(57)【要約】  本明細書では、例えば、応答者の選択と処置のモニタリングのためのバイオマーカーの使用を介する、マクロファージ関連疾患のための方法と組成物が提供される。【選択図】図１４
2017518265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を処置する方法であって、
（ａ）マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体がＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択される１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有している場合に、該被験体を選択する工程、および、
（ｂ）亜塩素酸塩を含む治療上有効な量の医薬組成物を前記被験体に投与する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
１つ以上の炎症性因子はＩＬ−１８である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与前のＩＬ−１８の血漿レベルが少なくとも約６０ｐｇ／ｍｌである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記被験体中のＩＬ−１８の血漿レベルは前記投与後に減少する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記被験体はさらに、ＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択される１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
１つ以上の炎症性因子がＬＰＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体はさらに、ＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択された１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有する、請求項１または６に記載の方法。
【請求項８】
前記投与前のＬＰＳの血漿レベルは、少なくとも約０．０５、０．１、０．１５、または０．２ＥＵ／ｍｌである、請求項１または６に記載の方法。
【請求項９】
前記投与前のＬＰＳの血漿レベルは少なくとも約０．０５ＥＵ／ｍｌである、請求項１、６、または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験体中のＬＰＳの血漿レベルは前記投与前の正常なレベルよりも高い、請求項１または６に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体中のＬＰＳの血漿レベルは前記投与後に減少する、請求項１または６に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体中のＬＰＳの血漿レベルは前記投与後に検出できないレベルにまで減少する、請求項１または６に記載の方法。
【請求項１３】
被験体はＩＬ−６とＩＦＮ−ｇの高い血漿レベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＩＬ−６の血漿レベルは少なくとも約６ｐｇ／ｍｌである、請求項１または１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＩＦＮ−ｇの血漿レベルは少なくとも約２０ｐｇ／ｍｌである、請求項１または１３に記載の方法。
【請求項１６】
ＣＲＰの血漿レベルは少なくとも約１０００ｎｇ／ｍｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体は、ＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択される少なくとも２つの炎症性因子の高い血漿レベルを有する、請求項１または１６に記載の方法。
【請求項１８】
マクロファージ関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、およびＨＩＶに関連する神経認知障害（ＨＡＮＤ）から選択される、請求項１乃至１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
マクロファージ関連疾患は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体は、前記投与前に３年未満マクロファージ関連疾患を患っていると診断された、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体は、前記投与後に少なくとも６か月にわたって疾患の進行を示していない、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記亜塩素酸塩は、体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．２、０．８、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、または３．２ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１乃至２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記亜塩素酸塩は、体重１ｋｇ当たり少なくとも約１ｍｇまたは少なくとも約２ｍｇの量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物は静脈内に投与される、請求項１乃至２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物は１か月に少なくとも２回、３回、または５回投与される、請求項１乃至２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物は少なくとも２、３、４、５、または６か月の間、投与される、請求項１乃至２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記亜塩素酸塩は、９５％、９９％、または９９．５％以上純粋である、請求項１乃至２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物はさらにｐＨ調節剤を含む、請求項１乃至２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物は、前記ｐＨ調節剤を含まない同一の組成物と比較して、２５％未満のｐＨドリフトを示す液体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ｐＨ調節剤はリン酸塩緩衝液である、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記亜塩素酸塩は亜塩素酸ナトリウムである、請求項１乃至３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記亜塩素酸塩はＷＦ１０の形態である、請求項１乃至３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記亜塩素酸塩は少なくとも２、３、４、５、または６か月の間、投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
被験体におけるマクロファージ関連疾患の炎症の進行をモニタリングする方法であって、
（ａ）被験体に亜塩素酸塩を含む医薬組成物を投与する工程、
（ｂ）ＨＬＡ−ＤＲとＣＤ１６からなる群から選択される少なくとも１つの単球活性化マーカーの血漿レベルを測定する工程、
（ｃ）前記投与する工程の前の被験体中の前記単球活性化マーカーの血漿レベルと、前記単球活性化マーカーの測定された血漿レベルを、比較する工程；および、
（ｄ）前記単球活性化マーカーの測定された血漿レベルが、前記投与前の前記単球活性化マーカーの血漿レベルと比較して変化している場合に、患者へ医薬組成物を投与し続ける工程、を含む方法。
【請求項３５】
少なくとも１つの単球活性化マーカーの前記血漿レベルは、前記投与の２４時間前に測定される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つの単球活性化マーカーの前記血漿レベルは、前記投与の２４時間後に測定される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記単球活性化マーカーはＨＬＡ−ＤＲである、請求項３４−３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
ＨＬＡ−ＤＲ血漿レベルは前記投与前の正常なレベルよりも高い、３４−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
ＨＬＡ−ＤＲ血漿レベルは前記投与後に低下する、請求項３４−３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４０】
ＣＤ１４の血漿レベルを測定する工程をさらに含む、請求項３４−３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
ＣＤ１４の血漿レベルは前記投与前の正常なレベルよりも高い、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＣＤ１４の血漿レベルは前記投与後に減少する、請求項３４−４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
前記単球活性化マーカーはＣＤ１６である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記単球活性化マーカーは前記投与前の正常なレベルよりも高い、請求項３４−４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４５】
ＣＤ１６の血漿レベルは前記投与後に低下する、請求項３４−４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４６】
前記単球活性化マーカーの血漿レベルの上昇は、前記単球関連疾患の進行の速度と相関する、請求項３４−４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
ＨＬＡ−ＤＲとＣＤ１６の高い血漿レベルは、前記マクロファージ関連疾患の進行の速度を上昇させる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与は前記マクロファージ関連疾患の進行を抑える、請求項３４−４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
前記投与は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアスケールを使用して、少なくとも１．０単位／月だけ前記マクロファージ関連疾患の進行を抑える、請求項３４−４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアスケールを使用して、少なくとも０．５単位／月の進行速度を有する、請求項３４−４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアスケールを使用して、少なくとも１．０単位／月の進行速度を有する、請求項３４−５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
マクロファージ関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、およびＨＩＶに関連する神経認知障害（ＨＡＮＤ）から選択される、請求項３４−５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
マクロファージ関連疾患は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年５月１６日に出願された米国仮出願第６１／９９４，７３６号と２０１４年９月１７日に出願された米国仮出願第６２／０５１，８４９号の利益を主張するものであり、文献の各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
マクロファージは単球の分割により生成された白血球である。単球とマクロファージは食細胞であり、適応免疫（特異的防御機構）を開始する手助けをするだけでなく、先天免疫（非特異的免疫防御）において一定の役割を果たす。こうした細胞は静止細胞または可動性の細胞として細胞残屑と病原体を食菌する（飲み込み、その後、消化する）。病原体または他のメカニズムによって活性化されると、マクロファージはリンパ球と他の免疫細胞を刺激および補充して、発作に応答する。活性化マクロファージは多くの疾患と障害の進行に関与する。活性化マクロファージは大規模な白血球浸潤を誘発し、炎症性メディエーター、アポトーシス促進性因子、およびマトリックス分解プロテアーゼで周囲の組織を氾濫させる。こうした作用は炎症をもたらし、炎症は大怪我を与える時点まで組織を破壊しかねない。マクロファージにより誘発された炎症によって行われた組織破壊は、成人病、腫瘍、自己免疫障害、および他の疾患の進行に関連付けられてきた。
【０００３】
亜塩素酸塩などの酸化剤はマクロファージを不活性化状態に戻すことができる。亜塩素酸塩は様々な疾患または疾病を処置するために使用されてきた。例えば、亜塩素酸塩は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）やアルツハイマー病（ＡＤ）のようなマクロファージ関連疾患を処置するために使用されてきた。しかしながら、こうした病気に苦しむすべての患者の亜塩素酸塩処置の有効性は変動する場合がある。本発明は、亜塩素酸塩による処置をモニタリングするとともに、マクロファージ関連疾患や関連する疾病に苦しむ患者の亜集団を亜塩素酸塩で処置する方法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を処置する方法を提供する。方法は、以下の工程を含むことができる：（ａ）マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体がＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択される１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有している場合に、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を選択する工程、および、（ｂ）亜塩素酸塩を含む治療上有効な量の医薬組成物を上記被験体に投与する工程。
【０００５】
本発明は、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を処置する方法を提供する。方法は、以下の工程を含むことができる：（ａ）マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体がＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択される１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有している場合に、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を選択する工程、および、（ｂ）亜塩素酸塩を含む治療上有効な量の医薬組成物を上記被験体に投与する工程。
【０００６】
１つの態様では、１つ以上の炎症性因子はＩＬ−１８である。上記投与前のＩＬ−１８の血漿レベルは少なくとも約６０ｐｇ／ｍｌであり得る。上記被験体中のＩＬ−１８の血漿レベルは上記投与後に減少し得る。
【０００７】
別の態様では、被験体はさらに、以下からなる群：ＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰから選択される１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有し得る。場合によっては、１つ以上の炎症性因子がＬＰＳである。別の場合では、被験体はさらに、ＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択された１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有し得る。
【０００８】
場合によっては、上記投与前のＬＰＳの血漿レベルは、少なくとも約０．０５、０．１、０．１５、または０．２ＥＵ／ｍｌである。場合によっては、上記投与前のＬＰＳの血漿レベルは少なくとも約０．０５ＥＵ／ｍｌである。またさらに別の場合では、ＬＰＳの血漿レベルは正常なレベルよりも高くなり得る。上記被験体中のＬＰＳの血漿レベルは上記投与後に減少し得る。場合によっては、上記被験体中のＬＰＳの血漿レベルは上記投与後に検出できないレベルにまで減少することがある。
【０００９】
場合によっては、被験体のＩＬ−６とＩＦＮ−ｇの血漿レベルは上昇した。本明細書に記載されるような方法のいずれかを実行する際に、ＩＬ−６の血漿レベルは少なくとも約６ｐｇ／ｍｌであり得る。ＩＦＮ−ｇの血漿レベルは少なくとも約２０ｐｇ／ｍｌであり得る。ＣＲＰの血漿レベルは少なくとも約１０００ｎｇ／ｍｌである。被験体は、ＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択される少なくとも２つの炎症性因子の高い血漿レベルを有し得る。
【００１０】
別の態様では、マクロファージ関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、およびＨＩＶに関連する神経認知障害（ＨＡＮＤ）から選択可能である。マクロファージ関連疾患は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）であり得る。場合によっては、被験体は、上記投与前に３年未満マクロファージ関連疾患を患っていると診断された。場合によっては、上記被験体は、上記投与後に少なくとも６か月にわたって疾患の進行を示していない。
【００１１】
１つの態様では、上記亜塩素酸塩は、体重１ｋｇ当たり少なくとも約１ｍｇまたは少なくとも約２ｍｇの量で投与され得る。上記組成物は静脈内に投与され得る。上記組成物は１か月に少なくとも２回、３回、または５回投与され得る。上記組成物は少なくとも２、３、４、５、または６か月の間、投与され得る。
【００１２】
本明細書に記載されるような方法のいずれかを実行する際に、亜塩素酸塩は、９５％、９９％、または９９．５％以上純粋であり得る。亜塩素酸塩を含む組成物はさらにｐＨ調節剤を含み得る。組成物は、ｐＨ調節剤を含まない同一の組成物と比較して、２５％未満のｐＨドリフトを示す液体であり得る。ｐＨ調節剤はリン酸塩緩衝液であり得る。
【００１３】
場合によっては、上記亜塩素酸塩は亜塩素酸ナトリウムである。場合によっては、亜塩素酸塩はＷＦ１０の形態である。
【００１４】
本発明は被験体のマクロファージ関連疾患における炎症の進行をモニタリングする方法を提供する。該方法は、以下の工程を含むことができる：（ａ）被験体に亜塩素酸塩を含む医薬組成物を投与する工程、（ｂ）ＨＬＡ−ＤＲとＣＤ１６からなる群から選択される少なくとも１つの単球活性化マーカーの血漿レベルを測定する工程、（ｃ）上記投与する工程の前の被験体中の上記単球活性化マーカーの血漿レベルと、上記単球活性化マーカーの測定された血漿レベルを、比較する工程；および、（ｄ）上記投与する工程の前に、上記単球活性化マーカーの測定された血漿レベルが、被験体中の上記単球活性化マーカーの血漿レベルと比較して減少している場合に、患者へ医薬組成物を投与し続ける工程。場合によっては、上記単球活性化マーカーの血漿レベルは上記投与前の正常なレベルよりも高い。場合によっては、上記単球活性化マーカーの血漿レベルが上記投与後に減少する。
【００１５】
少なくとも１つの単球活性化マーカーの血漿レベルは、上記投与２４時間前に、または上記投与２４時間後に測定され得る。単球活性化マーカーはＨＬＡ−ＤＲであり得る。場合によっては、被験体は上記投与前の正常なレベルよりも高いＨＬＡ−ＤＲの血漿レベルを有する。場合によっては、被験体の上記投与後のＨＬＡ−ＤＲ血漿レベルは低下した。上記方法はＣＤ１４の血漿レベルを測定する工程をさらに含み得る。場合によっては、上記被験体中のＣＤ１４の血漿レベルは上記投与前の正常なレベルよりも高くなり得る。場合によっては、ＣＤ１４の血漿レベルは上記投与後に減少する。
【００１６】
単球活性化マーカーはＣＤ１６であり得る。場合によっては、ＣＤ１６の血漿レベルは上記投与前の正常なレベルよりも高い。場合によっては、ＣＤ１６の血漿レベルは上記投与後に低下する。
【００１７】
単球活性化マーカーの血漿レベルは上記単球関連疾患の進行の速度と相関し得る。場合によっては、ＨＬＡ−ＤＲとＣＤ１６の高い血漿レベルは上記マクロファージ関連疾患の進行の速度を上昇させる。上記組成物の投与は上記マクロファージ関連疾患の進行を抑えることができる。場合によっては、上記組成物の投与は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアスケールを使用して、少なくとも１．０単位／月だけ上記マクロファージ関連疾患の進行を抑える。場合によっては、進行はＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアスケールを使用して、少なくとも０．５単位／月だけ減少する。場合によっては、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアスケールを使用して、少なくとも１．０単位／月の進行速度を有する。
【００１８】
別の態様では、マクロファージ関連疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、およびＨＩＶに関連する神経認知障害（ＨＡＮＤ）から選択され得る。マクロファージ関連疾患は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）であり得る。
【００１９】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公開公報、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開公報、特許、または特許出願がそれぞれ参照により具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度で参照により本明細書に組み込まれる。
参照により組み込まれる公開公報と本明細書との間でなんらかの矛盾のある場合には、本明細書の方が支配的である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
本発明の新しい特徴は、添付の請求項の特殊性をもって説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【図１】臨床試験の全体設計を示す。
【図２】ＡＬＳを処置する際に亜塩素酸塩の効果を評価するための臨床研究フローと患者の素因の概略図を描く。
【図３Ａ】歴史的対照を用いない（左）、および歴史的対照を用いる（右）処置の６か月後のＡＬＳＦＲＳ−Ｒ勾配を示す。
【図３Ｂ】歴史的対照を用いない（左）、および歴史的対照を用いる（右）２５週目のでＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアにおけるベースラインからの平均の変化を示す。
【図３Ｃ】ベースライン中央値ｗｒＣＲＰ以上のベースラインｗｒＣＲＰを有する患者における処置の６か月後のＡＬＳＦＲＳ−Ｒ勾配を示す。
【図４】炎症とＡＬＳの作用メカニズムを示す。ＬＰＳはマクロファージ活性化とＮＦ−ｋＢ制御因子の産生を誘発する。血漿ＬＰＳはマクロファージ機能が標準に戻った後に消えることになる。
【図５】小食細胞関連疾患を処置する際の亜塩素酸塩の作用メカニズムを示す。
【図６】応答者と非応答者における６カ月の処置コースにわたるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアを示す。「応答者」は、亜塩素酸ナトリウム処置に肯定的に反応する被験体の亜集団である。「非応答者」は、亜塩素酸ナトリウム処置に対するＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの観点から肯定的に反応しない被験体の亜集団である。
【図７】処置の６か月後のベースラインＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアからの変化が安定していたか、または改善された患者のパーセントを示す。
【図８】応答者対非応答者での炎症血漿因子の正規化されたベースラインレベルの差を示すチャートである。応答者はベースラインで血漿炎症マーカーを上昇させた。
【図９】応答者、プラセボ群、および非応答者における炎症血漿因子の正規化されたベースラインレベルの差を示すチャートである。プラセボ群は一貫した中程度の炎症を示す。
【図１０】応答者を予想する各マーカーの能力の曲線下面積を比較するためのＲＯＣ曲線である。
【図１１】２ｍｇ／ｋｇの亜塩素酸ナトリウムで処置された応答者対非応答者における炎症血漿因子のベースラインレベルを示す表である。
【図１２】応答者、非応答者、およびプラセボの非発症者のベースライン時と２５週目のいくつかの炎症性因子の血漿レベルを示す。「プラセボ非発症者」は、研究の期間に疾患の進行を示さないプラセボ群の亜集団を指す。
【図１３】応答者とプラセボ非発症者のベースライン時と２５週目の血漿レベルＩＬ−１８、ＣＲＰ、ＩＬ−８、ｗｒＣＲＰ、ＩＮＦ−ｇ、およびＩＬ−６を示す。
【図１４】ベースライン時とその後の６カ月の処置期間（２５週目）における高投与量の「非応答者」対「応答者」における平均的な血漿ＩＬ−１８レベルを示す。エラーバーは標準偏差を表す。
【図１５】応答者、非応答者、およびプラセボにおけるベースライン時と２５週目のＩＬ−１８レベルを示す。
【図１６】ベースラインのＩＬ−１８レベルが応答者と非応答者を区別することができることを示して、ＩＬ−１８の対数の分布の箱ひげ図である。
【図１７】ベースライン炎症因子血漿ベースライン値相互関係を示す表である。
【図１８】ベースライン時とその後の６カ月の処置期間（２５週目）における１ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇの亜塩素酸塩／ＮＰ００１で処置されたすべての患者の平均的な血漿ＬＰＳを示す。エラーバーは標準偏差を表す。ＬＰＳの検出限界（ＬＯＤ）＝０．０５。
【図１９】ベースライン時とその後の６カ月の処置期間（２５週目）におけるプラセボ、「応答者」、および「非応答者」での平均的なＬＰＳを示す。エラーバーは標準偏差を表す。ＬＰＳの検出限界（ＬＯＤ）＝０．０５。
【図２０】研究に参加する各被験体のベースライン時と２５週目の血漿レベルＩＬ−１８を示す。
【図２１】ベースライン時のＩＬ−１８の血漿レベルのカットオフ閾値を示唆する。
【図２２】ベースライン時のＬＰＳ陽性および陰性の患者とＡＬＳ疾患進行速度を示す。
【図２３】ＡＬＳ  ＬＰＳ陰性患者が高いベースラインのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアを有することを示唆する。
【図２４】ＡＬＳ  ＬＰＳ陰性プラセボ患者が６か月以内にＬＰＳに陽性になることを示す。
【図２５】６か月以内のＡＬＳ  ＬＰＳ陰性の患者におけるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの減少を示す。
【図２６】ＡＬＳにおけるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ疾患進行速度（１か月当たりのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアロス）の平均的な毎月の変化によって評価される、ベースライン単球炎症性の活性化に関連するマーカーとＡＬＳ疾患進行の歴史的速度との間の関係を示す。Ａは、ＨＬＡ−ＤＲのＣＤ１４共同発現によって定義されるベースライン単球活性化のレベルがＡＬＳ疾患進行の速度に直接関連付けられることを示す（ｒ＝０．４３１０、ｐ＝０．０１３８；ｎ＝３２）。Ｂは、単球のＣＤ１６の輝度サブセットでのＣＤ１６発現のベースラインレベルとＡＬＳでの疾患進行速度との間で正相関が観察されたことを描いている（ｒ＝０．４４９９、ｐ＝０．００９８；ｎ＝３２）。
【図２７】ＮＰ００１処置がベースラインでの単球ＨＬＡ−ＤＲ発現の程度に応じてＨＬＡ−ＤＲのＣＤ１４単球発現を変えることを示す。
【図２８】ベースライン単球ＨＬＡ−ＤＲのレベルの高いＡＬＳ患者とベースライン単球ＨＬＡ−ＤＲの範囲の低い患者との間のＮＰ００１処置反応の比較を示す。
【図２９】最大疾患進行速度のＡＬＳ患者におけるＨＬＡ−ＤＲの単球レベルの最も大きな変化を例証する。
【図３０】ＮＰ００１が用量依存的な手法で単球のＣＤ１６の輝度サブセットで発現したＣＤ１６レベルでベースラインからの変化を引き起こしたことを示す。
【図３１】健全な対照に対する１．６ｍｇ／ｋｇの投与量のＮＰ００１を受け取る患者における単球ＣＤ１６輝度サブセットでのＣＤ１６発現の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用される用語は、特別の実施形態だけを記載することを目的としており、本発明を制限することを意図していない。本明細書で使用されるように、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上他の意味を明白に示すものでない限り、同様に複数形を含むことを意図している。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「含んだ（ｗｉｔｈ）」、または、その変異形態が詳細な記載および／または請求項のいずれかで使用される程度には、上記のような用語は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」との用語に類似する手法で包括的であることを意図している。
【００２２】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、当業者によって決定されるような特定の値の許容可能な誤差範囲内であることを意味し、これは、その値がどのように測定または決定されるか、つまり、測定システムの制限に部分的に依存している。例えば、「約」とは、当該技術分野での実践につき１または１を超える標準偏差を意味し得る。代替的に、「約」とは所定の値の最大で２０％、最大で１０％、最大で５％、または最大で１％の範囲内を意味し得る。代替的に、とりわけ生体系または生物学的プロセスに関して、この用語は１桁以内、好ましくはある値の５倍、より好ましくは２倍以内を意味することがある。特定の値が本出願と請求項に記載されている場合、特段の定めのない限り、特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味する「約」との用語が仮定されなければならない。
【００２３】
「処置」、「処置すること」、「緩和すること」、「回復すること」は、本明細書で使用されるように、交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。治療的な有益性によって、処置されている根本的な疾病の根絶または改善を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００２４】
本明細書で使用されるように、「薬剤」とは、生物学、薬学的、または化学的な化合物または他の部分を指す。非限定的な例としては、単純または複雑な有機または無機の分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子とオリゴマー（例えば、オリゴペプチドとオリゴヌクレオチド）と様々なコア構造に基づいた合成有機化合物を合成することができる。加えて、様々な天然源は、植物または動物の抽出物などの検査のための化合物を提供することができる。当業者は本発明の薬剤の構造の性質に関して制限がないことを容易に認識することができる。
【００２５】
一般に、成分、薬剤、物質、材料、組成物、および／または、同種のものなどの被験体の身体への投与のための２回以上の投与の対象に関する「併用投与」、「同時投与」、または「・・・と併せた投与」とは、投与の対象が僅少な量未満で一定の時間間隔で被験体内に、または被験体の身体の作用部位に一緒に存在するような投与量と時間間隔を用いて行なわれる投与を指す。時間間隔は、例えば、数分、数時間、数日、または数週間の適切な区間のような任意の適切な時間間隔であってもよい。投与の対象は、例えば、単一組成物の一部、またはそれ以外のものなど、一緒に投与されることもある。投与の対象は、実質的に同時に（例えば、互いに、約５分、約３分、または約１分以下以内など）、あるいは、互いに短時間で（例えば、互いに約１時間、３０分、または１０分以下以内、または約５分を超えて最大で約１時間まで）投与されてもよい。そのようにして投与される投与の対象は、実質的に同時に投与されたとみなされることもある。当業者は被験体の身体への投与対象の投与のための適切な投与量と時間間隔を決定することができ、その結果、被験体の身体内で僅少レベルを超えて存在し、および／または、被験体の身体内で効果的な濃度で存在するようになる。投与の対象が被験体の身体に同時に投与されるとき、こうした任意の投与対象は、単独で投与される場合に用いられる有効な量未満の有効な量で使用されてもよい。
【００２６】
本明細書で記載されている用語「有効な量」、「治療量」、または「治療上有効な量」は、有効性の弱い量と通常の有効な量の両方を包含し、確かに、特定の状態、効果、および／または反応を誘発するのに効果的な任意の量を包含する。そのため、併用投与の任意のこうした対象の投与量は、単独で使用される場合に用いられる投与量未満であってもよい。投与の任意のこうした対象の１以上の効果は、付加的なこともあれば、相乗的なこともある。投与のこうした任意の対象は１回以上投与されてもよい。有効な量は、意図した適用（インビトロまたはインビボ）、または処置されている被験体と疾患の状態、例えば、被験体の体重と年齢、疾患状態の重症度、投与の方法などによって変動することがあり、これらは当業者により容易に決定され得る。この用語は標的細胞中で特定の反応、例えば、標的タンパク質の増殖の減少、または活性のダウンレギュレーションを引き起こす投与量にも当てはまる。特定の投与量は、選択される特別の化合物、その後に続く投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達系に依存して変動する。
【００２７】
本明細書で使用されるような「治療効果」は、上記のように、治療的な利点および／または予防的な利点を包含する。予防的な効果は、疾患または疾病の出現を遅らせるかなくすこと、疾患または疾病の症状の発症を遅らせるかなくすこと、疾患または疾病の進行を遅らせるか、停止させるか、または逆転させること、あるいはこれらの任意の組み合わせを含んでいる。
【００２８】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、当該技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は無機酸と有機酸で形成可能である。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含んでいる。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸、およびその他同種のものを含んでいる。薬学的に許容可能な塩付加塩は無機塩基と有機塩基で形成可能である。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、およびその他同種のものを含んでいる。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含んでいる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
【００２９】
「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」は、全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤と抗真菌剤、等張剤と吸収遅延剤などを含んでいる。薬学的に活性な物質用のこうした媒体と薬剤の使用は当該技術分野では周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と互換性がない限りを除いて、本発明の治療用組成物におけるその使用は企図される。補足の活性成分も組成物に組み込むことが可能である。
【００３０】
「被験体」は哺乳動物（例えばヒト）などの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療学と前臨床的な獣医学の適用で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００３１】
用語「インビボ」とは被験体の身体で起こる事象を指す。
【００３２】
Ａ．酸化剤
１つの態様では、本発明は、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を処置する方法を提供し、当該方法は有効な量の酸化剤を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。別の態様では、本発明は、マクロファージに関連する疾患に苦しむ被験体に対する酸化剤を用いる処置をモニタリングする方法を提供する。酸化剤は亜塩素酸塩であり得るか、または亜塩素酸塩を含む組成物であり得る。
【００３３】
Ｉ．亜塩素酸塩と他の酸化剤
他の物質を酸化させる能力を有する物質は一般に酸化的であると呼ばれ、酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、酸化体、または酸素供給剤（ｏｘｉｄｉｚｅｒｓ）としても知られており、これらは本明細書では交換可能に使用される。酸化剤（酸化体、酸素供給剤とも呼ばれる）は以下のいずれかとして定義することができる：酸素原子を容易に移動させる化合物、または、酸化還元化学反応で電子を獲得する物質。両方の場合において、酸化剤はこのプロセスで還元されるようになる。様々な一般的な酸素供給剤は酸素（例えばＫＣｌＯ４）を含み、酸素の保存形態と見なすことができる。代替的に、用語「酸化剤」は、形式電荷が増加する（電子を失う）時間も含み、酸素をまったく含んでいない物質、典型的には、フッ素（Ｆ）；塩素（Ｃｌ）；臭素（Ｂｒ）；ヨウ素（Ｉ）；および、アスタチン（Ａｔ）を含むハロゲン、ならびに、これらの元素が豊富な物質にも当てはまる。
【００３４】
本発明の方法で使用することができる共通の酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ    ａｇｅｎｔｓおよびｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）としては、限定されないが、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、次亜塩素酸塩、および他のハイポライト（ｈｙｐｏｈａｌｉｔｅ）化合物、ヨウ素と他のハロゲン、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、および他の類似ハロゲン化合物、過マンガン酸塩、アンモニウムセリウム（ＩＶ）硝酸塩、および関連するセリウム（ＩＶ）化合物、クロム酸と二クロム酸および三酸化クロムなどの六価クロム化合物、ピリジニウム塩化クロム（ＰＣＣ）、ならびにクロム酸塩／二クロム酸塩化合物；過酸化物化合物、トレンス試薬、スルホキシド、過硫酸、オゾン、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）、硝酸、および亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）が挙げられる。酸化剤は生理学的に有効な濃度で単球またはマクロファージに無毒であり得る。
【００３５】
本発明の酸化剤は、限定されないが、次亜塩素酸塩と他のハイポハライト化合物、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、および他の類似したハロゲン化合物、ならびにピリジニウム塩化クロム（ＰＣＣ）を含む、容易に伝達可能な酸素とハロゲンの原子の両方を含有する化合物であり得る。本明細書で使用されるように、こうした化合物は活性化した酸素、活性化したハロゲンの化合物と呼ばれる。
【００３６】
代替的に、酸化剤は酸素を含有しない物質、典型的にはフッ素（Ｆ）；塩素（Ｃｌ）；臭素（Ｂｒ）；ヨウ素（Ｉ）；および、アスタチン（Ａｔ）を含むハロゲンであってもよい。本明細書で使用されるように、こうした化合物は非酸素の活性化されたハロゲン化合物と呼ばれる。
【００３７】
多くの酸化化合物は、たいていは内因性の防御経路の誘発により保護的かつ抗炎性の活性を実証してきた。例えば、一酸化炭素（ＣＯ）やビリベルジンのようなストレス誘導酵素ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ−１）の代謝産物は、有力な抗炎症効果を発揮する（Ｏｔｔｅｒｂｅｉｎ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ６  （２０００）  ４２２−４２８）。酸化体ＣＯ、Ｆｅ２＋、およびビリベルジンを含むＨＯ−１の触媒性の生成物は、炎症反応をダウンレギュレートすることができる。酸化還元活性分子チオレドキシンについて同様の細胞保護特性が記載されている（Ｈｉｒｏｔａ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４  （１９９９）  ２７８９１−２７８９７）。様々な疾患と疾病を処置する亜塩素酸塩の使用は、米国特許第４，７２５，４３７号；米国特許第４，８５１，２２２号；ＭｃＧｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＷＦ１０，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，  ３（３）：３６５−７３  （Ｍａｒｃｈ  ２００２）；米国特許第６，０８６，９２２号；米国特許第７，１０５，１８３号；米国特許第８，０２９，８２６号；米国特許第８，５０１，２４４号；米国特許第８，２３１，８５６号；米国特許第８，２５２，７８９号；米国特許第８，０６７，０３５号；および、米国特許出願公開第１３／３８８，４１１号に記載されており、これらの文献はすべて全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
本明細書では、亜塩素酸塩を使用して、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を処置するための組成物と方法が開示されている。亜塩素酸塩イオンはＣｌＯ２−である。亜塩素酸塩（化合物）は、酸化状態＋３の塩素と共にこの群を含有する化合物である。亜塩素酸塩は亜塩素酸の塩としても知られている。塩素は、一般にそれぞれ塩化物、次亜塩素酸塩、亜塩素酸塩、塩素酸塩、および過塩素酸塩として知られている、対応するアニオンＣｌ−、ＣｌＯ−、ＣｌＯ２−、ＣｌＯ３−  またはＣｌＯ４−内の−１、＋１、＋３、＋５、または＋７の酸化状態を仮定することができる。
【００３９】
ＩＩ．テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ）とＷＦ１０
本発明は薬剤を含有する１つ以上の亜塩素酸塩を使用する方法を提供する。本発明に係る亜塩素酸塩の投与用の亜塩素酸塩イオンの源は、様々な形態で提供可能である。例えば、亜塩素酸塩は、亜塩素酸塩の塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、亜塩素酸ナトリウム、カリウム亜塩素酸塩など、または、亜塩素酸塩の塩類が好ましくは薬学的に許容可能な亜塩素酸塩の塩類の混合物として投与可能である。加えて、または、代替的に、亜塩素酸塩は、米国特許第４，５０７，２８５号に記載されている亜塩素酸塩イオンのマトリックスとして投与可能である。１つの実施形態において、亜塩素酸塩イオンは以下の一般式を有する組成物で提供され、
ＣｌＯ２−ｘｎＯ２
「ｎ」は約０．１−０．２５の値であり得る。こうした薬剤はラマンスペクトルにおいて１５６２ｃｍ−１でＯ２バンドと、１２３ｐｍのＯ−−Ｏインターバルを有することができる。こうした薬剤の生成は当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第４，５０７，２８５号を参照。
【００４０】
１つの実施形態では、治療方法は、ＴＣＤＯとして一般に知られている「テトラクロロデカオキシゲン（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｙｇｅｎ）アニオン複合体」として知られている生成物の水溶液を含む液体組成物の投与を含んでいる。ＴＣＤＯの生成は周知であり、例えば、米国特許第４，５０７，２８５号を参照。いくつかの実施形態では、糖尿病または関連する障害を処置するための本発明の方法で使用することができる薬剤を含有する亜塩素酸塩は、限定されないが、アルカリ金属塩、亜塩素酸ナトリウム、カリウム亜塩素酸塩などの亜塩素酸塩、亜塩素酸塩類のマトリックス、亜塩素酸塩イオンのマトリックス、例えば、一般式ＣｌＯ２ｘｎＯ２（「ｎ」は一定の値であるか、または約０．１−０．２５であり得る）を有する組成物を含む。１つの例はＴＣＤＯである。水性のＴＣＤＯ製剤の１つはＷＦ１０である。ＷＦ１０は薬物ＯＸＯ−Ｋ９９３の水性製剤である。Ｏｘｏｆｅｒｉｎは同じ薬品の局所製剤であり、欧州とアジアで創傷治癒剤として登録および販売されている。ＷＦ１０は、追加の非活性成分を含まないＯＸＯ−Ｋ９９３の無菌の、発熱物質の入っていない、水性の１０％（ｗ／ｖ）溶液であり、静脈注射のために意図されている。ＴＣＤＯは、４．２５％の亜塩素酸塩、１．９％の塩化物、１．５％の塩素酸塩、０．７％の硫酸塩、およびカチオンとしてのナトリウムを含有する溶液であると分析的に特徴づけられる。有効成分は亜塩素酸塩イオン含有物により定義される。１つの実施形態では、ＷＦ１０溶液は約６３ｍｍｏｌ／ｌの亜塩素酸塩を含んでいる。
【００４１】
テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ）は、創傷の包帯や免疫調節に、および、放射線保護薬として使用される亜塩素酸塩を含有する薬物である。ＴＣＤＯは抗生物質とはみなされないが、その酸化特性によりほとんどの病原体を破壊することができる。しかし、創傷の包帯に使用される主な理由はその殺菌力ではない。この薬物は免疫調節性とみなされ、すなわち、身体の免疫システムを刺激することにより作用する。テトラクロロデカオキシドはＴＣＤＯ−ヘモ複合体を形成して、ヘモグロビン、ミオグロビン、およびペルオキシダーゼのヘム部分と結合する。これは次にマクロファージを活性化し、創傷の表面に存在するほとんどの病原体と細胞残屑を飲み込む食作用のプロセスを加速し、それにより、創傷面を清潔にして再生のプロセスを促進する。さらに、テトラクロロデカオキシドは細胞分裂促進性で走化性がある。細胞分裂促進性のインパルスは、２つの要因、ＭＤＧＦ（マクロファージ由来成長因子）とＷＡＦ（創傷血管新生因子）を生じさせる。ＭＤＧＦは繊維芽細胞を沈殿させてコラーゲン線維を合成し、これらが創傷の隙間を埋め、ＷＡＦは新しい毛細管の形成を促し、これが治癒プロセスをさらに増強する。走化性インパルスは筋細胞（筋肉細胞）に作用して収縮させ、それにより、創傷の縁を近づけて創傷面を減らす。これらのすべての因子の同時の影響は最小限の瘢痕で創傷治癒を加速させる。
【００４２】
ＷＦ１０は静脈内注射のために処方されるテトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ）の１：１０の稀釈液である。ＷＦ１０は具体的にはマクロファージを標的とする。ＷＦ１０は潜在的にインビトロおよびインビボの両方の免疫反応の疾患に関連するアップレギュレーションを調整する。したがって、免疫反応は、不適切な炎症反応がダウンレギュレートされる方法で影響を受ける（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ．  ２００１；  ５１（７）：５５４−６２．  Ｓｃｈｅｍｐｐ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ）。ＷＦ１０は、再発性前立腺癌、遅延性放射線照射後膀胱炎、自己免疫疾患、および活動性慢性肝炎Ｃ疾患と同様に、後期ＨＩＶ疾患の処置に向けて現在研究されている。ＷＦ１０は、膀胱炎、直腸炎、および粘膜炎を含む放射線照射後の慢性的な炎症性疾患の患者においてＩＭＭＵＮＯＫＩＮＥという名前でタイでの使用が承認されている。
【００４３】
インビボ研究は、単球、マクロファージ、およびリンパ球に対する、体液と細胞性免疫に対する、および局所的または全身的な照射への反応に対する、ＷＦ１０の効果を調査した（ＭｃＧｒａｔｈ  Ｍ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００２  ３（３）により審査される）。ＷＦ１０は、ヒト創傷治癒モデル中の皮膚水疱を浸潤するマクロファージの数を増加させた（Ｈａｎｓｅｌ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９８８  １：６４）。ラットでは、ＷＦ１０は、顆粒球、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、および大型顆粒リンパ球（ＬＧＬ）の割合を増加させ、全身Ｘ線照射後に赤血球形成を刺激した（Ｉｖａｎｋｏｖｉｃ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  ＯＸＯ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  １９８８  Ｍａｒｃｈ；  Ｉｖａｎｋｏｖｉｃ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ  １９８８  １１５：  １１５−１２３）。マウスでは、ＷＦ１０は、Ｊ−照射の亜致死量を受け取る造血幹細胞の再生を刺激した（Ｍａｓｏｎ  Ｋ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ  １９９３  １３６：  ２２９−２３５）。他の研究では、ＷＦ１０は、放射線誘発性の、血液（ｈｅｍｉｃａｌ）誘発性の、および転移性の悪性および良性の腫瘍に対する直接的な抗腫瘍効果を示した（Ｋｅｍｐｆ  Ｓ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ  １９９０  Ｔｈａｉｌａｎｄ；  Ｍｉｌａｓ  Ｌ．  ＯＸＯ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  １９９１  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ；  Ｋｅｍｐｆ  Ｓ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ  １９９４  １３９：  ２２６−２３１）。ＷＦ１０は、脾臓と胸腺中のＴ−ヘルパーと抑制遺伝子／細胞傷害性細胞の割合を変え、体液と細胞性免疫反応の両方を増加させた（Ｇｉｌｌｉｓｓｅｎ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＯＸＯ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  １９９３）。
【００４４】
理論に束縛されることなく、ＷＦ１０は、Ｔ細胞増殖に関連する誘導可能な遺伝子の著しい阻害を引き起こし、マクロファージ中の炎症性の遺伝子発現の再生可能なアップレギュレーションを引き起こしたことが示唆され、これは活性化マクロファージ中の高速なアポプトーシスに寄与すると考えられる。これらのデータは、Ｔ細胞活性化のＷＦ１０阻害の初期の報告書と結び付けられて、ＷＦ１０がマクロファージ活性化の制御を通じてＴ細胞機能の重大な変化を引き起こすことを示している（ＭｃＧｒａｔｈ  Ｍ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．  １９９８  ３０：  ４２００−４２０２）。ＷＦ１０酸素／亜塩素酸塩マトリックスはヘムに関連する鉄との相互作用までは安定しており、その上で、それは、化合物Ｉのミカエリス・メンテン反応と中間産生を介して活性な亜塩素酸塩分子に変換される。亜塩素酸塩は、マクロファージ中の免疫学的効果を媒介すると考えられている薬物の活性な形態である。
【００４５】
投与量決定臨床研究は、＜５００ＣＤ４＋Ｔ細胞／ｍｍを有する４４人のＨＩＶ陽性患者において１９９３年から１９９４年まで行われた（Ｒａｆｆａｎｔｉ  Ｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  １９９８  ２６：  ２０１−２０６）。研究は、４回の５日間サイクル（各サイクルはその後に処置を行わない１６日間の期間が続く）で投与された際に、ＷＦ１０の０．５ｍｌ／ｋｇ／日として最大耐用量を確立した。有意な有害事象または臨床検査毒性はこの用量では観察されなかった。血漿ＣＤ８＋Ｔ細胞計算はＷＦ１０投与の４回のサイクルにわたって用量依存的なやり方で増加した。この研究は、０．５ｍｌ／ｋｇの投与量でのＷＦ１０が、持続的な免疫学的応答、つまり、持続的なＣＤ８＋Ｔ細胞数の増加に関連付けられ、提唱された作用メカニズムと一致していることを実証した。さらに、赤血球（ＲＢＣ）生存の動力学、ＨＩＶ疾患の選択的な免疫学的マーカー、マクロファージ活性化およびウイルスの動力学に対するＷＦ１０の安全性と効果を評価するために、単一施設の第Ｉ相と第ＩＩ相の研究が１９９７年に行われた（Ｈｅｒｎｄｉｅｒ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉａ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．  １９９８）。ＷＦ１０処置に対する反応におけるＨＩＶ＋患者からの細胞の免疫学的パラメータの変化は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ３８−細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ３８−細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ２８−細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ２８＋細胞の減少、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ３８＋細胞の減少、すべてのＣＤ１４＋細胞の減少、およびＣＤ２０＋ＨＬＲ−ＤＲ＋細胞の減少を含む、ＭｃＧｒａｔｈ  Ｍ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００２  ３（３）における表１に要約される。その結果は、ＷＦ１０が抗原提示を減少させる一方で、機能に損害を被ったマクロファージ中の食作用を同時に引き起こすことを示唆した。ＷＦ１０は研究の間ＨＩＶ量に対しては効果がなかった。溶血に特異的に関連付けられるパラメータを含む血液と血液化学の値においてＷＦ１０とプラセボ群の間に有意な差は検出されなかった。
【００４６】
必要に応じて、亜塩素酸塩イオンの源を提供する薬剤は、遊離塩基または遊離酸形態、つまり、塩としてではなく遊離化合物として投与可能である。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約１５０μＭの亜塩素酸塩を含有する。
【００４７】
さらに、化合物の任意の薬学的に許容可能な塩も使用することができる。薬学的に許容可能な塩は、遊離化合物の生物学的活性を保持し、生物学的にまたはそれ以外でも不適切ではない塩である。必要に応じて、開示された化合物の立体異性体は本発明でも使用することができ、限定されないが、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物と同様に、ジアステレオマーとエナンチオマーを含む。立体化学が構造で明示的に指示されていない限り、構造は描かれた化合物のあらゆる立体異性体を包含することを意図している。
【００４８】
本明細書に記載されるような酸化化合物または亜塩素酸塩はＷＦ１０であり得る。ＷＦ１０は亜塩素酸塩ベースの化合物である。ヘムタンパク質との相互作用の後、ＷＦ１０の亜塩素酸塩マトリックスは酸化特性と塩素殺菌特性を獲得する（Ｓｃｈｅｍｐｐ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  １９９９）。ＷＦ１０が生理学的に酸化的な化合物、すなわち、クロラミンの生成を介して有力な免疫調節効果を発揮する可能性が最も高いことが示唆された。クロラミンは細胞保護活性と抗炎症活性を発揮すると報告されている（Ｃｈｏｒａｙ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ２３  （２００２）  ４０７−４１３）。
【００４９】
酸化促進物質は転写因子のＮＦＡＴ種の転写活性に対して直接的な効果を持つこともあり得る。ＮＦＡＴの核トランスロケーションは、カルシウム／カルモジュリン依存のセリン／トレオニン・ホスファターゼ・カルシニューリンによるその脱リン酸化を要求する。カルシニューリンのホスファターゼ活性は酸化還元感受性である。ＷＦ１０は抗原受容体により駆動されるリンパ球増殖を阻害することができる。ＮＦＡＴ調節遺伝子の発現はＷＦ１０によって強く抑えられ、ＮＦＡＴｃの核トランスロケーションが阻害される。活性化Ｔ細胞のＮＦＡＴ調節遺伝子のＷＦ１０に関連する阻害は、複数の単球に関連付けられる炎症促進性の遺伝子の誘発と協働して、適応性の増殖リンパ球反応の不活性化に付随する生来の骨髄機能の活性化を示唆している。この手法は、炎症性障害の処置のために酸化還元の制御を標的とする新規な方法を表すものである。いくつかの実施形態では、本発明の方法を使用して治療可能なマクロファージに関連する疾患は、炎症性の疾患である。
【００５０】
ＩＩＩ．亜塩素酸塩純度とｐＨ
亜塩素酸塩を処方する方法は、「Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２００６年１２月２１日に出願された米国特許第２００７０１４５３２８号に記載されており、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。こうした製剤は、限定されないが、非局所的な、非経口の、全身性の、または、静脈内の投与を含む様々な投与モードに適している。
【００５１】
亜塩素酸塩が９５％を超えて純粋な水溶液中で処方される亜塩素酸塩を使用する組成物と方法が本発明中に記載されている。場合によっては、亜塩素酸塩は、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％を超えて純粋である。場合によっては、亜塩素酸塩は、少なくとも９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％を超えて純粋である。本明細書で使用されるように、サンプル中の亜塩素酸塩の「純度」は、サンプルの全重量に対する亜塩素酸塩のパーセント重量として計算される。溶液中の亜塩素酸塩の純度を決定する際に、溶媒（例えば水溶液中の水）の重量は含まれていない。純度は、それぞれのピーク；例えば、化合物または製剤中の亜塩素酸塩、塩化物、塩素酸塩、リン酸塩、および硫酸塩の較正された統合によって、イオンクロマトグラフィーとイオン検出器を使用して評価されてもよい。例えば、亜塩素酸塩は、８０％の純度で亜塩素酸ナトリウム（工業銘柄）として市販で入手可能である（カタログ番号２４４１５５  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。
【００５２】
代替的に、結晶の亜塩素酸ナトリウムは、９５％を超える、９６％を超える、９７％を超える、９８％を超える、９９％を超える、９９．５％を超える、または９９．９％を超える純度で提供される。１つ以上の医薬賦形剤に加えて、９５％を超える、９６％を超える、９７％を超える、９８％を超える、９９％を超える、９９．５％を超える、または９９．９％を超える純度の結晶の亜塩素酸ナトリウムを含む固体の医薬製剤も包含される。
【００５３】
本発明で使用される亜塩素酸塩製剤は、少量の塩素酸塩、硫酸塩、または塩化物を含むことができる。本明細書で使用されるように、分子が製剤中の非溶剤分子の重量当たり１０００分の１以下を含む場合、製剤は分子を「実質的に含まない」。ある実施形態では、塩素酸塩に対する亜塩素酸塩の重量比は、１００：１．５よりも大きく、１００：０．５よりも大きく、１００：１よりも大きく、または１００：０．１よりも大きい。１つの実施形態では、組成物は塩素酸塩を実質的に含まない。別の実施形態では、塩化物に対する亜塩素酸塩の重量比は、１００：４５．５よりも大きく、または１００：８．５よりも大きい。１つの実施形態では、組成物は塩化物を実質的に含まない。さらなる実施形態では、硫酸塩に対する亜塩素酸塩の重量比は１００：１６．４よりも大きく、または１００：１．６よりも大きい。１つの実施形態では、組成物は硫酸塩を実質的に含まない。
【００５４】
本発明で使用される亜塩素酸塩製剤のｐＨは約７乃至約１１．５の間に調節することができる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤のｐＨは、局所的に高い酸性度に製剤を晒さないｐＨ調節化合物を使用して、約７乃至約１１．５の間に下げられる。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節化合物は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、または酢酸のいずれか１つ以上である。
【００５５】
さらに、亜塩素酸塩製剤と、限定されないが、本明細書で具体的に記載される亜塩素酸塩製剤を含む医薬製剤を調製する方法も本明細書で記載されている。さらに、本明細書に記載される製剤と医薬製剤の投与のキットと方法も本明細書に記載されている。本発明の様々な典型的な態様と変更は、「発明の概要」と、限定されないが、実施例を含む本明細書のそれ以外の箇所にも記載されている。本発明が本明細書に記載される１つ以上の要素を含む、該要素から本質的になる、および／または、該要素からなる、実施形態を含むことも理解されよう。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明は亜塩素酸塩を含む水性製剤を利用する。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は水性溶媒と、随意に亜塩素酸塩のための１つ以上の他の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、製剤は亜塩素酸塩と亜塩素酸塩用の水性溶媒を含み、約７乃至約１１．５のｐＨを有する。
【００５７】
本明細書に記載される製剤で使用される溶媒または溶媒の組み合わせは、当該技術分野で知られている様々な方法によって決定することができる。１つの非限定的な例は、（１）溶媒可溶性パラメータ値を理論上評価して、当該技術分野の標準的な方程式を使用して、亜塩素酸塩と一致するものを選ぶこと；および、（２）溶媒中の亜塩素酸塩の飽和溶解度を実験的に決定すること、および、（３）所望の溶解度を示す１つ以上を選択すること、および、（４）亜塩素酸塩の活性を減少させるか、あるいは亜塩素酸塩では最小限にしか反応しない溶媒または複数の溶媒を選択することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される液体製剤は複数の溶媒を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は水性溶媒を含む。いくつかの変更形態では、水は水性製剤中の主要な溶媒である。いくつかの変更形態では、水は水性製剤の溶剤成分の少なくとも約５０容量％である。いくつかの変更形態では、水は水性製剤の少なくとも約５０容量％である。いくつかの変更形態では、水は溶媒成分の約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約９９、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約９５容量パーセントのいずれかである。いくつかの変更形態では、水は、水性製剤の約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約９９、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５容量パーセントのいずれかである。いくつかの変更形態では、水は水性製剤の少なくとも約容量９５％である。いくつかの変更形態では、水は水性製剤の約８０〜約９０容量％である。いくつかの変更形態では、水が水性製剤の約９０〜約９９容量％である。
【００５９】
製剤は異なる濃度の亜塩素酸塩を有してもよい。いくつかの実施形態では、製剤中の亜塩素酸塩の濃度は高く、その後、投与の前に低い濃度形態に希釈される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約２．５ｘ、約５ｘ、約７．５ｘ、約１０ｘ、約２０ｘ、約２５ｘ、約５０ｘ、約１００ｘ、約２００ｘ、約２５０ｘ、約３００ｘ、約５００ｘ、または約１０００ｘ以下に希釈される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約２ｘ乃至約１０ｘ、約１０ｘ乃至約５０ｘ、約５０ｘ乃至約１００ｘ、約１００ｘ乃至約５００ｘ、または約５００ｘ乃至約１０００ｘの間で希釈される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているような製剤は、約２ｘ乃至約１０ｘに希釈される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているような製剤は、約１０ｘ乃至約５０ｘに希釈される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているような製剤は約７．５ｘに希釈される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているような製剤は約２５ｘに希釈される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているような製剤は約２００ｘに希釈される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤中の亜塩素酸塩の濃度は、約１μＭ乃至約１．５Ｍの間である。別の実施形態において、本明細書に記載される製剤中の亜塩素酸塩の濃度は、約１Ｍ乃至約１．５Ｍの間；約１μＭ乃至約１００ｍＭの間；約１０μＭ乃至約１００ｍＭの間；約０．１ｍＭ乃至約１０ｍＭの間；約０．１ｍＭ乃至約５００ｍＭの間；約０．１ｍＭ乃至約２００ｍＭの間；約１ｍＭ乃至約１００ｍＭの間；約０．１ｍＭ乃至約５ｍＭの間；約５０ｍＭ乃至約１００ｍＭの間；約５５ｍＭ乃至約７０ｍＭの間；約６０ｍＭ乃至約６５ｍＭの間；約１００ｍＭ乃至約５００ｍＭの間；約２００ｍＭ乃至約４００ｍＭの間；約３００ｍＭ乃至約７００ｍＭの間；約１ｍＭ；約１．５ｍＭ；約２ｍＭ；約２．５ｍＭ；約３ｍＭ；約３．５ｍＭ；約４ｍＭ；約５ｍＭ；約１０ｍＭ；約２０ｍＭ；約３０ｍＭ；約４０ｍＭ；約５０ｍＭ；約６０ｍＭ；約６２ｍＭ；約６５ｍＭ；約７０ｍＭ；約８０ｍＭ；約９０ｍＭ；約１００ｍＭ；少なくとも約０．１ｍＭ；少なくとも約１ｍＭ；少なくとも約２ｍＭ；少なくとも約５ｍＭ；少なくとも約１０ｍＭ；少なくとも約２０ｍＭ；少なくとも約３０ｍＭ；少なくとも約４０ｍＭ；少なくとも約５０ｍＭ；少なくとも約６０ｍＭ；少なくとも約７０ｍＭ；少なくとも約８０ｍＭ；少なくとも約９０ｍＭ；または、少なくとも約１００ｍＭである。好ましい実施形態において、本明細書に記載される製剤中の亜塩素酸塩の濃度は、約６０ｍＭまたは少なくとも約６０ｍＭである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤中の塩素酸塩の濃度は約５０ｍＭ乃至約１００ｍＭの間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤中の塩素酸塩の濃度は約５５ｍＭ乃至約７５ｍＭの間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤中の塩素酸塩の濃度は約０．１ｍＭ乃至約１０ｍＭの間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤中の塩素酸塩の濃度は約１ｍＭ乃至約５ｍＭの間である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約１２．０以下のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約１１．５、約１１．０、約１０．５、約１０．０、約９．５、約９．０、約８．５、約８．０、約７．５、約７．０、約６．５、または約６．０以下のいずれかである。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは約１１．５以下である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは約１０．５以下である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは約８．５以下である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは約７．５以下である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは約７乃至約１２の間；約７乃至約１１．５の間；約７乃至約１０．５の間；約７乃至約１０の間；約７乃至約９．５の間；約７乃至約９．０の間；約７乃至約８．５の間；約７乃至約８．０の間；約７乃至約７．５の間；約７．５乃至約８の間；約７．５乃至約８．５の間；約７乃至約８の間；約８乃至約９の間；約７．０乃至約８．５の間；約８乃至約８．５の間；約８．５乃至約９の間；約７．１乃至約７．７の間；約７．２乃至約７．６の間；約７．３乃至約７．４の間；約７．０；約７．１；約７．２；約７．３；約７．４；約７．５；約７．６；約７．７；約７．８；約７．９；約８．０；約８．１；約８．２；約８．３；約８．４；約８．５；約８．６；約８．７；約８．８；または、約８．９のいずれか１つ以上の間である。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約７．０乃至約９．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約７．０乃至約８．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約６．０乃至約８．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約７．０乃至約８．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約７．４のｐＨを有する。亜塩素酸塩製剤は生理的なレベルのｐＨを有し得る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、上に記載されているようなｐＨを有しており、非経口の、全身の、または静脈内の投与いずれか１つ以上のために処方される。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は上に記載されているようなｐＨを有しており、本明細書に記載されているような亜塩素酸塩純度割合を有する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、上に記載されているようなｐＨを有しており、本明細書に記載されているような亜塩素酸塩の濃度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される水性製剤は、約７乃至約１１．５の間、約７．０乃至約１０の間、または約７．０乃至約９．０の間、または約７．０乃至約８．５、または約７．１乃至約７．７の間のｐＨを有し、および約１乃至約１００ｍＭの間の亜塩素酸塩の濃度を有している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される水性製剤は、約７乃至約１１．５の間、約７．０乃至約１０の間、または約７．０乃至約９．０の間、または約７．０乃至約８．５、または約７．１乃至約７．７の間のｐＨを有し、および約１乃至約５ｍＭの間の亜塩素酸塩の濃度を有している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される水性製剤は、約７乃至約１１．５の間、約７．０乃至約１０の間、または約７．０乃至約９．０の間、または約７．０乃至約８．５、または約７．１乃至約７．７の間のｐＨを有し、および約５０乃至約８０ｍＭの間の亜塩素酸塩の濃度を有している。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される水性製剤は、約７乃至約１１．５の間、約７．０乃至約１０の間、または約７．０乃至約９．０の間、または約７．０乃至約８．５、または約７．１乃至約７．７の間のｐＨを有し、ｐＨはリン酸塩または酢酸のいずれか１つ以上であるｐＨ調節剤で調節された。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、または少なくとも約６か月のいずれかの期間にわたってｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約１週間の任意の期間にわたってｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定している。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約１か月の任意の期間にわたってｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、室温下、冷蔵条件下、またはおよそ４°Ｃの１つ以上で、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤がさらされる光量を制限する容器中での減光または保存条件下でｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、暗所に保存される際のｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定している。安定したｐＨの例は、本明細書で使用されるように、製剤のｐＨが、最初に調製されるような製剤のｐＨに対して、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、または約１のいずれか未満だけ変化することを意味する。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは最初に調製されるような製剤のｐＨに対して約０．２未満だけ変化する。ｐＨは例えば、ｐＨ計を使用して測定されてもよい。安定した亜塩素酸塩製剤の例はとしては、最初に調製されるような製剤中に存在する亜塩素酸塩の量に対して、亜塩素酸塩の約０．１％未満、約０．２％未満、約０．３％未満、約０．４％未満、約０．５％未満、約０．６％未満、約０．７％未満、約０．８％未満、約０．９％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、または約１０％未満のいずれかが非亜塩素酸塩イオンに分解されているものを含む。いくつかの実施形態では、最初に調製されるような製剤中に存在する亜塩素酸塩の量に対して、亜塩素酸塩の約２％未満が非亜塩素酸塩化合物に分解される。いくつかの実施形態では、最初に調製されるような製剤中に存在する亜塩素酸塩の量に対して、亜塩素酸塩の約０．５％未満が非亜塩素酸塩化合物に分解される。非亜塩素酸塩元素の存在は、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、質量分析法、または当業者に知られている他の方法を使用して測定されてもよい。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、他の市販の製剤の有害な非亜塩素酸塩元素の重量の約５重量％以下を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、他の市販の製剤の有害な非亜塩素酸塩元素の約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．３重量％、約０．２５重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０２重量％のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、他の市販の製剤の有害な非亜塩素酸塩元素の約４重量％以下を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、他の市販の製剤の有害な非亜塩素酸塩元素の約２重量％以下を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、他の市販の製剤の有害な非亜塩素酸塩元素の約０．５重量％以下を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、他の市販の製剤の有害な非亜塩素酸塩元素の約０．０５重量％以下を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、他の市販の製剤の有害な非亜塩素酸塩要素を実質的に含まない。非亜塩素酸塩成分の検出の方法の非限定的な例は、ＨＰＬＣ；例えば、移動相として３．６ｍＭの炭酸ナトリウムを含むＮｏｖｏｓｅｐ  Ａ２カラムを使用するＳＰＣ、５μ、２５０ｘ４．０ｍＭ、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ；例えば、移動相として３．６ｍＭの炭酸ナトリウムを含むＮｏｖｏｓｅｐ  Ａ２カラムを使用するＤＳ−Ｐｌｕｓ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ５μ、２５０ｘ４．０ｍＭ、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ；移動相として２．１ｍＭ  ＮａＨＣＯ．ｓｕｂ．３／１．６ｍＭ  Ｎａ．ｓｕｂ．２ＣＯ３を使用するＡｌｌｓｅｐ  Ａ−２  Ａｎｉｏｎカラム、１００ｘ４．６ｍＭ、流速２．０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相として１０％メタノール中の２．８ｍＭのＮａＨＣＯ．ｓｕｂ．３：２．２ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３を使用するアニオンＨＣカラム、１５０ｘ４．６ｍＭ、流速１．４ｍＬ／ｍｉｎ；または、移動相として２．１ｍＭのＮａＨＣＯ３／１．６ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３を使用するＡｌｌｓｅｐ  Ａ−２  Ａｎｉｏｎカラム、５μ、１００ｘ４．６ｍＭ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎを含む。例えば、詳細については、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎの製品系列と製品情報を参照する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ＷＦ１０またはその希釈液として処方される等しい重量／容量パーセントの亜塩素酸塩の中に存在する塩素酸塩イオンと硫酸塩イオンからなる、または代替的にこれらの１つ以上からなる群のメンバーの量の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％以下を含む。すなわち、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような非ＷＦ１０製剤は特定のパーセントｗ／ｖの亜塩素酸塩を含み、そのような製剤は、ＷＦ１０またはその稀釈液中の指定された非亜塩素酸塩成分の１つ以上の量のほぼ定められた割合以下を有し、ＷＦ１０またはその稀釈液は比較対象の非ＷＦ１０製��で見られるような亜塩素酸塩の同じパーセントｗ／ｖを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ＷＦ１０として処方された等しい重量／容量パーセントの亜塩素酸塩中に存在する塩素酸塩イオンと硫酸塩イオンからなる、または代替的に、これらの１以上からなる群のメンバーの量の約７５％以下を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ＷＦ１０として処方された等しい重量／容量パーセントの亜塩素酸塩中に存在する塩素酸塩イオンと硫酸塩イオンからなる、または代替的に、これらの１以上からなる群のメンバーの量の約８５％以下を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、ＷＦ１０として処方された等しい重量／容量パーセントの亜塩素酸塩中に存在する塩素酸塩イオンと硫酸塩イオンからなる、または代替的に、これらの１以上からなる群のメンバーの量の約５０％以下を含む。
【００６８】
ＷＦ１０の生成物挿入物から、ＷＦ１０は１００：３５．７（４．２５％対１．５％）の亜塩素酸塩対塩素酸塩の比率、１００：４５．５（４．２５％対１．９％）の亜塩素酸塩対塩化物の比率、および１００：１６．４（４．２５％対０．７％）の亜塩素酸塩対硫酸塩の比率を含むと報告されていることが理解され得る。
【００６９】
有害な非亜塩素酸塩成分の例は、生理的な系に投与された際に副作用を引き起こす非亜塩素酸塩成分を含んでいる。いくつかの変更形態では、有害な非亜塩素酸塩成分は、当該技術分野で知られているインビトロまたはインビボの分析の１つ以上で毒性の１つ以上の徴候に関連付けられるか、あるいは、限定されないが、ヒト被験体を含む被験体を含むがこれに限定されない生理的な系に投与された際に毒性の１つまたはその徴候に関連付けられる。有害な非亜塩素酸塩成分は、限定されないが、硫酸塩、二酸化塩素、塩素酸塩、およびホウ酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、ＷＦ１０の有害な非亜塩素酸塩要素を実質的に含まない。いくつかの変更形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、硫酸塩と塩素酸塩のイオンを実質的に含まない。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、約１．９％未満の塩化物イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約１．９重量％未満、約１．８重量％未満；約１．５重量％未満；約１．０重量％未満；約０．５重量％未満；約０．３重量％未満；約０．１重量％未満；約０．０５重量％未満；約０．０１重量％未満；約０．００１重量％未満；約０．００１から約０．１重量％の間；約０．１から約０．５重量％の間；約０．５から約１．０重量％の間；約１．０から約１．５重量％の間；または、約１．５から約１．８重量％の塩化物イオンのいずれかを含有する。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約０．５重量％未満の塩化物イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約０．２４重量％未満の塩化物イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約０．２重量％未満の塩化物イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約０．１重量％未満の塩化物イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、塩化物イオンを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、塩化物イオンのレベルはＨＰＬＣを使用する検出のレベル未満である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約１．５％未満の塩素酸塩イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約１．４％未満、約１．３％未満、約１．０％未満；約０．５％未満；約０．３％未満；約０．１％未満；約０．０１％未満；約０．００１％未満；約０．００１から約０．１％の間；約０．００１から約０．０１％の間；約０．０１から約０．１％の間；約０．１から約０．５％の間；約０．５から約１．０％の間；または、約１．０から約１．４％までの間の塩素酸塩イオンのいずれかを含有する。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は塩素酸塩イオンを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約０．５重量％未満の塩素酸塩イオンを含んでいる。いくつかの変更形態では、亜塩素酸塩製剤は塩素酸塩イオンを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約０．１９重量％未満の塩素酸塩イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約０．１重量％未満の塩素酸塩イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、塩素酸塩イオンのレベルはＨＰＬＣを使用する検出のレベル未満である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約０．７％未満の硫酸塩イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約０．６５％未満；約０．６％未満；約０．５％未満；約０．４％未満；約０．３％未満；約０．２％未満；約０．１％未満；約０．０８％未満；約０．０７％未満；約０．０６％未満；約０．０５％未満；約０．００５％未満；約０．０００５％未満；約０．００１から約０．１％の間；約０．０１から約０．１％の間；約０．０１から約０．５％の間；約０．０６から約０．０８％の間；または、約０．５から約０．６５％までの間の硫酸塩イオンのいずれかを含有する。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、約０．５から約０．６５％の硫酸塩イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、硫酸塩イオンを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約０．５重量％未満の硫酸塩イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、硫酸塩イオンを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は約０．０８重量％未満の硫酸塩イオンを含んでいる。いくつかの実施形態では、硫酸塩イオンのレベルはＨＰＬＣを使用する検出のレベル未満である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤はリン酸塩イオンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤はナトリウムイオンを含む。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、亜塩素酸塩、水性溶媒、ナトリウム、およびリン酸塩イオンを含む。いくつかの変更形態では、水性溶媒は、水から本質的になる。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、亜塩素酸塩、水、ナトリウム、およびリン酸塩から本質的になり、塩素酸塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は、亜塩素酸塩、水、ナトリウム、およびリン酸塩から本質的になり、塩素酸塩を実質的に含まず、さらに薬学的に許容可能な希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、ナトリウムとリン酸塩は、全体または一部において、リン酸一ナトリウムまたはリン酸二ナトリウムとして提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な希釈剤は食塩水である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、市販の工業銘柄の亜塩素酸塩中に存在する製品または不純物の１０重量％以下を含む。市販の工業銘柄の亜塩素酸塩中に存在する副産物または不純物の非限定的な例は、塩素酸塩、硫酸塩、二酸化塩素、塩化物、重炭酸ナトリウム、および炭酸ナトリウムを含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、限定されないが、塩素酸塩または硫酸塩の１つ以上を含む、市販の工業銘柄の亜塩素酸塩中に存在する１つ以上の分解産物または不純物の約１５重量％、約１２重量％、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．３重量％、約０．１重量％、約０．１重量％から約５重量％の間；約５重量％から約１０重量％の間；または、約１０重量％から約１５％重量以下を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、限定されないが、塩素酸塩または硫酸塩の１つ以上を含む市販の工業銘柄の亜塩素酸塩中に存在する分解産物または不純物の約０．５重量％以下を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、限定されないが、塩素酸塩または硫酸塩の１つ以上を含む市販の工業銘柄の亜塩素酸塩中に存在する分解産物または不純物の約５重量％以下を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、限定されないが、塩素酸塩または硫酸塩を含む市販の工業銘柄の亜塩素酸塩中に存在する分解産物または不純物を実質的に含まない。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、限定されないが、非局所的、全身的、非経口、または静脈内の投与を含む本明細書に記載される投与経路の少なくとも１つによって投与されるときに、同じ亜塩素酸塩の濃度の以前報告された亜塩素酸塩製剤よりも被験体に対する毒性が少ない。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤の毒性は、周知の毒性分析を含むインビボまたはインビトロの毒性分析を使用して、毒性について分析される。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤は非特異的なインビトロの毒性分析を使用して、毒性について分析される。
【００７６】
別の変更形態では、毒性は、他の市販の亜塩素酸塩製剤の投与と比較して、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤の投与後に、被験体における毒性の様々な反応兆候に従って測定される。いくつかの変更形態では、毒性はＷＦ１０として処方された亜塩素酸塩の全身投与と比較して測定される。別の変更形態では、毒性は、ＷＦ１０として処方された亜塩素酸塩の被験体への静脈内投与と比較して測定される。いくつかの変更形態では、毒性は、限定されないが、ヒト被験体を含む哺乳動物の被験体への投与後に測定される。いくつかの変更形態において、毒性は、限定されないが、胃腸管、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、溶血、メトヘモグロビン血症、チアノーゼ、無尿、昏睡、痙攣、肝損傷、腎臓損傷、食欲不振、または減量を含む、亜塩素酸塩製剤に露出される表面に対する刺激の１つ以上として測定される。いくつかの変更形態では、毒性は、無力症、注射部位疼痛、頭痛、鼻炎、または下痢の１つ以上として測定される。例えば、ＭｃＧｒａｔｈ  Ｍ  Ｓ，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＷＦ１０，  Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ，”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，３（３）：３６５−７３  （Ｍａｒｃｈ  ２００２）を参照する。これは全体として参照により本明細書に組み込まれる。別の変更形態では、毒性は貧血として測定される。例えば、Ｋｅｍｐｆ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ＴＣＤＯ  （Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｙｇｅｎ）  ａｎｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  （ＮａＣｌＯ２）  Ｗｉｔｈ  Ｅｑｕｉｍｏｌａｒ  Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  ａｎｄ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ｏｆ  ＢＤＩＸ  Ｒａｔｓ，”Ｄｒｕｇｓ  Ｕｎｄｅｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９（４）：１６５−１  （１９９３）を参照。いくつかの変更形態では、毒性は無力症として測定される。いくつかの変更形態では、毒性は注射部位反応として測定される。いくつかの変更形態では、毒性は注射部位疼痛として測定される。
【００７７】
ＩＶ．ｐＨに対して感受性のある製剤のｐＨを調節する方法
亜塩素酸塩を含む製剤と医薬製剤のｐＨを調節するために様々な方法を使用することができる。本明細書に記載される方法を用いて、本発明で使用される本明細書に記載される製剤または医薬製剤を生産することができることが意図されている。しかしながら、本明細書に記載される製剤と医薬製剤は他の方法でも生産されることがあり、本明細書に記載される製剤と医薬製剤は、本明細書に記載される方法によって生産されるものに制限されない。
【００７８】
化合物または製剤の中には、局所的な高酸性または高アルカリ性に感受性のあるものもあり、こうした化合物または製剤のｐＨを調節する適切な方法を必要とする。好ましいｐＨ調節剤またはｐＨ調節化合物は、約４乃至約９のｐＫａ、約５乃至約９のｐＫａ、または約５乃至約８のｐＫａ、または約６乃至約７．５のｐＫａを有する弱酸または弱塩基である。例としては、限定されないが、当該技術分野で知られているような約４乃至約９のｐＫａを有するリン酸塩緩衝液、例えば、一塩基のリン酸塩またはリン酸一ナトリウムおよび／またはリン酸二ナトリウム、および低級アルカン酸（例えば、酢酸、またはプロピオン酸）が挙げられる。いくつかの実施形態では、酸性度に感受性がある製剤のｐＨは、限定されないが、ｐＨ調節化合物の周囲の領域の局所的に高い酸性度を含む酸性度に製剤を晒さないｐＨ調節化合物を使用して、約７乃至約１１．５の間に下げられる。いくつかの実施形態では、酸性度に感受性がある製剤のｐＨは、限定されないが、ｐＨ調節化合物の周囲の領域の局所的に高い酸性度を含む酸性度に製剤を晒さないｐＨ調節化合物を使用して、約７乃至約１０の間に下げられる。いくつかの実施形態では、酸性度に感受性がある製剤のｐＨは、限定されないが、ｐＨ調節化合物の周囲の領域の局所的に高い酸性度を含む酸性度に製剤を晒さないｐＨ調節化合物を使用して、約７乃至約９．５の間に下げられる。いくつかの実施形態では、酸性度に感受性がある製剤のｐＨは、限定されないが、ｐＨ調節化合物の周囲の領域の局所的に高い酸性度を含む酸性度に製剤を晒さないｐＨ調節化合物を使用して、約７乃至約９．０の間に下げられる。いくつかの実施形態では、酸性度に感受性がある製剤のｐＨは、限定されないが、ｐＨ調節化合物の周囲の領域の局所的に高い酸性度を含む酸性度に製剤を晒さないｐＨ調節化合物を使用して、約７乃至約８．５の間に下げられる。いくつかの実施形態では、酸性度に感受性がある製剤のｐＨは、限定されないが、ｐＨ調節化合物の周囲の領域の局所的に高い酸性度を含む酸性度に製剤を晒さないｐＨ調節化合物を使用して、約７．１乃至約７．７の間に下げられる。
【００７９】
「局所的に高い酸性度」は、本明細書で使用されるように、例えば、ｐＨ計を使用して測定されるような溶液の総酸性度とは対照的に、亜塩素酸塩分子に局所的な１つ以上の分子のｐＫａを指す。ｐＨ調節剤が亜塩素酸塩を局所的に高い酸性度にさらすかどうかを判断するために、ｐＨ調節剤のｐＫａは、例えば、ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  （８６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｄａｖｉｄ  Ｒ．  Ｌｉｄｅ  ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００５）を用いて同定可能である。
【００８０】
亜塩素酸塩製剤のｐＨを低下させることは困難であった。なぜなら、多くのｐＨ調節剤は、ｐＨ調節化合物の分子の局所的な領域中の高酸度に化合物または製剤を晒すものであるからである。局所的に高い酸性度のある状態では、ある量の非亜塩素酸塩化合物、例えば、塩素酸塩および／または二酸化塩素が生成される。例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  Ａ６，  Ｅｄ．  Ｗｏｌｆｇａｎｇ  Ｇｅｒｈａｒｔｚ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  （１９８６）を参照する。これは全体として参照により本明細書に組み込まれる。こうした分解産物は、例えば、生理的な系では不活性であることから、生理的な系に対する非経口または全身的な投与のための製剤には望ましくないこともある。こうした分解産物のなかには、限定されないが、本明細書に記載される非特異的な毒性を含む毒性を含んでいる（ただし、これに限定されない）毒性を生じさせるものがある。
【００８１】
文脈上明らかでない限り、本明細書に記載される製剤または医薬製剤のいずれかのｐＨは、本明細書に記載される方法を用いて調節されてもよい。
【００８２】
いくつかの変更形態では、限定されないが亜塩素酸塩を含む治療剤の活性は、局所的に高い酸性度への暴露により減少する。「活性の減少」とは、本明細書で使用されるように、局所的に高い酸性度への暴露前の治療剤の活性よりも定性的または定量的に劣っている治療剤の活性を指す。一例として、局所的に高い酸性度への暴露前の治療剤の活性よりも定性的または定量的に劣る活性の変化は、創傷治癒の有効性の低下、または本明細書に記載される疾患または疾病の１つ以上を処置する際の有効性の低下である。いくつかの変更形態では、変化した活性は、局所的に高い酸性度への暴露の前の治療剤の活性の少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％未満のいずれかである。いくつかの変更形態では、変化した活性は、局所的に高い酸性度への暴露の前の治療剤の活性の少なくとも約５％未満である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤のｐＨは、本明細書において製剤の段落または他の箇所に記載されるｐＨレベルのいずれか１つ以上に調節される。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤のｐＨは約７乃至約１１．５の間に記載される。いくつかの実施形態では、方法は、局所的に高い酸性度に亜塩素酸塩を晒さないｐＨ調節剤を使用して、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、約７乃至約１１の間；約７乃至約１０．５の間；約７乃至約１０の間；約７乃至約９．５の間；約７乃至約９の間；約７乃至約８．５の間；約７乃至約８．０の間；約７乃至約７．５の間；約７．５乃至約８の間；約７．５乃至約８．５の間；約７乃至約８の間；約７．１乃至約７．７の間；約７．２乃至約７．６の間；約７．３乃至約７．５の間；約８乃至約９の間；約８乃至約８．５の間；約８．５乃至約９の間；約７．０；約７．１；約７．２；約７．３；約７．４；約７．５；約７．６；約７．７；約７．８；約７．９；約８．０；約８．１；約８．２；約８．３；約８．４；約８．５；約８．６；約８．７；約８．８；または、８．９に下げる工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを約７乃至約８．５の間に下げる工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを約７乃至約８．０の間に下げる工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを約７．１乃至約７．７の間に下げる工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを約７．４まで下げる工程を含む。
【００８４】
１つの非限定的な例において、亜塩素酸塩を含む混合物のｐＨは、亜塩素酸塩を含む混合物にさらされる際に亜塩素酸塩を７未満の局所的なｐＨに晒さないｐＨ調節剤を使用して、調節される。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤はリン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはその混合物である。いくつかの実施形態では、リン酸一ナトリウムおよび／またはリン酸二ナトリウムは、固体として、または溶液で使用される。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤は酢酸である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩のｐＨは、緩衝液を含有する溶液に、亜塩素酸塩、または亜塩素酸塩を含む水性の混合物を加えることにより調節される。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩のｐＨは、リン酸塩緩衝液の溶液に、亜塩素酸塩、または亜塩素酸塩を含む水性の混合物を加えることにより調節される。
【００８６】
いくつかの変更形態では、１つ以上のｐＨ調節剤は、亜塩素酸塩の溶液または混合物のｐＨを調節するために使用され、結果として生じる溶液または混合物は、限定されないが、局所的に高い酸性度によって生成される分解産物を含む亜塩素酸塩の分解産物の存在の有無について分析される。いくつかの変更形態において、酢酸、リン酸一ナトリウム、および／またはリン酸二ナトリウムなどのｐＨ調節剤は、亜塩素酸塩の溶液または混合物のｐＨを調節するために使用され、結果として生じる溶液または混合物は、塩素酸塩または二酸化塩素の存在について分析される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、結果として生じる溶液または混合物は、ＨＰＬＣ、質量分析法などの周知の分析法を使用して、分解産物用について分析される。いくつかの実施形態では、結果として生じる溶液または混合物は、周知な毒性分析を含む毒性分析を使用して、分解産物について分析される。いくつかの実施形態では、結果として生じる溶液または混合物は、非特異的な毒性分析を使用して、不純物に関して分析される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤のｐＨは亜塩素酸塩の精製工程の後に調節される。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤のｐＨは、局所的に高い酸性度の結果である亜塩素酸塩分解産物を生じさせることなく、約７乃至約１１．５の間に調節される。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤のｐＨは、局所的に高い酸性度の結果である亜塩素酸塩分解産物を生じさせることなく、約７乃至約８．０の間に調節される。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩製剤のｐＨは、局所的に高い酸性度の結果である亜塩素酸塩分解産物を生じさせることなく、約７乃至約１１の間；約７乃至約１０．５の間；約７乃至約１０の間；約７乃至約９．５の間；約７乃至約９の間；約７乃至約８．５の間；約７乃至約８の間；約７乃至約７．５の間；約７．５乃至約８の間；約７．５乃至約８．５の間；約７乃至約８の間；約８乃至約９の間；約８乃至約８．５の間；または、約８．５乃至約９の間のいずれかに調節される。
【００８９】
Ｖ．医薬製剤
文脈上、別段明白に示されていない限り、本明細書に記載される製剤のいずれも、本明細書に記載される医薬製剤のいずれにおいても使用され得る。好ましい実施形態では、医薬組成物は以下を含むことができる：（ａ）亜塩素酸塩；および、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤。医薬組成物はさらにｐＨ調節剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤はリン酸一ナトリウムおよび／またはリン酸二ナトリウムを含む。ｐＨ調節剤はリン酸塩緩衝液を含むことができる。組成物のｐＨは約７．１乃至約７．７の間であり、例えば７．４であり得る。製剤は低レベルの有害な塩素酸塩を有することがあり、例えば、亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比は、１００：１．５よりも大きくなるか、あるいは製剤は塩素酸塩を実質的に含まないこともある。こうした製剤は静脈内への投与のために処方可能である。
【００９０】
本明細書に記載される医薬製剤は、被験体への投与に適切であり得る。「被験体への投与に適切」によって、医薬製剤は、新しく開かれたボトルから入手され、所望の経路で投与される際に、臨床的に許容可能なレベル以下の有害な副作用を引き起こす。
【００９１】
本明細書に記載される製剤または医薬製剤はさらに食塩水を含むことができる。食塩水は、本明細書で使用されるように、生理学的に許容可能なレベルの塩化ナトリウムを含む生理学的に許容可能な溶液を指す。いくつかの実施形態では、食塩水は等張である。
【００９２】
本発明で使用される亜塩素酸塩製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的に許容可能な亜塩素酸塩製剤であり得る。賦形剤とは、本明細書で使用されるように、医薬製剤の任意の亜塩素酸塩ではない、水ではない、または塩水ではない要素を指す。賦形剤としては、限定されないが、当業者に知られている、および、本明細書でさらに記載されている前述のものの組み合わせを含む、担体、アジュバント、希釈剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、調味料、非活性成分、ゲル製剤、侵食性および非侵食性のポリマー、ミクロスフェア、リポソームなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、製剤または医薬製剤の全容量当たりの賦形剤の重量パーセントは、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、または約０．０５％以下のいずれかである。いくつかの実施形態では、製剤または医薬製剤の全容量当たりの賦形剤の重量パーセントは、約１％以下である。いくつかの実施形態では、製剤または医薬製剤の全容量当たりの賦形剤の重量パーセントは、約３％以下である。
【００９３】
下記は、製薬分野で一般に使用される賦形剤の非限定的かつ非網羅的なリストである。これらの賦形剤は、静脈内、経口、筋肉内、または非経口の投与のために処方されたものを含む、様々なタイプの製剤において一般に使用される。亜塩素酸塩の反応性を考慮すると、以下に列挙される賦形剤のいくつかは所定の医薬製剤には不適切である。特定の賦形剤が所定の医薬製剤に不適切であるかどうかは、医薬製剤に加えられている賦形剤の量に依存することがある。限定されないが、本明細書に記載される賦形剤を含む任意の賦形剤の１つ以上を亜塩素酸塩の医薬製剤に加える前に、亜塩素酸塩との賦形剤の反応性を考慮することが重要である。賦形剤として一般に使用されるいくつかの有機分子は、賦形剤が変化するような方法で亜塩素酸塩と反応し、この変化は、限定されないが、亜塩素酸塩への賦形剤の曝露前に医薬製剤の毒性を増加させる変化を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、亜塩素酸塩と反応しない１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。好ましくは、本明細書に記載される医薬製剤は、賦形剤への暴露前と比べて、医薬製剤の治療効果を減少させない１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００９４】
本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、他の市販の亜塩素酸塩製剤の有害な非亜塩素酸塩要素の１つ以上を生成しない１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は賦形剤を含み、他の市販の亜塩素酸塩製剤の有害な非亜塩素酸塩要素の１つ以上を実質的に含まない。本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は賦形剤を含むことができ、本明細書に記載されるような他の市販の亜塩素酸塩製剤の分解産物または不純物の１つ以上を実質的に含まないこともあり得る。
【００９５】
亜塩素酸塩製剤は安定化剤を含み得る。安定化剤としては、限定されないが、（１）ガラス瓶、または、ゼラチンのような封入材料を含む容器との賦形剤の適合性を改善する、（２）亜塩素酸塩の安定性を改善する（例えば、分解を防ぐ）、（３）製剤安定性またはその組み合わせを改善する、のいずれかを行う薬剤が挙げられる。安定化剤は、例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長連鎖エーテル、脂肪酸の親水性の誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性のポリマー、湿気吸収ポリマー、およびその組み合わせから選択されてもよい。安定化剤のアミドアナログも使用することができる。選択された安定化剤は、製剤の疎水性を変化させるか（例えば、オレイン酸、ろう）、または製剤中の様々な成分の混合を改善するか（例えば、エタノール）、処方中の水分量を制御するか（例えばＰＶＰまたはポリビニルピロリドン）、相の移動度を制御するか（長鎖脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、アミドなどの室温よりも高い融点を有する物質、またはその混合物；ろう）、および／または、封入材料と処方の適合性を改善する（例えば、オレイン酸またはろう）ことがある。こうした安定化剤のいくつかは、溶媒／共溶媒（例えばエタノール）として使用されてもよい。安定化剤は、亜塩素酸塩の分解を阻害する十分な量で存在することもある。
【００９６】
本明細書に記載される製剤は、ゲル化剤または放出修飾剤の１つ以上を含むことがある。
【００９７】
本明細書に記載される製剤は、指示された投与経路に適切な１つ以上のアジュバントを含んでもよい。再び、本明細書に記載される製剤へ任意の賦形剤を追加する前に、亜塩素酸塩の反応性は、結果として生じる医薬製剤が所望の投与経路で投与に適切であるかどうかに関して考慮されなければならない。治療剤と混合され得るアジュバントとしては、限定されないが、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸と硫酸のナトリウム塩とカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールが挙げられる。可溶化製剤が必要な場合には、治療剤は、限定されないが、様々な分子量のポリエチレングリコール、様々な分子量のプロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ごま油、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液を含む溶媒中であってもよい。他のアジュバントと投与方式は製薬分野では周知であり、本明細書に記載される方法と製剤の実施にいおいて使用されてもよい。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延性材料を、単独で、あるいは、ろうまたは当該技術分野で周知の他の材料とともに含んでもよい。本明細書に記載されるように使用される製剤は、ゲル製剤、侵食性および非侵食性のポリマー、ミクロスフェア、およびリポソームを含んでもよい。
【００９８】
製薬分野で通常利用される添加剤と希釈剤は、医薬組成物と液体製剤に随意に加えることが可能である。これらは、増粘剤、造粒剤、分散剤、香味料、甘味料、着色料、および、ｐＨ安定剤を含む安定化剤、他の賦形剤、抗酸化剤（例えば、トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸没食子酸プロピルなど）、保存剤（例えば、パラベン）を含む。典型的な保存剤としては、限定されないが、ベンジルアルコール、エチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クロロブタノールなどが挙げられる。いくつかの抗酸化剤は、酸素または過酸化物を阻害する薬剤を提供し、限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミチン酸塩、α−トコフェロールなどを含む、本明細書に記載される製剤中で使用されてもよい。レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸アルミニウムなどの増粘剤は、必要に応じて、例えば、肌目のような製剤の１つ以上の品質を改善するために使用されてもよい。
【００９９】
いくつかの変更形態では、本発明で使用される亜塩素酸塩製剤は無菌である。滅菌は、亜塩素酸塩と互換性をもつ任意の方法によるものであり得る。いくつかの実施形態では、滅菌は、亜塩素酸塩の相当な量の分解産物を生成しない方法による。いくつかの実施形態では、滅菌は、亜塩素酸塩中の構造変化を引き起こさない方法による。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、非経口投与または静脈内投与のための無菌の医薬製剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、例えば、無菌の０．２２ミクロンのフィルタを介してろ過されて無菌である。
【０１００】
製剤または医薬製剤は無菌の濾過性であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤は、本明細書に記載される投与経路の１つ以上による投与のために処方される。本明細書で使用されるような指定された投与経路による「投与のために処方される」製剤は、当業者により投与経路には不適切であるとみなされる医薬賦形剤を含まない製剤である。一例として、静脈内投与に適している製剤は、賦形剤または担体が当業者により指定された投与経路には不適切であるとみなされる局所投与を目的とした練り歯磨きの賦形剤や担体を含まないことになる。
【０１０１】
本明細書に開示される任意の形態の亜塩素酸塩を含有する薬剤は、任意の適切な製剤で提供可能であり、これは、本明細書で開示されるような所望の投与経路に従って選択可能である。１つの実施形態では、薬品の製剤は、ビヒクルとして、特定の水分含有量、二リン酸ナトリウム、および注入用の滅菌水（ＵＳＰ）を含有し得る精製された亜塩素酸ナトリウムを含む。１つの実施形態では、精製された亜塩素酸ナトリウムの量は、約５．６ｍｇ／ｍＬ（バッチの水分含有量を反映するためにバッチ因子（ｂａｔｃｈ  ｆａｃｔｏｒ）を含む）であり、二リン酸ナトリウムの量は約０．１０７ｍｇ／ｍＬであり、滅菌水は最大で１ｍＬの量である。ある実施形態では、本発明に係る製剤は、媒体として、精製された亜塩素酸ナトリウム、緩衝液、および注入用滅菌水（ＵＳＰ）から本質的になる。ある実施形態では、処方された薬品は、２５°Ｃ／６０％の相対湿度、および／または４０°Ｃ／７５％の相対湿度条件で、最大で３か月にわたって安定している。
【０１０２】
米国特許第４，７２５，４３７号は、ヒトと非ヒトの動物において体重１ｋｇ当たり約６．２ｘ１０−６モルのＣｌＯ２乃至９．３ｘ１０−５モルのＣｌＯ２の投薬量での静脈内投与に適した化学的に安定している亜塩素酸塩マトリックスの水溶液について記載している。溶液は１ｍｌ当たり約１２〜７２マイクロモルのＣｌＯ２の濃度で亜塩素酸塩マトリックスを含んでいる。さらなる亜塩素酸塩製剤は、米国特許第４，５０７，８２５号と第４，７２５，４３７号に記載されており、これらの文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
本発明は、さらに被験体に有効な量のＴＣＤＯを投与する工程を含む、疾患または合併症を処置する方法を提供する。ＴＣＤＯの製剤はこの用途で提供される。一例において、ＴＣＤＯ製剤はＷＦ１０である。ＷＦ１０はＯｘｏｆｅｒｉｎ．ＲＴＭとしても知られており、市販で入手可能である。別の例において、亜塩素酸塩製剤は亜塩素酸塩を含んでいる。ＴＣＤＯまたは亜塩素酸塩の他の製剤も本発明の範囲内に包含される。代替的に、いくつかの実施形態では、ＴＣＤＯおよび／またはＷＦ１０は、一部または全体として除外され得る。
【０１０４】
ＴＣＤＯのような亜塩素酸塩を含有する組成物は、非経口または腸内の投与、一般には非経口投与のために処方可能である。これに応じて、亜塩素酸塩の製剤、またはＴＣＤＯなＷＦ１０などの亜塩素酸塩を含有する薬剤は、非経口投与、局所投与、または経皮投与、通常は静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与に適しており、ボーラス注入、徐放（制御放出を含む）、注入などによる投与に適していることもある。投与経路についての詳細は以下に本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩を含有する薬剤の投与は、注入によって、例えば、皮下注入または静脈注射によって、または坐剤の形態である。
【０１０５】
ＶＩ．亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤の投与と投薬
文脈上、別段の定めのない限り、本明細書に記載される製剤と医薬製剤のすべては、全身性、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内の注射または注入、皮下注射、あるいは移植）、吸入噴霧により、エアロゾル噴霧体を用いる噴霧またはエアロゾル化、鼻、膣、直腸、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）、注入により、動脈内、髄腔内、
気管支内、皮下、皮内、静脈内、頚管内、腹腔内、頭蓋内、肺内、胸内、気管内、経鼻経路、治療剤を全身的に伝える経口投与、薬物供給装置、または治療剤を全身的に、経皮的に、または頬側（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）に送達される皮膚のパッチのいずれかによって投与されてもよい。いくつかの変更形態では、製剤は、経口投与または頬側投与以外の投与のために処方される。
【０１０６】
いくつかの変更形態では、本明細書に記載される製剤は局所的に投与されない。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤、医薬製剤、投与と処置の方法は、温血動物または冷血動物などの任意の脊椎動物での使用に適している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤、医薬製剤、および投与と処置の方法は、飼育用ペット（ネコ、イヌ、ウサギ、トリ、ウマなど）と農業用動物（ウシ、ヒツジ、家禽など）を含む家畜の病気に関する文脈を含む哺乳動物での使用に適している。いくつかの変更形態では、本明細書に記載される製剤、医薬製剤、および投与と処置の方法は、限定されないがヒトを含む霊長類での使用に適している。
【０１０８】
亜塩素酸塩製剤は一般に、被験体の体重に対応してインビボで投薬される。血液中の活性な薬剤の連続的な崩壊により、薬剤は通常等間隔に投与される。当業者は、実際の投与量とレジメンが、薬剤、製剤、症状の重症度、処置に対する被験体の感受性、および／または副作用などに応じて変化するということを容易に認識する。投与量は様々な手段によって当業者により容易に慣例的に決定される。
【０１０９】
亜塩素酸塩を含有する製剤の典型的な投与量は、それぞれ体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｌ乃至体重１ｋｇ当たり約１．５ｍｌで、かつ、１リットル当たり約４０乃至約８０ｍｍｏｌのＣｌＯ２−の濃度で変動し得る。例えば、亜塩素酸塩を含有する製剤の投与量は、それぞれ体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｌと、１リットル当たり通常約６０ｍＭｏｌのＣｌＯ２をそれぞれ含むことができる。ＴＣＤＯの場合には、例えば、ＷＦ１０は、体重１ｋｇ当たりおよそ０．５ｍｌの最大投与量で、糖尿病または糖尿病に関連する疾患または合併症を抱える患者に静脈内投与される。他の適切な投与量は体重１ｋｇ当たりおよそ０．２５ｍｌであってもよい。
【０１１０】
投与のレジメン、例えば、投与の頻度と組み合わせた投与量は一般に、所望の効果を与える量と頻度での投与、例えば、糖尿病、または糖尿病に関連する疾患、または心疾患、メタボリック症候群のような代謝疾患、および黄斑変性の症状などの合併症に苦しむ患者の１つ以上の症状の改善をもたらすのに有効な量の投与を含む。例えば、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の連続した日にわたって投与可能であり、その投与期間は最後の投与量の１、２、または３週間後に再度始められてもよい。
【０１１１】
投与のレジメン、例えば、投与の頻度と組み合わせた投与量は一般に、所望の効果を与える量と頻度での投与、例えば、炎症、病変、筋変性、および肥満のようなマクロファージ関連疾患または合併症に苦しむ患者の１つ以上の症状のかいぜんをもたらすのに有効な量の投与を含む。マクロファージ関連疾患のいくつかの例としては、限定されないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌、および慢性肉芽腫症が挙げられる。例えば、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の連続した日にわたって投与可能であり、その投与期間は最後の投与量の１、２、または３週間後に再度始められてもよい。
【０１１２】
本発明に係る亜塩素酸塩は毎日投与可能である。いくつかの実施形態では、亜塩素酸塩は、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩乃至約３．３ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩の投与量で毎日投与される。いくつかの実施形態において、亜塩素酸塩は、１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、１日当たり約０．４ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約０．８ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．１ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．２ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．３ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．４ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．６ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．８ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約１．９ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．１ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．２ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．３ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．４ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．６ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．７ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．８ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約２．９ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約３．０ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約３．１ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約３．２ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約３．３ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、約３．４ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩、または約３．５ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩の投与量で毎日投与される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用される医薬組成物は、あるサイクルでさらに投与可能である。典型的なサイクルは以下からなる：ａ）医薬組成物が第１の回数にわたって第１の投与量で投与される第１の期間；および、ｂ）医薬組成物が第２の回数にわたって第２の投与量で投与される第２の期間。いくつかの実施形態では、第１の期間は約１週であり、第１の回数は約５であり第２の期間は約２週であり、第２の回数はゼロである。他の実施形態では、第１の期間は約１週であり、第１の回数は約３であり、第２の期間は約１週であり、第２の回数はゼロである。第１の投与量は、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩乃至約３．３ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩であり得る。例えば、第１の投与量は約２．１ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩であり得る。サイクルは、複数回、例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１０回以上行われ得る。いくつかの実施形態では、サイクルは約２−４回行われる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、投薬スケジュールは非投与期間と交互になっている投与期間からなる。例えば、亜塩素酸塩は、１週間中に最大で５回の亜塩素酸塩の投薬と、その後の処置のない２週間を含む３週のサイクルで投与されてもよい。所望の結果を達成するのに必要なときにサイクルを繰り返すことができる。別の実施形態では、亜塩素酸塩は、２週間のサイクル（例えば、１週間に最大で３回の投薬と、その後の１週間の非投薬）で投与される。いくつかの実施形態では、合計で２−４回のサイクルが行われる。典型的な実施形態では、投薬レジメンは、合計で２−４回の３週間のサイクルにわたって２．１ｍｇ／ｋｇ／日の亜塩素酸塩の投与を含む。
【０１１５】
Ｂ．マクロファージ活性化
１つの態様では、本発明は、被験体に有効な量の酸化剤を投与する工程を含む、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を処置する方法を提供する。マクロファージ関連疾患は活性化マクロファージに関連付けられ得る。マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、閾値レベル、その正常なレベル、またはその疾患レベルよりも高い１つ以上の炎症因子の血漿レベルを有していることがある。酸化剤は、限定されないが亜塩素酸塩を含むことがある。用語「正常なレベル」とは、酸化剤の投与により処置されるマクロファージ関連疾患を抱えていない被験体で測定される因子の平均濃度を指す。用語「疾患レベル」とは、酸化剤の投与により処置されるマクロファージ関連疾患に苦しんでいる被験体で測定される因子の平均濃度を指す。
【０１１６】
マクロファージは未成熟な単球として骨髄から放出され、血流中で循環し、ゆくゆくは組織中に遊走して、最終的には在住マクロファージへ分化する。在住マクロファージは、肝臓にクッパー細胞を、肺に肺胞マクロファージを、そして骨中に破骨細胞を含んでいる。単球とマクロファージは食細胞であり、脊椎動物の適応免疫を助けるだけでなく、先天免疫にも作用する。その役割とは、静止細胞または移動性の細胞としての細胞残屑と病原体を食菌する（飲み込んで消化する）ことと、病原体に応答するようにリンパ球と他の免疫細胞を刺激することである。これらは、フローサイトメトリー、または、免疫組織化学的染色により、ＣＤ１４、ＣＤ１１ｂ、Ｆ４／８０（マウス）／ＥＭＲ１（ヒト）、リゾチームＭ、ＭＡＣ−１／ＭＡＣ−３、およびＣＤ６８を含む多くのタンパク質の特異的発現によって同定可能である（Ｋｈａｚｅｎ  Ｗ，  ｅｔ  ａｌ．  ２００５  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ５７９  （２５）：  ５６３１−４）。単球は血管の内皮を通って損傷を受けた組織に入ると（白血球血管外遊走として知られているプロセス）、はマクロファージになる一連の変化を経験する。単球は一般に、損傷を受けた細胞、その部位にあるマクロファージによりすでに放出された病原体とサイトカインを含む一連の刺激が引き金となって起こる走化性を介して、化学物質により損傷を受けた部位に付着する。睾丸などのいくつかの部位では、マクロファージは増殖によって器官に集まることが示されている。短命な好中球とは異なり、マクロファージは最長で数か月、身体内で生き延びる。
【０１１７】
マクロファージは、限定されないが、様々なサイトカイン、成長因子、リゾチーム、プロテアーゼ、補体成分、凝固因子、およびプロスタグランジンの食作用、細胞毒性、および分泌を含む、組織リモデリング、炎症、および免疫性にとって必要不可欠な多くの機能を果たす。マクロファージの重要な１つの役割は肺の中の壊死した細胞残屑を除去することである。死細胞材料を除去することは慢性炎症において重要である。なぜなら、炎症の初期段階は、十分に発達するとマクロファージにより摂取される好中球の顆粒球によって支配されるからである。壊死した組織の除去は、微生物の浸潤または粉塵の蓄積が生じる可能性が高い肺、肝臓、神経組織、骨、脾臓、および結合組織のような戦略的な位置に留まるのが一般的な固定マクロファージによってかなりの程度まで処理され、マクロファージは病原体のような異物を摂取し、必要に応じて追加のマクロファージを補充している。マクロファージは、その器官の機能に特異的な器官内のパラクリン機能を表すことができる。例えば、睾丸では、マクロファージは、近隣のライディッヒ細胞によりテストステロンに変換され得るオキシステロールである２５−ヒドロキシコレステロール（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）の分泌により、ライディッヒ細胞と相互に作用することができることが示されている。さらに、睾丸のマクロファージは、睾丸における免疫特権環境の構築と、睾丸の炎症中の不妊症の媒介とに関与することがある。組織中の様々なタイプのマクロファージのリストが表１に示される。
【０１１８】
【表１】
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【０１１９】
身体から死にかけている細胞と他の岩屑を除去するスカベンジャーとしてのマクロファージ。マクロファージは免疫反応を始める際に重大な役割を果たす一種の抗原提示細胞である。分泌細胞として、単球とマクロファージは、酵素、補体タンパク質、およびインターロイキン１などの制御因子を含むモノカインを生成することから、免疫反応と炎症の進行の調節には必要不可欠である。マクロファージはさらに微生物と腫瘍細胞を殺す際に重要なリンパ球活性化のためにリンホカイン向けの受容体を運ぶ。病原体を摂取後、マクロファージは、対応するヘルパーＴ細胞へＭＨＣクラスＩＩ分子の上の抗原を提示する。最終的に、抗原提示は、病原体の抗原に結合する抗体の産生をもたらし、マクロファージによる食作用または抗体依存性細胞傷害を引き起こす。リンパ節中の感染したマクロファージ（ＭＨＣクラスＩＩの文脈で）の表面上での抗原提示は、ＴＨ１（１型ヘルパーＴ細胞）を刺激して増殖させる（主としてマクロファージからのＩＬ−１２分泌により）。リンパ節中のＢ細胞がその表面の境界抗体で微生物上の同じ未処理の表面抗原を認識する場合、抗原はエンドシトーシスされて処理される。その後、処理された抗原は、Ｂ細胞の表面上のＭＨＣＩＩにおいて提示される。増殖したＴＨ１受容体は、抗原−ＭＨＣＩＩ複合体（共刺激因子−ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌを含む）を認識し、Ｂ細胞に抗体を生成させ、抗体は、病原体がマクロファージにより一層良く取り除かれるように抗原のオプソニン作用を促す。
【０１２０】
マクロファージは、腫瘍細胞と、真菌または寄生虫に感染した体細胞とに対する別の防衛線をさらに与える。いったんＴ細胞が異常細胞の表面上でその特定の抗原を認識すると、Ｔ細胞は、マクロファージを刺激および活性化するインターロイキン、ケモカイン、およびインターフェロンのファミリーを含むリンホカインを生成する活性化されたエフェクター細胞になる。その後、こうした活性化マクロファージは、影響を受けた細胞をより効率的に飲み込んで消化することができる。マクロファージは抗原に特異的な反応を生成しないが、マクロファージが活性化された局所的な領域にある細胞を攻撃する。
【０１２１】
マクロファージはさらに筋肉再生で一定の役割を果たす。従来の研究は、マウスのヒラメ筋の筋肉修復に対するマクロファージの影響を示している（Ｔｉｄｂａｌｌ  Ｊ  Ｇ，  Ｗｅｈｌｉｎｇ−Ｈｅｎｒｉｃｋｓ  Ｍ，  ２００７，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５７８：  ３２７−３３６）。マクロファージの欠乏は成長期に筋肉増殖を減らす。
【０１２２】
Ｉ．古典的活性化マクロファージ
１つの態様では、本発明は、有効な量の酸化剤（例えば亜塩素酸塩）を投与する工程を含む、マクロファージの蓄積または活性化を調整する方法を提供する。酸化剤は亜塩素酸塩またはＷＦ１０であり得る。酸化剤は、限定されないが、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ受容体、ＣＤ１４／ＬＰＳ受容体、ＭＨＣ  ＩＩ分子、またはＩＬ−４やＩＬ−１３受容体などのインターロイキン受容体を含む、マクロファージによって発現された受容体によってマクロファージの刺激を調整することができる。いくつかの実施形態では、酸化剤は、マクロファージによるケモカインの放出を調整する。いくつかの実施形態では、酸化剤は、マクロファージによる、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＩＮＦ−ｇ、ＣＲＰ、およびＴＮＦ−アルファのような炎症促進性サイトカインと、ＩＬ−１０やＴＧＦ−ベータのような抗炎症サイトカインの放出を調整する。いくつかの実施形態では、酸化剤または免疫調節剤は、マクロファージによるタンパク分解酵素の放出を調整する。いくつかの実施形態では、酸化剤または免疫調節剤は、マクロファージによる細胞外マトリックス（ＥＣＭ）に関連する分子の放出を調整する。
【０１２３】
２つの主要なマクロファージクラスのモデルが開発された（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｓ．（１９９９）  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐａｕｌ，  Ｗ．  Ｅ．，  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，  ｐｐ．  ５３３−５４５；  Ｓｔｅｉｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １７６：２８７）。古典的活性化マクロファージは、Ｔｈ１様の表現型、炎症の促進、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の破壊、およびアポプトーシスを典型的には示し、代替的活性化マクロファージは、Ｔｈ２様の表現型、ＥＣＭ構築の促進、細胞増殖、および血管新生を典型的には示す。両方の表現型が自然かつ適応性のある免疫系の重要な構成要素であるが、古典的活性化マクロファージは慢性炎症と組織傷害を誘発する傾向があり、一方で、代替的活性化マクロファージは、炎症を回復させて創傷治癒を促す傾向がある（ｒｅｖｉｅｗｓ：  Ｄｕｆｆｉｅｌｄ，  Ｊ．  Ｓ．  （２００３）  Ｃｌｉｎ．  Ｓｃｉ．  １０４：２７；  Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｓ．  （２００３）  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３：２３；  Ｍａ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ６０：２３３４；  Ｍｏｓｓｅｒ，  Ｄ．  Ｍ．  （２００３）  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．  ７３：２０９を参照）。
【０１２４】
典型的には、古典的活性化マクロファージの分化は、ＩＦＮ−ガンマＲを介してＩＦＮ−ガンマの形態のプライミングシグナルを必要とする（Ｄａｌｔｏｎ，  Ｄ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５９：１７３９；  Ｈｕａｎｇ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５９：１７４２）。刺激されたマクロファージは、その後、細菌のＬＰＳのような適切な刺激に遭遇すると、古典的に活性化されるようになる。ＬＰＳは最初に溶解可能なＬＢＰによって結合され、その後、溶解可能な、または膜結合型のＣＤ１４により結合される。ＣＤ１４は、少なくともＴＬＲ４１０とＭＤ−２からなるＬＰＳ認識複合体Ｎａｇａｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３：６６７にＬＰＳを送達する（ａｎｅｗａｙ，Ｃ．Ａ．  ＆  Ｒ．  Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  （２００２）  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０：１９７）。病原体と病原体成分はその後、食作用により取り込まれて（Ｈｏｎｅｙ，  Ｋ．  ＆  Ａ．  Ｙ．  Ｒｕｄｅｎｓｋｙ  （２００３）  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３：４７２）、リソソームに送達され、複数のカテプシンシステインプロテアーゼを含む様々な分解酵素に晒される。適切な抗原が処理されて、後のエンドサイトーシス区画でＭＨＣクラスＩＩ分子上にロードされ、抗原／ＭＨＣＩＩ複合体は、共刺激Ｂ７ファミリーと同様にＴ細胞に提示される（Ｈａｒｄｉｎｇ，  Ｃ．  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５：１１２）。
【０１２５】
こうした事象のすぐ後に、細胞形態の重要な変化と細胞の分泌特性の劇的な変質が生じる。ＩＬ−８／ＣＸＣＬ８、ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０、ＭＩＰ−１アルファ／ＣＣＬ３、ＭＩＰ−１ベータ／ＣＣＬ４、およびＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５を含む様々なケモカインは、好中球、未成熟な樹状細胞、ＮＫ細胞、および活性化Ｔ細胞のための化学誘引剤として放出される（Ｌｕｓｔｅｒ，  Ａ．  Ｄ．  （２００２）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４：１２９）。さらに、ＩＬ−１ベータ／ＩＬ−１Ｆ２、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−アルファ／ＴＮＦＳＦ１Ａを含む複数の炎症促進性サイトカインが放出される。ＴＮＦ−アルファは、古典的活性化マクロファージのアポトーシス促進性の活性に寄与する（Ｂｏｙｌｅ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２３：１５５３；  Ｄｕｆｆｉｅｌｄ，  Ｊ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １５９：１３９７；  Ｓｏｎｇ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｃｅｌｌ．  Ｉｍｕｎｏｌ．  ２０４：１９）。ＴＮＦアルファには、ｉＮＯＳアップレギュレーションの結果として、Ｆａｓリガンド／ＴＮＦＳＦ６分泌とＮＯ放出が伴う（Ｈｅｓｓｅ，  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６７：６５３３；  Ｔｈｏｍａｓｓｅｎ，  Ｍ．Ｊ．＆  Ｍ．  Ｓ．  Ｋａｖｕｒｕ  （２００１）  Ｉｎｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１：１４７９；  Ｄｕｆｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４：２１１０；  Ｍｕｎｄｅｒ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６０：５３４７）。加えて、古典的活性化マクロファージは、ＭＭＰ−１、−２、−７、−９、および−１２を含むタンパク分解酵素を放出し、これがコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、および他のＥＣＭ成分を分解する（Ｃｈｉｚｚｏｌｉｎｉ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６４：５９５２；  Ｇｉｂｂｓ，  Ｄ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２０：１１３６；  Ｇｉｂｂｓ，  Ｄ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２０：１１４５）。
【０１２６】
これらの分子の放出は宿主防御と適応免疫系の方向にとっては重要であるが、制御できないときは、こうした放出は微小環境に重大な付随的損害を課すことになりかねない。大規模な白血球浸潤を誘発し、炎症性メディエーター、アポトーシス促進因子、およびマトリックス分解プロテアーゼで周囲の組織を氾濫させることによって、古典的活性化マクロファージは、重篤な損傷を与える時点まで組織を分解することができる。慢性的な炎症により行われる組織破壊は、腫瘍の進行、１型自己免疫疾患、および他の病状のなかでもとりわけ糸球体腎炎に関連付けられている（Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｓ．  （２００３）  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３：２３；  Ｍｏｓｓｅｒ，  Ｄ．  Ｍ．  （２００３）  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．  ７３：２０９）。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、マクロファージ関連疾患を処置するために、酸化化合物、例えば、亜塩素酸塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つのＩＦＮ−ガンマ受容体の調整により、酸化剤でマクロファージ関連疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＰＳを調整し、ＭＨＣＩＩ抗原提示経路を調整し、および、限定されないがＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＣＲＰ、および／またはＩＦＮ−ｇを含むケモカインの放出を調整することにより、酸化剤でマクロファージ関連疾患を処置する方法を提供する。
【０１２８】
ＩＩ．代替的活性化マクロファージ
代替的活性化マクロファージの分化はいかなるプライミングも必要としない。ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３は、十分な刺激として作用することができる（Ｓｔｅｉｎ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １７６：２８７；  Ｄｏｈｅｒｔｙ，  Ｔ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５１：７１５１）。それぞれの受容体に対するこうした因子の結合は、その後に、可溶性抗原の流体相の飲作用を伴う（Ｂｒｏｍｂａｃｈｅｒ，  Ｆ．  （２０００）  ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２２：６４６；  Ｍｏｎｔａｎｅｒ，  Ｌ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２：４６１３；  Ｃｏｎｎｅｒ，  Ｓ．  Ｄ．  ＆  Ｓ．  Ｌ．  Ｓｃｈｍｉｄ  （２００３）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２２：３７）。可溶性抗原はその後、ＭＨＣクラスＩＩ分子にロードされ、抗原／ＭＨＣＩＩ複合体と共刺激Ｂ７ファミリーはその後、Ｔ細胞に表示される（Ｈａｒｄｉｎｇ，  Ｃ．  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５：１１２）。
【０１２９】
古典的活性化マクロファージに類似して、代替的活性化マクロファージは、適切な刺激の結果、細胞形態と分泌のパターンを変える。白血球は、ＭＤＣ／ＣＣＬ２２（Ａｎｄｒｅｗ，  Ｄ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６１：５０２７；  Ｉｍａｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｉｎｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１：８１）、ＰＡＲＣ／ＣＣＬ１８（Ｋｏｄｅｌｊａ，  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：１４１１；  Ｇｏｅｒｄｔ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ６７：２２２）、およびＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７を含むケモカインのその放出によってマクロファージにより誘引される。炎症は、ＩＬ−１ｒａ／ＩＬ−１Ｆ３（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２２：３２８）、Ｙｍ１、Ｙｍ２、ＲＥＬＭａ（Ｒａｅｓ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．  ７１：５９７；  Ｌｏｋｅ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３：７）、ＩＬ−１０、およびＴＧＦベータなどの因子の放出によって打ち消される。ＴＧＦベータはさらに、ＥＣＭ成分を生成するために近くの繊維芽細胞を誘導することにより、ＥＣＭの構築を促すように間接的に機能する。代替的活性化マクロファージは、それ自体でＥＣＭ成分、フィブロネクチンおよびｂＩＧ−Ｈ３（Ｇｒａｔｃｈｅｖ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ５３：３８６）、ＥＣＭ架橋結合酵素、トランス−グルタミナーゼ（Ｈａｒｏｏｎ，  Ｚ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ７９：１６７９）、およびＥＣＭ（Ｍｕｒｒｙ，  Ｃ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １４５：１４５０）への細胞接着に関与するオステオポンチンを分泌する。
【０１３０】
加えて、代替的活性化マクロファージは、ポリアミン生合成と同様にプロリンも関与する酵素アルギナーゼＩをアップレギュレートする。プロリンはＥＣＭ構築を促し、その一方でポリアミンは細胞増殖（Ｈｅｓｓｅ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６７：６５３３）に関与している。細胞増殖を促進する代替的活性化マクロファージにより分泌された他の因子は、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、およびＴＧＦベータ（Ｓｏｎｇ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｃｅｌｌ．  Ｉｍｕｎｏｌ．  ２０４：１９；  Ｃａｏ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｃｈｉｎ．  Ｍｅｄ．  Ｊ．  １１３：７７６）を含んでいる。こうした因子は、ＦＧＦ塩基、ＴＧＦアルファ、および、ＶＥＧＦとともに、血管新生にも関与する（Ｃａｏ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｃｈｉｎ．  Ｍｅｄ．  Ｊ．  １１３：７７６；  Ｓｕｎｄｅｒｋｏｔｔｅｒ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ｐｈａｒｍａｃ．  Ｔｈｅｒ．  ５１：１９５）。
【０１３１】
代替的活性化マクロファージにより分泌された分子は、炎症の分解と、それらの抗炎症、繊維症、増殖性および血管新生の活性による創傷治癒の促進に向けて活動する。さらに、このマクロファージは、住血吸虫症などの寄生虫感染との戦いでもとりわけ効率的である。その有益な活性に加えて、代替的活性化マクロファージは、いくつかの病理に関わっており、その最も顕著なものがアレルギーと喘息である（ＤｕｆｆｉｅｌｄとＪ．Ｓ．（Ｄｕｆｆｉｅｌｄ，  Ｊ．  Ｓ．  （２００３）  Ｃｌｉｎ．  Ｓｃｉ．  １０４：２７；  Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｓ．  （２００３）  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３：２３）。
【０１３２】
本発明はさらに、限定されないが、リポ多糖類（ＬＰＳ）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、インターフェロン（ＩＦＮ）−ａ、ＩＦＮ−ｂ、ＩＦＮ−ｇ、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ｓＩＬ１Ｒａ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、ＣＲＰ、ＩＰ１０、ＭＨＣ（主要組織適合複合体）クラスＩＩ分子（ＭＨＣＩＩ）、ＴＮＦ−ａ、マクロファージ炎症性タンパク質１アルファ（ＭＩＰ１−ａ）、ＩＦＮ−ｇ−誘導因子（ＩＧＩＦ）、マクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１Ｒ）、Ｌ−アルギニン、および酸化窒素シグナル伝達経路を含む、シグナル伝達経路を標的とする酸化剤によるマクロファージの蓄積または活性化を調整する方法を包含する。本発明の酸化剤は、本明細書で開示されるシグナル伝達経路のいずれか１つに関与する、任意の受容体、細胞質ゾルまたは核中間シグナル伝達分子、または転写因子を標的とするか、あるいはこれらに対する効果を有することもある。本発明の酸化剤により調整可能な１以上のシグナル伝達経路の一部としての重要なシグナル伝達分子の例としては、限定されないが、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＣＡＴ２、ＩＣＳＢＰ、ＩＬ１−Ｒ、タイ−２、ＴＲＩＦ／ＩＲＦ３、ＩＦＮＲ−Ｉ、ＩＦＮＲ−ＩＩ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ｐ３８、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＰＫＣ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、Ｅｌｋ１、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ＡＰ１、Ｐｕ１、ＮＦｋＢ、ＮＦＡＴ、ｉＮＯＳ、ＵＳＦ１、ＩＳＧＦ３、ＳＰ１、Ｂｃ１６、ＡＴＦ２、ｃ−Ｊｕｎ、およびＣＯＸ−２が挙げられる。本発明の酸化剤により直接的または間接的に調整可能なマクロファージの活性化または効果に対して重要な分子は、転写因子、細胞表面受容体、サイトカイン、ケモカイン、サイトカインまたはケモカインの受容体、成長因子、インターフェロン、インターフェロン受容体、および接着分子に属するものを含んでいる。具体的には、本発明の酸化剤としては、限定されないが、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−４、ｍｋｐ−１、ＣＯＸ−２、ＳＯＣＳ−３、Ｆｃ．ｇａｍｍａ．Ｒ１、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂ、ＩＦＮ−ｇ、ＣＲＰ、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＧＩＦ、ＩＬ−ｂ、ＭＨＣＩ、ＭＨＣＩＩ  ＩＡＡ、ＭＨＣＩＩ  ＩＡＢ、ＭＨＣＩＩ  ＩＥＢ、ＩＰ１０、ＩＬ−１０、カテプシンＨ、リゾチーム、ＣａｔｈＢ、ｓｔｋ、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１２ｐ３５、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＩＰ−１ａ、ＩＣＡＭ−１、ＩＮＯＳ、ｍｉｇ、Ｃａｔ−２、ＣＩＩＴＡ、ＩＣＳＢＰ、ＣａｔｈＬ、ＣＳＦ１Ｒ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ−２、ｃ−ｆｏｓ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ｂＦＧＦ、ＣＳＦ−１、ＥＧＦ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＥＭＡＰＩＩ、エンドセリン  ２、ＨＩＦ−１、ＨＩＦ−２、ＣＸＣＬ８、ＴＧＦ−ｂ、ＰＧＥ２、および／またはＭＤＦが挙げられる。
【０１３３】
ＩＩＩ．単球
単球は一種の白血球として知られている。単球は免疫系で２つの主要な機能：（１）標準状態下で在住マクロファージと樹状細胞を補充する；および、（２）炎症信号に応じて、単球は、組織中の感染の部位へすばやく移動し、マクロファージと樹状細胞を分割／分化させて免疫反応を誘発すること、を有している。単球は単芽球と呼ばれる造血性幹細胞前駆体からの骨髄によって産生される。単球は約１〜３日間血流中で循環し、その後、一般に全身の組織へ移動する。組織中で、単球は様々な解剖の位置の様々なタイプのマクロファージへと成熟する。その後、血流から他の組織まで移動する単球は、組織在住マクロファージまたは樹状細胞に分化する。マクロファージは異物からの組織の防御の責任を負うが、アテローム性動脈硬化を誘発することに関与する主要な細胞である疑いもある。マクロファージは、異物の処理のために大きな滑らかな核、大面積の細胞質、および多くの内部小胞を有する細胞である。
【０１３４】
ヒトの血液には２つのタイプの単球がある：ａ）ＣＤ１４細胞表面受容体（ＣＤ１４＋＋単球）の高レベルの発現を特徴とする古典的単球と、ｂ）ＣＤ１４の低レベル発現、およびＣＤ１６受容体（ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球）の追加の同時発現を含む、古典的ではなく炎症促進性の単球。微生物の生成物による刺激の後、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）とインターロイキン１２などの大量の炎症促進性のサイトカインを産生する。
【０１３５】
ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の数の増加または減少が様々な疾患で指摘されている（Ｌｏｅｍｓ  Ｚｉｅｇｌｅｒ−Ｈｅｉｔｂｒｏｃｋ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ  ８１，  ２００７）。こうしたＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球は、疾患の炎症に寄与するマクロファージを生じさせる役割を果たすことがある。ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球は、本明細書で以下にさらに詳細に開示される細菌感染およびウイルス感染と同様に、限定されないが、関節リウマチ、糖尿病、血液透析、アテローム性動脈硬化、川崎病を含む多くの炎症性疾患に関与する。いくつかの実施形態では、本発明はマクロファージを処置する方法を提供し、該方法は、有効な量の酸化剤および／または免疫調節剤を、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、こうした剤はＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球に対する効果を調整するか、または該効果を有する。単球は、創傷治癒、細菌と細胞残屑の除去、および炎症の誘発と消散の決定的なエフェクターである組織マクロファージの骨髄由来の前駆体である。古典的炎症に関連付けられるマクロファージはＭ１と名付けられ、その細胞はＴＮＦ−α、ＩＬ−１、および他の炎症促進性因子などの因子を産生する。炎症の反転と免疫反応の抑制に関連付けられるマクロファージはＭ２と名付けられる。ＡＬＳ病原論の文脈では、脊髄内のＭ２マクロファージ表現型は正常な機能に関連付けられるが、脊髄内での新しいＭ１タイプマクロファージの出現は、疾患の進行に関連付けられる（Ｈｅｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４（４）：  ３８９−３９８）。
【０１３６】
最近の研究は、ＡＬＳマウスのＧ９３Ａ株における疾患の進行が、脊髄の中への炎症性の単球の移動に直接関連付けられることを示している（Ｂｕｔｏｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１２）  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  １２２（９）：  ３０６３−３０８７）。マウスのＧ９３Ａ  ＳＯＤ１共通遺伝子系統中のＮＰ００１に関する予備的研究は、対照マウスと比較して、処置マウスにおいて有意な生存の改善を示した（ＭｃＧｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）  ２１ｓｔ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ａｌ  ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ＡＬＳ／ＭＮＤ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｗｏｒｋ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  １１−１３）。炎症に関連する疾患の進行は、ＡＬＳマウスモデルで見られた手法に似た手法で影響されることがある。
【０１３７】
ＩＶ．腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）
いくつかの実施形態では、本発明は、被験体へ酸化剤を投与する工程を含む腫瘍関連マクロファージを調整する方法を提供する。マクロファージは事実上すべてのタイプの悪性のストロマの区分において顕著である。マクロファージは、腫瘍の増殖、血管新生、浸潤、および／または転移を調節する成長因子、サイトカイン、ケモカイン、および酵素の特徴的なレパートリーの放出を含む様々な部分の腫瘍中の刺激の存在に応答する。腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）が作用する特徴的な微小環境は以下を含んでいる：１）ＴＡＭが癌細胞運動性を促進する浸潤領域；２）ＴＡＭが転移を促進するストロマ領域と血管周囲領域；および、３）低酸素性のＴＡＭが血管新生を刺激する無血管性および壊死周囲（ｐｅｒｉｎｅｃｒｏｔｉｃ）領域（ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｂｙ  Ｌｅｗｉｓ  Ｃ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６  （６６）  ６０５−６１２）。ＴＡＭは、分化関連マクロファージ抗原の低発現、カルボキシペプチダーゼＭおよびＣＤ５１、ＩＬ−１とＩＬ−６の高恒常的発現、およびＴＮＦ−ａの低発現を特徴とする、比較的未熟な表現型を有する。
【０１３８】
ＴＡＭ浸潤は、乳癌中のＭＩＢ−１レベル、子宮内膜癌中のＫｉ６７レベル、または腎細胞癌中の分裂指数によって測定されるような腫瘍細胞増殖と正相関する（ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｂｙ  Ｌｅｗｉｓ  Ｃ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６  （６６）  ６０５−６１２）。様々な研究により、ＴＡＭは上皮成長因子（ＥＧＦ）（Ｇｏｓｗａｍｉ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５；  ６５；  ５２７８−８３；  Ｌｅｗｉｓ  Ｃ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  １９９３；  ３４２；  １４８−９）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＴＧＦ−ｈ１、肝細胞増殖因子、ＭＭＰ−９、および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を含む、腫瘍細胞の増殖と生存を刺激する多くの因子を発現させることが示されている。ＴＡＭはさらに血管新生の調節にも重要な役割を果たす。ＴＡＭは多くの有力な血管新生促進性のサイトカインと、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−８、およびｂＦＧＦなどの成長因子を放出する。さらに、ＴＡＭは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を含む、広範な血管新生調整酵素を発現する（Ｓｕｎｄｅｒｋｏｔｔｅｒ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９９１；  ５１：  １９５−２１６；  Ｋｌｉｍｐ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００１；  ６１：  ７３０５−９）。ＴＡＭは、低酸素誘導可能な転写因子ＨＩＦ−１とＨＩＦ−２のアップレギュレートにより、腫瘍低酸素症に応答する。マクロファージは、さらに低酸素に応じてＶＥＧＦと他の血管新生促進性因子をアップレギュレートする。例えば、マクロファージは、インビトロで、およびヒト腫瘍の無血管野で低酸素に晒されると、高レベルのＭＭＰ−７を合成する。ｃＤＮＡアレイ研究は、ＣＸＣＬ８、アンジオポエチン、ＣＯＸ−２、および他の因子を含む、低酸素に晒された初代マクロファージ中の３０を超える他の血管新生促進性遺伝子をコード化するメッセージのアップレギュレーションを確認した（Ｗｈｉｔｅ  Ｊ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００４；  ８３：  １−８）。
【０１３９】
ＴＡＭは転移の制御にも関与している。原発腫瘍中のＴＡＭの高い数は、多くの腫瘍タイプ中の転移の早期の確立と相関している（Ｈａｎａｄａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｕｒｏｌ  ２０００；  ７：  ２６３−９）。ＴＡＭは、離れた部位にある二次性腫瘍の確立と、原発腫瘍からの転移性細胞の放出の両方で一定の役割を果たす。
【０１４０】
ＴＡＭはさらに腫瘍免疫抑制でもある役割を果たす。腫瘍関連抗原を提示することができ、腫瘍細胞を溶解することができ、およびＴ細胞とＮＫ細胞の抗腫瘍機能を刺激することができる、健康な組織からのマクロファージとは異なり、腫瘍微小環境中のＴＡＭはこうした活性を欠いており、効果的な抗腫瘍免疫反応を開始する能力のない宿主を残す。多くの研究によれば、サイトカイン、成長因子、走化性分子、およびプロテアーゼのように、腫瘍由来の分子はＴＡＭ機能に影響を及ぼすことが分かっている（Ｅｌｇｅｒｔ  Ｋ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  １９９８；  ６４：  ２７５−９０）。例えば、腫瘍細胞は、ＴＡＭ、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＭＤＦ、ＴＧＦ−ｈ１、およびＰＧＥ  ２の細胞毒性活性を抑制することができるタンパク質を分泌する（Ｂｅｎ−Ｂａｒｕｃｈ，  Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  ２００５）。さらに、ＴＧＦ−ｈ１、ＩＬ−１０、およびＰＧＥ  ２は、脾臓や腹膜のような離れた部位と同様に、腫瘍微小環境中のマクロファージによるＭＨＣクラスＩＩ分子の発現を抑えることがある。この効果は、こうした領域でＴ細胞に腫瘍関連抗原を有効に提示するＴＡＭの能力を制限することがある。抗腫瘍免疫メカニズムにおけるＴＡＭの関与の別の重要な態様は、免疫賦活性サイトカインを放出するこうした細胞の能力である。例えば、Ｔ細胞とＮＫ細胞の両方の増殖と細胞毒性を刺激することが知られているサイトカインであるＩＬ−１２のマクロファージ発現は、たいていの場合、ＩＬ−１０、ＰＧＥ  ２、およびＴＧＦ−ｈ１への暴露によって、腫瘍中で著しく抑えられる（Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｌｅｕｋｏ  Ｂｉｏｌ  ２００４；  ７６：  ３２２−２３）。腫瘍微小環境中の低酸素は、有力な免疫抑制因子ＰＧＥ  ２とＩＬ−１０の放出を刺激するため、ＴＡＭの抗腫瘍活性の抑制に寄与すると考えられる。それらは、腫瘍細胞に対する細胞毒性活性を減少させるためにＴＡＭに作用する。低酸素はさらに、死んだ細胞または死にかけている細胞を食菌し、Ｔ細胞へ抗原を提示するマクロファージの能力を阻害する。これを達成し得る１つのメカニズムは、抗原ペプチドに対するＴ細胞応答の十分な活性化に必要とされる同時刺激分子であるＣＤ８０の表面発現の減少による。
【０１４１】
多くのシグナル伝達経路がＴＡＭ機能にとって重要である。ＴＡＭ機能を調節する典型的なシグナル伝達経路としては、限定されないが、ＮＦｋＢ経路、ＴＬＲ経路、特異的なＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４シグナル伝達、Ｔｉｅ−２／Ａｎｇ−２経路、ＴＲＩＦ／ＴＢＫ１／ＩＲＦ３経路、および低酸素により引き起こされた経路が挙げられる。ＮＦｋＢは、種々の環境上の手がかり（例えば、ストレス信号、炎症性サイトカイン、病原体、および低酸素）に応じて、マクロファージの炎症性のレパートリー、とりわけ炎症誘発性サイトカイン、同時刺激分子、および他の活性化マーカーの発現を調節する最も重大な転写因子の１つである。ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達はマクロファージ中のＮＦｋＢ活性化の重要な上流の成分である。炎症により引き起こされた癌では、ストロマのマクロファージ上のＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒの活性化は、以下が引き金となって起きることがある：１）慢性感染症（例えば、大腸炎に関連する結腸癌中の腸内細菌、または  胃癌中のピロリ菌）の部位での細菌との直接的な相互作用（Ｋａｒｉｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  ２００６  １２４：  ８２３−８３５）；または、２）ＩＬ−１のような腫瘍細胞由来の炎症誘発性サイトカインとの相互作用；および／または、３）ＨＭＧＢ１（高移動度群ボックス１）またはＳ１００のような壊死腫瘍細胞残屑の成分の認識（ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｂｙ  Ｂｉｓｗａｓ  Ｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００８  １８０：  ２０１１−２０１７）。ヒト肺癌細胞上のＴＬＲ４活性化は、ＴＮＦ−ａｌｐｈａにより引き起こされたアポプトーシスと腫瘍細胞生存に対する耐性を与えるのと同様に、免疫抑制サイトカインＴＧＦ−ｂｅｔａと血管新生促進因子ＶＥＧＦとＣＸＣＬ８の産生を促進する（Ｈｅ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７  ４４：  ２８５０−２８５９）。ＥＲＫ／ＭＡＰＫリン酸化による樹状細胞とマクロファージ中のＭ２（免疫抑制）様のサイトカインプロファイル（ＩＬ−１２低、ＩＬ−１０高）を引き起こす際のＴＬＲ２活性化の優先的な役割が報告されている（Ｄｉｌｌｏｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００４  １７２：  ４７３３−４７４３）。
【０１４２】
Ｔｉｅ−２−発現単球（ＴＥＭ）は、ヒトとネズミの腫瘍に存在する（Ｄｅ  Ｐａｌｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ８：  ２１１−２２６）。腫瘍細胞と同様に内皮細胞も腫瘍中のＴｉｅ−２のリガンドであるＡｎｇ−２をアップレギュレートすることが知られている。腫瘍由来のＡｎｇ−２は腫瘍へのＴｉｅ−２単球／マクロファージの補充を促すことがあることが示唆されている（Ｍｕｒｄｏｃｈ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８：  ７４０５−７４１１）。重要なことには、Ａｎｇ−２は、インビトロの（Ｂｉｓｗａｓ  Ｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００８  １８０：  ２０１１−２０１７）Ｔｉｅ−２単球により、ＴＮＦ−アルファおよびＩＬ−１２のような炎症誘発性サイトカインの放出も阻害し、これは低酸素においてより明白な効果である。こうした調査結果は、Ａｎｇ−２／Ｔｉｅ−２軸が  抗血管新生の表現型を弱めて、とりわけ腫瘍の低酸素領域でＴＡＭの免疫抑制性の表現型を促すために、別の潜在的なメカニズムを表すことがあることを示唆している。
【０１４３】
ＴＲＩＦ依存性のＩＲＦ３／ＳＴＡＴ１経路（ＴＲＩＦはＩＦＮ−ベータを引き起こすＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒドメイン含有アダプターであり、ＴＢＫはＴＡＮＫ結合キナーゼであり、ＩＲＦはＩＦＮ制御因子である）の優先的な活性化は、ネズミの線維肉腫中のＴＡＭにおいて実証された（Ｂｉｓｗａｓ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  １０７：  ２１１２−２１２２）。これは、ＳＴＡＴ１の恒常的活性化と、基本的なＬＰＳ活性化条件下でＴＡＭ中にＣＣＬ５、ＣＸＣＬ９、およびＣＸＣＬ１０を含むＩ型のＩＦＮ誘導可能な遺伝子のアップレギュレーションから明白であった（Ｂｉｓｗａｓ  Ｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００８  １８０：  ２０１１−２０１７）。ＩＬ−１０転写も、ＴＲＡＦ３とＩ型ＩＦＮによるＴＲＩＦ／ＩＲＦ３経路によって調節されることを示されている（Ｃｈａｎｇ  Ｅ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７８：  ６７０５−６７０９）。総合すれば、ＴＢＫ１とＩＲＦ３のようなＴＲＩＦ経路メンバーは、ＴＡＭの効果を媒介する際に一定の役割を果たすことがあり、潜在的な治療標的を表すことがある。
【０１４４】
上記に言及されるように、低酸素は、腫瘍への移動を含むマクロファージ機能と、遺伝子発現のパターン、とりわけ、血管新生促進性サイトカインと酵素をコード化するパターンとに重大な影響を及ぼす。低酸素は、転写因子、低酸素誘導可能な因子（ＨＩＦ）１と２（ＨＩＦ−１とＨＩＦ−２）のアップレギュレーションを通じてこうした細胞の遺伝子発現を引き起こす。マクロファージは、ＨＩＦと、ヒト腫瘍の低酸素性／壊死性領域の様々なＨＩＦ標的遺伝子の両方をアップレギュレートする（Ｍｕｒｄｏｃｈ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，  １１７：  ７０１−７０８）。最も重要なことは、低酸素はＴＡＭ中のＶＥＧＦとＭＭＰ７の両方の有力な誘導物質であり、これらは両方とも腫瘍の血管新生、浸潤、および転移を促すことが知られている。加えて、低酸素は、ＩＬ−１０、アルギナーゼ、およびＰＧＥ  ２のようなＭ２マクロファージマーカーの発現をアップレギュレートする。さらに、低酸素はＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１、移動抑制因子（ＭＩＦ）、ＣＣＬ３、およびＣＯＸ２のような炎症誘発性の遺伝子の発現を調整する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、酸化剤を投与する工程を含む、癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、マクロファージの活性化または機能は、抗腫瘍活性が増強されるように、本発明の酸化剤または免疫調節剤によって調整される。いくつかの実施形態では、本発明の酸化剤は、マクロファージの活性化または機能に関与する１つ以上の経路を調節し、経路は、限定されないが、ＮＦｋＢ経路、ＴＬＲ経路、Ｔｉｅ−２／Ａｎｇ−２経路、ＴＲＩＦ／ＴＢＫ１／ＩＲＦ３経路、低酸素により引き起こされた経路、および本明細書で開示される任意の分子を含む任意の経路を含む。
【０１４６】
Ｃ．マクロファージ関連疾患での処置の患者の選択とモニタリング
１つの態様では、本発明は、必要としている被験体へ有効な量の酸化剤を投与する工程を含む、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を処置する方法を提供する。本発明はさらにマクロファージ関連疾患に苦しんでいる被験体の亜集団を識別することも提供する。被験体の亜集団は、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体の別の亜集団よりも効果的に酸化剤の投与に応答することがある。本発明はさらに、１つ以上の炎症因子の血漿レベルを測定することにより、マクロファージ関連疾患を抱える被験体を識別する方法も提供する。マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、閾値レベル、正常なレベル、またはその疾患レベルよりも高い１つ以上の炎症因子の血漿レベルを有していることもある。酸化剤は、限定されないが、亜塩素酸塩を含む。
【０１４７】
マクロファージ関連疾患は異質的なことがある。場合によっては、マクロファージ関連疾患は一部、遺伝子突然変異に関連付けられることがある。疾患進行のレベル、またはその疾患の原因に依存して、酸化剤の処置に応答する被験体の有効性が変動することがある。
本発明は、さらに酸化剤の投与によりマクロファージ関連疾患の処置をモニタリングする方法を提供する。疾患の亜集団の不必要な処置を回避するとともにより良い診断のために、酸化剤（例えば亜塩素酸塩）の処置に陽性に応答することができるマクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を正確に識別することは重要である。
【０１４８】
Ｉ．炎症因子モニタリング
場合によっては、酸化剤投与の処置に陽性に応答することができるマクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、被験体の血漿または血流中で１つ以上の炎症因子のレベルを測定することによって識別され、その後、処置され得る。被験体は、１つ以上の炎症因子の閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルそれぞれよりも高い１つ以上の炎症因子の血漿レベルを有し得る。閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも高い炎症因子の血漿レベルを有していない被験体は、そのような処置に適切なタイミングを決定するために１つ以上の炎症因子のレベルについて継続的にモニタリングされ得る。
【０１４９】
炎症因子は、限定されないが、ＩＬ−１８、ＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、ＣＲＰ、ＩＬ−８、ｗｒＣＲＰ、およびその組み合わせを含み得る。好ましい実施形態では、被験体は、少なくとも１つの炎症因子、例えば、ＩＬ−１８、ＬＰＳ、またはその両方の血漿レベルを測定することにより識別および処置可能である。好ましい実施形態では、被験体は、ＩＬ−６とＩＮＦ−ｇの血漿レベルを測定することにより、識別および処置可能である。
【０１５０】
酸化剤投与の処置に陽性に応答し得るマクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも高いＩＬ−１８の血漿レベルを有することもある。閾値レベルは、血漿において、約または少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｐｇ／ｍｌであり得るか、あるいは約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｐｇ／ｍｌを超えることがある。閾値レベルは、約または少なくとも約６０ｐｇ／ｍｌであるか、あるいは約６０ｐｇ／ｍｌを超えることがある。測定されたレベルは、少なくとも１０％、１５％  ２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％  ９０％、１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍だけ、閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも高くなり得る。
【０１５１】
ＩＬ−１８の血漿レベルは、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体をスクリーニングするためのマーカーとして使用可能である。場合によっては、本明細書に開示されるような亜塩素酸塩を含む組成物を投与する前後のＩＬ−１８の血漿レベルの比較は、マクロファージ関連疾患の上記処置の有効性を示唆することもある。
【０１５２】
マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、ａ）マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体がＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択された１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有している場合に、該被検体を選択する工程、および、ｂ）亜塩素酸塩を含む治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程、を含む。
【０１５３】
本明細書では、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を、亜塩素酸塩を含む医薬組成物で治療可能として診断する方法が提供され、該方法は、ａ）ＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択された１つ以上の炎症性因子の血漿レベルを測定する工程、および、ｂ）被験体が１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有している場合、マクロファージ関連疾患に苦しんでいるような被験体を、亜塩素酸塩を含む医薬組成物で治療可能と診断する工程、を含む。マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、ＩＬ−１８の血漿レベルが少なくとも約６０ｐｇ／ｍｌである場合に、亜塩素酸塩を含む医薬組成物で治療可能なことがある。マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、ＬＰＳの血漿レベルが少なくとも約０．０５ＥＵ／ｍＬである場合に、亜塩素酸塩を含む医薬組成物で治療可能なことがある。マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、ＩＬ−６の血漿レベルが少なくとも約６ｐｇ／ｍｌである場合に、亜塩素酸塩を含む医薬組成物で治療可能なことがある。マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、ＩＮＦ−ｇの血漿レベルが少なくとも約２０ｐｇ／ｍｌである場合に、亜塩素酸塩を含む医薬組成物で治療可能なことがある。マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、ＣＲＰの血漿レベルが少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬである場合に、亜塩素酸塩を含む医薬組成物で治療可能なことがある。
【０１５４】
さらに、本明細書では、亜塩素酸塩を含む医薬組成物による処置に対する応答者を選択する方法が提供され、該方法は、ａ）マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体のＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−ｇ、およびＣＲＰからなる群から選択された１つ以上の炎症性因子の血漿レベルを測定する工程、および、ｂ）被験体が１つ以上の炎症性因子の高い血漿レベルを有している場合に、亜塩素酸塩の医薬組成物の投与のための被験体を選択する工程、を含む。
【０１５５】
マクロファージ関連疾患は、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病およびパーキンソン病、またはＨＩＶ−関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）を含む神経変性疾患であってもよい。マクロファージ関連疾患はさらに、以下からなる群から選択された乳児期または小児期の神経変性疾患であってもよい：軟骨無形成症および変異形（ＤＥ）、急性小脳失調症（ＳＥ）、急性の遅延型麻疹脳炎（Ｌｙｏｎ）（ＰＥ）、急性散在性脳脊髄膜炎（ＬＥ）、急性の出血性壊死白質脳炎（ＬＥ）、副腎脳白質ジストロフィーおよび変異形（ＬＥ）、副腎脊髄神経障害（ＬＥ）、屈筋痙縮のアイカルディ症候群、脳梁欠損、眼内（ａｎｄｏｐｔｉｃ）発育不全（ＤＥ）、変性特徴を備えた白皮症および変異形（ＤＥ）、アルブライト遺伝性骨ジストロフィー（ＣＥ）、アルコール性脳障害（ＤＥ）、アレキサンダーのフィブリノイド白質ジストロフィーおよび変異形（ＬＥ）、アルパース灰白異栄養症（ＰＥ）、アルファ−アミノアジピン酸性尿症（ＤＥ）、アルファ−ケトアジピン酸酸性尿症（ＤＥ）、アルファ−メチル−β−ヒドロキシ酪酸尿症（ＤＥ）、アンジェルマンの笑顔の操り人形症候群（ＤＥ）、アルギン血症（ＤＥ）、アルギノコハク酸尿症（ＤＥ）、アスパルチルグルコサミン尿症（ＤＥ）、毛細血管拡張性運動失調（ＣＥ）、灰白脳病（ＰＥ）を含む自閉症、バロ（Ｂａｌｏ）の同心円性軸索周囲性脳炎（ＬＥ）、バッセン−コーンツバイク病（ＳＥ）、ベーチェット症候群（ＣＥ）、ベール（Ｂｅｈｒ）の眼の脊髄小脳変性症（ＳＥ）、ビエモン脊髄後索型運動失調（ＳＥ）、ブロッホ−サルズバーガー病（色素失調症）（ＤＥ）、青いおむつ症候群（ＤＥ）、Ｃａｎａｖａｎの海綿状白質ジストロフィー（ＬＥ）、カルバミルリン酸合成酵素欠損症（ＤＥ）、一酸化炭素脳障害（ＣＥ）、カルニチン欠乏症（ＤＥ）、カルノシン血症（高カルノシン血症）（ＤＥ）、橋中心髄鞘崩壊症（ＬＥ）、脳肝腎症候群（ツェルウェーガー疾患）（ＤＥ）、脳腱黄色腫症（ＤＥ）、シャルコー−マリー−ツース病および変異形（ＳＥ）、チェディアック−東症候群（ＤＥ）、慢性の先天性の「トーチ」脳症（ＰＥ）、遅延型変性（ＰＥ）を含む慢性の先天性トキソプラスマ症、慢性のサイトメガロウイルス感染（ＰＥ）、肝臓の機能不全（ＣＥ）を備えた慢性の脳障害、肺動脈弁閉鎖不全症（ＤＥ）を備えた慢性の脳障害、慢性の遺伝的な脊髄小脳変性症（ＳＥ）、慢性のリンパ球性髄膜炎（ＤＥ）、慢性のマンガン脳障害（ＣＥ）、ミオクローヌス（ＣＥ）を含む慢性の「トーチ」脳障害、慢性の中毒性脳症（ＰＥ）、シトルリン血症（ＤＥ）、コケーン症候群（ＬＥ）、角膜実質炎、眩暈、および難聴（ＳＥ）のコーガン症候群、脳障害（ＤＥ）を含むコラーゲン血管症候群、先天性の脱髄性脳障害（Ｍａｃｋａｙ）（ＤＥ）、先天性疼痛不感症（ＣＥ）、先天性の筋ホスホリラーゼ欠乏（ＳＥ）、コンラーディ先天性石灰化軟骨異栄養症（ＤＥ）、頭蓋骨癒合症（ＤＥ）、クリグラー・ナジャー核黄疸および変異形（ＣＥ）、皮膚の髄膜黒色症（ＤＥ）、シスタチオニン尿（ＤＥ）、シスチン蓄積症（ＤＥ）、シスチン尿（ＤＥ）、細胞質ゾルチロシン・アミノトランスフェラーゼ欠乏（ＤＥ）、デラ���ゲ−ブラハマン（Ｄｅｌａｎｇｅ−Ｂｒａｃｈｍａｎｎ）症候群（ＬＥ）、デランゲ先天性の筋肥大および錐体外路妨害（ＣＥ）、Ｄｅｖｉｃ視神経脊髄炎（ＬＥ）、真性糖尿病脳障害（ＤＥ）、空洞形成（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ）を含む播種性脳軟化（ＬＥ）、播種性サルコイド白質脳症（ＬＥ）、Ｖｏｇｔ（脱髄状態（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｓａｔｕｓ））の両側アテトーシス（ＣＥ）、痴呆（ＤＥ）を含むダウン症候群、変形性筋失調症および変異形（ＣＥ）、Ｆａｂｒｙびまん性体部被角血管腫（ＤＥ）、ファール病（ＣＥ）、家族性の石灰化灰白脳病（Ｇｅｙｌｉｎ、Ｐｅｎｆｉｅｌｄ）（ＰＥ）、家族性の悪化性錐体外路症候群（ＣＥ）、家族性の異常発達間質性神経炎（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｓｏｔｔａｓ）（ＳＥ）、家族性の異常発達のパラプロテイン多発神経炎（Ｇｉｂｂｅｒｄ、Ｇａｂｒｉｌｅｓｃｕ）（ＳＥ）、遺伝性メトヘモグロビン血症（ＤＥ）、家族性の多房性脳軟化（Ｃｒｏｍｅ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ）（ＬＥ）、家族性のオリーブ橋小脳変性および変異形（Ｋｏｎｉｇｓｍａｒｋ、Ｗｅｉｎｅｒ）（ＳＥ）、家族性の発作性舞踏病−アテトーゼ・ジストニー（ＣＥ）、家族性蛋白不耐症（ＤＥ）、家族性の線条体変性（ＣＥ）、家族性のウェルドニッヒ・ホフマンの進行性の脊髄萎縮（ＳＥ）、ファーバーの脂肪肉芽腫症（ＬＥ）、Ｆａｚｉｏ−Ｌｏｎｄｅの家族性筋萎縮性側索硬化症（ＳＥ）、脳障害（ＤＥ）を含む頭蓋の線維性形成異常、巣状皮膚低形成（Ｇｏｒｌｉｎ）（ＤＥ）、Ｆｏｒｄ「３１２」大脳基底核症候群（ＣＥ）、Ｆｏｒｄ「３１２」脊髄小脳症候群（ＳＥ）、フリードライヒ運動失調症（ＳＥ）、前頭側頭型認知症、前頭側頭部の肺葉性の変性、果糖不耐症と変異形（ＤＥ）、ガラクトース血症と変異形（ＤＥ）、ＧＭ、ガングリオシドーシスと変異形（ＰＥ）、ＧＭ２ガングリオシドーシスと変異形（テイ・ザックス病）（ＰＥ）、ゴーシェ病および変異形（ＤＥ）、遺伝子クレチン病（ＤＥ）、巨大軸索神経障害（ＳＥ）、グルタミン酸脱水素酵素欠乏（脊髄小脳変性症）（ＳＥ）、グルタミル・システイン・シンテターゼ欠乏（ＤＥ）、グルタル酸酸性尿症および変異形（ＤＥ）、グルタチオン血症（ＤＥ）、グリセロールキナーゼ欠乏（グッゲンハイム）（ＤＥ）、グリコペプチドーシス（Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｏｓｉｓ）（ＤＥ）、銅代謝欠乏を含むＨａａｓの伴性疾患（ＣＥ）、ハレルフォルデン−スパッツ病（ＣＥ）、脈絡膜炎、尋常性白斑、および難聴（ＳＥ）、の原田症候群、ハートナップ病（ＳＥ）、ヘルレル認知症（ＰＥ）、ヘモジデリン沈着症（Ｈｅｍａｔｏｓｉｄｏｓｉｓ）（同化性ＧＭ３ガングリオシド蓄積症）（ＰＥ）、異常ヘモグロビン症脳障害（ＤＥ）、好血性の脳障害および変異形（ＤＥ）、遺伝的な眼球萎縮（Ｆａｚｉｏ−Ｌｏｎｄｅ）（ＳＥ）、遺伝性小脳性運動失調（Ｍｅｎｚｅｌ、Ｈｏｌｍｅｓ）（ＳＥ）、精神遅滞（Ｎｏｒｍａｎ、Ｊｅｒｖｉｓ）を含む遺伝性小脳性運動失調（ＳＥ）、遺伝性出血性毛細管拡張症（ＤＥ）、脳障害を含む遺伝的な黄斑ジストロフィー（ＤＥ）、遺伝性運動−感覚性ニューロパシー（Ｅｎｇｌａｎｄ、Ｄｅｎｎｙ−Ｂｒｏｗｎ）、遺伝的なミオクローヌス性脳障害（ＣＥ）、遺伝的な灰白異栄養���（ＰＥ）、遺伝性感覚ニューロパチー（Ｈｉｃｋｓ、Ｄｅｎｎｙ−Ｂｒｏｎｗ）（ＳＥ）、遺伝性痙性対麻痺（ＳＥ）、家族遺伝性の腕神経叢神経炎（Ｔａｙｌｏｒ）（ＳＥ）、脊髄症を含む帯状疱疹（ＳＥ）、
Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ血管芽細胞腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ）（ＤＥ）、ヒスチジン血症と変異形（ＤＥ）、組織球症と変異形（ＤＥ）、Ｈｏｌｍｅｓ−Ｌｏｇａｎの乳児性ＣＮＳ変性（ＣＥ）、ホロカルボキシラーゼ欠乏（ビオチン）（ＤＥ）、ホモカルノシン尿症（ＤＥ）、ホモシスチン尿と変異形（ＤＥ）、ハンチントン病（ＣＥ）、ハント若年性振戦麻痺（家族性）（ＣＥ）、ハント若年性振戦麻痺（散発性）（ＣＥ）、びまん性脳障害（ＤＥ）を含む高アンモニア血症、高−Ｂ−アラニン血症（ａｌａｎｅｍｉａ）（ＤＥ）、壊死性脳障害（Ｂｒａｎｄｔ）の高エンドルフィン（Ｈｙｐｅｒｅｎｄｏｒｐｈｉｎ）症候群（ＣＥ）、高グリシン血症（非ケトン性）（ＤＥ）、バルプロ酸療法（ＤＥ）による高グリシン血症、高リジン血症（ＤＥ）、高メチオニン血症（ＤＥ）、高フェニルアラニン血症（Ｈｙｐｅｒｐｈｅｎｙｌａｌａｎｅｍｉａ）と変異形（ＤＥ）、高ピペコール酸血症（ＤＥ）、高プロリン血症および変異形（ＤＥ）、高トリプトファン血症（ＤＥ）、高バリン血（ＤＥ）、低ホスファターゼ症（ＤＥ）、点頭てんかんを含む低酸素性の変性脳障害（ＤＥ）、低酸素性の変性灰白脳病（ＣＥ）、点頭てんかん（ＰＥ）を含む低酸素性の変性灰白脳病、特発性の変性脳障害（ＤＥ）、特発性の痴呆／自閉症（ＰＥ）、灰白脳病（ＰＥ）を含む特発性の痴呆、特発性副甲状腺機能低下症（ＤＥ）、特発性の散発性の灰白脳病（ＰＥ）、特発性の皮質下の変性（ＣＥ）、脳障害（遺伝子）を含む免疫不全症候群（ＤＥ）、脳障害（散発性）を含む免疫不全症候群（ＤＥ）、乳児神経細胞変性症（Ｓｔｅｉｍａｎ、Ｒａｄｅｒｍａｃｈｅｒ）、乳児性多発ミオクローヌス（ＣＥ）（ＣＥ）、イソ吉草酸血症（ＤＥ）、慢性の脳障害を含むジャービスコレステロール沈着（ＤＥ）、ジョセフ病、Ｉ型（ＳＥ）、若年性クロイツフェルト・ヤーコブ病（ＣＥ）、若年性散在性硬化症（ＬＥ）、若年性筋緊張異常リピドーシス（ＣＥ）、若年性神経軸索ジストロフィー（ＣＥ）、毛包性角化症（ＤＥ）、核黄疸（ＣＥ）、クラッベ球様細胞白質萎縮と変異形（ＬＥ）、クールー病（ＣＥ）、乳酸血症（ＤＥ）、ラクトシルセラミド蓄積症（ＰＥ）、ローレンス−ムーン−ビードル症候群（ＤＥ）、鉛脳症、慢性（ＤＥ）、Ｌｅｂｅｒの遺伝的な視神経症（ＤＥ）、Ｌｅｉｇｈの亜急性型壊死性脳脊髄炎および変異形（ＣＥ）、レノックス・ガストー症候群（ＰＥ）、妖精症（Ｄｏｎｏｈｕｅ）（ＤＥ）、ハンセン病痴呆（ＤＥ）、レッシュ・ナイハン病（ＣＥ）、エコノモの嗜眠性脳炎（ＣＥ）、レッテラー・シーベ組織球症（ＤＥ）、赤色ぼろ線維を含む白質脳症（ＬＥ）、脳障害（ＤＥ）を含むＪａｄａｓｓｏｈｎの線形脂腺母斑、脳障害（ＤＥ）を含むリポジストロフィー筋肥大、Ｌｏｗｅ眼脳腎症候群（ＰＥ）、リジン不耐症（ＤＥ）、脳障害（ＤＥ）を含む吸収不良症候群、悪性丘疹症（ＤＥ）、メープルシロップ尿症と変異形（ＬＥ）、マルファン病（ＤＥ）、Ｍａｒｉｎｅｓｃｏ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｇａｒｌａｎｄ症候群（ＳＥ）、Ｍｅｎｋｅｓのトリコポリオジストロフィー（ｔｒｉｃｈｏｐｏｌｉｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（ＰＥ）、代謝性ポリオジストロフィー（ＰＥ）、異染性白質萎縮症と変異形（ＬＥ）、メチルマロン酸血症と変異形（ＤＥ）、固定姿勢保持困難（ＣＥ）を含むメトリザミド脳障害、Ｍｏｌｌａｒｅｔ再発性髄膜炎（ＳＥ）、ムコリピドーシスおよび変異形（ＰＥ）、ムコ多糖沈着および変異形（ＰＥ）、ムコスルファチドーシス（ＤＥ）、多くの脳網膜動静脈奇形（Ｗｙｂｏｒｎ−Ｍａｓｏｎ）（ＣＥ）、慢性の脳障害（ＤＥ）を含む多くの脂肪腫症、多システムのニューロン変性（Ｄｙｃｋ）（ＤＥ）、進行性の脳神経麻痺（Ｄｙｋｅｎ）（ＣＥ）を含むミオクローヌス性脳障害、ミオクローヌス性プラス症候群（Ｄｙｋｅｎ）（ＣＥ）、新生児のエンドトキシン脳障害（ＤＥ）、神経線維腫症（ＤＥ）、痴呆（ＤＥ）を含む神経魚鱗癬（Ｎｅｕｒｏｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ）、神経細胞セロイドリポフスチン症（ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｅｓ）および変異形（ＰＥ）、片側性母斑（ＤＥ）、ＮｉｅｍａｎｎＰｉｃｋのスフィンゴミエリン症と変異形（ＰＥ）、Ｎｏｒｍａｎ−Ｗｏｏｄの先天性の家族性黒内障白痴（ＰＥ）、脳障害（ＤＥ）を含む栄養不足症候群、ホップ乾燥窯尿症（ＤＥ）、オリゴ糖代謝異常および変異形（ＰＥ）、眼筋麻痺加症候群（ＣＥ）、眼球クローヌス（Ｏｐｓｏｃｌｏｎｉｃ）髄膜脳炎（ＣＥ）、Ｏｐｔｉｃｏｃｏｃｈｌｏｄｅｎｔａｔｉｃ変性（ＤＥ）、有機水銀小脳変性症（ＳＥ）、オルニチンカルバミル化酵素（ｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ）欠乏（ＤＥ）、オルニチン血症（ＨＨＨ症候群）（ＤＥ）、正染性白質ジストロフィーおよび変異形（ＬＥ）、大理石骨病（ＤＥ）、５−オキソプロリン尿症（Ｏｘｏｐｒｏｌｉｎｅｍｉａ）、（グルタチオニンシンセターゼ欠乏）（ＤＥ）、Ｐｅｒｒｙ−Ｒｏｍｂｅｒｇの脳障害（ＤＥ）含む片顔面萎縮、ペリツェウス−メルツバッハー病および変異形（ＬＥ）、ペルオキシダーゼ欠乏（Ｂｏｅｈｍｅ）（ＣＥ）、フェニルケトン尿症と変異形（ＬＥ）、フェニトイン小脳変性症（ＳＥ）、フェニトイン痴呆／変性（ＰＥ）、Ｌｅｒｉ（ＤＥ）の過剰骨化症、先天性多形皮膚萎縮症（ＤＥ）、ポンペ病（ＳＥ）、ポルフィリン症および変異形（ＰＥ）、百日咳後の脳障害（ＰＥ）、ワクチン後の脳障害（ＰＥ）、脳（ＤＥ）の原発性の神経膠症、早老症（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ−Ｇｉｌｆｏｒｄ）（ＤＥ）、早老症候群（Ｗｅｒｎｅｒ）（ＤＥ）、光過敏症（Ｋｌｏｅｐｆｅｒ）を含む進行性痴呆（ＬＥ）、進行性の遺伝的な骨幹形成異常（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ）（ＤＥ）、進行性の遺伝的な神経性難聴（ＳＥ）、進行性淡蒼球変性（Ｗｉｎｋｅｌｍａｎ）（ＣＥ）、進行性風疹性全脳炎（ＬＥ）、プロピオン酸血症と変異形（ＤＥ）、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症（ＣＥ）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠乏（ＣＥ）、放射線誘発性の脳障害（ＤＥ）、ぼろぼろの赤いミトコンドリア病（Ｋｅａｒｎｓ−Ｓａｙｒｅ）（ＣＥ）、Ｒａｍｓａｙ−Ｈｕｎｔの歯状核赤核萎縮（ＣＥ）、レフサム病（遺伝性多発神経炎性失調）（ＳＥ）、Ｒｅｎｄｕ−Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｅｒ−血管腫症（ＤＥ）、ライリー・デイの自律神経異常症（ＣＥ）、ルシー−レヴィ病（ＳＥ）、ルービンスタイン−テービ症候群（ＤＥ）、サッカロース尿（ＤＥ）、サルタ疾患（ＰＥ）、サルコシン血症（ＤＥ）、Ｓｃｈｉｌｄｅｒ広汎性軸索周囲性脳炎（ＬＥ）、Ｓｅｇａｗａの遺伝的な進行性ジストニー（昼行性）（ＣＥ）、Ｓｅｉｔｅｌｂｅｒｇｅｒ乳児神経軸索性ジストロフィー（ＣＥ）、間代性筋痙攣症と錐体外路徴候（ＣＥ）を含む伴性の運動失調、伴性の白質ジストロフィー（ＬＥ）、シアリドーシスと変異形（ＰＥ）、Ｓｏｔｏｓ脳性巨人症（ＤＥ）、海綿状灰白脳病と変異形（ＰＥ）、散在性クレチン病（ＤＥ）、孤発性若年性筋萎縮性側索硬化症（ＳＥ）、散発性のミオクローヌス性脳障害（ＣＥ）、散発性のオリーブ橋小脳変性（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ）（ＳＥ）、散発性の視神経炎、球後視神経炎（ＬＥ）、散発性の原発性側索硬化症（ＳＥ）、散発性の進行性の視床の萎縮（ＣＥ）、ミオクローヌス（ＣＥ）を含む散発性の海綿状脳症、大理石状態（ＣＥ）、スタージ−ウェーバー病（ＤＥ）、亜急性脊髄視神経症（腸性肢端皮膚炎）（ＤＥ）、亜急性硬化性全脳炎および変異形（ＬＥ）、視床下部の核退化（Ｍａｌｍｕｄ、Ｄｅｎｎｙ）（ＣＥ）、Ｓｕｇａｒｍａｎ−Ｒｅｅｄの頭蓋と顔の白斑（ＤＥ）、亜硫酸塩尿症（Ｓｕｌｆｉｔｕｒｉａ）（硫酸塩オキシダーゼ）（ＤＥ）、核上性眼筋麻痺（遺伝的）（ＣＥ）、シデナム舞踏病（ＣＥ）、シーブルー組織球（ＳＥ）の症候群、脊髄空洞症（家族性）（ＳＥ）、トゥーレット症候群（ＣＥ）、遷移性の広汎性硬化症（ＬＥ）、トリオースリン酸イソメラーゼ欠乏（ＣＥ）、結節硬化症（ＤＥ）、チロシン血症（ＤＥ）、Ｕｎｖｅｒｒｉｃｈｔ−Ｌｕｎｄｂｏｒｇ−Ｌａｆｏｒａ疾患（ＣＥ）、フォークト−小柳症候群（ＳＥ）、ワールデンブルヒ症候群（ＤＥ）、Ｗａｄｉａ−Ｓｗａｍｉ脊髄小脳変性症（ＳＥ）、ヴァイル−マルケサーニ症候群（ＤＥ）、Ｗｅｌａｎｄｅｒ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｏｈｌｆａｒｔの若年性脊髄萎縮（ＳＥ）、ウエスト病（変性を含む特発性の点頭てんかん）（ＰＥ）、ウエスト秒（非遺伝のびまん性脳障害）（ＤＥ）、Ｗｉｌｓｏｎ肝レンズ核変性症および変異形（ＣＥ）、Ｗｏｌｍａｎ脳障害（ＬＥ）、および、色素性乾皮症と変異形（ＳＥ）。上記の列挙によれば、ＣＥは核の脳症（ｃｏｒｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ）を示し、ＤＥはびまん性脳症を示し、ＬＥは白質脳症を示し、ＰＥは灰白脳病を示し、および、ＳＥは脊髄小脳症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌｏｐａｔｈｉｅｓ）を示す。
【０１５６】
その全体の系がＩＬ−１８、カスパーゼ−１、ＩＬ−１８Ｒ、およびＩＬ−１８ＢＰを含んでいるＩＬ−１８は、ＩＬ−１ファミリーに所属するサイトカインである。これは特定の受容体複合体（ＩＬ−１８Ｒ）との結合により効果を発揮し、その発現は、その第１の源がマクロファージであるにもかかわらず、単球、樹状細胞（ＤＣ）、クッパー細胞、角化細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、および繊維芽細胞のような複数の様々な細胞タイプで検知可能である。脳細胞のなかで、ＩＬ−１８は主として、小膠細胞、星状細胞、脳室上衣細胞、およびニューロンによって発現可能である。脳のＩＬ−１８発現は、脳感染、低酸素性の虚血、高酸素症および外傷性の脳損傷のように、多様な外因性または内因性の侵襲的な刺激の悪影響に応じて、神経炎症事象中にインビボで増強されることがある。神経変性疾患（特にアルツハイマー病）に関して、ストレスを受けた、損傷を受けた、またはさもなければ機能不全の脳細胞によって生成されるシグナルは、サイトカイン放出の誘発を介して自然免疫系を活性化することができる。従来の研究では、ＰＰＲ、ＴＬＲ、およびＮＬＲの２つの主要なファミリーの成分がアルツハイマー病の神経炎症と神経変性に関与することが示されていた。
【０１５７】
不適切なＴＬＲ反応は神経炎症と神経変性の原因になりかねない。ＡＤ中の先天免疫受容体に関する研究は、集められたＡβとＬＰＳ受容体ＣＤ１４の間の相互作用を示し、これはＴＬＲ４によってシグナル伝達することができる。ＣＤ１４結合を介してＬＰＳ処置によって得られたＴＬＲ誘発は、転写因子ＮＦ−ｋＢの活性化をもたらし、これが次にはＩＬ−１８を含む炎症反応の活性化に関与する多様な遺伝子の発現を調節する。ＬＰＳは、小膠細胞中のＩＬ−１８発現を引き起こす場合がある。神経炎症の文脈内のＩＬ−１８産生の別の重要なシグナルは、炎症促進性のサイトカインＩＬ−１βとＩＬ−１８の処理と放出を引き起こす、インフラマソームの活性化である。さらに、インフラマソームは、不活性なプロカスパーゼ−１を活性なカスパーゼ−１に変換する極めて重要な機能を持っており、これは不活性なＩＬ−１８前駆体を、分泌された活性なサイトカインに切断することができる。
【０１５８】
任意の理論により束縛されることなく、成熟したＩＬ−１８の産生に必要な２つの事象（つまり増強された前駆体の合成と前駆体の処理）があることは典型的に知られている。増強された前駆体の合成は、ＴＬＲ活性化によって、かつＮＦ−κＢにより転写的に主として調節される。他方で、前駆体の処理は、主として、両方ともにアルツハイマー病脳で生じると思われているインフラマソームの関与とカスパーゼ−１の活性化に依存する。矛盾なく、ＩＬ−１８タンパク質とカスパーゼ−１の発現の増加はアルツハイマー病脳の前頭葉中で特に観察されたことが分かっている。この文脈において、ＩＬ−１８で染色された星状細胞とニューロンに加えて、小膠細胞は、アミロイド沈着と神経原線維変化のすぐ近くで観察された。したがって、Ａβ蓄積などのアルツハイマー病に特有の病原性の発作は、ＰＰＲ活性化を介して、アルツハイマー病の被験体の脳内部でＩＬ−１８の放出の増加をもたらすことが十分に考えられる。
【０１５９】
リポグリカンやエンドトキシンとしても知られているリポ多糖類（ＬＰＳ）は、脂質と多糖類からなる大きな分子であり、多糖類はさらにＯ抗原、外核、および共有結合によって連結された内核から構成される。ＬＰＳはグラム陰性細菌の外膜の主成分であり、細菌の構造的な完全性に大きく寄与し、特定の種類の化学攻撃から膜を防御する。ＬＰＳは、さらに細胞膜の負電荷を増加させることができ、膜構造全体を安定化させる。さらに、ＬＰＳは正常な動物免疫系からの応答を引き起こすエンドトキシンである。
【０１６０】
マクロファージ関連疾患は炎症または小膠細胞の活性化に関連付けられることもある。一般に、炎症と小膠細胞の活性化は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような多くの神経変性疾患の病原論の共通する構成要素と見なされている。脳中の常在自然免疫細胞である小膠細胞はその環境を積極的にモニタリングし、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）のような細胞毒性因子を生成する多様な手がかりに応じて過剰に活性化され得る。小膠細胞の活性化は宿主防御に必要不可欠であるが、小膠細胞の過剰な活性化は神経毒性的である。ＬＰＳは小膠細胞の存在下でのみドーパミン作用性の（ＤＡ）ニューロンを破損する恐れがある。インビボおよびインビトロの両方での小膠細胞のＬＰＳ活性化は、経時的なＤＡニューロンの進行性および累積性の損失を引き起こしかねない。胚発育の臨界期に、マウスにおいて低濃度のＬＰＳに母体を晒すことは、成年期まで続く子孫における小膠細胞の活性化とＤＡニューロンの生存に影響を与える。さらに、ＬＰＳが肝臓中の細胞を活性化することでＴＮＦαを産生し、ＴＮＦαが血液中で分布するとともにＴＮＦα受容体を介して脳に移されて、追加のＴＮＦαと他の炎症促進性因子の合成を引き起こし、これが持続的かつ自力推進の神経炎症を生じさせ、成体動物のＤＡニューロンの遅延型の喪失と進行性の喪失が誘発されるということを示す複数の報告がある。ＬＰＳはマクロファージを活性化マクロファージに変換することができ、望ましくない炎症を引き起こす場合がある。
【０１６１】
場合によっては、リポ多糖類（ＬＰＳ）はＡＬＳに関連するマクロファージ機能不全のマーカーとして使用可能である。例えば、循環ＬＰＳは胃腸管に由来する微生物のトランスロケーションの指標であってもよく、Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙら（Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  ２００６）によって示されるようなマクロファージ関連疾患の進行をモニタリングするために使用されてきた。ＬＰＳは、慢性的にＨＩＶに感染した個体、およびサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）に感染したアカゲザルにおいて著しく増加した（Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ，  １２：  １３６５  −  １３７１）。高いレベルの循環ＬＰＳは、実験室での研究におけるＡＬＳなどのマクロファージ関連疾患の進行を加速させることがある。ＡＬＳに関連付けられるスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）の突然変異体形態を発現するトランスジェニックマウスは、疾患の進行を３週間悪化させ、１ｍｇのＬＰＳ／ｋｇの１回の無毒な注入または繰り返しの注入で腹腔内で負荷された後の運動軸索の変性を悪化させた（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００４）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２４（６）：  １３４０−１３４９）。別の研究では、ラット脊髄中のマクロファージのＬＰＳ活性化は、運動ニューロンの特定の喪失を引き起こすことが示された（Ｌｉ  ｅｔ  ａ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，  （２００８）  １２２６：  １９９−２０８）。近年、ＡＬＳ血中単球が疾患の重症度とは無関係なＬＰＳ活性化遺伝子を発現することがわかった（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＮＩ  （２０１１），  ２３０：  １１４−１２３）。我々の臨床試験データでは、血漿ＬＰＳのない初期のＡＬＳは、ＬＰＳの陽性の段階（ＤＰＲ−０．８８Ｕ／月）と比較してゆっくりと進行した（ＤＰＲ−０．５５Ｕ／月）（Ｎｅｕｒａｌｔｕｓ  ＩＩＡ  ｔｒｉａｌ，  ２０１４）。
【０１６２】
酸化剤投与の処置に陽性に応答することができるマクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも高いＬＰＳの血漿レベルを有することもある。閾値レベルは、血漿中の任意の検知できるレベルの約または少なくとも約０．０１、０．０５、０．１、０．１５、０．２ＥＵ／ｍｌであるか、あるいは約０．０１、０．０５、０．１、０．１５、０．２ＥＵ／ｍｌを超えることがある。閾値レベルは、約または少なくとも約０．１ＥＵ／ｍｌであるか、あるいは約０．１ＥＵ／ｍｌを超えることがあり得る。処置の前に測定されたレベルは、少なくとも１０％、１５％  ２０％、２５％  ３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍だけ閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも高くなり得る。
【０１６３】
ＬＰＳの血漿レベルは、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体をスクリーニングするためのマーカーとして使用可能である。場合によっては、本明細書に開示されるような亜塩素酸塩を含む組成物を投与する前後のＬＰＳの血漿レベルの比較は、マクロファージ関連疾患の上記処置の有効性を示唆することがある。マクロファージ関連疾患は、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病およびパーキンソン病、またはＨＩＶに関連する神経認知障害（ＨＡＮＤ）を含む神経変性疾患であり得る。例えば、上記処置後のＬＰＳの血漿レベルは、上記処置前のその血漿レベルと比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍、減少することがあり得る。
【０１６４】
酸化剤投与の処置に陽性に応答することができるマクロファージに関連する疾患に苦しむ被験体は、閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも高いＩＬ−６の血漿レベルを有することもある。閾値レベルは、血漿中の約または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｐｇ／ｍｌであり得るか、あるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｐｇ／ｍｌを超えることがある。閾値レベルは、約または少なくとも約６ｐｇ／ｍｌであるか、あるいは約６ｐｇ／ｍｌを超えることがある。処置の前に測定されたレベルは、閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍高くなり得る。
【０１６５】
酸化剤投与の処置に陽性に応答することができるマクロファージに関連する疾患に苦しむ被験体は、閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも高いＩＮＦ−ｇの血漿レベルを有することもある。閾値レベルは、血漿中の約または少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、または４０ｐｇ／ｍｌであるか、あるいは約５、１０、１５、２０、２５、３０、または４０ｐｇ／ｍｌを超えることがある。閾値レベルは、約または少なくとも約２０ｐｇ／ｍｌであるか、あるいは約２０ｐｇ／ｍｌを超えることがある。処置の前に測定されたレベルは、閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍高くなり得る。
【０１６６】
酸化剤投与の処置に陽性に応答することができるマクロファージに関連する疾患に苦しむ被験体は、閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも高いＣＲＰの血漿レベルを有することもある。閾値レベルは、血漿中の約または少なくとも約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、または２０００ｎｇ／ｍｌであるか、あるいは約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、または２０００ｎｇ／ｍｌを超えることがある。閾値レベルは、約または少なくとも約１０００ｎｇ／ｍｌであるか、あるいは約１０００ｎｇ／ｍｌを超えることがある。測定されたレベルは、閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１倍、２倍、３倍、４倍、または５倍高くなり得る。
【０１６７】
ＩＬ−６とＩＮＦ−ｇの血漿レベルを用いて、被験体への酸化剤の投与により、マクロファージ関連疾患に苦しむ被験体を識別し、スクリーニングし、および、その後処置することができる。ＩＬ−１８の血漿レベルは、被験体の識別、スクリーニング、および、その後の処置のための強度表示マーカーであり得る。あるレベルよりも高いＩＬ−１８の血漿レベルを有する被験体は、酸化剤投与の処置に陽性に応答することができる。場合によっては、ＬＰＳの血漿レベルは同様に被験体のスクリーニングための別のマーカーであり得る。
【０１６８】
ＡＬＳまたはＡＤのようなマクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は入院させられ、１つ以上の炎症因子の血漿レベルが測定され得る。１つ以上の炎症因子のその測定された血漿レベルが閾値レベル、正常なレベル、または疾患レベルよりも高いと判明した場合、被験体はその後酸化剤で処置され、陽性応答が期待される。その１つ以上の炎症因子が低いと判明した場合、被験体は、代替的な処置を求めるようにアドバイスを受けるか、あるいは亜塩素酸塩のような酸化剤の処置の最適なタイミングを決定するために因子の血漿レベルを引き続きモニタリングされる。
【０１６９】
ＩＩ．処置のモニタリング
本発明はマクロファージ関連疾患を処置するための酸化剤の処置をモニタリングする方法も提供する。１つ以上の炎症因子の血漿レベルによりスクリーニングをパスするマクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、亜塩素酸塩のような酸化剤を含む組成物で処置可能である。その後、血漿中の１つ以上のバイオマーカーレベルのレベルは、処置期間のあいだに被験体中で測定可能である。バイオマーカーの測定されたレベルは、上記バイオマーカーの正常なレベルと疾患レベル、および／または、処置の前の上記被験体におけるバイオマーカーのレベルに相互に関連付け可能である。バイオマーカーは、ＩＬ−１８、ＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、ＣＲＰ、ＩＬ−８、ｗｒＣＲＰ、およびこれらの組み合わせから選択可能である。場合によっては、処置をモニタリングするためのバイオマーカーはＩＬ−１８であり得る。場合によっては、処置をモニタリングするためのバイオマーカーはＬＰＳであり得る。
【０１７０】
典型的には、バイオマーカーの血漿レベルは、本明細書に開示された酸化剤を含む組成物を用いるマクロファージ関連疾患の処置の後に減少する。処置をモニタリングするために使用されるバイオマーカーの非限定的な例は、ＩＬ−１８、ＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、ＣＲＰ、ＩＬ−８、ｗｒＣＲＰ、およびその組み合わせから選択可能である。場合によっては、１つ以上のバイオマーカーの血漿レベルは、１０％  ２０％  ３０％  ４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、それ以上減少することがある。場合によっては、１つ以上のバイオマーカーの血漿レベルは、処置の前のその血漿レベルと比較して、約５０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、または約５ｐｇ／ｍｌ未満まで減少することがある。例えば、上記組成物の投与の前の１つ以上のバイオマーカーの血漿レベルは、少なくとも約５０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、または約５ｐｇ／ｍｌである。別の例として、上記組成物の投与の前の１つ以上のバイオマーカーの血漿レベルは、せいぜい約５０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、または約５ｐｇ／ｍｌである。別の例として、上記組成物の投与の前の１つ以上のバイオマーカーの血漿レベルは、約５ｐｇ／ｍｌ乃至約５０ｐｇ／ｍｌ、約８ｐｇ／ｍｌ乃至約１２ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ乃至約３０ｐｇ／ｍｌ、約１５ｐｇ／ｍｌ乃至約２５ｐｇ／ｍｌ、約２５ｐｇ／ｍｌ乃至約３５ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ乃至約４５ｐｇ／ｍｌ、あるいは、約４０ｐｇ／ｍｌ乃至約５０ｐｇ／ｍｌである。場合によっては、血漿レベルは、亜塩素酸塩などの酸化剤を含む組成物を被験体へ投与した後に検出できないレベルにまで減少することがある。場合によっては、１つ以上のバイオマーカーの血漿レベルは、処置の前のその血漿レベルと比較して、約０．１ＥＵ／ｍｌ、０．０５ＥＵ／ｍｌ、約０．０１ＥＵ／ｍｌ、または０．００５ＥＵ／ｍｌ未満に減少する場合がある。例えば、上記組成物の投与の前の１つ以上のバイオマーカーの血漿レベルは、少なくとも約０．１ＥＵ／ｍｌ、約０．０５ＥＵ／ｍｌ、約０．０１ＥＵ／ｍｌ、または約０．００５ＥＵ／ｍｌである。別の例として、上記組成物の投与の前の１つ以上のバイオマーカーの血漿レベルは、せいぜい約０．１ＥＵ／ｍｌ、約０．０５ＥＵ／ｍｌ、約０．０１ＥＵ／ｍｌ、または約０．００５ＥＵ／ｍｌである。別の例として、上記組成物の投与の前の１つ以上のバイオマーカーの血漿レベルは、約０．００５ＥＵ／ｍｌ乃至約０．１ＥＵ／ｍｌ、約０．０１ＥＵ／ｍｌ乃至約０．０５ＥＵ／ｍｌ、約０．０４ＥＵ／ｍｌ乃至約０．０８ＥＵ／ｍｌ、または、約０．０６ＥＵ／ｍｌ乃至約０．０９ＥＵ／ｍｌである。
【０１７１】
処置のモニターのために使用されるバイオマーカーはＩＬ−１８であり得る。ＩＬ−１８のレベルは、亜塩素酸塩のような酸化剤を含む組成物の投与の後に減少した。その処置は、ＩＬ−１８血漿レベルの減少率によってモニタリング可能である。場合によっては、ＩＬ−１８血漿レベルは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、またはそれ以上減少することがある。場合によっては、ＩＬ−１８の血漿レベルは、処置の前のその血漿レベルと比較して、約５０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、または約５ｐｇ／ｍｌ未満まで減少することがある。
【０１７２】
処置のモニタリングに用いられるバイオマーカーはＬＰＳであり得る。ＬＰＳのレベルは、亜塩素酸塩のような酸化剤を含む組成物の投与の後に減少した。その処置は、ＬＰＳ血漿レベルの減少率によってモニタリング可能である。場合によっては、ＬＰＳ血漿レベルは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、またはそれ以上減少することがある。ＬＰＳ血漿レベルは、亜塩素酸塩のような酸化剤を含む組成物を被験体へ投与した後に、検出できないレベルにまで減少することがある。場合によっては、ＬＰＳの血漿レベルは、処置の前のその血漿レベルと比較して、約０．１ＥＵ／ｍｌ、約０．０５ＥＵ／ｍｌ、約０．０１ＥＵ／ｍｌ、または約０．００５ＥＵ／ｍｌ未満にまで減少することがある。
【０１７３】
本発明は、上記組成物の投与前後に、少なくとも１つの単球アクチベーター・マーカーの血漿レベルを単球活性化マーカーの血漿レベルと比較することにより、マクロファージ関連疾患の炎症進行をモニタリングする方法を提供する。上記方法はさらに、上記投与前の上記単球活性化マーカーの血漿レベルと比較して、上記単球活性化マーカーの血漿レベルが上記投与後に変化した場合に、処置の継続を決定するための指標を提供する。１つ以上の炎症因子の血漿レベルによるスクリーニングをパスするマクロファージ関連疾患に苦しむ被験体は、亜塩素酸塩のような酸化剤を含む組成物で処置可能である。その後、血漿中の１以上のバイオマーカーレベルのレベルは治療期間のあいだ被験体において測定可能である。バイオマーカーの測定されたレベルはその後、バイオマーカーの正常なレベルと疾患レベル、および／または処置の前の上記被験体におけるバイオマーカーのレベルに相関付けられ得る。バイオマーカーは、ＩＬ−１８、ＬＰＳ、ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、ＣＲＰ、ＩＬ−８、ｗｒＣＲＰ、ＣＤ１６、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ１４、およびその組み合わせから選択可能である。場合によっては、炎症の進行をモニタリングするためのバイオマーカーは、単球活性化マーカー、例えば、ＣＤ１６であり得る。場合によっては、炎症の進行をモニタリングするためのバイオマーカーは、単球活性化マーカー、例えば、ＨＬＡ−ＤＲであり得る。場合によっては、炎症の進行をモニタリングするためのバイオマーカーは、単球活性化マーカー、例えば、ＣＤ１４であり得る。随意に、炎症の進行をモニタリングするためのバイオマーカーは、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ１４、およびＣＤ１６から選択された単球活性化マーカーであり得る。被験体の少なくとも１つの単球活性化マーカーの血漿レベルは、本組成物を投与の少なくとも約２４時間前、または少なくとも２４時間後に測定可能である。少なくとも１つの単球活性化マーカーの血漿レベルは上昇可能であり、前記投与前の正常なレベルよりも高いか、または少なくとも前記投与前の正常なレベルである。場合によっては、単球活性化マーカーの血漿レベルの上昇は、共同関連の、マクロファージ関連疾患の進行の速度と相互に関連付けられ、例えば、単球活性化マーカーの高い血漿レベルはマクロファージ関連疾患の進行の速度を増加させることがある。典型的には、上記投与後の少なくとも１つの単球活性化マーカーの血漿レベルは、例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、または、それ以上減少することがある。場合によっては、１つ以上の単球活性化マーカーの血漿レベルは、検出できないレベルにまで減少する場合がある。
【０１７４】
本明細書で開示されるような亜塩素酸塩を含む組成物を投与することで、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびＨＩＶに関連する神経認知障害（ＨＡＮＤ）のようなマクロファージ関連疾患の進行を抑えることができ、他の神経変性障害はハンチントン病（ＨＤ）と多発性硬化症を含み得る。場合によっては、指標としてＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアスケールを使用して、上記組成物の投与は、マクロファージ関連疾患の進行を、少なくとも０．２単位／月、０．４単位／月、０．５単位／月、０．６単位／月、０．８単位／月、１．０単位／月、１．２単位／月、１．５単位／月、１．８単位／月、２単位／月、３単位／月、４単位／月、５単位／月、またはそれ以上抑えることができる。例えば、マクロファージ関連疾患の進行を、少なくとも０．５単位／月遅らせることが可能である。さらに別の例として、マクロファージ関連疾患の進行を、少なくとも１．０単位／月遅らせることができる。
【実施例】
【０１７５】
実施例１−様々なＬＰＳベースラインレベルを用いるＡＬＳの処置
亜塩素酸塩／ＮＰ００１の無作為化した、二重盲検のプラセボ比較試験が６つのサイクルにわたって実施された。Ｅｌエスコリアル基準に従って可能であるか、ほぼ確実であるか、または確定的であると診断された、２１〜８０歳の１３６人の男女が登録された（図１）。参加者はすべて、研究薬物の第１の投与量の前に３年未満ＡＬＳ関連の脱力の発症を経験し、ＦＣＶ≧年齢と身長に関する予測値の７０％を有し、および、＞６か月の平均寿命を有することを求められた。リルゾールを受け取る参加者は、＞３０日間安定した投与量でなければならない。ＣＰＡＰまたはＢｉＰＡＰの参加者、処置下で活性な肺疾患を患っている人、および、１２週間の無作為化内に免疫療法剤を受け取った人々は除外された。無作為化後にＢｉＰＡＰ、ＣＰＡＰ、または胃瘻造設術を必要とした参加者は、研究に残ることができた。
【０１７６】
研究は医薬品の臨床試験実施に関する基準の原則に従って行われ、各部位の適切な施設内治験審査委員会と取り締まり機関によって承認された。インフォームドコンセントはすべての患者から得られた。研究はｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０１２８１６３１）で登録された。
【０１７７】
参加者は、６か月の治療期間にわたって、亜塩素酸塩／ＮＰ００１  ２ｍｇ／ｋｇ、亜塩素酸塩／ＮＰ００１  １ｍｇ／ｋｇ、またはプラセボに、１：１：１で割り当てられた。治験薬は輸液ポンプによって３０分間かけて注がれた。患者は、２５週間（６か月）の二重盲検の治療期間に６つのサイクルにわたって合計２０回の注入を受け取る予定であった（図２）。各サイクルのスタートの間は約４週間であった。サイクル１／週１は、５回の連続する毎日の注入からなった。サイクル２、３、４、５、および６（それぞれ週５、９、１３、１７、および２１）は各々、３回の連続する毎日の注入からなった。投薬レジメンは、ＨＩＶ母集団における事前のデータに基づいた（ＭｃＧｒａｔｈ  ｅｔ  ｅｌ．，  （２００２）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  ３：  ３６５−３７３）。最後の注入（週２５）の４週間後に、被験体は処置期間最後の訪問を受けた。その後、各患者には１２週のフォロー期間があり、これは３回の連続する毎月の訪問（週２９、３３、および３７）からなった。ＡＬＳＦＲＳ−ＲとＶＣは、それぞれの投薬サイクルの１日目と週２５、２９、３３、および３７に測定された。研究調査者、現場スタッフ、およびＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア者は、研究の全体にわたる処置の割り当てに対して盲検のままであった。ＩＤＭＣは試験の間に周期的にデータを評価した。
【０１７８】
９０人の（９０／１３６）患者が研究を終えた。研究の探索性質を考慮すると、最終的なサンプル数は、６か月の治療期間のあいだにＡＬＳＦＲＳ−Ｒ（両側、α＝０．１０）の減少の予想勾配の３０％の差を検知するために、およそ６５％の検出力しか持っていなかった。第２の分析的なアプローチは、経験的に定義され、本研究の分析のために一致した歴史的なプラセボデータベースからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒデータの使用を含んでいた。この分析については、一致した歴史的なプラセボ被験体のサンプルは、最新の研究からのベースライン特性（延髄起原対手足発症、ＶＣ、脱力の症状の持続時間、年齢）についてデータをフィルタ処理に欠けることで準備され、本研究からのプラセボ被検者データに加えられた。これにより、検出力が増大し、推定得点に精度が与えられ、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ勾配によって評価されるような疾患の進行における３０％の改善を検知する８７％の検出力がもたらされた。
【０１７９】
ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ勾配の分析は、無作為な効果を含む一般的な線形の混合効果を用いて、ベースラインから治療期間の完了まで、１か月当たりの得点として表現されるような、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒの減少率（勾配）を評価した。勾配エンドポイントの第２の分析は、一致した歴史的なプラセボ対照の付加を含んでいた。ＡＮＣＯＶＡ分析を用いるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ得点のベースラインからの変化は、２５週の治療期間の終わりまで、開始時から１２週のフォローアップ期間（週２５〜３７）の終わりまで、およびベースラインからフォローアップ期間（週１〜３７）の終わりまで導かれた。年齢の共変量、人種、性別、リルゾールの使用、継続時間、ＡＬＳ発症のタイプと部位、Ｌエスコリアル基準、ベースラインＡＬＳＦＲＳ−Ｒ、および肺活量（ＶＣ）の共変数が利用された。ベースラインからの勾配と変化に関する対比較は、各投与量群対プラセボ群について行なわれた。同じ期間のＶＣのベースラインからの変化の分析は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒドメインサブスコア、性別、発症部位を用いる勾配のサブセット分析、および、ベースラインｗｒＣＲＰまたは単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）が登録された全母集団のベースライン中央値以上であった患者の勾配のサブセット分析を用いて、導かれた。ベースラインからの記述統計とパーセント変化を用いて、治療期間のバイオマーカーの濃度を分析した。欠測値は補完されなかった。ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアのベースラインからの変化によって評価されるような、６か月の治療期間に改善したか、または進歩しなかった各群の患者（「応答者」）のパーセントの事後の探索分析が行われた。
【０１８０】
安全性と耐用性のデータは、治験薬の第１の投与量の前後、および最後の投与量の後の３０日以内に生じるものとして定義される、治療中の有害反応（ＴＥＡＥ）の計算と作表、ならびに、臨床検査値、生命徴候、健康診断、およびＥＫＧののベースラインからの変化によって評価された。ＴＥＡＥの形式上の統計的分析は行われなかった。
【０１８１】
１６６人の患者が治験のためにスクリーニングされ、３０人の患者が除外された。合計１３６人の被験体が登録され、無作為化された（図１）。無作為化され、治験薬を受け取り、早期に終了した被験体は交代しなかった。
【０１８２】
各群のおよそ９５％以上の患者が、サイクル１で計画されるような５回の注入をすべて完了した。各群の大多数の被験体は６回の投薬サイクル（７８％〜９０％）を完了した。３つの群すべての大多数の被験体はフォローアップ（７８％〜８４％）を完了した。
【０１８３】
表２は、患者集団のベースライン人口統計と臨床徴候を列挙している。上記群は同様の人口統計と同様のベースラインＡＬＳ特性を有していたが、プラセボ群は数的に、ＮＰ００１  １ｍｇ／ｋｇ（１８％）とＮＰ００１  ２ｍｇ／ｋｇ（２０％）の群よりもＡＬＳＦＲＳ−Ｒ≧４２（２８％）を持った患者の割合が大きかった。ベースラインの平均のｗｒＣＲＰとＭＣＰ−１値は群の間で類似していた。ベースライン特性において群の間で有意な差はなかった。
【０１８４】
【表２】
2017518265.tif 000004
【０１８５】
表３は、患者の≧５％で生じる最も一般的なＴＥＡＥを示す。処置群間の生命徴候またはＥＣＧパラメータにおけるベースラインからの臨床的に関連する平均の変化は顕著なものではなかった。
【０１８６】
【表３】
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【０１８７】
６か月の処置（週１〜２５）後の一致した歴史的プラセボ対照を含むまたは含まない、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアにおけるプラセボに対するベースラインからの平均勾配と平均の変化を、図３Ａと３Ｂで示す。
【０１８８】
ＮＰ００１  ２ｍｇ／ｋｇは、１か月当たりのスコアの平均勾配のパーセント変化（１３％）で示されるようなＡＬＳ進行を減少させる際のプラセボと比較して数字上の臨床的な利点を有していた。平均勾配はＮＰ００１  ２ｍｇ／ｋｇの群で−０．７７であり、プラセボ群で−０．８９であった。一致した歴史的なプラセボ対照患者を同時発生プラセボに対して加えることで、プラセボ群の平均勾配は−０．９５であった。したがって、組み合わせたプラセボ対照（ｐ＝０．１６）と比較して、高用量群の進行の速度は１９％改善した。一致した歴史的なプラセボ対照患者を追加して１７％の遅延、該患者を追加せずに２１％の遅延を含む、高用量群におけるベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化についても同様の臨床的な利点が観察された。同様の分析は、ＮＰ００１  １ｍｇ／ｋｇの投与量がプラセボと比較して、最小限の効果的な投与量であったか、まったく効果的な投与量でなかったことを実証した。
【０１８９】
図３Ｃは、ベースラインｗｒＣＲＰレベルが無作為化された母集団全体について中央値以上であったＮＰ００１で処置された患者が、ベースラインｗｒＣＲＰ値が中央値以上であったプラセボ患者と比較して、進行を著しく遅延させたことを示している。１か月当たりのポイントにおける予測される勾配の減少は、ＮＰ００１  ２ｍｇ／ｋｇの群で−０．５５であり、ＮＰ００１  １ｍｇ／ｋｇの群で−０．７３であり、プラセボで−０．９３であった。２ｍｇ／ｋｇの群における進行の速度中の遅延は、プラセボ（ｐ＝０．２）と比較して、４１％の改良を表した。ベースライン中央値ｗｒ−ＣＲＰ未満であった患者では、予想される勾配は、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、およびプラセボの群でそれぞれ、−０．８７、−１．３８、および−０．８４であった。勾配の差の唯一の傾向は、プラセボ（ｐ＝０．０９）と比較したＮＰ００１  １ｍｇ／ｋｇの群についてであった。
【０１９０】
３か月の休薬フォローアップ中に、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの平均の減少は、ＮＰ００１  ２ｍｇ／ｋｇの群で３．３であり、ＮＰ００１  １ｍｇ／ｋｇの群で３．７であり、およびプラセボで３．７であった。したがって、休薬フォローアップ中に、高用量のＮＰ００１群のプラセボと比較して、処置期間の最後までＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアのベースラインからの平均的変化において１１％の残差という緩やかな機能低下があった。プラセボ群と比較した、ＮＰ００１  ２ｍｇ／ｋｇ間のＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアのベースラインからの小さな平均的変化の臨床的な傾向は、様々な時間（処置とフォローアップ）にわたって一貫していたが、統計的有意性には到達しなかった。
【０１９１】
実施例２−応答者と非応答者のバイオマーカーの検査
無作為化された二重盲検のプラセボ対照試験は６回のサイクルにわたって実施された。患者は１回の注入当たり亜塩素酸塩２ｍｇ／ｋｇで、またはプラセボで処置された。患者は、２５週間（または６か月）の処置期間中に６回のサイクルで合計して２０回の注入を受け取る予定であった。少なくとも６か月の処置（週２５）後にＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアのベースラインからの変化が≧０（つまり、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアが低下しなかったか、または改善した）であった患者は、「応答者」として定義された。応答者と非応答者の両方からのサンプルは、様々な時点、例えば、ベースライン（事前投与サイクル１、週１）、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、および６か月目に採取され、試験された。ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアとバイオマーカーレベルは、選択された時点で応答者と非応答者で測定され、プラセボ群と比較された。バイオマーカーのレベルは当該技術分野で知られている技術、例えば、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリーを用いて測定可能である。
【０１９２】
図４と５は、マクロファージ関連疾患を処置する際の亜塩素酸塩の作用メカニズムを概略的に示す。一般に、亜塩素酸塩は、単球／マクロファージ内で生理活性細胞内クロラミンに変換され、これはＮＦ−ｋＢ発現をダウンレギュレートし、炎症促進性のサイトカインＩＬ−１βの産生を抑制する。正常なマクロファージ機能では、血漿ＬＰＳレベルは消えて、ＮＦ−ｋＢにより引き起こされた炎症性因子は減少することになる。
【０１９３】
亜塩素酸塩処置は処置を受けた患者の部分集合の６か月の期間にわたって疾患進行を遅らせることができるということが示された（図６）。患者集団の２つのサブセットが観察され、応答者と非応答者として表示された。安定したＡＬＦＲＳ−Ｒレベルは、疾患の進行の遅延を示唆した。ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアは応答者において６か月の処置期間にわたって安定したままであり、これは処置に対して応答者の肯定的な応答を示している。非応答者ではＡＬＳＦＲＳ−Ｒの値の減少が観察されたが、このことは処置が患者に対してほとんど効果がなかったか、まったく効果がなかったことを示唆している。
【０１９４】
図７は応答者のパーセントの用量依存的な増加を示す。高用量群では、患者の２７％が６か月の処置期間にわたって進行しなかった（図７）。これは、プラセボ群（１１％）のパーセントよりもおよそ２．５倍大きい。プラセボと比較した２ｍｇ／ｋｇ群の優位性は、一致した歴史的なプラセボ対照を分析に加えることで極めて大きくなった（ｐ＝０．００７）。こうした発見で一貫していたのは、非応答者（１ｍｇ：−１７．７＋／−１７．９；２ｍｇ：−１４．５＋／−１３．２）と比較して、応答者（１ｍｇ：−８．９５＋／−１０．１；２ｍｇ：−３．７６＋／−５．７）の肺活量の、少なくとも６か月の処置後の用量依存的な若干の減少であった。
【０１９５】
応答者、非応答者、およびプラセボにおけるベースライン時の４つのバイオマーカー、つまり、ＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、ＣＲＰのレベルも異なることが分かった（図８）。各バイオマーカーについて、応答者、非応答者、およびプラセボ中のそのベースラインレベルはすべて、応答者のそのベースラインレベルに対して正規化された。したがって、バイオマーカーのすべてについて、応答者のそのベースラインレベルはすべて１００であった。図が示すように、応答者は、非応答者とプラセボと比較して、すべてのバイオマーカーの最も高いベースラインレベルを有していた。加えて、図８と図９は、応答者が高用量群の非応答者と比較して、ベースラインＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＦＮγ、およびＣＲＰを上昇させていたことを示す。図１０は、応答者を予測する各マーカーの能力について曲線下面積を比較するためのＲＯＣ曲線を示す。
【０１９６】
バイオマーカーまたは炎症性因子の分析は、応答者、非応答者、およびプラセボにおけるベースライン（事前投与サイクル１、週１）と週２５のＩＬ−１８レベルが異なっていることを明らかにした（図１１）。応答者、非応答者、およびプラセボ非発症者についてベースライン時と２５週目の複数の炎症性因子の血漿レベルが図１２に示された。「プラセボ非発症者」とは、研究期間に疾患の進行を示さないプラセボ群の亜集団を指す。図１３は、応答者とプラセボ非発症者のベースライン時と２５週目のＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ｗｒＣＲＰ、およびＩＮＦ−ｇの血漿レベルを示す。
【０１９７】
非応答者とプラセボと比較して、疾患の進行の遅延を示すことにより亜塩素酸塩の処置に応答した患者（応答者）は、ＩＬ−１８のより高いベースラインレベルを有している（図１４−１５）。ベースラインからのＩＬ−１８レベルの増加は２５週後に非応答者とプラセボの両方で生じ、その一方で、２５週間の処置の後のベースラインからのＩＬ−１８レベルの減少は応答者で見られた。このことは、処置が応答者にのみ効果的であったことを示した。図１６はＩＬ−１８の対数分布の箱ひげ図を示し、ベースライン時のＩＬ−１８レベルが応答者と非応答者を区別することができることを示している。炎症因子の血漿のベースライン値の相互関係は図１７に示された。
【０１９８】
応答者と非応答者のベースライン時と週２４のＬＰＳレベルも測定された。図１８に示されるように、効果的な処置により、マクロファージの機能不全は治療可能であり、ＬＰＳレベルの減少が観察されることがある。ＬＰＳレベルのこうした減少は、２４週間の処置の後に応答者と非応答者の両方で観察された。非応答者については、ＬＰＳレベルは、ベースライン時の約０．３５の当初値から週２４での約０．２の最終値まで減少し、これはベースラインレベルの約４０％の減少であった。応答者でも、２４週間の処置の後、ＬＰＳレベルは、約０．３のベースラインレベルから週２４の検出できないレベルまで劇的に減少した。計算のために、最小限の検出レベル（約０．０７５であり、週２４の最終レベルよりも高かった）をとると、２４週間の処置後には、ベースラインレベルから約７５％の減少があり、これは非応答者における減少のおよそ２倍高いものであった。応答者のＬＰＳレベルは２４週後に検出できないレベルにまで減少した。
【０１９９】
高用量の応答者はすべて血漿中のＬＰＳに陽性であった（図１９）。少なくとも６か月の処置の後、高用量の応答者の７０％はＬＰＳを減少させ、８０％はＩＬ−１８を減少させた（図１４−１５、図１８）。同様に、低用量群では、８人応答者のうちの７人はＬＰＳに陽性であり、７５％はすべての患者についてベースラインの中央値以上のベースラインＩＬ−１８を有していた。少なくとも６か月の処置の後、患者の半分はＬＰＳを減少させ、１人の患者でＩＬ−１８が減少した。プラセボ応答者の４人すべてがベースライン時でＬＰＳに陰性であったが、４人のうち３人でＩＬ−１８が増加した。顕著なことに、すべてのプラセボ患者（応答者と非応答者）のＬＰＳレベルは、６か月の処置期間にわたって増加した（図１９）。
【０２００】
実験の結果は、亜塩素酸塩／ＮＰ００１（２ｍｇ／ｋｇ）が高い血漿レベルのＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、およびＣＰＲを有するＡＬＳ患者の疾患の進行を遅らせることができることを実証した。患者のこの亜集団のＬＰＳレベルは亜塩素酸塩処置により検出できないレベルにまで減少した。
【０２０１】
実施例３−ＩＬ−１８のベースラインレベルの検査
ＡＬＳと診断された３２人の患者が、６か月にわたって亜塩素酸塩により処置された。各患者のＩＬ−１８の当初の血漿濃度が記録され、ベースラインレベルとして設定された。患者は６か月にわたって１回の注入当たり１−２ｍｇ／ｋｇの亜塩素酸塩で処置された。ＡＬＳＦＲＳ−ＲスコアとＩＬ−１８レベルは、処置中の様々な時点で記録され、当初濃度と比較された。
【０２０２】
全体として、１０人の応答者と２２人の非応答者が観察された（図２０−２１）。応答者のＩＬ−１８の血漿レベルは、亜塩素酸塩による処置の後に減少した。応答者の大多数は、６０ｐｇ／ｍｌよりも高いベースラインＩＬ−１８を有していた（図２１）。対照的に、非応答者は、より低いベースラインレベルのＩＬ−１８を有しており、その大多数は６０ｐｇ／ｍｌ未満のベースラインＩＬ−１８を有していた。
【０２０３】
実験の結果は、亜塩素酸塩／ＮＰ００１がＩＬ−１８血漿レベルを減少させることができ、６０ｐｇ／ｍｌよりも高いベースラインＩＬ−１８レベルを有する患者は亜塩素酸塩／ＮＰ００１処置から利益を得ることができるということを実証した。実験の結果は、ベースライン血漿レベルが亜塩素酸塩／ＮＰ００１処置の応答者の指標であり得るということも示唆している。
【０２０４】
実施例４−様々なＩＬ−１８ベースラインレベルを有するＡＬＳ患者の処置
ＡＬＳで診断された患者は、６か月にわたって亜塩素酸塩で処置される。ベースラインまたはそのベースラインレベルでのＩＬ−１８の当初濃度に基づいて、患者は２つの群へ分類される。６０ｐｇ／ｍｌよりも高いＩＬ−１８のベースラインレベルを有する患者はＩＬ−１８の高い群に割り当てられ、６０ｐｇ／ｍｌ未満のＩＬ−１８のベースラインレベルを有する患者は、ＩＬ−１８の低い群に割り当てられる。両方の群は６か月にわたって１回の注入当たり１−２ｍｇ／ｋｇの亜塩素酸塩で処置される。ＡＬＳＦＲＳ−ＲスコアとＩＬ−１８レベルは、処置中の様々な時点で記録され、ＩＬ−１８の高い群とＩＬ−１８の低い群との間で比較される。
【０２０５】
安定したＡＬＳＦＲＳｒ値は疾患の進行の遅延を示唆しており、したがって、処置に対する肯定的な応答を示唆している。ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの減少または改善は、処置に対してまったく効果がないこと、または否定的な効果を示している。ＡＬＳＦＲＳ−Ｒレベルは処置の全期間にわたってＩＬ−１８の高い群では安定しており、高いベースラインレベルのＩＬ−１８を有する患者が亜塩素酸塩処置に対して肯定的な応答を有していることを示している。ＩＬ−１８の低い群の患者では、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒレベルの安定化を観察することはできず、このことは、亜塩素酸塩の処置が疾患に対してまったくまたはほとんど効果がないことを意味している。
【０２０６】
同様に、亜塩素酸塩がある程度の効果がある場合、ＩＬ−１８ベースラインレベルの減少が観察される。ＩＬ−１８ベースラインレベルのこうした減少は、処置の有効性と処置に対する肯定的な応答を示唆しており、これはＩＬ−１８の高い群でしか観察することができない。
【０２０７】
ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、およびＣＲＰを含む他のバイオマーカーでも同じ結果が見られる。一般に、６か月にわたって亜塩素酸塩で患者を処置した後に、バイオマーカーのベースラインレベルの減少は、こうしたバイオマーカーの当初のベースラインレベルがそれぞれのカットオフレベル（または疾患レベル）よりも少なくとも２０％高い応答者でのみ観察される。
【０２０８】
実施例５−ＡＬＳ進行についてのベースラインＬＰＳレベルの検査
ＡＬＳ進行の速度は、６か月にわたって１ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇの亜塩素酸塩／ＮＰ００１で処置した前後のＡＬＳＦＲＳ−Ｒ値を比較することにより決定された。０．５ｐｇ／ｍｌよりも下のベースラインＬＰＳレベルは否定的であると考えられた。
【０２０９】
図２２はＬＰＳベースラインの否定的な患者が肯定的なＬＰＳベースラインレベルの患者よりもゆっくりと進行したことを示している。治験エントリーとしての血漿ＬＰＳは＋または−のいずれかである。中央値の進行速度は、６４人の患者（２ｍｇ／ｋｇとプラセボの群）すべての治験エントリー日と症状発症日を知ることに基づいて計算した。進行速度は症状発症日に基づいて計算された。ＬＰＳベースラインが陰性の患者（４１．２）はさらに、ＬＰＳベースラインが陽性の患者（３７．７）よりも高いベースラインＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアを有している（図２３を参照）。加えて、亜塩素酸塩／ＮＰ００１処置のないＬＰＳベースライン陰性の患者（プラセボ群）は、６か月目の血漿ＬＰＳレベルがベースラインと比較されている図２４で示されるように、６か月以内にＬＰＳ陽性に変換された。これらの患者はＡＬＳＦＲＳ−Ｒの機能的なスコアの低下を示す（図２５）。簡潔に言えば、１６／１９人のＬＰＳ陰性の患者が陽性のＬＰＳに変換され、４／１９人が進行しなかったが、試験の間にＬＰＳ陽性の血液を発症した。
【０２１０】
実施例６−ＡＬＳの処置
亜塩素酸塩処置に対する肯定的な応答は、バイオマーカーの当初の濃度またはベースラインレベルと関連することが分かっているが、すべてカットオフ値以上であるバイオマーカーの様々な濃度は、処置に対する様々なレベルの反応を引き起こしかねない。
【０２１１】
カットオフ値よりも高いバイオマーカーの当初濃度を有するＡＬＳ患者は、治験のために登録される。ＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、またはＣＲＰを含む様々なバイオマーカーが研究される。バイオマーカーの各々について、少なくとも５つのベースラインレベルが選択され、４つの群が作られ、隣接するレベルの各対を用いて各群が包括する範囲を定義する。患者群は少なくとも６か月にわたって１回の注入当たり１−２ｍｇ／ｋｇの亜塩素酸ナトリウムで処置される。ＡＬＳＦＲＳ−ＲとＬＰＳレベルは、処置中の様々な時点、例えば、ベースライン（事前投与サイクル１、週１）、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月目に決定され、記録される。各群のＡＬＳＦＲＳ−Ｒレベルの平均値は、各時点で得られたその値すべてを平均化することにより計算される。各群のベースラインレベルの平均値は、その群の患者のバイオマーカーベースラインレベルのすべての平均をとることにより決定される。その後、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒレベルの平均値は、バイオマーカーの平均ベースライン値に対してプロットされる。研究されたバイオマーカーのすべてについて、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒレベルの平均値とバイオマーカーの平均ベースラインレベルとの間で正の勾配を含む直線関係が見られ、このことは処置に対する患者の肯定的な応答の程度がバイオマーカーのベースラインレベルに比例することを示している。
【０２１２】
処置の間のＬＰＳレベルの減少は処置に対する肯定的な応答も示す。処置後のＬＰＳレベルのさらなる減少は、処置のさらなる優れた効果を示している。各バイオマーカーについて、ベースライン時と２５週目のＬＰＳレベルはすべての群で測定され、記録される。週２５とベースライン時ののレベルの差の絶対値が計算され、平均化される。各群のベースラインレベルの平均値は、その群の患者のバイオマーカーベースラインレベルのすべての平均をとることにより決定される。処置の後のバイオマーカーレベルの差の平均的な絶対値は、バイオマーカーの平均ベースラインレベルに対してプロットされる。すべてのバイオマーカーについて、バイオマーカーのベースラインレベルの低い患者は、ＬＰＳレベルさほど減少せず、その結果、処置に対する反応が乏しい。
【０２１３】
実施例７−アルツハイマー病（ＡＤ）の処置
カットオフ値よりも高いまたは低いバイオマーカーの当初濃度を持ったＡＤ患者は、治験のために登録される。ＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、またはＣＲＰを含む様々なバイオマーカーが研究される。バイオマーカーの各々について、少なくとも５つのベースラインレベルが選択され、４つの群が作られ、隣接するレベルの各対を用いて各群が包括する範囲を定義する。
【０２１４】
患者群は６か月にわたって１回の注入当たり１−２ｍｇ／ｋｇの亜塩素酸ナトリウムで処置される。疾患進の行評価は、処置中の様々な時点、例えば、ベースライン（事前投与サイクル１、週１）、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月目に決定され、記録される。
【０２１５】
亜塩素酸塩はＡＤ患者を治療することができ、様々なバイオマーカーレベルを持ったＡＤ患者は亜塩素酸塩処置に異なるように応答することが予想される。
【０２１６】
実施例８−ＰＤの処置
カットオフ値よりも高いバイオマーカーの当初濃度を持ったＰＤ患者は、治験のために登録される。ＩＬ−１８、ＩＬ−６、ＩＮＦ−ｇ、またはＣＲＰを含む様々なバイオマーカーが研究される。バイオマーカーの各々について、少なくとも５つのベースラインレベルが選択され、４つの群が作られ、隣接するレベルの各対を用いて各群が包括する範囲を定義する。患者群は６か月にわたって１回の注入当たり１−２ｍｇ／ｋｇの亜塩素酸ナトリウムで処置される。パーキンソン病の進行は、処置中の様々な時点、例えば、ベースライン（事前投与サイクル１、週１）、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月目に評価され、記録される。
【０２１７】
亜塩素酸塩処置はパーキンソン病患者を治療することができ、様々なバイオマーカーレベルを持ったパーキンソン病患者は亜塩素酸塩処置に異なるように応答することが予想される。
【０２１８】
実施例９−ＡＬＳでのマクロファージ活性化マーカーのＮＰ００１制御
単球活性化マーカーに対するＮＰ００１投与の効果を評価するために、ＡＬＳを持った患者におけるＮＰ００１の第Ｉ相の二重盲検のプラセボ対照の単一の漸増用量の安全性と耐用性についての臨床研究は、Ｎｅｕｒａｌｔｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州パロアルト）とｔｈｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ＡＬＳ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｏｒｇ  ＮＣＴ０１０９１１４２）によって行われた。
【０２１９】
修正されたＥｌエスコリアル基準（Ｂｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１（５）：  ２９３−２９９）に従ってほぼ確実であるか、または確定的であるＡＬＳを持った３２人の男女が５つの群に割り当てられた：１つのプラセボ（８）、または、４つ（各投与量で６）の漸増単回ｉｖ投与（０．２、０．８、１．６、および３．２ｍｇ／ｋｇのＮＰ００１）の１つ。年齢＜７５歳で、３０日間にわたって安定したリルゾール投与量で、およびインフォームドコンセントを与えることができる場合に、患者に含まれていた。気管開口術の経験があり、ＡＬＳに加えて他の活性な疾患があるか、またはとる免疫抑制療法を受けている患者は除外された。患者の臨床的な特性が表４に列挙される。プラセボまたはＮＰ００１の漸増投与量のいずれかを受け取る患者は、以下の主要評価項目についてモニタリングされた：安全性、および、臨床状態の変化、ならびに以下の副次的評価項目：投薬の少なくとも２４時間前と投薬の少なくとも２４時間後の血液単球の中のＮＰ００１に対する血中単球免疫活性化マーカーＣＤ１６とＨＬＡ−ＤＲの反応。各単球マーカー中のベースラインからの変化は統計的計画に含まれており、こうした値は測定のための有効な手順を用いて、ＵＣＳＦの独立したフローサイトメトリー研究所によって得られた。統計的分析は、ＣＤ１６値に関しては独立した統計家により、およびＨＬＡ−ＤＲ値に関してはＮｅｕｒａｌｔｕｓの科学者によって行われた。
【０２２０】
【表４】
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【０２２１】
インフォームドコンセントと倫理的承認
研究は米国の３つの臨床現場で行われた：カリフォルニア州サンフランシスコのＣａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ；カンザス州カンザスのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｋａｎｓａｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ケンタッキー州レキシントンのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｋｅｎｔｕｃｋｙ  ＡＬＳ  Ｃｅｎｔｅｒ。ＡＬＳの患者は、ＡＩＤＳ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｐｅｃｉｍｅｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  （ＡＣＳＲ）よって調整された、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  とＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  （ＵＣＳＦ）  ヒト研究に関する委員会によって確立されたガイドラインに従ってインフォームドコンセントを提供した。同様の承認は他の臨床の２つの敷地で得られた。研究はすべてヘルシンキ宣言の原則に従って行われた。各参加者は名前ではなく番号によって識別された。患者と検討者の両方は処置の割り当てに関して盲検であった。
【０２２２】
血液単球活性化／炎症の分析
ＡＬＳの病原と進行に潜在的に関連するマクロファージ炎症性の活性化マーカーに対するＮＰ００１の単回投与の効果を探るために、改訂されたＡＬＳの機能的な評定スケール（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ））（スコア０−４８）を用いて、患者の全ての機能的な状態を評価した（Ｃｅｄａｒｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １６９（１−２）：  １３−２１）。評価された疾患の進行速度は以下のように計算された：毎月の平均減少速度＝（４８−ベースライン時のＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア）／疾患の継続時間
【０２２３】
測定された単球活性化マーカーは、染色された全血からのＣＤ１４＋単球上でのＣＤ１６とＨＬＡ−ＤＲ発現のレベルであった。ＣＤ１４＋単球上でのＣＤ１６とＨＬＡ−ＤＲの発現は細胞レベルでの単球／マクロファージ炎症性活性化の尺度である（Ｚｈａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）  Ｉ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．  １５９（１−２）：  ２１５−２２４；  Ｂｅｌｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８（７）：  ３５３６−３５４２；  Ｓｃｈｅｒｂｅｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｎｏｃｋｈｅｒ，  （１９９９）  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．  ３７（３）：  ２０９−２１３；  Ｚｉｅｇｌｅｒ−Ｈｅｉｔｂｒｏｃｋ，  （２００７）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ８１（３）：  ５８４−５９２；  Ｍｅｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８６（３）：  １８０９−１８１５）。探索の単球活性化マーカー分析の血液サンプルは、投薬前と投薬の２４時間後の患者から採取した。検体は同日のサンプル調製のために臨床現場からから指定の研究所へ輸送された。その後、染色されて固定されたサンプルはＵＣＳＦ  Ｃｏｒｅ免疫学研究所（ＵＣＳＦ、カリフォルニア州サンフランシスコ）へ輸送され、ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カリフォルニア州サンノゼ）を使用して、ＬＳＲ  ＩＩフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）によるフローサイトメーター測定を行った。
【０２２４】
データは補償され、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ  Ｉｎｃ．，オーランド州アッシュランド）により分析された。フローサイトメトリー分析からの結果は、単球活性化マーカーの幾何平均蛍光強度（Ｇｅｏ  ＭＦＩ）として表現された。フローサイトメトリーによりＣＤ１４＋単球上でのＨＬＡ−ＤＲとＣＤ１６発現を同定するために用いられる典型的なゲーティング戦略は：ＣＤ３とＣＤ１６を用いて、単核細胞ゲートを汚染するＣＤ３＋リンパ球とＣＤ１６＋顆粒球を除外する、ことを含む。その後、ＣＤ１４＋ＨＬＡ−ＤＲ＋細胞は、Ｂ細胞とＮＫ細胞を含む残りのリンパ球を除外するＨＬＡ−ＤＲ対ＣＤ１４ドットプロットからゲート制御された。その後、単球の合計は、ＣＤ１４対側面の散布図（ＣＤ１４＋）でゲート制御された。ＣＤ１４＋ゲートから、ＨＬＡ−ＤＲの幾何平均蛍光強度（ＭＦＩ）が測定された。ＣＤ１６＋とＣＤ１６輝度細胞の割合もＣＤ１４対対ＣＤ１６ドットプロット上のＣＤ１４＋細胞からゲート制御された。ＣＤ１６輝度ゲート（標準的なＣＤ１６強度よりも一般に１０倍明るい）は、薄暗いＣＤ１４＋ＣＤ１６＋輝度細胞をすべて捕らえる。
【０２２５】
安全性と臨床状態の変数
ＮＰ００１処置の後に、患者は注入中と注入の８時間後、および、投薬の１、４、および７日後に様々な安全性と臨床状態の変数についてモニタリングされた。これは、反応の注入部位の点検を含む理学的検査と、血球数、多チャンネル化学パネル、検尿、心電図、および肺活量に関する臨床的な実験室試験を含んでいた。各用量レベルからの８人の患者の十分なコホートからの安全性データは、次のより高用量に増大する前に安全性監視委員会によって調査された。血液単球中のＮＰ００１処置のフローサイトメーター評価は、投薬前投薬の２４時間後に行われた。
【０２２６】
統計的分析
統計的分析は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６．０プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、アメリカ合衆国カリフォルニア州サンディエゴ）によって行なわれた。特段の定めのない限り、フローサイトメーターの結果は、平均±ＳＥＤとして表現された。統計的有意性は、表と図の説明文で指示されるように、一元配置分散分析と直線回帰を使用して評価された。すべての分析について、ｐの値＜０．０５は統計的に有意であるとみなされた。
【０２２７】
安全性の結果
ＡＬＳの被験体におけるＮＰ００１の第Ｉ相の安全性と耐用性に関する研究は、２０１０年のＷｅｓｔｅｒｎ  ＡＬＳ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒａｌｔｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  によって完了した。この治験では、３２人の患者（表４の中の臨床特性）が登録され、患者の４つのコホートが、１日目に３０分の注入として、１回量のＮＰ００１（０．２、０．８、１．６、または３．２ｍｇ／ｋｇのＮＰ００１亜塩素酸塩、Ｎ＝１つのコホート当たり６、合計で２４人のＮＰ００１患者）またはプラセボ（食塩水、Ｎ＝１つのコホート当たり２、合計で８人のプラセボ患者）を受け取った。ＮＰ００１のすべての投与量は一般に安全で、かつ耐容性に優れており、処置に関連する重篤な有害事象も（表５）、安全性に関連する検査値パラメータの臨床的に関連する変化もなかった。加えて、血液単球活性化マーカー（ＣＤ１６とＨＬＡ−ＤＲ）は、ベースライン時と、１回量の薬物またはプラセボ注入の２４時間後に定量化された。
【０２２８】
【表５】
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【０２２９】
先の報告書において、全身性の単球／マクロファージ活性化の程度（ＨＬＡ−ＤＲとＣＤ１６の両方の単球過剰発現）の程度は、ＡＬＳ疾患の進行の速度に関連することが分かった（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １５９（１−２）：  ２１５−２２４）；活性化のレベルが高ければ高いほど、ＡＬＳの疾患進行はますます速くなる。ＮＰ００１の第１相研究においてベースラインで得られたＡＬＳ患者の血中単球は、ＨＬＡ−ＤＲのＣＤ１４細胞同時発現によって定義されるような単球活性化の証拠を示し、そのレベルは、ＡＬＳ疾患進行の予想される速度に関連付けられた（患者の症状の継続時間の評価に基づいた一月当たりのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア喪失）（ｒ＝０．４３１０、ｐ＝０．０１３８；ｎ＝３２）（図２６Ａ）。ＡＬＳ疾患進行速度とＣＤ１６輝度単球上のＣＤ１６のレベルとの間にも正相関が観察され、炎症誘発性の単球の最も活性なサブセットは、区別された単球または組織のマクロファージとして作用するＢｅｌｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８（７）：  ３５３６−３５４２；  Ｚｉｅｇｌｅｒ−Ｈｅｉｔｂｒｏｃｋ，  （２００７）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ８１（３）：  ５８４−５９２；  Ｓａｄｅｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９９）  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  ３４（８）：  ９５９−９７０；  Ｔａｋｅｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００７）  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ８６（１１）：  ７８７−７９２；  Ｔｈｉｅｂｌｅｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９５）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２５（１２）：  ３４１８−３４２４）  （４０４２４４−４６  ）  （ｒ  ＝  ０．４４９９，  ｐ  ＝  ０．００９８，  ｎ  ＝  ３２）（図２６Ｂ）。さらに、多重回帰分析は、２つの単球活性化マーカーがＡＬＳ疾患進行速度と関連して互いから独立していることを明らかにしたことと、組み合わされると、ＡＬＳ疾患進行の速度との関連性が強化されることを示した（多くのＲ＝０．５７３４、ｐ＝０．００３１）。ベースラインＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアと、単球ＨＬＡ−ＤＲまたは単球ＣＤ１６輝度部分集合の同時発現のレベルとの間にはいかなる関係性も見つからなかった。ＮＰ００１は、ベースライン時にＨＬＡ−ＤＲ値の高い患者における単球ＨＬＡ−ＤＲのレベルを減少させる。
【０２３０】
ＮＰ００１処置の後、ＨＬＡ−ＤＲの単球レベルの変化は用量依存効果を実証しなかった；しかしながら、ＨＬＡ−ＤＲ発現は、単球ＨＬＡ−ＤＲのベースラインレベルの高い患者におけるＮＰ００１のすべての投与量でダウンレギュレートされた。図２７は、ＮＰ００１の第１相試験で投薬された３２人の被験体の単球ＨＬＡ−ＤＲベースラインレベルに応じてＮＰ００１により誘発された単球ＨＬＡ−ＤＲ発現レベルの変化の散布図を示す。Ｘ軸は、単球ＨＬＡ−ＤＲ発現（Ｇｅｏ  ＭＦＩ  ＣＤ１４／ＨＬＡ−ＤＲ）の幾何平均蛍光強度のベースライン値を表す。Ｙ軸は、総単球ＨＬＡ−ＤＲ発現のベースラインからのパーセント変化を表す。赤線は８人のプラセボ患者からの単球上でのＨＬＡ−ＤＲ発現の平均変化率を表す；黒い四角と線は、プラセボ群（ｒ＝−０．０７７２１、ｐ＝０．８５５８；Ｎ＝８）からの実際の個々の変化を表す。青い三角形と線は、投与量とは無関係のＮＰ００１の後の単球ＨＬＡ−ＤＲ発現の変化を表す（ｒ＝−０．４９６７、ｐ＝０．０１３５；Ｎ＝２４）。プラセボ群は、処置の後に比較的安定した単球ＨＬＡ−ＤＲを示した（ｒ＝−０．０７７２１、ｐ＝０．８５５８；Ｎ＝８）。ＮＰ００１処置反応における単球上でのＨＬＡ−ＤＲ発現の変化は、処置の２４時間後のベースライン単球ＨＬＡ−ＤＲ発現の程度と直線的に関連した（ｒ＝−０．４９６７、ｐ＝０．０１３５；Ｎ＝２４）。ベースライン時の開始単球ＨＬＡ−ＤＲレベルが大きければ大きいほど、ＮＰ００１に対するＨＬＡ−ＤＲ反応はますます大きくなる。ベースライン時の開始単球ＨＬＡ−ＤＲレベルに基づくデータの表示が図２８に示される。ＮＰ００１で処置された患者は、第Ｉ相臨床研究で登録された３２人のすべての患者の全群からベースライン単球ＨＬＡ−ＤＲ（Ｇｅｏ  ＭＦＩ  ＣＤ１４／ＨＬＡ−ＤＲ＝１２００）の中央値に基づいて２つの群に分割された。ベースラインＧｅｏ  ＭＦＩ  ＣＤ１４／ＨＬＡ−ＤＲは、Ｘ軸上で見られるように２つの群へクラスター化された（Ｇｅｏ  ＭＦＩ  ＣＤ１４／ＨＬＡ−ＤＲ＞１２００、Ｎ＝１２；Ｇｅｏ  ＭＦＩ  ＣＤ１４／ＨＬＡ−ＤＲ＜１２００、Ｎ＝１２）。Ｙ軸は、ベースラインと比較して、２４時間のＨＬＡ−ＤＲの単球幾何平均レベルのパーセント変化を表す。陽性の値はＨＬＡ−ＤＲ発現の増加を示し、陰性の値はＨＬＡ−ＤＲ発現の相対的な減少を示す。ベースライン単球ＨＬＡ−ＤＲの上昇した１２人の患者の群では、ＮＰ００１の２４時間後のベースラインからの平均％変化は１０％以上であったが、単球ＨＬＡ−ＤＲ範囲の小さな患者はベースラインからいかなる変化も示さなかった（ｐ＝０．０１５３）。単球ＨＬＡ−ＤＲ発現のＮＰ００１に関連する変化は、ＡＬＳ疾患進行の予想される速度に関連付けられる。
【０２３１】
これらの結果に対するＡＬＳの予想される疾患進行速度の効果を評価するための事後の分析が行われた。図２９は、症状の発症以降の各患者のＡＬＳ疾患進行の歴史的な速度に応じて（参加機関でのカルテの調査に基づいて）、ＮＰ００１処置の後に単球ＨＬＡ−ＤＲ発現変化の結果（プールされたデータ）を示す。第Ｉ相試験の患者は、ＡＬＳ疾患進行の歴史的な速度に基づいて亜群にクラスター化され、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ（ＤＰ速度＝疾患進行速度）上の平均的な毎月の変化によって評価され、プラセボ群（Ｎ＝８）と比較された。ＤＰ速度はＸ軸上で示されるように３つの群へクラスター化された（ＤＰ速度＜０．５、Ｎ＝８；０．５と１との間のＤＰ速度、Ｎ＝１１；ＤＰ速度≧１、Ｎ＝５）。Ｙ軸は、ベースラインと比較して、２４時間でのＨＬＡ−ＤＲの単球幾何平均レベルのパーセント変化を表す。陽性の値はＨＬＡ−ＤＲ発現の増加を示し、陰性の値はＨＬＡ−ＤＲ発現の相対的な減少を示す。Ｒ２＝０．２３１０、ｐ＝０．００５８、一元配置分散分析とその後の線形の傾向に関する事後検査。平均的なＡＬＳ患者は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアスケールを使用して、およそ１単位／月の速度で減少した。遅延型の発症者（１か月当たり＜０．５単位の進行の予想速度として定義される）であった患者は、患者がＮＰ００１またはプラセボを受け取ったか否かに係らず、ＨＬＡ−ＤＲには何の変化も示さなかった。対照的に、１か月当たり≧１単位の進行速度が予想される患者は、ＮＰ００１投薬後のＨＬＡ−ＤＲ発現で最も大きな変化を示した（線形の傾向の比較についてＲ２＝０．２３１０、ｐ＝０．００５８）。ＮＰ００１は、インビボでのＣＤ１４単球の輝度ＣＤ１６サブセットでのＣＤ１６発現レベルの用量依存的な減少を引き起こす。
【０２３２】
プラセボと比較して、ＮＰ００１で処置された患者の用量依存的な変化は、単球のＣＤ１６輝度部分集合でのＣＤ１６発現のレベルで観察された。単球ＣＤ１６調整の程度は、疾患の発症以降のＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化によって評価されるようにベースラインＣＤ１６発現とも予想される減少速度とも相関してはいなかった。図３０は、ベースラインからの単球ＣＤ１６発現の変化と投与されるＮＰ００１の投与量との間の用量依存的な関係傾向を示す（線形の傾向の比較について、Ｒ２＝０．１９５８、ｐ＝０．００８５；プラセボ、Ｎ＝８；ＮＰ００１、Ｎ＝各投与量で６）。１回量のＮＰ００１またはプラセボで処置されたＡＬＳ患者は、投薬の２４時間後に得られた同じ測定値と比較して、単球ＣＤ１６発現のベースライン値を有していた。投薬の２４時間後にＣＤ１６輝度部分集合上で発現されたＣＤ１６レベルのパーセント変化は、Ｙ軸上でプロットされる。プラセボ（Ｎ＝８）と投与量レベル（各投与量でＮ＝６）はＸ軸上でプロットされる。Ｒ２＝０．１９５８、ｐ＝０．００８５、一元配置分散分析と、その後線形の傾向に関する事後検査。プラセボ群における単球ＣＤ１６発現のレベルでは、いかなる有意な差もなかったことに留意する。
【０２３３】
図３１は、定量フローサイトメトリーによって定義されるようなＮＰ００１の１．６ｍｇ／ｋｇの投与量を受け取った患者からの単球ＣＤ１６輝度部分集合中でのＣＤ１６の絶対的なレベルを示す。左と中央の棒は、ベースライン時（左）とＮＰ００１注入（中央）（Ｎ＝６）の２４時間後のＡＬＳ患者のＣＤ１６輝度単球上での平均レベルのＣＤ１６発現を表す。右側の棒は、健全な対照（Ｎ＝７）で典型的に見られる平均のレベルのＣＤ１６発現を表す。ＮＰ００１の１回投与の２４時間後に、単球ＣＤ１６発現のＡＬＳと正常な対照レベルとの間の差は、ＡＬＳ患者中のベースライン前処置レベルと比較して、正常値の方へおよそ５０％減少した。
【０２３４】
ＡＬＳの患者におけるＮＰ００１の第１相試験は、ベースライン時に炎症性マーカーが上昇する患者における単球／マクロファージ活性化に対する２つの定義可能な効果に関連付けられる：１）全身性の抗炎症効果、および、２）血液から組織へと移動することができる単球の亜集団におけるＣＤ１６レベルの顕著な減少。安全性と耐用性に係る問題は確認されなかった。任意の理論によって束縛されることなく、ＮＰ００１処置は、全身性の炎症と脊髄への血液単球移動との両方を減少させることがあり、これらは、疾患の悪化を遅らせる可能性を秘めたＡＬＳの進行に必要不可欠であると考えられている鍵となるプロセスである。
【０２３５】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されてきた一方で、こうした実施形態は一例としてのみ提供されることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するために用いられてもよい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【国際調査報告】
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