(57)【要約】一実施形態は、抵抗加熱要素を備え、治療のための標的神経組織の一部に隣接して位置付けられるように構成される、アプリケータと、電流を抵抗加熱要素に提供するように構成される、電源と、電源に動作可能に結合され、標的神経組織の一部の温度を上昇させ、神経伝達を阻害するように構成される、電流コントローラとを備える、患者における乾性咳を管理するためのシステムを対象とする。上記標的神経組織は、少なくとも１つの迷走求心性神経を含み得、上記抵抗加熱要素は、上記少なくとも１つの迷走求心性神経を少なくとも部分的に取り囲むように構成され得る。
2017506120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における乾性咳を管理するためのシステムであって、
ａ．抵抗加熱要素を備え、治療のために、標的神経組織の一部に隣接して位置付けられるように構成される、アプリケータと、
ｂ．電流を前記抵抗加熱要素に提供するように構成される、電源と、
ｃ．前記電源に動作可能に結合され、前記標的神経組織の一部の温度を上昇させ、神経伝達を阻害するように構成される、電流コントローラと、
を備える、システム。
【請求項２】
前記標的神経組織は、少なくとも１つの迷走求心性神経を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記抵抗加熱要素は、前記少なくとも１つの迷走求心性神経に直接隣接して位置付けられるように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記抵抗加熱要素は、前記少なくとも１つの迷走求心性神経を少なくとも部分的に取り囲むように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記アプリケータはさらに、前記電流コントローラに動作可能に結合される、温度センサを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記温度センサは、近傍温度を表す電気信号を生成し、前記電気信号を前記電流コントローラに送達するように構成され、前記電流コントローラは、少なくとも部分的に、前記温度センサからの電気信号に基づいて、前記抵抗加熱要素に提供される電流を変動させるように構成される、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記電流コントローラは、ある期間の間、前記標的神経組織部分の温度を所望の範囲内に維持するように構成される、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記温度センサは、バイメタルセンサまたはスイッチ、流体膨張センサまたはスイッチ、熱電対、サーミスタ、抵抗温度検出器、および赤外線高温計から成る群から選択される、センサを備える、請求項５に記載のシステム。
【請求項９】
前記所望の範囲は、約３８℃〜約４６℃である、請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
前記所望の範囲は、約３８℃〜約４６℃の範囲内の公称温度の±２℃内である、請求項７に記載のシステム。
【請求項１１】
前記アプリケータはさらに、前記電流コントローラに動作可能に結合され、少なくとも１つの神経の電気活動を表す電気信号を生成するように構成される、電気活動センサを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記コントローラは、前記電気活動センサからの信号を解釈し、少なくとも部分的に、前記少なくとも１つの神経の電気活動を表す電気信号に対して、前記抵抗加熱要素への電流を変動させるように構成される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記コントローラは、ある期間の間、前記標的神経組織部分の活動のレベルを所望の範囲内に維持するように構成される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記コントローラは、温度センサに動作可能に結合され、また、ある期間の間、前記標的神経組織部分の温度を所望の範囲内に維持するように構成される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記電流コントローラはさらに、パルス方式で前記電流を送達するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記パルス方式は、送達される電流パルスが約１ミリ秒〜約１００秒の持続時間を有することを含む、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記パルス方式は、約９９％〜０．１％の電流パルスデューティサイクルを含む、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記電流コントローラはさらに、電流振幅、パルス持続時間、デューティサイクル、および送達される全体エネルギーから成る群から選択される、出力特性のために制御されるように構成される、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１９】
前記電流コントローラは、少なくとも１つの患者入力に応答するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記電流コントローラは、前記少なくとも１つの患者入力が前記抵抗加熱要素への電流の送達をトリガするように構成される、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記アプリケータは、迷走求心性神経または迷走求心性神経束を少なくとも６０％円周方向に取り囲むように留置される、請求項４に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願のデータ）
本出願は、２０１４年２月２１日に出願された米国仮出願番号第６１／９４３，２１０号に基づく利益を主張しており、この先行する出願は、本明細書によってその全体が本出願中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、慢性の咳に関し、より具体的には、慢性の咳の治療のために、頸部迷走神経の加温を提供するための埋込型構成に関する。
【背景技術】
【０００３】
咳反射は、吸入された特定の物質、空中アレルゲン、病原体、吸引液、および蓄積された分泌物の潜在的に損傷を及ぼす影響から気道を保護する役割を果たす、いくつかの防御反射のうちの１つである。いくつかの気道疾患では、咳は、過剰かつ乾性であって、潜在的に、気道の粘膜に有害となる。
【０００４】
２００２年のＡｌｙｎ  Ｍｏｒｒｉｃｅ著のＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃｏｕｇｈと題された総説（Ｃｈｕｎｇ，Ｋ．，Ｗ．ＪＧ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．（２００３）．Ｃｏｕｇｈ：Ｃａｕｓｅｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｍａｌｄｅｎ，Ｍａｓｓ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｔｄ．（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる））に説明されるように、咳は、我々全てに共通の普遍的経験である。また、医学的助言が求められる、最も一般的兆候である。分類目的のために、咳は、定義された急性の自己制御エピソードと、慢性の持続咳とに分割され得る。本区別は、２つの症候群の原因が非常に異なるため、臨床的に有用である。８週間の恣意的カットオフが、急性的咳と慢性咳を分離するためにとられる。
【０００５】
（慢性の咳の３つの一般的原因）
【０００６】
三次医療機関からの報告資料は全て、咳の同一の３つの一般的原因を識別している。本診断の３徴候は、母集団内に認められる慢性の咳の大部分の根底にある。慢性の咳の高罹患率の問題は、医師（一般医および専門医の両方）が、隔離された症状としての咳が３つの解剖学的領域のいずれかから発生され得ることを認識できないことによるものである。
【０００７】
（咳優位型喘息）
用語「咳優位型喘息」は、咳が個々の患者において多様に表される喘息症候群の１面であり得ることを例証するために導入されたものである。気管支収縮、逆に言えば、気管支拡張剤応答が実証され得る、古典的喘息では、咳は、付加的かつ重要な特徴であり得る。しかしながら、気管支収縮または呼吸困難を伴わないが、喘息性気道炎症の特性的病理学特徴を伴う、隔離された症状としての咳は、そのスペクトルの別の終局である。このいわゆる変形例の喘息も、単に、連続体の一つの終局である。用語「咳優位型喘息」は、本専門用語が、主要な問題が咳であるが、また、古典的喘息の他の特徴の一部または全部も呈する、患者を含むため、好ましくあり得る。
【０００８】
慢性の咳を患う、三次医療機関に照会される患者の４分の１〜３分の１は、咳優位型喘息に悩まされている。多くの患者、特に、古典的喘息の特徴を有する者は、地域機関において診断および治療されるため、本検出率は、おそらく、咳優位型喘息の有病率を反映しない。実際、吸入薬剤の試みが失敗していない、慢性の咳を患う患者が、三次機関で診てもらうことは通例ではない。療法の失敗の理由は、基礎診断が咳優位型喘息であるときでも、全て、通常、喘息制御不良、コンプライアンス不良、不良吸入器技法、デバイスの不適切な選択肢等と関連付けられる。加えて、認識されない限り、療法の失敗となる、咳優位型喘息の他の特徴がある。明らかに、可逆性試験または在宅ピークフロー監視の通常の診断測定は、有用ではない場合が多い。メサコリン誘発試験さえ、好酸球性気管支炎に患う者が過敏症ではないため、コルチコステロイド療法に適正に応答する患者を識別することができないかも知れない。専門家による採痰検査は、明らかに、ある役割を有するが、その方法論的難しさは、その日常的使用を未然に防止する。最終的には、咳優位型喘息の診断、したがって、その有病率は、抗喘息薬の治療的試みの使用に頼ることになる。ここで再び、咳優位型喘息と古典的喘息との間の差異は、混乱につながり得る。気管支痙攣は、軽度の特徴にすぎないか、または不在でさえある場合があるため、長時間作用性βアゴニストを用いた追加療法の成功が認められることは稀であり、ロイコトリエン拮抗薬が、好ましい追加療法となり得る。ロイコトリエン拮抗薬への応答は、推定されるＶＲ１咳受容体の直接調節におけるリポキシゲナーゼ製品の仮説的役割を呈し得る。最終的には、咳優位型喘息の診断は、非経口ステロイドへの応答の実証に頼り得る。
【０００９】
（食道および咳）
慢性の咳を呈する患者の大部分は、食道の障害を有する。多くの医師によってあまり認識されていないが、咳は、胃食道逆流の唯一の症状として、明確に説明されている。逆流に加え、運動不全として大まかに分類され、異常蠕動および異常下部食道括約筋緊張を含む、いくつかの食道障害は、咳を引き起こし得ることがますます明白になっている。その酸の逆流のみが、食道疾患における咳の原因ではないが、高用量のプロトンポンプ阻害薬を用いてさえ、多くの患者に認められる部分的応答を説明する。咳の他の原因と同様に、診断は、履歴からほとんど手掛かりが得られ得ないため、困難となり得る。しかしながら、個々の患者におけるいくつかの相違があるが、他の症状、特に、胸やけと強く関連付けられ得る。嗄声、窒息感、および後鼻漏症状との関連付け等のより稀な特性も、ＥＮＴ専門家によって、逆流現象の一部として、ますます認識されている。実際、睡眠中の咳の著しい減少は、最初は、食道咳の診断に不利になると考えられ得るが、食道由来であることを示し得る。下部食道括約筋圧力は、横臥位において生理学的に増加し、初期の疾患における逆流を防止する。食道由来の咳の診断の手掛かりは、食品、食事、および咳との間の関連付けを探すことによって得られ得る。
【００１０】
（鼻炎および後鼻漏）
咳診療所を訪れた一連の患者の報告された資料には、鼻炎および後鼻漏の発症に顕著な地理的ばらつきが認められる。南北米における患者は、症例の最大５０％において、後鼻漏の症状を呈する一方、鼻炎は、大部分の欧州症例では、約１０％において報告されている。この差異は、北米出身の患者が、後鼻漏として上気道症状を訴える可能性がはるかに高いという点において、部分的に社会的であり得る。加えて、後鼻漏または鼻炎の診断は、広スペクトルで使用される中枢作用性抗ヒスタミン剤および全身性充血緩和剤を用いた「特異的療法」への応答のため、認められる場合が多い。そのような療法は、上気道疾患および喘息に作用し得る。中枢作用性抗ヒスタミン剤は、咳の中枢経路上で、または咳発生の解剖学的部位に無関係な鎮静機構を通してのいずれかで機能し得る。
【００１１】
後鼻漏の定義およびその後続の特異的診断におけるそのような問題が解決されるまで、鼻炎または副鼻腔炎は、おそらく、本症候群を説明する好ましい用語となる。
【００１２】
（癌患者における咳）
ＡｈｍｅｄａｚａｉおよびＡｈｍｅｄ（Ｃｈｕｎｇ，ＪＧ  ｅｔ  ａｌ．２００３）によって総説されるように、通常、いくつかの物理的および心理的症状によってすでに苦しめられている、癌患者では、咳は、主要苦痛源となり得る。咳と最も一般に関連付けられる癌は、気道、肺、胸膜、および他の縦隔構造から生じるものである。しかしながら、多くの他の原発性部位からの癌は、胸郭に転移し、同一症状を生成し得る。
【００１３】
呈示において、咳は、肺癌の最も一般的症状のうちの１つである。ＵＫ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅの多施設肺癌治験に参加している６５０名の患者の累積症例は、全体として、咳が現在報告されているもののうちの４番目に最も一般的症状であったことを示す。咳の実際の頻度は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）では８０％および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）では７０％であった。
【００１４】
残念ながら、咳は、癌自体に対して使用される治療の多くの一般的結果である。癌の長期生存者の研究は、子供および成人の両方が、疾患が治療された後も、長い間、悩まされている症状のうちの１つとして、咳を報告している。その病気から５年またはそれを上回った後の米国における１２，３９０名の元患者を調査したＣｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｉｖｏｒ研究は、兄弟と比較して、生存者が、慢性の咳ならびに反復性肺炎、肺線維症、胸膜炎、および運動誘発性呼吸困難の相対的リスクが有意に増加したことを見出した。これらの抗癌療法が肺損傷を生じさせる傾向は、長い間、公知であるが、サイクロホスファミド誘発性肺損傷は、比較的に稀である。
【００１５】
（咳反射における迷走神経の役割）
迷走神経は、第１０番目の脳神経である。これらは、求心性（感覚）および遠心性（運動）ニューロンの両方を含む、主要な神経幹である。右および左迷走神経は、脳頭蓋から頸静脈孔を通して下行し、内部および外部頸動脈間の頸動脈鞘を穿通し、次いで、総頸動脈の後外側を通過する。迷走神経の内臓求心性線維の細胞体は、迷走神経の下神経節（節状神経節）内の両側に位置する。右迷走神経は、右鎖骨下動脈の周囲に絡まり、気管と食道との間の頸部の中に上行する、右反回神経につながる。右迷走神経は、次いで、右鎖骨下動脈の前方で交差し、上大静脈の後方に及び、右主気管支の後方で下行し、心臓、肺、および食道神経叢に寄与する。これは、食道の下部に後迷走神経幹を形成し、食道裂孔を通して横隔膜に進入する。
【００１６】
左迷走神経は、左総頸動脈と左鎖骨下動脈との間の胸郭に進入し、大動脈弓上に下行する。これは、動脈管索の左の大動脈弓の周囲に絡まり、気管と食道との間を上行する、左反回神経につながる。左迷走神経はさらに、胸心臓枝につながり、肺神経叢に分裂し、食道神経叢の中に継続し、横隔膜の食道裂孔内の前迷走神経幹として腹部に進入する。
【００１７】
迷走神経は、頸部から横行結腸の第２の区画まで、副腎（腎臓付近）腺を除き、全器官に運動副交感神経線維を供給する。
【００１８】
通常または病理学的にかかわらず、咳は、気道から入力された感覚増加に対する反射応答である。気道内のセンサが、刺激物、粘液蓄積、または肺内の不適切な伸展を検出し、感覚（求心性）ニューロンを介して、脳に送達される信号を報知する。これらの肺求心性ニューロンは、主に、Ｃ−線維またはＡ−ガンマ線維のいずれかであって、迷走神経に合流する反回神経内を進行する。
【００１９】
迷走神経の生体構造および咳反射の生理学は、感覚連絡を制御するための能力を慢性の乾性咳の制御のための明白な標的にする。
【００２０】
（ニューロン活動に及ぼす加温の効果）
１９世紀以降、神経の温度を変化させることによって、インパルスを伝達するその能力を損なわせることが分かってきている。生化学的原理に基づいて、組織の冷却が、任意の生物学系を減衰させるはずであることは明白であって、これは、実際、神経にも当てはまる。しかしながら、１８９４年頃の初期にはすでに、神経の加温もまた、伝送を阻害し得ることが実証されている（Ｈｏｗｅｌｌ，Ｗ．（１８９４）．“Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｕｐｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｒｖｅ−ｆｉｂｒｅｓ．”Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ１６（３−４）：２９８−３１８；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）。その後、Ｅｖｅ（Ｅｖｅ，Ｆ．（１９００）．“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｐｐｅｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｇａｎｇｌｉｏｎ．”Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６（１−２）：１１９−１２４；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）が、ウサギの頸神経節があまり長い間その上限（５０℃）に保持されない場合、その活動が、冷却に応じて回復するであろうことを示した。２０世紀にわたって、何人かの他の研究者が、熱が神経伝達を阻害し得ることを示しており、Ｌｅｔｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｇｏｄｒｉｎｇ（Ｌｅｔｃｈｅｒ，  Ｆ．  ａｎｄ  Ｓ．  Ｇｏｌｄｒｉｎｇ（１９６８）．“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｅａｔ  ｏｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｔ．”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２９（１）：４２−４７；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）によって、「熱を使用して、疼痛を伝送する線維がなくなるように神経を調整することの可能性が、研究により示唆される（生理学的研究のための慢性実験動物における、ある疼痛問題において）」と結論付けられることに至った。しかしながら、その元の体温へのそれらの神経の冷却に応じた機能の任意の回復および疼痛感覚の再確立については、記載はない。しかしながら、それより４年前に、Ｂｒｏｄｋｅｙら（Ｂｒｏｄｋｅｙ，Ｊ．，Ｙ．Ｍｉｙａｚａｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９６４）．“Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｈｅａｔ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｃｕｒｒｅｎｔ．  Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ．”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  ２１（４９−５３）；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）は、慎重に制御された高周波電流が、ネコの脳内の定位電極の先端を中心として、局所的温度のわずかな漸増を生成し得ることを示している。このように、神経活動の局所的一時的遮断は、恒久的病変が脳内に生成される前に、電極の最終位置を確認することによって得られ得る。これらの熱のわずかな漸増が、一時的にのみ遮断を生成し、神経組織の恒久的破壊をもたらさず、完全な可逆的性質であることは、新規である。しかし���がら、末梢神経における本効果についての記載はなく、これが恒久的脳病変を生成する前の電極の精密な場所のための有益なツールであると結論付けている。１９７３年には、Ｒａｓｍｉｎｓｋｙ（Ｒａｓｍｉｎｓｋｙ，Ｍ．（１９７３）．“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｏｎ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ  ｓｉｎｇｌｅ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｅｒｓ．”Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２８（５）：２８７−２９２；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）が、脱髄ラット腹根線維の可逆的伝達遮断について説明している。彼は、その観察から、熱に対する脱髄神経線維の感受性増加が、多発性硬化症を患う患者の熱の感受性増加に起因すると結論付けている。ラットの座骨神経枝および脊椎神経根に関する一連の研究では、Ｅｌｉａｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｌｉａｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｗ．  Ｍｏｎａｆｏ，ｅｔ  ａｌ．（１９８６）．“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｈｅａｔｉｎｇ  ｏｎ  ｒａｔ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｂｒａｎｃｈｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｒｏｏｔｓ．”Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ９３：５７−６６；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）は、神経に及ぼす熱の抑制効果には選択性があることを示した。彼らは、感覚線維が運動線維より熱に敏感であることを実証した。運動線維対感覚線維における異なる温度感度の概念は、新しくないが、以前は、温度低下に関してのみであって、その上昇については研究されていない。本観察は、迷走神経への制御された量の熱の印加によって、感覚ニューロンの選択的かつ一時的遮断が達成され得るという本発明の基礎を提供する。本選択的／可逆的遮断は、脳への求心性連絡を制限し、必要に応じて、湿性咳を誘発し、粘液等を気道から排除可能であるが、乾性咳を遮断可能であるように、患者によって必要とされる程度に咳を制御するために使用され得る。
【００２１】
本概念に対抗する教示として、Ｌｅｅらによって公開された２つの記事がある。２００５年、（Ｒｕａｎ，Ｔ．，Ｑ．Ｇｕ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．“Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃ−ｆｉｂｒｅ  ａｆｆｅｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．”Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５６５（１）：２９５−３０８；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）は、麻酔下のラットにおける胸腔内温度の上昇がＣ−線維求心性神経の感度を上昇させたことが公開された。彼らは、以下のように、その見解を要約している。「本研究は、組織温度の上昇が迷走神経肺Ｃ−線維の興奮性を変更するかどうかを調査するために行われた。８８個のＣ−線維の単一ユニット求心性活動が、麻酔され、人工的に換気されたラットにおいて記録される際、胸腔内温度（Ｔ（ｉｔ））が、それぞれ、３分間、生理食塩水を用いた胸腔の隔離された潅流によって３つの異なるレベル：対照（Ｃ：約３６℃）、中間（Ｍ：約３８．５℃）、および高温（Ｈ：約４１℃）で維持され、３０分の回復を設けた。我々の結果は、以下を示した。（１）肺Ｃ−線維のベースライン線維活動（ＦＡ）は、Ｍでは有意に変化しなかったが、Ｈでは著しく増加した（＞５倍）。（２）カプサイシン（０．５ｍｉｃｒｏｇｋｇ（−１））の右心房注射へのＣ−線維応答は、Ｈでは著しく上昇した（ＣではΔＦＡ＝５．９４＋／−１．６５インパルスｓ（−１）、Ｈでは１３．１３＋／−２．９８インパルスｓ（−１）；Ｐ＜０．０５）が、Ｍでは上昇しなかった。他の化学的刺激物（例えば、アデノシン等）へのＣ−線維応答における類似増加も、Ｈにおいて見出された。全ての向上した応答は、３０分以内に対照に戻った。（３）肺膨張へのＣ−線維応答もまた、Ｈでは有意に増強された。際立って対照的に、ＭまたはＨのいずれでも、１０個の速順応性肺受容体および１０個の遅順応性肺受容体におけるベースライン活動または肺膨張および収縮への応答のいずれにも検出可能な変化は認められなかった。（４）向上したＣ−線維感度は、一過性受容体電位バニロイド１型（ＴＲＰＶ１）受容体の選択的アンタゴニストである、インドメタシンまたはカプサゼピンを用いた前処理によって変更されなかったが、全てのＴＲＰＶチャネルの効果的遮断薬であることが知られているルテニウムレッドによって有意に減衰された。（５）ランプパターンにおけるＴ（ｉｔ）の漸増への肺Ｃ−線維の応答はさらに、ベースラインＦＡが、Ｔ（ｉｔ）が３９．２℃を超えたときに増加し始めたことを示した。結論として、肺Ｃ−線維のベースライン活動および興奮性の顕著な増加は、胸腔内高体温療法によって誘発され、本増加した感度は、おそらく、感温イオンチャネル、推定として、Ｃ−線維末端に発現されるＴＲＰＶ受容体のうちの１つまたはそれを上回るものの活性化を伴う）。これらの知見は、４１℃までの体温の任意の有意な上昇が、気道感度を増加させ、咳反射を向上させるであろうことを強く示唆する。
【００２２】
１年後、Ｌｅｅら（Ｎｉ，Ｄ．，Ｑ．Ｇｕ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．“Ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｖａｇａｌ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２９（３）：Ｒ５４１−５５０；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）が、その初期の知見をフォローアップし、パッチクランプ電気生理学技法を使用して、隔離された迷走神経肺感覚ニューロンの温度の上昇が、その感度を増加させることを示した。彼らは、「これらの結果に基づいて、通常の生理学的範囲内の温度の増加が、肺感覚ニューロンに直接刺激効果を付与することができ、本効果が、ＴＲＰＶ１ならびにＴＲＰＶチャネルの他の亜型の活性化を通して媒介されると結論付ける」と報告した。しかしながら、両研究において、Ｌｅｅらは、その調製物の温度を４１℃を超えて上昇させていない。依然として、より高い温度が、これらのニューロンを阻害するために必要とされ得るが、しかしながら、これは、著者らによって取り扱われていない。
【００２３】
これらの研究は両方とも、以前の刊行物が温度上昇の抑制効果について説明し得るが、気道から脳に情報を伝達する肺求心神経に関して言えば、温度上昇は、その反対となり、感度増加につながり、おそらく、咳反射のためのより低い閾値をもたらすであろうと結論付けることになるであろう。
【００２４】
神経軸索の加熱はまた、神経の恒久的破壊を引き起こし得る。これは、種々の治療アプローチ、例えば、高血圧症の治療のための腎神経の切除の基礎となっている（調査者Ｓ．Ｈ．−．，Ｍ．Ｅｓｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．“Ｒｅｎａｌ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｓｙｍｐｌｉｃｉｔｙ  ＨＴＮ−２  Ｔｒｉａｌ）：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．”Ｌａｎｃｅｔ  ３７６（９７５６）：１９０３−１９０９．；Ｅｓｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｈ．Ｋｒｕｍ，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．“Ｒｅｎａｌ  Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  Ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：Ｏｎｅ−Ｙｅａｒ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｓｙｍｐｌｉｃｉｔｙ  ＨＴＮ−２  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ．”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２６（２５）：２９７６−２９８２．；Ｂoｈｍ，Ｍ．，Ｄ．Ｌｉｎｚ，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．“Ｒｅｎａｌ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ．”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  １０：４６５−７６；それぞれ、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）。神経に及ぼす加熱効果の可逆性は、神経が加熱される温度に大きく依存する。イヌの横隔神経において、恒久的神経傷害が５１±６℃（中央値４９℃、範囲：４５−６５℃）の温度で生じたことが実証されており、これは、神経の一過性阻害が生じる温度（４７±３℃）より有意に高い（Ｂｕｎｃｈ，Ｔ．Ｊ．，Ｇ．Ｋ．Ｂｒｕｃｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｐｈｒｅｎｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ａｂｌａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｖｅｉｎ  Ｏｒｉｆｉｃｅ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １６（１２）：１３１８−１３２５；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）。これらのデータは、一過性神経阻害および恒久的切除のために必要とされる温度間に有意な安全域があって、咳の治療のための迷走求心性神経線維の一過性阻害を最適化する約１４℃（３７〜５１℃）作業範囲があることを示唆するであろう。
【００２５】
前述の観察は、咳反射を阻害するためのいくつかの方法において熱を使用する可能性を広げる。最初に、熱が、頸部における迷走神経に印加されることができる。これは、熱が神経伝送を一過性に阻害するために十分であるが、恒久的切除を生じさせるためには十分でない必要があるであろう。Ｂｕｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｕｎｃｈ，Ｂｒｕｃｅ  ｅｔ  ａｌ．２００５）からのデータを使用して、これらの温度は、４７±３℃の領域内となるであろう。同様に、４７±３℃の範囲内の熱を使用した同一タイプの一過性神経遮断が、気管支から出て、胸部内の迷走神経に合流する間の反回神経にも印加され得る。代替として、同一量の熱（４７±３℃）が、一時的に、気管内の求心性神経末端を阻害し、したがって、咳反射を阻害するように、直接、気管に印加され得る。気管内の求心性神経は、頭蓋末端から竜骨に向かって及び、最終的に、反回神経を形成するため、熱は、気管の頭蓋末端に、優先的には、求心性神経末端の大部分が位置する場所である、最初の７−１０気管軟骨輪に印加されるはずであって（Ｂａｌｕｋ，Ｐ．ａｎｄ  Ｇ．Ｇａｂｅｌｌａ（１９９１）．“Ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｒｖｅ  ｅｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒａｃｈｅａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇｓ  ａｎｄ  ｒａｔｓ．”Ａｎａｔ  Ｅｍｂｒｙｏｌ  １８３：８１−８７；参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）、気管の本末端における熱の印加は、竜骨のより近くに生じる感覚ニューロンに干渉せず、したがって、患者の気管の一部への求心性神経支配が無傷のままであることを可能にするはずである。代替として、求心性神経を恒久的に切除するために十分であるが、気管組織を損傷させない、より多くの量の熱が、気管、特に、気管の頭蓋末端、特に、最初の７−１０気管軟骨輪に印加され得る。本印加のために必要な熱のレベルは、一時的阻害のために必要とされるものより高く、Ｂｕｎｃｈ  ｅｔ  ａｌによって説明されるパラメータの領域５１±６℃（中央値４９℃、範囲：４５−６５℃）（Ｂｕｎｃｈ，Ｂｒｕｃｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５）内である必要があるであろう。本熱は、気管のその領域が刺激されるとき、咳応答の恒久的切除を生じさせるために必要な時間の間、気管の外側または管腔に適用される、カフ、加熱プレート、またはプローブ等の熱源からの直接熱を含む、種々のデバイスおよび方法論を使用して印加され得る。熱はまた、高周波または超音波等の他の方法論を使用して、気管に印加され得る。これらの方法論は、４７±３℃の領域内の咳の防止をもたらす求心性神経の一時的阻害をもたらすために十分な熱、または５１±６℃の領域内の神経の恒久的切除を生じさせるようなより高いレベルの熱のいずれかを印加するように「調整」され得る。これらの方法論は、高血圧症の治療のための腎神経切除に関して前述のもの等の神経切除に関する限り、性質および転帰が類似するであろう（調査者Ｅｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０；Ｅｓｌｅｒ，Ｋｒｕｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１２；Ｂoｈｍ，Ｌｉｎｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【００２６】
咳を治療するためのより優れたシステムおよび方法の必要性がある。種々の構成が、本明細書に説明され、熱が、肺求心性神経を制御し、咳を阻害するために利用され得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
（要旨）
組織の過敏症または気管および気管支内の非毒性刺激への不適切な応答は、上気道からの過剰な求心性連絡をもたらし、乾性慢性咳につながる。
【００２８】
一実施形態は、電流がそれを通して通過されると、熱を発生させる、既知の抵抗のワイヤであり得る、加熱要素を備える、迷走神経の周囲に外科的に留置されるカフを提供する。カフ内の加熱要素は、ワイヤを介して、「制御モジュール」に接続されてもよい。「制御モジュール」は、バッテリと、カフに供給される電流を制御するための回路と、制御モジュールをアクティブ化するためのスイッチとを備えてもよい。スイッチは、信号を皮膚を通して「制御モジュール」に伝送するように構成される、第２の「キーユニット」によってアクティブ化されてもよい。カフの中に統合されるのは、熱電対を備え得る、カフ内の温度を測定するための手段であってもよい。本熱電対は、フィードバックを「制御ユニット」に提供し、設定温度を維持してもよい。患者が咳を阻害することを所望すると、一実施形態では、「キーユニット」を埋込式「制御モジュール」の面積を覆って皮膚に対して留置し、したがって、「制御モジュール」をアクティブ化してもよい。咳の阻害のために使用される温度は、４０℃〜５０℃、好ましくは、４３℃〜４８℃であり得る。最終温度設定は、加熱するための神経の感度および外科手術の間のカフの場所に応じて、個人間で変動し得る。
【００２９】
別の実施形態では、カフ配列は、１つまたはそれを上回るカフへの電流を制御するための回路と、アンテナを用いて外側源から電力を受信するための手段とを備える、「制御モジュール」で補完されてもよい。身体の外側にある「キーユニット」は、バッテリと、アンテナと、電力を制御モジュールに伝送するための手段とを格納してもよい。患者が咳を阻害することを所望すると、埋込式「制御モジュール」の面積を覆って皮膚に対して「キーユニット」を留置し、したがって、「制御モジュール」をアクティブ化してもよい。
【００３０】
別の実施形態は、患者における乾性咳を管理するためのシステムであって、抵抗加熱要素を備え、治療のために、標的神経組織の一部に隣接して位置付けられるように構成される、アプリケータと、電流を抵抗加熱要素に提供するように構成される、電源と、電源に動作可能に結合され、標的神経組織の一部の温度を上昇させ、神経伝達を阻害するように構成される、電流コントローラとを備える、システムを対象とする。標的神経組織は、少なくとも１つの迷走求心性神経を含んでもよい。抵抗加熱要素は、少なくとも１つの迷走求心性神経に直接隣接して位置付けられるように構成されてもよい。抵抗加熱要素は、少なくとも１つの迷走求心性神経を少なくとも部分的に取り囲むように構成されてもよい。アプリケータはさらに、電流コントローラに動作可能に結合される、温度センサを備えてもよい。温度センサは、近傍温度を表す電気信号を生成し、電気信号を電流コントローラに送達するように構成されてもよく、電流コントローラは、少なくとも部分的に、温度センサからの電気信号に基づいて、抵抗加熱要素に提供される電流を変動させるように構成される。電流コントローラは、ある期間の間、標的神経組織部分の温度を所望の範囲内に維持するように構成されてもよい。温度センサは、バイメタルセンサまたはスイッチ、流体膨張センサまたはスイッチ、熱電対、サーミスタ、抵抗温度検出器、および赤外線高温計から成る群から選択される、センサを備えてもよい。所望の範囲は、約３８℃〜約４６℃であり得る。所望の範囲は、約３８℃〜約４６℃の範囲内の公称温度の±２℃内であり得る。アプリケータはさらに、電流コントローラに動作可能に結合され、少なくとも１つの神経の電気活動を表す電気信号を生成するように構成される、電気活動センサを備えてもよい。コントローラは、電気活動センサからの信号を解釈し、少なくとも部分的に、少なくとも１つの神経の電気活動を表す電気信号に対して、抵抗加熱要素への電流を変動させるように構成されてもよい。コントローラは、ある期間の間、標的神経組織部分の活動のレベルを所望の範囲内に維持するように構成されてもよい。コントローラは、温度センサに動作可能に結合されて、また、ある期間の間、標的神経組織部分の温度を所望の範囲内に維持するように構成されてもよい。電流コントローラはさらに、パルス方式で電流を送達するように構成されてもよい。パルス方式は、送達される電流パルスが約１ミリ秒〜約１００秒の持続時間を有することを含んでもよい。パルス方式は、約９９％〜０．１％の電流パルスデューティサイクルを含んでもよい。電流コントローラはさらに、電流振幅、パルス持続時間、デューティサイクル、および送達される全体エネルギーから成る群から選択される、出力特性のために制御されるように構成されてもよい。電流コントローラは、少なくとも１つの患者入力に応答するように構成されてもよい。電流コントローラは、少なくとも１つの患者入力が抵抗加熱要素への電流の送達をトリガするように構成されてもよい。アプリケータは、迷走求心性神経または迷走求心性神経束を少なくとも６０％円周方向に取り囲むように留置されてもよい。
【００３１】
別の実施形態は、患者における乾性咳を管理するための方法であって、抵抗加熱要素を備え、治療のために、標的神経組織の一部に隣接して位置付けられるように構成される、アプリケータを提供するステップと、電流を抵抗加熱要素に提供するように構成される、電源を提供するステップと、電源に動作可能に結合され、標的神経組織の一部の温度を上昇させ、神経伝達を阻害するように構成される、電流コントローラを提供するステップと、標的神経組織の一部の温度を調節し、神経伝達を阻害するステップとを含む、方法を対象とする。標的神経組織は、少なくとも１つの迷走求心性神経を含んでもよい。抵抗加熱要素は、少なくとも１つの迷走求心性神経に直接隣接して位置付けられるように構成されてもよい。抵抗加熱要素は、少なくとも１つの迷走求心性神経を少なくとも部分的に取り囲むように構成されてもよい。アプリケータはさらに、電流コントローラに動作可能に結合される、温度センサを備えてもよい。温度センサは、近傍温度を表す電気信号を生成し、電気信号を電流コントローラに送達するように構成されてもよく、電流コントローラは、少なくとも部分的に、温度センサからの電気信号に基づいて、抵抗加熱要素に提供される電流を変動させるように構成される。本方法はさらに、電流コントローラを利用して、ある期間の間、標的神経組織部分の温度を所望の範囲内に維持するステップを含んでもよい。温度センサは、バイメタルセンサまたはスイッチ、流体膨張センサまたはスイッチ、熱電対、サーミスタ、抵抗温度検出器、および赤外線高温計から成る群から選択される、センサを備えてもよい。所望の範囲は、約３８℃〜約４６℃であり得る。所望の範囲は、約３８℃〜約４６℃の範囲内の公称温度の±２℃内であり得る。アプリケータはさらに、電流コントローラに動作可能に結合され、少なくとも１つの神経の電気活動を表す電気信号を生成するように構成される、電気活動センサを備えてもよい。コントローラは、電気活動センサからの信号を解釈し、少なくとも部分的に、少なくとも１つの神経の電気活動を表す電気信号に対して、抵抗加熱要素への電流を変動させるように構成されてもよい。本方法はさらに、電流コントローラを利用して、ある期間の間、標的神経組織部分の活動のレベルを所望の範囲内に維持するステップを含んでもよい。コントローラは、温度センサに動作可能に結合されてもよく、本方法はさらに、電流コントローラを利用して、また、ある期間の間、標的神経組織部分の温度を所望の範囲内に維持するステップを含んでもよい。電流コントローラはさらに、パルス方式で電流を送達するように構成されてもよい。パルス方式は、送達される電流パルスが約１ミリ秒〜約１００秒の持続時間を有することを含んでもよい。パルス方式は、約９９％〜０．１％の電流パルスデューティサイクルを含んでもよい。電流コントローラはさらに、電流振幅、パルス持続時間、デューティサイクル、および送達される全体エネルギーから成る群から選択される、出力特性のために制御されるように構成されてもよい。電流コントローラは、少なくとも１つの患者入力に応答するように構成されてもよい。電流コントローラは、少なくとも１つの患者入力が抵抗加熱要素へ���電流の送達をトリガするように構成されてもよい。アプリケータは、迷走求心性神経または迷走求心性神経束を少なくとも６０％円周方向に取り囲むように留置されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、慢性の咳患者が熱力学的神経調節を使用して治療され得る、プロセスの種々の側面を図示する。
【図２】図２は、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムの種々の側面を図示する。
【図３】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図４−１】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図４−２】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図５】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図６Ａ】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図６Ｂ】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図６Ｃ】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図６Ｄ】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図７】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図８Ａ】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図８Ｂ】図３−８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図９】図９Ａ−９Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムの種々の側面を図示する。
【図１０】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１１】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１２】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１３】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１４】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１５】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１６】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１７−１】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１７−２】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１８】図１０−１８Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムにおいて利用され得る、構成要素の種々の側面を図示する。
【図１９】図１９Ａ−１９Ｂは、熱力学的神経調節を使用して患者を治療するためのシステムの種々の側面を図示する。
【図２０】図２０は、咳研究に関する実験確認データを特徴付けるチャート読取値を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（詳細な説明）
図１を参照すると、一実施形態では、慢性の咳患者が、乾性咳のエピソードを発症していることを感知し得る。患者は、埋込型コントローラに動作可能に結合される、遠隔コントローラサブシステムのボタンの押下等によって、コントローラに自発的に入力を提供し、迷走神経の一部等のその求心性神経系の少なくとも一部の熱を一過性に増加させ得る。コントローラ（マイクロコントローラまたはプロセッサ等）が、エネルギーをアプリケータ（標的神経組織の周囲またはそれに隣接して位置付けられるカフまたはコイル等）に送達し、標的神経組織を軽度に加熱し、加熱を所定の範囲の温度（約４２〜約４５°Ｆ等）内に維持するように構成されてもよい。標的神経組織の加熱は、患者の咳嗽を軽減させる、神経阻害効果を提供する。非限定的実施例として、１０〜１００秒および１００〜２０００ｍＷ等の所定の期間または量の電力が印加された後、コントローラは、標的組織の加熱を中断または低下させるように構成されてもよい。
【００３４】
図２を参照すると、好適な熱送達システムは、標的組織構造に出力される熱を提供するように構成される、１つまたはそれを上回るアプリケータ（Ａ）を備える。熱は、アプリケータ（Ａ）構造自体内で発生されてもよい。１つまたはそれを上回る送達区画（ＤＳ）は、電気をアプリケータ（Ａ）に輸送または誘導する役割を果たす。熱がアプリケータ（Ａ）内で発生される、ある実施形態では、送達区画（ＤＳ）は、単に、電力を、熱源および／または筐体（Ｈ）より遠位に、またはそこから遠隔に位置し得る、他の構成要素に提供するための電気コネクタを備えてもよい。１つまたはそれを上回る筐体（Ｈ）は、好ましくは、電力を熱源に供給し、例えば、テレメトリ、通信、制御、および充電サブシステムを含む、他の電子回路を操作するように構成される。外部プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスと筐体（Ｈ）との間で、経皮的誘導コイル構成を介して等、無線通信またはテレメトリを促進するように構成され得る、通信リンク（ＣＬ）を介して、患者の外側から筐体（Ｈ）に動作可能に結合されるように構成されてもよい。プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、入力／出力（Ｉ／Ｏ）ハードウェアおよびソフトウェア、メモリ、プログラミングインターフェース、および同等物を備えてもよく、独立型システムであり得るか、または他のコンピュータあるいは記憶システムに動作可能に結合されるように構成され得る、パーソナルコンピュータシステム内に収納され得る、マイクロコントローラまたはプロセッサ（ＣＰＵ）によって少なくとも部分的に操作されてもよい。さらなる実施形態では、アプリケータは、本明細書でさらに詳細に議論されるように、フィードバックを筐体内のプロセッサに提供して、組織温度上昇が制御されることを確実にするように、抵抗温度検出器（ＲＴＤ）、熱電対、またはサーミスタ等の温度センサを含んでいてもよい。
【００３５】
アプリケータＡは、神経等の標的組織を効果的に取り囲む、ポリマー管から成ってもよい。本管はさらに、可撓性抵抗加熱要素によって取り囲まれるように構成されてもよく、これは、順に、周囲組織への熱の消散速度を低減させるための絶縁層としての役割を果たし得る、別のポリマー層によって取り囲まれていてもよい。
【００３６】
アプリケータは、より直接かつ効率的に熱を送達するために、標的組織にぴったりと嵌合するように作製されてもよい。非限定的実施例として、神経カフは、患者の迷走神経を取り囲む内径を提供するように構成されてもよく、標的神経の有効径の８０〜１５０％である。
【００３７】
図３は、本発明の実施形態を描写し、標的組織１は、加熱器カフアプリケータ２を形成する、アプリケータＡによって取り囲まれる。カフは、実質的により小さくなることなく、神経の直径に可能な限り近い内径を伴う管を形成する。カフは、可能な限り完全に神経を円周方向に封入するべきである。カフは、比較的に可撓性の金属の薄層のみとともに、全て弾性ポリマーから作製されるか、もしくは加熱要素のための細いワイヤを含む編組ケーブルを利用するように構成される場合等、開放し、神経を覆った留置を可能にするために十分に可撓性であるか、またはヒンジもしくは可撓性材料の小区画等を用いて、神経上に留置するためのある開放手段を有するかのいずれかであるべきである。カフ２は、好ましくは、薄く、可撓性、かつ熱伝導性である、内側層２ａを備える。
【００３８】
内側層のためのいくつかの可能性として考えられる材料は、シリコーン、ウレタン、ポリイミドである。そのような低デュロメーターの無制限グレードの埋込可能材料の具体的実施例は、ショアＡ硬度デュロメーター約１６を有する、ＮｕＳｉｌからのＭＥＤ−４７１４またはＭＥＤ４−４４２０である（天然ラテックスは、公称上、約２５である）。これらはまた、熱伝導率約０．８２Ｗｍ−１Ｋ−１と、温度拡散率α約０．２２ｍｍ２ｓ−１とを有する。これは、水のものにほぼ等しい温度拡散率（α＝０．１４ｍｍ２ｓ−１）を有する、大部分の組織のものを約５０％上回る。内側層を取り囲むのは、加熱要素３であってもよい。加熱要素３は、その機械的および熱産生完全性を維持しながら、可能な限り薄くかつ可撓性であるように構成されてもよい。これは、神経上への留置を可能にするために、可撓性であるか、または区画化されるかのいずれであり得る。加熱器ワイヤ６として示される、少なくとも２つの電気接続が、加熱要素３に給電するために利用されてもよい。加熱パターンにおける変動が所望される場合、加熱要素３は、独立して制御され得る、区画に分離されてもよい。加熱要素３のそのような区画は、独立して、または共通接地（戻り導線）とともに配線されてもよい。加熱要素３は、電気を熱に変換するであろう、任意のものから作製されてもよく、これらの材料の最も単純なものは、抵抗金属である。加熱要素のための例示的材料は、ニクロム、カンタル、キュプロニッケル、およびインコネルである。これらの金属は、比較的に可撓性であるという利点を有する。代替として、加熱要素は、前述の金属の細いワイヤから成る編組ケーブルを利用するように構成されてもよい。代替として、加熱要素は、ＮａｎｏＳｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって生産される金属ゴム等、可撓性導体をもたらす電気伝導性粉末または微粒子でドープされたポリマーを使用して生成されてもよい。代替として、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｅａｔｉｎｇ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＬＬＣから入手可能なシリコンゴム加熱器、ポリマー厚膜加熱器、ＵｌｔｒａＦｌｅｘ、およびＫａｐｔｏｎ加熱器等のポリマーでコーティングされた金属抵抗加熱要素が、利用されてもよい。これらの加熱器は、０．２〜１０Ｗ／ｃｍ２を生成可能であって、厚さ２５μｍ〜１．６ｍｍの範囲である。代替として、限定ではないが、二硫化モリブデン、チタン酸バリウム、およびチタン酸鉛等のより小さい区画のより剛性のセラミック加熱要素が、使用されることができる。これらの区画は、高伝導性ワイヤを用いて、個々に、相互または電源に電気的に接続されてもよい。代替として、単一またはアレイのペルチェ要素が、標的組織を加熱するために使用されてもよい。ペルチェデバイスは、電流が印加されると、片側から他側に熱を移動させるように構成されてもよく、１０〜１５％カルノー効率が可能である。これは、カフの外側層からカフの内側に熱を引き込むために使用されてもよい。これはまた、逆に、神経を冷却するために使用されてもよい。代替として、ペルチェデバイスはまた、加熱要素と併せて、周囲組織に印加されるであろう任意の加熱または冷却を効果的に中和させるために使用されてもよい。
【００３９】
いくつかの加熱要素は、その温度が変化するにつれて、抵抗が変化し得る。本変化が、予測可能であって、事実上測定されるために十分に大きい場合、本変化は、閉ループ制御において、フィードバックとして使用されることができる。抵抗変化が、十分に大きくないか、または予測可能ではない場合、温度センサ５等の温度センサは、標的組織またはそれに隣接する温度を監視するように構成されてもよい。可能性として考えられる温度センサの実施例は、熱電対、サーミスタ、およびサーモパイルである。温度センサ５は、好ましくは、可能な限り神経の近くに留置されるであろう。代替として、システムは、温度が加熱されるべき面積にわたって一貫することを確実にするために、カフ内の複数の場所における温度を監視するように構成されてもよい。代替として、複数のセンサおよび独立加熱要素が、神経の異なる面積において所望の温度プロファイルを提供するために使用されることができる。温度センサはまた、カフの外側層に留置され、カフ外側の組織の温度を監視してもよい。各温度センサは、温度センサワイヤ７等の２つの電気的に絶縁された伝導性ワイヤを介して、または共通戻りワイヤとの配列において、制御ユニットに接続されてもよい。使用され得る温度センサの実施例として、限定ではないが、バイメタルセンサまたはスイッチ、流体膨張センサまたはスイッチ、熱電対、サーミスタ、抵抗温度検出器、および赤外線高温計が挙げられる。これらは、独立して、または組み合わせて、展開されてもよい。複数のセンサが、冗長的に、または組み合わせてのいずれかで採用されてもよい。
【００４０】
バイメタルまたは流体膨張スイッチが使用される構成では、治療用電流を搬送するインターロック回路内に、または感知された温度が、所望の範囲を上回る、下回る、もしくはその中にあることを示す、バイナリセンサとして統合されてもよい。二重スイッチセンサは、直列または並列のいずれかにおいて、「通常開」および「通常閉」対で展開され、感知範囲を提供してもよく、それらの重複は、電流がアプリケータ内の抵抗加熱器に流れることが可能にされる、センサデッドバンドを形成する。
【００４１】
高温計の場合、光ファイバが、組織から感知された光をコントローラの筐体内の検出器（便宜上、図示せず）に伝達するために使用されてもよい。そのようなファイバは、着目温度で黒体放射に対応するように、１０μｍ波長領域内またはその周囲で伝達可能である必要があるであろう。Ｃｈａｌｃｏｃｈｉｎｉｄｅガラスおよび中空導波管は、この用途に非常に好適である。同様に、検出器は、前述の同一スペクトル範囲内で応答性でなければならない。代替構成では、検出器は、アプリケータ（カフ）内に留置され、得られた電気信号は、コントローラに伝送されてもよい。
【００４２】
加熱要素３および温度センサ７は、それらを組織から電気的に絶縁し、それらを体液または内方成長物への直接暴露から遮蔽するために、少なくとも部分的に、絶縁体４によってカプセル化されるように構成されてもよい。本材料はまた、熱を保持または神経の中に反射する役割を果たしてもよく、したがって、周囲組織は、可能な限りほとんど加熱されない。好ましくは、カフの外側絶縁層は、本明細書のいずれかに説明されたように、低い熱伝導率を有するが、可能な限り薄くかつ可撓性であるであろう。送達区画１０は、送達区画ＤＳまたは送達区画ＤＳｘとして本明細書のいずれかおよび参照資料に説明されたものと等価である。同様に、カフＣＵＦＦは、アプリケータＡと等価である。
【００４３】
別の実施形態は、アプリケータ（カフ）内に、図３における要素８および９として示される、単一または複数の神経電気検査（ＥＮＧ）用神経記録電極を含み、神経電気活動を感知および／または測定し、加熱の結果としての神経挙動の任意の変化を感知および／または測定してもよい。本信号は、コントローラのためのフィードバックとして使用されてもよい。ＥＮＧ記録については、Ｍ．Ｎｉｃｏｌｅｌｉｓ著Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒａｌ  ｅｎｓｅｍｂｌｅ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ（２００８，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，ｖｏｌ．２）、およびＷ．Ｇｒｉｌｌｅ，ｅｔ  ａｌ著Ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ：Ｂｉｏｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（２００９，ｄｏｉ：１０．１１４６／ａｎｎｕｒｅｖ−ｂｉｏｅｎｇ−０６１００８−１２４９２７）、およびＰ．Ｙｏｏ，ｅｔ  ａｌ．著Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｕｓｉｎｇａ  Ｍｕｌｔｉｃｏｎｔａｃｔ  Ｆｌａｔ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｎｅｒｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ（２００５，ｄｏｉ：１０．１１０９／ＴＢＭＥ．２００５．８５１４８２）、およびＪ．Ｃｈａｐｉｎ，ｅｔ  ａｌ編Ｎｅｕｒａｌ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｔｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（２００１，ＩＳＢＮ：９７８−０−８４９３−２２２５−９）に詳しく解説されている（その全体として本明細書に組み込まれる）。
【００４４】
代替実施形態では、ＥＮＧ測定は、加熱要素が動いていない期間の間に行われ、交流構成の場合にあり得るような雑音源を排除してもよい。そのような加熱とＥＮＧ測定との間の遅延は、実質的に瞬時であってもよく、測定は、加熱器へのエネルギーの中止後、９ｍｓ、３５ｍｓ、および７８ｍｓ程度の間に記録され、それぞれ、１ｍｍ、２ｍｍ、および３ｍｍ直径の標的構造の合計組織温度に実質的に影響を及ぼさない。これは、前述のように、シリンダのｅ−２熱緩和時間ｒｒがｄ２／１６α（ｄは、直径であって、αは、組織熱拡散率である）にほぼ等しいことを考慮することによって理解され得る。ＥＮＧ電極はまた、公称上、本明細書に説明される加熱要素のものを上回る伝導率を伴うが、金属ゴム等の伝導性ポリマーから作製されてもよい。
【００４５】
アプリケータは、送達区画ＤＳおよびコネクタＣを介して、筐体Ｈ内の制御および電力モジュールに取り外し可能に取り付けられてもよい。本送達区画は、ワイヤのための十分な保護を提供しながら、可能な限り可撓性であるように構成されてもよい。ワイヤは、絶縁保護スリーブ内に被覆されてもよい。スリーブ材料を構築するための例示的材料は、シリコーンおよびウレタンである。一実施形態では、カフ導線は、本明細書のいずれかに説明されるように、最大可撓性を可能にし、神経カフの遠位端をカフ導線の長さに沿った任意の移動から隔離するために、波形Ｕを有するように製作されてもよい。
【００４６】
本明細書で説明されるように、本発明とともに使用するために好適な光学アプリケータは、種々の方法で構成されてもよい。図４Ａ−４Ｃを参照すると、ばね様幾何学形状を伴う螺旋形アプリケータが描写されている。そのような構成は、それが一時的または永久的に結合される神経、神経束、血管、または他の構造等の標的組織構造（Ｎ）とともに容易に屈曲する、および／またはそれに一致するように構成されてもよい。そのような構成は、標的上に、または標的を包囲するか、あるいは標的に結合される１つまたはそれを上回る組織構造上に、そのような標的組織構造（Ｎ）を「ねじで留めること」によって、該構造に結合されてもよい。図４Ａの実施形態に示されるように、電気ケーブルが、送達区画（ＤＳ）に接続されるか、またはその隣接する一部であってもよく、それがコネクタ（Ｃ）を介してアプリケータに接続され得るという点で、アプリケータ（Ａ）から分離可能であり得る。代替として、それは、コネクタを伴わずにアプリケータ部分に添着されてもよく、取り外し可能でなくてもよい。これらの実施形態の両方はまた、本明細書で説明される外科手技に関して説明される。コネクタ（Ｃ）は、送達区画（ＤＳ）の遠位端およびアプリケータの近位端の両方が挿入される、スリップ嵌合スリーブとしての機能を果たすように構成されてもよい。用語「電気ケーブル」は、アプリケータおよび／または筐体へ、かつそこから電力および／または信号を伝達するために使用され得る、電気ワイヤまたは複数のワイヤを説明するために本明細書で使用される。
【００４７】
図５は、コネクタＣが、実質的に丸い断面の送達区画ＤＳ１およびアプリケータＡを覆ってしっかりと嵌合することを可能にする、ポリマー材料で作製された単一の可撓性構成要素を備え得る、例示的実施形態を示す。これらは、細胞、組織、流体、および／または他の生物材料が電気界面Ｏ−ＩＮＴに進入することを実質的に防止する、ＳＥＡＬ１およびＳＥＡＬ２として示される、実質的に水密のシールを作成するように、電気ケーブルおよび／またはワイヤ等の電気導線、ならびにアプリケータ、および／または送達区画、および／または筐体上の類似噛合構造であってもよい。
【００４８】
送達区画（ＤＳ）はまた、標的組織または標的組織を包囲する組織の可能な運動および／または伸張／収縮に適応し、送達区画からアプリケータに、および逆も同様に伝達される機械的負荷（または「歪み」）を最小限にするために、波形（Ｕ）を含むように構成されてもよい。波形（Ｕ）は、組織拡張および／または伸展中に真っ直ぐに引っ張られてもよい。代替として、波形（Ｕ）は、アプリケータ自体と一体であり得るか、またはアプリケータ（Ａ）に供給する送達区画（ＤＳ）の一部であってもよい。波形（Ｕ）は、導波路内の波または屈曲の連続で構成されてもよく、あるいはコイルまたは他のそのような形状であってもよい。図６Ａ−６Ｄは、これらの異なる構成のうちのいくつかを図示し、波形Ｕは、コネクタＣを介したアプリケータＡへのその接続に先立って、送達区画ＤＳの歪み緩和区分を生成するように構成される。図６Ａは、送達区画ＤＳおよび／またはアプリケータＡ内に歪み緩和区分を生成するための波形Ｕの蛇行区分を図示する。図６Ｂは、送達区画ＤＳおよび／またはアプリケータＡ内の歪み緩和区分を生成するための波形Ｕの螺旋区分を図示する。図６Ｃは、送達区画ＤＳおよび／またはアプリケータＡ内の歪み緩和区分を生成するための波形Ｕの渦巻区分を図示する。図６Ｄは、送達区画ＤＳおよび／またはアプリケータＡ内の歪み緩和区分を生成するための波形Ｕの蝶ネクタイ形区分を図示する。標的組織は、これらの例示的実施形態では、アプリケータ内に常駐するが、本明細書のいずれかに説明されているように、他の構成もまた、本発明の範囲内である。
【００４９】
図７は、代替実施形態を示し、アプリケータＡは、前述の例示的実施形態に図示されたように、それに対して垂直ではなく、送達区画ＤＳに対してある角度で配向されるように構成されてもよい。そのような角度は、例えば、ある末梢神経の場合にあり得るように、隙間または凹部内に常駐する標的組織等の解剖学的制限に対応するために要求され得る。
【００５０】
代替として、波形（Ｕ）を含むＤＳは、ＤＳが組織に直接遭遇することなく伸張して接触することを可能にするように、保護シースまたはジャケットに封入されてもよい。
【００５１】
長方形スラブアプリケータが、前述の螺旋型のもののようであるように構成されてもよく、または取り付けられた／嵌め込まれた恒久的送達区画（ＤＳ）を有することができる。例えば、スラブは、説明目的のために、かつ前述の螺旋型アプリケータの属性およびある詳細が、このスラブ様にも同様に好適であり、繰り返される必要がないことを述べるために、本明細書のいずれかに説明されるように、螺旋型アプリケータの限定的な場合であるように形成されてもよい。
【００５２】
図８Ａ−８Ｂで描写される実施形態では、アプリケータ（Ａ）が、標的組織Ｎを取り囲むために、送達区画（ＤＳ）によって供給され、効果的に半ピッチの螺旋が、描写された縁（Ｅ）に沿って閉鎖され、閉鎖穴（ＣＨ）が提供されるが、必要とはされない。
【００５３】
本明細書で説明される螺旋型アプリケータはまた、神経等のような直線状構造に沿って熱を提供するために使用され得るような真っ直ぐなアプリケータとして利用されてもよいことも理解されたい。
【００５４】
図１７Ａ−１７Ｂの実施形態は、図３および８Ａ−８Ｂのものに類似し、ヒンジおよび係止特徴の追加を伴う。ヒンジ［ＨＩＮＧＥ］は、アプリケータＡが標的Ｎを中心として留置されると開放位置で示される。
【００５５】
図１７Ｃを参照すると、ヒンジ［ＨＩＮＧＥ］は、カフ［ＣＵＦＦ  Ｂ］の他側に取り付けられる分割管［ＴＵＢＥ］に回転可能に結合される、カフ［ＣＵＦＦ  Ａ］の片側に取り付けられるピン［ＰＩＮ］から構築されてもよい。
【００５６】
代替として、図１７Ｄを参照すると、構成は、一体型ヒンジ、または２つのより剛性区分［ＣＵＦＦ  Ａ］と［ＣＵＦＦ  Ｂ］との間のカフの小さな可撓性区分［ＨＩＮＧＥ］を備えてもよい。図１７Ａ−１７Ｂはまた、定位置にあって、係止機構［ＬＯＣＫ］を利用して標的Ｎを中心として固着される、デバイスを示す。係止機構［ＬＯＣＫ］は、いったんカフが神経の周囲で閉鎖されると、開くことに抵抗する、任意の幾何学形状であってもよい。これは、カフ構造内の少量の可撓性に依拠し、図１７Ａ−１７Ｂに示されるように、開閉しながら、形状から外に屈曲する、フック状幾何学形状であることができる。代替として、オペレータが、所望されないとき、カフの開放を防止するであろう二次材料片を移動させることを要求し得る。
【００５７】
図１８Ａ−１８Ｂの実施形態は、図１７Ａ−１７Ｂのものに類似し、ヒンジ機構の代わりに使用される、神経にわたって印加するために適正な可撓性を伴う構造の追加を伴う。
【００５８】
本明細書で説明されるように、アプリケータは、神経標的に、またはそれに隣接して、またはその近傍に留置される。ある実施形態では、カフは、標的に係合するために使用される。カフは、神経を完全に取り囲む必要はない。６０％程度取り囲んでいても、依然として、大部分の事例において、確実な嵌合をもたらし得る。
【００５９】
熱源の出力に対する変更は、例えば、出力電力、暴露持続時間、暴露間隔、デューティサイクル、パルス方式、温度、送達されるエネルギー等に対して行われてもよい。「一定」という用語は、信号またはそのレベルの変化がないことを単純に示唆するだけでなく、そのレベルを許容公差内で維持することも示唆することを理解されたい。そのような公差は、平均で約±２０％であってもよい。しかしながら、患者および他の特異体質も考慮される必要があり得、公差帯域は、許容公差帯域限界を確実にするように一次および／または二次治療転帰および／または効果が監視される、患者毎の基準で調整される必要があり得る。本明細書のいずれかに述べられたように、±２℃の制御幅は、確実な療法を生成するために十分であり得る。
【００６０】
図１９Ａは、埋込／設置構成の全体的解剖学的場所の例を図示し、コントローラ筐体（Ｈ）は、胸部に埋め込まれ、少なくとも１つの迷走神経の枝２０を刺激するために位置付けられるアプリケータ（Ａ）に動作可能に結合される（送達区画ＤＳを介して）。図１９Ｂの拡大図は、アプリケータＡのより詳細な例示的実施形態および迷走神経２０へのその固定を示す。代替として、アプリケータＡは、治療選択性の目的のために、かつ遠心性および求心性の両方の他の迷走神経の付随加熱の可能性として考えられる副作用を改善するために、より遠位の神経の枝に展開されてもよい。
【００６１】
熱源がアプリケータ内、上に埋め込まれるか、またはその近傍に位置するかのいずれかである、これら等のデバイスのための電気接続は、本明細書で説明されるアプリケータに組み込まれてもよい。本明細書に前述されるように、Ｍｅｔａｌ  ＲｕｂｂｅｒＴＭという商標の下でＮａｎｏＳｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって販売される製品および／またはｍｃ１０の拡張可能な無機フレキシブル回路プラットフォームのような材料が、アプリケータ上または内で電気回路を製作するために、または、代替として、熱伝達材料として使用されてもよい。代替として、ＰＹＲＡＬＵＸ（登録商標）という商標の下でＤｕＰｏｎｔ，Ｉｎｃ．によって販売されている製品、またはポリイミドのような他のそのような可撓性の電気絶縁材料が、接続のための銅張積層板を伴うものを含む、フレキシブル回路を形成するために使用されてもよい。シート形態のＰＹＲＡＬＵＸ（登録商標）は、そのような回路が巻回されることを可能にする。電極およびポリイミドの小さい周辺領域のみを含む形状に回路材料を切断することによって、さらなる可撓性が得られてもよい。
【００６２】
次いで、そのような回路は、形状が一致するコーティングを使用して、電気的絶縁のために封入されてもよい。非限定的な例として、両方とも化学的および生物学的に不活性である、パリレン（ポリ−パラ−キシリレン）およびパリレン−Ｃ（反復単位につき１つの塩素基の追加を伴うパリレン）を含む、種々のそのような形状が一致する絶縁コーティングが入手可能である。シリコーン類およびポリウレタン類も使用されてもよく、かつアプリケータ本体、または基板自体を備えるように作製されてもよい。コーティング材料は、ブラッシング、スプレー、および浸漬を含む、種々の方法によって適用されてもよい。パリレン−Ｃは、ステント、除細動器、ペースメーカ、および体内に永久的に埋め込まれた他のデバイスのための生体容認コーティングである。
【００６３】
特定の実施形態では、アプリケータを覆って、またはその周囲に細胞成長をもたらし、システムの電気的性質を変化させ得るもの等の異物反応を低減させるために、生体適合性および生体不活性コーティングが使用されてもよい。これらのコーティングはまた、電極およびアレイとアプリケータを形成する密封包装との間の界面に接着するように作製されてもよい。
【００６４】
非限定的な例として、パリレン−Ｃおよびポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ、本明細書で説明される）の両方が、生体適合性であることが示されており、アプリケータのための封入材料として使用されてもよい。生体不活性材料は、生物学的応答を非特異的に下方調整し、または別様に改善する。本発明の実施形態で使用するためのそのような生体不活性材料の例は、哺乳動物細胞膜の外殻の中で優勢である、リン脂質（レシチンおよびスフィンゴミエリン）の親水性頭部基である、ホスホリルコリンである。別のそのような例は、天然粘膜表面の性質のうちのいくつかを提供する、ポリエチレンオキシドポリマー（ＰＥＯ）である。ＰＥＯポリマーは、大型水和殻を捕捉し得る、高度に親水性で可動性の長鎖分子である。それらは、タンパク質および細胞略奪に対する抵抗を増進し得、ＰＤＭＳまたは他のそのようなポリマー等の種々の材料表面上に適用されてもよい。本発明を実践する際に使用するための生体適合性および生体不活性材料の組み合わせの代替実施形態は、ＰＤＭＳ基板上にコーティングされ得る、ホスホリルコリン（ＰＣ）コポリマーである。代替として、以前に説明されたように、金または白金等の金属コーティングも使用されてもよい。そのような金属コーティングはさらに、例えば、Ｄ−マンニトール末端アルカンチオールの自己組織化単層（ＳＡＭ）で形成された生体不活性外層を提供するように構成されてもよい。そのようなＳＡＭは、ＳＡＭがその上で形成することを可能にするように、コーティングされるように意図したデバイスを（エタノール中の）２ｍＭアルカンチオール溶液中で室温にて一晩浸すことによって生成されてもよい。次いで、本デバイスは、取り出されて、無水エタノールで洗浄され、それを清潔にするように窒素で乾燥させられてもよい。
【００６５】
図９Ａおよび９Ｂを参照すると、アプリケータ（Ａ）から異なる解剖学的場所に留置され、送達区画（ＤＳ）によってそこに動作可能に結合される、筐体（Ｈ）を特徴とする、２つの埋込構成が、描写される。
【００６６】
図１０を参照すると、例示的埋込型筐体Ｈの種々の構成要素を図示する、ブロック図が描写されている。本実施例では、埋込型刺激装置は、プロセッサＣＰＵと、メモリＭＥＭと、電力供給部ＰＳと、テレメトリモジュールＴＭと、アンテナＡＮＴと、刺激発生器のための駆動回路ＤＣとを含む。本明細書で使用されるように、刺激とは、加熱を指す。筐体Ｈは、１つの送達区画ＤＳｘに結合されるが、その必要はない。異なる熱出力を送達し得る、複数の電気経路（例えば、複数の熱源および／または電気導線）を含むように構成され得るという意味で、マルチチャネルデバイスであってもよく、そのうちのいくつかは、異なる局所標的温度および／または熱負荷を有してもよい。より多いまたは少ない送達区画が、限定されないが、１、２、５本、またはそれを上回る電気導線等の異なる実装で使用されてもよく、関連熱源が提供されてもよい。送達区画は、筐体から着脱可能であり得、または固定されてもよい。
【００６７】
メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサＣＰＵによって実行するための命令、感知回路ＳＣによって処理され、バッテリレベル、放電速度等の両方とも筐体内にあるセンサ、あるいは温度センサ等のおそらくアプリケータＡの中にある筐体（Ｈ）の外側に展開されるセンサから取得される、温度センサデータ、および／または患者の治療に関する他の情報を記憶してもよい。プロセッサ（ＣＰＵ）は、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された複数のプログラムまたはプログラム群のうちの選択された１つまたはそれを上回るものに従って、電力を熱源（図示せず）に送達するように駆動回路ＤＣを制御してもよい。メモリ（ＭＥＭ）は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読取専用メモリ（ＲＯＭ）、電子的消去・プログラム可能ＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ等の任意の電子データ記憶媒体を含んでもよい。メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサ（ＣＰＵ）によって実行されるときに、プロセッサ（ＣＰＵ）に、熱源のパルスパラメータを決定付ける等、プロセッサ（ＣＰＵ）およびそのサブシステムに帰属する種々の機能を果たさせる、プログラム命令を記憶してもよい。
【００６８】
電気接続は、非限定的な例として、Ｂａｌ−ＳＥＡＬからのＳＹＧＮＵＳ（登録商標）埋込型接触システム等の電気貫通接続ＥＦＴを介して筐体Ｈを通ってもよい。
【００６９】
本開示で説明される技法によると、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された情報は、患者が以前に受けた治療に関する情報を含んでもよい。そのような情報を記憶することは、例えば、臨床医が、本開示に従って、記憶された情報を取り出し、最後の診察中に患者に適用された治療を判定し得るように、後続の治療のために有用であり得る。プロセッサＣＰＵは、１つまたはそれを上回るマイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、または他のデジタル論理回路を含んでもよい。プロセッサＣＰＵは、埋込型刺激装置の動作を制御し、例えば、メモリ（ＭＥＭ）から取り出される選択されたプログラムまたはプログラム群に従って、刺激治療を送達するように刺激発生器を制御する。例えば、プロセッサ（ＣＰＵ）は、例えば、１つまたはそれを上回る刺激プログラムによって規定される強度、パルス持続時間（適用可能である場合）、および速度を伴う刺激パルスとして、電気信号を送達するように、駆動回路ＤＣを制御してもよい。プロセッサ（ＣＰＵ）はまた、送達区画（ＤＳｘ）のサブセットを介して、かつ１つまたはそれを上回るプログラムによって規定される刺激を用いて、刺激を選択的に送達するように駆動回路（ＤＣ）を制御してもよい。異なる送達区画（ＤＳｘ）が、以前に説明されたように、異なる標的部位に指向されてもよい。
【００７０】
テレメトリモジュール（ＴＭ）は、埋込型刺激装置と臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュール（一般的に、臨床医または患者プログラマ、あるいは「Ｃ／Ｐ」）のそれぞれとの間で双方向通信を可能にするように、非限定的な例として、高周波（ＲＦ）送受信機を含んでもよい。より一般的な形態が、コントローラ構成（Ｐ／Ｃ）の入力／出力（Ｉ／Ｏ）側面として、図２を参照して上記で説明されている。テレメトリモジュール（ＴＭ）は、種々の形態のうちのいずれかのアンテナ（ＡＮＴ）を含んでもよい。例えば、アンテナ（ＡＮＴ）は、医療デバイスと関連付けられる筐体に埋め込まれた伝導性コイルまたはワイヤによって形成されてもよい。代替として、アンテナ（ＡＮＴ）は、埋込型刺激装置の他の構成要素を担持する回路基板上に搭載されてもよく、または回路基板上の回路トレースの形態を成してもよい。このようにして、テレメトリモジュール（ＴＭ）は、プログラマ（Ｃ／Ｐ）との通信を可能にしてもよい。エネルギー需要および適度のデータ転送速度要求が与えられると、テレメトリシステムが、テレメトリ通信および再充電のための電力の両方を提供するために誘導結合を使用するように構成されてもよいが、別個の再充電回路（ＲＣ）が、説明目的で図１０に示されている。代替的な構成が、図１１に示されている。
【００７１】
図１１を参照すると、１７５ｋＨｚのテレメトリ搬送周波数が共通ＩＳＭ帯と整合し、十分に規制限界内にとどまるように４．４ｋｂｐｓでオン・オフキーイングを使用してもよい。代替的なテレメトリモダリティは、本明細書の他の場所で議論されている。アップリンクは、共振同調コイルにわたるＨブリッジドライバであってもよい。テレメトリコンデンサＣ１が、ＲＦ再充電周波数を最適化するために５０ｋＨｚ〜１３０ｋＨｚの同調範囲を提供するように、より大型の再充電コンデンサＣ２と並列に配置されてもよい。タンク電圧の大きいダイナミックレンジにより、スイッチＳ１の実装は、いかなる寄生漏出も回避するために、直列に接続されたｎＭＯＳおよびｐＭＯＳトランジスタを採用する。スイッチがオフであるとき、ｐＭＯＳトランジスタのゲートは、バッテリ電圧ＶＢａｔｔｅｒｙに接続され、ｎＭＯＳのゲートは、接地にある。スイッチがオンであるとき、ｐＭＯＳゲートは、負のバッテリ電圧−ＶＢａｔｔｅｒｙにあり、ｎＭＯＳゲートは、充電ポンプ出力電圧によって制御される。スイッチのオン抵抗は、適正なタンク品質ファクターを維持するために５Ω未満であるように設計される。大型ｎＭＯＳトランジスタを伴って実装される電圧リミッタが、バッテリ電圧よりわずかに高い全波整流出力を設定するように回路に組み込まれてもよい。次いで、整流器の出力は、調節器を通して再充電可能バッテリを充電してもよい。
【００７２】
図１２は、駆動回路ＤＣの実施形態に関し、別個の集積回路（または「ＩＣ」）、または特定用途向け集積回路（または「ＡＳＩＣ」）、あるいはそれらの組み合わせに対して作製されてもよい。
【００７３】
出力の制御は、マイクロプロセッサから渡されるパラメータを用いて、本非限定的な例に示されるように、状態マシンによって局所的に管理されてもよい。設計制約の殆どは、出力駆動ＤＡＣによって課せられる。第１に、安定した電流が、本システムを参照するために必要とされる。５μＡという最大値を伴う８ビット基準電流を生成するようにＲ−２ＲベースのＤＡＣから成る、基準電流発生器を駆動するために、チップ上で生成されて調節される、１００ｎＡの一定電流が使用される。次いで、基準電流は、例えば、４０という最大値として設計される、ＲｏおよびＲｒｅｆの比を伴う電流出力ステージで増幅される。飽和状態で出力トランジスタを保つ必要性を排除して、電力効率を向上させるように電圧ヘッドルーム要求を低減させるように、オンチップ感知レジスタベースのアーキテクチャが、電流出力ステージのために使用されてもよい。このアーキテクチャは、マッチングを増進するように、出力ドライバミラーリングで薄膜レジスタ（ＴＦＲ）を使用してもよい。正確なミラーリングを達成するために、ノードＸおよびＹは、ＲｏおよびＲｒｅｆ上で同一の電圧降下をもたらす、増幅器の負のフィードバックによって強制的に同一にさせられ得る。したがって、出力電流ＩＯと基準電流Ｉｒｅｆとの比は、ＲｒｅｆとＲＯとの比に等しくされてもよい。
【００７４】
コンデンサＣは、充電前ステージで獲得される電圧を保持する。ノードＹにおける電圧が、ノードＸにおける以前の電圧に正確に等しいとき、Ｃ上の貯蔵電圧は、Ｉｂｉａｓの平衡を保つようにＰ２のゲートに適正にバイアスをかける。例えば、ＲＯにわたる電圧が、元のＲｒｅｆ電圧より低い場合、Ｐ２のゲートが引き上げられ、ＩｂｉａｓがＰ１上のゲートを引き下げることを可能にし、ＲＯへより多くの電流をもたらす。本実施形態の設計では、１０ｐＦの大きな保持コンデンサを使用することによって、電荷注入が最小限化される。性能は、レジスタマッチング、漏出、および有限増幅器利得によって、最終的に制限され得る。５１２の電流出力ステージを用いて、加熱器駆動部ＩＣは、それぞれ５１．２ｍＡの最大電流を送達する別個の電源を用いて、別個の加熱器のために２つの出力を駆動してもよい（図１２に示されるように）。
【００７５】
代替として、熱発生要素上の最大バックバイアスが他方の要素の降下に耐えることができる場合には、本デバイスを逆位相（１つはシンクとして、１つはソースとして）で駆動することができ、最大電流は、１００ｍＡを超える。刺激速度は、０．０１Ｈｚから１ｋＨｚに調節することができ、パルスまたはバースト持続時間は、１００秒〜１ミリ秒に調節することができる。〜〜しかしながら、刺激出力パルス列特性における実際の制限は、電荷ポンプのエネルギー伝達によって最終的に設定され、これは、概して、治療プロトコルを構成するときに考慮されるべきである。同様に、前述の変数、すなわち、電流振幅、パルス持続時間、パルス間隔、および治療デューティサイクルのうちの１つまたはそれを上回るものを制御することによって、パルスとして送達されるエネルギーの量を監視するように作製されてもよい。
【００７６】
埋込筐体の設定および性能を変更するために、患者および／または医師用の外部プログラミングデバイスを使用することができる。同様に、埋込装置は、システム状態に関する情報およびフィードバック情報を転送するように、外部デバイスと通信してもよい。これは、ＰＣベースのシステムまたは独立型システムであるように構成されてもよい。いずれにしても、本システムは、概して、テレメトリモジュール（ＴＭ）のテレメトリ回路およびアンテナ（ＡＮＴ）を介して筐体と通信するべきである。患者および医師は、適宜、治療の持続時間、電圧または振幅、パルス持続時間、パルス周波数、バースト長、およびバースト速度等の刺激パラメータを調節するために、コントローラ／プログラマ（Ｃ／Ｐ）を利用してもよい。
【００７７】
いったん通信リンク（ＣＬ）が確立されると、ＭＭＮプログラマ／コントローラと筐体との間のデータ転送が始まってもよい。そのようなデータの例は、以下である。
１．筐体からコントローラ／プログラマへ：
ａ．患者使用法
ｂ．バッテリ寿命
ｃ．フィードバックデータ
ｉ．デバイス診断（標的および／または内部温度等）
２．コントローラ／プログラマから筐体へ：
ａ．デバイス診断に基づくアップデートされた温度および／または出力電力レベル設定
ｂ．パルス方式の変更
ｃ．埋め込み回路の再構成
ｉ．フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、または他の集積あるいは埋め込み回路等
【００７８】
非限定的な例として、低電力および／または低周波数のいずれか一方である近距離通信が、テレメトリに採用されてもよい。２００９年（次いで、２０１１年にアップデートされた）に、ＵＳ  ＦＣＣは、ＥＭ周波数スペクトルの一部をＭｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｒａｄｉｏｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（「ＭｅｄＲａｄｉｏ」として知られ、また、医療用埋め込み通信サービスまたは「ＭＩＣＳ」としても知られる）として知られている、埋込型システムにおける無線バイオテレメトリ専用にした。そのようなテレメトリを採用するデバイスは、「医療用マイクロパワーネットワーク」または「ＭＭＮ」サービスとして知られ得る。現在留保されているスペクトルは、４０１〜４０６、４１３〜４１９、４２６〜４３２、４３８〜４４４、および４５１〜４５７ＭＨｚ範囲内であり、特定の認定スペクトル帯を提供する。
【００７９】
興味深いことに、これらの周波数帯は、連邦政府および私有地モバイルラジオ、連邦政府レーダ、およびラジオ局の遠隔放送等の主要基盤での他の目的で使用されている。近年、より高い周波数範囲もまた、埋込型医療デバイスにおけるテレメトリおよび無線電力伝送のために適用可能かつ効率的であることが示されている。Ｚａｒｌｉｎｋ  ＺＬ７０３２１混合帯低電力無線等のＭＩＣＳチップセットが、ＭｉｃｒｏＳｅｍｉ，  Ｉｎｃ．から入手可能である。
【００８０】
ＭＭＮは、インプラント自体の中の磁気スイッチを用いて、外部磁場と干渉しないか、または外部磁場によって干渉させられないように作製されてもよい。そのようなスイッチは、ＭＭＮプログラマ／コントローラがインプラントに近接近しているときのみ起動されてもよい。これはまた、磁気スイッチによってトリガされたときのみ、放射の制限により、向上した電気効率を提供する。巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）デバイスが、５ガウス〜１５０ガウスの活性化磁場強度とともに入手可能である。これは、典型的には、磁気動作点と称される。ＧＭＲデバイスにおける固有のヒステリシスがあり、それらはまた、典型的には、動作点磁場強度の約半分である、磁気放出点範囲も呈する。したがって、動作点に近い磁場を利用する設計は、磁場がこれに適応するように成形されない限り、筐体とＭＭＮプログラマ／コントローラとの間の距離に対する感受性に悩まされ得る。代替として、ＭＭＮプログラマ／コントローラの磁場強度を増加させて、それとインプラントとの間の位置／距離に対する低減した感受性を提供してもよい。さらなる実施形態では、ＭＭＮは、本デバイスの安全プロファイルおよび電気効率を向上させて、逸脱磁気暴露の影響をあまり受けなくさせるために、磁場の周波数を必要とするように作製されてもよい。これは、スイッチの出力に同調電気回路（Ｌ−ＣまたはＲ−Ｃ回路）を提供することによって達成することができる。
【００８１】
代替として、別の種類の磁気デバイスが、スイッチとして採用されてもよい。非限定的な例として、ＭＥＭＳデバイスが使用されてもよい。ＭＥＭＳの１つの部材が、小型磁気リードスイッチと同様に、その磁化率により、ＭＥＭＳの別の側面に物理的に接触するよう作製され得るように、カンチレバー状ＭＥＭＳスイッチが構築されてもよい。懸垂カンチレバーは、支持されたカンチレバー部材の端部の上に強磁性材料（限定されないが、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＮｉＦｅ、およびＮｄＦｅＢ等）を堆積させることによって、磁気的に影響を受けやすいように作製されてもよい。そのようなデバイスはまた、カンチレバーの振動が、カンチレバーの自然共鳴を超える周波数での振動磁場によって駆動されるときのみに接触するように、カンチレバー長により調節されてもよい。
【００８２】
図１３は、外部充電デバイスが、ベスト、スリング、ストラップ、シャツ、およびパンツから成るが、それらに限定されない群から選択され得る、搭載デバイスＭＯＵＴＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥを備える、患者による簡略化使用のために衣類上に搭載される、実施形態を図示する。搭載デバイスＭＯＵＴＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥはさらに、送達区画ＤＳに動作可能に結合されるように構成される、筐体Ｈの例証的実施例によって表されるもの等の埋込受電モジュールの実質的に近傍に位置する、限定ではないが、磁気コイル、電流搬送板等の無線送電放射要素ＥＭＩＴを備える。筐体Ｈ内には、コントローラがそこへの電流を制御することによって熱源を起動するように、電力供給部およびコントローラがあってもよい。代替として、受電モジュールは、アプリケータ（図示せず）に位置してもよい。
【００８３】
代替として、システムは、電力を埋込型電力供給部に供給するように構成される、患者の体内に埋め込まれる１つまたはそれを上回る無線電力伝達インダクタ／受信機を利用するように構成されてもよい。
【００８４】
誘導結合および無線電力伝達の種々の異なるモダリティがある。例えば、Ｗｉｔｒｉｃｉｔｙから入手可能であるような非放射共鳴カップリング、または多くの消費者デバイスで見られる、より従来的な誘導（近距離）カップリングがある。全て、本発明の範囲内と見なされる。提案された誘導受信機は、長期間にわたって患者に埋め込まれてもよい。したがって、インダクタの機械的融通性は、ヒトの皮膚または組織に類似する必要があり得る。生体適合性であることが知られているポリイミドが、フレキシブル基板に使用された。
【００８５】
非限定的な例として、平面スパイラルインダクタが、フレキシブルプリント回路基板（ＦＰＣＢ）技術を使用して可撓性埋込型デバイス中に製作されてもよい。フープ、スパイラル、蛇行、および閉鎖構成を含むが、それらに限定されない、多くの種類の平面インダクタコイルがある。２つのインダクタの間で磁束および磁場を集中させるために、コア材料の透過性が最も重要なパラメータである。透過性が増加するにつれて、より多くの磁束および磁場が２つのインダクタの間に集中させられる。フェライトは、高い透過性を有するが、蒸発および電気めっき等の微細製作技術との適合性がない。しかしながら、電着技法が、高い透過性を有する多くの合金に採用されてもよい。具体的には、Ｎｉ（８１％）およびＦｅ（１９％）組成薄膜が、最大透過性、最小保磁力、最小異方性磁場、および最大機械的硬度を組み合わせる。そのようなＮｉＦｅ材料を使用して製作された例示的なインダクタは、患者の組織内に埋め込まれ得る、可撓性の２４ｍｍ正方形を備えるデバイスで、約２５μＨの結果として生じる自己インダクタンスのために、２００μｍ幅のトレース線幅、１００μｍ幅のトレース線空間を含み、４０回の巻数を有するように構成されてもよい。電力率は、自己インダクタンスに正比例する。
【００８６】
日本および米国等の多くの国での高周波保護ガイドライン（ＲＦＰＧ）は、１０ｋＨｚ〜１５ＭＨｚの周波数範囲内の電磁場下で非接地金属物体による接触危険に対して、電流の限界を推奨している。送電は、概して、皮下組織への効果的な浸透のために、数十ＭＨｚを超えない高さの搬送周波数を必要とする。
【００８７】
本発明のある実施形態では、埋込電力供給部は、外部無線電力伝達デバイスとともに使用されるときに、インプラント内にある、またはインプラントと関連付けられる熱源および／または他の回路を操作するために十分な電気エネルギーを貯蔵するように、再充電可能マイクロバッテリ、および／またはコンデンサ、および／または超コンデンサの形態を成し、または別様にそれを組み込んでもよい。ＶＡＲＴＡから入手可能な再充電可能ＮｉＭＨボタン電池等の例示的なマイクロバッテリが、本発明の範囲内である。超コンデンサは、電気化学コンデンサとしても知られている。
【００８８】
図１４Ａおよび１４Ｂは、本発明の代替実施形態を示し、トロカールおよびカニューレが、咳の制御のための迷走神経の熱媒介のために、少なくとも部分的に埋込型のシステムを展開するように使用され得る。トロカールＴＲＯＣＡＲは、アプリケータおよび筐体等の本発明の要素の近似の意図された展開場所に対応し得る、外科的アクセス点の間で組織を通るトンネルを生成するために使用されてもよい。カニューレＣＡＮＮＵＬＡは、トロカールの挿入とともに、またはその後に、患者の組織に挿入されてもよい。トロカールは、システム要素の導入のための開放管腔を提供するように、カニューレの挿入および配置に続いて除去されてもよい。次いで、カニューレＣＡＮＮＵＬＡの開放管腔は、筐体とアプリケータとの間の経路に沿って送達区画Ｄを位置付ける手段を提供してもよい。送達区画ＤＳの端部は、端部キャップＥＮＤＣによって覆われてもよい。端部キャップＥＮＤＣはさらに、蛍光透視撮像および／または誘導下でデバイスの可視性を増進する放射線不透過性マーキングＲＯＰＭを備えるように構成されてもよい。端部キャップＥＮＤＣは、送達区画ＤＳの電気接点または埋め込まれている他のシステム構成要素が劣化させられないことを確実にするように、水密シールを提供してもよい。カニューレは、送達区画ＤＳの埋込後に除去されてもよい。引き続き、送達区画ＤＳは、本明細書の他の場所で説明されているように、標的組織および／または筐体に配置されるアプリケータに接続されてもよい。さらなる実施形態では、端部キャップＥＮＤＣまたは送達区画ＤＳ自体は、さらなる操作およびシステムの残りの部分への接続を待ちながら、埋込デバイスがその場所で固定して存在することを可能にする、限定されないが、フック、タイン、および鉤等の一時的組織固定要素ＡＦｘも含むように構成されてもよい。
【００８９】
図１５は、端部キャップＥＮＤＣに添着される鉤付き組織固定要素ＡＦを利用するようにさらに構成される、図１４ＡおよびＢに類似する代替実施形態を図示する。組織固定要素ＡＦは、本実施例では、患者の組織に挿入される際にデバイスの先端である、鋭い端部ＳＨＡＲＰを伴う皮下注射針として示される、カニューレＣＡＮＮＵＬＡとともに、挿入後に実質的に定位置にとどまるように、鉤付きであり得る。組織固定要素ＡＦの鉤付き特徴は、組織に挿入され、送達区画ＤＳが除去されることを実質的に無効にする。なおもさらなる実施形態では、組織固定要素ＡＦは、起動されたときに、挿入後に実質的に定位置に肯定的にとどまる構成のみであり、したがって、初期埋込中に容易に再配置され、捕捉した組織から端部を自由にするために送達区画ＤＳの順方向運動と併せて利用される能力を提供するように、トリガ機構（図示せず）等のアクチュエータに応答させられてもよい。送達区画ＤＳは、例証的実施形態に示されるように、実質的にカニューレＣＡＮＮＵＬＡの中空中心管腔の内側に、または実質的にわずかにその前方にあってもよい。本明細書で使用されるように、カニューレはまた、細長い部材または送達導管も指す。細長い送達導管は、カニューレであってもよい。細長い送達導管は、カテーテルであってもよい。カテーテルは、操縦可能なカテーテルであってもよい。操縦可能なカテーテルは、電気機械要素に動作可能に結合される電子マスタ入力デバイスを用いてオペレータによって出されるコマンドに応答して、細長い送達導管の中への操縦を電気機械要素に誘発させるように構成される、ロボットで操縦可能なカテーテルであってもよい。埋込の外科的方法はさらに、第１の解剖学的場所と第２の解剖学的場所との間の定位置に送達区画を残して、細長い送達導管を除去するステップを含んでもよい。
【００９０】
図１６は、本明細書に説明されたような要素を備える、迷走神経の熱阻害を介した咳の治療のためのシステムの代替的な例示的実施形態を示す。本明細書に説明されているように、広げられたときに１２ｍｍ幅および１５ｍｍ長さである、巻回されたスラブ型アプリケータである、アプリケータＡが、肺４２の求心性神経５２を含む、標的組織Ｎを中心として展開される。アプリケータＡはさらに、本明細書に説明されているように、センサＳＥＮ１を備える。電気エネルギーが、送達区画ＤＳを介してアプリケータＡに送達され、アプリケータＡ内に熱を生成する。コネクタＣは、本明細書に説明されているように、電気エネルギーを送達区画ＤＳからアプリケータＡに動作可能に結合するように構成される。送達区画ＤＳ内に常駐する電気導線８８は、非限定的実施例として、Ｂａｌ−ＳＥＡＬからのＳＹＧＮＵＳ（登録商標）埋込型接点システム等の電気フィードスルーＥＦＴを介して、筐体ＨのコントローラＣＯＮＴに接続されてもよい。送達区画ＤＳはさらに、本明細書に説明されているように、波形Ｕを備える。送達区画ＤＳはさらに、センサＳＥＮ１と筐体ＨのコントローラＣＯＮＴとの間に信号ワイヤＳＷを備えるように構成される。送達区画ＤＳは、本明細書に説明されているように、コネクタＣを介して、筐体Ｈに動作可能に結合される。筐体Ｈ内で示されるコントローラＣＯＮＴは、明確にするために、本明細書に説明されるものの簡略化である。センサＳＥＮ１は、熱電対、ＲＴＤ、または本明細書に説明されているような他の熱センサであってもよい。外部臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールＣ／Ｐは、本明細書に説明されているように、通信リンクＣＬを介したアンテナＡＮＴを介して、テレメトリモジュールＴＭを介してコントローラＣＯＮＴと通信してもよい。明確にするために示されていない電力供給部ＰＳは、本明細書に説明されているように、外部充電器ＥＣを使用して無線で再充電されてもよい。さらに、外部充電器ＥＣは、本明細書に説明されているように、搭載デバイスＭＯＵＴＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥ内に存在するように構成されてもよい。搭載デバイスＭＯＵＴＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥは、本例示的実施形態のために専用に構成されるようなベストであってもよい。外部充電器ＥＣ、ならびに外部臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールＣ／Ｐ、および搭載デバイスＭＯＵＴＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥが、体外空間ＥＳＰ内に位置してもよい一方で、システムの他の部分は、本明細書に説明されるように、埋め込まれて体内空間ＩＳＰ内に位置してもよい。外部臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールＣ／Ｐは、コントローラＣＯＮＴと併せて、ボタン押下等のユーザ入力に応答して、治療を提供するように構成されてもよい。したがって、システムは、要求に応じて、またはユーザによって必要とされると見なされると、治療を開始するようにされてもよい。
【００９１】
そのように明示的に識別されないが、公知の標準的化学反応速度論関係である、アレニウス分子損傷モデル（損傷は、以下のように、正実軸全体に及び、アレニウス積分から計算される、温度Ｔおよび時間ｔの両方の関数である、単一パラメータΩを使用して定量化され得る）を効果的に説明する、神経外科学における電気焼灼術の潜在的損傷を査定することを目的とした研究が公開されている。
【数１】
2017506120.tif 000003
式中、Ａは、頻度ファクター［ｓ-１］であって、τは、総加熱時間（ｓ）であって、Ｅａは、活性化エネルギー障壁［Ｊｍｏｌｅ-１］であって、Ｒは、一般ガス定数、８．３１４３［Ｊｍｏｌｅ-１Ｋ-１］であって、Ｔは、絶対温度［Ｋ］である。頻度ファクターＡおよびエネルギー障壁Ｅａは、特定の着目反応の活性化エンタルピーおよびエントロピーであるΔ−Ｈ＊およびΔ−Ｓ＊に関連する。本運動モデルの特性挙動は、閾値温度未満では、損傷累積速度は無視可能であって、本値を超えると、急増するものである。本挙動は、関数の指数関数的温度依存性から予期されるはずである。しかしながら、これは、直線的にのみ時間依存性である。したがって、神経組織の高体温療法において使用される温度は、比較的に高い損傷速度に起因する医原病を回避するために、良好に制御される必要があり得る。網膜組織（末梢神経に類似する）に関して、ＡおよびＥａの値は、それぞれ、１０９９ｓ−１および６ｘ１０５  Ｊ  ｍｏｌｅ-１である。
【００９２】
約４３℃の温度が、我々が実証したように、生きている動物における神経機能を阻害するために使用されてもよい。これは、長時間の暴露持続時間の間、安全な温度であることが示されており、有意な機能的および／または形態学的変化を生じさせる前述の研究によっては観察されなかった。３９℃〜４８℃の範囲の神経標的温度は、可変有効性および安全性を提供し、本発明の範囲内である。同様に、本明細書のいずれかに説明される手段および方法を介して、それらの温度を±２℃内に制御することもまた、本発明の範囲内である。完全な時間−温度履歴は、アレニウスモデルに関して前述のように、標的組織および周囲環境の両方の組織の分子成分に発生させる損傷の量の予測となる。したがって、治療用量のためのアルゴリズムにおいて使用されてもよい。
【００９３】
Ｚ．Ｖｕｊａｓｋｏｖｉｃ，ｅｔ  ａｌ著  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ  ｏｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ：ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ．１９９４；１０（６）：８４５−５５）、Ｊ．Ｗｏｎｄｅｒｇｅｍ，ｅｔ  ａｌ著  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｌｏｃａｌ  Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｔｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ（ｄｏｉ：１０．１０８０／０９５５３００８８１４５５２５６１）、およびＪ  Ｃａｒｌａｎｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ著  Ｈｅａｔ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｎｅｒｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｎｅｒｖｅ  Ｃｌｏｓｅ  Ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２６８−０１２−１４７１−ｘ）によって公開された研究は、電気焼灼術のアレニウス様挙動および温度限界について論じており、それぞれ、参照することによってその全体として組み込まれる。
【００９４】
（実験確認：）
モルモットが、カタミンおよびキシラジンで麻酔され（ＩＭ）、仰臥位にされた。腹側頸部が、剃毛および洗浄された。切開が、頸部および気管が隔離されるように慎重に行われた。切開は、竜骨近傍の気管内に行われ、カニューレ（呼吸管）が、気管の中に挿入された。呼吸管は、呼吸および咳嗽に対応する呼吸管内の圧力変化を測定するために、Ｔ−コネクタを介して、圧力変換器に接続された。呼吸管の端部は、湿気を含む３７℃の空気で充填されたチャンバ内に留置された。カニューレの気管吻側の区分が、開放され、３７℃のクレブス促進バッファを用いて灌流された。咳を誘発させるために、１００μＬアリコートのクエン酸が、灌流されている気管に入れられた。咳応答が、呼吸圧力の変化および視覚的に誇張された腹部収縮の両方として記録された。
【００９５】
両迷走神経が、頸動脈を含む隣接する組織から離れるように、慎重に解離された。カフが、迷走神経の周囲に留置され、カフ内の加熱要素が、電力供給部に接続された。カフ内に埋め込まれたのは、カフ内の温度を記録するための熱電対である。電力供給部によってカフに供給される電流を変動させることによって、カフ内の温度の細かい制御が、遂行され得る。
【００９６】
図２０に見られるように、４１℃〜４４℃への温度の増加は、気管の表面に適用されたクエン酸への咳応答の減少を示した。４４℃では、応答は、完全に阻害された。温度が、３７℃に戻らされると、クエン酸への応答は、完全に回復された。したがって、４４℃までの迷走神経の温度の上昇は、咳反射を阻害することができ、本効果は、神経の温度が通常体温に戻ると、完全に可逆的であることを示す。
【００９７】
本発明の種々の例示的な実施形態が、本明細書で説明される。非限定的な意味で、これらの実施例が参照される。それらは、本発明のより広く適用可能な側面を図示するように提供される。種々の変更が、説明される本発明に行われてもよく、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、同等物が置換されてもよい。加えて、多くの修正が、特定の状況、材料の組成、プロセス、プロセスの行為またはステップを、本発明の目的、精神、または範囲に適合させるように行われてもよい。さらに、当業者によって、本明細書で説明および図示される個々の変形例のそれぞれは、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に分離され、またはそれらと組み合わせられてもよい、別個の構成要素および特徴を有することが理解され得る。全てのそのような修正は、本開示と関連付けられる特許請求の範囲内にあることが意図される。
【００９８】
主題の診断または介入手技を実行するために説明される任意のデバイスは、そのような介入を実行する際に使用するためのパッケージ化した組み合わせで提供されてもよい。これらの供給「キット」はさらに、使用説明書を含んでもよく、そのような目的で一般的に採用されるような滅菌トレイまたはコンテナの中でパッケージ化されてもよい。
【００９９】
本発明は、主題のデバイスを使用して行われ得る方法を含む。方法は、そのような好適なデバイスを提供する行為を含んでもよい。そのような提供は、エンドユーザによって行われてもよい。言い換えれば、「提供する」行為は、エンドユーザが、主題の方法において必要デバイスを提供するように、取得する、アクセスする、接近する、位置付ける、設定する、起動する、電源を入れる、または別様に行動することを要求するにすぎない。本明細書に記載の方法は、論理的に可能である、記載した事象の任意の順序で、ならびに事象の記載した順序で実行されてもよい。
【０１００】
本発明の例示的な側面が、材料選択および製造に関する詳細とともに、上記で説明されている。本発明の他の詳細に関しては、これらは、上記で参照した特許および出版物との関連で理解され、かつ概して、当業者によって把握または理解され得る。同じことが、一般的または論理的に採用されるような付加的な行為に関して、本発明の方法ベースの側面に関して当てはまり得る。
【０１０１】
加えて、本発明は、種々の特徴を随意的に組み込む、いくつかの実施例を参照して説明されているが、本発明は、本発明の各変形例に関して検討されるように、説明または指示されるものに限定されない。種々の変更が、説明される本発明に行われてもよく、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、同等物（本明細書で記載される、またはいくらか簡略にするために含まれない）が置換されてもよい。加えて、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の全介在値、およびその規定範囲内の任意の他の規定または介在値が、本発明内に包含されることを理解されたい。
【０１０２】
また、説明される本発明の変形例の任意の随意的な特徴が、独立して、または本明細書で説明される特徴のうちのいずれか１つまたはそれを上回るものと組み合わせて説明されてもよいことが予期される。単数項目への言及は、複数の同じ項目が存在する可能性を含む。より具体的には、本明細書で、および本明細書と関連付けられる請求項で使用されるように、「１つの（ａ、ａｎ）」、「該（ｓａｉｄ）」、および「ｔｈｅ（ｔｈｅ）」等の単数形は、特に指定がない限り、複数の指示対象を含む。言い換えれば、冠詞の使用は、上記の説明ならびに本開示と関連付けられる請求項において、対象項目の「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」を可能にする。さらに、そのような請求項は、いずれの随意的要素も除外するように起草されてもよいことが留意される。そのようなものとして、この記述は、請求項の要素の記載に関連した「単独で（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」、および同等物等の排他的用語の使用、または「負の」制限の使用の根拠としての機能を果たすことを目的としている。
【０１０３】
そのような排他的用語を使用することなく、本開示と関連付けられる請求項の中の「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、所与の数の要素が、そのような請求項の中で列挙されるか、または特徴の追加を、そのような請求項で説明される要素セットの性質を転換するものとを見なすことができるかどうかにかかわらず、任意の付加的な要素を含むことを可能にするものとする。本明細書で具体的に定義される場合を除いて、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、請求項の妥当性を維持しながら、可能な限り広い一般的に理解されている意味が与えられるものである。
本発明の範疇は、提供される実施例および／または本明細書に限定されず、本開示と関連付けられた特許請求の範囲の用語の範囲によってのみ限定される。
【図２】
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【図４−１】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
2017506120.tif 000010
【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１】
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【図３】
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【図４−２】
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【図５】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８】
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【図２０】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年10月20日(2016.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
2017506120.tif 000035
【図４−２】
2017506120.tif 000036
【図５】
2017506120.tif 000037
【図６Ａ】
2017506120.tif 000038
【図６Ｂ】
2017506120.tif 000039
【図６Ｃ】
2017506120.tif 000040
【図６Ｄ】
2017506120.tif 000041
【図７】
2017506120.tif 000042
【図８Ａ】
2017506120.tif 000043
【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2017506120.tif 000047
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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