(57)【要約】  本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害する新規化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物、および、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患、例えばアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−３）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2017521456.tif 000722
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、かつ、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり、
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化２】
2017521456.tif 000723
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（Ｉ−３）の化合物は、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではない〕。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んていてもよい５員の飽和非置換環を形成し、かつ、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
ＸがＯであり、
ｎが１または２であり、かつ、
Ａが、
【化３】
2017521456.tif 000724
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を任意に含む５員の飽和環を形成し、かつ、Ｒ３がＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、さらなるヘテロ原子環を含まない５員の非置換飽和複素環を形成し、かつ、Ｒ３がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ４がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ＸがＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ａが、
【化４】
2017521456.tif 000725
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり、かつ、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され、かつ、
Ｒ７は−Ｏ−Ｗであり、
Ｗは５または６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ａが、
【化５】
2017521456.tif 000726
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり、かつ、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され、かつ、
Ｒ７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルであり、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
下記の構造：
【化６】
2017521456.tif 000727
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、かつ、さらなる置換を有さない５員の飽和環を形成し、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され、かつ、
Ｗ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
式（Ｉ−４）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化７】
2017521456.tif 000728
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、かつ、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり、
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり、かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化８】
2017521456.tif 000729
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成してもよい］
であり、
但し、式（Ｉ−４）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルではない］。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含む６員の飽和非置換環を形成し、かつ、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＨであり、
ＸがＯであり、
ｎが１または２であり、かつ、
Ａが、
【化９】
2017521456.tif 000730
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から任意に選択される］
であり、
但し、式（ＩＩＩ−４）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない〕
である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を任意に含む６員の飽和環を形成し、かつ、Ｒ３がＨである、請求項１１または１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ４がＨである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ＸがＯである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ｎが１である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ａが、
【化１０】
2017521456.tif 000731
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり、かつ、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され、かつ、
Ｒ７は−Ｏ−Ｗであり、
Ｗは５または６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ａが、
【化１１】
2017521456.tif 000732
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり、かつ、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され、かつ、
Ｒ７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルであり、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
である、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
式（Ａ−４）
【化１２】
2017521456.tif 000733
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、かつ、さらなる置換を有さない６員の飽和環を形成し、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され、かつ、
Ｗ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１つもしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
式（Ａ−５）
【化１３】
2017521456.tif 000734
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、Ｏからなる群から選択される１つのヘテロ原子環員を含み、かつ、さらなる置換を有さない６員の飽和環を形成し、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され、かつ、
Ｗ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１つもしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経変性疾患の治療方法。
【請求項２３】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項２５】
前記対象がヒトである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１４年７月２２日に中華人民共和国国家知的所有権局に提出されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０００６９５号の優先権を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、新規な三環式イミダゾピリミジノン化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、それらを含む医薬組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ２によって媒介される疾患を手当てするための治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）としてこれまでに知られているリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）は、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ−ＰＬＡ２は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と共に移動し、ＬＤＬの酸化に由来する酸化ホスファチジルコリン分子を迅速に切断する（例えば、Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31 (2005)を参照）。Ｌｐ−ＰＬＡ２は、酸化ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、脂質メディエーター、リゾホスファチジルコリン（リゾＰＣ）および酸化非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡｓ）を生成する。リゾＰＣおよびＮＥＦＡが炎症応答を誘発することが観察されている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)を参照）。
【０００４】
いくつかのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用は、以前に記載されている（例えば、公開特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６６２０８  Ｐ３３０３１、ＷＯ０１／６０８０５  Ｐ３２５１０、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１  Ｐ３２６８１、Ｐ３２６８２、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７  Ｐ３２８８０、ＷＯ０３／０４１７１２  Ｐ３２９０６、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８  Ｐ３２９０４、Ｐ３２９０６、ＷＯ０３／０８６４００  Ｐ３３０３０、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、およびＷＯ０８／０４８８６６を参照）。開示されている使用には、内皮機能不全を伴うか、または内皮機能不全に関連する疾患、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を伴う脂質酸化に関連する（例えば、リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸に関連する）疾患、および、活性化した単球、マクロファージもしくはリンパ球が関与する疾患、または単球、マクロファージもしくはリンパ球の関与の増加に関連する疾患の治療が含まれる。疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症、虚血再灌流の後、リウマチ性関節炎、脳卒中、アルツハイマー症等の脳の炎症性疾患、統合失調症等の様々な神経精神病、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、急性および慢性炎症、ならびに乾癬が含まれる。
【０００５】
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用はまた、例えばＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／００３１１８（およびそのカナダのファミリーＣＡ２５３０８１６Ａ１）；ＷＯ０６／０６３８１１；ＷＯ０６／０６３８１３およびＷＯ２００８／１４１１７６；ＪＰ２００１８８８４７；および米国公開特許出願番号ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１において報告されている。
【０００６】
他の研究者により、Ｌｐ−ＰＬＡ２およびその阻害剤に関連する効果が研究されている。例えば、研究データによると、リゾＰＣがアテローム動脈硬化性プラークの発達を促進し、最終的に壊死性コアの形成をもたらし得ることも示されている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)を参照）。さらに、アテローム動脈硬化性プラーク組成物に対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の効果が、冠動脈アテローム性動脈硬化症が亢進した糖尿病および高コレステロール血症のブタモデルにおいて実証された（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)を参照）。これらの研究結果は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤がアテローム性動脈硬化症を治療するために使用され得るというさらなる証拠を提供した。
【０００７】
さらなる研究により、高いＬｐ−ＰＬＡ２活性が、アルツハイマー症（ＡＤ）を含む認知症の高リスクに関連することを示された（例えば、Van Oijen, et al., Annals of Neurology, 59, 139 (2006)を参照）。ＡＤ患者では、より高いレベルの酸化ＬＤＬもまた観察されている（例えば、Kassner et al., Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al., Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)を参照）。さらに、ＡＤ患者には神経炎症が存在し、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインがＡＤ患者においてアップレギュレートされることが研究によって示されている（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)を参照）。リゾＰＣの機能が、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を誘発する炎症誘発性因子であることが研究により示されている（Shi, et al., Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)を参照）。したがって、これらの研究は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤が、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害し、リゾＰＣの産生を減少させることによって、ＡＤを治療するために使用され得るというさらなる証拠を提供する。
【０００８】
さらに、糖尿病および高コレステロール血症のブタモデルにおいてＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤を使用することにより、アルツハイマー症の病理学的特徴である血液脳関門漏出および脳アミロイドベータタンパク質（Ａβ）沈着が低減されることが実証された（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号を参照）。この刊行物には、例えば、アルツハイマー症および血管性認知症を含む、血液脳関門漏出に関連する疾患を治療するための、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤のいくつかの使用が記載されている。
【０００９】
さらに、複数の細胞傷害性サイトカイン放出を含む神経炎症は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー症等のすべての神経変性疾患の共通の特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)を参照）。上述したように、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、例えば、リゾＰＣ産生を抑制することによって、複数のサイトカイン放出を減少させる等、炎症を軽減することができる（例えば、Shi, et al., Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)を参照）。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２を阻害することは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病等の神経変性疾患の潜在的な治療的処置である。
【００１０】
炎症作用に加えて、リゾＰＣは、白血球活性化、アポトーシスの誘導および内皮機能不全の媒介に関与している（例えば、Wilensky, et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)を参照）。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、血管炎症の連続的なサイクルおよび活性酸素種（ＲＯＳ）産生の増加を引き起こし得るリゾＰＣの産生を減少させることによって、糖尿病に関連する組織損傷を治療するために使用され得ると考えられている。Ｌｐ−ＰＬＡ２の炎症における役割、および炎症過程の局在化と糖尿病性網膜症との関連性を考慮して、Ｌｐ−ＰＬＡ２を糖尿病性眼疾患の治療に使用することができると考えられている。
【００１１】
緑内障および加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜神経変性疾患である。研究により、ＴＮＦ−αシグナル伝達を含む炎症が、緑内障およびＡＭＤの病因に重要な役割を果たすことが示唆されている（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol.173, ISSN0079-6123, Chapter 28を参照）。したがって、炎症性サイトカイン放出を遮断するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の機能を考慮すると（例えば、Shi, et al., Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)を参照）、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、緑内障とＡＭＤの両方に対して潜在的な治療的適用を提供し得ると考えられている。
【００１２】
Ｌｐ−ＰＬＡ２によって媒介される病理学的応答の数を考慮して、その活性を阻害する化合物を製造する試みがなされている。当該分野において、多くのこのような化合物が開示されているが、様々な状態の治療に使用することができるＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ−１）の化合物およびその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である：
【化１】
2017521456.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
ＬはＣ（Ｏ）、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化２】
2017521456.tif 000003
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（Ｉ−１）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジ、）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではない〕。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、治療上有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法に関する。この疾患は、単球、マクロファージまたはリンパ球の関与の増加に関連するもの；リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成に関連するもの；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に伴う脂質酸化に関連するもの；または内皮機能障害に関連するものであり得る。
【００１６】
本発明はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害することによる、疾患を治療または予防する方法を提供する。疾患の例としては、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨疾患（例えば、骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性および副甲状腺機能亢進症、糖尿病性眼疾患（例えば、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症および後部ブドウ膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬および多発性硬化症が含まれる。この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明が疾患の特定の段階（例えば、早期または進行期）に限定されることは意図されていない。
【００１７】
本発明はまた、アルツハイマー症を治療または予防する方法を提供する。この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１８】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法を提供する。この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１９】
本発明はまた、対象の脳におけるベータアミロイド（「Ａβ」とも呼ばれる）沈着を減少させる方法を提供する。この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ベータアミロイドは、Ａｂｅｔａ−４２である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物を投与することにより、眼疾患を治療または予防する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を治療する方法を提供し、この方法は、治療上有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。一つの実施形態では、黄斑浮腫は、後部ブドウ膜炎に関連する。
【００２１】
本発明はまた、本明細書に記載の疾患を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた、本明細書に記載の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２３】
本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明確に示されていない限り、複数形も含むことが意図される。また、本明細書中で使用される場合、「および／または」は、関連する列挙された項目のうちの１つまたは複数の可能性のある任意の組合せを含むことを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「含む（comprises）」および／または「含む（comprising）」は、記載された特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらのグループの存在または追加を除外するものではない。
【００２４】
一般に、本明細書中で使用される命名法および本明細書中に記載される有機化学、医薬化学、生物学における実験手順は、当技術分野において周知であり、一般的に使用されているものである。特に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で使用される用語の定義が複数ある場合は、特に断りのない限り、この節の定義が優先される。
【００２５】
Ａ．定義
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「疾患」とは、身体または器官のいくつかの状態の任意の変化であって、機能の遂行を遮断または妨害し、かつ／または罹患者や接触する者の不快感、機能不全、苦痛、または死等の症状を引き起こすものを意味する。疾患としては、ジステンパー、不調(ailing)、病気(ailment)、疾病、障害、病気(sickness)、疾患(illness)、病気（complaint）、内向性(interdisposition)および／または虚飾(affectation)も含まれ得る。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、本明細書中で使用される「神経変性疾患」は、神経組織および／または神経組織機能の漸進的かつ進行的喪失を特徴とする様々な中枢神経系障害を意味する。神経変性疾患は、神経疾患が神経組織の漸進的かつ進行的喪失および／または神経機能の変化を特徴とする神経疾患の種類であり、典型的には神経組織の漸進的かつ進行的喪失の結果として神経機能が低下する。特定の実施形態では、本明細書中に記載の神経変性疾患としては、血液脳関門に欠陥がある神経変性疾患、例えば、透過性血液脳関門が含まれる。血液脳関門に欠陥がある神経変性疾患の例としては、アルツハイマー症、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「血管性認知症」は、「多発梗塞性認知症」とも呼ばれ、様々な機構によって引き起こされる一群の症候群を意味し、すべてが脳内の血管病変をもたらす。血管性認知症の主なサブタイプは、例えば、血管性軽度認知障害、多発梗塞性認知症、戦略的な単一梗塞（視床、前大脳動脈、頭頂葉または帯状回に影響を及ぼす）に起因する血管性認知症、血管性病変、小血管疾患に起因する血管性認知症（例えば、ラクナ病変(lacunar lesions)およびＢｉｎｓｗａｎｇｅｒ病に起因する血管性認知症を含む）および混合型認知症である。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「血液脳関門」または「ＢＢＢ」は、本明細書中で互換的に使用され、脳組織全体に行きわたる血管中に存在し、血液と脳組織の間でやり取りされるものを極めて限定的に厳密に制御する浸透性関門を意味するために使用される。血液脳関門の構成要素としては、全血管の最内層を形成する内皮細胞、ＢＢＢと構造的に相関する隣接する内皮細胞間のタイトジャンクション、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外表面のほとんど全てを覆う隣接する星状細胞の足突起が含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、本明細書中で使用される「代謝性骨疾患」とは、骨組織の漸進的かつ進行的喪失を特徴とする様々な骨疾患を意味する。本明細書中に記載の代謝性骨疾患は、広範な骨密度の低下および／または骨強度の低下の状態が存在する代謝性骨疾患である。そのような疾患は、組織学的外観によって特徴付けられる。代謝性骨疾患の例としては、ミネラルおよび骨マトリックスの減少を特徴とする骨粗鬆症、およびミネラルは減少するが骨マトリックスは完全であることを特徴とする骨軟化症が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「骨減少性疾患（osteopenic diseases）」または「骨減少症(osteopenia)」とは、本明細書中で互換的に使用され、石灰化および／または骨密度が低下した状態を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が観察される全ての骨格組織を意味するために使用される記述用語である。骨減少症はまた、不十分な類骨の合成による骨量の減少を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「骨粗鬆症」とは、ミネラルおよび／または骨マトリックスが減少し、かつ／または骨量が減少する状態を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖である。例えば、Ｃ１−３アルキルとは、１〜３つの炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１−５アルキルとは、１〜５つの炭素原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。いくつかの実施形態では、分岐アルキル基は、１、２または３つの分岐を有することができる。アルキル基の例としては、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「アルコキシ」置換基は、式「Ｒ−Ｏ−」の基であり、Ｒは上記で定義されたアルキルである。例えば、Ｃ１−３アルコキシとは、１〜３つの炭素を含有するそのようなアルコキシ置換基を意味する。アルコキシ置換基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシおよびネオペントキシが含まれる。一つの実施形態では、Ｃ１−３アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを意味する。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、３、４、５または６員の単環式シクロアルカンから水素原子を除いて得られる一価の基である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ヘテロアリール」とは、５または６員の単環式複素芳香族環から水素原子を除いて得られる一価の基であり、当該環は、環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子からなり、当該環は芳香族化合物である。例えば、ヘテロアリールは、１〜３つが環ヘテロ原子である、５または６つの環原子からなる単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールの例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニルおよびジアゼピニルが含まれる。一つの実施形態では、ヘテロアリールとは、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルを意味する。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ヘテロシクリル」とは、環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子からなる、３、４、５または６員の単環式飽和複素環から水素原子を除いて得られる一価の基である。一つの実施形態では、ヘテロシクリルは、１または２つが環ヘテロ原子である、３〜６つの環原子からなる単環式飽和ヘテロシクリルである。単環式飽和ヘテロシクリル置換基の例としては、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノおよびピペラジニルが含まれるが、これらに限定されない。一つの実施形態では、ヘテロシクリルとは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルを意味する。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。ハロとは、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）、ブロモ基（−Ｂｒ）またはヨード基（−Ｉ）のハロゲン基を意味する。一つの実施形態では、ハロとはＦを意味する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ置換基によって置換されたアルキル基であり、当該ハロ置換基は同一でも異なっていてもよい。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルとは、１〜３つの炭素を有するハロアルキル置換基を意味する。ハロアルキル置換基の例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル、トリフルオロプロピル、３−フルオロプロピルおよび２−フルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。一つの実施形態では、Ｃ１−３ハロアルキルとは、トリフルオロメチル、トリフルオロプロピル、３−フルオロプロピルおよび２−フルオロエチルを意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、環上の２つの置換基がそれらの相互接続原子とともにさらなる環を形成する場合、この環はスピロ縮合またはオルト縮合されてもよい。スピロ縮合環系は、共通の炭素原子を１つしか持たない２つの環からなる。オルト縮合環系は、２つの原子と１つの結合のみが共通する２つの環からなる。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「置換されていてもよい」とは、基または環が非置換であってもよく、または基または環が本明細書で定義される１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を任意に含む４、５または６員の飽和環」とは、１つの炭素原子環員が、ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員で置換されていてもよい、４、５または６員の飽和炭素環を意味し、例えば、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、アジチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、基に関して「置換された」とは、基内の成員原子（例えば、炭素原子）に結合した１つ以上の水素原子が、規定された置換基の群から選択される置換基で置換されることを意味する。「置換された」という用語には、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、およびその置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離等により自発的な変換を起こさず、反応混合物からの単離に耐えられる程度に十分に安定であるもの）をもたらすという絶対的な条件が含まれていると理解すべきである。基が１つ以上の置換基を有していてもよいことが述べられている場合、その基内の１つ以上（適宜）の成員原子が置換されていてもよい。さらに、置換基が原子の許容される原子価に従う限り、基内の単一の成員原子は、１つよりも多い置換基で置換されていてもよい。好適な置換基は、本明細書において、置換基または置換されていてもよい基のそれぞれについて定義される。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、疾患に関して「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療(treat)」とは、（１）疾患または疾患の１つ以上の生物学的兆候を改善すること、（２）（ａ）疾患につながる、もしくは疾患に関与する生物学的カスケードにおける１つ以上の点、または（ｂ）疾患の１つ以上の生物学的兆候を阻害すること、（３）疾患に関連する１つ以上の症状または影響を軽減すること、（４）疾患または疾患の１つ以上の生物学的兆候の進行を遅らせること、および／または（５）疾患または疾患の生物学的兆候の重症度の可能性を低下させること、を意味する。一つの実施形態では、アルツハイマー病に関して「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療(treatment)」とは、認知機能低下の進行を遅らせることを意味する。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」または「予防(prevention)」とは、疾患またはその生物学的兆候の発現の可能性を低下させるかまたはその発現を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「対象」とは、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サル等）、および、特に、男性および女性の両方の対象を含み、新生児、乳児、子供、青年、成人および老年の対象を含み、さらに白人、黒人、アジア人、アメリカ先住民およびヒスパニックを含むがこれらに限定されない様々な人種または民族を含むヒト対象を意味する。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象となる化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ、望ましくない毒性作用が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製時にin situで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ適切な塩基または酸と別々に反応させることにより調製することができる。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、特に示されない限り、「治療上有効量」という用語は、そのような量を投与されない対応する対象と比較して、疾患が治療または予防されるが、重篤な副作用を回避するのに十分低く（合理的な恩恵／リスクの比）、健全な医学的判断の範囲内にある量を意味する。治療上有効量の化合物は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮する）；選択された投与経路；治療される疾患；治療される疾患の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重および身体状態；治療される患者の病歴；治療の持続時間；併用療法の特性；所望の治療効果；ならびに類似の要素によって変化するが、当業者によって日常的に決定され得る。
【００４８】
Ｂ．化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）に関する
【化３】
2017521456.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
ＬはＣ（Ｏ）、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つ、または１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、
ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニル、または、
Ａは、
【化４】
2017521456.tif 000005
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９  １Ｈ）−オン−２−オキシド、または、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド
ではない〕。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ−１）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化５】
2017521456.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は、１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、
ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化６】
2017521456.tif 000007
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（Ｉ−１）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではない〕。
【００５０】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ−２）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する
【化７】
2017521456.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化８】
2017521456.tif 000009
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（Ｉ−２）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではなく、かつ、式（Ｉ−２）の化合物は、
【化９】
2017521456.tif 000010
［式中、
ＲＩはＨまたはＦであり；
ＲＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
ＲＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される］
ではない］。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ−３）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化１０】
2017521456.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
ＬはＣ（Ｏ）、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化１１】
2017521456.tif 000012
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（Ｉ−２）の化合物は、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではない〕。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ−４）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化１２】
2017521456.tif 000013
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化１３】
2017521456.tif 000014
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（Ｉ−４）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではない〕。
【００５３】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ−５）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１４】
2017521456.tif 000015
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；かつ、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素とともに、４、５または６員の飽和環を形成し、前記環は、
ＮまたはＯから選択される１つのヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
１つの置換基−Ｌ−Ｋで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、かつ、
Ｋは、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化１５】
2017521456.tif 000016
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（Ｉ−５）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
４−（（（１’−メチル−５’−オキソ−３’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン］−７’−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ではなく、かつ、式（Ｉ−５）の化合物は、
【化１６】
2017521456.tif 000017
［式中、
ＲＩはＨまたはＦであり；
ＲＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
ＲＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される］
ではない〕。
【００５４】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−１）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化１７】
2017521456.tif 000018
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化１８】
2017521456.tif 000019
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（ＩＩ−１）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、および、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ではない〕。
【００５５】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−２）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化１９】
2017521456.tif 000020
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化２０】
2017521456.tif 000021
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（ＩＩ−２）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ではなく、かつ、式（ＩＩ−２）の化合物は、
【化２１】
2017521456.tif 000022
［式中、
ＲＩはＨまたはＦであり；
ＲＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
ＲＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される］
ではない〕。
【００５６】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−３）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化２２】
2017521456.tif 000023
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化２３】
2017521456.tif 000024
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する〕。
【００５７】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−４）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化２４】
2017521456.tif 000025
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化２５】
2017521456.tif 000026
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり、
但し、式（ＩＩ−４）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ではない〕。
【００５８】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−５）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化２６】
2017521456.tif 000027
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、
独立してＮ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１または２つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、
独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ１ａＲ１ｂ、ＣＯＯＨおよび−Ｙ−Ｒｃからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ２からなる群から選択され、かつ、
Ｒｃは、
独立してＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、１もしくは２つまたは１、２もしくは３つ）の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、
Ｃ１−３ハロアルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＮＲ３ａＲ３ｂ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル［ｐは１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｐ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−６シクロアルキル［ｑは１、２または３であり、シクロアルキルはＮＲ４ａＲ４ｂで置換されていてもよく、かつ、−（ＣＨ２）ｑ−は１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）のメチルで置換されていてもよい］、および、
独立してハロおよびＮＲ５ａＲ５ｂからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＤであり；
Ｘは存在しないか、または、
−Ｏ−、
−ＮＨ−、および、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−、
からなる群から選択され、
ｎは１または２であり；
または、
Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル−ＣＨ２−Ｏ−であり、かつ、ｎは０であり；かつ、
Ａは、置換されていないチオフェニルであるか、または、
Ａは、
【化２７】
2017521456.tif 000028
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく；
または、ＺまたはＺ’がＣＲ６であり、ＶがＣＲ７である場合、Ｒ６とＲ７とはともに４，７−ジオキサスピロ［２．６］ノナンを形成する］
であり；
但し、式（ＩＩ−５）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ、４Ｈ）−ジオン、
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン  ２，２−ジオキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２−オキシド、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
ではなく、かつ、式（ＩＩ−５）の化合物は、
【化２８】
2017521456.tif 000029
［式中、
ＲＩはＨまたはＦであり；
ＲＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
ＲＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される］
ではない〕。
【００５９】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−１）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化２９】
2017521456.tif 000030
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、置換されていない５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
【化３０】
2017521456.tif 000031
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
但し、式（ＩＩＩ−１）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない〕。
【００６０】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−２）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化３１】
2017521456.tif 000032
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の置換されていない飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
【化３２】
2017521456.tif 000033
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
但し、式（ＩＩＩ−２）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない］
ではなく、かつ、式（ＩＩＩ−２）の化合物は、
【化３３】
2017521456.tif 000034
［式中、
ＲＩはＨまたはＦであり；
ＲＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
ＲＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される］
ではない〕。
【００６１】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−３）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化３４】
2017521456.tif 000035
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の置換されていない飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
【化３５】
2017521456.tif 000036
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい〕。
【００６２】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−４）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化３６】
2017521456.tif 000037
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の置換されていない飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
【化３７】
2017521456.tif 000038
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
但し、式（ＩＩＩ−４）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない〕。
【００６３】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−５）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化３８】
2017521456.tif 000039
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の置換されていない飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく；かつ、
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
ＸはＯであり；
ｎは１または２であり；かつ、
Ａは、
【化３９】
2017521456.tif 000040
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはハロであり、
Ｚ’はＮまたはＣＲ６であり、
ＺはＮまたはＣＲ８であり、
Ｒ６およびＲ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択され、かつ、
ＶはＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯ、ＮまたはＣＨ２であり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよく、
但し、式（ＩＩＩ−５）の化合物は、
２−フルオロ−５−（（（９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、または、
７−（２，３−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オンではない］
ではなく、かつ、式（ＩＩＩ−５）の化合物は、
【化４０】
2017521456.tif 000041
［式中、
ＲＩはＨまたはＦであり；
ＲＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
ＲＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される］
ではない〕。
【００６４】
他の実施形態において、本発明は、式Ｚの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する
【化４１】
2017521456.tif 000042
［式中、
ＲＩはＨまたはＦであり；
ＲＩＩは、Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３および−Ｏ−Ｙからなる群から選択され、Ｙはフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、独立してハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
ＲＩＶは、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される。
Ｒ４は、ＣＮ、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される］。
【００６５】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ３はＨである。
【００６６】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ３はＨである。
【００６７】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ３はＨである。
【００６８】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、かつ、Ｒ３はＨである。
【００６９】
他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、ＮまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ３はＨである。
【００７０】
他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、ＮまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ３はＨである。
【００７１】
他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、ＮまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、かつ、Ｒ３はＨである。
【００７２】
他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、ＮまたはＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、かつ、Ｒ３はＨである。
【００７３】
さらなる実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、さらなるヘテロ原子環員を含まない５員の飽和複素環を形成し、前記環は、１つの置換基−Ｙ−Ｒｃにより置換されていてもよく、Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）であり、Ｒｃは、Ｃ１−３ハロアルキル、非置換のＣ３−６シクロアルキルおよび非置換の５または６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、かつ、Ｒ３はＨである。
【００７４】
さらなる実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、さらなるヘテロ原子環員を含まない５員の非置換の飽和複素環を形成し、かつ、Ｒ３はＨである。
【００７５】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ｒ４はＨである。
【００７６】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、ＸはＯである。
【００７７】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、ｎは１である。
【００７８】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
【化４２】
2017521456.tif 000043
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、
ＱはＯであり、
ｍは０または１であり、かつ、
Ｗは、５または６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
である。
【００７９】
さらに、一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
【化４３】
2017521456.tif 000044
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択される］
である。
【００８０】
さらに、他の実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
【化４４】
2017521456.tif 000045
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；かつ、
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗは５または６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮ、ハロおよびＣ１−５アルキルであるからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
である。
【００８１】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
【化４５】
2017521456.tif 000046
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ７はＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣ１−３ハロアルキルおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
である。
【００８２】
一つの実施形態において、本発明は、上述した式および上述の適用可能な実施形態の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩に関し、Ａは、
【化４６】
2017521456.tif 000047
［式中、
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨ、ＣＮおよびＦからなる群から選択され；かつ、
Ｒ７は−Ｏ−Ｗであり、Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルであり、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］
である。
【００８３】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
【化４７】
2017521456.tif 000048
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。
【００８４】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−２）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
【化４８】
2017521456.tif 000049
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。
【００８５】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−３）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
【化４９】
2017521456.tif 000050
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。
【００８６】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−４）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
【化５０】
2017521456.tif 000051
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。
【００８７】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ−５）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
【化５１】
2017521456.tif 000052
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｏからなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子環員を含み、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；かつ、
Ｗ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびフェニルからなる群から選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはフェニルは、独立してＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つまたは１もしくは２つ）の置換基で置換されていてもよい］。
【００８８】
一つの実施形態において、化合物は、
【化５２】
2017521456.tif 000053
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｏ）からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択される］
であるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００８９】
一つの実施形態において、化合物は、
【化５３】
2017521456.tif 000054
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素および炭素とともに、５または６員の飽和複素環を形成し、前記環は、Ｏである１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、前記環はさらなる置換基を有さず；
Ｒ５およびＲ９は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立してＨまたはＦからなる群から選択され；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択される］
であるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９０】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜６６、６８〜７０、７２〜２６５、２６７〜３１７、３１９〜３５４、３５６〜３７５、３７７および３８１〜４１２のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００９１】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例３６、４４、５０〜６６、６８〜７０、７２〜２５６、２６７〜３１７、３１９〜３５４、３５６〜３７５、３７７および３８１〜４１２のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００９２】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜３５、３７〜４３および４５〜４９のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００９３】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物のいずれか１つの化合物：
３−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（２−（チオフェン−２−イル）エトキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９（２Ｈ）−オン、
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
６−（（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
６−（３−フルオロフェネトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
４−（２−（（８−オキソ−３，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル、
３−（３−フルオロフェネチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
６−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
６−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
３−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン、
６−（３−フルオロフェネチル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
６−（２，４−ジフルオロフェネチル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン、
３−（（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（３−フルオロフェネチル）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
３−（（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
３−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
７−（３−フルオロフェネトキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
３−（３−フルオロフェネトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（メチル（２，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（メチル（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
４−（２−（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル、
４−（２−（（９−オキソ−１，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル、
７−（３−フルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
７−（３−フルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
７−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
３−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
３−（（９−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）メトキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、
７−（２，４−ジフルオロフェネチル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン、
２−（アゼチジン−２−カルボニル）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン、
２−フルオロ−５−（（（（７，８ａ）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、
（７，８ａ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７−ヒドロキシ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
（７，８ａ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７−ヒドロキシ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
５−（（（（７，８ａ）−７−アミノ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（７，８ａ）−７−アミノ−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン、
５−（（（（７，８ａ）−７−アミノ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（７，８ａ）−７−アミノ−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−５（３Ｈ）−オン、
その遊離塩基、遊離酸または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００９４】
上述した式の化合物、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は、（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含む）立体異性体の形態で存在してもよい。それぞれの立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明にはまた、上述した式の化合物のそれぞれの異性体、１つ以上のキラル中心が反転した異性体との混合物としての塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）が含まれる。同様に、上述した式の化合物、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は、式に示されるもの以外の互変異性体として存在してもよく、これらもまた本発明の範囲内に含まれることが理解される。本発明には、上記で定義した特定の基のすべての組み合わせおよび一部が含まれることが理解されるべきである。本発明の範囲には、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーの量を増加させた混合物が含まれる。上述した式の化合物のそれぞれの異性体、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、および全部または部分的に平衡化されたその混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明にはまた、上述した式の化合物のそれぞれの異性体、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、および１つ以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物が含まれる。本発明には、上記で定義した特定の基のすべての組み合わせおよび一部が含まれることが理解されるべきである。異なる異性体形態は、従来の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ）によって互いに分離または分割され得るか、または任意の特定の異性体は、従来の合成方法、例えば、立体選択的合成または不斉合成によって得ることができる。
【００９５】
本発明はまた、上述した式の化合物の様々な重水素化形態、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子は、独立して重水素原子で置換することができる。当業者は、上述した式の化合物の重水素化形態、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を合成する方法を理解するであろう。商業的に入手可能な重水素化出発物質は、上述した式の化合物の重水素化形態、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の調製に使用することができ、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いる従来の技術により合成することができる。
【００９６】
本明細書に記載された化合物の遊離塩基または遊離酸形態に加えて、化合物の塩形態も本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載された化合物の塩または薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製時にin situで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ適切な塩基または酸と別々に反応させることにより調製することができる。好適な薬学的塩の総説については、Berge et al., J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照のこと。
【００９７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、塩を形成するのに十分な酸性を有する酸性官能基を含むことができる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩等の薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛等の薬学的に許容可能な金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ならびに、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミン等のヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容可能な有機第一級、第二級および第三級アミンが挙げられる。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、塩基性基を含むことができ、したがって、適切な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。これらの塩は、結晶性または非結晶性であり得る。薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルカ酸塩（glutarate）、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が挙げられる。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、いくつかは結晶性である。
【００９９】
本明細書に記載された化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、重水素化形態、その溶媒和物または水和物は、１つ以上の多形形態で存在し得る。したがって、さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載された化合物の多形体、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、または、本明細書に記載された化合物の溶媒和物もしくは水和物の多形体、または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を提供する。
【０１００】
上述した式の化合物およびその塩（薬学的に許容可能な塩を含む）は、溶媒和物の形態であってもよい。上述した式の化合物の塩の溶媒和物を含む、上述した式の化合物の溶媒和物は結晶形であり、当業者は、結晶化時に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれている薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを理解するであろう。溶媒和物としては、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチル等の非水性溶媒が挙げられ、これらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含むことができる。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。溶媒和物としては、化学量論的溶媒和物、および取り込まれた溶媒の量が変化する組成物が挙げられ、例えば、水和物としては、化学量論的水和物および様々な量の水を含有する組成物が挙げられる。
【０１０１】
本発明はまた、１つ以上の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという点以外は、上述した式の化合物またはその塩と同一である、同位体標識された化合物および塩を含む。上述した式の化合物またはその塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。同位体標識された上述した式の化合物またはその塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において有用である。ＰＥＴは脳撮像に有用である。同位体標識された上述した式の化合物およびその塩は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代えることにより、以下に開示する手順を実施することによって調製することができる。一つの実施形態では、上記の式の化合物またはその塩は、同位体標識されていない。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、「発明の化合物」または「本発明の化合物」という用語は、本明細書で定義されるような、上述した式の化合物のいずれかの形態、すなわち、塩または非塩形態（例えば、遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または、その薬学的に許容可能な塩のような塩）、重水素化形態およびそれらの任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形体形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物形態））ならびに様々な形態の混合物を意味する。本明細書において述べる医薬組成物および治療方法に関連して、「発明の化合物」という用語は、本明細書で定義される上述した式の化合物の、その薬学的に許容可能な塩または非塩形態（例えば、遊離酸または遊離塩基の形態）、重水素化形態およびそれらの任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多型体形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物形態）、ならびに様々な形態の混合物を意味する。
【０１０３】
したがって、本発明の化合物は、上述した式の化合物またはその塩、例えばその薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の代表的な化合物には、記載される特定の化合物が含まれる。
【０１０４】
Ｃ．化合物の合成
本明細書に記載の化合物の調製に利用される方法は、所望の化合物による。特定の置換基および特定の置換基の様々に考えられる位置の選択ような因子は、すべて本発明の特定の化合物の調製において経るべき経路において役割を果たす。これらの因子は、当業者によって容易に理解される。
【０１０５】
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法と適合しない場合、置換基を反応条件に対して安定な適切な保護基で保護してもよいことを理解するであろう。保護基は、反応順序の適切な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適切な保護基、ならびにこのような適切な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知であり、その例は、T.Greene and P.Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis（第3版）、John Wiley ＆ Sons, NY (1999)に見出すことができる。ある場合には、置換基は、使用される反応条件下で反応性であるように特異的に選択され得る。これらの状況下で、反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または標的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１０６】
【化５４】
2017521456.tif 000055
【０１０７】
一般的な反応スキームは、化合物５の合成例を示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎおよびＡは、式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０８】
工程（ｉ）は、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な塩基を用いて、求核剤である化合物１から出発して化合物２と反応させて化合物３を得ることにより、ＳＮ２Ａｒ反応として行うことができる。工程（ｉｉ）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（例えば、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ）下で、環化３により化合物４を合成する。工程（ｉｉｉ）は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中で、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、化合物４とＨ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａとを反応させて、最終化合物５を得ることによって行うことができる。
【０１０９】
【化５５】
2017521456.tif 000056
【０１１０】
スキーム１は、化合物１．５の合成例を示す。ｎおよびＡは、式（Ｉ）において定義した通りである。Ｘは、Ｘが存在しないことを除いて、式（Ｉ）において定義した通りである。工程（ｉ）は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度下、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のなどの適切な試薬を用いて、化合物１．１と化合物１．２とを反応させて、化合物１．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉ）は、０℃などの適切な温度で、化合物１．３と、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬とを反応させて、化合物１．４を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）は、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、化合物１．４とＨＸ−（ＣＨ２）ｎＡと反応させて、Ｏ−またはＮＨ−に結合した最終化合物１．５を得ることにより行うことができる。化合物１．４とＨＣ≡Ｃ−ＷとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング、その後の水素化により、炭素に結合した化合物１．５が得られる。Ｗは、式（Ｉ）において定義される通りである。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ基に適用され得る。
【０１１１】
【化５６】
2017521456.tif 000057
【０１１２】
一般的な実験スキーム２は、化合物２．５および２．９の合成例を示す。ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な試薬を用いて、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度下で、化合物２．１と化合物２．２とを反応させた後、工程（ｉｉ）においてＢＨ３により還元して、化合物２．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）は、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、９５℃などの適切な温度で、化合物２．３とトリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ２ＣＯ３およびメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬とを反応させて、化合物２．４を得ることによって行うことができる。工程（ｉｖ）は、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、０℃などの適切な温度で、化合物２．４とＨＸ−（ＣＨ２）ｎＡとを反応させるか、または、化合物２．４とＨＣ≡Ｃ−ＷとをＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングし、その後に水素化して、化合物２．５を得ることによって行うことができる。Ｗは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｏ−に結合した化合物２．５の合成と同様に、アルコール２．６およびトリクロロピリミジン２．２から出発して、化合物２．９を調製した。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ基に適用され得る。
【０１１３】
【化５７】
2017521456.tif 000058
【０１１４】
スキーム３は、化合物３．５の合成例を示す。ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｘは、Ｘが存在しないことを除いて、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、メタノールなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で、化合物３．１とＨＣｌなどの適切な試薬とを反応させることにより、化合物３．２を得ることによって行うことができる。スキーム１の工程（ｉｉ）と同様に、工程（ｉｉ）において、化合物３．４は、０℃などの適切な温度で、化合物３．３とトリエチルアミン（ＴＥＡ）およびメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬とを反応させることによって、化合物３．４を得ることができる。次いで、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、化合物３．４とＨＸ−（ＣＨ２）ｎＡとを反応させて、化合物３．５を得ることにより、工程（ｉｉｉ）を行うことによって、最終化合物３．５が得られる。３．４とＨＣ≡Ｃ−ＷとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングの後に水素化することにより、炭素に結合した化合物３．５を得ることができる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ基に適用され得る。
【０１１５】
【化５８】
2017521456.tif 000059
【０１１６】
一般的な実験スキーム４は、化合物４．５の合成例を示す。Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｘは、ＸがＮＨまたはＮ−Ｃ１−３アルキルであることを除いて、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な試薬を用いて、エタノールなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度下で、化合物４．１と化合物４．２とを反応させて、化合物４．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉ）は、トルエンなどの適当な溶媒中、還流下で、化合物４．３と、パラホルムアルデヒドおよびパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの適切な試薬とを反応させて、化合物４．４を得ることによって行うことができる。最終化合物４．５は、化合物４．４から出発して、スキーム１の１．３〜１．５に記載されたのと同様の反応を行うことによって調製することができる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＡ基に適用され得る。
【０１１７】
【化５９】
2017521456.tif 000060
【０１１８】
一般的な実験スキーム５は、化合物５．５の合成例を示す。Ａ、Ｘおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、ＤＩＡＤおよびＰｈ３Ｐなどの適切な試薬を使用して、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度下で、化合物５．１と化合物５．２とを反応させ、次いで、工程（ｉｉ）における脱シリル化により化合物５．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬による酸化、それに続く工程（ｉｖ）における、ジオキサンなどの適切な溶媒中での２−アミノエタノールまたは３−アミノプロパン−１−オールによる環化により、化合物５．４を得ることによって行うことができる。工程（ｖ）は、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、化合物５．４とＨ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａとを反応させて、化合物５．５を得ることによって行うことができる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ基に適用され得る。
【０１１９】
【化６０】
2017521456.tif 000061
【０１２０】
一般的な実験スキーム６は、化合物６．７〜６．１０、６．１２および６．１６の合成例を示す。Ｒ４、Ｘ、ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４は、式（Ｉ）で定義したＲ１およびＲ２によって形成される環上の適切な置換基である。工程（ｉ）は、２−ＭｅＴＨＦなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度下で、化合物６．１と、ＬＡＨまたはＬｉＡｌＤ４などの適切な試薬とを反応させて、化合物６．２を得ることによって行うことができる。化合物６．４は、スキーム１の１．４〜１．５に記載されたのと同様の反応に従って、スキーム１の１．３〜１．４に記載されたのと同様の反応を行うことにより、６．２および６．３から出発し、次いでＢｏｃ基を除去して、工程（ｉｖ）において化合物６．７を得ることによって調製することができる。工程（ｖ）は、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、６．７と対応する塩化スルホニル、酸塩化物または酸とを反応させて、それぞれ化合物６．８または６．９を得ることによって行うことができる。工程（ｖｉ）は、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、６．７と臭化アルキルまたはヨウ化メチルとを反応させて、化合物６．１０を得ることによって行うことができる。工程（ｖｉｉ）におけるＤＣＭ中のＴＦＡによるＢｏｃ基の除去は、化合物６．１１を生成する。工程（ｖｉｉｉ）は、工程（ｖ）と同様の条件により、アミドおよびスルホニルアミドを形成し、次いで、工程（ｉｘ）における置換により６．１２が得られる。化合物６．１４は、工程（ｘｉｉｉ）において、ヨウ化メチルおよび強塩基ＬＤＡの存在下でメチル化し、その後、工程（ｘｉ）において、ＬＡＨを用いてエステルを還元することによって得られる。６．１４の水素化により、工程（ｘｉｉ）において化合物６．１５が得られる。化合物６．１６は、スキーム１の１．１〜１．５に記載されたのと同様の反応を行うことにより、工程（ｘ）において６．１５から出発することによって調製することができる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎＡ基に適用され得る。
【０１２１】
【化６１】
2017521456.tif 000062
【０１２２】
一般的な実験スキーム７は、化合物７．７、７．８および７．１１の合成例を示す。ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｘは、Ｘが存在しないことを除いて、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、Ｋ２ＣＯ３などの適切な試薬を用いて、エタノールなどの適切な溶媒中、５０℃などの適切な温度下で、化合物７．１と化合物７．２とを反応させて、化合物７．３を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉ）は、ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３の存在下で、化合物７．３とヨードメタンとを反応させて、化合物７．４を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）における還元による環化により、化合物７．５が得られる。工程（ｉｖ）は、ＮａＨまたはＴＥＡなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、化合物７．３と７．６とを反応させて、化合物７．７を得ることによって行うことができる。工程（ｖ）におけるＮ−アルキル化により、化合物７．８が得られる。工程（ｖｉ）におけるＮ−メチル化に続く工程（ｖｉｉ）における置換により、化合物７．１０が得られる。当業者に明らかな反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ基に適用され得る。
【０１２３】
【化６２】
2017521456.tif 000063
【０１２４】
スキーム８は、化合物８．６および８．７の合成例を示す。Ｘ、ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。Ｘは、Ｘが存在しないことを除いて、式（Ｉ）で定義した通りである。化合物８．３は、工程（ｉ）の化合物８．１および８．２から出発して、スキーム１の化合物１．３〜１．４に記載されたのと同様の反応を行うことによって調製することができる。工程（ｉｉ）は、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、化合物８．３と８．４とを反応させて、化合物８．５を得ることによって行うことができる。工程（ｉｉｉ）におけるオキソンによる８．５の酸化により、化合物８．６および８．７が得られる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａに適用され得る。
【０１２５】
【化６３】
2017521456.tif 000064
【０１２６】
一般的な実験スキーム９は、化合物９．８の合成例を示す。Ｘ、ｎおよびＡは、式（Ｉ）で定義した通りである。ＮＨの保護に続くエステル形成により、工程（ｉ）および（ｉｉ）において化合物９．２を得ることができる。工程（ｉｉｉ）におけるＴＢＳによる二級ヒドロキシル基の保護に続く工程（ｉｖ）におけるＤＩＢＡＬ−Ｈによる還元により、化合物９．３が得られる。工程（ｖ）における水素化条件下でのカルボキシベンジ（Ｃｂｚ）の脱保護により、化合物９．４が得られる。化合物９．６は、工程（ｖｉ）において化合物９．４および９．５から出発して、スキーム１の１．３から１．４に記載されたのと同様の反応を行うことによって調製することができる。工程（ｖｉｉ）における置換に続く工程（ｖｉｉｉ）におけるＴＶＳ基の除去により、化合物９．８が得られる。
【０１２７】
【化６４】
2017521456.tif 000065
【０１２８】
スキーム１０は、スピロ化合物１０．９の合成例を示す。Ｘ、Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）は、カルボニル化合物１０．１と、適切に保護されたアミンおよびトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）とを反応させて、化合物１０．２を得ることによって行うことができる。メタノールなどのプロトン性溶媒中での水酸化物による加水分解により、化合物１０．３が得られる。１０．３〜１０．４の還元は、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦなどの極性溶媒中でＬＡＨなどの水素化物還元剤を用いて行うことができる。アミン上の窒素保護基の脱保護は、標準的な条件下で行うことができ、化合物１０．５が得られる。極性溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミン塩基の存在下での、アミノ−アルコール１０．５とトリクロロピリミジンとのカップリングにより、アルコール１０．６が得られる。融合したクロロピリミジノン１０．７への環化は、０度などの適切な温度で、ＴＥＡおよび塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬と反応させた後、アセトニトリル中、炭酸塩の存在下で加温することによって行うことができる。アミンのＢｏｃ保護は、標準的な条件下で行うことができ、重要な中間体１０．８を得ることができる。最終工程（ｖｉｉｉ）は、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、化合物１０．８を置換ベンジルアルコールまたはベンジルアミンと反応させて、Ｂｏｃ−脱保護後に、Ｏ−またはＮＨ−に結合した最終化合物１０．９を得ることによって行うことができる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａに適用され得る。
【０１２９】
【化６５】
2017521456.tif 000066
【０１３０】
スキーム１１は、スピロ化合物１１．９の合成例を示す。Ｘ、Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。工程（ｉ）中のストレッカーアミノ酸合成の変形を行うことにより、ケトンを含有する適切に保護されたアミンから化合物１１．２を得ることができる。化合物１１．１から第１級アルコール１１．３への還元は、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦなどの極性溶媒中で、ＬＡＨなどの水素化物還元剤を用いて行うことができる。極性溶媒中、ＴＥＡ（トリエチルアミン）またはＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などのアミン塩基の存在下で、アミノアルコール１１．３とトリクロロピリミジンとのカップリングにより、アルコール１１．４が得られる。融合したクロロピリミジノン１１．５への環化は、０℃などの適切な温度で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）などの適切な試薬と反応させた後、アセトニトリル中の炭酸塩の存在下で加温することによって行うことができる。アミンのＢｏｃ保護は、標準的な条件下で行うことができ、重要な中間体１１．６を得ることができる。工程ｖｉおよびｖｉｉは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、化合物１１．６と置換ベンジルアルコールまたはベンジルアミンとを反応させて、保護基を除去した後に、Ｏ−またはＮＨ−基に結合した化合物１１．８を得ることによって行うことができる。得られたアミン１１．８は、標準的な条件下で、酸、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメートおよびハロゲン化アルキルとカップリングされ、ｂｏｃ除去されて最終化合物であるアミド、尿素、スルホンアミド、カルバメートおよびアルキルアミンを得ることができる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａに適用され得る。
【０１３１】
【化６６】
2017521456.tif 000067
【０１３２】
スキーム１２は、スピロ化合物１２．２の合成例を示す。Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りである。１０．７のＮ−アルキル化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサン中で、ジアルキルスルフェートおよびアルキル（Ｒ１）ハロゲン化物などの様々なアルキル化剤を用い、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を用いて、クロロピリミジノン１２．１を得ることにより行うことができる。最後の工程（ｉｉ）は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、化合物１２．１と置換ベンジルアルコールまたはベンジルアミンとを反応させて、ＯまたはＮＨ−と結合した最終化合物１２．２を得ることによって行うことができる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａに適用され得る。
【０１３３】
【化６７】
2017521456.tif 000068
【０１３４】
スキーム１３は、スピロ化合物１３．４の合成例を示し、ｎ１３およびｍ１３は、独立して１または２である。Ａおよびｎは、式（Ｉ）で定義された通りである。Ｍ１３は、スピロ環系上の適切な置換基である。化合物１１．５のＮ−アルキル化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中で、ジアルキルスルフェートおよびＲ１アルキルハライドなどの様々なアルキル化剤を用い、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を用いて、クロロピリミジノン１３．１を得ることにより行うことがができる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンなどの適切な溶媒中、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下での化合物１３．１と置換ベンジルアルコールまたはベンジルアミンとのカップリング（工程ｉｉ）により、Ｏ−またはＮＨ−と結合した化合物１３．２を得ることができる。当業者に明らかである反応条件および試薬の変更は、異なる−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａに適用され得る。脱保護（工程ｉｉｉ）後、得られたアミン１３．３を、標準的な条件下で、酸、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメートおよびハロゲン化アルキルとカップリングさせて、最終化合物であるアミド、尿素、スルホンアミド、カルバメートおよびアルキルアミン１３．４を得ることができる。
【０１３５】
本出願に記載された化合物の化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法の原則に従う。
【０１３６】
すべての温度は、摂氏温度として記載される。以下に具体的に定義されない限り、他の略語は、ＡＣＳスタイルガイド（American Chemical Society, Washington DC, 1986）に記載されている通りである。
【０１３７】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％アセトニトリルを含む水
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ−１．８ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）基本条件：
移動相：１０ミリモルのＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ−３．５ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【０１３８】
質量分離オートプレップ精製（ＭＤＡＰ）条件：
１）酸性条件：
機器：ウォーターズの装置
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含む水
２）基本条件：
機器：ウォーターズの装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア/アセトニトリルを含む水
キラルＨＰＬＣ条件
機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ＪＸ２８１
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ、４．６×３５０ｍｍ
相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０
Ｐｒｅｐ−ＨＰＣＬ条件：
装置：ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００、ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ＿ＸＢ＿Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ
移動相：０．０２％ＮＨ４ＡＣ／アセトニトリルを含む水
【０１３９】
略語と出典元
以下の略語および出典は、以下のように使用される。
ＩＳＣＯシステム−Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html）
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ−室温
ＡＣＮ−アセトニトリル
ＡＩＢＮ−アゾビスイソブチロニトリル
Ａｑ．−水性
９−ＢＢＮ−９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン
ブライン−飽和ＮａＣｌ水溶液
ＣＤＩ−１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＶ−カラムの容量
ＤＡＳＴ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＡＤ−アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ − 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ−１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＩＡＤ−アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ−Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ−エタノール
ＥＡ／ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＫＯＡｃ−酢酸カリウム
ＬＡＨ−水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド
ＦＣ−フラッシュクロマトグラフィー（通常シリカゲルカラムで実施）
ＰＴＳＡ−ｐ−トルエンスルホン酸
ＭｓＣｌ−塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＭＤＳ−ソジオビス（トリメチルシリル）アミン
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリドン
ｓａｔ．−飽和
Ｔ３Ｐ−プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳＣｌ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＭＳＣＮ−シアン化トリメチルシリル
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＰＥ−石油エーテル
【実施例】
【０１４０】
例
以下の合成手順および実施例は、本発明をより具体的に説明するために示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物のおよび方法を調製および使用するためのガイダンスを当業者に提供することを意図している。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
【０１４１】
一般に、本発明の化合物は、当該分野で公知の標準的な技術およびそれに類似した既知の方法によって調製することができる。本発明の化合物を調製するための一般的な方法を以下に示す。以下の一般的な実験スキームに記載されているすべての出発物質および試薬は市販されている。
【０１４２】
以下の手順では、各出発物質の後に、中間体について言及することがある。これは単に熟練した化学者の補助のために示されるものである。出発物質は、必ずしも言及されたバッチから調製されたものではない。
【０１４３】
Ｄ１
（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール
【化６８】
2017521456.tif 000069
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（７．９６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１８．２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピペリジン−２−イルメタノール（５．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、石油エーテル／酢酸エチル：８／１〜３／１）により精製して、標題の生成物を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI):m/z 262 [M+H]+; 1.59分(保持時間)
【０１４４】
Ｄ２
４−クロロ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化６９】
2017521456.tif 000070
水（１０ｍＬ）中の、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール（３．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．８２２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（２．３３８ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅシステムにより逆相で精製して、標題の生成物を得た。
LC-MS（ESI）：m/z 244[M+H]+; 1.15分（保持時間）
【０１４５】
Ｄ３
３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化７０】
2017521456.tif 000071
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４−クロロ−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  Ｄ２（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７１６ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）に、ＭｓＣｌ（０．６４０ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗製物をＨＰＬＣで精製して、標題の生成物を得た。
LC-MS（ESI）：m/z 226[M+H]+; 0.94分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.96 (s, 1H), 4.18- 4.03 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 17.3, 7.8 Hz, 1H), 1.92- 1.73 (m, 2H), 1.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.53- 1.30 (m, 3H).
【０１４６】
Ｄ４
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化７１】
2017521456.tif 000072
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１４．２０ｇ、７７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（２１．４０ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝４に酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を黄色油状物として得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程に使用した。
【０１４７】
Ｄ５
（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール
【化７２】
2017521456.tif 000073
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（８．８０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得、これを精製することなく次の工程に使用した。
LCMS(ESI): m/z 262, 264 [M+H]+; 2.72分（保持時間）
【０１４８】
Ｄ６
（Ｓ）−６−クロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化７３】
2017521456.tif 000074
水（９６ｍＬ）中の、（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１４．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１水和物（６．７２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＨ２Ｏ２（３３％ｗ／ｗ水溶液、１０．９ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４５℃で３時間撹拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル、水中０．０５％ＴＦＡ）により精製して、標題の生成物を黄色油状物として得た。
LCMS(ESI):m/z 244 [M+H]+; 1.89分（保持時間）
【０１４９】
Ｄ７
（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化７４】
2017521456.tif 000075
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．８９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（０．７０４ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル、水中０．０５％ＴＦＡ）により精製して、次いでＭＤＡＰにより標題の生成物を褐色の固体として得た。
LCMS(ESI)：m/z 226 [M+H]+; 1.34分（保持時間）
【０１５０】
Ｄ８
（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化７５】
2017521456.tif 000076
標題の化合物を、２，４，６−トリクロロピリミジン、（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸およびＫ２ＣＯ３から出発して、Ｄ４について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS(ESI)：m/z 276 [M+H]+; 2.74分（保持時間）
【０１５１】
Ｄ９
（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール
【化７６】
2017521456.tif 000077
標題の化合物を、（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボン酸およびＬｉＡｌＨ４から出発して、Ｄ５について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS(ESI)：m/z 262 [M+H]+; 2.71分（保持時間）
【０１５２】
Ｄ１０
（Ｒ）−６−クロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化７７】
2017521456.tif 000078
標題の化合物を、（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール、水酸化リチウム１水和物およびＨ２Ｏ２から出発して、Ｄ６について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS(ESI)：m/z 244 [M+H]+; 1.44分（保持時間）
【０１５３】
Ｄ１１
（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化７８】
2017521456.tif 000079
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、Ｅｔ３ＮおよびＭｓＣｌから出発して、Ｄ７について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS(ESI)：m/z 226 [M+H]+; 1.39分（保持時間）
【０１５４】
Ｄ１２
（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化７９】
2017521456.tif 000080
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン（２．１７６ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中のピロリジン−２−イルメタノール（１．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾過により回収し、減圧濃縮して、残渣をシリカフラッシュカラムにより精製した。溶媒を除去した後、青白色の固体の（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１．４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、収率５７．１％）を得た。
LC-MS(ESI)：m/z 248 [M+H]+; 2.42分（保持時間）
【０１５５】
Ｄ１３
３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化８０】
2017521456.tif 000081
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０６ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．１４１ｍＬ、１．８１４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（２０．００ｍＬ）および炭酸カリウム（８３６ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４時間還流し、減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（２５６ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
LC-MS(ESI)：m/z 212 [M+H]+; 1.33分（保持時間）
【０１５６】
Ｄ１４
（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化８１】
2017521456.tif 000082
標題の化合物を、Ｄ−プロリノールおよび２，４，６−トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ１２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS(ESI)：m/z 248 [M+H]+; 2.43分（保持時間）
【０１５７】
合成例を以下に示す：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン（３．２６ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中のＤ−プロリノール（１．４５６ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾過により回収し、減圧濃縮し、残渣をシリカフラッシュカラムにより精製した。溶媒を除去した後、青白色の固体の（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（２．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。
LC-MS(ESI)：m/z 248 [M+H]+; 2.43分（保持時間）
【０１５８】
Ｄ１５
（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化８２】
2017521456.tif 000083
標題の化合物を、（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。
【０１５９】
合成例を以下に示す：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、（Ｒ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１．９５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．９１９ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル（２０．００ｍＬ）および炭酸カリウム（３．２６ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。懸濁液を４時間還流し、減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物（１．６６３ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
LC-MS(ESI)：m/z 212 [M+H]+; 1.33分（保持時間）
【０１６０】
Ｄ１６
（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化８３】
2017521456.tif 000084
標題の化合物を、Ｌ−プロリノールおよび２，４，６−トリクロロピリミジンから出発して、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールについて記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS(ESI): m/z 248 [M+H]+; 2.42分（保持時間）
【０１６１】
手順の例を示す：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン（３．２６ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中のＬ−プロリノール（１．４５６ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を濾過により回収し、減圧濃縮し、残渣をシリカフラッシュカラムにより精製した。標題の化合物（２．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を青白色の固体として得た。
LC-MS(ESI)：m/z 248 [M+H]+; 2.43分（保持時間）
【０１６２】
Ｄ１７
（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化８４】
2017521456.tif 000085
標題の化合物を、（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。
【０１６３】
手順の例を示す：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、（Ｓ）−（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６７４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．１８８ｍＬ、２．４１８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（２０．００ｍＬ）および炭酸カリウム（６６８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４時間還流し、減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物（３４１ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
【０１６４】
Ｄ１８
（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
【化８５】
2017521456.tif 000086
標題の化合物を、モルホリン−３−イルメタノールおよび２，４，６−トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ１２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS(ESI)：m/z 265 [M+H]+; 2.13分（保持時間）
【０１６５】
Ｄ１９
７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化８６】
2017521456.tif 000087
標題の化合物を、（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。
【０１６６】
Ｄ２０
（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩
【化８７】
2017521456.tif 000088
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１０．２０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３５．４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して、標題の化合物（８．５０ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 3H), 3.23-2.98 (m, 3H)
【０１６７】
Ｄ２１
（Ｓ）−（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
【化８８】
2017521456.tif 000089
標題の化合物を、モルホリン−３−イルメタノールおよび（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩から出発して、Ｄ１２について記載されたのと同様の手順により調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.47 (s, 1H), 4.11-3.92 (m, 6H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 1.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H)
【０１６８】
Ｄ２２
（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化８９】
2017521456.tif 000090
標題の化合物を、（Ｓ）−（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 228 [M + H]+; 2.26分（保持時間）
【０１６９】
Ｄ２３
（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩
【化９０】
2017521456.tif 000091
標題の化合物を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートから出発して、Ｄ２０について記載されたのと同様の手順により調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (br s, 2H), 5.42 (t, 1H), 2.71-3.934 (m, 2H), 3.51-3.71 (m, 4H), 3.01-3.24 (m, 3H)
【０１７０】
Ｄ２４
（Ｒ）−（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
【化９１】
2017521456.tif 000092
標題の化合物を、モルホリン−３−イルメタノールおよび（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩から出発して、Ｄ１２について記載されたのと同様の手順により調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.47 (s, 1H), 3.91-4.35 (m, 6H), 3.53-3.68 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 1.86 (t, 1H)
【０１７１】
Ｄ２５
（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化９２】
2017521456.tif 000093
標題の化合物を、（Ｒ）−（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノールから出発して、Ｄ１３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS(ESI)：m/z 228 [M+H]+; 2.53分（保持時間）
【０１７２】
Ｄ２６
（Ｓ）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸
【化９３】
2017521456.tif 000094
２ＮのＮａＯＨ（６３ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸（１５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および３７％ホルマリン（１１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、２〜１０℃で一晩撹拌した。３ＮのＨＣｌを反応混合物に添加して、ｐＨを２〜３に調整した。凍結乾燥により溶媒を除去して、標題の化合物（２０ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.18-9.65 (br s, 1H), 4.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H)
【０１７３】
Ｄ２７
（Ｓ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸
【化９４】
2017521456.tif 000095
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の粗（Ｓ）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸（７．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１１．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロピリミジン（７．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、標題の化合物（４ｇ、３３％）を黄色油状物として得た。粗化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７４】
Ｄ２８
（Ｓ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メタノール
【化９５】
2017521456.tif 000096
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗（Ｓ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸（Ｄ２７）（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下で、ＢＨ３・ＴＨＦ（ヘキサン中１Ｍ、２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、標題の化合物（６２０ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.78 (s, 1H), 4.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.51-4.20 (m, 3H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H)
【０１７５】
Ｄ２９
（Ｓ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化９６】
2017521456.tif 000097
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メタノール（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２７３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（７００ｍｇ、９０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７６】
Ｄ３０
（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化９７】
2017521456.tif 000098
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メチルメタンスルホネート（７００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、標題の化合物（２５０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.73 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 3H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H)
【０１７７】
Ｄ３１
（Ｒ）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸
【化９８】
2017521456.tif 000099
２ＮのＮａＯＨ（６３ｍＬ）中の、（Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸（１５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド（１１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、２〜１０℃で一晩撹拌した。３ＮのＨＣｌを反応混合物に添加して、ｐＨ＝２〜３に調整した。凍結乾燥により溶媒を除去して、標題の化合物（１６ｇ、９２％）を白色の固体として得た。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.18-9.65 (br s, 1H), 4.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H)
【０１７８】
Ｄ３２
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸
【化９９】
2017521456.tif 000100
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の粗（Ｒ）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸（８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１２．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、標題の化合物（６．０ｇ、４０％）を黄色油状物として得た。粗化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７９】
Ｄ３３
（Ｒ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メタノール
【化１００】
2017521456.tif 000101
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でＢＨ３  ＴＨＦ（ヘキサン中１Ｍ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応をクエンチさせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、標題の化合物（８００ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.78 (s, 1H), 4.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.51-4.20 (m, 3H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H).
【０１８０】
Ｄ３４
（Ｒ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化１０１】
2017521456.tif 000102
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メタノール（８００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（３６２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（６００ｍｇ、７５％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８１】
Ｄ３５
（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化１０２】
2017521456.tif 000103
ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−４−イル）メチルメタンスルホネート（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（７２８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、標題の化合物（２００ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.73 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 3H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H)
【０１８２】
Ｄ３６
２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール
【化１０３】
2017521456.tif 000104
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１２．４９ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０．３０ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−アミノプロパン−１，３−ジオール（６．２０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（７．５３ｇ、４７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6.50 (s, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 4H)
【０１８３】
Ｄ３７
（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メタノール
【化１０４】
2017521456.tif 000105
トルエン（１５０ｍＬ）中の、２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール（７．５１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（９４７ｍｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．８６ｇ、３６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.29 (s, 1H), 5.04-4.99 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 3H), 3.81-3.78 (m, 2H)
【０１８４】
Ｄ３８
（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化１０５】
2017521456.tif 000106
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メタノール（２．８６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．３８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（３．４６ｇ、９２％）を黄色粉末として得、これを次の工程において直接使用した。
【０１８５】
Ｄ３９
６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化１０６】
2017521456.tif 000107
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、４０ｍＬ）中の（３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（３．４６、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（４．３７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で７時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（９０８ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.85 (s, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.37-4.12 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 1H)
【０１８６】
Ｄ４０
（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
Ｄ４１
（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化１０７】
2017521456.tif 000108
６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オンのラセミ化合物（５．０３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣにより分離して、Ｒ−異性体（１．７５ｇ、３５％）を白色の固体として得、Ｓ−異性体（２．０７ｇ、４１％）を白色の固体として得た。（キラル分析法：カラム：キラルパックＡＹＨ（０．４６ｃｍ  ＩＤ×１５ｃｍＬ）、波長：２３０ｎｍ、移動相：ヘキサン／メタノール／ＤＥＡ＝７０／３０／０．２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、Ｔ＝４０℃、流速：０．８９９ｍＬ／分、注入量：８μＬ、実行時間：１０分）
Ｄ４０：Ｒｔ＝５．８５分（ＬＴ１１１５３０−１６８と同一、キラル合成）、光学純度９９．５％（２３０ｎｍ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.86 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.34-4.12 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 1H)
Ｄ４１：Ｒｔ＝７．１８分、光学純度９９．３％（２３０ｎｍ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.86 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.35-4.12 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 1H)
【０１８７】
Ｄ４２
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−クロロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１０８】
2017521456.tif 000109
乾燥ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の、６−クロロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００．０ｇ、０．６８０ｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（１４３．６ｇ、０．８１６ｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２６７．２ｇ、１．０２モル）の溶液に、室温、Ｎ２下で、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２０６．０ｇ、１．０２ｍｏｌ）を滴下し、混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１：１、５００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、標題の化合物（１２５．０ｇ、６０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.93 (br s, 1H), 5.87(s, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz 2H), 3.83 (t, J = 5.7 Hz 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
【０１８８】
Ｄ４３
６−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１０９】
2017521456.tif 000110
乾燥ＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）中の１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−クロロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２５．０ｇ、０．４１０ｍｏｌ）の溶液に、０℃で濃縮ＨＣｌ（１２Ｎ、３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をヘキサン（８００ｍＬ）で粉砕して、標題の化合物（７５．０ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.96 (t, J = 6.3 Hz 1H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz 2H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz 2H)
【０１８９】
Ｄ４４
２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
【化１１０】
2017521456.tif 000111
乾燥ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の６−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７５．０ｇ、０．３９５ｍｏｌ）の溶液に、室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２４９ｇ、０．５９３ｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、混合物を３５℃で２時間撹拌し、３５℃、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜２／１）により精製して、標題の化合物（３５．０ｇ、４７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 6.00 s 1H), 4.93 (s, 2H)
【０１９０】
Ｄ４５
１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化１１１】
2017521456.tif 000112
ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−アミノエタノール（２．６４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃でジオキサン（１００ｍＬ）中の２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（８．００ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、標題の化合物（３．０ｇ、３６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (br s, 1H), 5.12 (d, J = 4.2 Hz 1H), 5.03 (s, 1H), 4.07-3.79 (m, 4H), 3.64-3.41 (m, 2H)
【０１９１】
Ｄ４６
３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７，９（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【化１１２】
2017521456.tif 000113
ジオキサン（２００ｍＬ）中の３−アミノプロパン−１−オール（２．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃でジオキサン（１００ｍＬ）中の２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いで混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．１ｇ、３８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (br s, 1H), 5.26 (d, J = 5.1 Hz 1H), 4.90 (s, 1H), 3.98-3.62 (m, 6H), 3.49-3.34 (m, 2H)
【０１９２】
Ｄ４７
（４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール
【化１１３】
2017521456.tif 000114
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＬｉＡＨ４（４４０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および飽和酒石酸カリウムナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、標題の化合物（６００ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.62-3.57 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H)
【０１９３】
Ｄ４８
（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール
【化１１４】
2017521456.tif 000115
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン（８４７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、標題の化合物（４６０ｍｇ、収率３７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.56 (s, 0.22H), 6.44 (s, 0.71H), 4.72-4.71 (m, 0.39H), 4.57-4.50 (m, 0.38H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.32-2.31 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H)
【０１９４】
Ｄ４９
７−クロロ−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
【化１１５】
2017521456.tif 000116
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、（１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（４６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２２９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＫ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、標題の化合物（１００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 6.01 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H, 2.76-2.71 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H)
【０１９５】
Ｄ５０
３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
【化１１６】
2017521456.tif 000117
３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、使用前に高真空下で２５０ｍＬ丸底フラスコ中で乾燥させた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）をアルゴン下で加え、容器を０℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中〜１．５Ｍ）（３．４ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．７６ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。１５分間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題の化合物（８３２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を黄褐色油状物として得た。
LC/MS: m/z 425.2 (M+H)+, 1.23分 （保持時間）; 
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.17 - 7.46 (m, 10H), 5.02 - 5.30 (m, 2H), 4.22 (d, J=11.54 Hz, 1H), 3.98 (d, J=14.56 Hz, 1H), 3.69 (d, J=12.55 Hz, 1H), 3.62 (d, J=14.56 Hz, 1H), 2.93 - 3.15 (m, 2H), 2.68 - 2.87 (m, 1H), 2.47 (m, 1H),1.42 (m, 12H)
【０１９６】
Ｄ５１
ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１７】
2017521456.tif 000118
２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（８９０ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。ＬＡＨ（２−ＭｅＴＨＦ中２．３Ｍ）（１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ４（０．３８ｍＬ、［４．４ｍＬ／ＬＡＨグラム］）を添加して反応をクエンチさせ、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題の化合物（７１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１０６％収率）を粘性の黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
LC/MS: m/z 321.1 (M+H)+, 0.64分 （保持時間）
【０１９７】
Ｄ５２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１８】
2017521456.tif 000119
ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５３ｍＬ、分割して）に溶解し、１００ｍＬのメスシリンダーに添加した。この溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃカートリッジを通して、６０℃でＨ−Ｃｕｂｅ上で水素化し、さらなるＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を使用して出発物質のすべてをＨ−キューブを通して確実に移した。溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを用いて２０ｍＬバイアルに移し、５０℃の窒素気流下で濃縮した。撹拌棒を加え、次いでエタノール（１２ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）、および２，４，６−トリクロロピリミジン（０．２８２ｍＬ、２．４５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を週末の間（６６時間）撹拌した。週末に撹拌した後、〜８０％の出発物質が残った。反応物を窒素気流下、５０℃で濃縮し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で一晩（２０時間）撹拌し、次いで０．２μｍのアクロディスクを通して濾過した。濾液を濃縮し、次いでＤＣＭを用いて分離し、５０℃の窒素気流下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（２４ｇ）（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題の化合物（３２９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率３９％）を透明な油状物として得た。
LC/MS: m/z 377.1 (M+H)+, 1.05分 （保持時間）
【０１９８】
Ｄ５３
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−１１ａ−メチル−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボキシレート：
【化１１９】
2017521456.tif 000120
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（０．０１ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の溶液として滴下し、０℃で１５分間撹拌した。次いで、反応物を５０℃の窒素気流下で濃縮して、白色の固体を得た。得られた物質をアセトニトリル（１．２ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で４０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を５０℃の窒素気流下で濃縮して、標題の化合物（２９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、９２％収率）をからし色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
LC/MS: m/z 341.1 (M+H)+, 0.71分 （保持時間）； 
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 3.78 - 4.13 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.11 - 3.21 (m, 2 H), 2.68 - 2.99 (m, 2H), 1.28 (s, 12H)
【０１９９】
Ｄ５４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジデューテロ（ヒドロキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２０】
2017521456.tif 000121
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（６０ｍｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（４．５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０分間超音波処理し、０℃に冷却し、リチウムアルミニウム重水素（ＴＨＦ中１Ｍ）（２４．５ｍｌ、２４．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で２０時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ４（２．６ｍＬ）を滴下してクエンチさせ、さらに１５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）でさらに抽出した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（３．４７ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ、収率８１％）を粘性の赤色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
LC/MS: m/z 219.0 (M+H)+, 0.34分 （保持時間）
【０２００】
Ｄ５５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ジデューテロ（ヒドロキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２１】
2017521456.tif 000122
標題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから出発して、Ｄ５２について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 365.0 (M+H)+, 0.98分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.16 - 4.47 (m, 2H), 3.99 (dd, J=11.04, 3.51 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.47 (br. s., 1H), 3.25 (d, J=2.76 Hz, 1H), 2.74 - 2.98 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
【０２０１】
Ｄ５６
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−１１，１１−ジデューテロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボキシレート
【化１２２】
2017521456.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ジデューテロ（ヒドロキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから出発して、Ｄ５３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 329.0 (M+H)+, 0.67分（保持時間）
【０２０２】
Ｄ５７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２３】
2017521456.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４．０５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（３１６ｍｌ）を添加し、続いて２，４，６−トリクロロピリミジン（９ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ろうと濾過器で濾過し、濃縮し、ＤＣＭに溶解した。次いで、Ｉｓｏｌｕｔｅを添加し、不均一混合物を濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（３３０ｇ）（０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題の化合物（７．１ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、収率３０．１％）を橙−白色非晶質固体として得た。
LC/MS: m/z 363.2 (M+H)+, 0.92分 （保持時間）
【０２０３】
Ｄ５８
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボキシレート
【化１２４】
2017521456.tif 000125
ＴＨＦ（２２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．１ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（５．４５ｍｌ、３９．１ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（１．６７５ｍｌ、２１．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の溶液として滴下し、０℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル（２５０ｍｌ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（８．１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で３８分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水相をさらにＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、標題の化合物（６．２３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色／赤色非晶質固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
LC/MS: m/z 327.0 (M+H)+, 0.68分 （保持時間）; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.49 (s, 1H), 3.95 - 4.42 (m, 4 H), 3.69 (dd, J=12.05, 7.53 Hz, 1H), 3.48 (d, J=11.29 Hz, 1H), 3.22 (td, J=12.42, 2.76 Hz, 1H), 3.08 − 2.78 (m, 2 H), 1.45 (s, 9H)
【０２０４】
Ｄ５９
７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
【化１２５】
2017521456.tif 000126
乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボキシレート（１．８４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．７５時間撹拌し、窒素気流下、５０℃で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、５０℃の窒素気流下で濃縮し、次いで高真空下に置いて、標題の化合物（２．０１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、収率１１５％）を褐色の固体として得、これを精製せずに使用した。
LC/MS: m/z 226.9 (M+H)+, 0.1分 （保持時間）
【０２０５】
Ｄ６０
１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸
【化１２６】
2017521456.tif 000127
エタノール（５０ｍＬ）中の、５−オキソピペラジン−２−カルボン酸（２０００ｍｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２９４１ｍｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４，６−トリクロロピリミジン（１．５９６ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、濃縮した。次いで２０ｍＬの水を添加し、濾過し、２．９ｇの１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た（少量の異性体を含む）。
LC/MS: m/z 290.8 (M+H)+, 0.55分 （保持時間）
【０２０６】
Ｄ６１
メチル１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボキシレート
【化１２７】
2017521456.tif 000128
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸（２９００ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１３１ｍｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（１．２４６ｍＬ、１９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。次いで、水およびＥＡを添加し、ろ過して固体の粗生成物８６６ｍｇを得た。濾液を分離し、水層をＥＡで２回抽出し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ  ２００により、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で精製して、標題の化合物（９４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 304.8 (M+H)+, 0.63分 （保持時間）
【０２０７】
Ｄ６２
４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−２−オン
【化１２８】
2017521456.tif 000129
エタノール（５０ｍＬ）中のメチル１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−オキソピペラジン−２−カルボン酸（１８００ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６７０ｍｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸（２．３６２ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、濃縮し、次いでＥＡおよび水を添加した。水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ  ２００により精製して、標題の化合物（８０７ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 276.9 (M+H)+, 0.46分 （保持時間）
【０２０８】
Ｄ６３
７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化１２９】
2017521456.tif 000130
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−２−オン（８０７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル０．２９５ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０７ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（３０．０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（１２０７ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８２℃で１時間加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ  ２００を用いて精製して、標題の化合物（４５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
LC/MS： m/z 241.0 (M+H)+， 0.20分 （保持時間）
【０２０９】
Ｄ６４
７−クロロ−２−メチル−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化１３０】
2017521456.tif 000131
ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、７−クロロ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３，９（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０．３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で水素化ナトリウム（４９．９ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで０℃でヨードメタン（０．０８３ｍＬ、１．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加してクエンチし、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ  ２００により精製して、標題の化合物（２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
LC/MS: m/z 254.9 (M+H)+, 0.16分（保持時間）
【０２１０】
Ｄ６５
４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）チオモルホリン−３−イル）メタノール
【化１３１】
2017521456.tif 000132
０℃のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の、チオモルホリン−３−イルメタノール（１．２３ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，４，６−トリクロロピリミジン（１．８６ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．５４ｍＬ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００および５０ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨと、水（３０ｍＬ）と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３ｇの粗生成物を透明な濃厚油状物として得た。この粗生成物を、合計１．００ｇのチオモルホリン−３−イルメタノールから出発する、２回のスカウト実験（scout runs）からの原油と合わせた。これらの粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させた。精製を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆシステムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  ８０ｇシリカゲルカートリッジを用い、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を４０分間かけて行った（最初の５分間はヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ、流速６０ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍでのホールディングタイム）。３つのピークが溶出した。第３のピークは所望の生成物であった。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物を白色の泡状残渣（２．８７ｇ）として得た。
LC/MS: m/z 280/282 (M/M+2)+, 0.76分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (s, 1H), 4.90 (t, J=5.65 Hz, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 2.89 (br. s., 1H), 2.71 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.62 (br. s., 1H)
【０２１１】
Ｄ６６
７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
【化１３２】
2017521456.tif 000133
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）チオモルホリン−３−イル）メタノール（２．７０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷（氷浴）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．０ｍＬ、２８．９０ｍｍｏｌ、３．０当量）、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＭｓＣｌ（１．６６ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を８０ｍｌのＡＣＮに溶解し、続いてＫ２ＣＯ３（４．００ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を８５℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して薄茶色の残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ、５０ｍＬ、２×３０ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨ、ブライン（１５ｍＬ）および５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。中間乳剤を、セライトを通して濾過して透明な分離相を得た。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の残渣（３．１５ｇ）を得た。この残渣をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨに再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。精製は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  ８０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ＤＣＭ中０％Ａ〜ＤＣＭ中１００％Ａの勾配溶出を４０分間かけて行った（最初の５分間は保持時間ＤＣＭ中の０％Ａのホールド時間、ＡはＤＣＭ／ＭｅＯＨの１０／１混合物、６０ｍＬ／分の流速、２５４ｎｍのＵＶ）であった。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（２．２３ｇ）を薄ピンク色の固体として得た。
LC/MS: m/z 243.8 (M+H)+, 0.47分（保持時間）
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.02 (s, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.81 -2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1 H)
【０２１２】
Ｄ６７
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
【化１３３】
2017521456.tif 000134
水（１５．１０ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて重炭酸ナトリウム（１．６０ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、トルエン（３．７７ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（１．１９８ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温で撹拌した。１２時間後、反応内容物を分液漏斗に加え、層を分離した。水層を６ｍＬのＥｔ２Ｏで５回洗浄することにより、過剰のベンジルクロロホルメートを除去した。濃ＨＣｌ（３７％）を滴下して水層をｐＨ＝２に酸性化し、白色沈殿物を得た。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、得られた層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（６×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 265.9 (M+H)+, 0.60分（保持時間）
【０２１３】
Ｄ６８
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１３４】
2017521456.tif 000135
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．６８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて重炭酸ナトリウム（１．０６４ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ化メチル（１．９８０ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃の浴に入れた。３時間後、室温に冷却し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬのＨ２Ｏとの間に分配した。得られた層を分離した。有機層を５×３０ｍＬのＨ２Ｏおよび１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 279.9 (M+H)+, 0.71分（保持時間）
【０２１４】
Ｄ６９
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１３５】
2017521456.tif 000136
ＤＣＭ（１８．６２ｍｌ）に、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル  ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイミダゾール（０．５０７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．７３０ｇ、４．８４ミリモル）を添加した。白色懸濁液が形成された。室温で１２時間後、ＬＣＭＳは出発物質の完全な消費を示した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬのＨ２Ｏとの間で分配し、得られた層を分離した。水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。順相ＨＰＬＣ（８０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を用いて精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを粘性の無色の油状物として得た。
LC/MS: m/z 394.0 (M+H)+, 1.36分（保持時間）
【０２１５】
Ｄ７０
（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３６】
2017521456.tif 000137
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル  ２−メチル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．３３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６．９０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ）（１．９２３ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１．５時間行った。飽和ロッシェル塩１００ｍＬに添加して反応混合物をクエンチし、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに分配し、層を分離し、３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、透明で無色の油状物を得た。粗生成物を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、順相ＨＰＬＣ（４０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを粘性の無色の油状物として得た。
LC/MS: m/z 366.1 (M+H)+, 1.27分（保持時間）
【０２１６】
Ｄ７１
（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化１３７】
2017521456.tif 000138
（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５７４．３ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、パラジウム炭素（１６７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。無水メタノール（７８５６μｌ）を添加し、真空下で脱気し、Ｈ２（バルーン、大気圧）で３回戻し充填した。反応混合物を、Ｈ２下、室温で撹拌した。３時間後、混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、標題の化合物を橙色の油状物として得た。
LC/MS: m/z 232.0 (M+H)+, 0.71分（保持時間）
【０２１７】
Ｄ７２
（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【化１３８】
2017521456.tif 000139
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５１３μｌ）中の（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール（３６４ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６５８μｌ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（３５１３μｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１８１μｌ、１．５７３ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレを介して滴下した。反応を徐々に室温に加温した。１４時間後、混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（２４ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、標題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS: m/z 380.0 (M+H)+, 1.29分（保持時間）
【０２１８】
Ｄ７３
（７Ｒ，８ａＲ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化１３９】
2017521456.tif 000140
ＤＣＭ（５４９７μｌ）中の（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール（４５８．７ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＴＥＡ（８４５μｌ、６．０６ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、ＭｓＣｌ（２８３μｌ、３．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２０分後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（５４９７μｌ）に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（５０３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃に加熱した。次いで、混合物を、反応混合物に２０ｍＬのＥｔＯＡｃと１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層を３×８ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２  ４ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、標題の化合物を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 342.0 (M+H)+, 0.97分（保持時間）
【０２１９】
Ｄ７４
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
【化１４０】
2017521456.tif 000141
ＴＨＦ（１８４７μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩酸塩（２５０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１０３μｌ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（１８４７μｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１４８μｌ、１．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジで滴下した。反応を徐々に室温まで加温し、３０分間撹拌した。混合物を、１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で分配し、得られた層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（２４ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、標題の化合物を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 362.9 (M+H)+, 0.88分（保持時間）
【０２２０】
Ｄ７５
ｔｅｒｔ−ブチル  （（７Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）カルバメート
【化１４１】
2017521456.tif 000142
ＤＣＭ（２４４６μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１９５．９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（３７６μｌ、２．７０ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、得られた反応混合物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１２６μｌ、１．６１８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を徐々に室温に加温し、２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル（２４４６μｌ）に懸濁させた。得られた懸濁液をＫ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。１４時間後、反応内容物を、１５ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（１２ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラム、０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 327.0 (M+H)+, 0.67分（保持時間）
【０２２１】
Ｄ７６
３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化１４２】
2017521456.tif 000143
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（１５９ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルメタノール（４７７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌した。２０ｍＬの水を添加した後、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して、標題の化合物を（６００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、収率１９．６７％）得た。
LC-MS (ESI): m/z 254[M + H]+; 1.48分（保持時間）
【０２２２】
Ｄ７７
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
【化１４３】
2017521456.tif 000144
メタノール（５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６００ｍｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２５２ｍｇ、０．２３６９ｍｍｏｌ、１０重量％）の混合物を、水素下で、３時間撹拌した。濾過後、さらに精製することなく、標題の化合物（３００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 162[M - H]+; 1.30分（保持時間）
【０２２３】
Ｄ７８
５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１４４】
2017521456.tif 000145
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（３００ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（２７４ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、容器に入れた。反応容器を密閉し、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（マイクロ波）中で、１２０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、混合物を濾別した。減圧下で溶媒を除去した後、さらに精製することなく得られた生成物を、ネスト工程（nest step）に直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z 293[M + H]+; 1.64分（保持時間）
【０２２４】
Ｄ７９
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１４５】
2017521456.tif 000146
メタノール（１５ｍＬ）中の５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２２０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５７．０ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し続けた。次いで、アセトン（５ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。減圧下ですべての溶媒を除去した後、溶出液としてＥＡ／ＰＥ＝１：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標題の化合物（１２０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率４３．５％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 293[M - H]+; 1.23分（保持時間）
【０２２５】
Ｄ８０
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化１４６】
2017521456.tif 000147
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．８５１ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．６０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、粗生成物を、ｐｒｅ−ＴＬＣで、石油エーテル中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出することより精製して、標題の化合物（１３０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、収率３．６２％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 276[M + H]+; 1.22分（保持時間）
【０２２６】
Ｄ８１
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１４７】
2017521456.tif 000148
標題の化合物を、２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（５．９ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）から出発して、Ｄ７９について記載されたと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 278[M + H]+; 1.65分（保持時間）
【０２２７】
Ｄ８２
５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
【化１４８】
2017521456.tif 000149
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチル−フェノール（１．６３ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波下、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をＦＣで精製して、標題の化合物（３ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 292[M + H]+; 3.38分（保持時間）
【０２２８】
Ｄ８３
５−（ヒドロキシメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
【化１４９】
2017521456.tif 000150
メタノール（３０ｍＬ）中の５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．３９ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をアセトンでクエンチし、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯシステム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）で精製して、標題の化合物（５．５ｇ）を透明の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 294[M + H]+; 3.09分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H)
【０２２９】
Ｄ８４
（３，４−ジフルオロ−５−メチルフェニル）メタノール
【化１５０】
2017521456.tif 000151
メタノール（２ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２５．４ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（３５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を白色の固体として得た。
【０２３０】
Ｄ８５
３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１５１】
2017521456.tif 000152
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中の３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（３ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＤＩ（４．４２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、混合物を２３℃で３０分間撹拌し、再び０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３７５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで２３℃で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して目的物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 152 [M + H]+; 0.97分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.53 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 4.64 (d, 2 H)
【０２３１】
Ｄ８６
（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化１５２】
2017521456.tif 000153
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．７５０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．６９５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で１時間撹拌した。次いで、水（２．０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．２２１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に調整し、濃縮してＴＨＦを除去し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮した。分取ＴＬＣによる精製により、標題の生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z179 [M + H]+; 1.10分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.13 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 2 H), 4.63-4.56 (t, 2 H), 2.57 (s, 1H)
【０２３２】
Ｄ８７
３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１５３】
2017521456.tif 000154
標題の化合物を、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+; 0.81分（保持時間）
【０２３３】
Ｄ８８
３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１５４】
2017521456.tif 000155
標題の化合物を、３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+; 0.76分（保持時間）
【０２３４】
Ｄ８９
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化１５５】
2017521456.tif 000156
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェノール（３６６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７７８ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の混合物を容器に入れた。反応容器を密閉し、初期法（initial normal）を用いてＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒにより１２０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、混合物を濾別した。減圧下で溶媒を除去した後、さらに精製することなく、得られた生成物をネスト工程（nest step）に直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z 252 [M + H]+; 1.72分（保持時間）
【０２３５】
Ｄ９０
（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化１５６】
2017521456.tif 000157
メタノール（１５ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３３．０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し続けた。次いで、アセトン（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。減圧下ですべての溶媒を除去した後、溶出液としてＥＡ／ＰＥ＝１：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率３０．１％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 253 [M - H]+; 1.68分（保持時間）
【０２３６】
Ｄ９１
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化１５７】
2017521456.tif 000158
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェノール（２８８ｍｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物を容器に入れた。反応容器を密閉し、初期法を用いてＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒにより１２０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、混合物を濾別した。減圧下で溶媒を除去した後、さらに精製することなく、得られた生成物をネスト工程（nest step）に直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 1.47分（保持時間）
【０２３７】
Ｄ９２
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１５８】
2017521456.tif 000159
メタノール（１２ｍＬ）中の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５８．４ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し続けた。次いで、アセトン（５ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。減圧下ですべての溶媒を除去した後、溶出液としてＥＡ／ＰＥ＝１：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M - H]+; 1.62分（保持時間）
【０２３８】
Ｄ９３
２−クロロ−４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化１５９】
2017521456.tif 000160
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 283 [M + H] +; 3.07分（保持時間）
【０２３９】
Ｄ９４
２−クロロ−４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１６０】
2017521456.tif 000161
標題の化合物を、２−クロロ−４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 285 [M + H]+; 2.79分（保持時間）
【０２４０】
Ｄ９５
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］−５（１Ｈ）−オン
【化１６１】
2017521456.tif 000162
標題の化合物を、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールおよび３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 303 [M + H]+; 1.22（保持時間）
【０２４１】
Ｄ９６
（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１６２】
2017521456.tif 000163
標題の化合物を、３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 0.93（保持時間）
【０２４２】
Ｄ９７
３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１６３】
2017521456.tif 000164
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（５７４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２９ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、初期法（initial normal）を用いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより１３０℃で４時間加熱した。反応を冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（９０３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の固体として得た。
【０２４３】
Ｄ９８
（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１６４】
2017521456.tif 000165
メタノール（１２ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１７９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、水とＥＡとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４８０ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を黒色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M+ H]+; 2.88分（保持時間）
【０２４４】
Ｄ９９
５−ホルミル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１６５】
2017521456.tif 000166
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 292 [M+ H]+; 3.41分（保持時間）
【０２４５】
Ｄ１００
５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１６６】
2017521456.tif 000167
標題の化合物を、５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+; 3.13分（保持時間）
【０２４６】
Ｄ１０１
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化１６７】
2017521456.tif 000168
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−クロロ−３−フルオロフェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H]+; 3.33分（保持時間）
【０２４７】
Ｄ１０２
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１６８】
2017521456.tif 000169
標題の化合物を、２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 278 [M + H]+; 3.02分（保持時間）
【０２４８】
Ｄ１０３
３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１６９】
2017521456.tif 000170
標題の化合物を、２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS（ESI）：m / z304 [M + H]+; 3.29分（保持時間）
【０２４９】
Ｄ１０４
（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１７０】
2017521456.tif 000171
標題の化合物を、３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS（ESI）：m / z306 [M + H]+; 3.03分（保持時間）
【０２５０】
Ｄ１０５
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１７１】
2017521456.tif 000172
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−オール（４０５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、初期法（initial normal）を用いて１３０℃で１時間マイクロ波を照射し、次いで濾過し、濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z 270 [M + H]+; 3.02分（保持時間）
【０２５１】
Ｄ１０６
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化１７２】
2017521456.tif 000173
メタノール（８ｍＬ）中の４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（７４６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z 272 [M + H]+; 2.69分（保持時間）
【０２５２】
Ｄ１０７
３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１７３】
2017521456.tif 000174
アセトニトリル（３ｍｌ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９８ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより１３０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２９４ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の油状物として得た。
【０２５３】
Ｄ１０８
３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１７４】
2017521456.tif 000175
メタノール（４ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５３．２ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、水とＥＡとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、収率９６％）を褐色油として得た。
【０２５４】
Ｄ１０９
３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１７５】
2017521456.tif 000176
窒素下２０℃Ｃで撹拌したアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１．０１９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７２７ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２×２０ｍＬ）、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（２．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、収率９６％）を褐色の粘性物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 3.64分（保持時間）
【０２５５】
化合物を調製する別の方法が提供される：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２３５６ｍｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（２０００ｍｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３９０ｍｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にマイクロ波を１１０℃で照射し、３時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで濾過した。有機相を濃縮して、標題の化合物（４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 1.06分（保持時間）
【０２５６】
Ｄ１１０
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１７６】
2017521456.tif 000177
メタノール（４００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（５０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（３．１２ｇ、８２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、移動相をＰＥ中の３０％ＥｔＯＡｃとした。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、完全に濃縮して、粗生成物５０ｇを得、ＰＥで洗浄し、乾燥して、標題の化合物（４５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 2.13分（保持時間）
【０２５７】
別の例示的な方法は、メタノール（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４０００ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２５０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を５℃で０．５時間撹拌し、濃縮し、水に溶解し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５：１〜１：１）により精製して、標題の化合物（３９００ｍｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 1.65分（保持時間）
【０２５８】
Ｄ１１１
３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１７７】
2017521456.tif 000178
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４３６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８４７ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１００℃で１６時間撹拌し、濃縮して粗生成物を得、プレＴＬＣで、石油エーテル中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出することにより精製して、３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（２９８ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+; 1.50分（保持時間）
【０２５９】
Ｄ１１２
（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１７８】
2017521456.tif 000179
窒素下で撹拌したメタノール（５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（２９８ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、固体のＮａＢＨ４（４４．４ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、目的化合物（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（１２６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+; 1.24分（保持時間）
【０２６０】
Ｄ１１３
２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化１７９】
2017521456.tif 000180
標題の化合物を、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
【０２６１】
Ｄ１１４
（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１８０】
2017521456.tif 000181
標題の化合物を、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンおよび２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 289[M + H]+; 0.99分（保持時間）
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.76 (s, 2H).
【０２６２】
Ｄ１１５
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【化１８１】
2017521456.tif 000182
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、過酸化水素（３２．７ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３８．４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で３分間撹拌し、次いで室温（５℃）でさらに５０分間加温した。反応物を、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した水で希釈し、ＤＣＭで４回、およびＤＣＭ／イソプロパノール（４：１）で４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（３０ｍｇ、収率３８．２％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
【０２６３】
Ｄ１１６
３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１８２】
2017521456.tif 000183
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１９５８ｍｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８１８ｍｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１０００ｍｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を管に密封し、マイクロ波により１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃで処理し、固体を濾別し、有機相を濃縮して、標題の化合物（８００ｍｇ、収率２６．４％）を油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 239 [M + H]+; 0.9分（保持時間）
【０２６４】
Ｄ１１７
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１８３】
2017521456.tif 000184
メタノール（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１２７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで５℃で０．５時間加温した。溶媒を除去し、水で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１−１：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（４９５ｍｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 241 [M + H]+; 1.23分（保持時間）
【０２６５】
Ｄ１１８
３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１８４】
2017521456.tif 000185
標題の化合物を、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールから出発して、Ｄ１１６について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 221 [M + H]+; 1.21分（保持時間）
【０２６６】
Ｄ１１９
（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１８５】
2017521456.tif 000186
標題の化合物を、３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１１７について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 223[M + H]+; 1.17分（保持時間）
【０２６７】
Ｄ１２０
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロパンカルバルデヒド
【化１８６】
2017521456.tif 000187
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）メタノール（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）により精製して、標題の化合物（６．８ｇ、収率９０．２％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.92 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 1.46 (m, 4H)
【０２６８】
Ｄ１２１
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（１−ビニルシクロプロポキシ）ベンゼン
【化１８７】
2017521456.tif 000188
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（２．５８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２（ＴＨＦ中１Ｍ、７．９０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を同温度で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロパンカルバルデヒド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、上記溶液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、溶液を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）に付して、標題の化合物（５００ｍｇ、５１％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (m, 2H), 6.02 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.09 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (m, 2H)
【０２６９】
Ｄ１２２
２−（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）エタノール
【化１８８】
2017521456.tif 000189
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（１−ビニルシクロプロポキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７．３０ｍＬ、３．６５）を添加し、この溶液を、ＴＬＣで出発物質が検出されなくなるまで、同じ温度で２時間撹拌した。上記溶液にＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ、０．９１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃で、Ｈ２Ｏ２（水中３０％、１．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１および３／１）に付して、標題の化合物（４００ｍｇ、７５％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (m, 2H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)
【０２７０】
Ｄ１２３
２−（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１８９】
2017521456.tif 000190
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）エタノール（２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）の溶液に、０℃で、クロロ（４−メチルフェニル）スルホン（２８５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（３０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）に付して、標題の化合物（２２０ｍｇ、４９％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)
【０２７１】
Ｄ１２４
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンゼン
【化１９０】
2017521456.tif 000191
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−（１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノキシ）シクロプロピル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉バイアル中で、１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ついで１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、ブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（７０ｍｇ、４９％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (m, 2H), 4.76 (dt, J = 47.1, 6.3 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 22.5, 6.3 Hz, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.67 (m, 2H)
【０２７２】
Ｄ１２５
３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）安息香酸エチル
【化１９１】
2017521456.tif 000192
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンゼン（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＯ（１ａｔｍ）下８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）に付して、標題の化合物（３００ｍｇ、７９．３％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (m, 2H), 4.75 (dt, J = 46.8, 6.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 22.8, 6.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (m. 2H), 0.74 (m, 2H)
【０２７３】
Ｄ１２６
（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール
【化１９２】
2017521456.tif 000193
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）安息香酸エチル（３１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（６１．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ４（１０ｍＬ）でクエンチし、懸濁液を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物の標題の化合物（２１０ｍｇ、７９％）を無色の油状物として得、これを精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (m, 2H), 4.79 (dt, J = 46.8, 6.6 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 22.5, 6.6 Hz, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)
【０２７４】
Ｄ１２７
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【化１９３】
2017521456.tif 000194
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．８５５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでヨードエタン（１６．０８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、室温に一晩放置し、ろ過し、濾液に１５％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を氷−塩浴下で０℃に冷却した後にＨ２Ｏ２（１２ｍＬ、３０％、１０５ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、水相を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機相を水２０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題の化合物（４．２ｇ、収率７２．７％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 113 [M + H]+; 0.45分（保持時間）
【０２７５】
Ｄ１２８
４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１９４】
2017521456.tif 000195
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２．８６ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４６５ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（２．０ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を含む反応管を密閉し、マイクロ波下、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ×６）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムで、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０で溶出することにより精製し、標題の化合物（３．７ｇ、４１．１％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 253 [M + H]+; 1.54分（保持時間）
【０２７６】
Ｄ１２９
（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化１９５】
2017521456.tif 000196
メタノール（５０ｍＬ）中の４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３．５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．２６３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応を水１００ｍＬでクエンチした。メタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムで、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出することにより精製し、石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物（２．１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 255 [M + H]+; 1.43分（保持時間）
【０２７７】
Ｄ１３０
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【化１９６】
2017521456.tif 000197
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（０．３０９ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで２−ヨードプロパン（１．７５２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、室温で８時間放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷−ブライン浴下で０℃に冷却した。次いでＨ２Ｏ２（１ｍＬ、３０重量％）を滴下し、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を滴下した。２時間撹拌した後、反応を２０ｍＬの水でクエンチし、ｐＨ＝６〜７に酸性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題の化合物（８５０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 127 [M + H]+; 0.65分（保持時間）
【０２７８】
Ｄ１３１
３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１９７】
2017521456.tif 000198
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（８００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（８５０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、管中に密封した。得られた混合物を撹拌し、マイクロ波により１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、有機相をブライン（２５ｍＬ×６）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出することにより精製した。
LC-MS (ESI): m/z 267 [M + H]+; 1.61分（保持時間）
【０２７９】
Ｄ１３２
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１９８】
2017521456.tif 000199
氷浴で０℃に冷却したメタノール（５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドの溶液に、ＮａＢＨ４（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。結果物を２０分間撹拌し、１０ｍＬの水でクエンチした。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 269 [M + H]+; 1.49分（保持時間）
【０２８０】
Ｄ１３３
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１９９】
2017521456.tif 000200
標題の化合物を、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３，４−ジフルオロフェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 271 [M + H]+; 1.76分（保持時間）
【０２８１】
Ｄ１３４
（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２００】
2017521456.tif 000201
標題の化合物を、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 273[M + H]+; 1.66分（保持時間）
【０２８２】
Ｄ１３５
２−クロロ−５−（ジブロモメチル）−３−フルオロピリジン
【化２０１】
2017521456.tif 000202
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロ−５−メチルピリジン（５．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、過酸化ジベンゾイル（１．１０９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１８．３４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩還流させ、次いで室温に冷却し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、標題の生成物（８．２ｇ）を褐色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]+; 3.25分（保持時間）
【０２８３】
Ｄ１３６
６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒド
【化２０２】
2017521456.tif 000203
エタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒中の２−クロロ−５−（ジブロモメチル）−３−フルオロピリジン（２．３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、硝酸銀（５．１５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムで精製して、標題の生成物（１．０ｇ）を淡色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 159 [M + H]+; 2.01分（保持時間）
【０２８４】
Ｄ１３７
６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒド
【化２０３】
2017521456.tif 000204
標題の化合物を、６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒドおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3.62分（保持時間）
【０２８５】
Ｄ１３８
（６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
【化２０４】
2017521456.tif 000205
標題の化合物を、６−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝−５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3.52分（保持時間）
【０２８６】
Ｄ１３９
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２０５】
2017521456.tif 000206
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 326 [M + H]+; 1.84分（保持時間）
【０２８７】
Ｄ１４０
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２０６】
2017521456.tif 000207
標題の化合物を、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 328 [M + H]+; 1.68分（保持時間）
【０２８８】
Ｄ１４１
３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化２０７】
2017521456.tif 000208
標題の化合物を、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 305 [M + H]+; 3.36分（保持時間）
【０２８９】
Ｄ１４２
（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化２０８】
2017521456.tif 000209
標題の化合物を、３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 305 [M + H]+; 3.36分（保持時間）
【０２９０】
Ｄ１４３
６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド
【化２０９】
2017521456.tif 000210
標題の化合物を、６−クロロニコチンアルデヒドおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+; 3.34分（保持時間）
【０２９１】
Ｄ１４４
（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノール
【化２１０】
2017521456.tif 000211
標題の化合物を、６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒドから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+; 2.90分（保持時間）
【０２９２】
Ｄ１４５
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２１１】
2017521456.tif 000212
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび３−フルオロフェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 242 [M + H]+; 3.09分（保持時間）
【０２９３】
Ｄ１４６
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２１２】
2017521456.tif 000213
標題の化合物を、２−（３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; 2.78分（保持時間）
【０２９４】
Ｄ１４７
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２１３】
2017521456.tif 000214
標題の化合物を、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび３−フルオロフェノールから出発して、Ｄ８０について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 3.13分（保持時間）
【０２９５】
Ｄ１４８
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２１４】
2017521456.tif 000215
標題の化合物を、２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 262 [M + H]+; 2.83分（保持時間）
【０２９６】
Ｄ１４９
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール
【化２１５】
2017521456.tif 000216
キシレン（３０ｍＬ）中の１，３−ジアミノプロパン−２−オール（３．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（５．７０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で一晩撹拌し、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をニトロベンゼン（６０ｍＬ）に溶解し、次いでＭｅＯＮａ（８．５０ｇ、１５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。水相を６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．８０ｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (br s, 1H), 8.52 (s, 2H)
【０２９７】
Ｄ１５０
３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化２１６】
2017521456.tif 000217
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール（１．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．１０ｇ、６９％収率）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.97 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H)
【０２９８】
Ｄ１５１
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化２１７】
2017521456.tif 000218
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（２．１０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２６２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（９５７ｍｇ、４５％収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.55 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H)
【０２９９】
Ｄ１５２
３，５−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル
【化２１８】
2017521456.tif 000219
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，３−ジオール（４６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＤＩＡＤ（８０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をゆっくりと室温で加温し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＴＢＭＥで粉砕し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＴＢＭＥ／ＥＡ＝３／１〜１／１）で精製して、標題の化合物（５００ｍｇ、収率８７％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62-7.54 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 1H), 1.97-1.46 (m, 8H)
【０３００】
Ｄ１５３
３，５−ジフルオロ−４−（（３−オキソシクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル
【化２１９】
2017521456.tif 000220
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＰ（９６４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＴＢＭＥ／ＰＥ（１：１、３０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、標題の化合物（３００ｍｇ、収率６０％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62-7.55 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (d, J =5.1Hz, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H) 
【０３０１】
Ｄ１５４
４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【化２２０】
2017521456.tif 000221
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（３−オキソシクロヘキシル）オキシ）安息香酸メチル（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＡＳＴ（１．３６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＲＴで撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）に注ぎ、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、標題の化合物（８２０ｍｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.64-7.55 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 1H), 3.13-1.49 (m, 7H)
【０３０２】
Ｄ１５５
（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２２１】
2017521456.tif 000222
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．７３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（２１５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム（飽和１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１〜１０／１）により精製して、標題の化合物（７２２ｍｇ、収率４６％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.94-6.91 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.22-4.20 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.11-1.51 (m, 8H)
【０３０３】
Ｄ１５６
４−（（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【化２２２】
2017521456.tif 000223
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＤＩＡＤ（８０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＴＢＭＥ／ＰＥ（１：３、３０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１〜２０／１）で精製して、標題の化合物（６００ｍｇ、収率８３％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62-7.53 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.12-1.80 (m, 5H)
【０３０４】
Ｄ１５７
３，５−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）安息香酸メチル
【化２２３】
2017521456.tif 000224
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（３．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、１．３ｇ）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１）で精製して、標題の化合物（１．５１ｇ、収率５２％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.65-7.57 (m, 2H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.61-4.38 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.24-1.80 (m, 6H)
【０３０５】
Ｄ１５８
３，５−ジフルオロ−４−（（３−オキソシクロペンチル）オキシ）安息香酸メチル
【化２２４】
2017521456.tif 000225
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）安息香酸メチル（１．５１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＰ（３．０６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、標題の化合物（１．４８ｇ、収率９９％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62-7.59 (m, 2H), 5.22-5.21 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.62-2.49 (m, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H)
【０３０６】
Ｄ１５９
４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【化２２５】
2017521456.tif 000226
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（３−オキソシクロペンチル）オキシ）安息香酸メチル（２．２４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＡＳＴ（４．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＲＴで撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、標題の化合物（１．０２ｇ、収率４２％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.61-7.59 (m, 2H), 4.96 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 3H), 2.18-2.03 (m, 3H)
【０３０７】
Ｄ１６０
（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２２６】
2017521456.tif 000227
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．０２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１３３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌し、飽和酒石酸カリウム四水和物（水溶液、１５ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製して、標題の化合物（８０８ｍｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.96-6.89 (m, 2H), 4.83-4.82 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 3H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.81-1.77 (m, 1H) 
【０３０８】
Ｄ１６１
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸
【化２２７】
2017521456.tif 000228
ＤＭＦ（１Ｌ）中の３，４，５−トリフルオロ安息香酸（５０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）および１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（６８ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３４ｇ、８５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで５０℃で３時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。混合物を濃塩酸で酸性化し、ｐＨ＝３とし、次いで濾過して固体を得た。固体をＰＥ（３００ｍＬ）で粉砕し、濾過して、標題の化合物（８８ｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.66-7.26 (m, 12H), 5.21-4.99 (m, 1H), 3.81-3.31 (m, 4H).
【０３０９】
Ｄ１６２
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【化２２８】
2017521456.tif 000229
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸（１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。水溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物の標題の化合物（１１ｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
【０３１０】
Ｄ１６３
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【化２２９】
2017521456.tif 000230
ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中の４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（３５ｇ、８５ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６ｇ）およびＡｃＯＨ（６ｍＬ）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、７０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により精製して、標題の化合物（３８ｇ、収率９１％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.64-7.55 (m, 2H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.92 (s, 3H)
【０３１１】
Ｄ１６４
３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル
【化２３０】
2017521456.tif 000231
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（９２２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、４時間撹拌した。溶液を蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（６２０ｍｇ、収率４５％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.62-7.55 (m, 2H), 4.91-4.87 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H)
【０３１２】
Ｄ１６５
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化２３１】
2017521456.tif 000232
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル（６２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２．０ｇ）でクエンチした。混合物を濾過し、濃縮して、標題の化合物（４８０ｍｇ、収率８１％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+; 3.65分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.94-6.91 (m, 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.2-3.19 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H)
【０３１３】
Ｄ１６６
４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【化２３２】
2017521456.tif 000233
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、標題の化合物（８５０ｍｇ、３４％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]+; 2.88分（保持時間）
【０３１４】
Ｄ１６７
（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２３３】
2017521456.tif 000234
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１４１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および飽和酒石酸カリウムナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（１５ｇ）を添加し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（６３０ｍｇ、６３％）を黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 272 [M + H]+; 2.43分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.96-6.90 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 4H), 0.94-0.90 (m, 2H
【０３１５】
Ｄ１６８
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル
【化２３４】
2017521456.tif 000235
ＥＡ（１１３ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（４１．４９ｇ、１５８．４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２２６ｍＬ）および２−ブロモ酢酸エチル（２８．３４ｇ、１６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４０：１）で精製して、標題の化合物（３３．２５ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.67 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 HZ, 3H)
【０３１６】
Ｄ１６９
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール
【化２３５】
2017521456.tif 000236
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル（１７．４６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＬｉＢＨ４（６．０６ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、２００ｍＬ）を滴下し、水（２００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（４００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製して、標題の化合物（８．１０ｇ、収率５４％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.06-7.02 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H)
【０３１７】
Ｄ１７０
３，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル
【化２３６】
2017521456.tif 000237
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（８．１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．５２ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ（２ＭＰａ）下、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をＥＡ（４００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製し、標題の化合物（２．８３ｇ、収率３８％）を赤色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.51 (br s, 1H)
【０３１８】
Ｄ１７１
３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）安息香酸メチル
【化２３７】
2017521456.tif 000238
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル（１．０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（１．０９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２５：１）で精製して、標題の化合物（４７０ｍｇ、収率４５％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H)
【０３１９】
Ｄ１７２
（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）フェニル）メタノール
【化２３８】
2017521456.tif 000239
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）安息香酸メチル（４７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を室温で滴下し、１０分間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウム（水溶液、１５ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、０．５時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製し、標題の化合物（３５６ｍｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.74 (br s, 1H)
【０３２０】
Ｄ１７３
３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化２３９】
2017521456.tif 000240
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２−メチルピリジン−４−オール（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で、Ｋ２ＣＯ３（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．５ｇ、収率３４％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63-7.57(m, 2H), 6.70-6.67 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)
【０３２１】
Ｄ１７４
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化２４０】
2017521456.tif 000241
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物（１．４５ｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (t, J = 0.9 Hz, 1H). LCMS: rt = 3.260 min, [M+H]+ = 252
【０３２２】
Ｄ１７５
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２４１】
2017521456.tif 000242
アセトニトリル（１８ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（１．５ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．８１２ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８０７ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、初期法（initial normal）を用いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより１３０℃で１時間加熱した。反応を冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル（３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色の固体として得た。
LCMS: Rt = 3.38 min, [M-H]+ = 310
【０３２３】
Ｄ１７６
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２４２】
2017521456.tif 000243
メタノール（３０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル（３ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．５５１ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２．３ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固体として得た。
LCMS: Rt = 1.70 min, [M-H]+ = 310
【０３２４】
Ｄ１７７
４−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２４３】
2017521456.tif 000244
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（６．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、エトキシエテン（３．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（飽和１ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物（１０ｇ、１００％収率）を灰色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.59 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47-3.29 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【０３２５】
Ｄ１７８
１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２４４】
2017521456.tif 000245
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２ｍｍｏｌ／Ｌ、２５ｍＬ）を３時間かけて添加した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．６ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を、室温で、３時間かけて添加した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝（２００ｍＬ：２００ｍＬ×３）で抽出し、水（３００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（７ｇ、１００％収率）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.21-1.10 (m, 3H)
【０３２６】
Ｄ１７９
１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【化２４５】
2017521456.tif 000246
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（２ｍｍｏｌ／Ｌ、１６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ２（３０％、２．５ｍＬ、３２ｍＬ）を２時間かけて添加した。ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）を添加してｐＨ＝６〜７に調整した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１〜２：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（４．２ｇ、１００％収率）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 
【０３２７】
Ｄ１８０
４−（（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化２４６】
2017521456.tif 000247
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１〜２：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．１ｇ、収率３７％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.40 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０３２８】
Ｄ１８１
４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化２４７】
2017521456.tif 000248
ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）中の４−（（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）：（飽和）ジオキサン中のＨＣｌ＝１５ｍＬ：１５ｍＬの混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（２ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を添加してｐＨ＝６〜７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、水（２００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．５ｇ、収率９４％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H)
【０３２９】
Ｄ１８２
３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化２４８】
2017521456.tif 000249
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（１．６５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．２ｇ、収率８０％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.89-9.88 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 0.91 (t, J = 4.2 Hz, 3H)
【０３３０】
Ｄ１８３
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化２４９】
2017521456.tif 000250
メタノール（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（１７１ｍｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。ＮａＯＨ（飽和１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１．２ｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 0.89 (t, J =7.2 Hz, 3H)
【０３３１】
Ｄ１８４
３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化２５０】
2017521456.tif 000251
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−オール（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で、Ｋ２ＣＯ３（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶離することにより精製して、標題の化合物（４．０ｇ、８９％収率）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)
【０３３２】
Ｄ１８５
（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化２５１】
2017521456.tif 000252
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（６１０ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（３．７６ｇ、収率９４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.01(m, 4H), 4.71(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33(t, J = 6.0 Hz, 1H)
【０３３３】
Ｄ１８６
４−（（１−（ブロモジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化２５２】
2017521456.tif 000253
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、ＣＦ２Ｂｒ２（３ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（９：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（６００ｍｇ、１７％収率）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H)
【０３３４】
Ｄ１８７
３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化２５３】
2017521456.tif 000254
イソプロピルエーテル（２０ｍＬ）中の４−（（１−（ブロモジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＨｇＯ（１．１ｇ、５．０７ｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＦ−ピリジン溶液（２ｍＬ）を一晩かけて添加した。飽和ＫＦ溶液（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（４５０ｍｇ、７５％収率）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.92-9.90 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 4H)
【０３３５】
Ｄ１８８
（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化２５４】
2017521456.tif 000255
メタノール（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。ＮａＯＨ（飽和１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１６０ｍｇ、４０％収率）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.59-7.47 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 4.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 1H). LCMS: Rt = 3.822 min, [M+H]+ = 295.
【０３３６】
Ｄ１８９
３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化２５５】
2017521456.tif 000256
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−メチルピリミジン−５−オール（４．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（６．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（５．６ｇ、収率５５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.93（t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 2.73 (s, 3H)
【０３３７】
Ｄ１９０
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化２５６】
2017521456.tif 000257
メタノール（１００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥＡ＝５／１で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．６ｇ、６６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.34 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H)
【０３３８】
Ｄ１９１
３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸
【化２５７】
2017521456.tif 000258
乾燥ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１００ｇ、０．８７６ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温で、ＰｈＭｇＢｒ（２．９Ｍ、６０４ｍＬ、１．７５２ｍｏｌ）を６時間かけて滴下した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２００ｍＬ）を添加し、混合物を１２Ｍ濃度のＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３にした。混合物を濾過し、溶液をエーテル（２０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１６８ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.18 (s, 1H), 7.53-7.25 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 2.70-2.46 (m, 5H)
【０３３９】
Ｄ１９２
３−クロロ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸
【化２５８】
2017521456.tif 000259
トルエン（１５００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸（１６８．０ｇ、０．８７ｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。有機相を分離し、水（１０００ｍＬ、ブライン（１０００ｍＬ））で洗浄し、濃縮して、標題の化合物（１５２ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.33 (m, 5H), 2.97-2.94 (m, 5H)
【０３４０】
Ｄ１９３
３−クロロ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸メチル
【化２５９】
2017521456.tif 000260
ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の３−クロロ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸（１５２ｇ、０．７２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１９ｇ、１．５８ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（２０５ｇ、１．４４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１〜３０：１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（１３０ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.48-7.30 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.30-2.90 (m, 5H)
【０３４１】
Ｄ１９４
３−フェニルビシクロ［１．１．０］ブタン−１−カルボン酸メチル
【化２６０】
2017521456.tif 000261
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（２．０Ｍ、３５０ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−クロロ−３−フェニルシクロブタンカルボン酸メチル（１３０．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液をエーテル（２０００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶出することにより精製して、黄色の固体を得、次いでヘキサン（５００ｍＬ）で再結晶して、標題の化合物（６７．４ｇ、６２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.31-7.29 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.93-2.92 (m, 2H), 1.61-1.60 (m, 2H)
【０３４２】
Ｄ１９５
２，２−ジクロロ−３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
【化２６１】
2017521456.tif 000262
Ｃ２Ｃｌ４（２７００ｍＬ）中の３−フェニルビシクロ［１．１．０］ブタン−１−カルボン酸メチル（６７．４ｇ、０．３５８ｍｏｌ）およびジグリム（２７０ｍＬ）の混合物を１２０℃に加熱した。次いでＣＣｌ３ＣＯＯＮａ（２４９．０ｇ、１．３４３ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１４０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ／ＤＣＭ（５０：１〜２０：１）で溶出することにより精製して、粗生成物を得、ヘキサンで再結晶化して、標題の化合物（４４．８ｇ、４６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.25 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.03 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H)
【０３４３】
Ｄ１９６
３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
【化２６２】
2017521456.tif 000263
２，２−ジクロロ−３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（４８．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下、１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＡＩＢＮ（２００ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｎ２下、１３０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｂｕ３ＳｎＨ（５．６８ｇ）およびＡＩＢＮ（２００ｍｇ）を添加し、Ｎ２下、１３０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＡＩＢＮ（２００ｍｇ）を添加し、Ｎ２下、１３０℃で２０時間撹拌した。冷却後、１０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝４にし、エーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（２．７ｇ、３０％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.22(m, 5H), 2.37 (s, 6H) 
【０３４４】
Ｄ１９７
３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル
【化２６３】
2017521456.tif 000264
エーテル（４０ｍＬ）中の５０％ＫＯＨ（４０ｍＬ）の混合物に、０℃で、アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアミド（１３．８ｇ）を滴下した。１０分後、有機相を分離し、ＫＯＨで乾燥して、エーテル（１３０ｍＬ）中のＣＨ２Ｎ２溶液（１３０ｍＬ）を得た。エーテル（１３０ｍＬ）中の３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（２．７０ｇ、１４．３ｍｏｌ）の溶液に、上記のエーテル（１３０ｍＬ）中のＣＨ２Ｎ２溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１．５７ｇ、５４％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.21 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)
【０３４５】
Ｄ１９８
３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
【化２６４】
2017521456.tif 000265
ＣＣｌ４（６８ｍＬ）、ＭｅＣＮ（６８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル（２．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（４３．１ｇ、２０１．６ｍｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３・ｎＨ２Ｏ（９０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１日間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出することにより精製して、黒色の油状物を得た。黒色油状物を分取ＴＬＣによりさらに精製して、標題の化合物（２２０ｍｇ、１１％）を黒色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.69 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)
【０３４６】
Ｄ１９９
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルジメタノール
【化２６５】
2017521456.tif 000266
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（２２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、２．６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮して、標題の化合物（１８０ｍｇ、１００％）を黒色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.62 (s, 4H), 1.64 (s, 6H)
【０３４７】
Ｄ２００
（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール
【化２６６】
2017521456.tif 000267
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルジメタノール（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、続いて４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、標題の化合物（３２ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.78 (s, 6H) 
【０３４８】
Ｄ２０１
（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール
【化２６７】
2017521456.tif 000268
メタノール（２ｍＬ）中の４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４２．１ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（１２０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 205 [M + H]+; 1.36分（保持時間）
【０３４９】
Ｄ２０２
４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル
【化２６８】
2017521456.tif 000269
ペルクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３．１８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（２．５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（０．２４４ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００％〜２０／１）で溶出することにより精製して、標題の化合物（２．４４ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 247 [M - H]+; 1.76分（保持時間）
【０３５０】
Ｄ２０３
４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル
【化２６９】
2017521456.tif 000270
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピペリジン（９８ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（２７０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を淡黄色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+; 1.53分（保持時間）
【０３５１】
Ｄ２０４
（４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化２７０】
2017521456.tif 000271
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（２７０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（７１．３ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（０．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（２２３ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 1.20分（保持時間）
【０３５２】
Ｄ２０５
４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸
【化２７１】
2017521456.tif 000272
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロ安息香酸（１．１４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（８００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＜７にし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１．９ｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
【０３５３】
Ｄ２０６
（４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２７２】
2017521456.tif 000273
ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、標題の化合物（１．４ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.97-6.90 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.37-4.36 (m, 1H), 2.34-1.36 (m, 8H)
【０３５４】
Ｄ２０７
４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸
【化２７３】
2017521456.tif 000274
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５−トリフルオロ安息香酸（３．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびフェニルメタノール（２．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＜７にし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、標題の化合物（５．０ｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64-7.61(m, 2H), 7.46-7.33 (m, 5H), 5.31 (s, 2H)
【０３５５】
Ｄ２０８
４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【化２７４】
2017521456.tif 000275
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸（５．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）の溶液を加熱還流し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水（３０ｍＬ）で処理した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（４．６ｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58-7.53 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)
【０３５６】
Ｄ２０９
メチル−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート
【化２７５】
2017521456.tif 000276
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（４．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％湿潤、２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１気圧）下、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題の化合物（２．３ｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.64-7.61 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
【０３５７】
Ｄ２１０
３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸メチル
【化２７６】
2017521456.tif 000277
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（９４６ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製して、標題の化合物（１．５ｇ、収率８７％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.57-7.54 (m, 2H), 4.77 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
【０３５８】
Ｄ２１１
（３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタノール
【化２７７】
2017521456.tif 000278
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸メチル（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（２４３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加して反応をクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム（飽和１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１〜１／１）により精製して、標題の化合物（１．１６ｇ、収率８９％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.96-6.87 (m, 2H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 3H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 2.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
【０３５９】
Ｄ２１２
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル
【化２７８】
2017521456.tif 000279
１：１  ＭｅＯＨ／２−ＭｅＴＨＦ（９ｍＬ）中の５−ホルミル−２−メチルベンゾニトリル（０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（０．１４５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、灰白色の沈殿を得た。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル（４６０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率９１％）をわずかに粘性の淡黄色の液体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 148[M + H]+; 0.56分（保持時間）
【０３６０】
Ｄ２１３
（Ｓ）−６−（４−ブロモフェネトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化２７９】
2017521456.tif 000280
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オンおよび２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 380[M + H]+; 2.26分（保持時間）
【０３６１】
Ｄ２１４
（Ｒ）−３−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−８，９，９ａ，１０  テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化２８０】
2017521456.tif 000281
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（９６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（２５ｍｇ、収率２０％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 312[M + H]+; 1.89分（保持時間）
【０３６２】
Ｄ２１５
（Ｓ）−６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化２８１】
2017521456.tif 000282
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１０１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、目的化合物（３０ｍｇ、収率２４％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 298[M + H]+; 1.85分（保持時間）
【０３６３】
Ｄ２１６
（Ｓ）−６−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化２８２】
2017521456.tif 000283
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢ  Ｃ１８、４．６×３３ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、２０〜９５％Ｂ）により精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、３４％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 1.89分（保持時間）
【０３６４】
Ｄ２１７
（Ｓ）−３−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化２８３】
2017521456.tif 000284
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１０２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｎ−Ｂｕ）３（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。反応混合物を、マイクロ波条件下、１５０℃で１０分間加熱した。次いで反応物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）で精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、２４％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 296 [M + H]+; 1.98分（保持時間）
【０３６５】
Ｄ２１８
（Ｒ）−３−（４−ブロモフェネトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化２８４】
2017521456.tif 000285
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（７５ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 376 [M + H]+; 2.36分（保持時間）
【０３６６】
Ｄ２１９
（Ｓ）−７−（４−ブロモフェネトキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化２８５】
2017521456.tif 000286
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモフェニル）エタノール（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（９０ｍｇ、収率５２％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 394 [M + H]+; 2.21分（保持時間）
【０３６７】
Ｄ２２０
（Ｒ）−７−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化２８６】
2017521456.tif 000287
ＴＥＡ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気した。反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、標題の化合物（２０ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+; 1.65分（保持時間）
【０３６８】
Ｄ２２１
（Ｓ）−７−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］−［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化２８７】
2017521456.tif 000288
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、収率２２％）を黄色の固体として得た。
LCMS: Rt = 1.926 min, [M+H]+ = 312
LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+; 1.93分（保持時間）
【０３６９】
Ｄ２２２
（Ｓ）−７−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化２８８】
2017521456.tif 000289
ＴＥＡ／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、収率３３％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 329 [M + H]+; 1.93分（保持時間）
【０３７０】
Ｄ２２３
２−シクロブトキシ−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２８９】
2017521456.tif 000290
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで逆相分取ＨＰＬＣ［１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）］により精製して、標題の化合物（６０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１４．８２％収率）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 202.4 (M+H)+, 0.85（保持時間）
【０３７１】
Ｄ２２４
２−（シクロペンチルオキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２９０】
2017521456.tif 000291
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより初期高（initial high）〜１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（６ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、次いで分取逆相ＨＰＬＣ［１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）］でさらに精製して、標題の化合物（２３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率５．３１％）を濁った粘性の固体として得た。
LC/MS: m/z 216.6 (M+H)+, 0.94分（保持時間）
【０３７２】
Ｄ２２５
７−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９１】
2017521456.tif 000292
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、５．７０μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２，３−ジフルオロベンゼン（０．１１ｍＬ、０．７９６ｍｍｏｌ）および７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０４ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応物を濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ（１２ｇ）（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題の化合物（１７１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を非晶質の白色の固体として得た。
LC/MS: m/z 429.2 (M+H)+, 0.79 min分（保持時間）
【０３７３】
Ｄ２２６
７−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン
【化２９２】
2017521456.tif 000293
８ｍＬのＴＨＦ中の７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−９（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−エチニル−２，３−ジフルオロベンゼン（２７２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、５．０当量）の混合物を、室温で１０分間Ｎ２でバブリングし、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１５ｍｇ、０．１当量）およびＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１当量）を添加した。得られた混合物に蓋をし、９０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、水（３ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇシリカゲルカートリッジ）により精製して、標題の化合物（２９３ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
LC/MS: m/z 346 (M+H)+, 0.634分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, 1:1 CD2Cl2: CD3OD): δ 7.29 (t, J=6.27 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H)
【０３７４】
Ｄ２２７
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９３】
2017521456.tif 000294
無水２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の７−クロロ−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８３２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）および（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１．２４９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．８６７ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．３０３ｇ（８８％）の標題の化合物を粘性の淡褐色の固体として得た。
LC/MS: m/z 435.0 (M+H)+, 0.86分（保持時間）
1H NMR (400MHz, CD2Cl2): δ 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 5.31 (br. s., 2H), 5.02 (s, 1H), 4.13 (dd, J=8.9, 11.7 Hz, 3H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 2.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
【０３７５】
Ｄ２２８
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
【化２９４】
2017521456.tif 000295
ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮した。この固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に取り、ＢＩＯ  ＲＡＤ  ＡＧ  ４−Ｘ４樹脂（１６ｇ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、１．６０４ｇ（７０％）の標題の化合物を粘性の褐色の固体として得た。
LC/MS: m/z 335.0 (M+H)+, 0.47分（保持時間）
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 5.34 - 5.20 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.17 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H)
【０３７６】
Ｄ２２９
（１−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９５】
2017521456.tif 000296
ＥｔＯＡｃ（０．１１ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）中の５０重量％のＴ３Ｐの溶液を、２ドラムバイアルに入れた無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の無水酢酸無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−シクロプロパンカルボン酸（３１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）および無水ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で撹拌した。室温で２５分後、反応物を１０％クエン酸（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮し、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５．９ｍｇ（４６％）の標題の化合物を得た。
LC/MS: m/z 518.1 (M+H)+ 0.82分（保持時間）
【０３７７】
表１に列挙した以下の中間体Ｄ２３０〜Ｄ２３７を、Ｄ２２９について記載されたのと同様の手順により調製した。
【０３７８】
【化２９６】
2017521456.tif 000297
【表１】
2017521456.tif 000298
2017521456.tif 000299
2017521456.tif 000300
【０３７９】
Ｄ２３８
（４−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９７】
2017521456.tif 000301
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および無水ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を続けた。１．５時間後、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物を１０％クエン酸（１×１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１×１ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３０．２ｍｇ（３６％）の標題の化合物を透明無色の薄膜として得た。
LC/MS: m/z 562.1 (M+H)+, 0.82分（保持時間）
【０３８０】
Ｄ２３９
（１−（７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−９−オキソ−２，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９８】
2017521456.tif 000302
標題の化合物をＤ２３９を、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸から出発して、Ｄ２３８について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC/MS: m/z 560.2 (M+H)+, 0.92分（保持時間）
【０３８１】
Ｄ２４０
３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−カルボニトリル
【化２９９】
2017521456.tif 000303
５０ｍＬのＥｔＯＨ中のオキセタン−３−オン（１４．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５００ｍＬのフラスコに入れたＮ−ベンジルアミン（２２．９ｇ、２１４ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌および冷却した（氷浴）溶液に徐々に添加し、５０ｍＬのＥｔＯＨ中のＴＭＳＣＮ（２３．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を徐々に添加し、最後にＮＨ４Ｃｌ（３．１ｇ、５８ｍｍｏｌ、０．３当量）を一度に添加した。得られた混合物を８０℃の油浴中で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０および２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色がかった残渣（４１．２ｇ）を得た。この生成物をＤＣＭに再溶解し、単離して吸収させ、３等分した。精製（各部分）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  １２０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を４０分間かけて行った（最初の５分間はヘキサン中０％ＥｔＯＡｃのホールド時間、流速８５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）。所望の生成物は１７分で溶出し始めた。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（３２．１ｇ）を淡黄色の粘性の油状物として得、これを熟成して固化させた。
LC/MS: m/z 188.9 (M+H)+, 0.70分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 (br. s., 1 H) 3.88 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 4.86 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 7.29 - 7.46 (m, 5 H) 
【０３８２】
Ｄ２４１
３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−カルボン酸
【化３００】
2017521456.tif 000304
５００ｍＬのＲＢフラスコに入れた３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−カルボニトリル（３４．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ、１当量）および６１ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨ（３６６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、１１０℃の油浴で２０分間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、次いで氷浴で冷却した。冷却混合物に、６Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを７に調整した。粘性の懸濁液が得られ、室温で３０分間沈降させた後、濾過した。ケーキを水（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、室温で２日間吸引した。固体、Ｐ２Ｏ５で、高真空下、室温で８時間さらに乾燥して、標題の化合物（２７．１ｇ）を淡ベージュ色の固体として得た。
LC/MS: m/z 207.9 (M+H)+, 0.09-0.28分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 2 H) 4.45 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 4.69 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 4 H)
【０３８３】
Ｄ２４２
（３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル）メタノール
【化３０１】
2017521456.tif 000305
３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−カルボン酸（８．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下、固体として、大型マグネチックスターラーバー、温度計を取り付けた１Ｌフラスコに入れた１５０ｍＬのＴＨＦ中のＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２．６当量）の撹拌冷却（氷浴）溶液に添加した。添加温度（内部）は約４−６℃であった。添加には１時間かかった。混合物を氷浴中でさらに３０分間撹拌した。混合物を別の１２５ｍＬのＴＨＦで希釈し、続いて１６．７ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を注意深く添加した。内部温度は約１５℃に留まり、２０℃を超えなかった。Ｎａ２ＳＯ４溶液の添加が完了した後、氷浴を除去した。得られた白色の混合物を室温で２０分間撹拌した。白色の懸濁液をセライトで濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（合計４００ｍＬ）で繰り返し洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸収させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  １２０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ＤＣＭ中０％Ａ〜ＤＣＭ中５０％Ａの勾配溶出を４０分間かけて精製を行った（最初の２分間はＤＣＭ中０％Ａホールド時間、Ａは８０／８００／３２００  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物であり、流速８５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍであった）。所望の生成物は１７〜２２分で溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（５．４１ｇ）を茶色がかった粘性の油状物として得、これを熟成して固化させた。
LC/MS: m/z 193.9 (M+H)+, 0.09-0.36分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.77 (br. s., 2 H) 4.27 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.45 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.86 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H)
【０３８４】
Ｄ２４３
（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノール
【化３０２】
2017521456.tif 000306
５００ｍＬのＰａｒｒボトルに入れた６５ｍＬのＭｅＯＨ中の（３−（ベンジルアミノ）オキセタン−３−イル）メタノール（６．５０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、６１８ｍｇ）の混合物を、５０〜５５ｐｓｉ下、室温で合計１２時間水素化した。追加のＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）を４ｍＬのＭｅＯＨ中のスラリーとして添加した。５０〜５５ｐｓｉでの水素添加をさらに４時間続けた。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、標題の化合物（３．７３ｇ）を淡緑色の粘性の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm  3.83 (s, 2 H) 4.45 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=6.78 Hz, 2 H)
【０３８５】
Ｄ２４４
（３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）オキセタン−３−イル）メタノール
【化３０３】
2017521456.tif 000307
（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノール（３．４６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１当量）を、水浴（氷なし）中で冷却した１２ｍＬのＴＨＦ中のＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ、３当量）と共に撹拌した。この撹拌混合物に、２，４，６−トリクロロピリミジン（１．３５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を３分間かけて添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）ならびに飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００、５０および３０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を直接Ｉｓｏｌｕｔｅに吸収させ、濃縮した。得られた吸着されたＩｓｏｌｕｔｅ生成物を２等分した。精製（各部分）を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  １２０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ヘキサン中０％Ａ〜ヘキサン中１００％Ａの勾配溶出を３５分間かけて行った（ＥｔＯＡｃ中２．５％ＭｅＯＨの混合物、流速８５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）。３つの大きなピークが溶出した。最後のピークは所望の生成物（２５分で溶出）であった。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（４．０３ｇ）を白色の固体残渣として得た。
LC/MS: m/z 249.8 (M+H)+, 0.61分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.41 - 4.61 (m, 4 H) 5.19 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 8.77 (br. s., 1 H)
【０３８６】
Ｄ２４５
７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−５（３Ｈ）−オン
【化３０４】
2017521456.tif 000308
２００ｍＬのフラスコに入れた２０ｍＬのＴＨＦ中の（３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）オキセタン−３−イル）メタノール（１．６７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ、５当量）の懸濁液を、大部分の固体粒子が溶解して濁った混合物になるまで室温で超音波処理した。この混合物を氷浴で冷却し、続いて固体としてメタンスルホン酸無水物（２．９１ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ添加した。混合物を自然撹拌した（氷は新しくしなかった）。１時間後、反応が完了した。混合物を濃縮した。茶色がかった油状残渣を、２．９ｍＬのＤＩＥＰＡ（２．５当量）、４ｍＬのプロピオニトリルおよび１０ｍＬの水中に取った。得られた混合物を１００℃で９０分間加熱し、室温に冷却し、一晩熟成させた。得られた懸濁液を冷蔵庫（４℃）で３時間保存し、続いて濾過した。回収した固体を水（４ｍＬ）およびＴＢＭＥ（３ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、標題の化合物（６２１ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
LC/MS: m/z 213.9 (M+H)+, 0.11-0.26分（保持時間） 溶媒フロントで溶離
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  4.31 (s, 2 H) 4.69 (q, J=7.28 Hz, 4 H) 5.68 (s, 1 H) 9.72 (s, 1 H)
【０３８７】
Ｄ２４６
７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０５】
2017521456.tif 000309
２０ｍＬのバイアルに入れた５ｍＬのＴＨＦ中の７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン−５（３Ｈ）−オン（２０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ無水物（２７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（４６４μＬ、２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。懸濁液を濾過した。ケーキをＴＢＭＥ（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題の化合物（２５８ｍｇ）をオフホワイトの粉末状の固体として得た。
LC/MS: m/z 314.0 (M+H)+, 0.72分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (s, 9 H) 4.44 (s, 2 H) 4.63 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 5.15 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 6.61 (s, 1 H)
【０３８８】
Ｄ２４７
７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン］−５（３Ｈ）−オン
【化３０６】
2017521456.tif 000310
４０ｍＬのバイアルに入れた２０ｍＬのプロピオニトリル中の７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，３’−オキセタン−５（３Ｈ）−オン（５３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、硫酸ジメチル（１９１μＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。混合物を９０℃で４０分間加熱した。熱い混合物を、セライトで濾過した。ケーキを熱いＡＣＮ（４×１０ｍＬ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０％ＡＣＮで洗浄した。濾液を濃縮して茶色がかった固体残渣（５１８ｍｇ）を得、これをＤＣＭ中の１０％ＡＣＮに再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ精製システムで、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  ８０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、ＤＣＭ中０％Ａ〜ＤＣＭ中１００％Ａの勾配溶出を３５分間かけて精製を行った（Ａは８０／８００／３２００  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物であり、流速６０ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍであった）。所望の生成物は１６．５分で溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題の化合物（１９３ｍｇ）をベージュ色の粉末状の固体として得た。
LC/MS: m/z 227.9 (M+H)+, 0.36分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.17 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 4.66 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.91 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 5.96 (s, 1 H)
【０３８９】
Ｄ２４８
（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化３０７】
2017521456.tif 000311
１００ｍＬ丸底フラスコで、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に添加し、溶液を氷冷した。塩化チオニル（５．０３ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで５０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、飽和Ｎａ２ＣＯ３に取り、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２．８６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を淡黄色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.27 (m, 2 H) 1.43 (s, 2 H) 1.82 (ddd, J=13.36, 9.22, 4.02 Hz, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 2 H)
【０３９０】
氷浴中の２００ｍＬ丸底フラスコに、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１．３４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を一定に撹拌しながら添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中の４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２．８ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗により滴下した。基質を添加する際に、反応物を撹拌し、室温で２時間自然加熱した。次いで５．９ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４（クエンチの処方：４．４ｍＬ／ｇのＬＡＨ）を滴下して反応をクエンチした。形成した白色の沈殿物を濾過し、溶液を濃縮して、（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１．３５ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 (d, J=13.80 Hz, 2 H) 1.69 (ddd, J=13.30, 9.16, 4.14 Hz, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.65 - 3.86 (m, 4 H); LCMS: (MH+)=132 rt=0.08 min
【０３９１】
Ｄ２４９
（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化３０８】
2017521456.tif 000312
１００ｍｌの丸底フラスコに、０℃で、１０ｍＬのＴＨＦ中の（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０．６８ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。これに水素化ナトリウム（０．６２２ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中に溶解した２，４，６−トリクロロピリミジン（０．５９４ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応物をＲＴに加温し、４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲルカラム（１２ｇ）上に注入し、１０分間のＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配により溶出した。適切な画分を回収し、濃縮して、２つの生成物の混合物を得た。画分を乾燥し、４ｇコンビフラッシュカラムで、５０％ヘキサン／酢酸エチル〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出することにより再精製して、（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３３０ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ、収率２２．８９％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (d, J=13.30 Hz, 2 H) 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 3.72 - 3.84 (m, 4 H) 4.16 - 4.24 (m, 2 H) 6.73 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=279 rt=0.49 min
【０３９２】
Ｄ２５０
７−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］  −５（３Ｈ）−オン
【化３０９】
2017521456.tif 000313
２５ｍｌの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７７ｍＬ、２．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．０６７ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物をＲＴまで加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、メシレートが形成されたことが示され、溶液を７０℃で一晩加熱した。形成した白色の沈殿物を濾過して、７−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を白色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 1.92 (m, 4 H) 3.46 - 3.65 (m, 2 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 6.13 (s, 1 H)
【０３９３】
Ｄ２５１
７−クロロ−５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］カルボキシレート
【化３１０】
2017521456.tif 000314
１００ｍＬの丸底フラスコに、７−クロロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン（９００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。これに６０％ＮａＨ（７４６ｍｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．９４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。２時間後、反応は明らかに失速し、さらに６０％ＮａＨ（７５０ｍｇ）を添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（０．９４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴでさらに１時間撹拌した。溶液をクエンチするまで水を滴下して処理し、次いで２０ｍＬを添加し、続いてＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＤＣＭ（２×）で洗浄し、有機層を合わせ、水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色の固体を得た。固体をヘキサンで粉砕し、濾過して、７−クロロ−５−オキソ−２’，３，３’，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−１−カルボキシレート（６８７ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 0.96 (m, 2 H) 1.60 - 1.72 (m, 11 H) 2.79 - 2.93 (m, 2 H) 3.45 (t, J=12.30 Hz, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 4 H) 6.77 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=342  rt=0.83 min
【０３９４】
Ｄ２５２
（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化３１１】
2017521456.tif 000315
２０ｍｌの丸底マイクロ波バイアルに、ＲＴで、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（４−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。これにＤＩＥＡ（３．２５ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロピリミジン（０．７１１ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で、通常の出力設定を用いて１００℃で２時間照射した。溶液を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、０．４５ｍアクロディスクで濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｍ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ３０×１００ｍｍ調製カラム）で、３０ｍＬ／分の１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で１０分間かけて溶出することにより精製した。所望の画分をロータリーエバポレーターで濃縮して、（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２３３ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、収率１２．８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.15 - 2.26 (m, 4 H) 3.08 (s, 3 H) 3.68 - 3.87 (m, 4 H) 4.06 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=293 rt=0.71 min
【０３９５】
Ｄ２５３
７−クロロ−１−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン
【化３１２】
2017521456.tif 000316
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２４５ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８７９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。塩化メシル（０．１９６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し（黄褐色に濁った）、次いで反応物をＲＴまで加温し、１時間撹拌したところ、反応混合物は黄色濁った。反応が完了した後、溶液を５ｍＬマイクロ波バイアルに移し、反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で、通常の出力設定を用いて１００℃で１時間照射した。溶液を窒素気流上で濃縮した。混合物を濾過し、エーテルで洗浄して、目的生成物７−クロロ−１−メチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（３Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、収率７０．９％）であるオフホワイト色の沈殿物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 3.41 (t, J=11.92 Hz, 2 H) 3.89 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 5.91 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=256  RT=0.42 min
【０３９６】
Ｄ２５４
４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１３】
2017521456.tif 000317
氷浴中の５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、０℃で、一定に撹拌しながらＬＡＨ（３．１１ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をＬＡＨ懸濁液に２０分かけて少しずつ添加し、反応物を自然に室温で４時間加温しながら撹拌した。追加の５０ｍＬのＴＨＦを添加して撹拌を促進した。次いで、１３．７ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４（レシピ＝４．４ｍＬ溶液／ｇＬＡＨ）を滴下することにより、反応をクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過し、溶液を濃縮して、４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収率６７．０％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H) 1.54 (dd, J=9.91, 4.14 Hz, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 2 H): LCMS: (MH+)=231 rt=0.52 min
【０３９７】
Ｄ２５５
４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ブチル
【化３１４】
2017521456.tif 000318
２００ｍｌの丸底フラスコに、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５．００ｍＬ）中の４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。これに６０％水素化ナトリウム（３．２９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）に溶解した２，４，６−トリクロロピリミジン（３．１５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに添加し、０℃に冷却した。アルコキシド溶液をピペットでピリミジン溶液に滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴまで加温し、１時間撹拌した。水（約２０ｍＬ）をゆっくりと加え、溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ精製システムで精製した。残渣を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲルカラム（８０ｇ）に注入し、酢酸エチルおよびヘキサン（５０〜１００％）の勾配で３０分かけて溶出した。所望の画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、収率２２．２１％）を黄色の油状物として得た。ＮＭＲデータは、所望されない異性体に対する所望の異性体の比７３：２７を示した。次の段階で混合物を分離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.41 (m, 11 H) 1.47 - 1.64 (m, 2 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 3.66 (br. s., 2 H) 4.06 - 4.16 (m, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=378  rt=0.75 min
【０３９８】
Ｄ２５６
７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１５】
2017521456.tif 000319
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５０ｍＬ、５０．１ｍｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。塩化メシル（１．９５２ｍＬ、２５．０５ｍｍｏｌ）を添加し（濁った）、次いで反応物を氷中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に取り、コンビフラッシュで精製した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲルカラム（４０ｇ）に注入し、酢酸エチルおよびヘキサン（０〜１００％）の勾配で２５分かけて溶出した。適切な画分を回収し、濃縮して、ＮＭＲにより３．４ｇの２つの異性体の混合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 9 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 2.22 - 2.40 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.01 - 3.10 (m, 2 H) 3.83 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 4.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 6.50 (s, 1 H); LCMS: (MH+)=456  rt=1.09 min
【０３９９】
２００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を５０℃で６時間撹拌した。溶液を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２４ｇシリカゲルカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３０分）で精製した。画分を濃縮して、７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４４ｍｇ、２３％）を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 - 1.54 (m, 9 H) 1.84 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 1.93 - 2.02 (m, 2 H) 3.29 - 3.42 (m, 2 H) 3.73 - 3.85 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 6.00 (s, 1 H);  LCMS: (MH+)=341 rt=0.66 min
【０４００】
Ｄ２５７
７−クロロ−５−オキソ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１，１’（３Ｈ，５Ｈ）−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１６】
2017521456.tif 000320
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、これを氷中で冷却し、１５分間撹拌した。これに６０％水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で１５分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（４４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をピペットで添加し、次いで氷中で３０分間撹拌し、次いでＲＴまで加温し、１時間撹拌した。混合物を水、次いで酢酸エチルで処理し、有機層をブラインで洗浄し、次いで濃縮して白色の粉末を得た。粉末をヘキサンで粉砕して、白色の粉末（２６３ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 - 1.52 (m, 9 H) 1.57 - 1.65 (m, 9 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 2.60 - 2.85 (m, 4 H) 4.11 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) LCMS: (MH+)=441 rt=1.04 min
【０４０１】
Ｄ２５８
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１７】
2017521456.tif 000321
２５ｍＬ丸底フラスコにに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１０２ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）を添加し、これを氷冷し、１５分間撹拌した。これに６０％水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で１５分間撹拌した。固体の７−クロロ−５−オキソ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１，１’（３Ｈ、５Ｈ）−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで氷中で３０分間撹拌し、溶液をＲＴに加温し、１時間撹拌した。混合物を水、次いで酢酸エチルで処理し、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。残渣を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、勾配１０〜９０％水／アセトニトリル、１２分）により精製して、７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.67 (br. s., 2 H) 1.78 (br. s., 2 H) 3.30 (br. s., 2 H) 3.52 (br. s., 2 H) 3.89 (br. s., 2 H) 5.28 - 5.45 (m, 3 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.64 (m, 2 H) 9.51 - 9.82 (m, 1 H);  LCMS: (MH+)=449  rt=0.81 min
【０４０２】
Ｄ２５９
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸
【化３１８】
2017521456.tif 000322
標題の化合物を、１−ベンジルピペリジン−４−オンから２工程で合成して、黄色の固体（１０．２５ｇ、８１％）を得た（ＷＯ２００６０５２７２２に記載の手順を参照）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (d, J=12.80 Hz, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (t, J=10.29 Hz, 2 H) 2.43 - 2.50 (m, 2 H) 7.19 - 7.34 (m, 5 H); LCMS MH+=235; rt=0.17 min
【０４０３】
Ｄ２６０
（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール
【化３１９】
2017521456.tif 000323
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（１０．２５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に添加し、溶液を氷冷した。これに塩化チオニル（６．３９ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴに加温し、次いで５０℃に加熱し、週末にわたって撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて油状液体とし、これを飽和Ｎａ２ＣＯ３に取り、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．２１ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を淡黄色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 2 H) 2.15 (dt, J=13.36, 6.74 Hz, 2 H) 2.52 (d, J=4.27 Hz, 4 H) 3.54 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.18 - 7.42 (m, 5 H); LCMS: (MH+)= 249 rt=0.26 min
【０４０４】
２００ｍＬの丸底フラスコにおいて、水素化リチウムアルミニウム（１．２８７ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に添加し、０℃で一定に撹拌した。滴下漏斗にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．２１ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１０分かけてＬＡＨ懸濁液に滴下し、反応物を自然に室温で２時間加温ながら撹拌した。次に、５．７ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４（レシピ＝４．４ｍＬ溶液／ｇＬＡＨ）を滴下することにより、反応をクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過し、溶液を濃縮し、（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J=13.55 Hz, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 2.45 - 2.56 (m, 2 H) 3.29 (s, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 7.14 - 7.32 (m, 5 H); LCMS: (MH+)=221 rt=0.16 min
【０４０５】
Ｄ２６１
（１−ベンジル−４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール
【化３２０】
2017521456.tif 000324
２５０ｍＬ丸底フラスコに、０℃で、２５ｍＬのＴＨＦ中の（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。これに水素化ナトリウム（１．３６２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した２，４，６−トリクロロピリミジン（１．３０１ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応物をＲＴに加温し、一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ精製システムで精製した。残渣を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲルカラム（４０ｇ）に注入し、酢酸エチルおよびヘキサン（５０〜１００％）の勾配で３０分かけて溶出した。適切な画分を回収し、濃縮して、（１−ベンジル−４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール（７３２ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ、収率１７．５６％）を白色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.75 (t, J=10.92 Hz, 2 H) 2.32 (d, J=11.04 Hz, 4 H) 2.71 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 7.24 - 7.39 (m, 5 H); LCMS: (MH+)=368 rt=0.67 min
【０４０６】
Ｄ２６２
１’−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン
【化３２１】
2017521456.tif 000325
２５ｍｌの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１−ベンジル−４−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）メタノール（７３２ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０４４ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．１８６ｍＬ、２．３９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応を室温に加温し、３時間撹拌し、まだ反応が完了していなかったので、追加の塩化メシル（０．１８６ｍＬ、２．３９２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃で一晩加熱した。追加のＤＩＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間加熱した。次いで溶液を酢酸エチルおよび水で希釈して褐色の沈殿物を得、これを濾過して１’−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（４０９ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (d, J=16.31 Hz, 4 H) 2.29 (br. s., 2 H) 2.52 (br. s., 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 5.62 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.44 (m, 5 H) 9.05 (br. s., 1 H); LCMS (MH+)=331 rt= 0.46 min
【０４０７】
Ｄ２６３
１’−ベンジル−７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２２】
2017521456.tif 000326
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１’−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−５（３Ｈ）−オン（４０８ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６４６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。これにＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．４３０ｍＬ、１．８５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１’−ベンジル−７−クロロ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２５ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.69 (m, 11 H) 1.98 (t, J=11.54 Hz, 2 H) 2.75 (t, J=12.17 Hz, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.95 (s, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 5 H); LCMS: (MH+)=431, RT=0.73 min
【０４０８】
例
Ｅ１
３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−トリフルオロ酢酸塩
【化３２３】
2017521456.tif 000327
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタノール（１６．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチした。ＭＤＡＰで直接精製することにより、標題の生成物のＴＦＡ塩（２５ｍｇ、４３．８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.27 (s, 1 H), 4.27 (t, 1 H), 3.97-3.88 (m, 2 H), 3.69 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 2.01 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.57-1.49 (m, 3 H)
【０４０９】
Ｅ２
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３２４】
2017521456.tif 000328
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]+; 2.33分（保持時間）
【０４１０】
Ｅ３
３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３２５】
2017521456.tif 000329
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 1.37分（保持時間）
【０４１１】
Ｅ４
４−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３２６】
2017521456.tif 000330
標題の化合物を、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H]+; 1.30分（保持時間）
【０４１２】
Ｅ５
３−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３２７】
2017521456.tif 000331
標題の化合物を、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 1.21分（保持時間）
【０４１３】
Ｅ６
３−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３２８】
2017521456.tif 000332
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H]+ ; 1.30分（保持時間）
【０４１４】
Ｅ７
３−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３２９】
2017521456.tif 000333
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]+; 1.49分（保持時間）
【０４１５】
Ｅ８
３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３３０】
2017521456.tif 000334
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 334[M + H]+; 2.14分（保持時間）
【０４１６】
Ｅ９
３−（（４−メチルベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３３１】
2017521456.tif 000335
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよびｐ−トリル−メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 312 [M + H]+; 2.28分（保持時間）
【０４１７】
Ｅ１０
５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３３２】
2017521456.tif 000336
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 484 [M + H]+; 2.63分（保持時間）
【０４１８】
Ｅ１１
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３３３】
2017521456.tif 000337
標題の化合物を、２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ−１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 467 [M + H]+; 2.80分（保持時間）
【０４１９】
Ｅ１２
５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３３４】
2017521456.tif 000338
標題の化合物を、５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 2.95分（保持時間）
【０４２０】
Ｅ１３
３−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３３５】
2017521456.tif 000339
標題の化合物を、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 384 [M + H]+; 2.52分（保持時間）
【０４２１】
Ｅ１４
３−（（３，４−ジフルオロ−５−メチルベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３３６】
2017521456.tif 000340
標題の化合物を、（３，４−ジフルオロ−５−メチルフェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 348 [M + H]+; 2.40分（保持時間）
【０４２２】
Ｅ１５
３−フルオロ−５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３３７】
2017521456.tif 000341
標題の化合物を、３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 341[M + H]+; 2.09分（保持時間）
【０４２３】
Ｅ１６
３−（（３−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３３８】
2017521456.tif 000342
標題の化合物を、（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 368 [M + H]+; 2.52分（保持時間）
【０４２４】
Ｅ１７
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３３９】
2017521456.tif 000343
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1.99分（保持時間）
【０４２５】
Ｅ１８
３−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３４０】
2017521456.tif 000344
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 444 [M + H]+; 2.88分（保持時間）
【０４２６】
Ｅ１９
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３４１】
2017521456.tif 000345
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 451 [M + H]+; 2.73分（保持時間）
【０４２７】
Ｅ２０
２−クロロ−４−（２−シアノ−４−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３４２】
2017521456.tif 000346
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび２−クロロ−４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 474 [M + H]+; 2.70分（保持時間）
【０４２８】
Ｅ２１
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３４３】
2017521456.tif 000347
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 2.78分（保持時間）
【０４２９】
Ｅ２２
３−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３４４】
2017521456.tif 000348
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1.04分（保持時間）
【０４３０】
Ｅ２３
５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３４５】
2017521456.tif 000349
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 2.90分（保持時間）
【０４３１】
Ｅ２４
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３４６】
2017521456.tif 000350
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 467 [M + H]+; 2.85分（保持時間）
【０４３２】
Ｅ２５
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３４７】
2017521456.tif 000351
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1.07分（保持時間）
【０４３３】
Ｅ２６
３−（（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３４８】
2017521456.tif 000352
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールからから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 461 [M + H]+; 2.58分（保持時間）。
【０４３４】
Ｅ２７
３−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３４９】
2017521456.tif 000353
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 350 [M + H]+; 2.36分（保持時間）
【０４３５】
Ｅ２８
３−（２−フルオロ−４−（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３５０】
2017521456.tif 000354
標題の化合物を、３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 501 [M + H]+; 2.91分（保持時間）
【０４３６】
Ｅ２９
３−（（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３５１】
2017521456.tif 000355
標題の化合物を、３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 350 [M + H]+; 2.42分（保持時間）
【０４３７】
Ｅ３０
（Ｒ）−３−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３５２】
2017521456.tif 000356
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 2.29分（保持時間）
【０４３８】
Ｅ３１
（Ｓ）−３−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３５３】
2017521456.tif 000357
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 2.23分（保持時間）
【０４３９】
Ｅ３２
（Ｓ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３５４】
2017521456.tif 000358
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]+; 2.37分（保持時間）
【０４４０】
Ｅ３３
（Ｓ）−３−（（（１−オキソ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３５５】
2017521456.tif 000359
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 323 [M + H]+; 2.40分（保持時間）
【０４４１】
Ｅ３４
（Ｓ）−３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３５６】
2017521456.tif 000360
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（４−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 2.31分（保持時間）
【０４４２】
Ｅ３５
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３５７】
2017521456.tif 000361
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 2.76分（保持時間）
【０４４３】
Ｅ３６
（Ｓ）−３−（２−（チオフェン−２−イル）エトキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３５８】
2017521456.tif 000362
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび２−（チオフェン−２−イル）エタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 2.69分（保持時間）
【０４４４】
Ｅ３７
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３５９】
2017521456.tif 000363
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 2.04分（保持時間）
【０４４５】
Ｅ３８
３−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６０】
2017521456.tif 000364
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1.04分（保持時間）
【０４４６】
Ｅ３９
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６１】
2017521456.tif 000365
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1.07分（保持時間）
【０４４７】
Ｅ４０
（Ｓ）−３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６２】
2017521456.tif 000366
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1.03分（保持時間）
【０４４８】
Ｅ４１
３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６３】
2017521456.tif 000367
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1.05分（保持時間）
【０４４９】
Ｅ４２
（Ｓ）−３−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６４】
2017521456.tif 000368
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477[M + H]+; 1.03分（保持時間）
【０４５０】
Ｅ４３
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６５】
2017521456.tif 000369
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 478 [M + H]+; 1.24分（保持時間）
【０４５１】
Ｅ４４
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６６】
2017521456.tif 000370
標題の化合物を、３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1.99分（保持時間）
【０４５２】
Ｅ４５
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６７】
2017521456.tif 000371
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1.06分（保持時間）
【０４５３】
Ｅ４６
３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６８】
2017521456.tif 000372
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 478 [M + H]+; 2.00分（保持時間）
【０４５４】
Ｅ４７
３−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３６９】
2017521456.tif 000373
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1.99分（保持時間）
【０４５５】
Ｅ４８
３−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７０】
2017521456.tif 000374
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+; 1.08分（保持時間）
【０４５６】
Ｅ４９
３−（（３，５−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７１】
2017521456.tif 000375
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 495 [M + H]+; 1.10分（保持時間）
【０４５７】
Ｅ５０
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７２】
2017521456.tif 000376
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 430 [M + H]+; 1.34分（保持時間）
【０４５８】
Ｅ５１
（Ｓ）−３−（（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７３】
2017521456.tif 000377
標題の化合物を、（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 412 [M + H]+; 1.15分（保持時間）
【０４５９】
Ｅ５２
（Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７４】
2017521456.tif 000378
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 3.83分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.61-1.45 (m,3H)
【０４６０】
Ｅ５３
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７５】
2017521456.tif 000379
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3.97分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.04-3.00
【０４６１】
Ｅ５４
（Ｒ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７６】
2017521456.tif 000380
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]+; 4.10分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 1.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.78-1.76 (m, 1H), 1.57-1.48 (m,3H)
【０４６２】
Ｅ５５
（Ｒ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７７】
2017521456.tif 000381
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3.88分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.43 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.59-1.46 (m,3H)
【０４６３】
Ｅ５６
（Ｒ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７８】
2017521456.tif 000382
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3.88分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.21 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.77-3.53 (m, 2H), 3.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 1.96 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.60-1.43 (m, 3H)
【０４６４】
Ｅ５７
（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３７９】
2017521456.tif 000383
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3.30分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.43 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.02-1.44 (m, 6H)
【０４６５】
Ｅ５８
（Ｓ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３８０】
2017521456.tif 000384
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 334 [M + H]+; 3.89分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.05 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.78-3.49 (m, 3H), 2.99 (d, J = 2.7Hz, 1H), 1.96-1.45 (m, 6H)
【０４６６】
Ｅ５９
（Ｓ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３８１】
2017521456.tif 000385
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]+; 4.00分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.76-3.50 (m, 3H), 3.01-3.00 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 3H)
【０４６７】
Ｅ６０
（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３８２】
2017521456.tif 000386
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載された手順と同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 316 [M + H]+; 3.83分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.27 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz,1H), 5.38 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.51-1.45 (m, 3H)
【０４６８】
Ｅ６１
（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３８３】
2017521456.tif 000387
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（６４．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ３Ｉ（１３７ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物（３９ｍｇ、５９％）を淡黄色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 347 [M + H]+; 3.11分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.58 (m, 1H), 6.88-6.73 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 1H), 1.56-1.36 (m, 3H)
【０４６９】
Ｅ６２
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
【化３８４】
2017521456.tif 000388
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）−３−クロロ−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オンから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LCMS (ESI): m/z 436 [M + H]+; 4.48分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.97-6.92 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H)
【０４７０】
Ｅ６３
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３８５】
2017521456.tif 000389
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（９６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（４８．２ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０分間撹拌した。得られた混合物をクエンチし、Ｃ−１８フラッシュカラムで精製し、溶媒を除去して３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]+; 3.55分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H)
【０４７１】
Ｅ６４
３−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３８６】
2017521456.tif 000390
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+; 3.71分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.08-1.89 (m, 3H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.33-1.23 (t, 3H)
【０４７２】
Ｅ６５
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３８７】
2017521456.tif 000391
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 444 [M + H]+; 2.56分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.36-1.34 (d, 6H)
【０４７３】
Ｅ６６
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３８８】
2017521456.tif 000392
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 416 [M + H]+; 2.28分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (q, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H)
【０４７４】
Ｅ６７
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３８９】
2017521456.tif 000393
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（１２３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（４８．２ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物をクエンチし、Ｃ１８フラッシュカラムで精製することにより、白色の標題の化合物（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率２４．６２％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 2.83分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.67-7.66 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.30 (q, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H)
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): - 66.65, - 126.83
【０４７５】
Ｅ６８
（Ｒ）−３−（（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３９０】
2017521456.tif 000394
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 398 [M + H]+; 2.28分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.19-7.17 (d, 1H), 7.09-7.05 (t, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.25-5.18 (q, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.48-1.41 (m, 1H)
【０４７６】
Ｅ６９
（Ｒ）−３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３９１】
2017521456.tif 000395
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 464 [M + H]+; 2.71分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.35-5.28 (q, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.08-1.84 (m, 3H), 1.49-1.39 (m, 1H)
【０４７７】
Ｅ７０
（Ｒ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３９２】
2017521456.tif 000396
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 2.37分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.37 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H)
【０４７８】
Ｅ７１
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３９３】
2017521456.tif 000397
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンについて記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3.04分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.889-3.86 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H)
【０４７９】
例示的なプロセスが提供される：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（８２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（３２．３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物をクエンチし、Ｃ１８フラッシュカラムで精製することにより、標題の化合物（４５．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3.04分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H)
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): - 66.62, - 126.82
【０４８０】
Ｅ７２
（Ｓ）−３−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３９４】
2017521456.tif 000398
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 464 [M + H]+; 2.89分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.35-5.28 (q, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H)
【０４８１】
Ｅ７３
（Ｓ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３９５】
2017521456.tif 000399
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 2.37分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.37 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.23 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H) 
【０４８２】
Ｅ７４
（Ｓ）−３−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３９６】
2017521456.tif 000400
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 448 [M + H]+; 2.98分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58-7.41 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.31-5.27 (q, 2H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.88-3.86(m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 3H), 1.47-1.44 (m, 1H) 
【０４８３】
Ｅ７５
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３９７】
2017521456.tif 000401
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 2.83分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68-7.66 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 2H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.30 (q, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H) 
【０４８４】
Ｅ７６
３−（（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化３９８】
2017521456.tif 000402
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 498 [M + H]+; 3.14分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04-7.98 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.62-7.60 (q, 1H), 7.33-7.31 (dd, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.31-5.23 (q, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.26-3.26 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.45-1.40 (m, 1H) 
【０４８５】
Ｅ７７
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３９９】
2017521456.tif 000403
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 503 [M + H]+; 3.34分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03-8.02 (d, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.20-7.18 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.37-5.30 (q, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H) 
【０４８６】
Ｅ７８
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４００】
2017521456.tif 000404
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3.09分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.65-7.62 (dd, 1H), 7.46-7.44(d, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.29 (q, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H)
【０４８７】
Ｅ７９
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４０１】
2017521456.tif 000405
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3.08分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.65-7.62 (dd, 1H), 7.46-7.44(d, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.29 (q, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H)
【０４８８】
Ｅ８０
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４０２】
2017521456.tif 000406
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 481 [M + H]+; 3.08分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.65-7.62 (dd, 1H), 7.46-7.44(d, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.37-5.29 (q, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 1H)
【０４８９】
Ｅ８１
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４０３】
2017521456.tif 000407
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 480 [M + H]+; 3.43分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.60 (t, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.28-7.26(m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.35-5.28 (q, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H)
【０４９０】
Ｅ８２
３−（（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４０４】
2017521456.tif 000408
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンおよび（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 463 [M + H]+; 2.86分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20-8.20 (d, 1H), 7.97-7.96 (d, 1H), 7.95-7.56 (m, 3H), 7.16-7.14(d, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.29-5.21 (q, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 1H)
【０４９１】
Ｅ８３
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４０５】
2017521456.tif 000409
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 480 [M + H]+; 3.17 分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.60 (t, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.28-7.26(m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.35-5.28 (q, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H)
【０４９２】
Ｅ８４
（Ｓ）−３−（（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４０６】
2017521456.tif 000410
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 463 [M + H]+; 2.86分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20-8.20 (d, 1H), 7.97-7.96 (d, 1H), 7.95-7.56 (m, 3H), 7.16-7.14(d, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.29-5.21 (q, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 1H)
【０４９３】
Ｅ８５
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化４０７】
2017521456.tif 000411
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]+; 2.89分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97-7.96 (d, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.53-7.47 (q, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.32-5.24 (q, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.89-3. 83 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H)
【０４９４】
Ｅ８６
（Ｓ）−２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化４０８】
2017521456.tif 000412
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]+; 2.89分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97-7.96 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.53-7.48 (q, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.32-5.24 (q, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.89-3. 83 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H)
【０４９５】
Ｅ８７
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化４０９】
2017521456.tif 000413
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+; 2.96分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95-7.95 (d, 1H), 7.72-7.69 (dd, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.31-5.23 (q, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.89-3. 83 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H)
【０４９６】
Ｅ８８
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−オキソ−１，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化４１０】
2017521456.tif 000414
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］−１（６Ｈ）−オンおよび２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+; 2.96分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95-7.95 (d, 1H), 7.72-7.69 (dd, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.31-5.23 (q, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.89-3. 83 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H)
【０４９７】
Ｅ８９
３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４１１】
2017521456.tif 000415
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 2.53分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.36 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.33-5.20 (q, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.48-1.41 (m, 1H)
【０４９８】
Ｅ９０
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４１２】
2017521456.tif 000416
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 482 [M + H]+; 2.85分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.45-5.36 (q, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.18-1.97 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H) 
【０４９９】
Ｅ９１
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４１３】
2017521456.tif 000417
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 482 [M + H]+; 2.85分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.45-5.36 (q, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H)
【０５００】
Ｅ９２
３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４１４】
2017521456.tif 000418
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+; 3.13分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23-7.21 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.28-5.18 (q, 2H), 4.22-3.85 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 3H), 2.19-1.75 (m, 8H), 1.59-1.43 (m, 3H)
【０５０１】
Ｅ９３
（Ｓ）−３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４１５】
2017521456.tif 000419
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+; 3.14分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23-7.21 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.28-5.18 (q, 2H), 4.22-3.85 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 3H), 2.19-1.75 (m, 8H), 1.59-1.43 (m, 3H)
【０５０２】
Ｅ９４
３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４１６】
2017521456.tif 000420
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 440 [M + H]+; 2.81分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.24 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.26-5.18 (q, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 3H), 2.40-1.87 (m, 8H), 1.46-1.41 (m, 1H) 
【０５０３】
Ｅ９５
（Ｓ）−３−（（４−（（３，３−ジフルオロシクロペンチル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４１７】
2017521456.tif 000421
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 440 [M + H]+; 2.81分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-7.24 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.26-5.18 (q, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 3H), 2.40-1.87 (m, 8H), 1.46-1.41 (m, 1H)
【０５０４】
Ｅ９６
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４１８】
2017521456.tif 000422
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 487 [M + H]+; 2.11分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03-8.01 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.05-5.98 (q, 2H), 5.56-5.54 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H)
【０５０５】
Ｅ９７
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４１９】
2017521456.tif 000423
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 487 [M + H]+; 2.10分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03-8.01 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.05-5.98 (q, 2H), 5.56-5.54 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H)
【０５０６】
Ｅ９８
３−（（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４２０】
2017521456.tif 000424
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（４−（（１−ブチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 447 [M + H]+; 2.06分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21-7.18 (d, 2H), 5.32-5.16 (m, 3H), 4.71 (s, 1H), 4.04-3.78 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.31-3.27(m, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.46-1.41(m, 1H), 1.30-1.20 (m, 6H), 0.87-0.84 (m, 3H) 
【０５０７】
Ｅ９９
３−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４２１】
2017521456.tif 000425
標題の化合物を、３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロプロピル）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 380 [M + H]+; 2.61分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.13-7.11 (d, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.26-5.21 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.30-3.28(m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 5H), 1.48-1.38 (m, 1H)
【０５０８】
Ｅ１００
（Ｒ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４２２】
2017521456.tif 000426
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3.65分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (q, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.21-4.01 (m, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 1H)
【０５０９】
Ｅ１０１
（Ｒ）−３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４２３】
2017521456.tif 000427
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 320[M + H]+; 3.65分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.02 (m, 3H), 5.51-5.41 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.21-4.02 (m, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H)
【０５１０】
Ｅ１０２
（Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４２４】
2017521456.tif 000428
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H]+; 3.60分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.44-5.33 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.21-4.00 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.19-1.93 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H)
【０５１１】
Ｅ１０３
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４２５】
2017521456.tif 000429
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, 2H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.43-4.32 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.22-4.03 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 1H).
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+; 3.78分（保持時間）
【０５１２】
Ｅ１０４
（Ｒ）−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４２６】
2017521456.tif 000430
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタンアミン（１１８ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（６１０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で１２０℃に２時間加熱し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物（１３５ｍｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H]+; 2.87分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.22 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.11-1.87 (m, 3H), 1.45-1.34 (m, 1H)
【０５１３】
Ｅ１０５
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４２７】
2017521456.tif 000431
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 422 [M + H]+; 4.37分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.97-6.94 (m, 2H), 5.35-5.26 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 3H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 5H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.65 (t, 2H)
【０５１４】
Ｅ１０６
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オン
【化４２８】
2017521456.tif 000432
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−７，８，８ａ，９−テトラヒドロピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 427 [M + H]+; 2.01分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33-8.31 (d, 1H), 7.31-7.29 (d, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 5.44-5.35 (m, 3H), 4.18-4.15 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.58-1.50 (m, 1H)
【０５１５】
Ｅ１０７
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４２９】
2017521456.tif 000433
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 2.64分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-6.44 (d, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.11-4.3.79 (m, 4H), 3.68-3.33 (m, 5H) 
【０５１６】
Ｅ１０８
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４３０】
2017521456.tif 000434
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 2.11分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.61 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.04-3.80 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.33 (m, 5H)
【０５１７】
Ｅ１０９
７−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４３１】
2017521456.tif 000435
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 3.45分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.09-3.79 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H)
【０５１８】
Ｅ１１０
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４３２】
2017521456.tif 000436
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 498 [M + H]+; 2.65分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 2H), 7.32-7.30 (d, 2H), 5.38-5.35 (m, 3H), 4.14-3.87 (m, 4H), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.44-3.33 (t, 2H)
【０５１９】
Ｅ１１１
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（９−オキソ−１，３，４，９，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化４３３】
2017521456.tif 000437
標題の化合物を、７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 503 [M + H]+; 2.85分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.08-7.05 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.99-3.80 (m, 4H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.44-3.33 (t, 3H) 
【０５２０】
Ｅ１１２
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４３４】
2017521456.tif 000438
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 460 [M + H]+; 2.54分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.09-3.79 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 0.80-0,76 (t, 3H)
【０５２１】
Ｅ１１３
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４３５】
2017521456.tif 000439
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 2.66分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.11-3.79 (m, 4H), 3.68-3.26 (m, 5H)
【０５２２】
Ｅ１１４
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４３６】
2017521456.tif 000440
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 2.19分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.61 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.04-3.80 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.33 (m, 5H)
【０５２３】
Ｅ１１５
（Ｓ）−７−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４３７】
2017521456.tif 000441
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 2.34分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04-3.80 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H)
【０５２４】
Ｅ１１６
（Ｓ）−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４３８】
2017521456.tif 000442
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 2.16分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.35 (m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.66-3.66 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H) 
【０５２５】
Ｅ１１７
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４３９】
2017521456.tif 000443
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+; 1.74分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36-8.35 (d, 1H), 7.41-7.39 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 3H), 2.43 (s, 3H)
【０５２６】
Ｅ１１８
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４０】
2017521456.tif 000444
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+; 1.74分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26-8.26 (d, 1H), 7.39-7.23 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 3H), 2.44 (s, 3H)
【０５２７】
Ｅ１１９
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４１】
2017521456.tif 000445
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 2.65分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.68 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.26 (m, 5H)
【０５２８】
Ｅ１２０
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４２】
2017521456.tif 000446
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 2.12分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.61 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.27 (m, 5H) 
【０５２９】
Ｅ１２１
（Ｒ）−７−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４３】
2017521456.tif 000447
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 2.36分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04-3.80 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H)
【０５３０】
Ｅ１２２
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４４】
2017521456.tif 000448
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 460 [M + H]+; 2.55分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.09-3.79 (m, 6H), 3.66-3.51 (s, 2H), 3.40-3.24 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 0.80-0,76 (t, 3H)
【０５３１】
Ｅ１２３
（Ｒ）−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４５】
2017521456.tif 000449
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 2.17分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.35 (m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.66-3.66 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H)
【０５３２】
Ｅ１２４
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４６】
2017521456.tif 000450
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+; 1.76分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36-8.35 (d, 1H), 7.41-7.39 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 3H), 2.43 (s, 3H)
【０５３３】
Ｅ１２５
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４７】
2017521456.tif 000451
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+; 1.82分（保持時間）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26-8.26 (d, 1H), 7.39-7.23 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06-3.81 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 3H), 2.44 (s, 3H)
【０５３４】
Ｅ１２６
（Ｓ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４８】
2017521456.tif 000452
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3.29分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (q, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 5.40 (t, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.18-3.88 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.56-3.30 (m, 4H)
【０５３５】
Ｅ１２７
（Ｓ）−７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４４９】
2017521456.tif 000453
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3.29分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.02 (m, 3H), 5.47 (t, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.19-3.88 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.57-3.34 (m, 4H)
【０５３６】
Ｅ１２８
（Ｓ）−７−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−９（１Ｈ）−オン
【化４５０】
2017521456.tif 000454
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 3.26分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.43-5.34 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.19-3.90 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 4H)
【０５３７】
Ｅ１２９
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４５１】
2017521456.tif 000455
標題の化合物を、（Ｓ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336[M + H]+; 3.38分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 5.42-5.33 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 4H)
【０５３８】
Ｅ１３０
（Ｒ）−７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４５２】
2017521456.tif 000456
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3.16分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.42 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.19-3.89 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.57-3.31 (m, 4H)
【０５３９】
Ｅ１３１
（Ｒ）−７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４５３】
2017521456.tif 000457
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3.32分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.03 (m, 3H), 5.47 (t, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.19-3.89 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.58-3.32 (m, 4H)
【０５４０】
Ｅ１３２
（Ｒ）−７−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４５４】
2017521456.tif 000458
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 3.26分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.27 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 5.44-5.35 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 4H)
【０５４１】
Ｅ１３３
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オン
【化４５５】
2017521456.tif 000459
標題の化合物を、（Ｒ）−７−クロロ−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ６３について記載されたのと同様の手順により調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336[M + H]+; 3.39分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.43-5.33 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.20-3.92 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 4H)
【０５４２】
Ｅ１３４
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化４５６】
2017521456.tif 000460
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢ  Ｃ１８、４．６×３３ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ、３０〜９５％Ｂ）で精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 3.52分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.51-5.40 (m, 2H), 5.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H)
【０５４３】
Ｅ１３５
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化４５７】
2017521456.tif 000461
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 3.52分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.48-5.37 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H)
【０５４４】
Ｅ１３６
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化４５８】
2017521456.tif 000462
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 3.29分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 5.41-5.30 (m. 2H), 5.24 (m. 1H), 5.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.16-4.15 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 3H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H)
【０５４５】
Ｅ１３７
（Ｒ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化４５９】
2017521456.tif 000463
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 3.30分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.41-5.30 (m, 2H), 5.24 (s. 1H), 5.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 3H), 3.81-3.73 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H)
【０５４６】
Ｅ１３８
（Ｓ）−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化４６０】
2017521456.tif 000464
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタノール（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 318 [M + H]+; 3.40分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.24 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.44-5.35 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 3H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H)
【０５４７】
Ｅ１３９
（Ｓ）−３−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化４６１】
2017521456.tif 000465
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 3.69分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05-7.00 (m, 2H), 5.38-5.28 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.16-4.02 (m, 3H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 1.99-1.63 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H)
【０５４８】
Ｅ１４０
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）ベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化４６２】
2017521456.tif 000466
標題の化合物を、（３，５−ジフルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）シクロプロポキシ）フェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]+; 4.07分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97-6.92 (m, 2H), 5.35-5.25 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.02 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.16-4.01 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H)
【０５４９】
Ｅ１４１
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４６３】
2017521456.tif 000467
標題の化合物を、（（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 4.04分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.11 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 1H)
【０５５０】
Ｅ１４２
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４６４】
2017521456.tif 000468
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により赤色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 3.54分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.48-5.37 (m, 3H), 5.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32-4.09 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 1H)
【０５５１】
Ｅ１４３
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４６５】
2017521456.tif 000469
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]+; 3.36分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.40-5.32 (m, 3H), 4.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.29-4.09 (m, 4H), 3.82 (s, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H)
【０５５２】
Ｅ１４４
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４６６】
2017521456.tif 000470
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]+; 3.36分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34(d, J = 3.6 Hz, 3H),4.96 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.26-4.06 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H) 
【０５５３】
Ｅ１４５
（Ｓ）−６−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４６７】
2017521456.tif 000471
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 3.64分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.26 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 5.37-5.36 (m, 2H), 5.36-5.34 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 3H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H)
【０５５４】
Ｅ１４６
（Ｓ）−６−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４６８】
2017521456.tif 000472
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）３−イルアミンから出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]+; 3.57分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05-7.00 (m, 2H), 5.33 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 3H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H)
【０５５５】
Ｅ１４７
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−１
【化４６９】
2017521456.tif 000473
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3.43分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93-6.91 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.37 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30-4.08 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 1H)
【０５５６】
Ｅ１４８
（Ｓ）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７０】
2017521456.tif 000474
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタノール（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 3.30分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.39 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 1H)
【０５５７】
Ｅ１４９
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７１】
2017521456.tif 000475
標題の化合物を、（（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+; 3.55分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 4H), 5.38 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.11 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.52 (s, 3H)
【０５５８】
Ｅ１５０
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７２】
2017521456.tif 000476
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 3.78分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.35 (s, 3H), 4.98 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.28-4.10 (m, 4H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 3H)
【０５５９】
Ｅ１５１
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７３】
2017521456.tif 000477
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 472 [M + H]+; 4.11分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 4.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 4H), 3.54-3.50 (m, 1H)
【０５６０】
Ｅ１５２
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７４】
2017521456.tif 000478
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+; 3.35分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30-4.11 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.73 (s, 3H)
【０５６１】
Ｅ１５３
（Ｒ）−６−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７５】
2017521456.tif 000479
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]+; 3.58分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.35-5.28 (m, 3H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31-4.08 (m, 4H), 3.51 (t, J =7.2Hz, 1H)
【０５６２】
Ｅ１５４
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７６】
2017521456.tif 000480
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 472 [M + H]+; 4.07分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 4H), 3.50-3.49 (m, 1H)
【０５６３】
Ｅ１５５
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７７】
2017521456.tif 000481
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+; 2.93分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30-4.13 (m, 4H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.53 (m, 3H)
【０５６４】
Ｅ１５６
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７８】
2017521456.tif 000482
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により無色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 446 [M + H]+; 3.78分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.36 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.08 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 3H)
【０５６５】
Ｅ１５７
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４７９】
2017521456.tif 000483
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+; 3.62分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H) 5.37 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.50 (s, 3H) 
【０５６６】
Ｅ１５８
（Ｒ）−６−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４８０】
2017521456.tif 000484
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により無色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 3.03分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.38 (m, 3H), 4.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29 (m, 7H), 3.52-3.48 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.4 Hz, 3H)
【０５６７】
Ｅ１５９
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４８１】
2017521456.tif 000485
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により赤色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+; 2.80分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 2H), 7.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.43-5.35 (m, 3H), 4.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.30-4.08 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)
【０５６８】
Ｅ１６０
（Ｓ）−６−（（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４８２】
2017521456.tif 000486
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 432 [M + H]+; 3.56分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 5.36 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 4.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 4H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 5.4 Hz, 3H)
【０５６９】
Ｅ１６１
（Ｓ）−６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４８３】
2017521456.tif 000487
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+; 3.51分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.69-6.65 (m, 2H), 5.41 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29-4.11 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.50 (d, J = 3.0 Hz, 3H)
【０５７０】
Ｅ１６２およびＥ１６３
Ｅ１６２：エナンチオマー１：７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９（２Ｈ）−オン
Ｅ：１６３：エナンチオマー２：７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９（２Ｈ）−オン
【化４８４】
2017521456.tif 000488
トルエン（５ｍＬ）中の３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７，９（２Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に加熱した。次いで４−（４−（ブロモメチル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して白色の固体を得、これをキラルＨＰＬＣによりさらに精製して、標題の化合物エナンチオマー１（１５ｍｇ、収率６％）およびエナンチオマー２（１２ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。
【０５７１】
エナンチオマー１
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 4.30分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 3H), 3.53-3.22 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H)
【０５７２】
エナンチオマー２
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+; 3.71分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 3H), 3.54-3.44 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H)
【０５７３】
Ｅ１６４およびＥ１６５
Ｅ１６４：エナンチオマー１：６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
Ｅ１６５：エナンチオマー２：６−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４８５】
2017521456.tif 000489
トルエン（４ｍＬ）中の１０，１０ａ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（８０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に加熱した。次いで４−（４−（ブロモメチル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を１００℃で２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して白色の固体を得、これをキラルＨＰＬＣによりさらに精製して、エナンチオマー１（６ｍｇ、収率３％）およびエナンチオマー２（５ｍｇ、収率３％）を白色の固体として得た。
【０５７４】
エナンチオマー１
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 3.65分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.06-3.78 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H)
【０５７５】
エナンチオマー２
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+; 3.65分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.06-3.78 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H)
【０５７６】
Ｅ１６６
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
【化４８６】
2017521456.tif 000490
標題の化合物を、７−クロロ−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順によりオフホワイトの固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 510 [M + H]+; 3.05分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.47-5.05 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 2H)
【０５７７】
Ｅ１６７
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン
【化４８７】
2017521456.tif 000491
標題の化合物を、７−クロロ−２−メチル−３，４，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−９（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 445 [M + H]+; 2.73分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.18 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.39-5.30 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 2H)
【０５７８】
Ｅ１６８
（Ｓ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４８８】
2017521456.tif 000492
標題の化合物を、（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）１，５−ｃ］から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3.35分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.41 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 3H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H)
【０５７９】
Ｅ１６９
（Ｓ）−６−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４８９】
2017521456.tif 000493
標題の化合物を、（２，３−ジフルオロフェニル）メタノール（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3.36分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.09 (m, 3H), 5.48-5.47 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H) 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 3H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H)
【０５８０】
Ｅ１７０
（Ｒ）−６−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４９０】
2017521456.tif 000494
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 338 [M + H]+; 3.64分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 5.34 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.26-4.06 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 1H)
【０５８１】
Ｅ１７１
（Ｒ）−６−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４９１】
2017521456.tif 000495
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタノール（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+; 3.29分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.26 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.41-5.33 (m, 3H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27-4.04 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 1H)
【０５８２】
Ｅ１７２
（Ｒ）−６−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４９２】
2017521456.tif 000496
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２，３−ジフルオロフェニル）メタノール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3.44分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.06 (m, 3H), 5.45 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.05 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 1H)
【０５８３】
Ｅ１７３
（Ｓ）−６−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４９３】
2017521456.tif 000497
標題の化合物を、（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]+; 3.48分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.24 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 1H)
【０５８４】
Ｅ１７４
（Ｒ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４９４】
2017521456.tif 000498
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3.37分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.43 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 5.40 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26-4.06 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 1H)
【０５８５】
Ｅ１７５
（Ｒ）−６−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４９５】
2017521456.tif 000499
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 340 [M + H]+; 3.46分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.28 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.39 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 1H)
【０５８６】
Ｅ１７６
（Ｒ）−６−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４９６】
2017521456.tif 000500
標題の化合物を、（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により黄色の油状物として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+; 3.43分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.41-5.32 (m, 3H), 4.97 (d, J = 5.4 Hz, 12H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31-4.07 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 1H)
【０５８７】
Ｅ１７７
（Ｒ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化４９７】
2017521456.tif 000501
標題の化合物を、（Ｒ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3.40分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.42 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.47-5.41 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 4.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H)
【０５８８】
Ｅ１７８
（Ｒ）−６−（（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４９８】
2017521456.tif 000502
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで（Ｒ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（４ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+; 3.81分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.26-4.17 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 1.85 (s, 6H)
【０５８９】
Ｅ１７９
（Ｓ）−６−（（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン
【化４９９】
2017521456.tif 000503
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３−（（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで（Ｓ）−６−クロロ−１０，１０ａ−ジヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３’，４’：３，４］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、標題の化合物（７ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+; 3.80分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.26-4.17 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H), 1.86 (s, 6H)
【０５９０】
Ｅ１８０
（Ｓ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化５００】
2017521456.tif 000504
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+; 3.40分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.42 (m, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 5.42 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.01 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 3H), 3.96 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H) 1.99-1.92 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H)
【０５９１】
Ｅ１８１
（Ｓ）−３−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化５０１】
2017521456.tif 000505
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 354 [M + H]+; 3.58分（保持時間）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.29 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.19-4.03 (m, 3H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H)
【０５９２】
Ｅ１８２
（Ｓ）−３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン
【化５０２】
2017521456.tif 000506
標題の化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−１（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ１４１について記載されたのと同様の手順により白色の固体として調製した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]