(57)【要約】  呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染の治療において及びRSV感染と関連する疾患の予防のために有用である5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ-[2,3-d]アゼピン誘導体が提供される。【化１】2017531039.tif 000198【選択図】なし
2017531039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
【化１】
2017531039.tif 000178
(式中:
Rは、水素又はハロを表し;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-O(CH2)2OH、又は-O(CH2)2O C1-2アルキルを表し;
R4は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R5は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
m及びnは、1及び2から独立に選択され得る整数を表し;
(a)R1は、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-2アルコキシC1-2アルキル、又はC1-4ハロアルコキシを表し;かつ
R2は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-2アルコキシC1-2アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、又はシアノを表すか;或いは
(b)R1及びR2は、それぞれ、ピリジン核の6位及び5位にあり、かつ結合して、該ピリジン核に縮合している、5員もしくは6員炭素環又はO及びSからのみ選択されるヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロ環のいずれかを含む二環式系を形成するか;のいずれかである。)。
【請求項２】
nが1を表し、mが2を表す、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式(Ib)の化合物である、請求項2記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
【化２】
2017531039.tif 000179
(式中、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1記載の通りである。)。
【請求項４】
式(Ic)の化合物である、請求項3記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
【化３】
2017531039.tif 000180
(式中、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1記載の通りである。)。
【請求項５】
Rが、水素又はフルオロ、特に、水素を表す、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表す、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1が、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;かつ
R2が、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、又はシアノを表す、
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R1及びR2のうちの一方がC1-4アルキル、特に、メチルであり、もう一方が水素である、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R1がピリジン環の6位の水素であり、R2が該ピリジン環の5位のメチルである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R1及びR2が、それぞれ、ピリジン環の6位及び5位にあり、かつ結合して、該ピリジン環に縮合している、5員もしくは6員炭素環又はO及びSから選択されるヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロ環のいずれかを含む二環式系を形成し、該二環式系が、下記の系から選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物:
【化４】
2017531039.tif 000181
。
【請求項１１】
R3、R4、及びR5が、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルコキシ、及びシアノから選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R3、R4、及びR5のうちの1つが水素であり、残りが水素以外の置換基である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R3、R4、及びR5のうちの2つが水素であり、残りが水素以外の置換基である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R3、R4、及びR5のうちの1つが水素であり、残りが、それらが結合しているフェニル環の2位及び6位を占める、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
R3、R4、及びR5のうちの1つが水素であり、残りが、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、及びハロ、より好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、及びハロ、より好ましくは、メチル、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル、より好ましくは、メチル、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される、請求項12又は請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
以下のもの及びそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される、請求項1記載の化合物:
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-シアノフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(6-メトキシ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-エチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(4-エチニルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(6-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(6-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド。
【請求項１７】
以下のもの及びそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される、請求項1記載の化合物:
N-(2-フルオロ-6-ヨードフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-シクロプロピル-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3,5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(4-(2-((2-フルオロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボニル)フェニル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(4-(5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-ビニルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-エチニル-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(4-(6-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(6-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジクロロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-エチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-エチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-シアノ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジメチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-エチニル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-(メトキシメチル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-フルオロ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-クロロ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル-2,3,5,6-d4)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メトキシ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5-(プロパ-1-エン-2-イル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-シアノ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-シアノ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(4-(2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボニル)フェニル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(2-((2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボニル)フェニル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-6-(4-((5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニル)アミノ)ベンゾイル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
RSV感染の治療における及びRSV感染と関連する疾患の予防のための使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
RSV感染の治療のための及びRSV感染と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
RSV感染に感染した対象の治療方法であって、該対象に、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
対象におけるRSV感染と関連する疾患の予防又は治療方法であって、感染前の該対象に、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
対象におけるRSV感染と関連する疾患の予防方法であって、感染前の該対象に、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
前記RSV感染が、RSV A株のウイルス及び/又はRSV B株のウイルスによる感染である、請求項19〜23のいずれか一項記載の、使用のための化合物、使用、又は方法。
【請求項２５】
第2の又はさらなる活性成分と組み合わせた医薬としての使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を、任意に1以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２７】
第2の又はさらなる活性成分を含む、請求項26記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第2の又はさらなる活性成分が、Fタンパク質阻害剤(抗Fタンパク質抗体、例えば、パリビズマブを含む)、RNAポリメラーゼ阻害剤、及びリバビリンを含む抗ウイルス剤(例えば、他の抗RSV剤)、並びに抗炎症剤から選択される、請求項25記載の使用のための化合物又は請求項27記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式(IX)の化合物又はその塩
【化５】
2017531039.tif 000182
(式中、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りであり、LGは、脱離基、例えば、ハロゲン原子である。)。
【請求項３０】
式(IXa)の化合物である、請求項29記載の式(IX)の化合物、又はその塩
【化６】
2017531039.tif 000183
(式中、R、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りであり、LGは、脱離基、例えば、ハロゲン原子である。)。
【請求項３１】
式(IXb)の化合物又はその塩
【化７】
2017531039.tif 000184
(式中、R、R3、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りであり、LGは、脱離基、例えば、ハロゲン原子である。)。
【請求項３２】
式(X)の化合物又はその塩
【化８】
2017531039.tif 000185
(式中、R、R3、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りである。)。
【請求項３３】
式(II)の化合物又はその塩
【化９】
2017531039.tif 000186
(式中、R、R1、R2、m、及びnは、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りである。)。
【請求項３４】
式(IV)の化合物又はその塩
【化１０】
2017531039.tif 000187
(式中、R、R1、及びR2は、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りであり、Raは低級アルキルを表す。)。
【請求項３５】
式(XXII)の化合物又はその塩
【化１１】
2017531039.tif 000188
(式中、R1、R2、m、及びnは、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りである。)。
【請求項３６】
式(XXIIa〜r)の化合物である、請求項35記載の式(XXII)の化合物、又はその塩
【化１２】
2017531039.tif 000189
(式中、m及びnは、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りである。)。
【請求項３７】
請求項1〜17のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、以下のスキームに示すように、そのカルボン酸基が活性化される式(II)の化合物又はその誘導体を、式(III)の化合物と反応させることを含む、前記方法
【化１３】
2017531039.tif 000190
(式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、m、及びnは、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りである。)。
【請求項３８】
請求項1〜17のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、以下のスキームに示すように、式(IX)の化合物を、式(V)の化合物と反応させることを含む、前記方法
【化１４】
2017531039.tif 000191
(式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、m、及びnは、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りであり、LGは脱離基を表す。)。
【請求項３９】
請求項1〜17のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、以下のスキームに示すように、式(X)の化合物を、そのカルボン酸基が活性化される式(XXII)の化合物又はその誘導体と反応させることを含む、前記方法
【化１５】
2017531039.tif 000192
(式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、m、及びnは、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りである。)。
【請求項４０】
請求項1〜17のいずれか一項記載の式(XXII)の化合物又はその塩を調製する方法であって、以下のスキームに示すように、式(XIII)の化合物(式中、Rbは低級アルキルを表す)を、式(V)の化合物と反応させ、その後、エステルを加水分解することを含む、前記方法
【化１６】
2017531039.tif 000193
(式中、R1、R2、m、及びnは、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りであり、Rbは低級アルキルを表し、LG3は脱離基を表す。)。
【請求項４１】
請求項1〜17のいずれか一項記載の式(II)の化合物又はその塩を調製する方法であって、以下のスキームに示すように、式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させ、その後、エステルを加水分解することを含む、前記方法
【化１７】
2017531039.tif 000194
(式中、R、R1、R2、m、及びnは、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りであり、Raは低級アルキルを表し、LGは脱離基を表す。)。
【請求項４２】
請求項1〜17のいずれか一項記載の式(II)の化合物又はその塩を調製する方法であって、以下のスキームに示すように、式(VI)の化合物を、そのカルボン酸基が活性化される式(XXII)の化合物又はその誘導体と反応させ、その後、エステルを加水分解することを含む、前記方法
【化１８】
2017531039.tif 000195
(式中、R、R1、R2、m、及びnは、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りであり、Raは低級アルキルを表す。)。
【請求項４３】
請求項1〜17のいずれか一項記載の式(IX)の化合物又はその塩を調製する方法であって、以下のスキームに示すように、式(X)の化合物を式(VII)の化合物と反応させることを含む、前記方法
【化１９】
2017531039.tif 000196
(式中、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りであり、LG及びLG1は脱離基を表す。)。
【請求項４４】
請求項1〜17のいずれか一項記載の式(X)の化合物又はその塩を調製する方法であって、以下のスキームに示すように、そのカルボン酸基が活性化される式(XI)の化合物を、式(III)の化合物又はその誘導体と反応させ、その後、ニトロアレンを選択的に還元することを含む、前記方法
【化２０】
2017531039.tif 000197
(式中、R、R3、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項記載の通りである。)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、新規の化合物、それを含む組成物、該化合物を製造する方法、及び治療におけるそれらの使用に関する。該化合物は、呼吸器合胞体ウイルス感染及び関連疾患、特に、そのA株及びB株によって引き起こされる感染を治療又は予防することが意図される。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
ヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)は、パラミクソウイルス科のニューモウイルスであり、1歳未満の幼児の細気管支炎及び肺炎の最も一般的な原因である。ほとんどの子供はその2歳の誕生日より前にRSVに感染し、75〜125,000人が入院に至る。関連医療費は、米国だけで年間6億5000万ドルを超えると考えられる。さらに、若年期の呼吸器ウイルス感染、とりわけ、RSVによるものは、その後の小児喘息の発症のリスクを増大させる(Holt及びSlyの文献、2002)。RSV感染は、あらゆる年齢の患者において重度の下気道疾患を生じさせ得る。高齢者及び心臓、肺、又は免疫系障害を有する者が特に影響を受けやすく、65歳を超える対象では、米国で年間約14,000件の死亡が発生すると推定される。さらに、RSV感染は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(Mohanらの文献、2010)並びに喘息(Newcomb及びPeeblesの文献、2009)及び嚢胞性線維症(Abmanらの文献、1988)に罹患している患者における重要な増悪促進因子(precipitator of exacerbation)であると次第に考えられつつある。免疫不全の成人では、RSVによる上気道感染の約50％が肺炎に進行する。
【０００３】
RSVの初期の進入路は、口よりもむしろ鼻又は目を通るものである(Hallらの文献、1981)。ひとたび上気道に定着すると、ウイルスは、肺に容易に移動することができる。RSV感染の病態生理は、死亡した子供から得られた肺組織の研究において調査された(Johnsonらの文献、2007)。4人の個体由来の組織の検討により、基底細胞が影響を受けることなくRSVが存在することを示す上皮細胞の免疫染色が明らかになった。病原生物の上皮局在は治療への課題を提供している。なぜなら、感染を治療し、その後、消失させることができるためには、有効濃度を超える原薬を個別の細胞部位で維持しなければならないからである。
【０００４】
RSVウイルスは、2つの抗原性サブグループ:A及びBとして存在する。RSV A株のウイルスは、かつては、臨床疾患の大多数の原因となるサブグループ病原体とみなされ、より症候性の病理を生じると報告された(Walshらの文献、1997; Panayiotouらの文献、2014)。一般的なRSV A株はRSV A2である(Olivierらの文献、2009)。しかしながら、最近の中国での大流行の時に、RSV Bサブグループ由来のウイルス株が罹患集団の中で圧倒的に多いことが分かった(Zhangらの文献、2010)。
【０００５】
過去20年にわたり、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)及びB型肝炎とC型肝炎の両方を含むいくつかのウイルス疾患の治療において、かなりの進歩が達成された。これらの全ての事例において、少なくともある程度は薬剤耐性疾患の出現に応えて実現された組合せ治療からなる最も信頼できる治療法が進化してきた。
【０００６】
急性RSV感染の治療に対するFDA承認薬は、(エアロゾル化された)リバビリン及びヒト化モノクローナル抗体のパリビズマブ(Synagis)を含む。後者の薬剤は、RSV融合(F)タンパク質を標的とするものであり、高リスク小児患者での予防的使用に限定されている。さらに、パリビズマブによる中和に耐性のある臨床変異体が最近同定されたため(Zhuらの文献、2011)、真に効果的なワクチンは現在入手できない。リバビリンの使用は、ウイルスに対するその低い効力によって及びその副作用プロファイルに対する懸念によって制限されている。その結果として、改善された臨床プロファイルを有するRSV感染に対する新規の安全かつ効果的な治療法の発見に対する緊急の満たされていない必要性が存在する。さらに、臨床疾患においてRSV B株が新たに目立つようになっていることを考慮すると、これらの治療は、RSV A株とRSV B株の両方に起因する感染に対して有効であることが非常に望ましい。
【発明の概要】
【０００７】
(発明の概要)
第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩(「本発明の化合物」)を提供する。
【化１】
2017531039.tif 000003
(式中:
Rは、水素又はハロを表し;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-O(CH2)2OH、又は-O(CH2)2O C1-2アルキルを表し;
R4は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R5は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
m及びnは、1及び2から独立に選択され得る整数を表し;
(a)R1は、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-2アルコキシC1-2アルキル、又はC1-4ハロアルコキシを表し;かつ
R2は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-2アルコキシC1-2アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、又はシアノを表すか;或いは
(b)R1及びR2は、それぞれ、ピリジン核の6位及び5位にあり、かつ結合して、該ピリジン核に縮合している、5員もしくは6員炭素環又はO及びSからのみ選択されるヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロ環のいずれかを含む二環式系を形成するか;のいずれかである。)。
【０００８】
実施例に開示される生物学的データから、本発明の化合物がRSV A株による感染と関連する細胞変性効果を阻害し、好ましい実施態様においては、RSV B株による感染と関連する細胞変性効果も阻害することが明らかになっている。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1は、試験化合物による早期介入後のRSV A2感染気液界面(ALI)培養上皮細胞におけるウイルス力価に対する実施例5の効果を示している。
【図２】図2は、試験化合物による後期介入後のRSV A2感染気液界面(ALI)培養上皮細胞におけるウイルス力価に対する実施例5の効果を示している。
【図３】図3は、RSV A2感染マウスの肺におけるウイルス力価に対する実施例5の効果を示している。
【図４】図4は、RSV A2感染コットンラットの肺におけるウイルス力価に対する実施例5の効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
(発明の詳細な説明)
本明細書で使用されるアルキルは、直鎖又は分岐鎖アルキル、例えば、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、ブチル、n-ブチル、及びtert-ブチルを指す。一実施態様において、アルキルは、直鎖アルキルを指す。
【００１１】
本明細書で使用される低級アルキルは、C1-4アルキル、例えば、メチル又はエチルを指す。
【００１２】
本明細書で使用されるアルコキシは、直鎖又は分岐鎖アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用されるアルコキシは、1個又は2個の酸素原子(例えば、単一の酸素原子)がアルキル鎖内に位置する実施態様、例えば、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH3、又は-CH2OCH3にも及ぶ。したがって、一実施態様において、該アルコキシは、炭素を介して分子の残りの部分に結合しており、これには、例えば、-Cnアルキル-O-Cmアルキル(ここで、n＝1又は2であり、m＝1又は2である)がある。一実施態様において、該アルコキシ基は、酸素を介して分子の残りの部分に結合しており、これには、例えば、-OC1-4アルキルがある。一実施態様において、本開示は、直鎖アルコキシに関するものである。一実施態様において、該アルコキシは、酸素を介して分子の残りの部分に結合しているが、該アルコキシ基はさらなる酸素原子を含有しており、これには、例えば、-OCH2CH2OCH3がある。
【００１３】
ハロ又はハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特に、フルオロ、クロロ、又はブロモ、とりわけ、フルオロ又はクロロが含まれる。
【００１４】
本明細書で使用される、ハロによって置換されるアルキル(ハロアルキル)は、1〜6個のハロゲン原子、例えば、1〜5個のハロゲンを有するアルキル基、例えば、ペルハロアルキル、特に、ペルフルオロアルキル、より具体的には、-CF2CF3又はCF3を指す。
【００１５】
本明細書で使用される、ハロによって置換されるアルコキシ(ハロアルコキシ)は、1〜6個のハロゲン原子、例えば、1〜5個のハロゲンを有するアルコキシ基、例えば、ペルハロアルコキシ、特に、ペルフルオロアルコキシ、より具体的には、-OCF2CF3又は-OCF3を指す。
【００１６】
C1-4アルキルには、C1、C2、C3、及びC4アルキルが含まれる。C1-4アルコキシには、C1、C2、C3、及びC4アルコキシが含まれる。C1-4ハロアルキルには、C1、C2、C3、及びC4ハロアルキルが含まれる。C1-4ハロアルコキシには、C1、C2、C3、及びC4ハロアルコキシが含まれる。
【００１７】
C3-6シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を含有する、飽和の、任意に分岐した炭素環を表す。分岐していない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。分岐した例としては、2-メチルシクロプロピルが挙げられる。
【００１８】
C2-4アルキニルは、少なくとも1つの三重結合を含有する、不飽和脂肪族の、任意に分岐した部分を意味する。例としては、-C≡CH、-CH2-C≡CH、-CH(CH3)-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3、及び-C≡C-CH3が挙げられる。好ましいアルキニルは、C2-3アルキニル、例えば、-C≡CHである。
【００１９】
C2-4アルケニルは、少なくとも1つの二重結合を含有し、かつ三重結合を含有しない、不飽和、脂肪族の、任意に分岐した部分を表す。例としては、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-CH(CH3)-CH=CH2、-CH2-CH=CH(CH3)、-CH=CH-CH3、及び-CH=C(CH3)2が挙げられる。好ましいアルケニルは、C2-3アルケニル、例えば、ビニルである。
【００２０】
C1-2アルコキシC1-2アルキルには、CH3OCH2-などの部分が含まれる。
【００２１】
R1及びR2が、それぞれ、ピリジン核の6位及び5位にあり、かつ結合して、該ピリジン核に縮合している、5員もしくは6員炭素環又はO及びSからのみ選択されるヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロ環のいずれかを含む二環式系を形成するとき、該二環式系は、部分不飽和又は完全芳香族であり得る。該ヘテロ環は、O及びSから選択される1個又は2個(好ましくは1個)のヘテロ原子を好適に含有し得る。一実施態様において、該ヘテロ環は、Oである1個のヘテロ原子を含有する。別の実施態様において、該ヘテロ環は、Sである1個のヘテロ原子を含有する。
【００２２】
R1及びR2が、それぞれ、ピリジン核の6位及び5位にあり、かつ結合して、該ピリジン核に縮合している、5員もしくは6員炭素環又はO及びSからのみ選択されるヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロ環のいずれかを含む二環式系を形成するとき、例としては、部分不飽和二環式系、例えば、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、並びに完全芳香族二環式系、例えば、キノリンが挙げられる。
【００２３】
R1及びR2が、それぞれ、ピリジン核の6位及び5位にあり、かつ結合して、該ピリジン核に縮合している、5員もしくは6員炭素環又はO及びSからのみ選択されるヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロ環のいずれかを含む二環式系を形成するとき、例としては、チエノピリジン(例えば、チエノ[2,3-b]ピリジン、チエノ[3,4-b]ピリジン、又はチエノ[3,2-b]ピリジン)などの完全芳香族二環式系及びジヒドロピラノピリジン(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン、6,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピリジン、7,8-ジヒドロ-2H-ピラノ[4,3-b]ピリジン、又は3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン)を含む部分不飽和二環式系が挙げられる。
【００２４】
好適には、nは1を表す。好適には、mは2を表す。好適には、nは1を表し、mは2を表す。それよりも好ましくない代わりの例によれば、nは2を表し、mは1を表す。別のそれよりも好ましくない代わりの例によれば、nは1を表し、mは1を表す。さらにそれよりも好ましくない代わりの例によれば、nは2を表し、mは2を表す。
【００２５】
本発明の一実施態様において、式(Ia)の化合物が提供される
【化２】
2017531039.tif 000004
(式中、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物について上で定義されている通りである。）。
【００２６】
本発明の第2の実施態様において、式(Ib)の化合物が提供される
【化３】
2017531039.tif 000005
(式中、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物について上記のように定義される。）。
【００２７】
本発明の第3の実施態様において、式(Ic)の化合物が提供される
【化４】
2017531039.tif 000006
(式中、R、R1、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物について上記のように定義される。）。
【００２８】
構造(I)、(Ia)、(Ib)、又は(Ic)によって表される本発明の一実施態様によれば:
Rは、水素又はハロを表し;
R1は、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R2は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、又はシアノを表し;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R4は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R5は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;かつ
m及びnは、1及び2から独立に選択され得る整数を表す。
【００２９】
本発明の特定の実施態様は、独立にかつ任意の組合せで、以下を含む:
【００３０】
Rは、好ましくは、それが結合しているフェニル環の3位(すなわち、カルボニルに隣接する位置)にある。
【００３１】
Rは、好ましくは、水素又はフルオロ、特に、水素である。
【００３２】
R1及びR2は、好ましくは、それぞれ、それらが結合しているピリジル環の6位及び5位にある。
【００３３】
一実施態様において、R1は、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;かつR2は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、又はシアノを表す。
【００３４】
一実施態様において、R1及びR2は、それぞれ、それらが結合しているピリジル環の6位及び5位にあり、以下のように定義される: R1及びR2はHを表すか; R1及びR2はMeを表すか; R1はOMeを表し、R2はHを表すか; R1はMeを表し、R2はHを表すか; R1はHを表し、R2はシクロプロピルを表すか; R1はHを表し、R2はMeを表すか; R1はHを表し、R2はEtを表すか; R1はHを表し、R2はエチニルを表すか; R1はHを表し、R2は-CH2OMeを表すか; R1はHを表し、R2はFを表すか; R1はHを表し、R2はClを表すか; R1はHを表し、R2はOMeを表すか;又はR1はHを表し、R2はC(=CH2)Meを表す。
【００３５】
好ましくは、R1及びR2のうちの一方は、C1-4アルキル、より好ましくは、メチルであり、もう一方は、水素である(例えば、R1は水素であり、R2はメチルである)。或いは、R1及びR2はどちらも水素である。別の実施態様において、R1及びR2はどちらもメチルである。
【００３６】
一実施態様において、(i)R1は該ピリジン環の6位の水素であり、R2は該ピリジン環の5位のメチルであるか;又は(ii)R1は該ピリジン環の6位のメチルであり、R2は該ピリジン環の5位の水素であるか;又は(iii)R1は該ピリジン環の6位のメチルであり、R2は該ピリジン環の5位のメチルであるか;又は(iv)R1及びR2はどちらも水素を表すか;又は(v)R1は該ピリジン環の6位のメトキシであり、R2は該ピリジン環の5位の水素であるか;又は(vi)R1は該ピリジン環の6位の水素であり、R2は該ピリジン環の5位のシクロプロピルである。好ましくは、R1は該ピリジン環の6位の水素であり、R2は該ピリジン環の5位のメチルである。
【００３７】
代わりの実施態様において、R1及びR2は、それぞれ、ピリジン核の6位及び5位にあり、結合して、5員又は6員炭素環又はヘテロ環が該ピリジン核に縮合している二環式系を形成する。
【００３８】
好ましくは、R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表す。
【００３９】
好ましくは、R3、R4、及びR5は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルコキシ、及びシアノから選択される。
【００４０】
好ましくは、R5は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、及びC1-4アルコキシから選択される。
【００４１】
好ましくは、R3、R4、及びR5のうちの1つは水素であり、残りは、水素以外の置換基である。
【００４２】
或いは、好ましくは、R3、R4、及びR5のうちの2つは水素であり、残りは、水素以外の置換基である。
【００４３】
好ましくは、R3、R4、及びR5のうちの1つは水素であり、残りは、メチル、ヒドロキシ、トリフルオメチル(trifluomethyl)、シアノ、及びハロ、より好ましくは、メチル、トリフルオメチル(trifluomethyl)、シアノ、及びハロ、さらにより好ましくは、メチル、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチル、最も好ましくは、メチル、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される。
【００４４】
R3、R4、及びR5のうちの1つが水素以外のものであるとき、該基は、好ましくは、それが結合しているフェニル環の2位に位置する。R3、R4、及びR5のうちの2つが水素以外のものであるとき、該基は、好ましくは、それらが結合しているフェニル環の2位及び6位に位置する。
【００４５】
R3、R4、及びR5のうちのいずれかが水素以外のものであるとき、それらは、好ましくは、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルコキシ、又はシアノ、より好ましくは、メチル、トリフルオメチル(trifluomethyl)、シアノ、又はハロ、最も好ましくは、フルオロ又はクロロ、特に、フルオロである。
【００４６】
好適には、nは1を表し、mは2を表す。
【００４７】
例えば、それらが結合しているフェニル環と一緒になったR3、R4、及びR5は:
フェニル、2-シアノフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-ヨードフェニル、2-フルオロ-6-シクロプロピルフェニル、2-フルオロ-6-メチルフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-メチルフェニル、2-クロロフェニル、2-エチルフェニル、4-エチニルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2-フルオロ-4-メチルフェニル、2-フルオロ-4-メトキシフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-メチル-6-シアノフェニル、2-フルオロ-6-ビニル、2-フルオロ-6-エチニル、2-フルオロ-6-クロロ、2-フルオロ-6-シアノ、2-フルオロ-6-ヒドロキシ、2-フルオロ-6-メトキシ、2-フルオロ-6-OCH2CH2OH、2-フルオロ-6-OCH2CH2OMe、2-フルオロ-6-CH2OH、及び2-フルオロ-6-トリフルオロメチルから選択される。
【００４８】
式(I)の例示的な化合物は、以下のもの及びそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される:
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-シアノフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(6-メトキシ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-エチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(4-エチニルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(6-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(6-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(o-トリル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5,6-ジメチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド。
【００４９】
式(I)のさらなる例示的な化合物は、以下のもの及びそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩からなる群から選択される:
N-(2-フルオロ-6-ヨードフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-シクロプロピル-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3,5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(4-(2-((2-フルオロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボニル)フェニル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(4-(5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-ビニルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-エチニル-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(4-(6-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(6-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジクロロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-エチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-エチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-シアノ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジメチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-エチニル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-(メトキシメチル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-フルオロ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-クロロ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル-2,3,5,6-d4)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メトキシ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5-(プロパ-1-エン-2-イル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-シアノ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-シアノ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)-2-フルオロベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(4-(2-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボニル)フェニル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(2-((2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボニル)フェニル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-6-(4-((5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニル)アミノ)ベンゾイル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド;
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド。
【００５０】
式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩には、特に、該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩が含まれる。式(I)の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩は、式(I)の化合物が形成することができる治療的に活性のある無毒な酸付加塩を含むことが意図される。これらの医薬として許容し得る酸付加塩は、遊離塩基形態を、好適な溶媒又は溶媒混合物中にて、そのような適当な酸で処理することによって好都合に得ることができる。適当な酸は、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモ酸などを含む。
【００５１】
逆に、該塩形態を、適当な塩基での処理によって、遊離塩基形態に変換することができる。
【００５２】
本明細書において、例えば、中間体化合物との関連で言及される塩には、医薬として許容し得る塩、例えば、上記の塩及び医薬用途に不利になり得る他の塩が含まれる。酸性化合物の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムイオンを含む、第1族金属及び第2族金属の陽イオンとともに並びに無機陽イオン、例えば、アンモニウムイオンとともに形成される塩が含まれる。
【００５３】
式(I)の化合物の定義は、該化合物の全ての立体異性体を含むことが意図される。本明細書で使用される立体異性体は、同じ分子式及び結合原子の配列(構成)を有するが、それらの原子の空間内での3次元配向だけが異なる異性体分子を指す。これは、同じ分子式を共有するが、結合の関係性及び/又はその順序が異なる原子/基の間で異なる構造異性体と対照をなす。立体異性体では、構成原子の順序及び結合の関係性は同じ状態を維持しているが、それらの空間内での配向は異なっている。
【００５４】
式(I)の化合物の定義は、該化合物の全ての互変異性体を含むことが意図される。
【００５５】
式(I)の化合物の定義は、文脈により別途具体的に示されない限り、該化合物の全ての溶媒和物(該化合物の塩の溶媒和物を含む)を含むことが意図される。溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
【００５６】
本開示の化合物には、指定された原子が天然又は非天然の同位体であるものが含まれる。一実施態様において、同位体は安定同位体である。したがって、本開示の化合物には、例えば、重水素含有化合物などが含まれる。
【００５７】
本開示は、本明細書に定義される化合物の全ての多形形態にも及ぶ。
【００５８】
本発明の化合物の実施例を好都合に調製し得る一般的経路を以下にまとめる。
【００５９】
したがって、式(I)の化合物は、チオフェンカルボン酸前駆体(II)又はその好適に保護された誘導体を活性化剤と反応させて、反応性の求電子性カルボン酸誘導体を生成させ、その後、式(III)のアミン又はその好適に保護された誘導体と反応させる一般的プロセス(スキーム1)によって得ることができる。ある場合には、活性化カルボン酸誘導体、例えば、酸塩化物は単離されてもよく、又は他の場合には、単離されるのではなく、その場で生成され、そのまま使用される一過性の中間体であってもよいことが当業者によって理解されるであろう。1以上の保護基が利用された場合には、適当な脱保護工程によって式(I)の化合物が現れる。そのような手順の例は、適当な強酸、例えば、TFAでの処理による、第2級アミンからのtert-ブトキシカルボニル(Boc)基の除去である。
スキーム1
【化５】
2017531039.tif 000007
【００６０】
カルボキシレート基の活性化に好適な試薬としては、カルボニルジイミダゾール、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン、及び幅広く選択されるペプチドカップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標))などが挙げられる。そのような反応は、DCMなどの非極性非プロトン性溶媒中、RTなどの周囲温度又はそれ未満の温度で、好都合に実施される。
【００６１】
式(II)の化合物は、式(IV)の活性化ピリジンと式(V)のアミン又はその好適に保護された誘導体との間のSNAr置換反応によって容易に調製され、ここで、R、R1、及びR2は、式(I)の化合物について上で定義されている通りであり、Raは、メチル又はエチルなどの低級アルキル基であり、LGは、ハロゲン原子、例えば、塩素などの好適な脱離基である(スキーム2)。式(II)の化合物は、その後のエステル-CO2Raから遊離酸への加水分解の後に得られる。置換工程に好適な条件は、DMF又はNMPなどの極性非プロトン性溶媒中、任意に、非求核塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、及び100〜150℃などの高温での反応である。
スキーム2
【化６】
2017531039.tif 000008
【００６２】
アルキルエステルは、THF:メタノール:水などの非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒の水性混合物中での、好適な無機塩基、例えば、水酸化リチウムへの曝露によって、好都合に加水分解することができる。そのような反応は、例えば、30〜50℃への穏やかな加熱を受けてもよい。
【００６３】
式(IV)の化合物によって表される中間体は、式(VII)の化合物を用いた式(VI)のアニリンのアシル化によって調製することができ、ここで、R、Ra、R1、及びR2、並びにLGは、本明細書において上で定義されている通りであり、LG1は、ハロゲン原子、例えば、塩素などの脱離基である(スキーム3)。これらの変換に好適な条件は、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、「プロトンスポンジ」としての有機塩基、例えば、ピリジンの存在下、RT又はそれを少し超える温度、例えば、40℃での反応である。式(VII)の化合物(式中、例えば、LG1は塩素である)は、任意に、わずかな、触媒量のDMFの存在下での、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどの塩素化剤との反応によって、対応する酸から好都合に得られる。
スキーム3
【化７】
2017531039.tif 000009
【００６４】
式(VI)の化合物中間体(式中、R及びRaは、上で定義されている通りである)は、式(VIII)の対応するニトロアレンの化学選択的還元によって容易に得られる(スキーム4)。そのような変換に利用される一般的な方法は、当技術分野で「溶解金属還元」と呼ばれるプロセスによる、好適な金属を用いたニトロ基の還元である。これらの変換によく利用される金属は、通常は粉末の形態にある、鉄である。この反応は、アンモニウム塩、例えば、塩化アンモニウムなどのプロトン源の存在下、プロトン性溶媒の混合物、例えば、水を含むIPAなどのアルコール中、及び70〜80℃などの高温で実施される。
【００６５】
或いは、そのような変換を好適な貴金属触媒による水素化によって達成するのは一般的な方法である。例示的な手順は、THF又はエタノール又はこれらの混合物などの溶媒中での、パラジウム炭などによる、周囲温度及び周囲圧力での水素還元である。このプロセスを、酸、例えば、塩酸の存在下で実施して、アミン生成物が触媒と会合し、それにより、その活性が減少するのを妨げるのが有利である場合がある。
スキーム4
【化８】
2017531039.tif 000010
【００６６】
本発明の化合物は、代わりの合成順序で、式(VIII)のニトロアレン中間体に適用される、上で開示されているものと同一又は同様の手順の使用によって調製することもできる。したがって、式(I)の化合物は、式(IX)の求電子性ピリジン誘導体と式(V)のアミン又はその好適に保護された誘導体との間のSNAr反応によって生成させることができ、ここで、R、R1、R2、R3、R4、R5、並びにm及びnは、式(I)の化合物について上で定義されている通りであり、LGは、ハロゲン原子、例えば、塩素などの好適な脱離基である(スキーム5)。そのような求核置換に利用される典型的な条件は、NMPなどの極性非プロトン性溶媒中、非求核性有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、及び通常、100〜120℃などの高温での反応である。
スキーム5
【化９】
2017531039.tif 000011
【００６７】
式(IX)の反応性ピリジン誘導体は、式(IV)の中間体について本明細書において上で記載されているプロセスと類似のプロセスによって、式(VII)のニコチン酸誘導体を用いた式(X)のアニリンのアシル化から得られる(スキーム6)。N-アシル化工程を実施するための好適な手順は、任意にその場で、例えば、塩化オキサリルなどを用いて、DMF中で実施される酸塩化物[(VII)、LG1＝Cl]の生成と、その後の、ピリジンなどの塩基性溶媒中、典型的には、周囲温度での、アミン基質(X)との反応である。
スキーム6
【化１０】
2017531039.tif 000012
【００６８】
ある場合には、式(IX)の中間体は亜属(IXa)に対応し、ここで、R、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物又はその保護誘導体について上で定義されている通りであり、R1は水素である。そのような基質を調製する代わりの方法は、式(IXb)の基質に対する金属触媒型炭素-炭素結合形成反応の使用であり、ここで、R、R3、R4、及びR5は、上で定義されている通りであり、R1はHであり、R2は5-ブロモ置換基である(スキーム7)。当業者は、この種の変換を実施するための幅広い方法が存在し、かつ広範囲の好適な条件を使用し得ることを理解しているであろう。
スキーム7
【化１１】
2017531039.tif 000013
【００６９】
卓越したプロセスは、パラジウム触媒を用いた、式(IXb)の臭化アリールと式R2B(OH)2のボロン酸又は類似物との間の鈴木クロスカップリング反応である。典型的な触媒は、場合により配位子とともに用いて可溶性の配位子錯体を提供し得る酢酸パラジウム(II)である。この目的のためにルーチンに利用される配位子には、トリシクロヘキシルホスフィンなどのホスフィン配位子が含まれる。そのような反応が、塩基性条件下、典型的には、炭酸カリウム又はリン酸三カリウムなどの塩基の存在下で行われ、かつそれらが、例えば、80〜100℃に加熱されることは一般的である。THF、ジオキサン、エタノール、及びトルエンと水の混合物などの広範囲にわたる溶媒が適用可能である。
【００７０】
式(IXb)の化合物中間体は、式(VIIa)のニコチン酸誘導体を用いた式(X)のアニリンのアシル化によって得られる(スキーム8)。好適な求電子試薬の例は、酸塩化物[(VIIa); LG＝LG1＝Cl]であり、これは、本明細書において上で既に記載されている一般的手順に従って、5-ブロモ-2-クロロニコチン酸から容易に生成させ、任意にその場で反応させることができる。
スキーム8
【化１２】
2017531039.tif 000014
【００７１】
式(X)の化合物は、2つの合成工程において、式(XI)のニトロベンゾイル置換チオフェンカルボン酸から、式(III)のアリールアミンとの反応と、その後の、上記の手順と同様の一般的手順を用いたニトロ基の化学選択的還元により、容易に入手することができる(スキーム9)。アミドを生成させるアミンとの反応に好適な典型的な求電子性カルボン酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物である。そのような試薬は、酸を、予め形成された塩化オキサリル又は類似物の混合物と、DMF中で曝露させ、その後、アミン成分を、ピリジンなどの塩基性溶媒中、室温又はそれ未満の温度、例えば、0〜20℃で添加することにより、その場で形成させることができる。
スキーム9
【化１３】
2017531039.tif 000015
【００７２】
ニトロベンゼンから対応するアニリンへの選択的還元のための一般に利用される方法は、式(VIII)の中間体から式(VI)の中間体への変換について本明細書において上で概説されているような溶解金属還元である。そのような還元変換は、粉末の形態の亜鉛などの代わりの金属を用いて達成することができ、典型的には、水混和性溶媒の水性混合物中、例えば、メタノール、THF、及び水中、周囲温度で実施される。或いは、その後のニトロアレン生成物の還元を、上記のような接触水素化によって好都合に達成することができる(スキーム4)。
【００７３】
式(XI)のチオフェンカルボン酸は、本発明の化合物を調製するための本明細書に開示される合成戦略の両方に共通した中間体を構成する式(VIII)の対応するエステルから容易に誘導される(スキーム10)。加水分解は、酸性又は塩基性のいずれかの条件下で達成することができる。例えば、式(VIII)のエステルは、水混和性溶媒の混合物、例えば、THF及びメタノール中、30〜50℃などの適度に高い温度での、水性水酸化ナトリウムなどの強い無機塩基への曝露によって鹸化することができる。
スキーム10
【化１４】
2017531039.tif 000016
【００７４】
式(VIII)のニトロアレンは、アミノエステル(XII)と好適な4-ニトロ安息香酸誘導体(XIII)との反応によって好都合に調製され、ここで、R及びRaは、上で定義されている通りであり、LG2は、ハロゲン、例えば、塩素原子などの反応性脱離基である(スキーム11)。例えば、アシル化は、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、有機塩基、典型的には、ピリジンの存在下、0〜20℃などの周囲温度又はそれ未満の温度で、アミン(XII)[その遊離塩基としてか又は塩としてかのいずれか]を酸塩化物誘導体[(XIIIa); LG2=Cl]で処理することにより実施することができる。
スキーム11
【化１５】
2017531039.tif 000017
【００７５】
N-アシル化工程は、式(XIII)の化合物に対応する遊離酸(LG2＝OH)に対して、例えば、ウロニウムカップリング試薬などのペプチドカップリング試薬による、例えば、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)などによる、アミド結合の形成に一般に利用される条件下で容易に達成することができることが当業者には明白である。典型的には、そのような反応は、ヒューニッヒ塩基などの非求核塩基の存在下、及び非プロトン性極性溶媒中、例えば、DMF中で実施される。
【００７６】
式(XII)のエステル誘導体は、以前に開示された酸(XIV)から、当技術分野で一般に利用される方法のいずれかによって調製することができる(スキーム12)。N-トシルアゼピノン(XV)から出発して、保護チオフェンエステル(XVI)を経由する、この化合物の小規模な調製手順が記載されている(参照: Peesapati, V.及びLingaiah N.の文献、Org. Prep. & Proc. Int., 1993, 25(5), 602-606)。この著者らによって明らかにされた方法は、3工程で、かつ薄層クロマトグラフィーによる精製の後に〜32％の全収率で、酸(XIV)を提供する。
スキーム12
【化１６】
2017531039.tif 000018
【００７７】
好都合なことに、式(XII)のアゼピンエステルは、酸によって媒介される、式(XVII)の中間体からのカルボキシベンジル(Cbz)保護基の化学選択的除去によって容易に得られ、ここで、Raは、上で定義されている通りである(スキーム13)。ウレタン基の加水分解のための好適な条件は、高温での、例えば、還流状態での、アルコール溶媒(RaOH)中の無水酸HX(ここで、Xは、ハロ(例えば、HCl)である)、例えば、エタノール性HClへの曝露である。この場合、所望のアゼピンエステルは、反応媒体から対応する酸塩(XIIa)として単離することができる。N-Cbzアゼピンエステル(XVII)は、トシル誘導体(XVI)の調製について報告されている手順と類似する手順を用いて、N-Cbzアゼピノン(XVIII)から調製することができる(実験の節を参照されたい)。
スキーム13
【化１７】
2017531039.tif 000019
【００７８】
或いは、式(VIII)の化合物は、非求核塩基の存在下での、式(XX)のクロロ-エナールと式(XIX)のアルキル 2-メルカプトアセテートとの縮合によって得ることができ、ここで、R及びRaは、上で定義されている通りである(スキーム14)。この変換を達成するのに使用し得る典型的な条件は、ピリジンとトリエチルアミンの混合物などの非プロトン性塩基性溶媒中、高温での、例えば、70〜110℃での反応である。
スキーム14
【化１８】
2017531039.tif 000020
【００７９】
式(XX)のクロロ-エナールは、式(XXI)のN-アシルアゼピノンのクロロホルミル化によって入手可能である。そのような変換は、例えば、DMFと三塩化ホスホリルとの反応によって、その場で形成されるビルスマイヤー試薬を用いて実施することができる(スキーム15)。この反応は、溶媒としてのDMF中で好都合に行われ、ビルスマイヤー試薬は、基質の添加前に、通常、0〜5℃などの低温で予め形成される。必要であれば、その後、反応液を、例えば、70〜80℃に加熱することができる。
スキーム15
【化１９】
2017531039.tif 000021
【００８０】
式(XXI)のアミド中間体は、塩化ベンゾイル[(XIIIa)、LG2=Cl]などの安息香酸誘導体を用いた市販の3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-5(2H)-オンのアシル化によって容易に生成される(スキーム16)。このプロセスの例示的な条件は、式(XII)のアゼピン中間体からN-ベンゾイル誘導体(VIII)への変換について本明細書において上で記載されているものと同じである(スキーム11)。
スキーム16
【化２０】
2017531039.tif 000022
【００８１】
場合によっては、プロセスの全効率及び/又はそこから得られる材料の品質を向上させるために、上記の合成変換を並べ替えることが好都合であり得る。例えば、本発明の化合物は、そのようなアシル化反応に好適な条件下で、式(XXII)のアミノ-ニコチン酸を用いて、本明細書で定義されるアニリン中間体(X)から調製することもでき、ここで、R1、R2、m、及びnは、式(I)の化合物について上で定義されている通りである(スキーム17)。典型的な手順は、カルボン酸(XXII)から酸ハロゲン化物、最も一般的には、対応する酸塩化物などの活性化誘導体への変換と、その後の、上で示されているような塩基性条件下での、アミンとの反応である[スキーム3、6、及び8を参照されたい]。或いは、該アシル化は、ペプチドカップリング条件下で達成することができ、該条件のために、多種多様なものが当技術分野で利用可能である。
スキーム17
【化２１】
2017531039.tif 000023
【００８２】
上記のアシル化工程は、対応するチエニルエステル(VI)に対して、本質的に同様の条件下で好都合に行われることもできる(スキーム18)。その後の、鹸化によるか又は酸分解によるアルキルエステルの加水分解は、上記のように本発明の化合物に変換されるチエニルカルボン酸中間体(II)を提供する(スキーム1)。
スキーム18
【化２２】
2017531039.tif 000024
【００８３】
式(XXII)のアミノ-ニコチン酸成分は、式(XXIII)のニコチン酸エステル(式中、R1及びR2は、上で定義されている通りであり、LG3は、塩素原子などの好適な脱離基であり、Rbは、エチルラジカルなどの低級アルキルである)から、式(V)のスピロ環式アミンとの反応により、そのようなSNAr置換にルーチンに利用される条件下で形成することができる(スキーム19)[式(IV)の化合物からの式(II)の化合物の調製及び式(IX)の化合物からの式(I)の化合物の調製については、それぞれ、スキーム2及び5を参照されたい]。所望のニコチン酸は、その後の、酸性条件下又は塩基性条件下のいずれかでの、エステルの加水分解によって現れる。
スキーム19
【化２３】
2017531039.tif 000025
【００８４】
保護基及びその除去手段は、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons社刊;第4版、2006, ISBN-10: 0471697540に記載されている。アミドの調製方法の総説は:「アミド結合形成及びペプチドカップリング(Amide bond formation and peptide coupling)」、Montalbetti, C.A.G.N.及びFalque, V.の文献、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852で取り上げられている。
【００８５】
本発明の様々なプロセスにおいて、カルボン酸基は、対応するアミドを形成するために、アミンとの反応のための活性化誘導体への変換を必要とする。そのようなカルボン酸基の活性化に好適な試薬としては、カルボニルジイミダゾール、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン、及び幅広く選択されるペプチドカップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標))などが挙げられる。或いは、そのようなカルボン酸は、酸ハロゲン化物、最も一般的には、酸塩化物への変換によって活性化することができる。そのような手順は、酸ハロゲン化物が単離され、その後、後続のアシル化工程で使用される個別の変換として実施することができる。或いは、場合により、該酸ハロゲン化物をその場で生成させ、それを、事前に単離することなく、アミンと直接反応させることが好都合である。
【００８６】
本明細書に記載の新規の中間体は、式(II)、(IV)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、及び(XXII)の化合物を含み、その塩(例えば、医薬として許容し得る塩)がそうであるように、本発明のさらなる態様を形成する。
【００８７】
言及し得る式(XXII)の特定の化合物は、式(XXIIa〜r)の化合物及びこれらの塩、特に、nが1であり、mが2である該化合物である。
【化２４】
2017531039.tif 000026
【００８８】
本発明の化合物は、医薬として有用である。
【００８９】
一実施態様において、本発明の化合物を、任意に1以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。
【００９０】
本発明の化合物は、肺又は鼻に局所的に、特に、肺に局所的に投与されることが好適である。したがって、一実施態様において、本発明の化合物を、任意に1以上の局所に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。
【００９１】
肺又は鼻腔内投与用の組成物は、粉末、液体溶液、液体懸濁液、溶液もしくは懸濁液を含む点鼻剤、又は加圧もしくは非加圧エアロゾルを含むことが好適である。
【００９２】
該組成物は、単位剤形で好都合に投与することができ、例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、Mack Publishing Company, Easton, PA.,(1985)に記載されているような、医薬分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。該組成物は、複数単位剤形で好都合に投与することもできる。
【００９３】
鼻又は肺への局所投与は、水性溶液又は懸濁液などの非加圧製剤の使用によって達成することができる。そのような製剤は、ネブライザー、例えば、手持ち式及び携帯式であり得るネブライザー又は家庭もしくは病院で使用するための(すなわち、非携帯式の)ネブライザーによって投与することができる。装置例は、RESPIMAT吸入器である。該製剤は、水、緩衝剤、張性調整剤、pH調整剤、粘性調節剤、界面活性剤、及び共溶媒(例えば、エタノール)などの賦形剤を含むことができる。懸濁液及びエアロゾル製剤(加圧式又は非加圧式を問わない)は、通常、微細に分割された形態の、例えば、0.5〜10μm、例えば、約1〜5μmのD50を有する、本発明の化合物を含む。粒径分布は、D10、D50、及びD90値を用いて表すことができる。粒径分布のD50中央値は、分布を二分するミクロン単位の粒径と定義される。レーザー回折から得られる測定は、体積分布と記載される方が正確であり、したがって、この手順を用いて得られるD50値は、Dv50値(体積分布の中央値)と呼ばれる方が意味が通る。本明細書で使用されるように、Dv値は、レーザー回折を用いて測定される粒径分布を指す。同様に、レーザー回折との関連で使用されるD10及びD90値は、Dv10及びDv90値を意味するものと理解され、それぞれ、分布の10％がD10値よりも下に位置し、分布の90％がD90値よりも下に位置する粒径を指す。
【００９４】
本発明の具体的な一態様によれば、水性媒体に懸濁した微粒子形態の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。水性媒体は、通常、水並びに緩衝剤、張性調整剤、pH調整剤、粘性調節剤、及び界面活性剤から選択される1以上の賦形剤を含む。
【００９５】
鼻又は肺への局所投与は、エアロゾル製剤の使用によって達成することもできる。エアロゾル製剤は、通常、好適なエアロゾル噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン(CFC)又はハイドロフルオロカーボン(HFC)に懸濁又は溶解した活性成分を含む。好適なCFC噴射剤としては、トリクロロモノフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロテトラフルオロメタン(噴射剤114)、及びジクロロジフルオロメタン(噴射剤12)が挙げられる。好適なHFC噴射剤としては、テトラフルオロエタン(HFC-134a)及びヘプタフルオロプロパン(HFC-227)が挙げられる。噴射剤は、通常、全吸入組成物の40重量％〜99.5重量％、例えば、40重量％〜90重量％を含む。該製剤は、共溶媒(例えば、エタノール)及び界面活性剤(例えば、レシチン、トリオレイン酸ソルビタンなど)を含む、賦形剤を含むことができる。他の可能な賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどが挙げられる。エアロゾル製剤はキャニスターに包装され、好適な用量は(例えば、Bespak、Valois、又は3Mによるか、或いはAptar、Coster、又はVariによって供給されるような)定量バルブによって送達される。
【００９６】
肺への局所投与は、乾燥粉末製剤の使用によって達成することもできる。乾燥粉末製剤は、微細に分割された形態の、通常、1〜10μmのMMD又は0.5〜10μm、例えば、約1〜5μmのD50を有する、本開示の化合物を含む。微細に分割された形態の本発明の化合物の粉末は、微粒子化プロセス又は同様のサイズ低下プロセスによって調製することができる。微粒子化は、ジェットミル、例えば、Hosokawa Alpineによって製造されているものを用いて実施することができる。得られる粒径分布は、(例えば、Malvern Mastersizer 2000S機器による)レーザー回折を用いて測定することができる。該製剤は、通常、局所で許容される希釈剤、例えば、通常、比較的大きい粒径、例えば、50μm以上、例えば、100μm以上のMMD又は40〜150μmのD50の、ラクトース、グルコース、又はマンニトール(好ましくは、ラクトース)を含む。本明細書で使用されるように、「ラクトース」という用語は、α-ラクトース一水和物、β-ラクトース一水和物、α-ラクトース無水物、β-ラクトース無水物、及び非晶質ラクトースを含む、ラクトース含有成分を指す。ラクトース成分は、微粒子化、篩別、ミリング、圧縮、凝集、又はスプレー乾燥によって処理することができる。様々な形態の市販型のラクトースも包含され、これには、例えば、Lactohale(登録商標)(吸入等級ラクトース; DFE Pharma)、InhaLac(登録商標)70(乾燥粉末吸入器用の篩別ラクトース; Meggle)、Pharmatose(登録商標)(DFE Pharma)、及びRespitose(登録商標)(篩別吸入等級ラクトース; DFE Pharma)製品がある。一実施態様において、該ラクトース成分は、α-ラクトース一水和物、α-ラクトース無水物、及び非晶質ラクトースからなる群から選択される。好ましくは、該ラクトースはα-ラクトース一水和物である。
【００９７】
乾燥粉末製剤は、他の賦形剤、例えば、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸マグネシウムも含み得る。
【００９８】
乾燥粉末製剤は、通常、乾燥粉末吸入器(DPI)装置を用いて送達される。例となる乾燥粉末送達系としては、SPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUS、SKYEHALER、ACCUHALER、及びCLICKHALERが挙げられる。乾燥粉末送達系のさらなる例としては、ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIEL乾燥粉末吸入器、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR、及びPROHALERが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物は、RSV感染の治療において及びRSV感染と関連する疾患の予防又は治療のために有用である。
【０１００】
本発明の一態様において、RSV感染の治療ための及びRSV感染と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【０１０１】
本発明の別の態様において、RSVに感染した対象の治療方法であって、該対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１０２】
本発明の別の態様において、対象におけるRSV感染と関連する疾患の予防又は治療方法であって、該対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１０３】
本発明の化合物は、それを感染前に投与することにより、予防的状況で使用することができる。
【０１０４】
一実施態様において、RSV感染は、RSV A株感染(例えば、RSV A2株によるもの)である。別の実施態様において、RSV感染は、RSV B株感染(例えば、RSV Bワシントン株によるもの)である。
【０１０５】
対象には、ヒト及び動物対象、とりわけ、ヒト対象が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、とりわけ、RSV感染の治療に及びリスクのある対象におけるRSV感染と関連する疾患の予防又は治療に有用である。リスクのある対象には、早産児、肺又は心臓の先天性欠陥を有する子供、免疫不全対象(例えば、HIV感染に罹患している対象)、高齢対象、及び心臓又は肺に影響を及ぼす慢性的な健康障害(例えば、鬱血性心不全又は慢性閉塞性肺疾患)に罹患している対象が含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物は、第2の又はさらなる活性成分と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、第2のもしくはさらなる活性成分と共製剤化することができ、又は第2の又はさらなる活性成分は、同じもしくは異なる経路で別々に投与されるように製剤化することができる。本発明の一態様によれば、(a)本発明の化合物を、任意に1以上の希釈剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物;(b)第2の活性成分を、任意に1以上の希釈剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物;(c)任意に、各々第3の又はさらなる活性成分を、任意に1以上の希釈剤又は担体と組み合わせて含む、1以上のさらなる医薬組成物;及び(d)それを必要とする対象への該医薬組成物の投与のための指示書を含むパーツのキットが提供される。それを必要とする対象は、RSV感染に罹患するか又はRSV感染に罹患しやすい可能性がある。
【０１０８】
第2の又はさらなる活性成分には、RSV感染又はRSV感染と関連する疾患又はRSV感染と併存する疾病の治療又は予防に好適な活性成分が含まれる。
【０１０９】
第2の又はさらなる活性成分は、例えば、Fタンパク質阻害剤(抗Fタンパク質抗体、例えば、パリビズマブを含む)、RNAポリメラーゼ阻害剤、及びリバビリンを含む抗ウイルス剤(例えば、他の抗RSV剤)、並びに抗炎症剤から選択することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、好適な間隔で、例えば、1日に1回、1日に2回、1日に3回、又は1日に4回、投与することができる。
【０１１１】
平均体重(50〜70kg)のヒトに対する好適な投与量は、約50μg〜10mg/日、例えば、500μg〜5mg/日であると考えられるが、投与されるべき正確な用量は、当業者により決定されることができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、以下の有利な属性のうちの1つ又は複数を有すると考えられる:
RSV A株、例えば、A2株によって引き起こされるヒト(又は動物モデル又はインビトロ系)での細胞変性効果及び/又はウイルス複製及び/又はF-タンパク質発現の強力な阻害;
RSV B株によって引き起こされるヒト(又は動物モデル又はインビトロ系)での細胞変性効果及び/又はウイルス複製及び/又はF-タンパク質発現の強力な阻害;
好ましくは、1日1回の投与と合致する、肺での長い作用持続時間;
とりわけ、肺又は鼻への局所投与後の、許容される安全性プロファイル。
【０１１３】
(実験の節)
本明細書で使用される略語を以下に定義する(表1)。定義されていない略語はいずれも、その一般的に認められている意味を伝えることが意図される。
表1:略語
【表１】
2017531039.tif 000027
2017531039.tif 000028
2017531039.tif 000029
【０１１４】
(一般的手順)
出発材料及び溶媒は全て、商業的供給源から得られたか、又は文献引用に従って調製されたかのいずれかであった。別途明記されない限り、反応液は全て撹拌した。有機溶液は、ルーチンに無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。水素化は、記載された条件下Thales H-cubeフロー反応器で、又は加圧下ガスオートクレーブ(ボンベ)内で、実施した。
【０１１５】
カラムクロマトグラフィーは、示された量を用いて、プレパックシリカ(230〜400メッシュ、40〜63μm)カートリッジで実施した。SCXは、Supelcoから購入し、使用前に、1M塩酸で処理した。別途明記されない限り、精製されることになる反応混合物をMeOHでまず希釈し、数滴のAcOHで酸性にした。この溶液をそのままSCXに充填し、MeOHで洗浄した。その後、所望の材料を、MeOH中の0.7M NH3で洗浄することにより溶出させた。
【０１１６】
(分取逆相高速液体クロマトグラフィー)
方法1: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で6.5分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報:0.0〜0.2分、20％MeCN;0.2〜5.5分、20％MeCNから40％MeCNに上昇させる;5.5〜5.6分、40％MeCNから95％MeCNに上昇させる; 5.6〜6.5分、95％MeCNで保持する。
【０１１７】
方法2: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で6.5分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報:0.0〜0.2分、20％MeCN;0.2〜5.5分、20％MeCNから50％MeCNに上昇させる;5.5〜5.6分、50％MeCNから95％MeCNに上昇させる; 5.6〜6.5分、95％MeCNで保持する。
【０１１８】
方法3: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で6.5分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報:0.0〜0.2分、35％MeCN;0.2〜5.5分、35％MeCNから65％MeCNに上昇させる;5.5〜5.6分、65％MeCNから95％MeCNに上昇させる; 5.6〜6.5分、95％MeCNで保持する。
【０１１９】
方法4: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で10分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報: 0.0分、20％MeCN; 0.0〜7.5分、20％MeCNから50％MeCNに上昇させる; 7.5〜8.0分、50％MeCNから95％MeCNに上昇させる; 8.0〜10.0分、95％MeCNで保持する。
【０１２０】
方法5: Waters X-Bridge BEHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、10mM NH4HCO3-MeCN勾配で10分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報: 0.0〜0.1分、35％MeCN; 0.1〜7.5分、35％MeCNから65％MeCNに上昇させる; 7.5〜8.5分、65％MeCNから95％MeCNに上昇させる; 8.5〜8.6分、95％MeCNから35％MeCNに上昇させる; 8.6〜10.0分、35％MeCNで保持する。
【０１２１】
方法6: Waters X-Bridge PrepカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、10mM NH4HCO3-MeCN勾配で6.5分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報:0.0〜0.2分、35％MeCN;0.2〜5.5分、35％MeCNから65％MeCNに上昇させる;5.5〜5.6分、65％MeCNから95％MeCNに上昇させる; 5.6〜6.5分、95％MeCNで保持する。
【０１２２】
方法7: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で10分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報: 0.0分、30％MeCN; 0.0〜7.5分、30％MeCNから45％MeCNに上昇させる; 7.5〜8.0分、45％MeCNから95％MeCNに上昇させる; 8.0〜10.0分、95％MeCNで保持する。
【０１２３】
方法8: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で10分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報: 0.0分、30％MeCN; 0.0〜7.5分、30％MeCNから65％MeCNに上昇させる; 7.5〜8.0分、65％MeCNから95％MeCNに上昇させる; 8.0〜10.0分、95％MeCNで保持する。
【０１２４】
方法9: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で6.5分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報:0.0〜0.2分、50％MeCN;0.2〜5.5分、50％MeCNから80％MeCNまで上昇させる;5.5〜5.6分、80％MeCNから95％MeCNまで上昇させる; 5.6〜6.5分、95％MeCNで保持する。
【０１２５】
方法10: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で6.5分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報:0.0〜0.2分、20％MeCN;0.2〜5.5分、20％MeCNから80％MeCNに上昇させる;5.5〜5.6分、80％MeCNから95％MeCNまで上昇させる; 5.6〜6.5分、95％MeCNで保持する。
【０１２６】
方法11: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で10分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報: 0.0分、35％MeCN; 0.0〜7.5分、35％MeCNから65％MeCNに上昇させる; 7.5〜8.0分、65％MeCNから95％MeCNに上昇させる; 8.0〜10.0分、95％MeCNで保持する。
【０１２７】
(分析法)
(LCMS分析法のための逆相HPLC条件)
方法1a及び1b: Waters Xselect CSH C18 XPカラム、2.5μm(4.6×30mm)、40℃;流量2.5〜4.5mL 分-1、0.1％v/vギ酸(方法1a)又は水中の10mM NH4HCO3(方法1b)のいずれかを含むH2O-MeCN勾配で4分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を利用する。勾配情報: 0〜3.00分、95％H2O-5％MeCNから5％H2O-95％MeCNに上昇させる; 3.00〜3.01分、5％H2O-95％MeCNで保持し、流量を4.5mL 分-1に増大させる; 3.01〜3.50分、5％H2O-95％MeCNで保持する; 3.50〜3.60分、95％H2O-5％MeCNに戻し、流量を3.50mL 分-1に減少させる; 3.60〜3.90分、95％H2O-5％MeCNで保持する; 3.90〜4.00分、95％H2O-5％MeCNで保持し、流量を2.5mL 分-1に減少させる。
【０１２８】
(1H NMR分光法)
1H NMRスペクトルは、残存する非重水素化溶媒を参照として用いて、400MHzで、Bruker Avance IIIスペクトロメーターで獲得し、別途指定されない限り、DMSO-d6中で測定した。
【０１２９】
(中間体の調製)
既知の合成中間体は、市販供給源から入手したか、又は公表されている文献手順を用いて取得した。さらなる中間体は、本明細書に記載の代表的な合成プロセスにより調製した。
【０１３０】
(2-フルオロ-6-ビニルアニリン)
【化２５】
2017531039.tif 000030
EtOH:水(10:3、65mL)中の、以前に記載されたように調製された§、1-フルオロ-2-ニトロ-3-ビニルベンゼン(0.90g、5.4mmol)、鉄粉(3.0g、54mmol)、及び塩化アンモニウム(2.9g、54mmol)の混合物を還流状態で1時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をDCM(30mL)に溶解させ、水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物がオレンジ色の油状物(0.71g、96％収率)として得られた; Rt 1.80分(方法1a); m/z 138(M+H)+(ES+);
【化２６】
2017531039.tif 000031
[§Han X.らの文献、Tetrahedron Lett., 2009, 50, 386-388.]
【０１３１】
(2-エチニル-6-フルオロアニリン)
【化２７】
2017531039.tif 000032
DMF(2.0mL)中の2-ブロモ-6-フルオロアニリン(2.00g、10.5mmol)、エチニルトリメチルシラン(2.18mL、15.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(111mg、0.158mmol)、CuI(30.0mg、0.158mmol)、及びEt3N(4.40mL、31.6mmol)の混合物を50℃で8時間加熱し、その後、RTに冷却した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、得られた残渣をTBAF(THF中1M、10.5mL)に溶解させ、RTで1時間静置しておいた。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、120g、イソヘキサン中0〜10％DCM、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が透明なオレンジ色の油状物(410mg、29％)として得られた;
【化２８】
2017531039.tif 000033
【０１３２】
(2-(2-(3-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン)
【化２９】
2017531039.tif 000034
DMF(20mL)中の1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(1.00g、6.29mmol)、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノール(0.919g、6.29mmol)、及び炭酸セシウム(3.58g、11.0mmol)の混合物を60℃で18時間加熱した。RTに冷却した後、反応混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、イソヘキサン中0〜50％EtOAc、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が黄色の油状物(1.36g、76％収率)として得られた;
【化３０】
2017531039.tif 000035
【０１３３】
(2-フルオロ-6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)アニリン)
【化３１】
2017531039.tif 000036
EtOH:水(10:3、65mL)中の2-(2-(3-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(1.30g、4.56mmol)、鉄粉(2.54g、45.6mmol)、及び塩化アンモニウム(2.44g、45.6mmol)の混合物を還流状態で1時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、その後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をDCM(30mL)中に取り、水(20mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物が無色の油状物(1.00g、86％収率)として得られた;
【化３２】
2017531039.tif 000037
【０１３４】
(ベンジル 5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-カルボキシレート)
【化３３】
2017531039.tif 000038
0℃のDCM(258mL)及びピリジン(25.0mL)の混合物中の3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-5(2H)-オン(25.0g、155mmol)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(38.0mL、264mmol)を滴加した。得られた混合物をRTに18時間温め、その後、水(150mL)を添加した。15分後、二相混合物を分離し、有機層を1M塩酸(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油状物(54.3g、HPLCによると85％純粋、未反応のクロロギ酸ベンジルを含む)として得られた; Rt 2.21分(方法1a); m/z 296(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１３５】
(ベンジル  5-クロロ-4-ホルミル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-カルボキシレート)
【化３４】
2017531039.tif 000039
0℃のニートのDMF(330mL)に、ニートの三塩化ホスホリル(20.5mL、221mmol)を滴加し、0℃で5分後、混合物を、カニューレを介して、ベンジル 5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-カルボキシレート(54.3g、184mmol)のDMF(110mL)溶液で処理した。得られた黄色の溶液を0℃で15分間撹拌し、その後、RTに30分間到達させておき、その後、80℃で3時間加熱した。反応混合物をRTに16時間冷却し、その後、EtOAc(700mL)と飽和水性NaOAc(800mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc(400mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン(2×800mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が褐色の油状物(69.9g、HPLCによると78％純粋)として得られた; Rt 2.47分(方法1a); m/z 342(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１３６】
(6-ベンジル 2-エチル 4,5-ジヒドロ-6H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2,6-ジカルボキシレート)
【化３５】
2017531039.tif 000040
RTのベンジル 5-クロロ-4-ホルミル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-カルボキシレート(69.9g、205mmol)のピリジン(432mL)溶液に、エチル 2-メルカプトアセテート(45.0mL、409mmol)、次いで、トリエチルアミン(185mL)を添加した。混合物を70℃で1時間及び115℃で3.5時間加熱し、RTに冷却させておき、この温度で60時間静置しておいた。形成された白色の沈殿物を濾過により除去し、アセトニトリル(200mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、このプロセスの間に、アセトニトリル(500mL)及びDCM(500mL)のアリコートを添加することにより、余分なピリジンを共沸混合物として除去した。得られた残渣をDCM(400mL)中に取り、1M塩酸(300mL)で洗浄した。水層を分離し、DCM(100mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(400mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させると、油性残渣が得られた。16時間静置した後、形成された固体をヘキサン(100mL)でトリチュレーションし、濾過により回収した。得られたケーキをアセトニトリル(100mL)及びMeOH(100mL)で洗浄し、その後、風乾させると、表題化合物がクリーム色の固体(3工程かけて、24.5g、39％収率)として得られた; Rt 2.84分(方法1a); m/z 408(M+H)+(ES+)。
【０１３７】
(エチル 5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート塩酸塩)
【化３６】
2017531039.tif 000041
エタノール性HCl(393mL、1.25M、491mmol)中の6-ベンジル 2-エチル 4,5-ジヒドロ-6H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2,6-ジカルボキシレート(20.0g、49.1mmol)の混合物を還流状態で15時間加熱し、その後、真空中で濃縮した。エタノール性HClのさらなるアリコート(393mL、1.25M、491mmol)を添加し、混合物を還流状態でもう一度48時間加熱した。同じプロセスをさらにもう一度繰り返し、還流状態で18時間後、揮発性物質を真空中で除去し、得られた固体をエーテル(300mL)でトリチュレーションした。生成物を濾過により回収し、乾燥させると、表題化合物が白色の固体(12.5g、79％収率)として得られた; Rt 2.47分(方法1a); m/z 274(M+H)+(ES+);
【化３７】
2017531039.tif 000042
【０１３８】
(エチル 6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
(方法1:ベンゾチエノアゼピン前駆体のアシル化を経由するもの)
【化３８】
2017531039.tif 000043
4-ニトロベンゾイルクロリド(539mg、2.91mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液を、RTのエチル 5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート塩酸塩(750mg、2.42mmol)のピリジン(5.0mL)溶液に滴加した。RTで18時間後、得られた混合物を1M塩酸(100mL)に慎重に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3(2×50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させた。このようにして得られた粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、イソヘキサン中0〜50％EtOAc、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が無色のガラス状物質(987mg、95％)として得られた; Rt 2.58分(方法1a); m/z 423(M+H)+(ES+);
【化３９】
2017531039.tif 000044
【０１３９】
(方法2  ベンゾアゼピノン前駆体のアシル化を経由するもの)
(1-(4-ニトロベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]アゼピン-5-オン)
【化４０】
2017531039.tif 000045
RTの1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-5-オン(25.0g、155mmol)のピリジン(124mL)溶液に、4-ニトロベンゾイルクロリド(57.6g、310mmol)のMeCN(124mL)溶液を滴加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、その後、水(50mL)で慎重にクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。有機抽出物を、飽和水性NaHCO3(100mL)、飽和水性NH4Cl(2×100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)、最後に、1M塩酸(2×100mL)で順次洗浄し、乾燥させ、揮発性物質を真空中で蒸発させた。このようにして得られた粗固体をMeOH(300mL)でスラリー化させ、濾過により回収し、乾燥させると、表題化合物が薄黄色の固体(44.8g、93％収率、HPLCによると93％純粋)として得られた; Rt 1.92分(方法1a); m/z 311(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１４０】
(5-クロロ-1-(4-ニトロベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルバルデヒド)
【化４１】
2017531039.tif 000046
0℃のニートのDMF(236mL)に、三塩化ホスホリル(15.8mL、170mmol)を滴加し、得られた混合物を、内部温度を0〜5℃に維持しながら、1-(4-ニトロベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[b]アゼピン-5-オン(44.8g、141mmol)のDMF(141mL)溶液で処理した[後者は、固体の完全溶解が生じるまで懸濁液を90℃で加熱することにより得られ、この溶液はまだ熱いうちに添加された]。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、RTに30分間到達させておき、その後、80℃で72時間加熱した。得られた混合物をRTに冷却し、EtOAc(500mL)と飽和水性NaOAc(500mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×500mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン(8×300mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させると、褐色の固体が得られた。このようにして得られた粗生成物をMeOH(300mL)でスラリー化させ、濾過により回収し、乾燥させると、表題化合物が黄色の固体(25.8g、51％収率、HPLCによると88％純粋)として得られた; Rt 2.28分(方法1a); m/z 357(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１４１】
(エチル 6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化４２】
2017531039.tif 000047
RTの5-クロロ-1-(4-ニトロベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルバルデヒド(36.6g、89.0mmol)のピリジン(260mL)溶液に、エチル 2-メルカプトアセテート(18.6mL、170mmol)、次いで、トリエチルアミン(81.0mL)を添加した。反応混合物を70℃で1時間、及び118℃で2時間加熱し、その後、RTに冷却した。形成された白色の沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をDCM(100mL)中に取り、水(100mL)で、その後、1M塩酸(70mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、真空中で蒸発させた。このようにして得られた粗固体をMeOH(150mL)でスラリー化させ、濾過により回収し、乾燥させると、表題化合物が黄色の固体(34.2g、84％収率)として得られた; Rt 2.65分(方法1a); m/z 423(M+H)+(ES+);
【化４３】
2017531039.tif 000048
【０１４２】
(6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸)
【化４４】
2017531039.tif 000049
THF:MeOH(1:1、36mL)の混合物中のエチル 6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(1.50g、3.55mmol)の溶液に、2M水性NaOH(9.0mL)を添加し、混合物を50℃で2時間加熱した。RTに冷却した後、混合物をEtOAc(200mL)と水(200mL)に分配した。水層を分離し、1M塩酸の添加によりpH 3に酸性化し、その後、EtOAc(2×150mL)で抽出した。揮発性物質を真空中で除去すると、表題化合物が黄色の固体(1.44g、99％収率)として得られた; Rt 2.24分(方法1a); m/z 395(M+H)+(ES+);
【化４５】
2017531039.tif 000050
【０１４３】
(エチル 6-(4-アミノベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
(触媒還元法)
【化４６】
2017531039.tif 000051
THF:EtOH(1:1、100mL)と1M塩酸(2.00mL)の混合物中のエチル 6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(1.00g、2.37mmol)の溶液をThales H-cube(1.0mL.分-1、25℃、55mm 10％Pd/C Cat-Cart、完全水素モード)に通した。揮発性物質を真空中で除去すると、表題化合物(0.98g、〜100％収率)が得られた; Rt 2.28分(方法1a); m/z 393(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１４４】
(溶解金属還元法)
鉄粉(5.29g、94.7mmol)及びエチル 6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(8.00g、18.9mmol)のIPA(80mL)懸濁液に、飽和水性塩化アンモニウム(8.0mL)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間撹拌し、その後、セライトに通して濾過した。セライトパッドをMeOH(1.5L)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣を水(400mL)及びジエチルエーテル(400mL)でトリチュレーションし、真空中で乾燥させると、表題化合物が黄色の固体(5.89g、HPLCによると88％純粋、70％収率)として得られた; Rt 2.21分(方法1a); m/z 393(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１４５】
(2-クロロニコチノイルクロリド)
【化４７】
2017531039.tif 000052
塩化チオニル(70mL)を、RTのニートの2-ブロモニコチン酸(10.0g、49.5mmol)に一度に添加し、次いで、2〜3滴のDMFを添加し、混合物を還流状態で4時間加熱した。反応液をRTに冷却し、余分な塩化チオニルを真空中での蒸発により除去した。残渣をイソヘキサンから再結晶化させると、表題化合物が薄黄色の固体(7.81g、1H-NMRによると90％純粋、81％収率)として得られた。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１４６】
(エチル 6-(4-2-クロロニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化４８】
2017531039.tif 000053
2-クロロニコチノイルクロリド(3.17g、18.0mmol)のMeCN(80mL)溶液を、RTのエチル 6-(4-アミノベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(5.89g、15.0mmol)のピリジン(80mL)溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を40℃で2時間加熱し、その後、RTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をDCM:MeOH(9:1、200mL)中に取り、水(200mL)で洗浄した。水層を分離し、DCM:MeOH(9:1、2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の固体(7.62g、HPLCによると90％純粋、91％収率)として得られた; Rt 2.36分(方法1a); m/z 532(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１４７】
(エチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化４９】
2017531039.tif 000054
エチル 6-(4-2-クロロニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(7.62g、14.3mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(4.67g、21.5mmol)のNMP(36mL)溶液に、Et3N(5.99mL、43.0mmol)を添加した。反応混合物を150℃に1時間加熱し、その後、RTに冷却した。水(100mL)を添加し、得られた沈殿物を真空濾過により回収した。このようにして得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、EtOAc中0〜10％MeCN、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が淡黄色の固体(6.23g、63％収率)として得られた; Rt 1.93分(方法1a); m/z 623(M+H)+(ES+)。
【０１４８】
(6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸)
【化５０】
2017531039.tif 000055
エチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(4.35g、6.99mmol)のTHF:MeOH(1:1、60mL)溶液に、水酸化リチウム(0.84g、34.9mmol)の水(60mL)溶液を添加した。反応混合物を50℃に1時間加熱し、その後、RTに冷却した。揮発性物質を真空中で除去し、残りの水性溶液を1M塩酸の添加により中性化した。得られた固体を真空濾過により回収し、真空中で乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(3.90g、92％収率)として得られた; Rt 1.63分(方法1a); m/z 595(M+H)+(ES+)。
【０１４９】
(6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニルクロリド)
【化５１】
2017531039.tif 000056
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(100mg、0.17mmol)のDCM(10mL)溶液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(45μL、0.34mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。得られた残渣をDCM(10mL)中に取ると、表題化合物のストック溶液(16.80mM)が得られた。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１５０】
(エチル 6-(4-(2-クロロ-5-メチルニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化５２】
2017531039.tif 000057
2-クロロ-5-メチルニコチン酸(2.49g、14.5mmol)のDCM(50mL)懸濁液に、塩化オキサリル(4.24mL、48.4mmol)及び1滴のDMFを添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、その後、真空中で蒸発させた。残渣をDCM(25mL)中に取り、RTのエチル 6-(4-アミノベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(3.80g、9.68mmol)のピリジン(20mL)溶液に添加した。反応混合物をRTで1時間維持し、その後、水(100mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、真空中で蒸発させ、得られた固体を水(200mL)でトリチュレーションした。このシーケンスを同じスケールで繰り返すと、表題化合物が淡黄色の固体(10.0g、HPLCによると89％純粋、95％)として得られた; Rt 2.51分(方法1a); m/z 545/547(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１５１】
(エチル 6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
(方法1: 2-ハロニコチンアミドとスピロ環式アミンとの置換)
【化５３】
2017531039.tif 000058
NMP(23mL)及びEt3N(7.61mL、54.6mmol)中のエチル 6-(4-(2-クロロ-5-メチルニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(4.97g、9.10mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(5.93g、27.3mmol)の懸濁液を150℃で7.5時間加熱し、その後、RTに冷却し、60時間静置しておいた。水(400mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収した。このようにして得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、120g、DCM中0〜30％THF、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が淡黄色の固体(3.72g、64％)として得られた; Rt 1.94分(方法1a); m/z 637(M+H)+(ES+);
【化５４】
2017531039.tif 000059
【０１５２】
(エチル 2-クロロ-5-メチルニコチネート)
【化５５】
2017531039.tif 000060
2-クロロ-5-メチルニコチン酸(3.90g、22.7mmol)のDCM(100mL)溶液に、塩化オキサリル(9.95mL、114mmol)、次いで、1滴のDMFを添加した。得られた混合物をRTで30分間撹拌し、真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をEtOH(66mL)中に取り、さらに2時間撹拌し、その後、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、120g、イソヘキサン中0〜50％DCM、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が無色の油状物(3.71g、82％収率)として得られた;
【化５６】
2017531039.tif 000061
[Yamamoto S.らの文献、Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 422-434も参照されたい。]
【０１５３】
(エチル 5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチネート)
【化５７】
2017531039.tif 000062
NMP(50mL)中のエチル 2-クロロ-5-メチルニコチネート(3.70g、18.5mmol)、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(9.57g、55.6mmol)、及びDIPEA(19.4mL、111mmol)の混合物を150℃で2時間加熱した。RTに冷却した後、粗混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×100mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物(4.81g、88％収率)が得られた; Rt 1.32分(方法1a); m/z 291(M+H)+(ES+);
【化５８】
2017531039.tif 000063
【０１５４】
(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチン酸)
【化５９】
2017531039.tif 000064
THF:水(4:1、50mL)中のエチル 5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチネート(4.1g、14mmol)及び水酸化リチウム(0.50g、21mmol)の混合物を50℃で18時間加熱し、その後、真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を1M塩酸の添加によりpH 4に酸性化し、得られた混合物をEtOAc(10×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で蒸発させると、表題化合物が結晶性固体(3.4g、92％収率)として得られた; Rt 0.42分(方法1a); m/z 263(M+H)+(ES+);
【化６０】
2017531039.tif 000065
【０１５５】
(エチル 6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
(方法2: 2-アミノニコチノイルクロリドを用いたアミノベンゾイルアゼピンのアシル化)
【化６１】
2017531039.tif 000066
5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチン酸(2.21g、8.41mmol)のDCM(50mL)懸濁液に、塩化オキサリル(0.80mL、9.17mmol)、次いで、1滴のDMFを添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、その後、もう1回分の塩化オキサリル(0.80mL、9.17mmol)及びDMF(1滴)を添加した。さらに30分後、混合物を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣をDCM(50mL)中に取り、エチル 6-(4-アミノベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(3.00g、7.64mmol)のピリジン(20mL)溶液に添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、その後、水(100mL)で希釈し、相分離器に通した。有機相を真空中で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、イソヘキサン中0〜100％EtOAc、勾配溶出)により精製した。単離された淡いオレンジ色の残渣をアセトニトリル(2×20mL)でトリチュレーションし、形成された固体を濾過により回収し、乾燥させると、表題化合物が白色の固体(2.78g、HPLCによると94％純粋、57％収率)として得られた; Rt 1.95分(方法1a); m/z 637(M+H)+(ES+);
【化６２】
2017531039.tif 000067
【０１５６】
(6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸)
【化６３】
2017531039.tif 000068
THF:MeOH(1:1、40mL)の混合物中のエチル 6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(3.72g、5.84mmol)の溶液に、水酸化リチウム(700mg、29.2mmol)の水(40mL)溶液を添加した。反応混合物を50℃に1時間加熱し、その後、RTに冷却した。揮発性物質を真空中で除去し、残りの水性溶液を水で希釈し、得られた沈殿物が溶解するまで超音波処理した。この混合物を1M塩酸の添加により中性化し、得られた固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(3.27g、92％収率)として得られた; Rt 1.64分(方法1a); m/z 609(M+H)+(ES+);
【化６４】
2017531039.tif 000069
【０１５７】
(エチル 6-(2-フルオロ-4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化６５】
2017531039.tif 000070
RTの2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(1.00g、5.40mmol)のDCM(30mL)懸濁液に、塩化チオニル(2.87mL、39.3mmol)を添加し、得られた混合物を還流状態で2時間加熱した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、得られた残渣をアセトニトリル(20mL)中に取り、RTで、エチル 5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート臭化水素酸塩(1.74g、4.91mmol)のピリジン(20mL)溶液に滴加した。混合物をRTで4時間及び50℃で1時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をEtOAc(200mL)中に取り、1M塩酸(100mL)、飽和水性NaHCO3(100mL)、及び水(100mL)で順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物が褐色のゴム状物質(1.91g、88％収率、HPLCによると95％純粋)として得られた; Rt 2.64分(方法1a); m/z 441(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１５８】
(エチル 6-(4-アミノ-2-フルオロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化６６】
2017531039.tif 000071
RTのEtOH:水(2:1、309mL)の混合物中のエチル 6-(2-フルオロ-4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(4.55g、10.3mmol)の溶液に、鉄粉(2.88g、51.7mmol)及び塩化アンモニウム(5.53g、103mmol)を添加した。得られた混合物を還流状態で2時間撹拌し、その後、RTに冷却し、セライトパッドに通して濾過した。このパッドを、MeOH(200mL)、DCM(100mL)、及びEtOAc(200mL)で順次洗浄し、合わせた有機濾液を真空中で蒸発させた。水(250mL)を残渣に添加し、得られた固体を濾過により回収し、水(200mL)で洗浄し、乾燥させると、表題化合物(3.87g、89％収率)が得られた; Rt 2.29分(方法1a); m/z 411(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１５９】
(エチル 6-(4-(2-クロロ-6-メチルニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化６７】
2017531039.tif 000072
RTのニートのDMF(40mL)に、ニートの塩化オキサリル(1.01mL、11.5mmol)を10分かけて添加し、10分後、得られた混合物を2-クロロ-6-メチルニコチン酸(0.92g、5.36mmol)に添加した。さらに10分後、エチル 6-(4-アミノ-2-フルオロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(1.10g、2.68mmol)のピリジン(13mL)溶液を2分かけてRTで滴加した。反応混合物を30分間撹拌し、飽和水性NaHCO3(10mL)の添加によりクエンチし、その後、EtOAc(10mL)と水(10mL)に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で蒸発させた。このようにして得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、イソヘキサン中の0〜50％EtOAc、勾配溶出)により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体(1.39g、88％収率)として得られた; Rt 2.49分(方法1b); m/z 564(M+H)+(ES+);
【化６８】
2017531039.tif 000073
【０１６０】
(エチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6-メチルニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化６９】
2017531039.tif 000074
エチル 6-(4-(2-クロロ-6-メチルニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(669mg、1.19mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(773mg、3.56mmol)のNMP(6.0mL)溶液に、Et3N(0.99mL、7.12mmol)を添加した。反応混合物を130℃に1時間加熱し、その後、RTに冷却し、水(50mL)で処理した。得られた沈殿物を真空濾過により回収し、水(50mL)で洗浄し、その後、固体をDCM:MeOH(9:1)の混合物中に取った。揮発性物質を真空中で蒸発させると、表題化合物(826mg、HPLCによると91％純粋、残留NMPを含む)が得られた; Rt 1.98分(方法1a); m/z 655(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１６１】
(6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6-メチルニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸)
【化７０】
2017531039.tif 000075
THF:MeOH混合物(1:1、12.6mL)中のエチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6-メチルニコチンアミド)-2-フルオロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(826mg、1.26mmol)の溶液に、2M水性NaOH(6.3mL)を添加し、反応混合物を50℃で2時間加熱した。RTに冷却した後、混合物を、1M塩酸の添加により、pH 3に酸性化し、DCM:MeOH(9:1、2×75mL)の混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で蒸発させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(775mg、1H NMRによると90％純粋、98％)として得られた; Rt 1.76分(方法1a); m/z 627(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１６２】
(6-(4-ニトロベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化７１】
2017531039.tif 000076
RTのニートのDMF(40mL)に、塩化オキサリル(1.0mL、11mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。得られた溶液のアリコート(8.9mL)を取り、6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(1.0g、2.5mmol)に添加し、混合物をRTで24時間撹拌した。塩化オキサリル溶液の第2のアリコート(0.2mL)をRTで滴加し、2時間後、2-フルオロアニリン(1.1g、10mmol)のピリジン(10.0mL)溶液を添加した。反応混合物をRTで24時間保持し、その後、水(100mL)の添加によりクエンチした。得られた固体を濾過し、水(100mL)で洗浄し、乾燥させると、表題化合物が白色の固体(800mg、60％収率)として得られた; Rt 2.46分(方法1b); m/z 488(M+H)+(ES+);
【化７２】
2017531039.tif 000077
【０１６３】
(6-(4-アミノベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化７３】
2017531039.tif 000078
RTのEtOH:水(2:1、48mL)の混合物中の6-(4-ニトロベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(779mg、1.60mmol)の溶液に、鉄粉(447mg、8.00mmol)及び塩化アンモニウム(856mg、16.0mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、RTに冷却し、その後、セライトパッドに通して濾過した。このパッドをEtOAc(100mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で蒸発させた。水(50mL)を残渣に添加し、これをその後、DCM:MeOH(9:1、2×50mL)の混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3(50mL)及び水(50mL)で洗浄し、溶液を相分離器に通すことにより乾燥させた。揮発性物質を真空中で蒸発させると、表題化合物が褐色の固体(700mg、91％収率)として得られた; Rt 2.16分(方法1b); m/z 458(M+H)+(ES+);
【化７４】
2017531039.tif 000079
【０１６４】
(6-(4-(2-クロロ-6-メトキシニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化７５】
2017531039.tif 000080
RTのDMF(20mL)に、塩化オキサリル(0.50mL、5.71mmol)を10分かけて添加し、混合物を1時間撹拌した。得られた溶液のアリコート(2.3mL)を取り、2-クロロ-6-メトキシニコチン酸(122mg、0.65mmol)に添加した。この混合物をRTで3時間保持し、その後、6-(4-アミノベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(149mg、0.33mmol)のピリジン(1.3mL)溶液で処理した。反応混合物をRTで16時間維持し、その後、水(20mL)の添加によりクエンチした。得られた固体を濾過により回収し、水(25mL)で洗浄し、その後、DCM:MeOH(9:1)の混合物中に取った。溶液を真空中で濃縮すると、表題化合物が白色の固体(172mg、81％収率)として得られた; Rt 2.55分(方法1a); m/z 628(M+H)+(ES+);
【化７６】
2017531039.tif 000081
【０１６５】
(6-(4-(5-ブロモ-2-クロロニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化７７】
2017531039.tif 000082
RTのDMF(20mL)に、塩化オキサリル(0.50mL、5.71mmol)を10分かけて添加した。さらに10分後、得られた溶液のアリコート(1.9mL)を取り、5-ブロモ-2-クロロニコチン酸(260mg、1.10mmol)に添加した。この混合物をRTで30分間保持し、その後、6-(4-アミノベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(250mg、0.55mmol)のピリジン(2.2mL)溶液で処理した。反応混合物をRTで16時間維持し、その後、水(20mL)の添加によりクエンチし、DCM:MeOH(9:1)の混合物中に抽出した。有機抽出物を真空中で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜10％MeOH、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が白色の固体(205mg、HPLCによると83％純粋、55％収率)として得られた; Rt 2.60分(方法1a); m/z 675(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１６６】
(6-(4-(5-ブロモ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化７８】
2017531039.tif 000083
6-(4-(5-ブロモ-2-クロロニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(698mg、1.03mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(665mg、3.06mmol)のNMP(5.1mL)溶液に、Et3N(0.85mL、6.12mmol)を添加した。反応混合物を130℃に1時間加熱し、RTに冷却し、水(50mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、DCM中0〜10％MeOH、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が褐色の泡状物質(640mg、81％収率)として得られた; Rt 2.61分(方法1a); m/z 767(M+H)+(ES+);
【化７９】
2017531039.tif 000084
〜10％NMP及び微量のDCMを含むこの材料を、後続の調製においてそのまま使用した。
【０１６７】
(N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化８０】
2017531039.tif 000085
6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(10.0g、25.4mmol)のDCM(250mL)懸濁液に、塩化オキサリル(11.1mL、127mmol)、次いで、1滴のDMFを添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、その後、真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をDCM(100mL)中に取り、この溶液に、2-フルオロ-6-メチルアニリン(6.35g、50.7mmol)のピリジン(100mL)溶液を添加した。混合物をRTで1時間撹拌し、その後、真空中で蒸発させた。残渣をEtOAc(500mL)中に取り、溶液を、1M塩酸(2×100mL)、次いで、飽和水性NaHCO3(100mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させた。この同じ手順を、追加の6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(12.0g、30.4mmol)を用いて3回繰り返すと、表題化合物が淡黄色の固体(51.1g、HPLCによると93％純粋、87％収率)として得られた; Rt 2.46分(方法1a); m/z 502(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１６８】
(6-(4-アミノベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化８１】
2017531039.tif 000086
(方法1:溶解金属還元)
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(5.00g、9.97mmol)のEtOH(100mL)溶液に、塩化アンモニウム(5.33g、100mmol)、水(20mL)、その後、鉄粉(2.78g、49.8mmol)を添加した。得られた混合物を還流状態で1時間撹拌し、その後、セライトに通して濾過した。このセライトパッドをEtOH(50mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣をEtOAc(200mL)中に取り、水(2×100mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させた。この手順を、追加のN-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(15.0g、29.9mmol)を用いて3回繰り返し、得られた固体を合わせ、Et2O(200mL)でトリチュレーションすると、表題化合物が淡黄色の固体(41.1g、87％収率)として得られた; Rt 2.12分(方法1a); m/z 472(M+H)+(ES+);
【化８２】
2017531039.tif 000087
【０１６９】
(方法2:接触水素化)
N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-ニトロベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4Hベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(100mg、0.199mmol)のTHF(4.0mL)溶液に、5％Pd/Cペースト(58wt％水、21.0mg、0.100mmol)を添加し、混合物を5バールの水素下で18時間撹拌した。反応終了時に、混合物をAgilent 0.45μmシリンジフィルターに通し、濾液を真空中で蒸発させると、表題化合物(91.0mg、97％収率)が得られた; Rt 2.13分(方法1a); m/z 472(M+H)+(ES+)。
【０１７０】
(6-(4-(2-クロロ-5-メチルニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化８３】
2017531039.tif 000088
2-クロロニコチノイルクロリド(1.21g、3.36mmol)のDCM(10mL)溶液を6-(4-アミノベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(2.00g、4.24mmol)のピリジン(10mL)撹拌溶液に添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、その後、水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮して、揮発性物質を除去し、得られた固体をEtOAc(50mL)中でスラリー化させ、濾過により回収した。上記の手順を、5.0g、15.0g、最後に18.0gのアニリン出発材料を用いて、徐々にスケールを大きくして、もう3回繰り返した。その後、全てのバッチをDCM(300mL)中に取ることにより、それらを合わせた。溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物が白色の固体(40.34g、75％収率)として得られた; Rt 2.39分(方法1a); m/z 625(M+H)+(ES+);
【化８４】
2017531039.tif 000089
【０１７１】
(メチル 5-ブロモ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチネート)
【化８５】
2017531039.tif 000090
メチル 5-ブロモ-2-クロロニコチネート(5.75g、23.0mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(5.98g、27.5mmol)のNMP(55mL)溶液に、Et3N(9.60mL、68.9mmol)を添加した。反応混合物を120℃に1時間加熱し、その後、RTに冷却し、水(250mL)及びEtOAc(200mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×300mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物が褐色の固体(7.22g、92％収率)として得られた; Rt 2.15分(方法1a); m/z 340/342(M+H)+(ES+);
【化８６】
2017531039.tif 000091
【０１７２】
(メチル 5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチネート)
【化８７】
2017531039.tif 000092
メチル 5-ブロモ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチネート(1.50g、4.40mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.77g、9.00mmol)、炭酸セシウム(3.23g、9.90mmol)、及びPd(dppf)Cl2(0.33g、0.45mmol)の混合物を水(7.5mL)及び1,4-ジオキサン(15.0mL)に懸濁させ、窒素で10分間脱気した。反応混合物を100℃で6時間加熱し、RTに冷却し、その後、EtOAc(100mL)と水(100mL)に分配した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させた。このようにして得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、イソヘキサン中0〜100％EtOAc、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が無色の油状物(1.17g、86％収率、1H NMRによると91％純粋)として得られた; Rt 1.44分(方法1a); m/z 303(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１７３】
(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチン酸)
【化８８】
2017531039.tif 000093
THF:MeOH:水(2:1:1、32mL)の混合物中のメチル 5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチネート(1.17g、3.87mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.19g、7.7mmol)を添加した。反応混合物を50℃に6時間加熱し、その後、RTに一晩冷却させておいた。揮発性物質を真空中で除去し、残りの水性溶液を、1M塩酸の添加により、pH 4に酸性化した。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物が白色の泡状物質(0.91g、1H NMRによると95％純粋、82％収率)として得られた; Rt 0.92分(方法1a); m/z 289(M+H)+(ES+)。
【０１７４】
(2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-2H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸)
【化８９】
2017531039.tif 000094
2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-2H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(2.50g、14.2mmol)及び濃塩酸(28.4mL)の混合物を還流状態で6時間加熱した。得られた溶液をもとの容量の3分の1に濃縮し、得られた沈殿物を濾過し、保持した。濾液を真空中で蒸発させ、得られた固体を水(20mL)でトリチュレーションし、濾過した。この固体を先に得られたものと合わせ、DCM:MeOH(9:1、500mL)と水(200mL)に分配した。有機抽出物を分離し、水層をDCM:MeOH(9:1、5×300mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物が褐色の固体(2.45g、HPLCによると92％純粋、88％収率)として得られた; Rt 0.70分(方法1a); m/z 196(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１７５】
(2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド)
【化９０】
2017531039.tif 000095
2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-2H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(500mg、2.56mmol)の三塩化ホスホリル(5.12mL、2.56mmol)溶液を還流状態で18時間加熱し、その後、RTに冷却し、真空中で蒸発させると、表題化合物が無色の固体(100mg、28％収率)として得られた; Rt 1.48分(方法1a); m/z 228(M+H)+[メチルエステル](ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１７６】
(2-クロロ-N-(4-(2-((2-フルオロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボニル)フェニル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド)
【化９１】
2017531039.tif 000096
6-(4-アミノベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(200mg、0.42mmol)のピリジン(2.9mL)溶液に、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニルクロリド(98mg、0.42mmol)のDCM(5.7mL)溶液を添加した。RTで1時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣を水(50mL)でトリチュレーションした。固体を濾過により回収し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜10％MeOH、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が白色の固体(76mg、27％収率)として得られた; Rt 2.28分(方法1b); m/z 667(M+H)+(ES+)。
【０１７７】
(エチル 6-(4-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化９２】
2017531039.tif 000097
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸(3.78g、19.1mmol)のDCM(50mL)懸濁液に、塩化オキサリル(5.58mL、63.7mmol)及び2滴のDMFを添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、その後、真空中で蒸発させた。残渣をDCM(50mL)中に取り、RTのエチル 6-(4-アミノベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(5.00g、12.7mmol)のピリジン(20mL)溶液に添加した。反応混合物をRTで1時間維持し、その後、水(100mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(100mL)中に抽出した。水層を分離し、有機抽出物をブライン(50mL)及び水(50mL)で洗浄し、その後、相分離器で乾燥させた。真空中で蒸発させた後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、DCM中0〜10％MeOH、勾配溶出)により精製した。このようにして得られた固体をMeCN(2×20mL)でトリチュレーションし、濾過により回収し、乾燥させると、表題化合物が淡いオレンジ色の固体(6.22g、85％収率)として得られた; Rt 2.61分(方法1a); m/z 572(M+H)+(ES+);
【化９３】
2017531039.tif 000098
【０１７８】
(エチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化９４】
2017531039.tif 000099
NMP(10mL)及びTHF(10mL)中のエチル 6-(4-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(1.00g、1.75mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(1.14g、5.24mmol)の溶液に、Et3N(1.46mL、10.5mmol)を添加した。反応混合物を130℃に1時間、その後、150℃で2時間加熱した。追加の7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(1.14g、5.24mmol)及びEt3N(1.46mL、10.5mmol)を添加し、混合物を150℃で3時間加熱し、その後、RTに一晩冷却させておいた。水(10mL)を添加し、得られた沈殿物をEtOAc(20mL)に溶解させた。水層を分離し、有機抽出物を水(2×10mL)で洗浄し、その後、相分離器で乾燥させた。真空中で蒸発させた後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、DCM中0〜10％MeOH、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が淡黄色の固体(0.98g、85％収率)として得られた; Rt 2.07分(方法1a); m/z 663(M+H)+(ES+)。
【０１７９】
(6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸)
【化９５】
2017531039.tif 000100
THF:MeOH(1:1、20mL)の混合物中のエチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(984mg、1.49mmol)の溶液に、2M水性NaOH(3.7mL)を添加し、反応混合物を50℃で2時間加熱した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を水(20mL)に溶解させ、1M塩酸(1.2mL)を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水(5mL)及びMeCN(10mL)で洗浄し、乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(812mg、86％収率)として得られた; Rt 1.79分(方法1a); m/z 635(M+H)+(ES+)。
【０１８０】
(2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニルクロリド)
【化９６】
2017531039.tif 000101
2-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸(1.00g、5.18mmol)及び三塩化ホスホリル(10.0mL、107mmol)の溶液を105℃で18時間加熱し、冷却し、真空中で蒸発させた。得られた残渣に、氷(5g)を添加し、形成された沈殿物を濾過により単離し、冷水(2.0mL)で洗浄し、その後、乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(0.52g、HPLCによると85％純粋、44％収率)として得られた; Rt 2.27分(方法1a); m/z 240(M+H)+[エチルエステル](ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１８１】
(エチル 6-(4-(2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化９７】
2017531039.tif 000102
エチル 6-(4-アミノベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(870mg、2.22mmol)のピリジン(10mL)溶液に、2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニルクロリド(510mg、2.22mmol)のDCM(3.0mL)溶液を添加した。RTで1時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣を水(10mL)でトリチュレーションし、濾過により回収した。このようにして得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、イソヘキサン中0〜60％EtOAc、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が白色の固体(0.56g、43％収率)として得られた; Rt 2.71分(方法1a); m/z 586(M+H)+(ES+);
【化９８】
2017531039.tif 000103
【０１８２】
(エチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化９９】
2017531039.tif 000104
エチル 6-(4-(2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(550mg、0.94mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(612mg、2.82mmol)のNMP(10mL)溶液に、Et3N(785μL、5.63mmol)を添加した。反応混合物を140℃に2時間加熱し、その後、RTに冷却し、水(40mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、イソヘキサン中0〜100％EtOAc、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が白色の固体(360mg、57％収率)として得られた; Rt 1.99分(方法1a); m/z 677(M+H)+(ES+);
【化１００】
2017531039.tif 000105
【０１８３】
(6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸)
【化１０１】
2017531039.tif 000106
THF:MeOH:水(10:1:1、12mL)の混合物中のエチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(510mg、0.75mmol)の溶液に、水酸化リチウム(36.0mg、1.51mmol)を添加し、混合物をRTで18時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を水(20mL)に溶解させ、1M塩酸の添加により、pH 3に酸性化した。このようにして形成された固体を濾過により回収し、乾燥させると、表題化合物が白色の固体(320mg、65％収率)として得られた; Rt 1.72分(方法1a); m/z 649(M+H)+(ES+);
【化１０２】
2017531039.tif 000107
【０１８４】
(エチル 6-(4-(2-クロロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化１０３】
2017531039.tif 000108
塩化オキサリル(167μL、1.91mmol)をDMF(8.0mL)にゆっくりと添加し、RTで10分間撹拌した。得られた溶液を2-クロロキノリン-3-カルボン酸(397mg、1.91mmol)に添加し、RTで30分間維持し、その後、エチル 6-(4-アミノベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(500mg、1.27mmol)のピリジン(3mL)溶液で処理した。1時間撹拌した後、飽和水性NaHCO3(20mL)及び水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(40mL)で分配した。水層を分離し、EtOAc(40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物(719mg、HPLCによると78％純粋、97％収率)が得られた; Rt 2.60分(方法1a); m/z 582/584(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１８５】
(エチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化１０４】
2017531039.tif 000109
エチル 6-(4-(2-クロロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(719mg、0.96mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(837mg、3.85mmol)のNMP(2.4mL)懸濁液に、Et3N(1.07mL、7.71mmol)を添加した。反応混合物を150℃に1時間加熱し、RTに冷却し、水(150mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜30％THF、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が明黄色の固体(563mg、87％収率)として得られた; Rt 1.91分(方法1a); m/z 673(M+H)+(ES+);
【化１０５】
2017531039.tif 000110
【０１８６】
(6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸)
【化１０６】
2017531039.tif 000111
THF:MeOH(1:1、14mL)の混合物中のエチル 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(560mg、0.83mmol)の溶液に、水酸化リチウム(100mg、4.16mmol)の水(14mL)溶液を添加した。反応混合物を50℃に1時間加熱し、その後、RTに冷却した。揮発性物質を真空中で除去し、残りの水性溶液を1M塩酸の添加により中性化した。得られた固体を真空濾過により回収し、真空中で乾燥させると、表題化合物が淡黄色の固体(499mg、HPLCによると93％純粋、93％収率)として得られた; Rt 1.63分(方法1a); m/z 645(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。
【０１８７】
(6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニルクロリド)
【化１０７】
2017531039.tif 000112
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(100mg、0.16mmol)のDCM(5.0mL)溶液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(62μL、0.46mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。得られた残渣をDCM(10mL)中に取ると、表題化合物のストック溶液(15.0mM)が得られた。この材料を、精製することなく、後の工程で使用した。
【０１８８】
(エチル 6-(4-(5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化１０８】
2017531039.tif 000113
5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸[Cazin J.、Trefouel T.、Dupas G.、Bourguignon J.、及びQueguiner G. Tetrahedronの文献、1988, 44, 1079-1090を参照](362mg、1.70mmol)のDCM(8.0mL)懸濁液に、塩化オキサリル(742μL、8.47mmol)及び1滴のDMFを添加した。得られた混合物をRTで1.5時間撹拌し、その後、真空中で蒸発させた。得られた残渣をDCM(6.0mL)中に取り、0℃のエチル 6-(4-アミノベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(333mg、0.85mmol)のピリジン(2.6mL)懸濁液に添加した。RTに温めた後、混合物を1時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を水(20mL)でトリチュレーションし、濾過し、乾燥させると、表題化合物が黄色の固体(550mg、HPLCによると74％純度)として得られた; Rt 2.62分(方法1a); m/z 588(M+H)+(ES+)。この材料を、それ以上精製することなく、後の工程で使用した。  
【０１８９】
(エチル 6-(4-(5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート)
【化１０９】
2017531039.tif 000114
エチル 6-(4-(5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(550mg、0.94mmol)、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(609mg、2.81mmol)、K2CO3(776mg、5.61mmol)、及びNMP(5.0mL)を含む混合物を110℃に2.5時間加熱し、その後、RTに冷却し、水(15mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させた。このようにして得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、DCM中0〜5％MeOH、勾配溶出)により精製すると、表題化合物が黄色の固体(420mg、66％収率)として得られた; Rt 2.41分(方法1b); m/z 679(M+H)+(ES+);
【化１１０】
2017531039.tif 000115
【０１９０】
(6-(4-(5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸)
【化１１１】
2017531039.tif 000116
THF:MeOH:水(10:1:1、9.6mL)中のエチル 6-(4-(5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシレート(418mg、0.62mmol)の溶液に、水酸化リチウム(29mg、1.23mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、40℃に2.5時間加熱し、その後、RTに冷却した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を水(15mL)に溶解させ、1M塩酸の添加によりpH 1に酸性化した。形成された沈殿物をDCM:MeOH(9:1、20mL)に溶解させ、さらなる水(15mL)で希釈し、有機抽出物を分離した。水層をDCM:MeOH:(9:1、20mL)の第2のアリコートで抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で蒸発させると、表題化合物が黄色の固体(336mg、84％収率)として得られた; Rt 2.02分(方法1a); m/z 651(M+H)+(ES+);
【化１１２】
2017531039.tif 000117
【実施例】
【０１９１】
(本発明の化合物例の調製)
(実施例1: 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１１３】
2017531039.tif 000118
RTの6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(50mg、0.08mmol)、アニリン(86mg、0.93mmol)、及びDIPEA(176μL、1.01mmol)のDMF(2.0mL)溶液に、HATU(96mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで60時間撹拌し、EtOAc(5.0mL)とブライン(20mL)に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×5.0mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を分取HPLC(方法3)により精製すると、表題化合物の実施例1が白色の固体(31mg、54％収率)として得られた; Rt 1.87分(方法1a); m/z 670(M+H)+(ES+);
【化１１４】
2017531039.tif 000119
【０１９２】
(実施例2: 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-シアノフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１１５】
2017531039.tif 000120
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニルクロリドのDCM(5.0mL、16.80mM)ストック溶液に、2-アミノベンゾニトリル(99mg、0.84mmol)を添加し、得られた混合物をRTで3日間撹拌した。得られた沈殿物を可溶化するために、数滴のメタノール、次いで、水(5mL)を添加し、得られた混合物を相分離器に通した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、粗残渣を分取HPLC(方法2)により精製すると、表題化合物が白色の固体(35mg、58％収率)として得られた; Rt 1.75分(方法1a); m/z 695(M+H)+(ES+);
【化１１６】
2017531039.tif 000121
【０１９３】
(実施例3: 6-(4-(6-メトキシ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１１７】
2017531039.tif 000122
6-(4-(2-クロロ-6-メトキシニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(172mg、0.27mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(179mg、0.82mmol)のNMP(1.4mL)溶液に、Et3N(0.23mL、1.65mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により120℃に30分間加熱し、RTに冷却し、水(10mL)で処理した。得られた沈殿物を真空濾過により回収し、水(20mL)で洗浄し、固体を乾燥させると、表題化合物が白色の固体(166mg、81％収率)として得られた; Rt 2.59分(方法1a); m/z 718(M+H)+(ES+);
【化１１８】
2017531039.tif 000123
【０１９４】
(実施例4: 6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１１９】
2017531039.tif 000124
トルエン(33μL)及び水(0.7mL)中の6-(4-(5-ブロモ-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(50mg、65μmol)、シクロプロピルボロン酸(8.4mg、100μmol)、酢酸パラジウム(II)(1.5mg、6.5μmol)、及びリン酸三カリウム(62mg、300μmol)の混合物を窒素で15分間脱気した。トリシクロヘキシルホスフィン(3.7mg、13μmol)を添加し、混合物を、密閉容器中、100℃で16時間加熱した。さらなるリン酸三カリウム(62mg、300μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(3.7mg、13μmol)、及びトルエン(33μL)を添加し、混合物を100℃でさらに3時間加熱した。RTに冷却した後、水(20mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水(10mL)及びEt2O(10mL)で洗浄した。固体をDCM:MeOH(9:1、10mL)中に取り、揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣を分取HPLC(方法5)により精製すると、表題化合物が白色の固体(17mg、35％)として得られた; Rt 3.15分(方法1b); m/z 728(M+H)+(ES+);
【化１２０】
2017531039.tif 000125
【０１９５】
(実施例5: N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１２１】
2017531039.tif 000126
6-(4-(2-クロロ-5-メチルニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(10.0g、16.0mmol)及び7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(10.4g、48.0mmol)のNMP(125mL)溶液に、トリエチルアミン(13mL、96mmol)を添加し、反応混合物を145℃で7時間加熱した。RTに冷却した後、混合物を水(800mL)に注ぎ入れ、得られた固体を真空濾過により回収し、水(2×100mL)で洗浄し、その後、DCM(400mL)中に取った。溶液を水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。このようにして得られた固体残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、220g、ジエチルエーテル中20〜100％EtOAc、勾配溶出)により精製すると[早い方のバッチを、方法3の分取HPLCにより精製すると]、表題化合物のバッチが白色の固体として得られた。
【０１９６】
この手順を、追加の5g及び10gバッチのクロロニコチンアミド出発材料に対して繰り返した。これら3つのバッチをEtOAc(500mL)への溶解及び真空中での溶媒の蒸発により合わせた。得られた固体をジエチルエーテル(200mL)でトリチュレーションし、固体を濾過により回収し、乾燥させると、表題化合物実施例5が白色の固体(24g、82％収率)として得られた; Rt 1.85分(方法1a); m/z 716(M+H)+(ES+)。
【化１２２】
2017531039.tif 000127
【０１９７】
(実施例6: N-(2-フルオロ-6-ヨードフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１２３】
2017531039.tif 000128
RTの6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(200mg、0.33mmol)のDCM(10mL)溶液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(87μL、0.66mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をDCM(3.0mL)中に取り、これに、RTの2-フルオロ-6-ヨードアニリン(389mg、1.64mmol)のピリジン(2.0mL)溶液を添加した。得られた混合物をRTで2時間撹拌し、その後、DCM(20mL)及び水(20mL)で希釈し、相分離器に通した。有機相を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜3％MeOH、勾配溶出)により精製した。そのようにして得られた生成物をMeOH中に取り、SCX捕捉及び放出に供した。真空中で蒸発させた後、表題化合物の実施例6がオフホワイト色の固体(179mg、66％)として得られた; Rt 1.92分(方法1a); m/z 828(M+H)+(ES+);
【化１２４】
2017531039.tif 000129
【０１９８】
(実施例7: N-(2-シクロプロピル-6-フルオロフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１２５】
2017531039.tif 000130
N-(2-フルオロ-6-ヨードフェニル)-6-(4-(5-メチル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(50mg、60μmol)、シクロプロピルボロン酸(10mg、120μmol)、及び炭酸セシウム(39mg、120μmol)の1,4-ジオキサン:水(7:3、5.0mL)溶液を窒素で10分間脱気し、その後、Pd(dppf)Cl2(4.4mg、6.0μmol)を添加した。反応混合物を95℃で2時間加熱し、その後、追加のシクロプロピルボロン酸(10mg、120μmol)及びPd(dppf)Cl2(4.4mg、6.0μmol)を添加した。95℃でさらに18時間撹拌した後、混合物を冷却し、EtOAc(15mL)と水(15mL)に分配した。有機相を分離し、水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)及びブライン(2×15mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を分取HPLC(方法7)により精製すると、表題化合物の実施例7が白色の固体(8mg、18％)として得られた; Rt 1.93分(方法1a); m/z 742(M+H)+(ES+);
【化１２６】
2017531039.tif 000131
【０１９９】
(実施例8: 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１２７】
2017531039.tif 000132
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)のDCM(5.0mL)溶液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(21μL、0.2mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。得られた残渣をDCM(1.0mL)中に取り、2-フルオロ-6-メチルアニリン(49mg、0.4mmol)のピリジン(0.5mL)溶液を添加した。2時間撹拌した後、混合物をDCM(5.0mL)と水(5.0mL)に分配し、相分離器に通した。有機相を真空中で蒸発させ、残渣を分取HPLC(方法4)により精製すると、表題化合物の実施例8がオフホワイト色の固体(29mg、50％収率)として得られた; Rt 1.98分(方法1a); m/z 742(M+H)+(ES+);
【化１２８】
2017531039.tif 000133
【０２００】
(実施例9: 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１２９】
2017531039.tif 000134
RTの6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(100mg、0.15mmol)、2-フルオロ-6-メチルアニリン(96.0mg、0.77mmol)、及びDIPEA(162μL、0.93mmol)のDMF(2.0mL)溶液に、HATU(176mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を50℃で4時間撹拌し、その後、RTで48時間撹拌した。混合物を水(15mL)に注ぎ入れ、そのようにして形成された沈殿物を濾過により回収し、水(2×5mL)で洗浄した。このようにして得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、DCM中0〜3％MeOH、勾配溶出)により精製すると、表題化合物の実施例9がクリーム色の固体(57mg、49％収率)として得られた; Rt 1.94分(方法1a); m/z 756(M+H)+(ES+);
【化１３０】
2017531039.tif 000135
【０２０１】
(実施例10: 6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１３１】
2017531039.tif 000136
6-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニルクロリドのDCM(5.0mL、15mM)ストック溶液に、2-フルオロ-6-メチルアニリン(48mg、0.4mmol)を添加し、得られた混合物をRTで3日間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、粗残渣を分取HPLC(方法2)により精製すると、表題化合物の実施例10が淡黄色の固体(11mg、19％収率)として得られた; Rt 1.85分(方法1a); m/z 752(M+H)+(ES+);
【化１３２】
2017531039.tif 000137
【０２０２】
(実施例11: 6-(4-(5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3,5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド)ベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１３３】
2017531039.tif 000138
5-シクロプロピル-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチン酸(109mg、0.38mmol)のDCM(0.5mL)懸濁液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(106μL、0.80mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。この溶液をピリジン(0.5mL)中の6-(4-アミノベンゾイル)-N-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド(94mg、0.20mmol)に添加し、混合物をRTで16時間撹拌した。水(5.0mL)及びDCM:MeOH(9:1、15.0mL)を添加し、得られた二相混合物を相分離器に通した。有機相を真空中で蒸発させ、残渣を分取HPLC(方法11)により精製した。このようにして得られた材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜10％MeOH、勾配溶出)によりさらに精製すると、表題化合物の実施例11が白色の固体(54mg、36％収率)として得られた; Rt 2.02分(方法1a); m/z 742(M+H)+(ES+);
【化１３４】
2017531039.tif 000139
【０２０３】
(実施例12: N-(4-(2-((2-フルオロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボニル)フェニル)-2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド)
【化１３５】
2017531039.tif 000140
2-クロロ-N-(4-(2-((2-フルオロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボニル)フェニル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド(75mg、0.11mmol)、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサレート(75mg、0.34mmol)、K2CO3(94mg、0.68mmol)、及びNMP(3.0mL)を含む混合物を130℃に1.5時間加熱し、その後、RTに冷却し、水(30mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、保持した。濾液をEtOAc(50mL)で希釈し、水層を分離し、EtOAc(50mL)で抽出した。先に得られた固体を、合わせた有機抽出物中に取り、得られた溶液を水(5×100mL)で洗浄し、その後、乾燥させ、真空中で蒸発させた。そのようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜10％MeOH、勾配溶出)により精製すると、油状物が得られ、これを水(2.0mL)でトリチュレーションした。形成された固体を濾過により回収し、乾燥させると、表題化合物の実施例12が白色の固体(45mg、53％収率)として得られた; Rt 2.28分(方法1b); m/z 758(M+H)+(ES+);
【化１３６】
2017531039.tif 000141
【０２０４】
(実施例13: 6-(4-(5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド)ベンゾイル)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキサミド)
【化１３７】
2017531039.tif 000142
RTの6-(4-(5-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミド)ベンゾイル)-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b]チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(196mg、0.30mmol)のDCM(3.0mL)懸濁液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(120μL、0.90mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間保持し、その後、真空中で濃縮した。残渣をDCM(3.0mL)中に取り、アリコート(1.5mL)をRTの2,6-ジフルオロアニリン(58mg、0.45mmol)のピリジン(1.5mL)溶液に添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、40℃に2時間加熱し、その後、16時間かけてRTに冷却させておいた。真空中で蒸発させた後、得られた残渣を水(10mL)でトリチュレーションし、形成された沈殿物を濾過により回収し、乾燥させた。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、24g、DCM中0〜5％MeOH、勾配溶出)により精製すると、表題化合物の実施例13が薄黄色の固体(34mg、30％収率)として得られた; Rt 2.21分(方法1a); m/z 762(M+H)+(ES+);
【化１３８】
2017531039.tif 000143
【０２０５】
以下の化合物例(表2)は、前述の例と同様の合成方法によるか又は本明細書中の別所に記載の方法によって調製することができる:
表2:本発明のさらなる化合物例
【表２】
2017531039.tif 000144
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【０２０６】
(生物学的試験:実験方法)
(HEp2細胞におけるRSV誘導性CPEの評価)
感染1日前に、HEp2細胞を、2mM L-グルタミン及び1mMピルビン酸ナトリウムを含む5％無血清DMEMに入れて、384ウェルプレート(カタログ番号353962, BD Falcon, Oxford, UK)に播種した(103個/ウェル/50μL)。RSV A2株(#0709161v, NCPV, Public Health England, Wiltshire)又はRSV Bワシントン株(VR-1580, ATCC, Manassas, VA 20108)ウイルス溶液を、2mM L-グルタミン及び1mMピルビン酸ナトリウムを含む無血清DMEM中で調製し、その後、1 MOIの最終ウイルス濃度を達成するように添加した(50μL/ウェル)。同時に、試験化合物(0.5μL DMSO溶液)をウイルス溶液とともに100μLのHEp2細胞培養物に添加して、0.5％の最終DMSO溶液を提供した。プレートを、RSV A2株を用いる試験については5日間又はRSV B株を用いる試験については6日間、インキュベートし(37℃/5％CO2)、その後、レサズリンナトリウム塩(5μLの0.03％溶液; Sigma-Aldrich, Dorset, UK)を各ウェルに添加し、プレートをさらに6時間インキュベートした(37℃/5％CO2)。各ウェルの蛍光[545nm(励起)/590nm(放出)]を、マルチスキャナー(Clariostar: BMG, Buckinghamshire, UK)を用いて決定した。各ウェルについての阻害率を計算し、IC50、IC75、及びIC90値を、各試験化合物について作成された濃度-応答曲線から計算した。
【０２０７】
(BEAS2B気管支上皮細胞におけるRSV Fタンパク質発現の評価)
RSVによる上皮細胞の感染の後に起こる初期事象は、細胞の表面でのRSV F-タンパク質の発現である。BEAS2B細胞(SV40-不死化ヒト気管支上皮細胞株)を96ウェルプレートで増殖させた。ひとたび70％コンフルエントを上回れば、細胞を、2％FBS(Life technologies, Paisley, UK)を含む清澄なRPMI-1640培地(Life technologies, Paisley, UK)中で、0.01のMOIで、RSV A2(#0709161v, NCPV, Public Health England, Wiltshire)に感染させ、3日間インキュベートした(37℃/5％CO2)。
【０２０８】
上清を吸引し、細胞を4％ホルムアルデヒド(PBS溶液中、100μL)で20分間固定し、洗浄バッファー(200μL; 0.05％Tween-20を含むPBS)で3回洗浄し、ブロッキング溶液(100μL; PBS中の5％Marvelミルク)とともに1時間インキュベートした。その後、細胞を洗浄バッファー(200μL)で洗浄し、抗RSV(2F7;マウスモノクローナル、ロット160290、カタログ番号ab43812、Abcam plc, Cambridge, UK) F-融合タンパク質抗体(50μL; 5％ミルク/PBS-tween中に1:1000希釈で調製した)とともに37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、細胞をHRPコンジュゲート抗マウスIgG抗体(50μL、PBS中の5％ミルク中に1:2000希釈で調製した;ロット00095437、カタログ番号P0447、Dako UK Ltd, Cambridgeshire, UK)とともに1時間インキュベートした。細胞を洗浄バッファーで2回及びPBSで1回洗浄した。その後、TMB基質(100μL;基質試薬パックロット320436、カタログ番号DY999、R&D Systems社、Abingdon, UK)を添加し、反応を水性硫酸(50μL; 2N)の添加により停止させた。得られたシグナルを、比色定量(OD: 450nm、参照波長を655nmとする)により、マイクロプレートリーダー(Multiskan FC(登録商標), ThermoFisher Scientific)で決定した。その後、細胞を洗浄し、1％クリスタルバイオレット溶液(50μL;ロットSLB4576、カタログ番号HT90132-1L、Sigma-Aldrich)を30分間適用した。PBS(200μL)で3回洗浄した後、1％SDS(100μL)を各ウェルに添加し、プレートを1時間軽く振盪させた後、595nmでの吸光度を読み取った。OD450-655をOD595読取値で割ることにより、測定されたOD450-655読取値を細胞数について補正した。各ウェルについての阻害率を計算し、各試験化合物について作成された濃度-応答曲線からIC50値を導き出した。
【０２０９】
(細胞生存:レサズリンアッセイ)
実験1日前に、HEp2細胞を、FBS DMEM(5％、2mM L-グルタミン及び1mMピルビン酸ナトリウムを含む)に入れて、384ウェルプレート(103個/ウェル/50μL; BD Falcon Ref 353962)に播種した。無血清DMEM(50μL)を試験ウェルに添加し、一方、対照ウェルについては、培地を除去し、滅菌水(100μL)を添加した。試験化合物(0.5μLのDMSO溶液)を添加して、0.5％の最終DMSO濃度を生じさせた。Hep2細胞を各試験化合物とともに5日間インキュベートし(5％FBS中、37℃/5％CO2)、その後、レサズリンストック溶液(5μL; 0.03％)を各ウェルに添加し、プレートをさらに6時間インキュベートした(37℃/5％CO2)。545nm(励起)及び590nm(放出)での各ウェルの蛍光を、マルチスキャナー(Clariostar: BMG Labtech)を用いて決定した。細胞生存の損失率を、各ウェルについて、ビヒクル(0.5％DMSO)処理と比べて計算した。
【０２１０】
ビヒクルと比べた試験化合物処理と関連する細胞生存の明らかな増加はいずれも、結果的に、負のパーセンテージとして集計される。適切な場合、CC50値を、各試験化合物についての濃度-応答曲線から作成された濃度-応答曲線から計算した。
【０２１１】
(気液界面(ALI)培養気管支上皮細胞におけるウイルス力価の評価)
ALI培養ヒト気管支上皮細胞をEpithelix Sarl(Geneva, Switzerland)から調達し、頂端表面をPBSで週1回洗浄しながら、基本培地を3〜4日毎に交換することにより維持した。0日目に、各ウェルの頂端表面を滅菌PBS(300μL)で1回洗浄し、インサートを、新鮮なMucilAir培養培地(780μL; EP04MM)を含む新しい24ウェルプレートに移した。RSV A2(50μL; 0.01の最終MOIになるようにMucilAir培養培地に希釈した)を細胞に1時間添加した(37℃/5％CO2)。MOIの計算を標準化するために、各MucilAirインサートを1ウェル当たり2×105個の頂端向き細胞を含むと推定した。ウイルス接種原をピペットで除去し、インサートを滅菌PBS(300μL)で2回洗浄した。
【０２１２】
滅菌PBS(300μL)を各ウェルの頂端表面に5分間添加することにより、サンプリングを実施した。その後、頂端サンプルを取り出し、PBS(100μL)に溶解した50％スクロースを含むチューブに移した後、-80℃で保存した。この回収手順を0日目から始めて毎日繰り返し、7日目に終えた。
【０２１３】
ALI培養物の頂端に、「早期介入」プロトコルについては、0〜7日目に、又は「後期介入」プロトコルについては、3〜7日目に、試験化合物を投与した。試験化合物(0.5％DMSO/PBS中、50μL)を頂端表面に添加し、1時間インキュベートし(37℃/5％CO2)、その後、除去した。各ウェルが同じ回数の操作を受けることを確実にするために、ビヒクル処理(0.5％DMSO/PBS)を対応する頂端表面に対して実施した。5日目に、基本培地を各ウェルから除去し、ALI培養細胞にとっての必要な維持工程として、新鮮なMucilAir培養培地を補充した。
【０２１４】
ウイルス力価をプラークアッセイにより定量した。HEp2細胞を24ウェルプレート(Corning)で48時間増殖させた後、これらが100％コンフルエンシーに達するまで、10％FBSを含むDMEM中で感染させた。回収したサンプルをRTで解凍し、10倍段階希釈液を無血清DMEM中で調製した。HEp2細胞由来の増殖培地を吸引し、300μLの段階希釈ウイルス収集物と交換し、37℃/5％CO2で4時間感染させておいた。感染性培地を吸引し、プラークアッセイオーバーレイ(500μL; MEM中1％メチルセルロース、2％FBS、1％Pen Strep、0.5μg/mLアムホテリシンB)と交換し、37℃/5％CO2で7日間放置した。細胞を氷冷メタノールで10分間固定し、0.05％PBS-tween中の5％粉乳(Marvel)(「ブロッキングバッファー」)で、RTで1時間ブロッキングした。抗RSV F-タンパク質抗体(2F7; Abcam: ab43812)をブロッキングバッファー中で1:100の濃度に希釈し、振盪させながら、細胞にRTで1時間添加した。細胞をPBSを用いて洗浄し、2次抗体(ブロッキングバッファーで1:400に希釈したHRPコンジュゲートヤギ抗マウス2次抗体(Dako P044701-2))とともに、振盪させながらRTで1時間インキュベートした。2次抗体溶液を除去し、細胞をPBSで洗浄した後、金属増強発色基質DABを(製造元の指示に従って)超純水中で調製した。各ウェルに、プラークが見えるまで、300μLの発色基質(sigmaFAST D0426)を投与した。プラークを目視で計数し、光学顕微鏡法を用いて確認し、1mL当たりのプラーク形成単位の計算を可能にした。
【０２１５】
(マウスにおけるRSV感染)
非絶食マウス(雄BALB/C、20〜30g)に、イソフルラン(O2中5％)麻酔下、RSV A2又はウイルス希釈液(DMEM、2％FBS、12.5％スクロース)を鼻腔内感染させた。A2株のRSV(50μLの1.3×106PFU/mL:最終0.65×105PFU/マウス)を、50μLの容量が送達されるまで、2つの鼻孔の間を交互に1滴ずつの形で、各鼻孔に注入した。感染後、各動物を毎日計量して、変化をモニタリングした。試験化合物を100％DMSOに(20mg/mL及び/又は2mg/mLで)溶解させ、その後、等張生理食塩水に1:10で希釈して、全ての処理において10％DMSOを達成した。その後、製剤を超音波処理して、懸濁液を生じさせた。この懸濁液を、感染1日前及び感染1時間前(0日目)、その後、感染後1日目、2日目、及び3日目に、FMJ-250 PennCentury装置で気管内に(20μL)又はピペットで鼻腔内に(40μL)投与した。RSV攻撃から4日後、動物を(ペントバルビトン過剰用量の腹腔内注射によって)安楽死させ、気管にカニューレを挿入し、全細胞数及び細胞百分率数の計算のために、BALFを抽出した。BALF回収後、右肺を各動物から摘出し、2×20秒のバーストの間、(1％BSA及び25％スクロースを含む肺重量の10倍のDMEMを用いて)、氷冷したダルベッコの改変イーグル培地中でホモジナイズした。その後、ホモジネートを滅菌チューブに移し、4℃でスピンした(2000rpm; 5分間)。透明になったホモジネートを冷えたクライオバイアルに移し、瞬間凍結させ、-80℃で保存した。肺ホモジネートからの上清をプラークアッセイに使用した。
【０２１６】
HEp2細胞を24ウェルプレート(Corning)で48時間増殖させた後、これらが100％コンフルエンシーに達するまで、10％FBSを含むDMEM中で感染させた。肺ホモジネートをRTで解凍し、10倍段階希釈液を無血清DMEM中で調製した。HEp2細胞由来の増殖培地を吸引し、300μLの段階希釈肺ホモジネートと交換し、感染させておいた(4時間; 37℃/5％CO2)。感染性培地を吸引し、プラークアッセイオーバーレイ(500μL; MEM中1％メチルセルロース、2％FBS、1％Pen Strep、0.5μg/mLアムホテリシンB)と交換し、7日間放置した(37℃/5％CO2)。細胞を氷冷メタノールで10分間固定し、0.05％PBS-tween中の5％粉乳(Marvel)(「ブロッキングバッファー」)で、RTで1時間ブロッキングした。
【０２１７】
抗RSV F-タンパク質抗体(2F7; Abcam: ab43812)をブロッキングバッファー中で1:100の濃度に希釈し、振盪させながら、細胞にRTで1時間添加した。細胞をPBSを用いて洗浄し、2次抗体(ブロッキングバッファーで1:400に希釈したHRPコンジュゲートヤギ抗マウス2次抗体(Dako P044701-2))とともに、振盪させながらRTで1時間インキュベートした。2次抗体溶液を除去し、細胞をPBSで洗浄した後、金属増強発色基質DABを(製造元の指示に従って)超純水中で調製した。各ウェルに、プラークが見えるまで、300μLの発色基質(sigmaFAST D0426)を投与した。プラークを目視で計数し、光学顕微鏡法を用いて確認し、肺ホモジネート上清1mL当たりのプラーク形成単位の計算を可能にした。
【０２１８】
(コットンラットにおけるRSV感染)
6〜8週齢の雄のシグモドン・ヒスピズス(Sigmodon hispidus)コットンラットを、0.1mLの容量のスクロース安定化培地中のhRSV/A/Long(ATCC, Manassas, VA; 105pfu)に感染させた。試験化合物を100％DMSOに(3.3、10、33、及び100mg/mLで)溶解させ、その後、等張生理食塩水に1:10で希釈して、全ての処理において10％DMSOを達成した。その後、製剤を超音波処理して、懸濁液を生じさせた。得られた懸濁液を、感染4時間前(0日目)、その後、感染後1日目、2日目、及び3日目に、ピペットにより鼻腔内投与した(50μL)。RSV攻撃から4日後、動物を安楽死させ、肺を摘出した。左葉をプラークアッセイによるウイルス力価測定に使用し、舌葉をRSV/A/Long NS-1 qRT-PCR及びサイトカインqRT-PCRに使用した。
【０２１９】
肺ホモジネートの上清をイーグル(E)-MEMに1:10及び1:100希釈した。24ウェルプレート中のコンフルエントなHEp2単層に、2連で、未希釈(ニート)のサンプルから始め、次に、希釈したホモジネートを感染させた(1ウェル当たり50μLのサンプル)。1時間のインキュベーションの後(37℃/5％CO2)、ウェルに0.75％メチルセルロース培地を重層し、プレートを37℃インキュベーターに戻した。(4日間の)インキュベーションの後、オーバーレイを除去し、細胞を0.1％クリスタルバイオレット染料で固定し(1時間)、その後、すすぎ、風乾させた。プラークを計数し、ウイルス力価を組織1グラム当たりのプラーク形成単位(pfu.g-1)として表した。
【０２２０】
また、全RNAを、ホモジナイズした肺組織から抽出し(RNeasy精製キット; Qiagen)、サンプル(1μg)を用いて、QuantiTect逆転写キット(Qiagen)を用いて、cDNAを調製した。リアルタイムPCR反応(RSV NS-1及びRANTES遺伝子)のために、QuantiFast SYBR(登録商標) Green PCRキット(Qiagen)を、25μLの最終容量で、0.5μMの最終プライマー濃度で使用した。増幅を、Bio-Rad iCyclerで、95℃で3分間の1サイクル、次いで、95℃で10秒間、60℃で10秒間、及び72℃で15秒間の40サイクルにわたって実施した。ベースラインサイクル及びサイクル閾値(Ct)を、iQ5ソフトウェアにより、PCRベースライン減算曲線フィットモードで計算した。標準曲線を、対象となる転写物の中で最も濃縮されている段階希釈cDNAサンプル(例えば、一次RSV感染から4日後の肺)を用いて作成した。Ct値をlog10 cDNA希釈係数に対してプロットした。これらの曲線を用いて、様々なサンプルについて得られたCt値を相対発現単位に変換し、その後、これを、対応するサンプル中で発現されたβ-アクチンmRNA(「ハウスキーピング遺伝子」)のレベルに対して正規化した。mRNAレベルをグループ内の全ての動物についての幾何平均±SEMとして表した。
【０２２１】
(インビトロスクリーニングの結果)
本明細書に開示される本発明の化合物のプロファイルが以下にまとめられており(表3)、これは、HEp2細胞におけるRSV A2誘導性CPEと(多くの場合)RSV B誘導性CPEの両方に対する強力な阻害活性を示している。さらに、本発明の化合物は、BEAS2B気管支上皮細胞におけるRSV A2 F-タンパク質発現の強力な阻害を示している。式(I)の化合物とのインキュベーションに起因する細胞生存に対する効果は、ほとんど又は全く検出されなかった。
表3  Hep2細胞におけるRSV A2誘導性及びRSV B誘導性CPEに対する、BEAS2B気管支上皮細胞におけるRSV A2 F-タンパク質発現に対する、及び細胞生存に対する式(I)の化合物による処理の効果。
【表３】
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表脚注: 1、0.01μg/mLでの阻害(％); 2、0.1μg/mLでの阻害(％); 3、1μg/mLでの阻害(％); NT＝試験されなかった。
【０２２２】
また、抗ウイルス効果を、気液培養ヒト初代気管支上皮細胞を用いて評価した。細胞は、広範囲にわたる粘膜繊毛分化を経て、正常ヒト呼吸上皮で観察されるものと同様の形態的特徴を有する培養物を生じる。結果として、この細胞モデルは、ヒト気道におけるRSV感染を厳密に模倣する。RSV力価は、1日目から増大し、3日で最大となり、その後、最大7日まで徐々にかつ穏やかに低下した。0日目から7日目までの毎日の頂端ウェルに対する化合物実施例5による処理(早期介入、表4、図1を参照)は、濃度依存的阻害を誘導し、0.1μg/mLで7日間にわたって完全阻害を示した。試験化合物は、それをウイルスピークの3日後から投与したとき、感染後6日目及び7日目に、ウイルス力価の劇的な低下ももたらした(後期介入、表5、図2を参照されたい)。
表4: RSV A2に感染させられ、気液界面で培養された気管支上皮細胞由来の頂端洗浄液中のRSV A2ウイルス力価に対する化合物実施例5による早期介入(0〜7日)の効果。
【表４】
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1. 10倍希釈頂端洗浄液を用いたアッセイで少しでもプラークが検出されたら、1PFU/mLを割り当てた; 2.全ての実験について、n値は3であった。
表5: RSV A2に感染させられ、気液界面で培養された気管支上皮細胞由来の頂端洗浄液中のRSV A2ウイルス力価に対する化合物実施例5による後期介入(3〜7日)の効果
【表５】
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1. 10倍希釈頂端洗浄液を用いたアッセイで少しでもプラークが検出されたら、1PFU/mLを割り当てた; 2.全ての実験について、n値は3であった。
【０２２３】
(インビボ試験)
ヒトRSVは、前臨床スクリーニングに使用されるいくつかの動物種で感染及び複製することができ、それにより、新規の抗感染剤の性能及びプロファイルをインビボで評価及び比較することが可能になる(Bemらの文献、2011)。霊長類種を感染させ、試験することもできるが、この種の仕事はほとんど、マウス又はコットンラットで実施される。標準的な近交系マウス系統とコットンラットはどちらも、ヒトRSVの複製に対して「半許容性」として特徴付けられるが、顕著により大きいウイルス複製は、近交系マウス系統と比較してコットンラットで見られる。それゆえ、化合物実施例5を上述のインビボ系で試験した。
【０２２４】
RSV A2感染マウスにおいて、ウイルス力価は、接種後4日目に最大となった。試験化合物を、接種の1日前及び1時間前(0日目)、その後、ウイルス感染の2日後及び3日後に、鼻腔内(表6、図3)又は気管内(表7)のいずれかに投与し、どちらの場合も、肺ホモジネートにおけるウイルス力価の強力な用量依存的阻害を示した。
表6: RSV A2感染マウス由来の肺におけるRSV A2ウイルス力価に対する化合物実施例5による鼻腔内処理の効果。
【表６】
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1.全ての実験について、n値は8であった; 2.:定量の下限(LOQ)。
表7: RSV A2感染マウス由来の肺におけるRSV A2ウイルス力価に対する化合物実施例5による気管内処理の効果。
【表７】
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1.全ての実験について、n値は8であった; 2.:定量の下限(LOQ)。
【０２２５】
化合物実施例5によるウイルス力価の強力な用量依存的阻害は、4日目のRSV/S/Long感染コットンラット由来の肺ホモジネートでも見られた(表8、図4)。さらに、原薬は、肺におけるRSV NS-1遺伝子転写物(表9)及びRANTES転写物(表10)の用量依存的阻害を示した。
表8: RSV A2感染コットンラット由来の肺におけるRSV A2ウイルス力価に対する化合物実施例5による鼻腔内処理の効果。
【表８】
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1.全ての実験について、n値は6であった; 2.:定量の下限(LOQ)。
表9: RSV A2感染コットンラット由来の肺におけるRSV A2 NS-1遺伝子発現に対する化合物実施例5による鼻腔内処理の効果。
【表９】
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1.全ての実験について、n値は6であった。
表10: RSV A2感染コットンラット由来の肺におけるRANTES遺伝子発現に対する化合物実施例5による鼻腔内処理の効果。
【表１０】
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1.全ての実験について、n値は6であった。
【０２２６】
(まとめ)
本発明の化合物のインビトロ抗ウイルス活性が、RSVに感染したHEp2細胞に対するその細胞保護効果によって示されている。このアッセイ系では、ウイルス複製の阻害を、結果として生じたウイルス媒介CPEの阻害から検出及び定量した。本発明の化合物が、試験されたRSV A株及び(多くの場合)RSV B株によって誘導されるCPEの強力な阻害剤であることは特に注目すべきである。式(I)の化合物の強力な抗ウイルス活性はさらに、BEAS2B細胞におけるそのRSV A2 F-タンパク質発現の阻害からも明らかであった。
【０２２７】
本発明の化合物は、細胞生存アッセイでそれらにいかなる顕著な効果もないことから判断されるように、低い哺乳動物細胞毒性を示す。さらに、気管支上皮細胞の気液界面培養を含むヒト肺上皮のインビトロモデルにおいて、本発明の化合物実施例5は、早期介入又は後期介入のいずれかによって投与したとき、ウイルス力価を完全に阻害した。後者の観察は、確立した疾患の治療にとって特に有意義である。
【０２２８】
本発明の化合物のインビボ抗ウイルス活性がRSVに感染したマウス及びコットンラットで示されている。このアッセイ系では、ウイルス複製の阻害を、プラークアッセイで測定される肺ホモジネートにおけるRSV力価から検出及び定量した。ALI培養ヒト気管支細胞で実施された試験から得られたデータと一致して、化合物実施例5は、RSV A2感染マウス及びコットンラットの肺におけるウイルス力価を完全に阻害した。したがって、本発明の化合物は、RSV感染及び関連疾患の治療及び/又は予防のための効果的な薬となるための必要な属性を有する。
【０２２９】
(参考文献)
【化１３９】
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【０２３０】
本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上、別途要求されない限り、「含む(comprise)」という語並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」などの変化形は、記載された整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を意味するのであって、任意の他の整数、工程、整数の群、又は工程の群を除外するものではないことが理解されるであろう。
【０２３１】
本明細書で言及される特許及び特許出願は全て、引用により完全に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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