(57)【要約】  水性組成物の作製方法であって、（ａ）密閉可能な容積及び該密閉可能な容積の内部に１つ以上のローターを含むミキサーを準備すること、（ｂ）エチルセルロースポリマー及び脂肪酸を含む成分を該密閉可能な容積内に配置すること、（ｃ）水及び水溶性塩基を含む成分を該密閉可能な容積内に配置すること、（ｄ）前記ステップ（ｂ）及び（ｃ）の後に、該密閉可能な容積を密封すること、（ｅ）次に、該成分が該エチルセルロースポリマーの軟化点よりも高い温度にある間に該ローターのうちの１つ以上を回転させて、該水性組成物を生産すること、を含み、該ステップ（ｅ）は、該成分の容積の９０％以下が該ローターのうちの１つ以上に接触しないように行われる、方法が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性組成物の作製方法であって、
（ａ）密閉可能な容積及び前記密閉可能な容積の内部に１つ以上のローターを含むミキサーを準備すること、
（ｂ）エチルセルロースポリマー及び脂肪酸を含む成分を前記密閉可能な容積内に配置すること、
（ｃ）水及び水溶性塩基を含む成分を前記密閉可能な容積内に配置すること、
（ｄ）前記ステップ（ｂ）及び（ｃ）の後に、前記密閉可能な容積を密封すること、または前記密閉可能な容積が密閉されたままであることを可能にすること、
（ｅ）次に、前記成分が前記エチルセルロースポリマーの軟化点よりも高い温度にある間に前記ローターのうちの１つ以上を回転させて、前記水性組成物を生産すること、
を含み、
前記ステップ（ｅ）は、前記成分の容積の９０％以下が前記ローターのうちの１つ以上に接触しないように行われ、
前記水性組成物は水性媒体中に分散した粒子を含み、前記粒子は前記エチルセルロースポリマーの一部または全部を含み、前記水性媒体は前記水の一部または全部を含む、
方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｂ）及び（ｃ）は、前記密閉可能な容積を密封する前に実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステップ（ｂ）は、前記エチルセルロースポリマーと前記脂肪酸とを含む混合物を形成するために実施され、前記混合物は、前記ステップ（ｃ）を実施する前に前記エチルセルロースポリマーの軟化点よりも高い温度に維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記水溶性塩基が１つ以上の一過性塩基からなり、前記水溶性塩基対前記脂肪酸の当量比が５：１以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記水溶性塩基が１つ以上の非一過性塩基からなり、前記水溶性塩基対前記脂肪酸の当量比が１：１以上であり、かつ前記水溶性塩基対前記脂肪酸の当量比が２：１以下である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
エチルセルロースポリマーを含有する膜を作製することがしばしば望ましい。かかる膜は、例えば、他の膜またはビーズに塗布されるコーティングとして有用である。いくつかの場合では、ビーズの集合体が薬物を含有し、次いで、それらのビーズの各々がエチルセルロースポリマーを含有する膜でコーティングされる。エチルセルロースポリマーを含有する膜は、ビーズが、ヒトの体内で見られ得るもの等の水性環境中に配置されると、薬物の制御放出を提供することができる。膜が、高引張強度、高引張伸度、及び／または表面平滑性等の、良好な機械的特性を有するのもまた望ましい。以前は、かかる膜を作製する一般的な方法は、ビーズを、エチルセルロースポリマーを有機溶媒中に溶解させた溶液と、接触させることであった。有機溶媒は、環境及び健康への影響のために望ましくない。エチルセルロースポリマーを含有し、高品質の膜を生産することが可能な、水性コーティング組成物を提供することが望ましい。かかる水性コーティング組成物の１つの望ましい形態は、水性エチルセルロースポリマー分散体であり、これは、エチルセルロースポリマーの粒子が連続水性媒体中に分散する形態である。
【０００２】
このような水性組成物を作製するための従来既知の手順のいくつかは、押出機を使用する方法のような連続法である。連続法は、通常は、以下の欠点のうちの１つ以上を有する：連続法は一般に比較的少ない容積の材料を生産するのにあまり適しておらず、連続法では一般に組成物の構成成分を頻繁に変化させることが困難である。米国特許第４，５０２，８８８号は、可塑剤／安定剤として脂肪酸塩を使用する水不溶性ポリマーの分散体の作製方法を記載している。連続法の欠点のうちの１つ以上を回避するバッチ法を提供することが望まれる。また、望ましい小粒子サイズを有する水性エチルセルロースポリマー分散体を生産可能なバッチ法の提供も望まれる。
【０００３】
以下は、本発明の陳述である。
【０００４】
本発明の第１の態様は、水性組成物の作製方法であって、
（ａ）密閉可能な容積及び該密閉可能な容積の内部に１つ以上のローターを含むミキサーを準備すること、
（ｂ）エチルセルロースポリマー及び脂肪酸を含む成分を該密閉可能な容積内に配置すること、
（ｃ）水及び水溶性塩基を含む成分を該密閉可能な容積内に配置すること、
（ｄ）該ステップ（ｂ）及び（ｃ）の後に該密閉可能な容積を密封すること、
（ｅ）次に、該成分が該エチルセルロースポリマーの軟化点よりも高い温度にある間に該ローターのうちの１つ以上を回転させて、該水性組成物を生産すること、
を含み、
該ステップ（ｅ）は、該成分の容積の９０％以下が該ローターのうちの１つ以上に接触しないように行われ、
該水性組成物は水性媒体中に分散した粒子を含み、該粒子は該エチルセルロースポリマーの一部または全部を含み、該水性媒体は該水の一部または全部を含む、
方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】本発明の一実施形態において有用なミキサーの垂直断面図である。
【図２】図１に示すミキサーの下部ケーシングの水平断面図である。
【図３】図１に示すミキサーの下部ケーシングのもう一つの水平断面図である。
【０００６】
以下は、本発明の詳細な説明である。
【０００７】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、文脈上他に明白に示されない限り、指定された定義を有する。
【０００８】
本明細書で使用される場合、水性組成物は、組成物の重量に基づいて、２０重量％以上の水を有する。本明細書で使用される場合、分散体は、２５℃で液体である連続媒体を含有し、連続液体媒体にわたって分布される物質の、離散粒子（本明細書では「分散粒子」と呼ぶ）を含有する、組成物である。本明細書で使用される場合、水性分散体は、連続液体媒体が、連続液体媒体の重量に基づいて、５０重量％以上の水を含有する、分散体である、水性組成物である。連続液体媒体中に溶解する物質は、本明細書では、連続液体媒体の一部であると見なされる。全分散粒子の集合体は、本明細書では、分散体の「固相」として認知される。
【０００９】
本明細書で使用される場合、水性組成物の「固形分」は、水及び２５０℃以下の沸点を有する化合物が除去されたときに残る物質の量である。固形分は、水性組成物の総重量に基づく重量パーセントまたは水性組成物の総容量に基づく容積割合によって特徴付けられる。
【００１０】
エチルセルロースポリマーは、本明細書で使用される場合、反復グルコース単位上のヒドロキシ基のうちのいくつかが、エチルエーテル基に変換される、セルロースの誘導体を意味する。エチルエーテル基の数は変化し得る。エチルエーテル含有量についてのＵＳＰモノグラフ要件は、４４〜５１％である。
【００１１】
本明細書で使用される場合、エチルセルロースポリマーの粘度は、溶液の重量に基づいて、溶媒中の該エチルセルロースポリマーの５重量パーセント溶液の粘度である。溶媒は、８０重量％のトルエンと２０重量％のエタノールとの混合物である。溶液の粘度は、２５℃で、ウベローデ粘度計において測定する。
【００１２】
本明細書で使用される場合、脂肪酸は、カルボキシ基及び脂肪族を有する化合物である。脂肪族は、８個以上の炭素原子を含有する、互いに接続した炭素原子の直鎖または分枝鎖である。炭化水素脂肪族は、炭素及び水素原子のみを含有する。
【００１３】
本明細書で使用される場合、可塑剤は、エチルセルロースポリマーと混和性であり、エチルセルロースポリマーと混合させると該エチルセルロースポリマーのガラス転移温度を低下させる、化合物である。
【００１４】
２グラム以上の化合物が２５℃で１００グラムの水に溶解する場合、化合物は本明細書では水溶性であると見なされる。化合物は、水中において２グラム以上の化合物の溶液が２５℃で安定な溶液である限り、溶液を形成するために水を２５℃より高い温度に加熱することが必要であっても、水溶性であると見なされる。
【００１５】
本明細書で使用される「ポリマー」は、より小さな化学反復単位の反応生成物から構成される比較的大きな分子である。ポリマーは、単一タイプの反復単位（「ホモポリマー」）を有していてもよく、またはそれらは２つ以上のタイプの反復単位（「コポリマー」）を有していてもよい。コポリマーは、ランダムに、連続して、ブロックで、他の配置で、またはそれらの任意の混合物若しくは組み合わせで配置された様々なタイプの繰り返し単位を有してよい。ポリマーの重量平均分子量は２，０００ダルトン以上である。
【００１６】
材料の軟化点は、材料が固体として挙動する温度よりも低く、かつ、軽度から中等度の応力下で流動可能となり始める温度よりも高い温度である。軟化点は、ＡＳＴＭ  Ｅ２８−１４に従って環球法で測定される。
【００１７】
本発明で使用される場合、塩基は、プロトンを受け入れてその化合物の共役酸を形成する能力を有する化合物であり、その化合物の共役酸は７．５以上のｐＫａを有する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、脂肪酸は、カルボキシ基及び脂肪族を有する化合物である。脂肪族は、８個以上の炭素原子を含有する、互いに接続した炭素原子の直鎖または分枝鎖である。炭化水素脂肪族は、炭素及び水素原子のみを含有する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「多粒子」は、複数の粒子である。粒子は２５℃で固体である。粒子は球状またはほぼ球状である。粒子が球状でない場合、その直径は、本明細書では、同じ容積を有する球の直径として見なされる。
【００２０】
容器は、本明細書では、容器を開封して成分を容器に入れて、次いで、容器内の成分が０．５５ＭＰａ（８０ｐｓｉｇ）以下の圧力に達する場合に容器が漏れないように密封することができる場合には、「密封可能」であると言われる。
【００２１】
本明細書において比率がＸ：１以上であると述べられるとき、比率は、ＹがＸ以上である場合においてＹ：１であることを意味する。例えば、ある比率が０．２：１以上であると述べられる場合、比率は０．２：１または０．５：１または１００：１であり得るが、比率は０．１：１または０．０２：１ではない。同様に、本明細書において比率がＷ：１以下であると述べられるとき、比率は、ＺがＷ以下である場合においてＺ：１であることを意味する。例えば、ある比率が５：１以下であると述べられる場合、比率は５：１または４：１または０．１：１であり得るが、比率は６：１または１０：１ではない。
【００２２】
任意のエチルセルロースポリマーが本発明において使用され得る。エチルセルロースポリマーのエチルエーテル含有量は、４４％以上、好ましくは４７％以上、より好ましくは４８％以上である。エチルセルロースポリマーのエチルエーテル含有量は、５１％以下、好ましくは５０％以下である。
【００２３】
エチルセルロースポリマーは、好ましくは、２ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは５ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは１２ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは１６ｍＰａ−ｓ以上の粘度を有する。エチルセルロースポリマーは、好ましくは、１２０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは１００ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは８０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは６０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは４０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは３０ｍＰａ−ｓ以下の粘度を有する。
【００２４】
エチルセルロースは、好ましくは、１２０℃以上、より好ましくは１３０℃以上の軟化点を有する。エチルセルロースは、好ましくは、１６０℃以下、より好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１４０℃以下の軟化点を有する。
【００２５】
本発明において使用され得るエチルセルロースポリマーの市販形態には、例えば、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＥＴＨＯＣＥＬ（商標）の名称で入手可能なものが挙げられる。本発明の実施例において使用されるエチルセルロースポリマーは、４８．０〜４９．５％のエチルエーテル含有量を有する、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ４、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ７、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  １０、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ２０、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ４５、またはＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  １００として、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。本発明の実施形態において有用な、他の市販のエチルセルロースポリマーには、Ａｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．から入手可能な、特定のグレードのＡＱＵＡＬＯＮ（商標）エチルセルロース、及びＡｓｈａ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．から入手可能な、特定のグレードのＡＳＨＡＣＥＬ（商標）エチルセルロースポリマーが挙げられる。
【００２６】
本発明は、水性分散体を含む。好ましくは、連続液体媒体は、連続液体媒体の重量に基づいて、６０重量％以上、より好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上の量の水を含有する。
【００２７】
好ましくは、水性分散体中の分散粒子は、固相の総乾燥重量に基づいて、４０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上の量のエチルセルロースポリマーを含有する。好ましくは、水性分散体中の分散粒子は、固相の総乾燥重量に基づいて、９０重量％以下、より好ましくは８０重量％以下の量のエチルセルロースポリマーを含有する。分散粒子は、本明細書では、例えば分散剤など、粒子の内部に位置する材料と、粒子の表面に位置する材料との両方を含有すると見なされる。
【００２８】
本発明の組成物は、１つ以上の脂肪酸を含有し、その脂肪酸は飽和または不飽和であってよい。不飽和脂肪酸がより好ましい。脂肪酸の脂肪族は、直鎖または分岐であってよく、直鎖がより好ましい。脂肪酸の脂肪族は、炭化水素脂肪族基であってよく、または水素若しくは炭素以外の１つ以上の置換基を有していてもよく、炭化水素脂肪族基がより好ましい。不飽和脂肪酸の中でも、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、及びアラキドン酸が好ましい。飽和脂肪酸の中でも、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、及びアラキジン酸が好ましく、オレイン酸が最も好ましい。
【００２９】
好ましくは、脂肪酸の量は、固相の全乾燥重量に基づいて２重量％以上、より好ましくは４重量％以上、より好ましくは６重量％以上である。好ましくは、脂肪酸の量は、固相の全乾燥重量に基づいて２０重量％以下、より好ましくは１８重量％以下、より好ましくは１２重量％以下である。
【００３０】
本発明の組成物は、１つ以上の塩基を含有する。塩基は水溶性である。好ましい塩基は、アンモニア、有機アミン類、アルカリ金属水酸化物、及びアルカリ土類水酸化物である。より好ましい塩基は、アンモニア及びアルカリ金属水酸化物である。最も好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物である。一過性塩基よりも非一過性塩基が好ましい。一過性塩基の中では、アンモニア、及び有機アミンである一過性塩基が好ましい。一過性塩基の中でも、アンモニアがより好ましい。有機アミンの一過性塩基の中でも、モルホリン、アルコールアミン、及びそれらの混合物が好ましく、アンモニア、モルホリン、ジエタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、及びそれらの混合物がより好ましい。
【００３１】
好ましくは、塩基対脂肪酸の塩基：酸当量比は１：１以上、より好ましくは１．１：１以上である。好ましくは、塩基対脂肪酸の塩基：酸当量比は１０：１以下である。塩基が１つ以上の非一過性塩基からなる場合、好ましくは塩基化合物対脂肪酸の塩基：酸当量比は、２：１以下、より好ましくは１．５：１以下である。塩基が１つ以上の一過性塩基からなる場合、好ましくは塩基対脂肪酸の塩基：酸当量比は、５：１以上、より好ましくは６：１以上、より好ましくは７：１以上である。塩基が１つ以上の一過性塩基と１つ以上の非一過性塩基との混合物からなる場合、全ての一過性塩基の凝集体対脂肪酸の塩基：酸当量比は、塩基が１つ以上の一過性塩基からなる場合の塩基：酸当量比について前述した好ましい値であることが好ましく、全ての非一過性塩基の凝集体対脂肪酸の塩基：酸当量比は、塩基が１つ以上の非一過性塩基からなる場合の塩基：酸当量比について前述した好ましい値であることが好ましい。
【００３２】
本発明の方法はミキサーの使用を伴う。ミキサーは、密閉可能な容積を含む装置である。すなわち、装置の一部は、様々な成分を入れることができる容器であり、その容器は密閉され得る。密閉可能な容積のサイズは、好ましくは１０ｍＬ以上、より好ましくは５０ｍＬ以上である。密閉可能な容積のサイズは、好ましくは１，０００Ｌ以下である。
【００３３】
ミキサーはまた、１つ以上のローターを含む。ローターは軸を中心に回転する機械的要素である。ローターは密閉可能な容積内を回転する。好ましくは、ミキサーは２つ以上のローターを含む。好ましくは、各ローターは、ミキサーのケーシングを通過する駆動軸によって駆動される。好ましくは、ミキサーのケーシングは、駆動軸が通過可能なポートを有し、好ましくは、ポートは、密閉可能な容積の内部成分が高圧であるときに漏洩を防止する密封を維持しながら、ミキサーの外側に位置するモーターによって駆動軸が駆動されることを可能にする。
【００３４】
ローターは任意の形状または設計を有し得る。いくつかの好適なローターは、円筒形または円錐形であり、円筒または円錐の軸の周りを回転する。円筒形または円錐形のローターの中でも、１つ以上の螺旋状の溝が表面上に存在するローターが好ましい。円筒形または円錐形のローターの例としては、一軸式または二軸式のいずれかの押出機用スクリュー、及びポリマー溶融挙動を調査するように設計された密閉式ミキサーにおいて使用されるパドルがある。
【００３５】
ローターの好ましい形状は円筒形または円錐形の螺旋リボンの形状である。即ち、リボンは、仮想円筒または仮想円錐の表面に適合する螺旋形状である。ローターは、仮想円筒または円錐の軸の周りを回転する。好ましくは円錐の螺旋である。噛み合って反対方向へ回転する２つの対向する円錐形の螺旋ローターを有するミキサーがより好ましい。
【００３６】
シャフトの軸の周りを回転するシャフトに固定された１つ以上のインペラの形状をしたローターもまた企図される。インペラ形状のローターを使用するミキサーの例は、Ｐａｒｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙによって製造される。
【００３７】
材料がミキサー内にあってローターが回転しているとき、該ローターのうちの１つ以上によって「接触」される材料の容積を特徴付けることは有用である。この特徴付けにおいて、「材料」は、ミキサー中に存在する液体及び固体の化合物または混合物を指す。一瞬の時間がステップ（ｅ）の間に選択され（「分析瞬間」）、材料が占める空間（ＳＭ０と表記）が考慮される。ＳＭ０は、材料によって占められる空間であり、いかなるローターの占有空間も含まれていない。ローター（単数または複数）の一部または全てが材料によって囲まれていてもよいため、ＳＭ０の形状は非常に複雑であってもよい。ＳＭ０は、分析瞬間にローター（単数または複数）が存在する場所に対応する空隙を有してもよい。接触容積を特徴付ける目的で、ＳＭ０の形状及び大きさは変化しないままであると見なされる。次いで、ローターが回転するにつれて、ローター上のある点がＳＭ０におけるある点に接触し、このような点は接触していると見なされる。空間ＳＭ０の容積はＶＭ０である。ローターが１回以上の回転サイクルを完了した後、接触点の全てを観察することができ、全てのこのような接触点の総容積は、接触容積（ＶＣＯＮと表記）である。非接触容積は、
ＶＵＮＣ＝ＶＭ０−ＶＣＯＮ、である。
ＶＭ０の百分率として表される非接触容積は、
ＶＵＮＣ％＝１００×ＶＵＮＣ／ＶＭ０、である。
【００３８】
ＶＵＮＣ％は、好ましくは９０％以下、より好ましくは８０％以下、より好ましくは７０％以下、より好ましくは６０％以下、より好ましくは５０％以下、より好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下である。
【００３９】
好ましくは、ローター（単数または複数）が回転するにつれて、１つ以上のローターのある部分は、密閉可能な容積を含有する容器の内部表面近くを通る。容器の内部表面への任意のローターの任意の部分によって作られた最接近距離は、ミキサーの「隙間」である。好ましくは、隙間は５ｃｍ以下、より好ましくは２ｃｍ以下、より好ましくは１ｃｍ以下である。
【００４０】
ローターのある点によって、密に接近したミキサーの内部表面の割合を特徴付けることは有用である。対象となる内部表面とは、空間ＳＭ０と接触しているミキサーの内部表面であり、そのような対象となる表面はＳｕｒｆ０と表記される。ローターの回転中の任意の時点で、ローターの点が、隙間の２倍以下の距離でＳｕｒｆ０上の点に接近する場合、Ｓｕｒｆ０上の点は、本明細書ではローターに密に接近していると言われる。好ましくは、密に接近した点からなるＳｕｒｆ０の面積百分率は、Ｓｕｒｆ０の面積に基づいて、１０％以上であり、より好ましくは２０％以上、より好ましくは５０％以上である。
【００４１】
好ましくは、ミキサーにはミキサーを加熱する装置が装備されている。好ましくは、熱は、密閉可能な容積内の材料に熱伝達することを可能にする方法で、ミキサーの外側に適用される。例えば、加熱された流体は、密閉可能な容積内の材料にミキサーの壁を介して熱伝達することができる方法で、ミキサーの外側からジャケットを通って循環し得る。
【００４２】
好ましくは、ミキサーには、ガスを密閉可能な容積に注入できる装置が装備されており、密閉可能な容積が密閉されている間、密閉された密閉可能な容積の内部の圧力を上昇させる。注入されることが好ましいガスは窒素や希ガスなどの不活性ガスである。より好ましくは窒素である。好ましくは、ミキサーは、密封されている間、密封を失うことなく、液体が密閉可能な容積内に注入されることを可能にする装置を備えている。注入される好ましい液体は、水及び水に溶解した水溶性塩基の溶液である。
【００４３】
図１は、本発明の１つの実施形態に適したミキサーの垂直断面図を示す。ミキサーは２つの部品、ボウル１とキャップ４に分離し得る。材料はボウル１に入れられ、ボウル１とキャップ４はシール５でまとめられる。１つのローターはブレード２１と駆動軸３１を有し、他方のローターはブレード２２と駆動軸３２を有する。駆動軸は、ミキサーが圧力を維持するための能力を損なうことなくキャップ４を通過する。ブレード２１と２２は、部分的または完全に成分によって占められている開放容積６に置かれる。駆動軸３１と３２は、機械的に駆動軸３１と３２に結合された１つ以上のモーター（図示せず）によって回転駆動される。キャップ４はまた、ミキサーが圧力を維持するための能力を損なうことなく、液体を開放容積６に挿入することを可能にする装置（図示せず）を有する。キャップ４はまた、ミキサーが圧力を維持するための能力を損なうことなく、ガスを開放容積６に挿入することを可能にする装置（図示せず）を有する。キャップ４はまた、ミキサーが圧力を維持する能力を損なうことなく（例えば、１本以上のワイヤー上の電気信号を介して）ミキサーの外部に搬送され、ミキサー内の状態（例えば、温度及び圧力）を測定可能な装置（図示せず）を有する。
【００４４】
図２及び図３は、ボウル１の水平断面図である。図２は、ボウルの壁１２２及びボウル内側表面１２１内側を示す。図３は、ボウルの壁１１２及びボウル内側くぼみの表面１１１内側を示す。
【００４５】
本発明の実施において、材料はミキサーの内に置かれる。材料としては、エチルセルロースポリマー、脂肪酸、水、及び塩基が挙げられる。いくつかの予備的ステップの後、エチルセルロースポリマー、脂肪酸、水、及び塩基が、ミキサーの密閉可能な容積内にあり、密閉可能な容積は密閉される。次いで、材料の混合物は、ローターが回転すると同時に、エチルセルロースポリマーの軟化点より高い温度にさらされる。
【００４６】
いくつかの実施形態では（「ワンショット」実施形態）、エチルセルロースポリマー、脂肪酸、水、水溶性塩基、及び任意の添加成分を含む材料は、ミキサー内に配置される。材料がミキサー内に配置されるとき、ミキサーは１５℃から９９℃までの任意の温度であってもよい。ステップ（ｂ）及び（ｃ）は、エチルセルロースポリマー、脂肪酸、水、水溶性基剤、及び任意の順序で添加される任意の添加成分と、任意の順序でまたは同時に実施されてもよい。ある都合の良い時点で、ローターを材料と接触させる。材料が密閉可能な容積に入れられた後のある時点で、密閉可能な容積は密閉されている。密閉可能な容積が密閉される前または後のある都合の良い時点で、材料は、エチルセルロースポリマーの軟化点を超える温度に加熱され、ローターの回転が開始される。密閉可能な容積が密閉される前または後の任意の都合の良い時点で、ローターの回転を開始することができる。密閉可能な容積が密閉された後、エチルセルロースポリマーの分散粒子を含有する組成物（後述する）が形成されるまでエチルセルロースポリマーの軟化点を超える温度でローターの回転が継続される。
【００４７】
他の実施形態では（「ツーショット」実施形態）、エチルセルロースポリマー、脂肪酸、及び任意の添加成分を含む材料は、ミキサー内に配置される。材料がミキサーに配置されるとき、ミキサーは１５℃から９９℃までの任意の温度であってよい。次いで、エチルセルロースポリマー、脂肪酸、及び任意の添加成分を、ローターが回転するのに十分なほど材料混合物が柔らかくなるように、十分高い温度まで加熱し、ローターを回転させる。この時点までは、密閉可能な容積は密封されてもされていなくてもよい。次に、まだ密閉されてなかった場合は、密閉可能な容積は密閉される。次に、以下のステップが任意の即ち好適な順序で行われる。水中の水溶性塩基の溶液を密閉した密閉可能な容積に注入する（即ち、ステップ（ｃ）が実施される）、密閉可能な容積内の材料はエチルセルロースポリマーの軟化点を超える温度に加熱され、ローターの回転が開始される。エチルセルロースポリマーの軟化点を超える温度でのローターの回転は、密閉可能な容積が密閉された後、エチルセルロースポリマーの分散粒子を含有する組成物（後述する）が形成されるまで、継続される。
【００４８】
ワンショットの実施形態またはツーショットの実施形態または他のいくつかの実施形態が使用されているかどうかに関わらず、好ましい手順は、第一に濃縮分散が生産される方法を実施することである。濃縮分散液は、組成物の全重量に基づいて、固相が、組成物の７０重量％以上を構成する分散粒子を含有する組成物である。エチルセルロースポリマー、脂肪酸、水、水溶性塩基、及び任意の追加成分は全てミキサー中に存在することが好ましく、ローターは、材料がエチルセルロースポリマーの軟化点より高い温度にある間に回転しており、エチルセルロースポリマー、脂肪酸、水、水溶性塩基、及び任意の追加成分の量は、水の量がミキサー中の材料の総重量を基準にして３０重量％以下になるように選択されている。より好ましい水の量は、ミキサー中の材料の全重量に基づいて、２６重量％以下、より好ましくは２３重量％以下である。
【００４９】
好ましくは、実施される（上記で定義される）ステップ（ｅ）の後に濃厚分散が作製されるときに、組成物に追加の水が添加される（「希釈水」と表記）。好ましくは、希釈水の添加後、ミキサー内の組成物は、依然として本発明の組成物であり、固形分レベルは、組成物の重量に基づいて、５重量％以上、より好ましくは１０重量％以上である。好ましくは、希釈水の添加後、ミキサー内の組成物は、依然として本発明の組成物であり、固形分レベルは、組成物の重量に基づいて、４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下である。
【００５０】
好ましくは、エチルセルロースポリマーの分散粒子を含有する組成物が作製された後に、組成物はミキサーから取り出される。
【００５１】
本発明の方法はバッチプロセスである。即ち、種々の成分をミキサーに入れて、本発明の方法が完了し、水性組成物の量が生産され、その水性組成物の量は、ミキサーにさらなる成分を入れる前にミキサーから取り出される。本発明は、エチルセルロース粒子の分散粒子を含有する、全てではないがいくつかの組成物をミキサーから取り出し、その後、さらなるエチルセルロースポリマーをミキサーに配置する方法は含まない。
【００５２】
本発明の水性組成物は、好ましくは１２以下、より好ましくは１１以下、より好ましくは１０以下のｐＨを有する。本発明の水性組成物は８以上のｐＨを有する。
【００５３】
本発明の水性組成物中の分散粒子は、好ましくは３マイクロメートル以下、より好ましくは２マイクロメートル以下の容積平均粒径を有する。本発明の水性組成物中の分散粒子は、好ましくは５０ｎｍ以上、より好ましくは１００ｎｍ以上の容積平均粒径を有する。粒径はレーザー回析を使用して測定した。好適な道具は、ＣＯＵＬＴＥＲ（商標）ＬＳ−２３０またはＣＯＵＬＴＥＲ（商標）ＬＳ−１３−３２０粒径分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。
【００５４】
本発明の水性組成物の粘度は、５０ｒｐｍで回転するＲＶ２またはＲＶ３スピンドルを備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶ−ＩＩ粘度計を使用して、２５℃で測定する。スピンドルは、粘度計のトルク範囲の中心に最も近いトルク信号を得るように選択される。好ましくは、水性組成物の粘度は、１００ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは８０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは６０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは４０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは３０ｍＰａ−ｓ以下である。好ましくは、水性組成物の粘度は１ｍＰａ−ｓ以上である。
【００５５】
本発明の水性組成物は、水性組成物の重量に基づいて好ましくは５重量％以上、より好ましくは１０重量％以上、より好ましくは１５重量％以上、より好ましくは２０重量％以上の固形分を有する。本発明の水性組成物は、水性組成物の重量に基づいて好ましくは５５重量％以下、より好ましくは５０重量％以下、より好ましくは４５重量％以下、より好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３５重量％以下の固形分を有する。
【００５６】
本発明の水性組成物の好ましい使用は、膜を生産することである。本発明の水性組成物は、必要に応じて、さらなる成分と混合され、本発明の水性組成物の層を表面に適用し、水を除去する。得られる膜は、好ましくは、膜の重量に基づいて０〜５重量％、より好ましくは０〜２重量％、より好ましくは０〜１重量％、より好ましくは０〜０．５重量％の量の残留水を含有する。
【００５７】
得られる膜は、任意の目的のために使用してよい。好ましい目的は、医薬コーティングまたは食品コーティングとしてのものであり、医薬コーティングがより好ましく、放出調節医薬コーティングがさらに好ましい。放出調節医薬コーティングを作製する好ましい方法は、薬物を含有する多粒子製剤を提供し、多粒子の各々を外被またはカプセル化するために膜のコーティングを適用することである。好ましい多粒子は、糖または微結晶セルロースから製造され、表面に層として塗布されるかまたは噴霧される薬物を有する。あるいは、例えば多粒子が押出成形によって製造され、続いて多粒子化される材料と薬物との混合物の球形化が行われる場合には、多粒子は、粒子の内部に位置する薬物を含有してもよい。本発明の水性組成物から製造された膜によって形成された被膜は、好ましくは粒子の５０％以上（個数）のコーティングの完全な層を形成し、より好ましくは、コーティングは、粒子の７５％以上（個数）のコーティングの完全な層を形成する。好ましくは、９０％以上の粒子（個数）で、コーティングは、各粒子の表面の面積の７５％以上を覆う。
【００５８】
適切な多粒子は、ペレット、顆粒、粉末、または他の形態であり得る。
【００５９】
膜が、錠剤またはカプセルのような医薬投与形態の放出調節コーティングとして使用される実施形態もまた企図される。
【００６０】
本発明の水性組成物を膜の作製に用いる場合には、可塑剤を用いることが好ましい。
【００６１】
可塑剤が使用される場合、可塑剤は、組成物の作製プロセス中の任意の時点で組成物に添加されてもよい。好ましくは、可塑剤が使用される場合、可塑剤はエチルセルロースポリマーと同時に添加される（すなわち、ステップ（ｂ）の間）。また本発明の組成物が作製され次に可塑剤が添加された場合、組成物が作製されたミキサーから組成物が取り出された後に、同じミキサーまたは他の容器のいずれかに入れられる実施形態が想定されている。
【００６２】
可塑剤が使用される場合、トリグリセリド、有機エステル、分子量２００以上のポリエチレングリコール、及びアルキルカルボン酸からなる群から選択される１つ以上の可塑剤が好ましく、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、分子量２００以上のポリエチレングリコール、及びトリグリセリドがより好ましく、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジブチルがより好ましい。
【００６３】
可塑剤が使用される場合、可塑剤の量は、好ましくは、固相の全乾燥重量に基づいて１０重量％以上、より好ましくは１５重量％以上である。可塑剤が使用される場合、可塑剤の量は、好ましくは、固相の全乾燥重量に基づいて４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下である。
【００６４】
組成物が、複数の粒子にコーティングを形成する場合、コーティングが、ヤング率、引張強度、及び最大伸度の相対的に高い値等の、良好な膜特性を有することが望ましい。これらの特性は、独立膜（つまりどの基質にも付着していない膜）を作製し、独立膜の引張特性を試験することによって試験され得ると企図される。独立膜として許容可能な特性を有する膜は、多粒子のコーティングを形成する場合にも許容可能な特性を有し得ると企図される。
【００６５】
本発明の実施例は以下の通りである。
【００６６】
Ｖ平均は容積平均粒径である。「Ｄ＜９０％」は９０％未満の粒子量の直径である。粒径「モード」は、直径に対する粒子集団の曲線のピークが観察される直径である。粒径は、好適な道具は、ＣＯＵＬＴＥＲ（商標）ＬＳ−２３０またはＣＯＵＬＴＥＲ（商標）ＬＳ−１３−３２０粒径分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて測定される。
【００６７】
実施例１：低分子量エチルセルロースポリマー及びＫＯＨのワンショット実施形態
【００６８】
ミキサー：図１に示すミキサー。密閉可能な容積サイズは１．９リットル（４パイント）であった。
【００６９】
重量比率：（７４／１７／９）  ７４部のＥｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔｄ．１０、１７部のセバシン酸ジブチル、９部のオレイン酸。塩基はＫＯＨであった。
【００７０】
加熱器は、最初は９０℃に設定した。ミキサーに、１９６．１ｇのＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔｄ．１０粉末、４５．０５ｇのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、２３．８５ｇのオレイン酸、２０．８５ｇのＫＯＨ３０重量％、６２ｍｌのＤＩ（脱イオン）水を充填した。粉末を完全に濡らすための最初の水を添加中、ボウルが密閉された後、ブレードは低速で作動された。次に、ボウルは、窒素で０．５１７ＭＰａ（７５ｐｓｉｇ）に加圧され、浴設定値は１６５℃に上昇された。この温度設定点は、最終的に１４５℃の測定されたボウルの温度をもたらした。加熱中に、ミキサーをゆっくりと回転させ、温度が横ばいとなったら、ミキサーを３０分間最大速度で作動させた。初期の混合後、最初の２００ｍｌに５ｍｌ／分で、残りの４８３ｍｌに１５ｍｌ／分で希釈水を添加し、装填された成分により２６．５％固形分のバッチを得た。希釈中、ミキサーを、最大速度で維持した。
【００７１】
全ての水を添加した後、混合を停止し、加熱器の設定値を９０℃まで戻した。測定されたボウルの温度が１００℃未満に低下すると、圧力が抜かれ、ボウルの材料を回収し、以下の分析を得た。ボウルに装填された固形分は、ほぼ完全に明るい灰色分散体（９６５ｇ材料回収、装填１０００ｇ）に変換された。
３０．７５％固形分、ｐＨ値＝８．７３、粒径モード＝１０６ｎｍ
【００７２】
実施例２：高分子量エチルセルロースポリマー及びＫＯＨの２ショットプロセス
【００７３】
実施例１と同ミキサーで同比率。
【００７４】
加熱器は、最初は９０℃に設定し、１９６．１ｇのＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔｄ．２０粉末、４５．０５ｇのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、２３．８５ｇのオレイン酸を充填した。ミキサーは、次に、密封されて窒素で０．５１７ＭＰａ（７５ｐｓｉｇ）に加圧され、そして１６５℃の設定値に加熱され、１４５℃のボウル温度を測定した。この時点で、２０．８５ｇの２３重量％ＫＯＨ（塩基：酸当量比１．２：１）及び６２ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水は、ミキサーがゆっくりと回転しているときに添加された。全ての水と塩基を添加した後、ミキサーを３０分間最大速度（７５ｒｐｍ）で作動させた。初期の混合後、最初の２００ｍｌに５ｍｌ／分で、残りの３０５ｍｌに１５ｍｌ／分で希釈水を添加し、充填された成分に基づいて、約３８重量％固形分のバッチを得た。希釈中、ミキサーを、最大速度で維持した。
【００７５】
全ての水を添加した後、混合を停止し、加熱器の設定値を９０℃まで戻した。測定されたボウルの温度が１００℃未満に低下したら圧力が抜かれ、ボウルの材料を回収し、以下の分析を得た。ミキサーを空にするときに少量の固体材料があった。粒子サイズ分布は、約１００ｎｍに主なピークがあり、４〜１０マイクロメートル範囲内により大きなサイズ材料の分布が少量あった。
【００７６】
分析結果：３８．５％の固形分、ｐＨ＝８．８３、粒径モード＝１０６ｎｍ、Ｖ平均＝０．７０４マイクロメートル、Ｄ＜９０％＝０．２１０マイクロメートル。
【００７７】
実施例３：高分子量エチルセルロースポリマー及びアンモニアの２ショットプロセス
【００７８】
実施例１と同ミキサーで同比率。塩基はアンモニアであった。
【００７９】
加熱器は、最初は９０℃に設定し、１９６．１ｇのＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔｄ．２０粉末、４５．０５ｇのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、２３．８５ｇのオレイン酸を充填した。ミキサーは密封されて０．５１７ＭＰａ（７５ｐｓｉｇ）に加圧され、そして１６５℃の浴温度に加熱され、最終的に１４５℃のボウル温度を測定した。ミキサーが低速になった時点で、浴設定値は１５５℃に落とされ、４６．２１ｍｌの２８％アンモニア水溶液（塩基：酸当量比８：１）及び４４．９ｍｌの水（２２重量％の水）はシリンジポンプでゆっくり混合されボウル内に送達された。水及び塩基を添加した後、ミキサーを最大速度に設定し、３０分間作動させた。この初期の希釈水を混合した後、最初の２００ｍｌに５ｍｌ／分で添加した。希釈水の最初の添加後、混合ボウルにかなりの発泡があった。次に、４９４ｍｌの希釈水を１５ｍｌ／分で添加し、装填された成分により２６．５％固形標的分のバッチを得た。希釈中、ミキサーを、最大速度で維持した。
【００８０】
全ての水を添加した後、混合を停止し、加熱器の設定値を９０℃まで戻した。測定されたボウルの温度が１００℃未満に低下したら圧力が抜かれ、ボウルの材料を回収した。
【００８１】
ボウルの材料は、若干もろい固体でいくらか泡が立っており、主に水性分散体であった。材料の８３７ｇが、装填された１０３４ｇ（８０．９％回収）から回収された。この分散体の分析は以下の通りである。
ｐＨ＝９．４５、固体分＝１４．７２％
Ｖ平均＝３５．３９（２００ｎｍで１ピーク、２〜２００マイクロメートルで複数ピーク）
【００８２】
実施例４：高分子量エチルセルロースポリマーとアンモニアの１ショットプロセス
【００８３】
実施例１と同ミキサーで同比率。塩基はアンモニアであった。
【００８４】
加熱器は、最初は９０℃に設定し、１９６．１ｇのＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔｄ．２０粉末、４５．０５ｇのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、２３．８５ｇのオレイン酸、４６．２１ｇの２８％水中アンモニア溶液、及び４４．９ｍｌの脱イオン水を充填した。次いで、ミキサーを密封し、窒素で０．５１７ＭＰａ（７５ｐｓｉｇ）に加圧し、乾燥成分を濡らすために数分間ゆっくりと混合した。ボウル加熱器を１６５℃に設定し、１４５℃のボウル温度を測定した。この温度に達したら、ミキサーを３０分間最大速度（７５ｒｐｍ）で作動させた。初期の混合後、最初の３５０ｍｌに５ｍｌ／分で、残りの２５０ｍｌに１５ｍｌ／分で希釈水を添加し、充填された成分に基づいて約２７．７重量％固形分のバッチを得た。希釈中、ミキサーを、最大速度で維持した。
【００８５】
全ての水を添加した後、混合を停止し、加熱器の設定値を９０℃まで戻した。測定されたボウルの温度が１００℃未満に低下すると圧力が抜かれ、ボウルの材料を回収し、以下の分析を得た。減圧最後のいくらかのｐｓｉ中に、おそらく溶解した過剰のアンモニアから、かなりの量の発泡があった。粒子サイズの分布は、約３５０ｎｍに主なピークを有し、２〜５０マイクロメートル範囲により大きなサイズ材料の分布が少量あった。
【００８６】
分析結果は以下の通り：固形分＝２８．５％、ｐＨ＝８．７１、粒径モード＝３５８ｎｍ、Ｖ平均＝４．１８マイクロメートル、Ｄ＜９０％＝１０．３２マイクロメートル。
【００８７】
実施例５：低分子量エチルセルロースポリマーとアンモニア（４：１）の２ショットプロセス
【００８８】
実施例１と同ミキサーで同比率。塩基はアンモニアであった。
【００８９】
加熱器は、最初は９０℃に設定し、１９６．１ｇのＥｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔｄ．１０粉末、４５．０５ｇのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、２３．８５ｇのオレイン酸を充填した。ミキサーは密封されて０．５１７ＭＰａ（７５ｐｓｉｇ）に加圧され、そして１６５℃の浴温度に加熱され、最終的にボウル温度は１４５℃で測定された。この時点でミキサーをゆっくりと回転させ、浴設定点を１５５℃に下げ、２８％アンモニア溶液（塩基：酸当量比４：１）２３．１ｍｌを加え、５９．８５ｍｌの水をＩｓｃｏシリンジポンプでボウルに送達した。水及び塩基を添加した後、ミキサーを最大速度に設定し、４０分間作動させた。初期の混合後、最初の２００ｍｌに５ｍｌ／分で、残りの４６０ｍｌに１５ｍｌ／分で希釈水を添加し、充填された成分に基づいて約２６．５重量％固形分のバッチを得た。希釈中、ミキサーを、最大速度で維持した。
【００９０】
全ての水を添加した後、混合を停止し、加熱器の設定値を９０℃まで戻した。測定されたボウルの温度が１００℃未満に低下したら圧力が抜かれ、ボウルの材料を回収した。
【００９１】
回収した材料は、水中でのポリマー粒子の分散体はなかった。回収された材料は微量の遊離水を含む柔らかくてもろい固体であった。
【００９２】
実施例６：低分子量エチルセルロースポリマーとアンモニア（３．５：１）の１ショットプロセス
【００９３】
実施例１と同ミキサーで同比率。塩基はアンモニアであった。
【００９４】
加熱器は、最初は９０℃に設定し、１９６．１ｇのＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔｄ．１０粉末、４５．０５ｇのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、２３．８５ｇのオレイン酸、２０．２２ｇの２８％重量アンモニア（塩基：酸当量比３．５：１）、及び６２ｍｌの脱イオン水を充填した。粉末を完全に濡らすための最初の水を添加中、ボウルが密閉された後、ブレードを低速で作動させた。次に、ボウルは、窒素で０．５１７ＭＰａ（７５ｐｓｉｇ）に加圧され、浴設定値は１６５℃に上昇された。この温度設定点は、最終的に１４５℃の測定されたボウルの温度をもたらした。加熱中に、ミキサーはゆっくりと回転し、温度が横ばいとなったら、ミキサーを３０分間最大速度で作動させた。初期の混合後、最初の２００ｍｌに５ｍｌ／分で、残りの４６８ｍｌに１５ｍｌ／分で希釈水を添加し、装填された成分により２６．５重量％固形分のバッチを得た。希釈中、ミキサーを最大速度で維持した。
【００９５】
全ての水を添加した後、混合を停止し、加熱器の設定値を９０℃まで戻した。測定されたボウルの温度が１００℃未満に低下したら圧力が抜かれ、ボウルの材料を回収した。
【００９６】
回収された物質は、水中のポリマーの分散体ではなかった。ボウル中の材料は、微量の遊離水を含む軟らかくてもろい固形体に完全に変換された。一晩放置すると、この遊離水が固形体に吸収され、冷却するとより硬くなった。
【００９７】
実施例７：高分子量エチルセルロースポリマー及びアンモニアの１ショットプロセス（２．５：１）
【００９８】
実施例１と同ミキサーで同比率。塩基はアンモニアであった。
【００９９】
加熱器は、最初は９０℃に設定し、１９６．１ｇのＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔｄ．２０粉末、４５．０５ｇの酸セバシンジブチル（ＤＢＳ）、２３．８５ｇのオレイン酸、１４．５５ｇの２８％アンモニア溶液（塩基：酸当量比２．５：１）、及び５７．８ｍｌの脱イオン水を充填した。粉末を完全に濡らすための最初の水を添加中、ボウルが密閉された後、ブレードを低速で作動させた。次にボウルを窒素で０．５１７ＭＰａ（７５ｐｓｉｇ）まで加圧し、浴設定点を１７５℃に上昇させた。この温度設定点は最終的に１５５℃の測定ボウル温度をもたらし、この時点でミキサーを最高速度で３０分間作動させた。初期の混合後、最初の３００ｍｌに１０ｍｌ／分で、残りの３７５ｍｌに１５ｍｌ／分で希釈水を添加し、装填された成分により２６．５％固形分のバッチを得た。
【０１００】
全ての水を添加した後、混合を停止し、加熱器設定値を９０℃に戻した。測定されたボウルの温度が１００℃未満に低下したら圧力が抜かれ、ボウルの材料を回収した。
【０１０１】
回収された物質は、灰色の粉末状の固形体であり、多量の暗褐色の水であった。この水の固形分％測定値（０．４％）から、装填された固体のほとんどが水相にあることが分かる。
【０１０２】
実施例８：Ｐａｒｒミキサー、低分子量エチルセルロースポリマー、ＫＯＨ
【０１０３】
実施例１と同比率。塩基はＫＯＨであった。
【０１０４】
反応容器は３００ｍＬのＣｏｗｌｅｓ  ｂｌａｄｅを取り付けたＰａｒｒ  ｖｅｓｓｅｌ（モデル４５６０）反応装置であった。Ｃｏｗｌｅｓ  ｂｌａｄｅは約２インチの直径を有する。Ｐａｒｒ容器は、最初に４７．６０ｇのＥｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔｄ．１０粉末、１１．０２ｇのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、５．８１ｇのオレイン酸、５．１０ｇのＫＯＨ３０重量％、１６．１８ｍｌのＤＩ水を充填した。次いで、容器を密封し、加熱器温度を１４５℃に設定し、Ｃｏｗｌｅｓ混合ブレードを低速で回転させた。反応装置に外部からの圧力は加えられなかった。加熱中に、ミキサーをゆっくりと回転させ、温度が横ばいとなったら、ミキサーを３０分間最大速度（約１８００ｒｐｍ）で作動させた。初期の混合後、高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）ポンプにより最初の４７．５ｍｌに５ｍｌ／分で、残りの１２０ｍｌに１５ｍｌ／分で希釈水を添加し、装填された成分により２６．０５重量％固形分のバッチを得た。希釈中、ミキサーを、最大速度で維持した。
【０１０５】
全部の水が添加された後、加熱マントルを落下させて、最大速度で混合しながら容器を冷却させた。測定された容器の温度が５０℃未満に下がると、容器内の材料が回収され、下記の分析が行われた。ボウルに装填された固体は、ほぼ完全に明るい灰色分散体に変換された。測定された固形分％は２４．５６％であり、これは理論上の固形分よりわずかに低い。
【０１０６】
比較例Ｃ−ＥＸ（押出機内で作製された分散体）
【０１０７】
押出成形は連続プロセスであり、本発明の範囲ではない。
【０１０８】
比較の押出機は、以下の構成成分と条件を使用してＥＴＨＯＣＥＬベースの分散体で調製された。
構成成分１：ＥＴＨＯＣＥＬ  Ｓｔｄ．２０
構成成分１供給速度：４２．０ｇ／分
構成成分２：セバシン酸ジブチル
構成成分２供給速度：９．６ｇ／分
構成成分３：オレイン酸
構成成分３供給速度：５．１ｇ／分
初期水供給速度：１４．６ｇ／分
塩基：２８重量％アンモニア水中溶液
塩基供給速度：１．９ｇ／分
希釈水供給速度：１４０ｇ／分
ポリマー溶解ゾーンでの押出機温度：１４５℃
押出機速度：４７０ｒｐｍ
【０１０９】
基本手順は以下の通りであった。
【０１１０】
構成成分１は、制御された速度供給装置を使用して、上記のようなグラム／分（ｇ／ｍｉｎ）の供給速度で、２５ミリメートル（ｍｍ）直径の２軸押出機に供給された。構成成分２及び３は、押出機の溶融ゾーン中の液体注入器内に供給され、構成成分１と混合して液体溶融材料を形成した。
【０１１１】
押出機の温度特性は約１４５℃に上昇された。水及び塩基は混合され、初期の水導入部位で中和のために上記に示した割合で押出機に供給された。次いで、希釈水は、上記に示した速度で速度制御したポンプによって押出機の希釈ゾーンに供給された。押出機の速度は毎分（ｒｐｍ）約４７０回転であった。押出機出口で、背圧調整器を使用して、押出機バレル内の圧力を、蒸気形成を減少させるのに適した圧力に調整した（一般に、圧力は約２ＭＰａ（約３００ｐｓｉａ））。
【０１１２】
水性分散体の固体粒子の粒径は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ−２３０粒径分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）を用いて測定した。
【０１１３】
実施例９：選択された実施例の結果
Ｅｘ＝実施例の番号
Ａｍｍ＝アンモニア                        ＥＣＰ＝エチルセルロースポリマー
低＝ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔｄ．１０    高＝ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔｄ．２０
塩基量＝塩基：酸当量比                    連続＝連続プロセス
モード＝粒径モード、マイクロメートル単位
Ｖ平均＝容積平均粒径サイズ、マイクロメートル単位
Ｄ＜９０％＝容積単位で９０％未満の粒子が存在する直径
分散体なし＝分散体形成なし
リボン＝図１で表されるリボンミキサー      インペラ＝インペラ付きＰａｒｒ反応装置
押出＝押出機
【０１１４】
【表１】
2017531079.tif 000003
【０１１５】
本発明の方法は、リボンミキサーまたはインペラミキサーのいずれかを使用して分散体を生産することができる。リボンミキサーは、一般により小さい粒径の分散液を生産する。ＫＯＨは、より低いモル量の塩基で分散体を生産した。良好な分散体は、低分子と高分子の両方のエチルセルロースポリマーで生産された。アンモニアサンプル中で、より良い分散体はより多量の塩基で生産された。
【０１１６】
比較例Ｃ−Ａ：４ピンミキサー
【０１１７】
４ピンミキサーは、例えば、国際公開特許第２００８／０５２１１２号に記載されている。４ピンミキサーは、中に４つの円筒形ロッドを備え、そのロッドは平行またはわずかに傾きがあって正方形に配置されている装置で、混合される成分と共に容器に挿入され、ロッドはそれぞれ自身の軸の周りを回転する。ロッドが回転すると、ロッド自体の容積以外の空間内の任意の点で遭遇することはない。したがって、ロッドが回転しても、ロッドが以前に混合された材料によって占められていた空間内の任意の点に遭遇することはない。したがって、４ピンミキサー用ＶＵＮＣ％は１００％である。
【０１１８】
試験した４ピンミキサーは加熱しなかったので、４ピンミキサーの有効性は、エチルセルロース及び脂肪酸の代わりにシリコーンオイルと界面活性剤を使用して、周囲温度（約２３℃）で評価した。シリコーンオイルは、１００，０００ＭＰａ−ｓ（１００，０００ｃｐｓ）の粘度を有するシリコーンオイル、または３００，０００ＭＰａ−ｓ（３００，０００ｃｐｓ）の粘度を有するシリコーンオイルいずれかであった。界面活性剤は、様々な比率による、水とＳｈｅｌｌのＮＥＯＤＯＬ（商標）２３−６５のエトキシレートの混合物であった。シリコーンオイルと界面活性剤／水混合物の重量比は９４：６であった。ピンは、二つの異なる方式に従って回転し、一方式では全てのロッドは同じ方向に回転し、他の方式では隣接したロッドは反対方向に回転した。混合物は５分または１０分のいずれかで処理された。高濃度分散体は４ピンミキサーで製造され、次に高濃度分散体は希釈され、クールター計数記を用いて粒径は分析された。
【０１１９】
４ピンミキサーを使用する種々の配合物及びプロセス変数の組み合わせの中で、いくつかは安定した分散体となったが、それらのいずれかによって生産された最小の粒子サイズは２マイクロメートルの容積平均粒径を有していた。
【０１２０】
比較例Ｃ−Ｂ：図１のミキサー内のシリコーンオイル
【０１２１】
比較例Ｃ−Ａに記載されているようなシリコーンオイル配合物は、実施例１で使用した同じミキサーで処理された。成分は以下の通りである。
Ｏｉｌ−１００＝１００ｍＰａ−ｓの粘度を有するシリコーンオイル
Ｏｉｌ−３００＝３００ｍＰａ−ｓの粘度を有するシリコーンオイル
Ｓｕｒｆ−１＝Ｓｈｅｌｌの界面活性剤  ＮＥＯＤＯＬ（商標）２３−６５
Ｓｕｒｆ−２＝Ｈｕｎｔｓｍａｎの界面活性剤  ＥＭＰＩＲＩＣＯＬ（商標）ＥＳＢ７０
【０１２２】
二つの異なる混合手順を使用した。「プレミックス」手順では、ミキサーにシリコーンオイルを配置するに先立って、水と界面活性剤を一緒に混合した（下表中で括弧内の界面活性剤と水を入れたことを意味する）。「ノープレミックス」手順では、シリコーンオイル、界面活性剤、及び水を全てミキサーで一緒にした。材料（重量部）及び分散体として得られる粒径を下表に示す。粒径は容積平均直径である。
【０１２３】
【表２】
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【０１２４】
比較例Ｃ−ＡとＣ−Ｂの結果は、Ｃ−Ａで使用される４ピンミキサーよりもＣ−Ｂで使用されるツインリボンミキサーの優位性を示す。Ｃ−Ｂで生産されるほぼ全ての分散体は、Ｃ−Ａによって生産される非常に最小の結果（２マイクロメートル）よりも小さい粒子サイズを有していた。もし同じ２つのミキサーがエチルセルロースポリマー分散体の生産に使用された場合、ツインリボンミキサーを再び４ピンミキサーよりも小さい粒子サイズを生産することが企図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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