(57)【要約】化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を抗ＣＤ２０抗体またはイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与することによりリンパ腫および白血病を治療、予防および／または管理する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する方法であって、
必要とする対象に、下記化合物Ａ：
【化１】
2017521396.tif 000016
またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、抗癌剤と組み合わせて投与することを含み、
前記抗癌剤が抗ＣＤ２０抗体である
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブまたはオビヌツズマブである
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである
請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記リツキシマブが前記対象にサイクル１の１日目と８日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記リツキシマブが前記対象に２８日サイクルで１つ置きのサイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度でさらに投与される
請求項１または３に記載の方法。
【請求項６】
前記リツキシマブが前記対象に最大１１サイクルにわたって投与される
請求項１または３ないし５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記対象が以前にリツキシマブで処置されていない
請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記対象が以前にリツキシマブで処置されている
請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記対象が以前にイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物で処置されていない
請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が以前にイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物で処置されている
請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ２０抗体がオビヌツズマブである
請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記オビヌツズマブが前記対象に、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目と１５日目に１０００ｍｇの量で投与される
請求項１または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記オビヌツズマブが前記対象に２８日サイクルの毎サイクルの１日目に１０００ｍｇの量でさらに投与される
請求項１または１１ないし１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記オビヌツズマブが前記対象に最大６サイクルで投与される
請求項１または１１ないし１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が以前にオビヌツズマブで処置されていない
請求項１または１１ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が以前にオビヌツズマブで処置されている
請求項１または１１ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が以前にイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物で処置されていない
請求項１または１１ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が以前にイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物で処置されている
請求項１または１１ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
リンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する方法であって、
必要とする対象に、下記化合物Ａ：
【化２】
2017521396.tif 000017
またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物がサイクル１の１日目に４２０ｍｇの量で投与される
請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が毎日４２０ｍｇの量でさらに投与される
請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が、疾患進行または許容されない毒性が現れるまで毎日投与される
請求項１９ないし２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が以前にイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物で処置されていない
請求項１９ないし２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が以前にイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物で処置されている
請求項１９ないし２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記リンパ腫がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である
請求項１ないし２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である
請求項１ないし２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記ＮＨＬが緩徐進行性である
請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記緩徐進行性ＮＨＬが濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＮＨＬが急速進行性である
請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記リンパ腫が原発性ＣＮＳリンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である
請求項１ないし２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記白血病が慢性リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である
請求項１ないし２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記白血病がＣＬＬである
請求項１ないし２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＬＬが１７ｐ欠失またはｐ５３突然変異を含む
請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＬＬが１７ｐ欠失を含む
請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＬＬがｐ５３突然変異を含む
請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＬＬが再発／難治性（ｒ／ｒ）ＣＬＬである
請求項３１ないし３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記ｒ／ｒ  ＣＬＬが少なくとも抗癌剤または癌療法に対して耐性がある
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記白血病がＳＬＬである
請求項１ないし２４のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記ＳＬＬが再発／難治性（ｒ／ｒ）ＳＬＬである
請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ｒ／ｒ  ＳＬＬが少なくとも１つの抗癌剤または癌療法に対して耐性がある
請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される
請求項１ないし４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が７日サイクルで５日間１日１回、次いで２日休止で投与される
請求項１ないし４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記７日サイクルが少なくとも４回繰り返されて２８日サイクルとされる
請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が２８日サイクルで２１日間１日１回、次いで７日休止で投与される
請求項１ないし４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記２８日サイクルが疾患進行または許容されない毒性が現れるまで繰り返される
請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が１日あたり約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与される
請求項１ないし４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が１日あたり約０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇの量で投与される
請求項１ないし４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が１日あたり約１ｍｇの量である
請求項１ないし４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が１日あたり約２ｍｇの量で投与される
請求項１ないし４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が１日あたり約２．５ｍの量で投与される
請求項１ないし４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が１日あたり約３ｍｇの量で投与される
請求項１ないし４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が１日あたり約４ｍｇの量で投与される
請求項１ないし４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が１日あたり約５ｍｇの量で投与される
請求項１ないし４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記対象に漸増用量の化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が処置期間にわたって投与される
請求項１ないし５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記漸増用量の化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が０．５ｍｇ増で投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記漸増用量が少なくとも２．５ｍｇの化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の最終量まで投与される
請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記漸増用量が各新しい投与サイクルの開始時に前記対象に投与される
請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれが「癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｃａｎｃｅｒ）」という名称の、２０１４年７月１１日に出願された特許文献１；２０１４年８月４日に出願された特許文献２；２０１５年４月２０日に出願された特許文献３；および２０１５年５月５日に出願された特許文献４の出願日の利益を主張するものである。これらの開示内容全体が、参照により本開示に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、患者に化合物Ａ（３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、抗ＣＤ２０抗体またはイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与することによりリンパ腫および白血病を治療、予防および／または管理する方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ球性白血病を含むリンパ腫および白血病の罹患率は上昇し続けている。従って、リンパ腫および白血病を有する患者を治療するために使用することができる新しい方法および組成物に対して多大な需要が存在する。
【０００４】
様々な化学療法薬が利用できるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。非特許文献１。ほとんど全ての化学療法薬は毒性があり、化学療法は、重大な、多くの場合危険な副作用を引き起こす。さらに、細胞は、化学療法薬に対する耐性を生じることがあり、場合によっては、他の化学療法薬に対して拡張した耐性を生じることがある。薬剤耐性のために、多くのリンパ腫および白血病は再発したり、または標準的な化学療法薬処置プロトコルに対して難治性となったりする（再発／難治性は「ｒ／ｒ」とも呼ばれる）。
【０００５】
化学療法薬は、薬剤耐性に対抗するためおよび有効性を高めるために併用療法（例えば、２種以上の異なる化学療法薬）で投与することができる。当技術分野では、ｒ／ｒリンパ腫およびｒ／ｒ白血病を治療するための療法、単一療法および併用療法の両方が必要である。本明細書では、リンパ腫および白血病ならびにｒ／ｒリンパ腫および白血病を治療するための化合物Ａを含む併用療法を提供することによって、当技術分野におけるこれらおよび他の問題に対する解決策が提供される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国仮出願第６２／０２３，７４８号明細書
【特許文献２】米国仮出願第６２／０３３，０６２号明細書
【特許文献３】米国仮出願第６２／１４９，９４１号明細書
【特許文献４】米国仮出願第６２／１５６，９２８号明細書
【特許文献５】米国特許第７，４６８，３６３号明細書
【特許文献６】米国特許第７，３９３，８６２号明細書
【特許文献７】米国仮特許出願第６０／３８０，８４２号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００８／００５１３７９号明細書
【特許文献９】米国特許第７，６３５，７００号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１２／０２３２１００−Ａ１号明細書
【特許文献１１】米国特許第３，８４５，７７０号明細書
【特許文献１２】米国特許第３，９１６，８９９号明細書
【特許文献１３】米国特許第３，５３６，８０９号明細書
【特許文献１４】米国特許第３，５９８，１２３号明細書
【特許文献１５】米国特許第４，００８，７１９号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，６７４，５３３号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，０５９，５９５号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，５９１，７６７号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，１２０，５４８号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，０７３，５４３号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，６３９，４７６号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，３５４，５５６号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，７３３，５６６号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，１３４，１２７号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ著「Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、ＲｕｂｅｎｓｔｅｉｎおよびＦｅｄｅｒｍａｎ編、第３巻、第１２章、第１０節、１９９８年
【非特許文献２】Ｊｅｍａｌ  Ａら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ２００７；  ５７（１）：４３−６６
【非特許文献３】Ｃｌａｒｋｅ  Ｃ  Ａら、Ｃａｎｃｅｒ  ２００２；９４（７）：２０１５−２０２３
【非特許文献４】Ｋ．  Ｓｔａｈｎｋｅ．ら、Ｂｌｏｏｄ  ２００１、９８：３０６６−３０７３
【非特許文献５】Ｄ．  Ｋｉｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００７  ＡＳＣＯ年次総会議事録  第Ｉ部．第２５巻、第１８Ｓ号（６月２０日補遺）、２００７：８０８２
【非特許文献６】メルクマニュアル、９４４〜９５２（第１７版、１９９９）
【非特許文献７】メルクマニュアル、９４６〜９４９（第１７版、１９９９）
【非特許文献８】メルクマニュアル、９４９〜９５２（第１７版、１９９９）
【非特許文献９】Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（第３版）（１９８９）（１８４３−１８４７頁）
【非特許文献１０】ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｒｏｗｅ  Ｒ．Ｃ．，  Ｓｈｅｓｋｙ  Ｐ．Ｊ．，およびＱｕｉｎｎ  Ｍ．Ｅ．、第６版、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、ＲＰＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００９）
【非特許文献１１】Ｍ．  Ａｋｌｉｌｕら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １５：１１０９−１１１４、２００４
【非特許文献１２】Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｈ．  Ａｎｏｌｉｋら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１２２巻、第２号、２００７年２月、１３９−１４５頁
【非特許文献１３】Ｃａｉｒｎｓ．  Ｒ．Ａ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．、２０１１、１１：８５−９５
【非特許文献１４】Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ，  Ｄ．Ｂ．およびＳｈａｗ，  Ｒ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ、２００９、９：５６３−５７５
【非特許文献１５】Ｍａｒｄｉｓ，  Ｅ．Ｒ．ら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、２００９、３６１：１０５８−１０６６
【非特許文献１６】Ｐａｒｓｏｎｓ，  Ｄ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００８、３２１：１８０７−１８１２
【非特許文献１７】Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｊ．ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１）
【非特許文献１８】Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  Η．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）
【非特許文献１９】Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）
【非特許文献２０】Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｈ．、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ編、ノートルダム大学出版局、ノートルダム、ＩＮ、１９７２）
【非特許文献２１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）
【非特許文献２２】Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ編、ＮＹ、ＮＹ、１９９５、３７９−８０頁
【非特許文献２３】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版および第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ編、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０および１９９０）
【非特許文献２４】Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第４版、Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ編、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）
【非特許文献２５】Ｔｈｅｒａｓｓｅら、（２０００）  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ、９２：２０５−１６
【非特許文献２６】Ｈａｌｌｅｋ  Ｍ、Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ、Ｃａｔｏｖｓｋｙ  Ｄら、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：  ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｕｐｄａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  １９９６  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ、Ｂｌｏｏｄ、２００８；（１１１）１２：５４４６−５４６４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本明細書では、リンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する方法が提供される。一態様において、必要とする対象に、下記の化合物Ａ：
【０００９】
【化１】
2017521396.tif 000002
【００１０】
またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することによりリンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する方法がある。
【００１１】
さらに、本明細書では、必要とする対象に化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与することによりリンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する方法が提供される。
【００１２】
別の態様において、上記の方法に関連した医薬組成物、剤形、および投与計画がある。いくつかの実施形態では、それらの医薬組成物は、本明細書に記載される病態のいずれかの治療のための医薬として調製され得る。いくつかの実施形態では、それらの医薬組成物は、本明細書に記載される病態のいずれかの予防のための医薬として調製され得る。いくつかの実施形態では、それらの医薬組成物は、本明細書に記載される病態のいずれかの管理のための医薬として調製され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一般に、本明細書で使用される命名法、ならびに本明細書で記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験手順はよく知られているものであり、当技術分野で慣用される。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、一般に、本開示が属する技術分野の熟練者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載されるものと類似または同等のいずれの方法、装置および材料も本発明の実施において使用することができる。以下の定義は、本明細書で頻用される特定の用語の理解を容易にするために提供され、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書に言及する全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【００１４】
用語「３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン」および「化合物Ａ」は本明細書で互換的に使用され、以下の構造を有する化合物を指す。
【００１５】
【化２】
2017521396.tif 000003
【００１６】
化合物Ａはまた、鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物、その薬学上許容される立体異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、または多形体を指す。特定の実施形態では、化合物Ａは、その塩基および薬学上許容される塩を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、疾患、例えば、リンパ腫または白血病、またはその疾患に関連する症状の１つ以上を緩和もしくは解消すること；またはその疾患そのものの原因を緩和もしくは根絶することを指す。
【００１８】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、用語「予防すること」は、症状の発症前の、特に、リンパ腫もしくは白血病および／または本明細書に記載される他の障害のリスクのある患者に対する、別の付加的活性化合物を伴うまたは伴わない、本明細書で提供される化合物での処置または投与を指す。用語「予防」には、特定の疾患の症状の抑制または軽減が含まれる。疾患の家族歴のある患者は、特に、特定の実施形態では、予防計画の候補である。さらに、再発症状歴を有する患者もまた予防の潜在的候補である。これに関して、用語「予防」は、用語「予防的処置」と互換的に使用され得る。
【００１９】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、用語「管理する」、「管理すること」および「管理」は、疾患または障害（例えば、リンパ腫または白血病）またはその１以上の症状の進行、拡散または増悪を予防または緩徐化することを指す。特定の場合において、対象が予防薬から得る有益な効果によって疾患または障害の治癒は得られない。特定の場合において、対象が治療薬から得る有益な効果は疾患または障害の治癒をもたらさない。
【００２０】
用語「対象」および「患者」とは、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含む哺乳動物類を含む動物を指す。用語「対象」および「患者」は、例えば、ヒト対象などの哺乳動物類対象に関して、本明細書において互換的に使用される。様々な実施形態では、本明細書における対象は、治療する疾患によって特徴づけることができる（例えば、「リンパ腫対象」または「白血病対象」）。
【００２１】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、化合物の「治療上有効な量」という用語は、投与した際に、治療する疾患、例えば、リンパ腫または白血病の症状の１以上の発生を予防する、またはある程度まで緩和するのに十分な化合物の量を指す。この用語はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医が求めている生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するのに十分な化合物の量を指す。さらに、化合物の治療上有効な量は、疾患、例えば、リンパ腫または白血病の治療または管理において治療上の利益を提供する、単独でのまたは他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。この用語は、全体的な療法を改善し、疾患、例えば、リンパ腫または白血病の症状または原因を低減もしくは回避する、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、化合物の「予防上有効な量」とは、リンパ腫または白血病の症状を抑制もしくは軽減する、またはリンパ腫または白血病の再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量は、リンパ腫もしくは白血病の症状またはリンパ腫もしくは白血病の再発の抑制または軽減において予防上の利益を提供する、単独でのまたは他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を意味する。「予防上有効な量」という用語は、全体的な予防を改善する、または別の予防薬の予防効力を増強する量を包含し得る。
【００２３】
本書において使用される場合、「投与する」および「投与」とは、体外に存在する物質を対象に物理的に送達する行為を指す。投与は、治療薬を送達するための、当技術分野で公知の全ての形態を含み、これには、限定されるものではないが、経口、局所的、粘膜、注射、皮内、静脈内、筋肉内送達または本明細書に記載されるかまたは当技術分野で公知の他の物理的送達方法（例えば、ミニ浸透圧ポンプなどの徐放装置の対象への植込み；リポソーム製剤；頬側；舌下；口蓋；歯肉；鼻腔；膣；直腸；細動脈内；腹腔内；脳室内；頭蓋内；または経皮）が含まれる。好ましくは、本明細書に記載される組成物（例えば、化合物Ａ）は、経口（例えば、カプセル剤または錠剤により）投与される。
【００２４】
「併用投与する」とは、本明細書に記載される組成物を、例えば、抗ＣＤ２０抗体またはイブルチニブを含む、１種以上の付加的治療組成物の投与と同時に、その直前または直後に投与することを意味する。用語「併用投与」、「組み合わせて」、およびその文法的に等価なものは、本明細書で互換的に使用される。併用投与とは、化合物を個々にまたは組み合わせて（２種以上の化合物または薬剤）同時または逐次に投与することを含むことを意味する。併用投与には、２種の活性薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、相互に約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で逐次に投与することが含まれる。従って、併用投与は、１種の活性薬剤（例えば、本明細書で記載される化合物）を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含み得る。併用投与はまた、共製剤、例えば、両方の活性薬剤を含む単一剤形を調製することによって達成することができる。活性薬剤は、別々に調剤することができる。そのような場合には、活性薬剤は、混合され、投薬単位の最終形態に一緒に含められる。あるいは、本明細書に記載される併用投与は、少なくとも２つの別個の活性薬剤（例えば、化合物Ａ、またはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物；またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体および本明細書に記載される第２の活性薬剤）の２つの別個の単位剤形を投与することを含み得る。この用語は、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に対象中に存在するように２種以上の薬剤を対象へ投与することを包含する。併用投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時点での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「毎日」は、化合物Ａなどの治療化合物がある期間に１日１回または２回以上投与されることを意味することを意図する。用語「連続的」は、化合物Ａなどの治療化合物が少なくとも１０日〜５２週間の途切れることのない期間に毎日投与されることを意味することを意図する。用語「間欠的」および「間欠的に」は、本明細書で使用される場合、規則的または不規則的のいずれかの間隔で停止および開始することを意味することを意図する。例えば、化合物Ａ、またはその薬学上許容される立体異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体の間欠的投与は、１週間に１〜６日間の投与、サイクル（例えば、連続２〜８週間の毎日の投与、その後、最大１週間の投与しない休止期間）での投与、または隔日投与である。用語「サイクリング」は、本明細書で使用される場合、化合物Ａなどの治療化合物が、毎日または連続的に投与され、休止期間を含むことを意味することを意図する。
【００２６】
「リンパ腫」とは、リンパ系に起源する癌を指す。リンパ腫は、リンパ球−Ｂリンパ球およびＴリンパ球（すなわち、Ｂ細胞およびＴ細胞）の悪性新生物を特徴とする。リンパ腫は、一般に、リンパ節または限定されるものではないが、胃または腸を含む器官のリンパ組織の集合体に始まる。リンパ腫は、骨髄および血液を巻き込むことがある。リンパ腫は身体のある部位から他の部位に広がることがある。
【００２７】
様々な形態のリンパ腫の治療は、例えば、特許文献５に記載されており、その全体が参照により本開示に組み込まれる。リンパ腫の例としては、限定されるものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞中心リンパ腫、形質転換リンパ腫、中間分化型リンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、中心細胞リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞型リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、マントルゾーンリンパ腫および低悪性度濾胞性リンパ腫が挙げられる。
【００２８】
「非ホジキンリンパ腫」および「ＮＨＬ」は、本明細書において互換的に使用され、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓、および消化管を含む免疫系の部位でのリンパ系細胞の悪性モノクローナル増殖を指す。ＮＨＬのタイプの例としては、限定されるものではないが、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、中間分化型リンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、中心細胞リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞型リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、および顕微鏡下で見ることができるマントル細胞リンパ腫のタイプ（例えば、結節性、びまん性、芽球性またはマントルゾーンリンパ腫）が挙げられる。
【００２９】
ＮＨＬは、米国の男女ともに５番目に多い癌であり、２００７年の推定新規症例は６３，１９０例、死亡者数は１８，６６０人である。非特許文献２。ＮＨＬを発症する確率は年齢とともに増加し、高齢者のＮＨＬ罹患率は過去１０年間で着実に増加しており、米国の人口の高齢化傾向に懸念を生じさせている。同上。非特許文献３。
【００３０】
「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫」または「ＤＬＢＣＬ」とは、成長の速い（すなわち、急速進行）型のＮＨＬを指し、非ホジキンリンパ腫のおよそ３分の１を占める。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）はいずれの年齢層にも影響を及ぼし得るが、主に高齢者（平均年齢は６０歳代の半ばである）に発生する。通常、それは、胸部もしくは腹部などの体の深部にあるリンパ節、または首もしくは腋窩などの触ることができるリンパ節で急速に増殖する塊として始まる。また、それは、腸、骨、または脳もしくは脊髄などの他の領域で始まることもある。抗癌剤は、おそらく成熟したＴ細胞およびＢ細胞での直接アポトーシス誘導によって、リンパ球の迅速かつ持続的枯渇を引き起こす。非特許文献４参照。絶対リンパ球数（ＡＬＣ）は濾胞性非ホジキンリンパ腫の予後因子であることが示されており、最近の結果から、診断時のＡＬＣはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の重要な予後因子であることが示唆されている。非特許文献５参照。
【００３１】
「濾胞性非ホジキンリンパ腫」とは、成長の遅い（すなわち、緩徐進行）型のＮＨＬを指す。
【００３２】
「白血病」とは、造血組織の悪性新生物を指す。白血病は、一般的に、（１）疾患の期間および特徴−急性または慢性；（２）関与する細胞のタイプ；骨髄性（骨髄に関係する）、リンパ性（リンパ系に関係する）、または単球性；および（３）血液中の異常細胞数の増加または非増加−白血性または非白血性（亜白血性）に基づいて臨床的に分類される。様々な形態の白血病が、例えば、特許文献６および２００２年５月１７日に出願された特許文献７において記載されており、これらの全体が参照により本開示に組み込まれる。ウイルスは、報告によると、動物における白血病のいくつかの形態の原因であるが、ヒトにおける白血病の原因についてはほとんどわかっていない。非特許文献６。悪性腫瘍への形質転換は、一般に、２つ以上の段階を経て単細胞で起こり、その後、増殖およびクローン性増殖が生じる。一部の白血病では、共通した白血病細胞の形態および特別な臨床的特徴によって特定の染色体転座が確認されている（例えば、慢性骨髄球性白血病における９および２２の転座、ならびに急性前骨髄球性白血病における１５および１７の転座）。急性白血病は、主として未分化細胞集団であり、慢性白血病はそれより成熟した細胞型である。
【００３３】
急性白血病は、リンパ芽球性（ＡＬＬ）および非リンパ芽球性（ＡＮＬＬ）のタイプに分けられる。非特許文献７。それらはさらに、仏・米・英の研究グループによる（ＦＡＢ）分類によるそれらの形態学的および細胞化学的外観によってまたはそれらの種類および分化の程度に従って細分し得る。特異的ＢおよびＴ細胞および骨髄性抗原モノクローナル抗体の使用は分類のために最も有用である。ＡＬＬは主として検査所見および骨髄検査によって確認される小児疾患である。急性骨髄性白血病または急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）としても知られるＡＮＬＬは、全ての年齢で起こり、成人で最も一般的な急性白血病である。それは原因因子としての放射線照射に通常関連する形態である。
【００３４】
慢性白血病は、リンパ性（ＣＬＬ）または骨髄球性（ＣＭＬ）であると記載されている。非特許文献８。ＣＬＬは、血液、骨髄、およびリンパ系器官における成熟したリンパ球の出現を特徴とする。ＣＬＬの顕著な特徴は、持続的な絶対的リンパ球増加（＞５，０００／μＬ）および骨髄におけるリンパ球の増加である。ほとんどのＣＬＬ患者はまた、Ｂ細胞の特徴を有するリンパ球のクローン性増殖を有する。ＣＬＬは、中年または高齢期の疾患である。ＣＭＬにおいては、特有の特徴は、血液、骨髄、肝臓、脾臓、および他の器官に全分化段階の顆粒球細胞が優位なことである。診断時に有症状の患者では、総白血球（ＷＢＣ）数は、通常、約２００，０００／μＬであるが、１，０００，０００／μＬに達する場合がある。フィラデルフィア染色体が存在することから、ＣＭＬは診断が比較的容易である。
【００３５】
「１７ｐ欠失」とは、ＣＬＬ患者における１７番染色体の短（小）腕の欠失を指す。１７ｐ欠失はＣＬＬ患者における予後不良を示すことができる。
【００３６】
腫瘍抑制因子である転写因子ｐ５３はまた、細胞代謝の調節において重要な役割を担っている。同上。腫瘍細胞におけるｐ５３の欠失または突然変異は、解糖経路への腫瘍細胞代謝の変化の重要な要因であり得る。同上。化学療法薬の別の潜在的な標的であるＯＣＴ１転写因子は、腫瘍細胞代謝の調節においてｐ５３と協働し得る。同上。従って、本明細書において使用される「ｐ５３突然変異」とは、ｐ５３の活性を調節するｐ５３タンパク質（そのタンパク質をコードする遺伝子を含む）のいずれの突然変異も指す。
【００３７】
急性および慢性の分類に加えて、新生物はまた、前駆体または末梢にこのような障害を生じさせる細胞に基づいて分類される。例えば、特許文献８参照、この開示はその全体が参照により組み込まれる。前駆体の新生物は、ＡＬＬおよびリンパ芽球性リンパ腫を含み、それらがＴ細胞またはＢ細胞のいずれかに分化する前にリンパ球で発生する。末梢の新生物は、Ｔ細胞またはＢ細胞のいずれかに分化したリンパ球で発生するものである。このような末梢の新生物は、限定されるものではないが、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜随伴リンパ組織の節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁層リンパ腫、脾辺縁層リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む。ＣＬＬの症例の９５パーセント以上で、クローン性増殖はＢ細胞系統のものである。非特許文献９参照。ＣＬＬの症例の５％未満では、腫瘍細胞はＴ細胞表現型を有する。しかし、これらの分類によらず、正常な造血の病理学的障害は、全ての白血病の顕著な特徴である。
【００３８】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は骨髄中の形質細胞の癌である。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の制御されていない増殖は、骨痛および骨折、貧血、感染症、および他の合併症をもたらす。多発性骨髄腫は、２番目に多い造血器悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は依然として不明のままである。多発性骨髄腫は、血液、尿、および器官中に、限定されるものではないが、Ｍタンパク質および他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン、およびβ−２−ミクログロブリンを含む高レベルのタンパク質を生じる。パラプロテインとしても知られているＭタンパク質（モノクローナルタンパク質の略である）は、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫を有するほぼ全ての患者の血液または尿中に見出すことができる。
【００３９】
骨痛を含む骨格症状は、多発性骨髄腫の最も臨床的に重要な症状の１つである。悪性の形質細胞は、溶解性病変を引き起こして骨からカルシウムを浸出させる破骨細胞刺激因子（ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＴＮＦを含む）を放出し、高カルシウム血症が別の症状である。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子は、アポトーシス、または骨髄腫細胞死を防止し得る。患者の５０％は、診断時にＸ線写真で検出可能な骨髄腫関連骨格病変を有している。多発性骨髄腫の他の一般的な臨床症状としては、多発神経障害、貧血、過粘稠、感染症、および腎不全が挙げられる。
【００４０】
「再発した」という用語は、療法後にリンパ腫または白血病の寛解を示した対象または哺乳動物類が癌細胞の復帰を有する状況を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、用語「薬学上許容される塩」は、限定されるものではないが、本明細書において記載される化合物（例えば、化合物Ａ）の酸性または塩基性部分の塩を含む。塩基性部分は、様々な無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学上許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒の酸付加塩、例えば、薬理学上許容される陰イオンを含有する塩を形成するものである。好適な有機酸としては、限定されるものではないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパモ酸（例えば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。好適な無機酸としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸が挙げられる。アミン部分を含む化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学上許容される塩を形成することができる。性質が酸性である化学的部分は、様々な薬理学上許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、または鉄の塩である。
【００４２】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の溶媒をさらに含む化合物を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００４３】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、用語「立体異性体」は、本明細書で提供される全ての鏡像異性体的／立体異性体的に純粋な、鏡像異性体的／立体異性体的に濃縮された化合物を包含する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、用語「立体異性体的に純粋な」は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約２０重量％より少なく、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約１０重量％より少なく、その化合物の１つの立体異性体を約９５重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約５重量％より少なく、その化合物の１つの立体異性体を約９７重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約３重量％より少なく、その化合物の１つの立体異性体を約９８重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約２重量％より少なくまたはその化合物の１つの立体異性体を約９９重量％より多くかつその化合物の他の立体異性体を約１重量％より少なく含む。
【００４５】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、用語「立体異性体的に濃縮された」は、化合物の１つの立体異性体を約５５重量％より多く、化合物の１つの立体異性体を約６０重量％より多く、化合物の１つの立体異性体を約７０重量％より多く、または約８０重量％より多く含む組成物を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、用語「鏡像異性体的に純粋な」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「鏡像異性体的に濃縮された」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に濃縮された組成物を意味する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、用語「安定」は、処方物または剤形に関連して使用される場合、処方物または剤形の有効成分が指定された時間の間可溶化されたまま、著しい分解もしくは凝集はなくまたは別の方法で変更されないことを意味する（例えば、判定する場合、例えば、ＨＰＬＣによる）。いくつかの実施形態では、指定された期間の後にその化合物の約７０パーセント以上、約８０パーセント以上または約９０パーセント以上が可溶化されたままである。
【００４８】
「薬学上許容される賦形剤」とは、例えば、活性薬剤の安定性を改変することまたは投与時の対象による吸収を改変することにより対象への活性薬剤の投与を助ける物質を指す。薬学上許容される賦形剤は、典型的には、患者に対して重大な有害な毒物学的影響はない。薬学上許容される賦形剤の例としては、例えば、水、ＮａＣｌ（塩溶液を含む）、通常の生理食塩水溶液、スクロース、グルコース、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、アミロースまたはデンプンなど、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色剤などが挙げられる。当業者は、当技術分野で公知の他の医薬賦形剤が本発明において有用であり、例えば、非特許文献１０に列挙されているものを含むことを認識するであろう。用語「結合剤」、「増量剤」、「崩壊剤」および「滑沢剤」は、当技術分野における明白かつ通常の意味に従って使用される。
【００４９】
「抗ＣＤ２０抗体」とは、ＣＤ２０抗原に特異的な抗体を指す。既知の抗ＣＤ２０抗体の例としては、限定されるものではないが、リツキシマブ、イブリツモマブ（ゼバリン（登録商標））、チウキセタン、トシツモマブ、およびオファツムマブ（アルゼラ（登録商標））が挙げられる。すでに開発されたまたは現在開発中の付加的」抗ＣＤ２０抗体治療薬は、オカラツズマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）、ＡＭＲ−１３３ｖ、およびＴＲＵ−０１５である。
【００５０】
「リツキシマブ」とは、キメラ抗ＣＤ２０細胞溶解性抗体を指す。従って、リツキシマブは、Ｂ細胞を標的とし、死滅させ、Ｂ細胞機能障害を特徴とする疾患の治療において有用である。リツキシマブは、リツキサン（登録商標）、マブセラ（登録商標）、およびジツクス（Ｚｙｔｕｘ）（登録商標）の商品名で市販されている。リツキシマブは正常な宿主Ｂ細胞を枯渇させることが知られている。非特許文献１１参照。リツキシマブによるＢ細胞枯渇の長期的な免疫学的効果およびリンパ腫患者における再構成Ｂ細胞プールの特性は、この療法が広く使用されているにもかかわらず、十分に定義されていない。非特許文献１２参照。リツキシマブは、ＮＨＬおよびＣＬＬを含むリンパ腫および白血病の治療における使用について承認されている。
【００５１】
「オビヌツズマブ」とは、ＣＤ２０に結合し、Ｂ細胞の破壊を引き起こすヒト化タイプＩＩモノクローナル抗体を指す。オビヌツズマブは、Ｂ細胞機能障害を特徴とする疾患の治療において有用である。オビヌツズマブは、ガジーバ（Ｇａｚｙｖａ）（登録商標）の商品名で市販されている。オビヌツズマブは、ＣＬＬの治療における使用について承認されている。
【００５２】
「イブルチニブ」とは、下式を有する抗癌剤を指す：
【００５３】
【化３】
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【００５４】
本明細書において使用されるイブルチニブはまた、鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物、その薬学上許容される立体異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体を指す。様々な実施形態では、イブルチニブとは、その塩基、薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を指す。
【００５５】
イブルチニブは、Ｂ細胞に対する特異性を有し、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療において有用である。イブルチニブは、イムブルビカ（登録商標）の商品名で市販されている。イブルチニブは、ＣＬＬおよびＭＣＬの治療における使用について承認されている。
【００５６】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、用語「約」および「およそ」は、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する、当業者によって決定された特定の値に対する許容誤差を意味する。特定の実施形態では、用語「約」および「およそ」は、１、２、３、または４標準偏差内にあることを意味する。特定の実施形態では、用語「約」および「およそ」は、所定の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％内にあることを意味する。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「バイオシミラー」（例えば、承認された参照製品／生物学的薬剤、例えば、タンパク質治療薬、抗体など）とは、（ａ）生物学的製剤が臨床的に不活性な成分の若干の相違にもかかわらず、参照製品と非常に類似していることを示す分析研究；（ｂ）動物研究（毒性の評価を含む）；および／または（ｃ）参照製品が承認され、使用されることが意図され、かつ承認が求められる１つ以上の適当な使用条件において安全性、純度および効力を実証するのに十分な臨床研究（免疫原性および薬物動態学または薬動力学の評価を含む）（例えば、生物学的製剤と参照製品との間に、製品の安全性、純度および効力について臨床上問題となる差はないこと）から得られたデータに基づいて参照製品と類似している生物学的製剤を指す。
【００５８】
治療方法
再発性または難治性疾患の患者へのアプローチは、幹細胞移植による実験的処置に大きく依存し、一般状態不良または高齢の患者には適当でない可能性がある。従って、ＮＨＬを有する患者を治療するために用いることができる新しい方法に対する非常に大きな需要が存在する。
【００５９】
癌と細胞代謝の変化との関係は十分に確立されている。非特許文献１３参照。腫瘍細胞代謝およびその関連する遺伝子変異を理解することは、癌治療の改善された方法の特定につながる可能性がある。同上。例えば、グルコース代謝の増加を介した腫瘍細胞の生存および増殖は、ＰＩＫ３経路に関連しており、それによって、ＰＴＥＮなどの腫瘍抑制遺伝子の突然変異は腫瘍細胞代謝を活性化する。同上。ＡＫＴ１（ａ．ｋ．ａ．、ＰＫＢ）は、ＰＦＫＦＢ３、ＥＮＴＰＤ５、ｍＴＯＲおよびＴＳＣ２（ａ．ｋ．ａ．、チュベリン）との様々な相互作用によって腫瘍細胞増殖に関連するグルコース代謝を刺激する。同上。
【００６０】
転写因子ＨＩＦ１およびＨＩＦ２は、しばしば腫瘍に関連する低酸素状態に対する細胞応答に大きく関与する。同上。一度活性化されると、ＨＩＦ１は、解糖を行うように腫瘍細胞の能力を促進する。同上。従って、ＨＩＦ１の阻害は、腫瘍細胞代謝を遅延または逆転させる可能性がある。ＨＩＦ１の活性化は、ＰＩ３Ｋ、ＶＨＬなどの腫瘍抑制タンパク質、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）およびフマル酸ヒドラターゼに関連している。同上。発癌性転写因子ＭＹＣはまた、腫瘍細胞代謝、具体的には、解糖に関連している。同上。ＭＹＣはまた、グルタミン代謝経路により細胞増殖を促進する。同上。
【００６１】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、腫瘍細胞が増殖するために克服しなければならない代謝チェックポイントとして機能する。同上。腫瘍細胞におけるＡＭＰＫシグナル伝達を抑制するいくつかの突然変異が同定されている。非特許文献１４参照。ＳＴＫ１１は、ＡＭＰＫの役割に関連する腫瘍抑制遺伝子として同定されている。非特許文献１３参照。
【００６２】
ピルビン酸キナーゼＭ２（Ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｋｉｎａｔｅ  Ｍ２）（ＰＫＭ２）は、細胞増殖を支援することによって、癌細胞に代謝上の優位性を与える細胞代謝の変化を促進する。同上。例えば、ＰＫＭ１よりもＰＫＭ２を発現する肺癌細胞がこのような利点を有することが判明している。同上。クリニックでは、ＰＫＭ２は、複数の種類の癌において過剰発現されることが確認されている。同上。従って、ＰＫＭ２は、腫瘍の早期検出のための有用なバイオマーカーであり得る。
【００６３】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼＩＤＨ１およびＩＤＨ２の突然変異は、腫瘍形成、具体的には、膠芽腫および急性骨髄性白血病に関連している。非特許文献１５；非特許文献１６参照。
【００６４】
癌の発生率は、一般集団の年齢が上がるにつれて、新たな癌が発生するにつれて、感受性集団（例えば、エイズ感染者、高齢者または過度に日光に曝された人々）が増加するにつれて上昇し続ける。従って、限定されるものではないが、リンパ腫、ＮＨＬ、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、白血病、および固形腫瘍を有する患者を含む癌を有する患者を治療するために用いることができる新しい方法、処置および組成物に対する非常に大きな需要が存在する。
【００６５】
従って、望ましくない血管新生を制御および／もしくは阻害し、またはＴＮＦ−αを含む特定のサイトカインの産生を阻害することができる化合物は、種々の形態のリンパ腫および白血病の治療および予防において有用であり得る。
【００６６】
本明細書において、限定されるものではないが、固形腫瘍または血行性腫瘍を含む癌を含む癌を治療、予防、または管理する（例えば、再発を予防するまたは寛解の時間を延長する）方法を提供する。本発明の様々な実施形態によって治療、予防または管理し得る固形腫瘍のタイプの例としては、限定されるものではないが、悪性黒色腫、副腎癌、乳癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および原発不明癌が挙げられる。この方法は、そのような治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効な量の化合物Ａ：
【００６７】
【化４】
2017521396.tif 000005
【００６８】
またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、有効な量の：（ｉ）抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ；または（ｉｉ）イブルチニブと組み合わせて投与することを含む。
【００６９】
また、本明細書において、原発性および転移性癌、ならびに従来の化学療法に対して難治性または耐性である癌を含む癌を治療、予防、または管理する方法を提供する。この方法は、そのような治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効な量の化合物Ａ：
【００７０】
【化５】
2017521396.tif 000006
【００７１】
またその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、有効な量の：（ｉ）抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ；または（ｉｉ）イブルチニブと組み合わせて投与することを含む。
【００７２】
また、本明細書において、それを必要とする対象に有効量の化合物Ａ：
【００７３】
【化６】
2017521396.tif 000007
【００７４】
またその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、有効な量の（ｉ）抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ；または（ｉｉ）イブルチニブと組み合わせて投与することによりリンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（限定されるものではないが、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）を含む）、エイズ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫（小非切れ込み核細胞型リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫、鼻腔Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。特定の実施形態では、前記白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される。
【００７５】
一態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することによりリンパ腫を治療する方法がある。
【００７６】
別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することによりリンパ腫を予防する方法がある。
【００７７】
さらに別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することによりリンパ腫を管理する方法がある。
【００７８】
さらに別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することにより白血病を治療する方法がある。
【００７９】
別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することにより白血病を予防する方法がある。
【００８０】
さらに別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与することにより白血病を管理する方法がある。
【００８１】
化合物Ａは、本明細書で提供される実施例に記載されている方法に従ってまたは特許文献９に記載されているように、調製することができる。この特許文献９の開示はその全体が参照により組み込まれる。この化合物はまた、本明細書における教示に基づいて、当業者に明らかな他の方法に従って合成することもできる。
【００８２】
化合物Ａは、ＬＰＳ誘導性ｈＰＢＭＣおよびヒト全血中のＴＮＦ−α、ＩＬ−Ιβ、および他の炎症性サイトカインを著しく阻害する。ＴＮＦ−αは、急性炎症の間にマクロファージおよび単球によって産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内の多様なシグナル伝達イベントの原因である。ＴＮＦ−αは、癌において病理学的役割を果たす可能性がある。理論に縛られるものではないが、化合物Ａによってもたらされる生物学的効果の１つは、ＴＮＦ−αの合成の減少であると考えられる。化合物Ａは、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を促進する。化合物Ａはまた、これらの条件下でＩＬ−１βを強力に阻害し、ＩＬ−１０を刺激する。
【００８３】
さらに、理論に縛られるものではないが、化合物ＡはＴ細胞の強力な共刺激因子であり、適当な条件下で用量依存的に細胞増殖を増加させると考えられる。
【００８４】
特定の実施形態では、理論に縛られるものではないが、化合物Ａによってもたらされる生物学的効果には、限定されるものではないが、抗血管新生効果および免疫調節効果が含まれると考えられる。
【００８５】
特定の実施形態では、化合物Ａは固体である。特定の実施形態では、化合物Ａは水和される。特定の実施形態では、化合物Ａは溶媒和される。特定の実施形態では、化合物Ａは無水である。特定の実施形態では、化合物Ａは非吸湿性である。
【００８６】
特定の実施形態では、化合物Ａは非晶質である。特定の実施形態では、化合物Ａは結晶質である。特定の実施形態では、化合物Ａは、特許文献１０において記載されている結晶形態のものである。この特許文献１０はその全体が参照により組み込まれる。
【００８７】
化合物Ａの固体形態は、特許文献１０の開示において記載されている方法に従って調製することができる。これらの固体形態はまた、当業者に明らかな他の方法に従って調製することもできる。
【００８８】
特定の実施形態では、化合物Ａは、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの塩酸塩、または鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物；またはその薬学上許容される溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体である。特定の実施形態では、前記塩酸塩は固体である。特定の実施形態では、前記塩酸塩は無水である。特定の実施形態では、前記塩酸塩は非吸湿性である。特定の実施形態では、前記塩酸塩は非晶質である。特定の実施形態では、前記塩酸塩は結晶質である。特定の実施形態では、前記塩酸塩は結晶形態Ａのものである。
【００８９】
化合物Ａの塩酸塩およびその固体形態は、特許文献１０の開示において記載されている方法に従って調製することができる。この塩酸塩およびその固体形態はまた、当業者に明らかな他の方法に従って調製することもできる。
【００９０】
本明細書で提供される化合物Ａは、１つのキラル中心を含み、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物として存在することができる。この開示は、そのような化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、ならびにそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本明細書で提供される化合物Ａの鏡像異性体の等量または不等量を含む混合物は、本明細書において開示される方法および組成物において使用し得る。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技術を用いて不斉合成または分割し得る。例えば、非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；および非特許文献２０参照。
【００９１】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは、原子の１つ以上に不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、この化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されてもよく、または重水素（２Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）、または窒素−１５（１５Ｎ）などで同位体濃縮されていてもよい。本明細書で使用する場合、「同位体置換体」は同位体濃縮された化合物である。用語「同位体濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。また、「同位体濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物を指す。用語「同位体組成」とは、所与の原子について存在する各同位体の量を指す。放射性標識および同位体濃縮された化合物は、治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、および診断薬、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ造影剤として有用である。化合物Ａの全ての同位体変形形態は、放射性であろうとなかろうと、本明細書で提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは化合物Ａの同位体置換体であり、例えば、これらの同位体置換体は重水素、炭素−１３、または窒素−１５濃縮化合物Ａである。
【００９２】
特定の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、経口的に、非経口的に、腹膜内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入を介して、膣に、眼内に、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に、関節内に、くも膜下腔内に、または徐放性剤形で投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は経口投与される。
【００９３】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１日あたり約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇ、１日あたり約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１日あたり約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１日あたり約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１日あたり約０．２５ｍｇ〜約１０ｍｇ、１日あたり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、１日あたり約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１日あたり約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇ、１日あたり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、１日あたり約１ｍｇ〜約５ｍｇ、１日あたり約１ｍｇ〜約３ｍｇ、または１日あたり約２ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与される。
【００９４】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約１ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約１ｍｇの量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約２ｍｇの量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約２．５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約３ｍｇの量で投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、１日あたり約４ｍｇの量で投与される。
【００９５】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、２８日間サイクルで、連続２８日間１日１回投与される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、２８日間サイクルで、連続５日間１日１回投与され、その後、２日間投与を行わない。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、２８日間サイクルで、連続２１日間１日１回投与され、その後、７日間投与を行わない。
【００９６】
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体またはイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、経口的に、非経口的に、腹膜内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入を介して、膣に、眼内に、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に、関節内に、くも膜下腔内に、または徐放性剤形で投与される。一実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は経口投与される。別の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は静脈内に投与される。
【００９７】
描写された構造とその構造に与えられた名前との間に相違がある場合、描写された構造をより重視すべきであることに留意すべきである。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部はその構造の全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。
【００９８】
前記抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブまたはオビヌツズマブであり得る。特定の実施形態では、投与する前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキサン（登録商標）として市販されているリツキシマブである。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、リツキシマブと併用投与する場合、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で投与することができる。そのような実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、本明細書において記載される濃度で毎日投与することができる。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、リツキシマブと組み合わせて、本明細書に記載のように周期的に投与することができる。
【００９９】
一実施形態では、リツキシマブは、サイクル１（例えば、第１のサイクル）の１日目および８日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。リツキシマブはさらに、２８日間のサイクルで、あらゆる追加サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与することができる。そのような実施形態では、リツキシマブは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１サイクルかけて投与することができる。
【０１００】
一実施形態では、リツキシマブは、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と組み合わせて、最大１１サイクルかけて投与される。
【０１０１】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、２８日間サイクルで、連続５日間１日１回投与され、その後、２日間投与を行わず、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１０２】
別の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、２８日間サイクルで、連続２１日間１日１回投与され、その後、７日間投与を行わず、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１０３】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１０４】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５、０．５、１、２、２．５、３、４、または５ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１０５】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１０６】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．５ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１０７】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約１ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１０８】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約２ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１０９】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約２．５ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１１０】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約３ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１１１】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約４ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１１２】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約５ｍｇの量で経口投与され、リツキシマブは、第１のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ2の濃度で、その後、各サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ2の濃度で投与される。
【０１１３】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、リツキシマブとを併用投与する場合、その対象は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）で以前に処置されていないそれを必要とする対象であり得る。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、リツキシマブとを併用投与する場合、その対象は、イブルチニブで以前に処置されていないそれを必要とする対象であり得る。
【０１１４】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、リツキシマブとを併用投与する場合、その対象は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）で以前に処置されたそれを必要とする対象であり得る。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、リツキシマブとを併用投与する場合、その対象は、イブルチニブで以前に処置されたそれを必要とする対象であり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、リツキシマブとを併用投与する場合、その対象は、ｐ１７欠失および／またはｐ５３突然変異を有するＣＬＬを有する。別の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、リツキシマブとを併用投与する場合、その対象は、ｐ１７欠失および／またはｐ５３突然変異を有するＣＬＬを有し、少なくとも１つの他の癌療法で以前に処置を受けたことがある。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他の癌療法はイブルチニブによる前処置である。
【０１１５】
前記抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり得る。特定の実施形態では、投与する前記抗ＣＤ２０抗体は、ガジーバとして市販されているオビヌツズマブである。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、オビヌツズマブと併用投与する場合、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。オビヌツズマブはさらに、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と組み合わせて、２８日間のサイクルで、あらゆるサイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。そのような実施形態では、オビヌツズマブは、１、２、３、４、５、または６サイクルかけて投与することができる。そのような実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、本明細書において記載される濃度で毎日投与することができる。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、オビヌツズマブと組み合わせて、本明細書に記載のように周期的に投与することができる。
【０１１６】
一実施形態では、オビヌツズマブは、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と組み合わせて、最大６サイクルかけて投与される。
【０１１７】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、２８日間サイクルで、連続５日間１日１回投与され、その後、２日間投与を行わず、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。
【０１１８】
そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１１９】
別の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、２８日間サイクルで、連続２１日間１日１回投与され、その後、７日間投与を行わず、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２０】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２１】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５、０．５、１、２、２．５、３、４、または５ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２２】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２３】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．５ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２４】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約１ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２５】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約２ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２６】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約２．５ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２７】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約３ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２８】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約４ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１２９】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約５ｍｇの量で経口投与され、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇ、およびサイクル１の８日目および１５日目に１０００ｍｇの量で投与される。そのような実施形態では、オビヌツズマブはさらに、その後、各サイクルの１日目に１０００ｍｇの量で投与することができる。
【０１３０】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、オビヌツズマブとを併用投与する場合、その対象は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）で以前に処置されていないそれを必要とする対象であり得る。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、オビヌツズマブとを併用投与する場合、その対象は、イブルチニブで以前に処置されていないそれを必要とする対象であり得る。
【０１３１】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、オビヌツズマブとを併用投与する場合、その対象は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）で以前に処置されたそれを必要とする対象であり得る。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、オビヌツズマブとを併用投与する場合、その対象は、イブルチニブで以前に処置されたそれを必要とする対象であり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、オビヌツズマブとを併用投与する場合、その対象は、ｐ１７欠失および／またはｐ５３突然変異を有するＣＬＬを有する。別の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、オビヌツズマブとを併用投与する場合、その対象は、ｐ１７欠失および／またはｐ５３突然変異を有するＣＬＬを有し、少なくとも１つの他の癌療法で以前に処置を受けたことがある。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他の癌療法はイブルチニブによる処置である。
【０１３２】
さらに、本明細書において、リンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する方法であって、それを必要とする対象に化合物Ａ：
【０１３３】
【化７】
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【０１３４】
またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１３５】
一態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを本明細書に記載のイブルチニブと組み合わせて投与することによりリンパ腫を治療する方法がある。別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを本明細書に記載のイブルチニブと組み合わせて投与することによりリンパ腫を予防する方法がある。さらに別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを本明細書に記載のイブルチニブと組み合わせて投与することによりリンパ腫を管理する方法がある。さらに別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを本明細書に記載のイブルチニブと組み合わせて投与することにより白血病を治療する方法がある。別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを本明細書に記載のイブルチニブと組み合わせて投与することにより白血病を予防する方法がある。さらに別の態様には、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物Ａを本明細書に記載のイブルチニブと組み合わせて投与することにより白血病を管理する方法がある。
【０１３６】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、イブルチニブと併用投与する場合、イブルチニブは、４２０ｍｇの量で投与することができる。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、イブルチニブと併用投与する場合、イブルチニブは、４２０ｍｇの量で毎日投与することができる。そのような実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、本明細書において記載される濃度で毎日投与することができる。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、イブルチニブと組み合わせて、本明細書に記載のように周期的に投与することができる。
【０１３７】
一実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、疾患進行または許容されない毒性が発現するまで、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と組み合わせて投与される。
【０１３８】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、２８日間サイクルで、連続５日間１日１回投与され、その後、２日間投与を行わず、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１３９】
別の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、２８日間サイクルで、連続２１日間１日１回投与され、その後、７日間投与を行わず、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４０】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４１】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５、０．５、１、２、２．５、３、４、または５ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４２】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．２５ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４３】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約０．５ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４４】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約１ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４５】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約２ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４６】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約２．５ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４７】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約３ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４８】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約４ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１４９】
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日あたり約５ｍｇの量で経口投与され、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、４２０ｍｇの量で毎日投与される。
【０１５０】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを併用投与する場合、その対象は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）で以前に処置されていないそれを必要とする対象であり得る。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを併用投与する場合、その対象は、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物で以前に処置されていないそれを必要とする対象であり得る。
【０１５１】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを併用投与する場合、その対象は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブまたはオビヌツズマブ）で以前に処置されたそれを必要とする対象であり得る。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを併用投与する場合、その対象は、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物で以前に処置されていないそれを必要とする対象であり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを併用投与する場合、その対象は、ｐ１７欠失および／またはｐ５３突然変異を有するＣＬＬを有する。別の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを併用投与する場合、その対象は、ｐ１７欠失および／またはｐ５３突然変異を有するＣＬＬを有し、少なくとも１つの他の癌療法で以前に処置を受けたことがある。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他の癌療法は、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物による処置であるが、他の実施形態では、少なくとも１つの他の癌療法はイブルチニブではない。
【０１５２】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、およびリツキシマブ、オビヌツズマブ、もしくはイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩は、同じ経路を用いて、または異なる経路を介して投与され得る。よって、特定の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を経口投与することができ、リツキシマブおよびオビヌツズマブを静脈内に投与（例えば、静脈内注入）される。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を経口投与することができ、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を経口投与することができる。
【０１５３】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、およびリツキシマブ、オビヌツズマブ、もしくはイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、同時に投与しても、または逐次に投与してもよい。化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、およびリツキシマブ、オビヌツズマブ、もしくはイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、１つの医薬組成物で投与しても、または別の組成物で投与してもよい。
【０１５４】
特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は１日１回（ＱＤ）投与するか、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）などの複数一日用量に分割することができる。加えて、投与は連続的（すなわち、連続日の間毎日または毎日）、例えば本明細書に記載のサイクルで間欠的（すなわち、日、週、または月単位の、１または複数の薬物無しの休薬を含む）であり得る。
【０１５５】
特定の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブもしくはオビヌツズマブ）もしくはイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、１種以上の付加的活性薬剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１５６】
このような付加的薬剤の例としては、限定されるものではないが、アブラキサン（登録商標）；ａｃｅ−１１；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムルビシン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ジュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ハーセプチン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イフォスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ロミデプシン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ＰＤＡ−００１などの幹細胞処置剤；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９）、ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンエピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；ならびに免疫療法の使用を可能とするＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、およびＣＤ４７ｄ標的薬などの免疫治療薬が挙げられる。
【０１５７】
他の例としては、限定されるものではないが、２０  ｅｐｉ  １，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ  ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン作用薬、前立腺癌；抗エストロゲン作用薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレーター；アプリン酸；ａｒａ  ＣＤＰ  ＤＬ  ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂ  ＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；カレストＭ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルルンス；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ５アザシチジン；ジヒドロタキソール，９；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；��ィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、グリベック（ＧＬＥＥＶＥＣ）（登録商標））、イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様増殖因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリンＮ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミオバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎアセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（ゲナセンス（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ）（登録商標））；Ｏ６ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ  ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ  １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣剤；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコブ；およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０１５８】
よって、このような実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、少なくとも２種の付加的活性薬剤との併用療法として併用投与され、ここで、１つの薬剤はリツキシマブ、オビヌツズマブ、もしくはイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１５９】
医薬組成物
本明細書では、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および剤形が提供される。よって、一態様には、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体とリツキシマブを含む医薬組成物または剤形がある。別の態様には、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体とオビヌツズマブを含む医薬組成物または剤形がある。さらに別の態様には、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体とイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物またはその混合物とを含む医薬組成物または剤形がある。本明細書に記載される医薬組成物および剤形は、１種以上の薬学上許容される賦形剤をさらに含み得る。
【０１６０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および剤形はまた、１種以上の付加的有効成分も含む。任意選択の第２の、またはさらなる有効成分の例は、本明細書の他所に開示されている。
【０１６１】
本明細書に記載される化合物、および本明細書に記載される抗癌剤（例えば、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載される第２の活性薬剤）は、単一の単位剤形で提供することができる。本明細書で提供される単一の単位剤形は、患者への経口投与、粘膜投与（例えば、鼻腔投与、舌下投与、膣投与、頬側投与、または直腸投与）、非経口投与（例えば、皮下投与、静脈内投与、ボーラス注射、筋肉内投与、または動脈内投与）、局所投与（例えば、点眼剤または眼用製剤）、経皮投与、または経皮膚投与に好適である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；カプレット剤；カプセル剤、例えば、軟質弾性ゼラチンカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；散剤；エアロゾル（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性または非水性水性液体懸濁剤、水中油型エマルション、または油中水型液体エマルション）、溶液、およびエリキシル剤を含む、患者への経口または粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；点眼剤または局所投与に好適な他の眼用製剤；ならびに無菌固体（例えば、患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成することができる結晶固体または非晶質固体）が挙げられる。
【０１６２】
本明細書で提供される剤形の組成、形状、およびタイプは、それらの用途によって異なり得る。例えば、疾患の急性処置に使用される剤形は、同じ疾患の慢性処置に使用される剤形よりも多量の１以上の有効成分を含有し得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を処置するために使用される経口剤形よりも少量の１以上の有効成分を含み得る。例えば、非特許文献２１参照。
【０１６３】
特定の賦形剤が本明細書で提供される医薬組成物または剤形への配合に好適であるかどうかは、限定されるものではないが、投与経路を含む様々な因子に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形で使用するには好適でない賦形剤を含有してもよい。特定の賦形剤の適合性はまた、剤形中の具体的な有効成分にも依存し得る。例えば、いくつかの有効成分の分解は、ラクトースなどの数種の賦形剤により、または水に曝されている場合に加速化される場合がある。第一級または第二級アミンを含む有効成分は、このような加速化分解を特に受けやすい。結果として、本明細書には、存在するとしても少量のラクトースを含有する医薬組成物および剤形が包含される。本明細書で使用する場合、用語「ラクトース不含」は、存在するラクトースの量が、存在するとしても有効成分の分解速度を実質的に高めるには不十分であることを意味する。
【０１６４】
本明細書で提供されるラクトース不含組成物は、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５  ＮＦ２０（２００２）に挙げられている賦形剤を含み得る。特定の実施形態では、ラクトース不含組成物は、有効成分、結合剤／増量剤、および滑沢剤を薬学上適合し、かつ、薬学上許容される量で含む。特定の実施形態では、ラクトース不含剤形は、有効成分、微晶質セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸を含む。
【０１６５】
さらに本明細書には、水はいくつかの化合物の分解を促進し得ることから、有効成分を含む無水医薬組成物および剤形が包含される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、保存寿命または製剤の安定性などの特性を経時的に決定するために、長期保存を模擬する手段として製薬分野で広く受け入れられている。例えば、非特許文献２２参照。実際に、水および熱はいくつかの化合物の分解を加速化する。従って、水分および／または湿度は製造の製造、取り扱い、包装、保存、出荷、および使用の際に通常に遭遇するので、製剤に対する水の影響は極めて重要であり得る。
【０１６６】
本明細書で提供される無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度組成物を使用して調製することができる。ラクトースと、第一級または第二級アミンを有する少なくとも１つの有効成分とを含む医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保存中に水分および／または湿度との実質的接触が予想される場合には無水であることが好ましい。
【０１６７】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および保存されるべきである。従って、特定の実施形態において、本明細書では、好適な調剤キットに含めることができるような水暴露を防ぐための材料を用いて包装された無水組成物が提供される。好適な包装の例としては、限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
【０１６８】
本明細書には、有効成分が分解する速度を低下させる１種以上の化合物を含む医薬組成物および剤形が包含される。このような化合物は、本明細書では「安定剤」と呼ばれ、限定されるものではないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨバッファー、または塩バッファーが挙げられる。
【０１６９】
賦形剤の量およびタイプと同様に、剤形中の有効成分の量および具体的なタイプは、限定されるものではないが、それが患者に投与される経路などの因子によって異なり得る。
【０１７０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体を、約０．１０〜約１０００ｍｇ、約０．１０〜約５００ｍｇ、約０．１０〜約２００ｍｇ、約０．１０〜約１５０ｍｇ、約０．１０〜約１００ｍｇ、約０．１０〜約５０ｍｇ、約０．５〜約１０ｍｇ、または約１〜約５ｍｇの範囲の量で含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体を、約０．１、約１、約２、約２．５、約３、約４、約５、約７．５、約１０、約１２．５、約１５、約１７．５、約２０、約２５、約５０、約１００、約１５０、または約２００ｍｇの量で含む。本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体を、本明細書に記載される量（例えば、０．２５、０．５、１、２、２．５、３、４、または５ｍｇ）の量で含み得る。
【０１７１】
特定の実施形態では、本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体と、リツキシマブを、約２５０ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2の濃度で含む。本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体と、リツキシマブを、３７５ｍｇ／ｍ2〜５００ｍｇ／ｍ2の濃度で含み得る。本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体と、オビヌツズマブを、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で含み得る。本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体と、オビヌツズマブを、１００ｍｇの量で含み得る。本明細書で提供される剤形は、オビヌツズマブを９００ｍｇの量で含み得る。本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体と、オビヌツズマブを、１０００ｍｇの量で含み得る。
【０１７２】
他の実施形態では、本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、約１〜約１０００ｍｇ、約１００〜約８００ｍｇ、約１００〜約６００ｍｇ、約１００〜約５００ｍｇ、約１４０〜約６００ｍｇ、約１４０〜約５００ｍｇ、または約１４０〜約４２０ｍｇの範囲の量で含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される剤形は、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体を本明細書に記載される量で、およびイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を約１００、約１４０、約２８０、約４２０、または約５６０ｍｇの量で含む。
【０１７３】
一実施形態には、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体を、約０．２５、０．５、１、２、２．５、３、４、または５ｍｇの量で、約１４０、２８０、４２０、または５６０ｍｇの量のイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて含み、それにより、化合物Ａ、またはその像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の単一の単位剤形を形成する、単一の剤形がある。
【０１７４】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の単一の単位剤形は、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を約０．２５、０．５、１、２、２．５、３、４、または５ｍｇの量で、およびイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を１４０ｍｇの量で含み得る。
【０１７５】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の単一の単位剤形は、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を約０．２５、０．５、１、２、２．５、３、４、または５ｍｇの量で、およびイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を２８０ｍｇの量で含み得る。
【０１７６】
化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、イブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の単一の単位剤形は、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を約０．２５、０．５、１、２、２．５、３、４、または５ｍｇの量で、およびイブルチニブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を４２０ｍｇの量で含み得る。
【０１７７】
経口剤形
特定の実施形態では、経口投与に好適な本明細書で提供される医薬組成物は個別剤形として調剤され、その例としては、限定されるものではないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット剤、カプセル剤、および液体（例えば、香味シロップ）が挙げられる。このような剤形は、所定量の有効成分を含有し、薬学のいくつかの既知の方法によって調製され得る。一般に、非特許文献２１参照。
【０１７８】
特定の実施形態では、本明細書で提供される経口剤形は、有効成分を従来の医薬配合技術に従って少なくとも１つの賦形剤との緊密な混合物中に合わせることにより調製される。賦形剤は、投与に望まれる剤形に応じて、多様な形態と採ることができる。例えば、経口液またはエアロゾル剤形で使用するために好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤が挙げられる。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤）で使用するために好適な賦形剤の例としては、限定されるものではないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられる
【０１７９】
投与の容易性から、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固体賦形剤が使用される。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術でコーティングすることができる。このような剤形は、薬学のいくつかの既知の方法によって調製され得る。特定の実施形態では、医薬組成物および剤形は、有効成分を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一かつ緊密に混合し、その後、要すれば、その生成物を所望の剤形へ成形することにより調製される。
【０１８０】
特定の実施形態では、錠剤は、圧縮または注型によって調製される。特定の実施形態では、圧縮錠剤は、好適な機械で自由流動形態の、例えば、粉末または顆粒状の有効成分を、所望により賦形剤と混合して、圧縮することにより調製される。特定の実施形態では、注型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で注型することによって作製される。
【０１８１】
本明細書で提供される経口剤形に使用可能な賦形剤の例としては、限定されるものではないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、および滑沢剤が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物および剤形で使用するために好適な結合剤としては、限定されるものではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカントガム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８、２９０６、２９１０番）、微晶質セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１８２】
微晶質セルロースの好適な形態としては、限定されるものではないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、マーカスフック、ＰＡ）、およびそれらの混合物が挙げられる。具体的な結合剤の例としては、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物がある（例えば、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１）。好適な無水または低水分賦形剤または添加剤として、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）およびデンプン１５００ＬＭが含まれる。
【０１８３】
本明細書で提供される医薬組成物および剤形で使用するために好適な増量剤の例としては、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物中の結合剤または増量剤は、その医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１８４】
本明細書で提供される組成物では、水性環境に曝された際に崩壊する能力を錠剤に与えるために崩壊剤が使用される。含有する崩壊剤が多すぎる錠剤は保存中に崩壊することがあり、少なすぎるものは所望の速度または所望の条件下で崩壊しない場合がある。従って、本明細書で提供される固体経口剤形を形成するためには、有効成分の放出に悪影響を及ぼさないように多すぎもせず少なすぎもしない十分な量の崩壊剤が使用されるべきである。使用する崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変動する。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントまたは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１８５】
本明細書で提供される医薬組成物および剤形で使用するために好適な崩壊剤としては、限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモまたはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、クレイ、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１８６】
本明細書で提供される医薬組成物および剤形で使用するために好適な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、およびそれらの混合物が挙げられる。付加的滑沢剤としては、限定されるものではないが、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．、ボルティモア、ＭＤ）、合成シリカの凝固エアロゾル（プレイノのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．、ＴＸ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱二酸化ケイ素、ボストンのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．、ＭＡ）、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、使用されているとしても、滑沢剤は、それらが配合される医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
【０１８７】
遅延放出剤形
特定の実施形態では、本明細書で提供される有効成分は、放出制御手段または送達装置によって投与される。例としては、限定されるものではないが、特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２：特許文献２３に記載されているものが挙げられ、これらはそれぞれ、その全体が参照により本開示に組み込まれる。特定の実施形態では、このような剤形は、様々な特性の所望の放出プロファイルを提供するため、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組合せを用いた１以上の有効成分の徐放または制御放出を提供するために使用される。本明細書には、制御放出に適合されている、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレット剤を含む経口投与に好適な単一の単位剤形が包含される。
【０１８８】
全ての制御放出医薬製剤は、それらの非制御の相当物により達成されるものを越える薬物療法の改良という共通の目標を有する。理想的には、医療処置における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小量の時間で病態を治癒または管理するために最小の原薬が使用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点には、物の活性の拡大、投与頻度の低減、および患者コンプライアンスの引き上げが含まれる。加えて、制御放出製剤は、作用の発現の時間、または薬物の血中レベルなどの他の特徴に影響を与えるために使用することができ、従って、副（例えば、有害）作用の発生に影響を与えることができる。
【０１８９】
ほとんどの制御放出製剤は、最初に所望の治療効果を即座に生じる量の薬物（有効成分）を放出し、このレベルの治療効果または予防効果を長期間にわたって維持するための他の量の薬物の徐々にかつ継続的に放出するように設計される。体内で薬物のこの一定レベルを維持するために、薬物は、代謝され身体から排泄される薬物の量を補充する速度でその剤形から放出されなければならない。有効成分の制御放出は、限定されるものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物を含む種々の条件により刺激することができる。
【０１９０】
非経口剤形
非経口剤形は、限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含む種々の経路により患者に投与することができる。それらの投与は一般に、汚染物に対する患者の自然防御を迂回するので、非経口剤形は無菌であるか、または患者に投与する前に滅菌され得ることが好ましい。非経口剤形の例としては、限定されるものではないが、即注射用溶液、注射用の薬学上許容されるビヒクルに溶解または懸濁させるだけの乾燥製品、即注射用懸濁液、およびエマルションが挙げられる。
【０１９１】
本明細書で提供される非経口剤形を提供するために使用可能ないくつかの好適なビヒクルとしては、限定されるものではないが、注射水ＵＳＰ；限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル注射液などの水性ビヒクル；限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
【０１９２】
本明細書に開示される有効成分の１以上の溶解度を高める化合物もまた、本明細書で提供される非経口剤形に配合可能である。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体は、本明細書で提供される化合物の溶解度を高めるために使用することができる。例えば、特許文献２４参照、この開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９３】
局所用および粘膜用剤形
本明細書で提供される局所用および粘膜用剤形としては、限定されるものではないが、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルション、懸濁液、点眼剤もしくはその他の眼用製剤、または当業者に公知のその他の形態が含まれる。例えば、非特許文献２３および非特許文献２４参照。口腔内の粘膜組織を処置するために好適な剤形は、口内洗浄剤または経口ゲルとして調剤することができる。
【０１９４】
好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および本明細書に包含される局所用および粘膜剤形を提供するために使用できる他の材料は、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織によって異なる。このことを考慮して、特定の実施形態では、賦形剤には、限定されるものではないが、非毒性で薬学上許容される溶液、エマルションまたはゲルを形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物が含まれる。所望により、モイスチャライザーまたは保湿剤もまた、医薬組成物および剤形に加えることができる。このような成分のさらなる例は、例えば、非特許文献２３に見出すことができる。
【０１９５】
医薬組成物または剤形のｐＨもまた、１以上の有効成分の送達を改善するために調整してよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張力も送達を改善するために調整可能である。ステアリン酸塩などの化合物も、有利には、送達を改善するために１以上の有効成分の親水性または親油性を変更するために医薬組成物または剤形に添加することができる。これに関して、ステアリン酸塩は製剤の式脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤もしくは浸透促進剤として働き得る。有効成分の種々の塩、水和物または溶媒和物が、得られる組成物の特性をさらに調整するために使用可能である。
【０１９６】
キット
特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、同時にまたは同じ投与経路により患者に投与されない。従って、本明細書には、医師により使用される場合に、患者に対する適当量の有効成分の投与を簡単にすることができるキットが包含される。
【０１９７】
特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、本明細書で提供される化合物の剤形を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、付加的有効成分をさらに含む。付加的有効成分の例としては、限定されるものではないが、本明細書の他所に開示されているものが挙げられる。
【０１９８】
特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、有効成分を投与するために使用される装置をさらに含む。このような装置の例としては、限定されるものではないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器が挙げられる。
【０１９９】
特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、移植用の細胞または血液ならびに１以上の有効成分を投与するために使用できる薬学上許容されるビヒクルをさらに含む。例えば、有効成分が、非経口投与用に再構成されなければならない固体形態で提供される場合、そのキットは、非経口投与に好適な粒子不含無菌溶液を形成するために有効成分が溶解され得る好適なビヒクルの密閉容器を含み得る。薬学上許容されるビヒクルの例としては、限定されるものではないが、注射水ＵＳＰ；限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル注射液などの水性ビヒクル；限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
【０２００】
よって、特定の実施形態では、キットは、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）にて本明細書に記載される量で、およびリツキシマブを非経口投与形態（例えば、無菌静脈溶液）にて本明細書に記載される濃度で含む。
【０２０１】
本明細書に記載されるキットは、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）にて本明細書に記載される量で、およびオビヌツズマブを非経口投与形態（例えば、無菌静脈溶液）にて本明細書に記載される濃度で含み得る。
【０２０２】
本明細書に記載されるキットは、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）にて本明細書に記載される量で、およびイブルチニブを経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）にて本明細書に記載される濃度で含み得る。
【０２０３】
癌承認のための臨床試験エンドポイント
「全生存期間」は、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間と定義され、治療意図集団で測定される。全生存期間は、無作為化され制御された試験で評価されなければならない。全生存期間における統計的に有意な改善の証明は、毒性プロファイルが許容され、多くの場合、新たな薬物承認を裏づけた場合に、臨床上有意であると見なされ得る。
【０２０４】
いくつかのエンドポイントは、腫瘍評価に基づく。これらのエンドポイントには、無病生存期間（ＤＦＳ）、客観的奏功率（ＯＲＲ）、無増悪期間（ＴＴＰ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および治療成功期間（ＴＴＦ）が含まれる。これらの時間依存的エンドポイントに関するデータの収集および分析は、間接的評価、計算、および評価（例えば、腫瘍測定）に基づく。
【０２０５】
一般に、「無病生存期間」（ＤＦＳ）は、無作為化から腫瘍の再発または何らかの原因による死亡までの時間と定義される。全生存期間がほとんどの補助療法に対して慣例のエンドポイントであるが、生存が延長されて生存エンドポイントが実行不能となる状況ではＤＦＳが重要なエンドポイントとなり得る。ＤＦＳは、臨床利益の代用となり得、またはそれは臨床利益の直接的エビデンスを提供し得る。この決定は、効果の大きさ、そのリスク−利益の関係、および疾患状況に基づく。ＤＦＳの定義は、特に死亡が以前の腫瘍進行記録無しで記載されている場合には複雑となり得る。これらのイベントは、疾患の再発または打ち切りイベントのいずれかとしてスコア化され得る。死亡の統計分析のための方法は全て何らかの制限を持ち、全ての死亡（あらゆる原因による死亡）を再発と考えることで、バイアスを最小にすることができる。特に、観察を行わずに長期間の後に死亡する患者では、ＤＦＳは、この定義を用いると過大評価されることがある。バイアスは、長期追跡調査来所の頻度が試験群間で異なる場合または毒性のために脱落が無作為でない場合に導入され得る。
【０２０６】
「客観的奏効率」（ＯＲＲ）は、予め定義された量の腫瘍縮小を最小時間の間に有する患者の割合として定義される。奏効期間は通常、最初の奏効の時点から記録された腫瘍進行まで測定される。一般に、ＦＤＡは、ＯＲＲを部分奏功と完全奏功の合計と定義している。この様式で定義した場合、ＯＲＲは薬物の抗腫瘍活性の直接的指標となり、単一群試験で評価することができる。利用可能であれば、奏効を確認するために、標準化された判定基準が使用されるべきである。様々な奏効判定基準が適当と考えられている（例えば、ＲＥＣＩＳＴ判定基準）（非特許文献２５）。ＯＲＲの有意性は、その大きさおよび期間、ならびに完全奏功（検出可能な腫瘍のエビデンスが無い）のパーセンテージにより評価される。
【０２０７】
「無増悪期間」（ＴＴＰ）および「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、薬物承認の主要エンドポイントとして利用されている。ＴＴＰは無作為化から客観的腫瘍進行までの時間と定義され、ＴＴＰは死亡を含まない。ＰＦＳは、無作為化から客観的腫瘍進行または死亡までの時間と定義される。ＴＴＰに比べて、ＰＦＳは好ましい規制エンドポイントである。ＰＦＳは死亡を含み、従って、全生存期間とより良い相関を示し得る。ＰＦＳは、患者の死亡が腫瘍の進行に無作為に関連すると仮定する。しかしながら、大多数の死亡が癌に無関連である状況では、ＴＴＰは許容されるエンドポイントとなり得る。
【０２０８】
薬物承認を裏づけるためのエンドポイントとして、ＰＦＳは腫瘍増殖を反映することができ、生存利益の判定の前に評価することができる。その判定はその後の療法により混乱をきたすことはない。与えられたサンプルサイズに関して、ＰＦＳに対する効果の大きさは全生存期間に対する効果よりも大きい可能性がある。しかしながら、存在する多くの異なる悪性腫瘍に関する生存の代用としてのＰＦＳの形式的検証は困難であり得る。データは、生存とＰＦＳに対する効果間の相関のロバストな評価を可能とするには不十分であることがある。癌の治験は小さい場合が多く、証明されている既存の薬物の生存利益は一般にあまり大きくない。ライセンス承認を補助するためのエンドポイントとしてのＰＦＳの役割は、異なる癌状況では異なる。ＰＦＳの改良が直接的な臨床利益となるか、臨床利益の代用となるかは、利用可能な療法と比較した場合の新たな治療の効果の大きさおよびリスク−利益に依存する。
【０２０９】
「治療成功期間」（ＴＴＦ）は、無作為化から疾患、進行、治療毒性、および死亡を含む何らかの理由での処置の中止までを測定する複合エンドポイントと定義される。ＴＴＦは、薬物承認のための規制エンドポイントとしては推奨されない。ＴＴＦは、これらの付加的変数から有効性を十分に識別するものではない。規制エンドポイントは、毒性、患者もしくは医師の打ち切り、または患者の不耐性から薬物の有効性を明確に識別するべきである。
【０２１０】
癌研究でのゴールドスタンダードは、全生存期間およびＰＦＳを増大させることである。いくつかの実施形態では、本発明の利益は、エンドポイントが他の項目に比べて全生存期間における増加として評価される場合に明らかとなる。いくつかの実施形態では、本発明の利益は、エンドポイントが他の項目に比べてＰＦＳにおける増加として評価される場合に明らかとなる。
【０２１１】
特定の実施形態では、ＣＬＬの処置は、ＣＬＬに関する国際ワークショップガイドライン（非特許文献２６）により、そこに特に示される奏効およびエンドポイント定義を用いて評価することができる。
【０２１２】
【表１】
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【０２１３】
Ａ群判定基準は腫瘍量を定義し；Ｂ群判定基準は造血系（または骨髄）の機能を定義する。ＣＲ（完全寛解）：全ての判定基準を満たさなければならない、患者は疾病に関連する全身症状が不在でなければならない；ＰＲ（部分寛解）：Ａ群の判定基準のうち少なくとも２つとＢ群の判定基準のうち１つを満たさなければならない；ＳＤは、進行性疾患（ＰＤ）の不在であり、少なくともＰＲには到達し得ない；ＰＤ：Ａ群またはＢ群の上記判定基準のうちの少なくとも１つを満たさなければならない。複数のリンパ節の積和（臨床試験におけるＣＴスキャンによるか、または一般診療における身体検査により評価される）。これらのパラメーターはいくつかの奏効カテゴリーにおいては無関連である。
【０２１４】
生物学およびバイオシミラー抗ＣＤ２０抗体
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、本明細書で具体的に特定される抗ＣＤ２０抗体の１以上のバイオシミラーであり、またバイオシミラーとして承認されている分子であり、限定されるものではないが、リツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブおよびベルツズマブが含まれる。バイオシミラーとしての承認は、例えば、以下の管轄区域の１以上にあったものであり得る：米国、カナダ、欧州連合または欧州連合内の任意の国、および日本。
【実施例】
【０２１５】
以下の実施例は、そうではないことが詳しく記載されない限り、当業者に周知かつ慣例の標準的技術を用いて実施される。これらの実施例は単に例示を意図する。
【０２１６】
実施例１：
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、ヒトＮＫ細胞機能に対する化合物Ａの免疫調節活性は、固定化されたＩｇ−ＧおよびＩＬ−２刺激に応答してＮＫ細胞のＩＦＮ−γ産生を化合物Ａの用量依存的に促進したことを示した（ＥＣ５０＝０．００１５μΜ）。特定の理論に縛られるものではないが、化合物Ａはリツキシマブコーティングリンパ腫細胞株で抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）であるヒトＮＫ細胞死滅化機能を増強すると考えられている。
【０２１７】
ｉｎ  ｖｉｖｏでは、リツキシマブとともに投与される化合物Ａは、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２およびＤｏＨＨ２リンパ腫異種移植モデルにおいて用量依存的腫瘍増殖阻害を誘導した。ＤｏＨＨ２異種移植では、３および３０ｍｇ／ｋｇの単剤として試験した場合、化合物Ａの中等度の用量依存的腫瘍増殖阻害が見られた。ＤｏＨＨ２異種移植において、リツキシマブと組み合わせた化合物Ａは、有意かつ用量依存的に腫瘍蔵増殖を遅延させた。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２試験では、単剤としての化合物Ａのよる効果は最小であった。リツキシマブと組み合わせると、化合物Ａは３および３０ｍｇ／ｋｇで、それぞれ動物の６０％および９０％に完全退縮をもたらした。
【０２１８】
ＤＬＢＣＬの前臨床モデルでは、レナリドマイドおよびイブルチニブはＤＬＢＣＬ細胞株を相乗的に死滅させる。この相乗作用は、両薬剤が独立にインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）４をダウンレギュレートすることによって説明される（Ｙａｎｇ、２０１２）。化合物Ａもまた、ＤＬＢＣＬ細胞株でＩＲＦ４をダウンレギュレートすると考えられている。イブルチニブはまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで最終的にＴヘルパー１型（Ｔｈ１）Ｔ細胞表現型を促進するＩＴＫの阻害を介して、Ｔ細胞に対する免疫調節効果を持つ。これらの変化はレナリドマイドおよびおそらくは化合物Ａの調節効果を補足する。遮断ＢＴＫ機能は化合物ＡとともにＣＬＬにおいて相乗的に働き得る可能性がある。
【０２１９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用有効性試験を化合物Ａとオビヌツズマブ（ＧＡ１０１）を用いて行った。２つの濾胞性細胞株（ＲＬおよびＤｏＨＨ２）および２つのびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株（Ｏｃｉ−Ｌｙ１０、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２）を、８日細胞傷害性アッセイ（ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ）において、単剤化合物Ａ（２００ｎＭ）、単剤オビヌツズマブ（０〜１０，０００ｎｇ／ｍＬ）または組合せのいずれかで処理した。単剤試験と併用試験の両方で、細胞を化合物Ａで８日間処理し、併用試験では最後の２４時間にオビヌツズマブ処理を行った。データは、化合物ＡおよびＧＡ１０１は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）株および追加のＤＬＢＣＬ細胞株で細胞傷害性に関して相乗作用性であることを示す。
【０２２０】
実施例２：
試験デザイン
化合物Ａは再発／難治性ＣＬＬ／ＳＬＬを有する対象に経口投与した。下記を評価する：
Ｂ群：化合物Ａとリツキシマブの組合せ
Ｃ群：化合物Ａとイブルチニブの組合せ
Ｄ群：化合物Ａとオビヌツズマブの組合せ
【０２２１】
本試験は、固定用量の化合物Ａとリツキシマブ、固定用量の化合物Ａとイブルチニブ、および固定用量の化合物Ａとオビヌツズマブの組合せを評価してＮＴＤおよびＭＴＤを決定するために、３＋３用量漸増計画を用いて行う。
【０２２２】
化合物Ａとリツキシマブ、化合物Ａとイブルチニブ、および化合物Ａとオビヌツズマブの組合せの対象内用量漸増スケジュールを評価する。これらのデータを用いて、化合物Ａとリツキシマブ（Ｂ群）、化合物Ａとイブルチニブ（Ｃ群）、および化合物Ａとオビヌツズマブ（Ｄ群）の組合せに関するＲＰ２Ｄを設定する。
【０２２３】
これらの群のいずれかに登録された各対象に関して、予備的有効性を評価し、化合物Ａ血漿ＰＫの特性を決定する。
【０２２４】
Ｂ群、Ｃ群、およびＤ群に関してＲＰ２Ｄが設定されれば、化合物Ａとリツキシマブの組合せ、化合物Ａとイブルチニブの組合せ、および／または化合物Ａとオビヌツズマブの組合せの安全性および有効性をさらに評価するために各群に２つの拡大コホートを設ける。
【０２２５】
Ｂ群（化合物Ａとリツキシマブの組合せ）（Ｎ＝８０）
拡大コホート１（Ｎ＝４０）：以前にイブルチニブで処置されていない対象
拡大コホート２（Ｎ＝４０）：以前にイブルチニブで処置された対象
【０２２６】
Ｃ群（化合物Ａとイブルチニブの組合せ）（Ｎ＝８０）：
拡大コホート３（Ｎ＝４０）：１７ｐ欠失および／またはｐ５３突然変異を有する対象
拡大コホート４（Ｎ＝４０）：１７ｐ欠失および／またはｐ５３突然変異を有さない対象
【０２２７】
Ｄ群（化合物Ａとオビヌツズマブの組合せ）（Ｎ＝８０）：
拡大コホート５（Ｎ＝４０）：以前にイブルチニブで処置されていない対象
拡大コホート６（Ｎ＝４０）：以前にイブルチニブで処置された対象
【０２２８】
疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止まで対象を処置する。
【０２２９】
実施例３：
用量漸増相：用量漸増相は化合物Ａの漸増用量を評価する。
【０２３０】
Ｂ群（化合物Ａ＋リツキシマブ）：
Ｂ１群:漸増開始用量の化合物Ａとリツキシマブの組合せ：
化合物Ａの開始用量は０．５ｍｇＱＤであり、次のコホートで最大２．５ｍｇＱＤまでの用量漸増を評価する。化合物Ａはサイクル１の９日目に開始する。
【０２３１】
静脈内投与されるリツキシマブは、サイクル１の１日目と８日目に３７５ｍｇ／ｍ2で、および１つ置きのサイクルの１日目に、その後サイクル１１まで（サイクル３、５、７、９および１１）５００ｍｇ／ｍ2で投与する。
【０２３２】
Ｂ２群、用量レベル１：開始用量０．５ｍｇＱＤ、サイクル１の９日目に開始する最大用量２．５ｍｇＱＤまでの対象内用量漸増の化合物Ａと、サイクル１の１日目と８日目に３７５ｍｇ／ｍ2が静脈内投与され、１つ置きのサイクルの１日目に、その後サイクル１１まで（サイクル３、５、７、９および１１）５００ｍｇ／ｍ2が静脈内投与されるリツキシマブの組合せ。各対象には各対象の耐容性に基づいて用量漸増を行うことが許可されている。
【０２３３】
Ｂ２群、用量レベル２：開始用量１．０ｍｇＱＤ、サイクル１の９日目に開始する最大用量２．５ｍｇＱＤまでの対象内用量漸増の化合物Ａと、サイクル１の１日目と８日目に３７５ｍｇ／ｍ2が静脈内投与され、１つ置きのサイクルの１日目に、その後サイクル１１まで（サイクル３、５、７、９および１１）５００ｍｇ／ｍ2が静脈内投与されるリツキシマブの組合せ。各対象には各対象の耐容性に基づいて用量漸増を行うことが許可されている。
【０２３４】
化合物Ａは、サイクル１の９日目に開始して、疾患進行、許容されない毒性、または他のいずれかの理由での中止まで毎日投与する。
【０２３５】
Ｃ群（化合物Ａ＋イブルチニブ）：
Ｃ１群：漸増開始用量の化合物Ａとイブルチニブの組合せ：化合物Ａの開始用量は０．５ｍｇＱＤ（またはそれ以外はＡ群に記載の通り）であり、次のコホートで最大２．５ｍｇＱＤまでの用量漸増を評価する。化合物Ａはサイクル２の１日目に開始する。イブルチニブ４２０ｍｇＱＤは、サイクル１の１日目に開始して投与する。
【０２３６】
Ｃ２群、用量レベル１：開始用量０．５ｍｇＱＤ、サイクル２の１日目に開始する最大用量２．５ｍｇＱＤまでの対象内用量漸増の化合物Ａと、サイクル１の１日目に開始するイブルチニブ４２０ｍｇＱＤの組合せ。各対象には各対象の耐容性に基づいて用量漸増を行うことが許可されている。
【０２３７】
Ｃ２群、用量レベル２：開始用量１．０ｍｇＱＤ、サイクル２の１日目に開始する最大用量２．５ｍｇＱＤまでの対象内用量漸増の化合物Ａと、サイクル１の１日目に開始するイブルチニブ（４２０ｍｇＱＤ）の組合せ。各対象には各対象の耐容性に基づいて用量漸増を行うことが許可されている。
【０２３８】
化合物Ａとイブルチニブは、疾患進行、許容されない毒性、または他のいずれかの理由での中止まで毎日投与する。
【０２３９】
Ｄ群（化合物Ａ＋オビヌツズマブ）：
Ｄ１群：漸増開始用量の化合物Ａとオビヌツズマブの組合せ：化合物Ａの開始用量は０．５ｍｇＱＤであり、次のコホートで最大２．５ｍｇＱＤまでの用量漸増を評価する。化合物Ａはサイクル１の９日目に開始する。静脈内投与されるオビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇおよびサイクル１の８日目と１５日目に１０００ｍｇ投与する。オビヌツズマブは、毎サイクルの１日目に、その後サイクル６まで１０００ｍｇの用量で投与する。
【０２４０】
Ｄ２群、用量レベル１：開始用量０．５ｍｇＱＤ、サイクル１の９日目に開始する最大用量２．５ｍｇＱＤまでの対象内用量漸増の化合物Ａと、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇおよびサイクル１の８日目と１５日目に１０００ｍｇの用量で静脈内投与されるオビヌツズマブの組合せ。オビヌツズマブは、毎サイクルの１日目に、その後サイクル６まで１０００ｍｇの用量で投与する。各対象には各対象の耐容性に基づいて用量漸増を行うことが許可されている。
【０２４１】
Ｄ２群、用量レベル２：開始用量１．０ｍｇＱＤ、サイクル１の９日目に開始する最大用量２．５ｍｇＱＤまでの対象内用量漸増の化合物Ａと、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、サイクル１の２日目に９００ｍｇおよびサイクル１の８日目と１５日目に１０００ｍｇの用量で静脈内投与されるオビヌツズマブの組合せ。オビヌツズマブは、毎サイクルの１日目に、その後サイクル６まで１０００ｍｇの用量で投与する。各対象には各対象の耐容性に基づいて用量漸増を行うことが許可されている。
【０２４２】
化合物Ａは、サイクル１の９日目に開始して、疾患進行、許容されない毒性、または他のいずれかの理由での中止まで毎日投与する。
【０２４３】
ＭＴＤは、示されたＤＬＴ評価期間にＤＬＴを受けている６名のＤＬＴ評価可能な対象のうち０名または１名でＮＴＤを下回る最大用量レベルと定義される。用量レベルは、少なくとも６名の対象が登録されていて、２名を越える対象がその用量レベルでＤＬＴを受けていた場合のＭＴＤと確定される。
【０２４４】
ＭＴＤおよびＲＰ２Ｄをより厳密に決定するためには、中間用量（すなわち、ＮＴＤとＮＴＤ前の最終用量レベルの間のもの）または任意の用量コホート内の追加対象が必要とされ得る。
【０２４５】
連続投与の結果としてＤＬＴが問題になると考えられる場合には、連続投与スケジュールで設定されたＭＴＤ以下で開始し、耐容される場合に漸増する可能性のある中間投与スケジュールを探索してもよい。
【０２４６】
対象内用量漸増の評価：各対象には各対象の耐容性に基づいて用量漸増を行うことが許可されている。
【０２４７】
ＲＰ２Ｄの決定：
安全性、利用可能なＰＫおよび薬力学データ、および予備的有効性情報の統合評価に基づくＢ群、Ｃ群、およびＤ群の予備的ＲＰ２Ｄを実施する。選択されたＲＰ２Ｄは、用量漸増コホートからのＭＴＤを越えない。
【０２４８】
拡大相：
Ｂ群（化合物Ａとリツキシマブの組合せ）（Ｎ＝８０）：
拡大コホート１（Ｎ＝４０）：以前にイブルチニブで処置されている対象
拡大コホート２（Ｎ＝４０）：以前にイブルチニブで処置された対象
【０２４９】
Ｃ群（化合物Ａとイブルチニブの組合せ）（Ｎ＝８０）：
拡大コホート３（Ｎ＝４０）：１７ｐ欠失および／またはｐ５３突然変異を有する対象
拡大コホート４（Ｎ＝４０）：１７ｐ欠失および／またはｐ５３突然変異を有さない対象
【０２５０】
Ｄ群（化合物Ａとオビヌツズマブの組合せ）（Ｎ＝８０）：
拡大コホート５（Ｎ＝４０）：以前にイブルチニブで処置されている対象
拡大コホート６（Ｎ＝４０）：以前にイブルチニブで処置された対象
【０２５１】
化合物Ａの用量
化合物Ａのヒト初回投与試験を多様な固形腫瘍、リンパ腫およびＭＭを含む広範な腫瘍集団で行う。この試験のパートＡでは、連続投与スケジュールで開始用量０．５ｍｇＱＤの化合物Ａを使用した。相対成長率を用いると、この用量は前臨床毒性試験に基づく霊長類における重大な毒性が発現しない最大用量（ＨＮＳＴＤ）の約２０分の１の用量を表した。パートＡの用量漸増は、０．５ｍｇ増（０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５ｍｇ）で進行し、非耐容量（ＮＴＤ）を３．５ｍｇＱＤおよびＭＴＤを３．０ｍｇＱＤに設定した。３．５ｍｇＱＤに見られた用量制限毒性（ＤＬＴ）は、グレード３の発熱および疲労およびグレード３の筋力低下を含んでいた。３．０ｍｇＱＤ以下の用量ではＤＬＴは見られなかった。パートＢでは、次いで、４つの腫瘍指標（ＭＭ、ＮＨＬ、ＨＣＣおよび神経膠腫）において並行拡大コホート（各１４〜２０名の対象）を３．０ｍｇＱＤの用量で登録した。ＣＬＬを有する対象が免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ（登録商標））および他のセレブロン結合剤の副作用をより受けやすい可能性があるということ、ならびに化合物Ａでこれまでに得られた臨床安全性、ＰＫおよび薬力学データを考えて、ＣＬＬ集団では０．２５ｍｇＱＤというより低い化合物Ａの開始用量を使用した。
【０２５２】
化合物Ａの開始用量に関する２つ目の考慮すべき点は、化合物Ａとレナリドマイドの間の相対的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力およびＣＬＬにおけるレナリドマイドの相対的ヒト安全性および耐容性に基づく。前臨床データは、化合物Ａは、リンパ腫およびＭＭ細胞株のパネルに対する免疫調節活性および抗増殖活性の点でレナリドマイドの約１０倍の効力であることを示す。ヒトＣＬＬ細胞の初代培養物では、化合物Ａは、供試サンプルの７０％で、レナリドマイドの約５倍の効力であった。ＣＬＬにおけるレナリドマイドの臨床研究により、５ｍｇが耐容開始用量であると設定された。
【０２５３】
用量スケジュール
化合物Ａの初期投与は、ＣＬＬにおけるレナリドマイドでの経験に基づき、連続的毎日投与スケジュール（２８日サイクルのうち２８日）である。レナリドマイドの間欠的投与スケジュール（２８日サイクルのうち２１日）が好中球減少症のリスクを緩和する試みでＣＬＬにおいて検討されたが、７日の休薬期間に循環ＣＬＬ細胞の増加を伴うリバウンド型リンパ球増加症をもたらした（Ｃｈｅｎ、２０１１）。結果として、ほとんどの研究者は、この疾患で疾患のより良い管理を可能とするために、連続的レナリドマイド投与スケジュールに落ち着いている。化合物Ａ−ＣＬＬ−００１プロトコルは、特に、好中球減少症の予測されるリスクを緩和するために、予備的安全性、ＰＫ、薬力学および有効性データの再検証の後に、化合物Ａの間欠的投与スケジュール評価する可能性を見込んでいる。
【０２５４】
用量漸増戦略
０．５ｍｇで開始する固定用量の化合物Ａとリツキシマブ、イブルチニブ、またはオビヌツズマブの組合せを評価するコホートを設けた。次のコホートは、０．５ｍｇ増で最大２．５ｍｇまでの漸増用量の化合物Ａとリツキシマブ（Ｂ１群）、イブルチニブ（Ｃ１群）およびオビヌツズマブ（Ｄ１群）の組合せを評価する。
【０２５５】
化合物Ａとリツキシマブまたはオビヌツズマブの組合せはより低リスクの腫瘍フレアとも関連している可能性があり、この組合せでより高用量の化合物Ａが耐容され得ることが予想される。
【０２５６】
実施例４：
スクリーニング期間は同意書（ＩＣＤ）に署名された日付に始まり、最大２８日間続く。ＩＣＤは開始および評価の前に本試験の目的でのみ入手されなければならない。ＩＣＤに署名する前に実施された標準治療評価（プロトコルに記載のとおり）は、それらがプロトコル要件を満たすと仮定し、治験依頼者のメディカルモニターによる考察に従い、本試験に使用され得る。ＡＥｓ／重篤な有害事象（ＳＡＥ）の記録は、対象がＩＣＤに署名したところで開始する。スクリーニング中に全ての過去の抗癌治療（例えば、化学療法、手術）および病歴が、処置または診断のおよその日付を含めて記録されなければならない。
【０２５７】
登録時の対象の状態を表す慢性リンパ球性白血病特定国際予後分類はＢｉｎｅｔまたは分類体系（Ｂｉｎｅｔ，１９８１；Ｒａｉ，１９８７）に従って記載される。ＳＬＬを有する対象は当技術分野で使用されているリンパ腫ガイドラインに従って評価される。
【０２５８】
蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）のための末梢血、刺激された核型、ゼータチェーン関連プロテインキナーゼ（ＺＡＰ  ７０）、免疫グロブリン重鎖（ＩｇＶＨ）突然変異状態、ｐ５３突然変異状態、およびＣＤ３８分析をスクリーニング時に行う。対象が再スクリーニングされる場合、当初のスクリーニング来所時に実施されたＦＩＳＨ分析（１１ｑ、１７ｐ、１３ｑ、トリソーム１２、ｂｃｌ−６、ｍｙｃ、２ｐおよび１４ｑを含む）、刺激された核型およびバイオマーカー分析（ＩｇＶＨ突然変異状態、ｐ５３突然変異状態現状、およびＺＡＰ  ７０）は、これらのＦＩＳＨおよびバイオマーカー分析が試験１日目の８４日以内に実施されていたならば、繰り返す必要はない。
【０２５９】
Ｃ群の患者については、１７ｐ欠失およびｐ５３突然変異に関する現地検査結果が無ければ、登録判定を補助するために中央検査室の結果が使用される。１７ｐ欠失およびｐ５３突然変異はサイクル１の１日目の８４日以内に取得される。
【０２６０】
加えて、ＣＬＬの再発異常に関する包括的突然変異パネルが実施される。
【０２６１】
バイタルサインの測定値は各来所時に取得し、収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、体温および体重を含む。身長の測定値はスクリーニング来所時にのみ記録する。
【０２６２】
リンパ節、脾臓および肝臓の評価を含む全身診断をスクリーニング中、サイクル１の１日目およびその後の各処置サイクルの１日目、ＥＯＴ来所時および最後のＩＰ中止の２８日後に行う。リンパ節の測定ならびに脾臓および／または肝臓の肥大の記載の原書類およびｅＣＲＦに記録する。
【０２６３】
心毒性の潜在的初期エビデンスに関して評価するために、対象に血漿トロポニンＴおよびＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の検査モニタリングを行う。検査は、スクリーニング時、化合物Ａ処置の第１サイクル中および各用量漸増の第１サイクルに関して毎週（１、８、１５、および２２日目）、その後の各サイクルの１日目、ならびにＥＯＴ来所時に実施する。トロポニンＴの有意な上昇は、関連のＢＮＰ上昇または他の有意な心臓症状もしくは所見を用いるアッセイの正常上限（ＵＬＮ）よりも大きい値と定義される。ＢＮＰの有意な上昇は、１００ｐｇ／ｍＬを越える絶対値を有するベースラインより２０％以上の増加と定義される。スクリーニング時にベースライントロポニンＴ＞ＵＬＮまたはＢＮＰ＞１００ｐｇ／ｍＬを有することが判明した対象には、心臓保護療法を最適化するためにスクリーニング中に心臓専門医によりベースライン評価が行われなければならない。
【０２６４】
３回または１回の標準的な１２誘導ＥＣＧは次のように収集する。
Ｂ群：サイクル１の１日目：リツキシマブ投与０時間および１．５時間後（±１５分）
サイクル１の９日目およびサイクル１の２２日目：化合物Ａ投与０時間および１．５時間後（±１５分）
Ｃ群：サイクル１の１日目：イブルチニブ投与０時間および１．５時間後（±１５分）
サイクル２の１５日目：化合物Ａ投与０時間および１．５時間後（±１５分）
Ｄ群：サイクル１の１日目：オビヌツズマブ投与０時間および１．５時間後（±１５分）
サイクル１の９日目およびサイクル１の２２日目：化合物Ａ投与０時間および１．５時間後（±１５分）
【０２６５】
左室駆出率（ＬＶＥＦ）ＭＵＧＡ、または心エコー図（ＥＣＨＯ）は、スクリーニング時、毎３サイクル（±７日）（サイクル４の１日目、サイクル７の１日目など）およびそれまでの８週間内に実施されない場合にはＥＯＴ時に測定される。
【０２６６】
以下の検査評価はスクリーニング来所時に実施される：
アミラーゼ、リパーゼ、空腹時脂質特性、クレアチンキナーゼ、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、遊離Ｔ４（ｆＴ４）、免疫グロブリン（ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡのみ）、Ｔ細胞サブセット。
【０２６７】
ＣＢＣ：ヘモグロビン、ヘマトクリット、指数付き赤血球数、絶対型別白血球数および血小板数。
【０２６８】
血清検査：アルブミン、総タンパク質、重炭酸塩、カルシウム、リン、血清クレアチニン、血清尿素／血中尿素窒素（ＢＵＮ）、グルコース（空腹時）、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、クロライド、総ビリルビン、アルカリ性ホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴまたは血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ［ＳＧＯＴ］）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴまたは血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＳＧＰＴ］）、および乳酸デヒドロゲナーゼ（［ＬＤＨ］および尿酸。
【０２６９】
Ｃ反応性タンパク質
【０２７０】
直接抗グロブリン検査（現地検査のみ）
【０２７１】
血液凝固検査：プロトロンビン時間、国際標準化比、および部分トロンボプラスチン時間。
【０２７２】
尿検査：ディップスティック、血液またはタンパク質陽性（１＋以上）の場合には顕微鏡、ならびにタンパク質２＋以上の場合にはクレアチニンクリアランスおよびタンパク質定量のための２４時間採取を伴う。
【０２７３】
ウイルス血清学：Ｂ型肝炎抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（抗ＨＢｃ）、およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡ。
【０２７４】
全ての対象をＴＬＳに関してモニタリングする。本試験の対象は腫瘍フレア反応（ＴＦＲ）に関してモニタリングする。ＴＦＲは、しばしば微熱、びまん性発疹および場合によっては末梢血リンパ球数の増加を伴う、リンパ節、脾臓および／または肝臓を含む疾患保有部位のサイズの急激および緩やかな増加と定義される。ＴＦＲはＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ（ｖ  ３．０）に従って評価される。
【０２７５】
実施例５：
有効性評価。以下の有効性評価を予定された間隔で実施する。
【０２７６】
頸部、胸部、腹部および骨盤のコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンによる腫瘍イメージング評価。任意の時点での身体検査および／または臨床検査に基づく疾患進行をＣＴスキャンにより確認する。標準治療に従って、またＩＣＤ署名前に実施されたスキャンは、サイクル１の１日目の５６日以内であればスクリーニング評価に使用される。全てのイメージング評価は、現地施設の読影者により評価される。
【０２７７】
骨髄穿刺液をスクリーニング時に採取してもよく、骨髄穿刺液および生検はＣＲ／ＣＲｉ確定来所時に採取される。
【０２７８】
ＭＲＤ評価のための末梢血は、スクリーニング中およびＣＲ／ＣＲｉ確定来所時に採取される。
【０２７９】
各対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）判定基準に従って評価する。
【０２８０】
Ｂ症状評価。Ｂ症状の有無の評価は、スクリーニング時および全てのサイクルの１日目、ＥＯＴ時および最後のＩＰ投与の２８日後に実施する。Ｂ症状は、以下の疾患関連症状または徴候のいずれか１以上として定義される：
ａ）過去６か月以内に１０％を越える意図しない体重減少。
ｂ）著しい疲労（すなわち、ＥＣＯＧ  ＰＳ  ２以下；就労不能または日常の活動の遂行不能）。
ｃ）他の感染のエビデンスなく２週間以上の１００．５°Ｆまたは３８．０℃を越える発熱。
ｄ）感染のエビデンスなく１か月を越える夜間の発汗。
【０２８１】
ＣＬＬの応答評価は、ＣＬＬの診断および治療に関する最新のＩＷＣＬＬガイドラインに従って完成させる。ＳＬＬを有する対象はリンパ腫ガイドラインに従って評価する。リンパ節応答は血中リンパ球数の増加とは別に独立に評価する。
【０２８２】
検討バイオマーカー用の血液および腫瘍検体は試験中に採取し、ＩＰの作用機序に重要であるか、またはＩＰに対する応答もしくは毒性を予測することができるマーカーに関して分析する。
【０２８３】
これらの相関分析の目的は、
化合物Ａの薬理活性の指標となる薬力学マーカーを評価すること
化合物Ａ、または化合物Ａとリツキシマブ、イブルチニブまたはオビヌツズマブのいずれかの組合せに対する応答または毒性の予測となり得るバイオマーカーを評価すること
である。
【０２８４】
採取サンプルには、
生殖細胞系ＤＮＡに関するベースラインにおける唾液
任意選択の、スクリーニング時の骨髄生検
スクリーニング時の骨髄穿刺液
その時点での全血
が含まれる。
【０２８５】
実施例６：
用量漸増相。Ｃ群の第１用量レベルで最低３名の対象で集中的ＰＫを実施する。残りの対象にはスパースＰＫサンプリングを実施する。用量拡大相では、処置群Ｃでサイクル１の１日目およびサイクル２の１５日目に最低３名の対象で集中的ＰＫを実施する。
【０２８６】
Ｂ群：化合物Ａとリツキシマブの組合せ
Ｂ群の対象に、中断のない１日１回スケジュールで化合物Ａを経口投与する。化合物Ａはサイクル１の９日目に開始し、各サイクルの１日目、その後、疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止までとする。各用量は午前中に約８オンスの水で服用し、その対象は一晩（最低６時間）絶食させた。ＰＫサンプリングをしない日は投与後少なくとも１時間まで朝食を遅らせる。ＰＫサンプリング日には、化合物Ａの投与後３時間まで朝食を遅らせる。投与が単一日で遅れる場合には、化合物Ａは最大１２時間遅れて服用され、そうでなければ、その日の投与は省かれる。
【０２８７】
リツキシマブの投与は単回のＩＶ注入であり、サイクル１の１日目と８日目に３７５ｍｇ／ｍ2の用量で投与する。リツキシマブは、５００ｍｇ／ｍ2の用量で１つ置きのサイクルの１日目、その後、サイクル１１まで（サイクル３、５、７、９および１１）投与される。サイクル１１の注入の後、リツキシマブはこの試験の処置の一部として中止するが、化合物Ａによる試験処置は、疾患進行、許容されない毒性または別の理由での中止まで続行してよい。リツキシマブには予定された用量減はない。リツキシマブに対して過敏反応を受けている対象は添付文書またはＳｍＰＣに従って即処置する。リツキシマブに関する前処置は、添付文書、ＳｍＰＣ、または治験標準に従う。
【０２８８】
Ｂ１群：漸増用量の化合物Ａとリツキシマブの組合せを評価する。化合物Ａの用量は０．２５ｍｇＱＤまたは０．５ｍｇＱＤ（またはそれ以外はＡ群に記載の通り）であり、次のコホートで最大２．５ｍｇＱＤまでの用量漸増を評価する。評価する用量レベルは表１に概略を示す。用量レベルは続いて以下に挙げた順序で評価する。
【０２８９】
【表２】
2017521396.tif 000010
【０２９０】
Ｂ２群：対象内用量漸増の化合物Ａとリツキシマブの組合せを評価する。開始用量０．５ｍｇＱＤおよび１．０ｍｇＱＤの化合物Ａを、最大用量２．５ｍｇＱＤまでの対象内用量漸増で評価する。
【０２９１】
【表３】
2017521396.tif 000011
【０２９２】
化合物Ａは疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止まで投与する。
【０２９３】
Ｃ群：化合物Ａとイブルチニブの組合せ
Ｃ群の対象に、中断のないＱＤスケジュールで化合物Ａを経口投与する。化合物Ａはサイクル２の１日目に開始し、各サイクルの１日目、その後、疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止までとする。各用量は午前中に約８オンスの水で服用し、その対象は一晩（最低６時間）絶食させた。ＰＫサンプリングをしない日は投与後少なくとも１時間まで朝食を遅らせる。ＰＫサンプリング日には、化合物Ａの投与後３時間まで朝食を遅らせる。投与が単一日で遅れる場合には、化合物Ａは最大１２時間遅れて服用され、そうでなければ、その日の投与は省かれる。
【０２９４】
イブルチニブの投与はＩＭＢＲＵＶＩＣＡ添付文書またはＳｍＰＣに記載のとおりである。対象は、イブルチニブの１４０ｍｇカプセル３個、総一日用量４２０ｍｇを毎日経口服用する。イブルチニブは、各日のおよそ同じ時間に１日１回服用される。これらのカプセルはそのまま水で嚥下し、対象はカプセル剤を開けたり、壊したり、噛んだりしてはならない。イブルチニブは、サイクル１の１日目に開始し、疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止まで毎日投与される。
【０２９５】
Ｃ１群：漸増用量の化合物Ａとイブルチニブの組合せを評価する。化合物Ａの開始用量は０．２５ｍｇＱＤまたは０．５ｍｇＱＤであり、次のコホートで最大２．５ｍｇＱＤまでの用量漸増を評価する。
【０２９６】
【表４】
2017521396.tif 000012
【０２９７】
化合物Ａとイブルチニブを、疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止まで投与する。
【０２９８】
Ｃ２群：対象内用量漸増の化合物Ａとイブルチニブの組合せを評価する。開始用量０．５ｍｇＱＤおよび１．０ｍｇＱＤの化合物Ａを、最大用量２．５ｍｇＱＤまでの対象内用量漸増で評価する。
【０２９９】
【表５】
2017521396.tif 000013
【０３００】
化合物Ａとイブルチニブを、疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止まで投与する。
【０３０１】
Ｄ群：化合物Ａとオビヌツズマブの組合せ
Ｄ群の対象に、中断のないＱＤスケジュールで化合物Ａを経口投与する。化合物Ａはサイクル１の９日目に開始し、各サイクルの１日目、その後、疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止までとする。各用量は午前中に約８オンスの水で服用し、その対象は一晩（最低６時間）絶食させた。ＰＫサンプリングをしない日は投与後少なくとも１時間まで朝食を遅らせる。ＰＫサンプリング日には、化合物Ａの投与後３時間まで朝食を遅らせる。投与が単一日で遅れる場合には、化合物Ａは最大１２時間遅れて服用され、そうでなければ、その日の投与は省かれる。
【０３０２】
オビヌツズマブの投与はＧＡＺＹＶＡ（登録商標）添付文書またはＧＡＺＹＶＡＲＯ  ＳｍＰＣ（登録商標）に記載のとおりである。オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に１００ｍｇおよびサイクル１の２日目に９００ｍｇおよびサイクル１の８日目と１５日目に１０００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与する。
【０３０３】
オビヌツズマブは、サイクル２〜６の１日目に１０００ｍｇの用量で投与する。
【０３０４】
オビヌツズマブは、入院患者または外来患者いずれかの臨床現場で投与される。完全救急蘇生施設は重度輸液反応の場合に即利用可能でなければならず、対象は注入中および注入後の期間、治験責任医師または適切に訓練を受けたスタッフの厳重な管理の下にいなければならない。準備中の全ての以降手順は無菌技術の厳守を要する。微生物学上の安定性のためには、希釈されたオビヌツズマブ輸液は即使用する。すぐに使用しなければ、その溶液は２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）の冷蔵庫で使用まで２４時間保存可能である。
【０３０５】
対象は各注入前に前投与される。オビヌツズマブは緩慢なＩＶ注入としてのみ投与され、ＩＶプッシュまたはボーラスとしては決して投与されない。注入速度を制御するためには注入ポンプが使用される。
【０３０６】
Ｄ１群：漸増用量の化合物Ａとオビヌツズマブの組合せを評価する。化合物Ａの開始用量は０．２５ｍｇＱＤまたは０．５ｍｇＱＤであり、次のコホートで最大２．５ｍｇＱＤまでの用量漸増を評価する。
【０３０７】
【表６】
2017521396.tif 000014
【０３０８】
化合物Ａは、疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止まで投与する。
【０３０９】
Ｄ２群：対象内用量漸増の化合物Ａとオビヌツズマブの組合せを評価する。開始用量０．５ｍｇＱＤおよび１．０ｍｇＱＤの化合物Ａ（または０．５ｍｇＱＤがＮＴＤと確定されれば０．２５ｍｇＱＤ）を最大用量２．５ｍｇＱＤまでの対象内用量漸増で評価する。
【０３１０】
【表７】
2017521396.tif 000015
【０３１１】
化合物Ａは、疾患進行、許容されない毒性または他のいずれかの理由での中止まで投与する。
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月21日(2017.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する薬剤であって、
下記化合物Ａ：
【化１】
2017521396.tif 000018
またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物から成り、抗癌剤と組み合わせて投与される薬剤であり、
前記抗癌剤が抗ＣＤ２０抗体であり、
前記抗ＣＤ２０抗体がオビヌツズマブである
ことを特徴とする薬剤。
【請求項２】
リンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する薬剤であって、
下記化合物Ａ：
【化２】
2017521396.tif 000019
またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、オビヌツズマブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせた
ことを特徴とする薬剤。
【請求項３】
下記化合物Ａ：
【化１】
2017521396.tif 000020
またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、抗癌剤と組み合わされて使用され、
前記抗癌剤が抗ＣＤ２０抗体であり、
前記抗ＣＤ２０抗体がオビヌツズマブであり、
リンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する薬剤として使用する
ことを特徴とする薬剤の使用。
【請求項４】
下記化合物Ａ：
【化２】
2017521396.tif 000021
またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、オビヌツズマブ、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを組み合わせた薬剤の使用であって、
リンパ腫または白血病を治療、予防、または管理する薬剤として使用する
ことを特徴とする薬剤の使用。
【請求項５】
前記リンパ腫がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である
請求項３または４に記載の薬剤の使用。
【請求項６】
前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である
請求項３または４に記載の薬剤の使用。
【請求項７】
前記ＮＨＬが緩徐進行性である
請求項６に記載の薬剤の使用。
【請求項８】
前記緩徐進行性ＮＨＬが濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である
請求項７に記載の薬剤の使用。
【請求項９】
前記ＮＨＬが急速進行性である
請求項６に記載の薬剤の使用。
【請求項１０】
前記リンパ腫が原発性ＣＮＳリンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である
請求項３または４に記載の薬剤の使用。
【請求項１１】
前記白血病が慢性リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である
請求項３または４に記載の薬剤の使用。
【請求項１２】
前記ＣＬＬが１７ｐ欠失またはｐ５３突然変異を含む
請求項１１に記載の薬剤の使用。
【請求項１３】
前記ＣＬＬが再発／難治性（ｒ／ｒ）ＣＬＬである
請求項１１または１２に記載の薬剤の使用。
【請求項１４】
前記ＳＬＬが再発／難治性（ｒ／ｒ）ＳＬＬである
請求項１１に記載の薬剤の使用。
【請求項１５】
前記ｒ／ｒ  ＳＬＬが少なくとも１つの抗癌剤または癌療法に対して耐性がある
請求項１３または１４に記載の薬剤の使用。
【国際調査報告】
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