(57)【要約】アレルゲンを含むまたは含まない、アジュバント組成物の投与によるアレルギー状態の治療のための組成物及び方法を本明細書で提供する。例えば、（ａ）特定のＧＬＡまたはその薬剤的に許容可能な塩；及び（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物であって、第一の治療期間に、場合により週１回、ＧＬＡを含む組成物の１、２、３または４回の用量を投与し、次いで、休止期間の後、（ｂ）ＧＬＡを含む組成物の効果量の維持用量を投与し、工程（ａ）と（ｂ）間の前記休止期間が、少なくとも４週間から１２ヶ月の間である、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療方法で使用するための前記組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉａ）のＧＬＡ：
【化１４】
2017502977.tif 000016
またはその薬剤的に許容可能な塩
（式中：
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１１〜Ｃ２０アルキルであり；及び
Ｒ２及びＲ４は、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキルである）；及び
（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物であって、第一の治療期間に、場合により週１回、ＧＬＡを含む組成物の１、２、３または４回の用量を投与し、次いで、休止期間の後、（ｂ）ＧＬＡを含む組成物の効果量の維持用量を投与し、工程（ａ）と（ｂ）間の前記休止期間が、少なくとも４週間から１２ヶ月の間である、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療方法で使用するための前記組成物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が、ウンデシルであり、Ｒ２及びＲ４が、トリデシルである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記アレルギー状態が、季節性アレルギー状態でない、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ヒトが、食物アレルギーを患っている、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記工程（ａ）と（ｂ）間の休止期間が、少なくとも５週間である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記工程（ａ）と（ｂ）間の休止期間が、少なくとも６週間である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物を、経口、経口吸入、舌下、鼻腔内、鼻腔内吸入、肺内、気管内注入、または粘膜送達により投与する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記哺乳類がヒトである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物を、液体製剤、エアロゾル、または任意に液体または固体であるネブライザーにより投与する、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
ＧＬＡの量が、約１〜２０μｇである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、１つ以上のアレルゲンをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記１つ以上のアレルゲンが、食物アレルゲンである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記食物アレルゲンが、牛乳アレルゲン、卵アレルゲン、ピーナッツアレルゲン、魚アレルゲンまたは甲殻類アレルゲンである、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記哺乳類が、第二治療薬を投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）式（Ｉａ）のＧＬＡ：
【化１５】
2017502977.tif 000017
またはその薬剤的に許容可能な塩
（式中：
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１１〜Ｃ２０アルキルであり；及び
Ｒ２及びＲ４は、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキルである）；及び
（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物であって、ＧＬＡを含む組成物の効果量の少なくとも２回の用量を投与し、前記２回の投与間の期間が、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月である、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療用の前記担体または賦形剤。
【請求項１６】
前記組成物が、１つ以上のアレルゲンをさらに含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、食物アレルゲンをさらに含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
前記食物アレルゲンが、牛乳アレルゲン、卵アレルゲン、ピーナッツアレルゲン、魚アレルゲンまたは甲殻類アレルゲンである、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物を、非経口、例えば、筋肉内、皮下もしくは皮内注射、または無針注射により投与する、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物を、経口、舌下、鼻腔内または肺内送達により投与する、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
ヒトが、食物アレルギーを患っている、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
ヒトが、急性気管支喘息を１回以上発症したことがある、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
ＧＬＡの量が、約１〜２０μｇである、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
ヒトが、第二治療薬を投与される、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
（ａ）式（Ｉｂ）のＧＬＡ：
【化１６】
2017502977.tif 000018
またはその薬剤的に許容可能な塩
（式中：Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５及びＬ６は、同じでも異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨ、及び（ＣＨ２）から独立して選択され；Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９及びＬ１０は、同じでも異なっていてもよく、出現する場合、存在しないかＣ（＝Ｏ）であるかのいずれかであり；Ｙ１は、酸性官能基であり；Ｙ２及びＹ３は、同じでも異なっていてもよく、各々は、ＯＨ、ＳＨ、及び酸性官能基から独立して選択され；Ｙ４は、ＯＨまたはＳＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、各々は、Ｃ８〜Ｃ１３アルキルの群から独立して選択され；並びにＲ２及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、各々は、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルの群から独立して選択される）；及び
（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物であって、最初の治療期間に、場合により週１回、ＧＬＡを含む組成物の１、２、３または４回の用量を投与し、次いで、休止期間の後、（ｂ）ＧＬＡを含む組成物の効果量の維持用量を投与し、工程（ａ）と（ｂ）間の前記休止期間が、少なくとも４週間から１２ヶ月の間である、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療用の前記組成物。
【請求項２６】
（ａ）式（Ｉａ）のＧＬＡ：
【化１７】
2017502977.tif 000019
またはその薬剤的に許容可能な塩
（式中：
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１１〜Ｃ２０アルキルであり；及び
Ｒ２及びＲ４は、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキルである）；及び
（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物であって、ＧＬＡを含む組成物の効果量を非経口でない送達により投与し、前記組成物が、水性製剤であってもよい、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療用の前記組成物。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が、ウンデシルであり、Ｒ２及びＲ４が、トリデシルである、請求項２６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、アジュバントを含み、１つ以上のアレルゲンを含んでもよいアレルギー状態の治療の組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息、鼻炎、及び鼻結膜炎などのアレルギー状態の流行は、過去数十年にわたって着実に増加してきた。喘息は、小児の中で最もよく見られる慢性疾患となり、１５歳未満の小児の中で入院する主要な理由の１つである。欧州環境保健情報システム（ＥＥＨＩＳ）、世界保健機関ファクトシートＮｏ．３．１、２００７年５月。
【０００３】
食物アレルギーを有する人々の数は、この人々がアレルギーを持つ食物の数と同様に増加していることを多数の科学者も信じている。ある調査では、米国人口の約４％が、ピーナッツ、木の実、魚または甲殻類にアレルギーがあると推定した。ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．２００６年１１月；７（１１）：１０８０〜１０８３。
アレルギー症状は、免疫グロブリンＥ媒介Ｉ型過敏症反応により、しばしば引き起こされる。この型の応答は、Ｔｈ２細胞により媒介され、アレルゲンに対する不適切な免疫応答である。現在のアレルギー状態の治療は、アレルゲンを避けること、例えば、食物アレルゲンの摂取を避けること、または鼻炎治療のための抗ヒスタミン薬もしくは鼻づまり薬、もしくは気道狭窄の治療のための気管支拡張薬などの症状及び後遺症の治療に通常重点を置いている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．２００６年１１月；７（１１）：１０８０〜１０８３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様では、本開示は、式ＩもしくはＩａもしくはＩｂのＧＬＡ、または式ＩもしくはＩａのＤＳＬＰ、またはＴＬＲ４アゴニストなどのアジュバントを含む組成物の効果量の非経口でない投与により、アレルギー状態治療用の方法及び組成物を提供する。特定の実施形態では、式ＩもしくはＩａもしくはＩｂのＧＬＡ、または式ＩもしくはＩａのＤＳＬＰ、またはＴＬＲ４アゴニストなどのアジュバントを含む組成物は、アレルゲンを含む。それ故に、特定の実施形態では、本開示は、アレルゲンと組み合わせた、式ＩもしくはＩａもしくはＩｂのＧＬＡ、または式ＩもしくはＩａのＤＳＬＰ、またはＴＬＲ４アゴニストなどのアジュバントを含む組成物を提供する。別の実施形態では、本開示は、食物アレルギーまたは季節性アレルギーの治療のため、アレルゲンと組み合わせた、式ＩもしくはＩａもしくはＩｂのＧＬＡ、または式ＩもしくはＩａのＤＳＬＰ、またはＴＬＲ４アゴニストなどのアジュバントを含む組成物を提供する。
【０００６】
本明細書の実施形態のいずれかでは、該アジュバントは、式（Ｉａ）：
【化１】
2017502977.tif 000002
のＧＬＡまたはその薬剤的に許容可能な塩であり、式中：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１１〜Ｃ２０アルキルであり；並びにＲ２及びＲ４は、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキルであり；より具体的実施形態では、該ＧＬＡは、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１１〜１４アルキルであり；Ｒ２及びＲ４が、Ｃ１２〜１５アルキルである、上記の式（Ｉａ）を有する。さらなるより具体的実施形態では、該ＧＬＡは、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１１アルキル、またはウンデシルであり；Ｒ２及びＲ４が、Ｃ１３アルキル、またはトリデシルである、上記式（Ｉａ）を有する。さらに、さらなる具体的実施形態では、該ＧＬＡは、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がウンデシルであり、Ｒ２及びＲ４が、トリデシルである、上記の式（Ｉａ）を有する。
【０００７】
成人ヒトを含むヒトへの投与のため、ＧＬＡの例示的量としては、用量当たり、０．１〜１０μｇ、または０．１〜２０μｇ、または１〜２０μｇ、または０．２〜５μｇ、または０．５〜２．５μｇ、または０．５〜８μｇ、または０．５〜１５μｇが挙げられる。
【０００８】
この第一の態様に従えば、非経口でない投与としては、経口、舌下、鼻腔内、気管内、肺内または粘膜送達などの送達経路を挙げることができる。例としては、鼻腔内滴下、気管内注入、鼻腔内吸入または経口吸入による投与が挙げられる。
【０００９】
第二の態様では、本開示は、ＧＬＡの投与間、例えば、維持投与間、または積極的治療期間の間（誘導期の間）の期間が、少なくとも１ヶ月以上である、アレルギー状態の治療のための方法及び組成物を提供する。従って、本開示は、アジュバント、好ましくは、上式のＧＬＡを含む組成物の効果量の少なくとも２回の用量を投与することを含む、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療方法を提供し、前記２回の投与間の期間は、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月である。概して、投与間の期間は、例えば、約１週間〜４ヶ月、または約１週間〜６ヶ月、または約１週間〜１２ヶ月の範囲である。例えば、方法は、（ａ）第一の治療期間に、週１回投与してもよく、ＧＬＡを含む組成物の複数回の用量を投与し、次いで、休止期間の後に、（ｂ）第二の治療期間に、ＧＬＡを含む組成物の効果量の維持用量を投与し、工程（ａ）と（ｂ）との間の休止期間が、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月であり、好ましくは、少なくとも４〜８週間、または１〜４ヶ月、または１〜６ヶ月、または１〜２ヶ月、または２〜４ヶ月、または２〜６ヶ月、または２〜９ヶ月、または１〜１２ヶ月、または２〜１２ヶ月、または４〜１２ヶ月である。第一治療期間の例としては、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１もしくは２ヶ月が挙げられる。
【００１０】
本発明の別の態様は、ＧＬＡの用量を、長期間、例えば、少なくとも１ヶ月以上にわたって投与する、アレルギー状態の治療用の方法及び組成物を提供する。従って、本開示は、アジュバント、好ましくは、上式のＧＬＡを含む組成物の効果量の少なくとも２回の用量を、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月の期間にわたって、投与することを含む、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療方法を提供する。概して、投与間の期間は、例えば、約１週間〜４ヶ月、または約１週間〜６ヶ月、または約１週間〜１２ヶ月の範囲である。例えば、方法は、（ａ）少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月、少なくとも４〜８週間、または１〜４ヶ月、または１〜６ヶ月、または１〜２ヶ月、または２〜４ヶ月、または２〜６ヶ月、または２〜９ヶ月、または１〜１２ヶ月、または２〜１２ヶ月、または４〜１２ヶ月の期間、週１回投与してもよく、ＧＬＡを含む組成物の複数回の用量を投与することを含む。
【００１１】
第二の態様に従えば、非経口及び非経口でない投与の両方が考えられる。非経口投与の例は、例えば、筋肉内、皮下もしくは皮内注射、または無針注射が挙げられる。考えられる投与経路の他の例としては、経口、経口吸入、舌下、鼻腔内、鼻腔内吸入、及び口腔内が挙げられるが、これに限定されない。
【００１２】
本発明の態様のいずれかでは、該アジュバントを、水性製剤または油を含む安定なエマルジョンなどの非水性製剤の部分として投与してもよい。例としては、液体製剤またはエアロゾル化製剤（液体エアロゾルまたは粉体エアロゾル）が挙げられる。該アジュバント組成物は、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含んでもよい。
【００１３】
本発明の態様のいずれかでは、該アジュバント組成物は、抗原またはアレルゲンを実質的に含まなくてもよく、１つ以上のアレルゲンを含んでもよい。成人を含むヒトに対するアレルゲンの用量例としては、例えば、約１〜２０μｇ以上、または約１〜５０μｇ以上、または約１〜１００μｇ以上、または約０．１μｇ〜１００μｇ以上、または約５００〜２０００アレルギー単位（ＡＵ）もしくは生物学的同等アレルギー単位（ＢＡＵ）以上、または約１００〜３０００ＡＵもしくはＢＡＵ以上、または約１００〜４０００ＡＵもしくはＢＡＵ以上、または約１０００〜４０００ＡＵもしくはＢＡＵ以上、または約３０００〜５０００タンパク質窒素ユニット（ＰＮＵ）以上、または約１０００〜５０００ＰＮＵ以上、または３００〜６０００標準単位（ＳＵ）以上、または３００〜４０００標準単位（ＳＵ）以上が挙げられる。アレルゲンを含む組成物を、アレルゲン免疫療法の部分として使用してもよい。
【００１４】
本発明の態様のいずれかでは、哺乳類、例えば、ヒトは、これに限定されないが、アレルギー性鼻炎または急性気管支喘息の１回以上の発症を含む喘息を含むいずれかのアレルギー状態を以前に患ったことがあってもよく、患っていてもよい。特定の実施形態では、該アレルギー状態は、季節性アレルギー状態でない。本発明の１つの実施形態では、該状態は、食物アレルギーである。さらなる実施形態では、該状態は、チモシー牧草に対するアレルギーなどの草アレルギーである。
【００１５】
本発明の態様のいずれかでは、哺乳類、例えば、ヒトに、第二治療薬を投与してもよい。
【００１６】
本明細書に記載の方法で使用するための医薬製剤での本明細書に記載のアジュバントの使用；または、本明細書に記載の治療方法で使用するための本明細書に記載されているようなアジュバントなど、本明細書に記載の方法に対応した使用は等しく考えられることは理解される。
【００１７】
従って、１つの態様では、本発明は、哺乳類のアレルギー状態の治療方法で使用するため、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のＧＬＡまたはその薬剤的に許容可能な塩、及び薬剤的に許容可能な担体を含む組成物を提供し、前記治療は、該哺乳類への該組成物の非経口でない送達を含む。
【００１８】
第二の態様では、本発明は、哺乳類のアレルギー状態の治療方法で使用するため、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のＧＬＡまたはその薬剤的に許容可能な塩、及び薬剤的に許容可能な担体を含む組成物も提供し、前記治療は、該組成物の少なくとも２回の用量（または治療期間）の投与を含み、前記用量（または治療期間）は、少なくとも４週間離して投与される。
【００１９】
別の態様では、本発明は、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療方法で使用するため、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のＧＬＡまたはその薬剤的に許容可能な塩、及び薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物を提供し、第一治療期間に、場合により週１回、ＧＬＡを含む組成物の１、２、３または４回の用量を投与し、次いで、休止期間の後、（ｂ）ＧＬＡを含む組成物の効果量の維持用量を投与し、工程（ａ）及び（ｂ）間の休止期間は、少なくとも４週間から１２ヶ月の間である。特定の実施形態では、該アレルギー状態は、季節性アレルギー状態ではない。他の実施形態では、該ヒトは、食物アレルギーを患っている。１つの実施形態では、該工程（ａ）及び（ｂ）間の休止期間は、少なくとも５または６週間である。
【００２０】
従って、アレルギー状態の治療用組成物は、前記組成物の投与の第一治療期間により特徴付けられ得、前記第一治療期間は、前記組成物の複数回投与、次いで、少なくとも４週間の休止期間後、第二治療期間は、少なくとも１回の前記組成物の維持投与を含む。
【００２１】
第二態様の本発明は、維持用量の投与前に、哺乳類が、少なくとも４週間中止した第一治療期間用の前記組成物を以前に受けた前記哺乳類のアレルギー状態の治療方法で使用するため、維持用量として、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のＧＬＡまたはその薬剤的に許容可能な塩、及び薬剤的に許容可能な担体を含む組成物も提供する。
【００２２】
かかる態様では、例えば、使用するための組成物は、維持用量の投与前に（または前記第二治療期間前に）、第一治療期間を４〜５２週間中止した組成物を含む。
【００２３】
さらに、かかる態様では、前記第一治療期間は、例えば、週１回、もしくは週２回、または毎日、該組成物の少なくとも４回の用量の投与を含んでもよい。
【００２４】
本明細書中及び添付の請求の範囲中に使用されるとき、単数形「１つ（ａ）」、「及び（ａｎｄ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、明白に別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「１つの抗原（ａｎ  ａｎｔｉｇｅｎ）」は、複数のかかる抗原を含み、「１つの細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」または「その細胞（ｔｈｅ  ｃｅｌｌ）」は、１つ以上の細胞及び当業者に公知のその均等物（例えば、複数の細胞）などを表すことを含む。同様に、「１つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「１つの組成物（ａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」を表すことは、複数のかかる化合物または組成物を含み、文脈上、明白に別段の指示がない限り、それぞれ、１つ以上の化合物または組成物を表す。方法の工程を記載するまたは請求範囲内である、及び該工程を特定の順序で起こると記載するとき、第二工程「に先だって（ｐｒｉｏｒ  ｔｏ）」（すなわち、前に（ｂｅｆｏｒｅ））、起こる（または実施される）第一工程の記載は、もし、該第二工程が該第一工程の「後で」起こる（または実施される）とはっきり言うために書き換えられるならば、同じ意味を有する。数または数値範囲を表すとき、「約」というのは、表される数または数値範囲が、実験のばらつき内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、従って、該数または数値範囲は、表示された数または数値範囲の１％から１５％の間で変わり得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）というのは、他の特定の実施形態で、例えば、本明細書に記載の物のいずれかの組成物質、組成物、方法（ｍｅｔｈｏｄ）、または方法（ｐｒｏｃｅｓｓ）などの実施形態が、記載の特徴「から成る」または「から本質的に成り」得ることを排除するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】エアロゾル化メタコリンチャレンジに応答した気道抵抗（メタコリン濃度、ｍｇ／ｍｌに対してプロットしたベースラインからの気道抵抗の増減率）のグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を示し；３本の棒グラフは、（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＡＦ（２μｇ）で治療したマウスについての気道抵抗を示す。
【図１Ｂ】エアロゾル化メタコリンチャレンジに応答した動肺コンプライアンス（メタコリン濃度、ｍｇ／ｍｌに対してプロットしたベースラインからの動肺コンプライアンスの増減率）のグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を示し；３本の棒グラフは、（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＡＦ（２μｇ）で鼻腔内に治療したマウスについての気道抵抗を示す。
【図２Ａ】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ。それぞれ、（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＡＦ（２μｇ）で治療したマウスからの気管支肺胞の洗浄液の総白血球数、好酸球数、及びＩＬ−４値（ｐｇ／ｍｌ）を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃそれぞれ、（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＡＦ（２μｇ）で治療したマウスからの気管支肺胞の洗浄液の総白血球数、好酸球数、及びＩＬ−４値（ｐｇ／ｍｌ）を示す。
【図２Ｃ】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ。それぞれ、（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＡＦ（２μｇ）で治療したマウスからの気管支肺胞の洗浄液の総白血球数、好酸球数、及びＩＬ−４値（ｐｇ／ｍｌ）を示す。
【図３】（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＡＦ（２μｇ）で治療したマウスについて、ＯＶＡ感作前、ＯＶＡ感作後だがＯＶＡ投与によるチャレンジ前、及びＯＶＡ投与によるチャレンジ後のＯＶＡ特異的免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ、ｎｇ／ｍｌ）値を示す。
【図４Ａ】エアロゾル化メタコリンチャレンジに応答した気道抵抗（メタコリン濃度、ｍｇ／ｍｌに対してプロットしたベースラインからの気道抵抗の増減率）のグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を示し；３本の棒グラフは、（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＳＥ（２μｇ）で皮下に治療したマウスについての気道抵抗を示す。
【図４Ｂ】エアロゾル化メタコリンチャレンジに応答した動肺コンプライアンス（メタコリン濃度、ｍｇ／ｍｌに対してプロットしたベースラインからの動肺コンプライアンスの増減率）のグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を示し；３本の棒グラフは、（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＳＥ（２μｇ）で治療したマウスについての気道抵抗を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃ及び４Ｄ。（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＳＥ（２μｇ）で治療したマウスからの気管支肺胞の洗浄液の総白血球数及び好酸球数を示す。
【図４Ｄ】図４Ｃ及び４Ｄ。（ａ）食塩水投与でチャレンジしたマウス、（ｂ）ＯＶＡ投与でチャレンジし、媒体で治療したマウス、及び（ｃ）ＯＶＡ投与でチャレンジしてＧＬＡ−ＳＥ（２μｇ）で治療したマウスからの気管支肺胞の洗浄液の総白血球数及び好酸球数を示す。
【図５Ａ】静脈内ヒスタミンチャレンジに応答した気道抵抗（ヒスタミン濃度、μｇ／ｋｇに対してプロットしたベースラインからの気道抵抗の増減率）のグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を示し；３本の棒グラフは、（ａ）ＯＶＡで感作を行い、媒体投与でチャレンジしたモルモット、（ｂ）ＯＶＡで感作を行い、媒体で治療し、ＯＶＡ投与でチャレンジしたモルモット、及び（ｃ）ＯＶＡで感作を行い、ＧＬＡ−ＡＦ（５μｇ）で気管内に治療し、ＯＶＡ投与でチャレンジしたモルモットについての気道抵抗を示す。
【図５Ｂ】静脈内ヒスタミンチャレンジに応答した動肺コンプライアンス（ヒスタミン濃度、μｇ／ｋｇに対してプロットしたベースラインからの気道抵抗の増減率）のグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を示し；３本の棒グラフは、（ａ）ＯＶＡで感作を行い、媒体投与でチャレンジしたモルモット、（ｂ）ＯＶＡで感作を行い、媒体で治療し、ＯＶＡ投与でチャレンジしたモルモット、及び（ｃ）ＯＶＡで感作を行い、ＧＬＡ−ＡＦ（５μｇ）で気管内に治療し、ＯＶＡ投与でチャレンジしたモルモットについての気道抵抗を示す。
【図６Ａ】図６Ａ及び６Ｂ。食塩水の投与によりチャレンジ、１日目（ＯＶＡ感作と一緒に）または１４日目に、ＯＶＡの投与によりチャレンジ、及び皮下にＧＬＡ−ＳＥの投与により治療した、ＯＶＡ感作モルモットについて、それぞれ、気道抵抗及び動肺コンプライアンスのＡＵＣを示す。
【図６Ｂ】図６Ａ及び６Ｂ。食塩水の投与によりチャレンジ、１日目（ＯＶＡ感作と一緒に）または１４日目に、ＯＶＡの投与によりチャレンジ、及び皮下にＧＬＡ−ＳＥの投与により治療した、ＯＶＡ感作モルモットについて、それぞれ、気道抵抗及び動肺コンプライアンスのＡＵＣを示す。
【図６Ｃ】図６Ｃ及び６Ｄ。これらのモルモットからの気管支肺胞の洗浄液の総白血球数及び好酸球数を示す。
【図６Ｄ】図６Ｃ及び６Ｄ。これらのモルモットからの気管支肺胞の洗浄液の総白血球数及び好酸球数を示す。
【図７Ａ】図７Ａ及び７Ｂ。ＧＬＡ−ＡＦの４回目の鼻腔内投与（４週間、週１回１０μｇ）後、２４時間、２週間及び４週間目に、ブタ回虫の投与によりチャレンジした回虫感作カニクイザル（ｃｙｎｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｍａｃａｑｕｅｓ）の鼻腔断面積及び鼻腔容積（ベースライン鼻腔容積に対するパーセント）を示す。
【図７Ｂ】図７Ａ及び７Ｂ。ＧＬＡ−ＡＦの４回目の鼻腔内投与（４週間、週１回１０μｇ）後、２４時間、２週間及び４週間目に、ブタ回虫の投与によりチャレンジした回虫感作カニクイザル（ｃｙｎｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｍａｃａｑｕｅｓ）の鼻腔断面積及び鼻腔容積（ベースライン鼻腔容積に対するパーセント）を示す。
【図７Ｃ】ベースライン鼻腔容積断面積の増加パーセントにより示されるとき、媒体と比較して、ＧＬＡで見られる応答の改善を示す。
【図８Ａ】図８Ａ及び８Ｂ。試験した３種の予防投薬レジメン（ＧＬＡ−１回投与、ＧＬＡ−４回投与及びＧＬＡ＋Ａｇ−１回投与）について、エアロゾル化メタコリンチャレンジに応答した、それぞれ、気道抵抗及び動肺コンプライアンス（メタコリン濃度、ｍｇ／ｍｌに対してプロットしたベースラインからの気道抵抗または動肺コンプライアンスの増減率）のグラフを示す（図８の上）。
【図８Ｂ】図８Ａ及び８Ｂ。試験した３種の予防投薬レジメン（ＧＬＡ−１回投与、ＧＬＡ−４回投与及びＧＬＡ＋Ａｇ−１回投与）について、エアロゾル化メタコリンチャレンジに応答した、それぞれ、気道抵抗及び動肺コンプライアンス（メタコリン濃度、ｍｇ／ｍｌに対してプロットしたベースラインからの気道抵抗または動肺コンプライアンスの増減率）のグラフを示す（図８の上）。
【図８Ｃ】図８Ｃ及び８Ｄ。図８Ａ及び８Ｂのグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す（図８の下）。
【図８Ｄ】図８Ｃ及び８Ｄ。図８Ａ及び８Ｂのグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す（図８の下）。
【図９】（Ａ）ネガティブコントロール、（Ｂ）ポジティブコントロール、（Ｃ）ＧＬＡ−１回投与、（Ｄ）ＧＬＡ−４回投与及び（Ｅ）ＧＬＡ＋Ａｇ−１回投与について、気管支肺胞洗浄液の総白血球細胞数を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａ、１０Ｂ及び１０Ｃ。好酸球細胞数（上）、マクロファージ細胞数（中央）及びＣＤ３＋Ｔ細胞の細胞数（下）を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ａ、１０Ｂ及び１０Ｃ。好酸球細胞数（上）、マクロファージ細胞数（中央）及びＣＤ３＋Ｔ細胞の細胞数（下）を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ａ、１０Ｂ及び１０Ｃ。好酸球細胞数（上）、マクロファージ細胞数（中央）及びＣＤ３＋Ｔ細胞の細胞数（下）を示す。
【図１１Ａ】図１１Ａ及び１１Ｂ。（上）は、エアロゾル化メタコリンチャレンジ（メタコリン濃度、ｍｇ／ｍｌに対してプロットしたベースラインからの気道抵抗または動肺コンプライアンスの増減率）に応答した、それぞれ、気道抵抗及び動肺コンプライアンスを示す。
【図１１Ｂ】図１１Ａ及び１１Ｂ。（上）は、エアロゾル化メタコリンチャレンジ（メタコリン濃度、ｍｇ／ｍｌに対してプロットしたベースラインからの気道抵抗または動肺コンプライアンスの増減率）に応答した、それぞれ、気道抵抗及び動肺コンプライアンスを示す。
【図１１Ｃ】図１１Ｃ及び１１Ｄ。（下）は、それぞれ、気道抵抗及び動肺コンプライアンスについての曲線下面積を示す。
【図１１Ｄ】図１１Ｃ及び１１Ｄ。（下）は、それぞれ、気道抵抗及び動肺コンプライアンスについての曲線下面積を示す。
【図１２Ａ】ＳＥ単独、またはＧＬＡの筋肉内投与＋アレルゲンの鼻腔内投与での治療と比較して、ベースライン鼻腔容積の増加パーセントにより示されるとき、ＧＬＡ−ＳＥ及びアレルゲンを含む組成物の筋肉内投与で見られる応答改善を示す。図１２Ａ）要約表；図１２Ｂ）ベースライン容積％。
【図１２Ｂ】ＳＥ単独、またはＧＬＡの筋肉内投与＋アレルゲンの鼻腔内投与での治療と比較して、ベースライン鼻腔容積の増加パーセントにより示されるとき、ＧＬＡ−ＳＥ及びアレルゲンを含む組成物の筋肉内投与で見られる応答改善を示す。図１２Ａ）要約表；図１２Ｂ）ベースライン容積％。
【図１３】経口（ｐ．ｏ．）、皮下（ｓ．ｃ．）及び筋肉内（ｉ．ｍ．）経路によるＧＬＡ治療に応答したマウスのピーナッツアレルギー誘発、及びアナフィラキシー及び体温スコアについての試験計画を示す。
【図１４Ａ】ＣＤ４Ｔ細胞増殖のＧＬＡ投与依存性抗原特異的阻害を示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂ〜１４Ｅ。ピーナッツエキス及びＧＬＡに暴露後、ピーナッツアレルギーのある対象のＰＢＭＣ中のＴｈ１サイトカインインターフェロンγの増多（図１４Ｂ）、Ｔｈ１サイトカインＩＬ−１２の増多（図１４Ｃ）、並びに免疫寛容誘導サイトカインＩＬ−１０の増加（図１４Ｄ）及びＩＬ−２の増多（図１４Ｅ）を示す。
【図１４Ｃ】図１４Ｂ〜１４Ｅ。ピーナッツエキス及びＧＬＡに暴露後、ピーナッツアレルギーのある対象のＰＢＭＣ中のＴｈ１サイトカインインターフェロンγの増多（図１４Ｂ）、Ｔｈ１サイトカインＩＬ−１２の増多（図１４Ｃ）、並びに免疫寛容誘導サイトカインＩＬ−１０の増加（図１４Ｄ）及びＩＬ−２の増多（図１４Ｅ）を示す。
【図１４Ｄ】図１４Ｂ〜１４Ｅ。ピーナッツエキス及びＧＬＡに暴露後、ピーナッツアレルギーのある対象のＰＢＭＣ中のＴｈ１サイトカインインターフェロンγの増多（図１４Ｂ）、Ｔｈ１サイトカインＩＬ−１２の増多（図１４Ｃ）、並びに免疫寛容誘導サイトカインＩＬ−１０の増加（図１４Ｄ）及びＩＬ−２の増多（図１４Ｅ）を示す。
【図１４Ｅ】図１４Ｂ〜１４Ｅ。ピーナッツエキス及びＧＬＡに暴露後、ピーナッツアレルギーのある対象のＰＢＭＣ中のＴｈ１サイトカインインターフェロンγの増多（図１４Ｂ）、Ｔｈ１サイトカインＩＬ−１２の増多（図１４Ｃ）、並びに免疫寛容誘導サイトカインＩＬ−１０の増加（図１４Ｄ）及びＩＬ−２の増多（図１４Ｅ）を示す。
【図１５Ａ】図１５。抗原のあるなしで、ＧＬＡが、マウスモデルのピーナッツアレルギーを減弱することを示す。図１５Ａは、マウスのピーナッツアレルギー誘発についての試験計画ダイアグラムであり；図１５Ｂは、皮下（ｓ．ｃ．）経路により、ＧＬＡ−ＳＥ±ピーナッツエキスでの治療に応答したアナフィラキシー（左手パネル）及び体温（右手パネル）スコアを示す。
【図１５Ｂ】図１５。抗原のあるなしで、ＧＬＡが、マウスモデルのピーナッツアレルギーを減弱することを示す。図１５Ａは、マウスのピーナッツアレルギー誘発についての試験計画ダイアグラムであり；図１５Ｂは、皮下（ｓ．ｃ．）経路により、ＧＬＡ−ＳＥ±ピーナッツエキスでの治療に応答したアナフィラキシー（左手パネル）及び体温（右手パネル）スコアを示す。
【図１６Ａ】図１６。ＧＬＡがＩＬ−５を減少させ、チモシー牧草に対するアレルギーのある対象のヒトＰＢＭＣのチモシー牧草アレルゲンに対するＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αサイトカイン応答を増強させることを示す。図１６Ａ及び図１６Ｂは、それぞれ、６日培養後のＩＬ−５及びＩＦＮ−γを示し；図１６Ｃ及び図１６Ｄは、２日培養後のＩＬ−１２及びＴＮＦ−αを示す。
【図１６Ｂ】図１６。ＧＬＡがＩＬ−５を減少させ、チモシー牧草に対するアレルギーのある対象のヒトＰＢＭＣのチモシー牧草アレルゲンに対するＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αサイトカイン応答を増強させることを示す。図１６Ａ及び図１６Ｂは、それぞれ、６日培養後のＩＬ−５及びＩＦＮ−γを示し；図１６Ｃ及び図１６Ｄは、２日培養後のＩＬ−１２及びＴＮＦ−αを示す。
【図１６Ｃ】図１６。ＧＬＡがＩＬ−５を減少させ、チモシー牧草に対するアレルギーのある対象のヒトＰＢＭＣのチモシー牧草アレルゲンに対するＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αサイトカイン応答を増強させることを示す。図１６Ａ及び図１６Ｂは、それぞれ、６日培養後のＩＬ−５及びＩＦＮ−γを示し；図１６Ｃ及び図１６Ｄは、２日培養後のＩＬ−１２及びＴＮＦ−αを示す。
【図１６Ｄ】図１６。ＧＬＡがＩＬ−５を減少させ、チモシー牧草に対するアレルギーのある対象のヒトＰＢＭＣのチモシー牧草アレルゲンに対するＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αサイトカイン応答を増強させることを示す。図１６Ａ及び図１６Ｂは、それぞれ、６日培養後のＩＬ−５及びＩＦＮ−γを示し；図１６Ｃ及び図１６Ｄは、２日培養後のＩＬ−１２及びＴＮＦ−αを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本開示は、アジュバント単独またはアレルゲンと併用して投与することにより、アレルギー状態治療のための方法及び組成物を提供する。３種の異なる動物種での試験から得た本明細書中のデータは、ＧＬＡが、不適正なＴｈ２様応答のバランスを取り戻すことができることを示す。
【００２７】
本明細書の方法及び組成物は、ヒトを含むいずれもの哺乳類の治療に適用する。他の哺乳類としては、これに限定されないが、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、及び霊長類を含む小家畜、特にコンパニオンアニマル及びペットが挙げられる。治療され得る哺乳類としては、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラ等）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、ウサギ）、ウサギ目、ブタ（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、並びに他の家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌｓ）、家畜（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ）、及び動物園の動物が挙げられる。本明細書に記載の治療を必要とする対象は、アレルギー状態の症状または後遺症を示し得、以前にアレルギー状態の症状または後遺症を有していた、またはアレルギー状態を発症するリスクがあり得る。アレルギー状態を、「アレルギー状態」と題されたセクションでさらに詳細に説明する。
【００２８】
１つの態様では、本開示は、式ＩもしくはＩａもしくはＩｂのＧＬＡ、または式ＩもしくはＩａのＤＳＬＰ、またはＴＬＲ４アゴニストなどのアジュバントを含む組成物の効果量の非経口でない投与により、アレルギー状態の治療のための方法及び組成物を提供する。本明細書中、例えば、「アジュバント及びアジュバント組成物」と題されたセクションに記載したアジュバントのいずれかが考えられる。
【００２９】
第一態様に従えば、非経口でない投与としては、経口、口腔内、舌下、鼻腔内、気管内、肺内または粘膜送達などの送達経路を挙げることができる。水性製剤中のアジュバントの鼻腔内送達は、皮下送達と少なくとも同様に良好であり、場合によっては、より優れていたことを、実施例は示している。非経口でない送達経路の例としては、鼻腔内滴下、気管内注入、鼻腔内吸入、肺内、または経口吸入による投与が挙げられる。エアロゾルまたは噴霧によるなどの様々な投与方法を、本明細書中、例えば、「投与」または「アジュバントを用いたアレルゲン免疫療法」と題されたセクションに記載している。
【００３０】
第二の態様では、本開示は、投与間、例えば、維持投与間、または積極的治療期間の間の期間が少なくとも１ヶ月以上である、アレルギー状態の治療のための方法及び組成物を提供する。従って、本開示は、アジュバント、特定の実施形態では、式ＩｂのＧＬＡ、好ましくは、上式ＩａのＧＬＡを含む組成物の効果量の少なくとも２回の用量を投与することを含むアレルギー状態を患っている哺乳類の治療方法を提供し、前記２回の用量間の期間は、少なくとも４週間〜１２ヶ月、例えば、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月である。本明細書中、例えば、「アジュバント及びアジュバント組成物」と題されたセクションに記載されたいずれものアジュバントが考えられる。
【００３１】
例えば、方法は、（ａ）第一治療期間の間、場合により週１回、隔週に１回、３週毎に１回、または４週または１ヶ月毎に１回、ＧＬＡを含む組成物の１回または複数回用量（例えば、１、２、３、４、５または６回、好ましくは２〜４回の用量）を投与し、次いで、休止期間の後に、（ｂ）ＧＬＡを含む組成物の効果量の維持用量を投与し、工程（ａ）と（ｂ）間の休止期間が、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月、好ましくは、少なくとも４〜８週間、または１〜４ヶ月、または１〜６ヶ月、または１〜２ヶ月、または２〜４ヶ月、または２〜６ヶ月、または２〜９ヶ月、または１〜１２ヶ月、または２〜１２ヶ月、または４〜１２ヶ月であることを含む。別の例として、治療期間完了後、維持用量間の間隔は、１〜４ヶ月の範囲であってよい。実施例では、ＧＬＡを含む組成物を、４週間、週に１回投与し、休止期間とした。アジュバント治療は、抗原誘発鼻閉を減少させ、アジュバント治療完了後、少なくとも４〜８週間、休止期間中、その有益な治療効果は観察され続けたことを実施例は示している。続いた有益な治療効果は、数ヶ月〜１年のより長い休止期間で観察されると期待される。特定の実施形態では、治療されるアレルギー状態は、季節性アレルギーではない。別の実施形態では、該アレルギー状態は、牛乳、卵、ピーナッツ、魚類、または甲殻類などの食物アレルギーである。１つの特定の実施形態では、該アレルギー状態は、牛乳、卵、ピーナッツ、魚類、または甲殻類などの食物アレルギーであり、アレルゲンを含むまたは含まないＧＬＡを含む組成物を、経口、口腔、舌下などの粘膜経路により投与する。
【００３２】
様々な投与方法を、本明細書中、例えば、「投与」または「アジュバントを用いたアレルゲン免疫療法」と題されたセクションで説明する。
【００３３】
概して、投与間の期間は、例えば、約１週間〜４ヶ月、または約１週間〜６ヶ月、または約１週間〜１２ヶ月の範囲である。例えば、方法は、（ａ）第一治療期間の間、場合により週１回、隔週に１回、３週毎に１回、または４週毎に１回、ＧＬＡを含む組成物の１、２、３または４回の用量を投与し、次いで、休止期間の後に、（ｂ）ＧＬＡを含む組成物の効果量の維持用量を投与し、工程（ａ）と（ｂ）間の休止期間が、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月、好ましくは、少なくとも４〜８週間、または１〜４ヶ月、または１〜６ヶ月、または１〜２ヶ月、または２〜４ヶ月、または２〜６ヶ月、または２〜９ヶ月、または１〜１２ヶ月、または２〜１２ヶ月、または４〜１２ヶ月であることを含む。
【００３４】
第二態様に従えば、非経口及び非経口でない投与の両方が考えられる。非経口投与の例としては、例えば、筋肉内、皮下もしくは皮内注射、または無針注射によるものが挙げられる。
【００３５】
本発明の態様のいくつかでは、アジュバントを、水性製剤または油を含む安定なエマルジョンなどの非水性製剤の部分として投与してもよい。例としては、液体製剤またはエアロゾル化製剤（液体エアロゾルまたは粉体エアロゾル）が挙げられる。アジュバント組成物は、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含んでもよい。同様に、アレルゲンまたは抗原を含む組成物は、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含んでもよい。組成物の例を、本明細書中、例えば、「医薬組成物」及び「アレルゲン」と題されたセクションで説明する。
【００３６】
本発明の態様のいくつかでは、アジュバント組成物を、単独、すなわち、抗原もアレルゲンも実質的に含まないで投与してもよく、または１つ以上のアレルゲンまたは抗原を含んでもよい。アレルゲンの用量例としては、例えば、約１〜２０μｇ以上、または約１〜５０μｇ以上、または約１〜１００μｇ以上、または約０．１μｇ〜１００μｇ以上、または約５００〜２０００アレルギー単位（ＡＵ）以上、もしくは生物学的同等アレルギー単位（ＢＡＵ）以上、または約１００〜３０００ＡＵもしくはＢＡＵ以上、または約１００〜４０００ＡＵもしくはＢＡＵ以上、または約１０００〜４０００ＡＵもしくはＢＡＵ以上、または約３０００〜５０００タンパク質窒素ユニット（ＰＮＵ）以上、または約１０００〜５０００ＰＮＵ以上、または３００〜６０００標準単位（ＳＵ）以上、または３００〜４０００標準単位（ＳＵ）以上が挙げられる。アレルゲンを含む組成物を、本明細書中、例えば、「アジュバントを用いたアレルゲン免疫療法」と題されたセクションで記載されたアレルゲン免疫療法の部分として使用してもよい。
【００３７】
本発明の態様のいくつかでは、哺乳類、例えば、ヒトは、これに限定されないが、アレルギー性鼻炎または急性気管支喘息の１回以上の発症を含む喘息を含むいずれかのアレルギー状態を以前に患ったことがある、または患っていてもよい。アレルギー状態の例を、本明細書中、例えば、「アレルギー状態」と題されたセクションで説明する。アジュバントの効果量は、アレルギーの徴候もしくは症状もしくはマーカーもしくは後遺症を減少させ、またはアレルギーの徴候もしくは症状もしくはマーカーもしくは後遺症の将来の発症の発生率を予防、すなわち減少させるだろう。試料マーカーを、「アレルギー応答にモニタリング」と題されたセクションで説明する。
【００３８】
本発明の態様のいくつかでは、哺乳類、例えば、ヒトに、第二治療薬を投与してもよい。かかる治療薬としては、例えば、本明細書中、「アジュバント及びアジュバント組成物」と題されたセクションに記載された付加的アジュバントもしくはコアジュバント（ｃｏ−ａｄｊｕｖａｎｔｓ）または、例えば、本明細書中、「併用療法」に記載された付加的従来治療薬が挙げられる。
【００３９】
アジュバント及びアジュバント組成物
本開示に記載の使用に適切なアジュバントとしては、次のいくつかが挙げられる。本発明の理論に束縛されないが、本明細書に記載のアジュバントはＴＬＲ４を標的にすると考えられる。ＴＬＲ４は、下流シグナル伝達が、ＭｙＤ８８とＴＲＩＦ依存性経路の両方を経て起こるＴＬＲファミリーの中の唯一のものである。集団的に、これらの経路は、ＤＣ成熟化、抗原プロセシング／提示、Ｔ細胞プライミング、及びサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＩＦＮα／β、及びＴＮＦα）の産生を刺激する（例えば、Ｉｗａｓａｋｉら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：９８７（２００４）参照）。
【００４０】
１つの実施形態では、アジュバントは、ＧＬＡと呼ぶことができる式（Ｉａ）の化合物である：
【化２】
2017502977.tif 000003
【００４１】
またはその薬剤的に許容可能な塩、式中：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１１〜Ｃ２０アルキルであり；並びにＲ２及びＲ４は、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキルであり；より具体的実施形態では、該ＧＬＡは、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１１〜１４アルキルであり；Ｒ２及びＲ４が、Ｃ１２〜１５アルキルである、上記の式（Ｉａ）を有し；１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が同じで、Ｒ２及びＲ４が同じであり；一方、さらにより具体的実施形態では、該ＧＬＡは、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がＣ１１アルキル、またはウンデシルであり、Ｒ２及びＲ４が、Ｃ１３アルキル、またはトリデシルである、上記の式（Ｉａ）を有する。
【００４２】
別の実施形態では、アジュバントは、式（Ｉｂ）の化合物である：
【化３】
2017502977.tif 000004
【００４３】
またはその薬剤的に許容可能な塩、式中：Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５及びＬ６は、同じでも異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨ、及び（ＣＨ２）から独立して選択され；Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９及びＬ１０は、同じでも異なっていてもよく、出現する場合、存在しないかＣ（＝Ｏ）であるかのいずれかであってもよく；Ｙ１は、酸性官能基であり；Ｙ２及びＹ３は、同じでも異なっていてもよく、各々は、ＯＨ、ＳＨ、及び酸性官能基から独立して選択され；Ｙ４は、ＯＨまたはＳＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、同じでも異なっていてもよく、各々は、Ｃ８〜Ｃ１３アルキルの群から独立して選択され；並びにＲ２及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、各々は、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルの群から独立して選択される。式（Ｉｂ）のかかるアジュバントは、例えば、米国特許公開２０１０／０３１０６０２中の当技術分野に記載されている。
【００４４】
薬剤的に許容可能な塩の例としては、ナトリウム、カリウム、及びアンモニウム塩が挙げられる。
【００４５】
リピドＡ関連アジュバントとしては、無毒性モノホスホリルリピドＡ（例えば、Ｔｏｍａｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄ．６：９９〜１０７（１９８７）；Ｐｅｒｓｉｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１０：ｓ３２〜ｓ３７（２００２）参照）；本明細書に記載のＧＬＡ；及び３−脱Ｏ−アシル化４’−モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（商標））（例えば、英国特許出願Ｎｏ．ＧＢ２２２０２１１参照）が挙げられる。
【００４６】
本明細書に記載の通り、アジュバントは、ＴＬＲ４アゴニストとして作用する無毒性リピドＡ関連（またはリピドＡ誘導体）アジュバントであってよい。
【００４７】
１つの実施形態では、アジュバントは、ＤＳＬＰ化合物である。本明細書に記載の通り、ＤＳＬＰ化合物は、それらが、グルコース及びアミノ置換グルコースから選択される２つの単糖基の結合により生成された二糖（ＤＳ）基を含むという特徴を共有し、該二糖は、化学的に双方のリン酸（Ｐ）基及び複数のリピド（Ｌ）基と結合する。より詳細に、及び式（Ｉｃ）に図示したように、該二糖は、各々が６個の炭素を有する２つの単糖単位から生成されているように見えてよい。該二糖では、該単糖の１つが還元末端を形成し、他方の単糖が非還元末端を形成するだろう。便宜上、式（Ｉｃ）に示すように、慣用炭化水素番号付与命名法に従って、還元末端を形成する該単糖の炭素は、１位、２位、３位、４位、５位及び６位に位置すると表示され、一方、非還元末端を形成する該単糖の対応する炭素は、１’位、２’位、３’位、４’位、５’位及び６’位に位置すると表示される。ＤＳＬＰでは、非還元末端の１’位の炭素は、エーテル（−Ｏ−）またはアミノ（−ＮＨ−）基のいずれかにより、還元末端の６位の炭素と結合している。該リン酸基は、好ましくは、非還元末端の４’炭素により、該二糖と結合するだろう。該リピド基の各々は、カルボニル基がリピド基の部分と見なされるアミド（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）またはエステル（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）結合のいずれかにより、該二糖と結合するだろう。該二糖及びＤＳＬＰのリン酸部分を、上記説明した二糖炭素番号付け及び識別した還元及び非還元末端を含む下式（Ｉｃ）に示す。該二糖は、アミド基またはエステル基、すなわち、非還元末端の２’位、３’位、及び６’位並びに還元末端の１位、２位、３位及び４位と結合し得る７位を有する。
【化４】
2017502977.tif 000005
【００４８】
例えば、式（Ｉｄ）の構造を図示したように、該リピド基は、少なくとも３個の炭素（カルボニル炭素を含み、式（Ｉｄ）の３個の炭素を有する３’位のリピド基を示す）、または少なくとも６個の炭素、好ましくは、少なくとも８個の炭素、より好ましくは、１０個の炭素を有し、いずれの場合にも、該リピド基は、２４個以下の炭素（式（Ｉｄ）の２４個の炭素を有する２’位のリピド基を示す）、２２個以下の炭素、または２０個以下の炭素を有する。１つの実施形態では、一緒になったリピド基は、６０〜１００個の炭素、好ましくは、７０〜９０個の炭素を有する。カルボニル基を除き、リピド基は、炭素と水素原子のみから成ってもよい、すなわち、該リピド基が炭化水素であるかを決定する際に該リピド基のカルボニル基を無視する場合（リピド基に存在する総炭素数を数える際に該カルボニル基の炭素を含めるが）、式（Ｉｄ）の２’位と３’位に示されたリピド基の場合である、ヒドロカルビルリピド基であってよい。または、該リピド基は、１つのヒドロキシル基を含んでもよい、すなわち、式（Ｉｄ）の３位に図示されたようなヒドロキシル置換リピド基であってよい。または、該リピド基は、エステル基のカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）によりヒドロキシル置換リピド基、すなわち、エステル置換リピド（この選択肢は、式（Ｉｄ）の２位に図示されている）と、順に結合したエステル基を含んでもよい。カルボニル基の存在を再度無視して、不飽和リピド基が、式（Ｉｄ）に示した２位のアミン基と直接結合したリピド基に付加されたリピド基により図示された隣接する炭素原子間の１個の二重結合を有する場合、リピド基は、飽和であっても不飽和であってもよい。式（Ｉｄ）は、例示する目的のためだけであり、ＤＳＬＰという語の意味を限定すると解釈するべきでない。
【化５】
2017502977.tif 000006
【００４９】
ＤＳＬＰは、３個、または４個、または５個、または６個、または７個のリピド基を含む。１つの態様では、該ＤＳＬＰは、３〜７個のリピド基を含み、一方、別の態様では、該ＤＳＬＰは、４〜６個のリピドを含み、さらに別の態様では、該ＤＳＬＰは、６個のリピド基を含む。例えば、式（Ｉｄ）に図示されたＤＳＬＰは、５個のリピド基を有する。１つの態様では、リピド基は、ヒドロカルビルリピド（例えば、式（Ｉｄ）の２’位と３’位参照）、ヒドロキシル置換リピド（例えば、式（Ｉｄ）の３位参照）、及びエステル置換リピド（例えば、式（Ｉｄ）の２位参照）から独立して選択される。１つの態様では、１位、４’位及び６’位は、ヒドロキシルで置換される。１つの態様では、４’位は、ヒドロキシルで置換され、そのヒドロキシルはリン酸基中に組み込まれている。１つの態様では、単糖単位は、各々、グルコサミンである。ＤＳＬＰは、遊離酸の形態、または塩、例えば、カリウム、ナトリウム、またはアンモニウム塩の形態であってよく、該リン酸塩は、アニオンであり、該ナトリウム、その他は、正電荷対イオンであり、それにより塩を形成する。
【００５０】
特定の実施形態では、ＤＳＬＰのリピドを、式（Ｉｅ）の図により次に説明する：３’位は、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒａ）（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ）で置換され；２’位は、−ＮＨ−（ＣＯ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒａ）（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ）で置換され；３位は、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）（Ｒａ）で置換され；２位は、−ＮＨ−（ＣＯ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）（Ｒａ）で置換され；Ｒａ及びＲｂの各々は、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルから選択され；これらの語の各々は、飽和ヒドロカルビル基を表す。１つの実施形態では、Ｒａはウンデシルであり、Ｒｂはトリデシルであり、このアジュバントは、例えば、米国特許出願公開２００８／０１３１４６６中に、「ＧＬＡ」として記載されている。Ｒａがウンデシルであり、Ｒｂがトリデシルである場合の化合物を、例えば、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（アラバマ州アラバスター；製品番号６９９８００）から入手可能な立体化学的に確定された形態で使用してもよい。
【化６】
2017502977.tif 000007
【００５１】
１つの態様では、ＤＳＬＰは、３Ｄ−ＭＰＬとして公知の天然由来化合物の混合物である。３Ｄ−ＭＰＬアジュバントは、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社によるＭＰＬ（商標）アジュバントとして医薬グレードで商業的に製造されている。３Ｄ−ＭＰＬは、科学及び特許文献で広範に記載されており、例えば、Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ａｐｐｒｏａｃｈ,  Ｐｏｗｅｌｌ  Ｍ．Ｆ．  ａｎｄ  Ｎｅｗｍａｎ,  Ｍ．Ｊ．  ｅｄｓ．,  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２１  Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ａ  ａｓ  ａｎ  ａｄｊｕｖａｎｔ：  ｐａｓｔ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｕｌｒｉｃｈ,  Ｊ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｍｙｅｒｓ,  Ｋ．  Ｒ．,  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ,  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９５）  ａｎｄ  Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４,９１２,０９４参照。逆に、３Ｄ−ＭＰＬは、本明細書に記載の本発明のいずれか及び全ての態様から、明示的に除外されることも意図される。
【００５２】
別の態様では、ＤＳＬＰアジュバントは、（ｉ）非還元末端グルコサミンの１’位ヘキソサミンと還元末端グルコサミンの６位ヘキソサミン間のエーテル結合により、非還元末端グルコサミンと結合した還元末端グルコサミンを有するジグルコサミン骨格；（ｉｉ）非還元末端グルコサミンの４’位ヘキソサミンと結合したＯ−ホスホリル基；及び（ｉｉｉ）６個までの脂肪アシル鎖を含み；脂肪アシル鎖の１つはエステル結合により還元末端グルコサミンの３−ヒドロキシと結合し、脂肪アシル鎖の１つはアミド結合により非還元末端グルコサミンの２−アミノと結合し、且つ、エステル結合により１２個より多い炭素原子のアルカノイル鎖と結合したテトラデカノイル鎖を含み、脂肪アシル鎖の１つはエステル結合により非還元末端グルコサミンの３−ヒドロキシと結合し、且つ、エステル結合により１２個より多い炭素原子のアルカノイル鎖と結合したテトラデカノイル鎖を含むと説明され得る。例えば、米国特許出願公開Ｎｏ．２００８／０１３１４６６参照。
【００５３】
別の態様では、アジュバントは、米国特許出願公開２０１０／０３１０６０２に記載の６個のリピド基を有する合成二糖であってよい。
【００５４】
別の態様では、ＤＳＬＰアジュバントは、化学式（Ｉ）により記載され、グルコピラノシルリピドＡ（ＧＬＡ）と呼ばれる：
【化７】
2017502977.tif 000008
式中、部分Ａ１及びＡ２は、水素、ホスフェート、及びリン酸塩の群から独立して選択される。ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムは、リン酸塩の例示的対イオンである。部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｃ３〜Ｃ２３により表される３〜２３個の炭素を有するヒドロカルビルの群から独立して選択される。さらに明確にするため、部分が、複数のメンバーを有する特定基「から独立して選択される」とき、第一部分のため選択されたメンバーは、第二部分のために選択されたメンバーの選択に決して影響しないし限定もしないと理解すべきである旨を説明する。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が結合する炭素原子は非対称であり、それ故に、ＲまたはＳ立体化学のいずれかで存在し得る。１つの実施形態では、それらの炭素原子の全ては、Ｒ立体化学であるが、別の実施形態では、それらの炭素原子の全ては、Ｓ立体化学である。
【００５５】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、特定の好ましい実施形態では、１１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖、非環式または環式、不飽和または飽和脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、その他を含む、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどが挙げられる。環式アルキルは、本明細書中、「単素環」または「単素環式環」とも呼ぶ。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ぶ）。代表的直鎖及び分岐鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；一方、代表的直鎖及び分岐鎖アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。例えば、「Ｃ１８〜１３アルキル」及び「Ｃ６〜１１アルキル」は、それぞれ、８〜１３個の炭素原子または６〜１１個の炭素原子を含む上記定義のアルキルを意味する。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「酸性官能基」は、水性媒体中、プロトンを供与可能な官能基（すなわち、ブレンステッド・ローリー酸）を意味する。プロトン供与後、酸性官能基は、負電荷種（すなわち、酸性官能基の共役塩基）になる。酸性官能基の例としては、これに限定されないが：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスフェート）、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（サルフェート）、−ＯＳ（ＯＨ）２（サルファイト）、−ＯＣ（ＯＨ）２（カルボキシレート）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（アスパルテート）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（スクシネート）、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（カルボキシメチルホスフェート）が挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「ヒドロカルビル」は、水素と炭素から完全に生成された化学部分を表し、炭素原子配列は、直鎖または分岐鎖、非環式または環式であってよく、隣接する炭素原子間結合は、おそらく、全体に一重結合であり、すなわち、飽和ヒドロカルビルを提供し、またはいずれかの２個の隣接する炭素原子間に存在する二重または三重結合があってよく、すなわち、不飽和ヒドロカルビルを提供し、該ヒドロカルビル基の炭素原子数は、３個から２４個の間の炭素原子である。該ヒドロカルビルは、アルキルであってよく、代表的な直鎖アルキルとしては、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、その他を含む、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；一方、分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式ヒドロカルビルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；一方、不飽和環式ヒドロカルビルとしては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和ヒドロカルビルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む（もし、該ヒドロカルビルが非環式であるならば、それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼び、もし、該ヒドロカルビルが少なくとも部分的に環式であるならば、それぞれ、シクロアルケニル及びシクロアルキニルと呼ぶ）。代表的直鎖及び分岐鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；一方、代表的直鎖及び分岐鎖アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００５８】
式（Ｉ）のアジュバントを、当技術分野で公知の合成方法、例えば、ＰＣＴ国際公開Ｎｏ．ＷＯ２００９／０３５５２８（その各々も、参照により本明細書に組み入れられる）だけでなく、ＷＯ２００９／０３５５２８（参照により本明細書に組み入れられる）の公開中に開示された合成方法論により得てもよい。特定のアジュバントも商業的に得てもよい。
【００５９】
ＤＳＬＰアジュバントを、当技術分野で公知の合成方法、例えば、ＰＣＴ国際公開Ｎｏ．ＷＯ２００９／０３５５２８（その各々も、参照により本明細書に組み入れられる）だけでなく、ＷＯ２００９／０３５５２８（参照により本明細書に組み入れられる）の公開中に開示された合成方法により得てもよい。化学的に合成したＤＳＬＰアジュバント、例えば、式（Ｉ）のアジュバントを、存在する該ＤＳＬＰ分子、例えば、式（Ｉ）の化合物に関して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％純粋である合成を表す実質的均一な形態で合成できる。所与のアジュバント合成の純粋度を、ガスクロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、質量分析法及び／または核磁気共鳴分光法によるなど、適切な分析化学方法論に精通した者により容易に決定できる。天然源から得られたＤＳＬＰアジュバントは、化学的に純粋な形態で、通常、容易に製造されず、従って、合成的に作製されたアジュバントは、本明細書に記載の組成物及び方法での使用のために、好ましいアジュバントである。前述したように、特定のアジュバントを、商業的に得てもよい。１つのかかるＤＳＬＰアジュバントは、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ（アラバマ州アラバスター）のカタログで確認される製品Ｎｏ．６９９８００である（下記、Ｅ１０と組み合わせたＥ１参照）。
【００６０】
様々な実施形態では、アジュバントは、式（Ｉ）の化学構造を有するが、部分Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、これらの部分用に前に定められた選択肢のサブセットから選択され、これらのサブセットは、Ｅ１、Ｅ２、その他により下記定義される。
【００６１】
Ｅ１：Ａ１は、ホスフェートまたはリン酸塩であり、Ａ２は水素である。
【００６２】
Ｅ２：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ３〜Ｃ２１アルキルであり；Ｒ２及びＲ４は、Ｃ５〜Ｃ２３ヒドロカルビルである。
【００６３】
Ｅ３：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ５〜Ｃ１７アルキルであり；Ｒ２及びＲ４は、Ｃ７〜Ｃ１９ヒドロカルビルである。
【００６４】
Ｅ４：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ７〜Ｃ１５アルキルであり；Ｒ２及びＲ４は、Ｃ９〜Ｃ１７ヒドロカルビルである。
【００６５】
Ｅ５：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ９〜Ｃ１３アルキルであり；Ｒ２及びＲ４は、Ｃ１１〜Ｃ１５ヒドロカルビルである。
【００６６】
Ｅ６：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ９〜Ｃ１５アルキルであり；Ｒ２及びＲ４は、Ｃ１１〜Ｃ１７ヒドロカルビルである。
【００６７】
Ｅ７：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ７〜Ｃ１３アルキルであり；Ｒ２及びＲ４は、Ｃ９〜Ｃ１５ヒドロカルビルである。
【００６８】
Ｅ８：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１１〜Ｃ２０アルキルであり；Ｒ２及びＲ４は、Ｃ１２〜Ｃ２０ヒドロカルビルである。
【００６９】
Ｅ９：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１１アルキルであり；Ｒ２及びＲ４は、Ｃ１３ヒドロカルビルである。
【００７０】
Ｅ１０：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、ウンデシルであり；Ｒ２及びＲ４は、トリデシルである。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｅ２〜Ｅ１０の各々を、実施形態Ｅ１と組み合わせる、及び／またはＥ２〜Ｅ９のヒドロカルビル基はアルキル基、好ましくは、直鎖アルキル基である。
【００７２】
ＧＬＡアジュバント用水性製剤（ＡＦ）及び安定エマルジョン製剤（ＳＥ）などの製剤を提供する米国特許公開Ｎｏ．２００８／０１３１４６６、これらの製剤を、本明細書に記載のいずれかのリピドＡタイプアジュバント、例えば、式（Ｉ）のアジュバント用に使用してもよい。
【００７３】
他のアジュバントとの併用
アジュバントを、アレルゲンまたは抗原のあるなしで、付加的コアジュバントと組み合わせてもよい。例えば、該コアジュバントを、ＴＬＲ４アゴニスト、またはＴＬＲ８アゴニスト、またはＴＬＲ９アゴニストのいずれかとして、その主要作用機序のため選択してもよい。あるいは、または追補的に、コアジュバントを、その担体特性のため選択してもよく；例えば、該コアジュバントは、エマルジョン、リポソーム、微粒子、またはミョウバンであってよい。
【００７４】
免疫応答を発生させるための当技術分野で使用されるアジュバントとしては、ミョウバン（硫酸アルミニウムカリウム）などのアルミニウム塩、または他のアルミニウム含有アジュバントが挙げられる。しかしながら、アルミニウム含有アジュバントは、Ｔｈ２応答を発生させる傾向であるので、好ましくない場合がある。
【００７５】
付加的アジュバントとしては、トリテルペングリコシドまたは南米で発見された樹木キラヤ・サポナリア・モリナ（Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｍｏｌｉｎａ）の樹皮から単離されたサポニンを含むＱＳ２１及びＱｕｉｌＡ（例えば、Ｋｅｎｓｉｌら、Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（ｅｄｓ．Ｐｏｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｎｅｗｍａｎ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９５）；米国特許Ｎｏ．５，０５７，５４０参照）、３−ＤＭＰ、ポリグルタミン酸またはポリリジンなどのポリマー性またはモノマー性アミノ酸が挙げられる。他の適切なアジュバントとしては、水エマルジョン中の油（スクアレンまたはピーナッツ油など）が挙げられる（例えば、Ｓｔｏｕｔｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６，８６〜９１（１９９７）参照）。別の適切なアジュバントは、ＣｐＧである（例えば、Ｋｌｉｎｍａｎ，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５（３−４）：１３５〜５４（２００６）；米国特許Ｎｏ．７，４０２，５７２；欧州特許Ｎｏ．７７２  ６１９参照）。
【００７６】
適切なアジュバントの別の分類は、水中油型エマルジョン製剤（本明細書中、水エマルジョン中の安定油とも呼ぶ）である。かかるアジュバントを、ムラミルペプチド（例えば、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌ−Ｄ−イソグル−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド（ＤＴＰ−ＤＰＰ）ｔｈｅｒａｍｉｄｅ（商標））、または他の細菌細胞壁成分などの他の特定の免疫賦活薬と一緒に任意に使用してもよい。水中油型エマルジョンとしては、（１）Ｍｏｄｅｌ  １１０Ｙマイクロフルダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ、マサチューセッツ州ニュートン）などのマイクロフルダイザーを用いて、サブミクロン粒子に処方された、５％スクアレン、０．５％ツイーン８０、及び０．５％スパン８５（様々な量のＭＴＰ−ＰＥを含んでもよい）を含むＭＦ５９（ＷＯ９０／１４８３７）；（２）より大きな粒径エマルジョンを生成するためにサブミクロンエマルジョンにマイクロフルイダイズあるいはボルテックスした、１０％スクアレン、０．４％ツイーン８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１、及びｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ、及び（３）２％スクアレン、０．２％ツイーン８０、並びにモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、及び細胞壁骨格（ＣＷＳ）から成る群からの１つ以上の細菌細胞壁成分、好ましくは、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））を含むＲｉｂｉアジュバントシステム（ＲＡＳ）、（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ、モンタナ州ハミルトン）が挙げられる。また、上記のように、適切なアジュバントとしては、Ｓｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（ＱＳ２１、Ａｑｕｉｌａ、マサチューセッツ州ウースター）またはＩＳＣＯＭ（免疫賦活複合物）及びＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸなどのそれから生成した粒子などのサポニンアジュバントが挙げられる。他のアジュバントとしては、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（非ヒト使用に適切だが、ヒト使用には不適切である）及び不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）が挙げられる。他のアジュバントとしては、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、及びＩＬ−１２）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカイン類が挙げられる。
【００７７】
１つの特定の実施形態では、該アジュバントは、免疫賦活特性を有するエマルジョンである。かかるエマルジョンとしては、水中油型エマルジョンが挙げられる。不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）は、１つのかかるアジュバントである。別の適切な水中油型エマルジョンは、スクアレン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０界面活性剤としても公知）、及びソルビタントリオレエートを含むＭＦ−５９（商標）アジュバントである。スクアレンは、アマランスシード、米糠、麦芽、及びオリーブを含む植物源（主に植物油）からも入手可能だが、最初にサメ肝油から得られた天然有機化合物である。他の適切なアジュバントは、鉱油系アジュバントであるＭｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）ＩＳＡ５０Ｖ；Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）ＩＳＡ２０６；及びＭｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）ＩＭＳ１３１２を含むＭｏｎｔａｎｉｄｅ（商標）アジュバント（Ｓｅｐｐｉｃ  Ｉｎｃ．、ニュージャージー州フェアフィールド）である。鉱油はコアジュバントに存在してもよいが、１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物の油成分は、全て代謝可能な油類である。
【００７８】
エマルジョン系も、本発明の組成物の製剤に使用してもよい。例えば、多くの単一または多相エマルジョン系が記載されている。水中油型エマルジョンアジュバントそれ自体は、アジュバント組成物として有用であることが示唆されており（ＥＰ０  ３９９  ８４３Ｂ）、また、水中油型エマルジョンと他の活性剤との組合せも、ワクチン類用アジュバントとして記載されている（ＷＯ９５／１７２１０；ＷＯ９８／５６４１４；ＷＯ９９／１２５６５；ＷＯ９９／１１２４１）。油中水型エマルジョン（米国特許Ｎｏ．５，４２２，１０９；ＥＰ０  ４８０  ９８２  Ｂ２）及び水中油中水型エマルジョン（米国特許Ｎｏ．５，４２４，０６７；ＥＰ０  ４８０  ９８１  Ｂ）など他の油エマルジョンが記載されている。本発明用の油エマルジョンアジュバントは、天然であっても合成であってもよく、鉱物であっても有機であってもよい。鉱油及び有機油の例は、当業者に容易に分かるだろう。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＧＬＡが油相中に包含された水中油型のエマルジョンを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、ＧＬＡが油相中に包含され、本発明に記載のコアジュバント、ＴＬＲアゴニストなどの付加的成分が存在する水中油型のエマルジョンを含む。
【００８０】
いずれかの水中油型組成物がヒトへの投与に適切であるためには、エマルジョン系の油相が、代謝可能な油を好適に含む。代謝可能な油という語の意味は、当技術分野で周知である。代謝可能は、「代謝により形質転換されることが可能である」と定義できる（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７４））。該油は、レシピエントに毒性でなく、代謝により形質転換可能であるいずれかの植物油、魚油、動物油または合成油であってよい。ナッツ類（ピーナッツ油など）、種子、及び穀類は、植物油の共通源である。合成油は、本発明の部分でもあり、ＮＥＯＢＥＥ（登録商標）などの市販の油を含み得る。
【００８１】
スクアレン（２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，６，１０，１４，１８，２２−テトラコサヘキサエン）は、例えば、大量のサメ肝油、少量のオリーブ油、麦芽ニル（ｗｈｅａｔ  ｇｅｒｍ  ｎｉｌ）、米糠油、及び酵母中に見られる不飽和油であり、本発明に使用のため特に好ましい油である。スクアレンは、コレステロールの生合成の中間体であるという事実のおかげで代謝可能な油である（Ｍｅｒｃｋ  ｉｎｄｅｘ，１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｎｔｒｙ  ｎｏ．８６１９）。特定の好ましい油エマルジョンは、水中油型エマルジョンであり、特に、水エマルジョン中スクアレンである。加えて、本発明の最も好ましい油エマルジョンアジュバントは、好ましくは、油性α−トコフェロールである抗酸化剤を含む（ビタミンＥ、ＥＰ０  ３８２  ２７１  Ｂ１）。ＷＯ９５／１７２１０及びＷＯ９９／１１２４１は、免疫賦活薬のＱＳ２１及び／または３Ｄ−ＭＰＬ（上述した）と一緒に任意に製剤してもよいスクアレン、α−トコフェロール、及びツイーン（登録商標）８０系エマルジョンアジュバントを開示している。ＷＯ９９／１２５６５は、油相中へのステロールの添加によるこれらのスクアレンエマルジョンの改良を開示している。加えて、トリカプリリン（Ｃ２７Ｈ５０Ｏ６）などのトリグリセリドを、エマルジョンを安定化するために、油相に添加してもよい（ＷＯ９８／５６４１４）。
【００８２】
水エマルジョン中の安定油内に見られる油滴径は、好ましくは、１ミクロン未満であり、実質的に３０〜６００ｎｍ、好ましくは、直径で実質的に約３０〜５００ｎｍ、最も好ましくは、直径で実質的に１５０〜５００ｎｍ、特に、光子相関分光により測定して直径で約１５０ｎｍであり得る。これに関して、油滴数の８０％は、好ましい範囲内、より好ましくは９０％より多くあるべきであり、最も好ましくは、油滴数の９５％より多く、規定サイズの範囲内である。本発明の油エマルジョン中に存在する成分量は、通常、スクアレンなどの油２〜１０％；存在する場合、α−トコフェロール２〜１０％；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤０．３〜３％の範囲である。好ましくは、より安定なエマルジョンを得るとき、油：α−トコフェロールの比は等しいまたは１未満である。スパン８５も、約１％のレベルで存在してもよい。場合によっては、本発明のワクチン類が安定化剤をさらに含むことは有益であり得る。
【００８３】
水中油型エマルジョンの製造方法は、当業者に周知である。通常、該方法は、該油相をＰＢＳ／ＴＷＥＥＮ８０（登録商標）溶液などの界面活性剤と混合し、次いで、ホモジナイザーを用いてホモジナイズすることを含む。例えば、注射針を通して１回、２回またはそれ以上の回数該混合物を通すことを含む方法は、少量の液体をホモジナイズするのに適切であるだろう。同様に、マイクロフルダイザーでのエマルジョン化処理（Ｍ１１０Ｓマイクロフルイディクス機、６バールの最大圧入力（約８５０バールの出力圧）において、２分の時間、最大５０回）を、より少量またはより大量のエマルジョンを製造するように適応し得る。この適応を、要望の直径の油滴で調製を達成するまで、得られたエマルジョンの測定を含むルーチン実験により達成し得る。
【００８４】
コアジュバントとして本明細書に記載の方法の実践で使用してもよい免疫賦活薬の例としては：ＭＰＬ（商標）；ＭＤＰ及び誘導体；オリゴヌクレオチド；二重鎖ＲＮＡ；代替病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰＳ）；サポニン；小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）；サイトカイン；及びケモカインが挙げられる。
【００８５】
１つの実施形態では、該コアジュバントは、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（最初にＲｉｂｉ  ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．（モンタナ州ハミルトン）により開発された）から市販されているＭＰＬ（商標）アジュバントである。例えば、Ｖａｃｃｉｎｅ  ＤｅｓｉｇｎのＵｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｍｙｅｒｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ２１：Ｔｈｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｐｏｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｎｅｗｍａｎ，ｅｄｓ．Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９５）参照。ＡＳ０２（商標）アジュバント及びＡＳ０４（商標）アジュバントは、ＭＰＬ（商標）アジュバントに関連し、本明細書に記載の組成物及び方法の使用のため、コアジュバントとしても適切である。ＡＳ０２（商標）アジュバントは、ＭＰＬ（商標）アジュバント及びＱＳ−２１（商標）アジュバント（本明細書の別なところで述べたサポニンアジュバント）の双方を含む水中油型エマルジョンである。ＡＳ０４（商標）アジュバントは、ＭＰＬ（商標）アジュバント及びミョウバンを含む。ＬＰＳを緩酸及び塩基加水分解で処理し、次いで、修飾ＬＰＳを精製することにより、ＭＰＬ（商標）アジュバントをサルモネラミネソタＲ５９５のリポ多糖（ＬＰＳ）から合成する。
【００８６】
別の実施形態では、コアジュバントは、キラヤ・サポナリア（Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ）樹木種の樹皮由来のものなどのサポニン、または修飾サポニンである（例えば、米国特許Ｎｏ．５，０５７，５４０；Ｎｏ．５，２７３，９６５；Ｎｏ．５，３５２，４４９；Ｎｏ．５，４４３，８２９；及びＮｏ．５，５６０，３９８参照）。Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州レキシントン）より販売されている製品ＱＳ−２１（商標）アジュバントは、式（Ｉ）のアジュバントと一緒に使用し得る例示的サポニン含有コアジュバントである。サポニンと関連する代替コアジュバントは、元来、Ｉｓｃｏｔｅｃ（スウェーデン）により開発され、キラヤ・サポナリア由来サポニンまたは合成類似体、コレステロール、及びリン脂質から通常生成され、全て、ハニカム様構造に生成されたアジュバントのＩＳＣＯＭ（商標）ファミリーである。
【００８７】
さらに別の実施形態では、コアジュバントは、コアジュバントとして機能するサイトカインである（例えば、Ｌｉｎら，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２１（６）：１４３９〜４９（１９９５）；Ｔａｙｌｏｒ，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６３（９）：３２４１〜４４（１９９５）；及びＥｇｉｌｍｅｚ，Ｖａｃｃｉｎｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＳｙｓｔｅｍｓのＣｈａｐ．１４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００７）参照）。様々な実施形態では、サイトカインは、例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えば、Ｃｈａｎｇｅら，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ９（３）：２０７〜１５（２００４）；Ｄｒａｎｏｆｆ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１８８：１４７〜５４（２００２）；及び米国特許Ｎｏ．５，６７９，３５６参照）；またはＩ型インターフェロン（例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）またはインターフェロン−β（ＩＦＮ−β））などのインターフェロン、またはＩＩ型インターフェロン（例えば、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ））（例えば、Ｂｏｅｈｍら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：７４９〜９５（１９９７）；及びＴｈｅｏｆｉｌｏｐｏｕｌｏｓら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：３０７〜３６（２００５）参照）；具体的には、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）を含むインターロイキン（例えば、Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２（７）：３９８３〜８８（２００４）参照）；インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）（例えば、Ｐｏｒｔｉｅｌｊｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２（３）：１３３〜４４（２００３）；及びＴｒｉｎｃｈｉｅｒｉ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３（２）：１３３〜４６（２００３）参照）；インターロイキン−１５（Ｉｌ−１５）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）；胎生期肝臓チロシンキナーゼ３リガンド（Ｆｌｔ３Ｌ）、または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）であり得る。式（Ｉ）のアジュバントなどのＤＳＬＰアジュバントを、ワクチン抗原と組み合わせる前にサイトカインと一緒に合剤してもよい、または抗原、ＤＳＬＰアジュバント（例えば、式（Ｉ）のアジュバント）、及びサイトカインコアジュバントを、別々に製剤して、それから配合してもよい。
【００８８】
特定の実施形態では、アレルゲンまたは抗原（単離及び／または組換えしてもよい）及びアジュバントを含む組成物を一緒に製剤する。他の特定の実施形態では、該組成物は、２つ以上のアレルゲンもしくは抗原、または３つ以上のアレルゲンもしくは抗原、または４、５、６、７、８、９または１０以上のアレルゲンもしくは抗原を含む。
【００８９】
他の特定の実施形態では、アジュバント組成物及びアレルゲンまたは抗原を含む組成物を、個別バイアルにパッケージ化して供給する。対象とする治療用途を示す各組成物と一緒に、適切なラベルを通常パッケージ化する。
【００９０】
アレルゲン
本明細書で使用するとき、「アレルゲン」は、アレルゲン特異的アレルギー反応を起こすことが可能な抗原物質である。アレルゲンとしては、タンパク質、糖タンパク質、炭化水素類、リピド、糖脂質、及び他有機化合物を挙げることができる。共通のアレルゲンとしては、食物、花粉、草、埃、及び薬物が挙げられる。
【００９１】
食物アレルギーは、乳幼児及び小児のアトピー（アレルギー発症する傾向）の初期症状である。限られた数の食物が、食物誘発アレルギー反応の大多数の原因となっている：牛乳、卵、ピーナッツ、木の実（例えば、クルミ、アーモンド、カシュー、ピスタチオ、ピーカン）、コムギ、グルテン、ダイズ、魚類及び甲殻類。アレルギー症状は、体組織（鼻、気道、皮膚、胃腸管）のいずれかに影響を与える軽度から重度の症状まで変わり、またはショック及び死をもたらし得る重度の生命を脅かすアレルギー反応であるアナフィラキシーである。
【００９２】
アレルゲンの限定しない例としては、食物（例えば、上記アレルゲン、またはマメ科植物、亜硫酸塩、グルテン、グルテンを含む穀物、ゴマ種子）、毒液（例えば、昆虫、ヘビ）、ワクチン類、ホルモン類、抗血清、酵素、ラテックス、抗生物質、筋弛緩薬、ビタミン類、細胞毒、アヘン剤、他の薬物、並びにデキストリン、鉄デキストラン及びポリゲリンなどの多糖類が挙げられる。季節性アレルゲンの例としては、植物の花粉（例えば、草、木、ライ麦、チモシー、ブタクサ）が挙げられる。通年性アレルゲンの例としては、食物、カビ、羽毛、動物の毛または鱗屑、イエダニが挙げられる。感染症、煙、燃焼煙霧、ディーゼル排出粒子及び二酸化硫黄などの刺激物質、運動、寒冷及び精神的ストレスも、ＩｇＥ媒介性疾患を引き起こす、または悪化させ得る。ナッツ類の例としては、アーモンド、ブナの木の実、ブラジルナッツ、ブッシュナッツ、カシューナッツ、クリ、ココナッツ、ハシバミの実、銀杏、ヘーゼルナッツ、ヒッコリーの実、ライチーの実、マカデミアナッツ、ナンガイナッツ（Ｎａｎｇａｉ  ｎｕｔ）、松果、ピスタチオ、ペカンの実、シアの実、クルミが挙げられる。
【００９３】
本明細書で使用するとき、「単離された」という語は、その元の環境（例えば、もし、それが天然であるならば、自然環境）から物質が取り出されたことを意味する。本明細書で「アレルゲン」という語の使用は、（ａ）完全長抗原、（２）抗原の免疫原性フラグメント、（３）完全長抗原または免疫原性フラグメントの免疫原性変異体、（４）異なるポリペプチドの部分を含むそのキメラ融合物、及び（５）その複合体であるポリペプチドの全体群を表す。
【００９４】
アレルゲンまたは抗原を、天然物から単離してもよく、または組換えにより製造してもよい。免疫療法に使用するアレルゲンエキスを、概して、原料（例えば、花粉、動物の鱗屑、イエダニ、昆虫、カビ）の収集及び一連の製造工程から製造する。通常、治療及び検査に使用するアレルゲンエキスは、溶解した天然源からのアレルゲンタンパク質を含む液体溶液である。製造過程は、通常、原料の粉砕及び固体原料から液体溶媒中に遊離する溶媒の添加によりアレルゲンタンパク質を「抽出すること」を含む。この後、混合物中のアレルゲン濃度を変化し得る沈殿なしで、通常の貯蔵条件（冷蔵、約４℃）下で安定である液体溶液を得られる様々な精製工程が続く。
【００９５】
各アレルゲンエキスは、暴露によりアレルギー症状を誘発し得るいくつかのアレルゲンタンパク質を含み得、希釈剤または溶媒、添加剤、防腐剤、及び製造過程で残存する原料の他成分を含んでもよい。
【００９６】
アレルゲンエキスストックは、米国では、食品医薬品局（ＦＤＡ）内の生物製剤評価研究センター（ＣＢＥＲ）により規制されている。概して、市販のアレルゲンエキスストックは、数種の形態：水性、グリセリン処理、凍結乾燥（フリーズドライ）、アセトン沈殿、及びミョウバン沈殿で入手可能である。
【００９７】
グリセリン処理ストックエキスは、概して、５０％のグリセリンを含む。他の液体系エキス（すなわち、食塩水、緩衝液、液体希釈剤）を、水性エキスと呼ぶ。
【００９８】
凍結乾燥エキスは、貯蔵及び輸送中の安定性を向上するために凍結乾燥された水性エキスである。それらを、使用直前に適切な希釈剤を用いて、添付文書の説明書に従ってもどすと、水性エキスとなる。ハチ毒エキスは、凍結乾燥品で通常入手可能である。
【００９９】
アセトン沈殿エキスは、アセトン沈殿の処理工程を含む液体エキスである。アセトンは、液体から固体に対象となるタンパク質を絞り出し、それから、希釈剤に再溶解して最終原液を製造する。
【０１００】
ミョウバン沈殿エキスは、水酸化アルミニウムまたはミョウバンの添加を含む処理工程を含む液体エキスである。アレルゲンタンパク質がミョウバンと結合して、皮膚に注射した際に、注射時のアレルゲンの放出を遅延する徐放性製剤として役割を果たす複合体を生成する。この徐放性のおかげで、皮膚検査で影響が小さく、それ故に、治療のみに使用される。徐放性ミョウバンアレルゲン複合体は、エキスのより大きな用量が、頻繁でない間隔で与えられ、全身反応の発生頻度を減じて、より高い維持用量により速く高めることを可能とし得る。ミョウバン沈殿エキス注射部位の局所反応は、速効性であっても遅延性であってもよい。遅延性反応は、局所浮腫、紅斑（発赤）、痒み及び疼痛を伴い、数時間後に始まり得る。見える沈殿物を含み得る濁った外観は、典型的な水性エキスと著しく異なる。これらのエキスは、使用前に振盪する必要がある。さらに、特定の希釈剤のみ、これらのエキスを希釈するために使用できる。ミョウバン沈殿エキス用の適切な希釈剤を確認するために、抗原ストックの添付文書を参考にして情報を求めなければならない。例えば、ある製造者は、全１０倍希釈バイアルのため、フェノール食塩水希釈剤の使用を要求している。水酸化アルミニウム−抗原吸収複合体干渉が原因で、１０％グリセロール−食塩水またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）希釈剤を、ミョウバン沈殿処方用に通常使用できない。
【０１０１】
希釈剤は、浮遊状態のアレルゲンを保持するために使用され、アレルゲンエキスの液体バックボーンを形成する。希釈剤を、凍結乾燥エキスを再懸濁、診断用途にエキスを希釈、治療セットのバイアルを希釈、及びストックアレルゲン量添加後の最終容積まで維持バイアルを満たすために使用する。今日、共通に使用する少数の異なる希釈剤がある：例えば、グリセリン（例えば、５０％グリセリン±フェノール）、フェノール食塩水（例えば、０．４％フェノール、食塩水）、ヒト血清アルブミン（例えば、０．０３％ヒト血清アルブミン、０．４％フェノール、食塩水）。
【０１０２】
各希釈剤は、エキスの効力及び無菌性の保存に関して長所短所を有する。例えば、グリセリンは、防腐剤及び安定剤の両方である。その一方、ヒト血清アルブミンは安定剤、フェノールは防腐剤となる。
【０１０３】
標準化アレルゲンエキス：エキスを、アレルギー性個体の皮内皮膚検査応答に基づいて、通常標準化する。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の生物製剤評価研究センターからの参照標準品を、５０ｍｍの垂直軸と長軸の和を有する紅斑を再現性よく生じる濃度を確認することにより、標準化されたアレルゲンエキス用に得る（ＩＤ５０ＥＡＬ）。それから、これらの参照標準品は、各新しいロットのアレルゲン含有率が効力ラベルの仕様範囲内であることを保証するため、製造者により使用される。アレルゲンタンパク質含有率が、皮膚検査反応及び、場合によって、治療結果と相関する室内免疫アッセイが開発された。これらは、主要アレルゲン含有率の測定（ネコ毛Ｆｅｌ  ｄ  １  ＆  ブタクサ  Ａｍｂ  ａ  １）、タンパク質／ヒアルロニダーゼ／ホスホリパーゼ全含有率（ハチ毒）、及び他アッセイ（プール血清免疫アッセイ阻害活性）を含む。標準化エキスに採用される効力単位は異なり、ＢＡＵ／ｍｌ（生物学的同等アレルギー単位／ｍｌ）、ＡＵ／ｍｌ（アレルギー単位／ｍｌ）、ｍｃｇ／ｍｌ（マイクログラムタンパク質／ｍｌ）またはいくつかの場合、ｗ／ｖ（重量／体積）での標準化ブタクサストックエキスが挙げられる。いくつかのアレルゲンエキスラベルは、主要アレルゲンタンパク質濃度も、ｍｃｇ／ｍｌの単位で記載している。該標準化は、範囲内にあるアレルゲン含有率に基づいているので、実際のアレルゲンタンパク質含有率が、同じ効力表示に対して数倍異なり得る可能性がある。少数のみのアレルゲンエキスが、現在までに標準化されている：ネコ毛  ＆  毛皮（Ｆｅｌ  ｄ  １含有率基準のＢＡＵ／ｍｌ効力表示）；イエダニ（ヤケヒョウヒダニ及びコナヒョウヒダニ；ＡＵ／ｍｌ単位の効力）；ブタクサ（ＢＡＵ／ｍｌまたはｗ／ｖ単位の効力）；草（ギョウギシバ、ケンタッキーブルーグラス、ペレニアルライ、カモガヤ、チモシー、ヒロハノウシノケグサ、コヌカグサ、ハルガヤ；ＢＡＵ／ｍｌ単位の効力）；ハチ毒（スズメバチ（ｙｅｌｌｏｗ  ｊａｃｋｅｔ）、ミツバチ、スズメバチ（ｗａｓｐ）、スズメバチ（ｙｅｌｌｏｗ  ｈｏｒｎｅｔ）、頭に白線のある大型スズメバチ（ｗｈｉｔｅ−ｆａｃｅｄ  ｈｏｒｎｅｔ）、及び混合スズメバチ（ｍｉｘｅｄ  ｖｅｓｐｉｄｓ）；ｍｃｇ／ｍｌ単位の効力）。
【０１０４】
アレルゲンまたは抗原は、対象の抗原特異的免疫応答、例えば、Ｂ細胞エピトープまたはＴ細胞エピトープを誘発可能な少なくとも１つの免疫原性領域または免疫原性エピトープを含み得る。１つの具体的実施形態では、免疫原は、抗原に対して特異的な抗体応答（Ｂ細胞エピトープ）、ＣＤ４  Ｔ細胞応答（ＣＤ４  Ｔ細胞エピトープ）、及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞応答（ＣＤ８  Ｔ細胞エピトープ）のいずれかの１つ以上を誘発可能である１つ以上の免疫原性領域を含む。
【０１０５】
抗原は、１つのアレルゲン抗原からの１つ以上の免疫原性フラグメント及び第二のアレルゲン抗原からの１つ以上の免疫原性フラグメントを含むキメラ融合物であり得る。場合によっては、アレルゲンは、該アレルゲンに対する免疫応答を亢進する担体タンパク質を含んでいる。
【０１０６】
例として、かかる免疫原性フラグメントは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４８または５０、６０、７０、８０、９０、１００以上の該抗原の隣接アミノ酸を含む。免疫原性フラグメントは、小さい、例えば、約５０以下のアミノ酸、または約６〜１０、１０〜１５、１５〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、９０〜１００、またはそれ以上の間の隣接アミノ酸であり得る。免疫原性フラグメントは、直鎖エピトープを生成する隣接アミノ酸の充分な数を含んでもよく、及び／または該フラグメントが１つまたは複数の非直鎖エピトープを示すように誘導される全長ポリペプチドと同じ（または充分類似の）三次元立体構造でフォールドする（当技術分野で、立体構造エピトープとも呼ぶ）ことを可能とする隣接アミノ酸の充分な数を含んでもよい。免疫原性フラグメントが、全長ポリペプチドに匹敵する立体構造にフォールドしているかどうかを評価するアッセイは、例えば、タンパク質が天然またはフォールドしていないエピトープに対して特異的であるモノまたはポリクローナル抗体と反応する能力、他のリガンド結合作用の保持、及びプロテアーゼによる消化に対するポリペプチドフラグメントの感受性または耐性を含む（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（２００１）参照）。従って、例として、ポリペプチドフラグメントの三次元立体構造は、全長ポリペプチドと特異的に結合する抗体の結合能力及び結合レベルが、該全長ポリペプチドとして該フラグメントに対して実質的に同じであるとき、該全長ポリペプチドと実質的に類似している（すなわち、結合レベルが、例示的、または野生型全長抗原の免疫原性と比較して、実質的に、臨床的に、及び／または生物学的に充分な程度まで保持されている）。
【０１０７】
対象となるポリペプチド、またはその免疫原性フラグメントの三次元構造の決定を、該免疫原性フラグメントが、全長ポリペプチドで見られるアミノ酸の空間的配置を保持しているかどうかを決定するため、ルーチンの方法により実施してもよい。例えば、Ｂｒａｄｌｅｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０９：１８６８〜７１（２００５）；Ｓｃｈｕｅｌｅｒ−Ｆｕｒｍａｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１０：６３８（２００５）；Ｄｉｅｔｚら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０３：１２４４（２００６）；Ｄｏｄｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ４５０：１７６（２００７）；Ｑｉａｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ４５０：２５９（２００７）参照。ソフトウェアツール、例えば、公知であるまたは細胞膜を横切ると考えられているポリペプチド類の膜貫通型セグメント及び膜トポロジーに有用なＰＳＯＲＴまたはＰＳＯＲＴ  ＩＩ、及びＳｐｓｃａｎ（ウィスコンシン配列解析パッケージ、ジェネティクス・コンピューター・グループ）も、当技術分野において利用可能である（例えば、Ｎａｋａｉら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２４：３４〜３６（１９９９）参照）。
【０１０８】
個別に、または上記技術と組み合わせて、及び対象となる指定抗原の例示的アミノ酸配列を与えられて、当業者は、ポリペプチド抗原の可能性のあるエピトープを同定できる（例えば、Ｊａｍｅｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｏｌｆ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１８１〜８６（１９８８）参照）。別の例として、ＨｏｐｐとＷｏｏｄｓは、ポリペプチド領域の親水性とそれらの抗原性との間の密接な相関を経験的証明に基づいている親水性方法を記載している（例えば、Ｈｏｐｐ，Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．６：１８３〜９０（１９９３）；Ｈｏｆｍａｎｎら，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ４６：８５５〜６６（１９８７）参照）。コンピュータープログラムもＢ細胞またはＴ細胞エピトープを同定するために利用可能である。ＥＰＩＰＬＯＴと呼ぶＢＡＳＩＣプログラムは、１３の異なるスケールを用いて、柔軟性、親水性、及び抗原性プロファイルを計算及びプロットすることにより、それらの一次構造からタンパク質のＢ細胞抗原部位を予測する（例えば、Ｍｅｎｅｎｄｅｚら，Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．６：１０１〜１０５（１９９０）参照）。例えば、Ｖａｎ  Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ：ａ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，９：４６５〜４７２（１９９６）；Ｐｅｌｌｅｑｕｅｒら，”Ｅｐｉｔｏｐｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｇｅｎｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（ｅｄ．Ｇ．Ｂ．Ｗｉｓｄｏｍ），ｐｐ．７〜２５；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９９４）；Ｖａｎ  Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ，”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｔｉｇｅｎｓ”  Ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｇｅｎｓ（ｅｄ．Ｍ．Ｈ．Ｖ．Ｖａｎ  Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ），Ｖｏｌ．１，ｐｐ．１〜２７．ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ（１９９２）なども参照。
【０１０９】
その免疫原性フラグメントとして使用してもよい指定抗原のＴ細胞エピトープを、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅらにより開発されたアルゴリズムに基づいたペプチドモチーフ検索プログラムを用いて同定してもよい（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５０：２１３〜２１９（１９９９））；Ｐａｒｋｅｒら（上記）、またはＩｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．８０（３）：２７０-９（２００２）；Ｂｌｙｔｈｅら，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １８：４３４〜４３９（２００２）；Ｇｕａｎら，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２：６３〜６６（２００３）；Ｆｌｏｗｅｒら，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １：１６７〜１７６（２００２）；Ｍａｌｌｉｏｓ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １７：９４２〜４８（２００１）；Ｓｃｈｉｒｌｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．２５７：１〜１６（２００１）中のＤｏｙｔｃｈｉｎｏｖａ及びＦｌｏｗｅｒにより記載されたものなどの方法を用いることにより）。
【０１１０】
エピトープ領域を同定するためのさらなる方法としては、Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２９：２７０〜２８１（２００３）；Ｍａｅｃｋｅｒら，Ｊ，Ｉｍｍｕｎｏｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５５：２７〜４０（２００１）に記載の方法が挙げられる。エピトープを同定するためのアッセイは、本明細書に記載されており、当業者に公知であり、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎら（Ｅｄｓ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９１）中に記載のものが挙げられる。
【０１１１】
対象となる指定抗原の免疫原性領域及び／またはエピトープの同定を、当業者によりルーチンに実施されている方法と技術を用いて、当業者及び／またはコンピューター解析及びコンピューターモデリングにより経験的に容易に決定できる。経験的方法としては、例として、タンパク質の隣接アミノ酸の特定長を含むポリペプチドフラグメントを合成すること、または１つ以上のプロテアーゼによりフラグメントを生成して、多数の結合アッセイまたは当技術分野でルーチンに実施されている免疫アッセイ法のいずれか１つを用いて該フラグメントの免疫原性を決定することが挙げられる。抗体（ポリクローナル、モノクローナル、またはその抗原結合フラグメント）がフラグメントに特異的に結合する能力の決定のための例示的方法としては、これに限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ法、イムノブロット法、競合結合アッセイ、蛍光活性化細胞解析分離装置（ＦＡＣＳ）、及び表面プラズモン共鳴法が挙げられる。
【０１１２】
アレルゲンは、抗原の少なくとも１０個の隣接アミノ酸に対して少なくとも９０％のアミノ酸相同性、または抗原の少なくとも１５個の隣接アミノ酸に対して少なくとも８５％のアミノ酸相同性を保持する天然ポリペプチド抗原の免疫原性変異体であってもよい。他の例としては、抗原の少なくとも５０個の隣接アミノ酸に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の相同性、または抗原の少なくとも１００個の隣接アミノ酸に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の相同性が挙げられる。これらのポリペプチド免疫原性変異体は、本来の抗原に対して特異的である免疫グロブリンと交差反応する能力を保持している。
【０１１３】
変異体は、アミノ酸配列中に、１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、または欠失を含んでもよい。アミノ酸の保存的置換は周知であり、ポリペプチド内で自然に起こり得るまたはポリペプチドを組換えで製造する際に導入され得る。アミノ酸置換、欠失、及び付加を、周知でルーチンに実施されている変異誘発方法を用いて、ポリペプチドに導入してもよい（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（２００１）参照）。あるいは、アラニン系統的変異導入法、変異性ポリメラーゼ連鎖反応変異導入法及びオリゴヌクレオチド誘発突然変異導入法などのランダム突然変異誘発技術を、免疫原性ポリペプチド変異体の製造に使用してもよい（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、上記参照）。
【０１１４】
当業者に公知の様々な判断基準が、ペプチドまたはポリペプチドの特定位置において置換されているアミノ酸が保存的（または類似）であるかどうかを示す。例えば、類似アミノ酸または保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されている１つである。類似アミノ酸は、次のカテゴリーに含まれ得る：塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）；酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）；無電荷極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、ヒスチジン）；非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）；β−分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン）。分類がより難しいと考えられるプロリンは、脂肪族側鎖を有するアミノ酸（例えば、ロイシン、バリン、イソロイシン、及びアラニン）と特性を共有する。特定環境では、グルタミン酸に対するグルタミンまたはアスパラギン酸に対するアスパラギンの置換を、グルタミン及びアスパラギンがそれぞれグルタミン酸及びアスパラギン酸のアミド誘導体である類似置換と見なしてよい。
【０１１５】
ポリペプチドアレルゲンの組換え製造のための様々な方法は当技術分野で公知である。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌ．Ａｓｓｏｃ．Ｉｎｃ．＆  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．））；Ｓａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ））；Ｍａｎｉａｔｉｓら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ））、及びその他を参照。
【０１１６】
組換えポリペプチドを単離及び精製するため使用され得る方法としては、例として、培養培地中に組換えアレルゲンまたは抗原を分泌する適切な宿主／ベクター系から上澄みを得て、市販フィルターを用いて培地を濃縮することを挙げてもよい。濃縮後、濃縮物を、単一の適切な精製マトリックスまたはアフィニティーマトリックスまたはイオン交換樹脂などの一連の適切なマトリックスに適用してもよい。組換えポリペプチドをさらに精製するため、１回以上の逆相ＨＰＬＣ工程を用いてもよい。様々な代替精製方法は、当技術分野で公知である。
【０１１７】
アレルゲン／抗原を含む組成物が、あるいは、該アレルゲン／抗原の発現を引き起こす組換え発現ベクターを含む組成物の形態であり得ることが考えられる。従って、本明細書中、アレルゲンまたは抗原を含む組成物という全ての表記は、該アレルゲンまたは抗原をコードするヌクレオチドを保持するウイルスベクターを含む組成物に対して等しく適用する。
【０１１８】
アレルギー状態
本明細書に記載の方法は、アレルギー状態を患っている、過去にアレルギー状態に患ったことがある、またはアレルギー状態になる傾向がある、いずれもの哺乳類、好ましくは、ヒトを治療するために有用である。
【０１１９】
本明細書で開示の方法及び組成物から利益を得る特定患者集団の例としては、アトピー性の個体、すなわち、アレルギー反応（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、またはアトピー性皮膚炎）を発症する遺伝的素因を有する、及び特に吸入または摂取したときに環境抗原への暴露で、ＩｇＥ値上昇するヒトが挙げられる。
【０１２０】
いくつかのアレルギー状態は、当技術分野で公知であり、アレルギーから生じる及び炎症時における後遺症を含む。気道過敏、または気道炎症を含む状態としては：喘息並びに慢性気管支炎、気管支拡張症、好酸球性肺疾患（寄生虫感染症、突発性好酸球性肺炎及びチャーグ・ストラウス症候群を含む）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、気道のアレルギー性炎症（鼻炎及び副鼻腔炎を含む）、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、好酸球性肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、過敏性肺炎、突発性肺線維症、結合組織病の肺症状、急性または慢性肺損傷、成人呼吸促迫症候群、肺の感染症、肺の非感染性炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アスピリン喘息、慢性炎症が原因の気道破壊及び機能不全、敗血症ショックの結果起こる肺傷害、及び手術室誘導性肺症候群の結果起こる肺傷害（肺の第二臓器再灌流傷害として公知)、肺または組織の好酸球媒介炎症；肺の好酸球媒介炎症；肺または組織のリンパ球媒介炎症；気道過敏症；並びに気道及び血管炎症などの気道及び肺の関連疾患が挙げられる。
【０１２１】
アレルギー状態としては、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、喘息（例えば、アレルギー性喘息及び非アレルギー性喘息）、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、他のアトピー性疾患、アレルギー性紫斑病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、アレルギー性胃腸症、好酸球性食道炎、過敏症（例えば、アナフィラキシー、じん麻疹、食物アレルギー、その他）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、寄生虫症、間質性膀胱炎、高ＩｇＥ症候群、毛細血管拡張性運動失調症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、胸腺リンパ形成不全（ａｔｈｙｍｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｉａ）、ＩｇＥミエローマ及び移植片対宿主反応、アナフィラキシー；並びに食物、薬物固有、季節性、通年性及び職業アレルギーなどのＩｇＥ媒介疾患も挙げられる。
【０１２２】
アレルギー状態としては、毛細血管拡張性運動失調症、チャーグ・ストラウス症候群、湿疹、腸炎、胃腸病、移植片対宿主反応、高ＩｇＥ（ヨブ）症候群、過敏症（例えば、アナフィラキシー性過敏症、カンジダ症、血管炎）、ＩｇＥミエローマ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎及び感染性大腸炎、セリアックスプルー）、粘膜炎（例えば、口内炎、胃腸粘膜炎、鼻腔粘膜炎及び直腸炎）、壊死性腸炎及び食道炎、寄生虫症（例えば、トリパノソーマ症）、過敏症  血管炎、じん麻疹並びにウィスコット・アルドリッチ症候群などのＩｇＥ値上昇に関連する他の疾患も挙げられる。
【０１２３】
アレルギー応答のモニター
アレルギー状態の軽減は、アレルゲンに対するアレルギー反応の低減により特徴付けられる。軽減は、例えば、アレルギー検査により、アレルゲンへの暴露時に観察される臨床徴候及び症状の低減、鼻炎、喘息、または気道応答性亢進などの後遺症の重症度の低減、アレルゲン特異的免疫グロブリンの血清濃度の低下、及び／またはアレルゲン過敏症の低減として明らかにできる。
【０１２４】
アレルギー検査の１つの実施形態は、スクラッチ検査（パンクチュアまたは皮膚プリックテストとしても公知）である。花粉、動物鱗屑、または昆虫毒液などの各可能性のあるアレルゲンのエキスの液滴を皮膚上に置き、エキスが皮膚の外側の層（表皮）に入るように、皮膚をその位置で刺す、またはかき傷をつける。あるいは、皮膚を、先ず、刺すまたはかき傷をつけて、次に、アレルゲンを塗布してもよい。反応を、紅斑（発赤）及び腫れの程度並びに生じた腫れの大きさにより評価する。腫れは、いずれかの皮膚反応の腫れた赤い中央領域を取り囲む白く突出した輪郭を有する。通常、最大径に達するのに約１５〜２０分かかり、その後、数時間にわたって消えていく。
【０１２５】
別の実施形態は、皮内検査である。少量のアレルゲンを、皮膚の真下に皮内注射する。反応を、スクラッチ検査と同様に評価する。皮膚プリックまたは皮内検査は、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、ラテックスアレルギー、薬物アレルギー並びにミツバチ及びスズメバチ毒アレルギーなどのアレルギー診断で有用である。
【０１２６】
さらに別の実施形態は、パッチ検査である。アレルゲンをパッチに塗布し、それから、皮膚上に置く。アレルギー性接触皮膚炎のトリガーを正確に示すために、これを行い得る。皮膚が炎症、発赤及び痒みを起こす場合、陽性検査を行う。この検査は、パッチを置いた後４８時間で評価され得る。パッチ検査は、アレルギー性接触皮膚炎を有する患者にとって、有用な診断検査である。
【０１２７】
アレルゲン特異的免疫グロブリンも、当技術分野で公知の方法を用いてアッセイし得る。例えば、血液試料を、治療開始前、及び治療開始後に間隔（例えば、毎週、隔週、毎月、その他）をおいて採取し得る。本明細書に記載の及び当業者が精通しているいくつかの周知の免疫学的方法を用いて、アレルゲンに対して特異的な免疫グロブリン血清濃度について、該試料をアッセイする。本明細書で使用する「生物試料」は、血液試料（これから、血清または血漿を準備し得る）、生検組織、体液（例えば、肺胞洗浄液、腹水、粘膜洗浄液、滑液）、骨髄、リンパ節、組織移植片、器官培養、または対象もしくは生物源からのいずれかの他組織もしくは細胞調製であり得る。生物試料は、ベースラインデータを確立するための対照として有用である、いずれかのアジュバント組成物を受ける前に対象からも得ることができ、それから、治療をモニターするため、アジュバント組成物での治療後に得ることができる。
【０１２８】
免疫グロブリンの存在及び値を決定する方法及び技術としては、例えば、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光偏光法、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動、シンチレーション近接アッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、蛍光消光酵素基質、発色酵素基質及び電気化学発光、免疫アッセイ（酵素結合性免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイ、免疫ブロット法、免疫組織化学など）、表面プラズモン共鳴法が挙げられる。
【０１２９】
当技術分野でルーチンに実施される他の免疫アッセイとしては、ＥＬＩＳＡ、免疫沈殿法、免疫ブロット法、対向流免疫電気泳動法、放射免疫アッセイ、ドットブロットアッセイ、阻害または競合アッセイなどが挙げられる（例えば、米国特許Ｎｏ．４，３７６，１１０及びＮｏ．４，４８６，５３０；Ｈａｒｌｏｗら，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８８）参照）。免疫アッセイを、抗原と特異的に結合する抗体の分類及びアイソタイプを決定するために実施してもよい。例えば、Ｈａｒｌｏｗら，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８８）；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，ＩＬＡＲ  Ｊ．  ４６：３１４〜１９（２００５）；（Ｋｏｈｌｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５〜９７  （１９７６）；Ｋｏｈｌｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１〜１９（１９７５）；Ｃｏｌｉｇａｎら（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１：２．５．１〜２．６．７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９１）；米国特許Ｎｏ．４,９０２,６１４，４,５４３,４３９及びＮｏ．４,４１１,９９３；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｋｅｎｎｅｔｔら（ｅｄｓ．）（１９８０）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（ｅｄｓ．），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９８８）参照；また、例えば、Ｂｒａｎｄら，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．７０：９８６〜９２（２００４）；Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：２５７〜５９（２００４）参照。
【０１３０】
あるいは、または加えて、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、及びＴＧＦ−β）などの炎症性メディエーターの存在及び値の決定、またはＴｈ２応答の決定は、アレルゲンに対する免疫応答抑制を示し得る。これら及び同類アッセイの実施方法は、例えば、Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍａｎｕａｌ：Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１９９８）中に見ることができる。Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｗｅｉｒ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ（１９８６）；Ｍｉｓｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓｈｉｇｉｉ（ｅｄｓ.）Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ（１９７９）；Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｒｅｅｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１：１３０９（１９９８）及びその引用文献も参照。
【０１３１】
サイトカイン値を、本明細書に記載の方法及び、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＳＰＯＴ、細胞内サイトカイン染色法及びフローサイトメトリー法並びにその組合せ（例えば、細胞内サイトカイン染色法とフローサイトメトリー法）を含む当技術分野で実施される方法に従って決定してもよい。免疫応答の抗原特異的誘発または刺激作用から引き起こされる免疫細胞増殖及びクローン増殖を、脾臓細胞またはリンパ節からの細胞などのリンパ球の単離、抗原を有する細胞の刺激、及び、トリチウム標識のチミジンの取込みまたはＭＴＴアッセイ等の非放射アッセイによるなど、サイトカイン産生、細胞増殖及び／または細胞生存率の測定により決定してもよい。Ｔｈ１免疫応答とＴｈ２免疫応答との間のバランスに対する本明細書に記載のアレルゲンの効果を、例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、及びＴＮＦ−βなどのＴｈ１サイトカイン、並びにＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３などの２型サイトカインの値の決定により検査してもよい。
【０１３２】
免疫応答の決定のための全ての免疫アッセイ及び本明細書に記載の方法に関して、当業者は、これらの方法を実施する際、対照が適切に含まれることも容易に認識し理解するだろう。反応成分濃度、緩衝液の種類、温度及び反応成分の相互作用を可能とするのに充分な時間を、本明細書に記載の方法、及び当業者が精通する方法に従って決定及び／または調節できる。
【０１３３】
投与
具体的実施形態では、方法は、対象に、１回より多く、アジュバント組成物を投与することを含む。例示的実施形態では、該アジュバント組成物を、該対象に、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回以上（例えば、２回（ｔｗｉｃｅ）（２回（ｔｗｏ  ｔｉｍｅｓ））、３回、４回、５回以上）、投与する。別の言い方をすれば、複数回の用量（すなわち、２、３、４、５、６回以上の用量）を、例えば、２週間〜３ヶ月、１〜３ヶ月、２週間〜４ヶ月、１〜４ヶ月、２週間〜５ヶ月、１〜５ヶ月、または２週間〜６ヶ月、または１〜６ヶ月、または１〜１２ヶ月、または１ヶ月〜３年または患者が最小限の症状を示すようになる時から全く症状示さなくなる時までの範囲であり得る期間にわたって、該対象に投与する。
【０１３４】
アジュバント組成物を、アレルゲンまたは抗原が実質的になく、単独で投与してもよい。かかる場合、アレルゲンへの環境暴露は、該アレルゲンに対する耐性を誘導するのに充分な量のアレルゲンとしての役割を果たす。誘導または積極的治療フェーズの間、アレルゲンに対する耐性が誘導されるとき、アジュバント組成物を、約４週、または１ヶ月、または２ヶ月、または３ヶ月の総期間、比較的頻繁に、例えば、毎週２回、毎週１回、隔週に１回、投与してもよい。維持フェーズの間、アレルゲンに対する耐性が誘導された後、該方法は、アジュバント、好ましくは、式ＩａのＧＬＡを含む組成物の効果量の少なくとも２回の用量を投与することを含み、前記２回の投与間の期間は、少なくとも４週間〜１２ヶ月、例えば、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月である。さらなる例として、第一治療期間（誘導または積極的治療フェーズ）は、少なくとも４週間〜１２ヶ月、例えば、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月の休止期間により、第二治療期間（維持フェーズ）と分離し得る。
【０１３５】
季節性アレルギーのため、誘導フェーズを、年に１回または年に２回のみ投与してもよい。
【０１３６】
アジュバント組成物を、アレルゲンまたは抗原を含む組成物と一緒に投与する際、各々を、複数回（すなわち、２回（ｔｗｉｃｅ）（２回（ｔｗｏ  ｔｉｍｅｓ））、３回、４回、５回以上）、投与してもよい。該アジュバント及びアレルゲンまたは抗原は、同じ組成物中でも別々の組成物中でもよい。該アジュバント組成物を、該アレルゲンまたは抗原を含む組成物の前に投与しても後で投与してもよい。
【０１３７】
例として、アジュバント組成物を、対象に２回投与するとき、アレルゲンまたは抗原を含む組成物を、該アジュバント組成物の第一投与（すなわち、第一用量）後で且つ該アジュバント組成物の第二投与（すなわち、第二用量）前に投与してもよい。別の具体例では、アジュバント組成物を３回投与する（すなわち、３回の用量を投与する）ときなど、アレルゲンまたは抗原を含む組成物を、第一用量後で且つ第二用量前に；第二用量後で且つ第三用量前に；またはアジュバント組成物の全３回の用量後に投与してもよい。あるいは、該アジュバント組成物を、同時に、例えば、該アレルゲンまたは抗原を含む組成物の用量の１時間以内、前または後に投与し、次いで、アジュバント組成物単独の第二用量を投与し、次いで、アジュバント組成物の第三用量を同時に、例えば、該アレルゲンまたは抗原を含む組成物の用量の１時間以内、前または後に投与してもよく、次いで、所望により、アジュバント組成物の第四用量を投与してもよい。同じまたは異なる量のアジュバントを各用量で投与してもよい。同じまたは異なる量のアレルゲン／抗原を各用量で投与してもよい。
【０１３８】
アレルゲン／抗原を含む組成物及びアジュバント組成物を別々及び同時に投与する際、これら２つの組成物の各々を、同じ経路により同じ部位に投与してもよく、異なる経路により同じ部位に投与してもよく、同じまたは異なる投与経路により対象の異なる部位に投与してもよい。投与経路の例としては、非経口、経腸、経口、舌下、筋肉内、皮内、皮下、鼻腔内、経皮、吸入、粘膜または局所であり得る。
【０１３９】
例えば、任意にアレルゲン／抗原を含む組成物と一緒に、アジュバント組成物を、同じ組成物で、またはほぼ同時に、同時に、または異なる時に、皮下、皮内、または筋肉内に投与する。別例として、任意にアレルゲン／抗原を含む組成物と一緒に、アジュバント組成物を、同じ組成物で、またはほぼ同時に、同時に、または異なる時に、鼻腔内にまたは気管内に投与する。別例として、アジュバント組成物を、アレルゲン／抗原を含む組成物と異なる経路により投与する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、アジュバントを、より遅いタイミングで投与し、例えば、１８時間、２４時間、３６時間、７２時間または１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日（１週間）前または後に、アレルゲンと異なる経路により及び／または異なる部位に投与してもよい。
【０１４１】
鼻腔内薬物送達の１つの方法は、１回に数滴を、鼻に液体を滴下して、鼻粘膜上に垂らすことである。これは、注射器または点滴注入器を用いて、場合によっては、鼻中に直接点滴する薬物の包装形態を用いて、その貯蔵容器から液体を取り出すことにより行うことができる。該注射器または点滴注入器は、計量／用量装置としての役目も果たし得る。スクィーズボトル送達が経鼻薬物送達のための別の選択肢であるが、この技術は、計量された用量の薬物を送達することができない。
【０１４２】
スプレーまたは噴霧鼻腔内薬物送達は、鼻腔内投与のため、優れた送達技術である。この送達技術は、注射器あるいは単位用量ポンプにより、鼻中にスプレーする際に薬物を微粒子に細かくするスプレーチップを用いて、薬物の単位用量を計量する方法と組み合わす。液体を、ミストとしてスプレー／噴霧する。この送達方法により、鼻粘膜全体に薬物をより広く散布できるように思われる。散剤をスプレーにより送達することもできる。
【０１４３】
気管内注入は、特別な注射器により、少量の薬液または分散液の肺中への送達を含む。これは、肺へ薬物送達する迅速で定量化可能な方法を提供する。局所薬物沈着を、比較的小さな吸収面積で達成する。吸入方法は簡単で安価であるが、不均一な訳文散布となる。
【０１４４】
いくつかの送達は、固有の空気力学径の粒子／液滴の生成及び送達を可能とする。呼吸送達用に最もよく使用される装置としては、ネブライザー、計量用量吸入器、及びドライパウダー吸入器が挙げられる。ドライパウダー吸入器は、薬物、特に肺へのタンパク質の送達のため使用される最も普及している装置である。市場に入手可能な広範な受動的呼吸駆動及び有効電力駆動単回／反復投与ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）がある。いくつかの市販ドライパウダー吸入器としては、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ニューヨーク州ロチェスター）及びＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＳＫ、ＲＴＰ、ＮＣ）が挙げられる。
【０１４５】
いくつかのタイプのネブライザー、すなわち、ジェットネブライザー、超音波式ネブライザー、メッシュ式ネブライザーが入手可能である。ジェットネブライザーは、圧縮空気により駆動する。超音波式ネブライザーは、開口した液体リザーバーから液滴を作るためピエゾ振動子を使用する。メッシュ式ネブライザーは、共振曲げモードで振動する環状ピエゾ素子により作動させる有孔膜を使用する。膜中の孔は、液体供給側で大きな横断面径を有し、液滴が現れる側で狭い横断面径を有する。治療用途に応じて、孔径及び孔数を調節できる。水性懸濁液及び溶液を効果的に噴霧する。
【０１４６】
アジュバントを用いたアレルゲン免疫療法
本明細書に記載のように、アレルゲン免疫療法は、アジュバントの投与及びアレルギー応答を改善または止めるため、人がアレルギーであるアレルゲンまたは抗原の用量を通常徐々に増加させることを含む。この形態の治療は、これに限定されないが、花粉、ダニ類、動物鱗屑、及び、ミツバチ、スズメバチ（ｙｅｌｌｏｗ  ｊａｃｋｅｔｓ）、スズメバチ（ｈｏｒｎｅｔｓ）、スズメバチ（ｗａｓｐｓ）、アリバチ、火蟻を含む刺咬昆虫などのアレルギー、並びに特定の必要な薬物に非常に効果的である。抗原またはアレルゲンを、当技術分野で公知及び下記のいずれかの経路により、患者に投与してもよい。抗原またはアレルゲンを、アジュバントと同じ組成物で、または別の組成物で投与してもよい。別々の組成物で投与するとき、アジュバントを、同時にまたは連続して、アレルゲンの投与の約１時間、４時間、１日、２、３、４、５、６日または１週間以内の、前もしくは後に投与してもよい。
【０１４７】
アレルゲン免疫療法に関する現在の慣行的実践は、Ｃｏｘら”Ａｌｌｅｒｇｅｎ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｔｈｉｒｄ  ｕｐｄａｔｅ”．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１１  Ｊａｎ；１２７（１  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１〜５５に記載されている。アレルゲンの適切な用量が投与されるとき、アレルゲン免疫療法は効果的である。効果的な皮下アレルゲン免疫療法は、吸入性アレルゲンに対する主要アレルゲンの５〜２０μｇの範囲の最適維持用量の投与と相関があると思われる。
【０１４８】
成人ヒトを含むヒト用のアレルゲン用量例としては、例えば、約１〜２０μｇ以上、または約１〜５０μｇ以上、または約１〜１００μｇ以上、または約０．１μｇ〜１００μｇ以上、または約５００〜２０００アレルギー単位（ＡＵ）もしくは生物学的同等アレルギー単位（ＢＡＵ）以上、または約１００〜３０００ＡＵもしくはＢＡＵ以上、または約１００〜４０００ＡＵもしくはＢＡＵ以上、または約１０００〜４０００ＡＵもしくはＢＡＵ以上、または約３０００〜５０００タンパク質窒素ユニット（ＰＮＵ）以上、または約１０００〜５０００ＰＮＵ以上、または約３００〜６０００標準単位（ＳＵ）以上、または約３００〜４０００ＳＵ以上、または約３００〜２０００ＳＵ以上、例えば、複数（例えば、＞１２、８〜１５）の草花粉を含んでもよい３００、８００、２０００、４０００もしくは６０００ＳＵの草花粉アレルゲンが挙げられる。他の用量例としては、３００〜６０００または３００〜４０００または３００〜２０００ＳＵのブタクサ花粉アレルゲンが挙げられる。
【０１４９】
米国では、食品医薬品局（ＦＤＡ）は、生物製剤評価研究センター（ＣＢＥＲ）により、高度なアレルギー患者の皮内皮膚用量設定によりＢＡＵまたはＡＵについて補正基準エキスを有する。ＢＡＵ／ｍＬまたはＡＵ／ｍＬは、相対的効力を定めるためのＦＤＡ／ＣＢＥＲ公認臨床検査を用いて、ＦＤＡ  ＣＢＥＲ標準品に対して、被検エキスのｉｎ  ｖｉｔｒｏ比較に従った、標準アレルゲンエキスに指定された生物学的効力単位である。ＢＡＵ／ｍＬは、草花粉及びネコアレルギーエキスに対して表示され、一方、ＡＵ／ｍＬは、ダニ及びブタクサ花粉アレルギーエキスに対して表示され得る。ＰＮＵは、酸沈殿エキスのタンパク質窒素のミクロケルダール法（ｍｉｃｒｏ−Ｋｊｅｌｄａｈｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）に基づいた効力単位であり；通常、１ｍｇのタンパク質窒素が通常、１００，０００ＰＮＵに等しい。（Ｂｅｃｋｅｒら，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；６（６）：４７０〜４７５参照）。欧州では、いくつかの製造者は北欧ガイドライン（北欧医薬協議会（Ｎｏｒｄｉｃ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）。アレルゲン製剤（ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）の登録。北欧ガイドライン，Ｖｏｌ．２３，第２版、スウェーデン国ウプサラ：ＮＬＮ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １９８９．ｐｐ．１〜３４）に従うが、標準単位は、概して、製造者社内標準品に基づく。
【０１５０】
様々な製造者の他の標準単位は、Ｊｅｏｎｇら，Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄ  Ｊ．２０１１  Ｍａｙ  １；５２（３）：３９３〜４００に開示されている。例えば、Ｎｏｏｎユニットは、１μｇの花粉から抽出可能な水溶性タンパク質の量を示す。プリックテストのヒスタミン等価（ＨＥＰ）の１０単位は、１０ｍｇ／ｍＬのヒスタミン二塩酸塩と、皮膚プリックテスト上の同じ腫れサイズを誘発するアレルゲン濃度と等価である。生物学的単位（ＢＵ）は、ＨＥＰの１／１，０００を示し；１０，０００ＢＵ／ｍＬは、１０ＨＥＰと等価である。ＢＡＵは、皮内皮膚検査に基づく。３倍希釈（０．０５ｍＬ）を算出して、５０ｍｍの紅斑の総計（Ｄ５０）を導く。１４回目の希釈のＤ５０を得るアレルゲンエキスを、１００，０００ＢＡＵ／ｍＬ（ＢＡＵ／ｍＬ＝１００，０００ｘ３（Ｄ（Ｄ５０−１４））に任意に割り当てる。その全ては、本明細書で使用する「標準単位」という用語内と意図され、製造者により使用される他の単位を、下記、表１に記載する。
【０１５１】
【表１】
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【０１５２】
血清特異的ＩｇＥ抗体検査が、特定の環境下で有用であるが、即時型過敏症皮膚検査は、概して、特異的ＩｇＥ抗体検査の好ましい方法である。疑わしいトリガー及び患者の暴露と相関がある特異的ＩｇＥ抗体の陽性試験結果を得るとき、免疫療法を検討するべきである。
【０１５３】
処方医師は、その特定患者の病歴及びアレルゲン暴露歴及び特異的ＩｇＥ抗体検査の結果に基づいて、適切なアレルゲンエキスを選択しなければならない。アレルゲンエキスの混合物を製剤するとき、処方医師は、アレルゲンエキスの交差反応性及びタンパク質分解酵素によるアレルゲン分解の可能性を考慮しなければならない。概して、免疫療法の開始用量は、維持用量の１，０００〜１０，０００分の１である。著しく過敏な患者に対して、開始用量はより低くし得る。維持用量は、概して、標準アレルゲンエキスに対して、５００〜２０００アレルギー単位（ＡＵ；例えば、イエダニについて）または１０００〜４０００生物学的同等アレルギー単位（ＢＡＵ；例えば、草またはネコについて）である。非標準エキスに対して、推奨維持用量は、３０００〜５０００タンパク質窒素ユニット（ＰＮＵ）または製造者のエキスの１：１００または１：２００ｗｔ／ｖｏｌ希釈の０．５ｍＬである。もし、エキスの主要なアレルゲン濃度が既知であるならば、吸入アレルゲンに対する推奨維持用量は、５から２０μｇの間の主要アレルゲンであり、ハチ毒に対して１００μｇである。免疫療法治療は、通常、増量フェーズ及び維持フェーズと呼ばれる２期に分けることができる。免疫療法増量スケジュール（増用量（ｕｐｄｏｓｉｎｇ）、導入、または用量増量フェーズとも呼ばれる）は、約８〜２８週の期間中、徐々に増量したアレルゲン用量の投与を必要とする。従来のスケジュールでは、週当たり１〜３回の頻度の通院で、各通院時に単回用量を増量する。このフェーズ期間は、概して、３ヶ月（週２回の頻度で）〜６ヶ月（週１回の頻度で）の範囲である。急速（ｒｕｓｈ）または集中（ｃｌｕｓｔｅｒ）免疫療法などの加速スケジュールは、１回の通院中に用量を増量して数回の注射投与を必要とする。加速スケジュールは、より早期に治療用量に達する利点を提供するが、一部の患者では、全身反応のリスク増加を伴い得ることになる。一旦、維持用量に達すると、アレルギー注射の間隔を延ばす。アレルゲン用量は、概して、維持フェーズ中の注射毎に、毒液に対する毎４〜８週間及び寛容に修飾した吸入アレルゲンに対する毎２〜４週間の範囲の注射間の間隔で同じである。
【０１５４】
上記従来方法と対照的に、本開示の組成物及び方法は、維持に達するためのより少ないアレルゲン用量を使用、増量または用量増量フェーズを４週間以下に短縮、及び維持投与間の間隔（期間）を少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月、好ましくは少なくとも４〜８週間、あるいは１〜４ヶ月、または１〜６ヶ月、または１〜２ヶ月、または２〜４ヶ月、または２〜６ヶ月、または２〜９ヶ月または１〜１２ヶ月または２〜１２ヶ月または４〜１２ヶ月まで延ばすことを可能とする。
【０１５５】
１つの実施形態では、投与は、非常に希釈したアレルゲン濃度（例えば、１：１０，０００希釈）で開始し、徐々に維持用量（例えば、無希釈）まで増量する。様々な実施形態では、週２回、毎週、隔週毎、３週間毎、または４週間毎に、維持用量に達するまで投与する。アジュバント組成物を、アレルゲン／抗原を含む組成物と同時に、好ましくは、アレルゲン／抗原と同じ組成物で投与してもよく、所望により、アレルゲン／抗原を含む組成物の投与間に投与してもよい。様々な実施形態では、維持用量を、約４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月または６ヶ月で達する。維持用量に達するとき、投与間隔（維持投与間の期間）を、２年目及び３年目の間、少なくとも４週間〜１２ヶ月、例えば、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月まで延ばす。様々な実施形態では、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、１、２または３年間の治療の完了後、改善は持続または長続きする（例えば、１０年より長く）。しかしながら、症状改善は、注射をする限りにおいて続く。いくつかの実施形態では、治療の総期間は、約１〜５または２〜５または３〜５年である。
【０１５６】
別の実施形態では、アジュバント及びアレルゲン／抗原を含む組成物を、維持用量に達するまで、毎日、または隔日毎、または週２回、または毎週、経口、口腔または舌下投与する。様々な実施形態では、約４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月または６ヶ月で、維持用量に達する。維持用量に達するとき、投与間隔（維持投与間の期間）を、２年目及び３年目の間、少なくとも４週間〜１２ヶ月、例えば、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月まで延ばす。様々な実施形態では、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、１、２または３年間の治療の完了後、改善は持続または長続きする（例えば、１０年より長く）。いくつかの実施形態では、治療の総期間は、約１〜５または２〜５または３〜５年である。
【０１５７】
併用療法
アジュバント組成物を、抗ＩｇＥ抗体薬、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、グルココルチコイド、非ステロイド抗炎症薬、免疫抑制薬、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＩＬ−１３アンタゴニスト、二重ＩＬ−４／ＩＬ−１３アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニストもしくは阻害薬、鼻づまり薬、鎮咳薬、鎮痛薬、好中球阻害薬、またはアレルゲン減感作療法の治療レジメンとの組合せと併用して同時に投与できる。
【０１５８】
「アレルゲン免疫療法」または「アレルゲン減感作療法」治療は、特異的抗原またはアレルゲンの少量の用量を、該抗原またはアレルゲンへの耐性を生じるため、ある期間にわたって、患者に投与する免疫療法を表す。好ましくは、該用量を該期間にわたって増量する。投与する該抗原またはアレルゲンの用量、及び該抗原またはアレルゲンに対して耐性を生じるのに必要な期間は、当業者により決定され得る。
【０１５９】
本明細書で使用するとき、「抗ヒスタミン薬」は、ヒスタミンの作用または放出を阻害する薬物である。抗ヒスタミン薬の例としては、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、クロモリンナトリウム、アステミゾール、マレイン酸アザタジン、マレイン酸ブロムフェニラミン（ｂｒｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、カルビノキサミンマレイン酸塩、セチリジン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、シプロヘプタジン塩酸塩、マレイン酸デクスブロムフェニラミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン塩酸塩、コハク酸ドキシラミン、フェキソフェナジン塩酸塩（ｆｅｘｏｆｅｎｄａｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、テルフェナジン塩酸塩、ヒドロキシジン塩酸塩、ロラタジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、メクリジン塩酸塩、トリペレナミンクエン酸塩（ｔｒｉｐｅｌａｎｎａｍｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、トリペレナミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩である。
【０１６０】
本明細書で使用するとき、「気管支拡張薬」は、気管支梢を拡張または気管支収縮を抑制もしくは回復する薬物である。気管支拡張薬の例としては、エピネフリン、β−アドレナリン作用薬、アルブテロール、ピルブテロール、メタプロテレノール、サルメテロール、並びにイソエタリン、並びにアミノフィリン及びテオフィリンを含むキサンチン類が挙げられる。
【０１６１】
グルココルチコイドの例としては、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、デサメハゾントラムシノロン（ｄｅｓａｍｅｈａｓｏｎｅ  ｔｒａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン酢酸エステル、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロンを含むプレドニゾロン及びトリアムシノロンが挙げられる。
【０１６２】
ＮＳＡＩＤの例としては、塩及びその誘導体を含む、アセマタシン（ａｃｅｍａｔａｃｉｎ）、アセトアミノフェン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナクナトリウム、ＧＲ２５３０３５、ＭＫ９６６、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）；４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼン−スルホンアミド）及びバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（商標））などのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害薬、ジクロフェナク徐放剤、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェンイブプロフェン徐放剤、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム（ＭＯＢＩＣ（商標））、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンが挙げられる。
【０１６３】
ロイコトリエンアンタゴニストの例としては、モンテルカスト（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（商標））及びザフィルルカスト（ＡＣＣＯＬＡＴＥ（商標））が挙げられる。ロイコトリエン合成阻害薬の例は、ジロートン（ＺＹＦＬＯ（商標））である。
【０１６４】
好中球エラスターゼ阻害薬の例としては、アシル酵素阻害薬として、ＯＮＯ−５０４６、ＭＲ−８８９、Ｌ−６９４，４５８、ＣＥ−１０３７、ＧＷ−３１１６１６及びＴＥＩ−８３６２；及び遷移状態阻害薬としてＯＮＯ−６８１８、ＡＥ−３７６３、ＦＫ−７０６、ＩＣＩ−２００，８８０、ＺＤ−０８９２及びＺＤ−８３２１；ＡＺＤ９６６８が挙げられる。
【０１６５】
医薬組成物及び送達
実施形態の例では、アジュバントは、ヒト、好ましくは成人ヒトのため、０．１〜１０μｇ／用量、または０．１〜２０μｇ／用量、または１〜２０μｇ／用量、または０．２〜５μｇ／用量の量で、または０．５〜２．５μｇ／用量の量で、または０．５〜８μｇ／用量または０．５〜１５μｇ／用量の量で存在する。小児またはより小さい体重の非ヒト哺乳類のための比例する用量を、ヒトの平均体重７０ｋｇ及びヒトの平均体表面積１．９ｍ２と仮定して、体重ｋｇまたは表面積ｍ２に基づいて算出できる。用量を、体質量、体面積、重量、対象の血液量、または送達経路に応じて調節してよい。本明細書に記載のように、適切な用量は、年齢、性別、及び体重、並びに医学分野の当業者が精通している他の因子だけでなく、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、病期、総合的健康状態にも依存し得る。
【０１６６】
医薬組成物を、例えば、局所、経口、口腔、舌下、経腸、鼻腔（すなわち、鼻腔内）、吸入、くも膜下腔内、直腸、腟内、眼内、結膜下、舌下、皮内、結節内、腫瘍内、経皮、または皮下、経皮、静脈内、筋肉内、胸骨内、海綿体内、道管内または尿道内注射もしくは点滴を含む非経口投与を含む投与のいずれかの適切な方法で製剤してよい。投与方法を、本明細書中により詳細に記載する。
【０１６７】
アジュバントを含む組成物及び／またはアレルゲンまたは抗原を含む組成物を、アジュバントまたはアレルゲン／抗原の効果的用量を提供するいずれかの経路による送達用に製剤してよい。かかる投与方法としては、経口投与または注射による送達が挙げられ、液体の形態であってよい。液体医薬組成物は、例えば、１つ以上の次のものを含んでよい：注射水などの滅菌希釈剤、食塩水、好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張食塩水、溶媒または懸濁媒体として役立ち得る固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌薬；抗酸化剤、キレート剤、緩衝剤及び塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの等張性調節用薬剤。非経口製剤を、アンプル、ディスポーザル注射器またはガラスもしくはプラスチック製反復投与バイアルに封入できる。生理食塩水の使用は好ましく、注射可能な医薬組成物は好ましくは無菌である。
【０１６８】
アジュバント組成物は、少なくとも１つの生理学的に（または薬剤的に）許容可能または適切な賦形剤をさらに含んでよい。医薬組成物での使用のため当業者に公知のいずれかの生理学的または薬剤的に適切な賦形剤または担体（すなわち、活性成分の活性を妨げない無毒性物質）を、本明細書に記載の組成物に使用してよい。例示的賦形剤としては、タンパク質の安定性及び完全性を維持する希釈剤及び担体が挙げられる。治療用途の賦形剤は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））中に記載されており、本明細書により詳細に記載する。
【０１６９】
治療用途の「薬剤的に許容可能な担体」は、医薬分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）中に記載されている。例えば、生理的ｐＨの滅菌食塩水及びリン酸緩衝食塩水を使用してよい。防腐剤、安定剤、染料及び香料でさえ医薬組成物に提供してよい。例えば、安息香酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のソルビン酸及びエステル類を、防腐剤として添加してよい。Ｉｄ．ａｔ  １４４９。加えて、抗酸化剤及び懸濁剤を使用してよい。Ｉｄ。
【０１７０】
「薬剤的に許容可能な塩」は、かかる化合物及び有機酸もしくは無機酸（酸付加塩）または有機塩基もしくは無機塩基（塩基付加塩）の組合せに由来する本発明の化合物の塩を表す。本発明の組成物を、本発明の範囲内であるとき、考えられる両方の形態と、遊離塩基または塩の形態のいずれかで使用してよい。
【０１７１】
薬剤的に許容可能な塩基付加塩を、無機塩基及び有機塩基から製造できる。無機塩基由来の塩としては、例としてのみ、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩としては、これに限定されないが、第一級、第二級及び第三級アミン類の塩が挙げられる。薬剤的に許容可能な酸付加塩を、無機酸及び有機酸から製造してよい。無機酸由来の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸由来の塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１７２】
医薬組成物は、組成物を患者に投与することを可能とするいずれかの形態であってよい。例えば、組成物は、固体、液体または気体（エアロゾル）の形態であってよい。投与の典型的経路としては、限定されないが、経口、局所、非経口（例えば、舌下または口腔）、舌下、直腸、腟内、及び鼻腔内（例えば、スプレーとして）が挙げられる。本明細書で使用するとき、非経口という語は、イオントフォレシスでの（例えば、Ｕ．Ｓ．７，０３３，５９８；７，０１８，３４５；６，９７０，７３９）、ソノフォレシス的（例えば、Ｕ．Ｓ．４，７８０，２１２；４，７６７，４０２；４，９４８，５８７；５，６１８，２７５；５，６５６，０１６；５，７２２，３９７；６，３２２，５３２；６，０１８，６７８）、熱的（例えば、Ｕ．Ｓ．５，８８５，２１１；６，６８５，６９９）、受動的経皮（例えば、Ｕ．Ｓ．３，５９８，１２２；３，５９８，１２３；４，２８６，５９２；４，３１４，５５７；４，３７９，４５４；４，５６８，３４３；５，４６４，３８７；ＵＫ  Ｐａｔ．Ｓｐｅｃ．Ｎｏ．２２３２８９２；Ｕ．Ｓ．６，８７１，４７７；６，９７４，５８８；６，６７６，９６１）、マイクロニードル（例えば、Ｕ．Ｓ．６，９０８，４５３；５，４５７，０４１；５，５９１，１３９；６，０３３，９２８）投与を含み、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内、海綿体内、くも膜下腔内、道管内、尿道内注射もしくは点滴技術も含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物（ワクチン及び医薬組成物を含む）を、イオントフォレシス、ミクロキャビテーション、ソノフォレシスまたはマイクロニードルから選択される技術により皮内に投与する。
【０１７３】
医薬組成物を、患者に組成物を投与した時に、それに含まれる活性成分がバイオアベイラブルであることを可能にするように製剤する。例えば、錠剤または他の経口形態（例えば、チョコレートまたは成形固形キャンディなどの甘い送達系のいずれかの形態）が単回投与単位であり得る場合、患者に投与する組成物は１つ以上の投与単位の形態を取り、エアロゾル体の本発明の１つ以上の化合物の容器は、複数の投与単位を保持し得る。
【０１７４】
経口投与のため、賦形剤及び／または結合剤が存在してもよい。例としては、ショ糖、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン類、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びエチルセルロースである。着色剤及び／または香料が存在してもよい。コーティングシェルを使用してもよい。経口投与用組成物は、これに限定されないが、錠剤、甘味チョコレートまたは成形固形キャンディなどのいずれかの適切な形態であってよい。
【０１７５】
組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってよい。液体は、経口投与、例えば、２つ例として、舌下、または注射による送達用であってよい。経口投与用に意図したとき、好ましい組成物は、甘味料、防腐剤、染料／着色剤及び調味料の１つ以上を含む。注射により投与することを意図した組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤を含んでよい。
【０１７６】
本明細書で使用するとき、液体医薬組成物は、液剤、懸濁剤などの形態にかかわらず、次の担体または賦形剤の１つ以上を含んでよい：注射水などの滅菌希釈剤、食塩水、好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張食塩水、スクアレン、スクアラン、鉱物油、マンニドモノオレエート（ｍａｎｎｉｄｅ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、コレステロール、及び／または溶媒または懸濁媒体として役立ち得る合成モノもしくはジグリセリド類などの固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌薬；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤及び塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの等張性調節用薬剤。非経口製剤を、アンプル、ディスポーザル注射器またはガラスもしくはプラスチック製反復投与バイアルに封入できる。注射可能な医薬組成物は好ましくは無菌である。
【０１７７】
特定の実施形態では、本発明の医薬またはワクチン組成物は、０．２μｍ未満の安定な水性懸濁液を含み、リン脂質、脂肪酸、界面活性剤、洗浄剤、サポニン、フッ素化リピドなどから選択される少なくとも１つの成分をさらに含む。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明の組成物を、エアロゾル化できる方法で製剤する。
【０１７９】
これに限定されないが、アルミニウム塩、油中水乳剤、生分解性油媒体、水中油乳剤、生分解性マイクロカプセル、及びリポソームを含む送達媒体など、ワクチンまたは医薬組成物中に他の成分を含むことも望ましい場合がある。かかる媒体用の付加的免疫賦活物質（コアジュバント）の例は、上記にも記載されており、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、グルカン、ＩＬ１２、ＧＭ  ＣＳＦ、γインターフェロン及びＩＬ１２を挙げることができる。
【０１８０】
当業者に公知のいずれかの適切な担体を本発明の医薬組成物に使用してもよいが、担体の種類は、投与方法及び徐放性が望ましいかどうかに応じて変わるだろう。皮下注射などの非経口投与のため、担体は、水、食塩水、アルコール、脂肪、ワックスまたは緩衝剤を好適に含む。経口投与のため、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、ショ糖、及び炭酸マグネシウムなどの上記担体または固体担体を使用してよい。生分解性微粒子（例えば、ポリ乳酸ガラクチド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ  ｇａｌａｃｔｉｄｅ））も、本発明の医薬組成物用担体として使用してよい。適切な生分解性微粒子は、例えば、米国特許Ｎｏ．４，８９７，２６８及びＮｏ．５，０７５，１０９に開示されている。この点で、微粒子は、約２５ミクロンより大きいことが好ましい。
【０１８１】
医薬組成物（ＧＬＡワクチン類及びＧＬＡ免疫アジュバントを含む）は、緩衝剤などの希釈剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、グルコース、ショ糖またはデキストリンを含む炭化水素類、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン並びに他の安定剤及び賦形剤も含んでよい。中性緩衝食塩水または非特異的血清アルブミンと混合した食塩水は、例示的で適切な希釈剤である。好ましくは、製品を、希釈剤として適切な賦形剤溶液（例えば、ショ糖）を用いて、凍結乾燥物として製剤してよい。
【０１８２】
医薬組成物を、局所投与用に意図してもよく、その場合、担体が、液剤、乳剤、軟膏剤またはゲル基材を適切に含み得る。例えば、該基材は、１つ以上の次のものを含んでよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールなどの希釈剤、及び乳剤及び安定剤。増粘剤は、局所投与用医薬組成物に存在してよい。もし、経皮投与用に意図するならば、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレシス装置を含んでよい。
【０１８３】
本明細書で提供する組成物は、様々な形態、例えば、固体、液体、粉末、水性、または凍結乾燥の形態であり得る。
【０１８４】
キットは、アジュバント組成物の１回以上の用量を含むことができ、及び所望により、アレルゲン／抗原を含む組成物の１回以上の用量を含んでもよい。キットは、説明書も含んでよい。説明書は、通常、対象の固有状態、適切な投薬量、及び該組成物を投与するための適切な投与方法の決定方法を含む投与方法を記載する。説明書は、治療期間にわたる対象のモニター用ガイダンスも含むことができる。
【０１８５】
本明細書で提供するキットは、対象への本明細書に記載の組成物毎の投与用装置も含むことができる。薬物またはワクチンを投与するための当技術分野で公知の様々な装置のいずれかを、本明細書で提供するキット中に含むことができる。例示的装置としては、これに限定されないが、皮下針、静脈注射用針、カテーテル、無針注射器、エアロゾル発生器、吸入器またはネブライザーまたはアトマイザーまたはマイクロスプレー装置、及び点眼器などの液体ディスペンサーが挙げられる。通常、組成物の投与用装置は、キットの活性成分と適合性がある。例えば、高圧注射装置などの無針注射装置を、高圧注射により損傷しないベクター粒子、ポリヌクレオチド、及びポリペプチドと一緒にキット中に含むことができるが、通常、高圧注射により損傷し得るベクター粒子、ポリヌクレオチド、及びポリペプチドを含むキット中に含めない。
【０１８６】
他の実施形態及び使用は、本開示に照らせば当業者に明白であろう。次の実施例を、単に様々な実施形態の例証として提供するのであって、決して本発明を限定すると解釈すべきでない。
【実施例】
【０１８７】
実施例１
ヒト細胞のサイトカイン値に対するアジュバントの効果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの様々なヒト細胞型に対するＧＬＡアジュバントの影響を評価した。ＧＬＡは、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０、及びＧＭ−ＣＳＦを含むいくつかのサイトカインの発現を誘発した。ＧＬＡは、樹状細胞（骨髄及び単球由来の両方）の活性化及び成熟化を誘導した。
【０１８８】
実施例２
アレルギーのマウスモデル中のアジュバントの効果
モデル抗原、卵白アルブミン（ＯＶＡ）に対して感作した雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを、アレルギー反応に対するアジュバントの効果を評価するため、ＧＬＡアジュバントまたは対照を含む組成物で治療した。安定エマルジョン（ＧＬＡ−ＳＥ）含む製剤の皮下注射及び水性製剤（ＧＬＡ−ＡＦ）の鼻腔内送達を試験した。
【０１８９】
試験の０日目及び７日目に、腹腔内注射により、２００μｌ体積中、５０μｇのＯＶＡ／ミョウバン混合物（体積基準１：１）で、全てのマウスを感作した。
【０１９０】
ＧＬＡ治療群は、試験１４日目に、皮下（ＧＬＡ−ＳＥ）または鼻腔内（ＧＬＡ−ＡＦ）経路により、２μｇ単回用量のＧＬＡを受けた。媒体治療群の動物は、同体積の媒体を受けた。
【０１９１】
１８日目に始めて２０日目まで、ポジティブコントロール群及びＧＬＡ治療群の動物を、総量４０μｇのＯＶＡ溶液を鼻腔内投与でチャレンジし、ネガティブコントロール群を同体積の食塩水を投与して偽チャレンジした。
【０１９２】
４日目、１６日目及び２１日目に血液採取して貯蔵した。全血から血清を分離してアッセイまで貯蔵した。２１日目に、ＡＨＲ測定、気管支肺胞洗浄液細胞数、サイトカイン、及びＯＶＡ特異的免疫グロブリンを測定した。
【０１９３】
気道過敏性（ＡＨＲ）を次のように測定した。マウスを麻酔して人工呼吸器につないだ。インラインネブライザーを用いて、メタコリンの用量を順次増加（５〜１００ｍｇ／ｍｌ、アエロゾル）して投与することにより、メタコリン（食塩水中）に対する用量反応曲線を得た。気道抵抗及び動肺コンプライアンスパラメーターを測定した。
【０１９４】
ＡＨＲ直後、０．５ｍｌの１ｘＰＢＳで２回、マウスを洗浄した。４℃において８００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後、サイトカインアッセイのため、上澄みを集めた。ＢＡＬ体液からの細胞をペレット化して、１０％ＦＢＳを含むそれらの最初の体液体積の１ｘＰＢＳ中に再懸濁した。Ａｄｖｉａ血液分析器（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて、総細胞数のカウントを行った。再構成したＢＡＬ試料のアリコットでサイトスピンを行った（Ｓｈａｎｄｏｎによるサイトスピン３システム、１５分間７００ｒｐｍ）。スライドを固定して、自動スライド染色機（ＡｕｔｏＳｔａｉｎｅｒ  ＸＬ−ＳＴ５０１０、Ｌｅｃｉａ）を用いてヘマトキシリン／エオシンで染色した。標準形態学的基準を用いて、２００細胞に対して、細胞数差のカウントを手動で行った。
【０１９５】
サイトカイン分析のため、胸部リンパ節及び脾臓を、各マウスから外科的に取り出し、細胞ストレーナーに密着させ、培養培地中で洗浄した。５％ＣＯ２中３７℃で、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ  ＆  ０．１ｇ／ｍｌ）、及びアムホテリシンＢ（０．２５μｇ／ｍＬ）が補充されたＲＰＭＩの９６ウェルプレート（１０６細胞／ｍｌ、０．１ｍｌ／ウェル）中で単離細胞を培養した。細胞を、ＯＶＡ（１００μｇ／ｍＬ）またはＫＬＨ（１０００μｇ／ｍＬ）または抗マウスＣＤ３  ｍＡｂ（１００ｎｇ／ｍｌ）の存在または非存在下で培養した。培養７２時間後、上澄みを集めた。製造者説明書に従って、ＥＬＩＳＡにより、サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７及びＩＦＮ−ｇ）値を決定した。
【０１９６】
ＥＬＩＳＡにより、ＯＶＡ特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ値を決定した。製造者説明書に従って、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、アッセイを実施した。
【０１９７】
鼻腔内に送達された水性製剤中のアジュバントは、気道抵抗（図１Ａ）及び動肺コンプライアンス（図１Ｂ）による測定のとき、抗原誘発気道過敏性に対する保護効果を有していた。鼻腔内送達アジュバントは、総白血球数、気道内腔への好酸球補充阻害、及び気管支肺胞液中のＩＬ−４産生阻害も低減した（図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ）。鼻腔内送達アジュバントのこの保護効果は、抗原特異的ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ値に対する有意な効果なし（示していない）で、抗原特異的ＩｇＥの抑制を伴った（図３）。
【０１９８】
皮下に送達された安定な乳剤中のアジュバントも、気道抵抗の寛解及び動肺コンプライアンスパラメーターの亢進に効果的であった（図４Ａ及び４Ｂ）；しかしながら、水性製剤中のアジュバントの鼻腔内送達は、総白血球数低減及び好酸球補充に優れていた（図４Ｃ及び４Ｄ）。
【０１９９】
ＧＬＡ−ＳＥは、気道に対して、総白血球にも好酸球補充にも効果がなかった。ＧＬＡ−ＳＥは、ＢＡＬＦ中のＩＬ−４、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１０、ＩＬ−６及びＫＣ／ＧＲＯサイトカインを減少させたが、ＩＬ−５を減少させなかった。
【０２００】
マウス卵子モデルでの様々なレジメンを試験するため、さらなる実験を行った。週２回のＧＬＡ−ＳＥの皮下投与は、単独投与及び抗原と併用投与の両方で、卵子特異的ＩｇＥ値を減少させた。ＧＬＡ−ＳＥの皮下投与は、単独投与及び抗原と併用投与の両方で、卵子特異的ＩｇＧ１値を亢進した。４週間に毎週の投与で、ＧＬＡ−ＳＥ皮下投与は、単独投与及び抗原と同時投与の両方で、卵子特異的ＩｇＥ値を減少させた。ＧＬＡ−ＳＥ皮下投与は、単独投与及び抗原と同時投与の両方で、卵子特異的ＩｇＧ１値を亢進した。これらの結果は、ＧＬＡ−ＳＥ投与が、このアレルギー卵子モデルで、ＴＨ２からＴＨ１反応へのシフトを誘導することを示唆している。
【０２０１】
実施例３
アレルギーのモルモットモデル中のアジュバントの効果
モデル抗原、卵白アルブミン（ＯＶＡ）に対して感作した雄モルモットを、気道過敏性及び気管支肺胞洗浄液の炎症性細胞含有率により測定したとき、アレルギー反応に対するアジュバントの効果を評価するため、ＧＬＡアジュバントまたは対照を含む組成物で治療した。油を含む安定エマルジョン（ＧＬＡ−ＳＥ）を含む製剤の皮下注射及び水性製剤（ＧＬＡ−ＡＦ）の気管内送達を試験した。
【０２０２】
０日目、全モルモットを、食塩水溶液中の０．５ｍｌの１０ｍｇ／ｍｌ（１％）卵白アルブミンで、腹腔内（ＩＰ）及び皮下に感作を行った。４日目、全モルモットは、０．５ｍｌの１％ＯＶＡのＩＰ追加抗原注射を受けた。１４日目、動物を次のように治療した：（１）動物の１つの群は、皮下注射により、安定エマルジョン（ＧＬＡ−ＳＥ）中のＧＬＡアジュバント（５μｇ）を含む組成物５００μｌを受けた。（２）動物の対照群は、皮下に、エマルジョン媒体５００μｌを受けた。（３）動物の別の群は、腹腔内送達により、水性製剤（ＧＬＡ−ＡＦ）中のＧＬＡアジュバント（５μｇ）を含む組成物２００μｌを受けた。（４）動物の対照群は、腹腔内に、水性製剤媒体２００μｌを受けた。全３群は、その後、ＯＶＡの投与によりチャレンジした。対照群は、媒体治療を受けて、チャレンジしなかった。
【０２０３】
抗原チャレンジ３０分前、アナフィラキシーを避けるため、動物にメピラミン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を注射した。全食塩水群動物は、チャレンジしないままとした。２２日目（腹腔内群）または１５及び２０日目（皮下群）、動物を、ｄｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｕｌｔｒａｎｅｂネブライザーを用いて、エアロゾル（１％卵白アルブミン）によりＯＶＡを投与して２０分間チャレンジした。気道機能及び炎症を、最終ＯＶＡチャレンジ後１８〜２４時間で評価した。
【０２０４】
気道過敏性（ＡＨＲ）を、次のように決定した。動物を麻酔し、全身プレスチモグラフに置き、人工呼吸器につないだ。１〜２０μｇ／ｋｇ（モルモット当たり１ｍｌ／ｋｇ用量体積）の範囲の食塩水中ヒスタミンの用量を増加しながら、静脈内に投与した。体積、気道、及び肺内外圧シグナルを、肺分析システム（Ｂｕｘｃｏ  ＸＡソフトウェア  バージョン２．７．９）を用いてモニターして、肺抵抗（ｃｍＨ２Ｏ／ｍｌ／ｓ）及び動的コンプライアンス（ｍｌ／ｃｍＨ２Ｏ）を算出するために使用した。気道抵抗及び動的コンプライアンスを、一呼吸毎にコンピューター処理した。ヒスタミン濃度毎の反応性を評価した。
【０２０５】
ＡＨＲ測定直後、動物を安楽死させて、気管支肺胞洗浄試料を取り出した。ＢＡＬ体液からの細胞をペレット化して、最初の体積の培地（１０％ＦＢＳを含む１ｘＰＢＳ５ｍｌ）に再懸濁した。Ａｄｖｉａ血液分析器（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて、総細胞数のカウントを行った。標準形態学的基準を用いて、２００細胞に対して、細胞数差のカウントを手動で行った
【０２０６】
鼻腔内に送達された水性製剤中のアジュバントは、気道抵抗（図５Ａ）及び動肺コンプライアンス（図５Ｂ）により測定したとき、抗原誘発気道過敏性に対して保護的効果を有していた。鼻腔内に送達されたアジュバントのこの保護的効果は、気道内腔好酸球に対する効果を伴わなかった（図示せず）。
【０２０７】
皮下に送達され、次いで直ぐ（１５及び２０日目）にアレルゲン投与された安定なエマルジョン中のアジュバントは、気道抵抗（図６Ａ）及び動肺コンプライアンス（図６Ｂ）により測定したとき、抗原誘発気道過敏性に対して保護的効果を有していた。気管支肺胞洗浄液中の総白血球数及び好酸球数を、図６Ｃ及び６Ｄに示す。アレルゲンチャレンジ投薬レジメンとの関連で、アジュバントを投与するとき、より大きな効果が観察された。
【０２０８】
実施例４
アレルギー性鼻炎の霊長類モデル中の鼻腔内アジュバントの効果
ＧＬＡアジュバントを、非ヒト霊長類アレルギー性鼻炎モデルで評価した。吸入されたブタ回虫に対する公知の感作性を有する雄カニクイザルを、鼻腔内送達により、水性製剤中のＧＬＡアジュバントを含む組成物で治療した。
【０２０９】
１２匹の動物を、媒体または薬物治療群の各々にランダムに割り当てた。薬物治療群は、１０μｇの総用量のため、各鼻孔の鼻腔内に、水性製剤中のＧＬＡアジュバント５．０μｇを含む組成物１００μｌを受けた。媒体群は、各鼻孔内に媒体１００μｌを受けた。４連続週間、毎週１回、アジュバントまたは媒体を鼻腔内に投与した。Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒを用いて、全鼻腔内用量を投与した。
【０２１０】
０及び１４日目（第一及び第三治療時）の治療と同時に、動物は、左鼻孔中にブタ回虫の投与によりチャレンジした。
【０２１１】
最後の治療後、２４時間目、２週間目及び４週間目に、鼻抗原チャレンジの前後の鼻腔容積及び鼻腔最小断面積を測定するため、音響鼻腔計測法を実施した。重症な鼻炎を有する動物は、応答改善及び鼻腔面積増加または鼻閉減少を有するものと比較して、鼻腔面積が減少または鼻閉が増悪する。鼻洗浄試料も得て、総細胞数及び細胞数差を評価した。
【０２１２】
手短に言えば、動物を麻酔し、人工呼吸器上に置いた。血液試料を抜き出した。ベースライン音響鼻腔計測法測定（鼻腔容積及び鼻腔最小断面積）を、左鼻孔で行い、マイクロスプレイアを用いて１００μｌの食塩水を点滴注入した。食塩水の点滴注入後、音響鼻腔計測法測定（鼻腔容積及び鼻腔最小断面積）を２分行った。次に、１００μｌのブタ回虫（１０．０ｍｇ／ｍｌ）を、マイクロスプレイアを用いて、左鼻孔内に点滴注入し、音響鼻腔計測法測定を、１，２、３分行った。ブタ回虫の投与によるチャレンジ１５分後、左鼻孔内に注入した食塩水３．０ｍｌを用いて、鼻腔洗浄を行った。鼻腔洗浄後、麻酔を戻した。
【０２１３】
鼻腔洗浄試料中の総細胞数を、Ａｄｖｉａ１２０血液分析器（ＳＯＰ  ＢＷ−ＩＮＭ−Ｒｅｓｐ−ＳＯＰ−０９０３３）を用いて決定した。標準形態学的基準を用いて、２００細胞に対して、細胞数差のカウントを手動でサイトスピンを用いて行った。
【０２１４】
アジュバント治療完了後２４時間目、２週間目及び４週間目のブタ回虫の投与によるチャレンジは、媒体と比較した鼻腔容積及び鼻腔断面積の減少により分かるように、鼻閉を誘発した。図７Ａ及び７Ｂ参照。図７Ｃは、ベースライン鼻腔断面積のパーセント増加により示されるように、媒体と比較して、ＧＬＡで見られる応答の改善を示している。アジュバント治療は、抗原誘発鼻閉を減少させ、該有益な効果は、アジュバント治療完了後少なくとも４週間の期間、観察され続けた。該効果は、数ヶ月〜１年のより長期間観察されると期待される。
【０２１５】
アジュバント治療は、ＧＬＡ治療期間中（１〜４週）またはブタ回虫の投与によるチャレンジの間のＧＬＡ治療後４週間（５〜８週）にわたって、白血球、赤血球または血小板数を変化させなかった。細胞数差（リンパ球、単球、顆粒球、好中球、好酸球または好塩基球数）も、治療期間（１〜４週）または治療後４週間（５〜８週）、変化しなかった。
【０２１６】
実施例５
アレルギーのマウスモデル中の様々な投与レジメン
水性製剤中のＧＬＡアジュバントの３つの異なる予防投薬レジメンを、実施例２に記載と同じアレルギーマウスモデルで評価した。マウスを、３つの治療群（群当たりマウス２０匹）に分割して、ＯＶＡ感作１週間後に開始後に治療し、それから、ＯＶＡまたは食塩水（ネガティブコントロール）の投与によりチャレンジした：
１４日目に媒体治療；食塩水チャレンジ（ネガティブコントロール）
１４日目に媒体治療；ＯＶＡチャレンジ（ポジティブコントロール）
１４日目にＧＬＡ治療、ＧＬＡを１回投与（２μｇ／動物、鼻腔内）；ＯＶＡチャレンジ
１４、１５、１６、１７日目にＧＬＡ治療、連続日にＧＬＡを４回投与（各用量２μｇ／動物、鼻腔内）；ＯＶＡチャレンジ
１４日目にＧＬＡ＋Ａｇ治療、ＧＬＡを１回投与（２μｇ／動物、鼻腔内）＋ＯＶＡ抗原（２０μｇ／動物、鼻腔内）；ＯＶＡチャレンジ
【０２１７】
動物を、治療５〜７日後（２２、２３、２４及び２５日目）、４連続日、鼻腔内へのＯＶＡまたは食塩水の投与によりチャレンジした。気道過敏性（ＡＨＲ）を、チャレンジの１または２日後に決定した（大多数の動物は、ＡＨＲ試験を完了するのに２日を要した）。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）、胸部リンパ節及び脾臓をＦＡＣＳ及びサイトカイン分析のため集め、血清をＩｇＥ及びＩｇＧ値のために集めた。
【０２１８】
ＡＨＲの結果（グラフ及びＡＵＣ）を、図８Ａ及び８Ｃに示す。動肺コンプライアンスの結果（グラフ及びＡＵＣ）を、図８Ｂ及び８Ｄに示す。ＧＬＡ＋Ａｇ治療（アレルゲンと一緒にまたは同時にＧＬＡ投与）によりＡＨＲの最大の抑制を得られるが、全ての３つのレジメンは、アレルゲン誘発気道過敏性を抑制した。
【０２１９】
ＢＡＬＦ中の総白血球数を図９に示す。ＢＡＬＦ中の好酸球数、マクロファージ数及びＣＤ３＋Ｔ細胞数を、それぞれ、図１０Ａ、１０Ｂ及び１０Ｃに示す。ＯＶＡチャレンジは、好酸球、マクロファージ及びＣＤ３＋Ｔ細胞を気道中に流入させた。ＧＬＡ−１投薬レジメンは、ＢＡＬＦ中に観察された好酸球数、マクロファージ数及びＣＤ３＋Ｔ細胞数を変化させなかった。ＧＬＡ−４投薬レジメンは、ＢＡＬＦ中に総白血球、好酸球、及びＣＤ３＋Ｔ細胞を減少させた。ＧＬＡ＋Ａｇ治療は、ＢＡＬＦ中の総白血球数、好酸球数、マクロファージ数及びＣＤ３＋Ｔ細胞数を実質的に増多させた。ＧＬＡ＋Ａｇ治療は、チャレンジ後のＢＡＬＦ中のＩＬ−４値（炎症の指標）を減少させるように思われた。
【０２２０】
ＧＬＡ治療は、脾臓中またはリンパ節中のいずれかに、全身の細胞性を変化させなかった。ＧＬＡ＋Ａｇは、ＴＨ１型Ｔ細胞応答を誘発すると思われた。
【０２２１】
実施例６
慢性アレルギーのマウスモデル中のＧＬＡの効果
ＧＬＡの効果を、マウスのＯＶＡ誘発気道炎症及び気道過敏性の慢性モデルで評価した。雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを、２週間の期間にわたって（０及び１４日目）、腹腔内にＯＶＡで全身的に感作を行った。１週間後、３連続日（２２〜２４日目）、ＯＶＡの鼻腔内への投与によりチャレンジした。それから、動物を、以下の通り（群当たりマウス２０匹）、チャレンジ１日後（２５日目）、鼻腔内に水性製剤中のＧＬＡで１回治療した：
媒体治療；食塩水チャレンジ（ネガティブコントロール）
媒体治療；ＯＶＡチャレンジ（ポジティブコントロール）
ＧＬＡ治療、単回投与（２μｇ／動物、鼻腔内）；ＯＶＡチャレンジ
【０２２２】
動物を、１ヶ月後（５５及び５６日目）、鼻腔内に、ＯＶＡの投与により、再度チャレンジした。実施例２の上記ＡＨＲを、２回目のチャレンジ１〜２日後行った（大多数の動物は、ＡＨＲ試験を完了するのに２日要した）。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）、胸部リンパ節及び脾臓を、ＦＡＣＳ及びサイトカイン分析用に集め、血清をＩｇＥ値及びＩｇＧ値用に集めた。
【０２２３】
ＡＨＲの結果（グラフ及びＡＵＣ）を図１１Ａ及び１１Ｃに示す。動肺コンプライアンスの結果（グラフ及びＡＵＣ）を図１１Ｂ及び１１Ｄに示す。結果は、アレルゲンチャレンジ１ヶ月前に投与したＧＬＡ単回用量が活動性炎症の急性発症の間の気道過敏性を抑制できることを示した。ＧＬＡ治療効果は、該効果をＧＬＡ投与後少なくとも１ヶ月間観察できるので、長期に延長した。
【０２２４】
ＧＬＡ治療は、ＢＡＬＦ中の白血球数を変化させなかった（好酸球数、マクロファージ数またはＣＤ３＋Ｔ細胞数を含む）。アレルゲンチャレンジ１ヶ月前のＧＬＡ治療は、アレルゲンチャレンジ後の気道内のＩＬ−４発現を抑制できた。
【０２２５】
実施例７
アレルギー性鼻炎の霊長類モデル中の筋肉内アジュバントの効果
ＧＬＡアジュバントを、非ヒト霊長類アレルギー性鼻炎モデルで評価した。吸入したブタ回虫に対する既知の過敏性を有する雄カニクイザルを、筋肉内送達により、アレルゲンのあるなしで、油系エマルジョン製剤中のＧＬＡアジュバントを含む組成物で治療した。
【０２２６】
動物（ｎ＝１２）を、毎週の間隔でＧＬＡ（１０μｇ）４回の用量で治療し、同時にブタ回虫抗原に暴露した。つまりの指標として鼻腔面積を測定する音響鼻腔計測法により、応答評価を決定した。重症な鼻炎を有する動物では、改善された応答及び鼻腔面積の増大または鼻閉の減少を有するものと比較して、鼻腔面積が減少し、鼻閉は増悪する。
【０２２７】
１つの試験では、非ヒト霊長類に、筋肉内経路によりＧＬＡを投与し、最後のＧＬＡ投与の２４時間、２週間及び４週間後に鼻腔計測法により測定した。この試験では、ＧＬＡ−ＳＥで治療した動物を、ＳＥ単独で治療した動物と比較した。加えて、ＧＬＡと共に回虫抗原を試験した。回虫抗原を、筋肉内投与経路によりＧＬＡと併用して送達、あるいは筋肉内ＧＬＡ治療とは別に鼻腔内に送達した。
【０２２８】
この試験の結果は、ＳＥ単独での治療は、鼻炎スコアを改善しなかったことを示している。同様に、筋肉内ＧＬＡ及び鼻腔内回虫抗原での治療は、鼻炎スコアを改善しなかった。しかしながら、同じ用量での筋肉内送達されたＧＬＡ及び回虫両方での治療は、鼻炎が著しく改善及び鼻腔面積が著しく改善してベースラインスコアに戻ったことを示した。さらに、この改善は、長続きし、最終治療後２４時間、２週間及び４週間検出された。図１２は、ＧＬＡでの筋肉内治療＋筋肉内回虫抗原が、ＳＥ治療及び筋肉内ＧＬＡ＋鼻腔内回虫抗原と比較して、アレルギー性鼻炎を有する非ヒト霊長類の鼻閉スコア（ベースライン鼻腔容積及び面積のパーセント）を改善することを示す。
【０２２９】
実施例８
ピーナッツアレルギーのマウスモデル中の筋肉内アジュバントの効果
ピーナッツアレルギーのマウスモデルのＧＬＡ治療の応用を、異なる投与経路により試験した。ＧＬＡ投与を皮下、経口及び筋肉内接種により行い、ピーナッツアレルゲン感作マウスに対する影響を、アナフィラキシースコア及び体温を用いて決定した。
【０２３０】
この試験では、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、試験０、７及び１４日目に、毎週３回の間隔で、ロースト精製ピーナッツエキス（Ｒ−ＰＰＥ）で前感作を行った（図１３）。１４日目、マウスを、皮下、筋肉内または経口経路により２μｇのＧＬＡ−ＳＥを投与して治療した。その後、試験２０日目に、マウスを腹腔内経路によりＲ−ＰＰＥ１２ｍｇの投与でチャレンジした。マウスのアナフィラキシースコア及び体温を、チャレンジ後４０分に測定した。図１３に示したこの試験結果は、ＧＬＡ−ＳＥの１回用量で治療したマウスは、筋肉内または皮下経路により投与したとき、アナフィラキシースコアを減少させ、深部体温維持を改善したことを示している。
【０２３１】
関連する試験では、０、１、２、７、１４及び２１日目の６回、胃内ＲＰＥで、マウスを前感作した（図１５）。２９、３５、４２及び４９日目、マウスを、２μｇのＧＬＡ−ＳＥまたは２μｇのＧＬＡ−ＳＥ＋５０μｇのＲＰＥを皮下に投与して治療した。その後、試験５５日目、マウスを、１２ｍｇのＲＰＥを腹腔内に投与することによりチャレンジした。それから、マウスのアナフィラキシースコア及び体温を測定した。図１５に示したこの試験結果は、ＧＬＡ−ＳＥまたはＧＬＡ−ＳＥ＋ＲＰＥで治療したマウスが、アナフィラキシースコアの著しい減少を示し、深部体温維持を著しく改善したことを示している。疾患スコアは次の通りである：１：軽度アナフィラキシー（引っ掻き、軽度の鼻の腫れ）；２：中等度アナフィラキシー（中等度の腫れ、軽度嗜眠）３：＝重度アナフィラキシー（重度の腫れ、嗜眠）；４：非常に重度なアナフィラキシー（瀕死、呼吸困難）；５：死。ＧＬＡ−ＳＥ＋ＲＰＥは、抗原特異的ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ１を増多させ、その減少は統計的に有意ではないが、ＩｇＥの減少傾向が観察された。
【０２３２】
実施例９
ピーナッツアレルギー対象からのヒト細胞のサイトカイン発現に対するアジュバントの効果
ピーナッツアレルギー及びアレルギーでない対象（ｎ＝４）からＰＢＭＣを集め、ピーナッツエキス及びＧＬＡへの暴露後のＴ細胞増殖及びサイトカイン発現について評価した。ピーナッツエキス及びＧＬＡ暴露後１日目、アレルギー対象から集めた試料は、インターフェロンγの増多及びＩＬ１２ｐ７０発現の増強を含むＴｈ１サイトカインプロファイルを示した。加えて、これらの試料は、免疫寛容誘発ＩＬ−１０発現を増強及びＴ細胞増殖阻害を示すＩＬ−２発現を増強した。ピーナッツエキス及びＧＬＡ暴露後６日目のＴ細胞応答の評価は、ＣＤ４  Ｔ細胞増殖のＧＬＡ用量依存性抗原特異的阻害を示した（図１４Ａ）。ピーナッツエキス及びＧＬＡ暴露後のピーナッツアレルギー対象からのＰＢＭＣのサイトカイン発現は、Ｔｈ１サイトカイン、インターフェロンγ及びＩＬ−１２の増多、免疫寛容誘発サイトカインＩＬ−１０の増多及びＩＬ−２の増多を示している（図１４Ｂ〜１４Ｅ）。
【０２３３】
実施例１０
チモシー牧草アレルギー対象からのヒト細胞のサイトカイン発現に対するアジュバントの効果
チモシー牧草アレルギー及びアレルギーでない対象からＰＢＭＣを集め、チモシー牧草アレルゲン及びＧＬＡへの暴露後のＴ細胞サイトカイン発現について評価した。図１６Ａ〜１６Ｄに示すように、ＧＬＡはＩＬ−５を減少し、チモシー牧草アレルゲンに対するＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αサイトカイン応答を増強した。予想通り、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αサイトカイン誘導は、抗原依存性であり、これらのサイトカインの同様な増多は、ＧＬＡ単独で培養したＰＢＭＣで観察された。
【０２３４】
上記様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するため組み合わせることができる。本明細書中に参照された及び／または応用データシートにリストされた全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、海外特許、海外特許出願、非特許文献は、その全文を参照することにより、本明細書に組み入れられる。さらなる実施形態を提供する様々な特許、出願、及び公開の概念を使用するため、実施形態の態様を、必要ならば修飾できる。
【０２３５】
実施形態の実施例
１．  非経口でない送達により、ＧＬＡを含む組成物の効果量を投与することを含み、場合によっては、該組成物が水性製剤であり；前記組成物が（ａ）式（Ｉａ）のＧＬＡを含んでもよい、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療方法：
【０２３６】
【化８】
2017502977.tif 000010
【０２３７】
またはその薬剤的に許容可能な塩、式中：
【０２３８】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はＣ１１〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０２３９】
Ｒ２及びＲ４はＣ１２〜Ｃ２０アルキルである；及び
【０２４０】
（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤。
【０２４１】
２Ａ．  Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がＣ１１〜１４アルキルであり；Ｒ２及びＲ４がＣ１２〜１５アルキルである、実施形態１記載の方法。
【０２４２】
２Ｂ．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がウンデシルであり、Ｒ２及びＲ４がトリデシルである、実施形態１記載の方法。
【０２４３】
３．  該哺乳類がヒトである、実施形態１〜２のいずれか１つに記載の方法。
【０２４４】
４．  該ヒトがアレルギー性鼻炎または喘息を患っている、実施形態３記載の方法。
【０２４５】
５．  該ヒトが１回以上の急性気管支喘息発症を患ったことがある、実施形態３記載の方法。
【０２４６】
５Ａ．該ヒトがチモシー牧草アレルギーを患っている、実施形態３記載の方法。
【０２４７】
６．  該非経口でない送達が経口、舌下、鼻腔内、気管内、肺内または粘膜送達である、実施形態３〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０２４８】
７．  該非経口でない送達が、液体の形態でも粉末の形態でもよく、エアロゾル、またはネブライザーによる、実施形態６記載の方法。
【０２４９】
８．  該非経口でない送達が鼻腔内滴下、気管内注入、鼻腔内吸入または経口吸入による、実施形態６記載の方法。
【０２５０】
９．  ＧＬＡ量が約１〜２０μｇである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０２５１】
１０．  該組成物が１つ以上のアレルゲンをさらに含む、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０２５２】
１１Ａ．該組成物が、少なくとも４週間、且つ３ヶ月まで、または１年まで、毎週１回投与される、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０２５３】
１１Ｂ．該組成物が、少なくとも２週間且つ３ヶ月まで、または１年まで、毎週２回投与される、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０２５４】
１１Ｃ．該組成物が、少なくとも４週間且つ３ヶ月まで、または１年まで、毎日１回投与される、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０２５５】
１１Ｄ．該組成物が舌下投与される、実施形態１１Ａ〜１１Ｃのいずれか１つに記載の方法。
【０２５６】
１１Ｅ．該組成物が皮下投与される、実施形態１１Ａ〜１１Ｃのいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
１１Ｆ．該組成物が皮内投与される、実施形態１１Ａ〜１１Ｃのいずれか１つに記載の方法。
【０２５８】
１１Ｄ．該ヒトが第二治療薬を投与される、実施形態１１Ａ〜１１Ｃのいずれか１つに記載の方法。
【０２５９】
１２．ＧＬＡを含む組成物の効果量の少なくとも２回の用量を投与することを含み、前記２回の用量間の期間が、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月である、アレルギー状態に患っている哺乳類の治療方法；
【０２６０】
（ａ）式（Ｉａ）のＧＬＡ：
【０２６１】
【化９】
2017502977.tif 000011
【０２６２】
またはその薬剤的に許容可能な塩、式中：
【０２６３】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はＣ１１〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０２６４】
Ｒ２及びＲ４はＣ１２〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０２６５】
（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含む前記組成物。
【０２６６】
１３．  （ａ）第一治療期間、場合により毎週１回、投与されたＧＬＡを含む組成物の１、２、３または４回の用量を投与し、次いで、休止期間後、（ｂ）ＧＬＡを含む組成物の効果量の維持用量を投与することを含み、工程（ａ）及び（ｂ）間の該休止期間が、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月である、アレルギー状態を患っている哺乳類の治療方法。
【０２６７】
（ａ）式（Ｉａ）のＧＬＡを：
【０２６８】
【化１０】
2017502977.tif 000012
【０２６９】
またはその薬剤的に許容可能な塩、式中：
【０２７０】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はＣ１１〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０２７１】
Ｒ２及びＲ４はＣ１２〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０２７２】
（ｂ）薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含む前記組成物。
【０２７３】
１４．  Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がウンデシルであり、Ｒ２及びＲ４がトリデシルである、実施形態１２または１３記載の方法。
【０２７４】
１５．  該哺乳類がヒトである、実施形態１２〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０２７５】
１６．  該組成物が、非経口的に、例えば、筋肉内、皮下または皮内注射、または無針注射により投与される、実施形態１５記載の方法。
【０２７６】
１７．  該組成物が、経口、舌下、鼻腔内または肺内送達により投与される、実施形態１５記載の方法。
【０２７７】
１８．  該ヒトがアレルギー性鼻炎または喘息を患っている、実施形態１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
１９．  該ヒトが１回以上の急性気管支喘息発症を患ったことがある、実施形態１８記載の方法。
【０２７９】
２０．  ＧＬＡ量が約１〜２０μｇである、実施形態１２〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２８０】
２１．  該組成物が１つ以上のアレルゲンを含む、実施形態１２〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０２８１】
２２．  該ヒトが第二治療薬を投与される、実施形態１２〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０２８２】
２３．（ａ）式（Ｉａ）のＧＬＡ：
【０２８３】
【化１１】
2017502977.tif 000013
【０２８４】
またはその薬剤的に許容可能な塩、式中：
【０２８５】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はＣ１１〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０２８６】
Ｒ２及びＲ４はＣ１２〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０２８７】
（ｂ）アレルギー状態を患っている哺乳類の治療方法で使用するための薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物。
【０２８８】
２４．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がウンデシルであり、Ｒ２及びＲ４がトリデシルである、実施形態２３記載の組成物。
【０２８９】
２５．該哺乳類がヒトであり、該組成物の送達が非経口でない、実施形態２３〜２４のいずれか１つに記載の組成物。
【０２９０】
２６．該ヒトがアレルギー性鼻炎、喘息、または食物アレルギーを患っている、実施形態２５記載の組成物。
【０２９１】
２７．該ヒトが、１回以上急性気管支喘息を発症したがある、実施形態２５記載の組成物。
【０２９２】
２８．該非経口でない送達が、経口、舌下、鼻腔内、気管内、肺内または粘膜送達である、実施形態２５〜２７のいずれか１つに記載の組成物。
【０２９３】
２９．該非経口でない送達が、液体であっても粉末であってもよく、液体製剤、エアロゾル、またはネブライザーによる、実施形態２８記載の組成物。
【０２９４】
３０．該非経口でない送達が鼻腔内滴下、気管内注入、鼻腔内吸入または経口吸入による、実施形態２８記載の組成物。
【０２９５】
３１．ＧＬＡ量が約１〜２０μｇである、実施形態２３〜３０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２９６】
３２．該組成物が１つ以上のアレルゲンをさらに含む、実施形態２３〜３１のいずれか１つに記載の組成物。
【０２９７】
３３．該１つ以上のアレルゲンが食物アレルゲンである、実施形態３２記載の組成物。
【０２９８】
３４．該１つ以上のアレルゲンが牛乳アレルゲン、卵アレルゲン、ピーナッツアレルゲン、魚アレルゲンまたは甲殻類アレルゲンである、実施形態３２記載の組成物。
【０２９９】
３５．該ヒトが第二治療薬を投与される、実施形態２３〜３２のいずれか１つに記載の組成物。
【０３００】
３６．（ａ）式（Ｉａ）のＧＬＡ：
【０３０１】
【化１２】
2017502977.tif 000014
【０３０２】
またはその薬剤的に許容可能な塩、式中：
【０３０３】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はＣ１１〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０３０４】
Ｒ２及びＲ４はＣ１２〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０３０５】
（ｂ）アレルギー状態を患っている哺乳類の治療用の薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含み、ＧＬＡを含む組成物の効果量の少なくとも２回の用量を投与し、前記２回の用量間の期間が、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月である、組成物。
【０３０６】
３７．該組成物が、食物アレルゲン、例えば、牛乳アレルゲン、卵アレルゲン、ピーナッツアレルゲン、魚アレルゲンまたは甲殻類アレルゲンをさらに含む、実施形態３６記載の組成物。
【０３０７】
３８．（ａ）式（Ｉａ）のＧＬＡ：
【０３０８】
【化１３】
2017502977.tif 000015
【０３０９】
またはその薬剤的に許容可能な塩、式中：
【０３１０】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はＣ１１〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０３１１】
Ｒ２及びＲ４はＣ１２〜Ｃ２０アルキルであり；及び
【０３１２】
（ｂ）アレルギー状態を患っている哺乳類の治療用の薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含み、第一治療期間、場合により毎週１回、ＧＬＡを含む組成物の１、２、３または４回の用量を投与し、次いで、休止期間後、（ｂ）ＧＬＡを含む組成物の効果量の維持用量を投与し、工程（ａ）と（ｂ）間の休止期間が、少なくとも４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月である、組成物。
【０３１３】
３９．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がウンデシルであり、Ｒ２及びＲ４がトリデシルである、実施形態３６または３８記載の組成物。
【０３１４】
４０．該哺乳類がヒトである、実施形態３６〜３９のいずれか１つに記載の組成物。
【０３１５】
４１．該組成物が、非経口的に、例えば、筋肉内、皮下もしくは皮内注射、または無針注射により投与される、実施形態４０記載の組成物。
【０３１６】
４２．該組成物が経口、舌下、鼻腔内または肺内送達により投与される、実施形態４０記載の組成物。
【０３１７】
４３．該ヒトがアレルギー性鼻炎または喘息を患っている、実施形態４０〜４２のいずれか１つに記載の組成物。
【０３１８】
４４．該ヒトが１回以上急性気管支喘息を発症したことがある、実施形態４３記載の組成物。
【０３１９】
４５．ＧＬＡ量が約１〜２０μｇである、実施形態３６〜４４のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２０】
４６．該組成物が１つ以上のアレルゲンをさらに含む、実施形態３６〜４５のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２１】
４７．該ヒトが第二治療薬を投与される、実施形態３６〜４６のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２２】
４８．該組成物が食物アレルゲン、例えば、牛乳アレルゲン、卵アレルゲン、ピーナッツアレルゲン、魚アレルゲンまたは甲殻類アレルゲンをさらに含む、実施形態３８〜４６のいずれか１つに記載の組成物。
【０３２３】
４９．該アレルギー状態が季節性アレルギー状態でない、上記実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
【図１Ａ】
2017502977.tif 000020
【図１Ｂ】
2017502977.tif 000021
【図２Ａ】
2017502977.tif 000022
【図２Ｂ】
2017502977.tif 000023
【図２Ｃ】
2017502977.tif 000024
【図３】
2017502977.tif 000025
【図４Ａ】
2017502977.tif 000026
【図４Ｂ】
2017502977.tif 000027
【図４Ｃ】
2017502977.tif 000028
【図４Ｄ】
2017502977.tif 000029
【図５Ａ】
2017502977.tif 000030
【図５Ｂ】
2017502977.tif 000031
【図６Ａ】
2017502977.tif 000032
【図６Ｂ】
2017502977.tif 000033
【図６Ｃ】
2017502977.tif 000034
【図６Ｄ】
2017502977.tif 000035
【図７Ａ】
2017502977.tif 000036
【図７Ｂ】
2017502977.tif 000037
【図７Ｃ】
2017502977.tif 000038
【図８Ａ】
2017502977.tif 000039
【図８Ｂ】
2017502977.tif 000040
【図８Ｃ】
2017502977.tif 000041
【図８Ｄ】
2017502977.tif 000042
【図９】
2017502977.tif 000043
【図１０Ａ】
2017502977.tif 000044
【図１０Ｂ】
2017502977.tif 000045
【図１０Ｃ】
2017502977.tif 000046
【図１１Ａ】
2017502977.tif 000047
【図１１Ｂ】
2017502977.tif 000048
【図１１Ｃ】
2017502977.tif 000049
【図１１Ｄ】
2017502977.tif 000050
【図１２Ａ】
2017502977.tif 000051
【図１２Ｂ】
2017502977.tif 000052
【図１３】
2017502977.tif 000053
【図１４Ａ】
2017502977.tif 000054
【図１４Ｂ】
2017502977.tif 000055
【図１４Ｃ】
2017502977.tif 000056
【図１４Ｄ】
2017502977.tif 000057
【図１４Ｅ】
2017502977.tif 000058
【図１５Ａ】
2017502977.tif 000059
【図１５Ｂ】
2017502977.tif 000060
【図１６Ａ】
2017502977.tif 000061
【図１６Ｂ】
2017502977.tif 000062
【図１６Ｃ】
2017502977.tif 000063
【図１６Ｄ】
2017502977.tif 000064
【国際調査報告】
2017502977.tif 000065
2017502977.tif 000066
2017502977.tif 000067