(57)【要約】本発明はフマル酸ジメチルの新規な医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は錠剤の形態であり、１種または複数種の徐放性ポリマーマトリクスを含む。１錠または複数錠の本発明の錠剤を含むカプセルの形態の医薬組成物もまた提供される。多発性硬化症を治療するための本発明の医薬組成物の使用方法もまた包含される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤の形態の医薬組成物であって、
（ｉ）前記錠剤の３０〜９０重量％の量で存在する、活性物質としてのフマル酸ジメチルと、（ｉｉ）前記錠剤の１〜７０重量％の量で存在する１種または複数種の徐放性ポリマーマトリクスとを含み、前記活性物質が前記マトリクス全体に分布している、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記活性物質が前記錠剤の４０〜８０重量％の量で存在し、前記徐放性ポリマーマトリクスが前記錠剤の１〜２５重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記錠剤が２〜１０ｍｍの長さ及び幅の平均値を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記長さ及び幅の平均値が２〜８ｍｍ、２〜７ｍｍまたは２〜６ｍｍである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記長さ及び幅の平均値が２．５〜６．５ｍｍである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記長さ及び幅の平均値が３．０〜６．０ｍｍである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記長さ及び幅の平均値が３．０〜５．０ｍｍである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記長さ及び幅の平均値が３．５〜４．５ｍｍ、３．６〜４．４ｍｍ、３．７〜４．３ｍｍ、３．８〜４．２ｍｍ、または３．９〜４．１ｍｍである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記長さ及び幅の平均値が４．０ｍｍである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記長さ及び幅の平均値が４．５〜５．５ｍｍ、４．６〜５．４ｍｍ、４．７〜５．３ｍｍ、４．８〜５．２ｍｍまたは４．９〜５．１ｍｍである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記長さ及び幅の平均値が５．５〜６．５ｍｍ、５．６〜６．４ｍｍ、５．７〜６．３ｍｍ、５．８〜６．２ｍｍまたは５．９〜６．１ｍｍである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記長さ及び幅の平均値が６．０ｍｍである、請求項３に記載の医薬組成物
【請求項１３】
前記錠剤が１〜３ｍｍの厚さを有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記錠剤が１〜２ｍｍの厚さを有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記徐放性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン及びアルファ化変性キサンタンガムからなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記徐放性ポリマーがＨＰＭＣである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記活性物質が前記錠剤の６０〜７０重量％の量で存在する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記活性物質が前記錠剤の６５重量％の量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記徐放性ポリマーが前記錠剤の５〜２０重量％の量で存在する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記徐放性ポリマーが前記錠剤の１０〜２０重量％の量で存在する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記徐放性ポリマーが前記錠剤の１０重量％の量で存在する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記徐放性ポリマーが前記錠剤の１３重量％の量で存在する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記徐放性ポリマーが前記錠剤の１７重量％の量で存在する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記錠剤が腸溶性剤皮によって更に被覆される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が約１：１である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記腸溶性剤皮が可塑剤を更に含む、請求項１４〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルのモル比が１：５である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記腸溶性剤皮が前記錠剤の１〜２０重量％の量で存在する、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記腸溶性剤皮が前記錠剤の１０〜１５重量％の量で存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記腸溶性剤皮が前記錠剤の１２重量％の量で存在する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記錠剤が充填剤を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記充填剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、アラビアガム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、ベヘン酸グリセリル、ラクトース含水物、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、リン酸カルシウム、スクロース、ソルビトール、キシリトール、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム脱水物（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｂａｓｉｃ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セラブラート、ケイ化微結晶セルロース、粉末セルロース、酢酸セルロース、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、デキストロース、デキストロース賦形剤、エリスリトール、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、フルクトース、イソマルト、カオリン、α-ラクトアルブミン、ラクチトール、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プロピレングルコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、プルラン、シメチコン、塩化ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、圧縮糖、粉砂糖、タルク及びトレハロースからなる群より選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記充填剤がラクトースである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記充填剤が前記錠剤の１〜５０重量％の量で存在する、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記充填剤が前記錠剤の１０〜４０重量％の量で存在する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記充填剤が前記錠剤の２０〜３０重量％の量で存在する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記充填剤が前記錠剤の２０〜２５重量％の量で存在する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
錠剤の形態の医薬組成物であって、（ｉ）前記錠剤の６４重量％〜６６重量％の量で存在する、活性物質としてのフマル酸ジメチルと、（ｉｉ）前記錠剤の２３〜２５重量％の量の充填剤と、（ｉｉｉ）前記錠剤の９重量％〜１１重量％の量で存在する、１種または複数種の徐放性ポリマーマトリクスとを含み、前記錠剤の幅及び長さの平均値が３．５〜４．５ｍｍであり、前記徐放性ポリマーがＨＰＭＣであり、前記活性物質が前記マトリクス全体に分布し、前記錠剤が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む腸溶性剤皮によって被覆され、メタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記錠剤の重量の１１〜１３％である、前記医薬組成物。
【請求項４４】
前記錠剤の前記幅及び長さの平均値が３．６〜４．４ｍｍ、３．７〜４．３ｍｍ、３．８〜４．２ｍｍまたは３．９〜４．１ｍｍである、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記錠剤の前記幅及び長さの平均値が４．０ｍｍである、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
錠剤の形態の医薬組成物であって、（ｉ）前記錠剤の６４重量％〜６６重量％の量で存在する、活性物質としてのフマル酸ジメチルと、（ｉｉ）前記錠剤の２０〜２２重量％の量の充填剤と、（ｉｉ）前記錠剤の１２重量％〜１４重量％の量で存在する、１種または複数種の徐放性ポリマーマトリクスとを含み、前記錠剤の幅及び長さの平均値が３．５〜４．５ｍｍであり、前記徐放性ポリマーがＨＰＭＣであり、前記活性物質が前記マトリクス全体に分布し、前記錠剤が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む腸溶性剤皮によって被覆され、メタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記錠剤の重量の１１〜１３％である、前記医薬組成物。
【請求項４７】
前記錠剤の前記幅及び長さの平均値が３．６〜４．４ｍｍ、３．７〜４．３ｍｍ、３．８〜４．２ｍｍまたは３．９〜４．１ｍｍである、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記錠剤の前記幅及び長さの平均値が４．０ｍｍである、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記腸溶性剤皮が可塑剤を更に含む、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルのモル比が１：５である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記錠剤が潤滑剤を更に含む、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記潤滑剤が、ベヘノイルポリオキシグリセリド、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、水素化ヤシ油、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ラウリン酸ＮＦ３２、ステアリン酸マグネシウム、軽質鉱油、ミリスチン酸、水素化パーム油、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル１５、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル３５ヒマシ油、水素化ポリオキシル４０ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸、ステアリン酸、精製ステアリン酸スクロース、タルク、水素化植物油Ｉ型及びステアリン酸亜鉛からなる群より選択される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記潤滑剤が前記錠剤の０．１〜１０重量％の量で存在する、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記潤滑剤が前記錠剤の０．１〜５重量％の量で存在する、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記潤滑剤が前記錠剤の０．１〜１重量％の量で存在する、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記潤滑剤が前記錠剤の０．５重量％の量で存在する、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記錠剤が流動促進剤を更に含む、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記流動促進剤が、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、歯科用シリカ、疎水性コロイド状シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸ナトリウム及びタルクからなる群より選択される、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記流動促進剤が二酸化ケイ素である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記流動促進剤が前記錠剤の０．１〜１０重量％の量で存在する、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記流動促進剤が前記錠剤の０．１〜５重量％の量で存在する、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記流動促進剤が前記錠剤の０．１〜１重量％の量で存在する、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記流動促進剤が前記錠剤の０．５重量％の量で存在する、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記錠剤中の前記活性物質の１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記錠剤中の前記活性物質の３０〜７０重量％が放出され、
前記試験の最初の７時間以内に、前記錠剤中の前記活性物質の５０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
【請求項６７】
以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記錠剤中の前記活性物質の１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記錠剤中の前記活性物質の５０〜７０重量％が放出され、
前記試験の最初の７時間以内に、前記錠剤中の前記活性物質の９０〜１００重量％が放出される
を有する、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
請求項１〜６５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置４中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記錠剤中の前記活性物質の１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記錠剤中の前記活性物質の１５〜２５重量％が放出され、
前記試験の最初の９時間以内に、前記錠剤中の前記活性物質の５０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
【請求項６９】
１錠または複数錠の、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の錠剤を含むカプセルの形態の医薬組成物。
【請求項７０】
前記カプセルが５〜３０錠の錠剤を含む、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記カプセルが１４〜２０錠の錠剤を含む、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記カプセルが１６錠の錠剤を含む、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
多発性硬化症を有する対象の治療方法であって、前記対象に有効量の、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項７４】
前記対象に１日当たり２４０ｍｇの前記活性物質が投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記対象に１日当たり４８０ｍｇの前記活性物質が投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記対象が、１日当たり１回、有効量の前記医薬組成物の経口投与を受ける、請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記対象が第２の治療薬の投与を受ける、請求項７３〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記第２の治療薬がＮｒｆ−２モジュレータである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記対象が再発型の多発性硬化症を有する、請求項７３〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記対象が再発寛解型多発性硬化症を有する、請求項７９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１４年１１月１９日出願の米国仮出願第６２／０８１，９０７号の優先権を主張し、全ての図面、式、明細書及び特許請求の範囲を含む該出願の全体の内容が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
テクフィデラ（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ）（登録商標）（フマル酸ジメチル）は、２０１３年３月にＦＤＡによって、再発型多発性硬化症（ＭＳ）を有する成人の治療への使用が認可された。現在認可されているテクフィデラ（登録商標）の製剤の開始用量は、経口投与で１２０ｍｇ、１日２回である。７日後に、経口投与で２４０ｍｇ、１日２回の維持用量に用量を増加させる。
【０００３】
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）はイン・ビボで速やかに吸収され、フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）に転化される。ＭＭＦの半減期は約１時間（ラットにおいて１００ｍｇ／Ｋｇの経口用量で０．９時間）であることが明らかになっている。ＤＭＦ及びＭＭＦは共に、消化管、血液及び組織中に遍在するエステラーゼによって代謝される。
【０００４】
ＤＭＦは第３相臨床治験において許容可能な安全性プロファイルが実証されている。しかし、潮紅や消化管における事象などの忍容性の問題が認められた。これらの事象の重篤度は一般に軽度から中程度ではあるが、これらの副作用を低減することが望ましい。患者の服薬遵守及び利便性を改善するために、現在の１日２回の製剤に対して、１日１回投与の製剤を開発することも望ましい。
【０００５】
したがって、薬物動態プロファイル及び／または投与レジメンが改善された、フマル酸ジメチルの新規な医薬製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、１日１回の投与レジメンに適した薬物動態プロファイルを有する、フマル酸ジメチルの新規な医薬ポリマーマトリクス組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、現在認可されている１日２回の製剤に匹敵する曲線下面積（ＡＵＣ）及び／または最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を有する。また、本発明の医薬組成物は、現在の製剤に対して認められる消化管の副作用を低減する可能性のある、所望の徐放プロファイルを有する。
【０００７】
詳細には、驚くべきことに、（例えば、２ｍｍと８ｍｍとの間の錠剤の長さ及び幅の平均値を有する）小型錠剤（ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔ）の形態のポリマーマトリクス製剤は、（例えば、８ｍｍ以上である錠剤の長さ及び幅の平均値を有する）モノリシック錠剤（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ−ｔａｂｌｅｔ）及び（例えば、２ｍｍ以下である錠剤の長さ及び幅の平均値を有する）微小錠剤（ｍｉｃｒｏｔａｂｌｅｔ）と比較した場合に、より望ましい徐放プロファイルを有することが見出されている。２ｍｍの微小錠剤は徐放システムとして完全な状態を維持することがなかった一方、１０ｍｍのモノリシック錠剤は必要な放出プロファイルを得られなかった。モノリシック錠剤では大量放出も問題となる場合がある。これに対して、本発明の小型錠剤は、モノリシック錠剤での潜在的な問題である大量放出を起こすことなく、十分に長い期間完全な状態を維持し、効率的な徐放として機能した。本医薬組成物の徐放プロファイルによって、該組成物は、現在の１日２回の製剤について認められている消化管の副作用を低減する可能性を有しつつ、毎日１回の投与レジメンでの使用に適したものになる。
【０００８】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は錠剤の形態であり、（ｉ）該錠剤の３０〜９０重量％の量で存在する活性物質としてのフマル酸ジメチルと、（ｉｉ）該錠剤の１〜７０重量％の量で存在する１種または複数種の徐放性ポリマーマトリクスとを含み、上記活性物質が上記マトリクス全体に分布している。
【０００９】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、１錠または複数錠の上記錠剤を含むカプセルの形態である。
【００１０】
更に別の実施形態において、本発明は多発性硬化症を有する対象の治療方法を提供する。該方法は、上記対象に有効量の、本明細書に記載の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００１１】
本発明はまた、多発性硬化症を有する対象の治療における使用のための、本明細書に記載の医薬組成物も提供する。
【００１２】
多発性硬化症の治療における薬剤の製造のための、本明細書に記載の医薬組成物の使用もまた本発明に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】溶解試験１を用いた、本発明の製剤Ａ、Ｂ及びＣのイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図２】溶解試験２を用いた、本発明の製剤Ａ、Ｂ及びＣのイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図３】溶解試験３を用いた、本発明の製剤Ａ、Ｂ及びＣのイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図４】現在認可されているテクフィデラ製剤と比較した、製剤Ａのイン・ビボ薬物動態プロファイルを示す図である。
【図５】製剤Ｂ及びＣのイン・ビボ薬物動態プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は錠剤の形態であり、活性物質としてのフマル酸ジメチル及び１種または複数種の徐放性ポリマーマトリクスを含み、上記活性物質は上記マトリクス全体に分布している。
【００１５】
本明細書では、用語「錠剤」とは固体の医薬投与量をいう。本医薬製剤の錠剤は、任意の形状及び大きさで製造することができる。特定の実施形態において、上記錠剤は、患者が容易に且つ都合よく嚥下することができる形状、例えば、鋭い縁部をもたない丸いまたは棒状の錠剤などの形状である。
【００１６】
一実施形態において、本発明の錠剤の長さと幅の平均値は、２〜１０ｍｍ、２〜９ｍｍ、２〜８ｍｍ、２〜７ｍｍまたは２〜６ｍｍである。別の実施形態において、上記長さ及び幅の平均値は、２．５〜７．５ｍｍ、２．５〜７．０ｍｍ、２．５〜６．５ｍｍ、２．５〜６．０ｍｍ、２．５〜５．５ｍｍ、２．５〜５．０ｍｍ、２．５〜４．５ｍｍ、３．０〜７．０ｍｍ、３．０〜６．５ｍｍ、３．０〜６．０ｍｍ、３．０〜５．５ｍｍ、３．０〜５．０ｍｍである。別の実施形態において、上記長さ及び幅の平均値は、３．１〜４．９ｍｍ、３．２〜４．８ｍｍ、３．３〜４．７ｍｍ、３．４〜４．６ｍｍ、３．５〜４．５ｍｍ、３．６〜４．４ｍｍ、３．７〜４．３ｍｍ、３．８〜４．２ｍｍ、または３．９〜４．１ｍｍである。別の実施形態において、上記長さ及び幅の平均値は、３．５ｍｍ、３．６ｍｍ、３．７ｍｍ、３．８ｍｍ、３．９ｍｍ、４．０ｍｍ、４．１ｍｍ、４．２ｍｍ、４．３ｍｍ、４．４ｍｍ、または４．５ｍｍである。更に別の実施形態において、上記長さ及び幅の平均値は４．０ｍｍである。あるいは、上記長さ及び幅の平均値は、４．５〜５．５ｍｍ（例えば、４．６ｍｍ、４．７ｍｍ、４．８ｍｍ、４．９ｍｍ、５．０ｍｍ、５．１ｍｍ、５．２ｍｍ、５．３ｍｍ、５．４ｍｍ、もしくは５．５ｍｍ）、４．６〜５．４ｍｍ、４．７〜５．３ｍｍ、４．８〜５．２ｍｍ、または４．９〜５．１ｍｍである。一実施形態において、上記長さ及び幅の平均値は５．０ｍｍである。別の選択肢では、上記長さ及び幅の平均値は、５．５〜６．５ｍｍ（例えば、５．５ｍｍ、５．６ｍｍ、５．７ｍｍ、５．８ｍｍ、５．９ｍｍ、６．０ｍｍ、６．１ｍｍ、６．２ｍｍ、６．３ｍｍ、６．４ｍｍもしくは、６．５ｍｍ）、５．６〜６．４ｍｍ、５．７〜６．３ｍｍ、５．８〜６．２ｍｍ、または５．９〜６．１ｍｍである。一実施形態において、上記長さ及び幅の平均値は６．０ｍｍである。
【００１７】
本明細書では、上記「長さ」とは、当該の錠剤の最長軸の寸法をいい、上記「幅」とは、当該の錠剤の最大平面における最長軸に垂直な軸の寸法をいう。
【００１８】
一実施形態において、本発明の錠剤は円盤形状である。該円盤の直径は２ｍｍと１０ｍｍとの間であってよい。一実施形態において、上記円盤は２ｍｍと８ｍｍとの間の直径を有する。別の実施形態において、上記円盤は２ｍｍと６ｍｍとの間（例えば、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍまたは６ｍｍ）の直径を有する。あるいは、上記円盤は２ｍｍ、４ｍｍまたは６ｍｍの直径を有する。一実施形態において、本発明の医薬組成物は４ｍｍの直径を有する小型錠剤の形態である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明の錠剤は、角のあるまたは丸みのある縁部を有する直方体の形状である。一実施形態において、上記錠剤は棒状である。
【００２０】
本発明の錠剤はまた厚さが変化し得る。一実施形態において、上記錠剤は１〜３ｍｍの厚さを有する。あるいは、上記錠剤は１〜２．５ｍｍまたは１〜２ｍｍの厚さを有する。
【００２１】
本明細書では、「厚さ」とは当該の錠剤の最大平面に垂直な軸の寸法である。
【００２２】
本明細書では、上記「徐放性ポリマーマトリクス」とは、即時放出製剤と比較して、活性物質であるフマル酸ジメチルを長期にわたる形態で放出するポリマーマトリクスをいう。
【００２３】
用語「長期にわたる」とは、活性物質が、現在市販されているテクフィデラ（登録商標）（フマル酸ジメチル）の製剤よりも長い期間、例えば、現在市販されているテクフィデラ（登録商標）の製剤の期間よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍または少なくとも５倍長い期間放出されることを意味する。
【００２４】
本明細書に記載の医薬組成物に用いることのできる徐放性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ソルプラス（ＳｏｌｕＰｌｕｓ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン及びアルファ化変性キサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
一実施形態において、上記徐放性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００２６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬錠剤組成物に関し、上記錠剤の３０〜９０重量％がフマル酸ジメチルである。より詳細には、上記錠剤の４０〜８０重量％がフマル酸ジメチルである。一層より詳細には、上記錠剤の６０〜７０重量％（例えば、６０重量％、６１重量％、６２重量％、６３重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％または７０重量％）がフマル酸ジメチルである。一層より詳細な実施形態において、活性物質であるフマル酸ジメチルは上記錠剤の６５重量％の量で存在する。
【００２７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬錠剤組成物に関し、上記徐放性ポリマーは上記錠剤の１〜７０重量％の量で存在する。より詳細には、上記徐放性ポリマーは上記錠剤の１〜２５重量％または５〜２０重量％の量で存在する。一層より詳細には、上記徐放性ポリマーは上記錠剤の１０〜２０％。（例えば、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％または２０％）の量で存在する。一層より詳細な実施形態において、上記徐放性ポリマーは、上記錠剤の１０重量％の量で存在する。あるいは、上記徐放性ポリマーは上記錠剤の１３重量％の量で存在する。別の選択肢において、上記徐放性ポリマーは上記錠剤の１７重量％の量で存在する。
【００２８】
本明細書では、用語「上記錠剤の重量％」とは、いずれの外側の剤皮も除いた、核となる錠剤中の各成分の重量百分率をいう。
【００２９】
一実施形態において、本明細書に記載の医薬錠剤組成物は、フマル酸ジメチルを当該錠剤の４０〜８０重量％の量で含み、且つ本明細書に記載の徐放性ポリマーを当該錠剤の１〜２５重量％の量で含む。
【００３０】
更に別の実施形態において、本明細書に記載の医薬錠剤組成物は、フマル酸ジメチルを当該錠剤の６０〜７０重量％の量で含み、且つ本明細書に記載の徐放性ポリマーを当該錠剤の１０〜２０重量％の量で含む。
【００３１】
本発明の錠剤は、充填剤、潤滑剤、流動促進剤などの他の薬学的に許容される医薬添加剤を含むことができる。
【００３２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の錠剤はまた、１種または複数種の充填剤も含む。本発明において用いることができる例示的な充填剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ）、アラビアガム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、ベヘン酸グリセリル、ラクトース含水物、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、リン酸カルシウム、スクロース、ソルビトール、キシリトール、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム脱水物（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｂａｓｉｃ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セラブラート、ケイ化微結晶セルロース、粉末セルロース、酢酸セルロース、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、デキストロース、デキストロース賦形剤、エリスリトール、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、フルクトース、イソマルト、カオリン、α-ラクトアルブミン、ラクチトール、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プロピレングルコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、プルラン、シメチコン、塩化ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、圧縮糖、粉砂糖、タルク及びトレハロースが挙げられるが、これらに限定されない。詳細な実施形態において、上記充填剤はラクトースである。
【００３３】
上記充填剤は上記錠剤の１〜５０重量％、１０〜４０重量％または２０〜３０重量％の量で存在することができる。より詳細には、上記充填剤は上記錠剤の２０〜２５重量％（例えば、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％または２５重量％）の量で存在することができる。
【００３４】
本明細書に記載の本発明の錠剤はまた、１種または複数種の潤滑剤を含むことができる。例示的な潤滑剤としては、ベヘノイルポリオキシグリセリド、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、水素化ヤシ油、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ラウリン酸ＮＦ３２、ステアリン酸マグネシウム、軽質鉱油、ミリスチン酸、水素化パーム油、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル１５、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル３５ヒマシ油、水素化ポリオキシル４０ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸、ステアリン酸、精製ステアリン酸スクロース、タルク、水素化植物油Ｉ型及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。詳細な実施形態において、上記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００３５】
特定の実施形態において、上記潤滑剤は、上記錠剤の０．１〜１０重量％、０．１〜５重量％または０．１〜１重量％（例えば、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、もしくは１．０重量％）の量で存在する。特定の実施形態において、上記潤滑剤は上記錠剤の０．５重量％の量で存在する。
【００３６】
本発明の錠剤はまた、１種または複数種の流動促進剤を含むこともできる。例示的な流動促進剤としては、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、歯科用シリカ、二酸化ケイ素、疎水性コロイド状シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、フュームド二酸化ケイ素、ステアリン酸ナトリウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。詳細な実施形態において、上記流動促進剤は二酸化ケイ素（例えば、アエロジル（登録商標））である。
【００３７】
特定の実施形態において、上記流動促進剤は上記錠剤の０．１〜１０重量％、０．１〜５重量％または０．１〜１重量％（例えば、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、もしくは１．０重量％）の量で存在する。詳細な実施形態において、上記潤滑剤は上記錠剤の０．５重量％の量で存在する。
【００３８】
本発明の錠剤は腸溶性剤皮で更に被覆することができる。本明細書では、「腸溶性剤皮」とは、胃の中に存在する強い酸性のｐＨ（例えば、ｐＨ約３）においては安定であるが、より酸性の弱いｐＨ（例えば、ｐＨ７〜９）においては速やかに分解する剤皮をいう。本発明においては、本技術分野で公知の任意の腸溶性剤皮材を用いることができる。
【００３９】
特定の実施形態において、上記腸溶性剤皮は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む。より詳細には、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。一層より詳細には、上記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は０．８：１〜１．２：１、（例えば１：１）である。一層より詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）を含む。
【００４０】
特定の実施形態において、本発明の腸溶性剤皮は１種または複数種の可塑剤を更に含む。例示的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥが挙げられるが、これらに限定されない。より詳細な実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００４１】
一実施形態において、本発明の腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルのモル比は１：１〜１：２０である。一層より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの上記モル比は１：５である。
【００４２】
特定の実施形態において、本発明の錠剤に関し、上記腸溶性剤皮は上記錠剤の１〜２０重量％または５〜１５重量％で存在する。上記錠剤の重量とは、上記腸溶性剤皮などのいずれの外側の剤皮も除いた、核となる錠剤の総重量である。より詳細には、上記腸溶性剤皮は上記錠剤の１０〜１５重量％（例えば、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％または１５重量％）で存在する。一層より詳細には、上記腸溶性剤皮は上記錠剤の１２重量％で存在する。
【００４３】
一実施形態において、本発明の医薬錠剤組成物はフマル酸ジメチルを当該錠剤の４０〜８０重量％の量で含み、且つ本明細書に記載の徐放性ポリマーを当該錠剤の１〜２５重量％の量で含み、上記錠剤は当該錠剤の１〜２０重量％の量の腸溶性剤皮によって更に被覆される。より詳細には、上記徐放性ポリマーはＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、クエン酸トリエチルに対するオイドラギット（登録商標）Ｌ１００のモル比は５：１である。一層より詳細な実施形態において、上記錠剤は４〜８ｍｍ、好ましくは４〜６ｍｍ、より好ましくは４ｍｍの直径を有する。
【００４４】
更に別の実施形態において、本明細書に記載の医薬錠剤組成物はフマル酸ジメチルを当該錠剤の６０〜７０重量％の量で含み、且つ本明細書に記載の徐放性ポリマーを当該錠剤の１０〜１５重量％の量で含み、上記錠剤は当該錠剤の１０〜１５重量％の量の腸溶性剤皮によって更に被覆される。より詳細には、上記徐放性ポリマーはＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、クエン酸トリエチルに対するオイドラギット（登録商標）Ｌ１００のモル比は５：１である。一層より詳細な実施形態において、上記錠剤は４〜８ｍｍ、好ましくは４〜６ｍｍ、より好ましくは４ｍｍの直径を有する。
【００４５】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、４ｍｍの直径を有する錠剤の形態であり、該錠剤は、（ｉ）該錠剤の６４重量％〜６６重量％の量で存在する、活性物質としてのフマル酸ジメチルと、（ｉｉ）該錠剤の２３〜２５重量％の量の充填剤と、（ｉｉｉ）該錠剤の９重量％〜１１重量％の量で存在する、１種または複数種の徐放性ポリマーマトリクスとを含み、上記徐放性ポリマーはＨＰＭＣであり、上記活性物質は上記マトリクス全体に分布し、上記錠剤は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む腸溶性剤皮によって被覆され、メタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記腸溶性剤皮の重量百分率は上記錠剤の重量の１１〜１３％である。より詳細には、上記腸溶性剤皮は可塑剤としてクエン酸トリエチルを含み、上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルのモル比は１：５である。一層より詳細には、上記充填剤はラクトース（例えば、Ｆｌｏｗｌａｃ）である。本医薬組成物は、本明細書に記載の１種または複数種の潤滑剤及び本明細書に記載の１種または複数種の流動促進剤を更に含むことができる。より詳細には、上記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであり、上記流動促進剤は二酸化ケイ素（例えば、アエロジル）である。
【００４６】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、４ｍｍの直径を有する錠剤の形態であり、該錠剤は、（ｉ）該錠剤の６４重量％〜６６重量％の量で存在する、活性物質としてのフマル酸ジメチルと、（ｉｉ）該錠剤の２０〜２２重量％の量の充填剤と、（ｉｉ）該錠剤の１２重量％〜１４重量％の量で存在する、１種または複数種の徐放性ポリマーマトリクスとを含み、上記徐放性ポリマーはＨＰＭＣであり、上記活性物質は上記マトリクス全体に分布し、上記錠剤は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む腸溶性剤皮によって被覆され、メタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記腸溶性剤皮の重量百分率は上記錠剤の重量の１１〜１３％である。より詳細には、上記腸溶性剤皮は可塑剤としてクエン酸トリエチルを含み、上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対するクエン酸トリエチルのモル比は１：５である。一層より詳細には、上記充填剤はラクトース（例えば、Ｆｌｏｗｌａｃ）である。本医薬組成物は、本明細書に記載の１種または複数種の潤滑剤及び本明細書に記載の１種または複数種の流動促進剤を更に含むことができる。より詳細には、上記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであり、上記流動促進剤は二酸化ケイ素（例えば、アエロジル）である。
【００４７】
本発明の錠剤は、溶解試験に供された場合に、活性物質であるフマル酸ジメチルの徐放を与える。上記溶解試験は、米国薬局方（ＵＳＰ）−ＮＦによって公表された標準手順に従って実施することができる。
【００４８】
一実施形態において、本発明の錠剤を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル装置）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いる上記試験（試験１）に供することによって、上記錠剤の溶解プロファイルが測定される。あるいは、本発明の錠剤を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液（ＳＧＦ）を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いる上記試験（試験２）に供することによって、上記溶解プロファイルが測定される。更に別の選択肢において、本発明の錠剤を、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、パンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いるイン・ビトロ溶解試験（試験３）に供することによって、上記溶解プロファイルが測定される。ＵＳＰ  ＳＩＦ及びＳＧＦ溶液は、ＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載される手順に従って調製することができる。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明の錠剤組成物は、溶解試験１に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の３０〜７０重量％が放出され、
上記試験の最初の７時間以内に、上記錠剤中の活性物質の５０〜１００重量％が放出される
を有する。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明の錠剤組成物は、溶解試験１に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の５０〜７０重量％が放出され、
上記試験の最初の７時間以内に、上記錠剤中の活性物質の９０〜１００重量％が放出される
を有する。
【００５１】
特定の実施形態において、本発明の錠剤組成物は、溶解試験２に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１５〜２５重量％が放出され、
上記試験の最初の９時間以内に、上記錠剤中の活性物質の５０〜１００重量％が放出される
を有する。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、イン・ビボでの薬物動態の検討において、当該組成物から、３〜１０時間以内に、好ましくは４〜８時間以内に、より好ましくは４〜６時間以内に、８０％のフマル酸ジメチルを放出する。特に、２４０ｍｇのＤＭＦを含有する本発明の医薬組成物をイヌに投与した。
【００５３】
本発明はまた、１錠または複数錠の本明細書に記載の錠剤を含むカプセルの形態の医薬組成物も提供する。一実施形態において、上記カプセルは５〜３０錠の錠剤を含む。より詳細には、上記カプセルは、１４錠、１５錠、１６錠、１７錠、１８錠、１９錠または２０錠の錠剤などの、１４〜２０錠の錠剤を含む。一層より詳細には、上記カプセルは１６錠の錠剤を含む。
【００５４】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物中のフマル酸ジメチルの量は、１０ｍｇ〜９６０ｍｇ、より詳細には、１５ｍｇ〜４８０ｍｇである。特定の実施形態において、本明細書に記載の単一の錠剤中のフマル酸ジメチルの量は１０ｍｇ〜５０ｍｇである。より詳細には、本明細書に記載の単一の錠剤中のフマル酸ジメチルの量は１５ｍｇである。あるいは、本明細書に記載の単一の錠剤中のフマル酸ジメチルの量は３０ｍｇである。更に別の実施形態において、本明細書に記載の単一のカプセル中のフマル酸ジメチルの量は９０ｍｇ〜９６０ｍｇ、より詳細には１２０ｍｇ〜４８０ｍｇである。一実施形態において、本明細書に記載の単一のカプセル中のフマル酸ジメチルの量は２４０ｍｇである。あるいは、本明細書に記載の単一のカプセル中のフマル酸ジメチルの量は４８０ｍｇである。
【００５５】
本発明はまた、多発性硬化症（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、進行再発型ＭＳ）を有する対象の治療方法であって、有効量の、本明細書に記載の医薬組成物を上記対象に投与することを含む、上記方法も提供する。一実施形態において、本発明の方法は再発寛解型ＭＳの治療のためのものである。
【００５６】
本明細書では、用語「治療すること」または「治療」とは、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることをいう。上記効果は、以下の結果：すなわち、当該疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的にまたは完全に低減すること、当該障害に関連する臨床症状もしくは指標を寛解させるまたは改善すること、あるいは当該疾患、障害または症候群の進行の可能性を遅延させる、抑制するまたは低下させることの１または複数を、部分的または十分に達成することを含む治療であってよい。
【００５７】
本明細書中では、用語「対象」及び用語「患者」は同義で用いることができ、これらの用語は、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）をいう。一般的には、上記対象は治療を必要とするヒトである。
【００５８】
患者を治療するために投与される、本明細書に記載の医薬組成物の有効量または治療投薬量は、当該患者の体重及び年齢、投与経路、治療を受ける疾患の根本原因、及び治療を受ける疾患の重篤度を含む、但しこれらに限定されない、多数の因子に依存する。一実施形態において、上記有効投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってよい。一実施形態において、対象に投与されるＤＭＦの有効量は、例えば経口投与で、１日当たり０．１ｇ〜１ｇ、例えば１日当たり２００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、１日当たり２４０ｍｇ〜７２０ｍｇ、または１日当たり４８０ｍｇ〜７２０ｍｇ、または１日当たり４８０ｍｇ、または１日当たり７２０ｍｇ）であってよい。
【００５９】
上記日用量は、６０ｍｇ〜８００ｍｇ、６０ｍｇ〜７２０ｍｇ、６０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、６０ｍｇ〜４２０ｍｇ、６０ｍｇ〜３６０ｍｇ、６０ｍｇ〜２４０ｍｇ、６０ｍｇ〜２２０ｍｇ、６０ｍｇ〜２００ｍｇ、６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、６０ｍｇ〜１６０ｍｇ、６０ｍｇ〜１４０ｍｇ、６０ｍｇ〜１２０ｍｇ、６０ｍｇ〜１００ｍｇ、６０ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１００ｍｇ〜４８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、２００ｍｇ〜４８０ｍｇ、２２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、２４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、３００ｍｇ〜４８０ｍｇ、３６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、４００ｍｇ〜４８０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、４８０ｍｇ〜５００ｍｇ、８０〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１２０〜１８０ｍｇ、または１４０ｍｇ〜１６０ｍｇの合計量の範囲であってよいが、これらに限定されない。
【００６０】
一実施形態において、上記日投薬量は２４０ｍｇである。あるいは、上記日投薬量は４８０ｍｇである。
【００６１】
上記ＤＭＦの日用量（複数可）は、１回の投与で、または２、３、４もしくは６回の等量の別個の投与で投与されてもよい。一実施形態において、上記有効日用量は１日当たり４８０ｍｇであり、それを必要とする対象に１回の投与で投与される。別の実施形態において、上記有効日用量は１日当たり２４０ｍｇであり、それを必要とする対象に１回の投与で投与される。
【００６２】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象が食物を摂取する少なくとも１時間前または後に投与される。当該の対象に副作用（例えば、潮紅または胃腸の不快感）が生じる場合、該対象は、本医薬組成物を投与する少し（例えば、３０分〜１時間）前に食物を摂取してもよい。
【００６３】
一実施形態において、本発明の医薬組成物の投与を受ける対象は、本医薬組成物を服用する前（例えば、１０分〜１時間前、例えば３０分前）に、１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）を服用してもよい。一実施形態において、本医薬組成物の投与を受ける対象は、副作用（例えば、潮紅）を制御するために、１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）を服用する。別の実施形態において、上記１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ＭＫ−０５２４、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。上記１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬は、上記の剤形を服用する前に、５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与を受けることができる。一実施形態において、対象は、上記の各剤形を服用する前に３２５ｍｇのアスピリンを服用する。
【００６４】
一実施形態において、上記治療を必要とする対象は、第１の投与期間に、第１の用量の本明細書に記載の医薬組成物の投与を受け、第２の投与期間に、第２の用量の本明細書に記載の医薬組成物の投与を受ける。一実施形態において、第１の用量は第２の用量よりも少ない（例えば、第１の用量は第２の用量の半分である。）。一実施形態において、第１の投与期間は少なくとも１週間（例えば、１〜４週間）である。一実施形態において、本医薬組成物の第１の用量は２４０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は第１の投与期間に毎日１回対象に投与される。一実施形態において、本医薬組成物の第２の用量は４８０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は第２の投与期間に毎日１回対象に投与される。一実施形態において、当該の対象が第２の投与期間の用量の投与を受けた後に、予想されるレベルを超える副作用（例えば、潮紅または胃腸障害）が生じる場合、該対象は、当該の副作用を低減させるために十分な期間（例えば、１〜４週間またはそれ以上）、より低い用量（例えば、第１の投与期間の用量）を用い、その後第２の投与期間の用量に戻すことができる。
【００６５】
一実施形態において、本医薬組成物の第１の用量は２４０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は少なくとも１週間、毎日１回対象に投与され、本医薬組成物の第２の用量は４８０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は少なくとも２週間、毎日１回対象に投与される。
【００６６】
一実施形態において、上記対象は１週間第１の用量の投与を受け、且つ少なくとも４８週間の第２の投与期間に第２の用量の投与を受ける。別の実施形態において、上記対象は１週間第１の用量の投与を受け、且つ少なくとも２年間の第２の投与期間に第２の用量の投与を受ける。別の実施形態において、上記対象は１週間第１の用量の投与を受け、且つ当該対象が治療を必要としなくなるまで第２の用量の投与を受ける。
【００６７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の多発性硬化症を有する対象の治療方法は、当該対象に第２の治療薬を投与することを更に含む。
【００６８】
一実施形態において、第２の治療薬は疾患修飾薬である。一実施形態において、第２の治療薬はフマル酸ジメチルの副作用を軽減する。例えば、第２の治療薬は、潮紅（例えば、アスピリン）または胃腸障害（例えば、ロペラミド）を低減し得る治療薬であってよい。
【００６９】
別の実施形態において、第２の治療薬はＮｒｆ−２モジュレータである。
【００７０】
更に別の実施形態において、第２の治療薬は、例えば、インターフェロンβ−１ａ（アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））、グラチラマー（コパキソン（登録商標））、モダフィニル、アザチオプリン、プレジゾロン（ｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ）、ミコフェノラート、モフェチル、ミトキサントロン、ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））、スフィンゴシン−１リン酸モジュレータ、例えば、フィンゴリモド（ギレンヤ（登録商標））、ならびにテリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））、ピロキシカム、及びフェニドンなどのＭＳ治療に有用な他の薬物であってよい。
【００７１】
本発明の医薬ＤＭＦ組成物及び第２の治療薬は、（別個の組成物として、もしくは単一の剤形で一緒に）同時に投与されてもよく、または、重複するもしくは重複しない間隔で連続的に投与されてもよい。上記逐次投与において、上記ＤＭＦ組成物及び第２の治療薬は任意の順序で投与することができる。いくつかの実施形態において、重複する間隔の長さは、２、４、６、１２、２４、４８週間以上またはそれを越える。
【００７２】
本明細書に記載の発明をより十分に理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明することのみを目的とし、如何なる形態であっても本発明を限定するものと解釈されるべきではないことを理解する必要がある。
【実施例】
【００７３】
実施例１  本発明の医薬組成物の調製方法
最初に、医薬品原薬（ＡＰＩ）フマル酸ジメチルを、充填剤、流動促進剤、潤滑剤及び上記徐放性ポリマーと、所定の時間、例えば１５分間、混合機中で混合する。次いで、打錠機を用いて上記の混合した粉末を圧縮成型する。最後に、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティング・インサートを有する流動床造粒機を用いて、酸に対する保護のために、上記錠剤に腸溶性剤皮を被覆する。
【００７４】
上記の方法を用いて以下の医薬組成物を調製した。製剤Ａは、２ｍｍの直径及び約２．３ｍｍの厚さを有する微小錠剤製剤である。製剤Ｂ及びＣは、４ｍｍの直径及び約１．８ｍｍの厚さを有する小型錠剤製剤である。表に示す百分率は重量百分率である。３種の製剤は全て、該錠剤の１２重量％の量の腸溶性剤皮によって被覆されている。上記腸溶性剤皮はオイドラギットＬ１００及びクエン酸トリエチルを５：１のモル比で含む。
【００７５】
【表１】
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【００７６】
実施例２  イン・ビトロ溶出プロファイル
ＵＳＰ装置ＩＩ及びＩＶを用い、ＵＳＰ−ＮＦによって公表された標準的な手順である以下に記載の方法に従って、本医薬組成物のイン・ビトロでの溶解プロファイルを測定した。
【００７７】
［試験１］  本発明の医薬組成物を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル装置）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いた上記試験に供した。
【００７８】
［試験２］  本発明の医薬組成物を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液（ＳＧＦ）を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いた上記試験に供した。
【００７９】
［試験３］  本発明の医薬組成物を、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いたイン・ビトロ溶解試験に供した。
【００８０】
ＵＳＰ  ＳＩＦ溶液はＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載される手順に従って調製することができる。１Ｌスケールの場合、上記ＳＩＦ溶液は、６．８ｇの一塩基性リン酸カリウムを２５０ｍＬの水に溶解し、これを混合することによって調製することができる。７７ｍＬの０．２Ｎ水酸化ナトリウム及び５００ｍＬの水を順次加える。得られた溶液のｐＨを０．２Ｎ水酸化ナトリウムまたは０．２Ｎ塩酸のいずれかを用いて６．８±０．１のｐＨに調整し、続いて水で希釈して１０００ｍＬとする。ＵＳＰ  ＳＧＦ溶液はＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載される手順に従って調製することができる。１Ｌスケールの場合、上記ＳＧＦ溶液は、２．０ｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を７．０ｍＬの塩酸（ＨＣｌ）及び１０００ｍＬとするために十分な水に溶解することにより調製することができる。
【００８１】
測定した製剤Ａ、Ｂ及びＣの溶解プロファイルを図１（試験１を使用）、図２（試験２を使用）及び図３（試験３を使用）に示す。３種の製剤は全て、イン・ビトロでの徐放性溶解プロファイルを示す。２ｍｍの微小錠剤製剤Ａは、４ｍｍの小型錠剤製剤Ｂ及びＣよりも速い放出プロファイルを有する。
【００８２】
実施例３  イン・ビボ薬物動態プロファイル
イヌにおける薬物動態（ＰＫ）の検討に対して、製剤Ａ、Ｂ及びＣを選択した。
【００８３】
雄のイヌを、各群４頭で、６群の試験群及び１群の対照群に分けた。対照群のイヌには現在認可されているテクフィデラ（登録商標）製剤を投与した。試験群のイヌには製剤Ｄ、ＥもしくはＦまたは他のＤＭＦ製剤を投与した。イヌを投与の１時間後まで終夜絶食させた。サイズ０のカプセル中の２４０ｍｇのＤＭＦをイヌに経口投与し、続いて約１０ｍＬの水を与えた。必要に応じて、約１０ｍＬの水で再度流し込んで、確実にカプセルの送達を行ってもよい。
【００８４】
１０回の採血時点、すなわち、投与前ならびに投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、１６及び２４時間に、各イヌから約１ｍＬの血液を採取した。血液は頸静脈からヘパリンナトリウム抗凝血剤の入った管に採取した。採血の前に、２５０ｍｇ／ｍＬのフッ化ナトリウム水溶液４０μＬを各採血管に添加した。このＮａＦ溶液は検討の前日に調製し、使用と使用との間は冷蔵保存し、それぞれの使用の前に周囲温度に平衡化し、ボルテックス混合することができる。頸静脈に代わる採血部位として頭部静脈を用いることもできる。
【００８５】
プロトコルで指定した各時点で、１ｍＬの血液を冷却したヘパリンナトリウム／フッ化ナトリウムの入った管中に採取し、すぐに、管を５〜７回静かに転倒させることによってこの血液を混合して、均一な混合を確保した。この血液試料の溶血を防止するために、激しい振とうは避けること。この血液試料を氷またはクライオラック中に入れること。採取から３０分間以内に、試料を４℃で１５分間、１５００×ｇで遠心分離すること。血漿を１．８または２ｍＬのクライオバイアルに等量に分取し、ドライアイス上に保持し、その後約−７０℃で保存した。
【００８６】
その後血漿を分析した。血漿中のＭＭＦを、内部標準として１３Ｃ−ＭＭＦを用いて、１０ｎｇ／ｍｌ〜５０００ｎｇ／ｍｌの範囲で較正したＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。血漿は、必要に応じて１：１０の希釈率で希釈してもよい。
【００８７】
図４に示すように、２ｍｍの微小錠剤製剤Ａは、現在認可されているテクフィデラ製剤と同様のＰＫプロファイルを有し、テクフィデラ製剤は腸溶性剤皮を有する即時放出錠剤製剤である。当該データは、２ｍｍの微小錠剤は、溶出試験が６時間の放出プロファイルを示しても、徐放システムとして完全な状態を維持することがなかったことを示唆している。
【００８８】
対照的に、製剤Ｂ及びＣは、８０％の薬物放出となるのが製剤Ｂでは４．１時間、製剤Ｃでは９時間であり、徐放性ＰＫプロファイルを示す（図５及び表２）。
【００８９】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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