(57)【要約】オキシコドンを調製するための方法が提供される。前記方法は、トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールの存在下での１４−ヒドロキシコデイノン塩の水素化の工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物からオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、
【化１】
2017502991.tif 000044
前記方法は、以下の工程を含むか、またはそれらからなる：
（ａ）１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに還元する工程；
式中、Ｘｎ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホナート、トシラート、トリフルオロアセタート、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である、前記方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｂ）においてトリフルオロ酢酸及びグリコールが添加される、前記方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、ｎが２であり、及びＸｎ−がＳＯ４２−である、前記方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、１４−ヒドロキシコデイノン塩に含まれる１４−ヒドロキシコデイノンのモル量と比較して、トリフルオロ酢酸の量が９９ｍｏｌ％以下である、前記方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、１４−ヒドロキシコデイノン塩に含まれる１４−ヒドロキシコデイノンのモル量と比較して、トリフルオロ酢酸の量が３０ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％である、前記方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される、前記方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記グリコールはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である、前記方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｂ）において添加される前記グリコールが、１４−ヒドロキシコデイノン塩の重量ｇに対して、１〜８容積ｍＬの範囲内である、前記方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｃ）における水素化は、Ｈ２及び水素化触媒で行われる、前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法であって、水及び前記グリコールの混合物が溶媒として使用され、前記混合物が２０：８０〜４５：５５のグリコール：水の範囲である、前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、以下の工程をさらに含む、前記方法：
（ｄ）塩基を添加し、こうしてｐＨを前記オキシコドンがその遊離塩基として沈殿するｐＨまで上げ、及びオキシコドンをその遊離塩基またはその溶媒和化合物として単離する工程。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、工程（ｄ）において添加される塩基がＮａＯＨである、前記方法。
【請求項１３】
テバインからオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、前記方法は、以下の工程を含むかそれらからなる：
【化２】
2017502991.tif 000045
（ａａ）テバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸化する工程；
（ｂｂ）前記酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ＋ｎＸｎ−を添加する工程；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシコデイノンを１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させる工程；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を単離する工程；及び
（ｅｅ）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法を実行する工程；
式中、Ｘｎ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホナート、トシラート、トリフルオロアセタート、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である、前記方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法によって調製されるオキシコドン。
【請求項１５】
請求項１４に記載のオキシコドンであって、１ｐｐｍより少ない８−ヒドロキシオキシコドン及び１ｐｐｍより少ない１４−ヒドロキシコデイノンを含む、前記オキシコドン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシコドン合成の分野に関する。本発明は、オキシコドン、特にオキシコドン塩基を調製するための方法を提供する。生じるオキシコドン塩基は、塩酸オキシコドンのようなＡＰＩの調製において使用し得る。前記ＡＰＩは、医薬品の剤形において使用し得る。
【背景技術】
【０００２】
オキシコドン及びその塩酸塩は、鎮痛薬として長く使用されてきた。
【０００３】
典型的には、オキシコドン塩基はまた、テバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸化して１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドン塩基に還元することによって調製される。テバインの１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化を経たオキシコドンの調製のための経路は、スキーム１で図示される：
【化１】
2017502991.tif 000002
スキーム１
【０００４】
スキーム２において以下に示すように、一旦オキシコドン塩基が調製されると、これを通常酸と反応させてオキシコドン塩、典型的には塩酸オキシコドン（オキシコドンが治療的に一般に使用されるＡＰＩ形態である）を生成させる：
【化２】
2017502991.tif 000003
スキーム２
【０００５】
スキーム１で図示される合成経路における酸化工程は、酸化生成物のさらなる変換の間（たとえば、スキーム２で示される反応の間）、その他の副生成物に変換し得る副生成物を生成する可能性があり、またはオキシコドン塩基から作製される最終的なオキシコドン塩またはその他のオピオイド、最終的な医薬組成物または最終的な剤形に持ち越されうる。これらの副生成物は、最終的な医薬組成物または最終的な剤形において望まれないであろう。最終生成物からのこれらの副生成物の分離は、困難であり、時間がかかり、及び容積効率的でないことが多い（たとえば、ＨＰＬＣによる分離が必要とされる場合）。
【０００６】
たとえば、テバインの１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化の間に一定の副生成物、特に８−ヒドロキシオキシコドンが形成され得る：
【化３】
2017502991.tif 000004
スキーム３
【０００７】
８−ヒドロキシオキシコドンは、２つの立体配置、８α−ヒドロキシオキシコドン（８−アルファ−ヒドロキシオキシコドン）及び８β−ヒドロキシオキシコドン（８−ベータ−ヒドロキシオキシコドン）を有し得る。８α−ヒドロキシオキシコドンは、酸性条件下で（たとえば、ＨＣｌが添加されるとき）、１４−ヒドロキシコデイノンに変換することができることが従来技術から公知である（Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．に対するＷＯ２００５／０９７８０１）。より過酷な反応状態下で、８β−ヒドロキシオキシコドンはまた、１４−ヒドロキシコデイノンに変換することができることがさらに公知である（Ｗｅｉｓｓ  Ｕ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２２（１９５７）、ｐｐ．  １５０５〜１５０８）。技術において記述されるこれらの変換は、スキーム４において図示される：
【化４】
2017502991.tif 000005
スキーム４
【０００８】
したがって、スキーム１において示された１４−ヒドロキシコデイノン中間体は、オキシコドンの直接の前駆体だけではなく、医薬組成物において使用される最終的なオキシコドン塩においてもまた、しばしば見いだされ、それは通常塩酸オキシコドンである。１４−ヒドロキシコデイノンは、α，β−不飽和ケトン（ＡＢＵＫ）として知られる化合物のクラスに属する。これらの化合物は、遺伝毒性について構造活性相関アラートを生じる下位構造成分（α，β−不飽和ケトン成分）を含む。いくつかの監督官庁は、医薬組成物または剤形における１４−ヒドロキシコデイノンの量がこれらの官庁によって定められた量を超える場合、公的な使用及び販売について医薬組成物または剤形を承認しない。米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）は、現在、単一実体オキシコドンＨＣｌ製品を市販することを承認するために、出願人が塩酸オキシコドンにおけるＡＢＵＫのレベルをＮＭＴ  １０ｐｐｍ（多くとも１０ｐｐｍ）塩酸オキシコドンに制限しなければならないことを必要とする。ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８において、酸化工程によって生じる望まれない副生成物の量を減少させる反応が記述される。特に、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８には、酸のＨｎＸｎ−、たとえばＨ２ＳＯ４の存在下で酸化反応を行うと、対イオンとしてのＸｎ−、たとえばＳＯ４２−と共に１４−ヒドロキシコデイノン塩が形成されることが記述される：
【化５】
2017502991.tif 000006
スキーム５
【０００９】
しかし、これらの反応条件下でさえ、いくつかの８−ヒドロキシオキシコドンは、その後の還元反応においてオキシコドンに持ち越され可能性がある。
【００１０】
ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８において記述される方法のように最近の発展によって改善が達成されたにもかかわらずなお、最終生成物における副生成物の量が減少したオキシコドンを調製する方法のための継続した需要がまだある。特に、８−ヒドロキシオキシコドンの量が減少した、好ましくは（検出可能な）８−ヒドロキシオキシコドンのない、オキシコドン塩基を調製するための方法は有益だろう。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、１４−ヒドロキシコデイノンからオキシコドンを調製するための水素化工程を提供し、この工程は、生じるオキシコドンにおいて、テバインから１４−ヒドロキシコデイノンを生じる酸化反応の望まれない副生成物、特に８−ヒドロキシオキシコドンの存在を減少させ、またはさらに完全に抑制するために適している。
【００１２】
本発明による水素化工程は、上述したように、酸化工程を介して作製された１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートからオキシコドン塩基を調製するために有用である。この出発材料が８−ヒドロキシオキシコドンを含む場合であっても、本発明による水素化工程を介して作製されて生じるオキシコドン塩基は、非常に少量の、または検出さえできない量の８−ヒドロキシオキシコドンを含む。それはまた、酸性条件（水素化工程の酸性条件のような）下で８−ヒドロキシオキシコドンから形成され得る、非常に少量の、または検出さえできない量の１４−ヒドロキシコデイノンを含む。
【００１３】
一つの態様において、本発明は、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」と略記される）及び／またはグリコールの存在下での１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の水素化によって、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物をオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に変換することを含むかまたはそれからなる方法を提供する。好ましくは、水素化の間にトリフルオロ酢酸及びグリコールの両方が存在する。前記方法において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、出発材料としてまたは中間体材料として使用してもよい。これらのそれぞれの場合において、前記１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８（以下の本発明の詳細な記述もまた参照されたい）に記載されるように、テバインから開始する以下の方法によって調製してもよい：
【化６】
2017502991.tif 000007
スキーム６
【００１４】
本発明によるオキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法は、以下の反応スキーム７によって表される：
【化７】
2017502991.tif 000008
スキーム７
式中、Ｘｎ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホナート、トシラート、トリフルオロアセタート、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である。
【００１５】
好ましくは、Ｘｎ−は、ＳＯ４２−である。そして、１４−ヒドロキシコデイノン塩は、好ましくは１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートである。
【００１６】
水素化反応の成分を考慮すると、その後のワークアップに応じて、生じるオキシコドンは、（１）遊離塩基として、（２）陰イオンとしてのＸｎ−との塩として、（３）オキシコドントリフルオロアセタートとして、または（４）陰イオンとしてのＸｎ−及びトリフルオロアセタートの組み合わせとの塩として単離することができる。本発明の好ましい実施形態において、それは、遊離塩基として単離される。
【００１７】
１４−ヒドロキシコデイノン塩は、以下の構造式によって表される：
【化８】
2017502991.tif 000009
式中、Ｘｎ−及びｎは、上述したように定義される。
【００１８】
一つの実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩は、
【化９】
2017502991.tif 000010
またはその溶媒和化合物である。本発明の文脈において、この化合物は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートとして命名されるだろう。その化学量論的組成のため、それはまた、ビス（１４−ヒドロキシコデイノン）サルフェートとして命名し得る。用語１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート及びビス（１４−ヒドロキシコデイノン）サルフェートは、本発明の文脈において、交換可能に使用される。
【００１９】
１４−ヒドロキシコデイノン塩において、１４−ヒドロキシコデイノンは、プロトン（Ｈ＋）によって典型的にはプロトン化し、及びしたがって、陽イオンを形成する。たとえば、ｎ＝２のとき、２つのプロトン及び１４−ヒドロキシコデイノン塩に存在する１４−ヒドロキシコデイノンの２つの分子は、そのプロトン化形態において１４−ヒドロキシコデイノンの２つの陽イオンを形成する。
【００２０】
本発明によれば、水素化は、トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールの存在下において行う。好ましい実施形態において、ＴＦＡが存在し、及び好ましくは準化学量論的量に存在する。もう一つの好ましい実施形態において、グリコールが存在する。さらにより好ましくは、グリコール及びＴＦＡが存在し、ＴＦＡが好ましくは準化学量論的量に存在する。
【００２１】
好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。
【００２２】
本発明の方法を特徴づける水素化反応の利点は、以下において説明される：水素化の間のトリフルオロ酢酸及びグリコールの存在は、トリフルオロ酢酸及びグリコールの非存在下で作製される反応生成物におけるより少ない８−ヒドロキシオキシコドンが反応生成物に存在するであろうという技術的な効果を有する。トリフルオロ酢酸及びグリコールの存在下で水素化を行うことによって、８−ヒドロキシオキシコドンを含む出発材料から、いかなる検出可能な量の８−ヒドロキシオキシコドンまたは１４−ヒドロキシコデイノンもないオキシコドンをさえ調製することができる。前記８−ヒドロキシオキシコドンは、テバインの１４−ヒドロキシコデイノンへの酸化における望まれない副生成物であり、及び１４−ヒドロキシコデイノン（テバインの酸化によって作製される）からオキシコドンまで導く従来の還元反応において、最終的なオキシコドンに持ち越される。本発明の水素化反応は、この持ち越しを減少させること、または完全に抑制することさえできる。理論によって拘束されることなく、水素化反応の反応条件は、特に反応混合物における酸の低含有量が（典型的には、ＴＦＡの準化学量論的量が使用される）、水素化反応の間に１４−ヒドロキシコデイノンの８−ヒドロキシオキシコドンへの酸接触変換をまた予防し得る。その上、８−ヒドロキシオキシコドンは、反応溶媒（本発明の水素化反応を特徴づけるグリコールを含む）において、オキシコドン塩基またはオキシコドン塩より可溶性であり得る。したがって、オキシコドンまたはその塩は、沈澱によって８−ヒドロキシオキシコドンから精製することができる。本発明の好ましい実施形態は、オキシコドン塩基を沈殿させて単離することによって、この効果を利用する。
【００２３】
還元反応のための出発材料として１４−ヒドロキシコデイノントリフルオロアセタートを使用する方法は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８においてすでに記述される。しかし、本出願の方法を実行するためには、異なる１４−ヒドロキシコデイノン塩、たとえば１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートと共に、準化学量論的量（１モル当量より少ない１４−ヒドロキシコデイノン）のトリフルオロ酢酸を使用すれば十分である。
【００２４】
一定の実施形態において、トリフルオロ酢酸は、水素化反応混合物に添加される唯一の酸であり、及びそれは準化学量論的量、すなわち出発材料１４−ヒドロキシコデイノン塩における１４−ヒドロキシコデイノンの１００ｍｏｌ％より少なく添加される。これは、水素化反応の後オキシコドン遊離塩基を沈殿させるために添加されなければならない塩基の量を非常に減少させることができる。すでに上で言及したように、反応混合物における酸のこの低量は、水素化反応の間に１４−ヒドロキシコデイノンの８−ヒドロキシオキシコドンへの酸接触変換をもまた予防し得る。
【００２５】
本発明にしたがった方法は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供すること；トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する工程；及びその後、１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに水素化する工程を含み、次いでそれはその塩基として、またはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物として単離され得る。
【００２６】
したがって、本発明は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物からオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法を提供する
【化１０】
2017502991.tif 000011
前記方法は、以下の工程を含むか、またはそれらからなる：
（ａ）１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコール、好ましくはトリフルオロ酢酸及びグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに還元する工程；
式中、Ｘｎ−及びｎは、上述したように定義される。
【００２７】
水素化反応の後、オキシコドンは、反応混合物におけるその塩または溶媒和化合物として、たとえばそのサルフェート塩及び／またはトリフルオロアセタート塩として存在し得る。その後の工程において、それは、遊離塩基に変換してもよく、及び／または異なる塩もしくは溶媒和化合物、たとえば薬学的に許容される塩または溶媒和化合物に変換してもよい。それは、１つまたは複数のこれらの形態において反応混合物から単離してもよい。
【００２８】
好ましい実施形態において、オキシコドンは、たとえば沈殿及びその後の沈澱物の単離によって遊離塩基として反応混合物から単離される。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキームによって表され得る：
【化１１】
2017502991.tif 000012
前記方法は、以下の工程を含むかまたはそれらからなる
（ａ）１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコール、好ましくはトリフルオロ酢酸及びグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに還元する工程；及び
（ｄ）添加し、こうしてｐＨをオキシコドンが沈殿するｐＨまで上げ、及びオキシコドンをその遊離塩基または溶媒和化合物として単離する工程；
式中、Ｘｎ−及びｎは上述したように定義し、及びＸｎ−は好ましくはＳＯ４２−である。
【００２９】
この方法の好ましい態様において、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート（またはその溶媒和化合物）は、オキシコドン塩基（またはその溶媒和化合物）に変換される。
【００３０】
通常、以下のスキーム８に示したように、１４−ヒドロキシコデイノン塩（たとえば、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート）の従来の還元から生じるオキシコドンは、一定の副生成物を含み得る：
【化１２】
2017502991.tif 000013
スキーム８
【００３１】
８−ヒドロキシオキシコドンは、特にオキシコドンが塩酸オキシコドン（ＡＰＩ）に変換されるときに酸性条件下で１４−ヒドロキシコデイノン、ＡＢＵＫに変換し得るので、最終的なオキシコドンにおいて望まれない。８−ヒドロキシオキシコドン以外に、１４−ヒドロキシコデイノンもまた、最終的なオキシコドンにおいて望まれない。このような１４−ヒドロキシコデイノンは、未反応の出発材料でもよく、または水素化の間または水素化反応が止まった後に、水素化混合物における酸の存在のため、８−ヒドロキシオキシコドンから形成してもよい。本発明による水素化反応は、１４−ヒドロキシコデイノンも８−ヒドロキシオキシコドンも含まないオキシコドンの形成を可能にすることが本発明の利点である。
【００３２】
本発明の方法を特徴づける水素化反応は、出発材料として１４−ヒドロキシコデイノン塩により始まる異なる還元または水素化反応を利用する方法と比較して、及び特に出発材料として、１４−ヒドロキシコデイノンの塩を利用しない、特に１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートを利用しない方法と比較して、生じるオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドン及び／または１４−ヒドロキシコデイノンの量を減少させるために適している。
【００３３】
本発明の水素化工程は、水素化の間にＴＦＡ及び／またはグリコール、好ましくはＴＦＡ及びグリコールの両方が存在する点で、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８において記述される水素化及び類似の従来技術の水素化とは異なる。これは、生じるオキシコドン塩基が８−ヒドロキシオキシコドンを非常に少量しか、または検出可能な量さえ含まないという驚くべき効果を有する。それはまた、酸性条件（水素化工程の酸性条件のような）下で８−ヒドロキシオキシコドンから形成されうる１４−ヒドロキシコデイノンを非常に少量しか、または検出可能な量さえ含まない。
【００３４】
また、前記水素化反応のための出発材料として、１４−ヒドロキシコデイノン塩を使用するため、その他の中間体または出発材料を使用する方法と比較して、本発明の方法は、前記１４−ヒドロキシコデイノン塩から調製されたオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシコデイノン及び／または８−ヒドロキシオキシコドンの量を減少させるのに適している。たとえばＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８において記述される方法による、テバインから調製される１４−ヒドロキシコデイノン塩は、テバインからその他の経路を介して調製される１４−ヒドロキシコデイノンと比較して、８−ヒドロキシオキシコドンの減少した量を含む。１４−ヒドロキシコデイノン塩における８−ヒドロキシオキシコドンの量が少ないほど、前記１４−ヒドロキシコデイノン塩から調製されるオキシコドンにおける８−ヒドロキシオキシコドンがより少なくてもよく、言い換えれば、前記オキシコドンから調製されるオキシコドン塩における１４−ヒドロキシコデイノンがより少なくてもよく、その理由は、１４−ヒドロキシコデイノンが、酸添加によってオキシコドンをその塩に変換する間に８−ヒドロキシオキシコドンから形成され得るからである。
【００３５】
遊離塩基としてオキシコドンの沈澱及び単離を包含する本発明のこれらの実施形態において、典型的には、少なくともいくつかの８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物が、上清において残る。したがって、オキシコドンまたはその溶媒和化合物からの８−ヒドロキシオキシコドンの分離は、沈澱によって達成してもよい。沈殿し、及び任意に単離された沈殿物は、オキシコドン塩基またはその溶媒和化合物を含み、母液における８−ヒドロキシオキシコドン対オキシコドンの比より少ない８−ヒドロキシオキシコドン対オキシコドンの比を含み得る。
【００３６】
８−ヒドロキシオキシコドンは、以下の式を有する：
【化１３】
2017502991.tif 000014
【００３７】
８−ヒドロキシオキシコドンのＣ−８における立体配置は、アルファ（８α）またはベータ（８β）のいずれかであることができる。８α及び８β立体配置は、スキーム９における８−ヒドロキシオキシコドンに示される。８−ヒドロキシオキシコドンは、８α化合物または８β化合物または８α−ヒドロキシオキシコドン及び８β−ヒドロキシオキシコドンの混合物でもよい。
【化１４】
2017502991.tif 000015
スキーム９
【００３８】
本発明の方法によって調製される医薬組成物は、本発明にしたがった１４−ヒドロキシコデイノン塩の水素化を利用しない従来の方法によって調製される医薬組成物とは定量的に異なってもよく、及びたとえば安全性、効率及び製造コストの減少の点で、従来の方法によって調製される組成物を超える利点を提供し得る。たとえば、これらの組成物は、より少ない副生成物を含み得るし、及び／またはこれらのＡＰＩの合成の後、少ししか、または全くさらなる処理工程を必要としないであろう。
【００３９】
さらに、本発明による水素化反応は、従来の水素化反応と比較すると、より多くの容積に効率的な方法を可能にし得る。オキシコドンがその遊離塩基として沈殿する場合、トリフルオロ酢酸の準化学量論的量の使用（たとえば従来の水素化反応に記載されるように、一般に＞５モル当量のギ酸を使用する、過剰試薬としてのギ酸の代わりに）は、水素化の後、より少ない塩基の添加を必要とする。これは、必要とされる塩基の量を減少させ、また、反応をより容積効率的にさせる。
【００４０】
オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、本発明によってまた提供される。本発明にしたがった方法によって調製されるときに、オキシコドンは、８−ヒドロキシオキシコドン及び／または１４−ヒドロキシコデイノンの非常に少量のみを含んでもよい。前述したように、従来技術に記載される条件下で、１４−ヒドロキシコデイノンは、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するときに８−ヒドロキシオキシコドンから形成し得る。特に、本発明にしたがったオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、閾値量、たとえば公的に使用及び販売するための医薬組成物の承認のために監督官庁によって命令される閾値量、より少ない１４−ヒドロキシコデイノンの量を含んでもよく、及び／またはオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物のさらなる処理により、１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量を、前記閾値量を超えて増加させるには不十分である８−ヒドロキシオキシコドンの量を含む。
【００４１】
本発明は、医薬組成物及び剤形をさらに提供し、それらはオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物（たとえば、塩酸オキシコドン）を含む。前記オキシコドンは、本発明にしたがった方法によって、好ましく調製される。一定の実施形態において、これらの医薬組成物は、本発明の水素化反応を介してではなく、異なる還元反応を介して調製される医薬組成物とは異なる副生成物プロフィールを有し、及び異なる有効性を有し得る。特に、これらの医薬組成物における１４−ヒドロキシコデイノンの含有量は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を介してではなく、１４−ヒドロキシコデイノンの遊離塩基を介して調製される医薬組成物における１４−ヒドロキシコデイノンの含有量とは異なる。これは、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物及び公的な使用及び販売ついてこれらの組成物の承認のために監督官庁によって命令される１４−ヒドロキシコデイノンの閾値量より少ない量において１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を包含する。それはまた、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物に加えて、医薬組成物のさらなる処理により、１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量を公的な使用及び販売ついてこれらの組成物の承認のために監督官庁によって命令される１４−ヒドロキシコデイノンの閾値量を超えて増加させるには不十分である量の８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を包含する。それはまた、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物に加えて、１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物及び８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含み、８−ヒドロキシオキシコドンは、従来技術に記載されるようなさらなる処理により、１４−ヒドロキシコデイノンのレベルを公的な使用及び販売ついてこれらの組成物の承認のために監督官庁によって命令される式ＩＩの化合物の閾値量を超えて増加させるには不十分である量にて存在する医薬組成物を包含する。
【００４２】
本発明は、さらに本発明の方法を実施した結果として形成される医薬組成物及び剤形、並びにこれらの医薬組成物及び剤形を医学的な状態の治療において使用するための方法に関する。本発明の方法を実施することによって形成される直接の生成物は、さらなる処理工程を伴わずに、それ自体医薬組成物として適切であり得る。
【００４３】
これらの医薬組成物及び剤形は、以下の医学的な状態の１つまたは複数を治療または予防するために使用することができる：疼痛、耽溺、咳、便秘、下痢、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じる不眠症、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じるうつ病または前述の状態の２つ以上の組み合わせなど。患者にオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を投与することにより、これらの状態の１つまたは複数を治療または予防するための方法もまた、本発明によって提供される。
【００４４】
これらの医学的な状態の１つまたは複数の治療のための医薬の製造における、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、本発明による医薬組成物または剤形の使用もまた、本発明の一部である。
【００４５】
本発明の一定の実施形態
【００４６】
本発明は、以下の実施形態を包含する：
（１）１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物からオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、
【化１５】
2017502991.tif 000016
前記方法は、以下の工程を含むかまたはそれらからなる：
（ａ）１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに還元する工程；
式中、Ｘｎ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホナート、トシラート、トリフルオロアセタート、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である。
【００４７】
（２）（１）の方法であって、工程（ｂ）においてトリフルオロ酢酸の酸及びグリコールが添加される。
【００４８】
（３）（１）または（２）の方法であって、ｎが２であり、及びＸｎ−がＳＯ４２−である。
【００４９】
（４）（１）〜（３）のいずれか１つの方法であって、１４−ヒドロキシコデイノン塩に含まれる１４−ヒドロキシコデイノンのモル量と比較して、トリフルオロ酢酸の量が９９ｍｏｌ％以下である。
【００５０】
（５）（４）の方法であって、１４−ヒドロキシコデイノン塩に含まれる１４−ヒドロキシコデイノンのモル量と比較して、トリフルオロ酢酸の量が３０ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％である。
【００５１】
（６）（１）〜（５）のいずれか１つの方法であって、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００５２】
（７）（６）の方法であって、グリコールはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。
【００５３】
（８）（７）の方法であって、グリコールはエチレングリコールである。
【００５４】
（９）（７）の方法であって、グリコールはプロピレングリコールである。
【００５５】
（１０）（１）〜（９）のいずれか１つの方法であって、工程（ｂ）において添加されるグリコールが、１４−ヒドロキシコデイノン塩の重量ｇに対して、１〜８容積ｍＬの範囲内である。
【００５６】
（１１）（１）〜（１０）のいずれか１つの方法であって、工程（ｃ）における水素化は、Ｈ２及び水素化触媒で行われる。
【００５７】
（１２）（１１）の方法であって、水素化触媒がＰｄ／Ｃである。
【００５８】
（１３）（１）〜（１２）のいずれか１つの方法であって、水及びグリコールの混合物が溶媒として使用される。
【００５９】
（１４）（１３）の方法であって、混合物が２０：８０〜４５：５５のグリコール：水の範囲である。
【００６０】
（１５）（１４）の方法であって、混合物が４０：６０のグリコール：水の範囲である。
【００６１】
（１６）（１）〜（１５）のいずれか１つの方法であって、以下の工程をさらに含む：
（ｄ）塩基を添加し、こうしてｐＨをオキシコドンがその遊離塩基として沈殿するｐＨまで上げ、及びオキシコドンをその遊離塩基またはその溶媒和化合物として単離する工程。
【００６２】
（１７）（１６）の方法であって、工程（ｄ）において添加される塩基がＮａＯＨである。
【００６３】
（１８）テバインからオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、前記方法は、以下の工程を含むかそれらからなる：
【化１６】
2017502991.tif 000017
（ａａ）テバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸化する工程；
（ｂｂ）酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ＋ｎＸｎ−を添加する工程；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシコデイノンを１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させる工程；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を単離する工程；及び
（ｅｅ）（１）〜（１７）のいずれか１つによる方法を実行する工程；
式中、Ｘｎ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホナート、トシラート、トリフルオロアセタート、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である。
【００６４】
（１９）（１８）の方法であって、ｎが２であり、及びＸｎ−がＳＯ４２−である。
【００６５】
（２０）（１）の方法であって、前記方法は、以下の工程を含む：
（ａ）１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに還元する工程。
【００６６】
（２１）（１）の方法であって、前記方法は以下の工程からなる：
（ａ）１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）、生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに還元する工程。
【００６７】
（２２）（１８）の方法であって、前記方法は以下の工程を含む：
【化１７】
2017502991.tif 000018
（ａａ）テバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸化する工程；
（ｂｂ）酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ＋ｎＸｎ−を添加する工程；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシコデイノンを１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させる工程；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を単離する工程；及び
（ｅｅ）（１）〜（１７）のいずれか１つによる方法を実行する工程。
【００６８】
（２３）（１８）の方法であって、前記方法は以下の工程からなる：
【化１８】
2017502991.tif 000019
（ａａ）テバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸化する工程；
（ｂｂ）酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ＋ｎＸｎ−を添加する工程；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシコデイノンを１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させる工程；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を単離する工程；及び
（ｅｅ）（１）〜（１７）のいずれか１つによる方法を実行する工程。
【００６９】
（２４）（１）〜（２３）のいずれか１つの方法によって調製されるオキシコドン。
【００７０】
（２５）（２４）のオキシコドンであって、１ｐｐｍより少ない８−ヒドロキシオキシコドン及び１ｐｐｍより少ない１４−ヒドロキシコデイノンを含む。
【００７１】
（２６）（２４）または（２５）によるオキシコドン及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【００７２】
（２７）疼痛の治療において使用するための、（２４）または（２５）のオキシコドンまたは（２６）の医薬組成物。
定義
【００７３】
特に明記しない限り、本発明の文脈において以下の略語及び定義が使用される。
【００７４】
不定冠詞「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」は、前記冠詞の後の用語によって指定される種類の１つまたは複数を意味することが意図される。たとえば、「式ＩＩの化合物」は、式ＩＩの化合物の１つまたは複数の分子を包含する。
【００７５】
本出願の文脈における用語「約」は、用語「約」の後すぐに詳述される値の１５％（±１５％）以内の値を意味し、この範囲内の任意の数値、この範囲の上限（すなわち、＋１５％）に同等の値及び下限（すなわち、−１５％）に同等の値を含む。たとえば、フレーズ「約１００」は、８５〜１１５の任意の数値を包含し、８５及び１１５を含む（「約１００％」を除く、それは常に１００％の上限を有する）。好ましい態様において、「約」は±１０％、さらにより好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％または±１％より低いことを意味する。
【００７６】
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。
【００７７】
その最も広い意味において「オピオイド」は、通常、当該技術において前記用語で命名される全ての化合物を包含し、オピオイド受容体上のアゴニストとして作用するオピオイド及びオピオイド受容体上のアンタゴニストとして作用するオピオイドを含む。部分的なアゴニスト及び部分的なアンタゴニストもまた公知であり、「オピオイド」という用語によって包含される。オピオイドアゴニストは、たとえば、オキシコドン、オキシコドン、ノルオキシコドン、ナルフラフィン及び前述のいずれかの塩及び溶媒和物を含む。オピオイドアンタゴニストは、たとえば、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン及び前述のいずれかの塩及び溶媒和物を含む。本出願の文脈において、「オピオイド」という用語は、以下の骨格（本発明の文脈において「モルヒネ骨格」として命名される）の１つを有する化合物を包含するものとする：
【化１９】
2017502991.tif 000020
原子５、６、７、８、１４及び１３によって形成される環における不飽和度は、変化してもよい（環は、たとえば、８−ヒドロキシオキシコドンのように単結合だけを含んでもよく、１４−ヒドロキシコデイノンのようにたった１つの二重結合を含んでもよく、またはテバインのように２つの二重結合を含んでもよい）。
【００７８】
医薬組成物及び剤形における１４−ヒドロキシコデイノンの「閾値量」は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの監督官庁によって設定されてもよく、及び次いでＦＤＡ指針（「指針」）の最新バージョンから、または前記指針において扱われていない場合、ＩＣＨ指針の最新バージョンから知ることができる。たとえば、塩酸オキシコドンＡＰＩについて、ＦＤＡに従った現在の閾値量は、塩酸オキシコドンの量に関して１０ｐｐｍ  １４−ヒドロキシコデイノンである。この閾値量は、ＦＤＡが公衆に対する使用及び販売について医薬組成物またはその剤形を承認しないだろう量をいう。本発明の文脈において、閾値量は、１０ｐｐｍ以下でもよい。
【００７９】
本出願の文脈における「８−ヒドロキシ化合物」という用語は、モルヒネ骨格の８位にヒドロキシル基を含む化合物を意味する。より狭い意味において、それは、８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を意味する。「８−ヒドロキシ化合物」という用語は、８α−ヒドロキシオキシコドン及び／または８β−ヒドロキシオキシコドンを含む。
【００８０】
当業者にとって、本明細書における用語「塩」及び「溶媒和化合物」がそれぞれ「薬学的に許容される塩」及び「薬学的に許容される溶媒和化合物」を包含することは明らかである。薬学的に許容される塩または溶媒和化合物の形成は、直接に、または薬学的に許容されない塩もしくは溶媒和化合物の調製及びその後の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物への変換によって達成してもよい。１つの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を別の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物に変換することも可能である。
【００８１】
その最も広い意味において、本出願の文脈における「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物または塩と溶媒分子との会合生成物を意味する。化合物分子当たりの溶媒分子のモル比は、変化してもよい。溶媒和化合物における溶媒対化合物／塩のモル比は、１（たとえば、一水和物において）、１を超える（たとえば、多水和物において２、３、４、５または６）または１より小さい（たとえば、半水和物において０．５）でもよい。モル比は、整数比である必要はなく、たとえば、０．５（半水和物のような）または２．５であることもまたできる。たとえば、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの分子当たり１分子の水が１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート一水和物において結合される。オキシコドン、８−ヒドロキシオキシコドン、１４−ヒドロキシコデイノンまたは適切な場合、その塩に適用される場合、溶媒和化合物は、一定の実施形態において水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物もしくは六水和物または分子当たりの水の比が必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜８の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜６の範囲内である水和物である（すなわち、一〜六水和物）。一定の実施形態において、それは、一水和物または五水和物である。
【００８２】
特に明記しない限り、本出願の文脈における用語「沈殿させること」／「沈殿させる」／「沈澱」は、「結晶化させること」／「結晶化させる」／「結晶化」を包含するものとする。一定の実施形態において、本明細書において記述した沈殿物は、非晶質である。一定の実施形態において、沈殿物は、非晶質成分及び結晶性の成分の混合物である。一定の実施形態において、本明細書において記述した沈殿物は、結晶体である。たとえば、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートは、結晶形態において沈殿させてもよく、一方、オキシコドン塩基は、典型的には非晶質の沈殿物である。
【００８３】
頭字語「ｐｐｍ」は、１００万分の１を意味する。本出願の目的のために、複数のオピオイドを含む組成物に含まれるオピオイドの数値ｐｐｍ量の値は、前記組成物に含まれるオピオイドの大多数を構成するオピオイド（「参照オピオイド」）の量に関して与えられる。このような参照オピオイドは、典型的にはオキシコドン（水素化反応の最終生成物オキシコドンにおいて）または１４−ヒドロキシコデイノン（水素化反応の出発材料１４−ヒドロキシコデイノン塩において）であるだろう。ｐｐｍ値は、組成物のクロマトグラフィーの分解能及びその後のピーク面積に基づいたオピオイド成分の相対量または絶対量の算出を実行することによって決定することができる。本発明の目的のために、ＨＰＬＣ法（たとえば、ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載され、かつオキシコドン並びにその前駆体及び副生成物について合成実施例２にて使用されているように）を実行することができる。組成物成分は、一定の波長（たとえば、オキシコドン並びにその前駆体及び副生成物について２０６ｎｍ）にて検出することができる。一定のオピオイド成分と参照オピオイドのＨＰＬＣピーク面積比は、ｐｐｍ値を決定する。組成物におけるオピオイドの大多数を構成する１つのオピオイド化合物の数値ｐｐｍ量の値（すなわち参照オピオイドの、オキシコドンまたは１４−ヒドロキシコデイノンでもよい）は、全てのオピオイドピークの領域合計に対して、この化合物のピークのパーセント領域から得ることができる。
【００８４】
本発明の文脈において使用されるＨＰＬＣ条件（たとえば、オキシコドン並びにその前駆体及び副生成物について合成実施例２に記載されるＨＰＬＣ条件；または任意のその他の逆相ＨＰＬＣ条件）下で、任意の塩は、その塩の形態に決定されないが、分離した形態に決定されるだろう。たとえば１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの１４−ヒドロキシコデイノン部分は、その溶解した形態において、すなわち１４−ヒドロキシコデイノンとして検出され、及び定量化されるだろう。結果的に、本発明のオピオイド塩について検出可能なＨＰＬＣピーク面積は、前記塩に含まれるオピオイド部分について検出されるＨＰＬＣピーク面積であるだろう。塩が陰イオン当たり複数のオピオイド部分を含む場合には、ＨＰＬＣ方法は、塩それ自体の絶対／相対量を検出しないが、そのオピオイド部分の絶対／相対量を検出する。このような塩において陰イオン当たり２つのオピオイド部分が存在する場合（ｎが２である１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートなど）、ＨＰＬＣにおいて検出されるピーク面積は、前記塩に含まれる２つのオピオイド部分の存在による。ｎが３である１４−ヒドロキシコデイノン塩の場合には、ＨＰＬＣにおいて検出されるピーク面積は、前記１４−ヒドロキシコデイノン塩に含まれる３つのオピオイド部分の存在による。
【００８５】
これは、以下の結果を有する：上記記載の通り、オピオイドのためのｐｐｍ数値は、前記オピオイドについてのピーク面積対参照オピオイドのピーク面積の比である。本出願が８−ヒドロキシオキシコドン対１４−ヒドロキシコデイノン塩の比についてのｐｐｍ数値をいう場合には、実際には、ピーク面積８−ヒドロキシモルホンについてのピーク面積対１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ヒドロキシコデイノン塩に含まれる）の比が提供される。１４−ヒドロキシコデイノン塩は、１４−ヒドロキシコデイノンのｎ回（たとえば、サルフェート塩について２回、ホスフェート塩について３回など）の構造単位を含む。記載される全てのｐｐｍ値は、オピオイド部分の本来のピーク面積比に基づいており、ｎでこれらを割ることによって調整していない。たとえば、ｎが２である１４−ヒドロキシコデイノン塩について４ｐｐｍのピーク面積比がＨＰＬＣを介して決定される場合、対応するｐｐｍ値もまた４である（及び２ではない）。ｐｐｍで配合比を与えるこの方法は、以下において「ＨＰＬＣピーク面積比」と命名する。
【００８６】
オピオイドピークは、典型的にはこの決定方法において考慮されるものであり、オピオイドについて典型的であるＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを有するピークである。１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート（または別の１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物）及びオキシコドンについては、典型的には、オキシコドンＮ−オキシド、偽のオキシコドン（すなわち、２，２'−ビスオキシコドン）、１４−ヒドロキシであるコデイン、１０−ケトオキシコドン、１０−ヒドロキシであるオキシコドン、８−ヒドロキシであるオキシコドン、１４−ヒドロキシであるコデイノン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、６α−オキシコドール、６β−オキシコドール、コデイノン、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン（たとえば合成実施例２を参照されたい）のピークを考慮してもよい（存在する場合）。
【００８７】
逆相ＨＰＬＣ法をｐｐｍ値の決定のために使用してもよい。
【００８８】
試料成分の検出は、たとえば２０６ｎｍの波長にてＵＶ／ＶＩＳ検出器を使用して行ってもよい。
【００８９】
あるいは、試料成分の検出は、質量分析計を使用して行ってもよい。一定の成分の量は、トリチウム化された内標準を使用することによって決定してもよい。しかし、この検出方法は、内標準を使用するため、上記述した「ＨＰＬＣピーク面積比」を必要としない。
【００９０】
好ましい実施形態において、ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記述されるＨＰＬＣ方法は、ｐｐｍ値の決定のために使用される。
【００９１】
「検出可能な量でない」、「検出可能でない」、「検出可能な量の…がない」または同様の構成は、問題になっている化合物（たとえば１４−ヒドロキシコデイノンまたは８−ヒドロキシオキシコドン）の量がＬＯＤ（検出限界）より少ないことを意味する。本発明の文脈において、これは、問題になっている化合物（たとえば、１４−ヒドロキシコデイノンまたは８−ヒドロキシオキシコドン対オキシコドン）（ＨＰＬＣピーク面積比）が５ｐｐｍより少ない、好ましくは３ｐｐｍより少ない、より好ましくは１ｐｐｍより少ない量を意味する。本発明の特別な態様において、これは、問題になっている化合物の非存在（すなわち０ｐｐｍ）を意味する。
【００９２】
本発明の文脈における「ＡＰＩ」という用語は、「活性な薬学的成分」（たとえば、塩酸オキシコドン）を意味し、及び本発明の文脈における薬学的に活性な化合物の同義語として、その最も広い意味において使用するものとする。ＡＰＩが医薬組成物または剤形を調製する際に使用されるとき、ＡＰＩは前記医薬組成物または剤形の薬学的に活性な成分である。ＡＰＩを含む医薬組成物または剤形は、患者（たとえば、ヒト）における販売及び使用について政府機関によって認可され得る。本発明の文脈において記述されるＡＰＩの例は、オキシコドン及び塩酸オキシコドンを含む。
【００９３】
本出願の文脈における「医薬組成物」という用語は、ＡＰＩを含み、及び患者（たとえば、ヒト）における使用に適する組成物を意味する。それは、患者における販売及び使用のために政府機関によって認可され得る。本発明の文脈において記述される医薬組成物のための例は、オキシコドンまたは塩酸オキシコドンを含む組成物の一つである。医薬組成物は、同じＡＰＩを含む医薬組成物のための規制の要求を満たす場合、本発明によって調製される組成物であり得る。
【００９４】
本出願の文脈における「塩」という用語は、少なくとも１つの陽イオン（たとえば、ブレンステッド酸（硫酸のような）による１４−ヒドロキシコデイノン（遊離塩基）のプロトン付加から生じる１つまたは２つの１４−ヒドロキシコデイノン陽イオン）及び少なくとも１つの陰イオン（たとえば、サルフェート陰イオン）を含む化合物を意味する。塩は、酸と塩基（たとえば、ブレンステッド酸及びブレンステッド塩基、またはルイス酸及びルイス塩基）間の中和反応の結果でもよい。その固体形態において、塩は結晶構造を有してもよい。本出願に使用される用語「塩」は、無水の、溶媒和した、または水和した塩の形態を含む。塩を含む溶液または混合物が言及されるときはいつでも、「塩」という用語は塩の溶解状態をもまた包含するものとする。前記用語はまた、特にＡＰＩとして働くことができる化合物の塩をいうとき、薬学的に許容される塩を包含する。本発明の文脈において、１４−ヒドロキシコデイノン塩が言及されるときはいつでも、これは、たとえば１４−ヒドロキシコデイノンのプロトン付加から生じる、１４−ヒドロキシコデイノンの陽イオンを含む塩をいう。同じことは、モルヒネ骨格、たとえば８−ヒドロキシオキシコドンの塩と共に、陽イオンを含むその他の塩に適用される。１４−ヒドロキシコデイノン塩のための例は、１４−ヒドロキシコデイノンの２つの分子及びＨ２ＳＯ４の１つの分子からなる塩であり、すなわちそれはサルフェート陰イオン当たり２つの１４−ヒドロキシコデイノン陽イオンを含む（１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート）。この塩において、陽イオンは１４−ヒドロキシコデイノンの２つの分子のプロトン付加から生じ、及び陰イオンは生じるサルフェートである。本発明の好ましい実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩である塩は、その固体形態にある。塩のためのもう１つの例は、オキシコドンまたはその溶媒和化合物の塩である。オキシコドンのこのような塩のための例は、オキシコドンの２つの分子及びＨ２ＳＯ４の１つの分子からなる塩であり、すなわちそれはサルフェート陰イオン当たり２つのオキシコドン陽イオンを含む（オキシコドンサルフェート）。この塩において、陽イオンはオキシコドンの２つの分子のプロトン付加から生じ、及び陰イオンは生じるサルフェートである。本発明の好ましい実施形態において、オキシコドンの塩は、その固体形態にある。
【００９５】
本明細書において言及される化合物または式は、立体中心であることができる原子または構造エレメントを含むときはいつでも（たとえば、キラル炭素原子またはモルヒネ骨格構造）、特に明記しない限り、それは全ての可能な立体異性体を包含するものとする。
【００９６】
モルヒネ骨格を含む化合物については、以下に示したモルヒネ骨格の天然の立体配置が好ましい：
【化２０】
2017502991.tif 000021
式中、原子５、６、７、８、１４及び１３によって形成される環における不飽和度は、変化してもよい（環は、たとえば、８−ヒドロキシオキシコドンのように単結合だけを含んでもよく、または１４−ヒドロキシコデイノンのようにたった１つの二重結合を含んでもよく、またはテバインのように２つの二重結合を含んでもよい）。５位については、以下の立体配置が好ましい（テバインのモルヒネ骨格について例証される）：
【化２１】
2017502991.tif 000022
【００９７】
８−ヒドロキシ化合物については、以下にて図示するように、８位においてαまたはβ配置が可能である：
【化２２】
2017502991.tif 000023
【００９８】
本発明の化合物及び組成物において、８位にて両方の配置または１つの配置だけが存在してもよい。
【００９９】
以下の１４−ヒドロキシコデイノンについて例証されるように、１４位にヒドロキシル基を含む全ての化合物については、１４位に以下の立体配置が存在する：
【化２３】
2017502991.tif 000024
【発明の開示】
【０１００】
Ｉ．化合物
【０１０１】
本発明の文脈において、テバイン、オキシコドン、１４−ヒドロキシコデイノン、８−ヒドロキシオキシコドン並びにそれらの塩及び溶媒和物である化合物及び前述の化合物のいずれか２つ以上の混合物が記述される。これらは、本発明にしたがった方法の出発材料、中間体または生成物として使用してもよい。これらの化合物に、以下が適用される：
【０１０２】
立体中心を含む全ての式において、特に明記しない限り、任意の立体配置が存在してもよい。化合物が本発明にしたがった方法の生成物である場合、出発材料における反応に参加しないこれらの立体中心は、これらの立体配置を維持するだろう。一定の実施形態において、立体配置は、上記の定義の節に記載された通りである。
【０１０３】
Ｘｎ−を含む全ての式において、Ｘｎ−は、ｎが１、２または３である無機または有機の陰イオンでもよく、好ましくは１または２であり、及びより好ましくは２である。
【０１０４】
Ｘｎ−は、公知のオピオイド塩の任意の陰イオンでもよく、以下を含むが限定されない：ブロミド、塩化物、ヨウ化物、ラクタート、ニトラート、アセテート、タータラート、バレラート、シトラート、サリチラート、メコナート、バルビツール酸塩、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホナート、トシラート、トリフルオロアセタート、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物。
【０１０５】
好ましくは、Ｘｎ−は、Ｃｌ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホナート、トシラート、トリフルオロアセタート、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される。より好ましくは、Ｘｎ−は、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホナート、トシラート、トリフルオロアセタートまたはそれらの混合物である。さらにより好ましくは、Ｘｎ−は、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、メタンスルホナートまたはトリフルオロアセタートである。さらにより好ましくは、Ｘｎ−は、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−またはトリフルオロアセタートである。さらにより好ましくは、Ｘｎ−は、ＨＳＯ４−またはＳＯ４２−である。最も好ましくは、Ｘｎ−は、ＳＯ４２−である。
【０１０６】
ｎが２または３である場合、Ｘｎ−は重合体に支持されてもよい。
【０１０７】
テバインは、主なアルカロイド（ＣＰＳ−Ｔ）としてテバインを含むけしがらの濃縮物に含まれてもよく、またはそれは精製したテバイン、植物供与源から得られたテバイン、合成のテバイン、半合成のテバイン、たとえば細菌もしくは植物細胞培養により、生体工学によって作られたテバイン、または前述のいずれかの２つ以上の組み合わせでもよい。
【０１０８】
１４−ヒドロキシコデイノン塩は、それぞれ、好ましくは
【化２４】
2017502991.tif 000025
またはその溶媒和化合物（たとえば、水和物）である。すでに上で言及したように、この化合物は、本発明の文脈において、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートとして命名される。その化学量論的組成のため、それはまた、ビス（１４−ヒドロキシコデイノン）サルフェートとして命名され得る。用語１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート及びビス（１４−ヒドロキシコデイノン）サルフェートは、本発明の文脈において、交換可能に使用される。
【０１０９】
１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶媒和化合物が扱われるとき、それは溶媒分子と１４−ヒドロキシコデイノン塩の任意の会合生成物でもよい。１４−ヒドロキシコデイノン塩の分子当たりの溶媒分子のモル比は、変化してもよい。溶媒和化合物における溶媒対化合物／塩のモル比は、１（たとえば、一水和物において）、１を超える（たとえば、多水和物において２、３、４、５または６）または１より小さい（たとえば、半水和物において０．５）でもよい。モル比は、整数比である必要はなく、たとえば、０．５（半水和物のような）または２．５であることもまたできる。たとえば、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの分子当たりの１分子の水は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート一水和物において結合される。１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶媒和化合物は、一定の実施形態において水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物、または分子当たりの水の比が必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である、水和物である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜８の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜６の範囲内である水和物である（すなわち、一〜六水和物）。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶媒和化合物は、一水和物または五水和物である。同じことは、本発明の文脈におけるその他の溶媒和物、たとえばオキシコドンまたはその塩の溶媒和物に適用される。
【０１１０】
ＩＩ．トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールの存在下での水素化によるオキシコドンまたはその（薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物の調製のための方法
【０１１１】
本発明は、以下のスキーム１０において表されるように、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物からオキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法を提供する：
【化２５】
2017502991.tif 000026
スキーム１０
前記方法は、以下の工程を含むかまたはそれらからなる：
（ａ）１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコール、好ましくはトリフルオロ酢酸及びグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに還元する工程；
式中、Ｘｎ−及びｎは、上述したように定義される。
【０１１２】
一定の実施形態において、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８の第ＩＩ節において記述される方法の工程（ａ）〜（ｂ）、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８の第ＩＩ節において記述される方法の工程（ａ）〜（ｃ）またはＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８の第ＩＩ節において記述される方法の工程（ａ）〜（ｄ）を実行することによって、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む溶液または懸濁液は、工程（ａ）において提供される（ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８の第ＩＩ節において記述される方法の前記工程（ａ）〜（ｄ）は、後述した工程（ａａ）〜（ｄｄ）に対応する）。ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８の第ＩＩ節において記述した工程（ａ）〜（ｄ）が実行されるとき、その工程（ｄ）において単離した１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、本発明にしたがった方法の工程（ａ）における前記化合物の溶液または懸濁液を提供するために、溶解され、または懸濁される。
【０１１３】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む溶液または懸濁液は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８の第ＩＶ−Ａ節に記載の組成物である。
【０１１４】
工程（ｃ）の水素化は、Ｈ２による水素化でもよく、または水素化を転移してもよい。典型的には、水素化は、水素化触媒の存在下において実行される。好ましくは、水素化は、Ｈ２及び水素化触媒により実行される。
【０１１５】
例示的な水素化反応は、スキーム１１で示される：
【化２６】
2017502991.tif 000027
スキーム１１
【０１１６】
スキーム１１は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート（または任意のその他の１４−ヒドロキシコデイノン塩）に加えて、８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩が出発材料に存在し得ることを考慮する。前記８−ヒドロキシ化合物は、水素化反応の間に持ち越され得る。または水素化が酸性条件下で実行されるとき、前記８−ヒドロキシ化合物は、水素化反応の間に対応する１４−ヒドロキシ化合物である１４−ヒドロキシコデイノンに部分的にまたは完全に変換され得る。したがって、１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンは、主な水素化生成物としてオキシコドンを含む反応生成物に存在し得る。しかし、典型的には、本発明の水素化反応の好ましい実施形態が実行されるとき、８−ヒドロキシオキシコドンも１４−ヒドロキシコデイノンも最終的なオキシコドンにおいて存在しない。
【０１１７】
本発明の文脈において、オキシコドンをその遊離塩基として沈殿させて単離することもまた考慮される。沈殿する塩基が母液より少ない８−ヒドロキシオキシコドン及び／または１４−ヒドロキシコデイノンを含み得るとき、オキシコドンの遊離塩基の沈澱及び単離は、さらなる精製効果を生じることができる。特に、オキシコドンがその遊離塩基として沈殿するとき、８−ヒドロキシモルホンは、その大多数が上清に残るので、沈澱によって除去することができる。
【０１１８】
水素化が酸性条件下で実行されるとき、出発材料及び生成物に存在する副生成物は、これらのプロトン化形態において、またはその塩もしくは溶媒和化合物として存在し得る。
【０１１９】
出発材料に含まれる１４−ヒドロキシコデイノンのモル量と比較して、工程（ｂ）において添加されるＴＦＡの量は、５〜９９ｍｏｌ％の範囲であってもよい。好ましくは、ＴＦＡは、準化学量論的量において使用される、すなわち出発材料に含まれる１４−ヒドロキシコデイノン（ｍｏｌにおいて）より少ないＴＦＡが添加される（ｍｏｌにおいて）。したがって、工程（ｂ）において添加されるＴＦＡの量は、出発材料に含まれる１４−ヒドロキシコデイノンのモル量と比較して、好ましくは９９ｍｏｌ％以下（０．９９当量以下）、より好ましくは１０〜７０ｍｏｌ％（０．１〜０．７当量）、さらにより好ましくは３０〜５０ｍｏｌ％（０．３〜０．５当量）、である。したがって、反応混合物におけるＴＦＡの量及び酸の総量は、１４−ヒドロキシコデイノンからオキシコドンまで導く従来の水素化反応におけるよりも少なく、ＴＦＡの準化学量論的量に関して、本発明の概要に記述した利点を生じる。
【０１２０】
工程（ｂ）において添加されるグリコールの量は、グリコール容積ｍＬ対１４−ヒドロキシコデイノン塩の重量ｇについて算出すると典型的には１〜８容積／重量（ｖｏｌ／ｗ）、好ましくは１．５〜５ｖｏｌ／ｗ、より好ましくは、２〜４ｖｏｌ／ｗの範囲内である（たとえば、実施例６において、２．６ｖｏｌ／ｗプロピレングリコールを生じる）。
【０１２１】
好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。
【０１２２】
グリコールとＴＦＡとの組み合わせは、特に好ましい。前記組み合わせにおいて、グリコールは、好ましくはエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。前記組み合わせにおいて、ＴＦＡ対グリコールの容積比は、好ましくは１：１５〜１：４５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、より好ましくは１：２０〜１：４０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、及びさらにより好ましくは１：２５〜１：３５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）である。
【０１２３】
水素化は、約２５℃〜約８５℃、好ましくは約２５℃〜約６０℃、より好ましくは約２５℃〜約５０℃、より好ましくは約２５℃〜約４５℃、より好ましくは約２５℃〜約４０℃、及びより好ましくは約２８℃〜約３６℃の温度にて（たとえば、３０℃にて）一般に実行される。
【０１２４】
好ましくは、水素化は、水素ガスで実行される。
【０１２５】
水素ガスを使用する水素化は、適切な圧力にて実行される。一定の実施形態において、水素化は、約周囲圧力（約１４．７ｐｓｉａ、１０１．３５ｋＰａ）〜約１００ｐｓｉａ（６８９．４８ｋＰａ）の圧力にて実行される。一定の実施形態において、約３５ｐｓｉａ（２４１．３２ｋＰａ）〜約８０ｐｓｉａ（５５１．５８ｋＰａ）の圧力にて、たとえば約６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）に、実行される。好ましい実施形態において、約１４．７ｐｓｉａ（１０１．３５ｋＰａ）〜約６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）の圧力にて実行される。
【０１２６】
水素化反応は、約０．５分〜約４８時間、約１分〜約４２時間、約２分〜約２６時間、約１分〜約２４時間、約３分〜約２２時間、約４分〜約２０時間、約５分〜約１８時間、約７分〜約１６時間、約１０分〜約１２時間、約１２分〜約１２時間、約２０分〜約１２時間、約３０分〜約４時間、約２時間〜約６時間または約３時間〜約６時間実行してもよい。一定の実施形態において、水素化反応は、約１時間〜約４８時間実行される。
【０１２７】
一定の実施形態において、水素化反応は、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間または約６時間、実行される。
【０１２８】
一定の実施形態において、水素化反応は、約８時間、１２時間、約１６時間、約２０時間または約２４時間実行される。
【０１２９】
一定の実施形態において、水素化反応は、約２６時間、約３０時間、約３４時間、約３８時間、約４２時間または約４８時間実行される。
【０１３０】
一般に、水素化反応は、完了まで、すなわち１４−ヒドロキシコデイノンが反応混合物から消滅するまで、実行される。これは、任意の適切な検出方法、たとえば本明細書において記述したＨＰＬＣ方法、特にＨＰＬＣ法（たとえば、ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）に記載されたＨＰＬＣ方法によってモニターすることができる。
【０１３１】
水素化触媒の例示的な非限定的な一覧は、たとえばＰｄ／Ｃ、パラジウム−炭、ジフェニルシラン及びＰｄ／Ｃの組み合わせ、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）／ＺｎＣｌ２、次亜リン酸ナトリウムとＰｄ／Ｃの組み合わせ（たとえば、水性トリフルオロ酢酸において）、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、ＰｄＯ２、ＰｔＯ２、亜鉛、マグネシウムを含む。一定の実施形態において、触媒は、パラジウム触媒である。好ましくは、触媒はＰｄ／Ｃであり、特に５％ＰｄとＰｄ／Ｃである。
【０１３２】
一定の実施形態において、たとえば水素化がＹａｎｇ、Ｊ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  （２００４）４３：６６６０−６６６２に記載されるような金属フリーの転移水素化であるとき、水素化触媒は金属でない。
【０１３３】
一定の実施形態において、固体支持体触媒を使用して、たとえば接触によって確実に反応完了し、及び／または８−ヒドロキシオキシコドンからの任意の新たな１４−ヒドロキシコデイノンの形成を潜在的に予防する、もしくは最小限にする。
【０１３４】
転移水素化は、水素転移試薬の使用を含む。
【０１３５】
適切な水素転移試薬は、ＨＣＯ２Ｈ、ＨＣＯ２Ｈ／ＨＣＯ２Ｎａ、ＨＣＯ２Ｈ／ＮＥｔ３、ＨＣＨＯ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯ２Ｎａ／ＮＥｔ３、Ｈ２ＳＯ４／ＮＥｔ３、Ｈ３ＣＳＯ２ＮＨＮＨ２／ＮＥｔ３、それらの組み合わせ及び同様のものを含む。その他の水素供与体、イソプロパノール、インドリン、シクロヘキセン、水素化ホウ素ナトリウム、テトラヒドロキノリン、２，５−ジヒドロフラン、リン酸、亜ジチオン酸ナトリウムなど、及びこれらの組み合わせもまた有用かもしれない。一定の実施形態において、水素転移試薬は、たとえば、Ｙａｎｇ，  Ｊ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  （２００４）  ４３：６６６０−６６６２に記載されるようにジヒドロピリジンである。
【０１３６】
水素化は、バッチ法によって、または連続フロー流でなされてもよい。
【０１３７】
一定の実施形態において、水素化は、バッチ法によってなされる。例示的なバッチ法において、触媒（たとえば、パラジウム炭素）をバッチ反応器に装填する。１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を添加し、または１４−ヒドロキシコデイノン塩及び溶媒を別々に添加する。トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する。必要に応じて、水もまた添加する。次いで、バッチ反応器を封止し、水素化を完成するために十分な時間（たとえば、４８時間）水素化する（たとえば、１４．７ｐｓｉａ（１０１．３５ｋＰａ）及び３０℃にて）。次いで、触媒を濾過によって除去する。
【０１３８】
次いで、生じるオキシコドンを塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムの添加により、その遊離塩基として沈殿させてもよい。生じる沈殿物がその後の反応においてより優れた挙動を示すため、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。沈澱は、逆溶剤を添加することによって増強してもよい。次いで、沈殿した固体を任意に洗浄し、及び乾燥する。沈澱工程（ｄ）は、下により詳細に記述される。
【０１３９】
一定の実施形態において、水素化反応は、連続フロー流で行われる。反応物の連続フロー流における反応は、反応が起こるにつれて反応混合物の内外への物質の輸送を可能にする。連続フロー流で反応を実行すると、たとえば反応条件（たとえば、時、温度、試薬の当量、圧力、温度、触媒に対する反応物の露出時間、ｐＨその他を含む）のより優れた制御、並びに形成される最中に、及び／または任意の望まれない化合物が形成される前に、反応混合物からのオキシコドンの単離及び／または除去を可能にする。一定の実施形態において、オキシコドンは、形成される最中に、反応混合物から除去される。
【０１４０】
一定の実施形態において、連続フロー流において反応を行うと、圧力を安全に維持することができるため、溶媒の沸点を上回る温度にて反応を行うことが可能になる。
【０１４１】
一定の実施形態において、連続フロー流において反応を行うと、オキシコドンが残った反応物と反応し、及び／またはそれによって分解される前にそれを除去するので、反応の収率を上昇させ、反応の容積効率を上昇させ、及び／または水素化反応の間に形成される副生成物の数及び量を減少させる。
【０１４２】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、本発明にしたがった方法の工程（ａ）において適切な溶媒に吸収する。したがって、１４−ヒドロキシコデイノン塩の懸濁液または溶液が形成される。典型的には、前記工程の間に形成される水素化生成物は、溶媒に溶解する。一定の実施形態において、工程（ａ）の溶液または懸濁液は、溶媒として工程（ｂ）のグリコールを使用することによって提供される。前記実施形態において、グリコールは、唯一の溶媒であるか、またはその他の適切な溶媒と混合される。遊離塩基としてオキシコドンを単離するためには、水素化が完了した後にｐＨが上がる場合に水が有利であるため、特に、好ましくは水と混合させる。好ましくは、前記グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。本発明にしたがった方法のための適切な溶媒は、以下を含むかまたは以下からなる：たとえば、メタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、イソブチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸イソプロピル及びジ（エチレングリコール）または前述の任意の１つと水の混合物、または水からなり；好ましくは、その他の適切な溶媒は、以下を含むかまたは以下からなる：メタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールまたは前述の任意の１つと水の混合物、または水からなる。
【０１４３】
水または前述の溶媒のいずれかと水の混合物、特に前述のグリコールと水の混合物が好ましい。
【０１４４】
一定の実施形態において、適切な溶媒は、以下である：２０：８０のエチレングリコール：水混合物、３０：７０のエチレングリコール：水混合物、４０：６０のエチレングリコール：水混合物、５０：５０のエチレングリコール：水混合物、６０：４０のエチレングリコール：水混合物、７０：３０のエチレングリコール：水混合物、８０：２０のエチレングリコール：水混合物、９０：１０のエチレングリコール：水混合物、１００：０のエチレングリコール：水混合物、２０：８０のプロピレングリコール：水混合物、３０：７０のプロピレングリコール：水混合物、４０：６０のプロピレングリコール：水混合物、５０：５０のプロピレングリコール：水混合物、６０：４０のプロピレングリコール：水混合物、７０：３０のプロピレングリコール：水混合物、８０：２０のプロピレングリコール：水混合物、９０：１０のプロピレングリコール：水混合物、１００：０のプロピレングリコール：水混合物、５０：５０のメタノール：水混合物、６０：４０のメタノール：水混合物、７０：３０のメタノール：水混合物、８０：２０のメタノール：水混合物、９０：１０のメタノール：水混合物、１００：０のメタノール：水混合物、５０：５０のエタノール：水混合物、６０：４０のエタノール：水混合物、７０：３０のエタノール：水混合物、８０：２０のエタノール：水混合物、９０：１０のエタノール：水混合物、１００：０のエタノール：水混合物、９０：１０のテトラヒドロフラン：水混合物、１００：０のテトラヒドロフラン：水混合物、９０：１０のイソプロパノール：水混合物、７０：３０のアセトン：水混合物、８０：２０のアセトン：水または９０：１０のアセトン：水混合物。８−ヒドロキシオキシコドンは、これらの混合物においてオキシコドン塩基より可溶性であり、及びしたがって、オキシコドン遊離塩基が水素化の最後に塩基の添加によって沈殿し得る一方で、溶液に残ってもよい。
【０１４５】
一定の好ましい実施形態において、適切な溶媒は、グリコール及び水の混合物を含むか、またはそれらからなる。好ましくは、前記グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。
【０１４６】
一定の実施形態において、適切な溶媒は、エチレングリコール及び水の混合物を含むか、またはそれらからなる。
【０１４７】
一定の実施形態において、適切な溶媒は、プロピレングリコール及び水の混合物を含むか、またはそれらからなる。
【０１４８】
水素化反応混合物においてグリコールより多くの水を有することが好ましい。すなわち、グリコール：水混合物は、５０部の水当たり５０部より少ないグリコールを含む混合物が好ましい。好ましい混合物は、３０：７０のグリコール：水混合物、３５：６５のグリコール：水混合物、４０：６０のグリコール：水混合物及び４５：５５のグリコール：水混合物及びこれらの比の間の比であり、好ましい範囲は、２０：８０から５０：５０より少ないグリコール：水混合物、より好ましくは、３０：７０〜４５：５５のグリコール：水混合物及びより好ましくは、３５：６５〜４５：５５のグリコール水混合物である。特に、約４０：６０のグリコール：水混合物が好ましい。特に好ましくは、３５：６５〜４５：５５の混合物、好ましくは約４０：６０のエチレングリコール：水、または３５：６５〜４５：５５の混合物：好ましくは約４０：６０のプロピレングリコール：水。
【０１４９】
一定の実施形態において、工程（ａ）において使用される適切な溶媒は、水を含むか、またはそれからなり、及びグリコールは工程（ｂ）において添加される。一定のその他の実施形態において、グリコール及び水は、水素化工程の最初に反応混合物に同時に添加される（別々にまたは混合物として）；前記実施形態において、工程（ａ）の溶液または懸濁液は、溶媒として工程（ｂ）のグリコールを使用することによって提供される。
【０１５０】
一旦水素化が完成すると、オキシコドンはその遊離塩基またはその塩もしくは溶媒和化合物として沈殿させてもよい。
【０１５１】
一定の実施形態において、オキシコドンは、その塩またはその溶媒和化合物として沈殿する。前記塩において、陰イオンは、トリフルオロアセタートまたは出発材料１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその混合物と同じＸｎ−でもよい。
【０１５２】
好ましくは、特に工程（ｄ）によって、オキシコドンは、その遊離塩基として沈殿する：
（ｄ）塩基を添加し、こうしてｐＨをオキシコドンが沈殿するｐＨまで上げ、及びオキシコドンをその遊離塩基またはその溶媒和化合物として単離する工程。
【０１５３】
前記工程（ｄ）は、本発明にしたがった好ましい方法において工程（ａ）〜（ｃ）と組み合わせられ、及び前記好ましい方法は、工程（ａ）〜（ｄ）を含むか、または工程（ａ）〜（ｄ）からなる。理論によって拘束されないが、工程（ａ）〜（ｃ）の水素化反応と工程（ｄ）の沈澱及び単離との組み合わせは、最善の結果、すなわち最終的なオキシコドン塩基における８−ヒドロキシオキシコドン及び１４−ヒドロキシコデイノンの最も少ない量という結果を与えると想定される。
【０１５４】
オキシコドンが沈殿するｐＨは、日常的な計測によって決定することができる。しかし、一般には８．５〜９．２の範囲、好ましくは約９．０である。
【０１５５】
工程（ｄ）において添加される塩基は、任意のブレンステッド塩基でもよく、ただしその成分は、反応混合物のその他の成分と不溶性塩を形成しないことを条件とする。塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＨＣＯ２Ｎａ、ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ、ＮＥｔ３、ＮＨ４ＯＨまたはそれらの任意の混合物からなる群より好ましくは選択される。より好ましくは、陰イオンとして水酸化物を含む塩基であり、さらにより好ましくは、それは水酸化アルカリまたは擬アルカリ水酸化物である。さらにより好ましくは、それは水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウムであり、及び最も好ましくは、それは水酸化ナトリウムである。生じる沈殿物がその後の反応において水酸化アンモニウムから生じた沈殿より優れた挙動を示すので、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。水酸化アンモニウムは、オキシコドン塩基と共に沈殿するかもしれない硫酸アンモニウムまたはアンモニウムトリフルオロアセタートを形成する。これらのアンモニウム塩は、たとえばオキシコドンをナロキソンに変換することで妨げることができる。これらは、Ｎ−脱メチル化薬剤と反応すると考えられる。水酸化ナトリウムから生じる生成物は、オキシコドン塩基のさらなる変換に対しより少ない影響しか有しない。
【０１５６】
工程（ｄ）において添加される塩基の量は、その遊離塩基形態におけるオキシコドンの沈澱を達成するために十分でなければならない。したがって、それは、オキシコドン塩基に対して、好ましくは０．５〜２．０モル当量、より好ましくは０．８〜１．７当量、さらにより好ましくは１．１〜１．４モル当量の範囲である。１．２〜１．３モル当量塩基が特に好ましい。好ましくは、前記塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０１５７】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の沈澱は、以下の１つまたは複数によって増強される：
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整すること（たとえば、低下させること）；
（ｉｉ）逆溶剤の添加；
（ｉｉｉ）種結晶の添加
（ｉｖ）反応混合物のイオン強度を変えること（たとえば、塩の添加によって）；
（ｖ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉ）反応混合物の撹拌を減少させること、または止めること；
または沈澱もしくは結晶化を開始または増強するための任意のその他の従来方法。
【０１５８】
温度を沈殿温度に調整するとき、これは、前記化合物が沈殿する温度（「沈殿温度」）に、またはそれを越えて反応混合物の温度を調整することによってオキシコドン塩基またはその塩もしくは溶媒和化合物の沈澱が開始及び／または増強されることを意味する。温度は、沈殿温度にて反応を実行することによって、または反応の間もしくは反応の完了後に反応混合物の温度を低下させることによって調整される。
【０１５９】
一定の実施形態において、反応混合物は、４０℃以下の温度に調整して沈澱を開始させる、すなわち、沈殿温度は４０℃以下である。一定の実施形態において、沈澱は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約１７℃、約１９℃、約２１℃、約２３℃、約２５℃、約２７℃、約２９℃、約３１℃、約３３℃、約３５℃、約３７℃または約４０℃の沈殿温度にて開始する。
【０１６０】
一定の実施形態において、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約−１０℃〜約４０℃、より好ましくは約−５℃〜約３５℃の範囲である。
【０１６１】
一定の実施形態において、沈殿温度は、約−１０℃〜約３０℃、好ましくは約−５℃〜約２５℃、より好ましくは約−０℃〜約２２℃、より好ましくは約５℃〜約２２℃の範囲である。
【０１６２】
一定の実施形態において、温度を沈殿温度に調整することに加えて、逆溶剤が使用される。しかし、一般に、沈澱はまた、逆溶剤を添加せずに生じるだろう。
【０１６３】
沈澱はまた、オキシコドンまたはオキシコドン塩の溶液に逆溶剤を添加することによって、または過飽和溶液を調製し（たとえば、反応混合物を冷却または濃縮することによって）、それから生じたオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を沈殿させることによって、たとえば沈殿温度を越えて冷却することによって、または種結晶を添加することによって、達成し、または増強してもよい。沈殿した固体は、次いで任意に洗浄し、及び乾燥する。一つの態様において、反応混合物にアセトン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１つまたは複数を添加することによってこの沈澱を達成してもよい。特定の実施形態において、水（反応混合物における唯一の溶媒でもよい）をすでに含み得る反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。もう一つの特定の実施形態において、２−ブタノールを、水をすでに含み得る反応混合物に添加する。一つの態様において、この沈澱は、水及び逆溶剤の混合物、特に水の混合物または水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物または水、テトラヒドロフラン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物を使用することによって達成してもよい。前記混合物は、水素化反応の完了後、反応溶媒を置換してもよい。混合物はまた、水素化反応の完了後、逆溶剤を添加することによって調製することができる。２−ブタノールは、最も好ましい逆溶剤である。
【０１６４】
さらなる適切な逆溶剤は、第ＩＶ節において記述される逆溶剤でもよい。すなわち、適切な逆溶剤は、以下を含むか、または以下からなってもよい：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブチルアルコール、ヘプタン、キシレン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、エチルアセテート、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、１，４−ジオキサン、メチルホルメート、メチルアセテートまたは前述のいずれか２つ以上の混合物。列挙したアルコール及びエーテルは、好ましい逆溶剤であり、アルコールがさらにより好ましい。いくつかの好ましい実施形態において、逆溶剤は、イソプロパノールまたは２−ブタノールである。最も好ましい逆溶剤は、２−ブタノールである。
【０１６５】
次いで、生じる沈殿物を単離してもよく、このように母液からそれを除去し、及び母液において残る８−ヒドロキシオキシコドン及び／または１４−ヒドロキシコデイノンから都合よくさらに遊離塩基を精製する。
【０１６６】
好ましくは、オキシコドンは、その遊離塩基として単離される。本発明による水素化を含まない方法によって作製されるオキシコドンと比較して、遊離塩基としてその形態で生じるオキシコドンは、より少量の８−ヒドロキシオキシコドン及び／または１４−ヒドロキシコデイノン（またはその塩もしくは溶媒和化合物）を含む。
【０１６７】
本発明の方法を介して調製することができる前記オキシコドンを含むオキシコドン及び組成物は、たとえば下の第ＶＩ節において記述される。オキシコドンを含む組成物に存在する８−ヒドロキシオキシコドン及び１４−ヒドロキシコデイノンの量は、下記の第ＶＩ節において記述される。一定の実施形態において、このオキシコドンまたはオキシコドンを含むこれらの組成物は、本節またはその後の第ＩＩＩ節において記述される方法の生成物である。
【０１６８】
一定の実施形態において、本節またはその後の第ＩＩＩ節において記述される方法の生成物であるオキシコドンを含む組成物は、さらなる処理または精製工程を伴わずに、特にさらなる水素化工程を伴わずに医薬組成物として使用することができる。
【０１６９】
この方法の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートまたはその溶媒和化合物である。
【０１７０】
この方法の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩は、１４−ヒドロキシコデイノントリフルオロアセタートまたはその溶媒和化合物である。
【０１７１】
ＩＩＩ．テバインから開始するオキシコドンを調製するための方法
【０１７２】
本発明は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を介してテバインからオキシコドンを調製するための方法をさらに提供する。この方法において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、中間体として働く。前記中間体１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、単離してもよく、またはさらなる単離を伴わずに、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に変換してもよい。一定の好ましい実施形態において、前記中間体１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物への変換の前に単離される。
【０１７３】
したがって、本発明は、テバインまたはその塩もしくは溶媒和化合物からオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、以下を含むかまたは以下からなる（スキーム１２）方法を提供する：
【化２７】
2017502991.tif 000028
スキーム１２
（ａａ）テバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸化すること；
（ｂｂ）前記酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ＋ｎＸｎ−を添加すること；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシコデイノンを１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させること；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を単離すること；
（ａ）１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供すること；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコール、好ましくはトリフルオロ酢酸及びグリコールを添加すること；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに還元すること；
式中、Ｘｎ−及びｎは、上述したように定義される。
【０１７４】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、工程（ａ）〜（ｃ）を介した水素化の前に工程（ｃｃ）及び／または（ｄｄ）において沈殿され、及び／または単離される。
【０１７５】
一定の実施形態において、前記方法は、さらなる工程、すなわち（ｄ）塩基を添加して、こうしてｐＨをオキシコドンが沈殿するｐＨまで上げ、オキシコドンをその遊離塩基またはその溶媒和化合物として単離することを含むだろう。上記第ＩＩ節を参照されたい。
【０１７６】
一定の実施形態において、本方法の工程（ｃ）は、オキシコドンの薬学的に許容される塩または溶媒和化合物を生じる。一定の実施形態において、本方法の工程（ｃ）は、オキシコドンのこのような薬学的に許容される塩または溶媒和化合物だけでなく、さらなる処理（たとえば、精製）を必要とすることなく医薬組成物として使用することができる完全な結果物である組成物を生じる。特に、副生成物、たとえば１４−ヒドロキシコデイノンを除去するためのさらなる水素化をせずに使用してもよい。たとえば、本方法は、剤形に組み入れるために適しているオキシコドン塩組成物を生じ得るし、オキシコドン塩組成物は、さらなる／付加的な水素化工程を含まない変換によって、工程（ｃ）の水素化生成物から直接調製される。
【０１７７】
一定の実施形態において、工程（ｃ）から生じるオキシコドンの塩または溶媒和化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和化合物ではない。
【０１７８】
一定の実施形態において、工程（ｃ）から生じるオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物は、本方法の最後でさらなる工程においてその薬学的に許容される塩または溶媒和化合物に変換してもよい。このような変換のための方法は、当該技術分野において公知である（たとえば、陰イオン交換）。
【０１７９】
一定の実施形態において、本方法の中間体である１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８の第ＩＶ節に記載されたような特性を有するだろう。
【０１８０】
上記方法の工程（ａ）〜（ｄ）の全ての要素及び前記要素の実施形態は、すでに上述した。上記方法の工程（ａａ）〜（ｄｄ）の全ての要素及び前記要素の実施形態は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８においてすでに記述した（ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８の第ＩＩ節における工程（ａ）〜（ｄ）として）。本方法を介して調製することができるオキシコドン及び前記オキシコドンを含む組成物に存在し得る８−ヒドロキシオキシコドン及び１４−ヒドロキシコデイノンの量は、下の第ＶＩ節において記述される。一定の実施形態において、これらの化合物は、本節において記述した方法の生成物である。
【０１８１】
以下において、上記方法の例示的実施形態が記述されるだろう。その中に、酸化反応のための出発化合物は、テバインまたはその塩もしくは溶媒和化合物であり、
酸化剤は、過酸化水素及びギ酸からその場で形成される過ギ酸を含むか、またはそれであり、工程（ｂｂ）における酸のＨ＋ｎＸｎ−は、反応混合物に添加される硫酸であり、
１４−ヒドロキシコデイノン塩は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートまたはその溶媒和化合物であり、及び生成物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物である。
【０１８２】
好ましい実施形態において、オキシコドンは、その遊離塩基として沈殿し、及び単離される。
【０１８３】
ＩＶ．１４−ヒドロキシコデイノン塩を調製するための方法
【０１８４】
１４−ヒドロキシコデイノン塩、本発明にしたがった方法のための出発材料は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８の第ＩＩ節において記述された式Ｖの化合物を調製するための方法に従って調製することができる。ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５３８のこの第ＩＩ節の内容は、明示的に参照により本明細書に援用される。
【０１８５】
したがって、一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物
【化２８】
2017502991.tif 000029
は、テバインまたはその塩もしくは溶媒和化合物から調製することができ、方法は、以下を含む：
【化２９】
2017502991.tif 000030
（ａａ）テバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸化すること；及び
（ｂｂ）、酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ＋ｎＸｎ−を添加すること、式中、
Ｘｎ−及びｎは、上述したように定義される。
【０１８６】
好ましい実施形態において、酸のＨ＋ｎＸｎ−は、酸化反応の前または間に反応混合物に添加される。より好ましくは、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、全酸化反応の間の反応混合物に存在する、すなわち、それは酸化反応の開始の前または酸化反応の開始時に添加される。
【０１８７】
１４−ヒドロキシコデイノン塩に加えて、テバインの酸化は、８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を生成し得る。８−ヒドロキシオキシコドンは、以下の通りに形成してもよい：
【化３０】
2017502991.tif 000031
スキーム３
【０１８８】
本発明の水素化工程における出発材料としての１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の使用は、１４−ヒドロキシコデイノン塩を含まずにオキシコドンを調製する方法と比較すると、水素化の開始時に存在する８−ヒドロキシオキシコドンの量を減少させることができる。
【０１８９】
１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成及び沈殿する塩の単離は、（ｉ）１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成を含まない方法と比較して、テバインの酸化の間の８−ヒドロキシオキシコドンの形成、（ｉｉ）１４−ヒドロキシコデイノン塩を介して作製されるオキシコドン塩基を含む組成物における８−ヒドロキシオキシコドンの存在、及び（ｉｉｉ）１４−ヒドロキシコデイノン塩を介して作製されるオキシコドン塩またはオキシコドン塩を含む医薬組成物における、８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩及び１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩の存在を防止し、または減少することが明らかである。
【０１９０】
本発明の方法によって調製される医薬組成物は、本発明の水素化反応条件を利用しない従来の方法によって調製される医薬組成物とは定量的に異なり得るし、及びたとえば安全性、効率及び製造コストの減少の点で従来の方法によって調製される組成物を超える利点を提供し得る。たとえば、これらの組成物は、より少ない副生成物を含み得るし、及び／またはこれらのＡＰＩの合成の後、少ししか、または全くさらなる処理工程を必要としないであろう。
【０１９１】
１４−ヒドロキシコデイノン塩を調製するための方法の例示的実施形態は、１４−ヒドロキシコデイノンをそのサルフェート塩（またはその溶媒和化合物）として調製するための方法であり、それはスキーム１３で図示されるテバインの酸化を包含する：
【化３１】
2017502991.tif 000032
スキーム１３
【０１９２】
本発明の好ましい実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩は、
【化３２】
2017502991.tif 000033
（１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート）またはその溶媒和化合物である。
【０１９３】
上述の通り、８−ヒドロキシオキシコドンは、１４−ヒドロキシコデイノン塩のオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物へのさらなる処理の間に１４−ヒドロキシコデイノンに変換し得る。より少ない８−ヒドロキシオキシコドンが酸化反応の間に形成される場合、異なる中間体を介して作製されるオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物と比較してより少ない８−ヒドロキシオキシコドン及び最終的により少ない１４−ヒドロキシコデイノンが、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を介して、またはそれらから作製されるオキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物（たとえば、塩酸オキシコドン）に最終的に存在し得る。そして、より少ない８−ヒドロキシオキシコドン及び最終的により少ない１４−ヒドロキシコデイノンが、前記オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物または剤形においても最終的に存在し得る。最終的に、本発明の水素化工程のための出発材料として１４−ヒドロキシコデイノン塩の使用は、したがって、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の調製中に形成される８−ヒドロキシオキシコドン及び１４−ヒドロキシコデイノンの量が望まれないレベルを上回って、たとえば１４−ヒドロキシコデイノンの閾値量を上回って前記オキシコドンにおける１４−ヒドロキシコデイノンの総量を増加させるには不十分であるという結果に寄与し得る。
【０１９４】
一定の実施形態において、酸化工程（ａａ）は、反応混合物における酸のＨ＋ｎＸｎ−の存在下において、部分的にまたは完全に実行される。すなわち、酸化反応の前か間に、好ましくは酸化反応の前に、酸のＨ＋ｎＸｎ−は、添加される。酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、好ましくは全酸化反応の間の反応混合物に存在する、すなわちそれは酸化反応の開始の前または酸化反応の開始時に添加される。
【０１９５】
１４−ヒドロキシコデイノン塩は、酸化反応の一定の実施形態において、沈殿され得る。
【０１９６】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、テバインから形成される塩を介して、その遊離塩基形態またはその塩もしくは溶媒和化合物形態における１４−ヒドロキシコデイノンを介して、上記経路の両方を介して、または当業者に公知のその他の反応経路と上記経路の１つまたは両方との組み合わせを介して生じてもよい。この反応の間に少なくともテバイン及び／または１４−ヒドロキシコデイノンの一部または全ては、プロトン化される。これは、たとえば酸性反応条件下で起こってもよい。
【０１９７】
酸化反応の一定の実施形態において、この方法における１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、１４−ヒドロキシコデイノン塩が形成されない方法と比較してテバインのより高い容積効率的な酸化を可能にする。
【０１９８】
酸化反応の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物が形成されない方法と比較すると、生成物における８−ヒドロキシオキシコドン対１４−ヒドロキシコデイノンの比をより低くさせる。
【０１９９】
酸化反応の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物が形成されない酸化反応と比較して酸化反応の間により少ない８−ヒドロキシ化合物が形成されるという効果を有するので、上記結果が達成され得る。言い換えれば、１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成は、反応生成物の副生成物プロフィールの改善を可能にする。
【０２００】
これらの実施形態において、酸化反応は、酸のＨ＋ｎＸｎ−の存在下において、典型的には完全にまたは部分的に実行される。
【０２０１】
このような実施形態の１つの例は、ｎが２であり、及び好ましくはＸｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成でもよい。このような実施形態のもう１つの例は、ｎが１であり、及び好ましくはＸｎ−がトリフルオロアセタートである１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成でもよい。このような実施形態のもう１つの例は、ｎが３であり、及び好ましくはＸｎ−がホスフェートである１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成でもよい。
【０２０２】
酸化反応の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、たとえば反応混合物からの１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱によって、８−ヒドロキシオキシコドンを１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から分離することができるという効果を有するので、前記結果が達成され得る。このような実施形態の１つの例は、Ｘｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成でもよい。
【０２０３】
一定の実施形態において、より少ない８−ヒドロキシオキシコドンが酸化の間に形成されるので、及び上記化合物を１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から分離することができるので、両方のためにこれらの効果の組み合わせが起こる、すなわち前記結果が達成される。このような実施形態の１つの例は、Ｘｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成でもよい。
【０２０４】
好ましくは、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を形成する工程を含まない酸化反応と比較すると、酸化反応の間の８−ヒドロキシ化合物の形成及び／または酸化生成物における８−ヒドロキシ化合物の存在を減少させる。生成物における８−ヒドロキシオキシコドンの存在は、１４−ヒドロキシコデイノン塩の沈澱によって減少させ得る。これは、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を形成する工程を含まない反応と比較すると、その後の反応の間（たとえば、１４−ヒドロキシコデイノン塩から塩酸オキシコドンを作製するオキシコドンの変換の間）、１４−ヒドロキシコデイノンの形成を減少させて得る。
【０２０５】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を調製するための方法は、１つまたは複数の酸の存在下において酸化剤でテバインを酸化させて１４−ヒドロキシコデイノン塩を形成させることによって実行してもよい。８−ヒドロキシ化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物は、酸化の間の副生成物として形成し得る。１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の調製の最後に、前記１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、固体、溶液または懸濁液として提供されてもよい。１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、本発明の水素化方法（すなわち、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法）のための出発材料または中間体である。１４−ヒドロキシコデイノン塩及びその溶媒和化合物は、下により詳細に記述されるだろう。しかし、酸化方法のその後の記述は、適用可能な場合、１４−ヒドロキシコデイノン塩及びその溶媒和化合物それ自体にもまた適用するものとする（たとえば、１４−ヒドロキシコデイノン塩がこのような酸化方法の反応生成物として記述される）。
【０２０６】
上記１４−ヒドロキシコデイノン塩を調製するための方法工程は、以下スキーム１４で示される：
【化３３】
2017502991.tif 000034
スキーム１４
この方法の一定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、硫酸である。
【０２０７】
１４−ヒドロキシコデイノン塩を調製するための方法は、ワンポット反応として実行してもよく、工程（ａａ）及び（ｂｂ）は同時に実行される。前記ワンポット反応において、少なくとも酸Ｈ＋ｎＸｎ−の一部は、酸化剤の前に、または典型的には酸化剤と同時に添加される。一定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の全ては、酸化剤の前に、または酸化剤と同時に添加される。
【０２０８】
１４−ヒドロキシコデイノン塩、すなわち１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートを形成するための例示的なワンポット反応は、スキーム１５で示される：
【化３４】
2017502991.tif 000035
スキーム１５
【０２０９】
このスキームで示される酸化反応において、過酸は、過酸化水素から形成し、ギ酸は少なくとも１つの酸化剤として使用され、及び硫酸は酸Ｈ＋ｎＸｎ−として使用される。硫酸の少なくとも一部もまた過酸化水素の存在下で過酸を形成することが除外されないことに注意すべきであり、及び過酸もまた酸化反応に参加し得る。
【０２１０】
工程（ａａ）及び（ｂｂ）の反応条件（たとえば、時間、温度、ｐＨ、試薬の相対的割合）は、以下に詳細に記述されるだろう。本発明の典型的な実施形態において、これらは、１４−ヒドロキシコデイノン塩を含む結果として生じる生成物が、８−ヒドロキシオキシコドンを含まないか、または約２５００ｐｐｍ以下、約２０００ｐｐｍ以下、約１５００ｐｐｍ以下、約１０００ｐｐｍ以下、約５００ｐｐｍ以下または約１００ｐｐｍ以下含むように調整される。
【０２１１】
酸化反応
【０２１２】
本方法の工程（ａａ）の酸化反応は、スキーム１６で表され、及び１４−ヒドロキシコデイノンの形成を生じ、言い換えると１４−ヒドロキシコデイノン塩の部分である：
【化３５】
2017502991.tif 000036
スキーム１６
【０２１３】
工程（ａａ）の酸化反応は、テバインの少なくとも約９０％、約９２％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％または約１００％が反応によって消費されるまで、一般に実行される。反応において残っている前記化合物の量は、任意の従来の決定方法によって、たとえばＨＰＬＣによって、たとえばＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載されるＨＰＬＣ方法によって決定してもよい。
【０２１４】
酸化反応時間は、約１分〜約３６時間、約１０分〜約３４時間、約２０分〜約３２時間、約３０分〜約３０時間、約４５分〜約２８時間、約１時間〜約２４時間、約３時間〜約２１時間、約５時間〜約１８時間のどこでもであることができる。一定の実施形態において、反応時間は、約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間である。
【０２１５】
反応混合物は、約０℃〜約１００℃、約１０℃〜約９０℃、約１５℃〜約８０℃、約２０℃〜約７０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約５５℃、約２０℃〜約４５℃、約２０℃〜約４０℃または約２０℃〜約３５℃の温度にて維持してもよい。
【０２１６】
一定の実施形態において、たとえば、流通反応装置において行われる反応において、反応混合物は、前述の文に列挙された温度にて維持してもよく、または前述の文の温度上限のいくつかを超える温度にて、たとえば約４０℃〜約９５℃の温度にて維持してもよい。
【０２１７】
一定の実施形態において、反応混合物は、約２０℃〜約４５℃、好ましくは約２５℃〜約４０℃にて維持される。一定の実施形態において、反応混合物は、より好ましくは約２５℃〜約３５℃、さらに好ましくは約３０℃にて維持される。
【０２１８】
典型的には、工程（ａａ）の間のテバインの酸化は、酸化剤の存在下で起こっている。前記酸化剤は、反応混合物に添加されるか、または反応混合物においてその場で形成される（たとえば、過ギ酸は、ギ酸及び過酸化水素を含む反応混合物においてその場で形成してもよい）。次いで、テバインは、１４−ヒドロキシコデイノン塩に酸化され、それは酸Ｈ＋ｎＸｎ−が存在するときに生じるだろう。
【０２１９】
テバインは、テバイン及び適切な溶媒を含む溶液または懸濁液において工程（ａａ）のために提供されてもよい。適切な溶媒は、以下を含んでもよく、または以下からなってもよい；水、アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、２−エトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノールその他）；芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン、トルエン、キシロールその他）；エーテル（たとえば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルその他）；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノン酸の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル（たとえば、メチルホルメート、メチルアセテート、エチルアセテート、酢酸イソプロピルその他）；アミド（たとえば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはその他のＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸の酸アミド）；Ｎ−メチルピロリドン；ホルミルモルホリン；または前述のいずれかの任意の混合物。一定の実施形態において、方法のための酸を提供する試薬（たとえば、水中の８８％ギ酸）または酸それ自体が溶媒として作用し得る。一定の実施形態において、溶媒は、以下を含むか、または以下からなる：水、エーテル、アルコールまたはそれらの組み合わせ。一定の実施形態において、溶媒は、以下を含むか、または以下からなる：メタノール、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールまたは前述の任意の１つと水の混合物。一定の実施形態において、溶媒は、以下を含むか、または以下からなる：テトラヒドロフラン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｎ−プロパノールまたはそれらの任意の組み合わせ。一定の実施形態において、溶媒は、水または別の溶媒と水の組み合わせである。一定の実施形態において、溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノール及び水の混合物である。一定の実施形態において、溶媒は、２−ブタノールまたは２−ブタノール及び水の混合物である。一定のその他の実施形態において、溶媒は、水を含まないか、実質的に含まない（たとえば、反応が酸化剤としてＭＣＰＢＡを使用してクロロホルム中で実行されるとき）。一定の好ましい実施形態において、溶媒は、水を含むか、または水からなる。
【０２２０】
テバインと溶媒の比は、テバインが溶媒に溶解されるように、すなわちテバインの懸濁液または好ましくは溶液が形成されるように選択される。酸化剤が溶媒として作用する酸（たとえば、ギ酸）を含むか、またはそれと共に生成される場合、または酸Ｈ＋ｎＸｎ−が溶媒として作用する場合、前記酸は、反応混合物における溶媒の総量に寄与するか、または反応混合物における唯一の溶媒である。テバイン（ｍｍｏｌにおいて）と溶媒（ｍＬにおいて）の比は、以下の式によるモル濃度として定義し得る：
モル濃度＝（テバインｍｍｏｌ）／（溶媒ミリリットル）
たとえば、３３．７ｍｍｏｌのテバイン及びギ酸を加えた２３．６ｍＬの水が使用されるとき、これは１．４３（３３．７／２３．６）のモル濃度となる。本方法において、テバイン対溶媒のモル濃度は、好ましくは０．８以上である。一定の実施形態において、モル濃度は、０．８〜１．８、好ましくは１．２〜１．７、より好ましくは１．２〜１．６及びさらにより好ましくは１．３〜１．５である。相対的に、ＷＯ２００８／１３０５５３において、モル濃度は、０．６７（（１０ｍｍｏｌテバイン）／（１５ｍＬ水プラスギ酸））である。本方法の収率が一定の場合、より少ない溶媒を使用すれば、工程（ａａ）及び（ｂｂ）はより高い容積効率であり得る。したがって、この方法は、より少ない溶媒の使用を可能にし、それは言い換えれば環境の負荷及び／または製造コストを減少させ得る。
【０２２１】
一定の実施形態において、たとえば実施例において記述される酸化反応において、溶媒は、水を含むか、または水からなる。前記実施形態においてテバイン（ｍｍｏｌにおいて）対水（ｍＬにおいて）の比は、好ましくは約１：１〜約５：１、より好ましくは約１．２：１〜約４：１、より好ましくは約１．５：１〜約３：１、より好ましくは約１．６：１〜約２．４：１、さらにより好ましくは約１．７：１〜約２．２：１。たとえば、好ましい実施形態において、テバインｇ当たり約１．５ｍＬ〜約２．０ｍＬ、好ましくは約１．６〜約１．９ｍＬ水が使用される。この算出は、酸の１つに含まれる水または酸化反応において使用されるその他の試薬（特に、過酸化水素）を考慮しない。
【０２２２】
酸化反応が開始される（たとえば、酸化剤を添加する、または生成することによって）前に、テバインは反応混合物の任意の割合において存在してもよい。一定の実施形態において、それは、全反応混合物の重量当たり約１％〜約６０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１５％〜約３５％、約２０〜約３３％または約２０％〜約３０％の開始量に存在する。一定の好ましい実施形態において、テバインは、重量で反応混合物の約２０〜約３３％含む。一定の好ましい実施形態において、テバインは、重量で反応混合物の約２０％〜約３０％含む。酸化が起こるにつれて、テバインの濃度は減少し、及び最後に０％に近づくであろう。
【０２２３】
酸化剤は、過酸、過酸化物（過酸化水素及び過酸化物塩を包含する）、ペルヨージナン、一重項酸素またはそれらの任意の組み合わせでもよい。たとえば、酸化剤は、過酸化水素、カリウム過酸化モノサルフェート（たとえば、ＯＸＯＮＥ（登録商標））、過ギ酸、過酢酸（ＡｃＯＯＨ）、過硫酸、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、トリフルオロ過酢酸、一重項酸素、ヨードソベンゼン、Ｋ２Ｏ２、Ｎａ２Ｏ２、Ｌｉ２Ｏ２、Ｃｓ２Ｏ２、Ｃｓ２Ｏ２、Ｋ２ＳＯ５、ＮａＳＯ５または前述の任意の２つ以上の適切な混合物でもよい。前記酸化剤は、反応混合物においてその場で生成してもよく（たとえば、過酸化水素及び酸からの過ギ酸）、または反応混合物に添加してもよい（たとえば、ＭＣＰＢＡ）。
【０２２４】
一定の実施形態において、酸化剤は、過酸である。前記過酸は、過酸化水素及び酸から、または過酸の形成を導く試薬の別の組み合わせから（たとえば、過酸化物塩及び酸から）、反応混合物においてその場で生成してもよく、または反応混合物に添加してもよい（たとえば、ＭＣＰＢＡ、または事前に、すなわち反応混合物にそれを添加する前に、反応混合物とは別に生成した過酸）。過酸がその場で生成される場合、過酸化物は、酸の後に、及び／または７より小さい反応混合物のｐＨにて添加してもよい。
【０２２５】
一定の実施形態において、過酸は、過ギ酸、過酢酸、ＭＣＰＢＡ、カリウム過酸化モノサルフェート（１つの過酸基を含む）、トリフルオロ過酢酸、過硫酸またはそれらの任意の２つ以上のの組み合わせでもよい。前記過酸がその場で生成されるとき、対応する出発の酸は、ギ酸、酢酸、３−クロロ安息香酸、カリウムモノサルフェート、トリフルオロ酢酸、硫酸または前述の任意の２つ以上の混合物である。
【０２２６】
一定の実施形態において、過酸は、過ギ酸を含むか、または過ギ酸である。過ギ酸がその場で、または事前に生成されるとき、一つの実施形態において、ギ酸及び過酸化水素から生成される。
【０２２７】
一定の実施形態において、過酸は、過ギ酸及び過硫酸の組み合わせを含むか、または過ギ酸及び過硫酸の組み合わせである。前記組み合わせがその場で、または事前に生成されるとき、一つの実施形態において、ギ酸、硫酸及び過酸化水素から生成される。
【０２２８】
一定の実施形態において、酸化剤は、過酸化水素（たとえば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０または７０％の水溶液において反応混合物に添加される）であるか、またはそれから生成される。一定の実施形態において、過酸化水素の３５％水溶液は、反応混合物に添加される。一定の実施形態において、反応開始時に、過酸化水素は容積で反応混合物の約８〜１０％を含んでもよく、及び酸化反応が起こるにつれて、過酸化水素の濃度は減少し、及び０％にさえ到達し得る。
【０２２９】
一般に、酸化剤、たとえば酸及び過酸化水素から生成される過酸は、テバイン１モル当たり約０．８〜約５モルの量に存在する。一定の実施形態において、テバイン１モル当たり約１〜約２モルの酸化剤が利用される。一定の実施形態において、テバインのモル当たり約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．８または約１．９モルの酸化剤が使用される。一定の実施形態において、テバインの１モル当たり約１〜約１．６モルの酸化剤が利用される。一定の実施形態において、テバインの１モル当たり約１〜約１．４モルの酸化剤が利用される。一定の実施形態において、テバインの１モル当たり約１〜約１．２５モルの酸化剤が利用される。一定の実施形態において、テバインのモル当たり約１．０５〜約１．１５モル（たとえば、１．０５モル当量）の酸化剤が使用される。過酸がその場で生成される実施形態において、ペルオキシ基を含む開始成分（たとえば、過酸化水素）のモル量は、反応混合物において生じる過酸のモル量を表すと考えられる。
【０２３０】
酸化剤が反応混合物における過酸化水素及び酸からその場で生成される過酸であるこれらの実施形態において、テバインの１モル当たり好ましくは約１〜約１．６モルの過酸化水素が利用される。一定の実施形態において、テバインの１モル当たり約１〜約１．５モルの過酸化水素が利用される。一定の実施形態において、テバインの１モル当たり約１〜約１．２５モルの過酸化水素が利用される。一定の実施形態において、テバインのモル当たり約１．０５〜約１．１５モル（たとえば、１．０５モル当量）の過酸化水素が使用される。
【０２３１】
酸化剤が反応混合物における過酸化水素及び酸からその場で生成される過酸であるこれらの実施形態において、好ましくは過酸を生成するための酸は、ギ酸であるか、またはギ酸を含む。これはまた、過酸がギ酸及び硫酸の組み合わせから生成される方法を包含する。
【０２３２】
その場で過酸を生成するために使用される酸のモル量は、テバインのモル量未満、それと同等またはそれを上回ってもよい。一定の実施形態において、テバインの量を超えた前記酸の過剰が利用されるだろう。一定の実施形態において、前記酸は、過酸を生成するために使用される過酸化物（たとえば、過酸化水素）の量を超える過剰において使用される。一定の実施形態において、過酸を生成するために使用される酸（たとえば、ギ酸）の量は、テバインのモル当量当たり約０．５〜約１４モル当量であり、好ましくはテバインのモル当量当たり約１〜約１２モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１．５〜約６モル当量、より好ましくは約２〜約５モル当量、より好ましくは約２．５〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは２．５〜４モル当量である。
【０２３３】
酸がその場で酸化剤を生成するために使用されるとき、工程（ａａ）及び（ｂｂ）を包含する方法の間に２つの酸を使用してもよい：第１の酸（工程（ａａ）においてその場で過酸の少なくとも一部を生成するために使用される）及び第２の酸（工程（ｂｂ）の酸Ｈ＋ｎＸｎ−であり、一定の実施形態においてそれはまた、工程（ａａ）においてその場で過酸の一部を生成してもよい）。第２の酸は、第１の酸の添加の前、それと同時に、またはそれの後、添加してもよい。一定の実施形態において、酸はプレ混合され、及びプレ混合物が溶液または懸濁液に添加される。一定の実施形態において、第１の酸及び第２の酸の各々は、独立して、一度に全部または分割した部分において添加してもよい。一定の実施形態において、第１の酸はギ酸であり、及び第２の酸は硫酸である。
【０２３４】
工程（ｂｂ）の酸のＨ＋ｎＸｎ−は、酸のＨ＋ｎＸｎ−として添加してもよく、または反応混合物において陰イオンＸｎ−を含む塩からその場で生成してもよい。
【０２３５】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、工程（ａａ）の酸化反応の前、間または後またはこれらの時点の任意の組み合わせにて添加してもよい（またはその場で生成される）。それは、一度に、いくつかのバッチにおいて、または連続的に一定の期間添加してもよい。それは、酸化反応に関する時間のいくつかの時点またはその間に添加されてもよく、たとえば酸化の間及び後または酸化反応の前及び間である。それが酸化反応の前及び／または間に添加される（または生成される）場合、工程（ａａ）及び（ｂｂ）を含む方法は、ワンポット反応として実行される。前記ワンポット反応は、コスト、時間及び／または容積がより効率的であり得るし、及びしたがって好ましい。特に好ましくは、酸Ｈ＋ｎＸｎ−が工程（ａａ）の酸化反応の前に反応混合物に添加される（または生成される）方法である。
【０２３６】
一定の実施形態において、テバインの一部または実質的に全てが酸化した後、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の一部または全てが添加される。一定の実施形態において、テバインの実質的に全てが消費された後、Ｈ＋ｎＸｎ−が添加される。
【０２３７】
一定の実施形態において、本方法の工程（ｂｂ）は、反応混合物にＨ＋ｎＸｎ−（たとえば、Ｈ２ＳＯ４）を添加することによって実行される。
【０２３８】
Ｈ＋ｎＸｎ−は、本明細書で定義されるように陰イオンＸｎ−を含む任意の酸でもよい。それは、たとえばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはその単塩、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、Ｈ３ＰＯ４またはその単塩もしくは複塩、シュウ酸、過塩素酸またはそれらの任意の混合物でもよい。一定の実施形態において、それは、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合物でもよい。一定の実施形態において、それは、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物である。一定の実施形態において、それは、トリフルオロ酢酸である。一定の実施形態において、それは、Ｈ２ＳＯ４である。一定の実施形態において、それは、メタンスルホン酸である。
【０２３９】
Ｈ＋ｎＸｎ−は、一定の実施形態において、ｎが２または３である場合、重合体に支持される。
【０２４０】
工程（ｂｂ）に存在するＨ＋ｎＸｎ−のモル量は、工程（ａａ）のために提供されるテバインのモル量と同じであってもよく、または異なってもよい。たとえば、ｎが２である実施形態において、工程（ｂｂ）において添加される塩または酸、たとえばＨ２ＳＯ４またはその塩は、テバインのモル当量当たり約０．１〜約１．５のモル当量、好ましくは約０．１〜約１．２モル当量、より好ましくは約０．１〜約１モル当量、さらにより好ましくは約０．２５〜約０．７５モル当量、さらにより好ましくは約０．４〜約０．６モル当量、さらにより好ましくは約０．４５〜約０．５５モル当量または約０．５〜約０．６モル当量の量において添加してもよい。ｎが２である一定の実施形態において、工程（ｂｂ）において添加される塩または酸、たとえばＨ２ＳＯ４またはその塩は、テバインのモル当量当たり約０．５〜約０．６当量、たとえば約０．５１〜約０．５５モル当量の量において添加される。
【０２４１】
一定の実施形態において、工程（ｂｂ）におけるＨ＋ｎＸｎ−によって提供されるＨ＋の量は、テバインと比較してわずかなモル過剰である。一定の実施形態において、工程（ｂｂ）に存在するＨ＋ｎＸｎ−のモル量は、テバインの１モル当量当たり約１／ｎ＋１０％〜約１／ｎ＋２０％モル当量の範囲内である。
【０２４２】
一定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、工程（ａａ）及び（ｂｂ）を包含する方法の間に使用される唯一の酸である。過酸が酸化剤として使用されるこれらの実施形態において、前記酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、過酸を形成することができ、前記過酸を生成するために使用されるだろう。
【０２４３】
一定のその他の実施形態において、１つまたは複数の付加的な酸が反応混合物に添加される。過酸が酸化剤として使用されるこれらの実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−と異なる過酸を生成するための酸を使用してもよい。そして、この酸は、付加的な酸である。その他の実施形態において、さらなる付加的な酸を、酸Ｈ＋ｎＸｎ−及び過酸を生成するための酸に加えて反応混合物に添加してもよい。このようなさらなる酸は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−として及び過酸を生成するための酸として本記述において定義される酸から選択される任意の残りの酸または前記残りの酸の任意の混合物でもよい。
【０２４４】
酸化方法の工程（ａａ）及び（ｂｂ）の間に使用される酸の総量は、本方法の間に１４−ヒドロキシコデイノン塩を反応混合物から沈殿させるか否かに影響を与え得るため、重要である。それはまた、反応混合物の中和が望まれる場合、反応の完了後に必要とされるであろう塩基の量を決定する。酸の総量は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−及び存在する場合、過酸を生成するために使用される酸、並びに工程（ａａ）及び（ｂｂ）の間に反応混合物に添加した任意のさらなる酸を含む。酸の総量は、テバインのモル当量当たり約０．６〜約１４．０モル当量の範囲の総酸でもよい。
【０２４５】
一定の実施形態において、テバインのモル当量当たり約１〜約１２モル当量の総酸が使用される。一定の実施形態において、テバインのモル当量当たり約１〜約１０、約１〜約８、約１〜約７、約１〜約６．５、約１〜約６、約１〜約５．５、約１〜約５、約１〜約４．５、約１〜約４、約１〜約３．５または約１．５〜約３．５モル当量の総酸が使用される。
【０２４６】
一定の実施形態において、テバインのモル当量当たり約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量、より好ましくは約１．５〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約３〜約４モル当量の総酸が使用される。
【０２４７】
一定の実施形態において、テバインのモル当量当たり約１．２〜約４．５モル当量の総酸が使用される。
【０２４８】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−及び過酸を生成するために使用される酸（Ｈ＋ｎＸｎ−と異なる）が使用される一定の実施形態において、過酸を生成するために使用される酸Ｈ＋ｎＸｎ−対酸（たとえば、硫酸対ギ酸）のモル比は、約１：２０〜約１：０．５、約１：１７〜約１：１、約１：１５〜約１：１、約１：１４〜約１：１、約１：１２〜約１：１、約１：１０〜約１：１、約１：９〜約１：２、約１：８〜約１：３、約１：７〜約１：３、約１：７〜約１：５またはこれらの範囲内に存在する数値である。一定の実施形態において、過酸を生成するために使用される酸Ｈ＋ｎＸｎ−対酸のモル比は、約１：８〜約１：３、好ましくは約１：７．５〜約１：４、より好ましくは約１：７〜約１：５またはこれらの範囲内に存在する数値である。
【０２４９】
一定の実施形態において、式Ｉの化合物のモル当量当たり約０．５〜約４モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用され、及び式Ｉの化合物のモル当量当たり約０．１〜約１．５、約０．１〜約１、約０．２〜約０．９、約０．２５〜約０．７５、約０．４〜約０．６または約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−が使用される。上記実施形態において、上記第１の酸はギ酸でもよく、及び上記第２の酸は硫酸でもよい。
【０２５０】
一定の実施形態において、テバインのモル当量当たり約０．５〜約３．５モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用され、及びテバインのモル当量当たり約０．１〜約１．５、約０．１〜約１、約０．２〜約０．９、約０．２５〜約０．７５、約０．４〜約０．６または約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−が使用される。上記実施形態において、上記第１の酸はギ酸でもよく、及び上記第２の酸は硫酸でもよい。
【０２５１】
一定の実施形態において、テバインのモル当量当たり約１〜約３モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用され、及びテバインのモル当量当たり約０．４〜約０．６または約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−が使用される。上記実施形態において、上記第１の酸はギ酸でもよく、及び上記第２の酸は硫酸でもよい。
【０２５２】
ギ酸及び硫酸を利用する好ましい実施形態において、テバイン１モル当量当たり約１２モル当量以下、約１０モル当量以下、約８モル当量以下、約７モル当量以下、約６モル当量以下、約５モル当量以下、約４モル当量以下、約３モル当量以下、約２モル当量以下または約１モル当量以下（たとえば、１．０５モル当量）の総酸の存在下でテバインを酸化させることによって酸化は実行され、この場合、約０．１〜約１．５モル当量の総酸が酸Ｈ＋ｎＸｎ−に由来する。一つの特定の実施形態において、それぞれのモル当量のテバインを、（ｉ）約１．０〜約１．６モル当量の過酸化水素、（ｉｉ）約０．３〜約９、約０．５〜約８または約０．５〜約４モル当量の過酸を生成するために使用される酸、（ｉｉｉ）約０．１〜約１．５、約０．２５〜約０．９、または約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−に曝露することによって、テバインを１４−ヒドロキシコデイノン塩に酸化する。一定の実施形態において、テバインの１モル当量当たり約２．５〜約４モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用される。一定の実施形態において、約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−、及び約２．５〜約４モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用される。一定の実施形態において、約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−及び約１〜約３モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用される。一定の実施形態において、これらの条件下で酸化反応を行うと、反応の容積効率を改善し得るし、及び酸化反応の間に形成される副生成物の数及び量を減少させ得る。
【０２５３】
一定の実施形態において、Ｈ＋ｎＸｎ−（たとえば、Ｈ２ＳＯ４）の一部または全ては、過酸を生成するために使用される酸または過酸化物が添加される前または同時に反応混合物に添加される。
【０２５４】
一定の実施形態において、Ｈ＋ｎＸｎ−（たとえば、Ｈ２ＳＯ４）は、過酸を生成するために使用される酸（たとえば、ギ酸）の後に添加される。一定の実施形態において、反応混合物は、ギ酸をすでに含んでもよく、及び次いで硫酸が添加される。
【０２５５】
好ましい実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−（たとえば、Ｈ２ＳＯ４）の存在は、酸化反応の間に１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱を誘導するため、または、上記存在に加えて、その他の手段によって、たとえば以下に詳細に説明するように溶液の温度を調整すること、及び／または溶液に適切な逆溶剤を添加することによって、沈殿が開始されるか、または増強されるため、１４−ヒドロキシコデイノン塩が反応混合物から沈殿される。一定の実施形態において、沈澱は、適切な逆溶剤を添加することによって達成される。一定の実施形態において、沈澱は、酸化反応の反応温度より低く温度を低下させることによって達成される。
【０２５６】
反応工程（ａａ）及び（ｂｂ）は、溶媒中で典型的には実行される。前記溶媒の量は、モル濃度に関して上述してある。
【０２５７】
一定の実施形態において、酸化剤は、たとえば過酸化水素及びギ酸から生成される過ギ酸であるか、またはそれを含み、及び溶媒は、水、アルコール、２つ以上のアルコールの混合物またはアルコール及び水の混合物である。溶媒は、メタノールまたはメタノール及び水の混合物でもよい。溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノール及び水の混合物でもよい。溶媒は、水でもよい。
【０２５８】
一定の実施形態において、酸化剤は、たとえば過酸化水素及びギ酸及び硫酸から生成される過ギ酸及び過硫酸であるか、またはそれらを含み、及び溶媒は、水、アルコール、２つ以上のアルコールの混合物またはアルコール及び水の混合物である。溶媒は、メタノールまたはメタノール及び水の混合物でもよい。溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノール及び水の混合物でもよい。溶媒は、水でもよい。
【０２５９】
一定の実施形態において、酸化剤は、過酢酸であるか、またはそれを含み、及び溶媒は、水、アルコール、２つ以上のアルコールの混合物またはアルコール及び水の混合物である。
【０２６０】
一定の実施形態において、工程（ａａ）は、酸及び過酸化水素から形成される酸化剤で実行される。一定の実施形態において、反応混合物に存在する総酸の量は、テバインのモル当量当たり約１２モル当量以下、１０モル当量以下、約８モル当量以下、約７モル当量以下、約６モル当量以下、約５モル当量以下、約４モル当量以下、約３モル当量以下、約２モル当量または約１モル当量以下（たとえば、１．０５モル当量）である。一つの特定の実施形態において、テバインは、それぞれのモル当量のテバインを約１．０〜約１．６モル当量の過酸化水素、約０．３〜約９モル当量または約０．５〜約８モル当量のギ酸、及び約０．４〜約０．６モル当量の硫酸に曝露することによって１４−ヒドロキシコデイノンに酸化する。一定の実施形態において、テバインの１モル当量当たり約０．５〜約５モル当量のギ酸が使用される。一定の実施形態において、テバインの１モル当量当たり約２．５〜約４モル当量のギ酸が使用される。一定の実施形態において、テバインの１モル当量当たり約２．５〜約４モル当量のギ酸が使用される。
【０２６１】
一定の実施形態において、酸化方法は、以下によって実行される：（ｉ）テバイン及びテバインのモル当量当たり約１．５〜約４モル当量の第１の酸（たとえばギ酸）を含む溶液または懸濁液を形成すること、（ｉｉ）溶液または懸濁液にテバインのモル当量当たり約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ＋ｎＸｎ−（たとえば硫酸）を添加すること、（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの溶液または懸濁液に約１〜約１．６モル当量の過酸化水素を添加すること、及び（ｉｖ）１４−ヒドロキシコデイノン塩を溶液または懸濁液から沈殿させること（たとえば、以下に詳細に説明するように、溶液の温度を調整すること、及び／または溶液に適切な逆溶剤を添加することによる）。一定の実施形態において、沈澱は、適切な逆溶剤を添加することによって達成される。一定の実施形態において、沈澱は、酸化反応の反応温度より低く温度を低下させることによって達成される。
【０２６２】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩を含む酸化反応生成物における８−ヒドロキシオキシコドンの量は、１４−ヒドロキシコデイノンの約２５００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、１０００ｐｐｍ未満、５００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約１ｐｐｍ未満である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩を含む反応生成物における８−ヒドロキシオキシコドンの量は、第Ｖ節において記述される量である。一定の実施形態において、酸化反応生成物は、８−ヒドロキシオキシコドンがない。
【０２６３】
一定の実施形態において、テバインは、１４−ヒドロキシコデイノンに酸化され、反応混合物は、複数の酸（たとえば２つの酸）を含み、及びテバインのモル当量当たり約１４モル当量未満の総酸を含む（たとえば、テバインのモル当量当たり約０．５〜約１１、約１〜約１０．５または約１．５〜約５モル当量の酸）。
【０２６４】
本方法の一定の実施形態において、テバインは、ギ酸及び硫酸の混合物を含む溶液または、懸濁液中で１４−ヒドロキシコデイノンに酸化され、混合物は、テバインの１モル当量当たり約１４モル当量以下の総酸を含む（たとえば、テバインの１モル当量当たり約０．５〜約１１、約１〜約１０．５または約１．５〜約５モル当量の酸）。
【０２６５】
反応混合物にＨ＋ｎＸｎ−を添加することによる以外に、工程（ｂｂ）を実行するための代わりの方法もある。本方法の工程（ｂｂ）において、Ｈ＋ｎＸｎ−は、Ｘｎ−を含む塩を添加することによって生成することができる。前記塩は、下記式を有してもよく、
Ｍｍ＋（Ｈ＋）（ｎ−ｍ）Ｘｎ−、またはＭｍ＋（（ｎ−ｌ）／ｍ）（Ｈ＋）ｌＸｎ−、式中、
Ｍｍ＋は、一価または多価金属カチオンであり；
ｍ及びｎは、互いに独立して１、２及び３から選択される整数であり、ただしｍは、ｎ以下であり；及び
ｌは、０、１及び２から選択される整数であり、ただしｌ＜ｎである。
【０２６６】
金属カチオンは、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属カチオンまたはＩＩＩ族陽イオンでもよい。例示的な陽イオンは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋である。例示的な塩は、ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４、Ｋ２ＳＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４である。
【０２６７】
酸化反応は、任意の適切な反応容器において調製してもよい。一定の実施形態において、反応容器は、流通反応装置である。一定のその他の実施形態において、反応容器は、流通反応装置でない。一定の実施形態において、反応容器は、連続流通反応装置である。一定のその他の実施形態において、反応容器は、連続流通反応装置でない。
【０２６８】
１４−ヒドロキシコデイノン塩の沈澱または単離
【０２６９】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、固体として、または工程（ａａ）及び（ｂｂ）を包含する酸化方法の結果としての溶液または懸濁液中に提供してもよい。一定の好ましい実施形態において、本方法は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物が反応混合物において不溶性である条件下で実行される。これらの実施形態において、本方法は、反応混合物から１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を沈殿させる付加的な工程（ｃｃ）を含んでもよい。
【０２７０】
すでに定義の節において示したように、「沈殿すること」は、特に明記しない限り「結晶化させる」ことを包含する。
【０２７１】
沈澱は、Ｈ＋ｎＸｎ−が反応混合物に存在してすぐ（たとえば、酸Ｈ＋ｎＸｎ−の添加後）に開始してもよく、または後の時点に開始してもよい。言い換えれば、それは、酸化反応の間及び／または後に起こってもよい。
【０２７２】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱は、反応混合物における酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在によって生じてもよい。それは、工程（ｂｂ）の間に反応混合物に酸Ｈ＋ｎＸｎ−またはＸｎ−を含む塩の付加的な量を添加することによって増強してもよい。
【０２７３】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱は、反応混合物を冷却すること、及び／または逆溶剤の添加を必要としてもよい。
【０２７４】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物が反応混合物から沈殿する一定の実施形態において、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、Ｈ２ＳＯ４またはその単塩、メタン硫酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、Ｈ３ＰＯ４またはその単塩もしくは複塩の１つ、シュウ酸、過塩素酸またはそれらの任意の混合物である。一定の実施形態において、それはＨ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合物でもよい。一定の実施形態において、それはＨ２ＳＯ４、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物である。一定の実施形態において、それはトリフルオロ酢酸である。一定の実施形態において、それはＨ２ＳＯ４である。一定の実施形態において、それはメタンスルホン酸である。好ましくは、それはＨ２ＳＯ４である。
【０２７５】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、一旦沈殿されれば、単離してもよい（すなわち反応混合物から分離される）し、またはそれを前述の単離を伴わずにオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に変換してもよい。好ましくは、本発明の水素化工程が実行される前に、それは単離される。
【０２７６】
１４−ヒドロキシコデイノン塩の沈澱は、陰イオンＸｎ−対オリパビのモル比によって（上を参照されたい）、酸化反応の間に存在する総酸の量によって（テバインのモル当量と比較して）、酸化反応の前、間または後の温度によって、反応混合物に存在する溶媒（たとえば、水）の種類及び量によって、反応混合物に添加される逆溶剤の存在によって、方法の間に反応物が反応混合物に添加される速度によって、または前述のいずれかの組み合わせによって影響され得る。
【０２７７】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱は、以下の１つまたは複数によって開始され、及び／または増強される：
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整すること（たとえば、低下させる）；
（ｉｉ）逆溶剤の添加；
（ｉｉｉ）種結晶の添加
（ｉｖ）ｐＨを低下させること；
（ｖ）反応混合物のイオン強度を変えること（たとえば、塩の添加によって）；
（ｖｉ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉｉ）反応混合物の撹拌を減少させること、または止めること；
または沈澱もしくは結晶化を開始または増強するための任意のその他の従来方法。
【０２７８】
温度を沈殿温度に調整するとき、これは、前記化合物が沈殿する温度（「沈殿温度」）に、またはそれを越えて反応混合物の温度を調整することによって１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱が開始及び／または増強されることを意味する。温度は、沈殿温度にて酸化反応を実行することによって、または反応の間もしくは反応の完了後に反応混合物の温度を低下させることによって調整される。
【０２７９】
一定の実施形態において、反応混合物は、４０℃以下の温度に調整して沈澱を開始させる、すなわち、沈殿温度は、４０℃以下である。一定の実施形態において、沈澱は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約１７℃、約１９℃、約２１℃、約２３℃、約２５℃、約２７℃、約２９℃、約３１℃、約３３℃、約３５℃、約３７℃または約４０℃の沈殿温度にて開始される。
【０２８０】
一定の実施形態において、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約４０℃、より好ましくは約５℃〜約３５℃、より好ましくは約５℃〜約３０℃、さらに好ましくは約５℃〜約２０℃の範囲である。
【０２８１】
一定の実施形態において、沈殿温度は、約５℃〜約２２℃、好ましくは約５℃〜約１８℃、より好ましくは約８℃〜約１５℃である。
【０２８２】
一定の実施形態において、沈殿温度は、約５℃〜約１８℃または約８℃〜約１５℃の範囲である。
【０２８３】
一定の実施形態において、温度を沈殿温度に調整することに加えて、逆溶剤が使用される。一定の実施形態において、たとえば１４−ヒドロキシコデイノン塩が１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートであるときに、沈澱はまた、逆溶剤を添加せずに生じるだろう。
【０２８４】
逆溶剤が沈澱を開始するために使用される場合、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、約０℃〜約４０℃、約５℃〜約３５℃、約５℃〜約２２℃、約５℃〜約１８℃；または約８℃〜約１５℃の範囲であってもよい。
【０２８５】
一定の実施形態において、反応混合物は、沈澱の間に制御された速度にて冷却される。一定の実施形態において、冷却速度は、１時間につき約１℃、約２℃、約３℃、約４℃または約５℃である。
【０２８６】
酸化方法において１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱に影響する重要な要因は、反応混合物の温度であり得る。沈澱に影響するさらなる要因は、反応混合物における酸の総量であると思われる。沈澱に影響する別の要因は、反応混合物のモル濃度であると思われる。逆溶剤の添加もまた、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱に影響し得る要因であると思われる。酸の総量が低下されるとき、沈殿温度が上昇するだ漏斗現在考えられている。
【０２８７】
したがって、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物が沈殿し、及び反応混合物に存在する酸の総量がテバインのモル当量当たり約０．６〜約１４．０モル当量の総酸である方法において、沈殿温度は、４０℃以下でもよい。反応混合物に存在する酸の総量がテバインのモル当量当たり約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量の総酸である方法において、沈殿温度は、約０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲であってもよい。反応混合物に存在する酸の総量がテバインのモル当量当たり約１〜約４モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量の総酸である方法において、沈殿温度は、約５℃〜約２２℃、好ましくは約８℃〜約２０℃の範囲であってもよい。
【０２８８】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を沈殿させるために、逆溶剤が添加される。逆溶剤が反応混合物に添加されるとき、工程（ｂｂ）の間または後に、並びに沈澱を開始し、及び／または増強するために有効な量において、添加される。一定の実施形態において、適切な逆溶剤の添加は、反応の収率を上昇させる。適切な逆溶剤の添加は、上清における８−ヒドロキシオキシコドンの保持をもまた増強し得る。適切な逆溶剤は、以下を含むか、または以下からなってもよい：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン、キシレン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブチルアルコール、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルホルメート、メチルアセテートまたは前述のいずれか２つ以上の混合物。１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートは、室温にてこれらの溶媒における非常に低い／ない溶解度を有する。リストされたアルコール及びエーテルは、好ましい逆溶剤である。いくつかの実施形態において、前記逆溶剤は、アルコール、たとえばメタノール、イソプロパノールまたは２−ブタノールである。いくつかの実施形態において、前記逆溶剤は、エーテル、たとえばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び／またはテトラヒドロフランである。いくつかの好ましい実施形態において、前記逆溶剤は、イソプロパノールまたは２−ブタノールである。いくつかの実施形態において、前記逆溶剤は、アルコール（たとえばメタノール）及びエーテル（たとえばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び／またはテトラヒドロフラン）の混合物、たとえばメタノール及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物、またはメタノール及びテトラヒドロフランの混合物、またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランの混合物、またはメタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランの混合物である。二個以上の逆溶剤が使用されるとき（たとえば、混合物において）、これらは、混合物として、または別々に添加することができる。
【０２８９】
逆溶剤が添加されるとき、好ましくは１ｇのテバイン当たり約０．５〜約７ｍＬの逆溶剤の量において、より好ましくは１ｇのテバイン当たり約０．５〜約５ｍＬの逆溶剤の量において、より好ましくは１ｇのテバイン当たり約０．５〜約４ｍＬの逆溶剤の量において、より好ましくは１ｇのテバイン当たり約０．５〜約３ｍＬの逆溶剤の量において、添加される。たとえば、好ましい実施形態において、１ｇのテバイン当たり約１〜約４ｍＬの２−ブタノールが添加される。これらの範囲内で、収率は、特に増加され、及び／または上清における８−ヒドロキシオキシコドンの保持が特に増強される。
【０２９０】
種結晶が添加されるとき、前記種結晶は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の結晶である。工程（ｂｂ）から生じる１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶液が準安定性である場合、この種結晶は、結晶化核として作用し得る。それは、反応混合物を濃縮することにより準安定になり得る。
【０２９１】
一定の実施形態において、沈殿物は、反応混合物から単離してもよい（単離工程（ｄｄ））。
【０２９２】
前記単離工程（ｄｄ）において、沈殿物は、任意の従来の様式において、たとえば濾過、遠心分離、デカントすること、または固相を液相から分離するための任意のその他の従来法によって上清から分離してもよい。一定の実施形態において、沈殿物における８−ヒドロキシオキシコドン（その遊離塩基形態において、または塩もしくは溶媒和化合物において結合される）対１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ヒドロキシコデイノン塩において結合され得る）の比は、上清における８−ヒドロキシオキシコドン対１４−ヒドロキシコデイノンの比より小さい。
【０２９３】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物が沈殿しない場合には、反応混合物を濃縮することによって、たとえば、乾燥、減圧蒸留、噴霧乾燥または凍結乾燥によって、単離してもよい。
【０２９４】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物のさらなる処理
【０２９５】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む沈殿物は、さらに処理することができる。
【０２９６】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物が１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物より可溶性である有機溶媒または水性溶媒で洗浄してもよく、及び／または（再）結晶化してもよい。洗浄または（再）結晶化は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物における８−ヒドロキシオキシコドンの量をさらに減少させ得る。洗浄及び／または（再）結晶化は二回以上実行してもよく、またはこれらはまた、順次組み合わせてもよい。
【０２９７】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、（任意にハロゲン化された）アルカン、（任意にハロゲン化された）芳香族溶媒またはそれらの任意の混合物を含む、またはそれらからなる溶媒で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。溶媒は、以下の溶媒の１つまたは複数を含んでもよく、またはそれからなってもよい：メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、クロロホルム、キシレン及び水。
【０２９８】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、エーテル、アルコール、水、クロロホルムまたはそれらの任意の混合物からなる溶媒中で洗浄され、及び／または（再）結晶化する。一定の実施形態において、前記溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたは前述のいずれかと水の混合物でもよい。
【０２９９】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、２−ブタノールまたはメタノール：水、ＴＨＦ：水、アセトン：水、イソプロパノール：水、２−ブタノール：水またはエタノール：水の混合物である溶媒で洗浄され、及び／または（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノール：水混合物またはメタノール：水混合物である溶媒で、洗浄され、及び／または（再）結晶化される。
【０３００】
一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシコデイノン塩が１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のメタノール：水混合物；８０：２０のメタノール：水混合物、７０：３０のメタノール：水または６０：４０のメタノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、８０：２０または７０：３０のメタノール：水混合物で、洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化する。８−ヒドロキシオキシコドン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシコドンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。
【０３０１】
一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシコデイノン塩が１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のエタノール：水混合物、８０：２０のエタノール：水混合物または７０：３０のエタノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のエタノール／水混合物において洗浄され、及び／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシコドンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。
【０３０２】
一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシコデイノン塩が１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、テトラヒドロフランにおいて、または９０：１０のテトラヒドロフラン：水混合物において洗浄され、及び／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシコドンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。
【０３０３】
一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシコデイノン塩が１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のイソプロパノール：水混合物、８０：２０のイソプロパノール：水混合物または７０：３０のイソプロパノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のイソプロパノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシコドンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。
【０３０４】
一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシコデイノン塩が１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０の２−ブタノール：水混合物、８０：２０の２−ブタノール：水混合物、７０：３０の２−ブタノール：水混合物、６０：４０の２−ブタノール：水混合物または２０：１０の２−ブタノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、２０：１０の２−ブタノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシコドンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。
【０３０５】
一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシコデイノン塩が１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、７０：３０のアセトン：水混合物または８０：２０のアセトン：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシコドン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシコドンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。
【０３０６】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物を洗浄することは、当該技術における従来の任意の方法において、たとえば化合物のスラリーを形成することによって実行してもよい。
【０３０７】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱の後の上清における８−ヒドロキシオキシコドン対１４−ヒドロキシコデイノンの比は、沈殿物における８−ヒドロキシオキシコドン対１４−ヒドロキシコデイノンの比より高い。
【０３０８】
酸化処理において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物が形成されない酸化反応と比較して、より少ない８−ヒドロキシ化合物が酸化反応の間に形成される効果を有し得る。言い換えれば、１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成は、反応生成物の副生成物プロフィールの改善を可能にする。このような酸化反応についての１つの例は、ｎが２であり、好ましくはＸｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成であり得る。このような酸化反応についての別の例は、ｎが１であり、好ましくはＸｎ−がトリフルオロアセタートである１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成であり得る。
【０３０９】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の形成はまた、たとえば反応混合物からの１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱によって８−ヒドロキシオキシコドンを１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から分離することができるという効果を有し得る。このような効果についての１つの例は、Ｘｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成であり得る。このような効果についての１つの例は、本第ＩＶ節において記述される逆溶剤の１つの使用であり得る。
【０３１０】
これらの効果の組み合わせもまた起こり得る。すなわち、酸化の間により少ない８−ヒドロキシオキシコドンが形成されると共に、前記化合物を１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から分離することができる。１つの例は、Ｘｎ−がサルフェートであり、好ましくは本第ＩＶ節において記述される逆溶剤の１つと組み合わせた、１４−ヒドロキシコデイノン塩の形成であり得る。
【０３１１】
Ｖ．１４−ヒドロキシコデイノン塩
【０３１２】
本発明は、本発明による水素化方法のための出発材料として、以下の式を有する１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を使用する
【化３６】
2017502991.tif 000037
式中、Ｘｎ−及びｎは、特に第Ｉ節において、上述したように定義される。本発明は、固体として、溶液において、または懸濁液として、前記１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物を使用してもよい。
【０３１３】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、１つまたは複数の１４−ヒドロキシコデイノンのプロトン化分子及び少なくとも１つの陰イオンＸｎ−を含む。陰イオンは、有機または無機の陰イオンでもよい。陰イオンは、一価または多価でもよい（たとえば、二価または三価）。その固体形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩の成分は、理論量に存在する。しかし、その他のモル比はまた、たとえば陰イオンのタイプ及びその原子価、溶媒（塩の一部をも形成し得る）及び周囲ｐＨに依存して、塩のミクロまたはマクロ組織のいずれかにおいて存在してもよい。
【０３１４】
一定の実施形態において、前記１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、水素化反応のための出発材料として、その単離された固体形態において提供され、一定の実施形態において、それはその結晶形態である。
【０３１５】
前記１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、第ＩＶ節において記述される方法によって取得可能であり、または得られ得る。好ましくは、それは、前記方法によって得られる。
【０３１６】
前記１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、オキシコドンまたはその（薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和物の合成を生じる本発明にしたがった水素化反応のための出発材料または中間体である。
【０３１７】
１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の一定の実施形態において、ｎは、１または２であり、及び好ましくは２である。
【０３１８】
一定の実施形態において、Ｘｎ−は、ＳＯ４２−またはトリフルオロアセタートであり、及び好ましくはＳＯ４２−である。
【０３１９】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩は、その溶媒和化合物として提供される。前記溶媒和化合物は、溶媒分子と１４−ヒドロキシコデイノン塩の任意の会合生成物でもよい。１４−ヒドロキシコデイノン塩の分子当たりの溶媒分子のモル比は、変化してもよい。溶媒和化合物における溶媒対化合物／塩のモル比は、１（たとえば、一水和物において）、１を超える（たとえば、多水和物において２、３、４、５または６）または１より小さく（たとえば、半水和物において）てもよい。モル比は、整数比である必要はなく、たとえば、０．５（半水和物のような）または２．５であることもまたできる。たとえば、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの分子当たりの１分子の水は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート一水和物において結合される。１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶媒和化合物は、一定の実施形態において、水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物、または分子当たりの水の比が必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜８の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜６の範囲である水和物である（すなわち、一〜六水和物）。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩の溶媒和化合物は、一水和物または五水和物である。
【０３２０】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩は
【化３７】
2017502991.tif 000038
またはその溶媒和化合物である。溶媒和化合物は、水和物でもよい。溶媒和化合物における溶媒対化合物／塩のモル比は、１（たとえば、一水和物において）、１を超える（たとえば、多水和物において２、３、４、５または６）または１より小さい（たとえば、半水和物において）でもよい。モル比は、整数比である必要はなく、たとえば、０．５（半水和物のような）または２．５であることもまたできる。たとえば、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの分子当たりの１分子の水は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート一水和物において結合される。溶媒和化合物は、一定の実施形態において、水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物、または分子当たりの水の比が必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜８の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜６の範囲内である水和物である（すなわち一〜六水和物）。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、一水和物または五水和物である。
【０３２１】
前記１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物から作製される医薬組成物及び剤形は、好ましくは、異なる中間体を介して、すなわち１４−ヒドロキシコデイノン塩を伴わずに調製される医薬組成物より少ない８−ヒドロキシオキシコドン及び／または１４−ヒドロキシコデイノンを含む。
【０３２２】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩は、第ＩＶ節に記載されるように調製される。
【０３２３】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、８−ヒドロキシオキシコドンをさらに含む。
【０３２４】
以下の反応スキーム１７にて図示したように、上記８−ヒドロキシオキシコドンは、上述される酸化反応の副生成物である：
【化３８】
2017502991.tif 000039
スキーム１７
【０３２５】
前記８−ヒドロキシオキシコドンは、その遊離塩基の形態で、またはその塩もしくは溶媒和化合物の形態で存在してもよい。
【０３２６】
８−ヒドロキシオキシコドンが１４−ヒドロキシコデイノン塩において含まれる（したがって、組成物を形成する）ときはいつでも、それは以下で指定される一定の量で存在する。
【０３２７】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３２８】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満または約４００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３２９】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍまたは約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３３０】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３３１】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３３２】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物におけるその８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、約０．１ｐｐｍ未満である（たとえば、８−ヒドロキシオキシコドンの量は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの約０．０５ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍである）（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３３３】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、８−ヒドロキシオキシコドンを含まない。
【０３３４】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートであり、その中の８−ヒドロキシオキシコドンの量は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、それは、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートは、８−ヒドロキシオキシコドンを含まない。
【０３３５】
一定の実施形態において、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物の約０．０１ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、下限は、約０．０５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍまたは約３ｐｐｍである。たとえば、１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、一定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍ、及び一定のその他の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲でもよい。
【０３３６】
一定の実施形態における１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン塩に対して約０．０１ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍまたは約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３３７】
一定の実施形態における１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン塩に対して約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍまたは約０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。
【０３３８】
一定の実施形態における１４−ヒドロキシコデイノン塩またはその溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン塩に対して約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍまたは約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。
【０３３９】
１４−ヒドロキシコデイノン塩は、（ｉ）８α異性体、（ｉｉ）８β異性体または（ｉｉｉ）８α及び８β異性体の組み合わせとして８−ヒドロキシオキシコドンを含んでいてもよい。好ましくは、８−ヒドロキシオキシコドンの少なくとも一部は、８α異性体である。
【０３４０】
好ましくは、１４−ヒドロキシコデイノン塩は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートである。
【０３４１】
ＶＩ．オキシコドン
【０３４２】
本発明は、本発明にしたがった水素化方法によって取得可能である、または好ましくは得られた、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物をさらに提供する。
【０３４３】
オキシコドンの塩または溶媒和化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和化合物でもよい。このような塩または溶媒和化合物は、当該技術分野において公知である。
【０３４４】
本発明によるオキシコドンは、好ましくはその遊離塩基形態またはその溶媒和化合物の形態である。
【０３４５】
本発明によるオキシコドンは、組成物に含まれてもよく、それは固体または液体でもよい。前記組成物は、本発明による水素化方法の生成物でもよい。
【０３４６】
一定の実施形態において、オキシコドンは固体である。一定の実施形態において、それは、第ＩＩ節において記述される水素化方法の生成物として記述されるオキシコドン塩基を含む沈殿物である。
【０３４７】
一定の実施形態におけるオキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、８−ヒドロキシオキシコドンを含む。
【０３４８】
好ましくは、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約５ｐｐｍ未満、より好ましくは約３ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは約１ｐｐｍ未満の８−ヒドロキシオキシコドンを含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。最も好ましくは、それは検出可能な量において８−ヒドロキシオキシコドンを含まず、及びさらにいかなる８−ヒドロキシオキシコドンをも全く含まなくてもよい。
【０３４９】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３５０】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍまたは約４００ｐｐｍである（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３５１】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３５２】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３５３】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３５４】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満である（たとえば、８−ヒドロキシオキシコドンの量は、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの約０．１ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍ）（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３５５】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、検出可能な量において８−ヒドロキシオキシコドンを含まないか、またはいかなる８−ヒドロキシオキシコドンも含まない。
【０３５６】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、下限は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍまたは約３ｐｐｍである。たとえば、組成物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、一定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍ、及び一定のその他の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲でもよい。
【０３５７】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシコドンの約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、それは、オキシコドンの約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、オキシコドンは、８−ヒドロキシオキシコドンを含まない。
【０３５８】
一定の実施形態においてオキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に対して約０．０５ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍまたは約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３５９】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に対して約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍまたは０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。
【０３６０】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、化合物ＩＶまたはその塩もしくは溶媒和化合物に対して約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍまたは約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。
【０３６１】
加えて、一定の実施形態におけるオキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を含む組成物は、１４−ヒドロキシコデイノンを含む。
【０３６２】
好ましくは、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約５ｐｐｍ未満、より好ましくは約３ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは約１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。最も好ましくは、それは、検出可能な量において１４−ヒドロキシコデイノンを含まない、及びいかなる１４−ヒドロキシコデイノンをも全く含みさえしなくてもよい。
【０３６３】
１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量対オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、その一定の実施形態において、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満または約４０ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、それは、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約２．５ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、それは、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシコデイノンを（検出可能な量において）含まない。
【０３６４】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、下限は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍまたは約３ｐｐｍである。たとえば、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、一定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍ、及び一定のその他の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲でもよい。
【０３６５】
一定の実施形態におけるオキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に対して約０．０５ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２５ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ〜約５ｐｐｍまたは０．０５ｐｐｍ〜約１ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。
【０３６６】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシコデイノンの量対オキシコドンの量は、オキシコドンの約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満または約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含まない。
【０３６７】
オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物はまた、好ましくは前段落に記載されたような単一の化合物８−ヒドロキシオキシコドン及び１４−ヒドロキシコデイノンについての限定内で、８−ヒドロキシオキシコドンと１４−ヒドロキシコデイノンの組み合わせをさらに含んでもよい。
【０３６８】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンをさらに含む。一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシコドンの量に対して約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満または約２７５ｐｐｍ未満である１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンの総量を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３６９】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における化合物１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンの総量は、オキシコドンの量に対して約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３７０】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンの総量は、オキシコドンの量に対して約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３７１】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンの総量は、オキシコドンの量に対して約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３７２】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンの総量は、オキシコドンの量に対して約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３７３】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドン（検出可能な量において）を含まない。
【０３７４】
好ましくは、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約１０ｐｐｍ未満、より好ましくは約６ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは約４ｐｐｍ未満の組み合わせた１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンを含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。最も好ましくは、それは、検出可能な量における１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンを含まない、及びさらにいかなる１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンも全く含まなくてもよい。
【０３７５】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシコデイノン及び８−ヒドロキシオキシコドンの組み合わせた量は、オキシコドンの約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、下限は、オキシコドンの量に対して約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍまたは約３ｐｐｍである（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３７６】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物、及び／または約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満または約１０ｐｐｍ未満の８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。
【０３７７】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物、及び／または約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満の８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。
【０３７８】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満または約０．５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物、及び／または約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満または約０．５ｐｐｍ未満の８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。
【０３７９】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物は、（ｉ）８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくはその溶媒和化合物及び／または（ｉｉ）１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物をさらに含み、８−ヒドロキシオキシコドンの量は、オキシコドンの約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満であり（ＨＰＬＣピーク面積比；たとえば、オキシコドンの約０．２ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍ）、及び１４−ヒドロキシコデイノンの量は、オキシコドンの約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満または約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比；たとえば、オキシコドンの約０．１ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍまたは約０．２ｐｐｍ〜約２ｐｐｍ）。好ましい実施形態において、オキシコドンは、オキシコドン遊離塩基である。
【０３８０】
一定の実施形態において、オキシコドンはオキシコドン遊離塩基であり、及びさらに（ｉ）８−ヒドロキシオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物及び／または（ｉｉ）１４−ヒドロキシコデイノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含み、８−ヒドロキシオキシコドンの量は、オキシコドン塩の約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満であり（ＨＰＬＣピーク面積比；たとえば、オキシコドン塩の約０．１ｐｐｍ〜約９ｐｐｍ）、及び１４−ヒドロキシコデイノンの量は、オキシコドン塩の約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
【０３８１】
ＶＩＩ．オキシコドンの使用
ＶＩＩ−Ａ．医薬における使用
【０３８２】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、医薬のＡＰＩとして使用することができる。現在まで、オキシコドンのＡＰＩ形態は、塩酸オキシコドンである。
【０３８３】
この使用については、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、第ＶＩ節に記載されるようにオキシコドンでもよい。
【０３８４】
この使用については、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、第ＶＩＩＩ節に記載されるように剤形において使用してもよい。
【０３８５】
本発明の文脈において、オキシコドンは、好ましくは本発明の方法に従ってその遊離塩基として調製し、及び次いでＡＰＩとして直接使用されるか、または薬学的に許容される塩または溶媒和化合物に変換され、次いでＡＰＩとして、特に塩酸オキシコドンとして使用される。
【０３８６】
この使用については、医薬は、疼痛、耽溺、咳、便秘、下痢、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じる不眠症、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じるうつ病または前述の状態の２つ以上の組み合わせからなる群より選択される医学的な状態を治療するためであってもよい。特に、前記状態は、疼痛でもよい。
【０３８７】
本発明はまた、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を使用して動物、好ましくは哺乳動物（たとえば、ヒト）（以下において：「患者」）を治療するための方法を提供する。前記治療は、患者にオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を投与することによって慣習的に治療される任意の医学的な状態のものでもよい。
【０３８８】
前記医学的な状態は、疼痛、耽溺、咳、便秘、下痢、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じる不眠症、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じるうつ病または前述の状態の２つ以上の組み合わせであってもよい。特に、前記状態は、疼痛でもよい。
【０３８９】
この治療方法については、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、第ＶＩ節に記載されるような化合物でもよい。
【０３９０】
この治療方法については、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、第ＶＩＩＩ節に記載されるような剤形において使用してもよい。
【０３９１】
ＶＩＩ−Ｂ。その他の使用
【０３９２】
本発明によるオキシコドン（調製される）またはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物はまた、以下の通りに使用してもよい：
【０３９３】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシコドンをその遊離塩基形態において調製するための、またはオキシコドンの別の塩または溶媒和化合物を調製するための（たとえば、オキシコドンの（別の）薬学的に許容される塩または溶媒和化合物を調製するための）中間体または出発材料として使用される。たとえば、オキシコドンは、塩酸オキシコドンを調製するために使用してもよい。詳細な説明において上述したような方法または化合物を含む前記その他の塩または溶媒和化合物を調製するための方法もまた、本発明の実施形態である。
【０３９４】
一定の実施形態において、オキシコドンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、別のオピオイドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物またはそのプロドラッグを調製するための、及び／またはオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、または別のオピオイドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬を調製するための、中間体または出発材料として使用される。たとえば、オキシコドンは、オキシモルホンを調製するための出発材料として使用してもよい。詳細な説明において上述したような方法または化合物を含む前記その他のオピオイドを調製するための方法もまた、本発明の実施形態である。
【０３９５】
ＶＩＩＩ．剤形
【０３９６】
本発明による剤形は、上述した化合物の１つまたは複数及び薬学的に許容される賦形剤の１つまたは複数を含む。剤形は、乱用抵抗性でもよく、または乱用抵抗性でなくてもよい。
【０３９７】
活性な薬学的成分、特に第ＶＩ節において記述されるオキシコドンであるか、またはそれを含む本発明によるこれらの化合物、塩または溶媒和物、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、薬学的剤形または医薬に含めることができる。本発明による化合物、塩または溶媒和物から作製されるその他のオピオイドもまた、薬学的剤形または医薬において含めることができる。本明細書において記述したオピオイドのプロドラッグもまた、薬学的剤形または医薬において含めることができる。このような剤形及び医薬はまた、本発明の実施形態である。
【０３９８】
前記活性な薬学的成分に加えて、前記剤形は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０３９９】
本発明の薬学的剤形は、（ｉ）本発明により調製されるオピオイドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物及び（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。特に、本発明の薬学的剤形は、（ｉ）上述したようなオキシコドンまたはオキシコドン塩または溶媒和化合物及び（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０４００】
一定の実施形態において、剤形は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含み、前記化合物は第ＶＩ節に記載されるような特性を有し、及び／または本発明の方法によって調製した。一つの実施形態において、オキシコドン塩は、塩酸オキシコドンである。
【０４０１】
一定の実施形態において、剤形は、別のオピオイドと、第ＶＩ節に記載されるような特性を有し、及び／または本発明の方法によって調製したオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の組み合わせを含む。一定の実施形態において、剤形は、オピオイド受容体アンタゴニストと、第ＶＩ節に記載されるような特性を有し、及び／または本発明の方法によって調製したオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の組み合わせを含む。たとえば、本発明の剤形は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物（塩酸オキシコドンなど）及びナロキソンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物（塩酸ナロキソンなど）の組み合わせを含んでもよい。
【０４０２】
一定の実施形態において、剤形は、経口剤形（たとえば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液その他）、注射可能な剤形、直腸剤形（たとえば、坐薬）及び経皮剤形（たとえば、パッチ）からなる群より選択される。
【０４０３】
一定の実施形態において、医薬組成物または剤形は、１４−ヒドロキシコデイノン及び／または８−ヒドロキシオキシコドンを含まない。好ましくは、１４−ヒドロキシコデイノンも８−ヒドロキシオキシコドンも含まない。
【０４０４】
前記実施形態において、剤形は、経口剤形（たとえば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液その他）、注射可能な剤形、直腸剤形（たとえば、坐薬）及び経皮剤形（たとえば、パッチ）からなる群より選択してもよい。経口投与のための剤形は、錠剤、カプセル、液体製剤、トローチ、ロゼンジ、粉末、顆粒、微小粒子（たとえば、マイクロカプセル、小球体及び同様のもの）またはバッカル錠として提示してもよい。
【０４０５】
一定の実施形態において、本発明の経口剤形は、錠剤（持効性及び／または即時放出）、溶液、懸濁液などの形態であってもよい。
【０４０６】
経口剤形は、活性な薬学的成分の放出制御（持効性または遅延放出）または即時放出を提供することができる。従来の賦形剤の１つは、薬学的に許容される担体でもよい。適切な薬学的に許容される担体は、以下を含むが、限定されない：たとえば、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコールは、ゲル化剤、ラクトースなどの炭水化物、アミロースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠性のパラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど。剤形は、ラクトースなどの不活性な希釈剤をさらに含んでもよい；コーンスターチなどの造粒及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤。錠剤は、被覆されていなくてもよく、またはこれらは、上品さのために、または医薬組成物の薬物の放出制御（持効性、遅延放出またはパルス状の放出）を提供するために公知の技術によって被覆されていてもよい。
【０４０７】
医薬品製剤は、滅菌することができ、及び必要に応じて、補助剤、たとえば、滑沢剤、崩壊剤、保存剤、安定剤、湿潤薬剤、乳化剤、浸透圧圧力緩衝液に影響を与えるための塩、着色剤、香味料及び／または芳香族物質及び同様のものと混合することができる。
【０４０８】
経口使用が意図される組成物は、当該技術分野において公知の任意の方法によって調製してもよく、及びこのような組成物は、薬学的に許容される剤形の製造のために適切である不活性な、無毒性の薬学的に許容される賦形剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬剤を含んでいてもよい。
【０４０９】
一定の実施形態において、持効性剤形は、上述したオピオイド医薬組成物を含む粒子を任意に含んでいてもよい。一定の実施形態において、粒子は、約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの直径を有する。粒子は、水性媒体において持続された速度にて活性成分の放出を可能にする材料でフィルムコートされてもよい。フィルムコートは、剤形のその他の成分と組み合わせて、所望の放出特性を達成するように選択してもよい。本発明の持効性被覆製剤は、平滑及び上品さ、強力で連続的なフィルムを作製することが可能であるべきであり、色素及びその他の被覆添加剤を支持することが可能であるべきであり、無毒性で、不活性であり、及び不粘着であるべきである。
【０４１０】
被覆ビーズ
【０４１１】
本発明の一定の実施形態において、疎水性材料をｎｕ  ｐａｒｉｅｌ  １８／２０ビーズなどの不活性な薬学的ビーズを被覆するために使用して、及び複数の生じる固体の持効性ビーズをその後に、環境の液体、たとえば摂取されて胃液または溶解媒体に接触したときにオピオイド医薬組成物の有効な持効性用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセル内に配置してもよい。
【０４１２】
本発明の持効性ビーズ製剤は、たとえば摂取されて胃液に、及び次いで腸管の液体に曝露されたとき本発明の活性成分をゆっくり放出する。
【０４１３】
本発明の製剤の持効性プロフィールは、たとえば可塑剤が疎水性材料に添加される様式を変化させ、疎水性材料を有する保護膜の量を変化させることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変化させることによって、さらなる成分または賦形剤の封入によって、製造方法を変化させることなどによって変化させることができる。
【０４１４】
最終的な生成物の溶解プロフィールもまた、たとえば遅延剤コーティングの厚みを増減することによって変更してもよい。
【０４１５】
本発明の薬剤（類）で被覆されている球状体またはビーズは、たとえば水に医薬組成物を溶解し、及び次いでＷｕｒｓｔｅｒ挿入を使用して、基質、たとえばｎｕ  ｐａｒｉｅｌ  １８／２０ビーズに溶液を噴霧することによって調製される。任意に、ビーズに対する医薬組成物の結合を補助するため、及び／または溶液を着色するため、さらなる成分を、ビーズをコーティングする前に添加してもよい。たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他を含む生成物を着色剤（たとえば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．から市販されているＯｐａｄｒｙ（登録商標））の有無にかかわらず、溶液に添加して、及び溶液をビーズにそれを適用する前に混合させてもよい（たとえば、約１時間）。生じる被覆された基質は、この例のビーズでは、次いでバリア薬剤で任意にオーバーコートして活性成分（類）を疎水性の持効性コーティングから分離してもよい。適切なバリア薬剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかし、当該技術分野において公知の任意の被覆形成剤を使用してもよい。バリア薬剤は、最終生成物の溶解速度に影響を及ぼさないことが好ましい。
【０４１６】
次いで、ビーズは、疎水性の材料の水性分散系でオーバーコートしてもよい。疎水性の材料の水性分散系は、可塑剤、たとえばトリエチルシトレートの有効量を好ましくはさらに含む。エチルセルロースのプレ製剤化された水性分散系、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）などを使用してもよい。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用する場合、別々に可塑剤を添加する必要がない。あるいは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）などのアクリルポリマーのプレ製剤化された水性分散系を使用することができる。
【０４１７】
本発明の被覆溶液は、被覆形成剤、可塑剤及び溶媒系（すなわち、水）に加えて、上品さ及び製品区別を提供する着色剤を好ましくは含む。色は、疎水性の材料の水性分散系の代わりに、またはそれに加えて、治療的に活性な薬剤の溶液に付加してもよい。たとえば、色は、アルコールまたはプロピレングリコールに基づいた色分散系、製粉したアルミニウムレーキ及び二酸化チタンなどの乳白剤の使用を介して水溶性重合体溶液に対して剪断で色を付加し、及び次いで可塑化されたＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に対する低剪断を使用することによってＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に付加してもよい。あるいは、色を本発明の製剤に提供する任意の適切な方法を使用してもよい。アクリルポリマーの水性分散系が使用される製剤に色を提供するための適切な成分は、二酸化チタン及び着色顔料（酸化鉄顔料など）を含む。色素を組み入れることは、しかし、コーティングの遅延効果を増加させ得る。
【０４１８】
可塑化された疎水性材料は、当該技術分野において公知の任意の適切な吹付装置を使用して、吹付けによって薬剤（類）を含む基質上へ適用されてもよい。好ましい方法において、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動層システムが使用され、下部から注入されたエアジェットがコア材料を流体化し、及びアクリルポリマーコーティングが吹き付けられると共に乾燥を行う。被覆された基質が水性溶液、たとえば胃液に曝露されるとき、医薬組成物の予め定められた持効性を得るための疎水性の材料の十分な量が適用され得る。疎水性の材料で被覆した後に、たとえばＯｐａｄｒｙ（登録商標）などの被覆形成剤のさらなるオーバーコートがビーズに任意に適用されてもよい。いずれにしても、たとえば実質的にビーズのかたまりを減少させるために、このオーバーコートが提供される。
【０４１９】
本発明の持効性製剤からの医薬組成物の放出は、１つまたは複数の放出修飾薬剤の添加によって、またはコーティングを介して１つまたは複数の通路を提供することによって、さらに影響を及ぼすことができ、すなわち望ましい速度に調整することができる。疎水性の材料と水溶性材料の比は、その他の要因の中で、必要とされる放出速度及び選択された材料の溶解度によって決定される。
【０４２０】
ポア形成剤として機能する放出修飾薬剤は、有機的または無機的でもよく、及び使用環境においてコーティングから溶解され、抽出され、または浸出することができる材料を含んでもよい。ポア形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つまたは複数の親水性の材料を含んでもよい。
【０４２１】
本発明の持効性コーティングは、デンプン及びゴムなどの浸食促進薬剤をまた含むことができる。
【０４２２】
本発明の持効性コーティングはまた、カルボナート基が重合体鎖において再発生する炭酸の直鎖状ポリエステル類からなるポリカーボネートなど、使用環境において微孔性の薄層を作製するために有用な材料を含むことができる。
【０４２３】
放出修飾薬剤は、半透過性重合体をまた含んでもよい。
【０４２４】
一定の好ましい実施形態において、放出修飾薬剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸金属塩及び前述のいずれかの混合物から選択される。
【０４２５】
本発明の持効性コーティングは、少なくとも１つの通路、開口部または同様のものを含む退出手段をまた含んでもよい。通路は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；４，０６３，０６４；及び４，０８８，８６４に開示された方法のような方法によって形成してもよい。
【０４２６】
マトリックス製剤
【０４２７】
本発明のその他の実施形態において、持効性製剤は、本明細書において記載されたような持効性コーティングを任意に有する持効性マトリックスを介して達成される。持効性マトリックスにおける封入のための適切な材料は、マトリックスを形成するために使用される方法に依存し得る。
【０４２８】
たとえば、上述した医薬組成物に加えてマトリックスは、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来材料などの親水性及び／または疎水性の材料を含んでもよく；リストは排他的であることを意味しないし、及び医薬組成物の持効性を与えることができ、かつ溶解する（または押し出すために必要な程度に軟化する）任意の薬学的に許容される疎水性の材料または親水性の材料が、本発明によって使用されてもよい。
【０４２９】
経口剤形は、１％〜８０％（重量によって）の１つまたは複数の親水性または疎水性の材料（類）を含んでもよい。
【０４３０】
疎水性の材料は、アルキルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸重合体及び共重合体、シェラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、水素添加された植物油、またはそれらの混合物からなる群から、好ましくは選択される。本発明の一定の好ましい実施形態において、疎水性材料は、以下を含むが限定されない薬学的に許容されるアクリルポリマーである：アクリル酸及びメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、アミノアルキルメタクリラート共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）及びメタクリル酸グリシジル共重合体。その他の実施形態において、疎水性の材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース及び前述の混合物などの材料から選択される。これらの材料のうち、アクリルポリマー、たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ、セルロースエーテル、たとえば、ヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースが好ましい。
【０４３１】
好ましい疎水性の材料は、水不溶性であり、多かれ少なかれ明白な親水性及び／または疎水性の傾向である。好ましくは、本発明において有用な疎水性の材料は、約４０℃〜約２００℃、好ましくは約４５℃〜約９０℃の融点を有する。具体的には、疎水性材料は、天然または合成ろう、脂肪族アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコールなど）、脂肪酸を含んでいてもよく、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド）、水素添加された脂肪、炭化水素、通常なろう、ステアリン酸、ステアリルアルコール及び炭化水素バックボーンを有する疎水性及び親水性の材料を含むが、限定されない。適切なろうは、Ｆｅｔｔｅ、Ｓｅｉｆｅｎ、Ａｎｓｔｒｉｃｈｍｉｔｔｅｌ  ７６、１３５（１９７４）において定義したろうであり、及びたとえば、蜜蝋、グリコろう、キャスターろう及びカルナウバろうを含む。
【０４３２】
本発明によって使用してもよい適切な疎水性の材料は、長鎖（Ｃ８−Ｃ５０、特にＣ１２−Ｃ４０）、置換または非置換の炭化水素、脂肪酸など、脂肪族アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ミネラル及び植物油及び天然及び合成のろうを含む。２５℃〜９０℃の融点を有する炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールは、一定の実施形態において好ましい。経口剤形は、少なくとも１つの長鎖炭化水素を６０％まで含んでもよい。
【０４３３】
一定の実施形態において、２つ以上の疎水性材料の組み合わせは、マトリックス製剤において含まれる。さらなる疎水性の材料が含まれる場合、それは好ましくは天然及び合成のろう、脂肪酸、脂肪族アルコール及びそれらの混合物から選択される。実施例は、蜜蝋、カルナウバろう、ステアリン酸及びステアリルアルコールを含む。このリストは、排他的であることを意味しない。
【０４３４】
特定の適切なマトリックスは、少なくとも１つの水に可溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１つのＣ１２−Ｃ３６、好ましくはＣ１４−Ｃ２２、脂肪族アルコール及び任意に、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含む。少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び特にヒドロキシエチルセルロースである。本経口剤形における少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、とりわけ、必要とされるＡＰＩ放出の正確な速度によって決定されるだろう。少なくとも１つの脂肪族アルコールは、たとえばラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであってもよい。本経口剤形の特に好ましい実施形態において、しかし、少なくとも１つの脂肪族アルコールは、１−ヘキサデカノールまたはセトステアリルアルコールである。本経口剤形における少なくとも１つの脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によって決定されるだろう。それはまた、経口剤形において少なくとも１つのポリアルキレングリコールが存在するかしないかに依存するだろう。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの非存在下で、経口剤形は、好ましくは２０％〜５０（重量）％の少なくとも１つの脂肪族アルコールを含む。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口剤形に存在するとき、そのとき少なくとも１つの脂肪族アルコール及び少なくとも１つのポリアルキレングリコールを組み合わせた重量が、総投薬量の２０％〜５０（重量）％を好ましくは構成する。
【０４３５】
一つの実施形態において、たとえば少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂対少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比は、１：２〜１：４が好ましく、１：３〜１：４の比が特に好ましい少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの（ｗ／ｗ）に決定する。
【０４３６】
一定の実施形態において、経口剤形は、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含む。経口剤形における少なくとも１つのポリアルキレングリコールの量は、６０％まででもよい。少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、たとえば、ポリプロピレングリコール、または、好ましくは、ポリエチレングリコールである。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は、好ましくは１，０００〜１５，０００、特に１，５００〜１２，０００である。
【０４３７】
一定の実施形態において、持効性マトリックスは、ポリ酸化エチレンを含んでもよい。一定の実施形態において、ポリ酸化エチレンは、剤形の約４０％〜約９５％を含む。一定の実施形態において、ポリ酸化エチレンは、剤形の約５０％〜約９５％を含む。一定の実施形態において、ポリ酸化エチレンは、剤形の約５５％〜約９０％を含む。一定の実施形態において、ポリ酸化エチレンは、剤形の約６０％〜約９０％を含む。
【０４３８】
別の適切な持効性マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、Ｃ１２〜Ｃ３６脂肪族アルコール、及び任意に、ポリアルキレングリコールを含むだろう。
【０４３９】
別の好ましい実施形態において、マトリックスは、少なくとも２つの疎水性の材料の薬学的に許容される組み合わせを含む。
【０４４０】
上記の成分に加えて、持効性マトリックスは、その他の材料、たとえば、医薬技術において慣習的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香料及び流動促進剤の適切な量をまた含んでいてもよい。
【０４４１】
マトリックス−微粒子
【０４４２】
本発明による固体の、持効性の経口剤形の調製を容易にするために、当業者に公知のマトリックス製剤を調製する任意の方法を使用してもよい。たとえば、マトリックスにおける組み込みは、たとえば（ａ）少なくとも１つの水可溶性ヒドロキシアルキルセルロース及び本発明によるオピオイドを含む顆粒を形成すること；（ｂ）少なくとも１つのＣ１２−Ｃ３６脂肪族アルコールとヒドロキシアルキルセルロースを含む顆粒を混合すること；及び（ｃ）任意に、顆粒を圧縮し、及び成形することによって行われてもよい。好ましくは、顆粒は、水とヒドロキシアルキルセルロース顆粒を湿式に粗砕することによって形成される。
【０４４３】
さらに他の代替の実施形態において、球形化薬剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）は、活性成分と共に球状体を形成するように球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｄ）することができる。微結晶性セルロースは、好ましい球形化薬剤である。適切な微結晶性セルロースは、たとえばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１（商標、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として販売される材料である。このような実施形態において、活性成分及び球形化薬剤に加えて、球状体はまた、結合剤を含んでもよい。適切な結合剤は、低粘度の水溶性重合体などであり、医薬技術における当業者に周知だろう。しかし、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性ヒドロキシ低アルキルセルロースが好ましい。加えて（または代わりに）、球状体は、水不溶性重合体、特にアクリルポリマー、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体などのアクリル共重合体、またはエチルセルロースを含んでもよい。このような実施形態において、持効性コーティングは、（ａ）ろう、単独でまたは脂肪族アルコールとの混合物において；または（ｂ）シェラックもしくはゼインなどの疎水性の材料を一般に含むだろう。
【０４４４】
融解押出マトリックス
【０４４５】
持効性マトリックスはまた、融解−顆粒化または融解−押出し技術を介して調製することができる。一般に、融解−顆粒化技術は、正常に固体の疎水性の材料、たとえばろうを溶解させて、その中に粉末状薬物を組み込むことを含む。持効性剤形を得るために、さらなる疎水性物質、たとえばエチルセルロースまたは水不溶性のアクリルポリマーを、融解したろうの疎水性材料に組み込むことが必要でもよい。融解−顆粒化技術を介して調製される持効性製剤の例は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８６１，５９８において見いだされる。
【０４４６】
さらなる疎水性の材料は、前記１つまたは複数の水不溶性のろう様の物質より疎水性でない１つまたは複数のろう様の熱可塑性物質とおそらく混合される、１つまたは複数の水不溶性のろう様の熱可塑性物質を含んでもよい。一定の放出を達成するために、製剤における個々のろう様の物質は、最初の放出段階の間に胃腸管系液体において実質的に非分解性及び不溶性であるべきである。有用な水不溶性のろう様の物質は、約１：５，０００未満（ｗ／ｗ）である水への溶解度のものでもよい。本発明の目的のために、ろう様の物質は、通常室温にて固体であり、及び約２５℃〜約１００℃の融点を有する任意の材料として定義される。
【０４４７】
上記の成分に加えて、持効性マトリックスはまた、その他の材料、たとえば医薬技術において慣習的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香料及び流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）の適切な量を含んでもよい。これらのさらなる材料の量は、所望の効果を所望の製剤に提供するために十分だろう。
【０４４８】
上記の成分に加えて、融解−押出された複数微粒子を組み込んでいる持効性マトリックスはまた、必要に応じて微粒子の約５０％までの量において、医薬技術において慣習的であるその他の材料、たとえば希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香料及び流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）の適切な量を含んでもよい。
【０４４９】
経口剤形を製剤化するために使用してもよい薬学的に許容される担体及び賦形剤の特異的な例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）において記述される。
【０４５０】
融解押出複数微粒子
【０４５１】
本発明による適切な融解−押し出されたマトリックスの調製は、たとえばＡＰＩと少なくとも１つの疎水性材料及び好ましくはさらなる疎水性材料をともに混ぜ合わせて均一な混合物を得る工程を含んでもよい。次いで、均一な混合物を少なくとも混合物を柔らかくしてそれを押し出すほど十分な温度まで十分に加熱する。次いで、生じる均一な混合物を押し出して鎖を形成する。押出品は、当該技術分野において公知の任意の手段によって、好ましくは冷却され、及び複数微粒子に切断される。鎖は、冷却され、及び複数微粒子に切断される。次いで、複数微粒子は、単位投与量に分けられる。押出品は、好ましくは約０．１〜約５ｍｍの直径を有し、及び約８〜約２４時間の期間、ＡＰＩの持効性を提供する。
【０４５２】
本発明の融解押出を調製するための任意の方法は、押出成形機に疎水性の材料、オピオイドＡＰＩ及び任意の結合剤を直接測り入れること；均一な混合物を加熱すること；均一な混合物を押し出してこれにより鎖を形成すること；均一な混合物を含む鎖を冷却すること；鎖を約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍのサイズを有する粒子に切断すること；及び単位投与量に前記粒子を分けることを含む。本発明のこの態様において、相対的に連続的な製造手順は、現実化される。
【０４５３】
押出成形機の開口部または退出ポートの直径はまた、押し出された鎖の厚みを変化させるように調整することができる。さらにまた、押出成形機の退出部分は、円形である必要はない；それは、長方形、矩形などであることができる。退出する鎖は、熱線カッター、断裁機などを使用して、粒子に減少させることができる。
【０４５４】
融解押出された複数微粒子系は、たとえば押出成形機の開口部に応じて顆粒、球状体またはペレットの形態であることができる。本発明の目的のために、用語「融解押出複数微粒子（類）」及び「融解押出複数微粒子系（類）」及び「融解物押出粒子」は、好ましくは類似のサイズ及び／または形状の範囲内であり、及び１つまたは複数の活性薬剤及び１つまたは複数の賦形剤を含む、好ましくは本明細書に記述した疎水性材料を含む、複数のユニットをいう。この点について、融解押出複数微粒子は、長さ約０．１〜約１２ｍｍの範囲であり、及び約０．１〜約５ｍｍの直径を有するだろう。加えて、融解押出複数微粒子は、このサイズ範囲の中で任意の幾何的形状であることができることを理解すべきである。あるいは、押出品は、単に所望の長さに切断し、及び球形化工程を必要とせずに治療的に活性な薬剤の単位投与量に分けてもよい。
【０４５５】
一つの好ましい実施形態において、経口剤形は、カプセルの中に融解押出複数微粒子の有効量を含むように調製される。たとえば、複数の融解押出複数微粒子は、摂取され、及び胃液によって接触されるときに、有効な持効性用量を提供するために十分な量において、ゼラチンカプセル内に配置されてもよい。
【０４５６】
別の好ましい実施形態において、複数粒子の押出品の適切な量は、標準的な技術を使用する従来の錠剤化設備を使用して経口錠剤に圧縮される。錠剤（圧縮され及び成形される）、カプセル（硬い、及び柔らかいゼラチン）及び丸剤を作製するための技術及び組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ、ｅｄｉｔｏｒ）１５５３−１５９３（１９８０）において記述される。
【０４５７】
さらに別の好ましい実施形態において、押出品は、上にさらに詳細に記述したＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，９５７，６８１（Ｋｌｉｍｅｓｃｈら）にて説明されるような錠剤に成形することができる。
【０４５８】
任意に、持効性の融解押出複数微粒子系または錠剤は、上述した持効性コーティングなどの持効性コーティングで被覆することができ、または複数微粒子を含むゼラチンカプセルをさらに被覆されることができる。このようなコーティングは、約２〜約３０％の重量獲得レベルを得るために疎水性の材料の十分な量を好ましくは含むが、とりわけオーバーコートは、所望の放出速度に応じてより大きくてもよい。
【０４５９】
本発明の融解押出単位剤形は、カプセル化される前に融解押出粒子の組み合わせをさらに含んでもよい。さらにまた、単位剤形はまた、迅速な放出のために即時放出薬剤の量を含むことができる。即時放出薬剤は、たとえばゼラチンカプセルの中の別々のペレットとして組み込まれてもよく、または剤形の調製後に複数微粒子の表面上に被覆されてもよい（たとえば、持効性コーティングまたはマトリックスベース）。本発明の単位剤形はまた、持効性ビーズ及びマトリックス複数微粒子の組み合わせを含んで、所望の効果を達成してもよい。
【０４６０】
本発明の持効性製剤は、たとえば、摂取され、及び胃液に、及び次いで腸管の液体に曝露されるときに、薬剤（類）を好ましくはゆっくり解放する。本発明の融解押出製剤の持効性プロフィールは、たとえば、遅延剤、すなわち疎水性の材料の量を変更することによって、疎水性の材料に対する可塑剤の量を変更することによって、さらなる成分または賦形剤の封入によって、製造方法を変更することなどによって、変化させることができる。
【０４６１】
本発明のその他の実施形態において、融解押出材料は、ＡＰＩの封入なしで調製され、それはその後、押出品に添加することができる。このような製剤は、押し出されたマトリクス材料と共に混合される薬剤を典型的には有し、及び次いで混合物は錠剤化され、緩放出製剤を提供するだろう。
【０４６２】
コーティング
【０４６３】
本発明の剤形は、放出の制御のためにまたは製剤の保護のために１つまたは複数の適切な材料で任意に被覆されてもよい。一つの実施形態において、コーティングは、ｐＨ依存的な、またはｐＨ非依存的な放出を可能にするために提供される。ｐＨ依存的なコーティングは、胃腸（ＧＩ）管、たとえば胃または小腸の所望領域において活性成分を放出するのに役に立ち、その結果少なくとも約８時間及び好ましくは約１２時間〜約２４時間の治療効果（無痛など）を患者に提供することが可能な吸収プロフィールが提供される。ｐＨ依存的なコーティングが望まれるとき、環境の液体、たとえば消化管におけるｐＨ変化に関係なく、コーティングは最適の放出を達成するように設計される。消化管の１つの所望の領域、たとえば胃において用量の一部を放出し、及び消化管の別の領域、たとえば小腸において用量の残りを放出する組成物を製剤化することもまた可能である。
【０４６４】
ｐＨ依存的なコーティングを利用して製剤を得る本発明による製剤はまた、保護されていない薬物が腸溶コート上に被覆されることにより、及び胃において放出され、その一方で残りは、腸溶コーティングによって保護されて、胃腸管の下でさらに放出される、反復作用効果を与えてもよい。ｐＨ依存的であるコーティングは、本発明によって使用されてもよく、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタル酸塩（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸エステル共重合体、ゼイン及び同様のものを含む。
【０４６５】
一定の好ましい実施形態において、ＡＰＩを含む基質（たとえば、錠剤コアビーズ、マトリックス粒子）は、（ｉ）アルキルセルロース；（ｉｉ）アクリルポリマー；または（ｉｉｉ）その混合物から選択される疎水性の材料で被覆される。コーティングは、有機または水溶液または分散系の形態で適用されてもよい。コーティングは、所望の持効性プロフィールを得るために、基質の約２〜約２５％の重量増加を得るように適用されてもよい。水性分散系に由来するコーティングは、たとえばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２７３，７６０及び５，２８６，４９３において詳細に記述される。
【０４６６】
本発明によって使用されてもよい持効性の製剤及びコーティングのその他の例は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，３２４，３５１；５，３５６，４６７及び５，４７２，７１２において記述されるものを含む。
【０４６７】
アルキルセルロース重合体
【０４６８】
セルロース系材料及び重合体は、アルキルセルロースを含み、本発明によるビーズをコーティングするために十分に適した疎水性の材料を提供する。単にたとえば、一つの好ましいアルキルセルロース誘導体重合体は、エチルセルロースであるが、当業者は、その他のセルロースを認識するだろうし、及び／またはアルキルセルロース重合体は、本発明による疎水性のコーティングの全部または一部として単独でまたは任意の組み合わせで容易に使用し得る。
【０４６９】
アクリルポリマー
【０４７０】
本発明のその他の好ましい実施形態において、持効性コーティングを含む疎水性の材料は、薬学的に許容されるアクリルポリマーであり、以下を含むが限定されない：アクリル酸及びメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリラート共重合体、ポリ（メタクリル酸無水物）及びメタクリル酸グリシジル共重合体。
【０４７１】
一定の好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、１つまたは複数のアンモニオメタクリラート共重合体からなる。アンモニオメタクリラート共重合体は、当該技術分野において周知であり、及び低含量の四級アンモニウム基をもつアクリル酸及びメタクリル酸エステルの完全に重合した共重合体としてＮＦ  ＸＶＩＩにおいて記述される。
【０４７２】
望ましい溶解プロフィールを得るためには、四級アンモニウム基対中性（メタ）アクリルエステルの異なるモル比など異なる物理的特性を有する２つ以上のアンモニオメタクリラート共重合体を組み込むことが必要であり得る。
【０４７３】
一定のメタクリル酸エステル−タイプ重合体は、本発明によって使用され得るｐＨ依存的なコーティングを調製するために有用である。たとえば、メタクリル酸ジエチルアミノエチル及びその他の中性メタクリル酸エステルから合成され、メタクリル酸共重合体または重合体のメタクリラートとしても知られており、ＥｖｏｎｉｋからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販されている共重合体のファミリーがある。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のいくつかの異なるタイプがある。たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅは、酸性媒体において膨張し、及び溶解するメタクリル酸共重合体の例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌは、ｐＨ＜５．７にて膨張せず、及びｐＨ＞６にて可溶性であるメタクリル酸共重合体である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓは、ｐＨ＜６．５にて膨張せず、及びｐＨ＞７にて可溶性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは、水膨張可能であり、及びこれらの重合体によって吸収される水の量は、ｐＨ依存的であるが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＲＳで被覆される剤形は、ｐＨ独立である。
【０４７４】
一定の好ましい実施形態において、アクリルコーティングは、それぞれ商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０ＤでＥｖｏｎｉｋから市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の四級アンモニウム基をもつアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの共重合体であり、アンモニウム基対残りの中立（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいて１：２０及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいて１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。コード名称ＲＬ（高透磁性）及びＲＳ（低透磁性）は、これらの薬剤の透水特性をいう。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水に、及び消化液に不溶性である。しかし、それらから形成されるコーティングは、水性溶液及び消化液において膨張可能であり及び浸透性である。
【０４７５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散系は、最終的に望ましい溶解プロフィールを有する持効性製剤を得るために、任意の所望の比率で共に混合してもよい。望ましい持効性製剤は、例として、１００％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及び５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、並びに１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及び９０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳに由来する遅延剤コーティングから得てもよい。もちろん、当業者は、その他のアクリルポリマー、たとえばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌをまた使用してもよいことを認識するだろう。
【０４７６】
可塑剤
【０４７７】
コーティングが疎水性の材料の水性分散系を含む本発明の実施形態において、疎水性の材料の水性分散系における可塑剤の有効量の封入は、持効性コーティングの物理的な特性をさらに改善するだろう。たとえば、エチルセルロースが相対的に高いガラス転移温度を有し、及び正常なコーティング条件下で柔軟なフィルムを形成しないので、コーティング材料としてそれを使用する前に持効性コーティングを含むエチルセルロースコーティングに可塑剤を組み込むことは好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、被膜形成剤の濃度、たとえば最も多くは被膜形成剤の約１〜約５０パーセントに基づく。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液及び適用の方法で慎重な実験の後にのみ適切に決定することができる。
【０４７８】
エチルセルロースのための適切な可塑剤の例は、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリエチルシトレート、クエン酸トリブチル及びトリアセチンなどの水不溶性可塑剤を含むが、その他の水不溶性の可塑剤（アセチル化されたモノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油その他など）を使用することが可能である。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散系のために特に好ましい可塑剤である。
【０４７９】
本発明のアクリルポリマーのための適切な可塑剤の例は、トリエチルシトレートＮＦ  ＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル及びおそらく１，２−プロピレングリコールなどのクエン酸エステルを含むが、限定されない。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリルフィルムから形成されるフィルムの弾力を増強するために適切であると判明したその他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油及びトリアセチンを含む。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散系のために特に好ましい可塑剤である。
【０４８０】
タルクの少量の添加は、処理の間に水性分散系が固着する傾向を減少させ、及び研摩薬剤として作用することをさらに見いだした。
【０４８１】
持効性浸透圧剤形
【０４８２】
本発明による持効性剤形はまた、浸透圧剤形として調製し得る。浸透圧剤形は、好ましくは薬物層（たとえば、上述したようなオキシコドンまたはその塩もしくは溶媒和化合物）及び送達層またはプッシュ層を含む二分子層コアを含み、二分子層コアは、半透性壁によって囲まれ、及び任意にその中に配置される少なくとも１つの通路を有する。
【０４８３】
本説明の目的で使用される表現「通路」は、開口、開口部、穴、孔、多孔性エレメントを含み、それを通ってＡＰＩ（たとえば、塩酸オキシコドン）は、繊維、キャピラリーチューブ、多孔性オーバレイ、多孔性挿入、微孔性部材または多孔性組成物を通して噴出され、拡散または移動してもよい。通路はまた、使用する液体環境において少なくとも１つの通路を作製する壁を浸食する、またはそこから浸出される化合物を含むことができる。通路を形成するための代表的な化合物は、壁において浸食可能なポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸；ゼリー状のフィラメント；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；液体除去可能な孔形成多糖、酸、塩またはオキシドなどの浸出可能な化合物を含む。通路は、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトースまたはフルクトースなど、壁から化合物を浸出することによって形成され、徐放性の寸法の孔−通路を形成することができる。剤形は、剤形の１つまたは複数の表面上に間隔をあけて配置された１つまたは複数の通路と共に製造することができる。通路及び通路を形成するための設備は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；４，０６３，０６４及び４，０８８，８６４において開示される。水性浸出によって形成される放出孔としてサイズ設定され、形状が定められ、及び適用され、徐放速度の放出孔を提供する徐放性寸法を含む通路は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，２００，０９８及び４，２８５，９８７において開示される。
【０４８４】
一定の実施形態において、薬物層はまた、少なくとも１つの重合体ヒドロゲルを含んでもよい。重合体ヒドロゲルは、約５００〜約６，０００，０００の平均分子量を有してもよい。重合体ヒドロゲルの例は、以下を含むが、限定されない：式（Ｃ６Ｈ１２Ｏ５）ｎＨ２Ｏを含むマルトデキストリン重合体、式中、ｎは３〜７，５００であり、及びマルトデキストリン重合体は５００〜１，２５０，０００の数平均分子量を含む；たとえば、５０，０００〜７５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）及びポリ（酸化プロピレン）によって表され、及びより具体的には１００，０００、２００，０００、３００，０００または４００，０００の少なくとも１つの重量平均分子量のポリ（エチレンオキシド）によって表される、ポリ（酸化アルキレン）；１０，０００〜１７５，０００の重量平均分子量のアルカリカルボキシアルキルセルロース、アルカリがナトリウムまたはカリウムであり、アルキルがメチル、エチル、プロピルまたはブチルであり；及び１０，０００〜５００，０００の数平均分子量のメタクリル酸及びエタクリル酸を含む、エチレンアクリル酸の共重合体。
【０４８５】
本発明の一定の実施形態において、送達層またはプッシュ層は、浸透重合体を含む。浸透重合体の例は、ポリアルキレンオキシド及びカルボキシアルキルセルロースからなる群より選択されるメンバーを含むが、限定されない。ポリアルキレンオキシドは、１，０００，０００〜１０，０００，０００の重量平均分子量を有する。ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリ酸化エチレン、ポリプロピレンオキシド、１，０００，０００の平均分子量を有するポリ酸化エチレン、５，０００，０００の平均分子量を含むポリ酸化エチレン、７，０００，０００の平均分子量を含むポリ酸化エチレン、１，０００，０００の平均分子量を有する架橋されたポリメチレンオキシド及び１，２００，０００の平均分子量のポリプロピレンオキシドからなる群より選択されるメンバーでもよい。典型的な浸透重合体カルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されるメンバーを含む。置換層のために使用される浸透重合体は、半透性壁を横切る浸透圧圧力勾配を示す。浸透重合体は、剤形に液体を吸収し、それによって膨張し、及び浸透圧ヒドロゲル（浸透ゲルとしても知られる）として膨張し、それによってこれらが浸透圧剤形から活性な薬学的成分（たとえば、塩酸オキシコドン）を押しだす。
【０４８６】
プッシュ層はまた、浸透剤として、及び浸透圧的に有効な溶質として公知の１つまたは複数の浸透圧的に有効な化合物を含んでもよい。これらは、たとえば胃腸管から環境の液体を剤形に吸収し、及び置換層の送達動態に寄与する。浸透活性化合物の例は、浸透圧塩及び浸透圧炭水化物からなる群より選択されるメンバーを含む。特異的浸透剤の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトース及びマルトースを含むが、限定されない。
【０４８７】
プッシュ層は、９，０００〜４５０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを任意に含んでもよい。ヒドロキシであるプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選択されるメンバーによって表される。
【０４８８】
プッシュ層は、無毒性の着色剤または色素を任意に含んでもよい。着色剤または色素の例は、ＦＤ＆Ｃ第１番青色色素、ＦＤ＆Ｃ第４番赤色色素、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラック及びインディゴなどのＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｌｏｒａｎｔ（ＦＤ＆Ｃ）を含むが、限定されない。
【０４８９】
プッシュ層はまた、抗酸化剤を任意に含み、成分の酸化を阻害し得る。抗酸化剤のいくつかの例は、以下からなる群より選択されるメンバーを含むが、限定されない：アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化水酸化アニソール、２及び３ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化水酸化トルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジヒドログアレチン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、ナトリウムメタビサルフェート、ソルビン酸、カリウムアスコルベート、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ−ｔｅｒｔブチルフェノール、α−トコフェロール及び没食子酸プロピル。
【０４９０】
一定の代わりの実施形態において、剤形は、活性な薬学的成分（たとえば、塩酸オキシコドン）、薬学的に許容される重合体（たとえば、ポリ酸化エチレン）、任意に崩壊剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、任意に吸収エンハンサー（たとえば、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩その他）を含む同種のコアを含む。同種のコアは、オピオイドＡＰＩの放出のための通路（上述したような）を有する半透性壁によって囲まれる。
【０４９１】
一定の実施形態において、半透性壁は、セルロースエステル重合体、セルロースエーテル重合体及びセルロースエステル−エーテル重合体からなる群より選択されるメンバーを含む。代表壁な壁重合体は、セルロースアシレート、セルロースジアシル酸塩、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、セルロースジアセタート、セルローストリアセテート、モノ、ジ及びトリセルロースアルケニレート（ａｌｋｅｎｙｌａｔｅｓ）及びモノ、ジ及びトリセルロースアルキニレート（ａｌｋｉｎｙｌａｔｅｓ）からなる群より選択されるメンバーを含む。本発明のために使用されるポリ（セルロース）は、２０，０００〜７，５００，０００の数平均分子量を含む。
【０４９２】
本発明の目的のためのさらなる半透性重合体は、以下を含む：アセトアルデヒドジメチルセルロース（ｄｉｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）アセテート、酢酸セルロースエチルカルバメート、酢酸セルロースメチルカルバメート、セルロースジアセタート、プロピルカルバメート、酢酸セルロースジエチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，１７３，８７６；３，２７６，５８６；３，５４１，００５；３，５４１，００６及び３，５４６，８７６に開示されるポリアニオン及びポリカチオンの共沈によって形成される半透性架橋重合体；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，１３３，１３２においてＬｏｅｂ及びＳｏｕｒｉｒａｊａｎによって開示される半透性重合体；半透性架橋ポリスチレン；半透性架橋ポリ（ナトリウムスチレンスルホナート）；半透性架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチル塩化アンモニウム）；及び半透性壁を横切る静水学的圧力または浸透圧の差の雰囲気当たり表される２．５ｘ１０−８〜２．５ｘ１０−２（ｃｍ２／ｈｒ気圧）の流体透過性を有する半透性重合体。本発明において有用なその他の重合体は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，８４５，７７０；３，９１６，８９９及び４，１６０，０２０及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  Ｓｃｏｔｔ，  Ｊ．  Ｒ．  ａｎｄ  Ｗ．  Ｊ．  Ｒｏｆｆ，  １９７１，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，  Ｏｈｉｏにおいて当該技術分野において公知である。
【０４９３】
一定の実施形態において、好ましくは、半透性壁は無毒性で、不活性であり、及びそれは薬物の分配寿命の間に物理的及び化学的統合性を維持する。一定の実施形態において、剤形は、結合剤を含む。結合剤の例は、以下からなる群より選択されるメンバーによって表される５，０００〜３５０，０００の粘度平均分子量を有する治療的に許容されるビニルポリマーを含むが、限定されない：ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られる、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、並びに酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ブチル、ビニルローリエート及びステアリン酸ビニルからなる群より選択されるメンバーを有するポリ−ｎ−ビニルピロリドン共重合体。その他の結合剤は、たとえば、アカシア、デンプン、ゼラチン、及び９，２００〜２５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む。
【０４９４】
一定の実施形態において、剤形は、滑沢剤を含み、それは剤形の製造の間に使用されてもよく、これがダイ壁への粘着を防止するか、または表面に穴を開ける。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ナトリウムステアリルフマラート及びマグネシウムパルミタートを含むが、限定されない。
【０４９５】
坐薬
【０４９６】
本発明の持効性製剤は、適切な坐薬基剤及び薬学的オピオイド組成物を含む直腸投与のための薬学的坐薬として製剤化してもよい。たとえば、持効性坐薬製剤の調製は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２１５，７５８において記述される。
【０４９７】
吸収の前に、薬物は、溶液内になければならない。坐薬の場合において、溶液は、坐薬基剤の溶解または基剤の融解及びその後の坐薬基剤から直腸液体への薬物の分配によって処理されなければならない。体への薬物の吸収は、坐薬基剤によって変化し得る。したがって、特定の薬物と組み合わせて使用される特定の坐薬基剤は、薬物の物理的特性を考慮して選択されなければならない。たとえば、脂溶性薬物は直腸液体に容易に分配しないだろうが、脂質基剤にわずかにのみ可溶性である薬物は、直腸液体に容易に分配するだろう。
【０４９８】
薬物の溶解時間（または放出速度）に影響を及ぼす様々な因子の中で、溶解溶剤に提示される薬剤物質の表面領域、溶液のｐＨ、特異的溶剤における物質の溶解度及び溶剤における溶存物質の飽和濃度の原動力である。一般に、直腸に投与される坐薬からの薬物の吸収に影響を及ぼす因子は、坐薬媒体、吸収部位ｐＨ、薬物ｐＫａ、電離度及び脂溶性を含む。
【０４９９】
選択される坐薬基剤は、本発明の活性成分と適合性であるべきである。さらに、坐薬基剤は、好ましくは無毒性及び粘膜に非刺激性であり、直腸液体において融解または溶解し、及び貯蔵の間安定である。
【０５００】
水溶性及び水不溶性の薬物のための本発明の一定の好ましい実施形態において、坐薬基剤は、鎖長Ｃ１２〜Ｃ１８の飽和した天然の脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドからなる群より選択される脂肪酸ろうを含む。
【０５０１】
本発明の坐薬を調製する際に、その他の賦形剤を使用してもよい。たとえば、ろうを使用して直腸経路を介した投与のために適当な形状を形成してもよい。この系はまた、ろうなしで、しかし、直腸及び経口投与の両方のためのゼラチンカプセルに満たした希釈剤を添加して使用することができる。
【０５０２】
適切な市販のモノ、ジ及びトリグリセリドの例は、Ｈｅｎｋｅｌによって製造される商品名Ｎｏｖａｔａ（商標）（タイプＡＢ、ＡＢ、Ｂ，ＢＣ、ＢＤ、ＢＢＣ、Ｅ、ＢＣＦ、Ｃ、Ｄ及び２９９）及びＤｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌによって製造される商品名Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）（タイプＨ５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ１７５、Ｈ１８５、Ｈ１９、Ｈ３２、Ｈ３５、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｗ２５、Ｗ３１、Ｗ３５、Ｗ４５、Ｓ５５、Ｓ５８、Ｅ７５、Ｅ７６及びＥ８５）下で販売される１２〜１８炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸を含む。
【０５０３】
その他の薬学的に許容される坐薬基剤は、前述のモノ、ジ及びトリグリセリドの全体において、または部分において置換してもよい。坐薬における基剤の量は、剤形のサイズ（すなわち実重量）、基剤（たとえば、アルギナート）の量及び使用される薬物によって決定される。一般に、坐薬基剤の量は、坐薬の総重量の約２０パーセント〜約９０パーセントである。好ましくは、坐薬における坐薬基剤の量は、坐薬の総重量における約６５パーセント〜約８０パーセントである。
【０５０４】
以下の例は、本発明を例証することを意味し、限定するためではない。
【０５０５】
実施例
比較実施例１：ＵＳ  ２０１０／００４８９０５によるオキシコドン遊離塩基の調製
【０５０６】
ＵＳ  ２０１０／００４８９０５からの実施例１を以下の通りに繰り返した。
【０５０７】
１．脱イオン水（９ｍＬ）中のスラリーとして温度プローブ、オーバーヘッド攪拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬ反応容器にテバイン（３．２２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を充填した。
【０５０８】
２．反応混合物を３００ｒｐｍにて撹拌し、その一方で２０℃の内部温度を維持した。
【０５０９】
３．ギ酸（８８％、６ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。ギ酸の添加の間に、固体は容易に溶解して、反応混合物の温度は３０℃に増加した。
【０５１０】
４．反応混合物の温度を２０℃に冷却した後、３５％の過酸化水素（１．３６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．１６５ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。
【０５１１】
５．９５％を上回るテバインが反応によって消費されるまで、反応を１６時間２０℃にて撹拌した（３００ｒｐｍ）。
【０５１２】
６．０．３０ｇの５％のパラジウム炭素を反応混合物に添加した。反応混合物を４５℃まで加熱して、２時間４５℃にて撹拌した。
【０５１３】
７．次いで、反応混合物を６０℃まで加熱して、さらに２時間６０℃にて撹拌した。
【０５１４】
８．次いで、反応混合物を２０℃に冷却して、１６時間２０℃にて撹拌した。この温度では何も反応混合物から沈殿しなかった。
【０５１５】
９．次いで、反応混合物をセライトのプラグを通して濾過した。
【０５１６】
１０．ろ液を濃水酸化アンモニウムで約９．５のｐＨに塩基性化して固体のものを沈殿した。
【０５１７】
１１．沈殿ものを含む組成物を１時間室温にて撹拌させた。
【０５１８】
１２．次いで、組成物を濾過して、固体を水（３×１５ｍＬ）で洗浄して、１時間真空下でフィルタ上で乾燥した。固体を１６時間８０℃にて真空オーブンにおいてさらに乾燥し、２．３３ｇの固体を得た。
【０５１９】
ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記述されるＨＰＬＣ方法による固体の解析は、３０，９７１，４５４：１，８９２，２８６：３６２，４７５：５８，０２３のオキシコドン：１４−ヒドロキシコデイノン：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣピーク面積比を有した。言い換えると、オキシコドン塩基は、組成物の９０．４％を含んだし、及び１４−ヒドロキシコデイノンは、組成物の６１，０９８ｐｐｍ含んだし、及び８α−ヒドロキシオキシコドンは、組成物の１１，７０４ｐｐｍを含んだし、及び８β−ヒドロキシオキシコドンは、組成物の１，８７３ｐｐｍを含んだ。
【０５２０】
合成実施例２：１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの調製
【化３９】
2017502991.tif 000040
１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートは、以下の通りに調製した。
【０５２１】
１．温度プローブ、オーバーヘッド攪拌機及び添加漏斗を備えた１００ｍＬ外被付き容器に、テバイン（１２．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１８ｍＬ）中のスラリーとして充填した。
【０５２２】
２．容器のための外被温度を２０℃にセットして、スラリーを３００ｒｐｍにて撹拌した。
【０５２３】
３．８８％のギ酸酸（６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。固体は、この添加時に溶液に容易に溶解した。ギ酸の添加の間、反応の温度混合物は２９℃へ増加した。
【０５２４】
４．硫酸（１．１５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、溶液を３００ｒｐｍにて撹拌した。
【０５２５】
５．溶液温度が２２℃未満を冷却した後、３５％の過酸化水素（４．００ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加漏斗を使用して１５分にわたって反応に添加した。
【０５２６】
６．過酸化物添加が完了した後、さらに３ｍＬの脱イオン水を添加漏斗を介して反応に添加した。
【０５２７】
７．反応溶液を３０分間２０℃にて撹拌（３００ｒｐｍ）させた。
【０５２８】
８．次いで反応を３０℃まで加熱して、３０℃にて保ち、その一方で、８時間の間３００ｒｐｍにて撹拌した。
【０５２９】
９．次いで、反応混合物を２時間にわたって２０℃に冷却して、この温度にてさらに８時間撹拌した（３００ｒｐｍ）。
【０５３０】
１０．生じる溶液を０℃に冷却した。０℃にて１時間撹拌後、固体は、溶液から沈殿されなかった。
【０５３１】
１１．３００ｒｐｍにて撹拌すると共に、生じる溶液を２０℃に温め、及び１２ｍＬのメタノールで、続いて１２ｍＬのテトラヒドロフラン及び２４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（逆溶剤の添加）で処理した。溶液は視覚的に曇ったが、沈澱は生じなかった。
【０５３２】
１２．混合物をさらに１２ｍＬのメタノールで、次いで続いて２４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで処理した。２０℃にて撹拌（３００ｒｐｍ）する間に逆溶剤添加の後、固体の沈澱を生じた。
【０５３３】
１３．懸濁液を１時間２０℃にて撹拌（３００ｒｐｍ）させた。
【０５３４】
１４．固体を、ブフナー漏斗を使用してＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙で真空下で濾過し、及び固体を収集して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１２ｍＬ）で洗浄した。
【０５３５】
１５．固体を１時間ブフナー漏斗で真空下で乾燥し、その後乾燥オーブンへ移し、及び１６時間８０℃にて真空下で乾燥した。
【０５３６】
１６．９．３２ｇ（１２．９ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出した）、６６．６％、収率）お１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートを微細黄白色の結晶として単離して、ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載されたＨＰＬＣ方法によって解析した。解析は、２３，１９３，７８４：２２，７２９  ：１８，８７５の１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣ面積比を示した。言い換えると、組成物は、９９．５６％の１４−ヒドロキシコデイノン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）、９８０ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）及び８１５ｐｐｍ  ８β−ヒドロキシオキシコドン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）を含んだ。
【０５３７】
テバインのモル当量当たり約４．２モル当量の総酸をこの実施例において使用した。硫酸対ギ酸のモル比は、約１：６．７であった。沈澱は、工程１０において観察されなかったが、工程１１及び１２において添加した逆溶剤の総量によって沈澱を達成することができる。
【０５３８】
比較実施例３：オキシコドン塩基の調製
【化４０】
2017502991.tif 000041
ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．１３％のオキシコドン塩基、２６ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、５６５ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン及び２９８ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含む組成物は、以下の通りに調製した：
【０５３９】
１．磁気攪拌棒を備えた３００ｍＬ水素化容器に、合成実施例２において得られた１４−ヒドロキシコデイノン（９．０１ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出される））、脱イオン水（９０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）を装填した。固体の大多数は、溶液に溶解した。
【０５４０】
２．ギ酸（１．２０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム炭素（０．０６５ｇ）を反応混合物に添加した。
【０５４１】
３．容器を封止して、７５０ｒｐｍにて撹拌し、４０℃に加熱した。
【０５４２】
４．次いで、混合物を５時間６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて水素化した。
【０５４３】
５．反応を排気し、窒素でパージして、排気し、さらに１時間６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて水素化した。
【０５４４】
６．反応を排気し、窒素でパージして、８時間かけて２２℃に冷却した。
【０５４５】
７．反応混合物を、濾紙を介して濾過してパラジウム炭素を除去し、ろ液をＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載されたＨＰＬＣ法によるＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。結果は、１％より少ない１４−ヒドロキシコデイノン（遊離塩基）が残る（ＨＰＬＣ面積％によって）ことを示した。
【０５４６】
８．磁気攪拌棒及びｐＨプローブを備えた２５０ｍＬ三角フラスコにろ液を移した。溶液ｐＨは、２．６４であった。
【０５４７】
９．２００ｒｐｍにて攪拌する間に２８％水酸化アンモニウムを４．９ｍＬ添加することによって溶液を塩基性化した；固体は、水酸化アンモニウム添加の間に溶液から沈殿し、及び混合物の最終ｐＨ値は、９．０８であった。
【０５４８】
１０．混合物は、さらに３０分間２２℃にて撹拌させた（２００ｒｐｍ）。
【０５４９】
１１．固体をＷｈａｔｍａｎ＃２濾紙でブフナー漏斗を使用して真空下で濾過し、固体は、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０５５０】
１２．固体を２時間ブフナー漏斗で真空下で乾燥し、その後乾燥オーブンへ移し、及び一定の重量まで真空下で乾燥した。
【０５５１】
１３．単離した：ＨＰＬＣ（項目７の元で上で言及したＵＳＰ方法）によって解析された白い結晶性の粉末として、６．５９ｇ（２０．９ｍｍｏｌ、８４％、収率）のオキシコドン（塩基）。オキシコドン：１４−ヒドロキシコデイノン：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣ面積比は、３２，４６５，２３１：８５５（２６ｐｐｍ）：１８，２８５（５６５ｐｐｍ）：９，６４３（２９８ｐｐｍ）であった。言い換えると、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、組成物は、８β−ヒドロキシオキシコドンのオキシコドン塩基、２６ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、５６５ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン及び２９８ｐｐｍの９９．１３％を含んだ。
【０５５２】
合成実施例４：１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの調製
１．脱イオン水（６０ｍＬ）中のスラリーとして温度プローブ、オーバーヘッド攪拌機及び漏斗を備えた１００ｍＬ外被付き血管に、テバイン（３０．０２ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を充填した。
【０５５３】
２．容器のための外被温度を２０℃にセットして、スラリーは４００ｒｐｍにて撹拌した。
【０５５４】
３．ギ酸（８８％、１０．５ｍＬ、２４４．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。ギ酸添加時に、固体は、容易に溶解した。
【０５５５】
４．硫酸（３．００ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。
【０５５６】
５．酸添加の間、反応の温度混合物は、３０℃へ増加した。
【０５５７】
６．反応混合物の温度を２５以下℃に冷却した後、過酸化水素（３５％、９．００ｍＬ、１０４．７ｍｍｏｌ）を１５分にわたって反応混合物に添加した。
【０５５８】
７．過酸化水素の添加が完了した後、さらに６．７５ｍＬの脱イオン水を反応に添加した。反応混合物を２０分間２０℃にて撹拌（４００ｒｐｍ）させた。
【０５５９】
８．次いで、反応混合物を２９℃まで加熱して、２９℃にて保ち、その一方で、２１時間の間４００ｒｐｍにて撹拌した。
【０５６０】
９．次いで、反応を４０分にわたって３５℃まで加熱して、３５℃にてさらに１８時間撹拌した。
【０５６１】
１０．反応材料（５５ｍＬ）の半分を３５℃にて反応から除去して、残りの材料を５分当たり−１℃の割合にて１０℃に冷却し、その一方で、２００ｒｐｍにて撹拌した。溶液温度が２０℃に下がったとき、固体組成物が溶液から沈殿して懸濁液を形成した。
【０５６２】
１１．懸濁液を１時間１０℃にて撹拌した（２００ｒｐｍ）。
【０５６３】
１２．イソプロパノール（３０ｍＬ）を反応混合物に添加して、混合物を添加１時間の間１０℃にて撹拌した（２００ｒｐｍ）。
【０５６４】
１３．固体を、ブフナー漏斗を使用してＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙で真空下で濾過し、イソプロパノール（２×３０ｍＬ）で洗浄した。
【０５６５】
１４．次いで、固体を１時間ブフナー漏斗で真空下で乾燥し、その後乾燥オーブンへ移し、及び１６時間８０℃にて真空下で乾燥して９．６９ｇ（１３．４ｍｍｏｌ、５５．５％、収率）の微細黄白色の結晶を得た。
【０５６６】
微細黄白色の結晶の解析は、組成物が３７，４６１：７，９８１（２１６ｐｐｍ）：５５，４４１（１，４８０ｐｐｍ），８３６の１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートのＨＰＬＣピーク面積比率を有することを、示した：８α−ヒドロキシオキシコドン：８β−ヒドロキシオキシコドンを有したことを示した（ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載されたＨＰＬＣ方法を使用するＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）。言い換えると、組成物は、約９５．１４％の１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート、約２１６ｐｐｍ  ８α−ヒドロキシオキシコドン及び約１４８０ｐｐｍ  ８β−ヒドロキシオキシコドンを含んだ。
【０５６７】
比較実施例５：オキシコドンサルフェートの調製
【化４１】
2017502991.tif 000042
１．磁気攪拌棒を備えた３００ｍＬ水素化容器に、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート（２５．０３ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ（結晶水なしで、及びＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載されたＨＰＬＣ方法を使用して９７．１９％のＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた算出した））、脱イオン水（６０ｍＬ）、１−メトキシ−２−プロパノール（６０ｍＬ）及び５％のパラジウム炭素（０．１２５ｇ）を充填した。固体は、溶液に部分的に溶解した。
ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載されたＨＰＬＣ方法を使用するＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートは、２９９９ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン及び３６４７ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含んだ。
【０５６８】
２．容器を封止して、７５０ｒｐｍにて撹拌して、４０℃に加熱した。
【０５６９】
３．次いで、混合物を１２時間６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて水素添加した。
【０５７０】
４．反応を排気し、窒素で除去して、８時間にわたって２２℃に冷却した。
【０５７１】
５．反応混合物をＨＰＬＣ分析のためにサンプルを採取し、いくらかの１４−ヒドロキシコデイノンがなおも混合物に存在したことを示した。
【０５７２】
６．容器を封止して、７５０ｒｐｍにて撹拌して４０℃に加熱した。
【０５７３】
７．次いで、混合物を４時間６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて水素添加した。
【０５７４】
８．反応を排気し、窒素で除去して２２℃に冷却した。
【０５７５】
９．反応混合物を、濾紙を通して濾過されて、パラジウム炭素を除去した。ろ過したパラジウム炭素を脱イオン水：１−メトキシ−２−プロパノール（５０ｍＬ）の１：１の混合物でリンスし、及び生じるリンス溶液をろ液と合わせた。
【０５７６】
１０．４８時間周囲温度にて静置した後に、立方体形の結晶をろ液中に形成した。
【０５７７】
１１．次いで、ろ液を１７５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び７５ｍＬのアセトンで処理した。混合物を１時間周囲温度にて撹拌した。
【０５７８】
１２．次いで、混合物をＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙でブフナー漏斗を使用して濾過した。
【０５７９】
１３．固体を２時間ブフナー漏斗上で真空下で乾燥した。
【０５８０】
１４．ろ液を丸底フラスコへ移して、減圧下で濃縮した。１６時間周囲温度にて、濃縮材料を屋内真空下で乾燥した。
【０５８１】
１５．濃縮ろ液を１−メトキシ−２−プロパノール（２００ｍＬ）及び脱イオン水（３０ｍＬ）で処理した。生じる懸濁液を、オーバーヘッド攪拌機を備えた外被付き反応容器へ移した。
【０５８２】
１６．懸濁液を７０℃まで加熱し、その一方で、３５０ｒｐｍにて撹拌した。７０℃にて３０分間撹拌した後、脱イオン水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。
【０５８３】
１７．３５０ｒｐｍにて攪拌するの間に懸濁液を８５℃までさらに加熱した。脱イオン水（５ｍＬ）を添加した。固体は、溶液に完全に溶解した。
【０５８４】
１８．混合物を８５℃にてさらに３０分撹拌し、及び次いで１．５時間にわたって周囲温度に冷却した。この冷却工程の間い固体が溶液から沈殿した。
【０５８５】
１９．懸濁液は、さらに３０分にわたって５℃に冷却して、さらなる時間５℃にてさらに撹拌した（３５０ｒｐｍ）。
【０５８６】
２０．固体を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃２濾紙でブフナー漏斗を使用して真空下で濾過した。
【０５８７】
１５．固体を３０分間ブフナー漏斗で真空下で乾燥し、その後乾燥オーブンへ移し、及び一定の重量に真空下で乾燥した。
【０５８８】
１６．単離した：１４１２（２０ｐｐｍ）：９８０３（１４０ｐｐｍ）：３０５１（４４ｐｐｍ）のオキシコドン：１４−ヒドロキシコデイノン：８α−ヒドロキシオキシコドン：６９，８０２，１００の８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣ面積比をもつ最初の濾過（５．０２ｍｍｏｌ、１４．５％、収率）からの３．６６ｇの固体（オキシコドンサルフェート）。言い換えると、組成物は、ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載されたＨＰＬＣ方法を使用するＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．５８％のオキシコドン、２０ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、１４０ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン及び４４ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含んだ。
【０５８９】
１７．単離した：１３，７４６（２８６ｐｐｍ）：４０，４９７（８４３ｐｐｍ）：２３，４３１（４８７ｐｐｍ）のオキシコドン：１４−ヒドロキシコデイノン：８α−ヒドロキシオキシコドン：４８，０６６，５３１の８β−ヒドロキシオキシコドンのＨＰＬＣ面積比をもつ第２の濾過（２１．３ｍｍｏｌ、６１．８％、収率）からの１５．５６ｇの固体（オキシコドンサルフェート）。言い換えると、組成物は、ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載されたＨＰＬＣ方法を使用するＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．５５％のオキシコドン、２８６ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノン、８４３ｐｐｍの８α−ヒドロキシオキシコドン及び４８７ｐｐｍの８β−ヒドロキシオキシコドンを含んだ。
【０５９０】
実施例６：Ｔトリフルオロ酢酸及びプロピレングリコールの存在下における１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの水素化のための予備的実施例
【化４２】
2017502991.tif 000043
１４−ヒドロキシコデイノンサルフェート及び５％のＰｄ／Ｃを、反応フラスコにおいて水（ｇでの１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの重量当たりｍＬで３．９容積）及びプロピレングリコール（ｇでの１４−ヒドロキシコデイノンサルフェートの重量当たりｍＬで２．６０容積）の混合物に懸濁することができる。この混合物に、トリフルオロ酢酸（０．４０当量）を添加することができ、次いで、混合物を２５℃から４５℃までの温度にて水素（周囲圧力、１４．７ｐｓｉａ）のオーバーヘッドはめこみバルーンで水素添加することができ、その一方で、撹拌子でおよそ１１００ｒｐｍにて撹拌する。反応は、ＨＰＬＣ（たとえば、ＵＳＰ  ３４−ＮＦ  ２９，  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，  ｐａｇｅ  ５０１６，  右欄に記載されたアッセイ（２０１１年１２月１日から公式）において記載されたＨＰＬＣ法）によってモニターして、１４−ヒドロキシコデイノンの全てが反応したときに決定することができる。混合物をセライト上で濾過して、水（１容積）で洗浄し、−５〜２４℃まで冷却することができる。混合物を９〜１１の間のｐＨに濃水酸化ナトリウム水溶液（３０％ｗ／ｗ）で塩基性化して、オキシコドン塩基を沈殿させることができる。固体を濾過によって単離して、６５％の２−ブタノール／水（２×１容積）、次いで２−ブタノール（１容積）で洗浄することができる。生成物を真空オーブンへ移して、真空下においてさらに乾燥して、オキシコドンから残留する２−ブタノール及び水を除去することができる。
【０５９１】
前述の明細書において、本発明は、具体的な例示的実施形態及びその実施例にて説明した。しかし、以下の特許請求の範囲にて述べるように、本発明のより広い趣旨及び範囲を逸脱しない範囲で、種々の変更と改変がなされてもよいことは、明らかだろう。したがって、明細書及び図面は、限定的な意味よりもむしろ、解説する方針で考慮されるべきである。
【国際調査報告】
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