(57)【要約】  本発明は、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウムのための新規な結晶形態と、医療目的のためのこの形態の使用と、本発明に係るこの結晶形態を製造するための方法と、並びにこの形態を含む医薬製剤の提供に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｄ値：１３．１３１；７．９８７，７．１８６；６−５６６；６．５１２；５．３７２；３．９９４；３．６６２；３．４０６；３．２８８；３．２８３；３．２２２；３．２１５；３．１２７；２．８８９、及び
２シータ値：６．７３；１１．０７；１２．３１；１３．４８；；１３．５９；１６．４９；２２．２４；２４．２９：２６．１４；２７．１０；２７．１４；２７．６７；２７．７２；２８．５２；３０．９３
のＸ−線粉末図によって決定された結晶学値によって特徴づけられた５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の結晶形態。
【請求項２】
結晶水の含有量≦０．４％によって特徴づけられた請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
ＤＭＳＯ内の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩無水物の溶解、懸濁液が生成されるまでこの溶液の引き続きの攪拌、及びＤＭＳＯが完全に気化するまで前記懸濁液の引き続きの乾燥によって特徴づけられた請求項１または２において定義された前記結晶形態を製造するための方法。
【請求項４】
少なくとも９０℃におけるＤＭＳＯ内の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩無水物の溶解、懸濁液が生成されるまで前記温度の維持の下でこの溶液の引き続きの攪拌、及びＤＭＳＯが完全に気化するまで前記温度における前記懸濁液の引き続きの乾燥によって特徴づけられた請求項１または２において定義された結晶形態を製造するための請求項３に記載の方法。
【請求項５】
１−３００から１−３０，０００の比で、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩無水物の前記添加によって特徴づけられた請求項１または２において定義された結晶形態を製造するための請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩無水物が添加される前に、少なくとも９０℃まで加熱されるＤＭＳＯによって特徴づけられた請求項１または２において定義される結晶形態を製造するための請求項３または５に記載の方法。
【請求項７】
更なる攪拌のための最初の解離工程及び乾燥工程の後、真空を適用することによって特徴づけられた請求項１または２において定義される結晶形態を製造するための請求項３から６の何れかに記載の方法。
【請求項８】
更なる攪拌のための及び乾燥工程のための７０℃から１８９℃の温度範囲を用いることによって特徴づけられた請求項１または２において定義される結晶形態を製造するための請求項３から７の何れかに記載の方法。
【請求項９】
最初の溶解工程のためのＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ混合物の使用によって特徴づけられた請求項１または２において定義される結晶形態を製造するための請求項３から８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項１又は２に定義されている前記結晶形態を含むことによって特徴づけられた医薬製剤。
【請求項１１】
その他の有効成分、補助薬、および／又は標準療法の適用又は組み合わせによって特徴づけられた請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
薬学的に許容される賦形剤を含むことが可能であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
薬剤における予防的に又は治療的使用のための請求項１又は２において定義された５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１４】
免疫調整剤として請求項１３に記載の予防的又は治療的使用のための請求項１又は２において定義される５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１５】
過剰な免疫反応を備えた条件で、又は免疫不全の背景を備えた条件で、請求項１３又は１４に記載の予防的又は治療的使用のための請求項１又は２において定義される５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の結晶形態。
【請求項１６】
局所応用における使用のために請求項９において定義される方法によって製造される請求項１又は２において定義される５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な諸性質を備えた５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の新規な結晶形態と、同一物を含む医薬製剤と、及びこの形態を製造するための方法を提供することに関する。
【０００２】
本発明は、特に５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の新規な結晶形態を提供することに関する。
【背景技術】
【０００３】
かなり前から、免疫調節効果を有する化学的化合物は、当該分野において公知である。５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩は、またこれらの化合物に属している。この化合物は、ＥＰ１２０３５８７Ａから公知であり、そして以下の基本構造（図示しないＮａ＋）を有している。
2017537958.tif 000002
【０００４】
上記基本構造は、ルミノールとも呼ばれている。他の一般的な同義語は、３−アミノフタールヒドラジド、３−アミノフタル酸ヒドラジド、ｏ−アミノフタールヒドラジド及びｏ−アミノフタル酸ヒドラジドである。５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩は、異なった水和物で固体として結晶化することが従来から公知である。従来技術において、特にナトリウム塩（ＲＵ２１１３２２２Ｃ１）の２水和物及びナトリウム塩の３無水物、更にその混合形態（ＲＵ２２１１０３６Ｃ２）が、記載されている。更に、それらの水素化段階において部分的に異なっている５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の結晶構造は、科学的な刊行物から公知である。構造的な特性化は、カリウム塩の無水物、リチウム塩の一水和物、ルビジウム塩の無水物、セシウム塩三水和物及びナトリウム塩の６水和物のために準備される（Ｇｕｚｅｉ等（２０１３）：配位化学、６６：２１，３７２２−３７３９を参照）。ナトリウム塩のニ水和物並びに２個の多形無水物は、構造的に特徴づけられてきた。この無水物形態の双方又はすべての３個の形態のいずれかを含む混合物から特性評価が行われた（Ｒｙｂａｋｏｖ等（２０１４）：結晶学レポート、５９，３８３−３９３を参照）。
【０００５】
５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩無水和物の純粋な結晶形態は、形態Ｉ及び形態ＩＩとしてＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１に最初に記載されていた。ＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１に開示された結晶形態は、Ｄ又は２−シータ値で表現されるＸ−線粉末回折図によって特徴づけられ、「Ｄ」は面間隔を表し、そして「２−シータ」は、度単位で２−シータ角度を示している。この面間隔Ｄ（またｄ）は、２個の連続する格子面間の垂直方向の距離を記載している。ブラッグの角度シータ（θ）は、入射したＸ−線ビームが結晶の格子層で反射した結果得られた特性角度を示し、それがＸ−線回折パターンを生成する。双方のパラメータは、ブラッグの公式により、結合される。
ｎλ＝２ｄｓｉｎ（θ）
これらの特性値ｄ及びθによって、結晶は必然的に且つ充分に特徴づけられる。
【０００６】
Ｄ−値は、形態Ｉに対しては、１３，５；６，９；５，２；４，６；３，９；３，５；３，４；３，３；３，１および３，０；そして形態ＩＩに対して、１２，９；７，９；７，１；６，５；５，３；４，０；３，７；３，６；３，３及び３，２と共にＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１に開示されていた。
【０００７】
２−シータの角度は、形態Ｉに対しては、６，５；１２，７；１６，９；１９，３；２２，８；２５，８；２６，６；２７，２；２８，７及び３０，３；そして形態ＩＩに対しては、６，８；１１，２；１２，５；１３，７；１６，７；２２，４；２４，３；  ２４，９；２７，２；及び２７，８を用いて開示されていた。
【０００８】
更に、反射の相対強度が報告された。
【０００９】
ＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１は、形態Ｉ並びに形態ＩＩの双方に対する製造の数多くのかなり複雑な方法も記録している。
【００１０】
先行技術により結晶形態の物質は、可溶度、解離レート及び安定性などのそれらの物理的な緒性質おいて、異なりうることが知られているる（Ｈａｌｅｂｌｉａｎ及びＭｃＣｒｏｎｅ（１９６９）：医薬品科学ジャーナル、５８：９１１−９２９を参照）。そのような緒性質は、有効成分の薬学的な処理並びにその生物学的な利用態及び薬物動態に、かくしてその生物学的な効能に影響を与えることができる（製剤産業における多形態、Ｈｉｌｆｉｋｅｒ（Ｅｄ．）２１１−２３４でのＧｒｉｅｓｓｅｒ（２００６）を参照）。医薬品の製造のために、出発物質は安定であるが、完全なプロセスの間、固体としてその挙動において吸湿的でもそして制御可能でもないことが重要である。更に、有効成分の長期保存性を有する化学的な安定性、及び固相の安定性（相純度）は極めて重要である（製剤産業における多形態、Ｈｉｌｆｉｋｅｒ（Ｅｄ．）３８５−４０３でのＭｉｌｌｅｒ等（２００６）を参照）。最も長い可能な貯蔵時間に渡ってさえ、有効成分の物理的な緒性質は、維持されることが望ましい。これは、例えば有効成分の吸湿性、溶解度、又は初期溶解に、しかしながら相純度にも関している。
【００１１】
製薬処理及び医療的な使用にとって、所望の結晶形態の製造を信頼性よく且つ再現可能に可能にする、製造方法は、非常に重要である。結晶形態を製造する際、プロセスパラメータの小さな偏差すら、製品の結晶構造の変化を引き起こし、異なった結晶形態又は混合形態に最終的に導くことができることは、考察されるべきことである。それによって変化した諸性質は、−例えば、異なった可溶度による修正された生物学的効能は−完全なバッチの拒否に導く可能性がある。しばしば、所望の形態を製造することが全く不可能である。（Ｕｌｒｉｃｈ及びＪｏｎｅｓ（２００５）：Ｎａｃｈｒｉｃｈｔｅｎ  ａｕｓ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  ５３：１９−２３）。有効成分の相純化及び結果的に起こりうる効率性の変化に加えて、例えば、結晶形態の流出の可能性又は流量を損なうことによって、錠剤に押圧される能力のような、製剤処理のための更なる重要な緒性質が有害な影響を受けることがある。
【００１２】
５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩は、アミノフタルハイドラザイズの群に属し、そして特定の抗炎症性の、抗酸化性及び抗毒性の諸性質を備えた抗免疫性調節剤として、従来技術において記載されている（ＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１，ＵＳ６４８９３２６Ｂ１；ＥＰ０６１７０２４Ｂ１，ＵＳ５５１２５７３Ａ，ＵＳ５５４３４１０Ａ，ＵＳ７３２６６９０Ｂ２を参照）。
【００１３】
免疫調整剤は、それらの効果に依り、免疫抑制剤及び免疫刺激剤に一般的に分類される（Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  サービス  ＧｍｂＨ（２０１４）：ｗｗｗ．ｒｏｔｅｌｉｓｔｅ．ｄｅ，２０１４年９月２日にアクセスを参照）。免疫抑制ＴＮＦ  α  ブロッカー又は免疫抑制インターフェロンβ調整剤などの排他的な免疫抑制又は免疫刺激効果を有する相当する調整剤は、実際それらの作用の特定のモードのために、器官におけるかなりの好ましくない副作用を頻繁に引き起こす。ＴＮＦ  α  ブロッカーアダリマブなどの公知の免疫抑制性物質の中には、炎症性メディエ−タを特定的に禁止する。そのような治療法は、個別の炎症性メディエ−タの阻止が、複雑な免疫系となる厳しい介入であるので、重大な副作用を有することが知られている（Ｄｅｓｃｏｔｅｓ（２００８）：エキスパートオピニオン  ドラッグ  メタボ  毒物学、４：１２：１５３７−１５４９を参照）。例えば、アダリマブの場合、敗血症などの日和見感染が、しばしば生じ、時折悪性リンパ腫もまた発生する可能性がある。その結果、生物は、その機能を達成することがもはやできず、従って、バクテリア感染などの外因性及び内因性炎症刺激に適切なやり方で、自動的に且つ生理学的に反応する。かくして、例えば、ＴＮＦαブロッカーの応用は、深刻な感染の場合、禁忌を示され、これは特に敗血症及び結核に適用される。例えば、関節リュウマチの処置のために、相当する薬物療法を施す前に、ＴＢＣスクリーニングが強く奨められる。更に、Ｈｏｆｆｍａｎｎ  （２００５：Ｉｎｔｅｎｓｉｖｍｅｄ  ４２：３７１−３７７）は、ＴＮＦαブロッカーが、敗血症の状態の場合、臨床応用にとって、適切ではないが、逆に死亡率の増加につながる可能性がある。
【００１４】
しかしながら、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンアルカリ塩の特定の薬学的な緒性質は、過剰な免疫反応によって引き起こされた、いわゆるサイトカインストームの阻止のための非常に有用なａ．ｏ．である。いわゆるサイトカインブロッカーに比して、個別のサイトカインの禁止が生じないので、これらの塩は、ほとんど副作用がないが、これらは生理学的なレベルまで調節され、そして感染性病原体への生体の適切な反応がかくして更に確保され続ける。正確に言えば、この場合に使用する用語は、免疫調節剤の代わりに、免疫調節物質であるべきである。
【発明の概要】
【００１５】
医薬生成物の製造において、特に医薬製剤における有効成分の投与に関して、物質の性質としてのかさ密度は、主要な役割を果たす。特に、低すぎるかさ密度は、厳密な投与において低いフロー性質から困難さへ拡がる生産プロセスにおける問題を引き起こす可能性がある。特に多形剤の場合、医薬用の生成物についての他の共通問題は、より長い期間（在庫可能期間）に渡って有効成分の相純を維持することである。特に、溶媒を用いて、活性の物質の湿潤の危険性を含む医薬製剤において、それが例えば、錠剤、クリーム、ローション又はエマルジョンにおいてその場合である可能性があるように、固体相転移のリスクは、特に、経済的な理由のために、できるだけ長い在庫可能期間内において、特に高い。
【００１６】
本発明の課題は、有益な特性、特に改善された貯蔵可能性及び／又は改善されたかさ密度を有する、医薬、特に抗炎症及び免疫調整目的に特定的に使用可能である、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の新規な無水物の形態を提供することであった。更に、提供された形態は、それと共に、個別に又は組み合わせて製造され、貯蔵され及び／又は応用された医薬用の生成物にとって有益である、物理化学的な緒性質を有するであろう。
【００１７】
この課題は、物理化学的及び生物学的な緒特性に基づいて、従来技術に驚くべきことに且つ検証可能に対比し、そして特にＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１に開示されるように、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の無水物Ｉ及びＩＩと対比する、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩のための新規な無水物形態（形態ＩＩＩ）の提供によって解決された。
【００１８】
この結晶性無水物形態ＩＩＩ（形態ＩＩＩ）は、１５個の特性値、各々Ｘ−線粉末回折図において示される面間隔及び２−シータ角度（表１を参照）によって定義される（図１）。形態ＩＩＩは、夫々のパッキングモチーフ（図２）を備えた結晶構造となる、ＴＯＰＡＳアカデミックソフトウエア（タブ２）、を用いたＸＲＰＤデータから、構造ソリューション及びリートべルトリファインメントによって、並びに固体−ＦＴ−ＩＲスペクトラム（図３）及びラマンスペクトル（図４）によって更に定義される。
【００１９】
本発明に係る形態と従来技術において開示されるような５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の純粋な無水物形態との間の物理的諸特性に関する差は、例えばかさ密度及び貯蔵能力において存在している。形態Ｉ及びＩＩに比べて、本発明に係る形態ＩＩＩは、改善されたかさ密度と及び又改善された貯蔵能力との双方によって特徴づけられ、本発明に係る形態ＩＩＩの個別バッチのかさ密度は１５０ｋｇ／ｍ３より高く，好ましくは１７５ｋｇ／ｍ３より高く，  最も好ましくは２００ｋｇ／ｍ３より高く、そして貯蔵能力は、既に溶媒の少ない量が、部分相転移を引き起こすことがきる、好ましくは湿潤が意図的に又は意図せずに生ずる可能性のある状況における、相純の維持に特に言及している。
【００２０】
更に、発明者等は、実現可能な、経済的及び再現可能な方法で、本発明に係る５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の新規な無水物形態を製造するための、一つ又はそれ以上の方法を提供する課題を彼ら自身で設定した。
図示された方法は、好ましくは重金属触媒の使用なしで実行され、そして任意の所望のバッチサイズに対しても、新規な結晶形態ＩＩＩの再現可能な製造を可能にするであろう。
【００２１】
この課題は、結晶形態ＩＩＩを製造するための本発明に係る方法によって解決された。本発明に係る１つの方法において、最初に５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩のための任意の形態が製造され、そしてその後攪拌しながら、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）内で完全に溶解される。ＤＭＳＯは、懸濁液が生ずるまで気化され、この懸濁液は次いで乾燥される。本発明に係るこの方法は、任意の所望のバッチサイズに対して使用できる。製造用の出発物質として使用される５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩は、できるだけ純粋であるべきである。それは、３−ニトロフタル無水物を経由して、適切な還元剤を用いてアルカリ媒体中で、３−ニトロフタリック酸の還元によって製造することができる。再結晶による付随的な純化工程が続く可能性がある。更に又、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩無水物用の無水物形態ＩＩを製造するための特に有益な方法が提示される。
【００２２】
本発明は、単一の薬剤として又は１個又はそれ以上の他の有効成分と組み合わせた医療目的のための形態ＩＩＩ並びに、単独に又は１個又はそれ以上の有効成分と組み合わせて形態ＩＩＩ含む医薬製剤の使用を最終的に含んでいる。
【詳細な説明】
【００２３】
図示されていなければ、本発明において使用される技術的及び科学的な用語は、当業者がそれらに帰するであろうという意味を有している。
【定義】
【００２４】
「形態１」及び「形態ＩＩ」は、ＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１から公知である５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の結晶形態である。読みやすさを増加させるために、これらの用語は、維持されるであろう。
【００２５】
「形態ＩＩＩ」は、本発明に係る５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の結晶形態である。
【００２６】
「医療」及び「医療における使用のために」という用語は、人間医学と家畜医学との双方に言及している。
【００２７】
より広い意味における「有効成分」という用語は、各々医療生成物の薬学的に有効な成分を含んでいる。有効成分は、−単一の薬剤として−又は薬学的な製剤において適用できる。
【００２８】
本発明の範囲における「有機体」は、動物生活、特に人間、ペット又は家畜の形態である。
【００２９】
用語「医薬製剤」又は「医薬合成物」は、任意の薬学的に適切に画成された薬の分量及び服用量の形態、更に少なくとも１個の医学的に許可される賦形剤における本発明に係る有効成分を含んでいる。この用語は、又更なる有効成分を単独に又は組み合わせて含むことが可能である。
【００３０】
用語賦形剤は、有効成分自体に加えて、医薬製剤の任意の構成要素を記載すべく使用されている。適切な賦形剤の選択は、例えば、投与及び服用量の経路等の因子に、並びに賦形剤自体による調整剤の可溶度及び安定性に依存している。医療用賦形剤は、当業者にとって公知であるか、又は標準医療用テキストブック又は薬局方医療品（例えば、ヨーロッパの医療品）が入手できる。賦形剤の例は、一般にキャリア、アジュバンド，添加物、特に充填剤（ベース）における被覆、潤滑油、滑剤，開放剤、流れ調整剤、湿潤剤，急速解離剤、崩壊剤，甘味料、アロマ、風味調整剤、香り，保存料、分散剤、染色剤、溶媒、溶融剤（湿潤剤）及び溶解遅延剤、吸収増強剤及び吸収遅延剤（遅延された調整剤）、新党促進剤、溶出剤、ゲル形成剤、肉厚化剤、結合剤、吸収剤、芳香剤、芳香物質、酸化防止剤、界面活性剤、乳化剤，トリグリセライド，ｐＨ調整剤（緩衝剤）、加脂剤，コンシステンシーエンハンサー、ヒドロトロープ及び水と科学的に反応する際の物質製造ガスを含む。
【００３１】
「アジュバント」は、例えば、溶解剤、界面活性剤、吸収増強剤及び貫通増強剤等の有効成分の効果を増強（増強できる）賦形剤である。
【００３２】
用語「緩衝剤」、「緩衝剤系」及び「緩衝液」は、夫々の緩衝容量によって提供される範囲内において、酸又は塩基の添加に基因して、又は溶液との希釈に基因してｐＨ変化に耐えるべく、特に水溶液の系の能力に言及している。
【００３３】
用語崩壊剤は、それがより容易に離隔して壊れることが可能である（例えば、錠剤）か、またはより容易に膨らむように、合成物に添加される物質に言及している。
【００３４】
用語「バインダー」は、合成物内に含まれた単一の物質、特に分散の細かな度合を備えた固体を一緒に糊づけするために、あるいは他の合成物と又はベースと一緒に糊づけするための、合成物に添加される物質に言及している。
【００３５】
用語「潤滑剤」は、摩擦又は摩耗を減少させることによって、加圧の後、例えば、モールド又はノズルから、錠剤、粒状体等の除去を容易化すべく、剤形に添加される物質に言及している。
【００３６】
「滑剤」は、流れがスムーズで且つ均一となるように、合成物の個別の構成要素の固まることを防止し且つその流れ特質を改善する物質である。
【００３７】
「染色剤」又は「染料」は、色を合成物又は剤形に与える補助剤である。
【００３８】
用語「相シフトから自由に」、又は「相純」は、少なくとも９０％，  好ましくは少なくとも９５％，特に好ましくは９８％，最も好ましくは９９％の多形の有効成分の固体相純を意味している。
【００３９】
用語「効果」は、有効成分の作用の任意の固有モードを記載している。
【００４０】
用語「在庫貯蔵期間」又は「貯蔵能力」は、単一物質としての、又は医薬製剤において、有効成分の安定度、特に相純の維持を記載している。
【００４１】
５−アミノ−２，  ３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の新規な結晶形態
本発明は、モノクロマト化された（ＧｅＩＩＩ−モノクロマトメータ）銅発光ＣｕＫ（α１）（波長λ＝１．５４１８７Å）を用いたＤＥＣＴＲＩＳ  ＭＹｔｈｅｎ１Ｋ検出器を具備し、Ｄ又は２−シータ値（表１）において示され、これに関して「Ｄ」は面間隔を示し、そして「２−シータ」は度単位の２−シータ角度を示している、ブラッグ−ブレンターノ回折メータ（ＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩＰ）のＸ−線粉末回折図によって特徴づけられる、５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の新規な結晶無水物形態（形態ＩＩＩ）を含んでいる。Ｉ／Ｉ０は、表１においてパーセント（％）単位でと順序スケール（相対値）単位で表現される、反射の相対的な強度を示している。
表１：  形態ＩＩＩのためのＤ値、２シータ値及び相対強度Ｉ／Ｉ０
2017537958.tif 000003
【００４２】
無水物形態ＩＩＩは、結晶学的データ（単位セル、結晶系、空間群）（表２）によって、並びにボール及びスティックモデル且つキャロットモデル（図２）に示されるような、結晶構造及び夫々の充填モチーフによって更に特徴づけられる。−原子の空間・充填表示に基因した−キャロットモデルが分子の３次元レンディションを生成し、そしてかくして空間（単位セル軸）において観察された方向と共にそれらの配向は、−空間充填表示の特認に基因して−自明なボール及びスティックモデルになり、内部構造内への奥行図において改善を可能にする。構造的なソリュ−ション及びリートベルト精密化は、ソフトウエアＴＯＰＡＳアカデミックを用いて、モノクロマト化された（ＧｅＩＩＩ−モノクロマトメータ）銅発光Ｃｕｋ（α１）（波長λ＝１．５４１８７Å）を用いたＤＥＣＴＲＩＳ  ＭＹｔｈｅｎ１Ｋ検出器を具備した、ブラッグ−ブレンターノ回折メータ（ＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩＰ）において記録されたＸＲＰＤデータから行われた。
表２：  ＸＲＰＤデータからの形態ＩＩＩの構造解析及びＲｉｅｔｖｅｌｄ精製に関するデータ
（括弧内の数字は、夫々の値の標準的な偏差を表す）：
2017537958.tif 000004
【００４３】
Ｘ−線の実験の場合、非分散構造因子Ｆ（０００）は、単位セル毎の電子の数を特定する。品質因子Ｒｐ及びＲｗｐは、計算上及び測定上のＸＲＰＤプロファイルとの間の適合の良さに言及している。Ｒｅｘｐは、理論的な構造モデル及び精密化されたパラメータの数を適用する場合入手可能であるＲｗｐの最も低い可能な値を示す。ＲＢｒａｇｇは、抽出された反射強度に関する精密化された構造モデルの精度に言及している。
【００４４】
本発明に係る形態ＩＩＩは、ＤＬＡＴＧＳ検出器を具備したＪＡＳＣＯ  ＦＴ／ＩＲ  ６１００ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて生成された、固体ＦＴ−ＩＲスペクトルによって更に特徴づけられる。このスペクトルは、％及び夫々の波数の単位での測定された透過をグラフとしてプロットすることによって表現される（図３）。
【００４５】
本発明に係る形態ＩＩＩは、ヘリウム−ネオンレーザ（波長６２８．８ｎｍ）及び１００ｘレンズを具備した、２ｃｍ−１の解像度を備えたＬａｂＲａｍ分光計を用いて生成された、ラマンスペクトルによって更に特徴づけられる。このスペクトルは、％単位での測定された相対強度及びｃｍ−１単位でのそれぞれの波数をグラフとしてプロットによって表現される（図４）。
【００４６】
本発明に係る無水物形態ＩＩＩは、≦０．４％の結晶水の含有量を好ましく示している。
【００４７】
有益な物理特性
驚くべきことに、発明者等は、熱安定性、貯蔵能力、解決可能性、かさ密度、結晶形態及び相純を含む、薬学的な処理及び応用（用途）のための有益な物理性質を有している。これらは、水分含有量における変化が生ずる可能性がある、例えば、水和物（ニ、三及び六水和物）と比較して、薬学的な生産及び更なる処理、そして錠剤押圧、封入又は殺菌の間、有効成分の重量変化に基因した調剤問題にとって、有益である。
【００４８】
医学における使用のために、薬学的な応用にとって、純粋な形態は、それらがより良く特徴づけられ且つ標準化されるので、混合形態に対して好ましいという理由により、Ｒｙｂａｋｏｖ等（２０１４：結晶学報告書，５９，３８３−３９３）によって記載された混合形態に対して有益である。これは、異なった多形像が異なった薬学的な特質を有することができ、そしてかくして一致した生物学的な有用性が、混合された形態において補償できないので、特に重要である。
【００４９】
本発明に係る形態は、走査型電子顕微鏡によって公知の形態Ｉ及びＩＩから区別することができる。形態ＩＩは、層状に構成される、５から６のマイクロメータの長さを備えた八面体構造の針のようなクリスタライトを示し；形態ＩＩのＳＥＭにおいて、粉末化のやり方で、固まる丸みのあるエッジを備えた主として形態論的に不一致なクリスタライトが存在する。しかしながら、本発明に係る形態ＩＩＩは、これらのクリスタライトがそれらのチップにおいて丸いエッジを有している形態ＩＩに比較して、むしろ針のようなクリスタライトを示してもいる（図５）。
【００５０】
その結晶形態から、薬学的な処理のための有益な諸性質は、本発明に係る形態のために生ずる：それらの針のような結晶性粒子に基因して、形態ＩＩ及びＩＩＩは、直接の錠剤押圧にとってかくしてより適切である。本発明に係る形態ＩＩＩのクリスタライトは形態ＩＩのそれらよりもかなり小さいので、それらは、それが形態ＩＩの場合であるように、
形態Ｉと類似して、改善された流出可能性及びかくして改善された濾過可能性を提供する。また、本発明に係る形態ＩＩＩのかさ密度は、形態ＩＩに対してよりかなり高い（実施例１を参照）
【００５１】
本発明に係る形態ＩＩＩが、形態Ｉに対する形態ＩＩの及び形態ＩＩに対する形態Ｉの夫々の利点をそれ自身において組み合わせることが、かくして述べることができる。それ故、形態ＩＩＩは、医療用生産物の技術的な製造において、特に錠剤、カプセル及び粉末などの固体製剤のために、大きな利点を提供する物理的な緒性質を有している。しかしながら、液体の製剤の生産の範囲内においてもまた、製造プロセスの間、本発明に係る有効成分のより良いマネージャビリティに基因して、これらの諸特性は利点を提供する。特に、これに関する注は、いわゆる、ハウスナー比、容量密度の商及びタップ化された容量密度である。このハウスナー比が１により密接すると、投与精度を制御する際の問題がより少なく期待されることになる。特に、大きな嵩張る容量、従って低いかさ密度を備えた有効成分のために、ヒトは、バルク容量とタップ化されたかさ容量との間のかなりの差が期待されるべき、そして従ってハウスナー比が高いことであることを期待しなければならない。さもなければ、例えば、研磨、エア・フロー粉砕、ふるいにかけることが、かくして本発明に係る形態ＩＩＩのためには必要ではないので、生産に引き続く更なる工程が、必要になる可能性がある。ＧＭＰ要求によるこの文書に適切な装置を提供することが不適切になり、そして−一般的に高価となり−生産時間が省略される。これは、明らかに経済的な利点である。
【００５２】
無水物形態、形態Ｉ及び形態ＩＩのためのＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１に既に記載されているように、本発明に係る無水物は、３００℃をはるかに超える分解温度を備えた非常に高い熱安定性も示す。かくして、形態ＩＩＩの分解は、３９１．７℃±１０℃の温度から先ずスタートする。合成空気（４Ｎ２：１Ｏ２）及び１０℃／ｍｉｎの加熱レートの下で、ＭＳ及びＦＴＩＲ結合を備えたＮｅｔｚｓｃｈ  ＳＴＡ  ４４９Ｃ（熱バランス）を有する質量分光学的測定に結合したＬｉｎｓｅｉｓ  Ｌ８１−０７７における同時ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｙ（差分掃引熱量測定）によって、この決定が実行された。データは、ソフトウエア会社Ｐｒｏｔｅｕｓで解析された。
【００５３】
熱解析データは、８５℃における固体相転移を有するニ水和物に渡る安定性及び貯蔵可能性に関する有益な特性を、結晶形態ＩＩＩ並びに形態Ｉ及びＩＩが示すという発明者等によってなされた仮定を確認する（ＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１）。他の無水物に対しても（例えば、三水和物、六水和物）、固体相転移は、１００℃以下で既にスタートすることが期待されるべきである。この性質は、高いエネルギー入力、例えば、殺菌又は研磨を用いて、手順工程に感じが鈍い形態を与えることによって、本発明に係る結晶形態の薬学的な処理を更に助成する。端末殺菌を可能にする有効成分の製造において、すべての手順的な工程に対してクローズド殺菌生産のＧＭＰ要求は、適用されない。これは、かなりのコスト的な利益である。
【００５４】
個別の形態は、ナトリウムカチオン及び５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンアニオンの異なった統計的な配位に基因して互いに識別的でもある。形態Ｉにおいて、ナトリウムカチオンは、三角形プリズム内で全体で６個の５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンアニオンによって、同位化されるものの、形態ＩＩ及びＩＩＩにおける５個の５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンアニオンだけが存在している。
【００５５】
ポーリングの規則の使用（ライナスポーリング（１９２９）：アメリカ化学協会、５１，１０１０−１０２６を参照）によって、とりわけ、イオン的に構成された結晶構造の安定性に関する陳述がなされることができる。第３の規則は、共有エッジの発生、そして特に面は、配位多面体における安定性を減少させる。これのバックグラウンドは、距離が減少した場合、増加するカチオンの静電的な反発である。かくして、結晶構造における隣接するカチオンの配位多面体の共有面は、配位多面体の共有エッジ又はコーナよりも、それらの間のより短い距離になる。
【００５６】
形態１において、ナトリウムカチオンは、三角形プリズムにおいて計６個の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンアニオンによって等位化される。この配位は、夫々２個の隣接プリズムへ、更に２個の隣接ナトリウムカチオン間の３，３９５Åの実効距離へ面架橋に導く。形態ＩＩ及びＩＩＩにおいて、ナトリウムカチオンは、夫々２個のの直接隣接した多面体で、共有エッジを有する、５個の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンアニオンによって配位される。これは、形態ＩＩにおける２個の隣接したナトリウムカチオン間の３．５１０Å及び形態ＩＩＩにおける２個の隣接したナトリウムカチオン間の３．５７８又は３．５９５Åに導く。
【００５７】
ナトリウムカチオンの第３のポ−リングの規則及び実行距離に基づいて、それ故、形態ＩＩＩの配位が形態ＩＩ及び形態Ｉの夫々の配位よりもより安定していることが、仮定することができる。
【００５８】
また、結晶形態ＩＩＩは、水分含有量における変化に関して略安定的に思われ、それ故引き続きの薬学的な処理（例えば、錠剤押圧化、封入化）の間の有効成分の重量変化に基因した調剤問題は、明らかにそれほど頻繁に起こらない。
【００５９】
新規な結晶形態は、より低い最大可溶度（実施例２）が、有効成分の遅延された開放を目的にしている場合の利点を提供するという理由により、従来技術に対して更なる利点を示す。かくして、形態ＩＩＩは、経口的な及び局所的な応用のための医薬製剤、特に錠剤、カプセル、クリーム、粉末、更に有効成分が望ましい応用（用途）のための特殊な遅延調剤における使用にとって特に適切である。
【００６０】
「スラーリ」実験（実施例３）の結果に基づいて、室温における通常の貯蔵条件の下での形態ＩＩＩは、形態Ｉ及び形態ＩＩよりも、変換プロセスにより柔軟性があるということが、期待されるべきである。ＧＰＰによれば、そのような変換プロセスは、非常に低い度合で生ずるのみか、好ましくはまったく生じないことが望ましい。この利点に基因して、形態ＩＩＩを含む医療製品の貯蔵能力（在庫期間）が著しく減少され、かくして薬学的な産業を生じさせ及び／又は流通させるためのユーザビリテ及び価値がかなり増加する。更に、貯蔵に関する技術的な努力への要求は、かくしてかなり減少する。
【００６１】
実施例１  かさ密度
かさ密度を比較するために、二水和物の及び形態Ｉ，ＩＩ及びＩＩＩの純形態が生成された。ＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１の方法に従って、生成された５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩のための無水物形態Ｉは、再結晶のための出発物質として作用した。
【００６２】
生産
二水和物の生産のために、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の１０ｇが、見かけ上何も混濁がないようになるまで室温で攪拌しつつ、１００ｍＬ  Ｈ２Ｏ内で溶解（純水化）された。次に、９００ｍＬ  ２プロパノールは溶液に添加された。開始の沈殿の後、生成された懸濁液は、更に４時間攪拌された。ブフナー漏斗を利用した真空の下で、濾過された。残りの結晶性の固体は、一定の質量になるまでＲＴにおいて乾燥された。
【００６３】
５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の形態Ｉの生成が、見かけ上何も混濁がないようになるまで室温で攪拌しつつ、１００ｍＬ（純水化）されたＨ２Ｏ内で５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の１０ｇを溶解することによって、実施された。９００ｍＬ  ２プロパノールは溶液に添加された。開始の沈殿の後、生成された懸濁液は、ブフナー漏斗を利用した真空の下で、即時的に濾過された。残りの結晶性の固体は、一定の質量になるまでＲＴにおいて乾燥された。
【００６４】
５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩のための形態ＩＩの製造は、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の１０ｇを、見かけ上何も混濁がないようになるまで室温で攪拌しつつ、１００ｍＬ  Ｈ２Ｏ内で溶解（純水化）することによって実施された。９００ｍＬ  ２プロパノールは溶液に添加された。開始の沈殿の後、生成された懸濁液は、更に４時間攪拌された。ブフナー漏斗を利用した真空の下で、濾過された。残りの結晶性の固体は、一定の質量になるまで６０℃において乾燥された。
【００６５】
本発明に係る５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩のための形態ＩＩＩの製造は、実施の形態１の生成実施例２におけるように行われた。５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の１０ｇを、見かけ上何も混濁がないようになるまで９０℃で攪拌しつつ、３．３Ｌ  ＤＭＳＯ内で溶解された。この溶液は、懸濁液が生成されるまで、９０℃で真空（８ｘ１０−３ｍｂａｒ±１ｘ１０−３ｍｂａｒ）を適用することによって、更に攪拌された。この懸濁液は、固体が生成されるまで、９０℃で真空（８ｘ１０−３ｍｂａｒ±１ｘ１０−３ｍｂａｒ）の下で、濾過された。この固体は、２プロパノール内で懸濁され、更にブフナー漏斗を利用した真空の下で、濾過された。それは、２プロパノールを用いて２回リンスされた。引き続き、結晶性の固体は、一定の質量になるまで乾燥キャビネット内で５０℃において乾燥された。
【００６６】
乾燥の後、製造されたすべての形態は、１分間渦巻処理され、より大きな団塊を注意深く分散させた。
【００６７】
かさ密度の測定：
二水和物及び形態Ｉ及びＩＩ並びに本発明に係る形態ＩＩＩのかさ密度を決定するために、取り外し可能な底部を備えた中空のガラスシリンダー（高さ：２０ｍｍ，直径：２０．５ｍｍ，容積：６．６０１ｃｍ３；以下「収集容器」として言及する）が使用された。決定すべきそれぞれの固体の各々のサンプルは、この収集容器上方に２０ｍｍの高さに装着される、閉鎖可能なアウトレットを備えた固体（アウトレットの直径：１１ｍｍ）のためのプラスチック漏斗内に充填された。この漏斗は常に半分が一杯に満たされて、収集容器を満たすために必要以上に設けられたより多くのサンプル物質が存在することを確かにした。アウトレットを開いた後、夫々の固体は、それが上方リムの上方まで一杯に充填されるまで、収集容器内へ移動した。夫々の固体の表面に浮かぶことが、へらを用いて取り除かれ、そして充填された収集容器は高解像度のバランスを用いて秤量された。各形態についての決定は、１０回繰り返され、そして平均値が計算された（表３）。
【００６８】
結果
形態ＩＩＩは、二水和物に比較する程度に、公知の無水物形態に比較したより高いかさ密度を示すことによって、かさ密度における差は、二水和物にそして形態ＩＩ（ｐ＜０．００１，ｔ−試験，不対、２−尾部）に比較して非常に大切である。
表３：  形態Ｉ−ＩＩＩ及び無水物のかさ密度［ｋｇ／ｍ３］（平均±標準偏差）
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実施例  ２  ＲＴにおける水中の最大可溶度
【００６９】
−飽和溶液が生成されるまで−ＲＴにおける水中の結晶形態ＩＩＩの最大溶解度が決定された。従って、１４５ｍｇ／ｍＬの値を備えた形態ＩＩＩは、形態Ｉ及びＩＩ（ＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１参照）よりも可溶性が低い。
【００７０】
ＲＴにおける水中の結晶形態ＩＩＩの最大溶解度の決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃａｒｙ  ３００ＵＶ−Ｖｉｓ分光計におけるＵＶ−Ｖｉｓ分光法を用いて実行された。このプロセスは、特定の波長における溶解された固体の濃度と計算された吸収との線型的な相関関係（ビア・ランバート則）に基づいている。
【００７１】
２ｍＬＨ２Ｏ（純水化された）内の形態ＩＩＩの０．５０２ｇのストック溶液が生成された。３ポイント較正カーブを発生させるために、３個の溶液が、０．５０４１ｍｍｏｌ／ｌ，０．２５２１ｍｍｏｌ／ｌ及び０．１２６０ｍｍｏｌ／ｌの濃度を備えたその適切な希釈の後、生成されて、そして３４７ｎｍにおけるそれらの夫々の吸収が決定された。この波長において、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩は、ＵＶスペクトルにおける吸収の最大を示す。更に、２ｍＬ  Ｈ２Ｏ（純水化された）内の形態ＩＩＩの０．５３１ｇの超飽和溶液が最大濃度を決定すべく、生成された。この溶液の１００μＬは、２０００回希釈されて、そして３４７ｎｍにおける吸収も決定された。
【００７２】
従って、ＲＴにおける水中の形態ＩＩＩの最大溶解度のための形算値は、１４５ｍｇ／ｍｌであった（これは、０．７３ｍｏｌ／ｌの最大濃度に相当する）。
【００７３】
実施例  ３：スラーリ実験
結晶性の固体の多形体において、相転移は個別の形態の熱力学的安定性に依存して生ずる。本明細書では、熱力学的により安定性の低い（準安定）形態が熱力学的により安定性の高い形態になるよう変換することが適用される。異なった変換プロセスが公知である。種々の個体相転移が存在し、−相混合物内へのエネルギー入力（温度、圧力など）は、より安定性の高い形態になるように熱力学的により安定性の低い形態へ遷移を−  そして−準安定形態の解離が、安定形態の結晶核化及びの結晶成長を支持すべく生ずる−溶媒誘起相転移を誘起する。ちなみに、いわゆるスラーリ実験は、固体の多形体の熱力学的安定性に関する情報を提供することができる。
【００７４】
溶媒５０：５０（重量％）の下での安定性を比較するために、固体相混合物が、本発明に係る形態ＩＩＩ及び形態Ｉについて並びに本発明に係る形態ＩＩＩ及び形態ＩＩについて生成された。
【００７５】
各場合に、夫々の固体相混合物の０．０５ｇは、夫々５ｍＬ  ２−プロパノール、メタノール又はエタノール内で懸濁された。形態ＩＩＩ及び形態Ｉの混合物は、３日間ＲＴで攪拌された。形態ＩＩＩ及び形態ＩＩの混合物は、２４時間ＲＴで攪拌された。懸濁液は、ブフナー漏斗を利用した真空の下で、濾過された。残りの結晶性固体は、ＲＴで完全に乾燥された。結果として得られる結晶性固体のＸ−線粉末回折パターンは、モノクロマ化された（ＧｅＩＩＩ−モノクロマトメータ）銅発光ＣｕＫ（α１）（波長λ＝１．５４１８７Å）を用いたＤＥＣＴＲＩＳ  Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器を具備したブラッグ・ブレンターノ回折計（ＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩ  Ｐ）を用いて記録された。
【００７６】
結果：
２４時間攪拌した後、反射のかなりの強度増加が、明らかに形態ＩＩＩに割り当てることができる（図６ａ）すべての溶媒を用いて、記録されたＸ−線粉末回折図における形態ＩＩ及びＩＩＩの混合物に対して表した。それ故、形態ＩＩＩは、形態ＩＩに比較して、ＲＴにおける熱力学的により安定性の高い多形態であることが仮定されなければならない。
【００７７】
三日間攪拌した後、反射のかなりの強度増加が、形態ＩＩＩに明らかに割り当てることができる（図６ｂ）、すべての溶媒を備えた、記録されたＸ−線粉末回折図における形態Ｉ及び形態ＩＩＩの混合物にとって表した。これらの結果に応じて、形態ＩＩＩは、形態ＩＩに比較して、同様にＲＴにおける熱理学的により安定な多形態である。
【００７８】
生物学的効能
５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の生物学的な効能は、過去において繰り返し証明されてきた。
【００７９】
形態Ｉ及びＩＩと二水和物とを比較して、形態ＩＩＩの匹敵する生物学的な効能は、ＬＰＳ−誘発ＨＬ６０のセルにおいて試験管内で示すことができた。
【００８０】
実施例４  −特異化されたＨＬ６０セル
例えば、形態Ｉ並びに形態ＩＩの双方は、試験管内で及び生体内での双方における、サイカトン、特にＴＮＦアルファ及びＩＬ−６の分泌物を減少させることができる。
これは、形態ＩＩＩの試験管内でのモデルでも今や確認できる。既に公知の形態のみならず、本発明に係る形態ＩＩＩも、マクロファージに特異化されたＬＰＳ−誘発ＨＬ６０細胞（ヒト前骨髄球性白血病細胞）を用いたモデルで、サイカトン分泌物の減少に導く。
【００８１】
マクロファージへの特異化にとって、ＨＬ６０細胞は、ホルボール１２−ミリステート  １３−アセテート（ＰＭＡ）を用いて予め処理された。引き続いて、細胞は１００ｎｇ／ｍＬリポポリサッカライド（ＬＰＳ）が２４時間添加される前に、夫々１ｍｍｏｌ／ｌの二水和物、形態Ｉ，ＩＩ又はＩＩＩを用いて予め刺激が与えられた。有効成分の先立つ添加なしでＬＰＳの量は、対照として（１００％）として使用された。ＴＮＦアルファ及びＩＬ−６の分泌物は、夫々３回の測定に渡るＥＬＩＳＡ試験を用いて細胞の超飽和で決定された。表４並びに図７ａ及び７ｂは、夫々の平均値ｍ及び標準偏差ｓを示す（グラフパッドプリズム５）。
【００８２】
５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の二水和物並びに無水物、形態Ｉ，ＩＩ及びＩＩＩがすべてＨＬ６０細胞におけるＴＮＦアルファ及びＩＬ−６の多少の明らかに減少した分泌物を示した。それ故、形態ＩＩＩは、二水和物及び形態ＩとＩＩに匹敵する生物学的な効能を有している。
表４：  ＬＰＳ−刺激ＨＬ６０細胞におけるＴＮＦα及びＩＬ−６分泌物
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【００８３】
かくして、本発明に係る５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の形態ＩＩＩは、公知の形態ＩとＩＩ及び二水和物と比較した場合、重要な炎症性マーカＴＮＦα及びＩＬ−６に関する等価又はさらに良好な生物学的な効能を有することが試験管内の系における標準で示すことができた。従って、医療用の使用に際し、従来に比べて等価又は良好な効果が期待されるべきである。
【００８４】
本発明に係る結晶形態の生成
以下の記載において、結晶形態ＩＩＩの製造が例示的に記載される。
【００８５】
合成のための出発物質は、以下の反応式に従って生成することができる、例えば、従来から公知である５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンである：
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【００８６】
アルカリ媒体中で、３−ニトロフタル無水物を経て５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオン（ｉｉ）へ還元できる、３−ニトロフタル酸（ｉ）を、ヒドラジン又はその塩の一つまたは任意の他の適切な還元剤、例えば、アンモニウムサルファイト、又はトリエチレングリコールを用いて、反応させることによる５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンの合成が示される。５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンのための適切な生成プロセスは、第２版、Ｄ．Ｃ．ヒース：レキシントン、ＭＡ，１９９４，マクロスケール及びマイクロスケール有機実験、ウイリアムソン、Ｋ．Ｌ．Ｉｎにおいて見出すことが出来る。ラニーニッケル触媒を用いる５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンの生成のための更なる適切な方法は、例えば米国６，４８９，３２６Ｂ１において見出すことができる。
【００８７】
出発物質５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンの量と独立の生成のための好ましいより特定的な方法は、ＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１において記載されている：本明細書において、ヒドラジンハイドレートの３−ニトロフタル酸の１等量及びヒドラジンハイドレートの１．１等量が提供され、そしてエチレングリコールの１．５等量と混合される。平行に、温度は１１０−２００℃まで上昇し、そして水が希釈により除去される。それ以上水が生成されないと、混合物は１００℃まで冷却され、そして６個の等価な水が添加される。混合物を室温までそして一晩中攪拌したあと、沈殿物は濾過され、水で洗浄され、そして次いで一定の質量まで、乾燥される。
【００８８】
引き続いて、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の無水物形態Ｉ又はＩＩは、ナトリウムハイドロオキサイド内の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンを混合し、発生した５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の可溶性生成物を低下させる低い分子量の液体アルコール内へ後者が沈殿を開始するようなやり方で、この溶液を少量ずつ添加することによって、生成することができる。沈殿によって発生された沈殿物は、その後乾燥される。ＷＯ２０１１／１０７２９５Ａ１は、例えば、無水物形態Ｉ及びＩＩの生成のための種々の詳細な方法を提供する。
【００８９】
本発明の主題は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）内で攪拌しつつ、少なくとも９０℃において５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩（純形態又は混合物）の任意の無水物形態を溶解することによって無水物形態ＩＩＩの生成のための方法でもある。攪拌は、−約１時間後に−溶液が完全に明瞭になるまで、続けられる。その後、この溶液は、懸濁液が発生するまで、可能な限り一定の温度（±２０℃）で、更に攪拌され続ける。引き続き、この溶液は、ＤＭＳＯが完全に気化されるまで、可能な限り一定の温度（±２０℃）で、−攪拌せずに−更に保持される。方法は、以下の生成実施例において、更に特定される。
【００９０】
製造例１  −  実施の形態
形態ＩＩＩの可能な生成は、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩のある重量比におけるＤＭＳＯ  １から３００，最大１から３０，０００；好ましくは１から３００，最大１から３，０００；特に好ましくは１から３００，最大１から３５０のＤＭＳＯの５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の任意の無水物形態（形態Ｉ、形態ＩＩ、又は形態Ｉと形態ＩＩの混合物）への添加を含んでいる。この混合物は、完全な解離まで−即ち、９０℃から１８９℃，好ましくは１００℃から１７０℃，特に好ましくは１２０℃から１５０℃，しかるに１８９℃はＤＭＳＯの沸騰点に対応している、温度で−見かけ上いかなる混濁もなくなるまで、攪拌される。
【００９１】
この溶液は、混濁の再現によって特徴づけられる、懸濁液が発生するまで、９０℃から１８９℃において、好ましくは１００℃から１７０℃において、特に好ましくは１２０℃から１５０℃において、更に攪拌され、ここで好ましくは以前の溶解工程の温度範囲が、好ましくは±１０℃、特に好ましくは±１℃の範囲内で維持される。
【００９２】
懸濁液は、細かに粉末化された固体が発生するまで、９０℃から１８９℃において、好ましくは１００℃から１７０℃において、特に好ましくは１２０℃から１５０℃において、−攪拌なしで−乾燥され、ここで好ましくは以前の溶解工程の温度範囲が、好ましくは±１０℃の範囲内で、特に好ましくは±１℃の範囲内で更に維持される。
【００９３】
製造例１−実施の形態２
形態ＩＩＩの生成のための好ましい実施の形態は、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の無水物の形態（形態Ｉ，形態ＩＩ，又は形態Ｉ及び形態ＩＩの混合物）が、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の重量比におけるＤＭＳＯへ、１から３００，最大１から３０，０００，好ましくは１から３００，最大１から３，０００；特に好ましくは１から３００，最大１から３５０，しかるに１８９℃がＤＭＳＯの沸騰点に対応しているＤＭＳＯへ添加される。
【００９４】
この混合物は、完全な解離、即ち９０℃から１８９℃において、好ましくは１００℃から１７０℃において、特に好ましくは１２０℃から１５０℃における温度において、それ以上の混濁が存在しなくなるまで攪拌される。
【００９５】
この溶液は、混濁の再現によって特徴づけられる、懸濁液が発生するまで、９０℃から１８９℃において、好ましくは１００℃から１７０℃において、特に好ましくは１２０℃から１５０℃において、攪拌され、ここで以前の溶解工程の温度範囲が、好ましくは±１０℃の範囲内、特に好ましくは±１℃内で維持される。
【００９６】
懸濁液は、細かに粉末化された固体が発生するまで、９０℃から１８９℃において、好ましくは１００℃から１７０℃において、特に好ましくは１２０℃から１５０℃において、−攪拌なしで−乾燥され、ここで好ましくは以前の溶解工程の温度範囲が、好ましくは±１０℃の範囲内、特に好ましくは±１℃内で更に維持される。
【００９７】
製造例  １−実施の形態３
製造例の特に好適な実施の形態において、結晶形態ＩＩＩは、以下のように製造できる。
【００９８】
１００ｍＬ  ＤＭＳＯは、最大少なくとも９０℃まで、好ましくは最大少なくとも１００℃まで、特に好ましくは少なくとも１２０℃まで充分大きな、好ましく２００ｍＬのビーカ内で、加熱される。
【００９９】
連続的に攪拌すると共に、選択された温度、好ましくは±１０℃の範囲内、特に好ましくは±１℃内で維持しつつ、３００ｍｇ  ５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩をＤＭＳＯに添加する。
【０１００】
好ましくは２４時間未満の間、特に好ましくは１２時間未満の間、完全な解離まで、温度を±１０℃の範囲内、特に好ましくは±１℃内で更に維持しつつ、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩−ＤＭＳＯ混合物を攪拌する。
【０１０１】
好ましくは２０日未満の間、特に好ましくは１日未満の間、懸濁液が発生するまで、温度を±１０℃の範囲内、特に好ましくは±１℃内で更に維持しつつ、ＤＭＳＯ内で５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩−ＤＭＳＯ溶液を攪拌する。
【０１０２】
好ましくは１０日未満、特に好ましくは５日未満の間、細かな紛体が発生するまで、しかしながら、攪拌せずに、好ましくは±１０℃の範囲内、特に好ましくは±１℃以内で
温度を維持しつつ、懸濁液を乾燥させる。
【０１０３】
物質を秤量し、そして好ましくは、２００ｍｇ以上、特に好ましくは、約３００ｍｇ以上に達する収率を決定する。
【０１０４】
製造例  ２−実施の形態１
形態ＩＩＩの可能な製造は、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩のある重量比におけるＤＭＳＯへ、１から３００，最大１から３０，０００；好ましくは１から３００，最大１から３０００；特に好ましくは１から３００，最大１から３５０のＤＭＳＯへ、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の任意の無水物形態（形態Ｉ、形態ＩＩ、又は形態Ｉと形態ＩＩの混合物）の添加を含んでいる。この混合物は、完全な解離まで−即ち、９０℃から１８９℃，好ましくは１００℃から１７０℃，特に好ましくは１２０℃から１５０℃の温度で−見かけ上いかなる混濁もなくなるまで、攪拌される。
【０１０５】
この溶液は、混濁の再現によって特徴づけられる、懸濁液が発生するまで、９０℃から１７０℃において、好ましくは９０℃から１７０℃において、特に好ましくは１２０℃から１５０℃において、５ｘ１０−３−２０ｘ１０−３ｍｂａｒ，好ましくは５ｘ１０−３−１０ｘ１０−３ｍｂａｒ特に好ましくは８ｘ１０−３−１０ｘ１０−３ｍｂａｒの範囲内で真空を適用しつつ−更に攪拌され、ここで以前の解離工程の温度範囲は、好ましくは±２０℃の範囲で、特に好ましくは±５℃以内で維持される。
【０１０６】
この懸濁液は、固体が発生するまで、７０℃から１８９℃において、好ましくは９０℃から１７０℃において、特に好ましくは１２０℃から１５０℃において、５ｘ１０−３−２０ｘ１０−３ｍｂａｒ，  好ましくは５ｘ１０−３−１０ｘ１０−３ｍｂａｒ更に好ましくは８ｘ１０−３−１０ｘ１０−３ｍｂａｒの範囲内で真空の下で、乾燥され、ここで以前の解離工程の温度範囲は、好ましくは±２０℃の範囲で、特に好ましくは±５℃以内で更に維持される。
【０１０７】
固体は、２−プロパノールを用いて懸濁され、ブフナー漏斗を利用した真空下で濾過される。それは、２−プロパノールを用いて２回リンスされる。引き続き、細かな紛体は、一定の質量となるように、乾燥キャビネット内で５０℃で乾燥される。
【０１０８】
製造例２は、多量の出発物質が、例えば産業上の規模のバッチの生産のために使用される場合、特に適切である。
【０１０９】
製造例３結晶形態ＩＩＩ
合成の収率を増加させるために、形態ＩＩＩの更なる可能な製造は、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩をＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ混合物へ添加することを含む。ＤＭＳＯに比べてＤＭＳＯ及びＨ２Ｏの混和性と５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩のより高い最大可溶度に基因して、より高い割合の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩が解離できる。更なる合成は、以前の製造例に類似して、優先的に実施される。
【０１１０】
ＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ混合物内の水の可変比率に関する５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の溶解度は、図８に示されている。混合物内の水の増加比率を用いて、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の最大溶解度は、連続的に増加する。ＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ混合物におけるより高いＨ２Ｏ体積分率は、最初の溶解工程にとって唯一重要である。（好ましい温度範囲＞１００℃における、形態ＩＩＩの合理的な収率に関して、製造例１−実施の形態１及び２を参照）引き続きの加熱工程の間、Ｈ２Ｏ比率は溶媒混合物から気化する。少なくとも１から３００のＤＭＳＯに対する５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の重量比を有するＤＭＳＯ比率なしで（製造例１−実施の形態１を参照）５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩は、最終乾燥工程−又は少なくとも無相純形態ＩＩＩの間には、作製されない。かくして、最初の解離工程のためのＤＭＳＯのＨ２Ｏへの最適混合比は夫々の個別製造条件に基因している。一般に、３０％から８０％のＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ混合物における水の割合が好ましく、４０％から７０％が更に好ましく、また５０％から６０％が最も好ましい。
【０１１１】
また、製造例３は、より多くの量の製造例３が使用されている場合は、かくして産業上の規模のバッチの製造にとって適している。
【０１１２】
以前に示される製造例の第１工程、即ち適切なＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ比の選択に基因して、
５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の最大溶解度は、意図された使用に依存して設定することができる。これまで説明してきた５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩のための製造方法において、このオプションは有利ではない。かくして、それ自体形態ＩＩＩのためのこの随意的な製造工程は、技術の状態に渡る利点を既に表している
【０１１３】
可能な適用例は、有効成分の産業生産物と、局所適用の生産物を含んでいる。実証されたＧＭＰ要求が続く有効成分の産業上の生産物に対して、最大可溶度の設定は、品質の精度及び所望の結晶形態の相純に関して実質的な利点であるといえる。局所適用の生産に対して、本明細書において、水中の最大可溶度は所望に考察されないので、これは利点といえる。
【０１１４】
製造例４結晶形態ＩＩ
形態ＩＩの可能な生産物は、例えば、米国６４８９３２６  Ｂ１に係る５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩二水和物の純粋な形態の生産物を最初に含んでいる。又は、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の任意の形態は、見かけ上もはや混濁がないようになるまで攪拌しつつ、水中内で溶解することができる。本明細書において、水に対する５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の比は、１から２−５０であり、１から５−５０であることが好ましく、特に１から１０であることが特に好ましい。引き続いて、２−プロパノールが溶液に添加され、そして発生した懸濁液は、更に攪拌される。本明細書において、プロパノールに対する既に存在した溶液の比は、２−５０であり、１から４−２０であることが好ましく、１から８−１０であることが特に好ましい。攪拌時間は、少なくとも１時間であり、少なくとも２時間であることが好ましく、少なくとも４時間であることが特に好ましい。引き続き、懸濁液は、好ましくは真空下で濾過される。
【０１１５】
残りの結晶性固体（ニ水和物）は、一定の質量になるよう乾燥キャビネット内で、６０℃から１００℃の温度において、好ましくは６０℃から９０℃において、特に好ましくは６０℃から７５℃において、最も好ましくは６０℃から６５℃において次いで乾燥される。
【０１１６】
本発明によれば、形態ＩＩＩのための製造例及び実施の形態において示されるような製造の方法に関する修正例は、論理的な制約がない限り、互いに自由に組み合わせ可能となるであろう。
【０１１７】
医学的な使用
本発明に係る既に記載された物理化学的な及び生物学的な特性に基づいて、形態ＩＩＩは、医学における使用のための有効成分として−形態Ｉ及び形態ＩＩに類似して−
例えば過度の免疫反応を備えた条件の処置のために、及び免疫不全の背景を備えた条件の処置ために、抗炎症及び免疫調整剤としての使用に特に適切である。
【０１１８】
過度の免疫応答を有する条件は、例えば、移植後の移植片拒絶、夫々自己免疫成分を備えた活性自己免疫疾患；特に活動性関節リューマチ、再発性多発性硬化症、ループロイド肝炎、結節性多発動脈炎、クーロン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、ベーチェット病患者のブドウ膜炎、突発性結晶板減少性紫斑病、重症筋無力症、ランバートイートン筋委縮症候群、多発性筋炎、乾癬、乾癬関節炎、べクテレフ病、発作性夜行性老人性へモグロビン尿症、強真性脊椎炎、（例えば、ハシモト甲状腺炎、オードの甲状腺炎又はグレーブス病としての）自己免疫性甲状腺炎、エリテマトーデス、白斑、自己免疫脳せき髄炎、突発性視神経炎、交換性眼炎、前部ブドウ膜炎、網膜変性、末梢性潰瘍性角膜炎、水疱性類疱瘡、慢性蕁麻疹、ジューリング疥癬性皮膚炎、後天性表皮水疱症、円形脱毛症、自己免疫性腸症、（例えば、ＡＰＥＣＥＤ（自己免疫性多発性内分泌障害カンジタ症エクトデルマールジストロフィーとしての）自己免疫性内分泌症、シュミット症候群及びＸＰＩＤ（Ｘ連結性多発性内分泌性免疫不全症及び下痢症候群、慢性胃炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、２型糖尿病、内分泌性眼症、糸球体腎炎、グッドパスチャ症候群、多発性肉芽腫粘膜、ギラン・バレー症候群、硬化性苔癬、粘膜の苔癬、ＩｇＡ天疱瘡、顕微鏡的多発血管症、慢性疲労症候群、ナルコレプシ、（例えば、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌感染に伴う小児自己免疫神経精神障害としての）ＰＡＮＳ（小児自己免疫神経精神痛症候群）、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、軟骨炎、多発筋痛リュウマチ、リュウマチ熱、ＳＡＰＨＯ症候群（滑膜炎、アクネ，膿疱症，骨化過剰症，骨炎）、サルコイドーシス，シェーグレン症候群、強皮症，スティッフマン症候群、紫斑シェーンラインへノッホ、セリアック病、急性散在性脳せき髄症，抗リン脂質症候群、自己免疫心筋症，自己免疫溶血性貧血症，自己免疫内耳病、自己免疫リンパ増殖症，自己免疫性膵炎，自己免疫ポリ分泌症候群，自己免疫プロゲステロン皮膚炎、シャーガス病、慢性炎症骨髄性多発ニューロパキ，慢性の再発性多焦点骨髄炎，ＣＯＰＤ（慢性障害肺病）、チャープ・ストラウス症候群、寒冷アグルチン病，  脂肪腫のドロローザ、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、ハシモト脳症，アクネインバーサ，  間質膀胱炎、川崎病、シャープ症候群、レストレスレッグ症候群、横断性せき髄炎及び血管炎，再生不良貧血、天疱瘡、類似疱瘡、内因性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群及びアトピー性皮膚炎；並びにグラム陰性又はグラム陽性菌（例えば、ＭＲＳＡ（メチシリン−耐性黄色ブドウ球菌）又は他の（例えば、免疫学的又は化学的）因子によって誘発される、真菌病原体及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する感染によって、例えば、誘発される敗血症条件である。
【０１１９】
免疫不全の背景を有する状態は、例えば、頻繁な喫煙、再発性呼吸器感染症、遠心性尿路感染症の再発、疲れ、弱さ、原因不明の放心、回復期、慢性のウイルス感染症（特に、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ−１，ＨＩＶ−２）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、脳炎、帯状ヘルペス、単純ヘルペス、内耳の感染、水疱、麻疹、巨大細胞、エプスタン−バー、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス及び、例えば、アムドパルボウイルス、パルボウイルス、ボカパルボウイルス、依存性病原体、エリスロパルボウイルス、パルボウイルススペックなどのパルボウイルス、異なった腫瘍学的な疾患（特に、毛状細胞白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ種、カポジ肉腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、上咽頭がん、カルチノイド、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、転移性癌及び悪性黒色腫）、敗血性肉芽腫症、好中球減少症、性器疣、角化症、自己免疫疾患（特に、再発の間の多発性硬化症などの非アクティブファージ）、放射性大腸炎、憩室炎、アレルギー（特に、花粉症、多形日光発疹、湿疹、神経皮膚炎）、腸炎、大腸炎、並びに化学療法及び放射線療法前、中及び後である。
【０１２０】
要約すると、本発明に係る形態は、前炎症性サイカトンの多少の増加に、特にＩＬ−６及びＴＮＦαの増加に関連している、すべての炎症性疾患の処置のために、原理的に適切である。これは、−既に取り上げてきたことがらに加えて−（例えば角膜炎として）対照外免疫プロセスのための、又は（例えば、腱ほう炎又は変形性関節症として）未だ知られていない病因の急性又は慢性の炎症のための、傷のヒーリング、例えば、外科的介在の後の傷のヒーリング、の範囲内の事例でもある。
【０１２１】
医薬製剤及び投与のルート
本発明に係る有効成分の医薬製剤は、単独又はアジュバント及び標準療法と組み合わせて、液体及び固体として調剤可能であるが、そして上記のすべてのように、任意の薬学的に許容可能な方法によって、限定するものではなく、静脈内、筋肉内、局所的に（例えば、点眼のような結膜的に又は軟膏又は物質溶出傷パッドのような経皮的に）、非経口的に（舌下的に、筋肉内に、静脈内に、又は皮内を含む）、舌下的に及びに口腔的に並びにドラッグ溶出インプラントの形態で膜、直腸、結鼻、経口で投与可能である。
【０１２２】
液体形態は：（例えば、注射及び点滴のための）例えば、溶液、ジュース、シロップ、ドロップ、茶、水性又は非水性液体内の懸濁液、エマルジョン、特にオイル−イン−ウオーターローション、又はウオータ−イン−オイル液体ローション、及びスプレーである。
【０１２３】
特に経口投与のための固体の形態は：錠剤、ドラッグ、カプセル、ピル、細かな粉末、粉末、粒剤、又は当業者にとって適切なものとして、公知な他の形態、例えば座薬である。
【０１２４】
本発明に係る多形態の局所投与にとって、クリーム、エマルジョン、ローション、ゲル、ペースト、細かな粉末、膏薬、更に懸濁液が適切である。
【０１２５】
錠剤は、例えば、粉末混合物を製造、粒状化、又は乾燥−プレスし、潤滑剤及び分解剤を添加し、更に混合物を錠剤になるよう、プレスすることによって、製剤される。
【０１２６】
粉末は、化合物を適切に細かいサイズになるよう粉砕し、及び又は例えばスターチ又はマンニトールなどの食用カルボハイドレートなどの類似のグラウンド薬学的なキャリアにそれを混合することによって、製造される。調味料、防腐剤、分散剤、及び着色剤が同様に存在している。
【０１２７】
粒状体は、以前に記載された希釈剤又はベースを用いて、そして、もし適切ならば、例えばカルボキシメチル  セルロースなどのバインダー、アルギン酸塩，ゼラチン又はポリビニル  ピロリドン、パラフィンなどの解離遅延剤、４基の塩などの吸収アクセレレータ、及び／又は例えば、ベントナイト、カオリン又はジカルシウム  ホスヘートなどのアブソーバントを用いて、適切なやり方で、粉末混合物のための化合物グラウンドを混合することによって製造される。この紛体混合物は、それを、例えばシロップ、スターチペースト、樹液（例えば、アカシア）又はセルロースの溶液、又はポリマー物質を用いて湿潤化し、更にそれをシーブを介して押圧することによって、粒状化できる。
【０１２８】
あるいは、粉末混合物は、錠剤マシーンによって処理することができ、ここで粒状体になるまで破壊でき、等しくなく形成された団塊が生成される。粒状体は、錠剤化モールドにおけるベーキングを避けるように、ステアリン酸、その塩（ステアリン酸塩）、タルク、又は鉱物オイルを添加することによって、滑らかにすることができる。滑らかにされた混合物は、次いで錠剤となるように加圧される。本発明に係る化合物は、自由に流れる慣性キャリアにまた組み合わされることもでき、粒状化及びドライ−プレス工程を直接実行せずに、錠剤になるよう次いで加圧できる。
【０１２９】
カプセルは、以前に記載された粉末混合物を製造して、そしてそれを鋳型のゼラチン容器内に充填することによって、製造される。高分散可能なシリカ、タルク、ステアリン酸塩マグネシウム、ステアリン酸塩カルシウム、又は固体のポリエチレングリコールなどの滑材及び潤滑剤は、充填の前に紛体混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、又は水酸化ナトリウムなどの崩壊剤又はソリューションエンハンサーは、カプセルの服用の後に、薬物療法の有効性を改善するために同様に添加できる。
【０１３０】
本発明に係る化合物を有する仮定として、薬剤を製造するために、低い融点を備えたワックス並びにココアバターなどの脂肪酸グリセライドが、先ず溶融され、次いで本発明に係る有効成分が、攪拌又は他の混合方法の下で、均一にその中で分散される。この溶融した均一な混合物は、次いで適当なモールドに移され、冷却されて固形化される。
【０１３１】
本発明に係る無水物形態は、例えば、植物性及び動物性脂肪、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント，セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛、又は上述した混合物を有する固体製剤のために、技術において公知のすべてのキャリアと混合することができる。かくして、錠剤又は粒状体の形態の経口投与のために、有効成分は、例えば、エタノール、グリセリン、水、及び類似物などの経口性、無毒性及び薬学的に許容できる不活性キャリアを用いて、組み合わせることができる。
【０１３２】
液体投与形態及びエマルジョンにとって、適切なキャリアは、例えば、溶媒、溶解剤、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカルボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾート、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、コットンシードオイル、ピーナッツオイル、オリーブオイル、カストルオイル、セサミオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルなどのエマルジョン化剤、又は上述した混合物である。
【０１３３】
本発明に係る懸濁液は、希釈剤（例えば、水、エタノール、又はプロピレングリコール），エトキシル化イソステアリルアルコール，ポリオキシエチレン及びポリオキシエチレンソルビン酸エステル、微結晶セルロ―ス、ベントナイト、寒天、トラガカンス、又は上述した物質の混合物などの技術において公知なキャリアを使用してもよい。
【０１３４】
賦形剤は、例えば、吸収を加速させることによって（例えば、ジメチルサルホキシド，ニコチン酸、ヒアルロニダーゼ、タウリン）、又は例えば、ポリラクチド−コ−グリコライト（ＰＬＧＡ）による貯蔵製剤において、効果のオンセット）を遅延させることによって、異なった組織及び器官内の有効成分の分布に影響を与えるか、又は薬剤の効果期間又は効果速度を修正することも可能である。
【０１３５】
局所適用形態において、用語「浸透促進剤」が使用される。これは、例えば、イソプロピルミリステート、オレイン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、及び１，２−プロパネジオールを含んでいる。
【０１３６】
製剤は、溶液、懸濁液、更にエマルジョンを含んでいる。例は、非経口注射又は経口溶液、懸濁液、及びエマルジョン用の甘味料及び乳白剤の添加のための、等張生理食塩水、リンガー溶液、酪酸リンガー溶液、水及び水／プロピレングリコール溶液である。
【０１３７】
又、緩衝剤溶液は、薬学的な合成物の成分であることができる。好ましい緩衝剤系は、ギ酸塩、酪酸塩、安息香酸、シュウ酸塩、フマル酸塩、アニリン、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、グルタミン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、コハク酸塩、ピリジン、フタル酸塩、ヒスチジン、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルフォリノ）エタネスルホン酸）、マレイン酸、カコジル酸塩（ジメチルヒ酸塩）、炭酸、ＡＤＡ（Ｎ−（２−（アセトアミド）イミノ二酢酸）、ＰＩＰＥＳ（４−ピペラジン−ビス−エタンスルホン酸），ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン（１，３−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノール］プロパン）、エチレンジアミン、ＡＣＥＳ（２−［（アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタネスルホン酸）、イミダゾール、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルヒノ）−プロパンスルホン酸、ジメチルマロン酸、ＴＥＳ（２−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノエタスルルホン酸、及びＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシルピペラジン−Ｎ’−２−エタネサルホン酸）、並びに３．８と７．７との間のｐＫａを有するその他の緩衝剤を含む群から選択することが可能である。
【０１３８】
酢酸塩緩衝剤などの炭酸塩緩衝剤、及びフマル酸、酒石酸塩及びフタレート、並びに例えば、クエン酸塩などのトリカルボン酸緩衝剤が好ましい。好ましい緩衝剤の更なる群は、硫酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、シュウ酸塩、カルシウム水酸化物などの無機緩衝剤、及びリン酸塩緩衝剤である。更に、好ましい緩衝剤の他の群は、例えばイミダゾール、ジエチレンジアミン及びピペラジンなどの窒素を含有する緩衝剤である。更に又、例えばＴＥＳ，ＨＥＰＥＳ，ＡＣＥＳ，ＰＩＰＥＳ，ＴＡＰＳ（［２−ヒドロキシ−１，１−ビス−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸）、ＥＥＰＳ
（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−プロパンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（４−モルフォリノ−プロパンスルホン酸）、及びＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタネスルホン酸）である。好ましい緩衝剤のその他の群は、グリシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）グリシン及びＮ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン（トリシン）である。グリシン、アラ二ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオナイン、フェニルアラ二ン、チロシン、トリプトファン、リジン、アルギ二ン、ヒスチジン、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン、グルタミン、システィン、メチオ二ン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシ−リジン、ｏ−ホスホセリン、γ−カルボキシグルタミン酸塩、［イプシロン］−Ｎ−アセチルリジン、［ω］−Ｎ−メチルアルギ二ン、シトルリン、オルミチン及びそれらの誘導体である。
【０１３９】
夫々好ましい応用形態の使用のための薬学的な賦形剤は、例えば、経口投与のための適当な錠剤の粉砕物と一緒に、例えば、クエン酸塩ナトリウム、リン酸塩カルシュウム、炭酸カルシウムなどがある。
【０１４０】
限定せずに、スターチ、カルボキシメチルスターチなどの冷水可溶スターチ、メチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロ―スナトリウムなどの微結晶性セルロース及び交差リンク型微結晶性セルロース、グアール，寒天，カラヤ（インドのトラガカンス）、ローカストビーンガム、トラガカンスなどの天然及び合成ゴム、ベントナイトなどのクレー、クサンタンガム、アルギン酸及びアルギン酸塩及びナトリウムアルギン酸塩などのアルギン酸塩、泡立ち成分が、とりわけ崩壊剤に属している。湿潤化の拡張は、例えば、スターチ、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ポリサッカライド、デキストラン、架橋ポリビ二ルピロリドンによってサポートされている。組成物中の崩壊剤の量は、重量毎１と４０％との間であり、重量毎３と２０％との間が好ましく、重量毎５と１０％との間が最も好ましい。
【０１４１】
水（ナトリウム水素炭素酸塩、クエン酸及びタトリン酸）を用いた反応により、ガスを製造できる物質、又は親水化剤としての結晶性物質の湿潤化を改善する物質は、例えば水（例えば、ポリエチレン  グリコールソルビタン脂肪酸エステル）内の解離をかくしてサポートする。
【０１４２】
賦形剤は、（例えば、小麦、コーン、米又はポテトからの）スターチなど、ジェラチン、グルコース、スクロ−ス又はベータラクトースなどのシュガー、（例えば、コーンからの）甘味料、アカシアなどの天然及び合成ガム、トラガカンス又はアンモニウムカルシュームアルギン酸塩、ナトリウムアルギン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、マグネシウムアルミニウム炭酸塩、ワックス、例えば、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ハイドロキシプロピルカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、又は、例えば、シュガー（例えば、マニトール）などの薄め液などの、バインダーとして使用することができる物質でもある。
【０１４３】
例えば、潤滑剤、滑剤、芳香剤又はアロマ、抗酸化剤、染色剤、防腐剤、更にナトリウムラウリルサルフェート又はポリソルベート８０などの面活性物質が、賦形剤に属している。
【０１４４】
錠剤製造において、潤滑剤は、それらが粒状体の表面上で且つそれらとプレスモールドの部分との間に存在し、押圧前に、すぐに通常添加される。構成成分内の潤滑剤の量は、重量当たり０．０５と１５％との間で変化可能であり、重量当たり０．２と５％との間が好ましく、重量当たり０．３と３％との間がより好ましく、重量当たり０．３と１．５％との間が最も好ましい。
【０１４５】
ナトリウムオレイン酸塩、ナトリウムステアリン酸塩塩、カルシウムステアリン酸塩、カリウムステアリン酸塩及びマグネシウムステアリン酸塩などの金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ホウ酸、高融点を有するワックス、ポリエチレングリコールが、ちなみに、これら製剤内で使用される潤滑剤に属する。
【０１４６】
適切な滑剤は、二酸化シリコン、マグネシウムステアリン酸塩、ナトリウムステアリン酸塩、スターチ及びタルカムを含む。構成要素内の滑剤の量は、重量当たり、０．０１と１０％との間で変化することが可能であり、重量当たり、０．１と７％との間が好ましく、重量当たり、０．２と５％との間がより好ましく、重量当たり、０．５と２％との間が最も好ましい。
【０１４７】
芳香剤又はアロマなどの適切な例は、エッセンシャルオイル、シュガーから選択されるビタミン及び生薬賦形剤、シュガー代用品、栄養甘味料、酸性化剤、水などの可溶化剤、グリコール、グリセリン、増粘剤、甘味料、着色剤、又は防腐剤、又はその組み合わせが、又生薬製剤に依り選択される。
【０１４８】
適切なアロマ及び芳香剤は、芳香剤やアロマとしても使用可能である上記の全てのエッセンシャルオイルを含んでいる。一般に、この用語は、水蒸気蒸留による植物又は植物の一部から抽出されることができる、夫々の特性的な臭いを有する植物又は植物の一部からの揮発性抽出物に言及している。
【０１４９】
例として、エッセンシャルオイル、セージからの芳香性の物質、クローブ、カモミール、アニス、スターアニス、タイム、ティーツリー、ペパーミント、ミント（メントール、シネオール）、ユーカリ、マンゴー、イチジク、ラベンダー、カモミールの花、松の針、サイプレス、オレンジ、ローズウッド、梅、カラント、チェリー、カバの木の葉、シナモン、ライム、オレンジ、グレープフルーツ、タンジェリン、ジュニパー、バレリアン、レモンバーム、レモングラス、パルマローザ、クランベリー、ザクロ、ローズマリー、ショウガ、パイナップル、グアバ、エキナセア、ツタの葉、ブルーベリー、カキ、メロン等、又はメントール、ペパーミント及びスターアニスオイル又はメントール及びチェリーフレーバなどのその混合物を挙げることができる。
【０１５０】
これらの香りの高い又は芳香性の物質は、全体の構成成分に関して、重量当たり０．０００１から１０％の範囲内（特にある構成成分内に）に含むことができ、重量毎に０．００１から６％が好ましく、重量毎に０．００１から４％がより好ましく、重量毎に０．０１から１％が最も好ましい。アプリケーション又は単一の事例に関連して、異なる量を使用することは有利であり得る。
【０１５１】
抗酸化物質の添加は、局所的な投薬形態において特に好ましい。抗酸化物質のための適切な例は、メタ重亜硫酸ナトリウム、α−トコフェロール、アスコルビン酸、マレイン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルオール、フマル酸、没食酸プロピルを含んでいる。好ましい抗酸化物質は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。
【０１５２】
着色剤は、例えば、食品着色剤である可能性がある。それらは、例えば、クレー又は酸化アルミニウムなどの適切な吸収手段の上で吸収可能でもある。着色剤の量は、構成成分の重量毎に０．０１％と１０％との間で変化可能であり、重量毎に０．０５％と６％との間が好ましく、重量毎に０．１％と４％との間がより好ましく、重量毎に０．１％と１％との間が最も好ましい。
【０１５３】
適切な着色剤は、例えば、クルクミン、リボフラビン、リボフラビン−５’−リン酸塩、タートラジン、アルカン、キノリオンイエローＷＳ、ファーストイエローＡＢ、リボフラビン−５’−ナトリウムリン酸塩、イエロー２Ｇ、サンセットイエローＦＣＦ、オレンジＧＧＮ、カルミン酸、シトラスレッド２、カルモイシン、アマランス、コチニール、ポンソ４Ｒ、ポンソＳＸ、ポンソ６Ｒ、エリスロシン、レッド２Ｇ、アルラレッドＡＣ、インダスレンブルーＲＳ、パテントブルーＶ、インジゴカルミン、ブリリアントブルーＦＣＦ、クロロフィルとクロロフィリン、クロロフィルとクロロフィリンの銅錯体、グリーンＳ、ファーストグリーンＦＣＦ、プレーンカラメル、腐食性亜硫酸カラメル、アンモニウムカラメル、亜硫酸アンモニアカラメル、ブラックＰＮ、カーボンブラック、ビジタブルカーボン、ブラウンＦＫ、ブラウンＨＴ、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、アナト−、ビキシン、ノルビキシン、パプリカ含油樹脂、カプサンチン、カプソルビン、リコペン、β−アポ−８’−カロテナール、β−アポ−８’−カロテナール酸のエチルエステル、フラボキサンチン、ルティン、クリプトキサンチン、ルビキサンチン、ビオラキサンチン、ロドキサンチン、カンサキサンチン、ゼアキサンチン、シトラナキサンチン、アスタキサンチン、ベタニン、アントシアニン、サフラン、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、水酸化鉄、アルミニウム、銀、金、ピグメントルビン、タンニン、オルセイン、グルコン酸鉄、及び乳酸第一鉄である。
【０１５４】
液体の投薬形態のための防腐剤は、要求に応じて、使用できる。それらは、この目的のために、当業者にとって公知である、ソルビン酸カリウム、メチルエチルパラベン、安息香酸ナトリウム、及び類似の物質又は混合物から選択可能である。
【０１５５】
局所適用のために適切である防腐剤の典型的な例は、ベンジルベンゾエート，
安息香酸、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコ二ウム、Ｎ−セチル−Ｎ，Ｎ，−トリメチルアンモニウム、臭化物（セトリミド、メルク）、クロルへキシジン、クロルブタノール、イミドレア、メチル−、エチル−、プロピル−などのパラベン又はブチルパラベン、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀酢酸、フェニルメルクリボレート、フェニル水銀硝酸塩、ソルビン酸、又はチオメルサール（メチルメルカリチオサリチレートナトリウム）である。メチルパラベン、プロピルパラベン並びにメチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウムが好ましい。
【０１５６】
局所的な適用にとって、ジエチレングリコールモノエチルエステル、ポリエチルプロピレングリコールコポリマー、シクロデキストリンなど、ソルトールＨＳ１５（ＢＡＳＦ，  ＰＥＧ６６０−１５ヒドロキシステアリン酸からのマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート）、ソルビタンエステル、ポリキシエチレンソルビタン酸エステル、ポリビニールアルコール、ナトリウムドデシルサルフェート、（陰イオン性の）グリセリルモノオレート等の表面活性可溶化剤（可溶化剤）が使用される。
【０１５７】
適切な乳化剤は、例えば、以下の陰イオン及び非陰イオン乳化剤である。即ち、
陰イオン性乳化剤ワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ステアリン酸、オレイン酸、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、カストルオイル及び／又は硬化されたカストルオイルへの２から６０ｍｏｌの酸化エチレンの添加生産物、ウールワックスオイル（ラノリン）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、又はポリビニールアルコールである。グリセリンモノオレエート、ステアリック酸、及びレシチンなどのフォスフォリピッドが好ましい。
【０１５８】
適切なトリグリセリドは、例えば、中鎖及び高分子のトリグリセリドである。中鎖トリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセドなどの６−１２炭素原子だけを有する脂肪酸のグリセリンエステルである。高分子のトリグリセリドは、長鎖を持つ脂肪酸を有するグリセリン脂肪酸エステルである。それらは、例えば、幾つかの自然発生的な脂肪から製造される、トリグリセド混合物である。中鎖トリグリセリドは、特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセドが好ましい。
【０１５９】
局所的投薬形態のための適切なｐＨ調整剤は、例えば、ナトリウムハイドライド、ハイドロクロリック酸、リン酸二水素ナトリウム又はリン酸水素二ナトリウムなどの緩衝物質である。
【０１６０】
クリーム製剤は、例えば、加脂剤、溶媒、流れ特性を改善するためのコンシステンシーエンハンサー又はヒドロトロープなどの賦形剤及び添加物を含むことも可能である。本明細書において、添加剤又は賦形剤の同じ群からの単一並びに幾つかの物質が、混合物の中で存在することが可能である。
【０１６１】
適切な加脂剤は、例えば、オレイン酸ジシルエステル、水和ひまし油、軽い鉱油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１６２】
適切な溶媒は、コーンオイル、コットンシードオイル、ピーナッツオイル、胡麻油、大豆油、エチルオレイン酸、グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールである。
【０１６３】
適切なコンシステンシーエンハンサーは、例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、水和ひまし油、微結晶性ワックス、非イオン性乳化剤、蜜蝋、パラフィン又はステアリルアルコールである。
【０１６４】
適切なヒドロトロープは、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール、又はグリセリンなどのポリオールである。
【０１６５】
応用例
可能な応用は、例えば、限定しないならば、以下のようである：
【０１６６】
非経口応用は、例えば敗血症条件などの入院を備えた急性又は最急性条件のために、又は計画された外科的介入の途中において適切である。本発明に係る形態ＩＩＩの適切な有効成分の投与は、１μｇから１００ｍｇ／ｋｇ身体重量の範囲にあり、５０μｇから１０ｍｇ／ｋｇ身体重量が好ましく、１００μｇから５ｍｇ／ｋｇ身体重量が特に好ましい。それは、継続的な注入を経由して、日に一回又は二回服用でき、全体の一日の服用量は、好ましくは、最大１００ｍｇ／ｋｇ身体重量であり、特に最大５０ｍｇ／ｋｇ身体重量である。外科的な介入にとっては、実際の介入の前に、少なくとも１２時間投薬することが推奨され、２４時間が好ましく、特に４８時間が好ましい。処置の期間は、患者の状態及び病気の性質に依存している。処置は、少なくとも兆候がなくなるまで続行されるべきであり、兆候がなくなった後少なくとも２日以上が好ましく、兆候がなくなった後少なくとも５日以上が特に好ましい。
【０１６７】
錠剤又はカプセルなどの経口応用は、関節リューマチなどの急性、亜急性の、慢性の又は再発状態に、例えば適切である。本発明に係る形態ＩＩＩの適切な有効成分の投与は、１μｇから１００ｍｇ／ｋｇ身体重量の範囲にあり、５０μｇから１０ｍｇ／ｋｇ身体重量に対して好ましく、１００μｇから５ｍｇ／ｋｇ身体重量に対して特に好ましい。日に一回又は二回服用でき、全体の一日の服用量は、好ましくは、最大１００ｍｇ／ｋｇ身体重量であり、特に好ましくは最大５０ｍｇ／ｋｇ身体重量である。２つの適用間の間隔は、好ましくは最小１時間であるべきで、特に最小２時間が好ましい。処置の持続期間は、患者の状態及び病気の性質に依存している。この処置は、少なくとも兆候が無くなるまで、続行すべきであり、兆候が無くなった後、少なくとも６日以上の間が好ましい、兆候が無くなった後、少なくとも１４日以上の間が特に好ましい
【０１６８】
目薬又は軟膏などの局所的な応用は、目の炎症疾患の処置に対して、例えば、目薬の形態において、及び例えば、傷又は炎症の皮膚疾患の処置にとって、適切である。薬学的成分において、本発明に係る形態ＩＩＩのための有効成分の適切なパセンテージは、０．０５から２０％の範囲に亘っており、０．１から１０％が好ましく、０．２から５％が特に好ましい。この適用は、日に一度又は二度であってもよく、ここで二回の適用の間の間隔は、好ましくは最小１時間、特に最小２時間が好ましい。処置の持続期間は、患者の状態及び病気の性質に依存している。この処置は、少なくとも兆候が無くなるまで、続行すべきであり、兆候が無くなった後、少なくとも３日以上の間が好ましい、兆候が無くなった後、少なくとも１０日以上の間が特に好ましい
【０１６９】
５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の発明的な結晶形態ＩＩＩは、少なくとも１個の更なる公知の有効成分及び／又は標準治療に組み合わせて使用できる。
【０１７０】
組み合わせのためのこれらの有効成分は、ステロイド系及び非ステロイド系の抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗感染薬、抗ウイルス剤、抗真菌薬、強壮剤、及び同化薬を含む群から選択できる。有効成分のそのような組み合わせは、服用の必要なヒト内に予防および／又は治療目的で使用することができる。
【０１７１】
ステロイド抗炎症剤用の適切な例は、コルチコステロイド，グルココルチコイド，コルチゾン、コルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメゾン、ベタメゾン、プレド二ゾン、プレド二ゾロン、メチルプレド二ゾロン、デルタゾン、トリアミシノーレ、チクソコルト−ルビバレート、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロン、ハロシノニド、フルコトローン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ハロメタゾン、ジクロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレド二カルベート（予備炭酸塩）、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、フルオコルトローンピバレート、酢酸フルプレド二ジン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポネート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプレート、シクレソ二ド、フルニソリド、フルチカゾンフロエート、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジクロピオン酸べクロメタゾンである。
【０１７２】
非ステロイド抗炎症ドラッグ（ＮＳＡＩＤｓ）用の適切な例は、アセチルサリチル酸、サリチル酸及びサリチル塩、パラセタモール（アセトアミノフェノン）、サルサレート、ジフルニザル、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダック、エトドラク、ケトロラク、ヂクロフェナック、アセクロフェナック、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナミン、フルフェナム酸、トルフェナミン酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコシブ、ニメスリド、クロニキシン、リコフェロン、Ｈ−ハルパジド、フルニキシン、チアプロフェン酸を含む。
【０１７３】
抗炎症調節剤（ＩＭＩＤｓ）用の適切な例は、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラストを含んでいる。
【０１７４】
抗ウイルス剤用の適切な例は、アンクリビロック、アプラビロック、セニクリビロック、エンファビルタイド、マラビロック、ビクリビロック、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、イドクスウリジン、アシクロビル、ブリブジン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ソリブジン、バラシクロビル、シドホビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ソフォスブビル、フォスカルネット、リバビリン、タリバビリン、フィリビュビル、ネスブビル、テゴブビル、フォスデビリン、ファビピラビル、メリメポジブ、アスナプレビル、バラピラビル、ボセプレビル、シルプレビル、ダノプレビル、ダクラタスビル、ナラプレビル、テラプレビル、シメプレビル、バニプレビル、ルピントリビル、フォミビルセン、アメナメビル、アリスポリビル、べビリメート、レテルモビル、ラ二ナナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルを含んでいる。
【０１７５】
免疫性刺激剤用の適切な例は、インターフェロン（α−、β−、γ−、τ−インターフェロン）、インターロイキン、ＣＳＦ，ＰＤＧＦ，ＥＧＦ，ＩＧＦ，ＴＨＦ，レバミノゾル、ジメプラノル、イノシンを含んでいる。
【０１７６】
免疫性抑制剤用の適切な例は、上述したようにグルココルチコイドを含んでいる；即ち、（例えば、シクロフォスファミドなど）のアルキル基導入剤などのシトスタチック剤、メトトレキセートなどの代謝拮抗物質、アザチオプリン、メルカプトピュリン、フルオロウラシル、レフルノミド、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、ミトマイシン、Ｃ、ブレオマイシン及びミトラマイシンなどのタンパク質合成阻止剤及び或る抗生物質、ミトキサントロンなどのインターカレーティング剤、ムノロナブ−ＣＤ３、リトキシマブ、ウステキナマブ、アレムツマブ、ナタリズマブ、バシリキシマブ、ダクリツマブなどの抗体、シクロスポリン、タクロリマス、及びシロリマスなどのイムノフィリンに作用する薬剤、β−インターフェロン、τ−インターフェロン、オピオイドなどの非分類免疫抑制剤、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブなどのＴＮＦ−結合タンパク質、又はクルカミン、カテチンス、ミコフェノリック酸、フィンゴリモド、ミリオシン及びフマル酸ジメチルエステルである。
【０１７７】
抗生物質のための適切な例は、イミペンネム、メロペンネム、エルタペンネム、セファロスポリン、アズトレオナム、ペ二シリンＧ及びペ二シリンＶなどのペ二シリン、ピペラシリン、メズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、スルタミシリン、フォスフォマイシン、テイコプラ二ン、バンコマイシン、バシトラシン、コリスチン、グラミシジン、ポリミキシンＢ、チロシリシン、テイコバクチン、ホスミドマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、クロラムフェニコル、フシジニック酸、セスロマイシン、ナルボマイシン、テリトロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、ダルホプリスチン、キヌプリスチン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、リネゾリド、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、ノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、メトロ二ダゾール、チ二ダゾール、アミノクマリン、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、ピリメタミン、トリメトプリム、及びリファンピシンを含んでいる。
【０１７８】
抗感染剤は、バクテリア、ビールス、ファンガル、プロトゾール及びワーム感染の処置において使用され、そして抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌薬、抗原虫薬、及び駆虫薬の処置において使用される化合物のための総称である。
【０１７９】
筋肉弛緩剤用の適切な例は、テルクロニウム、１−エチルカルバモイル−３−（３−トリフルオロメチルフェル）ピロリジン、メタキサロン、メトカルバモール、メプロバナート、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサンゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、ジアゾパム、オルフェナドリン、キニーネ、ロクロニウム、サクシニルコリン、デカメト二ム、パンクロ二ウム、べクロ二ウム、ラパクロ二ウム、ダクロ二ウム、デュオドール、マロウチン、ジピランジウム、ピペロクロ二ウム、シャンド二ウム、ＨＳ−３４２、アトラクリウム、ドクサクリウム、ｄ−ツボクラリン、ジメチルツボクラリン、ガラミン、アルクロ二ウム、アナツルキソニウム、ジアド二ウム、ファザディ二ウム、トロペ二ウム、シサトラクリウムを含んでいる。
【０１８０】
抗真菌薬用の適切な例は、アバファンジン、アンフォテリシンＢ、フィリピン、ハミシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イソアバコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピオコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフィチフィン、テルビナフィン、ア二ジュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフテート、ウンデシリン酸、クリスタルバイオレット、ペルバームを含んでいる。
【０１８１】
抗原虫薬剤の適切な例は、メトロ二ダゾール、チ二ダゾール、オルニダゾール、アトバクーン、クリオキノール、クロルキナドール、エメチン、ペンタミジン  イセチオネート、エフロル二チン、二トロフラール、ハロフジノン、ミルテフォシン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メパクリン、プリマキン、アモジアキン、パマキン、ピペラキン、プログア二ル、シクロフネール、エンボネート、キ二―ネ、メフロキン、ピリメタミン、アートメテル、アルテミシ二ン、アルテスネート、ジヒドロアルテミシ二ン、ハロファントリン、ルメファントリン、スルファドキシンを含んでいる。
【０１８２】
駆虫薬用の適切な例は、メべンダゾール、プラジカンテル、アルベンダゾール、ジエチルカルバマジン、フルベンダゾール、イベルメクチン、レバミゾール、メトリホナート、二クロサミド、オキシクロザ二ド、オキサム二クイン、オキサンテル、ピペラジン、ピランテル、ピランテルパモエート、モノパンテル、デルカンテル、ペレテリアンサルフェート、ピリビ二ウム、チアべンダゾール、フェンべンダゾール、トリクラべンダゾール、アバメクチン、スラミン、エモデプサド、ピルビ二ウム、エンボネート、アミノアセトニトリルを含んでいる。
【０１８３】
局所的な麻酔用の適切な例は、リドカイン、リグノカイン、メントール、アルチカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチルカイン、ディメソカイン、ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン、ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン、アメソカイン、ミンコカイン、ディブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、メプラバカイン、プリロカイン、トリメカイン、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、テトラドトキシン、オイゲノールを含んでいる。
【０１８４】
鎮痛薬用の適切な例は、上記でリストされたＮＳＡＩＤｓを含んでいる：即ち、モルヒネ、フエンタニル、メタドン、オキシコドン、カフェンタ二ル、ジヒドロエトルフィン、オーメフェンタ二ル、エトルフィン、スフェンタ二ル、レミフェンタ二ル、アルフェンタ二ル、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、レボメタドン、ヒドロコドン、ｐｉｎｔｒａｍｉｄｅ、ナルブフィン、タペンタドール、ペンタゾシン、ジヒドロコデイン、コデイン、ペティジン、トラマドール、チリジン、メプタジノール、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、ロペラミド、アポモルフィンなどのオピオイド鎮痛剤；エピバチジン；スコポラミン、ジコ二チド；テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、マリノールなどのカンナビノイド；フルチルピン；ケタミン及び上記に記載されている局所麻酔薬。
【０１８５】
抗凝固剤用の適切な例は、へパリン、フェンプロクモン（Ｍａｒｃｕａｒ）  などのクマリン、及びワーファリン、アピキサバン、リバロキサバン、エドキサバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、クエン酸塩、ＥＤＴＡ、フォンダパリヌクス、アルガトロバン、オタミクサバンを含んでいる。
【０１８６】
抗血小板薬用の適切な例は、アブシキシマブ、アセチルサリチル酸、ジプリダモール、クロピドグレル、エプチフィバチド、イロメジン、プロスタサイクリン、プラスグレル、チカグレロール、チクロピジン、チロフィバンを含んでいる。
【０１８７】
強壮剤は、身体を強化し、筋肉を増強し、又は生理学上の機能を再生する有効成分用の一般的な用語である。それらは植物又は動物に起源を有していてもよい。
【０１８８】
同化代謝作用剤は、同化代謝及び細胞のコラーゲンの骨組みの強化をサポートすることが可能である。しかしながら、スポーツ及びボデービルディングにおけるドーピングのためのこれらの物質の広い乱用は、公知である。従って、５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の結晶形態ＩＩＩは、これが各国の法律の対象となる限りにおいて、推奨される。
【０１８９】
上記で言及した有効成分用の標準治療法は、当業者による技術において容易に見出すことができる。夫々の応用形態及び有効成分の上述した組み合わせは、５−アミノ−  ２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の発明的な結晶形態ＩＩＩに加えて、組み合わせの有効成分のための、既に確立した標準治療法に続くことが好ましい。
略語
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【図面の簡単な説明】
【０１９０】
【図１ａ】図１は、本発明に係る結晶形態ＩＩＩの粉末回折図を記載するもので、ここで図１ａは、３−８０．０８５°２θの全記録範囲に渡ってリートベルト微粒化のプロットを示している
【図１ｂ】図１ｂは、３−３５°２θの範囲内でのプロットの部分を示している。
【図２ａ】図２は、ボール＆スティクモデルとして及びキャロットモデルとして、例示されている単位セル軸の各方向の形態Ｉ及びＩＩ並びに本発明に係る形態ＩＩＩの結晶構造におけるパッキングモチーフの比較提示を示し、図２ａは、ボール＆スティクモデルにおけるａ−軸を示す。
【図２ｂ】図２ｂは、キャロットモデルにおけるａ−軸を示す。
【図２ｃ】図２ｃは、ボール＆スティクモデルにおけるａ−軸を示す。
【図２ｄ】図２ｄは、キャロットモデルにおけるｂ−軸を示す。
【図２ｅ】図２ｅは、ボール＆スティクモデルにおけるｃ−軸を示す。
【図２ｆ】図２ｆは、キャロットモデルにおけるａ−軸を示す。
【図３ａ】図３は、本発明に係る結晶形態ＩＩＩの固体状態ＦＴ−ＩＲスペクトルを示し、ここで図３ａは、４０００−４００ｃｍ−１のフルレコーデッドレンジに渡るプロットを示す。
【図３ｂ】図３ｂは、１８００−４００ｃｍ−１のレンジ内のプロットを示す。
【図４】図４は、９０−１８００ｃｍ−１のレンジ内の形態ＩＩＩのラマンスペクトルを示す。
【図５ａ】図５は、形態Ｉ及びＩＩ並びに本発明に係る形態ＩＩＩのＳＥＭ記録を表し、図５ａは、２，５００倍でのすべての３個の形態の比較提示を示す。
【図５ｂ】図５ｂは、１，０００倍、１０，０００倍、２５，０００倍及び５０，０００倍での非常に類似した形態ＩＩ及びＩＩＩの比較提示を示す。
【図６ａ】図６ａは２４時間平衡の後、２−プロパノール、エタノール、及びメタノールにおける形態ＩＩ及びＩＩＩの５０：５０重量％の混合物の懸濁液の粉末回折図を示す。各出発混合物の回折図も示されている。図６ａにおいて、増加強度を有する形態ＩＩＩのための特異反射は、矢印によって強調されている。（｜）は、各形態の反射位置を示している。
【図６ｂ】図６ｂは３日間の後、２−プロパノール、エタノール、及びメタノールにおける形態Ｉ及びＩＩＩの５０：５０重量％の混合物の懸濁液の粉末回折図を示す。各出発混合物の回折図も示されている。図６ｂにおいて、減少強度を有する形態Ｉのための特異反射は、矢印によって強調されている。（｜）は、各形態の反射位置を示している。
【図７ａ】図７は、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩二水和物、無水物形態Ｉ，ＩＩ及びＩＩＩを用いた１時間の各事前刺激又は、２４時間１００ｎｇ／ｍｌリポ多糖（ＬＰＳ）を用いた陰性対照及び次の刺激の後、ｇ／ｍｌでのサイトカインＴＮＦα及び分化されたＨＬ６０セルＩＬ−６セルの分泌を示している（平均は、夫々３回の測定に基づいている）。図７ａは、ｇ／ｍｌでのＴＮＦα及び分化されたＨＬ６０セルＩＬ−６セルの分泌を示しており、
【図７ｂ】図７ｂは、ｇ／ｍｌでの分化されたＨＬ６０セルＩＬ−６セルの分泌を示してる。
【図８】図８は、Ｈ２Ｏの増加割合を有する、ＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ混合物内の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン１，４−ジオンナトリウム塩の可溶度を示している。Ｈ２Ｏの増加割合と共に、可溶度が連続的に増加する。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ−１】
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【図２ｃ−２】
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【図２ｄ−１】
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【図２ｄ−２】
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【図２ｅ】
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【図２ｆ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５ａ−１】
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【図５ａ−２】
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【図５ａ−３】
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【図５ｂ−１】
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【図５ｂ−２】
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【図５ｂ−３】
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【図５ｂ−４】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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