(57)【要約】本出願は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、明細書中に記載されているとおりに定義される］。ある種の実施形態では、本発明はまた、式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。本発明はまた、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療するためか、または合成中間体としての式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の使用を対象とする。ある種の本発明の化合物は、疼痛を治療するために特に有用である。【化１】2017521488.tif 000054
2017521488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2017521488.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはアルコキシであり、前記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、及びアルコキシのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、前記アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロか；またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、それらのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または水素であり、
Ｒ５は、
（ａ）ＯＨ；
（ｂ）置換されていてもよいアルコキシ；及び
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルであり、前記シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく；前記シクロアルキル、アルキル、及びアリールアルキルのそれぞれは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよいか；またはＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
各Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択され；
ただし、前記化合物は、
【化２】
2017521488.tif 000043
のいずれでもないことを条件とする］。
【請求項２】
式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2017521488.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項３】
式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2017521488.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項４】
式ＩＶを有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2017521488.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項５】
式Ｖを有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2017521488.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項６】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、前記アルコキシが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が、非置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ヒドロキシである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ５が、ＯＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ５が、置換されていてもよいアルコキシである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ５が、非置換Ｃ１〜６アルコキシである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ５が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり；
Ｒ７が、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子が、フェニル環に縮合していてもよく；前記シクロアルキル、アルキル、及びアリールアルキルのそれぞれが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ７が、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜７シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子が、フェニル環に縮合していてもよく；前記Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキルが、１、２、または３個の場合によって選択されるＲ８基で置換されていてもよい、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｚが、
【化７】
2017521488.tif 000048
からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｚが、
【化８】
2017521488.tif 000049
からなる群から選択される、請求項１から１５及び２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり、前記Ｃ１〜６アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｚが、水素である、請求項１から１４及び２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ１が、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
前記化合物は、式ＶＩの化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2017521488.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１０は、Ｈか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＯＨであり；
Ｚ１は、
【化１０】
2017521488.tif 000051
からなる群から選択される］。
【請求項２９】
【化１１】
2017521488.tif 000052
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３０】
【化１２】
2017521488.tif 000053
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
患者において１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項３３】
前記障害が、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記障害が、前記κ−オピオイド受容体のモジュレーションに応答する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記障害が疼痛である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
患者において、疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒からの禁断症状、または薬物中毒からの禁断症状を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、そのような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項３７】
疼痛を治療するための方法である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
患者において、１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする方法であって、前記患者に、有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４２】
μ−またはκ−オピオイド受容体をモジュレートするか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体を両方ともモジュレートする、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
患者において１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害の治療または予防において使用するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４４】
前記障害が、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、またはμ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記障害が、前記κ−オピオイド受容体のモジュレーションに応答する、請求項４３または４４に記載の使用のための化合物。
【請求項４６】
前記障害が疼痛である、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４７】
患者において、疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒から禁断症状、または薬物中毒からの禁断症状の治療または予防において使用するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４８】
前記使用が、疼痛の治療または予防のための使用である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする際に使用するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５２】
μ−またはκ−オピオイド受容体がモジュレートされるか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体が両方ともモジュレートされる、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項５４】
前記障害が、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、またはμ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答する、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記障害が、前記κ−オピオイド受容体のモジュレーションに応答する、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記障害が疼痛である、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５７】
疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒から禁断症状、または薬物中毒からの禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項５８】
疼痛の治療または予防のための使用である、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛である、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートするための医薬品の製造における、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項６２】
μ−またはκ−オピオイド受容体をモジュレートするか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体を両方ともモジュレートする、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
医薬品として使用するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６４】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識されている、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６５】
請求項６４に記載の放射標識された化合物を使用して、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の前記放射標識された化合物を受容体に導入して複合体を形成することと；ｂ）前記複合体を候補化合物で滴定することと；ｃ）前記受容体への前記候補化合物の結合を決定することとを含む前記方法。
【請求項６６】
医薬組成物を調製する方法であって、治療有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混合することを含む前記方法。
【請求項６７】
有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、若しくは溶媒和物を含有する滅菌容器、及び治療用途のための指示書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、医薬品化学の分野の出願である。本出願は、新規のモルフィナン類似体、１種または複数種のこれらの化合物を含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。
【０００２】
関連技術の記載
疼痛は、患者が医学的助言及び治療を求める最も一般的な症候である。急性疼痛が通常、自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は、３カ月以上持続し得て、患者の人格、生活様式、機能的能力、及び生活の質全体に重大な変化をもたらし得る（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ、Ｐａｉｎ、ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００〜１０７，  Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＦ．Ｐｌｕｍ編、第２０版、１９９６）。
【０００３】
疼痛は従来、非オピオイド鎮痛薬（アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、またはナプロキセンなど）、またはオピオイド鎮痛薬（モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、オキシモルホン、またはブプレノルフィンなど）のいずれかを投与することによって管理されている。
【０００４】
最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）には、それぞれの群がサブタイプ受容体を有する３つの主要な群のオピオイド受容体の証拠が存在した。これらの受容体群は、μ、δ、及びκとして公知である。オピエートは、これらの受容体に対して高い親和性を有するが、身体に内在しないので、これらの受容体に対する内因性リガンドを同定及び単離するための研究が続いた。これらのリガンドは、それぞれエンドルフィン、エンケファリン、及びダイノルフィンとして同定された。追加の実験が、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定につながっていて、この受容体は、公知のオピオイド受容体群に対して高い相同性程度を有する。最近発見されたこの受容体は、その受容体が薬理学的相同性を示さなかったので、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体として分類された。μ、δ、及びκ受容体について高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体については低い親和性を有することが初めに実証された。内因性リガンドがまだ発見されていなかったという事実と共に、この特徴によって、ＯＲＬ−１受容体は、「オーファン受容体」と称されることになった。
【０００５】
カッパ（κ）オピオイド受容体アゴニストは、疼痛を治療するための既存の鎮痛薬に対する代替物として評価されている。中枢透過性κアゴニストは、基底、炎症性、及び神経障害性疼痛の従来の前臨床アッセイにおいて抗侵害受容性効果をもたらす（Ｖａｎｄｅｒａｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０：３２６〜３３３（２００４）；Ｎｅｇｕｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２１０：１４９〜１５９（２０１０））。しかしながら、中枢透過性κアゴニストは、望ましくない副作用、例えば、鎮静作用及び精神異常発現性作用ももたらし得る（Ｐａｎｄｅら、Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９：９２〜９７（１９９６）；Ｐａｎｄｅら、Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９：４５１〜４５６（１９９６）；及びＷａｄｅｎｂｅｒｇ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．  ９：１８７〜１９８（２００３））。
【０００６】
血液脳関門を容易には超えないオピオイド受容体アゴニストは、全身投与後に末梢に限定され、中枢神経系には不十分にしか分布しない。そのような化合物は、末梢κ−オピオイド受容体などの末梢オピオイド受容体に作用することによって、無痛をもたらす能力は保持するであろうが、中枢媒介性副作用をもたらすそれらの効力は低減されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
オピオイド受容体への作用によって作動する有効な鎮痛薬が必要とされている。末梢オピオイド受容体への作用によって作動する鎮痛薬も必要とされている。中枢オピオイド受容体への作用によって作動する鎮痛薬も必要とされている。κ−オピオイド受容体への作用によって作動する鎮痛薬も必要とされている。末梢κ−オピオイド受容体への作用によって作動する鎮痛薬も必要とされている。
【０００８】
本発明の概要
一態様では、本開示は、下記の式Ｉ〜ＶＩＩによって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供し、それらは、本明細書において「本発明の化合物」とまとめて称される（それぞれを個々に、「本発明の化合物」と下記で称する）。
【０００９】
別の態様では、本開示は、合成中間体として本発明の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様では、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。具体的には、本開示は、μ、δ、κ、及び／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体のモジュレーター、ならびに特に、μ及び／またはκオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、患者において、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療または予防する方法であって、患者に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、疼痛を治療若しくは予防するための鎮痛薬としての；またはアルコール若しくは薬物耽溺からの禁断症状を治療若しくは予防するための作用物質としての；耽溺障害を治療若しくは予防するための作用物質としての；または掻痒状態を治療するための作用物質としての；または便秘を治療または予防するための作用物質としての；または下痢を治療または予防するための作用物質としての本発明の化合物の使用を提供する（疼痛、アルコール禁断症状、薬物禁断症状、耽溺障害、掻痒症、便秘、及び下痢のそれぞれが、「状態」である）。
【００１２】
本発明はさらに、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、状態を治療または予防する方法を提供する。ある種の実施形態では、状態は、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛（これらだけに限定されないが、神経障害性疼痛、手術後疼痛、及び炎症性疼痛を含む）、及び手術疼痛を含む）である。本発明の化合物は、慢性疼痛を治療または予防するために特に有用である。
【００１３】
別の態様では、本開示は、治療有効量の本発明の化合物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、患者において状態を治療または予防するために有用である。
【００１４】
別の態様では、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療または予防する際に使用するための本発明の化合物を提供する。好ましくは、障害は、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーションに、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答する。別の態様では、本開示は、上記モジュレーションを必要とする患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする方法であって、患者に、オピオイド受容体モジュレート量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、上記治療または予防を必要とする患者において１種または複数種の状態を治療または予防する際に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、患者において疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（これらだけに限定されないが、神経障害性疼痛、手術後疼痛、及び炎症性疼痛を含む）、または手術疼痛を治療または予防する際に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする際に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートするための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。好ましくは、μ−またはκ−オピオイド受容体がモジュレートされるか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体の両方がモジュレートされる。
【００２０】
別の態様では、本開示は、医薬品として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本開示は、患者において状態を治療または予防するための医薬品の製造において本発明の化合物の使用を提供する。別の態様では、本開示は、患者において疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
別の態様では、本開示は、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療または予防するための、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を混合して医薬組成物を形成することを含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、放射標識された本発明の化合物、特に１Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃ放射標識された本発明の化合物、ならびにスクリーニングアッセイにおいてオピオイド受容体への結合を検出するための放射リガンドとしての、そのような化合物の使用を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）受容体への放射標識化合物の結合を許容する条件下で、固定濃度の放射標識された本発明の化合物を受容体に導入して複合体を形成することと；ｂ）その複合体を候補化合物で滴定することと；ｃ）上記受容体への候補化合物の結合を決定することとを含む方法を提供する。
【００２６】
さらなる一態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を含有する滅菌容器と、治療用途についての指示書とを含むキットに関する。
【００２７】
さらなる一態様では、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【００２８】
本開示の追加の実施形態及び利点は、一部は下記において述べられるか、記載から生じるか、または本開示の実施によって習得され得る。本開示の実施形態及び利点は、添付の特許請求の範囲において詳細に指摘されている要素及び組合せによって実現及び達成されるはずである。
【００２９】
上述の概要及び下記の詳細な説明は両方とも例示及び説明であるに過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【００３０】
本発明の詳細な説明
ある種の本発明の化合物は、中枢若しくは末梢のいずれかで、またはその両方で１種または複数種のオピオイド受容体（μ、δ、κ、ＯＲＬ−１）からの薬力学的応答をモジュレートするために有用である。薬力学的応答は、１種または複数種の受容体を刺激する（アゴナイズする）または阻害する（アンタゴナイズする）化合物に帰せられ得る。ある種の本発明の化合物は、１種または複数種の他の受容体をアゴナイズしながら、１種のオピオイド受容体をアンタゴナイズし得る。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。
【００３１】
本発明の一態様は、合成中間体としての、ある種の本発明の化合物の使用に基づく。
【００３２】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉによって表される化合物：
【化１】
2017521488.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である：
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはアルコキシであり、上記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、及びアルコキシのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、上記アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロか；またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、それらのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または水素であり、
Ｒ５は、
（ａ）ＯＨ；
（ｂ）置換されていてもよいアルコキシ；及び
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され、上記シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく；上記アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルのそれぞれは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよいか；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
各Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択され；
ただし、上記化合物は、
【化２】
2017521488.tif 000004
のいずれでもないことを条件とする］。
【００３３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩによって表される化合物：
【化３】
2017521488.tif 000005
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００３４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩによって表される化合物：
【化４】
2017521488.tif 000006
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００３５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶによって表される化合物：
【化５】
2017521488.tif 000007
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００３６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖによって表される化合物：
【化６】
2017521488.tif 000008
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がヒドロキシルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ（まとめて「式Ｉ〜Ｖ」と称される）のいずれか１つによって表される化合物である。
【００３８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアルコキシであり、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５−または６員ヘテロアリール、５−または６員ヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシであり、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。有用なＲ８基には、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルが含まれる。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が非置換Ｃ１〜６アルコキシである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、非置換メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、またはｓｅｃ−ブトキシであり、好ましくは、Ｒ１が、非置換メトキシである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、アルキル、好ましくはＣ１〜６アルキルである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、アルコキシカルボニルであり、上記アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであり、上記Ｃ１〜６アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５−または６員ヘテロアリール、５−または６員ヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、及びＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。有用なＲ８基は、Ｒ１に関連して上記したものである。一実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニルである。
【００４７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルであり、上記Ｃ１〜４アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００４９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３がヒドロキシである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、アルキル、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５がＯＨである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、置換されていてもよいアルコキシである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。本発明のこの態様では、本発明の化合物は、Ｒ５が、非置換Ｃ１〜６アルコキシである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１〜４アルコキシである。一実施形態では、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００５５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素またはアルキルであり；かつＲ７が、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され、上記シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子が、フェニル環に縮合していてもよく；上記アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルのそれぞれが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、式Ｉに関連して定義したとおりである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、アルキル、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、または３−メチルブチルなど）であり、Ｒ７が、式Ｉに関連して定義したとおりである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素またはアルキル、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ７が、水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００５９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７が両方とも、水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素またはアルキルであり、Ｒ７が、シクロアルキル及びアリールアルキルからなる群から選択され、上記シクロアルキルの２個の隣接する炭素原子が、フェニル環に縮合していてもよく；上記シクロアルキル及びアリールアルキルのそれぞれが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、上記Ｃ３〜７シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく；上記Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキルのそれぞれは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、上記Ｃ３〜６シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく；上記Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキルのそれぞれは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ７は、フェニル環に縮合しているＣ３〜６シクロアルキル、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルである。適切なＲ８基は、Ｒ１に関連して記載したものである。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、水素またはアルキルであり、Ｒ７が、そのそれぞれが１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよいシクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルからなる群から選択される式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００６２】
別の実施形態では、Ｚは、下式：
【化７】
2017521488.tif 000009
からなる群から選択される［式中、Ｒ８は、式Ｉに関連して上記で定義したとおりである］。
【００６３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが、下式：
【化８】
2017521488.tif 000010
からなる群から選択される式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００６４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、置換されていてもよい複素環式環は、置換されていてもよい５または６員複素環式環である。本発明のこの態様では、有用な複素環式環には、１〜２個の窒素原子及び場合によって、１または２個の他のヘテロ原子を含有する非置換または置換５または６員複素環式環が含まれる。一実施形態では、複素環式環は、１個の窒素原子を含有する置換または非置換５員複素環式環、例えば、置換または非置換ピロリジン−１−イルである。別の実施形態では、複素環式環は、１個の窒素原子、及び酸素または硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する置換または非置換６員複素環式環、例えば、置換または非置換モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキシドチオモルホリニルなどである。別の実施形態では、置換されていてもよい複素環式環は、置換されていてもよい二環式環系である。この態様では、適切な複素環式環には、１〜２個の窒素原子、及び場合によって、１または２個の他のヘテロ原子を含有する非置換または置換７〜１０員二環式環系、例えば、イソインドリン−２−イル及びアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルなどが含まれる。適切な場合による置換基には、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキルアミノ）カルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルが含まれる。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、下式：
【化９】
2017521488.tif 000011
を形成する［式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノカルボニル、または（Ｃ１〜４アルキルアミノ）カルボニルである］。一実施形態では、Ｒ９は、水素である。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、下式：
【化１０】
2017521488.tif 000012
を形成する［式中、Ｒ８は、式Ｉに関連して上記で定義したとおりである］。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが、下式：
【化１１】
2017521488.tif 000013
からなる群から選択される式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１が、ヒドロキシまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり、上記Ｃ１〜６アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩによって表される、Ｒ２がメチルであり、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物：
【化１２】
2017521488.tif 000014
ならびに薬学的に許容される塩及び溶媒和物である［式中、Ｒ１０は、Ｈ、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、水素またはＯＨであり、Ｚ１は、下式：
【化１３】
2017521488.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｒ８は、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。本発明のこの態様の一実施形態では、Ｒ１は、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３は、水素またはヒドロキシであり；Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、メトキシ、またはエトキシであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、ヒドロキシであり；Ｒ４は、メチルまたはエチルである。
【００７１】
別の実施形態では、本発明の化合物には：
【化１４】
2017521488.tif 000016
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の化合物には、
【化１５】
2017521488.tif 000017
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００７３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧが、ヒドロキシル保護基である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物である。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【化１６】
2017521488.tif 000018
によって表される式Ｉの化合物である［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＺについての適切で好ましい定義は、式Ｉ〜Ｖのいずれかについて上記したものである］。
【００７５】
ＰＧに適したヒドロキシル保護基は周知であり、それらには、例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＷｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  ＆  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、ｐｐ．  １６〜４３０（Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００７）において開示されている任意の適切なヒドロキシル保護基が含まれる。
【００７６】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書において使用する場合、分子の他の官能基または部分で反応を実施している間に、ヒドロキシ官能基を遮断（すなわち、保護）する基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、切断を熟知し、多くの種々の保護基が当技術分野で公知であり、保護基ごとの適性が、企図されている特定の合成スキームに依存することを認めるであろう。対象化合物の他の部分に干渉しない穏やかな反応条件を使用して、適切なヒドロキシ保護基を一般に選択的に導入及び除去することができる。これらの保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して簡便な段階で導入及び除去することができる。そのような基の化学的特性、それらを導入及び除去するための方法は当技術分野で公知であり、例えば、上記のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．において見出すことができる。追加のヒドロキシル保護基は、例えば、それらの全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、及びＷＯ９８／０２０３３において見出すことができる。適切なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、及びｐ−メトキシベンジル基が含まれる。
【００７７】
この開示を考慮すれば、−Ｏ−ＰＧの定義に含まれるある種の基が、Ｒ１、例えば、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの他の定義と重複し、したがって、ヒドロキシル保護基として作用する基を含むＲ１基を有するある種の本発明の化合物が、本明細書に記載のとおり薬学的に活性であり得ることは、当業者には明らかであろう。
【００７８】
一実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、及びカルボナートからなる群から選択され、それらのいずれも、置換されていてもよい。
【００７９】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル基、典型的には、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、及び適切な非置換メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アリールアルキル基である。適切なアリールアルキル基には、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル及びナフチルメチルが含まれる。
【００８０】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、ヘテロシクロ基、例えば、非置換テトラヒドロピラニルまたは置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【００８１】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、（ヘテロシクロ）アルキル基である。適切な（ヘテロシクロ）アルキル基には、例えば、４−モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキル基、例えば、２−（４−モルホリニル）エチルが含まれる。
【００８２】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、シリル基である。「シリル」という用語は、本明細書において使用する場合、次の構造：
【化１７】
2017521488.tif 000019
を有する基を指す［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、そのいずれも置換されていてもよい］。一実施形態では、シリル基は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。
【００８３】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アシル基である。「アシル」という用語は、本明細書において使用する場合、次の構造：
【化１８】
2017521488.tif 000020
を指す［式中、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、そのいずれも置換されていてもよい］。アシル基は、例えば、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであり得る。
【００８４】
別の実施形態では、アシル基は、ベンゾイルである。
【００８５】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、カルボナート基である。「カルボナート」という用語は、本明細書において使用する場合、次の構造：
【化１９】
2017521488.tif 000021
を指す［式中、Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、そのいずれも置換されていてもよい］。典型的には、Ｒ１５は、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。一実施形態では、カルボナートは、（ベンジルオキシ）カルボニルである。
【００８６】
それぞれアリール、フェニル及び、ヘテロアリール環に結合している場合による置換基は、そうでなければそのアリール、フェニル、またはヘテロアリール環上の任意の位置に存在するであろう水素原子に取って代わる。
【００８７】
有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
【００８８】
有用なアルキル基は、直鎖及び分枝鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜１０アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、及び３，３−ジメチルヘプチルが特に含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基及び分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜６アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが特に含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２〜６アルキル基及び分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ２〜６アルキル基には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが特に含まれる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基及び分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソ−ブチルが含まれる。
【００８９】
有用なアルケニル基は、直鎖及び分枝鎖Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくは、Ｃ２〜４アルケニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれる。典型的なＣ２〜４アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、及びｓｅｃ−ブテニルが含まれる。
【００９０】
有用なアルキニル基は、直鎖及び分枝鎖Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が含まれる。典型的なＣ２〜４アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び２−ブチニル基が含まれる。
【００９１】
有用なハロアルキル基には、１個または複数個のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜４アルキル基のいずれかが含まれる（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基）。
【００９２】
有用なヒドロキシアルキル基には、１個または複数個のヒドロキシ基によって置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれか、より好ましくは、上述のＣ１〜４アルキル基のいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキル及びジヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、及びヒドロキシヘキシル基、及び特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）が含まれる。一実施形態では、モノヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。一実施形態では、ジヒドロキシアルキルは、ジヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。
【００９３】
有用なシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または指定の炭素数を有する１、２、または３個の環を含有する飽和環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルキルは、１個または２個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜７シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、及びアダマンチルが含まれる。
【００９４】
有用なシクロアルケニル基は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）または指定の炭素数を有する１、２、または３個の環を含有する部分不飽和（すなわち、１個または２個の二重結合を含有）環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルケニルは、１個または２個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一実施形態では、シクロアルケニル基は、１個の二重結合を含有する。１個の二重結合を含有する例示的なシクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、及びシクロデセニルが含まれる。別の実施形態では、シクロアルケニル基は、２個の二重結合を含有する。好ましくは、２個の二重結合を含有するシクロアルケニル基は、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルカジエニル）。２個の二重結合を有する例示的なシクロアルケニル基には、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、及びシクロデカジエニルが含まれる。
【００９５】
有用なアルコキシ基は、上述のＣ１〜１０アルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、及びデシルオキシ）の１個によって、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基の１個によって、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基の１個によって置換されている酸素を含む。有用なアルコキシアルキル基は、上述のアルコキシ基のいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチル）。
【００９６】
有用なハロアルコキシ基は、上述のＣ１〜１０ハロアルキル基の１個、好ましくは、Ｃ１〜６ハロアルキル基の１個によって置換されている酸素を含む（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシ）。
【００９７】
有用な（シクロアルキル）アルキル基は、上述のシクロアルキル基のいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、及び（シクロヘキシル）メチル）。
【００９８】
有用なアリール基は、Ｃ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。典型的なＣ６〜１４アリール基には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、及びフルオレニル基、より好ましくは、フェニル、ナフチル、及びビフェニル基が含まれる。
【００９９】
有用なアリールオキシ基は、上述のアリール基の１個によって置換されている酸素を含む（例えば、フェノキシ）。
【０１００】
有用なアリールアルキルまたはアラルキル基は、上述のアリール基のいずれかによって置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む（例えば、ベンジル及びフェネチル）。
【０１０１】
有用なアリールアルケニル基は、上述のアリール基のいずれかによって置換されている上述のＣ２〜６アルケニル基のいずれかを含む（例えば、フェニルエテニル）。
【０１０２】
有用なアリールアルキニル基は、上述のアリール基のいずれかによって置換されている上述のＣ２〜６アルキニル基のいずれかを含む（例えば、フェニルエチニル）。
【０１０３】
有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基は、上述のアリールアルキル基、例えば、アラ（Ｃ１〜６）アルキル基の１個によって置換されている酸素を含む（例えば、ベンジルオキシ）。
【０１０４】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書において使用する場合、環配列中で共有される６、１０、または１４π電子を有する５〜１４個の環原子を有し、炭素原子と、１、２、若しくは３個の酸素、窒素、若しくは硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子を含有する基を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノオキサジニルが含まれる。典型的なヘテロアリール基には、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル及び１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル及びテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）及びイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、及びイソオキサゾール−５−イル）が含まれる。５員ヘテロアリールは、最高４個のヘテロ原子を含有し得る。６員ヘテロアリールは、最高３個のヘテロ原子を含有し得る。各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される。
【０１０５】
「複素環式」及び「ヘテロシクロ」という用語は、本明細書において、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とからなり、その窒素及び硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、その窒素が四級化されていてもよい、飽和または部分不飽和３〜７員単環式、または７〜１０員二環式環系を意味するために使用され、これには、上記で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基が含まれ、また、得られる化合物が安定であるならば、複素環式環は、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。一実施形態では、３〜７員単環式複素環式環は、飽和または不飽和のいずれかの非芳香環である。３員ヘテロシクロは、最高１個のヘテロ原子を含有し得、４員ヘテロシクロは、最高２個のヘテロ原子を含有し得、５員ヘテロシクロは、最高４個のヘテロ原子を含有し得、６員ヘテロシクロは、最高４個のヘテロ原子を含有し得、７員ヘテロシクロは、最高５個のヘテロ原子を含有し得る。各ヘテロ原子は、四級化され得る窒素；酸素；ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立に選択される。３〜７員ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合し得る。７〜１０員二環式ヘテロシクロは、第四級化され得る窒素；酸素；ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。７〜１０員二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合し得る。複素環式環の例には、これらだけに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、及びベンゾジアゼピンが含まれる。
【０１０６】
有用な（ヘテロシクロ）アルキル基は、上述の複素環基のいずれかによって置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、及び（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）。
【０１０７】
本明細書において使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【０１０８】
有用なアミノアルキル基は、１個または複数個のアミノで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む。
【０１０９】
有用なアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ１６及び−ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。
【０１１０】
本明細書において使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１１１】
有用なアルキルカルボニル基は、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかによって置換されているカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を含む。
【０１１２】
有用なアルコキシカルボニル基は、上述のアルコキシ基のいずれかによって置換されているカルボニル基を含む（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、及びペンチルオキシカルボニル）。
【０１１３】
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基は、上述のアルキルカルボニル基の１個によって置換されている酸素を含む。
【０１１４】
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合している上述のアルキルカルボニル基のいずれか、例えば、メチルカルボニルアミノなどを含む。
【０１１５】
本明細書において使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９のラジカルを指す［式中、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、または置換されていてもよいアリールである］。例示的なカルボキサミド基には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及び−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。
【０１１６】
本明細書において使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式：−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１のラジカルを指す［式中、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、または置換されていてもよいアリールである］。例示的なスルホンアミド基には、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。
【０１１７】
本明細書において使用する場合、「チオール」という用語は、−ＳＨを指す。
【０１１８】
有用なメルカプトアルキル基は、−ＳＨ基によって置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む。
【０１１９】
本明細書において使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【０１２０】
有用なカルボキシアルキル基は、−ＣＯＯＨによって置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述のＣ１〜６アルキル基のいずれかを含む。
【０１２１】
本明細書において使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１２２】
本明細書において使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０１２３】
本明細書において使用する場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０１２４】
本明細書において使用する場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【０１２５】
本明細書において使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【０１２６】
「周囲温度」という用語は、本明細書において使用する場合、周囲の温度を意味する。室内周囲温度は、約２０℃〜約２５℃である室温と同じである。
【０１２７】
「約」という用語は、測定量に関して本明細書において使用する場合、測定を行い、かつ測定の目的及び測定装置の精度に対応するレベルの注意を払う当業者が予測するとおりの測定量の通常の変動を指す。典型的には、「約」という用語は、挙げられている数の±１０％を含む。したがって「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１２８】
本明細書において使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、非置換であっても、置換されていてもよい基を指す。
【０１２９】
本明細書において使用する場合、「フェニル環に縮合していてもよい」という用語は、縮合フェニル環を有しても、または縮合フェニル環を有さなくてもよい基を指す。
【０１３０】
本明細書において使用する場合、「上記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は（が）、フェニル環に縮合している」という語句は、上述のシクロアルキル及びシクロアルケニル基のいずれかが縮合フェニル環を有する基を指す。そのような基には、例えば、
【化２０】
2017521488.tif 000022
が含まれる。
【０１３１】
置換されていてもよい基の上の場合による置換基には、別段に示されていない場合、上述のハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、アル（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、及びメルカプト（Ｃ１〜６）アルキル基からなる群から独立に選択される１個または複数個の基、典型的には、１、２、または３個の基が含まれる。好ましい場合による置換基には、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、及びアミノが含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物は、開示した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の塩のすべてを包含する。本発明は好ましくは、開示した化合物のその非毒性で薬学的に許容される塩のすべてを包含する。薬学的に許容される付加塩の例には、無機酸及び有機酸の付加塩及び塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、これらだけに限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；及びアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ）、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が含まれる。
【０１３３】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性の酸、例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、開示した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のいずれの溶媒和物も包含する。溶媒和物は典型的には、化合物の生理学的活性または毒性を著しく変更せず、そのままで、薬理学的等価物として機能し得る。
【０１３５】
「溶媒和物」という用語は、本明細書において使用する場合、溶媒分子との本発明の化合物の組合せ、物理的会合、及び／または溶媒和であり、例えば、溶媒分子と本発明の化合物との比がそれぞれ約２：１、約１：１、または約１：２である二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物などである。この物理的会合は、水素結合を含めて、様々な程度のイオン結合及び共有結合を伴う。ある種の事例では、１個または複数個の溶媒分子が、結晶質固体の結晶格子に組み込まれている場合などは、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在し得、本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩのいずれかの溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。溶媒和物の１つのタイプは、水和物である。
【０１３６】
「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は典型的には、薬理学的等価物として機能し得る。
【０１３７】
溶媒和物の調製は、当技術分野で公知である。例えば、酢酸エチル及び水とのフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載しているＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１〜６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．：６０３〜６０４（２００１）において記載されている。溶媒和物を調製する典型的な非限定的プロセスは、約２０℃超〜約２５℃の温度で式Ｉ〜ＶＩＩのいずれかの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）に溶かし、次いで、結晶を形成するために十分な速度でその溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを伴うであろう。赤外分光法などの分析技術を使用して、溶媒和物の結晶内に溶媒が存在することを確認することができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）することができる。開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ、好ましくは、３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、この開示を考慮すれば、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、トリチウム標識された本発明の化合物は、トリチウムでの接触脱ハロゲン化によって、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下、塩基の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウムガスと反応させることを含み得る。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６（１９８７）において見出すことができる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。
【０１３９】
同位体標識された本発明の化合物、さらには、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を、オピオイド受容体への化合物の結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、受容体への試験または候補化合物の特異的結合を特徴づけるために使用することができる。そのような放射標識化合物を利用する結合アッセイは、化学的構造活性相関を評価するための動物実験に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ代替法を提供し得る。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイで、放射標識された本発明の化合物の固定濃度、及び試験化合物の漸増濃度で行うことができる。
【０１４０】
非限定的実施形態では、本発明は、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）受容体への放射標識化合物の結合を許容する条件下で、固定濃度の放射標識された本発明の化合物を受容体に導入して複合体を形成することと；ｂ）その複合体を候補化合物で滴定することと；ｃ）上記受容体への候補化合物の結合を決定することとを含む方法を提供する。
【０１４１】
本明細書において開示する化合物の一部は、１個または複数個の不斉中心を含有することがあり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体型、例えば、エピマーを起こし得る。本発明は、そのような考えられる形態のすべて、さらにそれらのラセミ形態及び分割形態、ならびにそれらの混合物の使用を包含することを意図している。個々の鏡像異性体は、本開示を考慮すれば、当業者に公知の方法によって分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合で、かつ別段に指定がない限り、それらは、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。互変異性体もすべて、本発明に包含されることが意図されている。
【０１４２】
本明細書において使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配置のみが異なる個別の分子の異性体すべてについての一般名である。これには、相互の鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体及び異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【０１４３】
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０１４４】
「エピマー」という用語は、個々の分子実体に存在する２個以上の四面体不斉中心の１個のみで、逆の配置を有するジアステレオマーを指す。
【０１４５】
「不斉中心」という用語は、任意の２個の基の交換が立体異性体をもたらすような基を持つ原子である。
【０１４６】
「鏡像異性体」及び「鏡像異性」という用語は、その鏡像に重ねることができず、したがって、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光面を逆方向に回転させるように、光学的に活性である分子を指す。
【０１４７】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等部の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。
【０１４８】
「分割」という用語は、分子の２種の鏡像異性形態の一方の分離または濃縮または除去を指す。
【０１４９】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つ（個、種）または複数（個、種）を指す。
【０１５０】
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔ）」という用語は、統計的に有意な程度まで、または当業者が検出可能な程度まで、障害に関連する状態、症候、またはパラメータを改善するか、または障害の進行を予防するために有効な量、手法、または様式で治療薬を投与することを指す。有効な量、手法、または様式は、対象に応じて変化し得、患者に適合させてよい。
【０１５１】
「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのオープンな用語は、「含む」を意味する。
【０１５２】
本明細書において使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの調節作用を模倣する化合物は、「アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔｓ）」と定義される。受容体に結合し、部分的にのみアゴニストとして有効である化合物は、「部分アゴニスト（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）」と定義される。受容体に結合するが、調節作用をもたらさず、むしろ受容体へのリガンドの結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」と定義される（Ｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ，「Ｃｈ．２：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ」，ｐｐ．  ３１〜３２、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版（Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ−Ｇｉｌｍａｎ編、２００１））。
【０１５３】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、μ、δ、及び／またはκオピオイド受容体の１種または複数種におけるアゴニストである。ある種の非限定的実施形態では、本発明の化合物は、同等レベルの無痛及び／または抗痛覚過敏をもたらす用量で投与したときに、現在利用可能な鎮痛薬オピオイド化合物よりも僅かな副作用及び／または少ない重篤な副作用をもたらす。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるアゴニストである。
【０１５４】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。他の治療薬は、これらだけに限定されないが、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害薬、制吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋−チャネル遮断薬、抗癌薬、またはその混合物であり得る。
【０１５５】
本発明の化合物は、μ及び／またはκ及び／またはδ及び／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体に強力に結合する。本発明の化合物は、μ及び／またはκ及び／またはδ及び／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるモジュレーターであり得、したがって、本発明の化合物は、疼痛を治療、寛解、または予防するために使用／投与することができる。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ及び／またはκオピオイド受容体のアンタゴニストである。
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド受容体の部分アゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ及び／またはκオピオイド受容体の部分アゴニストである。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド受容体のアゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ及び／またはκオピオイド受容体のアゴニストである。
【０１５９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性；及び（ｉｉ）μ、δ、及び／またはκ受容体の１種または複数種におけるアゴニスト活性の両方を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性；及び（ｉｉ）μ受容体のアゴニスト活性の両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性；及び（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性の両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性；（ｉｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性；及び（ｉｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性；（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性；及び（ｉｉｉ）δ受容体におけるアンタゴニスト活性を有する。
【０１６０】
μ−オピオイド受容体のアンタゴニスト若しくはκ−オピオイド受容体のアゴニスト、またはその両方である本発明の化合物は、便秘を治療または寛解するために使用／投与することができる。μ−オピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢を治療または寛解するために使用／投与することができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、急性、慢性疼痛（これらだけに限定されないが、神経障害性疼痛、手術後疼痛、及び炎症性疼痛が含まれる）、または手術疼痛を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物を使用して治療または予防することができる疼痛の例には、これらだけに限定されないが、癌性疼痛、神経障害性疼痛、分娩陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓疼痛、疝痛、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、関節炎疼痛、及び歯肉炎及び歯周炎を含む歯周病に関連する疼痛が含まれる。
【０１６２】
急性疼痛には、これらだけに限定されないが、手術中疼痛、手術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連疼痛、ならびに診断手順、整形外科的操作、及び心筋梗塞に関連する疼痛が含まれる。周術期の状況における急性疼痛には、先在の疾患、例えば、ドレーン、胸腔管、若しくは経鼻胃管に関連する外科手技、または合併症、または疾患関連及び手順関連源の組合せが原因の疼痛が含まれる。
【０１６３】
慢性疼痛には、これらだけに限定されないが、炎症性疼痛、手術後疼痛、癌性疼痛、転移癌に関連する変形性関節症疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、上腕大動脈剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症、通風、幻想肢痛、熱傷疼痛、ならびに神経痛、神経障害性、及び特発性疼痛症候群の他の形態が含まれる。
【０１６４】
本発明の化合物は、患者において炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。そのような疼痛は、局所炎症応答または全身炎症であり得る体組織の炎症が存在する場合に起こり得る。例えば、本発明の化合物は、これらだけに限定されないが、臓器移植拒絶を含む炎症性疾患；これらだけに限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含む臓器移植から生じる再酸素化損傷（Ｇｒｕｐｐら、Ｊ．Ｍｏｌ，Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７〜３０３（１９９９）を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、及び骨吸収の増大に関連する骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患；例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；これらだけに限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜障害、腎障害（微量アルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎障害など）、脚の壊疽、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖−高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節問題、及び皮膚または粘膜合併症（感染、脛斑点（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染症、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含む糖尿病合併症、免疫複合体性脈管炎、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、及びアテローム性硬化症；さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、ならびに癌を含む相当な炎症性構成要素を有し得る様々な他の疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、例えば、グラム陽性菌性若しくはグラム陰性菌性ショック、出血性若しくはアナフィラキシーショック、または癌化学療法によって炎症促進性サイトカインに応答して誘発されるショック、例えば、炎症促進性サイトカインに関連するショックによって例示される、身体の全身性炎症であり得る炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。そのようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発され得る。
【０１６６】
本発明の化合物は、神経損傷（すなわち、神経障害性疼痛）に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、病因が不明確な不均一な病態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数の機構により媒介され得る。この型の疼痛は一般に末梢または中枢神経組織への損傷から生じる。症候群には、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、及び反射性交感神経性ジストロフィー、及び腰痛が含まれる。慢性神経障害性疼痛患者が自発痛、持続性の焼けつくような表面痛、及び／または深部疼痛と表現され得る異常な疼痛感覚に苦しむということにおいて、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、及び機械的痛覚過敏症によって、または熱、冷、若しくは機械的異痛症によって誘起され得る。慢性神経障害性疼痛は、末梢知覚神経の損傷または感染に起因し得る。それには、これらだけに限定されないが、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染症、糖尿病、灼熱痛、大動脈剥離、神経腫、四肢切断、及び脈管炎由来の疼痛が含まれる。
【０１６７】
神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷に起因し得る。卒中（脊髄または脳）及び脊髄損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発し得る。癌関連神経障害性疼痛は、腫瘍成長による隣接する神経、脳、または脊髄の圧迫から生じる。加えて、化学療法及び放射線療法を含めた癌治療が、神経損傷の原因となり得る。神経障害性疼痛には、これらだけに限定されないが、例えば、糖尿病患者が苦しむ疼痛など、神経損傷に起因する疼痛が含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物は、これらだけに限定されないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「古典的片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈型片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性梗塞、及び長時間の前兆を伴う片頭痛を含む片頭痛に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、アルコール中毒または薬物中毒からの禁断症状を治療するための薬剤として；耽溺障害を治療または予防するための薬剤として；掻痒状態を治療するための薬剤として；便秘及び下痢の治療または寛解において使用することができる。
【０１７０】
本発明はまた、１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害（例えば、上記で列挙した障害のいずれか）を、上記障害に罹患している患者において治療するための医薬品の製造において、定義した式Ｉ〜ＶＩのいずれかによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を対象とする。
【０１７１】
さらに、本発明は、それを必要とする患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする、特に活性化する方法であって、患者に、定義した式Ｉ〜ＶＩのいずれかによって表される少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
【０１７２】
本発明はまた、医薬品、特に、それを必要とする患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする、特に活性化する医薬品の製造における、定義した式Ｉ〜ＶＩのいずれかによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を対象とする。
【０１７３】
化合物の合成
本発明の化合物は、この開示を考慮し、当業者に公知の方法を使用して、または下記のスキームにおいて示す例示的方法によって調製することができる。追加の合成方法を、下記に示す実際の例において記載及び図示する。
スキーム１
【化２１】
2017521488.tif 000023
【０１７４】
スキーム１において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は、式Ｉについて定義したとおりである。Ｒは、置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであるとき、当技術分野で公知の方法を使用して、例えば、ＰＧがメチル基であるときにはＢＢｒ３と反応させることによって、脱保護を行うことができる。
【０１７５】
出発化合物Ａは、例えば、Ｈｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５１：２３５９〜２３６１（２０１０）及びＩｄａ  Ｙ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０：９４９〜９６１（２０１２）において記載されているとおりに調製することができる。
【０１７６】
化合物Ａを最初に、ナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、ギ酸メチルで処理する。その後、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中においてシアノ酢酸メチルで処理して、化合物Ｂを得る。Ｒ２がアルコキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、当業者に公知の文献方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）を使用して、化合物Ｂを脱保護して化合物Ｃを得る。代替法では、化合物Ｂを、ＭｅＯＨ中においてアンモニアで処理して化合物Ｄを得る。同じく代替法では、化合物Ｂを、水酸化リチウムなどの適切な塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で加水分解して化合物Ｆを得る。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なペプチドカップリング剤を用いるペプチドカップリング条件下、ＤＩＥＡなどの適切な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中で、化合物Ｆを第一級及び第二級アミンなどの適切な試薬で官能化すると、化合物Ｇを得ることができる。
【０１７７】
例えば、Ｐｏｌａｚｚｉ  Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：１７４〜１７９（１９８０）において記載されているとおりに調製することができる、Ｒ３に関して上記の化合物Ａの逆の異性体から出発して、同様に、式ＩＶの化合物を調製することができる。
【０１７８】
Ｒ４がアルキルである本発明の化合物は、例えば、スキーム２において示されているとおりに調製することができる。
スキーム２
【化２２】
2017521488.tif 000024
【０１７９】
スキーム２において、Ｒ１〜Ｒ３及びＺは、式Ｉについて記載したとおりであり、Ｒ’は、アルキルである。Ｘは、塩素または臭素などのハロゲンであり、塩基は、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）であり得る。
【０１８０】
スキーム１及び２において記載した化合物の逆の異性体は、ケトンＡ’から出発して調製することができる：
【化２３】
2017521488.tif 000025
【０１８１】
ケトンＡ’は、例えば、米国特許出願公開第２００９／０１５６８１８号、米国特許出願公開第２００９／０１５６８２０号、及びＨｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．ら（前出）など、当技術分野において記載されている方法によって調製することができる。したがって、例えば、Ｒ１がＯＭｅであるケトンＡ’は、ＣＡＳ＃６０８０−３３−７から出発して、スキーム３において記載されているとおりに調製することができる：
スキーム３
【化２４】
2017521488.tif 000026
【０１８２】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイプロトコル
μ−オピオイド受容体結合アッセイの手順：
μ−オピオイド受容体での放射リガンド投与置換結合アッセイでは、０．３ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、最終体積５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の膜タンパク質５ｍｇ／ウェルと共に、使用することができる。反応を、未標識ナロキソンの不在下または漸増濃度の未標識ナロキソンの存在下で実施する。すべての反応を９６深型ウェルポリプロピレンプレート内、室温で２時間にわたって行う。９６ウェル組織収集機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用して０．５％ポリエチレンイミン中に事前浸漬しておいた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、結合反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液５００μｌで３回の濾過洗浄を行う。引き続いて、フィルタープレートを５０℃で２〜３時間にわたって乾燥させる。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し（５０μｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して１分／ウェルでプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）におけるワンサイト競合曲線フィッティング機能、またはワンサイト競合曲線フィッティングのための社内機能を使用して、データを分析することができる。
【０１８３】
μ−オピオイド受容体結合データ：
一般に、Ｋｉ値が低いほど、疼痛または別の状態の治療または予防において、本発明の化合物はより有効となる。典型的には、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０１８４】
μ−オピオイド受容体機能性アッセイの手順：
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能性アッセイを、ＨＥＫ−２９３、ＣＨＯ、若しくはＵ−２  ＯＳ細胞バックグラウンドにおいて組換えμオピオイド受容体を発現する細胞系から社内調製したか、または市販品供給元（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ；またはＤｉｓｃｏｖＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から購入した解凍したばかりのμ−受容体膜を使用して行った。次の試薬を、氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（指示最終濃度）に順次添加することによって、アッセイ反応物を調製した：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）、及び［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ；  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）。調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４  Ｇｌｙ−オール５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０倍濃縮ストック溶液１０μｌを含有する９６浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約２５℃で３０分間にわたってインキュベートした。９６ウェル組織収集機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用して９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷洗浄緩衝液２００μｌ（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で２回濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを５０℃で２〜３時間にわたって乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し（５０μｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して１分／ウェルで、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０におけるシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティングのための社内機能を使用して、データを分析した。
【０１８５】
μ−オピオイド受容体機能性データ：
μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体において、その化合物での最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある種の本発明の化合物は、約２０，０００以下；または約１０，０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示し得る。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約２０００以下；または約１０００以下；または約１００以下；または約１０以下；または約１以下；または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０１８６】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯによって誘発される作用と比較しての、化合物によって誘発される最大作用である。一般に、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）値は、疼痛または他の状態を治療または予防する化合物の有効性を測定する。典型的には、本発明の化合物は、約１０％超；または約２０％超のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％超；または約６５％超；または約７５％超；または約８５％超；または約１００％超のμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０１８７】
κ−オピオイド受容体結合アッセイの手順：
組換えヒトカッパオピオイド受容体（κ）を発現するＨＥＫ−２９３細胞、ＣＨＯ、またはＵ−２  ＯＳ細胞からの膜を、氷冷低張性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍ皿）中で細胞を溶解することによって調製し、続いて、組織グラインダー／Ｔｅｆｌｏｎ乳棒で均質化した。４℃で１５分間にわたる３０，０００×ｇでの遠心によって、膜を収集し、ペレットを、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで低張性緩衝液中に再懸濁させた。標準としてウシ血清アルブミンを含むＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用して、タンパク質濃度を決定した。κ受容体膜のアリコットを−８０℃で貯蔵した。
【０１８８】
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ；４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終体積２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の膜タンパク質１５μｇ（ＨＥＫ２９３細胞において発現された組換えκオピオイド受容体；社内調製）と共に使用した。非特異的結合を、１０μＭ未標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で決定した。すべての反応を、９６ウェルポリプロピレンプレート内、約２５℃の温度で１時間にわたって行った。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に事前浸漬しておいた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、結合反応を停止させた。９６ウェル組織収集機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用して収集を行い、続いて、氷冷結合緩衝液２００μｌで５回濾過洗浄した。続いて、フィルタープレートを、５０℃で１〜２時間にわたって乾燥させた。シンチレーションカクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウントした。
【０１８９】
κ−オピオイド受容体結合データ：
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体について、約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的では、κ受容体への結合はないと解釈される）。ある種の本発明の化合物は、κ受容体について約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体について約１０，０００以下；または約５０００以下；または約１０００以下；または約５００以下；または約４５０以下；または約３５０以下；または約２００以下；または約１００以下；または約５０以下；または約１０以下；または約１以下；または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０１９０】
κ−オピオイド受容体機能性アッセイの手順：
機能性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを次のとおり行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（社内）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰ、及び０．２０ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、κオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０倍濃縮ストック溶液１０μｌを含有する９６浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間にわたってインキュベートした。９６ウェル組織収集機（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液２００μｌ（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．４）で３回濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを５０℃で、２〜３時間にわたって乾燥させた。シンチレーションカクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウントした。
【０１９１】
κ−オピオイド受容体機能性データ：
κ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体において、化合物での最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある種の本発明の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκ  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下；または約５０００以下；または約２０００以下；または約１５００以下；または約１０００以下；または約６００以下；または約１００以下；または約５０以下；または約２５以下；または約１０以下；または約１以下；または約０．１以下のκ  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０１９２】
κ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３によって誘発される効果と比較しての、化合物によって誘発される最大効果である。ある種の本発明の化合物は、約１％超；または約５％超；または約１０％超；または約２０％超のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％超；または約７５％超；または約９０％超；または約１００％超のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０１９３】
δ−オピオイド受容体結合アッセイの手順：
δ−オピオイド受容体結合アッセイの手順は、次のとおりに行うことができる。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ［３Ｈ］−Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ；３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終体積５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の膜タンパク質５μｇ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用した。非特異的結合を、２５μＭ未標識ナロキソンの存在下で決定する。すべての反応を、９６深型ウェルポリプロピレンプレート内、約２５℃の温度で１時間にわたって行う。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に事前浸漬しておいた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、結合反応を停止させる。９６ウェル組織収集機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用して、収集を行い、続いて、氷冷結合緩衝液５００μｌで５回濾過洗浄した。続いて、フィルタープレートを５０℃で１〜２時間にわたって乾燥させる。シンチレーションカクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウントした。
【０１９４】
δ−オピオイド受容体結合データ：
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について、約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的では、κ受容体への結合はないと解釈される）。ある種の本発明の化合物は、δ受容体について約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約１０，０００以下；または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約７５００以下；または約６５００以下；または約５０００以下；または約３０００以下；または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約１０００以下；または約５００以下；または約３５０以下；または約２５０以下；または約１００以下；または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０１９５】
δ−オピオイド受容体機能性アッセイの手順：
機能性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、次のとおりに行うことができる。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰ、及び０．２０ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δ−オピオイド受容体膜溶液を調製する。調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０倍濃縮ストック溶液１０μｌを含有する９６浅型ウェルポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら約２５℃で３０分間にわたってインキュベートする。９６ウェル組織収集機（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液２００μｌ（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。引き続いて、フィルタープレートを５０℃で１〜２時間にわたって乾燥させる。シンチレーションカクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウントする。
【０１９６】
δ−オピオイド受容体機能性データ：
δ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体において、その化合物での最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある種の本発明の化合物は、約２０，０００以下；または約１０，０００以下のδ  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約３５００以下；約１０００以下；約５００以下；約１００以下；約９０以下；約５０以下；約２５以下；約１０以下のδ  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０１９７】
δ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンによって誘発される効果と比較しての、化合物によって誘発される最大効果である。ある種の本発明の化合物は、約１％超；または約５％超；または約１０％超のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、約３０％超のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％超；または約７５％超；または約９０％超のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１００％超のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０１９８】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイの手順：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、氷冷低張性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）中で細胞を溶解することによって調製し、続いて、組織グラインダー／Ｔｅｆｌｏｎ乳棒で均質化する。
【０１９９】
４℃で１５分間にわたって３０，０００×ｇで遠心することによって、膜を収集し、ペレットを、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで低張性緩衝液中に再懸濁させる。標準としてウシ血清アルブミンを含むＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用して、タンパク質濃度を決定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコットを−８０℃で貯蔵する。放射リガンド結合アッセイ（スクリーニング及び投与置換）では、０．１ｎＭ  ［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ；８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終体積５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）中の膜タンパク質１２μｇと共に使用することができる。非特異的結合を、１０ｎＭ未標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下で決定する。
【０２００】
すべての反応を９６深型ウェルポリプロピレンプレート内、室温で１時間にわたって行う。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に事前浸漬しておいた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、結合反応を停止させる。９６ウェル組織収集機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用して、収集を行い、続いて、氷冷結合緩衝液５００μｌで３回濾過洗浄する。フィルタープレートを、５０℃で２〜３時間にわたって乾燥させる。シンチレーションカクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）におけるそれぞれの曲線フィッティング機能、またはワンサイト競合曲線フィッティングのための社内機能を使用して、スクリーニング及び投与置換実験からのデータを分析する。
【０２０１】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：
ある種の本発明の化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。一実施形態では、ある種の本発明の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。一実施形態では、ある種の本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、約３００以下；または約１００以下；または約５０以下；または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。また他の実施形態では、本発明の化合物は、約１０以下；または約１以下；または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【０２０２】
ＯＲＬ−１受容体機能性アッセイの手順：
ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）からの膜を、氷冷低張性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）中で細胞を溶解し、続いて、組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化することによって調製することができる。４℃で１５分間にわたって３０，０００×ｇで遠心することによって、膜を収集し、ペレットを、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで低張性緩衝液中に再懸濁させる。標準としてウシ血清アルブミンを含むＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を使用して、タンパク質濃度を決定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコットを−８０℃で貯蔵する。
【０２０３】
機能性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、次のとおりに行う。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰ、及び０．２０ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。調製した膜溶液（１９０μｌ／ウェル）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０倍濃縮ストック溶液１０μｌを含有する９６浅型ウェルポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間にわたってインキュベートする。９６ウェル組織収集機（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）での急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液２００μｌ（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。引き続いて、フィルタープレートを５０℃で２〜３時間にわたって乾燥させる。シンチレーションカクテル５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔにおいて１分／ウェルでカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非直線シグモイド用量反応曲線−フィッテ
ィングのための社内機能を使用して、データを分析する。
【０２０４】
ＯＲＬ−１受容体機能性データ：
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体において、その化合物での最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある種の実施形態では、高い結合親和性（すなわち、低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００超のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る（すなわち、治療濃度で刺激しない）。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下；または約５０００以下；または約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。なお他の実施形態では、本発明の化合物は、約１００以下；または約１０以下；または約１以下；または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。
【０２０５】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準的なＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンによって誘発される効果と比較しての、化合物によって誘発される最大効果である。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有し得る（これは、本発明の目的では、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。ある種の本発明の化合物は、１％超；または５％超；または１０％超のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有し得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、２０％超；または５０％超；または７５％超；または８８％超；または１００％超のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有し得る。
【０２０６】
疼痛についてのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
試験動物：
各実験で、実験開始時に体重２００〜２６０ｇのラットを使用する。ラットを、グループ飼育し、投与前の約１６時間にわたって食物を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いて、食物及び水を常に自由に摂らせる。対照群は、本発明の化合物で治療されるラットに対する比較としての役割を果たす。対照群には、本発明の化合物のための担体を投与する。対照群に投与する担体の体積は、試験群に投与される担体及び本発明の化合物の体積と同じである。
【０２０７】
急性疼痛：
急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、ラットテールフリックを使用することができる。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ  ７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、尾を、先端から５ｃｍの箇所で輻射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック潜伏時間は、熱刺激の開始から尾をフリックするまでの間隔と定義される。２０秒以内に応答しなかった動物は、テールフリックユニットから取り出し、引き込み潜伏時間２０秒に割り当てる。テールフリック潜在時間を、本発明の化合物の投与の直前（治療前）、ならびに１、３、及び５時間後に測定する。データを、テールフリック潜在時間（秒）として表し、最大可能効果（％ＭＰＥ）、すなわち、２０秒のパーセンテージを次のとおり計算する：
％ＭＰＥ＝［（投与後潜伏時間）−（投与前潜伏時間）］／（２０秒−投与前潜伏時間）×１００
【０２０８】
ラットテールフリック試験は、Ｆ．Ｅ．Ｄ’Ａｍｏｕｒら、「Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２：７４〜７９（１９４１）において記載されている。
【０２０９】
急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持される加熱金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、ラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒間にわたって、またはラットが侵害防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、応答潜伏時間を記録する。ホットプレート潜伏時間は、本発明の化合物の投与の直前（事前治療）、ならびにその１、３、及び５時間後に測定する。
【０２１０】
侵害防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながら、若しくはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出する、または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データを、応答潜伏時間（秒）として表し、テールフリック試験について上記したとおり、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、Ｇ．  Ｗｏｏｌｆｅ及びＡ．Ｄ．  ＭａｃＤｏｎａｌｄ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８０：３００〜３０７（１９４４）において記載されている。
【０２１１】
炎症性疼痛：
炎症性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ）」モデルを使用することができる。ラット後足のＦＣＡ誘発性炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に随伴するもので、これによって、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（Ｌ．Ｂａｒｔｈｏら、「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６〜６７０（１９９０））。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡの足底内注射液を投与する。
【０２１２】
ＦＣＡの注入前（基線）及び注射から２４時間後に、以下に記載のとおりＰＷＴを決定することによって、有害な機械的刺激に対する応答について動物を評価する。次いで、ラットに、１、３、若しくは１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物；セレブレックス、インドメタシン、若しくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬物；または担体の単回注射を投与する。有害な機械的刺激に対する応答を投与から１、３、５、及び２４時間後に決定する。各動物での痛覚過敏の逆転パーセントは、以下のとおりに定義される。
％逆転＝［（投与後ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］／［（基線ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］×１００
【０２１３】
神経障害性疼痛：
神経障害性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０２１４】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットにおいて神経障害性痛覚過敏を発生させる（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒら、「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ」、Ｐａｉｎ  ４３：２０５〜２１８（１９９０年））。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔の誘導後に、ラットの左大腿部を剃毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるように強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びヴェトボンド（ｖｅｔｂｏｎｄ）組織接着剤を用いて、創傷を閉じる。手術後に、創傷部位に抗生物質の散剤を散布する。偽治療のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。手術後に、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで、動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。下記のとおり、手術前（基線）、次いで、薬物投与の直前、ならびに薬物投与の１、３、及び５時間後のＰＷＴを決定することによって、動物を、有害な機械的刺激に対する応答について評価する。神経障害性痛覚過敏の逆転パーセンテージは、以下のとおり定義される：
％逆転＝［（投与後ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］／［（基線ＰＷＴ）−（投与前ＰＷＴ）］×１００
【０２１５】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏、及び触覚異痛症を発生させる。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で手術を行う。麻酔誘導後に、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除いて、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全に止血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽治療のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。手術後に、動物を秤量し、生理食塩水または乳酸加リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を散布し、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで、動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。下記のとおり、手術前（基線）、次いで、本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３、及び５時間後のＰＷＴを決定することによって、動物を、有害な機械的刺激に対する応答について評価する。
【０２１６】
下記のとおり、動物を、有害な熱的刺激または触覚異痛症に対する応答について評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Ｓ．Ｈ．Ｋｉｍ、「Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ」、Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５〜３６３（１９９２年）において記載されている。
【０２１７】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する応答：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ、「Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１〜４５５（１９８８年）において記載されているとおり、無痛覚計（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、有害な機械的刺激に対する後足引き込み閾値（ＰＷＴ）を決定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな円形プラットホーム上に置き、後足の背面に、漸増する点状圧力を加える。後足に加える最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントを、足の完全な引き込みとした。ＰＷＴを、各時間点で、各ラットについて一回決定し、罹患した（同側、つまり損傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側及び反対側（非損傷の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。
【０２１８】
熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する応答：
足底試験を使用して、熱的痛覚過敏を評価することができる。この試験では、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、「Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ」、Ｐａｉｎ  ３２（１）：７７〜８８（１９８８年）において記載の技術に従って、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、後脚の足底表面に加えられる有害な熱的刺激に対する後足引き込み潜伏時間を決定する。最大曝露時間を３２秒に設定して、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引き込みをエンドポイントとする。各時点で、潜伏時間を３回決定し、平均する。罹患した（同側の）足のみを試験するか、または同側及び反対側（非損傷の）の両方の足を試験する。
【０２１９】
触覚異痛症の評価：
触覚異痛症を評価するために、ワイヤーメッシュフロアを備えた透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間にわたって慣らした。慣らした後に、各ラットの罹患した（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し入れる。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が漸増する６本のモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し入れる。各フィラメントで５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差し入れを、４〜８秒間にわたって、または侵害受容による引き込み挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容による挙動応答と判断する。
【０２２０】
呼吸抑制の評価：
呼吸抑制を評価するために、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、そのカニューレを介して血液試料を採取する。薬物投与前、次いで治療から１、３、５、及び２４時間後に、血液試料を採取する。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を使用して、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、Ｄ．Ｔｏｒｂａｔｉら、２０００  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（２６）５８５〜５９１）である。
【０２２１】
胃の運動性の評価：
動物を、１０ｍＬ／ｋｇの体積のビヒクル、対照化合物、または試験物で、強制経口投与によって治療する。投与から１時間後に、すべての動物を、１０ｍＬ／ｋｇの体積の炭粉末の溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）で治療する。投与から２時間後（炭粉末の摂取から１時間後）に、二酸化炭素吸入または過量のイソフルランによって動物を屠殺し、炭粉末の通過を確認した。胃及び小腸を慎重に取り除き、それぞれを、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に置く。幽門と炭粉末が最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。炭粉末の通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
【０２２２】
医薬組成物
その活性によって、本発明の化合物は、ヒト用医薬品及び獣医薬品において好都合に有用である。上記のとおり、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体のモジュレーションを必要とする任意の患者に投与することができる。「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の有益効果を経験し得る任意の動物を指す。主要なそのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒト及びコンパニオン動物であるが、本発明は、そのように限定されることを意図していない。
【０２２３】
患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の構成要素として投与することができる。本発明の化合物は、医師によって決定されるとおりに、任意の適切な経路によって投与することができる。投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼、または皮膚）投与が含まれ得る。送達は、局所または全身のいずれかであってよい。ある種の実施形態では、投与によって、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、散剤、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤、徐放性製剤、坐剤、経皮貼付剤、経粘膜フィルム剤、舌下錠剤若しくはタブ、エアロゾル剤、噴霧剤の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物は、錠剤の形態である。別の実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。適切な医薬品添加剤の他の例は、参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４４７〜１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）において記載されている。
【０２２５】
本発明の医薬組成物は好ましくは、患者に適切に投与するための形態を提供するように、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含む。そのような医薬品添加剤は、希釈剤、懸濁化剤、溶解補助剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。医薬品添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物、若しくは合成由来のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。医薬品添加剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、ウレアなどであってよい。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにデキストロース及びグリセロール水溶液も、液体の添加剤として、特に注射用液剤に使用することができる。
【０２２６】
適切な医薬品添加剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含まれる。本発明の組成物は、所望の場合には、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口剤形を製剤化するために使用することができる薬学的に許容される担体及び添加剤の具体的な例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６年）において記載されている。
【０２２７】
ある種の実施形態では、本発明の化合物を、経口投与のために製剤化する。経口送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、カプレット剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物を経口の錠剤に取り込む場合、そのような錠剤を、圧縮、錠剤摩砕、腸溶性コーティング、糖コーティング、薄膜コーティング、多重圧縮、または多層化することができる。
【０２２８】
経口投与される本発明の化合物は、安定していて医薬として味のよい剤形を提供するように、１種または複数種の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなど；香味剤、例えば、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボ；着色剤及び保存料、ならびに安定剤などを含有してよい。固体経口剤形を作製するための技術及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．から出版されているＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｌａｃｈｍａｎ及びＳｃｈｗａｒｔｚ編、第２版）において記載されている。錠剤（圧縮及び成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチン及び軟質ゼラチン）、及び丸剤を作製するための技術及び組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １５５３〜１５９３（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編、第１６版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ  １９８０年）においても記載されている。液体経口剤形には、水性及び非水性の液剤、乳剤、懸濁剤、及び液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成される懸濁剤が含まれ、これらは場合によって１種または複数種の適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技術及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．から出版されているＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ編）において記載されている。
【０２２９】
本発明の化合物が、注射（例えば、連続注入または大量注射）による非経口投与用に製剤化される場合、その製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数種の安定化剤、懸濁化剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口注射される場合、これは、例えば、等張性滅菌液剤の形態であってよい。
【０２３０】
本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。
【０２３１】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に製剤化される。典型的には、そのような組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、注射部位の疼痛を和らげるために、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含み得る。一般的に、それらの成分は、例えば、活性薬剤の量を示したアンプルまたはサシェなどの気密密閉した容器内の凍結乾燥させた乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を注入で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２３２】
本発明の化合物が吸入によって投与される場合、これは、無水エアロゾル剤、または水性若しくは部分的に水性の液剤に製剤化することができる。
【０２３３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソーム内で送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７〜１５３３（１９９０年）、及びＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、３１７〜３２７及び３５３〜３６５（１９８９年）を参照されたい）。
【０２３４】
ある種の実施形態では、本発明の化合物を局所投与する。これは、例えば、手術中の局所注入によって、局所への塗布によって（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、上記インプラントは、膜、例えばシアラスティック膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質からなるものである。
【０２３５】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、制御放出性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。制御放出性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非制御または非持続放出性の対応物によって達成される結果を上回る薬物治療の改善という共通の目的を有することができる。一実施形態では、制御放出性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。制御放出性または持続放出性の組成物の利点には、薬物活性の延長、投薬頻度の低減、及び服薬遵守の向上が含まれる。加えて、制御放出性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を及ぼすことができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０２３６】
制御放出性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を即座に生じる本発明の化合物の量を最初に直ちに放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間にわたって維持する本発明の化合物の他の量を徐々に、かつ継続的に放出することができる。体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するように、本発明の化合物を、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出することができる。有効成分の制御または持続放出は、これらだけに限定されないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的状態若しくは化合物などを含めた様々な状態によって刺激され得る。
【０２３７】
本発明による使用のための制御放出または持続放出手段は、当技術分野で公知のものから選択してよい。例には、これらだけに限定されないが、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；及び同第５，７３３，５６６号において記載されているものが含まれる。所望の放出プロファイルを得るために、様々な割合で、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、マイクロスフェア、またはこれらの組合せを使用すると、そのような剤形を使用して、１種または複数種の有効成分の制御放出または持続放出を得ることができる。当技術分野で公知の適切な制御放出性または持続放出性の製剤は、本明細書に記載のものを含めて、本開示を考慮すれば、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｖｏｌ．２、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、Ｒ．Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ及びＤ．Ｌ．Ｗｉｓｅ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９８４年）のＧｏｏｄｓｏｎ、「Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（ｐｐ．１１５〜１３８）も参照されたい。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０年）による概説で考察されている他の制御放出性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。
【０２３８】
一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０年）、Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７年）、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０年）、及びＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９年））。別の実施形態では、ポリマー物質を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ編、１９７４年）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ及びＢａｌｌ編、１９８４年）、Ｒａｎｇｅｒ及びＰｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３年）、Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５年）、Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９年）、及びＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９年）を参照されたい）。また別の実施形態では、制御放出性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物のターゲット、例えば、脊柱、脳、または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。
【０２３９】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、胃腸管での分解及び吸収を遅らせるようにコーティングすることによって、長期間にわたる持続作用を提供することができる。浸透圧活性駆動化合物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｄｒｉｖｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を取り囲む選択的透過膜もまた、経口投与される組成物に適している。これらの最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体が、この駆動化合物によって吸収され、その化合物が膨潤して、開口部から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、それらの添加剤は、医薬グレードである。
【０２４０】
本発明の医薬組成物には、経口投与に適した単一単位剤形、例えば、これらだけに限定されないが、制御放出または持続放出に適合させた錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、及びカプレット剤などが含まれる。
【０２４１】
状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／またはｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイを場合によって使用すると、最適な投与量範囲の特定に役立てることができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路及び治療する状態の程度に左右され、医師の判断及び／または各患者の状況に従って決定することができる。典型的な因子、例えば、中でも、治療を受ける患者の体重、年齢、性別、及び健康状態（例えば、肝臓及び腎機能）、治療すべき疾患、症状の重症度、投薬間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在、ならびに使用している特定の化合物に応じて、投与は変わり得る。
【０２４２】
適切な有効投薬量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／患者体重〜約３０００ｍｇ／患者体重の範囲であり得るが、これらは典型的には、１日当たり約０．０１ｍｇ／患者体重ｋｇ〜約２５００ｍｇ／患者体重、または１日当たり約０．０１ｍｇ／患者体重ｋｇ〜約１０００ｍｇ／患者体重である。一実施形態では、有効投薬量は、１日当たり約１００ｍｇ／患者体重ｋｇ以下である。別の実施形態では、有効な投薬量は、１日当たり本発明の化合物約０．０１ｍｇ／患者体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／患者体重ｋｇ、別の実施形態では、１日当たり約０．０２ｍｇ／患者体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／患者体重ｋｇ、別の実施形態では、１日当たり約０．０２５ｍｇ／患者体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／患者体重ｋｇの範囲である。投与は、単回用量または分割用量としてであってよい。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投薬量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで、約１２時間おきに有効投薬量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投薬量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投薬量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投薬量を投与する。本明細書中に記載されている有効投薬量は、投与される総量を指し、すなわち、２種以上の本発明の化合物を投与する場合、有効投薬量は、投与される総量に相当する。
【０２４３】
μ−オピオイド受容体を発現し得る細胞を、本発明の化合物とｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の液剤または懸濁剤約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−９モル／Ｌの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む液剤または懸濁剤の体積は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、液剤または懸濁剤の体積は、約２００μＬであり得る。
【０２４４】
δ−オピオイド受容体を発現し得る細胞を、本発明の化合物とｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の液剤または懸濁剤約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−９モル／Ｌの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む液剤または懸濁剤の体積は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、液剤または懸濁剤の体積は、約２００μＬであり得る。
【０２４５】
κ−オピオイド受容体を発現し得る細胞を、本発明の化合物とｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の液剤または懸濁剤約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−９モル／Ｌの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む液剤または懸濁剤の体積は、約０．０ｌμＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、液剤または懸濁剤の体積は、約２００μＬであり得る。
【０２４６】
ＯＲＬ−１受容体を発現し得る細胞を、本発明の化合物とｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は典型的には、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の液剤または懸濁剤約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌ〜約１０−９モル／Ｌの範囲であり得る。一実施形態では、本発明の化合物を含む液剤または懸濁剤の体積は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態では、液剤または懸濁剤の体積は、約２００μＬであり得る。
【０２４７】
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療活性または予防活性について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、安全性及び有効性を実証することができる。ある種の本発明の化合物は、炎症性疼痛の治療について約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を有すると予測される。ある種の本発明の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、相当な無痛及び／または抗痛覚過敏を生じると予測される。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素張力、酸素飽和、及びｐＨが著しく低下する一方で、二酸化炭素が著しく増加する。
【０２４８】
本発明によれば、それを必要とする患者において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて、第２の治療薬の有効量を患者に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であるか、または本開示及び公開されている臨床研究を考慮して開業医によって決定され得る。本発明の一実施形態では、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２の治療薬が患者に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物及び第２の治療薬は、相加的または相乗的に作用して、状態を治療または予防することができる。
【０２４９】
別法では、第２の治療薬を使用して、第１の治療薬がそのために投与されている状態とは異なる障害を治療または予防することができ、その障害は、本明細書において上記で定義した状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物を、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与する。
【０２５０】
別法では、本発明の化合物の有効量を含む組成物及び第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物を同時に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量を、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与する。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物を投与するか、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬を投与する。
【０２５１】
第２の治療薬は、これらだけに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、抗催吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、抗癌薬、ＵＩを治療若しくは予防するための薬剤、不安を治療若しくは予防するための薬剤、記憶障害を治療若しくは予防するための薬剤、肥満を治療若しくは予防するための薬剤、便秘を治療若しくは予防するための薬剤、咳を治療若しくは予防するための薬剤、下痢を治療若しくは予防するための薬剤、高血圧を治療若しくは予防するための薬剤、てんかんを治療若しくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療若しくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療若しくは予防するための薬剤、潰瘍を治療若しくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療若しくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療若しくは予防するための薬剤、耽溺障害を治療若しくは予防するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソン症候群を治療若しくは予防するための薬剤、卒中を治療若しくは予防するための薬剤、発作を治療若しくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療若しくは予防するための薬剤、精神病を治療若しくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療若しくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療若しくは予防するための薬剤、認知障害を治療若しくは予防するための薬剤、片頭痛を治療若しくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防若しくは阻害するための薬剤、運動障害を治療若しくは予防するための薬剤、うつ病を治療若しくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。
【０２５２】
本発明の化合物を薬学的に許容される担体または添加剤と混合することを含む方法によって、本発明の組成物を調製する。化合物（または誘導体）及び薬学的に許容される担体または添加剤を混合するために公知の方法を使用して、混合を達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、組成物中に有効量で存在する。
【０２５３】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物及び治療用途のための指示書を備えた滅菌容器を含むキットに関する。
【０２５４】
以下の例は、例示であり、本発明の化合物、組成物、及び方法を制限するものではない。臨床治療において通常遭遇し、本開示を考慮すれば当業者には明白である様々な条件及びパラメータの適切な修正及び適応は、本発明の意図及び範囲内である。
【実施例】
【０２５５】
実施例１
メチル（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシラート（２）
【化２５】
2017521488.tif 000027
出発化合物１は、例えば、Ｈｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５１：２３５９〜２３６１（２０１０）において記載されているとおりに調製することができる。
【０２５６】
Ｅｔ２Ｏ（１４０ｍＬ）中の化合物１（１０．０１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸メチル（４．８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＥｔ（７．９３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２５ｍＬで希釈した。得られた固体を単離し、ブライン５０ｍＬ及び水５０ｍＬで希釈し、次いで、３：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ１００ｍＬで抽出した（６×）。次いで、水性部分を固体ＮａＣｌで飽和させ、３：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ１００ｍＬで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製のエノールケトン中間体化合物１ａを得た。
【０２５７】
粗製の化合物１ａに、ＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）、シアノ酢酸メチル（４．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（３．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封容器中、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、ＤＣＭ中の０〜１８％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。生成物画分を合わせ、真空中で蒸発させて、固体を得た。この固体をＭｅＯＨ２５ｍＬで摩砕し、濾過し、ＭｅＯＨ１０ｍＬで１回すすいだ。得られた物質を減圧下で乾燥させて、化合物２を黄色の粉末（４．１４１ｇ）として得た。収率３０％。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１０）。
【０２５８】
実施例２
１５−（ｔｅｒｔ−ブチル）９−メチル（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９，１５−ジカルボキシラート（３）
【化２６】
2017521488.tif 000028
実施例１において記載した手順に従って、ただし（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−メチル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物１）ではなく、ｔｅｒｔ−ブチル（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−１１−カルボキシラートから、化合物３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５３，  ８．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．７５−３．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ＝１８．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４−１．４１  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９７）。
【０２５９】
実施例３
メチル（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシラート（４）
【化２７】
2017521488.tif 000029
ＤＣＭ（０．２４ｍｌ）に溶かした化合物３（０．０３０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を含有する密封管内に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．０５ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。混合を停止し、反応物を層に分離した。淡黄色の不溶性残渣を残して、透明なＤＣＭ層を取り出した。この物質を冷ＤＣＭで摩砕し、減圧下で乾燥させて、化合物４のＨＣｌ塩を薄黄色の固体（１６．５ｍｇ）として得た。収率６７％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１２，  １９．５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ＝１９．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｄｔ，  Ｊ＝３．６３，  １３．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｔ，  Ｊ＝５．０６，  １３．７３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５０，  １３．７３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９６）。
【０２６０】
実施例４
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（５）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（６）
【化２８】
2017521488.tif 000030
（ａ）ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（１．１７ｍｌ、８．１６ｍｍｏｌ）に溶かした化合物３（０．１００ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を密封管内で２日間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、粗製の化合物５の定量的収率を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８１．５）。
【０２６１】
（ｂ）０℃で、ＤＣＭ（０．４ｍｌ）中の粗製の化合物５（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を含有する圧力管に、ＤＣＭ中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液（１．２５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、混合物を室温で３５分間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水層を取り出し、真空中で蒸発させ、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ３０ｍｌに再び溶かし、シリカゲルに吸着させた。吸着した物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜３５％（ＭｅＯＨ中の１５％  Ａｑ  ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、標題化合物６を淡黄色の固体（０．０２０ｇ）として得た。収率５４％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ＝４．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝４．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６−６．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．０９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．２２−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９９−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｄｔ，  Ｊ＝５．０３，  １２．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ＝１１．５５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６７）。
【０２６２】
実施例５
メチル（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシラート（７）
【化２９】
2017521488.tif 000031
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の化合物２（１．００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．２２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で終夜、次いで、８０℃で４日間にわたって加熱した。冷却後に、反応混合物を濾過して、不溶性の物質を除去し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、化合物７を黄褐色の粉末（０．２１ｇ）として得た。収率１９％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１−２．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１７−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．２２  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３８．５）。
【０２６３】
実施例６
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−メトキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（８）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（９）
【化３０】
2017521488.tif 000032
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物２（４．１４ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５０℃で３日間加熱し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を水２５ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理した。固体を濾過によって単離し、水１０ｍＬで１回すすぎ、乾燥させて、化合物８を明黄褐色の粉末（３．２９ｇ）として得た。収率８２％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １５．４０  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  １２．７３  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４−６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ＝１７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ＝１８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．８，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４２  （ｍ，  １Ｈ，ＤＭＳＯと重複），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．６，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８０．４）。
【０２６４】
同様の手法で、化合物７から出発して化合物９を調製した：
【化３１】
2017521488.tif 000033
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２４．５）。
【０２６５】
実施例７
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１０）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１１）
【化３２】
2017521488.tif 000034
（ａ）ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８（０．２０ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。約２０〜２５分後に、ベンジルアミン（０．０７ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。３日後に、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜２５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、化合物１０を黄褐色の固体（０．１８ｇ）として得た。収率７３％。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６９．６）。
【０２６６】
（ｂ）ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１０（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ中の１Ｍ  ＢＢｒ３（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後に、反応物をＭｅＯＨ中の５Ｍ濃ＮＨ４ＯＨ１．５ｍＬでクエンチした。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜２５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。生成物画分を合わせ、真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭ５ｍＬと１Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍＬとに分配した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜６０％のＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ／水中の０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を凍結乾燥させて、化合物１１のＴＦＡ塩をクリーム色に着色した粉末（０．０４１ｇ）として得た。収率１９％。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ＝１８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７３−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８３  （ｍ，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５５．６）。
【０２６７】
実施例８
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−１５−メチル−９−（ピロリジン−１−カルボニル）−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（１２）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１３）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−イル）−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１４）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ，１５−ジメチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１５）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−９−（イソインドリン−２−カルボニル）−１５−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（１６）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−２−ヒドロキシ−９−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−１５−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（１７）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−９−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−２−ヒドロキシ−１５−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（１８）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−２，６ａ−ジヒドロキシ−９−（イソインドリン−２−カルボニル）−１５−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（１９）
【化３３】
2017521488.tif 000035
標題化合物を、実施例７において記載した手法と同様の手法で調製した：
（ａ）化合物１２：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：塩ジアステレオマーの混合物７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．０１  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８７−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１９．５）。
（ｂ）化合物１３：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ＝１８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４−２．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８１−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８４  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９７．６）。
（ｃ）化合物１４：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２−３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４−２．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６９−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８１  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９７．６）。
（ｄ）化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：回転異性体の混合物７．３３−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−６．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．１６  （ｍ，  ０．２５Ｈ），  ４．０２−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．１９  （ｍ，  ４．７５Ｈ），  ３．１８−２．５０  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．３９−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．２０  （ｍ，  ７．７５Ｈ），  １．１９−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７−０．４１  （ｍ，  ０．２５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６１．６）。
（ｅ）化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６８−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ＝１７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４−２．８３  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７６−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９１  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６７．６）。
（ｆ）化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６−３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２−１．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７６−１．５９  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７５．６）。
（ｇ）化合物１８：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ＝１７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０５−２．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７８−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８６  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８３．６）。
（ｈ）化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．３７−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１−４．８４  （ｍ，  ２Ｈ，  水と重複），  ４．８１−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ＝１７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．８，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１１．６）。
【０２６８】
実施例９
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（２０）
【化３４】
2017521488.tif 000036
ＴＨＦ（０．１６ｍｌ）中の化合物３（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコに、水（０．５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０１９ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３３℃の油浴上で３．５時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを減圧下で除去し、残りの水溶液のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ０．４８ｍｌで７．０に調節した。得られた濁った混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で２回洗浄し、濃縮乾固して、化合物２０を淡黄色の固体（０．０１６ｇ；収率４１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １３．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １２．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９３，  １８．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝１８．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８２）。
【０２６９】
実施例１０
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（２１）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１１−エチル−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（２２）
【化３５】
2017521488.tif 000037
（ａ）Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）中の化合物１（９．６８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ギ酸メチル（４．４０ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ、２．２当量）及びＮａＯＥｔ（７．２２ｇ、１０６ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１００ｍＬでクエンチした。得られた固体を濾過によって単離し、最小量の水で２回、次いで、Ｅｔ２Ｏで１回洗浄した。固体を真空下で６０℃で乾燥させて、化合物１ａを明黄褐色の粉末として得、これをさらに精製せずに使用した（７．８１４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３２９）。
【０２７０】
（ｂ）アセトニトリル（２００ｍＬ）中の化合物１ａ（１９．５８ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、シアノ酢酸メチル（７．９ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びピペリジン（５．９ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却した後に、固体を濾過によって単離し、アセトニトリル２５ｍＬで洗浄して、化合物２を黄褐色の粉末（１６．６５８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、収率６８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１０）。
【０２７１】
（ｃ）アルゴン脱酸素処理したＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の化合物２（１０．０７ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１３．５６ｇ、９８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。アルゴンを反応混合物に約１０分間にわたって吹き込み、続いて、ヨウ化エチル（４．４ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。容器を密封し、３日間にわたって撹拌した。固体を濾別し、アセトニトリルですすぎ、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で、ＤＣＭ中の０〜１５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてクロマトグラフィー処理した。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ１０ｍＬで摩砕した。固体を濾過によって単離し、ＭｅＯＨ３ｍＬで２回洗浄し、乾燥させて、生成物化合物７を黄色−黄褐色粉末（３．６７１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、３４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３８）。
【０２７２】
（ｄ）５：１のＴＨＦ／水（１００ｍＬ）中の化合物７（３．６７１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４２０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。終夜撹拌した後に、反応物を真空中で濃縮して、湿った固体にした。その固体を水５０ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ１０ｍＬを添加した。固体ＮａＣｌを添加し、混合物をＤＣＭ５０ｍＬで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、化合物９を淡黄褐色の泡（２．９１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、収率８２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２４）。
【０２７３】
（ｅ）ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の化合物９（２．９１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（０．４７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。アルゴンを反応混合物に２〜３分間にわたって吹き込み、次いで、反応物を窒素下に保持し、１４０℃で６日間にわたって加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上で、ＤＣＭ中の０〜１５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてクロマトグラフィー処理した。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣を最小量のＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、最小量のＭｅＯＨで１回すすぎ、真空下で乾燥させて、化合物２１を黄褐色の粉末（０．６０２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率２３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．３０−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ＝１７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．４９  （ｍ，  １Ｈ，ＤＭＳＯと重複），  ２．４２−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．２１  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８０）。
【０２７４】
（ｆ）ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２１（０．５００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ  ＢＢｒ３（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２時間後に、追加量のＤＣＭ中の１Ｍ  ＢＢｒ３（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。終夜撹拌した後に、反応物を、ＭｅＯＨ中の５Ｍ  ＮＨ４ＯＨ３．７ｍＬでクエンチした。得られた液体部分を固体からデカンテーションし、シリカゲル上で、ＤＣＭ中の０〜１６％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてクロマトグラフィー処理した。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ３ｍＬで摩砕し、濾過し、ＭｅＯＨ１ｍＬで１回すすぎ、乾燥させて、化合物２２を淡黄褐色の粉末（０．３８２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２５  （ｍ，  １Ｈ，水と重複），  ３．１４−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．５０  （ｍ，  １Ｈ，ＤＭＳＯと重複），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４−１．１６  （ｍ，  １Ｈ）。  ＬＣ／ＭＳ、  ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６６）。
【０２７５】
実施例１１
次の表において、μ−及びκ−オピオイド受容体における例示した本発明の化合物の結合及び活性応答の有効性の結果を示す。
【０２７６】
表１では、κ−オピオイド受容体に対する特定の本発明の化合物の結合親和性を上記のとおり決定した。
【０２７７】
表２では、μ−及びκ−オピオイド受容体に対する特定の本発明の化合物の活性応答を上記のとおり、ＨＥＫ−２９３細胞を使用する機能性アッセイについて決定した。
表１
特定の本発明の化合物の結合親和性
【表１】
2017521488.tif 000038
表２
特定の本発明の化合物の活性応答
【表２】
2017521488.tif 000039
2017521488.tif 000040
2017521488.tif 000041
【０２７８】
表１及び２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験結果は、特定の代表的な本発明の化合物が一般に、κ−オピオイド受容体について良好な結合親和性を有することを示している。これらの化合物は、部分アゴニストから完全アゴニストとしてμ−及びκ−オピオイド受容体を活性化させると考えられる。したがって、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するために有用であると予測される。
【０２７９】
本開示を考慮すれば、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、条件、配合、及び他のパラメータの幅広く同等の範囲内で、同じことを行うことができることは、当業者に理解されるであろう。
【０２８０】
本発明の他の実施形態は、本明細書において開示した本発明の明細及び実行の考察から、当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は、例示に過ぎないとみなされ、本発明の実際の範囲及び意図は、以下の特許請求の範囲によって示されるものとする。
【０２８１】
本明細書中で引用したすべての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体が参照によって本明細書に完全に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月2日(2017.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2017521488.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはアルコキシであり、前記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、及びアルコキシのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、前記アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロか；またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、それらのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または水素であり、
Ｒ５は、
ａ）ＯＨ；
ｂ）置換されていてもよいアルコキシ；及び
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルであり、前記シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく；前記シクロアルキル、アルキル、及びアリールアルキルのそれぞれは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよいか；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
各Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択され；
ただし、前記化合物は、
【化２】
2017521488.tif 000056
のいずれでもないことを条件とする］。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３】
2017521488.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］；または
式ＩＩＩ：
【化４】
2017521488.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］または
式ＩＶ：
【化５】
2017521488.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］または
式Ｖ：
【化６】
2017521488.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、請求項１に記載のとおりである］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、前記アルコキシが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；好ましくはヒドロキシルまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり、及び／または
Ｒ２が、水素、アルキル、またはヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく；好ましくは、非置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであり、及び／または
Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり、及び／または
Ｒ４が、水素である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、好ましい実施形態では、
Ｒ５が、
ａ）ＯＨ、
ｂ）置換されていてもよいアルコキシ、好ましくは（ｂ１）非置換Ｃ１〜６アルコキシ若しくは（ｂ２）ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシ、
ｃ）−ＮＲ６Ｒ７
（ここで、Ｒ６は、水素またはアルキルであり；及び
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく；前記シクロアルキル、アルキル、及びアリールアルキルのそれぞれは、１、２、または３個の独立に選択されるＲ８基で置換されていてもよく、
Ｒ７は好ましくは、Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜７シクロアルキル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく；前記Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキルは、１、２、または３個の場合によって選択されるＲ８基で置換されていてもよい）、または
ｄ）−ＮＲ６Ｒ７
（ここで、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している）
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが、
【化７】
2017521488.tif 000061
からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり、前記Ｃ１〜６アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｚが、水素であり、及び好ましくはＲ１が、ＯＨまたは非置換Ｃ１〜６アルコキシであり；Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３が、水素またはヒドロキシであり；Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から３及び６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が、
（ｉ）式ＶＩの化合物：
【化８】
2017521488.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１０は、Ｈか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＯＨであり；
Ｚ１は、
【化９】
2017521488.tif 000063
からなる群から選択される］であるか、または
（ｉｉ）
【化１０】
2017521488.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択されるか、好ましくは、
【化１１】
2017521488.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
患者において１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートするｉｎ  ｖｉｔｒｏ法であって、前記患者に、有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、好ましい実施形態では、μ−またはκ−オピオイド受容体をモジュレートするか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体の両方をモジュレートする前記方法。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
（ａ）下記（ａ１）、（ａ２）を治療または予防するための医薬品
（ａ１）１種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害（好ましい実施形態では、前記障害は、μ−オピオイド受容体若しくはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、またはμ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答し、及び／または前記障害は疼痛である）、
（ａ２）疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒からの禁断症状、または薬物中毒からの禁断症状（好ましくは、前記疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛であり、好ましくは、前記慢性疼痛は、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である）、
（ｂ）１種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートするための医薬品（好ましくは、μ−またはκ−オピオイド受容体をモジュレートするか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体の両方をモジュレートする）
の製造における前記使用。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の放射標識された化合物を使用して、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の前記放射標識された化合物を受容体に導入して複合体を形成することと；ｂ）前記複合体を候補化合物で滴定することと；ｃ）前記受容体への前記候補化合物の結合を決定することとを含む前記方法。
【請求項１５】
医薬組成物を調製する方法であって、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混合することを含む前記方法。
【国際調査報告】
2017521488.tif 000066
2017521488.tif 000067