(57)【要約】  本発明は、１，１，１−トリフルオロアセトンから、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンを調製する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステップＳｔｅｐＳ１を含む、式（Ｉ）
【化１】
2017518977.tif 000010
の化合物の調製方法であって、ステップＳｔｅｐＳ１が反応ＲｅａｃＳ１を含み、反応ＲｅａｃＳ１が、式（ＩＶ）の化合物の存在下における式（ＩＩ）の化合物と１，１，１−トリフルオロアセトンとの反応であり、
【化２】
2017518977.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される。］、
方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素およびＣ１−２アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
化合物（ＩＩ）のモル量が、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して、１から２０倍である、請求項１から３の一項以上に記載の方法。
【請求項５】
化合物（ＩＶ）のモル量が、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して、２から６０倍である、請求項１から４の一項以上に記載の方法。
【請求項６】
反応ＲｅａｃＳ１が、触媒ＣａｔＳ１の存在下において行われ、
触媒ＣａｔＳ１が、トリフルオロ酢酸、硫酸、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＢＦ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２からなる群から選択される、
請求項１から５の一項以上に記載の方法。
【請求項７】
触媒ＣａｔＳ１のモル量が、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して、０．００１から２倍である、請求項１から６の一項以上に記載の方法。
【請求項８】
反応ＲｅａｃＳ１が、０℃から２５０℃の温度で行われる、請求項１から７の一項以上に記載の方法。
【請求項９】
反応ＲｅａｃＳ１の反応時間が、１０分間から７２時間である、請求項１から８の一項以上に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，１，１−トリフルオロアセトンから、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンを調製する方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の、４−アルコキシおよび４−アリールオキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンは、フッ素化複素環の調製にとって重要な合成中間体である。
【０００３】
２−トリフルオロメチルピリジンおよび６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体は、生物活性化合物の調製のための中間体である。例えば、ＷＯ００／３９０９４Ａ１は、除草剤としてのトリフルオロメチルピリジンを開示しており、ＷＯ２００６／０５９１０３Ａ２は、医薬品、化学品および農業化学品の生成における中間体としてのトリフルオロメチルピリジンを開示しており、ＷＯ２００８／０１３４１４Ａ１は、バニロイド受容体アンタゴニストとしてのトリフルオロメチルピリジンを開示しており、ＷＯ２０１２／０６１９２６Ａ１は、カルシウムチャネル遮断薬としてのトリフルオロメチルピリジンを開示している。
【０００４】
ＷＯ２００５／０２６１４９Ａ、ＤＥ２４２９６７４ＡおよびＥＰ５１２０９Ａは、本発明において使用されるある特定の前駆体を開示している。
【０００５】
６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の調製のための一般的な経路は、Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９７、４６、１２９−１３２頁によって初めて報告され、以来、他によっては僅かしか修正されていない。一般的な合成ストラテジーを、スキーム１に要約する。
【０００６】
【化１】
2017518977.tif 000002
【０００７】
この経路は、６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の大規模製造にとって不都合な点を有する。これは、エチルビニルエーテルがかなり可燃性であり、それ故に取り扱いが難しく、またトリフルオロアセチル化エノールエーテルおよびトリフルオロアセチル化エナミン中間体は不安定であり、長時間保存することができないためである。また、大部分のビニルエーテルは変異原性である。
【０００８】
ＵＳ２０１３００７９３７７は、新規なバニロイド受容体リガンドの合成のための、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの使用およびそのビニルエーテルからの調製について記載している。
【０００９】
ＵＳ２０１２０１０１３０５は、ビニルエーテルおよびトリフルオロアセチルクロリドからの４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの調製について開示している。
【００１０】
ＵＳ２０１４００５１８９２Ａ１は、トリフルオロアセチルクロリドをエチルビニルエーテルと反応させ、その後、得られた塩素化中間体を熱分解することによる、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの調製方法について開示している。この方法の不都合な点は、塩化水素を形成することから、腐食性であり、且つ、保存するのに難がある生成物になってしまうことである。
【００１１】
ＷＯ２００４／０７８７２９Ａ１は、とりわけ、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンからの式（Ｘａ）
【００１２】
【化２】
2017518977.tif 000003
の化合物の調製について開示しており、実施例Ｐ２の１８ページにおいて、式（Ｘ−１）
【００１３】
【化３】
2017518977.tif 000004
の化合物の調製のための４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの使用について開示している。
【００１４】
式（Ｘａ）の化合物および式（Ｘ−１）の化合物は、除草剤の調製のための中間体である。
【００１５】
４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンへの全ての公知の経路は、ビニルエーテルとトリフルオロアセチルクロリドまたは無水トリフルオロ酢酸との反応に基づいており、そうすると１等量のＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸が副生成物として形成され、この副生成物は通常、酸によって媒介される生成物の分解を防止するために、塩基の添加によって捕捉されねばならない。４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの大規模な製造のためのこの合成ストラテジーのさらなる不都合な点は、ビニルエーテルがかなりの可燃性であり、且つ、突然変異誘発性であることである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２０００／３９０９４号
【特許文献２】国際公開第２００６／０５９１０３号
【特許文献３】国際公開第２００８／０１３４１４号
【特許文献４】国際公開第２０１２／０６１９２６号
【特許文献５】国際公開第２００５／０２６１４９号
【特許文献６】独国特許出願公開第２４２９６７４号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第５１２０９号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１３００７９３７７号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１２０１０１３０５号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１４００５１８９２号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００４／０７８７２９号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９７、４６、１２９−１３２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの、改善された調製方法に対するニーズがあった。この方法は、問題となるトリフルオロアセチルクロリドおよびエチルビニルエーテルを使用しないことである。この必要性は、以下で概説される本発明の方法によって満たされた。
【００１９】
従来技術と比較して、本発明の方法はいくつかの利点を提供する。本方法によれば、塩化水素の形成がなく、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンを得ることができる。酢酸、酢酸エチルおよびギ酸エチルのみが副生成物として形成され、耐塩酸性でない反応器の使用が可能となる。重要なことに、問題となるビニルエーテルは必要とされない。また、本発明の方法は、１つの合成ステップしか含まず、それ故にＵＳ２０１４００５１８９２Ａ１において開示されている２ステップの手順よりもコストがかからない。
【００２０】
以下の文章において、別途明言されない限り、
周囲圧力は、天候によるが通常１バールであり；
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩを意味し；
アルキルは、直鎖または分岐アルキルを意味し、アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられ；
環状アルキルまたはシクロアルキルとしては、シクロ脂肪族、ビシクロ脂肪族および三環式脂肪族残基が挙げられ、「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられ；
アルコキシは、アルキル−Ｏ、すなわち脂肪族アルコールから酸素に結合する水素を除去することで得られる基を意味し；
（アルコキシ）アルコキシは、中のアルキル基が１つの別のアルコキシ基で置換されているアルコキシ基を指し、（アルコキシ）アルコキシの例としては、式ＭｅＯ−ＣＨ２−Ｏ−で表されるメトキシメトキシ、式ＭｅＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で表される２−（メトキシ）エトキシおよび式（Ｃ３Ｈ５）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で表される２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシが挙げられ；
Ａｃは、アセチルであり；
ｔＢｕは、第三級ブチルであり；
シアヌル酸クロリドは、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンであり；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり；
ＤＡＢＣＯは、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを意味し；
ヘミアセタールは、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールの、ケトンまたはアルデヒドとの付加体を指し、ヘミアセタールはまた、水をエノールエーテルに添加した際にも生じる場合があり、例えば、メタノールの１，１，１−トリフルオロアセトンとのヘミアセタールは、Ｆ３Ｃ−Ｃ（ＯＨ）（ＯＣＨ３）−ＣＨ３であり、
ヘキサンは、異性体のヘキサンの混合物であり；
水和物は、ケトンまたはアルデヒドとの水の付加体を指し、例えば、１，１，１−トリフルオロアセトンの水和物は、Ｆ３Ｃ−Ｃ（ＯＨ）２−ＣＨ３であり；
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり；
ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり；
スルファミン酸は、ＨＯ−ＳＯ２−ＮＨ２であり；
Ｔｅｍｐは、温度であり；
ＴｒｉＦＡは、１，１，１−トリフルオロアセトンであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
トリフルオロアセトンは、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンであり；
キシレンは、１，２−ジメチルベンゼン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジメチルベンゼンまたはそれらの混合物である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の主題は、ステップＳｔｅｐＳ１を含む、式（Ｉ）：
【００２２】
【化４】
2017518977.tif 000005
の化合物の調製方法であって、ステップＳｔｅｐＳ１が反応ＲｅａｃＳ１を含み、反応ＲｅａｃＳ１が、式（ＩＶ）の化合物の存在下における式（ＩＩ）の化合物と１，１，１−トリフルオロアセトンとの反応であり、
【００２３】
【化５】
2017518977.tif 000006
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される、
方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
式（ＩＩ）の化合物、１，１，１−トリフルオロアセトンおよび式（ＩＶ）の化合物は、任意の順番で、反応ＲｅａｃＳ１のために混合することができる。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択され、
さらにより好ましくは、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；
特に、Ｒ１はエチルである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素およびＣ１−２アルキルからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素およびメチルからなる群から選択され；
さらにより好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはメチルであり；
特に、Ｒ４およびＲ５はメチルである。
【００２７】
好ましくは、化合物（ＩＩ）のモル量は、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して１から２０倍であり、より好ましくは１から１０倍であり、さらにより好ましくは１から６倍である。
【００２８】
好ましくは、化合物（ＩＶ）のモル量は、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して２から６０倍であり、より好ましくは２から２０倍であり、さらにより好ましくは２から１０倍である。
【００２９】
反応ＲｅａｃＳ１は、触媒ＣａｔＳ１の存在下において行うことができ；
触媒ＣａｔＳ１は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＢＦ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２からなる群から選択され；
好ましくは、触媒ＣａｔＳ１は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２からなる群から選択され；
より好ましくは、触媒ＣａｔＳ１は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、触媒ＣａｔＳ１は、トリフルオロ酢酸、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３ＯＥｔ２およびＭｇＣｌ２からなる群から選択される。
【００３０】
好ましくは、触媒ＣａｔＳ１のモル量は、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して０．００１から２倍であり、より好ましくは０．００５から１倍であり、さらにより好ましくは０．０１から０．５倍である。
【００３１】
好ましくは、反応ＲｅａｃＳ１は、０℃から２５０℃、より好ましくは２０℃から２００℃、さらにより好ましくは６０℃から１５０℃の温度で行われる。
【００３２】
好ましくは、反応ＲｅａｃＳ１は、周囲圧力から１５０バール、より好ましくは周囲圧力から１００バール、さらにより好ましくは周囲圧力から７０バールの圧力で行われる。
【００３３】
好ましくは、反応ＲｅａｃＳ１の反応時間は、１０分間から７２時間、より好ましくは１時間から４８時間、さらにより好ましくは２時間から２４時間である。
【００３４】
反応（ＲｅａｃＳ１）は、溶媒中で行うことができ；
好ましくは、この溶媒は溶媒（ＳｏｌｖＳ１）であり、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、３−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、３−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、スルホラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、クロロベンゼンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、クロロベンゼンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００３５】
好ましくは、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）の重量は、１，１，１−トリフルオロアセトンの重量の、０．１から１００倍であり、より好ましくは１から５０倍であり、さらにより好ましくは１から２５倍である。
【００３６】
反応ＲｅａｃＳ１の後、いかなる触媒ＣａｔＳ１も濾過によって除去することができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、任意の従来型の方法、例えば減圧下での蒸留によってまたは結晶化によって、反応ＲｅａｃＳ１後に単離することができる。好ましくは、いかなる揮発性副生成物も留去され、残留物は精製されるか、またはさらに精製しないで使用される。
【実施例】
【００３８】
［実施例１］
１，１，１−トリフルオロアセトン（０．８０ｍｌ、８．９３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．２３ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．５３ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、閉鎖バイアル中で、１４０℃で１６時間撹拌した。
【００３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による試料分析によって、使用した１，１，１−トリフルオロアセトンに関して、６５％の収率で式（１）
【００４０】
【化６】
2017518977.tif 000007
の化合物が形成されたことが示された。
【００４１】
［実施例２から５］
実施例２から５を、表１に示されるいくつかのの差異を伴って、実施例１と同様に行った。
【００４２】
【表１】
2017518977.tif 000008
【００４３】
［実施例６］
１，１，１−トリフルオロアセトン（０．２０ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１．０ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．６ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、閉鎖バイアル中で、１４０℃で１６時間撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）による試料分析によって、使用したトリフルオロアセトンに関して、７８％の収率で式（２）
【００４４】
【化７】
2017518977.tif 000009
の化合物が形成されたことが示された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝３．８８（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７８．０８ｐｐｍ．
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月10日(2017.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステップＳｔｅｐＳ１を含む、式（Ｉ）
【化１】
2017518977.tif 000012
の化合物の調製方法であって、ステップＳｔｅｐＳ１が反応ＲｅａｃＳ１を含み、反応ＲｅａｃＳ１が、式（ＩＶ）の化合物の存在下における式（ＩＩ）の化合物と１，１，１−トリフルオロアセトンとの反応であり、
【化２】
2017518977.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される。］、
方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素およびＣ１−２アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
化合物（ＩＩ）のモル量が、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して、１から２０倍である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
化合物（ＩＶ）のモル量が、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して、２から６０倍である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
反応ＲｅａｃＳ１が、触媒ＣａｔＳ１の存在下において行われ、
触媒ＣａｔＳ１が、トリフルオロ酢酸、硫酸、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＢＦ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２からなる群から選択される、
請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
触媒ＣａｔＳ１のモル量が、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して、０．００１から２倍である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
反応ＲｅａｃＳ１が、０℃から２５０℃の温度で行われる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
反応ＲｅａｃＳ１の反応時間が、１０分間から７２時間である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2017518977.tif 000014
2017518977.tif 000015