(57)【要約】本明細書に記載した実施形態は、β−アレスチンエフェクターの製造のための化合物および方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１Ａ
【化１】
2017518290.tif 000103
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物を製造する方法であって、
式Ｍ
【化２】
2017518290.tif 000104
（Ｍ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴＦＡであり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を脱保護することを含んでなる方法。
【請求項２】
脱保護が、酢酸の溶液中での水素化を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４がＨであり、Ｒ９がメチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
さらに式Ｍの化合物を製造することを含んでなる、請求項１〜３に記載の方法であって、該方法が、式Ｍの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｋの化合物を式Ｃの化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項５】
式Ｋの化合物を製造する方法をさらに含んでなる、請求項１〜４に記載の方法であって、式Ｋの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ａの化合物を式Ｂの化合物と接触させることを含んでなる、方法。
【請求項６】
式Ｍの化合物を製造する方法をさらに含んでなる、請求項１〜３に記載の方法であって、式Ｍの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ａの化合物を式Ｆの化合物と接触させることを含んでなる、方法。
【請求項７】
式Ｆの化合物を製造する方法をさらに含んでなる、請求項１〜３または６のいずれかに記載の方法であって、式Ｆの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｂの化合物と式Ｃの化合物を接触させることを含んでなる、方法。
【請求項８】
式（１）：
【化３】
2017518290.tif 000105
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物を製造する方法であって、
【化４】
2017518290.tif 000106
と
【化５】
2017518290.tif 000107
を、
【化６】
2017518290.tif 000108
を製造するのに十分な条件下で接触させて
【化７】
2017518290.tif 000109
を得；
【化８】
2017518290.tif 000110
を脱保護して
【化９】
2017518290.tif 000111
を得；
【化１０】
2017518290.tif 000112
と
【化１１】
2017518290.tif 000113
を、
【化１２】
2017518290.tif 000114
を製造するのに十分な条件下で接触させ；および
【化１３】
2017518290.tif 000115
を脱保護して
【化１４】
2017518290.tif 000116
を得る
［式中、
Ｚはカルボキシベンジルであり；
Ｒ１は窒素保護基であり；および
Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸保護基である］
ことを含んでなる方法。
【請求項９】
さらに
【化１５】
2017518290.tif 000117
を製造することを含んでなる請求項８に記載の方法であって、
【化１６】
2017518290.tif 000118
と、活性化されたＢｏｃ−ヒスチジンを接触させてＢｏｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎを形成した後、ＨＣｌまたは適当な酸の存在下で脱保護し
【化１７】
2017518290.tif 000119
を得る
［式中、
Ｒ１は窒素保護基であり；および
Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸保護基である］
ことを含んでなる、方法。
【請求項１０】
さらに
【化１８】
2017518290.tif 000120
を製造することを含んでなる請求項８または９に記載の方法であって、
【化１９】
2017518290.tif 000121
と
【化２０】
2017518290.tif 000122
を
【化２１】
2017518290.tif 000123
を製造するのに十分な条件下で接触させ；および
【化２２】
2017518290.tif 000124
と
【化２３】
2017518290.tif 000125
を
【化２４】
2017518290.tif 000126
を製造するのに十分な条件下で接触させる
［式中、Ｒ３は窒素保護基である］
ことを含んでなる、方法。
【請求項１１】
さらに
【化２５】
2017518290.tif 000127
を製造することを含んでなる、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法であって、
Ｚ−サルコシンとアルギニンを
【化２６】
2017518290.tif 000128
を製造するのに十分な条件下で接触させることを含んでなる、方法。
【請求項１２】
Ｒ４はＢｎである、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１はカルボキシベンジル、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、アリルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルである、請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
第１および第２の酸がそれぞれ独立してＨＣｌからなる群から選択される、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
水素化を酢酸の存在下で行う、請求項８〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
【化２７】
2017518290.tif 000129
またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物を製造する方法であって、
ａ）
【化２８】
2017518290.tif 000130
と
【化２９】
2017518290.tif 000131
を
【化３０】
2017518290.tif 000132
を製造するのに十分な条件下で接触させ；および
ｂ）
【化３１】
2017518290.tif 000133
を水素化して
【化３２】
2017518290.tif 000134
を得る
［式中、
Ｚはカルボキシベンジルであり；および
Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸保護基である］
ことを含んでなる、方法。
【請求項１７】
さらに
【化３３】
2017518290.tif 000135
を製造することを含んでなる請求項１６に記載の方法であって、
【化３４】
2017518290.tif 000136
と、活性化されたＢｏｃ−ヒスチジンを接触させてＢｏｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎを形成した後、ＨＣｌまたは適当な酸の存在下で脱保護して
【化３５】
2017518290.tif 000137
を得る
［式中、
Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸保護基である］
ことを含んでなる、方法。
【請求項１８】
さらに
【化３６】
2017518290.tif 000138
を製造することを含んでなる請求項１６または１７に記載の方法であって、
【化３７】
2017518290.tif 000139
と
【化３８】
2017518290.tif 000140
を
【化３９】
2017518290.tif 000141
を製造するのに十分な条件下で接触させ；および
【化４０】
2017518290.tif 000142
と
【化４１】
2017518290.tif 000143
を
【化４２】
2017518290.tif 000144
を製造するのに十分な条件下で接触させる
［式中、Ｒ３およびＲ１は窒素保護基である］
ことを含んでなる、方法。
【請求項１９】
さらに
【化４３】
2017518290.tif 000145
を製造することを含んでなる請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法であって、
【化４４】
2017518290.tif 000146
をＨＣｌで処理して
【化４５】
2017518290.tif 000147
を得ることを含んでなる方法。
【請求項２０】
さらに
【化４６】
2017518290.tif 000148
を製造することを含んでなる請求項１６〜１９のいずれかに記載の方法であって、
【化４７】
2017518290.tif 000149
と
【化４８】
2017518290.tif 000150
を
【化４９】
2017518290.tif 000151
を製造するのに十分な条件下で接触させる
［式中、Ｚはカルボキシベンジルである］
ことを含んでなる、方法。
【請求項２１】
Ｒ４がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸保護基である、請求項１６〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ４がＢｎである請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｗｗ−Ｚｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａを製造する方法であって、
ａ）
【化５０】
2017518290.tif 000152
と
【化５１】
2017518290.tif 000153
を
【化５２】
2017518290.tif 000154
を製造するのに十分な条件下で接触させ；
２）
【化５３】
2017518290.tif 000155
を酸で処理して
【化５４】
2017518290.tif 000156
を得；
３）
【化５５】
2017518290.tif 000157
を
【化５６】
2017518290.tif 000158
で
【化５７】
2017518290.tif 000159
を製造するのに十分な条件下で接触させ；および
４）
【化５８】
2017518290.tif 000160
を水素化してＳａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｗｗ−Ｚｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａを得る
［式中、
Ｚはカルボキシベンジルであり；
Ｒ１は窒素保護基であり；
Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸保護基であり；
ＷｗはＬ−Ｔｙｒ、３−ヒドロキシ−Ｌ−Ｔｙｒ、３−フルオロ−Ｌ−Ｔｙｒ、２，６−ジフルオロ−Ｌ−Ｔｙｒ、３−ニトロ−Ｌ−Ｔｙｒ、３，５−ジニトロ−Ｌ−チロシン、３−クロロ−Ｌ−チロシン、２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン、４−フルオロフェニル−Ｌ−アラニン、
３，５−ジブロモ−Ｌ−チロシンまたはＯ−アリル−Ｌ−チロシンであり；および
ＺｚはＬ−ＶａｌまたはＬ−Ｉｌｅである］
ことを含んでなる、方法。
【請求項２４】
Ｗｗが、−ヒドロキシ−Ｌ−Ｔｙｒ、３−フルオロ−Ｌ−Ｔｙｒ、２，６−ジフルオロ−Ｌ−Ｔｙｒ、３−ニトロ−Ｌ−Ｔｙｒ、３，５−ジニトロ−Ｌ−チロシン、３−クロロ−Ｌ−チロシン、２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン、４−フルオロフェニル−Ｌ−アラニン、３，５−ジブロモ−Ｌ−チロシンまたはＯ−アリル−Ｌ−チロシンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＺｚがＬ−Ｉｌｅである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＺｚがＬ−Ｖａｌである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ４がＢｎである、請求項２３〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１が、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）またはトリフルオロアセチルである、請求項２３〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
酸がＨＣｌである、請求項２３〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
酢酸の存在下で水素化を行う、請求項２３〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
本明細書に記載したスキームの１またはそれ以上に従う、式Ａ〜Ｍで示される化合物の製造方法。
【請求項３２】
式１で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物の製造方法であって、式Ｈ：
【化５９】
2017518290.tif 000161
（Ｈ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を脱保護することを含んでなる方法。
【請求項３３】
Ｐ１がＣｂｚであり、Ｐ２がＨであり、Ｐ３がＨであり、Ｐ５がＨであり、Ｐ８がＨであり、Ｒ１０がＢｎである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
脱保護をパラジウム炭素触媒を用いた水素化により行う、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
脱保護を酢酸の存在下での水素化により行う、請求項３２〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
式Ｈで示される化合物の製造することをさらに含んでなる、請求項３２に記載の方法であって、該方法が、式Ｈで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ａ
【化６０】
2017518290.tif 000162
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；および
Ｒ５はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは同様のカルボン酸保護基である］
で示される化合物を式Ｅ
【化６１】
2017518290.tif 000163
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項３７】
Ｐ１がＣｂｚであり、Ｐ２がＨであり、Ｐ３がＨであり、Ｐ４がＨであり、Ｐ５がＨであり、Ｐ８がＨであり、Ｒ１０がＢｎである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式Ｅで示される化合物を製造することをさらに含んでなる、請求項３２または３４に記載の方法であって、式Ｂ
【化６２】
2017518290.tif 000164
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の窒素の保護基であり、
Ｐ５はｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他のエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を、式Ｃ
【化６３】
2017518290.tif 000165
（式Ｃ）
［式中、
Ｐ６はＣｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８はトリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物と接触させて式Ｅを形成することを含む、方法。
【請求項３９】
Ｐ４がＢｏｃであり、Ｐ５がＨであり、Ｐ６がＨであり、Ｐ８がＨであり、Ｒ１０がＢｎである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式Ｈで示される化合物を製造することをさらに含んでなる、請求項３２に記載の方法であって、式Ｊ
【化６４】
2017518290.tif 000166
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を、式Ｃで示される化合物と接触させて式Ｈで示される化合物を生成することを含む、方法。
【請求項４１】
Ｐ１がＣｂｚであり、Ｐ２がＨであり、Ｐ３がＮＯ２であり、Ｐ５がＨであり、Ｐ８がＨであり、Ｐ６がＨであり、Ｒ１０がＢｎである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
式Ｊで示される化合物を製造することをさらにに含んでなる、請求項３２または４０に記載の方法であって、式Ａで示される化合物を式Ｂで示される化合物と接触させて式Ｊで示される化合物を形成することを含む、方法。
【請求項４３】
Ｐ１がＣｂｚであり、Ｐ２がＨであり、Ｐ３がＮＯ２であり、Ｒ５がＨであり、Ｐ４がＨであり、Ｐ５がＨであり、およびＲ８がＨである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
式（１Ａ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物の製造方法であって、式Ｍ
【化６５】
2017518290.tif 000167
（Ｍ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を脱保護することを含んでなる、方法。
【請求項４５】
Ｐ１がＣｂｚであり、Ｐ２がＨであり、Ｐ３がＨであり、Ｐ５がＨであり、Ｐ８がＨであり、Ｒ１０がＢｎである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
脱保護をパラジウム炭素触媒を用いた水素化により行う、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
脱保護を酢酸の存在下での水素化により行う、請求項４４〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
式Ｍで示される化合物を製造することをさらに含んでなる、請求項４４に記載の方法であって、式Ｍで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ａ
【化６６】
2017518290.tif 000168
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；および
Ｒ５はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは同様のカルボン酸保護基である］
で示される化合物を式Ｆ
【化６７】
2017518290.tif 000169
（Ｆ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項４９】
Ｐ１がＣｂｚであり、Ｐ２がＨであり、Ｐ３がＨであり、Ｐ４がＨであり、Ｐ５がＨであり、Ｐ８がＨであり、Ｒ１０がＢｎである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式Ｆで示される化合物を製造することをさらに含んでなる、請求項４４または４８に記載の方法であって、式Ｂ１
【化６８】
2017518290.tif 000170
（式Ｂ１）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５がＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリルまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を、式Ｃ
【化６９】
2017518290.tif 000171
（式Ｃ）、
［式中、
Ｐ６はＣｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８がＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物と接触させて式Ｆで示される化合物を形成することを含む、方法。
【請求項５１】
Ｐ４がＢｏｃであり、Ｐ５がＨであり、Ｐ６がＨであり、Ｐ８がＨであり、Ｒ１０がＢｎである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
式Ｍで示される化合物を製造することをさらに含んでなる請求項４４に記載の方法であって、式Ｋ
【化７０】
2017518290.tif 000172
Ｋ
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を、式Ｃ
【化７１】
2017518290.tif 000173
（式Ｃ）
［式中、
Ｐ６はＣｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物と接触させて式Ｍで示される化合物を得ることを含む、方法。
【請求項５３】
Ｐ１がＣｂｚであり、Ｐ２がＨであり、Ｐ３がＮＯ２であり、Ｐ５がＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｐ６はＨであり、ＲｙがＢｎである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式Ｋ
【化７２】
2017518290.tif 000174
（Ｋ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２がＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３がＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＰｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５がＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を製造することをさらに含んでなる、請求項４４または５２に記載の方法であって、式Ａで示される化合物を式Ｂ１で示される化合物と接触させて式Ｋで示される化合物を形成することを含んでなる、方法。
【請求項５５】
Ｐ１がＣｂｚであり、Ｐ２がＨであり、Ｐ３がＮＯ２であり、Ｐ４がＨであり、Ｐ５がＨであり、Ｒ８がＨである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
式Ａ
【化７３】
2017518290.tif 000175
（Ａ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；および
Ｒ５はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは同様のカルボン酸保護基である］
で示される化合物。
【請求項５７】
式Ｂ
【化７４】
2017518290.tif 000176
（Ｂ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の窒素の保護基であり、
Ｐ５はｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他のエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物。
【請求項５８】
式Ｂ１
【化７５】
2017518290.tif 000177
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリルまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物。
【請求項５９】
式Ｃ
【化７６】
2017518290.tif 000178
（Ｃ）
［式中、
Ｐ６はＣｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物。
【請求項６０】
(原文に記載なし）
【請求項６１】
式Ｅ
【化７７】
2017518290.tif 000179
（Ｅ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物。
【請求項６２】
式Ｆ
【化７８】
2017518290.tif 000180
（Ｆ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物。
【請求項６３】
式Ｇ
【化７９】
2017518290.tif 000181
（Ｇ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物。
【請求項６４】
式Ｈ
【化８０】
2017518290.tif 000182
（Ｈ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物。
【請求項６５】
式Ｊ
【化８１】
2017518290.tif 000183
（Ｊ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物。
【請求項６６】
式Ｋ
【化８２】
2017518290.tif 000184
（Ｋ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物。
【請求項６７】
式Ｌ
【化８３】
2017518290.tif 000185
（Ｌ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；および
Ｒ９はＨまたはメチルである］
で示される化合物。
【請求項６８】
式Ｍ
【化８４】
2017518290.tif 000186
（Ｍ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物。
【請求項６９】
式２、３、４、５、６、７、８、９および１０：
【化８５】
2017518290.tif 000187
【化８６】
2017518290.tif 000188
で示される化合物からなる群から選択される化合物。
【請求項７０】
明細書に記載された化合物（但し式１または式１Ａで示される化合物ではない）。
【請求項７１】
請求項５６〜７０のいずれかに記載の化合物を含有する溶液。
【請求項７２】
請求項５６〜７０のいずれかに記載の活性化された化合物。
【請求項７３】
請求項７２に記載の活性化された化合物を含有する溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国仮出願第６２／０００，３２９号（２０１４年５月１９日）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
分野
本開示は、β−アレスチンエフェクターとして作用し得る化合物の合成方法を記載する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第８，４８６，８８５号は、ＧＰＣＲ受容体（例えば、アンギオテンシンＩＩ）のＧＰＣＲアゴニストとして作用するペプチドを開示している。ＧＰＣＲアゴニストは、ヘテロ三量体「Ｇタンパク質」の活性化を引き起こす。このような活性化は、生理的機能（例えば、血圧および体液恒常性）の変化を引き起こすセカンドメッセンジャー／ダウンストリームシグナル伝達（例えば、ジアシルグリセロール、イノシトール−トリホスフェート、カルシウムなどを介する）へとつながる。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，４８６，８８５号に開示されている１つの特定のペプチドは、当該明細書において「配列番号２７」と称される、以下の配列：ＮＨ２−サルコシンＬ−アルギニンＬ−バリンＬ−チロシンＬ−イソロイシンＬ−ヒスチジンＬ−プロリンＤ−アラニン−ＯＨ（ＮＨ２−Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）Ａｌａ−ＯＨと称する）を有するものである。
【０００４】
米国特許第８，４８６，８８５号において称される配列番号２７（本明細書では以下、配列番号１と称する）は、ＡＴ１アンジオテンシン受容体を介するβ−アレスチン／ＧＲＫ媒介シグナル伝達のアゴニストである。配列番号１のペプチドまたはペプチド模倣物の式、変数、誘導体を含むがこれらに限定されないアミノ酸配列、化合物がＧタンパク質媒介性シグナル伝達またはＧＰＣＲ活性をもたらす能力、またはそのようなシグナル伝達／活性の不在、配列番号１の製造方法および他の関連ペプチドは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４８６，８８５号に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当分野において、配列番号１および関連化合物を製造する他のより費用対効果が高く効率的な方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
幾つかの実施形態では、式１Ａ
【化１】
2017518290.tif 000002
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物の製造方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、式Ｍ
【化２】
2017518290.tif 000003
（Ｍ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を脱保護することを含んでなる。
【０００７】
幾つかの実施形態では、脱保護は、酢酸溶液中での水素化を含む。幾つかの実施形態では、脱保護は、パラジウム炭素触媒による水素化によって行われる。幾つかの実施形態では、式１Ａの化合物（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４がＨであり、Ｒ９がメチルである）は本明細書に記載の方法に従って製造される。
【０００８】
幾つかの実施形態では、本方法は、式Ｍで示される化合物の製造を含んでなり、該方法は、式Ｍで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｋで示される化合物を式Ｃで示される化合物と接触させることを含んでなる。
【０００９】
幾つかの実施形態では、本方法は、式Ｋで示される化合物の製造を含んでなり、該方法は、式Ｋで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ａで示される化合物を式Ｂで示される化合物と接触させることを含んでなる。
【００１０】
幾つかの実施形態では、本方法は、式Ｍで示される化合物の製造を含んでなり、該方法は、式Ｍで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ａで示される化合物を式Ｆで示される化合物と接触させることを含んでなる。
【００１１】
幾つかの実施形態では、本方法は、式Ｆで示される化合物の製造を含んでなり、該方法は、式Ｆで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｂで示される化合物と式Ｃで示される化合物を接触させることを含んでなる。
【００１２】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）
【化３】
2017518290.tif 000004
即ち配列番号１で示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物の製造方法であって、
【化４】
2017518290.tif 000005
を
【化５】
2017518290.tif 000006
と
【化６】
2017518290.tif 000007
（配列番号２）を製造するのに十分な条件下で接触させ；
２）
【化７】
2017518290.tif 000008
（配列番号２）を脱保護して
【化８】
2017518290.tif 000009
（配列番号３）を得；
【化９】
2017518290.tif 000010
（配列番号３）を
【化１０】
2017518290.tif 000011
と
【化１１】
2017518290.tif 000012
（配列番号４）を製造するのに十分な条件下で接触させ；および
【化１２】
2017518290.tif 000013
（配列番号４）を脱保護して
【化１３】
2017518290.tif 000014
を得ること
［式中、Ｚはカルボキシベンジルであり；Ｒ１は窒素保護基であり；Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸保護基である］
を含んでなる方法を提供する。
【００１３】
幾つかの実施形態では、
【化１４】
2017518290.tif 000015
またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物の製造方法であって、
ａ）
【化１５】
2017518290.tif 000016
を
【化１６】
2017518290.tif 000017
と
【化１７】
2017518290.tif 000018
（配列番号５）を製造するのに十分な条件下で接触させ；および
ｂ）
【化１８】
2017518290.tif 000019
（配列番号５）を水素化して
【化１９】
2017518290.tif 000020
を得る
［式中、Ｚはカルボキシベンジルであり；Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸保護基である］
ことを含んでなる方法を提供する。
【００１４】
幾つかの実施形態では、Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｗｗ−Ｚｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａの製造方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は
【化２０】
2017518290.tif 000021
を
【化２１】
2017518290.tif 000022
と
【化２２】
2017518290.tif 000023
を製造するのに十分な条件下で接触させ；
【化２３】
2017518290.tif 000024
を酸で処理して
【化２４】
2017518290.tif 000025
を得；
【化２５】
2017518290.tif 000026
を
【化２６】
2017518290.tif 000027
と
【化２７】
2017518290.tif 000028
を製造するのに十分な条件下で接触させ；および
【化２８】
2017518290.tif 000029
を水素化して
Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｗｗ−Ｚｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａを得る
［式中、Ｚはカルボキシベンジルであり；Ｒ１は窒素保護基であり；Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸保護基であり、ＷｗはＬ−Ｔｙｒ、３−ヒドロキシ−Ｌ−Ｔｙｒ、３−フルオロ−Ｌ−Ｔｙｒ、２，６−ジフルオロ−Ｌ−Ｔｙｒ、３−ニトロ−Ｌ−Ｔｙｒ、３，５−ジニトロ−Ｌ−チロシン、３−クロロ−Ｌ−チロシン、２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン、４−フルオロフェニル−Ｌ−アラニン、３，５−ジブロモ−Ｌ−チロシンまたはＯ−アリル−Ｌ−チロシン；およびＺｚはＬ−ＶａｌまたはＬ−Ｉｌｅである］
ことを含んでなる。
【００１５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載したスキームの１またはそれ以上に従って、式Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭで示される化合物の製造する方法を提供する。
【００１６】
幾つかの実施形態では、式１で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物の製造方法であって、
式Ｈ：
【化２９】
2017518290.tif 000030
（Ｈ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を脱保護することを含んでなる方法を提供する。
【００１７】
幾つかの実施形態では、式（１Ａ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、それらの溶媒和物または水和物の製造方法であって
式Ｍ
【化３０】
2017518290.tif 000031
（Ｍ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を脱保護することを含んでなる方法を提供する。
【００１８】
幾つかの実施形態では、式Ａ
【化３１】
2017518290.tif 000032
（Ａ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；および
Ｒ５はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは同様のカルボン酸保護基である］
で示される化合物を提供する。
【００１９】
幾つかの実施形態では、式Ｂ
【化３２】
2017518290.tif 000033
（Ｂ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の窒素の保護基であり、
Ｐ５はｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他のエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を提供する。
【００２０】
幾つかの実施形態では、式Ｂ１
【化３３】
2017518290.tif 000034
（Ｂ１）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリルまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］    
で示される化合物を提供する。
【００２１】
幾つかの実施形態では、以下に示される式Ｂ２で示される化合物を提供する。
【００２２】
幾つかの実施形態では、式Ｃ
【化３４】
2017518290.tif 000035
（Ｃ）
［式中、
Ｐ６はＣｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を提供する。
【００２３】
幾つかの実施形態では、式Ｅ
【化３５】
2017518290.tif 000036
（Ｅ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を提供する。
【００２４】
幾つかの実施形態では、式Ｆ
【化３６】
2017518290.tif 000037
（Ｆ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を提供する。
【００２５】
幾つかの実施形態では、式Ｇ
【化３７】
2017518290.tif 000038
（Ｇ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を提供する。
【００２６】
幾つかの実施形態では、式Ｈ
【化３８】
2017518290.tif 000039
（Ｈ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を提供する。
【００２７】
幾つかの実施形態では、式Ｊ
【化３９】
2017518290.tif 000040
（Ｊ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を提供する。
【００２８】
幾つかの実施形態では、式Ｋ
【化４０】
2017518290.tif 000041
（Ｋ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を提供する。
【００２９】
幾つかの実施形態では、式Ｌ
【化４１】
2017518290.tif 000042
（Ｌ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；および
Ｒ９はＨまたはメチルである］
で示される化合物を提供する。
【００３０】
幾つかの実施形態では、式Ｍ
【化４２】
2017518290.tif 000043
（Ｍ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物を提供する。
【００３１】
幾つかの実施形態では、式２、３、４、５、６、７、８、９、および１０
【化４３】
2017518290.tif 000044
【化４４】
2017518290.tif 000045
で示される化合物を提供する。
【００３２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載した任意の化合物を提供する。幾つかの実施形態では、化合物は式１または式１Ａで示される化合物ではない。
【００３３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載した化合物を含有する溶液を提供する。幾つかの実施形態では、溶液は、式１または１Ａで示される化合物を含有しない。
【００３４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載した化合物の活性化された化合物を提供する。幾つかの実施形態では、活性化された化合物は式１または１Ａで示される化合物ではない。幾つかの実施形態では、活性化された化合物を含有する溶液を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または等価な方法および材料を実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を本明細書に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。さらに、材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書に開示された実施形態の他の特徴および利点は、発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００３６】
用語「塩」は、遊離酸の付加塩または遊離塩基の付加塩を含む、任意の酸付加塩を意味し得る。これらの塩（または他の類似の塩）はすべて、慣用の手段によって製造することができる。このような塩はすべて、それらが非毒性であり、所望の薬理学的活性を実質的に妨げない限り、許容される。
【００３７】
「薬学的に許容される」または「治療上許容される」という用語は、生理学的に許容され、ヒトに投与した場合、好ましくはアレルギー性または類似の不適切な反応、例えば胃の不調、めまいなどを典型的に引き起こさない、分子および組成物を指す。好ましくは、本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦または州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されていることを意味する。
【００３８】
「約」または「およそ」という用語は、プラスまたはマイナス５％を意味する。
【００３９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の言及を含む。
【００４０】
「ＣＢｚ−Ｓａｒ」という用語は、カルボキシベンジル基によって保護されたサルコシン残基を指す。ＣＢｚ−Ｓａｒは「Ｚ−Ｓａｒ」とも表される。
【００４１】
「ＣＢｚ」または「Ｃｂｚ」という用語は、カルボキシベンジル基を指す。カルボキシベンジル基はまた、化合物の式中「ＯＢｎ」と表され得る。
【００４２】
生物学的プロセスにおけるペプチドの広範な重要性のために、多種多様な用途に使用される合成ペプチドが必要とされている。固相ペプチド合成法の開発は、ペプチド化合物の利用可能性を高めている。しかしながら、古典的な溶液相でのアプローチは、特に大規模で実施される場合に、依然としてその有用性を保っている。現在、溶液中での化学合成によって製造された承認されたペプチド医薬品としては、オキシトシン、デスモプレシン、ロイプロリド、ゴセレリン、およびオクトレオチドが挙げられる。
【００４３】
本明細書に開示される実施形態は、配列番号１および他の関連化合物の溶液相合成を提供する。オクタペプチド配列は、いくつかの経路に従って製造することができる。Ｏ，Ｎ−ビス／トリ−ＴＭＳ−アミノ酸およびペンタフルオロフェニルエステル等の活性化剤の使用など、新規かつ非自明の戦術的アプローチに加えて、本合成は、アルギニン、チロシン、およびヒスチジンにおける側鎖官能基の最小限の直交保護のみを用いて最大の原子およびステップの経済性を達成するという利点を有し、幾つかの実施形態では、配列番号１などの化合物の製造においてカラムクロマトグラフィーを必要としない。
【００４４】
式１とも称される配列番号１は、次式：
ＮＨ２−Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）Ａｌａ−ＯＨ
によって表すことができる。配列番号１はまた、以下の式によって表すことができる：
【化４５】
2017518290.tif 000046
【００４５】
本明細書で使用される用語「含んでなる（comprise）」、「有する（have）」および「含む（include）」およびそれらの組合せは、「含むが、それに限定されない」ことを意味する。様々な組成物、方法および装置は、様々な構成要素またはステップ（「含むが、それに限定されない」を意味すると解釈される）を含んでなるものとして記述されるが、それらの組成物、方法および装置はまた、様々な構成要素およびステップから「本質的になる」または「からなる」こともできる。
【００４６】
本明細書に記載した方法は、配列番号１（式１）の製造および／または式１Ａの製造のために提供する。化合物は、実施例に記載のスキームを含む、本明細書に記載のスキームおよび方法に従って製造することができるが、これに限定されない。さらに、本明細書に記載の方法は、中間体の製造方法を提供する。
【００４７】
幾つかの実施形態では、中間体の製造方法もまた提供される。幾つかの実施形態では、本方法は
【化４６】
2017518290.tif 000047
を
【化４７】
2017518290.tif 000048
と
を式Ａ
【化４８】
2017518290.tif 000049
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；および
Ｒ５はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは同様のカルボン酸保護基である］
で示される化合物を製造するのに十分な条件下で接触させることを含んでなる。
【００４８】
さらに式Ｂ
【化４９】
2017518290.tif 000050
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の窒素の保護基であり、
Ｐ５はｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他のエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物の製造方法も提供される。
【００４９】
幾つかの実施形態では、式Ｂで示される化合物は以下のスキームに従って製造される：
【化５０】
2017518290.tif 000051
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の窒素の保護基であり、
Ｐ５はｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＭＳ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他のエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｒ７はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
活性化剤の例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート、ペンタフルオロフェニルエステル、カルボジイミド試薬、クロロホルメートまたはＮ−アシルベンゾトリアゾール。当業者は、本開示に基づいて適切な活性化剤を選択することができる。
【００５０】
式Ｂについて示される類似のスキームに従って作製することができる化合物の他の例としては、式：
【化５１】
2017518290.tif 000052
（式Ｂ１）、
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリルまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
上記スキームを改変することにより製造することができる、式Ｂで示される化合物の他の非限定的な例としては次式
【化５２】
2017518290.tif 000053
（式Ｂ２）、
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳ；および
Ｒ９はＨまたはメチルである］
で示される化合物が挙げらるが、それらに限定されない。
【００５２】
幾つかの実施形態では、式Ｃ
【化５３】
2017518290.tif 000054
（式Ｃ）、
［式中、
Ｐ６はＣｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物の製造方法を提供する。
【００５３】
幾つかの実施形態では、式Ｃで示される化合物は、以下に示すステップの１またはそれ以上を含んでなる以下のスキームに従って製造される。
【化５４】
2017518290.tif 000055
［式中、
Ｐ７はＣｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ６はＣｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
式Ｃの化合物は、酸（例えば、ＨＣｌ）で処理して、酸と複合体を形成した式Ｃの化合物を形成することもできる。このような化合物の例としては、スキーム１、２および３に示されるような式７の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
幾つかの実施形態では、式Ｅ
【化５５】
2017518290.tif 000056
（Ｅ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物の製造方法であって、式Ｅで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｂを有する化合物を、式Ｃを有する化合物と接触させることを含んでなる方法を提供する。幾つかの実施形態では、式Ｅで示される化合物は以下のスキームに従って製造する：
【化５６】
2017518290.tif 000057
式Ｅの化合物を製造するための条件は、本明細書および実施例に記載されている。例えば、式Ｂの化合物は、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート、カルボジイミド試薬、またはＮ−アシルベンゾトリアゾールを用いて活性化することができる。ペンタフルオロフェニルエステルは、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートを用いて形成することができる。当業者は、適切なスキームおよび製造される化合物のための適切な活性化剤を、本開示に従っておよび本明細書に含まれる特定の例を参照して選択することができる。
【００５５】
幾つかの実施形態では、式（Ｆ）
【化５７】
2017518290.tif 000058
（Ｆ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物の製造方法であって、式Ｆで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｂ１で示される化合物を、式Ｃで示される化合物と接触させることを含んでなる方法を提供する。幾つかの実施形態では、式Ｆで示される化合物は以下のスキームに従って製造する：
【化５８】
2017518290.tif 000059
［式中、可変基は、特定の化合物について本明細書で定義される通りである］。
式Ｆの化合物を製造するための条件は、本明細書、例えば実施例に記載されている。当業者は、適切なスキームおよび製造される化合物のための適切な活性化剤を、本開示に従っておよび本明細書に含まれる特定の例を参照して選択することができる。
【００５６】
幾つかの実施形態では、式Ｇ
【化５９】
2017518290.tif 000060
（Ｇ）
［式中、
Ｐ４はＨ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡまたは他の一般的に用いられる窒素保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物の製造方法であって、式Ｇで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｂ２で示される化合物を式Ｃで示される化合物と接触させることを含んでなる方法を提供する。幾つかの実施形態では、式Ｆで示される化合物は以下のスキームに従って製造する：
【化６０】
2017518290.tif 000061
［式中、可変基は、特定の化合物について本明細書で定義される通りである］。
式Ｇの化合物を製造するための条件は、本明細書、例えば実施例に記載されている。当業者は、適切なスキームおよび製造される化合物のための適切な活性化剤を、本開示に従っておよび本明細書に含まれる特定の例を参照して選択することができる。
【００５７】
幾つかの実施形態では、式Ｈ
【化６１】
2017518290.tif 000062
（Ｈ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；および
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物の製造方法を提供する。
【００５８】
幾つかの実施形態では、本方法は、式Ｈの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｅで示される化合物を、式Ａで示される化合物と接触させることを含む。幾つかの実施形態では、式Ｈの化合物は、以下のスキームに従って製造する：
【化６２】
2017518290.tif 000063
［式中、可変基は、特定の化合物について本明細書で定義される通りである］。
式Ｈの化合物を製造するための条件は、本明細書、例えば実施例に記載されている。当業者は、適切なスキームおよび製造される化合物のための適切な活性化剤を、本開示に従っておよび本明細書に含まれる特定の例を参照して選択することができる。幾つかの実施形態では、式Ｈの化合物を脱保護し（例えば、水素化して）、式１の化合物を生成する。水素化は、例えば、本明細書に開示された実施形態のいくつかに示されるように酢酸（ＡｃＯＨ）の溶液中で行うことができる。
【００５９】
幾つかの実施形態では、式Ｊ
【化６３】
2017518290.tif 000064
（Ｊ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基である］
で示される化合物の製造方法を提供する。
【００６０】
幾つかの実施形態では、式Ｊの化合物は、式Ｊの化合物を生成するのに十分な条件下で、式Ａの化合物を式Ｂの化合物と接触させることによって製造される。幾つかの実施形態では、式Ｊで示される化合物は、以下のスキームに従って製造する：
【化６４】
2017518290.tif 000065
［式中、可変基は、特定の化合物について本明細書で定義される通りである］。
式Ｊの化合物を製造するための条件は、本明細書、例えば実施例に記載されている。当業者は、適切なスキームおよび製造される化合物のための適切な活性化剤を、本開示に従っておよび本明細書に含まれる特定の例を参照して選択することができる。
【００６１】
幾つかの実施形態では、式Ｈの化合物は、式Ｈの化合物を生成するのに十分な条件下で、式Ｃの化合物を式Ｊの化合物と接触させることによって製造される。幾つかの実施形態では、式Ｈで示される化合物は、以下のスキームに従って製造する：
【化６５】
2017518290.tif 000066
［式中、可変基は、特定の化合物について本明細書で定義される通りである］。
式Ｈの化合物を製造するための条件は、本明細書、例えば実施例に記載されている。当業者は、適切なスキームおよび製造される化合物のための適切な活性化剤を、本開示に従っておよび本明細書に含まれる特定の例を参照して選択することができる。幾つかの実施形態では、式Ｈの化合物を脱保護して（例えば、水素化して）、式１の化合物を製造する。水素化は、例えば、本明細書に開示された実施形態のいくつかに示されるように酢酸（ＡｃＯＨ）の溶液中で行うことができる。
【００６２】
幾つかの実施形態では、式Ｋ
【化６６】
2017518290.tif 000067
（式Ｋ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物の製造方法を提供する。
【００６３】
幾つかの実施形態では、式Ｋの化合物は、式Ｋの化合物を生成するのに十分な条件下で、式Ａの化合物を式Ｂ１の化合物と接触させることによって製造される。幾つかの実施形態では、式Ｋで示される化合物は、以下のスキームに従って製造する：
【化６７】
2017518290.tif 000068
［式中、可変基は、特定の化合物について本明細書で定義される通りである］。
式Ｋの化合物を製造するための条件は、本明細書に記載されており、例えば、実施例に記載されている。当業者は、本開示に従って製造された適切なスキームおよび化合物のための適切な活性化剤を、本明細書に含まれる特定の例を参照して選択することができる。
【００６４】
幾つかの実施形態では、式Ｌ
【化６８】
2017518290.tif 000069
（Ｌ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｒ８はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；および
Ｒ９はＨまたはメチルである］
で示される化合物の製造方法を提供する。
【００６５】
幾つかの実施形態では、式Ｌの化合物は、式Ｌの化合物を生成するのに十分な条件下で、式Ａの化合物を式Ｂ２の化合物と接触させることによって製造される。幾つかの実施形態では、式Ｌで示される化合物は、以下のスキームに従って製造する：
【化６９】
2017518290.tif 000070
［式中、可変基は、特定の化合物について本明細書で定義される通りである］。
式Ｌの化合物を製造するための条件は、本明細書、例えば実施例に記載されている。当業者は、適切なスキームおよび製造される化合物のための適切な活性化剤を、本開示に従っておよび本明細書に含まれる特定の例を参照して選択することができる。
【００６６】
幾つかの実施形態では、式Ｍ
【化７０】
2017518290.tif 000071
（Ｍ）
［式中、
Ｐ１は窒素保護基（Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ＴＦＡ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ２はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ３はＨまたはグアニジン保護基（ＮＯ２、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｐｂｆ等が挙げられるがこれらに限定されない）であり；
Ｐ５はＨ、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳ、アリル、Ｂｎまたは他の一般的に用いられるエーテルまたはフェノールの保護基であり；および
Ｐ８はＨ、トリチル、ｔＢｕ、Ｂｏｍ、ＴＢＳまたは他の一般的に用いられるイミダゾールの保護基であり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳまたは他のカルボン酸の保護基であり；
Ａ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ２はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；
Ａ３はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒであり；および
Ａ４はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＨ３またはＢｒである］
で示される化合物の製造方法であって、
式Ｍで示される化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｋで示される化合物を式Ｃで示される化合物と接触させることを含んでなる方法を提供する。式Ｍで示される化合物は水素化して、式Ｋで示される化合物上の置換基に応じて、式１または１Ａで示される化合物を生成することができる。水素化は、例えば、酢酸中で行うことができる。幾つかの実施形態では、式Ｍで示される化合物は以下のスキームに従って製造される：
【化７１】
2017518290.tif 000072
式Ｍで示される化合物を製造するための条件は本明細書、例えば実施例に記載されている。当業者は、適切なスキームおよび製造される化合物のための適切な活性化剤を、本開示に従っておよび本明細書に含まれる特定の例を参照して選択することができる。
【００６７】
幾つかの実施形態では、式Ｍで示される化合物は、式Ａで示される化合物を式Ｆで示される化合物と接触させることを含む方法にしたがって製造される。幾つかの実施形態では、式Ａは、本明細書に記載した活性化剤の１つを用いて活性化する。幾つかの実施形態では、式Ｍで示される化合物は以下のスキームに従って製造される：
【化７２】
2017518290.tif 000073
本明細書に記載するとおり、式Ｍで示される化合物は、例えば水素化により脱保護して式１で示される化合物または式１Ａで示される化合物を生成することができる。
【００６８】
本明細書に記載する様々な化合物の製造方法に加えて、本実施形態はまた、本明細書に開示する式で示される化合物を提供する。したがって、幾つかの実施形態では、式Ａ、式Ｂ、式Ｂ１、式Ｂ２、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、式Ｇ、式Ｈ、式Ｊ、式Ｋ、式Ｌ、および式Ｍからなる群から選択される化合物が提供される。幾つかの実施形態では、選択された式の化合物は、それぞれ、酸、例えばＨＣｌと接触させて、酸複合体を形成する。化合物の酸複合体の非限定的な例は本明細書に記載される。
【００６９】
幾つかの実施形態では、合成において用いられる化合物もまた提供される。したがって、幾つかの実施形態では、以下の式で示される化合物もまた提供される。
【化７３】
2017518290.tif 000074
【化７４】
2017518290.tif 000075
【００７０】
幾つかの実施形態では、配列番号１は以下のスキーム（スキーム１）に従って製造される。
【化７５】
2017518290.tif 000076
スキーム１
【００７１】
幾つかの実施形態では、この方法は、示した工程の１以上またはすべての工程を含んでなる。
【００７２】
幾つかの実施形態では、配列番号１は以下のスキーム（スキーム２）に従って製造される：
【化７６】
2017518290.tif 000077
スキーム２
【００７３】
幾つかの実施形態では、この方法は、示した工程の１以上またはすべての工程を含んでなる。
【００７４】
幾つかの実施形態では、Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｗｗ−Ｚｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＨ  （式１Ａ）
［式中、
ＷｗはＬ−Ｔｙｒ、３−ヒドロキシ−Ｌ−Ｔｙｒ、３−フルオロ−Ｌ−Ｔｙｒ、２，６−ジフルオロ−Ｌ−Ｔｙｒ、３−ニトロ−Ｌ−Ｔｙｒ、３，５−ジニトロ−Ｌ−チロシン、３−クロロ−Ｌ−チロシン、２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン、４−フルオロフェニル−Ｌ−アラニン、３，５−ジブロモ−Ｌ−チロシンまたはＯ−アリル−Ｌ−チロシンであり；および
ＺｚはＬ−ＶａｌまたはＬ−イソロイシンである］
の製造方法を提供する。
【００７５】
幾つかの実施形態では、式１Ａの製造方法は、以下のスキーム（スキーム３）に従って化合物を製造することを含む。
【化７７】
2017518290.tif 000078
【００７６】
幾つかの実施形態では、この方法は、示した工程の１以上またはすべての工程を含んでなる。
【００７７】
本明細書で論じるように、化合物１は、線状オクタペプチドの構築のためにスキーム１に従って製造することができる。スキーム２および３はまた、例えば、すべての中間体の収率、質、単離プロセスおよびスケーラビリティに関して特定の非限定的な目的を達成するように改変することもできる。スキームは、例えば、カップリング反応の前に、ＴＭＳ（ＴＭＳＣｌを介して）を用いて、その側鎖官能基（Ｔｙｒ、Ｈｉｓ）を含むアミノおよびカルボン酸基をマスキングする戦略を用いることができる。ＴＭＳ保護基は、最終的にＨＣｌ水溶液での処理で開裂することができる。この配列は、例えば、工程を節約し、安価なアミノ酸の出発物質としての使用を可能にする。幾つかの実施形態では、スキームを使用して、中間体化合物５を複数グラムのスケールおよび高収率で製造する。中間体化合物７と活性化されたサブユニット５または９とのカップリングの際にも同様の戦略を用いることができる（例えば、スキーム１、２、３参照）。一時的な保護戦略（スキーム３）の柔軟性により、異なるアミノ酸（天然または非天然）が容易に導入され、どの保護基を使用するか心配する必要のない、異なるサブユニット５の合成（スキーム４）が可能になる。
【００７８】
幾つかの実施形態では、化合物４（Ｚ−ＳＡＲ−Ａｒｇ−ＯＨ）および８（Ｚ−ＳＡＲ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＨ）は、市販のＺ−サルコシンを出発物質して合成することができる。幾つかの実施形態では、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（ＴｆａＯＰｆｐ）は、保護されていないアルギニンまたはＨ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＨとの効率的なカップリングのための試薬として使用することができる。幾つかの実施形態では、Ｚ−ＳＡＲ−ＯＨをＤＣＭ中で１当量のピリジンおよびＰＦＰ−トリフルオロ酢酸と約２時間混合した後、ＮＨ４Ｃｌを加える。幾つかの実施形態では、混合物を５％ＨＣｌ、二炭酸塩および／またはブラインで洗浄する。幾つかの実施形態では、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して定量的収率でＺ−ＳＡＲ−ＯＰｆｐを得、カップリングに備える。幾つかの実施形態では、組成物をアセトニトリルの溶媒に切り替え、Ｌ−アルギニン（０．９当量）および１体積の水を加え、混合物を約１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、溶媒をｎ−ブタノールに交換する。次いで、得られた混合物をＭＴＢＥに添加して化合物４を沈殿させることができる（収率９０％）。幾つかの実施形態では、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中のＺ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＨの溶解度が低いため、トリエチルアミンを添加して、化合物８を同様に合成した。
【００７９】
幾つかの実施形態では、アルギニンの高塩基性グアニジン基に対する保護は必要ない。アルギニンのグアニジン基は、例えば、１当量の酸で不活性化させることができる（例えば、スキーム５参照）。幾つかの実施形態では、ＤＣＣとＨＯＢｔとの組み合わせは、サブユニット３とカップリングする際に酸性条件下で使用することができる（例えば、スキーム３参照）。幾つかの実施形態では、不活性化方法は、カップリング試薬としてＢｔＨ／ＳＯＣｌ２の組み合わせを用いin situで生成することもできる。
【化７８】
2017518290.tif 000079
スキーム５
【００８０】
幾つかの実施形態では、設計されたサブユニット５（Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＯＨ）は、例えば、ビス−およびトリス−ＴＭＳ−アミノ酸を使用する混合無水物法を含む変換戦略を利用する溶液相によって合成することができる（例えば、スキーム７参照）。Ｂｏｃ−バリン−ＯＨは、０℃でＮＭＭの存在下、ＥｔＯＣＯＣｌを用いてその混合無水物に変換し、ＤＣＭ中で遊離チロシンをＴＥＡ及びＴＭＳＣｌ（３当量）の混合物と還流により生成する新たに調製したＴｒｉ−ＴＭＳ−チロシン１６とカップリングさせることができる。反応物は、水性ＨＣｌでクエンチすることができ、幾つかの実施形態では、有機層を水で洗浄することができる。幾つかの実施形態では、粗製物１７（Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ）を共沸的に乾燥させることができ、その混合酸無水物に再び活性化した後、新たに調製した別のジ−ＴＭＳ−イソロイシン１８とカップリングすることができる。反応が完了するまで反応混合物を攪拌した後、水性の酸（例えば、塩酸）でクエンチする。得られた溶液を水で洗浄し、溶媒をＭＩＢＫに交換することができる。この溶液を冷却して化合物５を結晶化させることができる。固体を濾過により単離し、冷却したＭＩＢＫで洗浄し、乾燥して白色固体を得る。Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨからの収率は、約６０〜７０％であり得る。幾つかの実施形態では、５の合成のためにカラムクロマトグラフィーを使用しない。異なる保護基（例えば、Ｂｏｃ対Ｆｍｏｃ）の反応性に差異があり得るが、ビスおよびトリス−ＴＭＳ−アミノ酸（１６および１８）を使用する場合、両方のプロセスが機能する。幾つかの実施形態では、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートを使用してカルボン酸をペンタフルオロフェニルエステルに活性化することができ、これを単離し、精製することなくカップリングに用いることができる。
【化７９】
2017518290.tif 000080
幾つかの実施形態では、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎ（７）の合成は、Ｎ−アシル化のためのＮ−アシルベンゾトリアゾールに依存する。特に、保護されていないヒスチジンについての、カルボン酸を活性化するためのＢｔＨ／ＳＯＣｌ２の組み合わせを用いたＫａｔｒｉｚｋｙの報告は、活性化し、その後Ｈ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎとカップリングして、室温でジエチルアミン（ＤＥＡ）を用いて脱保護した後、化合物７を得る（例えばスキーム８参照）ための、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨを生成する手順に適用することができる。１９の製造は、ＴＨＦ中、４当量の１Ｈ−ベンゾトリアゾールと１当量の塩化チオニルの混合物を室温で約２時間、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨで処理することにより行うことができる。反応中に形成された白色の沈殿物を濾別し、溶媒を減圧下で完全に除去することができる。得られた残渣は最小限の量のＤＣＭに溶解し、次の反応（円滑に進行して保護されたＦｍｏｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎが得られる）に引き続き使用することができる。幾つかの実施形態では、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨの使用は、その低コストのために使用することができ、脱保護は酸性条件下で行うことができる。幾つかの実施形態では、化合物７は、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨを用いて製造することができる。ＤＣＣ／ＨＯＢｔを使用すると、別のものが提供される。幾つかの実施形態では、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃによるＢｏｃ脱保護を使用して、約９０〜１００％の収率で７を製造することができる。
【化８０】
2017518290.tif 000081
スキーム８：化合物７の合成
【００８１】
幾つかの実施形態では、ＤＣＣ／ＨＯＢｔおよびＯ，Ｎ−ＴＭＳ−アミノ酸を用いたカップリングを、ヘキサペプチド３の伸張合成に使用することができる（例えば、スキーム９参照）。ＤＭＦ中のＤＣＣ／ＨＯＢｔを介してＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＯＨ  ５を活性化し、新たに調製したＢｉｓ−ＴＭＳ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎ  ２１とカップリングさせて保護ヘキサペプチドを得、これをＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを用いて脱保護して、化合物３を得ることができる。得られた生成物３（Ｈ−Ｖａｌ（ＨＣｌ）−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎ）をＴｒｉ−ＴＭＳ−ヘキサペプチドに変換し、これを、Ｅｔ３ＮおよびＴＭＳＣｌの存在下でカップリングに直接使用することができる（スキーム１０）。
【００８２】
幾つかの実施形態では、合成の最終カップリング工程は、１当量の酸（例えばＨＣｌ）を添加して開始し、グアニジンを不活性化させ一塩酸塩に変換する（スキーム１０）。幾つかの実施形態では、ＤＣＣ／ＨＯＢｔをこれらの条件下で使用してカップリング生成物２を約３５〜５０％の収率で得ることができる。幾つかの実施形態では、この方法によって生成したアルギニンの塩は、最後まで運ばれて最終生成物の対応する塩を得ることができる。得られたカップリング生成物をアルコール（例えばメタノール）および酸（例えばＡｃＯＨ）中での接触水素化に付して、結晶化後に、最終ペプチド、即ち配列番号１を良好な収率および高い純度で得ることができる。
【化８１】
2017518290.tif 000082
スキーム９：化合物３の合成
【化８２】
2017518290.tif 000083
スキーム１０
【００８３】
幾つかの実施形態では、４の合成と同様の２つの短い工程によって、化合物８は容易に入手可能となり、本明細書に記載の白色粉末として単離される（全収率８５〜９５％）。幾つかの実施形態では、Ｚ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＨは、ＤＭＦ中のＤＣＣおよびＨＯＢｔの組み合わせを介して活性化することができる（例えば、以下のスキーム１１参照）。幾つかの実施形態では、約２時間の撹拌後、化合物６を添加した後、Ｅｔ３Ｎを加え、約１２〜１８時間撹拌することができる。反応混合物を５％酸（例えばＨＣｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出することができる。幾つかの実施形態では、有機層を飽和塩（例えばＮａＣｌ）溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して９を得る（例えば、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃを用いた結晶化後７５〜９０％収率）。幾つかの実施形態では、化合物１（配列番号１）の製造は、本明細書に記載されるように、およびスキーム１１に示されるように続けられる。
【化８３】
2017518290.tif 000084
【００８４】
本明細書に記載の方法に従って製造された化合物（例えば、式１または１Ａ）は、例えば、医薬組成物および製剤として使用することができる。医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて標準的な技術によって製剤化することができる。幾つかの実施形態では、製剤は、バッファーおよび／または保存料を含有し得る。化合物およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物は、１以上の薬学的に許容される担体（その割合は、ペプチドの溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標準的な生物学的実践によって決定される）を含有するビークル中、吸入、局所、経鼻、経口、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内または髄腔内）または経直腸を含む任意の適当な投与経路のために製剤化することができる。
【００８５】
いくつかの実施形態によれば、例えば、薬学的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または他の担体と共に、本明細書に記載の方法に従って製造された１つまたは複数の化合物の有効量を含む医薬組成物が提供される。そのような組成物は、種々の緩衝剤（例えば、ＴＲＩＳまたは他のアミン、炭酸塩、リン酸塩、アミノ酸、例えばグリシンアミド塩酸塩（特に生理学的ｐＨ範囲）、Ｎ−グリシルグリシン、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム（二塩基性、三塩基性）等、またはＴＲＩＳ−ＨＣｌまたは酢酸塩（ｐＨおよびイオン強度）；添加剤（界面活性剤および安定化剤（例えば、プルロニック、Tween 20、Tween 80（ポリソルベート８０）、クレモフォール等の界面活性剤、ポリオール（ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ亜硫酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、Thimersol、ベンジルアルコール、パラベン等）、および増量剤（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトールなどの糖類、ポリビニルピロリドンまたはデキストランなどのポリマーなど））を含有することができ、および／またはポリ乳酸、ポリグリコール酸などの高分子化合物の粒状調製物またはリポソームに入れることができる。ヒアルロン酸も使用することができる。そのような組成物は、本発明の化合物の物理的状態、安定性、インビボ放出率、およびインビボクリアランス率に影響を及ぼすために使用することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. (1990、Mack Publishing Co.、Easton、Pa. 18042)の１４３５〜１７１２頁に記載されている。組成物は、例えば、液体の形態で調製することができ、または凍結乾燥形態等の乾燥粉末であってもよい。そのような組成物を投与する特定の方法は、以下に記載される。組成物は、結晶化または沈殿させることもできる。結晶化または沈殿の方法の例は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６１／９３６，９１４号（出願日：２０１４年２月７日）および米国特許出願第１４／６１６，４８７号（出願日：２０１５年２月６日）に見出すことができる。
【００８６】
緩衝剤が製剤に含まれる場合、緩衝剤は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンまたはそれらの混合物からなる群から選択される。これらの特定の緩衝剤はそれぞれ、別の実施形態を構成する。幾つかの実施形態では、緩衝剤はグリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはそれらの混合物である。
【００８７】
薬学的に許容し得る保存剤が本発明の製剤に含まれる場合、保存剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、２−フェノキシエタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、２−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノールおよびチオメロサール（thiomerosal）またはその混合物からなる群から選択される。これらの特定の保存剤はそれぞれ、別の実施形態を構成する。幾つかの実施形態では、保存剤はフェノールまたはｍ−クレゾールである。
【００８８】
幾つかの実施形態では、保存剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で、または約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００８９】
医薬組成物中の保存剤の使用は、当業者に周知である。便宜上、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995を参照されたい。
【００９０】
幾つかの実施形態では、製剤は、キレート剤をさらに含んでいてもよく、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、およびアスパラギン酸の塩、およびそれらの混合物から選択され得る。これらの特定のキレート剤はそれぞれ、別の実施形態を構成する。
【００９１】
幾つかの実施形態では、キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、キレート剤は０．１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、キレート剤は、２ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００９２】
医薬組成物におけるキレート剤の使用は、当業者に周知である。便宜上、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995を参照されたい。
【００９３】
幾つかの実施形態では、製剤は、高分子量ポリマーまたは低分子量化合物からなる群から選択される安定化剤をさらに含有していてもよく、そのような安定化剤としては、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３３５０）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、種々の塩（例えば、塩化ナトリウム）、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニンおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの特定の安定剤はそれぞれ別の実施形態を構成する。幾つかの実施形態では、安定剤は、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾールおよびアルギニンからなる群から選択される。
【００９４】
幾つかの実施形態では、高分子量ポリマーは０．１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、高分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、高分子量ポリマーは、５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、高分子量ポリマーは、１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、高分子量ポリマーは、２０ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、高分子量ポリマーは、３０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００９５】
幾つかの実施形態では、低分子量化合物は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、低分子量化合物は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、低分子量化合物は、５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、低分子量化合物は、１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、低分子量化合物は、１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、低分子量化合物は、２０ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、低分子量化合物は、３０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００９６】
医薬組成物中の安定剤の使用は、当業者に周知である。便宜上、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995を参照されたい。
【００９７】
幾つかの実施形態では、本発明の製剤はさらに界面活性剤を含んでいてもよく、ここで界面活性剤は、洗浄剤、エトキシ化ヒマシ油、ポリグリコリシスされた（polyglycolyzed）グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、１８８および４０７）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体（例えば、アルキル化およびアルコキシル化誘導体（tween類、例えば、Tween-20、またはTween-80））、モノグリセリドまたはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸またはその誘導体、レシチン、アルコールおよびリン脂質、グリセロリン脂質（レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質（ガラクトピラノシド）、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）、およびスフィンゴ糖脂質（セラミド、ガングリオシド）、ＤＳＳ（ドキュセート・ナトリウム、ドキュセート・カルシウム、ドキュセート・カリウム、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム）、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸およびその塩およびグリシンまたはタウリン複合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルホン酸塩（propanesulfonate)、アニオン性（アルキル−アリール−スルホネート）一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル−Ｌ−セリン、リゾリン脂質（例えば、エタノールアミン、コリン、セリンまたはトレオニンの１−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸エステル）、リゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、アルコキシ（アルキルエーテル）−誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、および、極性頭部基の修飾、即ち、コリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトール、および正に荷電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルトレオニン、両性イオン界面活性剤（例えば、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホネート、３−コーラミド（cholamido）−１−プロピルジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイル  リゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン）、カチオン性界面活性剤（四級アンモニウム塩基）  （例えば、セチル−トリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド）、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（Pluronic/Tetronic、Triton X-100、ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド）またはポリマー性界面活性剤（Tween-40、Tween-80、Brij-35）、フシジン酸誘導体（例えば、タウロ-ジヒドロフシド酸(dihydrofusidate) ナトリウム等）、長鎖脂肪酸およびそのＣ６−Ｃ１２塩（例えば、オレイン酸およびカプリル酸）、アシルカルニチンおよび誘導体、リ��ン、アルギニンまたはヒスチジンのＮα−アシル化誘導体、またはリジンまたはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニンまたはヒスチジンおよび中性または酸性アミノ酸のいずれかの組合せを含むジペプチドのＮα−アシル化誘導体、中性アミノ酸および２つの荷電アミノ酸のいずれかの組合せを含むトリペプチドのＮα−アシル化誘導体から選択され得、あるいは界面活性剤は、イミダゾリン誘導体の群、またはそれらの混合物から選択されうる。これらの特定の界面活性剤のそれぞれ１つは本発明の別の実施形態を構成する。
【００９８】
医薬組成物中の界面活性剤の使用は、当業者に周知である。便宜上、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995を参照されたい。
【００９９】
薬学的に許容し得る甘味料は、少なくとも１つの高甘味度甘味料（intense sweetener）、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウムまたはサッカリンカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシド、またはスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムまたはサッカリンカルシウム、および所望によりバルク甘味料（bulk sweetener）（ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素添加グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜等）を好ましく含有する。
【０１００】
高甘味度甘味料は低濃度で便利に利用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、濃度は、最終製剤の総体積に対して０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）、低用量の製剤では好ましくは約０．０６％であり、高用量の製剤では約０．０８％であり得る。バルク甘味料はより多い量（約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ））で効果的に用いられる。
【０１０１】
本発明の製剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995に記載された慣用の技術によって製造することができ、医薬品業界におけるこのような慣用の技術には、所望のエンドポイントが得られるまで成分を適宜、溶解および混合することが含まれる。
【０１０２】
本明細書に記載した化合物は、当該技術分野において公知の任意の方法によって投与することができる。例えば、投与は、経皮、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、点眼、心室内、関節包内、髄腔内、嚢内、腹腔内、脳室内、くも膜下、鼻腔内、エアロゾル、坐薬による、または経口投与でありうる。幾つかの実施形態では、ここで製造した化合物の医薬組成物は、注射投与のためのものであり得、あるいは、経口、肺、経鼻、経皮、眼内投与のためのものであり得る。
【０１０３】
経口投与について、ペプチドまたはその治療上許容される塩は、カプセルまたは錠剤等の単位用量形態にて製剤化されうる。錠剤またはカプセルは、医薬上許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、プレゼラチン化(pregelatinised)トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロース、またはリン酸水素カルシウム；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ；崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷんまたはデンプングリコール酸ナトリウム；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）とともに慣用の方法によって調製されうる。錠剤は当該技術分野において周知の方法によって被覆することができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁液の形態をとることができ、またはそれらは使用前に水またはその他の好適な媒体により構成するための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体調製物は、医薬上許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、または分画植物油）；および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルプロピルまたはソルビン酸）とともに慣用の方法により調製することができる。調製物は、適宜、バッファー塩、香味剤、着色剤、および／または甘味剤をさらに含んでいてもよい。所望であれば、経口投与のための調製物は、活性化合物の制御された放出を与えるよう好適に製剤化することができる。
【０１０４】
局所投与では、ペプチドは、０．１〜１０パーセント、好ましくは  ０．５〜５パーセントの活性化合物を含む医薬上許容される媒体中で製剤化されうる。このような製剤は、クリーム、ローション、舌下錠、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態であり得、この目的のために当該技術分野において慣用のマトリックスの経皮または頬側パッチに含まれていてもよく、リザーバタイプであってもよい。
【０１０５】
非経口投与には、本発明の化合物を、医薬上許容される媒体または担体との組成物中にて静脈内、皮下、または筋肉内注射により投与する。化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤されうる。注射のための製剤は、単位用量形態、例えば、添加された保存料とともにアンプルまたは複数用量の容器中にて提供されうる。組成物は、油性または水性媒体中にて懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとり得、製剤化剤（formulatory agent）、例えば、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤を含みうる。あるいは、活性成分は、使用前に、好適な媒体、例えば無菌の発熱物質不含水、で構成するための粉末形態におけるものでありうる。
【０１０６】
注射による投与には、他の溶質、例えば、バッファーまたは保存料ならびに溶液を等張にするために十分な量の医薬上許容される塩またはグルコースを含んでいてもよい無菌水性媒体中の溶液として化合物を使用することが好ましい。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、医薬上許容される担体とともに製剤化して注射投与のための無菌溶液または懸濁液を提供してもよい。特に、注射物質は、常套の形態にて、液体溶液または懸濁液として、注射の前に液体中の溶液または懸濁液とするのに好適な固体形態としてまたはエマルジョンとして調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩等である。さらに、所望の場合、注射用医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等を含んでいてもよい。所望の場合、吸収促進調製物（例えば、リポソーム）を利用してもよい。好適な医薬用担体は、E． W． Martin による"Remington's pharmaceutical Sciences"に記載されている。
【０１０７】
吸入による投与のために、化合物は、好適なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾールスプレー提示（presentation）の形態で便利に送達することができる。加圧エアロゾールの場合、用量単位は、計量された量を送達するバルブを提供することにより決定することができる。吸入器（inhaler またはinsufflator）において使用するための、化合物および好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末を含むカプセルおよびカートリッジ、例えば、ゼラチンを製剤化することができる。鼻腔内投与には、本発明の化合物は、例えば、液体スプレーとして、粉末としてまたは点鼻薬の形態で用いることが出来る。
【０１０８】
化合物は直腸用組成物、例えば、慣用の坐薬基剤（例えば、ココアバターまたはその他のグリセリド）を含む坐薬または停留かん腸として製剤化することもできる。
【０１０９】
さらに、化合物はデポー製剤として製剤してもよい。このような長期作用製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー性または親水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
【０１１０】
組成物は、所望の場合、活性成分を含む１以上の単位用量形態を含みうるパックまたはディスペンサー装置において提示されうる。パックは、例えば、金属またはプラスチック箔を含み得、例えば、ブリスター包装でありうる。パックまたはディスペンサー装置には投与のための指示書が添付され得る。
【０１１１】
本明細書に記載した方法に従って製造される化合物は、全体的にまたは部分的に本発明のＧＰＣＲ−リガンド相互作用によって媒介される疾患および障害を予防、治療または管理するために治療的に有効な用量で患者に投与されうる。本明細書に記載した化合物の１以上を含む医薬組成物は、患者において効果的な保護または治療応答を誘発するのに十分な量にて患者に投与されうる。これを達成するのに適切な量は「治療的に有効な用量」と定義される。この用量は用いる特定の化合物の有効性および対象の症状、ならびに体重または治療すべき領域の表面積によって決定される。用量のサイズはまた、特定の対象における特定の化合物またはベクターの投与に付随する有害効果の存在、性質および程度によっても決定される。
【０１１２】
このような化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えばＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療的有効な用量）を決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物を使用することができるが、そのような化合物を罹患組織の部位に標的化する送達システムを設計して、正常な細胞への潜在的なダメージを最小限に抑え、それによって副作用を低減するよう注意すべきである。
【０１１３】
細胞培養アッセイや動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲を処方するために使用され得る。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどないまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される投与形態および投与経路に依存して、この範囲内で変更し得る。本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養において決定されるＩＣ５０（症状の最大の半分の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて処方され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定することができる。一般に、調節因子（modulator）の用量当量は、典型的な対象について約１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１１４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに治療する症状の重篤度などの要因を考慮して、担当臨床医の判断に従って決められる。当分野の医師または獣医師は、その状態の進行の予防、対抗または阻止に必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。一般に、有効量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。より具体的には、有効量は１２時間から１４日間の期間につき、０．０１μｇ／ｋｇ  体重／分〜１００μｇ／ｋｇ  体重／分の静脈内投与により連続的に注入されると考えられる。１日にわたって適当な間隔にて２、３、４またはそれを超える分割用量として必要な用量を投与することが適当であり得る。この分割用量は、例えば、単位用量形態あたり０．０１〜５００ｍｇ、および特に０．１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含む単位用量形態として製剤化されうる。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、医薬調製物は単位用量形態でのものである。そのような形態では、調製物は適当な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む好適なサイズの単位用量にさらに分割される。調製物の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、およびもっとも好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇにて変動または調整されうる。用いられる実際の用量は患者の要求および治療すべき症状の重篤度に応じて変動しうる。特定の状況のための適切な投薬レジメの決定は当業者の能力の範囲内である。便宜上、総用量を必要に応じて１日にわたって少しずつ分割し投与してもよい。
【０１１６】
本明細書に記載した化合物または本明細書に記載した方法に従って製造下化合物を含む組成物は、例えば、血圧の低下に好ましく応答し得る、心臓血管または心臓疾患を治療するために用いることができる。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物で心臓血管障害を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を患者またはそれを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載下方法に従って製造された配列番号１および／またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者またはそれを必要とする患者に投与することを含む。これらの心臓血管障害としては、慢性高血圧、高血圧性クリーゼ、急性うっ血性心不全、狭心症、急性心筋梗塞、左心室機能不全、脳血管機能不全、頭蓋内出血、心不全、急性非代償性心不全（急性心不全とも呼ばれる）、本態性高血圧症、術後高血圧、高血圧性心疾患、高血圧性腎疾患、血管新生高血圧、悪性高血圧、腎移植後の患者の安定化、拡張型心筋症、心筋炎、心臓移植後の患者の安定化、ステント後の管理に関連する障害、神経性高血圧、子癇前症、腹部大動脈瘤および血行力学的成分を伴う任意の心臓血管障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、心臓血管障害は急性心血管障害である。幾つかの実施形態では、心臓血管障害は急性高血圧症、妊娠中毒症、急性心筋梗塞、急性うっ血性心不全、急性心不全、急性虚血性心疾患、肺高血圧症、術後高血圧、片頭痛、網膜症および術後心臓／弁手術である。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、ＡＴ１Ｒに関連するウイルス感染疾患の治療方法を提供する。幾つかの実施形態では、この方法は、治療有効量の結晶形Ｉおよび／またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含み、特定の実施形態では、組成物は静脈内注射によって投与される。
【０１２０】
本明細書に記載した化合物は、そのような障害の治療に有用であることが示されている。例えば、化合物は、その全体が本明細書の一部を構成する、米国特許第8,486,885号、Soergel DG、et al., J Clin Pharmacol. 2013 Sep;53(9):892-9、Violin et al., Trends Cardiovasc Med. 2013 Oct;23(7):242-9、およびViolin et al., J Pharmacol Exp Ther. 2010 Dec;335(3):572-9に記載されるような障害の治療に有用であることが示されている。
【実施例】
【０１２１】
実施例１：Ｚ−Ｓａｒ−Ａｒｇ−ＯＨ（４）の製造
【０１２２】
【化８４】
2017518290.tif 000085
【０１２３】
ピリジン（１．１当量、４９．３ｍｍｏｌ、３．９７ｍｌ）およびペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（１．２当量、５３．８ｍｍｏｌ、９．２４ｍｌ）をＺ−Ｓａｒ−ＯＨ（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍｌ）溶液（０℃）に加えた。反応混合物を２時間かけて室温に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｌ）でクエンチし、水（２ｘ７０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で濃縮してＺ−Ｓａｒ−ＯＰｆｐを定量的収率で得た。
【０１２４】
５０ｍｌの水中のＬ−アルギニン（．９当量、４０．３ｍｍｏｌ、７．０４ｇ）の溶液を上記で得た粗製物（アセトニトリル２３５ｍｌ中）に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後濃縮して乾燥した。４０ｍｌのｎ−ＢｕＯＨ濃縮の最後に加えて水を除去した。粗製の混合物を５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、攪拌しながらＭＴＢＥ（１．５Ｌ）にゆっくりと加えて生成物を沈殿させた。濾過および一晩真空乾燥（４０℃）して１３．７５ｇ（全体の収率９０％）を得た：（ＨＰＬＣ純度＝８８．１０％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３８０．４２
【０１２５】
実施例２：Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＯＨ（５）の製造
【化８５】
2017518290.tif 000086
【０１２６】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＢｏｃ−バリン（１．７４ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（１．１当量、８．８ｍｍｏｌ、．９７ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（１．１当量、８．８ｍｍｏｌ、．８５ｍｌ）を加えた。反応物を３０分間（０℃）攪拌した。
【０１２７】
別の容器にて、チロシン（１．５当量、１２．０ｍｍｏｌ、２．１７ｇ）、トリメチルシリルクロリド（３．０８当量、３６．９ｍｍｏｌ、４．６８ｍｌ）およびＴＥＡ（３．０８当量、３６．９ｍｍｏｌ、５．１３ｍｌ）をＤＣＭ中２．５時間還流した。得られた溶液を冷却し、予め調製したＢｏｃバリン混合無水物（０℃）に加えた。この溶液を反応が完結するまで攪拌した。反応物を５％ＨＣｌ（１００ｍｌ）でクエンチし、室温で３０分間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機の抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶媒をＴＨＦに交換した。
【０１２８】
Ｎ−メチルモルホリン（１．１当量、８．６９ｍｍｏｌ、．９６ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却た。クロロギ酸エチル（１．１当量、８．６９ｍｍｏｌ、．８３ｍｌ）を加え混合無水物（０℃にて３０分間）を形成した。
【０１２９】
別の容器に、イソロイシン（１．５当量、１１．８４ｍｍｏｌ、１．５５ｇ）、トリメチルシリルクロリド（２．０５当量、２４．２７ｍｍｏｌ、３．１ｍｌ）およびＴＥＡ（２．０５当量、２４．２７ｍｍｏｌ、３．３８ｍｌ）をＤＣＭ中で２．５時間還流した。得られた溶液を冷却し、混合無水物溶液（０℃）に加えた。反応が完結するまで反応混合物を攪拌した後、塩酸水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、室温で３０分間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機の抽出物を水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、および溶媒をＭＩＢＫに交換した。
【０１３０】
得られた溶液を水で洗浄し、溶媒をＭＩＢＫに交換した。この溶液を冷却すると標題の化合物が結晶化した。この固体を濾過により単離し、冷却したＭＩＢＫで洗浄し、乾燥して白色の固体を得た（Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨからの全体収率６７％）：（ＨＰＬＣ純度＝９８．４％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４９４．６１
【０１３１】
実施例３：Ｖａｌ（ＨＣｌ）−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＯＨ（６）の製造
【化８６】
2017518290.tif 000087
【０１３２】
ＥｔＯＡｃ中の５当量のＨＣｌを、ＥｔＯＡｃ（１２ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＯＨ（５）不均一溶液（２．５ｇ、５．０７５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して２．１１ｇ（９７％）の標題化合物を得た。：（ＨＰＬＣ純度＝９７．８％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３９４．６１
【０１３３】
実施例４：Ｈ−Ｐｒｏ（ＨＣｌ）−（Ｄ）Ａｌａ−ＯＢｎの製造
【化８７】
2017518290.tif 000088
【０１３４】
Ｎ−メチルモルホリン（１．１９当量、１０１．６ｍｍｏｌ、１１．２ｍｌ）を、室温でＴＨＦ（３５５ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨの溶液に加えた後、クロロギ酸エチル（１．０５当量、８９．６５ｍｍｏｌ、８．５８ｍｌ）を加えた。濁った溶液を３０分間攪拌した後Ｈ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎ−ＴｓＯＨ（１当量、８５．３８ｍｍｏｌ、３０ｇ）およびトリエチルアミン（２．２当量、１８７．８４ｍｍｏｌ、２６．２ｍｌ）を加えた。室温にて１時間後、反応混合物を水（３００ｍｌ）でクエンチしＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を水（１００ｍｌ）、１ＭＨＣｌ、およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて３５．４１ｇの粗製物を得た。
【０１３５】
ＥｔＯＡｃ（２８０ｍｌ）中の粗製物（３５．４１ｇ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（８当量）中の１ＭＨＣｌを加えた。混合物を５時間攪拌した後、ＭＴＢＥ（３００ｍｌ）を加え、固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、一晩減圧下で乾燥後、所望の生成物２２．９１ｇ（９０．８４％）を得た。：ｍ／ｚ  （ＥＳ＋）  ２７７．３３
【０１３６】
実施例５：Ｈ−Ｈｉｓ（ＨＣｌ）−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎ（７）の製造
【化８８】
2017518290.tif 000089
【０１３７】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨ（１．２当量、７．６７ｍｍｏｌ、１．９６ｇ）の溶液にＤＣＣ（１．３２当量、８．４４ｍｍｏｌ、１．７４ｇ）およびＨＯＢｔ（１．３２当量、８．４４ｍｍｏｌ、１．１４ｇ）の両方を室温で加えた。反応混合物を３時間攪拌した後、ＨＣｌ−Ｐｒｏ−（Ｄ）Ａｌａ−ＯＢｎ塩（１当量、６．３９ｍｍｏｌ、２ｇ）、次いでＥｔ３Ｎ（２当量、１２．７８ｍｍｏｌ、１．８ｍｌ）を加えた。３時間後、ＤＣＵを濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、３．５９ｇの粗製物（Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎ）を白色の固体として得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ５１４．４８
【０１３８】
ＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）をこの粗製物に加え、次いでＥｔＯＡｃ中の１Ｍ  ＨＣｌ（５当量）を加えてＨ−Ｈｉｓ（ＨＣｌ）−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎを得た。反応混合物を５時間攪拌した後、窒素下で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。室温にて一晩高減圧下に置き、３．０３ｇ（全体の収率９４％）を得た：（ＨＰＬＣ純度＝９２％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４１４．４８．
【０１３９】
実施例６：Ｃｂｚ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＨ（８）の製造
【化８９】
2017518290.tif 000090
【０１４０】
ピリジン（１．１当量、４９．３ｍｍｏｌ、３．９７ｍｌ）およびペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（１．２当量、５３．８ｍｍｏｌ、９．２４ｍｌ）をＤＣＭ（１２０ｍｌ）中のＣＢｚ−Ｓａｒ−ＯＨ（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に加えた。反応混合物を室温に２時間温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｌ）、水（２ｘ７０ｍｌ）、ブラインでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してＺ−Ｓａｒ−ＯＰｆｐを定量的収率で得た。
【０１４１】
６０ｍｌの水中のＬ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＨ（．９当量、４０．３ｍｍｏｌ、８．８４ｇ）の溶液を上記で得た粗製物（２３５ｍｌのアセトニトリル中）に室温で加えた後、Ｅｔ３Ｎ（２当量、８０．６ｍｍｏｌ、１１．２ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去した後、２００ｍｌの５％ＨＣｌに溶解し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ１００ｍｌ）で抽出した。集めた有機の抽出物をブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮した後、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に交換し、攪拌しながら１．５ＬのＭＴＢＥにゆっくりと加えて生成物を沈殿させた。濾過し、４０℃で乾燥して１５．１２ｇの白色の粉末（８８．４％）を得た：（ＨＰＬＣ  純度＝９９．１  ％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４２５．４２
【０１４２】
実施例７：Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）Ａｌａ−ＯＢｎの製造
【化９０】
2017518290.tif 000091
【０１４３】
ＨＡＴＵ（１当量、３．４０７ｍｍｏｌ、１．２９５ｇ）を、７ｍｌのＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＯＨ（１当量、３．４ｍｍｏｌ、１．６８ｇ）の溶液に加え、次いでＥｔ３Ｎ（１当量）を加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した。
【０１４４】
別の容器にて、１５ｍｌのＤＣＭ中のＨ−Ｈｉｓ（ＨＣｌ）−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎ（３．３４ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、トリメチルシリルクロリド（２．１当量、７．０１ｍｍｏｌ、．８９ｍｌ）およびＴＥＡ（３．５当量、１１．６９ｍｍｏｌ、１．６３ｍｌ）をＤＣＭ中で２．５時間還流した。得られた溶液を冷却し、上記で調製した反応混合物（０℃）に加えた。この溶液を１５時間攪拌した。反応物を５％ＨＣｌでクエンチし、室温で３０分間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機の抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、温かいＥｔＯＡｃに溶解した。冷却することにより結晶化し、濾過し、一晩乾燥後２．１１ｇ（７１％）を得た：（ＨＰＬＣ純度＝１００％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ８９０．０７
【０１４５】
実施例８：Ｚ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＨＣｌ）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎの製造
【化９１】
2017518290.tif 000092
【０１４６】
ＥｔＯＡｃ中の１当量のＨＣｌを、２ｍｌのＤＭＦ中のＺ−Ｓａｒ−Ａｒｇ−ＯＨ（１００ｍｇ、．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでＤＣＣ（１当量）およびＨＯＢｔ（１当量）室温で加えた。反応混合物を１時間攪拌した。
【０１４７】
別の容器にて、Ｈ−Ｖａｌ（ＨＣｌ）−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）Ａｌａ−ＯＢｎ（１当量、．２６４ｍｍｏｌ、２１８ｍｇ）、トリメチルシリルクロリド（３．１当量、．８２ｍｍｏｌ、．１０４ｍｌ）およびＴＥＡ（４当量、１．０６ｍｍｏｌ、．１４８ｍｌ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）中で２．５時間還流した。この反応混合物に、上記で調製した活性化したＺ−Ｓａｒ−Ａｒｇ−ＯＨ（０℃）を加えた。この溶液を１６時間攪拌した。反応物を５％ＨＣｌでクエンチし、室温で３０分間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ  １：１（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。集めた有機の抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させ、逆相カラムクロマトグラフィーに付して１２８ｍｇ（４１％）を得た：（ＨＰＬＣ純度＝１００％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １１５１．３６
【０１４８】
実施例９：配列番号１−ＡｃＯＨ（ＴＲＶ０２７−ＡｃＯＨ）の製造
【化９２】
2017518290.tif 000093
【０１４９】
２ｍｌのＭｅＯＨ中のＺ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＨＣｌ）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）Ａｌａ−ＯＢｎ（．５２ｇ、．４３８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（１０当量）および２０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２を加え、Ｈ２（３ｘ）でフラッシュした後、Ｈ２バルーンで一晩水素化した。濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、濃縮して乾燥した。水（２ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層（２ｍｌ）を５０℃に温めた後、冷却した。生成物を濾過し、一晩乾燥して生成物３９１ｍｇを白色の固体として得た：（ＨＰＬＣ純度＝１００％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ９２６．０９
【０１５０】
実施例１０：Ｚ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＯＨ（９）の製造
【化９３】
2017518290.tif 000094
【０１５１】
５ｍｌのＤＭＦ中のＺ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＨ（．３９５ｇ、．９３２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（１当量、．９３２ｍｍｏｌ、１９２ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１当量、．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、Ｖａｌ（ＨＣｌ）−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＯＨ（１．０２当量、．９５１ｍｍｏｌ、４０８ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３当量、２．８５３ｍｍｏｌ、．４ｍｌ）を加えた。反応混合物一晩静置した後、５％ＨＣｌ（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。集めた有機の抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、最小量のＭｅＯＨに溶解た。ＥｔＯＡｃ（アンチソルベントとして）を加えて冷却し結晶化し、濾過し、一晩乾燥後６０３ｍｇ（８１％）を得た：（ＨＰＬＣ純度＝９７．１％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ８００．８９
【０１５２】
実施例１１：Ｚ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ）Ａｌａ−ＯＢｎ（１０）の製造
【化９４】
2017518290.tif 000095
【０１５３】
３ｍｌのＤＭＦ中のＺ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−ＯＨ（．５ｇ、．６２６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（１当量、．６２６ｍｍｏｌ、１２９ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１当量、．６２６ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、Ｈ−Ｈｉｓ（ＨＣｌ）−Ｐｒｏ−（Ｄ）−Ａｌａ−ＯＢｎ（１．２当量、．７５１ｍｍｏｌ、３３８ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量、１．８８ｍｍｏｌ、．２６ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩静置した後、水（５ｍｌ）でクエンチしＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。集めた有機の抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、最小量のＭｅＯＨに溶解した。ＥｔＯＡｃ（アンチソルベントとして）を加え冷却しながら結晶化した後、濾過および一晩乾燥して３８１ｍｇ（５１％）を得た：（ＨＰＬＣ純度＝９８．４％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １１９６．３５
【０１５４】
実施例１２：Ｚ−Ｓａｒ−Ａｒｇ（ＢｉｓＣＢｚ）−ＯＨの製造
【化９５】
2017518290.tif 000096
【０１５５】
ＤＣＭ（６．６ｍｌ）中のＺ−Ｓａｒ−Ａｒｇ−ＯＨ（１．０当量、０．３５ｍｍｏｌ、１３３ｍｇ）のスラリーを０〜５℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（８当量、２．８ｍｍｏｌ、０．４９ｍｌ）およびＴＭＳＣｌ（４  ｅａ、１．４ｍｍｏｌ、０．１８ｍｌ）で処理した。反応混合物を０〜５℃で３０分間攪拌しながら透明溶液を形成させた。次いで、５〜１０分間かけてクロロギ酸ベンジル（３．５当量、１．２ｍｍｏｌ、０．１７ｍｌ）を滴加した。混合物を室温にし、室温で３０分間攪拌すると、ＬＣ／ＭＳ解析は所望の生成物の形成を示した。次いで、これを冷却した１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。集めた有機の抽出物を水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを減圧下で濃縮して残留物を順相Combiflashクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥＡ）に付して２０３ｍｇ（８９％）の白色の固形物を得た［ＨＰＬＣ純度＝９８．５２％；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ６４７．８０］。さらにプロトンＮＭＲ解析により生成物の構造を確認した。
【０１５６】
実施例１３：Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｐｒｏ−（Ｄ）Ａｌａ−ＯＢｎの製造
【化９６】
2017518290.tif 000097
【０１５７】
ＤＭＦ中のＢｏｃＨｉｓ（Ｂｏｍ）ＯＨ、Ｈ２Ｎ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎ．ＨＣｌおよびＴＥＡの混合物にＨＡＴＵを加えた。混合物を２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、ＢｏｃＨｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎを白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ６３３．
【０１５８】
実施例１４：Ｈ２Ｎ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎ
【化９７】
2017518290.tif 000098
【０１５９】
ＨＣｌ（４Ｎ）を含有するジオキサン中のＢｏｃＨｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎの溶液を１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を温めたクロロベンゼンに再溶解し、冷却して生成物をＨＣｌ塩として結晶化させた。少量を逆相ＨＰＬＣにより精製してＨ２Ｎ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎ．ＨＯＯＣＣＦ３を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：  ５３３（Ｍ＋１）
【０１６０】
実施例１５：ＦｍｏｃＨｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎの製造
【化９８】
2017518290.tif 000099
【０１６１】
ＤＭＦ中のＦｍｏｃＨｉｓ（Ｔｒｔ）ＯＨ、Ｈ２Ｎ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎ．ＨＣｌおよびＴＥＡの混合物に、ＨＡＴＵを加えた。混合物を２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製してＦｍｏｃＨｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｎを白色の固体として得た。
【０１６２】
実施例１６：配列番号１（式１）の製造
【０１６３】
配列番号１をスキーム１に従って製造した。
【化９９】
2017518290.tif 000100
スキーム１
【０１６４】
配列番号１をさらにスキーム２に従って製造した。
【化１００】
2017518290.tif 000101
スキーム２
実施例１７：式１Ａの製造
式１Ａの化合物をスキーム３に従って製造した。
【化１０１】
2017518290.tif 000102
スキーム３
【０１６５】
実施形態を、例示的な実施形態を参照して図示および記載したが、そのような参照は、範囲の限定を意味するものではなく、そのような限定はなんら暗示されるものでもない。この開示の恩恵を受ける当業者には当然のことながら、実施形態の、形態および機能における相当の変更、改変および等価物が可能である。本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2017518290000001.app
【国際調査報告】
2017518290.tif 000189
2017518290.tif 000190
2017518290.tif 000191
2017518290.tif 000192