジアステレオマーと比較して富んでいるジアステレオマーの混合物を包含するものと理解される。本発明は、すべてのこれらの形態を包含する。
【００５１】
定義
本発明の方法の実施において、「有効量」の、本発明の任意の1種の化合物、又は本発明の任意の化合物の組合せ、又は薬学的に許容されるその塩が、当技術分野で公知の任意の通例の及び許容される方法を介して、単独で又は組み合わせて投与される。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「エポキシエイコサトリエン酸」という用語は、アラキドン酸等の20個の炭素の必須脂肪酸に対するシトクロムP450エポキシゲナーゼの作用によって形成されるシグナル伝達分子を指す。「ジヒドロキシエイコサトリエン酸」は、例えば可溶性エポキシドヒドロラーゼによる、エポキシエイコサトリエン酸の加水分解で生じる対応する隣接ジオールである。本明細書で使用される場合、「エポキシエイコサトリエン酸のレベルを増加させる」という用語は、本発明の化合物の投与後に、投与の前の対象中のエポキシエイコサトリエン酸の総レベルに比較して、対象中のエポキシエイコサトリエン酸の総レベルの増加を指す。本明細書で使用される場合、「ジヒドロキシエイコサトリエン酸のレベルを減少させる」という用語は、本発明の化合物の投与後に、投与の前の対象中のジヒドロキシエイコサトリエン酸の総レベルに比較して、対象中のジヒドロキシエイコサトリエン酸の総レベルの増加を指す。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害」という用語は、10μM未満(例えば、5μM未満、1μM未満、500nM未満、100nM未満、10nM未満)のIC50による、可溶性エポキシドヒドロラーゼの酵素活性の阻害を指す。可溶性エポキシドヒドロラーゼの酵素活性は、当技術分野で公知の任意の方法を用いて決定してもよく、例えば、活性を、基質として(3-フェニル-オキシラニル-酢酸シアノ-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチルエステル(PHOME)を使用するアッセイで決定してもよい。この特定のアッセイにおいて、エポキシドヒドロラーゼによるPHOMEの加水分解は、強蛍光性の6-メトキシ-2-ナフトアルデヒドを生成し、これを330nmの励起波長及び465nmの発光波長を用いて分析することができる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された本明細書に記載の化合物を含み、哺乳類における疾患の治療のための治療レジメンの一環として政府規制機関の承認により製造又は販売される組成物を表す。医薬組成物を、例えば、単位剤形の経口投与用(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ剤、又はシロップ剤);局所投与用(例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、又は軟膏剤として);静脈内投与用(例えば、粒状の塞栓を含まない、静脈内使用に適している溶媒系中の無菌の溶液として)に;又は他の任意の薬学的に許容される製剤に製剤化してもよい。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載の化合物以外(例えば、活性化合物を懸濁させ又は溶解させることが可能なビヒクル)で、患者において実質的に無毒性及び非炎症性を有する任意の成分を指す。賦形剤は、例えば、付着防止剤(antiadherent)、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料(着色料)、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、膜形成剤又は膜コーティング剤、香味料、芳香剤、流動促進剤(流動エンハンサー)、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸収剤、懸濁化剤又は分散助剤、甘味料、及び水和の水を含んでいてもよい。例示的な賦形剤には、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカロメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、及びキシリトールが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、式(I)の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書に記載の化合物の任意のものの薬学的に許容される塩には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応がなく、妥当なベネフィット/リスク比が釣り合っている、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに適したものが含まれる。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Bergeら、J. Pharmaceutical Science 66:1-19、1977及びPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. H. Stahl及びC. G. Wermuth編)、Wiley-VCH、2008に記載されている。塩は、本明細書に記載の化合物の最終単離及び精製の間にin situで、又は遊離の塩基性基を適した有機酸と反応させることによって別個に調製することができる。
【００５７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することが可能であるように、イオン性基を有していてもよい。これらの塩は、無機若しくは有機酸が関与する酸付加塩であってもよく、又は塩は、本発明の化合物の酸性の形態の場合は、無機若しくは有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸又は塩基の付加生成物として調製された薬学的に許容される塩として調製され又は使用される。適した薬学的に許容される酸及び塩基、並びに適当な塩の調製方法は、当技術分野で公知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含めた、薬学的に許容される無毒性の酸及び塩基で調製してもよい。
【００５８】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、並びに限定するものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びエチルアミンを含めた、無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験、診断、予防、及び/又は治療の目的で投与され得る任意の生体を指す。典型的な対象には、任意の動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト等の哺乳類)が含まれる。対象は、治療を求めている若しくは必要としている、治療が必要である、治療を受けている、将来治療を受ける、又は訓練を受けた専門家によって、特定の疾患又は状態に関して治療下にあるヒト又は動物であってもよい。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「治療する(treat)」、「治療された」又は「治療する(treating)」という用語は、目的が、望ましくない生理学的状態、障害、若しくは疾患を防止する若しくは緩徐化する(緩和する)こと、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである、治療的処置及び予防的(prophylactic)若しくは防止的(preventative)措置の両方を意味する。有益な若しくは所望の臨床結果には、限定するものではないが、症状の緩和;状態、障害、若しくは疾患の程度の軽減;状態、障害、若しくは疾患の状態の安定化(即ち、悪化させない);発症の遅延若しくは状態、障害、若しくは疾患の進行の減速;検出可能若しくは検出不可能にかかわらず、状態、障害、若しくは疾患状態の回復(amelioration)、若しくは(部分的若しくは全体的にかかわらず)寛解(remission);必ずしも患者によって認知可能とは限らないが、少なくとも1つの測定可能な物理的パラメーターの回復;又は状態、障害、若しくは疾患の強化若しくは改善が含まれる。治療には、過度のレベルの副作用なしに、臨床的に有意の応答を引き出すことが含まれる。治療には、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比較した生存期間の延長も含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
化合物
本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼの活性を阻害することが可能な化合物を特徴とする。本明細書に記載の例示的な化合物は、式I 
【００６２】
【化４】
2017525777.tif 000005
による構造を有する化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態において、化合物は、構造
【００６４】
【化５】
2017525777.tif 000006
を有する。
【００６５】
他の実施形態、及びこれらの化合物を合成又は製造する例示的な方法が、本明細書に記載されている。
【００６６】
医薬用途
本明細書に記載の化合物は、本発明の方法に有用であり、理論に縛られるものではないが、可溶性エポキシドヒドロラーゼの活性を阻害するこれらの能力を介して、その所望の効果を発現するものと考えられる。
【００６７】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)は、ヒトにおいてEPHX2遺伝子によってコードされる二官能性酵素であり、その突然変異は、家族性高コレステロール血症と関連付けられている。sEHは、エポキシドヒドロラーゼファミリーのメンバーであり、細胞質ゾル及びペルオキシソームの両方で見出される。sEHは、特定のエポキシドに結合し、エポキシドを対応するジオールに変換する。sEHはまた、脂質-リン酸のホスファターゼ活性を有する。sEHは、肝臓中に高く発現され、また、血管内皮、白血球、赤血球、平滑筋細胞、脂肪細胞、及び腎近位の尿細管にも発現される。
【００６８】
エポキシエイコサトリエン酸(EET)及び他の脂質メディエーターの代謝を介して、sEHは呼吸器疾患、心血管疾患、癌、疼痛、及びさらに糖尿病を含めたいくつかの疾患の一因になる。sEH阻害剤は、エポキシエイコサトリエン酸のレベルを有効に増加し、ジヒドロキシエイコサトリエン酸のレベルを低下させることが示されている。エポキシエイコサトリエン酸は、抗炎症性を有することが示されているので、EETレベルの増加は、上記のものを含めた多数の疾患において治療効果をもたらし得る。
【００６９】
組合せ製剤及びこれらの使用
本発明の化合物は、1種以上の治療薬と組み合わせることができる。特に、治療薬は、心血管疾患、呼吸器疾患、癌、炎症、疼痛、又は糖尿病等の、本明細書に記載の任意の障害を治療する又は予防治療するものであることができる。
【００７０】
組合せ療法
本発明の化合物は、sEH阻害から利益を得る任意の障害のリスクを治療し、予防し、及び/又は軽減するために、単独で、又はsEH阻害活性を有する他の薬剤と組み合わせて、又は他のタイプの治療(sEHを阻害してもしなくてもよい)と組み合わせて使用することができる。組合せ治療において、1種以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与される場合の標準的な投与量から減量してもよい。例えば、用量は、薬物の組合せ及び順列から経験的に決定してもよく、又はアイソボログラフィック分析(例えば、Blackら、Neurology 65:S3-S6、2005)によって推定してもよい。この場合、組み合わせた場合の化合物の投与量は、治療効果を提供するものであるべきである。
【００７１】
医薬組成物
本発明の化合物は、好ましくは、in vivoの投与に適した生物学的に適合性のある形態で、ヒト対象に投与するための医薬組成物に製剤化される。したがって、別の態様において、本発明は、適した希釈剤、担体、又は賦形剤と混合して本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
本発明の化合物を、遊離の塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用してもよい。すべての形態は、本発明の範囲内に入る。本発明の方法によれば、記載されている化合物又はこれらの塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、当業者には理解されるように、選択された投与経路に応じて、様々な形態で患者に投与してもよい。本発明の化合物は例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸内、パッチ、ポンプ、又は経皮投与に、及び適宜に製剤化された医薬組成物によって投与されてもよい。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下腔内、直腸内、及び局所的な投与方法が含まれる。非経口投与は、選択された時間にわたる持続的輸注であってもよい。
【００７３】
本発明の化合物は、例えば、不活性な希釈剤と共に、若しくは吸収可能な可食担体と共に経口で投与されてもよく、又は化合物は硬質若しくは軟質シェルのゼラチンカプセル剤に封入されてもよく、又は化合物は錠剤中に圧縮されてもよく、又は化合物は食餌の食物に直接取り込まれていてもよい。経口治療的投与のためには、本発明の化合物は、賦形剤と共に組み込まれていてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、及びウェハース剤の形態で使用してもよい。
【００７４】
また、本発明の化合物は、非経口的に投与してもよい。本発明の化合物の液剤は、水中にヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合して調製することができる。分散剤は、アルコールを用いて又は用いずに、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、DMSO及びこれらの混合物中で、並びに油中で調製することができる。通常の保存及び使用の状態下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含んでいてもよい。適切な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (2003、20th ed.)に、及びThe United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), published in 1999に記載されている。
【００７５】
注射用の使用に適した医薬形態には、無菌の水性液剤又は分散剤、及び無菌の注射用の液剤又は分散剤の即時調製のための粉剤が含まれる。すべての場合、形態は無菌でなければならず、注射器を介して容易に投与される程度に流動性でなければならない。
【００７６】
経鼻投与用組成物は、エアロゾル剤、点鼻剤、ゲル剤、及び粉剤として好都合には製剤化されてもよい。エアロゾル製剤は、典型的には生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常封入された容器中の無菌の形態の単回又は多回投与量で提示され、製剤は、噴霧化デバイスで使用するためのカートリッジ又は補充薬の形態をとってもよい。あるいは、封入された容器は、単回投与経鼻吸入器又は使用後廃棄するための計量供給弁付きのエアロゾルディスペンサー等の単位分配デバイスであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、剤形は噴射剤を含み、噴射剤は、圧縮空気又はフルオロクロロ炭化水素等の有機噴射剤等の圧縮ガスであってもよい。エアロゾル剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態をとってもよい。
【００７７】
口腔内又は舌下投与に適した組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤が含まれ、この場合、活性成分は、糖、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、及びグリセリン等の担体と共に製剤化される。直腸内投与用組成物は、好都合にはカカオバター等の従来の坐薬基剤を含む坐薬の形態である。
【００７８】
本発明の化合物は、単独で又は本明細書に記載の薬学的に許容される担体と組み合わせて、動物、例えばヒトに投与してもよく、担体の割合は、溶解度及び化合物の化学的性質、選択される投与経路、及び標準的な薬務によって決定される。
【００７９】
投与量
本発明の化合物及び/又は本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性;投与方法;レシピエントの年齢、健康、及び体重;症状の性質及び程度;治療頻度及びもしあれば併用治療のタイプ;並びに治療される動物物中の化合物のクリアランス速度等の多数の要因に応じて異なってもよい。当業者なら、上記の要因に基づき適当な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、最初に適した投与量で投与してもよく、臨床的な応答次第で必要に応じて調整してもよい。一般に、本発明の化合物を、例えば、0.05mgから3000mg(固体形態で測定して)の間の1日投与量でヒトに投与した場合、良好な結果が得られる可能性がある。用量範囲は、例えば10〜1000mg(例えば、50〜800mg)の間を含む。いくつかの実施形態において、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、又は1000mgの化合物が投与される。好ましい用量範囲には、例えば、0.05〜15mg/kgの間又は0.5〜15mg/kgの間が含まれる。
【００８０】
あるいは、投与量は、患者の体重を用いて計算することができる。例えば、患者に投与される化合物又はその医薬組成物の用量は、0.1〜50mg/kg(例えば、0.25〜25mg/kg)の範囲であってもよい。例示的で非限定的な実施形態において、用量は、0.5〜5.0mg/kg(例えば、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、又は5.0mg/kg)又は5.0〜20mg/kg(例えば、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20mg/kg)の範囲であってもよい。
【００８１】
[実施例]
[実施例1]一般的な合成法
本発明の化合物は、スキーム1に示すように合成することができる。
【００８２】
【化６】
2017525777.tif 000007
【００８３】
ブロモアリールカルボキシレートによりアミンをアシル化すると、ブロモアリールカルバミドが提供される。それに続くアリールボロン酸又はエステルによる鈴木クロスカップリングにより、式Iの化合物が生じる。
【００８４】
[実施例2]化合物1の合成
化合物1をスキーム2に示すように合成した。
【００８５】
【化７】
2017525777.tif 000008
【００８６】
ステップ1: 3-(シクロヘキシルカルバモイル)フェニルボロン酸(化合物2)の合成
ジクロロメタン(10mL)中のSM1(166mg、1mmol)の溶液に、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(305mg、1.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(310mg、2.4mmol)を室温で添加した。0.5時間撹拌後、シクロヘキサンアミン(99mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、10%クエン酸溶液(2×15mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×15mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(207mg、83.8%)を白色固体として得た。LC-MS (M+H)+ = 248。
【００８７】
ステップ2: N-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-6-ブロモ-N-メチルニコチンアミド(化合物3)の合成
ジクロロメタン(10mL)中のSM2(201mg、1mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(456mg、1.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(310mg、2.4mmol)を室温で添加した。0.5時間撹拌後、N-メチル-2-(1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン(125mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、10%クエン酸溶液(2×15mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×15mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(215mg、70%)を黄色固体として得た。LC-MS (M+H)+ = 309。
【００８８】
ステップ3: N-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-6-(3-(シクロヘキシルカルバモイル)フェニル)-N-メチルニコチンアミド(化合物1)の合成
トルエン(20ml)中の化合物2(207mg、0.84mmol)、化合物3(215mg、0.7mmol)、Pd2(dba)2(176mg、0.168mmol)、キサントホス(97mg、0.168mmol)及び炭酸セシウム(1.5g、14.1mmol)の混合物を窒素下90℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(40mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製して、化合物1(150mg、50%)を白色固体として得た。LC-MS (M+H)+=432. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.83 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.89-1.63 (m, 5H), 1.41-1.30 (m, 4H), 1.25-1.16 (m, 1H).
【００８９】
[実施例3]sEH阻害アッセイ
プロトコール
sEH阻害アッセイをcostar 384ウェルブラックNBSプレート(Corning)中で実施した。使用したアッセイの緩衝液は、25mMトリスpH7.0及び0.1mg/ml BSAであった。酵素を15.625μMのストック濃度でCayman Chemical(10011669)から購入した。また、Cayman Chemical製(10008610)のEpoxy Fluor 7基質を、25.68mMの濃度でDMSOに溶解した。これを2.568mMの濃度まで、DMSO中にさらに10倍に希釈した。総体積20μLとしてのアッセイ緩衝液中の、DMSOストックから5nMの最終濃度まで希釈したEpoxy Fluor 7 5μL、競合物質(最終濃度10μM〜0.5nM) 5μL、及び酵素(最終濃度3nM) 10μLにより、拮抗アッセイを実施した。化合物を酵素と共に室温で15分間プレインキュベートした後で、基質を添加した。Tecan M1000により、プレートを330nmの励起波長及び465nmの発光波長において、30℃で20分間動力学的に解読した。曲線の(2.5〜12.5分)の直線部及びS字状曲線に当てはまるデータに対して、速度を計算した。
【００９０】
結果
上記のプロトコールに従って、化合物1は、sEHに対して2nMのIC50を有することが判明した。
【００９１】
他の実施形態
本発明を、現在のところ好ましい実施例であると考えられるものを参照して説明してきたが、本発明は、開示されている実施例に限定されるものではないと理解される。そうではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる様々な修正及び均等な配列を包含するものとする。
【００９２】
すべての出版物、特許及び特許出願は、それぞれの出版物、特許又は特許出願が特に及びそれぞれ独立に、その全体が参照により援用されるよう指示されたのと同じ程度に、これらの全体が参照により本明細書に援用される。本出願の用語が、参照により本明細書に援用された文献中で、異なって定義されていることが見出された場合、本明細書に提供された定義が、その用語に対する定義となる。
【００９３】
他の実施形態は、特許請求の範囲中にある。
【国際調査報告】
2017525777.tif 000012
2017525777.tif 000013
2017525777.tif 000014