(57)【要約】  一態様では、本発明は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリン類似体を含む組成物に関する。うつ病性障害及び関連する病気を治療するために、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、同じものを使用する方法も開示される。神経心理学的パフォーマンスを改善するために、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、同じものを使用する方法も開示される。顔色を改善するために、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、同じものを使用する方法も開示される。この要約は、特定の技術分野における探索目的のための選別手段として意図され、本発明の限定となることが意図されない。【選択図】図１
2017506233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
栄養補助食品組成物であって、
（ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、
（ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、
（ｃ）シチコリン、を含み、
（ｄ）栄養補助食品的に許容される担体、を含んでもよく、
少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及び、シチコリンが、栄養補助食品的有効量で一緒に存在する、栄養補助食品組成物。
【請求項２】
前記クレアチンまたはクレアチン類似体、前記ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つが、個別に栄養補助食品的有効量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体が、前記組成物の約３０質量％〜約６０質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのクレアチン類似体が、クレアチン一水和物、クレアチンエチルエステル、クレアチンシトラート、クレアチンマレート、クレアチンタータラート、及びマグネシウムクレアチンキレート（ｃｈｅｌａｔｅｍ）、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体が、ｓ−アデノシルメチオニンの前駆体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記前駆体がグアニジノ酢酸である、請求項０に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのω−３脂肪酸が、前記組成物の約２０質量％〜約４０質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つのω−３脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのω−３脂肪酸がＥＰＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記シチコリンが、前記組成物の約１０質量％〜約４０質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、経口投与のために製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロルジイノン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｄｉｉｎｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される、栄養補助食品的に許容される担体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
対象の神経心理学的パフォーマンスを改善する方法における使用のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
対象の顔色を改善する方法における使用のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
約３０質量％〜約６０質量％の量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、約２０質量％〜約４０質量％の量の少なくとも１つのω−３脂肪酸、及び約１０質量％〜約４０質量％の量のシチコリンを対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年２月７日に出願された米国仮特許出願第６１／９３７，３２８号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病及び不安障害は、極めて一般的であり、生涯有病率は約１７％である。これらの障害は多くの場合、慢性的であり、長期間のエピソード及び頻繁な再発と関連している。実際には、再発の可能性は、５０％を超える（Ａｎｇｓｔら，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９，  ６，  ５）。うつ病性障害の例としては、大うつ病性障害、気分変調症、双極性障害、季節性情動障害、循環気質、及び産後うつ病が挙げられる。不安障害の例としては、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、特定恐怖症、及び全般性不安障害が挙げられる。これらの障害は多くの場合、心理社会的及び物理的機能障害の両方を特徴とし、影響を受ける（ａｆｆｅｃｔｅｄ）人々の間で自殺率が高い。臨床的有効性のあるほとんどの抗うつ薬は、モノアミン（主にノルエピネフリン及びセロトニン）に作用するので、うつ病及び不安における多くの調査は、これらの神経伝達物質とそれらの再取り込みトランスポータ及び受容体タンパク質との間の相互作用に焦点を合わせている。
【０００３】
抗うつ薬の薬理学的作用は、投与後数分から数時間以内に発生するが、臨床効果及び症状の緩和は、長期投与の後、多くとも２週間かかる可能性がある。この不一致により、うつ病の潜在的な病因としての、モノアミンの枯渇に焦点をあてることは単純化しすぎても良いことが示される。いくつかの神経伝達物質及び神経ペプチドは、不安における複雑な神経解剖学的経路に関与する。ストレス関連障害に関与する細胞内シグナル伝達経路が、エネルギーパラメータ及び最終的な細胞の安定性を維持する代謝完全性及びミトコンドリアの容量と密接に関連するように見える。今後の治療的介入は、この関係をよりよく理解することにあり得る。従って、ミトコンドリア機能を治療すると、うつ病及び不安関連障害の治療に対する治療法の開発のための新規手段を提供することがある。
【０００４】
クレアチン、ω−３脂肪酸、及びシチコリンは全て、異なる作用機序により、脳ミトコンドリア機能を増強するのに役立つ。クレアチンは、その高エネルギーリン酸化類似体であるクレアチンリン酸の相互転換により、エネルギー代謝において重要な役割を果し、これはアデノシン三リン酸を再生する短期の緩衝剤として機能する（Ｂｅａｒｄら，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ２０１０，  １１５，  ２９７）。ω−３脂肪酸は、ミトコンドリアのリン脂質中に高濃度で存在し、効果的に機能するミトコンドリアの酸化的リン酸化系にとって重要であることを示唆する（Ｅｃｋｅｒｔら，  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ２０１３，  ８８，  １０５）。シチコリンは、長期経口投与の後に、前頭葉のクレアチンリン酸及びアデノシン三リン酸の両方の濃度を直接増大させることが示されている（Ｓｉｌｖｅｒｉら，  ＮＭＲ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄ．  ２００８，  ２１，  １０６６）。
【０００５】
これらの有益な効果にも関わらず、一体となった３つの物質全ての組み合わせ効果は、以前には研究されていない。従って、これらの欠点を克服し、ヒトのうつ病を効果的に治療する方法及び組成物に対するニーズが依然としてある。これらのニーズ及び他のニーズは、本発明により満たされる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的（複数可）に従って、本明細書で例示及び広く記載されるように、本発明は、一態様では、ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、ｃ）シチコリン、及びｄ）必要に応じて、栄養補助食品的に許容される担体、を含む栄養補助食品組成物に関する。
【０００７】
ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、ｃ）シチコリン、及びｄ）必要に応じて、薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物も開示される。
【０００８】
約３０質量％〜約６０質量％の量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、約２０質量％〜約４０質量％の量の少なくとも１つのω−３脂肪酸、及び約１０質量％〜約４０質量％の量のシチコリンを対象に投与することを含む方法も開示される。
【０００９】
対象の神経心理学的パフォーマンスを改善する方法も開示され、方法は少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを対象に投与することを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で投与される。
【００１０】
対象の抑うつまたは不安症状の可能性を減少させるための方法も開示され、方法は少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを対象に投与することを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で投与される。
【００１１】
対象のうつ病性障害の治療のための方法も開示され、方法は少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、シチコリン、及びうつ病性障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を対象に投与することを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で投与される。
【００１２】
対象の顔色を改善する方法も開示され、方法は少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを対象に投与することを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で投与される。
【００１３】
ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、ｃ）シチコリン、及びｄ）必要に応じて、薬学的に許容される担体、を含む薬品を製造するための方法も開示される。
【００１４】
ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、ｃ）シチコリン、及びｄ）必要に応じて、栄養補助食品的に許容される担体、を含む栄養補助食品を製造するための方法も開示される。
【００１５】
対象の神経心理学的パフォーマンスを改善するための栄養補助食品の製造に使用される、ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、ｃ）シチコリン、及びｄ）必要に応じて、栄養補助食品的に許容される担体、を含む栄養補助食品組成物の使用も開示される。
【００１６】
対象の顔色を改善するための栄養補助食品の製造に使用される、ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、ｃ）シチコリン、及びｄ）必要に応じて、栄養補助食品的に許容される担体、を含む栄養補助食品組成物の使用も開示される。
【００１７】
うつ病性障害または不安障害の治療のための薬品の製造に使用される、ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、ｃ）シチコリン、及びｄ）必要に応じて、薬学的に許容される担体、を含む栄養補助食品組成物の使用も開示される。
【００１８】
ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びｃ）シチコリンを含むキットも開示される。
【００１９】
本発明の態様は特定の法定分類、例えばシステム法定分類において記載及び特許請求できるが、これは、単に便宜のためであり、本発明の各態様が任意の法定分類で記載及び特許請求できることを、当業者は理解するであろう。別途明記のない限り、本明細書に記載された任意の方法または態様は、その工程が特定の順序で実施されることを必要とすると解釈されることを決して意図するものではない。従って、方法クレームは、工程が特定の順序に制限されるべきであることを、特許請求の範囲または明細書に特に記載しない場合、いかなる点においても順序が推定されることを決して意図するものではない。これは、工程若しくは動作フローのアレンジ、文法構成若しくは句読点から得られる明白な意味、または明細書に記載される態様の数若しくは種類に関する論理問題を含む、解釈のための任意の可能な非明示の原則にあてはまる。
【００２０】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図は、いくつかの態様を図示し、本明細書と一緒に本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】言語記憶におけるシチコリン、クレアチン、及びω−３の効果についての代表的なデータを示す。
【図２】シチコリン、クレアチン、及びω−３の併用に応答して観察された言語記憶が改善することについての代表的なデータを示す。
【図３】視空間記憶におけるシチコリン、クレアチン、及びω−３の効果についての代表的なデータを示す。
【図４】シチコリン、クレアチン、及びω−３の併用に応答して観察された視空間記憶が改善することについての代表的なデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の別の利点は、次の本明細書において部分的に記載されることになり、部分的には、本明細書から明らかになるか、または本発明の実施により習得できる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される要素及び組み合わせを用いて、実現及び達成されることになる。上述の一般的な明細書及び次の詳述される明細書の両方が、例示的及び説明的なものにすぎず、特許請求されるように、本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
【００２３】
本発明は、本発明の次の詳述される明細書及び本明細書に含まれる実施例及び図を参照することにより、より容易に理解できる。
【００２４】
本化合物、組成物、物品、システム、デバイス、及び／または方法が開示及び記載される前に、そのようなものは、当然変化し得るものであるから、別途明記のない限り、それらは特定の合成方法に限定されるものではなく、または別途明記のない限り、特定の薬剤に限定されるものではないことを理解すべきである。本明細書で使用される用語は、特定の様態のみを記載するためのものであり、制限されることが意図されないことも理解すべきである。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法及び材料は、本発明の実施または試験に使用できるが、例示的な方法及び材料は、ここで記載される。
【００２５】
本発明の態様は特定の法定分類、例えばシステム法定分類において記載及び特許請求できるが、これは、単に便宜のためであり、本発明の各態様が任意の法定分類で記載及び特許請求できることを、当業者は理解するであろう。別途明記のない限り、本明細書に記載された任意の方法または態様は、その工程が特定の順序で実施されることを必要とすると解釈されることを決して意図するものではない。従って、方法クレームは、工程が特定の順序に制限されるべきであることを、特許請求の範囲または明細書に特に記載しない場合、いかなる点においても順序が推定されることを決して意図するものではない。これは、工程若しくは動作フローのアレンジ、文法構成若しくは句読点から得られる明白な意味、または明細書に記載される態様の数若しくは種類に関する論理問題を含む、解釈のための任意の可能な非明示の原則にあてはまる。
【００２６】
本出願を通して、種々の出版物が参照される。これらの出版物の開示は全体として、本出願が関する技術水準をより完全に記載するために、本明細書で参照により本出願に組み込まれる。開示される参考文献は、参考文献に依拠する文で説明される、それらに含有される材料に関し、本明細書に参照として個別具体的にさらに組み込まれる。本明細書には、本発明が、先行発明により、このような出版物に先立つ権利を与えられないことを認めるものと解釈すべきではない。さらに、独立した確認を必要とする可能性がある、本明細書で提供される出版物の日付は、実際の出版日と異なっても良い。
【００２７】
Ａ．定義
本明細書で使用される場合、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般的な名称、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳの命名法に関する推奨事項を使用して与えることができる。１つ以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学に関するカーン・インゴルド・プレローグ則は、立体化学的優先順位、Ｅ／Ｚ表示、及び同類のものを示すために用いることができる。当業者は、名称を与えられる場合、命名規則を使用して化合物の構造の体系的分類、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）などの市販のソフトウエアのいずれかにより、化合物の構造を容易に確認できる。
【００２８】
明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈に別途明示のない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「官能基」、「アルキル」、または「残基」についての言及は、２つ以上のこのような官能基、アルキル、または残基、及び同類のものの混合物を含む。
【００２９】
範囲は、本明細書では、「約」１つの特定値から、及び／または「約」別の特定値までとして表すことができる。このような範囲が表される場合、さらなる態様は、１つの特定値から、及び／または他の特定値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」を使用することにより、近似値として表される場合、特定値がさらなる態様を形成することを理解するであろう。各範囲の端点は、他の端点と関連して、及び他の端点と独立しての両方で重要であることをさらに理解するであろう。本明細書で開示される多数の値があり、各値は、値自体に加えて、「約」その特定値として本明細書でさらに開示されることも理解される。次に、例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。２つの特定単位の間の各単位は、さらに開示されることも理解される。次に、例えば、１０及び１５が開示される場合、１１、１２、１３、及び１４も開示される。
【００３０】
本明細書及び結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定の要素または成分の重量部への言及は、重量部が表す組成物または物品中の、要素または成分と任意の他の要素または成分との間の重量関係を表す。従って、２重量部の成分Ｘ及び５重量部の成分Ｙを含有する化合物では、Ｘ及びＹは、２：５の重量比で存在し、追加の成分が化合物中に含有されるかどうかに関わらず、このような比率で存在する。
【００３１】
成分の重量パーセント（ｗｔ．％）は、特に反対の記載がない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量を基準とする。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「任意の」または「必要に応じて」は、続いて記載される事象または状況が発生する可能性があるまたはないこと、ならびに本明細書が、上記事象または状況が発生する例、及びそれが発生しない例を含むことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などの脊椎動物とすることができる。従って、本明細書で開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯動物とすることができる。本用語は、特定の年齢または性別を表さない。従って、成人及び新生児の対象ならびに胎児が、男性または女性に関わらず、カバーされることが意図される。一態様では、対象は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患する対象を指す。用語「患者」は、ヒト及び獣医学的対象を含む。開示される方法の一部の態様では、対象は、投与工程の前に、うつ病性障害と関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）１つ以上の神経障害及び／または精神障害を治療が必要であると診断されている。開示される方法の一部の態様では、対象は、投与工程の前に、自殺または自殺念慮のリスクが増大したと診断されている。開示される方法の一部の態様では、対象は、投与工程の前に、自殺または自殺念慮のリスクが増大したことと関連する治療薬を投与されている。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、疾患、病的状態、または障害を治癒させ、改善させ、安定化させ、または予防することを意図する、患者の医学的管理を指す。本用語は、積極的治療、すなわち、疾患、病的状態、または障害の改善に特に向けられた治療を含み、原因治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の原因を除去することに向けられた治療をさらに含む。加えて、本用語は、対症療法、すなわち、疾患、病的状態、または障害の治癒よりはむしろ症状の緩和のために設計された治療、予防的治療、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の進行を最小限に抑えること、または部分的に若しくは完全に抑制することに向けられた治療、及び、支持療法、すなわち、関連する疾患、病的状態、または障害の改善に向けられる別の特定の治療法を補完するために用いられる治療を含む。種々の態様では、本用語は、哺乳動物（例えばヒト）を含む対象の任意の治療をカバーし、（ｉ）疾患に罹患しやすい可能性があるが、まだそれに罹患したと診断されていない対象において、疾患が発生することを予防すること、（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること、または、（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、すなわち、疾患の退行を引き起こすこと、を含む。一態様では、対象は、霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様では、対象はヒトである。用語「対象」は、家庭動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）をさらに含む。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「予防する」または「予防すること」は、特に事前の処置により、何かが発生するのを排除、回避、除去、妨害、阻止、または抑制することを指す。特に別途指示のない限り、減少させる、抑制する、または予防するが本明細書で使用される場合、他の２つの語の使用が、さらに明示的に開示されることが理解される。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「診断される」は、熟練者、例えば内科医による臨床面接及び／または身体検査を受けていること、ならびに、本明細書で開示される化合物、組成物、または方法により診断または治療できる状態を有することが見出されていることを意味する。例えば、「うつ病性障害と診断される」は、熟練者、例えば内科医による臨床面接及び／または身体検査を受けていること、ならびに、うつ病性障害を治癒、緩和、予防、または別の方法で治療できる化合物または組成物により診断または治療できる状態を有することが見出されていることを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、語句「疾患に対し治療の必要性があると識別される」または同類のものは、疾患の治療の必要性に基づいた、対象の選択を指す。例えば、対象は、熟練者による早期診断に基づいて、疾患（例えば、うつ病に関連する疾患）の治療の必要性があると識別することができ、その後疾患に対する治療を受けることができる。一態様では、識別は、診断する人と異なる人により実施できることが考えられる。さらなる態様では、投与は、続いて投与を実施できる者により実施できることがさらに考えられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「投与すること」及び「投与」は、対象に医薬製剤を投与する任意の方法を指す。このような方法は、当業者によく知られており、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸内投与、舌下投与、口腔投与、ならびに、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射による投与を含む非経口投与を含むがこれらに限定されない。投与は、連続的または断続的であることができる。種々の態様では、製剤は、治療的に投与、すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与できる。さらに種々の態様では、製剤は、予防的に投与、すなわち、疾患または状態を予防するために投与できる。
【００３９】
本明細書で使用される用語「接触させること」は、化合物が、直接的に、すなわち標的自体と相互作用すること、または間接的に、すなわち標的の活性が依存している別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することのいずれかにより、標的の活性に影響を与えることができるように、開示される化合物、及び細胞、標的受容体、または他の生物学的実体をくっつけることを指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、所望の結果を達成するか、または望ましくない状態に影響を与えるのに十分な量を指す。例えば、「治療的有効量」は、所望の治療的結果を達成するか、または望ましくない症状に影響を与えるのに十分であるが、有害な副作用を引き起こすのに一般に不十分である量を指す。任意の特定の患者に対する特定の治療的に有効な用量濃度は、治療される障害及び障害の重症度；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食生活；投与時期；投与経路；用いられる特定の化合物の排出速度；治療の持続時間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療技術分野でよく知られている同様の因子を含む種々の要因に依存することになる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低い濃度で化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大させることは、十分に当業者の技能範囲内である。所望される場合、効果的な毎日の用量は、投与のために複数の用量に分けることができる。従って、単回投与組成物は、毎日の用量を補うために、このような量またはそれらの約量を含有できる。投薬量は、任意の禁忌の場合、個々の内科医により調整できる。投薬量は、変えることができ、１日または数日間、毎日１つ以上の用量投与で投与できる。医薬品の所与の分類に対する適切な投薬量のためガイダンスは、文献に見出すことができる。さらに種々の態様では、製剤は、「予防的有効量」、すなわち疾患または状態を予防するための有効な量で投与できる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの成分の集合を意味する。一緒に、成分は、所与の目的のための機能ユニットを構成する。個々の構成成分は、一緒にまたは別々に物理的にパッケージされても良い。例えば、キットを使用するための取扱説明書を含むキットは、他の個々の構成成分と共に取扱説明書を物理的に含んでも良く、または含んでいなくても良い。その代わりに、取扱説明書は、紙の形態またはコンピュータ可読記憶装置上に供給され得る、若しくはインターネットのウェブサイトからダウンロードされ得る電子形態のいずれかの別々の構成成分として、あるいは記録されたプレゼンテーションとして供給できる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「取扱説明書（複数可）」は、関連する材料またはキットについての方法論を記載する文書を意味する。これらの材料は、次のものの任意の組み合わせを含んでも良い。背景情報、成分及びその利用可能情報（購入情報など）のリスト、キットを使用するための簡単または詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考文献、テクニカルサポート、及び他の任意の関連文書。取扱説明書は、キットと共に、あるいは紙の形態またはコンピュータ可読記憶装置上に供給され得る、若しくはインターネットのウェブサイトからダウンロードされ得る電子形態のいずれかとしての別々の構成成分として、あるいは記録されたプレゼンテーションとして供給できる。取扱説明書は、１つまたは複数の文書を含むことができ、将来の更新を含むことを意味する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「治療薬」は、生体（ヒトまたは非ヒト動物）に投与される時に、局所的及び／または全身的作用による、所望の薬理学的、免疫原性、及び／または生理学的効果を引き起こす物質の、任意の合成または天然の生物学的に活性な化合物または組成物を含む。従って、本用語は、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構造体及び同類のものなどの分子を含む、薬物、ワクチン、及びバイオ医薬品と従来みなされるこれらの化合物または化学物質を含む。治療薬の例は、よく知られている参考文献、例えば、ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）  に記載され、それらは、生理学的環境に置かれた後に生理学的に活性またはより活性になる、薬品；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患若しくは病気の治療、予防、診断、治癒、若しくは緩和のために使用される物質；身体の構造若しくは機能に影響を与える物質；またはプロドラッグを制限なく含む。例えば、用語「治療薬」は、補助薬；抗生物質及び抗ウイルス剤などの抗感染薬；鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、食欲抑制薬、抗炎症剤、抗癲癇薬、局所及び全身麻酔、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗うつ薬、抗不安薬、拮抗薬、ニューロン遮断薬、抗コリン薬及びコリン様作用薬、抗ムスカリン薬及びムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作動薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ホルモン、及び栄養薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗腫瘍薬、止痒薬、解熱剤；鎮痙薬、心血管製剤（カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、β作動薬、及び抗不整脈薬（ａｎｔｉａｒｒｙｔｈｍｉｃｓ）を含む）、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；感冒薬；充血除去剤；診断薬；ホルモン；骨成長刺激剤及び骨吸収抑制剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；精神刺激薬；鎮静薬；精神安定剤；（天然の、化学的に合成された、または組み換え技術で生成されたに関わらず）それらのタンパク質、ペプチド、及びフラグメント；ならびに、核酸分子（ポリマー形態の２つ以上のヌクレオチド、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）または二本鎖及び一本鎖分子の両方、遺伝子構造体、発現ベクター、アンチセンス分子、及び同類のものを含むデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれか）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、及び例えばタンパク質及び酵素などの他の生物学的に活性な巨大分子、を含むが、これらに限定されない、主要な治療領域の全てに使用される化合物または組成物を含む。薬剤は、獣医学的用途を含む医療用途ならびに植物と共になどの農業及び他の領域で使用される生物学的に活性な薬剤であっても良い。用語「治療薬」は、所定の生理学的環境に置かれた後、生物学的に活性またはより活性になる、薬品；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患または病気の治療、予防、診断、治癒若しくは緩和のために使用される物質；または身体の構造若しくは機能に影響を与える物質；またはプロドラッグを制限なくさらに含む。
【００４４】
用語「薬学的に許容される」は、生物学的または他の点で不適当でない、すなわち、許容できないレベルの不適当な生物学的効果を引き起こさない、または有害な仕方で相互作用しない材料を表す。
【００４５】
用語「栄養補助食品的に許容される」は、疾患の予防及び治療を含む、医療上または健康上の利益を提供する材料を表す。従って、「栄養補助食品」ラベルに該当する組成物は、単離された栄養薬、栄養補助食品、及び特定の食生活から、遺伝子組み換えされたデザイナーフーズ、ハーブ製品、ならびに加工食品、例えばシリアル、スープ、及び飲料にわたる。種々の態様では、「栄養補助食品的に許容される」は、食品から単離または精製され、食品と通常関連しない医薬形態で一般に販売され、生理学的利益を有し、または疾患または障害に対する保護を提供することが実証された材料を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「誘導体」は、親化合物の構造に由来する構造を有する化合物（例えば、本明細書で開示される化合物）を指し、この構造は、本明細書に開示されるものと十分に類似しており、その類似性に基づいて、特許請求された化合物と同一または類似の活性及び効用を示し、または前駆体として特許請求された化合物と同一または類似の活性及び効用を引き起こすことが当業者により予想されるであろう。例示的な誘導体は、親化合物の塩、エステル、アミド、エステル塩またはアミド塩、及びＮ−オキシドを含む。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、無菌水性溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、及び使用直前に無菌注射溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を指す。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び同類のもの）、カルボキシメチルセルロース及びにそれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびにエチルオレエートなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用により維持できる。これらの組成物は、補助薬、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤をさらに含有できる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及び同類のものを含めることにより確実にできる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、及び同類のものを含むことがさらに望ましい可能性がある。注射用医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤を含めることにより、もたらされる可能性がある。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステル、及びポリ無水物などの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することにより作製される。薬物対ポリマーの比率及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。デポー注射製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによりさらに調製される。注射製剤は、例えば細菌保持フィルタで濾過すること、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる、無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌できる。好適な不活性担体は、ラクトースなどの糖を含むことができる。望ましくは、少なくとも９５質量％の活性成分の粒子は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲の有効粒径を有する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「栄養補助食品的に許容される担体」は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤を指す。好適な結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、及び湿潤剤の例としては、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロルジイノン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｄｉｉｎｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される用語「安定」は、本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のために、それらの製造、検出、及び特定の態様では、それらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に曝された時に実質的に変化しない化合物を指す。
【００５０】
本明細書に記載される化合物は、それらの天然の同位体存在度及び非天然の存在度の両方で原子を含む。開示される化合物は、１つ以上の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるという事実を除けば、記載されたものと同一の同位体標識または同位体置換化合物とすることができる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏが挙げられる。化合物は、そのプロドラッグをさらに含み、上述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲内となる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／または基質組織分布分析に有用である。トリチウム化同位体、すなわち3Ｈ、及び炭素−１４同位体、すなわち14Ｃは、調製及び検出可能性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Ｈとの置換は、代謝安定性がより大きいこと、例えばインビボ半減期が増大することまたは必要投薬量が減少することから生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、よって、一部の状況で好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、非同位体標識薬剤とすぐに利用可能な同位体標識薬剤を置換することにより、以下の手順を行うことにより一般に調製できる。
【００５１】
本発明で記載される化合物は、溶媒和物として存在できる。場合によっては、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は水溶液であり、次に、溶媒和物は多くの場合、水和物と呼ばれる。化合物は、例えば溶媒または水溶液からの結晶化により得ることができる水和物として存在できる。これに関連して、１つ、２つ、３つ、または任意の数の溶媒和物または水分子は、溶媒和物及び水和物を形成するために、本発明による化合物と組み合わせることができる。反対の記載がない限り、本発明は、全てのこのような可能な溶媒和物を含む。
【００５２】
用語「共結晶」は、非共有結合性相互作用による安定性の恩恵を受ける、２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の成分は、結晶格子中に安定なフレームワークを提供する。場合によっては、ゲスト分子は、無水物または水和物として結晶格子中に組み込まれる。例えば、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．  Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？」  Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，  Ｏ．ら，  Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １８８９−１８９６，  ２００４を参照のこと。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【００５３】
化学物質は、多形形態または修飾と呼ばれ、異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の異なる修飾は、物理的性質が大いに異なる可能性がある。本発明による化合物は、種々の多形形態で存在することができ、特定の修飾が準安定であることが可能である。反対の記載がない限り、本発明は、全てのこのような可能な多形形態を含む。
【００５４】
本明細書で開示される特定の物質、化合物、組成物、及び成分は、商業的に得ることができ、または当業者らに一般に知られている手法を使用して容易に合成できる。例えば、開示される化合物及び組成物を調製することに使用される出発材料及び薬剤は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州モリスプレーンズ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、またはＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）などの市販の業者から入手できるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；  及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）などの参考文献に記載された手順に従って当業者に知られている方法で調製されるかのいずれかである。
【００５５】
別途明記のない限り、本明細書に記載された任意の方法は、その工程が特定の順序で実施されることを必要とすると解釈されることを決して意図するものではない。従って、方法クレームは実際に、その工程が後に続く順序を詳述しないか、または工程が特定の順序に限定されるべきであると、特許請求の範囲若しくは明細書に別途特に記載されない場合、順序がいかなる点においても推測されることを決して意図するものではない。これは、工程または動作フローのアレンジ、文法構成または句読点から得られる明白な意味、及び明細書に記載される実施形態の数または種類に関する論理問題を含む、解釈のための任意の可能な非明示の原則にあてはまる。
【００５６】
本発明の組成物を調製するために使用される成分、及び本明細書で開示される方法の範囲内で使用される組成物自体が開示される。これら及び他の材料が本明細書で開示され、これらの材料の組み合わせ、部分集合、相互作用、グループなどが開示される場合、これらの化合物のそれぞれの種々の個別及び集団的な組み合わせ及び順列についての特定の言及が明確に開示されない可能性があるが、それぞれは本明細書で特に考慮及び記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示及び検討され、化合物を含む多数の分子になされる可能性のある多数の修飾が検討される場合、化合物のそれぞれ及び全ての組み合わせ及び順列、ならびに特に反対の指示がない限り可能である修飾は、具体的に考えられる。従って、分子Ａ、Ｂ及びＣの分類が、Ｄ、Ｅ、及びＦの分類に加えて開示される場合、組み合わせ分子Ａ〜Ｄの例が開示され、次に、たとえそれぞれが、個別に列挙されなくても、それぞれは、組み合わせを意味すると個別及び集合的に考えられ、Ａ〜Ｅ、Ａ〜Ｆ、Ｂ〜Ｄ、Ｂ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、Ｃ〜Ｄ、Ｃ〜Ｅ、及びＣ〜Ｆが開示されると考えられる。同様に、これらの任意の部分集合または組み合わせも開示される。従って、例えば、Ａ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、及びＣ〜Ｅのサブグループが開示されると考えられるであろう。この概念は、本発明の組成物を作製及び使用する方法における工程を含むがこれらに限定されない、本出願の全ての態様に適用される。従って、実施できる種々の追加の工程がある場合、これらの追加の工程のそれぞれが、本発明の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせにより、実施できることが理解される。
【００５７】
本明細書で開示される組成物は、特定の機能を有することが理解される。開示される機能を実施するための特定の構造要件は、本明細書で開示され、開示される構造と関係するものと同じ機能を実施できる種々の構造体があること、及びこれらの構造が同じ結果を通常得ることになることが理解される。
【００５８】
Ｂ．クレアチンまたはクレアチン類似体
一態様では、本発明は、次の式により表される構造を有する、クレアチン若しくはクレアチン類似体、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
【化１】
2017506233.tif 000003
【００６０】
さらなる態様では、クレアチン類似体は、クレアチン塩、クレアチンエステル、クレアチンアミド、及びクレアチン水和物を含む。さらに別の態様では、クレアチンエステルは、アルキルエステルを含む。さらに別の態様では、クレアチンエステルは、クレアチンエチルエステルを含む。さらに別の態様では、クレアチン水和物は、クレアチン一水和物を含む。さらに別の態様では、クレアチン塩は、カルボキシレートアニオン形態のクレアチン及び薬学的に許容されるカチオン対イオンを含む。さらに別の態様では、クレアチン塩は、酸によるクレアチンの第一級アミンのプロトン化を含む。
【００６１】
さらなる態様では、クレアチン類似体は、クレアチン一水和物、クレアチンエチルエステル、クレアチンシトラート、クレアチンマレート、クレアチンタータラート、及びマグネシウムクレアチンキレートのうちの１つ以上を含む。さらに別の態様では、クレアチン類似体は、クレアチン一水和物を含む。さらに別の態様では、クレアチン類似体は、クレアチンエチルエステルを含む。さらに別の態様では、クレアチン類似体は、マグネシウムクレアチンキレートを含む。さらに別の態様では、クレアチン類似体は、クレアチン一水和物、クレアチンエチルエステル、及びマグネシウムクレアチンキレートを含む。
【００６２】
さらなる態様では、クレアチン類似体は、次の構造を有する１つ以上の化合物を含む。
【００６３】
【化２】
2017506233.tif 000004
【００６４】
さらなる態様では、クレアチン類似体は、プロドラッグ形態のクレアチンである。プロドラッグは、レシピエントへの投与時に、化合物またはその活性代謝物若しくは残基を（直接的または間接的に）提供できる類似体である。このようなプロドラッグは、過度な実験をすることなく当業者ら認識される。それにも関わらず、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ５th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ．  １：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示への言及がなされ、これは、このような誘導体を教示する限度において、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
さらなる態様では、本発明のクレアチン類似体のプロドラッグは、すなわち、血液中での加水分解により、医学的効果を有する活性型へと体内で転化される。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  編；  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７；  及びＤ．  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，  Ｓ．  Ｒａｍｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂａｒｂｒａ  「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６），  １９  （２），  １１５−１３０に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６６】
さらなる態様では、本発明のクレアチン類似体のプロドラッグは、このようなプロドラッグが患者に投与される場合、インビボで化合物を放出する任意の共有結合的に結合された担体である。さらに別の態様では、プロドラッグは、通常の操作により、またはインビボでのいずれかで修飾が開裂して、親化合物を生じるように、官能基を修飾することにより調製される。さらに別の態様では、プロドラッグは、例えば、患者に投与された場合に開裂してアミン基を形成する任意の基に、アミン基が結合する化合物を含む。従って、プロドラッグの代表的な例としては、アミン官能基のアセテート、ホルマート、及びベンゾエート誘導体が挙げられる（がこれらに限定されない）。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、多くとも６個までの炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖基を指す。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、別途定義のない限り、各環に４〜７、好ましくは５または６の環原子を適切に含有する、単一または縮合芳香環を指す。縮合環系は、脂肪族環を含んでも良く、１つの芳香環のみを含む必要がある。好適なアリール環の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「アルカノール」は、Ｃ１〜９アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、工業用変性アルコール（ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｌｙ  ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｓｐｉｒｉｔ）（ＩＭＳ）、ｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、またはノナノール、特にメタノール、エタノール、ＩＭＳ、ＩＰＡまたはｎ−ブタノールを指す。
【００７０】
さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体は、栄養補助食品的に許容される誘導体である。さらに別の態様では、栄養補助食品的に許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメート、及びホスフェートエステルである。さらに別の態様では、「誘導体」は、本発明のプロセスでの使用に適する任意の栄養補助食品的に許容される誘導体または非栄養補助食品的に許容される誘導体を意味する。非栄養補助食品的に許容される誘導体は、栄養補助食品の使用に適する化合物及び誘導体を調製するために使用されても良いことを当業者は理解するであろう。
【００７１】
さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体は、栄養補助食品的に許容される塩として調製される化合物を含む。さらに別の態様では、栄養補助食品的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を使用することにより容易に調製し得る。塩は、溶液から沈殿することがあり、濾過により収集できるか、または溶媒の蒸発により回収しても良い。さらに別の態様では、塩は、塩基性窒素原子と酸の反応から生じる酸付加塩を含む。
【００７２】
さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体は、薬学的に許容される誘導体である。さらに別の態様では、薬学的に許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメート、及びホスフェートエステルである。さらに別の態様では、「誘導体」は、本発明のプロセスでの使用に適する任意の薬学的に許容される誘導体または非薬学的に許容される誘導体を意味する。非薬学的に許容される誘導体は、薬学的用途に適する化合物及び誘導体を調製するために使用されても良いことを当業者は理解するであろう。
【００７３】
さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体は、薬学的に許容される塩として調製される化合物を含む。適切な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅら，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６，  １−１９を参照のこと。さらに別の態様では、薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を使用することにより容易に調製し得る。塩は、溶液から沈殿することがあり、濾過により収集できるか、または溶媒の蒸発により回収しても良い。さらに別の態様では、塩は、塩基性窒素原子と酸の反応から生じる酸付加塩を含む。
【００７４】
さらなる態様では、用語「薬学的に許容される塩」の範囲内の塩は、本発明のクレアチンまたはクレアチン類似体の非毒性の塩を指す。さらに別の態様では、付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成され、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩塩酸塩、塩酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチルイニトレート（ｍｅｔｈｙｌｉｎｉｔｒａｔｅ）、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、蓚酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルメート（ｐａｌｍａｔｅ）、パルミチン酸、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、及び吉草酸塩を含む。本発明に従って調製された好ましい塩としては、コハク酸塩、グルタル酸塩、及びヘミ硫酸塩が挙げられる。
【００７５】
さらなる態様では、本発明は、次の式により表される構造を有する、クレアチンまたはクレアチン類似体、それらの栄養補助食品的にまたは薬学的に許容される塩に関する。
【００７６】
【化３】
2017506233.tif 000005
式中、Ｍは金属であり、ｎは１であり、かつｎ′は０、１、または２である。さらなる態様では、ｎ′は０であり、１：１の配位子対金属のモル比を提供する。例えば、マグネシウムクレアチンは、２：１の配位子対金属のモル比を有しても良い（ｎ′＝１）。さらに別の態様では、金属対モル比は１：１である（ｎ′＝０）。さらに別の態様では、配位子対金属のモル比は、１：１のクレアチン対カルシウム（ｎ′＝０）；１：１のクレアチン対亜鉛（ｎ′＝０）；１：１のクレアチン対クロム（ｎ′＝０）、２：１（ｎ′＝１）、及び／または３：１（ｎ′＝２）；１：１のクレアチン対マンガン（ｎ′＝０）；ならびに１：１のクレアチン対鉄（ｎ′＝０）、２：１（ｎ′＝１）、及び／または３：１（ｎ′＝２）とすることができる。ｎ′＝０の場合、次の式により表される構造において、１つ以上のアニオンが、溶液中で存在できる。
【００７７】
【化４】
2017506233.tif 000006
【００７８】
図示及び記載されるような、金属（Ｍ）とアミン基との間、及び金属（Ｍ）とカルボキシル酸素基との間に示される結合は、配位結合の共有結合を表すと必ずしも厳密に解釈するべきではない。例えば、一態様では、共有結合は、金属（Ｍ）とアミン基との間に存在しても良く、一方、次の式により表される構造において、イオン性結合またはクーロン結合が、金属（Ｍ）とカルボキシル酸素基との間に存在する。
【００７９】
【化５】
2017506233.tif 000007
【００８０】
さらなる態様では、金属イオンの正味の電荷は、好ましくはゼロである。例えば、金属イオンの正電荷は、複素環のキレート環の形成において配位子が寄与する電子により中和できる。
【００８１】
本発明のクレアチンキレートを調製する方法は、次のとおりである。最初に、可溶性金属塩または不溶性金属化合物は、それぞれ水に溶解し、または酸性溶液に可溶化する。酸性溶液が、金属イオンを解離させるために必要とされる場合、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、塩酸、リン酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、ならびにアミノ酪酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸などの天然のアミノ酸などの酸を使用しても良い。水溶性の金属塩を使用する場合、それは、所望されることがあっても、酸性溶液を使用するために必要とされないことがある。例えば、マグネシウムが、キレート化する金属である場合、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸二水素マグネシウム、硝酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどは、水に溶解するか、または酸性溶液で酸性化するかのいずれかであろう金属源として使用しても良い。次に、この溶液に、クレアチン配位子が添加される。ｐＨ濃度が中性付近でない場合、すなわち、約７．５と１０との間である場合、ｐＨ調整剤を加えても良い。ｐＨ調整剤は、ｏ−リン酸が好ましいが、とりわけ、ｏ−リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、塩酸、酒石酸、乳酸、硝酸、硫酸、ならびにアミノ酪酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸などの天然のアミノ酸を含んでも良い。例えば、クレアチンキレートが、クエン酸の存在下で、金属酸化物とクレアチン配位子を反応させることにより調製される場合、ｏ−リン酸または別の酸性化剤は、より塩基性濃度（約７．５〜１０）から、より中性のｐＨ（約７）までｐＨを下げるために添加しても良い。
【００８２】
さらなる態様では、成分を混合する順序は、クレアチンキレートの調製方法にとって重要ではない。クレアチン配位子は、最初に酸性水溶液に添加することができ、続いてあるいは同時に金属を添加できる。
【００８３】
さらなる態様では、マグネシウムクレアチンは、水生環境で酸化マグネシウム、クレアチン、Ｏ−リン酸、及びクエン酸を反応させることにより調製できる。製剤は、未反応の酸化マグネシウムが製品中に残らないように、化学量論的にバランスがとれている。可能な組み合わせ及び順列のうち、１つの構造が上に提供される。さらに別の態様では、配位子対金属のモル比は１：１であり、アニオンは、多数の可能な対応するアニオン、例えば、塩化物（Ｃｌ-）、ヨウ化物（Ｉ-）、重硫酸塩（ＨＳＯ4-）、重炭酸塩（ＨＣＯ3-）、二水素リン酸塩（Ｈ2ＰＯ4-）、リン酸塩（ＰＯ4-）、硫酸塩（ＳＯ42-）、クエン酸塩、酢酸塩（Ｃ2Ｈ3Ｏ2-）、乳酸塩、リンゴ酸塩、アミノ酪酸塩、アスパラギン酸塩、及びグルタミン酸塩、または他の水溶性塩からのアニオンであっても良い。さらに別の態様では、別のクレアチンアニオンが存在する配位子対金属のモル比は、１：１を超える。
【００８４】
種々の態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約２０グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらなる態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約１５グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約１０グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約５グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約１グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約０．５グラム〜約２０グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１グラム〜約２０グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約５グラム〜約２０グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１０グラム〜約２０グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１５グラム〜約２０グラムの量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。
【００８５】
種々の態様では、開示される組成物は、少なくとも約１０質量％の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらなる態様では、開示される組成物は、少なくとも約２０質量％の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約３０質量％の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約４０質量％の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約５０質量％の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約６０質量％の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約７０質量％の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約８０質量％の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。
【００８６】
さらなる態様では、開示される組成物は、約１０質量％〜約７０質量％の量の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１０質量％〜約６０質量％の量の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１０質量％〜約５０質量％の量の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１０質量％〜約４０質量％の量の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約２０質量％〜約７０質量％の量の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約３０質量％〜約７０質量％の量の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約４０質量％〜約７０質量％の量の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約５０質量％〜約７０質量％の量の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約４０質量％〜約５５質量％の量の１つ以上のクレアチンまたはクレアチン類似体を含むことができる。
【００８７】
それぞれ開示される誘導体は、必要に応じてさらに置換できることが考えられる。任意の１つ以上の誘導体は、必要に応じて本発明から除外できることも考えられる。開示される化合物は、開示される方法により提供できることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法で用いることができることも理解される。
【００８８】
Ｃ．ω−３脂肪酸
一態様では、本発明は、ω−３脂肪酸またはその薬学的に許容される塩に関する。ω−３脂肪酸は、その末端としてＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−を含有する不飽和脂肪酸である。一般にω−３脂肪酸は、次の式を有し、
【００８９】
【化６】
2017506233.tif 000008
式中、Ｒ1は、少なくとも１つの二重結合を含むＣ３〜Ｃ４０アルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ2は、Ｈまたはアルキル基である。本明細書で使用される用語「アルカン」または「アルキル」は、飽和炭化水素基（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル、及び同類のもの）である。本明細書で使用される用語「アルケン」または「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する炭化水素基である。非対称構造体、例えば（ＡＢ）Ｃ＝Ｃ（ＣＤ）は、Ｅ異性体及びＺ異性体（シス及びトランス）の両方を含むことが意図される。さらなる態様では、Ｒ1は、Ｃ５〜Ｃ３８アルケニル基、Ｃ６〜Ｃ３６アルケニル基、Ｃ８〜Ｃ３２アルケニル基、Ｃ１２〜Ｃ３０アルケニル基、Ｃ１４〜Ｃ２８アルケニル基、Ｃ１６〜Ｃ２６アルケニル基、及びＣアルケニル基から選択される。さらに別の態様では、Ｒ1のアルケニル基は、２〜６、３〜６、４〜６、または５〜６の二重結合を有することができる。さらに別の態様では、Ｒ1のアルケニル基は、１、２、３、４、５、または６の二重結合を有することができ、記載された値のいずれかは、必要に応じて上端点または下端点を形成できる。
【００９０】
種々の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、リノレン酸（１８：３ω３）（ＡＬＡ）、オクタデカテトラエン酸（１８：４ω３）、エイコサペンタエン酸（２０：５ω３）（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（２２：６ω３）（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（２２：６ω３）（ＤＰＡ）から選択される。さらなる態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸はＥＰＡである。他の具体例としては、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）及び／若しくはエイコサペンタエン酸、それらのＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、それらのトリグリセリドエステル、それらのフィトステロールエステル、ならびに／またはそれらの混合物が挙げられる。
【００９１】
種々の態様では、開示される組成物は、脂肪酸、例えばω−３脂肪酸の少なくとも１つの塩を含む。これらの塩は、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、または亜鉛塩とすることができ、それらの混合物を含む。本明細書で使用される用語「塩」は、アシルオキシル基ＲＣＯＯ−、及びその関連する対イオン（複数可）（例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎａ、Ｋ、またはＺｎ）を指す。用語「塩」は、アシルオキシル基（複数可）と対イオン（複数可）との間に、いかなる特定の化学量論的関係を与えることを意図するものではなく、これは、水和の量、対イオンの種類、対イオンの価数（ｖａｌａｎｃｅ）及び大きさ、他の化合物の存在、及び同類のもののような因子に応じて変えることができる。
【００９２】
種々の態様では、開示される組成物は、少なくとも１つのω−３脂肪酸残基を含む。本明細書で使用される用語「残基」は、部分が実際に特定の化学種から得られるかどうかに関わらず、特定の反応スキームにおいて得られた特定の化学種をもつ生成物、または後続の製剤若しくは化学製品である部分を指す。例えば、「ω−３脂肪酸残基」は、ω−３脂肪酸が特定の反応に関与する部分を指す（例えば、残基は脂肪族アシル基ＲＣＯ−またはアシルオキシル基ＲＣＯＯ−とすることができ、式中、Ｒはω−３脂肪酸の炭化水素鎖である）。この場合、ω−３脂肪酸残基は、ω−３脂肪酸から「誘導」される。この部分は、特定されたω−３脂肪酸以外の種との反応、例えばω−３脂肪酸塩化物、エステル、または無水物との反応により得ることができることが理解される。従って、組成物は、特定の脂肪酸残基を有すると言われる時、残基は式ＲＣＯ2Ｘを有することができ、式中、Ｒは炭化水素鎖であり、Ｘは水素（すなわち、残基は遊離プロトン化脂肪酸である）、アルキル基（例えば、残基は脂肪酸エステル若しくはトリグリセリド）、またはカチオン（すなわち、残基は脂肪酸塩である）とすることができる。
【００９３】
種々の態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約１０グラムの量の少なくとも１つのω−３脂肪酸を含むことができる。さらなる態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約５グラムの量の少なくとも１つのω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約１グラムの量の少なくとも１つのω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約０．５グラム〜約１０グラムの量の少なくとも１つのω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１グラム〜約１０グラムの量の少なくとも１つのω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約５グラム〜約１０グラムの量の少なくとも１つのω−３脂肪酸を含むことができる。
【００９４】
種々の態様では、開示される組成物は、少なくとも約１０質量％の１つ以上のω−３脂肪酸を含むことができる。さらなる態様では、開示される組成物は、少なくとも約２０質量％の１つ以上のω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約３０質量％の１つ以上のω−３脂肪酸を含むことができる。
【００９５】
さらなる態様では、開示される組成物は、約１０質量％〜約５０質量％の量の１つ以上のω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１０質量％〜約４０質量％の量の１つ以上のω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１０質量％〜約３０質量％の量の１つ以上のω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約２０質量％〜約５０質量％の量の１つ以上のω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約３０質量％〜約５０質量％の量の１つ以上のω−３脂肪酸を含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約３０質量％〜約４０質量％の量の１つ以上のω−３脂肪酸を含むことができる。
【００９６】
それぞれ開示される誘導体は、必要に応じてさらに置換できることが考えられる。任意の１つ以上の誘導体は、必要に応じて本発明から除外できることも考えられる。開示される化合物は、開示される方法により提供できることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法で用いることができることも理解される。
【００９７】
Ｄ．シチコリン
一態様では、本発明は、次の式により表される構造を有する、シチコリン（例えば、シチジン−５′−ジホスホコリンまたはＣＤＰ−コリン）、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００９８】
【化７】
2017506233.tif 000009
【００９９】
シチコリンは、細胞の完全性の動的調節にとって重要であるホスファチジルコリンの天然の前駆体である。シチコリンは、神経細胞膜の機能を形成、修復、及び復元するために必要な、成分であるコリン、シチジン、及びウリジン（ホスファチジルコリンの合成の前駆体）を提供する。シチジン三リン酸（ｃｙｔｉｄｙｌ  ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＣＴＰ）を介して作用するシチジン及びウリジンは、他のリン脂質の合成にさらに関与する。さらに、コリンは、アセチルコリン、認知と密接に関連する神経伝達物質の合成を促進する。情報伝達分子として、アセチルコリンは、適切な記憶機能のために必要であり、高齢の脳のために特に重要である。リン脂質合成を促進することに加えて、シチコリンは、脳内でのリン脂質分解も抑制する。シチコリンの作用機序は、脳内の脳血管（脳の血液循環）の調節、及び神経免疫（神経系の免疫機能）作用を伴うと考えられている。
【０１００】
シチコリンは、動物及びヒトの研究の両方で、学習及び記憶の増進に対し有益な効果を示している。認知の改善は、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、脳虚血、及び脳卒中においてさらに観察されている。加えて、調査の量が増大すると、シチコリン投与が、外傷性頭部外傷、弱視、虚血性視神経症、緑内障、薬物乱用、及び食欲制御を含む、神経機能障害の症状と関連する種々の他の状態を改善し得ることが示されている。
【０１０１】
種々の態様では、開示される組成物は、シチコリン系化合物の形態のシチコリンを含む。さらなる態様では、開示される組成物は、シチコリン前駆体の形態のシチコリンを含む。さらに別の態様では、開示される組成物は、シチコリン塩の形態のシチコリンを含む。さらに別の態様では、開示される組成物は、シチコリン供給源の形態のシチコリンを含む。シチコリン供給源としては、例えば、シチコリンが豊富な食品または栄養製品を挙げることができる。
【０１０２】
種々の態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約１０グラムの量の少なくとも１つのシチコリンを含むことができる。さらなる態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約５グラムの量の少なくともシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約０．０５グラム〜約１グラムの量の少なくとも１つのシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約０．５グラム〜約１０グラムの量の少なくとも１つのシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１グラム〜約１０グラムの量の少なくとも１つのシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約５グラム〜約１０グラムの量の少なくとも１つのシチコリンを含むことができる。
【０１０３】
種々の態様では、開示される組成物は、少なくとも約５質量％のシチコリンを含むことができる。さらなる態様では、開示される組成物は、少なくとも約１０質量％のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約１５質量％のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約２０質量％のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約２５質量％のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約３０質量％のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、少なくとも約３５質量％のシチコリンを含むことができる。
【０１０４】
さらなる態様では、開示される組成物は、約５質量％〜約５０質量％の量のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約５質量％〜約４０質量％の量のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約５質量％〜約３０質量％の量のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約５質量％〜約２０質量％の量のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１５質量％〜約５０質量％の量のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約２０質量％〜約５０質量％の量のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約２５質量％〜約５０質量％の量のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約３０質量％〜約５０質量％の量のシチコリンを含むことができる。さらに別の態様では、開示される組成物は、約１０質量％〜約２０質量％の量のシチコリンを含むことができる。
【０１０５】
Ｅ．栄養補助食品組成物
一態様では、本発明は、ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、ｃ）シチコリン、及びｄ）必要に応じて、栄養補助食品的に許容される担体、を含む栄養補助食品組成物に関し、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、栄養補助食品的有効量で一緒に存在する。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、個別に栄養補助食品的有効量で存在する。すなわち、栄養補助食品的有効量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリン、または開示される方法による少なくとも１つの生成物及び栄養補助食品的に許容される担体を含む栄養補助食品組成物を提供できる。
【０１０６】
特定の態様では、開示される栄養補助食品組成物は、活性成分としての開示される化合物及びそれらの栄養補助食品的に許容される塩（複数可）、栄養補助食品的に許容される担体、ならびに必要に応じて他の治療成分または補助薬を含む。本組成物は、経口、経直腸、局所、及び（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）非経口投与に適するものを含む。但し、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定のホストならびに活性成分が投与されている状態（複数可）の性質及び重症度に依存することになる。栄養補助食品組成物は、単位剤形で都合よく提供することができ、当該技術分野においてよく知られている方法のいずれかにより調製できる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「栄養補助食品的に許容される塩」は、栄養補助食品的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である時、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、栄養補助食品的に許容される非毒性の塩基から都合よく調製できる。このような無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（第二及び第一）塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二及び第一）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩及び同類の塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩が特に好ましい。栄養補助食品的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、ならびに環状アミンならびに天然及び合成置換アミンなどの置換アミンの塩が挙げられる。塩が形成できる他の栄養補助食品的に許容される有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、及び同類のものなどのイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「栄養補助食品的に許容される非毒性の酸」は、無機酸、有機酸、及びそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び同類のものを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が好ましい。
【０１０９】
実際には、本発明の化合物または本発明のそれらの栄養補助食品的に許容される塩は、従来の栄養補助食品配合手法による栄養補助食品担体との均質な混合物中の活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の栄養補助食品組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの経口投与に適する個別の単位として提供できる。さらに、組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルション、または油中水型液体エマルションとして提供できる。上述された一般的な剤形に加えて、本発明の化合物及び／またはそれらの栄養補助食品的に許容される塩（複数可）は、制御放出手段及び／または送達デバイスにより、さらに投与できる。組成物は、製薬方法のいずれかにより調製できる。一般に、このような方法は、１つ以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を結合させる工程を含む。一般に、組成物は、液体担体または微粉化された固体担体またはその両方と活性成分を均一及び均質に混合することにより調製される。次に、生成物は、所望の形態に都合よく形成できる。
【０１１０】
従って、本発明の栄養補助食品組成物は、栄養補助食品的に許容される担体及び本発明の化合物または化合物の栄養補助食品的に許容される塩を含むことができる。本発明の化合物またはそれらの栄養補助食品的に許容される塩は、１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて栄養補助食品組成物にさらに含めることができる。
【０１１１】
用いられる栄養補助食品担体は、例えば、固体、液体、または気体であることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツオイル、オリーブ油、及び水である。ガス状担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【０１１２】
経口剤形用の組成物を調製することにおいて、任意の都合がよい栄養補助食品媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤、及び同類のものは、懸濁液、エリキシル、及び溶液などの経口液体製剤を形成するために使用でき、一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及び同類のものなどの担体は、散剤、カプセル剤、及び錠剤などの経口固体製剤を形成するために使用できる。投与が容易であるために、錠剤及びカプセル剤は、好ましい経口投薬単位であり、それにより固体栄養補助食品担体が用いられる。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性手法によりコーティングできる。
【０１１３】
本発明の組成物を含有する錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分または補助薬と共に、圧縮または成形により調製できる。圧縮された錠剤は、好適な機械で圧縮することにより調製でき、散剤または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合される。成形された錠剤は、好適な機械で成形することにより作製でき、粉末化合物の混合物は、不活性液体希釈剤で湿らせる。
【０１１４】
本発明の栄養補助食品組成物は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸（ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｅｄ）、及び活性成分としてのシチコリン（またはその栄養補助食品的に許容される塩）、ならびに必要に応じて栄養補助食品的に許容される担体を含む。本組成物は、経口、経直腸、局所、及び（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）非経口投与に適する組成物を含む。但し、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定のホストならびに活性成分が投与されている状態（複数可）の性質及び重症度に依存することになる。栄養補助食品組成物は、単位剤形で都合よく提供することができ、当該技術分野においてよく知られている方法のいずれかにより調製できる。
【０１１５】
本発明の栄養補助食品組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、粉剤、マウスウォッシュ、うがい薬、及び同類のものなどの局所使用に適する形態をとることができる。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適する形態をとることができる。これらの製剤は、従来の処理方法で、本発明の化合物またはそれらの栄養補助食品的に許容される塩を利用して調製できる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を生成するために、約５質量％〜約１０質量％の化合物と一緒に親水性材料及び水を混合させることにより調製される。
【０１１６】
上述の担体成分に加えて、上記栄養補助食品製剤は、必要に応じて、１つ以上の追加の担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、（酸化防止剤を含む）防腐剤、及び同類のものを含むことができる。さらに、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にするための他の補助薬は含めることができる。本発明の化合物を含有する組成物及び／またはそれらの薬学的に許容される塩は、散剤または液体濃縮形態でさらに調製できる。
【０１１７】
さらなる態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約３０質量％〜約６０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体は、クレアチン、クレアチン一水和物、クレアチンエチルエステル、クレアチンシトラート、クレアチンマレート、クレアチンタータラート、及びマグネシウムクレアチンキレート（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｒｅａｔｉｎｅ  ｃｈｅｌａｔｅｍ）、またはそれらの混合物から選択される。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体は、Ｓ−アデノシルメチオニンの前駆体を含む。さらに別の態様では、前駆体は、直接の前駆体である。さらに別の態様では、直接の前駆体は、グアニジノアセテートである。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体は、ｓ−アデノシルメチオニンを含む。
【０１１８】
さらなる態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、組成物の約２０質量％〜約４０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらの混合物から選択される。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸はＥＰＡである。
【０１１９】
さらなる態様では、シチコリンは、組成物の約１０質量％〜約４０質量％の量で存在する。
【０１２０】
さらなる態様では、組成物は、経口投与用に製剤化される。
【０１２１】
開示される栄養補助食品組成物は、上述の病的状態（複数可）の治療に通常適用される他の栄養補助食品的に活性な化合物をさらに含むことができる。
【０１２２】
開示される組成物は、開示される化合物から調製できることが理解される。開示される組成物は、開示される使用方法で用いることができることも理解される。
【０１２３】
Ｆ．医薬組成物
一態様では、本発明は、ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、ｃ）シチコリン、及びｅ）必要に応じて、薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物に関し、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、治療的有効量で一緒に存在する。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、個別に治療的有効量で存在する。すなわち、治療的有効量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリン、または開示される方法による少なくとも１つの生成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供できる。
【０１２４】
特定の態様では、開示される医薬組成物は、活性成分としての開示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩（複数可）、薬学的に許容される担体、ならびに必要に応じて、他の治療成分または補助薬を含む。本組成物は、経口、経直腸、局所、及び（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）非経口投与に適するものを含む。但し、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定のホストならびに活性成分が投与されている状態の性質及び重症度に依存することになる。医薬組成物は、単位剤形で都合よく提供することができ、製薬技術分野においてよく知られている方法のいずれかにより調製できる。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である時、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基から都合よく調製できる。このような無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（第二及び第一）塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二及び第一）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩及び同類の塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、ならびに環状アミンならびに天然及び合成置換アミンなどの置換アミンの塩が挙げられる。塩が形成できる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、及び同類のものなどのイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される非毒性の酸」は、無機酸、有機酸、及びそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び同類のものを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が好ましい。
【０１２７】
実際には、本発明の化合物または本発明のそれらの薬学的に許容される塩は、従来の薬学的配合手法による薬学的担体との均質な混合物中の活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの経口投与に適する個別の単位として提供できる。さらに、組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルション、または油中水型液体エマルションとして提供できる。上述された一般的な剤形に加えて、本発明の化合物及び／またはそれらの薬学的に許容される塩（複数可）は、制御放出手段及び／または送達デバイスにより、さらに投与できる。組成物は、製薬方法のいずれかにより調製できる。一般に、このような方法は、１つ以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を結合させる工程を含む。一般に、組成物は、液体担体または微粉化された固体担体またはその両方と活性成分を均一及び均質に混合することにより調製される。次に、生成物は、所望の形態に都合よく形成できる。
【０１２８】
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び本発明の化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含むことができる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物にさらに含めることができる。
【０１２９】
用いられる薬学的担体は、例えば固体、液体、または気体であることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツオイル、オリーブ油、及び水である。ガス状担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【０１３０】
経口剤形用の組成物を調製することにおいて、任意の都合がよい薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤、及び同類のものは、懸濁液、エリキシル、及び溶液などの経口液体製剤を形成するために使用でき、一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及び同類のものなどの担体は、散剤、カプセル剤、及び錠剤などの経口固体製剤を形成するために使用できる。投与が容易であるために、錠剤及びカプセル剤は、好ましい経口投薬単位であり、それにより固体薬学的担体が用いられる。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性手法によりコーティングできる。
【０１３１】
本発明の組成物を含有する錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分または補助薬と共に、圧縮または成形により調製できる。圧縮された錠剤は、好適な機械で圧縮することにより調製でき、散剤または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合される。成形された錠剤は、好適な機械で成形することにより作製でき、粉末化合物の混合物は、不活性液体希釈剤で湿らせる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及び活性成分としてのシチコリン（またはその薬学的に許容される塩）、ならびに必要に応じて薬学的に許容される担体を含む。本組成物は、経口、経直腸、局所、及び（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）非経口投与に適する組成物を含む。但し、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定のホストならびに活性成分が投与されている状態の性質及び重症度に依存することになる。医薬組成物は、単位剤形で都合よく提供することができ、製薬技術分野においてよく知られている方法のいずれかにより調製できる。
【０１３３】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水性懸濁液として調製できる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含めることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び油中のそれらの混合物中でさらに調製できる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐための防腐剤を含めることができる。
【０１３４】
注射での使用に適する本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、このような滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のために、滅菌粉末の形態をとることができる。全ての場合では、最終の注射形態は、無菌でなければならず、注射針通過（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）を容易にするために事実上流動性がなければならない。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、従って好ましくは細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対し保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、ならびにそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒とすることができる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、粉剤、マウスウォッシュ、うがい薬、及び同類のものなどの局所使用に適する形態をとることができる。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適する形態をとることができる。これらの製剤は、従来の処理方法で、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を利用して調製できる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を生成するために、約５質量％〜約１０質量％の化合物と一緒に親水性材料及び水を混合させることにより調製される。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸内投与に適する形態をとることができる。混合物は単位用量の坐剤を形成することが好ましい。好適な担体としては、カカオ脂及び当該技術分野で一般に使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、軟化または融解した担体（複数可）と組成物を最初に混合し、続いて型の中で冷却及び成形することにより、都合よく形成できる。
【０１３７】
上述の担体成分に加えて、上記医薬製剤は、必要に応じて、１つ以上の追加の担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、（酸化防止剤を含む）防腐剤、及び同類のものを含むことができる。さらに、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にするための他の補助薬は含めることができる。本発明の化合物を含有する組成物及び／またはそれらの薬学的に許容される塩は、散剤または液体濃縮形態でさらに調製できる。
【０１３８】
さらなる態様では、組成物のクレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、治療的有効量で存在する。
【０１３９】
さらなる態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約３０質量％〜約６０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体は、クレアチン一水和物、クレアチンエチルエステル、クレアチンシトラート、クレアチンマレート、クレアチンタータラート、及びマグネシウムクレアチンキレート（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｒｅａｔｉｎｅ  ｃｈｅｌａｔｅｍ）、またはそれらの混合物から選択される。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体は、Ｓ−アデノシルメチオニンの前駆体を含む。さらに別の態様では、前駆体は、直接の前駆体である。さらに別の態様では、直接の前駆体は、グアニジノアセテートである。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体は、ｓ−アデノシルメチオニンを含む。
【０１４０】
さらなる態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、組成物の約２０質量％〜約４０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらの混合物から選択される。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸はＥＰＡである。
【０１４１】
さらなる態様では、シチコリンは、組成物の約１０質量％〜約４０質量％の量で存在する。
【０１４２】
さらなる態様では、組成物は、経口投与用に製剤化される。
【０１４３】
任意の特定の患者に対する特定の用量濃度は、種々の要因に応じて変化するであろうことが理解される。このような因子としては、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食生活が挙げられる。他の因子としては、投与時間及び経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている特定の疾患の種類及び重症度が挙げられる。
【０１４４】
開示される医薬組成物は、上述の病的状態の治療に通常適用される他の治療的に活性な化合物をさらに含むことができる。
【０１４５】
開示される組成物は、開示される化合物から調製できることが理解される。開示される組成物は、開示される使用方法で用いることができることも理解される。
【０１４６】
Ｇ．化合物及び組成物を投与する方法
一態様では、本発明は、約３０質量％〜約６０質量％の量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、約２０質量％〜約４０質量％の量の少なくとも１つのω−３脂肪酸、及び約１０質量％〜約４０質量％の量のシチコリン、を対象に投与することを含む方法に関する。
【０１４７】
さらなる態様では、本方法の少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、約１０質量％〜約７０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、約１０質量％〜約６０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、約１０質量％〜約５０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、約１０質量％〜約４０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、約２０質量％〜約７０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、約３０質量％〜約７０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、約４０質量％〜約７０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、約５０質量％〜約７０質量％の量で存在する。
【０１４８】
さらなる態様では、本方法の少なくとも１つのω−３脂肪酸は、約１０質量％〜約５０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、約１０質量％〜約４０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、約１０質量％〜約３０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、約２０質量％〜約５０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、約３０質量％〜約５０質量％の量で存在する。
【０１４９】
さらなる態様では、本方法のシチコリンは、約５質量％〜約５０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、シチコリンは、約５質量％〜約４０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、シチコリンは、約５質量％〜約３０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、シチコリンは、約５質量％〜約２０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、シチコリンは、約１５質量％〜約５０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、シチコリンは、約２０質量％〜約５０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、シチコリンは、約２５質量％〜約５０質量％の量で存在する。さらに別の態様では、シチコリンは、約３０質量％〜約５０質量％の量で存在する。
【０１５０】
さらなる態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、同時製剤化される。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、及び少なくとも１つのω−３脂肪酸は、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体及び少なくとも１つのω−３脂肪酸は、同時製剤化される。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体及びシチコリンは、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体及びシチコリンは、同時製剤化される。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸及びシチコリンは、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸及びシチコリンは、同時製剤化される。
【０１５１】
さらなる態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、２４時間の期間内に投与される。
【０１５２】
Ｈ．化合物及び組成物を使用する方法
開示される化合物は、開示される化合物または他の薬物が有用性を有する、上述の疾患、障害、及び状態の治療、予防、制御、改善またはリスクの減少において単剤として、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用でき、薬物の組み合わせ全体で、いずれの薬物単独よりも安全または効果的である。他の薬物（複数可）は、一般に使用される経路及び量で投与することができ、従って、開示される化合物と同時にまたは逐次的に投与できる。開示される化合物は、１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物及び開示される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物または栄養補助食品組成物が好ましい。しかし、併用療法は、重複したスケジュールでさらに行うことができる。１つ以上の活性成分の組み合わせ及び開示される化合物は、単剤としてのいずれよりも効果的であろうことがさらに想定される。
【０１５３】
本発明の栄養補助食品組成物及び方法は、本明細書で言及されるように、上述の病的状態の治療に通常適用される他の栄養補助食品的に活性な化合物をさらに含むことができる。
【０１５４】
本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書で言及されるように、上述の病的状態の治療に通常適用される他の治療的に有効な化合物をさらに含むことができる。
【０１５５】
１．抑うつまたは不安症状の可能性を減少させること
一態様では、本発明は、対象の抑うつまたは不安症状の可能性を減少させるための方法に関し、方法は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを対象に投与することを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で一緒に投与される。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体のうち少なくとも１つ、少なくとも１つのω−３脂肪酸、またはシチコリンは、有効量で個別に投与される。
【０１５６】
さらなる態様では、対象は、投与工程の前に、うつ病性障害または不安障害と診断されている。さらに別の態様では、対象は、投与工程の前に、うつ病性障害または不安障害に対し治療されている。さらに別の態様では、方法は、うつ病性障害または不安障害の治療の必要な対象を識別する工程をさらに含む。
【０１５７】
さらなる態様では、有効量は、栄養補助食品的有効量である。さらに別の態様では、有効量は、治療的有効量である。
【０１５８】
さらなる態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、抑うつまたは不安を引き起こす副作用を有することが知られている薬剤の対象への投与の１０日以内に投与される。
【０１５９】
さらなる態様では、抑うつまたは不安症状の可能性を増大させる副作用を有することが知られている薬剤は、抗けいれん薬、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、エストロゲン、フルオロキノロン、インターフェロンα、オピオイド（ｏｐｉｏｄ）、及びスタチンから選択される。さらに別の態様では、抑うつまたは不安症状の可能性を増大させる副作用を有することが知られている薬剤は、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）（イソトレチノイン）、Ａｍｂｉｅｎ（登録商標）（ゾルピデム）、Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標）（ジスルフィラム）、Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標）（バレニクリン）、Ｌａｒｉａｍ（登録商標）（メフロキン）、Ｎｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）（レボノルゲストレル・インプラント）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標）（ブロモクリプチン）、Ｓａｖｅｌｌａ（登録商標）（ミルナシプラン）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）（モンテルカスト）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）（アトモキセチン）、テトラベナジン、トラマドール、及びＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）（アシクロビル）から選択される。
【０１６０】
２．うつ病性障害の治療
一態様では、本発明は、対象のうつ病性障害の治療ための方法に関し、方法は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、シチコリン、及びうつ病性障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を対象に投与することを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で一緒に投与される。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、有効量で個別に投与される。
【０１６１】
さらなる態様では、方法は、うつ病性障害の治療の必要な対象を識別する工程をさらに含む。
【０１６２】
ａ．うつ病性障害
種々の態様では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、小うつ病性障害、気分変調症、産後うつ病、季節性情動障害、双極性障害、混合性不安抑うつ障害、特定不能のうつ病、適応障害、非定型うつ病、心因性うつ病、及び自殺念慮から選択される。さらなる態様では、うつ病性障害は、大うつ病性障害である。
【０１６３】
種々の態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、フェニルピペラジン抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、及び非定型抗うつ薬から選択される。さらなる態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤は、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、アモキサピン、イミプラミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、セレギリン、及びフェネルジンから選択される。
【０１６４】
ｂ．投薬量
概して、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、対象に投与され、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で一緒に投与される。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、有効量で個別に投与される。
【０１６５】
さらなる態様では、有効量は、治療的有効量である。さらに別の態様では、有効量は、栄養補助食品的有効量である。さらに別の態様では、有効量は、予防的有効量である。さらに別の態様では、有効量は、相乗的有効量である。
【０１６６】
さらなる態様では、本方法の少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約１０質量％〜約７０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約１０質量％〜約６０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約１０質量％〜約５０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約１０質量％〜約４０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約２０質量％〜約７０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約３０質量％〜約７０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約４０質量％〜約７０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｒ）クレアチンまたはクレアチン類似体は、組成物の約５０質量％〜約７０質量％の量で投与される。
【０１６７】
さらなる態様では、本方法の少なくとも１つのω−３脂肪酸は、組成物の約１０質量％〜約５０質量％の量で投与される。さらなる態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、組成物の約１０質量％〜約４０質量％の量で投与される。さらなる態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、組成物の約１０質量％〜約３０質量％の量で投与される。さらなる態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、組成物の約２０質量％〜約５０質量％の量で投与される。さらなる態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸は、組成物の約３０質量％〜約５０質量％の量で投与される。
【０１６８】
さらなる態様では、本方法のシチコリンは、組成物の約５質量％〜約５０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、シチコリンは、組成物の約５質量％〜約４０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、シチコリンは、組成物の約５質量％〜約３０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、シチコリンは、組成物の約５質量％〜約２０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、シチコリンは、組成物の約１５質量％〜約５０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、シチコリンは、組成物の約２０質量％〜約５０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、シチコリンは、組成物の約２５質量％〜約５０質量％の量で投与される。さらに別の態様では、シチコリンは、組成物の約３０質量％〜約５０質量％の量で投与される。
【０１６９】
さらなる態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、同時製剤化される。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、及び少なくとも１つのω−３脂肪酸は、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体及び少なくとも１つのω−３脂肪酸は、同時製剤化される。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体及びシチコリンは、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体及びシチコリンは、同時製剤化される。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸及びシチコリンは、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸及びシチコリンは、同時製剤化される。
【０１７０】
一態様では、量を１日１回与えることができる。さらなる態様では、量の半分を１日２回与えることができる。さらなる態様では、量の３分の１を１日３回与えることができる。
【０１７１】
ｃ．うつ病性障害の診断
種々の態様では、うつ病性障害の診断は、患者の脳において、患者の脳生体エネルギー代謝状態を示すマーカーの濃度（例えば、代謝産物）を決定することを含み、脳生体エネルギー代謝状態は、患者がうつ病の治療に応答してうつ病の症状の減少を表すことになるか否かについて予測される。さらなる態様では、マーカーは、脳の前帯状、扁桃体、及び海馬のうちの少なくとも１つを含む脳の領域において検出される。
【０１７２】
種々の態様では、診断（ｄｉａｇｎｏｓｅｄ）は、対象において31Ｐ  ＭＲＳ実験を実施すること、及び代謝マーカーの濃度を特定することを含む。さらなる態様では、マーカーは、アデノシン三リン酸、アデノシン二リン酸、及びクレアチンリン酸のうちの少なくとも１つを含む。さらに別の態様では、マーカーの１回目及び２回目の濃度は、31Ｐ磁気共鳴分光法または別の好適な同位体のＭＲ分光法により決定される。さらに別の態様では、マーカーは、脳組織のマグネシウム濃度、細胞内のｐＨ濃度、全脳組織のヌクレオシド濃度、脳組織のクレアチンリン酸濃度、及び脳組織のβ−ヌクレオシド三リン酸濃度のうちの少なくとも１つを含む。さらに別の態様では、マーカーはさらに、当業者らに知られている任意の他のものであることができる。さらに別の態様では、マーカーは、クレアチンリン酸を含む。
【０１７３】
種々の態様では、マーカーは、脳生体エネルギー代謝状態マーカーを含み、脳エネルギー代謝状態マーカーは、ｐＨ、マグネシウムを含む化合物、及びリンを含む化合物（例えば、ＰＣｒ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｐi、全ＮＴＰ、α−ＮＴＰ、β−ＮＴＰ、γ−ＮＴＰ、及びそれらの組み合わせ）を含む。本明細書で使用される場合、「ＰＣｒ」は、クレアチンリン酸を意味する。さらなる態様では、患者の脳に存在する化合物を含むこのようなリンの濃度は、例えば31Ｐ  ＭＲＳにより決定できる。さらに別の態様では、患者は、大うつ病性障害（ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を患っている可能性がある。さらなる態様では、患者は、片頭痛、群発頭痛、及び緊張性頭痛などの繰り返される頭痛から生じるうつ病を患っている可能性がある。さらに別の態様では、抗うつ薬治療（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、ＳＳＲＩ、三環系、甲状腺ホルモン、またはそれらの組み合わせを患者に投与することを含むことができる。
【０１７４】
種々の態様では、うつ病を患っており、抗うつ薬治療（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に応答して、うつ病のレベル及び／または症状が減少することを恐らく表すことになる対象の脳における、ＡＤＰ、ＡＴＰ、及びＰＣｒの脳内濃度は、うつ病を患っていない対象と比較すると異なる。一部の実施形態では、抗うつ薬治療（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、抗うつ薬治療（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に応答して、うつ病のレベル及び／または症状が減少することを表す患者の脳において、ＡＤＰ、ＡＴＰ、及びＰＣｒの脳内濃度の実質的な正常化をもたらす。さらなる態様では、脳内のＰＣｒ及びＡＴＰ濃度における変化を正常化すると、ＡＴＰに関連するＰＣｒの緩衝剤の役割の結果として、脳生体エネルギー代謝状態の実質的な正常化の達成がもたらされる可能性がある。例えば、ＡＴＰの脳内濃度は、ＰＣｒがＡＤＰに高エネルギーリン酸基を転移させて、例えばクレアチンキナーゼにより媒介される反応においてＡＴＰを再形成することにより、脳内ＰＣｒ濃度を消費して、実質的に均一な濃度に通常維持できる。ＡＤＰ、ＡＴＰ、またはＰＣｒの脳内濃度が実質的に非生理学的濃度まで減少すると、うつ病と関連がある脳の代謝状態がもたらされる可能性がある。うつ病を患っている患者において、ＡＤＰ、ＡＴＰ、またはＰＣｒの濃度を実質的に正常化する抗うつ薬治療（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、それにより患者のうつ病のレベルまたは症状を緩和できる。しかし、このような、うつ病治療に応答する患者の脳内のＡＤＰ、ＡＴＰ、及びＰＣｒの脳内濃度における変化を正常化することがさらに、他の機序により達成できる。
【０１７５】
種々の態様では、ミトコンドリア機能障害は、抗うつ薬治療（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）モダリティに応答して、うつ病のレベル及び／または症状が減少することを表す患者の特徴を示す。さらなる態様では、正常な対象と比較される場合、うつ病を患っている対象の脳内のマグネシウム濃度の低さは、ミトコンドリア機能障害に関連する酸化的リン酸化が弱まることから生じる可能性があり；酸化的リン酸化が弱まることにより、うつ病と相関する脳生体エネルギー代謝状態がもたらされる可能性がある。うつ病を患う対象における、ミトコンドリア機能障害から生じた脳内マグネシウム濃度を実質的に正常化する抗うつ薬治療（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、患者のうつ病のレベルまたは症状を緩和できる。しかし、このような、うつ病治療モダリティに応答する患者の脳内のマグネシウム濃度における変化を正常化することは、他の機序によりさらに達成できる。
【０１７６】
種々の態様では、うつ病性障害の診断は、病歴を含む。さらなる態様では、うつ病の症状としては、例えば、抑うつ気分、意欲減退、興味及び喜びの喪失、集中力及び注意力が破壊されること、自尊心及び自信の低下、罪悪感及び無価値感、将来への悲観、自殺念慮、睡眠障害、ならびに食欲の減退を挙げることができる。これらの症状は、うつ病に特有の特徴を有し、これはだれもが経験する憂うつとは異なり、物理的な疾患に罹患する人々が経験する精神活動が低下すること及び脱力感とも異なる。うつ病の症状は、正確な病歴をとること、いつ及びどのように精神活動の面で症状が出現したか、及びどのような種類の障害を、社会及び家庭生活にきたしているかを質問すること、ならびに患者の態度または相談中の会話の内容に基づく種々の症状を確認することにより主に理解される。例えば、家族の病歴、既往歴、物理的状態、初期の発達歴、生活歴、パーソナリティ傾向、発病前の社会的適応、及び疾患を誘発している任意のエピソード（複数可）の発生は、重要な参照とすることができる。これらの因子を正確に理解するために、約１時間、精神医学の高度に熟練した専門家により、インタビューが行われる必要がある。さらに、一般的な物理的または神経学的状態の面で、患者がいかなる主要な異常性を有しないことを確認すべきである。必要に応じて、器質性脳障害の存在の可能性は、脳波または脳画像検査により排除すべきである。次に、患者は、診断を受ける。
【０１７７】
種々の態様では、診断（ｄｉａｇｎｏｓｅｄ）は、青年の自殺傾向尺度−３０（ＩＳＯ−３０）、成人の自殺念慮チェックテスト（ＡＳＩＱ）、Ｂｅｃｋ絶望感尺度（ＢＨＳ）、Ｂｅｃｋ自殺念慮尺度（ＢＳＳ）、児童の自殺リスク評価（ＣＳＲＡ）、児童−青年の自殺可能性インデックス（ＣＡＳＰＩ）、自殺評価のためのＣｏｌｕｍｂｉａ分類アルゴリズム（Ｃ−ＣＡＳＡ）、Ｃｏｌｕｍｂｉａ自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）、ストレス状況対処行動尺度（ＣＩＳＳ）、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ自己破壊思考の評価（ＦＡＳＴ）、Ｌａｚｕｒｕｓの基本ＩＤツール、生涯自殺未遂行為数（ＬＰＣ）、ＭＡＳＴ−死への関心（ＭＡＳＴ−ＡＤ）、ＭＡＳＴ−生命による反発（ＭＡＳＴ−ＲＬ）、Ｈｏｃｋｂｅｒｇｅｒ及びＲｏｔｈｓｔｅｉｎの修正されたＳＡＤパーソンズ尺度、多態度自殺傾向尺度（ＭＡＳＴ）、自殺未遂歴インタビュー（ＰＨＩ）、積極的及び消極的自殺念慮尺度（ＰＡＮＳＩ）、生存理由尺度（ＲＦＬ；完全版または短縮版のいずれか）、青年用生存理由尺度（ＲＦＬ−Ａ）、若年成人用生存理由尺度（ＲＦＬ−ＹＡ）、精神科病棟入院患者における自殺のリスクの予測のためのＰｏｗｅｌｌらのリスク因子、（自殺評価のためのＷｅｉｓｍａｎ及びＷｏｒｄｅｎの）リスク・レスキュー評定、自殺念慮尺度（ＳＳＩ）、自殺企図歴フォーム（ＳＢＨＦ）、児童用自殺企図チェックテスト（ＳＢＱ−Ｃ）、自殺企図チェックテスト（ＳＩＱ）、自殺傾向テスト、自殺行動チェックテスト（ＳＢＱ）、自殺行動チェックテスト−改訂（ＳＢＱ−Ｒ）、自殺確率尺度（ＳＰＳ）、及び自殺回復力尺度−２５（ＳＲＩ−２５）のうちの１つ以上の使用を含む。
【０１７８】
種々の態様では、精神科医、医師、内科医、免許をもつソーシャルワーカー、看護師、医師助手、専門のカウンセラー、または薬物乱用のカウンセラーを含むが、これらに限定されない開業医は、「うつ病症状評価尺度」を使用できる。用語「うつ病症状評価尺度」は、うつ病の症状及び症状の重症度を測定するために利用される、多数の標準化されたチェックテスト、臨床器具、または症状尺度のうち任意の１つを意味する。このような評価尺度は多くの場合、対象を評価するまたは診断を提供することに役立つために、臨床診療で使用される。このような評価尺度は多くの場合、実験のエントリーポイント（複数可）からエンドポイント（複数可）までの変化に基づいて、治療結果を定義するために、臨床実験で使用される。さらなる態様では、うつ病症状評価尺度は、Ｇｌｅｎｎらの無感動尺度、Ｂｅｃｈ−Ｒａｆａｅｌｓｅｎのメランコリー尺度、Ｂｅｃｋうつ病尺度（ＢＤＩ）、Ｂｅｃｋうつ病尺度ＩＩ（ＢＤＩ-ＩＩ）、救急科の高齢の患者におけるうつ病を検出するためのＦａｂａｃｈｅｒらの簡単なスクリーニング器具（ＥＤ−ＤＳＩ）、Ｂｕｒｎｓうつ病チェックリスト（ＢＤＣ）、疫学研究センターうつ病尺度−改訂（ＣＥＳＤ−Ｒ）、疫学研究センターうつ病尺度（ＣＥＳ−Ｄ）、児童用疫学研究センターうつ病尺度（ＣＥＳ−ＤＣ）、児童用うつ病尺度（ＣＤＩ）、児童用うつ病評価尺度、改訂（ＣＤＲＳ−Ｒ）、臨床全般印象尺度−Ｉ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）臨床診断面接尺度−２（ＣＡＰＳ）、認知症でうつ病のためのＣｏｒｎｅｌｌ尺度（ＣＳＤＤ）、青少年のうつ病及び不安尺度（ＤＡＹＳ）、うつ病不安ストレス尺度（ＤＡＳＳ）、うつ病結果モジュール（ＤＯＭ）、精神障害の診断及び統計マニュアル第４版（ＤＳＭ  ＩＶ）、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈの産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、老年期うつ病尺度（ＧＤＳ；完全版または短縮版）、機能の全体的評定尺度、Ｇｏｌｄｂｅｒｇのうつ病及び躁病尺度、Ｈａｍｉｌｔｏｎ不安評価尺度、Ｈａｍｉｌｔｏｎうつ病評価尺度（ＨＤＲＳ）、Ｈａｍｉｌｔｏｎうつ病尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、Ｈａｒｖａｒｄ全米うつ病スクリーニング尺度（ＨＡＮＤＳ）、病院不安及びうつ病尺度（ＨＡＤＳ）、疾患及び関連健康問題の国際統計分類第１０改訂版（ＩＣＤ−１０）、Ｋ−ＳＡＤＳうつ病評価尺度（Ｋ−ＤＥＰ）、ＫＳＡＤＳ生涯及び現在（ＫＳＡＤＳ−ＰＬ）スケジュール、Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ社会不安尺度、大うつ病尺度（ＭＤＩ）、医学的結果研究うつ病チェックテスト、Ｍｅｈｒａｂｉａｎ特性不安及びうつ病尺度、ミニメンタルステート検査、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ-Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度、マルチスコアうつ病尺度（ＭＤＩ）、児童用マルチスコアうつ病尺度（ＭＤＩ−Ｃ）、うつ病用Ｃａｒｎｅｙらのニューカッスル診断及びＥＣＴ尺度、オンラインうつ病スクリーニングテスト（ＯＤＳＴ）、パニック障害重症度尺度、産後うつ病スクリーニング尺度（ＰＤＳＳ）、Ｇａｉｎｏｔｔｉらの脳卒中後のうつ病評価尺度、ＲＡＮＤ自己記入式うつ病スクリーナ、Ｒａｓｋｉｎ尺度または３領域重症度のうつ病尺度、改訂Ｈａｍｉｌｔｏｎうつ病の評価尺度（ＲＨＲＳＤ）、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ青年うつ病尺度（ＲＡＤＳ）、Ｒ��ｙｎｏｌｄｓ青年うつ病尺度第２版（ＲＡＤＳ−２）、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ児童うつ病尺度（ＲＣＤＳ）、Ｂｅｃｋの産後うつ病のためのリスク因子（ＰＰＤ）、高齢者の慢性うつ病を診断するためのＫｉｖｅｌａらのリスク因子、Ｓｈｅｅｈａｎ障害尺度、治療結果ＰＴＳＤ尺度、Ｙａｌｅ−Ｂｒｏｗｎ強迫性尺度、及びＺｕｎｇ自己評価うつ病尺度のうちの１つ以上を含む。さらに別の態様では、うつ病症状評価尺度は、上記うつ病症状評価尺度の１つの新版、改訂版、または最新版を含む。
【０１７９】
種々の態様では、精神科医、医師、内科医、免許をもつソーシャルワーカー、看護師、医師助手、専門のカウンセラー、または薬物乱用のカウンセラーを含むが、これらに限定されない開業医は、「自殺症状評価尺度」を使用できる。用語「自殺症状評価尺度」は、うつ病の症状及び症状の重症度を測定するために利用される、多数の標準化されたチェックテスト、臨床器具、または症状尺度のうち任意の１つを意味する。このような評価尺度は多くの場合、対象を評価するまたは診断を提供することに役立つために、臨床診療で使用される。このような評価尺度は多くの場合、実験のエントリーポイント（複数可）からエンドポイント（複数可）までの変化に基づいて、治療結果を定義するために、臨床実験で使用される。さらなる態様では、自殺症状評価尺度は、青年の自殺傾向尺度−３０（ＩＳＯ−３０）、成人の自殺念慮チェックテスト（ＡＳＩＱ）、Ｂｅｃｋ絶望感尺度（ＢＨＳ）、Ｂｅｃｋ自殺念慮尺度（ＢＳＳ）、児童の自殺リスク評価（ＣＳＲＡ）、児童−青年の自殺可能性インデックス（ＣＡＳＰＩ）、自殺評価のためのＣｏｌｕｍｂｉａ分類アルゴリズム（Ｃ−ＣＡＳＡ）、Ｃｏｌｕｍｂｉａ自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）、ストレス状況対処行動尺度（ＣＩＳＳ）、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ自己破壊思考の評価（ＦＡＳＴ）、Ｌａｚｕｒｕｓの基本ＩＤツール、生涯自殺未遂行為数（ＬＰＣ）、ＭＡＳＴ−死への関心（ＭＡＳＴ−ＡＤ）、ＭＡＳＴ−生命による反発（ＭＡＳＴ−ＲＬ）、Ｈｏｃｋｂｅｒｇｅｒ及びＲｏｔｈｓｔｅｉｎの修正されたＳＡＤパーソンズ尺度、多態度自殺傾向尺度（ＭＡＳＴ）、自殺未遂歴インタビュー（ＰＨＩ）、積極的及び消極的自殺念慮尺度（ＰＡＮＳＩ）、生存理由尺度（ＲＦＬ；完全版または短縮版のいずれか）、青年用生存理由尺度（ＲＦＬ−Ａ）、若年成人用生存理由尺度（ＲＦＬ−ＹＡ）、精神科病棟入院患者における自殺のリスクの予測のためのＰｏｗｅｌｌらのリスク因子、（自殺評価のためのＷｅｉｓｍａｎ及びＷｏｒｄｅｎの）リスク・レスキュー評定、自殺念慮尺度（ＳＳＩ）、自殺企図歴フォーム（ＳＢＨＦ）、児童用自殺企図チェックテスト（ＳＢＱ−Ｃ）、自殺企図チェックテスト（ＳＩＱ）、自殺傾向テスト、自殺行動チェックテスト（ＳＢＱ）、自殺行動チェックテスト−改訂（ＳＢＱ−Ｒ）、自殺確率尺度（ＳＰＳ）、及び自殺回復力尺度−２５（ＳＲＩ−２５）のうちの１つ以上の使用を含む。さらに別の態様では、自殺症状評価尺度は、自殺症状評価尺度の１つの改訂版、新版、または派生版を含む。さらに別の態様では、自殺症状評価尺度は、上記自殺症状評価尺度の１つの新版、改訂版、または最新版を含む。
【０１８０】
種々の態様では、31Ｐ−ＭＲＳスペクトルは、ＰＣｒ濃度を決定するために患者から取得される。さらに別の態様では、31Ｐ−ＭＲＳスペクトルは、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンでの治療時の患者のＰＣｒ濃度の増大を示す。さらに別の態様では、患者のＰＣｒ濃度の増大は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンでの治療の約１〜４週間後に検出される。さらなる態様では、患者のＰＣｒ濃度の増大は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンでの治療の中止時に、少なくとも１週間維持される。さらに別の態様では、ＰＣｒ濃度は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンでの治療の中止時に、患者において少なくとも１週間増大し続ける。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンでの治療時に、患者のβ−ＮＴＰ濃度、ｐＨ、またはＰＣｒ／β−ＮＴＰ比における有意な変化はない（ｔｈｅｒｅ  ｉｓ  ｎｏ  ｃｈａｎｇｅ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｃｈａｎｇｅ）。さらなる態様では、正常な対象と比較して、患者におけるβ−ＮＴＰ濃度、ｐＨ、またはＰＣｒ／β−ＮＴＰ比に有意差はない。さらに別の態様では、患者は、自殺念慮を有する。
【０１８１】
種々の態様では、31Ｐ−ＭＲＳスペクトルは、β−ＮＴＰ濃度、総リン濃度、リン酸モノエステル濃度、リン酸ジエステル濃度、ホスホコリン濃度、及びｐＨのうちの１つ以上を決定するために患者から取得される。さらなる態様では、患者のＣＤＲＳ−Ｒスコアは、ベースラインｐＨと正に相関する。さらに別の態様では、患者の（ａ  ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ）ＣＤＲＳ−Ｒスコアは、β−ＮＴＰ濃度と負に相関する。さらに別の態様では、患者の前処理β−ＮＴＰ濃度は、非うつ病患者以上である。さらに別の態様では、患者のβ−ＮＴＰ濃度、ｐＨ、またはＰＣｒ／β−ＮＴＰ比（ＰＣｒ／ｂ−ＮＴＰ  ｒａｔｉｏ）は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを使用した治療と変わらない。さらに別の態様では、患者は、自殺念慮を有する。
【０１８２】
ｄ．うつ病を引き起こす副作用を有する薬剤
種々の態様では、うつ病を引き起こす副作用を有することが知られている薬剤は、抗けいれん薬、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、エストロゲン、フルオロキノロン、インターフェロンα、オピオイド、及びスタチンから選択される。さらなる態様では、うつ病、自殺、または自殺念慮を引き起こす副作用を有することが知られている薬剤は、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）（イソトレチノイン）、Ａｍｂｉｅｎ（登録商標）（ゾルピデム）、Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標）（ジスルフィラム）、Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標）（バレニクリン）、Ｌａｒｉａｍ（登録商標）（メフロキン）、Ｎｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）（レボノルゲストレル・インプラント）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標）（ブロモクリプチン）、Ｓａｖｅｌｌａ（登録商標）（ミルナシプラン）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）（モンテルカスト）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）（アトモキセチン）、テトラベナジン、トラマドール、及びＺｏｖｉｒａｘ（登録商標）（アシクロビル）から選択される。さらに別の態様では、うつ病、自殺、または自殺念慮を引き起こす副作用を有することが知られている薬剤は、Ａｄｄｅｒａｌｌ（登録商標）（アンフェタミン及びデキストロアンフェタミン）、Ｂｅｎｚｅｄｒｉｎｅ（登録商標）（硫酸アンフェタミン）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（メチルフェニデート）、Ｃｙｌｅｒｔ（登録商標）（ペモリン）、Ｄａｙｔｒａｎａ（登録商標）（メチルフェニデート）、Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標）（メタンフェタミン）、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ（登録商標）（デキストロアンフェタミン）、Ｄｅｘｔｒｏｓｔａｔ（登録商標）（デキストロアンフェタミン）、Ｅｑｕａｓｙｍ（登録商標）（メチルフェニデート）、Ｆｏｃａｌｉｎ（登録商標）（デクスメチルフェニダート）、Ｍｅｔａｄａｔｅ（登録商標）（メチルフェニデート）、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ（登録商標）（塩酸メチルフェニデート）、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ（登録商標）（モダフィニル）、Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）（メチルフェニデート）、及びＶｙｖａｎｓｅ（登録商標）（メシル酸リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ））から選択される。さらなる態様では、うつ病、自殺、または自殺念慮を引き起こす副作用を有することが知られている薬剤は、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標）（カルバマゼピン）、Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標）（クロナゼパム）、Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）（ジバルプロエックス）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）（バルプロ酸）、Ｚａｒｏｎｔｉｎ（登録商標）（エトスクシミド）、Ｐｅｇａｎｏｎｅ（登録商標）（エトトイン）、Ｆｅｌｂａｔｏｌ（登録商標）（フェルバメート）、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）（ガバペンチン）、Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標）（ラモトリジン）、Ｖｉｍｐａｔ（登録商標）（ラコサミド）、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）（レベチラセタム）、Ｍｅｓａｎｔｏｉｎ（登録商標）（メフェニトイン）、Ｃｅｌｏｎｔｉｎ（登録商標）（メトスクシミド）、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標）（オキスカルバゼピン）、Ｄｉｌａｎｔｉｎ��登録商標）（フェニトイン）、Ｌｙｒｉｃａ（登録商標）（プレガバリン）、Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標）（プリミドン）、Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標）（チアガビン）、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）（トピラメート）、Ｔｒｉｄｉｏｎｅ（登録商標）（トリメタジオン）、及びＺｏｎｅｇｒａｎ（登録商標）（ゾニサミド）から選択される。さらなる態様では、うつ病、自殺、または自殺念慮を引き起こす副作用を有することが知られている薬剤は、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）（アミトリプチリンＨＣＩ）、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）（フルオキセチン）、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）（セルトラリン）、Ｐａｘｉｌ（登録商標）（パロキセチン）、Ｌｕｖｏｘ（登録商標）（フルボキサミン）、Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）（シタロプラム）、Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標）（エスシタロプラム）、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）（ブプロピオン）、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）（ベンラファキシン）、Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標）（ネファゾドン）、Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標）（ミルタザピン）、及びＮｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標）（デシプラミン）から選択される。
【０１８３】
ｅ．うつ病性障害を治療することが知られている薬剤
種々の態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、フェニルピペラジン抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、及び非定型抗うつ薬から選択される。さらなる態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤は、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、アモキサピン、イミプラミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、セレギリン、及びフェネルジンから選択される。さらに別の態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤は、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、及びミルナシプランから選択される。さらに別の態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤は、アモキサピン、イミプラミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、及びデシプラミンから選択される。さらに別の態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤は、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、セレギリン、及びフェネルジンから選択される。さらに別の態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤は、ミルタザピン、マプロチリン、ブプロピオン、アリピプラゾール、ジプラシドン、及びアゴメラチンから選択される。さらに別の態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬である。
【０１８４】
さらなる態様では、うつ病性障害を治療することが知られている薬剤（ｔｈｅ  ａｇｅｎｔ  ｋｎｏｗ）は、セロトニン２拮抗薬／再取り込み阻害剤、α２拮抗薬＋セロトニン２、及びセロトニン３拮抗薬、セロトニン／ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン、及びドーパミン再取り込み阻害剤、ならびに他の抗うつ薬から選択される。
【０１８５】
概して、薬剤は、その通常の投薬取扱説明書毎に、有効量で投与される。一態様では、有効量は、治療的有効量である。さらなる態様では、有効量は、栄養補助食品的有効量である。さらに別の態様では、有効量は、予防的有効量である。さらに別の態様では、有効量は、相乗的有効量である。例えば、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンと組み合わせた場合、特定の態様では、薬剤は、その通常の投薬取扱説明書で示された量よりも低い治療的有効量で用いることができる。
【０１８６】
３．組み合わせ治療法
種々の態様では、本発明は、対象のうつ病性障害の治療ための方法に関し、方法は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを対象に投与することを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で一緒に投与される。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、個別に有効量で投与される。
【０１８７】
種々の態様では、本発明の方法及び組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬の有効性を増大させるための、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンの使用に関する。さらなる態様では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬の活性は、それを必要とする個体において増強される。さらなる態様では、方法は、個々の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、シチコリン、および選択的セロトニン再取り込み阻害薬を同時投与すること含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、およびシチコリンは、個体における抑うつまたは不安症状を正常化するのに十分な有効量で投与され、それにより、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、およびシチコリンの同時投与がない状態で生じるであろうよりも大きい、個体における選択的セロトニン再取り込み阻害薬の活性がもたらされる。さらなる態様では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン（ｆｌｏｕｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、クロミプラミン、または抗精神病薬を含む他の向精神薬との組み合わせ、抗けいれん薬、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン２拮抗薬／取り込み阻害薬（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ベンゾジアゼピン、覚醒促進剤、抗躁剤、または上述のもののうちの１つ以上の組み合わせである。さらなる態様では、同時投与は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬と同時に、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを投与することを含む。さらに別の態様では、同時投与は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬と異なる時に、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを投与することを含む。
【０１８８】
種々の態様では、本発明は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、シチコリン、及び、うつ病性障害または不安障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤；または抑うつまたは不安を引き起こす副作用を有することが知られている少なくとも１つの薬剤のうちの１つ以上を含む経口剤形に関する。
【０１８９】
４．神経心理学的パフォーマンスの改善
一態様では、本発明は、対象の神経心理学的パフォーマンスを改善するための方法に関し、方法は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを対象に投与することを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で一緒に投与される。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、有効量で個別に投与される。
【０１９０】
さらなる態様では、神経心理学的パフォーマンスは、記憶である。さらに別の態様では、神経心理学的パフォーマンスは、言語記憶である。さらに別の態様では、神経心理学的パフォーマンスは、視空間記憶である。
【０１９１】
さらなる態様では、対象は、患者である。さらに別の態様では、対象は、健康な個体である。さらに別の態様では、対象は、女性である。さらに別の態様では、対象は、成人である。さらに別の態様では、成人は、約４０歳〜約６０歳である。
【０１９２】
さらなる態様では、対象は、投与工程の前に、神経心理学的パフォーマンスが改善されることが必要と診断されている。さらなる態様では、方法は、神経心理学的パフォーマンスが改善されることを必要とする対象を識別する工程をさらに含む。
【０１９３】
さらなる態様では、有効量は、栄養補助食品的有効量である。さらに別の態様では、有効量は、治療的有効量である。
【０１９４】
５．顔色の改善
一態様では、本発明は、対象の顔色を改善する方法に関し、方法は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを対象に投与することを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは有効量で一緒に投与される。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、有効量で個別に投与される。
【０１９５】
さらなる態様では、有効量は、栄養補助食品的有効量である。さらに別の態様では、有効量は、治療的有効量である。
【０１９６】
６．組成物の使用
少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンの使用が、さらに提供される。種々の態様では、使用は、対象の神経心理学的パフォーマンスの改善に関する。種々の態様では、使用は、対象のうつ病性障害の治療に関する。種々の態様では、使用は、対象の抑うつまたは不安症状の可能性の減少に関する。種々のさらなる態様では、使用は、対象の顔色の改善に関する。
【０１９７】
７．キット
一態様では、本発明は、ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体；ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸；及びｃ）シチコリンを含むキットに関する。
【０１９８】
さらなる態様では、キットは、ａ）うつ病性障害または不安障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤；ｂ）抑うつまたは不安を引き起こす副作用を有することが知られている少なくとも１つの薬剤；ｃ）神経心理学的パフォーマンスを変更することが知られている少なくとも１つの薬剤；ｄ）神経心理学的パフォーマンスを変更する副作用を有することが知られている少なくとも１つの薬剤；ｅ）抑うつまたは不安と関連する障害を治療するための取扱説明書；またはｆ）神経心理学的パフォーマンスを変更するための取扱説明書のうちの１つ以上をさらに含む。さらに別の態様では、変更は、増大させることである。さらに別の態様では、変更は、低減させることである。
【０１９９】
さらなる態様では、キットは、ａ）顔色を変更することが知られている少なくとも１つの薬剤；ｂ）顔色を変更する副作用を有することが知られている少なくとも１つの薬剤；またはｃ）顔色を変更するための取扱説明書のうちの１つ以上をさらに含む。さらに別の態様では、変更は、改善することである。さらに別の態様では、変更は、悪化させることである。
【０２００】
さらなる態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、同時製剤化される。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、及び少なくとも１つのω−３脂肪酸は、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体及び少なくとも１つのω−３脂肪酸は、同時製剤化される。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体及びシチコリンは、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体及びシチコリンは、同時製剤化される。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸及びシチコリンは、同時パッケージングされる。さらに別の態様では、少なくとも１つのω−３脂肪酸及びシチコリンは、同時製剤化される。
【０２０１】
キットは、他の成分と同時パッケージング、同時製剤化、及び／または同時送達される化合物及び／または製品をさらに含むことができる。例えば、薬剤メーカー、薬剤再販業者、医師、配合店、または薬剤師は、開示される化合物及び／または製品ならびに患者への送達のための別の成分を含むキットを提供できる。
【０２０２】
開示されるキットは、開示される作製方法、開示される使用方法、及び／または開示される組成物に関連して使用できることが考えられる。
【０２０３】
８．薬品の製造
一態様では、本発明は、対象のうつ病性障害の治療のための薬品の製造方法に関し、方法は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを組み合わせることを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて、有効量で投与される。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、有効量で投与される。
【０２０４】
一態様では、本発明は、対象の神経心理学的パフォーマンスを改善するための薬品の製造方法に関し、方法は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを組み合わせることを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて、有効量で投与される。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、有効量で投与される。
【０２０５】
一態様では、本発明は、対象の顔色を改善するための薬品の製造方法に関し、方法は、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンを組み合わせることを含み、少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及びシチコリンは、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて、有効量で投与される。さらなる態様では、クレアチンまたはクレアチン類似体、ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つは、有効量で投与される。
【０２０６】
９．非医学的使用
うつ病性障害の新しい治療薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物のうつ病性障害を治療するために、治療薬の効果の評価のための、インビトロ及びインビボ試験システムの開発及び標準化における薬理学的ツールとしての、開示される化合物及び製品の使用が、さらに提供される。さらなる態様では、本発明は、うつ病性障害の新しい治療薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物のうつ病性障害の増強の効果の評価のための、インビトロ及びインビボ試験システムの開発及び標準化における薬理学的ツールとしての、開示される化合物または開示される製品の使用に関する。
【０２０７】
Ｉ．参考文献
１．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｅ；  Ｒｙａｎ，  Ｌｅｅ；  Ｂｏｗｅｒｓ，  Ｄａｗｎ；  Ｆｏｓｔｅｒ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｃ；  Ｂｉｚｏｎ，  Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｌ；  Ｇｅｌｄｍａｃｈｅｒ，  Ｄａｖｉｄ  Ｓ；  Ｇｌｉｓｋｙ，  Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｌ；  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｇｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｌｉｎｋｓ  ｔｏ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ａｇｉｎｇ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ４，  Ａｒｔｉｃｌｅ  ２１，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，  ２０１２．
２．Ｂｅａｒｄ，  Ｅ；  Ｂｒａｉｓｓａｎｔ，  Ｏ；  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｃｒｅａｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ：  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１５：  ２９７−３１３，  ２０１０．
３．Ｃｈｕｄａｓａｍａ，  Ｙ；  Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ−ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２３：  ３２７−３４３，  ２０１１．
４．Ｅｃｋｅｒｔ，  Ｇｕｎｔｅｒ  Ｐ；  Ｌｉｐｋａ，  Ｕｔａ；  Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｗａｌｔｅｒ  Ｅ；  Ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ．  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ８８：  １０５−１１４，  ２０１３．
５．Ｆｌｏｒｅｓｃｏ，  Ｓｔａｎ  Ｂ；  Ｊｅｎｔｓｃｈ，  Ｊａｍｅｓ  Ｄ；  Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：  ２２７−２５０，  ２０１１．
６．Ｈｕｎｓａｋｅｒ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ；  Ｔｈｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ  ａｌｌ  ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｎｄｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２６：  ３７１−３８０，  ２０１２．
７．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｒｅｐｏｒｔ；  Ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｅｃｅｓｓｉｔｙ．  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １５，  ２０１１．
８．Ｋｅｅｌｅｒ，  ＪＦ；  Ｒｏｂｂｏｎｓ  ＴＷ，  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８１：  １３５６−１３６６，  ２０１１．
９．Ｋｅｓｎｅｒ，  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｐ；  Ｃｈｕｒｃｈｗｅｌｌ，  Ｊｏｈｎ  Ｃ；  Ａｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｔ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ９６：  ４１７−４３５，  ２０１１．
１０．ＭｃＧｏｎｉｇｌｅ，  Ｐ；  Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ＣＮＳ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２０１３），  ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｃｐ．２０１３．０６．０１６
１１．Ｓｉｌｖｅｒｉ，  ＭＭ；  Ｄｉｋａｎ，  Ｊ；  Ｒｏｓｓ，  ＡＪ；  Ｊｅｎｓｅｎ，  ＪＥ；  Ｋａｍｉｙａ，  Ｔ；  Ｋａｗａｄａ，  Ｙ；  Ｒｅｎｓｈａｗ，  ＰＦ；  Ｙｕｒｇｅｌｕｎ−Ｔｏｄｄ，  ＤＡ；  Ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｌｏｂｅ  ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ  ａｓ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ．  ＮＭＲ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２１：  １０６６−７５，  ２００８．
【０２０８】
Ｊ．実験
次の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、デバイス、及び／または方法がいかに作製及び評価されるかの、完全な開示及び説明を当業者らに提供するために記載され、本発明の単なる例示であることが意図され、本発明者らが自らの発明とみなすものの範囲に制限することが意図されない。数字に関して精度を保証するための努力がなされている（例えば、量、温度など）が、多少の誤差及び偏差は考慮されるべきである。別途指示のない限り、部分は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【０２０９】
１．研究方法
ユタ大学治験審査委員会（ＩＲＢ）から、研究のための承認を得た。インフォームドコンセントは、参加者からの文書の同意を含む。米食品医薬品局（ＦＤＡ）治験新薬申請＃１０４，５８６の下に、研究を行った。治験を中止させる権限を有する外部データ安全性監視委員会を設立し、医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ：Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の原則に従って、研究を行った。
【０２１０】
自己紹介及びＩＲＢ承認の広告を通じて、参加者を募集した。試験対象患者基準を満たす継続患者を登録した。試験対象患者基準は、次の：４０〜６０歳の女性を含む。研究の試験除外基準は、重大な病状、併発する精神障害歴、最新のＩ軸またはＩＩ軸診断、薬物療法試験への一部参加、５分を超える意識消失（ＬＯＣ）を伴う頭部外傷、向精神薬の使用、魚アレルギー歴、凝血性の臨床的に有意な低減と関連する病状、及び抗凝固薬の使用であった。
【０２１１】
ミニ国際神経精神インタビュー（Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ）（Ｓｈｅｅｈａｎら、１９９８）及び健康診断に基づいた診断を除外した。参加者が一般に良好な健康状態にあることを確認するために、及び診断未確定の病状の存在を除外するために、全血算、生化学検査、脂質プロファイル、甲状腺刺激ホルモン、尿検査、及び尿中微量アルブミンを得た。クレアチニンの投与と関連する任意の異常を予め識別するために、治療の完了時に臨床研究を繰り返した。
【０２１２】
４週間毎日、経口で、固定用量のＣｒｅａｐｕｒｅ（登録商標）ブランドのクレアチン一水和物（ＡｌｚＣｈｅｍ  ＬＬＣ、ドイツ・トロストベルグ）５グラム、協和発酵ブランドのＣＤＰ−コリン５００ミリグラム、及びＯｍｅｇａＢｒｉｔｅブランドのω−３脂肪酸２ｇを参加者に与えた。施設訪問毎に、次の評価尺度を実施した。Ｈａｍｉｌｔｏｎ不安評価尺度（ＨＡＭ  Ａ）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、１９６９）及びＨａｍｉｌｔｏｎうつ病評価尺度（ＨＡＭ  Ｄ）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、１９６０）、カリフォルニア言語学習テスト（デリら、１９８７）、ならびにＲｅｙ  Ｏｓｔｅｒｒｉｅｔｈ複雑図形検査（ベネット−レビー、１９８４）。発明者らは、施設訪問毎に有害事象を記録した。
【０２１３】
アクティブ対照として、２５０または５００ｍｇの用量のＣＤＰ−コリンを健康なボランティアに投与した。
【０２１４】
２．臨床結果
各研究参加者に対する要約結果を、以下の表１に示す。参加者は、１９人の白人女性及び１人のヒスパニック女性で構成される。参加者は、研究中に、心理社会的治療を開始または終了しなかった。２２人の参加者は、全４週間の、クレアチン、シチコリン、及び、ω−３脂肪酸での治療を完了させた。参加者は、治療中に発生した有害な影響または有効性の欠如に起因して、研究から離脱しなかった。
【０２１５】
ＣＣＯグループの参加者は、プラセボグループの参加者比べて少ない不安症状を表した。具体的には、ＣＣＯグループの参加者は、プラセボグループの参加者と比較して、２週間で、ハミルトンの不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）での不安の総合的症状が少なかった（ｔ＝１．８５、ｐ＝０．０７）。ＣＤＰ−コリン、クレアチン、ω−３脂肪酸におけるベースラインで、ＨＡＭ−Ａ及びＨＡＭ−Ｄを収集しなかった。
【０２１６】
【表１】
2017506233.tif 000010
aＣＣＯはシチコリン、クレアチン、およびω−３であり；bＨＡＭ−Ａはハミルトンの不安評価尺度である。スコアが高いと、より重篤な症状を示す；cＨＡＭ−Ｄは、ハミルトンのうつ病評価尺度である。スコアが高いと、より重篤な症状を示す。
【０２１７】
アクティブ対照グループと比較したプラセボグループ、及び治療グループに対する要約結果を、以下の表２に示す。
【０２１８】
【表２】
2017506233.tif 000011
aＣＣＯは、シチコリン、クレアチン、およびω−３であり；bＨＡＭ−Ａは、ハミルトンの不安評価尺度である。スコアが高いと、より重篤な症状を示し、cＨＡＭ−Ｄは、ハミルトンのうつ病評価尺度である。スコアが高いと、より重篤な症状を示す。
【０２１９】
３．神経心理学的パフォーマンス
神経心理学的パフォーマンスを評価するための方法は、当該技術分野において既知である。神経心理学的パフォーマンスを測定するための例示的方法としては、カリフォルニア言語学習テスト（ＣＶＬＴ）、Ｒｅｙ  Ｏｓｔｅｒｒｉｅｔｈ複雑図形検査（ＲＯＣＦＴ）、ＷＡＩＳ積木模様サブテスト、線方向判断テスト、Ｈｏｏｐｅｒ視覚構成試験、Ｗｅｃｈｓｌｅｒ記憶尺度（ＷＭＳ）、ＷＭＳ−ＩＩＩ言語記憶インデックス、Ｒｅｙ聴覚（Ａｕｄｉｔｏｒｉｎｇ）言語学習テスト、言語選択想起テスト、Ｈｏｐｋｉｎｓ言語学習テスト、非言語選択想起テスト、連続認識記憶テスト、及び視覚運動統合テストが挙げられる。例えば、開示される組成物を投与されないグループなどの対照グループと比較して、増進が測定できる。
【０２２０】
ａ．言語記憶
以下の表３は、４週間での研究参加者に対するカリフォルニア言語学習テストの平均スコアを示す。ＣＣＯグループの対象は、プラセボグループの参加者と比較される時、１週間と４週間との間で、カリフォルニア言語学習テストのリストＢのより多くの単語を思い出した（Ｆ＝６．０８、ｐ＜０．０５）。ＣＶＬＴリストＡ治験１及びＣＶＬＴ治験１〜５に対するデータを図１Ａにグラフで示す。ＣＶＬＴ長時間遅延に対するデータを図１Ｂに示す。
【０２２１】
【表３】
2017506233.tif 000012
【０２２２】
ｂ．視空間記憶
以下の表４は、４週目の研究参加者に対するレイ−オステライトの複雑図形検査（ＲＯＣＦＴ）の平均スコアを示す。即時の素点及び遅延の素点を図２Ａにグラフで示す。即時の素点を図２Ｂに示す。
【０２２３】
【表４】
2017506233.tif 000013
【０２２４】
４．シチコリン、クレアチン、及びω−３治療薬と関連する有害事象
５グラム（クレアチン）、５００ミリグラム（シチコリン）、及び２グラム（ω−３脂肪酸）の固定用量での治療に研究参加者が十分に耐えた。有害事象を以下の表５にまとめる。重篤な有害事象（ＳＡＥ）はなかった（食品医薬品局１９９６）。
【０２２５】
施設訪問毎に、参加者のバイタルサインを記録した。体重、血圧、または心拍数における統計的に有意な変化は、見つからなかった。体系的に測定されなかったが、参加者の治療介入としてクレアチン、シチコリン、及びω−３脂肪酸の受け入れは良好に見え、研究薬物についての懸念に起因する早期終了はなかった。ベースラインで実施され、治療の４週間後に繰り返された臨床試験により、臨床的に有意な変化または異常がないことが明らかにされた。参加者は、クレアチンでの治療に応答して、ミクロアルブミン尿症または基準範囲外の血清クレアチニンにならなかった。
【０２２６】
【表５】
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a  有害事象を体験した参加者の数（参加者は、各有害事象に対して１回のみカウントした）；b  全ての３回の訪問の実験を完了させた参加者の合計数のパーセント（Ｎ＝２２）
【０２２７】
種々の修正及び変更は、本発明の範囲または趣旨を逸脱することなく本発明でなすことができることは当業者らとって明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察及び本明細書に開示される本発明の実施から、当業者らにとって明らかであろう。明細書及び実施例は、単なる例示と考えられることが意図され、本発明の真の範囲及び趣旨は次の特許請求の範囲により示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年10月7日(2016.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
栄養補助食品組成物であって、
（ａ）少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、
（ｂ）少なくとも１つのω−３脂肪酸、
（ｃ）シチコリン、を含み、
（ｄ）栄養補助食品的に許容される担体、を含んでもよく、
少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、少なくとも１つのω−３脂肪酸、及び、シチコリンが、栄養補助食品的有効量で一緒に存在する、栄養補助食品組成物。
【請求項２】
前記クレアチンまたはクレアチン類似体、前記ω−３脂肪酸、またはシチコリンのうち少なくとも１つが、個別に栄養補助食品的有効量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体が、前記組成物の約３０質量％〜約６０質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのクレアチン類似体が、クレアチン一水和物、クレアチンエチルエステル、クレアチンシトラート、クレアチンマレート、クレアチンタータラート、及びマグネシウムクレアチンキレート（ｃｈｅｌａｔｅｍ）、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体が、ｓ−アデノシルメチオニンの前駆体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記前駆体がグアニジノ酢酸である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのω−３脂肪酸が、前記組成物の約２０質量％〜約４０質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つのω−３脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのω−３脂肪酸がＥＰＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記シチコリンが、前記組成物の約１０質量％〜約４０質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、経口投与のために製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロルジイノン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｄｉｉｎｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される、栄養補助食品的に許容される担体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
対象の神経心理学的パフォーマンスを改善する方法における使用のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
対象の顔色を改善する方法における使用のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
約３０質量％〜約６０質量％の量の少なくとも１つのクレアチンまたはクレアチン類似体、約２０質量％〜約４０質量％の量の少なくとも１つのω−３脂肪酸、及び約１０質量％〜約４０質量％の量のシチコリンを対象に投与することを含む方法。
【国際調査報告】
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