(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の肉体の一部分である測定領域におけるサンプル中の分析物濃度を測定するための、マイクロ透析システムであって、
サンプルを含む測定領域に透析液を接触させるための測定プローブと、
測定プローブと液体で接触した測定チャンバ（１２）と、
測定チャンバ（１２）に配置されている少なくとも１つのセンサ（１４、１６）と、
サンプルに接触させるための、第１の濃度の分析物を含む第１の透析液と
を含んでなる、マイクロ透析システムであって、
サンプルに接触させるための、第１の濃度と異なる濃度である第２の濃度の分析物を含む、第２の透析液と、
測定プローブおよび測定チャンバへの、又は測定プローブおよび測定チャンバからの、第１および第２の透析液の個々のフローをそれぞれ制御して、それによって、第１の透析液と第２の透析液とをサンプルに交互に接触できるようにした、複数個のバルブ（１８、２０、２６、２８、３４、３６；４６、４８、５０、５２、５４、５６）と
を含んでなる、マイクロ透析システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、センサを有するマイクロ透析システムにおける較正及び測定のための方法に関し、さらに少なくとも１つのセンサを有し、このセンサの較正及びマイクロ透析システムが接続されている測定領域における１つのパラメータの測定のための第１の透析液を有するマイクロ透析システムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
マイクロ透析では測定プローブが測定領域に、通常は患者の肉体の一部分に挿入される。この測定プローブは透析液を含み、この透析液はこの測定プローブの浸透可能な部分を通してこの測定領域から拡散してくる物質を受け取る。これらの物質は例えば血液中の酸素イオンから成る。この透析液はその後でこの拡散物質を測定するためのセンサに供給される。これは、測定領域における特定のパラメータ、例えば酸素の血液ガス値の測定を行う。
【０００３】
この手順における１つの問題は、センサが比較的正確な値を測定することを保障することである。センサが直接的な値を測定しない場合には、少なくとも正確な値を計算することが可能であるべきである。
【０００４】
原理的には、２つのファクタがセンサ精度に重大な影響を与える。すなわち、測定プローブのリカバリ能力（recovery ability）及びセンサの信号ドリフトである。
【０００５】
リカバリ能力Ｒは次式で定義される：
Ｒ＝Ｃ透析液／Ｃ測定領域
ただしここで、Ｃは（透析液及び測定領域それぞれにおける）拡散物質の濃度を表す。
【０００６】
リカバリ能力自体は温度、測定プローブの材料、透析液のフロー及び測定プローブの周囲の対流のようなファクタに依存する。これらのファクタのうちのいくつかは時間とともに変化し、各測定の間に１００％リカバリを保証するためにシステムは非常にゆっくりと作動しなくてはならないか又はリカバリが何らかのやり方で監視されなければならない。リカバリが監視されているならば、１００％リカバリが起こる前に行われた測定を補償するために計算が行われる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、比較的正確な値を測定することを保障するマイクロ透析のための方法を提供することであり、さらに本発明の別の課題は、周知のマイクロ透析システムよりも迅速かつ正確に測定を行うことができるマイクロ透析システムを提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、方法においては、較正及び測定は異なる分析物を含む２つの透析液によって実施されることによって解決され、さらに、上記課題は、装置においては、システムが第２の透析液を有し、上記の方法を実施するために構成されることによって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の方法の有利な実施形態は下記から明らかである。
（１）  マイクロ透析システムにおける較正及び測定のための方法であって、前記マイクロ透析システムはセンサを有する、マイクロ透析システムにおける較正及び測定のための方法において、前記較正及び測定は異なる分析物を含む２つの透析液によって実施されることを特徴とする、センサを有するマイクロ透析システムにおける較正及び測定のための方法。
（２）  特定のセンサパラメータの各測定は、透析液のうちの１つを使用するたった１回の較正測定の後に行われ、２つの透析液は所定のパターンに従って交互に利用され、前記パターンは一定の規準によって又は２つの規準の組み合わせによって制御されることを特徴とする前記（２）記載の方法。
（３）  他の全ての較正測定はそれぞれの透析液によって行われることを特徴とする前記（１）又は（２）記載の方法。
（４）  パラメータは該パラメータの測定及び２回の先行する較正測定の結果から決定されることを特徴とする前記（１）〜（３）のうちの一つに記載の方法。
（５）  少なくとも１つのセンサ（１４、１６）を有し、該センサの較正及びマイクロ透析システムが接続されている測定領域における１つのパラメータの測定のための第１の透析液を有するマイクロ透析システムにおいて、該システムは第２の透析液を有し、前記（１）〜（４）までのうちの一つに記載の方法を行うために構成されていることを特徴とするマイクロ透析システム。
【００１０】
識別すべきパラメータに関して異なる分析物内容を有する２つの透析液が使用される場合に、比較的有利な分析方法が使用できる。これら２つの透析液は、較正及び測定が１つの透析液によって一度に行われるように使用される。第１の透析液は適正なインターバルで、有利には１回おきの較正及び測定において使用される。第２の透析液は残りの較正及び測定において使用される。
【００１１】
１００％リカバリはこの場合もはや必要ではない。というのも、センサの２点較正（two-point calibration）が可能となるからである。これは、３つの最近の測定を測定値決定に利用することに結びついた２度の較正及び実時間測定である。
【００１２】
マイクロ透析システムは上記の方法を実施するために何らかの適切なやり方で交互に２つの透析液を使用できるように構成される。
【００１３】
【実施例】
本発明の方法及びマイクロ透析システムを以下において図面に基づいて詳しく説明する。
【００１４】
マイクロ透析では、測定プローブは一般的に患者の体内への侵襲的な導入によって測定フィールドに挿入される。この典型的な例は、血液ガスを測定するための患者の静脈又は動脈の中への挿入である。測定プローブは透析液によって充填されている。この測定プローブの周囲における気体分子、例えば酸素がこの測定プローブの中に拡散する。平衡に到達した時に、測定領域内の気体分子の濃度が透析液中の濃度の測定によって測定できる。測定はセンサにより行われる。
【００１５】
大抵の測定装置の場合と同様に、マイクロ透析システムは信号ドリフトの影響を被る。この信号ドリフトは間違った測定結果に導きうる。２つのファクタが主にマイクロ透析システムにおいて見いだされる。センサにおける信号ドリフト及び測定プローブのリカバリタイムである。
【００１６】
センサにおける信号ドリフトは動作中の繰り返し較正（recurrent calibration）によって除去される。較正はこの場合周知の濃度において行われなければならない。
【００１７】
プローブのリカバリタイムはより複雑である。具体的に言えば、これは、透析液がプローブからセンサに送られる以前に濃度平衡が完了していなくてはならないことを意味する。多くのファクタがこれに影響を及ぼす。温度、測定プローブの材料、透析液のフロー、測定領域における対流等々。複数のこれらのファクタは時間的にも変化する。これは、測定結果の品質を落とさないためにマイクロ透析システムが通常ゆっくりと作動しなくてはならないことを意味する。
【００１８】
この問題は本発明により異なる分析物内容を有する２つの透析液の利用によって解決される。これらの透析液はこのセンサの２点較正を実現することにおいて使用される。
【００１９】
これらの透析液は交互に使用される。つまり、１つの透析液によって第１の較正及び測定が行われ、次いでもう１つの透析液によって較正及び測定が行われる。最後の２回の較正が最新の測定によって利用されるならば、正確な測定値が測定プローブのリカバリタイムを考慮する必要なしに得られる。
【００２０】
図１は第１の透析液２及び第２の透析液４の濃度曲線を示す線図である。ｙ軸は濃度を示し、ｘ軸は分単位の時間を示す。第１の透析液の濃度をＣ1とし、第２の透析液の濃度をＣ2とし、測定領域の濃度をＣxとすれば、測定プローブにおける濃度変動は次式によって与えられる：
Ｃ1x＝Ｃ1＋(Ｃx−Ｃ1)(１−ｅ−αt)                            [１]
Ｃ2x＝Ｃ2＋(Ｃx−Ｃ2)(１−ｅ−αt)                            [２]
ただしαは拡散定数であり、ｔは時間を表す。時点０においては個々の透析液２、４はそれぞれＣ1及びＣ2の開始濃度を有する。その後、（Ｃ1xに相応して、第１の透析液においては）濃度は時間とともに指数関数的に減少し、（Ｃ2xに相応して、第２の透析液においては）時間とともに指数関数的に増大し、約５分後には周囲（測定領域）の（平衡状態が支配する）濃度Ｃxに到達する。
【００２１】
強調すべきことは、この線図が濃度変動の具体的な例を示していることである。それ故、平衡が発生するまでに経過する時間は環境に依存して著しく変化しうる。
【００２２】
道理に適った仮定は、濃度と出力電圧との間の線形的な相関関係をセンサが示すことであり、もしくは、濃度と出力電圧との間の線形的な相関関係をセンサに示させることができることである。較正が少なくとも同一の透析液フローで行われる場合には、相応の時間的な経過が測定プローブにおいて起こるだろう。時定数、温度及び他のファクタが急激に変化しないと予想することもまた道理に適っている。それゆえ、これらのファクタは少なくとも２回の較正手順に亘って一定であると見なすことができる。
【００２３】
方程式[１]及び[２]はこの場合２つの未知の値、すなわち拡散定数α及び平衡濃度Ｃxを含んでいるだけである。これらの方程式を統合すると次の関係式が形成できる：
【００２４】
【数１】
0004377009.tif 000002
【００２５】
センサからの出力信号は電圧であり、これらの出力信号は未知の濃度に対してＵ1x及びＵ2xと表すことができる（Ｕ1は濃度Ｃ1における第１の透析液に対して得られ、Ｕ2は濃度Ｃ2における第２の透析液に対して得られる）。センサは線形の相関関係を示し、さらにパラメータは短いインターバルに亘って定数と見なせるという前述の仮定によって、次の変換関数がセンサの出力信号に対して得られる：
Ｕ＝Ｕ1＋(Ｕ2−Ｕ1)・(Ｃ−Ｃ1)/(Ｃ2−Ｃ1)                         [４]
この変換関数によって、方程式[１]及び[２]は次のように表現される：
Ｃ1x＝Ｃ1＋(Ｃ2−Ｃ1)・(Ｕ1x−Ｕ1)/(Ｕ2−Ｕ1)                     [５]
Ｃ2x＝Ｃ2＋(Ｃ2−Ｃ1)・(Ｕ2x−Ｕ1)/(Ｕ2−Ｕ1)                     [６]
方程式[３]、[５]及び[６]を使用すれば、透析液の既知の濃度Ｃ1、Ｃ2、２つの較正Ｕ1、Ｕ2及び２つの測定Ｕ1x、Ｕ2xからサンプルの未知の濃度Ｃxを計算することが可能となる。
【００２６】
それゆえ、このシステムは自動的にあらゆるゆっくりとした信号ドリフトを補償する。
【００２７】
先行する測定を常に利用することによって、相対的に言えば、比較的迅速なシステムが結果的に得られる（２回の測定及び２回の較正は、上記の計算が開始される前に初めに必要とされるだけである）。
【００２８】
図２は測定カセット６において測定が実施されるマイクロ透析システムにおける測定カセット６を概略的に示している。
【００２９】
測定プローブ（図示せず）からの透析液は第１のインレット８を通って測定のための測定カセット６に入る。同時に、透析液は測定プローブに第１のアウトレット１０を通って送出される。この透析液はテストチャンバ１２に送られ、例えば透析液における酸素イオンの濃度の検出のための第１のセンサ１４及び第２のセンサ１６に接触する。
【００３０】
測定プローブへのフロー又は測定プローブからのフローは、第１のバルブ１８及び第２のバルブ２０によって阻止されうる。この測定プローブは透析液を両方向に、つまりインレット８を通って流入しアウトレット１０を通して流出するだけでなく、その逆方向に透析液を流すことも可能であるように構成されるべきである。
【００３１】
第１の較正透析液は、第１の特定の濃度においてセンサ１４、１６を較正するために測定チャンバ１２に第２のインレット２２を通して供給される。この第１の較正透析液は測定カセット６から第２のアウトレット２４を通して排出される。
【００３２】
第１の較正透析液のフローは第３のバルブ２６及び第４のバルブ２８によって阻止されうる。
【００３３】
相応のやり方で、第２の較正透析液は、第２の特定の濃度においてセンサ１４、１６を較正するために測定チャンバ１２に第３のインレット３０を通して供給される。第２の較正透析液は測定カセット６から第３のアウトレット３２を通して排出される。
【００３４】
第２の較正透析液のフローは第５のバルブ３４及び第６のバルブ３６によって阻止されうる。
【００３５】
動作中に第１の較正透析液がまず最初にセンサ１４、１６を較正するために測定チャンバ１２に供給される。測定プローブを充填するのに十分な量の第１の較正透析液が供給されるねばならない。センサ１４、１６はこれに基づいて較正される。
【００３６】
一定の時間が経過した後で、第１の較正透析液は未知の濃度の測定のために測定ヘッドから戻される。
【００３７】
次いで、相応のやり方で、第２の較正透析液が第２の較正及び測定のために測定チャンバ１２及び測定プローブに供給される。
【００３８】
検出手順はすでに前述した。
【００３９】
図３は第２の実施形態における測定カセット６の選択的なデザインを示す。同じ参照符号が同一のコンポーネントに対して使用されている。測定カセット６は第１のインレット８及び第１のアウトレット１０を有し、この第１のインレット８は測定カセット６の測定チャンバ１２に通じている。センサ１４、１６は濃度を測定するために測定チャンバに配置されている。第１のバルブ１８及び第２のバルブ２０は測定プローブにおけるフローを阻止できる。
【００４０】
第１のソース４０からの第１の較正透析液又は第２のソース４２からの第２の較正透析液は、第２のインレット３８を通して加えられる。透析液は第２のアウトレット４４を通してそれぞれのソース４０、４２に戻される。
【００４１】
それぞれの透析液への切り換え及び測定チャンバ１２を通過するフローの制御は第３のバルブ４６、第４のバルブ４８、第５のバルブ５０、第６のバルブ５２、第７のバルブ５４及び第８のバルブ５６によって行われる。
【図面の簡単な説明】
【図１】２つの透析液のリカバリの過程を示す線図である。
【図２】本発明によるマイクロ透析システムにおける測定カセットの第１の実施形態の概略図である。
【図３】本発明によるマイクロ透析システムにおける測定カセットの第２の実施形態の概略図である。
【符号の説明】
２  第１の透析液
４  第２の透析液
６  測定カセット
８  第１のインレット
１０  第１のアウトレット
１２  テストチャンバ
１４  第１のセンサ
１６  第２のセンサ
１８  第１のバルブ
２０  第２のバルブ
２２  第２のインレット
２４  第２のアウトレット
２６  第３のバルブ
２８  第４のバルブ
３０  第３のインレット
３２  第３のアウトレット
３４  第５のバルブ
３６  第６のバルブ
３８  第２のインレット
４０  第１のソース
４２  第２のソース
４４  第２のアウトレット
４６  第３のバルブ
４８  第４のバルブ
５０  第５のバルブ
５２  第６のバルブ
５４  第７のバルブ
５６  第８のバルブ
【図１】
0004377009.tif 000003
【図２】
0004377009.tif 000004
【図３】
0004377009.tif 000005