(57)【要約】本発明は、抗微生物剤の約1〜約7日間の静脈内投与に続いて約1〜約14日間の経口投与を含む二段階投薬レジメンを使用して、有害な胃腸影響を最小限にしながら微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法に関する。2017518354.tif 000026
2017518354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある患者における微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって：
(a)約1〜約7日間の連続的スケジュールに従って薬学的有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを静脈内投与する工程；およびその後
(b)約1〜約14日間の1日1回または1日2回の連続的スケジュールに従って薬学的有効量の該キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを経口投与する工程
を含む、方法。
【請求項２】
その必要がある患者における微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって：
(a)約1〜約4日間の連続的スケジュールに従って薬学的有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを静脈内投与する工程；およびその後
(b)約1〜約7日間の1日1回または1日2回の連続的スケジュールに従って薬学的有効量の該キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを経口投与する工程
を含む、方法。
【請求項３】
静脈内投与が約1〜約6日間である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
静脈内投与が約1〜約5日間である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
静脈内投与が約1〜約4日間である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
静脈内投与が約1〜約3日間である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
静脈内投与が約3日間である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
静脈内投与が約1〜約2日間である、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
静脈内投与が1日2回である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
静脈内投与が約12時間毎である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
経口投与が約1〜約13日間である、請求項1または3〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
経口投与が約1〜約12日間である、請求項1または3〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
経口投与が約1〜約11日間である、請求項1または3〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
経口投与が約2〜約11日間である、請求項1または3〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
経口投与が約1〜約10日間である、請求項1または3〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
経口投与が約1〜約9日間である、請求項1または3〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
経口投与が約1〜約8日間である、請求項1または3〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
経口投与が約1〜約7日間である、請求項1または3〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
経口投与が約1〜約6日間である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
経口投与が約1〜約5日間である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
経口投与が約1〜約4日間である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
経口投与が約1〜約3日間である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
経口投与が1日2回である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
経口投与が約12時間毎である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
経口投与に比べて、有害な胃腸副作用の低下した可能性を提供する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
経口投与に比べて改善された胃腸忍容性を提供する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
経口投与に比べて、胃腸管において細菌耐性を引き起こす低下した可能性を提供する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
キノロンカルボン酸誘導体が、以下の式1の構造：
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式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；
R2は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R5は、ハロゲン原子または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を示し；
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を示し；
X、Y、およびZは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、窒素原子、-CH=、または-CR7=を示し；
R7は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、
但し、X、Y、およびZのうちの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつ、Wは、窒素原子または-CR8=を示し；
式中、R8は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す、
に対応する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
R1が水素原子を示し、R2がアミノ基を示し、R3およびR4がフッ素原子を示し、R6が水素原子を示し、Xが窒素原子を示し、Yが-CR7=を示し、式中、R7がフッ素原子を示し、Zが-CH=を示し、かつ、Wが-CR8=であり、式中、R8が塩素原子を示す場合、R5は3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基ではない、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、以下の化合物(A)
2017518354.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記キノロンカルボン酸誘導体の前記薬学的に許容される塩が、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記キノロンカルボン酸誘導体の前記薬学的に許容される塩が、銅放射線源(Cu-Kα 40 kV, 4 mA)から得られる図1に示されるものに実質的に従うX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
銅放射線源(Cu-Kα, 40 kV, 4 mA)から得られる約6.35、12.70、19.10、および20.50°2θでピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項31に記載の結晶形。
【請求項３４】
約168〜171℃の融点によって特徴付けられる、請求項31に記載の結晶形。
【請求項３５】
図3に示される示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項31に記載の結晶形。
【請求項３６】
前記キノロンカルボン酸誘導体の前記薬学的に許容される塩が、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記キノロンカルボン酸誘導体の前記薬学的に許容される塩が、Cu-Kα放射線で約25℃にて測定した場合、図2に示されるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
静脈内投与される製剤が、活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシンを含む、請求項1〜27または30〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
静脈内投与される製剤が、活性酸ベースで、約300 mgのデラフロキサシンを含む、請求項1〜27または30〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
経口投与される製剤が、活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシンを含む、請求項1〜27または30〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
経口投与される製剤が、活性酸ベースで、約400 mgのデラフロキサシンを含む、請求項1〜27または30〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
経口投与される製剤が、活性酸ベースで、約450 mgのデラフロキサシンを含む、請求項1〜27または30〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
経口投与される製剤が錠剤の形態である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
錠剤が：
(a)約450 mgのデラフロキサシン；ならびに
(b)重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む、約150 mgの発泡剤
を含む、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
錠剤が：
(a)約650 mgのデラフロキサシンメグルミン；ならびに
(b)重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む、約150 mgの発泡剤
を含む、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
錠剤が単層錠剤である、請求項43に記載の方法。
【請求項４７】
錠剤が二層錠剤である、請求項43に記載の方法。
【請求項４８】
経口投与される製剤がカプセル剤の形態である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
【０００２】
本出願は、2014年8月7日に出願された米国仮特許出願第62/034,468号および2014年6月20日に出願された米国仮特許出願第62/014,790号の優先権の恩典を主張し、それらの全開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
発明の分野
本発明は、有害な胃腸影響を最小限にしながら微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
1920年代にペニシリンおよび1940年代にストレプトマイシンが発見されて以来、多くの新しい化合物が抗生剤としての使用について発見され、あるいは具体的に設計されている。そのような治療剤を使用することによって感染症を完全に制御するかまたは根絶することができると以前は信じられていた。しかし、そのような確信は、現在有効な治療剤に耐性を示す細胞または微生物の株が進化し続けるという事実によって揺さぶられている。実際、臨床使用のために開発された事実上全ての抗生剤は、耐性菌の出現に関する問題に最終的に遭遇している。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌（methicillin-resistant staphylococci）、ペニシリン耐性連鎖球菌（penicillin-resistant streptococci）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant enterococci）などのグラム陽性菌の耐性株が発生し、これらは、そのような耐性菌に感染した患者について深刻なそしてさらには致命的な結果を引き起こし得る。マクロライド系抗生物質、即ち、14〜16員のラクトン環に基づく抗生物質に対して耐性を示す細菌が発生している。さらに、H.インフルエンザ（H. influenzae）およびM.カタラーリス（M. catarrhalis）などのグラム陰性菌の耐性株が確認されている。例えば、F.D. Lowry, “Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus,” J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273（非特許文献1）; Gold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., “Antimicrobial-Drug Resistance,”  N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53（非特許文献2）; “Antibiotics Crisis Prompts Rethinking On Risks, Rewards,” Medscape Mar. 18, 2013（非特許文献3）を参照のこと。
【０００５】
広範囲の微生物に対して幅広い活性を有する多くの新しい抗微生物剤がたとえ開発されたとしても、これらの薬剤の送達は特別な課題を提示し得る。治療効果を提供するために、抗微生物剤が患者へ投与され、標的化される特定の微生物または生物に対して、十分な時間の間、最小発育阻止濃度を超える標的器官または血流中の全身濃度を達成することが、一般に望ましい。結果的に、インビトロでは有効な抗微生物プロフィールを異なって示す抗微生物剤が、インビボ投与用に適切に製剤化されて送達されなければ、無効であり得るか、またはさらには有害であり得る。
【０００６】
例えば、抗微生物剤は、胃腸管の、特に小腸および大腸中の微生物叢に影響を与え得、このため、下痢、鼓腸、消化不良、おくび、鼓脹、胃炎、および全体的な腹部不快感などの不都合な胃腸副作用が生じ得る。さらに、抗微生物剤は、胃腸管の常在細菌に選択圧を加え得、抗微生物剤に対して耐性を示す細菌が出現し得る。胃腸副作用は、抗微生物投薬レジメンの患者コンプライアンスに影響を与え得、従って、薬物有効性を損ない、再発またはより耐性を示す感染症へ患者を潜在的にさらし得る。重篤な場合、胃腸副作用は、療法の中断またはさらには完全な停止をもたらし得る。
【０００７】
細菌耐性の発生は、より広い公衆衛生懸念である。場合によっては、胃腸管の細菌叢に対する抗微生物剤の選択圧のために、抗微生物療法を受ける患者は、抗微生物剤に耐性を示す細菌によってコロニー形成され得る。結果として生ずる耐性菌は、患者に有害であり得るだけでなく、さらに社会に広まり、定着し得る。
【０００８】
胃腸副作用および耐性問題は胃腸管から血流中へ吸収されない残存する抗微生物剤によって引きこされると当業者によって考えられている。そのような場合、胃腸管に残りそして胃腸管を通過する抗微生物剤は、特に、盲腸および結腸を通過する抗微生物剤は、これらの胃腸副作用および耐性問題を引き起こし得ると考えられている。さらに、血流中へ吸収される抗微生物剤は、抗微生物剤の特定の薬物動態に依存して、肝臓から胆汁によって再び胃腸管中へ排出され、胃腸副作用および耐性問題をさらに増大し得る。
【０００９】
従って、胃腸管中における残存するまたは不要な抗微生物剤の存在を最小限にする製剤および投薬レジメンを開発する必要性がある。特に、盲腸および結腸中における残存するまたは不要な抗微生物剤の存在を最小限にする製剤および投薬レジメンを開発する必要性がある。また、望ましくない胃腸副作用および抗生物質耐性の発生を最小限にする経口製剤および投薬レジメンを開発する必要性がある。
【００１０】
本発明は、有害な胃腸影響を最小限にしながらキノロンカルボン酸誘導体抗微生物化合物を送達するための方法および薬学的組成物に関する。これらの方法および薬学的組成物は、改善された胃腸忍容性を有する。
【００１１】
従って、本発明は、組成物および方法を提供することによって前述および他の必要性に取り組む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】F.D. Lowry, “Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus,” J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273
【非特許文献２】Gold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., “Antimicrobial-Drug Resistance,”  N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53
【非特許文献３】“Antibiotics Crisis Prompts Rethinking On Risks, Rewards,” Medscape Mar. 18, 2013
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートの粉末X線回折(XRPD)パターンを示す。
【図２】結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物の粉末X線回折パターンを示す。
【図３】結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートの変調示差走査熱量測定(mDSC)サーモグラムを示す。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、抗微生物剤の静脈内投薬に抗微生物剤の経口投薬が続くキノロンカルボン酸誘導体抗微生物剤の投薬レジメンが、抗微生物剤の改善された胃腸忍容性を提供するという驚くべき発見に部分的に基づいている。これらの組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための、経口投与に有用である。
【００１５】
本発明は、有害な胃腸影響を最小限にしながら微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法に関する。一局面において、方法は、約1〜約7日間の静脈内投与に続いて1日1回または1日2回スケジュールでの約1〜約14日間の経口投与を含むレジメンに従ってキノロンカルボン酸誘導体抗微生物剤を投与する工程を含む。
【００１６】
明らかに排他的でない限り、下記に記載される任意の態様が、任意の所望の様式で組み合わされ得、任意の態様または態様の組み合わせが、下記に記載される局面の各々へ適用され得ることが、理解される。
【００１７】
一局面において、本発明は、その必要がある患者における微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって：(a)約1〜約7日間の連続的スケジュールに従って薬学的有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを静脈内投与する工程；およびその後(b)約1〜約14日間の1日1回または1日2回の連続的スケジュールに従って薬学的有効量の前記キノロンカルボン酸誘導体または前記その薬学的に許容される塩もしくはエステルを経口投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１８】
一局面において、本発明は、その必要がある患者における微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって：(a)約1〜約4日間の連続的スケジュールに従って薬学的有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを静脈内投与する工程：およびその後(b)約1〜約7日間の1日1回または1日2回の連続的スケジュールに従って薬学的有効量の前記キノロンカルボン酸誘導体または前記その薬学的に許容される塩もしくはエステルを経口投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されるように、その必要がある患者における細菌感染症を治療するための方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されるように、その必要がある患者における細菌感染症を予防するための方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、本明細書に記載されるように、その必要がある患者における細菌感染症の危険性を低下させるための方法を提供する。
【００１９】
いくつかの態様において、静脈内投与は約1〜約6日間である。いくつかの態様において、静脈内投与は約1〜約5日間である。いくつかの態様において、静脈内投与は約1〜約4日間である。いくつかの態様において、静脈内投与は約1〜約3日間である。いくつかの態様において、静脈内投与は約1〜約2日間である。
【００２０】
いくつかの態様において、経口投与は約1〜約13日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約12日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約11日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約10日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約9日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約8日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約7日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約6日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約5日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約4日間である。いくつかの態様において、経口投与は約1〜約3日間である。
【００２１】
いくつかの態様において、本方法は、経口投与に比べて、有害な胃腸副作用の低下した可能性を提供する。
【００２２】
いくつかの態様において、本方法は、経口投与に比べて改善された胃腸忍容性を提供する。
【００２３】
いくつかの態様において、本方法は、経口投与に比べて、胃腸管において細菌耐性を引き起こす低下した可能性を提供する。
【００２４】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、以下の式1の構造に対応する：
2017518354.tif 000003
式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；
R2は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R5は、ハロゲン原子または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を示し；
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を示し；
X、Y、およびZは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、窒素原子、-CH=、または-CR7=を示し；
R7は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、
但し、X、Y、およびZのうちの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつ、Wは窒素原子または-CR8=を示し；
式中、R8は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す。
【００２５】
いくつかの態様において、R1が水素原子を示し、R2がアミノ基を示し、R3およびR4がフッ素原子を示し、R6が水素原子を示し、Xが窒素原子を示し、Yが-CR7=を示し、式中、R7がフッ素原子を示し、Zが-CH=を示し、かつ、Wが-CR8=であり、式中、R8が塩素原子を示す場合、R5は3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基ではない。
【００２６】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、以下の化合物(A)
2017518354.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応する。
【００２７】
いくつかの態様において、前記キノロンカルボン酸誘導体の薬学的に許容される塩は、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである。
【００２８】
いくつかの態様において、前記キノロンカルボン酸誘導体の薬学的に許容される塩は、銅放射線源からCu-Kα放射線で得られる図1に示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである。
【００２９】
いくつかの態様において、前記キノロンカルボン酸誘導体の薬学的に許容される塩は、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である。
【００３０】
いくつかの態様において、前記キノロンカルボン酸誘導体の薬学的に許容される塩は、Cu-Kα放射線で約25℃にて測定した場合、図2に示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である。
【００３１】
いくつかの態様において、静脈内投与される製剤は、活性酸ベースで（on an acid active basis）、約0.1 mg〜約1500 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、静脈内投与される製剤は、活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、静脈内投与される製剤は、活性酸ベースで、約250〜約500 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、静脈内投与される製剤は、活性酸ベースで、約300 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、静脈内投与される製剤は、活性酸ベースで、約400 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、静脈内投与される製剤は、活性酸ベースで、約450 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、静脈内投与される製剤は、活性酸ベースで、約0.1〜約10 mg、約10 mg〜約20 mg、約20 mg〜約50 mg、約50 mg〜約100 mg、約100 mg〜約200 mg、約200 mg〜約500 mg、約500 mg〜約1000 mgのデラフロキサシンまたは約1000 mg〜約1500 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、静脈内投与される製剤は、活性酸ベースで、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg  約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050, mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1225 mg、約1250 mg、約1275 mg、約1300 mg、約1325 mg、約1350 mg、約1375 mg、約1400 mg、約1425 mg、約1450 mg、約1475 mg、または約1500 mgのデラフロキサシンを含む。
【００３２】
いくつかの態様において、経口投与される製剤は、活性酸ベースで、約0.1 mg〜約1500 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、経口投与される製剤は、活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、経口投与される製剤は、活性酸ベースで、約250〜約500 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、経口投与される製剤は、活性酸ベースで、約300 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、経口投与される製剤は、活性酸ベースで、約400 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、経口投与される製剤は、活性酸ベースで、約450 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、経口投与される製剤は、活性酸ベースで、約0.1〜約10 mg、約10 mg〜約20 mg、約20 mg〜約50 mg、約50 mg〜約100 mg、約100 mg〜約200 mg、約200 mg〜約500 mg、約500 mg〜約1000 mgのデラフロキサシンまたは約1000 mg〜約1500 mgのデラフロキサシンを含む。いくつかの態様において、経口投与される製剤は、活性酸ベースで、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg  約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050 mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1225 mg、約1250 mg、約1275 mg、約1300 mg、約1325 mg、約1350 mg、約1375 mg、約1400 mg、約1425 mg、約1450 mg、約1475 mg、または約1500 mgのデラフロキサシンを含む。
【００３３】
いくつかの態様において、経口投与される製剤は錠剤の形態である。いくつかの態様において、錠剤は単層錠剤である。さらなる態様において、錠剤は二層錠剤である。
【００３４】
いくつかの態様において、経口投与される製剤はカプセル剤の形態である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
本発明は、有害な胃腸影響を最小限にしながら微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法に関する。これらの方法は、約1〜約7日間の静脈内投与に続いて1日1回または1日2回スケジュールでの約1〜約14日間の経口投与を含むレジメンに従ってキノロンカルボン酸誘導体抗微生物剤を投与する工程を含み得る。
【００３６】
本発明において、驚くべきことに、キノロンカルボン酸誘導体の約1〜約7日間の静脈内投与に続いて1日1回または1日2回スケジュールでのキノロンカルボン酸誘導体の約1〜約14日間の経口投与を含む投薬レジメンの組み合わせが、有害な胃腸影響を最小限にしながら微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるために有効であることが見出された。
【００３７】
本発明は、静脈内投与段階に続いて経口投与段階を含む、二段階、または静脈経口切り替えレジメンに関する。
【００３８】
他の態様において、本発明は、本明細書に記載されるような組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法に関する。他の態様において、本発明は、有害な胃腸副作用の可能性を低下させながら、その必要がある患者における細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法に関する。他の態様において、本発明は、耐性を示す微生物を発生させる可能性を低下させながら、その必要がある患者における細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法に関する。
【００３９】
1．定義
用語「患者」は、本明細書において使用される場合、ヒトまたは動物（動物の場合、より典型的には哺乳動物）対象を意味する。用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長動物、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルを含む。一態様において、哺乳動物はヒトである。患者は、通常、本明細書に記載される組成物または方法の必要があるものである。「の必要がある」は、患者が感染症（例えば微生物感染症）を有するかまたは有すると診断されていること、または患者が、外傷、内科的もしくは外科的処置、または微生物曝露に起因する感染症に罹患する危険性があるか、またはそのような曝露へ患者を供し得る位置にあり得ることを意味し得る。そのような感染症は、例えば、皮膚感染症、病院内肺炎、ウイルス感染後肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症（atrio-ventricular shunt infection）、血管アクセス感染症（vascular access infection）、髄膜炎、外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症（vancomycin-resistant Enterococci infection）、リネゾリド耐性生物感染症、結核、キノロン耐性グラム陽性感染症、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性(MRSA)感染症、気管支炎、複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)、非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)、市中呼吸器感染症、および多剤耐性(MDR)グラム陰性感染症に起因し得る。
【００４０】
用語「予防する」は、本明細書において使用される場合、例えば、患者が感染症に罹患しやすいまたは感染症に罹患する危険性がある場合に、例えば、感染症が生じることを完全にまたはほぼ完全に阻止することを意味する。
【００４１】
用語「危険性を低下させる」は、本明細書において使用される場合、例えば、患者が感染症に罹患しやすいまたは感染症に罹患する危険性がある場合に、例えば、感染症が生じる見込みまたは確率を下げることを意味する。
【００４２】
用語「治療する」は、本明細書において使用される場合、例えば、感染症を有する患者において感染症を治す、阻害する、進行を阻む、症状もしくは影響を緩和する、改善する、または後退を引き起こすことを意味する。
【００４３】
用語「予防する」、「危険性を低下させる」、および「治療する」は本発明の範囲を限定するようには意図されないこと、ならびにこれらの用語間で重複があり得ることが、認識され得るべきである。
【００４４】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」は、生物学的活性、例えば抗感染活性、例えば抗微生物活性を誘発するために十分な、レシピエント患者へ提供される、薬学的活性化合物、即ち、活性薬物、例えば、キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩の量を意味する。
【００４５】
用語「予防的有効量」は、微生物感染症を予防するまたはその危険性を低下させるために十分な、レシピエント患者（recipient patent）へ提供される、薬学的活性化合物、即ち、活性薬物、例えば、キノロンカルボン酸誘導体の量を意味する。
【００４６】
本明細書において使用される場合、句「薬学的に許容される」は、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合った、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、化合物、材料、組成物、担体、および／または投薬形態を指す。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸または塩基の塩を生成することによって修飾されている。薬学的に許容される塩の例には、アミン、アルカリなどの塩基性残基の鉱物塩もしくは有機酸塩、またはカルボン酸などの酸性残基の有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の無毒性塩には、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（glycollyarsanilic）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（hydrabamic）、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（napsylic）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（subacetic）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および普通に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどより選択される無機酸および有機酸に由来する塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態もしくは遊離塩基形態と化学量論量の適切な塩基もしくは酸とを、水もしくは有機溶媒中において、またはこれら2つの混合物中において、反応させることにより作製することができる。一態様において、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルは、本化合物の塩を形成するのに有用である。適切な塩のリストは、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)において見られる。例えば、塩には、本発明の脂肪族アミン含有、ヒドロキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００４９】
さらに、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、カルボン酸のアルコールエステルまたはアルコールのカルボン酸エステルによって修飾されている。本発明の化合物も、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして作製することができる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基を、その対応のエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、または他のエステルへ変換することができる。また、化合物中のアルコール基を、その対応のエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または他のエステルへ変換することができる。本発明において、特に有用なエステルは、C1-C6アルキルアルコールエステル、即ち、C1-C6直鎖、分岐鎖、および環状アルキルエステル、フェニルエステル、およびベンジルエステルである。これらのエステルの例には、メチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書において使用される場合、用語「単位投薬量」または「単位投薬形態」は、その全体が投与されるように意図される薬学的組成物の単一用量を意味する。単位投薬量または単位投薬形態は、活性薬物の事前測定した量を投与するのに好都合な形態である。
【００５２】
本明細書において、単数形はまた、文脈が特に明確に指示しない限り、複数形を含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合は、本明細書が制御する。
【００５３】
本明細書において使用される全てのパーセンテージおよび比率は、特に示されない限り、重量による。
【００５４】
本明細書において使用される場合、変数の数値範囲の記載は、その範囲内の任意の値に等しい変数で本発明が実施され得ることを伝えるように意図される。従って、本質的に不連続である変数について、変数は、範囲の終点を含む、数値範囲内の任意の整数値に等しくなり得る。同様に、本質的に連続している変数について、変数は、範囲の終点を含む、数値範囲内の任意の実数値に等しくなり得る。例として、非限定的に、0〜2の値を有すると記載される変数は、変数が本質的に不連続である場合は、値0、1または2をとり得、変数が本質的に連続している場合は、値0.0、0.1、0.01、0.001、または≧0かつ≦2の任意の他の実数値をとり得る。
【００５５】
本明細書において使用される場合、特に具体的に示されない限り、単語「または」は、「および／または」という包括的な意味で使用され、「いずれか／または」という排他的な意味では使用されない。
【００５６】
本明細書全体において、組成物が特定の構成要素を有する、包含するまたは含むと記載される場合、組成物はまた、記載される構成要素から本質的になる、または記載される構成要素からなることが意図される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、プロセスはまた、記載されるプロセッシング工程から本質的になる、または記載されるプロセッシング工程からなる。さらに、工程の順序またはある動作を行う順序は、本発明が依然として実施可能である限り、重要ではないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
【００５７】
2．本発明の組成物
本発明の組成物は、以下の成分の全てまたはいくつかを含む。組成物を、成分の混合前または混合後のいずれかに定義することができる。
【００５８】
適切な成分は、例えば、Eds. R. C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press (2006); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)；およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000に記載されており、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み入られる。1つの機能的カテゴリーがこれらの担体成分の多くについて提供され得るとしても、成分は2つ以上の機能的カテゴリーに属し得ること、ならびに特定の成分のレベルおよび他の成分の存在が成分の機能的特性に影響を与え得ることを当業者は認識するので、そのような機能的カテゴリーは成分の機能または範囲を限定するようには意図されない。
【００５９】
a．静脈内（I.V.）投与用組成物
参照により全体が本明細書に組み込まれる、Antimicrobial Compositionsという名称がつけられた2010年5月20日公開の、Rib-X Pharmaceuticals, Inc.に対するPCT出願公開第WO 2010/056782 A2号に、静脈内製剤組成物が説明されている。
【００６０】
i. キノロンカルボン酸誘導体
本発明の組成物は、抗微生物化合物として、即ち、本発明の組成物の医薬品有効成分またはAPIとして、キノロンカルボン酸誘導体（あるいは、とりわけ、ピリドンカルボン酸誘導体（pyridonecarboxylic acid derivative）またはピリドンカルボン酸誘導体（pyridone carboxylic acid derivative）として公知）、またはその薬学的に許容される塩を含む。本発明は、さらに、本発明の化合物のいずれか一つを合成するための方法を提供する。本発明はまた、有効量の1つまたは複数の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、これらの化合物、担体、および薬学的組成物を製造するための方法を提供する。
【００６１】
本明細書において有用なキノロンカルボン酸誘導体は、それらの合成、製剤、および使用を含めて、2000年12月5日に発行されたYazakiらの米国特許第6,156,903号、ならびに2001年11月13日および2001年12月11日のその訂正証明書；2000年10月17日に発行されたYazakiらの米国特許第6,133,284号；1999年12月7日に発行されたYazakiらの米国特許第5,998,436号、ならびに2001年1月23日、2001年10月30日、および2002年12月17日のその訂正証明書；2006年10月19日に公開されたAbbott LaboratoriesのPCT出願第WO 2006/110815号：2006年4月20日に公開されたAbbott LaboratoriesのPCT出願第WO 2006/042034号、2006年2月9日に公開されたAbbott LaboratoriesのPCT出願第WO 2006/015194号；2001年5月17日に公開されたWakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.のPCT出願第WO 01/34595号；ならびに1997年3月27日に公開されたWakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.のPCT出願第WO 97/11068号に記載されており、これらのそれぞれの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【００６２】
本発明の方法、組成物および使用において有用なキノロンカルボン酸誘導体は、式1に対応する化合物を含む：
2017518354.tif 000005
式中、式1に関して、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；R2は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し；R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し；R5は、ハロゲン原子または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を示し；R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を示し；X、YおよびZは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、窒素原子、-CH=または-CR7=を示し(式中、R7は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す)、但し、X、YおよびZのうちの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつ、Wは、窒素原子または-CR8=を示す(式中、R8は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す)。
【００６３】
一態様において、R1が水素原子を示し、R2がアミノ基を示し、R3およびR4がフッ素原子を示し、R6が水素原子を示し、Xが窒素原子を示し、Yが-CR7=を示し(式中、R7はフッ素原子を示す)、Zが-CH=を示し、かつ、Wが-CR8=である場合(式中、R8は塩素原子を示す)、R5は3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基ではない；またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【００６４】
R1がカルボキシル保護基である場合、それは、インビボなどで比較的容易に切断し対応の遊離カルボキシル基を生成する、任意のカルボン酸エステル残基であり得る。例示的なカルボキシル保護基には、低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、およびヘプチル基；低級アルケニル基、例えば、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、およびヘプテニル基；アラルキル基、例えば、ベンジル基；ならびにアリール基、例えば、フェニル基およびナフチル基などの、穏やかな条件下で、加水分解、接触還元、および他の処理によって除去され得るもの；ならびに低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、例えば、アセトキシメチル基およびピバロイルオキシメチル基；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル基および1-エトキシカルボニルオキシエチル基；低級アルコキシメチル基、例えば、メトキシメチル基；ラクトニル基、例えば、フタリジル；ジ-低級アルキルアミノ低級アルキル基、例えば、1-ジメチルアミノエチル基；および(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル基などの、体内で容易に除去され得るものが挙げられる。
【００６５】
一態様において、式1中のR1はHである。
【００６６】
一態様において、式1中のR2は-NH2である。
【００６７】
一態様において、式1中のR3はハロゲンである。
【００６８】
別の態様において、式1中のR3はフッ素である。
【００６９】
一態様において、式1中のR4はハロゲンである。
【００７０】
別の態様において、式1中のR4はフッ素である。
【００７１】
一態様において、式1中のR5は置換環状アミノ基である。
【００７２】
一態様において、式1中のR5は
2017518354.tif 000006
である。
【００７３】
一態様において、式1中のR6は水素である。
【００７４】
一態様において、式1中のXは窒素原子である。
【００７５】
一態様において、式1中のYは=CR7-である。
【００７６】
一態様において、式1中のR7はハロゲンである。
【００７７】
別の態様において、式1中のR7はフッ素である。
【００７８】
一態様において、式1中のZは=CH-である。
【００７９】
一態様において、式1中のWは=CR8-である。
【００８０】
一態様において、式1中のR8はハロゲンである。
【００８１】
別の態様において、式1中のR8は塩素である。
【００８２】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A、J1、J2、J3、W、X、Y、Z、e、f、およびgは、例えば式1についての、キノロンカルボン酸誘導体についての化学構造に関して、便宜上、本明細書において定義されることに注意されたい。
【００８３】
他の態様において、本発明は、Wが-CR8=であり、式中、R8が水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す、式1の化合物についての方法、組成物、または使用に関する。
【００８４】
他の態様において、本発明は、R5が以下の式(a)または(b)によって示される基である、式1のキノロンカルボン酸誘導体についての方法、組成物、または使用に関する：
(a)
2017518354.tif 000007
(b)
2017518354.tif 000008
式中、Aは酸素原子、硫黄原子またはNR9を示し(式中、R9は水素原子または低級アルキル基を示す)、eは3〜5の数を示し、fは1〜3の数を示し、gは0〜2の数を示し、J1、J2およびJ3は、互いに同じであっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、またはハロゲン原子を示す。
【００８５】
他の態様において、本発明は、R5が式(a)によって示される基である、式1のキノロンカルボン酸誘導体についての方法、組成物、または使用に関する：
(a)
2017518354.tif 000009
【００８６】
他の態様において、本発明は、式(a)中のeが3または4である、式1の構造キノロンカルボン酸誘導体のキノロンカルボン酸誘導体についての方法、組成物、または使用に関する：
(a)
2017518354.tif 000010
【００８７】
他の態様において、本発明は、式1の構造キノロンカルボン酸誘導体のキノロンカルボン酸誘導体の方法、組成物、または使用に関し、式中、R1は水素原子であり；R2はアミノ基、低級アルキルアミノ基、またはジ-低級アルキルアミノ基であり；R3はハロゲン原子であり；R4はハロゲン原子であり；R6は水素原子であり；Xは窒素原子であり；YおよびZは-CH=または-CR7=であり(式中、R7は低級アルキル基またはハロゲン原子である)；かつ、Wは-CR8=である(式中、R8はハロゲン原子または低級アルキル基である)。
【００８８】
他の態様において、本発明は、式1の構造キノロンカルボン酸誘導体のキノロンカルボン酸誘導体の方法、組成物、または使用に関し、式中、R2はアミノ基であり；R3はフッ素原子であり；R4はフッ素原子であり；Yは-CF=であり；Zは-CH=であり；Wは-CR8=であり(式中、R8は塩素原子、臭素原子またはメチル基である)、かつ、式(a)中のeは3である。
(a)
2017518354.tif 000011
【００８９】
他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸が、化合物(A)：
2017518354.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに対応する、方法、組成物、または使用に関する。この前述のキノロンカルボン酸誘導体、化合物(A)は、USAN、デラフロキサシン、公に開示されたコード名RX-3341、ABT-492およびWQ 3034によっても、ならびに、とりわけ、化学名1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸または1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸によっても公知である。化合物のこのカルボン酸形態は、CAS登録番号189279-58-1に対応する。さらに、上記で引用された、WO 2006/042034は、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートとしても公知の、この化合物の1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩、およびD-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物としても公知の、この化合物の1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩の三水和物を開示している。1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩および1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩三水和物は、それぞれ、CAS登録番号352458-37-8および883105-02-0に対応する。1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトールは、CAS登録番号6284-40-8に対応する。1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトールはまた、メグルミンという名称によって公知である。デラフロキサシンのメグルミン塩である、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートはまた、デラフロキサシンメグルミンとして公知である。デラフロキサシンのメグルミン塩の三水和物である、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物はまた、デラフロキサシンメグルミン三水和物として公知である。WO 2006/042034はまた、Cu-Kα放射線で約25℃にて測定した場合、そこに開示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩の結晶形、およびCu-Kα放射線で約25℃にて測定した場合、図2に示されるx線粉末回折パターンによる、1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩三水和物の結晶形を開示している（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、WO 2006/042034を参照のこと）。これらの1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩は本発明において有用である。また、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、A.R. Haight et al. "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756を参照のこと。
【００９０】
前述の化合物、デラフロキサシンのさらに他の薬学的に許容される塩には、カリウム塩およびtris塩が挙げられる。Trisは、tris(ヒドロキシメチル)アミノメタンについての一般的な略語であり、これは2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールというIUPAC名によって公知である。
【００９１】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、組成物の約0.01重量%〜約50重量%で存在する。さらなる態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、組成物の約0.25重量%〜約20重量%を構成する。なおさらなる態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、組成物の約0.5重量%〜約10重量%を構成する。なおさらなる態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、組成物の約1重量%〜約5重量%を構成する。キノロンカルボン酸誘導体の重量パーセンテージは、親化合物の活性重量ベースで決定される。言い換えると、当業者に周知の適切な調節および計算を容易に行い、活性重量ベースを決定することができる。非限定的な例として、デラフロキサシンという親遊離カルボン酸、即ち、1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を使用する場合、ナトリウム塩のような塩を使用するならば、その重量は調節されなければならず、何故ならば、送達される活性化合物の量は同じであるが、化合物の分子量は約21.9増加するためである。
【００９２】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約0.1 mg〜約1500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約100 mg〜約750 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約250〜約500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約300 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約400 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約450 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約0.1〜約10 mg、約10 mg〜約20 mg、約20 mg〜約50 mg、約50 mg〜約100 mg、約100 mg〜約200 mg、約200 mg〜約500 mg、約500 mg〜約1000 mgまたは約1000 mg〜約1500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg  約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050, mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1225 mg、約1250 mg、約1275 mg、約1300 mg、約1325 mg、約1350 mg、約1375 mg、約1400 mg、約1425 mg、約1450 mg、約1475 mg、または約1500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。
【００９３】
活性薬剤（pharmaceutical active）の用量および薬学的組成物の投与様式は、意図される患者または対象および標的化される微生物、例えば、標的細菌性生物に依存する。
【００９４】
さらに以下に記載するように、活性薬剤を、通常、ミクロン範囲の小さな均一の粒度に粉砕すること、即ち、微粒子化は、しばしば有利である。粉砕は当業者に周知の標準的な技術を用いて行なうことができる。一態様において、活性薬剤についての有用な粒度範囲は、一般に、約0.01ミクロン〜約100ミクロンである。別の態様において、活性薬剤についての有用な粒度範囲は、約0.1ミクロン〜約20ミクロンである。別の態様において、活性薬剤についての有用な粒度範囲は、約0.5ミクロン〜約5ミクロンである。
【００９５】
ii．シクロデキストリン
本発明の組成物はシクロデキストリン（「CD」と略されることがある）を含む。シクロデキストリンは、5個以上のα-D-グルコピラノシド単位、即ち、糖単位から構成される環状オリゴ糖である。シクロデキストリンは酵素変換によってデンプンから生成される。6個の糖単位を有するシクロデキストリンは、アルファ-シクロデキストリンと（「α-シクロデキストリン」とも）称される。7個の糖単位を有するシクロデキストリンは、ベータ-シクロデキストリンと（「β-シクロデキストリン」とも）称される。8個の糖単位を有するシクロデキストリンは、ガンマ-シクロデキストリンと（「γ-シクロデキストリン」とも）称される。シクロデキストリンは、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, Edited by A. H. Kibbe, pages 165-168, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press (2000)にさらに記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００９６】
環状オリゴ糖であるシクロデキストリンは薬学的製剤における使用について報告されている。また、医薬製品開発の分野における刊行物により、薬物の溶解性および安定性に関し、静脈内製剤の忍容性にも関する、様々な製剤および技術が報告されている。例えば、2002年6月18日に発行されたMullerらの米国特許第6,407,079 B1号；1999年2月23日に発行されたStellaらの米国特許第5,874,418号；1994年12月27日に発行されたStellaらの米国特許第5,376,645号；1992年7月28日に発行されたStellaらの米国特許第5,134,127号；および1992年1月28日に発行されたYunkerらの米国特許第5,084,276号を参照のこと；これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００９７】
しかし、シクロデキストリンは、静脈内投与の薬学的組成物を製剤化するための賦形剤として教示されたが、自動的に、全てのシクロデキストリンが、所望の製剤の特徴および利点を提供するのに使用可能となるわけではない。文献に教示されていることに基づいて、特定の薬物製品と共に使用するためのシクロデキストリンを推測的に選択し、所望の最終結果を得ることはできない。最終薬物製品製剤は、溶解性、安定性、および忍容の複雑な相互作用の結果である。
【００９８】
シクロデキストリンは、組成物の約0.01重量％〜約50重量％を構成する。さらなる態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、組成物の約0.25重量％〜約20重量％を構成する。
【００９９】
一態様において、本発明の組成物は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、およびそれらの混合物からなる群より選択されるシクロデキストリンを含む。一態様において、本発明の組成物は、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、およびそれらの混合物からなる群より選択されるシクロデキストリンを含む。
【０１００】
本明細書に有用なβ-シクロデキストリンは、β-シクロデキストリンエーテル、β-シクロデキストリンエステル、およびそれらの混合物を含む。β-シクロデキストリンは、2002年6月18日に発行されたMullerらの米国特許第6,407,079号にさらに記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。この'079特許は、以下の式(3)に対応するこれらのβ-シクロデキストリンについて記載している：
(β-シクロデキストリン)-OR
(3)
式中、R残基は水素またはヒドロキシアルキル基であり、R残基の一部は任意でアルキル基であってもよく、β-シクロデキストリンエーテルは、水100 mL中に1.8 gを超える水溶解度を有する。一態様において、R残基はヒドロキシアルキル基であり、R残基の一部は任意でアルキル基であってもよい。別の態様において、β-シクロデキストリンエーテルは、水100 mL中に1.8 gを超える水溶解度を有する。さらに別の態様において、R残基はヒドロキシアルキル基であり、R残基の一部は任意でアルキル基であってもよく、β-シクロデキストリンエーテルは、水100 mL中に1.8 gを超える水溶解度を有する。
【０１０１】
一態様において、式3の部分的にエーテル化されたβ-シクロデキストリンを使用し、式中、いくつかのR残基はヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、またはジヒドロキシプロピル基である。任意で、R残基の一部は、例えば、メチルまたはエチル基であってもよい。一態様において、ドイツ特許出願公開公報第31 18 218号より公知であるように、β-シクロデキストリン分子中に7〜14個のメチル基を有する、部分的にメチル化されたβ-シクロデキストリンエーテルは、本発明下では使用しない。一態様において、アルキル基（メチル、エチル）のみを含むβ-シクロデキストリンの部分的なエーテルは、0.05〜0.2という低置換度（以下に定義される）を有する場合、本発明によれば好適であり得る。
【０１０２】
β-シクロデキストリンは、7個の無水グルコース単位からなる環構造を有する化合物であり；それはシクロヘプタアミロースとも称される。7個のグルコース環の各々は、2位、3位、および6位に、エーテル化され得る3つのヒドロキシ基を含む。本発明に従って使用される部分的にエーテル化されたβ-シクロデキストリン誘導体において、これらのヒドロキシ基の一部のみが、ヒドロキシアルキル基および、任意でさらに、アルキル基でエーテル化される。対応のアルキレンオキシドとの反応により行うことができるヒドロキシアルキル基でのエーテル化の場合、置換度は、モル置換（MS）として、つまり、無水グルコース単位当たりのアルキレンオキシドのモルで表される；米国特許第3,459,731号の第4欄を比較のこと。本発明に従って使用されるβ-シクロデキストリンのヒドロキシアルキルエーテルにおいて、モル置換は0.05〜10である。別の態様において、モル置換は0.2〜2である。別の態様において、モル置換は約0.25〜約1である。
【０１０３】
アルキル基でのエーテル化は、グルコース単位当たりの置換度（DS）として直接表され得、これは、上述したように、完全置換については3となる。部分的にエーテル化されたβ-シクロデキストリンが本発明の中で使用され、これは、ヒドロキシアルキル基に加えて、置換度が最高で0.05〜2.0である、アルキル基、特にメチル基またはエチル基も含む。一態様において、アルキル基での置換度は、0.2〜1.5である。一態様において、アルキル基の置換度は、約0.5〜約1.2である。
【０１０４】
一態様において、薬物のβ-シクロデキストリンエーテルに対するモル比は、約1：6〜4：1、特に約1：2〜1：1である。一態様において、複合体形成剤が過剰のモル濃度で使用される。
【０１０５】
有用な複合体形成剤は、特に、β-シクロデキストリンの、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシプロピルエーテルおよびジヒドロキシプロピルエーテル、それらの対応する混合エーテル、ならびにメチル基またはエチル基とさらに混合されたエーテル、例えば、メチル-ヒドロキシエチルエーテル、メチル-ヒドロキシプロピルエーテル、エチル-ヒドロキシエチルエーテルおよびエチル-ヒドロキシプロピルエーテルである。
【０１０６】
β-シクロデキストリンのヒドロキシアルキルエーテルの作製を、米国特許第3,459,731号の方法を用いて行ってもよい。β-シクロデキストリンエーテルの適切な作製法は、J. Sziejtli et al., Starke 32, 165 (1980)およびA. P. Croft and R. A. Bartsch, Tetrahedron 39, 1417 (1983)においてさらに見られ得る。β-シクロデキストリンの混合エーテルを、アルカリ金属水酸化物、水および任意で少なくとも1つの有機溶媒（例えば、ジメトキシエタンまたはイソプロパノール）を含む塩基性液体反応媒体中のβ-シクロデキストリンと、少なくとも2つの異なるヒドロキシアルキル化エーテル化剤および任意でアルキル化エーテル化剤（例えば、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、塩化メチルまたは塩化エチル）とを反応させることによって作製することができる。
【０１０７】
本明細書において有用なβ-シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む。
【０１０８】
本明細書において有用なヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの例としては、7個のグルコース単位を有し、かつ無水グルコース単位当たりの分子置換0.86〜1.14を有するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、Cavitron（登録商標）W7 HP7 Pharma、CAS登録番号128446-35-5、ならびに7個のグルコース単位を有し、かつ無水グルコース単位当たりの分子置換0.59〜0.73を有するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、Cavitron（登録商標）W7 HP5 Pharmaが挙げられる。
【０１０９】
A．スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体
本明細書において有用なスルホアルキルエーテルシクロデキストリンには、1999年2月23日に発行されたStellaらの米国特許第5,874,418号；1994年12月27日に発行されたStellaらの米国特許第5,376,645号および2008年5月19日のその訂正証明書；ならびに1992年7月28日に発行されたStellaらの米国特許第5,134,127号にさらに記載されるスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体が挙げられ、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。これらの特許は、以下のようにスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを記載している。
【０１１０】
本発明はまた、薬学的使用に適したシクロデキストリン誘導体を提供する。これらの誘導体は、非経口的および他の薬学的製剤において有用である包接錯体を提供するために、薬物と共に包接剤として使用するのに適している。シクロデキストリン誘導体を作製および単離するための手順も提供される。
【０１１１】
本発明のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体は(C2-6アルキレン)-SO3-基で官能化されており、従って、荷電種である。これらの化合物が、非常に低いレベルの毒性を有することが発見されたという事実は、シクロデキストリン誘導体が、無毒性を維持するために電気的中性を保持しなければならないという従来技術の信念を考慮すると、驚くべきことである（Pitha, “Amorphous Water-Soluble” “Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, Utah, Feb. 23-27, 1987を参照のこと）。
【０１１２】
本発明のシクロデキストリン誘導体の高い水溶解度、および結果として生じるそれらの低い腎毒性は、シクロデキストリン誘導体の高いレベルの溶解性を維持するために、誘導体の混合物が使用されるべきであるという米国特許第4,727,064号の開示を考慮すると、さらに驚くべきことである。
【０１１３】
本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体によって示される水溶解度は、スルホン酸分子の溶媒和を通じて得られるように思われる。従って、本発明のシクロデキストリン誘導体の不均一な混合物は、観察される溶媒和の増加が生じるのに必要とされない。スルホアルキルエーテル誘導体の混合物を、本発明に従って使用することができるが、そのような混合物は溶解性の増加に必要とされない。
【０１１４】
一態様において、本発明のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体は、直下に示される式(1)によって示される構造を有する：
2017518354.tif 000013
式中：nは4、5、または6であり；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、各々独立して、O-またはO-(C2-6アルキレン)-SO3-基であり、式中、R1およびR2の少なくとも1つは、独立して、O-(C2-6アルキレン)-SO3-基、例えば、O-(CH2)m-SO3-基であり、式中、mは2〜6、例えば、2〜4であり（例えば、OCH2CH2CH2SO3-またはOCH2CH2CH2CH2SO3-）；かつ
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9は、各々独立して、例えば、H+、アルカリ金属（例えば、Li+、Na+、K+）、アルカリ土類金属（例えば、Ca+2、Mg+2）、アンモニウムイオンならびにアミンカチオン、例えば、C1-6アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、C1-6アルカノールアミンおよびC4-8シクロアルカノールアミンのカチオンを含む薬学的に許容されるカチオンである。
【０１１５】
別の態様において、R1はO-(C2-6アルキレン)-SO3-基、例えば、O-(CH2)m-SO3-基、（例えば、OCH2CH2CH2SO3-またはOCH2CH2CH2CH2SO3-）であり；R2〜R9はO-であり；かつS1〜S9は上記の式1について定義される通りである。
【０１１６】
別の態様において、R1、R2、およびR3は、各々独立して、O-(C2-6アルキレン)-SO3-基、例えば、O-(CH2)mSO3-基、（例えば、OCH2CH2CH2SO3-またはOCH2CH2CH2CH2SO3-）であり；R4〜R9はO-であり；かつS1〜S9は上記の式1について定義される通りである。
【０１１７】
別の態様において、R1〜R3は、上記の態様(2)または(3)において定義される通りであり；R4、R6、およびR8の少なくとも1つは、O-C2-6-アルキレン-SO3-基、例えば、O-(CH2)mSO3-基（例えば、OCH2CH2CH2SO3-またはOCH2CH2CH2CH2SO3-）であり；R5、R7、およびR9はO-であり；かつS1〜S9は上記の式1について定義される通りである。
【０１１８】
別の態様において、R1、R2、R3、R4、R6、およびR8は、各々独立して、O-(C2-6-アルキレン)-SO3-基、例えば、O-(CH2)-mSO3-基（例えば、OCH2CH2CH2SO3-またはOCH2CH2CH2CH2SO3-）であり；R5、R7、およびR9はO-であり；かつS1〜S9は上記の式1について定義される通りである。
【０１１９】
本明細書の中の（例えば、O-(C2-6-アルキレン)SO3-基またはアルキルアミンにおける）「アルキレン」および「アルキル」という用語は、それぞれ、直鎖および分岐鎖の両方の、飽和および不飽和の（即ち、1つの二重結合を含む）二価のアルキレン基および一価のアルキル基を含む。同様に、本明細書の中の「アルカノール」という用語は、アルカノール基の、直鎖および分岐鎖の両方の、飽和および不飽和のアルキル成分を含み、ここで、ヒドロキシル基は、アルキル部分のどの位置に位置してもよい。「シクロアルカノール」という用語は、非置換のまたは（例えば、メチルまたはエチルによって）置換された環状アルコールを含む。
【０１２０】
一態様において、本発明は、式(1)で示される構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含有する組成物を提供し、ここで、組成物は、全体的に、シクロデキストリン1分子当たり平均で少なくとも1つかつ最高で3n+6のアルキルスルホン酸部分を含む。本発明はまた、本質的に1種類のみのシクロデキストリン誘導体を含有する組成物を提供する。
【０１２１】
一態様において、本発明のシクロデキストリン誘導体は、1級ヒドロキシル基のうちの少なくとも1つにおいて置換されているか（即ち、R1〜R3のうちの少なくとも1つが置換基である）、または1級ヒドロキシル基および3位のヒドロキシル基の両方において置換されている（即ち、R1〜R3のうちの少なくとも1つおよびR4、R6、およびR8のうちの少なくとも1つが置換基である）。別の態様において、2位のヒドロキシル基における置換は、理論的に可能であるが、本発明の製品において実質的でないように思われる。本発明のシクロデキストリン誘導体を、精製組成物として、例えば、300MHz 1H NMRによって測定してシクロデキストリン分子の少なくとも1級ヒドロキシル基（即ち、式(1)のR1、R2、またはR3）において置換されている、シクロデキストリン誘導体を少なくとも95重量％含有する組成物として、（下記に議論されるように）得る。一態様において、シクロデキストリン誘導体を少なくとも98重量％含有する精製組成物を得ることができる。
【０１２２】
一態様において、これは、シクロデキストリンとスルホン反応物との反応の反応生成物のみを得ることを報告する米国特許第3,426,011号の開示と対比されるべきである。'011特許における反応生成物は、相当の量の非置換シクロデキストリン出発原料を含有する。
【０１２３】
本発明の組成物の一態様において、未反応のシクロデキストリンは実質的に除去されており、残存する不純物（即ち、組成物の≦5重量％）はシクロデキストリン誘導体含有組成物の性能に対して重要ではない。
【０１２４】
シクロデキストリンを記載するために使用される変数は、キノロンカルボン酸誘導体を定義するために使用される変数から分離されるように意図されることに注意されるべきである。
【０１２５】
本発明のより高度に置換されたアルキルスルホン酸シクロデキストリン誘導体は、溶解性の顕著な増加の特徴、および低い毒性に加えて、膜破壊をあまり引き起こさない有利な特性を有することが発見された。赤血球細胞の溶血試験において、より高度に置換されたシクロデキストリン誘導体は、ごくわずかの膜破壊を示した。一置換シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル誘導体とほとんど同じ量の膜破壊を引き起こした。
【０１２６】
一態様において、改善された特徴は、例えば、非経口投与によって患者に投与される組成物について、未反応β-シクロデキストリンを＜5%、例えば、2%未満含有する本発明の精製組成物によって達成される。一態様において、若干多い量の未反応β-シクロデキストリンを含有する組成物は、経口投与に有用である。
【０１２７】
経口製剤で使用する場合、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン作製についての残存するβ-シクロデキストリンの許容度は、より広範になり得る。β-シクロデキストリンの経口吸収は、（仮にそれが生じるとしても）時々、制限され得、排泄物の中へのβ-シクロデキストリンの除去が、いかなる腎毒性をも防ぐ。しかし、経口製剤中において許容され得るβ-シクロデキストリンのレベルは、なお、この物質の他の特徴、特に、その固有の水溶解度によって決まる。
【０１２８】
一態様において、たとえ、未反応β-シクロデキストリンが最高で約50%の量で含有されているとしても、本発明のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを、経口製剤のために使用してもよい。一態様において、量は40%未満に制限される。一態様において、量は約25%未満に制限される。
【０１２９】
B．シクロデキストリン（CD）誘導体の作製
記載したシクロデキストリン誘導体を、一般に、可能な最も高い濃度で、適切な温度、例えば、70℃〜80℃にて、塩基性水溶液にシクロデキストリンを溶解することによって作製してもよい。例えば、本明細書の態様のシクロデキストリン誘導体を作製するために、存在する1級CDヒドロキシル基のモル数に対応する、適切なアルキルスルホンの量を、不均一相を最大限に確実に接触させるために激しく撹拌しながら添加する。
【０１３０】
本明細書の態様のシクロデキストリン誘導体を作製するために、使用するCDのモル数に対応するアルキルスルホンのモル量を使用する。当業者が容易に決定することができるように、本明細書の態様のシクロデキストリン誘導体を作製するために、上記の量の間のアルキルスルホン量を使用する。本発明によって提供される他のシクロデキストリン誘導体は、変更すべきところは変更して作製される。
【０１３１】
アルキルスルホンが無くなったことを示す単相が生じるまで、混合物を反応させる。反応混合物を等体積の水で希釈し、塩酸などの酸で中和する。次いで、溶液を透析し、不純物を除去し、続いて、限外濾過により溶液を濃縮する。
【０１３２】
次いで、濃縮した溶液をイオン交換クロマトグラフィーにかけ、未反応のシクロデキストリンを除去し、次いで、凍結乾燥し、所望の生成物を得る。
【０１３３】
本発明で使用するCDは、公知の方法によって、例えば、シクロデキストリン-グルカノトランスフェラーゼ（CGTase, E.C., 2.4.1.19.）をデンプンに作用させることによって得られる任意のCDであってもよい。従って、本明細書のCDは、6個のグルコース単位が、α-1,4結合を通じて共に連結しているα-CD、7個のグルコース単位が共に連結しているβ-CD、もしくは8個のグルコース単位が共に連結しているγ-CD、またはそれらの混合物を意味する。一態様において、β-CDは、広範な有用性を有する部分的に誘導体化された生成物の生成に有用である。
【０１３４】
本明細書において注意されるように、また、求められるシクロデキストリン誘導体に依存して、誘導体化剤として使用されるアルキルスルホンの量は、最適量は幾分か反応物質濃度に依存し得るが、CDに存在する1級ヒドロキシル基の数に基づいて、約1モル当量を超えるべきではない。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムを、促進剤として使用してもよい。一態様において、水酸化ナトリウムは、コストが低いので有用である。その量は約30モル当量を超えなければならず、好ましくは、80〜200モル当量の範囲であるべきであり、反応物濃度を、10%(重量/重量)よりも高いレベル、好ましくは40〜60%(重量/重量)の範囲で設定する。部分的アルキル化に対して実質的に不活性な任意の溶媒を、反応媒体として使用してもよい。典型的な例は、水、DMF、DMSO、およびそれらの混合物である。一態様において、水のみを使用することは、後処理を簡単にする。アルキルスルホンおよびアルカリの種類および濃度は、この反応に重要な意味をもたない。しかし、この反応を、通常、10℃〜80℃で1時間、または20℃〜50℃で、5〜20時間撹拌しながら行う。
【０１３５】
当技術分野において一般的に使用される技術を用いて、反応混合物から目的化合物を単離および精製してもよい。これらには、有機溶媒を用いた抽出、透析、活性炭、シリカゲル、アルミナおよび他の吸着剤を用いた吸着クロマトグラフィー、担体として、架橋されたデキストリン、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体、および他の架橋された重合体を用いるクロマトグラフィー、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０１３６】
本明細書において有用なスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体には、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンを含むスルホブチルエーテルシクロデキストリンが含まれる。
【０１３７】
本明細書において有用なスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の例として、キャプティソル（Captisol）、CAS登録番号194615-04-8が挙げられる。
【０１３８】
シクロデキストリンは、組成物の約1重量%〜約50重量%を構成する。さらなる態様において、シクロデキストリンは、組成物の約5重量%〜約40重量%を構成する。さらなる態様において、シクロデキストリンは、組成物の約10重量%〜約30重量%を構成する。さらなる態様において、シクロデキストリンは、組成物の約15重量%〜約25重量%を構成する。
【０１３９】
iii．水
一態様において、本発明の組成物は、約0.1%〜約99.9%の水、さらなる態様においては約1%〜約99%の水、なおさらなる態様においては約5%〜約95%の水、なおさらなる態様においては約10%〜約90%の水を含む。組成物を定義する際に、水の量は「q.s.」または「Q.S.」として指定することができ、これは最終組成物または100%の体積を提供するのに十分であるのと同じ量を意味する。
【０１４０】
iv．糖および糖アルコール
本発明の組成物は、さらに凍結乾燥物へ作製される場合、糖、糖アルコール、またはそれらの混合物をさらに含むことができる。理論によって限定されないが、これらの糖および糖アルコールは、凍結乾燥プロセスの間、凍結乾燥物の形成に役立つと考えられている。典型的に、凍結乾燥物は、適切な条件下で組成物を乾燥することによって、例えば、フリーズドライすることによって、作製される。糖の非限定的な例には、マンノース、スクロース、デキストロース、およびそれらの混合物が挙げられる。本明細書において有用な糖アルコールの非限定的な例には、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４１】
一態様において、組成物は約0.1%〜約50%の糖または糖アルコールを含む。
【０１４２】
v．ポリヒドロキシアミン化合物
一態様において、本発明の組成物はポリヒドロキシアミン化合物を含む。ポリヒドロキシアミン化合物は、本発明の組成物のポリヒドロキシ化合物から分離され、これを包含しない。ポリヒドロキシアミン化合物は、一般に、2つ以上のヒドロキシ置換基および少なくとも1つのアミン（置換もしくは非置換のいずれかの）置換基を有するC3-C8直鎖、分岐鎖、または環状化合物である。
【０１４３】
さらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物はメグルミンである。メグルミン（Meglumine）は、CAS登録番号6284-40-8に対応し、また、メグルミン, USP；1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール；N-メチル-D-グルカミン；グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, D-(8Cl)；ソルビトール, 1-デオキシ-1-メチルアミノ-(6Cl)；1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール；1-デオキシ-1-メチルアミノソルビトール；D-(-)-N-メチルグルカミン；メグルミン（Meglumin）；メチルグルカミン（Methylglucamin）；メチルグルカミン（Methylglucamine）；N-メチル-D(-)-グルカミン；N-メチル-D-グルカミン；N-メチルグルカミン；N-メチルソルビチルアミン；NSC 52907；NSC 7391としても公知である。それはD-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-(9Cl)というCA索引名も有する。メグルミンの化学式は以下の通りである：
2017518354.tif 000014
【０１４４】
一態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約0.1重量%〜約50重量%を構成する。さらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約0.25重量%〜約20重量%を構成する。なおさらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約0.5重量%〜約10重量%を構成する。なおさらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約1重量%〜約5重量%を構成する。
【０１４５】
vi．キレート剤
本発明の組成物は、キレート剤をさらに含むことができる。本明細書に記載されるシクロデキストリン、ポリヒドロキシアミン化合物、または他の成分がキレート特性も有し得るとしても、キレート剤は、本明細書に記載されるシクロデキストリン、ポリヒドロキシアミン化合物、または任意の他の成分を排除するものとして本明細書において定義される。本明細書において有用なキレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸としても公知の、EDTA、またはその塩である。有用な塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびこれらの塩の混合物が含まれる。塩の混合物または混合塩の例は、EDTAの一ナトリウム一カルシウム塩である。EDTA二ナトリウムとしても公知の、EDTAの二ナトリウム塩は、本明細書において有用であることがわかった。便宜上、EDTA二ナトリウムを、本発明の組成物の製剤化において使用する水溶液として最初に、別々に調製することができる。
【０１４６】
一態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.0010重量%〜約0.10重量%を構成する。さらなる態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.0050重量%〜約0.050重量%を構成する。なおさらなる態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.010重量%〜約0.020重量%を構成する。他の態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.010%、または組成物の約0.011%、または組成物の約0.012%、または組成物の約0.013%、または組成物の約0.014%、または組成物の約0.015%、または組成物の約0.016%、または組成物の約0.017%、または組成物の約0.018%、または組成物の約0.019%、または組成物の約0.020%を構成する。本明細書に記載されるEDTA二ナトリウムのこれらの重量パーセンテージは、エチレンジアミン四酢酸に基づく。
【０１４７】
vii．pH調整剤および組成物のpH
本発明の組成物は、組成物のpHを調整または調節するための様々な材料をさらに含むことができる。そのような材料には、酸、塩基、緩衝系などを含む。そのようなpH調整剤の非限定的な例には、例えば、塩酸および水酸化ナトリウムが挙げられる。他の有用な材料の例には、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、およびリジンが挙げられる。さらに、上記のようなポリヒドロキシアミン化合物を、pH調整剤として使用することができる。より具体的には、ポリヒドロキシアミン化合物、メグルミンを、pH調整剤として使用することができる。
【０１４８】
本発明の組成物は、組成物が患者または対象への投与に適しているようなpHを有するべきである。組成物はpH約7〜pH約11のpHを有する。さらなる態様において、組成物はpH約8〜pH約10のpHを有する。さらなる態様において、組成物はpH約8.5〜pH約9.5のpHを有する。さらなる態様において、組成物はpH約8.8〜pH約9.2のpHを有する。さらなる態様において、組成物は約9.0のpHを有する。
【０１４９】
viii．追加の成分
本発明の薬学的組成物は、有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩およびアルミニウム化合物、または薬学的に許容される担体中に溶解または分散される1つまたは複数の追加の薬剤を含む。句「薬学的にまたは薬理学的に許容される」は、必要に応じて、例えばヒトなどの動物へ投与される場合に、有害反応、アレルギー反応または他の不都合な反応をもたらさない分子エンティティーおよび組成物を指す。有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩およびアルミニウム化合物を含有する薬学的組成物の調製は、参照により本明細書に組み入れられるRemington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990によって例示されるように、本開示を考慮して当業者に公知である。さらに、動物（例えば、ヒト）投与について、調製物は、Food and Drug Administration's Office of Biological Standardsによって要求されるような無菌性、発熱性、一般的安全性および純度基準を満たすべきであることが理解されるだろう。
【０１５０】
本発明の組成物は、医薬製剤業において公知の多種多様な賦形剤より選択される1つまたは複数の追加の成分をさらに含むことができる。錠剤またはカプセルの所望の特性に従って、本発明の組成物の調製において、それらの公知の使用に基づいて、任意の数の成分を単独でまたは組み合わせて選択することができる。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知であるような、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、そのような同様の材料、およびそれらの組み合わせが含まれる（例えば、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照のこと）。いずれかの従来の担体が有効成分と不適合性である場合を除いて、治療的または薬学的組成物におけるその使用が意図される。そのような成分には、溶媒(例えば、エタノール)、分散媒、コーティング(例えば、腸溶ポリマー)、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定剤、ゲル、可塑剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、着色剤；ワックス、ゼラチン；保存剤(例えば、抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および安息香酸カリウム)；抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール(「BHA」)、ブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ならびにビタミンEおよびビタミンEエステル、例えば酢酸トコフェロール)；界面活性剤；UV吸収剤、そのような同様の材料、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なセルロースエーテルには、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。例示的なセルロースエーテルには、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５１】
いくつかの態様において、本発明の静脈内組成物は担体を含む。担体は、薬学的に許容される濃度での、デキストロース溶液または食塩水であり得る。担体を含む静脈内組成物を、静脈内バッグによって患者へ投与することができる。
【０１５２】
ix．プロセッシング
本明細書に記載される静脈内投与用の組成物を、従来の設備および混合技術を用いて作製する。本明細書に記載される組成物を作製するために使用される技術の例は、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Editor: Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042に提供されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５３】
フリーズドライとしても公知の凍結乾燥は、物質から、液体、一般に、水および他の比較的揮発性の溶媒を除去するための脱水プロセスである。物質を凍結し、次いで、周囲の圧力を減少させ、必要に応じて、十分に加熱し、この物質中の凍結された流動性のある水および他の溶媒を固相から気相に直接昇華させることによって、フリーズドライは機能する。
【０１５４】
x．パッケージング
本発明の組成物を、液体または凍結乾燥物保存のためのバイアルなどの標準的な、市販の容器にパッケージすることができる。いくつかの態様において、このバイアルはガラスである。ガラスは、無色または有色、透明または琥珀色であり得る。（スクリューキャップで閉じる）スクリューバイアル、（栓で閉じる）リップバイアル、または（ゴム栓および金属のキャップで閉じる）クリンプバイアルなどの様々な種類の閉鎖システムを使用することができる。
【０１５５】
さらに、再構成された凍結乾燥物を含む本発明の組成物を、静脈内送達バッグまたは瓶の中へさらに希釈することができる。
【０１５６】
本発明は、キノロンカルボン酸誘導体またはそれを含む組成物の、対象への投与を簡略化することができるキットを含む。一態様において、本発明のキットは、キノロンカルボン酸誘導体の単位投薬形態を含む。一態様において、単位投薬形態は、有効量のキノロンカルボン酸誘導体および生理的に許容される担体もしくはビヒクルを含有する、無菌であり得る、容器である。生理的に許容される担体は、薬学的に許容される濃度での食塩水およびデキストロース溶液を含む。そのような組成物を、点滴静注バッグの中に含めることができる。キットは、感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるためにキノロンカルボン酸誘導体を使用することを説明するラベルもしくは印刷された使用説明書をさらに含むことができる。本発明のキットは、単位投薬形態を投与するのに有用なデバイスをさらに含むことができる。そのようなデバイスの例として、瓶、バイアル、注射器および点滴バッグが挙げられるが、それらに限定されない。デバイスの他の例として、パッチ、吸入器、および浣腸バッグが挙げられるが、それらに限定されない。一態様において、単位投薬形態を投与するのに有用なデバイスは容器である。
【０１５７】
b．経口投与用の組成物
本明細書に記載される組成物は、以下の成分のうちの1つまたは複数を含む。
【０１５８】
i．キノロンカルボン酸誘導体
本発明の経口投与可能な組成物はキノロンカルボン酸誘導体を含む。この成分は、静脈内組成物下で上述されたものと同じである。
【０１５９】
ii．水
一態様において、本発明の組成物は、約0.1%〜約99.9%の水、さらなる態様においては約1%〜約99%の水、なおさらなる態様においては約5%〜約95%の水、なおさらなる態様においては約10%〜約90%の水を含む。組成物を定義する際に、水の量は「q.s.」または「Q.S.」として指定することができ、これは最終組成物または100%の体積を提供するのに十分であるのと同じ量を意味する。
【０１６０】
iii．糖および糖アルコール
本発明の組成物は、さらに凍結乾燥物へ作製される場合、糖、糖アルコール、またはそれらの混合物をさらに含むことができる。理論によって限定されないが、これらの糖および糖アルコールは、凍結乾燥プロセスの間、凍結乾燥物の形成に役立つと考えられている。典型的に、凍結乾燥物は、適切な条件下で組成物を乾燥することによって、例えば、フリーズドライすることによって、作製される。糖の非限定的な例には、マンノース、スクロース、デキストロース、およびそれらの混合物が挙げられる。本明細書において有用な糖アルコールの非限定的な例には、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６１】
一態様において、組成物は約0.1%〜約50%の糖または糖アルコールを含む。
【０１６２】
iv．ポリヒドロキシアミン化合物
一態様において、本発明の組成物はポリヒドロキシアミン化合物を含む。ポリヒドロキシアミン化合物は、本発明の組成物のポリヒドロキシ化合物から分離され、これを包含しない。ポリヒドロキシアミン化合物は、一般に、2つ以上のヒドロキシ置換基および少なくとも1つのアミン（置換もしくは非置換のいずれかの）置換基を有するC3-C8直鎖、分岐鎖、または環状化合物である。
【０１６３】
さらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物はメグルミンである。メグルミン（Meglumine）は、CAS登録番号6284-40-8に対応し、また、メグルミン, USP；1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール；N-メチル-D-グルカミン；グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, D-(8Cl)；ソルビトール, 1-デオキシ-1-メチルアミノ-(6Cl)；1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール；1-デオキシ-1-メチルアミノソルビトール；D-(-)-N-メチルグルカミン；メグルミン（Meglumin）；メチルグルカミン（Methylglucamin）；メチルグルカミン（Methylglucamine）；N-メチル-D(-)-グルカミン；N-メチル-D-グルカミン；N-メチルグルカミン；N-メチルソルビチルアミン；NSC 52907；NSC 7391としても公知である。それはD-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-(9Cl)というCA索引名も有する。メグルミンの化学式は以下の通りである：
2017518354.tif 000015
【０１６４】
一態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約0.1重量%〜約50重量%を構成する。さらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約0.25重量%〜約20重量%を構成する。なおさらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約0.5重量%〜約10重量%を構成する。なおさらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約1重量%〜約5重量%を構成する。
【０１６５】
v．キレート剤
本発明の組成物は、キレート剤をさらに含むことができる。本明細書に記載されるシクロデキストリン、ポリヒドロキシアミン化合物、または他の成分がキレート特性も有し得るとしても、キレート剤は、本明細書に記載されるシクロデキストリン、ポリヒドロキシアミン化合物、または任意の他の成分を排除するものとして本明細書において定義される。本明細書において有用なキレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸としても公知の、EDTA、またはその塩である。有用な塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびこれらの塩の混合物が含まれる。塩の混合物または混合塩の例は、EDTAの一ナトリウム一カルシウム塩である。EDTA二ナトリウムとしても公知の、EDTAの二ナトリウム塩は、本明細書において有用であることがわかった。便宜上、EDTA二ナトリウムを、本発明の組成物の製剤化において使用する水溶液として最初に、別々に調製することができる。
【０１６６】
一態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.0010重量%〜約0.10重量%を構成する。さらなる態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.0050重量%〜約0.050重量%を構成する。なおさらなる態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.010重量%〜約0.020重量%を構成する。他の態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.010%、または組成物の約0.011%、または組成物の約0.012%、または組成物の約0.013%、または組成物の約0.014%、または組成物の約0.015%、または組成物の約0.016%、または組成物の約0.017%、または組成物の約0.018%、または組成物の約0.019%、または組成物の約0.020%を構成する。本明細書に記載されるEDTA二ナトリウムのこれらの重量パーセンテージは、エチレンジアミン四酢酸に基づく。
【０１６７】
vi．pH調整剤および組成物のpH
本発明の組成物は、組成物のpHを調整または調節するための様々な材料をさらに含むことができる。そのような材料には、酸、塩基、緩衝系などを含む。そのようなpH調整剤の非限定的な例には、例えば、塩酸および水酸化ナトリウムが挙げられる。他の有用な材料の例には、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、およびリジンが挙げられる。さらに、上記のようなポリヒドロキシアミン化合物を、pH調整剤として使用することができる。より具体的には、ポリヒドロキシアミン化合物、メグルミンを、pH調整剤として使用することができる。
【０１６８】
本発明の組成物は、組成物が患者または対象への投与に適しているようなpHを有するべきである。組成物はpH約7〜pH約11のpHを有する。さらなる態様において、組成物はpH約8〜pH約10のpHを有する。さらなる態様において、組成物は約8.5〜pH約9.5のpHを有する。さらなる態様において、組成物はpH約8.8〜pH約9.2のpHを有する。さらなる態様において、組成物は約9.0のpHを有する。
【０１６９】
vii．追加の成分
本発明の薬学的組成物は、有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩およびアルミニウム化合物、または薬学的に許容される担体中に溶解または分散される1つまたは複数の追加の薬剤を含む。句「薬学的にまたは薬理学的に許容される」は、必要に応じて、例えばヒトなどの動物へ投与される場合に、有害反応、アレルギー反応または他の不都合な反応をもたらさない分子エンティティーおよび組成物を指す。有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩およびアルミニウム化合物を含有する薬学的組成物の調製は、参照により本明細書に組み入れられるRemington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990によって例示されるように、本開示を考慮して当業者に公知である。さらに、動物（例えば、ヒト）投与について、調製物は、Food and Drug Administration's Office of Biological Standardsによって要求されるような無菌性、発熱性、一般的安全性および純度基準を満たすべきであることが理解されるだろう。
【０１７０】
本発明の組成物は、医薬製剤業において公知の多種多様な賦形剤より選択される1つまたは複数の追加の成分をさらに含むことができる。錠剤またはカプセルの所望の特性に従って、本発明の組成物の調製において、それらの公知の使用に基づいて、任意の数の成分を単独でまたは組み合わせて選択することができる。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知であるような、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、そのような同様の材料、およびそれらの組み合わせが含まれる（例えば、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 1329を参照のこと）。いずれかの従来の担体が有効成分と不適合性である場合を除いて、治療的または薬学的組成物におけるその使用が意図される。そのような成分には、溶媒(例えば、エタノール)、分散媒、コーティング(例えば、腸溶ポリマー)、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定剤、ゲル、可塑剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、着色剤；ワックス、ゼラチン；保存剤(例えば、抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および安息香酸カリウム)；抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール(「BHA」)、ブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ならびにビタミンEおよびビタミンEエステル、例えば酢酸トコフェロール)；界面活性剤；UV吸収剤、そのような同様の材料、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なセルロースエーテルには、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。例示的なセルロースエーテルには、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１７１】
任意の賦形剤が、約0 mg〜約5 mg、約5 mg〜約10 mg、約10 mg〜約20 mg、約20 mg〜約50 mg、約50 mg〜約100 mg、約100 mg〜約200 mg、約200 mg〜約500 mg、約500 mg〜約800 mg、または約800 mg〜約1000 mgの量で経口製剤中に存在し得る。
【０１７２】
いくつかの態様において、微結晶性セルロースは、約0 mg〜約200 mgまたは約200 mg〜約500 mgの量で経口製剤中に存在する。
【０１７３】
いくつかの態様において、水は、約0 mg〜約200 mgの量で経口製剤中に存在する。
【０１７４】
いくつかの態様において、結合剤は、約0 mg〜約100 mgまたは約0〜約200 mgの量で経口製剤中に存在する。いくつかの態様において、崩壊剤は、約0 mg〜約100 mgまたは約0 mg〜約200 mgの量で製剤中に存在する。
【０１７５】
いくつかの態様において、腸溶コーティングは、約0 mg〜約20 mgまたは約0 mg〜約200 mgの量で錠剤中に存在する。
【０１７６】
いくつかの態様において、可塑剤は、約1 mg〜約30 mgの量で錠剤中に存在する。
【０１７７】
viii．プロセシング
本明細書に記載の経口投与用組成物を、従来の設備および混合技術、例えば、乾式造粒法または湿式造粒法を使用して作製する。本明細書に記載される組成物を作製するために使用される技術の例は、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Editor: Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042に提供されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７８】
4．胃腸忍容性
本発明の組成物は改善された胃腸忍容性を有する。また、本発明の組成物は胃腸副作用の可能性を低下させる。非限定的な胃腸副作用には、下痢、鼓腸、悪心、嘔吐、腹痛、消化不良、おくび、鼓脹、胃炎、および全体的な腹部不快感が挙げられる。本発明の組成物の胃腸忍容性は、下記の実施例に記載されるように様々なインビトロおよびインビボモデルを使用して評価され得る。
【０１７９】
5．感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させる用量および方法
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は微生物感染症（例えば、細菌感染症）の治療において有用である。
【０１８０】
本発明の組成物は、細菌感染症、例えば、皮膚感染症、皮膚・皮膚組織感染症、例えば、複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)、非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)および急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)、肺炎および他の呼吸器感染症、例えば、市中呼吸器感染症、病院内(院内)肺炎、市中肺炎、院内市中肺炎（hospital acquired community pneumonia）およびウイルス感染後肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、結核、キノロン耐性グラム陽性感染症、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性(MRSA)感染症、気管支炎、単純性淋病、および多剤耐性(MDR)グラム陰性感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるために有用である。
【０１８１】
活性化合物の用量および投与様式、例えば、注射、点滴静注などは、意図される患者または対象および標的化される微生物、例えば、標的細菌性生物に依存する。投薬戦略は、L.S. Goodman, et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed. 1975)に開示されており、この全内容はその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１８２】
組成物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態で製剤化され得る。投薬単位形態は、治療される対象についての単位投薬量として適している物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる薬学的担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態の仕様は、活性化合物の特有の特徴、達成される治療効果、および個体の治療のためのそのような活性化合物の配合における当技術分野に固有の制限によって決定づけられ、直接決まる。
【０１８３】
本発明の組成物は、乾燥混合物、水溶液、水性懸濁液、非水性溶液、非水性懸濁液、または乳濁液の形態で作製されている。薬学的組成物は単位投薬形態で作製されており、これはさらに錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。錠剤は、2つ以上の層を含む二層錠剤であり得る。一態様において、二層錠剤は第1層および第2層を含む。いくつかの態様において、第1層はキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含み、かつ、第2層はアルミニウム化合物を含む。いくつかの態様において、二層錠剤中の第2層は、遅延または持続または制御放出層であり、ここで、第2層は、胃より下流の胃腸管内で放出される。あるいは、キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルおよびアルミニウム化合物は、別個の単位投薬形態として投与される。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルおよびアルミニウム化合物が、別個の単位投薬形態として投与される場合、キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは最初に投与され、アルミニウム化合物は次にかつキノロンカルボン酸誘導体の2時間以内に投与される。さらに他の態様において、キノロンカルボン酸誘導体または薬学的に許容される塩もしくはエステルおよびアルミニウム化合物は、別個の単位投薬形態として同時に投与される。
【０１８４】
本発明の方法と併せて、薬理ゲノミクス（即ち、個体の遺伝子型と、外来性の化合物または薬物に対するその個体の反応との間の関係の研究）を考慮することができる。治療薬の代謝の違いが、薬理学的活性薬物の用量と血液濃度との間の関係を変えることによって、深刻な毒性または治療不全をもたらし得る。従って、薬物を投与するかどうか、ならびに薬物での治療の投薬量および／または治療レジメンを調整するかどうかを決定することにおいて、医師または臨床医は、関連する薬理ゲノミクス研究において得られる知識の適用を考慮することができる。
【０１８５】
一般に、活性化合物の有効投薬量は、約0.1〜約100 mg/体重kg/日の範囲にある。一態様において、この量は、約1.0〜約50 mg/体重kg/日である。投与される量はまた、患者の全体的な健康状態、送達される化合物の相対的生物学的効果、薬物の製剤、製剤の中の賦形剤の存在および種類、投与経路、ならびに治療される、予防される、その危険性を低下させる感染症などの変数に恐らく依存するだろう。また、投与される初期投薬量を、所望の血液レベルまたは組織レベルを急速に達成するために、上記の上位レベルを超えて増やすことができ、またはこの初期投薬量を、最適な投薬量よりも少なくすることができることが理解されるべきである。
【０１８６】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約0.1〜約1500 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約100 mg〜約750 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約250 mg〜約500 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約300 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約400 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約450 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約0.1〜約10 mg、1用量当たり約10 mg〜約20 mg、1用量当たり約20 mg〜約50 mg、1用量当たり約50 mg〜約100 mg、1用量当たり約100 mg〜約200 mg、1用量当たり約200 mg〜約500 mg、1用量当たり約500 mg〜約1000 mgまたは1用量当たり約1000 mg〜約1500 mgの活性化合物の用量を含む。患者への好都合な投与についての単位用量として製剤化され得る、用量の非限定的な例には以下が挙げられる：約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg  約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050, mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1225 mg、約1250 mg、約1275 mg、約1300 mg、約1325 mg、約1350 mg、約1375 mg、約1400 mg、約1425 mg、約1450 mg、約1475 mg、および約1500 mg。前述の用量は、本発明の方法に従って本発明の化合物を投与するために有用である。前述の用量は、特に、本発明のキノロンカルボン酸誘導体、特に、デラフロキサシンという名称によって公知の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを投与するために有用である。
【０１８７】
当業者によって理解されるように、一般に、投薬量を活性薬剤について記載する場合、投薬量を、親または活性部分に基づいて与える。従って、親または活性部分の塩、水和物、または別の形態を使用する場合、送達される親または活性部分に基づいて用量は依然として言及されるが、化合物の重量における対応する調節が行われる。非限定的な例として、関心対象の親または活性部分が分子量250を有するモノカルボン酸である場合、かつこの酸の一ナトリウム塩が同じ投薬量で送達されることが望ましい場合、一ナトリウム塩が分子量およそ272（即ち、マイナス1Hまたは1.008原子質量単位、かつプラス1 Naまたは22.99原子質量単位）を有することを認識して、調節を行う。従って、親または活性化合物の投薬量250 mgは、一ナトリウム塩約272 mgに相当し、これもまた親または活性化合物250 mgを送達する。別の言い方をすると、一ナトリウム塩約272 mgは、親または活性化合物の投薬量250 mgに等しい。
【０１８８】
一態様において、本発明の組成物は、その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造において有用である。別の態様において、デラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩は、その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造において有用である。そのような感染症は、例えば、皮膚感染症、皮膚・皮膚組織感染症、例えば、複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)、非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)および急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)、肺炎および他の呼吸器感染症、例えば、市中呼吸器感染症、病院内(院内)肺炎、市中肺炎、院内市中肺炎およびウイルス感染後肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、結核、キノロン耐性グラム陽性感染症、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性(MRSA)感染症、気管支炎、単純性淋病、および多剤耐性(MDR)グラム陰性感染症に起因し得る。
【０１８９】
デラフロキサシンを非限定的な例として用いると、本発明の方法において有用な組成物の例は、約300 mgのデラフロキサシンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。
【実施例】
【０１９０】
6．実施例
以下の実施例は、本発明の範囲内の態様をさらに説明および実証する。実施例は説明の目的のためにのみ提供され、本発明の限定として解釈されず、何故ならば、その多くの変形が本発明の精神および範囲から逸脱することなく可能であるためである。
【０１９１】
成分は化学名、USP名、またはCTFA名によって同定される。
【０１９２】
当業者によく知られている混合技術および設備を使用して以下の製剤を作製する。
【０１９３】
これらの製剤は、微生物感染症、例えば、皮膚感染症、例えば、非複雑性皮膚感染症、皮膚軟組織感染症、複雑性皮膚感染症、肺炎、例えば、市中肺炎、病院内(院内)肺炎、院内市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症（atrio-ventricular shunt infection）、血管アクセス感染症（vascular access infection）、髄膜炎、外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症（methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection）、バンコマイシン耐性腸球菌感染症（vancomycin-resistant Enterococci infection）、リネゾリド耐性生物感染症（linezolid-resistant organism infection）、および結核を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への経口投与に有用である。より具体的には、この製剤は、患者に対して行われる外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症の危険性の低下または予防に有用であり、そのような場合、製剤は、外科的処置または侵襲性内科的処置の直前にまたは約1時間前までに投与され得る。
【０１９４】
下記の実施例1〜2は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者についての静脈内／経口投与レジメンの一部分として有用である、静脈内使用のための組成物を説明する。
【０１９５】
下記の実施例3は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者についての静脈内／経口投与レジメンの一部分として有用な経口組成物を説明する。
【０１９６】
下記の実施例4は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者についての静脈内／経口投与レジメンを説明する。
【０１９７】
実施例1
静脈内投与用の製剤
下記のものは、デラフロキサシンの液体製剤を含むサンプル製剤である。表1は、25 mg/mLデラフロキサシン液体製剤の定量的組成を提供する。
【０１９８】
（表１）
2017518354.tif 000016
1  デラフロキサシンの量は、遊離酸としての100%の理論的効力に基づく。正確な量は、次の等式に示されるように、デラフロキサシンの純度に依存して変動する：添加されるデラフロキサシン=遊離酸の量(g) x (100/純度%) x (100 / 69.30 (塩値)) x (100 /(100-水%-IPA%))。デラフロキサシン塩と遊離酸との間の変換係数 = 1.4429。100%純粋と仮定すると、原薬の理論量は428.7 mg(遊離酸300 mgに等しい)である。
2  最終溶液のpHを9.0 ± 0.1に調節するために必要ならば、1 N水酸化ナトリウム溶液および／または1N塩酸溶液を使用してもよい。
【０１９９】
手順：
1．必要量のβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム(Captisol（登録商標）)を、注射用水の総量の70〜75%を含むタンクへ添加し、溶解するまで混合する。
2．必要量のメグルミンを溶液へ添加し、溶解するまで混合する。
3．必要量のエデト酸二ナトリウム(EDTA)を添加し、溶解するまで混合する。
4．溶液のpHを試験する。標的pHは9.7 (± 0.1)である。塩酸(1N溶液として)でpH 9.7 (± 0.1)へ調節する。pHが9.6未満へ調節された場合、pHをさらに調節するために水酸化ナトリウム(1N溶液として)を使用することができる。
5．純度、水および塩含有量について修正された、必要量のデラフロキサシンメグルミン(RX-3341-メグルミン)を添加し、溶解するまで混合する。
6．pHを試験する。標的pHは9.0 (・0.1)である。
7．注射用水で最終重量または体積までq.s.。
8．溶液を滅菌濾過し(2つのフィルター0.22 um)、バイアル中へ充填する。＊さらなる製剤において、添加される（add）EDTA溶液の量を0.15 mg/mLへ増加する。
【０２００】
前述の組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への静脈内投与に有用である。
【０２０１】
表1中の前述の製剤に基づいて、以下のmgの表示される成分は、表2に示されるような所与の投薬量で送達される。
【０２０２】
（表２）
2017518354.tif 000017
【０２０３】
前述の静脈内組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者についての静脈内／経口投与レジメンの一部分として有用である。
【０２０４】
実施例2
静脈内投与のための再構成用の凍結乾燥物
製剤はまた凍結乾燥物として作製することができる。例えば、上記の実施例1の製剤はまた、凍結乾燥物として作製することができる。これは、溶液を凍結乾燥に適した滅菌バイアル中に滅菌濾過し、次いで、従来のフリーズドライ技術を用いて、バイアルをフリーズドライすることによって達成される。
【０２０５】
そのような製剤を、水または別の適切な水性に基づく溶液で再構成する。これらの凍結乾燥物は、製剤を保存するのに小型で便利な形態である。
【０２０６】
前述の凍結乾燥された静脈内組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者についての静脈内／経口投与レジメンの一部分として有用である。
【０２０７】
実施例3
経口投与用の第1製剤
下記のものは、デラフロキサシンおよび発泡剤の組み合わせを含むサンプル製剤である。標準製剤化および錠剤化技術を使用して、この実施例の二層錠剤を作製した。表3は、400 mgデラフロキサシン二層錠剤の定量的組成を提供する。
【０２０８】
（表３）
2017518354.tif 000018
(1)400 mg遊離酸に等しい(69.3%塩換算に基づく)。実際の値は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
(3)結合剤溶液(PVP溶液)調製、および造粒のため。乾燥プロセスの間に除去される。
(4)造粒のための最大の追加的な水、乾燥プロセスの間に除去される。
【０２０９】
表4は、各成分の総量(即ち、ここでは、成分は造粒または層によって分離されていない)を示す、400 mgデラフロキサシン二層錠剤の簡略化された定量的組成を提供する。
【０２１０】
（表４）
2017518354.tif 000019
(1)400 mg遊離酸に等しい(69.3%塩換算に基づく)。実際の値は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
【０２１１】
前述の組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への経口投与に有用である。
【０２１２】
実施例4
経口投与用の第2製剤
下記のものは、デラフロキサシンおよび発泡剤の組み合わせを含むサンプル製剤である。標準製剤化および錠剤化技術を使用して、この実施例の単層錠剤を作製した。表5は、450 mgデラフロキサシン単層錠剤の定量的組成を提供する。
【０２１３】
（表５）
2017518354.tif 000020
(1)デラフロキサシンの量は、遊離酸としての100%の理論的効力に基づく(69.3%塩換算に基づく)。正確な量は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)微結晶性セルロースの正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
(3)結合剤溶液調製、および造粒のため。乾燥プロセスの間に除去される。
(4)造粒のための標的の追加的な水、最終量は造粒エンドポイントに依存し、上限は100 mgである。この水は乾燥プロセスの間に除去される。
【０２１４】
前述の組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への経口投与に有用である。特に、この組成物は、実施例6において議論されるように、臨床試験において、デラフロキサシンメグルミンの300 mg静脈内製剤のそれとほぼ同一のAUCを達成する点で好結果であった。
【０２１５】
表6は、各成分の総量(即ち、ここでは、成分は造粒によって分離されていない)を示す、450 mgデラフロキサシン単層錠剤の簡略化された定量的組成を提供する。
【０２１６】
（表６）
2017518354.tif 000021
(1)デラフロキサシンの量は、遊離酸としての100%の理論的効力に基づく(69.3%塩換算に基づく)。正確な量は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)微結晶性セルロースの正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
【０２１７】
実施例5
静脈内製剤および経口製剤での第1投薬レジメン
本発明の組成物を臨床試験においてヒト対象へ投与した。対象へ、実施例1に記載されるデラフロキサシンメグルミンAPI（1静脈内投薬量当たり遊離酸ベースで300 mg）を含有する静脈内製剤を3日間投与し、続いて、実施例3に記載される製剤を1日2回、4日間経口投与した；デラフロキサシンメグルミンAPIを含有する4個のカプセル剤（4個のカプセル剤について遊離酸ベースで合計400 mgのデラフロキサシンのための、1カプセル剤当たり遊離酸ベースで100 mgデラフロキサシン）。デラフロキサシン遊離酸ベースで100 mgのデラフロキサシンメグルミンを、市販の灰色・サイズ0・ゼラチンカプセル中へ量り、これを次いで密封することによって、デラフロキサシンメグルミンカプセル剤を作製した。
【０２１８】
この九(9)日間臨床試験において以下の投薬レジメンに従った。1日目および2日目に、対象に1日2回(BID)プラシーボを投与した。3日目〜5日目に、対象に、1時間注入として1日当たり1回、デラフロキサシンメグルミンを含有する静脈内製剤を同時投与した。6日目〜9日目に、対象に、絶食条件下で、12時間間隔で、1日2回、デラフロキサシンメグルミンを含有するカプセル剤を投与した。下記に示される製剤を使用する。デラフロキサシン量は遊離酸として示される。指定されない限り、デラフロキサシンメグルミン塩を製剤で使用する。経口用量は400 mgであり、静脈内用量は300 mgである（遊離酸としての量）。
【０２１９】
薬物動態/薬力学(PK/PD)パラメーターを決定するための薬物血中濃度、下痢の発生率（自己報告および標準ブリストル便チャートを使用する臨床評価の両方）、ならびに有害事象報告を含む、様々な評価およびアセスメントを試験の過程において行った。
【０２２０】
デラフロキサシンメグルミン静脈内製剤の投与、続いてのデラフロキサシンメグルミン経口製剤の投与は、十分に忍容され、全経口製剤と比較して減少した副作用を提供することがわかった。前述の組成物および方法は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への投与に有用である。
【０２２１】
臨床試験において、全体的に最も頻繁に報告された治療下で発現した有害事象(TEAE)は、表7に示されるように、胃腸障害(13.3%)として分類され、最も一般的に報告されたTEAEは下痢(10.0%)であり、続いて腹痛(3.3%)であった。下痢を報告した対象の最も高いパーセンテージは、経口デラフロキサシンメグルミン塩カプセル剤または経口デラフロキサシンカリウム塩カプセル剤を受容した(各15.0%)。2番目に最も共通して報告されたTEAEである腹痛は、経口デラフロキサシンカリウム塩カプセル剤を受容した対象によって報告された(15.0%)。静脈内投与に続いて経口処置を受けた群において、副作用は報告されなかった。
【０２２２】
（表７）2人以上の対象(安全性集団)によって報告されたGI有害事象
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1 レジメンA：400mgデラフロキサシンメグルミン塩(4 x 100mgカプセル剤)
レジメンB：400mgデラフロキサシンカリウム塩(4 x 100mgカプセル剤)
レジメンC：300mgデラフロキサシンメグルミン塩静脈内注入、続いて400mg経口デラフロキサシンメグルミン塩(4 x 100mgカプセル剤)
【０２２３】
実施例6
静脈内製剤および経口製剤の薬物動態および相対的なバイオアベイラビリティ
実施例1に従う300 mgデラフロキサシン静脈内投薬形態および実施例4に従う450 mg用量の経口デラフロキサシンの薬物動態および相対的なバイオアベイラビリティを、第1相・単回用量・非盲検・無作為化・2期間・2シーケンスクロスオーバー試験において測定した。56人の健康な対象が、2処置シーケンスのうちの1つにおいて、単回450mg用量の経口デラフロキサシンおよび単回300mgデラフロキサシンIV注入を受けた。有効なLC-MS/MS法を用いて、血漿サンプルのデラフロキサシン濃度を分析した。ノンコンパートメント法を用いて、薬物動態パラメーターを計算した。結果を下記表8に示す。
【０２２４】
（表８）AUC曝露およびCmaxの結果
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【０２２５】
IV形態(リファレンス)に対する経口形態(テスト)の相対的曝露を評価するために、線形混合効果モデルを、AUC0-t、AUC0-inf、およびCmaxの自然対数(ln)変換値に対して行い、固定効果としてシーケンス、処置、および期間、そしてランダム効果としてシーケンス内にネストされた対象を含んだ。
【０２２６】
幾何平均値のテスト対リファレンス比率についての90% CIが、AUC0-tおよびAUC0-infについての80%〜125%の予め定められた基準区間内に完全に含まれたため、経口形態とIV形態との間でのAUC曝露の等価性が結論付けられた。Cmaxについての等価性は結論付けられなかった。
【０２２７】
16個の治療下で発現したAE(TEAE)が報告され、これらのうち最も頻繁のものは頭痛(5.4%)であり、続いて下痢(3.6%)であった。2個のTEAEは重症度において中程度とみなされたが、残りは軽度とみなされ、いずれによっても試験中止とならなかった。
【０２２８】
実施例7
静脈内製剤および経口製剤での第2投薬レジメン
追加の臨床試験プロトコルを設計し、ABSSSIを有するヒト対象へ本発明の組成物を投与した。スクリーニング時に29 mL/分を超えるクレアチニンクリアランス(「CrCl」)を有する対象に、6用量について12時間毎に（即ち、3日間）実施例1に記載のデラフロキサシンメグルミンAPIを含有する静脈内製剤(遊離酸ベースで300 mgの1時間静脈内注入)を投与し、続いて実施例4に記載の単層錠剤製剤(遊離酸ベースで450 mg)を4〜22回、1日2回、経口投与する。スクリーニング時に15〜19 mL/分のクレアチニンクリアランス(「CrCl」)を有する対象に、治験責任医師の判断に基づいて10〜28用量について12時間毎に実施例1に記載のデラフロキサシンメグルミンAPIを含有する静脈内製剤(遊離酸ベースで200 mgの1時間静脈内注入)を投与した。
【０２２９】
参照による組み入れ
本明細書において参照した訂正証明書、特許出願書類、科学論文、政府の報告書、ウェブサイト、および他の参考文献を含む特許書類の各々の全開示は、全ての目的のために、その全体が参照により組み入れられる。
【０２３０】
均等物
本発明は、本発明の精神または本質的な特徴を逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の態様は、本明細書に記載される本発明において限定的というよりむしろ、全ての点で例示的であると考えられるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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