(57)【要約】  ヒト治療処置用組成物は、少なくとも２つのクルクミン成分、ハルミン成分、およびイソバニリン成分、好ましくは、３つ総てを組み合わせて含んでなる。これらの薬剤はヒト病態、特に、ヒト癌の治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分と少なくとも１つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化１】
2017531689.tif 000052
（式中、Ｑ１〜Ｑ６の少なくとも１つはアルコキシ基である）
の化合物からなる群から選択される、治療用組成物。
【請求項２】
Ｑ１がアルデヒド、アルコール、アミン、カルボニル、カルボキシレート、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、エステル、イミダゾール、またはセミカルバゾン基であり；Ｑ２〜Ｑ６基が水素、ヒドロキシル、ハロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレート、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニル基から独立に選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｑ２〜Ｑ６基の少なくとも１つがアルコキシ基であり、他のものがヒドロキシル基である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分と少なくとも１つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記組成物が治療相乗作用を示す、治療用組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分と少なくとも１つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのイソバニリン成分が前記少なくとも１つのハルミン成分および前記少なくとも１つのクルクミン成分の量より多い量で存在する、治療用組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分と少なくとも１つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのクルクミン成分と前記少なくとも１つのハルミン成分と前記少なくとも１つのイソバニリン成分の比が約０．１〜５：０．１〜５：０．１〜２５である、治療用組成物。
【請求項７】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分と少なくとも１つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分が、リンカーにより連結された２つの置換または非置換アリール基を有する、治療用組成物。
【請求項８】
前記リンカーが３〜７個の主鎖炭素原子を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記クルクミン、ハルミン、およびイソバニリン成分から本質的になる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのクルクミン成分は、合成的に誘導されるか、または少なくとも１つのクルクミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのクルクミン成分を含有する天然産物に由来し、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または少なくとも１つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのクルクミン成分、前記少なくとも１つのハルミン成分、および前記少なくとも１つのイソバニリン成分がそれぞれ少なくとも約５０％の純度である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
Ａｒ１−Ｌ−Ａｒ２、または
Ａｒ１−Ｌ−Ｒ１１
の化合物からなる群から選択され、式中、Ａｒ１は式
【化２】
2017531689.tif 000053
のアリール基であり、Ａｒ２は式
【化３】
2017531689.tif 000054
のアリール基であり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２のアリール環炭素の１以上は、Ｎ、Ｓ、Ｂ、またはＯから選択されるヘテロ原子で独立に置換されていてもよく、かつ、Ｒ１〜Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ６アルキル基；スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、アミンまたはボレートからなる群から選択され、かつ、
Ｌは、場合に応じてＡｒ１とＡｒ２とＲ１１基を連結する鎖を形成する３〜７個の主鎖炭素原子を含むリンカーであり、ここで、Ｌは、カルボニルまたはヒドロキシル基のうち少なくとも１つを含む、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ａｒ１およびＡｒ２がフェニル基であり；
Ｒ１〜Ｒ１０がＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアミン、Ｃ１−Ｃ６アセトキシ、Ｃ１−Ｃ４カルボキシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートからなる群から独立に選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ６〜Ｒ１０のうち少なくとも１つがヒドロキシルであり；かつ
Ｌが少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、
請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
【化４】
2017531689.tif 000055
のものであり、
式中、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、＊はその成分の付加的部分を表す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ハルミン成分が式
【化５】
2017531689.tif 000056
の化合物からなる群から選択され、本請求項に示される式の化合物において、式中、
Ｚ１は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはハロアルケニル；アリール基またはアリールアルキル基（ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、またはＣ１−Ｃ４ボロネートで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）；あるいは複素環式基であり；
Ｚ２は、水素；Ｃ１−Ｃ６カルボキシル、エステル、カルボキシレート、アシルアミノ、ハロゲン化アシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、アミドまたはアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；ヒドロキシルもしくはアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいアルキル基；カルバメート；アシルヒドラジン；または複素環式オキシカルボニル基（ここで、前記複素環式部分は、３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する）であり；
Ｚ３は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキル；スルホネート、スルホキシド、チオ、カルボキシレート、アミド、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ６カルボキシルエステル基；アリールアルコキシ基（ここで、前記アルコキシ部分は１〜６個の炭素原子を含有する）；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｚ４は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；ヒドロキシアルキル基（ここで、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有する）；アリールアルキル基（ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドもしくはアミノで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）；アリールアルカノン；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｚ５は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；任意の位置で（１）〜（２）のうち１以上で置換されたアリール基（ここで、（１）はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、（２）はＣ１−Ｃ６カルボニル、ヒドロキシカルボニル、エステル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドもしくはアミノ基である）；アリールアルキル（ここで、前記アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキルである）；１〜５置換のアリールアルキル；アリールヒドロカルビル；アリールカルボキシル；アリールエステル基；アリールアミノ基；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｘは、ハロゲン；スルホン酸基、硫酸基、硝酸基またはカルボキシレートである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのハルミン成分が式
【化６】
2017531689.tif 000057
の化合物からなる群から選択され、式中、３つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、この２つの６員環上の残りの部分はＺ１からなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化７】
2017531689.tif 000058
を有し、式中、２つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し、残りのフェニル環位は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され、かつ、Ｑ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項４〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
【化８】
2017531689.tif 000059
のものであり、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、＊はクルクミン成分の付加的部分を表し；
前記少なくとも１つのハルミン成分が式
【化９】
2017531689.tif 000060
のものであり、式中、３つの＊は、ハルミン成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；フェニル環上の残りの位置はＺ１からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、Ｘ−はハロゲン、スルホン酸基、硝酸基、またはカルボキシレート基であり；かつ
前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化１０】
2017531689.tif 000061
を有し、式中、２つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し、残りのフェニル環位は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され、かつ、Ｑ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基である、
請求項４〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
１００重量％とする３成分の総重量に対して、イソバニリン成分が、約２５〜８５重量％のレベルで存在し、ハルミン成分が約７〜５０重量％のレベルで存在し、かつ、クルクミン成分が約５〜４０重量％のレベルで存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分と少なくとも１つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分がクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン、カルダモニン、２’−ヒドロキシ−３，４，４’，５’−テトラメトキシカルコン、２，２’−ジヒドロキシ−４’，６’−ジメトキシカルコン、および（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オンからなる群から選択され、前記イソバニリン成分がイソバニリン、バニリン、オルトバニリン、イソバニリルアルコール、イソバニリン酸、５−ブロモバニリン、２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、および２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドからなる群から選択され、かつ、前記ハルミン成分がハルミン、ハルマリン、ハルマン、ハルマロール、ハルモール、および１，２，３，４−テトラヒドロハルマン−３−カルボン酸からなる群から選択される、治療用組成物。
【請求項２１】
前記クルクミン成分がクルクミンであり、前記ハルミン成分がハルミンであり、かつ、前記イソバニリン成分がイソバニリンである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１〜８および２０〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２４】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２５】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２６】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２７】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２８】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２９】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項３０】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３１】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項３２】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３３】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項３４】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１〜８および２０〜２１のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項３５】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項９に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３６】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１０に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３７】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１１に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３８】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１２に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３９】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４０】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１４に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４１】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１５に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４２】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１６に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４３】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１７に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４４】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１８に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４５】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１９に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４６】
癌の治療において使用するための、請求項１〜８および２０〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
癌の治療において使用するための、請求項９に記載の組成物。
【請求項４８】
癌の治療において使用するための、請求項１０に記載の組成物。
【請求項４９】
癌の治療において使用するための、請求項１１に記載の組成物。
【請求項５０】
癌の治療において使用するための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項５１】
癌の治療において使用するための、請求項１３に記載の組成物。
【請求項５２】
癌の治療において使用するための、請求項１４に記載の組成物。
【請求項５３】
癌の治療において使用するための、請求項１５に記載の組成物。
【請求項５４】
癌の治療において使用するための、請求項１６に記載の組成物。
【請求項５５】
癌の治療において使用するための、請求項１７に記載の組成物。
【請求項５６】
癌の治療において使用するための、請求項１８に記載の組成物。
【請求項５７】
癌の治療において使用するための、請求項１９に記載の組成物。
【請求項５８】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１〜８および２０〜２１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項５９】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項９に記載の組成物の使用。
【請求項６０】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１０に記載の組成物の使用。
【請求項６１】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１１に記載の組成物の使用。
【請求項６２】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１２に記載の組成物の使用。
【請求項６３】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１３に記載の組成物の使用。
【請求項６４】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１４に記載の組成物の使用。
【請求項６５】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１５に記載の組成物の使用。
【請求項６６】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１６に記載の組成物の使用。
【請求項６７】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１７に記載の組成物の使用。
【請求項６８】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１８に記載の組成物の使用。
【請求項６９】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１９に記載の組成物の使用。
【請求項７０】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのクルクミン成分および前記少なくとも１つのハルミン成分が少なくとも約７０％の純度である、治療用組成物。
【請求項７１】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのクルクミン成分と前記少なくとも１つのハルミン成分の重量比が約０．０１：１〜１０：１の範囲である、治療用組成物。
【請求項７２】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、１００重量％とするそれら２成分の総重量に対して、前記少なくとも１つのクルクミン成分の重量が約２０〜７５重量％であり、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分の重量が約２５〜８０重量％である、治療用組成物。
【請求項７３】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記組成物が治療相乗作用を示す、治療用組成物。
【請求項７４】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
【化１１】
2017531689.tif 000062
のものであり、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、＊はクルクミン成分の付加的部分を表し；かつ、
前記少なくとも１つのハルミン成分が式
【化１２】
2017531689.tif 000063
のものであり、式中、３つの＊は、ハルミン成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、フェニル環上の残りの位置はそれぞれ独立にＺ１であり、かつ、Ｘ−はハロゲン、スルホン酸基、硝酸基、またはカルボキシレート基であり、
前記少なくとも１つのクルクミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのクルクミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのクルクミン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来する、治療用組成物。
【請求項７５】
前記少なくとも１つのクルクミン成分において、前記Ｒ１〜Ｒ５基のうち１つがメトキシであり、前記Ｒ１〜Ｒ５基の他のものがヒドロキシルである、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
前記少なくとも１つのクルクミン成分と前記少なくとも１つのハルミン成分の重量比が約０．０１：１〜１０：１の範囲である、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７７】
１００重量％とするそれら２成分の総重量に対して、前記少なくとも１つのクルクミン成分の重量が、約２０〜７５重量％であり、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分の重量が約２５％〜８０重量％である、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７８】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのハルミン成分が前記少なくとも１つのクルクミン成分の量より多い量で存在する、治療用組成物。
【請求項７９】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのクルクミン成分と前記少なくとも１つのハルミン成分の比が約０．０１：１〜１０：１である、治療用組成物。
【請求項８０】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分が、リンカーにより連結された２つの置換または非置換アリール基を有する、治療用組成物。
【請求項８１】
前記リンカーが３〜７個の主鎖炭素原子を有する、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
前記組成物がクルクミンおよびハルミン成分から本質的になる、請求項７０〜８１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８３】
前記少なくとも１つのクルクミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのクルクミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのクルクミン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来する、請求項７１〜８１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８４】
前記少なくとも１つのクルクミン成分および前記少なくとも１つのハルミン成分がそれぞれ少なくとも約５０％の純度である、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
Ａｒ１−Ｌ−Ａｒ２、または
Ａｒ１−Ｌ−Ｒ１１
の化合物からなる群から選択され、式中、Ａｒ１は式
【化１３】
2017531689.tif 000064
のアリール基であり、Ａｒ２は式
【化１４】
2017531689.tif 000065
のアリール基であり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２のアリール環炭素の１以上は、Ｎ、Ｓ、Ｂ、またはＯから選択されるヘテロ原子で独立に置換されていてもよく、かつ、Ｒ１〜Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ６アルキル基；スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、アミンまたはボレートからなる群から選択され、かつ、
Ｌは、場合に応じてＡｒ１とＡｒ２とＲ１１基を連結する鎖を形成する３〜７個の主鎖炭素原子を含むリンカーであり、ここで、Ｌは、カルボニルまたはヒドロキシル基のうち少なくとも１つを含む、
請求項７０〜８１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８６】
Ａｒ１およびＡｒ２がフェニル基であり；
Ｒ１〜Ｒ１０がＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアミン、Ｃ１−Ｃ６アセトキシ、Ｃ１−Ｃ４カルボキシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートからなる群から独立に選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ６〜Ｒ１０のうち少なくとも１つがヒドロキシルであり；かつ
Ｌが少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、
請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
【化１５】
2017531689.tif 000066
のものであり、
式中、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、＊はその成分の付加的部分を表す、
請求項７０〜８１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８８】
前記ハルミン成分が式
【化１６】
2017531689.tif 000067
の化合物からなる群から選択され、本請求項に示される式の化合物において、式中、
Ｚ１は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはハロアルケニル；アリール基またはアリールアルキル基（ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、またはＣ１−Ｃ４ボロネートで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）；あるいは複素環式基であり；
Ｚ２は、水素；Ｃ１−Ｃ６カルボキシル、エステル、カルボキシレート、アシルアミノ、ハロゲン化アシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、アミドまたはアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；ヒドロキシルもしくはアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいアルキル基；カルバメート；アシルヒドラジン；または複素環式オキシカルボニル基（ここで、前記複素環式部分は、３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する）であり；
Ｚ３は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキル；スルホネート、スルホキシド、チオ、カルボキシレート、アミド、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ６カルボキシルエステル基；アリールアルコキシ基（ここで、前記アルコキシ部分は１〜６個の炭素原子を含有する）；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｚ４は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；ヒドロキシアルキル基（ここで、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有する）；アリールアルキル基（ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドもしくはアミノで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）；アリールアルカノン；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｚ５は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；任意の位置で（１）〜（２）のうち１以上で置換されたアリール基（ここで、（１）はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、（２）はＣ１−Ｃ６カルボニル、ヒドロキシカルボニル、エステル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはアミノ基である）；アリールアルキル（ここで、前記アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキルである）；１〜５置換のアリールアルキル；アリールヒドロカルビル；アリールカルボキシル；アリールエステル基；アリールアミノ基；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｘは、ハロゲン；スルホン酸基、硫酸基、硝酸基またはカルボキシレートである、
請求項７０〜８１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８９】
前記少なくとも１つのハルミン成分が式
【化１７】
2017531689.tif 000068
の化合物からなる群から選択され、式中、３つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、この２つの６員環上の残りの部分はＺ１からなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
【化１８】
2017531689.tif 000069
のものであり、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、＊はクルクミン成分の付加的部分を表し；かつ
前記少なくとも１つのハルミン成分は式
【化１９】
2017531689.tif 000070
のものであり、式中、３つの＊は、ハルミン成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、フェニル環上の残りの位置はＺ１からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、Ｘ−はハロゲン、スルホン酸基、硝酸基、またはカルボキシレート基である、請求項７０〜８１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９１】
前記組成物の成分が異なり、１００重量％とするそれら２成分の総重量に対して、前記少なくとも１つのクルクミン成分の重量が、約２０〜７５重量％であり、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分の重量が約２５〜８０重量％である、請求項７０〜８１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９２】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分がクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン、カルダモニン、２’−ヒドロキシ−３，４，４’，５’−テトラメトキシカルコン、２，２’−ジヒドロキシ−４’，６’−ジメトキシカルコン、および（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オンからなる群から選択され、かつ、前記ハルミン成分がハルミン、ハルマリン、ハルマン、ハルマロール、ハルモール、および１，２，３，４−テトラヒドロハルマン−３−カルボン酸からなる群から選択される、治療用組成物。
【請求項９３】
前記クルクミン成分がクルクミンであり、かつ、前記ハルミン成分がハルミンである、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項７０〜８１および９２〜９３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９５】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項８２に記載の組成物。
【請求項９６】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項８３に記載の組成物。
【請求項９７】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項８４に記載の組成物。
【請求項９８】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項８５に記載の組成物。
【請求項９９】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項８６に記載の組成物。
【請求項１００】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項８７に記載の組成物。
【請求項１０１】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項８８に記載の組成物。
【請求項１０２】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項８９に記載の組成物。
【請求項１０３】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１０４】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項９１に記載の組成物。
【請求項１０５】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項７０〜８１および９２〜９３のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０６】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項８２に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０７】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項８３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０８】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項８４に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０９】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項８５に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１０】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項８６に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１１】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項８７に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１２】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項８８に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１３】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項８９に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１４】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項９０に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１５】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項９１に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１６】
癌の治療において使用するための、請求項７０〜８１および９２〜９３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１７】
癌の治療において使用するための、請求項８２に記載の組成物。
【請求項１１８】
癌の治療において使用するための、請求項８３に記載の組成物。
【請求項１１９】
癌の治療において使用するための、請求項８４に記載の組成物。
【請求項１２０】
癌の治療において使用するための、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１２１】
癌の治療において使用するための、請求項８６に記載の組成物。
【請求項１２２】
癌の治療において使用するための、請求項８７に記載の組成物。
【請求項１２３】
癌の治療において使用するための、請求項８８に記載の組成物。
【請求項１２４】
癌の治療において使用するための、請求項８９に記載の組成物。
【請求項１２５】
癌の治療において使用するための、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１２６】
癌の治療において使用するための、請求項９１に記載の組成物。
【請求項１２７】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項７０〜８１および９２〜９３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１２８】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項８２に記載の組成物の使用。
【請求項１２９】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項８３に記載の組成物の使用。
【請求項１３０】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項８４に記載の組成物の使用。
【請求項１３１】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項８５に記載の組成物の使用。
【請求項１３２】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項８６に記載の組成物の使用。
【請求項１３３】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項８７に記載の組成物の使用。
【請求項１３４】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項８８に記載の組成物の使用。
【請求項１３５】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項８９に記載の組成物の使用。
【請求項１３６】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項９０に記載の組成物の使用。
【請求項１３７】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項９１に記載の組成物の使用。
【請求項１３８】
少なくとも１つのハルミン成分と少なくとも１つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化２０】
2017531689.tif 000071
の化合物からなる群から選択され、式中、Ｑ１〜Ｑ６のうち少なくとも１つがアルコキシ基である、治療用組成物。
【請求項１３９】
Ｑ１がアルデヒド、アルコール、アミン、カルボニル、カルボキシレート、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、エステル、イミダゾール、またはセミカルバゾン基であり；Ｑ２〜Ｑ６基が水素、ヒドロキシル、ハロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレート、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニル基から独立に選択される、請求項１３８に記載の組成物。
【請求項１４０】
Ｑ２〜Ｑ６基のうち少なくとも１つがアルコキシ基であり、他のものがヒドロキシル基である、請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４１】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、前記組成物は治療相乗作用を示す、治療用組成物。
【請求項１４２】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、前記少なくとも１つのイソバニリン成分と前記少なくとも１つのハルミン成分の重量比が約０．５：１〜１５：１の範囲である、治療用組成物。
【請求項１４３】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、前記少なくとも１つのイソバニリン成分がイソバニリンまたはバニリンであり、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分がハルミンである、治療用組成物。
【請求項１４４】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、１００重量％とする前記組成物中の２成分の総重量に対して、前記少なくとも１つのイソバニリン成分の重量が、約２５％〜９５重量％であり、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分の重量が約５％〜２５重量％である、治療用組成物。
【請求項１４５】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのハルミン成分が式
【化２１】
2017531689.tif 000072
のものであり、式中、３つの＊は、ハルミン成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、フェニル環上の残りの位置はＺ１からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、Ｘ−はハロゲン、スルホン酸基、硝酸基、またはカルボキシレート基であり；かつ、
前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化２２】
2017531689.tif 000073
を有し、式中、２つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し、残りのフェニル環位はＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され、かつ、Ｑ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
前記少なくとも１つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、
１００重量％とする前記組成物の２成分の総重量に対して、前記少なくとも１つのイソバニリン成分の重量が約７５％〜９５重量％であり、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分の重量が約５％〜２５重量％である、治療用組成物。
【請求項１４６】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも１つのハルミン成分が式
【化２３】
2017531689.tif 000074
のものであり、式中、３つの＊は、ハルミン成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、フェニル環上の残りの位置はＺ１からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、Ｘ−はハロゲン、スルホン酸基、硝酸基、またはカルボキシレート基であり；かつ、
前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化２４】
2017531689.tif 000075
を有し、式中、２つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し、残りのフェニル環位は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され、かつ、Ｑ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
前記少なくとも１つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、
前記少なくとも１つのイソバニリン成分と前記少なくとも１つのハルミン成分の重量比が約０．５：１〜１５：１の範囲である、治療用組成物。
【請求項１４７】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、
前記少なくとも１つのハルミン成分が式
【化２５】
2017531689.tif 000076
のものであり、式中、３つの＊は、ハルミン成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、フェニル環上の残りの位置はＺ１からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、Ｘ−はハロゲン、スルホン酸基、硝酸基、またはカルボキシレート基であり；かつ
前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化２６】
2017531689.tif 000077
を有し、式中、２つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し、残りのフェニル環位は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され、かつ、Ｑ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
前記少なくとも１つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも１つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約２５重量％のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも１つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、
前記少なくとも１つのイソバニリン成分がイソバニリンまたはバニリンであり、かつ、前記少なくとも１つのハルミン成分がハルミンである、治療用組成物。
【請求項１４８】
前記少なくとも１つのイソバニリン成分が前記少なくとも１つのハルミン成分および少なくとも１つのクルクミン成分の量より多い量で存在する、請求項１３８〜１４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４９】
ハルミンおよびイソバニリン成分から本質的になる、請求項１３８〜１４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５０】
ハルミンおよびイソバニリンから本質的になる、請求項１４９に記載の組成物。
【請求項１５１】
前記ハルミン成分が式
【化２７】
2017531689.tif 000078
の化合物からなる群から選択され、本請求項に示される式の化合物において、式中、
Ｚ１は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはハロアルケニル；アリール基またはアリールアルキル基（ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、またはＣ１−Ｃ４ボロネートで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）；あるいは複素環式基であり；
Ｚ２は、水素；Ｃ１−Ｃ６カルボキシル、エステル、カルボキシレート、アシルアミノ、ハロゲン化アシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、アミドまたはアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；ヒドロキシルもしくはアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいアルキル基；カルバメート；アシルヒドラジン；または複素環式オキシカルボニル基（ここで、前記複素環式部分は、３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する）であり；
Ｚ３は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキル；スルホネート、スルホキシド、チオ、カルボキシレート、アミド、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ６カルボキシルエステル基；アリールアルコキシ基（ここで、前記アルコキシ部分は１〜６個の炭素原子を含有する）；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｚ４は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；ヒドロキシアルキル基（ここで、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有する）；アリールアルキル基（ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドもしくはアミノで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）；アリールアルカノン；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｚ５は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；任意の位置で（１）〜（２）のうち１以上で置換されたアリール基（ここで、（１）はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、（２）はＣ１−Ｃ６カルボニル、ヒドロキシカルボニル、エステル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはアミノ基である）；アリールアルキル（ここで、前記アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキルである）；１〜５置換のアリールアルキル；アリールヒドロカルビル；アリールカルボキシル；アリールエステル基；アリールアミノ基；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｘは、ハロゲン；スルホン酸基、硫酸基、硝酸基またはカルボキシレートである、
請求項１３８〜１４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５２】
前記少なくとも１つのハルミン成分が式
【化２８】
2017531689.tif 000079
の化合物からなる群から選択され、式中、３つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、この２つの６員環上の残りの部分はＺ１からなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項１５１に記載の組成物。
【請求項１５３】
前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化２９】
2017531689.tif 000080
を有し、式中、２つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し、残りのフェニル環位は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され、かつ、Ｑ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１３８〜１４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５４】
少なくとも１つのハルミン成分と少なくとも１つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記イソバニリン成分がイソバニリン、バニリン、オルトバニリン、イソバニリルアルコール、イソバニリン酸、５−ブロモバニリン、２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、および２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドからなる群から選択され、かつ、前記ハルミン成分がハルミン、ハルマリン、ハルマン、ハルマロール、ハルモール、および１，２，３，４−テトラヒドロハルマン−３−カルボン酸からなる群から選択される、治療用組成物。
【請求項１５５】
前記イソバニリン成分がイソバニリンであり、かつ、前記ハルミン成分がハルミンである、請求項１５４に記載の組成物。
【請求項１５６】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１３８〜１４７および１５４〜１５５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５７】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１４８に記載の組成物。
【請求項１５８】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１４９に記載の組成物。
【請求項１５９】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１５０に記載の組成物。
【請求項１６０】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１５１に記載の組成物。
【請求項１６１】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１５２に記載の組成物。
【請求項１６２】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１５３に記載の組成物。
【請求項１６３】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１３８〜１４７および１５４〜１５５のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６４】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１４８に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６５】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１４９に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６６】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１５０に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６７】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１５１に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６８】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１５２に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６９】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１５３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７０】
癌の治療において使用するための、請求項１３８〜１４７および１５４〜１５５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７１】
癌の治療において使用するための、請求項１４８に記載の組成物。
【請求項１７２】
癌の治療において使用するための、請求項１４９に記載の組成物。
【請求項１７３】
癌の治療において使用するための、請求項１５０に記載の組成物。
【請求項１７４】
癌の治療において使用するための、請求項１５１に記載の組成物。
【請求項１７５】
癌の治療において使用するための、請求項１５２に記載の組成物。
【請求項１７６】
癌の治療において使用するための、請求項１５３に記載の組成物。
【請求項１７７】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１３８〜１４７および１５４〜１５５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１７８】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１４８に記載の組成物の使用。
【請求項１７９】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１４９に記載の組成物の使用。
【請求項１８０】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１５０に記載の組成物の使用。
【請求項１８１】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１５１に記載の組成物の使用。
【請求項１８２】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１５２に記載の組成物の使用。
【請求項１８３】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１５３に記載の組成物の使用。
【請求項１８４】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのクルクミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記イソバニリンと前記クルクミン成分の重量比が約０．５：１〜２５：１であり、１００重量％とするイソバニリン成分とクルクミン成分の総重量に対して、前記イソバニリン成分が約２５〜９５重量％のレベルで存在し、かつ、前記クルクミン成分が約５〜７５重量％のレベルで存在し、前記少なくとも１つのイソバニリン成分が重量ベースで前記組成物中の主成分であり、前記イソバニリン成分がフェニル基を１つのみ有し、前記クルクミン成分が、リンカーにより連結された２つの置換または非置換アリール基を有する、治療用組成物。
【請求項１８５】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのクルクミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、ただし、前記イソバニリン成分はアポシニンでない、治療用組成物。
【請求項１８６】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのクルクミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記イソバニリンと前記クルクミン成分の重量比が約０．５：１〜２５：１であり、１００重量％とするイソバニリン成分とクルクミン成分の総重量に対して、前記イソバニリン成分が約２５〜９５重量％のレベルで存在し、かつ、前記クルクミン成分が約５〜７５重量％のレベルで存在し、前記少なくとも１つのイソバニリン成分が重量ベースで前記組成物中の主成分であり、前記イソバニリン成分がいずれの縮合環構造も含まない、治療用組成物。
【請求項１８７】
前記クルクミン成分が、リンカーにより連結された２つの置換または非置換アリール基を有し、前記リンカーが３〜７個の主鎖炭素原子を有する、請求項１８６に記載の組成物。
【請求項１８８】
少なくとも１つのクルクミン成分と少なくとも１つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分がクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オン、カルダモニン、２’−ヒドロキシ−３，４，４’，５’−テトラメトキシカルコン、２，２’−ジヒドロキシ−４’，６’−ジメトキシカルコン、および（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オンからなる群から選択され、かつ、前記イソバニリン成分がイソバニリン、バニリン、オルトバニリン、イソバニリルアルコール、イソバニリン酸、５−ブロモバニリン、２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、および２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドからなる群から選択される、治療用組成物。
【請求項１８９】
前記クルクミン成分がクルクミンであり、かつ、前記イソバニリン成分がイソバニリンである、請求項１８８に記載の組成物。
【請求項１９０】
少なくとも１つのイソバニリン成分と少なくとも１つのクルクミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記イソバニリン成分が式
【化３０】
2017531689.tif 000081
のものであり、式中、Ｑ１〜Ｑ６のうち少なくとも１つがアルデヒド基である、治療用組成物。
【請求項１９１】
前記Ｑ１〜Ｑ６基のうち少なくとも１つがアルコキシ基である、請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９２】
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
Ａｒ１−Ｌ−Ａｒ２、または
Ａｒ１−Ｌ−Ｒ１１
の化合物からなる群から選択され、式中、Ａｒ１は式
【化３１】
2017531689.tif 000082
のアリール基であり、Ａｒ２は式
【化３２】
2017531689.tif 000083
のアリール基であり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２のアリール環炭素の１以上は、Ｎ、Ｓ、Ｂ、またはＯから選択されるヘテロ原子で独立に置換されていてもよく、かつ、Ｒ１〜Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ６アルキル基；スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、アミンまたはボレートからなる群から選択され、かつ、
Ｌは、場合に応じてＡｒ１とＡｒ２とＲ１１基を連結する鎖を形成する３〜７個の主鎖炭素原子を含むリンカーであり、ここで、Ｌは、カルボニルまたはヒドロキシル基のうち少なくとも１つを含む、
請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９３】
Ａｒ１およびＡｒ２がフェニル基であり；
Ｒ１〜Ｒ１０がＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアミン、Ｃ１−Ｃ６アセトキシ、Ｃ１−Ｃ４カルボキシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートからなる群から独立に選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ６〜Ｒ１０のうち少なくとも１つがヒドロキシルであり；かつ
Ｌが少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、
請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９４】
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
【化３３】
2017531689.tif 000084
のものであり、
式中、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、＊はその成分の付加的部分を表す、
請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９５】
前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化３４】
2017531689.tif 000085
を有し、式中、２つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し、残りのフェニル環位は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され、かつ、Ｑ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９６】
前記少なくとも１つのクルクミン成分が式
【化３５】
2017531689.tif 000086
のものであり、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、＊はクルクミン成分の付加的部分を表し；かつ
前記少なくとも１つのイソバニリン成分が式
【化３６】
2017531689.tif 000087
を有し、式中、２つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し、残りのフェニル環位は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され、かつ、Ｑ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基である、
請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９７】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９８】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１９２に記載の組成物。
【請求項１９９】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１９３に記載の組成物。
【請求項２００】
癌患者に投与するための抗癌組成物である、請求項１９４に記載の組成物。
【請求項２０１】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０２】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１９２に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０３】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１９３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０４】
癌に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１９４に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０５】
癌の治療において使用するための、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０６】
癌の治療において使用するための、請求項１９２に記載の組成物。
【請求項２０７】
癌の治療において使用するための、請求項１９３に記載の組成物。
【請求項２０８】
癌の治療において使用するための、請求項１９４に記載の組成物。
【請求項２０９】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２１０】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１９２に記載の組成物の使用。
【請求項２１１】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１９３に記載の組成物の使用。
【請求項２１２】
抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、請求項１９４に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、３つの仮出願、すなわち、２０１４年１０月２１日に出願されたＳＮ６２／０６６，６８６、２０１５年５月１３日に出願されたＳＮ６２／１６１，０９０、および２０１５年６月２４日に出願されたＳＮ６２／１８４，０５１、ならびに２０１５年５月２６日に出願された非仮出願ＳＮ１４／７２１０１１の利益を主張するものである。上記仮出願および非仮出願はそれぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ヒトの治療のため、特に、ヒト癌の治療のための併用化学療法薬、および癌または他の疾病に罹患しているヒトの治療のための対応する方法に関する。本発明はさらに、ヒト患者に投与するための投与形およびレジメン、ならびに治療結果に改善をもたらすための、このような投与形の処方および投与方法を提供する。より詳しくは、本発明は、１以上のクルクミン成分、ハルミン成分、およびイソバニリン成分、ならびにその部分的組合せを含有する特定の化学療法投与形（例えば、液体混合物、カプセル剤、丸剤、または錠剤）の投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、身体のいずれの部分も侵し得る大きな疾患群に対する一般用語である。使用される他の用語として、悪性腫瘍および新生物がある。癌の１つの決定的な特徴は、それらの通常の境界を越えて増殖し、その後、身体の隣接部分に浸潤し、他の器官へ拡散し得る異常な細胞の急速な創出である。このプロセスは転移と呼ばれる。転移は、癌からの主要な死因である。
【０００４】
正常細胞から腫瘍細胞への形質転換は多段階プロセス、一般に、前癌病変から悪性腫瘍への進行である。これらの変化はヒトの遺伝因子と、
・紫外線および電磁放射線などの物理的発癌物質
・アスベスト、煙草の煙の成分、アフラトキシン（食品汚染）およびヒ素（飲用水汚染）などの発癌性化学物質
・ある種のウイルス、細菌または寄生虫からの感染などの生物学的発癌物質
を含む３つのカテゴリーの外的因子との間の相互作用の結果である。
【０００５】
ある種の癌に関連する感染のいくつかの例：
・ウイルス：Ｂ型肝炎と肝臓癌、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）と子宮頸癌、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）とカポジ肉腫。
・細菌：ヘリコバクター(Helicobacter pylori)と胃癌。
・寄生虫：住血吸虫症と膀胱癌。
【０００６】
加齢は、癌の発生のもう１つの基本因子である。癌の罹患率は、最も高い可能性として、年齢とともに増大する特定の癌のリスクのために年齢とともに劇的に上昇する。この全体的なリスクの蓄積は、ヒトが年を取るにつれて細胞修復機構の効果が低くなるという傾向と結びついている。
【０００７】
喫煙、飲酒、低い果物および野菜摂取、およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および数種のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）からの慢性感染は、低および中所得国における癌の主要なリスク因子である。ＨＰＶにより引き起こされる子宮頸癌は、低所得国の女性の癌による主要な死因である。高所得国では、喫煙、飲酒、および体重超過または肥満が癌の主要なリスク因子である。
【０００８】
最も一般的な癌の治療法は、手術、化学療法、および放射線治療である。これらの技術は総て、副作用および患者の不快という点で著しい欠点を有する。例えば、化学療法は、白血球数（好中球減少症）、赤血球数（貧血）、および血小板数（血小板減少症）の著しい低下をもたらすことがある。この結果、疼痛、下痢、便秘、口腔びらん、毛髪喪失、悪心、および嘔吐が生じ得る。
【０００９】
生物学的療法（免疫療法、バイオセラピー、または生物反応修飾物質療法と呼ばれることもある）は、癌治療系列に比較的新しく加えられたものである。生物学的療法は、癌と闘うため、またはいくつかの癌治療により引き起こされ得る副作用を弱めるために身体の免疫系を直接的または間接的に用いる。
【００１０】
多剤処置を含む化学療法の際には有害な薬物イベントが多く、実際に、米国では、薬物−薬物相互作用に関連する毒性が入院の主因の１つである。Obach, R.S. “Drug-Drug Interactions: An Important Negative Attribute in Drugs.”  Drugs Today 39.5 (2003): 308-338。実際のところ、任意の１か月間に、米国で調査を行った総ての成人の５分の１が有害な薬物応答を報告した。Hakkarainen, K.M. et al.  “Prevalence and Perceived Preventability of Self-Reported Adverse Drug Events - A Population-Based Survey of 7,099 Adults.” PLoS One 8.9 (2013): e73166。５７〜８５歳の成人の大規模試験では、２９％が５種類を越える処方薬を服用しており、５％近くに顕著な有害薬物−薬物相互作用のリスクがあったことが判明した。腫瘍学の分野では、４００名を越える癌患者の再検証で、７７％が有害薬物相互作用の可能性が中等度に重大であると見なされ、９％が重大な有害薬物相互作用を有していたことが決定付けられた。Ghalib, M.S. et al. “Alterations of Chemotherapeutic Pharmocokinetic Profiles by Drug-Drug Interactions.”  Expert Opin. Drug Metabl. Toxicol 5.2 (2009): 109-130。
【００１１】
このような相互作用は世界的な健康問題であり、ＷＨＯは、負の薬物相互作用が世界中の罹患率および死亡率の主因であり、米国での全入院の最大７％が負の薬物相互作用によるものであったとしている。単一の病院での最近の調査は、入院患者の８３％が有害反応を生じる可能性のある薬物組合せを処方されていたことを示している。Patel, P.S. et al.  “A Study of Potential Adverse Drug-Drug Interactions Among Prescribed Drugs in a Medicine Outpatient Department of a Tertiary Care Teaching Hospital.”  J. Basic Clin. Pharm. 5.2 (2014): 44-48。
【００１２】
有名な負の薬物相互作用の例としては、シンバスタチンをアミオダロンとともに服用した場合の重篤な筋肉疾患である横紋筋融解症の発生を含む。結果として、ＦＤＡは、薬物ラベルにこの相互作用についての警告を導入した。高血圧に対して服用されるカルシウムチャネル遮断薬ミベフラジルは、心臓の電気活性に対して働く薬物との有害な相互作用のために市場から回収された。
【００１３】
米国特許第８，０３９，０２５号は、アルム・パレスチヌム・ボイス(Arum palaestinum Boiss)の抽出物の形態の癌治療薬に各量のβ−シトステロール、イソバニリン、およびリノール酸を添加したものを記載しており、この特許は引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【００１４】
癌およびその副作用を食い止めるための世界中の多大な研究および努力にもかかわらず、この疾患はその多くの症状発現において多大な問題となり続けている。従って、治癒効果および／または癌症状を改善し、患者の生活様式を向上させる能力を有するいずれの癌治療も極めて重大かつ重要である。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、ヒトの治療のために、特に、ヒト癌の治療において、有害な副作用が最小のまたは不在で、多様な異なる癌に対して有用な、化合物の新規な組合せによる改善された化学療法薬を提供する。一般的に言えば、本発明の化学療法薬は、クルクミン成分、ハルミン成分、およびイソバニリン成分のうち少なくとも２つの各量を含んでなる。好ましい化学療法薬としてこれら３つの成分の総てが含まれるが、その部分的組合せ、すなわち、クルクミン成分とおよびハルミン成分、クルクミン成分とイソバニリン成分、およびハルミン成分とイソバニリン成分を含んでなる治療薬も有用である。特に好ましい実施形態では、組成物の有効成分（すなわち、有意な治療効果を有するもの）は、３成分組成物の場合には、クルクミン、ハルミン、およびイソバニリン成分から本質的になり、２成分組成物の場合には、前記３つの成分のうち２つから本質的になる。好ましくは、少なくとも１つのクルクミン成分はクルクミンを含んでなり、少なくとも１つのハルミン成分はハルミンを含んでなり、少なくとも１つのイソバニリン成分はイソバニリンまたはバニリンを含んでなる。
【００１６】
本発明はまた、適当な量のその抗癌組成物の投与による癌治療のための新規な方法を提供する。ゆえに、本組成物は特に癌の治療における使用のために設計され、本組成物は抗癌治療適用の薬剤の製造のために使用することができる。加えて、本発明は、薬学上許容可能な担体を用いてそれ自体公知の方法により調製される、治療上有効な量の新規組成物を投与することを含んでなる癌の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１７】
クルクミン（ＣＡＳ  ＃４５８−３７−７）は、ジアリールヘプタノイドであり、分子式Ｃ２１Ｈ２０Ｏ６を有する。クルクミンは、クルクミン、デメトキシクルクミン、およびビス−デメトキシクルクミンを含有するクルクミノイド植物抽出物の一部として存在する。１つの市販の効果的なクルクミノイドは、ＨＰＬＣ分析で判定した場合に６５重量％を越えるクルクミンを含有する「ウコン(Curcuma Longa)（ターメリック）由来クルクミン」として販売されている。
【００１８】
ハルミン（ＣＡＳ  ＃４４２−５１−３）は、β−カルボリン系の化合物に属すメトキシメチルピリドインドールであり、分子式Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏを有する。ハルミンは、中東および南米に自生するいくつかの異なる植物に見られる。
【００１９】
イソバニリン（ＣＡＳ  ＃６２１−５９−０）は、フェノール系アルデヒドバニリン異性体であり、分子式Ｃ８Ｈ８Ｏ３を有する。
【００２０】
「化学療法薬」または「化学療法薬剤」は、本明細書で使用する場合、本明細書にヒト病態、特に、ヒト癌の治療において有用として記載されている化学化合物の組合せを意味する。化学療法薬は、癌組織および／または細胞に対して細胞増殖抑制的、選択的に毒性または破壊的であり得るだけでなく、癌治療に使用される無差別的細胞傷害化合物も含む。
【００２１】
本発明の組合せ治療薬は、広域のヒト癌の治療に、また、男性におけるＰＳＡ数の上昇などの他の病態にも有効であることが判明している。本発明の薬剤による広範囲の有用性はそれ自体、極めて希有である。しかしながら、この特徴は、これらの薬剤により誘発される副作用が存在しないまたは最小であることと相まって、当技術分野の驚くべき発展といえる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ＧＺ１７−６．０２の投与量対細胞数のグラフであって、実施例１に記載されるように、２種類の異なるヒト頭頸部癌細胞の死滅の誘導におけるその効果を示すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、ＧＺ１７−６．０２の投与量対細胞数のグラフであって、実施例２に記載されるように、小児白血病細胞の死滅の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の効果を示すグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＧＺ１７−６．０２の投与量対細胞数のグラフであって、実施例２に記載されるように、小児骨肉腫細胞の死滅の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の作用を示すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、ＧＺ１７−６．０２の投与量対細胞数のグラフであって、実施例３に記載されるように、リンパ腫細胞の死滅の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の効果を示すグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＧＺ１７−６．０２の投与量対細胞数のグラフであって、実施例３に記載されるように、肺癌細胞の死滅の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の効果を示すグラフである。
【図４Ａ】図４Ａは、ＧＺ１７−６．０２の投与量対細胞数のグラフであって、実施例４に記載されるように、卵巣癌細胞の死滅の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の効果を示すグラフである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＧＺ１７−６．０２の投与量対細胞数のグラフであって、実施例４に記載されるように、前立腺癌細胞の死滅の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の効果を示すグラフである。
【図５Ａ】図５Ａは、ＧＺ１７−６．０２の投与量対細胞数のグラフであって、実施例５に記載されるように、乳癌細胞の死滅の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の効果を示すグラフである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＧＺ１７−６．０２の投与量対細胞数のグラフであって、実施例５に記載されるように、膵臓癌細胞の死滅の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の効果を示すグラフである。
【図６】図６は、ＧＺ１７−６．０２の用量対細胞数のグラフであって、実施例６に記載されるように、非癌性線維芽細胞と比較した前立腺癌および卵巣癌細胞の細胞死の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の相対的効果を示すグラフである。
【図７Ａ】図７Ａは、実施例７に記載されるように、頭頸部癌細胞の遊走阻害におけるＧＺ１７−６．０２の作用を示すグラフである。
【図７Ｂ】図７Ｂは、実施例７に記載されるように、頭頸部癌細胞の浸潤阻害におけるＧＺ１７−６．０２の作用を示すグラフである。
【図８】図８は、実施例８に記載されるように、正規化細胞数対漸増用量のドキソルビシン単独および２つの異なるＧＺ１７−６．０２濃度との添加のグラフである。
【図９Ａ】図９Ａは、実施例９に記載されるように、対照試験におけるアポトーシスのカウントを示すグラフであって、約１９．８％のアポトーシス細胞死を示すグラフである。
【図９Ｂ】図９Ｂは、実施例９に記載されるように、図９Ａの対照試験と同じ試験であるが、ＧＺ１７−６．０２を含む試験におけるアポトーシスのカウントを示すグラフであって、約４８．２％のアポトーシス細胞死を示すグラフである。
【図１０Ａ】図１０Ａは、実施例１０に記載されるように、肺癌細胞において、カスパーゼ３および７の濃度はＧＺ１７−６．０２に対応して増加するが、カスパーゼ９レベルはＧＺ１７−６．０２に対応する変化がないことを示すグラフである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、実施例１０に記載されるように、肺癌細胞において、カスパーゼ６の濃度はＧＺ１７−６．０２に対応して増加することを示すグラフである。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、実施例１０に記載されるように、肺癌細胞においてＡＴＰレベルは、ミトコンドリア毒性のマーカーとしてＧＺ１７−６．０２によって増加しないことを示すグラフである。
【図１１Ａ】図１１Ａは、実施例１１に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用による卵巣癌細胞死の機構を示すグラフである。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、実施例１１に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用による卵巣癌細胞死の機構を示すグラフである。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、実施例１１に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用による卵巣癌細胞死の機構を示すグラフである。
【図１１Ｄ】図１１Ｄは、実施例１１に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用による卵巣癌細胞死の機構を示すグラフである。
【図１１Ｅ】図１１Ｅは、実施例１１に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用による卵巣癌細胞死の機構を示すグラフである。
【図１２Ａ】図１２Ａは、実施例１２に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用による骨肉腫細胞死の機構を示すグラフである。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、実施例１２に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用による骨肉腫細胞死の機構を示すグラフである。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、実施例１２に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用による骨肉腫細胞死の機構を示すグラフである。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、実施例１２に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用による骨肉腫細胞死の機構を示すグラフである。
【図１３】図１３は、実施例１３に記載されるように、ＧＺ１７−６．０２適用によるヒト頭頸部癌細胞死の機構を示すグラフである。
【図１４Ａ】図１４Ａは、実施例１４に記載される細胞増殖に関与することが知られているタンパク質の相対量を測定する定量ドットブロックであって、タンパク質は上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ１／２）、ＡＭＰ活性化キナーゼの触媒ユニット（ＡＭＰＫα２）、β−カテニンおよびＣｈｋ−２である。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、実施例１４に記載されるように、図１４Ａの記載と類似した定量ドットブロックであるがＧＺ１７−６．０２適用による試験タンパク質量を示す。
【図１５Ａ】図１５Ａは、実施例１５に記載されるように、２名の無関係の科学者の結果を表すグラフであって、各科学者は同一の試験（卵巣癌細胞においてＧＺ１７−６．０２により誘導される細胞死試験）を実施した。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、実施例４に記載されるように、２名の無関係の科学者の結果を表すグラフであって、各科学者は同一の試験（肺癌細胞においてＧＺ１７−６．０２により誘導される細胞死試験）を実施した。
【図１６Ａ】図１６Ａは、実施例１６で説明されるように、癌体積対マウスへの癌細胞の接種後日数の比較グラフであって、対照接種（エタノールビヒクル）およびビヒクルとＧＺ１７−６．０２を含む試験接種との間での比較により、試験マウスでは劇的に癌細胞体積が減少することを示すグラフである。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、実施例１６で説明されるように、反対側の癌体積対マウスへの癌細胞の接種後日数の比較グラフであって、ＧＺ１７−６．０２使用の全身性作用を示すグラフである。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、実施例１６に示されるように、時間経過における腫瘍体積を測定するための、部分腫瘍体積対治療後日数を示すグラフであって、第１群のマウスはヒト頭頚部癌細胞が移植ビヒクルを用いて移植され、対照群のマウスはビヒクルのみを移植された。
【図１７Ａ】図１７Ａは、実施例４に記載されるように、卵巣癌細胞において試験した、細胞数対ＧＺ１７−６．０２用量（白丸）対各ＧＺ１７−６．０２成分の重量で１／３を含む組合せ物（黒丸）のグラフである。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、実施例３に記載されるように、肺癌細胞において試験した、細胞数対ＧＺ１７−６．０２用量（白丸）対各ＧＺ１７−６．０２成分の重量で１／３を含む組合せ物（黒丸）を示すグラフである。
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、実施例４に記載されるように、前立腺癌細胞において試験した、細胞数対ＧＺ１７−６．０２用量（白丸）対各ＧＺ１７−６．０２成分の重量で１／３を含む組合せ物（黒丸）を示すグラフである。
【図１８Ａ】図１８Ａは、卵巣癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、イソバニリン単独および２成分製剤（それぞれイソバニリンとクルクミン、およびイソバニリンとハルミンを含み、イソバニリン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、肺癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、イソバニリン単独および２成分製剤（それぞれイソバニリンとクルクミン、およびイソバニリンとハルミンを含み、イソバニリン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、前立腺癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、イソバニリン単独および２成分製剤（それぞれイソバニリンとクルクミン、およびイソバニリンとハルミンを含み、イソバニリン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図１８Ｄ】図１８Ｄは、リンパ腫癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、イソバニリン単独および２成分製剤（それぞれイソバニリンとクルクミン、およびイソバニリンとハルミンを含み、イソバニリン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図１９Ａ】図１９Ａは、卵巣癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、クルクミン単独および２成分製剤（それぞれクルクミンとイソバニリン、およびクルクミンとハルミンを含み、クルクミン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、肺癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、クルクミン単独および２成分製剤（それぞれクルクミンとイソバニリン、およびクルクミンとハルミンを含み、クルクミン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、前立腺癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、クルクミン単独および２成分製剤（それぞれクルクミンとイソバニリン、およびクルクミンとハルミンを含み、クルクミン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図１９Ｄ】図１９Ｄは、リンパ腫癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、クルクミン単独および２成分製剤（それぞれクルクミンとイソバニリン、およびクルクミンとハルミンを含み、クルクミン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図２０Ａ】図２０Ａは、卵巣癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、ハルミン単独および２成分製剤（それぞれハルミンとイソバニリン、およびハルミンとクルクミンを含み、ハルミン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、肺癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、ハルミン単独および２成分製剤（それぞれハルミンとイソバニリン、およびハルミンとクルクミンを含み、ハルミン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図２０Ｃ】図２０Ｃは、前立腺癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、ハルミン単独および２成分製剤（それぞれハルミンとイソバニリン、およびハルミンとクルクミンを含み、ハルミン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図２０Ｄ】図２０Ｄは、リンパ腫癌細胞死（パーセント）対ＧＺ１７−６．０２の異なる成分の組み合わせのグラフであって、ハルミン単独および２成分製剤（それぞれハルミンとイソバニリン、およびハルミンとクルクミンを含み、ハルミン濃度は一定である）を用いた結果を示すグラフである。
【図２１Ａ】図２１Ａは、１２μｇ／ｍＬ用量比のＧＺ１７−６．０２を用いた、またＧＺ１７−６．０２の３成分をそれぞれＧＺ１７−６．０２に存在する濃度で個別に用いた、リンパ腫癌細胞致死率のグラフであって、さらに３成分の理論的相加作用対ＧＺ１７−６．０２を示すグラフである。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、２４μｇ／ｍＬ用量比のＧＺ１７−６．０２を用いた、またＧＺ１７−６．０２の３成分をそれぞれＧＺ１７−６．０２に存在する濃度で個別に用いた、リンパ腫癌細胞致死率のグラフであって、さらに３成分の理論的相加作用対ＧＺ１７−６．０２を示すグラフである。
【図２１Ｃ】図２１Ｃは、４８μｇ／ｍＬ用量比のＧＺ１７−６．０２を用いた、またＧＺ１７−６．０２の３成分をそれぞれＧＺ１７−６．０２に存在する濃度で個別に用いた、リンパ腫癌細胞致死率のグラフであって、さらに３成分の理論的相加作用対ＧＺ１７−６．０２を示すグラフである。
【図２１Ｄ】図２１Ｄは、９６μｇ／ｍＬ用量比のＧＺ１７−６．０２を用いた、またＧＺ１７−６．０２の３成分をそれぞれＧＺ１７−６．０２に存在する濃度で個別に用いた、リンパ腫癌細胞致死率のグラフであって、さらに３成分の理論的相加作用対ＧＺ１７−６．０２を示すグラフである。
【図２２Ａ】図２２Ａは、１２μｇ／ｍＬ用量比のＧＺ１７−６．０２を用いた、またＧＺ１７−６．０２の３成分をそれぞれＧＺ１７−６．０２に存在する濃度で個別に用いた、卵巣癌細胞致死率のグラフであって、さらに３成分の理論的相加作用対ＧＺ１７−６．０２を示すグラフである。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、２４μｇ／ｍＬ用量比のＧＺ１７−６．０２を用いた、またＧＺ１７−６．０２の３成分をそれぞれＧＺ１７−６．０２に存在する濃度で個別に用いた、卵巣癌細胞致死率のグラフであって、さらに３成分の理論的相加作用対ＧＺ１７−６．０２を示すグラフである。
【図２２Ｃ】図２２Ｃは、２４μｇ／ｍＬ用量比のＧＺ１７−６．０２を用いた、またＧＺ１７−６．０２の３成分をそれぞれＧＺ１７−６．０２に存在する濃度で個別に用いた、乳癌細胞致死率のグラフであって、さらに３成分の理論的相加作用対ＧＺ１７−６．０２を示すグラフである。
【図２３Ａ】図２３Ａは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量のバニリン単独のグラフである。
【図２３Ｂ】図２３Ｂは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量のイソバニリン酸単独のグラフである。
【図２３Ｃ】図２３Ｃは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量のＯ−バニリン単独のグラフである。
【図２３Ｄ】図２３Ｄは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量のイソバニリルアルコール単独のグラフである。
【００２３】
【図２３Ｅ】図２３Ｅは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量のバニリン単独のグラフである。
【図２３Ｆ】図２３Ｆは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量のイソバニリン酸単独のグラフである。
【図２３Ｇ】図２３Ｇは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量のＯ−バニリン単独のグラフである。
【図２３Ｈ】図２３Ｈは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量のイソバニリルアルコール単独のグラフである。
【図２３Ｉ】図２３Ｉは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量のバニリン単独のグラフである。
【図２３Ｊ】図２３Ｊは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量のイソバニリン酸単独のグラフである。
【図２３Ｋ】図２３Ｋは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量のＯ−バニリン単独のグラフである。
【図２３Ｌ】図２３Ｌは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量のイソバニリルアルコール単独のグラフである。
【図２４Ａ】図２４Ａは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量のハルマリン単独のグラフである。
【図２４Ｂ】図２４Ｂは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量のテトラヒドロ−ハルミン単独のグラフである。
【図２４Ｃ】図２４Ｃは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量の塩酸ハルモール単独のグラフである。
【図２４Ｄ】図２４Ｄは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量の塩酸ハルマロール二水和物単独のグラフである。
【図２４Ｅ】図２４Ｅは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量のハルマン単独のグラフである。
【図２４Ｆ】図２４Ｆは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量のハルマリン単独のグラフである。
【図２４Ｇ】図２４Ｇは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量のテトラヒドロ−ハルミン単独のグラフである。
【図２４Ｈ】図２４Ｈは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量の塩酸ハルモール単独のグラフである。
【図２４Ｉ】図２４Ｉは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量の塩酸ハルマロール二水和物単独のグラフである。
【図２４Ｊ】図２４Ｊは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量のハルマン単独のグラフである。
【図２４Ｋ】図２４Ｋは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量のハルマリン単独のグラフである。
【図２４Ｌ】図２４Ｌは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量のテトラヒドロ−ハルミン単独のグラフである。
【図２４Ｍ】図２４Ｍは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量の塩酸ハルモール単独のグラフである。
【図２４Ｎ】図２４Ｎは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量の塩酸ハルマロール二水和物単独のグラフである。
【図２４Ｏ】図２４Ｏは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量のハルマン単独のグラフである。
【図２５Ａ】図２５Ａは、実施例１に記載されるように、肺癌細胞数対漸増用量のビスデメトキシクルクミン単独のグラフである。
【図２５Ｂ】図２５Ｂは、実施例１に記載されるように、卵巣癌細胞数対漸増用量のビスデメトキシクルクミン単独のグラフである。
【図２５Ｃ】図２５Ｃは、実施例１に記載されるように、前立腺癌細胞数対漸増用量のビスデメトキシクルクミン単独のグラフである。
【図２６】図２６は、卵巣癌細胞数対ＧＺ１７−６．０２用量のグラフであって、２か月にわたって種々の温度で保存した製剤が長期間の安定性を有することを確認したグラフである。
【図２７】図２７は、卵巣癌細胞数対ＧＺ１７−６．０２用量のグラフであって、一連の連続凍結／解凍サイクルに供されたＧＺ１７−６．０２製剤が優れた凍結／解凍安定性を有することを確認したグラフである。
【図２８Ａ】図２８Ａは、実施例２８に記載されるように、細胞数対ＧＺ１７−８．０３用量のグラフであって、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、線維芽細胞の２つの異なるタイプの死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２８Ｂ】図２８Ｂは、実施例２８に記載されるように、細胞数対ＧＺ１７−８．０４用量のグラフであって、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、線維芽細胞の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２８Ｃ】図２８Ｃは、実施例２８に記載されるように、細胞数対ＧＺ１７−８．０５用量のグラフであって、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、線維芽細胞の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２８Ｄ】図２８Ｄは、実施例２８に記載されるように、細胞数対ＧＺ１７−８．０６用量のグラフであって、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、線維芽細胞の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２８Ｅ】図２８Ｅは、実施例２８に記載されるように、細胞数対ＧＺ１７−８．０７用量のグラフであって、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、線維芽細胞の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２８Ｆ】図２８Ｆは、実施例２８に記載されるように、細胞数対ＧＺ１７−８．０８用量のグラフであって、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、線維芽細胞の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２８Ｇ】図２８Ｇは、実施例２８に記載されるように、細胞数対ＧＺ１７−８．０９用量のグラフであって、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、線維芽細胞の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２８Ｈ】図２８Ｈは、実施例２８に記載されるように、細胞数対ＧＺ１７−８．１０用量のグラフであって、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、線維芽細胞の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２９Ａ】図２９Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．１１用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２９Ｂ】図２９Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．１１用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２９Ｃ】図２９Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．１１用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２９Ｄ】図２９Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．１１用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２９Ｅ】図２９Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．１１用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２９Ｆ】図２９Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．１１用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図２９Ｇ】図２９Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．１１用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３０Ａ】図３０Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．１２用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３０Ｂ】図３０Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．１２用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３０Ｃ】図３０Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．１２用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３０Ｄ】図３０Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．１２用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３０Ｅ】図３０Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．１２用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３０Ｆ】図３０Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．１２用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３０Ｇ】図３０Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．１２用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３１Ａ】図３１Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．１３用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３１Ｂ】図３１Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．１３用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３１Ｃ】図３１Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．１３用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３１Ｄ】図３１Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．１３用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３１Ｅ】図３１Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．１３用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３１Ｆ】図３１Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．１３用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３１Ｇ】図３１Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．１３用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【００２４】
【図３２Ａ】図３２Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．１４用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３２Ｂ】図３２Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．１４用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３２Ｃ】図３２Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．１４用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３２Ｄ】図３２Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．１４用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３２Ｅ】図３２Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．１４用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３２Ｆ】図３２Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．１４用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３２Ｇ】図３２Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．１４用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３３Ａ】図３３Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．１５用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３３Ｂ】図３３Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．１５用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３３Ｃ】図３３Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．１５用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３３Ｄ】図３３Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．１５用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３３Ｅ】図３３Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．１５用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３３Ｆ】図３３Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．１５用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３３Ｇ】図３３Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．１５用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３４Ａ】図３４Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．１６用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３４Ｂ】図３４Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．１６用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３４Ｃ】図３４Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．１６用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３４Ｄ】図３４Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．１６用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３４Ｅ】図３４Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．１６用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３４Ｆ】図３４Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．１６用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３４Ｇ】図３４Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．１６用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３５Ａ】図３５Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．１７用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３５Ｂ】図３５Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．１７用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３５Ｃ】図３５Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．１７用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３５Ｄ】図３５Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．１７用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３５Ｅ】図３５Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．１７用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３５Ｆ】図３５Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．１７用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３５Ｇ】図３５Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．１７用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３６Ａ】図３６Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．１８用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３６Ｂ】図３６Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．１８用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３６Ｃ】図３６Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．１８用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３６Ｄ】図３６Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．１８用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３６Ｅ】図３６Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．１８用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３６Ｆ】図３６Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．１８用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３６Ｇ】図３６Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．１８用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３７Ａ】図３７Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．１９用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３７Ｂ】図３７Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．１９用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３７Ｃ】図３７Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．１９用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３７Ｄ】図３７Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．１９用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３７Ｅ】図３７Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．１９用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３７Ｆ】図３７Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．１９用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３７Ｇ】図３７Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．１９用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３８Ａ】図３８Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２０用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３８Ｂ】図３８Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２０用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３８Ｃ】図３８Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２０用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３８Ｄ】図３８Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２０用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３８Ｅ】図３８Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２０用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３８Ｆ】図３８Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２０用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３８Ｇ】図３８Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２０用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３９Ａ】図３９Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２１用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３９Ｂ】図３９Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２１用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３９Ｃ】図３９Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２１用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３９Ｄ】図３９Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２１用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３９Ｅ】図３９Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２１用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３９Ｆ】図３９Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２１用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図３９Ｇ】図３９Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２１用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【００２５】
【図４０Ａ】図４０Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２２用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４０Ｂ】図４０Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２２用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４０Ｃ】図４０Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２２用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４０Ｄ】図４０Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２２用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４０Ｅ】図４０Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２２用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４０Ｆ】図４０Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２２用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４０Ｇ】図４０Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２２用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４１Ａ】図４１Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２３用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４１Ｂ】図４１Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２３用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４１Ｃ】図４１Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２３用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４１Ｄ】図４１Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２３用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４１Ｅ】図４１Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２３用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４１Ｆ】図４１Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２３用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４１Ｇ】図４１Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２３用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４２Ａ】図４２Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２４用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４２Ｂ】図４２Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２４用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４２Ｃ】図４２Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２４用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４２Ｄ】図４２Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２４用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４２Ｅ】図４２Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２４用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４２Ｆ】図４２Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２４用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４２Ｇ】図４２Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２４用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４３Ａ】図４３Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２５用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４３Ｂ】図４３Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２５用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４３Ｃ】図４３Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２５用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４３Ｄ】図４３Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２５用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４３Ｅ】図４３Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２５用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４３Ｆ】図４３Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２５用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４３Ｇ】図４３Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２５用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４４Ａ】図４４Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２６用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４４Ｂ】図４４Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２６用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４４Ｃ】図４４Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２６用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４４Ｄ】図４４Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２６用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４４Ｅ】図４４Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２６用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４４Ｆ】図４４Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２６用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４４Ｇ】図４４Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２６用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４５Ａ】図４５Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２７用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４５Ｂ】図４５Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２７用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４５Ｃ】図４５Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２７用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４５Ｄ】図４５Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２７用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４５Ｅ】図４５Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２７用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４５Ｆ】図４５Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２７用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４５Ｇ】図４５Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２７用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４６Ａ】図４６Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２８用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４６Ｂ】図４６Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２８用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４６Ｃ】図４６Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２８用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４６Ｄ】図４６Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２８用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４６Ｅ】図４６Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２８用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４６Ｆ】図４６Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２８用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４６Ｇ】図４６Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２８用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４７Ａ】図４７Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．２９用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４７Ｂ】図４７Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．２９用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４７Ｃ】図４７Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．２９用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４７Ｄ】図４７Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．２９用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４７Ｅ】図４７Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．２９用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４７Ｆ】図４７Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．２９用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４７Ｇ】図４７Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．２９用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【００２６】
【図４８Ａ】図４８Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３０用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４８Ｂ】図４８Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３０用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４８Ｃ】図４８Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３０用量のグラフであって、前立腺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４８Ｄ】図４８Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３０用量のグラフであって、頭頚部癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４８Ｅ】図４８Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−８．３０用量のグラフであって、乳癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４８Ｆ】図４８Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−８．３０用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４８Ｇ】図４８Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−８．３０用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４９Ａ】図４９Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３１用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４９Ｂ】図４９Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３１用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４９Ｃ】図４９Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３１用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図４９Ｄ】図４９Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３１用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５０Ａ】図５０Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３２用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５０Ｂ】図５０Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３２用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５０Ｃ】図５０Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３２用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５０Ｄ】図５０Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３２用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５１Ａ】図５１Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３３用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５１Ｂ】図５１Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３３用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５１Ｃ】図５１Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３３用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５１Ｄ】図５１Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３３用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５２Ａ】図５２Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３４用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５２Ｂ】図５２Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３４用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５２Ｃ】図５２Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３４用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５２Ｄ】図５２Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３４用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５３Ａ】図５３Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３５用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５３Ｂ】図５３Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３５用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５３Ｃ】図５３Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３５用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５３Ｄ】図５３Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３５用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５４Ａ】図５４Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３６用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５４Ｂ】図５４Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３６用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５４Ｃ】図５４Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３６用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５４Ｄ】図５４Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３６用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５５Ａ】図５５Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３７用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５５Ｂ】図５５Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３７用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５５Ｃ】図５５Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３７用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５５Ｄ】図５５Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３７用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５６Ａ】図５６Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３８用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５６Ｂ】図５６Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３８用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５６Ｃ】図５６Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３８用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５６Ｄ】図５６Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３８用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５７Ａ】図５７Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．３９用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５７Ｂ】図５７Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．３９用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５７Ｃ】図５７Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．３９用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５７Ｄ】図５７Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．３９用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５８Ａ】図５８Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４０用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５８Ｂ】図５８Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４０用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５８Ｃ】図５８Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４０用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５８Ｄ】図５８Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４０用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５９Ａ】図５９Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４１用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５９Ｂ】図５９Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４１用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５９Ｃ】図５９Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４１用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図５９Ｄ】図５９Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４１用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６０Ａ】図６０Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４２用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６０Ｂ】図６０Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４２用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６０Ｃ】図６０Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４２用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６０Ｄ】図６０Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４２用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６１Ａ】図６１Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４３用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６１Ｂ】図６１Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４３用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６１Ｃ】図６１Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４３用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６１Ｄ】図６１Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４３用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【００２７】
【図６２Ａ】図６２Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４４用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６２Ｂ】図６２Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４４用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６２Ｃ】図６２Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４４用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６２Ｄ】図６２Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４４用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６３Ａ】図６３Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４５用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６３Ｂ】図６３Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４５用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６３Ｃ】図６３Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４５用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６３Ｄ】図６３Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４５用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６４Ａ】図６４Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４６用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６４Ｂ】図６４Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４６用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６４Ｃ】図６４Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４６用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６４Ｄ】図６４Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４６用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６５Ａ】図６５Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４７用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６５Ｂ】図６５Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４７用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６５Ｃ】図６５Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４７用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６５Ｄ】図６５Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４７用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６６Ａ】図６６Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４８用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６６Ｂ】図６６Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４８用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６６Ｃ】図６６Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４８用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６６Ｄ】図６６Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４８用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６７Ａ】図６７Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．４９用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６７Ｂ】図６７Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．４９用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６７Ｃ】図６７Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．４９用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６７Ｄ】図６７Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．４９用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６８Ａ】図６８Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５０用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６８Ｂ】図６８Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５０用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６８Ｃ】図６８Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５０用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６８Ｄ】図６８Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５０用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６９Ａ】図６９Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５１用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６９Ｂ】図６９Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５１用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６９Ｃ】図６９Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５１用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図６９Ｄ】図６９Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５１用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７０Ａ】図７０Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５２用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７０Ｂ】図７０Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５２用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７０Ｃ】図７０Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５２用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７０Ｄ】図７０Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５２用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７１Ａ】図７１Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５３用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７１Ｂ】図７１Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５３用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７１Ｃ】図７１Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５３用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７１Ｄ】図７１Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５３用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７２Ａ】図７２Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５４用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７２Ｂ】図７２Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５４用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７２Ｃ】図７２Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５４用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７２Ｄ】図７２Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５４用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７３Ａ】図７３Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５５用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７３Ｂ】図７３Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５５用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７３Ｃ】図７３Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５５用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７３Ｄ】図７３Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５５用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７４Ａ】図７４Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５６用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７４Ｂ】図７４Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５６用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７４Ｃ】図７４Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５６用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７４Ｄ】図７４Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５６用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７５Ａ】図７５Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５７用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７５Ｂ】図７５Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５７用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７５Ｃ】図７５Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５７用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７５Ｄ】図７５Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５７用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【００２８】
【図７６Ａ】図７６Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５８用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７６Ｂ】図７６Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５８用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７６Ｃ】図７６Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５８用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７６Ｄ】図７６Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５８用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７７Ａ】図７７Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．５９用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７７Ｂ】図７７Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．５９用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７７Ｃ】図７７Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．５９用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７７Ｄ】図７７Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．５９用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７８Ａ】図７８Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．６０用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７８Ｂ】図７８Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．６０用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７８Ｃ】図７８Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．６０用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７８Ｄ】図７８Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．６０用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７９Ａ】図７９Ａは、細胞数対ＧＺ１７−８．６１用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７９Ｂ】図７９Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−８．６１用量のグラフであって、肺癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７９Ｃ】図７９Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−８．６１用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図７９Ｄ】図７９Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−８．６１用量のグラフであって、白血病の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図８０Ａ】図８０Ａは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０４用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図８０Ｂ】図８０Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０５用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図８０Ｃ】図８０Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０６用量のグラフであって、卵巣癌の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図８０Ｄ】図８０Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０４用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図８０Ｅ】図８０Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０５用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図８０Ｆ】図８０Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０６用量のグラフであって、リンパ腫の死滅の誘導におけるその作用を示すグラフである。
【図８０Ｇ】図８０Ｇは、ＧＺ１７−１０．０４−１０．０６の個々の成分の相対的リンパ腫細胞殺作用対これらの成分の理論的相加作用およびその実際の作用を示す比較棒グラフであって、３成分組成物の相乗作用を実証するグラフである。
【図８０Ｈ】図８０Ｈは、ＧＺ１７−１０．０４および１０．０６の個々の成分の相対的リンパ腫細胞殺作用対これらの成分の理論的相加作用およびその実際の作用を示す比較棒グラフであって、３成分組成物の相乗作用を実証するグラフである。
【図８０Ｉ】図８０Ｉは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０４用量のグラフであって、白血病の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８０Ｊ】図８０Ｊは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０５用量のグラフであって、白血病の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８０Ｋ】図８０Ｋは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０６用量のグラフであって、白血病の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８０Ｌ】図８０Ｌは、ＧＺ１７−１０．０４−１０．０６の個々の成分の相対的白血病細胞殺作用対これらの成分の理論的相加作用およびその実際の作用を示す比較棒グラフであって、３成分組成物の相乗作用を実証するグラフである。
【図８０Ｍ】図８０Ｍは、ＧＺ１７−１０．０４および１０．０６の個々の成分の相対的白血病細胞殺作用対これらの成分の理論的相加作用およびその実際の作用を示す比較棒グラフであって、３成分組成物の相乗作用を実証するグラフである。
【図８０Ｎ】図８０Ｎは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０４用量のグラフであって、乳癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８０Ｏ】図８０Ｏは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０５用量のグラフであって、乳癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８０Ｐ】図８０Ｐは、細胞数対ＧＺ１７−１０．０６用量のグラフであって、乳癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８０Ｑ】図８０Ｑは、ＧＺ１７−１０．０４−１０．０６の個々の成分の相対的乳癌細胞殺作用対これらの成分の理論的相加作用およびその実際の作用を示す比較棒グラフであって、３成分組成物の相乗作用を実証するグラフである。
【図８０Ｒ】図８０Ｒは、ＧＺ１７−１０．０４および１０．０６の個々の成分の相対的乳癌細胞殺作用対これらの成分の理論的相加作用およびその実際の作用を示す比較棒グラフであって、３成分組成物の相乗作用を実証するグラフである。
【図８１Ａ】図８１Ａは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１２用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｂ】図８１Ｂは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１２用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｃ】図８１Ｃは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１２用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｄ】図８１Ｄは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１３用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｅ】図８１Ｅは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１３用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｆ】図８１Ｆは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１３用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｇ】図８１Ｇは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１４用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｈ】図８１Ｈは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１４用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｉ】図８１Ｉは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１４用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｊ】図８１Ｊは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１５用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｋ】図８１Ｋは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１５用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｌ】図８１Ｌは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１５用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｍ】図８１Ｍは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１６用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｎ】図８１Ｎは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１６用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｏ】図８１Ｏは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１６用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｐ】図８１Ｐは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１７用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｑ】図８１Ｑは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１７用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｒ】図８１Ｒは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１７用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｓ】図８１Ｓは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１８用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｔ】図８１Ｔは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１８用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｕ】図８１Ｕは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１８用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｖ】図８１Ｖは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１９用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｗ】図８１Ｗは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１９用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｘ】図８１Ｘは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５１９用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｙ】図８１Ｙは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５２０用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１Ｚ】図８１Ｚは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５２０用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１ＡＡ】図８１ＡＡは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５２０用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１ＢＢ】図８１ＢＢは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５２１用量のグラフであって、卵巣癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１ＣＣ】図８１ＣＣは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５２１用量のグラフであって、リンパ腫の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【図８１ＤＤ】図８１ＤＤは、細胞数対ＧＺ１７−０８．５２１用量のグラフであって、頭頸部癌の死滅を誘導するその作用を示すグラフである。
【発明の具体的な説明】
【００２９】
本発明の治療薬は、治療上有効な量、すなわち、特に、種々のヒト疾患、特に、癌に対して何らかの所望の治療効果を惹起しようとする組織、系、または対象の生物学的または医学的応答を惹起する量で使用され、癌の場合には、それらの薬剤は癌細胞の増殖および／もしくは生存を回避および／もしくは阻害することにより、かつ／または癌の進行を緩徐化することにより働く。当業者は、ある量は、その病態が完全に根絶または回避されなくとも、それがまたはその症状および／または影響がその対象において部分的に改善または緩和されれば、治療上有効と見なされ得ることを認識する。当然のことながら、その薬剤の適当な構成およびそのような薬剤を用いた投与計画は、治療される特定の癌、疾患の程度、および当業者により決定される患者に関連するその他の因子によって異なる。従って、用語「治療薬」または「治療」とは、本明細書で使用する場合、例えば、病態の臨床症状および／もしくは影響の重篤度を軽減することより、ならびに／または対象の症状／影響の持続期間を短縮することにより、対象の既存の病態（例えば、癌組織、腫瘍サイズ、転移など）に有益な変化をもたらすことが意図される本発明による製品または方法を意味する。
【００３０】
付加的成分は、対象に投与するために本発明の化学療法薬とともに含まれてよい。このような付加的成分には、他の活性薬剤、保存剤、緩衝剤、塩、担体、賦形剤、希釈剤、または他の薬学上許容可能な成分が含まれる。本組成物中に含まれ得る活性薬剤には、抗ウイルス薬、抗生物質、または他の抗癌化合物が含まれる。
【００３１】
本発明の組合せられた治療薬は好ましくは、相乗作用的結果を示し、これらは全く予期されないものである。さらに、薬剤が患者に投与された際の副作用の欠如は全く驚くべきであり、本質的に独特である。本明細書で使用する場合、用語「組合せ」または「組み合わせて」は、それらの成分が投与形として物理的に混合されている組成物、および単一の投与形と同じ治療効果を有すると思われる個々の成分が、比較的短期間のうちに個別に対象に投与される状況を包含するものとする。
【００３２】
使用において、本発明による薬剤の治療上有効な量がそれを必要とする対象に投与される。このようなものには、単一の単位投与形、またはより通常には、経時的により低用量の周期的（例えば、毎日）投与を含んでなり得る。有利には、このような治療上有効な量の投与は、予期しない治療相乗作用を達成する。これは、本発明の治療用の２成分または３成分組成物が共働作用を示すことを意味し、この場合、同量の個々の成分の使用によって得るものより大きい効果を生じるため、または個々のもしくは組み合わせた他の成分の安全な量では得ることができなかった効果を生じるために、それらの成分の１以上が他の成分の少なくとも１つの作用を補足または増強する。一般に、共働するこれらの成分の１以上は、それらの個々の効果の和よりも大きい効果を生じる。
【００３３】
これらの用量は、経口、直腸、鼻腔、眼用、非経口（腹腔内、消化管、くも膜下腔内、静脈内、皮膚（例えば、皮膚パッチ）、皮下（例えば、注射もしくはインプラント）、または筋肉内を含む）投与によるなどのいずれの好都合の様式で投与されてもよい。本発明の投与形は、液体、ゲル、懸濁液、溶液、または固体（例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤）の形態であり得る。さらに、本発明の薬剤の治療上有効な量は、他の化学療法薬と併用投与されてよく、この場合、その２つの製剤は実質的に同時にまたは任意の逐次様式で投与される。
【００３４】
本発明の種々の実施形態のさらなる利点は、本発明の開示および以下の実施例を振り返れば当業者には自明である。本明細書に記載の種々の実施形態は、本明細書に特に断りのない限り必ずしも互いに排他的でないと認識される。例えば、１つの実施形態に記載または描写される特徴はまた他の実施形態にも含まれ得るが、必ずしも含まれなくてもよい。よって、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態の様々な組合せおよび／または統合を包含する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、２以上の項目の列挙に使用される場合の「および／または」という句は、列挙されている項目のいずれのものもそれ自体で使用可能であり、または列挙されている項目の２以上の任意の組合せで使用可能であることを意味する。例えば、ある組成物が成分Ａ、Ｂ、および／またはＣを含有または排除すると記載される場合、その組成物は、Ａ単独；Ｂ単独；Ｃ単独；ＡとＢの組合せ；ＡとＣの組合せ；ＢとＣの組合せ；またはＡとＢとＣの組合せを含有または排除し得る。
【００３６】
本明細書はまた、本発明の種々の実施形態に関する特定のパラメーターを定量化するために数値範囲も使用する。数値範囲が示される場合、そのような範囲は範囲の下限値を列挙するだけのクレーム限定ならびに範囲の上限値を列挙するだけのクレーム限定に文字的補助を与えると解釈されるべきであることが理解されなければならない。例えば、約１０〜約１００の数値範囲が開示される場合、「約１０より大きい」（上限はない）ことを示すクレームおよび「約１００より小さい」（下限はない）ことを示すクレームに文字的補助を与える。
【００３７】
続いての考察では、クルクミン、ハルミン、およびイソバニリン成分が個々に記載される。このような考察では、炭素−炭素鎖の存在を明示または暗示する用語（例えばアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミン、アルケニルアミン、アルデヒド、またはカルボキシレートなど）が使用される場合、これらの開示は第１級（直鎖）、分岐鎖、または環状炭素鎖基を意味すると理解されるべきである。さらに、そうではないことが示されない限り、アリール基という場合には、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを意味し；ヘテロ原子アリール基は、窒素、酸素、ホウ素、または硫黄原子を含有するアリール基、例えば、ピリジンを意味し；複素環式基は、３〜７原子を含有し、そのうち１以上が窒素、酸素、ホウ素、または硫黄ヘテロ原子である環式基を意味し；およびアミンは、第１級、第２級、第３級、または第４級アミンを意味する。
【００３８】
本明細書で使用する場合、成分に関して薬学上許容可能な塩は、薬学上許容可能な本発明の成分化合物の塩、すなわち、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、ヒトの薬学的使用に許容可能である医薬組成物を製造する上で有用であり、かつ、所望の程度の薬理活性を有する塩を意味する。このような薬学上許容可能な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸；または１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、酢酸、脂肪族モノおよびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、第３級ブチル酢酸、およびトリメチル酢酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩が含まれる。薬学上許容可能な塩にはまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応し得る場合に形成され得る塩基付加塩も含まれる。許容可能な無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが含まれる。許容可能な有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミンなどが含まれる。本発明のいずれの塩を形成する特定の陰イオンまたは陽イオンも、その塩が全体として薬理学的に許容可能である限り重要ではないと認識されるべきである。薬学上許容可能な塩のさらなる例およびそれらの製造方法および使用は、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, and Use, P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., ISBN 978-3-90639-058-1 (2008)に示されている。
【００３９】
以下に示すように、クルクミン、ハルミン、およびイソバニリン成分は、高純度の合成化合物として、または改変された天然源から得られ得る。しかしながらいずれの場合でも、成分は少なくとも約５０重量％、より好ましくは少なくとも約７０重量％、よりいっそう好ましくは少なくとも約９０重量％、最も好ましくは少なくとも約９８重量％のレベルまで精製されていることが好ましい。
【００４０】
成分の個々の記述は構造式を含む。完全に明らかにするために、クルクミンに基づく式は「Ｃ−番号」（間にハイフンのない「Ｃ番号」として示される炭素鎖番号と混同すべきでない）で示され、ハルミンに基づく式は「Ｈ−番号」として示され、イソバニリンに基づく式は「Ｉ−番号」として示される。
【００４１】
本発明の個々の成分を論じる前に、これらの天然産物は比較的少量の所望の化合物しか含まず、かつ／またはその中に干渉化合物を含む可能性があるので、それらの成分の改変されていない天然源の使用は一般に適当でないかまたは望ましくないと理解されるべきである。例えば、天然のウコンは、その中におよそ２〜３重量％のクルクミンしか含まず、従って、改変されていないウコンの直接的使用は本発明に好適でないと思われる。同様に、天然のハルマラ種子は極めて微量のハルミンしか含まず、このような産物も不適当であると思われる。
【００４２】
よって、本発明の好ましい成分は、合成的に誘導されるか、または少なくとも約２５重量％（より好ましくは少なくとも約５０重量％、よりいっそう好ましくは約７０重量％）の所望の成分を含むように有意に改変された１以上の天然産物に由来する。本明細書で使用する場合、「合成的に誘導される」とは、特定の出発成分と実質的に純粋な化合物を得るための１以上の化学反応および／または生体反応を用いて合成されたことを意味する。天然産物の改変は抽出、または所望の最終産物を得るための他のいずれかの物理的もしくは化学的工程を含んでよく、例えば、ハルミン成分はハルマラ種子の処理から得られ、またはクルクミン成分はウコンの処理から得られ得る。
【００４３】
例えば、クルクミンは、高純度に合成的に誘導され得る。あるいは、クルクミンは改変されたウコンのクルクミン含量がその中に上述のレベルのクルクミンを有するように、天然ウコンの抽出物またはその他の処理により得られ得る。
【００４４】
クルクミン成分
本明細書で使用する場合、「クルクミン成分」は、クルクミン、その代謝産物および誘導体、その異性体および互変異性体、エステル、金属錯体（例えば、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｐｔ、Ｖ）、ならびに上記のいずれかの薬学上許容可能な塩を意味するものとする。クルクミン誘導体には、天然および合成両方の誘導体、例えば、クルクミンの自発的分解産物、クルクミン代謝産物、および合成クルクミン誘導体化合物が含まれる。
【００４５】
１．クルクミン
クルクミン（ジフェルロイルメタン、１，７−ビス（４−ヒドロキシ３−メトキシフェニル(mcthoxyphenyl)）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン）は、対称性ジフェノールジエノンである、以下の構造Ｃ−１参照。クルクミンは溶液中では対称性ジエノン（ジケト）とケト−エノール互変異性体の平衡混合物として存在し；ケト−エノール型が分子内水素結合により強く選好される。
【００４６】
【化１】
2017531689.tif 000002
【００４７】
クルクミンは、対称性β−ジケトン基（本明細書で使用する場合、「β−ジケトン」は両方の互変異性形、すなわち、ジケト型とエノール型を包含する）を有する不飽和７−炭素リンカーにより分離された２つのアリール環を含む。クルクミンのアリール環は、パラ位にヒドロキシル基を、メタ位にメトキシ基を含む。
【００４８】
２．クルクミンの分解産物
特定のｐＨおよび他の条件下で、クルクミンは自発的に分解産物、特に、以下の１以上を形成することが知られている。
【００４９】
【化２】
2017531689.tif 000003
【００５０】
３．クルクミン代謝産物
クルクミンは投与経路によって異なる代謝を受けることが決定付けられている、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるShen et al.  The Pharmacology of Curcumin: Is it the Degradation Products? Trends in Molecular Medicine, March 2012 Vol. 18, No. 2を参照。よって、クルクミンが経口投与された場合、その代謝産物は通常、以下の１以上を含む。
【００５１】
【化３】
2017531689.tif 000004
【００５２】
他方、投与経路が静脈内／腹腔内である場合、代謝産物は一般に以下を含む。
【００５３】
【化４】
2017531689.tif 000005
【００５４】
他の天然クルクミン誘導体には、シクロクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン、ジヒドロクルクミン、カフェ酸、桂皮酸、イソオイゲノール、ジベンゾイルメタン、デヒドロジンゲロン、カプサイシン、［６］−ジンゲロール、［６］−パラドール、クロロゲン酸、ヤクチノンＡ、オレゴニン、カスムインＡ、およびカッスムイン(cassumuin)Ａ、およびカッスムインＢが含まれる。
【００５５】
４．合成クルクミン誘導体
クルクミン誘導体は、本発明の処理方法における使用のために有益であると予想される。用語「クルクミン誘導体」は、「クルクミン類似体(curcumin analog)」および「クルクミン類似体(curcumin analogue)」（別スペル）と互換的に使用され、例えば、クルクミン誘導体、類似体、クルクミノイドおよびカルコンを含む。１つの実施形態では、クルクミン誘導体は、リンカーまたは架橋基により共有結合された第１および第２のアリール基を含む。別の実施形態では、第２のアリール基は存在せず、従って、クルクミン誘導体は第１のアリール基とリンカーを含むが、そのリンカーの遠位端に第２のアリール基を含まない。場合により、第１および／または第２のアリール基はヘテロアリール基である。この第１および第２のアリール基は独立に置換型または非置換であり得る。
【００５６】
改善された薬物動態特性および／または軽減された毒性を示すクルクミン誘導体が好ましい。例えば、ヘテロアリール基および／または不飽和リンカーを含むクルクミン誘導体は、それらはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的反応性が低いと予想されることから、化合物に改善された薬物動態特性および／または軽減された毒性を付与すると予想される。好ましいクルクミン誘導体の一例として、クルクミンのエノン官能基を保存する誘導体を含め、リンカー領域に１または２個のカルボニル基を含むものが挙げられる。ヘテロアリール基および／または不飽和リンカーを含む誘導体は、生理条件下で、分解を受けにくく、かつ／または毒性付加物または中間体を形成すると予想される。
【００５７】
よって、１つの態様において、本発明のクルクミン誘導体は一般に式：
Ａｒ１−Ｌ−Ａｒ２    Ｃ１２
により包含され、式中、Ａｒ１およびＡｒ２は独立にアリール基であり、かつ、Ｌは、３〜７個の主鎖炭素原子を含む二価架橋基であり、これらの主鎖炭素原子のうち１以上はカルボニルまたはヒドロキシル部分を含む。
【００５８】
ａ．アリール基
好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジニウム、およびピリジル基が含まれる。
【００５９】
アリール基Ａｒ１およびＡｒ２は置換型または非置換型であり得、環炭素のうち１以上はヘテロ原子、特に、Ｎ、Ｓ、Ｂ、またはＯで置換されていてもよい。
【００６０】
例えば、本発明の１つの実施形態では、Ａｒ１は式：
【化５】
2017531689.tif 000006
【００６１】
のアリール基であり得、かつ、Ａｒ２は式：
【化６】
2017531689.tif 000007
【００６２】
のアリール基であり得、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２のアリール環炭素のうち１以上は独立に、Ｎ、Ｓ、Ｂ、またはＯから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１〜Ｒ１０はＨ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アミン、Ｃ２−Ｃ８カルボキシル、Ｃ２−Ｃ８エステル、Ｃ１−Ｃ４アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され；Ｌは、場合に応じてＡｒ１、Ａｒ２、およびＲ１１基を連結する鎖を形成する３〜７個の主鎖炭素原子を含む二価リンカーであり、ここで、Ｌはカルボニルまたはヒドロキシル基のうち少なくとも１つを含む。さらなる実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニル基であり；Ｒ１〜Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、チオ、ボレート、Ｃ１−Ｃ２ボロネート、スルホキシド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニルアミン、Ｃ１−Ｃ６アセトキシ、Ｃ１−Ｃ４カルボキシルからなる群から独立に選択され、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ６〜Ｒ１０のうち少なくとも１つはヒドロキシルである。
【００６３】
ｂ．二価架橋基
リンカーＬは、第１と第２のアリール基を連結する直鎖炭素鎖を形成する、好ましくは３、４、５、６または７個の炭素原子を含むスペーサーである。第１と任意選択の第２のアリール基の間の最短経路を描く炭素鎖の炭素原子は、本明細書において「主鎖」炭素原子と呼ばれる。主鎖炭素原子の数は、直鎖アルキル基において容易に決定される。直鎖の構成要素として環状アルキル基を含むリンカーでは、主鎖炭素原子は、可能な限り最小数の環炭素を含む。主鎖炭素原子の数は、本明細書では、使用されるリンカーの長さを示す簡単な方法として使用される。例えば、７−炭素リンカーは、７個の主鎖炭素原子を含む二価リンカーである。
【００６４】
好ましくは、主鎖炭素原子のうち少なくとも１つは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）またはチオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）部分に含まれる。リンカーは置換型または非置換型であり得る。リンカーはさらに飽和型または不飽和型であり得る。好ましい実施形態では、リンカーは、奇数の炭素原子（すなわち、３、５、または７個の炭素原子）と少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を含む。さらなる実施形態では、リンカーは、少なくとも１つのカルボニル部分の代わりに、またはそれに加えてヒドロキシル部分を含み得る。
【００６５】
本発明のクルクミン誘導体は、好ましくは、一方の末端でアリール基Ａｒ１と共有結合された架橋基Ｌを含む。場合により、架橋基Ｌはまた、他方の末端で、Ａｒ１とは独立に選択される第２のアリール基Ａｒ２と共有結合されていてもよい。架橋基Ｌは、好ましくは、３〜７個の間の主鎖炭素原子、より有利には奇数個の主鎖炭素原子（すなわち、３、５、または７個の炭素原子）を含むアルキレンまたはアルケニレン基を有する二価架橋基である。リンカーはまた好ましくは、少なくとも１つのカルボニル部分を有し、かつ、少なくとも１つのカルボニル部分の代わりに、またはそれに加えてヒドロキシル部分をさらに含んでもよい。架橋基は置換型または非置換型であり得、飽和型または不飽和型であり得る。好ましくは、架橋基はＡｒ１および／またはＡｒ２に対してα炭素とβ炭素の間に炭素−炭素二重結合を有する（例えば、このような二重結合を示す式Ｃ−１およびＣ−１９〜Ｃ−３３を参照。よりいっそう好ましくは、架橋基は、共役二重結合を含む。表１は７−炭素リンカーを有する化合物を示し；表２は５−炭素リンカーを有する化合物を示し；表３は３−炭素リンカーを有する化合物を示す。
【００６６】
二価架橋基は、満たされていない原子価を有する炭素も含む隣接するアルキルまたはアリール基に、共有結合が形成可能な原子価点(valence points)を与える、満たされていない原子価を有する２個の炭素を含む。一般に、原子価点は、別の基と結合されていないとして示される結合により化学式に表される（例えば、ＣＨ３−が挙げられ、−は原子価点を表す）。
【００６７】
クルクミン誘導体が第２のアリール基Ａｒ２を欠く実施形態では、架橋基上の遠位原子価点は、対象とする任意の置換基、好ましくは、短鎖アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ６、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４）または水素（Ｈ）で満たされ得る。第２のアリール基を欠く化合物は式：
Ａｒ１−Ｌ−Ｒ１１      Ｃ−１５
により表すことができ、Ｒ１１は、例えば、複素環式基またはアルキル基、好ましくは、４個以下の炭素原子、例えば、メチル基を有するアルキル基であり得る。Ｒ１１は、あるいはアミン、ヒドロキシル、水素、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、またはＣ１−Ｃ４ボロネートであり得る。
【００６８】
ｉ．７−炭素架橋基を含むクルクミン誘導体
本発明の１つの実施形態では、クルクミン誘導体は、１または２個のアリール基（Ａｒ１および場合によりＡｒ２）と、７−炭素架橋基（すなわち、７個の主鎖炭素原子を含む架橋基）である架橋基Ｌを含む。好ましくは、７−炭素架橋基は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を含む。７−炭素架橋基の例としては、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＣＲ１２＝Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−  Ｃ−１６、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−Ｃ（Ｒ１２）２−（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−  Ｃ−１７および
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−  Ｃ−１８
が挙げられ、式中、Ｒ１２は、１０個以下の炭素原子を含んでなる置換基アルキル、アリールアルキル、またはアリール基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、メチル、エチル、またはベンジル基であり得る。これらの架橋基は、４−アルキル−１，６ヘプタジエン−３，５−ジオン；４，４−ジアルキル−１，６ヘプタジエン−３，５−ジオン；およびヘプタン−３，５−ジオンの２二価形態である。
【００６９】
表１は、７−炭素リンカーを含むクルクミン誘導体のいくつかの例を示す。示される化合物は、２個のカルボニルを有する７−炭素リンカーにより分離された２個のアリール環（または等価のケト−エノール互変異性体）を含む。これらの化合物の総てではないが多くで、リンカーは不飽和である。「Ｂｎ」はベンジル基を意味する。
【００７０】
【表１】
2017531689.tif 000008
2017531689.tif 000009
2017531689.tif 000010
【００７１】
ｉｉ．５−炭素架橋基を含むクルクミン誘導体
本発明のさらなる実施形態では、クルクミン誘導体は、５−炭素架橋基（すなわち、５個の主鎖炭素原子を含む架橋基）である架橋基Ｌにより連結された１または２個のアリール基（Ａｒ１および場合によりＡｒ２）を含む。好ましくは、５−炭素架橋基は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を含む。５−炭素架橋基の例としては、以下のものが挙げられる。
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ−  Ｃ−４２、
−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＯ）−ＣＨ２−ＣＨ２−  Ｃ−４３、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−  Ｃ−４４
【００７２】
【化７】
2017531689.tif 000011
【００７３】
これらの架橋基は、１，４−ペンタジエン−３−オン；ペンタン−３−オン；ペンタン−３−オール、２，６；ビス（メチレン）シクロヘキサノン；および１，２，４，５−ジエポキシペンタン−３−オンの二価形態である。本明細書に示されるように、クルクミン誘導体は、環状架橋基を含み得る。例えば、１−メチル−２，６−ジフェニル−４−ピペリドンは、第３級アミンにより架橋されて、ヘテロ原子窒素を含む環状アルキレン架橋基を形成した、５−炭素架橋基を有する化合物を提供する。
【００７４】
表２は、５−炭素リンカーを含むクルクミン誘導体のいくつかの例を示す。示される化合物は、単一のカルボニルまたはヒドロキシルを有する５−炭素リンカーにより分離された２個のアリール環を含む。これらの化合物の総てではないが多くで、リンカーは不飽和である。
【００７５】
【表２】
2017531689.tif 000012
2017531689.tif 000013
2017531689.tif 000014
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【００７６】
ｉｉｉ．３−炭素架橋基を含むクルクミン誘導体
本発明のさらなる実施形態では、クルクミン誘導体は、３−炭素架橋基（すなわち、３個の主鎖炭素原子を含む架橋基）である架橋基Ｌにより連結された１または２個のアリール基（Ａｒ１および場合によりＡｒ２）を含む。好ましくは、３−炭素架橋基は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を含む。３−炭素架橋基の例は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−−；すなわち、プロペノンの二価形態である。
【００７７】
表３は、３−炭素リンカーを含むクルクミン誘導体のいくつかの例を示す。示される化合物は一般に、単一のカルボニルを有する不飽和３−炭素リンカーを有する。示される例のほとんどはリンカーにより分離された２個のアリール基を有するが、実施形態のいくつかは単一のアリール基のみを含む。単一のアリール基のみを含む例では、架橋基の他方の末端にメチル基が提供される。１つの化合物は、主鎖炭素原子の１つの代わりにヘテロ原子Ｎを含むが、これも、２個のアリール基の間の最短架橋に３原子（Ｃ、Ｎ、およびＣ）が存在しているという点でやはり３−Ｃリンカーと見なされる。
【００７８】
【表３】
2017531689.tif 000018
2017531689.tif 000019
【００７９】
ｉｖ．さらなるクルクミン誘導体
本発明のクルクミン誘導体は、必要な活性を保持する限り、様々な架橋基およびＡｒ基を含んでよい。従って、さらなるクルクミン類似体も企図される。これらには、
式：
【化８】
2017531689.tif 000020
【００８０】
のエチル、プロピル、ブチル、イソプロピルおよび置換ベンジル基などの中央メチレン置換基を含有するクルクミン類似体が含まれる。
【００８１】
企図されるさらなる類似体は、式：
【化９】
2017531689.tif 000021
で示されるものなどの、７−炭素リンカー上に中央メチレン置換基を有するおよび有さないピリジン環を有するものである。
【００８２】
５−炭素リンカーを有する多くのクルクミン類似体は有意な活性を有する。この系列のさらなる活性類似体は、アリール環にヒドロキシおよびメトキシ基などの置換基を含み得る。これらの類似体の例は下式に示される。
【化１０】
2017531689.tif 000022
【００８３】
他の類似体としては複素環式部分が含まれ、これは置換型または非置換型であってよく、下式に示される通りである。
【化１１】
2017531689.tif 000023
【００８４】
ｖ．種々の反応スキームを介した合成クルクミン誘導体
多数の天然および合成クルクミン誘導体（後者はその合成方法を参照して説明される）が、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるAnand et al.  “Biological Activities of Curcumin and Its Analogues (Congeners) Made By Man and Mother Nature.” Biochemical Pharmacology 76 (2008):1590-1611に開示されている。代表的な合成クルクミン誘導体を以下に示す。
【化１２】
2017531689.tif 000024
2017531689.tif 000025
2017531689.tif 000026
2017531689.tif 000027
2017531689.tif 000028
【００８５】
式中、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アミン基からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００８６】
ｖｉ．その他のクルクミン成分
【化１３】
2017531689.tif 000029
2017531689.tif 000030
【００８７】
式中、Ｒ２４およびＲ２５は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択され；Ｒ２６およびＲ２７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択され；Ｒ２８は、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシからなる群から選択され；かつ、Ｒ２９は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される。
【化１４】
2017531689.tif 000031
【００８８】
式中、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択される。
【化１５】
2017531689.tif 000032
【００８９】
式中、Ｒ３７およびＲ３８は、メトキシおよびＯＨからなる群から独立に選択され、かつ、中央ベンゼン環は、１，３−位または１，４−位においてアクリロイル基で置換されていてもよい。
【００９０】
加えて、式Ｃ−１４８〜Ｃ−１６２のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分の一部または総ては、チオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）部分で置換されていてもよい。
【００９１】
ｖｉｉ．現状において好ましいクルクミン成分
クルクミンとクルクミン誘導体の構造活性関係に基づけば、式Ｃ−１３Ａのクルクミン成分が好ましい。
【化１６】
2017531689.tif 000033
【００９２】
式中、Ｒ１〜Ｒ５は従前に定義された通りであり、かつ、＊は化合物の付加的部分が結合する原子価点を表す。すなわち、好ましい成分は、Ｃ−１３Ａに示される部分と上記の開示により例示される付加的部分、例えば、リンカーＬおよびＡｒ２またはＲ１１の残りの構造を有する。
【００９３】
最も好ましいクルクミン成分は、式Ｃ−１２により例示され、式中、
・Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれアリール基、特に、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジニウム、およびピリジル基、最も好ましくは、フェニル基であり、ここで、以上は総て置換型または非置換型であり得；
・Ｌは、５または７のいずれかの主鎖炭素原子とカルボニルまたはヒドロキシル基の少なくとも１つを含む；
・Ｒ１〜Ｒ５およびＲ６〜Ｒ１０の少なくとも１つはヒドロキシルである。
【００９４】
よりいっそう好ましくは、クルクミン成分は以下を有すべきである：
・ヒドロキシルとして、式Ｃ−１３およびＣ−１４のＲ２およびＲ７、またはＲ３およびＲ７置換基；
・メトキシまたはエトキシ（最も好ましくは、メトキシ）として、式Ｃ−１３およびＣ−１４のＲ３およびＲ８置換基；
・式Ｃ−１２のリンカーＬ中に、β−ジケトン基；および／または
・式Ｃ−１２のリンカーＬ中に、少なくとも１つの、好ましくは２個の炭素−炭素二重結合（ここで、これらの二重結合のうち少なくとも１つは、Ａｒ１および／またはＡｒ２に対してα炭素とβ炭素の間に位置する）；
・この場合、クルクミン成分はアポシニンでない。
【００９５】
Ｄａｖｏｓｐｈａｒｍａにより「ＲｅｓＣｕ」の名称で販売されている市販の特許クルクミン製品も使用されており、これは標準的クルクミンのよりバイオアベイラビリティーの高い形態であると主張されている。この市販品を本発明との関連で試験したところ、好適なクルクミン成分であると判明した。
【００９６】
ハルミン成分
本明細書で使用する場合、「ハルミン成分」は、ハルミン、その代謝産物および誘導体、その異性体および互変異性体、ならびに上記のいずれかのエステルおよび薬学上許容可能な塩を意味するものとする。
【００９７】
ハルミンは、β−カルボリンアルカロイド系に属し、その化学名は７−メトキシ−１−メチル９Ｈ−ピロール［３，４−ｂ］インドールであり、その分子式はＣ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏである。β−カルボリンの基本構造をＨ−０に示す。
【化１７】
2017531689.tif 000034
【００９８】
ハルミンは、分子量２１２．２５および融点２６１℃を有する。ハルミンは、もとは中東および南米で伝統的な生薬として広く使用されているペガヌム・ハルマラ(Peganum harmala)から単離された。ハルミン、１−メチル−７−メトキシ−β−カルボリンの化学構造は次のように示される。
【化１８】
2017531689.tif 000035
【００９９】
様々に置換されたβ−カルボリンであるハルミン誘導体は下式で示され、Ｈ−２は２位に第四級アンモニウム基を有し、Ｈ−３は２位に第３級窒素を有することで異なる。
【化１９】
2017531689.tif 000036
【０１００】
式Ｈ−２およびＨ−３に関して：
Ｚ１は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはハロアルケニル；アリール基もしくはアリールアルキル基（ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、もしくはＣ１−Ｃ４ボロネートで場合により置換されていてもよく、かつ、前記アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）；または複素環式基であり；
Ｚ２は、水素；Ｃ１−Ｃ６カルボキシル、エステル、カルボキシレート、アシルアミノ、ハロゲン化アシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、アミドもしくはアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；ヒドロキシルもしくはアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいアルキル基；カルバメート；アシルヒドラジン；または複素環式オキシカルボニル基（ここで、前記複素環式部分は３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する）、であり；
Ｚ３は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはハロアルキル；スルホネート、スルホキシド、チオ、カルボキシレート、アミド、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ６カルボキシルエステル基；アリールアルコキシ基（ここで、前記アルコキシ部分は１〜６個の炭素原子を含有する）；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、または硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｚ４は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；ヒドロキシアルキル基（ここで、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有する）；アリールアルキル基（ここで、前記アリール基は、任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ボレート、Ｃ１−Ｃ４ボロネート、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはアミノで場合により置換されていてもよく、かつ、アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される）；アリールアルカノン；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素または硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｚ５は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；任意の位置で（１）〜（２）のうち１以上で置換されたアリール基（ここで、（１）はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ（２）はＣ１−Ｃ６カルボニル、ヒドロキシカルボニル、エステル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはアミノ基である）；アリールアルキル（ここで、前記アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキルである）；１〜５置換のアリールアルキル；アリールヒドロカルビル；アリールカルボキシル；アリールエステル基；アリールアミノ基；または３〜７原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素または硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり；
Ｘは、上記の式Ｈ−２およびＨ−３の化合物において、ハロゲン；スルホン酸基、硫酸基、硝酸基またはカルボキシレートであり：
Ｚ１は、好ましくは、水素、Ｃｌ−Ｃ４アルキル基、またはアリールアルキル基；より好ましくは、水素、またはＣｌ−Ｃ２アルキル基；最も好ましくは、メチルであり；
Ｚ２は、好ましくは、水素またはＣｌ−Ｃ４アルコキシカルボニル基；より好ましくは、Ｃｌ−Ｃ２アルコキシカルボニル基；最も好ましくは、水素であり；
Ｚ３は、好ましくは、水素、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ４アルキルオキシ基；より好ましくは、メトキシであり；
Ｚ４は、好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、または場合により置換されていてもよいアリールアルキル基；より好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、またはＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基；よりいっそう好ましくは、エチルまたはベンジル；最も好ましくは、水素である。
【０１０１】
特定の実施形態では、式中、Ｚ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、またはアリールアルキル基であり、Ｚ２は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ４エステル基、カルボキシレート基、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基であり；Ｚ３は水素、ヒドロキシル、またはＣ１−４アルコキシ基であり；Ｚ４は水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、または場合により置換されていてもよいアリールアルキル基であり；かつＺ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または場合により置換されていてもよいアリール−アルキル基である。
【０１０２】
特定の実施形態では、式中、Ｚ１は水素であり、Ｚ２はＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基であり、Ｚ３は水素であり、かつＺ４はＣ１−Ｃ２アルキル基、または場合により置換されていてもよいアリールアルキル基である。
【０１０３】
特定の実施形態では、式中、Ｚ１は水素であり、Ｚ２はエトキシカルボニルであり、Ｚ３は水素であり、かつＺ４はエチルまたはベンジルである。
【０１０４】
特定の実施形態では、式中、Ｚ１はメチルであり、Ｚ２はエトキシカルボニルであり、Ｚ３は水素であり、Ｚ４はペンタフルオロベンジルであり、かつＺ５は水素である。
【０１０５】
特定の実施形態では、式中、Ｚ１は水素であり、Ｚ２は水素であり、Ｚ３は水素であり、Ｚ４はベンジルであり、Ｚ５はベンジルであり、かつＸは臭素である。
【０１０６】
特定の好ましいハルミン成分には、β−カルボリン、トリプトリン、ピノリン、ハルミン、ハルマロール、塩酸ハルマロール脱水物、テトラヒドロハルミン、ハルマン、ハルモール、バシシン、およびバシシノンが含まれる。
【０１０７】
他のハルミン誘導体には、
【化２０】
2017531689.tif 000037
が含まれ、式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ９は以下に示され、かつＸ１はハロゲン、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＦまたはカルボン酸陰イオンである。
【０１０８】
ハルミンおよびハルミン誘導体の構造−活性関係に基づけば、好ましい成分は式Ｈ−６により示され、
【化２１】
2017531689.tif 000038
式中、３つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し；Ｈ−６の右側の６員環の点線は、その環が場合により芳香族であってもよいことを示し；Ｚ１およびＺ４は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、最も好ましくは、Ｚ１がメチルおよびＺ４が水素であり；かつその６員環の残りの部分（すなわち、左側のフェニル基および右側の６員環）は従前に定義されるようにＺ１からなる群からそれぞれ独立に選択される。すなわち、好ましいハルミン成分は、Ｈ−１で示される部分と上記の開示により例示される付加的部分を有する。Ｎ＋は、従前に定義されるようにＺ５で場合により置換されていてもよい。いくつかの場合では、従前に定義されるようなＸ−が存在する。当業者ならば、
【化２２】
2017531689.tif 000039
は二重結合または一重結合が存在することを示すことを理解するであろう。例えば、＊ＣＨ３がＯと結合している場合、他の＊基およびフェニル環上の残りの位置は総てＨであり、かつＺ４はＨであり、ここで、Ｚ１はメチルであり、かつＺ５およびＸは存在せず、結果としての化合物はハルミンである。
【化２３】
2017531689.tif 000040
【０１０９】
好ましいハルミン成分の１つのクラスが式Ｈ−３で示され、式中、Ｚ３はメトキシまたはエトキシ基であり、かつＺ４はベンジル基である。ハルミン成分の第２の好ましいクラスは式Ｈ−２で示され、式中、Ｚ１はメチル基であり、Ｚ２は水素であり、Ｚ３はベンジルオキシ基であり、Ｚ４およびＺ５はベンジル基である。
【０１１０】
イソバニリン成分
本明細書で使用する場合、「イソバニリン成分」は、イソバニリン、その代謝産物および誘導体、その異性体および互変異性体、ならびに上記のいずれかのエステルおよび薬学上許容可能な塩を意味する。
【０１１１】
イソバニリンは、メタ位にヒドロキシル基およびパラ位にメトキシ基を有するフェノールアルデヒドである。イソバニリンは、以下の構造で示される。
【化２４】
2017531689.tif 000041
【０１１２】
イソバニリンはｉｎ  ｖｉｖｏにおいてバニリンへと代謝され、バニリンは、ヒドロキシル基とメトキシ置換基が交換されている、すなわち、バニリンでは、ヒドロキシル基がパラ位にあり、メトキシ基がメタ位にあること以外は構造Ｉ−１と同じである。
【０１１３】
イソバニリンの有用な誘導体は以下の一般式を有し、
【化２５】
2017531689.tif 000042
式中、Ｑ１〜Ｑ６のうち少なくとも１つはアルコキシ基および／またはアルデヒド基であり、特にアルコキシおよび／またはアルデヒド基は１〜６個の炭素原子を含有し；より好ましくは、Ｑ１はアルデヒド、アルコール、アミン、カルボニル、カルボキシレート、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、エステル、イミダゾール、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、アミド、ボレート、またはボロネート、またはセミカルバゾン基であり；Ｑ２〜Ｑ６基は水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニル基から独立に選択され、ただし、Ｑ２〜Ｑ６基のうち少なくとも１つはアルコキシ基である。より好ましい形態では、アルデヒド、アルコール、アミン、カルボニル、カルボキシレート、およびエステル基はＣ１〜Ｃ６の炭素長を有するべきであり、ボロネートはＣ１−Ｃ４ボロネートであり、かつＱ２〜Ｑ６基のうち少なくとも１つはアルコキシ基（最も好ましくは、メトキシ）であり、他のものはヒドロキシル基であり；有利には、アルコキシおよびヒドロキシル基は互いに隣接する。特に好ましい形態では、アルコキシおよびヒドロキシル基を除くＱ２〜Ｑ６基の残りのものは総てＨである。有利には、本発明のイソバニリン成分は、フェニル基を１個のみ含むべきであり、いずれの縮合環構造も含まない（本明細書で使用する場合、「縮合環構造」は、２つの環が共通の原子を共有するナフタレンまたはアントラセンに見られるような構造を意味する。
【０１１４】
いくつかの好ましいイソバニリン成分は、イソバニリン、バニリン、エチルバニリン、オルト−バニリン、バニリン酸、イソバニリン酸、バニリンアルコール、イソバニリンアルコール、６−臭素−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、Ｎ−ｌ−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−２−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−ｌＨ−ベンズイミダゾール、および（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリクロロエチルベンゼンスルホネート（最後の４つの化合物については、Al-Mudaris et al., Anticancer Properties of Novel Synthetic Vanillin Derivatives (2012)を参照）から選択される。
【０１１５】
ある特定のイミダゾール誘導体（例えば、ニトロ−イミダゾール）は、有意な抗癌活性を有することが示されている、例えば、引用することにより本明細書の一部とされるSharma et al., “Imidazole Derivatives Show Anticancer Potential by Inducing Apoptosis and Cellular Senescence,” Med.Chem.Commun. 2014, 5, 1751参照。代表的なイミダゾール誘導体には以下が含まれる。
【化２６】
2017531689.tif 000043
2017531689.tif 000044
【０１１６】
さらなる対象イソバニリン誘導体は以下のものである。
【化２７】
2017531689.tif 000045
【０１１７】
式Ｉ−１４〜Ｉ１８のアリール基置換基はアリール環上のいずれの所望の位置にあってもよく、例えば、−ＯＨは隣接している必要はなく、ヘテロ原子置換基はいずれの所望の位置にあってもよいと認識される。
【０１１８】
イソバニリンおよびイソバニリン誘導体の構造−活性関係に基づけば、好ましい成分は式Ｉ−１３により示され、
【化２８】
2017531689.tif 000046
式中、２つの＊は、それらの成分の各付加的部分が結合する原子価点を表し、残りのフェニル環位は独立に、式Ｃ−１３に関して従前に定義されるようなＲ１であり、かつＱ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、最も好ましくは、メチルであり。すなわち、好ましいイソバニリン成分は、Ｉ−１３で表される部分とおよび上記の開示により例示される付加的部分を有する。例えば、式中、＊はＣＨＯであり、置換基−Ｏ−Ｑ７はパラ位に位置し、Ｑ７はメチル基であり、かつ−Ｏ−＊基はメタ位に位置し、その＊はＨであり、かつフェニル環上の残りの位置は総てＨであり、結果としての化合物はイソバニリンである。好ましい形態では、イソバニリン成分はアポシニンでない。
【０１１９】
本発明の完全な組成物
個々の量の、通常高度に精製されたクルクミン成分、ハルミン成分、およびイソバニリン成分を組み合わせることにより製造される本発明の好ましい３成分組成物の場合、添加量としては約１０：１．７：０．８５（イソバニリン成分：ハルミン成分：クルクミン成分）の重量比とするべきであるが、より広くは、比率はおよそ０．１〜２５：０．１〜５：０．１〜５（イソバニリン成分：ハルミン成分：クルクミン成分）である。これに関して、好ましいＧＺ１７−６．０２製剤のイソバニリン成分は重量ベースで組成物中の優勢成分であり、ハルミンおよびクルクミン成分は重量ベースでより少量で存在するという場合が見られる。一般に、最も好ましい製剤中のイソバニリン成分は、重量ベースで、ハルミンおよびクルクミン成分のそれぞれのレベルの少なくとも３倍（より好ましくは、少なくとも５倍）のレベルで存在するべきである。しかしながら、本発明は、このような重量比に限定されない。実施例１７に示されるように、イソバニリン成分：ハルミン成分：クルクミン成分の重量比１：１：１も有効である。これら３成分の量に関して、イソバニリン成分は、１００重量％とする３成分の総重量に対して、約２５〜８５重量％のレベルで存在するべきであり、ハルミン成分は約７〜５０重量％のレベルで存在するべきであり、かつクルクミン成分は約５〜４０重量％のレベルで存在するべきである。
【０１２０】
クルクミン成分とハルミン成分で構成される本発明による２成分組成物の場合、クルクミン成分：ハルミン成分の重量比は、約０．０１：１〜１０：１の範囲であるべきであり；かつ、１００重量％とする組成物中の２成分の総重量に対して、クルクミン成分の重量は約２０％〜７５重量％、より好ましくは、約３０〜５５重量％、最も好ましくは、約４５重量％）の範囲であるべきであり、かつハルミン成分の重量は約２５％〜８０重量％（より好ましくは、約４５％〜７０重量％、最も好ましくは、約５５重量％）の範囲であるべきである。一般に、ハルミン成分の量は、これらの２成分組成物中のクルクミン成分の量よりも多い量であるべきである。
【０１２１】
イソバニリン成分とクルクミン成分で構成される２成分組成物は、約０．５：１〜２５：１の範囲のイソバニリン成分：クルクミン成分の重量比を有するべきであり；かつ、１００重量％とする組成物中の２成分の総重量に対して、イソバニリン成分の重量は約２５％〜９５重量％（より好ましくは、約７５％〜９５重量％、最も好ましくは、約８８重量％）の範囲であるべきであり、かつクルクミン成分の重量は約５％〜７５重量％（より好ましくは、約５％〜２５重量％、最も好ましくは、約１２重量％）の範囲であるべきである。
【０１２２】
最後に、イソバニリン成分とハルミン成分で構成される２成分組成物は、約０．５：１〜１５：１の範囲のイソバニリン成分：ハルミン成分の重量比を有するべきであり；かつ、１００重量％とする組成物中の２成分の総重量に対して、イソバニリン成分の重量は約２５％〜９５重量％（より好ましくは、約７５％〜９５重量％、最も好ましくは、約８５重量％）の範囲であるべきであり、かつハルミン成分の重量は約５％〜７５重量％（より好ましくは、約５％〜２５重量％、最も好ましくは、約１５重量％）の範囲であるべきである。
【０１２３】
これに関して、イソバニリン成分を含有する上記の２成分または３成分組成物のイソバニリン成分は、最初に加えたイソバニリン成分と他の成分の任意の分解産物で構成されて、その範囲内のイソバニリン成分内の製剤となってもよいと理解されるべきであり；例えば、ある状況下では、クルクミンは自然分解してバニリンの量となることが知られ、このような場合には、イソバニリン成分の総量は、最初に加えた量とこれらの分解産物を合わせたものとなる。より広くは、本発明の組成物中のクルクミン、ハルミン、およびイソバニリン成分の最終的な量は、これらの成分が最初に加えた成分に由来するかまたはこれらの最初に加えた成分の一部または総ての分解産物としてのものであるかに関わらず、対象とする成分の実際の含量に基づいて決定されるべきである。
【０１２４】
従前に示したように、本発明の組成物を用いる投与レベルは、患者の年齢、患者の健康状態、治療される病態のタイプ（例えば、特定の癌）、および病態の重篤度などの因子に応じてかなり異なり得る。しかしながら一般に、液体溶液または懸濁液、カプセル剤、丸剤、または錠剤、経口、非経口、または注射を介するものなどの使用する投与形または投与経路に関わらず、組成物は１日当たり約５〜２０００ｍｇ、より通常には１日当たり約１００〜８００ｍｇの用量とするべきである。このような用量は１日当たり単回の投与に基づいてもよいが、より通常には１日当たり複数回の投与である。
【０１２５】
最後に、本発明はまた、本発明の治療効果が実質的に保持される限り、個々の成分が個別に対象に提供および投与される組成物および方法も包含する。
【実施例】
【０１２６】
実施例１〜２８
以下の実施例は本発明による好ましい治療薬および方法を示すが、これらの実施例は単に例示のために示され、その中に本発明の全範囲に対する限定として考えられるべきものはないと理解されるべきである。いくつかの実施例は、本発明の好ましい薬物ＧＺ１７−６．０２（ＧＺ１７Ｓｙｎ−６．０２と呼ばれる場合もある）を用いた様々な試験を示す。
【０１２７】
実施例のＧＺ１７−６．０２製剤は、固体の合成イソバニリン（７７１ｍｇ、純度９８重量％）、合成ハルミン（１３０．３ｍｇ、純度９９重量％）、およびウコンの処理により誘導された市販のクルクミン製品（９８．７ｍｇ、９９．７６重量％クルクミノイド、すなわち、７１．３８％クルクミン、１５．６８％デメトキシクルクミン、および１２．７０％ビスデメトキシクルクミンを含有）の一定量を１ｍＬのエタノールにエタノール中７７１：１３０．３：９８．７（イソバニリン：ハルミン：クルクミン製品）の重量比で分散させた後、その分散物に音波処理を施すことによって製造した。次に、この原液のアリコートを使用し、対象とする細胞の保存培地を用いて種々のＧＺ１７−６．０２希釈液を作製した。
【０１２８】
実施例２３に記載の２成分品はＧＺ１７−６．０２薬剤と同様にして作製し、２成分の重量比はすぐ上に示す通りとし、例えば、イソバニリン／ハルミンの部分組合せは７７１：１３０．３の重量比を含有するなどであった。
【０１２９】
実施例１
本実施例では、好ましいＧＺ１７−６．０２製剤を、この製剤によって誘導される細胞死の程度を決定するために、２種類の異なるヒト頭頸部癌（ＨＮ５およびＯＳＣ１９）を用いて試験した。
【０１３０】
方法
各細胞を１１．１ｍＭ  Ｄ−グルコースを１０％ウシ胎仔血清、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．０５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、および抗生物質−抗真菌薬とともに含有するＲＰＭＩ−１６４０培地を用いて調製した増殖培地でそれぞれ培養した。これらの細胞を、３７℃および５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内のＴ７５組織培養フラスコで維持した。細胞播種後３日目に培地を交換し、５日目にトリプシン処理により細胞を継代した。
【０１３１】
癌スフェロイドの形成
直径１００μｍのウェルを有する特注のマイクロモールドに細胞を載せた（引用することにより本明細書の一部とされる米国特許第８，７３５，１５４号）。培地は部分的置換により毎日交換した。マイクロモールド内で７２時間、細胞凝集塊を形成させた後、１００ｍｍの非処理組織培養ディッシュにさらに３日間移した。これらのスフェロイドを７０μｍおよび１００μｍセルストレーナー（＃３４３１７５１および＃４３１５２、Ｃｏｒｎｉｎｇ、テュークスベリー、ＭＡ）に通し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１１４ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ，１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，１．１６ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２５．５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３および０．２％ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）からなるＨＥＰＥＳ平衡塩溶液ｐＨ７．２中で維持した。
【０１３２】
頭頸部癌スフェロイドに対するＧＺ１７−６．０２の試験
９６ウェルプレートの各ウェルに、それぞれ１５〜２０個の癌スフェロイドを手で加え、選択された用量のＧＺ１７−６．０２に曝した。各試験は各用量で少なくとも４反復で行った。選択された用量のＧＺ１７−６．０２に２４時間曝した後、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ）を各ウェルに加え、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｓｐｉｒｅ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用い、４〜６時間後に励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５６０ｎｍで蛍光の読み取りを行った。バックグラウンドの減算の後に結果の平均を求め、非処理細胞対照に対して正規化した。
【０１３３】
図１は、ＧＺ１７−６．０２がＨＮ５およびＯＳＣ１９癌細胞を用量依存的に、劇的に死滅させることを示した。Ｘ軸は漸増用量のＧＺ１７−６．０２であり、Ｙ軸は示された用量のＧＺ１７−６．０２に対する２４時間暴露の終了時の各ウェルの平均生細胞数である。
【０１３４】
実施例２
本実施例では、ＧＺ１７−６．０２は、ヒト小児白血病細胞および小児骨肉腫において用量依存的に有意な癌細胞死を誘導することが判明した。
【０１３５】
Ｊｕｒｋａｔ白血病細胞を培地（１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ）中に懸濁状態で増殖させ、およそ５００，０００細胞／ｍＬに維持した。これらの細胞を９６ウェルプレートに播種し、各ウェルを選択された用量のＧＺ１７−６．０２に２４時間曝した（各用量に関して最低４反復）。これらの細胞はスフェロイドを形成させるための処理を行わず、そのままウェルプレートに播種した。選択された用量のＧＺ１７−６．０２に２４時間曝した後、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ）を各ウェルに加え、４〜６時間後に、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｓｐｉｒｅ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用い、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５６０ｎｍで蛍光読み取りを行った。バックグラウンドの減算の後に結果の平均を求め、非処理細胞対照に対して正規化した。
【０１３６】
ヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳ）も、ＧＺ１７−６．０２に２４時間曝した際に細胞死に有意な用量依存的増加を示した。骨肉腫スフェロイドを作出し試験するための方法は、実施例１に記載した方法と同じであった。
【０１３７】
図２Ａおよび２Ｂに示されるように、漸増用量のＧＺ１７−６．０２は、供試した白血病細胞種および骨肉腫細胞種の両方で有意な細胞死を誘導した。
【０１３８】
実施例３
本実施例では、ヒトリンパ腫細胞（ｍｏ２０５）およびヒト肺癌細胞（Ｈ３５８）の死滅における漸増用量のＧＺ１７−６．０２の効果を試験した。
【０１３９】
使用したリンパ腫処理方法は、小児白血病細胞に関して実施例２に記載したものと同じであり、肺癌処理方法は実施例１に記載したものと同じであった。
【０１４０】
図３Ａおよび３Ｂはこれらの試験の結果を示し、リンパ腫および肺癌細胞死の誘導におけるＧＺ１７−６．０２の有効性を実証する。
【０１４１】
実施例４
本実施例では、ヒト卵巣癌細胞（Ａ１８４７）およびヒト前立腺癌細胞（２２ｒｖ１）の死滅における漸増用量のＧＺ１７−６．０２の効果を試験した。
【０１４２】
これらの細胞は実施例１に示すように処理し試験した。
【０１４３】
この試験により、両細胞種ともＧＺ１７−６．０２に曝された際に用量依存的死滅を受けたことが確認された、４Ａおよび４Ｂ参照。
【０１４４】
実施例５
本実施例では、ヒト乳癌細胞（ｄｕ４４７５）およびヒト膵臓癌細胞（ｐａｎｃ−１）の死滅における漸増用量のＧＺ１７−６．０２の効果を試験した。
【０１４５】
これらの細胞を、違う増殖培地、すなわち、１０％ウシ胎仔血清、および１％ペニシリン／ストレプトマイシン混合物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を使用したこと以外は、実施例１に示すように処理し試験した。
【０１４６】
この試験により、両細胞種ともＧＺ１７−６．０２に曝された際に用量依存的死滅を受けたことが確認された、５Ａおよび５Ｂ参照。
【０１４７】
実施例１〜５から明らかなように、１０種の異なる癌をＧＺ１７−６．０２で試験したところ、それらは総てこの治療薬に感受性があった。ほとんどの癌（頭頸部癌（ＯＳＣ１９）、白血病、骨肉腫（骨癌）、リンパ腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、および膵臓癌）で、この化合物は３．１３〜６．２５ｍｇ／ｍＬの用量でディッシュ中の細胞のほぼ総てを死滅させた。この一連の癌種はヒト癌の実質的部分に相当する。さらに、これらの結果により、この治療薬は固形腫瘍癌および血液癌の両方で有効であることが確認される。
【０１４８】
実施例６
本試験では、非癌性外皮（皮膚）線維芽細胞（ｈｇｆ−１）を、ＧＺ１７−６．０２を用いて試験し、前立腺癌細胞（２２ｒｖ１）および卵巣癌細胞（Ａ１８４７）と比較し、非癌性細胞と前立腺癌細胞および卵巣癌細胞に対するＧＺ１７−６．０２の効果を決定した。
【０１４９】
線維芽細胞を次のように処理した：  これらの細胞を実施例５のＤＭＥＭ培地でコンフルエンスまで増殖させた後、９６ウェルプレートに入れたところ、それらはプレートの底に接着した。次に、各ウェルを選択された用量のＧＺ１７−６．０２に２４時間曝し（それぞれ最低４反復）、実施例１に従って試験した。前立腺癌および卵巣癌の結果は、従前の実施例４から取った。
【０１５０】
図６に示されるように、癌細胞は非癌性線維芽細胞よりも低いＧＺ１７−６．０２用量で死滅し始め、ＧＺ１７−６．０２は非癌性線維芽細胞よりも癌細胞に対して毒性が高いことを示す。
【０１５１】
実施例７
原発腫瘍からの細胞の遊走、それに次ぐ、まず血管、その後、血管外および他の組織への腫瘍細胞の浸潤は、原発腫瘍から転移が生ずるために必須の２つのステップである。これらの細胞を実施例５のＤＭＥＭ培地で増殖させた。
【０１５２】
頭頸部癌細胞（ＯＳＣ１９）を、市販の遊走アッセイキットＣｕｌｔｒｅｘ  ９６ウェル遊走アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて試験した。上部コンパートメントから下部コンパートメントへの細胞移動を細胞遊走の典型として測定した。陰性対照遊走も、ＧＺ１７−６．０２ビヒクル、すなわち、増殖培地中ＧＺ１７−６．０２と同じ濃度の、増殖培地中エタノールの希釈溶液を用いて測定した。
【０１５３】
頭頸部癌細胞はまた、Ｃｕｌｔｒｅｘ細胞浸潤アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた遊走についてもアッセイした。頭頸部癌細胞のコラーゲンマトリックスへ浸潤する能力は、上部チャンバーを出て行き、コラーゲンに取り囲まれた下部チャンバーへ通過した細胞を計数することにより測定した。同様に、浸潤の陰性対照も、遊走アッセイで用いたものと同じエタノールビヒクルを用いて測定した。
【０１５４】
図７Ａに示されるように、ＧＺ１７−６．０２は、元の部位から遊走できた頭頸部癌細胞がほとんどないほど遊走を有意に阻害した。同様に、ＧＺ１７−６．０２は、６０％を越えるまでに浸潤を有意に阻害した（図７Ｂ）。
【０１５５】
実施例８
本試験では、ＧＺ１７−６．０２とドキソルビシン（通常の化学療法薬）の相乗作用を卵巣癌細胞で試験した。本試験では、漸増用量のドキソルビシンを卵巣癌スフェロイドに投与し、実施例１に記載の通りに細胞死を測定した。プロトコールは、種々の用量でドキソルビシン単独（図８、ドキソルビシン単独−黒丸）を、種々の用量のドキソルビシンを０．２ｍｇ／ｍＬ（図８の白丸）または０．４ｍｇ／ｍＬ（図８の黒三角）いずれかのＧＺ１７−６．０２と組み合わせて用いる比較試験として試験することを含んだ。加えて、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＧＺ１７−６．０２単独（図８、ラインＡ）および０．４ｍｇ／ｍＬ  ＧＺ１７−６．０２単独（図８、ラインＢ）の使用からの誘導された細胞死結果も決定した。
【０１５６】
図８から明らかなように、最低用量のドキソルビシン（０．００２μＭ）でさえ、０．２および０．４ｍｇ／ｍＬでＧＺ１７−６．０２を添加すると、いずれの化合物単独のレベルも有意に下回って細胞死が増大した。低用量のドキソルビシン単独（最大０．１５８μＭ）で、ドキソルビシンは無効であった。０．２ｍｇ／ｍＬの用量で単独投与したＧＺ１７−６．０２は、図８の上の水平の点線により表されるレベルで細胞死をもたらした。さらに、０．４ｍｇ／ｍＬの用量で単独投与したＧＺ１７−６．０２は、図８の下の水平の点線で表されるレベルで細胞死をもたらした。従って、これらの低用量でさえ、ＧＺ１７−６．０２の添加は細胞死を有意に増大させた（図８の両方の水平な点線の下のデータ点を参照）。これは、ＧＺ１７−６．０２およびドキソルビシンの両方が低用量であっても、ＧＺ１７−６．０２とドキソルビシンの組合せの相乗作用を実証する。この傾向はより高用量のドキソルビシンで確認され、併用製剤は常にドキソルビシン単独よりも効果が高かった。
【０１５７】
実施例９
癌（血液または固形腫瘍）が化学療法によって遮断され得る一般経路は複数ある。１つは癌細胞において実際に細胞死を誘導すること（アポトーシス）であり、２つ目は細胞の栄養受容能を遮断し、基本的に細胞を飢餓状態にして死滅させること（壊死）である。本試験は、頭頸部癌細胞（ＯＳＣ１９）に対するＧＺ１７−６．０２のＥＤ５０がアポトーシスを介した細胞死を引き起こしたことを示す。本試験では、頭頸部癌細胞をアポトーシス蛍光団で染色し、単細胞の計数および自発的蛍光の測定を可能とするフローサイトメトリーにより選別した。図９Ａおよび９Ｂのこのヒストグラムは蛍光強度の低レベル側へのシフトを示し、これはアポトーシス細胞死を示す。対照（図９Ａ、ＧＺ１７−６．０２無しの頭頸部癌細胞）ではアポトーシス細胞死は少ない（１９．８％）が、ＧＺ１７−６．０２に曝された細胞の４８．２％はアポトーシスから死に至った（図９Ｂ）。これはＧＺ１７−６．０２の作用機序の１つのタイプを示す。
【０１５８】
実施例１０
カスパーゼタンパク質は、アポトーシス性のプログラムされた細胞死の経路に関与する細胞内タンパク質である。肺癌生細胞数が減少し、カスパーゼタンパク質が増加している場合、カスパーゼが活性化され、従って、細胞死の分子経路と関連していたということが連想できる。
【０１５９】
これらの試験では、肺癌細胞（Ｈ３５８）を、カスパーゼ試験キット（Ｐｒｏｍｅｇａ  カスパーゼ−Ｇｌｏ  ３／７、−Ｇｌｏ  ２、−Ｇｌｏ  ６、−Ｇｌｏ  ８、および−Ｇｌｏ  ９）を用いてアッセイした。サンプル肺癌細胞を氷上で、提供されている調製バッファー中でホモジナイズし、プレートシェーカー上、低速（３００ｒｐｍ前後）で振盪した。上清を提供されているアッセイ溶液に曝し、マイクロプレートリーダーで発光出力を読み取った（Ｅｎｓｐｉｒｅ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【０１６０】
試験結果は、カスパーゼ３および７（図１０Ａ、黒三角）は細胞死（黒丸）に関連して劇的に増加していたことを示した。加えて、結果は、カスパーゼ６（図１０Ｂ、白丸）は細胞死（黒丸）に関連して増加していたことも示した。これに対し、カスパーゼ９は活性化されなかった（図１０Ａ、白丸）。このことは、ミトコンドリア細胞死経路ではなく受容体を介した細胞死経路を暗示する。このことを確認するために、ＡＴＰ濃度に基づき、細胞死と同時にミトコンドリアの毒性が測定されるＡＴＰアッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を行った。ミトコンドリア毒性が細胞死の原因であったならば、それはより低用量でまたは細胞死の前に起こるであろう。図１０Ｃにより、細胞死（白丸）は見られたが有意なミトコンドリア毒性（黒丸）は見られなかったことが確認される。
【０１６１】
実施例１１
実施例１０の手順に従い、卵巣癌細胞（Ａ１８４７）に対するＧＺ１７−６．０２の試験を行った。カスパーゼ３および７は低用量のＧＺ１７−６．０２で活性化されたが、このことは受容体を介した細胞死を示す（図１１Ａ、黒丸）。カスパーゼ６は低用量のＧＺ１７−６．０２で活性があった（図１１Ｂ、黒丸）。しかしながら、典型的にミトコンドリアを介した細胞死にシグナルを伝達するカスパーゼ８が活性化され（図１１Ｃ、黒丸）、カスパーゼ９も活性化された（図１１Ｄ、黒丸）。ミトコンドリア細胞死経路を確認するために、細胞死と比較してミトコンドリア毒性をモニタリングしたところ（図１１Ｅ、黒丸）、ミトコンドリア毒性が続いて起こる細胞死に少なくとも部分的に関与していたことが示された。
【０１６２】
実施例１２
実施例１０の手順に従い、骨肉腫細胞（ＨＯＳ）に対するＧＺ１７−６．０２の試験を行った。これらの試験は、細胞死前または細胞死中に０．４ｍｇ／ｍＬを越える用量のＧＺ１７−６．０２に曝されると、カスパーゼ３および７のレベルが有意に高くなったことを示した（図１２Ａ、黒丸）。カスパーゼ６は高用量のＧＺ１７−６．０２で活性化された（図１２Ｂ、黒丸）。これに対して、カスパーゼ２（図１２Ｃ、黒丸）およびカスパーゼ９（図１２Ｄ、黒丸）は活性化を示さず、これはそれらがＧＺ１７−６．０２により誘導される細胞死経路に関与していたことを示すと思われる。
【０１６３】
実施例１３
実施例１０の手順に従い、ヒト頭頸部癌細胞（ＯＳＣ１９）に対するＧＺ１７−６．０２の試験を行った。図１３（黒丸）は、頭頸部癌細胞におけるＧＺ１７−６．０２により誘導される細胞死に関与するミトコンドリア毒性は見られないことを示す。
【０１６４】
実施例１４
癌細胞を直接死滅させることに加え、化学療法薬は、癌細胞の急速増殖を遮断すること、従って、最終的に癌の進行を停止させることによっても働き得る。
【０１６５】
本試験では、増殖性タンパク質に関するマルチプレックスドットに基づくウエスタンアッセイを用いて、細胞増殖シグナル伝達に関与することが知られているタンパク質の相対量を、対照試験（ＧＺ１７−６．０２不含）および不活性化試験（頭頸部癌細胞のＥＤ５０でＧＺ１７−６．０２を含有）の両方で測定した。
【０１６６】
ＧＺ１７−６．０２またはビヒクルに２４時間曝した後に、頭頸部癌細胞（ＯＳＣ１９）をホモジナイズし、その溶解液を、以下の手順を用いてヒトホスホキナーゼアレイキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）に載せた。抗体結合膜を、４℃で一晩、個々の細胞溶解液とともにインキュベートした後、洗浄を繰り返し、検出抗体中で２４時間インキュベートした。その後洗浄を繰り返した後、ストレプトアビジン−ＨＲＰを３０分間適用した。膜を洗浄し、化学発光試薬混合物を適用した後にフィルムに露光した。
【０１６７】
細胞増殖経路に特異的な細胞タンパク質を２反復で試験した（図１４Ａでは各タンパク質について２つの並列ドットとなっている）。ドットが濃いほど、ホモジネート中に関連の大きいタンパク質が存在した。図１４Ｂに示されるように、細胞増殖タンパク質は、頭頸部癌細胞のＥＤ５０用量のＧＺ１７−６．０２に曝された際に、量に劇的な減少を示した。最大の減少を示すタンパク質は、上皮細胞増殖因子受容体（ブロックａとブロックａ’を比較）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ブロックｂとブロックｂ’を比較）、ＡＭＰ活性化キナーゼの触媒サブユニット（ブロックｃとブロックｃ’を比較）、β−カテニン（ブロックｄとブロックｄ’を比較）、ＳＴＡＴ２（ブロックｅとブロックｅ’を比較）およびＣｈｋ−２（ブロックｆとブロックｆ’を比較）を含んでいた。
【０１６８】
実施例１５
本実施例では、２名の無関係の科学者が、ＧＺ１７−６．０２の適用時に誘導される細胞死を判定するために、実施例１に記載の技術を用い、卵巣癌細胞および肺癌細胞（Ａ１８４７およびＨ３５８）で同一の試験を行った。ほぼ同一の結果（黒丸と白丸）により、ＧＺ１７−６．０２の有効性の決定としての本試験の信頼性が確認される。図１５Ａは卵巣癌の結果を示し、図１５Ｂは肺癌細胞の結果を示す。
【０１６９】
実施例１６
触知可能な腫瘍の形成を誘導するために、６週齢のＦＯＸＮ１マウスの側腹領域両側にヒト頭頸部癌細胞（ＯＳＣ１９）を接種した。細胞注入後１週間で両側の腫瘍を測定したところ、それぞれおよそ９ｍｍ３の平均体積に成長していた。マウスの半数には、右側の腫瘍に、腫瘍細胞の接種後７日目に開始して毎日、１５ｍｇ／ｋｇ体重のＧＺ１７−６．０２原液を注射した。マウスの他の半分には、右側の腫瘍に原液のエタノール担体を同量注射した。従って、各マウスは、各側腹部に１つずつ２つの触知可能な腫瘍を有したが、一方にのみＧＺ１７−６．０２を注射した。２〜４日ごとに、各マウスの両側の腫瘍の２つの垂直寸法をノギスで測定し、体積を計算した。
【０１７０】
図１６Ａは、ＧＺ１７−６．０２は処置マウスにおいて腫瘍増殖を劇的に停止させ、従って、３週間までにビヒクル処置対照とＧＺ１７−６．０２処置マウスの間に明瞭かつ統計的に有意な違いがあったことを示す。さらに、ＧＺ１７−６．０２処置マウスにおける傾向は、腫瘍は２１日目から、２８日目の腫瘍サイズからの体積減少を始めたというものであった（しかしながら、この減少は統計的に有意でなかった）。図１６Ａは、ＧＺ１７−６．０２を直接注射された腫瘍における腫瘍体積の減少を示す。図１６Ｂは、処置マウスの反対側の頸部の非注射腫瘍に見られた腫瘍増殖の停止を示す。図１６Ｂは、ＧＺ１７−６．０２が全身性の抗癌効果を有することを実証し、すなわち、ＧＺ１７−６．０２を直接注射しない反対側の腫瘍サイズの減少は、この薬剤がマウスの血流を通じて移動したことを示す。
【０１７１】
本試験を通して、動物は合併症、苦痛、または毒性の徴候を示さなかった。従って、本試験の３０個体を越えるマウスに観察可能な有害反応を示したものは無かった。マウスの詳細な観察は、体重減少、新たな腫瘍形成、食欲の減退、毛並みもしくは毛繕い行動の変化、または傾眠による活動の変化を受けたものが無かったことを示した。さらに、剖検時にマウスのいずれの内部器官にも顕著な異常は無かった。従って、多剤抗癌組成物に一般的な薬物−薬物相互作用は無かったと結論づけられた。
【０１７２】
別のマウス試験では、ヒト患者から頭頸部腫瘍を外科的に摘出し、およそ３５ｍｇ部の腫瘍を、１０個体のヌードＦＯＸＮ１マウスの第１の無作為化群に、ビヒクルとして生理食塩水中５％エタノールを用い、強制経口投与により移植した。１０個体のマウスの第２の無作為化群は対照としてビヒクルでのみ、第１の群と同様に処置した。第１のマウス群は３０ｍｇ／ｋｇ／日用量のＧＺ１７−６．０２で５日／週処置し、第２週の処置中に用量を５０ｍｇ／ｋｇ／日に引き上げた。これらの２群のマウスを合計３週間処置し、腫瘍体積を週に２回ノギスで測定した。本試験の結果を図１６Ｃに示し、この図は、第１群のマウスで処置前の腫瘍サイズに比べて部分腫瘍体積が減少したが、対照マウスは腫瘍量の漸増を示したことを示す。
【０１７３】
実施例１７
本実施例では、ＧＺ１７−６．０２とは異なる比のイソバニリン、ハルミン、およびクルクミン、すなわち、各成分の重量で１／３を用いた。この処方物は、第２の原液を得るために１ｍＬのエタノール中で３つのＧＺ１７−６．０２成分を混合することにより調製した。図１７Ａは、オリジナル原液（黒丸）および第２の原液（白丸）が卵巣癌細胞（Ａ１８４７）の死滅率に関して生物学的に同等であることを示す。図１７Ｂおよび１７Ｃは、肺癌細胞（Ｈ３５８）および前立腺癌細胞（２２ｒｖ１）に関して同等の全般的効果を示す。
【０１７４】
実施例１８
本実施例では、ＧＺ１７−６．０２に関して既知の卵巣癌細胞死滅率を選択し、この用量におけるイソバニリンの量（０．７８ｍｇ／ｍＬ）をＧＺ１７−６．０２に対して試験した。加えて、イソバニリン：クルクミンおよびイソバニリン：ハルミンの部分的組合せも試験し、この場合、これらの２成分の濃度はＧＺ１７−６．０２の場合と同等とした。従って、イソバニリン：クルクミン製剤の濃度は０．７８ｍｇ／ｍＬイソバニリンおよび０．１３ｍｇ／ｍＬクルクミンとし、イソバニリン：ハルミン製剤の濃度は０．７８ｍｇ／ｍＬイソバニリンおよび０．０９９ｍｇ／ｍＬハルミンとした。図１８Ａ〜１８Ｄは、卵巣癌細胞（Ａ１８４７）、肺癌細胞（Ｈ３５８）、前立腺癌細胞（２２ｒｖ１）、およびリンパ腫細胞（ＭＯ２０５）でのこれらの結果を示す。明らかなように、これらの２成分製剤はそれぞれ、イソバニリン単独に比べて高い死滅率を示した。
【０１７５】
実施例１９
クルクミン：イソバニリンおよびクルクミン：ハルミン２成分製剤とともに、ＧＺ１７−６．０２に対してクルクミンを単独で試験したこと以外は、実施例１８の手順に従った。本試験では、クルクミンは０．７８ｍｇ／ｍＬのレベルで存在し、クルクミン：イソバニリン製剤の濃度は０．７８ｍｇ／ｍＬクルクミンおよび３．５９ｍｇ／ｍＬイソバニリンであり、クルクミン：ハルミン製剤では、濃度は０．７８ｍｇ／ｍＬクルクミンおよび０．５９ｍｇ／ｍＬハルミンであった。図１９Ａ〜１９Ｄは本試験の結果を示し、２成分製剤はクルクミン単独よりも良好な結果を示すことが確認される。
【０１７６】
実施例２０
ハルミン：イソバニリンおよびハルミン：クルクミン２成分製剤とともに、ＧＺ１７−６．０２に対してハルミンを単独で試験したこと以外は、実施例１８の手順に従った。本試験では、ハルミンは０．７８ｍｇ／ｍＬのレベルで存在し、ハルミン：イソバニリン製剤の濃度は０．７８ｍｇ／ｍＬハルミンおよび６．０９ｍｇ／ｍＬイソバニリンであり、ハルミン：クルクミン製剤では、濃度は０．７８ｍｇ／ｍＬクルクミンおよび１．０３ｍｇ／ｍＬクルクミンであった。図２０Ａ〜２０Ｄは本試験の結果を示し、２成分製剤はハルミン単独よりも良好な結果を示すことが確認される。
【０１７７】
実施例２１
本実施例では、ＧＺ１７−６．０２の個々の成分を、ＧＺ１７−６．０２に見られる成分濃度で、用量比１２、２４、４８、および９６μｇ／ｍＬで、リンパ腫癌細胞（ＭＯ２０５）に対して試験した。これら３成分の理論的相加作用（黒いバー）も各場合で計算し、ＧＺ１７−６．０２を用いて見られた実際の試験結果と比較して示した。図２１Ａ〜２１Ｄはこれらの試験の結果を示し、供試用量でＧＺ１７−６．０２製剤は個々の成分およびその理論的相加作用よりも大きい作用、従って、相乗作用を有していたことが確認される。これに関して、当業者は、患者に実際に投与される抗癌製剤の用量は年齢、体重、性別、健康状態、癌のタイプ、および癌のステージを含むいくつかの因子によって異なることを理解する。同様に、いくつかの用量レベルおよび／または特定の成分濃度では、図２１Ａ〜２１Ｄの結果は２倍になり得ないということも理解されるべきである。これら同じ考慮事項が以下の実施例２２および２３で示される試験にも当てはまる。しかしながらほとんどの場合、選択された用量で治療的相乗作用を与える組成物が好ましい。
【０１７８】
実施例２２
本実施例では、ＧＺ１７−６．０２の個々の成分を、ＧＺ１７−６．０２で見られる成分濃度で、１２および２４μｇ／ｍＬの用量比で、卵巣癌細胞（Ａ１８４７）および乳癌細胞（ｄｕ４４７５）に対して試験した。これら３成分の理論的相加作用（黒いバー）の各場合で計算し、ＧＺ１７−６．０２を用いて見られた実際の試験結果と比較して示した。図２２Ａおよび２２Ｂはこれらの卵巣癌試験の結果を示し、供試用量でＧＺ１７−６．０２製剤は個々の成分およびその理論的相加作用よりも大きい作用を有していたことが確認される。４８μｇ／ｍＬ用量比でのさらなる試験では、この効果は見られなかった。図２２Ｃは、乳癌細胞を用いた結果を示す。
【０１７９】
実施例２３
本実施例では、実施例１の技術を用いて誘導体／代謝産物の抗癌効果を決定するために、漸増濃度の種々のイソバニリン誘導体または代謝産物を、肺癌細胞（Ｈ３５８）、卵巣癌細胞（Ａ１８４７）、および前立腺癌細胞（２２ｒｖ１）を用いて試験した。誘導体／代謝産物（バニリン、イソバニリン酸、Ｏ−バニリン、およびイソバニリルアルコール）のそれぞれは抗癌効果を示した（図２３Ａ〜２３Ｌ参照）。
【０１８０】
実施例２４
本実施例では、実施例１の技術を用いて誘導体／代謝産物の抗癌効果を決定するために、漸増濃度の種々のハルミン誘導体または代謝産物を、肺癌細胞（Ｈ３５８）、卵巣癌細胞（Ａ１８４７）、および前立腺癌細胞（２２ｒｖ１）を用いて試験した。誘導体／代謝産物（ハルマリン、テトラヒドロ−ハルミン、塩酸ハルモール、塩酸ハルマロール、およびハルマン）のそれぞれは抗癌効果を示した（図２４Ａ〜２４Ｏ参照）。
【０１８１】
実施例２５
本実施例では、実施例１の技術を用いて誘導体／代謝産物の抗癌効果を決定するために、漸増濃度のクルクミン誘導体、ビスデメトキシクルクミンを、肺癌細胞（Ｈ３５８）、卵巣癌細胞（Ａ１８４７）、および前立腺癌細胞（２２ｒｖ１）を用いて試験した。これらの結果からこの誘導体の抗癌効果が確認された（図２５Ａ〜２５Ｃ参照）。
【０１８２】
実施例２６
本試験では、好ましいＧＺ１７−６．０２製剤を２か月の期間にわたって種々の温度で保存した後、卵巣癌細胞（Ａ１８４７）に対して試験した。これらの結果を図２６に示し、この図は−２０℃および４℃の保存温度でこの製剤がその効力を維持していたことを示す。
【０１８３】
実施例２７
本試験では、ＧＺ１７−６．０２製剤に連続的凍結／解凍サイクルを施した。各サイクルでは、製剤を−２０℃で凍結させ、次いで、その製剤温度を室温で平衡化した。各サイクルの終了時に、その製剤を、実施例１の方法を用い、卵巣癌細胞（Ａ１８４７）に対して試験した。同じサンプルに対して合計１０回の連続凍結／解凍サイクルを行った。図２７は、卵巣癌細胞に対するＧＺ１７−６．０２の有効性に有意な変化が無かったことを示す。
【０１８４】
実施例２８
この一連の試験で、誘導体の組合せが効果的であったかどうかを確認するために、ＧＺ１７−８．０２（好ましいＧＺ１７−６．０２組成物と同一である）、ならびにクルクミン、ハルミン、およびイソバニリン誘導体の数種の異なる組合せを卵巣癌細胞（Ａ１８４７）、肺癌細胞（Ｈ３５８）、前立腺癌細胞（２２ｒｖ１）、膵臓癌細胞、および線維芽細胞（ｈｇｆ−１）に対して試験した。各場合で、イソバニリン成分：クルクミン成分：ハルミン成分の重量比は７．７：１：１．３であり、これらの組成物は上記のように調製し、試験は実施例１、２、および６に記載の通りに行った。これらの組成物を、それらの試験の結果を示す各グラフを含め以下に示す。
・ＧＺ１７−８．０２（図２８Ａ）
・ＧＺＩ７−８．０３はバニリン、ウコン由来クルクミン、およびハルミンを含有していた（図２８Ｂ）
・ＧＺＩ７−８．０４はオルトバニリン、ウコン由来クルクミン、およびハルミンを含有していた（図２８Ｃ）
・ＧＺＩ７−８．０５はイソバニリルアルコール、ウコン由来クルクミン、およびハルミンを含有していた（図２８Ｄ）
・ＧＺＩ７−８．０６はイソバニリン酸、ウコン由来クルクミン、およびハルミンを含有していた（図２８Ｅ）
・ＧＺＩ７−８．０７はイソバニリン、ウコン由来クルクミン、およびハルマリンを含有していた（図２８Ｆ）
・ＧＺＩ７−８．０８はイソバニリン、ウコン由来クルクミン、およびハルマンを含有していた（図２８Ｇ）
・ＧＺＩ７−８．０９はイソバニリン、１００％合成クルクミン、およびハルミンを含有していた（図２８Ｈ）
・ＧＺＩ７−８．１０はイソバニリン、ビスデメトキシクルクミン、およびハルミンを含有していた（図２８Ｉ）
【０１８５】
実施例２９〜７９
以下の例のそれぞれにおいて、イソバニリン、クルクミン、およびハルミン成分の種々の組合せを含む各組成物を、実施例１〜６に示されるように、その抗癌有効性を決定するために癌細胞に対して試験した。各場合で使用された特定の癌細胞株は従前に記載したものであった。総ての場合で、イソバニリン成分：クルクミン成分：ハルミン成分の重量比は７．７：１：１．３であり、これらの組成物は、ＧＺ１７−６．０２の調製に関して上記されたように調製した。各試験に対して別個のグラフを示し、これに供試した癌細胞が示されている。
【０１８６】
下表は、この一連の試験に関する実施例番号、組成物名、成分、および対応する図面番号を示す。「クルクミン」と明示されている場合には、これはウコン由来クルクミンを意味し、「クルクミン（ｓｙｎ）」と明示されている場合には、これは本質的に純粋な合成由来クルクミンを意味する。
【０１８７】
【表４】
2017531689.tif 000047
2017531689.tif 000048
2017531689.tif 000049
【０１８８】
これらの試験結果により、これらの組成物の総てが有効な抗癌薬剤であったことが確認される。
【０１８９】
実施例８０
これら一連の試験では、以下の組成物を調製した。
【０１９０】
【表５】
2017531689.tif 000050
【０１９１】
ＧＺ１７−１０．００は上記ＧＺ１７−６．０２と同一であり、成分の量および調製方法が同一である。２成分組成物は同じ相対比、すなわち、ＧＺ１７−１０．０１では７．７：１．３、ＧＺ１７−１０．０２では７．７：１、およびＧＺ１７−１０．０３では１：１．３を有する。単一成分組成物は、３成分および２成分組成物で使用したものと同じ量の成分を含有する。
【０１９２】
付属の関連グラフ８０Ａ〜８０Ｒで示されるように、本実施例の各組成物を、実施例１〜６の方法を用い、従前に示される種々の癌細胞株に対して試験した。これらのうち６つ（図８０Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＲ）は、それらの成分の理論的相加作用、および完全な処方物を用いて得られた結果を示す比較棒グラフであり、これにより本発明の組成物の相乗作用が実証される。
【０１９３】
これらの試験結果により、これらの組成物の総てが有効な抗癌薬剤であったことが確認される。
【０１９４】
実施例８１
この一連の試験では、以下の組成物を調製した。
【０１９５】
【表６】
2017531689.tif 000051
【０１９６】
付属の関連グラフ８１Ａ〜８１ＤＤで示されるように、実施例１〜６の方法を用い、この実施例の各組成物を、従前に示される種々の癌細胞株に対して試験した。
【０１９７】
これらの試験結果により、これらの組成物の総てが有効な抗癌薬剤であったことが確認される。
【０１９８】
実施例８２
本試験の目的は、膵臓癌マウスモデルにおいて増殖の退縮および転移の阻害に対するＧＺ１７−６．０２の効果を決定することがあった。２０個体の免疫不全（ヌード）マウスに、ｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍イメージングのためにＴｄＴｏｍａｔｏおよびルシフェリンを発現するように遺伝的に形質転換させたＭｉａＰａＣａ−２細胞（膵臓癌細胞株）を注射する処置を行った。腫瘍が測定可能なサイズに達した後（およそ２週間）、マウスの半数を試験群に、もう一方の半数を対照群に無作為に割り付けた。
【０１９９】
試験群は一日用量１００ｍｇ／ｋｇ体重のＧＺ１７−６．０２で処置した。薬物投与は、ペプタメンに溶かして経口投与とした。対照マウスにはビヒクル（ペプタメン）単独を与えた。週に１回、ＩＶＩＳイメージングを用いて腫瘍サイズを検知するためにマウスを軽く麻酔した。５日の時点で、対照（プラセボ投与）およびＧＺ１７−６．０２投与マウスから測定された蛍光量に統計的差異は無かった。しかしながら、２０日目までに蛍光量に統計的に有意な低下が見られ、ＧＺ１７−６．０２を与えたマウスでは対照に比べて総腫瘍量の低下を示す。加えて、プラセボ処置マウスは、ＧＺ１７−６．０２群には存在しなかった劇的なレベルの腹水を有した。
【０２００】
２１日目のＧＺ１７−６．０２またはプラセボ処置の終了時にマウスを犠牲にし、膵臓、肝臓、および肺から腫瘍サンプルを摘出した。原発膵臓腫瘍を秤量した。プラセボ投与動物は、ＧＺ１７−６．０２投与マウスの平均２．４倍という統計的に大きい膵臓腫瘍を有していた。
【０２０１】
実施例８３
８．２の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）値を有する６３歳の男性患者にＧＺ１７−６．０２の投与形を用いて治療レジメンを開始した。具体的には、従前に記載したＧＺ１７−６．０２薬剤からエタノールを蒸発させることによって調製した固体ＧＺ１７−６．０２を等重量の水に、例えば、５グラムの固体ＧＺ１７−６．０２を５グラムの水に分散させた。この投与形を１日３回、６週間服用させ、各用量は４液量オンスの５０％：５０％分散物であった。６週間の終了時に、患者のＰＳＡ値は２．１に低下し、総ての前立腺および泌尿器検査は正常であった。処置した医師はこのＰＳＡ低下に関して説明できなかった。患者はＧＺ１７−６．０２により処置に対して観察可能な有害反応を受けなかった。
【０２０２】
いずれの作用理論にも縛られるものではないが、本発明者らは、本発明の治療薬は、患者の免疫系を増強または刺激することにより、いくつかの病態または疾患を改善し、特に、癌および／またはその症状を軽減および／または排除すると考えている。この意味で、本発明は、生物学的療法の一形態であると考えられる。従って、本発明は以下のものなどの事実上総ての癌に適用可能であると考えられる：成人急性リンパ芽球性白血病；小児急性リンパ芽球性白血病；成人急性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；小児副腎皮質癌；青年期癌；ＡＩＤＳ関連癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；肛門癌；虫垂癌；小児星状細胞腫；小児中枢神経系非定型奇形腫／横紋筋様腫瘍；基底細胞癌；肝外胆管癌；膀胱癌；小児膀胱癌；骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫；小児脳幹膠腫；成人脳腫瘍；小児脳幹膠腫性脳腫瘍；小児中枢神経系非定型奇形腫／横紋筋様腫瘍性脳腫瘍；小児中枢神経系胎児性腫瘍性脳腫瘍；小児星状細胞腫性脳腫瘍；小児頭蓋咽頭腫性脳腫瘍；小児上衣芽腫性脳腫瘍；小児脳室上衣細胞腫性脳腫瘍；小児髄芽細胞腫性脳腫瘍；小児髄様上皮腫性脳腫瘍；小児中間型松果体実質腫瘍性脳腫瘍；小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫性脳腫瘍；小児脳および脊髄腫瘍（その他）；乳癌；乳癌および妊娠；小児乳癌；男性乳癌；小児気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；小児カルチノイド腫瘍；消化管カルチノイド腫瘍；原発不明癌；小児中枢神経系非定型奇形腫／横紋筋様腫瘍；小児中枢神経系胎児性腫瘍；原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；子宮頸癌；小児子宮頸癌；小児癌；小児脊索腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸癌；小児結腸直腸癌；小児頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；小児中枢神経系胎児性腫瘍；子宮内膜癌；小児上衣芽腫；小児脳室上衣細胞腫；食道癌；小児食道癌；小児鼻腔神経芽腫；ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼内黒色眼癌；眼癌網膜芽細胞腫；膀胱癌；胃癌；小児胃癌；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；小児消化管間質細胞腫瘍；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；妊娠絨毛腫瘍；成人神経膠腫；小児脳幹神経膠腫；有毛細胞白血病；頭頸部癌；小児心臓癌；成人（原発）肝細胞（肝臓）癌；小児（原発）肝細胞（肝臓）癌；ランゲルハンス細胞組織球症；成人ホジキンリンパ腫；小児ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；眼内黒色；（内分泌膵臓）膵島細胞腫瘍；カポジ肉腫；腎臓（腎細胞）癌；小児腎臓癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；小児喉頭癌；成人急性リンパ芽球性白血病；小児急性リンパ芽球性白血病；成人急性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；口唇および口腔癌；成人（原発）肝臓癌；小児（原発）肝臓癌；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；バーキットリンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；成人ホジキンリンパ腫；小児ホジキンリンパ腫；成人非ホジキンリンパ腫；小児非ホジキンリンパ腫；原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；小児髄芽細胞腫；小児髄様上皮腫；黒色腫；眼内（眼）黒色腫；メルケル細胞癌；成人悪性中皮腫；小児中皮腫；潜在性原発転移性扁平上皮性頸部癌；口腔癌；小児多発性内分泌腺腫症候群；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性新生物；慢性骨髄性白血病；成人急性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；多発性骨髄腫；慢性骨髄増殖性障害；鼻腔および副鼻腔癌；鼻咽頭癌；小児鼻咽頭癌；神経芽腫；成人非ホジキンリンパ腫；小児非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；小児口腔癌；口唇口腔癌；口咽頭癌；骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫；小児卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；小児膵臓癌；膵臓癌膵島細胞腫瘍；小児乳頭腫症；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；小児中間型松果体実質腫瘍；小児松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；小児胸膜肺芽腫；妊娠および乳癌；原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎盂および尿管、移行上皮癌；１５番染色体変異を伴う気道癌；網膜芽細胞腫；小児横紋筋肉腫；唾液腺癌；小児唾液腺癌；ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍の肉腫；カポジ肉腫；成人軟組織肉腫；小児軟組織肉腫；子宮肉腫；セザリー症候群；（非黒色腫）皮膚癌；小児皮膚癌；（黒色腫）皮膚癌；メルケル細胞皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；成人軟組織肉腫；小児軟組織肉腫；扁平上皮癌；転移性潜在性原発扁平上皮性頸部癌；胃癌；小児胃癌；小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；小児精巣癌；咽頭癌；胸腺腫および胸腺癌；小児胸腺腫および胸腺癌；甲状腺癌；小児甲状腺癌；腎盂および尿管の移行上皮癌；妊娠性絨毛性腫瘍；成人原発部位不明癌；小児原発部位不明癌；小児の希少癌；尿管および腎盂移行上皮癌；尿道癌；子宮内膜子宮癌；子宮肉腫；膣癌；小児膣癌；外陰癌；ワルデンストレームマクログロブリン血症；ビルムス腫瘍；婦人科癌。
【図１】
2017531689.tif 000088
【図２Ａ】
2017531689.tif 000089
【図２Ｂ】
2017531689.tif 000090
【図３Ａ】
2017531689.tif 000091
【図３Ｂ】
2017531689.tif 000092
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
2017531689.tif 000095
【図５Ｂ】
2017531689.tif 000096
【図６】
2017531689.tif 000097
【図７Ａ】
2017531689.tif 000098
【図７Ｂ】
2017531689.tif 000099
【図８】
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【図９Ａ】
2017531689.tif 000101
【図９Ｂ】
2017531689.tif 000102
【図１０Ａ】
2017531689.tif 000103
【図１０Ｂ】
2017531689.tif 000104
【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２Ａ】
2017531689.tif 000111
【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
2017531689.tif 000116
【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
2017531689.tif 000120
【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
2017531689.tif 000123
【図１７Ｂ】
2017531689.tif 000124
【図１７Ｃ】
2017531689.tif 000125
【図１８Ａ】
2017531689.tif 000126
【図１８Ｂ】
2017531689.tif 000127
【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９Ａ】
2017531689.tif 000130
【図１９Ｂ】
2017531689.tif 000131
【図１９Ｃ】
2017531689.tif 000132
【図１９Ｄ】
2017531689.tif 000133
【図２０Ａ】
2017531689.tif 000134
【図２０Ｂ】
2017531689.tif 000135
【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２１Ａ】
2017531689.tif 000138
【図２１Ｂ】
2017531689.tif 000139
【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２３Ｅ】
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【図２３Ｆ】
2017531689.tif 000150
【図２３Ｇ】
2017531689.tif 000151
【図２３Ｈ】
2017531689.tif 000152
【図２３Ｉ】
2017531689.tif 000153
【図２３Ｊ】
2017531689.tif 000154
【図２３Ｋ】
2017531689.tif 000155
【図２３Ｌ】
2017531689.tif 000156
【図２４Ａ】
2017531689.tif 000157
【図２４Ｂ】
2017531689.tif 000158
【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
2017531689.tif 000160
【図２４Ｅ】
2017531689.tif 000161
【図２４Ｆ】
2017531689.tif 000162
【図２４Ｇ】
2017531689.tif 000163
【図２４Ｈ】
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【図２４Ｉ】
2017531689.tif 000165
【図２４Ｊ】
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【図２４Ｋ】
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【図２４Ｌ】
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【図２４Ｍ】
2017531689.tif 000169
【図２４Ｎ】
2017531689.tif 000170
【図２４Ｏ】
2017531689.tif 000171
【図２５Ａ】
2017531689.tif 000172
【図２５Ｂ】
2017531689.tif 000173
【図２５Ｃ】
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【図２６】
2017531689.tif 000175
【図２７】
2017531689.tif 000176
【図２８Ａ】
2017531689.tif 000177
【図２８Ｂ】
2017531689.tif 000178
【図２８Ｃ】
2017531689.tif 000179
【図２８Ｄ】
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【図２８Ｅ】
2017531689.tif 000181
【図２８Ｆ】
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【図２８Ｇ】
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【図２８Ｈ】
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【図２８Ｉ】
2017531689.tif 000185
【図２９Ａ】
2017531689.tif 000186
【図２９Ｂ】
2017531689.tif 000187
【図２９Ｃ】
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【図２９Ｄ】
2017531689.tif 000189
【図２９Ｅ】
2017531689.tif 000190
【図２９Ｆ】
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【図２９Ｇ】
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【図３０Ａ】
2017531689.tif 000193
【図３０Ｂ】
2017531689.tif 000194
【図３０Ｃ】
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【図３０Ｄ】
2017531689.tif 000196
【図３０Ｅ】
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【図３０Ｆ】
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【図３０Ｇ】
2017531689.tif 000199
【図３１Ａ】
2017531689.tif 000200
【図３１Ｂ】
2017531689.tif 000201
【図３１Ｃ】
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【図３１Ｄ】
2017531689.tif 000203
【図３１Ｅ】
2017531689.tif 000204
【図３１Ｆ】
2017531689.tif 000205
【図３１Ｇ】
2017531689.tif 000206
【図３２Ａ】
2017531689.tif 000207
【図３２Ｂ】
2017531689.tif 000208
【図３２Ｃ】
2017531689.tif 000209
【図３２Ｄ】
2017531689.tif 000210
【図３２Ｅ】
2017531689.tif 000211
【図３２Ｆ】
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【図３２Ｇ】
2017531689.tif 000213
【図３３Ａ】
2017531689.tif 000214
【図３３Ｂ】
2017531689.tif 000215
【図３３Ｃ】
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【図３３Ｄ】
2017531689.tif 000217
【図３３Ｅ】
2017531689.tif 000218
【図３３Ｆ】
2017531689.tif 000219
【図３３Ｇ】
2017531689.tif 000220
【図３４Ａ】
2017531689.tif 000221
【図３４Ｂ】
2017531689.tif 000222
【図３４Ｃ】
2017531689.tif 000223
【図３４Ｄ】
2017531689.tif 000224
【図３４Ｅ】
2017531689.tif 000225
【図３４Ｆ】
2017531689.tif 000226
【図３４Ｇ】
2017531689.tif 000227
【図３５Ａ】
2017531689.tif 000228
【図３５Ｂ】
2017531689.tif 000229
【図３５Ｃ】
2017531689.tif 000230
【図３５Ｄ】
2017531689.tif 000231
【図３５Ｅ】
2017531689.tif 000232
【図３５Ｆ】
2017531689.tif 000233
【図３５Ｇ】
2017531689.tif 000234
【図３６Ａ】
2017531689.tif 000235
【図３６Ｂ】
2017531689.tif 000236
【図３６Ｃ】
2017531689.tif 000237
【図３６Ｄ】
2017531689.tif 000238
【図３６Ｅ】
2017531689.tif 000239
【図３６Ｆ】
2017531689.tif 000240
【図３６Ｇ】
2017531689.tif 000241
【図３７Ａ】
2017531689.tif 000242
【図３７Ｂ】
2017531689.tif 000243
【図３７Ｃ】
2017531689.tif 000244
【図３７Ｄ】
2017531689.tif 000245
【図３７Ｅ】
2017531689.tif 000246
【図３７Ｆ】
2017531689.tif 000247
【図３７Ｇ】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３８Ｃ】
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【図３８Ｄ】
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【図３８Ｅ】
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【図３８Ｆ】
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【図３８Ｇ】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ】
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【図３９Ｃ】
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【図３９Ｄ】
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【図３９Ｅ】
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【図３９Ｆ】
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【図３９Ｇ】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４０Ｃ】
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【図４０Ｄ】
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【図４０Ｅ】
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【図４０Ｆ】
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【図４０Ｇ】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４１Ｃ】
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【図４１Ｄ】
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【図４１Ｅ】
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【図４１Ｆ】
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【図４１Ｇ】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【図４２Ｃ】
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【図４２Ｄ】
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【図４２Ｅ】
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【図４２Ｆ】
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【図４２Ｇ】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【図４３Ｃ】
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【図４３Ｄ】
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【図４３Ｅ】
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【図４３Ｆ】
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【図４３Ｇ】
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【図４４Ａ】
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【図４４Ｂ】
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【図４４Ｃ】
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【図４４Ｄ】
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【図４４Ｅ】
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【図４４Ｆ】
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【図４４Ｇ】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４５Ｃ】
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【図４５Ｄ】
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【図４５Ｅ】
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【図４５Ｆ】
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【図４５Ｇ】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ】
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【図４６Ｃ】
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【図４６Ｄ】
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【図４６Ｅ】
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【図４６Ｆ】
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【図４６Ｇ】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４７Ｃ】
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【図４７Ｄ】
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【図４７Ｅ】
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【図４７Ｆ】
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【図４７Ｇ】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４８Ｃ】
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【図４８Ｄ】
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【図４８Ｅ】
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【図４８Ｆ】
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【図４８Ｇ】
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【図４９Ａ】
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【図４９Ｂ】
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【図４９Ｃ】
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【図４９Ｄ】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５０Ｃ】
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【図５０Ｄ】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｂ】
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【図５１Ｃ】
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【図５１Ｄ】
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【図５２Ａ】
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【図５２Ｂ】
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【図５２Ｃ】
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【図５２Ｄ】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ】
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【図５３Ｃ】
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【図５３Ｄ】
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【図５４Ａ】
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【図５４Ｂ】
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【図５４Ｃ】
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【図５４Ｄ】
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【図５５Ａ】
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【図５５Ｂ】
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【図５５Ｃ】
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【図５５Ｄ】
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【図５６Ａ】
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【図５６Ｂ】
2017531689.tif 000355
【図５６Ｃ】
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【図５６Ｄ】
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【図５７Ａ】
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【図５７Ｂ】
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【図５７Ｃ】
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【図５７Ｄ】
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【図５８Ａ】
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【図５８Ｂ】
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【図５８Ｃ】
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【図５８Ｄ】
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【図５９Ａ】
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【図５９Ｂ】
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【図５９Ｃ】
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【図５９Ｄ】
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【図６０Ａ】
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【図６０Ｂ】
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【図６０Ｃ】
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【図６０Ｄ】
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【図６１Ａ】
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【図６１Ｂ】
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【図６１Ｃ】
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【図６１Ｄ】
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【図６２Ａ】
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【図６２Ｂ】
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【図６２Ｃ】
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【図６２Ｄ】
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【図６３Ａ】
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【図６３Ｂ】
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【図６３Ｃ】
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【図６３Ｄ】
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【図６４Ａ】
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【図６４Ｂ】
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【図６４Ｃ】
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【図６４Ｄ】
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【図６５Ａ】
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【図６５Ｂ】
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【図６５Ｃ】
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【図６５Ｄ】
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【図６６Ａ】
2017531689.tif 000394
【図６６Ｂ】
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【図６６Ｃ】
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【図６６Ｄ】
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【図６７Ａ】
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【図６７Ｂ】
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【図６７Ｃ】
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【図６７Ｄ】
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【図６８Ａ】
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【図６８Ｂ】
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【図６８Ｃ】
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【図６８Ｄ】
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【図６９Ａ】
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【図６９Ｂ】
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【図６９Ｃ】
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【図６９Ｄ】
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【図７０Ａ】
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【図７０Ｂ】
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【図７０Ｃ】
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【図７０Ｄ】
2017531689.tif 000413
【図７１Ａ】
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【図７１Ｂ】
2017531689.tif 000415
【図７１Ｃ】
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【図７１Ｄ】
2017531689.tif 000417
【図７２Ａ】
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【図７２Ｂ】
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【図７２Ｃ】
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【図７２Ｄ】
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【図７３Ａ】
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【図７３Ｂ】
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【図７３Ｃ】
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【図７３Ｄ】
2017531689.tif 000425
【図７４Ａ】
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【図７４Ｂ】
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【図７４Ｃ】
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【図７４Ｄ】
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【図７５Ａ】
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【図７５Ｂ】
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【図７５Ｃ】
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【図７５Ｄ】
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【図７６Ａ】
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【図７６Ｂ】
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【図７６Ｃ】
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【図７６Ｄ】
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【図７７Ａ】
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【図７７Ｂ】
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【図７７Ｃ】
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【図７７Ｄ】
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【図７８Ａ】
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【図７８Ｂ】
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【図７８Ｃ】
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【図７８Ｄ】
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【図７９Ａ】
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【図７９Ｂ】
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【図７９Ｃ】
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【図７９Ｄ】
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【図８０Ａ】
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【図８０Ｂ】
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【図８０Ｃ】
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【図８０Ｄ】
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【図８０Ｅ】
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【図８０Ｆ】
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【図８０Ｇ】
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【図８０Ｈ】
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【図８０Ｉ】
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【図８０Ｊ】
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【図８０Ｋ】
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【図８０Ｌ】
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【図８０Ｍ】
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【図８０Ｎ】
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【図８０Ｏ】
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【図８０Ｐ】
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【図８０Ｑ】
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【図８０Ｒ】
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【図８１Ａ】
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【図８１Ｂ】
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【図８１Ｃ】
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【図８１Ｄ】
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【図８１Ｅ】
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【図８１Ｆ】
2017531689.tif 000473
【図８１Ｇ】
2017531689.tif 000474
【図８１Ｈ】
2017531689.tif 000475
【図８１Ｉ】
2017531689.tif 000476
【図８１Ｊ】
2017531689.tif 000477
【図８１Ｋ】
2017531689.tif 000478
【図８１Ｌ】
2017531689.tif 000479
【図８１Ｍ】
2017531689.tif 000480
【図８１Ｎ】
2017531689.tif 000481
【図８１Ｏ】
2017531689.tif 000482
【図８１Ｐ】
2017531689.tif 000483
【図８１Ｑ】
2017531689.tif 000484
【図８１Ｒ】
2017531689.tif 000485
【図８１Ｓ】
2017531689.tif 000486
【図８１Ｔ】
2017531689.tif 000487
【図８１Ｕ】
2017531689.tif 000488
【図８１Ｖ】
2017531689.tif 000489
【図８１Ｗ】
2017531689.tif 000490
【図８１Ｘ】
2017531689.tif 000491
【図８１Ｙ】
2017531689.tif 000492
【図８１Ｚ】
2017531689.tif 000493
【図８１ＡＡ】
2017531689.tif 000494
【図８１ＢＢ】
2017531689.tif 000495
【図８１ＣＣ】
2017531689.tif 000496
【図８１ＤＤ】
2017531689.tif 000497
【国際調査報告】
2017531689.tif 000498