(57)【要約】  本願には、右および左半分部分のカップリング、次に大環化、および任意の官能化によって新たな１４員ケトライドを調製する方法が提供される。右および左半分を包含するそれらのケトライドの合成における中間体もまた提供される。それらのケトライドを用いる医薬組成物ならびに感染性疾患および炎症性状態を処置する方法もまた提供される。
2017531663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2017531663.tif 000360
の化合物またはその塩であって、
Ｚが式
【化２】
2017531663.tif 000361
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれのものが独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって
【化３】
2017531663.tif 000362
を形成し、
ａはＧ１によって置換された炭素への結合点を示し、
ｂはＬ３への結合点を示し、
Ｒｏ１およびＲｏ２のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒｎｏは水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒｓａは水素、水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、
あるいはＲｓａおよびＲ１ａまたはＲｓａおよびＲ１ｂが一緒になって結合を形成し、
Ｒｓ８が水素またはＯＲ１１であり、
Ｌ３が式
【化４】
2017531663.tif 000363
の基であり、
【化５】
2017531663.tif 000364
は単または二重結合を表し、
Ｒ３が水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式
【化６】
2017531663.tif 000365
の基であり、
Ｒ４が水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれのものが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれのものが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれのものが独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり、
ＲＹ１が−ＯＲ１７でありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ６が水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ９およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり、
Ｒ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、およびハロゲンであり、
Ｇ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＧ１）−であり、ＲＧ１は水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり、
Ｇ１は水素、−ＯＲ１２、または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
ただし、Ｇ１が−ＯＲ１２であるときに、Ｒ１１およびＲ１２は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環状カーボネートを提供するか、またはＲ１１およびＲ１２は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは酸素保護基であり、Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基、もしくは式
【化７】
2017531663.tif 000366
の基であり、
あるいは、Ｇ１が−ＮＲ１３Ｒ１４であるときに、Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環状カルバメートを提供するか、またはＲ１１およびＲ１３は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは酸素保護基であり、Ｒ１３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは窒素保護基であり、
Ｒ１４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または式
【化８】
2017531663.tif 000367
の基であるか、
あるいはＲ１３およびＲ１４は連結されて任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成し、
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれのものは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Ａ１のそれぞれのものは独立して脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化９】
2017531663.tif 000368
であり、
Ａは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化１０】
2017531663.tif 000369
であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環状部分を形成し、
ＲＸ１は水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒ２３は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ８のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリルもしくは任意置換ヘテロアリール環を形成し、
あるいは、Ａは任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環状部分であり、
ただし、化合物が次の１つではない、
【化１１】
2017531663.tif 000370
【化１２】
2017531663.tif 000371
前記化合物またはその塩。
【請求項２】
化合物が式
【化１３】
2017531663.tif 000372
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
化合物が式
【化１４】
2017531663.tif 000373
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
化合物が式
【化１５】
2017531663.tif 000374
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
化合物が式
【化１６】
2017531663.tif 000375
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ＲｓａおよびＲ１ｂが一緒になって結合を形成し、化合物が式
【化１７】
2017531663.tif 000376
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって
【化１８】
2017531663.tif 000377
を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｏ１およびＲｏ２が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ３が式
【化１９】
2017531663.tif 000378
の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ３が式
【化２０】
2017531663.tif 000379
の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ３が式
【化２１】
2017531663.tif 000380
の基であり、Ｒ２１が水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が式
【化２２】
2017531663.tif 000381
の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１が
【化２３】
2017531663.tif 000382
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが
【化２４】
2017531663.tif 000383
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２３が
【化２５】
2017531663.tif 000384
【化２６】
2017531663.tif 000385
であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のそれぞれのものが独立して、原子価が許す限りＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２３Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２３Ｃであり得、
Ｒ２３Ｎが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２３Ｃが水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、またはカルボニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２３が式
【化２７】
2017531663.tif 000386
【化２８】
2017531663.tif 000387
であり、
ｘが０、１、または２である、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が水素、任意置換Ｃ１−６アルキル、または任意置換Ｃ２−６アルケニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２のそれぞれのものは独立して水素または任意置換アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が任意置換アリルまたは無置換アリルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が水素、任意置換Ｃ１−６アルキル、または任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ２１が水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２のそれぞれのものは独立して水素または任意置換アルキルであり、Ｒ２１は水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が任意置換アリルまたは無置換アリルであり、Ｒ２１が水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれのものが独立して水素、任意置換アルキル、またはハロゲンである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５ａが−ＣＨ３であり、Ｒ５ｂが水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アラルキル、または任意置換ヘテロアラルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アラルキル、または任意置換ヘテロアラルキルであり、Ｒ１０がフッ素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルであり、Ｒ１０がフッ素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が任意置換アリル、任意置換アリル、または任意置換ベンジルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が任意置換アリル、任意置換アリル、または任意置換ベンジルであり、Ｒ１０がフッ素である、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２は水素または任意置換アルキルである、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が任意置換アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ８が任意置換アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８が−ＣＨ３である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１８およびＲ１９が水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９が式
【化２９】
2017531663.tif 000388
の基であり、
ＲＳ１、ＲＳ２ａ、ＲＳ２ｂ、ＲＳ３ａ、ＲＳ３ｂ、ＲＳ４ａ、ＲＳ４ｂ、ＲＳ５ａ、およびＲＳ５ｂのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、−Ｎ（ＲＳＮ）２であるか、またはＲＳ２ａもしくはＲＳ２ｂがＲＳ３ａもしくはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成し得、
ＲＳＯのそれぞれのものが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基であり、
ＲＳＮのそれぞれのものが独立して水素、任意置換アルキル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮが介在原子と一緒になってヘテロ環式環を形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ９が式
【化３０】
2017531663.tif 000389
の基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１４が水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換ハロアルキル、任意置換アラルキル、任意置換Ｃ２−６アルケニル、または任意置換Ｃ３−６カルボシクリルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが任意置換ビニルまたは任意置換アリルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが無置換ビニルまたは無置換アリルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが任意置換ベンジルまたは無置換ベンジルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが一置換ベンジルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂがハロゲンの１つのものによって置換されたベンジルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが任意置換シクロプロピルまたは無置換シクロプロピルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂが−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２のそれぞれのものが独立して水素、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
【化３１】
2017531663.tif 000390
、−ＣＨ３である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって
【化３２】
2017531663.tif 000391
を形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２ａが任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換ハロアルキル、またはハロゲンである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２ａが−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｆである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１４が式
【化３３】
2017531663.tif 000392
の基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａ１が−Ｎ３である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ａが
【化３４】
2017531663.tif 000393
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２３が式
【化３５】
2017531663.tif 000394
【化３６】
2017531663.tif 000395
であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のそれぞれのものは独立して、原子価が許す限りＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２３Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２３Ｃであり得、
Ｒ２３Ｎは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、またはカルボニルである、
請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２３が式
【化３７】
2017531663.tif 000396
【化３８】
2017531663.tif 000397
であり、ｘが０、１、または２である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が、表１に挙げられている化合物のいずれか１つまたはその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか一項に記載のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、感染性疾患を処置する方法。
【請求項６１】
感染性疾患が細菌感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
細菌感染がグラム陽性細菌による感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
細菌感染がグラム陰性細菌による感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
細菌感染がStaphylococcus感染、Bacillus感染、Strepococcus感染、Escherichia感染、またはHaemophilus感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
感染性疾患が寄生虫感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれか一項に記載のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、炎症性状態を処置する方法。
【請求項６７】
炎症性状態が慢性の肺炎症性症候群である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
式（Ｎ−１ａ）の化合物
【化３９】
2017531663.tif 000398
またはその塩であって、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ３、Ｒ９、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３が請求項１において定義される通りであり、
Ｒｓ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｇ２は式
【化４０】
2017531663.tif 000399
の基であり、
Ｒ６は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５のそれぞれのものが独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１６ａのそれぞれのものが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記化合物またはその塩。
【請求項６９】
式（Ｎ−１ｂ）の化合物
【化４１】
2017531663.tif 000400
またはその塩であって、
Ｇ３、Ｒ７、Ｒｓ８、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３が請求項１において定義される通りであり、
Ｒｎｏは水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基であり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化４２】
2017531663.tif 000401
の基であり、
Ｒ６は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５のそれぞれのものは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１６ａのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記化合物またはその塩。
【請求項７０】
式（Ｎ−１ｄ）の化合物
【化４３】
2017531663.tif 000402
またはその塩であって、
Ｇ３、Ｒｓ８、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３が請求項１において定義される通りであり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、または任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化４４】
2017531663.tif 000403
の基であり、
Ｒ１５のそれぞれのものは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１６ａのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記化合物またはその塩。 
【請求項７１】
式（Ｎ−７）の化合物
【化４５】
2017531663.tif 000404
またはその塩を調製する方法であって、
方法が、式（Ｎ−１ａ）の化合物
【化４６】
2017531663.tif 000405
またはその塩を式（Ｎ−１ｂ）の化合物
【化４７】
2017531663.tif 000406
またはその塩とカップリングして、式（Ｎ−１ｃ）の化合物を与えることを含み、
【化４８】
2017531663.tif 000407
Ｚ、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｓｏ、Ｒｓａ、Ｒｓ８、Ｒ１０、Ｒ９、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、ＲＹ１、ＲＹ２、およびＬ３が請求項１において定義される通りであり、
Ｒｓ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｙ１は
【化４９】
2017531663.tif 000408
であり、
ＬＧは求核剤によって置換されることが可能な脱離基であり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化５０】
2017531663.tif 000409
の基であり、
ＸＧ２のそれぞれのものは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれのものが独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し、
Ｒ１６ａのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記方法。
【請求項７２】
式（Ｎ−１ｃ）の化合物
【化５１】
2017531663.tif 000410
またはその塩を酸化し、任意に保護して、式（Ｎ−１ｄ）の化合物
【化５２】
2017531663.tif 000411
を提供することをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
式（Ｎ−１ｄ−ａ）の化合物を保護し、
【化５３】
2017531663.tif 000412
次に分子内求核付加をして式（Ｎ−１ｅ）の化合物
【化５４】
2017531663.tif 000413
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒｏ１、およびＲｏ２は請求項１において定義される通りである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
式（Ｎ−１ｅ）の化合物
【化５５】
2017531663.tif 000414
を求核剤と反応させて式（Ｎ−１ｆ）の化合物
【化５６】
2017531663.tif 000415
を提供することをさらに含み、
Ｒｏ３は独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール、−ＯＲｎ１、−ＳＲｎ１、または−Ｎ（Ｒｎ１）２であり、
Ｒｏ４は独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒｎ１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素に結合したときに酸素保護基、または硫黄に結合したときに硫黄保護基、または窒素に結合したときに窒素保護基である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
式（Ｎ−１ｅ）の化合物を還元し、任意に保護して、
【化５７】
2017531663.tif 000416
式（Ｎ−１ｆ）の化合物を提供することをさらに含み、
【化５８】
2017531663.tif 000417
Ｒｏ３およびＲｏ４のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール、−ＯＲｎ１、−ＳＲｎ１、または−Ｎ（Ｒｎ１）２であり、
Ｒｎ１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素に結合したときに酸素保護基、または硫黄に結合したときに硫黄保護基、または窒素に結合したときに窒素保護基である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
式（Ｎ−１ｆ）の化合物
【化５９】
2017531663.tif 000418
またはその塩を環化して式（Ｎ−１ｇ）の化合物を与えることをさらに含む、
【化６０】
2017531663.tif 000419
請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
式（Ｎ−１ｇ）の化合物をアルキル化剤、Ｒ１０−ＬＧ、またはハロゲン化剤と反応させて式（Ｎ−１ｈ）の化合物
【化６１】
2017531663.tif 000420
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒ１０はハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｒｏ３およびＲｏ４のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール、−ＯＲｎ１、−ＳＲｎ１、または−Ｎ（Ｒｎ１）２であり、
Ｒｎ１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素に結合したときに酸素保護基、または硫黄に結合したときに硫黄保護基、または窒素に結合したときに窒素保護基である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
式（Ｎ−１ｄ）の化合物
【化６２】
2017531663.tif 000421
またはその塩を環化して式（Ｎ−２−Ｂ）の化合物
【化６３】
2017531663.tif 000422
またはその塩を提供することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７９】
式（Ｎ−１ｉ）の化合物
【化６４】
2017531663.tif 000423
またはその塩を保護し、次に分子内求核付加をして、式（Ｎ−１ｊ）の化合物
【化６５】
2017531663.tif 000424
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒｏ１、Ｒｏ２、およびＲ１４は請求項１において定義される通りである、
請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
式（Ｎ−１ｊ）の化合物
【化６６】
2017531663.tif 000425
またはその塩を求核剤と反応させて式（Ｎ−１ｋ）の化合物を提供することをさらに含み、
【化６７】
2017531663.tif 000426
Ｒｏ３およびＲｏ４のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール、−ＯＲｎ１、−ＳＲｎ１、または−Ｎ（Ｒｎ１）２であり、
Ｒｎ１のそれぞれのものは独立して 水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素に結合したときに酸素保護基、または硫黄に結合したときに硫黄保護基、または窒素に結合したときに窒素保護基である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
式（Ｎ−１ｊ）の化合物
【化６８】
2017531663.tif 000427
またはその塩を還元して式（Ｎ−１ｋ）の化合物を提供することをさらに含み、
【化６９】
2017531663.tif 000428
Ｒｏ３およびＲｏ４のそれぞれが独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール、−ＯＲｎ１、−ＳＲｎ１、または−Ｎ（Ｒｎ１）２であり、
Ｒｎ１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素に結合したときに酸素保護基、または硫黄に結合したときに硫黄保護基、または窒素に結合したときに窒素保護基である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
式（Ｎ−７）の化合物
【化７０】
2017531663.tif 000429
またはその塩を調製する方法であって、
方法が、式（Ｎ−１ｍ）の化合物
【化７１】
2017531663.tif 000430
またはその塩を式（Ｎ−１ｎ）の化合物
【化７２】
2017531663.tif 000431
またはその塩とカップリングして式（Ｎ−１ｄ）の化合物を与えることを含み、
【化７３】
2017531663.tif 000432
Ｚ、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｓａ、Ｒｓ８、Ｒ１０、Ｒ９、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、ＲＹ１、ＲＹ２、およびＬ３は請求項１において定義される通りであり、
Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であり、
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ３のそれぞれは独立して任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化７４】
2017531663.tif 000433
の基であり、
ＸＧ２のそれぞれのものが−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれのものが独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し、
Ｒ１６ａのそれぞれのものが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
前記方法。
【請求項８３】
式（Ｎ−４）の化合物
【化７５】
2017531663.tif 000434
またはその塩をハロゲン化して式（Ｎ−７ａ）の化合物
【化７６】
2017531663.tif 000435
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｘがハロゲンである、
請求項７１〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
式（Ｎ−２）の化合物
【化７７】
2017531663.tif 000436
またはその塩をアルキル化剤、Ｒ１０−ＬＧ、またはハロゲン化剤によって処置して、式（Ｎ−３）の化合物
【化７８】
2017531663.tif 000437
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒ１０はハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである、請求項７１〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
式（Ｎ−３）の化合物
【化７９】
2017531663.tif 000438
またはその塩をハロゲン化して式（Ｎ−６ｂ）の化合物
【化８０】
2017531663.tif 000439
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒ１０は請求項Ｍ７において定義される通りであり、Ｘのそれぞれのものは独立してハロゲンである、請求項７１〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
式（Ｎ−３）の化合物
【化８１】
2017531663.tif 000440
またはその塩を調製する方法であって、
Ｚ、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３が請求項1において定義される通りであり、
方法が、式（Ｎ−１ｏ）の化合物
【化８２】
2017531663.tif 000441
またはその塩を環化することを含み、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化８３】
2017531663.tif 000442
の基であり、
ＸＧ２のそれぞれのものが−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれのものが独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成する、
前記方法。
【請求項８７】
式（Ｎ−３）の化合物
【化８４】
2017531663.tif 000443
またはその塩を還元し、任意に保護して、式（Ｎ−５）の化合物
【化８５】
2017531663.tif 000444
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒ１７が請求項１において定義される通りである、
請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
式（Ｎ−５）の化合物
【化８６】
2017531663.tif 000445
またはその塩をハロゲン化して、式（Ｎ−７ｂ）の化合物
【化８７】
2017531663.tif 000446
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｘがハロゲンである、
請求項８０に記載の方法。
【請求項８９】
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれが独立して次の式の１つであり、
【化８８】
2017531663.tif 000447
ｐのそれぞれのものが０、１、または２である、
請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれが独立して次の式の１つである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【化８９】
2017531663.tif 000448
【化９０】
2017531663.tif 000449
【請求項９１】
Ｒ１ａが任意置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜５８または８９〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１ａがメチルである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ２３が次の式である、請求項１〜５８または８９〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【化９１】
2017531663.tif 000450
【請求項９４】
Ｒ２３が式
【化９２】
2017531663.tif 000451
である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれが独立して次の式の１つであり、
【化９３】
2017531663.tif 000452
ｐのそれぞれのものが０、１、または２である、
請求項７１〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれが独立して次の式の１つである、請求項７１〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【化９４】
2017531663.tif 000453
【請求項９７】
Ｒ１ａが任意置換Ｃ１−６アルキルである、請求項７１〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ１ａがメチルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ２３が次の式である、請求項７１〜８８または９５〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【化９５】
2017531663.tif 000454
【請求項１００】
Ｒ２３が式
【化９６】
2017531663.tif 000455
である、請求項９９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、参照によって本明細書に組み込まれる２０１４年１０月８日出願のＵ．Ｓ．仮特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／０６１，５７１の米国特許法第１１９条（ｅ）の下における優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
既存の抗生物質に対する新興の耐性は、世界的規模の危機として特にStaphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、およびStreptococcus pneumonia感染について急速に発生している。病原性細菌は抗生物質耐性をコードする遺伝子を垂直に（それらの子孫に）および水平に（異なる系統の周辺細菌に）両方で伝達し得、結果として抗生物質耐性は速やかに特に院内（病院）環境において発達し得る。例えばWright, Chem. Commun. (2011) 47:4055-4061参照。本年は、ヘルスケアに結びついた感染によってＵ．Ｓ．では＞９９，０００人が死亡するであろう。これは自動車事故、ＨＩＶ、および乳癌を組み合わせた全ての犠牲者数よりも多く、Ｕ．Ｓ．ヘルスケアコストの最大＄４５０億の見込まれる負担を生み出す。例えばKlevens et al., Public Health Rep (2007) 122:160-166参照。目下の危機は、大部分の主な医薬企業が新たな抗生物質の開発の研究を本質的に放棄してしまったという事実によって悪化している。例えばProjan Curr. Opin. Microbiol. (2003) 6:427-430参照。新たな抗生物質の導入の目下の速度は、増加して行く耐性に十分に対応しておらず、国際旅行の容易さおよび増大して行く人口密度によって、当分野におけるイノベーションの必要はかつてなく高い。
【０００３】
マクロライドは抗生物質の少数の主な臨床的に重要なクラスの１つであり、その唯一の現実的なアクセスは半合成または１６ステップもの長い経路の構造的に複雑な発酵生成物の化学的操作によっている。例えばPaterson, Tetrahedron (1985) 41:3569-3624、Omura, Ed., Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice, Second Edition; Academic Press, 2002参照。抗生物質のマクロライドクラスは、６０年超前のエリスロマイシンの発見以来の病原性細菌との戦いの中で安全で有効であると判明している。例えばWu et al., Curr. Med. Chem. (2001) 8, 1727-1758参照。エリスロマイシンはペニシリンのそれと類似のグラム陽性細菌に対する抗細菌活性のスペクトルを見せるが、アレルギー性相互作用を誘導するより小さい傾向を有し、上および下気道感染および尿路性器感染に対して通例処方されて来た。例えばWashington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:189-203、Washington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:271-278参照。しかしながら、エリスロマイシンは酸によって促進される内部ケタール化（Ｃ６およびＣ１２ヒドロキシル基からＣ９ケトン上への環化）を消化器内において受けることが公知であり、これは有害な胃腸管事象に至る。例えばKurath et al., Experientia (1971) 27:362参照。第２世代マクロライド抗生物質のクラリスロマイシンおよびアジスロマイシンは酸不安定性の課題に対応し、大スケール発酵によって直ちに利用可能であるエリスロマイシンから４〜６ステップで半合成的に調製された。例えばMa et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015、Wu et al., Curr. Pharm. Des. (2000) 6:181-223、Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286、Asaka et al., Curr. Top. Med. Chem. (Sharjah, United Arab Emirates) (2003) 3:961-989、Morimoto et al., J. Antibiot. (1990) 43:286-294、Morimoto et al., J. Antibiot. (1984) 37:187-189、Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46: 1163-1167、Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46:647-660、Bright et al., J. Antibiot. (1988) 41:1029-1047、Djokic et al., J. Antibiot. (1987) 40:1006-1015、Mutak et al., J. Antibiot. (2007) 60:85-122、およびRetsema et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31:1939-1947参照。アジスロマイシンは顕著に改善された有効性をグラム陰性生物に対して発揮することが示されており、他のマクロライド抗生物質よりも長い半減期および高い組織分布を有し、これは第３級アミンを含有するその１５員環と相関していると考えられる。例えばFerwerda et al., J. Antimicrob. Chemother. (2001) 47:441-446、Girard et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31:1948-1954参照。天然生成物のタイロシンは獣医学に用いられる１６員マクロライドであり、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンと同じ結合ポケットを占めることがＸ線結晶解析によって示されている。これは、大環の環サイズおよび組成の変動性については高い寛容性が存在するということを示唆している。
【０００４】
細菌生物におけるマクロライドに対する耐性の３つの主要な原因は、erm遺伝子によってコードされるリボソームメチル化、リボソームＲＮＡまたはペプチドの変異、ならびにmefおよびmsr遺伝子によって媒介される細胞外排出である。例えばLeclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35:1273-1276、Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35:1267-1272、Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. (1995) 39:577-585、Vester et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2001) 45:1-12、Prunier et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2002) 46:3054-3056、Li et al., J. Antimicrob. Chemother. (2011) 66:1983-1986、Sutcliffe et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40:1817-1824、Wondrack et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40:992-998参照。テリスロマイシンおよびソリスロマイシンなどのケトライドは、カルボニル基によるＣ３クラジノース糖の置き換え（ゆえに名称「ケトライド」）によって耐性の排出機構を打破し、新規のアリール−アルキル側鎖とリボソームとの間の好都合な相互作用のおかげで大いに増大した結合を発揮すると考えられている。例えばMa et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015、Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286参照。大いに改善されたリボソーム結合にもかかわらず、テリスロマイシンおよびソリスロマイシンなどのケトライドは、院内環境において発生したマクロライド耐性の最新の形態のいくつか、特にリボソームメチル化およびＲＮＡ点変異には対応していなかった。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書にはケトライドを作るための方法および中間体が記載される。マクロライド、特に１４員ケトライドへのこの合成アプローチは、スキーム１に図示されているように、２つのコンポーネント、左半分（Ａ−ｉ）または（Ａ−ｉｉ）の右半分（Ｂ−ｉ）または（Ｂ−ｉｉ）とのカップリングを包含して、式（Ｎ−１）の化合物
スキーム１．
【化１】
2017531663.tif 000003
またはその塩を提供し、
Ｚは式
【化２】
2017531663.tif 000004
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれのものが独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって
【化３】
2017531663.tif 000005
を形成し、
ａはＧ１によって置換された炭素への結合点を示し、
ｂはＬ３への結合点を示し、
Ｒｏ１およびＲｏ２のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒｎｏは水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒｓａが水素、水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、
または、ＲｓａおよびＲ１ａもしくはＲｓａおよびＲ１ｂが一緒になって結合を形成し、
Ｒｓ８は水素またはＯＲ１１であり、
Ｌ３は式
【化４】
2017531663.tif 000006
の基であり、
【化５】
2017531663.tif 000007
は単または二重結合を表し、
Ｒ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式
【化６】
2017531663.tif 000008
の基であり、
Ｒ４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり、
ＲＹ１が−ＯＲ１７でありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ６は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ９およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり、
Ｒ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、およびハロゲンであり、
Ｇ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＧ１）−であり、ＲＧ１は水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり、
Ｇ１は水素、−ＯＲ１２、または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
ただし、Ｇ１が−ＯＲ１２であるときに、Ｒ１１およびＲ１２は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環状カーボネートを提供するか、またはＲ１１およびＲ１２は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは酸素保護基であり、Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基、もしくは式
【化７】
2017531663.tif 000009
の基であり、
あるいは、Ｇ１が−ＮＲ１３Ｒ１４であるときに、Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環状カルバメートを提供するか、またはＲ１１およびＲ１３は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは酸素保護基であり、Ｒ１３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは窒素保護基であり、
Ｒ１４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、もしくは式
【化８】
2017531663.tif 000010
の基であるか、
またはＲ１３およびＲ１４が連結されて任意置換ヘテロシクリルもしくは任意置換ヘテロアリールを形成し、
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれのものは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Ａ１のそれぞれのものが独立して脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化９】
2017531663.tif 000011
であり、
Ａは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化１０】
2017531663.tif 000012
であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環状部分を形成し、
ＲＸ１は水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒ２３は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ８のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成し、
あるいはＡは任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環状部分であり、
Ｒｓ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｇ２は式
【化１１】
2017531663.tif 000013
の基であり、
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６ａ、およびＸＧ２は本明細書において定義される通りであり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｙ１は
【化１２】
2017531663.tif 000014
であり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であり、
脱離基（ＬＧ）、ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ３は本明細書において定義される通りであり、本明細書において定義される式Ｚの種々の連結を提供する。
【０００６】
本明細書において示されるように、剛直化モチーフ（例えば、不飽和または環状モチーフ）をＬＣ１またはＬＣ２リンカーに組み込んだマクロライドはソリスロマイシンと比較して改善された効能を示す（例えば表Ｂ１〜Ｂ１３参照）。よって、ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２の１つまたは両方は、任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、およびその組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり、ただしリンカーは任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、または任意置換カルボシクリレン基をそこに含み、それによってリンカー部分を剛直化する。ある種の態様において、ＬＣ１は本明細書に記載される剛直化されたリンカーであり、ＬＣ２は結合である。
【０００７】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２の１つまたは両方は独立して次の式の１つから選択される。
【化１３】
2017531663.tif 000015
【０００８】
さらにその上に、−ＣＨ３基などの非水素Ｒ１ａおよび／またはＲ１ｂ基を含むマクロライドは、かかる置換なしのアナログよりも強力であることが見いだされる。それゆえに、非水素Ｒ１ａおよび／またはＲ１ｂ基に加えて剛直化されたリンカーの組み合わせは、さらにより強力なアナログを提供すると想定される。
【０００９】
さらにその上に、本明細書に記載されるように、ヘテロアリールＲ２３基を含むケトライドはソリスロマイシンおよびそのアナログよりも強力であることが見いだされた。それゆえに、剛直化されたＬＣ１および／またはＬＣ２リンカーと非水素Ｒ１ａおよび／またはＲ１ｂ基とヘテロアリールＲ２３基との組み合わせは、さらにより強力なアナログを提供すると想定される。よって、ある種の態様において、Ｒ２３は式
【化１４】
2017531663.tif 000016
である。具体的な態様において、Ｒ２３は式
【化１５】
2017531663.tif 000017
である。
【００１０】
ある種の態様において、Ｚは
【化１６】
2017531663.tif 000018
であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは任意置換アルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって
【化１７】
2017531663.tif 000019
を形成し、
Ｒｏ１およびＲｏ２は本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、ＬＣ１は本明細書に記載される剛直化されたリンカーであり、ＬＣ２は結合である。
【００１１】
ある種の態様において、Ｚは
【化１８】
2017531663.tif 000020
であり、Ｒｎｏは水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、Ｒｎｏ、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは水素であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲｎｏおよびＲ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは任意置換アルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルである。いくつかの態様においては、Ｒ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって
【化１９】
2017531663.tif 000021
を形成し、Ｒｏ１およびＲｏ２は本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、ＬＣ１は本明細書に記載される剛直化されたリンカーであり、ＬＣ２は結合である。
【００１２】
さらにその上に、種々のマクロライドが、基Ｇ２の種類に応じて、大環化、例えば熱誘導性の大環化（macrocylization）によって、式（Ｎ−ｉ）のカップリングした生成物からアクセスされ得る。スキーム２に図示されているように、Ｇ２が式
【化２０】
2017531663.tif 000022
の基であり、Ｐ１が水素であり、Ｒ６が水素または非水素基であるときに、式（Ｎ−１）の化合物の大環化は式（Ｎ−２）のマクロライドを提供する。塩基の存在下における式（Ｎ−２）のマクロライドのエノール化、次に非水素基Ｒ１０の付加は、式（Ｎ−３）のマクロライドを提供する。
スキーム２．
【化２１】
2017531663.tif 000023
【００１３】
代替的には、スキーム３に図示されているように、Ｇ２が式
【化２２】
2017531663.tif 000024
の基であり、Ｐ１が水素であり、Ｒ６およびＲ１０のそれぞれが独立して水素または非水素基であるときに、式（Ｎ−１）の化合物の大環化は式（Ｎ−３）のマクロライドを提供する。
スキーム３．
【化２３】
2017531663.tif 000025
【００１４】
マクロライドの追加の官能化もまた企図される。例えば、スキーム４および５に図示されるように、マクロライド（Ｎ−２）および（Ｎ−３）のＣ３ケトンからヒドロキシル基への還元、任意に次に保護または他の改変は、それぞれマクロライド（Ｎ−４）および（Ｎ−５）を提供し、Ｒ１７は本明細書において定義される通りである。生成物（Ｎ６ａ／ｂ）および（Ｎ７ａ／ｂ）を提供するマクロライド（Ｎ−２）および（Ｎ−３）のＣ３ケトンのジハロゲン化またはマクロライド（Ｎ−４）および（Ｎ−５）のモノハロゲン化がさらに企図され、Ｘはハロゲン、例えばフルオロである。
スキーム４．
【化２４】
2017531663.tif 000026
スキーム５．
【化２５】
2017531663.tif 000027
【００１５】
本明細書に記載される式（Ｎ−６）およびその亜属は、式（Ｎ−２）、（Ｎ−４）、（Ｎ−６ａ）、および（Ｎ−７ａ）の化合物ならびにその亜属を包含することを意図され、ＲＹ１が−ＯＲ１７でありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンである。同様に、式（Ｎ−７）およびその亜属は、式（Ｎ−３）、（Ｎ−５）、（Ｎ−６ｂ）、および（Ｎ−７ｂ）の化合物を包含することを意図され、ＲＹ１が−ＯＲ１７でありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【化２６】
2017531663.tif 000028
【００１６】
例えば分子の右および／または左部分への係留部分の付加および合成操作による、カップリングした生成物（Ｎ−１）およびマクロライド（Ｎ−２）、（Ｎ−３）、（Ｎ−４）、（Ｎ−５）、（Ｎ−６）、および（Ｎ−７）の追加の官能化、ならびに右および左半分の構築もまた本明細書に記載される。
【００１７】
本明細書に記載される合成方法論は、図１に図示されるそれなどの公知のマクロライドの合成、ならびに本明細書に記載される新たなマクロライド（例えば１４員ケトライド）の合成および開発の両方に有用であるということが一般的に理解される。本発明の方法論を用いて合成される新たなマクロライドおよびその医薬組成物は、例えば細菌および寄生虫感染などの感染性疾患の処置および／または防止、ならびに炎症性状態の処置および／または防止などの種々の状態の処置に有用であることが企図される。
【００１８】
本発明のある種の態様の詳細は、下に記載される発明を実施するための形態において示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は定義、実施例、図面、および特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１−１】図１は米国において用いられている例示的な１４、１５、および１６員マクロライド抗生物質を図示している。
【００２０】
【図１−２】図１は米国において用いられている例示的な１４、１５、および１６員マクロライド抗生物質を図示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義がより詳細に下に記載される。化学元素はPeriodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されているように一般的に定義される。加えて、有機化学の一般原則ならびに具体的な官能部分および反応性はOrganic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００２２】
本明細書に記載される化合物およびマクロライドは１つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物およびマクロライドは個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得、ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を包含する。異性体は当業者に公知の方法によって混合物から単離され得、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えばJacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。加えて、本発明は、実質的に他の異性体を含まない個別の異性体として、代替的には種々の異性体の混合物として、化合物およびマクロライドを包含する。
【００２３】
値のある範囲が挙げられるとき、それは範囲内のそれぞれの値および部分範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ１−６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図される。
【００２４】
本明細書において用いられる「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から９つの炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から７つの炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から５つの炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１から２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２から６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を包含する。アルキル基の追加の例はｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）および同類を包含する。別様に規定されない限り、アルキル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）。ある種の態様において、アルキル基は無置換Ｃ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。ある種の態様において、アルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである。
【００２５】
本明細書において用いられる「ハロアルキル」は本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の１つ以上が独立してハロゲン、例えば、 フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられる。「ペルハロアルキル」はハロアルキルの下位集合であり、水素原子の全てが独立してハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられるアルキル基を言う。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から３つの  炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１から２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。いくつかの態様においては、ハロアルキル水素原子の全てがフルオロによって置き換えられてペルフルオロアルキル基を提供する。いくつかの態様においては、ハロアルキル水素原子の全てがクロロによって置き換えられて「ペルクロロアルキル」基を提供する。ハロアルキル基の例は−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、および同類を包含する。
【００２６】
本明細書において用いられる「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つ以上の末端位置（単数または複数）に置かれてさらに包含する、本明細書において定義されるアルキル基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は、１から１０個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基を言う（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から９つの炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から８つの炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から７つの炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から６つの炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から５つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から４つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から３つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１から２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は２から６つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。別様に規定されない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキル」）。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は無置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。ある種の態様において、ヘテロアルキル基は置換へテロＣ１−１０アルキルである。
【００２７】
本明細書において用いられる「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば１、２、３、または４つの二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを言う。いくつかの態様において、アルケニル基は２から９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２から３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は内部（例えば２−ブテニル中）または末端（例えば１−ブテニル中）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例はエテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルケニルの追加の例はヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に規定されない限り、アルケニル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換アルケニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある種の態様において、アルケニル基は無置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある種の態様において、アルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。
【００２８】
本明細書において用いられる「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つ以上の末端位置（単数または複数）に置かれてさらに包含する、本明細書において定義されるアルケニル基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は、２から１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基を言う（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から９つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から８つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から７つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から５つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から４つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から３つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２から６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別様に規定されない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。ある種の態様において、ヘテロアルケニル基は置換へテロＣ２−１０アルケニルである。
【００２９】
本明細書において用いられる「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば１、２、３、または４つの三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２から３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定なしに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に規定されない限り、アルキニル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換アルキニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある種の態様において、アルキニル基は無置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある種の態様において、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００３０】
本明細書において用いられる「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つ以上の末端位置（単数または複数）に置かれてさらに包含する、本明細書において定義されるアルキニル基を言う。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は、２から１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基を言う（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から９つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から８つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から７つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から５つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から４つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から３つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２から６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別様に規定されない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。ある種の態様において、ヘテロアルキニル基は置換へテロＣ２−１０アルキニルである。
【００３１】
本明細書において用いられる「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３から１４個の環内炭素原子（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを言う。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３から１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３から９つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−９カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３から８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３から７つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は４から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５から１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同類を包含する。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル  （Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同類を包含する。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同類を包含する。前述の例が例示しているように、ある種の態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環式系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含有する）どちらかであり、飽和であり得るか、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、結合点がカルボシクリル環にある、上で定義されているカルボシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合した環系をもまた包含し、かかる場合に、炭素数は続けて炭素環式環系中の炭素数を指定する。別様に規定されない限り、カルボシクリル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）、または１つ以上���置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある種の態様において、カルボシクリル基は無置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。ある種の態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
【００３２】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は３から１４個の環内炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３から１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３から９つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−９シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３から８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３から７つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は４から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５から６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５から１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５−６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３−６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。別様に規定されない限り、シクロアルキル基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある種の態様において、シクロアルキル基は無置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。ある種の態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。
【００３３】
本明細書において用いられる「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１から４つの環内ヘテロ原子を有する３から１４員非芳香族環系のラジカルを言い、それぞれのヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系）どちらかであり得、飽和であり得るかまたは１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は１つまたは両方の環中に１つ以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロシクリル」は、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環どちらかにある、上で定義されているヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系、または結合点がヘテロシクリル環にある、上で定義されているヘテロシクリル環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合した環系をもまた包含し、かかる場合に、環員数は続けてヘテロシクリル環系の環員数を指定する。別様に規定されない限り、ヘテロシクリルのそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は無置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある種の態様において、ヘテロシクリル基は置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【００３４】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。
【００３５】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アジリジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチイラニル（thiiranyl）を包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを包含する。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。３つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、および同類を包含する。
【００３６】
本明細書において用いられる「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを言う（「Ｃ６−１４アリール」）。 いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、ラジカルまたは結合点がアリール環にある、上で定義されているアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合した環系をもまた包含し、かかる場合に、炭素原子数は続けてアリール環系の炭素原子数を指定する。別様に規定されない限り、アリール基のそれぞれのものは独立して 無置換であるか（「無置換アリール」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある種の態様において、アリール基は無置換Ｃ６−１４アリールである。ある種の態様において、アリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
【００３７】
「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を言い、結合点はアルキル部分にある。例示的なアラルキル基は−ＣＨ２−フェニル（ベンジル、Ｂｚ）であり、フェニル部分は置換または無置換であり得る。
【００３８】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または多環式（例えば二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを言い、それぞれのヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は１つまたは両方の環中に１つ以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロアリール」は、結合点がヘテロアリール環にある、上で定義されているヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合した環系を包含し、かかる場合に、環員数は続けてヘテロアリール環系の環員数を指定する。「ヘテロアリール」は、結合点がアリールまたはヘテロアリール環どちらかにある、上で定義されているヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合した環系をもまた包含し、かかる場合に、環員数は縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同類）では、結合点はどちらかの環、すなわちヘテロ原子を持っている環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）どちらかにあり得る。
【００３９】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。別様に規定されない限り、ヘテロアリール基のそれぞれのものは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある種の態様において、ヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある種の態様において、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００４０】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを包含する。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしに、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを包含する。
【００４１】
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるヘテロアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を言い、結合点はアルキル部分にある。
【００４２】
本明細書において用いられる用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する環部分を言う。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール部分）を包含することは意図されていない。
【００４３】
本明細書において用いられる用語「飽和」は、二重または三重結合を含有しない環部分を言い、すなわち環は全て単結合を含有する。
【００４４】
接尾辞「エン」をある基に添えることは、基が二価部分であるということを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００４５】
上から理解されるように、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、ある種の態様において、任意置換である。任意置換は、置換または無置換であり得る基を言う（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」は、ある基に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、安定な化合物、例えば置換によって転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基によって置き換えられることを意味する。別様に示されない限り、「置換」された基は基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときには、置換基はそれぞれの位置において同じであるかまたは異なるかどちらかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基による置換を包含することが企図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを包含する。本発明は、安定な化合物に到達するためのいずれかおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足し安定な部分の形成をもたらす水素置換基および／または本明細書に記載されるいずれかの好適な置換基を有し得る。
【００４６】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１４カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換されるか、
または炭素原子上の２つのジェミナル水素が基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ、
Ｒａａのそれぞれのものは独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換され、
Ｒｂｂのそれぞれのものは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換され、
Ｒｃｃのそれぞれのものは独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換され、
Ｒｄｄのそれぞれのものは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結され得て、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
Ｒｅｅのそれぞれのものは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され、
Ｒｆｆのそれぞれのものは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され、
Ｒｇｇのそれぞれのものは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか、または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結され得て＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、Ｘ−は対イオンである。
【００４７】
ある種の態様において、炭素置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１４カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または炭素原子上の２つのジェミナル水素が基＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲｂｂによって置き換えられる。
【００４８】
ある種の態様において、炭素置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
【００４９】
本明細書において用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素  （クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を言う。
【００５０】
本明細書において用いられる「対イオン」は、電子的中性を維持するために正荷電第４級アミンと結びついた負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えばＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同類）、およびカルボン酸イオン（例えば酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同類）を包含する。
【００５１】
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを言う。拡張して、用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、親分子に直接的に結合した酸素原子が水素以外の基によって置換されたヒドロキシル基を言い、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２から選択される基を包含し、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
【００５２】
本明細書において用いられる用語「チオール」または「チオ」は基−ＳＨを言う。拡張して、用語 「置換チオール」または「置換チオ」は、親分子に直接的に結合した硫黄原子が水素以外の基によって置換されたチオール基を言い、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａaから選択される基を包含し、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
【００５３】
本明細書において用いられる用語「アミノ」は基−ＮＨ２を言う。拡張して、用語「置換アミノ」は、本明細書において定義される一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを言う。ある種の態様において、「置換アミノ」は結合置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００５４】
本明細書において用いられる用語「一置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が１つの水素および水素以外の１つの基によって置換されたアミノ基を言い、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２から選択される基を包含し、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
【００５５】
本明細書において用いられる用語「二置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が水素以外の２つの基によって置換されたアミノ基を言い、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２から選択される基を包含し、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、ただし親分子に直接的に結合した窒素原子は水素によって置換されない。
【００５６】
本明細書において用いられる用語「三置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が３つの基によって置換されたアミノ基を言い、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を包含し、ＲｂｂおよびＸ−は本明細書において定義される通りである。
【００５７】
本明細書において用いられる用語「アルコキシアルキル」は式−ＯＲａａの基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を言い、Ｒａａは本明細書において定義される通りであり、結合点はアルキル基にある。
【００５８】
本明細書において用いられる用語「アミノアルキル」は、本明細書において定義されるアミノまたは置換アミノ基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を言い、結合点はアルキル基にある。
【００５９】
本明細書において用いられる用語「スルホニル」は−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を言い、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「スルフィニル」は基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを言い、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
【００６１】
本明細書において用いられる用語「カルボニル」は、親分子に直接的に結合した炭素がｓｐ２混成しており、酸素、窒素、または硫黄原子によって置換された基、例えばケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を言い、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
【００６２】
本明細書において用いられる用語「シリル」は基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を言い、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
【００６３】
本明細書において用いられる用語「オキソ」は基＝Ｏを言い、用語「チオオキソ」は基＝Ｓを言う。
【００６４】
窒素原子は原子価が許す限り置換もしくは無置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を包含する。例示的な窒素原子置換基は水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、またはＮ原子に結合した２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されている通りである。
【００６５】
ある種の態様において、窒素置換基は水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されている通りである。
【００６６】
ある種の態様において、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基である（本明細書においては「アミノ保護基」ともまた言われる）。窒素保護基は−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えばアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を包含するが、これに限定されず、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているそれを包含する。
【００６７】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニト（nito）フェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含するが、これに限定されない。
【００６８】
カルバメート基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ（ethylcarbamante）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニト（nito）ベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカ��バメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル（isoborynl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを包含するが、これに限定されない。
【００６９】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含するが、これに限定されない。
【００７０】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）アミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含するが、これに限定されない。
【００７１】
ある種の態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基である（本明細書においては「ヒドロキシル保護基」ともまた言われる）。酸素保護基は−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２を包含するが、これに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているそれを包含する。
【００７２】
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチ��ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート（pivaloate）、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、炭酸メチル、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフトチル（napththyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含するが、これに限定されない。
【００７３】
ある種の態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基である（「チオール保護基」ともまた言われる）。硫黄保護基は−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を包含するが、これに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。硫黄保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているそれを包含する。
【００７４】
本明細書において用いられる「脱離基」（ＬＧ）は当分野において理解されている用語であり、不均等結合開裂において一対の電子と共に出て行く分子断片を言い、分子断片はアニオンまたは中性分子である。本明細書において用いられる脱離基は、求核剤によって置換されることが可能な原子または基であり得る。例えばSmith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)参照。例示的な脱離基はハロ（例えばクロロ、ブロモ、ヨード）、−ＯＲａａ（Ｏ原子がカルボニル基に結合しているとき。Ｒａａは本明細書において定義される通りである）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧ（例えばトシル、メシル、ベシル）を包含するが、これに限定されず、ＲＬＧは任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。いくつかのケースにおいて、脱離基はハロゲンである。いくつかの態様において、脱離基はＩである。
【００７５】
本明細書において用いられる表現「少なくとも１つのもの」の使用は、１、２、３、４、またはより多くのものを言うが、例えば、最初と最後を含めて例えば１から４、１から３、１から２、２から４、２から３、または３から４つのものの範囲をもまた包含する。
【００７６】
「非水素基」は、水素ではないある具体的な変数について定義されるいずれかの基を言う。
【００７７】
「炭水化物基」または「炭水化物」は単糖または多糖（例えば、二糖またはオリゴ糖）を言う。例示的な単糖は、天然糖、例えばアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、およびリキソースを包含するが、これに限定されない。二糖は２つの連結した単糖である。例示的な二糖は、スクロース、マルトース、セロビオース、およびラクトースを包含するが、これに限定されない。典型的には、オリゴ糖は３および１０個の間の単糖ユニットを包含する（例えばラフィノース、スタキオース）。炭水化物基は天然糖または改変された糖であり得る。例示的な改変された糖は、ヒドロキシル基がアミノ基および／もしくはアルキル基によって置き換えられた糖（例えばデソサミンなど）、ヒドロキシル基が除去された２'−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素によって置き換えられた２'−フルオロリボース、またはＮ−アセチルグルコサミン、もしくはグルコースの窒素含有形態（例えば２'−フルオロリボース、デオキシリボース、およびヘキソース）、および同類を包含するが、これに限定されない。種々の炭水化物が下および本明細書においてさらに記載される。炭水化物は、多くの異なる形態、例えばコンフォーマー、環式形態、非環式形態、立体異性体、互変異性体、アノマー、および異性体で存在し得る。
【００７８】
本明細書において用いられる求核剤は、ある反応に関して、化学結合を形成するために求電子剤に電子対を供与する化学種を言う。自由な電子対または少なくとも１つのパイ結合がある全ての分子またはイオンは求核剤として働き得る。求核剤は化合物または原子であり得る。ある種の態様において、求核剤は式Ｘｎ１−Ｒ２３、Ｍ−Ｒ２３、またはＭｓ（Ｘｎ２）ｔであり、Ｍは金属（例えばＬｉ、Ｎａ、またはＫ）または金属錯体（例えば、ＣｕＸｎまたはＭｇＸｎ２などの金属ハロゲン化物）であり、Ｘｎ１は−ＯＲｘｎ、−ＳＲｘｎ、または−Ｎ（Ｒｘｎ）２であり、Ｘｎ２はハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＲｘｎ、−ＳＲｘｎ、−Ｎ（Ｒｘｎ）２であり、Ｒｘｎのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、Ｒ２３は独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、ｓは１、２、３、または４であり、ｔは１、２、３、または４である。本明細書において用いられる金属錯体は、有機化合物、ハロゲン化物などのアニオン、ヒドロキシル、またはカルボン酸などのリガンドによってキレートされた金属を言う。ある種の態様において、求核剤はＸｎ１−Ｒ２３（例えばＲ２３−ＯＨ、Ｒ２３−ＳＨ、Ｒ２３−ＮＨ２（例えばＮＨ３））である。ある種の態様において、求核剤はＭ−Ｒ２３（例えばＬｉ−アルキル）である。ある種の態様において、求核剤はＭｓ（Ｘｎ２）ｔ（例えばＮａＣＮ、ＮａＮ３、ＮａＮＨ２、ＬｉＯＲｘｎ、ＮａＯＲｘｎ）である。
【００７９】
これらおよび他の例示的な置換基が発明を実施するための形態、実施例、および請求項により詳細に記載されている。本発明は、置換基の上の例示的なリストによって限定されることを全く意図されない。
他の定義
【００８０】
本明細書において用いられる用語「塩」はいずれかおよび全ての塩を言い、医薬的に許容される塩を包含する。
【００８１】
用語「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同類がなく、適度なベネフィット／リスク比に適った塩を言う。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えば、Berge et al.は医薬的に許容される塩をJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19に詳細に記載している。本発明のマクロライドの医薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するそれを包含する。医薬的に許容される無毒性の酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸によって、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸によって、またはイオン交換などの当分野において用いられる他の方法を用いることによって形成される。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類を包含する。適当な塩基に由来する医薬的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４  塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を包含する。さらなる医薬的に許容される塩は、適当であるときには、無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを包含する。
【００８２】
用語「溶媒和物」は溶媒と結びついた化合物の形態を言い、通常はソルボリシス反応による。この物理的結びつきは水素結合を包含し得る。従来の溶媒は水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、および同類を包含する。本明細書に記載される化合物は例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は医薬的に許容される溶媒和物を包含し、さらに化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物両方を包含する。ある種の場合に、溶媒和物は単離が可能であるであろう。例えば、そのときには１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物両方を包含する。代表的な溶媒和物は水和物、エタノレート、およびメタノレートを包含する。
【００８３】
用語「水和物」は水と結びついた化合物を言う。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数は水和物中の化合物分子数に対して明確な比である。よって、化合物の水和物は例えば一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏによって表され得、Ｒは化合物であり、ｘは０よりも大きい数である。所与の化合物は水和物の１つの型よりも多くを形成し得、例えば一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０よりも大きく１よりも小さい数である。例えばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１よりも大きい数である。例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を包含する。
【００８４】
本明細書において用いられる用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも１つの形式的移動および原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から二重結合、または逆）からもたらされる２つ以上の相互変換可能な形態を包含する。互変異性体間の厳密な比は、温度、溶媒、およびｐＨを包含するいくつかの因子に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性体化を包含する。
【００８５】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の種類もしくは順またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物が「異性体」と呼ばれるということもまた理解されるべきである。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【００８６】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるそれは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えばそれが４つの異なる基に結合しているときには、一対のエナンチオマーがあり得る。エナンチオマーはその不斉中心の絶対立体配置によってキャラクタリゼーションされ得、Cahn and PrelogのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個別のエナンチオマーとしてまたはその混合物としてどちらかで存在し得る。エナンチオマーの等しい割合を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００８７】
用語「多形」は具体的な結晶充填配置の化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を言う。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに／または可溶性を通常は有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態が支配的になることを引き起こし得る。化合物の種々の多形は異なる条件下における結晶化によって調製され得る。
【００８８】
用語「プロドラッグ」は、開裂可能基を有し、ソルボリシスによってまたは生理条件下において、インビボで医薬的に活性である本明細書に記載される化合物になる化合物を言い、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。かかる例は、コリンエステル誘導体および同類、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよび同類を包含するが、これに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体はそれらの酸および酸誘導体形態両方で活性を有するが、酸感応性形態では、哺乳類生物における可溶性、組織適合性、または遅放の利点を多くの場合に提供する（Bundgard, Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985参照）。プロドラッグは、例えば、好適なアルコールとの元の酸の反応によって調製されるエステル、または置換もしくは無置換アミンとの元の酸化合物の反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体を包含する。本発明の化合物上のペンダントな酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は具体的なプロドラッグである。いくつかのケースにおいては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載される化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルがある種の場合には好ましくあり得る。
【００８９】
用語「同位体」は、所与の元素の全ての同位体は元素のそれぞれの原子中に同じプロトン数を共有するが、それらの同位体は中性子数が異なるような具体的な化学元素の異形を言う。
【００９０】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば哺乳動物［例えば、霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、商業に関わる哺乳動物、例えば牛、豚、馬、羊、山羊、猫、および／または犬］、鳥類（例えば、商業に関わる鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および／または七面鳥）、爬虫類、両生類、および魚類を包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は雄または雌であり、成長のいずれかのステージであり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。
【００９１】
「疾患」、「障害」、および「状態」は本明細書において交換可能に用いられる。
【００９２】
別様に規定されない限り、本明細書において用いられる用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、対象が規定されている感染性疾患または炎症性状態を患っている間に起こる行為を企図し、これが感染性疾患もしくは炎症性状態の重さを減少させるかまたは感染性疾患もしくは炎症性状態の進行を遅延もしくは減速させ（「治療処置」）、対象が規定されている感染性疾患または炎症性状態を患い始める前に起こる行為をもまた企図する（「予防処置」）。
【００９３】
一般的に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘起するために十分な量を言う。当業者には理解されるであろうが、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする疾患、投与モード、ならびに対象の年齢、健康、および状態などの因子に応じて変わり得る。有効量は治療および予防処置を包含する。
【００９４】
別様に規定されない限り、本明細書において用いられる化合物の「治療有効量」は、感染性疾患もしくは炎症性状態の処置において治療ベネフィットを提供するか、または感染性疾患もしくは炎症性状態と結びついた１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するために十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の治療との組み合わせで、感染性疾患または炎症性状態の処置において治療ベネフィットを提供する治療薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、総合的な治療を改善するか、感染性疾患もしくは炎症性状態の症状もしくは原因を減少もしくは避けさせるか、または別の治療薬剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
【００９５】
別様に規定されない限り、本明細書において用いられる化合物の「予防有効量」は、感染性疾患もしくは炎症性状態または感染性疾患もしくは炎症性状態と結びついた１つ以上の症状を防止、あるいはその再発を防止するために十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の薬剤との組み合わせで、感染性疾患または炎症性状態の防止において予防ベネフィットを提供する治療薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防を改善するかまたは別の予防薬剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
【００９６】
発明を実施するための形態
本開示から一般的に理解されるように、本発明は、部分的に、右半分および左半分のカップリング、次に大環化および任意にさらなる合成操作から構築される下の式のケトライド
【化２７】
2017531663.tif 000029
またはその塩を対象とし、
Ｚは式
【化２８】
2017531663.tif 000030
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって
【化２９】
2017531663.tif 000031
を形成し、
ａはＧ１によって置換された炭素への結合点を示し、
ｂはＬ３への結合点を示し、
Ｒｏ１およびＲｏ２のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒｎｏは水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒｓａは水素、水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、
あるいはＲｓａおよびＲ１ａまたはＲｓａおよびＲ１ｂが一緒になって結合を形成し、
Ｒｓ８は水素またはＯＲ１１であり、
Ｌ３は式
【化３０】
2017531663.tif 000032
の基であり、
【化３１】
2017531663.tif 000033
は単または二重結合を表し、
Ｒ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式
【化３２】
2017531663.tif 000034
の基であり、
Ｒ４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり、
ＲＹ１が−ＯＲ１７でありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ６は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ９およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり、
Ｒ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、およびハロゲンであり、
Ｇ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＧ１）−であり、ＲＧ１は水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり、
Ｇ１は水素、−ＯＲ１２、または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
ただし、Ｇ１が−ＯＲ１２であるときに、Ｒ１１およびＲ１２は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環状カーボネートを提供するか、またはＲ１１およびＲ１２は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは酸素保護基であり、Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基、もしくは式
【化３３】
2017531663.tif 000035
の基であり、
あるいは、Ｇ１が−ＮＲ１３Ｒ１４であるときに、Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環状カルバメートを提供するか、またはＲ１１およびＲ１３は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは酸素保護基であり、Ｒ１３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは窒素保護基であり、
Ｒ１４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、もしくは式
【化３４】
2017531663.tif 000036
の基であるか、
またはＲ１３およびＲ１４が連結されて任意置換ヘテロシクリルもしくは任意置換ヘテロアリールを形成し、
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれのものは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Ａ１のそれぞれのものは独立して脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化３５】
2017531663.tif 000037
であり、
Ａは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化３６】
2017531663.tif 000038
であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環状部分を形成し、
ＲＸ１は水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒ２３は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ８のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成し、
あるいはＡは任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環状部分であり、
Ｒｓ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒｓ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｙ１は
【化３７】
2017531663.tif 000039
であり、
Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であり、
ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ３のそれぞれは独立して任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化３８】
2017531663.tif 000040
の基であり、
ＸＧ２のそれぞれのものは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれのものは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し、
Ｒ１６ａのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【００９７】
別様に記載されない限り、本明細書に記載されるいずれかの式は、その塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含することをもまた意味される。ある種の態様において、提供されるマクロライドは本明細書に記載される式のいずれかの塩である。ある種の態様において、提供される化合物は、本明細書に記載される式のいずれかの医薬的に許容される塩である。ある種の態様において、提供される化合物は本明細書に記載される式のいずれかの溶媒和物である。ある種の態様において、提供される化合物は本明細書に記載される式のいずれかの水和物である。ある種の態様において、提供される化合物は本明細書に記載される式のいずれかの多形である。ある種の態様において、提供される化合物は本明細書に記載される式のいずれかの共結晶である。ある種の態様において、提供される化合物は本明細書に記載される式のいずれかの互変異性体である。ある種の態様において、提供される化合物は本明細書に記載される式のいずれかの立体異性体である。ある種の態様において、提供される化合物は本明細書に記載される式のいずれかの同位体標識された形態である。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、１８Ｆによる１９Ｆの置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置き換えを除けば本発明の構造を有する化合物は本開示の範囲内である。ある種の態様において、提供される化合物は本明細書に記載される式のいずれかの重水素化された標識された形態である。ある種の態様において、提供される化合物は本明細書に記載される式のいずれかのプロドラッグである。
【００９８】
ある種の態様において、マクロライドは、下の式のカップリングした前駆体の大環化（例えば、熱誘導性の大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作から調製される。
【化３９】
2017531663.tif 000041
カップリングおよび大環化
【００９９】
本明細書に一般的に記載される本発明のマクロライドは、スキーム１に図示されているように、式（Ｎ−１）の化合物を提供するための右半分（Ｂ−ｉ）または（Ｂ−ｉｉ）との左半分（Ａ−ｉ）または（Ａ−ｉｉ）のカップリングによって調製される。スキーム８ａおよび８ｂは、式（Ｎ−１）の範囲に属する化合物を提供するためのこのカップリングおよび大環化ステップのある種の具体的な態様を図示している。
【０１００】
スキーム８ａに示されているように、Ｙ１が
【化４０】
2017531663.tif 000042
であり、Ｒ１ａが本明細書において定義される通りであり、ＲＳ１が水素であり、ＬＧが脱離基であるときに、ヒドロマグネシウム化による式（Ｎ−１ｂ）および式（Ｎ−１ａ）の化合物のカップリングは式（Ｎ−１ｃ）の化合物を提供する。
スキーム８ａ．
【化４１】
2017531663.tif 000043
【０１０１】
ある種の態様において、ヒドロマグネシウム化反応はグリニャール試薬などの有機塩基の存在下において実施される。ある種の態様において、１つのグリニャール試薬よりも多くが存在する。ある種の態様において、グリニャール試薬は式Ｒｇｒ−Ｍｇ−Ｘｇｒであり、Ｘｇｒはハロゲンであり、Ｒｇｒは任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある種の態様において、Ｒｇｒは任意置換アルキルまたは任意置換カルボシクリルである。ある種の態様において、Ｒｇｒは任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｇｒは分岐アルキル（例えばイソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。ある種の態様において、Ｒｇｒは任意置換カルボシクリル（例えばシクロペンチル）である。ある種の態様において、グリニャール試薬はイソブチル−ＭｇＣｌである。
【０１０２】
ある種の実施形態（embodimetns）において、ヒドロマグネシウム化反応は触媒の存在下において実施される。ある種の態様において、触媒はＴｉ触媒である。ある種の態様において、Ｔｉ触媒はＣｐ２ＴｉＣｌ２である。
【０１０３】
ある種の態様において、ヒドロマグネシウム化は式（Ｎ−１）の化合物を生じ、Ｚは式
【化４２】
2017531663.tif 000044
であり、ＲｓａおよびＲ１ａまたはＲｓａおよびＲ１ｂは連結されて結合を形成し、Ｒｎｏ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ａは本明細書において定義される通りである。
【０１０４】
本明細書において一般的に定義されているように、ＬＧは、本明細書において定義される求核剤によって置換されることが可能な脱離基である。ある種の態様において、ＬＧはハロゲン化物である。ある種の態様において、ＬＧはＩである。ある種の態様において、ＬＧはＢｒである。
【０１０５】
スキーム８ｂに示されているように、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であるときに、ウィッティヒまたはホーナー・エモンズ反応による式（Ｎ−１ｎ）および式（Ｎ−１ｍ）のカップリングは部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、式（Ｎ−１ｄ）の化合物を提供する。
スキーム８ｂ．
【化４３】
2017531663.tif 000045
【０１０６】
本明細書において一般的に定義されているように、ＲＰ１は独立して任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＰ１は任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＰ１は無置換アルキルである。
【０１０７】
本明細書において一般的に定義されているように、ＲＰ２は独立して任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＰ２は任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＰ２は無置換アルキルである。
【０１０８】
本明細書において一般的に定義されているように、ＲＰ３は、独立して任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＰ３は任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＰ３は無置換アルキルである。
【０１０９】
ある種の態様において、式（Ｎ−１−ｂ）などの上に記載されている式の二重結合はシス立体配置である。ある種の態様において、式（Ｎ−１−ｂ）などの上に記載されている式の二重結合はトランス立体配置である。
【０１１０】
種々のマクロライドが、基Ｇ２の種類に応じて、大環化によって、式（Ｎ−１）のこれらのカップリングした生成物からアクセスされ得る。例えば、スキーム９に図示されているように、Ｇ２が式
【化４４】
2017531663.tif 000046
の基であり、Ｒ６が水素または非水素基であるときに、例えばＰ１が水素である式（Ｎ−１）の化合物の大環化は式（Ｎ−２）のマクロライドを提供する。式（Ｎ−２）のマクロライドのエノール化、次に非水素基Ｒ１０の付加（例えば、塩基およびＲ１０アルキル化剤、例えばＲ１０−ＬＧによるか、またはＲ１０がハロゲンである場合にはハロゲン化剤による）は、式（Ｎ−３）のマクロライドを提供する。
スキーム９．
【化４５】
2017531663.tif 000047
【０１１１】
代替的に、スキーム１０に図示されているように、Ｇ２が式
【化４６】
2017531663.tif 000048
の基であり、Ｒ６およびＲ１０のそれぞれが水素または非水素基であるときに、例えばＰ１が水素である式（Ｎ−１）の化合物の大環化は式（Ｎ−３）のマクロライドを提供する。
スキーム１０．
【化４７】
2017531663.tif 000049
【０１１２】
マクロライドのさらなる官能化もまた本明細書において企図される。例えばスキーム１１および１２に図示されているように、マクロライド（Ｎ−２）および（Ｎ−３）のＣ３ケトンからヒドロキシル基への還元、任意に次に保護は、それぞれマクロライド（Ｎ−４）および（Ｎ−５）を提供する。代替的に、Ｃ３のヒドロキシル基は、スキーム１３Ａ〜１３Ｂに図示されているようにＯ−アルキル化またはアシル化によって改変され得、ＬＧは本明細書において定義される脱離基である。ある種の態様において、Ｒ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アルキル（例えば、任意置換アラルキルまたは任意置換ヘテロアラルキル）である。
【０１１３】
Ｃ３の酸素置換基の酸化状態を直ちに変える能力は、他の自由なヒドロキシ基が改変される間にカルボニル基としてのこの位置の保護を可能にする（例えばＯ−アルキル化による）。よって、具体的な合成シーケンス上の種々のポイントにおけるこの位置の酸化または還元が本明細書において企図される。
スキーム１１．
【化４８】
2017531663.tif 000050
スキーム１２．
【化４９】
2017531663.tif 000051
スキーム１３Ａ．
【化５０】
2017531663.tif 000052
スキーム１３Ｂ．
【化５１】
2017531663.tif 000053
【０１１４】
ケトンまたは還元されたマクロライドのさらなる改変もまた本明細書において企図される。例えば、スキーム１４Ａ〜１４Ｂおよび１５Ａ〜１５Ｂに図示されているように、式  （Ｎ−２）もしくは（Ｎ−３）または（Ｎ−４）もしくは（Ｎ−５）のＣ３ケトン（例えば、Ｒ１７が水素であるＣ３のヒドロキシル）は求電子性のハロゲン化剤（例えばDeoxo-Fluor）によってハロゲン化され得て、それぞれ式（Ｎ−６）などのジェミナル二ハロゲン化物または式（Ｎ−７）などのモノハロゲン化物を与え、Ｘのそれぞれのものは独立してハロゲン（例えばフッ素、臭素、ヨウ素）である。
スキーム１４Ａ．
【化５２】
2017531663.tif 000054
スキーム１４Ｂ．
【化５３】
2017531663.tif 000055
スキーム１５Ａ．
【化５４】
2017531663.tif 000056
スキーム１５Ｂ．
【化５５】
2017531663.tif 000057
【０１１５】
Ｒ３またはＲ４のどちらかがアリルである場合は、スキーム１６Ａ〜１６Ｂおよび１７Ａ〜１７Ｂに示されている新規のマクロライドへの誘導体化（derivitization）を可能にする。ヘテロアリールまたはアリール部分などの種々の基が、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング（例えばヘック反応）によってまたはオレフィンメタセシス反応（例えば、グラブスまたはシュロックの金属カルベン触媒を用いるクロスメタセシス（methathesis））によって導入され得、式（Ｎ−９）または（Ｎ−１５）の誘導体などの誘導体に至る。さらなる構造多様性にアクセスするためにオレフィンの爾後の操作（例えば水素化）が用いられ得る（例えばＮ−１０ａ〜ｂ、Ｎ−１６ａ〜ｂ）。代替的に、オレフィン官能基は酸化的開裂し得て、カルボニル官能基を生じ（Ｎ−１１ａ〜ｂまたはＮ−１７ａ〜ｂ）、これが還元、求核付加（Ｎ−１３ａ〜ｂまたはＮ−１９ａ〜ｂ）、または還元的アミノ化（Ｎ−１２ａ〜ｂまたはＮ−１８ａ〜ｂ）などの変換によってさらに改変され得、Ｒ２３は本明細書において定義される通りであり、Ｒ２２のそれぞれのものは独立して水素または任意置換アルキルであり、Ｒ２４は水素、任意置換アルキル、または任意置換アリールである。ある種の態様において、Ｒ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。ある種の態様において、Ｒ２２は
【化５６】
2017531663.tif 000058
である。ある種の態様において、Ｒ２２は
【化５７】
2017531663.tif 000059
である。
スキーム１６Ａ．
【化５８】
2017531663.tif 000060
スキーム１６Ｂ．
【化５９】
2017531663.tif 000061
スキーム１７Ａ．
【化６０】
2017531663.tif 000062
スキーム１７Ｂ．
【化６１】
2017531663.tif 000063
【０１１６】
さらなる誘導体化が、本明細書に記載される変換を大環化前または後に用いて実施され得、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、またはＲ２ｂのいずれかはアリルである。スキーム１８Ａ〜Ｂにおいては式（Ｎ−２０ａ）〜（Ｎ−２０ｂ）の大環についてのみ図示されているが、かかる改変は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、またはＲ２ｂの少なくとも１つがアリルであるいずれかの大環について企図される。鎖中の−ＣＨ２−部分が除去された誘導体（derivitive）は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、またはＲ２ｂのいずれかがビニルである前駆体を用いて調製され得る（スキーム１９Ａ〜１９Ｂ）。ある種の態様において、Ｒ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。ある種の態様において、Ｒ２２は
【化６２】
2017531663.tif 000064
である。ある種の態様において、Ｒ２２は
【化６３】
2017531663.tif 000065
である。
スキーム１８Ａ．
【化６４】
2017531663.tif 000066
スキーム１８Ｂ．
【化６５】
2017531663.tif 000067
スキーム１９Ａ．
【化６６】
2017531663.tif 000068
スキーム１９Ｂ．
【化６７】
2017531663.tif 000069
【０１１７】
さらなる誘導体化が、本明細書に記載される変換を大環化前または後に用いて実施され得、このときにＲ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって
【化６８】
2017531663.tif 000070
をオキソ（＝Ｏ）部分に対してアルファに形成し、Ｒｏ１およびＲｏ２は本明細書において定義される通りであり、Ｚは式（ｚ−ｉ−ａ）である。式（ｚ−ｉ−ａ）の例示的な変換はクロスカップリングまたは求核付加（例えば共役（conjugated）付加）を包含するが、これに限定されない。
スキーム２０Ａ．
【化６９】
2017531663.tif 000071
【０１１８】
Ｒ２３種などの求核剤を用いる共役付加反応は式（Ｎ−４２ａ）または（Ｎ−４２ｂ）の化合物を提供する。本明細書において用いられる求核性のＲ２３種はＸｎ１−Ｒ２３、Ｍ−Ｒ２３、またはＭｓ（Ｘｎ２）ｔを包含するがこれに限定されず、Ｍのそれぞれのものは独立して金属（例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ）または金属錯体（例えばＣｕＸｎ２またはＭｇＸｎ２）であり、Ｘｎ１は−ＯＲｘｎ、−ＳＲｘｎ、または−Ｎ（Ｒｘｎ）２であり、Ｘｎ２のそれぞれのもの（instanc）は独立してハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＲｘｎ、−ＳＲｘｎ、−Ｎ（Ｒｘｎ）２であり、Ｒｘｎのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、Ｒ２３は独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、ｓは１、２、３、または４であり、ｔは１、２、３、または４である。本明細書において用いられる金属錯体は、配位錯体を形成するための１つ以上の結合したリガンド（例えばハロゲン化物などのイオン、またはカルボキシレートなどの分子（官能基））を有する中心の金属原子を有する金属配位錯体を言う。金属とリガンドとの間の結合は、一般的にリガンドの電子対の１つ以上の形式的供与を包含する。金属−リガンド結合の種類は共有性からイオン性の範囲であり得る。さらにその上に、金属−リガンド結合次数は１から３の範囲であり得る。ある種の態様において、求核剤はＸｎ１−Ｒ２３（例えばＲ２３−ＯＨ、Ｒ２３−ＳＨ、Ｒ２３−ＮＨ２（例えばＮＨ３））である。ある種の態様において、求核剤はＭ−Ｒ２３（例えばＬｉ−アルキル）である。ある種の態様において、求核剤はＭｓ（Ｘｎ２）ｔ（例えばＮａＣＮ、ＮａＮ３、ＮａＮＨ２、ＬｉＯＲｘｎ、ＮａＯＲｘｎ）である。
【０１１９】
ある種の態様において、Ｒｏ３はＲ２３であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、Ｒｏ３はＸｎ２であり、Ｘｎ２は本明細書において定義される通りである。
スキーム２０Ｂ．
【化７０】
2017531663.tif 000072
【０１２０】
ある種の態様において、例示される共役（conjugated）付加はスキーム２０Ｃ〜Ｎに示されているように式（Ｎ−４１ａ）および（Ｎ−４１ｂ）について実施される。
スキーム２０Ｃ．
【化７１】
2017531663.tif 000073
スキーム２０Ｄ．
【化７２】
2017531663.tif 000074
スキーム２０Ｅ．
【化７３】
2017531663.tif 000075
スキーム２０Ｆ．
【化７４】
2017531663.tif 000076
スキーム２０Ｇ．
【化７５】
2017531663.tif 000077
スキーム２０Ｈ．
【化７６】
2017531663.tif 000078
スキーム２０Ｉ．
【化７７】
2017531663.tif 000079
スキーム２０Ｊ．
【化７８】
2017531663.tif 000080
スキーム２０Ｋ．
【化７９】
2017531663.tif 000081
スキーム２０Ｌ．
【化８０】
2017531663.tif 000082
スキーム２０Ｍ．
【化８１】
2017531663.tif 000083
スキーム２０Ｎ．
【化８２】
2017531663.tif 000084
【０１２１】
さらなる誘導体化が、本明細書に記載される変換を大環化前または後に用いて実施され得、このときにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのいずれかはオキソ（＝Ｏ）部分に対してアルファに結合した水素である。塩基によって媒介される脱プロトン化およびＲ１ａの脱離基コンジュゲートへのエノラートの求核付加（ＬＧは本明細書において定義される（definied）脱離基であり、Ｒ１ａは非水素基である）は、式（Ｎ−４４ａ）または式（４４−ｂ）のアルファ官能化ケトライドを提供する。
スキーム２１Ａ．
【化８３】
2017531663.tif 000085
スキーム２１Ｂ．
【化８４】
2017531663.tif 000086
【０１２２】
さらにその上に、Ｇ１が−ＮＨＲ１３であるスキーム２３〜２６に図示されているように、式ＬＧ−ＬＣ１−ＬＧの化合物とのアルコールの反応による式（ＬＣ１−ｉ）の基の取り付け、次に式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を提供するための求核性の基Ａ１による第２の脱離基の置換、次に式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を取り付けるための式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物との基Ａ１の反応が、本明細書において企図される。
【化８５】
2017531663.tif 000087
スキーム２３．
【化８６】
2017531663.tif 000088
スキーム２４．
【化８７】
2017531663.tif 000089
スキーム２５．
【化８８】
2017531663.tif 000090
スキーム２６．
【化８９】
2017531663.tif 000091
【０１２３】
代替的に、基−ＬＣ１−Ａ１は、式ＬＧ−ＬＣ１−Ａ１の化合物とのアミンの反応によって直接的に取り付けられ得る。Ｇ１が−ＯＨであるかかる反応もまた企図される。
【０１２４】
加えて、Ｌ３が式（Ｌ３−ｉ）の基でありＲ３が水素である（（Ｌ３−ｉａ）と言われる）スキーム２７に図示されているように、式ＬＧ−ＬＣ１−ＬＧの化合物とのアルコールの反応による式（ＬＣ１−ｉ）の基の取り付け、次に式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を提供するための基Ａ１による第２の脱離基の変換（例えば、求核置換または他の合成操作による）、次に式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を取り付けるための式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物との基Ａ１の反応もまた本明細書において企図される。
【化９０】
2017531663.tif 000092
スキーム２７．
【化９１】
2017531663.tif 000093
【０１２５】
代替的に、基−ＬＣ１−Ａ１は（Ｌ３−ｉａ）から直接的に取り付けられ得て、式ＬＧ−ＬＣ１−Ａ１の化合物とのヒドロキシル基の反応によって（Ｌ３−ｉｃ）を提供する。
【０１２６】
さらにその上に、Ａを形成するためのＡ１およびＡ２の反応を包含しない、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を付加する多くの方途があり、それゆえにＡはいずれかの基、例えば、例えば任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環状部分であり得る。例えば、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は、例えば求核置換によって、式（ＬＣ１−ｖｉｉ）の化合物との基−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および／または−ＯＲ３（Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３は水素である）の反応によって取り付けられ得て、Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３が式（ＬＣ１−ｉｉｉ）である基を提供する。例えばスキーム２８参照。
スキーム２８．
【化９２】
2017531663.tif 000094
【０１２７】
さらにその上に、Ｌ３が式（Ｌ３−ｉ）の基であるスキーム２８に図示されているように、基−ＯＲ３の脱離はアルケニル部分を提供し、これは、スキーム２９に図示されているように還元（例えば水素化による）または基Ｒ２０およびＲ２１によってさらに官能化され得る。基Ｒ２０およびＲ２１を提供するための二重結合の官能化は当分野において公知である。例えばOrganic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987参照。二重結合官能化の限定しない例は、
（ｉ）Ｒ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピル環を形成する、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するためのシクロプロパン化（cyclopropanting）試薬との二重結合の反応、
（ｉｉ）Ｒ２０およびＲ２１が連結されてオキシラニル環を形成する、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するためのエポキシ化試薬との二重結合の反応、
（ｉｉｉ）Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立してヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルである、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための、ジヒドロキシル化試薬（例えばＯｓＯ４）との二重結合の反応、任意に次にヒドロキシル基の保護、
（ｉｖ）Ｒ２０およびＲ２１の１つがハロゲンまたはヒドロキシルもしくは置換ヒドロキシルであり、Ｒ２０およびＲ２１の１つが水素である、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合へのＨＸ付加（Ｘはハロゲンまたはヒドロキシルもしくは置換ヒドロキシルである）、
（ｖ）Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立してハロゲンである、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合へのＸ２付加（Ｘはハロゲンである）、
（ｖｉ）Ｒ２０およびＲ２１の１つがヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、Ｒ２０およびＲ２１の１つがハロゲンである、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合へのＸ２／Ｈ２ＯまたはＸ２／アルコール付加（Ｘはハロゲンである）、ならびに
（ｖｉｉｉ）Ｒ２０およびＲ２１の１つがヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、Ｒ２０およびＲ２１の１つが水素である、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合の酸化的ヒドロホウ素化、
を包含する。
スキーム２９．
【化９３】
2017531663.tif 000095
【０１２８】
予め形成された大環の官能化に関わる変換の全てについて、環形成に先行するステップにおけるかかる一般的な変換によるこれらの基の組み込みが本明細書において企図される。具体的な中間体または官能基に合わせるために適当なステップのかかる並べ替えは当業者によって理解される。
ウィッティヒまたはホーナー・エモンズ反応によってケトライドを合成する
【０１２９】
本明細書に一般的に記載されるように、Ｚが式
【化９４】
2017531663.tif 000096
であるケト（オキソ）生成物を調製する代替的な方法が本明細書においてさらに企図される。
【０１３０】
例えば、上に記載されているＺ連結はアルデヒドとイリドまたはホスホン酸エステルとの間のウィッティヒまたはホーナー・エモンズ反応によって形成され得て、α，β−不飽和ケト連結した中間体を形成する。例えばスキーム３０および３１参照。スキーム３０および３１のある種の態様において、α，β−不飽和ケトンはトランス立体配置である。スキーム３０および３１のある種の態様において、α，β−不飽和ケトンはシス立体配置である。
【０１３１】
大環化に先行して（例えばスキーム３０参照）または大環化（macrocylization）の後に（例えばスキーム３１参照）取り付けられる環状カルバメートは、α，β−不飽和ケト部分へのアミンＮＨ２Ｒ１４のマイケル付加、次に結合したアミノ基−ＮＨＲ１４およびビシナルヒドロキシル基（すなわち、Ｒ１１は水素である）の試薬ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧとの反応によって形成され得、それぞれのＬＧは本明細書において定義される脱離基（例えばクロロ）、置換ヒドロキシル（例えば炭酸エステルを提供する）、置換チオール、置換アミノ（例えばイミダゾリル）である。ある種の態様において、自由なヒドロキシル基は試薬ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧによって第１に処置され、これの次にＮＨ２Ｒ１４のアミンが付加され、不飽和ケトンへの中間体−ＮＨＲ１４基の共役付加に先行して非環状カルバメートの最初の形成に至る。
【０１３２】
代替的には、大環化に先行して（例えばスキーム３０参照）または大環化（macrocylization）の後に（例えばスキーム３１参照）取り付けられる環状カルバメートは、イソシアネート試薬Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１４との自由なヒドロキシル基（すなわちＲ１１が水素である）の反応、次に不飽和ケトンへの中間体−ＮＨＲ１４基の共役付加によって形成され得る。ある種の態様においては、イソシアネートは自由なヒドロキシル基と反応し、−ＮＨＲ１４は１ステップで共役付加反応を受ける。ある種の態様において、中間体非環状カルバメートは単離される。ある種の態様においては、塩基が単離された非環状カルバメートに追加されて、共役付加反応を促進する。
スキーム３０．
【化９５】
2017531663.tif 000097
スキーム３１．
【化９６】
2017531663.tif 000098
【０１３３】
スキーム３２は、企図され、さらに他所でより詳細に記載される種々の合成改変を図示している。例えば、環状カルバメートの形成の後に、そのように取り付けられたケトン部分に対してアルファの炭素は、一置換（例えば、Ｒ１ａは水素でありＲ１ｂは非水素である）または二置換（すなわち、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは両方とも非水素基である）され得る。ジハロゲン化（例えば、ＲＹ１およびＲＹ２のそれぞれはハロゲン（例えばフルオロ）である）による、またはＲＹ１が−ＯＲ１７でありＲＹ２が水素であるアルコールを提供するための還元、次にＲＹ１がハロゲン（例えばフルオロ）でありＲＹ２が水素である生成物を提供するためのモノハロゲン化による、Ｃ３ケトンの合成改変がさらに企図される。
スキーム３２．
【化９７】
2017531663.tif 000099
【０１３４】
スキーム３３ａは、エノラートまたはトラップされたエノラートによる、本明細書に記載される方法によって調製されたケトライドの追加の官能化を図示しており、ＰＧは本明細書において定義される酸素保護基である。ある種の態様において、トラップされたエノラートは、式ＬＧ−ＰＧの試薬を用いて保護されたエノールエーテルとしてトラップされ、ＬＧは脱離基であり、ＰＧは本明細書において定義される保護基である。ある種の態様において、保護されたエノールエーテルまたはエノラートどちらかは、式Ｒ２３−ＣＨＯのアルデヒドとのアルドール縮合反応を実施するために利用され得る。代替的に、保護されたエノールエーテルは、アミノ置換生成物を与えるために好適な条件下においてイミニウム塩と接触させられ得る。この方法によって生じたアミンは脱離し得て、環外アルケンを提供する。
スキーム３３ａ．
【化９８】
2017531663.tif 000100
【０１３５】
スキーム３３ｂは、式（Ｎ−１ｄ）の化合物を合成するためのスキームを図示している。スキーム３３ｃは、式（Ｎ−１ｄ）および（Ｎ−１ｄ−ａ）の化合物からマクロライドを合成するためのスキームを図示している。スキーム３３ｂに示されているように、大環化は、（Ｎ−１ｅ）の環状カルバメートの形成およびＣ１０位（positoon）における爾後の合成の後に行われ得る。代替的には、スキーム３３ｃに示されているように、環状カルバメートの形成およびＣ１０における合成は大環化の後に（すなわち大環式環が形成された後に）行われ得る。
スキーム３３ｂ．
【化９９】
2017531663.tif 000101
スキーム３３ｃ．
【化１００】
2017531663.tif 000102
基Ｇ１およびＲ１１
【０１３６】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｇ１は水素、−ＯＲ１２、または−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【０１３７】
ある種の態様において、Ｇ１は水素である。
【０１３８】
ある種の態様において、Ｇ１は−ＯＲ１２であり、次いでＲ１１およびＲ１２が式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環状カーボネートを提供する。
【０１３９】
ある種の態様において、Ｇ１は−ＯＲ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は連結されて環状カーボネートを形成しない。その場合に、ある種の態様において、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基、または本明細書において定義される式
【化１０１】
2017531663.tif 000103
の基である。
【０１４０】
Ｒ１２が水素ではないある種の態様において、Ｒ１２は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意に置換される。
【０１４１】
ある種の態様において、Ｇ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環状カルバメートを提供する。
【０１４２】
ある種の態様において、Ｇ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１およびＲ１３は連結されて環状カルバメートを形成しない。その場合に、ある種の態様においては、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、Ｒ１３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
【０１４３】
Ｒ１３が水素ではないある種の態様において、Ｒ１３は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意に置換される。
【０１４４】
Ｇ１が−ＮＲ１３Ｒ１４であるある種の態様において、Ｒ１４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または本明細書において定義される式
【化１０２】
2017531663.tif 000104
の基である。
【０１４５】
Ｒ１４が水素でないある種の態様において、Ｒ１４は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意に置換される。
【０１４６】
Ｇ１が−ＮＲ１３Ｒ１４であるある種の態様において、Ｒ１３およびＲ１４は連結されて任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する。ある種の態様において、Ｒ１３およびＲ１４の連結から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意に置換される。
基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂ
【０１４７】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって
【化１０３】
2017531663.tif 000105
を形成し、Ｒｏ１およびＲｏ２のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【０１４８】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である
【０１４９】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは水素である。 ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは両方とも水素である。
【０１５０】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは両方ともハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。
【０１５１】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはカルボニルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはカルボン酸である。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはケトンである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはアルデヒド（−ＣＨＯ）である。
【０１５２】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両方のものは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは１つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル、例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＨＯである。
【０１５３】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものはビニル、アリル、またはプレニルである。
【０１５４】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１５５】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換シクロプロピルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは無置換シクロプロピルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換シクロブチルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは無置換シクロブチルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換シクロペンチルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは無置換シクロペンチルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換シクロヘキシルである。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは無置換シクロヘキシルである。
【０１５６】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、例えば、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１５７】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０１５８】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つのものは任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５から６員ヘテロアリールである。
【０１５９】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒になって
【化１０４】
2017531663.tif 000106
を形成し、ｅはＧ１に連結した炭素への結合点を示し、ｆはＣ＝ＯまたはＯＲｎｏによって置換された炭素への結合点を示し、Ｒｏ１およびＲｏ２は本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、Ｒｏ１およびＲｏ２のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ１およびＲｏ２は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ１は水素であり、Ｒｏ２は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ１は水素であり、Ｒｏ２は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ１は水素であり、Ｒｏ２は無置換Ｃ１−６アルキル（例えばメチルまたはエチル）である。ある種の態様において、Ｒｏ１は水素であり、Ｒｏ２は置換Ｃ１−６アルキル（例えばメチルまたはエチル）である。ある種の態様において、Ｒｏ２は水素であり、Ｒｏ１は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ２は水素であり、Ｒｏ１は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ２は水素であり、Ｒｏ１は無置換Ｃ１−６アルキル（例えばメチルまたはエチル）である。ある種の態様において、Ｒｏ２は水素であり、Ｒｏ１は置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１６０】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂによって形成される部分
【化１０５】
2017531663.tif 000107
は共役（conjugated）付加または還元反応によって式
【化１０６】
2017531663.tif 000108
に変換され得、Ｒｏ１〜Ｒｏ４は本明細書において定義される通りである。
【０１６１】
ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒ１ａは式
【化１０７】
2017531663.tif 000109
の任意置換アルキルであり、Ｒｏ１〜Ｒｏ３は本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、Ｒ１ａは式
【化１０８】
2017531663.tif 000110
の任意置換アルキルであり、Ｒｏ１〜Ｒｏ３は本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、Ｒ１ａは式
【化１０９】
2017531663.tif 000111
の任意置換アルキルであり、Ｒｏ１〜Ｒｏ３は本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、Ｒ１ｂはＲｏ４であり、Ｒｏ４は本明細書において定義される通りである。
【０１６２】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒｏ１は独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある種の態様において、Ｒｏ１は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ１はハロゲン（例えばＢｒまたはＩ）である。ある種の態様において、Ｒｏ１は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ１は無置換アルキル（例えばメチル、エチル、またはｎ−プロピル）である。
【０１６３】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒｏ２は独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある種の態様において、Ｒｏ２は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ２はハロゲン（例えばＢｒまたはＩ）である。ある種の態様において、Ｒｏ２は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ２は無置換アルキル（例えばメチル、エチル、またはｎ−プロピル）である。
【０１６４】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒｏ３は独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール、−ＯＲｎ１、−ＳＲｎ１、または−Ｎ（Ｒｎ１）２であり、Ｒｎ１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素に結合したときに酸素保護基、または硫黄に結合したときに硫黄保護基、または窒素に結合したときに窒素保護基である。ある種の態様において、Ｒｏ３は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ３はハロゲン（例えばＢｒまたはＩ）である。ある種の態様において、Ｒｏ３は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ１は無置換アルキル（例えばメチル、エチル、またはｎ−プロピル）である。ある種の態様において、Ｒｏ３は−ＯＲｎ１であり、Ｒｎ１は本明細書において定義される通りである。ある種の態様において、Ｒｏ３は−ＯＲｎ１であり、Ｒｎ１は水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある種の態様において、Ｒｏ３は−ＳＲｎ１であり、Ｒｎ１は水素、任意置換アルキル、または硫黄保護基である。ある種の態様において、Ｒｏ３は−Ｎ（Ｒｎ１）２であり、Ｒｎ１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、または窒素保護基である。
【０１６５】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒｏ４は、独立して水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある種の態様において、Ｒｏ４は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ４はハロゲン（例えばＢｒまたはＩ）である。ある種の態様において、Ｒｏ４は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ４は無置換アルキル（例えばメチル、エチル、またはｎ−プロピル）である。
【０１６６】
ある種の態様において、Ｒｏ３は水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであり、Ｒｏ４は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ３およびＲｏ４は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ３はハロゲンまたは任意置換アルキルであり、Ｒｏ４は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ３は任意置換アルキルであり、Ｒｏ４は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ３は無置換アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり、Ｒｏ４は水素である。
【０１６７】
ある種の態様において、Ｒｏ３は水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであり、Ｒｏ４は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ３は水素であり、Ｒｏ４は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ３はハロゲンまたは任意置換アルキルであり、Ｒｏ４は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ３は任意置換アルキルであり、Ｒｏ４は任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒｏ３は無置換アルキル（例えばメチルまたはエチル）であり、Ｒｏ４は無置換アルキルである。
【０１６８】
ある種の態様において、Ｒｏ１は水素または任意置換アルキルであり、Ｒｏ２は水素または任意置換アルキルであり、Ｒｏ３は水素、ハロゲン、または任意置換アルキルであり、Ｒｏ４は水素である。ある種の態様において、Ｒｏ１、Ｒｏ２、Ｒｏ３、およびＲｏ４は水素である。
【０１６９】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０１７０】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは水素である。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは両方とも水素である。
【０１７１】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは両方ともハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。
【０１７２】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはカルボニルである。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはカルボン酸である。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはケトンである。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはアルデヒド（−ＣＨＯ）である。
【０１７３】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方のものは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは１つ以上のハロゲン原子によって任意に置換されるアルキル、例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈである。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＨＯである。
【０１７４】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものはビニル、アリル、またはプレニルである。
【０１７５】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１７６】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１７７】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１７８】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０１７９】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５から６員ヘテロアリールである。
【０１８０】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって
【化１１０】
2017531663.tif 000112
を形成する。
基Ｌ３および基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１
【０１８１】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｌ３は式
【化１１１】
2017531663.tif 000113
の基であり、
【化１１２】
2017531663.tif 000114
は単または二重結合を表し、
Ｒ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式
【化１１３】
2017531663.tif 000115
の基であり、
Ｒ４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ, 置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成する。
【０１８２】
ある種の態様において、Ｒ３が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ３が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０１８３】
ある種の態様において、Ｒ３は水素である。
【０１８４】
ある種の態様において、Ｒ３は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２のそれぞれのものは独立して水素または任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ（Ｒ２２）である。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２である。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４であり、Ｒ２４は水素、任意置換アルキル、または任意置換アリールである。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである。
【０１８５】
ある種の態様において、Ｒ３は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ３はビニル、アリル、またはプレニルである。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換アリル、例えば置換アリル、例えば
【化１１４】
2017531663.tif 000116
であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りであり、または無置換アリル
【化１１５】
2017531663.tif 000117
である。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換ビニル、例えば
【化１１６】
2017531663.tif 000118
であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りであり、または無置換ビニル
【化１１７】
2017531663.tif 000119
である。
【０１８６】
ある種の態様において、Ｒ３は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１８７】
ある種の態様において、Ｒ３は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１８８】
ある種の態様において、Ｒ３は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１８９】
ある種の態様において、Ｒ３は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０１９０】
ある種の態様において、Ｒ３は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５から６員ヘテロアリールである。
【０１９１】
ある種の態様において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、または酸素保護基である。
【０１９２】
ある種の態様において、Ｒ３は式
【化１１８】
2017531663.tif 000120
の基であり、ＬＣ１、ＬＧ、Ａ１、Ａ、ＬＣ２、およびＲ２３は本明細書において定義される通りである。
【０１９３】
ある種の態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０１９４】
ある種の態様において、Ｒ４は水素である。
【０１９５】
ある種の態様において、Ｒ４は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２のそれぞれのものは独立して水素または任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ（Ｒ２２）である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４であり、Ｒ２４は水素、任意置換アルキル、または任意置換アリールである。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである。
【０１９６】
ある種の態様において、Ｒ４は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換アリル、例えば置換アリル、例えば
【化１１９】
2017531663.tif 000121
であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りであり、または無置換アリル
【化１２０】
2017531663.tif 000122
である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換ビニル、例えば置換ビニル、例えば
【化１２１】
2017531663.tif 000123
であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りであり、または無置換ビニル
【化１２２】
2017531663.tif 000124
である。
【０１９７】
Ｒ４およびＲ２１の種々の組み合わせが本明細書においては企図される。例えば、ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨＯ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ２−３アルケニルであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は
【化１２３】
2017531663.tif 000125
であり、Ｒ２１は水素である。
【０１９８】
ある種の態様において、Ｒ４は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１９９】
ある種の態様において、Ｒ４は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２００】
ある種の態様において、Ｒ４は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２０１】
ある種の態様において、Ｒ４は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２０２】
ある種の態様において、Ｒ４は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５から６員ヘテロアリールである。
【０２０３】
ある種の態様において、Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれのものは独立して水素または任意置換アルキル、例えば水素または−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ１８およびＲ１９が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ１８およびＲ１９が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０２０４】
ある種の態様において、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれのものは独立して水素、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成する。ある種の態様において、Ｒ２０およびＲ２１は互いにシンである。ある種の態様において、Ｒ２０およびＲ２１は互いにアンチである。
【０２０５】
ある種の態様において、Ｌ３は
【化１２４】
2017531663.tif 000126
である。
【０２０６】
ある種の態様において、Ｌ３は
【化１２５】
2017531663.tif 000127
であり、ＬＣ１およびＡ１は本明細書において定義される通りである。
【０２０７】
ある種の態様において、Ｌ３は式
【化１２６】
2017531663.tif 000128
であり、ＬＣ１、Ａ、ＬＣ２、およびＲ２３は本明細書において定義される通りである。
基Ｒ５ａおよびＲ５ｂ
【０２０８】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれのものは独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである。
【０２０９】
ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つのものは水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの他方は非水素基である。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれのものは水素である。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれのものは非水素基、例えばハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである。
【０２１０】
ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０２１１】
ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものは−ＣＨ３である。ある種の態様においては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの両方のものが−ＣＨ３である。
【０２１２】
ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２１３】
ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものは任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２１４】
ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものはハロゲン、例えばブロモ、ヨード、クロロ、またはフルオロである。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものはフルオロである。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの両方のものはフルオロである。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの他方はフルオロである。
【０２１５】
ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものはシリルである。
基Ｒ６およびＲ１０
【０２１６】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒ６および／またはＲ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンである。
【０２１７】
ある種の態様において、Ｒ６および／またはＲ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は水素である。ある種の態様において、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は水素であり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の両方は非水素基である。
【０２１８】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｓ）立体配置立体中心である。
【０２１９】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは−ＣＨ２ＣＮである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。ある種の態様において、Ｒ３２は任意置換アルキル、例えばＣ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ３２は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ３２はメチル、エチル、またはプロピルである。ある種の態様において、Ｒ３２は置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ３２は水素である。
【０２２０】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは置換または無置換アリルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは置換または無置換ビニルである。かかる基は大環化ステップの後に企図され、例えばＲ６および／またはＲ１０が水素であるマクロライドのエノラートから変換される。
【０２２１】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。かかる基は大環化ステップの後に企図され、例えばＲ６および／またはＲ１０が水素であるマクロライドのエノラートから変換される。
【０２２２】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２２３】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２２４】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２２５】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換アラルキル、例えば任意置換ベンジルである。
【０２２６】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５から６員ヘテロアリールである。
【０２２７】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換ヘテロアラルキル、例えば任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルである。
【０２２８】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノである。かかる基は大環化ステップの後に企図され、Ｒ６および／またはＲ１０がハロゲンであるところから変換される。
【０２２９】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはカルボニル、例えばアセチルである。
【０２３０】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはシリルである。ある種の態様においては、Ｒ６は大環化に先行してシリルであるが、マクロライドが形成された後に除去され、例えば水素によって置き換えられる。
【０２３１】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。
基Ｒ７およびＲ８
【０２３２】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒ７は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【０２３３】
ある種の態様において、Ｒ７は水素である。しかしながら、ある種の態様において、Ｒ７は非水素基であり、Ｒ７が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ７は非水素基であり、Ｒ７が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０２３４】
ある種の態様において、Ｒ７は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ７は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２３５】
ある種の態様において、Ｒ７は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ７はビニル、アリル、またはプレニルである。
【０２３６】
ある種の態様において、Ｒ７は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２３７】
ある種の態様において、Ｒ７は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２３８】
ある種の態様において、Ｒ７は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２３９】
ある種の態様において、Ｒ７は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２４０】
ある種の態様において、Ｒ７は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５から６員  ヘテロアリールである。
【０２４１】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒ８は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【０２４２】
ある種の態様において、Ｒ８は水素である。
【０２４３】
ある種の態様において、Ｒ８は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ８は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２４４】
ある種の態様において、Ｒ８は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ８はビニル、アリル、またはプレニルである
【０２４５】
ある種の態様において、Ｒ８は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２４６】
ある種の態様において、Ｒ８は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２４７】
ある種の態様において、Ｒ８は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２４８】
ある種の態様において、Ｒ８は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２４９】
ある種の態様において、Ｒ８は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５から６員  ヘテロアリールである。
基Ｒ９およびＲ１７、ＲＹ１、ＲＹ２
【０２５０】
本明細書において一般的に定義されているように、ＲＹ１は−ＯＲ１７でありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２５１】
ある種の態様において、ＲＹ１およびＲＹ２は連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２５２】
ある種の態様において、ＲＹ１は−ＯＲ１７であり、ＲＹ２は水素である。
【０２５３】
ある種の態様（embodments）において、ＲＹ１はハロゲン（例えばフルオロ）であり、ＲＹ２は水素である。
【０２５４】
ある種の態様（embodments）において、ＲＹ１はハロゲン（例えばフルオロ）であり、ＲＹ２はハロゲン（例えばフルオロ）である。
【０２５５】
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり、ＲＺ８のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２５６】
ある種の態様において、Ｒ９が結合した炭素は（Ｒ）立体配置である。ある種の態様において、Ｒ９が結合した炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０２５７】
ある種の態様において、Ｒ１７が結合した炭素は（Ｒ）立体配置である。ある種の態様において、Ｒ１７が結合した炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０２５８】
ある種の態様において、Ｒ９は水素である。ある種の態様において、Ｒ１７は水素である。
【０２５９】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキル、例えば−ＣＨ３である。
【０２６０】
ある種の態様において、Ｒ９は
【化１２７】
2017531663.tif 000129
であり、ＲＳ１、ＲＳ２ａ、ＲＳ２ｂ、ＲＳ３ａ、およびＲＳ３ｂは本明細書において定義される。ある種の態様において、Ｒ９は
【化１２８】
2017531663.tif 000130
である。ある種の態様において、Ｒ９は
【化１２９】
2017531663.tif 000131
である。ある種の態様において、Ｒ９は
【化１３０】
2017531663.tif 000132
である。
【０２６１】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アルケニル、例えば置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０２６２】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アルキニル、例えば置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２６３】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換カルボシクリル、例えば置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２６４】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２６５】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２６６】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５から６員ヘテロアリールである。
【０２６７】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２である。例えば、ある種の態様において、Ｒ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アリールまたは任意置換ヘテロアリールである。ある種の態様において、Ｒ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アラルキルまたは任意置換ヘテロアラルキルである。
【０２６８】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して酸素保護基である。
【０２６９】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して炭水化物である。
【０２７０】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は式（ｓ−１）の基であり、これは炭水化物を包含するが、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）
【化１３１】
2017531663.tif 000133
をもまた包含し、
ＲＳ１、ＲＳ２ａ、ＲＳ２ｂ、ＲＳ３ａ、ＲＳ３ｂ、ＲＳ４ａ、ＲＳ４ｂ、ＲＳ５ａ、およびＲＳ５ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、−Ｎ（ＲＳＮ）２であるか、またはＲＳ２ａもしくはＲＳ２ｂはＲＳ３ａもしくはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成し得、
ＲＳＯのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基であり、
ＲＳＮのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮが介在原子と一緒になってヘテロ環式環を形成する。
【０２７１】
本明細書において一般的に定義されているように、ＲＳ１のそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０２７２】
ある種の態様において、ＲＳ１は水素である。
【０２７３】
ある種の態様において、ＲＳ１は任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある種の態様において、ＲＳ１はイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある種の態様において、ＲＳ１はイソブチルである。ある種の態様において、ＲＳ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２７４】
ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＨである。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある種の態様において、ＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｏ−Ｂｚである。ある種の態様において、ＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルケニル−アリールである。ある種の態様において、ＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルケニル−ヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１３２】
2017531663.tif 000134
である。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１３３】
2017531663.tif 000135
である。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１３４】
2017531663.tif 000136
である。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０２７５】
ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは同じである。いくつかの態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは異なる。
【０２７６】
ある種の態様において、ＲＳ１は−ＮＨ２である。
【０２７７】
ある種の態様において、ＲＳ１は−ＮＨＲＳＮである。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＮＨ−ベンジルである。
【０２７８】
ある種の態様において、ＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＮＨＦｍｏｃである。ある種の態様において、ＲＳ１は−ＮＨＢｏｃである。
【０２７９】
ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０２８０】
いくつかの態様において、ＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基は介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある種の態様において、ＲＳ１は式
【化１３５】
2017531663.tif 000137
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０２８１】
上で一般的に定義されているように、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０２８２】
ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは水素である。
【０２８３】
ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものはイソブチルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２８４】
ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＨである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−Ｂｚである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換−Ｏ−アルケニル−アリールである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは任意置換−Ｏ−アルケニル−ヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１３６】
2017531663.tif 000138
であり、Ａｒｙｌは任意置換アリール基である。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１３７】
2017531663.tif 000139
であり、Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌは任意置換ヘテロアリール基である。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１３８】
2017531663.tif 000140
である。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０２８５】
ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは同じである。いくつかの態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは異なる。
【０２８６】
ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨ２である。
【０２８７】
ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨ−ベンジルである。
【０２８８】
ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＦｍｏｃである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＢｏｃである。
【０２８９】
ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０２９０】
いくつかの態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基が介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある種の態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つのものは式
【化１３９】
2017531663.tif 000141
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０２９１】
上で一般的に定義されているように、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０２９２】
ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは水素である。
【０２９３】
ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものはイソブチルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２９４】
ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＨである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−Ｂｚである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは任意置換−Ｏ−アルケニル−アリールである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは任意置換−Ｏ−アルケニル−ヘテロアリールである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１４０】
2017531663.tif 000142
であり、Ａｒｙｌは任意置換アリール基である。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１４１】
2017531663.tif 000143
であり、Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌは任意置換ヘテロアリール基である。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１４２】
2017531663.tif 000144
である。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０２９５】
ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは同じである。いくつかの態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは異なる。
【０２９６】
ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨ２である。
【０２９７】
ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨ−ベンジルである。
【０２９８】
ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＦｍｏｃである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＢｏｃである。
【０２９９】
ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０３００】
いくつかの態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基が介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある種の態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つのものは式
【化１４３】
2017531663.tif 000145
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０３０１】
ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ｂはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ｂはＲＳ３ａと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。
【０３０２】
ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピロリジンを形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジンを形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジノンを形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジンを形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジノンを形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリンを形成する。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリノンを形成する。
【０３０３】
ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピロリジンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジノンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジノンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある種の態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリノンを形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３０４】
ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって
【化１４４】
2017531663.tif 000146
を形成する。
【０３０５】
ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって
【化１４５】
2017531663.tif 000147
を形成する。
【０３０６】
ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって
【化１４６】
2017531663.tif 000148
を形成する。
【０３０７】
ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって
【化１４７】
2017531663.tif 000149
を形成する。
【０３０８】
ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって
【化１４８】
2017531663.tif 000150
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３０９】
ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって
【化１４９】
2017531663.tif 000151
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３１０】
ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって
【化１５０】
2017531663.tif 000152
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３１１】
ある種の態様において、ＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって
【化１５１】
2017531663.tif 000153
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３１２】
上で一般的に定義されているように、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０３１３】
ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは水素である。
【０３１４】
ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものはイソブチルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３１５】
ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＨである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−Ｂｚである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１５２】
2017531663.tif 000154
であり、Ａｒｙｌは任意置換アリール基である。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１５３】
2017531663.tif 000155
であり、Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌは任意置換ヘテロアリール基である。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１５４】
2017531663.tif 000156
である。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０３１６】
ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは同じである。いくつかの態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは異なる。
【０３１７】
ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨ２である。
【０３１８】
ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨ−ベンジルである。
【０３１９】
ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＦｍｏｃである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＢｏｃである。
【０３２０】
ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０３２１】
いくつかの態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基が介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは式
【化１５５】
2017531663.tif 000157
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０３２２】
上で一般的に定義されているように、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０３２３】
ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは水素である。
【０３２４】
ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものはイソブチルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものはｔｅｒｔ−ブチルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものはアルコキシアルキル、例えば−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、または−ＣＨ２ＯＢｎである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＣＨ２ＯＨである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＣＨ２ＯＢｚである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＣＨ２ＯＰＧであり、ＰＧは酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものはアミノアルキル、例えば−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、または−ＣＨ２ＮＨＢｎである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＣＨ２ＮＨ２である。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＣＨ２ＮＨＰＧであり、ＰＧは窒素保護基である。
【０３２５】
ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＨである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｏ−Ｂｚである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１５６】
2017531663.tif 000158
であり、Ａｒｙｌは任意置換アリール基である。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１５７】
2017531663.tif 000159
であり、Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌは任意置換ヘテロアリール基である。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは
【化１５８】
2017531663.tif 000160
である。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０３２６】
ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは同じである。いくつかの態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは異なる。
【０３２７】
ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨ２である。
【０３２８】
ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨ−ベンジルである。
【０３２９】
ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＦｍｏｃである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−ＮＨＢｏｃである。
【０３３０】
ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、それぞれのＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、それぞれのＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０３３１】
いくつかの態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基が介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある種の態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つのものは式
【化１５９】
2017531663.tif 000161
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０３３２】
本明細書において用いられるＲｓｑのそれぞれのものは独立してハロゲン、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ１、または−Ｎ（ＲＳＮ１）２であり、ＲＳＯ１は独立して水素、任意置換アルキル、または酸素保護基であり、ＲＳＮ１は独立して水素、任意置換アルキル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮ１が介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。
【０３３３】
本明細書において一般的に定義されているように、ＲＳＯのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、カルボニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。
【０３３４】
ある種の態様において、ＲＳＯは水素である。ある種の態様において、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳＯは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳＯはメチル、エチル、またはプロピルである。ある種の態様において、ＲＳＯは任意置換アラルキル、例えば任意置換ベンジル（Ｂｎ）である。ある種の態様において、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。ある種の態様において、ＲＳＯはカルボニルである。ある種の態様において、ＲＳＯは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）である。ある種の態様において、ＲＳＯは−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、Ｂｚ）である。ある種の態様において、ＲＳＯは
【化１６０】
2017531663.tif 000162
であり、Ａｒｙｌは任意置換アリール基である。ある種の態様において、ＲＳＯは
【化１６１】
2017531663.tif 000163
であり、Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌは任意置換ヘテロアリール基である。ある種の態様において、ＲＳＯは
【化１６２】
2017531663.tif 000164
である。ある種の態様において、ＲＳＯは酸素保護基である。
【０３３５】
本明細書において一般的に定義されているように、ＲＳＮのそれぞれのものは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮが介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある種の態様において、ＲＳＮは水素である。ある種の態様において、ＲＳＮは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、ＲＳＮはメチル、エチル、またはプロピルである。ある種の態様において、ＲＳＮは置換アラルキル、例えば任意置換ベンジル（Ｂｎ）である。ある種の態様において、ＲＳＮは任意置換ヘテロシクリルである。ある種の態様において、ＲＳＮはカルボニルである。ある種の態様において、ＲＳＮはカルボニルである。ある種の態様において、ＲＳＮは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）である。ある種の態様において、ＲＳＮは−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、Ｂｚ）である。ある種の態様において、ＲＳＮは窒素保護基である。
【０３３６】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は式（ｓ−２）である。
【化１６３】
2017531663.tif 000165
【０３３７】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は式（ｓ−２ａ）である。
【化１６４】
2017531663.tif 000166
【０３３８】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
【化１６５−１】
2017531663.tif 000167
【化１６５−２】
2017531663.tif 000168
【０３３９】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は式（ｓ−２ｂ）である。
【化１６６】
2017531663.tif 000169
である。
【０３４０】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
【化１６７】
2017531663.tif 000170
【０３４１】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は式（ｓ−３）である。
【化１６８】
2017531663.tif 000171
【０３４２】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は式（ｓ−３ａ）である。
【化１６９】
2017531663.tif 000172
【０３４３】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
【化１７０】
2017531663.tif 000173
【０３４４】
ある種の態様において、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリル（heterocycyl）である。
【０３４５】
例えば、ある種の態様において、ＲＳＯは式
【化１７１】
2017531663.tif 000174
である。
【０３４６】
ある種の態様において、ＲＳＯは式
【化１７２】
2017531663.tif 000175
である。
【０３４７】
ある種の態様において、ＲＳＯは式
【化１７３】
2017531663.tif 000176
である。
【０３４８】
ある種の態様において、ＲＳＯは式
【化１７４】
2017531663.tif 000177
である。
【０３４９】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は式
【化１７５】
2017531663.tif 000178
である。
【０３５０】
ある種の態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
【化１７６】
2017531663.tif 000179
基Ａ１、Ａ２、およびＡ
【０３５１】
上の開示から一般的に理解されるように、ある種の態様において、Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３は式（ＬＣ１−ｉ）の基であり、ＬＧは本明細書において定義される脱離基である。ある種の態様において、脱離基の求核置換は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を提供する。スキームＡ１参照。Ａ１は式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物のＡ２と反応性である基であり、２つの半分の間の反応は式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供するということが一般的に理解される。スキームＡ１参照。（ＬＣ１−ｉ）から（ＬＣ１−ｉｉ）および（ＬＣ１−ｉｉ）から（ＬＣ１−ｉｉｉ）へのこれらの反応は、合成のいずれかのステージにおいて、例えば右もしくは左半分の構築の間に、右もしくは左半分のカップリングの後に、または大環化ステップの後に行われると想定される。
スキームＡ１．
【化１７７】
2017531663.tif 000180
【０３５２】
ある種の態様において、（ＬＣ１−ｉｉ）から（ＬＣ１−ｉｉｉ）のカップリング反応は典型的には「クリックケミストリー」と言われる反応を含む。クリックケミストリーは２００１年にSharplessによって導入された化学的アプローチであり、小さいユニットを一緒に連結することによって物質を速やかに確実に生成するように誂えられた化学を言う。例えばKolb, Finn and Sharpless Angewandte Chemie International Edition (2001) 40: 2004-2021、Evans, Australian Journal of Chemistry (2007) 60: 384-395)参照。例示的なカップリング反応（それらのいくつかは「クリックケミストリー」として分類され得る）は、活性化した酸またはアシルハライドからのエステル、チオエステル、アミドの形成（例えば、ペプチドカップリングなど）、求核置換反応（例えば、ハロゲン化物の求核置換またはひずみ環系の開環など）、アジド−アルキンのヒュスゲン付加環化、チオール−イン付加、イミン形成、およびマイケル付加（例えばマレイミド付加）を包含するが、これに限定されない。
【０３５３】
一般的に、基（ＬＣ１−ｉｉ）について、Ａ１は、基（ＬＣ１−ｉｉｉ）を形成するために基Ａ２と相補的（complimentary）で反応性であるべきである。例えば、Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の基Ａ２が求核性の基である場合には、基Ａ１は求電子性の基でなければならない。同様に、Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の基Ａ２が求電子性の基である場合には、基Ａ１は求核性の基でなければならない。Ａ１およびＡ２は本発明において同じく定義されるが、それゆえにかかる基が対の相補物であるということは理解される。
【０３５４】
本明細書において一般的に（genererally）定義されるように、Ａ１およびＡ２は、脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化１７８】
2017531663.tif 000181
からなる群から選択され得、
ＲＸ１は水素、脱離基、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基であり、
脱離基（ＬＧ）は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧであり、ＲＬＧは任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環状部分を形成する。
【０３５５】
ある種の態様において、Ａ２は−ＳＨである。ある種の態様において、Ａ１は−ＳＨである。
【０３５６】
ある種の態様において、Ａ２は−ＯＨである。ある種の態様において、Ａ１は−ＯＨである。
【０３５７】
ある種の態様において、Ａ２は−ＮＨ２である。ある種の態様において、Ａ１は−ＮＨ２である。
【０３５８】
ある種の態様において、Ａ２は−ＮＨ−ＮＨ２である。ある種の態様において、Ａ１は−ＮＨ−ＮＨ２である。
【０３５９】
ある種の態様において、Ａ２  は−Ｏ−ＮＨ２である。ある種の態様において、Ａ１は−Ｏ−ＮＨ２である。
【０３６０】
ある種の態様において、Ａ２は−Ｎ３である。ある種の態様において、Ａ１は−Ｎ３である。
【０３６１】
ある種の態様において、Ａ２は脱離基、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。ある種の態様において、Ａ１は脱離基、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０３６２】
ある種の態様において、Ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は水素であり、すなわちＡ２をアルデヒド−ＣＨＯとして提供する。ある種の態様において、Ａ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は水素であり、すなわちＡ１をアルデヒド−ＣＨＯとして提供する。
【０３６３】
ある種の態様において、Ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は脱離基（ＬＧ）である。
【０３６４】
ある種の態様において、Ａ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は脱離基（ＬＧ）である。
【０３６５】
ある種の態様において、Ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素であり、すなわちＡ２をカルボン酸−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとして提供する。
【０３６６】
ある種の態様において、Ａ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素であり、すなわちＡ１をカルボン酸−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとして提供する。
【０３６７】
ある種の態様において、Ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は非水素基であり、すなわちＡ２をエステル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ２として提供する。
【０３６８】
ある種の態様において、Ａ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は非水素基であり、すなわちＡ１をエステル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ２として提供する。
【０３６９】
ある種の態様において、Ａ２は式
【化１７９】
2017531663.tif 000182
のオキシラニル、チオレニル（thiorenyl）、またはアジリジニル（azirdinyl）基であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。ある種の態様において、ＷはＯである。ある種の態様において、ＷはＳである。ある種の態様において、ＷはＮＲＷ１である。
【０３７０】
ある種の態様において、Ａ１は式
【化１８０】
2017531663.tif 000183
のオキシラニル、チオレニル（thiorenyl）、またはアジリジニル（azirdinyl）基であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。ある種の態様において、ＷはＯである。ある種の態様において、ＷはＳである。ある種の態様において、ＷはＮＲＷ１である。
【０３７１】
ある種の態様において、Ａ１またはＡ２はエチニル
【化１８１】
2017531663.tif 000184
である。
【０３７２】
ある種の態様において、Ａ１またはＡ２はエテニルまたはプロペニル
【化１８２】
2017531663.tif 000185
である。
【０３７３】
ある種の態様において、Ａ１またはＡ２はα，β−不飽和カルボニル
【化１８３】
2017531663.tif 000186
である。
【０３７４】
ある種の態様において、Ａ１またはＡ２はマレイミド基
【化１８４】
2017531663.tif 000187
である。
【０３７５】
ある種の態様において、Ａ１またはＡ２は基
【化１８５】
2017531663.tif 000188
であり、ＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。
【０３７６】
ある種の態様において、Ａ１またはＡ２は基
【化１８６】
2017531663.tif 000189
である。
【０３７７】
さらにその上に、本明細書において一般的に定義されているように、Ａ１またはＡ２は一緒に反応して基Ａを形成し、Ａは式−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化１８７】
2017531663.tif 000190
の基であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環状部分を形成する。
【０３７８】
ある種の態様において、Ａは−ＮＨ−である。
【０３７９】
ある種の態様において、Ａは−ＮＨ−ＮＨ−である。
【０３８０】
ある種の態様において、Ａは−Ｓ−である。
【０３８１】
ある種の態様において、Ａは−Ｏ−である。
【０３８２】
ある種の態様において、Ａはジスルフィド基
【化１８８】
2017531663.tif 000191
である。
【０３８３】
ある種の態様において、Ａは
【化１８９】
2017531663.tif 000192
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−である。
【０３８４】
例えば、Ｑが−ＮＨ−であるある種の態様において、Ａは式
【化１９０】
2017531663.tif 000193
のアミド基である。
【０３８５】
Ｑが−ＮＨ−ＮＨ−であるある種の態様において、Ａは式
【化１９１】
2017531663.tif 000194
のアミドヒドラジド基である。
【０３８６】
Ｑが−Ｓ−であるある種の態様において、Ａは式
【化１９２】
2017531663.tif 000195
のチオエステル基である。
【０３８７】
Ｑが−Ｏ−であるある種の態様において、Ａは式
【化１９３】
2017531663.tif 000196
のエステル基である。
【０３８８】
ある種の態様において、Ａは
【化１９４】
2017531663.tif 000197
である。ある種の態様において、ＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。
【０３８９】
ある種の態様において、Ａは
【化１９５】
2017531663.tif 000198
である。ある種の態様において、ＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。ある種の態様において、ＲＷ１は水素である。
【０３９０】
ある種の態様において、Ａは
【化１９６】
2017531663.tif 000199
である。ある種の態様において、ＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。
【０３９１】
ある種の態様において、Ａは
【化１９７】
2017531663.tif 000200
である。
【０３９２】
ある種の態様において、Ａは
【化１９８】
2017531663.tif 000201
であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、ＲＷ１は水素、任意置換アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある種の態様において、ＷはＯである。ある種の態様において、ＷはＳである。ある種の態様において、ＷはＮＲＷ１である。ある種の態様において、Ｑは−ＮＨ−である。ある種の態様において、Ｑは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある種の態様において、Ｑは−Ｓ−である。ある種の態様において、Ｑは−Ｏ−である。
【０３９３】
ある種の態様において、Ａは
【化１９９】
2017531663.tif 000202
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある種の態様において、Ｑは−ＮＨ−である。ある種の態様において、Ｑは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある種の態様において、Ｑは−Ｓ−である。ある種の態様において、Ｑは−Ｏ−である。
【０３９４】
ある種の態様において、Ａは
【化２００】
2017531663.tif 000203
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある種の態様において、Ｑは−ＮＨ−である。ある種の態様において、Ｑは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある種の態様において、Ｑは−Ｓ−である。ある種の態様において、Ｑは−Ｏ−である。
【０３９５】
ある種の態様において、Ａは
【化２０１】
2017531663.tif 000204
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある種の態様において、Ｑは−ＮＨ−である。ある種の態様において、Ｑは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある種の態様において、Ｑは−Ｓ−である。ある種の態様において、Ｑは−Ｏ−である。
【０３９６】
ある種の態様において、方法は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は脱離基（ＬＧ）または−ＯＲＸ２であり、Ａ１およびＡ２の他方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、部分Ａを提供し、Ａはアミド、チオエステル、またはエステル基である。例えばスキームＡ２および表Ａ１参照。
スキームＡ２．アミド、チオエステル、およびエステル形成による調製
【化２０２】
2017531663.tif 000205
【表１】
2017531663.tif 000206
【０３９７】
ある種の態様において、方法は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは脱離基（ＬＧ）であり、Ａ１およびＡ２の他方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供し、Ａはそれぞれ−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＮＨ−である。例えばスキームＡ３および表Ａ２参照。
スキームＡ３．ハロゲン化物または他の脱離基の求核置換
【化２０３】
2017531663.tif 000207
【表２−１】
2017531663.tif 000208
【表２−２】
2017531663.tif 000209
【０３９８】
ある種の態様において、方法は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは
【化２０４】
2017531663.tif 000210
であり、Ａ１およびＡ２の他方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ４および表Ａ３参照。
スキームＡ４．ひずみ環系への求核付加
【化２０５】
2017531663.tif 000211
【表３−１】
2017531663.tif 000212
【表３−２】
2017531663.tif 000213
【０３９９】
ある種の態様において、方法は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは
【化２０６】
2017531663.tif 000214
であり、Ａ１およびＡ２の他方は−Ｎ３であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ５および表Ａ４参照。
スキームＡ５．アジド−アルキンのヒュスゲン付加環化
【化２０７】
2017531663.tif 000215
【表４】
2017531663.tif 000216
【０４００】
ある種の態様において、方法は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは
【化２０８】
2017531663.tif 000217
であり、Ａ１およびＡ２の他方は−ＳＨであり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ６および表Ａ５参照。
スキームＡ６．チオール−イン付加
【化２０９】
2017531663.tif 000218
【表５】
2017531663.tif 000219
【０４０１】
ある種の態様において、方法は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つはアルデヒド−ＣＨＯまたはケトンであり、Ａ１およびＡ２の他方は−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ７および表Ａ６参照。
スキームＡ７．イミン形成
【化２１０】
2017531663.tif 000220
【表６】
2017531663.tif 000221
【０４０２】
ある種の態様において、方法は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つはα，β−不飽和カルボニルであり、Ａ１およびＡ２の他方は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２ であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ８および表Ａ７参照。
スキームＡ８．マイケル付加
【化２１１】
2017531663.tif 000222
【表７】
2017531663.tif 000223
【０４０３】
ある種の態様において、方法は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つはマレイミド基であり、Ａ１およびＡ２の他方は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ９および表Ａ８参照。
スキームＡ９．マレイミド付加
【化２１２】
2017531663.tif 000224
【表８−１】
2017531663.tif 000225
【表８−２】
2017531663.tif 000226
【０４０４】
ある種の態様において、方法は式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物との式（ＬＣ１−ｉｉ）の基のカップリング（例えばパラジウムによって触媒されるカップリング）を含み、Ａ１およびＡ２の１つはプロペニル基であり、Ａ１およびＡ２の１つは脱離基であり、パラジウム触媒による処置によって式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えば表Ａ９参照。
【表９】
2017531663.tif 000227
【０４０５】
ある種の態様において、方法は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは−ＳＨであり、酸化剤による処置によって式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供し、Ａはジスルフィド結合である。例えばスキームＡ８参照。
スキームＡ８．ジスルフィド形成
【化２１３】
2017531663.tif 000228
【０４０６】
ある種の好ましい態様において、Ａ１は−Ｎ３であり、Ａ２は
【化２１４】
2017531663.tif 000229
であり、その結果、式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物は式
【化２１５】
2017531663.tif 000230
であり、Ａ１およびＡ２−ＬＣ２−Ｒ２３は一緒に反応して式
【化２１６】
2017531663.tif 000231
の基を提供する。
【０４０７】
ある種の好ましい態様において、Ａ１は
【化２１７】
2017531663.tif 000232
であり、Ａ２は脱離基であり、Ａ１およびＡ２−ＬＣ２−Ｒ２３は一緒に（例えばパラジウム触媒反応によって）反応して式
【化２１８】
2017531663.tif 000233
の基を提供する。
【０４０８】
さらにその上に、本明細書に記載されるように、Ａを形成するためのＡ１およびＡ２の反応を包含しない、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を付加する多くの方途がある。例えば、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は、例えば求核置換によって、式（ＬＣ１−ｖｉｉ）の化合物との基−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および／または−ＯＲ３（Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３は水素である）の反応によって取り付けられ得て、Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３が式（ＬＣ１−ｉｉｉ）である基を提供する。例えばスキームＡ９参照。
スキームＡ９．
【化２１９】
2017531663.tif 000234
【０４０９】
それゆえに、ある種の態様において、Ａは上で定義されているいずれかの基であり得、さらに、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるいずれかの環状部分であり得る。
【０４１０】
ある種の態様において、Ａは任意置換ヘテロアリール、例えば５から６員任意置換ヘテロアリールである。
【０４１１】
Ａが５員任意置換ヘテロアリールであるある種の態様において、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は式（ＬＣ１−ｖ）であり、
【化２２０】
2017531663.tif 000235
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のそれぞれのものは独立してＣＲＹ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＹであり、ＲＹは水素または任意置換アルキルである。
【０４１２】
Ａが５員ヘテロアリールであるある種の態様において、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は
【化２２１】
2017531663.tif 000236
から選択される。
ＬＣ１、ＬＣ２、および基Ｒ２３
【０４１３】
上で一般的に定義されているように、ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれのものは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
【０４１４】
ある種の態様において、ＬＣ１は結合である。ＬＣ１が結合である場合には、基−ＬＧ、−Ａ１、または−Ａ−ＬＣ２−Ｒ２３は本明細書に記載されるように親部分、例えばマクロライドまたは中間体化合物に直接的に結合されるということは一般的に理解される。さらにその上に、ある種の態様において、ＬＣ２は結合である。ＬＣ２が結合である場合には、基Ｒ２３は本明細書に記載されるようにＡに直接的に結合されるということは一般的に理解される。
【０４１５】
代替的に、ある種の態様において、ＬＣ１は連結基である。ある種の態様において、ＬＣ２は連結基である。
【０４１６】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、任意置換アルキレンの少なくとも１つのものを含む連結基、例えば置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキレンである。ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して式−（ＣＨ２）ｎ−のアルキレン連結基であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０４１７】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、置換または無置換アルケニレンの少なくとも１つのものを含む連結基、例えば置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルケニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルケニレンである。
【０４１８】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、置換または無置換アルケニレンを含む連結基であり、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立してアレン部分を含む連結基である。ある種の態様において、ＬＣ１はアレン部分を含む連結基である。ある種の態様において、ＬＣ２はアレン部分を含む連結基である。
【０４１９】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、置換または無置換アルキニレンの少なくとも１つのものを含む連結基、例えば置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキニレンである。
【０４２０】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、置換または無置換ヘテロアルキレンの少なくとも１つのものを含む連結基、例えば置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキレンである。
【０４２１】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、置換または無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つのものを含む連結基、例えば置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルケニレンである。
【０４２２】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、置換または無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つのものを含む連結基、例えば置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキニレンである。
【０４２３】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、置換または無置換カルボシクリレンの少なくとも１つのものを含む連結基、例えば置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−５カルボシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリレンである。
【０４２４】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、置換または無置換ヘテロシクリレンの少なくとも１つのものを含む連結基、例えば置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ３−５ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換Ｃ４−５ヘテロシクリレン、または置換もしくは無置換Ｃ３−４ヘテロシクリレンである。
【０４２５】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２は、それぞれ任意に独立して、次の式の１つの連結基である。
【化２２２】
2017531663.tif 000237
【０４２６】
本明細書において示されるように、剛直化モチーフ（例えば、不飽和または環状モチーフ）をＬＣ１またはＬＣ２リンカーに組み込んだマクロライドはソリスロマイシンと比較して改善された効能を示す（例えば表Ｂ１〜Ｂ１３参照）。よって、ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２の１つまたは両方は、任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、およびその組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり、ただしリンカーは任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、または任意置換カルボシクリレン基をそこに含み、それによってリンカー部分を剛直化する。ある種の態様において、ＬＣ１は本明細書に記載される剛直化されたリンカーであり、ＬＣ２は結合である。ＬＣ１および／またはＬＣ２のある種の態様において、本明細書において企図される具体的な組み合わせは、任意置換Ｃ１−３アルキル−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−３アルキル、任意置換Ｃ１−３アルキル−Ｃ２−４アルケニル−ヘテロＣ１−３アルキル、任意置換ヘテロＣ１−３アルキル−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−３アルキル、任意置換ヘテロＣ１−３アルキル−Ｃ２−４アルケニル−ヘテロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｃ１−２アルキニル−Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルキル−Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−３アルキルを包含する。
【０４２７】
ある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２の１つまたは両方は次の式の１つであり、
【化２２３】
2017531663.tif 000238
ｐのそれぞれのものは独立して０、１、または２である。
【０４２８】
本発明のある種の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれは独立して次の式の１つから選択される。
【化２２４】
2017531663.tif 000239
【０４２９】
ある種の態様において、ＬＣ１は任意置換アルキレンであり、ＬＣ２は結合であり、例えばＬＣ１は式−（ＣＨ２）ｎ−の任意置換アルキレンであり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ＬＣ２は本明細書に記載される式（ＬＣ１−ｖ）または（ＬＣ１−ｖｉｉｉ）の基の結合である。
【化２２５】
2017531663.tif 000240
【０４３０】
他の態様において、ＬＣ１およびＬＣ２の両方は結合であり、例えば、ＬＣ１およびＬＣ２の両方は本明細書に記載される式（ＬＣ１−ｖｉ）の基の結合である。
【化２２６】
2017531663.tif 000241
【０４３１】
さらにその上に、Ｒ２３が、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される非環状部分または環状部分であり得るということもまた一般的に理解される。
【０４３２】
例えば、ある種の態様において、Ｒ２３は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、および任意置換アルキニルからなる群から選択される非環状部分である。
ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲ２３Ｃ１−６アルキル基は、任意置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を包含するが、これに限定されない。
【０４３３】
ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０４３４】
ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０４３５】
ある種の態様において、Ｒ２３は、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環状部分である。
【０４３６】
ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０４３７】
ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０４３８】
ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換アリール、例えば任意置換単環式アリール、任意置換５，６縮合二環式アリール、または任意置換６，６縮合アリールである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換フェニルである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換ナフチル（napthyl）である。
【０４３９】
ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換単環式ヘテロアリール（heteoaryl）または任意置換二環式ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリール、任意置換５，６縮合二環式ヘテロアリール、または任意置換６，６縮合二環式ヘテロアリールである。
【０４４０】
具体的なアリールおよびヘテロアリールＲ２３基が本明細書においてさらに企図される。例えば、ある種の態様において、Ｒ２３は式
【化２２７】
2017531663.tif 000242
のアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のそれぞれのものは原子価が許す限り独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２３Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２３Ｃであり得、
Ｒ２３Ｎは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、またはカルボニルである。
【０４４１】
ある種の態様において、Ｖ１はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ１はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ１はＯである。ある種の態様において、Ｖ１はＳである。
【０４４２】
ある種の態様において、Ｖ２はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ２はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ２はＯである。ある種の態様において、Ｖ２はＳである。
【０４４３】
ある種の態様において、Ｖ３はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ３はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ３はＯである。ある種の態様において、Ｖ３はＳである。
【０４４４】
ある種の態様において、Ｖ４はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ４はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ４はＯである。ある種の態様において、Ｖ４はＳである。
【０４４５】
ある種の態様において、Ｖ５はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ５はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ５はＯである。ある種の態様において、Ｖ５はＳである。
【０４４６】
ある種の態様において、Ｖ６はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ６はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ６はＯである。ある種の態様において、Ｖ６はＳである。
【０４４７】
ある種の態様において、Ｖ７はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ７はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ７はＯである。ある種の態様において、Ｖ７はＳである。
【０４４８】
ある種の態様において、Ｖ８はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ８はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ８はＯである。ある種の態様において、Ｖ８はＳである。
【０４４９】
ある種の態様において、Ｖ９はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ９はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある種の態様において、Ｖ９はＯである。ある種の態様において、Ｖ９はＳである。
【０４５０】
ある種の態様においては、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみがＮおよびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。ある種の態様においては、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみがＯである。ある種の態様においては、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみがＳである。上の場合のいずれかにおいて、ある種の態様においては、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の残りは原子価が許す限り独立してＣまたはＣＲ２３Ｃである。
【０４５１】
ある種の態様においては、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみがそれぞれ独立してＮおよびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。ある種の態様においては、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみがそれぞれ独立してＯ、Ｎ、およびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。ある種の態様においては、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみがそれぞれ独立してＳ、Ｎ、およびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。上の場合のいずれかにおいて、ある種の態様においては、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の残りは原子価が許す限り独立してＣまたはＣＲ２３Ｃである。
【０４５２】
ある種の態様において、全てのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は独立して原子価が許す限りＣまたはＣＲ２３Ｃである.
【０４５３】
ある種の態様において、Ｒ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、または置換アミノである。
【０４５４】
ある種の態様において、Ｒ２３Ｎは独立して水素または任意置換アルキル（例えば−ＣＨ３）である。
【０４５５】
ある種の態様において、Ｒ２３は次のアリールまたはヘテロアリール環系のいずれか１つから選択され、
【化２２８−１】
2017531663.tif 000243
【化２２８−２】
2017531663.tif 000244
Ｒ２３Ｃは本明細書において定義される通りであり、ｘは０、１、または２である。
【０４５６】
ある種の態様において、Ｒ２３は次のアリールまたはヘテロアリール環系のいずれか１つから選択される。
【化２２９−１】
2017531663.tif 000245
【化２２９−２】
2017531663.tif 000246
【０４５７】
本明細書に記載されるように、ヘテロアリールＲ２３基を含むケトライドはソリスロマイシンおよびそのアナログよりも改善された効能を示す。よって、ある種の態様において、Ｒ２３は式
【化２３０】
2017531663.tif 000247
である。具体的な態様において、Ｒ２３は式
【化２３１】
2017531663.tif 000248
である。
発明のさらなる態様
【０４５８】
上に記載されている態様の種々の組み合わせが本明細書においてさらに企図される。例えば、ある種の態様において、Ｇ１は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり、式
【化２３２】
2017531663.tif 000249
の化合物もしくはケトライドまたはその塩を提供する。
【０４５９】
ある種の態様において、Ｇ１は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり、Ｒ１３およびＲ１１は連結されてカルバメート基を形成して、式
【化２３３】
2017531663.tif 000250
の化合物もしくはケトライドまたはその塩を提供する。
【０４６０】
ある種の態様において、Ｇ１は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり、Ｒ１３およびＲ１１は連結されてカルバメート基を形成して、次の立体化学を有する化合物もしくはケトライド
【化２３４】
2017531663.tif 000251
またはその塩を提供する。
【０４６１】
種々の態様が、本明細書において図示されるいずれかの式、例えば、例えば上に図示されている式（Ｎ−１−Ａ）から（Ｎ−５−Ｃ’）のいずれかとの組み合わせでさらに企図される。
【０４６２】
例えば、上の式のいずれかのある種の態様において、Ｚは式
【化２３５】
2017531663.tif 000252
であり、Ｒ１ａは−ＣＨ３であり、Ｒ１ｂは水素であり、Ｒ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは水素であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化２３６】
2017531663.tif 000253
の基であり、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５ｂは−ＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。例えば、上の式のいずれかのある種の態様において、Ｚは式
【化２３７】
2017531663.tif 000254
であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化２３８】
2017531663.tif 000255
の基であり、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５ｂは−ＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。上の式のいずれかのある種の態様において、ＬＣ１は本明細書に記載される剛直化されたリンカーであり、例えば任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、およびその組み合わせからなる群から選択され、ただしリンカーは任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、または任意置換カルボシクリレン基をそこに含み、それによってリンカー部分を剛直化し、ＬＣ２は結合である。上の式のいずれかのある種の態様において、Ｒ２３は式
【化２３９】
2017531663.tif 000256
である。具体的な態様において、Ｒ２３は式
【化２４０】
2017531663.tif 000257
である。
【０４６３】
上の式のいずれかのある種の態様において、Ｚは式
【化２４１】
2017531663.tif 000258
であり、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂは素であり、Ｒ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは水素であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化２４２】
2017531663.tif 000259
の基であり、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５ｂは−ＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。上の式のいずれかのある種の態様において、ＬＣ１は本明細書に記載される剛直化されたリンカーであり、ＬＣ２は結合である。上の式のいずれかのある種の態様において、Ｒ２３は式
【化２４３】
2017531663.tif 000260
である。具体的な態様において、Ｒ２３は式
【化２４４】
2017531663.tif 000261
である。
【０４６４】
上の式のいずれかのある種の態様において、Ｚは式
【化２４５】
2017531663.tif 000262
であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは連結されて
【化２４６】
2017531663.tif 000263
を形成し、Ｒ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは水素であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化２４７】
2017531663.tif 000264
の基であり、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５ｂは−ＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。上の式のいずれかのある種の態様において、Ｚは式
【化２４８】
2017531663.tif 000265
であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化２４９】
2017531663.tif 000266
の基であり、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５ｂは−ＣＨ３であり、Ｒ１８は水素であり、ＬＣ１は本明細書に記載される剛直化されたリンカーであり、ＬＣ２は結合である。本明細書に記載されるように、ある種の態様において、Ｒ２３は式
【化２５０】
2017531663.tif 000267
である。具体的な態様において、Ｒ２３は式
【化２５１】
2017531663.tif 000268
である。
【０４６５】
上の式のいずれかのある種の態様において、Ｚは式
【化２５２】
2017531663.tif 000269
であり、Ｒ１ａは−ＣＨ３であり、Ｒ１ｂおよびＲｓａは連結されて結合を形成し、Ｒ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは水素であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化２５３】
2017531663.tif 000270
の基であり、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５ｂは−ＣＨ３であり、Ｒ１８は水素であり、ＬＣ１は本明細書に記載される剛直化されたリンカーであり、ＬＣ２は結合である。
【０４６６】
上の式のいずれかのある種の態様において、Ｚは式
【化２５４】
2017531663.tif 000271
であり、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂおよびＲｓａは連結されて結合を形成し、Ｒ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは水素であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化２５５】
2017531663.tif 000272
の基であり、Ｒ５ａは水素であり、Ｒ５ｂは−ＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。上の式のいずれかのある種の態様において、ＬＣ１は本明細書に記載される剛直化されたリンカーであり、ＬＣ２は結合である。上の式のいずれかのある種の態様において、Ｒ２３は式
【化２５６】
2017531663.tif 000273
である。具体的な態様において、Ｒ２３は式
【化２５７】
2017531663.tif 000274
である。
【０４６７】
本明細書において図示される式、例えば、例えば上に図示されている式（Ｎ−１−Ａ）から（Ｎ−５−Ｃ’）のいずれかのある種の側面において、下に提供されるようなさらなる具体的な組み合わせが企図される。
【０４６８】
ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは両方とも水素である。ある種の態様においては、Ｒ１ａもＲ１ｂも水素ではない。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ３であり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは両方とも−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換ハロアルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは−ＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は
【化２５８】
2017531663.tif 000275
であり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は
【化２５９】
2017531663.tif 000276
であり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換アラルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは無置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは一置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａはハロゲンの１つのものによって置換されたベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換ビニルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは無置換ビニルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換アリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは無置換アリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換カルボシクリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換Ｃ３−６カルボシクリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは任意置換シクロプロピルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ１ａは無置換シクロプロピルであり、Ｒ１ｂは水素である。
【０４６９】
ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは水素である。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは両方とも水素である。ある種の態様においては、Ｒ２ａもＲ２ｂも水素ではない。ある種の態様において、Ｒ２ａは任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ２ａは任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは両方とも−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ２ａは任意置換ハロアルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ２ａは−ＣＦ３であり、Ｒ２ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ２ａはハロゲンであり、Ｒ２ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ２ａは−Ｆであり、Ｒ２ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ２ａはハロゲンであり、Ｒ２ｂはＣ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ２ａは−Ｆであり、Ｒ２ｂはＣ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ２ａはハロゲンであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ２ａは−Ｆであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。
【０４７０】
ある種の態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素ではない。ある種の態様において、Ｒ３もＲ４も水素ではない。ある種の態様において、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換Ｃ２−６アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換アリルである。ある種の態様において、Ｒ３は無置換アリルである。ある種の態様において、Ｒ３は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルである。ある種の態様において、Ｒ３は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルである。ある種の態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は任意置換アリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は無置換アリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ３は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換アリルである。ある種の態様において、Ｒ４は無置換アリルである。ある種の態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルである。ある種の態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルである。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換アリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は無置換アリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨＯであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換アリルであり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は無置換アリルであり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリールであり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨＯであり、Ｒ３は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は任意置換アリルであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は無置換アリルであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ２１は水素である。ある種の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨＯであり、Ｒ２１は水素である。
【０４７１】
ある種の態様において、Ｒ９は水素である。ある種の態様において、Ｒ９は水素ではない。ある種の態様において、Ｒ９は酸素保護基である。ある種の態様において、Ｒ９は
【化２６０】
2017531663.tif 000277
である。ある種の態様において、ＲＳＯは水素である。ある種の態様において、ＲＳＯは酸素保護基である。ある種の態様において、Ｒ９は炭酸メチルである。ある種の態様において、少なくとも１つのＲＳＮは水素である。ある種の態様において、少なくとも１つのＲＳＮは−ＣＨ３である。ある種の態様において、１つのＲＳＮは−ＣＨ３であり、第２のＲＳＮは水素である。ある種の態様において、両方のＲＳＮ基は−ＣＨ３である。ある種の態様において、ＲＳ４ｂは水素である。ある種の態様において、ＲＳ４ｂは水素ではない。ある種の態様において、ＲＳ４ｂは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは水素である。ある種の態様において、ＲＳ４ｂは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある種の態様において、ＲＳ５ａは任意置換アルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａはアルコキシアルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａは−ＣＨ２ＯＨである。ある種の態様において、ＲＳ５ａは−ＣＨ２ＯＢｚである。ある種の態様において、ＲＳ５ａはアミノアルキルである。ある種の態様において、ＲＳ５ａは−ＣＨ２ＮＨ２である。ある種の態様において、Ｒ９は
【化２６１】
2017531663.tif 000278
である。ある種の態様において、Ｒ９は
【化２６２】
2017531663.tif 000279
である。ある種の態様において、Ｒ９は
【化２６３】
2017531663.tif 000280
である。ある種の態様において、Ｒ９は
【化２６４】
2017531663.tif 000281
である。ある種の態様において、Ｒ９は
【化２６５】
2017531663.tif 000282
である。
【０４７２】
ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは水素である。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは両方とも水素である。ある種の態様においては、Ｒ５ａもＲ５ｂも水素ではない。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものは任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものは任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものは無置換Ｃ１−２アルキルである。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つのものは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ５ａは任意置換アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ５ａは任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ５ａは任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ５ａは無置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ５ａは−ＣＨ３であり、Ｒ５ｂは水素である。ある種の態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの両方のものは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ５ａもＲ５ｂも−ＣＨ３ではない。
【０４７３】
ある種の態様において、Ｒ１７は水素である。ある種の態様において、Ｒ１７は水素ではない。ある種の態様において、Ｒ１７は酸素保護基である。ある種の態様において、Ｒ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８である。
【０４７４】
ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つは水素である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０は両方とも水素である。ある種の態様において、Ｒ６もＲ１０も水素ではない。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換アルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは−ＣＨ３である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは−ＣＨ２ＣＮである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２は任意置換アルキルまたは水素である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換ヘテロアラルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換ピラゾリルアルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはイミダゾリルアルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはチアゾリルアルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはオキサゾリルアルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはピリジニルアルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはピリミジニルアルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはピラジニルアルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換アルケニルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換アリルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは無置換アリルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換アラルキルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは任意置換ベンジルである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものは無置換ベンジルである。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換アルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は−ＣＨ３であり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２は任意置換アルキルまたは水素であり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換ヘテロアラルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換ピラゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６はイミダゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６はチアゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６はオキサゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６はピリジニルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６はピリミジニルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６はピラジニルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換アルケニルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換アリルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は無置換アリルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換アラルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換ベンジルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６は無置換ベンジルであり、Ｒ１０は水素である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはハロゲンである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つのものはフッ素である。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０は両方ともハロゲンである。ある種の態様において、Ｒ６およびＲ１０は両方ともフッ素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換アルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである。ある種の態様において、Ｒ６は−ＣＨ３であり、Ｒ１０はハロゲンである。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換アルキルであり、Ｒ１０はフッ素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０はフッ素である。ある種の態様において、Ｒ６は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１０はフッ素である。ある種の態様において、Ｒ６は−ＣＨ３であり、Ｒ１０はフッ素である。
【０４７５】
ある種の態様において、Ｒ１４は水素である。ある種の態様において、Ｒ１４は水素ではない。ある種の態様において、Ｒ１４は
【化２６６】
2017531663.tif 000283
であり、Ａ１は−Ｎ３である。ある種の態様において、Ｒ１４は
【化２６７】
2017531663.tif 000284
であり、ＬＣ２は結合である。ある種の態様において、ＬＣ１は任意置換アルキレンの少なくとも１つのものを含む連結基である。ある種の態様において、ＬＣ１は置換または無置換Ｃ３−６アルキレンの少なくとも１つのものを含む連結基である。ある種の態様において、ＬＣ１は式−（ＣＨ２）ｎ−のアルキレン連結基であり、ｎは３、４、または５である。ある種の態様において、ＬＣ１は任意置換アルケニレンの少なくとも１つのものを含む連結基である。ある種の態様において、ＬＣ１は置換または無置換Ｃ３−６アルケニレンの少なくとも１つのものを含む連結基である。ある種の態様において、ＬＣ１は任意置換アルキニレンの少なくとも１つのものを含む連結基である。ある種の態様において、ＬＣ１は置換または無置換Ｃ３−６アルキニレンの少なくとも１つのものを含む連結基である。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換アリールである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換フェニルである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換５〜６員ヘテロアリールである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換アニリンである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換ピリダジン（pyridizine）である。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換ピリジンである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換アミノピリジンである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換チアゾールである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換アミノチアゾールである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換チアジアゾールである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換アミノチアジアゾールである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換５，６縮合二環式ヘテロアリールである。ある種の態様において、Ｒ２３は任意置換ベンゾチアゾールである。
【０４７６】
ある種の態様においては、図１に開示されているケトライドなどの公知のケトライドが具体的に除外される。ある種の態様においては、２０１４年４月４日出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３０２５に開示されているケトライドが具体的に除外される。ある種の態様においては、ケトライド
【化２６８】
2017531663.tif 000285
およびその塩が具体的に除外される。
【０４７７】
本発明の例示的な新規のケトライドは表１の化合物およびその塩を包含するが、これに限定されない。
【表１０−１】
2017531663.tif 000286
【表１０−２】
2017531663.tif 000287
【表１０−３】
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【表１０−４】
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【表１０−５】
2017531663.tif 000290
【表１０−６】
2017531663.tif 000291
【表１０−７】
2017531663.tif 000292
【表１０−８】
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【表１０−９】
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【表１０−１０】
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医薬組成物および投与
【０４７８】
本発明は、本明細書に記載されるケトライドまたはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０４７９】
医薬的に許容される添加剤は、いずれかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体基剤、分散、懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘もしくは乳化剤、保存料、固体結合剤、滑剤、および同類を、所望の具体的な剤形に適するように包含する。医薬組成物の薬剤の製剤および／または製造における一般的考慮事項は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見いだされ得る。
【０４８０】
本明細書に記載される医薬組成物は薬理学の分野において公知のいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、本発明のケトライドを担体および／または１つ以上の他の補助的成分と結びつけ、次いで、必要および／または望ましい場合には、生成物を所望の単一または複数用量単位に成形および／またはパッケージングするステップを包含する。
【０４８１】
医薬組成物は、バルクで、単一のユニットドーズとして、および／または複数の単一のユニットドーズとして調製、パッケージング、および／または販売され得る。本明細書において用いられる「ユニットドーズ」は、本発明のケトライドの所定量を含む医薬組成物の別個の量である。ケトライドの量は、一般的には、対象に投与されるであろうケトライドの投与量および／または例えばかかる投与量の１／２または１／３などのかかる投与量の便利な分数に等しい。
【０４８２】
本発明の医薬組成物中のケトライド、医薬的に許容される添加剤、および／またはいずれかの追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、サイズ、および／または状態に応じて、さらに組成物が投与されるべき経路に応じて変わるであろう。例として、組成物は０．１％および１００％（ｗ／ｗ）の間のケトライドを含み得る。
【０４８３】
提供される医薬組成物の製造に用いられる医薬的に許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／もしくは造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／または油を包含する。ココアバターおよび座薬ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などの添加剤もまた組成物中に存在し得る。
【０４８４】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびその混合物を包含する。
【０４８５】
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化デンプン（スターチ１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびその混合物を包含する。
【０４８６】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ−２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ−６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ−８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ−４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ−６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ−６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ−８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ−４５］、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ−３０］）、ポリ（ビニルピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはその混合物を包含する。
【０４８７】
例示的な結合剤は、デンプン（例えばコーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはその混合物を包含する。
【０４８８】
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を包含する。
【０４８９】
例示的な抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０４９０】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム、および同類）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物を包含する。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０４９１】
例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０４９２】
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０４９３】
例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０４９４】
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロオキシム（deteroxime）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを包含する。ある種の態様において、保存料は抗酸化剤である。他の態様において、保存料はキレート剤である。
【０４９５】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその混合物を包含する。
【０４９６】
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物を包含する。
【０４９７】
例示的な天然油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を包含する。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびその混合物を包含するが、これに限定されない。
【０４９８】
経口および非経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を包含する。ケトライドに加えて、液体剤形は、当分野において普通に用いられる不活性な希釈剤、例えば、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含み得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤を包含し得る。非経口投与のためのある種の態様において、本発明のコンジュゲートは、可溶化剤、例えばクレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその混合物と混合される。
【０４９９】
注射剤調製物、例えば無菌注射剤の水系または油性懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知技術に従って製剤され得る。無菌注射剤調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌注射剤溶液、懸濁液、またはエマルションであり得る。使用され得る許容される基剤および溶媒には、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを包含するいずれかの無刺激性の不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられる。
【０５００】
注射剤製剤は滅菌され得る。例えば、細菌リテーナフィルタによる濾過、または滅菌剤を無菌固体組成物の形態で組み込むことにより、これは使用に先行して無菌水または他の無菌注射剤媒体中に溶解または分散され得る。
【０５０１】
薬物の効果を引き延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、貧弱な水可溶性を有する結晶または非結晶材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的には、非経口投与される薬物形態の遅延した吸収は、薬物を油性基剤中に溶解または懸濁することによって達成される。
【０５０２】
直腸または膣投与のための組成物は典型的には座薬であり、これは常温で固体であるが体温では液体であり、よって直腸または膣腔において融けてケトライドを放出する好適な非刺激性の添加剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックスと本発明のコンジュゲートを混合することによって調製され得る。
【０５０３】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒剤を包含する。かかる固体剤形において、ケトライドは少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤または担体と混合される。例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにその混合物である。カプセル、錠剤、および丸薬のケースにおいては、剤形は緩衝剤を含み得る。
【０５０４】
類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用され得、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール、および同類などの添加剤を用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製され得る。それらは任意に乳白剤を含み得、ケトライド（単数または複数）を、腸管のある種の箇所においてのみまたは優先的に、任意に遅延した様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスを包含する。類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールおよび同類などの添加剤を用いる。
【０５０５】
ケトライドは上で言及されている１つ以上の添加剤とのマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製され得る。かかる固体剤形において、ケトライドはスクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混ぜられ得る。かかる剤形は、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑剤および他の錠剤化助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得、これは通常の慣行である。カプセル、錠剤、および丸薬のケースにおいては、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意に乳白剤を含み得、ケトライド（単数または複数）を、腸管のある種の箇所においてのみまたは優先的に、任意に遅延した様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスを包含する。
【０５０６】
本発明のケトライドの外用および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチを包含し得る。一般的に、ケトライドは、無菌条件下において、医薬的に許容される担体ならびに／またはいずれかの必要とされる保存料および／もしくは緩衝剤と、要求され得るように混ぜられる。加えて、本発明は経皮パッチの使用を企図し、これは多くの場合に身体へのケトライドの制御された送達という追加の利点を有する。かかる剤形は、例えばケトライドを妥当な媒体中に溶解および／または調合することによって調製され得る。代替的にまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することならびに／またはケトライドをポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に調合することどちらかによって制御され得る。
【０５０７】
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達することへの使用に好適なデバイスは、Ｕ．Ｓ．特許４，８８６，４９９、５，１９０，５２１、５，３２８，４８３、５，５２７，２８８、４，２７０，５３７、５，０１５，２３５、５，１４１，４９６、および５，４１７，６６２に記載されているそれなどの短針デバイスを包含する。皮内組成物は、皮膚への針の有効貫入長を限定するデバイス、例えばＰＣＴ公開ＷＯ９９／３４８５０に記載されているそれおよびその機能上の均等物によって投与され得る。液体噴射注射器によっておよび／または角質層を貫いて真皮に達する噴射を生ずる針によって、液体ワクチンを真皮に送達する噴射注射デバイスが好適である。噴射注射デバイスは例えばＵ．Ｓ．特許５，４８０，３８１、５，５９９，３０２、５，３３４，１４４、５，９９３，４１２、５，６４９，９１２、５，５６９，１８９、５，７０４，９１１、５，３８３，８５１、５，８９３，３９７、５，４６６，２２０、５，３３９，１６３、５，３１２，３３５、５，５０３，６２７、５，０６４，４１３、５，５２０，６３９、４，５９６，５５６、４，７９０，８２４、４，９４１，８８０、４，９４０，４６０、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９７／３７７０５およびＷＯ９７／１３５３７に記載されている。圧縮ガスを用いて粉末形態のワクチンを加速させ、皮膚の外層を通して真皮に至らせるバリスティックな粉末／粒子送達デバイスが好適である。代替的にまたは加えて、従来のシリンジが皮内投与の古典的なマントゥー方法に用いられ得る。
【０５０８】
外用投与に好適な製剤は、液体ならびに／または半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油ならびに／または油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／もしくはペースト剤、ならびに／または溶液および／もしくは懸濁液を包含するが、これに限定されない。外用投与可能な製剤は例えば約１％から約１０％（ｗ／ｗ）のケトライドを含み得るが、ケトライドの濃度は溶媒中のケトライドの可溶性限度ほども高くあり得る。外用投与のための製剤は本明細書に記載される追加の成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０５０９】
本発明の医薬組成物は、口腔からの肺投与に好適な製剤として調製、パッケージング、および／または販売され得る。かかる製剤は、ケトライドを含み約０．５から約７ナノメートルまたは約１から約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、便利には、噴射剤流が導かれて粉末を分散し得る乾燥粉末レザーバを含むデバイスを用いる、ならびに／または密閉容器内の低沸点噴射剤中に溶解および／もしくは懸濁されたケトライドを含むデバイスなどの自己噴射性溶媒／粉末ディスペンサー容器を用いる投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。代替的に、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は糖などの固体微粉末希釈剤を包含し得、便利にはユニットドーズ形態で提供される。
【０５１０】
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧において６５°Ｆよりも下の沸点を有する液体噴射剤を包含する。一般的に、噴射剤は組成物の５０から９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、ケトライドは組成物の０．１から２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤ならびに／または固体希釈剤（これは、ケトライドを含む粒子と同じオーダーの粒子サイズを有し得る）などの追加の成分をさらに含み得る。
【０５１１】
肺送達のために製剤される本発明の医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態でケトライドを提供し得る。かかる製剤は、ケトライドを含む任意に無菌の水系および／または希アルコール溶液および／または懸濁液として調製、パッケージング、および／または販売され得、便利には、いずれかのネブライゼーションおよび／または霧化デバイスを用いて投与され得る。かかる製剤はさらに１つ以上の追加の成分を含み得、サッカリンナトリウムなどの香料剤、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシ安息香酸などの保存料を包含するが、これに限定されない。投与のこの経路によって提供される液滴は約０．１から約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０５１２】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、ケトライドを含み約０．２から５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粒粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保たれた粉末の容器からの鼻腔による急速な吸入によって投与される。
【０５１３】
鼻腔投与のための製剤は、例えばケトライドの約０．１％（ｗ／ｗ）ほども少しから１００％（ｗ／ｗ）ほども多くを含み得、本明細書に記載される追加の成分の１つ以上を含み得る。医薬組成物は、バッカル投与のための製剤として調製、パッケージング、および／または販売され得る。かかる製剤は例えば従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば０．１から２０％（ｗ／ｗ）のケトライドを含有し得、残部は経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と、任意に本明細書に記載される追加の成分の１つ以上とを含む。代わりに、バッカル投与のための製剤は、ケトライドを含む粉末ならびに／またはエアロゾル化および／または霧化された溶液および／もしくはは懸濁液を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたときに約０．１から約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有し得、本明細書に記載される追加の成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０５１４】
医薬組成物は、眼投与のための製剤として調製、パッケージング、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、例えば水系または油系液体担体中にケトライドの０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を包含する点眼薬の形態であり得る。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される追加の成分の１つ以上の他をさらに含み得る。有用である他の眼投与可能な製剤は、ケトライドを微結晶形態および／またはリポソーム調製物として含むそれを包含する。点耳薬および／または点眼薬は本発明の範囲内であると企図される。
【０５１５】
本明細書において提供される医薬組成物の記載は主としてヒトへの投与に好適である医薬組成物を対象とするが、かかる組成物が一般的に全ての種類の動物への投与に好適であるということは当業者によって理解されるであろう。組成物を種々の動物への投与に好適にするためのヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は周知であり、平均的な獣医薬理学者は平均的な実験作業によってかかる改変を設計しおよび／または行い得る。
【０５１６】
本明細書において提供されるケトライドは、典型的には投与の容易さおよび投与量の一貫性のために単位剤形で製剤される。しかしながら、ケトライドの合計１日量は担当医によって正しい医学的判断の範囲内において決められるであろうということは理解されるであろう。いずれかの具体的な対象のための具体的な治療有効用量レベルは、処置されようとする疾患、障害、または状態および障害の重さ、使用される具体的なケトライドの活性、使用される具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食、使用される具体的なケトライドの投与時間、投与経路、および排泄速度、処置の期間、使用される具体的なケトライドとの組み合わせでまたは同時的に用いられる薬物、ならびに医学分野において周知の同類の因子を包含する種々の因子に依存するであろう。
【０５１７】
本明細書において提供されるケトライドおよび組成物は、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、（粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは点薬によるような）外用、粘膜、鼻腔、バッカル（bucal）、舌下を包含するいずれかの経路によって、気管内点滴、気管支内点滴、ならびに／または吸入によって、ならびに／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／もしくはエアロゾルとして投与され得る。一般的に、最も適当な投与経路は、薬剤の種類、治療レジメン、および／または対象の状態を包含する種々の因子に依存するであろう。経口投与は好ましい投与モードである。しかしながら、ある種の態様において、対象は経口投与を忍容する状態ではなくあり得、それゆえに静脈内、筋肉内、および／または直腸投与もまた好ましい代替的な（altermative）投与（adminsitration）モードである。
【０５１８】
有効量を達成するために要求されるケトライドの厳密な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的状態、副作用または障害の重さ、具体的なケトライド（単数または複数）のアイデンティティ、投与モード、ならびに同類に応じて対象毎に変わるであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に送達され得る。ある種の態様において、所望の投与量は複数投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはより多くの投与）を用いて送達され得る。
【０５１９】
ある種の態様において、７０ｋｇ成人ヒトへの１日１回以上の投与のためのケトライドの有効量は、単位剤形あたりケトライドの約０．１ｍｇから約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１００ｍｇを含み得る。
【０５２０】
ある種の態様において、本発明のケトライドは、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、および約２５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）を１日あたり、１日１回以上送達して、所望の治療効果を得るために十分な投与量レベルで投与され得る。
【０５２１】
本明細書に記載されるケトライドまたは組成物が１つ以上の追加の治療活性剤との組み合わせで投与され得るということもまた理解されるであろう。ケトライドまたは組成物は、１つ以上の追加の治療活性剤に並行して、先行して、または爾後に投与され得る。一般的に、それぞれの薬剤は、その薬剤について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与されるであろう。この組み合わせで利用される追加の治療活性剤は、単一の組成物として一緒に投与または異なる組成物として別に投与され得るということがさらに理解されるであろう。レジメンに使用する具体的な組み合わせは、追加の治療活性剤および／または達成されるべき所望の治療効果との本発明のケトライドの適合性を考慮に入れるであろう。一般的には、組み合わせで利用される追加の治療活性剤はそれらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。いくつかの態様において、組み合わせで利用されるレベルは個別に利用されるそれよりも低いであろう。
【０５２２】
上に記載されている方法のいずれかにおいて、１つ以上の追加の治療薬剤（「薬剤」ともまた言われる）は、本明細書に記載されるように、本発明のケトライドの投与に並行して、先行して、または爾後に投与され得る。薬剤は本発明のケトライドと同時に（同時投与）、本発明のケトライドの投与の前もしくは後に（連続投与）追加され得るか、またはそのいずれかの組み合わせである。例えば、ある種の態様においては、薬剤が第１に投与され、次に薬剤および本発明のケトライドの同時投与をする。ある種の態様においては、本発明のケトライドが第１に投与され、次に薬剤および本発明のケトライドの同時投与をする。上の態様のいずれかにおいて、薬剤または本発明のケトライドどちらかが、同時投与の後に単独でさらに投与され得る。
【０５２３】
例示的な追加の治療活性剤は抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔薬、抗凝血剤、酵素の阻害剤、ステロイド薬、ステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、血管収縮薬、鎮静剤、オピオイド、痛み止め、鎮痛剤、解熱薬、ホルモン、およびプロスタグランジンを包含するが、これに限定されない。治療活性剤は、薬物化合物などの有機低分子（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において提供される、ＵＳ食品医薬品局によって認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を包含する。
【０５２４】
ある種の態様において、追加の治療薬剤は抗生物質である。例示的な抗生物質はペニシリン（例えばペニシリン、アモキシシリン）、セファロスポリン（例えばセファレキシン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシン（clarithormycin）、アジスロマイシン、トロレアンドマイシン）、フルオロキノロン（例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン）、スルホンアミド（例えばコトリモキサゾール、トリメトプリム）、テトラサイクリン（例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン（doxycline）、オーレオマイシン、テラマイシン、ミノサイクリン、６−デオキシテトラサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、およびグリシルサイクリン抗生物質（例えばチゲサイクリン））、アミノグリコシド（例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン）、アミノシクリトール（例えばスペクチノマイシン）、クロラムフェニコール、スパルソマイシン、およびキヌプリスチン／ダルホプリスチン（dalfoprisin）（Syndercid（商標））を包含するが、これに限定されない。
【０５２５】
キット（例えば医薬パック）もまた本発明によって包含される。提供されるキットは、本発明の医薬組成物またはケトライドと容器（例えばバイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含み得る。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、本発明の医薬組成物またはケトライドの希釈または懸濁のための医薬添加剤を含む第２の容器をさらに包含し得る。いくつかの態様においては、容器によって提供される本発明の医薬組成物またはケトライドと第２の容器とが組み合わされて、１単位剤形を形成する。
処置の方法
【０５２６】
本発明は、本発明のケトライドを感染性疾患、例えば真菌、細菌、ウイルス、または寄生虫感染の処置、および炎症性状態の処置に用いることを企図する。ケトライドは抗細菌活性および抗寄生虫活性を発揮することが公知である。例えばClark et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000) 10: 815-819（抗細菌活性）およびLee et al., J. Med. Chem. (2011) 54: 2792-2804（抗細菌および抗寄生虫活性）参照。ケトライドは抗炎症効果を発揮することもまた公知である。例えばAmsden, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55: 10-21参照（慢性の肺炎症性症候群）。
【０５２７】
それゆえに、本明細書に一般的に記載されるように、感染性疾患を処置する方法が提供され、本発明のケトライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。かかる方法は、インビボで（すなわち、対象への投与によって）またはインビトロで（例えば、病原体、組織、または細胞培養物との接触によって）行われ得る。本明細書において用いられる処置することは、治療処置および予防処置を包含する。
【０５２８】
ある種の態様において、有効量は治療有効量である。例えば、ある種の態様において、方法は対象の感染性疾患の進行を減速させる。ある種の態様において、方法は、感染性疾患を患っている対象の状態を改善する。ある種の態様において、対象は疑診または確診の感染性疾患を有する。
【０５２９】
ある種の態様において、有効量は防有効量である。例えば, ある種の態様において、方法は感染性疾患を防止するかまたはその可能性を減少させ、例えば、ある種の態様において、方法は、感染性疾患を防止するかまたはその可能性を減少させるために十分な量で、本発明のケトライドをその必要がある対象に投与することを含む。ある種の態様において、対象は感染性疾患のリスクがある（例えば、疑診もしくは確診の感染性疾患を有する別の対象に暴露されたか、または病原体に暴露されたかもしくは暴露されたと考えられる）。
【０５３０】
別の側面においては、病原性の増殖を阻害するインビトロの方法が提供され、本発明のケトライドの有効量を細胞培養物中の病原体（例えば細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫）と接触させることを含む。
【０５３１】
本明細書において用いられる「感染性疾患」および「微生物感染」は交換可能に用いられ、真菌、細菌、ウイルス、または寄生虫などの病原体による感染を言う。ある種の態様において、感染性疾患は他の処置に耐性の病原体によって引き起こされる。ある種の態様において、感染性疾患は多剤耐性（tolerant）または耐性（resistant）である病原体によって引き起こされ、例えば、感染性疾患は、他の処置の存在下においてまたはその結果として増殖も死にもしない病原体によって引き起こされる。
【０５３２】
ある種の態様において、感染性疾患は細菌感染である。例えば、ある種の態様においては、細菌感染を処置する方法が提供され、本発明のケトライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。
【０５３３】
ある種の態様において、ケトライドは具体的な細菌に対して５０μｇ／ｍＬ未満、２５μｇ／ｍＬ未満、２０μｇ／ｍＬ未満、１０μｇ／ｍＬ未満、５μｇ／ｍＬ未満、または１μｇ／ｍＬ未満の平均阻害濃度（ＭＩＣ）を有する。
【０５３４】
ある種の態様において、細菌は公知の市販マクロライド、例えばアジスロマイシン、クリンダマイシン、テリスロマイシン、エリスロマイシン、スピラマイシン、および同類に感受性（例えば、応答する）または耐性である。公知のマクロライドのリストは図１をもまた参照。ある種の態様において、細菌は公知のマクロライドに耐性である。例えば、ある種の態様において、細菌はエリスロマイシン耐性（ＥＲ）である。
【０５３５】
ある種の態様において、細菌感染は他の抗生物質（例えば非マクロライド）治療に耐性である。例えば、ある種の態様において、病原体はバンコマイシン耐性（ＶＲ）である。ある種の態様において、病原体はメチシリン耐性（ＭＲ）であり、例えばある種の態様において、細菌感染はメチシリン耐性S. aureus感染（ＭＲＳＡ感染）である。
【０５３６】
ある種の態様において、細菌は排出（例えばmef、msr）遺伝子型を有する。ある種の態様において、細菌はメチラーゼ（例えばerm）遺伝子型を有する。ある種の態様において、細菌は恒常的な遺伝子型を有する。ある種の態様において、細菌は誘導性の遺伝子型を有する。
【０５３７】
例示的な細菌感染は、グラム陽性細菌（例えばActinobacteria門、Firmicutes門、または Tenericutes門）、グラム陰性細菌（例えば Aquificae門、Deinococcus-Thermus門、Fibrobacteres/Chlorobi/Bacteroidetes（FCB）門、Fusobacteria門、Gemmatimonadest門、Ntrospirae門、Planctomycetes/Verrucomicrobia/Chlamydiae （PVC）門、Proteobacteria門、Spirochaetes門、またはSynergistetes門）、または他の細菌（例えばAcidobacteria門、Chlroflexi門、Chrystiogenetes門、Cyanobacteria門、Deferrubacteres門、Dictyoglomi門、Thermodesulfobacteria門、またはThermotogae門）による感染を包含するが、これに限定されない。
【０５３８】
ある種の態様において、細菌感染はグラム陽性細菌による感染である。
【０５３９】
ある種の態様において、グラム陽性細菌はFirmicutes門の細菌である。
【０５４０】
ある種の態様において、細菌はFirmicutes門およびEnterococcus属の構成要素であり、すなわち細菌感染はEnterococcus感染である。例示的な Enterococci細菌はE. avium、E. durans、E. faecalis、E. faecium、E. gallinarum、E. solitarius、E. casseliflavus、およびE. raffinosusを包含するが、これに限定されない。
【０５４１】
ある種の態様において、細菌はFirmicutes門およびStaphylococcus属の構成要素であり、すなわち細菌感染はStaphylococcus感染である。例示的な Staphylococci細菌はS. arlettae、S. aureus、S. auricularis、S. capitis、S. caprae、S. carnous、S. chromogenes、S. cohii、S. condimenti、S. croceolyticus、S. delphini、S. devriesei、S. epidermis、S. equorum、S. felis、S. fluroettii、S. gallinarum、S. haemolyticus、S. hominis、S. hyicus、S. intermedius、S. kloosii、S. leei、S. lenus、S. lugdunesis、S. lutrae、S. lyticans、S. massiliensis、S. microti、S. muscae、S. nepalensis、S. pasteuri、S. penttenkoferi、S. piscifermentans、S. psuedointermedius, S. psudolugdensis、S. pulvereri、S. rostri、S. saccharolyticus、S. saprophyticus、S. schleiferi、S. sciuri、S. simiae、S. simulans、S. stepanovicii、S. succinus、S. vitulinus、S. warneri、およびS. xylosusを包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、Staphylococcus 感染はS. aureus 感染である。ある種の態様において、S. aureusは排出(例えばmef、msr）遺伝子型を有する。ある種の態様において、S. aureusはメチラーゼ（例えばerm）遺伝子型を有する。
【０５４２】
ある種の態様において、細菌はFirmicutes門およびBacillus属の構成要素であり、すなわち細菌感染はBacillus感染である。例示的なBacillus細菌はB. alcalophilus、B. alvei、B. aminovorans、B. amyloliquefaciens、B. aneurinolyticus、B. anthracis、B. aquaemaris、B. atrophaeus、B. boroniphilus、B. brevis、B. caldolyticus、B. centrosporus、B. cereus、B. circulans、B. coagulans、B. firmus、B. flavothermus、B. fusiformis、B. globigii、B. infernus、B. larvae、B. laterosporus、B. lentus、B. licheniformis、B. megaterium、B. mesentericus, B. mucilaginosus、B. mycoides、B. natto、B. pantothenticus、B. polymyxa、B. pseudoanthracis、B. pumilus、B. schlegelii、B. sphaericus、B. sporothermodurans, B. stearothermophilus、B. subtilis、B. thermoglucosidasius、B. thuringiensis、B. vulgatis、およびB. weihenstephanensisを包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、Bacillus感染はB. subtilis感染である。ある種の態様において、B. subtilisは排出（例えばmef、msr）遺伝子型を有する。ある種の態様において、B. subtilisはメチラーゼ（例えばerm）遺伝子型を有する。
【０５４３】
ある種の態様において、細菌はFirmicutes門およびStrepococcus属の構成要素であり、すなわち細菌感染はStrepococcus感染である。例示的なStrepococcus細菌はS. agalactiae、S. anginosus、S. bovis、S. canis、S. constellatus、S. dysgalactiae、S. equinus、S. iniae、S. intermedius、S. mitis、S. mutans、S. oralis、S. parasanguinis、S. peroris、S. pneumoniae、S. pyogenes、S. ratti、S. salivarius、S. thermophilus、S. sanguinis、S. sobrinus、S. suis、S. uberis、S. vestibularis、S. viridans、およびS. zooepidemicusを包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、Strepococcus感染はS. pyogenes感染である。ある種の態様において、Strepococcus感染はS. pneumoniae感染である。ある種の態様において、S. pneumoniaeは排出（例えばmef、msr）遺伝子型を有する。ある種の態様において、S. pneumoniaeはメチラーゼ（例えばerm）遺伝子型を有する。
【０５４４】
ある種の態様において、細菌感染はグラム陰性細菌による感染である。
【０５４５】
ある種の態様において、グラム陰性細菌はProteobacteria門およびEscherichia属の細菌である。すなわち、細菌感染はEscherichia感染である。例示的なEscherichia細菌はE. albertii、E. blattae、E. coli、E. fergusonii、E. hermannii、およびE. vulnerisを包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、Escherichia感染はE. coli 感染である。
【０５４６】
ある種の態様において、グラム陰性細菌はProteobacteria門およびHaemophilus属の細菌である。すなわち、細菌感染はHaemophilus感染である。例示的な Haemophilus細菌はH. aegyptius、H. aphrophilus、H. avium、H. ducreyi、H. felis、H. haemolyticus、H. influenzae、H. parainfluenzae、H. paracuniculus、H. parahaemolyticus, H. pittmaniae、Haemophilus segnis、およびH. somnusを包含するが、これに限定されない。ある種の態様において、Escherichia感染はH. influenzae感染である。
【０５４７】
ある種の態様において、感染性疾患は寄生虫感染による感染である。それゆえに, ある種の態様においては、寄生虫感染を処置する方法が提供され、本発明のケトライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。
【０５４８】
ある種の態様において、ケトライドは具体的な寄生虫に対して５０ｕＭ未満、２５ｕＭ未満、２０ｕＭ未満、１０ｕＭ未満、５ｕＭ未満、または１ｕＭ未満のＩＣ５０（ｕＭ）を有する。
【０５４９】
例示的な寄生虫はTrypanosoma spp.（例えばTrypanosoma cruzi、Trypansosoma brucei）、Leishmania spp.、Giardia spp.、Trichomonas spp.、Entamoeba spp.、Naegleria spp.、Acanthamoeba spp.、Schistosoma spp.、Plasmodium spp.（例えばP. flaciparum）、Crytosporidium spp.、Isospora spp.、Balantidium spp.、Loa Loa、Ascaris lumbricoides、Dirofilaria immitis、およびToxoplasma ssp.（例えばT. gondii）を包含するが、これに限定されない。
【０５５０】
本明細書に一般的に記載されるように、本発明は、さらに炎症性状態を処置する方法であり、本発明のケトライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む。かかる方法はインビボで（すなわち、対象への投与によって）またはインビトロで（例えば、病原体、組織、または細胞培養物との接触によって）行われ得る。本明細書において用いられる処置することは、治療処置および予防処置を包含する。
【０５５１】
ある種の態様において、有効量は治療有効量である。例えば, ある種の態様において、方法は対象の炎症性状態の進行を減速させる。ある種の態様において、方法は、炎症性状態を患っている対象の状態を改善する。ある種の態様において、対象は疑診または確診の炎症性状態を有する。
【０５５２】
ある種の態様において、有効量は予防有効量である。例えば、ある種の態様において、方法は炎症性状態を防止するかまたはその可能性を減少させ、例えば、ある種の態様において、方法は、炎症性状態を防止するかまたはその可能性を減少させるために十分な量で、本発明のケトライドをその必要がある対象に投与することを含む。ある種の態様において、対象は炎症性状態のリスクがある。
【０５５３】
別の側面においては、炎症性状態を処置するインビトロの方法が提供され、本発明のケトライドの有効量を炎症性細胞培養物と接触させることを含む。
【０５５４】
用語「炎症性状態」は、痛み（dolor。有害物質の生成および神経の刺激から）、発熱（calor。血管拡張から）、発赤（rubor。血管拡張および増大した血流から）、腫脹（tumor。体液の過剰な流入または限られた流出から）、および／または機能障害（functio laesa。これは部分的または完全、一時的または長期であり得る）という徴候によってキャラクタリゼーションされる疾患、障害、または状態を言う。炎症は多くの形態を取り、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、びまん性、播種性、滲出性、線維素性、線維性、巣状、肉芽腫性、過形成性、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、増殖性（plastic）、増殖性（productive）、増殖性（proliferous）、偽膜性、化膿性（purulent）、硬化性、漿液線維素性、漿液性、単純、特殊、亜急性、化膿性（suppurative）、中毒性、外傷性、および／または潰瘍性炎症を包含するが、これに限定されない。
【０５５５】
例示的な炎症性状態は、ざ瘡と結びついた炎症、貧血（例えば再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、慢性の肺炎症性症候群（例えばびまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患）、動脈炎（例えば多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、およびライター関節炎）、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー性反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、皮膚筋炎（cermatomyositis）、憩室炎、糖尿（例えば１型糖尿病、２型糖尿病）、皮膚状態（例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、掻痒（痒み））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば片頭痛、緊張性頭痛）、腸閉塞（例えば術後腸閉塞および敗血症の間の腸閉塞）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）、胃腸管障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸管出血、好酸球性消化管障害（例えば好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその異名ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、膠原線維性大腸炎、リンパ球浸潤大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、不確定大腸炎）、および炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）、ループス、多発性硬化症、モルフェア、重症筋無力症（myeasthenia gravis）、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害と結びついた神経炎症（例えばパーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病）、前立腺炎、脳放射線障害と結びついた慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症（schleroderma）、硬皮症（scierodoma）、サルコイドーシス、脊椎関節症（spondyloarthopathies）、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶、腱炎、外傷または傷害（例えば凍傷、刺激性物質、毒物、瘢痕化、熱傷、物理的傷害）、血管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫を包含するが、これに限定されない。
【０５５６】
ある種の態様において、炎症性状態は急性の炎症性状態（例えば、例えば感染からもたらされる炎症）である。ある種の態様において、炎症性状態は慢性の炎症性状態である。ある種の態様において、炎症性状態は癌と結びついた炎症である。
【実施例】
【０５５７】
本発明のこれらおよび他の側面は、次の例の考慮によってさらに理解されるであろう。それらは本発明のある種の具体的な態様を例示することを意図されているが、請求項によって定義されるその範囲を限定することは意図されていない。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３０２５はその全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
例示的な右半分の合成手順
例１Ａ．アルデヒドおよびホスホネート右半分の調製
【化２６９】
2017531663.tif 000296
ステップ１：
【０５５８】
エーテル（５１２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨード−２−メチルプロポキシ）ジフェニルシラン（７４．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．５２Ｍ、２２２ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。もたらされた微濁懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌した。このポイントで、ＴＬＣ（１００％ヘキサン）は完全なハロゲン−リチウム交換を示した。３：１エーテル：ベンゼン（１２３ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）中のＭｇＢｒ２の１．５Ｍ溶液（Nakatsuka, M.; Ragan, J. A.; Sammakia, T.; Smith, D. B.; Uehling, D. E.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583-5601.）を滴下した。もたらされた懸濁液を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌し、手短に０℃まで温めて（５ｍｉｎ）、透明な溶液を与えた。−７８℃までの再冷却の後に、エーテル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノン（２２．１５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）（Leyes, A. E.; Poulter, C. D. Org. Lett. 1999, 1, 1067-1070.）の溶液をカニューラによって上のグリニャール溶液に滴下した。もたらされた白色混合物を−７８℃で２ｈ撹拌した。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル−ヘキサン）は完全な変換を示した。反応を半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）によってクエンチした。層を分配し、水層をエーテル（３×３００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。クルードな生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１５％エーテル）によって精製して、生成物を無色油状物質として与えた（６３．０ｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.66 (m, 4H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 4.03 - 3.86 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.66, 135.61, 133.31, 133.27, 129.68, 127.68, 127.65, 109.17, 82.02, 71.46, 70.08, 65.12, 43.02, 30.83, 26.87, 26.36, 25.39, 22.49, 19.45, 19.16. FTIR (neat), cm-1: 3450 (br), 2957(m), 1369 (s), 1211 (s), 1111 (s), 1066 (s), 823 (s), 738 (s), 702 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C27H40O4Si + H)+: 457.2769; Found: 457.2775.
ステップ２：
【０５５９】
エーテル（８３ｍＬ）中のＫＨ（鉱油中の３５％分散液、６．６７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−メチルペンタン−２−オール（１９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（８３ｍＬ）を０℃で滴下した。移し替えはエーテル（２×５ｍＬ）によって定量化した。もたらされた懸濁液を１ｈ撹拌した。ヨウ化メチル（新たに塩基性アルミナを通した。２６．０ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をｒｔまで温めた。２ｈ後に、ＴＬＣは完全な反応を示した。反応混合物を１００ｍＬの半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液にゆっくり注加し、１００ｍＬエーテルによって希釈した。層を分離し、水層をエーテル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１２％から２０％エーテル）によって精製して、生成物を無色油状物質として与えた（１９．５ｇ、９９％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.64 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (d, J = 2.8 Hz, 9H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.63, 135.59, 133.87, 129.56, 129.54, 127.59, 109.21, 80.14, 77.12, 69.60, 65.51, 49.92, 36.84, 31.28, 26.90, 26.23, 25.02, 19.26, 18.92, 18.50. FTIR (neat), cm-1: 2957(m), 1471 (s), 1369 (s), 1211 (s), 1155 (s), 1107 (s), 1066 (s), 823 (s), 738 (s), 700 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C28H43O4Si + H)+: 471.2925; Found: 471.2944.
ステップ３：
【０５６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−メトキシ−２−メチルペンチル）オキシ）ジフェニルシラン（１９．５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１３８ｍＬ）中に溶解し、次いで過ヨウ素酸（１８．８９ｇ、８３ｍｍｏｌ）を一度に追加した。混合物を１ｈ激しく撹拌した。反応をヘキサン（１３８ｍＬ）によって希釈した。懸濁液を、５０％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ）によって溶出するシリカのショートパッドに通した。濾液を濃縮して、生成物を無色油状物質として与えた（１６．８ｇ、９９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.48 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.90- 1.77 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 204.68, 135.62, 135.60, 133.80, 133.79, 129.55, 127.59, 82.41, 68.97, 51.51, 37.91, 31.31, 26.88, 19.28, 18.58, 17.69. FTIR (neat), cm-1: 2958(m), 1735 (s), 1427 (s), 1105 (s), 1080 (s), 823 (s), 738 (s), 700 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C24H34O3Si + H)+: 399.2350; Found: 399.2360.
ステップ４：
【０５６１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メトキシ−２，４−ジメチルペンタナール（１０．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃まで冷却し、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（２０．４１ｇ、７９ｍｍｏｌ）によって処置した。混合物をこの温度で１０ｍｉｎ撹拌し、−７８℃まで冷却した。（Ｚ）−（（４−エチリデン−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）オキシ）トリメチルシラン（１３．４４ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を上の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１２ｈ撹拌し、このポイントでＴＬＣ分析（３０％酢酸エチル／ヘキサン）は完全な変換を示した。反応をエーテル（２００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。純粋なシンジアステレオマーを得るためには２つのカラムが必要であった。１５：１５：７０エーテル／酢酸エチル／ヘキサンによって溶出する第１のカラムは、生成物を８：１ジアステレオマー混合物として与えた。ジクロロメタン中の１〜３% アセトンによって溶出する第２のカラムは、シンジアステレオマー（１１．５ｇ、７７％）、次にアンチジアステレオマー（１．２ｇ、８％）を与えた。メジャー異性体（シン）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.22, 162.87, 135.59, 135.55, 133.76, 133.72, 129.60, 129.58, 127.61, 104.80, 99.04, 79.57, 73.86, 69.44, 49.08, 36.89, 35.98, 31.44, 26.87, 26.41, 23.62, 19.33, 19.26, 18.90, 14.14, 9.88. FTIR (neat), cm-1: 3500 (br), 2931 (m), 1722 (s), 1637 (s), 1388 (s), 1356 (s), 1111 (s), 1072 (s), 702 (s), 613 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C33H45O6Si + H)+: 569.3293; Found: 569.3304. マイナー異性体（アンチ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.50 - 7.35 (m, 6H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.23, 162.88, 135.60, 135.57, 133.78, 133.74, 129.62, 129.59, 127.62, 104.82, 99.06, 79.58, 73.88, 69.45, 49.09, 36.90, 35.99, 31.46, 26.88, 26.43, 23.63, 19.34, 19.28, 18.91, 14.15, 9.89. FTIR (neat), cm-1: 3483 (br), 2955 (m), 1720 (s), 1639 (s), 1466 (s), 1388 (s), 1359 (s), 1111 (s), 1074 (s), 702 (s), 615 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C33H45O6Si + H)+: 569.3293; Found: 569.3292.
ステップ５：
【０５６２】
乾燥した２００ｍＬフラスコに乾燥粉末４Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）、トルエン（４１．８ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４１．８ｍＬ）を仕込んだ。別のフラスコ中で、６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４，６−ジメチルヘプタン−２−イル）−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−4−オン（９．５ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチル−２−（ピリミジン−２−イルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネート（１６．４０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）（Velvadapu, V.; Andrade, R. B.; Carbohydr. Res. 2008, 343, 145-150.）の混合物をベンゼンから３回共沸乾燥した。次いで残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をカニューラによって上のモレキュラーシーブ懸濁液に追加した。懸濁液を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（２１．４６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を一度に追加した。混合物を０℃で１ｈ撹拌した。このポイントで、ＴＬＣ分析（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発材料の完全な消費を示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０．０ｍＬ）によってクエンチし、５ｍｉｎ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を追加した。混合物をセライトのパッド、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）によるリンスによって濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。クルードな生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色泡状物質として与えた（９．０ｇ、７０％）。1H NMR (500 MHz, Benzene) δ 7.86 - 7.79 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 6H), 4.70 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (td, J = 12.1, 4.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 18.6, 6.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.94, 163.00, 155.17, 135.62, 134.26, 134.21, 129.38, 129.36, 127.47, 104.40, 99.83, 99.61, 79.02, 75.52, 69.16, 69.12, 63.11, 54.64, 49.40, 40.70, 36.40, 33.94, 31.12, 30.86, 26.87, 25.68, 24.38, 20.98, 20.20, 19.79, 19.34, 12.86, 9.77. FTIR (neat), cm-1: 2935(m), 1755 (s), 1724 (s), 1641 (s), 1456 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1106 (s), 1053 (s), 704 (s), 613 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C43H65NO10Si + H)+: 784.4451; Found: 784.4467.
ステップ６：
【０５６３】
プラスチックバイアル中で、ＴＢＤＰＳ−ＯＣＨ３−ＥＨ（９．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５７．４ｍＬ）中に溶解し、フッ化水素酸（４８％ａｑ、９．９０ｍＬ、５７４ｍｍｏｌ）をプラスチックシリンジによって追加した。次いで混合物を室温で１２ｈ撹拌し、このポイントでＴＬＣ分析（酢酸エチル中の１０％メタノール）は出発材料の完全な消費を示した。反応溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を含有するエルレンマイヤー（Erlenmyer）にゆっくり追加した。ガス発生がおさまった後に、混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせ、１ＮのＨＣｌ（３×２５ｍＬ）によって抽出した。エーテル層は捨てた。酸性層を組み合わせ、これに固体ＮａＨＣＯ３をゆっくり追加してｐＨを８に調整した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を白色泡状物質として与えた（５．５８ｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, Benzene) δ 4.85 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 11.3, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.56 (td, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 14.4, 9.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.34, 162.79, 155.25, 104.54, 99.84, 79.79, 76.37, 75.48, 69.27, 68.42, 63.05, 54.71, 49.56, 40.69, 38.69, 33.83, 31.07, 30.83, 25.89, 24.19, 20.99, 19.92, 19.86, 13.00, 9.89. FTIR (neat), cm-1: 3437 (br), 2939 (m), 1753 (s), 1724 (s), 1641 (s), 1454 (s), 1379 (s), 1267 (s), 1109 (s), 1053 (s), 732 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C27H47NO10 + H)+: 546.3272; Found: 546.3280.
ステップ７：
【０５６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．８５ｍＬ）中のアルコール（２．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．４４８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）および水（７．７μＬ、２μＬ／ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）を追加した。もたらされた白濁懸濁液をｒｔで０．５ｈ撹拌した。反応をエーテル（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）によって希釈した。もたらされた混合物を激しく３０ｍｉｎ撹拌し、層を分離した。水層をエーテル（３×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を白色泡状物質として与えた（２．１ｇ、１００％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (qd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 10.9, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 14.0, 11.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 2.6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, Benzene) δ 202.57, 166.45, 161.71, 155.83, 104.17, 100.60, 100.46, 78.64, 78.26, 75.43, 69.23, 63.64, 54.18, 49.19, 42.02, 40.51, 37.52, 34.08, 30.22, 25.66, 24.02, 20.84, 20.33, 15.42, 13.14, 10.03. FTIR (neat), cm-1: 2937 (m), 1753 (s), 1724 (s), 1643 (s), 1442 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1053 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C27H45NO10 + H)+: 544.3116; Found: 544.3139.
ステップ８ａ：ホスホネート調製
【０５６５】
リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミンおよびｎＢｕＬｉから新たに調製したＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液。２．４１５ｍＬ、２．４１５ｍｍｏｌ）を火炎（flamed）乾燥したフラスコに仕込んだ。ＴＨＦ（６．９ｍＬ）を追加して体積を補って９．３ｍＬにし、溶液を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート（０．２６２ｍＬ、２．４１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。もたらされた溶液を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（９．３ｍＬ）中のアルデヒド（１．０１ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラによって滴下し、反応を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。このポイントで、ＴＬＣ（酢酸エチル中の１０％メタノール）はアルデヒドの完全な消費を示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の追加によって−７８℃でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）によって希釈した。混合物をｒｔまで温め、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。クルードな材料をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．１８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を一度に、次に水（１０μＬ、２μＬ／ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）を追加した。反応をｒｔで１ｈ撹拌した。このポイントで、ＴＬＣ（酢酸エチル中の１０％メタノール）はより極性でない化合物への完全な変換を示した。反応混合物にＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を追加した。混合物を激しく３０ｍｉｎ撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。クルードな生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ中の２〜３％メタノール）によって精製して、生成物を白色泡状物質として与えた（０．９０ｇ、７３％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 3.7 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (dtd, J = 11.9, 5.9, 4.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 22.0, 14.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 21.0, 14.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.92 (dd, J = 14.1, 10.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.64 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.81 (d, J = 6.2 Hz), 167.20, 162.75, 155.17, 104.39, 99.91, 99.84, 78.41, 76.52, 75.40, 69.23, 62.97, 54.66, 52.75, 52.74, 49.47, 42.19, 42.17, 40.62, 40.37, 39.31, 33.92, 30.75, 25.79, 24.17, 20.92, 19.78, 18.43, 13.04, 9.64. FTIR (neat), cm-1: 2937 (m), 1753 (s), 1716 (s), 1643 (s), 1456 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1053 (s), 731 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C30H52NO13P + H)+: 666.3249; Found: 666.3266.
ステップ８ｂ：代替的なホスホネート調製：
【化２７０】
2017531663.tif 000297
【０５６６】
アルデヒド（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．６２ｍＬ）中に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（６．９８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を追加した。ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（５５．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をシリンジによって追加する前に、溶液をｒｔで５ｍｉｎ撹拌した。次いで反応を４０℃まで温めた。１２ｈ後に、ＴＬＣ（酢酸エチル中の１０％メタノール）はアルデヒドの完全な消費を示した。反応を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によって希釈し、激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。クルードな生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ中の２〜３％メタノール）によって精製して、生成物を白色泡状物質として与えた（７５ｍｇ、６３％）。
例１Ｂ．β−ケト−ｔ−ブチルエステルを介するＣ２メチルなしの右半分
【化２７１】
2017531663.tif 000298
ステップ１：
【０５６７】
アルデヒド（５７５ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ、１当量）を共沸蒸留（ベンゼン）によって乾燥し、次いでジクロロメタン（１１ｍＬ）中に溶解した。臭化マグネシウムエチルエーテラート（１．８６ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、５．０当量）をこの溶液に一度に追加し、もたらされた混合物を−７８℃まで冷却した。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１，３−ビストリメチルシリルジエノールエーテルの溶液（１．３７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、３．０当量。調製はTakai, K.; Nawate, Y.; Okabayashi, T.; Nakatsuji, H.; Iida, A.; Tanabe, Y. Tetrahedron 2009, 65, 5596-5607参照）を、シリンジによってアルデヒド混合物に−７８℃で５ｍｉｎかけて滴下した。反応混合物をこの温度で３ｈ撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を追加した。冷却浴を除去し、反応フラスコを２３℃まで温まらせた。水（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を追加し、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせ、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。次いで、クルードなアルドール混合物をメタノール（１２ｍＬ）中に溶解し、もたらされた溶液を０℃まで冷却した。炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１当量）をクルードな生成物溶液に一度に追加した。０℃での６ｍｉｎの撹拌の後に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、２５ｍＬ）を反応溶液に追加した。冷却浴を除去し、反応フラスコを２３℃まで温まらせた。水（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を追加し、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせ、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン、１２％まで段階的に変化）によって精製し、アルドール生成物をジアステレオマー的に純粋な形態で提供した（４９０ｍｇ、６０％）。マイナーなアルドールジアステレオマーを、ジアステレオマー的に純粋な形態で別に単離した（９７ｍｇ、１２％）。ＮＢ−アルドール生成物のエノール互変異性体に対応する明らかに識別可能なピーク（＜１０％）は非整数の積分によって報告されている。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, 4H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.42-7.36 (m, 6H), 4.96 (s, 0.07H), 3.86 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 9.8, 5.9 Hz), 3.41 (AB quartet, 2H), 3.40 (dd, 1H, J = 9.8, 5.9 Hz), 3.12 (s, 0.21H), 3.00 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.24 (brs, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.63 (dd, 1H, J = 14.2, 4.9 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.36 (dd, 1H, J = 14.2, 6.3 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.02 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 205.6, 166.6, 135.6, 135.6, 133.9, 129.5, 127.6, 81.5, 79.1, 75.1, 69.4, 49.9, 49.1, 47.0, 36.9, 31.5, 27.9, 26.9, 19.9, 19.2, 19.0, 12.9; FTIR (neat film), 3487 (w), 2932 (w), 1732 (m), 1707 (m), 1107 (s), 1071 (s), 700 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+Na]+ calcd for C33H50O6SiNa, 593.3269; found, 593.3278.
ステップ２：
【０５６８】
アルドール生成物（１．５５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）および２−ピリミジニルチオグリコシド（１．７８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を共沸蒸留（ベンゼン、２×２０ｍＬ）によって乾燥した。乾燥した混合物をジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に溶解し、シリンジによって、トルエン（６．５ｍＬ）、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）、および活性化した４Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の混合物を含有するフラスコに移し替えた。ジクロロメタンの追加分（１．０ｍＬ）を用いて、反応フラスコへの完全な移し替えを保証した。もたらされた混合物を２３℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（４．１９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、６．０当量）を氷冷の撹拌反応混合物に一度に追加した。０℃での９０ｍｉｎの撹拌の後に、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）によって希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）の連続滴下によってクエンチした。もたらされた混合物を２３℃まで温まらせ、次いでセライトの厚いパッドを通して濾過した。セライトパッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）によって洗浄し、もたらされた濾液を濃縮し、橙褐色泡状物質を提供した。クルードな生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン、７０％まで段階的に変化）によって精製し、グリコシル化生成物＊＊を白色泡状物質として与えた（１．０９ｇ、５１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 4H, J = 6.3 Hz), 7.42-7.34 (m, 6H), 4.52 (dd, 1H, J = 10.2, 7.8 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H, J = 9.8, 4.4 Hz), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.34 (AB quartet, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.74 (brd, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 1H), 1.22 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.14 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.06 (s, 9H), 1.04 (d, 3H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.6, 166.7, 155.1, 135.6, 134.2, 134.2, 129.4, 127.5, 101.2, 81.3, 80.8, 78.8, 75.5, 69.3, 69.0, 63.1, 54.7, 50.6, 49.4, 46.2, 40.7, 37.4, 31.4, 30.6, 28.0, 26.9, 20.9, 20.0, 19.6, 19.3, 13.7; FTIR (neat film), 2932 (w), 1755 (m), 1709 (w), 1263 (s), 1055 (s), 702 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C43H68NO10Si, 786.4607; found, 786.4619.
ステップ３：
【０５６９】
濃フッ化水素酸水溶液（４８％、２．００ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ、４０当量）を、シリンジによって、ポリプロピレン反応ベッセル内のアセトニトリル（１２ｍＬ）中のグリコシル化生成物（１．００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２３℃で滴下した。反応溶液を激しく２３℃で１５ｈ撹拌し、次いでプラスチックピペットによって飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）の氷冷溶液に滴下した。もたらされた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせ、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。クルードな生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６５％酢酸エチル−ヘキサン、７５％まで段階的に変化）によって精製し、脱保護生成物を白色泡状物質として与えた（４３５ｍｇ、６２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.52 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.85-1.80 (brm, 1H), 1.73 (dd, 1H, J = 12.7, 2.4 Hz), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.5, 166.5, 155.2, 101.2, 81.6, 79.7, 79.5, 75.5, 69.1, 68.2, 62.9, 54.7, 50.4, 49.7, 46.1, 40.6, 38.7, 31.1, 30.6, 27.9, 20.9, 20.0, 19.7, 13.8; FTIR (neat film), 2936 (w), 1751 (m), 1709 (m), 1263 (s), 1051 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C27H50NO10, 548.3429; found, 548.3435.
ステップ４：
【０５７０】
重炭酸ナトリウム（５５７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１０当量）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（６１８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．２当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（２０μＬ）中のアルコール（３６３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に０℃で連続的に追加した。もたらされた混合物を２３℃まで温まらせた。この温度での１ｈの撹拌の後に、反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）によって希釈した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）を順に追加し、もたらされた混合物を激しく１０ｍｉｎ撹拌した。次いで相を分離し、水相をジエチルエチル（３×３０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせ、組み合わせた溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）によって連続的に洗浄した。次いで、もたらされた有機溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。もたらされた黄色固体は、さらなる精製なしに直接的に次のステップ（還元的アミノ化）に用いた（１Ｈ−ＮＭＲ分析により、＞９０％純粋なクルードなアルデヒド）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.41 (AB quartet, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.91 (dd, 1H, J = 14.6, 11.2 Hz), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.60 (dd, 1H, J = 14.6, 3.4 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.37-1.28 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.4, 204.1, 166.6, 155.2, 101.3, 81.5, 81.1, 78.3, 75.4, 69.1, 63.0, 54.7, 50.6, 49.5, 46.0, 41.9, 40.5, 38.0, 30.5, 27.9, 20.8, 19.9, 15.5, 13.8; FTIR (neat film), 2974 (w), 1753 (m), 1724 (m), 1711 (m), 1263 (s), 1053 (m) cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+Na]+ calcd for C27H47NNaO10, 568.3092; found, 568.3094.
例１Ｃ．Ｃ６アリル誘導体の合成
【化２７２】
2017531663.tif 000299
ステップ１：
【０５７１】
氷水浴中で冷却されたＤＭＦ（２２ｍＬ）中のヒューニッヒ塩基の溶液（１０．４８ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）に、ペンタ−４−エン酸（２．０４１ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．０６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（４．２２ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を連続的に追加した。溶液を０℃で５分間撹拌し、この時にはずっと薄橙色スラリーのままであった。（Ｒ，Ｒ）−シュードエフェナミン（５ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）（新たに粉砕した）を一度に追加し、ベッセルを２３℃まで温まらせた。５分後に、いくらかの生成物がＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって可視であった。２０分後に溶液は完全に均一であった。１ｈ後に変換は＞５０％であった。１９ｈに、進行は変化していなかった。混合物を水（２００ｍＬ）によって希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせ、もたらされた薄黄色溶液を水（２×１００ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ（１×７５ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドを通して乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％から５０％酢酸エチル対ヘキサン）によって精製し、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エンアミドを与えた（５．３２ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、８６％収量）。
ステップ２：
【０５７２】
塩化リチウム（３．２９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を撹拌子を備え付けた２００ｍＬ丸底フラスコに追加し、全部を減圧下で（０．１ｍｍＨｇ）２分間、穏やかな火炎に暴露した。ベッセルおよびその内容を２３℃まで冷却させ、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（４．１６ｍｌ、２９．２ｍｍｏｌ）を追加した。ベッセルを−７８℃まで冷却し、ＢｕＬｉ（１２．０６ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃まで温まらせ、この温度で５分間撹拌し、−７８℃まで再冷却した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ＋５ｍＬ洗浄）中の（Ｒ，Ｒ）−シュードエフェナミンペンタ−４−エンアミド（４ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラによって滴下し、混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌し、２３℃まで温まらせ、この温度で５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨード−２−メチルプロポキシ）ジフェニルシラン（６．８０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）の溶液を追加し、移し替えはＴＨＦ（２×２．５ｍＬ）によって定量化した。３ｈ後に、変換は＜５０％であった。４１ｈ後に、半ｓａｔ．ａｑ．塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を追加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドを通して乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％から２５％酢酸エチル対ヘキサン）によって精製し、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エンアミドを与えた（５．８６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、７３．１％収量）。
ステップ３：
【０５７３】
ＢｕＬｉ（１２．６１ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）をシリンジによってＴＨＦ（３２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．５９ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で追加した。ベッセルを氷水浴に移し替え、０℃まで温まらせた。ボラン−アンモニア錯体（１．０５１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を一度に追加し、ガスの激しい発生が観察された。混合物を０℃で３分間撹拌し、次いで２３℃まで温まらせ、この温度で１５分間撹拌した。ベッセルを０℃まで再冷却し、ＴＨＦ（３２ｍＬ＋５ｍＬ洗浄）中の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エンアミド（４．７５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラによって追加した。次いで、反応ベッセルを２３℃まで温まらせた（１１：５０ＡＭ）。３ｈ後に出発材料は完全に消費されていた。ベッセルを氷水浴によって冷却し、３Ｍ塩酸（９０ｍＬ）を激しい撹拌をしながら慎重に追加した。混合物を０〜１０℃で３０分間撹拌し、次いでエーテル（４×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせたエーテル抽出物を３ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、２ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ（１００ｍＬ）によって洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。第１の酸性の水層をｐＨ１４まで２ＭのＮａＯＨ（〜２００ｍＬ）によって処置し、もたらされた懸濁液をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）によって抽出して、シュードエフェナミン（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１，２−ジフェニルエタノールを回収した（１．６１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、９２％収量）。クルードな生成物をカラムクロマトグラフィー（２５％エーテル対ヘキサン）によって精製し、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）ペンタ−４−エン−１−オールを与えた（２．９９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、９８％収量）。
【０５７４】
ジクロロメタン（２５ｍＬ、０．１Ｍ）中の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）ペンタ−４−エン−１−オール（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．０４５ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を激しく撹拌した。ベッセルを２３℃水浴に浸漬し、ＤＭＰ（２．１３９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を追加した。１０分後に、ｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）を反応混合物に追加し、それぞれの層が均一になるまで（〜３０分）、もたらされた二相の濁った溶液を急速に撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濾液を濃縮した。クルードな生成物をカラムクロマトグラフィー（５％エーテル対ヘキサン）によって精製し、生成物を与えた（〜８５０ｍｇ）。
ステップ４：
【０５７５】
ジクロロメタン（３．５ｍＬ、ケト−イミドの出発濃度０．２Ｍ、最終濃度０．１Ｍ）を、磁石撹拌子を備え付けた火炎乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに追加した。ベッセルを０℃まで冷却し、ＴｉＣｌ４（５３５μｌ、０．５３５ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ溶液）、次にチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（５２．１μｌ、０．１７８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、この時にＤＣＭ（１．２ｍＬ＋０．６ｍＬ洗浄）中の（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−メチルペンタン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。もたらされた黄色溶液にトリエチルアミン（１０３μｌ、０．７３７ｍｍｏｌ）を追加し、暗赤色溶液をもたらした。撹拌を０℃で１ｈ続け、このポイントでベッセルをドライアイス／アセトン浴によって−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（１．２ｍＬ＋０．６ｍＬ洗浄）中の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）ペンタ−４−エナール（１８２ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。２ｈ後にｓａｔ．ａｑ．塩化アンモニウムを追加し（１０ｍＬ）、混合物を激しい撹拌をしながら常ｔｅｍｐまで温まらせた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせ、もたらされた溶液を硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過し、クリーム状濾液を濃縮した。クルードな生成物をカラムクロマトグラフィー（３３％から４０％エーテル対ヘキサンの第１のカラム、ＤＣＭ、次いで５％エーテル対ＤＣＭの第２のカラム）によって精製し、生成物（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−５−ヒドロキシ−２，４−ジメチルノン−８−エン−１，３−ジオンを与えた（２２９ｍｇ、＞１０：１ｄｒ、０．３３５ｍｍｏｌ、７２．７％収量）。
ステップ５：
【０５７６】
ベンゼン（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−５−ヒドロキシ−２，４−ジメチルノン−８−エン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化したデソサミン（desosmaine）（４７．９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍＬ丸底フラスコに追加し、もたらされた溶液を減圧下でエバポレーションした。残渣を高度な減圧（０．１Ｔｏｒｒ）に１０分間暴露し、ベッセルにアルゴンを再充填し、撹拌子およびセプタムを備え付けた。４Åモレキュラーシーブ、次にトルエン（２４４μｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２４４μｌ）を追加した。溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（６５．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を一度に追加した。もたらされた懸濁液は、視覚的には最初の５分間に粒状沈殿物から微粉末状沈殿物に変化する。１．５ｈ後にジクロロメタン（２ｍＬ）、次にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を追加した。層を激しく５分間撹拌し、ｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を追加し、層を激しく混合した。もたらされたエマルションを焼結ガラス漏斗を通して濾過し、もたらされた二相混合物を激しく混合し、分離した。水層をジクロロメタン（５ｍＬ）によって抽出し、有機相を組み合わせ、もたらされた溶液を硫酸ナトリウムのパッドを通して乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。クルードな生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−９−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６，８−ジメチル−７，９−ジオキソオノン−１−エン−５−イル）オキシ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネートを与えた（４３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、６５．４％収量）。
ステップ６：
【０５７７】
ＨＦ（８０μｌ、２．２２４ｍｍｏｌ）（４８％水溶液）を、テフロン（登録商標）チューブ内のアセトニトリル（４４５μｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−９−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６，８−ジメチル−７，９−ジオキソノン−１−エン−５−イル）オキシ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネート（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で追加した。２０ｈ後に、混合物をｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）によって慎重にクエンチし、全ての発泡が止まるまで激しく撹拌した。懸濁液をエーテル（３×２ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせ、もたらされた有機溶液を１ＭのＨＣｌ（２×１ｍＬ）によって抽出した。酸性の水層をｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（〜５ｍＬ）によって塩基性化し、もたらされた懸濁液をジクロロメタン（３×２ｍＬ）によって抽出した。ジクロロメタン抽出物を組み合わせ、もたらされた透明無色溶液を硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−９−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，８−ジメチル−７，９−ジオキソノン−１−エン−５−イル）オキシ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネートを無色油状物質として提供した（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、８２％収量）。
ステップ７：
【０５７８】
ＤＭＰ（３２．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、室温水浴に浸漬した５ｍＬ丸底フラスコ内の水飽和ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−９−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，８−ジメチル−７，９−ジオキソノン−１−エン−５−イル）オキシ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネート（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。１５分後に、ＬＣＭＳは所望の質量のピークへの完全な変換を示した。ＤＣＭ（１ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）、およびｓａｔチオ硫酸ナトリウム（１ｍＬ）を追加し、溶液を激しく１０分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせ、もたらされた溶液を硫酸ナトリウムのパッドによって濾過した。濾液を濃縮して、Ｃ６−アリルのエヴァンス右半分アルデヒドを提供した（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、９６％収量）。
例１Ｄ．右半分ビルディングブロックの合成
（Ｚ）−（（４−エチリデン−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）オキシ）トリメチルシラン：
【化２７３】
2017531663.tif 000300
ステップ１：プロピオン酸フェニル
【０５７９】
フェノール（２５ｇ、２６６ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（７０ｍＬ、７９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１Ｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（５．８８ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で追加した。もたらされた混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。氷水（１Ｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）を混合物に追加した。有機層を分離し、有機層を１Ｍ塩化水素（１Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラム（ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル、１０：１）に通して、プロピオン酸フェニル（３５．９ｇ、９０％）を無色油状物質として提供した。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 7.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH of Ph), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz, CH of Ph), 7.08 (d, 2H, J = 7.8 Hz, CH of Ph), 2.60 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.27 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソペンタノアート
【０５８０】
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５８Ｍ溶液（７１．０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）およびヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．４１Ｍ溶液（３３．２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のヘキサメチルジシラザン（５８．４ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、混合物を０℃で４５ｍｉｎ撹拌して、リチウムヘキサメチルジシラジドを（ヘキサンおよびＴＨＦ溶液として）調製した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．４２Ｍ溶液（６９．０ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）およびヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．４１Ｍ溶液（３７．８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３６．３ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ) の溶液に−７８℃で滴下した。もたらされた混合物を０℃まで温め、１０ｍｉｎ撹拌し、−７８℃まで再冷却した。ＴＨＦ（９０ｍＬ＋３５ｍＬ×２洗浄）中のプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を上のリチウムジイソプロピルアミド溶液に追加した。もたらされた混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌した。ヘキサンおよびＴＨＦ（３２３ｍＬ、ＴＨＦによる３０ｍＬ×２洗浄）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの新たに調製した溶液を追加し、次いで５ｍｉｎ後に、ＴＨＦ（５０ｍＬ＋２５ｍＬ×２洗浄）中のプロピオン酸フェニル（３９．４ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に−７８℃で追加した。もたらされた混合物を−７８℃で撹拌した。１ｈ後に、−７８℃の飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）を混合物にｒｔで追加した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。水層をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラム（ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル、４０：１〜２：１）に通して、プロピオン酸フェニル、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソペンタノアート、およびフェノールの混合物を提供した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の混合物の溶液に追加し、もたらされた溶液をｒｔで１．５ｈ撹拌した。有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。有機抽出物を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソペンタノアート（４０．４ｇ、８７％）を無色油状物質として提供した。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 3.42 (q, 2H, J = 7.3 Hz, CH2 of Et), 2.64-2.46 (m, 1H, CH), 1.45 (s, 9H, (CH3)3), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, CH3 of Me), 1.08 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3 of Et).
ステップ３：６−エチル−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン
【０５８１】
無水酢酸（５５．３ｍＬ、５８６ｍｍｏｌ）および硫酸（１０．４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソペンタノアート（３６．４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびアセトン（２８．７ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で追加し、もたらされた混合物をｒｔで５ｈ撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．６Ｌ）によって希釈した。混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ×２）、ブライン（１Ｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮して６−エチル−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（３２．８ｇ、９９％）を無色油状物質として提供した。生成物を減圧下の蒸留によって精製した（７０℃、５２０ｍＴｏｒｒ）。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 2.30 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2 of Et), 1.82 (s, 3H, CH3 of 5-Me), 1.65 (s, 6H, (CH3)2 of 2-Me), 1.12 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3 of Et).
ステップ４：（Ｚ）−（（４−エチリデン−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）オキシ）トリメチルシラン：
【０５８２】
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２５．１ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（７６ｍＬ、ヘキサン中の２．３２Ｍ、１７６ｍｍｏｌ）を滴下した。もたらされた溶液を０℃まで温め、１５ｍｉｎ撹拌した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ＋６ｍＬリンス）中の６−エチル−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オンの溶液をカニューラによって滴下した。−７８℃での１ｈの撹拌の後に、新たに蒸留したＴＭＳＣｌを滴下し、混合物を−７８℃で３ｈ撹拌した。混合物をｒ．ｔ．まで温め、溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥ペンタン（１００ｍＬ）によって希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。クルードな材料を減圧蒸留によって精製した（〜２００ｍＴｏｒｒ、６３〜６７℃）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 0.24 (s, 9H).
例１Ｅ．右半分ビルディングブロックの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−ヨード−２−メチルプロパン：
【化２７４】
2017531663.tif 000301
ステップ１：（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロパン−１−オール
【０５８３】
酢酸ビニル（２８６ｍＬ、３．１１ｍｏｌ）およびリパーゼＡＫ「アマノ」（１７．１ｇ）をクロロホルム（１．５Ｌ）中の２−メチル−１，３−プロパンジオール（７０ｇ、７７７ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。もたらされた混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。リパーゼを濾過によって除去し、酢酸エチルによって洗浄した。次いで濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアセテート（＞９９％ｅｅ）および１，３−ジアセトキシ−２−メチルプロパンの混合物を提供した。混合物を分離なしに次の反応ステップに用いた。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（７９ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアセテートおよび１，３−ジアセトキシ−２−メチルプロパン（１４０ｇ、クルード）ならびにＴＨＦ（６２０ｍＬ）中のイミダゾール（４１．３ｇ）の混合物に滴下した。もたらされた混合物をｒｔで２１ｈ撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）によって希釈し、水（２×１Ｌ）およびブラインによって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノール（６１ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの２５％溶液を、メタノール（１Ｌ）中の（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロピルアセテートおよび１，３−ジアセトキシ−２−メチルプロパン（１９４ｍｇ、クルード）の混合物の溶液に０℃で追加した。もたらされた混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）およびｎ−ペンタン（１Ｌ）によって希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）、水（２×１Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラム（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル、４０：１〜２０：１〜４：１）に通して、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロパン−１−オール（６０．９ｇ）を無色油状物質として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.69-7.67 (m, 4H, CH of Ph), 7.46-7.38 (m, 6H, CH of Ph), 3.75-3.57 (m, 4H, CH2OTBDPS, CH2OH), 2.03-1.96 (m, 1H, CH2CH(CH3)CH2), 1.06 (s, 9H, (CH3)3), 0.83 (d, 3H, J = 10.8 Hz, CH2CH(CH3)CH2)
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−ヨード−２−メチルプロパン
【０５８４】
イミダゾール（１２．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ素（２３．２ｇ、９１ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２４．０ｇ、９１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に追加した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロパン−１−オール（３０．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０℃で追加した。もたらされた混合物をｒｔで５ｈ撹拌した。反応混合物の色が薄黄色になるまで、トリフェニルホスフィンを「タイトレーション」するためにヨウ素の小量を追加した。溶媒を減圧下で除去した。シリカ（Siliga）ゲル（７５ｇ）およびヘキサン（３００ｍＬ）を残渣に追加した。懸濁液を２０ｍｉｎ撹拌して、トリフェニルホスフィンオキシドおよび塩をシリカによって吸収した。次いで混合物をシリカのショートパッド（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル、９５：５）によって濾過し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−ヨード−２−メチルプロパン（３５．９ｇ、９０％）を無色油状物質として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.69-7.65 (m, 4H, CH of Ph), 7.46-7.36 (m, 6H, CH of Ph), 3.61-3.31 (m, 4H, CH2O, CH2I), 1.78-1.68 (m, 1H, CH2CH(CH3)CH2), 1.06 (s, 9H, (CH3)3), 0.96 (d, 3H, J = 10.2 Hz, CH2CH(CH3)CH2).
例示的な左半分の合成手順
例２Ａ．左半分ビルディングブロックの調製
【化２７５】
2017531663.tif 000302
ステップ１：
【０５８５】
１−プロピニルマグネシウムブロミド（Sigma）（２１．１４ｍｌ、１０．５７ｍｍｏｌ）（０．５Ｍ）を、テトラヒドロフラン（２８．２ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−オン（２．４ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で６分かけて滴下した。追加の５分後に、ＴＬＣ（１０％エーテル／ヘキサンによって溶出）はより極性のスポットへの〜３０％の変換を示した。１ｈ後に変換は〜６０％であった。４ｈ後に、混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注加し、層を激しく混合し、 分離した。水層をヘキサン（２×２５ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）によって洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムのパッドを通して重力濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ｄ．ｒ．：３：１。カラム：ヘキサン中の５％エーテル。（５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−メチルヘプタ−２−イン−４−オール（２．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、８４％収量）がジアステレオマーの３：１混合物として黄色油状物質として現れた。
ステップ２：
【０５８６】
ＴＢＡＦ（１９７１μｌ、１．９７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６５６９μｌ）中の（５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−メチルヘプタ−２−イン−４−オール（５００ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。混合物を２３℃まで温まらせた。２ｈ後にＴＬＣ（ヘキサン中の１０％エーテル）、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。精製した生成物混合物を高度な減圧に５分間付し、このポイントで結晶化し始めた。ベッセル（２００ｍＬ丸底フラスコ）は、結晶化がフラスコの側部において完全になるまで高度な減圧から除去し、高度な減圧に１ｈ再暴露した。このポイントでのＮＭＲは、尚＞２０％のマイナーなジアステレオマーが残っていることを示した。ＮＭＲサンプルをフラスコ内の残りの結晶と再度組み合わせ、混合物をエバポレーションした（ＤＣＭ／ヘキサンから）。冷水が流通する還流冷却器をフラスコに備え付け、高度の減圧に一晩暴露した。生成物は非常に純粋であった（一晩エバポレーションし、マイナーなジアステレオマーはほぼ検出不可能であった）。還流冷却器の側部に昇華は観察されなかった。（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルヘプタ−５−イン−３，４−ジオール（１２７ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、６８．０％収量）は白色の結晶固体であった。これは次の参照からのスペクトルと一致した。J. Org Chem. 2011, 76, 7516およびACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 1013。
ステップ３および４：
【０５８７】
これらの手順は次の参照と同一に実施した。これは次の参照からのスペクトルと一致した。J. Org Chem. 2011, 76, 7516およびACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 1013。
例２Ｂ．左半分ビルディングブロックの調製
【化２７６】
2017531663.tif 000303
ステップ１：
【０５８８】
１−プロピニルマグネシウムブロミド（Sigma）（１２．０２ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）を、ＴＨＦ（９．２４ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン−２−オン（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で６分かけて滴下した。１時間後に、ＴＬＣ（２５％エーテル／ヘキサン）はより極性のスポットへの〜９０％変換を示した。９０ｍｉｎ後に出発材料は完全に消費された。半ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）を追加し、混合物を激しく５分間撹拌した。もたらされた二相溶液をエーテル（２×２５ｍＬ）によって抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムのパッドを通して重力濾過した。濾液を濃縮した。クルードのｄｒ：２．８：１。カラム：ヘキサン中の４％エーテル。ひとたびマイナーｄｉａｓｔ．がオフになったら、６％によってフラッシュしてメジャーの残りを除去する。第２のカラム：同じ条件。メジャージアステレオマーを２１：１のｄｒで薄黄色油状物質として単離した（６１４ｍｇ、２．３９４ｍｍｏｌ、５１．８％収量）。
ステップ２：
【０５８９】
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．８４４ｍｇ、２．６３μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６５７μｌ）中の（５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−メチルヘプタ−２−イン−４−オール（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）（単一のジアステレオマー）の溶液に追加した。トリブチルスタンナン（５３．６μｌ、０．１９７ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。可視のガスの溶出が起こった。２分後に、ＴＬＣはより極性でないスポットへの非常に低度の変換を示した（１０％エーテル／ヘキサン）。１０分後に、これは変化していなかった。溶液は金色／褐色になっていた。１ｈ後に、これは尚変化していなかった。トリブチルスタンナンの別の一部（５３．６μｌ、０．１９７ｍｍｏｌ）を追加し、ＴＬＣ（追加の２ｍｉｎ後）は、より極性でないスポットへのさらなる（〜２０％？）変換を示した。Ｂｕ３ＳｎＨの別の３当量を追加し、より多くの発泡および〜５０％変換を５分後にもたらした。混合物を１６ｈ撹拌させ、変換は全く変化しなかった。Ｂｕ３ＳｎＨの別の６当量を３０ｍｉｎかけて（一部ずつ、６部）追加し、２分後にＴＬＣはより極性でないスポットへの完全な変換を示した（これは、いくつかの溶媒系において２つの非常に近いスポットであるように見えた。２４ｈ後に、ＴＨＦをアルゴン流下で除去し、クルードな混合物をシリカゲルカラムに直接的に（direclty）ロードし、２０％ＤＣＭ／ヘキサンによって溶出して、（５Ｒ，Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ヘプタ−２−エン−４−オール（５６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、６３．５％収量）を黄色油状物質として提供した。
ステップ３：
【０５９０】
ジクロロメタン（８３４μｌ）中のヨウ素（２６．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液。ジクロロメタン（８３４μｌ）中の（５Ｒ，Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ヘプタ−２−エン−４−オール（５６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で。追加の間に、ヨウ素の色はエンドポイントまでに消え、このポイントで反応は終わった。チオ硫酸ナトリウム（ｓａｔ．ａｑ、３ｍＬ）を追加し、混合物を激しく撹拌した。有機相を分離し、水層をさらにＤＣＭ（２×３ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＮＭＲは、２つの異性体の純粋な混合物を示した（〜３．５：１）。カラム：ヘキサン中の５％エーテルによるロングシリカゲルカラム。いくつかのオーバーラップする画分で、生成物がかなり速やかに現れる。単離された主生成物（４Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヨード−４−メチルヘプタ−２−エン−４−オールは、薄黄色油状物質として１２：１のｄｒであった（２１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、４９．５％収量）。
例２Ｃ．左半分ビルディングブロックの調製
【化２７７】
2017531663.tif 000304
ステップ１：
【０５９１】
氷水浴によって冷却されたアルゴン下の１Ｌ丸底フラスコ内のｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−モルホリノ−２−フェニルエタノール（２．０６５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ。W. A. Nugent: Org. Lett. 2002, 4, 2133-2136によって公開された手順に従って調製）の懸濁液に、軽度の減圧を受け側のフラスコにかけることによって、カニューラによってジエチル亜鉛（２８５ｍｌ、２８５ｍｍｏｌ、Aldrich、ヘキサン中の１．０Ｍ溶液）を追加した。移し替えの間には白色煙の大量が受け側のフラスコに存在する。溶液をこの温度で３０分間撹拌させ、次いでメタクロレイン（１１．８１ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ。使用に先行して新たに蒸留して、ポリマーおよび安定剤を除去）を１５分かけて滴下し、淡黄色の均一溶液をもたらした。追加の５分後のＴＬＣ（２０％ＥＡ／Ｈ。生成物と比較、ＫＭｎＯ４によって染色）は、所望の生成物および触媒のみを示した。しかしながら、メタクロレインは６９℃で沸騰し、その消失のモニタリングは非常に困難であるということに注意すべきである。１５分後に色は薄まり、溶液は透明で無色になった。３時間後に、２ＭのＨＣｌを慎重に追加し、白色沈殿物が溜まって来るが、溶液がｐＨ１に達すると再溶解する（〜５００ｍＬのＨＣｌ）。二相混合物を分液漏斗に移し替え、層を分離した。水層をさらにジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濾液を減圧下（〜４０Ｔｏｒｒ）、０℃で濃縮した。もたらされた透明油状物質を１００ｍＬ丸底フラスコに移し替え、移し替えはエーテル（２×５ｍＬ）によって定量化した。溶媒は、９０℃油浴を用いてショートパス蒸留ヘッドを通して大気圧で留去した。ベッセルを冷却し、圧力を〜４０Ｔｏｒｒまで減少させた。ひとたび発泡が停止したら、系に空気を再充填し、受け側のフラスコを新たなものに交換し、圧力をもう一度４０Ｔｏｒｒまで減少させた。受け側のフラスコを０℃氷浴中に浸漬し、９０℃油浴を用いて蒸留を再開した。生成物は、〜４０Ｔｏｒｒで６７℃の一定した沸点の透明な液体として蒸留する。収量：１０．０４ｇ（７０％）。ｅｅはこのステージでは決定せず、後の中間体について測定した。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは文献値Paterson, I.; Perkins, M. V. Tetrahedron 1996, 52, 1811-1834、Cossy, J.; Bauer, D.; Bellosta, V. Tetrahedron 2002, 58, 5909-5922と一致した。抽出からの酸性の水層を組み合わせ、ｐＨが１４になるまでもたらされた溶液を２ＭのＮａＯＨによって塩基性化し、白色固体が沈殿した。もたらされた懸濁液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶化して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−モルホリノ−２−フェニルエタノールを提供した（１．４４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、６９．７％回収）。
ステップ２：
【０５９２】
ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルペンタ−１−エン−３−オール（８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１０．８８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、次にＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（２６．７ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を２３℃で１８時間撹拌し、この時にＴＬＣ（２０％ＥＡ／Ｈ）は出発材料が消費されたことを示した。反応溶液をヘキサン（２００ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）の間で分配し、激しい混合の後に、層を分離した。水層をさらにヘキサン（２×２００ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）によって洗浄した。洗浄した溶液を、ヘキサンによってスラリー充填したシリカゲルパッド（４”直径、５”長）にロードした。パッドをヘキサン（合計４０００ｍＬ）によって５００ｍＬ画分ずつ溶出し、生成物を含有する画分（５〜８）を組み合わせ、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−メチルペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）ジフェニルシラン（２５．３３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、９４％収量）を無色油状物質として提供した。TLC (ヘキサン): Rf = 0.24 (UV, KMnO4), 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.73- 7.65 (m, 4H), 7.46- 7.33 (m, 6H), 4.78- 4.74 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.53- 1.45 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 146.0, 136.0, 135.9, 134.8, 134.2, 129.4, 129.4, 127.4, 127.3, 111.6, 78.4, 28.0, 27.0, 19.4, 17.2, 9.0. FTIR (neat), cm-1: 2963, 2932, 1728, 1427, 1109, 1063, 714. ＨＲＭＳはＥＳＩ−ＴＯＦにおける貧弱なイオン化が原因で得られなかった。
ステップ３：
【０５９３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−メチルペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）ジフェニルシラン（１３．６５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１２ｍＬ）および水（５６ｍＬ）中に懸濁し、白色スラリーをもたらした。２，６−ルチジン（９．３９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）、次に過ヨウ素酸ナトリウム（３４．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（０．１４９ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を追加し、溶液を激しく撹拌した。２６ｈ後に、濃い白色スラリーを水（４００ｍＬ）によって希釈し、ヘキサン（３×１２５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム（２×２５０ｍＬ）および飽和硫酸銅（２×２５０ｍＬ）によって洗浄し、洗浄した溶液を硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−オンを無色油状物質として提供した（１３．７５ｇ、１００％）。TLC (ヘキサン中の5%エーテル): Rf = 0.16 (UV, KMnO4). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.67 - 7.60 (m, 4H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 6.5, 5.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 211.3, 135.8, 135.8, 133.5, 133.1, 129.9, 129.9, 127.7, 127.6, 80.2, 27.7, 27.00, 25.8, 19.3, 8.7. FTIR (neat), cm-1: 2965, 2934, 2859, 1717, 1427, 1111, 1018, 713. HRMS (ESI): Calculated for (C21H28O2Si + Na)+: 363.1751; found: 363.1763.
【０５９４】
生成物のｅｅは、キラル固定相ＯＤ−Ｈカラムによる分析によって、溶離液として純粋なヘキサンを用い、１６８〜２１８ｎｍでの検出により、１．０ｍＬ／ｍｉｎの流量で、９９％であると決定された。
例２Ｄ．左半分ビルディングブロックの調製
【化２７８】
2017531663.tif 000305
ステップ１：
【０５９５】
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルペンタ−１−エン−３−オール（３．４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）（MLC-IV-050を含まない）の溶液に、イミダゾール（４．６２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、次にＴＢＳ−Ｃｌ（６．６５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を追加した。反応溶液を室温で撹拌した。２４ｈ後に、反応溶液をヘキサン（６０ｍＬ）および水（２２５ｍＬ）の間で分配し、激しい混合の後に、層を分離した。水層をさらにヘキサン（２×６０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層を水（２×９０ｍＬ）によって洗浄し、ヘキサンによってスラリー充填したシリカゲルパッド（２”直径、９”長）にロードした。パッドをヘキサン（１２００ｍＬ）によって１５０ｍＬ画分ずつ溶出し、生成物を含有する画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−メチルペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）シラン（７．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、９６％収量）を無色液体として提供した。
ステップ２：
【０５９６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−メチルペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）シラン（２．７５ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４２．８ｍｌ）（２：１）中に溶解し、スラリーをもたらした。２，６−ルチジン（２．９９ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）、次に過ヨウ素酸ナトリウム（１０．９７ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（０．０９５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を追加し、溶液を激しく撹拌した（９：４５ＡＭ）。３時間後に出発材料は完全に消費され、これはＴＬＣ（ヘキサン中の１０％エーテル）によって示された。濃い白色スラリーを水（７５ｍＬ）によって希釈し、もたらされたスラリーをヘキサン（２×５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム（２×１００ｍＬ、激しい混合）および飽和硫酸銅（２×５０ｍＬ）によって洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムのパッドを通して重力濾過し、濾液を濃縮して（高度の減圧なし）、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタン−２−オン（２．７ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、９７％収量）を黄色油状物質として提供した。
例２Ｅ．
【化２７９】
2017531663.tif 000306
【０５９７】
（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（０．２８０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（３２．２ｇ、９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．５４ｇ、９８ｍｍｏｌ）、およびオスミウム酸カリウム二水和物（０．０２４ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を１：１のｔＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（３３０ｍＬ）中に溶解し、激しい撹拌をしながら０℃まで冷却した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−メチルペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）シラン（７ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をシリンジによってニートで追加した。混合物を４℃で７２ｈ撹拌した。固体亜硫酸ナトリウムを追加し、混合物を激しく３０ｍｉｎ撹拌した。次いでエーテル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を追加し、層を分離した。水層をさらにエーテル（２×１５０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機物を水によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドを通して乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％エーテル／ヘキサン）によって精製した。（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルペンタン−１，２−ジオールを、図示されているものが優勢なジアステレオマーの１５：１〜２０：１混合物として与えた。７．６ｇ、９４％収量。
【０５９８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルペンタン−１，２−ジオール（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）（異性体の１６：１比）の溶液に、トリエチルアミン（３．３７ｍｌ、２４．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．４３ｍｌ、４８．３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を０℃まで冷却し、ＳＯ３・ピリジン（３．０８ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）を固体として追加した。０℃での１．５ｈ後に変換は約５０％であり、そこでベッセルを氷水浴から除去した。合計４ｈ後に出発材料は完全に消費された。混合物をエーテル（３０ｍＬ）によって希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ硫酸銅（２０ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ（２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドを通して乾燥し、濃縮して（高度の減圧なし）、アルデヒド生成物を１．１０ｇ（９２％）の収量でクルードな黄色油状物質として提供した。
右および左半分の例示的なカップリング
例３Ａ．ホーナー・エモンズカップリングによるソリスロマイシンの合成
【化２８０】
2017531663.tif 000307
ステップ１：
【化２８１】
2017531663.tif 000308
【０５９９】
撹拌子を備え付けた２５ｍＬフラスコに無水ＬｉＣｌ（０．１５３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ベッセルを穏やかな火炎によって減圧（０．１ｍｍＨｇ）下で２ｍｉｎ加熱した。ホスホネート（２．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５．０２ｍＬ）中の溶液として、次にジイソプロピルエチルアミン（０．６３０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を追加した。懸濁液をｒｔで５ｍｉｎ撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタナール（０．７４０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をニートで滴下した。次いで、もたらされた懸濁液を３０℃で撹拌した。１２ｈ後に、ＴＬＣ（酢酸エチル中の１０％メタノール）はホスホネートの完全な消費を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）によって希釈し、激しく撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。クルードな生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ中の２〜３％メタノール）によって精製して、生成物を白色泡状物質として与えた（１．８０ｇ、７６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 3.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.12 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 0.10 (d, J = 1.9 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 203.61, 167.58, 162.99, 155.24, 147.02, 125.97, 104.34, 99.94, 99.78, 79.32, 78.24, 77.40, 75.63, 75.49, 69.22, 63.04, 54.69, 49.40, 40.67, 39.82, 37.99, 34.12, 30.85, 26.16, 25.95, 25.89, 25.73, 24.32, 20.95, 20.09, 18.93, 18.20, 13.00, 10.75, 9.69, -3.88, -4.43. FTIR (neat), cm-1: 3470(br), 2937 (m), 1751 (s), 1716(s), 1639 (s), 1267 (s), 1055 (s), 910 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C40H71NO12Si + H)+: 786.4818; Found: 786.4824.
ステップ２：
【化２８２】
2017531663.tif 000309
【０６００】
ＨＷＥ生成物（６００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（７６３３μｌ）中に溶解した。１−アジド−４−イソシアナートブタン（１０５μｌ、０．８４０ｍｍｏｌ）、次にジブチルスズジラウレート（４５５μｌ、０．７６３ｍｍｏｌ）を追加した。反応を加熱して還流させた（８０℃）。１８ｈ後に、ＬＣ−ＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を直接的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン＋０．５％Ｅｔ３Ｎ中の１０〜２５％アセトン）によって精製して、生成物を白色泡状物質として与えた（５８０ｍｇ、８２％）。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 6.95 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.59 (dt, J = 13.9, 7.6 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.24 (m, 3H), 3.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.20 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.46 - 1.32 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.92 (m, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 203.4, 167.6, 163.0, 155.3, 154.8, 146.1, 128.0, 104.3, 99.9, 99.8, 84.3, 78.4, 78.2, 77.1, 75.5, 69.2, 63.0, 54.7, 51.0, 49.5, 40.7, 40.1, 38.3, 37.8, 34.1, 30.9, 27.3, 26.1, 26.0, 25.7, 25.5, 24.3, 20.9, 20.19, 20.14, 19.2, 13.0, 11.3, 9.70, -3.94. FTIR (neat), cm-1: 3381(br), 2951 (s), 2096 (s), 1720 (s), 1267 (s), 1053 (s), 731 (s); HRMS (ESI): Calcd for (C45H79N5O13Si + H)+: 926.5516; Found: 926.5533.
ステップ３：
【化２８３】
2017531663.tif 000310
【０６０１】
パラホルムアルデヒド（３２４ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５０．０当量）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の開鎖カルバメート（２００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に２３℃で追加した。懸濁液を−７８℃まで冷却した（ドライアイス−アセトン浴）。ＴＨＦ中のＫＨＭＤＳの溶液（０．５０Ｍ、０．９５０ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ、２．２０当量）をシリンジによって−７８℃で１０ｍｉｎかけて滴下した。もたらされた溶液を０℃で１ｈかけて温まらせ、その温度に１ｈ保った。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を０℃で追加した。２３℃まで温まった後に、混合物をエーテル（３×１０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせたエーテル層をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥した。乾燥した溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０→２５％アセトン−ヘキサン＋０．５％トリエチルアミン）によって精製して、生成物を白色泡状物質として与えた（１３４ｍｇ、６６％）。
1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 6.62 (br s, J = 33.7 Hz, 1H), 5.84 (br s, J = 31.9 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 3.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 3H), 3.38 - 3.23 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.79 - 1.75 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 7H), 1.47- 1.29 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (s, 2H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (s, 10H), 0.13 (d, J = 12.8 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 167.35, 162.78, 157.64, 155.31, 142.69, 104.42, 100.13, 99.79, 78.80, 78.27, 77.70, 75.46, 69.27, 63.00, 54.73, 51.12, 50.88, 49.53, 42.00, 40.65, 37.51, 34.83, 34.25, 30.85, 26.34, 26.07, 25.94, 25.48, 24.70, 24.14, 20.99, 20.27, 18.25, 13.04, 11.73, 9.62, -3.92, -4.23. 注：この化合物の炭素スペクトルは重度の線ブロード化によって複雑化している. 明らかに判別可能なピークのみを報告する. FTIR (neat), cm-1: 2937 (m), 2096 (s), 1749 (s), 1724 (s), 1267 (s), 1112 (s), 1053 (s), 729 (s). HRMS (ESI): Calcd for (C46H79N5O13Si + H)+: 938.5516; Found: 938.5550.
ステップ４：
【化２８４】
2017531663.tif 000311
【０６０２】
水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．２ｍＬ）中の開鎖エキソメチレン（５５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に−１５℃で追加した。３０ｍｉｎ後に反応混合物を２３℃まで温まらせ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の間で分配した。水層をエーテル（２×５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、乾燥した溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を２３℃で追加した。１ｈ後に溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０→２５％アセトン−ヘキサン＋０．５％トリエチルアミン）によって精製して、生成物を白色泡状物質として与えた（３１ｍｇ、６０％）。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.35 - 3.22 (m, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.41 (br s, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.10 (dd, J = 14.2, 10.0 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 6H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 215.21, 167.20, 162.72, 157.51, 155.27, 104.46, 99.94, 99.84, 83.34, 78.53, 77.80, 76.56, 75.44, 69.26, 62.93, 57.06, 54.69, 51.00, 49.41, 46.10, 42.10, 40.63, 38.51, 33.89, 30.84, 26.02, 25.90, 24.27, 24.16, 23.63, 20.95, 20.11, 15.67, 13.03, 10.85, 10.57, 9.68. FTIR (neat), cm-1: 3462 (br), 2939 (m), 2098 (s), 1753 (s), 1724 (s), 1267 (s), 1112 (s), 1053 (s), 999 (s). HRMS (ESI): Calcd for (C40H67N5O13 + H)+: 826.4808; Found: 826.4820.
ステップ５：
【化２８５】
2017531663.tif 000312
【０６０３】
Ｃ１０−メチル大環化前駆体（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコ内のクロロベンゼン（３８ｍＬ）中に溶解した。フラスコに乾式還流冷却器（reflux condensor）を付けた。乾燥アルゴンを１９ゲージ針によって溶液中に１０ｍｉｎ通泡した。次いで、フラスコを１５０℃に予熱された油浴中に浸漬して、反応溶液の穏やかな還流をさせた。１６ｈ後に加熱浴を除去し、溶液を２３℃まで冷却させた。冷却した溶液を減圧下で濃縮し（ロータリーエバポレーション、〜１０ｍｍＨｇ、４０℃水浴）、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％アセトン−ヘキサン＋０．５％トリエチルアミン）によって精製して、生成物を白色泡状物質として与えた（１５ｍｇ、５２％）。1H NMR (C2の3:1ジアステレオマー混合物. メジャー異性体を報告. 500 MHz, cdcl3) 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 4.95 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 8H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 4H), 1.20 - 1.14 (m, 6H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 注：マイナー異性体のピークは明らかに判別可能ではない. 13C NMR (C2の3:1ジアステレオマー混合物. メジャー異性体を報告. 126 MHz, cdcl3) δ 215.98, 203.72, 169.53, 157.15, 155.19, 101.36, 82.10, 78.56, 78.11, 77.42, 75.55, 69.19, 63.27, 60.48, 54.78, 51.17, 50.96, 49.65, 46.99, 44.87, 42.95, 40.62, 39.12, 39.01, 30.23, 26.24, 24.34, 22.30, 20.95, 20.92, 19.69, 18.36, 15.49, 14.71, 13.94, 13.91, 10.39. FTIR (neat), cm-1: 2941 (m), 2096 (s), 1753 (s), 1712 (s), 1267 (s), 1109 (s), 1055 (s), 999 (s). HRMS (ESI): Calcd for (C37H61N5O12 + H)+: 768.4389; Found: 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