(57)【要約】  酸化還元酵素インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼを調節する化合物および該化合物を含む組成物がここに記載される。インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼが介在する癌および免疫関連障害を含む多種多様な疾患、障害および状態の処置および／または予防のための該化合物および組成物の使用も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2017525753.tif 000186
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２からなる群から選択され；Ｘ１およびＸ２がフェニル環の隣接する位置にあるとき、それらは、場合により一体となって、０、１または２ヘテロ原子を含む場合により置換されていてよい５員または６員芳香族または脂肪族環を形成してよく；
Ｒ１およびＲ２は、水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ１およびＲ２は、場合により一体となって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキルを形成してよいが、ただし、Ｒ１およびＲ２は一体となって非置換シクロヘキサン環を形成せず、かつＲ１およびＲ２の少なくとも一方が水素以外である。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式
【化２】
2017525753.tif 000187
〔式中、
Ｒ１は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化３】
2017525753.tif 000188
〔式中、
Ｘ１はハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｘ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式
【化４】
2017525753.tif 000189
〔式中、
Ｒ１は場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキルからなる群から選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式
【化５】
2017525753.tif 000190
〔式中、
Ｘ１はハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｘ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキルからなる群から選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が水素である、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が場合により置換されていてよい４〜６員シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるル、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
【化６】
2017525753.tif 000191
からなる群から選択される、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ペンチルおよび１,１−ジメチルエチルからなる群から選択される、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１がハロゲンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；Ｘ２が水素またはハロゲンであり；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであるか；またはＲ１およびＲ２が場合により一体となって、場合により置換されていてよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が場合により置換されていてよい４〜６員シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるル、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が
【化７】
2017525753.tif 000192
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ペンチルおよび１,１−ジメチルエチルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
表１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
１０μM未満の効力レベルを有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式
【化８】
2017525753.tif 000193
〔式中、
点線の結合は単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２からなる群から選択され；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の２個がフェニル環の隣接する位置にあるとき、それらは、場合により一体となって、０、１または２ヘテロ原子を含む場合により置換されていてよい５員または６員芳香族または脂肪族環を形成してよく；
Ｒ３は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｂは結合、Ｃ(Ｏ)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され；
ＡはＯ、Ｃ、ＣＲ４、ＮおよびＮＲ４からなる群から選択され；
各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
ｍは、ＡがＯであるとき０であり、ＡがＮ、ＮＲ４およびＣＲ４から選択されるとき、ｍは１であり；
ｎは０または１である。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
式
【化９】
2017525753.tif 000194
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２からなる群から選択され；Ｘ１およびＸ２がフェニル環の隣接する位置にあるとき、それらは、場合により一体となって、０、１または２ヘテロ原子を含む場合により置換されていてよい５員または６員芳香族または脂肪族環を形成してよく；
Ｒ３は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｂは結合、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され；
ＡはＯ、ＣＲ４、ＮおよびＮＲ４からなる群から選択され；
各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
ＡがＯであるとき、ｍは０であり、ＡがＮ、ＮＲ４およびＣＲ４からなる群から選択されるとき、ｍは１であり；
ｎは０または１である。〕
を有する、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
式
【化１０】
2017525753.tif 000195
〔式中、
Ｘ１はハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｂは結合、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され；
ＡはＯ、ＣＲ４、ＮおよびＮＲ４からなる群から選択され；
ＡがＯであるとき、ｍは０であり、ＡがＮ、ＮＲ４およびＣＲ４からなる群から選択されるとき、ｍは１であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される。〕
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
式
【化１１】
2017525753.tif 000196
〔式中、
Ｘ１はハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣＯＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｂは結合、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され；
ＡはＯ、ＣＲ４、ＮおよびＮＲ４からなる群から選択され；
ＡがＯであるとき、ｍは０であり、ＡがＮ、ＮＲ４およびＣＲ４からなる群から選択されるとき、ｍは１であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される。〕
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
ＡがＯである、請求項１８、２０または２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
ＡがＮである、請求項１８、２０または２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ＡがＣＲ４である、請求項１８、２０または２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
ＡがＮＲ４である、請求項１８、２０または２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２が水素である、請求項１８、２０または２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１がハロゲンであり、Ｘ２が水素である、請求項１８、２０または２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１または請求項１８に記載の化合物および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
少なくとも一部ＩＤＯにより介在される疾患、障害または状態を処置する方法であって、有効量の請求項１または請求項１８に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
該化合物をＩＤＯ介在免疫抑制の進行を逆転または停止させる有効量で投与する、請求項２９に記載の方法、に記載の方法。
【請求項３１】
該疾患、障害または状態が癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
該癌が前立腺、結腸直腸、膵臓、子宮頸、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(黒色腫および基底細胞癌を含む)、中皮裏層、白血球(リンパ腫および白血病を含む)、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌および非小細胞癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌または精巣精上皮腫、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
該癌が黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
該疾患、障害または状態が感染性障害である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
感染性障害がウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染および真菌感染からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
該感染性障害がヒト免疫不全ウイルスおよびサイトメガロウイルスからなる群から選択されるウイルス感染である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
該感染性障害がマイコバクテリウム感染である細菌感染である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
該感染性障害がドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫および四日熱マラリア原虫からなる群から選択される寄生虫感染である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
該疾患、障害または状態が免疫または炎症性関連疾患、障害または状態である、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
該疾患、障害または状態がリウマチ性関節炎、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触性皮膚炎および他の湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症からなる群から選択される免疫関連疾患、障害または状態である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物および少なくとも一つのさらなる治療剤を含む、組み合わせ剤、に記載の組み合わせ剤。
【請求項４２】
少なくとも一つのさらなる治療剤が化学療法剤、免疫および／または炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤または抗感染剤である、請求項４１に記載の組み合わせ剤。
【請求項４３】
少なくとも一つのさらなる治療剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項４１に記載の組み合わせ剤。
【請求項４４】
請求項１８に記載の化合物および少なくとも一つのさらなる治療剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項４５】
少なくとも一つのさらなる治療剤が化学療法剤、免疫および／または炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤または抗感染剤であり、請求項４４に記載の組み合わせ剤。
【請求項４６】
少なくとも一つのさらなる治療剤が免疫チェックポイント阻害剤、請求項４４に記載の組み合わせ剤。
【請求項４７】
対象における癌を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１に記載の化合物および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項４８】
該化合物および該免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
該化合物および該免疫チェックポイント阻害剤を逐次的に投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
該化合物を該免疫チェックポイント阻害剤の後に投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
該化合物を該免疫チェックポイント阻害剤の前に投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
対象における癌を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１８に記載の化合物および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項５３】
該化合物および該免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて投与する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
該化合物および該免疫チェックポイント阻害剤を逐次的に投与する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
該化合物を該免疫チェックポイント阻害剤の後に投与する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
該化合物を該免疫チェックポイント阻害剤の前に投与する、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５  Ｕ.Ｓ.Ｃ．§１１９(ｅ)の下に、２０１４年６月６日出願の米国仮出願番号６２／００８,９４７に基づく優先権を主張し、その内容全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
連邦政府資金による研究開発の記載
該当なし
【０００３】
コンパクト・ディスクで提出する添付の“配列表”、表またはコンピュータープログラムに関する記載
該当なし
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ；ＩＤＯ１としても知られる)は、免疫調節に役割を有するＩＦＮ−γ標的遺伝子である。ＩＤＯは、酸化還元酵素であり、トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの変換における初期および律速段階を触媒する２種の酵素の一方である。これは、免疫細胞、内皮細胞および線維芽細胞を含むいくつかの細胞集団で見られる４１kD単量体として存在する。ＩＤＯは種間で比較的よく保存されており、マウスとヒトで、アミノ酸レベルで６３％配列同一性を共有する。その結晶構造および部位特異的変異誘発由来のデータは、基質結合および基質と鉄結合ジオキシゲナーゼの間の相関が、活性に必要であることを示す。ＩＤＯのホモログ(ＩＤＯ２)が同定されており、これは、ＩＤＯと４４％アミノ酸配列相同性を共有するが、機能はＩＤＯのものと大きく異なる(例えば、Serafini P, et al., Semin Cancer Biol. 2006 Feb:16(1):53-65およびBall HJ, et al., Gene. 2007 Jul 1:396(1):203-13参照)。
【０００５】
ＩＤＯは、免疫調節に主要な役割を有し、その免疫抑制性機能はいくつかの方法で顕在化する。重要なことに、ＩＤＯはＴ細胞レベルで免疫を調節し、ＩＤＯとサイトカイン産生の間にネクサスが存在する。さらに、腫瘍は、しばしばＩＤＯの上方制御により免疫機能を操作する。それゆえに、ＩＤＯの調節は、多数の疾患、障害および状態に治療的影響を有し得る。
【０００６】
病態生理学的関連がＩＤＯと癌の間に存在する。免疫恒常性の破壊は、本質的に腫瘍増殖および進行と関連し、腫瘍微小環境内のＩＤＯ産生が、腫瘍増殖および転移を助けるように見える。さらに、ＩＤＯ活性のレベル増加が、多種多様な腫瘍と関係している(Brandacher G. et al., Clin Cancer Res. 2006 Feb 15; 12(4):1144-51)。
【０００７】
癌の処置は、通常外科的切除と続く化学療法および放射線療法を伴う。標準処置レジメンは、腫瘍細胞が本質的に一次腫瘍増殖を再生し、しばしば、より重要なことに、遠隔転移を播種することにより処置を回避する能力を有することにより、長期成功率が高度に不安定であることを示す。癌および癌関連疾患、障害および状態の最近の進歩は、免疫療法とより古典的な化学療法および放射線療法を含む組み合わせ療法の使用を含む。ほとんどのシナリオ下で、免疫療法は、腫瘍細胞を同定し、排除するために患者自身の免疫系を利用するため、古典的化学療法より付随する毒性が低い。
【０００８】
癌に加えて、ＩＤＯは、数ある他の状態の中で、免疫抑制性、慢性感染性および自己免疫性疾患または障害(例えば、リウマチ性関節炎)と関連付けられている。それゆえに、ＩＤＯ活性阻害によるトリプトファン分解の抑制は、途方もない治癒的価値を有する。さらに、ＩＤＯの阻害剤は、Ｔ細胞が妊娠、悪性腫瘍またはウイルス(例えば、ＨＩＶ)により抑制されているとき、Ｔ細胞活性化の増強に使用できる。その役割は十分には解明されていないが、ＩＤＯ阻害剤は、神経性または精神神経性疾患または障害(例えば、うつ病)の患者の処置における用途も見られ得る。
【０００９】
ＩＤＯの小分子阻害剤がＩＤＯ関連疾患の処置または予防のために開発されている。例えば、ＩＤＯ阻害剤１−メチル−ＤＬ−トリプトファン、ｐ−(３−ベンゾフラニル)−ＤＬ−アラニン、ｐ−[３−ベンゾ(ｂ)チエニル]−ＤＬ−アラニンおよび６−ニトロ−Ｌ−トリプトファンが、トリプトファンおよびトリプトファン代謝物の局所細胞外濃度を変えることによるＴ細胞介在免疫の調節に使用されている(ＷＯ９９／２９３１０号)。ＩＤＯ阻害性活性を有する化合物が、さらにＷＯ２００４／０９４４０９号に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
多種多様な疾患、障害および状態においてインドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼが有する役割および現在のＩＤＯ阻害剤の限界(例えば、有効性)の観点から、新規ＩＤＯモジュレーターおよび組成物およびそれと関係する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、酸化還元酵素インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)を調節する化合物および該化合物を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。このような化合物を、その合成法および組成物を含み、ここに詳細に記載する。
【００１２】
本発明はまた、全体的にせよ部分的にせよ、ＩＤＯにより介在される多種多様な疾患、障害および状態の処置および／または予防のためのこのような化合物および組成物の使用にも関する。このような疾患、障害および状態を、本明細書中に詳細に記載する。特に断らない限り、本発明の化合物の使用が記載されているとき、このような化合物は組成物(例えば、医薬組成物)の形でもよいと解釈すべきである。
【００１３】
下に述べるように、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害によりその活性を生じると考えられるが、本化合物の根底にある作用機序の厳密な理解は本発明の実施に必要ではない。本化合物は、あるいは、トリプトファン−２,３−ジオキシゲナーゼ(ＴＤＯ)活性の阻害を経てその活性を生じ得ることも想定される。本化合物は、ＩＤＯおよびＴＤＯ機能両者の阻害を経てその活性を生じ得ることもまた想定される。本発明の化合物は、一般にここではＩＤＯ阻害剤と称するが、用語“ＩＤＯ阻害剤”は、個々にＴＤＯまたはＩＤＯの阻害を介して作用する化合物および／またはＩＤＯおよびＴＤＯ両者の阻害を介して作用する化合物を包含すると解釈すべきである。
【００１４】
ある面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2017525753.tif 000002
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
式(Ｉ)において、Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２から選択される個々に選択された置換基を表す。さらに、Ｘ１およびＸ２がフェニル環上の隣接する位置にあるとき、それらは、場合により一体となって、０、１または２ヘテロ原子を含む場合により置換されていてよい５員または６員芳香族または脂肪族環を形成してよい。
【００１６】
Ｒ１およびＲ２は、水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そしてＲ１およびＲ２は、場合により一体となって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキルを形成してよいが、ただし、Ｒ１およびＲ２は一体となって非置換シクロヘキサン環を形成せず、かつＲ１およびＲ２の少なくとも一方が水素以外である。
【００１７】
他の面において、本発明は、式(II)
【化２】
2017525753.tif 000003
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
式(II)において、点線は、環内原子間の単結合または二重結合を表し；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２から独立して選択される置換基であり；Ｘ１およびＸ２がフェニル環上の隣接する位置にあるとき、それらは、場合により一体となって、０、１または２ヘテロ原子を含む、場合により置換されていてよい５員または６員芳香族または脂肪族環を形成してよく；Ｒ３は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールから選択され；Ｂは結合、Ｃ(Ｏ)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルから選択され；ＡはＯ、Ｃ、ＣＲ４、ＮおよびＮＲ４から選択され；各Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立して選択され；Ｒ５は水素、ヒドロキシル、ＣＨ３およびＣＦ３から選択され；ＡがＯであるとき、下付きｍは０であり、ＡがＮ、ＮＲ４およびＣＲ４から選択されるとき、ｍは１であり；下付きｎは０または１であり、環内原子としてＡを有する環が５員環または６員環のいずれかであることを示す。
【００１９】
さらに他の面において、本発明は、式(Ｉ)または(II)の化合物またはそれらの組み合わせが１以上の薬学的に許容される添加物と組み合わされる、組成物を提供する。
【００２０】
ある態様において、本発明は、対象に治療有効量のここに記載するＩＤＯ阻害剤の少なくとも１つを投与することを含む、対象(例えば、ヒト)における癌を処置または予防する方法を企図する。本発明は、対象にＩＤＯ介在免疫抑制の進行を逆転または停止させる有効量でＩＤＯ阻害剤を投与することによる、対象における癌を処置または予防する方法を含む。ある態様において、ＩＤＯ介在免疫抑制は、抗原提示細胞(ＡＰＣ)が介在する。
【００２１】
ここに記載する化合物および組成物を使用して処置し得る癌の例は、前立腺、結腸直腸、膵臓、子宮頸、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(黒色腫および基底細胞癌を含む)、中皮裏層、白血球(リンパ腫および白血病を含む)、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌および精巣精上皮腫を含むが、これらに限定されない。本発明のある態様において、癌は黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、子宮頸癌またはカポジ肉腫である。本発明の化合物および組成物での処置候補である癌を、下にさらに記載する。
【００２２】
本発明は、腫瘍抗原に対する遅延型過敏症反応を増加させ、移植後悪性腫瘍再発までの時間を延長させ、移植後無再発生存期間を延長させ、／または長期移植後生存を高めるのに十分な治療有効量のＩＤＯ阻害剤を投与することによる、骨髄移植または末梢血幹細胞移植を受けた対象を処置することを企図する。
【００２３】
ある態様において、本発明は、対象に治療有効量のＩＤＯ阻害剤(例えば、本発明の新規阻害剤)の少なくとも一つを投与することを含む、対象(例えば、ヒト)における、感染性障害(例えば、ウイルス感染)を処置または予防する方法を企図する。ある態様において、感染性障害はウイルス感染(例えば、慢性ウイルス感染)、細菌感染または寄生虫感染である。ある態様において、ウイルス感染はヒト免疫不全ウイルスまたはサイトメガロウイルスである。他の態様において、細菌感染はマイコバクテリウム感染(例えば、マイコプラズマ・レプレまたはマイコバクテリウム・ツベルクローシス)である。さらに他の態様において、寄生虫感染はドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫または四日熱マラリア原虫を含む。さらなる態様において、感染性障害は真菌感染である。
【００２４】
さらに他の態様において、本発明は、対象に治療有効量のＩＤＯ阻害剤(例えば、好ましくは本発明の新規阻害剤)の少なくとも一つを投与することを含む、対象(例えば、ヒト)における免疫関連疾患、障害または状態を処置または予防する方法を企図する。免疫関連疾患、障害および状態の例は下に記載する。
【００２５】
ＩＤＯ活性の調節により、全体的にせよ部分的にせよ、処置または予防し得る他の疾患、障害および状態は、ここに記載するＩＤＯ阻害剤化合物のための候補適応症である。
【００２６】
本発明は、さらに、ここに記載するＩＤＯ阻害剤と１以上のさらなる手段の組み合わせの使用を企図する。１以上のさらなる手段は、ある程度のＩＤＯ調節活性を有してもよくおよび／または異なる作用機序を介して機能してよい。ある態様において、このような手段は、放射線(例えば、限局性放射線療法または全身放射線療法)および／または非薬理学的性質の他の処置モダリティを含む。組み合わせ療法を利用するとき、ＩＤＯ阻害剤および該さらなる手段は単一組成物の形でも複数組成物の形でもよく、処置モダリティを、同時に、逐次的にまたはある他のレジメンにより適用してよい。例として、本発明は、放射線相の後に化学療法相がある処置レジメンを企図する。組み合わせ療法は相加効果または相乗効果を有し得る。組み合わせ療法の他の利点は下に記載する。
【００２７】
ある態様において、本発明は、さらに、ここに記載するＩＤＯ阻害剤と骨髄移植、末梢血幹細胞移植または他のタイプの移植治療の組み合わせの使用を企図する。
【００２８】
具体的な態様において、本発明は、ここに記載するＩＤＯ機能の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの使用を企図する。抗原特異的Ｔ細胞応答の増強を生じる免疫チェックポイントの遮断は、ヒト癌治療における有望な試みであることが示されている。遮断の候補である、いくつかが種々のタイプの腫瘍細胞において選択的に上方制御されている免疫チェックポイント(リガンドおよび受容体)の例は、ＰＤ１(プログラム細胞死タンパク質１)；ＰＤＬ１(ＰＤ１リガンド)；ＢＴＬＡ(ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ)；ＣＴＬＡ４(細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４)；ＴＩＭ３(Ｔ細胞膜タンパク質３)；ＬＡＧ３(リンパ球活性化遺伝子３)；Ａ２ａＲ(アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ)；およびキラー阻害性受容体を含む。免疫チェックポイント阻害剤およびそれらの組み合わせ療法は、本明細書の他の箇所に詳細に記載する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、対象に治療有効量の少なくとも一つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも一つの化学療法剤を投与することを含む、対象における癌を処置する方法を提供し、このような薬剤は、アルキル化剤(例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファランおよびウラシルマスタードのような窒素マスタード；チオテパのようなアジリジン；ブスルファンのようなメタンスルホネートエステル；ヌクレオシドアナログ(例えば、ゲムシタビン)；カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシンのようなニトロソ尿素；トポイソメラーゼ１阻害剤(例えば、イリノテカン)；シスプラチンおよびカルボプラチンのような白金複合体；マイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミンのような生体内還元性アルキル化剤；ＤＮＡ鎖切断剤(例えば、ブレオマイシン)；トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシドおよびテニポシド)；ＤＮＡ副溝結合剤(例えば、プリカマイシン)；代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサートのような葉酸アンタゴニスト；フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビンおよびフロクスウリジンのようなピリミジンアンタゴニスト；メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチンのようなプリンアンタゴニスト；アスパラギナーゼ；およびヒドロキシ尿素のようなリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤)；チューブリン相互作用剤(例えば、ビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、エポチロン誘導体およびパクリタキセル)；ホルモン剤(例えば、エストロゲン；結合型エストロゲン；エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール；クロロトリアニセン；ジエネストロール；ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロールのようなプロゲスチン；およびテストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、フルオキシメステロンおよびメチルテストステロンのようなアンドロゲン)；副腎コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン)；黄体化ホルモン放出剤または性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト(例えば、リュープロリド酢酸塩およびゴセレリン酢酸塩)；および抗ホルモン抗原(例えば、タモキシフェン、フルタミドのような抗アンドロゲン剤；およびミトタンおよびアミノグルテチミドのような抗副腎剤)を含むが、これらに限定されない。本発明はまた、ＩＤＯ阻害剤と、当分野で知られる他の薬剤(例えば、三酸化ヒ素)および将来的に開発されるであろう他の化学療法剤の組み合わせの使用も企図する。
【００３０】
癌の処置法に関するある態様において、治療有効量のＩＤＯ阻害剤と少なくとも一つの化学療法剤の組み合わせの投与は、いずれか単独の投与により観察される癌生存率より大きな癌生存率をもたらす。癌の処置法に関するさらなる態様において、治療有効量のＩＤＯ阻害剤と少なくとも一つの化学療法剤の組み合わせの投与は、一剤単独の投与により観察される腫瘍サイズの減少または腫瘍増殖よりも大きな腫瘍サイズの減少または腫瘍増殖の遅延をもたらす。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、対象に治療有効量の少なくとも一つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも一つのシグナル伝達阻害剤(ＳＴＩ)を投与することを含む、対象における癌を処置または予防する方法を企図する。特定の態様において、少なくとも一つのＳＴＩは、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)受容体阻害剤、ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(ＦＴＩ)からなる群から選択される。他の候補ＳＴＩ剤は、本明細書の他の箇所に示す。
【００３２】
本発明はまた、ＩＤＯ阻害剤を少なくとも一つの化学療法剤および／または放射線療法と組み合わせて適用することを含む、対象における腫瘍細胞の拒絶を増強する方法を企図し、ここで、得られた腫瘍細胞の拒絶は、ＩＤＯ阻害剤、化学療法剤または放射線療法単独の適用により得られるものより大きい。
【００３３】
さらなる態様において、本発明は、対象に治療有効量の少なくとも一つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも一つのＩＤＯ阻害剤以外の免疫調節剤を投与することを含む、対象における癌を処置する方法を企図する。具体的な態様において、少なくとも一つの免疫調節剤は、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７、Ｂ７ＲＰ１、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、４−ＩＢＢリガンド、樹状細胞癌ワクチン、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮ−α／−β、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３および抗ＩＬ−１０からなる群から選択される。他の候補免疫調節剤は、本明細書の他の箇所に示す。
【００３４】
本発明は、対象に治療有効量の少なくとも一つのＩＤＯ阻害剤および治療有効量の抗感染剤を投与することを含む対象(例えば、ヒト)感染性障害(例えば、ウイルス感染)を処置または予防する方法を含む態様を企図する。
【００３５】
本発明のある態様において、さらなる治療剤は、例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)またはｆｌｔ３−リガンドを含む、サイトカインである。本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルスおよびヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)を含むが、これらに限定されない、ウイルス感染(例えば、慢性ウイルス感染)を処置または予防する方法を企図する。感染を処置するためのここに記載するＩＤＯ阻害剤の使用(単独でまたは組み合わせ療法の要素として)を、さらに下に記載する。
【００３６】
さらなる態様において、感染性障害の処置は、治療有効量の本発明のＩＤＯ阻害剤の投与と組み合わせたワクチンの共投与によりもたらす。ある態様において、ワクチンは、例えば、抗ＨＩＶワクチンを含む、抗ウイルスワクチンである。他の態様において、ワクチンは結核またはマラリアに対して有効である。さらに他の態様において、ワクチンは腫瘍ワクチン(例えば、黒色腫に対して有効なワクチン)であり、腫瘍ワクチンは、顆粒球−マクロファージ刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)を発現するようにトランスフェクトされている遺伝子改変腫瘍細胞または遺伝子改変細胞株を含む、遺伝子改変腫瘍細胞または遺伝子改変細胞株を含んでよい。具体的な態様において、ワクチンは、１以上の免疫原性ペプチドおよび／または樹状細胞を含む。
【００３７】
ある態様において、本発明は、１以上の抗微生物剤と組み合わせてここに開示するＩＤＯ阻害剤を使用する方法を企図する。
【００３８】
ＩＤＯ阻害剤および少なくとも一つのさらなる治療剤の投与による感染の処置に関するある態様において、ＩＤＯ阻害剤およびさらなる治療剤両者の投与後に観察される感染の症状は、いずれか単独の投与後に観察される同じ感染の症状より改善される。ある態様において、観察される感染の症状は、ウイルス負荷の減少、ＣＤ４＋  Ｔ細胞数増加、日和見感染症の減少、生存期間の延長、慢性感染の根絶またはこれらの組み合わせである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、ここに記載する化合物の製造のための合成スキームを提供する。
【００４０】
【図２】図２Ａ〜２Ｈは、ここに提供する化合物の構造および活性データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な記載
本発明をさらに記載する前に、本発明は、ここに示す特定の態様に限定されないことは理解されるべきであり、また、ここで使用する用語は特定の態様を記載することのみを目的とし、限定する意図はないことも理解されるべきである。
【００４２】
数値の範囲が提供されるとき、文脈から明らかに異なることが示されない限り、その範囲の上限と下限の間の、その下限の単位の１／１０までの各間の値および任意の他の記載したまたはその記載した範囲における間の値が、本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。これらの狭い範囲の上限および下限は、独立して狭い範囲内に含まれてよく、また、本発明の範囲内において、特に除外した限界を除いて、記載した範囲に含まれる。記載の範囲が一方または両方の限度を含むとき、これらの包含される限度のいずれかまたは両者を除く範囲も本発明に包含される。他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。
【００４３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数表現は、文脈から明らかに異なることが示されない限り、複数を含むことは注意すべきである。さらに、特許請求の範囲は、何らかの選択要素を除外すべく作成されていることがある。すなわち、このことは、請求項要素の引用と関連して、“単に”、“のみ”などのような除外的用語または“否定的”限定の使用の前提とされていることがある。
【００４４】
ここに記載する刊行物は、本出願の出願日前のその開示のために提供する。さらに、記載する発行日は実際の発行日と異なるかもしれず、これは個々に確認する必要があるかもしれない。
【００４５】
全般
免疫調節不全は、本質的に、腫瘍増殖および進行をもたらす、宿主免疫系の腫瘍回避と関係する。化学療法および放射線療法を含む伝統的処置法は、一般に患者が許容しがたく、腫瘍がそのような処置を生き抜くよう進化するため、効果が下がってくる。腫瘍細胞を同定し、除去するために患者自体の免疫系を利用することにより、免疫療法は毒性を減らす利点がある。免疫調節性酵素インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼの上方制御が、増殖を促進するために腫瘍により操作される一つの機構を含むため、酵素活性を阻害する薬剤(例えば、小分子化合物)は、予防および／または処置のための有望な手段を表す。
【００４６】
さらに、大規模な実験データは、免疫抑制、腫瘍耐性および／または拒絶、慢性感染症、ＨＩＶ感染および自己免疫性疾患または障害におけるＩＤＯ阻害の役割を示す。ＩＤＯの阻害はまたうつ病のような神経性または精神神経性疾患または障害を有する患者の重要な処置戦略でもあり得る。ここでの化合物、組成物および方法は、新規クラスのＩＤＯモジュレーターの必要性に取り組む。
【００４７】
定義
特に断らない限り、次の用語は、下に示す意味を有することを意図する。他の用語は、本明細書を通して他の箇所に定義する。
【００４８】
用語“アルキル”は、それ自体でまたは他の置換基の一部として、特に断らない限り、指定する数の炭素原子(すなわちＣ１−８は１〜８炭素を意味する)を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含む。
【００４９】
用語“シクロアルキル”は、示す数の環原子(例えば、Ｃ３−６シクロアルキル)を有し、完全飽和であるかまたは環内に１個を超えない二重結合を有する炭化水素環をいう。“シクロアルキル”はまた、例えば、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタンなどのような、二環式および多環式炭化水素環をいうことを意味する。
【００５０】
用語“シクロヘテロアルキル”は、示す数の環形成原子(または員)を有し、炭素原子の１〜５を置き換えるＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５ヘテロ原子を有し、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されており、そして窒素原子は、所望により四級化されている、シクロアルキル環をいう。シクロヘテロアルキルは単環式、二環式または多環式環系であり得る。シクロヘテロアルキル基の非限定的例は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ,Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどを含む。シクロヘテロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合できる。
【００５１】
ここで使用する、ここに記載するあらゆる化学構造における単結合、二重結合または三重結合と交差する波線
【化３】
2017525753.tif 000004
は、単結合、二重結合または三重結合の分子の残りへの結合点を示す。さらに、環(例えば、フェニル環)の中心に伸びる結合は、利用可能な環上のいずれかの位置への結合を示すことを意図する。当業者は、環に結合するとして示される複数置換基が、安定な化合物を提供し、他の点で立体的に適合性である環上の位置を占拠することを理解する。
【００５２】
用語“アルコキシ”、“アルキルアミノ”および“アルキルチオ”(またはチオアルコキシ)はその慣用的意味で使用し、分子の残りにそれぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を経て結合するアルキル基をいう。さらに、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は同一でも異なってもよく、合わせて、各々が結合する窒素原子と共に３〜７員環を結合してもよい。したがって、ジアルキルアミノまたはＮＲａＲｂとして示される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを包含することを意図する。
【００５３】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、それ自体でまたは他の置換基の一部として、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、“ハロアルキル”のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、用語“Ｃ１−４ハロアルキル”は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意図する。
【００５４】
用語“アリール”は、特に断らない限り、単環または一緒に縮合したまたは共有結合した多環(三環まで)であり得る、多不飽和の、一般に芳香族の、炭化水素基をいう。アリール基の非限定的例は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを含む。
【００５５】
用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５ヘテロ原子を含み、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されており、そして窒素原子は、所望により四級化されている、アリール基(または環)をいう。ヘテロアリール基は、分子の残りにヘテロ原子を介して結合できる。ヘテロアリール基の非限定的例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含む。ヘテロアリール環の置換基は、下記の許容される置換基の群から選択され得る。
【００５６】
用語用語(例えば、“アルキル”、“アリール”および“ヘテロアリール”)は、ある態様において、場合により置換されていてよい。各タイプの基について選択した置換基を下に提供する。
【００５７】
アルキル基(しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルと称される基を含む)のための任意の置換基は、０〜(２ｍ’＋１)(ここで、ｍ’はこのような基の総炭素原子数である)の範囲の数のハロゲン、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＳＲ’、ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、ＮＲ’Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｓ(Ｏ)２Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される多様な基であり得る。Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、各々水素、非置換Ｃ１−８アルキル、非置換アリール、１〜３ハロゲンで置換されているアリール、非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８チオアルコキシ基または非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基をいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合しているとき、それらは、窒素原子と一体となって３員、４員、５員、６員または７員環を形成できる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図する。
【００５８】
同様に、アリール基およびヘテロアリール基のための任意の置換基は多様であり、一般に、１〜芳香環系の開放原子価の総数の範囲の数の−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｓ(Ｏ)２Ｒ”、Ｎ３、ペルフルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシおよびペルフルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルから選択される。他の適当な置換基は、１〜４炭素原子のアルキレン鎖により結合した上記アリール置換基上の各々を含む。
【００５９】
アリール環またはヘテロアリール環上の隣接原子上の置換基の２個は、所望により式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｑ−Ｕ−(式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０〜２の整数である)の置換基に置き換え得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環上の隣接原子上の置換基の２個は所望により、式−Ａ−(ＣＨ２)ｒ−Ｂ−(式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜３の整数である)の置換基に置き換え得る。このように形成された新しい環の単結合の一つを、所望により二重結合に置き換えてよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環上の隣接原子上の置換基の２個は、所望により、式−(ＣＨ２)ｓ−Ｘ−(ＣＨ２)ｔ−(式中、ｓおよびｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’−である)の置換基に置き換え得る。−ＮＲ’−および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または非置換Ｃ１−６アルキルから選択する。
【００６０】
ここで使用する、用語“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)およびケイ素(Ｓｉ)を含むことを意図する。
【００６１】
用語“薬学的に許容される塩”は、ここに記載する化合物に見られる特定の置換基により、比較的非毒性の酸または塩基と作製された、活性化合物の塩をいう。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、塩基付加塩が、中性形態のこのような化合物と、十分量の所望の塩基を、そのまま(neat)または適当な不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される無機塩基由来の塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。薬学的に許容される有機塩基由来の塩は、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む、１級、２級および３級アミンの塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩が、中性形態のこのような化合物と、十分量の所望の酸を、そのまままたは適当な不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸またはリン酸など由来の塩ならびに比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など由来の塩を含む。また包含されるのは、アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩である(例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照)。ある特定の本発明の化合物は塩基性および酸性の両者の官能基を含み、これは、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能とする。
【００６２】
中性形態の化合物を、常法により塩と塩基または酸を接触させ、親化合物を単離することにより再生できる。化合物の親形態は、種々の塩形態と、極性溶媒における溶解度のようなある物理的性質が異なるが、その他は、塩は、本発明の目的で、親形態の化合物と等価である。
【００６３】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。ここに記載する化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバーに適当な酵素または化学的試薬と共に入れたとき、本発明の化合物にゆっくり変換し得る。
【００６４】
ある本発明の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに水和された形態を含む溶媒和された形態で存在し得る。一般に、溶媒和された形態は溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。ある本発明の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理形態が本発明において意図される使用について等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６５】
ある本発明の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体(例えば、別々のエナンチオマー)は、全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。例えば、ヒドロキシアミジンの構造を単異性体として示す。ここに示す図は、両異性体ならびに異性体の一方が存在し、実質的に他方の異性体が存在しない化合物の形を含む。他方の異性体が‘実質的に存在しない’は、２異性体の少なくとも８０／２０比、より好ましくは９０／１０または９５／５またはそれ以上を示す。ある態様において、異性体の一方は少なくとも９９％の量で存在する。
【００６６】
本発明の化合物はまたこのような化合物を構成する原子の１以上で同位体原子を非天然比で含み得る。同位体の非天然比は、当該原子の天然に見られる量から１００％を構成する量の範囲として定義し得る。例えば、化合物は、例えばトリチウム(３Ｈ)、ヨウ素−１２５(１２５Ｉ)または炭素−１４(１４Ｃ)のような放射性同位体または重水素(２Ｈ)または炭素−１３(１３Ｃ)のような非放射性同位体を取り込み得る。このような同位体変化は、本明細書の他の箇所に記載するものにさらなる有用性を提供し得る。例えば、本発明の化合物の同位体バリアントは、診断および／または造影剤としてまたは細胞毒性／放射性毒治療剤としてを含むがこれらに限定されない、さらなる有用性が見られ得る。さらに、本発明の化合物の同位体バリアントは、処置中の安全性、耐容性または有効性の増強に貢献し得る、改変された薬物動態的および薬力学的特徴を有し得る。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であろうがなかろうが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６７】
用語“患者”または“対象”は、相互交換可能に使用し、ヒトまたは非ヒト動物(例えば、哺乳動物)をいう。
【００６８】
用語“投与”、“適用”などは、例えば、対象、細胞、組織、臓器または生体液に適用される限り、例えば、ＩＤＯの阻害剤、それを含む医薬組成物または診断剤の、対象、細胞、組織、臓器または生体液との接触をいう。細胞の場合、投与は、試薬と細胞の接触(例えば、インビトロまたはエクスビボ)ならびに液体が細胞と接触しているならば試薬と液体の接触を含む。
【００６９】
用語“処置”、“処置する”などは、疾患、障害または状態またはその症状が診断、観察などされた後に、対象が有する疾患、障害、状態の根底原因の少なくとも一つまたは対象が有する疾患、障害、状態と関係する症状の少なくとも一つを一過性にまたは持続性に、排除、軽減、抑制、緩和または改善するために開始する、一連の活動(例えばＩＤＯの阻害剤またはそれを含む医薬組成物の投与)をいう。それゆえに、処置は、活動性疾患の阻止(例えば、疾患、障害または状態またはそれに伴う臨床症状の発展またはさらなる発展の停止)を含む。
【００７０】
ここで使用する用語“処置を必要とする”は、対象が処置を必要とするまたは処置により利益を受けるとの医師または他の介護者によりなされた判断をいう。この判断は、医師のまたは介護者の専門知識の範囲内である、多様な因子に基づきなされる。
【００７１】
用語“予防”、“予防する”などは、一般に、特定の疾患、障害または状態を発症する素因のある対象において、対象が疾患、障害、状態などを発症するリスク(例えば、臨床症状の不在により決定して)を、一過性にまたは持続性に阻止、抑制、阻害または軽減するために、またはその発症を遅延させるような方法で、(例えば、疾患、障害、状態またはその症状の発生前に)開始する、一連の活動(例えばＩＤＯの阻害剤またはそれを含む医薬組成物の投与)をいう。ある状況において、本用語はまた疾患、障害または状態の進行を遅延させるまたは有害なまたは他の点で望ましくない状態までのその進行を阻止することもいう。
【００７２】
ここで使用する用語“予防を必要とする”は、対象が予防的管理を必要とするまたは予防的管理により利益を受けるとの医師または他の介護者によりなされた判断をいう。この判断は、医師のまたは介護者の専門知識の範囲内である、多様な因子に基づきなされる。
【００７３】
用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、疾患、障害または状態の何らかの症状、面または特徴に、検出可能な、正の効果を有することができる量での、単独でまたは医薬組成物の一部として、および単回用量でまたは一連の投与の一部としての、対象への薬剤の投与をいう。治療有効量は、適切な生理学的効果の測定により確認でき、投薬レジメンおよび対象の状態の診断分析などと関連して調節できる。例として、投与後一定時間後のＩＤＯ阻害剤(または、例えば、その代謝物)の血清レベルは、治療有効量が使用されているか否かの指標であり得る。
【００７４】
用語“変化を起こすのに十分な量”は、特定の治療剤の投与前(例えば、ベースラインレベル)および後に測定した指標のレベルに検出可能な差異があることを意味する。指標はあらゆる客観的パラメータ(例えば、血清濃度)または主観的パラメータ(例えば、快適であるという対象の感覚)を含む。
【００７５】
用語“小分子”は、約１０kDa未満、約２kDa未満または約１kDa未満である分子量を有する化合物をいう。小分子は、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子および合成分子を含むが、これらに限定されない。治療的に、小分子は、大分子より細胞に浸透しやすく、分解に低感受性であり、免疫応答を惹起する可能性が低い。
【００７６】
ここで使用する用語“ＩＤＯ阻害剤”、“ＩＤＯブロッカー”およびそれに類似する用語は、ＩＤＯの活性を阻害でき、それによりＩＤＯ介在免疫抑制を回復させる、薬剤をいう。ＩＤＯ阻害剤は、競合的、非競合的または不可逆的ＩＤＯ阻害剤であり得る。“競合的ＩＤＯ阻害剤”は、触媒部位でＩＤＯ酵素活性を可逆性に阻害する化合物であり、“非競合的ＩＤＯ阻害剤”は、非触媒部位でＩＤＯ酵素活性を可逆性に阻害する化合物であり、“不可逆性ＩＤＯ阻害剤”は、酵素と共有結合の形成(または酵素機能を阻害する他の安定な手段)により、ＩＤＯ酵素活性を非可逆性に排除する化合物である。多数のＩＤＯ阻害剤が市販されており(例えば、５−Ｂｒ−４−Ｃｌ−インドキシル１,３−ジアセテートおよび１−メチル−ＤＬ−トリプトファン(１ＭＴ)；両者ともSigma-Aldrich, St. Louis, MOから入手可能)、例えば、“ツール”または“対照”化合物として使用し得る。
【００７７】
用語“リガンド”は、受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用できる、例えば、ペプチド、ポリペプチド、膜関連または膜結合分子またはそれらの複合体をいう。リガンドは、天然および合成リガンド、例えば、サイトカイン、サイトカインバリアント、アナログ、ムテインおよび抗体由来の結合組成物ならびに小分子を含む。本用語は、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、受容体に、その生物学的性質、例えば、シグナル伝達または接着に顕著に影響することなく結合できる化合物をいう。さらに、本用語は、膜結合リガンドの可溶性バージョンに、例えば、化学的または組み換え方法により改変されている、膜結合リガンドを含む。リガンドまたは受容体は完全に細胞内である、すなわち、サイトゾル、核またはある他の細胞内区画に存在し得る。リガンドおよび受容体の複合体は、“リガンド受容体複合体”と呼ぶ。
【００７８】
用語“阻害剤”および“アンタゴニスト”または“アクティベーター”および“アゴニスト”は、例えば、リガンド、受容体、コファクター、遺伝子、細胞、組織または臓器の、例えば、活性化について、それぞれ、阻害性であるまたは賦活化する分子をいう。阻害剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体または細胞を、減少、遮断、阻止、活性化遅延、不活性化、脱感作または下方制御する分子である。アクティベーターは、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体または細胞を、増加、活性化、促進、活性化増強、感作または上方制御する分子である。阻害剤はまた構成的活性を減少、遮断または不活性化する分子としても定義し得る。“アゴニスト”は、標的の活性化の増加を起こすまたは促進するように標的と相互作用する分子である。“アンタゴニスト”は、アゴニストの作用に対抗する分子である。アンタゴニストは、同定されたアゴニストがなくても、アゴニストの活性を阻止、低下、阻害または中和し、アンタゴニストはまた標的、例えば、標的受容体の構成的活性を阻止、阻害または低下できる。
【００７９】
用語“調節する”、“調節”などは、分子(例えば、アクティベーターまたは阻害剤)が、直接できであれ、間接的であれ、ＩＤＯの機能または活性を増加または低減させる能力をいう。モジュレーターは単独で作用し得るかまたはコファクター、例えば、タンパク質、金属イオンまたは小分子を使用し得る。モジュレーターの例は、小分子化合物および他の生物有機分子を含む。多くの小分子化合物のライブラリー(例えば、コンビナトリアルライブラリー)が市販されており、モジュレーターを同定する出発点として役立ち得る。当業者は、このような化合物ライブラリーを、所望の性質を有する１以上の化合物の同定のためにスクリーニングできる１以上のアッセイ(例えば、生化学的または細胞ベースのアッセイ)を開発でき、その後、医薬品化学の当業者がこのような１以上の化合物を、例えば、そのアナログおよび誘導体を合成および評価することにより最適化できる。合成および／または分子モデリング試験も、アクティベーターの同定に利用できる。
【００８０】
分子の“活性”は、分子のリガンドまたは受容体への結合、触媒活性、遺伝子発現または細胞シグナル伝達、分化または成熟を刺激する能力、抗原性活性、他の分子の活性の調節などを記載できまたは言及できる。用語“増殖性活性”は、例えば、正常細胞分裂ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞形質転換、転移および血管形成を促進する、それに必要なまたはそれと特に関係する、活性を包含する。
【００８１】
ここで使用する“同等”、“同等な活性”、“と同等な活性”、“同等な効果”、“と同等な効果”などは、定量的および／または定性的に見ることができる相対的な用語である。本用語の意味は、しばしばそれらが使用される文脈による。例として、両者とも受容体を活性化する２剤は、定性的見方では同等な効果を有すると見ることができるが、２剤は、一方の薬剤が、当分野で認められるアッセイ(例えば、用量応答アッセイ)または当分野で認められる動物モデルで決定して、他剤の活性の２０％しか達成できないならば、定量的見方では同等な効果を欠くと見ることができる。一方の結果を他方の結果と(例えば、一方の結果を対照標準と)比較するとき、“同等”は、しばしば(常にではないが)、一方の結果が、対照標準と３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、７％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満逸脱していることを意味する。具体的な態様において、一つの結果は、対照標準から１５％未満、１０％未満または５％未満逸脱しているならば、対照標準と同等である。例として、活性または効果は、有効性、安定性、溶解度または免疫原性をいってよいが、これらに限定されない。
【００８２】
“実質的に純粋”は、ある成分が組成物の総含量の約５０％より多くを構成し、一般に、総ポリペプチド含量の約６０％より多いことを示す。より一般的に、“実質的に純粋”は、組成物全体の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％またはそれ以上が目的の成分である、組成物をいう。ある例において、ポリペプチドは、組成物の構成の総含量の約９０％を越えまたは約９５％を超える。
【００８３】
用語“特異的に結合する”または“選択的に結合する”は、リガンド／受容体、抗体／抗原または他の結合対に関するとき、タンパク質および他の生物因子の異種性集団における、あるタンパク質の存在の決定因である結合反応を示す。それゆえに、指定した条件下で、特定のリガンドは特定の受容体に結合し、サンプルに存在する他のタンパク質と有意な量で結合しない。意図する方法の、抗体または抗体の抗原結合部位由来の結合組成物は、その抗原またはそのバリアントまたはムテインに、それ由来のあらゆる他の抗体または結合組成物との親和性よりも少なくとも２倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも２０倍大きいまたは少なくとも１００倍大きい親和性で結合する。特定の態様において、抗体は、例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ分析により決定して、約１０９リットル／molより大きな親和性を有する(Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)。
【００８４】
例えば、細胞、組織、臓器または生物“応答”なる用語は、生化学的または生理学的行動、例えば、生物学的区画内の濃度、密度、接着または遊走、遺伝子発現率または分化の状態の変化を包含し、ここで、該変化は、活性化、刺激または処置または遺伝的プログラミングのような内部機構と相関する。ある文脈において、用語“活性化”、“刺激”などは、内部機構ならびに外部または環境因子により制御される細胞活性化をいい、用語“阻害”、“下方制御”などは逆の効果をいう。
【００８５】
ここで相互交換可能に使用する用語“ポリペプチド”、“ペプチド”および“タンパク質”は、任意の長さのアミノ酸の重合形態をいい、これは、遺伝的にコードされたおよび遺伝的にコードされていないアミノ酸、化学的にまたは生化学的に修飾または誘導体化されたアミノ酸および修飾ポリペプチド主鎖を有するポリペプチドを含み得る。本用語は、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種および相同リーダー配列を伴う、Ｎ末端メチオニン残基を伴うまたは伴わない融合タンパク質、免疫学的タグ付きタンパク質などを含むが、これらに限定されない融合タンパク質を含む。
【００８６】
ここで使用する、用語“バリアント”および“ホモログ”は、相互交換可能に使用し、それぞれ、対照アミノ酸または核酸配列と類似するアミノ酸またはＤＮＡ配列をいう。本用語は天然に存在するバリアントおよび天然に存在しないバリアントを含む。天然に存在するバリアントは、ホモログ(ある種と他種で、アミノ酸またはヌクレオチド配列がそれぞれ異なるポリペプチドおよび核酸)および対立遺伝子バリアント(ある種内で、アミノ酸またはヌクレオチド配列がある個体と他で異なるポリペプチドおよび核酸)をいう。それゆえに、バリアントおよびホモログは、天然に存在するＤＮＡ配列およびそれによりコードされるタンパク質およびそのアイソフォームならびにタンパク質または遺伝子のスプライスバリアントを包含する。本用語はまた、天然に存在するＤＮＡ配列と１以上の塩基が変化しているが、遺伝子コードの縮重により、なお、天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列に翻訳される核酸配列を含む。天然に存在しないバリアントおよびホモログは、配列内の変化が人工的に導入された、それぞれアミノ酸またはヌクレオチド配列における変化を含むポリペプチドおよび核酸を含み(例えば、ムテイン)、例えば、変化は、人為的に実験室で(“人の手で”)、産生される。それゆえに、天然に存在しないバリアントおよびホモログはまた、１以上の保存的置換および／またはタグおよび／またはコンジュゲートにより天然に存在する配列と異なるものもいってよい。
【００８７】
ここで使用する用語“ムテイン”は、広く、変異した組み換えタンパク質をいう。これらのタンパク質は、通常、一または複数のアミノ酸置換を含み、しばしば部位特異的またはランダム変異誘発に付されているクローン化遺伝子または完全合成遺伝子に由来する。
【００８８】
用語“ＤＮＡ”、“核酸”、“核酸分子”、“ポリヌクレオチド”などは、相互交換可能に使用して、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドまたはそのアナログの、任意の長さのヌクレオチドの重合形態をいう。ポリヌクレオチドの非限定的例は直線状および環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ(ｍＲＮＡ)、相補的ＤＮＡ(ｃＤＮＡ)、組み換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどを含む。
【００８９】
インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ
先に示唆されているように、ＩＤＯは、腫瘍細胞および活性化免疫細胞で通常発現される免疫制御性酵素である。ＩＤＯは、腫瘍免疫回避に関与するいくつかの免疫応答チェックポイントの一つであり、ゆえに、ＩＤＯ阻害剤は腫瘍が体の通常の免疫系から逃れる機構を破壊する。
【００９０】
ＩＤＯは、トリプトファンの酸化を介して仲介される免疫応答を下方制御する。これはＴ細胞活性化の阻害およびＴ細胞アポトーシスの誘発を生じ、腫瘍特異的細胞毒性Ｔリンパ球が機能的に不活性化されるまたは対象の癌細胞をもはや攻撃できなくする環境を作る。それゆえに、ＩＤＯ活性の阻害によりトリプトファン分解の抑制を目的とする治療剤は望ましい。ＩＤＯの阻害剤を使用して、Ｔ細胞を活性化し、そしてそれゆえにＴ細胞が妊娠、悪性腫瘍またはＨＩＶのようなウイルスにより抑制されたとき、Ｔ細胞活性化を増強できる。ＩＤＯの阻害はまたうつ病のような神経性または精神神経性疾患または障害を有する患者の処置にも重要であり得る。ここでの化合物、組成物および方法は、ＩＤＯモジュレーターに対する現在の要求を満たす。
【００９１】
ＩＤＯの発現は複雑な一連のシグナルにより調節されており、ゆえに多数の様々な作用機序が関与する。例えば、ＩＤＯは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼまたはヒストンデアセチラーゼの阻害により誘発し得る。ＮＦ−κＢシグナル伝達経路もＩＤＯ機能と関連付けられている。ＮＦ−ｋＢ活性の阻害はＩＤＯ発現を遮断し、Ｔ細胞およびＩＤＯ両者に依存性である、頑強な抗腫瘍応答を生じる；あるいは、ＮＦ−κＢ活性化(これは、インターフェロン−γＲ１／−γＲ２シグナル伝達およびトール様受容体活性化のような多様な因子により生じ得る)はＩＤＯ遺伝子発現を誘発する。
【００９２】
他の機構は、ＩＤＯ機能の調節と関係する。例として、活性酸化種(ＲＯＳ)の阻害剤はＩＤＯ安定化を生じ得る；ＩＤＯレベルは、ＩＤＯの下流および上流の両者にある阻害または活性化の経路により調節され得る；そしてインターフェロン−γの活性化は、ＩＤＯの自己分泌誘導を活性化できる。
【００９３】
ＩＤＯ経路が多くの癌で、Ｔ細胞攻撃に対する直接防御として腫瘍細胞内でおよびまた腫瘍関連抗原(ＴＡＡ)に対する末梢耐容性をもたらす腫瘍排出リンパ節における抗原提示細胞(ＡＰＣ)内での両者で活性化されていることを示す研究がある。癌は、ＴＡＡを発現する悪性細胞の生存、増殖、侵襲および転移を促進するためにＩＤＯ経路を使用でき、そうでなければ、免疫系により認識および攻撃されるはずである。
【００９４】
ここで示唆されるように、律速酵素ＩＤＯによる腫瘍組織におけるトリプトファン異化反応は、従来の化学療法に代わるまたはそれに追加される治療剤として、ＩＤＯ阻害剤を使用する機会を提供する。しかしながら、ある癌は、トリプトファンを異化できるものの、大部分はＩＤＯ陰性である。最近の研究は、トリプトファン−２,３−ジオキシゲナーゼ(ＴＤＯ)が関与するトリプトファン異化反応の代替的酵素経路も癌において適切であることを示す。肝臓において全身的トリプトファンレベルの制御を担うと考えられるＴＤＯは、いくつかの癌で構成的に発現されており、また抗腫瘍免疫応答の抑制を担う(例えば、Platten, M. et al., Cancer Res 72(21):5435-40 (Nov 1 2012)参照)。
【００９５】
ＩＤＯは多種多様なヒト腫瘍および腫瘍細胞株ならびに宿主ＡＰＣで発現されており、これは、臨床予後不良と相関する。それゆえに、ＩＤＯの阻害は、ＩＤＯ介在免疫抑制を有する癌患者における生存を改善し得る。比較して、ＴＤＯは多種多様なヒト腫瘍および腫瘍細胞株で発現されており、ＴＤＯの発現は進行型ヒト神経膠芽腫で明らかである。高レベルのＩＤＯまたはＴＤＯを発現する腫瘍の同定は、トリプトファン制御免疫抑制性経路のより選択的な阻害を可能とし得る。あるいは、ＩＤＯおよびＴＤＯの両者を阻害する化合物は、他のトリプトファン分解酵素の代償性発現による腫瘍回避阻止のための最大の適用範囲を提供する。それゆえに、デュアルＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤またはＩＤＯ特異的阻害剤とＴＤＯ特異的阻害剤の組み合わせの使用は、トリプトファン代謝が介在する免疫抑制を遮断するための、癌の免疫療法における優れた処置選択肢であることが立証され得る。
【００９６】
本発明の化合物がその活性を発揮する根底にある作用機序の厳密な理解は本発明の実施に必要ではないが、化合物(またはそのサブセットは、ＩＤＯ機能を阻害すると考えられる。あるいは、化合物(またはそのサブセット)はＴＤＯ機能を阻害し得る。化合物(またはそのサブセット)はまたＩＤＯおよびＴＤＯ両者の機能に対して阻害性活性を有し得る。本発明の化合物は、一般にここではＩＤＯ阻害剤と称するが、用語“ＩＤＯ阻害剤”は、個々にＴＤＯまたはＩＤＯの阻害を介して作用する化合物および／またはＩＤＯおよびＴＤＯ両者の阻害を介して作用する化合物を包含すると解釈すべきである。
【００９７】
望ましい特徴を有するＩＤＯ阻害剤の特定
本発明は、一部、治療に適切である少なくとも一つの性質または特徴を有するＩＤＯの阻害剤の特定に関する。候補阻害剤を、例えば、例をここに記載する当分野で認められたアッセイまたはモデルを使用して特定し得る。
【００９８】
特定後、候補阻害剤を、阻害剤の特徴に関するデータを提供する方法を使用してさらに評価し得る(例えば、溶解度または安定性を決定する手段である薬物動態パラメータ)。候補阻害剤と対照標準(これは、現在の阻害剤の“群の最良”であり得る)の比較は、このような候補の実行可能性の可能性の指標である。
【００９９】
本発明の化合物
上記のように、本発明は、式(Ｉ)
【化４】
2017525753.tif 000005
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１００】
式(Ｉ)において、Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２から選択される個々に選択された置換基を表す。さらに、Ｘ１およびＸ２がフェニル環の隣接する位置にあるとき、それらは、場合により一体となって、０、１または２ヘテロ原子を含む場合により置換されていてよい５員または６員芳香族または脂肪族環を形成してよい。
【０１０１】
Ｒ１およびＲ２は、水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ１およびＲ２は、場合により一体となって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキルを形成してよいが、ただし、Ｒ１およびＲ２は一体となって非置換シクロヘキサン環を形成せず、かつＲ１およびＲ２の少なくとも一方が水素以外である。
【０１０２】
態様のある群において、式(Ｉａ)
【化５】
2017525753.tif 000006
〔式中、Ｘ１およびＸ２は式(Ｉ)について提供されたとおりであり、Ｒ１は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールから選択される。〕
で表される化合物が提供される。選択した態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキルから選択される。
【０１０３】
態様の他の群において、式(Ｉｂ)
【化６】
2017525753.tif 000007
〔式中、Ｘ１はハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；Ｘ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２から選択され；そしてＲ１は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールから選択される。〕
で表される化合物が提供される。式(Ｉｂ)のある選択した態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキルから選択される。
【０１０４】
選択した態様のある群において、式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｘ２が水素である。
【０１０５】
選択した態様の他の群において、式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０１０６】
選択した態様のさらに他の群において、式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｒ１が場合により置換されていてよい４〜６員シクロヘテロアルキルから選択される。
【０１０７】
選択した態様のさらに別の群において、式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｒ１が
【化７】
2017525753.tif 000008
から選択される。
【０１０８】
選択した態様の他の群において、式(Ｉ)および(Ｉａ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｒ１がメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ペンチルおよび１,１−ジメチルエチルから選択される。
【０１０９】
選択した態様の他の群において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、Ｘ１がハロゲンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；Ｘ２が水素またはハロゲンであり；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキルから選択されるか；またはＲ１およびＲ２が場合により一体となって、場合により置換されていてよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチルを形成する。なおさらに選択される態様は、Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるものである。他の選択される態様において、Ｒ１が場合により置換されていてよい４〜６員シクロヘテロアルキルからなる群から選択されるル。さらに他の選択された態様において、Ｒ１は、
【化８】
2017525753.tif 000009
からなる群から選択される。
【０１１０】
さらに他の選択される態様において、Ｒ１はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ペンチルおよび１,１−ジメチルエチルからなる群から選択される。
【０１１１】
他の面において、本発明は、式(II)
【化９】
2017525753.tif 000010
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１２】
式(II)において、点線は、環構成原子間の単結合または二重結合を表し；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピルおよびＣＯＮＨ２から独立して選択される置換基であり；Ｘ１およびＸ２がフェニル環の隣接する位置にあるとき、それらは、場合により一体となって、０、１または２ヘテロ原子を含む場合により置換されていてよい５員または６員芳香族または脂肪族環を形成してよく；Ｒ３は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールから選択され；Ｂは結合、Ｃ(Ｏ)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルから選択され；ＡはＯ、Ｃ、ＣＲ４、ＮおよびＮＲ４から選択され；各Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立して選択され；Ｒ５は水素、ヒドロキシル、ＣＨ３およびＣＦ３から選択され；下付きｍは、ＡがＯであるとき０であり、ＡがＮ、ＮＲ４およびＣＲ４から選択されるとき、ｍは１であり；下付きｎは０または１であり、環内原子としてＡを有する環が５員環または６員環のいずれかであることを示す。
【０１１３】
態様のある群において、式(IIａ)
【化１０】
2017525753.tif 000011
〔式中、Ｘ１はハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され；Ｘ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣＯＮＨ２から選択され；Ｒ３は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールから選択され；Ｂは結合、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルから選択され；ＡはＯ、ＣＲ４、ＮおよびＮＲ４から選択され；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはヒドロキシルから選択され；そしてＲ５は水素、ヒドロキシル、ＣＨ３またはＣＦ３から選択され；そして下付きｍは、式(II)に関連して提供した意味を有する。〕
で表される化合物が提供される。
【０１１４】
態様の他の群において、式(IIｂ)
【化１１】
2017525753.tif 000012
〔式中、Ｘ１はハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され；Ｘ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣＯＮＨ２から選択され；Ｒ３は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよい３〜７員シクロヘテロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールから選択され；Ｂは結合、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルキルから選択され；ＡはＯ、ＣＲ４、ＮおよびＮＲ４から選択され；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ５は水素、ヒドロキシル、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される。〕
で表される化合物が提供される。
【０１１５】
選択した態様のある群において、式(II)、(IIａ)および(IIｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、ＡがＯである。
【０１１６】
選択した態様の他の群において、式(II)、(IIａ)および(IIｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、ＡがＮである。
【０１１７】
選択した態様のさらに他の群において、式(II)、(IIａ)および(IIｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、ＡがＣＲ４である。
【０１１８】
選択した態様のさらに別の群において、式(II)、(IIａ)および(IIｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、ＡがＮＲ４である。
【０１１９】
選択した態様の他の群において、式(II)、(IIａ)および(IIｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｘ２が水素である。
【０１２０】
選択した態様のさらに他の群において、式(II)、(IIａ)および(IIｂ)と称する上記態様のいずれかの化合物が提供され、ここで、Ｘ１がハロゲンであり、Ｘ２が水素である。
【０１２１】
選択した態様のある群において、表１のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２２】
選択した態様の他の群において、“Ａ”または“Ｂ”として同定される活性レベルを有する表１のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２３】
選択した態様の他の群において、“Ａ”として同定される活性レベルを有する表１のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２４】
合成法
ここに記載する化合物は、多種多様な方法により製造できる。化合物への経路を説明する一つのスキームを図１に提供する。
【０１２５】
阻害剤特徴を増強するための修飾
ここに開示する処置モダリティおよび／または投与する方法の１以上の物理的性質を改善することがしばしば有益であり、不可避であることがある。物理性質の改善は、例えば、水溶解度、バイオアベイラビリティ、血清半減期および／または治療半減期を増大させるおよび／または生物学的活性を改善する方法を含む。
【０１２６】
当分野で知られる修飾は、ペグ化、Ｆｃ融合およびアルブミン融合を含む。一般に大型分子剤(例えば、ポリペプチド)と関連しているが、このような修飾は、最近特定の小分子を使用して評価されている。例として、Chiang, M. et al.(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)は、免疫グロブリンＦｃドメインとコンジュゲートされたアデノシン２ａ受容体の小分子アゴニストを記載する。小分子−Ｆｃコンジュゲートは、強力なＦｃ受容体およびアデノシン２ａ受容体相互作用を保持し、非コンジュゲート小分子と比較して優れた性質を示す。ＰＥＧ分子の小分子治療剤への共有結合も記載されている(Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44)。
【０１２７】
治療的および予防的使用
本発明は、広範な疾患、障害および／または状態および／またはその症状の処置または予防におけるここに記載するＩＤＯ阻害剤の使用を記載する。特定の使用は下に詳細に記載するが、本発明はそのようには限定されないと解釈すべきである。さらに、特定の疾患、障害および状態の一般的カテゴリーは下に示すが、疾患、障害および状態のいくつかは１を超えるカテゴリーのメンバーである可能性があり、他の幾つかは開示するカテゴリーのメンバーではないかもしれない。
【０１２８】
腫瘍学関連障害。本発明によって、ＩＤＯ阻害剤は、癌、例えば、子宮、子宮頸、乳房、前立腺、精巣、消化管(例えば、食道、中咽頭、胃、小腸または大腸、結腸または直腸)、腎臓、腎臓細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳(例えば、神経膠腫)、神経節、中枢神経系(ＣＮＳ)および末梢神経系(ＰＮＳ)の癌および造血系および免疫系(例えば、脾臓または胸腺)の癌を含む、増殖状態または障害の処置または予防に使用できる。本発明はまた、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止状態腫瘍、ウイルス誘発癌(例えば、上皮性細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮細胞癌および乳頭腫ウイルス)、腺癌、リンパ腫、癌、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形癌腫、化学的に誘発された癌、転移および血管形成を含む、他の癌関連疾患、障害または状態を処置または予防する方法も提供する。本発明は、例えば、制御性Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋  Ｔ細胞の活性を調節することにより、腫瘍細胞または癌細胞抗原に対する耐容性を減少させることを企図する(例えば、Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09参照)。具体的な態様において、腫瘍または癌は結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫または白血病である。癌関連疾患、障害および状態なる用語の使用は、癌に直接的または間接的に関係する状態を広くいうことを意図し、例えば、血管形成および異形成のような前癌状態を含む。
【０１２９】
ある態様において、本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも一つのさらなる治療または診断剤を用いて増殖状態、癌、腫瘍または前癌状態を処置する方法を提供し、その例は、本明細書の他の箇所に示す。
【０１３０】
免疫および炎症関連障害。ここで使用する、“免疫疾患”、“免疫状態”、“免疫障害”、“炎症性疾患”、“炎症性状態”、“炎症性障害”などのような用語は、あらゆる免疫または炎症関連状態(例えば、病理学的炎症および自己免疫疾患)を広く包含することを企図する。このような状態は、しばしば他の疾患、障害および状態と密接に絡み合っている。例として、“免疫状態”は、免疫系による根絶に抵抗する感染症(急性および慢性)、腫瘍および癌を含む、癌、腫瘍および血管形成のような増殖状態をいう可能性がある。
【０１３１】
本発明の化合物および組成物により処置または予防し得る免疫および炎症関連疾患、障害および状態の非限定的例は、関節炎(例えば、リウマチ性関節炎)、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、外科合併症(例えば、炎症性サイトカインが治癒を阻止するとき)、貧血および線維筋痛症を含む。慢性炎症と関係し得る他の疾患および障害は、アルツハイマー病、うっ血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)、アレルギー性接触性皮膚炎および他の湿疹、全身性硬化症、移植および多発性硬化症を含む。
【０１３２】
他の免疫関連障害の中で、ＩＤＯ機能の阻害が免疫寛容および子宮における胎児拒絶の予防にも役割を有し得ることが企図される。
【０１３３】
ある態様において、ここに記載するＩＤＯ阻害剤を、免疫エフェクター細胞の数を減らすために、免疫抑制剤と組み合わせることができる。
【０１３４】
ＩＤＯ阻害剤が特に有効であり得る(例えば、現在の治療の見解のため)前記疾患、障害および状態のいくつかは、下にさらに詳細に記載する。
【０１３５】
一般に関節を包む膜(滑膜)における慢性炎症によち特徴付けられるリウマチ性関節炎(ＲＡ)は、米国の人口の約１％(約２１０万人)を冒す。炎症過程におけるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１を含むサイトカインの役割のさらなる理解が、疾患修飾性抗リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)の新規群の開発および導入を可能にしている。薬剤(そのいくつかは、ＲＡのための処置モダリティと重複する)は、エンブレル(エタネルセプト)、レミケード(インフリキシマブ)、ヒュミラ(アダリムマブ)およびKINERET(アナキンラ)を含む。これらの薬剤のいくつかは、特定の患者集団における症状を軽減し、構造的損傷の進行を阻止し、かつ身体的機能を改善するが、改善された有効性、相補的作用機序および少ない／低い重度有害作用を有する代替薬剤に対する必要性がなおある。
【０１３６】
一般的免疫介在慢性皮膚疾患の群である乾癬は、米国で４５０万人を超える人に影響し、そのうち１５０万人が当該疾患の中程度乃至重度形態を有すると考えられている。さらに、１０％を超える乾癬を有する患者が乾癬性関節炎を発症し、これは骨および関節周囲の結合組織を損傷させる。乾癬の根底の生理学の理解の改善により、例えば、該疾患の炎症性性質を担うＴリンパ球およびサイトカインの活性を標的とする、薬剤の導入がもたらされている。このような薬剤は、エンブレル(エタネルセプト)、レミケード(インフリキシマブ)およびヒュミラ(アダリムマブ)を含むＴＮＦ−α阻害剤(リウマチ性関節炎(ＲＡ)の処置にも使用)ならびにアメビブ(アレファセプト)およびラプティバ(エファリズマブ)のようなＴ細胞阻害剤を含む。これらの薬剤のいくつかは、ある特定の患者集団においてある程度有効であるが、いずれも全ての患者を有効に処置することは示されていない。
【０１３７】
脳および脊髄における複数の炎症領域およびミエリンの瘢痕を含む重篤に消耗性の自己免疫性疾患である多発性硬化症(ＭＳ)を有する対象は、現在の処置が症状の軽減または身体障害の進行の遅延しかしないため、ここに記載するＩＤＯ阻害剤により特に助けられ得る。
【０１３８】
同様に、ＩＤＯ阻害剤は、患者の思考、記憶および言語処理を重篤に障害させる脳障害であるアルツハイマー病(ＡＤ)および、例えば、異常運動、硬直および振戦により特徴付けられる、ＣＮＳの進行性障害であるパーキンソン病(ＰＤ)のような神経変性障害を有する対象に特に有利であり得る。これらの障害は進行性かつ消耗性であり、現在利用可能な治癒剤がない。
【０１３９】
ウイルス関連障害。本発明は、ＩＤＯ阻害剤での処置が有益であり得るあらゆるウイルス疾患、障害または状態の処置および／または予防におけるＩＤＯ阻害剤の使用を企図する。具体的な態様において、ウイルス障害は慢性ウイルス障害である。企図されるウイルス疾患、障害および状態の例は、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ(カヘキシー、認知症および下痢のようなその顕在化を含む)、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルスおよびサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
細菌および寄生虫関連障害。本発明の態様は、細菌感染、例えば、マイコバクテリウム感染(例えば、マイコプラズマ・レプレまたはマイコバクテリウム・ツベルクローシス)またはリステリア・モノサイトゲネスまたはトキソプラズマ・ゴンディによる感染の処置のために対象にここに記載するＩＤＯ阻害剤を投与することを企図する。他の態様は、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫または四日熱マラリア原虫を含むが、これらに限定されない寄生虫感染の処置を企図する。しばしば、抗寄生虫治療剤は予防的に投与する(例えば、対象が、寄生虫感染が高頻度の地域に旅行する前に)。
【０１４１】
医薬組成物
本発明のＩＤＯ阻害剤は、対象への投与に適する組成物の形であり得る。一般に、このような組成物は、ＩＤＯ阻害剤および１以上の薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される希釈剤、担体または添加物を含む“医薬組成物”である。ある態様において、ＩＤＯ阻害剤は、治療的許容される量で存在する。医薬組成物を本発明の方法において使用してよく、それゆえに、例えば、医薬組成物を、ここに記載する治療的および予防的方法および使用を実施するために対象にエクスビボまたはインビボで投与できる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、企図される投与の方法または経路に適合するように製剤でき、投与経路の例をここに示す。さらに、医薬組成物を、本発明により企図される疾患、障害および状態の処置または予防のために、ここに記載する他の治療活性剤または化合物と組み合わせて使用してよい。
【０１４３】
活性成分(例えば、ＩＤＯ機能の阻害剤)を含む医薬組成物は、経口使用に適する形、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤、溶液剤、マイクロビーズ剤またはエリキシル剤であり得る。経口使用が企図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で知られるあらゆる方法により製造でき、このような組成物は、薬学的に洗練されかつのみやすい製剤を提供するために、例えば、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤のような、１以上の薬剤を含み得る。錠剤、カプセル剤などは、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して活性成分を含む。これらの添加物は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような希釈剤、造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。
【０１４４】
経口投与に適する錠剤、カプセル剤などは、コーティングされていなくても、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより持続した作用を提供するための既知技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。それらはまた放出制御のために、浸透性治療用錠剤を形成するために当分野で知られる技術によっても被覆され得る。さらなる薬剤は、投与された組成物の送達を制御するための、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン−ビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミンまたはラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマーまたはエチレンビニルアセテートコポリマーのような生分解性または生体適合性粒子または重合体物質を含む。例えば、経口剤は、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルまたはポリ(メチルメタクリラート)マイクロカプセルの使用により、コアセルベーション技術または界面重合により製造した、マイクロカプセルまたはコロイド薬物送達系に封入できる。コロイド性分散系は、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、マイクロビーズおよび水中油型エマルジョン、ミセル、混合型ミセルおよびリポソームを含む脂質ベースの系を含む。上記製剤の製造方法は当業者には明らかである。
【０１４５】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンまたは微結晶セルロースと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは活性成分が水または油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供される。
【０１４６】
水性懸濁液は、その製造に適する添加物と混合した活性物質を含む。このような添加物は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散または湿潤剤、例えば天然に存在するフォスファチド(例えば、レシチン)またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物(例えば、ポリオキシ−エチレンステアレート)またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。水性懸濁液はまた１以上の防腐剤も含み得る。
【０１４７】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油または液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることにより製造し得る。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。上記のような甘味剤および風味剤を、のみやすい経口製剤を提供するために添加してよい。
【０１４８】
水の添加により水性懸濁液の製造に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の防腐剤との混合で活性成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤をここに例示する。
【０１４９】
本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形でもあり得る。油性相は植物油、例えばオリーブ油または落花生油または鉱油、例えば、液体パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム；天然に存在するフォスファチド、例えば、大豆、レシチンおよび脂肪酸由来のエステルまたは部分エステル；ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート；および部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
【０１５０】
製剤はまた、インプラント、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグおよびマイクロカプセル化送達系を含む、徐放性製剤のような組成物を急速な分解または体からの排泄から保護する担体も含んでよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはグリセリルステアレート単独または蝋との組み合わせのような時間遅延物質を用い得る。
【０１５１】
医薬組成物は、一般に本発明により企図される治療有効量のＩＤＯ阻害剤および１以上の薬学的におよび生理学的に許容される製剤助剤を含む。適当な薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される希釈剤、担体または添加物は、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸および重硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート)、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶媒、充填剤、充填剤、界面活性剤、緩衝液、媒体、希釈剤および／またはアジュバントを含むが、これらに限定されない。例えば、適当な媒体は、恐らく非経腸投与用医薬組成物に一般的な他の物質が添加されている、生理食塩水またはクエン酸緩衝化食塩水であり得る。中性緩衝化食塩水または血清アルブミンと混合された食塩水もさらなる媒体の例である。当業者は、ここで企図される医薬組成物および投与形態に使用できる多種多様な緩衝液を容易に認識する。典型的緩衝液は、薬学的に許容される弱酸、弱塩基またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。例として、緩衝液成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびその塩のような水可溶性物質であり得る。許容される緩衝剤は、例えば、Ｔｒｉｓ緩衝液、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ’−(２−エタンスルホン酸)(ＨＥＰＥＳ)、２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸(ＭＥＳ)、２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(ＭＥＳ)、３−(Ｎ−モルホリノ)プロパンスルホン酸(ＭＯＰＳ)およびＮ−トリス[ヒドロキシメチル]メチル−３−アミノプロパンスルホン酸(ＴＡＰＳ)を含む。
【０１５２】
医薬組成物が製剤された後、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体または脱水されたまたは凍結乾燥された粉末として無菌バイアルに保存し得る。このような製剤を、即時使用形態、使用前に再構成を必要とする凍結乾燥された形、使用前に希釈を必要とする液体形態または他の許容される形態で保存し得る。ある態様において、医薬組成物を、単回使用容器(例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジまたは自己注射器(例えば、エピペン(登録商標)に類する))として提供し、一方複数使用容器(例えば、複数使用バイアル)は他の態様で提供される。インプラント(例えば、植え込み式ポンプ)およびカテーテル系、緩徐注入ポンプおよびデバイスを含むあらゆる薬物送達装置をＩＤＯ阻害剤の送達に使用でき、これらの全ては当業者に周知である。一般に皮下または筋肉内に投与するデポー注射も、ここに開示する化合物を一定期間にわたり放出させるために使用し得る。デポー注射は、通常固体または油ベースであり、一般にここに示す製剤成分の少なくとも一つを含む。当業者は、可能な製剤およびデポー注射の使用を熟知している。
【０１５３】
医薬組成物は、無菌注射可能水性または油性懸濁液の形であり得る。この懸濁液を、ここに記載する適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当業者に知られる方法により製剤し得る。無菌注射可能製剤は、例えば、１,３−ブタンジオールにおける溶液のような、非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。使用し得る許容される希釈剤、溶媒および分散媒体は、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液、Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, NJ)またはリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)および適当なこれらの混合物を含む。さらに、無菌、不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激不揮発性油を用い得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能製剤への用途がある。特定の注射可能製剤の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン)の包含により達成できる。
【０１５４】
本発明は、直腸投与用坐薬の形態でのＩＤＯ阻害剤の投与を企図する。坐薬は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえに直腸内で溶けて薬物を放出する適当な非刺激性添加物の混合により製造できる。このような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
本発明により企図されるＩＤＯ阻害剤は、現在知られているまたは将来開発されるであろうあらゆる他の適当な医薬組成物の形(例えば、経鼻または吸入使用のためのスプレー)であり得る。
【０１５６】
製剤中のポリペプチドまたはそのフラグメントの濃度は広範に変わってよく(例えば、重量で約０.１％未満から、通常約２％または少なくとも約２％から最大２０％〜５０％またはそれ以上)、通常、例えば、選択する特定の投与方法により、主に流体体積、粘度および対象ベースの因子に主に基づき選択される。
【０１５７】
投与経路
本発明は、あらゆる適切な方法での、ＩＤＯ阻害剤およびその組成物の投与を企図する。適当な投与経路は、経口、非経腸(例えば、筋肉内、静脈内、皮下(例えば、注射またはインプラント)、腹腔内、大槽内、関節内、腹腔内、脳内(実質内)および脳室内)、経鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所(例えば、経皮)、舌下および吸入を含む。一般に皮下または筋肉内に投与されるデポー注射も、一定期間にわたりここに開示するＩＤＯ阻害剤を放出するために利用し得る。
特定の本発明の態様は、経口投与を企図する。
【０１５８】
組み合わせ療法
本発明は、１以上の活性治療剤(例えば、化学療法剤)または他の予防または治療モダリティ(例えば、放射線)と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の使用を企図する。このような組み合わせ療法において、多様な活性剤は、しばしば異なる、相補的作用機序を有する。このような組み合わせ療法は、薬剤の１以上の用量減少を可能にし、それにより、該１以上の薬剤と関係する有害作用を軽減または排除するために、特に有利であり得る。さらに、このような組み合わせ療法は、根底の疾患、障害または状態に相乗的治療または予防効果を有し得る。
【０１５９】
ここで使用する“組み合わせ”は、別々に投与できる、例えば、別々の投与のために別々に製剤された(例えば、キットで提供され得るような)、治療剤および単一製剤(すなわち、“共製剤”)で一緒に投与できる治療剤を含むことを意図する。
【０１６０】
ある態様において、ＩＤＯ阻害剤は逐次的に投与または適用され、例えば、一方の薬剤が１以上の他方の薬剤の前に投与される。他の態様において、ＩＤＯ阻害剤は同時に投与され、例えば、２以上の薬剤が同時にまたはほぼ同時に投与され、該２以上の薬剤は２以上の別々の製剤で存在しても、単一製剤(すなわち、共製剤)に合わされていてもよい。２以上の薬剤を逐次的にまたは同時に投与するかに関わらず、本発明の目的で組み合わせで投与されると見なされる。
【０１６１】
本発明のＩＤＯ阻害剤を、該状況下で適切な方法で少なくとも一つの他の(活性)薬剤と組み合わせて使用し得る。ある態様において、少なくとも一つの活性剤および少なくとも一つの本発明のＩＤＯ阻害剤での処置を一定期間続ける。他の態様において、少なくとも一つの活性剤での処置を減らすかまたは中止し(例えば、対象が安定しているとき)、一方本発明のＩＤＯ阻害剤での処置を、一定投薬レジメンで維持する。さらなる態様において、少なくとも一つの活性剤での処置を減らすかまたは中止し(例えば、対象が安定しているとき)、一方本発明のＩＤＯ阻害剤での処置を減らす(例えば、低用量、低頻回投与または短い処置レジメン)。さらに他の態様において、少なくとも一つの活性剤での処置減らすかまたは中止し(例えば、対象が安定しているとき)、本発明のＩＤＯ阻害剤での処置を増やす(例えば、高用量、より頻繁な投薬または長い処置レジメン)。さらに他の態様において、少なくとも一つの活性剤での処置維持し、本発明のＩＤＯ阻害剤での処置を減らすかまたは中止する(例えば、低用量、低頻回投与または短い処置レジメン)。さらに他の態様において、少なくとも一つの活性剤での処置および本発明のＩＤＯ阻害剤での処置を減らすかまたは中止する(例えば、低用量、低頻回投与または短い処置レジメン)。
【０１６２】
腫瘍学関連障害。本発明は、ＩＤＯ阻害剤および放射線、免疫調節剤または化学療法剤または診断剤のような少なくとも一つのさらなる治療で増殖状態、癌、腫瘍または前癌疾患、障害または状態を処置および／または予防する方法を提供する。本発明において使用し得る適当な免疫調節剤は、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７およびＢ７ＲＰ１；抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳおよび４−ＩＢＢリガンドのような刺激性受容体に対する活性化モノクローナル抗体(ｍＡｂ)；樹状細胞抗原負荷(インビトロまたはインビボ)；樹状細胞癌ワクチンのような抗癌ワクチン；ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＩＬ１８、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮａ／ｂ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３および抗ＩＬ−１０のようなサイトカイン／ケモカイン；細菌リポ多糖(ＬＰＳ)；および免疫刺激性オリゴヌクレオチドを含む。
【０１６３】
化学療法剤の例は、チオテパおよびシクロホスファミドのようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンのようなアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスファオラミドおよびトリメチロロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；キオランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロライド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのような窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンのようなニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンのような抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)のような代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵのようなピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤；フォリン酸のような葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；ガリウムニトレート；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(Ａｒａ−Ｃ)；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンのような白金および白金配位錯体；ビンブラスチン；エトポシド(ＶＰ−１６)；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
化学療法剤はまた、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４(５)−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストンおよびトレミフェンを含む抗エストロゲン；およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリンのような抗アンドロゲン；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体のような、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように働く抗ホルモン剤も含む。ある態様において、組み合わせ療法は、ホルモンまたは関連ホルモン剤の投与を含む。
【０１６５】
化学療法剤はまたシグナル伝達阻害剤(ＳＴＩ)を含む。用語“シグナル伝達阻害剤”は、シグナル伝達経路における１以上の過程を選択的に阻害する薬剤をいう。本発明のシグナル伝達阻害剤(ＳＴＩ)は、(ｉ)ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤(例えば、グリベック)；(ii)キナーゼ阻害剤および抗体を含む上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)受容体阻害剤；(iii)ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤(例えば、ハーセプチン)；(iv)ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤(例えば、ラパマイシン)；(ｖ)細胞周期キナーゼ阻害剤(例えば、フラボピリドール)；および(vi)ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤を含む。
【０１６６】
ＩＤＯ阻害剤と組み合わせて使用し得るさらなる処置モダリティは、ＩＬ−１２、ＩＦＮまたは抗上皮細胞増殖因子受容体、放射線療法、他の腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体とトキシンの複合体、Ｔ細胞アジュバント、骨髄移植片または抗原提示細胞(例えば、樹状細胞治療)のようなサイトカインまたはサイトカインアンタゴニストを含む。ワクチン(例えば、可溶性タンパク質としてまたはタンパク質をコードする核酸として)もここで提供される。
【０１６７】
心血管疾患。本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも一つのさらなる治療または診断剤で、ある心血管および／または代謝関連疾患、障害および状態ならびにそれと関係する障害を処置および／または予防する方法を提供する。
【０１６８】
高コレステロール血症(および同様にアテローム性動脈硬化症)の処置のための組み合わせ療法で有用な治療剤の例は、コレステロール合成酵素を阻害するスタチン(例えば、クレストール、レスコール、リピトール、メバコル、PRAVACOLおよびゾコール)；コレステロールを隔離し、その吸収を阻止する胆汁酸樹脂(例えば、COLESTID、LO-CHOLEST、PREVALITE、クエストランおよびウェルコール)；コレステロール吸収を遮断するエゼチミ(ゼチーア)；トリグリセリドを減らし、中程度にＨＤＬを増加させ得るフィブリン酸(例えば、TRICOR)；中程度にＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを低下させるナイアシン(例えば、NIACOR)；および／または前記の組み合わせ(例えば、バイトリン(エゼチミとシンバスタチン))を含む。ここに記載するＩＤＯ阻害剤との組み合わせで使用する候補であり得る代替的コレステロール処置は、多様なサプリメントおよびハーブ(例えば、ニンニク、ポリコサノールおよびグッグル)を含む。本発明は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
【０１６９】
免疫および炎症関連障害。本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも一つのさらなる治療または診断剤で免疫および／または炎症性関連疾患、障害および状態ならびにそれと関係する障害を処置および／または予防する方法を提供する。
【０１７０】
組み合わせ療法において有用な治療剤の例は、次のものを含むが、これらに限定されない：アスピリン、イブプロフェンおよび他のプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナック(fuirofenac)、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラック)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサール)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン(アパゾン、ビズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)のような非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)。他の組み合わせは、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤を含む。
【０１７１】
組み合わせのための他の活性剤は、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメサゾンまたはヒドロコルチゾンのようなステロイドを含む。このような組み合わせは、ステロイドの１以上の有害作用が、必要なステロイド用量のテーパリングにより軽減または排除できるため、特に有利であり得る。
【０１７２】
例えば、リウマチ性関節炎の処置のために、組み合わせて使用し得る活性剤のさらなる例は、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−II、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦまたはＰＤＧＦに対する抗体またはそのアンタゴニストを含む。
【０１７３】
活性剤の特定の組み合わせは、自己免疫性および続く炎症性カスケードにおける異なる点を妨害し得て、キメラ、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体のようなＴＮＦアンタゴニスト、レミケード、抗ＴＮＦ抗体フラグメント(例えば、ＣＤＰ８７０)および可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、その誘導体、ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ(エンブレル)またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ(レネルセプト)、可溶性ＩＬ−１３受容体(ｓＩＬ−１３)およびまたＴＮＦα−変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤を含み、同様に、ＩＬ−１阻害剤(例えば、インターロイキン−１−変換酵素阻害剤)は有効であり得る。他の組み合わせは、インターロイキン１１、抗Ｐ７ｓおよびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド(ＰＳＧＬ)を含む。ここに記載するＩＤＯ阻害剤との組み合わせに有用な薬剤の他の例は、インターフェロン−β１ａ(アボネックス)；インターフェロン−β１ｂ(ベタセロン)；コパキソン；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；および他のヒトサイトカインまたは増殖因子に対する
抗体またはそのアンタゴニスト(例えば、ＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体)を含む。
【０１７４】
免疫チェックポイント阻害剤。本発明は、さらなる免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたここに記載するＩＤＯ機能の阻害剤の使用を企図する。
【０１７５】
全ての癌の特徴である夥しい数の遺伝的および後成的変化は、免疫系が腫瘍細胞とその正常カウンターパートを区別するのに使用できる多様なセットの抗原を提供する。Ｔ細胞の場合、Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)による抗原認識を経て開始する、応答の最終振幅(例えば、サイトカイン産生または増殖のレベル)および品質(例えば、サイトカイン産生パターンのような生じた免疫応答タイプ)が共刺激性および阻害性シグナル(免疫チェックポイント)の間のバランスにより制御される。正常な生理学的条件下、免疫チェックポイントは、自己免疫の予防(すなわち、自己耐容性の維持)およびまた免疫系が病原性感染に応答したとき組織を損傷から守るのに重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫耐性機構として腫瘍により脱制御され得る。
【０１７６】
Ｔ細胞は、ｉ)全細胞区画におけるタンパク質に由来するペプチドを選択的に認識する能力；ii)抗原発現細胞を直接認識し、殺す能力(ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞による；細胞毒性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)としても知られる)；およびiii)多様な免疫応答を、適応性および生得的エフェクター機構を統合するＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞により編成させる能力のため、内因性抗腫瘍免疫を治療的に操作するために主に注力されていた。臨床状況において、免疫チェックポイントの遮断  −  これは抗原特異的Ｔ細胞応答の増強をもたらす  −  はヒト癌治療剤における有望な試みであることが示されている。
【０１７７】
Ｔ細胞介在免疫は複数の連続肯定を含み、その各々は、応答を最適化するために刺激性および阻害性シグナルの均衡により制御される。免疫応答におけるほぼ全ての阻害性シグナルが最終的に細胞内シグナル伝達経路を修飾するが、多くは膜受容体を介して開始し、そのリガンドは膜結合または可溶性(サイトカイン)のいずれかである。Ｔ細胞活性化を制御する共刺激性および阻害性受容体およびリガンドは、しばしば正常組織と比較して癌で過発現されていないが、組織でＴ細胞エフェクター機能を制御する阻害性リガンドおよび受容体は通常腫瘍細胞または腫瘍微小環境と関係する非形質転換細胞で過発現される。可溶性および膜結合受容体−リガンド免疫チェックポイントの機能を、アゴニスト抗体(共刺激性経路について)またはアンタゴニスト抗体(阻害性経路について)を使用して調節できる。それゆえに、現在癌治療で承認されている大部分の抗体と対照的に、免疫チェックポイントを遮断する抗体は腫瘍細胞を直接標的とせず、むしろ、内因性抗腫瘍活性を促進するためにリンパ球受容体またはそのリガンドを標的とする[Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64参照]。
【０１７８】
遮断の候補である、そのいくつかは種々のタイプの腫瘍細胞で選択的に上方制御されている、免疫チェックポイント(リガンドおよび受容体)の例は、ＰＤ１(プログラム細胞死タンパク質１)；ＰＤＬ１(ＰＤ１リガンド)；ＢＴＬＡ(ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ)；ＣＴＬＡ４(細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４)；ＴＩＭ３(Ｔ細胞膜タンパク質３)；ＬＡＧ３(リンパ球活性化遺伝子３)；Ａ２ａＲ(アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ)；および構造的特性に基づき、２群に分割できるキラー阻害性受容体：ｉ)キラー細胞免疫グロブリン様受容体(ＫＩＲ)およびii)Ｃ型レクチン受容体(II型膜貫通受容体ファミリーのメンバー)を含む。両受容体(例えば、２Ｂ４(ＣＤ２４４)受容体としても既知)およびリガンド(例えば、Ｂ７−Ｈ３(ＣＤ２７６としても既知)およびＢ７−Ｈ４(Ｂ７−Ｓ１、Ｂ７ｘおよびＶＣＴＮ１)のようなあるＢ７ファミリー阻害性リガンドとしても既知))を含む、他のあまり十分に定義されていない免疫チェックポイントが文献に記載されている[Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64参照]。
【０１７９】
本発明は、上記免疫チェックポイント受容体およびリガンドならびにまだ記載されていない免疫チェックポイント受容体およびリガンドの阻害剤と組み合わせたここに記載するＩＤＯ機能の阻害剤の使用を企図する。免疫チェックポイントのあるモジュレーターは現在入手可能であり、開発の後期段階にあるものもある。説明のために、２０１１年に黒色腫の処置について承認されたとき、完全ヒト化ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマ(ヤーボイ；Bristol-Myers Squibb)は、米国における規制当局の承認を受けた最初の免疫チェックポイント阻害剤となった。ＣＴＬＡ４および抗体を含む融合タンパク質(ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；アバタセプト(オレンシア；Bristol-Myers Squibb))はリウマチ性関節炎の処置に使用されており、他の融合タンパク質は、エプスタイン・バーウイルスに感作した腎移植患者に有効であることが示されている。例えばニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)およびペンブロリズマブ(Merck)を含むＰＤ１抗体はまた癌の処置に利用可能であり、抗ＰＤＬ１抗体も評価されている(例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(Roche))。ニボルマブ(オプジーボ(登録商標))は、黒色腫、肺および腎臓癌ならびに複数の他の悪性腫瘍を有する患者で有望であることが示されている。
【０１８０】
本発明のある面において、主張するＩＤＯ阻害剤を、いずれも抗原特異的Ｔ細胞応答の増殖を生じるＴ細胞上の(ｉ)刺激性(共刺激性を含む)受容体のアゴニストまたは(ii)阻害性(共阻害性を含む)シグナルのアンタゴニストである癌免疫療法剤と組み合わせる。刺激性および阻害性分子のいくつかは免疫グロブリンスーパーファミリー(ＩｇＳＦ)のメンバーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの一つの重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、これは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１(ＰＤ−Ｌ１)、Ｂ７−ＤＣ(ＰＤ−Ｌ２)、Ｂ７−Ｈ２(ＩＣＯＳ−Ｌ)、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５(ＶＩＳＴＡ)およびＢ７−Ｈ６を含む。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７(４−１ＢＢ)、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα  １β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子である。
【０１８１】
他の面において、癌免疫療法剤は、免疫応答の刺激のためにＴ細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦおよび他の免疫抑制性サイトカイン)またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
【０１８２】
ある面において、Ｔ細胞応答は、主張するＩＤＯ阻害剤と(ｉ)ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１およびＴＩＭ−４のようなＴ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)および／または(ii)Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２のようなＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストの１以上との組み合わせにより刺激され得る。癌の処置のために本発明のＩＤＯ阻害剤と組み合わせ得る他の薬剤は、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストを含む。例えば、ここでの化合物を、リリルマブのようなＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせ得る。
【０１８３】
組み合わせ治療のためのさらに他の薬剤は、ＲＧ７１５５(ＷＯ１１／７００２４号、ＷＯ１１／１０７５５３号、ＷＯ１１／１３１４０７号、ＷＯ１３／８７６９９号、ＷＯ１３／１１９７１６号、ＷＯ１３／１３２０４４号)またはＦＰＡ−００８(ＷＯ１１／１４０２４９号；ＷＯ１３１６９２６４号；ＷＯ１４／０３６３５７号)を含むＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体のようなＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスを含むが、これらに限定されないマクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤を含む。
【０１８４】
他の面において、主張するＩＤＯ阻害剤を、１以上の正の共刺激性受容体をライゲートするアゴニスト剤、阻害性受容体を経るシグナル伝達を減弱させる遮断剤、アンタゴニストおよび抗腫瘍Ｔ細胞の出現頻度を全身性に増加させる薬剤腫瘍微小環境と異なる免疫抑制性経路(例えば、阻害性受容体結合(例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用)の遮断、Ｔｒｅｇの枯渇または阻害(例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)の使用によりまたはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により)またはＴ細胞アネルギーまたは消耗回復／阻止)により克服する薬剤および腫瘍部位での生得的免疫活性化および／または炎症を惹起する薬剤の１以上と使用できる。
【０１８５】
ある面において、癌免疫療法剤は、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体のようなＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適当なＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、ヤーボイ(イピリムマブ)またはトレメリムマブを含む。
【０１８６】
他の面において、癌免疫療法剤は、アンタゴニストＰＤ−１抗体のようなＰＤ−１アンタゴニストである。適当なＰＤ−１抗体は、例えば、オプジーボ(ニボルマブ)、キイトルーダ(ペンブロリズマブ)またはＭＥＤＩ−０６８０(ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３号)である。癌免疫療法剤はまたピディリズマブ(ＣＴ−０１１)を含むが、そのＰＤ−１結合への特異性は疑問が残る。ＰＤ−１受容体を標的とする他の試みは、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合させたＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメイン(Ｂ７−ＤＣ)からなる組み換えタンパク質である。
【０１８７】
他の面において、癌免疫療法剤は、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体のようなＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。適当なＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４号)、ドゥルバルマブ(ＭＥＤＩ４７３６)、ＢＭＳ−９３６５５９(ＷＯ２００７／００５８７４号)およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ(ＷＯ２０１３／７９１７４号)である。
【０１８８】
他の面において、癌免疫療法剤は、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体のようなＬＡＧ−３アンタゴニストである。適当なＬＡＧ３抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６(ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８号)またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１(ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３号)を含む。
【０１８９】
他の面において、癌免疫療法剤は、アゴニストＣＤ１３７抗体のようなＣＤ１３７(４−１ＢＢ)アゴニストである。適当なＣＤ１３７抗体は、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６(ＷＯ１２／３２４３３号)を含む。
【０１９０】
他の面において、癌免疫療法剤は、アゴニストＧＩＴＲ抗体のようなＧＩＴＲアゴニストである。適当なＧＩＴＲ抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８(ＷＯ０６／１０５０２１号、ＷＯ０９／００９１１６号)およびＭＫ−４１６６(ＷＯ１１／０２８６８３号)を含む。
【０１９１】
他の面において、癌免疫療法剤は、アゴニストＯＸ４０抗体のようなＯＸ４０アゴニストである。適当なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９を含む。
【０１９２】
他の面において、癌免疫療法剤は、アンタゴニストＯＸ４０抗体のようなＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適当なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８(ＷＯ０６／０２９８７９号)を含む。
【０１９３】
他の面において、癌免疫療法剤は、アゴニストＣＤ４０抗体のようなＣＤ４０アゴニストである。さらに他の態様において、癌免疫療法剤は、アンタゴニストＣＤ４０抗体のようなＣＤ４０アンタゴニストである。適当なＣＤ４０抗体は、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブを含む。
【０１９４】
他の面において、癌免疫療法剤は、アゴニストＣＤ２７抗体のようなＣＤ２７アゴニストである。適当なＣＤ２７抗体は、例えば、バルリルマブを含む。
【０１９５】
他の面において、癌免疫療法剤は、ＭＧＡ２７１(Ｂ７Ｈ３に対する)(ＷＯ１１／１０９４００号)である。
【０１９６】
本発明は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
【０１９７】
ウイルス疾患。本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも一つのさらなる治療または診断剤(例えば、１以上の他の抗ウイルス剤および／または１以上のウイルス治療と関係しない薬剤)で、ウイルス疾患、障害および状態ならびにそれと関係する障害を処置および／または予防する方法を提供する。
【０１９８】
このような組み合わせ療法は、多様なウイルス生活環段階を標的とし、次のものを含むが、これらに限定されない種々の作用機序を有する抗ウイルス剤を含む：ウイルス脱コートの阻害剤(例えば、アマンタジンおよびリマンタジン)；逆転写酵素阻害剤(例えば、アシクロビル、ジドブジンおよびラミブジン)；インテグラーゼを標的とする薬剤；転写因子のウイルスＤＮＡへの結合を遮断する薬剤；翻訳に影響する薬剤(例えば、アンチセンス分子)(例えば、ホミビルセン)；翻訳／リボザイム機能を調節する薬剤；プロテアーゼ阻害剤；ウイルス会合モジュレーター(例えば、リファンピシン)；例えば、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤のような抗レトロウイルス(例えば、アジドチミジン(ＡＺＴ)、ｄｄｌ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ)；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、エファビレンツ、ネビラピン)；ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤；およびウイルス粒子の遊離を阻止する薬剤(例えば、ザナミビルおよびオセルタミビル)。あるウイルス感染症(例えば、ＨＩＶ)の処置および／または予防は、しばしば抗ウイルス剤の一群(“カクテル”)を必要とする。
【０１９９】
ＩＤＯ阻害剤との組み合わせにおける使用が企図される他の抗ウイルス剤は、次のものを含むが、これらに限定されない：アバカビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル(boceprevirertet)、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォサンプレナビル、フォスカーネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル(imunovir)、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、多様なインターフェロン(例えば、ペグインターフェロンアルファ−２ａ)、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネクサバール、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン(pyramidine)、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノフォビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンおよびザルシタビン。
【０２００】
本発明は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
【０２０１】
寄生虫障害。本発明は、抗寄生虫剤と組み合わせたここに記載するＩＤＯ機能の阻害剤の使用を企図する。このような薬剤は、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホナート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモクスおよびニトロイミダゾールを含むが、これらに限定されない。当業者は、寄生虫障害の処置に有用であり得る他の薬剤を知っている。
【０２０２】
本発明は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
【０２０３】
細菌感染症。本発明の態様は、細菌障害の処置または予防に有用な薬剤と組み合わせたここに記載するＩＤＯ阻害剤の使用を企図する。抗細菌剤は、作用機序に基づく、化学的構造に基づくおよび活性スペクトルに基づくものを含む、多様な方法で分類され得る。抗細菌剤の例は、細菌細胞壁を標的とするもの(例えば、セファロスポリンおよびペニシリン)または細胞膜を標的とするもの(例えば、ポリミキシン)または必須細菌酵素を妨害するもの(例えば、スルホンアミド、リファマイシンおよびキノリン)を含む。タンパク質合成を標的とする大部分の抗細菌剤(例えば、テトラサイクリンおよびマクロライド)は静菌性であり、一方アミノグリコシドのような薬剤は殺菌性である。抗細菌剤を分類する他の手段は、その標的特異性に基づく；“狭スペクトル”剤は、特定のタイプの細菌(例えば、レンサ球菌のようなグラム陽性細菌)を標的とし、一方“広スペクトル剤は、広範囲の細菌に対する活性を有する。当業者は、特定の細菌感染症における使用に適切な抗細菌剤のタイプを知っている。
【０２０４】
本発明は、上記薬剤(および薬剤のクラスのメンバー)の薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。
【０２０５】
投薬
本発明のＩＤＯ阻害剤を、例えば、投与の目標(例えば、望む回復の程度)；製剤を投与する対象の年齢、体重、性別ならびに健康および身体状態；投与経路；および疾患、障害、状態またはその症状の性質に依存する、量で対象に投与し得る。投薬レジメンはまた投与する薬剤に付随するあらゆる有害作用の存在、性質および程度も考慮し得る。有効投与量および用量レジメンは、例えば、安全性および用量漸増治験、インビボ試験(例えば、動物モデル)および当業者に知られる他の方法から容易に決定できる。
【０２０６】
一般に、投薬パラメータは、投与量が対象に不可逆性に毒性であり得る量(最大耐量(ＭＴＤ))未満であり、かつ対象に測定可能な効果を生じるのに必要な量を超えるべきであることを指示する。このような量は、投与経路および他の因子を考慮して、例えば、ＡＤＭＥと関係する薬物動態および薬力学パラメータにより決定される。
【０２０７】
有効用量(ＥＤ)は、摂取した対象のある一部に治療応答または所望の効果を生じる薬剤の用量または量である。薬剤の“中央有効用量”またはＥＤ５０は、投与された集団の５０％に治療応答または所望の効果を生じる薬剤の用量または量である。ＥＤ５０は、通常薬剤の効果の合理的予想値の指標として使用されるが、臨床医が全ての適切な因子を考慮に入れて適切であると判断するであろう用量では必ずしもない。それゆえに、ある状況においては、有効量はＥＤ５０計算値より多く、他の状況においては、有効量はＥＤ５０計算値より少なく、さらに他の状況においては、有効量はＥＤ５０計算値と同一である。
【０２０８】
さらに、本発明のＩＤＯ阻害剤の有効用量は、対象に１以上の用量で投与したとき、健常対象と比較して所望の結果を生じる量である。例えば、特定の障害を経験している対象に対して、有効用量は、その障害の診断パラメータ、指標、マーカーなどを、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または９０％以上まで改善させるものであってよく、ここで、１００％は、正常対象により示される該診断パラメータ、指標、マーカーなどである。
【０２０９】
経口剤の投与のために、組成物は、１.０〜１０００mgの活性成分、特に１.０mg、３.０mg、５.０mg、１０.０mg、１５.０mg、２０.０mg、２５.０mg、５０.０mg、７５.０mg、１００.０mg、１５０.０mg、２００.０mg、２５０.０mg、３００.０mg、４００.０mg、５００.０mg、６００.０mg、７５０.０mg、８００.０mg、９００.０mgおよび１０００.０mgの活性成分を含む錠剤、カプセル剤などの形で提供できる。
【０２１０】
ある態様において、所望のＩＤＯ阻害剤の用量は、“単位用量形態”に含まれる。用語“単位用量形態”は、物理的に分離された単位をいい、各単位が所望の効果を生じるのに十分な予定された量のＩＤＯ阻害剤を、単独でまたは１以上のさらなる薬剤と組み合わせて含む。単位用量形態のパラメータは、特定の薬剤および達成すべき効果によることは明らかである。
【０２１１】
キット
本発明はまたＩＤＯ阻害剤またはその医薬組成物を含む、キットも企図する。キットは、一般に下記のような多様な成分を収納する物理構造の形態であり、例えば、上記方法の実施に際して利用し得る。
【０２１２】
キットは、１以上のここに開示するＩＤＯ阻害剤(例えば、無菌容器中に提供)を含んでよく、これは、対象への投与に適する医薬組成物の形であり得る。ＩＤＯ阻害剤は、即時使用可能な形態(例えば、錠剤またはカプセル剤)または投与前に、例えば、再構成または希釈を必要とする形態(例えば、粉末)で提供され得る。ＩＤＯ阻害剤が使用者による再構成または希釈が必要である形態であるとき、キットはまたＩＤＯ阻害剤と共にまたは別々に充填された希釈剤(例えば、無菌水)、緩衝液、薬学的に許容される添加物なども含み得る。組み合わせ療法が企図されるとき、キットは、数剤を別々に含んでよくまたはキット内で既に組み合わせられていてよい。キットの各要素を個々の容器に封入してよく、種々の容器の全てが単一包装内にあってよい。本発明のキットは、その中に収納された成分を適切に維持するのに必要な条件のために設計し得る(例えば、冷蔵または冷凍)。
【０２１３】
キットは、その中の成分に関する識別情報およびその使用指示(例えば、投薬パラメータ、作用機序、薬物動態および薬力学を含む活性成分の臨床的薬理学、有害作用、禁忌など)を含むラベルまたは添付文書を含んでよい。そして、ラベルまたは添付文書は、ロット番号および使用期限のような製造者増俸を含み得る。ラベルまたは添付文書は、例えば、成分を収納する構造に、別々に当該構造内に含まれるかまたはキットの要素(例えば、アンプル、チューブまたはバイアル)に貼付され得る。
【０２１４】
ラベルまたは添付文書は、さらに、ディスク(例えば、ハードディスク、カード、メモリディスク)、ＣＤまたはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭのような光学ディスク、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープまたはＲＡＭおよびＲＯＭまたは磁気／光学保存媒体、ＦＬＡＳＨ媒体またはメモリタイプカードのようなこれらのハイブリッドのようなコンピュータ読取可能媒体をさらに含んでも、その中に統合されていてもよい。ある態様において、実際の指示はキットには存在しないが、リモートソースから、例えば、インターネットから指示を得る手段が提供される。
【０２１５】
実験
以下の実施例は、当業者に、本発明をいかに製造し、使用するかの完全な開示および記載を提供するために提示し、本発明者らが発明であると考えている範囲を限定する意図も、下記実験が実施されたまたは実施し得る実験の全てであることを表す意図もない。現在形で記載されている実験は、必ずしも実施はしていないが、当該記載は、ここに記載する性質のデータなどの作成のために実施できると解釈すべきである。使用する数字(例えば、量、温度など)は正確であるよう努力しているが、いくぶんかの実験誤差および逸脱は付随する。
【０２１６】
特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度(℃)であり、圧力は大気またはその近辺である。以下のものを含む標準的な略語を使用する：wt＝野生型；bp＝塩基対；kb＝キロベース；nt＝ヌクレオチド；aa＝アミノ酸；ｓまたはsec＝秒；min＝分；ｈまたはhr＝時間；ng＝ナノグラム；μg＝マイクログラム；mg＝ミリグラム；ｇ＝グラム；kg＝キログラム；dlまたはdL＝デシリットル；μlまたはμL＝マイクロリットル；mlまたはmL＝ミリリットル；ｌまたはＬ＝リットル；μM＝マイクロモル濃度；mM＝ミリモル濃度；Ｍ＝モル濃度；kDa＝キロダルトン；ｉ.ｍ.＝筋肉内；ｉ.ｐ.＝腹腔内；ＳＣまたはＳＱ＝皮下；ＱＤ＝連日；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝毎週；ＱＭ＝毎月；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計学的に非有意；ＰＢＳ＝リン酸緩衝化食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸。
【０２１７】
材料および方法
次の一般的材料および方法を、記載しているときは使用し、または下記実施例で使用し得る。
【０２１８】
分子生物学における標準法は科学論文に記載されている(例えば、Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; and Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., which describes cloning in bacterial cells and DNA mutagenesis (Vol. 1), cloning in mammalian cells and yeast (Vol. 2), glycoconjugates and protein expression (Vol. 3), and bioinformatics (Vol. 4)参照)。
【０２１９】
科学論文は、免疫沈殿、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を含むタンパク質精製のための方法、ならびに化学的分析、化学的修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生およびタンパク質のグリコシル化を記載する(例えば、Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY参照)。
【０２２０】
例えば、抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質折りたたみ、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメントのためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは利用可能である(例えば、GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA);およびDeCypherTM(TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV)参照)。
【０２２１】
ここに記載する化合物の評価の基礎として役立つアッセイおよび他の実験的技術は文献にあふれている。
【０２２２】
ＩＤＯ酵素アッセイおよびキヌレニン(ＫＹＮ)の細胞産生は、Sarkar, S.A. et al., Diabetes 56:72-79 (2007)に記載されている。要約すると、全ての化学物質は、他に特定していない限り、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入できる。１,０００ヒト島の群を２４時間、サイトカインと共に１mL培地で培養し、５分、８００×ｇの遠心分離により回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む１５０μL  ＰＢＳ中で超音波処理できる(Set 2; Calbiochem, EMD Biosciences, San Diego, CA)。超音波処理物を１０分、１０,０００×ｇ遠心分離し、上清を、４０μlサンプルおよび等体積の４０mmol／Ｌアスコルビン酸(ｐＨ７.０に中和)、１００μmol／Ｌメチレンブルー、２００μg／mLカタラーゼおよび４００μmol／ｌ  Ｌ−Ｔｒｐを含む１００mmol／Ｌリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６.５と、３０分、３７℃でインキュベートすることによりトリプリケートでアッセイし得る。アッセイを、１６μL  ３０％(ｗ／ｖ)トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)の添加により停止し、さらに６０℃で１５分インキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニンをＫＹＮに加水分解し得る。次いで、混合物を１２,０００rpmで１５分遠心分離し、ＫＹＮを等体積の上清と、氷酢酸中、２％(ｗ／ｖ)エールリッヒ試薬と共に９６ウェルマイクロタイタープレートで混合し、Ｌ−ＫＹＮを標準として使用して４８０nmの吸光度を読み取る。島サンプルのタンパク質を、５９５nmでのＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイにより定量できる。島培養上清におけるＬ−ＫＹＮの検出について、タンパク質を５％(ｗ／ｖ)ＴＣＡで沈殿させ、１２,０００rpmで１５分遠心分離し、上清のＫＹＮを、エールリッヒ試薬で上記のように定量できる。ＩＬ−４(１０μg／mL；５００〜２,０００単位／mL)および１−α−メチルＴｒｐ(１−ＭＴ；４０μmol／Ｌ)を示すようにインキュベーション培地に添加してよい。このアッセイはまた細胞ベースのアッセイの基礎を構成でき、ＵＶ／Ｖｉｓ検出の代わりにＬＣＭＳ／ＭＳにより定量し得る。
【０２２３】
ウェスタンブロット分析。サイトカイン存在下、２４時間、Miami培地でインキュベートした１,０００〜１,２００島の群を回収し、上記のようにＰＢＳ中で超音波処理でき、５０μgタンパク質サンプルを１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで電気泳動できる。ヒト−ＩＤＯプラスミド(３μg)でトランスフェクトしたＣＯＳ７細胞(０.６×１０６細胞／６０mm３ペトリ皿)または空ベクター細胞をそれぞれ陽性対照および陰性対照として使用できる。タンパク質を、半乾燥法によりポリビニリジンフルオライド膜に電気泳動的に移し、１時間、Ｔｒｉｓ緩衝化食塩水および０.１％Ｔｗｅｅｎ中５％(ｗ／ｖ)脱脂粉乳で遮断し、一夜、抗ヒトマウスＩＤＯ抗体(１：５００；Chemicon, Temecula, CA)、ホスホ−ＳＴＡＴ１α  ｐ９１およびＳＴＡＴ１α  ｐ９１(１：５００；Zymed, San Francisco, CA)とインキュベートし得る。免疫反応性タンパク質を、１時間、抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Jackson Immunolabs, West Grove, PA)とインキュベーション後、ＥＣＬ  Ｐｌｕｓウェスタンブロッティング検出試薬(Amersham BioSciences, Buckinghamshire, U.K.)で可視化できる。
【０２２４】
ＩＤＯの免疫組織化学的検出。島を、４％パラホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液(Invitrogen)で１時間固定し、溶融１０％ブタ皮膚ゼラチンブロック(３７℃)に固定化し、最適切断温度化合物に包埋する。島組織の免疫蛍光染色を、膵臓十二指腸ホメオボックス１(ＰＤＸ１)およびＩＤＯに対して惹起させた抗体で染色した７μm切片で実施できる。抗原回収を、水浴で、３０分、１０mmol／ｌ  Ｔｒｉｓおよび１mmol／ｌ  ＥＤＴＡ(ｐＨ９.０)を含む緩衝液中、９７℃で実施できる。切片を、１時間、５％正常ヤギ血清のＰＢＳ溶液で遮断してよい。次いで、組織をマウスモノクローナル抗ヒトＩＤＯ抗体(１：２０；Chemicon)およびヤギポリクローナル抗ヒトＰＤＸ１抗体(１：２,０００；これは、Dr. Chris Wright, School of Medicine, Vanderbilt, TNに依頼し得る)と、一夜、室温で湿潤チャンバーで反応させ得る。二次抗体抗ヤギ(Ｃｙ３で標識)および抗マウス(Ｃｙ２で標識)をJackson Immunolabsから購入でき、１：２００の濃度で使用できる。核をHoechst 33258(Molecular Probes, Eugene, OR)で染色できる。画像をOlympus DSU(回転盤共焦点)およびHamamatsu ORCA IIER単色CCDカメラを備えたOlympus 1X81倒立電動顕微鏡からのIntelligent Imaging Systemソフトウェアにより獲得できる。
【０２２５】
本発明のＩＤＯ阻害剤を評価する代替的手段は、ＷＯ２０１０／０２３３１６６号に記載され、下に要約する。
【０２２６】
生化学的アッセイ。ヒトおよびマウス両者のＩＤＯのｃＤＮＡクローンは単離され、配列決定により確認され、市販されている。生化学的試験のためのＩＤＯを製造するために、Ｃ末端Ｈｉｓタグ付きＩＤＯタンパク質を大腸菌でＩＰＴＧ誘導型ｐＥＴ５ａベクター系を使用して産生し、ニッケルカラムで単離できる。一部精製したタンパク質の収率をゲル電気泳動により確認し、濃度をタンパク質標準との比較により概算できる。ＩＤＯ酵素活性をアッセイするために、キヌレニン産生についての９６ウェルプレートスペクトル測光アッセイを、公開された方法に従い実施できる(例えば、Littlejohn, T. K., et al. (2000) Prot. Exp. Purif. 19:22-29参照)。ＩＤＯ阻害性活性についてスクリーニングするために、化合物を、例えば、２００μmの一濃度で、５０ngのＩＤＯ酵素に対して、例えば、０μm、２μm、２０μmおよび２００μmの漸増濃度で添加したトリプトファンを含む１００μL反応体積で評価できる。キヌレニン産生を１時間で測定できる。
【０２２７】
細胞ベースのアッセイ。ＣＯＳ−１細胞をＩＤＯ  ｃＤＮＡを発現するＣＭＶプロモーター駆動プラスミドで、リポフェクタミン２０００(Invitrogen)を業者の推奨どおりに使用して一過性にトランスフェクトし得る。コンパニオンセットの細胞をＴＤＯ発現プラスミドで一過性にトランスフェクトし得る。トランスフェクション４８時間後、細胞を９６ウェル形式に、６×１０４細胞／ウェルで配分できる。翌日、ウェルを洗浄し、２０μg／mL  トリプトファン含有新鮮培地(無フェノールレッド)を阻害剤と共に添加してよい。５時間で反応を停止させ、上清を除去し、キヌレニンについて酵素アッセイで先に記載したようにスペクトル測光アッセイし得る。ＩＤＯ活性の初期確認を得るために、化合物を、例えば、１００μmの単一濃度で評価し得る。より広範な用量漸増プロファイルを、選択化合物について収集できる。
【０２２８】
薬力学および薬物動態評価。薬力学アッセイは、キヌレニンおよびトリプトファン両者の血清レベルの測定に基づいてよく、キヌレニン／トリプトファン比計算は、ベースライントリプトファンレベルと無関係なＩＤＯ活性の概算を提供する。血清トリプトファンおよびキヌレニンレベルはＨＰＬＣ分析により決定でき、血清化合物レベルも所望により同じＨＰＬＣランで決定できる。
【０２２９】
化合物を、最初にマウスをＬＰＳでチャレンジし、その後、ボーラス用量の化合物を、血清キヌレニンレベルがプラトーになった時間に投与することにより評価できる。キヌレニンプールが、１０分未満の血清中の半減期で急速に代謝されるため、既存のキヌレニンが、ＩＤＯ阻害剤がキヌレニン産生に対して有する影響を過度に隠すとは考えられない。各実験は、非ＬＰＳ暴露マウス(他のマウスを比較するベースラインキヌレニンレベルを決定するため)および媒体単独を投与された一連のＬＰＳ暴露マウス(ＩＤＯ活性化の正の対照を提供するため)を含んでよい。各化合物を、最初にマウスで、少なくとも１００mg／kgの範囲の単一高ｉ.ｐ.ボーラス用量で評価できる。キヌレニンおよびトリプトファンレベル(薬力学分析)ならびに化合物のレベル(薬物動態分析)のＨＰＬＣ分析のために一定間隔で採血してよい(例えば、５０μLサンプルを化合物投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間)。薬物動態データから、化合物の達成されるピーク血清濃度を決定でき、同時にクリアランスの速度を概算できる。多様な時点でのキヌレニン／トリプトファン比に対する血清化合物レベルの比較により、インビボＩＤＯ阻害の有効ＩＣ５０を概算できる。有効性を示す化合物を、ピーク濃度で１００％ＩＤＯ阻害を達成する最大用量を決定するために評価できる。
【実施例】
【０２３０】
一般的方法：
当業者は、特許請求の範囲に示す分子の合成に多様な方法が利用可能であることを認識する。特許請求の範囲に示す化合物の合成に有用な方法の３例を下に示す(式ｉ、iiおよびiii)。第一の例において、アニリンをメタル化(例えばブチルリチウムで)する。続く金属アニリドのアルキルニトロ化合物への添加により、本発明のヒドロキシアミジンを得る。第二の例において、標準法を使用するアミド形成と続くＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２などを使用する塩素化、その後のヒドロキシルアミンの添加により、本発明のヒドロキシアミジンを得る。第三の方法も最初のアミドを経て、続く適当なチオン酸化剤(例えばローソン試薬)でのチオン酸化、続くＳ−アルキル化(代表的アルキル化剤はヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを含む)と続くヒドロキシルアミンの添加により本発明の化合物を得る。一般的合成戦略を使用して、さらに本発明の化合物を同化し得る。当業者は、ヒドロキシアミジンの導入のタイミングは変わってよく、ある化合物の製造の最初、最後または中間の変換でよいことを認識する。
【化１２】
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【０２３１】
【化１３】
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１−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オン：１−シクロヘキシルプロプ−２−エン−１−オンを、Shi, Z.; Tong, Q.; Leong, W. W. Y.; Zhong, G. Chem. Eur. J. 2012, 32, 9802-9806に記載のように製造した。１−シクロヘキシルプロプ−２−エン−１−オン(１.３２ｇ、９.５７mmol)のＴＨＦ(９.６mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(１.３２ｇ、１９.１mmol)と続く酢酸(１.１５ｇ、１.０５mL、１９.１３mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジエチルエーテル(２５mL)を添加し、得られた懸濁液を２×２cmシリカゲルプラグで濾過し、さらに２５mLのジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、８２０mgの所望の生成物を黄色油状物として得た。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.08 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.42 (tt, J = 11.3, 3.5 Hz, 1 H), 1.91-1.88 (m, 2 H), 1.79 (dt, J = 12.8, 3.6 Hz, 2 H), 1.41-1.17 (m, 6 H)
【０２３２】
【化１４】
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１−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オール：１−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オン(３.７０ｇ、２０.０mmol)のＥｔＯＨ(１００mL)溶液に、０℃でＮａＢＨ４を少しずつ５分かけて添加した。得られた反応混合物を３０分、０℃で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴下した。不均質懸濁液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。１H-NMR (400 MHz; CDCl3):δ 4.61-4.49 (m, 2 H), 3.44-3.41 (m, 1 H), 2.28-2.20 (m, 1 H), 1.98 (dddd, J = 14.4, 10.3, 6.7, 5.7 Hz, 1 H), 1.83-1.73 (m, 4 H), 1.69-1.64 (m, 2 H), 1.37-0.93 (m, 6 H)
【０２３３】
一般法Ａ：ヒドロキシアミジンの製造
【化１５】
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ヒドロキシアミジンを、一般にSanguineti, G.; Le, H. V.; Ganem, B. Tetrahedron, 2011, 67, 10208-10211に記載のように製造した。置換アニリン(１.２mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液(４８０μL、１.２mmol、２.５Ｍのヘキサン溶液)を添加した。得られた反応混合物は不均質となり、３０分かけてｒｔに温めた。反応混合物を０℃に冷却し、１−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オール(５６mg、０.３mmol)を滴下した。得られた懸濁液を６５℃で２時間加熱し、ＴＬＣ分析はニトロアルカンの完全な消費を示した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、５分撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２３４】
【化１６】
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(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−３−シクロヘキシル−Ｎ’,３−ジヒドロキシプロパンイミドアミド：一般法Ａを使用して、５６mg  １−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オールおよび１５４mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を油状物として得た(３３mg、３７％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 3.54 (ddd, J = 10.1, 6.0, 2.0 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J = 15.4, 2.1 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J = 15.5, 10.2 Hz, 1 H), 1.75-1.65 (m, 4 H), 1.57 (dd, J = 43.6, 12.4 Hz, 2 H), 1.32-1.01 (m, 4 H), 0.91 (dddt, J = 16.3, 12.3, 8.3, 4.1 Hz, 2 H). m/z 297.2 (M+H+)
【０２３５】
【化１７】
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(Ｚ)−３−シクロヘキシル−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ’,３−ジヒドロキシプロパンイミドアミド：一般法Ａを使用して、５６mg  １−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オールおよび１５５mg  ３,４−ジフルオロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄褐色油状物として得た(５６mg、６２％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.10 (q, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.92 (ddd, J = 10.9, 7.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.81-6.78 (m, 1 H), 3.53-3.51 (m, 1 H), 2.47 (dd, J = 15.4, 1.6 Hz, 1 H), 2.23 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1 H), 1.73-1.65 (m, 4 H), 1.55 (dd, J = 59.4, 12.3 Hz, 2 H), 1.29-0.97 (m, 4 H), 0.93-0.85 (m, 2 H). m/z 299.2 (M+H+)
【０２３６】
【化１８】
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(Ｚ)−Ｎ−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−３−シクロヘキシル−Ｎ’,３−ジヒドロキシプロパンイミドアミド：一般法Ａを使用して、５６mg  １−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オールおよび１７５mg  ４−クロロ−３−フルオロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄色泡状物として得た(５７mg、６０％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.77 (ddd, J = 8.6, 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 3.55 (ddd, J = 10.2, 6.0, 2.0 Hz, 1 H), 2.54 (dd, J = 15.5, 2.1 Hz, 1 H), 2.30 (dd, J = 15.5, 10.3 Hz, 1 H), 1.75-1.66 (m, 4 H), 1.57 (dd, J = 50.1, 12.4 Hz, 2 H), 1.35-0.97 (m, 4 H), 0.96-0.88 (m, 2 H). m/z 315.2 (M+H+)
【０２３７】
【化１９】
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(Ｚ)−３−シクロヘキシル−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−Ｎ’,３−ジヒドロキシプロパンイミドアミド：一般法Ａを使用して、５６mg  １−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オールおよび１３３mg  ３−フルオロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄色油状物として得た(４３mg、５１％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.77 (ddd, J = 8.6, 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 3.55 (ddd, J = 10.2, 6.0, 2.0 Hz, 1 H), 2.54 (dd, J = 15.5, 2.1 Hz, 1 H), 2.30 (dd, J = 15.5, 10.3 Hz, 1 H), 1.75-1.66 (m, 4 H), 1.57 (dd, J = 50.1, 12.4 Hz, 2 H), 1.35-0.97 (m, 4 H), 0.96-0.88 (m, 2 H). m/z 281.2 (M+H+)
【０２３８】
【化２０】
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(Ｚ)−３−シクロヘキシル−Ｎ’,３−ジヒドロキシ−Ｎ−(ｍ−トリル)プロパンイミドアミド：一般法Ａを使用して、５６mg  １−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オールおよび１０７mg  ｍ−トルイジンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄色油状物として得た(３６mg、４３％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.54 (ddd, J = 10.0, 6.0, 2.0 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.24 (dd, J = 15.4, 10.2 Hz, 1 H), 1.75-1.62 (m, 4 H), 1.54 (dd, J = 46.2, 12.4 Hz, 2 H), 1.34-0.96 (m, 4 H), 0.93-0.84 (m, 2 H). m/z 277.3 (M+H+)
【０２３９】
【化２１】
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(Ｚ)−３−シクロヘキシル−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−Ｎ’,３−ジヒドロキシプロパンイミドアミド：一般法Ａを使用して、５６mg  １−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オールおよび１９４mg  ３,５−ジクロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を油状物として得た(５０mg、５０％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.08 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 2 H), 3.50 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J = 15.3, 1.6 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J = 15.3, 10.4 Hz, 1 H), 1.73-1.66 (m, 4 H), 1.57 (dd, J = 37.9, 12.4 Hz, 2 H), 1.32-1.05 (m, 4 H), 0.93-0.87 (m, 2 H). m/z 331.1 (M+H+)
【０２４０】
【化２２】
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(Ｚ)−３−シクロヘキシル−Ｎ’,３−ジヒドロキシ−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンイミドアミド：一般法Ａを使用して、５６mg  １−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オールおよび１９３mg  ３−(トリフルオロメチル)アニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を油状物として得た(６２mg、６３％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.50 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 2.30 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1 H), 1.75-1.62 (m, 4 H), 1.54 (dd, J = 53.8, 12.3 Hz, 2 H), 1.27-1.01 (m, 4 H), 0.89-0.81 (m, 2 H). m/z 331.2 (M+H+)
【０２４１】
【化２３】
2017525753.tif 000024
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロ−５−フルオロフェニル)−３−シクロヘキシル−Ｎ’,３−ジヒドロキシプロパンイミドアミド：一般法Ａを使用して、５６mg  １−シクロヘキシル−３−ニトロプロパン−１−オールおよび１７５mg  ３−クロロ−５−フルオロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を油状物として得た(５３mg、５６％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.50 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 2.30 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1 H), 1.75-1.62 (m, 4 H), 1.54 (dd, J = 53.8, 12.3 Hz, 2 H), 1.27-1.01 (m, 4 H), 0.89-0.81 (m, 2 H). m/z 315.2 (M+H+)
【０２４２】
一般法Ｂ：ニトロアルカン基質の製造
【化２４】
2017525753.tif 000025
市販されていないニトロアルカンは、対応するアルコールから、ヨウ素化と続く亜硝酸銀での置換により製造した：ＰＰｈ３(２.８８ｇ、１１.０mmol)およびイミダゾール(１.５０ｇ、２２.０mmol)溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中、Ｉ２(２.７８ｇ、１１.０mmol)を添加した。反応混合物を１０分撹拌し、アルコール(１０.０mmol)を滴下した。反応混合物をｒｔに温め、１６時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の溶液(２Ｍ、２０mL)を添加した。二相混合物を１０分撹拌し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×２５mL)で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製反応混合物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル(１５０mL)で溶出する４×４cmシリカゲルプラグで濾過した。濾液を減圧下濃縮して、所望のアルキルアイオダイドを得て、これをさらに精製することなく使用した。粗製アルキルアイオダイドをジエチルエーテル(２０mL)に溶解し、亜硝酸銀(Ｉ)(１１.０mmol)を添加した。反応容器をホイルで包んで遮光し、２４時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を２０mLジエチルエーテルで希釈し、ジエチルエーテル(１５０mL)で溶出する４×４cmシリカゲルプラグで濾過した。濾液を濃縮して、粗製ニトロアルカンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４３】
一般法Ｃ：ヒドロキシアミジンの製造
【化２５】
2017525753.tif 000026
３−クロロアニリン(５１０mg、４.０mmol)のＴＨＦ溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液(１.６mL、４.０mmol、２.５Ｍのヘキサン溶液)を添加した。得られた反応混合物は不均質となり、３０分かけてｒｔに温めた。反応混合物を０℃に冷却し、ニトロアルカン(１.０mmol)を滴下した。得られた懸濁液を６０℃で２時間加熱し、ＴＬＣ分析はニトロアルカンの完全な消費を示した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０mL)、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、５分撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２４４】
【化２６】
2017525753.tif 000027
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシプロピオンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、８９mg  １−ニトロプロパンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄褐色油状物として得た(１５６mg、７９％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (ddd, J = 8.0, 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.8 Hz, 1 H), 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). m/z 199.1 (M+H+)
【０２４５】
【化２７】
2017525753.tif 000028
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−３−シクロヘキシル−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１７１mg  (３−ニトロプロピル)シクロヘキサンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄色油状物として得た(１５６mg、５６％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.94-6.93 (m, 1 H), 2.35 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.64-1.57 (m, 4 H), 1.33-1.29 (m, 2 H), 1.19-1.05 (m, 4 H), 0.81-0.75 (m, 2 H)
【０２４６】
【化２８】
2017525753.tif 000029
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシミドアミド：一般法Ｃを使用して、１２９mg  (ニトロメチル)シクロペンタンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を赤色油状物として得た(７０mg、２９％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 2.89 (quintet, J = 7.7 Hz, 1 H), 1.75-1.64 (m, 6 H), 1.48 (d, J = 4.6 Hz, 2 H). m/z 239.1 (M+H+)
【０２４７】
【化２９】
2017525753.tif 000030
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−シクロヘキシル−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１５７mg  (２−ニトロエチル)シクロヘキサンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄褐色油状物として得た(１８mg、７％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H), 2.22 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.71-1.56 (m, 8 H), 1.15-1.08 (m, 3 H)
【０２４８】
【化３０】
2017525753.tif 000031
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−シクロペンチル−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１４３mg  (２−ニトロエチル)シクロペンタンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄褐色油状物として得た(１５６mg、６２％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.35 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.35 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.93 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 1 H), 1.93 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 1 H), 1.72-1.68 (m, 2 H), 1.72-1.68 (m, 2 H), 1.59-1.52 (m, 2 H), 1.59-1.52 (m, 2 H), 1.49-1.45 (m, 2 H), 1.49-1.45 (m, 2 H), 1.14-1.09 (m, 2 H), 1.14-1.09 (m, 2 H). m/z 253.2 (M+H+)
【０２４９】
【化３１】
2017525753.tif 000032
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−３−シクロペンチル−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１５７mg  (３−ニトロプロピル)シクロペンタンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄褐色油状物として得た(１７０mg、６４％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.37-2.34 (m, 2 H), 1.72-1.65 (m, 3 H), 1.55-1.49 (m, 2 H), 1.49-1.41 (m, 4 H), 1.01-0.94 (m, 2 H). m/z 267.2 (M+H+)
【０２５０】
【化３２】
2017525753.tif 000033
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシブチルイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１０３mg  １−ニトロブタンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11-7.09 (m, 1 H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.49-1.43 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); m/z 213.1 (M+H+)
【０２５１】
【化３３】
2017525753.tif 000034
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシペンタンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１１７mg  １−ニトロペンタンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(１６５mg、７３％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.95-6.93 (m, 1 H), 2.34 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.43-1.38 (m, 2 H), 1.31-1.26 (m, 2 H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). m/z 227.1 (M+H+)
【０２５２】
【化３４】
2017525753.tif 000035
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１１５mg  (２−ニトロエチル)シクロプロパンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を橙色油状物として得た(１５６mg、６９％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.97-6.95 (m, 1 H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.83-0.76 (m, 1 H), 0.47-0.43 (m, 2 H), 0.08 (q, J = 5.2 Hz, 2 H). m/z 225.1 (M+H+)
【０２５３】
【化３５】
2017525753.tif 000036
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチルブタンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１１７mg  ３−メチル−１−ニトロブタンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を橙色油状物として得た(１６５mg、７３％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11-7.09 (m, 1 H), 7.05 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.93 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 2.23 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.69 (dquintet, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). m/z 227.2 (M+H+)
【０２５４】
【化３６】
2017525753.tif 000037
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシヘキサンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１３１mg  １−ニトロヘキサンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(２０８mg、８６％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.11-7.09 (m, 1 H), 7.05 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.93 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 2.23 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.69 (dquintet, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). m/z 241.1 (M+H+)
【０２５５】
【化３７】
2017525753.tif 000038
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(テトラヒドロフラン−２−イル)アセトイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１４５mg  ２−(２−ニトロエチル)テトラヒドロフランおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(１５〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た(５５mg、２２％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.09-7.07 (m, 2 H), 6.95-6.93 (m, 1 H), 4.04-4.00 (m, 1 H), 3.81-3.76 (m, 1 H), 3.69-3.65 (m, 1 H), 2.65 (ddd, J = 15.0, 6.7, 3.2 Hz, 1 H), 2.43 (ddd, J = 15.1, 6.4, 3.1 Hz, 1 H), 2.00-1.94 (m, 1 H), 1.84-1.80 (m, 2 H), 1.54-1.48 (m, 1 H). m/z 255.1 (M+H+)
【０２５６】
【化３８】
2017525753.tif 000039
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルペンタンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１３１mg  ４−メチル−１−ニトロペンタンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(１３０mg、５４％)。1H-NMR (600 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (dt, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2 H), 1.50 (dquintet, J = 13.3, 6.6 Hz, 1 H), 1.33-1.29 (m, 2 H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). m/z 241.2 (M+H+)
【０２５７】
【化３９】
2017525753.tif 000040
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシヘプタンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１４５mg  １−ニトロヘプタンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(１４０mg、５５％)。1H-NMR (400 MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1 H), 1.29-1.16 (m, 6 H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). m/z 255.2 (M+H+)
【０２５８】
【化４０】
2017525753.tif 000041
(Ｚ)−５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシペンタンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、２４７mg  ｔｅｒｔ−ブチルジメチル((５−ニトロペンチル)オキシ)シランおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜４％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用して精製して、所望の生成物を赤色油状物として得た。m/z 357.2 (M+H+)
【０２５９】
【化４１】
2017525753.tif 000042
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’,５−ジヒドロキシペンタンイミドアミド：(Ｚ)−５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシペンタンイミドアミド(１０７mg、０.３mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液(３３０μL、０.３３mmol、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、５０mL  ＥｔＯＡｃで溶出する２×２cmシリカプラグで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(３０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を橙色固体として得た。m/z 243.2 (M+H+)
【０２６０】
【化４２】
2017525753.tif 000043
(Ｚ)−２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｃを使用して、２７２mg  ｔｅｒｔ−ブチルジメチル((２−(２−ニトロエチル)シクロペンチル)オキシ)シランおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜４％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用して精製して、所望の生成物を赤色油状物として得た。m/z 383.2 (M+H+)
【０２６１】
【化４３】
2017525753.tif 000044
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシシクロペンチル)アセトイミドアミド：(Ｚ)−２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド(１１５mg、０.３mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液(３３０μL、０.３３mmol、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、５０mL  ＥｔＯＡｃで溶出する２×２cmシリカプラグで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(２５〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を橙色固体として得た。m/z 269.2 (M+H+)
【０２６２】
【化４４】
2017525753.tif 000045
(Ｚ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブタンイミドアミド：一般法Ｃを使用して、１３１mg  ３,３−ジメチル−１−ニトロブタンおよび５１０mg  ３−クロロアニリンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を黄色半固体として得た(１５７mg、６２％)。1H-NMR (400 MHz; CDCl3):δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10-7.07 (m, 1 H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.8 Hz, 1 H), 2.33 (s, 2 H), 0.86 (s, 9 H). m/z 241.2 (M+H+)。
【０２６３】
一般法Ｄ：ホーナー・ワズワース・エモンスオレフィン化
【化４５】
2017525753.tif 000046
ＮａＯｔＢｕまたはＮａＨ(１.１当量)のＴＨＦ(１.６Ｍ)懸濁液に、０℃でトリエチルホスホノアセテート(１.１当量)を１時間かけて添加した。混合物を１時間、０℃で撹拌し、適切なケトン(１.０当量)のＴＨＦ(１.５Ｍ)溶液を滴下した。混合物をｒｔまでゆっくり温め、９０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃに注加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で逐次的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２６４】
一般法Ｅ：α,β−不飽和エステルの水素付加
【化４６】
2017525753.tif 000047
α,β−不飽和エステル(１.０当量)のエタノール(０.２５Ｍ)溶液に、１０％パラジウム／炭素(２０重量％)を添加した。溶液を水素ガスで５分バブリングし、蓋し、水素バルーン下１６時間撹拌した。この時間の後、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。次いで物質をシリカプラグで精製し、濃縮して、飽和生成物を良好な収率で得た。
【０２６５】
一般法Ｆ：ストライカー試薬を用いるα,β−不飽和エステルの還元
【化４７】
2017525753.tif 000048
α,β−不飽和エステル(１.０当量)のトルエン(０.５Ｍ)溶液に、[ＰＰｈ３ＣｕＨ]６(１mol％)およびｔＢｕＯＨ(１.１当量)を添加した。溶液をアルゴンで５分バブリングし、ポリメチルヒドロシロキサン(５９０μL)を添加した。得られた混合物をアルゴン下でｒｔで１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびジエチルエーテルを添加した。不均質混合物を３時間撹拌し、層を分離した。水層をジエチルエーテル(２×)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２６６】
一般法Ｇ：エステル加水分解
【化４８】
2017525753.tif 000049
エステル(１.０当量)のＥｔＯＨ(１.０Ｍ)溶液に、当体積のＬｉＯＨ水溶液(７.２５Ｍ)を添加した。混合物を激しく撹拌し、５０℃で１時間加熱し、５０mLの水で希釈し、さらに５０℃で５時間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、３Ｍ  ＨＣｌをゆっくり添加することにより酸性化(ｐＨ約１)した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、所望のカルボン酸を得て、これはさらに精製することなく使用した。
【０２６７】
一般法Ｈ：アシルクロライドを経るアミド形成
【化４９】
2017525753.tif 000050
適切なカルボン酸(１.０当量)をジクロロメタン(０.５Ｍ)に溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル(１.２当量)、続いて１滴のＤＭＦを注意深く添加した。混合物をｒｔに１５分かけて温め、０℃に再冷却した。同時に、適切なアニリン(２.０当量)およびトリエチルアミン(２.０当量)をジクロロメタン(アニリンに対し１Ｍ)中で合わせた。この溶液をアシルクロライドの冷溶液に滴下した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで注意深く反応停止させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２６８】
一般法Ｉ：ＨＡＴＵとのアミド結合カップリング
【化５０】
2017525753.tif 000051
撹拌中のカルボン酸(１.０当量)のＤＭＦ(０.３Ｍ)溶液に、アニリン(１.５当量)、ｉＰｒ２ＮＥｔ(２当量)および１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(１.２当量)を添加した。得られた混合物をｒｔで３時間撹拌し、３Ｍ  ＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２６９】
一般法Ｊ：エステルへのアニリン付加
【化５１】
2017525753.tif 000052
アニリン(２.０当量)のＴＨＦ(０.２５Ｍ)溶液に、０℃でｉＰｒＭｇＣｌ(２.０当量、ＴＨＦ中２Ｍ)を添加した。得られた溶液をｒｔに温め、５分撹拌し、エステル(１.０当量)を滴下した。得られた混合物をｒｔで８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注加した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２７０】
一般法Ｋ：チオアミド形成
【化５２】
2017525753.tif 000053
アミド(０.１mmol、１.０当量)およびローソン試薬(０.０５５mmol、０.５５当量)のスラリーをＰｈＭｅ(４００μL)中、２時間加熱した。得られた黄色溶液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を用いて精製した。送達のために所望の生成物を黄色油状物として得た。
【０２７１】
一般法Ｌ：チオイミノエーテル形成
【化５３】
2017525753.tif 000054
チオアミド(０.１mmol、１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５００μL)溶液に、ＮａＨＣＯ３(１６８mg、２.０mmol、２０当量)を添加した。得られたスラリーを０℃に冷却し、Ｍｅ３ＯＢＦ４(７４mg、０.５mmol、５.０当量)を添加した。混合物をｒｔに温め、１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２mL)を添加した。二相混合物を５分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を次工程で直接使用した。
【０２７２】
一般法Ｍ：チオイミノエーテルからのヒドロキシアミジン形成
【化５４】
2017525753.tif 000055
先の工程からの粗製チオイミノエーテルのＥｔＯＨ(１.０mL)溶液に、ヒドロキシルアミン溶液(Ｈ２Ｏ中５０重量％、１２０μL)を添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質の完全な消費および所望の生成物の形成を示した。混合物を水(１０mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用して精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。
【０２７３】
一般法Ｎ：ニトロ化合物からのヒドロキシアミジン形成
【化５５】
2017525753.tif 000056
置換アニリン(１.２mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液(４８０μL、１.２mmol、２.５Ｍのヘキサン溶液)を添加した。得られた混合物は不均質となり、３０分かけてｒｔに温めた。混合物を０℃に冷却し、適切なニトロアルカン(０.３mmol)を滴下した。得られた懸濁液を６５℃で２時間加熱し、ＴＬＣ分析はニトロアルカンの完全な消費を示した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し５分撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２７４】
一般法Ｏ：鈴木クロスカップリング反応を経るアリールシクロヘキセンの製造
【化５６】
2017525753.tif 000057
エチル２−(４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキシ−３−エン−１−イル)アセテート(１.０当量)、ボロン酸(１.２当量)、Ｋ３ＰＯ４(１.５当量)、ＫＢｒ(１.１当量)の１,４−ジオキサン(０.２５Ｍ)溶液に、水(０.０２５Ｍ)と続くＰｄ(ＰＰｈ３)４(５〜１０mol％)を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱し、粗製混合物を減圧下濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２７５】
一般法Ｐ：水素付加
【化５７】
2017525753.tif 000058
示す溶媒中の不飽和出発物質を窒素ガスでパージし、２０重量％の示す触媒(乾燥活性化Ｐｄ／Ｃ  １０重量％またはＤｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／Ｃ  １０重量％または１０重量％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ)を添加した。フラスコをゴム隔膜で封し、水素ガスを、出発物質が完全に消失するまで不均質混合物にバブリングした(ＴＬＣおよび／またはＬＣ−ＭＳおよび／またはＮＭＲにより決定)。完了後、混合物を窒素ガスでパージし、セライトパッドで濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２７６】
一般法Ｑ：鈴木クロスカップリング反応を経るアリールシクロヘキセンの製造
【化５８】
2017525753.tif 000059
エチル２−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキシ−３−エン−１−イル)アセテート(１.０当量)、アリールハライド(１.０当量)、Ｎａ２ＣＯ３(３.０当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(５〜１０mol％)に、１,４−ジオキサン／水(９：１、０.２Ｍ)を添加した。得られた混合物を窒素ガスで脱気し、８５℃で２４時間加熱し、粗製混合物を減圧下濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２７７】
一般法Ｒ：ヒドロキシアミジンの製造
【化５９】
2017525753.tif 000060
アミドのＣＨ２Ｃｌ２溶液(０.１Ｍ)に、−７８℃でＴｆ２Ｏ(１.５当量)およびピリジン(２当量)を添加した。混合物をｒｔに温め、ｒｔで１５分撹拌した。ＮＨ２ＯＨ(２０当量、Ｈ２Ｏ中５０重量％)を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
【０２７８】
【化６０】
2017525753.tif 000061
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(３−フェニルシクロペンチル)アセトイミドアミドおよび(ｔｒａｎｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(３−フェニルシクロペンチル)アセトイミドアミド：Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−((１,３)−３−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミドと同じ方法で、シクロヘキサノンをシクロペンテノンに置き換えて製造した。ジアステレオマーの混合物を白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.20 - 8.40 (bs, 1H), 7.30 - 6.96 (m, 9H), 3.15 - 2.87 (m, 1H), 2.64 - 2.39 (m, 2H), 2.35 - 1.18 (m, 7H) ppm
【０２７９】
【化６１】
2017525753.tif 000062
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(ピリジン−４−イル)シクロヘキシル)アセトイミドアミドおよび(ｔｒａｎｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(ピリジン−４−イル)シクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｑ、Ｐ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍを使用して製造した。一般法Ｑにおいて、４−ブロモピリジン塩酸塩を使用した。一般法Ｐにおいて、ＡｃＯＨおよびＤｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／Ｃを使用した。一般法Ｈにおいて、３−クロロアニリンを使用した。一般法Ｌにおいて、ＮａＨＣＯ３をＫ２ＣＯ３に置き換えた。所望の生成物を、ジアステレオマーの混合物として、灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.40-8.33 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.81 (t, J = 13.0 Hz, 3H), 1.63 - 1.16 (m, 5H), 1.15 - 0.98 (m, 1H) ppm. m/z 172.7 (M+2H)2+
【０２８０】
【化６２】
2017525753.tif 000063
【０２８１】
(ｃｉｓ)−メチル４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)シクロヘキシル)−ベンゾエート：
【化６３】
2017525753.tif 000064
一般法Ｏ、ＰおよびＪを使用して、４−(４−(２−エトキシ−２−オキソエチル)シクロヘキシル)安息香酸を得た。一般法Ｏにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾエートを使用した。一般法Ｐにおいて、ＡｃＯＨおよびＤｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／Ｃを使用した。
【０２８２】
【化６４】
2017525753.tif 000065
４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキシル)安息香酸を、３−クロロアニリンを用いた一般法Ｊを使用して得た。
【０２８３】
【化６５】
2017525753.tif 000066
４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキシル)安息香酸のＭｅＯＨ溶液を添加した。混合物を８時間加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下濃縮して、(ｃｉｓ)−メチル４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンゾエートを得た。
【０２８４】
【化６６】
2017525753.tif 000067
(ｃｉｓ)−メチル４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンゾエートから一般法Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。一般法Ｌで、ＮａＨＣＯ３をＫ２ＣＯ３に置き換えて、所望の生成物を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 - 6.93 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H) 1.67 - 1.41 (m, 9H) ppm. m/z 401.2 (M+H)+
【０２８５】
【化６７】
2017525753.tif 000068
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)シクロヘキシル)アセトイミドアミド：
【０２８６】
【化６８】
2017525753.tif 000069
一般法Ｋを使用して、(ｃｉｓ)−メチル４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキシル)ベンゾエートを得た。
【０２８７】
【化６９】
2017525753.tif 000070
(Ｃｉｓ)−メチル４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキシル)ベンゾエートをＭｅＭｇＣｌ(３.５当量)のジエチルエーテル溶液で、０℃〜ｒｔで３０分処理した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)シクロヘキシル)エタンチオアミドを得た。
【０２８８】
【化７０】
2017525753.tif 000071
一般法ＬおよびＭを使用して、所望の生成物を灰白色固体として得た。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３を、ＮａＨＣＯ３の代わりに塩基として使用した。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.44 - 6.97 (m, 8H), 2.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.96 - 1.26 (m, 15H) ppm. m/z 401.2 (M+H)+
【０２８９】
【化７１】
2017525753.tif 000072
(ｃｉｓ)−４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)シクロヘキシル)安息香酸：(Ｃｉｓ)−メチル４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンゾエートをＬｉＯＨ(３.５当量)のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ(１：１、０.２Ｍ)溶液で８時間処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合物を減圧下濃縮して、所望の生成物を灰白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 2.72 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 1.94 - 1.39 (m, 9H) ppm. m/z 387.2 (M+H)+
【０２９０】
【化７２】
2017525753.tif 000073
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：
【０２９１】
【化７３】
2017525753.tif 000074
一般法Ｋを使用して製造して、(ｃｉｓ)−メチル４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキシル)ベンゾエートを得た。
【０２９２】
【化７４】
2017525753.tif 000075
(Ｃｉｓ)−メチル４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキシル)ベンゾエートをＬｉＡｌＨ４(２.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)で０℃で１０分処理した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、Ｎ−(ｃｉｓ)−(３−クロロフェニル)−２−(４−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロヘキシル)エタンチオアミドを得た。
【０２９３】
【化７５】
2017525753.tif 000076
一般法ＬおよびＭを使用して製造した。一般法Ｌにおいて、ＮａＨＣＯ３をＫ２ＣＯ３に置き換えた。所望の生成物を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 6.93 (m, 6H), 4.65 (s, 1H), 2.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 9H) ppm. m/z 373.2 (M+H)+
【０２９４】
【化７６】
2017525753.tif 000077
(ｃｉｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)−シクロヘキシル)フェニル)カルバメート：一般法Ｏ、Ｐ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭにより製造した。一般法Ｏにおいて、４−(Ｂｏｃ−アミノ)フェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用した。一般法Ｐにおいて、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／ＣおよびＡｃＯＨをそれぞれ触媒および溶媒として使用した。一般法Ｉにおいて、３−クロロアニリンを使用した。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３をＮａＨＣＯ３の代わりに使用した。所望の生成物を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.15 - 7.02 (m, 5H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.65 - 1.39 (m, 19H) ppm
【０２９５】
【化７７】
2017525753.tif 000078
(ｃｉｓ)−２−(４−(４−アミノフェニル)シクロヘキシル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：(ｃｉｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)シクロヘキシル)フェニル)カルバメートからトリフルオロ酢酸およびＣＨ２Ｃｌ２(１：１、０.１Ｍ)で３０分、ｒｔで処理し、１Ｍ  ＮａＯＨで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を用いて精製することにより製造した。所望の生成物を灰白色固体として単離した。m/z 358.3 (M+H)+
【０２９６】
【化７８】
2017525753.tif 000079
(ｃｉｓ)−４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンジルカルバメート：
【０２９７】
【化７９】
2017525753.tif 000080
Ｎ−(ｃｉｓ)−(３−クロロフェニル)−２−(４−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロヘキシル)エタンチオアミドをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、トリクロロアセチルイソシアネート(１.１当量)をｒｔで添加した。１時間撹拌後、ＭｅＯＨおよびＫ２ＣＯ３を添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、(ｃｉｓ)−４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキシル)ベンジルカルバメートを得た。
【０２９８】
【化８０】
2017525753.tif 000081
一般法ＬおよびＭを使用して、所望の生成物を灰白色固体として得た。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３をＮａＨＣＯ３の代わりに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 7.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 7H) ppm. m/z 416.2 (M+H)+
【０２９９】
【化８１】
2017525753.tif 000082
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−(４−((Ｚ)−２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)−シクロヘキシル)フェニル)アセトアミド：
【０３００】
【化８２】
2017525753.tif 000083
一般法Ｏ、Ｐ、Ｇ、Ｉ、Ｋを用いた。一般法Ｏにおいて、４−(Ｂｏｃ−アミノ)フェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用した。一般法Ｐにおいて、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／ＣおよびＡｃＯＨをそれぞれ触媒および溶媒として使用した。一般法Ｉにおいて、３−クロロアニリンを使用した。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３をＮａＨＣＯ３の代わりに使用して、(ｃｉｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキシル)フェニル)カルバメートを得た。
【０３０１】
【化８３】
2017525753.tif 000084
(Ｃｉｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキシル)−フェニル)カルバメートをトリフルオロ酢酸およびＣＨ２Ｃｌ２(１：１、０.１Ｍ)に溶解し、混合物をｒｔで３０分撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をピリジン(０.１Ｍ)で希釈し、酢酸無水物(１.２当量)を添加した。混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキシル)フェニル)アセトアミドを得た。
【０３０２】
【化８４】
2017525753.tif 000085
一般法ＬおよびＭを利用した。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３をＮａＨＣＯ３の代わりに利用した。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 5H), 2.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.95 - 1.43 (m, 9H) ppm. m/z 400.3 (M+H)+
【０３０３】
【化８５】
2017525753.tif 000086
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(ピリジン−３−イル)シクロヘキシル)アセトイミドアミドおよび(ｔｒａｎｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(ピリジン−３−イル)シクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｑ、Ｐ、ＪおよびＲにより製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用して精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.46 - 8.27 (m, 2H), 7.80 - 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 3H), 2.70 - 2.27 (m, 3H), 2.02 - 0.83 (m, 9H) ppm. m/z 172.7 (M+2H)2+
【０３０４】
【化８６】
2017525753.tif 000087
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(ピリジン−２−イル)シクロヘキシル)アセトイミドアミドおよび(ｔｒａｎｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(ピリジン−２−イル)シクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｑ、Ｐ、ＪおよびＲにより製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー０〜２０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用して精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.47 - 8.33 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.40 - 7.00 (m, 6H), 2.82 - 2.24 (m, 3H), 2.05 - 1.00 (m, 9H) ppm. LC/MS, m/z 172.7 (M+2H)2+
【０３０５】
【化８７】
2017525753.tif 000088
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−プロピルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、ＪおよびＲにより製造した。一般法Ｄにおいて、４−プロピルシクロヘキサノンを使用した。一般法Ｂにおいて、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／ＣおよびＥｔＯＨを使用した。一般法Ｊにおいて、３−クロロアニリンを使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 2.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 - 1.08 (m, 16H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. m/z 309.2 (M+H)+
【０３０６】
【化８８】
2017525753.tif 000089
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−プロピルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、ＪおよびＲにより製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 11.5, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 2.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.45 - 1.11 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. m/z 311.3 (M+H)+
【０３０７】
【化８９】
2017525753.tif 000090
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−プロピルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、ＪおよびＲにより製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.11 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. m/z 309.2 (M+H)+
【０３０８】
【化９０】
2017525753.tif 000091
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭにより製造した。一般法ｄにおいて、４−フェニルシクロヘキサノンを使用した。一般法Ｊにおいて、４−ブロモアニリンを使用した。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３をＮａＨＣＯ３の代わりに使用した。生成物を灰白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 2.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.80 - 1.40 (m, 9H) ppm. m/z 387.2 (M+H)+
【０３０９】
【化９１】
2017525753.tif 000092
(ｃｉｓ)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭにより製造した。一般法Ｄにおいて、４−フェニルシクロヘキサノンを使用した。一般法Ｊにおいて、４−トリフルオロメトキシアニリンを使用した。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３をＮａＨＣＯ３の代わりに使用した。生成物を灰白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.01 (m, 9H), 2.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.79 - 1.39 (m, 9H) ppm. m/z 393.2 (M+H)+
【０３１０】
【化９２】
2017525753.tif 000093
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−メチルフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭにより製造した。一般法Ｄにおいて、４−フェニルシクロヘキサノンを使用した。一般法Ｊにおいて、４−メチルアニリンを使用した。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３をＮａＨＣＯ３の代わりに使用した。生成物を灰白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.36 - 6.85 (m, 9H), 2.56 - 2.17 (m, 6H), 1.81 - 1.20 (m, 9H) ppm. m/z 323.2 (M+H)+
【０３１１】
【化９３】
2017525753.tif 000094
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：(ｃｉｓ)−メチル２−((１,４)４−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセテートから一般法Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭにより製造した。一般法Ｉ、３−フルオロ−４−クロロアニリンを使用した。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３をＮａＨＣＯ３の代わりに使用した。生成物を灰白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.33 (t, J = 8.4z Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.75 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.48 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 8H) ppm. m/z 391.2 (M+H)+
【０３１２】
【化９４】
2017525753.tif 000095
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(チアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：
【０３１３】
【化９５】
2017525753.tif 000096
トリブチル−２−チアゾリルスタンナン(１.０当量)、エチル２−(４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキシ−３−エン−１−イル)アセテート(１.０当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１当量)、ＣｕＩ(０.２当量)およびＬｉＣｌ(１.５当量)のジオキサン(０.１Ｍ)溶液を１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、エチル２−(４−(チアゾール−２−イル)シクロヘキシ−３−エン−１−イル)アセテートを得た。
【０３１４】
【化９６】
2017525753.tif 000097
一般法Ｐ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを用いた。一般法Ｐ、Ｐｄ／ＣおよびＥｔＯＨを使用した。一般法Ｊ、４−クロロアニリンを使用した。一般法Ｌにおいて、Ｋ２ＣＯ３をＮａＨＣＯ３の代わりに使用した。生成物を灰白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.34 (m, 9H) ppm. m/z 175.6 (M+2H)2+
【０３１５】
【化９７】
2017525753.tif 000098
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(チアゾール−２−イル)シクロヘキシル)アセトイミドアミド：(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(チアゾール−２−イル)シクロヘキシル)アセトイミドアミドの製造と同じ方法で、４−クロロアニリンを４−クロロアニリン一般法Ｊに置き換えて製造した。所望の生成物を灰白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.94 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.33 (m, 9H) ppm. m/z 175.6 (M+2H)2+
【０３１６】
【化９８】
2017525753.tif 000099
エチル２−(４−フェニルシクロヘキシリデン)アセテート：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６.１ｇ、６３.２mmol)をＴＨＦ(７２mL)に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート(１２.５mL、６３.２mmol)を滴下し、混合物をｒｔに温めた。温めた後、溶液は無色になった。混合物を０℃に冷却し、４−フェニルシクロヘキサノン(１０ｇ、５７.５mmol)のＴＨＦ(７２mL)溶液を３０分かけて滴下した。添加後、混合物をｒｔに温め、その間に、混合物は二相となった。撹拌を１時間続け、溶媒を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ(１００mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(０−  ３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を用いて精製して、所望の生成物を透明油状物として得た(１３.３ｇ、９５％)。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 4.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 2.79 (tt, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 3H) ppm
【０３１７】
【化９９】
2017525753.tif 000100
(ｔｒａｎｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸および(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸：エチル２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸(５.８ｇ、２３.５mmol、１.０当量)のＥｔＯＨ(１.０Ｍ)溶液に、当体積のＬｉＯＨ水溶液(７.２５Ｍ、１４５mmol)を添加した。混合物を激しく撹拌し、５０℃で１時間加熱し、５０mLの水で希釈し、さらに５０℃で５時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、固体を濾過し、冷、５％ＬｉＯＨ水溶液(２×１０mL)で注意深く洗浄した。湿フィルターケーキを全固体が溶解するまでＥｔＯＡｃ(４０mL)および６Ｎ  ＨＣｌ(２５mL)に分配した。層を分離し、有機層を減圧下濃縮して、純粋ｔｒａｎｓ−ジアステレオマーを得た。
【０３１８】
ｃｉｓジアステレオマーを、濾過濾液を取り、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで酸性化することにより得た。濾液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出して、ｃｉｓジアステレオマーを主生成物として得た。
【０３１９】
【化１００】
2017525753.tif 000101
(ｔｒａｎｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｔｒａｎｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−酢酸(４００mg)および３−クロロアニリン(０.３９mL)を一般法Ｈで使用して製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.19 - 7.11 (m, 4H), 7.09 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.31 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.14 - 0.95 (m, 2H) ppm. m/z 343.2 (M+H)+
【０３２０】
【化１０１】
2017525753.tif 000102
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−酢酸(３００mg)および３−クロロアニリン(０.３０mL)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.04 (m, 6H), 6.95 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 8H) ppm. m/z 343.2 (M+H)+
【０３２１】
【化１０２】
2017525753.tif 000103
(ｔｒａｎｓ)−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｔｒａｎｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−酢酸(３００mg)および３,４−ジクロロアニリン(４４４mg)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 4H), 6.92 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 4H), 1.52 - 1.31 (m, 3H), 1.06 (dq, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H) ppm. m/z 377.1 (M+H)+
【０３２２】
【化１０３】
2017525753.tif 000104
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸(２００mg)および３−クロロ−４−フルオロアニリン(１７３mg)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.06 (m, 4H), 6.96 (ddd, J = 8.7, 4.1, 2.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 8H) ppm. m/z 361.2 (M+H)+
【０３２３】
【化１０４】
2017525753.tif 000105
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸(２００mg)および４−クロロ−３−フルオロアニリン(１７３mg)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 8.6, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.49 (m, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.46 (m, 8H) ppm. m/z 361.2 (M+H)+
【０３２４】
【化１０５】
2017525753.tif 000106
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−酢酸(１５０mg)および３,４−ジクロロアニリン(１３３mg)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 8H) ppm. m/z 377.3 (M+H)+
【０３２５】
【化１０６】
2017525753.tif 000107
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用し、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−酢酸(１５０mg)および３−フルオロアニリン(９２mg)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 4H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 6.79 (dt, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 8H) ppm. m/z 327.2 (M+H)+
【０３２６】
【化１０７】
2017525753.tif 000108
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−酢酸(１５０mg)および３,４−ジフルオロアニリン(０.０８mL)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 4H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 8H) ppm. m/z 345.3 (M+H)+。
【０３２７】
【化１０８】
2017525753.tif 000109
(ｃｉｓ)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸(２００mg)および３−(トリフルオロメチル)アニリン(０.１５mL)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 7H), 2.58 - 2.43 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 8H) ppm. m/z 377.3 (M+H)+
【０３２８】
【化１０９】
2017525753.tif 000110
(ｃｉｓ)−Ｎ−(２−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−酢酸(１００mg)および２−クロロアニリン(０.０７mL)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.42 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 8H) ppm. m/z 343.2 (M+H)+。
【０３２９】
【化１１０】
2017525753.tif 000111
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−酢酸(１００mg)および４−クロロアニリン(８２mg)を一般法Ｈで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.17 - 7.14 (m, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 2.47 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 8H) ppm. m/z 343.2 (M+H)+
【０３３０】
【化１１１】
2017525753.tif 000112
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸(１２０mg)および４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)−アニリン(０.１４mL)を一般法Ｉで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(１０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.36 - 7.05 (m, 9H), 2.49 - 2.44 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.44 (m, 8H) ppm. m/z 395.2 (M+H)+
【０３３１】
【化１１２】
2017525753.tif 000113
エチル２−(４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシリデン)アセテート：オーブン乾燥したフラスコ(フラスコ＃１)を添加しＮａＨ(油中６０％分散、１１.８ｇ、２９５mmol)および１２０mLのＴＨＦを添加し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート(４６.９mL、２３６mmol)を２５０mLのＴＨＦに溶解し、１時間かけてＮａＨ混合物に滴下した。添加後、混合物を１時間、ｒｔで撹拌した。
【０３３２】
別のフラスコに、３７.４７ｇ(１９６.９mmol)の４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノンを、加熱しながら２５０mL  ＴＨＦに溶解した。この溶液をｒｔに冷却後、０℃でＮａＨ(油中６０％分散、８.６７ｇ、２１６mmol)の１００mL  ＴＨＦ混合物を含む他方のフラスコ(フラスコ＃２)に４５分かけて注意深く添加した。添加後、混合物を混合物が透明溶液になるまでｒｔで２時間撹拌した。この溶液が透明になったら、フラスコ＃１を０℃に再冷却し、フラスコ＃２の中身をカニューレをとおして添加した。添加後、混合物をｒｔに再び温め、２時間撹拌した。
【０３３３】
混合物を氷および水(１Ｌ)の注意深い添加により反応停止させ、続いてＥｔＯＡｃ(３×５００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し(１Ｌ)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２−(４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシリデン)アセテートを９７％収率で白色固体として得た。
【０３３４】
【化１１３】
2017525753.tif 000114
(ｔｒａｎｓ)−エチル２−４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセテートおよび(ｃｉｓ)−エチル２−４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセテート：エチル２−(４−(４−ヒドロキシフェニル)−シクロヘキシリデン)アセテート(９.７４ｇ、３５.８mmol)のＥｔＯＡｃ(１８０mL)溶液に、１０％パラジウム／炭素(０.９７４ｇ)を添加した。溶液を水素ガスで５分バブリングし、蓋し、水素バルーン下１６時間撹拌した。混合物をセライトプラグで濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(８mL／１０mL)から再結晶させた。固体を濾過により単離して、純粋ｔｒａｎｓ異性体を得た。濾液を減圧下濃縮して、２：１比のｃｉｓ：ｔｒａｎｓジアステレオマーの固体を得た。
【０３３５】
【化１１４】
2017525753.tif 000115
(ｃｉｓ)−２−４−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸：(ｃｉｓ)−エチル２−４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセテートを利用する一般法Ｇを使用して、(ｃｉｓ)−２−(４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)酢酸を得た。(ｃｉｓ)−２−(４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)酢酸(３.０ｇ、１２.８mmol)のＤＭＦ(１００mL)の溶液にイミダゾール(２.１８ｇ、３２.０mmol)を添加した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(４.０５ｇ、２６.９mmol)を少しずつ添加した。混合物をｒｔにゆっくり温め、ｒｔで１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(１００mL)を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、無色油状物を得た。無色油状物をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、固形Ｋ２ＣＯ３(２.６ｇ、１８.８mmol)を添加した。混合物を１６時間撹拌し、水(６mL)を添加し、続いて１時間撹拌した。溶液のｐＨをｐＨ約７になるまで０.２Ｎ  ＨＣｌを使用して調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製混合物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、(ｃｉｓ)−２−４−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸を単離した。
【０３３６】
【化１１５】
2017525753.tif 000116
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：
【０３３７】
【化１１６】
2017525753.tif 000117
一般法Ｈ、Ｋを使用し、(ｃｉｓ)−２−４−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸(１.５０ｇ)および３−クロロアニリン(０.５５mL)を一般法Ｈで用いて製造して、(ｃｉｓ)−２−(４−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)シクロヘキシル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)エタンチオアミドを得た。
【０３３８】
【化１１７】
2017525753.tif 000118
(ｃｉｓ)−２−(４−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)シクロヘキシル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)エタンチオアミド(１８０mg、０.３８０mmol)のＴＨＦ(１.３mL)溶液に、０℃でＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.４１８mL)を添加した。混合物をｒｔに温め、ｒｔで３時間撹拌した。混合物を水(１mL)をゆっくり添加することにより反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)エタンチオアミドを得た。
【０３３９】
【化１１８】
2017525753.tif 000119
一般法ＬおよびＭを使用した。一般法Ｍは３０当量のヒドロキシルアミン溶液(５０重量％)を用い、混合物を５０℃で加熱した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(３０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.08 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 2.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 8H) ppm. m/z 359.2 (M+H)+
【０３４０】
【化１１９】
2017525753.tif 000120
(ｃｉｓ)−メチル２−４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセテート：(Ｃｉｓ)−２−(４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)酢酸(１.７ｇ、７.２５mmol)をメタノール(１５mL)および１滴の濃硫酸に溶解した。混合物を１６時間加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、飽和重炭酸塩水溶液を混合物のｐＨが約７となるまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(ｃｉｓ)−メチル２−４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセテートを淡黄色固体として得た。
【０３４１】
【化１２０】
2017525753.tif 000121
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(４−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミドおよび(ｔｒａｎｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(４−モルホリノ−フェニル)シクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して、(ｃｉｓ)−メチル２−４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセテート(３００mg)および３,４−ジフルオロアニリン(０.３６mL)を一般法Ｊで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(３０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を２：１  ｃｉｓ：ｔｒａｎｓジアステレオマー比の白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 2.46 - 2.18 (m, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 3H), 1.57-1.51 (m, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.17 - 0.98 (m, 1H) ppm. m/z 361.2 (M+H)+
【０３４２】
【化１２１】
2017525753.tif 000122
メチル２−(４−(４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)シクロヘキシル)アセテート：０℃の(ｃｉｓ)−メチル２−４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセテート(１.５ｇ、６.０４mmol)のジクロロメタン(３０mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.２２mL、７.２５mmol)を添加した。混合物を０℃で２０分撹拌し、トリエチルアミン(２.１mL、１５.１mmol)を２０分かけて滴下した。この間、混合物の色は赤色、続いて黒色に変わった。混合物を０℃で９０分維持し、ｒｔに温め、ｒｔで１６時間撹拌した。混合物を水(２０mL)の添加により注意深く反応停止させた。混合物をジクロロメタン(３×２０mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸塩水溶液(２０mL)および塩水(２０mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、生成物をｃｉｓ：ｔｒａｎｓジアステレオマーの２：１混合物として黄色油状物として得た。
【０３４３】
【化１２２】
2017525753.tif 000123
メチル２−(４−(４−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)アセテート：封管中で、メチル２−(４−(４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)シクロヘキシル)アセテート(７６０mg、２.０mmol、２：１ｄｒ)、モルホリン(０.２２mL、２.６mmol)、酢酸パラジウム(４４mg、０.２０mmol)、Ｘｐｈｏｓ(９６mg、０.２０mmol)、炭酸セシウム(６５２mg、２.０mmol)およびトルエン(１０mL)を合わせた。この混合物をＮ２(ｇ)で１０分脱気し、続いて１１６℃で１６時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、セライトプラグで濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(２０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、単離メチル２−(４−(４−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)アセテートを２：１  ｃｉｓ：ｔｒａｎｓジアステレオマー比で淡黄色固体として得た。
【０３４４】
【化１２３】
2017525753.tif 000124
２−(４−(４−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)酢酸塩酸塩：丸底フラスコにメチル２−(４−(４−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)アセテート(６５０mg、２.０５mmol)およびエタノール(７mL)を仕込んだ。水酸化リチウム(６１mg、２.５６mmol)を水(３mL)に溶解し、エタノール溶液に添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、水酸化リチウム(１mL水中４０mg)を添加し、混合物を７０℃でさらに３時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ(Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ)でｐＨ約２に酸性化した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を橙色泡状物として得た。
【０３４５】
【化１２４】
2017525753.tif 000125
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(４−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用し、２−(４−(４−モルホリノフェニル)シクロヘキシル)酢酸塩酸塩(１５０mg)および３−クロロアニリン(０.０８mL)を一般法Ｉで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 4H), 6.95 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 4H), 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 8H) ppm. m/z 428.2 (M+H)+
【０３４６】
【化１２５】
2017525753.tif 000126
メチル２−(４−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)アセテート：封管中で、メチル２−(４−(４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)シクロヘキシル)アセテート(１.０ｇ、２.６３mmol、２：１ｄｒ)、ジメチルアミン(ＴＨＦ中１.０Ｍ、５.２５mL、５.２６mmol)、酢酸パラジウム(５９mg、０.２６３mmol)、Ｘｐｈｏｓ(１２５mg、０.２６３mmol)、炭酸セシウム(８３７mg、２.６３mmol)およびトルエン(１２mL)を合わせた。この混合物をＮ２で１０分脱気し、続いて１１６℃で１６時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、セライトプラグで濾過した。プラグをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、シリカクロマトグラフィー(２０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)。表題化合物を２：１  ｃｉｓ：ｔｒａｎｓジアステレオマー比の透明油状物として単離した。
【０３４７】
【化１２６】
2017525753.tif 000127
２−４−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸塩酸塩：丸底フラスコにメチル２−(４−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)アセテート(６００mg、２.１８mmol)およびエタノール(８mL)を仕込んだ。水酸化リチウム(１５７mg、６.５４mmol)を水(３mL)に溶解し、エタノール溶液に添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ(Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ)でｐＨ約２に酸性化した。減圧下濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３４８】
【化１２７】
2017525753.tif 000128
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(４−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドおよび(ｔｒａｎｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(４−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用し、２−４−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸塩酸塩(３００mg)および３,４−ジフルオロアニリン(０.２０mL)を一般法Ｉで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(２０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を２：１  ｃｉｓ：ｔｒａｎｓジアステレオマー比の白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.22 - 6.98 (m, 4H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 2.90 - 2.88 (m, 6H), 2.44 - 2.22 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 5H), 1.37 - 1.26 (m, 1H, マイナージアステレオマー), 1.09 - 0.95 (m, 1H, マイナージアステレオマー)。
【０３４９】
【化１２８】
2017525753.tif 000129
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドおよび(ｔｒａｎｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)−シクロヘキシル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用し、２−４−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸塩酸塩(３００mg)および３−クロロアニリン(０.２１mL)を一般法Ｉで用いて製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(２０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を２：１  ｃｉｓ：ｔｒａｎｓジアステレオマー比の白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.01 (m, 4H), 6.96 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 6H), 2.54 - 2.25 (m, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 5H), 1.38 - 1.27 (m, 1H, マイナージアステレオマー), 1.10 - 0.98 (m, 1H, マイナージアステレオマー)。
【０３５０】
【化１２９】
2017525753.tif 000130
(ｃｉｓ)−メチル２−((１,４)４−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセテート：丸底フラスコに、(ｃｉｓ)−メチル２−４−(４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセテート(１.４ｇ、５.６４mmol)、炭酸セシウム(３.２１ｇ、９.８７mmol)およびＤＭＦ(５７mL)を仕込んだ。ヨードメタン(０.４４mL、７.０４mmol)を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌した。この時間の後、混合物を０℃に冷却し、水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(０〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、(ｃｉｓ)−メチル２−((１,４)４−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセテートを無色油状物として得た。
【０３５１】
【化１３０】
2017525753.tif 000131
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｇ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用し、(ｃｉｓ)−メチル２−(４−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセテート一般法Ｇ。３−クロロアニリン(０.３２mL)を一般法Ｈで用いた。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 5H), 6.94 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 8H) ppm. m/z 373.2 (M+H)+
【０３５２】
【化１３１】
2017525753.tif 000132
メチル(ｃｉｓ)−４−(４−(２−((３,４−ジフルオロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)−シクロヘキシル)ベンゾエート：一般法Ｊを４−(４−(２−エトキシ−２−オキソエチル)シクロヘキシル)安息香酸(３２０mg)および３,４−ジフルオロアニリン(０.３３mL)で行い、４−(４−(２−((３,４−ジフルオロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキシル)安息香酸を得た。４−(４−(２−((３,４−ジフルオロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキシル)安息香酸をメタノール(１０mL)および２滴の濃硫酸に溶解した。混合物を１６時間加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、重炭酸ナトリウムの注意深い添加により塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製残渣をシリカクロマトグラフィー(２０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、(ｃｉｓ)−メチル４−(４−(２−((３,４−ジフルオロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキシル)ベンゾエートを得た。一般法Ｋ、ＬおよびＭを用い、最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 18.7, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (ddd, J = 11.1, 6.9, 2.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 3H), 2.53 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (dt, J = 16.9, 9.7 Hz, 8H) ppm. m/z 403.2 (M+H)+
【０３５３】
【化１３２】
2017525753.tif 000133
(ｃｉｓ)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：方法Ｄにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノンを用いる一般法Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭ。３−クロロアニリンを一般法Ｉで使用した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.07 - 0.81 (m, 3H), 0.78 (s, 9H) ppm. m/z 323.2 (M+H)+
【０３５４】
【化１３３】
2017525753.tif 000134
(ｃｉｓ)−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミド：方法Ｄにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノンを用いる一般法Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭ。３,４−ジフルオロアニリンを一般法Ｉで使用した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.18 - 7.00 (m, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 2.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.07 - 0.82 (m, 3H), 0.79 (s, 9H) ppm. m/z 325.3 (M+H)+
【０３５５】
【化１３４】
2017525753.tif 000135
(ｃｉｓ)−メチル４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート：一般法Ｄ、ＥおよびＪを使用し、一般法Ｄにおいて４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を用いた。一般法Ｅは触媒として酸化白金を用い、混合物を３日、ｒｔで撹拌した。３−クロロアニリンを一般法Ｊにおいて使用して、４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボン酸を得た。４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(１.２３ｇ、４.１６mmol)に、メタノール(２５mL)および５滴の濃硫酸を添加した。混合物を１６時間加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(２５mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、(ｃｉｓ)−メチル４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレートを得た。
【０３５６】
【化１３５】
2017525753.tif 000136
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)エタンチオアミド：一般法Ｋを(ｃｉｓ)−メチル４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレートを用いて使用して、(ｃｉｓ)−メチル４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレートを得た。(Ｃｉｓ)−メチル４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート(１１０mg、０.３４mmol)をＴＨＦ(２mL)に溶解し、０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中２.５Ｍ、０.５４mL、１.３５mmol)を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(２５mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)エタンチオアミドを得た。
【０３５７】
【化１３６】
2017525753.tif 000137
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法ＬおよびＭを使用して、表題化合物を(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)シクロヘキシル)エタンチオアミドから製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(３０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 2.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.23 - 1.01 (m, 9H) ppm. m/z 325.2 (M+H)+。
【０３５８】
【化１３７】
2017525753.tif 000138
(ｃｉｓ)−メチル−４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート：一般法Ｋ、ＬおよびＭを使用して表題化合物を(ｃｉｓ)−メチル４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレートから製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 5H), 1.26 - 1.15 (m, 2H) ppm
【０３５９】
【化１３８】
2017525753.tif 000139
(ｃｉｓ)−メチル４−(２−((４−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート：一般法Ｄ、ＥおよびＪを使用し、方法Ｄにおいて４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を用いた。一般法Ｅは触媒として酸化白金を用い、混合物の撹拌はｒｔで３日であった。一般法Ｊは４−クロロアニリンを使用して、４−(２−((４−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボン酸を得た。４−(２−((４−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(１.４ｇ、４.１６mmol)のジクロロメタン(２５mL)およびメタノール(２５mL)溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(ジエチルエーテル中２.０Ｍ、４.７３mL)を滴下した。混合物を１５分、ｒｔで撹拌し、シリカゲルを添加した。混合物を減圧下濃縮し、シリカクロマトグラフィー(１５〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、(ｃｉｓ)−メチル４−(２−((４−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０３６０】
【化１３９】
2017525753.tif 000140
(ｃｉｓ)−メチル−４−(２−((４−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート：一般法Ｋ、ＬおよびＭを使用して、表題化合物を(ｃｉｓ)−メチル４−(２−((４−クロロフェニル)アミノ)−２−オキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレートから製造した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 5H), 1.25 - 1.11 (m, 2H) ppm
【０３６１】
【化１４０】
2017525753.tif 000141
４−((ｃｉｓ)−２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)−Ｎ−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド：一般法Ｊを、(ｃｉｓ)−メチル４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)シクロヘキサン−１−カルボキシレート(１１０mg)およびアニリン(０.１２mL)を使用して行い、(ｃｉｓ)−４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−チオキソエチル)−Ｎ−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを得て、これを続いて一般法ＬおよびＭに付した。最終生成物をシリカクロマトグラフィー(１０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.14 (m, 5H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 6.93 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 4H) ppm. m/z 386.2 (M+H)+
【０３６２】
【化１４１】
2017525753.tif 000142
(ｃｉｓ)−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。一般法Ｅはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシリデン)アセテートおよびＤｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／Ｃ(１０重量％)を使用した。一般法Ｇはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセテートを使用した。一般法Ｉは２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸および４−メトキシアニリン(２当量)を使用した。一般法ＫはＮ−(４−メトキシフェニル)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトアミドを使用した。所望の(ｃｉｓ)−異性体をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して最初に溶出する異性体として単離した。ＥおよびＺの混合物が、ＮＭＲをＤＭＳＯ−ｄ６でとったとき観察された。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.39 (s, 0.7H), 8.92 (s, 0.3H), 7.65 (s, 0.3H), 7.52 (s, 0.7H), 7.38-7.25 (m, 0.7H), 7.19-7.30 (m, 2.7H), 7.08-7.17 (m, 2.3H), 6.97-7.03 (m, 1.3 H), 6.81-6.87 (m, 1.3H), 6.71-6.77 (m, 0.7H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.47-2.53 (m, 1.3H), 2.33-2.44 (m, 0.7H), 2.31 (d, J=7.7Hz, 1.3 H) 2.20-2.30 (m, 0.3H), 1.74-1.88 (m, 0.7H), 1.63-1.74 (m, 0.7H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.33-1.50 (m, 5H) ppm. m/z 339.3 (M+H)+
【０３６３】
【化１４２】
2017525753.tif 000143
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。一般法Ｅはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシリデン)アセテートおよびＤｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／Ｃ(１０重量％)を使用した。一般法Ｇはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセテートを使用した。一般法Ｉは２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸および３−フルオロ４−メトキシアニリン(２当量)を使用した。一般法ＫはＮ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトアミドを使用した。所望の(ｃｉｓ)−異性体をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して最初に溶出する異性体として単離した。m/z 357.3 (M+H)+
【０３６４】
【化１４３】
2017525753.tif 000144
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。一般法Ｅはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシリデン)アセテートおよびＤｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／Ｃ(１０重量％)を使用した。一般法Ｇはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセテートを使用した。一般法Ｉは２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸および３,５−ジフルオロ−４−メトキシアニリン(２当量)を使用した。一般法ＫはＮ−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトアミドを使用した。所望の(ｃｉｓ)−異性体をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して最初に溶出する異性体として単離した。m/z 375.3 (M+H)+
【０３６５】
【化１４４】
2017525753.tif 000145
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。一般法Ｅはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシリデン)アセテートおよびＤｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／Ｃ(１０重量％)を使用した。一般法Ｇはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセテートを使用した。一般法Ｉは２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸および４−トリフルオロメチルアニリン(２当量)を使用した。一般法ＫはＮ−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトアミドを使用した。所望の(ｃｉｓ)−異性体をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して最初に溶出する異性体として単離した。ＥおよびＺの混合物が、ＮＭＲをＤＭＳＯ−ｄ６でとったとき観察された。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.98 (s, 0.25H), 9.44 (s, 0.75H), 8.38 (s, 0.75H), 8.29 (s, 0.25H), 7.64-7.69 (m, 1.6H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 3.5H), 7.08-7.18 (m, 1.9H), 2.48-2.60 (m, 3H), 2.38-2.48 (m, 0.25H), 2.18-2.28 (m, 0.75H), 1.75-1.90 (m, 1.75H), 1.42-1.64 (m, 6.25H) ppm. m/z 377.2 (M+H)+
【０３６６】
【化１４５】
2017525753.tif 000146
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。一般法Ｅはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシリデン)アセテートおよびＤｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／Ｃ(１０重量％)を使用した。一般法Ｇはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセテートを使用した。一般法Ｉは２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸および４−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリン(２当量)を使用した。一般法ＫはＮ−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトアミドを使用した。(ｃｉｓ)−異性体をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して最初に溶出する異性体として単離した。ＥおよびＺの混合物が、ＮＭＲをＤＭＳＯ−ｄ６でとったとき観察された。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):10.22 (s, 0.15H), 9.65 (s, 0.85H), 8.68 (s, 0.85H), 8.54 (s, 0.15H), 7.74-7.82 (m, 0.85H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 4.85H), 7.10-7.18 (m, 1.15H), 6.84-6.92 (m, 0.15H), 2.48-2.60 (m, 3H), 2.38-2.48 (m, 0.15H), 2.16-2.26 (m, 0.85H), 1.74-1.88 (m, 1.85H), 1.46-1.64 (m, 6.15H) ppm. m/z 395.2 (M+H)+
【０３６７】
【化１４６】
2017525753.tif 000147
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−フェニルシクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。一般法Ｅはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシリデン)アセテートおよびＤｅｇｕｓｓａ  Ｐｄ／Ｃ(１０重量％)を使用した。一般法Ｇはエチル２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセテートを使用した。一般法Ｉは２−(４−フェニルシクロヘキシル)酢酸および３−フルオロ４−メチルアニリン(２当量)を使用した。一般法ＫはＮ−(３−フルオロ４−メチルフェニル)−２−(４−フェニルシクロヘキシル)アセトアミドを使用した。(ｃｉｓ)−異性体をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して最初に溶出する異性体として単離した。ＥおよびＺの混合物が、ＮＭＲをＤＭＳＯ−ｄ６でとったとき観察された。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):9.67 (s, 0.35H), 9.21 (m, 0.65H), 8.02 (s, 0.65H), 7.87 (s, 0.35H), 7.51-7.57 (m, 0.65H), 7.20-7.30 (m, 3.35H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1.35H), 7.76-7.86 (m, 0.65H), 2.48-2.55 (m, 1.85H), 2.35-2.48 (m, 1.25H), 2.17-2.27 (m, 0.65H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.07-2.10 (m, 2H), 1.67-1.87 (m, 1.75H), 1.40-1.60 (m, 6.5H) ppm. m/z 341.2 (M+H)+
【０３６８】
【化１４７】
2017525753.tif 000148
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−シクロペンチル−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｎを使用して、１４３mg  (２−ニトロエチル)シクロペンタン、５８２mg、３−クロロ−４−フルオロアニリンおよび４.０mmol  ＢｕＬｉの５.０mLのＴＨＦ溶液を使用して製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を油状物として得た。m/z 271.1 (M+H+)
【０３６９】
【化１４８】
2017525753.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン−１−カルボキシレート：２−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル)酢酸(２.２９ｇ、１０mmol)溶液に、−７８℃でＢＨ３・ＳＭｅ２(１２mL、１２.０mmol、ＴＨＦ中１Ｍ)溶液を添加した。混合物をｒｔに温め、４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。１Ｍ  ＮａＯＨ溶液(２０mL)と続くＥｔＯＡｃ(３０mL)を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(４０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た、５９６ｇ、６７％。
【０３７０】
【化１４９】
2017525753.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)ピロリジン−１−カルボキシレート：一般法Ｎを使用して、８５５mg  ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−ニトロエチル)ピロリジン−１−カルボキシレート、１.７９ｇ、３−クロロアニリンおよび１４.０mmol  ＢｕＬｉの１８.０mLのＴＨＦ溶液を用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(２０〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た(１.０６ｇ、８５％収率)。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.33 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 0.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.40 (s, 9H) ppm. m/z 298.1 (M+H+)
【０３７１】
【化１５０】
2017525753.tif 000151
Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(ピロリジン−３−イル)アセトイミドアミド：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｚ)−３−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)ピロリジン−１−カルボキシレート(３５mg、０.１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５００μL)溶液に、０℃でＴＦＡ(１１４mg、１.０mmol)を添加した。混合物をｒｔに温め、４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 9.73 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.08 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H) ppm. m/z 239.1 (M+H+)
【０３７２】
【化１５１】
2017525753.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：２−(ピペリジン−４−イル)エタン−１−オール(５.０ｇ、３８.７mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ｒｔで、Ｂｏｃ２Ｏ(８.４５ｇ、３８.７mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(４０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。
【０３７３】
【化１５２】
2017525753.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：一般法Ｎを使用して、１２９mg  ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−ニトロエチル)ピペリジン−１−カルボキシレート、２５５mg、３−クロロアニリンおよび２.０mmol  ＢｕＬｉの２.５mLのＴＨＦ溶液を用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(２０〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た(１３２mg、７２％収率)。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.93 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.11-1.00 (m, 2H) ppm
【０３７４】
【化１５３】
2017525753.tif 000154
２−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｎを使用して、１００mg  １−(４−(２−ニトロエチル)ピペリジン−１−イル)エタン−１−オン、２５５mg、３−クロロアニリンおよび２.０mmol  ＢｕＬｉの２.５mLのＴＨＦ溶液を使用して製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用して精製して、所望の生成物を橙色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.10-0.99 (m, 2H) ppm. m/z 310.1 (M+H+)
【０３７５】
【化１５４】
2017525753.tif 000155
２−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｎを使用して、２３５mg  １−(４−(２−ニトロエチル)ピペリジン−１−イル)エタン−１−オン、４５９mg、３−クロロアニリンおよび３.６mmol  ＢｕＬｉの４.５mLのＴＨＦ溶液を用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(５０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を泡状物として得た(１５１mg、４５％収率)。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.36-7.30 (m, 5H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.89-2.60 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 3H), 1.19-1.02 (m, 2H) ppm. m/z 372.2 (M+H+)
【０３７６】
【化１５５】
2017525753.tif 000156
Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(１−(シクロペンタンカルボニル)ピペリジン−４−イル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｎを使用して、３６mgシクロペンチル(４−(２−ニトロエチル)ピペリジン−１−イル)メタノン、７１mg、３−クロロアニリンおよび０.５６mmol  ＢｕＬｉの０.７mLのＴＨＦ溶液を用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(５０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を褐色泡状物として得た(３９mg、４５％収率)。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 8H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.07-1.01 (m, 2H) ppm. m/z 364.2 (M+H+)
【０３７７】
【化１５６】
2017525753.tif 000157
(ｃｉｓ)−４−(４−(２−((３−クロロフェニル)アミノ)−２−(ヒドロキシイミノ)エチル)シクロヘキシル)−ベンズアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。４−(４−オキソシクロヘキシル)ベンゾニトリルを一般法Ｄで用いた。一般法Ｈはは３−クロロアニリンを使用した。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−(４−シアノフェニル)シクロヘキシル)エタンイミドチオエート(３５mg)ヒドロキシルアミン溶液(６１μL)、ＥｔＯＨ(５００mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 4.88-4.81 (br s, 2H), 2.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 11H) ppm. m/z 386.2 (M+H+)
【０３７８】
【化１５７】
2017525753.tif 000158
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−イソプロピルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。４−イソプロピルシクロヘキサン−１−オンを一般法Ｄで用いた。３−クロロアニリンを一般法Ｊで使用した。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−イソプロピルシクロヘキシル)エタンイミドチオエート(１１０mg)、ヒドロキシルアミン溶液(２２７μL)およびＥｔＯＨ(３.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(５〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.05 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.46-1.20 (m, 9H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.88-0.85 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ppm. m/z 309.2 (M+H+)
【０３７９】
【化１５８】
2017525753.tif 000159
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−イソプロピルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。４−イソプロピルシクロヘキサン−１−オンを一般法Ｄで用いた。３,４−ジフルオロアニリンを一般法Ｊで使用した。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(４−イソプロピルシクロヘキシル)エタンイミドチオエート(１１１mg)、ヒドロキシルアミン溶液２２７μLおよびＥｔＯＨ(３.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.11 (dt, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (ddd, J = 11.3, 6.9, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dddd, J = 8.8, 3.9, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 5H), 1.27-1.17 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ppm. m/z 311.3 (M+H+)
【０３８０】
【化１５９】
2017525753.tif 000160
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−イソプロピルシクロヘキシル)アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。４−イソプロピルシクロヘキサン−１−オンを一般法Ｄで用いた。４−クロロアニリンを一般法Ｊで使用した。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(４−イソプロピルシクロヘキシル)エタンイミドチオエート(８１mg)、ヒドロキシルアミン溶液(１６７μL)およびＥｔＯＨ(２.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.29-7.26 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.43 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.38-1.30 (m, 6H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ppm. m/z 309.2 (M+H+)
【０３８１】
【化１６０】
2017525753.tif 000161
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。４−トリフルオロメチルシクロヘキサン−１−オンを一般法Ｄで用いた。３,４−ジフルオロアニリンを一般法Ｊで使用した。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)エタンイミドチオエート(１０５mg)、ヒドロキシルアミン溶液(２００μL)およびＥｔＯＨ(３.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.12 (dt, J = 9.9, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (ddd, J = 11.2, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (dddd, J = 8.8, 3.9, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.59 (tq, J = 11.5, 4.0 Hz, 3H), 1.53-1.38 (m, 5H) ppm. m/z 337.2 (M+H+)
【０３８２】
【化１６１】
2017525753.tif 000162
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−((１ｓ,４ｓ)−４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。４−トリフルオロメチルシクロヘキサン−１−オンを一般法Ｄにおいて使用した。３−クロロアニリンを一般法Ｊで使用した。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)エタンイミドチオエート(１０５mg)、ヒドロキシルアミン溶液(２００μL)およびＥｔＯＨ(３.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.06 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.56-1.38 (m, 6H) ppm. m/z 335.1 (M+H+)
【０３８３】
【化１６２】
2017525753.tif 000163
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。４−トリフルオロメチル−シクロヘキサン−１−オンを一般法Ｄで用いた。４−クロロアニリンを一般法Ｊで使用した。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)−シクロヘキシル)エタンイミドチオエート(８７mg)、ヒドロキシルアミン溶液(１６７μL)およびＥｔＯＨ(２.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.30-7.26 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 2.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.63-1.35 (m, 9H) ppm. m/z 335.1 (M+H+)
【０３８４】
【化１６３】
2017525753.tif 000164
(ｃｉｓ)−２−((１,１’−ビ(シクロヘキサン))−４−イル)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。(１,１’−ビ(シクロヘキサン))−４−オンを一般法Ｄにおいて使用した。４−クロロアニリンを一般法Ｊにおいて用いた。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−２−((１,１’−ビ(シクロヘキサン))−４−イル)−Ｎ−(４−クロロフェニル)エタンイミドチオエート(８４mg)、ヒドロキシルアミン溶液(８０μL)およびＥｔＯＨ(２.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.29-7.26 (m, 2H), 7.08 (br s, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 2.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69-1.58 (m, 6H), 1.36-1.01 (m, 13H), 0.87-0.77 (m, 2H) ppm. m/z 349.3 (M+H+)
【０３８５】
【化１６４】
2017525753.tif 000165
(ｃｉｓ)−２−((１,１’−ビ(シクロヘキサン))−４−イル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。(１,１’−ビ(シクロヘキサン))−４−オンを一般法Ｄで用いた。一般法Ｊは３−クロロアニリンを用いた。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−２−((１,１’−ビ(シクロヘキサン))−４−イル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)エタンイミドチオエート(９１mg)、ヒドロキシルアミン溶液(８３μL)およびＥｔＯＨ(２.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。m/z 349.3 (M+H+)
【０３８６】
【化１６５】
2017525753.tif 000166
(ｃｉｓ)−２−((１,１’−ビ(シクロヘキサン))−４−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド：一般法Ｄ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭを使用して製造した。一般法Ｄは(１,１’−ビ(シクロヘキサン))−４−オンを使用した。３,４−ジフルオロアニリンを一般法Ｊで使用した。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−２−((１,１’−ビ(シクロヘキサン))−４−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)エタンイミドチオエート(６９mg)、ヒドロキシルアミン溶液(６３μL)およびＥｔＯＨ(２.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。m/z 351.3 (M+H+)
【０３８７】
【化１６６】
2017525753.tif 000167
４−(２−ニトロエチル)ピペリジン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−ニトロエチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１２９mg、０.５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液に、０℃でＴＦＡ(５７０mg、５.０mmol)を添加した。混合物をｒｔに温め、ｒｔで８時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。
【０３８８】
【化１６７】
2017525753.tif 000168
Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(１−フェニルピペリジン−４−イル)アセトイミドアミド：一般法Ｎを使用して、４−(２−ニトロエチル)−１−フェニルピペリジン(４７mg)、３−クロロアニリン(１０２mg)、ｎ−ＢｕＬｉ(０.８mmol)およびＴＨＦ(３mL)。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)を使用する精製により、所望の生成物を黄色泡状物として得た(５０mg、７３％収率)。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.13 (ddd, J = 8.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 12.1, 2.2 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.36 (qd, J = 12.1, 3.6 Hz, 2H) ppm. m/z 172.7 (M+2H+)
【０３８９】
【化１６８】
2017525753.tif 000169
Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルペンタンイミドアミド：一般法Ｎを使用して、４−メチル−１−ニトロペンタン(１３１mg)、３,４−ジフルオロアニリン(５１６mg)、ｎ−ＢｕＬｉ(４.０mmol)およびＴＨＦ(４.０mL)を用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を赤色油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.11 (dt, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.92 (ddd, J = 11.2, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm. m/z 243.2 (M+H+)
【０３９０】
【化１６９】
2017525753.tif 000170
(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(４−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−アセトイミドアミド：(ｃｉｓ)−メチル２−((１,４)４−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル)アセテートから一般法Ｇ、Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭにより製造した。一般法Ｉ、４−クロロアニリンを使用した。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(４−(４−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−エタンイミドチオエート(５０mg)、ヒドロキシルアミン溶液(４３μL)およびＥｔＯＨ(２.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を油状物として得た。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.32-7.28 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.62-1.48 (m, 9H) ppm. m/z 373.2 (M+H+)
【０３９１】
【化１７０】
2017525753.tif 000171
(ｃｉｓ)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル)−アセトイミドアミド：
【０３９２】
【化１７１】
2017525753.tif 000172
ｃｉｓ−１−アリル−４−フェニルシクロヘキサン−１−オール(１.３０ｇ、６.０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１２mL)溶液に、２,６−ルチジン(１.６１ｇ、１５.０mmol)を添加し、混合物を０℃に冷却し、ＴＢＳＯＴｆ(２.３８ｇ、９.０mmol)を滴下した。混合物をｒｔに温め、６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)を添加した。二相混合物を１０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、(((ｃｉｓ)−１−アリル−４−フェニルシクロヘキシル)オキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシランを油状物として得た(１.８７ｇ、９４％収率)。
【０３９３】
【化１７２】
2017525753.tif 000173
(((ｃｉｓ)−１−アリル−４−フェニルシクロヘキシル)オキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(３３１mg、１.０mmol)のジオキサン／水(３：１、５.０mL)溶液に、２,６−ルチジン(１１４mg、２.０mmol)、ＮａＩＯ４(８５６mg、４.０mmol)およびＯｓＯ４溶液(１００μL、４重量％水溶液)を添加した。混合物の色は暗色となり、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液(２０mL)を添加し、得られたスラリーをｒｔで１５分撹拌した。ＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２−((ｃｉｓ)−１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキシル)アセトアルデヒドを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９４】
【化１７３】
2017525753.tif 000174
２−((ｃｉｓ)−１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキシル)−アセトアルデヒド(３３１mg、１.０mmol)のｔＢｕＯＨ(１０mL)溶液に、シクロヘキセン(１.６４ｇ、２０mmol)、ＮａＨ２ＰＯ４(８４０mg、７.０mmol)およびＮａＣｌＯ２(９０４mg、１０mmol)を添加した。混合物をｒｔに温め、３０分撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液(２０mL)を添加した。得られたスラリーを１５分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２−((ｃｉｓ)−１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキシル)酢酸を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９５】
【化１７４】
2017525753.tif 000175
一般法Ｉ、Ｋ、ＬおよびＭを使用した。３−クロロアニリンおよび２−((ｃｉｓ)−１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキシル)酢酸を一般法Ｉで用いた。一般法Ｍはメチル(ｃｉｓ)−２−(１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキシル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)エタンイミドチオエート(１６１mg)、２２０μLヒドロキシルアミン溶液およびＥｔＯＨ(３.０mL)を使用した。シリカゲルクロマトグラフィー(５〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、２−((ｃｉｓ)−１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキシル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドを白色泡状物として得た。
【０３９６】
【化１７５】
2017525753.tif 000176
２−((ｃｉｓ)−１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキシル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド(７２mg、０.１５mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液に、０℃でＴＢＡＦ溶液(１Ｍ、１８０μL、０.１８mmol)を添加した。混合物をｒｔに温め、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(２５mL)で希釈し、シリカ(２ｘ２cmプラグ)で濾過し、さらに１００mLのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。(４６mg、８５％)。1H-NMR (400MHz; CDCl3):δ 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.97 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.44 (tt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 5H), 1.10 (qd, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H) ppm. m/z 359.2 (M+H+)
【０３９７】
【化１７６】
2017525753.tif 000177
Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−(２,３,４,５−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル)アセトイミドアミド
【０３９８】
【化１７７】
2017525753.tif 000178
８−フェニル−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オール(１.７４ｇ、７.４３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)溶液に、０℃で２,６−ルチジン(１.１９ｇ、１１.９mmol)を添加し、続いてＴＢＳＯＴｆ(２.９３ｇ、１１.１mmol)を滴下した。得られた混合物をｒｔに温め、６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液(７５mL)を添加した。二相混合物を１０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル((８−フェニル−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)オキシ)シランを油状物として得た(１.６９ｇ、６５％収率)。
【０３９９】
【化１７８】
2017525753.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル((８−フェニル−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)オキシ)シラン(１７.４mg、０.０５mmol)のアセトン(０.５mL)溶液に、ＨＣｌ水溶液(１Ｍ、０.５mL、０.５mmol)を添加した。混合物を１６時間買う判した。ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキサン−１−オンを油状物として得た。
【０４００】
【化１７９】
2017525753.tif 000180
４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキサン−１−オンを、２−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキシル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)アセトアミドに一般法ＤおよびＦを用いて変換した。
【０４０１】
【化１８０】
2017525753.tif 000181
２−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−４−フェニルシクロヘキシル)−Ｎ−(３−クロロフェニル)アセトアミド(１０５mg、０.２３mmol)のＰｈＭｅ(１.２mL)溶液に、ローソン試薬(５１mg、０.１３mmol)を添加した。不均質混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−(２,３,４,５−テトラヒドロ−[１,１’−ビフェニル]−４−イル)エタンチオアミドを固体として得た(４０mg)。
【化１８１】
2017525753.tif 000182
【０４０２】
一般法ＬおよびＭを使用して製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(５〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。m/z 341.2 (M+H+)
【０４０３】
生物学的実施例
特定の化合物を、上記と同様のＩＤＯ酵素活性アッセイで評価した。結果を表１に提供する。
【表１】
2017525753.tif 000183
【表２】
2017525753.tif 000184
【表３】
2017525753.tif 000185
【０４０４】
さらなる化合物および活性を図２Ａ〜２Ｈに示す。
【０４０５】
本発明の特定の態様を、本発明の実施するために発明者が知る最良の方法を含み、ここに記載する。前記を読み、開示の態様からの逸脱が当分野で働く人には明らかとなるであろうし、当業者は適宜そのような変更を用い得ると予測される。したがって、本発明は、ここに具体的に記載する以外に実施され、本発明は、添付する特許請求の範囲に記載した主題の全ての修飾および均等物を適応される法律が許す限り含むことを意図する。さらに、全ての可能なバリエーションでの上記要素のあらゆる組み合わせが、ここで特に断らない限りまたは文脈に反しない限り、本発明に包含させる。
【０４０６】
本明細書における全ての刊行物、特許出願、受託番号および他の言及は、引用により、個々の刊行物または特許出願が具体的におよび個々に引用により包含されると言及されているのと同程度にここに包含される。
【図１】
2017525753.tif 000197
【図２Ａ】
2017525753.tif 000198
【図２Ｂ】
2017525753.tif 000199
【図２Ｃ】
2017525753.tif 000200
【図２Ｄ】
2017525753.tif 000201
【図２Ｅ】
2017525753.tif 000202
【図２Ｆ】
2017525753.tif 000203
【図２Ｇ】
2017525753.tif 000204
【図２Ｈ】
2017525753.tif 000205
【国際調査報告】
2017525753.tif 000206