(57)【要約】  一般式（Ｉ）のニトロイミダゾール系化合物またはその光学異性体、或いは薬学的に許容される塩及びその製造方法、並びにそれらの結核菌による感染関連疾患を治療する薬物を製造するための使用。一般式（Ｉ）の基の具体的な定義は明細書に示される。2017537133.tif 000086
2017537133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）のニトロイミダゾール系化合物またはその光学異性体、或いは薬学的に許容される塩。
【化１】
2017537133.tif 000076
一般式（Ｉ）中、ｎは１〜４の間の整数を表す；
ＬはＯ、Ｓ、ＮＨまたは化学結合である；
ＸはＣまたはＮである；
Ｒ１は水素またはＣ１〜６アルキル基である；
Ｒ２およびＲ３は同一である若しくは異なっており、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基からなる群から選ばれる；
Ｒ４は芳香族環或いはＮ、ＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する芳香族複素環であり、前記芳香族環または芳香族複素環は未置換、或いは独立にシアノ基、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲン、メチル基またはメトキシ基から選ばれる１〜３個の基によって任意に置換される；
Ａは飽和または不飽和のＣ５〜７シクロアルキル基、Ｃ８〜１０縮合シクロアルキル基、Ｃ７〜９橋架けシクロアルキル基、Ｃ７〜１１スピロシクロアルキル基からなる群から選ばれ、ただし、シクロアルキル基中の少なくとも１個の炭素原子は窒素原子で置換され、且つ窒素原子を介して芳香族複素環と接続し、上記シクロアルキル基はフルオロ、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基である１個または複数個の基によって置換される。
【請求項２】
前記薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）で示される化合物と酸で形成する塩を含む；ただし、酸としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸を含む無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸を含む有機酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含む酸性アミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１に記載のニトロイミダゾール系化合物。
【請求項３】
前記化合物は下記の式１の化合物、式２の化合物、式３の化合物、式４の化合物、式５の化合物、式６の化合物、式７の化合物、式８の化合物、式９の化合物、式１０の化合物、式１１の化合物、式１２の化合物、式１３の化合物、式１４の化合物、式１５の化合物、式１６の化合物、式１７の化合物、式１８の化合物、、式１９の化合物、式２０の化合物、式２１の化合物、式２２の化合物、式２３の化合物、式２４の化合物、式２５の化合物、式２６の化合物、式２７の化合物、式２８の化合物、式２９の化合物、式３０の化合物、式３１の化合物、式３２の化合物、式３３の化合物、式３４の化合物、式３５の化合物、式３６の化合物、式３７の化合物、式３８の化合物、式３９の化合物、式４０の化合物、式４１の化合物、式４２の化合物、式４３の化合物、式４４の化合物、式４５の化合物、式４６の化合物、式４７の化合物、式４８の化合物、式４９の化合物、式５０の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のニトロイミダゾール系化合物。
【化２−１】
2017537133.tif 000077
【化２−２】
2017537133.tif 000078
【化２−３】
2017537133.tif 000079
【化２−４】
2017537133.tif 000080
【請求項４】
以下の反応式による請求項１に記載のニトロイミダゾール系化合物の製造方法。
【化３】
2017537133.tif 000081
Ａ、Ｌ、Ｒ４の定義は前記と同じである
該方法は以下の工程を有する：
（１）２０℃〜１５０℃または溶媒還流温度下で、原料Ｉ−１−１−Ｉ−１−２とＩ−２−１−Ｉ−２−２１を溶媒中で且つ塩基性条件下で１〜２４時間置換反応させ、中間体Ｉ−３−１−Ｉ−３−３５を得る；前記溶媒はアセトニトリル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシドおよび水からなる群から選ばれる１種または多種である；前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる；
（２）中間体Ｉ−３−１−Ｉ−３−３５を溶媒中でアミンＩ−４と塩基性条件下で反応させ、イミン中間体を形成し、さらに還元剤の存在下で１〜２４時間還元的アミノ化反応させ、化合物１〜化合物３５を得る；前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水からなる群から選ばれる１種または多種である；前記塩基はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを含む有機塩基から選ばれる；前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれる。
【請求項５】
以下の反応式による請求項１に記載のニトロイミダゾール系化合物の製造方法。
【化４】
2017537133.tif 000082
Ｒ２とＲ３の定義は前記と同じである
該方法は以下の工程を有する：
（１）２０℃〜１５０℃または溶媒還流温度下で、原料ＩＩ−１−１−ＩＩ−１−８とＩ−２−４を溶媒中で１〜２４時間置換反応させ、中間体ＩＩ−２−１−ＩＩ−２−８を得る；前記溶媒はアセトニトリル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシドおよび水からなる群から選ばれる１種または多種である；前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる；
（２）−７８℃〜４０℃で、中間体ＩＩ−２−１−ＩＩ−２−８を溶媒中で０．５〜２４時間還元反応させ、中間体ＩＩ−３−１−ＩＩ−３−８を得る；前記溶媒はトルエン、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔーブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水からなる群から選ばれる１種または多種である；前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、四水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムからなる群から選ばれる； 
（３）２０℃〜１５０℃または溶媒還流温度下で、中間体ＩＩ−３−１−ＩＩ−３−８を溶媒中で１〜２４時間酸化反応させ、中間体ＩＩ−４−１−ＩＩ−４−８を得る；前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、シクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる１種または多種である；前記酸化剤は活性二酸化マンガン、２−ヨードキシ安息香酸、デス−マーチン酸化剤、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、ピリジン・三酸化硫黄またはジメチルスルホキシドと塩化オキサリルからなる群から選ばれる； 
（４）中間体ＩＩ−４−１−ＩＩ−４−８を溶媒中でアミンＩ−４と塩基性条件下で反応させ、イミン中間体を形成し、さらに還元剤の存在下で１〜２４時間還元的アミノ化反応させ、化合物３６〜化合物４３を得る；前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水からなる群から選ばれる１種または多種である；前記塩基はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを含む有機塩基から選ばれる；前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれる。
【請求項６】
以下の反応式による請求項１に記載のニトロイミダゾール系化合物の製造方法。
【化５】
2017537133.tif 000083
Ｒ１の定義は前記と同じである
該方法は以下の工程を有する：
化合物１８を溶媒中で異なるアルデヒドと酸性条件下で反応させ、イミン中間体を形成し、さらに還元剤の存在下で１〜２４時間還元的アミノ化反応させ、化合物４４〜化合物４５を得る；前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水からなる群から選ばれる１種または多種である；前記酸は有機弱酸またはルイス酸であってもよく、酢酸、塩化亜鉛、臭化亜鉛、または三フッ化ホウ素ジエチルエーテルからなる群から選ばれる；前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれる。
【請求項７】
以下の反応式による請求項１に記載のニトロイミダゾール系化合物の製造方法。
【化６】
2017537133.tif 000084
該方法は以下の工程を有する：
（１）２０℃〜１５０℃または溶媒還流温度下で、原料ＩＶ−１とＩ−２−４を溶媒中で且つ塩基性条件下で１〜２４時間置換反応させ、中間体ＩＶ−２を得る；前記溶媒はアセトニトリル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシドおよび水からなる群から選ばれる１種または多種である；前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる； 
（２）中間体ＩＶ−２を溶媒中でアミンＩ−４と塩基性条件下で反応させ、イミン中間体を形成し、さらに還元剤の存在下で１〜２４時間還元的アミノ化反応させ、化合物４６を得る；前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水からなる群から選ばれる１種または多種である；前記塩基はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを含む有機塩基から選ばれる；前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれる。
【請求項８】
以下の反応式による請求項１に記載のニトロイミダゾール系化合物の製造方法。 
【化７】
2017537133.tif 000085
該方法は以下の工程を有する：
溶媒中で、化合物４と塩酸を、化合物１８とリン酸を、化合物３６とメタンスルホン酸を、化合物４４とフマル酸を、それぞれ−２０℃〜１００℃の条件下で１〜４８時間反応させ、固体を直接析出させ、若しくは固体を静置析出させ、若しくは濃縮・再結晶させ、化合物４７〜化合物５０を得る；前記溶媒はアセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドまたは水からなる群から選ばれる１種または多種である。
【請求項９】
請求項１に記載のニトロイミダゾール系化合物の、結核菌による感染関連疾患を治療する薬物を製造するための使用。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載のニトロイミダゾール系化合物と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含有する、結核菌による感染関連疾患を治療するための薬物組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物学、薬物化学および薬理学分野に属し、より具体的には、一類の新規ニトロイミダゾール系化合物、及びその製造方法、及び該類化合物の結核菌による感染関連疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核症は結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の感染によって引き起こされるもので、人類の最も古い疾患の一つであり、結核は現在になっても人類の健康にひどく危害を及ぼしている。WHOの統計によると、世界中で約１／３の人は結核菌に感染されたことがあり、結核は致死人数が最も多い感染性疾患である。
【０００３】
現在の結核疾患の治療では、いくつかの第一線薬、例えばイソニアジド、リファンピシン、エタンブトールおよびピラジナミドを併用投与する方法が主に採用されている。このような治療方法には、治療周期が長く、通常は半年以上かかること；不良反応がひどく、例えば、リファンピシンとイソニアジドの併用投与はひどい肝毒性を引き起こす恐れがあり、エタンブトールは視神経損傷を引き起こせること；薬剤耐性結核菌、特に多剤耐性結核菌(MDR−TB)に対する効果が良くない、ひいては無効であること；という欠点がある。
【０００４】
以上の状況に鑑み、現在は新規な抗結核薬物が切望されている。このような新規薬物は、薬剤耐性菌、特に多剤耐性菌に対して有効であり、現在で使用されている第一線抗結核薬物と併用投与でき、好ましい代謝性質を持ち、経口投与できることを特徴とすべきである。
【０００５】
WO9701562には、化合物ＰＡ−８２４を代表として、新規な作用機構を有し、結核の治療に用いることができる多数のニトロイミダゾール系化合物が開示された。しかし、ＰＡ−８２４は、水への溶解性が低いため、バイオアベイラビリティが低く、経口投与時に複雑な錠剤配合とする必要があり、且つ抗結核活性を更に向上させる必要がある[Bioorg. Med. Chem. Lett, 2008, 18 (7), 2256-2262.]。
【０００６】
日本大塚製薬株式会社（Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd）のＯＰＣ−６７６８３[J. Med. Chem., 2006, 49 (26), 7854-7860.]は、作用機構がＰＡ−８２４に似ており、結核の治療に用いられる。該化合物は２０１４年５月に欧州委員会から販売許可を取得し、成人の多剤耐性肺結核症（ＭＤＲ−ＴＢ）患者の治療に用いられる。化合物は活性が強いが、ＰＡ−８２４と同様な問題があり、該化合物は水への溶解度が低いため、経口投与バイオアベイラビリティが低い。それとともに、ＰＡ−８２４とＯＰＣ−６７６８３のｈＥＲＧカリウム電流に対する抑制活性が強く、臨床でＱＴ−ＱＴｃ間隔延長の副作用が生じ、ひどい心毒性問題がある。
【０００７】
そのため、本発明の目的は、ｈＥＲＧ阻害活性がなく、抗菌活性がより強く、水溶性が改善された新規ニトロイミダゾール系抗結核化合物を提供することで、該類化合物に現在で広く存在しているひどい欠陥を解消し、次世代の薬物候補を開発することである。
【０００８】
【化１】
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【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO9701562
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem. Lett, 2008, 18 (7), 2256-2262.
【非特許文献２】J. Med. Chem., 2006, 49 (26), 7854-7860.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で示される構造の新規抗結核化合物、或いはその光学異性体、薬学的に許容される無機または有機塩を提供することにある。
【００１２】
本発明の第二は、式（Ｉ）で示される化合物、或いはその各種の光学異性体、薬学的に許容される無機または有機塩の製造方法を提供することである。
【００１３】
本発明の第三は、本発明にかかる上記化合物、或いはその各光学異性体、薬学的に許容される無機または有機塩の、結核菌感染による疾患、特に多剤耐性結核菌による感染性疾患を治療する薬物を製造するための使用を提供することである。
【００１４】
本発明の第四は、薬理的に許容される賦形剤または担体と、活性成分として本発明にかかる式（Ｉ）の化合物、或いはその各光学異性体、薬学的に許容される無機または有機塩とを含有する薬物組成物を提供することである。
【００１５】
本発明の第一において、新規ニトロイミダゾール系化合物としての下記一般式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体、或いは薬学的に許容される塩類（無機または有機塩）を提供する。
【化２】
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一般式（Ｉ）中、ｎは１〜４の間の整数を表す；
ＬはＯ、Ｓ、ＮＨまたは化学結合である；
ＸはＣまたはＮである；
Ｒ１は水素またはＣ１〜６アルキル基である；
Ｒ２およびＲ３は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基からなる群から選ばれる；
Ｒ４は芳香族環或いはＮ、ＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する芳香族複素環であり、前記芳香族環または芳香族複素環は未置換、或いは独立にシアノ基、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲン、メチル基またはメトキシ基から選ばれる１〜３個の基によって任意に置換される；
Ａは飽和または不飽和のＣ５〜７シクロアルキル基、Ｃ８〜１０縮合シクロアルキル基、Ｃ７〜９橋架けシクロアルキル基、Ｃ７〜１１スピロシクロアルキル基からなる群から選ばれ、ただし、シクロアルキル基中の少なくとも１個の炭素原子は窒素原子で置換され、且つ窒素原子を介して芳香族複素環（ピリジンまたはピリミジン）と接続し、上記シクロアルキル基はフルオロ、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基である１個または複数個の基によって置換されてもよい。
【００１６】
前記薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）で示される化合物と酸で形成する塩を含む；ただし、酸としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸を含む無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸を含む有機酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含む酸性アミノ酸を含む。
【００１７】
特に断らない限り、明細書と特許請求の範囲に用いられる下記用語は下記の意味を有する。
【００１８】
「アルキル基」とは、飽和の脂肪族炭化水素基を指し、１〜６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖基を含む。1〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が好ましい。
【００１９】
「シクロアルキル基」とは、３〜６員の全炭素単環式脂肪族炭化水素基を指し、その中の１個または複数個の環は１個または複数個の二重結合を有してもよいが、完全に共役のπ電子系を有する環はない。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン等がある。シクロプロピル基とシクロブチル基がより好ましい。
【００２０】
「アルコキシ基」とは、エーテル性酸素原子を介して分子の他の部分に結合するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基である。本文に用いられるように、「アルコキシ基」は未置換および置換のアルコキシ基、特に１個または複数個のハロゲンで置換されたアルコキシ基を含む。好ましいアルコキシ基は、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ｉＰｒＯ、ｎＰｒＯ、ｉＢｕＯ、ｃＰｒＯ、ｎＢｕＯまたはｔＢｕＯからなる群から選ばれる。
【００２１】
「アリール基」とは、少なくとも１個の芳香族環構造を有する基、即ち共役のπ電子系を有する芳香族環を指し、炭素環アリール基、ヘテロアリール基を含む。
【００２２】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００２３】
「化学結合」とは、純物質の分子内または結晶内の隣接する２個または複数個の原子（またはイオン）の間の強い相互作用力の総称を指す。
【００２４】
上記「Ｃ８〜１０縮合シクロアルキル基」とは、２つの環が２個の環原子を共有するシクロアルキル基を指す。例えば：
【化３】
2017537133.tif 000005
がある。
【００２５】
上記構造は「縮合環構造」をよりよく理解するための一例であり、「縮合環構造」に対する限定ではない。
【００２６】
上記「Ｃ７〜９橋架けシクロアルキル基」とは、２つの環が２個以上の環原子を共有するシクロアルキル基を指す。例えば：
【化４】
2017537133.tif 000006
がある。
【００２７】
上記構造は「橋架けシクロアルキル基」をよりよく理解するための一例であり、「橋架けシクロアルキル基」に対する限定ではない。
【００２８】
上記「Ｃ７〜１１スピロシクロアルキル基」とは、２つの環が１個の環原子を共有するシクロアルキル基を指す。例えば：
【化５】
2017537133.tif 000007
がある。
【００２９】
上記構造は「スピロシクロアルキル基」をよりよく理解するための一例であり、「スピロシクロアルキル基」に対する限定ではない。
【００３０】
本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、且つそれによりラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物および単一ジアステレオマーの形態で現れる。不斉中心の存在は、分子上の各種の置換基の性質によるものである。このような不斉中心はそれぞれ独立に２つの光学異性体を生じ、且つ全ての可能な光学異性体とジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はそれらの化合物のそれらの異性型を全て含むことを意図する。
【００３１】
本文に用いられる「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される塩であれば、特に限定されるものではなく、無機塩と有機塩を含む。具体的には、本発明の化合物と酸で形成する塩が挙げられ、塩の形成に適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；およびアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、それらに限定されない。
【００３２】
本発明者らは広く研究したところ、大量の化合物を合成してスクリーニングし、式（Ｉ）の化合物が結核菌に対して強い抑制活性を有し、結核菌による感染関連疾患を治療する薬物の製造に特に適切に使用できることを初めて見出した。これに基づき、本発明者らが本発明を完成した。
【００３３】
好ましくは、本発明にかかる式（Ｉ）の構造で示される化合物の中、代表的な化合物の名称および構造式は下表１に示す。
【化６】
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【００３４】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
2017537133.tif 000011
【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
2017537133.tif 000014
【表１−７】
2017537133.tif 000015
【表１−８】
2017537133.tif 000016
【表１−９】
2017537133.tif 000017
【００３５】
本発明の第二において、上記新規ニトロイミダゾール系化合物、或いはその薬学的に許容される無機または有機塩の製造方法を提供する。
【００３６】
以下、本発明にかかる一般式（I）の構造の化合物の製造方法を具体的に述べるが、本発明はそれらの具体的な方法に限定されるものではない。
【００３７】
本発明にかかる一般式（I）の構造の化合物は、後述の方法により製造できるが、該方法の条件、例えば反応物、溶媒、塩基、用いられる化合物の量、反応温度、反応に必要な時間等は以下の解釈に限定されるものではない。さらに、本発明の化合物は、本明細書に記載の若しくは本分野で既知の各種の合成方法を任意に組み合わせることで便利に製造できるが、このような組み合わせは本分野の当業者にとって容易にできるものである。
【００３８】
本発明のニトロイミダゾール系抗菌化合物の製造方法は、下記のスキームを含んでもよい。
【化７】
2017537133.tif 000018
Ａ、Ｌ、Ｒ４の定義は前記と同じである
【００３９】
（１）２０℃〜１５０℃または溶媒還流温度下で、原料Ｉ−１−１−Ｉ−１−２とＩ−２−１−Ｉ−２−２１を溶媒中で且つ塩基性条件下で１〜２４時間置換反応させ、中間体Ｉ−３−１−Ｉ−３−３５を得る。
【００４０】
工程（１）において、溶媒はアセトニトリル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシドおよび水等の溶媒から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい。
【００４１】
工程（１）において、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等から選ばれる。最適反応条件は：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶媒として、炭酸カリウムを塩基として、原料Ｉ−１−１−Ｉ−１−２とＩ−２−１−Ｉ−２−２１を１２０℃で２〜１２時間反応させる。
【００４２】
（２）中間体Ｉ−３−１−Ｉ−３−３５を溶媒中でアミンＩ−４（参考文献J. Med. Chem. 2009, 52(5), 1329-1344.）と塩基性条件下で反応させ、イミン中間体を形成し、さらに還元剤の存在下で１〜２４時間還元的アミノ化反応させ、化合物１〜化合物３５を得る。
【００４３】
工程（２）において、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水等の溶媒から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい。
【００４４】
工程（２）において、塩基はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基から選ばれる。還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等から選ばれる。最適反応条件は：ジクロロメタンを溶媒として、トリエチルアミンを塩基として、中間体Ｉ−３−１−Ｉ−３−３５とアミンＩ−４を室温で反応させ、イミンを形成しておき、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元させ、室温下で４〜１６時間反応させる。
【化８】
2017537133.tif 000019
Ｒ２とＲ３の定義は前記と同じである
【００４５】
（１）２０℃〜１５０℃または溶媒還流温度下で、原料ＩＩ−１−１−ＩＩ−１−８とＩ−２−４（参考文献WO2003/105853 A1）を溶媒中で１〜２４時間置換反応させ、中間体ＩＩ−２−１−ＩＩ−２−８を得る。
【００４６】
工程（１）において、溶媒はアセトニトリル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシドおよび水等の溶媒から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい。
【００４７】
工程（１）において、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等から選ばれる。最適反応条件は：ジメチルホルムアミドを溶媒として、炭酸カリウムを塩基として、原料ＩＩ−１−１−ＩＩ−１−８とＩ−２−４を９０℃で２〜１２時間反応させる。
【００４８】
（２）−７８℃〜４０℃で、中間体ＩＩ−２−１−ＩＩ−２−８を溶媒中で０．５〜２４時間還元反応させ、中間体ＩＩ−３−１−ＩＩ−３−８を得る。
【００４９】
工程（２）において、溶媒はトルエン、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔーブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水等の溶媒から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい。
【００５０】
工程（２）において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、四水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等から選ばれる。最適反応条件は：無水テトラヒドロフランを溶媒として、四水素化リチウムアルミニウムを還元剤として、−３０℃〜２０℃で１〜３時間反応させる。
【００５１】
（３）２０℃〜１５０℃または溶媒還流温度下で、中間体ＩＩ−３−１−ＩＩ−３−８を溶媒中で１〜２４時間酸化反応させ、中間体ＩＩ−４−１−ＩＩ−４−８を得る。
【００５２】
工程（３）において、溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、シクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド等の溶媒から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい。
【００５３】
工程（３）において、酸化剤は活性二酸化マンガン、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、デス−マーチン酸化剤（ＤＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ピリジン・三酸化硫黄またはジメチルスルホキシドと塩化オキサリル（swern oxidation）的混合酸化剤等から選ばれる。最適反応条件は：無水酢酸エチルを溶媒として、ＩＢＸを酸化剤として、６０℃で４〜１２時間反応させる。
【００５４】
（４）中間体ＩＩ−４−１−ＩＩ−４−８を溶媒中でアミンＩ−４と塩基性条件下で反応させ、イミン中間体を形成し、さらに還元剤の存在下で１〜２４時間還元的アミノ化反応させ、化合物３６〜化合物４３を得る。
【００５５】
工程（４）において、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルドおよび水等の溶媒から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい。
【００５６】
工程（４）において、塩基はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基から選ばれる。還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等から選ばれる。最適反応条件は：ジクロロメタンを溶媒として、トリエチルアミンを塩基として、中間体ＩＩ−４−１−ＩＩ−４−８とアミンＩ−４を室温で反応させ、イミンを形成しておき、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元させ、室温下で４〜１６時間反応させる。
【化９】
2017537133.tif 000020
Ｒ１の定義は前記と同じである
【００５７】
化合物１８を溶媒中で異なるアルデヒドと酸性条件下で反応させ、イミン中間体を形成し、さらに還元剤の存在下で１〜２４時間還元的アミノ化反応させ、化合物４４〜化合物４５を得る。溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルドおよび水等の溶媒から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい。
【００５８】
酸は有機弱酸またはルイス酸であってもよく、酢酸、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル等から選ばれる。還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等から選ばれる。最適反応条件は：テトラヒドロフランを溶媒として、酢酸を酸として、化合物１８とアルデヒドを室温で反応させ、イミンを形成しておき、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元させ、室温下で４〜１６時間反応させる。
【化１０】
2017537133.tif 000021
【００５９】
（１）２０℃〜１５０℃または溶媒還流温度下で、原料ＩＶ−１（参考文献Journal of the American Chemical Society, 2012 , 134(30): 12466 - 12469）とＩ−２−４を溶媒中且つ塩基性条件下で１〜２４時間置換反応させ、中間体ＩＶ−２を得る。
【００６０】
工程（１）において、溶媒はアセトニトリル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシドおよび水等の溶媒から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい。
【００６１】
工程（１）において、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等から選ばれる。最適反応条件は：ジメチルホルムアミドを溶媒として、炭酸カリウムを塩基として、原料ＩＶ−１とＩ−２−４を１２０℃で２〜１２時間反応させる。
【００６２】
（２）中間体ＩＶ−２を溶媒中でアミンＩ−４と塩基性条件下で反応させ、イミン中間体を形成し、さらに還元剤の存在下で１〜２４時間還元的アミノ化反応させ、化合物４６を得る。
【００６３】
工程（２）において、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルドおよび水等の溶媒から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい。
【００６４】
工程（２）において、塩基はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基から選ばれる。還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等から選ばれる。最適反応条件は：ジクロロメタンを溶媒として、トリエチルアミンを塩基として、中間体ＩＶ−２とアミンＩ−４を室温で反応させ、イミンを形成しておき、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元させ、室温下で４〜１６時間反応させる。
【化１１】
2017537133.tif 000022
【００６５】
溶媒中で、化合物４と塩酸を、化合物１８とリン酸を、化合物３６とメタンスルホン酸を、化合物４４とフマル酸を、それぞれ−２０℃〜１００℃の条件下で１〜４８時間反応させ、固体を直接析出させ、若しくは固体を静置析出させ、若しくは濃縮・再結晶させ、化合物４７〜化合物５０を得る。
【００６６】
ただし、化合物４と塩酸、化合物１８とリン酸、化合物３６とメタンスルホン酸、化合物４４とフマル酸のモル比はいずれも１：１〜１：１０が好ましい； 
【００６７】
溶媒はアセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドまたは水等から選ばれ、単一溶媒であっても混合溶媒であってもよい；
【００６８】
好ましい反応条件は：体積比５：１〜１：５のジクロロメタンとメタノールの混合液を溶媒として、室温条件下で１〜２４時間反応させる。
【００６９】
本発明の第三において、上記新規ニトロイミダゾール系化合物或いはその薬学的に許容される塩の、結核菌による感染関連疾患を治療する薬物を製造するための使用を提供する。
【００７０】
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物は強い抗結核菌効果を有し、特に多剤耐性結核菌に対して優れた効果を有する。
【００７１】
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物は増大した水溶性を有し、動物における薬物代謝研究により、本発明の化合物が優れた薬物動態学的性質を有することが示された。これは、本化合物の抗結核菌活性の向上、薬効の向上、副作用の低減、コストダウンにとっても重要である。
【００７２】
本発明において、「活性成分」とは、一般式（Ｉ）で示される化合物、および一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される無機または有機塩を指す。本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、且つそれによりラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物および単一ジアステレオマーの形態で現れる。不斉中心の存在は、分子上の各種の置換基の性質によるものである。このような不斉中心はそれぞれ独立に２つの光学異性体を生じ、且つ全ての可能な光学異性体とジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はそれらの化合物のそれらの異性型を全て含むことを意図する。
【００７３】
また、必要に応じて、本発明の化合物を、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールの中で薬学的に許容される酸と反応させて、薬学的に許容される塩を形成することで調製できる。前記薬学的に許容される無機または有機酸は：塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸等であってもよい。
【００７４】
用語の「結核菌による」とは、本文に用いられるように、臨床結核薬物に敏感な結核菌、臨床で１種の薬物に耐える結核菌、臨床で多種の薬物に耐える結核菌、および超多剤耐性結核菌によるものを指す。
【００７５】
用語の「結核菌感染による疾患」または「結核菌感染性疾患」は互いに交換して使用することができ、本文に用いられるように、いずれも肺結核、リンパ結核、腸結核、骨結核、結核性胸膜炎および結核性髄膜炎等を指す。
【００７６】
本発明の化合物は優れた抗結核菌活性を有することから、本発明の化合物及びその各種の結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、および本発明の化合物を主な活性成分として含有する薬物組成物は、結核菌関連疾患の治療に用いることができる。従来技術によれば、本発明の化合物は結核症およびその他の感染症の治療に用いることができる。
【００７７】
本発明はさらに、治療有効量の上記ニトロイミダゾール系化合物と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含有する、結核菌による感染関連疾患を治療するための薬物組成物を提供する。
【００７８】
本発明の薬物組成物は、安全で有効な量の範囲内の本発明のニトロイミダゾール系化合物と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含有する。ただし、「安全で有効な量」とは、化合物の量が病状を明らかに改善するのに十分なものであるが、ひどい副作用を生じるものではないことを指す。通常、薬物組成物は、１〜１０００ｍｇの本発明の化合物／薬剤、好ましくは５〜５００ｍｇの本発明の化合物／薬剤、より好ましくは１０〜２００ｍｇの本発明の化合物／薬剤を含有する。
【００７９】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、安全で有効な量の範囲内の本発明の化合物或いはその薬学的に許容される塩と、薬理的に許容される賦形剤または担体とを含有する各種の製剤とすることができる。ただし、「安全で有効な量」とは、化合物の量は病状を明らかに改善するのに十分なものであるが、ひどい副作用を生じるものではないことを指す。化合物の安全で有効な量は、治療対象の年齢、病状、治療過程等の具体的な状況に応じて決定される。
【００８０】
「薬学的に許容される賦形剤または担体」とは、ヒトに適用し、且つ十分な純度と十分な低毒性を有しなければならない１種または多種の相溶性固体または液体フィラー或いはゲル状物質を指す。ここで、「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物の薬効を明らかに低下させることなく、それらと相互に配合できることを指す。薬理的に許容される賦形剤または担体の一部の例として、セルロース及びその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油等）、多価アルコール（例えばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標））、湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味料、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物を施用する場合、経口、直腸内、腸胃外（静脈内、筋肉内または皮下）、局所で投与することができる。
【００８２】
経口投与に用いられる固体剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。それらの固体剤形において、活性化合物は少なくとも一種の通常の不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムと混合し、或いは下記成分と混合する：（ａ）フィラーまたは相溶化剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸；（ｂ）バインダー、例えばヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；（ｃ）保湿剤、例えばグリセリン；（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるマカロイド、および炭酸ナトリウム；（ｅ）徐溶化剤、例えばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えばセタノールおよびモノステアリン酸グリセリル；（ｈ）吸着剤、例えばカオリン；並びに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、或いはそれらの混合物。カプセル剤、錠剤と丸剤において、剤形は緩衝剤も含んでもよい。
【００８３】
例えば錠剤、ドロップ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固体剤形は、糖衣コートおよびシェル材、例えばソーセージケーシングおよびその他の本分野で公知の材料を用いて製造することができる。それらは不透明化剤を含有してもよく、且つこのような組成物における活性化合物または化合物の放出は、緩慢放出の形で消化管内のある部分で放出されてもよい。用いられる埋め込む成分の実例は、ポリマー物質およびロウ類物質である。必要であれば、活性化合物は上記賦形剤中の１種または多種とマイクロカプセル形態を形成してもよい。
【００８４】
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤或チンキ剤を含む。活性化合物以外に、液体剤形は本分野で常用の不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、相溶化剤と乳化剤、例えばエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、並びに油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、或いはそれらの物質の混合物等を含有してもよい。
【００８５】
それらの不活性希釈剤以外に、組成物は助剤、例えば湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、甘味料、矯味剤および香料を含有してもよい。
【００８６】
活性化合物以外に、懸濁液は懸濁剤、例えばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールとソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天、或いはそれらの物質の混合物等を含有してもよい。
【００８７】
腸胃外注射に用いられる組成物は、生理的に許容される無菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンと、無菌の可注射溶液または分散液に再溶解される無菌粉末とを含有してもよい。適切な含水と非水担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は水、エタノール、多価アルコール及びそれらの適切な混合物を含む。
【００８８】
局所投与に用いられる本発明の化合物の剤形は軟膏剤、散剤、貼付剤、スプレー剤および吸入剤を含む。活性成分は無菌条件下で生理的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、必要に応じて駆出剤とともに混合される。
【００８９】
本発明の化合物は単独投与されても、或いは他の薬学的に許容される化合物と併用投与されてもよい。
【００９０】
薬物組成物を使用する場合、治療を必要とする哺乳動物（例えばヒト）に、安全で有効な量の本発明の化合物を施用する。ただし、施用時、投与量は薬学的に有効な投与量であり、６０ｋｇ体重のヒトにとって、１日あたりの投与量は通常１〜１０００ｍｇで、好ましくは１０〜５００ｍｇである。具体的な投与量の決定は勿論、投与経路や患者の健康状況等の要素を考慮すべきであり、それらは熟練した医者の技術の範囲内にある。
【００９１】
本発明の主な利点は、以下のことを含む。
１．本発明の化合物は結核菌に対して特異的な効果を有する。本発明の化合物は多剤耐性結核菌に対して優れた効果を有する。
２．本発明の化合物は増大した水溶性を有し、動物における薬物代謝研究により、本発明の化合物が優れた薬物動態学的性質を有することは示された。これは、本化合物の抗結核菌活性の向上、薬効の向上、副作用の低減、コストダウンにとっても重要である。
３．本発明の化合物は心臓血管系に対して良好な安全性を有する。
【００９２】
以下の説明では、本発明の内容をより明瞭にするように、上記化合物、方法、薬物組成物の各具体的な方面、特性および利点を詳細に説明する。以下の詳細な説明および実例は、ただ参考のために具体的な実施例を説明したことを理解すべきである。本発明の説明の内容を読んだ後、当業者は本発明に各種の変更や修正をすることができるが、それらの等価の様態も同様に本発明の請求の範囲に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
以下の実施例で本発明をより具体的な解釈する。しかし、それらの実施例は例を挙げて本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲に何ら限定するものではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。
【００９４】
全ての実施例において、融点はＸ−４融点測定装置で測定され、温度計は補正されておらず；１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００または４００核磁気共鳴装置で記録され、ケミカルシフトはδ（ｐｐｍ）で表示され；ＭＳの測定には島津ＬＣ−ＭＳ−２０２０質量分析計が用いられた。説明されない限り、分画用シリカゲルはいずれも２００〜３００メッシュであり、溶出液の配合比率はいずれも体積比であった。
【００９５】
実施例１：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物１）
【化１２】
2017537133.tif 000023
【００９６】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジンＩ−２−１（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：ＵＳ３２６０７２３）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終わったら、１２０℃で８時間反応させた。反応液を完全に室温まで冷却し、氷水に流し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により黄色油状中間体Ｉ−３−１（２６０ｍｇ、収率９３．２％）を得た。
【００９７】
中間体I-3-1：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H).
【００９８】
（２）中間体Ｉ−３−１（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた後、原料Ｉ−４（１３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）中に加え、室温で一晩反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩反応させた。炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、分層させ、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、残留物からカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により淡黄色粉末状化合物１（２０５ｍｇ、収率５４．１％）を得た。
【００９９】
化合物1：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s,1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.44-4.31 (m,2H), 4.15 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H). ESI-LR: 535.18 [M+1]+.
【０１００】
実施例２：（６Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物２）
【化１３】
2017537133.tif 000024
【０１０１】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジンＩ−２−２（１９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：J. Med. Chem. 2012, 55(1), 312-326）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２（１８９ｍｇ、収率６９．７％）を得た。
【０１０２】
中間体I-3-2：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H).
【０１０３】
（２）中間体Ｉ−３−２（１７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２（１４９ｍｇ、収率５７．３％）を得た。
【０１０４】
化合物2：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 3H), 3.19 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 2H). ESI-LR: 521.46 [M+1]+.
【０１０５】
実施例３：（６Ｓ）−Ｎ−（（６−（３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３）
【化１４】
2017537133.tif 000025
【０１０６】
（１）３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジンＩ−２−３（２１４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2008124323）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−３（２４２ｍｇ、収率８２．１％）を得た。
【０１０７】
中間体I-3-3：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.32-4.27 (m,1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 3H), 2.91-2.86(m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H).
【０１０８】
（２）中間体Ｉ−３−３（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物３（１８０ｍｇ、収率５４．４％）を得た。
【０１０９】
化合物3：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89-4.65 (m, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.40-3.23 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H). ESI-LR: 553.17 [M+1]+.
【０１１０】
実施例４：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物４）
【化１５】
2017537133.tif 000026
【０１１１】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（１８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2003105853）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−４（２４２ｍｇ、収率８９．５％）を得た。
【０１１２】
中間体I-3-4：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.95-4.31 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 4H).
【０１１３】
（２）中間体Ｉ−３−４（２１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物４（２０５ｍｇ、収率６５．８％）を得た。
【０１１４】
化合物4：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 4H). ESI-LR: 520.18 [M+1]+.
【０１１５】
実施例５：（３Ｓ）−Ｎ−（（６−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−アミン（化合物５）
【化１６】
2017537133.tif 000027
【０１１６】
（１）２−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−５（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2006079653）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−５（２４０ｍｇ、収率８５．７％）を得た。
【０１１７】
中間体I-3-5：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75-4.13 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０１１８】
（２）中間体Ｉ−３−５（２１９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物５（１９１ｍｇ、収率５９．７％）を得た。
【０１１９】
化合物5：1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 8.13 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H),  4.44 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 2H), 4.3-4.25 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 13.0, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ESI-LR: 534.20 [M+1]+.
【０１２０】
実施例６：（３Ｓ）−Ｎ−（（６−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−アミン（化合物６）
【化１７】
2017537133.tif 000028
【０１２１】
（１）３−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−６（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2006079653）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−６（１９１ｍｇ、収率６７．９％）を得た。
【０１２２】
中間体I-3-6：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.80-4.47 (m, 3H), 3.25-3.10 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０１２３】
（２）中間体Ｉ−３−６（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物６（１６９ｍｇ、収率６３．４％）を得た。
【０１２４】
化合物6：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H),  4.89-4.82 (m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.29-3.20 (m, 3H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI-LR: 534.20 [M+1]+.
【０１２５】
実施例７：（Ｓ）−７−ニトロ−Ｎ−（（６−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−アミン（化合物７）
【化１８】
2017537133.tif 000029
【０１２６】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジンＩ−２−７（１８８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2010081904）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−７（２４８ｍｇ、収率９２．３％）を得た。
【０１２７】
中間体I-3-7：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 6.97 -6.90 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H).
【０１２８】
（２）中間体Ｉ−３−７（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物７（１６７ｍｇ、収率５３．８％）を得た。
【０１２９】
化合物7：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 12.7, 4.0 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.97-2.81 (m, 4H), 1.85-1.81(m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H). ESI-LR: 519.19 [M+1]+.
【０１３０】
実施例８：（Ｓ）−１−（５−（（（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オール（化合物８）
【化１９】
2017537133.tif 000030
【０１３１】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オールＩ−２−８（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2005118587）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−８（２１４ｍｇ、収率７５．９％）を得た。
【０１３２】
中間体I-3-8：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.96 -6.89 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H).
【０１３３】
（２）中間体Ｉ−３−８（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物８（８９ｍｇ、収率３３．６％）を得た。
【０１３４】
化合物8：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.2, 8.0 Hz, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.98-3.79 (m, 3H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.26 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H). ESI-LR: 535.18 [M+1]+.  
【０１３５】
実施例９：（Ｓ）−Ｎ−（（６−（４−メトキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−アミン（化合物９）
【化２０】
2017537133.tif 000031
【０１３６】
（１）４−メトキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジンＩ−２−９（２１２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2013096744）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−９（２２８ｍｇ、収率７７．９％）を得た。
【０１３７】
中間体I-3-9：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.96 -6.89 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H).
【０１３８】
（２）中間体Ｉ−３−９（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物９（１３３ｍｇ、収率４７．６％）を得た。
【０１３９】
化合物9：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.2, 8.0 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 6H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H). ESI-LR: 549.20 [M+1]+.
【０１４０】
実施例１０：（Ｓ）−１−（５−（（（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（化合物１０）
【化２１】
2017537133.tif 000032
【０１４１】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルＩ−２−１０（２０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：J. Med. Chem. 2011, 54(13), 4773-4780）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１０（２３４ｍｇ、収率８１．３％）を得た。
【０１４２】
中間体I-3-10：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.94 -6.87 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H).
【０１４３】
（２）中間体Ｉ−３−１０（２２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１０（１５８ｍｇ、収率４８．６％）を得た。
【０１４４】
化合物10：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43(dt, J = 11.2, 8.0 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.30-2.25(m, 2H). ESI-LR: 543.19 [M+1]+.
【０１４５】
実施例１１：（６Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物１１）
【化２２】
2017537133.tif 000033
【０１４６】
（１）２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オクタヒドロピロール［３，４］ピロールＩ−２−１１（２０９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2013021054）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１１（２５０ｍｇ、収率８６．２％）を得た。
【０１４７】
中間体I-3-11：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.18 (s, 2H)..
【０１４８】
（２）中間体Ｉ−３−１１（２２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１１（１７７ｍｇ、収率５４．１％）を得た。
【０１４９】
化合物11：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H). ESI-LR: 546.20 [M+1]+.
【０１５０】
実施例１２：（６Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物１２）
【化２３】
2017537133.tif 000034
【０１５１】
（１）２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＩ−２−１２（１９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2005117909）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１２（２１０ｍｇ、収率７５．３％）を得た。
【０１５２】
中間体I-3-12：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.31-3.25 (m, 3H), 1.78-1.73(m,1H), 1.53-1.47(m,1H).
【０１５３】
（２）中間体Ｉ−３−１２（１８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１２（１５２ｍｇ、収率５７．６％）を得た。
【０１５４】
化合物12：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 3H), 1.77-1.72(m,1H), 1.52-1.49(m,1H). ESI-LR: 532.18 [M+1]+.
【０１５５】
実施例１３：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物１３）
【化２４】
2017537133.tif 000035
【０１５６】
（１）２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンＩ−２−１３（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2010108268）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１３（２３１ｍｇ、収率７６．８％）を得た。
【０１５７】
中間体I-3-13：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.21-4.61 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 4H),.
【０１５８】
（２）中間体Ｉ−３−１３（１９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１３（１１９ｍｇ、収率４２．８％）を得た。
【０１５９】
化合物13：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.2, 8.0 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 6H), 3.59-3.50 (m, 6H), 3.39 (s, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H). ESI-LR: 560.22 [M+1]+.
【０１６０】
実施例１４：（６Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物１４）
【化２５】
2017537133.tif 000036
【０１６１】
（１）２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンＩ−２−１４（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2007079239）と２−クロロ−５−ホルミルピリジンＩ−１−１（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１４（２１９ｍｇ、収率７２．８％）を得た。
【０１６２】
中間体I-3-14：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.47-1.50 (m, 2H).
【０１６３】
（２）中間体Ｉ−３−１４（１９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１４（１４１ｍｇ、収率５０．４％）を得た。
【０１６４】
化合物14：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s,1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.42-4.30 (m,2H), 4.13 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 3H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 2H). ESI-LR: 561.20 [M+1]+.
【０１６５】
実施例１５：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物１５）
【化２６】
2017537133.tif 000037
【０１６６】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジンＩ−２−１（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１５（２３０ｍｇ、収率８１．７％）を得た。
【０１６７】
中間体I-3-15：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H).
【０１６８】
（２）中間体Ｉ−３−１５（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１５（１８６ｍｇ、収率５８．１％）を得た。
【０１６９】
化合物15：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 3H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H). ESI-LR: 536.18 [M+1]+.
【０１７０】
実施例１６：（６Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物１６）
【化２７】
2017537133.tif 000038
【０１７１】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジンＩ−２−２（１９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１６（１８３ｍｇ、収率６７．３％）を得た。
【０１７２】
中間体I-3-16：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H).
【０１７３】
（２）中間体Ｉ−３−１６（１７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１６（１５６ｍｇ、収率６０．１％）を得た。
【０１７４】
化合物16：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 3H), 3.19 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 2H). ESI-LR: 522.16 [M+1]+.
【０１７５】
実施例１７：（６Ｓ）−Ｎ−（（６−（３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物１７）
【化２８】
2017537133.tif 000039
【０１７６】
（１）３−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジンＩ−２−３（２１４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１７（２３３ｍｇ、収率７８．５％）を得た。
【０１７７】
中間体I-3-17：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.32-4.27 (m,1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 3H), 2.91-2.86(m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H).
【０１７８】
（２）中間体Ｉ−３−１７（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１７（１５３ｍｇ、収率４６．２％）を得た。
【０１７９】
化合物17：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.89-4.65 (m, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.40-3.23 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H). ESI-LR: 554.18 [M+1]+.
【０１８０】
実施例１８：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物１８）
【化２９】
2017537133.tif 000040
【０１８１】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（１８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１８（２３２ｍｇ、収率８５．７％）を得た。
【０１８２】
中間体I-3-18：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H).
【０１８３】
（２）中間体Ｉ−３−１８（２１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１８（１８０ｍｇ、収率５７．９％）を得た。
【０１８４】
化合物18：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.31-3.21 (m, 5H). ESI-LR: 521.18 [M+1]+.
【０１８５】
実施例１９：（３Ｓ）−Ｎ−（（６−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−アミン（化合物１９）
【化３０】
2017537133.tif 000041
【０１８６】
（１）２−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−５（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−１９（２３８ｍｇ、収率８４．６％）を得た。
【０１８７】
中間体I-3-19：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.75-4.13 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０１８８】
（２）中間体Ｉ−３−１９（２１９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物１９（１６２ｍｇ、収率５０．８％）を得た。
【０１８９】
化合物19：1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.48-4.40 (m, 3H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 13.0, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ESI-LR: 535.20 [M+1]+.
【０１９０】
実施例２０：（３Ｓ）−Ｎ−（（６−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−アミン（化合物２０）
【化３１】
2017537133.tif 000042
【０１９１】
（１）３−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−６（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２０（１８５ｍｇ、収率６５．３％）を得た。
【０１９２】
中間体I-3-20：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.80-4.47 (m, 3H), 3.25-3.10 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０１９３】
（２）中間体Ｉ−３−２０（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２０（１３１ｍｇ、収率４９．２％）を得た。
【０１９４】
化合物20：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03(d, J = 9.3Hz, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.29-3.20 (m, 3H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI-LR: 535.20 [M+1]+.
【０１９５】
実施例２１：（Ｓ）−７−ニトロ−Ｎ−（（６−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−アミン（化合物２１）
【化３２】
2017537133.tif 000043
【０１９６】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジンＩ−２−７（１８８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２１（２３１ｍｇ、収率８５．４％）を得た。
【０１９７】
中間体I-3-21：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H).
【０１９８】
（２）中間体Ｉ−３−２１（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２１（１４９ｍｇ、収率４８．７％）を得た。
【０１９９】
化合物21：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 12.7, 4.0 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.97-2.81 (m, 4H), 1.85-1.81(m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H). ESI-LR: 520.18 [M+1]+.
【０２００】
実施例２２：（Ｓ）−１−（５−（（（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オール（化合物２２）
【化３３】
2017537133.tif 000044
【０２０１】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オールＩ−２−８（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２２（１９１ｍｇ、収率６７．８％）を得た。
【０２０２】
中間体I-3-22:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H).
【０２０３】
（２）中間体Ｉ−３−２２（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２２（１０３ｍｇ、収率３８．５％）を得た。
【０２０４】
化合物22:1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24(d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.34 (dt, J = 11.2, 8.0 Hz, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.98-3.79 (m, 3H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.26 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H). ESI-LR: 536.18 [M+1]+.
【０２０５】
実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−（（６−（４−メトキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−アミン（化合物２３）
【化３４】
2017537133.tif 000045
【０２０６】
（１）４−メトキシ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジンＩ−２−９（２１２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２３（２０８ｍｇ、収率７０．９％）を得た。
【０２０７】
中間体I-3-23：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H).
【０２０８】
（２）中間体Ｉ−３−２３（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２３（１１５ｍｇ、収率４２．１％）を得た。
【０２０９】
化合物23：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27(d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.40 (dt, J = 11.2, 8.0 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 6H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H). ESI-LR: 550.19 [M+1]+.
【０２１０】
実施例２４：（Ｓ）−１−（５−（（（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（化合物２４）
【化３５】
2017537133.tif 000046
【０２１１】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルＩ−２−１０（２０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２４（２２７ｍｇ、収率７８．５％）を得た。
【０２１２】
中間体I-3-24：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H).
【０２１３】
（２）中間体Ｉ−３−２４（２２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２４（１３９ｍｇ、収率４２．８％）を得た。
【０２１４】
化合物24：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.43(dt, J = 11.2, 8.0 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.30-2.25(m, 2H). ESI-LR: 545.18 [M+1]+.
【０２１５】
実施例２５：（６Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物２５）
【化３６】
2017537133.tif 000047
【０２１６】
（１）２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オクタヒドロピロール［３，４］ピロールＩ−２−１１（２０９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２５（２４１ｍｇ、収率８２．７％）を得た。
【０２１７】
中間体I-3-25：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.18 (s, 2H)..
【０２１８】
（２）中間体Ｉ−３−２５（２２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２５（１６６ｍｇ、収率５０．７％）を得た。
【０２１９】
化合物25：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30(d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H). ESI-LR: 547.20 [M+1]+.
【０２２０】
実施例２６：（６Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物２６）
【化３７】
2017537133.tif 000048
【０２２１】
（１）２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＩ−２−１２（１９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２６（２０１ｍｇ、収率７１．７％）を得た。
【０２２２】
中間体I-3-26：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.31-3.25 (m, 3H), 1.78-1.73(m,1H), 1.53-1.47(m,1H).
【０２２３】
（２）中間体Ｉ−３−２６（１８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２６（１１０ｍｇ、収率４２．５％）を得た。
【０２２４】
化合物26：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27(d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 3H), 1.77-1.72(m,1H), 1.52-1.49(m,1H). ESI-LR: 533.18 [M+1]+.
【０２２５】
実施例２７：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物２７）
【化３８】
2017537133.tif 000049
【０２２６】
（１）２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンＩ−２−１３（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２７（２２０ｍｇ、収率７３．１％）を得た。
【０２２７】
中間体I-3-27：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 5.21-4.61 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 4H),.
（２）中間体Ｉ−３−２７（１９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２７（１１０ｍｇ、収率３９．６％）を得た。
【０２２８】
化合物27：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27(d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.40 (dt, J = 11.2, 8.0 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 6H), 3.59-3.50 (m, 6H), 3.39 (s, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H). ESI-LR: 561.21 [M+1]+.
【０２２９】
実施例２８：（６Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物２８）
【化３９】
2017537133.tif 000050
【０２３０】
（１）２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンＩ−２−１４（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２８（２１４ｍｇ、収率７０．９％）を得た。
【０２３１】
中間体I-3-28：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.62-4.54 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.47-1.50 (m, 2H).
【０２３２】
（２）中間体Ｉ−３−２８（１９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２８（１２８ｍｇ、収率４５．７％）を得た。
【０２３３】
化合物28：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s,1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.42-4.30 (m,2H), 4.13 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 3H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 2H). ESI-LR: 562.19 [M+1]+.
【０２３４】
実施例２９：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物２９）
【化４０】
2017537133.tif 000051
【０２３５】
（１）１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，４−ジアザヘプタンＩ−２−１５（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2005100365）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−２９（１３７ｍｇ、収率６８．７％）を得た。
【０２３６】
中間体I-3-29：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H).
【０２３７】
（２）中間体Ｉ−３−２９（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物２９（１３４ｍｇ、収率５０．５％）を得た。
【０２３８】
化合物29：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.31-3.21 (m, 3H), 2.73-2.69 (m, 2H).,ESI-LR: 535.20 [M+1]+.
【０２３９】
実施例３０：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３０）
【化４１】
2017537133.tif 000052
【０２４０】
（１）Ｎ−（４−（トリフルオロメチルアミノ）フェノキシ）ピペリジン−４−アミンＩ−２−１６（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2011134296）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−３０（１８９ｍｇ、収率６７．３％）を得た。
【０２４１】
中間体I-3-30：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H).
【０２４２】
（２）中間体Ｉ−３−３０（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物３０（１８６ｍｇ、収率５８．１％）を得た。
【０２４３】
化合物30：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.37-4.34 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H). ESI-LR: 535.20 [M+1]+.
【０２４４】
実施例３１：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３１）
【化４２】
2017537133.tif 000053
【０２４５】
（１）４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンＩ−２−１７（１７７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：J. Med. Chem. 2013, 56(24), 10158-10170）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−３１（２２６ｍｇ、収率８７．６％）を得た。
【０２４６】
中間体I-3-31：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 4.18-4.15 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H).
【０２４７】
（２）中間体Ｉ−３−３１（２０１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物３１（１６８ｍｇ、収率５５．８％）を得た。
【０２４８】
化合物31：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.34-3.23 (m, 5H). ESI-LR: 505.18 [M+1]+.
【０２４９】
実施例３２：（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３２）
【化４３】
2017537133.tif 000054
【０２５０】
（１）１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペラジンＩ−２−１８（１４９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（参考文献：Letters in organic chemistry, 2011, 8(9), 628-630）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−３２（１８５ｍｇ、収率８０．４％）を得た。
【０２５１】
中間体I-3-32：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.37(s, 3H).
【０２５２】
（２）中間体Ｉ−３−３２（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物３２（１４７ｍｇ、収率５２．７％）を得た。
【０２５３】
化合物32：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.34-3.23 (m, 5H), 2.37(s, 3H). ESI-LR: 469.20 [M+1]+.
【０２５４】
実施例３３：（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３３）
【化４４】
2017537133.tif 000055
【０２５５】
（１）１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジンＩ−２−１９（１９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2010146083）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−３３（２６５ｍｇ、収率８８．５％）を得た。
【０２５６】
中間体I-3-33：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8 Hz , 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 4H).
【０２５７】
（２）中間体Ｉ−３−３３（２６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＩ−４（１６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物３３（２４０ｍｇ、収率６０．０％）を得た。
【０２５８】
化合物33：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8 Hz , 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 4H),3.65 (s, 3H),  3.62 (s, 2H), 3.34-3.23 (m, 5H). ESI-LR: 468.20 [M+1]+.
【０２５９】
実施例３４：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３４）
【化４５】
2017537133.tif 000056
【０２６０】
（１）１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペラジンＩ−２−２０（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（参考文献：J. Med. Chem. 2010, 53(12), 4603-4614）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−３４（２３０ｍｇ、収率６８．０％）を得た。
【０２６１】
中間体I-3-34：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.95(s, 2H), 8.75(s, 2H), 4.18-4.15 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H).
【０２６２】
（２）中間体Ｉ−３−３４（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＩ−４（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物３４（１６０ｍｇ、収率４８．６％）を得た。
【０２６３】
化合物34：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.34-3.23 (m, 5H). ESI-LR: 507.18 [M+1]+.
【０２６４】
実施例３５：（Ｓ）−２−（４−（５−（（（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボニトリル（化合物３５）
【化４６】
2017537133.tif 000057
【０２６５】
（１）１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペラジンＩ−２−２１（１９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2006072436）と２−クロロ−５−ホルミルピリミジンＩ−１−２（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（１）の方法と同様にして、中間体Ｉ−３−３５（２４９ｍｇ、収率８３．０％）を得た。
【０２６６】
中間体I-3-35：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.31(s, 1H), 4.18-4.15 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 4H).
【０２６７】
（２）中間体Ｉ−３−３５（２４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１の（２）の方法と同様にして、淡黄色化合物３５（２０８ｍｇ、収率５５．６％）を得た。
【０２６８】
化合物35：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.31(s, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.34-3.23 (m, 5H). ESI-LR: 469.14 [M+1]+.
【０２６９】
実施例３６：（Ｓ）−Ｎ−（（４−メチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３６）
【化４７】
2017537133.tif 000058
【０２７０】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−ギ酸エチルＩＩ−１−１（４４０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2012123467）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終わったら、９０℃で４時間反応させた。反応液を完全に室温まで冷却し、氷水に流し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により黄色油状中間体ＩＩ−２−１（７３９ｍｇ、収率９０．２％）を得た。
【０２７１】
中間体II-2-1：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.07 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２７２】
（２）中間体ＩＩ−２−１（６９７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、−３０℃に冷却し、四水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、該温度下で１．５時間反応させ、硫酸ナトリウム十水和物（２００ｍｇ）を加え、且つゆっくり室温まで昇温し、半時間攪拌し、ろ過し、固体をテトラヒドロフランで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、無色油状物中間体ＩＩ−３−１（５８７ｍｇ、収率９３．９％）を得て、精製せずにそのまま次の反応に送る。ESI-LR: 369.15 [M+1]+.
【０２７３】
（３）中間体ＩＩ−３−１（４７８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸、５４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温して８時間反応させた。反応が終わったあと、室温まで冷却し、ろ過で不溶物を除去し、有機相から直接に回転乾燥カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により淡黄色油状物中間体ＩＩ−４−１（３４９ｍｇ、収率７３．５％）を得た。
【０２７４】
中間体II-4-1：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
【０２７５】
（4）中間体ＩI−４−１（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた後、原料Ｉ−４（１３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）中に加え、室温で一晩反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩反応させた。炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、分層させ、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、残留物からカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により淡黄色粉末状化合物３６（２１６ｍｇ、収率５７．２％）を得た。
【０２７６】
化合物36：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.05-6.94(m, 2H), 4.55-4.44 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.43-3.40(m, 1H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). ESI-LR: 535.20 [M+1]+.
【０２７７】
実施例３７：（Ｓ）−Ｎ−（（４−メチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３７）
【化４８】
2017537133.tif 000059
【０２７８】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−エチルピリミジン−５−ギ酸エチルＩＩ−１−２（４７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）（参考文献：US5935966）を原料として、実施例３６の（１）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−２−２（７４１ｍｇ、収率８７．４％）を得た。
【０２７９】
中間体II-2-2：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 4H), 3.78 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27-3.24 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 6H).
【０２８０】
（２）中間体ＩＩ−２−２（７２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と四水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（２）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−３−２（５３４ｍｇ、収率８２．３％）を得た。中間体II-3-2：ESI-LR: 383.16 [M+1]+.
【０２８１】
（３）中間体ＩＩ−３−２（４９６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（５４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３３の（３）の方法と同様にして、淡黄色油状物中間体ＩＩ−４−２（３２４ｍｇ、収率６５．７％）を得た。
【０２８２】
中間体II-4-2：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 4H), 3.78 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27-3.24 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０２８３】
（４）中間体ＩＩ−４−２（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＩ−４（１３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（４）の方法と同様にして、淡黄色粉末状化合物３７（１６９ｍｇ、収率４３．５％）を得た。
【０２８４】
化合物37：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.99-6.91(m, 2H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 5H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.43-3.40(m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 2H) 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-LR: 549.21 [M+1]+.
【０２８５】
実施例３８：（Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシ−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３８）
【化４９】
2017537133.tif 000060
【０２８６】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−ギ酸エチルＩＩ−１−３（４７５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2004060308）を原料として、実施例３６の（１）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−２−３（７５０ｍｇ、収率８８．１％）を得た。
【０２８７】
中間体II-2-3：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H),  1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０２８８】
（２）中間体ＩＩ−２−３（７２４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と四水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（２）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−３−３（５２６ｍｇ、収率８０．７％）を得た。中間体II-3-3：ESI-LR: 385.14 [M+1]+.
【０２８９】
（３）中間体ＩＩ−３−３（４９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（５４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（３）の方法と同様にして、淡黄色油状物中間体ＩＩ−４−３（２８２ｍｇ、収率５６．８％）を得た。
【０２９０】
中間体II-4-3：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H).
【０２９１】
（４）中間体ＩＩ−４−３（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＩ−４（１３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（４）の方法と同様にして、淡黄色粉末状化合物３８（１４３ｍｇ、収率３６．８％）を得た。
【０２９２】
化合物38：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.99-6.91(m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 8H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.38-3.34(m, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H). ESI-LR: 551.19 [M+1]+.
【０２９３】
実施例３９：（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物３９）
【化５０】
2017537133.tif 000061
【０２９４】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（９８４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−ギ酸エチルＩＩ−１−４（９７２ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2009074749）を原料として、実施例３６の（１）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−２−４（７８２ｍｇ、収率４５．５％）を得た。
【０２９５】
中間体II-2-4：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（２）中間体ＩＩ−２−４（７３１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と四水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（２）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−３−４（４４９ｍｇ、収率６８．１％）を得た。中間体II-3-4：ESI-LR: 389.09 [M+1]+.
【０２９６】
（３）中間体ＩＩ−３−４（４２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（４６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（３）の方法と同様にして、淡黄色油状物中間体ＩＩ−４−４（２５７ｍｇ、収率６０．７％）を得た。
【０２９７】
中間体II-4-4：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H).
【０２９８】
（４）中間体ＩＩ−４−４（２３１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（４）の方法と同様にして、淡黄色粉末状化合物３９（１４４ｍｇ、収率４３．５％）を得た。
【０２９９】
化合物39：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.99-6.91(m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 5H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.38-3.34(m, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H). ESI-LR: 555.14 [M+1]+.
【０３００】
実施例４０：（Ｓ）−５−（（（２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−イル）アミノ）メチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（化合物４０）
【化５１】
2017537133.tif 000062
【０３０１】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−シアノ基ピリミジン−５−ギ酸エチルＩＩ−１−５（４６４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2010036632）を原料として、実施例３６の（１）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−２−５（７２６ｍｇ、収率８６．３％）を得た。
【０３０２】
中間体II-2-5：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99(s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12-4.09(m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３０３】
（２）中間体ＩＩ−２−５（７１５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と四水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（２）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−３−５（４１７ｍｇ、収率６４．８％）を得た。中間体II-3-5：ESI-LR: 380.13 [M+1]+.
【０３０４】
（３）中間体ＩＩ−３−５（４１７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（４６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（３）の方法と同様にして、淡黄色油状物中間体ＩＩ−４−５（２５４ｍｇ、収率６１．４％）を得た。
【０３０５】
中間体II-4-5：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 9.04(s, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.12-4.09(m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H).
【０３０６】
（４）中間体ＩＩ−４−５（２２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−５（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（４）の方法と同様にして、淡黄色粉末状化合物４０（１２６ｍｇ、収率３８．７％）を得た。
【０３０７】
化合物40：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.95-6.91(m, 2H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.47-3.43(m, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H). ESI-LR: 546.17 [M+1]+.
【０３０８】
実施例４１：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物４１）
【化５２】
2017537133.tif 000063
【０３０９】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−ギ酸エチルＩＩ−１−６（５５８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2006048297）を原料として、実施例３６の（１）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−２−６（７９０ｍｇ、収率８５．１％）を得た。
【０３１０】
中間体II-2-6：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42(s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01-3.96(m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３１１】
（２）中間体ＩＩ−２−６（７８８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と四水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（２）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−３−６（４８３ｍｇ、収率６７．４％）を得た。中間体II-3-6：ESI-LR: 423.12 [M+1]+.
（３）中間体ＩＩ−３−６（４６４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（４６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（３）の方法と同様にして、淡黄色油状物中間体ＩＩ−４−６（２５４ｍｇ、収率６１．４％）を得た。
【０３１２】
中間体II-4-6：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.01-3.96(m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H).
【０３１３】
（４）中間体ＩＩ−４−６（２５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＩ−４（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（４）の方法と同様にして、淡黄色粉末状化合物４１（１４６ｍｇ、収率４１．６％）を得た。
【０３１４】
化合物41：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.93-6.90(m, 2H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.47-3.43(m, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H). ESI-LR: 589.17 [M+1]+.
【０３１５】
実施例４２：（Ｓ）−Ｎ−（（４−シクロプロピル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物４２）
【化５３】
2017537133.tif 000064
【０３１６】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン−５−ギ酸エチルＩＩ−１−７（４９７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2012129338）を原料として、実施例３６の（１）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−２−７（７５１ｍｇ、収率８６．２％）を得た。
【０３１７】
中間体II-2-7：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.07 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28-1.26 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 2H). 
【０３１８】
（２）中間体ＩＩ−２−７（７４１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と四水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（２）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−３−７（５０５ｍｇ、収率７５．４％）を得た。中間体II-3-7：ESI-LR: 395.16 [M+1]+.
【０３１９】
（３）中間体ＩＩ−３−７（４３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（４６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（３）の方法と同様にして、淡黄色油状物中間体ＩＩ−４−７（２２３ｍｇ、収率５１．８％）を得た。
【０３２０】
中間体II-4-7：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 2H).
【０３２１】
（４）中間体ＩＩ−４−７（１９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（４）の方法と同様にして、淡黄色粉末状化合物４２（１０７ｍｇ、収率３８．４％）を得た。
【０３２２】
化合物42：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.05-6.94(m, 2H), 4.55-4.44 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.43-3.40(m, 1H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H). ESI-LR: 561.21 [M+1]+.
【０３２３】
実施例４３：（Ｓ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物４３）
【化５４】
2017537133.tif 000065
【０３２４】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−ギ酸エチルＩＩ−１−８（４７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）（参考文献：WO2008157404）を原料として、実施例３６の（１）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−２−８（８３２ｍｇ、収率８９．３％）を得た。
【０３２５】
中間体II-2-8：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.07 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３２６】
（２）中間体ＩＩ−２−８（６９７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と四水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（２）の方法と同様にして、中間体ＩＩ−３−８（４３８ｍｇ、収率６７．５％）を得た。中間体II-3-8：ESI-LR: 383.16 [M+1]+.
【０３２７】
（３）中間体ＩＩ−３−８（４２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（４６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（３）の方法と同様にして、淡黄色油状物中間体ＩＩ−４−８（２０３ｍｇ、収率４８．７％）を得た。
【０３２８】
中間体II-4-8：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.38 (s, 6H).
【０３２９】
（４）中間体ＩＩ−４−８（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＩ−４（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３６の（４）の方法と同様にして、淡黄色粉末状化合物４３（７３ｍｇ、収率２６．８％）を得た。
【０３３０】
化合物43：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.05-6.94(m, 2H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 5H), 3.86-3.75(m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.22-3.18 (m, 4H), 2.38 (s, 6H). ESI-LR: 549.21 [M+1]+.
【０３３１】
実施例４４：（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−Ｎ−（（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物４４）
【化５５】
2017537133.tif 000066
【０３３２】
化合物１８（１０４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、その後、原料のパラホルムアルデヒド（６０ｍｇ）と触媒量の酢酸３滴を加え、室温で一晩反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩反応させた。炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、分層させ、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、残留物からカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100：１）により淡黄色粉末状化合物４４（７１ｍｇ、収率６７．３％）を得た。
【０３３３】
化合物44：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). ESI-LR: 535.20 [M+1]+.
【０３３４】
実施例４５：（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−ニトロ−Ｎ−（（２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物４５）
【化５６】
2017537133.tif 000067
【０３３５】
化合物１８（１０４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１８ｍｇ）を原料として、実施例４４の方法と同様にして、淡黄色粉末状化合物４５（７９ｍｇ、収率７２．３％）を得た。
【０３３６】
化合物45：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 2.71 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-LR: 549.21 [M+1]+.
【０３３７】
実施例４６：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（２−（６−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミン（化合物４６）
【化５７】
2017537133.tif 000068
【０３３８】
（１）４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジンＩ−２−４（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）アセトアルデヒドＩＶ−１（３４１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終わったら、９０℃で６時間反応させた。反応液を完全に室温まで冷却し、氷水に流し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により黄色油状中間体ＩＶ−２（６３８ｍｇ、収率８７．５％）を得た。
【０３３９】
中間体IV-2：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.95-4.31 (m, 4H), 3.66 (d, J = 1.2, 2H), 3.37-3.32 (m, 4H).
【０３４０】
（２）中間体ＩＶ−２（２５９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた後、原料Ｉ−４（１３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）中に加え、室温で一晩反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で一晩反応させた。炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、分層させ、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、残留物からカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により淡黄色粉末状化合物４６（２６５ｍｇ、収率７０．２％）を得た。
【０３４１】
化合物46：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 4H) 2.91-3.86 (m, 2H), 2.78-3.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H). ESI-LR: 534.20 [M+1]+.
【０３４２】
実施例４７：（Ｓ）−２−ニトロ−Ｎ−（（６−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−アミンリン酸塩（化合物４７）
【化５８】
2017537133.tif 000069
【０３４３】
化合物４（１．０４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）の混合溶媒中に溶解させ、完全に溶解したあと、リン酸（２５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、還流まで加熱した。冷却し、固体が析出し、ろ過し、乾燥し、白色固体化合物４７（８３９ｍｇ、６９．８％）を得た、融点：１８１−１８３℃。
【０３４４】
化合物47：元素分析：C23H27F3N7O8P、理論値C, 44.74; H, 4.41; N, 15.88；実測値C, 44.68; H, 4.43; N, 15.81。
【０３４５】
実施例４８〜５０：化合物４８〜化合物５０の製造
化合物４７の合成と類似して、表１の化合物４８〜５０は実施例４７の方法に従って製造することができ、具体的に採用された酸、得られた化合物の塩の融点および収率は表２に示す。
【０３４６】
【表２】
2017537133.tif 000070
【０３４７】
実施例５１  結核菌活性テスト
供試菌株Ｈ３７Ｒｖを液体培地に転移し、３７℃で２週間培養し、少量の培養菌液を吸い取り、４ｍＬの液体培地中に入れ、直径２〜３ｍｍの無菌ガラスビードを１０〜２０粒加え、２０〜３０Ｓ振盪し、静止でｌ０〜２０ｍｉｎ沈殿し、菌懸濁液上澄を吸い取り、液体培地で比濁度を１つのマクファーランド濁度単位（１×１０７ＣＦＵ／ｍＬに相当する）に調整し、使用に備えた。各種の薬物を適量のＤＭＳＯに１ｍｇ／ｍＬまで溶解させ、０．２２μｍフィルターで濾過した。さらに液体培地で所要の実験濃度に希釈した。供試薬物の最終濃度は、０．００１μｇ／ｍＬ、０．００２μｇ／ｍＬ、０．００３９μｇ／ｍＬ、０．００７８μｇ／ｍＬ、０．０１６５μｇ／ｍＬ、０．０３１２５μｇ／ｍＬ、０．０６２５μｇ／ｍＬ、０．１２５μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬの合計１１つの濃度勾配にした。上記各薬物溶液をそれぞれ１００μＬ取り、９６ウェルマイクロプレートに入れ、さらに薬物濃度が設定された最終濃度になるように、濃度１ｍｇ／ｍＬの菌液を１００μＬ入れ、３７℃で培養した。１つの薬物希釈度について並列対照を３群とし、対照群には薬物を加えず、細菌接種量をそれぞれ１００％、１０％および１％にした。各薬物の結核菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を観察したとともに、第一線抗結核薬であるエタンブトールおよび臨床研究段階にあるＰＡ−８２４のＭＩＣ結果と比較した。結果は下表３に示す。
【０３４８】
【表３】
2017537133.tif 000071
【０３４９】
表３に示すように、インビトロでのＨ３７Ｒｖによるスクリーニングの結果から分かるように、化合物４、化合物６、化合物１０、化合物２０および化合物４４は、活性が最も強く、Ｈ３７Ｒｖに対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）がエタンブトールの２５６倍であり、臨床で研究されているＰＡ−８２４の活性の３２倍であった；化合物５および化合物２４は同様に強い抗結核菌活性を示し、それぞれエタンブトールの１２８倍、ＰＡ−８２４の１６倍であった。化合物１、化合物１４、化合物１８、化合物１９、化合物３１、化合物３６および化合物４０は同等の強度の活性を示し、抗結核菌活性がそれぞれエタンブトールの６４倍、ＰＡ−８２４の８倍であった。
【０３５０】
それらの結果から分かるように、本発明の化合物は第一線抗結核薬であるエタンブトールおよび臨床研究段階にあるＰＡ−８２４よりも遥かに高い抗結核菌活性を有する。
【０３５１】
実施例５２  薬剤耐性結核菌による試験
供試菌株（２４６：ストレプトマイシン耐性；２４２：イソニアジド耐性；２６１：リファンピシン耐性。結核菌臨床分離株、上海市肺科病院により臨床分離され、工程は以下のようであった：ａ．上海市肺科病院結核科の入院患者の痰サンプルを採集し、塩基処理後、改変ローウェンスタイン-ジャンセン培地に接種し、２週間培養した；ｂ．絶対濃度法による薬物感受性測定：培地の斜面から新鮮培養物を取り、生理食塩水で比濁度が１つのマクファーランド濁度単位（１ｍｇ／ｍＬ）になるまで細菌を磨砕し、１０〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、０．１ｍＬを取って薬物感受性培地に接種し、四週間後に結果を観察した。参考資料：《結核病診断ラブ検定プロトコール》、中国防結核協会基礎専門委員会  編著、中国教育文化出版社、２００６年１月）を液体培地に転移し、３７℃で２週間培養し、少量の培養菌液を吸い取り、４ｍＬの液体培地中に入れ、直径２〜３ｍｍの無菌ガラスビードを１０〜２０粒加え、２０〜３０Ｓ振盪し、静止でｌ０〜２０ｍｉｎ沈殿し、菌懸濁液上澄を吸い取り、液体培地で比濁度を１つのマクファーランド濁度単位（１×１０７ＣＦＵ／ｍＬに相当する）に調整し、使用に備えた。各種の薬物を適量のＤＭＳＯに１ｍｇ／ｍＬまで溶解させ、０．２２μｍフィルターで濾過した。さらに液体培地で所要の実験濃度に希釈した。供試薬物の最終濃度は、０．００３９μｇ／ｍＬ、０．００７８μｇ／ｍＬ、０．０１６５μｇ／ｍＬ、０．０３１２５μｇ／ｍＬ、０．０６２５μｇ／ｍＬ、０．１２５μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬの合計１１つの濃度勾配にした。
【０３５２】
検出時、上記各薬物溶液をそれぞれ１００μＬ取り、９６ウェルマイクロプレートに入れ、さらに薬物濃度が設定された最終濃度になるように、濃度１ｍｇ／ｍＬの菌液を１００μＬ入れ、３７℃で培養した。１つの薬物希釈度について並列対照を３群とし、対照群には薬物を加えず、細菌接種量をそれぞれ１００％、１０％および１％にした。各薬物の結核菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を観察したとともに、ＰＡ−８２４のＭＩＣ結果と比較した。結果は下表に示す。
【０３５３】
【表４】
2017537133.tif 000072
【０３５４】
上記表４の試験結果から分かるように、供試化合物はいずれも強い抗薬剤耐性結核菌活性を有し、特に化合物４、化合物１０、化合物２０および化合物４４は、各種の薬剤耐性結核菌に対するＭＩＣ値がいずれも０．００１９５μｇ／ｍＬであり、それぞれ対照薬物であるＰＡ−８２４の２５６、５１２および２５６倍であった；化合物２４は、各種の薬剤耐性結核菌に対するＭＩＣ値がいずれも０．００３９μｇ／ｍＬ、それぞれ対照薬物であるＰＡ−８２４の１２８、２５６および１２８倍であった；化合物１、化合物１８、化合物１９、化合物３６および化合物４０は、各種の薬剤耐性結核菌に対するＭＩＣ値がいずれも０．００７８μｇ／ｍＬであり、それぞれ対照薬物であるＰＡ−８２４の６４、１２８および６４倍であった。
【０３５５】
上記結果から分かるように、本発明の化合物は各種の薬剤耐性結核菌に対して強い活性を有し、それらの活性は陽性対照であるＰＡ−８２４よりも遥かに高い。
【０３５６】
実施例５３  水への溶解度テスト
３〜５ｍｇの供試化合物を０．５ｍＬのｐＨ＝１．２のＨＣｌ水溶液に加え、シェーカーで３日間振盪し、サンプルを遠心機で１００００回転／分で５分間遠心し、２ｍＬの上層の上澄液を５０ｍＬのメスフラスコ中に取り、水を加えることで目盛りまで定容し、サンプル溶液を製造した；２．６ｍｇのサンプルを精密に５０ｍＬのメスフラスコ中に秤量し、メタノールを加えることで適切に溶解させた。水を加えることで目盛りまで定容し、均一に振盪し、対照サンプル溶液を得た。サンプル溶液と対照サンプル溶液をそれぞれ２０μＬ注入し、液相でテストした。計算法は以下の通りであった：
溶解度（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ（対）＊２５＊Ａ（サン）／Ａ（対）
Ｃ（対）：対照サンプル濃度
Ａ（サン）：サンプル溶液の液相ピーク面積
Ａ（対）：対照サンプル溶液の液相ピーク面積
【０３５７】
【表５】
2017537133.tif 000073
【０３５８】
上記表５の試験結果から分かるように、本発明の化合物はいずれも比較的に良好な水溶性を有し、化合物４、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物３１および化合物３６の水溶性はいずれも１ｍｇ／ｍＬを超え、溶解性が対照であるＰＡ−８２４よりも遥かに高い。
【０３５９】
良好な水溶性は、薬物の薬物動態学的性質を向上させるとともに、薬物製剤の製造に有利である。
【０３６０】
実施例５４  薬物代謝試験
健康ＩＣＲマウスは１８匹で、オス、体重が１８〜２２ｇであった。投与量がそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇに、投与体積が１０ｍＬ／ｋｇになるように、胃内投与した。試験前に１２ｈ絶食させ、水を自由に飲ませた。投与後２ｈで統一に飲食させた。所定の時点でマウス眼窩静脈叢から０．３ｍＬ採血し、ヘパリン化試験チューブ中に入れ、３０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心し、血漿を分離し、−２０℃冷蔵庫中で凍結した。測定時、血漿サンプルの処理方法によりサンプルを処理し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により血漿中の薬物濃度を測定し、その薬物動態パラメータを算出した。
【０３６１】
【表６】
2017537133.tif 000074
【０３６２】
上記表６のデータから分かるように、上記化合物はいずれも比較的に良好な薬物動態学的性質を有し、特に化合物１、化合物１０、化合物２０および化合物３１の薬物動態学的性質は優れた。
【０３６３】
それらはいずれも、本発明の化合物が優れたドラッガビリティを有し、有効な結核治療薬になる可能性が高いことを示した。
【０３６４】
実施例５５：化合物のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する阻害作用試験
ｈＥＲＧを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞（仏ＣｒｅａｃｅｌｌＴＭ）を用いて、室温下でホールセルパッチクランプ技術によりｈＥＲＧカリウムチャネル電流を記録した。先端抵抗が１〜４ＭΩ程度のガラス微小電極をＡｘｏｎ  ２００Ａパッチクランプ増幅器に接続した。保持電位とデータ記録は、ｃｌａｍｐｅｘ  ９．２ソフトウェアでＡｘｏｎ  ＤｉｇｉＤａｔａ  １３２２Ａ  Ａ／Ｄトランスデューサーを介してコンピューターによってコントロールし、細胞を−８０ｍＶに保持し、ｈＥＲＧカリウム電流（ＩｈＥＲＧ）を作動させるステップ電圧は、−８０ｍＶから＋２０ｍＶまで２ｓの脱分極電圧をかけ、さらに−４０ｍＶまで再分極し、４ｓ続いた後、−８０ｍＶに戻した。投与前後でそれぞれ当該ステップ電圧をかけることで、ｈＥＲＧカリウム電流を作動させた。
【０３６５】
データ解析処理にはＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５およびＥｘｃｅｌソフトウェアを使用した。異なる化合物濃度のｈＥＲＧカリウム電流（−５０ｍＶの時点で作動させられるｈＥＲＧ末尾電流ピーク値）に対する阻害程度は、下式により算出した：
Fractional block % = [1 − (I/Io)]×100%
【０３６６】
ただし、Fractional blockは化合物のｈＥＲＧカリウム電流に対する阻害百分率を表し、ＩとＩｏはそれぞれ薬物投与後と薬物投与前のｈＥＲＧカリウム電流の振幅を表す。
【０３６７】
化合物のＩＣ５０は以下の方程式を用いて、フィッティング計算により算出した：
I/Io = 1/{1+([C]/IC50)^n}
ただし、ＩｏとＩはそれぞれ薬物投与前と薬物投与後のｈＥＲＧカリウム電流の振幅を表す。［Ｃ］は化合物の濃度で、ｎはＨｉｌｌ係数である。
【０３６８】
【表７】
2017537133.tif 000075
【０３６９】
表７から分かるように、本発明の化合物のｈＥＲＧカリウム電流に対する阻害は弱いことから、本発明の化合物は心臓血管系に対して良好な安全性を有し、その安全性が対照薬物であるＰＡ−８２４より優れたことは示唆される。
【０３７０】
実施例５６：錠剤
錠剤：活性成分（化合物１８）     ５０    ｇ
乳糖               ２００  ｇ
デンプン           ４００  ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０    ｇ
【０３７１】
製造方法：上記活性成分、乳糖およびデンプンを混合し、水で均一に湿潤させ、湿潤した混合物を篩に掛けて乾燥し、さらに篩に掛け、ステアリン酸マグネシウムを加えた後、１錠あたりの重量が６６０ｍｇで、活性成分含有量が５０ｍｇになるように、混合物を打錠した。
実施例５７：カプセル剤
錠剤：活性成分（化合物１８）     ５０  ｇ
デンプン           ４００ｇ
微晶質セルロース       ２００ｇ
【０３７２】
製造方法：上記活性成分、デンプンおよび微晶質セルロースを混合し、篩に掛け、適切な容器中で均一に混合し、得られた混合物を、１カプセルあたりの重量が６５０ｍｇで、活性成分含有量が５０ｍｇになるように、硬質ゼラチンカプセルに入れた。
【０３７３】
ここで説明した実施例は説明するための（例示としての）ものだけであり、当業者が行った各種の修正や変更も、特許出願の実質的な範囲および添付される特許請求の範囲に含まれるべきである。
【国際調査報告】
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