(57)【要約】  溶解したα−ラクトースとβ−ラクトースとを含む水溶液からα−ラクトース一水和物を結晶化する方法であって、変旋光ループシステム（１００）内の変旋光ループにおいて前記水溶液の第１の体積を循環させる段階を含み、変旋光ループシステムは、結晶化タンク（１１０）及び変旋光タンク（１３０）を備える、水溶液からα−ラクトース一水和物を結晶化する方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解したα−ラクトースとβ−ラクトースとを含む水溶液からα−ラクトース一水和物を結晶化する方法であって、
変旋光ループシステム（１００）内の変旋光ループにおいて前記水溶液の第１の体積を循環させる段階を含み、
前記変旋光ループシステムは、
前記水溶液からα−ラクトース一水和物を結晶化するために約０℃〜約３０℃の結晶化温度Ｔcrystで作動し、前記第１の体積よりも大きい、好ましくは、前記第１の体積よりも遥かに大きい該水溶液の第２の体積を含む結晶化タンク（１１０）と、
α−ラクトースへのβ−ラクトースの変旋光を促進するために約３０℃〜約１１０℃の変旋光温度Ｔmutaで作動する変旋光タンク（１３０）と、
前記結晶化温度Ｔcrystから前記変旋光温度Ｔmutaまで前記第１の体積を加熱するための加熱器（１２０）と、
前記変旋光温度Ｔmutaから前記結晶化温度Ｔcrystまで前記第１の体積を冷却するための冷却器（１４０）と、
前記変旋光ループシステム（１００）内で前記第１の体積を前記結晶化タンク（１１０）から前記加熱器（１２０）まで、前記変旋光タンク（１３０）まで、前記冷却器（１４０）まで、そして再度前記結晶化タンク（１１０）まで循環させるための少なくとも１つの循環手段（１５０）と、を備え、
前記変旋光タンク（１３０）は、等積条件下で作動され、
前記第１の体積は、約１時間よりも短い変旋光時間Ｔmutaにわたって前記変旋光タンク（１３０）に保持される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記第１の体積は、
約３２時間よりも短い保持時間Ｔcrystにわたって前記結晶化タンク（１１０）に保持され、
約３０分よりも短い加熱時間Ｔheatにわたって前記加熱器（１２０）に保持され、
約３０分よりも短い冷却時間Ｔcoolにわたって前記冷却器（１４０）に保持され、
前記保持時間Ｔcryst、前記加熱時間Ｔheat、及び前記冷却時間Ｔcoolは、独立に可変である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
α−ラクトース一水和物の種晶が、前記結晶化タンク（１１０）内で前記水溶液の前記第２の体積に追加される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの循環手段（１５０）は、連続的又は非連続的に作動する、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の体積は、前記変旋光ループシステム（１００）において、前記変旋光ループシステム（１００）における前記第１の体積の循環速度として前記第２の体積の毎時１５〜４００体積％の循環速度で循環される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記結晶化タンク（１１０）に形成された結晶化α−ラクトースが、連続的又は非連続的に除去される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ラクトースが枯渇した前記水溶液の第３の体積が、前記変旋光ループシステム（１００）から除去され、かつラクトースの豊富な等体積によって置換される、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第３の体積は、濾過により、好ましくは、ナノ濾過により除去される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
加熱及び変旋光、又は加熱及び変旋光及び冷却、又は変旋光及び冷却が、単一処理ユニット内で、好ましくは、単一熱交換器内で実行される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
冷却及び結晶化が、単一処理ユニット内で、好ましくは、単一結晶化タンク内で実行される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記α−ラクトース一水和物を結晶化する方法は、結晶化α−ラクトース一水和物の収率を増大する方法、及び／又はα−ラクトース一水和物を結晶化するために結晶化速度を増大する方法、及び／又は結晶化α−ラクトース一水和物の結晶品質を高める方法、及び／又は結晶化α−ラクトース一水和物の結晶サイズ均一性を高める方法である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
変旋光ループシステム（１００）であって、
結晶化タンク（１１０）と、
変旋光タンク（１３０）と、
加熱器（１２０）と、
冷却器（１４０）と、
前記変旋光ループシステム（１００）内でα−ラクトースとβ−ラクトースとを含む水溶液を循環させるための少なくとも１つの循環手段（１５０）と、
請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法を実行するように構成されたコントローラと、
を備えることを特徴とする変旋光ループシステム（１００）。
【請求項１３】
前記加熱器（１２０）及び前記変旋光タンク（１３０）、又は前記加熱器（１２０）及び前記変旋光タンク（１３０）及び前記冷却器（１４０）のいずれも、単一処理ユニット、好ましくは、単一熱交換器である、請求項１２に記載の変旋光ループシステム（１００）。
【請求項１４】
前記結晶化タンク（１１０）及び前記冷却器（１４０）は、単一処理ユニット、好ましくは、単一結晶化タンクである、請求項１２に記載の変旋光ループシステム（１００）。
【請求項１５】
前記加熱器（１２０）及び前記変旋光タンク（１３０）は、単一処理ユニット、好ましくは、単一熱交換器である、請求項１４に記載の変旋光ループシステム（１００）。
【請求項１６】
結晶分離手段（１６０）、好ましくは、遠心分離機、液体遠心分離機、及び／又は、薄膜フィルタ、特に精密濾過フィルタを更に備える、請求項１２から１５のいずれか１項に記載の変旋光ループシステム（１００）。
【請求項１７】
液体除去手段（１７０）、好ましくは、ナノフィルタ（１８０）と液体追加手段（１９０）とを更に備える、請求項１２から１６のいずれか１項に記載の変旋光ループシステム（１００）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的に使用する変旋光が有益である結晶化速度を改善した水溶液からα−ラクトース一水和物としてα−ラクトースを結晶化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラクトースは、乳児栄養及び医薬品におけるもののような多くの重要な用途を有する酪農業界の重要な副産物である。それは、ミルクに自然に存在して重量でミルクの２〜８％を構成する水溶性分子である。
【０００３】
水溶液中のラクトースは、α−ラクトース及びβ−ラクトースの２つのアノマー形態を有し、それらは、溶液中で動的に平衡であり、かつ変旋光が起きてそれらの平衡を維持することができる。
【０００４】
一般的に、α−ラクトース（正しくは、α−ラクトース一水和物）の結晶は、結晶化によって水溶液から得られる。水溶液中では、α−形態は、約９３℃よりも低い与えられた温度ではβ−形態よりも溶解せず、α−形態は、最初に過飽和点に達し、水溶液から結晶化する時にα−ラクトース一水和物の結晶を形成する。本発明の開示を通して、水溶液からの結晶化がもたらす生成物は、常にα−ラクトース一水和物結晶形態であるので、以下ではα−ラクトースの結晶とα−ラクトース一水和物の結晶の間で区別しない。
【０００５】
結晶化に起因する溶液からのα−ラクトースの除去は、α−及びβ−ラクトース間の比率が変化し、そのために溶液がそれらの平衡に対応するよりも多くのβ−ラクトースを含有することを意味する。しかし、変旋光に起因して、α−ラクトースの含有量は連続的に補充され、それによって過飽和を維持し、かつ結晶化を続けることを可能にすることができる。この工程は、溶液が過飽和である限り続くことになり、かつ飽和点に達するまで停止しないことになる。
【０００６】
水溶液からのα−ラクトースの結晶化の分野では、結晶化中の温度プロファイルのような現在選択されている作動パラメータは、変旋光率（β−からα−ラクトース）、結晶化速度、及びα−ラクトースの溶解度間の妥協であることは公知である。一般的に、結晶化は、０℃に近い低温によって有利に作用し、低温は、α−ラクトースの溶解度を低下させるが、そのような低温は、変旋光及び結晶化速度を有意に低下させる。したがって、有意な量の結晶化α−ラクトースをもたらすためにラクトースを含む水溶液が２０時間よりも長く結晶化タンクに置かれることは一般的である。これは、必要な生産容量を保証するために生産プラントに必要な結晶化タンクの数を増加させ、これは、高い投資及び工場フットプリントをここでもまた要求する。結晶化の従来技術の方法の別の欠点は、困難な結晶サイズ制御である。
【０００７】
水溶液からα−ラクトースを結晶化する現在の方法の限界を克服する多くの試みが行われたが、これまでのところ、どの１つの方法も結晶品質の改善、収率の増加、及び結晶化タンク内の滞留時間の短縮の問題に対する複合解決法を提供していない。
【０００８】
ＷＯ  ２０１２／０４７１２２  Ａ１は、重量で８０％未満の全固形物を含むラクトース含有液体を与える段階と、入口及び出口を有する流路を定める１又は複数のチューブを含む熱交換器と蒸発容器とを含む蒸発器システムを与える段階と、ラクトース含有液体が強制循環又は熱吸い上げによって流路に沿って通過するように熱交換器中のラクトース含有液体を約５０〜約９０℃まで加熱する段階と、蒸発容器内のラクトース含有液体を濃縮し、蒸発器システム内のラクトース含有液体中に結晶化ラクトースを発生させる段階とを含むラクトース含有液体からラクトースを結晶化する方法を説明している。蒸発容器内の高濃度レベルのラクトースに起因して、α−ラクトースは、８℃〜２５℃の温度でα−ラクトースを結晶化するための結晶化タンクに移送された時により迅速に沈殿することになるが、増大した蒸発のエネルギコストでのものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ  ２０１２／０４７１２２  Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、水溶液からα−ラクトースを結晶化する方法の改善に対する必要性が当業技術に存在する。この目的のために、本発明者は、結晶化中のβ−からα−ラクトースへの変旋光率を改善し、それによって結晶化タンク内の滞留時間を短縮し、かつα−ラクトースの収率を増大することができる方法を提案する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、特許請求の範囲及び以下の説明において詳細に説明される。
【００１２】
したがって、本発明の第１の態様において、溶解したα−ラクトース及びβ−ラクトースを含む水溶液からα−ラクトース一水和物を結晶化する方法を開示し、本方法は、変旋光ループシステム（１００）内の変旋光ループにおいて水溶液の第１の体積を循環させる段階を含み、変旋光ループシステムは、水溶液からα−ラクトースを結晶化するために約０℃〜約３０℃の結晶化温度Ｔcrystで作動し、第１の体積よりも大きい、好ましくは、第１の体積よりも遥かに大きい水溶液の第２の体積を含む結晶化タンク（１１０）と、α−ラクトースへのβ−ラクトースの変旋光を促進するために約３０℃〜約１１０℃の変旋光温度Ｔmutaで作動する変旋光タンク（１３０）と、結晶化温度Ｔcrystから変旋光温度Ｔmutaまで第１の体積を加熱するための加熱器（１２０）と、変旋光温度Ｔmutaから結晶化温度Ｔcrystまで第１の体積を冷却するための冷却器（１４０）と、変旋光ループシステム（１００）内で第１の体積を結晶化タンク（１１０）から加熱器（１２０）まで、変旋光タンク（１３０）まで、冷却器（１４０）まで、そして再度結晶化タンク（１１０）まで循環させるための少なくとも１つの循環手段（１５０）とを備え、変旋光タンク（１３０）は、等積条件下で作動され、第１の体積は、約１時間よりも短い変旋光時間Ｔmutaにわたって変旋光タンク（１３０）に保持される。
【００１３】
第１の態様の第２の実施形態により、第１の体積が、約３２時間よりも短い保持時間Ｔcrystにわたって結晶化タンク（１１０）に保持され、約３０分よりも短い加熱時間Ｔheatにわたって加熱器（１２０）に保持され、約３０分よりも短い冷却時間Ｔcoolにわたって冷却器（１４０）に保持され、保持時間Ｔcryst、加熱時間Ｔheat、及び冷却時間Ｔcoolが独立に可変である第１の態様の方法を開示する。
【００１４】
第１の態様の第３の実施形態により、α−ラクトース一水和物の種晶が、結晶化タンク（１１０）内で水溶液の第２の体積に追加される上述の実施形態及び態様のいずれかによる方法を開示する。
【００１５】
第１の態様の第４の実施形態により、少なくとも１つの循環手段（１５０）が連続的又は非連続的に作動する上述の実施形態及び態様のいずれかによる方法を開示する。
【００１６】
第１の態様の第５の実施形態により、第１の体積が、変旋光ループシステム（１００）において、変旋光ループシステム（１００）内の第１の体積の循環速度として第２の体積の１５〜４００体積％毎時の循環速度で循環される上述の実施形態及び態様のいずれかによる方法を開示する。
【００１７】
第１の態様の第６の実施形態により、結晶化タンク（１１０）に形成された結晶化α−ラクトース一水和物が連続的又は非連続的に除去される上述の実施形態及び態様のいずれかによる方法を開示する。
【００１８】
第１の態様の第７の実施形態により、ラクトースが枯渇又はほぼ枯渇した水溶液の第３の容量が、変旋光ループシステム（１００）から除去され、かつラクトースの豊富な等体積によって置換される上述の実施形態及び態様のいずれかによる方法を開示する。
【００１９】
第１の態様の第８の実施形態により、第３の容量が、濾過により、好ましくは、ナノ濾過により除去される上述の実施形態及び態様のいずれかによる方法を開示する。
【００２０】
第１の態様の第９の実施形態により、加熱及び変旋光、又は加熱及び変旋光及び冷却、又は変旋光及び冷却が、単一処理ユニット、好ましくは、単一熱交換器内で実行される上述の実施形態及び態様のいずれかによる方法を開示する。
【００２１】
第１の態様の第１０の実施形態により、冷却及び結晶化が、単一処理ユニット、好ましくは、単一結晶化タンク内で実行される上述の実施形態及び態様のいずれかによる方法を開示する。
【００２２】
第１の態様の第１１の実施形態により、結晶化α−ラクトース一水和物を結晶化する上述の方法が、結晶化α−ラクトース一水和物の収率を増大する方法、及び／又はα−ラクトース一水和物を結晶化するための結晶化速度を増大する方法、及び／又は結晶化α−ラクトース一水和物の結晶品質を高める方法、及び／又は結晶化α−ラクトース一水和物の結晶サイズ均一性を高める方法である上述の実施形態及び態様のいずれかによる方法を開示する。
【００２３】
本発明の第２の態様により、結晶化タンク（１１０）と、変旋光タンク（１３０）と、加熱器（１２０）と、冷却器（１４０）と、変旋光ループシステム（１００）内でα−ラクトース及びβ−ラクトースを含む水溶液を循環させるための少なくとも１つの循環手段（１５０）と、第１の態様の実施形態のいずれかによる方法を実行するように構成されたコントローラとを含む変旋光ループシステム（１００）を開示する。
【００２４】
第２の態様の第２の実施形態により、加熱器（１２０）及び変旋光タンク（１３０）、又は加熱器（１２０）及び変旋光タンク（１３０）及び冷却器（１４０）のいずれも単一処理ユニット、好ましくは、単一熱交換器である第２の態様の変旋光ループシステムを開示する。
【００２５】
第２の態様の第３の実施形態により、結晶化タンク（１１０）及び冷却器（１４０）が単一処理ユニット、好ましくは、単一結晶化タンクである第２の態様の変旋光ループシステムを開示する。
【００２６】
第２の態様の第４の実施形態により、加熱器（１２０）及び変旋光タンク（１３０）が単一処理ユニット、好ましくは、単一熱交換器である第２の態様の及び第２の態様の第２の実施形態の変旋光ループシステムを開示する。
【００２７】
第２の態様の第５の実施形態により、結晶分離手段（１６０）、好ましくは、遠心分離機、液体遠心分離機、及び／又は、薄膜フィルタ、特に精密濾過フィルタを更に備える、第２の態様及び第２の態様の第２から第４の実施形態による変旋光ループシステムを開示する。
【００２８】
第２の態様の第６の実施形態により、液体除去手段（１７０）、好ましくは、ナノフィルタ（１８０）と液体追加手段（１９０）とを更に備える、第２の態様及び第２の態様の第２から第５の実施形態による変旋光ループシステムを開示する。
【００２９】
本発明の更に別の方法及び実施形態を以下に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】関連の処理パラメータを示す本発明の方法の図である。
【図２】本発明による変旋光ループシステムの構成要素図である。
【図３】概念実証の図である。
【図４】状態図／変旋光曲線の図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の核心において、本発明者は、α−ラクトースの結晶化速度の増加は、α−ラクトースにおいて過飽和された水溶液からα−ラクトース一水和物を結晶化する段階からβ−ラクトースをα−ラクトースに変旋光する段階を物理的に分離することによって驚くことに達成することができると認識している。
【００３２】
この目的のために、特許請求の範囲及び以下のテキストに開示するように、複合結晶化及び変旋光処理を開示する。以下に説明するように、システムの結晶化速度を増加させて結晶品質及び結晶収率を改善する変旋光ループを確立する。
【００３３】
以下では、図を参照して本発明をより詳細に説明する。
【００３４】
本発明により、溶解したα−ラクトース及びβ−ラクトースを含む水溶液からα−ラクトース一水和物を結晶化する方法を開示し、本方法は、変旋光ループシステム（１００）内で変旋光ループで溶解したα−ラクトース及びβ−ラクトースを含む水溶液の第１の体積を循環させる段階を含み、変旋光ループシステム（１００）は、結晶化タンク（１１０）、加熱器（１２０）、変旋光タンク（１３０）及び冷却器（１４０）を含み、変旋光タンク（１３０）は、等積条件下で作動され、第１の体積は、約１時間よりも短い変旋光時間Ｔmutaにわたって変旋光タンク（１３０）に保持される。
【００３５】
図１は、関連の処理パラメータを示す本発明の方法の流れ図を示すが、図２は、本発明の１つの可能な実施形態による変旋光ループシステム（１００）の構成要素図を表示している。変旋光ループシステム（１００）内の変旋光ループシステム（１００）の構成要素の実際の位置は、説明で詳述するように異なる場合がある。
【００３６】
図３は、概念研究の実証からの結果を開示し、本発明の変旋光ループ方法の効果を示している。
【００３７】
図４は、変旋光ループの一般結果を開示している。破線の曲線は、６０％過飽和（点線の曲線）しているラクトースの溶液がこの溶液を飽和点（実線の曲線）になる温度まで加熱する場合に、どのくらい速く変旋光処理が進むかを示している。一例として、水１００ｇ当たり３０ｇのラクトースを有する溶液は、約１９℃で６０％だけ過飽和されることになる（点線の曲線）。この溶液が約３７℃まで加熱される場合に、それは飽和点になる（実線の曲線）。３７℃での変旋光は、１９℃での変旋光よりも約６倍速くなる（破線の曲線）
【００３８】
図１では及び結晶化タンク（１１０）から開始すると、温度は低く、水溶液は、質量濃度Ｃα（１）で溶解したα−ラクトース及び質量濃度Ｃβ（１）でβ−ラクトースを含む。溶液が、与えられた低温でα−ラクトースで過飽和される場合に、α−ラクトースの結晶を形成し、固体α−ラクトースＣα（ｓ）の質量濃度は増加することになる。低温では、α−ラクトースへのβ−ラクトースの変旋光はゆっくりであるが、α−ラクトースの沈殿速度は、結晶化に対するα−ラクトースの利用性に依存する。
【００３９】
水溶液の第１の体積は、ここで結晶化タンク（１１０）から除去され、低温から高いとしてラベル付けしたより高い温度まで溶液を加熱するために加熱器（１２０）に移送される。溶液は、与えられた保持時間にわたって加熱器タンク（１２０）にそのまま残り、β−からα−ラクトースへの変旋光率は増加し始める。α−ラクトースを有する溶液の高温及び得られる過飽和により、存在するα−ラクトースのあらゆる結晶は溶解し始める。
【００４０】
加熱器（１２０）が溶液を高温まで加熱した状態で、それは変旋光タンク（１３０）に移送され、ここでそれは、α−ラクトースへのβ−ラクトースの迅速変旋光が達成され、依然として存在するα−ラクトースのあらゆる結晶が溶解する与えられた保持時間にわたって保持される。これは、α−ラクトースの濃度を増加させ、β−ラクトースの濃度を迅速に低減する。
【００４１】
変旋光が達成された後に、溶液は冷却器（１４０）に移送され、与えられた保持時間にわたってその中に保持され、溶液を結晶化タンク（１１０）と再結合する前に溶液を高温から低温に冷却する。冷却が十分に迅速に達成される場合に、α−ラクトース又はβ−ラクトースの濃度の有意な変化は観察されず、本質的にはα−ラクトースの結晶が形成されない。
【００４２】
実際的にかつ議論を容易にするために、変旋光ループは、加熱器（１２０）、変旋光タンク（１３０）及び冷却器（１４０）を含むように考えるものとし、それらは、結晶化タンク（１１０）によって変旋光ループシステム（１００）を形成する。しかし、この定義は、システムを限定するように意図しておらず、単に本発明の開示における本発明の議論を案内するように機能するものとする。
【００４３】
従来技術では、高温内の蒸発により溶液中のラクトースを濃縮することが一般的である。それによって変旋光は、蒸発と同時に起こり、高温で、典型的には沸点で、例えば、真空下で及び約７０〜７５℃の温度でα−ラクトースとβ−ラクトースの間で平衡に達する。次に、濃縮溶液を結晶化タンクに移送する時に、α−ラクトースの迅速かつ非制御の形成は、その結果、より不十分な結晶品質によって最初に観察される。これは、例えば、製薬目的のためには残念なことである。
【００４４】
本発明者は、ここで驚くべきことに、等積条件下で変旋光ループを作動させ、すなわち、変旋光システムに含有されるα−ラクトース及びβ−ラクトースを含む水溶液の全体積を本質的に一定に保ちながら、結晶化タンク内の体積変動を軽減することによって結晶品質が改善することができる（同時に、結晶化速度及び結晶収率を増大する）ことを見出した。
【００４５】
変旋光ループシステム（１００）は、変旋光ループシステム（１００）内で変旋光ループで第１の体積を結晶化タンク（１１０）から加熱器１２０）まで、変旋光タンク（１３０）まで、冷却器（１４０）まで、再度結晶化タンク（１１０）まで循環させるための少なくとも１つの循環手段（１５０）を更に含む。
【００４６】
したがって、本方法においては少なくとも１つの循環手段（１５０）に特定の制限を課さない。好ましくは、第１の体積は、例えば、ポンピングすることによって連続的に循環されるが、本方法は、不連続段階内のバッチ処理として又は連続及び／又は不連続処理の組合せとして循環を実行する時に等しく有益である。ポンピングする時に、少なくとも１つの循環手段（１５０）は、本発明の方法の実行に対して構成された生産プラントの特定の必要性による当業者の裁量で変旋光ループシステム（１００）に置くことができる。
【００４７】
結晶化タンク（１１０）は、変旋光ループにおいて循環する第１の体積よりも大きい水溶液の第２の体積を保持することができる内側空間を含み、好ましくは、第２の体積は、第１の体積よりも遥かに大きい。それによって得られるのは、変旋光ループの作動中に結晶化タンク（１１０）に収容される体積は本質的に一定であること、結晶化処理は体積変動によってそれほど妨げられないことである。一部の体積変動は、より大きい変動でも許容されるが、結晶品質は、それによって悪い影響を受ける場合がある。結晶化タンク（１１０）は、α−ラクトースを結晶化する当業技術で公知の従来の設計のものであり、特に、攪拌機のような攪拌手段を含むことができる。
【００４８】
変旋光中の結晶化タンク（１１０）は、約０℃〜約３０℃の結晶化温度Ｔcrystで作動する。変旋光ループを開始する前に、結晶化タンクは、より高温で作動させることができる。当業技術で公知のように、低い結晶化温度は、α−ラクトース一水和物の形成に利益を与え、当業者は、その分野の知識により結晶化温度を最適化する方法を知っているであろう。好ましくは、結晶化温度Ｔcrystは、０℃よりも高い温度から３０℃よりも低い温度まで、より好ましくは、５°〜２５℃であり、５°〜１５℃が最適である。
【００４９】
変旋光タンク（１３０）は、α−ラクトースへのβ−ラクトースの変旋光を促進するために約３０℃〜約１１０℃の変旋光温度Ｔmutaで作動する。
【００５０】
表１では、溶解度パラメータ及び反応速度パラメータは、０℃〜１００℃の温度間隔に対してα−及びβ−ラクトースに対して与えられる。平衡状態でβ−ラクトース対α−ラクトースの比は、温度と共に直線的に減少するのに対して、α−ラクトースへのβ−から変旋光率は、温度を約３０℃上昇させることによって加速することが表から認められる。同じくラクトースの結晶化は、温度が結晶化タンク内で３０℃よりも低い時に有利に作用し、したがって、結晶化温度を３０℃よりも低く、かつ変旋光温度を３０℃よりも高く保つことが好ましい。
【００５１】
変旋光温度を実施する時に、表１の値によって当業者を案内することができる。表から認められるように、４０℃に達した状態で、変旋光はその最大速度に近づき、６０℃よりも高い変換は非常に速く、もはや反応速度は制限されない。したがって、１時間の保持時間は、既に温度が４０℃に達する時には必ずしも必要ない。
【００５２】
閉鎖又は等容性システムにおいては上向きに、変旋光温度は１００℃を超える場合があり、約１１０℃、１２０℃、１４０℃、又は更に約１６０℃の変旋光温度は、本方法において可能である。しかし、一般的に条件下で、変旋光温度は、４０℃〜１００℃、より好ましくは、５０℃〜９０℃、最も好ましくは、６０℃〜８０℃になるように考えられている。
【００５３】
結晶化温度Ｔcrystから変旋光温度Ｔmutaまで第１の体積を加熱するための加熱器（１２０）は、好ましくは、連続作動のための熱交換器又は不連続作動のためのボイラーである。
【００５４】
変旋光温度Ｔmutaから結晶化温度Ｔcrystまで第１の体積を加熱するための冷却器（１４０）は、好ましくは、連続作動のための熱交換器又は不連続作動のための冷却器である。
【００５５】
（表１）
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表１−α−及びβ−ラクトースに対する溶解度及び反応速度パラメータ
【００５６】
本発明の基本原理から逸脱することなく、変旋光ループシステム（１００）の処理ユニットのうちの２又はそれ以上を組み合わせることができることを当業者は知っているであろう。例えば、加熱器（１２０）及び変旋光タンク（１３０）を組み合わせて、１つの要素、例えば、保持ユニットを有するボイラー又は熱交換器にすることができ、同じく冷却器（１４０）は、このシーケンスに、例えば、変旋光タンク（１３０）及び冷却器（１４０）、又は冷却器（１４０）及び結晶化タンク（１１０）、又は熱交換器又は加熱、保持、及び冷却することが可能なボイラーとして組み合わせることができる。単一処理ユニットが変旋光ループに関連付けられた処理段階の１つ又はいくつかを実施することができるということだけでは、本方法の性質を変化させることはない。そうではなく、それは機器フットプリントを縮小して有益である。
【００５７】
変旋光ループの作動を開始するために、結晶化タンク（１１０）は、溶解したα−ラクトース及びβ−ラクトースを含む水溶液で満たされており、結晶化を開始することが許されている。
【００５８】
システムの全体積は、第１の体積に第２の体積の体積を加算したものの合計よりも大きく又はそれと同一とすることができる。変旋光ループを不連続方式で作動させる場合に、複数の第１の体積が考えられ、全体システム体積は、結晶化タンク（１１０）に収容されている全ての第１の体積及び第２の体積の合計よりも大きく又はそれと同一である。
【００５９】
一部の目的に対して、例えば、結晶化が完了した後でラクトース結晶のサイズに影響を与えるために、結晶化タンク（１１０）においてα−ラクトース一水和物の種晶を水溶液に追加することは、結晶形成を促進するのに有益であろう。結晶化処理の終わりでは、結晶化タンク内で種晶をより多く追加又は調製すると、結晶がより小さくなることになる。
【００６０】
種がまかれた場合に、α−ラクトース一水和物は、０．０１％〜１．０％重量／変旋光ループシステム（１００）内のラクトースの総重量に基づく重量、好ましくは、０．１％重量／変旋光ループシステム（１００）内のラクトースの総重量に基づくα−ラクトース一水和物の重量の量で追加される。
【００６１】
種晶は、既に形成された小さい結晶、例えば、研削ラクトース結晶として追加することができ、又は過飽和ラクトース含有溶液を迅速に冷却することによってそれらを形成し、過飽和レベルを実質的に、例えば、飽和レベルの２．１倍よりも多く上げることができる。このようにして、非常に小さい結晶が同時に形成されることになる。冷却中の温度低下が大きいほど、種晶が作られて最終結晶は小さくなる。同様に、迅速に冷却されたラクトース溶液の体積が多いほど、多くの種晶が作られて最終結晶は小さくなる。
【００６２】
したがって、以下の例示的原理により、本発明がそれによって制限されることなく、種晶を追加又は生成することができるように考えられている。
【００６３】
一実施形態において、種晶は、変旋光ループシステムを含む結晶化システムに含まれる瞬間冷却ユニットにおいて調製され、結晶化すべきラクトースを含む水溶液の体積は、望ましい量の種晶を瞬間冷却器で形成する温度まで瞬間冷却される。ラクトースを含む水溶液の結晶化タンク（１００）への追加中に、タンクは、瞬間冷却器と同じ温度に近づくように事前加熱され、それによって瞬間冷却器において望ましい量の結晶を生成する。
【００６４】
第２の実施形態において、結晶化タンク（１００）は、ラクトースを含む水溶液で満たされた時に同時結晶化を得るのに十分な過飽和温度まで冷却される。それによってラクトースを含む水溶液の体積の一部は、結晶化タンク（１００）及びタンク内のラクトース溶液が加熱されるまで、初めは特に迅速に冷却される。結晶化タンクの選択された温度及び設計は、形成された種晶の数を決定することになる。タンクを冷却するほどより多くの結晶が形成され、ラクトース溶液によって加熱する必要があるタンクの質量が多いほど、多くの種晶を形成するが、同じくタンクに入る前にラクトース溶液の過飽和が高いほど多くの種晶を形成する。
【００６５】
第３の実施形態において、乾燥研削ラクトース粉末は、それを過飽和ラクトース溶液で充填しながら結晶化タンク（１００）に追加される。追加する結晶の量が多くなるほど、結晶化処理を完了した後で最終結晶は小さくなる。
【００６６】
システム開始の完了時に、α−ラクトースの結晶化は、結晶化タンク内の水溶液がα−ラクトースで過飽和された場合に生じることになる（図１を参照）。結晶化タンク（１１０）では、β−ラクトースからα−ラクトースへの変旋光は、結晶化タンク（１１０）の作動温度に起因して遅くなり、結晶化処理は、間もなく変旋光率で制限されることになり、変旋光ループの作動が有益になる。変旋光ループのオペレータは、しかし、必要に応じて結晶化タンク（１１０）内で結晶化の開始から既に変旋光ループを開始することができる。
【００６７】
変旋光ループの作動は、加熱器（１２０）、変旋光タンク（１３０）、及び冷却器（１４０）を通じて溶解したα−ラクトース及びβ−ラクトースを含む水溶液の第１の体積の循環を伴い、その時点でそれは、結晶化タンク（１４０）に戻される。第１の体積は、単一不連続段階で除去することができ、次に、第１の体積の体積は、除去された体積に対応する。しかし、通常作動条件下では、変旋光ループは連続的に作動され、次に、第１の体積は、変旋光ループシステム（１００）の全体積から結晶化タンク（１１０）に収容された第２の体積を差し引いたものに対応する。
【００６８】
第１の体積が、約１時間よりも短い変旋光時間Ｔmutaにわたって変旋光タンク（１３０）に保持され、約３２時間よりも短い保持時間Ｔcrystにわたって結晶化タンク（１１０）に（独立に）保持され、約３０分よりも短い加熱時間Ｔheatにわたって加熱器（１２０）に（独立に）保持され、かつ約３０分時間よりも短い冷却時間Ｔcoolにわたって冷却器（１４０）に（独立に）保持することが本発明による方法の実施形態において考えられている。それらの保持時間の間隔は、独立に可変である。
【００６９】
第１の体積が、２時間の最大想定時間にわたって加熱器（１２０）、変旋光タンク（１３０）、及び冷却器（１４０）を含む変旋光ループに保持される場合に、３０℃でも、α−ラクトースへの変旋光に利用可能な全てのβ−ラクトースの約７５％は、表１によるように変旋光が起きている。それでも尚、変旋光ループは、第１の体積が、表１の上に当てるように２時間よりも短い間であるがより高い温度で変旋光ループに保持される時に最も効率的に作動する。
【００７０】
表２は、それぞれ５０℃、６０℃、及び７０℃で変旋光タンク（１３０）において６分の保持時間Ｔmutaにわたる一連の結果を示している。そのような短い変旋光時間においても、変旋光タンクに戻る体積内のα−ラクトースの過飽和は、変旋光ループの循環が完了した後で第１の体積が結晶化タンク（１４０）において第２の体積と再結合すると、１１５％過飽和の開始点からそれぞれ１２２％、１２９％、及び１３７％に増加することになる。結晶化タンク内でその体積と混合した後に、結晶化タンク内のα−ラクトースの過飽和は、例えば、タンク体積と比べて循環流れに応じて１１５％からより高いレベルに増加することになる。
【００７１】
したがって、２時間の加熱時間Ｔheat、変旋光時間Ｔmuta、及び冷却時間Ｔcoolの合計である最大変旋光ループ時間を使用することが考えられている。好ましくは、最大変旋光ループ時間は、２時間未満、１時間未満、４５分未満、３０分未満、又は２０分未満である。より好ましくは、最大変旋光ループ時間は、１５分未満、１２分未満、１０分未満、８分未満、５分未満、又は３分未満である。一部の事例では、更に１分に至るまでの変旋光時間は、例えば、結晶化タンクの粘性が望ましくないレベルまで上昇することを防止し、又はループ内の濾過体積が過度に大きくなるのを防止するために可能である。
【００７２】
図１に示す例では、最大変旋光ループ時間は、３分未満〜１２分未満である。一般的に、加熱及び冷却は、多くの変旋光時間を使用するために変旋光時間と比べて速い処理であることが好ましく、第１の体積は、変旋光ループのより高い温度で変旋光するために変旋光ループ内で費やす。
【００７３】
加熱器タンク（１２０）内の保持時間Ｔheatは、３０分未満、１５分未満、１０分未満、又はより好ましくは５分未満であるように考えられている。最も好ましくは、加熱器タンク（１２０）内の保持時間Ｔheatは、４分未満、３分未満、２分未満、又は１分未満である。
【００７４】
冷却器（１４０）内の保持時間Ｔcoolは、３０分未満、１５分未満、１０分未満、又はより好ましくは５分未満であるように考えられている。最も好ましくは、冷却器（１４０）内の保持時間Ｔcoolは、４分未満、３分未満、２分未満、又は１分未満である。
【００７５】
（表２）
2017537147.tif 000004
表２：結晶化タンク内で６分の変旋光タンク内の保持時間及び１５℃での異なるループ温度に対する濃度対溶解度
【００７６】
変旋光タンク（１３０）内の変旋光時間Ｔmutaは、１時間未満、４５分未満、３０分未満、１５分未満、又は１２分未満であるように考えられている。より好ましくは、変旋光時間Ｔmutaは、１０分未満、９分未満、８分未満、７分未満、６分未満又は５分未満である。
【００７７】
結晶化タンク（１１０）内の結晶化時間Ｔcrystは、一般的に、３２時間、２８時間、又は２４時間未満であるように考えられている。より好ましくは、結晶化時間Ｔcrystは、２０時間未満、１８時間未満、又は１６時間未満である。しかし、結晶化タンク（１１０）を変旋光ループとは無関係に作動すると、溶解したα−ラクトース及びβ−ラクトースを含む水溶液からα−ラクトース一を結晶化する当業技術の公知の教示により、結晶化時間Ｔcrystが異なることを当業者は知っているであろう。
【００７８】
本発明による方法の実施形態において、上述の第１の体積は、変旋光ループシステム（１００）において、変旋光ループシステム（１００）内の第１の体積の循環速度として第２の体積の１時間当たり１５〜４００体積％の循環速度で循環する。好ましくは、循環速度は、２５〜２００体積％、３５〜１５０体積％、又は４０〜１２５体積％である。最も好ましくは、循環速度は、５０〜１００体積％である。全ての体積パーセントは、第２の体積に対する第１の体積流量の割合に基づいている。
【００７９】
表３では、作動パラメータ及びそれらの組合せの３つの例が示されており、いかに結晶化時間が変旋光ループにおいて最大保持時間の影響を受けるかを示している。
【００８０】
（表３）
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表３：変旋光ループに対する可能な作動パラメータの例
【００８１】
本発明による方法の実施形態において、結晶化タンク（１１０）において形成された結晶化α−ラクトースは、連続的又は非連続的に変旋光ループシステム（１００）から除去される。この分離は、沈降、遠心分離、液体遠心分離機分離、薄膜濾過、又は他の結晶分離手段（１６０）の使用によって行うことができる。
【００８２】
この目的のために、変旋光ループシステム（１００）は、当業者に公知の遠心分離機、液体遠心分離機、薄膜フィルタ、又は他の結晶分離手段のような結晶分離手段（１６０）を更に含むことができる。結晶分離手段(１６０)は、変旋光ループとは無関係に作動されるので、当業者は、溶液からラクトース結晶を分離する一般的な技術に基づいて、どのようにして望ましい目的に好ましい結晶分離手段を選択するかを知っているであろう。特に適切なものは、溶解するために変旋光ループシステム（１００）に小型の結晶を保持することを可能にする液体遠心分離機分離による分離であり、それによって望ましいサイズの結晶の成長のためにラクトースが放出される。処理中に形成されている場合がある特に非常に小さい新しい結晶種を取除くことができるが、それらの個々の質量は依然として非常に低い。
【００８３】
本発明による方法の実施形態において、ラクトースが枯渇した水溶液の第３の体積は、変旋光ループシステム（１００）から除去され、ラクトースが豊富な等体積によって置換される。変旋光システム（１００）から同量又はほぼ同量の液体を同時に追加して除去することにより、システムは、等積条件を維持しながら連続的に作動することが可能である。
【００８４】
第３の体積の除去は、蒸発又は逆浸透によって行うことができるが、これは、塩及び不純物の蓄積をもたらし、好ましくない。そうではなく、同時にできるだけラクトースを変旋光ループシステム（１００）に保持しながら塩及び不純物の蓄積を回避するために、ナノ濾過、電気透析などのような不純物除去方法が考えられている。
【００８５】
したがって、本発明の変旋光ループシステム（１００）は、変旋光ループシステム（１００）から離れて第３の体積を輸送するための適切な導管に接続された液体除去手段（１７０）、好ましくは、限外濾過のような不純物除去手段（１８０）などを更に含むことができる。液体除去手段は、変旋光ループとは無関係に作動されるので、当業者は、ラクトースを含む水溶液からラクトースが枯渇した又はほとんど枯渇した液体を除去する当業技術の関連の知識に基づいて好ましい液体除去手段を選択することを知っているであろう。
【００８６】
本発明の変旋光ループシステム（１００）が液体除去手段を含む時に、それはまた、変旋光ループシステム（１００）の外部のリザーバから変旋光ループシステムの中に溶解したα−ラクトース及びβ−ラクトースを含む一定の体積の液体を輸送するのに適する好ましくは液体導管の形態の液体追加手段（１９０）を含む。液体追加手段は、変旋光ループとは無関係に作動されるので、当業者は、ラクトースを含む液体を閉ループシステムに追加する当業技術の関連の知識に基づいて好ましい液体追加手段を選択することを知っているであろう。
【００８７】
更に別の実施形態において、本発明の変旋光ループシステム（１００）は、変旋光ループへの入口及びそれからの出口においてα−ラクトース及びβ−ラクトースの濃度を独立に測定するための測定手段（２００）を更に含む。
【００８８】
本発明の更に別の実施形態において、変旋光ループシステム（１００）は、同じ変旋光ループを共有する複数の結晶化タンク（１１０）各々含むように考えられている。それによってフットプリント及び工場のスペースを節約する。
【００８９】
上で詳述したように、本発明による結晶化α−ラクトース一水和物の方法はまた、結晶化α−ラクトース一水和物の収率を増大する方法、及び／又はα−ラクトース一水和物を結晶化するために結晶化速度を増大する方法、及び／又は結晶化α−ラクトース一水和物の結晶品質を増大させる方法、及び／又は結晶化α−ラクトース一水和物の結晶サイズ均一性を高める方法、及び／又はα−ラクトース一水和物結晶化中に結晶化タンク内で過飽和レベルを制御する方法である。
【００９０】
選択された処理パラメータに応じて、当業者は、本発明により水溶液からα−ラクトース一水和物を結晶化する時に利点のうちの１つ又は利点の組合せを得ることができる。個々の利点として及び複合利点として、それらの利点の与えられた例を以下に示している。
【００９１】
実施例
〔実施例４〕
【００９２】
概念の実証
この試験は、変旋光ループ結晶化の概念の実証を示すために行われた。標準実験機器を使用する実験室規模内でのこの試験の準備は、初期の結晶の形成が十分に制御できなかったことを意味する。しかし、変温処理に使用するサンプルの特定の処理を除いて交互する結晶化と同じ条件を受けた基準結晶化を使用することで、２つの結晶化タンクの間の差を調べ、これを本発明の変旋光ループ方法に関連付けることができる。
方法：
ａ）イオン交換水の１００ｇ当たりラクトース一水和物の１１４ｇは、総重量で５３％の最終濃度をもたらす沸点までそれを加熱することによって溶解された。
ｂ）実験開始午前９．００。
ｃ）温度が約７５℃でラクトース溶液の０．１％（ｗ／ｗ）のレベルで研削ラクトース一水和物結晶を植えつけた時に、溶液を２つの事前加熱したブルーキャップボトルに分けた。
ｄ）ボトルは、約４０℃の温度に達するまで空冷された。冷却中に、ボトルを定期的に徹底的に振った。
ｅ）各ボトルからの溶液は、同一のビーカーへ移され（１つの試験及び１つの基準サンプルの合計に対して）、４０℃で同じ水槽に置かれた。機械的攪拌による各ビーカーは、７５ｒｐｍの速度で同じ攪拌機を使用した。
ｆ）水槽中の温度は、１５℃の温度に達するまで１時間当たり約１２℃低下した。
ｇ）１５℃の温度に達すると、サンプルを最初は１０℃で最終的に５℃まで冷却し続けながら変旋光ループサイクルを開始した。
ｈ）変旋光ループに対して、両ビーカーにおいて３０分毎に攪拌を停止した。いずれの形成された結晶も沈降した後に、変旋光ループ結晶化を模擬したビーカーの異なる相から２つのサンプルを取った。各サンプルは、遠心分離ガラスへ移され（１１００ｒｐｍで２分間遠心分離）、その後に、約５分間８０〜９０℃で水槽に置かれた２つの遠心分離ガラスに結晶のない上清を移した。以後に、溶液は、５〜１０分間１０℃で水槽において冷却され、結晶濃縮物を含有する遠心分離ガラスへ移して戻された。結晶化ビーカーに移して戻す前に溶液及び結晶を混合し、それによって変旋光ループを模擬した。
ｉ）１時間毎に、異なる相の小さいサンプルを各結晶化ビーカーから取った。それらのサンプルは屈折計で測定された。
ｊ）実験終了午前８．５０。
ｋ）試験の最後のサンプルに対して、より大きいサンプルを取って、これを４時間にわたって１０２℃で乾燥することによって乾燥物質の複製で試験した。
ｌ）初期濃度であるＴＳ０及び段階ｋの測定された乾燥物質ＴＳｃで％結晶＝（ＴＳ０−ＴＳｃ）／（０，９５−ＴＳｃ）*０，９５／ＴＳ０）*１００％により溶液中の乾燥物質の減少に基づいて結晶化の程度を計算した。
【００９３】
概念実験の実証の結果は、図３（Ｂｒｉｘ測定）及び表４に報告されている。
【００９４】
（表４）
2017537147.tif 000006
表４：サンプル重量％での結晶化後に残っている乾燥物質
【００９５】
図３及び表４から認められるように、結晶化処理への変旋光の適用は、結晶化速度（増大）及び結晶化収率（増加）の両方に影響を与えることに成功した。
〔実施例５〕
【００９６】
加速変旋光
結晶化処理中に変温を使用することによってα−ラクトースの結晶化を加速する実行可能性は、２つの異なる手法で調べられた：
【００９７】
第１の手法では、結晶化は、変旋光に有利に作用するより高い温度を有するタンクを用いて異なる温度で作動する２つのタンク内で行われた。変旋光係数は、それを溶解度の点に対応する温度まで加熱することにより、溶解度の１．６倍の濃度で溶液中の４〜８倍に増大することができる。水１００ｇ当たり３０ｇのラクトースの溶液では、図４を参照すると、変旋光係数は１９℃（１．６×溶液）と比べて３７℃で約６倍高く（総飽和Ｔｓ）、１９℃と比べて３７℃で６倍速く同じ程度の完全変旋光に達することを反映する。
【００９８】
第２の手法では、結晶化は、１タンクでのみ行われたが、遠心分離機／液体遠心分離機／マイクロフィルタ（ＭＦ）に対して又は具体的に設計された抽出デバイスを通じて重量による簡単な分離の使用によってスラリを循環した。透過物は、図４を参照すると、例えば、７０℃まで加熱され、再度冷却されて結晶化タンクに戻る３分前に保持セルを通過した。
【００９９】
これは、変旋光の５０〜８０％がループにおいて完了することを保証した。変旋光段階は、ループにおいて高温により引き上げられ、結晶化段階は、結晶化タンク（１１０）においてα−ラクトースの過飽和の増大によって引き上げられる。この手法は、制限ファクタが変旋光段階であるか又は結晶化段階であるかにかかわらず、全体の結晶化速度を引き上げることになるが、これは、制限ファクタを変旋光段階に押しやるので、結晶が小さくなるほど大きい。結晶化タンク（１１０）が１０℃で作動されている場合に、ループ内の変旋光速度は、約１６０倍増加し、これは、ループにわたる適度の循環流れでも、全体の変旋光速度に対して非常に大きい影響がある。
【０１００】
ラクトース処理では、この手法を使用して、結晶化時間を短縮し及び／又はラクトース収率を増大することができる。非粘結ホエー透過処理では、連続処理として稼働する変旋光ループを有する１つの結晶化タンクを有することだけに関して。α−ラクトースの利用性の増加の利点だけで十分であると考えられる。
【０１０１】
手法２を使用する追加の利益
ａ）α−及びβ−ラクトースの間の平衡は、より高い温度でα−ラクトースのより高い比になる温度依存であるので、ループにおいて１０℃で結晶化し、７０℃で変旋光する１つのタンクを用いて第２の手法を使用することで、水１００ｇ当たり０．９ｇの余分なα−ラクトースに対応するラクトース処理において収率を増大することになる。
ｂ）結晶化の増加率を使用して、結晶化処理の時間の短縮ではなくて結晶化の温度を低下させる場合に、ラクトース処理内の収率は有意に増加することになり、温度が１５℃から１０℃に低下する場合に、水１００ｇ当たり４．１ｇの余分なラクトースに対応する。この影響は、ａ）に説明する余分な収率により蓄積性である。
ｃ）１つの結晶化タンク（１１０）及び変旋光ループに対する手法２では、結晶化処理中に作り出されたあらゆる新しい結晶種は、結晶分離手段（１６０）、例えば、液体遠心分離機を通過し、変旋光タンク（１３０）において取除かれる追加の利点を有する。これは、したがって、処理の分離及び乾燥段階において有利になる結晶のより均一なサイズ分布に至り、このようにしてより高い収率を与える。
〔実施例６〕
【０１０２】
結晶サイズの制御
ラクトース結晶化処理中に、新しい種は、例えば、結晶に対する機械的応力により生成することができる。それらの新しい種は、ラクトース結晶のサイズ分布を広げることになる。これは、小さい結晶が、変旋光ループの外部の以下の分離及び洗浄段階において母液に失われることになるので望ましくない。
【０１０３】
しかし、結晶化処理中に、ラクトース結晶懸濁液は、結晶分離手段(１６０)において、分離方法のカットオフよりも大きい全ての結晶を有する一方の分画と分離方法のカットオフよりも下の結晶のみを有する別の分画の２つの分画に分離することができる。分離方法のカットオフよりも下の結晶を有する分画が、変旋光ループへ移されて例えば７０℃まで加熱される場合に、その時点で、α−ラクトースの溶解度は高く（水の１００ｇ当たり３２ｇ）、この分画中の結晶は、適切なサイズの結晶を有する結晶形成に対して、α−ラクトースをここで溶解して利用可能になる結晶化タンク（１１０）に分画が再び入る前に容易に溶解することになる。
【０１０４】
このようにして、結晶化処理中に作り出された小さい結晶を破壊してより大きいサイズの結晶の上にそれらを再結晶化することができる。
〔実施例７〕
【０１０５】
ラクトース結晶の純度の改善
ラクトース結晶化処理中に、不純物は、小程度にα−ラクトース一水和物結晶の母材の中に組み込まれることになる。これは、それらの不純物がその後の結晶の洗浄段階で除去されないので望ましくない。これは、望ましいレベルの純度を得ることができず又はその望ましいレベルの純度を得る結晶損失が広範に及ぶ洗浄の必要性により次の洗浄段階において高くなるという結果を有する可能性がある。結晶母材の中に組み込まれた不純物はまた、結晶化タンク（１１０）において結晶化段階を減速することになり、ここでα−ラクトース分子は、形成した結晶の面上に付着している。
【０１０６】
組み込まれた不純物の量は、溶液中の不純物のレベル及び結晶化タンク（１１０）に収容される水溶液中のα−ラクトースの過飽和レベルによって決定される。
【０１０７】
本発明の変旋光ループ方法を使用することにより、ラクトース結晶の純度を改善するα−ラクトースの過飽和レベルを上げることができる。結晶化の温度はまた、結晶化タンク（１１０）においてより速く、より低い終端点まで下げることができ、それによって本発明の方法は、遅い変旋光に対抗するので結晶化処理を通して高過飽和レベルを維持し、これは、一般的にこの温度プロファイルで作動する結果であると考えられる。
【０１０８】
純度はまた、結晶化処理中にあらゆる不純物を除去することによって通常の方式で改善することができる。これは、不純物分離手段（１８０）を変旋光ループに置くことによって機械的応力を結晶に追加することなく容易に行うことができる。
〔実施例８〕
【０１０９】
過飽和レベルの制御
α−ラクトースの過飽和レベルが高くなり過ぎる場合に、制御不良の結晶化が結晶化タンク（１１０）において起こることになり、結晶のあまり均一でないサイズ分布を有する純度低下をもたらす。したがって、過飽和のレベルを制御することを可能にすることが重要である。これは、例えば、変旋光ループの入口において及び変旋光ループから出口においてα−ラクトースの濃度を測定することにより、オンライン測定に基づいてα−ラクトースの濃度を推定することによって行うことができる。
【０１１０】
次に、それらの結果を関連の温度でα−ラクトースの飽和レベルと比較して、過飽和のレベルを示すことができる。合計ラクトース濃度又はβ−ラクトース濃度も測定される場合に、β−ラクトースとα−ラクトースの間の比を計算することができる。この比が、結晶化タンク（１１０）において結晶化温度で当量比と比較して高くなるほど、変旋光は結晶化処理の速度を制限しており、本発明の変旋光ループ方法を使用する利益は大きくなる。
【０１１１】
測定は、例えば、温度、Ｂｒｉｘ、及び極性回転を測定することによって行うことができる。
【０１１２】
例えば、結晶化タンク（１１０）内の過飽和レベルがターゲット未満である場合に、結晶化タンク（１１０）の冷却を増大させることができ、これは、α−ラクトースの飽和レベルの増大を加速し、こうして過飽和レベルを増大する。結晶化タンク（１１０）内の過飽和レベルがターゲットを超える場合に、結晶化タンクの冷却は低減し、これは、飽和レベルの低下を減速することになる。比β／αが所望よりも高くなる時に、変旋光ループを活性化することで、比を当量比により近くに移動することになる。
【０１１３】
変旋光ループ内の流れ、温度、及び保持時間は、加速された変旋光速度の機能を決定することになる。できるだけ最大値に近づくように循環流れを作動することを可能にするために、任意的な結晶分離手段(１６０)を連続的にモニタしなければならない。例えば、重力による簡単な分離を使用する場合に、結晶レベルのモニタは、結晶の望ましくない損失を与えない結晶分離手段(１６０)により最大流れを決定するのを補助することになる。この最大流れは、結晶サイズ、粘性、他によって決定されることになるので、循環流れは、結晶化処理を通して必ずしも同じにはならない。
〔実施例９〕
【０１１４】
高α−ラクトース濃度の制御されたゾーン
ラクトース結晶化処理中に、マクロレベルで結晶化タンク（１１０）内のα−ラクトース濃度は、本発明の方法を使用する時に一般的にあらゆる与えられた時間においてかなり均一になる。効率的な攪拌は、多くの場合に、溶液中のα−ラクトースが発生する結晶の面と良好な接触状態になるマイクロレベルで保証するのに使用されることになる。
【０１１５】
α−ラクトースの濃度が結晶化タンクの残りの部分よりも有意に高い結晶化タンク（１００）においてゾーンを生成することが必要に応じて、これは、本発明の変旋光ループを使用することによって可能である。冷却した後に、α−ラクトースが豊富な溶液を含むα−ラクトースは、これに加えて結晶化タンク（１１０）の中に戻される。入口の近くで局所的にα−ラクトースの濃度は、結晶化タンクの残りの部分内よりも高くなる。タンクの残りの部分との混合を制限する結晶化タンク（１１０）内の局所ゾーンを生成することにより、及び結晶化タンク（１１０）のこのゾーンにα−ラクトースに富んだ溶液を追加することにより、この効果を高めることができる。
【０１１６】
一例として、水１００ｇ当たりα−ラクトース７．５ｇ及び水１００ｇ当たりβ−ラクトース１５ｇを含有する１０℃の過飽和溶液は、７０℃まで加熱されて５分間この温度に維持された。この時点で、平衡状態にないβ−ラクトースの７４％は、変旋光が起きており、水１００ｇ当たり８．７６ｇのα−ラクトース濃度を示している。結晶化タンク（１１０）のバルクは、水１００ｇ当たり７．５ｇのα−ラクトース濃度を有することになる。１０℃の同じ温度で、これは、バルクにおいて１．２９及び戻りα−ラクトースに富んだ溶液において１．５１の過飽和レベルに対応する。そのゾーンでは、過飽和レベルは、取りわけゾーンとバルクとの間で混合する速度に応じてそれら２つの値の中間付近になる。バルクが全く平衡でなかった極端な場合に、過飽和レベルは、２．１の非常に高いレベルに達すると考えられる。しかし、これは、自然核形成が恐らく起こるので望ましくない。しかし、これは、戻りα−ラクトースに富んだ溶液の温度を上昇させることによって制御することができ、それによってゾーン内の温度はまた、自然結晶化が起こらない例えば１．６に至るまでに過飽和レベルをもたらすほど十分に上昇することになる。
【０１１７】
結晶化タンク（１１０）内の望ましいレベルの過飽和が高い場合に、変旋光ループの適用から生じる過飽和レベルは更に高くなる。これは、新しい結晶の制御不良形成なしに戻り混入されることを重大にする。これを行う１つの手法は、戻りの温度を結晶化タンク内の温度よりも高く保つことである。これは、タンク内で冷たいスラリと混合する点まで過飽和レベルを低く保つことになる。混合は、戻り溶液の冷却が、入る時点で良好な混合を保証することによって起こることになり、新しい結晶の制御不良形成を低減又は回避することができる。
【０１１８】
特許請求の範囲に使用するような用語「含む」は、他の要素又は段階を排除しない。特許請求の範囲に使用するような用語「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を排除しない。単一プロセッサ又は他のユニットは、特許請求の範囲で参照するいくつかの手段の機能を満たすことができる。本明細書で詳述した全ての処理ユニットは、液体を輸送するための適切な導管によって必要に応じて接続されることは理解されるであろう。
【０１１９】
本発明は、例示的な目的のために詳細に説明したが、そのような詳細は、単にその目的のためであり、本発明の範囲から逸脱することなく当業者によってそこに変形を行うことができることは理解される。
【符号の説明】
【０１２０】
１００  変旋光ループシステム
１１０  結晶化タンク
１２０  加熱器
１３０  変旋光タンク
１４０  冷却器
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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