(57)【要約】  本発明は、ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間体の合成に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2017502031.tif 000065
の化合物を反応させて式：
【化２】
2017502031.tif 000066
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項２】
式：
【化３】
2017502031.tif 000067
の化合物を反応させて式：
【化４】
2017502031.tif 000068
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項３】
式：
【化５】
2017502031.tif 000069
の化合物をベイリス・ヒルマン反応に供して式：
【化６】
2017502031.tif 000070
の化合物を生成する工程をさらに含む請求項２に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項４】
式：
【化７】
2017502031.tif 000071
の化合物を式：
【化８】
2017502031.tif 000072
の化合物と反応させて式：
【化９】
2017502031.tif 000073
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項５】
請求項４に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法であって、式：
【化１０】
2017502031.tif 000074
の前記化合物が、式：
【化１１】
2017502031.tif 000075
の化合物を、式：
【化１２】
2017502031.tif 000076
の化合物と反応させることによって調製され、式中、Ｒがいずれの脱離基である方法。
【請求項６】
Ｒが、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである請求項５に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項７】
式：
【化１３】
2017502031.tif 000077
の化合物を反応させて式：
【化１４】
2017502031.tif 000078
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項８】
前記反応工程が、還元的シリル化、それに続く脱シリル化及びメチル化を含む請求項７に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項９】
式：
【化１５】
2017502031.tif 000079
の化合物を反応させて式：
【化１６】
2017502031.tif 000080
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項１０】
式：
【化１７】
2017502031.tif 000081
の化合物を反応させて式：
【化１８】
2017502031.tif 000082
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項１１】
式：
【化１９】
2017502031.tif 000083
の化合物を反応させて式：
【化２０】
2017502031.tif 000084
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項１２】
式：
【化２１】
2017502031.tif 000085
の化合物を反応させて式：
【化２２】
2017502031.tif 000086
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項１３】
式：
【化２３】
2017502031.tif 000087
の化合物を、式：
【化２４】
2017502031.tif 000088
の化合物と反応させて式：
【化２５】
2017502031.tif 000089
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法であって、式：
【化２６】
2017502031.tif 000090
の前記化合物が、式：
【化２７】
2017502031.tif 000091
の化合物を、式：
【化２８】
2017502031.tif 000092
の化合物と反応させることによって調製され、式中、Ｒがいずれの脱離基である方法。
【請求項１５】
Ｒが、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである請求項１４に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項１６】
式：
【化２９】
2017502031.tif 000093
の化合物を反応させて式：
【化３０】
2017502031.tif 000094
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項１７】
式：
【化３１】
2017502031.tif 000095
の化合物を反応させて式：
【化３２】
2017502031.tif 000096
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項１８】
式：
【化３３】
2017502031.tif 000097
の化合物を反応させて式：
【化３４】
2017502031.tif 000098
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項１９】
式の：
【化３５】
2017502031.tif 000099
の化合物を反応させて式：
【化３６】
2017502031.tif 000100
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項２０】
式：
【化３７】
2017502031.tif 000101
の化合物を反応させて式：
【化３８】
2017502031.tif 000102
の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項２１】
エノン中間化合物をトリエチルシラン及び触媒と反応させてシリルエノールエーテルを形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項２２】
１７工程数未満の直線工程を有する請求項１〜２１のいずれか一項のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項２３】
１５工程数未満の直線工程を有する請求項２２のいずれか一項のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項２４】
１３工程数未満の直線工程を有する請求項２２のいずれか一項のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【請求項２５】
１２工程数未満の直線工程を有する請求項２２のいずれか一項のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連米国出願データ
２０１３年１２月２０日に出願された米国仮出願第６１／９１９，４２０号、該仮出願は参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明はｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間体の合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロゲステロンは、女性の月経周期、妊娠、及びヒトその他種の胚形成に関与するＣ−２１ステロイドホルモンである。プロゲステロンはプロゲストゲンと呼ばれるホルモン類に属し、主要な天然ヒトプロゲストゲンである。
【０００４】
【化１】
2017502031.tif 000002
【０００５】
プロゲステロンは天然には哺乳類の卵巣によって生成されるが、一部の植物及び酵母によって生成されることもある。ヤムイモから単離された植物ステロイドであるジオスゲニンからのプロゲステロンの経済的な半合成が、１９４０年にパーク・デービス製薬会社（Parke-Davis pharmaceutical company）のラッセル・マーカー（Russell Marker）によって開発された［Marker RE, Krueger J (1940). "Sterols. CXII. Sapogenins. XLI. The Preparation of Trillin and its Conversion to Progesterone". J. Am. Chem. Soc. 62 (12): 3349-3350］。この合成はマーカー分解（Marker degradation）として知られている。また、さまざまなステロイドから出発するプロゲステロンの半合成も報告されている。例えば、コルチゾンはクロロホルム中のヨードトリメチルシランを用いた処理でＣ−１７とＣ−２１位を同時に脱酸素化して１１−ケト−プロゲステロン（ケトゲスチン）を生成でき、次いで１１位を還元してプロゲステロンを得ることができる［Numazawa M, Nagaoka M, Kunitama Y (September 1986). "Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrimethylsilane". Chem. Pharm. Bull. 34 (9): 3722-6］。
【０００６】
プロゲステロンの全合成は１９７１年にＷ．Ｓ．ジョンソン（W.S. Johnson）によって報告された［Johnson WS, Gravestock MB, McCarry BE (August 1971). "Acetylenic bond participation in biogenetic-like olefinic cyclizations. II. Synthesis of dl-progesterone". J. Am. Chem. Soc. 93 (17): 4332-4］。
【０００７】
プロゲステロン及びその類似体の使用は医療への応用が多くあり、急性の状況及び長期の天然プロゲステロンレベルの低下の両方に対処する。プロゲステロンの他の使用としては、早産の防止、無排卵性出血の制御、皮膚の弾力性及び骨強度の増加、並びに多発性硬化症の治療が挙げられる。
【０００８】
プロゲステロンはまた、外傷性脳損傷の治療にも有用である。プロゲステロンは炎症性因子（ＴＮＦ−α及びＩＬ−１β）を阻害し、続いて脳浮腫を軽減することによって損傷後の不良転帰を少なくする（Pan, D., et al. (2007), Biomed Environ Sci 20, 432-438;  Jiang, C., et al. (2009), Inflamm Res 58, 619-624.）。プロゲステロンで処置されたラットでは損傷後の神経学的重症度スコア（運動及び認知機能のテスト）が顕著に改善したことが示されている（Roof, R. L., et al. (1992) , Restor Neurol Neurosci 4, 425-427）。プロゲステロン又はその誘導体であるアロプレグナノロン（ＡＬＬＯ）を投与することにより、損傷後の細胞死の因子（カスパーゼ−３）及び神経膠症の因子（ＧＦＡＰ）（Cutler, S. M., et al. (2007), J Neurotrauma 24, 1475-1486）の存在が減少する（VanLandingham, J. W., et al. (2007), Neurosci Lett 425, 94-98; Wright, D. W., et al. (2007), Ann Emerg Med 49, 391-402, 402 e391-392）。また、Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury (ProTECT III), ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00822900、Efficacy and Safety Study of Intravenous Progesterone in Patients With Severe Traumatic Brain Injury (SyNAPSe), ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01143064、Progesterone Treatment of Blunt Traumatic Brain Injury, ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00048646、及びBlood Tests to Study Injury Severity and Outcome in Traumatic Brain Injury Patients (BioProTECT), ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01730443も参照されたい。さらに、ProTECT（商標）III, Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury; Progesterone for Traumatic Brain Injury Tested in Phase III Clinical Trial、BHR Pharma Investigational Traumatic Brain Injury Treatment Receives European Medicines Agency Orphan Medicinal Product Designation、及びBHR Pharma SyNAPSe（登録商標） Trial DSMB Data Analyses Determine No Safety Issues; Study Should Continue to Conclusion at http://www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-determine-no-safety-issues-study-should-continue-to-conclusion-187277871.html.を参照されたい。
【０００９】
プロゲステロンには、ｅｎｔ−プロゲステロンとして知られる非天然のエナンチオマー形態が存在する。
【００１０】
【化２】
2017502031.tif 000003
【００１１】
ｅｎｔ−プロゲステロンは、細胞死、脳腫脹、及び炎症を減らす点では天然プロゲステロンに等しい有効性をもつことが示されている。一方、このエナンチオマーはラセミ体と比べて３倍の抗酸化活性を有する。同様に、ｅｎｔ−プロゲステロンは、精子形成の抑制、テストステロンのジヒドロテストステロンの変換の阻害、精巣、精巣上体、及びライディッヒ細胞の大きさの減少などの性的副作用がより少なく、天然プロゲステロンで見られるような凝固亢進リスクがないことが見出されている。くわえて、ｅｎｔ−プロゲステロンの有用性は、２０１２年１０月５日に出願され、その名称が「Nasal Delivery Mechanism for Prophylatic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries」である米国特許出願第１３／６４５，８８１号、２０１２年１０月１２日に出願され、その名称が「Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone and Its Enantiomer to Better Outcomes Associated with Concussion」である米国特許出願第１３／６４５，８５４号、及び２０１２年１０月１２日に出願され、その名称が「Prophylactic and Post- 15 Acute Use of Progesterone in Conjunction with Its Enantiomer for Use in Treatment of Traumatic Brain Injuries」である米国特許出願第１３／６４５，９２５号に記載されている。該出願各々の内容及び開示はすべて、参照によりそれらの全体が本願明細書に組み込まれる。また、VanLandingham et al., Neuropharmacology, The enantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant after traumatic brain injury, 2006, 51, 1078-1085も参照されたい。
【００１２】
それでもなお、ｅｎｔ−プロゲステロンを合成する従来の試みは困難なものであり、収率が低く、危険な試薬や条件が使用され、反応工程は工程数が多くてコストがかかり、ｅｎｔ−プロゲステロンの商業的利用やスケールアップを実現不可能にする難点がある。
【００１３】
したがって、ｅｎｔ−プロゲステロンの効率的な合成が必要とされている。
【発明の概要】
【００１４】
１つの態様では、本発明は、式：
【００１５】
【化３】
2017502031.tif 000004
【００１６】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００１７】
【化４】
2017502031.tif 000005
【００１８】
別の態様では、本発明は、式：
【００１９】
【化５】
2017502031.tif 000006
【００２０】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００２１】
【化６】
2017502031.tif 000007
【００２２】
ある実施形態では、式：
【００２３】
【化７】
2017502031.tif 000008
【００２４】
の化合物は、式：
【００２５】
【化８】
2017502031.tif 000009
【００２６】
の化合物をベイリス・ヒルマン反応に供することによって調製される。
【００２７】
さらに（still）別の態様では、本発明は、式：
【００２８】
【化９】
2017502031.tif 000010
【００２９】
の化合物を、式：
【００３０】
【化１０】
2017502031.tif 000011
【００３１】
の化合物と反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００３２】
【化１１】
2017502031.tif 000012
【００３３】
ある実施形態では、式：
【００３４】
【化１２】
2017502031.tif 000013
【００３５】
の化合物は、式：
【００３６】
【化１３】
2017502031.tif 000014
【００３７】
の化合物を次式の化合物と反応させることによって調製され、式中、Ｒはいずれの脱離基である。
【００３８】
【化１４】
2017502031.tif 000015
【００３９】
ある実施形態では、それらに限定されるわけではないが、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。さらに他の実施形態では、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。なお一層（yet）他の実施形態では、脱離基Ｒは−Ｂｒである。
【００４０】
別の態様では、本発明は、式：
【００４１】
【化１５】
2017502031.tif 000016
【００４２】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００４３】
【化１６】
2017502031.tif 000017
【００４４】
ある実施形態では、式：
【００４５】
【化１７】
2017502031.tif 000018
【００４６】
の化合物は、式：
【００４７】
【化１８】
2017502031.tif 000019
【００４８】
の化合物をバーチ型還元（Birch-type reduction）、それに続くメチル化に供することによって調製される。
【００４９】
ある実施形態では、式：
【００５０】
【化１９】
2017502031.tif 000020
【００５１】
の化合物は、式：
【００５２】
【化２０】
2017502031.tif 000021
【００５３】
の化合物を還元的シリル化反応、それに続く脱シリル化及びメチル化に供することによって調製される。
【００５４】
さらに別の態様では、本発明は、式：
【００５５】
【化２１】
2017502031.tif 000022
【００５６】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００５７】
【化２２】
2017502031.tif 000023
【００５８】
なお一層別の態様では、本発明は、式：
【００５９】
【化２３】
2017502031.tif 000024
【００６０】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００６１】
【化２４】
2017502031.tif 000025
【００６２】
さらになお一層（still yet）別の態様では、本発明は、式：
【００６３】
【化２５】
2017502031.tif 000026
【００６４】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００６５】
【化２６】
2017502031.tif 000027
【００６６】
（ｅｎｔ−プロゲステロン）
【００６７】
１つの態様では、本発明は、式：
【００６８】
【化２７】
2017502031.tif 000028
【００６９】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００７０】
【化２８】
2017502031.tif 000029
【００７１】
（ｅｎｔ−プロゲステロン）
【００７２】
別の態様では、本発明は、式：
【００７３】
【化２９】
2017502031.tif 000030
【００７４】
の化合物を、式：
【００７５】
【化３０】
2017502031.tif 000031
【００７６】
の化合物と反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００７７】
【化３１】
2017502031.tif 000032
【００７８】
ある実施形態では、式：
【００７９】
【化３２】
2017502031.tif 000033
【００８０】
の化合物は、式：
【００８１】
【化３３】
2017502031.tif 000034
【００８２】
の化合物を次式の化合物と反応させることによって調製され、式中、Ｒはいずれの脱離基である。
【００８３】
【化３４】
2017502031.tif 000035
【００８４】
ある実施形態では、それらに限定されるわけではないが、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。さらに他の実施形態では、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。なお一層他の実施形態では、脱離基Ｒは−Ｂｒである。
【００８５】
別の態様では、本発明は、式：
【００８６】
【化３５】
2017502031.tif 000036
【００８７】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００８８】
【化３６】
2017502031.tif 000037
【００８９】
さらに別の態様では、本発明は、式：
【００９０】
【化３７】
2017502031.tif 000038
【００９１】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００９２】
【化３８】
2017502031.tif 000039
【００９３】
（ｅｎｔ−プロゲステロン）
【００９４】
なお一層別の態様では、本発明は、式：
【００９５】
【化３９】
2017502031.tif 000040
【００９６】
の化合物を反応させて、式：
【００９７】
【化４０】
2017502031.tif 000041
【００９８】
の化合物を還元的シリル化を介して生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００９９】
さらに別の態様では、本発明は、式：
【０１００】
【化４１】
2017502031.tif 000042
【０１０１】
の化合物を反応させて次式の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【０１０２】
【化４２】
2017502031.tif 000043
【０１０３】
（ｅｎｔ−プロゲステロン）
【０１０４】
別の態様では、本発明は、エノン中間化合物をトリエチルシラン及び触媒と反応させてシリルエノールエーテルを形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【０１０５】
ある実施形態では、本発明は２つ以上の上記工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。その他の実施形態では、本発明は３つ以上の上記工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は４つ以上の上記工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は５つの上記工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【０１０６】
ある実施形態では、本発明は１７工程数未満の直線工程でｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は１５工程数未満の直線工程でｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は１３工程数未満の直線工程でｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は１２工程数未満の直線工程でｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、本発明の合成方法の１つ以上の中間体を提供する。ある態様では、中間体は次式の化合物である。
【０１０８】
【化４３】
2017502031.tif 000044
【０１０９】
上に示した中間体の各々では、二重結合は環系のまわり、特に第２の環に転位してよい。例えば、中間体Ａ−３は次式で表わされうる。
【０１１０】
【化４４】
2017502031.tif 000045
【０１１１】
本発明の上記概要が本発明の各々の開示実施形態又はすべての実施を記載すること意図しないことがさらに理解されるべきである。本明細書（description）は例示的な実施形態をさらに示す。明細書全体を通して数箇所に、指針（guidance）が例を通して提供され、それらの例はさまざまに組み合せて用いることができる。いかなる場合も、例は代表的な群としてのみ機能し、排他的な例として解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
本発明及びその付随する多くの利点のより完全な理解を図解及び提供することを通して、ｅｎｔ−プロゲステロンを作製する新規の人工合成（synthetic synthesis）、その人工合成内の個々の新規工程、及び本発明の新規の人工合成の間に形成される個々の新規の中間体に関して以下の詳細な説明及び例が与えられる。
【０１１３】
本発明の明細書及び添付の請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は互換可能に使用され、文脈が明らかに別の意味を示さない限り、複数形を包含し、各々が意味することの範囲内にあることを意図する。また、本明細書で使用される場合、「及び／又は（and/or）」は、１つ以上の記載されている項目のすべての考えられる組み合わせを指して包含し、二者択一に解釈される（「又は（or）」）ときは組み合わせがないことを指して包含する。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」は、記載されている要素の「１つ以上」を意味することを意図する。
【０１１５】
「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみから成る、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子をもち、他の分子と単結合で結合する直鎖又は分枝炭素水素鎖基（radical）を指し、例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）などがある。
【０１１６】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの３〜１２個の炭素原子の非芳香族単環系又は多環系を意味し、多環シクロアルキル基としては、例えば、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、及びノルボルニル基橋かけ（bridged）環式基又はスピロ二環式（spirobicyclic）基、例えば、スピロ（４，４）ノン‐２−イルが挙げられる。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「脱離基」又は「ＬＧ」という用語は、その基が関与する化学反応の途中で脱離する基を指し、例としては、ハロゲン、ブロシレート、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホネート基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
単数語形は複数語形を包含するとこを意図し、別段明記されない限り、適切な場合は互換的に本明細書で同様に使われ、各々意味することの範囲内にある。
【０１１９】
特に言及される場合を除いて、全用語の大文字及び大文字ではない（non-capitalized）形は、各々意味することの範囲内にある。
【０１２０】
別段の指示がない限り、明細書及び請求項で用いられる成分、反応条件などの量、比率、及び数的特徴を表わす数はすべて、すべての場合において「約」という用語で修飾できることを企図することが理解されるべきである。
【０１２１】
別段の指示がない限り、本明細書における部、％割合、比率などはすべて重量による。
【０１２２】
一般的な調製方法
本発明の本実施形態で使用される化合物の調製に利用される特定の過程は、所望の具体的な化合物に依存する。具体的な置換基の選択といったそのような要因は、本発明の具体的な化合物の調製においてたどるべき経路に影響を与える。それらの要因は当業者によって容易に理解される。
【０１２３】
本発明の化合物は公知の化学反応及び手順を使用することによって調製してよい。それでもなお、読者が本発明の化合物を合成する助けとなるように、以下の一般的な調製方法が提示され、下記に詳細な特定の例が、例示的な実施例（working example）を記載する実験の項で示されている。
【０１２４】
本発明の化合物は、市販の出発材料又は慣用的な従来の化学的方法に従って作製可能な出発材料から、従来の化学的方法に従って及び／又は下記に開示されるように作ることができる。化合物を調製する一般的な方法は下記の通りであり、例中に代表的な化合物の調製を具体的に例図解する。
【０１２５】
本発明のある種の化合物の合成及び本発明の化合物の合成にかかわるある種の中間体の合成の採用されうる合成変換は当業者に公知又は利用可能である。合成変換に関する蓄積は以下のものなどの編集物に見出されうる。
J. March.  Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992);
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999);
F.A. Carey; R.J. Sundberg.  Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
T.W. Greene; P.G.M. Wuts.  Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
L.S. Hegedus.  Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
L.A. Paquette, Ed.  The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds.  Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds.  Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982);
B.M. Trost; I. Fleming.  Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991);
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds.  Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)、これら各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２６】
くわえて、合成方法論及び関連トピックの継続的な総説としては、Organic Reactions; John Wiley: New York、Organic Syntheses; John Wiley: New York、Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York、The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York、The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York、Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA、及びMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyが挙げられる。さらに、合成変換のデータベースとしては、ケミカル・アブストラクツが挙げられ、その各々は参照によりその全体が本願明細書に取り込まれ、CAS OnLine又はSciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (バイルシュタイン)を使用して検索でき、SpotFire及びREACCSを使用して検索できる。
【０１２７】
本発明のｅｎｔ−プロゲステロンを作製する本発明の方法は反応スキーム１〜１５に図解される。本発明の方法は、これまで公知のものと比べて効率的で低コストな合成を可能にする多数の中間体及び反応法を含む。場合によっては、試薬及び溶媒が掲載される。それらの試薬及び溶媒は例示であり、示された具体的な試薬又は溶媒に限定されることを意味しない。
【０１２８】
スキーム１
【０１２９】
【化４５】
2017502031.tif 000046
【０１３０】
スキーム１は、２つの代替的な過程を介した化合物（９）の形成を示す。スキーム１では（１）を（２）と反応させて（３）を生成する。化合物（２）の調製は、Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519)に記載されている。（３）は立体選択的閉環に供されて（４）を形成する。次に（４）は次のいずれかによって（９）に変換することができる：（Bosch, M.P.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, T.; Tatsuoka, T.; Meinwald, J.  J. Org. Chem. 1986, 51, 773に記載のように）カルボニル基を選択的に保護して（５）を形成した後、同時に環二重結合の水素化及びベンジルエーテルの開裂をして（６）を形成し、その中のヒドロキシル基を塩化チオニルを用いて取り除く；又は同時に環二重結合の水素化及びベンジルエーテルの開裂をして（７）を形成した後、その中のヒドロキシル基を塩化チオニルを用いて取り除いて（８）を形成し、（Bosch, M.P.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, T.; Tatsuoka, T.; Meinwald, J.  J. Org. Chem. 1986, 51, 773に記載のように）カルボニル基を保護する。
【０１３１】
スキーム２
【０１３２】
【化４６】
2017502031.tif 000047
【０１３３】
スキーム２は、スキーム１の化合物（９）を（１）とブタ−３−エン−２−オン（４３）の組み合わせから形成する代替法を示す。（１）と（４３）を反応させて（４４）を形成し、それを立体選択的閉環反応に供して（４５）を形成する。次に、（４５）を選択的に保護して（４６）を形成し（Bosch, M.P.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, T.; Tatsuoka, T.; Meinwald, J.  J. Org. Chem. 1986, 51, 773)、それをベイリス・ヒルマン反応に供して（４７）を形成する（Satyanarayana  reaction (Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811）。（４７）をルイス酸促進還元に供し、スキーム１の化合物（９）を生じる。代替的に、（４７）を水素化して（４７ａ）を得る。その後に続くアルコールの活性化及び脱離によりスキーム１の化合物（９）を生じる。
【０１３４】
ある実施形態では、（４７ａ）の（９）への変換及び同様の反応はＡｌ２Ｏ３を試薬として使用しうる。
【０１３５】
スキーム２に記載のものなどのベータ−ヒドロキシケトンの活性化及びそれに続く脱離反応は、限定されるわけではないが、ＫＯＨ、メタンスルホニルクロリドとジイソプロピルエチルアミン、塩化パラトルエンスルホニルとジメチルアミノピリジン、ＤＣＣ、塩化ピリジニウム、アルミナを含むさまざまな条件下で達成されうることを当業者であれば理解するであろう。
【０１３６】
スキーム３
【０１３７】
【化４７】
2017502031.tif 000048
【０１３８】
スキーム３は、置換２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソランとエチル−３−オキソブタノアートとの反応による化合物（１０）を形成する一段階過程を示す。ある実施形態では、それらに限定されるわけではないが、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。さらに他の実施形態では、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。なお一層他の実施形態では、脱離基Ｒは−Ｂｒである。
【０１３９】
スキーム４
【０１４０】
【化４８】
2017502031.tif 000049
【０１４１】
スキーム４は、（９）と（１０）の組み合わせからの化合物（１４）の形成を示す。スキーム４では（９）と（１０）を反応させて（１１）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化に供して（１２）を形成する。次に（１２）を二重脱保護及び環化して（１３）を形成し、それを選択的に再び保護して（１４）を形成する（Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357）。
【０１４２】
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
【０１４３】
スキーム５
【０１４４】
【化４９】
2017502031.tif 000050
【０１４５】
スキーム５は、スキーム４の化合物（１４）からのｅｎｔ−プロゲステロンの形成を示す。スキーム５では、（１４）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びエチルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させ、その後ヒドロホウ素化及び酸化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する。当業者であれば、ケタール保護基の加水分解は酸化後又は酸化後のいずれでも行なうことができることを理解するであろう。さらに、アルコールのケトンへの酸化に適した反応条件及び試薬が多数あること、並びにＰＣＣに代替するものとしては、スワーン、ＫＭｎＯ４、デス・マーチン、ＴＥＭＰＯ、及びＩＢＸが挙げられるが、それらに限定されないことを、当業者であれば理解するであろう。
【０１４６】
スキーム６
【０１４７】
【化５０】
2017502031.tif 000051
【０１４８】
スキーム６は化合物（１５）の形成を示し、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシルペンタ−４−エノアート（４８）から還元（Batt, Frederic and Fache, Fabienne, European Journal of Organic Chemistry, 2011(30), 6039-6055, S6039/1-S6039/46; 2011）、トシラートの形成、及びＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）保護基での保護を介して（４９）を形成する。次に、（４９）を塩基の存在下でエチル−３−オキソブタノアート（５０）と反応させて（１５）を形成する。
【０１４９】
スキーム７
【０１５０】
【化５１】
2017502031.tif 000052
【０１５１】
スキーム７は、スキーム１の（９）及びスキーム６の（１５）の組み合わせからのｅｎｔ−プロゲステロンの形成を示す。スキーム７では、（９）と（１５）をロビンソン環化反応で反応させて（１６）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化反応に供して（１７）を形成する。ＭＯＭエーテル及び（１７）のケタールを同時に除去して（１８）を形成し、次にそれを二重ウィッティヒ反応に供して（１９）を形成する。次に、（１９）は閉環メタセシス反応を経て（２０）を形成し、それをヒドロホウ素化反応に供して（２１）を形成する。（２１）の二重酸化によりｅｎｔ−プロゲステロンが形成される。
【０１５２】
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
【０１５３】
スキーム８
【０１５４】
【化５２】
2017502031.tif 000053
【０１５５】
スキーム８は、スキーム１の（１）と、メトキシメチルエーテルによって保護された化合物（２３）の組み合わせからのｅｎｔ−プロゲステロンの形成を示す。（１）と（２３）を反応させて（２４）を形成し、それを立体選択的環化反応に供して（２５）を形成する。次に（２５）を選択的に保護して（２６）を形成し（Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357）、それをエチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いたウィッティヒ反応に供して（２７）を形成する。ＭＯＭエーテルと（２７）のケタールを同時に加水分解して（２８）を形成し、次にそれをルイス酸促進還元に供して（２９）に環外二重結合を形成する（Das, Biswanath; Banerjee, Joydeep; Chowdhury, Nikhil; Majhi, Anjoy; Holla, Harish, Synlett (2006), (12), 1879-1882）。（２９）をスキーム３の（１０）を用いたロビンソン環化反応に供して（３０）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化に供して（３１）を形成する。（３１）はヒドロホウ素化反応を経て（３２）を形成する。タンデムアルドール環化を伴う（３２）のケタールの加水分解により（３３）が形成される。（３３）の酸化により、ｅｎｔ−プロゲステロンを生じる。
【０１５６】
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
【０１５７】
スキーム９
【０１５８】
【化５３】
2017502031.tif 000054
【０１５９】
スキーム９は、スキーム８のｅｎｔ−プロゲステロンの形成の代替法を示す。図に示されるように、化合物（２５）はスキーム８に記載される通りに調製される。継続して、化合物（２５）を選択的に保護してアセタール化合物（３４）を生成し（Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357）、それを立体選択的に還元してヒドロキシル化合物（３５）を形成する。（３５）は立体化学の反転を伴って臭素化されて（３６）を形成し、それをビニルアニオンでの求核置換及び立体化学の反転に供して（３７）を形成する。ＭＯＭエーテルと（３７）のケタールを同時に加水分解して（３８）を形成し、次にそれをルイス酸促進還元に供して（３９）に環外二重結合を形成する（Das, Biswanath; Banerjee, Joydeep; Chowdhury, Nikhil; Majhi, Anjoy; Holla, Harish, Synlett (2006), (12), 1879-1882）。（３９）をスキーム３で形成された化合物（１０）とロビンソン環化反応を介して反応させて（４０）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化に供して（４１）を形成する。（４１）はワッカー酸化を経て（４２）を形成する。（４２）のタンデムのケタール加水分解及びアルドール環化により、ｅｎｔ−プロゲステロンを生じる。
【０１６０】
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
【０１６１】
スキーム１０
【０１６２】
【化５４】
2017502031.tif 000055
【０１６３】
スキーム１０は、スキーム９で図解された化合物（２３）の調製を示す。この化学は関連組成物の調製用のプロトコール（Batt, F.; Fache, F.  Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）から改変される。図に示されるように、化合物（４８）は化合物（５０）に還元される（スキーム６）。次に、化合物（５１）の一級ヒドロキシル基（Batt, F.; Fache, F.  Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）は対応するメトキシメチルエーテル（５２）に選択的に変換される。次いで化合物（５２）は酸化されて化合物（２３）を形成する。
【０１６４】
スキーム１０ａ
【０１６５】
【化５５】
2017502031.tif 000056
【０１６６】
スキーム１０ａは、スキーム１０で図解された化合物（２３）の調製の代替法を示す。この化学は関連組成物の調製用のプロトコール（Batt, F.; Fache, F.  Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）から改変される。図に示されるように、プロピレングリコールはそのモノ−メトキシメチルエーテル化合物（５５）に変換される。次に遊離ヒドロキシル基は酸化されて化合物（５６）のアルデヒドを形成する。次にそのアルデヒドはアリルアルコール化合物（５７）に変換される。次いで化合物（５７）は酸化されて化合物（２３）を形成する。
【０１６７】
スキーム１１
【０１６８】
【化５６】
2017502031.tif 000057
【０１６９】
スキーム１１は、スキーム１で図解された化合物（２）の調製を示す。この化学は関連組成物の調製用のプロトコール（Batt, F.; Fache, F.  Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）から改変され、Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi  Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519に記載の合成の代替法を示す。図に示されるように、化合物（５１）の一級ヒドロキシル基（Batt, F.; Fache, F.  Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）は、ベンジルエーテル（５８）に選択的に変換される。次に化合物（５８）は酸化されて化合物（２）を形成する。
【０１７０】
スキーム１１ａ
【０１７１】
【化５７】
2017502031.tif 000058
【０１７２】
スキーム１１ａは、スキーム１１に図解された化合物（２）の調製の代替法を示す。この化学は関連組成物の調製用のプロトコール（Batt, F.; Fache, F.  Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）から改変され、Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi  Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519に記載の合成の代替法を示す。図に示されるように、プロピレングリコールはそのモノ−ベンジルエーテル化合物（５９）に変換される。次に遊離ヒドロキシル基は酸化されて化合物（６０）のアルデヒドを形成する。次にそのアルデヒドはアリルアルコール化合物（６１）に変換される。次いで化合物（６１）は酸化されて化合物（２）を形成する。
【０１７３】
スキーム１２
【０１７４】
【化５８】
2017502031.tif 000059
【０１７５】
スキーム１２は、スキーム４に記載の化合物（１４）の代替的合成を提供する。その合成は、化合物（６２）を化合物（６５）に変換する一連の流れ及びｅｎｔ−テストステロン（化合物６７）のジオキソランケタール化合物（６８）への変換を含む。
【０１７６】
具体的に、（４５）は還元及び保護されて（６２）を形成する。（６２）はベイリス・ヒルマン反応に供されて（６３）を形成し、それはさらに還元されて（６４）を形成する。（６４）は脱離反応に供されて（６５）に二重結合を形成する。（６５）をスキーム３の化合物（１０）と反応させて（６６）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化に供し、続いて環化してｅｎｔ−テストステロン（６７）を形成する。次にｅｎｔ−テストステロン（６７）は、ケタール保護及び還元を受けて（１４）を形成する。
【０１７７】
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
【０１７８】
スキーム１２に記載のものなどのベータ−ヒドロキシケトンの活性化及びそれに続く脱離反応は、限定されるわけではないが、ＫＯＨ、メタンスルホニルクロリドとジイソプロピルエチルアミン、塩化パラトルエンスルホニルとジメチルアミノピリジン、ＤＣＣ、塩化ピリジニウム、アルミナを含むさまざまな条件下で達成されうることを当業者であれば理解するであろう。
【０１７９】
スキーム１３
【０１８０】
【化５９】
2017502031.tif 000060
【０１８１】
スキーム１３は、化合物（１３）（スキーム４）からの代替的な継続を示し、（１３）のエチルエノールエーテル化合物（７０）への変換、それに続く化合物（７１）を生じるウィッティヒ反応に依る。このタイプの反応は、Antimo, et al., [Steroids 77 (2012) 250-254]におおまかに記載される。この一連の流れは、（７１）を最初にボラン酸化、続いてエノールエーテルの加水分解及び酸化することで完了して（７２）を形成できる。代替的に、（７１）のエーテルは最初に加水分解、続いてボラン酸化して化合物（７３）を生じる。
【０１８２】
スキーム１４
【０１８３】
【化６０】
2017502031.tif 000061
【０１８４】
スキーム１４は、スキーム１３の代替法を示し、還元的シリル化を利用して（１３）のエノンを保護して（７４）を形成する。この種の保護は、Iwao, et al. [Tetrahedron Letters 49 (1972) 5085-5038]及びHoriguchi, et al. [Journal of the American Chemical Society 111(16) (1989) 6259-6265]におおまかに記載されている。（７５）の（７７）へのボラン酸化に続く、アルコールの酸化及びエノンの酸化的脱保護によりｅｎｔ−プロゲステロンを生じることになる。この種の脱保護は、Yoshihiko, et al. [Journal of Organic Chemistry 43(5) (1978) 1011-1013]におおまかに記載されている。
【０１８５】
代替的に、シリルエノールエーテル（７５）は、初めに（７６）に酸化的に変換され、続いて化合物（７３）へのボラン酸化を受けることができる。
【０１８６】
スキーム１５
【０１８７】
【化６１】
2017502031.tif 000062
【０１８８】
スキーム４、スキーム７、スキーム８、スキーム９、及びスキーム１２で図解されるように、ｅｎｔ−プロゲステロンの調製の経路はすべて、バーチ型還元アルキル化の流れの一部としてメチル基の取り込みを伴う。これは、各スキームにおいて、それぞれ化合物（１２）、（１７）、（３０）、（４１）、及び（６７）で具体的に説明される。バーチ還元には一般的に液体アンモニアに溶かしたリチウムが使用されるが、リチウム以外の金属を使用してもよいことを当業者ならば理解するであろう。そのような金属としては、リチウム、ナトリウム、及びカリウムが挙げられるが、これらに限定されない。くわえて当業者ならば、バーチ型還元におけるアンモニアに替わるものがあることを理解するであろう。そのような代替物としては、ナフタレン及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。バーチ型還元の他に、エノンの指向的還元（directed reduction）、それに続くアルキル化は、必須のメチル基の導入に有用な方法である。
【０１８９】
スキーム１５はこの代替案を図解し、（１２）及び化合物（６７）に適用される。スキーム１５は本明細書に記載の各スキームに図解されるエノン化合物すべてに適用されうる。スキーム１５に図解されるように（６６）及び化合物（１１）はトリエチルシラン及び触媒で処理されて、それぞれシリルエノールエーテル（７８）及び（７９）を形成する。フッ化テトラブチルアンモニウム及びヨウ化メチルで処理すると、（７８）及び（７９）はそれぞれ化合物（６６ａ）及び（１２）に変換される。当業者であれば、エノンからのシリルエノールエーテルの還元的形成に代替的なシランを用いてもよいことを理解するであろう。有用なシランとしては、トリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、及びトリプロピルシランが挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、エノン及びトリアルキルシランからのシリルエノールエーテルの還元的形成に代替的な触媒を用いてもよいことを理解するであろう。そのような触媒としては、ウィルキンソン触媒及び他のロジウム系触媒が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、シリルエノールエーテルの脱シリル化に複数のフッ化物源を用いてもよいことを理解するであろう。そのようなフッ化物源としては、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、及びＨＦ−ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
スキーム１５に記載の化学は全体として、Anada, et al.、Kuwajima, et al.、及びNoyori, et alに支持されている。
【０１９１】
活性中間体
本発明の方法に記載の特定の過程を利用して多数の有用な中間体を調整できる。ある実施形態では、中間体はｅｎｔ−プロゲステロンの調製での有用性とは関連しない別の活性を有する。具体的にある実施形態では、活性中間化合物は外傷性脳損傷の治療における活性をもつ。本発明はある態様では、それを必要としている患者に治療上有効な量の活性中間化合物を投与することを含む外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。
【０１９２】
これらの活性中間化合物としては以下が挙げられるが、これに限定されない。
【０１９３】
【化６２】
2017502031.tif 000063
【０１９４】
上に示した中間体の各々では、二重結合は環系のまわり、特に第２の環に転位してよい。例えば、中間体Ａ−３は次式で表わされうる。
【０１９５】
【化６３】
2017502031.tif 000064
【実施例】
【０１９６】
略称及び頭字語
当該技術分野の通常の技能を有する有機化学者に使用される略称の包括的なリストは、The ACS Style Guide (third edition)又はthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに載っている。前記リストの含まれる略称及び当該技術分野の有機化学者に利用される略称はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。本発明のために、化学元素は元素の周期表（the Periodic Table of the Elements）、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87に準拠して同定され、その各々は参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
【０１９７】
より具体的には、本開示全体を通して以下の略称が使用される場合、それらの略称は次の意味をもつ。
ａｔｍ              気圧
ｂｒ  ｓ            ブロードシングレット
Ｂｕｃｈｉ          ロータリーエバポレーター（登録商標）ビュッヒ・ラボアテヒニク株式会社（BUCHI Labortechnik AG）
Ｃ                  摂氏
ＣＤＣｌ３          重水素化トリクロロメタン
セライト            珪藻土濾過剤（登録商標）セライト・コーポレーション社
ｄ                  ダブレット
ｄｄ                ダブルダブレット
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＩ              ジメチル−２−イミダゾリジノン
ｇ                  グラム
ｈ                  時間、時間（複数）
１Ｈ  ＮＭＲ        プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
Ｊ                  結合定数（ＮＭＲ分光法）
Ｌ                  リットル
ＬＡＨ              水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ                脱離基
Ｍ                  モル  Ｌ−１（モル濃度）
ｍ                  マルチプレット
ＭＨｚ              メガヘルツ
分                  分、分（複数）
ｍＬ                ミリリットル
μＭ                マイクロモル濃度
ｍｏｌ              モル
ＭＳ                質量スペクトル、質量分析
ｍ／ｚ              質量電荷比
Ｎ                  当量  Ｌ−１（規定）
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ              Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ｐＨ                水素イオン濃度の負の対数
ｑ                  カルテット
ＲＢＦ              丸底フラスコ
ｒ．ｔ              室温
ＲＴ                保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ                室温
ｓ                シングレット
ｔ                トリプレット
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ          塩化トシル
【０１９８】
以下の例で報告されるパーセント収率は、最低モル量で使用された出発成分に基づく。空気及び湿気に敏感な液及び溶液は、注射器又はカニューレを介して移送され、ゴム隔壁を通して反応容器に導入する。商用グレードの試薬及び溶媒はそれ以上精製されることなしに使用される。「減圧下で濃縮して」という用語は、約１５ミリメートル水銀柱でのビュッヒロータリーエバポレーター又は同等の装置の使用を指す。温度はすべて、換算せずに摂氏度（℃）で報告されている。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートガラス補強シリカゲル６０  Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレート上で行なった。
【０１９９】
本発明の化合物の構造は１つ以上の以下の手順を用いて確認する。
【０２００】
ＮＭＲ
下記の手順で示される場合、各化合物についてＮＭＲスペクトルを得る。得られたＮＭＲスペクトルは示された構造と一致した。
【０２０１】
慣用の一次元ＮＭＲ分光法は３００ＭＨｚブルカー分光計で行なった。試料は重水素化溶媒に溶かした。化学シフトはｐｐｍスケールで記録され、１Ｈスペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６に対する２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対する１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対する３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対する５．３２ｐｐｍ、及びＣＤＣｌ３に対する７．２６ｐｐｍなどの適切な溶媒シグナルを基準とする。
【０２０２】
材料
本発明の化学を実行するのに使用される装置としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
・低温真空ポンプ−Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕｃｈａｎｇｃｈｅｎｇ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ（モデル番号  ＤＬＳＢ−１０／２０）
・ロータリーエバポレーター−Ｓｈａｎｇｈａｉｚｈｅｎｊｉｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ（モデル番号  ＲＥ−５２ＣＳ）
・オイルポンプ−Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｖａｃｕｕｍ  ｐｕｍｐ  ｆａｃｔｏｒｙ（モデル番号  ２ＸＺ−４）
・メカニカルスターラー−Ｂｅｉｊｉｎｇｓｈｉｊｉｙｕｈｕａ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ（モデル番号ＤＷ−３−３００）
・真空乾燥オーブン−Ｂｅｉｊｉｎｇｌｉａｎｈｅｋｅｙｉ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ（モデル番号  ＤＺＦ−６０２０）
・ＬＣＭＳ−アジレント社（モデル番号  １２００−６１００）
・ＧＣＭＳ−アジレント社（モデル番号  ７８９０Ａ−５９７５Ｃ）
・ＧＣ−アジレント社（モデル番号  ７８９０Ａ）
・キラルＨＰＬＣ−島津製作所（Shimadzu）（モデル番号  ＬＣ−２０ＡＴ）
・ＮＭＲ−ブルカー社（モデル番号  ＡＶＡＮＣＥIII３００）
・液体クロマトグラフ−アジレント社（モデル番号  Ｇ１３２２Ａ）
・高温油浴−ＳＭＳ（モデル番号  ＣＣ５０８）
・電子はかり−ＬＢＴＥＣ（モデル番号  ＸＳ２０５ＤＵ）
【０２０３】
実験作業過程で使用される薬品及び溶媒は、シグマアルドリッチ社、フィッシャーサイエンティフィック社、又はＥＭＤ社のいずれかから購入され、別段の記述がない限り、使用される溶媒はＡＣＳ又はＨＰＬＣグレードであり、この２つのグレードは互換的に用いられる。ＴＬＣ分析にはシリカ６０ゲルガラス補強ＴＬＣプレートが使用される。
【０２０４】
化合物３の調製（スキーム１）
２−メチル−１，３−ペンタンジオン（１ｇ、１．２当量）を無水アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かし、５−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン−２−オン（１．５ｇ、１．０当量）を加え、続いてトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．０５当量）を加えた。反応を２５〜３０℃で１２時間撹拌し、その後濃縮して乾燥した。シリカゲル上の残渣を精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／５）して、化合物３（１．８ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 5H).  MS (M+ + 1) 303.1
【０２０５】
化合物４６の調製（スキーム２）
２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン（１２０ｍＬ）と化合物４５（２０ｇ、１．０当量）を窒素下で混ぜ合わせた。エチレングリコール（１．２ｍＬ、０．１４当量）を加え、続いてｐ‐トルエンスルホン酸（３９０ｍｇ、０．０２当量）を加えた。ＨＰＬＣで測定して化合物４５の濃度が２０％未満になるまで反応を２５〜３０℃で９６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、結果として生じた混合物を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。シリカゲル上の残渣を精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／２０）して、化合物４６（８ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.35 (m, 7H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H),  2.10-2.80 (m, 6H), 3.85-4.05 (m, 4H), 5.85 (s, 1H).  MS (M+ + 1) 209.1
【０２０６】
化合物４７の調製（スキーム２）
化合物４６（８．０ｇ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）と水（３４ｍＬ）の混合物に加えた。次にホルムアルデヒド（３．１ｇ、１．０当量）を加え、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、８．５ｇ、１．０当量）を加えた。反応を２５〜３０℃で１２０時間撹拌し、その後酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。シリカゲル上の残渣を精製（ヘキサン中１０％酢酸エチル）して、化合物４７（５ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.25 (m), 1.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.15-2.80 (m), 3.90-4.05 (m), 5.80 (s, 1H)
【０２０７】
化合物４７ａの調製（スキーム２）
化合物４７（２ｇ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、反応を水素雰囲気下に置いた。反応を−１０〜０℃で４０時間にわたって撹拌し、その後ろ過によってＰｄ／Ｃを取り除いた。ろ過液を濃縮して乾燥し、シリカゲル上の残渣を精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、化合物４７ａ（１．６ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95-1.15 (m, 1H), 1.55-2.10 (m), 2.50 (t, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.70-2.80 (q, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.65-3.90 (m), 4.35 (dd, 1H).  MS (M+ + 1) 241.1
【０２０８】
化合物９の調製（スキーム２）
化合物４７ａ（３００ｍｇ、１．０当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ、３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（ＴＥＡ、３．０当量）を加えた。混合物を窒素下で−１０℃に冷やし、メタンスルホニルクロリド（１．２当量）を滴下した。撹拌を１０〜２０℃で４時間続け、その後トルエン（３ｍＬ）を加え、続いて１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（ＤＢＵ、３．０当量）を加えた。撹拌を２５〜３０℃でさらに４０時間続け、その後反応を水で洗浄し（２×３ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／１０）して、化合物９（１００ｍｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (s, 3H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.30-2.55 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 5.70 (s, 1H).  MS (M+ + 1) 223.1
【０２０９】
化合物１０の調製（スキーム３）
水素化ナトリウム（４２６ｍｇ、１．２当量）を窒素下に置き、０℃に冷やした。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）を加え、続いてヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ、３２６ｍｇ、０．２５当量）を加えた。アセト酢酸エチル（１ｍＬ、１．０当量）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．６ｍＬ、１．１当量）を加え、混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルブロミド（１．６ｇ、１．０当量）を加え、反応を０℃で３０分間撹拌した。反応をシュウ酸水溶液（１０％、２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで洗浄した（ＤＣＭ、３×２０ｍＬ）。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／３０）して、化合物１０（６００ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (t, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.15-4.25 (q, 2H)
【０２１０】
化合物１１の調製（スキーム４）
化合物９（５００ｍｇ、１．０当量）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、化合物１０（７１５ｍｇ、１．３当量）を加えた。ナトリウムメトキシド（０．２ｅｑ）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、５．０当量）を加え、反応を３０℃でさらに４時間撹拌した。次に、メタノールをロータリーエバポレーターを利用して取り除いた。次いで水（５ｍＬ）を加え、混合物をトルエンで洗浄した（２×３ｍＬ）。水相を０℃に冷やし、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で酸性化してｐＨ６にした。混合物を酢酸エチルで洗浄し、有機抽出物を濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／１０）して、化合物１１（１５０ｍｇ）を無色油として得た。MS (M+ + 1) 377.1
【０２１１】
化合物４８の調製（スキーム６）
化合物４８を、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)に記載のように調製した。
【０２１２】
化合物４９の調製（スキーム６）
化合物４８（１００ｇ）を、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)に記載のように水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元した。結果として生じたジオール（１ｇ、１．０当量）を、窒素下でジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２．０当量）を加え、結果として生じた混合物を０℃に冷やした。塩化パラトルエンスルホニル（１．０当量）をゆっくりと加え、反応を０℃で３０分間撹拌した。結果として生じた混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／１０）して、所望の一級トシラート（５００ｍｇ）を黄色油として得た。結果として生じた一級トシラート（１００ｍｇ、１．０当量）を窒素下でワシントンＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．２当量）を加え、混合物を０℃に冷やした。メトキシメチルクロリド（１．０当量）を滴下し、反応を０〜２５℃で２時間にわたって撹拌し、その後それを水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／２０）して、所望の化合物４９（６０ｍｇ）を黄色油として得た。
【０２１３】
化合物２４の調製（スキーム９）
２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン（３．０ｇ、１．２当量）を化合物２３（３．１ｇ、１．０当量）及びアセトニトリル（ＡＣＮ、３０ｍＬ）と混ぜ合わせた。トリエチルアミン（ＴＥＡ、１１０ｍｇ、０．０５当量）を加え、反応を２５℃で４時間撹拌した。次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）を加え、混合物を塩酸水溶液（２×３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／３０）して、化合物２４（２．６ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.60 (s, 2H)
【０２１４】
化合物５２  −  ５−メトキシメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オールの調製（スキーム１０）
化合物４８（１００ｇ）を、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)に記載のように水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元した。結果として生じたジオール（１３ｇ、１当量）を窒素下で、シクロヘキサン（２６ｍＬ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１３ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１８ｇ、１．１当量）の混合物に加えた。メトキシメチルクロリド（１当量）を滴下し、反応を２０℃で１２時間撹拌した。次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、第一級ＭＯＭエーテル（化合物５２、４ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.95 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.10-5.15 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H)
【０２１５】
化合物２３  −  ５−メトキシメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オンの調製（スキーム１０）
化合物５２（３．５ｇ、１．０当量）を窒素下でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２０ｍＬ）に溶かした。２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、９．８ｇ、１．５当量）を加え、反応を２０℃で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、結果として生じた混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／３０）して、所望の化合物２３（３．１ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.90 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 6.20-6.45 (m, 2H)
【０２１６】
化合物５５の調製（スキーム１０ａ）  −  ３−メトキシメチルプロパン‐１‐オール
シクロヘキサン（１８０ｍＬ）、ジクロロメタン（９０ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３４ｇ、１．１当量）を混ぜ合わせ、プロパン−１，３−ジオール（２０ｇ、１．０当量）を加えた。内部反応温度を２０℃に維持しつつ、メトキシメチルクロリド（２０．９ｇ、０．９９当量）を滴下した。反応を２０℃で１２時間撹拌し、その後ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／５）して、化合物５５（５ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.65 (s, 2H)
【０２１７】
化合物５６の調製（スキーム１０ａ）  −  ３−メトキシメチルプロピオンアルデヒド
化合物５５（１ｇ、１．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かし、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、３．５ｇ、１．５当量）を加えた。反応を２０℃で１２時間撹拌し、その後それを飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／２０）して、化合物５６（０．３ｇ、純度６０％）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.65 (s, 2H)
【０２１８】
化合物２の調製（スキーム１１）
化合物２はYamauchi, et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, 2513-2519)によって報告されている。化合物２の調製のスキーム１１の流れは、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)から改変した。
【０２１９】
化合物２の調製（スキーム１１ａ）
プロピレングリコール（５００ｇ）を窒素下で臭化ベンジル（１００ｇ、１．０当量）と混ぜ合わせた。水酸化ナトリウム（２８ｇ、１．２当量）を加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。次に、酢酸エチル（８００ｍＬ）を加え、混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥し、所望の粗製３−ベンジルオキシプロパノール（１００ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.85-1.90 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H).粗製３−ベンジルオキシプロパノール（１００ｇ、１．０当量）を窒素下で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５００ｍＬ）と混ぜ合わせた。２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、２５３ｇ、１．５当量）を加え、反応を２０℃で１２時間撹拌した。次に、酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加え、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで洗浄し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／２０）して、所望の３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド（３０ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.70 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 9.80 (s, 1H).３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド（３０ｇ、１．０当量）を窒素下でＴＨＦに溶かし、０℃に冷やした。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ、２２０ｍＬ、１．２当量）を加え、反応を０℃で１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥し、粗製５−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン−３−オールを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.99 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 5.80-5.95 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H).この物質を窒素下でＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、ＩＢＸ（６５ｇ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、その後酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン  １／２０）して、所望の５−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（１２．７ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.95 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.55 (s, 3H), 5.85 (d, 1H), 6.20-6.40 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H)
【０２２０】
参考文献リスト
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【０２２１】
参照による組み込み
本明細書で引用されるすべての特許、公開特許出願、及び他の参考文献の内容はすべて、参照によりその全体が本願明細書に明示的に組み込まれる。
【０２２２】
均等物
当業者であれば、本明細書に記載の具体的な手順に対する多くの均等物を理解するか、単なる慣用の実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は本発明の範囲内であるとみなされ、以下の請求項によってカバーされる。
【国際調査報告】
2017502031.tif 000103
2017502031.tif 000104