(57)【要約】本開示は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／またはＴＩＧＩＴ活性を減少または阻害する薬剤とを含む、組み合わせ療法、ならびにそれを使用する方法について記載し、これには、がんまたは慢性感染症の治療のために腫瘍の免疫原性を増加させるなど、免疫原性の増強が所望される状態を治療する方法が含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体におけるがんの治療またはその進行の遅延方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
個体におけるがん再発またはがん進行の低減または阻害方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
個体における免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
個体における免疫関連疾患の進行の低減または阻害方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害と関連している、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｔ細胞機能不全障害は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカイン分泌能力、増殖能力、若しくは細胞溶解活性実行能力の低下を特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊（ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ）を特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｔ細胞は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項３〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫関連疾患は、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される、請求項３〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
個体におけるがんの治療またはその進行の遅延方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
個体におけるがん再発またはがん進行の低減または阻害方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
個体における免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
個体における免疫関連疾患の進行の低減または阻害方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害と関連している、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｔ細胞機能不全障害は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカイン分泌能力、増殖能力、若しくは細胞溶解活性実行能力の低下を特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫関連疾患は、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６発現及び／または活性を増加及び／または刺激する薬剤である、請求項１２〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６とＰＶＲとの相互作用を増加及び／または刺激する薬剤である、請求項１２〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＰＶＲへのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激する薬剤である、請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴ発現及び／活性のアンタゴニスト、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体若しくはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、または阻害性ポリペプチドである、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラからなる群から選択される阻害性核酸である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである、請求項２６または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項２６または３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラからなる群から選択される阻害性核酸である、請求項２６または３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する有効量の薬剤と、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
前記１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及びＣＤ９６からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、及びＴＩＭ３からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、前記個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する有効量の薬剤と、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドを増加または活性化する薬剤とを投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
前記１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドは、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、ＧＩＴＲ、ＭＩＣＡ、ＩＣＯＳ、ＮＫＧ２Ｄ、及び２Ｂ４からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドは、ＣＤ２２６、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、及びＧＩＴＲからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドは、ＣＤ２７である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
少なくとも１つの化学療法剤を投与することを更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記個体は、がんを有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記個体におけるＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、プライミング、活性化、増殖、サイトカイン放出、及び／または細胞溶解活性が、前記組み合わせの前記投与前と比べて増加または増強している、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、前記組み合わせの投与前と比べて上昇している、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
活性化ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、前記組み合わせの投与前と比べて上昇している、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
活性化ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ＋産生ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８  Ｔ細胞、ならびに／または前記組み合わせの前記投与前と比べて増強された細胞溶解活性を特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出の増加を呈する、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、γ−ＩＦＮ＋産生ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８  Ｔ細胞、ならびに／または増強された細胞溶解活性を特徴とする、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４ｈｉｇｈＣＤ６２Ｌｌｏｗの発現を有することを特徴とする、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記がんは、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有することを特徴とする、請求項１、２、１２、１３、２３〜２４、及び４９〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１１及び４２〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラからなる群から選択される阻害性核酸である、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列：
（ａ）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または
（ｂ）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＨＶＲを含む、請求項２９または７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、６つのＨＶＲ配列から構成される以下のセット：
（ａ）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または
（ｂ）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちの１つを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２９及び７０〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項２９及び７０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項２９及び７０〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、及び免疫毒素からなる群から選択される、請求項２９及び７０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、ＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちのいずれか１つに記載されるＨＶＲに少なくとも９０％同一である少なくとも１つのＨＶＲを含む、請求項２９及び７０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）若しくはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列に少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、かつ／またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）若しくはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列に少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項２９、７０〜７２、及び７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、６つのＨＶＲ配列から構成される以下のセット：
（ａ）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または
（ｂ）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちの１つを含む、請求項２９及び７０〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニストフラグメント、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンからなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ヒトＯＸ４０を発現する細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ヒトＯＸ４０を発現する細胞は、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記枯渇は、ＡＤＣＣ及び／またはファゴサイトーシスによるものである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記枯渇は、ＡＤＣＣによるものである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体の前記結合親和性は、放射免疫測定法を用いて判定される、請求項８６または８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０に結合する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
結合は、ＦＡＣＳアッセイを用いて判定される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ヒトＯＸ４０への結合は、０．３μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する、請求項８９または９０に記載の方法。
【請求項９２】
ヒトＯＸ４０への結合は、０．２μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する、請求項８９または９０に記載の方法。
【請求項９３】
カニクイザルＯＸ４０への結合は、１．５μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する、請求項８９〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
カニクイザルＯＸ４０への結合は、１．４μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、前記ＯＸ４０アゴニスト抗体での処置の前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖を増加させる、かつ／または前記ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記サイトカインは、ＩＦＮ−γである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞の増殖を増加させる、かつ／または前記メモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記サイトカインは、ＩＦＮ−γである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能を阻害する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞の増殖及び／またはサイトカイン産生である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である、請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達を監視することによって検出される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、４０℃で２週間の処置の後、安定である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異を含む変異形ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含む前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、天然配列のＩｇＧ１  Ｆｃ部分を含む前記ＯＸ４０アゴニスト抗体と比べて減弱した活性を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＤＡＮＡ変異を含む変異形Ｆｃ部分を含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
抗体の架橋が、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体機能に必要とされる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２２、２８、または２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２３、３０、３１、３２、３３、または３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２４、３５、または３９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに（ｉｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号２７、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２８、１３４、または１３６のアミノ酸配列に少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２９、１３５、または１３７のアミノ酸配列に少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＶＬを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６のアミノ酸配列に少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
合計１〜１０個のアミノ酸が、配列番号７６において置換、挿入、及び／または欠失されている、請求項１１５または１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含むＶＨを含む、請求項１１５〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列に少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＶＬを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
合計１〜１０個のアミノ酸が、配列番号７７において置換、挿入、及び／または欠失されている、請求項１１９または１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含むＶＬを含む、請求項１１９〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６のＶＨ配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７７のＶＬ配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６のＶＨ配列及び配列番号７７のＶＬ配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１４のＶＨ配列を含む、請求項１〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１５のＶＬ配列を含む、請求項１〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１４のＶＨ配列及び配列番号１１５のＶＬ配列を含む、請求項１〜１２２、１２６、及び１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１６のＶＨ配列を含む、請求項１〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１７のＶＬ配列を含む、請求項１〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１６のＶＨ配列及び配列番号１１７のＶＬ配列を含む、請求項１〜１２２、１２９、及び１３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、（ｂ）配列番号２０１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖の両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２０３のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、（ｂ）配列番号２０４のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖の両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２０５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２０６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２０７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２０８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２０９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２１０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２１２のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１３のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、（ｂ）配列番号２１４のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖の両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２１６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２１８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２２のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２２のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２３のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２３のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２４のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２４のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、抗体Ｌ１０６、抗体ＡＣＴ３５、ＭＥＤＩ６４６９、またはＭＥＤＩ０５６２である、請求項８０〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記ＯＸ４０アゴニスト抗体は、全長ＩｇＧ１抗体である、請求項８０〜１５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記ＯＸ４０イムノアドヘシンは、三量体ＯＸ４０−Ｆｃタンパク質である、請求項８０に記載の方法。
【請求項１５６】
前記がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎細胞がん、結腸直腸がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頸部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽腫、子宮頸がん、胸腺がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫（ｍｙｃｏｓｅｓ  ｆｕｎｇｏｉｄ）、メルケル細胞がん、及び他の血液系悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項１、２、１２、１３、２３〜２４、及び４９〜１５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／活性を減少または阻害する薬剤は、連続的に投与される、請求項１〜１１及び４２〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／活性を減少または阻害する薬剤は、断続的に投与される、請求項１〜１１及び４２〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／活性を減少または阻害する薬剤は、ＯＸ４０結合アゴニストの前に投与される、請求項１〜１１及び４２〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／活性を減少または阻害する薬剤は、ＯＸ４０結合アゴニストと同時に投与される、請求項１〜１１及び４２〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／活性を減少または阻害する薬剤は、ＯＸ４０結合アゴニストの後に投与される、請求項１〜１１及び４２〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤の前に投与される、請求項１２〜４１及び４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と同時に投与される、請求項１２〜４１及び４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤の後に投与される、請求項１２〜４１及び４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、前記１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤の前に投与される、請求項４２〜４４及び４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、前記１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤と同時に投与される、請求項４２〜４４及び４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、前記１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤の後に投与される、請求項４２〜４４及び４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、前記１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤の前に投与される、請求項４５〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、前記１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤と同時に投与される、請求項４５〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、前記１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤の後に投与される、請求項４５〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、前記１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤の前に投与される、請求項４２〜４４及び４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、前記１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤と同時に投与される、請求項４２〜４４及び４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、前記１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤の後に投与される、請求項４２〜４４及び４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、前記１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドを増加または活性化する薬剤の前に投与される、請求項４５〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、前記１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドを増加または活性化する薬剤と同時に投与される、請求項４５〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記ＯＸ４０結合アゴニストは、前記１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドを増加または活性化する薬剤の後に投与される、請求項４５〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７７】
ＯＸ４０結合アゴニストと、前記ＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて使用して、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１７８】
ＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、前記ＯＸ４０結合アゴニストならびに前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤を使用して、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１７９】
ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用して、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８０】
ＯＸ４０結合アゴニストと、前記ＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて使用して、がんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８１】
ＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、前記ＯＸ４０結合アゴニストならびに前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤を使用して、がんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８２】
ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、前記ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用して、がんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８３】
ＯＸ４０結合アゴニストと、前記ＯＸ４０結合アゴニストをＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と組み合わせて使用して、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８４】
ＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、前記ＯＸ４０結合アゴニストならびに前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤を使用して、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８５】
ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用して、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８６】
ＯＸ４０結合アゴニストと、前記ＯＸ４０結合アゴニストをＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と組み合わせて使用して、がんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８７】
ＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、前記ＯＸ４０結合アゴニストならびに前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤を使用して、がんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項１８８】
ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、前記ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用して、がんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／またはＴＩＧＩＴ活性を減少または阻害する薬剤とを含む、組み合わせ療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔ細胞への２つの明確に異なるシグナルの供給は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による休止Ｔリンパ球のリンパ球活性化の広く許容されているモデルである。このモデルは、更に、自己寛容と非自己寛容及び免疫寛容との区別を提供する。一次シグナル、すなわち抗原特異的シグナルは、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）との関連で提示される外来性抗原ペプチドの認識後に、Ｔ細胞受容体を介して伝達される。第２のシグナル、すなわち共刺激性（ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ）シグナルは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に発現する共刺激性分子によってＴ細胞に送達され、Ｔ細胞がクローン増殖、サイトカイン分泌、及びエフェクター機能を促進するよう誘導する。共刺激の不在下では、Ｔ細胞は抗原刺激に対して不応性となり得、その結果、外来性抗原または内在性抗原のいずれかに対する免疫寛容原性応答が生じる。
【０００３】
この２シグナルのモデルでは、Ｔ細胞は、正の共刺激性シグナルと負の共刺激性シグナルの両方を受容する。かかる正及び負のシグナルの制御は、免疫寛容を維持し、自己免疫を防止しながら、宿主の防御免疫応答を最大にするために非常に重要である。負のシグナルはＴ細胞寛容の誘導に必要であるとみられ、一方で、正のシグナルはＴ細胞活性化を促進する。共刺激性シグナル及び共阻害性シグナルの両方が抗原曝露Ｔ細胞に提供され、これらの共刺激性シグナルと共阻害性シグナルとの相互作用が、免疫応答の規模を制御するのに必須である。更に、Ｔ細胞に提供されたシグナルは、感染または免疫誘発の除去、悪化、または持続に伴い変化し、これらの変化により、応答するＴ細胞が影響を受け、免疫応答が再形成される。
【０００４】
共刺激性シグナルの操作は細胞に基づく免疫応答の増強または終結のいずれかを行う手段を提供することがわかっているため、共刺激の機序は、治療上の関心対象である。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであるＯＸ４０（ＣＤ３４、ＴＮＦＲＳＦ４、またはＡＣＴ３５抗原としても知られている）は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞に共刺激性シグナルを提供し、細胞の増殖、生存、エフェクター機能、及び遊走の増強をもたらすことができる。ＯＸ４０シグナル伝達はまた、メモリーＴ細胞の発生及び機能も増強する。ＯＸ４０は、ナイーブＴ細胞上で構成的に発現することはないが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の結合後に誘導される。ＯＸ４０のリガンドであるＯＸ４０Ｌは、主として、抗原提示細胞上に発現する。ＯＸ４０は、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞、活性化されたＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、及びメモリーＴ細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞によって高度に発現される。
【０００５】
ＯＸ４０シグナル伝達と、腫瘍細胞において下方制御されている他のシグナル伝達経路とを組み合わせることにより、治療効果を更に高めることができる。したがって、様々ながん、免疫関連疾患、及びＴ細胞機能不全障害の治療または発症の遅延のために、そのような最適な療法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストとＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを含む、組み合わせ療法に関する。
【０００７】
一態様において、本発明は、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。
【０００８】
別の態様において、本発明は、個体におけるがん再発またはがん進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。
【０００９】
別の態様において、本発明は、個体における免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。別の態様において、本発明は、個体における免疫関連疾患の進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。これらの態様の一部の実施形態では、該免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害と関連している。一部の実施形態では、該Ｔ細胞機能不全障害は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とする。一部の実施形態では、該Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカイン分泌能力、増殖能力、若しくは細胞溶解活性実行能力の低下を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、該免疫関連疾患は、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される。
【００１０】
別の態様において、本発明は、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。
【００１１】
別の態様において、本発明は、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法と特徴とする。
【００１２】
別の態様において、本発明は、個体におけるがん再発またはがん進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。
【００１３】
別の態様において、本発明は、個体における免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。別の態様において、本発明は、個体における免疫関連疾患の進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。これらの態様の一部の実施形態では、該免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害と関連している。一部の実施形態では、該Ｔ細胞機能不全障害は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とする。一部の実施形態では、該Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカイン分泌能力、増殖能力、若しくは細胞溶解活性実行能力の低下を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、該免疫関連疾患は、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。
【００１５】
一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６発現及び／または活性を増加及び／または刺激する薬剤である。一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６とＰＶＲとの相互作用を増加及び／または刺激する薬剤である。一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＰＶＲへのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激する薬剤である。一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴ発現及び／活性のアンタゴニスト、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤である。一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体若しくはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、または阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラからなる群から選択される阻害性核酸である。一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラからなる群から選択される阻害性核酸である。一部の実施形態では、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。
【００１６】
別の態様において、本発明は、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する有効量の薬剤と、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及びＣＤ９６からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、及びＴＩＭ３からなる群から選択される。
【００１７】
別の態様において、本発明は、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する有効量の薬剤と、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドを増加または活性化する薬剤とを投与することを含む方法を特徴とする。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドは、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、ＧＩＴＲ、ＭＩＣＡ、ＩＣＯＳ、ＮＫＧ２Ｄ、及び２Ｂ４からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドは、ＣＤ２２６、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、及びＧＩＴＲからなる群から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドは、ＣＤ２７である。
【００１８】
上述の態様のいずれか１つの一部の実施形態では、本方法は、少なくとも１つの化学療法剤を投与することを更に含む。一部の実施形態では、個体は、がんを有する。一部の実施形態では、個体におけるＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、プライミング、活性化、増殖、サイトカイン放出、及び／または細胞溶解活性が、該組み合わせの投与前と比べて増加または増強している。一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。一部の実施形態では、活性化ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。一部の実施形態では、活性化ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ＋産生ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８  Ｔ細胞、ならびに／または該組み合わせの投与前と比べて増強された細胞溶解活性を特徴とする。一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出の増加を呈する。一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、γ−ＩＦＮ＋産生ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８  Ｔ細胞、ならびに／または増強された細胞溶解活性を特徴とする。一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４ｈｉｇｈＣＤ６２Ｌｌｏｗの発現を有することを特徴とする。
【００１９】
一部の実施形態では、がんは、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラからなる群から選択される阻害性核酸である。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列：（ａ）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（ｂ）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、６つのＨＶＲ配列で構成される以下のセット：（ａ）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（ｂ）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちの１つを含む。一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。一部の実施形態では、該抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、及び免疫毒素からなる群から選択される、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメント。一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、ＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちのいずれか１つに記載されるＨＶＲに少なくとも９０％同一である少なくとも１つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）若しくはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列に少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、かつ／またはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）若しくはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列に少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、６つのＨＶＲ配列から構成される以下のセット：（ａ）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（ｂ）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちの１つを含む抗体と同じエピトープに結合する。
【００２０】
上述の態様のうちのいずれか１つの一部の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＯＸ４０アゴニスト抗体、ＯＸ４０Ｌアゴニストフラグメント、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる。一部の実施形態では、ヒトＯＸ４０を発現する細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。一部の実施形態では、ヒトＯＸ４０を発現する細胞は、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞である。一部の実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣ及び／またはファゴサイトーシスによるものである。一部の実施形態では、枯渇は、ＡＤＣＣによるものである。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４５ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約０．４ｎＭ以下の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体の結合親和性は、放射免疫測定法を用いて判定される。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０に結合する。一部の実施形態では、結合は、ＦＡＣＳアッセイを用いて判定される。一部の実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は、０．３μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は、０．２μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、カニクイザルＯＸ４０への結合は、１．５μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、カニクイザルＯＸ４０への結合は、１．４μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体での処置の前の増殖及び／またはサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ）産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖を増加させる、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる。他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞の増殖を増加させる、かつ／またはメモリー細胞によるサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ）産生を増加させる。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｔｒｅｇ機能を阻害する。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。一部の実施形態では、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞の増殖及び／またはサイトカイン産生である。一部の実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。
【００２１】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。一部の実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達を監視することによって検出される。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、４０℃で２週間の処置の後、安定である。一部の実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異を含む変異形ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含むＯＸ４０アゴニスト抗体は、天然配列のＩｇＧ１  Ｆｃ部分を含むＯＸ４０アゴニスト抗体と比べて減弱した活性を有する。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＤＡＮＡ変異を含む変異形Ｆｃ部分を含む。一部の実施形態では、抗体の架橋が、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体機能に必要とされる。
【００２２】
上述の態様のうちのいずれか１つの一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号２２、２８、または２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２３、３０、３１、３２、３３、または３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２４、３５、または３９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに（ｉｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号２７、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２８、１３４、または１３６のアミノ酸配列に少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２９、１３５、または１３７のアミノ酸配列に少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＶＬを含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６のアミノ酸配列に少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。一部の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、配列番号７６において置換、挿入、及び／または欠失されている。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含むＶＨを含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列に少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＶＬを含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。一部の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、配列番号７７において置換、挿入、及び／または欠失されている。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含むＶＬを含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７７のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６のＶＨ配列及び配列番号７７のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１４のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１５のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１４のＶＨ配列及び配列番号１１５のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１６のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１７のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１６のＶＨ配列及び配列番号１１７のＶＬ配列を含む。
【００２３】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２００のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、（ｂ）配列番号２０１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖の両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２０３のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、（ｂ）配列番号２０４のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖の両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２０５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２０６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２０７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２０８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２０９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２１０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２１２のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１３のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、（ｂ）配列番号２１４のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖、または（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖の両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２１６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２１８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２１９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２２のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２２のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２３のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２３のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２４のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２４のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２５のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号２２６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬの両方を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、抗体Ｌ１０６、抗体ＡＣＴ３５、ＭＥＤＩ６４６９、またはＭＥＤＩ０５６２である。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、全長ＩｇＧ１抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）である。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、及び免疫毒素からなる群から選択される。
【００２４】
他の実施形態では、ＯＸ４０イムノアドヘシンは、三量体ＯＸ４０−Ｆｃタンパク質である。
【００２５】
一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎細胞がん、結腸直腸がん、卵巣がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん（例えば、膵管腺がん（ＰＤＡＣ））、胃がん、膀胱がん、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頸部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、膠芽腫、子宮頸がん、胸腺がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞がん、及び他の血液系悪性腫瘍からなる群から選択される。
【００２６】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、連続的に投与される。他の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、断続的に投与される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、ＯＸ４０結合アゴニストの前に投与される。他の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、ＯＸ４０結合アゴニストと同時に投与される。他の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、ＯＸ４０結合アゴニストの後に投与される。一部の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤の前に投与される。他の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と同時に投与される。他の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤の後に投与される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤の前に投与される。他の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤と同時に投与される。他の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤の後に投与される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤の前に投与される。他の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤と同時に投与される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤は、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤の後に投与される。一部の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤の前に投与される。一部の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤と同時に投与される。他の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤の後に投与される。一部の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドを増加または活性化する薬剤の前に投与される。他の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドを増加または活性化する薬剤と同時に投与される。他の実施形態では、ＯＸ４０結合アゴニストは、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドを増加または活性化する薬剤の後に投与される。
【００２７】
別の態様において、本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００２８】
別の態様において、本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、ＯＸ４０結合アゴニストならびにＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤を使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００２９】
別の態様において、本発明は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００３０】
別の態様において、本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて使用してがんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００３１】
別の態様において、本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、ＯＸ４０結合アゴニストならびにＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤を使用してがんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００３２】
別の態様において、本発明は、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用して、がんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００３３】
別の態様において、本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＯＸ４０結合アゴニストをＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と組み合わせて使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００３４】
別の態様において、本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、ＯＸ４０結合アゴニストならびにＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤を使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００３５】
別の態様において、本発明は、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００３６】
別の態様において、本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＯＸ４０結合アゴニストをＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と組み合わせて使用してがんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００３７】
別の態様において、本発明は、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、ＯＸ４０結合アゴニストならびにＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤を使用してがんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【００３８】
別の態様において、本発明は、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用してがんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】図１Ａ及び図１Ｂは、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の組み合わせ療法が、初回投与後の時間（日数）の関数として表した線形（図１Ａ）または対数（図１Ｂ）のいずれかでの平均腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）によって示したときに、同系マウスのマウス腫瘍モデルにおいて単独療法よりも、改善された抗腫瘍効果をもたらすことを示すグラフである。
【図１Ｂ】図１Ａ及び図１Ｂは、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の組み合わせ療法が、初回投与後の時間（日数）の関数として表した線形（図１Ａ）または対数（図１Ｂ）のいずれかでの平均腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）によって示したときに、同系マウスのマウス腫瘍モデルにおいて単独療法よりも、改善された抗腫瘍効果をもたらすことを示すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａ〜図２Ｄは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図２Ａ）、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図２Ｂ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図２Ｃ）、または抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図２Ｄ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図２Ｂ】図２Ａ〜図２Ｄは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図２Ａ）、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図２Ｂ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図２Ｃ）、または抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図２Ｄ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図２Ｃ】図２Ａ〜図２Ｄは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図２Ａ）、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図２Ｂ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図２Ｃ）、または抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図２Ｄ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図２Ｄ】図２Ａ〜図２Ｄは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図２Ａ）、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図２Ｂ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図２Ｃ）、または抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図２Ｄ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｄは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した対数での、アイソタイプ対照抗体（図３Ａ）、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図３Ｂ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図３Ｃ）、または抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図３Ｄ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した対数での、アイソタイプ対照抗体（図３Ａ）、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図３Ｂ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図３Ｃ）、または抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図３Ｄ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｄは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した対数での、アイソタイプ対照抗体（図３Ａ）、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図３Ｂ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図３Ｃ）、または抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図３Ｄ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した対数での、アイソタイプ対照抗体（図３Ａ）、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図３Ｂ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図３Ｃ）、または抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図３Ｄ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｆは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｂ）、低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｃ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｄ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図４Ｅ）、ならびに低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｆ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｆは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｂ）、低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｃ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｄ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図４Ｅ）、ならびに低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｆ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図４Ｃ】図４Ａ〜４Ｆは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｂ）、低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｃ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｄ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図４Ｅ）、ならびに低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｆ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図４Ｄ】図４Ａ〜４Ｆは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｂ）、低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｃ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｄ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図４Ｅ）、ならびに低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｆ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図４Ｅ】図４Ａ〜４Ｆは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｂ）、低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｃ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｄ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図４Ｅ）、ならびに低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｆ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【図４Ｆ】図４Ａ〜４Ｆは、研究の各群（１群当たりｎ＝１０匹のマウス）内の各マウスについて、時間（日数）の関数として表した線形での、アイソタイプ対照抗体（図４Ａ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｂ）、低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（図４Ｃ）、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｄ）、高濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）の両方（図４Ｅ）、ならびに低濃度（０．０５ｍｇ／ｋｇ）での抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７）（図４Ｆ）の初回投与後の相対腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
Ｉ．一般技法
本明細書に記載または参照される技法及び手順は、概して、当業者によって十分に理解され、従来的な手法、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙシリーズ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８−１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９）、Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）、及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される、広く用いられている手法を使用して、広く利用される。
【００４１】
ＩＩ．定義
本明細書に使用される「ＯＸ４０」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＯＸ４０を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＯＸ４０、ならびに細胞内でのプロセシングにより得られるＯＸ４０の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＯＸ４０の天然に存在する変異形、例えば、スプライス変異形またはアレル変異形も包含する。例示的なヒトＯＸ４０のアミノ酸配列は、配列番号２１に示される。
【００４２】
「ＯＸ４０活性化」とは、ＯＸ４０受容体の活性化を指す。一般に、ＯＸ４０活性化は、シグナル伝達をもたらす。
【００４３】
「抗ＯＸ４０抗体」及び「ＯＸ４０に結合する抗体」という用語は、抗体が診断剤及び／または治療剤としてＯＸ４０を標的とするのに有用となるような十分な親和性でＯＸ４０に結合することができる抗体を指す。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体が無関係の非ＯＸ４０タンパク質に結合する程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合に、この抗体のＯＸ４０への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、異なる種に由来するＯＸ４０間で保存されているＯＸ４０のエピトープに結合する。
【００４４】
「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的または完全に遮断、阻害、または中和する任意の分子を含む。同様の様式で、「アゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を模倣する任意の分子を指す。好適なアゴニストまたはアンタゴニスト分子には、具体的に、アゴニスト抗体若しくはアンタゴニスト抗体、天然ポリペプチドのフラグメント若しくはアミノ酸配列変異形、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子などが含まれる。ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストを識別するための方法には、あるポリペプチドを候補アゴニストまたはアンタゴニスト分子と接触させ、そのポリペプチドと通常関連している１つ以上の生物活性における検出可能な変化を測定することが含まれ得る。
【００４５】
本明細書に使用される「ＴＩＧＩＴ」または「Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ）」は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＴＩＧＩＴを指す。ＴＩＧＩＴはまた、当該技術分野において、ＤＫＦＺｐ６６７Ａ２０５、ＦＬＪ３９８７３、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９、Ｖセット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３、ＶＳＩＧ９、ＶＳＴＭ３、及びＷＵＣＡＭとしても知られている。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＴＩＧＩＴ、ならびに細胞内でのプロセシングにより得られるＴＩＧＩＴの任意の形態を包含する。この用語はまた、ＴＩＧＩＴの天然の変異形、例えば、スプライス変異形またはアレル変異形を包含する。例示的なヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ４９５Ａ１に見出すことができる。
【００４６】
「ＴＩＧＩＴアンタゴニスト」及び「ＴＩＧＩＴ活性またはＴＩＧＩＴ発現のアンタゴニスト」という用語は、互換的に使用され、ＴＩＧＩＴをコードする核酸の転写若しくは翻訳を減少させること、またはＴＩＧＩＴポリペプチド活性を阻害若しくは遮断することのいずれか、またはこれらの両方によって、ＴＩＧＩＴの正常な機能に干渉する化合物を指す。ＴＩＧＩＴアンタゴニストの例としては、ＴＩＧＩＴアンタゴニストとＴＩＧＩＴとの相互作用により、ＴＩＧＩＴ活性または発現の低減または停止がもたらされるような、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、ＲＮＡ−ＤＮＡキメラ、ＴＩＧＩＴ特異的アプタマー、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体のＴＩＧＩＴ結合フラグメント、ＴＩＧＩＴ結合小分子、ＴＩＧＩＴ結合ペプチド、及びＴＩＧＩＴに特異的に結合する他のポリペプチド（場合によっては１つ以上の追加のドメインに融合された、１つ以上のＴＩＧＩＴリガンドのＴＩＧＩＴ結合フラグメントを含むがこれに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。一部の事例では、ＴＩＧＩＴアンタゴニストが、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく１つのＴＩＧＩＴ活性をアンタゴナイズし得ることが、当業者には理解されるであろう。例えば、本明細書におけるある特定の方法で使用するための望ましいＴＩＧＩＴアンタゴニストは、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のいずれにも影響を及ぼさないか、または最小限の影響で、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用、またはＰＶＲＬ２相互作用のうちの１つに応答してＴＩＧＩＴ活性をアンタゴナイズするＴＩＧＩＴアンタゴニストである。
【００４７】
「ＰＶＲアンタゴニスト」及び「ＰＶＲ活性またはＰＶＲ発現のアンタゴニスト」という用語は、互換的に使用され、ＰＶＲをコードする核酸の転写若しくは翻訳を減少させること、またはＰＶＲポリペプチド活性を阻害若しくは遮断することのいずれか、またはこれらの両方によって、ＰＶＲの正常な機能に干渉する化合物を指す。ＰＶＲアンタゴニストの例としては、ＰＶＲアンタゴニストとＰＶＲとの相互作用により、ＰＶＲ活性または発現の低減または停止がもたらされるような、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、ＲＮＡ−ＤＮＡキメラ、ＰＶＲ特異的アプタマー、抗ＰＶＲ抗体、抗ＰＶＲ抗体のＰＶＲ結合フラグメント、ＰＶＲ結合小分子、ＰＶＲ結合ペプチド、及びＰＶＲに特異的に結合する他のポリペプチド（場合によっては１つ以上の追加のドメインに融合された、１つ以上のＰＶＲリガンドのＰＶＲ結合フラグメントを含むがこれに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。一部の事例では、ＰＶＲアンタゴニストが、別のＰＶＲ活性に影響を及ぼすことなく１つのＰＶＲ活性をアンタゴナイズし得ることが、当業者には理解されるであろう。例えば、本明細書におけるある特定の方法で使用するための望ましいＰＶＲアンタゴニストは、例えば、ＰＶＲ−ＣＤ９６及び／またはＰＶＲ−ＣＤ２２６相互作用に影響を及ぼすことなく、ＴＩＧＩＴ相互作用に応答してＰＶＲ活性をアンタゴナイズするＰＶＲアンタゴニストである。
【００４８】
「アプタマー」という用語は、ポリペプチドなどの標的分子に結合することができる核酸分子を指す。例えば、本発明のアプタマーは、ＴＩＧＩＴポリペプチドに、またはＴＩＧＩＴの発現を調節するシグナル伝達経路内のある分子に、特異的に結合することができる。アプタマーの生成及び治療上の使用は、当該技術分野で十分に確立されている。例えば、米国特許第５，４７５，０９６号及び加齢性黄斑変性の治療のためのＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（Ｅｙｅｔｅｃｈ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）の治療上の有効性を参照されたい。
【００４９】
免疫機能不全の文脈における「機能不全」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低減した状態を指す。
【００５０】
本明細書に使用される「機能不全性」という用語にはまた、抗原認識に対する不応性または無応答性、特に、抗原認識を下流Ｔ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン産生（例えばガンマインターフェロン）、及び／または標的細胞殺滅に変換する能力の障害も含まれる。
【００５１】
「抗体依存性細胞媒介性細胞毒性」または「ＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞毒性細胞（例えば、ＮＫ細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に分泌型免疫グロブリンが結合することにより、これらの細胞毒性エフェクター細胞が抗原保有標的細胞に特異的に結合し、続いて細胞毒により標的を殺滅させることを可能にする、細胞毒性の形態を指す。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９：４５７−９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号または同第５，８２１，３３７号または米国特許第６，７３７，０５６号（Ｐｒｅｓｔａ）に記載されるものなど、インビトロＡＤＣＣアッセイを行ってもよい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が挙げられる。代替または追加として、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されるものといった動物モデルにおいて、評価してもよい。ＡＤＣＣ活性を評価するための例示的なアッセイは、本明細書の実施例に提供される。
【００５２】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナルが（例えば、ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ２＋の増加）により生じる、抗原刺激に対する無応答の状態を指す。Ｔ細胞アネルギーはまた、共刺激の不在下での抗原による刺激の際にも生じ得、結果として、細胞は共刺激の状況においてでさえも抗原による後の活性化に対して不応性になる。この無応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２（ＩＬ−２）の存在によって覆すことができる。アネルギー性Ｔ細胞は、クローン増殖を受けない、かつ／またはエフェクター機能を獲得しない。
【００５３】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、エフェクターまたはメモリーＴ細胞が再生、持続、または増幅された生物学的機能を有するようにそれらを誘導する、それを引き起こす、またはそのように刺激することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のかかるレベルと比べて、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、ＣＤ４＋メモリー及び／またはエフェクターＴ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、ＣＤ４＋エフェクター及び／またはメモリーＴ細胞の増殖の増加、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の増殖の増加、抗原応答性（例えば、クリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様式は、当業者に既知である。
【００５４】
「疲弊」という用語は、多くの慢性感染及びがんの間に起こる、持続したＴＣＲシグナル伝達により生じるＴ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞疲弊を指す。これは、不完全または不足したシグナル伝達からではなく、持続したシグナル伝達から生じるという点で、アネルギーとは区別される。これは、エフェクター機能不良、阻害性受容体の持続的な発現、及び機能性エフェクターまたはメモリーＴ細胞のものとは異なる転写状態によって定義される。疲弊は、感染及び腫瘍の最適な制御を妨げる。疲弊は、外因的な負の制御経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）、ならびに細胞に固有の負の制御（共刺激性）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の両方から生じ得る。
【００５５】
「Ｔ細胞機能を増強する」とは、エフェクターまたはメモリーＴ細胞が、持続若しくは増幅された生物学的機能を有するように、または疲弊若しくは不活性なＴ細胞を再生若しくは再活性化するように、それらを誘導する、それを引き起こす、またはそのように刺激することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のかかるレベルと比べて、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様式は、当業者に既知である。
【００５６】
「Ｔ細胞機能不全障害」は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とするＴ細胞の障害または状態である。特定の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、ＯＸ４０及び／またはＯＸ４０Ｌを介したシグナル伝達の不適切な低下と特異的に関連する障害である。別の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞がアネルギー性であるものか、またはＴ細胞のサイトカイン分泌能力、増殖能力、または細胞溶解活性実行能力が低下しているものである。具体的な態様では、応答性の低下は、免疫原を発現する病原体または腫瘍の制御の無効をもたらす。Ｔ細胞機能不全を特徴とするＴ細胞機能不全障害の例としては、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が挙げられる。
【００５７】
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療上の概念として、腫瘍免疫は、かかる回避が軽減され、かつ腫瘍が免疫系によって認識され攻撃される場合に「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍退縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
【００５８】
「免疫原性」は、特定の物質が免疫応答を引き起こす能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強は、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスに役立つ。腫瘍免疫原性の増強の例としては、ＯＸ４０結合アゴニスト（例えば、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体）及びＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体）での処置が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５９】
「持続性応答」は、治療休止後の腫瘍成長に対する持続した効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して、同じままであってもよく、小さくなってもよい。一部の実施形態では、持続性応答は、治療期間と少なくとも同じか、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の長さを有する。
【００６０】
「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び一本鎖分子、ならびに抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ）を含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。
【００６１】
基本的な４本の鎖の抗体ユニットは、２本の同一な軽鎖（Ｌ）と２本の同一な重鎖（Ｈ）とから構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、５つの基本的なヘテロ四量体ユニットと併せて、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含有しているが、一方でＩｇＡ抗体は、２〜５個の基本的な４本鎖ユニットから構成されており、このユニットは、重合してＪ鎖と組み合わさった多価集合体を形成することができる。ＩｇＧの場合、４本鎖ユニットは、一般に、約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結されているが、一方で２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。Ｈ鎖及びＬ鎖はそれぞれ、規則的に離間した鎖間ジスルフィド架橋も有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖のそれぞれについては３つの定常ドメイン（ＣＨ）、ならびにμ及びεアイソタイプについては４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いてその反対側の端部に定常ドメインを有する。ＶＬは、ＶＨと整列しており、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖の可変ドメインの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位が形成される。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ  ７１  ａｎｄ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６を参照されたい。任意の脊椎動物種に由来するＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つのクラスがあり、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、更に、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいて更にサブクラスに分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
【００６２】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称されてもよい。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含有する。
【００６３】
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定のセグメントが、抗体によって配列が大幅に異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存されている部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ４つのＦＲ領域を含み、これらは、概してベータシート構造をとり、３つのＨＶＲによって接続されており、この３つのＨＶＲは、ベータシート構造を接続し、一部の場合ではその一部を形成する、ループを形成する。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域によって極めて近接して一緒に保持され、他方の鎖からのＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与など、様々なエフェクター機能を示す。
【００６４】
「遮断抗体」または「アンタゴニスト抗体」は、それが結合する抗原の生物活性を阻害または低減するものである。一部の実施形態では、遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を実質的または完全に阻害する。本発明の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｔ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺滅）を、抗原刺激に対する不全状態から抗原刺激へと回復させるように、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３によるシグナル伝達を遮断することができる。
【００６５】
「アゴニスト抗体」または「活性化抗体」は、それが結合する抗原によるシグナル伝達を増強または開始させるものである。一部の実施形態では、アゴニスト抗体は、天然のリガンドの存在なしに、シグナル伝達をもたらすか、または活性化させる。本発明のＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞の増殖を増加させ、メモリーＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させ、Ｔｒｅｇ細胞機能を阻害し、かつ／またはエフェクターＴ細胞の増殖及び／若しくはサイトカイン産生といったエフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ細胞抑制を阻害することができる。
【００６６】
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体とその抗原との結合を５０％以上遮断する抗体、また逆に、競合アッセイにおいて、抗体とその抗原との結合を５０％以上遮断する参照抗体を指す。例示的な競合アッセイは、本明細書に提供されている。
【００６７】
本明細書に使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然に発生する変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象としている。異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンが混入されていないという点で、有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、いずれかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるものではない。例えば、本発明により用いられるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３−２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技法（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照されたい、ならびにヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全部を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技法（例えば、国際公開第ＷＯ１９９８／２４８９３号、同第ＷＯ１９９６／３４０９６号、同第ＷＯ１９９６／３３７３５、同第ＷＯ１９９１／１０７４１号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、及びＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）を参照されたいを含む、様々な技法によって作製することができる。
【００６８】
「ネイキッド抗体」という用語は、細胞毒性部分または放射標識にコンジュゲートされていない抗体を指す。
【００６９】
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、または「全抗体」という用語は、抗体フラグメントとは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある抗体を指して互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異形であり得る。一部の場合では、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
【００７０】
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び／または可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；直鎖抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２、Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２［１９９５］を参照されたい）；一本鎖抗体分子、ならびに抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一な抗原結合フラグメントと、容易に結晶化する能力を反映して表記される残りの「Ｆｃ」フラグメントとが得られた。Ｆａｂフラグメントは、Ｌ鎖全体と共にＨ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、ならびに１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関しては一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのＦａｂフラグメントがジスルフィド結合したものにほぼ相当し、依然として抗原に架橋することが可能である。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の追加の残基を有することが、Ｆａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有するＦａｂ’に関しての本明細書における表記である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として産生されたものである。抗体フラグメントの他の化学的結合もまた既知である。
【００７１】
Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域における配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。
【００７２】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、抗原結合特異性を抗体に与える、６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）ですら、結合部位全体よりも低い親和性はであるにせよ、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【００７３】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、接続されて単一のポリペプチド鎖となったＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含んでおり、このリンカーにより、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を成すことが可能となっている。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。
【００７４】
本発明の抗体の「機能性フラグメント」は、インタクトな抗体の一部分を含み、これには、概して、インタクトな抗体の抗原結合領域若しくは可変領域、またはＦｃＲ結合能力を保持するか若しくは修飾されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦｃ領域が含まれる。抗体フラグメントの例としては、線形抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【００７５】
「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間のＶドメイン対合を達成し、それによって二価フラグメント、すなわち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントが得られるように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５〜１０個の残基）を用いてｓＦｖフラグメント（前の段落を参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体フラグメントを指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第ＷＯ９３／１１１６１号、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）に更に詳細に記載されている。
【００７６】
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／または軽鎖の一部分は、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種であるが、鎖（複数可）の残りが別の種に由来するかまたは別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびにかかる抗体のフラグメントが含まれるが、これは、それらが所望される生物活性を呈する限りにおいてである（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、ここで、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルに目的の抗原で免疫付与を行うことによって産生される抗体に由来する。本明細書に使用されるとき、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【００７７】
非ヒト（例えば、齧歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の配列を最小限に含んだキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（以下に定義される）からの残基が、所望される特異性、親和性、及び／または能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含んでもよい。これらの修飾は、結合親和性など、抗体の性能を更に改良するために行われ得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、ここで、超可変ループの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものに対応するが、ＦＲ領域には、結合親和性、異性体化、免疫原性などの抗体の性能を向上させる１つ以上の個々のＦＲ残基置換が含まれてもよい。ＦＲ領域におけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的に、Ｈ鎖では６個以下であり、Ｌ鎖では３個以下である。ヒト化抗体には、場合によっては、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものが含まれるであろう。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。例えば、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）、Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）、及び米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。
【００７８】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製する技法の内の任意のものを用いて作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当該技術分野で既知の様々な技法を用いて産生することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。ヒトモノクローナル抗体の調製には、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載される方法も利用することができる。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８−７４（２００１）もまた参照されたい。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、内因性遺伝子座が不能化されているトランスジェニック動物、例えば免疫付与ゼノマウス（ｘｅｎｏｍｉｃｅ）に、抗原を投与することによって調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関しては米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関しては、例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）も参照されたい。
【００７９】
本明細書に使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変である、かつ／または構造的に定義されたループを形成する、抗体の可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、このうち３つがＶＨにあり（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つがＶＬにある（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３が、６つのＨＶＲのうちもっと高い多様性を示し、特にＨ３は、精細な特異性を抗体に付与することにおいて固有の役割を果たすと見られている。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：３７−４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｕ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる天然のラクダ抗体は、軽鎖の不在下において機能性であり、かつ安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８（１９９３）、Ｓｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照されたい。
【００８０】
いくつかのＨＶＲ記述法が用いられており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔの相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造ループの位置を示す（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造ループとの折衷物であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで用いられている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲのそれぞれからの残基を以下に示す。
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【００８１】
ＨＶＲは、以下の「拡張ＨＶＲ」を含んでもよい：ＶＬでは２４−３６または２４−３４（Ｌ１）、４６−５６または５０−５６（Ｌ２）、及び８９−９７または８９−９６（Ｌ３）、ならびにＶＨでは２６−３５（Ｈ１）、５０−６５または４９−６５（Ｈ２）、及び９３−１０２、９４−１０２、または９５−１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義のそれぞれに関して、Ｋａｂａｔら（上記）に従って番号付けされる。
【００８２】
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基の番号付け」または「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位の番号付け」という表現、及びそれらの変化形は、Ｋａｂａｔら（上記）において抗体集団の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されている番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを用いると、実際の直鎖アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＨＶＲの短縮またはそこへの挿入に対応して、より少ないアミノ酸を含有することもあれば、更なるアミノ酸を含有することもある。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、ならびに重鎖Ｆｒの残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、抗体の配列と「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列との相同性の領域でアライメントをすることによって、所与の抗体に関して決定され得る。
【００８３】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００８４】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」または「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列の下位集団から行われる。一般に、配列の下位集団は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）にあるような下位集団である。例には、ＶＬに関するものが含まれ、下位集団は、Ｋａｂａｔら（上記）にあるような下位集団カッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得る。更に、ＶＨについては、下位集団は、Ｋａｂａｔら（上記）にあるような下位集団Ｉ、下位集団ＩＩ、または下位集団ＩＩＩであり得る。あるいは、ヒトコンセンサスフレームワークは、特定の残基、例えば、ドナーフレームワーク配列を様々なヒトフレームワーク配列の集合とアライメントすることによって、ヒトフレームワーク残基が、ドナーフレームワークに対するその相同性に基づいて選択される場合など、上記のものに由来し得る。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それと同じアミノ酸配列を含んでもよく、またはそれは既存のアミノ酸配列変化を含有してもよい。一部の実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、または２個以下である。
【００８５】
「ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔら（上記）の可変重鎖下位集団ＩＩＩにおけるアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態では、ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（ＨＣ−ＦＲ１）（配列番号２２９）、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（ＨＣ−ＦＲ２）（配列番号２３０）、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（ＨＣ−ＦＲ３）（配列番号２３２）、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（ＨＣ−ＦＲ４）（配列番号２３２）のそれぞれの少なくとも一部分または全てを含む。
【００８６】
「ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔら（上記）の可変軽鎖カッパ下位集団Ｉにおけるアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態では、ＶＨ下位集団Ｉコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（ＬＣ−ＦＲ１）（配列番号２３３）、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（ＬＣ−ＦＲ２）（配列番号２３４）、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（ＬＣ−ＦＲ３）（配列番号２３５）、及びＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＬＣ−ＦＲ４）（配列番号２３６）のそれぞれの一部分または全てを含む。
【００８７】
例えばＦｃ領域の指定位置における「アミノ酸修飾」は、指定残基の置換若しくは欠失、または指定残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。指定残基に「隣接する」挿入とは、その１〜２個の残基内への挿入を意味する。挿入は、指定残基のＮ末端側またはＣ末端側であり得る。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は、置換である。
【００８８】
「親和性成熟」抗体は、その１つ以上のＨＶＲに１つ以上の変化を有し、これらの変化が、それらの変化（複数可）を有さない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性の向上をもたらすものである。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野で既知の手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨドメインとＶＬドメインのシャッフリングによる親和性成熟について記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異生成は、例えば、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）により説明されている。
【００８９】
本明細書に使用されるとき「結合する」、「〜に特異的に結合する」、または「〜に特異的である」という用語は、標的と抗体との間の結合など、測定可能かつ再生可能な相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において、標的の存在を決定づけるものである。例えば、標的（エピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、かつ／またはより長い期間、結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合に、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、異なる種に由来するタンパク質間で保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、必須ではない。
【００９０】
本明細書に使用されるとき、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性と、免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能とを組み合わせた、抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位ではない（すなわち、「異種である」）所望される結合特異性を有するアミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシンのアドヘシン部分は、典型的に、受容体またはリガンドの結合部位を少なくとも含んだ連続したアミノ酸配列である。イムノアドヘシンにおける免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２（ＩｇＧ２Ａ及びＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ−３、若しくはＩｇＧ−４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ−１及びＩｇＡ−２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭなど、任意の免疫グロブリンから得ることができる。Ｉｇ融合物は、好ましくは、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の場所に、本明細書に記載されるポリペプチドまたは抗体のドメインの置換を含む。特に好ましい実施形態では、免疫グロブリン融合物は、ＩｇＧ１分子のヒンジとＣＨ２とＣＨ３、またはヒンジとＣＨ１とＣＨ２とＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合物の産生については、１９９５年６月２７日に発行された米国特許第５，４２８，１３０号を参照されたい。例えば、本明細書において組み合わせ療法に有用なイムノアドヘシンには、免疫グロブリン配列の定常領域に融合された、ＯＸ４０Ｌの細胞外部分若しくはＯＸ４０結合部分、またはＯＸ４０の細胞外部分若しくはＯＸ４０Ｌ結合部分、例えばＯＸ４０  ＥＣＤ−ＦｃまたはＯＸ４０Ｌ  ＥＣＤ−Ｆｃを含む、ポリペプチドが含まれる。細胞表面受容体のＩｇ  ＦｃとＥＣＤとのイムノアドヘシンの組み合わせは、可溶性受容体と称されることがある。
【００９１】
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、一緒に共有結合した２つの部分を有するポリペプチドを指し、ここで、これらの部分のそれぞれは、異なる特性を有するポリペプチドである。特性は、インビトロまたはインビボでの活性など、生物学的特性であり得る。特性は、標的分子への結合、反応の触媒作用など、単純な化学特性または物理特性であってもよい。これらの２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接的に、またはペプチドリンカーを介して連結され得るが、互いのリーディングフレーム内にある。
【００９２】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義して使用され、天然配列のＦｃ領域及び変異形Ｆｃ領域が含まれる。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は、多様であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端に及ぶと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ番号付けシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生若しくは精製時に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって、除去され得る。したがって、インタクトな抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が全く除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基がある抗体とない抗体との混合を有する抗体集団を含み得る。本発明の抗体における使用に好適な天然配列のＦｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が挙げられる。
【００９３】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列のヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体のアレル変異形及び代替的にはスプライス型を含む）が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる、同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに、免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに、免疫受容体チロシンに基づく阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）を参照されたい。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２（１９９１）、Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）、及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）に概説されている。今後特定されるものも含め、他のＦｃＲは、本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。
【００９４】
「ヒトエフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を行う、白血球を指す。ある特定の実施形態では、この細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能（複数可）を行う。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞毒性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、天然の供給源、例えば、血液から単離することができる。
【００９５】
「エフェクター機能」は、抗体アイソタイプにより多様である抗体のＦｃ領域に帰属する生物活性を指す。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）、ファゴサイトーシス、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
【００９６】
「実質的に低減された」または「実質的に異なる」という表現は、本明細書に使用されるとき、２つの数値（一般に、一方がある分子と関連付けられており、他方が参照／比較分子と関連付けられている）の間の十分に高い相違を表し、結果として、当業者であれば、これら２つの値の間の相違が、かかる値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴に関して、統計学的に有意なものであると見なすであろう。かかる２つの値の間の相違は、例えば、参照／比較分子の値の関数として、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／または約５０％超である。
【００９７】
「実質的に同様の」または「実質的に同じ」という用語は、本明細書に使用されるとき、２つの数値（一般に、一方が分子と関連付けられており、他方が参照／比較分子と関連付けられている）の間の十分に高い類似性を示し、結果として、当業者であれば、これら２つの値の間の相違が、かかる値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴に関して、生物学的及び／または統計的有意性がほとんどない、または全くないと見なすであろう。かかる２つの値の間の相違は、例えば、基準／比較対象の値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／または約１０％である。
【００９８】
本明細書に使用される「担体」には、用いられる投薬量及び濃度において、それに曝露される細胞または哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール若しくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００９９】
「添付文書」は、医薬品の商用パッケージに通例含まれる、適応症、使用量、投薬量、投与、禁忌症、パッケージイングされた製品と組み合わされる他の医薬品、及び／またはかかる医薬品の使用に関する警告に関する情報を含む指示書を指す。
【０１００】
本明細書に使用されるとき、「治療」という用語は、臨床病理過程の間に、治療されている個体または細胞の自然経過を変化させることを目的とした臨床介入を指す。望ましい治療効果としては、疾患進行速度の低下、疾患状態の回復または一時緩和、及び寛解または予後の改善が挙げられる。例えば、個体は、がん性細胞の増殖の低減（若しくはその破壊）、疾患から生じる症状の減少、疾患を患うものの生活の質の向上、疾患を治療するのに必要な他の医薬品の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／または個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、がんと関連する１つ以上の症状が軽減または排除された場合に、「治療」が成功したことになる。
【０１０１】
本明細書に使用されるとき、「疾患の進行の遅延」とは、疾患（がんなど）の発達を引き延ばす、阻止する、減速させる、遅らせる、安定させる、及び／または延期することを意味する。この遅延は、病歴及び／または治療されている個体に応じて、様々な長さの時間であり得る。当業者には明らかなように、十分または著しい遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、事実上、予防が包含される。例えば、転移の発症など、後期がんが遅延され得る。
【０１０２】
本明細書に使用されるとき、「がん再発を低減または阻害する」という用語は、腫瘍若しくはがんの再発、または腫瘍若しくはがんの進行を低減または阻害することを意味する。
【０１０３】
本明細書に使用されるとき、「がん」及び「がん性」は、典型的に制御されない細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または表す。この定義には、良性及び悪性のがん、ならびに潜伏腫瘍若しくは微小転移が含まれる。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるがこれらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、扁平上皮細胞がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、及び肺の扁平上皮がんを含む）、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（消化管がんを含む）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝臓がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓がん（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん、及び様々な種類の頭頸部がん、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大病変性ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連するものなど）、及びメグス症候群と関連する異常な血管増殖が挙げられる。
【０１０４】
「腫瘍」という用語は、悪性または良性に関係なく、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての全がん性及びがん性細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書に言及されるとき、相互排他的ではない。
【０１０５】
本明細書に使用されるとき、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの拡がりを意味する。がん細胞は、原発性腫瘍から抜け出し、リンパ管及び血管に振盪し、血流を介して循環し、体内の他の場所の正常組織において遠隔病巣として成長する（転移する）ことができる。転移は、局所であっても遠隔であってもよい。転移は、腫瘍細胞が原発性腫瘍から抜け出し、血流を通って移動し、遠隔部位で止まることを条件とした逐次的プロセスである。この新しい部位で、細胞は血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす腫瘤を形成し得る。腫瘍細胞内では刺激性及び阻害性の両方の分子経路が、この挙動を制御しており、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
【０１０６】
「有効量」は、特定の障害の測定可能な改善または予防を実現するのに必要な少なくとも最低限の濃度である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに抗体が個体において所望の応答を誘起する能力などの要因に応じて多様であり得る。有効量はまた、治療上有益な作用が、治療のいかなる毒性または有害な作用をも上回るものである。予防用途については、有益または所望される結果には、疾患、その合併症、及び疾患の発達中に現れる中間的な病理表現型の生化学的、組織学的、及び／または挙動上の症状を含む、疾患の危険性の排除若しくは低減、その重症度の低下、またはその発症の遅延などの結果が含まれる。治療用途については、有益または所望される結果には、疾患により生じる１つ以上の症状の減少、疾患を患うものの生活の質の向上、疾患を治療するのに必要な他の医薬品の用量の減少、標的化によるものなど別の医薬品の作用の増強、疾患の進行の遅延、及び／または生存の延長といった臨床結果が含まれる。がんまたは腫瘍の場合には、有効量の薬物は、がん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤の阻害（すなわち、ある程度の減速または望ましくは停止）、腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の減速及び望ましくは停止）、ならびに／または障害と関連する１つ以上の症状のある程度の緩和に、効果を有し得る。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的では、有効量の薬物、化合物、または薬学的組成物は、直接的または間接的のいずれにせよ、予防的治療または治療的治療を達成するのに十分な量である。臨床の文脈で理解されるように、有効量の薬物、化合物、または薬学的組成物は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物との併用で達成されてもよく、またはそうでなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤を投与する文脈で考慮することができ、また、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併用して、望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合に、有効量で与えられると見なすことができる。
【０１０７】
本明細書に使用されるとき、「と併用して」は、１つの治療方式を、別の治療方式に加えて施すことを指す。したがって、「と併用して」は、１つの治療方式を、他の治療方式を個体に施す前、その間、または後に施すことを指す。
【０１０８】
本明細書に使用されるとき、「対象」または「個体」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、またはネコなどを含むがこれらに限定されない、哺乳動物を意味する。好ましくは、対象はヒトである。患者もまた、本明細書における対象である。
【０１０９】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含む）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５α−還元酵素フィナステリド及びデュタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット  ドラスタチン；アルデスロイキン、タルク  デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）；ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジ���オン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えばマイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド（２−ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＩＩ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；ならびに上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
【０１１０】
化学療法剤としてはまた、（ｉ）抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）といった、腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）を含む）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオニン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法用ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに（ｉｘ）上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
【０１１１】
化学療法剤としてはまた、抗体、例えば、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物コンジュゲートであるゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤として治療上の可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列の組み換え全長ＩｇＧ１  λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒ��ｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
【０１１２】
化学療法剤としてはまた、ＥＧＦＲに結合するかそれ以外の方法でＥＧＦＲと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を防止または低減させる化合物を指し、かつ「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と称される、「ＥＧＦＲ阻害剤」が挙げられる。かかる薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３，５３３号を参照されたい）、及びそれらの変異形、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形状化ヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．を参照されたい）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるようなＥＧＦＲに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（国際公開第ＷＯ９８／５０４３３号を参照されたい、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）；ＥＭＤ  ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合に関してＥＧＦ及びＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲを対象とするヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載されている、完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤とコンジュゲートされ、それによって、免疫コンジュゲートを生成してもよい（例えば、欧州特許第６５９，４３９号Ａ２、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開第ＷＯ９８／１４４��１号、同第ＷＯ９８／５００３８号、同第ＷＯ９９／０９０１６、及び同第ＷＯ９９／２４０３７号に記載される化合物などの小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ  １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【０１１３】
化学療法剤としてはまた、前の段落に記載されたＥＧＦＲ標的薬を含む「チロシンキナーゼ阻害剤」；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに選択的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ両方の過剰発現細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；パンＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ  １５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、及びＣＧＰ  ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；パン−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；アフィニタック（ＩＳＩＳ  ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公開、米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍ��ｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、及び同第ＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載のものが挙げられる。
【０１１４】
化学療法剤としてはまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ（ｅｌｏｔｉｎｉｂ）、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドマイド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１５】
化学療法剤としてはまた、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、二プロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバルリンフルオコルトロン、及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えばフェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；抗リウマチ薬、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミデミノシクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激遮断剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ‐６）遮断剤、例えばトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断剤、例えばレブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤、例えばロンタリズマブ；ベータ７インテグリン遮断剤、例えばｒｈｕＭＡｂベータ７；ＩｇＥ経路遮断剤、例えば抗体Ｍ１プリム；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型ヘテロ二量体ＬＴａ１／β２遮断剤、例えば抗リンパ毒アルファ（ＬＴａ）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；種々の調査剤、例えばチオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えばクロロキン；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの組み合わせ療法の省略形）；及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いる治療レジメンの省略形）が挙げられる。
【０１１６】
化学療法剤としてはまた、鎮静効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。ＮＳＡＩＤとしては、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク）、エノール酸誘導体（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム）、フェナム酸誘導体（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、及びＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛などの病態の症状緩和のために示され得る。
【０１１７】
本明細書に使用されるとき、「サイトカイン」という用語は、別の細胞に対して細胞間媒介物として作用するか、またはタンパク質を産生している細胞に自己分泌作用を及ぼす、１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を総称的に指す。かかるサイトカインの例としては、リンフォカイン、モノカイン；インターロイキン（「ＩＬ」）、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ〜Ｆ、ＩＬ−１８〜ＩＬ−２９（ＩＬ−２３など）、ＩＬ−３１（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β、ＴＧＦ−β１〜３などの腫瘍壊死因子；及び白血病阻害因子（「ＬＩＦ」）、毛様体神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）、及びキットリガンド（「ＫＬ」）を含む他のポリペプチド因子が挙げられる。
【０１１８】
本明細書に使用されるとき、「ケモカイン」という用語は、白血球の化学遊走及び活性化を選択的に誘発する能力を有する可溶性因子（例えば、サイトカイン）を指す。それらはまた、血管新生、炎症、創傷治癒、及び腫瘍発生のプロセスを引き起こす。例示的なケモカインとしては、ＩＬ−８、マウスケラチノサイト化学遊走物質（ＫＣ）のヒト相同体が挙げられる。
【０１１９】
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をアライメントし、配列同一性最大パーセントを得るのに必要な場合はギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアライメントは、当該技術分野における技術の範囲内の種々の方式で、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の、公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたる最大のアライメントを得るために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントするために適切なパラメータを決定することができる。本明細書における目的では、しかしながら、アミノ酸配列同一性％の値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を用いて生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって記述されたものであり、そのソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  Ｏｆｆｉｃｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出されており、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に利用可能であるか、またはソースコードからコンパイルすることができる。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、ＵＮＩＸオペレーティングシステム（デジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄを含む）で使用するにはコンパイルすべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定されており、変更はない。
【０１２０】
ＡＬＩＧＮ−２をアミノ酸配列比較に用いる場合、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、またはそれと対比した、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂに対して、それと、またはそれと対比して、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有する、またはそれを含む、所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、次のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列アライメントプログラムＡＬＩＧＮ−２によって、そのプログラムのＡとＢとのアライメントにおいて完全一致としてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂに含まれるアミノ酸の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％とは等しくならないことが理解されよう。別途具体的に示されない限り、本明細書に使用される全てのアミノ酸配列同一性％の値は、直前の段落に記載されるように、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られたものである。
【０１２１】
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤に含まれる他の成分及び／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【０１２２】
本明細書に使用される「約」という用語は、本技術分野の当業者であれば容易に理解している、それぞれの値に対する通例的な誤差範囲を指す。本明細書において「約」ある値またはパラメータへの参照は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（またはそれについて記載する）。
【０１２３】
ＩＩＩ．方法
一態様において、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１２４】
別の態様において、個体におけるがん再発またはがん進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が、本明細書に提供される。本明細書に開示されるように、がん再発及び／またはがん進行には、がん転移が含まれるがこれに限定されない。
【０１２５】
別の態様において、個体における免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１２６】
別の態様において、個体における免疫関連疾患の進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１２７】
一部の実施形態では、免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害と関連している。一部の実施形態では、免疫関連疾患は、ウイルス感染である。ある特定の実施形態では、ウイルス感染は、慢性ウイルス感染である。一部の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカイン分泌能力、増殖能力、若しくは細胞溶解活性実行能力の低下を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害には、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が含まれる。
【０１２８】
別の態様において、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１２９】
別の態様において、個体におけるがんの治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１３０】
別の態様において、個体におけるがん再発またはがん進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１３１】
別の態様において、個体における免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１３２】
別の態様において、個体における免疫関連疾患の進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１３３】
一部の実施形態では、免疫関連疾患は、Ｔ細胞機能不全障害と関連している。一部の実施形態では、免疫関連疾患は、ウイルス感染である。ある特定の実施形態では、ウイルス感染は、慢性ウイルス感染である。一部の実施形態では、該Ｔ細胞機能不全障害は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカイン分泌能力、増殖能力、若しくは細胞溶解活性実行能力の低下を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞疲弊を特徴とする。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、該免疫関連疾患は、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫からなる群から選択される。
【０１３４】
別の態様において、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することによる方法が、本明細書に提供される。
【０１３５】
一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６発現及び／または活性を増加及び／または刺激することができ、ＣＤ２２６とＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３との相互作用を増加及び／または刺激することができ、かつＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３へのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激することができる。本明細書に使用されるとき、ＣＤ２２６発現及び／または活性を増加及び／または刺激することができる薬剤には、ＣＤ２２６発現及び／または活性を増加及び／または刺激する薬剤が含まれるが、これに限定されない。本明細書に使用されるとき、ＣＤ２２６とＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３との相互作用を増加及び／または刺激することができる薬剤には、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３とのＣＤ２２６の相互作用を増加及び／または刺激する薬剤が含まれるが、これに限定されない。本明細書に使用されるとき、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３へのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激することができる薬剤には、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３へのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激する薬剤が含まれるが、これに限定されない。
【０１３６】
一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴ発現及び／活性のアンタゴニスト、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０１３７】
一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラから選択される阻害性核酸である。
【０１３８】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラから選択される阻害性核酸である。
【０１３９】
一部の実施形態では、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０１４１】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０１４２】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０１４３】
一部の実施形態では、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０１４４】
一部の実施形態では、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０１４５】
一部の実施形態では、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。
【０１４６】
別の態様において、該個体に、有効量のＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤、ならびに１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体の発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤の投与による、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、より多くの追加の免疫共阻害性受容体のうちの１つは、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ  ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及びＣＤ９６から選択される。一部の実施形態では、より多くの追加の免疫共阻害性受容体のうちの１つは、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、及びＴＩＭ３から選択される。
【０１４７】
別の態様において、該個体に、有効量のＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤、ならびに１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそれらのリガンドの発現及び／または活性を増加または活性化する薬剤の投与による、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、より多くの追加の免疫共刺激性受容体またはリガンドのうちの１つは、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、ＧＩＴＲ、ＭＩＣＡ、ＩＣＯＳ、ＮＫＧ２Ｄ、及び２Ｂ４から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体は、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、及びＧＩＴＲから選択される。一部の実施形態では、より多くの追加の免疫共刺激性受容体のうちの１つは、ＣＤ２７である。
【０１４８】
本発明の方法は、がんまたはＴ細胞機能不全障害の治療のために腫瘍免疫原性を増加させるなど、免疫原性の増強が所望される状態の治療における用途を見出し得る。
【０１４９】
様々ながんが、治療され得るか、またはそれらの進行が遅延され得る。一部の実施形態では、該個体は、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）を有し得る。他の実施形態では、該個体は、膵臓がん（例えば、膵管腺がん（ＰＤＡＣ））を有し得る。
【０１５０】
一部の実施形態では、該個体は、非小細胞肺がんを有する。非小細胞肺がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、小細胞肺がんを有する。小細胞肺がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、腎細胞がんを有する。腎細胞がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、結腸直腸がんを有する。結腸直腸がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、卵巣がんを有する。卵巣がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、乳がんを有する。乳がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、膵臓がんを有する。膵臓がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、胃がんを有する。胃がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、膀胱がんを有する。膀胱がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、食道がんを有する。食道がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、中皮腫を有する。中皮腫は、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、黒色腫を有する。黒色腫は、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、頭頸部がんを有する。頭頸部がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、甲状腺がんを有する。甲状腺がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、肉腫を有する。肉腫は、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、前立腺がんを有する。前立腺がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、膠芽腫を有する。膠芽腫は、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、子宮頸がんを有する。子宮頸がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、胸腺がんを有する。胸腺がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、白血病を有する。白血病は、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、リンパ腫を有する。リンパ腫は、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、骨髄腫を有する。骨髄腫は、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、菌状息肉腫を有する。菌状息肉腫は、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、メルケル細胞がんを有する。メルケル細胞がんは、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、血液系悪性腫瘍を有する。血液系悪性腫瘍は、早期または後期であり得る。一部の実施形態では、該個体は、ヒトである。
【０１５１】
本発明の方法の一部の実施形態では、個体におけるＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、プライミング、活性化、増殖、サイトカイン放出、及び／または細胞溶解活性が、該組み合わせの投与前と比べて増加または増強している。
【０１５２】
本発明の方法の一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。本発明の方法の一部の実施形態では、活性化ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞の数は、該組み合わせの投与前と比べて上昇している。
【０１５３】
本発明の方法の一部の実施形態では、活性化ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、γ−ＩＦＮ＋産生ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８  Ｔ細胞、ならびに／または該組み合わせの投与前と比べて増強された細胞溶解活性を特徴とする。
【０１５４】
本発明の方法の一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出の増加を呈する。
【０１５５】
本発明の方法の一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。本発明の方法の一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、γ−ＩＦＮ＋産生ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８  Ｔ細胞、ならびに／または増強された細胞溶解活性を特徴とする。本発明の方法の一部の実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４ｈｉｇｈＣＤ６２Ｌｌｏｗの発現を有することを特徴とする。
【０１５６】
本発明の方法の一部の実施形態では、がんは、上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明の方法は、追加の療法を投与することを含んでもよい。追加の療法は、放射線療法、手術、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または前述のものの組み合わせであってもよい。追加の療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であってもよい。一部の実施形態では、いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、抗悪心剤等の治療の副作用の発生及び／または重症度を軽減させることを目的とする薬剤）の投与である。一部の実施形態では、追加の療法は、放射線療法である。一部の実施形態では、追加の療法は、手術である。一部の実施形態では、追加の療法は、上文に記載される化学療法剤のうちの１つ以上であってもよい。
【０１５８】
以下に記載されるＯＸ４０結合アゴニスト及びＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤のうちのいずれかが、本発明の方法で使用されてもよい。
【０１５９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される標的（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ９６、Ｂ７−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２２６、ＯＸ４０、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、ＧＩＴＲ、ＭＩＣＡ、ＩＣＯＳ、ＮＫＧ２Ｄ、２Ｂ４等）のうちのいずれかは、ヒトタンパク質である。
【０１６０】
Ａ．ＯＸ４０結合アゴニスト
個体におけるがんの治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が、本明細書に提供される。個体におけるがん再発またはがん進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法も、本明細書に提供される。個体における免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法も、本明細書に提供される。個体における免疫関連疾患の進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法も、本明細書に提供される。個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法も、本明細書に提供される。
【０１６１】
ＯＸ４０結合アゴニストには、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体）、ＯＸ４０Ｌアゴニストフラグメント、ＯＸ４０オリゴマー受容体、及びＯＸ４０イムノアドヘシンが含まれる。
【０１６２】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、例えば、ＡＤＣＣ及び／またはファゴサイトーシスによって、ヒトＯＸ４０（例えば、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及び／またはＴｒｅｇ細胞）を発現する細胞を枯渇させる。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、約１ｎＭ以下（例えば、約０．５ｎＭ以下、例えば、約０．４５ｎＭ以下、例えば、約０．４ｎＭ以下、例えば、約０．３ｎＭ以下）の親和性でヒトＯＸ４０に結合する。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体の結合親和性は、放射免疫測定法を用いて判定される。
【０１６３】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０に結合する。さらに他の実施形態では、ヒトＯＸ４０及びカニクイザルＯＸ４０への結合は、ＦＡＣＳアッセイを用いて判定される。一部の実施形態では、ヒトＯＸ４０への結合は、約１μｇ／ｍｌ以下（例えば、約０．７μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．５μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．４μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．３μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．２μｇ／ｍｌ以下、例えば、約０．１μｇ／ｍｌ以下）のＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、カニクイザルＯＸ４０への結合は、３μｇ／ｍｌ以下（例えば、約２μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．７μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．５μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．４μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．３μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．２μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．１μｇ／ｍｌ以下、例えば、約１．０μｇ／ｍｌ以下）のＥＣ５０を有する。
【０１６４】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０アゴニスト抗体での処置の前の増殖及び／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖を増加させる、かつ／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる、一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＦＮ−γである。
【０１６５】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞の増殖を増加させる、及び／またはメモリー細胞によりサイトカイン産生を増加させる。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＦＮ−γである。
【０１６６】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、エフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。一部の実施形態では、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞の増殖及び／またはサイトカイン産生である。一部の実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。
【０１６７】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞におけるＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。一部の実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達を監視することによって検出される。
【０１６８】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、４０℃で１〜４週間、例えば、１週間、２週間、３週間、または４週間の処置の後、安定である。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、４０℃で２週間の処置の後、安定である。
【０１６９】
一部の実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異を含む変異形ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドを含むＯＸ４０アゴニスト抗体は、天然配列のＩｇＧ１  Ｆｃ部分を含むＯＸ４０アゴニスト抗体と比べて減弱した活性を有する。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＤＡＮＡ変異を含む変異形Ｆｃ部分を含む。
【０１７０】
一部の実施形態では、抗体の架橋が、抗ヒトＯＸ４０アンタゴニスト抗体機能に必要とされる。
【０１７１】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）以下の：（ｉ）配列番号２２、２８、または２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２３、３０、３１、３２、３３、または３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２４、３５、または３９から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３のうちの１、２、または３つを含むＶＨドメイン、ならびに／あるいは以下の：（ｉｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｖｉ）配列番号２７、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３のうちの１、２、または３つを含む。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４６から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。別の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４７から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【０１７２】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性を有するか、または配列番号７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２８、１３４、若しくは１３６の配列を有する、ＶＨ配列を含む。
【０１７３】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性を有するか、または配列番号７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２９、１３５、若しくは１３７の配列を有する、ＶＬを含む。
【０１７４】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６に少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性を有するか、または配列番号７６の配列を有する、ＶＨ配列を含む。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。一部の実施形態では、合計１〜２０個のアミノ酸が、配列番号７６において置換、挿入、及び／または欠失されており、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のアミノ酸が、配列番号７６において置換、挿入、及び／または欠失されている。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含むＶＨを含む。
【０１７５】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７７に少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性を有するか、または配列番号７７の配列を有する、ＶＬを含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ヒトＯＸ４０に結合する能力を保持する。一部の実施形態では、合計１〜２０個のアミノ酸が、配列番号７７において置換、挿入、及び／または欠失されており、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のアミノ酸が、配列番号７７において置換、挿入、及び／または欠失されている。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含むＶＬを含む。
【０１７６】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７７のＶＬ配列を含む。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号７６のＶＨ配列及び配列番号７７のＶＬ配列を含む。
【０１７７】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１４のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１５のＶＬ配列を含む。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１４のＶＨ配列及び配列番号１１５のＶＬ配列を含む。
【０１７８】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１６のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１７のＶＬ配列を含む。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、配列番号１１６のＶＨ配列及び配列番号１１７のＶＬ配列を含む。
【０１７９】
表１は、上述の配列番号２２〜１１７の配列ならびにシグナルペプチドを欠くヒトＯＸ４０の配列（配列番号２１）についての配列情報を提供する。
表１：選択されたＯＸ４０アゴニスト抗体に関する配列
2017534633.tif 000003
2017534633.tif 000004
2017534633.tif 000005
2017534633.tif 000006
2017534633.tif 000007
2017534633.tif 000008
2017534633.tif 000009
2017534633.tif 000010
2017534633.tif 000011
2017534633.tif 000012
2017534633.tif 000013
2017534633.tif 000014
2017534633.tif 000015
2017534633.tif 000016
2017534633.tif 000017
2017534633.tif 000018
2017534633.tif 000019
2017534633.tif 000020
2017534633.tif 000021
2017534633.tif 000022
2017534633.tif 000023
2017534633.tif 000024
2017534633.tif 000025
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2017534633.tif 000027
2017534633.tif 000028
2017534633.tif 000029
2017534633.tif 000030
【０１８０】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、
2017534633.tif 000031
2017534633.tif 000032
（配列番号２００）の配列を含む重鎖及び／または
2017534633.tif 000033
2017534633.tif 000034
（配列番号２０１）の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許７，５５０，１４０号に記載されている抗体００８の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されている抗体００８の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１８１】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、
2017534633.tif 000035
2017534633.tif 000036
（配列番号２０２）の配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許７，５５０，１４０号に記載されている抗体ＳＣ０２００８の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されている抗体ＳＣ０２００８の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１８２】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、
2017534633.tif 000037
2017534633.tif 000038
（配列番号２０３）の配列を含む重鎖、及び／または
2017534633.tif 000039
2017534633.tif 000040
（配列番号２０４）の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許７，５５０，１４０号に記載されている抗体０２３の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許第７，５５０，１４０号に記載されている抗体０２３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１８３】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，９６０，５１５号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＳＳＳＳＴＩＤＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＳＧＷＹＬＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２０５）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０６）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許７，９６０，５１５号に記載されている抗体１１Ｄ４の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許第７，９６０，５１５号に記載されている抗体１１Ｄ４の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１８４】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、米国特許第７，９６０，５１５に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＳＧＳＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＤＱＳＴＡＤＹＹＦＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２０７）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＥＩＶＶＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０８）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許７，９６０，５１５号に記載されている抗体１８Ｄ８の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、米国特許第７，９６０，５１５号に記載されている抗体１８Ｄ８の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１８５】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１２／０２７３２８号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＰＹＹＤＹＶＳＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２０９）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＬＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＨＹＳＴＰＲＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２１０）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１２／０２７３２８号に記載されている抗体ｈｕ１０６−２２２の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１２／０２７３２８号に記載されている抗体ｈｕ１０６−２２２の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１８６】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１２／０２７３２８号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＹＥＦＰＳＨＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＬＶＡＡＩＮＳＤＧＧＳＴＹＹＰＤＴＭＥＲＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＹＤＤＹＹＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号２１１）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２１２）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１２／０２７３２８号に記載されている抗体Ｈｕ１１９−１２２の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１２／０２７３２８号に記載されている抗体Ｈｕ１１９−１２２の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１８７】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１３／０２８２３１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、
2017534633.tif 000041
2017534633.tif 000042
（配列番号２１３）の配列を含む重鎖可変領域、及び／または
2017534633.tif 000043
2017534633.tif 000044
（配列番号２１４）の配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１３／０２８２３１号に記載されている抗体Ｍａｂ  ＣＨ  １１９−４３−１の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１３／０２８２３１号に記載されている抗体Ｍａｂ  ＣＨ  １１９−４３−１の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１８８】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１３／０３８１９１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＫＱＫＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２１５）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＴＴＳＳＬＳＡＳＬＧＤＲＶＴＩＳＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＤＧＴＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＮＬＥＱＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号２１６）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１３／０３８１９１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１３／０３８１９１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１８９】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１３／０３８１９１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＦＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＰ（配列番号２１７）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＶＭＴＱＳＨＫＦＭＳＴＳＬＧＤＲＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＴＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳＥＤＬＴＤＹＦＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号２１８）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１３／０３８１９１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１３／０３８１９１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９０】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体であり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＳＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２１９）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２０）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９１】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＳＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２１９）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２１）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９２】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＡＴＩＴＳＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２２２）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２０）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９３】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＡＴＩＴＳＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２２２）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２１）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９４】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２２３）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２０）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９５】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＹＹＧＳＳＬＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２２３）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＶＫＬＬＩＹＹＴＳＲＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＧＮＴＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２１）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン２０Ｅ５の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９６】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２２４）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２５）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローンクローン１２Ｈ３の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９７】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２２４）、の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２６）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９８】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＶＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２２７）、の配列を含む重鎖可変領域及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２５）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０１９９】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＶＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２２７）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２６）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０２００】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＡＴＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２２８）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２５）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０２０１】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＫＤＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＩＹＰＮＮＧＧＳＴＹＮＱＮＦＫＤＲＡＴＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＧＹＨＧＰＨＬＤＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号２２８）の配列を含む重鎖可変領域、及び／またはＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＡＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＧＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＩＮＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２２６）の配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、国際公開第ＷＯ２０１４／１４８８９５Ａ１号に記載されている抗体クローン１２Ｈ３の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０２０２】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、Ｌ１０６  ＢＤ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品番号３４０４２０）である。一部の実施形態では、抗体は、抗体Ｌ１０６（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品番号３４０４２０）の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体Ｌ１０６（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品番号３４０４２０）の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０２０３】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＡＣＴ３５（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、目録番号２００７３）である。一部の実施形態では、抗体は、抗体ＡＣＴ３５（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、目録番号２００７３）の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体ＡＣＴ３５（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、目録番号２００７３）の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０２０４】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。一部の実施形態では、抗体は、抗体ＭＥＤＩ６４６９の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体ＭＥＤＩ６４６９の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０２０５】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、ＭＥＤＩ０５６２である。一部の実施形態では、抗体は、抗体ＭＥＤＩ０５６２の少なくとも１、２、３、４、５、または６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体ＭＥＤＩ０５６２の重鎖可変領域配列及び／または軽鎖可変領域配列を含む。
【０２０６】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト抗体は、先に記載されるＯＸ４０アゴニスト抗体のうちのいずれか１つと同じエピトープに結合するアゴニスト抗体である。
【０２０７】
本明細書に記載される方法に有用なＯＸ４０アゴニストは、決して抗体に限定されることを意図しない。非抗体ＯＸ４０アゴニストが意図され、非抗体ＯＸ４０アゴニストは、当該技術分野において周知である。
上述のように、ＯＸ４０Ｌ（ＣＤ１３４Ｌとしても知られている）は、ＯＸ４０のリガンドとしての機能を果たす。そのため、ＯＸ４０Ｌの一部または全てを提示するアゴニストが、ＯＸ４０アゴニストとしての機能を果たしてもよい。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つ以上の細胞外ドメインを含んでもよい。ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインの例には、ＯＸ４０結合ドメインが含まれ得る。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌの１つ以上の細胞外ドメインを含むが、タンパク質の他の不溶性ドメイン、例えば、膜貫通ドメインを有しないＯＸ４０Ｌの可溶性形態でもよい。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌを結合させることができるＯＸ４０Ｌの１つ以上の細胞外ドメインを含む可溶性タンパク質である。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、例えば、その有効性、半減期、または他の所望される特徴を増加させるために、別のタンパク質ドメインに連結されていてもよい。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、免疫グロブリンＦｃドメインに連結されているＯＸ４０Ｌの１つ以上の細胞外ドメインを含んでもよい。
【０２０８】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、オリゴマー分子または多量体分子でもよい。例えば、ＯＸ４０アゴニストは、タンパク質がオリゴマーを形成することを可能にする１つ以上のドメイン（例えば、ロイシンジッパードメイン）を含んでもよい。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、１つ以上のロイシンジッパードメインに連結されたＯＸ４０Ｌの１つ以上の細胞外ドメインを含んでもよい。
【０２０９】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、欧州特許第ＥＰ０６７２１４１  Ｂ１号に記載されているＯＸ４０アゴニストのうちのいずれか１つでもよい。
【０２１０】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、三量体ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質でもよい。例えば、ＯＸ４０アゴニストは、免疫グロブリンＦｃドメイン及び三量体形成ドメイン（限定されないが、イソロイシンジッパードメインを含む）に連結されたＯＸ４０Ｌの１つ以上の細胞外ドメインを含んでもよい。
【０２１１】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０イムノアドヘシン等の、国際公開第ＷＯ２００６／１２１８１０号に記載されるＯＸ４０アゴニストのうちのいずれか１つでもよい。一部の実施形態では、ＯＸ４０イムノアドヘシンは、三量体ＯＸ４０−Ｆｃタンパク質でもよい。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０２１２】
Ｂ．ＴＩＧＩＴ発現及び／またはＴＩＧＩＴ活性を減少または阻害する薬剤
個体におけるがんの治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が、本明細書に提供される。個体におけるがん再発またはがん進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法も、本明細書に提供される。個体における免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法も、本明細書に提供される。個体における免疫関連疾患の進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法も、本明細書に提供される。個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて投与することを含む方法も、本明細書に提供される。
【０２１３】
個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激するための方法であって、該個体に、組み合わせた有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する有効量の薬剤と、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤とを投与することを含む、方法も本明細書に提供される。個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激するための方法であって、該個体に、組み合わせた有効量のＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する有効量の薬剤と、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤とを投与することを含む、方法も本明細書に提供される。
【０２１４】
ＴＩＧＩＴ発現及び／またはＴＩＧＩＴ活性を減少または阻害する薬剤には、例えば、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。
【０２１５】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストには、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。
【０２１６】
一部の実施形態では、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニストには、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。
【０２１７】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤には、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。
【０２１８】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤には、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。
【０２１９】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤には、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。
【０２２０】
一部の実施形態では、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤には、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。
【０２２１】
一部の実施形態では、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤には、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。
【０２２２】
一部の実施形態では、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤には、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。
【０２２３】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラから選択される阻害性核酸である。
【０２２４】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【０２２５】
国際公開第ＷＯ２００９／１２６６８８号に記載されるもの等の、かかる抗体を含む組成物を含む本発明で有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体は、上述のもの等の１つ以上のＯＸ４０結合アゴニストを組み合わせて使用されてもよい。
【０２２６】
本発明は、抗ＴＩＧＩＴ抗体を提供する。例示的な抗ＴＩＧＩＴ抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、及びヘテロコンジュゲート抗体、またはそれらの抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）が含まれる。別の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、全長抗体、例えば、本明細書に定義されるインタクトＩｇＧ抗体（例えば、インタクトＩｇＧ１抗体）、または他の抗体クラス若しくはアイソタイプである。本明細書が、他のポリペプチドに対する抗体（すなわち、抗ＰＶＲ抗体）も提供することと、抗ＴＩＧＩＴ抗体の作製の方法、産生、変種、使用、または他の態様に対して具体的に引用された本明細書の説明のうちのいずれかは、他の非ＴＩＧＩＴポリペプチドに特異的な抗体にも適用可能であることとが、当業者によって理解されるであろう。
【０２２７】
一部の実施形態では、ハムスター抗マウス抗体であった抗ＴＩＧＩＴ抗体が生成された。２つのかかる抗体、１０Ａ７及び１Ｆ４は、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合した。１０Ａ７抗体の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は、標準技法を用いて判定された。この抗体の軽鎖配列は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）であり、この抗体の重鎖配列は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）であり、ここで、各鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、太字で表される。したがって、１０Ａ７軽鎖のＨＶＲ１は、配列ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）を有し、１０Ａ７軽鎖のＨＶＲ２は、配列ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）を有し、１０Ａ７軽鎖のＨＶＲ３は、配列ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）を有する。１０Ａ７重鎖のＨＶＲ１は、配列ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）を有し、１０Ａ７重鎖のＨＶＲ２は、配列ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）を有し、１０Ａ７重鎖のＨＶＲ３は、配列ＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）を有する。
【０２２８】
１Ｆ４抗体の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列も判定された。この抗体の軽鎖配列は、ＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）であり、この抗体の重鎖配列は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）であり、ここで、各鎖の相補性決定領域（ＨＶＲ）は、太字で表される。したがって、１Ｆ４軽鎖のＨＶＲ１は、配列ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）を有し、１Ｆ４軽鎖のＨＶＲ２は、配列ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）を有し、１Ｆ４軽鎖のＨＶＲ３は、配列ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）を有する。１Ｆ４重鎖のＨＶＲ１は、配列ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）を有し、１Ｆ４重鎖のＨＶＲ２は、配列ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）を有し、１Ｆ４重鎖のＨＶＲ３は、配列ＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）を有する。
【０２２９】
一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、ＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）に記載されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、少なくとも１つのＨＶＲ（例えば、１、２、３、４、５、または６つ全てのＨＶＲ）を含む。
【０２３０】
一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳ  ＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０２３１】
一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０２３２】
一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳ  ＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）またはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）またはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖と、を含む。
【０２３３】
一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、及び免疫毒素から選択される。
【０２３４】
一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体、またはその抗原結合フラグメントは、ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、ＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及び／またはＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）との少なくとも８０％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）、またはこれらの配列を有する少なくとも１つのＨＶＲ（例えば、１、２、３、４、５、または６つ全てのＨＶＲ）を含む。
【０２３５】
一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体、またはそのフラグメントは、ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳＬＡＶＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳ  ＰＫＬＬＩＹＹＡＳＩＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＶＱＡＥＤＭＧＱＹＦＣＱＱＧＩＮＮＰＬＴＦＧＤＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号１３）若しくはＤＶＶＬＴＱＴＰＬＳＬＳＶＳＦＧＤＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳＷＹＬＨＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＦＧＩＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＴＩＫＰＥＤＬＧＭＹＹＣＬＱＧＴＨＱＰＰＴＦＧＰＧＴＫＬＥＶＫ（配列番号１４）との少なくとも８０％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）、若しくはそれらの配列を有する軽鎖、及び／あるいはＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＴＱＰＧＫＳＬＫＬＳＣＥＡＳＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＬＬＦＬＱＭＮＤＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）若しくはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＴＳＭＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮＷＶＫＱＳＨＧＫＮＬＥＷＩＧＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＬＳＬＴＳＤＤＳＡＶＹＦＣＳＲＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号１６）との少なくとも８０％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）、またはそれらの配列を有する重鎖を含む。
【０２３６】
一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、６つのＨＶＲ配列から構成される以下のセット：（ａ）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（ｂ）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちの１つを含む抗体と同じエピトープに結合する。
【０２３７】
Ｃ．ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤
個体におけるがんの治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法が、本明細書に提供される。個体におけるがん再発またはがん進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法も、本明細書に提供される。個体における免疫関連疾患の治療またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法も、本明細書に提供される。個体における免疫関連疾患の進行の低減または阻害方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することを含む方法も、本明細書に提供される。個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法であって、該個体に、有効量のＯＸ４０結合アゴニストとＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤とを投与することによる方法も、本明細書に提供される。
【０２３８】
例えば、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６発現及び／または活性を増加及び／または刺激することができ、ＣＤ２２６とＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３との相互作用を増加及び／または刺激することができ、かつＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３へのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激することができる薬剤である。一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を増加及び／または刺激することができる薬剤は、ＣＤ２２６発現及び／または活性を増加及び／または刺激する薬剤である。一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３との相互作用を増加及び／または刺激することができる薬剤は、ＣＤ２２６とＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３との相互作用を増加及び／または刺激する薬剤である。一部の実施形態では、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３へのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激することができる薬剤は、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／またはＰＶＲＬ３へのＣＤ２２６の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を増加及び／または刺激する薬剤である。
【０２３９】
一部の実施形態では、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴ発現及び／活性のアンタゴニスト、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニスト、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドから選択される。一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラから選択される阻害性核酸である。
【０２４０】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラから選択される阻害性核酸である。一部の実施形態では、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニストは、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲとの相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ２との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴとＰＶＲＬ３との相互作用を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＰＶＲＬ２へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。一部の実施形態では、ＰＶＲＬ３へのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害及び／または遮断する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドである。
【０２４１】
一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストには、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。一部の実施形態では、ＰＶＲ発現及び／または活性のアンタゴニストには、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドが含まれる。一部の実施形態では、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する薬剤は、小分子阻害剤、阻害性抗体またはその抗原結合フラグメント、アプタマー、阻害性核酸、及び阻害性ポリペプチドからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントは、６つのＨＶＲ配列から構成される以下のセット：（ａ）ＫＳＳＱＳＬＹＹＳＧＶＫＥＮＬＬＡ（配列番号１）、ＡＳＩＲＦＴ（配列番号２）、ＱＱＧＩＮＮＰＬＴ（配列番号３）、ＧＦＴＦＳＳＦＴＭＨ（配列番号４）、ＦＩＲＳＧＳＧＩＶＦＹＡＤＡＶＲＧ（配列番号５）、及びＲＰＬＧＨＮＴＦＤＳ（配列番号６）、または（ｂ）ＲＳＳＱＳＬＶＮＳＹＧＮＴＦＬＳ（配列番号７）、ＧＩＳＮＲＦＳ（配列番号８）、ＬＱＧＴＨＱＰＰＴ（配列番号９）、ＧＹＳＦＴＧＨＬＭＮ（配列番号１０）、ＬＩＩＰＹＮＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）、及びＧＬＲＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１２）のうちの１つを含む抗体と同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性のアンタゴニストは、アンチセンスポリヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、触媒ＲＮＡ、及びＲＮＡ−ＤＮＡキメラから選択される阻害性核酸である。
【０２４２】
Ｄ．免疫制御性抗体療法のＴ細胞標的の組み合わせ
ＴＣＲを通した特異的抗原認識に加えて、Ｔ細胞活性化が共刺激性受容体によって提供される正のシグナルと負のシグナルとの均衡によって制御される。これらの表面タンパク質は、典型的に、ＴＮＦ受容体またはＢ７スーパーファミリーのいずれかのメンバーである。活性化共刺激性受容体またはそれらのリガンドには、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＭＩＣＡ、ＩＣＯＳ、ＮＫＧ２Ｄ、及び２Ｂ４が含まれる。阻害性共刺激性受容体には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７Ｈ４、及びＣＤ９６が含まれる。活性化共刺激性分子を対象とするアゴニスト抗体、及び負の共刺激性分子を対象とする遮断抗体は、Ｔ細胞刺激を増強して、腫瘍破壊を促進することができる。
【０２４３】
別の態様において、該個体に、有効量のＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤、ならびに１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤の投与による、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７Ｈ４、及びＣＤ９６から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、及びＴＩＭ３から選択される。
【０２４４】
該個体に、有効量のＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤、ならびに１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤の投与による、個体における免疫応答または機能の増加、増強、または刺激方法も本明細書に提供される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体またはそのリガンドは、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、ＧＩＴＲ、ＭＩＣＡ、ＩＣＯＳ、ＮＫＧ２Ｄ、及び２Ｂ４から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体は、ＣＤ２２６、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、及びＧＩＴＲから選択される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体は、ＣＤ２７である。
【０２４５】
Ｅ．アゴニスト及びアンタゴニスト抗体
上述のように、本発明の方法で使用するためのアゴニスト及びアンタゴニスト薬剤は、抗体（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体、抗ＰＶＲ／ＰＶＲＬ２／ＰＶＲＬ３遮断抗体、免疫共阻害性受容体（複数可）に特異的に結合する抗体（例えば、遮断抗体）、及び免疫共刺激性受容体に特異的に結合する抗体（例えば、アゴニスト抗体））でもよい。上に列挙される実施形態のうちのいずれかで使用するためのそのような抗体が、以下の節１〜７に記載される特徴のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせで有し得ることが、明示的に企図される。
【０２４６】
１．抗体親和性
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【０２４７】
一実施形態では、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施形態では、ＲＩＡは、目的の抗体のＦａｂバージョンとその抗原を用いて行われる。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、未標識抗原の一連の滴定の存在下で、Ｆａｂを最低濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体をコーティングしたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（重量／体積）のウシ血清アルブミンにより、室温（およそ２３℃）で２〜５時間遮断する。非吸着性のプレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］抗原を、目的のＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）の抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ−１２の評価と一致する）。目的のＦａｂを次いで一晩インキュベートするが、インキュベーションは、平衡が確実に達成されるようにより長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物を、室温での（例えば、１時間にわたる）インキュベーションのために、捕捉プレートに移す。次いでこの溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中の０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートを１０分間計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイで使用するために選定する。
【０２４８】
別の実施形態によると、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを用いて測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いたアッセイは、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化した抗体ＣＭ５チップを用いて２５℃で行われる。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の使用説明書に従ってＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化させる。抗原をｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムで５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）まで希釈した後、およそ１０応答単位（ＲＵ）のカップリングしたタンパク質が達成されるように、５μＬ／分の流速で注入する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応の基を遮断する。動態測定については、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、ＰＢＳ中に０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））界面活性剤を含むもの（ＰＢＳＴ）に、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流速で注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１のラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムとを同時に当てはめることによって計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）を、比率ｋｏｎ／ｋｏｆｆとして計算する。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって、オン速度が１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、濃度が上昇する抗原の存在下で、ｐＨ７．２のＰＢＳ中、２５℃の２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型）における蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の上昇または減少を測定する、蛍光消光技法を使用することによって、決定することができる。
【０２４９】
２．抗体フラグメント
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントには、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖフラグメント、ならびに以下に記載される他のフラグメントが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体フラグメントの概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖフラグメントの概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。国際公開第ＷＯ９３／１６１８５号、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期が増加したＦａｂ及びＦ（ａｂ′）２フラグメントの考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【０２５０】
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第ＷＯ１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディもまた、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
【０２５１】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て若しくは一部分または軽鎖可変ドメインの全て若しくは一部分を含む、抗体フラグメントである。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ、例えば、米国特許第６，２４８，５１６  Ｂ１号を参照されたい）。
【０２５２】
抗体フラグメントは、本明細書に記載されるように、インタクトな抗体のタンパク質消化、ならびに組み換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技法によって作製することができる。
【０２５３】
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４）に記載されている）。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変化している、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合フラグメントが含まれる。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的に、非ヒト抗体は、非ヒト親抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（またはそれらの部分）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはそれらの部分）がヒト抗体配列に由来する、１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、場合によっては、ヒト定常領域の少なくとも一部分も含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を回復若しくは改善させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換される。
【０２５５】
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）に概説されており、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：２５−３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトについて記載）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「再表面形成」について記載）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」について記載）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングへの「ガイド選択」アプローチを記載する）にさらに記載されている。
【０２５６】
ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域には、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定の下位集団のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞成熟）フレームワーク領域またはヒト生殖系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニングから導出されるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５７】
４．ヒト抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概してｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に記載される。
【０２５８】
ヒト抗体は、抗原曝露に応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を含むインタクトな抗体を産生するように改変されているトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって、調製されてもよい。かかる動物は典型的に、内在性免疫グロブリン遺伝子座を置き換える、または染色体外に存在するか、若しくは動物の染色体中にランダムに組み込まれる、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部分を含む。かかるトランスジェニックマウスにおいて、内在性免疫グロブリン遺伝子座は、概して、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照されたい。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙについて記載している米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号、ＨｕＭａｂ（登録商標）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙについて記載している米国特許第５，７７０，４２９号、Ｋ−Ｍ  ＭＯＵＳＥ（登録商標）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙについて記載している米国特許第７，０４１，８７０号、ならびにＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙについて記載している特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい）。かかる動物によって生成されるインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに修飾されてもよい。
【０２５９】
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス−ヒト異種骨髄腫（ｈｅｔｅｒｏｍｙｅｌｏｍａ）細胞株が説明されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７）、及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体もまた、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載されている。追加の方法には、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載している）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマについて記載している）に記載されるものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（Ｔｒｉｏｍａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）、及びＶｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）にも記載されている。
【０２６０】
ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても生成され得る。次いで、かかる可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法が、以下に記載される。
【０２６１】
５．ライブラリ由来抗体
本発明の抗体は、コンビナトリアルライブラリを、所望の活性（複数可）を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための多様な方法が当該技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に概説されており、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｍａｒｋｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１６１−１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）にさらに記載されている。
【０２６２】
ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ遺伝子及びＶＬ遺伝子のレパートリーを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングし、ファージライブラリにおいてランダムに組み換え、次いで、これを、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは、典型的に、抗体フラグメントを、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントまたはＦａｂフラグメントのいずれかとして示す。免疫付与した源に由来するライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：７２５−７３４（１９９３）に記載されるように、ナイーブレパートリーを（例えば、ヒトから）クローニングして、免疫付与を伴うことなく、広範な非自己抗原及び自己抗原に対する単一源の抗体を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）に記載されるように、再配列されていないＶ遺伝子セグメントを幹細胞からクローニングし、ランダム配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載している特許公開には、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。
【０２６３】
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体フラグメントは、本明細書においてヒト抗体またはヒト抗体フラグメントと見なされる。
【０２６４】
６．多重特異性抗体
上記の態様のうちのいずれか１つにおいて、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体でもよい。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴまたはＯＸ４０の２つの異なるエピトープに結合し得る。ある特定の実施形態では、結合特異性のうちの一方は、ＯＸ４０に対するものであり、他方は、任意の他の抗原（例えば、ＴＩＧＩＴ等の第２の生体分子）に対するものである。したがって、二重特異性抗体は、ＯＸ４０及びＴＩＧＩＴ；ＯＸ４０及びＣＤ２２６；ＯＸ４０及びＰＶＲ；ＯＸ４０及びＰＶＲＬ２；またはＯＸ４０及びＰＶＲＬ３に対する結合特異性を有し得、二重特異性抗体は、好ましくは、ＯＸ４０に対するアゴニスト抗体及びその第２の標的に対するアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、は、二重特異性抗体は、ＯＸ４０及びＰＤ−Ｌ１；ＯＸ４０及びＰＤ−１；ＯＸ４０及びＣＴＬＡ−４；ＯＸ４０及びＬＡＧ３；ＯＸ４０及びＴＩＭ３；ＯＸ４０及びＢＴＬＡ；ＯＸ４０及びＶＩＳＴＡ；ＯＸ４０及びＢ７Ｈ４；またはＯＸ４０及びＣＤ９６に対する結合特異性を有し得、二重特異性抗体は、好ましくは、ＯＸ４０に対するアゴニスト抗体及びその第２の標的に対するアンタゴニスト抗体である。他の実施形態では、二重特異性抗体は、ＯＸ４０及びＣＤ２２６；ＯＸ４０及びＣＤ２８；ＯＸ４０及びＣＤ２７；ＯＸ４０及びＣＤ１３７；ＯＸ４０及びＨＶＥＭ；ＯＸ４０及びＧＩＴＲ；ＯＸ４０及びＭＩＣＡ；ＯＸ４０及びＩＣＯＳ；ＯＸ４０及びＮＫＧ２Ｄ；またはＯＸ４０及び２Ｂ４に対する結合特異性を有し得、二重特異性抗体は、好ましくは、ＯＸ４０に対する、及びその第２の標的に対するアゴニスト抗体である。
【０２６５】
一部の実施形態では、二重特異性抗体の結合特異性のうちの一方は、ＴＩＧＩＴに対するものであり、他方は、別の抗原に対するものである。例えば、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴ及びＣＤ２２６；ＴＩＧＩＴ及びＰＶＲ；ＴＩＧＩＴ及びＰＶＲＬ２；またはＴＩＧＩＴ及びＰＶＲＬ３に対する結合特異性を有し得、二重特異性抗体は、好ましくは、ＴＩＧＩＴに対する、及びその第２の標的に対するアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴ及びＰＤ−Ｌ１；ＴＩＧＩＴ及びＰＤ−１；ＴＩＧＩＴ及びＣＴＬＡ−４；ＴＩＧＩＴ及びＬＡＧ３；ＴＩＧＩＴ及びＴＩＭ３；ＴＩＧＩＴ及びＢＴＬＡ；ＴＩＧＩＴ及びＶＩＳＴＡ；ＴＩＧＩＴ及びＢ７Ｈ４；またはＴＩＧＩＴ及びＣＤ９６に対する結合特異性を有し得、二重特異性抗体は、好ましくは、ＴＩＧＩＴに対する、及びその第２の標的に対するアンタゴニスト抗体である。他の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴ及びＣＤ２２６；ＴＩＧＩＴ及びＣＤ２８；ＴＩＧＩＴ及びＣＤ２７；ＴＩＧＩＴ及びＣＤ１３７；ＴＩＧＩＴ及びＨＶＥＭ；ＴＩＧＩＴ及びＧＩＴＲ；ＴＩＧＩＴ及びＭＩＣＡ；ＴＩＧＩＴ及びＩＣＯＳ；ＴＩＧＩＴ及びＮＫＧ２Ｄ；またはＴＩＧＩＴ及び２Ｂ４に対する結合特異性を有し得、二重特異性抗体は、好ましくは、ＴＩＧＩＴに対するアンタゴニスト抗体及びその第２の標的に対するアゴニスト抗体である。他の実施形態では、二重特異性抗体は、本質的に拮抗性ではないＴＩＧＩＴに対する結合特異性を有し得る（すなわち、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴアンタゴニストとしての行為を有さない）。
【０２６６】
７．抗体変異形
ある特定の実施形態では、本発明の抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製することができる。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び／またはそこへの残基の挿入、及び／またはその中での残基の置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合性を有することを条件とする。
【０２６７】
Ｉ．置換、挿入、及び欠失変異形
ある特定の実施形態では、１個以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換変異生成に対する目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表２において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表２において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され、その産物が、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについて、スクリーニングされてもよい。
表２．例示的、かつ好ましいアミノ酸置換
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アミノ酸は、以下の一般的な側鎖特性に従って分類することができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
（２）中性の親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
（６）芳香：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０２６８】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０２６９】
置換型変異形の種類の１つは、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１個以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される、結果として生じる変異形（複数可）は、親抗体と比べて、ある特定の生物学的特性における改変（例えば、改善）（例えば、増加した親和性、低減した免疫原性）を有することになり、かつ／または親抗体の、実質的に保持されたある特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換変異形は、親和性成熟抗体であり、これは、例えば、本明細書に記載されるものなど、ファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成することができる。簡潔に述べると、１つ以上のＨＶＲ残基を変異させ、変異形抗体をファージ上に示させ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。
【０２７０】
変化（例えば、置換）をＨＶＲに行って、例えば、抗体親和性を改善させてもよい。かかる変化は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／または抗原に接触する残基に行われてもよく、結果として生じる変異形ＶＨまたはＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、そこから再選択することによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟の一部の実施形態では、多様性が、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド対象変異生成（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ））のうちのいずれかによって、成熟のために選定された可変遺伝子中に導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いでこのライブラリが、所望の親和性を有する任意の抗体変異形を特定するために、スクリーニングされる。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、１回に４〜６つの残基）がランダム化される、ＨＶＲ対象アプローチ（ＨＶＲ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ）を伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異生成またはモデリングを使用して、具体的に特定されてもよい。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が標的とされることが多い。
【０２７１】
ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、かかる変化が、抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じてもよい。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的変化（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲにおいて行われてもよい。かかる変化は、ＨＶＲの抗原接触残基以外であってもよい。上記に提供された変異形ＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは、未変化であるか、またはわずか１個、２個、若しくは３個のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
【０２７２】
変異生成のための標的とされ得る抗体の残基または領域を特定するための有用な方法の１つは、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載される、「アラニンスキャニング変異生成」と呼ばれる。この方法では、標的残基（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなどの荷電残基）のうちのある残基または残基群を特定し、それを中性または負荷電アミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えて、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを判定する。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の場所に導入されてもよい。代替または追加として、抗体と抗原との間の接触点を特定するための抗原−抗体複合体の結晶構造。かかる接触残基及び隣接する残基は、置換の候補として標的とされるか、または排除され得る。変異形をスクリーニングして、それらが所望の特性を含有するかどうかを判定してもよい。
【０２７３】
アミノ酸配列挿入には、長さが１個の残基から１００個以上の残基を含有するポリペプチドに及ぶ、アミノ末端融合及び／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内（ｉｎｔｒａｓｅｑｕｅｎｃｅ）挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異形には、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドに対する抗体のＮ末端またはＣ末端への融合が含まれる。
【０２７４】
ＩＩ．グリコシル化変異形
ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化されていてもよい。本発明の抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すかまたは除去するように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成することができる。
【０２７５】
抗体がＦｃ領域を含む場合、そこに結合した炭水化物を変化させてもよい。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、典型的に、概してＮ連結によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に結合される、分岐した二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ  １５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖類には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖類構造の「ステム」においてＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれる。一部の実施形態では、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾は、ある特定の改善された特性を有する抗体変異形を作り出すために行われてもよい。
【０２７６】
一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合したフコースを欠いている炭水化物構造を有する、抗体変異形が提供される。例えば、かかる抗体におけるフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であってもよい。フコースの量は、例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０７７５４６号に記載されるように、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定した場合に、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖鎖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計と比べた、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって判定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち、２９４位〜３００位の間にも位置してもよい。かかるフコシル化変異形は、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異形に関連する刊行物の例としては、米国特許第２００３／０１５７１０８号、国際公開第ＷＯ２０００／６１７３９号、同第ＷＯ２００１／２９２４６号、米国特許第２００３／０１１５６１４号、同第２００２／０１６４３２８号、同第２００４／００９３６２１号、同第２００４／０１３２１４０号、同第２００４／０１１０７０４号、同第２００４／０１１０２８２号、同第２００４／０１０９８６５号、国際公開第ＷＯ２００３／０８５１１９号、同第ＷＯ２００３／０８４５７０号、同第ＷＯ２００５／０３５５８６号、同第ＷＯ２００５／０３５７７８号、同第ＷＯ２００５／０５３７４２号、同第ＷＯ２００２／０３１１４０号、Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が含まれる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許公開第２００３／０１５７１０８  Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ、及び国際公開第ＷＯ２００４／０５６３１２  Ａ１号、Ａｄａｍｓら、特に実施例１１）、ならびにアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子ＦＵＴ８ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及び国際公開第ＷＯ２００３／０８５１０７が挙げられる。）
【０２７７】
二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗体変異形がさらに提供される。かかる抗体変異形は、低減されたフコシル化及び／または改善させたＡＤＣＣ機能を有し得る。かかる抗体変異形の例は、例えば、国際公開第ＷＯ２００３／０１１８７８号（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔら）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）、及び米国特許第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａら）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖に少なくとも１つのガラクトース残基を有する、抗体変異形もまた提供される。かかる抗体変異形は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。抗体変異形は、例えば、国際公開第ＷＯ１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌら）、国際公開第ＷＯ１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及び同第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【０２７８】
ＩＩＩ．Ｆｃ領域変異形
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾が、本発明の抗体のＦｃ領域に導入され、それによってＦｃ領域変異形が生成され得る。Ｆｃ領域変異形は、１つ以上のアミノ酸位にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含む、ヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。
【０２７９】
ある特定の実施形態において、全てではないが一部のエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能（例えば補体及びＡＤＣＣ等）が不必要または有害である用途に望ましい候補となる、抗体変異形が本発明により企図される。インビトロ及び／またはインビボでの細胞毒性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力は保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えばＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、米国特許第５，８２１，３３７号（例えば、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。代替として、非放射性アッセイ法を用いてもよい（例えば、ＡＣＴＩ（商標）フローサイトメトリー用非放射性細胞毒性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ及びＣｙｔｏＴｏｘ  ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代替または追加として、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されるものといった動物モデルにおいて、評価してもよい。また、Ｃ１ｑ結合アッセイを行って、抗体がＣ１ｑに結合不可能であり、よってＣＤＣ活性を欠いていることを確認してもよい。例えば、国際公開第ＷＯ２００６／０２９８７９及び同第ＷＯ２００５／１００４０２号におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを行ってもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ  Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の判定も、当該技術分野で既知の方法を使用して行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
【０２８０】
低減されたエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。かかるＦｃ変異体には、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む、アミノ酸位２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７のうちの２つ以上における置換を有するＦｃ変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
【０２８１】
ＦｃＲへの結合が改善または減弱した、ある特定の抗体変異形が記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、国際公開第ＷＯ２００４／０５６３１２号、及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい）。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、抗体変異形は、ＡＤＣＣを改善させる１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位、及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）に置換を有する、Ｆｃ領域を含む。
【０２８３】
一部の実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第ＷＯ９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されるように、変化した（すなわち、改善されたかまたは減弱したかのいずれかの）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）をもたらす変化が、Ｆｃ領域において行われる。
【０２８４】
増加した半減期を有し、母体ＩｇＧの胎児への移入を担う（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する改善された結合性を有する抗体が、米国特許第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。これらの抗体は、ＦｃＲｎに対するＦｃ領域の結合性を改善する１つ以上の置換を内部に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異形には、Ｆｃ領域残基２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４のうちの１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換（米国特許第７，３７１，８２６号）を有するものが含まれる。
【０２８５】
Ｆｃ領域変異形の他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第ＷＯ９４／２９３５１号も参照されたい。
【０２８６】
ＩＶ．キット
別の態様において、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＯＸ４０結合アゴニストをＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うため、またはがんを有する個体の免疫機能を増強するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害するＯＸ４０結合アゴニスト及び薬剤のうちのいずれかが、該キット内に含められてもよい。
【０２８７】
別の態様において、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、ＯＸ４０結合アゴニストならびにＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤を使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うため、またはがんを有する個体の免疫機能を増強するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害するＯＸ４０結合アゴニスト及び薬剤のうちのいずれかが、該キット内に含められてもよい。
【０２８８】
別の態様において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うため、またはがんを有する個体の免疫機能を増強するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害するＯＸ４０結合アゴニスト及び薬剤のうちのいずれかが、該キット内に含められてもよい。
【０２８９】
別の態様において、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＯＸ４０結合アゴニストをＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と組み合わせて使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＣＤ２２６発現及び／または活性を調節するＯＸ４０結合アゴニスト及び／または薬剤のうちのいずれかが、該キット内に含められてもよい。
【０２９０】
別の態様において、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、ＯＸ４０結合アゴニストならびにＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤を使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＣＤ２２６発現及び／または活性を調節するＯＸ４０結合アゴニスト及び／または薬剤のうちのいずれかが、該キット内に含められてもよい。
【０２９１】
別の態様において、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＣＤ２２６発現及び／または活性を調節するＯＸ４０結合アゴニスト及び／または薬剤のうちのいずれかが、該キット内に含められてもよい。
【０２９２】
別の態様において、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＯＸ４０結合アゴニストをＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と組み合わせて使用してがんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＣＤ２２６発現及び／または活性を調節するＯＸ４０結合アゴニスト及び／または薬剤のうちのいずれかが、該キット内に含められてもよい。
【０２９３】
別の態様において、ＯＸ４０結合アゴニストと、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、ＯＸ４０結合アゴニストならびにＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤を使用してがんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＣＤ２２６発現及び／または活性を調節するＯＸ４０結合アゴニスト及び／または薬剤のうちのいずれかが、該キット内に含められてもよい。
【０２９４】
別の態様において、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤と、ＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤をＯＸ４０結合アゴニストと組み合わせて使用してがんを有する個体の免疫機能を増強させるための説明書を含む添付文書と、を含む、キットを特徴が提供される。本明細書に記載されるＣＤ２２６発現及び／または活性を調節するＯＸ４０結合アゴニスト及び／または薬剤のうちのいずれかが、該キット内に含められてもよい。
【０２９５】
別の態様において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤を１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤と組み合わせて使用して個体におけるがんの治療若しくはその進行の遅延を行うか、またはがんを有する個体の免疫機能を増強するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤のうちのいずれか及び／または１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤が、該キット内に含められてもよい。
【０２９６】
別の態様において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤ならびに１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤を使用して個体におけるがんの治療若しくはその進行の遅延を行うか、またはがんを有する個体の免疫機能を増強するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤のうちのいずれか及び／または１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤が、該キット内に含められてもよい。
【０２９７】
別の態様において、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤と、１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤をＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて使用して個体におけるがんの治療若しくはその進行の遅延を行うか、またはがんを有する個体の免疫機能を増強するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤のうちのいずれか及び／または１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤が、該キット内に含められてもよい。
【０２９８】
別の態様において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤を１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤と組み合わせて使用して個体におけるがんの治療若しくはその進行の遅延を行うか、またはがんを有する個体の免疫機能を増強するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤のうちのいずれか及び／または１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤が、該キット内に含められてもよい。
【０２９９】
別の態様において、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤と、ＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤、ならびに１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤を使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うか、またはがんを有する個体の免疫機能を増強するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤のうちのいずれか及び／または１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤が、該キット内に含められてもよい。
【０３００】
別の態様において、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤と、１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤をＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤と組み合わせて使用して個体におけるがんの治療またはその進行の遅延を行うか、またはがんを有する個体の免疫機能を増強するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットが提供される。本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤のうちのいずれか及び／または１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤が、該キット内に含められてもよい。
【０３０１】
一部の実施形態では、該キットは、本明細書に記載されるＯＸ４０結合アゴニスト、ならびにＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤のうちの１つ以上を含む容器を備える。一部の実施形態では、該キットは、本明細書に記載されるＯＸ４０結合アゴニスト、ならびにＣＤ２２６発現及び／または活性を調節する薬剤のうちの１つ以上を含む容器を備える。一部の実施形態では、該キットは、本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤、ならびに１つ以上の追加の免疫共阻害性受容体を減少または阻害する薬剤のうちの１つ以上を含む容器を備える。一部の実施形態では、該キットは、本明細書に記載されるＴＩＧＩＴ発現及び／または活性を減少または阻害する薬剤、ならびに１つ以上の追加の免疫共刺激性受容体を増加または活性化する薬剤のうちの１つ以上を含む容器を備える。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど、様々な材料から形成されていてもよい。容器は、ある組成物を、それ自体、または状態を治療、予防、及び／若しくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わせて保持し、また滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。ラベルまたは添付文書は、選定された病態を治療するために組成物が使用されることを示す。さらに、本製品は、（ａ）組成物が中に含有された第１の容器（この組成物は本発明の抗体を含む）、及び（ｂ）組成物が中に含有された第２の容器（この組成物はさらなる細胞毒性剤若しくは化学療法剤（複数可）または治療剤（複数可）を含む）を備えてもよい。本発明のこの実施形態の製品は、組成物が特定の病態を治療するために使用され得ることを示す添付文書をさらに備えてもよい。代替または追加として、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸干渉食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を備える第２（または第３）の容器をさらに備えてもよい。製品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的立場及びユーザの立場から望ましい他の物質をさらに含んでもよい。
【実施例】
【０３０２】
実施例１．抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体の組み合わせ治療は、インビボでの抗腫瘍効果の改善を示す。
以下に記載される実験に関して、遮断抗ＴＩＧＩＴ  ＩｇＧ２ａモノクローナル抗体（クローン１０Ａ７、マウス及びヒトＴＩＧＩＴの両方に対して反応性）を、先に記載したように生成し（Ｙｕ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１０，４８−５７，２００９）、マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ上にクローニングした。アゴニスト抗ＯＸ４０  ＩｇＧ２ａモノクローナル抗体（クローンＯＸ−８６）も、マウスＩｇＧ２ａアイソタイプ上にクローニングした。
【０３０３】
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、右の片側の胸部の側腹部に、１００μｌのマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に浮遊していた１ｘ１０５のＣＴ２６結腸癌細胞を皮下に植え付けた。２週間後、おおよそ１５０〜１８０ｍｍ３の腫瘍を有するマウスを、（１）１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照抗体、（２）０．１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体（クローンＯＸ−８６）、（３）１０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体（クローン１０Ａ７）、または（４）０．１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体（クローンＯＸ−８６）及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＩＧＩＴ抗体（クローン１０Ａ７）の両方を受ける４つの治療群にランダムに採用した。抗ＯＸ４０抗体を、静脈内注射で１回投与した。抗ＴＩＧＩＴ及び対照抗体に、静脈内注射で１回、続いて、週に３回の腹腔内注射を３週間投与した。腫瘍を、カリパスで週に２回測定した。腫瘍体積を、改良版の楕円式である１／２×（長さ×幅２）を使用して計算した。腫瘍が潰瘍化／壊死したか、または２０００ｍｍ３を越えて成長した動物を安楽死した。
【０３０４】
抗ＯＸ４０アゴニスト抗体及び抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体の両方を用いた組み合わせ治療は、アイソタイプ対照抗体、抗ＯＸ４０抗体、または抗ＴＩＧＩＴ抗体単独での治療よりも優れた抗腫瘍効果の改善をもたらした（図１〜３）。これらの結果は、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体（クローンＯＸ−８６）を上記の研究において見られるように０．１ｍｇ／ｋｇ（高用量）、または０．０５ｍｇ／ｋｇ（低用量）のいずれかで、単独で（図４Ｂ及び４Ｃ）または抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体（クローン１０Ａ７、腹腔内注射で週に３回３週間投与、図４Ｅ及び４Ｆ）と組み合わせて静脈内注射で１回投与した同じＣＴ２６  ＢＡＬＢ／ｃマウスモデルを使用した別の研究でも確認した（図４）。抗ＯＸ４０アゴニスト抗体低用量または高用量のいずれかで、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体と抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体との組み合わせ治療は、アイソタイプ対照抗体、抗ＯＸ４０抗体、または抗ＴＩＧＩＴ抗体単独と比較して、腫瘍退縮の増加をもたらした（図４Ａ〜４Ｆ）。総じて、これらのデータは、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体と抗ＴＩＧＩＴ遮断抗体との特定の組み合わせが、インビボで阻害及び腫瘍成長ならびに腫瘍サイズの減少に有効であることを示す。
【０３０５】
他の実施形態
上述の発明は、明確な理解のための例示説明及び例としてある程度詳細に記載されているが、これらの説明及び例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。上記に提供される一般的説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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