(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物2017537100.tif 001130およびそれらの塩（式中、式（Ｉ）のＲ１〜Ｒ４および式（ＩＩ）のＲ１〜Ｒ３は、本明細書中で定義される値のいずれかを有する）、それらの組成物ならびに使用に関する。それらの化合物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のインヒビターとして有用である。式（Ｉ）もしくは（ｏｆ）式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物、ならびに様々なＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置においてそのような化合物および塩を使用する方法も含まれる。
2017537100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）
【化８１９】
2017537100.tif 001049
の化合物またはその塩であって、式中、
式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ２は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換されるか；または
式（Ｉ）のＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成し；
式（Ｉ）のＲ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲｅの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２および−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｆの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲｈの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（ＩＩ）のＲｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（ＩＩ）のＲｅの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるが；但し、Ｒ２が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ１は、非置換フェニルではない、
化合物またはその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉ）
【化８２０】
2017537100.tif 001050
の化合物またはその塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｅの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２および−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｆの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｈの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、Ｒｂの各々が、メチル、アセチルおよびオキソから独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、シクロヘキシル、アリール、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジルまたはオキセパニルであり、Ｒｂの各々が、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、オキセタニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃおよび−ＣＨ２ＣＮから独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化８２１】
2017537100.tif 001051
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化８２２】
2017537100.tif 001052
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ６−Ｃ２０アリールであり、Ｒ３が、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｃが、メチルで任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルであり；Ｒ３が、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｃが、メチルで任意選択的に置換されたピラゾリルであり；Ｒ３が、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成する、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された二環式複素環を形成する、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；該９または１０員二環式複素環は、少なくとも１つの芳香環を含む、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの芳香環が、ベンゾ環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、
【化８２３】
2017537100.tif 001053
からなる群から選択され；−ＮＲ２Ｒ３の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される、請求項１８〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、
【化８２４−１】
2017537100.tif 001054
【化８２４−２】
2017537100.tif 001055
【化８２４−３】
2017537100.tif 001056
【化８２４−４】
2017537100.tif 001057
【化８２４−５】
2017537100.tif 001058
【化８２４−６】
2017537100.tif 001059
からなる群から選択される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意の３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｈの各々が、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、請求項２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、置換または非置換のアセチル、プロピオニル、ブチリル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロアセチル、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、オキサジアゾール、メチルオキサジアゾールまたはイソオキサゾールである、請求項２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、
【化８２５】
2017537100.tif 001060
からなる群から選択される、請求項２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され、
Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、
【化８２６−１】
2017537100.tif 001061
【化８２６−２】
2017537100.tif 001062
【化８２６−３】
2017537100.tif 001063
【化８２６−４】
2017537100.tif 001064
【化８２６−５】
2017537100.tif 001065
【化８２６−６】
2017537100.tif 001066
【化８２６−７】
2017537100.tif 001067
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され、
Ｒ２が、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ３が、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換され；
Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
一体となった−ＮＲ２Ｒ３が、
【化８２７−１】
2017537100.tif 001068
【化８２７−２】
2017537100.tif 001069
【化８２７−３】
2017537100.tif 001070
【化８２７−４】
2017537100.tif 001071
【化８２７−５】
2017537100.tif 001072
【化８２７−６】
2017537100.tif 001073
からなる群から選択され；
Ｒ４が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３９】
【化８２８−１】
2017537100.tif 001074
【化８２８−２】
2017537100.tif 001075
【化８２８−３】
2017537100.tif 001076
【化８２８−４】
2017537100.tif 001077
【化８２８−５】
2017537100.tif 001078
【化８２８−６】
2017537100.tif 001079
【化８２８−７】
2017537100.tif 001080
【化８２８−８】
2017537100.tif 001081
【化８２８−９】
2017537100.tif 001082
【化８２８−１０】
2017537100.tif 001083
【化８２８−１１】
2017537100.tif 001084
【化８２８−１２】
2017537100.tif 001085
【化８２８−１３】
2017537100.tif 001086
【化８２８−１４】
2017537100.tif 001087
【化８２８−１５】
2017537100.tif 001088
【化８２８−１６】
2017537100.tif 001089
【化８２８−１７】
2017537100.tif 001090
【化８２８−１８】
2017537100.tif 001091
【化８２８−１９】
2017537100.tif 001092
【化８２８−２０】
2017537100.tif 001093
【化８２８−２１】
2017537100.tif 001094
【化８２８−２２】
2017537100.tif 001095
【化８２８−２３】
2017537100.tif 001096
【化８２８−２４】
2017537100.tif 001097
【化８２８−２５】
2017537100.tif 001098
【化８２８−２６】
2017537100.tif 001099
およびそれらの塩からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、式（ＩＩ）
【化８２９】
2017537100.tif 001100
の化合物またはその塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｅの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるが；但し、Ｒ２が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ１は、非置換フェニルではない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたアリールから選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒｂの各々が、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒｃの各々が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、
【化８３０−１】
2017537100.tif 001101
【化８３０−２】
2017537100.tif 001102
【化８３０−３】
2017537100.tif 001103
【化８３０−４】
2017537100.tif 001104
【化８３０−５】
2017537100.tif 001105
【化８３０−６】
2017537100.tif 001106
【化８３０−７】
2017537100.tif 001107
から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２が、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２が、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、３〜１２員炭素環、３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、３〜６員炭素環または３〜６員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、３〜６員炭素環および３〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２が、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２が、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２が、
【化８３１】
2017537100.tif 001108
である、請求項４０〜５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３が、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである、請求項４０〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３が、置換または非置換のアセチル、プロピオニル、ブチリル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロアセチル、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、オキサジアゾール、メチルオキサジアゾールまたはイソオキサゾールである、請求項４０〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３が、
【化８３２】
2017537100.tif 001109
からなる群から選択される、請求項４０〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ３が、
【化８３３】
2017537100.tif 001110
からなる群から選択される、請求項４０〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
【化８３４−１】
2017537100.tif 001111
【化８３４−２】
2017537100.tif 001112
【化８３４−３】
2017537100.tif 001113
【化８３４−４】
2017537100.tif 001114
【化８３４−５】
2017537100.tif 001115
【化８３４−６】
2017537100.tif 001116
【化８３４−７】
2017537100.tif 001117
【化８３４−８】
2017537100.tif 001118
【化８３４−９】
2017537100.tif 001119
【化８３４−１０】
2017537100.tif 001120
【化８３４−１１】
2017537100.tif 001121
【化８３４−１２】
2017537100.tif 001122
【化８３４−１３】
2017537100.tif 001123
【化８３４−１４】
2017537100.tif 001124
【化８３４−１５】
2017537100.tif 001125
【化８３４−１６】
2017537100.tif 001126
【化８３４−１７】
2017537100.tif 001127
ならびにそれらの塩から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項６５】
請求項１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体またはビヒクルを含む、組成物。
【請求項６６】
さらなる治療剤と組み合わせた、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記さらなる治療剤が、化学療法剤である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項６９】
前記障害が、がん、炎症性障害または自己免疫疾患である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記がんが、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がんおよび黒色腫から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心包炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
医薬療法で用いるための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７４】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７５】
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項７６】
動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の請求項１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項７７】
前記細胞毒性剤を前記動物に投与する工程をさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、該がん治療を受けている動物に投与する工程を含み、該式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの該がん治療に対する応答の持続時間は、該式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与の非存在下における該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法。
【請求項７９】
個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）請求項１〜６４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を該個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項８０】
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビターおよびがん代謝のインヒビターから選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記細胞毒性剤が、タキサンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記細胞毒性剤が、白金製剤である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記細胞毒性剤が、ＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記細胞毒性剤が、ＲＡＦインヒビターである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＲＡＦインヒビターが、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＲＡＦインヒビターが、ベムラフェニブである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記細胞毒性剤が、ＰＩ３Ｋインヒビターである、請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、ＣＢＰおよび／もしくはＥＰ３００インヒビターまたはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項９１】
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害が、線維性疾患である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記線維性疾患が、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症および関節線維症からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害が、線維性肺疾患である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記線維性肺疾患が、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺動脈高血圧症からなる群から選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記線維性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターが、請求項２〜３９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターが、請求項４０〜６４のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターが、式（ＩＩＩ）
【化８３５】
2017537100.tif 001128
の化合物またはその塩であり、式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｒａの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
環Ａは、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環であり、ここで、環Ａは、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｆで任意選択的に置換され；
Ｒｆの各々は、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、該３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルは、１つまたは複数の基Ｒｉで任意選択的に置換され、
Ｒｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｊで任意選択的に置換されるか、または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｈの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｊの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｋ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｋの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｉの各々は、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｌの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｍで任意選択的に置換されるか；または２つのＲｌは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｍの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｎ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｎの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｏで任意選択的に置換されるか、または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｏの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｒｐ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒｑおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｐの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｒで任意選択的に置換され、
Ｒｒの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｓ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｓの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｑの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｔで任意選択的に置換され、
Ｒｔの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｕ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｕの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
２つのＲｅ基は、それらが結合する炭素とともに、３〜２０員カルボシクリルを形成する、
またはその塩である、請求項９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターが、
【化８３６】
2017537100.tif 001129
からなる群から選択される化合物である、請求項９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１１月２７日に出願された第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０９２３８０号および２０１５年１０月２７日に出願された第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０９２９６５号の利益および優先権を主張する。これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ＣＢＰ／ＥＰ３００のインヒビターとして有用な化合物およびかかるインヒビターを使用したがんの処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝集型）とユークロマチン（弛緩型）形態に分類される。クロマチンの主な成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにＤＮＡをより小さな体積にパッケージングし、ＤＮＡを強化して有糸分裂および減数分裂を可能にし、発現およびＤＮＡ複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特に、ヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内）に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
【０００４】
全てのタンパク質クラスのうち、ヒストンは、翻訳後修飾に対する感受性が最も高い。ヒストン修飾は、特異的刺激に応答して付加または除去することができるので動的な修飾であり、この修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子転写を変化させる。別の酵素クラス（すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ  Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６）。
【０００５】
ブロモドメインは、およそ１１０アミノ酸長であり、多数のクロマチン関連タンパク質中に見出され、およそ７０種のヒトタンパク質中で同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接する（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ  Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３；およびＴａｍｋｕｎ  Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造の変化および遺伝子制御の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、疾患過程（がん、炎症、およびウイルス複製が含まれる）に関与している。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）およびＭｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１１）を参照のこと。
【０００６】
細胞型に応じて特異性を付与し、組織が適切に機能するためには、その環境に密接に影響を受ける異なる転写プログラムを厳格に調節する必要がある。この転写ホメオスタシスの変化は、多数の疾患状態（最も注目すべきはがん、免疫性炎症、神経学的障害、および代謝性疾患）に直接関連する。ブロモドメインは、特徴的な疾患関連転写経路を調節する働きをする重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。このことは、ブロモドメイン含有タンパク質の変異ががんならびに免疫機能障害および神経機能障害に関連するという観察から明らかである。それ故、特定のファミリーにわたってブロモドメインを選択的に阻害すること（ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインの選択的阻害など）により、ヒト機能障害における新規の治療剤としての様々な機会が生まれる。
【０００７】
がん、免疫障害、および他のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン関連疾患の処置が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｔｒｕｈｌ  Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６
【非特許文献２】Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ  Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３
【非特許文献３】Ｔａｍｋｕｎ  Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２
【非特許文献４】Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）
【非特許文献５】Ｍｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
１つの態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
【化１】
2017537100.tif 000003
の化合物またはその塩
（式中、
式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ２は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換されるか；または
式（Ｉ）のＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成し；
式（Ｉ）のＲ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲｅの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２および−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｆの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（Ｉ）のＲｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（Ｉ）のＲｈの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（ＩＩ）のＲｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
式（ＩＩ）のＲｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
式（ＩＩ）のＲｅの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるが；但し、Ｒ２が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ１は、非置換フェニルではない）
である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物
別の態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2017537100.tif 000004
の化合物またはその塩
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、独立して、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｅの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２および−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ−Ｒｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｆ、炭素環、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｆの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｈの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
を含む。
【００１１】
式（ＩＩ）の化合物
別の態様は、式（ＩＩ）：
【化３】
2017537100.tif 000005
の化合物またはその塩
（式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅであり、ここで、任意のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜５員炭素環および３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｅの各々は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
を含む。
【００１２】
別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体またはビヒクルを含む組成物を含む。
【００１３】
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法を含み、その方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその動物に投与することを含む。
【００１４】
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法を含み、その障害は、がんであり、その方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその動物に投与することを含む。
【００１５】
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法を含み、その障害は、線維性疾患であり、その方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその動物に投与することを含む。
【００１６】
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法を含み、その障害は、線維性肺疾患であり、その方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその動物に投与することを含む。
【００１７】
別の態様は、医薬療法で用いるための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１８】
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１９】
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置のための医薬を調製するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２０】
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００を研究するための化合物を含む。
【００２１】
別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示される合成中間体および合成プロセスを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＴＧＦβによる、繊維症を進行させる（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）遺伝子誘導を阻害するためのＣＢＰ／ｐ３００  ＳＭＩをアッセイするためのプロトコールの概要。
【００２３】
【図２】ＴＧＦβおよび（図２Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図２Ｂ〜Ｅ）式（Ｉ）のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における、ｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現を用量依存的様式で減少させる。Ｓｅｒｐｉｎｅ１の発現は、変化しないことから、ＴＧＦβシグナル伝達はインタクトであることが示唆される。
【００２４】
【図３】ＴＧＦβおよび式（Ｉ）のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図３Ａ）ＡＣＴＡ２または（図３Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動されるＡＣＴＡ２およびＣＯＬ３Ａ１の発現を用量依存的様式で減少させる。
【００２５】
【図４】ＴＧＦβおよび（図４Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図４Ｂ〜Ｅ）式（ＩＩ）のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現を用量依存的様式で減少させる。Ｓｅｒｐｉｎｅ１の発現は、変化しないことから、ＴＧＦβシグナル伝達はインタクトであることが示唆される。
【００２６】
【図５】ＴＧＦβおよび式（ＩＩ）のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図５Ａ）ＡＣＴＡ２または（図５Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動されるＡＣＴＡ２およびＣＯＬ３Ａ１の発現を用量依存的様式で減少させる。
【００２７】
【図６】ＴＧＦβおよび（図６Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図６Ｂ〜Ｅ）ベンゾジアゼピノン（「ＢＺＤ」）系のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現を用量依存的様式で減少させる。Ｓｅｒｐｉｎｅ１の発現は、変化しないことから、ＴＧＦβシグナル伝達はインタクトであることが示唆される。
【００２８】
【図７】ＴＧＦβおよびＢＺＤ系のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図７Ａ）ＡＣＴＡ２または（図７Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動されるＡＣＴＡ２およびＣＯＬ３Ａ１の発現を用量依存的様式で減少させる。
【００２９】
【図８】ＴＧＦβおよび（図８Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図８Ｂ〜Ｄ）複素環式ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現を用量依存的様式で減少させる。Ｓｅｒｐｉｎｅ１の発現は、変化しないことから、ＴＧＦβシグナル伝達はインタクトであることが示唆される。
【００３０】
【図９】ＴＧＦβおよび複素環式ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図９Ａ）ＡＣＴＡ２または（図９Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターは、ＴＧＦβによって駆動されるＡＣＴＡ２およびＣＯＬ３Ａ１の発現を用量依存的様式で減少させる。
【００３１】
【図１０】ＴＧＦβおよび（図１０Ａ）ＴＧＦβレセプターキナーゼ活性のインヒビターまたは（図１０Ｂ〜Ｃ）活性が低下した改変ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ヒートマップは、インヒビターの非存在下における誘導に対して正規化した後の、ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの存在下における各遺伝子のＴＧＦβ誘導を示している。各インヒビター濃度に対する２つ組の処理が、２列で表されている。ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターの改変後、ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現に対する影響は、（Ｂ）無くなるか、または（Ｃ）減少するかのいずれかである。
【００３２】
【図１１】ＴＧＦβおよび活性が低下した改変ＣＢＰ／ｐ３００インヒビターで処理された初代ヒト線維芽細胞における（図１１Ａ）ＡＣＴＡ２または（図１１Ｂ）ＣＯＬ３Ａ１のｑＰＣＲによって測定された発現。ＴＧＦβによって駆動される遺伝子発現に対する影響は、減少するかまたは無くなる。
【００３３】
【図１２】（図１２Ａ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ブレオマイシン＋ビヒクルまたはブレオマイシン＋記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ０２７２（式ＩＩの化合物）でマウスを処置した。ヒートマップは、ＧＡＰＤＨ内在性コントロールに対して正規化した後のアッセイされた遺伝子の発現を示している（各縦列は１匹のマウスを表している）。Ｇ０２７２は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺において線維性遺伝子の発現を減少させた。（図１２Ｂ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺における重水素化ヒドロキシプロリンの質量分析によって測定されたコラーゲン合成。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ０２７２でマウスを処置した。Ｇ０２７２は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺においてコラーゲン合成を減少させた。
【００３４】
【図１３】（図１３Ａ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ５０４９（式（Ｉ）の化合物）でマウスを処置した。ヒートマップは、ＧＡＰＤＨ内在性コントロールに対して正規化した後のアッセイされた遺伝子の発現を示している（各縦列は１匹のマウスを表している）。Ｇ５０４９は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスにおいて線維性遺伝子の発現を減少させた。（図１３Ｂ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺における重水素化ヒドロキシプロリンの質量分析によって測定されたコラーゲン合成。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ５０４９でマウスを処置した。Ｇ５０４９は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺においてコラーゲン合成を減少させた。
【００３５】
【図１４】（図１４Ａ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺においてコラーゲン合成が減少したマウスの肺におけるｑＰＣＲによって測定された遺伝子発現。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ３４８６でマウスを処置した。ヒートマップは、ＧＡＰＤＨ内在性コントロールに対して正規化した後のアッセイされた遺伝子の発現を示している（各縦列は１匹のマウスを表している）。Ｇ３４８６は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺において線維性遺伝子の発現を減少させた。（図１４Ｂ）肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺における重水素化ヒドロキシプロリンの質量分析によって測定されたコラーゲン合成。ブレオマイシン＋ビヒクルまたは記載の用量のＣＢＰ／ｐ３００インヒビターＧ３４８６でマウスを処置した。Ｇ３４８６は、肺線維症を誘導するためにブレオマイシンで処置されたマウスの肺においてコラーゲン合成を減少させた。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定する。
【００３７】
別段の定めがある場合を除き、式Ｉまたは式ＩＩの化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で、またはフッ素を１８Ｆで独立して置き換えまたは富化した式Ｉまたは式ＩＩの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
【００３８】
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００３９】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
【００４０】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００４１】
用語「オキソ」は、＝Ｏをいう。
【００４２】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００４３】
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の環系をいう。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
【００４４】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
【００４５】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、およびブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって示される直鎖または分枝鎖のラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
【００４８】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
【００４９】
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６〜２０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６〜１０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換され得るか独立して置換され得る、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環に縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニル、ジヒドロフェナントリル、またはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
【００５０】
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄または酸素である、４〜６員単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄または酸素である、５〜６員単環式芳香族基が含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール環は、１〜２０個の炭素原子を含み、残りの環原子は、１つまたは複数の窒素、硫黄または酸素原子を含む。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシドおよびピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが１つまたは複数のアリール環、カルボシクリル環またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは付着点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環または三環であり得る。
【００５１】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換された、本明細書中で定義されるような「カルボシクリル」をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環は、飽和環系（３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環は、ヘテロアリール環系（５〜１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルまたは複素環は、本明細書中で定義される置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換することができる。
【００５２】
一例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、３〜１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系およびスピロ環系を含み、それらの環原子は、炭素であり、かつ、１〜５個の環原子は、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子である。一例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルまたは複素環は、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基または複素環基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子が、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子が、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）であってよい。ヘテロシクリルまたは複素環の例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンリー（ｏｎｌｙ）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル、例えば、オキサゾール−２−イル、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルまたは複素環の例には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イルなど）；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルおよびテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−２−イルである。６員ヘテロシクリルまたは複素環の例は、１〜３個の窒素原子および任意選択的に硫黄または酸素原子を含み、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、およびピラジニルである。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシド、ならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニルおよび１，３，４−トリアジン−２−イル基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
【００５３】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」には、ヘテロシクリルが、１つまたは複数のアリール環、カルボシクリル環またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは付着点がヘテロシクリル環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
【００５４】
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインに結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約２０μＭ未満（ｌｅｓｓ  ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
【００５６】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその組成物およびかかるブロモドメインを含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物またはその組成物がないかかるブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメイン活性の測定可能な低下（例えば、クロマチンのリジンアセチル認識の認識の低下）をいう。
【００５７】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
【００５８】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
【００５９】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００６０】
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００６１】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００６２】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる本発明の化合物の量をいう。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数のがんに関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。がん治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。
【００６３】
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間、または予後の改善の１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な（ａｂｂｅｒｅｎｔ）発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体が含まれる。
【００６４】
「ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」または「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインに結合して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を阻害および／または低下させる化合物をいう。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を介してＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に主に（例えば、専ら）結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインならびにさらなるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を介してＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。いくつかの実施形態では、生物学的活性は、クロマチン（例えば、ＤＮＡに会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質へのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの結合である。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｔ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞の死滅）を、機能障害状態から抗原刺激に修復するためにＣＢＰ／ＥＰ３００活性を遮断する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインに結合してこれを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＥＰ３００ブロモドメインに結合してこれを阻害する。
【００６５】
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２のものまたはそれ以上を意味する。
式（Ｉ）の化合物に対する典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
【００６６】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ１のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピルメチルである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、Ｒｂの各々は、メチル、アセチルおよびオキソから独立して選択される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシル、アリール、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジルまたはオキセパニルであり、Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、オキセタニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃおよび−ＣＨ２ＣＮから独立して選択される。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化４】
2017537100.tif 000006
からなる群から選択される。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化５】
2017537100.tif 000007
である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ６−Ｃ２０アリールであり、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｃは、メチルで任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルであり；Ｒ３は、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｃは、メチルで任意選択的に置換されたピラゾリルであり；Ｒ３は、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された３〜１２員複素環を形成する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された二環式複素環を形成する。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９〜１２員二環式複素環を形成する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；その９または１０員二環式複素環は、少なくとも１つの芳香環を含む。ある特定の実施形態では、その少なくとも１つの芳香環は、ベンゾ環である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、一体となった−ＮＲ２Ｒ３は、
【化６】
2017537100.tif 000008
からなる群から選択され；
−ＮＲ２Ｒ３の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、一体となった−ＮＲ２Ｒ３は、
【化７−１】
2017537100.tif 000009
【化７−２】
2017537100.tif 000010
【化７−３】
2017537100.tif 000011
【化７−４】
2017537100.tif 000012
【化７−５】
2017537100.tif 000013
【化７−６】
2017537100.tif 000014
【化７−７】
2017537100.tif 000015
からなる群から選択される。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキルまたは３〜１２員炭素環であり、ここで、Ｒ３のＣ１−１２アルキルおよび３〜１２員炭素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、ベンジル、メチル、シアノメチルまたはフェニルである。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、３〜５員複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈであり、ここで、任意の３〜５員複素環は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、３〜５員炭素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｈは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−５シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−５シクロアルキルの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換のアセチル、プロピオニル、ブチリル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロアセチル、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、オキサジアゾール、メチルオキサジアゾールまたはイソオキサゾールである。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化８】
2017537100.tif 000016
からなる群から選択される。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換される。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では：
Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成する。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；一体となった−ＮＲ２Ｒ３は、
【化９−１】
2017537100.tif 000017
【化９−２】
2017537100.tif 000018
【化９−３】
2017537100.tif 000019
【化９−４】
2017537100.tif 000020
【化９−５】
2017537100.tif 000021
【化９−６】
2017537100.tif 000022
からなる群から選択される。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、メチルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ３のメチルおよびフェニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換され；
Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたは４〜６員複素環であり、ここで、Ｒ１のメチルおよび４〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素とともに、１つまたは複数の基Ｒｅで任意選択的に置換された９または１０員二環式複素環を形成し；
Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、メチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルであり、ここで、Ｒ１のメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソチオラニル、ピペリジルまたはピロリジニルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
一体となった−ＮＲ２Ｒ３は、
【化１０−１】
2017537100.tif 000023
【化１０−２】
2017537100.tif 000024
【化１０−３】
2017537100.tif 000025
【化１０−４】
2017537100.tif 000026
【化１０−５】
2017537100.tif 000027
【化１０−６】
2017537100.tif 000028
からなる群から選択され、
Ｒ４は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１１−１】
2017537100.tif 000029
【化１１−２】
2017537100.tif 000030
【化１１−３】
2017537100.tif 000031
【化１１−４】
2017537100.tif 000032
【化１１−５】
2017537100.tif 000033
【化１１−６】
2017537100.tif 000034
【化１１−７】
2017537100.tif 000035
【化１１−８】
2017537100.tif 000036
【化１１−９】
2017537100.tif 000037
【化１１−１０】
2017537100.tif 000038
【化１１−１１】
2017537100.tif 000039
【化１１−１２】
2017537100.tif 000040
【化１１−１３】
2017537100.tif 000041
【化１１−１４】
2017537100.tif 000042
【化１１−１５】
2017537100.tif 000043
【化１１−１６】
2017537100.tif 000044
【化１１−１７】
2017537100.tif 000045
【化１１−１８】
2017537100.tif 000046
【化１１−１９】
2017537100.tif 000047
【化１１−２０】
2017537100.tif 000048
【化１１−２１】
2017537100.tif 000049
【化１１−２２】
2017537100.tif 000050
【化１１−２３】
2017537100.tif 000051
【化１１−２４】
2017537100.tif 000052
【化１１−２５】
2017537100.tif 000053
【化１１−２６】
2017537100.tif 000054
およびそれらの塩からなる群から選択される。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書中の実施例に記載されるような化合物またはそれらの遊離塩基もしくは塩である。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物について記載されている任意の実施形態は、式（Ｉ）の化合物について記載されている他の任意の実施形態と組み合わされてもよい。
式（ＩＩ）の化合物に対する典型的な意義
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルであるとき、Ｒ１は、非置換フェニルではない。
【０１０６】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１０７】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１０８】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１０９】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、ここで、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）および−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）の各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１１０】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）であり、ここで、−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１１１】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）であり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１１２】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｂの各々は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２から独立して選択される。
【０１１３】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｃの各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択される。
【０１１４】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒａの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲａは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０１１５】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｂの各々は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【０１１６】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびカルボシクリルから独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキルおよびカルボシクリルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｄおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、そのカルボシクリルおよびＣ１−６アルキルは、ハロおよび−Ｏ−Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【０１１７】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒｄの各々は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルの各々は、ハロおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０１１８】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたアリールから選択される。
【０１１９】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールから選択される。
【０１２０】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２および−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルである。
【０１２１】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、
【化１２−１】
2017537100.tif 000055
【化１２−２】
2017537100.tif 000056
【化１２−３】
2017537100.tif 000057
【化１２−４】
2017537100.tif 000058
【化１２−５】
2017537100.tif 000059
【化１２−６】
2017537100.tif 000060
【化１２−７】
2017537100.tif 000061
から選択される。
【０１２２】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、３〜１２員炭素環または３〜１２員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、３〜１２員炭素環および３〜１２員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、３〜６員炭素環または３〜６員複素環であり、ここで、Ｒ２のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、３〜６員炭素環および３〜６員複素環の各々は、１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換される。
【０１２５】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１２６】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１２７】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１２８】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、ベンジル、Ｎ−メチルアセトアミド、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、Ｎ−エチルアセトアミド、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、オキサゾール−５−イルメチル、（１−メチル−３−ピペリジル）メチル、プロパンアミド、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ブタンニトリル、プロパンニトリル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、エチル−２−アセタート、２−（３−ピペリジル）エチル、２−（１−メチル−３−ピペリジル）エチル、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−フェニルエチル、３−プロパンアミド、２−プロペニル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−シアノエチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、３−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１２９】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２は、メチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−メトキシエチル、オキサゾール−５−イルメチル、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、フェネチル、２−（ピリド−２−イル）エチル、２−（ピリド−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１３０】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル−ピラゾリル、ピラゾリル、フェニル−トリアゾリル、インダゾリル、フェニル−オキサゾリル、フェニル、ピリジル−ピラゾリル、テトラリニル、ピリジル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、フェニル−フェニル、フェニル−ピリジル、フェニル−イソオキサゾリル、フェニル−シクロヘキセニル、フェニル−シクロヘキシル、フェニル−チアゾリルおよびフェニル−ピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、テトラリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、イソオキサゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリルおよびピリミジニルの各々は、Ｒｃ、オキソ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ２は、メチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１３１】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、
【化１３−１】
2017537100.tif 000062
【化１３−２】
2017537100.tif 000063
である。
【０１３２】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、アセチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、プロパノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、ブタノイル、ジフルオロアセチル、チアジアゾールまたはイソオキサゾールである。
【０１３３】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換のアセチル、プロピオニル、ブチリル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロアセチル、チアジアゾール、メチルチアジアゾール、オキサジアゾール、メチルオキサジアゾールまたはイソオキサゾールである。
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化１４】
2017537100.tif 000064
からなる群から選択される。
【０１３５】
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化１５】
2017537100.tif 000065
からなる群から選択される。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
【化１６−１】
2017537100.tif 000066
【化１６−２】
2017537100.tif 000067
【化１６−３】
2017537100.tif 000068
【化１６−４】
2017537100.tif 000069
【化１６−５】
2017537100.tif 000070
【化１６−６】
2017537100.tif 000071
【化１６−７】
2017537100.tif 000072
【化１６−８】
2017537100.tif 000073
【化１６−９】
2017537100.tif 000074
【化１６−１０】
2017537100.tif 000075
【化１６−１１】
2017537100.tif 000076
【化１６−１２】
2017537100.tif 000077
【化１６−１３】
2017537100.tif 000078
【化１６−１４】
2017537100.tif 000079
【化１６−１５】
2017537100.tif 000080
【化１６−１６】
2017537100.tif 000081
【化１６−１７】
2017537100.tif 000082
ならびにそれらの塩からなる群から選択される。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書中の実施例に記載されるような化合物またはそれらの遊離塩基もしくは塩である。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について記載されている任意の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物について記載されている他の任意の実施形態と組み合わされてもよい。
【０１３９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用、製剤化および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
【０１４０】
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
【０１４１】
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
【０１４３】
１つの実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる
。
【０１４５】
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【０１４６】
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
【０１４７】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【０１４８】
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
【０１４９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
【０１５１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
【０１５２】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
【０１５４】
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式Ｉまたは式ＩＩの化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１５５】
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０１５６】
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
【０１５７】
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの）ブロモドメインの阻害（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでのＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインの阻害）のための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩の使用を含む。
【０１５８】
別の実施形態は、動物においてブロモドメイン媒介障害（例えば、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害）を処置する方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。ＣＢＰ／ＥＰ３００媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
【０１６０】
別の実施形態は、動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、がん治療を受けている動物に投与することを含み、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときのがん治療に対する応答の持続時間が、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与がないがん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
【０１６１】
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（proapoptotic  agent）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびにがん代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００とヒストン、特に、ヒストン中のアセチル化されたリジンとが会合するのを干渉する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００がクロマチン（例えば、ヒストンに会合したＤＮＡ）に結合するのを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインがクロマチン（例えば、ヒストンに会合したＤＮＡ）に結合するのを阻害し、および／または減少させる。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の他のドメインとクロマチンとの会合には影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、主に（例えば、専ら）ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメイン、ならびにさらなるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を介して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。クロマチンとの会合をアッセイする方法は、当該分野で公知であり、それらの方法には、クロマチン分画、ＢＲＥＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＦＲＡＰアッセイ、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）、生物物理学的結合アッセイおよび／またはヒストン会合アッセイが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｄａｓら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ３７：９６１−９６９（２００４）を参照のこと。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＤ８細胞におけるエフェクター機能に影響を及ぼさない（すなわち、エフェクター機能は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下において実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、パーフォリン、グランザイムおよび／またはＥＯＭＥＳの発現レベルに影響を及ぼさない（すなわち、１つまたは複数のパーフォリン、グランザイムおよび／またはＥＯＭＥＳの発現レベルは、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下において実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、エフェクターサイトカインＩＦＮ−γおよび／またはＴＮＦαの発現レベルに影響を及ぼさない（すなわち、エフェクターサイトカインＩＦＮ−γおよび／またはＴＮＦαの発現レベルは、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの存在下および／または非存在下において実質的に同じである）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｔｒｅｇ細胞の存在下におけるＣＤ３／ＣＤ２８刺激に対するナイーブＴ細胞の応答を高める。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに実質的に結合しない（例えば、結合しない）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｄｅｌｖｅｃｃｈｉｏら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．＆  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０：１０４０−１０４６（２０１３）（その全体が参照により援用される）において特定されたＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに実質的に結合しない（例えば、結合しない）。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列
【数１】
2017537100.tif 000083
（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｎｏ．Ｑ９２７９３のアミノ酸残基１３２１〜１７０１（配列番号１））の１つまたは複数の残基に実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、アミノ酸配列
【数２】
2017537100.tif 000084
（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｎｏ．Ｑ０９４７２のアミノ酸残基１２８５〜１６６４（配列番号２））の１つまたは複数の残基に実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）触媒活性を阻害しない。
【０１６６】
ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターである化合物は、「ＨＡＴ」インヒビター化合物などの他の化合物と比べて改善されたおよび／または異なる特性を有すると予想される。ＨＡＴ阻害は、細胞の生存能に大いに影響する可能性があるタンパク質のアセチル化（ヒストンおよび非ヒストン）を全体的に減少させると予想される。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインの阻害は、標的遺伝子の比較的小さいサブセットの転写活性を減少させつつ、これらのタンパク質のＨＡＴ活性を維持する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、がんを有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを投与することを含む、方法を提供する。任意の方法のいくつかの実施形態では、個体内のＣＤ８Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較してプライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性が増強されていた。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞数は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して増加する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して、１つまたは複数の以下のバイオマーカー：ＩＦＮＡ１７、ＩＧＦｌ、ＦＳＣＮｌ、ＳＵＭＯ２、ＣＩｏｒｆ１２９、ＥＩＦ２Ｓ２、ＴＤＧＦ１、ＡＩＤＡ、ＣＣＲ４、ＣＤ１６０、ＭＣ４Ｒ、ＫＲＴＡＰ２−２、ＭＴＩＪＰ、ＯＲ４Ｎ２、ＫＲＴＡＰ４−５、ＭＴＩＬ／／ＭＴＩＬ、ＩＬＩ３、ＬＣＥＩＤ、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＬＯＣ１５８６９６、ＬＩＦ、ｌＬ２８Ａ、ＴＡＳ２Ｒ１３、ＣＴＬＡ４、および／またはＦＯＸＰ３の発現レベルが低下していた。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して、ＣＤｌ６０および／またはＫＩＲ２ＤＬ２の発現レベルが低下していた。
【０１６８】
免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、免疫機能の増強は、個体内の（例えば、腫瘍部位（複数可）での）Ｔｒｅｇ細胞が、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して、１つまたは複数の以下のマーカー：ｌＬ２８Ａ、ＧＰＲ８７、ＡＮＫＲＤ３７、ＣＡＢＬＥＳ１、ＲＡＰＧＥＦ２、ＴＲＩＭ６９、ＭＴ１Ｌ／／ＭＴ１Ｌ、ＦＡＭ１１３８、ＦＯＸＰ３、ＣＳＦ２、ＯＣＭ２、ＧＬＩＰＲ１、ＦＧＦＢＰ２、ＣＴＬＡ４、ＣＳＴ７、ＧＯＬＧＡ６Ｌ１、ＩＦＩＴ３、ＦＡＭｌ３Ａ、ＡＰＯＤ、ＡＫ２、ＣＬＤＮ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＤＮＡＪＣ１２、ＰＨＥＸ、ＩＬ２、ＦＯＸＤ４Ｌ３、ＧＮＡ１５、ＺＢＴＢ３２、ＲＤＨ１０、ＯＲ５２Ｅ５、ＣＹＰ２Ａ６、ＧＺＭＨ、ＣＣＬ２０、ＡＤＭ、ＬＯＣ１００１３１５４１、ＲＮＦ１２２、ＦＡＭ３６Ａ、ＡＭＹ２Ｂ、ＧＰＲ１８３、ＭＹＯＦ、ＩＬ２９、ＡＩＤＡ、ＳＰＲＹＩ、ＥＮＯＰＨ１、ＩＬ１ＲＮ、ＳＬＡＭＦ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＳＳＢＰ３、ＭＭＰ２３Ｂ、ＨＩＳＴｌＨ３Ｊ、ＭＹＯ１Ｂ、ＢＥＮＤ５、Ｓ１ＰＲ１、ＣＤＫ６、ＧＰＲ５６、ＺＣ３ＨＩＺＡ、ＤＯＫ５、ＤＵＳＰＩ、ＣＹＢ５Ｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＬＡＧ３、ＫＬＦ１０、ＧＫ、ＳＨＣ４、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ１０９、ＨＡＶＣＲ２（ＴＩＭ−３）、ＬＴＡ、ＦＡＭ４０Ｂ、ＨＭＧＣＳＩ、ＨＳＰＡｌＡ、ＺＮＦ７０５Ａ、ＣＭＡＨ、ＫＩＦ３Ａ、ＣＨＮ１、ＫＢＴＢＤ８、ＴＮＦ、ＭＯＰ−１、ＲＡＳＧＲＰ４、ＩＮＳＩＧ１、ＳＬＡＭＦ７、ＯＲｌ０Ｈ４、ＬＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＬＩＦ、ＩＧＦ１、ＩＬｌ８ＲＡＰ、ＯＲ５２Ｎ４、ＯＲ１Ｄ２、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＩＬ１Ｒ１、ＭＩＣＡＬ２、ＮＲＮｌ、ＰＩＣＡＬＭ、Ｂ３ＧＮＴ５、ＩＦＩ４４Ｌ、ＣＸＣＲ３、ＩＣＯＳ、ＩＦＩＴ２、ＮＣＲ３、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＣＤ８０、ＧＮＧ２、Ｃ７ｏｒｆ６８、ＧＰＲｌ７１、ＲＰＳｌ０Ｐ７、ＩＬ２３Ａ、ＬＯＣ２８３１７４、ＰＬＫ２、ＥＭＰ１、ＦＮＢＰ１Ｌ、ＣＤ２２６、ＲＢＭＳ３、ＩＬ２３Ｒ、ＰＴＧＥＲ４、ＧＺＭＢ、Ｆ５、および／またはＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫの発現を低下させることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞バイオマーカーは、１つまたは複数のＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、および／またはＦＯＸＰ３である。免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、免疫機能の増強は、Ｔｒｅｇ細胞の存在下でのＣＤ３／ＣＤ２８刺激に対するナイーブＴ細胞の応答性の増強によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞プライミングは、Ｔ細胞増殖の増加および／またはＣＤ８Ｔ細胞における細胞溶解活性の増強によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞活性化は、Ｔ−ＩＦＮ＋ＣＤ８Ｔ細胞の頻度の上昇によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫回避が阻害される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した方法は、免疫原性の増強（がん処置のための腫瘍免疫原性の増大など）が望ましい状態の処置で有用である。例えば、Ｔ細胞機能を増強して細胞媒介性免疫応答を上方制御するのに使用するため、かつＴ細胞機能不全障害を処置（腫瘍免疫）するためのＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の抑制機能の阻害および／または慢性的に刺激されたＣＤ８＋Ｔ細胞のＴ細胞消耗の軽減によって抗腫瘍免疫を促進する。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、胸腺外Ｔｒｅｇ細胞分化中のＦＯＸＰ３発現を低下させるのにさらに有用である。連続的なＦＯＸＰ３発現は、Ｔｒｅｇ細胞における抑制活性の維持に不可欠である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害によるＦＯＸＰ３発現の低下により、Ｔｒｅｇ細胞の抑制活性が損なわれ、腫瘍抗免疫が促進される。Ｔｒｅｇ細胞は、複数のがん適応症（黒色腫、ＮＳＣＬＣ、腎がん、卵巣がん（ｏｖｅｒｉａｎ）、結腸がん、膵臓がん、肝細胞がん、および乳がんが含まれる）由来の腫瘍で非常に豊富である。これらの適応症のサブセットでは、腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞密度の増大は、患者の予後不良に関連する。これらの適応症には、ＮＳＣＬＣ、卵巣がん、膵臓がん、肝細胞がん、および乳がん（ｂｒｅａｔ  ｃａｎｃｅｒ）が含まれる。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、これらのがん適応症における腫瘍内（ｉｎｔｒｔｕｍｏｒａｌ）Ｔｒｅｇ細胞機能を害してエフェクターＴ細胞活性を増強させると予想される。他の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを、いくつかの病原体が制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞を操作して宿主を免疫抑制し、それにより確実に生存するように進化した可能性のある感染症（レトロウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）、マイコバクテリア感染（例えば、結核）、および寄生虫感染（例えば、リーシュマニアおよびマラリア）など）を処置するために使用することができる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される方法は、線維症を含むＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置において有用である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害は、線維性疾患である。ある特定の線維性疾患には、例えば、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症または関節線維症が含まれ得る。
【０１７１】
他の実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害は、線維性肺疾患である。線維性肺疾患には、例えば、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺動脈高血圧症が含まれ得る。ある特定の実施形態では、線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、任意のＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターを用いて、線維性疾患が処置され得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターは、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターは、式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2017537100.tif 000085
の化合物またはその塩
（式中：
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｒａの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
環Ａは、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環であり、ここで、環Ａは、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基Ｒｂで任意選択的に置換され；
Ｒｃの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｆで任意選択的に置換され；
Ｒｆの各々は、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲｇおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、その３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−６アルキルは、１つまたは複数の基Ｒｉで任意選択的に置換され、
Ｒｇの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｊで任意選択的に置換されるか、または２つのＲｇは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｈの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｊの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｋ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｋの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｉの各々は、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｌの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｍで任意選択的に置換されるか；または２つのＲｌは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｍの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｎ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｎの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｄの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｏで任意選択的に置換されるか、または２つのＲｄは、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｏの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｒｐ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒｑおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｐの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｒで任意選択的に置換され、
Ｒｒの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｓ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｓの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒｑの各々は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の基Ｒｔで任意選択的に置換され、
Ｒｔの各々は、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｕ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｕの各々は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
２つのＲｅ基は、それらが結合する炭素とともに、３〜２０員カルボシクリルを形成する）
またはその塩である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターは、
【化１８】
2017537100.tif 000086
である。
【０１７４】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害
「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの関与によって特徴付けられる。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害はＣＢＰブロモドメイン媒介障害である。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害はＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害である。
【０１７５】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害にはがんが含まれ、がんには、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（acute  myelocytic  leukemia）（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨芽球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病（chronic  myelocytic  (granulocytic)  leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic  myelogenous  leukemia）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（dysproliferative  change）（異形成および化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん（germ  cell  testicular  cancer）、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（lymphagioendotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（midline  carcinoma）（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワンデンシュトレーム（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒ６ｍ’ｓ）マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは肺がんである。ある特定の実施形態では、肺がんはＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、がんは乳がんである。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、がんは黒色腫である。
【０１７８】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。
【０１７９】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、ならびに薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；肥満；異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も含まれる。
【０１８０】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターを、男性避妊法を提供するために使用することもできる。
【０１８１】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、線維性疾患も含まれる。ある特定の線維性疾患には、例えば、肺線維症、珪肺症、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症または関節線維症が含まれ得る。
【０１８２】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、線維性肺疾患も含まれる。線維性肺疾患には、例えば、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性異型、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺動脈高血圧症が含まれ得る。ある特定の実施形態では、線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。
【０１８３】
化合物および他の薬剤の共投与
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患およびがんを処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
【０１８４】
用語「共投与」は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
【０１８５】
これらのさらなる薬剤を、複数の投薬レジメンの一部として本発明の化合物を含む組成物と別々に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と混合される単回投薬形態の一部であり得る。複数の投薬レジメンの一部として投与する場合、２つの活性薬剤を、同時、順次、または互いにある時間内（通常、互いに５時間内）に投与することができる。
【０１８６】
本明細書中で使用する場合、用語「組み合わせ（物）」、「組み合わせた」、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時投与または順次投与をいう。例えば、本発明の化合物を、別の治療剤と同時に投与するか、または個別の単位投薬形態で順次投与するか、または単一の単位投薬形態で共に投与することができる。したがって、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位投薬形態を提供する。
【０１８７】
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）本発明の化合物およびさらなる治療剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
【０１８８】
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
【０１８９】
１つの実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９０】
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；およびがん代謝のインヒビターから選択することができる。
【０１９１】
「化学療法剤」には、がん処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；���ンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
【０１９２】
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１９３】
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０１９４】
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、および���Ｏ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
【０１９５】
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ  ａｎｄ  ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ��ｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
【０１９６】
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
【０１９７】
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商���））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
【０１９８】
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、化学療法剤には、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびメシル酸イマチニブなどが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本発明の化合物を、生物薬剤（ベバシズマブまたはパニツムマブなど）と組み合わせて投与する。
【０２００】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る組成物を、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスファート、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロナート、またはゾレドロン酸のうちの任意の１つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与する。
【０２０１】
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（treatment）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
【０２０２】
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
【０２０３】
別の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせた、がんを処置し、かつ／または進行を遅延させるためのＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを使用する方法を提供する。がんを有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターおよび有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む、方法を本明細書中にさらに提供する。ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
【０２０４】
用語「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞障害を除去するために、ＰＤ−１軸結合パートナーと１つまたは複数のその結合パートナーのいずれかとの相互作用を阻害する（その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞の死滅）が修復または増強される）分子である。本明細書中で使用する場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
【０２０５】
用語「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤＬ１、ＰＤＬ２など）との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−１とＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより低くする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ために、ＰＤ−１を介したシグナル伝達によって媒介されたＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によるか、または細胞表面タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載されるニボルマブ（ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８およびＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られる）である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載されるペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）およびＳＣＨ−９００４７５としても知られる）である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載されるＣＴ−０１１（ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても知られる）である。なおも別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載されるＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）である。
【０２０６】
用語「ＰＤＬ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤＬ１と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１、Ｂ７−１など）のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１のＰＤ−１および／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストには、抗ＰＤＬ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤＬ１と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１、Ｂ７−１など）との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより低くする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ために、ＰＤＬ１を介したシグナル伝達によって媒介されたＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によるか、または細胞表面タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させる。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは抗ＰＤＬ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載されるＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９としても知られる）である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載されるＭＰＤＬ３２８０Ａである。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書中に記載されるＭＥＤＩ４７３６である。
【０２０７】
用語「ＰＤＬ２結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ２と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１など）のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストには、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−Ｌ２と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１など）のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより低くする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ために、ＰＤ−Ｌ２を介したシグナル伝達によって媒介されたＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によるか、または細胞表面タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。
【０２０８】
「ＰＤ−１」の別名には、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ−Ｌ１」の別名には、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、およびＢ７−Ｈが含まれる。「ＰＤ−Ｌ２」の別名には、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、およびＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌｌ、およびＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌｌ、およびＰＤ−Ｌ２である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌｌおよび／またはＰＤ−Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌｌのその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌｌ結合パートナーは、ＰＤ−１および／またはＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合パートナーはＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３４７５（以下としても公知：ペムブロリズマブ、ラムブロリズマブ、またはＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ＣＴ−０１１、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、およびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（それぞれ配列番号２０および２１に示す重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列）は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａｌ号に記載の抗ＰＤ−Ｌｌである。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８としても公知のＭＤＸ−１１０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５またはＳＣＨ−９００４７５としても公知のＭｅｒｃｋ３７４５は、ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても公知のＣＴ−０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知のＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７号およびＷＯ２０１１／０６６３４２号に記載のＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の別名には、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブが含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、および腎細胞癌である。
【０２０９】
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（aurothiomalate）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（folate）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（ｇｒｕｃｏｓａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−ｌ  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４��ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ−０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）。
【０２１０】
クローン病の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
【０２１１】
炎症性腸疾患の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン−γと共投与することができる。
【０２１２】
多発性硬化症の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
【０２１３】
ＡＩＤＳの処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
【０２１４】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
【０２１５】
強直性脊椎炎の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
【０２１６】
喘息の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
【０２１７】
ＣＯＰＤの処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
【０２１８】
乾癬の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（betamethasone  diprop  augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（moisturizing  formula）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（bismuth  subgal）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（sunscreen）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
【０２１９】
乾癬性関節炎の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
【０２２０】
狼瘡の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）と共投与することができる。
【０２２１】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
【０２２２】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
【０２２３】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））と共投与することもできる。
【０２２４】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２５】
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
【０２２６】
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
【０２２７】
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
【０２２８】
さらなる治療剤および式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
【０２２９】
がんを有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
【０２３０】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（targeted  therapy）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０２３１】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
【０２３２】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
【０２３４】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０２３５】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（chemotherapy）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
【０２３６】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
【０２３７】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
【０２３８】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（radiotherapy）である。
【０２３９】
任意の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
【実施例】
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物の実施例
以下の式（Ｉ）の化合物の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物を以下の一般的手順に従って調製する。一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
スキーム１
【化１９−１】
2017537100.tif 000087
【化１９−２】
2017537100.tif 000088
【０２４１】
式（７）の化合物は、スキーム１に示されているような一般的合成法によって調製され得る。
【０２４２】
およそ室温から還流温度の範囲の温度において約３０分〜約２時間の様々な時間にわたって、エタノールなどの適切な溶媒中でシアノ−ケトン（１）とヒドラジンとを反応させることによって、二環式ピラゾール（２）を容易に生成することができる。約５時間にわたって約２０℃〜約６０℃の温度の有機溶媒（ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎ  ｓｏｌｖｅｎｔ）（アセトニトリルなどであるがこれに限定されない）中で亜硝酸塩（亜硝酸イソアミル、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどであるがこれらに限定されない）および臭化銅（ＩＩ）を用いてアミノピラゾール（２）を変換することによって、ブロモピラゾール（３）を形成することができる。約３０分〜約１６時間の様々な時間にわたって、約０℃〜１２０℃の範囲の温度の適切な有機（ｏｒｇａｎｉｖ）溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などであるがこれらに限定されない）中の無機塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどであるがこれらに限定されない）の存在（ｐｒｅｓｅｎｓｅ）下においてヨウ化アルキル／臭化アルキル／アルキルメシレート／アルキルトリフレートを用いて、（２）のピラゾール（ｐｙｒａｏｚｌｅ）Ｎ１窒素のアルキル化を行うことにより、式（４）の化合物を形成することができる。プロトン酸（トリフルオロ酢酸または塩酸などであるがこれらに限定されない）を用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護し、続いて、塩基（トリエチルアミン（ＴＥＡ）などであるがこれに限定されない）の存在下において無水酢酸を用いてＮ−アセチル化することにより、式（５）の化合物を容易に得ることができる。高温の１，４−ジオキサン中の無機塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどであるがこれらに限定されない）の存在下のパラジウム触媒系（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ／ＲｕｐｈｏｓリガンドまたはＰｄ−（ｉｐｅｎｔ−ＰＥＰＰＳＩ）と併用されるＲｕｐｈｏｓプレ触媒などであるがこれらに限定されない）において、臭化物（５）をアリールアミン／ヘテロアリールアミン／シクロアルキルアミン（６）と相互結合させることにより、式（７）の化合物を生成することができる。あるいは、上で述べたパラジウムによって触媒される類似の条件下における無機塩基の存在下のアミン（６）による処理に続く、連続的なＢｏｃ脱保護およびＮ−アセチル化において臭化物（５）から式（７）の化合物を調製することもできる。
スキーム２
【化２０】
2017537100.tif 000089
【０２４３】
式（９）の化合物は、スキーム２に示されているような一般的合成法によって調製され得る。
【０２４４】
高温の有機溶媒（１，４−ジオキサンなどであるがこれに限定されない）中の無機塩基（炭酸ナトリウムなどであるがこれに限定されない）の存在下のパラジウム触媒条件（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などであるがこれに限定されない）下におけるアリールボロン酸もしくはアリールボロン酸エステル、ヘテロアリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸エステルまたは複素環式ボロン酸もしくは複素環式ボロン酸エステルによる処理において、臭化物（８）から式（９）の化合物を調製することができる。あるいは、パラジウム触媒条件下において臭化物（８）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０）とを反応させることにより、類似のパラジウム触媒条件下のハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリールまたは複素環式ハロゲン化物による処理において式（９）の化合物を生成することができる対応するボロン酸エステル（１１）を生成することができる。
スキーム３
【化２１】
2017537100.tif 000090
【０２４５】
式（１３）の化合物は、スキーム３に示されているような一般的合成法によって調製され得る。
【０２４６】
約０℃〜１２０℃の範囲の温度の適切な有機溶媒（ＤＭＦまたはＴＨＦなどであるがこれらに限定されない）中の無機塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどであるがこれらに限定されない）の存在下においてヨウ化アルキル／臭化アルキル／アルキルメシレート／アルキルトリフレートを用いて、式（１２）の化合物をアルキル化することにより、式（１３）の化合物を生成することができる。
スキーム４
【化２２】
2017537100.tif 000091
【０２４７】
式（１４）および（１５）の化合物は、スキーム４に示されているような一般的合成法によって調製され得る。
【０２４８】
塩基（ピリジンなどであるがこれに限定されない）の存在下においてピペリジン（１４）を４−ニトロフェニルクロロホルマートで処理した後、メチルアミンを添加することによって、式（１５）の化合物が生成される。ピペリジン（１４）をパラジウム触媒条件下においてハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリールまたは複素環式ハロゲン化物と反応させることによって、式（１６）の化合物も生成することができる。
中間体ＡおよびＢの一般的手順
【化２３】
2017537100.tif 000092
工程１：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−シアノエチル）アミノ）プロパノアート
【化２４】
2017537100.tif 000093
【０２４９】
エチル３−アミノプロパノアート塩酸塩（３６６．５ｇ，２．３９ｍｏｌ）を含む室温のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（９５．６ｇ，２．３９ｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を７０℃に加熱し、アクリロニトリル（１５８ｇ，２．９８ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２１ｇ，２．３９ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮することにより、黄色油状残渣を得た。これをＥｔＯＡｃおよび水（５００ｍＬ）に再溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６３８ｇ）を淡黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.17  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.68  -  3.62  (m,  4H),  2.57  -  2.53  (m,  4H),  1.49  (s,  9H),  1.29  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化２５】
2017537100.tif 000094
【０２５０】
２５℃のトルエン（２．７Ｌ）に、ＮａＨ（８０ｇ，２．０ｍｏｌ）を分割して添加し、懸濁液を８０℃に加熱した。エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−シアノエチル）アミノ）プロパノアート（２７０ｇ、粗化合物）を含む無水トルエン（２７０ｍＬ）を滴下した。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（８００ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３１０ｇ）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.17  -  4.14  (m,  1H),  3.59  -  3.56  (m,  2H),  3.43  -  3.41  (m,  2H),  2.70  -  2.66  (m,  2H),  1.51  (s,  9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化２６】
2017537100.tif 000095
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３１０ｇ，１．３８ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１４０ｍＬ，２．０８ｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１．５Ｌ）の混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、水（１Ｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２３０ｇ，７０％）を無色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  4.28  (s,  2H),  3.66  -  3.63  (m,  2H),  2.62  -  2.59  (m,  2H),  1.49  (s,  9H).
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化２７】
2017537100.tif 000096
【０２５２】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１２０ｇ，５０３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（１１２．５ｇ，５０３．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．２Ｌ）の撹拌混合物に、亜硝酸イソペンチル（７６．７ｇ，６５４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。温度を６０℃に上げ、反応混合物をさらに５時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ａ，５２ｇ，３４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０２．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化２８】
2017537100.tif 000097
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，３２ｇ，１０５．９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（５．０８ｇ，１２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１８．０５ｇ，１２７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、表題化合物（１６ｇ，４８％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  4.24  (s,  2H),  3.70  (s,  3H),  3.69  -  3.67  (m,  2H),  2.70  -  2.67  (m,  2H),  1.47  (s,  9H).  
工程６：１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化２９】
2017537100.tif 000098
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（１２ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を含むＤＣＭ（８０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（１２．１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．３ｇ，５２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｂ，８．５ｇ，８７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  4.40  -  4.39  (m,  2H),  3.88  -  3.78  (m,  2H),  3.72  (s,  3H),  2.83  -  2.70  (m,  2H),  2.20  -  2.17  (m,  3H).
中間体Ｃに対する一般的手順
【化３０】
2017537100.tif 000099
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化３１】
2017537100.tif 000100
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，６．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．７０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（４．０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルから石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＴＨＦ＝１０：１：１の溶離剤グラジエント）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ，４２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.29  (s,  2H),  3.85  (d,  J  =  3.4  Hz,  2H),  3.71  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  2.67  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  1.49  (s,  9H),  1.25  -  1.18  (m,  1H),  0.61  -  0.55  (m,  2H),  0.35  -  0.31  (m,  2H).
工程２：１−（３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化３２】
2017537100.tif 000101
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（３．０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に再溶解した。溶液を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（２．４９ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．２６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、水でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２．４０ｇ，９６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.49  -  4.33  (m,  3H),  3.90  -  3.70  (m,  4H),  2.77  -  2.67  (m,  2H),  2.23  -  2.19  (m,  3H),  1.28  -  1.18  (m,  1H),  0.63  -  0.58  (m,  2H),  0.36  -  0.32  (m,  2H).
中間体ＤおよびＥに対する一般的手順
【化３３】
2017537100.tif 000102
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化３４】
2017537100.tif 000103
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，４０．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８７ｇ，２６４ｍｍｏｌ）および３−ヨードオキセタン（２７ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１２時間加熱した後、３−ヨードオキセタン（５ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１００：１：１〜５：１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｄ，３０ｇ，６４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30  -  5.25  (m  1H),  5.18  -  5.14  (m,  2H),  4.95  -  4.91  (m,  2H),  4.28  (s,  2H),  3.73  -  3.66  (m,  2H),  2.64  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  1.48  (s,  9H).
工程２：１−（３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化３５】
2017537100.tif 000104
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｄ，２５．０ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（３６．０ｇ，３５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７．２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｅ，１７．０ｇ，８１％）を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32  -  5.27  (m  1H),  5.16  -  5.13  (m,  2H),  4.95  -  4.91  (m,  2H),  4.47  -  4.31  (m,  2H),  3.88  -  3.70  (m,  2H),  2.75  -  2.63  (m,  2H),  2.17  (s,  3H).
中間体ＦおよびＧに対する一般的手順
【化３６】
2017537100.tif 000105
工程１：（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート
【化３７】
2017537100.tif 000106
【０２５９】
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２５ｇ，２５３．７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（８６ｇ，８５１．２ｍｍｏｌ）および塩化メシル（３９ｇ，３４０．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４７ｇ，９９％）を茶色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35  -  5.27  (m,  1H),  4.05  -  3.83  (m,  4H),  3.04  (s,  3  H),  2.28  -  2.20  (m,  2  H).
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化３８】
2017537100.tif 000107
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，２４．８ｇ，８２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７９ｇ，２４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート（１７．４ｇ，９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｆ，５０ｇ，７１％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.97  -  4.78  (m,  1H),  4.13  (s,  2H),  3.98  -  3.86  (m,  2H),  3.81  -  3.67  (m,  2H),  3.56  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.68  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.33  -  2.08  (m,  2H),  1.38  (s,  9H).
工程３：（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化３９】
2017537100.tif 000108
【０２６１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２９ｇ，７８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（７０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（３０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８．７ｇ，８６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を０℃の水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｇ，２１．３ｇ，８７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.78  -  4.67  (m,  1H),  4.45  -  4.29  (m,  2H),  4.15  -  4.06  (m,  2H),  3.96  -  3.92  (m,  2H),  3.88  -  3.70  (m,  2H),  2.71  -  2.67  (m,  2H),  2.38  -  2.34  (m,  2H),  2.16  (s,  3H).
中間体ＨおよびＩに対する一般的手順
【化４０】
2017537100.tif 000109
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート
【化４１】
2017537100.tif 000110
【０２６２】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．９４ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、塩化メシル（１６．８ｇ，１４６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４ｇ，４５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.85  -  4.81  (m  1H),  3.90  -  3.87  (m,  2H),  3.52  -  3.46  (m,  2H),  2.99  (s,  3H),  2.01  -  1.97  (m,  2H),  1.83  -  1.80  (m,  2H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化４２】
2017537100.tif 000111
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（３．９ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１〜２：１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｈ，３．２ｇ，４７％）を透明油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.35  -  4.25  (m,  1H),  4.17  (s,  2H),  3.95  -  3.93  (m,  2H),  3.62  -  3.57  (m,  2H),  3.42  (t,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.74  -  2.73  (m,  2H),  1.98  -  1.89  (m,  2H),  1.80  -  1.77  (m,  2H),  1.41  (s,  9H).
工程３：１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化４３】
2017537100.tif 000112
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ｈ，３．２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解した。混合物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．１ｇ，２１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．９３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｉ，２．１ｇ，７７％）を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.33  -  4.29  (m,  1H),  4.28  (s  2H),  3.95  -  3.92  (m,  2H),  3.70  -  3.67  (m,  2H),  3.43  -  3.36  (m,  2H),  2.84  -  2.69  (m,  2H),  2.09-  2.08  (m,  3H),  1.96  -  1.91  (m,  2H),  1.80  -  1.76  (m,  2H).
中間体Ｊに対する一般的手順
【化４４】
2017537100.tif 000113
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化４５】
2017537100.tif 000114
【０２６５】
バイアルに、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（実施例６５の工程１を参照のこと。０．３００ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（中間体Ｈ，０．６２５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（１７６ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．２７０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）を添加した。アルゴンバルーンを用いて混合物にスパージし、次いで、アルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、反応物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘプタン〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製して、表題化合物（０．３１１ｇ，４３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.19  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.10  (dd,  J  =  8.5,  2.1  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.31  -  4.20  (m,  1H),  4.02  -  3.91  (m,  4H),  3.82  (s,  3H),  3.61  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.57  -  3.50  (m,  2H),  3.44  (dd,  J  =  12.7,  10.6  Hz,  2H),  2.79  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.74  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  2.01-1.89  (m,  4H),  1.80  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  1.36  (s,  9H).LCMS  M/Z  (M+H)520.
工程２：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化４６】
2017537100.tif 000115
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（３１１ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ＤＣＭ〜１５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭのグラジエント）によって精製して、表題化合物（１５８ｍｇ，６３％）を黄褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.78  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.23  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.16  (dd,  J  =  8.5,  2.1  Hz,  1H),  6.48  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.39  -  4.28  (m,  1H),  4.07  (dd,  J  =  11.7,  4.3  Hz,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.83  (s,  2H),  3.66  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.57  (dt,  J  =  12.5,  8.3  Hz,  4H),  3.12  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.86  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.21  (qd,  J  =  12.4,  4.6  Hz,  2H),  2.04  (p,  J  =  6.2  Hz,  2H),  1.87  (dd,  J  =  13.7,  4.0  Hz,  2H).LCMS  M/Z  (M+H)419.
中間体Ｋに対する一般的手順
【化４７】
2017537100.tif 000116
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホナート
【化４８】
2017537100.tif 000117
【０２６７】
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１０ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．４ｍＬ，２５３．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０．７ｍＬ，１３８．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１７ｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.73  -  4.69  (m,  1H),  3.19  (s,  3H),  2.76  -  2.63  (m,  4H),  2.17  -  2.16  (m,  2H),  1.87  -  1.84  (m,  2H).
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化４９】
2017537100.tif 000118
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，１０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７ｇ，８２．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタンスルホナート（８．４ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１〜３：１：１）によって精製して、表題化合物（５．９ｇ，４４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.17  (s,  2H),  4.09  -  4.04  (m,  1H),  3.62  -  3.59  (m,  2H),  2.83  -  2.77  (m,  2H),  2.71  -  2.68  (m,  4H),  2.13  -  2.10  (m,  2H),  2.03  -  1.93  (m,  2H),  1.44  (s,  9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化５０】
2017537100.tif 000119
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、オキソン（３．１ｇ，５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｋ，２．１ｇ，９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３６．
中間体Ｌに対する一般的手順
【化５１】
2017537100.tif 000120
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化５２】
2017537100.tif 000121
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペリジン−４−イルメタンスルホナート（実施例７５の工程１を参照のこと。５．５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて９０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝１０：１：１〜２：１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｌ，２ｇ，２８％）を透明油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.50  -  4.41  (m,  1H),  4.38  -  4.29  (m,  1H),  4.16  (s,  2H),  3.94  -  3.85  (m,  1H),  3.64  -  3.57  (m,  2H),  3.21  -  3.09  (m,  1H  ),  2.75  -  2.58  (m  ,  3H),  2.03  (s,  3H),  1.91  -  1.80  (m,  3H),  1.73  -  1.61  (m,  1H),  1.41  (s,  9H).
中間体Ｍに対する一般的手順
【化５３】
2017537100.tif 000122
工程１：１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
【化５４】
2017537100.tif 000123
【０２７１】
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８ｇ，３７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の溶液に、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（１４ｇ，３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５ｇ，１５１ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（５ｇ，８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１５８．
工程２：１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
【化５５】
2017537100.tif 000124
【０２７２】
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（４８２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（０．８８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ，７３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０６．
工程３：１−（５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
【化５６】
2017537100.tif 000125
【０２７３】
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（９００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｍ，１ｇ，９３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８４．
中間体ＮおよびＯに対する一般的手順
【化５７】
2017537100.tif 000126
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化５８】
2017537100.tif 000127
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（中間体Ｈ，１０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）の溶液に、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（４ｇ，２６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７．３ｇ，７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（８ｇ，６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−シアノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化５９】
2017537100.tif 000128
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２６℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９ｇ，９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４２．
工程３：６−ブロモ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
【化６０】
2017537100.tif 000129
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２６℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６．３ｇ，９６％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４２．
工程４：３−（６−ブロモ−７−シアノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
【化６１】
2017537100.tif 000130
【０２７７】
６−ブロモ−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（３．３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（６ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｎ，１．９ｇ，５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５００．
工程５：３−（７−シアノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
【化６２】
2017537100.tif 000131
【０２７８】
３−（６−ブロモ−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（中間体Ｎ，１．０ｇ，２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１５７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７６２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３９３ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｏ，１．２ｇ，８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４７．
中間体ＰおよびＱに対する一般的手順
【化６３】
2017537100.tif 000132
工程１：１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化６４】
2017537100.tif 000133
【０２７９】
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，８．０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６０ｍＬ）の溶液に、７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１．８９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７．０ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（６ｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３１．
工程２：１−（３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化６５】
2017537100.tif 000134
【０２８０】
１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（６．０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｐ，７．２ｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０９．
工程３：１−（３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化６６】
2017537100.tif 000135
【０２８１】
１−（３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｐ，１．０ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１５４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７４８ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３８５ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｑ，１．２ｇ、粗化合物）を黒色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
中間体ＲおよびＳに対する一般的手順
【化６７】
2017537100.tif 000136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化６８】
2017537100.tif 000137
【０２８２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（中間体Ｈ，１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２０１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１２１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５２７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７４６ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（７２０ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８９．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化６９】
2017537100.tif 000138
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（７２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８５０ｍｇ，９２％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６７．
工程３：６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化７０】
2017537100.tif 000139
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（０．７８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．７ｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６７．
工程４：３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
【化７１】
2017537100.tif 000140
【０２８５】
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（０．７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３３０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｒ，７２０ｍｇ，８８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２４．
工程５：３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
【化７２】
2017537100.tif 000141
【０２８６】
３−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（中間体Ｒ，１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｓ，０．２ｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７２．
中間体ＴおよびＵに対する一般的手順
【化７３】
2017537100.tif 000142
工程１：
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化７４】
2017537100.tif 000143
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，８０．０ｇ，２６４．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１．５Ｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％，１２．７１ｇ，３１７．７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５２．９７ｇ，３１７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物の混合物（９５ｇ，８３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化７５】
2017537100.tif 000144
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（６５．７ｇ，１５１．９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５．９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３．５４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２０ｇ，７５．９６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２１．９ｇ，２２７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（８００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｔ，９．１ｇ，２０％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.54  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.03  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.52  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  5.33  (s,  2H),  4.10  (s,  2H),  3.96  (s,  3H),  3.73  -  3.70  (m,  4H),  3.64  (t,  J    =  8.0  Hz,  1H),  2.87  -  2.80  (m.  4H),  2.09  -  2.07  (m,  2H),  1.45  (s,  9H),  0.93  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  0.00  (s,  9H).LCMS  M/Z  (M+H)615.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化７６】
2017537100.tif 000145
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（８．５ｇ，１３．８３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｕ，４．４ｇ，６６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.54  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.03  (s,  1H),  6.87  (s,  1H),  6.52  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  4.12  (s,  2H),  3.96  (s,  3H),  3.72  -  3.69  (m,  4H),  2.86  -  2.76  (m.  4H),  2.08  -  2.05  (m,  2H),  1.45  (s,  9H).  LCMS  M/Z  (M+H)  485.
中間体Ｖに対する一般的手順
【化７７】
2017537100.tif 000146
工程１：１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−オール
【化７８】
2017537100.tif 000147
【０２９１】
４−ピペリジノール（１０．０ｇ，９８．８６ｍｍｏｌ）および３−オキセタノン（７．１２ｇ，９８．８６ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）の溶液に、酢酸（０．５９ｍＬ，９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１．９１ｇ，１９７．７３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応物を濃ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、無水（ａｎｈｙｄｒｏｕ）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ，１４％）を浅黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.65  -  4.57  (m,  4H),  3.75  -  3.69  (m,  1H),  3.48  -  3.41  (m,  1H),  2.60  -  2.55  (m,  2H),  2.02  -  1.96  (m,  2H),  1.92  -  1.82  (m,  2H),  1.65  -  1.57  (m,  2H).
工程２：１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート
【化７９】
2017537100.tif 000148
【０２９２】
１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２．２ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を含む０℃の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．３４ｍＬ，１６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機（ｏｒｇａｉｎｃ）層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．６ｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.84  -  4.75  (m,  1H),  4.68  -  4.59  (m,  4H),  3.56  -  3.49  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  2.60  -  2.53  (m,  2H),  2.25  -  2.20  (m,  2H),  2.16  -  2.04  (m,  2H),  1.98  -  1.90  (m,  2H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【化８０】
2017537100.tif 000149
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（中間体Ａ，２．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナート（２．６ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４７ｇ，１９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＴＨＦ＝５：１：１〜２：１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｖ，９５０ｍｇ，３３％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.67  -  4.58  (m,  4H),  4.27  (s,  2H),  3.94  -  3.90  (m,  1H),  3.75  -  3.70  (m,  2H),  3.54  -  3.50  (m,  1H),  2.89  -  2.84  (m,  2H),  2.70  -  2.66  (m,  2H),  2.27  -  2.23  (m,  2H),  1.98  -  1.87  (m,  4H),  1.49  (s,  9H).
実施例１
１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化８１】
2017537100.tif 000150
【０２９４】
１−［３−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｅ，８．２ｇ，２７．３２ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．１２ｍＬ，３２．７８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５．２５ｇ，５４．６４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（８０ｍＬ）の溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．５７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．２５ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ，４４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.01  -  6.92  (m,  2H),  6.65  -  6.61  (m,  1H),  6.49  -  6.44  (m,  1H),  5.47  -  5.44  (m,  1H),  4.93  -  4.90  (m,  2H),  4.86  -  4.83  (m,  2H),  4.06  -  4.04  (m,  2H),  3.70  -  3.58  (m,  4H),  2.80  -  2.74  (m,4H),  2.04  -  1.91  (m,  5H).  LCMS  M/Z  (M+H)  353.
以下の化合物を実施例１に類似の様式で調製した：
実施例２〜５
【表１】
2017537100.tif 000151
【０２９５】
実施例６
１−［３−［６−（６−メチル−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化８２】
2017537100.tif 000152
工程１：１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化８３】
2017537100.tif 000153
【０２９６】
１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（４．２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ，７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３１．
工程２：１−［３−［６−（６−メチル−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化８４】
2017537100.tif 000154
【０２９７】
１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６０．９５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４９．１５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１６．９５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ，３６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.66  (s,  1H),  7.86  -  7.84  (m,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.29  -  7.24  (m,  1H),  6.60  -  6.54  (m,  1H),  5.49  -  5.42  (m,  1H),  4.94  -  4.84  (m,  4H),  4.12  -  4.10  (m,  2H),  3.69  -  3.62  (m,  4H),  2.93  -  2.82  (m,  2H),  2.78  -  2.62  (m,  2H),  2.46  (s,  3H),  2.05-1.94  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)444.
以下の化合物を実施例６の工程２に類似の様式で調製した：
実施例７〜２６
【表２−１】
2017537100.tif 000155
【表２−２】
2017537100.tif 000156
【表２−３】
2017537100.tif 000157
【表２−４】
2017537100.tif 000158
実施例２７
１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−［６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化８５】
2017537100.tif 000159
【０２９８】
１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびトリブチル（２−ピリジル）スタンナン（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ×２）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１０％〜４０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（９ｍｇ，８％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.55  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  7.82  -  7.68  (m,  4H),  7.21  -  7.18  (m,  1H),  6.59  -  6.53  (m,  1H),  5.50  -  5.43  (m,  1H),  4.95  -  4.85  (m,  4H),  4.13  -  4.11  (m,  2H),  3.74  -  3.65  (m,  4H),  2.90  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.80  -  2.76  (m,  2H),  2.05  -  1.94  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  430.
実施例２８
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化８６】
2017537100.tif 000160
工程１：１−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化８７】
2017537100.tif 000161
【０２９９】
１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．８３ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（８４７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ，２７％）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５２．
工程２：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化８８】
2017537100.tif 000162
【０３００】
３−ブロモ−１−メチル−ピラゾール（４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２２〜５２％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.60  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.35  -  7.30  (m,  1H),  6.49  -  6.43  (m,  2H),  5.45  -  5.40  (m,  1H),  4.91  -  4.88  (m,  2H),  4.84  -  4.80  (m,  2H),  4.07  -  4.04  (m,  2H),  3.79  (s,  3H),  3.64  -  3.58  (m,  4H),  2.82  -  2.80  (m,  2H),  2.76  -  2.61  (m,  2H),  2.01-1.89  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  433.
以下の化合物を実施例２８の工程２に類似の様式で調製した：
実施例２９〜４３
【表３−１】
2017537100.tif 000163
【表３−２】
2017537100.tif 000164
【表３−３】
2017537100.tif 000165
実施例４４
１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−（６−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化８９】
2017537100.tif 000166
工程１：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化９０】
2017537100.tif 000167
【０３０１】
１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（７８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の溶液に、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，６２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６５．
工程２：１−［１−（オキセタン−３−イル）−３−（６−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化９１】
2017537100.tif 000168
【０３０２】
１−［３−［６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜１６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ，１９％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.06  (s,  1H),  8.67  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.90  -  7.84  (m,  2H),  6.60  -  6.54  (m,  1H),  5.50  -  5.45  (m,  1H),  4.92  -  4.85  (m,  4H),  4.14  -  4.12  (m,  2H),  3.69  -  3.66  (m,  4H),  2.92  -  2.79  (m,  4H),  2.05  -  1.94  (m,  5H).  LCMS  M/Z  (M+H)  431.
実施例４５
１−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化９２】
2017537100.tif 000169
【０３０３】
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１２３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ｉｉ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８〜６８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.99  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.95  -  6.88  (m,  1H),  6.63  -  6.60  (m,  1H),  6.44  -  6.39  (m,  1H),  4.98  -  4.81  (m,  1H),  4.07  -  3.94  (m,  4H),  3.82  -  3.68  (m,  4H),  3.57  -  3.52  (m,  2H),  2.84  -  2.70  (m,  4H),  2.33  -  2.19  (m,  2H),  2.06  -  1.93  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  367.
実施例４６
５−［１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化９３】
2017537100.tif 000170
工程１：（Ｓ）−１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化９４】
2017537100.tif 000171
【０３０４】
（Ｓ）−１−（３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１．３ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１３ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６９５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ，８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４５．
工程２：５−［１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化９５】
2017537100.tif 000172
【０３０５】
Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（１４１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（３３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２２〜１６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２７ｍｇ，１２％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.83  (s,  1H),  8.71  -  8.69  (m,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.42  -  7.38  (m,  1H),  6.57  -  6.51  (m,  1H),  4.95  -  4.92  (m,  1H),  4.14  -  4.12  (m,  2H),  4.02  -  3.90  (m,  2H),  3.83  -  3.80  (m,  4H),  3.60  -  3.59  (m,  2H),  2.90-2.82  (m,  4H),  2.88  (s,  3H),  2.35-2.15  (m,  2H),  2.07-1.96  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  501.
以下の化合物を実施例４６の工程２に類似の様式で調製した：
実施例４７〜５０
【表４】
2017537100.tif 000173
【０３０６】
実施例５１
１−［３−［６−（６−エトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化９６】
2017537100.tif 000174
工程１：（Ｓ）−１−（３−（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化９７】
2017537100.tif 000175
【０３０７】
（Ｓ）−１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（７６２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３８２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３６３ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｃｔｅｄ）。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（０．５８ｇ，７３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６２．
工程２：１−［３−［６−（６−エトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化９８】
2017537100.tif 000176
【０３０８】
（Ｓ）−１−（３−（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（１．０Ｍ  ＥｔＯＨ溶液，０．５５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.34  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.26  -  7.19  (m,  1H),  6.80  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.52  -  6.40  (m,  1H),  4.91  -  4.88  (m,  1H),  4.33  -  4.28  (m,  2H),  4.17  -  4.07  (m,  2H),  4.06  -  3.91  (m,  2H),  3.86  -  3.65  (m,  4H),  3.63  -  3.56  (m,  2H),  2.90-2.68  (m,  4H),  2.30-2.25  (m,  2H),  2.09-1.93  (m,  5H),  1.32  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  488.
実施例５２
４−［１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化９９】
2017537100.tif 000177
工程１：（Ｓ）−１−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１００】
2017537100.tif 000178
【０３０９】
１−［３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１．７ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９１ｇ，１１．４５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（７４８ｍｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１７ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（２７９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（０．９ｇ，４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９３．
工程２：４−［１−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１０１】
2017537100.tif 000179
【０３１０】
４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル（９１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、１−［１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−３−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３６〜１６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.21  (s,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  6.53  -  6.46  (m,  1H),  4.96  -  4.85  (m,  1H),  4.12  -  4.11  (m,  2H),  4.00  -  3.95  (m,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.81  -  3.70  (m,  4H),  3.57  -  3.56  (m,  2H),  2.83  -  2.80  (m,  4H),  2.28  -  2.24  (m,  2H),  2.06-1.95  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  472.
以下の化合物を実施例５２の工程２に類似の様式で調製した：
実施例５３〜５８
【表５−１】
2017537100.tif 000180
【表５−２】
2017537100.tif 000181
実施例５９
５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０２】
2017537100.tif 000182
工程１：１−（３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１０３】
2017537100.tif 000183
【０３１１】
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（中間体Ｉ，１．８ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）の溶液に、１，２，３，４  テトラヒドロキノリン（０．７ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４２６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２．１ｇ，２１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ，７３％）を黄色固体として得た。
工程２：１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１０４】
2017537100.tif 000184
【０３１２】
１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１．７ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、室温のＮ−ブロモスクシンイミド（７８７ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２ｇ，９０％）を黄色固体として得た。
工程３：５−［１−（５−アセチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０５】
2017537100.tif 000185
【０３１３】
１−（３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（９６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（２６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、表題化合物（５９ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.71  (s,  1H),  8.20  -  8.17  (m,  1H),  8.00  -  7.94  (m,  2H),  7.33  (s,  1H),  7.24  -  7.21  (m,  1H),  6.60  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.31  -  4.12  (m,  5H),  3.92  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.76  -  3.70  (m,  3H),  3.53  (t,  J  =  12  Hz,  1H),  3.06  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  2.96-2.92  (m,  2H),  2.83-2.75  (m,  2H),  2.33-2.30  (m,  2H),  2.18-2.06  (m,  5H),  1.89-1.85  (m,  2H).LCMS  M/Z  (M+H)  515.
以下の化合物を実施例５９の工程３に類似の様式で調製した：
実施例６０〜６４
【表６】
2017537100.tif 000186
【０３１４】
実施例６５
１−［１−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１０６】
2017537100.tif 000187
工程１：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１０７】
2017537100.tif 000188
【０３１５】
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７．０ｇ，８０．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５．０ｇ，１２０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３．２ｇ，２４０．４７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１，１５０ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．８ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（８．０ｇ，４７％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.71  (s,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.07  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  6.50  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.23  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  2.75  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.94  -  1.88  (m,  2H).
工程２：１−［１−メチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１０８】
2017537100.tif 000189
【０３１６】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｂ，２８０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（８４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２８４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によってさらに精製して、表題化合物（３０ｍｇ，８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.89  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  7.10  -  7.07  (m,  1H),  6.42  -  6.37  (m,  1H),  4.06  (s,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.72  -  3.63  (m,  5H),  3.53  -  3.50  (m,  2H),  2.77  (s,  3H),  2.64  -  2.49  (m,  1H),  2.04  -  1.91  (m,  5H).  LCMS  M/Z  (M+H)  391.
以下の化合物を実施例６５に類似の様式で調製した：
実施例６６〜６９
【表７】
2017537100.tif 000190
実施例７０および７１
【０３１７】
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１０９】
2017537100.tif 000191
【０３１８】
ラセミ体の１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例６６，７５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６５：３５，５０ｍＬ／分）を使用して、１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２３ｍｇ，第１ピーク）および１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３０ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例７０：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.15  -  7.06  (m,  1H),  6.49  -  6.37  (m,  1H),  4.93  -  4.85  (m,  1H),  4.14  -  4.06  (m,  2H),  4.05  -  3.92  (m,  2H),  3.87  -  3.65  (m,  7H),  3.62  -  3.48  (m,  2H),  2.83  -  2.78  (m,  4H),  2.37  -  2.18  (m,  2H),  2.06-1.94  (m,  5  H).LCMS  M/Z  (M+H)  447.実施例７１：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.15  -  7.06  (m,  1H),  6.49  -  6.37  (m,  1  H),  4.93  -  4.85  (m,  1H),  4.14  -  4.06  (m,  2H),  4.05  -  3.92  (m,  2H),  3.87  -  3.65  (m,  7H),  3.62  -  3.48  (m,  2H),  2.83  -  2.78  (m,  4H),  2.37  -  2.18  (m,  2H),  2.06-1.94  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  447.
実施例７２
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１１０】
2017537100.tif 000192
工程１：１−（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１１１】
2017537100.tif 000193
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（１０．０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ，５３８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５．９ｇ，７０．６％）を得た。これをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。０℃の混合物に、トリエチルアミン（１８．４ｍＬ，１３２．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．７ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７．０ｇ，８７％）を淡緑色固体として得た。
工程２：１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１１２】
2017537100.tif 000194
【０３２０】
１−（３−ブロモ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（６．０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を含む２５℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．４ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（７．０ｇ，６４％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２８．
工程３：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１１３】
2017537100.tif 000195
【０３２１】
１−（３−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（７．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３．６ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．９８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（０．５９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５．８ｇ，８５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.21(s,  1H),  7.14  -  7.10  (m,  1H),  6.45  -  6.39  (m,  1H),  5.30  -  5.28  (m,  1H),  4.13  -  4.09  (m,  1H),  4.01  -  3.87  (m,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.62  -  3.61  (m,  1H),  3.58  -  3.53  (m,  3H),  2.87  -  2.76  (m,  4H),  2.25  -  2.13  (m,  1H),  2.06  (s,  2H),  1.97-1.93  (m,  3H),  1.86-1.80  (m,  1H),  1.64-1.45  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  461.
実施例７３
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１１４】
2017537100.tif 000196
工程１：１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１１５】
2017537100.tif 000197
【０３２２】
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（５．８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ，１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でおよそ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．７ｇ，６２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７７．
工程２：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１１６】
2017537100.tif 000198
【０３２３】
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を含む室温のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、２，３−ジヒドロフラン（７４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３２〜６２％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ，９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.14  -  7.10  (m,  1H),  6.48  -  6.42(m,  1H),  5.95  -  5.92  (m,  1H),  4.15  -  4.09  (m,  1H),  4.02  -  3.95  (m,  1H),  3.88  -  3.82  (m,  5H),  3.72  -  3.61(m,  2H),  3.57  -  3.54  (m,  2H),  2.81  -  2.78  (m,  4H),  2.58-2.50  (m,  2H),  2.21-2.18  (m,  2H),  2.06-1.93  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  447.
実施例７４
１−［１−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１１７】
2017537100.tif 000199
【０３２４】
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（工程１，実施例７３，２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、２，３−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（６９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１６〜４６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  7.12  -  7.07  (m,  1H),  6.48  -  6.42  (m,  1H),  5.14  -  5.06  (m,  1H),  4.06  -  4.04  (m,  2H),  3.79  (s,  3H),  3.76  -  3.68  (m,  3H),  3.60  -  3.45  (m,  3H),  3.38  -  3.36  (m,  1H),  2.84  -  2.73  (m,  4H),  2.58  -  2.52  (m,  2H),  2.06-1.93  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  495.
実施例７５
１−［４−［５−アセチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−ピペリジル］エタノン
【化１１８】
2017537100.tif 000200
工程１：１−アセチルピペリジン−４−イルメタンスルホナート
【化１１９】
2017537100.tif 000201
【０３２５】
１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）エタノン（２００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（２１２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４８０ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.98  -  4.92  (m,  1H),  3.83  -  3.81  (m,  1H),  3.67  -  3.65  (m,  1H),  3.58  -  3.56  (m,  1H),  3.43  -  3.41  (m,  1H),  3.06  (s,  3H),  2.01  (s,  3H),  2.00  -  1.88  (m,  4H).
工程２：１−［４−［５−アセチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−ピペリジル］エタノン
【化１２０】
2017537100.tif 000202
【０３２６】
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（工程１，実施例７３，２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、（１−アセチル−４−ピペリジル）メタンスルホナート（３０９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０〜６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ，９％）を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.19  (s,  1H),  7.12  -  7.08  (m,  1H),  6.44  -  6.38  (m,  1H),  4.47  -  4.44  (m,  1H),  4.30  -  4.28  (m,  1H),  4.11  -  4.09  (m,  2H),  3.89  -  3.70  (m,  5H),  3.54  -  3.51  (m,  2H),  3.32  -  3.10  (m,  2H),  2.84  -  2.67  (m,  4H),  2.06-1.73  (m,  7H),  2.03  (s,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  502.
実施例７６
４−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−２−オン
【化１２１】
2017537100.tif 000203
工程１：４−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−ベンジルピペリジン−２−オン
【化１２２】
2017537100.tif 000204
【０３２７】
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（工程１，実施例７３，３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、１−ベンジル−２，３−ジヒドロピリジン−６−オン（２９８ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２４３ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，４５％）を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.60  -  7.58  (m,  1H),  7.43  -  7.41  (m,  1H),  7.22  -  7.21  (m,  5H),  7.10  -  7.00  (m,  2H),  6.42  -  6.38  (m,  1H),  6.11  -  6.04  (m,  1H),  5.86  -  5.83  (m,  1H),  4.80  -  4.76  (m,  1H),  4.44  -  4.37  (m,  2H),  4.25  -  4.00  (m,  2H),  3.  86  -  3.85  (m,  3H),  3.58-3.56  m,  1H),  3.60-3.55  (m,  3H),  3.42  (s,  3H),  3.35-3.15  (m,  3H),  2.81-2.62  (m,  4H),  2.27-2.06  (m,  9H).LCMS  M/Z  (M+H)  564.
工程２：４−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−２−オン
【化１２３】
2017537100.tif 000205
【０３２８】
−７８℃の飽和ＮＨ３のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ナトリウム（２６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１０分間撹拌した後、４−［５−アセチル−３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応物を固体ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ）でクエンチし、室温に加温した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３２．
工程３：４−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−２−オン
【化１２４】
2017537100.tif 000206
【０３２９】
４−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−２−オン（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１８ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル６〜３６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ，６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.67  -  7.65  (m,  1H),  7.50  -  7.48  (m,  1H),  7.17  -  7.05  (m,  2H),  6.53  -  6.50  (m,  1H),  6.04  (s,  1H),  4.44  -  4.41  (m,  1H),  4.30  -  4.15  (m,  1H),  4.10  -  4.09  (m,  1H),  3.93  -  3.64  (m,  1H),  3.51  -  3.30  (m,  2H),  3.03  -  3.01  (m,  1H),  2.88  -  2.71  (m.5H),  2.45-2.25  (m,  1H),  2.17-2.03  (m,  6H).LCMS  M/Z  (M+H)  474.
実施例７７
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−ピロリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１２５】
2017537100.tif 000207
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１２６】
2017537100.tif 000208
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（２ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２４ｇ，３２．０５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、塩化メシル（１．４７ｇ，１２．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物（ｍｉｘｔｕｔｒｅ）をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、粗化合物）を無色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセチル−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１２７】
2017537100.tif 000209
【０３３１】
１−（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１．３ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＴＨＦ＝１０：１：１〜１：１０：１０）によって精製して、表題化合物（６８０ｍｇ，３１％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  4.41  -  4.39  (m,  2H),  3.92  -  3.87  (m,  1H),  3.82  -  3.70  (m,  2H),  3.66  -  3.43  (m,  4H),  2.88  -  2.76  (m,  4H),  2.33  -  2.31  (m,  2H),  2.20  -  2.17  (m,  3H),  1.48  (s,  9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１２８】
2017537100.tif 000210
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセチル−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５３０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３２８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１０４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３７０ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ，６０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４６．
工程４：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−ピロリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１２９】
2017537100.tif 000211
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセチル−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性とし、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（２２０ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物の一部（１００ｍｇ）を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（６８ｍｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  7.12  -  7.07  (m,  1H),  6.43  -  6.38  (m,  1H),  4.85  -  4.55  (m,  1H),  4.09  -  4.06  (m,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.75  -  3.50  (m,  2H),  3.07  -  3.05  (m,  2H),  2.85  -  2.75  (m,  5H),  2.70  -  2.65  (m,  1H),  2.21  -  2.05  (m,  1H),  1.96-1.91  (m,  6H).LCMS  M/Z  (M+H)  446.
以下の化合物を実施例７７に類似の様式で調製した：
実施例７８
【表８】
2017537100.tif 000212
【０３３４】
実施例７９
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１３０】
2017537100.tif 000213
【０３３５】
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−ピロリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３０％，５４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水（ａｎｌｙｄｒｏｕｓ）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.19  (s,  1H),  7.12  -  7.08  (m,  1H),  6.43  -  6.37  (m,  1H),  4.77  -  4.73  (m,  1H),  4.11  -  4.10  (m,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.75  -3.60  (m,  2H),  3.55  -  3.50  (m,  2H),  3.01  -  2.90  (m,  1H),  2.81  -  2.78  (m,  3H),  2.65  -  2.60(m,  2H),  2.55-2.50(m,  2H),  2.30-2.05  (m,  7H),  1.75-1.65  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  460.
以下の化合物を実施例７９に類似の様式で調製した：
実施例８０
【表９】
2017537100.tif 000214
【０３３６】
実施例８１
１−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１３１】
2017537100.tif 000215
工程１：（Ｅ）−３−（２−メトキシビニル）キノリン
【化１３２】
2017537100.tif 000216
【０３３７】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２２．９ｇ，６６．８１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，３１ｍＬ，７６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた深紅色溶液を０℃で５分間撹拌した後、直ちにキノリン−３−カルボアルデヒド（１０ｇ，６３．６３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に添加した。温度を２５℃にゆっくり上げ、さらに１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５．５ｇ，５１％）を黄色油状物として得た。
工程２：２−（キノリン−３−イル）アセトアルデヒド
【化１３３】
2017537100.tif 000217
【０３３８】
（Ｅ）−３−（２−メトキシビニル）キノリン（５．５ｇ，２９．６９ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ水溶液（５．５Ｍ，１１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）を滴下し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５ｇ、粗化合物）を得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.89  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.13  -  8.10  (m,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.83  -  7.81  (m,  1H),  7.75  -  7.71  (m,  1H),  7.60  -  7.58  (m,  1H),  7.24  (s,  1H),  3.94  (s,  2H).
工程３：３−（２，２−ジフルオロエチル）キノリン
【化１３４】
2017537100.tif 000218
【０３３９】
２−（キノリン−３−イル）アセトアルデヒド（５ｇ，２９．２１ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１８．８３ｍｇ，１１６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に０℃で滴下し、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ，１６％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.82  (s,  1H),  8.13  -  8.08  (m,  2H),  7.83  -  7.81  (m,  1H),  7.73  -  7.71  (m,  1H),  7.60  -  7.58  (m,  1H),  6.05  (t,  J  =  60.4  Hz,  1H),  3.40  -  3.30  (m,  2H).
工程４：３−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１３５】
2017537100.tif 000219
【０３４０】
３−（２，２−ジフルオロエチル）キノリン（９００ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．５ｇ，２３．２９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．１８ｍＬ，９．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ，２５％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.02  -  6.95  (m,  2H),  6.66  -  6.62  (m,  1H),  6.51  -  6.49  (m,  1H),  5.98  (t,  J  =  56.8  Hz,  1H),  3.42  -  3.  39  (m,  1H),  3.08  -  3.04  (m,  1H),  2.95  -  2.  91  (m,  1H),  2.60  -  2.  54  (m,  1H),  2.33  -  2.  19  (m,  1H),  1.96  -  1.  90  (m,  2H).
工程５：１−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１３６】
2017537100.tif 000220
【０３４１】
３−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，４１４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（９６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５０７ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ，６２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３１．
工程６：１−（３−（６−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１３７】
2017537100.tif 000221
【０３４２】
１−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４６０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ，７６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０９．
工程７：１−（３−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１３８】
2017537100.tif 000222
【０３４３】
１−（３−（６−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２６ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、粗化合物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によってさらに精製して、表題化合物（８０ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  -  7.64  (m,  1H),  7.50  -  7.48  (m,  1H),  7.16  -  7.05  (m,  2H),  6.52  -  6.49  (m,  1H),  6.15  -  5.55  (m,  1H),  4.77  -  4.73  (m,  1H),  4.18  -  4.10  (m,  4H),  3.97  -  3.90  (m,  7H),  3.85  -  3.75  (m,  2H),  3.40  -  3.35  (m,  1H),  3.10  -  3.00  (m,  1H),  2.85-2.60  (m,  2H),  2.41-2.39  (m,  2H),  2.16-1.96  (m,  6H).LCMS  M/Z  (M+H)  511.
実施例８２および８３
【０３４４】
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１３９】
2017537100.tif 000223
【０３４５】
ラセミ体の１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例８１，６５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＭＧ−ＩＩ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝７０：３０，６０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１９ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２１ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例８２：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  -  7.66  (m,  1H),  7.52  -  7.50  (m,  1H),  7.18  -  7.12  (m,  2H),  6.54  -  6.50  (m,  1H),  6.01  -  5.87  (m,  1H),  4.78  -  4.74  (m,  1H),  4.21  -  4.04(m,  4H),  4.02  -  3.93  (m,  7H),  3.85  -  3.76  (m,  2H),  3.45  -  3.35  (m,  1H),  3.10  -  3.00  (m,  1H),  2.76  -2.70  (m,  2H),  2.42-2.39  (m,  2H),  2.18-1.96  (m,  6H).LCMS  M/Z  (M+H)  511.実施例８３：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  -  7.63  (m,  1H),  7.49  -  7.47  (m,  1H),  7.18  -  7.06  (m,  2H),  6.51  -  6.48  (m,  1H),  5.99  -  5.96  (m,  1H),  4.78  -  4.74  (m,  1H),  4.27  -  4.10  (m,  4H),  4.00  -  3.90  (m,  7H),  3.85  -  3.75  (m,  2H),  3.45  -  3.35  (m,  1H),  3.10  -  3.00  (m,  1H),  2.74-2.66  (m,  2H),  2.40-2.39  (m,  2H),  2.16-1.95  (m,  6H).LCMS  M/Z  (M+H)  511.
実施例８４
１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
【化１４０】
2017537100.tif 000224
工程１：２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド
【化１４１】
2017537100.tif 000225
【０３４６】
４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ，４３．４７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（７．２８ｇ，１３０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて０℃で４０分間撹拌した。不溶性固体を濾去し、固体ＮａＨＣＯ３を連続的に添加することによって、濾液をｐＨ＝８に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６ｇ，６４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.79  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.27  (s,  2H),  6.99  (s,  1H),  6.78  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H).
工程２：７−ブロモ−３−メチルキノリン
【化１４２】
2017537100.tif 000226
【０３４７】
２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド（６ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５０ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−１−エトキシプロパ−１−エン（６．０７ｇ，７０．４９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．４９ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１８時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（４ｇ，５７％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.80  (s,  1H),  8.19  -  8.17  (m,  2H),  7.88  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.73  -  7.70  (m,  1H),  2.47  (s,  3H).
工程３：７−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１４３】
2017537100.tif 000227
【０３４８】
７−ブロモ−３−メチル−キノリン（２．５ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の溶液に、リン酸水素ジフェニル（２８．１６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（６．８４ｇ，２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．１ｇ，８３％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.74  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.58  (s,  1H),  6.51  -  6.48  (m,  1H),  6.00  (s,  1H),  3.18  -  3.16  (m,  1H),  2.76  -  2.71  (m,  1H),  2.65  -  2.61  (m,  1H),  2.27  -  2.21  (m,  1H),  1.85  -  1.83  (m,  1H),  0.95  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H).
工程４：３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
【化１４４】
2017537100.tif 000228
【０３４９】
７−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．２ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の溶液に、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（１．５７ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４２２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２２５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（７８０ｍｇ，８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７３．
工程５：１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
【化１４５】
2017537100.tif 000229
【０３５０】
３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（４３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，７８４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（７２０ｍｇ，７．４９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１１７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ，４２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０６．
工程６：１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル
【化１４６】
2017537100.tif 000230
【０３５１】
１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（８００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＣＮ（６ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１６：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，５６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８６．
工程７：１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
【化１４７】
2017537100.tif 000231
【０３５２】
１−（５−アセチル−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−６−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボニトリル（６００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０９．２７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３６ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５〜４５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.88  -  7.83  (m,  1H),  7.76  -  7.75  (m,  1H),  7.21  -  7.16  (m,  1H),  6.73  -  6.70  (m,  1H),  4.80  -  4.78  (m,  1H),  4.26  -  4.11  (m,  4H),  4.05  -  3.90  (m,  6H),  3.79  -  3.78  (m,  1H),  3.75  -  3.60  (m,  1H),  3.30  -  3.25  (m,  1H),  2.91  -  2.78  (m,  3H),  2.60-2.50  (m,  1H),  2.42-2.39  (m,  1H),  2.18-2.08  (m,  4H),  1.12-1.08  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  486.
以下の化合物を実施例８４に類似の様式で調製した：
実施例８５
【表１０】
2017537100.tif 000232
【０３５３】
実施例８６
１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１４８】
2017537100.tif 000233
工程１：キノリン−３−イルメタノール
【化１４９】
2017537100.tif 000234
【０３５４】
３−キノリンカルボアルデヒド（６．０ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．７３ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．６ｇ、粗化合物）を黄色油状物として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.88  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.03  -  7.95  (m,  2H),  7.74  -  7.70  (m,  1H),  7.60  -  7.57  (m,  1H),  5.53  (s,  1H),  4.73  (d,  J  =  2.8  Hz,  2H).
工程２：（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノール
【化１５０】
2017537100.tif 000235
【０３５５】
３−キノリルメタノール（５．６ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１１．１ｇ，１７５．９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２８．５ｍＬ，１０５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）によって精製して、（１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メタノール（２．６ｇ，４６％）を得た。得られた化合物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（８４０ｍｇ，３２％）を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.83  -  6.80  (m  2H),  6.42  -  6.37  (m,  2H),  5.59  (s,  1H),  4.62  -  4.59  (m,  1H),  3.41  -  3.40  (m,  1H),  3.33  -  3.29  (m,  2H),  2.86  -  2.84  (m,  1H),  2.63  -  2.62  (m,  1H),  2.39  -  2.33  (m,  1H),  1.89  -  1.85  (m,  1H).
工程３：３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１５１】
2017537100.tif 000236
【０３５６】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルメタノール（８４０ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．７５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１．７１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ブライン（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜９：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，８４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６５．
工程４：１−（３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１５２】
2017537100.tif 000237
【０３５７】
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，１．２ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（５３２ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルメトキシ）シラン（６１５ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（３７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２１４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，６１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１１．
工程５：１−（３−（６−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１５３】
2017537100.tif 000238
【０３５８】
１−［３−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１．２ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（９０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７６ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（１．１６ｇ，８４％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９１．
工程６：１−（３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１５４】
2017537100.tif 000239
【０３５９】
１−［３−［６−ブロモ−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（０．６ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３２４ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２５４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ，５７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９１．
工程７：１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１５５】
2017537100.tif 000240
【０３６０】
１−［３−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３４０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，０．６９ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２３〜５３％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１０２ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (s,  1H),  7.68  (s,  1  H),  7.21  (s,  1H),  7.13  -  7.10  (m,  1H),  6.45  -  6.39  (m,  1H),  4.95  -  4.70  (m,  1H),  4.68  (br  s,  1H),  4.08  -  3.96  (m,  4H),  3.82  -  3.67  (m,  7H),  3.45  -  3.50  (m,  2H),  3.27  -  3.25  (m,  2H),  2.83  -  2.62  (m,  3H),  2.54  -2.52  (m,  1H),  2.33-2.25  (m,  2H),  2.06-1.93  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  477.
以下の化合物を実施例８６に類似の様式で調製した：
実施例８７
【表１１】
2017537100.tif 000241
実施例８８および８９
【０３６１】
（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１５６】
2017537100.tif 000242
【０３６２】
ラセミ体の１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例８６，７６ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５５／４５；５０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２４ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例８８：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.67  (s,1H),  7.21  (s,  1H),  7.13  -  7.09  (m,1H),  6.45  -  6.39  (m,  1H),  4.92  -  4.88  (m,  1H),  4.68  -  4.67  (m,  1H),  4.08  -  3.98  (m,  4H),  3.82  -  3.69  (m,  7H),  3.67  -  3.45  (m,  1H),  3.42  -  3.39  (m,  2H),  3.25  -  3.20  (m,  1H),  2.83-2.60  (m,  3H),  2.55-2.53  (m,  1H),  2.28-2.25  (m,  2H),  2.06-1.93  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  477.実施例８９：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.13  -  7.09  (m,1H),  6.45  -  6.39  (m,  1H),  4.92  -  4.88  (m,  1H),  4.68  -  4.67  (m,  1H),  4.08  -  3.98  (m,  4H),  3.82  -  3.69  (m,  7H),  3.67  -  3.45  (m,  1H),  3.42  -  3.39  (m,  2H),  3.25  -  3.20  (m,  1H),  2.83-2.60  (m,  3H),  2.55-2.53  (m,  1H),  2.28-2.24  (m,  2H),  2.06-1.93  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  477.
実施例９０および９１
【０３６３】
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１５７】
2017537100.tif 000243
【０３６４】
ラセミ体の１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例８７，１００ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５５／４５；２５ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３０ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３４ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例９０：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.29  (s,  1H),  7.14  -  7.10  (m,  1H),  6.45  -  6.39  (m,  1H),  4.90  -  4.83  (m,  2H),  4.07  -  3.80  (m,  4H),  3.69  (s,  3H),  3.68  -  3.60  (m,  8H),  2.89  -  2.83  (m,  2H),  2.73  -  2.65  (m,  1H),  2.28  -  2.24  (m,  2H),  2.06  -  1.92  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  477.実施例９１：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.13  -  7.09  (m,  1H),  6.42  -  6.38  (m,  1H),  4.92  -  4.87  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.68  -  3.60  (m,  8H),  2.89  -  2.83  (m,  2H),  2.73  -  2.60  (m,  1H),  2.26  -  2.21  (m,  2H),  2.05  -  1.84  (m,  5H).  LCMS  M/Z  (M+H)  477.
実施例９２
１−［３−［３−（メトキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１５８】
2017537100.tif 000244
【０３６５】
１−［３−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，１９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（６８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２７〜５７％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.14  -  7.10  (m,  1H),  6.45  -  6.39  (m,  1H),  4.93  -  4.87  (m,  1H),  4.09  -  4.08  (m,  2H),  4.01  -  3.96  (m,  2H),  3.82  -  3.80  (m,  5H)  ,  3.74  -  3.62  (m,  2H),  3.37  -  3.25  (m,  7H),  2.85  -  2.84  (m,  2H),  2.70-2.55  (m,  2H),  2.29-2.25  (m,  3H),  2.06-1.94  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  491.
実施例９３
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１５９】
2017537100.tif 000245
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１６０】
2017537100.tif 000246
【０３６６】
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（５０ｇ，３７２．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２９．８ｇ，７４５．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８９．５ｇ，４０９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）によって精製して、表題化合物（１７．０ｇ，２０％）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１６１】
2017537100.tif 000247
【０３６７】
ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボキシラート（１７ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）の溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１２．３ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）によって精製して、表題化合物（１４．０ｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50  (s,  1H),  6.95  -  6.92  (m,  1H),  6.52  -  6.50  (m,  1H),  6.29  (s,  1H),  3.58  -  3.56  (m,  2H),  3.24  -  3.23  (m,  2H),  1.45  (s,  9H).
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１６２】
2017537100.tif 000248
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボキシラート（１４ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の溶液に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウム−ジシクロヘキシル−［３−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３．５ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．２ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４．２ｇ，１３４．１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−［３−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１６時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（７．７ｇ，５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１５．
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１６３】
2017537100.tif 000249
【０３６９】
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，６．５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の溶液に、［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（５．９６ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（９６５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボキシラート（７．２ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（７ｇ，５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４８．
工程５：１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１６４】
2017537100.tif 000250
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−アセチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−カルボキシラート（７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ，６．４ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（３．９ｇ）を茶色固体として得た。粗生成物（２００ｍｇ）を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１８〜４８％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.82  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  6.66  (s,  1H),  6.58  -  6.55  (m,  1H),  6.40  -  6.34  (m,  1H),  5.75  (s,  1H),  4.89  -  4.84  (m,  1H),  4.08  -  4.07  (m,  2H),  3.99  -  3.97  (m,  2H),  3.81  -  3.79  (m,  5H),  3.70  -  3.55  (m,  2H),  3.55  -  3.53  (m,  2H),  3.33  -  3.31  (m,  2H),  2.81-2.62  (m,  2H),  2.26-2.23  (m,  2H),  2.05-1.92  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  448.
以下の化合物を実施例９３に類似の様式で調製した：
実施例９４
【表１２】
2017537100.tif 000251
【０３７１】
実施例９５
１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１６５】
2017537100.tif 000252
【０３７２】
１−［３−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例９３，２２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，２４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（０．０４ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ，１３％）を茶色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  6.74  (s,  1H),  6.70  -  6.66  (m,  1H),  6.38  -  6.32  (m,  1H),  4.90  -  4.85  (m,  1H),  4.06  -  4.05  (m,  2H),  3.99  -  3.98  (m,  2H),  3.82  -  3.79  (m,  5H),  3.68  -  3.65  (m,  4H),  3.30  -  3.29  (m,  2H),  2.91  (s,  3H),  2.81  -  2.65  (m,  2H),  2.29-2.23  (m,  2H),  2.05-1.92  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  462.
実施例９６
１−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１６６】
2017537100.tif 000253
工程１：５−クロロキノリン
【化１６７】
2017537100.tif 000254
【０３７３】
５−キノリンアミン（９ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を含む０℃の水（８０ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５．２ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＮＯ２（６．５ｇ，９３．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＣｕＣｌ（９．２ｇ，９３．７ｍｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（５．２ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜５：１）によって精製して、表題化合物（９．２ｇ，９０％）を透明油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.99  -  8.98  (m,  1H),  8.51  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.77  -  7.73  (m,  2H),  7.68  -  7.65  (m,  1H).
工程２：５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１６８】
2017537100.tif 000255
【０３７４】
５−クロロキノリン（５．０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．７ｇ，１２２．３ｍｍｏｌ）を含む０℃のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１０．２ｍＬ，１２２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、６０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物をＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ９に塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（４．８８ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.85  -  6.81  (m,  1H),  6.49  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.98  (s,  1H),  3.15  -  3.12  (m,  2H),  2.65  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.83  -  1.79  (m,  2H).
工程３：１−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１６９】
2017537100.tif 000256
【０３７５】
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．６４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．９２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（０．３７ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル７０％〜４０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.96  -  6.90  (m,  1H),  6.75  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.41  -  6.35  (m,  1H),  4.93  -  4.87  (m,  1H),  4.09  -  4.08  (m,  2H),  4.02  -  3.93  (m,  2H),  3.81  -  3.68  (m,  4H),  3.55  -  3.50  (m,  2H),  2.83  -  2.71  (m,  4H),  2.33  -  2.20  (m,  2H),  2.06  -  1.94  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  401.
実施例９７
１−［３−［５−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１７０】
2017537100.tif 000257
工程１：（Ｓ）−１−（３−（６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１７１】
2017537100.tif 000258
【０３７６】
１−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（８８０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（１ｇ，９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８１．
工程２：１−［３−［５−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１７２】
2017537100.tif 000259
【０３７７】
１−［３−（６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６６３ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（４７７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０〜７０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（４３０ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  (s,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.13  -  7.08  (m,  1H),  6.47  -  6.41  (m,  1H),  4.95  -  4.85  (m,  1H),  4.12  -  4.10  (m,  2H),  4.01  -  3.99  (m,  2H),  3.86  -  3.69  (m,  7H),  3.58  -  3.48  (m,  2H),  2.87  -  2.68  (m,  4H),  2.32  -  2.15  (m,  2H),  2.07  -  1.96  (m,  5H).LCMS  M/Z  (M+H)  481.
以下の化合物を実施例９７に類似の様式で調製した：
実施例９８
【表１３】
2017537100.tif 000260
実施例９９
１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１７３】
2017537100.tif 000261
工程１：３−エチルキノリン
【化１７４】
2017537100.tif 000262
【０３７８】
３−ブロモキノリン（１０．０ｇ，４８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル亜鉛（１ＭのＴＨＦ溶液，１９２ｍＬ，１９２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ，６８％）を茶色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.79  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.64  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  1.36  -  1.32  (m,  2H),  1.34  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
工程２：３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１７５】
2017537100.tif 000263
【０３７９】
３−エチルキノリン（５．２ｇ，３２．６８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．２ｇ，９８．０４ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９．３ｇ，６５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−エチル−１，２−ジヒドロキノリン（５．０ｇ、粗化合物）を茶色油状物として得た。３−エチル−１，２−ジヒドロキノリン（５．０ｇ，３０．８３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（１．８ｇ，３３％）を茶色油状物として得た。
工程３：６−ブロモ−３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１７６】
2017537100.tif 000264
【０３８０】
３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ，１１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（２．０ｇ，６６％）を茶色固体として得た。
工程４：３−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１７７】
2017537100.tif 000265
【０３８１】
６−ブロモ−３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ，１６．４９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ，４：１）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ，４６％）を茶色固体として得た。
工程５：１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１７８】
2017537100.tif 000266
【０３８２】
３−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（中間体Ｇ，８５９ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２０３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（７１６ｍｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３４〜６４％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.14  -  7.07  (m,  1H),  6.47  -  6.36  (m,  1H),  4.94  -  4.85  (m,  1H),  4.09  (s,  2H),  4.04  -  3.93  (m,  2H),  3.86  -  3.64  (m,  7H),  3.60  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  3.27  -  3.16  (m,  1H),  2.95  -  2.80  (m,  2H),  2.75-2.65  (m,  1H),  2.46  (s,  1H),  2.35-2.19  (m,  2H),  2.06  (s,  2H),  1.94  (s,  1H),  1.85  (s,  1H),  1.46-1.28  (m,  2H),  1.00-0.87  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  475.
実施例１００および１０１
【０３８３】
（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１７９】
2017537100.tif 000267
【０３８４】
ラセミ体の１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例９９，１０４ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝５５／４５；５０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２６ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−エチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２６ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１００：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.14  -  7.07  (m,  1H),  6.47  -  6.36  (m,  1H),  4.94  -  4.85  (m,  1H),  4.09  (s,  2H),  4.04  -  3.93  (m,  2H),  3.86  -  3.64  (m,  7H),  3.60  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  3.27  -  3.16  (m,  1H),  2.95  -  2.80  (m,  2H),  2.75-2.65  (m,  1H),  2.46  (s,  1H),  2.35-2.19  (m,  2H),  2.06  (s,  2H),  1.94  (s,  1H),  1.85  (s,  1H),  1.46-1.28  (m,  2H),  1.00-0.87  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  475.実施例１０１：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.14  -  7.07  (m,  1H),  6.47  -  6.36  (m,  1H),  4.94  -  4.85  (m,  1H),  4.09  (s,  2H),  4.04  -  3.93  (m,  2H),  3.86  -  3.64  (m,  7H),  3.60  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  3.27  -  3.16  (m,  1H),  2.95  -  2.80  (m,  2H),  2.75-2.65  (m,  1H),  2.46  (s,  1H),  2.35-2.19  (m,  2H),  2.06  (s,  2H),  1.94  (s,  1H),  1.85  (s,  1H),  1.46-1.28  (m,  2H),  1.00-0.87  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  475.
実施例１０２
１−［３−［７−クロロ−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１８０】
2017537100.tif 000268
工程１：７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１８１】
2017537100.tif 000269
【０３８５】
７−クロロ−４−メチル−キノリン（５ｇ，２８．１５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３１ｇ，８４．４５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．４１ｍＬ，５６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３ｇ，５３％）を茶色固体として得た。
工程２：１−（３−（７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１８２】
2017537100.tif 000270
【０３８６】
１−［３−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（中間体Ｇ，５．１９ｇ，１６．５１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．９１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．１４ｇ，４９．５４ｍｍｏｌ）、７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．３３ｇ，１６．５１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５１ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（３．１ｇ，２７％）を茶色固体として得た。
工程３：１−（３−（６−ブロモ−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化１８３】
2017537100.tif 000271
【０３８７】
１−［３−（７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（３．４ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７８８ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で１６時間撹拌し、次いで、３０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ，８９％）を茶色固体として得た。
工程４：１−［３−［７−クロロ−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１８４】
2017537100.tif 000272
【０３８８】
１−［３−（６−ブロモ−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１．５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５８ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２６ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、粗生成物（９００ｍｇ）を茶色固体として得た。粗生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  (s,  1  H),  7.70  (s,  1H),  7.26  (s,  1H),  6.56  -  6.45  (m,  1H),  4.92  (s,  1H),  4.21  -  4.10  (m,  2H),  4.07  -  3.96  (m,  2H),  3.89  -  3.66  (m,  7H),  3.62  -  3.50  (m,  2H),  3.00  -  2.70  (m,  3H),  2.30  -  2.17  (m,  2H),  2.12  -  1.93  (m,  4H),  1.70  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  1.34-1.20  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  495.
実施例１０３
１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
【化１８５】
2017537100.tif 000273
【０３８９】
１−［３−［７−クロロ−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（ＩＩ）三水和物（７２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.09  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  6.80  -  6.71  (m,  1H),  4.94  (s,  1H),  4.16  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  4.05  -  3.93  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.85  -  3.70  (m,  4H),  3.64  -  3.53  (m,  2H),  3.07  -  2.98  (m,  1H),  2.89  -  2.72  (m,  2H),  2.34  -  2.22  (m,  2H),  2.11-1.97  (m,  4H),  1.80-1.70  (m,  1H),  1.37-1.28  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  486.
実施例１０４および１０５
【０３９０】
（Ｓ，Ｓ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリルおよび（Ｓ，Ｒ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル
【化１８６】
2017537100.tif 000274
【０３９１】
ラセミ体の１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（実施例１０３，１５０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭＥＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ＝７５／２５；６０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（３２ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−（５−アセチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−カルボニトリル（２７ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１０４：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.09  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  6.80  -  6.71  (m,  1H),  4.94  (s,  1H),  4.16  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  4.05  -  3.93  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.85  -  3.70  (m,  4H),  3.64  -  3.53  (m,  2H),  3.07  -  2.98  (m,  1H),  2.89  -  2.72  (m,  2H),  2.34  -  2.22  (m,  2H),  2.11-1.97  (m,  4H),  1.80-1.70  (m,  1H),  1.37-1.28  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  486.実施例１０５：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.09  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  6.80  -  6.71  (m,  1H),  4.94  (s.,  1H),  4.16  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  4.05  -  3.93  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.85  -  3.70  (m,  4H),  3.64  -  3.53  (m,  2H),  3.07  -  2.98  (m,  1H),  2.89  -  2.72  (m,  2H),  2.34  -  2.22  (m,  2H),  2.11-1.97  (m,  4H),  1.80-1.70  (m,  1H),  1.37-1.28  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  486.
実施例１０６
１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１８７】
2017537100.tif 000275
工程１：４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１８８】
2017537100.tif 000276
【０３９２】
４−メチルキノリン（５．０ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８．７８ｇ，１３９．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３７ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下にて７０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（４．０ｇ，７８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４８．
工程２：６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１８９】
2017537100.tif 000277
【０３９３】
４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０．０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を窒素雰囲気下にて３０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ，３３％）を茶色油状物として得た。
工程３：４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化１９０】
2017537100.tif 000278
【０３９４】
６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７５０ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３０ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ，３：１）の撹拌溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２１ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.63  (s,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.14  (s,  1H),  7.08-7.05  (m,  1H),  6.48  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.33-3.26  (m,  2  H),  3.93-3.90  (m,  1  H),  2.00-1.97  (m,  1H),  1.70-1  .66  (m,  1H),  1.31  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).
工程４：１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１９１】
2017537100.tif 000279
【０３９５】
４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（６３４ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５０７ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（７２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５〜５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68-7.65  (m,  1H),  7.51-7.49  (m,  1H),  7.23-7.19  (m,  1H),  7.10-7.05  (m,  1H),  6.54-6.50  (m,  1H),  4.78-4.74  (m,  1H),  4.27-3.89  (m,  10H),  3.71-3.55  (m,  2H),  2.30-2.72  (m,  3H),  2.45-2.35  (m,  2H),  2.15-1.77  (m,  4H),  1.79-1.77  (m,  1H),  1.38-1.36  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  461.
以下の化合物を実施例１０６に類似の様式で調製した：
実施例１０７〜１１０
【表１４】
2017537100.tif 000280
実施例１１１および１１２
【０３９６】
（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１９２】
2017537100.tif 000281
【０３９７】
ラセミ体の１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１０６，１９０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のエタノール（０．０５％ジエチルアミン）；流速：６０ｍＬ／分）を使用して、（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（９２ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（７６ｍｇ，第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１１１：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68-7.65  (m,  1H),  7.51-7.49  (m,  1H),  7.23-7.19  (m,  1H),  7.10-7.05  (m,  1H),  6.54-6.50  (m,  1H),  4.78-4.74  (m,  1H),  4.27-3.89  (m,  10H),  3.71-3.55  (m,  2H),  3.00-2.72  (m,  3H),  2.45-2.35  (m,  2H),  2.15-1.77  (m,  4H),  1.79-1.77  (m,  1H),  1.38-1.36  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  461.実施例１１２：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68-7.65  (m,  1H),  7.51-7.49  (m,  1H),  7.23-7.19  (m,  1H),  7.10-7.05  (m,  1H),  6.54-6.50  (m,  1H),  4.78-4.74  (m,  1H),  4.27-3.89  (m,  10H),  3.71-3.55  (m,  2H),  3.00-2.72  (m,  3H),  2.45-2.35  (m,  2H),  2.15-1.77  (m,  4H),  1.79-1.77  (m,  1H),  1.38-1.36  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  461.
実施例１１３および１１４
【０３９８】
（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンおよび（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
【化１９３】
2017537100.tif 000282
【０３９９】
ラセミ体の１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（実施例１１０，８５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝４５／５５；４５ｍｌ／分）を使用して、（Ｓ，Ｒ）−１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン（１８ｍｇ，第１ピーク）および（Ｓ，Ｓ）−１−［３−［３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−１−テトラヒドロフラン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼苣뾂菣뎃볯銼볯趽뷯貼곧銼菣벃苣覼臣蚈鯩鞁臣芀郥ꆏ菥낕胦鎽臣뚵꿥超뷧銂믤辄臣늉苣鎽臣龁胣龮雦设볯醼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴㜠㠮‹⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㔶†猨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‶⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷ㄱ†‭㜠〮‶⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸶㈴†‭㘠㌮‷⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㜸†‭㐠㠮‴⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㘰†猨‬㈠⥈‬㐠〮‰ⴠ†⸳㌹†洨‬㈠⥈‬㌠㜮‹⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸳㘷†‭㌠㔮′⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸳㠲†‭㌠㈮‶⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㘱†‭㌠ㄮ‱⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㔸†‭㈠㘮‵⠠Ɑ†‴䠠Ⱙ†⸲〳㈭㈮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㐰ㄭ㤮‱⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸱㈰〭㤮‹⠠Ɑ†䠳⸩䍌卍†⽍⁚⠠⭍⥈†㘴⸱껥붖뻤醼볯钼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†⸷㤸†猨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㘱†猨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‱ⴠ†⸷㘰†洨‬ㄠ⥈‬㘠㐮″ⴠ†⸶㜳†洨‬ㄠ⥈‬㐠㠮‸ⴠ†⸴㐸†洨‬ㄠ⥈‬㐠〮‶⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㄰†‭㌠㤮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㤷†猨‬㌠⥈‬㌠㜮‷ⴠ†⸳㈵†洨‬㐠⥈‬㌠㈮‸ⴠ†⸳㘲†洨‬㈠⥈‬㌠ㄮ‹ⴠ†⸳ㄱ†洨‬ㄠ⥈‬㈠㠮‵ⴠ†⸲㔶†洨‬㐠⥈‬㈠㌮ⴰ⸲㤱†洨‬㈠⥈‬㈠〮ⴴ⸱ㄹ†洨‬㌠⥈‬ㄠ〮ⴱ⸰㤹†洨‬㌠⥈䰮䵃⁓䴠娯†䴨䠫 㐠ㄶ㰮牢ਾ†껥붖뻤醼볯閼臣袂臣醼볯隼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯貼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯钼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼苣뾂菣뎃臣袂臣袼볯貼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯钼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈���ꮃ裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㜳〱⸰楴≦㈾㄰㔷㜳〱⸰楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꦃ苣龃뷤꺁볯銈볯鎼裢뮼볯銈苣膃菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢醼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯钼볯鎼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼껥붖뻤醼볯颼볯醼볯邼뷯螽볯銂胣궂菣ꮃ볯ꚼ볯袼볯袽뷯銽뷯貽뷯膽뷯₋ꆼ볯銈볯₨銼볯邼韃볯躼볯趽뷯₍ꦼ볯꒼볯貼볯閽뷯₍뮧该뢛볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣钼볯薼苣뾂菣벃菣袼볯躼볯閼볯뢂苣膃菣ꊂ菣뎃볯膵胩骼볯邼뷯겼볯蚈볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣袼볯貼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯钼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼苣뾂菣뎃볯鎼볯趽뷯貼곧醼菣벃苣覼臣袂臣袼볯貼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯钼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼苣뾂菣뎃볯銼볯趽뷯貼곧銼菣벃苣覼臣蚈鯩鞁臣芀郥ꆏ菥낕胦鎽臣뚵꿥超뷧銂믤辄臣늉苣鎽臣龁胣龮雦设볯醼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㜠㘮ⴶ⸷㐶†洨‬ㄠ⥈‬㜠㔮ⴰ⸷㜴†洨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮⴸ⸷㐰†洨‬㈠⥈‬㘠㔮ⴴ⸶㤴†洨‬ㄠ⥈‬㐠㜮ⴵ⸴㌷†洨‬ㄠ⥈‬㐠ㄮⴷ⸴〱†洨‬㌠⥈‬㐠〮ⴰ⸳〹†洨‬㜠⥈‬㌠㜮ⴱ⸳㐶†洨‬㌠⥈‬㈠㜮ⴲ⸲〷†洨‬㌠⥈‬㈠㐮ⴳ⸲㐳†洨‬㈠⥈‬㈠ㄮⴴ⸱㐹†洨‬㔠⥈‬ㄠ㠮ⴱ⸱㠷†洨‬ㄠ⥈‬ㄠ㘮ⴱ⸱㤵†洨‬ㄠ⥈‬ㄠ〮″⠠ⱴ†⁊㴠†⸷′䠠ⱺ†䠳⸩䍌卍†⽍⁚⠠⭍⥈†㜴⸵껥붖뻤醼볯隼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†⸷㘶㜭㘮‴⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸷〵㜭㐮‷⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸷㠱㜭〮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶㐵㘭㐮‹⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㔷㐭㜮″⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㜱㐭ㄮ‰⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸴〰㌭㤮‰⠠Ɑ†䠷Ⱙ†⸳ㄷ㌭㘮‴⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸲㈷㈭㜮‰⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸲㌴㈭㌮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㐱ㄭ㤮‴⠠Ɑ†䠵Ⱙ†⸱ㄸㄭ㜮‸⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸱ㄶㄭ㔮‹⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸱㌰†琨‬䨠†‽㜠㈮†穈‬㌠⥈���䵃⁓䴠娯†䴨䠫 㐠㔷㰮牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼戼㹲 醼裢뮼볯銈볯鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㜳〱⸰楴≦㈾㄰㔷㜳〱⸰楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧醼볯鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣躃菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㜳〱⸰楴≦㈾㄰㔷㜳〱⸰楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢隃菣ꊃ苣躃菣뎃볯鎼볯邼뷯貼볯钼볯钼뷯趽뷯貽볯銂郥肂菣ꮃ苣뎃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯銼뷯겼볯醼볯骼볯覼臣뚺뛦ꮁ胣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃菣뢅볯隼볯銼뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣뎃볯钼볯钼뷯螽볯醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯躼볯螽볯閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣ꚁ볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣ꖼ뷯꾼볯莽볯钼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯骼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯钽뷯钽뷯薽†뷯辽뷯邽뷯閽뷯覼볯銼볯钼뷯貼볯颼볯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴㠠㜮‵⠠Ɽ†⁊㴠†⸲‰䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㜹†猨‬ㄠ⥈‬㜠㤮ⴵ⸷㌹†洨‬ㄠ⥈‬㜠㠮ⴷ⸷㔸†洨‬ㄠ⥈‬㜠㘮ⴵ⸷㌶†洨‬ㄠ⥈‬㜠㔮ⴶ⸷㐵†洨‬ㄠ⥈‬㈠ㄮⴶ⸲ㄱ†洨‬ㄠ⥈‬ㄠ〮ⴸ⸱㘰†洨‬㈠⥈‬〠㠮ⴹ⸰㘸†洨‬㈠⥈㰮牢ਾ†럥讨볯骼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㜳〱⸰楴≦㈾㄰㔷㜳〱⸰楴쉦゠〰㠲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣躃菣뎃볯銼볯鎼뷯貼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯銂郥肂매ꖇ菣ꮃ苣뎃볯钼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣뢂苣膃菣���볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼볯閼裢뢂苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃볯颼볯鎼뷯貼볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣뎃藩뒰듧뢂菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣隼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀닧议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼볯骼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯鎼뷯貼볯颼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴㘠㠮ⴳ⸶㤷†洨‬㈠⥈‬㘠㐮ⴱ⸶㘳†洨‬㈠⥈‬㔠㘮″⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸳㔲㌭㈮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㜹㈭㤮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㔷㈭㜮‰⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㌵㈭㐮‸⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸱㠰〭㤮‸⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸰㐶〭㔮‵⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸰㘴〭㌮‸⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸰㈲〭ㄮ‵⠠Ɑ†䠲⸩戼㹲 ꖷ꣧鎼볯醼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㜳〱⸰楴≦㈾㄰㔷㜳〱⸰楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃볯궸雩鎽볯貼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂郥肂苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯馀볯隼胢銈苣銈뷯銈菣궃菣궂苣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀苣궃菣袼볯銈苣랂苣궃菣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⥈㰮牢ਾ†럥讨볯骼볯銈볯鎼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㜳〱⸰楴≦㈾㄰㔷㜳〱⸰楴쉦゠〰㈳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 鞼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃볯銼볯邼뷯螽볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯���볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃볯궸雩鎽볯貼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苣궃菣袼볯銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯馀볯隼胢銈苣銈뷯銈菣궃菣궂苣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯袼볯馀裢ꊂ菣躃裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯馀볯隼胢銈苣銈뷯銈菣궃菣궂苣銈볯貼볯馀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯钼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯銈볯閽볯꺼뷯袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣醼볯邼蓢ꮁ볯隼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣袼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鎼볯鲀볯邼볯込볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯閼뷯螽볯醼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㜠㜮‵ⴠ†⸷㌷†洨‬ㄠ⥈‬㜠㘮‴ⴠ†⸷〶†洨‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‹ⴠ†⸷ㄱ†洨‬ㄠ⥈‬㘠㈮‸ⴠ†⸶㐲†洨‬ㄠ⥈‬㐠㌮‱ⴠ†⸴ㄱ†洨‬㔠⥈‬㌠㤮′ⴠ†⸳〹†洨‬㐠⥈‬㌠㜮‶ⴠ†⸳㔶†洨‬㌠⥈‬㌠㔮‵ⴠ†⸳㔵†洨‬㈠⥈‬㈠㠮‵ⴠ†⸲㔷†洨‬㐠⥈‬㈠㌮′ⴠ†⸲㤲†洨‬㈠⥈‬㈠ㄮ‱ⴠ†⸲㔰†洨‬㔠⥈‬ㄠ㠮ⴸ⸱〶†洨‬㈠⥈䰮䵃⁓䴠娯†䴨䠫 㐠㤷㰮牢ਾ믤许臣隌郥ꦉ苣龮雦设볯钼볯ꮁꇩ벼臣颧볥ꞁꫨ붣臣龁볯㲚牢ਾ껥붖뻤醼볯銼胣醼볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵ㄷ〰琮晩㸢〲㜱㌵ㄷ〰琮晩ꃂ〰㌰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤醼볯閼戼㹲 醼裢뮼볯銈볯鞼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢醼裢뮼볯鎼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㜳〱⸰楴≦㈾㄰㔷㜳〱⸰楴쉦゠〰㌳㰰愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧醼볯鞼裢ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵ㄷ〰琮晩㸢〲㜱㌵ㄷ〰琮晩ꃂ〰㌰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣躃菣뎃裢鞼裢ꪂ菣ꮃ볯閼뷯貼볯钼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵���ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼볯钼볯螽볯隼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯궼볯袼볯邼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀菣벃菣ꆃ苣뎃볯銼볯醼뷯겼볯鎼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀냦袼볯邼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯邼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯螽볯銼볯薼볯銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†럥讨볯骼볯銈菣袃苣랂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵ㄷ〰琮晩㸢〲㜱㌵ㄷ〰琮晩ꃂ〰㌰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈菣袃苣랂苣躃菣뎃볯颼볯邼뷯螽볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣낼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯鞼뷯螽볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰듧낛鯥鞰룤袼볯閼뷯鎽뷯覼臣ꚁ볯隼蓢ꮁ볯銼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯邼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯閼볯趽뷯貼볯颼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†럥讨볯骼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㜳〱⸰楴≦㈾㄰㔷㜳〱⸰楴쉦゠〰㌳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醼裢뮼볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯钼볯鎼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼룤鎖뷤Ꞽ볯閼볯隼뷯螽볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣袃苣랂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯銈볯閽볯꺼뷯袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣袃菣ꢂ菣袼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣꾂菣궃볯銼裢뢂���꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃裢銼胢貼볯馀裢뢂裢覽裢鞃菣鶃苣랂裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣覼볯銼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯붼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯膀菣膃菣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣벃菣ꮃ믤ꂊ觧袼볯钼볯躼볯醼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢뢂苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃裢銼胢貼볯馀裢뢂裢覽裢鞃菣鶃苣랂裢醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣袼볯钼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣ꚁ볯銼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀닧议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯钼볯趽뷯貼볯隼볯覼苣꒵觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼†볯込볯袼볯讼볯覼볯馼볯躼戼㹲 ꖷ꣧钼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯隼裢隃菣ꊃ裢鞼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯钼볯鎼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵ㄷ〰琮晩㸢〲㜱㌵ㄷ〰琮晩ꃂ〰㌰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯钼볯鎼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼裢隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뒰볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯銼볯趽뷯膀닧隌郥ꦉ볯銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣薿ꛨ꾁臣讁臣龁胣겼볯궼볯₳궼볯몼볯궼볯ꢼ볯钼볯閼볯㲎牢ਾ†럥讨볯骼볯銈볯鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯���苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯钼볯鎼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵ㄷ〰琮晩㸢〲㜱㌵ㄷ〰琮晩ꃂ〰㌰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ苣궃볯钼볯鎼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂郥肂苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯馼뷯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뺂菣ꮃ볯醼볯颼뷯螽볯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