(57)【要約】  遺伝性血管性浮腫の治療における式（Ｉ）の化合物の使用が開示され、2017525718.tif 000059式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書で定義されるとおりである。この化合物、極性有機溶媒、またはそれらの混合物、及び任意に共溶媒を含有する組成物も開示される。
2017525718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体経口薬学的組成物であって、
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2017525718.tif 000058
式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
Ａが、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜４アルコキシ基であり、
Ｒ２が、１つまたは２つのヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
賦形剤混合物と、を含み、前記混合物が、（全賦形剤混合物の重量に基づき）１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒及び１つ以上の共溶媒を含む、液体経口薬学的組成物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩である、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａである、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５】
前記化合物の塩化物含有量が、０．６５を超え、１．０以下（ＡＰＩに対する塩）である、請求項３または請求項４に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６】
前記組成物が、少なくとも１００ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７】
前記極性プロトン性溶媒が、Ｃ２〜６モノアルコール、Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項８】
前記極性プロトン性溶媒が、エタノール、１，２−プロパンジオール、２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項９】
前記極性プロトン性溶媒が、Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１０】
前記極性プロトン性溶媒が、１，２−プロパンジオール、２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１１】
前記極性プロトン性溶媒が、１，２−プロパンジオールと、２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールと、任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方との混合物を含み、前記溶媒が、最大で４０％の１，２−プロパンジオール、１０％のエタノール、及び１０％の水を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１２】
前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００である、請求項１１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１３】
前記Ｃ２〜６モノアルコール及び前記水が存在しない、請求項１２に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１４】
前記極性プロトン性溶媒が、１，２−プロパンジオールと、２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールと、任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方との混合物であり、前記溶媒が、５〜４０％の１，２−プロパンジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールを含有し、前記溶媒が、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール及び１０％の水を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１５】
前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００である、請求項１４に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１６】
前記Ｃ２〜６モノアルコール及び前記水が存在しない、請求項１５に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１７】
前記極性プロトン性溶媒が、１，２−プロパンジオールと、２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールと、任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方との混合物であり、前記溶媒が、１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールを含有し、前記溶媒が、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール及び１０％の水を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１８】
前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００である、請求項１８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項１９】
前記Ｃ２〜６モノアルコール及び前記水が存在しない、請求項１８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２０】
前記極性プロトン性溶媒が、１，２−プロパンジオールと、２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールと、任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方との混合物であり、前記溶媒が３０〜８０％で存在し、前記１，２−プロパンジオールが前記極性プロトン性溶媒の前記割合の２分の１を超えて存在することはなく、前記溶媒が、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール及び１０％の水を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２１】
前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００である、請求項２０に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２２】
前記Ｃ２〜６モノアルコール及び前記水が存在しない、請求項２１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２３】
前記極性プロトン性溶媒が、２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方のみであり、前記溶媒が、最大で１０％のエタノール及び１０％の水を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２４】
前記極性プロトン性溶媒がポリエチレングリコール６００のみである、請求項２３に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２５】
前記Ｃ２〜６モノアルコール及び前記水が存在せず、前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールが８０％を超えて存在することはない、請求項２４に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２６】
前記Ｃ２〜６モノアルコール及び前記水が存在せず、前記ポリエチレングリコール６００が５０〜８０％で存在する、請求項２４に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２７】
前記極性プロトン性溶媒が、前記賦形剤の全重量の３０重量％〜９０重量％の量で存在する、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２８】
前記極性プロトン性溶媒が、前記賦形剤の全重量の５０重量％〜８０重量％の量で存在する、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ソ溶媒が、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０．１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項７〜２８のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３０】
前記ソ溶媒が、０．１〜１０％で存在するＤ−α−トコフェロール、０．１〜７．５％で存在するドデシル硫酸ナトリウム、及び０．１〜５０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含み（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項７〜２８のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３１】
前記共溶媒が、０．１〜２％で存在するビタミンＥ、０．５〜５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び２０〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項７〜２８のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３２】
前記ソ溶媒が、０．１〜２％で存在するＤ−α−トコフェロール、０．５〜５％で存在するドデシル硫酸ナトリウム、及び２０〜４０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含み（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項７〜２８のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３３】
前記共溶媒が、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０．１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項７〜２８のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３４】
前記ソ溶媒が、０．１〜１０％で存在するＤ−α−トコフェロール及び０．１〜５０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含み（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項７〜２８のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３５】
前記共溶媒が、０．１〜２％で存在するビタミンＥ及び２０〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項７〜２８のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３６】
前記ソ溶媒が、０．１〜２％で存在するＤ−α−トコフェロール及び２０〜４０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含み（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項７〜２８のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３７】
前記共溶媒が、０．１〜１％で存在するビタミンＥ及び２０〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３８】
前記ソ溶媒が、０．１〜１％で存在するＤ−α−トコフェロール及び２０〜３０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含み（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項３９】
前記共溶媒が、安定剤、吸収促進剤、または安定剤及び吸収促進剤の両方を含む、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４０】
前記安定剤が０．１〜１０％の量で存在し、前記吸収促進剤が０．１％〜５０％の量で存在する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項３９に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４１】
前記安定剤が、ビタミンＥ、クエン酸、少なくとも１つのｔｅｒｔ−ブチル基及び任意に（Ｃ１〜４）アルコキシ基で置換されるフェノール、ならびに前述のもののうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される抗酸化剤であり、前記吸収促進剤が、界面活性剤、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、及び前述のもののうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４２】
前記安定剤が、Ｄ−α−トコフェロール、クエン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、及び前述のもののうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される抗酸化剤であり、前記吸収促進剤が、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、（Ｃ６〜２２）アルキル硫酸塩、及び前述のもののうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４３】
前記界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムである、請求項４２に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４４】
前記賦形剤が、Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコール、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で４０％のＣ３〜６ジオール、１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、１０％の安定剤、及び４０％の吸収促進剤を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項３９に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４５】
前記賦形剤が、５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコール、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、１０％の安定剤、及び４０％の吸収促進剤を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項３９に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４６】
前記賦形剤が、１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコール、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、１０％の安定剤、及び４０％の吸収促進剤を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項３９に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４７】
前記賦形剤が、３０〜８０％のＣ３〜６ジオールと２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールとの混合物（前記Ｃ３〜６ジオールが前記混合物の前記割合の２分の１を超えて存在することはない）、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、１０％の安定剤、及び４０％の吸収促進剤を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項３９に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４８】
前記賦形剤が、２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコール、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、１０％の安定剤、及び４０％の吸収促進剤を含有する（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項３９に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項４９】
前記安定剤が、０．１〜１０％で存在する、ビタミンＥ、クエン酸、少なくとも１つのｔｅｒｔ−ブチル基及び任意に（Ｃ１〜４）アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、前述のもののうちのいずれかの組み合わせの０．１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルである（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５０】
前記Ｃ３〜６ジオールが１，２−プロパンジオールであり、前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００であり、前記Ｃ２〜６モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、０．１〜１０％で存在する、Ｄ−α−トコフェロール、クエン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．１〜７．５％で存在するドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜５０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５１】
前記安定剤が、０．１〜２％で存在する、ビタミンＥ、クエン酸、少なくとも１つのｔｅｒｔ−ブチル基及び任意に（Ｃ１〜４）アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．５〜５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、２０〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせである（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５２】
前記Ｃ３〜６ジオールが１，２−プロパンジオールであり、前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００であり、前記Ｃ２〜６モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、０．１〜２％で存在する、Ｄ−α−トコフェロール、クエン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．５〜５％で存在するドデシル硫酸ナトリウム、２０〜４０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、または前述のものの組み合わせであり（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５３】
前記安定剤が、０．１〜１０％で存在する、ビタミンＥ、クエン酸、少なくとも１つのｔｅｒｔ−ブチル基及び任意に（Ｃ１〜４）アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルである（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５４】
前記Ｃ３〜６ジオールが１，２−プロパンジオールであり、前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００であり、前記Ｃ２〜６モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、０．１〜１０％で存在する、Ｄ−α−トコフェロール、クエン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．１〜５０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００であり（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５５】
前記安定剤が、ビタミンＥ、クエン酸であり、前記安定剤が、０．１〜２％で存在する、ビタミンＥ、クエン酸、少なくとも１つのｔｅｒｔ−ブチル基及び任意に（Ｃ１〜４）アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、２０〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルである（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５６】
前記Ｃ３〜６ジオールが１，２−プロパンジオールであり、前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００であり、前記Ｃ２〜６モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、０．１〜２％で存在する、Ｄ−α−トコフェロール、クエン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、２０〜４０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００であり（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５７】
前記安定剤が、０．１〜１０％で存在する、ビタミンＥ、クエン酸、少なくとも１つのｔｅｒｔ−ブチル基及び任意に（Ｃ１〜４）アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、２０〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせである（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項４８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５８】
前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００であり、前記Ｃ２〜６モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、０．１〜１０％で存在する、Ｄ−α−トコフェロール、クエン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．１〜７．５％で存在するドデシル硫酸ナトリウム、２０〜４０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項４８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項５９】
前記安定剤が、０．１〜２％で存在する、ビタミンＥ、クエン酸、少なくとも１つのｔｅｒｔ−ブチル基及び任意に（Ｃ１〜４）アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．５〜５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、２０〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせである（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項４８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６０】
前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００であり、前記Ｃ２〜６モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、０．１〜２％で存在する、Ｄ−α−トコフェロール、クエン酸、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、０．５〜５％で存在するドデシル硫酸ナトリウム、２０〜３０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項４８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６１】
前記安定剤が、０．１〜１０％での、ビタミンＥ、クエン酸、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、２０〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルである（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項４８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６２】
前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００であり、前記Ｃ２〜６モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、０．１〜１０％で存在する、Ｄ−α−トコフェロール、クエン酸、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、２０〜４０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００であり（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項４８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６３】
前記安定剤が、０．１〜２％での、ビタミンＥ、クエン酸、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、２０〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルである（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項４８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６４】
前記２００〜１０００の数平均分子量を有する１つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール６００であり、前記Ｃ２〜６モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、０．１〜２％で存在する、Ｄ−α−トコフェロール、クエン酸、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、２０〜３０％で存在するコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００であり（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項４８に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６５】
０〜４０％の１，２−プロパンジオール、１０〜９９％のポリエチレングリコール６００、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び任意に１〜２．５％のドデシル硫酸ナトリウムを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６６】
５〜４０％の１，２−プロパンジオール、２０〜９５％のポリエチレングリコール６００、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び任意に１〜２．５％のドデシル硫酸ナトリウムを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６７】
１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％のポリエチレングリコール６００、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び任意に１〜２．５％のドデシル硫酸ナトリウムを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６８】
１〜９９％のポリエチレングリコール６００、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項６９】
５０〜９０％のポリエチレングリコール６００、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び任意に１〜２．５％のドデシル硫酸ナトリウムを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７０】
３０〜８０％の１，２−プロパンジオールとポリエチレングリコール６００との混合物（前記１，２−プロパンジオールが最大で４０％で存在する）、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び任意に１〜２．５％のドデシル硫酸ナトリウムを含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７１】
７２．７％のポリエチレングリコール６００、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７２】
２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７３】
前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、請求項６５〜７２のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７４】
前記式（Ｉ）の化合物が、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩である、請求項６５〜７２のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７５】
前記式（Ｉ）の化合物が、結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａである、請求項６５〜７２のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７６】
前記組成物が、５０ｍｇ〜２．５ｇの用量の前記活性成分を提供する、請求項１に記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７７】
前記賦形剤が、
Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０．１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つの共溶媒と、を含む（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）、請求項１〜５のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物。
【請求項７８】
薬学的に許容されるシェルを含むカプセル剤であって、前記シェルが、請求項７〜７７のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物を含有する、カプセル剤。
【請求項７９】
硬カプセル剤である、請求項７８に記載のカプセル剤。
【請求項８０】
軟カプセル剤である、請求項７８に記載のカプセル剤。
【請求項８１】
薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤であって、前記シェルが、７２．７％のポリエチレングリコール６００、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む液体経口薬学的組成物（前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される）と、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａからなる群から選択される化合物と、を含有する、軟ゼラチンカプセル剤。
【請求項８２】
少なくとも１００ｍｇの前記化合物を含有する、請求項８１に記載の軟ゼラチンカプセル剤。
【請求項８３】
対象に投与される場合、対象への投与後少なくとも２時間〜４時間にわたって少なくとも１０ｎｇ／ｍＬの治療有効量の前記化合物を提供する、請求項８２に記載の軟ゼラチンカプセル剤。
【請求項８４】
対象に投与される場合、対象への投与後少なくとも２時間〜４時間にわたって少なくとも１５ｎｇ／ｍＬの治療有効量の前記化合物を提供する、請求項８２に記載の軟ゼラチンカプセル剤。
【請求項８５】
対象に投与される場合、対象への投与後少なくとも２時間〜４時間にわたって少なくとも２５ｎｇ／ｍＬの治療有効量の前記化合物を提供する、請求項８２に記載の軟ゼラチンカプセル剤。
【請求項８６】
薬剤として使用するための、請求項１〜７７のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物または請求項７８〜８５のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項８７】
遺伝性血管性浮腫の治療に使用するための、請求項１〜７７のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物または請求項７８〜８５のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項８８】
薬剤の製造における、請求項１〜７７のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物または請求項７８〜８５のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項８９】
遺伝性血管性浮腫の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜７７のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物または請求項７８〜８５のいずれかに記載のカプセル剤。
【請求項９０】
遺伝性血管性浮腫の治療を必要とする対象における遺伝性血管性浮腫を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜７７のいずれかに記載の経口薬学的組成物または請求項７８〜８５のいずれかに記載のカプセル剤を投与することを含む、方法。
【請求項９１】
カリクレイン阻害機構により治療可能な疾患または状態を治療する方法であって、有効量の請求項１〜７７のいずれかに記載の経口薬学的組成物または請求項７８〜８５のいずれかに記載のカプセル剤を投与することを含む、方法。
【請求項９２】
前記疾患または状態が遺伝性血管性浮腫である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９３】
ｉ）７．３、９．５、１８．５、及び２１．９°（２θ±０．２°２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ｉｉ）図１３に示される粉末ＸＲＤパターン、及びｉｉｉ）前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性３−［２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａ。
【請求項９４】
ｉ）１４．７、２０．３、２２．５、２２．７、２６．１、及び２６．７°（２θ±０．２°２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ｉｉ）図１４に示される示差走査熱量測定サーモグラム、ｖｉｉ）図１５に示される熱重量測定サーモグラム、ｉｖ）図１６に示される走査電子顕微鏡法によって決定される結晶構造、及びｖ）前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによってさらに特徴付けられる、請求項９３に記載の結晶性３−［２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａ。
【請求項９５】
ｉ）図１４に示される示差走査熱量測定サーモグラム、ｉｉ）図１５に示される熱重量測定サーモグラム、ｉｉｉ）図１６に示される走査電子顕微鏡法によって決定される結晶構造、及びｉｖ）前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによってさらに特徴付けられる、請求項９３に記載の結晶性３−［２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａ。
【請求項９６】
前記形態Ａの塩化物含有量が、０．６５以上であり、１．０以下（ＡＰＩに対する塩）である、請求項９３に記載の結晶性３−［２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａ。
【請求項９７】
７２．７％のポリエチレングリコール６００、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む液体賦形剤組成物中に可溶化され、前記化合物の割合が前記賦形剤混合物の全重量の割合として表される、請求項９３に記載の結晶性３−［２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ａ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミジン誘導体の新規の使用に関する。本発明は、アミジン誘導体を含有する新規の組成物及び一連の状態の治療におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）は、染色体１１ｑに位置するＣ１−エステラーゼ阻害剤（Ｃ１ＩＮＨ）遺伝子における変異によって引き起こされる生命にかかわる可能性のある重篤でまれな遺伝性疾病である。ＨＡＥは常染色体優性遺伝状態であるが、診断症例の４分の１が新たな変異に起因する。ＨＡＥはヨーロッパでは奇病として分類されており、推定有病率は５０，０００分の１である。ＨＡＥを有する個人は、顔、喉頭、胃腸管、四肢、または生殖器の有痛性皮下または粘膜下浮腫の再発性急性発作を経験し、治療されなければ最大５日間も続き得る。発作の頻度、重症度、及び部位は異なり、生命にかかわり得る。窒息の可能性を有する喉頭発作が最も大きな危険をもたらす。腹部発作が特に有痛性であり、多くの場合、探索的処置または不必要な手術につながる。顔及び末梢発作は、外観を損ない、衰弱させる。
【０００３】
ＨＡＥは、いくつかのサブタイプを有する。Ｉ型ＨＡＥが低レベルのＣ１阻害剤を産生するＣ１ＩＮＨ遺伝子変異によって定義される一方で、ＩＩ型ＨＡＥは、正常なレベルの無効なＣ１タンパク質を産生する変異によって定義される。ＩＩＩ型ＨＡＥは、第ＸＩＩ因子として知られているセリンプロテアーゼをコードするＦ１２遺伝子における変異によって引き起こされる別個の発病機序を有する。ＨＡＥのサブタイプを区別し、かつＨＡＥを他の血管性浮腫と区別するための診断基準は、参照により本明細書に組み込まれる、Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００８；１００（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ３０−Ｓ４０及びＪ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００４；１１４：６２９−３７で見つけることができる。
【０００４】
現在のＨＡＥの治療は、主に２つの種類に分類される。アンドロゲン及び抗線溶剤を含むより古い非特異的治療は、特に女性において重大な副作用を伴う。より新しい治療は、この疾患の分子病理学の理解、すなわち、Ｃ１ＩＮＨがヒト血漿中のカリクレインの最も重要な阻害剤であり、Ｃ１ＩＮＨ欠乏がカリクレイン−ブラジキニンカスケードの対立しない活性化につながり、ブラジキニンが発作の顕著な特徴である局所的に増加した血管透過性の最も重要な媒介物であるという理解に基づく。
【０００５】
承認された療法としては、精製血漿由来Ｃ１ＩＮＨ（Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ）、組換えペプチドカリクレイン阻害剤エカランチド（Ｋａｌｂｉｔｏｒ（登録商標））、及びブラジキニン受容体Ｂ２阻害剤イチカバント（ｉｔｉｃａｂａｎｔ）（Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））が挙げられる。現在利用可能な標的療法はすべて、静脈または皮下注射により投与される。現在のところ、ＨＡＥの特異的標的経口長期療法は存在しない。
【０００６】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の送達経路が多く存在する。一般に、経口投与経路が好まれている。経口投与は、患者にとっての便利さ、投与タイミングの柔軟性、投与部位、及び非侵襲性等であるが、これらに限定されないいくつかの利点を提供する。経口投与は、間欠的静脈内注入と比較してより長期に及ぶ薬物曝露も提供し、これは、スケジュール依存的有効性を有する薬物にとっては重要であり得る。例えば、短半減期を有する薬物は、持続注入または持続経口投薬のいずれかによってより長い曝露時間を達成することができる。経口療法の使用はさらに、入院患者及び外来患者ケアサービスの医療資源費用を削減する可能性がある。
【０００７】
薬学技術分野では、いくつかのＡＰＩが経口経路によっては有効に投与することができないことが知られている。これらの化合物が経口経路によって投与することができない主な理由は、ａ）急速な酵素及び代謝分解、ｂ）化学的及び／または生物学的に不安定であること、ｃ）水媒体中での溶解度が低いこと、及び／またはｄ）胃腸管内の透過性が限られていることである。かかる化合物の場合、主に筋肉注射または皮下注射による非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与等の非経口（ｎｏｎ−ｏｒａｌ）送達経路が開発され得る。しかしながら、非経口投与は、患者のみならずヘルスケア提供者にも不利点をもたらし、この理由により、かかる化合物の代替投与経路、例えば、経口投与経路を開発することが重要である。
【０００８】
経口投与経路が患者にとって最も好都合であり、最も経済的である一方で、経口経路による投与用の製剤を設計することは多くの厄介な問題を伴う。ＡＰＩが経口経路による投与に好適な製剤に製剤化され得る容易さを予測するためのいくつかの方法が利用可能である。かかる方法としては、リピンスキーの法則（ルールオブファイブとも称される）及び生物薬剤学薬物動態分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＢＤＤＣＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＤＤＣＳは、ＡＰＩの溶解度及び透過性に応じてそれらを４つに分類する。クラスＩのＡＰＩは、高い溶解度及び高い透過性を有し、クラスＩＩのＡＰＩは、低い溶解度及び高い透過性を有し、クラスＩＩＩのＡＰＩは、高い溶解度及び低い透過性を有し、クラスＩＶのＡＰＩは、低い溶解度及び低い透過性を有する。ＢＤＤＣＳにおけるより高いクラスのＡＰＩは、有効な薬学的に許容される製品に製剤化する際により低いクラスのＡＰＩよりも大きな課題に直面する。これらの４つのクラスのうち、クラスＩＶに分類されるＡＰＩは、溶解度の問題も透過性の問題もいずれにも対処しなければならないため、有効量のＡＰＩを送達することができる経口経路による投与用の製剤に製剤化するのが最も困難である（ＢＤＤＣＳが化学的安定性に本質的に対処しないことに留意されたい）。薬物開発におけるＢＤＤＣＳの役割については、概して、Ｌ．Ｚ．Ｂｅｎｅｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．２０１３，１０２（１），３４−４２に記載されている。
【０００９】
リピンスキーの法則（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．４６（１−３）：３−２６に記載されている）は、概して、経口経路による投与用の製剤の開発に成功するためには、ＡＰＩが以下の基準の１つより多くの違反事項を有してはならないことを提示している。
ｉ）５以下の水素結合供与体（窒素原子または酸素原子と１つ以上の水素原子）
ｉｉ）１０以下の水素結合受容体（窒素または酸素原子）
ｉｉｉ）５００ダルトン未満の分子質量
ｉｖ）５以下のオクタノール−水分配係数ｌｏｇ  Ｐ
【００１０】
Ｊ．  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，２，５４５−５５３は、カリクレイン阻害剤としての活性を有するいくつかの小分子アミジン化合物について記載している。本書に記載される分子は、上述のＢＤＤＣＳのクラスＩＶに分類される。これらの化合物は、ラットにおける経口投薬及びＣａｃｏ−２細胞でのインビトロ実験によって示されるように、水性及び生理学的流体中で難溶性であり、難透過性である。さらに、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．に記載の化合物のうちの１つである３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸は、クラスＩＶのＡＰＩであり、リピンスキーの法則に記述されている基準ｉｉｉ）及びｉｖ）に違反する。
【００１１】
さらに、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸を含むＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．に記載の化合物は、空気中での酸化、光（光分解）、及び水性及び生理学的流体、ならびに昇温に対して安定性不良を呈する。
【００１２】
したがって、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸を含むが、これに限定されないＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．に記載の化合物は、溶解及び透過特性不良のみならず、安定特性不良も呈する。結果として、かかる化合物は、有効量の化合物を対象に送達することができる有効な経口送達可能な薬学的組成物に製剤化するのが特に困難であると予測される。
【００１３】
異なる結晶形態の出現である多形は、いくつかの分子の特性である。単一分子は、融点、熱挙動（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定される、Ｘ線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント、及び固体状態ＮＭＲスペクトル等であるが、これらに限定されないはっきりと異なる結晶構造及び物理的特性を有する様々な多形体をもたらし得る。これらの技法のうちの１つ以上を使用して、化合物の異なる多形形態を区別することができる。
【００１４】
医薬製品の新たな多形形態及び溶媒和物を見出すことにより、取り扱いの容易さ、加工の容易さ、製剤化の容易さ、貯蔵安定性、及び／または精製の容易さ等であるが、これらに限定されないいくつかの望ましい有利な特性を呈する化合物の代替形態が提供され得る。さらに、薬学的に有用な化合物またはその塩の新たな多形形態及び溶媒和物は、一組の薬学的賦形剤中でより可溶性の化合物を提供することによって改善された医薬製品をさらに提供することができる。なおさらに、薬学的に有用な化合物またはその塩の新たな多形形態及び溶媒和物の提供により、例えば、改善された加工特性、改善された取り扱い特性、改善された溶解度プロファイル、改善された溶解プロファイル、及び／または改善された貯蔵寿命等であるが、これらに限定されない異なる特性を有する医薬製品を提供することによって製剤科学者が製剤最適化に利用可能な化合物のレパートリーが拡大する。したがって、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸及び本明細書に開示される化合物等であるが、これらに限定されない薬学的に有用な化合物のさらなる多形体が必要とされている。
【００１５】
一態様では、本発明は、有効量のＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．に記載のアミジン化合物を対象に送達することができる経口製剤を提供する。具体的には、本発明は、有効量の３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸を対象に送達することができる経口製剤を提供する。特定の一態様では、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸は、形態Ａと指定される特定の結晶形態中に存在する。かかる経口製剤を製剤化する際の困難を示唆する当該技術分野の観点から、この結果は予想外であった。
【００１６】
本明細書に記載されるように、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸（特に特定の結晶形態Ａを含む）を含むが、これに限定されないＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．に記載のアミジン化合物は、これから経口投与に好都合に使用することができ、本明細書に記載のＨＡＥ等であるが、これに限定されない対象におけるいくつかの疾患及び状態を治療するための経口投与にさらに使用することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００８；１００（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ３０−Ｓ４０
【非特許文献２】Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００４；１１４：６２９−３７
【非特許文献３】Ｌ．Ｚ．Ｂｅｎｅｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．２０１３，１０２（１），３４−４２
【非特許文献４】Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．４６（１−３）：３−２６
【非特許文献５】Ｊ．  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，２，５４５−５５３
【発明の概要】
【００１８】
本発明者らは、化合物に関連する溶解度、透過性、及び安定性の問題、具体的には、これらの化合物を経口投与用に製剤化する問題を打開する、上述の出版物に記載の小分子化合物を含む組成物を開発した。
【００１９】
加えて、本発明者らは、上述の出版物に記載のある特定の化合物を使用してＨＡＥを治療することができることを初めて見出した。
【００２０】
一態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物であって、
【００２１】
【化１】
2017525718.tif 000003
式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
Ａが、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜４アルコキシ基であり、
Ｒ２が、１つまたは２つのヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、結晶形態、もしくはプロドラッグを含む。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物を含む。式（Ｉ’）の化合物は、上で定義された式（Ｉ）の化合物の構造を有するが、但し、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＡがＣＯであり、Ｒ１がメトキシである場合、Ｒ２がイソプロピル以外であることを条件とする。したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＡがＣＯであり、Ｒ１がメトキシである場合、Ｒ２がイソプロピル以外であるという条件で定義される。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に関する。具体的な態様では、塩酸塩は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩である。別の具体的な態様では、塩酸塩化合物は、０．６５を超え、１．０以下（ＡＰＩに対する塩）の塩化物含有量を有する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（塩酸塩としての式（Ｉ）の化合物（式中、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、ＡがＣＯであり、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がシクロプロピルである））の特定の結晶形態に関する。３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩のかかる特定の結晶形態は、形態Ａ及びＣと指定される。形態Ａは、式（ＩＩ）の化合物とも称される。かかる特定の結晶形態は、本明細書にさらに記載される。具体的な一態様では、形態Ａは、可変水和物である。別の具体的な態様では、形態Ａは、０．６５を超え、１．０以下（ＡＰＩに対する塩）の塩化物含有量を有する。したがって、形態Ａは、式（Ｉ）の化合物の定義にも含まれる。
【００２５】
別の態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療用の薬剤の製造における、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用を含む。
【００２６】
別の態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療用の薬剤の製造における、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用を含む。
【００２７】
別の態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療用の薬剤の製造における形態Ａの使用を含む。
【００２８】
別の態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療を必要とする対象における遺伝性血管性浮腫を治療する方法であって、前記対象に、上で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を含む。
【００２９】
別の態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療を必要とする対象における遺伝性血管性浮腫を治療する方法であって、前記対象に、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を含む。
【００３０】
別の態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療を必要とする対象における遺伝性血管性浮腫を治療する方法であって、前記対象に形態Ａを投与することを含む、方法を含む。
【００３１】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む経口薬学的組成物を含む。
【００３２】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む液体薬学的組成物を含む。
【００３３】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む液体経口薬学的組成物を含む。
【００３４】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む固体経口剤形を含む。
【００３５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルには、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００３６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤（本明細書で定義されるもの）を含み、前記シェルには、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００３７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤（本明細書で定義されるもの）を含み、前記シェルには、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００３８】
別の態様では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む経口薬学的組成物を含む。
【００３９】
別の態様では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む液体薬学的組成物を含む。
【００４０】
別の態様では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む液体経口薬学的組成物を含む。
【００４１】
別の態様では、本発明は、固体経口剤形、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００４２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルには、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００４３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤（本明細書で定義されるもの）を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００４４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤（本明細書で定義されるもの）を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００４５】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む経口薬学的組成物を含む。
【００４６】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む液体薬学的組成物を含む。
【００４７】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む液体経口薬学的組成物を含む。
【００４８】
別の態様では、本発明は、固体経口剤形、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００４９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルには、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００５０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤（本明細書で定義されるもの）を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００５１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤（本明細書で定義されるもの）を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００５２】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む経口薬学的組成物を含む。
【００５３】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む液体薬学的組成物を含む。
【００５４】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む液体経口薬学的組成物を含む。
【００５５】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む固体経口剤形を含む。
【００５６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルには、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００５７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００５８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００５９】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む経口薬学的組成物を含む。
【００６０】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む液体薬学的組成物を含む。
【００６１】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む液体経口薬学的組成物を含む。
【００６２】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む固体経口剤形を含む。
【００６３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルには、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００６４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００６５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、任意に１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
【００６６】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む経口薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む液体薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む液体経口薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００６９】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む固体経口剤形を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルには、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む経口薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７４】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む液体薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７５】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む液体経口薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７６】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む固体経口剤形を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルには、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００７９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．極性有機溶媒またはその混合物と、１つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
【００８０】
一態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【００８１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００８４】
一態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール及び任意にＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【００８５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール及び任意にＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール及び任意にＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００８７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール及び任意にＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００８８】
一態様では、本発明は、
ｃ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｄ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【００８９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ｃ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｄ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００９０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ｃ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｄ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００９１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ｃ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｄ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００９２】
一態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【００９３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ｅ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｆ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００９４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００９５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００９６】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【００９７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００９８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【００９９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１００】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５〜４０％のＣ３〜６ジオール、２０〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１１３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１１５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１２０】
一態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１２３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１２４】
一態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール及び０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び５〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１２５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、及び５〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール及び０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、及び５〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール及び０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び５〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１３０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１３２】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、００．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１３５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１３６】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１３７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１３８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１３９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１４０】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１４２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１４３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１４４】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、及び１〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１４５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、及び１〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、及び１〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１４７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、及び１〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１４８】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１４９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１５０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１５１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１５２】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１５３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１５４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１５５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１５６】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１５７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１５８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１５９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％のＣ３〜６ジオール及び１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１６０】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１６１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１６２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１６３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１６４】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び１〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、及び１〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１６６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、及び１〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１６７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．５０〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、００．１〜１０％で存在するビタミンＥ及び１〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む薬学的組成物を含有する。
【０１６８】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０〜１０％のＣ２〜６モノアルコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１６９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０〜１０％のＣ２〜６モノアルコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１７０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０〜１０％のＣ２〜６モノアルコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１７１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０〜１０％のＣ２〜６モノアルコールと、０．１〜１０％で存在する０．１〜１０％のビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１７２】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１７３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１７４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１７５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１７６】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１７７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１７８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１７９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１〜５０％の１，２−プロパンジオール、１〜９０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールと、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、及び０〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１８０】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１８１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１８２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１８３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０〜１０％で存在するＣ２〜６モノアルコール、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１８４】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１８５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１８６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１８７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１８８】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１８９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１９０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１９１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールを含む３０〜８０％の極性プロトン性溶媒（このＣ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）と、０．１％〜１０％で存在するビタミンＥ及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも１つとを含む薬学的組成物を含有する。
【０１９２】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１９３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０１９４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０１９５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０１９６】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０１９７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０１９８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０１９９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２００】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０２０１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２０２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２０３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２０４】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０２０５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２０６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２０７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２０８】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される形態Ａと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０２０９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される形態Ａと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２１０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される形態Ａと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２１１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される形態Ａと、
ｂ．１，２−プロパンジオール及び４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含む６５〜８０％の極性プロトン性溶媒（この１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在してもよい）、０〜７．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１〜１０％のＤ−α−トコフェロール、及び２０〜３０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２１２】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０〜１０％のＣ２〜６モノアルコール、０〜５％のＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０２１３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０〜１０％のＣ２〜６モノアルコール、０〜５％のＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０２１４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０〜１０％のＣ２〜６モノアルコール、０〜５％のＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０２１５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０〜１０％のＣ２〜６モノアルコール、０〜５％のＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０２１６】
別の態様では、本発明は、
ｃ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ａ．７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０２１７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０２１８】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０２１９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
【０２２０】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の４００〜６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０２２１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の４００〜６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２２２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の４００〜６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２２３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７０〜７５％の４００〜６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２２４】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０２２５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２２６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２２７】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２２８】
別の態様では、本発明は、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−３６（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０２２９】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２３０】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２３１】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２３２】
別の態様では、本発明は、
ａ．本明細書で定義される形態Ａと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
【０２３３】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬カプセル剤または軟カプセル剤等のカプセル剤を含み、前記シェルは、
ａ．本明細書で定義される形態Ａと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２３４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む硬ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される形態Ａと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２３５】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤を含み、前記シェルにはゼラチンが含まれており、
ａ．本明細書で定義される形態Ａと、
ｂ．７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００とを含む薬学的組成物を含有する。
【０２３６】
前述の態様では、様々な化合物の割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。さらに、「数平均分子量」という用語が本明細書に出現する場合、本発明の目的のために、別途提示されない限り、数平均分子量が浸透圧法によって測定されたものであることを理解されたい。
【０２３７】
前述の態様のうちのいずれかでは、式（Ｉ）の化合物は、別途明確に提示されない限り、式（Ｉ’）の化合物、及び／または式（ＩＩ）の化合物（形態Ａ）を含む。前述の態様のうちのいずれかでは、式（Ｉ）の化合物は、特に、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸及びその塩酸塩を含む。
【０２３８】
前述の態様のうちのいずれかでは、上述の組み合わせの規定された一般的な範囲について、以下の部分範囲が適用可能である。
【０２３９】
極性プロトン性溶媒が、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールと、１〜９９％での２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール（またはその任意の部分範囲）、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）との組み合わせである場合、
ｉ）ビタミンＥは、０〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉ）ビタミンＥは、０．１％〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１％〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１％〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉｉ）ビタミンＥは、０〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｖ）ビタミンＥは、０．１〜１％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、２．０〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、１．０〜４．０％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｖ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよい。
【０２４０】
極性プロトン性溶媒が、５〜４０％でのＣ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールと、２０〜９５％での２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール（またはその任意の部分範囲）、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）との組み合わせである場合、
ｉ）ビタミンＥは、０〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉ）ビタミンＥは、０．１％〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１％〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１％〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉｉ）ビタミンＥは、０〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｖ）ビタミンＥは、０．１〜１％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、２．０〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、１．０〜４．０％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｖ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよい。
【０２４１】
極性プロトン性溶媒が、０〜１０％または０〜４０％でのＣ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールと、１〜９９％（例えば、１０〜９９％）での２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール（またはその任意の部分範囲）、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）との組み合わせである場合、
ｉ）ビタミンＥは、０〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉ）ビタミンＥは、０．１％〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１％〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１％〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉｉ）ビタミンＥは、０〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｖ）ビタミンＥは、０．１〜１％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、２．０〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、１．０〜４．０％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｖ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよい。
【０２４２】
極性プロトン性溶媒が、１〜５０％でのＣ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールと、１〜９０％での２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール（またはその任意の部分範囲）、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）との組み合わせである場合、
ｉ）ビタミンＥは、０〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉ）ビタミンＥは、０．１％〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１％〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１％〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉｉ）ビタミンＥは、０〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｖ）ビタミンＥは、０．１〜１％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、２．０〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、１．０〜４．０％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｖ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよい。
【０２４３】
極性プロトン性溶媒が、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールと、３０〜８０％での２００〜１０００（またはその任意の部分範囲）の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、例えば、２００〜１０００（またはその任意の部分範囲）の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールとの組み合わせである（Ｃ３〜６ジオールは極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１（例えば、最大で４０％まで）で存在する）場合、
ｉ）ビタミンＥは、０〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉ）ビタミンＥは、０．１％〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１％〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１％〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉｉ）ビタミンＥは、０〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｖ）ビタミンＥは、０．１〜１％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、２．０〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、１．０〜４．０％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｖ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよい。
【０２４４】
極性プロトン性溶媒が、１〜９９％（例えば１〜９９％または５０〜９０％）での２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール（またはその任意の部分範囲）、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）である場合、
ｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｉｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｉｉｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよい。
【０２４５】
前述の段落において、様々な化合物の割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０２４６】
前述の態様のうちのいずれかでは、極性プロトン性溶媒は、Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びＣ２〜６モノアルコールのうちの少なくとも１つであり得、極性プロトン性溶媒は、１〜９９％で存在する。前述の態様のうちのいずれかの一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、Ｃ３〜６ジオールと、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールとの混合物である。前述の態様のうちのいずれかの一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、Ｃ３〜６ジオールと、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールとの混合物であり、Ｃ３〜６ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大２分の１で存在してもよい。前述の態様のうちのいずれかの一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、Ｃ３〜６ジオールと、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールと、Ｃ２〜６モノアルコールとの混合物である。前述の態様のうちのいずれかの一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールである。
【０２４７】
ある特定の態様では、代表的なＣ３〜６ジオールとしては、プロピレングリコール、例えば１，２−プロパンジオール（α−プロピレングリコール）が挙げられ、代表的なポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールが挙げられ、代表的なＣ２〜６モノアルコールとしては、エタノールが挙げられる。
【０２４８】
前述の態様のうちのいずれかでは、Ｃ３〜６ジオールは、０〜５０％、０〜４０％、５〜４０％、１％〜１０％、１％〜２５％、１０％〜２０％、２．５％〜７．５％、１％、または２０％で存在する。前述の態様のうちのいずれかでは、Ｃ３〜６ジオールは、１，２−プロパンジオールであり、１，２−プロパンジオールは、０〜５０％、０〜４０％、５〜４０％、１％〜１０％、１％〜２５％、１０％〜２０％、２．５％〜７．５％、１％、または２０％で存在する。
【０２４９】
前述の態様のうちのいずれかでは、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、１〜９９％、１〜９０％、１０〜９９％、５０〜９０％、９０〜９９％、１０〜９０％、３０〜７０％、２０〜９５％、４０〜６０％、４５〜５５％、６５〜７５％、７０〜７５％、７２．１％、７２．７％、または５２．５％で存在する。前述の態様のうちのいずれかでは、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、１〜９９％、１〜９０％、１０〜９９％、５０〜９０％、９０〜９９％、１０〜９０％、３０〜７０％、２０〜９５％、４０〜６０％、４５〜５５％、６５〜７５％、７０〜７５％、７２．１％、７２．７％、または５２．５％で存在し、２００〜１０００、２００〜８００、４００〜８００、４００、または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。前述の態様のうちのいずれかでは、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである。前述の態様のうちのいずれかでは、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、ポリエチレングリコールであり、１〜９９％、１〜９０％、１０〜９９％、５０〜９０％、９０〜９９％、１０〜９０％、３０〜７０％、２０〜９５％、４０〜６０％、４５〜５５％、６５〜７５％、７０〜７５％、７２．１％、７２．７％、または５２．５％で存在し、２００〜１０００、２００〜８００、４００〜８００、４００、または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。
【０２５０】
前述の態様のうちのいずれかでは、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１％〜１０％、０．１％〜１％、０．５％〜７．５％、０．５％〜２．５％、２％〜６％、３％〜５％、２．５％、または５％で存在する。前述の態様のうちのいずれかでは、Ｃ２〜６モノアルコールは、エタノールであり、０．１％〜１０％、０．１％〜１％、０．５％〜７．５％、０．５％〜２．５％、２％〜６％、３％〜５％、２．５％、または５％で存在する。ある特定の実施形態では、特に極性プロトン性溶媒が２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールのみである場合、Ｃ２〜６モノアルコール、例えば、エタノールは、存在しなくてもよい。
【０２５１】
前述の態様のうちのいずれかでは、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１％〜７．５％、０．１％〜１％、０．５％〜５％、１％〜３％、または２．５％で存在する。前述の態様のうちのいずれかでは、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、ドデシル硫酸ナトリウム（別名、ラウリル硫酸ナトリウム）であり、０．１％〜７．５％、０．５％〜５％、１％〜４％、または２．５％で存在する。ある特定の実施形態では、特に極性プロトン性溶媒が２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールのみである場合、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムは、存在しなくてもよく、または別の界面活性剤で置き換えられてもよい。
【０２５２】
前述の態様のうちのいずれかでは、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５０％、０．１〜５０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜１％、５％〜３０％、２０〜４０％、１０％〜２５％、１５％〜２０％、２０〜３０％、１％、２７．２％、２６．６％、または２０％で存在する。前述の態様のうちのいずれかでは、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（別名、ビタミンＥコハク酸ポリエチレングリコール１０００またはビタミンＥ  ＴＰＧＳ）であり、０〜５０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜１％、５％〜３０％、２０〜４０％、１０％〜２５％、１５％〜２０％、２０〜３０％、１％、２７．２％、２６．６％、または２０％で存在する。
【０２５３】
前述の態様のうちのいずれかでは、ビタミンＥは、０〜１０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜２％、０．１％〜１％、０．１％〜３％、０．７％、１％、または５％で存在し、前述の態様のうちのいずれかでは、ビタミンＥは、Ｄ−α−トコフェロールであり、０〜１０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜２％、０．１％〜１％、０．１％〜３％、０．７％、１％、または５％で存在する。ある特定の実施形態では、ビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロールは存在しなくてもよい。％．ある特定の実施形態では、ビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロールは、例えばクエン酸であるが、これに限定されない別の安定剤で置き換えられてもよく、または例えばクエン酸であるが、これに限定されない別の安定剤とともに上述の濃度で存在してもよい。
【０２５４】
前述の態様では、様々な化合物の割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０２５５】
前述の態様のうちのいずれかでは、式（Ｉ）の化合物は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）−６−（イソブチルカルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、３−（２−（（４−カルバミミドイルフェニル）カルバモイル）−４−ビニルフェニル）−６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、２’−（（（５−カルバミミドイルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−４−（イソブチルカルバモイル）−４’−ビニル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、２’−（（４−カルバミミドイルフェニル）カルバモイル）−４−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）−４’−ビニル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、または前述のものの組み合わせである。前述の態様のうちのいずれかでは、式（Ｉ）の化合物は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸である。前述の態様のうちのいずれかでは、式（Ｉ）の化合物は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩である。前述の態様のうちのいずれかでは、式（Ｉ）の化合物は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の結晶形態Ａである。
【０２５６】
別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための、上述の態様のうちのいずれかで定義される組成物を含む。
【０２５７】
別の態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療に使用するための、上述の態様のうちのいずれかで定義される組成物を含む。
【０２５８】
別の態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療用の薬剤の製造における、上述の態様のうちのいずれかで定義される組成物の使用を含む。
【０２５９】
別の態様では、本発明は、遺伝性血管性浮腫の治療を必要とする対象における遺伝性血管性浮腫を治療する方法であって、前記対象に、上述の態様のうちのいずれかで定義される組成物を投与することを含む、方法を含む。
【０２６０】
一実施形態では、本発明の経口組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物（特に３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、その塩酸塩、及び形態Ａを含む）を含有する。本開示で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、ある状態を治療するために対象に投与されるときにかかる治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」または「治療有効量」は、化合物、治療される対象の疾患及びその重症度、ならびに年齢、体重、健康状態、及び応答性に応じて変化する。
【０２６１】
一態様では、有効量または治療有効量は、対象への投与後少なくとも２時間〜４時間にわたって、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５ｎｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物（特に３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、その塩酸塩、及び形態Ａを含む）の血漿中濃度をもたらす量である。
【０２６２】
一態様では、状態は、遺伝性血管性浮腫であり、有効量または治療有効量は、対象への投与後少なくとも２時間〜４時間にわたって、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５ｎｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物（特に３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、その塩酸塩、及び形態Ａを含む）の血漿中濃度をもたらす量である。
【０２６３】
本開示で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、ｉ）その状態に罹患しているか、またはそれにかかりやすい場合があるが、その状態の臨床症状もしくは亜臨床症状をまだ経験しておらず、呈してもいない対象におけるその状態の臨床症状の発現を阻害するか、または遅延させる、ｉｉ）その状態の少なくとも１つの臨床症状もしくは亜臨床症状の発症を阻害する（すなわち、停止または軽減する）、またはｉｉｉ）その状態の少なくとも１つの臨床症状もしくは亜臨床症状を緩和する（すなわち、その退行を引き起こすか、または軽減する）一連の行動を意味する。治療されている対象または治療される対象にとっての利点は、統計的に有意であるか、または対象もしくは治療を行う医師に知覚可能であるかのいずれかであり得る。
【図面の簡単な説明】
【０２６４】
【図１】リン酸−クエン酸緩衝液中での実施例１の化合物のｐＨ溶解度プロファイルを図解する。
【図２】実施例１の化合物と様々な抗酸化剤との製剤のアッセイ値を図解する。
【図３】２５℃及び６０％の相対湿度での貯蔵後の実施例１の化合物の様々な経口液体製剤の室温安定性を図解する。
【図４】様々な条件下での貯蔵後の実施例１の化合物の経口液体製剤の安定性に対する温度の影響を図解する。
【図５】貯蔵後の実施例１の化合物の様々な経口液体製剤の化学的安定性を図解する。
【図６】実施例１の化合物の様々な経口液体製剤の光安定性を図解する。
【図７】実施例１の化合物の単回経口投薬後の対象における経時的な平均血漿濃度を図解する。
【図８】夜間絶食及び高脂肪食事後の対象への実施例１の化合物の５００ｍｇの単回経口用量の投与後のＡＵＣｌａｓｔ値を図解する。
【図９】対象へｎ実施例１の化合物の様々な用量の投与後の経時的な血漿カリクレイン阻害パーセントを図解する。
【図１０Ａ】１日目の実施例１の化合物の初回投薬後の対象における経時的な平均血漿濃度を図解する。
【図１０Ｂ】７日目の実施例１の化合物の最終投薬後の対象における経時的な平均血漿濃度を図解する。
【図１１】投薬７日目の対象への４００ｍｇ及び８００ｍｇの実施例１の化合物の投与後の経時的な血漿カリクレイン阻害パーセントを図解する。
【図１２】投薬７日目の対象への４００ｍｇの実施例１の化合物またはプラセボの投与後の経時的な血漿カリクレイン阻害パーセントを図解する。
【図１３】形態Ａと指定される結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の粉末ＸＲＤパターンを図解する。
【図１４】形態Ａと指定される結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを図解する。
【図１５】形態Ａと指定される結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩のＴＧサーモグラムを図解する。
【図１６】形態Ａと指定される結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の走査電子顕微鏡法を図解する。
【図１７】形態Ｃと指定される結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の粉末ＸＲＤパターンを図解する。
【図１８】形態Ｃと指定される結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを図解する。
【図１９】形態Ｃと指定される結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩のＴＧサーモグラムを図解する。
【発明を実施するための形態】
【０２６５】
化合物
本発明で使用される化合物は、式（Ｉ）のもの、
【０２６６】
【化２】
2017525718.tif 000004
式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
Ａが、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１が、水素またはＣ１〜４アルコキシ基であり、
Ｒ２が、１つまたは２つのヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１〜４アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基である、式（Ｉ）のもの、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、結晶形態、及びプロドラッグである。
【０２６７】
本明細書において、「アルキル」は、炭素原子の鎖を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族ラジカルを意味する。（Ｃ１〜４）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル等の１〜４個の炭素の鎖を有するアルキル基を意味する。
【０２６８】
「アルコキシ」は、アルキル基に結合した酸素原子を意味し、アルキルは、上で定義されたとおりである。（Ｃ１〜４）アルコキシは、メトキシ、１−エトキシ、２−エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、３−プロピルオキシ、イソプロポキシ、１−ブチルオキシ、２−ブチルオキシ、３−ブチルオキシ、４−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、及びｔｅｒｔ−ブチルオキシ等の１〜４個の炭素の鎖を有するアルコキシ基を意味する。
【０２６９】
「シクロアルキル」は、炭素原子の飽和単環を意味する。（Ｃ３〜６）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０２７０】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【０２７１】
一実施形態では、Ｘは、ＣＨである。別の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【０２７２】
一実施形態では、Ｙは、ＣＨである。別の実施形態では、Ｙは、Ｎである。
【０２７３】
一実施形態では、Ａは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態では、Ａは、ＣＨ２である。
【０２７４】
一実施形態では、Ｒ１は、水素である。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシ基である。一実施形態では、Ｒ１は、メトキシ基である。
【０２７５】
一実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つのヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ１〜４アルキル基である。一実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つのヒドロキシル基によって任意に置換されるＣ２〜３アルキル基である。一実施形態では、Ｒ２は、イソプロピル基または１，２−ジヒドロキシエチル基である。
【０２７６】
一実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ３〜６）シクロアルキル基である。一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜４）シクロアルキル基である。一実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル基である。
【０２７７】
一実施形態では、Ｒ１は、水素またはメトキシであり、Ｒ２は、シクロプロピル、イソプロピル、または１，２−ジヒドロキシエチルである。
【０２７８】
一実施形態では、本発明で使用される化合物は、上で定義された式（Ｉ）の化合物であるが、但し、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＡがＣＯであり、Ｒ１がメトキシである場合、Ｒ２がイソプロピル以外であることを条件とする。かかる化合物は、本明細書では式（Ｉ’）の化合物と称される。したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＡがＣＯであり、Ｒ１がメトキシである場合、Ｒ２がイソプロピル以外であるという条件で定義される。
【０２７９】
一実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ａは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１は、水素またはメトキシであり、Ｒ２は、１つまたは２つのヒドロキシル基によって任意に置換される（Ｃ３〜４）シクロアルキル基、Ｃ２〜３アルキル基、またはＣ２〜３アルキル基である。
【０２８０】
一実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ａは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１は、水素またはメトキシであり、Ｒ２は、シクロプロピル基、イソプロピル基、または１，２−ジヒドロキシエチルである。
【０２８１】
一実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ａは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、シクロプロピル基である。
【０２８２】
一実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、ＣＨであり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ２〜３アルキル基またはイソプロピル基である。
【０２８３】
本発明で使用される特定の化合物としては、以下の表１に列挙される以下の化合物が挙げられる。
【０２８４】
【表１】
2017525718.tif 000005
【０２８５】
上述の特定の化合物の構造は、Ｊ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，２，５４５−５５３に示され、かかる教示を参照することにより本明細書に組み込まれる。それらの合成については、概して、Ｐ．Ｌ．Ｋｏｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｆｏｒ  １８ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ａｕｇｕｓｔ１６，２００４に記載され、かかる教示を参照することにより本明細書に組み込まれる。類似の化合物の合成については、概して、米国第６，６９９，９９４号に記載され、かかる教示を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０２８６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に関する。具体的な態様では、塩酸塩は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩である。別の具体的な態様では、塩酸塩化合物は、０．６５を超え、１．０以下（ＡＰＩに対する塩）の塩化物含有量を有する。
【０２８７】
結晶形態
本開示はまた、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の特定の結晶形態である。３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩のかかる特定の結晶形態は、形態Ａ及びＣとして指定される。さらに、形態Ａ及びＣの薬学的組成物もまた提供される。
【０２８８】
結晶形態は、本明細書では図「に示される」特徴付けられるものを指し得る。かかるデータとしては、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧ）、及び走査電子顕微鏡法が挙げられる。当業者は、図に示されるデータが、装置パラメーター、試料濃度、及び試料純度における変動のため、変動（例えば、ピーク強度及び／または正確なピーク位置における変動）を受けやすいことを理解するであろう。当業者は、本明細書における図と未知の結晶形態に関するデータとを比較し、データが開示された結晶形態（複数可）または異なる結晶形態を特徴付けるかどうか決定することができる。
【０２８９】
結晶形態（多形体）は、本明細書ではいずれの他の結晶（多形）形態も実質的に含まないものとして言及され得る。これに関連して本明細書において使用される場合、「いずれの他の形態も実質的に含まない」という表現は、結晶形態が、例えば、ＰＸＲＤによって測定される２０％以下（ｗ／ｗ）、１０％以下（ｗ／ｗ）、５％以下（ｗ／ｗ）、２％以下（ｗ／ｗ）、または１％以下（ｗ／ｗ）の対象化合物の他の結晶（多形）形態を含有することを意味する。さらに、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の結晶形態は、８０％（ｗ／ｗ）を超える、９０％（ｗ／ｗ）を超える、９５％（ｗ／ｗ）を超える、９８％（ｗ／ｗ）を超える、または９９％（ｗ／ｗ）を超える、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の対象多形形態を含有する。
【０２９０】
本開示は、２つの結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、すなわち、形態Ａ（式（ＩＩ）の化合物とも称される）及び形態Ｃを提供する。
【０２９１】
一実施形態では、本開示は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の結晶形態Ａを提供する。一実施形態では、形態Ａは、ｉ）７．３、９．５、１８．５、及び２１．９°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉ）７．３１、９．５２、１８．５４、及び２１．８５°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉｉ）図１３に示されるＰＸＲＤパターン、ならびにｉｖ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによって特徴付けられる。
【０２９２】
なお別の実施形態では、形態Ａは、ｉ）１４．７、２０．３、２２．５、２２．７、２６．１、及び２６．７°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉ）１４．６５、２０．２８、２２．５１、２２．９６、２６．１４、及び２６．７２°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉｉ）図１４に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、ｉｖ）図１５に示される熱重量分析（ＴＧ）サーモグラム、ｖ）図１６に示される走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって決定される結晶構造、ならびにｖｉ）前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによって特徴付けられる。
【０２９３】
なお別の実施形態では、形態Ａは、ｉ）７．３、９．５、１８．５、及び２１．９°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉ）７．３１、９．５２、１８．５４、及び２１．８５°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉｉ）図１３に示されるＰＸＲＤパターン、ｉｖ）１４．７、２０．３、２２．５、２２．７、２６．１、及び２６．７°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｖ）１４．６５、２０．２８、２２．５１、２２．９６、２６．１４、及び２６．７２°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｖｉ）図１４に示されるＤＳＣサーモグラム、ｖｉｉ）図１５に示されるＴＧサーモグラム、ｖｉｉｉ）図１６に示されるＳＥＭによって決定される結晶構造、ならびにｉｘ）前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによって特徴付けられる。
【０２９４】
上述のように上の結晶形態Ａは、可変水和物である。本明細書において使用される場合、かつ別途提示されない限り、結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩に関して「可変水和物」という用語は、水含有量が、相対湿度（「ＲＨ」）状態に依存していることを意味する。約室温及び３０％のＲＨで、形態Ａは、（１モルの結晶形態Ａ当たり約１．２モルの水で推定される）モノ水和物と一致している水含有量を示す。
【０２９５】
形態Ａは、塩酸塩として存在し、形態Ａの塩化物含有量は、０．６５以上及び１．０以下（ＡＰＩに対する塩）である。一実施形態では、形態Ａの塩化物含有量は、０．６５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、形態Ａの塩化物含有量は、０．７５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、形態Ａの塩化物含有量は、０．８５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、形態Ａの塩化物含有量は、０．９５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、形態Ａの塩化物含有量は、１．０（ＡＰＩに対する塩）である。
【０２９６】
一実施形態では、形態Ａは、薬学的組成物、具体的には、本明細書に記載される経口薬学的組成物において、優れた溶解度の有利な特性を有する。別の実施形態では、非結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、ならびにその塩、及び他の結晶形態と比較して、形態Ａの薬学的組成物、具体的には、本明細書に記載される経口薬学的組成物は、対象に投与されるときに化合物の増加したバイオアベイラビリティを提供する。別の実施形態では、形態Ａの薬学的組成物、具体的には、本明細書に記載される経口薬学的組成物は、ある状態を治療するために対象に投与されるときにかかる治療に作用するのに十分である。別の実施形態では、１日当たり１〜３回以下（１〜２回等）投与される場合、形態Ａの薬学的組成物、具体的には、本明細書に記載される経口薬学的組成物は、ある状態を治療するために対象に投与されるときにかかる治療に作用するのに十分である。別の実施形態では、形態Ａの薬学的組成物、具体的には、本明細書に記載される経口薬学的組成物は、対象に投与される場合、対象への投与後少なくとも２時間〜４時間にわたって、対象の血液中に、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５ｎｇ／ｍＬの治療有効量の化合物を提供する。別の実施形態では、形態Ａは、１４０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で、薬学的組成物、具体的には、本明細書に記載される経口薬学的組成物中に可溶化される有利な特性を有する。別の実施形態では、形態Ａは、多形変換に対する安定性の有利な特性を有する。具体的には、他の多形形態への変換は、室温で４３％、７５％、及び１００％のＲＨ状態において、形態Ａについて観察されなかった。
【０２９７】
具体的な一実施形態では、形態Ａは、有利に可溶化され、６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する７２．７％のポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（これらの化合物の割合は、賦形剤混合物の全重量の割合として表され、活性成分を除く）を含む液体薬学的組成物中に提供される。具体的な一実施形態では、形態Ａは、有利に可溶化され、１４０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で薬学的組成物中に提供され、この組成物は、７２．７％の６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（これらの化合物の割合は、賦形剤混合物の全重量の割合として表され、活性成分を除く）を含む。具体的な一実施形態では、形態Ａは、有利に可溶化され、７２．７％の６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（これらの化合物の割合は、賦形剤混合物の全重量の割合として表され、活性成分を除く）を含む薬学的組成物中に提供され、１日当たり１〜３回以下（１〜２回等）投与される場合、対象に投与されるときに治療有効量の化合物を提供する。具体的な一実施形態では、形態Ａは、有利に可溶化され、７２．７％の６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（これらの化合物の割合は、賦形剤混合物の全重量の割合として表され、活性成分を除く）を含む薬学的組成物中に提供され、対象に投与される場合、対象への投与後少なくとも２時間〜４時間にわたって、対象の血液中に、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５ｎｇ／ｍＬの治療有効量の化合物を提供する。上述のものすべてにおいて、薬学的組成物は、液体薬学的組成物であり得る。上述のものすべてにおいて、薬学的組成物は、軟ゼラチンカプセル剤または硬ゼラチンカプセル剤を含む、本明細書に記載されるカプセル剤中に含有される液体薬学的組成物であり得る。
【０２９８】
代表的な製剤としては、ｉ）１００．０１ｍｇの形態Ａ、ｉｉ）６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する５４５．９ｍｇのポリエチレングリコール、ｉｉｉ）５．０ｍｇのＤ−α−トコフェロール、及びｉｖ）２００．０ｍｇのコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９９】
好ましくは、結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の形態Ａは、いずれの他の多形形態も実質的に含まない。
【０３００】
形態Ａの製造方法を、本明細書に開示する。形態Ａは、水性アセトニトリル中の３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の塩基その後塩酸での処理、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の沈殿、及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いた３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の洗浄によって得ることが可能であり得る。こうして、この方法によって得ることが可能な形態の、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩が提供される。
【０３０１】
一実施形態では、本開示は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の結晶形態Ｃを提供する。一実施形態では、形態Ｃは、ｉ）４．２、７．９、及び１０．８°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉ）４．１５、７．９４、及び１０．７９°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉｉ）図１７に示されるＰＸＲＤパターン、ならびにｉｖ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによって特徴付けられる。
【０３０２】
なお別の実施形態では、形態Ｃは、ｉ）１２．６、２０．９、２１．３、２３．８、２４．５、２７．０、及び２８．４°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉ）１２．５７、２０．９０、２１．３１、２３．９７、２４．４５、２７．０２、及び２８．３６°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉｉ）図１８に示されるＤＳＣサーモグラム、ｉｖ）図１９に示されるＴＧサーモグラム、ならびにｖ）前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによって特徴付けられる。
【０３０３】
なお別の実施形態では、形態Ｃは、ｉ）４．２、７．９、及び１０．８°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉ）４．１５、７．９４、及び１０．７９°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｉｉｉ）図１７に示されるＰＸＲＤ、ｉｖ）１２．６、２０．９、２１．３、２３．８、２４．５、２７．０、及び２８．４°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｖ）１２．５７、２０．９０、２１．３１、２３．９７、２４．４５、２７．０２、及び２８．３６°（２θ±０．２°２θ）にピークを有するＰＸＲＤパターン、ｖｉ）図１８に示されるＤＳＣサーモグラム、ｖｉｉ）図１９に示されるＴＧサーモグラム、ならびにｖｉｉｉ）前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによって特徴付けられる。
【０３０４】
上述の３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩結晶形態Ｃは、可変水和物である。
【０３０５】
本明細書において使用される場合、結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ｃに関して「可変水和物」という用語は、水含有量が、相対湿度（「ＲＨ」）状態に依存していることを意味する。約室温及び３４％のＲＨで、形態Ｃは、（１モルの結晶形態Ｃ当たり約１．４モルの水で推定される）モノ水和物に近い水含有量を示す。
【０３０６】
好ましくは、本発明の結晶性３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩形態Ｃは、いずれの他の多形形態も実質的に含まない。
【０３０７】
形態Ｃの製造方法を、本明細書に記載する。形態Ｃは、水性アセトニトリル中の３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の塩基その後塩酸での処理、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の沈殿、及び水を用いた３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の洗浄によって得ることが可能であり得る。こうして、この方法によって得ることが可能な形態の、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩が提供される。
【０３０８】
塩、水和物、エステル、及びプロドラッグ
本発明で使用される式（Ｉ）の化合物は、体内で本発明の化合物へと変換される塩、水和物、エステル、及びプロドラッグの形態で存在し、任意に投与され得る。例えば、本発明の化合物を、当該技術分野において周知の手順に従って、様々な有機及び無機酸、ならびに塩基に由来するそれらの薬学的に許容される塩の形態へと変換し、その形態でそれらを使用することは、本発明の範囲内である。
【０３０９】
したがって、さらなる態様では、本発明は、その最も広範な態様または好ましい態様のいずれかで、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の薬学的に許容される塩を提供する。
【０３１０】
本発明で使用される式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの塩基窒素原子を保有し、遊離塩基形態として存在し得る。あるいは、化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製され得る。
【０３１１】
したがって、さらなる態様では、本発明は、その最も広範な態様または好ましい態様のいずれかで、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を提供する。一実施形態では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【０３１２】
薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩等の水素ハロゲン化物；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の他の鉱酸及びそれらの対応する塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩等のアルキル及びモノアルキルスルホネート；ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びアスコルビン酸塩等の他の有機酸及びそれらの対応する塩が挙げられる。本発明のさらなる酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、フマル酸塩、ガラクテル酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコール酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、イソ−酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、及びバニリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、酸付加塩は、塩酸塩である。
【０３１３】
一実施形態では、酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩であり、この塩の塩化物含有量は、０．６５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩であり、この塩の塩化物含有量は、０．７５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩であり、この塩の塩化物含有量は、０．８５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩であり、この塩の塩化物含有量は、０．９５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩であり、この塩の塩化物含有量は、１．０（ＡＰＩに対する塩）である。
【０３１４】
一実施形態では、酸付加塩は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の塩酸塩であり、この塩の塩化物含有量は、０．６５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、酸付加塩は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の化合物の塩酸塩であり、この塩の塩化物含有量は、０．７５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、酸付加塩は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の塩酸塩であり、この塩の塩化物含有量は、０．８５（ＡＰＩに対する塩）を超える。別の実施形態では、酸付加塩は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の塩酸塩であり、この塩の塩化物含有量は、１．０（ＡＰＩに対する塩）である。
【０３１５】
本発明で使用される式（Ｉ）の化合物はまた、遊離カルボン酸基を保有し、遊離酸として存在してもよい。あるいは、薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製され得る。
【０３１６】
したがって、さらなる態様では、本発明は、その最も広範な態様または好ましい態様のいずれかで、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を提供する。一実施形態では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の薬学的に許容される塩基付加塩を提供する。
【０３１７】
かかる塩基付加塩の例は、典型的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、またはカリウムエタノレート及びナトリウムプロパノレート等のアルカリ金属アルコキシドとの反応によって形成される、リチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩等のアルカリ金属塩；典型的には、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物との反応によって形成される、マグネシウム塩、カルシウム塩、及びバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、銅塩、三価鉄（Ｆｅ３＋）塩、二価鉄（Ｆｅ２＋）塩、及び亜鉛塩等の他の金属イオンの塩；アンモニウム（ＮＨ４＋）塩；第一級アミンとして、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ベンジルアミン、アニリン、及びブチルアミン、第二級アミンとして、ジメチルアミン、及びジエチルアミン、ならびに第三級アミンとして、トリメチルアミン及びトリエチルアミンを含む第一級、第二級、及び第三級アミンの塩、テトラメチルアンモニウム塩等の第四級アンモニウム塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペラジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソ−プロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）が挙げられるが、これらに限定されない有機塩基塩である。
【０３１８】
本発明で使用される化合物は、溶媒和物の形態で実存し得る。かかる溶媒和物は、それらの結晶構造において溶媒分子を含む。したがって、さらなる態様では、本発明は、その最も広範な態様または好ましい態様のいずれかで、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物を提供する。一実施形態では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の薬学的に許容される溶媒和物を提供する。溶媒和物の例としては、水和物及びアルコラートが挙げられる。
【０３１９】
本発明で使用される化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を変更することによって調製され得、その置換基は、次いで、体内で異なる置換基へ変換される。具体的には、本発明の化合物は、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２）官能基の両方を保有し、それらのうちのいずれかは、誘導体化されて本発明の化合物のプロドラッグを形成することができる。
【０３２０】
本発明で使用される化合物のエステルは、化合物を、ヒドロキシル基を含有する好適な化合物と反応させることによって形成され得る。したがって、さらなる態様では、本発明は、その最も広範な態様または好ましい態様のいずれかで、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルを提供する。一実施形態では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の薬学的に許容されるエステルを提供する。
【０３２１】
好適なエステルの例としては、アルキルエステル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルエステル等のＣ１〜４アルキルエステル、ならびにペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、及びトリアコンチルエステルを含むＣ５〜３０アルキルエステル等の長鎖アルキルエステルが挙げられる。
【０３２２】
好適なエステルの他の例としては、置換Ｃ１〜４アルキルエステル（好ましくは置換メチルまたはエチルエステル）が挙げられ、置換基は、
ヒドロキシル基であって、かかる置換基の例としては、２−ヒドロキシエチルが挙げられる、ヒドロキシル基、
アルコキシ基であって、具体的には、Ｃ１〜４アルコキシであり、かかる置換基の例としては、メトキシメチルまたは２−エトキシエチルが挙げられる、アルコキシ基、
アシルオキシ基であって、アシル部分が、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−の群であり、式中、Ｒが、アルキル基（上で定義され、例証されたＣ１〜４またはＣ５〜３０アルキル基等）またはベンジル基が挙げられるが、これらに限定されない炭化水素基であり、かかる置換基の例としては、アセチルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、２−（ピバロイルオキシ）エチル、及び２−メチル−１−（ピバロイルオキシ）プロピルが挙げられる、アシルオキシ基、
炭酸塩基であって、炭酸塩基に付着するものが、式ＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−の部分であり、
式中、Ｒが、Ｃ１〜６アルキルであり、かかる置換基の例としては、イソプロピルメチルカーボネートが挙げられ、エステル部分が、式
（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−を有する、炭酸塩基、
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基であって、かかる置換基の例としては、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルが挙げられる、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基、
Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（トレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）が挙げられるが、これらに限定されないアミノ酸残基であって、アミノ酸残基が、そのアミン終端、そのカルボン酸終端、または側鎖により付着され得、かかる置換基の例としては、バリンメチル、２−（バリン）エチル、２−（バリン）プロピル、２−（フェニルアラニン）エチル、２−（イソロイシン）エチルが挙げられる、アミノ酸残基、
３〜８個の環原子を有する飽和複素環基であって、その少なくとも１個の環原子（好ましくは１個、２個、または３個、より好ましくは１個または２個）が、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、アジリジニル、アゼチジニル、そしてピペリジル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼピニル、アゾシニル，１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されず、かかる置換基の例としては、２−（モルホリノ）エチルが挙げられる、飽和複素環基、からなる群から選択される。
【０３２３】
カルボン酸基が、アミンを用いてアミド結合を形成し、水の分子を除去するように、化合物のアミドプロドラッグは、化合物を第一級または第二級アミン基を含有する好適な化合物と反応させることによって形成され得る。したがって、さらなる態様では、本発明は、その最も広範な態様または好ましい態様のいずれかで、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるアミドプロドラッグを提供する。一実施形態では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の薬学的に許容されるアミドプロドラッグを提供する。
【０３２４】
かかるアミドプロドラッグの例としては、以下の
アンモニア；
ヒドロキシルアミン（−ＮＨ２ＯＨ）
アルキルアミン、具体的には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、及びｔｅｒｔ−ブチルアミン等のＣ１〜４アルキルアミン；
ジアルキルアミン、具体的には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルエチルアミン、ジプロピルアミン、Ｎ−メチルプロピルアミン、Ｎ−メチルイソプロピルアミン、Ｎ−エチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミン、及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン等のジ（Ｃ１〜４アルキル）アミン；
ベンジルアミン及びベンズヒドリルアミン等のアリルアルキルアミン及びジアリルアルキルアミン；
アミノ酸置換アルキルエステルに関して上で定義され、例証されたもの等のアミノ酸残基；
３〜８個の環原子を有する飽和窒素含有複素環アミンであって、その少なくとも１つの環原子が、窒素原子であり、他のヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、そしてピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼピン、及びアゾシンが挙げられるが、これらに限定されない、飽和窒素含有複素環アミンとの反応によって形成されるもの、が挙げられる。
【０３２５】
本発明で使用される化合物のアミジンプロドラッグは、化合物を、アミジン官能基と反応することができる化合物と反応させることによって形成することができる。したがって、さらなる態様では、本発明は、その最も広範な態様または好ましい態様のいずれかで、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるアミジンプロドラッグを提供する。一実施形態では、本発明は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の薬学的に許容されるアミジンプロドラッグを提供する。
【０３２６】
アミジンプロドラッグの例としては、以下の
プロドラッグであって、アミジンが、ヒドロキシル基に結合される、プロドラッグ、
プロドラッグであって、アミジンが、アルキル基に結合される、上で定義され、例証されたもの等のプロドラッグ、
アミノ酸残基を有するプロドラッグであって、アミノ酸残基が、アミノ酸置換アルキルエステルに関して上で定義され、例証されたとおりであり、かかるプロドラッグの例としては、バリンアミドが挙げられる、プロドラッグ、ならびに
カルバミン酸、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルカルバミン酸等のＣ１〜６アルキルカルバミン酸等のアルキルカルバミン酸、が挙げられる。
【０３２７】
プロドラッグは、塩及び溶媒和物を単独で形成し得る。好適な塩及び溶媒和物の例としては、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関して列挙されるものが挙げられる。
【０３２８】
その塩を含む３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸のプロドラッグの特定の例としては、以下の表２に列挙されるものが挙げられる。
【０３２９】
【表２】
2017525718.tif 000006
2017525718.tif 000007
2017525718.tif 000008
2017525718.tif 000009
【０３３０】
組成物
本発明の薬学的組成物は、その最も広範な態様または好ましい態様、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのいずれかで、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する。具体的な態様では、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する。別の具体的な態様では、本発明の薬学的組成物は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸を活性成分として含有する。別の具体的な態様では、本発明の薬学的組成物は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩を活性成分として含有する。別の具体的な態様では、本発明の薬学的組成物は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の結晶形態Ａを活性成分として含有する。これらの化合物は、本明細書において「活性成分」、「ＡＰＩ」、または「活性医薬成分」として記載される。
【０３３１】
本発明の薬学的組成物はまた、賦形剤を含有する。本明細書において、「賦形剤」という用語は、概して、活性医薬成分を用いて製剤化される薬理学的に不活性物質を意味するとして定義される。賦形剤の性質は、活性成分の性質及び濃度、治療される対象、ならびに投与の意図されるモード等の様々な因子に応じて変化する。上で論じたように、本開示のＡＰＩは、溶解及び透過特性不良、ならびに安定特性不良を呈する。結果として、かかる化合物は、治療有効量のＡＰＩを対象に送達することができる有効な経口薬学的組成物に製剤化するのが特に困難であると予測される。
【０３３２】
本発明は、ＡＰＩ及び有効量のＡＰＩを対象に送達することができる経口製剤を産生する定義された賦形剤を含む経口製剤を提供する。具体的には、本発明は、有効量の３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、または３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の結晶形態Ａを対象に送達することができる経口製剤を提供する。かかる経口製剤を製剤化する際の困難を示唆する当該技術分野の観点から、この結果は予想外であった。
【０３３３】
本発明の薬学的組成物は、いくつかの形態を取り得る。一態様では、本発明の薬学的組成物は、経口組成物である。
【０３３４】
一態様では、本発明の薬学的組成物は、液体組成物である。一態様では、本発明の薬学的組成物は、液体経口組成物（すなわち、経口摂取による投与に好適な活性成分及び賦形剤を含有する経口送達に好適な液体組成物）である。本明細書において、「液体組成物」という用語は、活性医薬成分が液体マトリックス中に分散される任意の組成物を含む。「液体」という用語は、当該技術分野におけるその通常の意味、すなわち、一定の形状を有さないが一定体積を有し、典型的には圧力下で流動することができる物質の状態に従って定義される。したがって、「液体組成物」という用語が、懸濁液、乳濁液、及び溶液を含むということが、本発明の範囲内で想定される。
【０３３５】
一態様では、本発明の液体薬学的組成物は、溶液である。溶液は、１つの相のみで構成される均一な混合物であり、溶解されている物質（溶質）が、液体溶媒の中に溶解される。具体的には、本発明の液体薬学的組成物は、経口溶液（すなわち、経口摂取による投与に好適な活性成分及び賦形剤を含有する溶液）であり得る。
【０３３６】
一態様では、本発明の液体薬学的組成物は、乳濁液である。乳濁液は、通常非混和性である２つ以上の液体の混合物であり、１つの液体（分散相）が、もう一方（連続相）の中に分散される。
【０３３７】
一態様では、本発明の液体薬学的組成物は、懸濁液である。懸濁液は、液体（流体）中に分散される不溶性固体粒子を含有する不均一な混合物であり、その中で固体が最終的に定着する。
【０３３８】
一態様では、本発明の薬学的組成物は、固体または半固体組成物である。一態様では、本発明の薬学的組成物は、固体または半固体経口組成物（すなわち、経口送達に好適な固体または半固体組成物）である。本明細書において、「固体組成物」という用語は、活性医薬成分が固体マトリックス中に分散される任意の組成物を含む。同様に、「半固体組成物」という用語は、活性医薬成分が半固体マトリックス中に分散される任意の組成物を含む。「固体」は、一定の体積及び一定の形状を有する物質の状態として定義される。半固体は、いくつかの点で固体に類似している（半固体は、それ自体の重量を指示し、その形状を保持することができる）が、また、半固体に圧力を適用するものに対する形状適合、または圧力下で流動する能力等の液体のいくつかの特性を共有する。
【０３３９】
固体組成物の例としては、固体分散体（別名、固体溶液）が挙げられ、活性医薬成分が、微粒子として、または分子レベルのいずれかで固体マトリックス中に分散され、そのマトリックスは、半固体または固体の形態であってもよい。他の例としては、ガラス及びホットメルト溶液が挙げられ、生成物は、冷却前に溶融状態で分散される。
【０３４０】
一態様では、本発明の薬学的組成物は、固体経口剤形である。一態様では、固体経口剤形は、（特に溶液、懸濁液、または乳濁液の形態で、本明細書において記載され、例証される）本発明の液体組成物を含有する（典型的には、以下に記載され、例証される薬学的に許容される材料の）シェルまたはハウジングを含む。
【０３４１】
別の態様では、固体経口剤形は、本発明の固体組成物を含有するシェルまたはハウジングを含む。かかる固体剤形は、例えば、活性医薬成分及び賦形剤の固体分散体を含有し得る。
【０３４２】
一態様では、本発明の固体経口剤形は、腸溶性である。腸溶コーティングは、経口薬が吸収される消化器官中の部位を制御する経口薬に適用されるバリアである。ほとんどの腸溶コーティングは、胃の中で見出される強酸性ｐＨで安定的な表面を示すことによって機能するが、より低い酸性（比較的より塩基性）ｐＨで急速に分解する。例えば、腸溶コーティングは、胃の酸性分泌液（ｐＨ〜３）中では溶解しないが、小腸中に存在するアルカリ性（ｐＨ７〜９）環境で溶解する。腸溶コーティングのために使用される材料としては、脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック、及び植物繊維が挙げられる。腸溶コーティングを形成するために使用される材料の特定の例としては、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、ならびにアルギン酸ナトリウム、及びステアリン酸が挙げられる。
【０３４３】
一態様では、本発明の薬学的組成物は、カプセル剤である。カプセル剤は、当業者に周知であり、典型的には固体または液体組成物をハウジングすることができるシェルを含み、シェルは、体内で（胃腸管内で）溶解または分解されて、活性成分を遊離することができる材料を含む。
【０３４４】
カプセル剤は、硬カプセル剤（別名、硬質シェルカプセル剤）または軟カプセル剤（ビーズまたは軟質シェルカプセル剤とも称される）であり得る。カプセル剤の硬質及び軟質の両方のシェルは、典型的には、体内で（胃腸管内で）溶解または分解されて、活性成分を遊離することができる材料からなる。
【０３４５】
シェルを形成するために使用される材料は、ゲル化剤、具体的には、ゼラチン等の動物タンパク質；カラギーナンのような植物性多糖類またはそれらの誘導体；デンプン及びセルロースの天然または変更形態（具体的には、アミロペクチン、ヒドロキシプロピルデンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）；ならびにポリマー（具体的には、ポリビニルアルコール、ＰＶＡ）であり得る。他の成分は、グリセリン及び／またはソルビトール等の可塑剤のようなシェル材溶液に添加して、カプセル剤の硬度、乳白剤、香味料、甘味料、着色剤、保存剤、崩壊剤、滑沢剤、及び表面処理を低減させ得る。
【０３４６】
一態様では、シェルを形成するために使用される材料は、ゼラチンを含むか、またはそれからなる。ゼラチンは、典型的には、家畜のウシ、魚、ニワトリ、ブタ、及びウマ等の動物のコラーゲン、典型的に皮膚から抽出されるタンパク質、沸騰し、粉砕された角、蹄及び骨、結合組織、臓器及びいくつかの腸の部分加水分解によって産生されるペプチド及びタンパク質の混合物である。ゼラチンはまた、当技術分野で既知のように変更されて、望ましい特性をゼラチン（例えば、反応性充填成分を用いて使用するためのコハク化ゼラチン）に提供し得る。
【０３４７】
別の態様では、シェルを形成するために使用される材料は、ゼラチン以外の材料を含むか、またはそれからなる。非ゼラチンシェルから形成される硬カプセル剤の例としては、ＢａｎｎｅｒからのＥｃｏＣａｐｓ（商標）、Ｃａｔａｌｅｎｔからの植物由来のＶｅｇｉＣａｐｓ（商標）、ならびにＥｕｒｏＣａｐｓからのＶｅｇｉｓｏｆｔ（商標）、及びＣａｐｓｕｇｅｌからのＬｉＣａｐｓ（商標）が挙げられる。非ゼラチンシェルから形成される軟カプセル剤の例としては、ＢａｎｎｅｒからのＥｎｔｅｒｉｃ軟質ゲルが挙げられる。
【０３４８】
一実施形態では、カプセル剤は、硬カプセル剤（特に、硬ゼラチンカプセル剤）である。典型的には、かかる硬カプセル剤は、強固なシェル材料で形成される空の上側及び下側シェルを含む。かかるカプセル剤の形成は、カプセル充填とは別個のプロセスであり、別個の機器を必要とする。典型的には、下部のカプセルシェルを、薬物製剤を用いて充填し、次いで、上部のカプセルシェルを、より低い充填されたシェルにわたって置く。
【０３４９】
一態様では、カプセル剤を形成するために使用される材料は、その「ブルーム」値（またはブルーム強度）によって画定され得る。ブルームは、ゲルまたはゼラチンの強度を測定するための試験である。その試験は、１９２５年にＯ．Ｔ．Ｂｌｏｏｍ（米国第１，５４０，９７９号）によって開発され、特許を取られた。この値は、力の尺度であり、グラムで表され、典型的には１．２７ｃｍ（０．５インチ）の直径を有する標準プランジャーを用いて、ゼラチンまたはゲルの表面を４ｍｍまで抑制することが必要である。ブルーム試験をゼラチンに行うために、６．６７％のゼラチン溶液は、典型的には、試験される前に、１０℃で１７〜１８時間維持される。より高いブルームゼラチンは、（同じ濃度で）より低いブルームゼラチンよりも強いゲルを形成する。
【０３５０】
一態様では、硬カプセル剤において使用されるゼラチンのブルーム強度は、（典型的には上述の試験し従って測定されるように）２００〜２７０ブルーム−グラムの範囲内である。
【０３５１】
別の態様では、カプセル剤を形成するために使用される材料は、その水分レベルによって画定され得る。水分レベルは、典型的には、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定を用いて測定される。これは、変色または電気測定によって示されるように、一定及び既知の比率の反応が終了するまで、慎重に測定された量で既知の濃度の標準試薬を添加し、次いで、未知の濃度を計算することによって、溶液中の物質の濃度を決定するための技術である。この技術は、Ｋ．Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（１９３５）４８（２６）：３９４−３９６に最初に記載された。一態様では、かかる硬カプセル剤のカプセル剤中の水分レベルは、（典型的には上述の試験し従って測定されるように）１２％〜１６％の範囲内である。
【０３５２】
一実施形態では、カプセル剤は、軟カプセル剤（特に、軟ゼラチンカプセル剤）である。典型的には、かかるカプセル剤は、薬物を含有する単一で密封された柔軟なシェルの形態を取る。硬カプセル剤とは対照的に、シェルを形成することと、薬物製剤を用いてシェルを充填することとを含む、軟カプセル剤を形成するプロセスは、単一のプロセスステップで達成され得る。典型的には、これは、シェル材料のシートを形成し、モールドを通してシートを走行させてキャビティを形成し、薬物製剤を用いてキャビティを充填し、充填したキャビティを密封し、ゼラチンリボンからカプセル剤を切断／切り抜き、かつ乾燥させることによって行われる。軟ゼラチンカプセル剤の形成は、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｏｆｔ  ｃａｐｓｕｌｅｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ１１，ｐａｇｅ２０１，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４においてＧ．Ｒｅｉｃｈによって、より詳細に記載される。
【０３５３】
一態様では、軟カプセル剤において使用されるゼラチンのブルーム強度は、（典型的には上述の試験し従って測定されるように）１５０〜１８０ブルーム−グラムの範囲内である。一態様では、かかる軟カプセル剤のカプセル剤中の水分レベルは、６％〜１０％の範囲内である（典型的には上述のＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定を用いて測定される）。
【０３５４】
軟カプセル剤のシェルを形成するために使用される材料は、上述のゼラチンを含み得るか、またはそれからなり得る。あるいは、軟カプセル剤のシェルを形成するために使用される材料は、非ゼラチン材料を含み得るか、またはそれからなり得、天然、半合成または合成であり得、かかる材料の例としては、カラギーナン、デンプン、改質デンプン、及びポリビニルアルコールが挙げられる。
【０３５５】
賦形剤
上述の形態を含む本開示の組成物は、１つ以上の賦形剤を含む。賦形剤は、ＡＰＩを可溶化し、ＡＰＩの増加した透過性を提供し、かつ／またはＡＰＩの増加した安定性を提供するのに役立ち得る。一態様では、賦形剤は、ＡＰＩを可溶化し、ＡＰＩの増加した透過性を提供し、かつ／またはＡＰＩの増加した安定性を提供するのに役立ち得る。別の態様では、賦形剤は、ＡＰＩを可溶化し、ＡＰＩの増加した透過性を提供するのに役立ち得る。別の態様では、賦形剤は、ＡＰＩを可溶化し、ＡＰＩの増加した安定性を提供するのに役立ち得る。
【０３５６】
上で論じたように、本開示の化合物は、有効量または治療有効量の化合物が対象に送達される、経口送達に好適な組成物／製剤に製剤化するのが困難である。本明細書に記載される賦形剤の使用を通して、有効量または治療有効量の化合物が対象に送達される、経口送達に好適な製剤の問題が解決された。
【０３５７】
具体的には、本発明に従う賦形剤の使用が、剤形中（特に、排他的に硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤ではないが）に含有することができる経口製剤を産生するのに十分な濃度で、本発明で使用されるＡＰＩが溶解することを可能にし、その剤形を対象に、１日当たり１〜４回、もしくは毎日１回または２回で投与すると、治療的血漿レベルを達成することができることを予想外に見出した。これは、本開示のＡＰＩが、ＢＤＤＣＳ（低溶解度及び低透過性を有するクラスＩＶ）及びリピンスキーの法則に基づいて製剤化するのが困難であると予測された実態を考慮しても予想外であると考えられる。したがって、本明細書に記載される賦形剤は、記載されるＡＰＩを、剤形中（特に、排他的に硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤ではないが）に含有することができる経口製剤に製剤化する技術的問題に対して、新規の溶液を提供し、その剤形を対象に、１日当たり１〜４回、もしくは毎日１回または２回で投与すると、対象への送達が治療的血漿レベルを達成することができる。先行技術は、一般に、非経口投与によりかかるＡＰＩを送達する。
【０３５８】
本明細書に記載されるアミジン化合物、具体的には、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸のための初期製剤作業において、広範囲な研究が、賦形剤の好適な混合物を識別して、本明細書に記載される経口製剤を産生するために行われた。
【０３５９】
特に、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の好適な経口製剤を開発するために、様々な手法が取られた。取られた手法は、様々な共溶媒との組み合わせで、ブチルエーテルまたはスルホブチルエーテルスペーサー基によって親油性キャビティから分離されたスルホン酸ナトリウム塩を有するα−シクロデキストリン及びポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体を含む様々な親水性ポリマーを含んだ。加えて、化合物は、様々な手法を使用して、いくつかの異なる技術によって作製された製剤（例えば乾式混合、ナノ懸濁液、固体分散体、及び乳濁液）において評価された。
【０３６０】
各事例において、これらの初期評価の結果は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の濃度が１０．５ｍｇ／ｍＬ未満である製剤をもたらした。さらに、初期の薬物動態学的研究において、動物により顕著なばらつきがあった。
【０３６１】
対照的に、本発明の新規の賦形剤の混合物は、３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸が、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの濃度を達成することを可能にし、薬物動態学的ばらつきは、動物及びヒト研究（本明細書に記載されるもの）の両方において軽減した。結果として、本明細書に記載される賦形剤の混合物の使用を通して、対象への送達時に治療的血漿レベルを達成することができる３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の経口製剤、及び概して式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（ＩＩ）の化合物が産生され得る。
【０３６２】
一実施形態では、本発明は、ｉ）本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、ｉｉ）賦形剤混合物とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。賦形剤のかかる混合物は、以下に記載され、剤形中（特に、排他的に硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤ではないが）に含有することができる、経口液体製剤を含む経口製剤を産生し、その剤形を対象に、１日当たり１〜４回、もしくは１日当たり１〜３回、あるいは毎日１回または２回で投与すると、対象への送達が治療的血漿レベルを達成することができる。経口薬学的組成物は、上述または本明細書において記載される形態のうちのいずれかであってもよい。具体的な態様では、経口薬学的組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む。別の具体的な態様では、経口薬学的組成物は、有効量の３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸を含む。別の具体的な態様では、経口薬学的組成物は、有効量の３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩を含む。さらなる具体的な態様では、経口薬学的組成物は、有効量の形態Ａを含む。
【０３６３】
一実施形態では、賦形剤混合物は、Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びＣ２〜６モノアルコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、１〜５０％の少なくとも１つの共溶媒（本明細書で定義されるもの）とを含む。一実施形態では、賦形剤混合物は、Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールからなる群から選択される１〜９９％の少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、１〜５０％の少なくとも１つの共溶媒（本明細書で定義されるもの）とを含む。一態様では、共溶媒は、ビタミンＥ、クエン酸、または少なくとも１つの第三級アルキル基（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基）、またはアルキルエステル（好ましくはプロピルエステル）、ならびに任意に、０．１〜１０％で存在する（Ｃ１〜４）アルキル及び／または（Ｃ１〜４）アルコキシ基、０．１〜７．５％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルでさらに置換される置換フェノール（すなわち、１〜３つのヒドロキシル基で置換されるベンゼン環）である。一態様では、共溶媒は、０．１〜１０％で存在するビタミンＥ、及び１〜５０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルである。
【０３６４】
前述のものは、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０３６５】
溶媒
具体的には、本発明に従う極性有機溶媒の使用が、結果として生じた液体組成物が、剤形中（特に、排他的に硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤ではないが）に含有することができるように、十分な濃度で、本発明で使用される活性医薬成分が溶解することを可能にし、その剤形を１日当たり１〜４回、もしくは１日当たり１〜３回、かつまれにさらに毎日１回または２回で投与すると、治療的血漿レベルを達成することができることを本発明者らは予想外に見出した。これは、経口剤形に製剤化することが非常に困難であり、結果として一般に、非経口的に投与されるＢＤＤＣＳのクラスＩＶにおけるＡＰＩの低溶解度及び透過性を考慮しても予想外であると考えられる。
【０３６６】
一態様では、極性有機溶媒は、極性プロトン性溶媒である。極性プロトン性溶媒は、酸素原子または窒素原子に結合する水素原子を有する溶媒である。一態様では、極性プロトン性溶媒は、水素結合することができる１つ以上の官能基を含有する。かかる官能基は、Ｏ−Ｈ及び／またはＮ−Ｈ基を含む。親水性有機溶媒のクラスの例としては、（グリコール、ジオール、及びポリオールを含む）アルコール及びアミドが挙げられる。一実施形態では、極性有機溶媒は、ジメチルスルホキシドではない。
【０３６７】
一実施形態では、極性有機溶媒は、本組成物の全重量の０．１重量％〜９９．９重量％の量で存在する。ある特定の態様では、極性有機溶媒は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される１％〜９９％、５０％〜９０％、５０％〜９９％、７０％〜９９％、８０％〜９９％、９０％〜９９％、９５％〜９９％、２０％〜８０％、５０％〜８０％、６５％〜８５％、または７０％〜７５％の量で存在する。一実施形態では、極性有機溶媒は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される６５％〜８５％の量で存在する。一実施形態では、極性有機溶媒は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される７０％〜７５％の量で存在する。一実施形態では、極性有機溶媒は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される７２．７％の量で存在する。
【０３６８】
一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びＣ２〜６モノアルコールのうちの少なくとも１つであり得、この極性プロトン性溶媒は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される１〜９９％（または前段落に開示される部分範囲のうちのいずれか）で存在する。一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、Ｃ２〜６モノアルコールを欠く。前述のもののうちのいずれかの一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、Ｃ３〜６ジオール及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールの混合物である。前述のもののうちのいずれかの一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールである。前述のもののうちのいずれかの一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、Ｃ３〜６ジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、及びＣ２〜６モノアルコールの混合物である。ある特定の態様では、極性プロトン性溶媒は、１％〜９９％、５０％〜９０％、５０％〜９９％、７０％〜９９％、８０％〜９９％、９０％〜９９％、９５％〜９９％、２０％〜８０％、５０％〜８０％、６５％〜８０％、または７０％〜７５％で存在する（賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される）。一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される６５％〜８５％の量で存在する。一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される７０％〜７５％の量で存在する。一実施形態では、極性プロトン性溶媒は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される７２．７％の量で存在する。
【０３６９】
ある特定の態様では、代表的なＣ３〜６ジオールとしては、プロピレングリコール、例えば１，２−プロパンジオール（α−プロピレングリコール）が挙げられ、代表的なポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールが挙げられ、代表的なＣ２〜６モノアルコールとしては、エタノールが挙げられる。
【０３７０】
アルコール
一実施形態では、極性有機溶媒は、アルコールまたはその混合物を含む。一実施形態では、極性有機溶媒は、薬学的に許容されるアルコールまたはその混合物を含む。薬学的に許容されるアルコールは、通常１日量で、かつ通常の薬学的剤形で消費される場合、無毒であると考えられるものであり、食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）それらのアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。ある特定の実施形態では、アルコール、特にＣ２〜６モノアルコールはまた、共溶媒であると考えられ、例えば、賦形剤混合物が、賦形剤混合物（活性成分を除く）の全重量に基づく重量による割合として表されるある特定の実施形態では、そのようなものとして記載され得る。
【０３７１】
一実施形態では、アルコールは、Ｃ２〜６モノアルコールまたはその混合物を含むか、またはそれからなる。Ｃ２〜６モノアルコールは、それらが両方、その中で使用される化合物を可溶化することができ、それら自体が生理学的流体中で可溶性であり、故に、これらの化合物に関連する溶解度及び吸収問題の両方に対処する可能性がある点から、本発明において有利である。Ｃ２〜６モノアルコールの例としては、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、及び３−ヘキサノールが挙げられる。好適に、アルコールは、Ｃ２〜４モノアルコールまたはその混合物、特に、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはその混合物を含むか、またはそれからなる。
【０３７２】
Ｃ２〜６モノアルコール、例えば、エタノールが、極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在するとき、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．０１％〜９９．９９％、例えば０．０５〜５０％、例えば０．１〜２５％、例えば０．５〜２．５％、例えば２〜６％、例えば２．５〜５％、例えば０．２〜１０％、例えば０．５〜５％を成し得る。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。
【０３７３】
さらに、Ｃ２〜６モノアルコール、例えば、エタノールが、極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在するとき、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜１０％、０．１〜１％、０．５〜７．５％、０．５〜２．５％、２〜６％、３〜５％、２．５％または５％を含み得る。一態様では、Ｃ２〜６モノアルコールは、２．５〜５％、または２．５％、または５％を含み得る。上述の割合は、賦形剤混合物（活性成分を除く）のすべての全重量の比率として重量で表される。
【０３７４】
具体的な一実施形態では、モノアルコールは、エタノールである。エタノールは、特に、極性プロトン性溶媒の混合物の一部であるとき、化合物が単一の単位用量（例えば充填ゼラチンカプセル剤）で含まれることを可能にする高濃度で、化合物３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸を溶解することができる。エタノールはまた、薬学的組成物において典型的な量で消費される場合、無毒である。
【０３７５】
エタノールが、液体経口製剤（特に、経口溶液）を形成するために使用される極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在するとき、エタノールは、例えば最大２５％、例えば最大１０％、例えば最大７．５％、例えば最大５％、例えば最大４％、例えば最大３．５％、例えば最大３％、例えば最大２．５％、例えば最大２％、例えば最大１．５％、例えば最大１％、例えば最大０．５％等の最大５０％の混合物を含んでもよい。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。
【０３７６】
エタノールが、固体経口剤形（特に、硬質または軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤）中に含有される液体製剤のための極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在するとき、エタノールは、最大１０％、例えば最大７．５％、例えば最大６％、例えば最大５％、例えば最大４％、例えば最大３．５％、例えば最大３％、例えば最大２．５％、例えば最大２％、例えば最大１．５％、例えば最大１％、例えば最大０．５％の混合物を含んでもよい。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。具体的には、溶媒の最大２．５％または７．５％の混合物の比率におけるエタノールは、軟ゼラチンカプセル剤を充填するための溶液に好適である。いくつかの実施形態では、エタノールは、溶媒の混合物の０．０１〜１０％、例えば０．０２〜７．５％、例えば０．０５〜５％を成してもよい。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、１〜１０％のエタノールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、０．５〜２％のエタノールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、３〜７％のエタノールを含む。これらの割合は、混合物中に存在する賦形剤（活性成分を除く）の全重量の比率として重量で表される。
【０３７７】
ポリオール及びジオール
一実施形態では、極性有機溶媒は、ジオール以外のＣ３〜６ポリオールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。一実施形態では、極性有機溶媒は、Ｃ３〜６ジオールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。一実施形態では、極性有機溶媒は、薬学的に許容されるＣ３〜６ポリオールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。一実施形態では、極性有機溶媒は、薬学的に許容されるＣ３〜６ジオールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。薬学的に許容されるＣ３〜６ポリオール及びジオールは、通常１日量で、かつ通常の薬学的剤形で消費される場合、無毒であると考えられるものであり、食品医薬品局によって一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）それらのアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ３〜６ポリオール及びジオールはまた、それらが両方、その中で使用される化合物を可溶化することができ、それら自体が生理学的流体中で可溶性であり、故に、これらの化合物に関連する溶解度及び透過性問題の両方に対処する可能性がある点から、本発明において有利である。Ｃ３〜６ジオールの例としては、１，２−プロパンジオール（α−プロピレングリコール）、１，３−プロパンジオール（β−プロピレングリコール）、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、及び１，６−ヘキサンジオールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜６ポリオールの例としては、グリセロールが挙げられるが、これに限定されないＣ３〜６トリオールが挙げられる。前述のもののうちのいずれかの混合物はまた、使用され得る。一実施形態では、極性有機溶媒は、Ｃ３〜６ポリオール及びＣ３〜６ジオール、例えば、１，２−プロパンジオール、グリセロール、またはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
【０３７８】
具体的な一実施形態では、Ｃ３〜６ジオールは、１，２−プロパンジオール（α−プロピレングリコール）である。１，２−プロパンジオールが、特に極性プロトン性溶媒の混合物の一部であるとき、最大１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で、化合物３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸を溶解することができることを本発明者らは驚くべきことに見出した。かかる高濃度での溶解は、化合物が、単一単位剤形での溶液（具体的には、硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤を充填するための溶液に限定されない）として製剤化されることを可能にする。１，２−プロパンジオールはまた、生理学的流体中で可溶性である。溶媒のこれらの特性は、この特定の化合物が直面する溶解度及び吸収問題の両方に対処する。１，２−プロパンジオールはまた、薬学的組成物において典型的な量で消費される場合、無毒である。
【０３７９】
記載される製剤において、１，２−プロパンジオール等のＣ３〜６ジオールは、０％〜４０％、０．１％〜１０％、１％〜２５％、１０％〜２０％、２．５％〜７．５％、１％、または２０％で存在してもよい。一態様では、Ｃ３〜６ジオールは、０．１％〜１０％、２．５％〜２５％、２０％〜４０％、５％、または２０％で存在してもよい。上述の割合は、賦形剤混合物（活性成分を除く）のすべての全重量の比率として重量で表される。
【０３８０】
一実施形態では、１，２−プロパンジオールは、本組成物中に存在する唯一の極性有機溶媒であってもよい。別の実施形態では、１，２−プロパンジオールは、極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在してもよい。具体的には、１，２−プロパンジオールは、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールとの混合物の一部として存在してもよい。この実施形態では、１，２−プロパンジオールは、極性有機溶媒の混合物の最大９９％、例えば最大９８％、例えば最大９７％、例えば最大９６％、例えば最大９５％、例えば最大９０％、例えば最大８５％、例えば最大８０％、例えば最大７５％、例えば最大７０％、例えば最大６５％、例えば最大６０％、例えば最大５５％、例えば最大５０％、例えば最大４５％、例えば最大４０％、例えば最大３５％、例えば最大３０％、例えば最大２５％、例えば最大２０％、例えば最大１５％、例えば最大１０％、例えば最大５％、例えば最大４％、例えば最大３％、例えば最大２％、例えば最大１％を成してもよい。この実施形態では、１，２−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の混合物の少なくとも１％、例えば少なくとも２％、例えば少なくとも３％、少なくとも４％、例えば少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、かかる少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％、例えば少なくとも３０％、例えば少なくとも３５％、例えば少なくとも４０％、例えば少なくとも４５％、例えば少なくとも５０％、かかる少なくとも５５％、例えば少なくとも６０％、例えば少なくとも６５％、例えば少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、かかる少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、例えば少なくとも９９％を成してもよい。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、０．１％〜１０％、２０％〜５０％、または５％〜２５％の１，２−プロパンジオールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、１０％〜２５％の１，２−プロパンジオールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、０．１〜５％の１，２−プロパンジオールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、２５％〜５０％の１，２−プロパンジオールを含む。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。
【０３８１】
１，２−プロパンジオールが、液体経口製剤（特に、経口溶液）を形成するために使用される極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在するとき、溶媒の最大７５％の混合物の比率における１，２−プロパンジオールが、本発明で使用される活性化合物の経口溶液製剤における使用に特に好適であることを見出した。この実施形態では、１，２−プロパンジオールは、極性有機溶媒の混合物の０．０１％〜７５％、例えば０．０５％〜７０％、例えば０．１％〜６５％、例えば０．２％〜６０％、例えば０．５％〜５５％、例えば１％〜５０％、例えば１０％〜７５％、例えば２０％〜６５％、例えば３０％〜５０％、または例えば５０％〜７５％を成してもよい。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。
【０３８２】
１，２−プロパンジオールが、固体経口剤形（特に、硬質または軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤）中に含有される液体製剤のための極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在するとき、かかる溶媒の最大５０％の混合物の比率における１，２−プロパンジオールが、液体充填カプセル剤を充填するための溶液中（特に、軟ゼラチンカプセル剤を充填するための溶液中）での使用に特に好適であることも見出した。この実施形態では、１，２−プロパンジオールは、極性有機溶媒の混合物の０．０１％〜５０％、例えば５％〜２５％、２５％〜５０％、３０％〜４０％、１０％〜２１％、０．１％〜１０％、または０．１％〜５％を成してもよい。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。具体的には、これらの量で存在するとき、１，２−プロパンジオールが、化合物３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸を溶解するその能力に加えて、軟質ゲル製剤と相溶性があり、かつ吸収促進剤として作用することができることを見出した。
【０３８３】
（Ｃ２〜３）アルキレングリコール
一実施形態では、極性有機溶媒は、（Ｃ２〜３）アルキレングリコールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。一実施形態では、極性有機溶媒は、薬学的に許容される（Ｃ２〜３）アルキレングリコールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。薬学的に許容される（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、通常１日量で、かつ通常の薬学的剤形で消費される場合、無毒であると考えられるものであり、食品医薬品局によって一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）それらの（Ｃ２〜３）アルキレングリコールが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書において、「ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール」という用語は、概して、一般式を有する化合物を意味する。
Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ）ｎ−ＯＨ
式中、Ｒは、Ｈまたはメチルであり、ｎは、少なくとも２である。式中、Ｒは、Ｈであり、化合物は、ポリエチレングリコールである。式中、Ｒは、メチルであり、化合物は、ポリプロピレングリコールである。
【０３８４】
一実施形態では、極性有機溶媒は、１０，０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールまたはその混合物を含むか、またはそれからなる。かかるポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールはまた、それらが、一般に、液体（または低融点固体）であり、無毒であり、したがって、薬学的に許容され、それらが両方、その中で使用される化合物を可溶化することができ、それら自体が生理学的流体中で可溶性であり、故に、これらの化合物に関連する溶解度及び透過性問題の両方に対処する可能性がある点から、本発明において有利である。活性医薬成分はまた、特定のポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール（特に、特に純粋な形態であるとき）において十分に安定的であり、故に、さらなる安定剤への要求を除去するか、またはより低い量の安定剤の使用を可能にする。
【０３８５】
ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、液体または固体であり得る。ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、固体であるとき、好ましくは、極性プロトン性溶媒（特に、エタノールまたは１，２−プロパンジオール）中で可溶性である。一実施形態では、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、液体である。
【０３８６】
記載される製剤において、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、１％〜９９％、９０％〜９９％、１０％〜９０％、３０％〜７０％、４０％〜６０％、４５％〜５５％、６０％〜７５％、７２．７％、６２．５％、または５２．５％で存在してもよい。一態様では、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、９０％〜９９％、４５〜５５％、６０％〜７５％、７２．７％、６２．５％、または５２．５％で存在してもよい。上述の割合は、賦形剤混合物（活性成分を除く）のすべての全重量の比率として重量で表される。一実施形態では、（Ｃ２〜３）アルキレングリコールまたはその混合物は、存在する唯一の極性有機溶媒である。
【０３８７】
本明細書において、「ポリエチレングリコール」という用語は、概して、一般式を有する化合物を意味する。
Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
式中、ｎは、少なくとも２である。典型的には、ｎは、２〜２４、例えば４〜２２、例えば８〜１６、例えば８〜１０、または１２〜１４にわたる。一実施形態では、ポリエチレングリコールは、線状である。別の実施形態では、ポリエチレングリコールは、分岐状である。
【０３８８】
本明細書において、「ポリエチレングリコール」という用語は、数字を後に伴うとき、上述の一般式を有する化合物を意味し、式中、ｎは、数平均分子量Ｍｎが、ｇ／モルで提示される数（±１０％、好ましくは±５％の典型的な許容度を有する）であるのと同様である。例えば、「ポリエチレングリコール４００」という単語は、３６０〜４４０ｇ／モル、好ましくは３８０〜４２０ｇ／モルの範囲の数平均分子量を有するポリエチレングリコール（上で定義されたもの）を意味し、及び「ポリエチレングリコール６００」という単語は、５４０〜６６０ｇ／モル、好ましくは５７０〜６３０ｇ／モルの範囲の数平均分子量を有するポリエチレングリコール（上で定義されたもの）を意味する。ポリエチレングリコールの平均分子量は、１８０〜１０５０ｇ／モル、例えば２８０〜７２０ｇ／モル、例えば３６０〜６６０ｇ／モル、例えば３８０〜４２０ｇ／モル、または５７０〜６３０ｇ／モルにわたる。
【０３８９】
本発明での使用に好適なポリエチレングリコールの例としては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール５００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール７００、ポリエチレングリコール８００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレングリコール１０００、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０３９０】
一態様では、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールであり、１％〜９９％、９０％〜９９％、１０％〜９０％、３０％〜７０％、４０％〜６０％、４５％〜５５％、６０％〜７５％、７２．７％、６２．５％、または５２．５％で存在してもよい。別の態様では、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールは、９０〜９９％、４５〜５５％、６０％〜７５％、７２．７％、６２．５％、または５２．５％で存在してもよい。上述の割合は、賦形剤混合物（活性成分を除く）のすべての全重量の比率として重量で表される。
【０３９１】
一実施形態では、ポリエチレングリコールは、８０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。一実施形態では、ポリエチレングリコールは、６０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。一実施形態では、ポリエチレングリコールは、４０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。一実施形態では、ポリエチレングリコールは、２０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。一実施形態では、ポリエチレングリコールは、１０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。
【０３９２】
組成物が、１０００を超える数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールを含有するとき、かかるポリエチレングリコールは、典型的には、最大７５重量％、例えば最大５０重量％、例えば最大４０重量％、例えば最大３０重量％、例えば最大２５重量％、例えば最大２０重量％、例えば最大１５重量％、例えば最大１０重量％、例えば最大５重量％、例えば最大４重量％、例えば最大３重量％、例えば最大２重量％、例えば最大１重量％の全重量の賦形剤（活性成分を除く）を含む。
【０３９３】
一実施形態では、ポリエチレングリコールは、本組成物中に存在する唯一の極性有機溶媒であってもよい。かかる実施形態では、ポリエチレングリコールは、４０重量％〜６５重量％（活性成分を除く賦形剤の全重量の割合として表される）を成してもよい。別の実施形態では、ポリエチレングリコールは、６０重量％〜７５重量％（活性成分を除く賦形剤の全重量の割合として表される）を成してもよい。別の実施形態では、ポリエチレングリコールは、７０重量％〜８０重量％（活性成分を除く賦形剤の全重量の割合として表される）を成してもよい。
【０３９４】
別の実施形態では、ポリエチレングリコールは、極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在してもよい。一実施形態では、ポリエチレングリコールは、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールとの混合物の一部として存在してもよいしてもよい。この実施形態では、ポリエチレングリコールは、最大９９％、例えば最大９８％、例えば最大９７％、例えば最大９６％、例えば最大９５％、例えば最大９０％、例えば最大８５％、例えば最大８０％、例えば最大７５％、例えば最大７０％、例えば最大６５％、例えば最大６０％、例えば最大５５％、例えば最大５０％、例えば最大４５％、例えば最大４０％、例えば最大３５％、例えば最大３０％、例えば最大２５％、例えば最大２０％、例えば最大１５％、例えば最大１０％、例えば最大５％、例えば最大４％、例えば最大３％、例えば最大２％、例えば最大１％の混合物を含み得る。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。この実施形態では、ポリエチレングリコールは、少なくとも１％、例えば少なくとも２％、例えば少なくとも３％、少なくとも４％、例えば少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、かかる少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％、例えば少なくとも３０％、例えば少なくとも３５％、例えば少なくとも４０％、例えば少なくとも４５％、例えば少なくとも５０％、かかる少なくとも５５％、例えば少なくとも６０％、例えば少なくとも６５％、例えば少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、かかる少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、または例えば少なくとも９９％の混合物を含み得る。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、３０％〜９０％のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、９０％〜９９．９％のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５０％〜８５％のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、４０％〜６５％のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、６０％〜７５％のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、７５％〜９５％のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５０％のポリエチレングリコールを含む。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。
【０３９５】
一実施形態では、ポリエチレングリコールは、１０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールまたはその混合物を含むか、またはそれからなる。本発明での使用に好適なポリエチレングリコールの例としては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール５００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール７００、ポリエチレングリコール８００、ポリエチレングリコール９００、及びそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００もしくはポリエチレングリコール６００、またはそれらの混合物である。具体的な一実施形態では、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００である。具体的な一実施形態では、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール６００である。
【０３９６】
具体的な一実施形態では、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール６００である。ポリエチレングリコール６００が、特に極性プロトン性溶媒の混合物の一部であるとき、最大１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で、化合物３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸を溶解することができることを本発明者らは驚くべきことに見出した。かかる高濃度での溶解は、この活性成分が、固体経口剤形（特に、硬質または軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤）中に含有される液体溶液中に含まれることを可能にする。ポリエチレングリコール６００はまた、生理学的流体中で可溶性である。溶媒のこれらの特性は、この特定の化合物が直面する溶解度及び吸収問題の両方に対処する。
【０３９７】
一実施形態では、ポリエチレングリコール６００は、本組成物中に存在する唯一の極性有機溶媒であってもよい。かかる実施形態では、ポリエチレングリコール６００は、４０重量％〜６５重量％（活性成分を除く賦形剤の全重量の割合として表される）を成してもよい。別の実施形態では、ポリエチレングリコール６００は、６０重量％〜７５重量％（活性成分を除く賦形剤の全重量の割合として表される）を成してもよい。別の実施形態では、ポリエチレングリコール６００は、７０重量％〜８０重量％（活性成分を除く賦形剤の全重量の割合として表される）を成してもよい。
【０３９８】
別の実施形態では、ポリエチレングリコール６００は、極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在してもよい。一実施形態では、ポリエチレングリコール６００は、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールとの混合物の一部として存在してもよいしてもよい。この実施形態では、ポリエチレングリコールは、最大９９％、例えば最大９８％、例えば最大９７％、例えば最大９６％、例えば最大９５％、例えば最大９０％、例えば最大８５％、例えば最大８０％、例えば最大７５％、例えば最大７０％、例えば最大６５％、例えば最大６０％、例えば最大５５％、例えば最大５０％、例えば最大４５％、例えば最大４０％、例えば最大３５％、例えば最大３０％、例えば最大２５％、例えば最大２０％、例えば最大１５％、例えば最大１０％、例えば最大５％、例えば最大４％、例えば最大３％、例えば最大２％、例えば最大１％の混合物を含み得る。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。この実施形態では、ポリエチレングリコール６００は、少なくとも１％、例えば少なくとも２％、例えば少なくとも３％、少なくとも４％、例えば少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、かかる少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％、例えば少なくとも３０％、例えば少なくとも３５％、例えば少なくとも４０％、例えば少なくとも４５％、例えば少なくとも５０％、かかる少なくとも５５％、例えば少なくとも６０％、例えば少なくとも６５％、例えば少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、かかる少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、例えば少なくとも９９％の混合物を含み得る。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、３０％〜９０％のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、９０％〜９９．９％のポリエチレングリコール６００を含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５０％〜８５％のポリエチレングリコール６００を含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、４０％〜６５％のポリエチレングリコール６００を含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、６０％〜７５％のポリエチレングリコール６００を含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、７５％〜９５％のポリエチレングリコール６００を含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５０％のポリエチレングリコール６００を含む。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。
【０３９９】
ポリエチレングリコール６００が、液体経口製剤（特に、経口溶液）を形成するために使用される極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在するとき、ポリエチレングリコール６００は、溶媒の最大９９％の混合物の比率で使用され得る。ポリエチレングリコール６００は、液体経口製剤（特に、経口溶液）を形成するために使用される唯一の極性有機溶媒のいずれかとして使用され得る。ポリエチレングリコール６００が、固体経口剤形（特に、硬質または軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤）中に含有される液体製剤のための極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在するとき、ポリエチレングリコール６００は、溶媒の最大８０％（例えば最大７５％）の混合物の比率で使用され得る。ポリエチレングリコール６００は、固体経口剤形（特に、硬質または軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤）中に含有される液体製剤を形成するために使用される唯一の極性有機溶媒のいずれかとして使用され得る。ポリエチレングリコール６００のかかる比率を含有する溶媒混合物が、液体充填カプセル剤を充填するための溶液中（特に、軟ゼラチンカプセル剤を充填するための溶液中）での使用に特に好適であることを見出した。具体的な実施形態では、ポリエチレングリコール６００が、唯一の極性有機溶媒である。具体的な実施形態では、ポリエチレングリコール６００は、２０％〜８０％、１％〜９９％、２５％〜７５％、特に４０％〜７５％の混合物を含む。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。具体的には、これらの量で存在するとき、ポリエチレングリコール６００が、化合物３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、その塩酸塩、及び形態Ａを溶解するその能力に加えて、軟質ゲル製剤と相溶性があり、かつ（特に、高純度で存在するとき）安定剤の必要を最小化することを見出した。
【０４００】
一実施形態では、（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、１０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールまたはその混合物を含むか、またはそれからなる。本明細書において、「ポリプロピレングリコール」という用語は、概して、以下の一般式を有する化合物を意味し、
Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））ｎ−ＯＨ
式中、ｎは、少なくとも２である。典型的には、ｎは、２〜１８にわたる。一実施形態では、ポリプロピレングリコールは、線状である。別の実施形態では、ポリプロピレングリコールは、分岐状である。
【０４０１】
上述の「ポリエチレングリコール」に類似して、本明細書において、「ポリプロピレングリコール」という用語は、数字を後に伴うとき、上述の一般式を有する化合物を意味し、式中、ｎは、数平均分子量（Ｍｎ）が、ｇ／モルで提示される数（±１０％、好ましくは５％の典型的な許容度を有する）であるのと同様である。本発明での使用に好適なポリプロピレングリコールの例としては、ポリプロピレングリコール２００、ポリプロピレングリコール３００、ポリプロピレングリコール４００、ポリプロピレングリコール５００、ポリプロピレングリコール６００、ポリプロピレングリコール７００、ポリプロピレングリコール８００、ポリプロピレングリコール９００、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０４０２】
一実施形態では、ポリプロピレングリコールは、本組成物中に存在する唯一の極性有機溶媒であってもよい。かかる実施形態では、ポリプロピレングリコールは、４０重量％〜６５重量％（活性成分を除く賦形剤の全重量の割合として表される）を成してもよい。別の実施形態では、ポリプロピレングリコールは、６０重量％〜７５重量％（活性成分を除く賦形剤の全重量の割合として表される）を成してもよい。別の実施形態では、ポリプロピレングリコールは、７０重量％〜８０重量％（活性成分を除く賦形剤の全重量の割合として表される）を成してもよい。
【０４０３】
別の実施形態では、ポリプロピレングリコールは、極性有機溶媒の混合物（特に、極性プロトン性溶媒の混合物）の一部として存在してもよい。一実施形態では、ポリプロピレングリコールは、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールとの混合物の一部として存在してもよいしてもよい。この実施形態では、ポリプロピレングリコールは、最大９９％、例えば最大９８％、例えば最大９７％、例えば最大９６％、例えば最大９５％、例えば最大９０％、例えば最大８５％、例えば最大８０％、例えば最大７５％、例えば最大７０％、例えば最大６５％、例えば最大６０％、例えば最大５５％、例えば最大５０％、例えば最大４５％、例えば最大４０％、例えば最大３５％、例えば最大３０％、例えば最大２５％、例えば最大２０％、例えば最大１５％、例えば最大１０％、例えば最大５％、例えば最大４％、例えば最大３％、例えば最大２％、例えば最大１％の混合物を含み得る。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。この実施形態では、ポリプロピレングリコールは、少なくとも１％、例えば少なくとも２％、例えば少なくとも３％、少なくとも４％、例えば少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、かかる少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％、例えば少なくとも３０％、例えば少なくとも３５％、例えば少なくとも４０％、例えば少なくとも４５％、例えば少なくとも５０％、かかる少なくとも５５％、例えば少なくとも６０％、例えば少なくとも６５％、例えば少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、かかる少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、または例えば少なくとも９９％の混合物を含み得る。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、３０％〜９０％のポリプロピレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、９０％〜９９．９％のポリプロピレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５０％〜８５％のポリプロピレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、４０％〜６５％のポリプロピレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、６０％〜７５％のポリプロピレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、７５％〜９５％のポリプロピレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５０％のポリプロピレングリコールを含む。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。
【０４０４】
極性有機溶媒または溶媒の混合物はまた、水を含有し得る。一実施形態では、水は、最大１０％、例えば９％、例えば８％、例えば７％、例えば６％、例えば５％、例えば４％、例えば３％、例えば２．５％、例えば２％、例えば１．５％、例えば１％、例えば０．５％、例えば０．２％、例えば０．１％、例えば０．０５％の混合物を含み得る。これらの割合は、混合物中に存在する極性プロトン性溶媒のすべて（活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の比率として重量で表される。
【０４０５】
一実施形態では、極性有機溶媒は、１，２−プロパンジオール、２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物、ならびに任意に水からなる群から選択される。一実施形態では、極性有機溶媒は、２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール、及び任意にエタノールからなる群から選択される。一実施形態では、極性有機溶媒は、エタノール、１，２−プロパンジオール、２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物、ならびに任意に水からなる群から選択される。
【０４０６】
一実施形態では、極性有機溶媒は、１，２−プロパンジオールと、３００〜７００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールと、任意にエタノール及び水との混合物を含む。一実施形態では、極性有機溶媒は、１，２−プロパンジオールと、３００〜７００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールとの混合物を含む。一実施形態では、極性有機溶媒は、１，２−プロパンジオールとポリエチレングリコール４００と混合物を含む。一実施形態では、極性有機溶媒は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール４００と、任意にエタノール及び水との混合物を含む。一実施形態では、極性有機溶媒は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール４００と、エタノール及び任意に水との混合物を含む。一実施形態では、極性有機溶媒は、１，２−プロパンジオールとポリエチレングリコール６００との混合物を含む。一実施形態では、極性有機溶媒は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール６００と、任意にエタノール及び水との混合物を含む。一実施形態では、極性有機溶媒は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール６００と、エタノールと、任意に水との混合物を含む。
【０４０７】
一実施形態では、極性有機溶媒は、唯一の極性有機溶媒として、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールの混合物を含み、このＣ３〜６ジオールは、最大で５０％、３５％、３０％、２０％、または１０％の量で存在する。これらの割合は、溶媒の混合物（すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の割合として重量で表される。一実施形態では、極性有機溶媒は、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールのみを含む。
【０４０８】
一実施形態では、極性有機溶媒は、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールと、２０％〜９９％、２０％〜５０％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％での２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールと、任意にエタノール及び／または水との混合物を含み、この溶媒は、最大で１０％のエタノール及び１０％の水を含有する。これらの割合は、溶媒の混合物（すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の割合として重量で表される。一実施形態では、極性有機溶媒は、２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールのみを含む。
【０４０９】
一実施形態では、極性有機溶媒は、最大１００％、２０％〜９９％、２０％〜５０％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％での２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール、ならびに任意にＣ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、エタノール及び／または水を含み、この溶媒は、最大で２０％または５０％のＣ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、１０％のエタノール、及び１０％の水を含有する。これらの割合は、溶媒の混合物（すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４１０】
一実施形態では、極性有機溶媒は、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール６００との混合物を含み、このＣ３〜６ジオールは、最大で５０％、３５％、３０％、２０％、または１０％の量で存在する。これらの割合は、溶媒の混合物（すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の割合として重量で表される。一実施形態では、極性有機溶媒は、ポリエチレングリコール６００のみを含む。
【０４１１】
一実施形態では、極性有機溶媒は、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールと、２０％〜９９％、２０％〜５０％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％でのポリエチレングリコール６００と、任意にエタノール及び／または水との混合物を含み、この溶媒は、最大で１０％のエタノール及び１０％の水を含有する。これらの割合は、溶媒の混合物（すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４１２】
一実施形態では、極性有機溶媒は、最大１００％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％でのポリエチレングリコール６００、ならびに任意にＣ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、エタノール及び／または水を含み、この溶媒は、最大で２０％の１，２−プロパンジオール、１０％のエタノール、及び１０％の水を含有する。これらの割合は、溶媒の混合物（すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４１３】
一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５％〜３５％の１，２−プロパンジオール及び６５％〜９５％のポリエチレングリコール６００を含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、１５〜３０％の１，２−プロパンジオール及び７０％〜８５％のポリエチレングリコール６００を含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、最大５０％の１，２−プロパンジオール及び５０％以上のポリエチレングリコール６００を含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５０％の１，２−プロパンジオール及び５０％のポリエチレングリコール６００を含む。これらの割合は、溶媒の混合物（すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４１４】
一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５％〜３０％の１，２−プロパンジオール、３０％〜９０％のポリエチレングリコール６００、及び１％〜１０％のエタノールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、１０％〜３０％の１，２−プロパンジオール、５０〜８５％のポリエチレングリコール６００、及び３％〜７％のエタノールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５％〜３０％の１，２−プロパンジオール、３０％〜９０％のポリエチレングリコール６００、１〜１０％のエタノール、及び０〜１０％の水を含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、１０％〜３０％の１，２−プロパンジオール、５０％〜８５％のポリエチレングリコール６００、３％〜７％のエタノール、及び０〜１０％の水を含む。これらの割合は、溶媒の混合物（すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４１５】
一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５％〜４０％の１，２−プロパンジオール及び４０％〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、１％〜５％の１，２−プロパンジオール及び９５％〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５０％の１，２−プロパンジオール及び５０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、最大５０％の１，２−プロパンジオール及び５０％以上の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、１５％〜３５％の１，２−プロパンジオール及び４０％〜６５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコールを含む。
【０４１６】
一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、５％〜３０％の１，２−プロパンジオール、４０％〜９５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール、及び０．１％〜１０％のエタノールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、最大５０％の１，２−プロパンジオール、５０％以上の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール、及び０．１％〜１０％のエタノールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、１％〜５％の１，２−プロパンジオール、９５％〜９９％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール、及び０．１％〜１０％のエタノールを含む。一実施形態では、極性有機溶媒の混合物は、１５％〜３５％の１，２−プロパンジオール、４０％〜６５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール、及び０．１％〜１０％のエタノールを含む。
【０４１７】
極性有機溶媒の特定の混合物としては、以下の
１００％のポリエチレングリコール６００、
２０％の１，２−プロパンジオール及び８０％のポリエチレングリコール６００、
５０％の１，２−プロパンジオール及び５０％のポリエチレングリコール６００、
最大５０％の１，２−プロパンジオール及び５０％以上のポリエチレングリコール６００、
６％の１，２−プロパンジオール及び９４％のポリエチレングリコール６００、
２６．５％の１，２−プロパンジオール、６６．９％のポリエチレングリコール６００、及び６．６％のエタノール、
２５．８％の１，２−プロパンジオール、６７．７％のポリエチレングリコール６００、及び６．５％のエタノール、
２０％の１，２−プロパンジオール、７０％のポリエチレングリコール６００、及び１０％のエタノール、
２０％の１，２−プロパンジオール、７５％のポリエチレングリコール６００、及び５％のエタノール、
１０％の１，２−プロパンジオール、８５％のポリエチレングリコール６００、及び５％のエタノールが挙げられ、
これらの割合は、極性溶媒の混合物（すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く）の全重量の割合として表される。
【０４１８】
一実施形態では、極性有機溶媒は、９５重量％を超える、例えば９７重量％を超える、例えば９９重量％を超える、例えば９９．５重量％を超える、例えば９９．９重量％を超える、例えば９９．９５重量％を超える、例えば９９．９９重量％を超える純度の程度で、混合物に供給される。一実施形態では、極性有機溶媒は、酸化不純物（例えば過酸化物）が実質的に含まれない純度の程度で、混合物に供給され、かかる不純物の低い割合は、製剤における抗酸化剤への要求が、最小化されるかまたは回避されることを意味する。具体的には、極性有機溶媒は、抗酸化剤を不必要にする純度の程度で、混合物に供給され得る。
【０４１９】
一実施形態では、極性有機溶媒（上で定義され、例証されたように、その最も広範な態様または好ましい態様のいずれかで、特に、Ｃ２〜６モノアルコール、Ｃ３〜６ジオール、１０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール）は、１０重量百万分率未満のアルデヒド含有量を有する。これは、軟質ゲルカプセル剤との架橋を回避する。具体的には、極性有機溶媒が、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、またはポリエチレングリコール８００、特にポリエチレングリコール６００）であるとき、ポリエチレングリコールは、重量百万分率未満のアルデヒド含有量を有する。
【０４２０】
共溶媒
本発明の製剤は、１つ以上の共溶媒をさらに含み得る。本明細書において使用される場合、共溶媒という用語は、上述の極性有機溶媒以外の製剤中に存在する任意の他の賦形剤を含む。特定の共溶媒は、吸収促進剤及び安定剤を含む。上で論じたように、アルコールは、ある特定の実施形態では、共溶媒であるとも考えられ得る。
【０４２１】
本発明の製剤は、単一の共溶媒または２つ以上の共溶媒を含み得る。共溶媒が存在するとき、共溶媒は、本組成物の１〜３５重量％または１〜５０重量％を成してもよい。一実施形態では、共溶媒は、本組成物の５〜３０重量％を成す。一実施形態では、共溶媒は、本組成物の２０〜４０重量％を成す。一実施形態では、共溶媒は、本組成物の１〜２０重量％を成す。一実施形態では、共溶媒は、本組成物の１０〜２０重量％を成す。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０４２２】
吸収促進剤
ある特定の実施形態では、本発明の共溶媒は、他の有益な特性を有することに加えて、ＡＰＩの吸収を増加させ得る。したがって、かかる共溶媒は、少なくとも部分的に、吸収促進剤として作用し得る。少なくとも部分的に、吸収促進剤として作用する共溶媒の使用が、本発明で使用される活性医薬成分を、剤形（特に、排他的に硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤ではないが）中に投与されるときに可能にし、その剤形を１日当たり１〜４回、１日当たり１〜３回、及びまれにさらに毎日１回または２回で投与すると、治療的血漿レベルを達成することができることを本発明者らは予想外に見出した。
【０４２３】
吸収促進剤がこの作用を達成する機構は、本発明に重大な意味を持たない。理論によって結合されたいと望むことなく、より大きい比率の溶解された活性成分が、腸壁を通過して血液血漿中で活性の治療的濃度を達成することができるように、特定の吸収促進剤が、極性有機溶媒またはその混合物において活性医薬成分の溶解度をさらに増加させることを本発明者らは仮定する。かかる吸収促進剤は、本明細書において、「化学的吸収促進剤」と称され得る。あるいは、再度理論によって結合されたいと望むことなく、特定の吸収促進剤が、腸細胞の表面に影響し、活性成分に対する上皮細胞の透過性を増加させる変化をもたらし得ることを本発明者らは仮定する。かかる吸収促進剤は、本明細書において、「生理学的吸収促進剤」または「透過性促進剤」と称され得る。特定の吸収促進剤が、両方の機構を通してこの作用を達成し得ることさえも可能である。
【０４２４】
少なくとも部分的に、本発明の組成物で使用可能な吸収促進剤として作用する好適な共溶媒の例としては、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル（以下に定義されるもの）、界面活性剤（以下に定義されるもの）、胆汁塩（例えばコール酸ナトリウム／デオキシコール酸塩）、ポリマー（例えばキトサン、ポリカルボフィル、デンプン、及びカラギーナン）、（本明細書において、飽和または不飽和であり得るＣ４〜３０カルボン酸として定義され、不飽和酸が、脂肪酸鎖において１〜３個の二重結合含有する）脂肪酸、及びそれらの塩（特に、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩）、特にオレイン酸、オクタン酸ナトリウム、及びデカン酸ナトリウム）が挙げられる。
【０４２５】
一実施形態では、吸収促進剤は、溶媒、特に極性プロトン性溶媒の混合物との組み合わせで、０〜５０％、０．１〜５０％、０〜５％、０．１〜５％、０．１〜１％、５〜３０％、１０〜２５％、１５〜２０％、２０〜３０％、２０〜４０％、１％、２７．２％、または２０％で存在する。１つ以上の吸収促進剤が存在してもよい。吸収促進剤の特定の組み合わせは、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル（以下に定義されるもの）、及び界面活性剤（以下に定義されるもの）である。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４２６】
一実施形態では、共溶媒は、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルである。これらは、ジカルボン酸、典型的には（Ｃ３〜６）ジカルボン酸であり、１つの酸機能が、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール（すなわち、典型的に６００〜１４００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール）によってエステル化され、その他の酸機能が、ビタミンＥ（すなわち、以下に定義されるように、トコフェロールまたはトコトリエノール）の形態のヒドロキシル基によってエステル化される。
【０４２７】
一実施形態では、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのジカルボン酸部分（すなわち、アシル成分）は、マロン酸（プロパン−１，３−ジカルボン酸）部分である。一実施形態では、ジカルボン酸部分は、コハク酸（ブタン−１，４−ジカルボン酸）部分である。一実施形態では、ジカルボン酸部分は、グルタル酸（ペンタン−１，５−ジカルボン酸）部分である。一実施形態では、ジカルボン酸部分は、アジピン酸（ヘキサン−１，６−ジカルボン酸）部分である。
【０４２８】
記載される製剤において、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜１％、５％〜３０％、２０〜４０％、１０％〜２５％、１５％〜２０％、２０〜３０％、１％、２７．２％、２６．６％、または２０％で存在してもよい。一態様では、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、１５〜３０％、２０〜３０％、２０〜４０％、２７．２％、または２６．６％で存在してもよい。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４２９】
ビタミンＥの８つの形態は、２つの群に分けられ、４つは、トコフェロールであり、４つは、トコトリエノールである。それらは、接頭辞アルファ−（α−）、ベータ−（β−）、ガンマ−（γ−）、及びデルタ−（δ−）によって識別される。一実施形態では、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのビタミンＥ部分は、アルファ−トコフェロール部分である。一実施形態では、ビタミンＥ部分は、ベータ−トコフェロール部分である。一実施形態では、ビタミンＥ部分は、ガンマ−トコフェロール部分である。一実施形態では、ビタミンＥ部分は、デルタ−トコフェロール部分である。一実施形態では、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのビタミンＥ部分は、アルファ−トコトリエノール部分である。一実施形態では、ビタミンＥ部分は、ベータ−トコトリエノール部分である。一実施形態では、ビタミンＥ部分は、ガンマ−トコトリエノール部分である。一実施形態では、ビタミンＥ部分は、デルタ−トコトリエノール部分である。これらの実施形態の各々では、ビタミンＥ部分は、ＤまたはＬ構成を有し得る。ビタミンＥ部分は、単一の立体異性体または立体異性体の混合物であり得る。天然トコフェロールは、（Ｒ），（Ｒ），（Ｒ）−構成のみにおいて存在する。合成形態は、８つの異なる立体異性体を含有し、「ａｌｌ−ｒａｃ」−α−トコフェロールと称される。一実施形態では、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのビタミンＥ部分は、Ｄ−α−−トコフェロール部分である。
【０４３０】
一実施形態では、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルのポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール部分は、ポリエチレングリコール部分である。一実施形態では、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール部分は、ポリエチレングリコール８００部分である。一実施形態では、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール部分は、ポリエチレングリコール１０００部分である。一実施形態では、ポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール部分は、ポリエチレングリコール１２００部分である。
【０４３１】
特に好ましい実施形態では、共溶媒は、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（別名、ビタミンＥコハク酸ポリエチレングリコール１０００またはビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。この化合物は、上で論じたように、共溶媒としてのその機能に加えて、その化合物が、薬学的に許容され（具体的には、軟質ゲル製剤と相溶性があり）、その中で使用される化合物を可溶化するのに役立ち得、特に化合物の吸収の促進において活性である点から、本発明において有利である。加えて、ビタミンＥ部分はまた、安定作用をＡＰＩに提供し、故に、これらの化合物に関連する溶解度、吸収、及び安定性問題に対処する可能性があり得る。
【０４３２】
記載される製剤において、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００であり、０〜５０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜１％、５％〜３０％、２０〜４０％、１０％〜２５％、１５％〜２０％、２０〜３０％、１％、２７．２％、２６．６％、または２０％で存在してもよい。一態様では、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００は、１５〜３０％、２０〜３０％、２０〜４０％、２７．２％、または２６．６％で存在してもよい。これらの割合は、賦形剤混合物（活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４３３】
一実施形態では、共溶媒は、界面活性剤またはその混合物である。界面活性剤は、水不溶性（または油可溶性）成分及び水可溶性成分の両方を含有する化合物である。界面活性剤は、典型的には、両親媒性である有機化合物であり、その界面活性剤が、疎水性基（通常、尾部と称される）及び親水性基（通常、頭部と称される）の両方を含有することを意味する。存在する場合、界面活性剤は、典型的には、０．０１％〜２５％、例えば０．５％〜１５％、例えば１％〜１０％、例えば０．１％〜５％、例えば０．１％〜３％の全重量の賦形剤（活性成分を除く）を含み得る。ある特定の実施形態では、界面活性剤は、存在しない。
【０４３４】
一実施形態では、界面活性剤は、非イオン界面活性剤である。別の実施形態では、界面活性剤は、イオン性界面活性剤であり、そのクラスは、カチオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、及び両性イオン性界面活性剤を含む。具体的には、界面活性剤が、吸収促進剤として作用し得ることが、本発明の範囲内で想定される。ある特定の態様では、界面活性剤はまた、安定剤として作用し得る。
【０４３５】
本発明で使用可能なイオン性界面活性剤のうちの１つの特に好ましいクラスは、リン脂質である。リン脂質分子の構造は、概して、疎水性尾部及び親水性頭部からなる。ほとんどのリン脂質は、１つまたは２つの脂肪アシル基、リン酸基、及び小有機分子のいずれかを付着させたグリセロールまたはスフィンゴシン骨格からなる。リン脂質のうちの１つのクラスは、グリセロリン脂質であり、そのグリセロリン脂質は、本明細書において、窒素塩基、グリセロール、またはイノシトール単位からなるグリセロール部分及び極性頭部に付着する少なくとも１つ（好ましくは１つまたは２つ）のＯ−アシル、またはＯ−アルキル、またはＯ−アルケニル残基を含有するｓｎ−グリセロ−３−リン酸の任意の誘導体として定義される。これらの基において、アシル、アルキル、及びアルケニル残基は、典型的には、４個〜３０個の炭素原子（特に、８個〜２４個、例えば１２個〜２０個、例えば１４個〜１８個）を有し、アルケニル残基は、典型的には、１〜３個の二重結合を有する。市販のグリセロリン脂質は、典型的には、異なる数の炭素原子を有する種の混合物を含む。
【０４３６】
グリセロリン脂質の例としては、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールリン酸、ホスファチジルイノシトールビスリン酸、及びホスファチジルイノシトール三リン酸、及びそれらの混合物等のホスファチジン酸（ホスファチデート）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、及びホスホイノシチドが挙げられる。リン脂質の別のクラスは、スフィンゴリン脂質であり、その例としては、セラミドホスホコリン（スフィンゴミエリン）、セラミドホスホリルエタノールアミン、ならびにセラミドホスホリル脂質、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０４３７】
一実施形態では、リン脂質は、レシチンである。市販のレシチンは、典型的に少なくとも９５重量％、例えば９７重量％、例えば９９重量％（リン脂質の全重量の割合として）のホスファチジルコリンを含むリン脂質、及び典型的にホスファチジルエタノールアミン及び／またはスフィンゴリン脂質を含むバランスの混合物である。具体的には、レシチンが、（特に、ポリエチレングリコール、特にポリエチレングリコール４００における溶液中で使用されるとき）、液体充填カプセル剤を充填するための溶液中（特に、軟ゼラチンカプセル剤を充填するための溶液中）での使用に特に好適であることを見出した。
【０４３８】
この実施形態では、レシチンは、混合物単独に追加され得るが、典型的にかつ好ましくは、極性有機溶媒（上で定義され、例証されたもの）中の溶液として、特に、１０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００またはポリエチレングリコール６００、特にポリエチレングリコール４００）中の溶液で追加される。レシチンは、この溶液中に最大２５重量％、例えば最大２０重量％、例えば最大１５重量％の量で存在してもよい。一実施形態では、レシチンは、この溶液中に０．５〜２０％、例えば５〜１５％、例えば８〜１２％の量で存在する。
【０４３９】
本発明で使用可能な陰イオン界面活性剤のうちの１つの特に好ましいクラスは、ヒドロカルビル硫酸塩であり、ヒドロカルビル基（典型的には、４〜３０個の炭素原子を有し、典型的には、Ｃ４〜３０アルキル基または１〜３個の二重結合を含有するＣ４〜３０アルケニル基である）は、硫酸塩（−ＯＳＯ２Ｏ−）基に結合される。好適な対イオンとしては、本発明で使用される化合物の薬学的に許容される塩基付加塩に関して上で列挙され、例証されたものが挙げられ、好ましくはリチウム、ナトリウム、及びカリウム等のアルカリ金属イオンである。好適なヒドロカルビル硫酸塩の例としては、Ｃ６〜２４アルキル硫酸塩、例えばＣ８〜２２アルキル硫酸塩、例えばＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、特にＣ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、及びＣ１８アルキル硫酸塩が挙げられる。
【０４４０】
上述の製剤において、Ｃ６〜２４アルキル硫酸塩等のヒドロカルビル硫酸塩は、０．１％〜７．５％、０．１％〜１％、０．５％〜５％、０．１％〜３％、または２．５％で存在してもよい。一態様では、Ｃ６〜２４アルキル硫酸塩等のヒドロカルビル硫酸塩は、０．１〜５％、２．５％、または５％で存在してもよい。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４４１】
本発明で使用可能な特に好ましい界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（別名、ラウリル硫酸ナトリウム）である。この化合物は、薬学的に許容される点から、本発明において有利である。具体的には、ドデシル硫酸ナトリウムが、（特に、ポリエチレングリコール、特にポリエチレングリコール６００における溶液中で使用されるとき）、液体充填カプセル剤を充填するための溶液中（特に、軟ゼラチンカプセル剤を充填するための溶液中）での使用に特に好適であることを見出した。
【０４４２】
上述の製剤において、ドデシル硫酸ナトリウムは、０％〜７．５％、０．１％〜１％、０．５％〜５％、０．１％〜３％、２．５％、または５％で存在してもよい。一態様では、ドデシル硫酸ナトリウムは、０．１〜５％、２．５％、または５％で存在してもよい。ある特定の実施形態では、ドデシル硫酸ナトリウムは存在しない。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４４３】
この実施形態では、ドデシル硫酸ナトリウムは、混合物単独に追加され得るが、典型的にかつ好ましくは、水または極性有機溶媒（上で定義され、例証されたもの）中の溶液として、特に、１０００未満の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００またはポリエチレングリコール６００、特にポリエチレングリコール６００）中の溶液で追加される。ドデシル硫酸ナトリウムは、この溶液中に最大５重量％、例えば最大３重量％、例えば最大２．５重量％の量で存在してもよい。一実施形態では、ドデシル硫酸ナトリウムは、この溶液中に０．１％〜５％、例えば０．５％〜３％、例えば１％〜２．５％の量で存在する。
【０４４４】
安定剤
一実施形態では、共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤として作用する。したがって、本発明の組成物はまた、少なくとも部分的に、安定剤として作用する１つ以上の共溶媒を含み得る。少なくとも部分的に、安定剤として作用する共溶媒の使用が、本発明で使用される化合物を、経口剤形（例えば硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセル剤）中に製剤化されることを可能にし、その経口剤形は、（光分解、酸化、及び／または昇温等の因子に対して）両方安定的であり、１日当たり１〜４回、１日当たり１〜３回、及びまれにさらに毎日１回または２回で投与すると、治療的血漿レベルを達成することができることを本発明者らは見出した。
【０４４５】
一実施形態では、（本明細書に記載される抗酸化剤を含む）安定剤は、溶媒、特に極性プロトン性溶媒の混合物との組み合わせで、０．１％〜５％、０．１％〜２％、０．１％〜１％、０．１％〜３％、０．７％、１％、または５％で存在する。１つ以上の安定剤が存在してもよい。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４４６】
一実施形態では、共溶媒は、抗酸化剤である。抗酸化剤は、通常それら自身を酸化することによって、他の物質の酸化を阻害する物質である。多くの抗酸化剤は、したがって、還元剤である。酸化反応は、典型的には、フリーラジカルを伴う鎖反応を伴う。多くの抗酸化剤は、フリーラジカル中間体を除去することによって、これらの鎖反応を終わらせ、他の酸化反応を伴う。水可溶性及び水不溶性両方の抗酸化剤は市販され、これらの選択が、製剤の性質に従って行われる。
【０４４７】
本発明の組成物における使用に好適な可能な抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸及びその塩（例えばアスコルビン酸ナトリウム）、クエン酸及びその誘導体、エリソルビン酸塩等のアスコルビン酸誘導体；チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリスレイトール、ジチオスレイトール、及びグルタチオン等のチオール誘導体；以下に記載され、例証されるもの等のすべてのその形態でのビタミンＥ（トコフェロールまたはトコトリエノール）及びその誘導体；以下に記載され、例証されるもの等のフェノール、特に、少なくとも１つの第三級アルキル基（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基）で置換されるもの；亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びチオ硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩；ならびにノルジヒドログアヤレト酸が挙げられる。抗酸化剤はまた、通常、活性医薬成分の酸化的分解反応に関与する  重金属イオン及び他のイオンとの複合体を形成するために作用するキレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸と共に利用され得る。
【０４４８】
一実施形態では、共溶媒は、ビタミンＥまたはビタミンＥ誘導体である。本発明の組成物は、ビタミンＥまたはビタミンＥ誘導体、または前述のものの混合物の単一の種を含有し得る。ビタミンＥという用語は、トコフェロール及びトコトリエノールを含む。α−トコフェロールは、化合物のこのファミリーの最も大量にある活性形態である。
【０４４９】
トコフェロール及びトコトリエノールは、互いに化学的に類似し、トコトリエノールは、アルキルの尾部中に３個の不飽和結合を含有する。トコフェロール及びトコトリエノールの包括的構造は、以下に示され、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３である。トコフェロール及びトコトリエノールのＯＨ基が、酢酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、ニコチン酸塩、及びリノール酸エステルを含む部分で置換される場合、トコフェロール及びトコトリエノールの誘導体はまた含まれる。
【０４５０】
【化３】
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【０４５１】
トコフェロール及び／またはトコトリエノールのそれぞれは、接頭辞アルファ−（α−）、ベータ−（β−）、ガンマ−（γ−）、及びデルタ−（δ−）によって識別される４つの化合物のファミリーを含む。一実施形態では、共溶媒は、アルファ−トコフェロールである。一実施形態では、共溶媒は、ベータ−トコフェロールである。一実施形態では、共溶媒は、ガンマ−トコフェロールである。一実施形態では、共溶媒は、デルタ−トコフェロールである。一実施形態では、共溶媒は、アルファ−トコトリエノールである。一実施形態では、共溶媒は、ベータ−トコトリエノール部分である。一実施形態では、共溶媒は、ガンマ−トコトリエノール部分である。一実施形態では、共溶媒は、デルタ−トコトリエノール部分である。これらの実施形態の各々では、トコフェロール及び／またはトコトリエノールは、ＤまたはＬ構成を有し得る。トコフェロール及び／またはトコトリエノールは、単一の立体異性体または立体異性体の混合物であり得る。天然トコフェロールは、（Ｒ），（Ｒ），（Ｒ）−構成のみにおいて存在する。合成形態は、８つの異なる立体異性体を含有し、「ａｌｌ−ｒａｃ」−α−トコフェロールと称される。
【０４５２】
したがって、本発明の組成物において有用なビタミンＥ化合物は、天然に存在するトコフェロール及び／またはトコトリエノール、ならびにそれらの誘導体のファミリーを含む。一実施形態では、共溶媒は、アルファ−トコフェロールである。
【０４５３】
上述の製剤において、ビタミンＥは、０〜５０％、０〜１０％、１０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜２％、０．１％〜１％、０．１％〜３％、３０％〜７０％、０．７％、１％、または５％で存在してもよい。一態様では、ビタミンＥは、０〜５％、０．１％〜１％、または０．１％〜２％で存在してもよい。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４５４】
特に好ましい実施形態では、共溶媒は、Ｄ−α−トコフェロールである。この化合物は、組成物を安定化するその機能に加えて、その化合物が、薬学的に許容され（具体的には、軟質ゲル製剤と相溶性があり）、その中で使用される化合物を可溶化するのに役立ち得、故に、これらの化合物に関連する溶解度吸収及び安定性問題に対処する可能性がある点から、本発明において有利である。
【０４５５】
上述の製剤において、共溶媒は、Ｄ−α−トコフェロールであり、かかる化合物は、０〜５０％、０〜１０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜２％、０．１％〜１％、０．１％〜３％、０．７％、１％、または５％で存在してもよい。一態様では、Ｄ−α−トコフェロールは、０〜５％、０．１％〜１％、０．１％〜３％、または０．７％で存在してもよい。これらの割合は、賦形剤混合物（活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４５６】
別の実施形態では、共溶媒は、少なくとも１つの第三級アルキル基（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基）またはアルキルエステル（好ましくはプロピルエステル）、及び任意に、（Ｃ１〜４）アルキル及び／または（Ｃ１〜４）アルコキシ基でさらに置換される置換フェノール（すなわち、１〜３つのヒドロキシル基で置換されるベンゼン環）である。このクラスにおける化合物の例としては、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール（別名、ブチルヒドロキシアニソールまたはＢＨＡ）等の１つのｔｅｒｔ−ブチル基及びメトキシ基でさらに置換される単一のヒドロキシル基で置換されるフェノールが挙げられ、このｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソールは、典型的には、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、ならびに３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（別名、ジブチルヒドロキシトルエン、ＢＨＴ）等の１つまたは２つのｔｅｒｔ−ブチル基及びメチル基でさらに置換される単一のヒドロキシル基で置換されるフェノールの混合物を含む。このクラスにおける化合物の例としては、没食子酸プロピル等のプロピルエステル基でさらに置換される単一のヒドロキシル基で置換されるフェノールが挙げられる。一実施形態では、共溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソールである。一実施形態では、共溶媒は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールである。一実施形態では、共溶媒は、没食子酸プロピルである。
【０４５７】
上述の製剤において、置換フェノールは、０〜２０％、０〜１５％、０〜１０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜１％、１％〜２０％、０．１％〜３％、または０．７％で存在してもよい。一態様では、置換フェノールは、０．７％、０．１％〜１％、または０．１％〜３％で存在してもよい。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４５８】
別の実施形態では、共溶媒は、クエン酸（２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−三酸）である。上述の製剤において、クエン酸は、０〜１０％、０〜５％、０．１％〜５％、０．１％〜２％、０．１％〜１％、０．１％〜３％、０．７％、１％、または５％で存在してもよい。一態様では、クエン酸は、０．７％、０．１％〜１％または０．１％〜３％で存在してもよい。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４５９】
具体的な態様では、クエン酸は、上述の製剤中で、ビタミンＥ成分に対して置換してもよい。具体的な態様では、クエン酸は、０．１〜２％で存在してもよく、６０〜８０％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、及び２０〜４０％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む製剤中で、ビタミンＥ成分に対して置換してもよい。具体的な態様では、クエン酸は、０．１〜２％で存在してもよく、最大５０％のＣ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、５０％以上の（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、及び２０〜４０％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む製剤中で、ビタミンＥ成分に対して置換してもよい。具体的な態様では、クエン酸は、０．７％で存在してもよく、７２．７％のポリエチレングリコール６００、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む製剤中で、ビタミンＥ成分に対して置換してもよい。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４６０】
一実施形態では、賦形剤混合物は、１〜９９％で、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、ならびに２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）、及び１〜５０％の少なくとも１つの共溶媒（本明細書で定義されるもの）を含む。
【０４６１】
別の実施形態では、賦形剤混合物は、５〜４０％で、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、ならびに２０〜９５％で、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）、及び１〜５０％の少なくとも１つの共溶媒（本明細書で定義されるもの）の組み合わせを含む。
【０４６２】
別の実施形態では、賦形剤混合物は、０〜１０％または０〜４０％で、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、ならびに１〜９９％（例えば、１０〜９９％）で、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）、及び１〜５０％の少なくとも１つの共溶媒（本明細書で定義されるもの）の組み合わせを含む。
【０４６３】
別の実施形態では、賦形剤混合物は、１〜５０％で、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、ならびに１〜９０％で、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）、及び１〜５０％の少なくとも１つの共溶媒（本明細書で定義されるもの）の組み合わせを含む。
【０４６４】
別の実施形態では、賦形剤混合物は、３０〜８０％で、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、及び２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）の組み合わせを含み、Ｃ３〜６ジオールが、極性プロトン性溶媒（例えば、最大で４０％まで）の割合の最大２分の１及び１〜５０％の少なくとも１つの共溶媒（本明細書で定義されるもの）で存在する。
【０４６５】
別の実施形態では、賦形剤混合物は、１〜９９％（例えば１〜９９％または５０〜９０％）で、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコール、例えば２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール（またはその任意の部分範囲）、及び１〜５０％の少なくとも１つの共溶媒（本明細書で定義されるもの）を含む。
【０４６６】
前述の段落において、様々な化合物の割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０４６７】
前述の段落において、様々な化合物の割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０４６８】
前述の共溶媒に関する記述において、ビタミンＥは、Ｄ−α−トコフェロールであり得、アルコールは、エタノールであり得、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、ラウリル硫酸ナトリウムであり得、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００であり得る。
【０４６９】
前述の６つの実施形態の一態様では、共溶媒は、以下のうちの１つの組み合わせである。
ｉ）ビタミンＥは、０〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉ）ビタミンＥは、０．１％〜１０％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１％〜７．５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１％〜５％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉｉ）ビタミンＥは、０〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｖ）ビタミンＥは、０．１〜１％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、２．０〜６．０％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、１．０〜４．０％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｖ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜５％で存在してもよく、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜３％で存在してもよく、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉｉ）ビタミンＥは、０．１〜２％で存在してもよく、Ｃ２〜６モノアルコールは存在せず、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよい。
【０４７０】
したがって、前述の６つの実施形態の別の態様では、共溶媒は、以下のうちの１つの組み合わせである。
ｉ）Ｄ−α−トコフェロールは、０〜１０％で存在してもよく、エタノールは、０〜７．５％で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、０〜５％で存在してもよく、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００は、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉ）Ｄ−α−トコフェロールは、０．１％〜１０％で存在してもよく、エタノールは、０．１％〜７．５％で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、０．１％〜５％で存在してもよく、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００は、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｉｉ）Ｄ−α−トコフェロールは、０〜２％で存在してもよく、エタノールは、０．１〜６．０％で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、０．１〜３％で存在してもよく、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００は、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｉｖ）Ｄ−α−トコフェロールは、０．１〜１％で存在してもよく、エタノールは、２．０〜６．０％で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、１．０〜４．０％で存在してもよく、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００は、０〜５％または５〜３０％で存在してもよく、
ｖ）Ｄ−α−トコフェロールは、０．１〜２％で存在してもよく、エタノールは、０．１〜５％で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、０．１〜３％で存在してもよく、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００は、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉ）Ｄ−α−トコフェロールは、０．１〜２％で存在してもよく、エタノールは存在せず、ラウリル硫酸ナトリウムは、０．１〜３％で存在してもよく、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００は、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよく、
ｖｉｉ）Ｄ−α−トコフェロールは、０．１〜２％で存在してもよく、エタノールは存在せず、ラウリル硫酸ナトリウムは存在せず、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００は、５〜３０％または２０〜４０％で存在してもよい。
【０４７１】
前述の段落において、様々な化合物の割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０４７２】
さらに、前述の６つの実施形態の一態様では、Ｃ３〜６ジオールは、１，２−プロパンジオールであり、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、ポリエチレングリコール６００である。
【０４７３】
さらに、前述の６つの実施形態の一態様では、Ｃ３〜６ジオールが、１〜９９％、５〜４０％、０〜１０％、０〜４０％、１〜５０％、または最大４０％で存在する場合、Ｃ３〜６ジオールは、０％、１〜１０％、１〜２５％、１０〜２０％、２．５〜７．５％、１％、または２０％で存在してもよい。Ｃ３〜６ジオールが１，２−プロパンジオールである場合、同じ範囲が同様に適用される。
【０４７４】
さらに、前述の６つの実施形態の一態様では、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する（Ｃ２〜３）アルキレングリコールが、１〜９９％、２０〜９５％、または１〜９０％で存在する場合（単独またはＣ３〜６ジオールとの組み合わせにかかわらず、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する（Ｃ２〜３）アルキレングリコールは、９０〜９９％、１０〜９０％、３０〜７０％、４０〜６０％、４５〜５５％、６０〜７５％、７２．７％、６２．５％、または５２．５％で存在してもよい。２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する（Ｃ２〜３）アルキレングリコールがポリエチレングリコール６００である場合、同じ範囲が適用される。
【０４７５】
さらに、前述の６つの実施形態の一態様では、指される共溶媒は、ビタミンＥ（例えばＤ−α−トコフェロール）、Ｃ２〜６モノアルコール（例えばエタノール）、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、及びビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル（例えばコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００）を含み得る。さらに、指される共溶媒は、ビタミンＥ（例えばＤ−α−トコフェロール）、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、及びビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル（例えばコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００）を含み得る。さらに、指される共溶媒は、ビタミンＥ（例えばＤ−α−トコフェロール）、及びビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル（例えばコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００）を含み得る
【０４７６】
上述の溶媒組成物中、ビタミンＥは、０．１％〜５％、０．１％〜２％、０．１％〜１％、０．１％〜３％、０．７％、１％、または５％で存在する。上述の溶媒組成物中、ビタミンＥは、Ｄ−α−トコフェロールであり、０．１％〜５％、０．１％〜２％、０．１％〜１％、０．１％〜３％、０．７％、１％、または５％で存在する。
【０４７７】
上述の溶媒組成物中、Ｃ２〜６モノアルコールは、０．１〜１０％、０．１〜１％、０．５〜７．５％、０．５〜２．５％、２〜６％、３〜５％、２．５％、または５％で存在する。上述の溶媒組成物中、Ｃ２〜６モノアルコールは、エタノールであり、０．１〜１０％、０．１〜１％、０．５〜７．５％、０．５〜２．５％、２〜６％、３〜５％、２．５％、または５％で存在する。
【０４７８】
上述の溶媒組成物中、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、０．１〜７．５％、０．１〜１％、０．５〜５％、１〜３％、または２．５％で存在する。上述の溶媒組成物中、Ｃ１０〜１８アルキル硫酸塩は、ドデシル硫酸ナトリウム（別名、ラウリル硫酸ナトリウム）であり、０．１〜７．５％、０．１〜１％、０．５〜５％、１〜３％、または２．５％で存在する。
【０４７９】
上述の溶媒組成物中、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、０〜５０％、０．１〜５０％、０〜５％、０．１〜５％、０．１〜１％、５〜３０％、１０〜２５％、１５〜２０％、２０〜３０％、２０〜４０％、１％、２７．２％、または２０％で存在する。上述の溶媒組成物中、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（別名、ビタミンＥコハク酸ポリエチレングリコール１０００またはビタミンＥ  ＴＰＧＳ）であり、０〜５０％、０．１〜５０％、０〜５％、０．１〜５％、０．１〜１％、５〜３０％、１０〜２５％、１５〜２０％、２０〜３０％、２０〜４０％、１％、２７．２％、または２０％で存在する。
【０４８０】
一実施形態では、賦形剤混合物は、７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０〜１０％の存在するＣ２〜６モノアルコール、０〜５％のＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む。
【０４８１】
一実施形態では、賦形剤混合物は、７０〜７５％の２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のビタミンＥ、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む。
【０４８２】
一実施形態では、賦形剤混合物は、７０〜７５％の４００〜６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．１〜５％のＤ−α−トコフェロール、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び２４〜２８％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。
【０４８３】
一実施形態では、賦形剤混合物は、２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。
【０４８４】
一実施形態では、賦形剤混合物は、７２．７％の４００または６００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコール、０．７％のＤ−α−トコフェロール、及び２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。
【０４８５】
前述の段落において、様々な化合物の割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０４８６】
一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオールと、２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）と、共溶媒と、任意にエタノール及び水との混合物を含む。一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオールと、３００〜７００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）と、共溶媒との混合物を含む。一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオールと、２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）と、共溶媒と、エタノールと、任意に水との混合物を含む。一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール４００と、共溶媒との混合物を含む。一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール４００と、共溶媒と、任意にエタノール及び水との混合物を含む。一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール４００と、共溶媒と、エタノールと、任意に水との混合物を含む。一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール６００と、共溶媒との混合物を含む。一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール６００と、共溶媒と、任意にエタノール及び水との混合物を含む。一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオールと、ポリエチレングリコール６００と、共溶媒と、エタノールと、任意に水との混合物を含む。
【０４８７】
前述の実施形態では、共溶媒は、ビタミンＥ、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、ヒドロカルビル硫酸塩、クエン酸、置換フェノール、または前述のものの組み合わせであり得る。具体的な一実施形態では、共溶媒は、ビタミンＥ、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、または前述のものの組み合わせであり得る。別の具体的な実施形態では、共溶媒は、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、ヒドロカルビル硫酸塩、または前述のものの組み合わせであり得る。別の具体的な実施形態では、共溶媒は、ビタミンＥ、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、ヒドロカルビル硫酸塩、または前述のものの組み合わせであり得る。具体的な一実施形態では、共溶媒は、クエン酸、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、または前述のものの組み合わせであり得る。別の具体的な実施形態では、共溶媒は、クエン酸、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、ヒドロカルビル硫酸塩、または前述のものの組み合わせであり得る。具体的な一実施形態では、共溶媒は、ビタミンＥ、クエン酸、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、または前述のものの組み合わせであり得る。別の具体的な実施形態では、共溶媒は、ビタミンＥ、クエン酸、ビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、ヒドロカルビル硫酸塩、または前述のものの組み合わせであり得る。共溶媒のための好適な範囲が、上で提供される。
【０４８８】
一実施形態では、極性有機溶媒は、２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）及び共溶媒のみを含み、この共溶媒は、最大で４０％の量で存在する。
【０４８９】
一実施形態では、賦形剤は、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、１〜９９％、５〜８０％、２０〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％での２００〜１０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）、及び共溶媒を含み、このＣ３〜６ジオールは、最大で３０〜４０％の量で存在し、この共溶媒は、最大で４０％の量で存在する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９０】
一実施形態では、賦形剤は、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、１〜９９％、５〜８０％、２０〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％での２００〜７００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）、共溶媒、ならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び／または水を含み、この賦形剤は、最大で３０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９１】
一実施形態では、賦形剤は、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオール、１〜９９％、５〜８０％、２０〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％での２００〜７００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）、共溶媒、Ｃ２〜６モノアルコール、及び任意に水を含み、この賦形剤は、最大で３０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９２】
一実施形態では、賦形剤は、Ｃ３〜６ジオール、例えば１，２−プロパンジオールジオール、１〜９９％、５〜８０％、２０〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％での２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）、ならびに任意に共溶媒、Ｃ２〜６モノアルコール、及び／または水を含み、この賦形剤は、最大で３０〜４０％のＣ３〜６ジオール、１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９３】
上述の実施形態では、存在する場合、Ｃ２〜６モノアルコール、例えば、エタノールは、１％〜１０％、例えば１％〜５％を成し得る。上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％もしくは０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％もしくは０．１％〜５％で存在するクエン酸、０．１％〜１０％、例えば０．１％〜５％で存在する置換フェノール、例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、もしくは没食子酸プロピル、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、または前述のものの混合物であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロールであり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロールであり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するクエン酸であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するクエン酸であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、ビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、及びクエン酸であり得、このビタミンＥとクエン酸の組み合わせは、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在する。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、及びクエン酸であり得、このビタミンＥとクエン酸の組み合わせは、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９４】
一実施形態では、賦形剤は、１〜９９％、５〜８０％、２０〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％での２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）、共溶媒、ならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び／または水を含み、この賦形剤は、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９５】
一実施形態では、賦形剤は、１〜９９％、５〜８０％、２０〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％での２００〜８００の数平均分子量（Ｍｎ）を有する１つ以上のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００または６００）、共溶媒、及び任意に水を含み、この賦形剤は、最大で１０％の水及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９６】
上述の実施形態では、存在する場合、Ｃ２〜６モノアルコール、例えば、エタノールは、１％〜１０％、例えば１％〜５％を成し得る。上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％もしくは０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％もしくは０．１％〜５％で存在するクエン酸、０．１％〜１０％、例えば０．１％〜５％で存在する置換フェノール、例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、もしくは没食子酸プロピル、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、または前述のものの混合物であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロールであり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロールであり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するクエン酸であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するクエン酸であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、ビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、及びクエン酸であり得、このビタミンＥとクエン酸の組み合わせは、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在する。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール及びクエン酸であり得、このビタミンＥとクエン酸の組み合わせは、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９７】
一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオール、１〜９９％、５〜８０％、２０％〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％でのポリエチレングリコール６００、共溶媒、ならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び／または水を含み、この賦形剤は、最大で４０％の１，２−プロパンジオール、１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９８】
一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオール、１〜９９％、５〜８０％、２０％〜９９％、５０％〜９５％または６０％〜９０％でのポリエチレングリコール６００、共溶媒、Ｃ２〜６モノアルコール、及び任意に水を含み、この賦形剤は、最大で４０％の１，２−プロパンジオール、１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０４９９】
一実施形態では、賦形剤は、１，２−プロパンジオール、１〜９９％、５〜８０％、２０％〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％でのポリエチレングリコール６００、ならびに任意に共溶媒、Ｃ２〜６モノアルコール、及び／または水を含み、この賦形剤は、最大で４０％の１，２−プロパンジオール、１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０５００】
上述の実施形態では、存在する場合、Ｃ２〜６モノアルコール、例えば、エタノールは、１％〜１０％、例えば１％〜５％を成し得る。上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、０．１％〜１０％、例えば０．１％〜５％で存在する置換フェノール、例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、もしくは没食子酸プロピル、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、または前述のものの混合物であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、または前述のものの混合物であり得、なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜３０％、例えば２０％〜４０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、または前述のものの混合物であり得る。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０５０１】
一実施形態では、賦形剤は、１〜９９％、５〜８０％、２０％〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％でのポリエチレングリコール６００、共溶媒、ならびに任意にＣ２〜６モノアルコール及び／または水を含み、この賦形剤は、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０５０２】
一実施形態では、賦形剤は、１〜９９％、５〜８０％、２０％〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％でのポリエチレングリコール６００、共溶媒、Ｃ２〜６モノアルコール、及び任意に水を含み、この賦形剤は、最大で１０％のＣ２〜６モノアルコール、１０％の水、及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０５０３】
一実施形態では、賦形剤は、１〜９９％、５〜８０％、２０％〜９９％、５０％〜９５％、または６０％〜９０％でのポリエチレングリコール６００、共溶媒、及び任意に水を含み、この賦形剤は、最大で１０％の水及び４０％の共溶媒を含有する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０５０４】
上述の実施形態では、存在する場合、Ｃ２〜６モノアルコール、例えば、エタノールは、１％〜１０％、例えば１％〜５％を成し得る。上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％もしくは０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％もしくは０．１％〜５％で存在するクエン酸、０．１％〜１０％、例えば０．１％〜５％で存在する置換フェノール、例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、もしくは没食子酸プロピル、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、または前述のものの混合物であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロールであり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、及び例えば、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロールであり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するクエン酸であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、及び０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在するクエン酸であり得る。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、ビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、及びクエン酸であり得、このビタミンＥとクエン酸の組み合わせは、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在する。なおさらに、上述の実施形態では、共溶媒は、５％〜４０％、例えば２０％〜３０％で存在するビタミンＥポリ（Ｃ２〜３）アルキレングリコールジカルボン酸エステル、例えば、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．１％〜１０％、例えば１％〜３％で存在するＣ１０〜１８アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、例えば、Ｄ−α−トコフェロール、及びクエン酸であり得、このビタミンＥとクエン酸の組み合わせは、０．１％〜１０％、例えば０．１〜１％または０．１％〜５％で存在する。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として重量で表される。
【０５０５】
一実施形態では、賦形剤は、５〜２５％の１，２−プロパンジオール、３０〜９０％のポリエチレングリコール６００、１〜１０％のエタノール、０．１％〜５０％の共溶媒を含む。一実施形態では、賦形剤は、５〜２５％の１，２−プロパンジオール、３０〜９０％のポリエチレングリコール６００、１〜１０％のエタノール、０．１〜５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び１〜５０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。一実施形態では、賦形剤は、５〜２０％の１，２−プロパンジオール、３０〜７０％のポリエチレングリコール６００、５〜１０％のエタノール、１〜３％のドデシル硫酸ナトリウム、及び５〜３５％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０５０６】
一実施形態では、賦形剤は、５〜２５％の１，２−プロパンジオール、３０〜９０％のポリエチレングリコール６００、０．１〜５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び１〜５０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。一実施形態では、賦形剤は、５〜２０％の１，２−プロパンジオール、３０〜７０％のポリエチレングリコール６００；及び５〜１０％のエタノール、１〜３％ドデシル硫酸ナトリウム、及び５〜３５％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０５０７】
一実施形態では、賦形剤は、ポリエチレングリコール６００と、１，２−プロパンジオール（１，２−プロパンジオールは最大で４０％で存在する）と、０．１％〜５０％の共溶媒との混合物を８０％含む。一実施形態では、賦形剤は、ポリエチレングリコール６００と、１，２−プロパンジオール（１，２−プロパンジオールは最大で４０％で存在する）と、０．１％〜５％（例えば０．１〜１％）のＤ−α−トコフェロールと、１％〜５０％（例えば２０〜３０％）のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００との混合物を８０％含む。一実施形態では、賦形剤は、ポリエチレングリコール６００と、１，２−プロパンジオール（１，２−プロパンジオールは最大で４０％で存在する）と、０．１％〜５％（例えば０．１〜１％）のＤ−α−トコフェロールと、１〜３％のドデシル硫酸ナトリウムと、１％〜５０％（例えば２０〜３０％）のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００との混合物を８０％含む。
【０５０８】
一実施形態では、賦形剤は、ポリエチレングリコール６００と、１，２−プロパンジオール（１，２−プロパンジオールは最大で４０％で存在する）と、０．１％〜５％（例えば０．１〜１％）のクエン酸と、１％〜５０％（例えば２０〜３０％）のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００との混合物を８０％含む。一実施形態では、賦形剤は、ポリエチレングリコール６００と、１，２−プロパンジオール（１，２−プロパンジオールは最大４０％で存在する）、０．１％〜５％（例えば０．１〜１％）のクエン酸と、１〜３％のドデシル硫酸ナトリウムと、１％〜５０％（例えば２０〜３０％）のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００との混合物を８０％含む。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０５０９】
一実施形態では、賦形剤は、３０〜９０％（例えば７０〜８０％）のポリエチレングリコール６００、及び０．１％〜５０％の共溶媒を含む。一実施形態では、賦形剤は、３０％〜９０％（例えば７０〜８０％）のポリエチレングリコール６００、０．１％〜５％（例えば０．１〜１％）のＤ−α−トコフェロール、及び１％〜５０％（例えば２０〜３０％）のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。一実施形態では、賦形剤は、３０％〜９０％（例えば７０〜８０％）のポリエチレングリコール６００、０．１％〜５％（例えば０．１〜１％）のクエン酸、及び１％〜５０％（例えば２０〜３０％）のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。一実施形態では、賦形剤は、３０％〜９０％（例えば７０〜８０％）のポリエチレングリコール６００、０．１％〜５％のＤ−α−トコフェロール（例えば０．１〜１％）、１〜３％のドデシル硫酸ナトリウム、及び１％〜５０％（例えば２０〜３０％）のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。一実施形態では、賦形剤は、３０％〜９０％（例えば７０〜８０％）のポリエチレングリコール６００、０．１％〜５％（例えば０．１〜１％）のクエン酸、１〜３％のドデシル硫酸ナトリウム、及び１％〜５０％（例えば２０〜３０％）のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む。これらの割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０５１０】
賦形剤の特定の混合物としては、以下の
２０％の１，２−プロパンジオール、７０％のポリエチレングリコール６００、及び１０％のエタノール、
２０％の１，２−プロパンジオール、７５％のポリエチレングリコール６００、及び５％のエタノール、
２０％の１，２−プロパンジオール、７５％のポリエチレングリコール６００、２．５％のエタノール、及び２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、
２０％の１，２−プロパンジオール、７７．５％のポリエチレングリコール６００、及び２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、
１０％の１，２−プロパンジオール、８５％のポリエチレングリコール６００、及び５％のエタノール、
２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、
２０％の１，２−プロパンジオール、７２．５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、及び２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、
２０％の１，２−プロパンジオール、７２．５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、及び２．５％のドデシル硫酸ナトリウムを含む９２％の混合物、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）、
２０％の１，２−プロパンジオール、６７．５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び５％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、
２０％の１，２−プロパンジオール、６７．５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び５％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む９２％の混合物、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）、
２０％の１，２−プロパンジオール、６２．５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び１０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、
２０％の１，２−プロパンジオール、６２．５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び１０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００を含む９２％の混合物、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）、
２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、
２０％の１，２−プロパンジオール、５２．５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、及び１０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）を含む９２％の混合物、
２０％の１，２−プロパンジオール、７２．４５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．０２５％のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、及び０．０２５％の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、
２０％の１，２−プロパンジオール、７２．４５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．０２５％のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、及び０．０２５％の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを含む９２％の混合物、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）、
２０％の１，２−プロパンジオール、７２．４５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．０２５％のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、及び０．０２５％の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、
２０％の１，２−プロパンジオール、７２．４５％のポリエチレングリコール６００、５％のエタノール、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム、０．０２５％のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、及び０．０２５％の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを含む９２％の混合物、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）、
７２．１％のポリエチレングリコール６００、２７．２％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．７％のＤ−α−トコフェロール、
７２．１％のポリエチレングリコール６００、２７．２％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．７％のＤ−α−トコフェロールを含む９２％の混合物、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）；
７２．７５％のポリエチレングリコール６００、２７．２％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．０２５％のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール及び０．０２５％の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、
７２．７５％のポリエチレングリコール６００、２７．２％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、０．０２５％のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール、及び０．０２５％の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを含む９２％の混合物、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）、
７２．７％のポリエチレングリコール６００、２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．７％のＤ−α−トコフェロール、
７２．７％のポリエチレングリコール６００、２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．７％のＤ−α−トコフェロールを含む９２％の混合物、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）、
７２．７％のポリエチレングリコール６００、２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．７％のクエン酸、
７２．７％のポリエチレングリコール６００、２６．６％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、及び０．７％のクエン酸を含む９２％の混合物、ならびに８％の水（典型的には、活性成分の溶解後に添加される）が挙げられる。
【０５１１】
前述の割合は、賦形剤混合物（すなわち、活性成分を除く）の全重量の割合として表される。
【０５１２】
投与量
本発明で使用される化合物の投与量は、治療される対象の年齢、性別、体重、及び生理学的条件等のいくつかの因子に応じて変化し得る。しかしながら、本明細書に記載される製剤は、本発明で使用される式（Ｉ）の活性化合物（特に３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、その塩酸塩、及び形態Ａ）が、治療有効量の活性化合物を対象に送達することができる経口剤形に製剤化されることを初めて可能にする。
【０５１３】
本発明の組成物は、単位用量形態に製剤化されるとき、例えば、１ｍｇ〜８ｇの用量の活性成分を提供し得る。一実施形態では、本組成物は、５ｍｇ〜５ｇの用量の活性成分を提供する。一実施形態では、本組成物は、１０ｍｇ〜３ｇの用量の活性成分を提供する。一実施形態では、本組成物は、５０ｍｇ〜２．５ｇの用量の活性成分を提供する。一実施形態では、本組成物は、１００ｍｇ〜１ｇの用量の活性成分を提供する。一態様では、２つ以上の単位用量形態を使用して、活性成分の規定された範囲を提供することができる。特定の組成物の例としては、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、または８００ｍｇの活性成分が挙げられ得る。
【０５１４】
本発明の組成物は、治療される対象の年齢、性別、体重、及び生理学的条件等のいくつかの因子に応じて医師によって選択される投薬間隔で投与され得る。一実施形態では、本組成物は、１日１回投与される。一実施形態では、本組成物は、１日２回投与される。一実施形態では、本組成物は、１日３回投与される。一実施形態では、本組成物は、１日４回投与される。いくつかの用量形態／組成物（好ましくは１〜４つ、より好ましくは１〜３つ、より好ましくは１または２つ、及びより好ましくは１つのみ）は、それぞれの投薬間隔で投与される。
【０５１５】
本発明の組成物の１日用量は、典型的には、１ｍｇ／日〜８ｇ／日の活性成分であり得る。一実施形態では、本組成物の１日用量は、５ｍｇ／日〜５ｇ／日の活性成分であり得る。一実施形態では、本組成物の１日用量は、１０ｍｇ／日〜３ｇ／日の活性成分であり得る。一実施形態では、本組成物の１日用量は、５０ｍｇ／日〜２．５ｇ／日の活性成分であり得る。一実施形態では、本組成物の１日用量は、１００ｍｇ／日〜１ｇ／日の活性成分であり得る。
【０５１６】
６０ｋｇの平均体重の患者に基づいて、本発明の組成物は、典型的には、０．０１６ｍｇ／ｋｇ／日〜１３３．３ｍｇ／ｋｇ／日の活性成分を提供し得る。一実施形態では、本組成物は、０．０８３ｍｇ／ｋｇ／日〜８３．３ｍｇ／ｋｇ／日の活性成分を提供し得る。一実施形態では、本組成物は、０．１６６ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の活性成分を提供し得る。一実施形態では、本組成物の１日用量は、０．８３３ｍｇ／ｋｇ／日〜４１．６ｍｇ／ｋｇ／日の活性成分を提供し得る。一実施形態では、本組成物の１日用量は、１．６６ｍｇ／ｋｇ／日〜１６．６ｍｇ／ｋｇ／日の活性成分であり得る。
【０５１７】
対象
本発明の組成物は、ヒトまたは非ヒト対象のいずれかに投与され得る。非ヒト対象の例としては、ネコ、イヌ、ウサギ、ハムスター、モルモット、スナネズミ、マウス、及びラット等のコンパニオンアニマル、ならびに畜牛、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及びウマ等の家畜が挙げられる。一実施形態では、対象は、ヒト対象である。
【０５１８】
製造の方法
製剤を、当業者に周知の手順によって調製し得る。液体として製剤化されるとき（特に、排他的に軟ゼラチンカプセル剤等のカプセル剤を充填するためではないが）、液体は、溶液、懸濁液、乳濁液であるか、または他の液体形態であり得る。液体製剤中の薬物を、溶解、乳化、または懸濁し得る。充填製剤は、熱を必要として、薬物または賦形剤を融解して、カプセル剤を充填するために液体を形成し得る。製剤は、製造中及びカプセル剤への封入後に、物理的及び化学的安定性を呈さなければならない。
【０５１９】
一実施形態では、本組成物を、液体として提供し、カプセル剤、具体的には、硬質ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル剤を充填するために使用する。
典型的には、金属ピンをゲル化剤溶液（例えばゼラチン）中に浸してメッキすることによって、硬質ゲルカプセル剤を２つの部分に作製する。ゼラチンを、乾燥し、ピンから除去する。２ピースカプセル剤を、閉鎖単位として薬学的製造者に提供する。使用前、２つの半分を分離し、カプセル剤のより低い半分には、粉末、ペレット、または液体を充填する。カプセル剤のより低い半分は、圧力をかけられる。カプセル剤内の粉末、ペレット、または液体は、活性成分（複数可）及び任意の賦形剤を含有する。粉末賦形剤としては、結合剤、崩壊剤、充填剤、流動促進剤、及び保存剤が挙げられ得る。液体賦形剤としては、溶媒、界面活性剤、懸濁化剤、保存剤、及び抗酸化剤が挙げられ得る。
【０５２０】
軟質ゲルカプセル剤は、カプセル剤に類似した医薬のための経口剤形である。それらは、液体充填を囲むシェル（例えばゼラチン系シェル）からなる。軟質ゲルシェルは、典型的には、ゼラチン、水、乳白剤、ならびにグリセロール及び／またはソルビトール（複数可）等の可塑剤の組み合わせである。軟質ゲルを、典型的には、Ｒｏｔａｒｙ  Ｄｉｅ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎプロセスを使用する封入として既知のプロセスで産生する。封入プロセスは、形成／充填／密封プロセスとして記載されてきた。シェル材料の２つの平らなリボンを、機械で製造し、二組の回転ダイス上にまとめる。ダイスは、望ましいサイズ及び形状で陥凹を含有し、その陥凹は、リボンを２次元形状に切り抜き、外側周囲に密封を形成する。同時に、ポンプは、充填ウェッジに組み込まれるノズルを通して正確な用量の充填材料を送達し、その充填ウェッジの先端が、切り抜きの点で２つのダイス穴との間の２つのリボンとの間に位置する。ウェッジは、加熱されて密封プロセスを促進する。ウェッジ注入は、２つの平らなリボンをダイス穴に拡張させ、３次元最終生成物を生じさせる。封入後、軟質ゲルを、生成物に応じて２日間〜２週間乾燥する。
【０５２１】
治療の医学的用途及び方法
本発明者らは、式（Ｉ）、（Ｉ’）、及び（ＩＩ）の化合物を本発明に従って使用して、遺伝性血管性浮腫及び後天性血管性浮腫（ＡＡＥ）、ならびに他の状態を治療することができることを初めて見出した。この点において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、及び（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、本明細書に記載される経口組成物の形態で投与される。しかしながら、本発明のこの態様では、式（Ｉ）の化合物の使用は、一般的適用性のものであり、本明細書に記載される経口組成物に制限されず、化合物は、したがって、経口（例えば舌下または経頬）、非経口（例えば皮下、脂肪内、関節内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、静脈内、または動脈内）、経皮、直腸、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、経膣、眼球内、または局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステント）を含む当業者に既知のいかなる様式でも投与され得る。
【０５２２】
典型的な経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、粉末、溶液、エリキシル剤、シロップ、ゲルが挙げられる。典型的な非経口製剤としては、注射及び注入が挙げられる。典型的な吸入製剤としては、点鼻薬及び吸入器が挙げられる。典型的な眼内製剤としては、点眼薬及び軟膏剤が挙げられる。典型的な直腸製剤としては、坐剤が挙げられる。投与のこれらのモードのそれぞれのための投与及び好適な賦形剤のかかる方法の例は、当業者に周知である。
【０５２３】
一実施形態では、遺伝性血管性浮腫は、Ｉ型遺伝性血管性浮腫である。別の実施形態では、遺伝性血管性浮腫は、ＩＩ型遺伝性血管性浮腫である。別の実施形態では、遺伝性血管性浮腫は、ＩＩＩ型遺伝性血管性浮腫である。
【０５２４】
後天性血管性浮腫（ＡＡＥ）（Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ＪＲ，ｅｔ  ａｌ．．Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１９７２；１：３９−５２）は、Ｃ１阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）の後天性欠乏症、接触キニン系の不適切な活性化によって放出されるブラジキニンによって媒介されるヒト補体及び血管性浮腫症状の古典経路の過剰活性化によるものを含むいくつかの方法で特徴付けられる。ＡＡＥは、２つの形態、ＡＡＥ１型（通常、別の疾患を伴う）及び通常、自己免疫疾患．を伴うＡＡＥＩＩ型で存在し得る。ＡＡＥは、自己免疫疾患（例えば、抗Ｃ１ＩＮＨ抗体の産生）が挙げられるが、これらに限定されないいくつかの因子によるか、またはＣ１ＩＮＨにおける後天的変異によって引き起こされ得る。さらに、式（Ｉ）、（Ｉ’）、及び（ＩＩ）の化合物を使用して、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤治療の副作用を治療し得る。ＡＣＥ阻害剤は、ブラジキニンの崩壊のための主な経路を遮断する。式（Ｉ）、（Ｉ’）、及び（ＩＩ）の化合物の使用を通してカリクレイン形成を阻害することは、ブラジキニンの形成を軽減する。
【０５２５】
上述の使用に加えて、また、式（Ｉ’）の化合物を本発明で使用して、ＨＡＥ以外の疾患を治療し得る。例えば、式（Ｉ’）の化合物を使用して、カリクレイン（特に、血漿カリクレイン）が、疾患状態の病態または総体症状に寄与するいかなる疾患または状態も治療し得る。本発明のこの態様では、式（Ｉ’）の化合物の使用は、一般的適用性のものであり、本明細書に記載される経口組成物に制限されない。式（Ｉ’）の化合物を、したがって、カリクレイン（特に、血漿カリクレイン）阻害機構により治療可能な疾患または状態において使用し得る。
【０５２６】
具体的には、式（Ｉ’）の化合物を使用して、血液凝固を（特に、トロンビンを直接阻害することなく因子ＶＩＩａの阻害によって）阻害し得る。化合物を、したがって、血管内血栓を阻害するためか、または抗血液凝固治療のために使用してもよい。抗血液凝固療法が有益である臨床的症状の例は周知であり、手術（例えば人工股関節全置換術、経血管的冠動脈形成術、及び心筋梗塞または漸増性狭心症のための治療）が挙げられる。
【０５２７】
方法
ＸＲＰＤ方法
１．伝送モードＸＲＰＤ
Ｘ線粉末回折パターンを、ファインフォーカス源であるＯｐｔｉｘ  ｌｏｎｇを使用して産生されたＣｕ放射の入射ビームを使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を用いて収集した。楕円状段階的多層膜鏡を使用して、Ｃｕ  Ｋα  Ｘ線放射を、標本を通して検出器に焦点を合わせた。分析の前に、ケイ素標本（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ（１１１）ピークの観察された位置が、ＮＩＳＴ認定位置と一致していたことを検証する。試料の標本を、すり鉢及びすりこぎを用いて粉末化した後、３μｍ厚の膜との間に挟み、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い散乱防止伸長部、及び散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小化した。入射及び回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からの広幅化を最小化した。回折パターンを、標本から２４０ｍｍ離れた位置にあるスキャニング位置有感検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、及びＤａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、鏡前の入射ビーム拡散スリット（ＤＳ）及び散乱防止スリット（ＳＳ）を含む本報告のデータセクションでの上述の画像を示す。
【０５２８】
２．反射モードＸＲＰＤ
ＸＲＰＤパターンを、ファインフォーカス源であるｌｏｎｇ及びニッケルフィルタを使用して産生されたＣｕ  Ｋα放射の入射ビームを使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を用いて収集した。回折計を、対称的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリを使用して構成した。分析の前に、ケイ素標本（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観察された位置が、ＮＩＳＴ認定位置と一致していたことを検証した。試料の標本を、無シリコンバックグラウンド基質の中央に置かれた薄い環状層として調製した。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小化した。入射及び回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からの広幅化を最小化した。回折パターンを、試料から２４０ｍｍ離れた位置にあるスキャニング位置有感検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、及びＤａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。
【０５２９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）方法
ＤＳＣ分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９２０示差走査熱量計を使用して行った。温度較正を、ＮＩＳＴ追跡可能インジウム金属を使用して行った。試料を、アルミニウムＤＳＣ皿上へ置き、蓋で覆い、重量を正確に記録した。手動ピンホールで（Ｔ０ＣＨＳＭＰ）密封され、試料皿として構成された秤量されたアルミニウム皿、Ｔ−ｚｅｒｏを、細胞の基準側面上に置いた。形態Ａのために使用された走査方法は、１０℃／分の速度で−３０℃〜２７５℃であった。形態Ｃのために使用された走査方法は、１０℃／分の速度で−３０℃〜２５０℃であった。
【０５３０】
熱重量（ＴＧ）分析方法
ＴＧ分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０熱重量分析器を使用して行った。温度較正を、ニッケル及びＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して行った。各試料を、アルミニウム皿の中に置き、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。形態Ａのためのデータ取得パラメーターは、１０℃／分の速度で０℃〜２５０℃にわたる温度であった。形態Ｃのためのデータ取得パラメーターは、１０℃／分の速度で２５℃〜３５０℃にわたる温度であった。
【実施例】
【０５３１】
実施例１−３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の合成
【０５３２】
【表３】
2017525718.tif 000011
【０５３３】
出発材料（４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１ｆ）の合成をスキーム１で説明する。
【０５３４】
【化４】
2017525718.tif 000012
【０５３５】
６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（１ｂ）の調製
【０５３６】
【化５】
2017525718.tif 000013
氷酢酸（１０００ｍＬ）中ピペロナール（１ａ）（４９８ｇ、３．３２ｍｏｌ）混合物に、氷酢酸（５００ｍＬ）中臭素（２００ｍＬ、３．８９ｍｏｌ）溶液を３０分間にわたって添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２０００ｍＬ）に注ぎ、分離した固体を濾過により収集した。この固体を沸騰エタノール（４０００ｍＬ）中に溶解し、室温に冷却した。冷却時に得た固体を濾過により収集して、６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（１ｂ）（３６５ｇ、４８％）を白色の固体として得た。融点１２６℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４，２８６６，１６７３，１４８９，１４１３，１２５９，１１１２，１０３１，９２５ｃｍ−１；Ｃ８Ｈ５ＢｒＯ３．０．２５Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ、４１．１５；Ｈ、２．３７；実測値：Ｃ、４１．０７；Ｈ、２．１１。
【０５３７】
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｃ）の調製
【０５３８】
【化６】
2017525718.tif 000014
ＤＭＳＯ（１．５Ｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９７ｇ、３．３６ｍｏｌ）溶液を５０℃で３０分間加熱した。これにメタノール（１．５Ｌ）を添加し、５０℃でさらに３０分間加熱し続けた。この熱い反応混合物に６−ブロモ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（１ｂ）（３５０ｇ、１．５３ｍｏｌ）を添加し、５０℃で３０分間加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、水（２．３Ｌ）及び水酸化ナトリウム（６１．２ｇ、１．５３ｍｏｌ）で反応停止処理した。反応混合物をエーテル（２×１．５Ｌ）で洗浄し、濃縮ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（４×１Ｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣を水（１．５Ｌ）及び酢酸エチル（１Ｌ）で処理した。得られた固体を濾過により収集して、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｃ）（９７ｇ、２７．５％（第１の収率））を得た。これらの層を濾液から分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させて、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｃ）（１９２ｇ、５４．４％（第２の収率））を橙色の固体として得た。融点１０８℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７７，２９６７，２９１７，２８３７，２７６７，２７４０，１６５７，１５９５，１４２８，１２７０，１２１０，１１６４，１０２２ｃｍ−１；Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ３．Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ、３８．５８；Ｈ、３．６４：実測値：Ｃ、３８．６０；Ｈ、３．６０。
【０５３９】
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｄ）の調製
【０５４０】
【化７】
2017525718.tif 000015
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｃ）（１２０ｇ、５２０ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（７９ｇ、５７２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（６８ｍＬ、５７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０００ｍＬ）で反応停止処理した。得られた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｄ）（１１３．１９ｇ、６７．９％）を白色の固体として得た。融点１４４℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，７Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２８９８，２８５１，１６７３，１５９２，１５０２，１４３７，１４０２，１２６４，１２１０，１１５８，１０１７，７５４ｃｍ−１；Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＯ３の計算分析値：Ｃ、５６．１０；Ｈ、４．０８；実測値：Ｃ、５５．４４；Ｈ、４．０８。
【０５４１】
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（ジエトキシメチル）−２−メトキシベンゼン（１ｅ）の調製
【０５４２】
【化８】
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エタノール（１５００ｍＬ）中５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｄ）（１００ｇ、３１１ｍｍｏｌ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（１０３ｍＬ、６２２ｍｍｏｌ）、硝酸アンモニウム（７．５ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテル（１２００ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した後に濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固させて、茶色のシロップとして１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（ジエトキシメチル）−２−メトキシベンゼン（１ｅ）（１３４ｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．３３（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．０７（ｍ，６Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９７４，２８７９，１６０１，１５０３，１３７７，１２６０，１１６３，１０６０ｃｍ−１；Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＯ４の計算分析値：Ｃ，５７．７３；Ｈ，５．８６；実測値：Ｃ，５７．２１；Ｈ，５．９４。
【０５４３】
（４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１ｆ）の調製
【０５４４】
【化９】
2017525718.tif 000017
−７８℃での乾燥エーテル（１０００ｍＬ）中１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（ジエトキシメチル）−２−メトキシベンゼン（１ｅ）（１２０ｇ、３００ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、２４４ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって添加し、−７８℃で３０分間さらに撹拌した。乾燥エーテル（３００ｍＬ）中トリ−ｎ−ブチルボレート（１１０ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃で３０分間にわたってこの溶液に添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間さらに撹拌し、０℃まで温めた。反応混合物を、０℃で３Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）で反応停止処理し、１時間還流で加熱した。室温に冷却した後、得られた固体を、濾過により収集し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、（４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１ｆ）（３０．８５ｇｍ、３７．６％を白色の固体として提供した。上述の濾液からの有機層を、１．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた塩基抽出物を、濃縮ＨＣｌ（ｐＨ約４）で酸性にした。得られた固体を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１ｆ）（２２．３ｇ、２６％）の第２の収率を明るい橙色の固体として得た。融点１５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０９．１（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３５，２９３７，１６４７，１５４５，１３８８，１３４８，１２６８，１１４６，１０９５ｃｍ−１；Ｃ１５Ｈ１５ＢＯ５．０．２５Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，６２．００；Ｈ，５．３８；実測値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．１９。
【０５４５】
メチル−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ピコリネートの合成
中間体メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（２ｈ）の合成をスキーム２で説明する。
【０５４６】
【化１０】
2017525718.tif 000018
【０５４７】
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２ｂ）の調製
【０５４８】
【化１１】
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１５℃に冷却されたピリジン（２４Ｌ）中３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２ａ）（３０００ｇ、２７．５ｍｏｌ）溶液に、２０〜２５℃の内部温度を維持しながら、ピリジン（３Ｌ）中臭素（４．８３ｋｇ、１．５５Ｌ、３０．２ｍｏｌ）溶液を５０分間にわたって添加した。室温で１９時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水で粉砕した。分離した固体を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２ｂ）（３５０２ｇ、６７．７％）を明るい茶色の固体として得て、この固体をさらに精製することなくそのように使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１８８．３５，１８６．３６（Ｍ＋１）。
【０５４９】
２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン（２ｃ）の調製
【０５５０】
【化１２】
2017525718.tif 000020
３０Ｌのアセトン中２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２ｂ）（３０００ｇ、１５．９６ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３３０８ｇ、２３．９４ｍｏｌ）、及びヨードメタン（２．４９１ｋｇ、１．０９Ｌ、１７．５５６ｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒の蒸発、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）は、望ましい化合物、２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン（２ｃ）を提供し、この化合物を次のステップのためにそのように使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５１】
６−ブロモ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸（２ｄ）の調製
【０５５２】
【化１３】
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６０℃での６０００ｍＬの水中２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン（２ｃ）（３１０ｇ、１．５３ｍｏｌ）溶液に、ＫＭｎＯ４（７２５ｇ、４．５９ｍｏｌ）を９０分間にわたり、活発な機械的撹拌を用いて少量ずつに分けて添加した。濃い紫色の溶液が生じた。この溶液を、９０℃でさらに３時間維持し、まだ熱い間にＣｅｌｉｔｅを通して濾過して、無色の濾液を得た。冷却後、６Ｎ  ＨＣｌを添加することによって、水性溶液をｐＨ１〜２に酸性化した。得られた白色の固体を、濾過により収集し、乾燥時に生成物の６−ブロモ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸（２ｄ）（３０２ｇ、８５％）を得て、この生成物をさらに精製することなく次の反応でそのように使用した。分析試料を、メタノールから再結晶化によって得て、６−ブロモ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５３】
６−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシピコリンアミド（２ｅ）の調製
【０５５４】
【化１４】
2017525718.tif 000022
ピリジン（７０ｍＬ）中６−ブロモ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸（２ｄ）（１２ｇ、５２ｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアミン（３．６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮させた。反応混合物を、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で合わせて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて１０．４３ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、スラリー（２０ｇのシリカゲル）に変換し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で０〜１００％の酢酸エチルを用いて溶出する２３０ｇのシリカゲル）によって精製して、化合物６−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシピコリンアミド（２ｅ）（８．０２ｇ、５４％）を純白ではない固体として得た。融点６７〜７０℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｔ、Ｊ＝５．８、１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５、１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ、Ｊ＝６．５，２Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０７．０、３０９．０（１００％Ｍ＋Ｎａ）
【０５５５】
メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−メトキシピコリナート（２ｆ）の調製
【０５５６】
【化１５】
2017525718.tif 000023
２Ｌのステンレス鋼ボンベ中のメタノール（３００ｍＬ）中６−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシピコリンアミド（２ｅ）（７．５ｇ、２７．６ｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７５０ｍｇ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（７５０ｍｇ）、及びトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、真空置換し、ＣＯガスを用いて１５０ｐｓｉまで装填した。反応混合物を、１５０℃で一晩撹拌し、その撹拌を用いて加熱し、室温に冷却した。触媒を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮乾固させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤として０％、５％、１０％、２０％、３０％、５０％の酢酸エチル／ヘキサン（それぞれ２５０ｍＬ）を用いて溶出するシリカゲル１５０ｇによって精製して、メチル６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−３−メトキシピコリネート（２ｆ）（６．２９ｇ、８６．１％）をサーモン色の固体として得た。融点１０７℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８、１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８、１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ、Ｊ＝６．５，２Ｈ），０．８９−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８７．１（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１６、２９２１、１７３０、１６５９、１５３４、１４７２、１４３２、１３１５、１２７２、１２２８、１１８９、１０９９、１００３、９２９、８４６、６８０ｃｍ−１；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ４の計算分析値：Ｃ、５９．０８；Ｈ、６．１０；Ｎ、１０．６０；実測値：Ｃ、５８．７０；Ｈ、５．９７；Ｎ、１０．２３。
【０５５７】
６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシピコリン酸（２ｇ）の調製
【０５５８】
【化１６】
2017525718.tif 000024
【０５５９】
塩化アルミニウム方法
ジクロロメタン（８４０ｍＬ）中メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−メトキシピコリナート（２ｆ）（０．１６ｍｍｏｌ）溶液に、ＡｌＣｌ３（１９３ｇ、１．５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で１２時間還流で加熱した。〜２Ｌの１Ｎ  ＨＣｌを緩徐に添加した後、有機層を分離した。水層を、酢酸エチル／ＤＭＥを用いて数回再抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させて、粗生成物６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシピコリン酸を得た。６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシピコリン酸溶液に、メタノール（１．１Ｌ）中塩化アセチル（１１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮乾固させた。一度メタノールと共蒸発した後、化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム及びクロロホルム中の３％のメタノールを用いて溶出されるシリカゲル、５００ｇ）によって精製し、６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシピコリン酸（２ｇ）を得た。
【０５６０】
三臭化ホウ素方法
メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−エトキシピコリナート（２ｆ）（５８．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０〜５℃でＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）中ＢＢｒ３（７９ｍＬ、８３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温まで温めることを可能にし、１８時間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで蒸発させ、無水メタノール（１Ｌ）を、明るい黄色っぽい固体残渣に添加した。不溶性固体を、濾過により収集した（３６ｇ）。母液を、蒸発させ、ＭｅＯＨ（２×２００ｍＬ）と共蒸発させた。不溶性固体（３６ｇ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及び塩化アセチル（５０ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した（現段階では、反応混合物は透明であった）。混合物を、乾燥するまで蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層から分離した白色の固体を、濾過により収集し、水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、５０℃で真空で乾燥させ、６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシピコリン酸（２ｇ）（５．３６ｇ、１０％）を白色の固体として得た。融点９２〜９５℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ、Ｄ２Ｏと交換可能）、８．３７（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ、Ｄ２Ｏと交換可能）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ、１Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６、３２０５、１６８４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５１．１（Ｍ＋１）；Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ４．０．１Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ、５７．１８；Ｈ、５．６７；Ｎ、１１．１４；実測値：Ｃ、５７．１１；Ｈ、５．６１；Ｎ、１１．０９。
【０５６１】
メチル−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ピコリネート（２ｈ）の調製
【０５６２】
【化１７】
2017525718.tif 000025
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシピコリン酸（２ｇ）（２８ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１２ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで、氷に注いだ。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、水性相を再抽出し、次いで、合わせた有機層を、水で洗浄し、真空下で濃縮して、メチル−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（２ｈ）を得て、それを精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．６，３Ｈ），３．４８−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４０５．１７，１００％，Ｍ＋Ｎａ。
【０５６３】
３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸の合成
３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸（３ｉ）の合成を、スキーム３に示すように説明する。
【０５６４】
【化１８】
2017525718.tif 000026
【０５６５】
３−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−５−メトキシ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３ａ）
【０５６６】
【化１９】
2017525718.tif 000027
ＤＭＥ（２２５ｍＬ）中メチル−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（２ｈ）（２４．３ｇ、６３ｍｍｏｌ）溶液に、水（２５ｍＬ）、（４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミル−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１ｆ）（２７．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１５．９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．８８５ｇ）を添加した。反応混合物を、窒素下で７０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出した後、有機層を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、真空下で濃縮した。化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で１０％、２０％、３０％及び４０％の酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル、３００ｇ）によって精製し、３−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−５−メトキシ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３ａ）（２５ｇ、８３％）を純白ではない固体として得た。融点４８〜５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１６７８，１５９４，１５１３，１４３７，１２８３，１２１７，１１４１，１０９２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．２９（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ６の計算分析値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，５．５２；Ｎ，５．９０；実測値；Ｃ，６８．１６；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．８０。
【０５６７】
２−（６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３ｂ）
【０５６８】
【化２０】
2017525718.tif 000028
アセトニトリル（５０ｍＬ）、２−メチル−２−プロパノール（３５０ｍＬ）、及び水（１２５ｍＬ）中３−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−５−メトキシ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３ａ）（２４ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）溶液に、リン酸二水素ナトリウム（１２．５ｇ）及び２−メチル−２−ブテン（５５ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、次いで、亜塩素酸ナトリウム（２８ｇ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。水層を再抽出し、次いで、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を、真空で蒸発させて、５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ安息香酸（３ｂ）（２９ｇ）を得て、次のステップのために使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３．２４、（Ｍ＋Ｎａ（；（ＥＳ−）：４８９．２６、Ｍ−１。
【０５６９】
メチル３−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）フェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（３ｃ）
【０５７０】
【化２１】
2017525718.tif 000029
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（メトキシ−カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ安息香酸（３ｂ）（３１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１７．７ｍＬ、１２６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭＥＭ塩化物（９．０３ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ）によって精製して、メチル３−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）フェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（３ｃ）（３２．８ｇ、８９％）を厚いガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．８，２２．４Ｈｚ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．１３（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３８−０．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：６０１．２４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：５７７．２７（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２７（ｍ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２，１６７１ｃｍ−１．ＭＳ（ＥＳ＋）：６０１．１（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ９の計算分析値：Ｃ，６４．３５；Ｈ，５．９２；Ｎ，４．８４；実測値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，６．０４；Ｎ，４．７９。
【０５７１】
メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）フェニル）ピコリネート（３ｄ）
【０５７２】
【化２２】
2017525718.tif 000030
エタノール（６５０ｍＬ）中メチル３−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−カルボニル）フェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（３ｃ）（３２．８ｇ、５６．６８ｍｍｏｌ）溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（４ｇ）を添加し、５時間４５ｐｓｉで水素化した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、次のステップのためにそのように使用するのに十分純粋であったメチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）フェニル）ピコリネート（３ｄ）（３１．８７ｇ、８６％）を得た。メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）フェニル）ピコリネート（３ｄ）の分析試料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で酢酸エチルを溶出するシリカゲル）を使用する３５０ｍｇの上述の粗生成物の精製によって得て、メチル６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−３−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）−フェニル）ピコリネート（３ｄ）を透明のガムとして提供した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２７（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３１、１６６４ｃｍ−１．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８９．０（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ９の計算分析値：Ｃ、５９．０１；Ｈ、５．７８；Ｎ、５．７３；実測値：Ｃ、５８．９２；Ｈ、６．１５；Ｎ、５．２９。
【０５７３】
６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−カルボニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ピコリネート（３ｅ）
【０５７４】
【化２３】
2017525718.tif 000031
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）フェニル）ピコリネート（３ｄ）（１４．３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（１２ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）及びトリフリン酸無水物（７．５ｍＬｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、氷に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、溶媒を、真空で蒸発させた。化合物を、酢酸エチル：ヘキサンを使用して、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−カルボニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ピコリネート（３ｅ）（１７ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．５，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），０．３３（ｄ，Ｊ＝５．１，２Ｈ）。
【０５７５】
メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）−メトキシ）カルボニル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３ｆ）
【０５７６】
【化２４】
2017525718.tif 000032
ＤＭＦ（４５０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）中メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ピコリネート（３ｅ）（３７．４ｇ、６０．３０ｍｍｏｌ）及びカリウムビニルトリフルオロボレート（１６．８７ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）溶液に、５分間Ｎ２を泡立てた。この混合物に、ＮａＨＣＯ３（２０．２６ｇ、２４１．２ｍｍｏｌ）及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．３４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で２０時間Ｎ２下で撹拌した（生成物及び出発材料が、ＴＬＣ中に同じＲｆを有したため、反応進行を１Ｈ  ＮＭＲによって調べた）。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を、真空下で濃縮して、メチル６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）−４−ビニルフェニル）−ピコリネート（３ｆ）を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で０〜１００％の酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル、１ｋｇ）によって精製し、メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３ｆ）（２６．５４ｇ、８８％）をアンバーガムとして提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．４４（ｄｔ，Ｊ＝４．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２，１６７０ｃｍ−１．ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．１（Ｍ＋１）。
【０５７７】
２−（６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３ｇ）
【０５７８】
【化２５】
2017525718.tif 000033
ＤＭＥ（１６０ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）中メチル６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３−（５−メトキシ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）カルボニル）−４−ビニルフェニル）ピコリネート（３ｆ）（２７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間またはＴＬＣが完全な変換を示すまで室温で撹拌した。溶媒を、真空下で除去した。得られた残渣を、水中で懸濁し、分離した固体を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３ｇ）（７．０ｇ、６３％）を白色の固体として得た。融点４０〜４２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．２４（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８４，１７２８，１６５０，１５３３，１２１２，１１４３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）４３３．２６（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４０９．２８（Ｍ−１）；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ６．０．２５Ｈ２Ｏの計算分析値；Ｃ、６３．６８；Ｈ、５．４７；Ｎ、６．７５；実測値Ｃ、６３．７５；Ｈ、５．５６；Ｎ、６．６５
【０５７９】
メチル−３−（２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（３ｈ）
【０５８０】
【化２６】
2017525718.tif 000034
０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）及びピリジン（３０ｍＬ）中２−（６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（３ｇ）（２．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び４−アミノベンズイミドアミドジ塩酸塩（３ｊ）（１．７９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．６５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩温めることを可能にした。反応混合物を、６Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で反応停止処理し、クロロホルム（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＭＡ５０中のＣＭＡ８０中で０〜１００％のクロロホルムを用いて溶出するシリカゲル、１１０ｇ）によって精製し、メチル−３−（２−（４−カルバミミドイルフェニル−カルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（３ｈ）（２．２ｇ、６５％）を白色の固体として得た。融点２６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．１３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．７，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．２，１Ｈ），０．４３（ｄｔ，Ｊ＝４．９，５．４，２Ｈ），０．３４−０．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５２８．１（Ｍ＋１）；Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ５．（Ｈ２Ｏ）１．５．（ＨＣｌ）の計算分析値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，５．６３；Ｎ，１１．８５；実測値：Ｃ，５８．７５；Ｈ，５．６５；Ｎ，１１．９２。
【０５８１】
３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸（３ｉ）
【０５８２】
【化２７】
2017525718.tif 000035
メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中メチル−３−（２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピコリネート（３ｈ）（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３時間室温で撹拌し、真空で濃縮して、メタノール及びＴＨＦを除去した。水層を、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ６〜７へ酸性化し、得られた固体を、濾過により収集し、水及びエーテルで洗浄して、乾燥時に３−［２−（４−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニル−フェニル］−６−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸（３ｉ）（０．７７５ｇ、８０％）を純白ではない固体としての塩酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１７．７，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，１Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），０．２５（ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１４．０（Ｍ＋１）；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ５．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，５．３２；Ｎ，１２．３３；実測値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．０６。
【０５８３】
実施例１Ａ−３−［２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（形態Ｃ）の調製
【０５８４】
【化２８】
2017525718.tif 000036
１０Ｌのガラス反応器のジャケットを−５℃に設定した。この反応器に、実施例１のステップ（１１）で調製した２−（６−（（シクロプロピルメチル）カルバモイル）−２−（メトキシカルボニル）−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５−ビニル安息香酸（６ｄ）（５００ｇ、１．２２ｍｏｌ）、４−アミノ−ベンズアミジン・２ＨＣｌ（２８０ｇ、１．３４ｍｏｌ）、及び２−プロパノール（４．０５ｋｇ）を装填した。混合物を０．３℃に冷却し、ピリジン（２１０ｇ、２．６２ｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３１０ｇ、１．６１ｍｏｌ）を添加した。混合物を−１．１〜−０．３℃で２２時間撹拌し、続いて第２の分量のＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５８ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加した。ジャケットの温度を１４．０℃に設定し、混合物を８９時間撹拌した。沈殿物を濾過し、１．３２ｋｇの２−プロパノールで洗浄した。
【０５８５】
この湿潤生成物（８ａ）を反応器に再装填し、続いてアセトニトリル（１．６ｋｇ）及び水（０．５７ｋｇ）を添加した。混合物を４６℃に加熱した。Ｓｍｏｐｅｘ−２３４（２１ｇ）及びＡｃｔｉｃａｒｂｏｎｅ  ２ＳＷ（１０ｇ）を添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を反応器に戻した。反応器のジャケットを−５℃に設定し、混合物を−０．２℃に冷却した。ＮａＯＨ溶液（９６０ｇの水中２５６ｇの４６％ＮａＯＨ、２．９５ｍｏｌ）を２５分間にわたって添加し、温度を３℃未満に保った。混合物を０．２〜２．０℃で１時間４０分撹拌し、その後、濃縮酢酸（４０ｇ、０．６６ｍｏｌ）で反応停止処理した。希酢酸（１０００ｇの水中８０ｇ、１．３３ｍｏｌのＡｃＯＨ）を１時間２０分（１．７〜３．０℃の温度）にわたって添加し、続いて１２５０ｇの水（３０分間）を添加した。懸濁液を０〜３．０℃で１時間撹拌し、０〜５℃（フィルター周囲に氷蓋）で濾過した。反応器及び生成物（８ｄ）を３．５ｋｇの水ですすいだ。
【０５８６】
この湿潤生成物（８ｄ）を反応器に再装填し、続いて０．６５ｋｇの水及び１．６９ｋｇのアセトニトリルを再装填した。混合物を５７〜６０℃に加熱し、この温度で１４．５時間撹拌した。混合物を−２．２℃（Ｔジャケット＝−５℃）に冷却し、ＮａＯＨ（５８０ｇの水中１６３ｇ  ４６％、１．８７ｍｏｌ）溶液を１５分間にわたって添加した。温度が−０．４℃に上昇した。塩酸（４０７ｇの３７％ＨＣｌ、４ｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、温度が７．５℃に上昇した。懸濁液を−３〜０℃で１９時間撹拌した。生成物を濾過し、濾過ケーキを２．８７ｋｇの水ですすぎ、圧縮し、引っ張り乾燥させた。この湿潤生成物（１．３０ｋｇ）を４０〜４３℃及び５０ｍｂａｒで１１７時間乾燥させて、形態Ｃとして３−［２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（７ｂ）（４８４ｇ）を得た。
【０５８７】
実施例−１Ｂ：３−［２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（形態Ａ）の調製
この手順を、最終濾過後に濾過ケーキを２．８７ｋｇの水の代わりに２．８７ｋｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすいで引っ張り乾燥させたことを除いて、実施例１Ａと同一の様式で行った。生成物を４０〜４３℃及び５０ｍｂａｒで乾燥させて、形態Ａとして３−［２−（４−カルバミミドイルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−４−ビニルフェニル］−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（７ｂ）を得た。
【０５８８】
実施例２−物理化学的研究
実施例１の化合物の物理化学的特性
ｐＫａ実験をＵＶ測定法（水中）及び電位差測定法（メタノール共溶媒中）の両方により行った。この化合物の滴定を９回行い、すべて低ｐＨ〜高いｐＨ（２．０〜１２．０）のものであった。
【０５８９】
ＵＶ測定法によって決定されたより低いｐＫａは２．３１±０．１５であり、より低いｐＫａは電位差測定法では観察されず、故に、このより低いｐＫａを３．０未満と報告する。ＵＶ測定法によって決定されたより高いｐＫａは１１．３８±０．１５であり、より高いｐＫａは電位差測定法では観察されず、故に、このより高いｐＫａを１１．０超として報告する。
【０５９０】
オクタノール−ＰＢＳ（ｐＨ７．４）分配係数（ｌｏｇＤ７．４）アッセイを実施例１の化合物で行った。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の１μＬ体積の１ｍＭストック溶液を、５００μＬの０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（オクタノールで飽和させたもの）及び５００μＬのオクタノール（０．０１Ｍリン酸緩衝液で飽和させたもの）に添加した。試料を回転ミキサー上で２４時間混合し、各相中の化合物の比率をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定し、ｌｏｇＤ７．４を計算した。試料を三連で調製した。デキサメタゾン及びケトコナゾールを基準化合物として使用した。結果を表３に示す。
【０５９１】
【表４】
2017525718.tif 000037
【０５９２】
透過性
実施例１の化合物のＣａｃｏ−２二方向性透過性を既知のＰ−ｇｐ阻害剤ベラパミルの不在下及び存在下で評価した。この化合物は透過性の低い化合物であると観察され、Ｐ−ｇｐの基質であるようには見えない。結果を表４に示す。
【０５９３】
【表５】
2017525718.tif 000038
【０５９４】
実施例３−溶解度研究
水溶解度
水溶解度アッセイを実施例１の化合物を用いて０．１Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．４）、絶食状態及び食物を与えた状態をシミュレートした胃液、ならびに絶食状態及び食物を与えた状態をシミュレートした腸液（ＦａＳＳＧＦ、ＦｅＳＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ）中で行った。各溶液中の目標濃度は１００μＭであった。ＤＭＳＯ中の実施例１の化合物の１０ｍＭストック溶液を９６ウェルプレートに分注し（１ウェル当たり１０μＬ）、窒素下で乾燥させた。これらの水溶液（１ｍＬ）を乾燥試料に添加し、４００ｒｐｍ及び３７℃の軌道プレート振盪機上で混合した。２４時間後、これらの試料を３，２２０ｒｃｆ（相対遠心力）で１０分間遠心分離し、１０μＬの結果として生じた上清を除去し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のために希釈した。試験試料と同じになるように希釈したＤＭＳＯ中１００μＭの実施例１の化合物の単一点標準と比較することによって定量を行った。試料を三連で調製した。テストステロン及びベラパミルを基準化合物として使用した。結果を表５に示す。
【０５９５】
【表６】
2017525718.tif 000039
【０５９６】
ｐＨ溶解度
クエン酸リン酸緩衝液中の実施例１の化合物のｐＨ溶解度曲線を生成して、遊離塩基材料の溶解度に対するｐＨの影響を評価した。結果を図１に示す。ｐＨを調整することによる水溶解度への重大な影響はない。
【０５９７】
有機溶媒中の溶解度
様々な有機溶媒における実施例１の化合物の溶解度を測定した。溶解度アッセイを、沈殿物が形成されるまで激しく撹拌しながら、適切な有機溶媒へ実施例１の化合物を順次添加することによって行った。その後、結果として生じた懸濁液を室温で２４時間振盪し、濾過し、結果として生じた溶液を適切な分析方法により分析した。実施例１の化合物の結果として生じた溶液の濃度を、基準標準物質の溶液を使用して単一点較正曲線と比較することによって定量を行った。結果を表６に示す。
【０５９８】
【表７】
2017525718.tif 000040
【０５９９】
界面活性剤溶液中の溶解度
様々な界面活性剤における実施例１の化合物の溶解度を測定した。溶解度アッセイを、沈殿物が形成されるまで激しく撹拌しながら、適切な有機溶媒へ実施例１の化合物を順次添加することによって行った。その後、結果として生じた懸濁液を室温で２４時間振盪し、濾過し、結果として生じた溶液を適切な分析方法により分析した。実施例１の化合物の結果として生じた溶液の濃度を、基準標準物質の溶液を使用して単一点較正曲線と比較することによって定量を行った。結果を表７に示す。
【０６００】
【表８】
2017525718.tif 000041
【０６０１】
さらなる溶解度研究
様々な有機溶媒、それらの混合物、及び界面活性剤を含むいくつかのものにおける実施例１の化合物の溶解度を測定した。水性溶解度アッセイを、適切な有機溶媒への実施例１の化合物の逐次付加によって行い、同時に、沈殿物が形成されるまで活発に撹拌した。その後、結果として生じた懸濁液を室温で２４時間振盪し、濾過し、結果として生じた溶液を適切な分析方法により分析した。化合物１の結果として生じた溶液の濃度を、基準標準物質の溶液を使用して単一点較正曲線と比較することによって定量を行った。結果を表８に示し、ここでは、すべての割合が、賦形剤（すなわち、活性を除く）の全重量に対する重量で表されており、以下の略語を使用する。
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
ＰＧ＝１，２−プロパンジオール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＳＬＳ＝ｎ−ドデシル硫酸ナトリウム
Ｔｗｅｅｎ８０＝ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸モノエステル
【０６０２】
【表９】
2017525718.tif 000042
【０６０３】
結果は、実施例１の化合物が、プロピレングリコール（ＰＧ）（１５０ｍｇ／ｍＬ）中で最も可溶性であることを示す。９０％以上のプロピレングリコールで構成されるいくつかの混合物もまた、非常に可溶性であった（＞１００ｍｇ／ｍＬ）。これらの液体成分を、経口医薬製品中で使用するため、プロピレングリコール及びＰＥＧを有する混合物を研究した。これらのＰＧ／ＰＥＧ混合物のうちのいくつかは、経口医薬製品としてのさらなる調査のために、十分な量の実施例１の化合物（５０〜６０ｍｇ／ｍＬ）を溶解した。
【０６０４】
さらなる溶解度研究を、様々な共剤との組み合わせで、α−シクロデキストリン及びブチルエーテルまたはスルホブチルエーテルスペーサー基によって親油性キャビティから分離されたスルホン酸ナトリウム塩によるポリアニオンβ−シクロデキストリン誘導体）（本明細書ではＣａｐｔｉｓｏｌと称される）を含むシクロデキストリンを使用して行った。
【０６０５】
試験試料を、さらなる剤を用いてまた用いないの両方で、示されたシクロデキストリン及び実施例１の化合物で調製した。試験溶液を、Ｆｉｓｈｅｒモデル５５ディスメンブレーター（小プローブ）中で、９０秒間その最大設定の５で超音波処理した。試料を、平衡化させるために、室温で一晩回転させた。化合物１の結果として生じた溶液の濃度を、基準標準物質の溶液を使用して単一点較正曲線と比較することによって定量を行った。結果を表９に示す。結果は、実施例１の化合物が、シクロデキストリン中で可溶性ではなく、様々な共剤の添加が、この溶解度を増加させなかったことを示す。
【０６０６】
【表１０】
2017525718.tif 000043
ＨＰＭＣ  Ｅ−５−ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５
＃は、０．２５％（混合物（すなわち、活性成分を含む）の全重量の割合として表される）で添加された化合物を示す。
＊は、１０％（混合物（すなわち、活性成分を含む）の全重量の割合として表される）で添加された化合物を示す。
！は、１００ｍｇで添加された化合物を示す。
【０６０７】
実施例４−ラットにおける吸収促進研究
これらの研究の目的は、賦形剤の様々な組み合わせでの実施例１のバイオアベイラビリティを評価することであった。すでに報告された溶解度データに基づいて、溶媒の組み合わせを、製剤組成物の経口吸収に対する影響を研究するために評価した。以下の基準を使用して、さらなる製剤研究のために溶媒及び促進剤を選択した。
●実施例１の化合物の溶解度は、治療用量を送達するのに十分でなくてはならなかった
●腸粘膜にわたる実施例１の化合物の透過性は、許容される血漿濃度を送達するのに十分でなくてはならなかった
●製剤は、現在の市販の経口医薬製品において見出される濃度及び／または量の薬学的に許容される賦形剤を使用することになる
●製剤は、世界的な規制上の要求に見合う、許容される物理化学的安定性を呈さなくてはならなかった。
●経口製剤は、一般的な薬学的機器及びプロセスで製造及び包装され得る
【０６０８】
界面活性剤溶液及び溶媒の初期スクリーニングに続いて、吸収における改善を示す材料を組み合わせて、剤形に適している溶液を形成した。溶媒及び界面活性剤の組み合わせを、可能性のあるヒト経口医薬製品に適切なレベルで、ラット、イヌ、及び非ヒト霊長類モデルにおいて評価した。
【０６０９】
一度好適な溶媒及び促進剤を識別したら、これらのものの組み合わせを、活性成分リストにおいてＦＤＡによって許容された濃度で作製した。その上、経口液体及び軟質ゲルカプセル製剤に好適な賦形剤を使用して作成された溶液をさらに要求した。
【０６１０】
実施例１の化合物の溶解度は、水性／生理学的流体（０．１ｍｇ／ｍＬ）中で低い。ラットにおける初期の研究は、水性投薬溶液を使用した。胃腸（ＧＩ）吸収は、非常に低いかまたはゼロであった。５ｍｇ／Ｋｇでの胃内（ＩＧ）投薬を有する初期のラット研究（ｎ＝４）は、血漿濃度を呈さないいくつかのラットで、実施例１の化合物の低血漿濃度をもたらした。これは、ＩＧ投与後に、実施例１の化合物のほとんどまたはいずれも吸収されなかったことを指示する。観察された血漿濃度の例は表１０にある。
水性投薬溶液（ｎｇ／ｍＬ）を使用したラットにおける胃内投薬後の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【０６１１】
【表１１】
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【０６１２】
溶解度研究は、経口投与に関して薬学的に許容され、実施例１の化合物を可溶化し得る溶媒を識別した。これらの調製（実施例１の５ｍｇ／ｋｇの化合物）を、ラットに投与した（４つの値の平均値として提示される各条件及び結果に対してｎ＝４）。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は増加し、すべてのラットは、血漿中で実施例１の化合物を呈し、すなわち、実施例１の化合物を吸収しなかったラットはいなかった。Ｃｍａｘにおける増加を示した液体混合物を、表１１に示す。
【０６１３】
【表１２】
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【０６１４】
さらなるラット吸収研究を、液体経口剤形に適切であり得る混合物を用いて行った。これらの混合物を、上で留意された基準、すなわち、実施例１の化合物の溶解度が、治療用量を送達するのに十分でなくてはならず、腸粘膜にわたる実施例１の化合物の透過性が、許容される血漿濃度を送達するのに十分でなくてはならず、製剤組成物が、現在の市販の経口医薬製品において見出される濃度及び／または量の薬学的に許容される賦形剤を使用し、実施例１の化合物の製剤が、世界的な規制上の要求に見合う、許容される物理化学的安定性を呈さなくてはならず、また経口製剤が、一般的な薬学的機器及びプロセスで製造及び包装され得るという基準内で製剤化した。
【０６１５】
これらの製剤は、評価のための様々な溶媒及び共溶媒を含み、吸収を最大にし、物理化学的に安定的な液体を形成した。別途示されない限り、割合は、混合物中に存在するすべての賦形剤（すなわち、活性成分を除く）の全重量の比率として重量で表される。これらの製剤を、ラットに５ｍｇ／ｋｇ（表１２〜１４）または３００ｍｇ／ｋｇ（表１５）の実施例１の化合物で胃内に（ＩＧ）投与し、血液試料を示された回数でラットから得た。実施例１の化合物の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、各時点で各条件のために決定し（４つの値の平均値として提示される各条件に対してｎ＝４）、表１２〜１５に示す。
【０６１６】
いくつかの共溶媒を評価した。表１２は、水中で示される濃度でポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖と隣接しているＰｏｌｏｘａｍｅｒ（ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリエチレンソルビトールエステル）、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ（ポリエチレングリコール１１００モノ（ヘキサデシル／オクタデシル）エーテル）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（ポリエチレングリコール６６０，１２−ヒドロキシステアリン酸）、及びドデシル硫酸ナトリウムを使用するこれらの実験からの例示的結果を示す。表１２から見ることができるように、評価された共溶媒のうち、製剤を含有するドデシル硫酸ナトリウムは、最も高い血漿濃度を得た。
【０６１７】
【表１３】
2017525718.tif 000046
【０６１８】
いくつかの溶媒もまた評価した。表１３は、プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）、ポリエチレングリコール、及びエタノールの影響を示すこれらの実験からの例示的結果を示す。注目すべきことに、１００％でポリプロピレングリコールを含有する製剤は、実施例１の化合物の高血漿濃度を示した。しかしながら、ポリプロピレングリコールのこの濃度は、典型的には、軟ゼラチンカプセル剤を含む現在の市販の経口医薬製品において使用される濃度及び／または量よりも高い。１００％で存在するポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）及び２０％のエタノールを含有する製剤もまた試験されたが、結果は、１００％でポリプロピレングリコールを含有する製剤よりも著しく劣っていた。
【０６１９】
【表１４】
2017525718.tif 000047
【０６２０】
高血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の実施例１の化合物をさらに得たより低いプロピレングリコールの割合を有する製剤を識別するために、プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）を使用するさらなる実験を、共溶媒の存在下で行った。代表的な実験を、表１４に示す。プロピレングリコールとの組み合わせでの溶媒としてのポリエチレングリコールの使用をさらに調査した。見ることができるように、エタノール及び／またはポリエチレングリコールの存在下で、軽減する量のプロピレングリコールを含有する製剤は、高血漿濃度の実施例１の化合物を有する製剤を得た。
【０６２１】
【表１５】
2017525718.tif 000048
【０６２２】
プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）、ポリエチレングリコール、及びエタノールの組み合わせを、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む様々な共溶媒を使用するさらなる実験でさらに調査した。代表的な実験を、表１５に示す。これらの実験において、割合を３００ｍｇ／ｋｇで投与した。表１５に見ることができるように、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、ドデシル硫酸ナトリウム、エタノール、ポリエチレングリコール６００、及びポリプロピレングリコールを含有する製剤は、最も有効である２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００／２．５％のドデシル硫酸ナトリウム／５％のエタノール／５２．５％のポリエチレングリコール６００／２０％のポリプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）を有する高血漿濃度の実施例１の化合物をもたらした製剤を得た。注目すべきことに、混合物中に存在する各賦形剤の量は、硬及び軟ゼラチンカプセル剤が挙げられるが、これに限定されない様々な経口剤形と相溶性がある。２０％のコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００／２．５％のドデシル硫酸ナトリウム／５％のエタノール／５２．５％のポリエチレングリコール６００／２０％のポリプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）の吸収及び特性における改善は、以下の実施例６に記載される相１のヒトでの臨床試験へ進むために許容されると考えられた。
【０６２３】
【表１６】
2017525718.tif 000049
【０６２４】
実施例５−安定性研究
実施例１の化合物の化学的安定性は、様々なストレス条件（昇温）下で研究されてきた。これは、環境条件（温度、酸素、光）のために生じ得るあらゆる化学反応を加速するために、医薬工業において標準的技法である。化学的安定性はまた、実施例１の化合物を用いて製剤成分の相溶性または安定性を決定するために、加速された条件下で研究される。ストレス研究からの安定性データが、可能性のある安定性課題を示す場合、次いで、さらなる研究は、安定性問題を識別し、それを解決するために必要とされる。
【０６２５】
初期の安定性研究を、加速された条件下で行った。候補製剤と組み合わされた場合、実施例１の化合物が、光、酸素、及び昇温に曝露されると分解を起こすことが判定された。分解の経路が、実施例１における化合物中のビニル置換基の酸化であることが判定された。いくつかの抗酸化剤を、研究のために識別した。これらの抗酸化剤は、ヒト経口剤形に使用するために薬学的に許容され、軟ゼラチンカプセル剤中のゼラチン組成物と相溶性がある。データは、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアニソール（ブチルヒドロキシアニソールまたはＢＨＡ）、及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）が、有効な抗酸化剤であったことを示す。データを図２に示す。
【０６２６】
コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）は、一般的に軟質ゲル製剤に使用され、それを、製剤において可能性のある抗酸化剤としてさらなる研究のために選択した。データは、ビタミンＥ−ＴＰＧＳが、研究した期間にわたって、周囲温度及び湿度状態で酸化を軽減または除去することにおいて非常に有効であることを示す。研究した製剤及び得られた結果を、図３に例証する。
【０６２７】
さらなる研究により、より高温度での抗酸化剤の有効性を調査した。抗酸化剤の有効性は、温度が増加するにつれて減少した。これを図４に示す。
【０６２８】
さらなる製剤成分を調査し、ラウリル硫酸ナトリウムが、ビタミンＥ−ＴＰＧＳと組み合わせたとき、５０℃で改善された抗酸化剤作用を有することを見出した。データを図５に示す。
【０６２９】
実施例１の化合物はまた、紫外線（ＵＶ）または白色（ＣＷ）光に曝露されたとき、光分解を示した。この分解は、最終製剤候補において認められた。安定性研究を、光から保護された製剤及び光に曝露された製剤を用いて行った。この研究において、実施例１の化合物（１ｍｇ／ｍＬ）を、５％のエタノール／２０％のプロピレングリコール／５５％のＰＥＧ６００／２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳまたは２．５％のドデシル硫酸ナトリウム／５％のエタノール／２０％のプロピレングリコール／５２．５％のＰＥＧ６００／２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ中で研究した（各製剤は、光に曝露されるか、または光への曝露から保護される）。光から保護された製剤は、分解を呈さなかった。５％のエタノール／２０％のプロピレングリコール／５５％のＰＥＧ６００／２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳは、７日目あたりで８０％の分解を示し、一方で、２．５％のドデシル硫酸ナトリウム／５％のエタノール／２０％のプロピレングリコール／５２．５％のＰＥＧ６００／２０％のビタミンＥ  ＴＰＧＳは、１４日目あたりで８０％の分解を示した。データを図６に示す。
【０６３０】
特定の製剤は、光曝露からの保護を必要とし得る。これは、耐光性である工業標準包装、例えば、アンバーガラス瓶、高密度のアンバープラスチック瓶、ならびにブリスター包装の上部及び下部にアンバー高密度プラスチックまたはホイルを有するブリスター包装の使用を通して達成され得る。
【０６３１】
実施例１の化合物は、増加した温度、光、及び酸素に曝露されたとき、分解を呈する。これらの分解問題は、上述の成分及び包装の特有の組み合わせを通して解決された。加えて、これらの分解問題の解決に必要な新規の製剤は、実施例４に提示される基準、すなわち、実施例１の化合物が、治療用量を送達するために十分に可溶性でなくてはならず、腸粘膜にわたるその透過性が、許容される血漿濃度を送達するのに十分でなくてはならず、製剤が、現在の市販の経口医薬製品において見出される濃度及び／または量の薬学的に許容される賦形剤を使用し、その製剤が、世界的な規制上の要求に見合う、許容される物理化学的安定性を呈さなくてはならず、経口製剤が、一般的な薬学的機器及びプロセスで製造及び包装され得るという基準に見合う。
【０６３２】
実施例６−硬ゼラチンカプセル剤を伴うヒト薬物動態及びカリクレイン阻害データ
実施例１の化合物の２つの部分、相１、二重盲検、プラセボ制御研究を、健康対象に行った。研究の部分１は、単回漸増投与後の実施例１の化合物の安全性、耐用性、ならびに薬物動態学的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）特性を評価した。対象を、５つの系列群に登録し、絶食条件下で実施例１の化合物（５０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、または１０００ｍｇ、ｎ＝６／群）またはプラセボ（ｎ＝２／群）を受容させた。曝露における食品影響評価を可能にするために、群４（５００ｍｇまたはプラセボ）に登録された対象は、その後、高脂肪朝食後の実施例１の化合物の２回目の投与を受容した。
【０６３３】
研究の部分２は、実施例１の化合物の複数回漸増投与の安全性、耐用性、ＰＫ、及びＰＤを評価した。１２人の対象は、以下の用法、群１において８時間毎（ｑ８ｈ）に１００ｍｇの実施例１の化合物またはプラセボ、群２においてｑ８ｈに２００ｍｇの実施例１の化合物またはプラセボ、群３においてｑ８ｈに４００ｍｇの実施例１の化合物またはプラセボ、及び群４においてｑ８ｈに８００ｍｇの実施例１の化合物またはプラセボに従って、実施例１の化合物（ＡＰＩを受容したｎ＝１０人の対象／群、及び釣り合う用量のプラセボを受容したｎ＝２人の対象／群）の７日間過程を投与された。
【０６３４】
研究の部分１及び部分２について、実施例１の化合物は、概して、安全であり、耐容性良好であった。重篤な有害事象及び用量限定有害事象はなかった。
【０６３５】
部分１の結果
全４１人の対象を部分１に登録し、４０人の対象が研究を終了した。実施例１の化合物を受容した群５の１人の対象は、服薬不履行のために中止し、その後交代された。
５０〜１０００ｍｇの実施例１の化合物（部分１）の絶食、単回経口用量のための薬物動態学的パラメーターの概要を、表１６に提示する。群別の実施例１の化合物の平均濃度を図７に示す。このデータはまた、高脂肪朝食後に投与された５００ｍｇの単回経口用量のために提示される。
【０６３６】
絶食条件下で投与された１０００ｍｇの実施例１の化合物の用量までの実施例１の化合物（実施例８に記載されるカプセル剤形態で）の単回経口投薬に続いて、Ｃｍａｘは、およそ２時間に及んだ。化合物の濃度は、次いで、二相性に低下し、群１（５０ｍｇ）において投与後９時間まで、群４及び５（５００及び１０００ｍｇ）において投与後２４時間まで定量化可能であった。実施例１の化合物の終末半減期は、およそ３時間（群１）〜１５時間（群４）にわたり、増加する用量を有するｔ１／２におけるこの明らかな増加は、人工的である可能性があり、より多くの点が、終末（対初期分布）相において定量化可能であることが原因である。用量規格化（ＤＮ）Ｃｍａｘのための点推定値の試験は、Ｃｍａｘが、５０〜１０００ｍｇの用量範囲にわたって用量比率より少なく増加し、９５％の信頼間隔（ＣＩ）範囲が、１２５〜５００ｍｇの範囲にわたって適切な用量比例性を示唆することを示す。点推定値及びＤＮ  ＡＵＣｉｎｆの関連するＣＩの考慮は、ＡＵＣが、５０〜５００ｍｇの用量と比較的用量比率があることを示す。
【０６３７】
【表１７】
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【０６３８】
高脂肪朝食後、幾何平均Ｃｍａｘを、絶食条件下で得られた値と比較して４７％軽減する。ＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｌａｓｔを、食品を用いてより中程度に軽減した（それぞれ絶食時の値と比較して２３％及び２０％の軽減）。加えて、２つの処理後の曝露における対象間の差異の試験は、食品が実施例１の化合物のＡＵＣを軽減することを常に示す訳ではない（図８参照）。さらに、臨床的利点を維持するために必要であり得る推定された投薬間隔の終わり近くで達成された濃度における対象間の差異は、明白でなかった。したがって、実施例１の化合物は、食品を用いて摂取され得る。
【０６３９】
血漿カリクレイン活性を、カリクレインのために蛍光発生人工基質を使用する探索的接触活性化アッセイを用いて対象試料中で評価した。このアッセイにおいて、接触経路が、エラグ酸の添加によって活性化され、アミド分解活性が測定される。結果は、対象ベースライン試料と比較された阻害パーセントとして表され、健康対象の血漿試料中に存在するＣ１ＩＮＨの正常なレベルの活性に起因するものに加えて阻害を反映する。実施例１の化合物の単回用量後の血漿カリクレイン活性の分析を、投与後１２時間まで行った。図９に示されるように、血漿カリクレインの有意義な阻害を、最も高い用量で達成し、５００及び１０００ｍｇの単回用量での投薬前ベースラインと比較して７０〜８０％の阻害を達成した。５０〜２５０ｍｇの中間用量を受容する対象からの試料は、プラセボ対象試料と比較して、中程度であるが本当の変化を示した。阻害の時間過程は、概して、化合物の血漿薬物動態に従った。最も大きい影響は、Ｃｍａｘの時間あたりで見られた。血漿カリクレイン阻害は、実施例１の化合物の血漿濃度が低かったとき（一般に＜１０ｎｇ／ｍＬ）、投与後１２時間でベースラインに大きく戻った。
【０６４０】
部分２の結果
全４８人の対象を研究の部分２に登録し、４７人の対象が研究を終了した。１日目の初回投薬及び７日目の最終投薬のための実施例１の化合物についての薬物動態学的パラメーターの概要を、表１７に提示する。実施例１の化合物の平均濃度を図１０Ａ及びＢに示す。投薬日及び群にわたって、最大濃度を投与後およそ２時間で達成した。濃度は、次いで、およそ１０時間の最終除去半減期（２４時間にわたって計算された）を伴って双指数関数的に低下した。対象間の１日目のＡＵＣｉｎｆ及び７日目のＡＵＣｔａｕ値が、概して類似した場合、実施例１の化合物は、反復投薬と共に時間非依存の薬物動態を呈した。反復投薬後、投薬の第１日目と比較して、Ｃｍａｘ及びおよそ３０％のＡＵＣにおいて蓄積があった。７日目の幾何平均曝露（ＡＵＣｔａｕ及びＣｍａｘ）は、増加する用量と共に増加した。薬物曝露は、１日３回４００ｍｇの用量比率であった。１日３回４００ｍｇで、７日目の投薬前幾何平均薬物レベル及び変動係数（ＣＶ）は、２８．６ｎｇ／ｍＬ及び７７％であり、投薬前幾何平均最大薬物レベル及びＣＶは、１５２ｎｇ／ｍＬ及び５７％であった。２５ｎｇ／ｍＬを超える実施例１の化合物の血漿濃度は、ＨＡＥ及びＡＡＥ等であるがこれらに限定されない治療する状態において有効であると予想される。
【０６４１】
血漿カリクレイン活性プロファイルを、投薬の７日目に部分２の対象中で測定し、結果を、１日目投薬前血漿試料中に存在する活性と比較した阻害パーセントとして表した。２つの最も高い用量群からのデータを用いて図１１に示されるように、投薬の７日目後に観察された阻害の程度及び時間的パターンは、単回用量後に観察されたものと類似した。３０〜４０％のカリクレイン阻害は、７日目の投薬間隔の開始及び終わりで見られ、最大阻害は、Ｃｍａｘの時間あたりで観察された。２つの最も高い用量群の両方と共に見られたカリクレイン阻害は、プラセボ（ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ）と共に見られるよりも非常に統計的に著しく大きかった。図１２は、７日目に部分２の対象中で測定され、阻害パーセントとして表される、４００ｍｇの用量及びプラセボ用量の血漿カリクレイン活性プロファイルを示す。カリクレイン阻害を、プラセボ（ｐ＜０．０００１）と比較して、７日目の最終投薬間隔を通して観察した。血漿カリクレイン活性の顕著な阻害は、プラセボ群中で観察されなかった。
【０６４２】
【表１８】
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【０６４３】
実施例７−軟ゼラチンカプセル剤を使用したヒト薬物動態学及びカリクレイン阻害データ
単回用量、無作為化、３期間クロスオーバー研究を行って、硬ゼラチンカプセル剤として製剤化された実施例１の化合物に対する、軟ゼラチンカプセル剤として製剤化された実施例１の化合物の相対バイオアベイラビリティを評価し、実施例１の化合物の薬物動態への食品の影響を決定した。この研究の目標は、夜間絶食に続いて健康対象に投与されたとき、硬ゼラチンカプセル剤に対する、軟ゼラチンカプセル剤中の実施例１の化合物の相対バイオアベイラビリティ及び薬物動態を確認することであった。加えて、本研究は、健康対象への軟ゼラチンカプセル剤中の４００ｍｇの実施例１の化合物の単回用量投与に続く実施例１の化合物の薬物動態への高脂肪食事の影響を推定した。硬及び軟ゼラチンカプセル剤を、以下のそれぞれ実施例８及び９のように調製した。
【０６４４】
本研究は、単回用量、非盲検、無作為化、３方向クロスオーバー設計であった。各治療期間中、１８人の対象は、無作為順序で以下の治療のうちの１つの単回用量を受容する。
治療Ａ：夜間絶食に続く４×１００ｍｇの硬ゼラチンカプセル剤としてのＢＣＸ４１６１  ４００ｍｇ
治療Ｂ：夜間絶食に続く４×１００ｍｇの軟ゼラチンカプセルとしてのＢＣＸ４１６１  ４００ｍｇ
治療Ｃ：高脂肪食事に続く４×１００ｍｇの軟ゼラチンカプセル剤としてのＢＣＸ４１６１  ４００ｍｇ
【０６４５】
対象を、各治療期間の１日目に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に入院させ、薬物動態学的（ＰＫ）試料の２４時間の収集後、２日目の朝までＣＲＵに滞在させ、全ての評価は完全である。各対象は、各研究期間の第１日目に、硬ゼラチンカプセル剤中の実施例１の化合物の単回経口投薬、または軟ゼラチンカプセル剤中の実施例１の化合物の単回経口投薬（高脂肪食事を伴いまた伴わない）のいずれかを受容し、続いて、２４時間安全性及び薬物動態学的評価を受けた。実施例１の化合物の血漿濃度の測定のための１４個の血液試料を、１日目の投薬前、及び各投薬期間の投薬後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、及び２４時間後に収集した。化合物のための除去半減期に基づいて、投薬の間７日間の最小休薬期間があった。
【０６４６】
以下の表は、Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｌａｔｉｎ  Ｓｑｕａｒｅ  ｄｅｓｉｇｎのために使用される投薬順序の概要を述べる。
【０６４７】
【表１９】
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【０６４８】
研究の結果を表１９に示す。表１９に見ることができるように、（実施例９のように調製した）軟ゼラチンカプセル剤中の実施例１の化合物は、（実施例８のように調製した）硬ゼラチンカプセル剤中の実施例１の化合物と比較して、およそ８０％の幾何平均Ｃｍａｘを示した。絶食条件下で投与された４００ｍｇの実施例１の化合物の用量での実施例１の化合物（上述のカプセル剤形態で）の単回経口投薬に続いて、Ｃｍａｘは、上で観察されたように、およそ２時間に及んだ。化合物の濃度は、次いで、二相性に低下し、投与後１２〜１５時間まで定量化可能であった。実施例１の化合物の軟ゼラチンカプセル製剤を使用して、２５ｎｇ／ｍＬを超える血漿濃度が予想される。実施例１の化合物のかかる血漿レベは、ＨＡＥ及びＡＡＥ等であるがこれらに限定されない治療する状態において有効であると予想される。したがって、軟ゼラチンカプセル剤で製剤化された実施例１の化合物は、良好なバイオアベイラビリティを示した。
【０６４９】
高脂肪朝食後、幾何平均Ｃｍａｘを、軟ゼラチンカプセル剤として投与される実施例１の化合物を使用して、絶食条件下で得られた値と比較して軽減する。ＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｌａｓｔを、食品を用いてより中程度に軽減した。
【０６５０】
【表２０】
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【０６５１】
実施例８−硬ゼラチンカプセル剤のための剤形
一実施形態では、１００ｍｇの（塩酸塩としての）実施例１の化合物は、賦形剤：以下に記載される方法に従って、白色の不透明体、サイズ００、硬ゼラチンカプセル剤に充填されたドデシル硫酸ナトリウム、エタノール、ポリエチレングリコール６００、１，２−プロパンジオール、及びコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００からなる配合された溶液に製剤化される。製剤成分、それらの機能、及び質／公定書標準品を表１９に提供する。
【０６５２】
【表２１】
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【０６５３】
剤形の製造
充填製剤の製造
１．ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）及びビタミンＥＴＰＧＳを、オーブンで５５±５℃で加熱して成分を溶融した。溶融した成分の最終温度及び加熱の開始／停止時間／日付を記録した。
２．磁気撹拌子を、蓋を有する標識アンバーガラス瓶中に置いた。
３．ドデシル硫酸ナトリウムを、秤量ボートに分注した。
４．ステップ１においてすでに加熱されたＰＥＧ６００を、清潔なポリプロピレンビーカーに分注した。
５．ステップ２からの撹拌子を含有する標識アンバーガラス瓶からの蓋を除去し、保持し、磁気撹拌プレート上に置いた。
６．ドデシル硫酸ナトリウムを、アンバーガラス瓶に装填した。
７．ＰＥＧ６００（ステップ９）を、ラウリル硫酸ナトリウム（ステップ６）を含有する含有するに装填し、撹拌が、空気の取り込みをすることなく、液体中に小さな渦を作るために開始した。時間及び最終混合速度設定を記録した。
８．プロピレングリコールを、清潔なポリプロピレンビーカーに分注した。
９．プロピレングリコールを、ステップ７からのアンバーガラス瓶に分注し、混合を継続し、撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。
１０．磁気撹拌プレートの加熱設定を調整して、瓶の含有量を４５℃（±５℃）まで加熱し、含有量の初期及び最終温度、ならびに加熱開始及び停止時間を以下に記録した。
１１．ステップ１においてすでに加熱されたビタミンＥＴＰＧＳを、清潔なポリプロピレンビーカーに分注した。
１２．ビタミンＥＴＰＧＳを、ステップ１５からのアンバーガラス瓶に分注し、撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。磁気撹拌プレートの設定加熱を調整して、４５℃（±５℃）で瓶の含有量を維持し、含有量の初期及び最終温度、ならびに混合開始及び停止時間を、以下に記録した。混合を、透明な溶液が得られるまで継続した。
１３．ステップ１２からのアンバーガラス瓶の含有量の加熱を中断し、溶液が、混合の間、環境温度（≦２７℃）まで冷却することを可能にした。撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。以下の冷却開始及び停止時間、混合速度設定、ならびに溶液最終温度を記録した。
１４．エタノールを、清潔なポリプロピレンビーカーに分注した。
１５．エタノールを、ステップ１３からのアンバーガラス瓶に分注し、アンバーガラス瓶を閉蓋した。溶液の混合を、少なくとも１０分間継続し、撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。以下の混合開始及び停止時間を記録した。
１６．実施例１の化合物を、秤量ボートに分注した。
１７．アンバーガラス瓶（ステップ１５）を開け、実施例１の化合物（ステップ１６）を、アンバーガラス瓶に緩徐に分注した。アンバーガラス瓶を閉蓋し、混合を透明な溶液が得られるまで継続し、撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。以下の混合開始及び停止時間を記録した。
【０６５４】
硬ゼラチンカプセル剤の充填
１．空の硬ゼラチンカプセル剤を秤量し、平均の空のカプセル剤重量を決定した。
２．使い捨て注入器及び以下の手順を使用して空のカプセル剤を手動で充填するために、実施例１の化合物の溶液（ステップ１７）を使用した。
ａ）バランスを量る
ｂ）空のカプセル剤を得て、次いで、カプセルの本体からカプセルのキャップを分離し、両方の部分をバランス上に配置し、カプセルの本体を直立位置に維持することを保証する。
ｃ）空のカプセル剤重量を記録する。
ｄ）実施例１の化合物の十分な量の溶液を、カプセルの本体に充填して、カプセル剤総重量が、充填限界内であることを保証する。
ｅ）最終総カプセル剤重量を記録する。
ｆ）充填されたカプセル剤本体及びキャップをバランスから回収する。
ｇ）カプセルのキャップをカプセル剤本体上に配置し、手動で閉じる。カプセルのキャップ及び本体を、「音を立てて」閉まるまで手動で圧縮する。カプセル剤を粉砕してはならない。カプセル剤が、充填及び閉じるプロセス中に破損する場合、カプセル剤をごみ袋に収集する。
ｈ）新たな空のカプセル剤シェルを用いて充填プロセスを繰り返す。
ｉ）充填し、閉じたカプセル剤を、空のＳｃｒｅｗ  Ｔｏｐ  Ｖｉａｌに直立位置に配置する（すなわち、カプセルのキャップが、バイアル／閉鎖部分に向かって上部の方である）。閉鎖部分をバイアル上に配置し、手動で締める。
ｊ）カプセル剤の必要とされる数が充填され、バイアルされるまでか、または実施例１の化合物の溶液が消耗されるまで繰り返す。
【０６５５】
実施例９−軟ゼラチンカプセル剤を有する剤形
別の実施形態では、１００ｍｇの（塩酸塩としての）実施例１の化合物は、賦形剤：以下に記載される方法に従って、白色の不透明体、サイズ００、軟ゼラチンカプセル剤に充填されたポリエチレングリコール６００、Ｄ−α−トコフェロール、及びコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００からなる配合された溶液に製剤化される。製剤成分、それらの機能、及び質／公定書標準品を表２０に提供する。
【０６５６】
【表２２】
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【０６５７】
実施例１０−軟ゼラチンカプセル剤を有する第２の剤形
別の実施形態では、１００ｍｇの実施例１Ｂ（形態Ａ）の化合物は、賦形剤：以下に記載される方法に従って、白色の不透明体、サイズ００、軟ゼラチンカプセル剤に充填されたポリエチレングリコール６００、Ｄ−α−トコフェロール、及びコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００からなる配合された溶液に製剤化される。製剤成分、それらの機能、及び質／公定書標準品を表２１に提供する。
【０６５８】
【表２３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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