(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１価アニオン型の（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミドおよび塩形成性カチオンを含むことを特徴とする、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシー２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミドの塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
塩形成性カチオンが金属イオンまたは有機陽イオンである請求項１記載の塩。
【請求項３】
金属塩形成性カチオンがアルミニウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属イオンから選択される請求項２記載の塩。
【請求項４】
塩形成性カチオンがアンモニウムまたは置換されたアンモニウムイオンから選択される請求項１記載の塩。
【請求項５】
金属塩形成性カチオンがナトリウムイオンである請求項３記載の塩。
【請求項６】
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミドナトリウム塩三二水和化物である請求項１記載の塩。
【請求項７】
（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミドおよび塩形成性カチオンの供給源を混合し；しかる後、要すれば、かく形成された塩の溶媒和物を調製することを含む、請求項１記載の塩の製法。
【請求項８】
請求項１記載の塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
活性のある治療物質として使用するための、請求項１記載の塩、またはその医薬上許容される溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物、特にキノリン誘導体の塩、該化合物の製法、該化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物および組成物の医薬品における使用に関する。
哺乳類のペプチドであるニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）も含むタキキニン（Tachykinin）（ＴＫ）ペプチド族に属する。薬理学的および分子生物学的証拠により、ＴＫ受容体には３種のサブタイプ（ＮＫ1，ＮＫ2およびＮＫ3）が存在し、ＮＫＢは他の２種の受容体も低い親和性で認識するものの、優先的にＮＫ3受容体と結合することが示されている［マギー（Maggi）ら、１９９３、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー（J．Auton．Pharmacol.）、１３、２３−９３］。
選択的ペプチド性ＮＫ3受容体拮抗物質が知られており［ドラポー（Drapeau）ら、レギュラトリー・ペプタイズ（Regul．Pept．）、３１、１２５−１３５］、ペプチド性ＮＫ3受容体拮抗物質に関する知見から、ＮＫＢは、ＮＫ3受容体を活性化させることにより、気道、皮膚、脊髄および黒質−線条体経路における神経入力の変調に重要な役割を果たすことが示唆された［マイヤーズ（Myers）およびウンデム（Undem）、１９９３、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（J．Phisiol．）、４７０、６６５−６７９；カウンチャー（Counture）ら、１９９３、レギュラトリー・ペプタイズ（Regul．Peptides）、４６、４２６−４２９；マッカーソン（Mccarson）およびクラウス（Krause）、１９９４、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（J．Neurosci．）、１４（２）、７１２−７２０；アリナス（Arenas）ら、１９９１，ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（J．Neurosci．）、１１，２３３２−８］。
しかしながら、公知の拮抗物質はペプチドに似た性質を持つため、実際の治療薬として供するには、代謝的観点から見て不安定すぎるようである。
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２０００には、ある種のキノリン誘導体について記載されており、とりわけ、キノリンの調製および医薬品におけるそれらの使用について記載されている。ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２０００の開示は、欧州特許条約の第５４（３）条によってのみ本出願に関係がある。
本発明者らは、今回ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２０００の化合物のキノリン誘導体のある種の新規な塩を見い出した。新規な塩は選択的、非ペプチドＮＫ3拮抗物質で、これは代謝的観点から見て公知のペプチド性ＮＫ3受容体拮抗物質よりも遙かに安定であり、肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患−ＣＯＰＤ−、気道過敏症、咳嗽）、皮膚疾患および掻痒（例えば、アトピー性皮膚炎ならびに皮膚発疹および発赤）、神経性炎症および中枢神経系疾患（パーキンソン病、運動障害、不安、精神異常）の治療において有用である可能性がある。これらの疾患を、以下、一次疾患と呼ぶ。
本発明の新規なＮＫ3拮抗物質はまた痙攣性疾患（例えばてんかん）、腎疾患、尿失禁、眼炎症、炎症性疼痛、摂食障害（拒食症）、アレルギー性鼻炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、乾癬、ハンチントン病、および鬱病（以下、二次疾患と呼ぶ）の治療においても有用である可能性がある。
本発明の化合物はまた精神分裂病のごとき中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマータイプの老人性痴呆およびダウン症候群のごとき神経変性疾患；多発性硬化症、ならびに糖尿病性または末梢性神経病、ＡＩＤＳ関連神経病、化学療法誘発神経病および神経痛のような他の神経病理学的疾患のごとき随鞘破壊疾患；気管支肺炎および気管支痙攣のごとき呼吸器疾患；炎症性腸疾患、線維組織炎、骨関節炎、リウマチ様関節炎のごとき炎症性疾患；湿疹および鼻炎のごときアレルギー；毒ツタに対するごとき過敏性疾患；結膜炎、春季カタル等のごとき眼疾患；接触性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹性皮膚炎のごとき皮膚疾患；アルコール中毒のごとき中毒性疾患；ストレス関連の身体障害；肩・手症候群のごとき反射性交感性ジストロフィー；情緒異常疾患；移植組織に対する拒絶反応のごとき逆免疫反応および全身性紅斑性狼瘡のごとき免疫増強または抑制に関連した疾患；胃腸（ＧＩ）障害および潰瘍性大腸炎、クローン病のごとき内臓の神経調節に関連した胃腸管の疾患；膀胱機能の障害；硬化浮腫症およびエオジン好ジストマ症のごとき線維化および膠原病；狭心症、偏頭痛およびレイノー病のごとき血管拡張性および血管収縮性疾患に起因する血流障害；例えば、前記のいずれかの症状、特に偏頭痛の痛みの伝達に起因し得る、または関連した疼痛または侵害受容（以下、さらなる疾患と呼ぶ）の予防および治療においても有用である。
本発明により式：（Ｉ）
0004377454.tif 000002
［式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはＣ5-7シクロアルクジエニル基、または、芳香族性を有し、当該環または各の環にＳ、Ｏ、Ｎから選択された４個までのヘテロ原子を含み、所望により置換されていてもよい、５ないし１２員の単環または縮合環の複素環基であり；
Ｒは直鎖または分岐鎖のＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ1-6アルキル、ＯおよびＮから選択された４個までのヘテロ原子を含み、所望により置換されていてもよい、５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノアルキル、ジＣ1-6アルキルアミノアルキル、Ｃ1-6アシルアミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ1-6アルキル；または、Ａｒ上に環化された場合は基−（ＣＨ2）p−であり、ここでｐは２または３であり；
Ｒ1およびＲ2は同一または異なっていてもよく、独立して水素、Ｃ1-6直鎖または分岐鎖アルキルであるか、あるいは、一緒になってｎが３、４、または５を表す−（ＣＨ2）n−基を形成するか；あるいは、Ｒ1はＲと一緒になってｑが２、３、４または５を表す基−（ＣＨ2）q−を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立して水素、Ｃ1-6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1-6アルケニル、アリール、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
ｒが２、３、または４で、Ｔが水素またはＣ1-6アルキルであるか、あるいは隣接した窒素と、ＶおよびＶ1が独立して水素または酸素であり，ｕが０、１または２である基：
0004377454.tif 000003
を形成する−Ｏ（ＣＨ2）r−ＮＴ2；
ｓが２、３、または４であり、Ｗが水素またはＣ１−６アルキル；ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシルアミノである−Ｏ（ＣＨ2）s−ＯＷであり；４個までのＲ3置換基はキノリン核に存在し；
またはＲ4はアリールとしてのＲ5上に環化された場合、ｔが１、２、または３である基−（ＣＨ2）t−であり；
Ｒ5は分岐鎖または直鎖のＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または芳香族性を有し、5ないし15個の環原子を含有し、かつ当該環または各環にＳ、Ｏ、Ｎから選択された４個までのヘテロ原子を含む、所望により置換されていてもよい、単環または縮合環の複素環基であり、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮ−Ｃ≡Ｎである］
で示される化合物の塩で、アニオン型の式（Ｉ）の化合物および塩形成性カチオンからなるという特徴を持つ塩（以下、本発明の塩と呼ぶ）またはその溶媒和物がが提供される。
適当には、該塩は式（Ａ）：
Ｓt-Ｍt+  （Ａ）
［式中、ｔは整数の１、２、または３であり；
Ｍt+は塩形成性カチオンであり；そして
Ｓt-は前に定義された式（Ｉ）の適当な化合物によって供されるアニオンである］
で示される化合物またはその溶媒和物である。
適当な塩形成性カチオンＭt+には、金属イオンおよび有機陽イオン、特に医薬上許容される金属イオンおよび有機陽イオンが含まれる。
適当な医薬上許容される金属イオンには、アルミニウムや、リチウム、ナトリウム、またはカリウムのごときアルカリ金属、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカリ土類金属により供されるイオンが含まれる。
適当な医薬上許容される有機陽イオンには、アンモニウムまたは置換されたアンモニウムイオン、例えばトリエチルアミンのごとき低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのごときヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミンに由来するもの、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンのごときピリジンタイプの塩基でのものが含まれる。
特別の塩形成性カチオンＭt+はアルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオンである。
適当な式（Ａ）の化合物は、陰イオンＳt-を形成し得る化合物であり、好都合には酸性の基を含む式（Ａ）の化合物、例えばカルボキシル基および／またはフェノール性ヒドロキシ基を持ったものを含む。
適当には、ｔは１または２，例えば１である。
式（Ｉ）の変数の具体的な値を以下に記す。これらの変数を含む適当な式（Ｉ）の化合物はいずれもアニオンＳt-を形成し得るという特徴を持つと理解されよう。よって：
Ａｒの例には、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキルによって置換されていてもよいフェニルがある。ハロゲンの例には、塩素およびフッ素が、Ｃ1-6アルコキシの例にはメトキシが、Ｃ1-6アルキルの例にはメチルがある。
複素環基としてのＡｒの例にはチエニルおよびピリジルがある。
Ｃ5-7シクロアルクジエニル基としてのＡｒの例にはシクロヘキサジエニルがある。
Ｒの例は以下の通りである：
Ｃ1-8アルキル：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ヘプチル；
フェニルＣ1-6アルキル：ベンジル；
ヒドロキシＣ1-6アルキル：−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；
アミノＣ1-6アルキル：−ＣＨ2ＮＨ2；
ジＣ1-6アルキルアミノアルキル：−ＣＨ2ＮＭｅ2；
Ｃ1-6アルコキシルアルキル：ＣＨ2ＯＭｅ；
Ｃ1-6アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ；
Ｃ1-6アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ；
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル：ＣＨ2ＣＯＯＭｅ；
Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ；
ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ2、ＣＯ（１−ピロリジニル）；ハロゲンＣ1-6アルキル：トリフルオロメチル；
Ａｒ上に環化された場合には−（ＣＨ2）p−：
0004377454.tif 000004
Ｃ1-6アルキルとしてのＲ1およびＲ2の例にはメチルがあり；
Ｒと一緒になって−（ＣＨ2）q−を形成するＲ1の例にはスピロシクロペンタンがある。
Ｒ3およびＲ4の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、塩素、フッ素、臭素、アセチルオキシ、２−（ジメチルアミン）エトキシ、２−（フタルイミド）エトキシ、アミノエトキシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、フタルイミド、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフェニルがある。
Ｒ5の例にはシクロヘキシル、所望により前にＡｒについて定義されたごとく置換されていてもよいフェニルがあり；複素環基としてのＲ5の例にはフリル、チエニル、ピリル、チアゾリル、ベンゾフリルおよびピリジルがある。
式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは：
Ａｒが所望によりＣ1-6アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル；チエニルまたはＣ5-7シクロアルクジエニル基であり；
ＲがＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、フタルイミドアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシルアミノおよびアシルアミノであり；
Ｒ5がフェニル、チエニル、フリル、ピリルおよびチアゾリルである
化合物である。
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいグループは：
Ａｒがフェニル、２−クロロフェニル、２−チエニルまたはシクロヘキサジエニルであり；
Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＭｅであり；
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素またはメチルであり；
Ｒ3が水素、メトキシ、またはヒドロキシであり；
Ｒ4が水素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、塩素、臭素、ジメチルアミノエトキシ、２−（フタルイミド）エトキシ、アミノエトキシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノ、およびジメチルアミノメチルであり；
Ｒ5がフェニル、２−チエニル、２−フリル、２−ピリル、２−チアゾリルおよび３−チエニルであり；
そしてＸが酸素である
化合物である。
前記の式（Ｉ）の範囲内の化合物の好ましいサブグループは式（Ｉａ）：
0004377454.tif 000005
［式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）に定義された通りであり、ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、それぞれ式（Ｉ）に定義されたＡｒである］
の化合物である。
式（Ｉａ）の化合物の特に好ましいグループは式（Ｉｂ）：
0004377454.tif 000006
［式中、基Ｒは下方に向き、基Ｈは上方に向く］
の化合物である。
式（Ｉ）の化合物またはそれらの溶媒和物は、好ましくは医薬上許容されるまたは実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬添加物を除けば、純度が医薬上許容されるレベルであり、通常の用量で毒性があると見なされる物質を含まないという意味である。
１つの特別の化合物は（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミドである。
実質的に純粋な形態には、一般に（通常の医薬添加物を除いて）少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％の本発明の塩またはその溶媒和物が含まれる。
１つの好ましい医薬上許容される形態は結晶体で、医薬組成物中の該形態も含まれる。塩および溶媒和物の場合は、さらなるイオン性の部位および溶媒の部位も無毒でなければならない。
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物である。
本発明の塩の医薬上許容される溶媒和物の例には、三二水和物のごとき水和物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉中心を持ち、従って１を超える立体異性体の形で存在し得る。式（Ａ）の化合物は、ラセミ体を含む全てのかかる立体異性体およびその混合物を含む。
本発明はまた、Ｓt-アニオンの供給源と塩形成性カチオンＭt+の供給源を混合し；次いで、要すれば、かく形成された本発明の塩の溶媒和物を調製することよりなる、本発明の塩またはその溶媒和物の製法を提供する。
式（Ａ）の化合物の塩の調製のための好ましい条件には通常の塩化法が含まれ、使用される特有の条件は、選択された塩形成性イオンの特有の性質、特にＳt-の供給源に依存する。
一般に、Ｓt-イオンの供給源と塩形成性カチオンＭt+の供給源はアルカノール、適当に水を含むアルカノール中で、必要な生成物が適当な速度で形成されるいずれかの温度、通常は２５ないし５０℃，例えば４０℃のごとき室温またはそれよりやや高い温度にて混合される。
塩形成性カチオンＭt+が金属イオンである場合、Ｍt+の適当な供給源は金属水酸化物、例えば、Ｍt+がナトリウムの化合物では水酸化ナトリウムである。
適当なアルカノールは、Ｃ1-3アルカノール、例えば、メタノールである。
溶媒がアルカノールである場合、それは２５％までの、より一般的には１０％湯量までの水を含み得る。
便宜には、塩形成性カチオンＭt+の供給源の水中溶液は、適当な式（Ｉ）の化合物のアルカノール中溶液と混合される。
得られた生成物は、通常の結晶化／再結晶法により獲得し得る。
便宜には、生成物は反応溶媒から結晶化される。再結晶はトルエンまたはイソプロパノールまたはそれらの混合液のごとき別の溶媒から実施するのが便利である。
Ｓt-イオンの適当な供給源は、カルボキシル基および／またはフェノール性ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物は式（III）：
0004377454.tif 000007
［式中、Ｒ’、Ｒ’1，Ｒ’2およびＡｒ’は式（Ｉ）において定義されたＲ、Ｒ1，Ｒ2およびＡｒであるか、またはＲ、Ｒ1，Ｒ2およびＡｒに変換可能な基または原子である］
の化合物を式（II）：
0004377454.tif 000008
［式中、Ｒ’3、Ｒ’4、Ｒ’5およびＸ’は式（Ｉ）において定義されたＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸであるか、またはＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸに変換可能な基である］
の化合物またはその活性誘導体と反応させて式（Ｉｃ）：
0004377454.tif 000009
の化合物を形成させ、次いで所望により、１つ以上の以下の工程：
（ａ）Ｒ’、Ｒ’1ないしＲ’5，Ａｒ’およびＸ’がＲ、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸ以外の場合、Ｒ’、Ｒ’1ないしＲ’5、Ａｒ’およびＸ’のいずれか１つをＲ、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸに変換して、式（Ｉ）の化合物を得る、
（ｂ）Ｒ’、Ｒ’1ないしＲ’5，Ａｒ’およびＸ’がＲ、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸの場合、Ｒ、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸのいずれか１つをもう１つのＲ、Ｒ1ないしＲ5、ＡｒおよびＸに変換して、式（Ｉ）の化合物を得る、
（ｃ）得られた式（Ｉｃ）の化合物の塩および／または溶媒和物を形成させる、を実施することにより調製し得る。
式（II）の化合物の適当な活性誘導体は酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物）、酸アジドまたは酸無水物である。もう１つの適当な誘導体は、酸およびクロロギ酸アルキルの間で形成された混合無水物であり；もう１つの適当な誘導体は、シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル，Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのごとき活性化されたエステルであるか；あるいはカルボキシル基は、カルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化し得る。
例えば、当業者によく知られた標準的手法において、式（III）の化合物は：
（ａ）無機または有機塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき適当な非プロトン性溶媒中で、−７０ないし５０℃の範囲内（好ましくは−１０ないし２０℃の範囲内）の温度にて酸塩化物と、
（ｂ）収率を最大にし、ラセミ化を避けるための、適当な縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドのごときカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で［シンセシス（Synthesis）、４５３、１９７２］、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のそれぞれ１：９ないし７：３の混合物のごとき非プロトン性溶媒中で、−７０ないし５０℃の範囲内（好ましくは−１０ないし２５℃の範囲内）の温度にて酸と（反応図式１参照）、
0004377454.tif 000010
（ｃ）ジクロロメタンのごとき適当な非プロトン性溶媒中で、−７０ないし５０℃の範囲内（好ましくは−２０ないし２０℃の範囲内）の温度にて、反応系中で酸およびクロロギ酸アルギル（例えばイソプロピル）から生成された混合無水物と、
カップリングされ得る。
適当な置換基を相互変換することにより式（Ｉｃ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し得、また１つの式（Ｉ）の化合物をもう１つの式（Ｉ）の化合物に変換し得ると理解されるであろう。かくして、式（Ｉ）および（Ｉｃ）で示されるある化合物は、本発明の他の化合物の形成に有用な中間体である。
例えば、Ｒ’2は水素であってもよく、通常のアミドアルキル化法によりＲ2アルキル基、例えばメチルに変換し得る［ザビッキー（Zabicky）、アミドの化学；インターサイエンス（Interscience）、ロンドン（London）、１９７０、ｐ．７４９］。Ｘ’が酸素である場合、それはＰ2Ｓ5［ケミカル・レビュー（Chem．Rev.）、６１、４５、１９６１またはアンゲバンテ・ケミー（Angew．Chem.）、７８、５１７、１９６６］またはローエソン（Lawesson）試薬「テトラヘドロン（Tetrahedron）、４１、５０６１、１９８５］のごとき標準的チオアミド生成試薬によりＸイオウに変換し得る。
Ａｒ’またはＲ’5がメトキシ置換フェニルである場合、それは標準的脱メチル法により、三臭化ホウ素のごときルイス酸［シンセシス（Synthesis）、２４９、１９８３］、または臭化水素酸またはヨウ化水素酸のごとき無機酸を用いて、もう１つののＡｒ’またはＲ’5ヒドロキシ置換フェニルに変換し得る。Ｒがアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニルである場合、それはもう1つのＲに、例えば、適当なアルコールを用いて２０ないし１２０℃の範囲内の温度にてエステル交換することによりエトキシカルボニルに、酸性または塩基性の媒体中で加水分解することによりカルボキシに、アンモニアを用いたアミド交換によりアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに、溶媒のメタノール中で、１０ないし１２０℃の範囲内の温度にて、所望により触媒量のＮａＣＮの存在下で［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J．Org．Chem.）、５２、２０３３、１９８７］、またはトリメチルアルミニウム（Ｍｅ3Ａｌ）を用いることにより［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、４８、４１７１、１９７７］、第一アミンまたは第二アミンに、水素化ホウ素リチウム還元法［テトラヘドロン（Tetrahedron）、３５、５６７、１９７９］、またはＴＨＦ＋ＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウム還元法［ブレティン・オブ・ケミカル・ソサイエティー・ジャパン（Bull．Chem．Soc．Japan）、５７、１９４８、１９８４またはシンセティック・コミュニケーション（Synth．Commun.）、１２、４６３、１９８２］のごとき、選択的金属水素化物還元法によりヒドロキシメチルに、塩化アシルの形成に続いて、溶媒のＴＨＦ中で−７８ないし３０℃の範囲内の温度にてハロゲン化アルキルマグネシウムと［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、４３０３、１９７９］、あるいはＭｇＣｌ2またはＬｉＣｌの存在下でハロゲン化アルキルカドミウムまたはジアルキルカドミウムと［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J．Org．Chem.）、４７、２５０９、１９８２］反応させることによりアルキルカルボニルに変換し得る。メトキシカルボニルとしてのＲ’を変換し得るもう１つの基はオキサジアゾールのごとき置換されたヘテロ芳香環である［ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem.）、３４、２７２６、１９９１］。
反応図式２に、Ｘ’が酸素で、Ｒ’がＣＯＯＭｅで、Ａｒ’およびＲ’1ないしＲ’5が式（Ｉ）に記載された通りである式（Ｉｃ）または式（Ｉ）の化合物を、もう１つの式（Ｉ）の化合物に変換する前記方法のいくつかを概説する。
0004377454.tif 000011
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は適当な溶媒からの結晶化または再結晶により形成し得る。例えば、水和物は水溶液、または水を含んだ有機溶媒中の溶液からの結晶化または再結晶により形成し得る。
前記の通り、式（Ｉ）の化合物は、１を超える立体異性体として存在し得、本明細書に記載された方法は、エナンチオマー的に純粋な形態と共にラセミ体も生成し得る。純粋なエナンチオマーを得るためには、式（IIId）または（IIIe）：
0004377454.tif 000012
で示される適当でエナンチオマー的に純粋な第一級または第二級アミンを式（II）の化合物と反応させ、式（I’d）または（I’e）：
0004377454.tif 000013
で示される化合物を得る。
次いで、式（I’d）または（I’e）の化合物は前記の変換方法により式（Id）または（Ie）：
0004377454.tif 000014
の化合物に変換し得る。
式（II）の化合物は公知の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法により調製できる。
例えば、Ｘ’が酸素で、Ｒ’3，Ｒ’4およびＲ’5が水素である式（II）の化合物は、フィッツィンガー（Pfitzinger）、ユルナル・フィール・プラクティッシュ・ヘミー（J．Prakt．Chem）、３８、５８２、１８８２およびフィッツィンガー（Pfitzinger）、ユルナル・フィール・プラクティッシュ・ヘミー（J．Prakt．Chem）、５６、２９３、１８９７に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3およびＲ’4が水素で、Ｒ’5が２−ピリジルである式（II）の化合物は、リサリティ（Risaliti）、リック・サイエント（Ric．Scient.）、２８、５６１、１９５８に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3およびＲ’4が水素で、Ｒ’5がｏ−、ｍ−およびｐ−クロロフェニル、ｏ−フルオロフェニルならびに３，４−ジクロロフェニルである式（II）の化合物は、ブラウン（Brown）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J．Am．Chem．Soc．）、６８、２７０５、１９４６に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3およびＲ’4が水素で、Ｒ’5がｐ−メトキシフェニルである式（II）の化合物は、シウサ（Ciusa）およびルザット（Luzzatto）、ガゼッタ・キミカ・イタリアーナ（Gazz．Chim．Ital.）、４４、６４、１９１４に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3およびＲ’4が水素で、Ｒ’5がｍ−トリフルオロメチルフェニルである式（II）の化合物は、シャジアー（Shagier）およびラレザリ（Lalezari）、ジャーナル・オブ・ケミカル・エンジニアリング・データ（J．Chem．Eng．Data）、８、２７６、１９６３に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3およびＲ’4が水素で、Ｒ’5がｐ−フルオロフェニルである式（II）の化合物は、ブ・ホイ（Bu Hoi）ら、レック・トラブ・キム（Rec．Trav．Chim.）、６８、７８１、１９４９に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3およびＲ’4が水素で、Ｒ’5がｐ−メチルフェニルである式（II）の化合物は、プレボスト（Prevost）ら、コンプト・ランデュ・デ・ラカデミー・デ・シエーンス（Compt．Rend．Acad．Sci.）、２５８、９５４、１９６４に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3およびＲ’4が水素で、Ｒ’5がｐ−ブロモフェニルである式（II）の化合物は、ニコライ（Nicolai）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Eur．J．Med．Chem.）、２７、９７７、１９９２に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’4およびＲ’5が水素で、Ｒ’3が６−メチルである式（II）の化合物は、ブッフマン（Buchmann）およびホートン（Howton）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J．Am．Chem．Soc.）、６８、２７１８、１９４６に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’4およびＲ’5が水素で、Ｒ’3が８−ニトロである式（II）の化合物は、ブッフマン（Buchmann）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J．Am．Chem．Soc.）、６９、３８０、１９４７に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’4が水素で、Ｒ’3が６−クロロで、Ｒ’5がｐ−クロロフェニルである式（II）の化合物は、ルッツ（Lutz）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J．Am．Chem．Soc.）、６８、１８１３、１９４６に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3およびＲ’4が水素で、Ｒ’5が２−チアゾリルである式（II）の化合物は、欧州特許出願ＥＰ１１２，７７６に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3が８−トリフルオロメチルで、Ｒ’4が水素で、Ｒ’5がフェニル、ｏ−およびｐ−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、ｐ−メトキシフェニルである式（II）の化合物は、ニコライ（Nicolai）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Eur．J．Med．Chem.）、２７、９７７、１９９２に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ’3が６−ブロモで、Ｒ’4が水素で、Ｒ’5がフェニルまたはｐ−フルオロフェニルである式（II）の化合物は、ニコライ（Nicolai）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Eur．J．Med．Chem.）、２７、９７７、１９９２に記載されており；その他の式（II）の化合物は、独国公開（Ger．Offen.）ＤＥ３，７２１，２２２および欧州特許出願ＥＰ３８４，３１３に記載されている。
式（III），（IIId）および（IIIe）の化合物は、市販されている化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法により調製できる［例えば、Ｒ’がアルコキシカルボニルで、Ｒ’1およびＲ’2が水素で、Ａｒ’が式（Ｉ）の化合物に定義された通りである式（III）の化合物は、リービヒス・アナレン・デア・ヘミー・（Liebigs Ann．der Chemie）、５２３、１９９、１９３６）に記載されている］。
式（Ａ）の化合物の標準的試験におけるＮＫ3受容体拮抗物質としての活性は、それらが、本明細書中で前述した疾患の治療において有用である可能性を示している。
従って、本発明はまた、活性な治療物質として使用するための「本発明の塩」またはその医薬上許容される溶媒和物も提供する。
本発明はさらに、本発明の塩またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、本発明の塩、またはその医薬上許容される溶媒和物の、本明細書中で前に開示された一次疾患、二次疾患またはさらなる疾患の治療用の医薬品製造における使用も提供している。
このような医薬品、および本発明の組成物は、本発明の化合物を適当な担体と混合することにより調製し得る。それは、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、調味剤、着色剤、滑剤または保存剤を通常の方法で含有し得る。
これら通常の賦形剤は、例えば、該症状の公知の治療薬の組成物を調製する際と同様に使用してよい。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態をとり、医学または獣医学の分野での使用に適応した形態をとる。例えば、このような製剤は、症状の治療薬として使用するための、手書きまたは印刷された使用説明書を伴った包装形態をとってもよい。
本発明の化合物の適当な用量範囲は、使用される化合物および患者の症状に依存する。それはまた、とりわけ、薬効と吸収率ならびに投与回数および投与経路の関係に依存する。
本発明の化合物または組成物は、いずれの投与経路についても製剤化でき、好ましくは、単位投与形態、または人間の患者が自分自身に１回で投与できる形態をとる。有利には、組成物は経口、直腸内、局所、非経口、静脈内、または筋肉内投与に適している。製剤は、活性成分をゆっくりと放出するように設計されてもよい。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サッシェ（sachets）、バイアル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な（reconstitutable）散剤、または液体製剤、例えば、液剤または懸濁剤、または坐薬の形態をとり得る。
組成物、例えば経口投与に適したものは、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは微晶セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される凝結剤のごとき通常の賦形剤を含有し得る。
固体組成物は、混合、充填、錠剤化等の通常の方法で得ることができる。多量の充填剤を使用した組成物全体に活性成分を分散させるために、反復混合操作を用いてもよい。組成物が錠剤、散剤、またはロゼンジの形態をとる場合、固体の医薬組成物の製剤化に適したいずれの担体を使用してもよく、例として、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、グルコース、乳糖、ショ糖、米粉および胡粉が挙げられる。錠剤は通常の医薬上の手法、特に被包錠の作成においてよく知られている方法に従ってコーティングし得る。組成物はまた、服用可能なカプセル、例えば、化合物と共に、所望により、担体または他の賦形剤を含有するゼラチンの形態をとってもよい。
液体として経口投与される組成物は、例えば、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態をとるか、あるいは、使用前に水または他の適当な賦形剤により復元される乾燥製剤として提供してもよい。このような液体組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水添食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアガム；食用油、例えば、扁桃油、分別化ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンまたはプロピレングリコールのエステル、またはエチルアルコール、グリセリン、水、または通常の食塩水を含む水性または非水性賦形剤；防腐剤、例えば、メチル、またはｐ−オキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸；および所望により通常の調味剤または着色剤のごとき通常の添加物を含有し得る。
本発明の化合物はまた、非経口経路によって投与されてもよい。通常の医薬操作に従って、組成物は、例えば直腸投与用に坐薬として製剤化してもよい。組成物はまた、医薬上許容される液体、例えば、無菌で発熱物質の入っていない水、あるいは非経口的に許容される油または液体混合物中の、水性または非水性の液剤、懸濁剤または乳剤として注射可能な形態で提供するために製剤化してもよい。液剤は、制菌剤、酸化防止剤、または他の防腐剤、液剤を血液と等張にするための緩衝液または溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加物を含有し得る。このような製剤は、アンプルまたはディスポーザブル注射器のごとき単位投与形態または適量を取り出すことのできる瓶のごとき多投与形態、または注射可能な製剤の調製に用いることのできる固体形態または濃縮物として提供される。
本発明の化合物はまた、経鼻または経口で、吸入投与してもよい。このような投与は、所望により、例えば、炭化水素プロペラントに懸濁していてもよい本発明の化合物および適当な担体を含む噴霧製剤を用いて実施できる。
好ましい噴霧製剤は、微細化した化合物粒子を、懸濁化した粒子の沈降を防ぐために界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせたものよりなる。好ましくは、化合物粒子の大きさは、約２ないし１０ミクロンである。
本発明の化合物のさらなる投与様式に、皮膚貼付製剤を用いた経皮投与がある。好ましい製剤は、圧感接着剤に本発明の化合物を分散させたものよりなり、皮膚に接着することにより、化合物を接着剤から皮膚を通して拡散させて患者に投与する。一定速度の経皮吸収を得るために、天然ガムまたはシリコーンのごとき当該分野で公知の圧感接着剤が使用できる。
前記のごとく、化合物の有効投与量は、使用された特定の化合物、患者の状態、ならびに投与頻度および経路に依存する。単位用量は一般に２０ないし１０００ｍｇを含有し、好ましくは３０ないし５００ｍｇ、特に５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇを含有する。組成物は、１日に１回またはそれ以上の回数、例えば、１日あたり２、３または４回投与してよく、７０ｋｇの成人の１日の総用量は通常１００ないし３０００ｍｇの範囲内にある。別法として、有効成分２ないし２０ｍｇを含有する単位用量を、所望により、前記の１日用量を投与するために、複数回投与する。
本発明に従って投与した場合、本発明の化合物に、許容されない毒性は予期されない。
本発明はまた、治療および／または予防を必要としている哺乳類に、有効で、無毒の医薬上許容される量の本発明の塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することよりなる哺乳類、特にヒトにおける一次疾患、二次疾患、またはさらなる疾患の治療および／または予防の方法を提供する。
本発明の化合物のＮＫ3リガンドとしての活性は、放射能標識したＮＫ3リガンド、［125Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ7］−ＮＫＢまたは［3Ｈ］−センクチド（Senktide）の、モルモットまたはヒトのＮＫ3受容体への結合抑制活性によって決定される。［レンゼッティー（Renzetti）ら、１９９１、ニューロペプタイド（Neuropeptide）、１８、１０４−１１４；ベル（Buell）ら、１９９２、エフ・イー・ビー・エス（FEBS）、２９９（１）、９０−９５；チャング（Chung）ら、１９９４、バイオケミカル・バイフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Biochem．Biophys．Res．Commun.）、１９８（３）、９６７−９７２］。
使用した結合分析により、平衡条件下（ＩＣ50）で、［125Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ7］−ＮＫＢおよび［3Ｈ］−センクチドのＮＫ3受容体への特異的結合を５０％抑制するのに要する個々の化合物の濃度が決定される。
結合分析は、検査された個々の化合物につき、２回または３回繰り返して実施された２ないし５個の別々の実験のＩＣ50の平均値を提供する。本発明中、最大活性の化合物は、１−１０００ｎＭの範囲内のＩＣ50値を示し；特に、モルモットの大脳皮質膜において、［3Ｈ］−センクチドと置き換わることにより、実施例１の化合物はＫi値４．８ｎＭ（ｎ＝３）を示す。本発明の化合物のＮＫ3拮抗活性は、モルモット回腸［マッギ（Maggi）ら、１９９０、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br．J．Pharmacol.）、１０１、９９６−１０００］およびウサギから単離した虹彩括約筋［ホール（Hall）ら、１９９１、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur．J．Pharmacol.］のセンクチド誘発収縮、ならびに、人間のＮＫ3受容体を介したＣａ++動員［モチズキ（Mochizuki）ら、１９９４、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J．Biol．Chem.）、２６９、９６５１−９６５８］の抑制活性により決定される。モルモットおよびウサギのin-vitro機能分析は検査された個々の化合物につき、３ないし８個の別々の実験のＫB値の平均値を提供し、ここでＫBとはセンクチドの濃度−反応曲線を２倍右側へ移動させるのに要する個々の化合物の濃度である。ヒトの受容体機能分により、拮抗物質ＮＫＢに誘発されたＣａ++動員を５０％（ＩＣ50値）減少させるのに要する個々の化合物の濃度が決定される。この分析では、本発明の化合物は、拮抗物質として振る舞う。
本発明の化合物の症状に対する治療効果は、齧歯類動物の疾患モデルを用いて判定できる。
以下の記載は、中間体の調製を例示し、一方、実施例は、本発明の化合物の調製を例示するが、それらは、決して本発明を限定するものではない。
実験の詳細
記載例１：（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド
２．４９ｇ（９．４ミリモル）の３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（ＣＡＳ［４８５−８９−２］）をＴＨＦ／ＭｅＣＮそれぞれ７：３の混合物１５０ｍｌに懸濁し；１．４０ｇ（１０．３ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を懸濁液に加え、次いで、２０ｍｌの塩化メチレンに溶解した１．２７ｇ（９．４ミリモル）の（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピルアミンを１０分間にわたり滴下した。反応混合液を室温にて３０分間攪拌し、次いで２０ｍｌの塩化メチレンに溶解した２．１３ｇ（１０．３ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を滴下し、反応液を一晩攪拌した。２０ｍｌの水を加え、反応液を３０分間攪拌し、次いで溶媒を真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾別し、濾液を水、２０％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空乾燥させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの比が９：１から７：３になるまでＥｔＯＡｃの量が増加するヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液で溶出する、シリカゲル（６０−２４０メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した。精製された生成物をｉ−ＰｒＯＨから結晶化させ、１．７５ｇの表記化合物を白色固体として得た。
Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ2
Ｍ．Ｐ．＝１６８−１６８．４℃
Ｍ．Ｗ．＝３８２．４７
［α］D20＝−２８．５（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
元素分析：計算値Ｃ、７８．５１；Ｈ、５．８０；Ｎ、７．３３；
実測値Ｃ、７８．４９；Ｈ、５．８４；Ｎ、７．８６。
Ｉ．Ｒ．（Ｋｂｒ）：  ３３７０；１６２５；１５２５ｃｍ−１。
３００ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ：９．８０（ｓ，１Ｈ）；９．１１（ｄ，１Ｈ）；８．００−７．９４（ｍ，３Ｈ）；７．６１−７．４２（ｍ，８Ｈ）；７．３８（ｄｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；５．０６（ｄｔ，１Ｈ）；１．８２（ｄｄｑ，２Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；ソース２００℃；７０ｅＶ；２００μＡ）：３８２（Ｍ＋．）；２６４；２４７；２１９。
実施例１：（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミドナトリウム塩三二水化和物
１．３１ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３１ミリモル）を含む２０ｍｌのＭｅＯＨに溶かした５００ｍｇ（１．３１ミリモル）の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド（記載１の化合物）を４０℃にて３０分間攪拌し、次いで溶媒を真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をトルエンおよびｉＰｒＯＨの混合液から結晶化させ、２４０ｍｇの表記化合物を黄色固体として得た。
Ｃ25Ｈ2Ｎ2Ｏ2Ｎａ・１．５Ｈ2Ｏ
Ｍ．Ｐ．＝１１０℃（ｄｅｃ．）
Ｍ．Ｗ．＝４３１．４８
［α］D20＝＋１６９．８１（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
元素分析：計算値Ｃ,６９．５９；Ｈ,５．６１；Ｎ,６．４９；Ｎａ,５．３３
実測値Ｃ,６９．０７；Ｈ,５．４５；Ｎ,６．０５；Ｎａ,５．４９
Ｉ．Ｒ．（ヌジョール）：１６４０；１４６０；１３８０ｃｍ−１。
３００ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ：１３．３（ｄ，１Ｈ）；９．４（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４１−７．０９（ｍ、９Ｈ）；６．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）；５．０８（ｄｔ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；０．９１（ｔ，３Ｈ）。