(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、及びｍは、明細書で説明されるとおりである。本発明は、ＶＰＳ３４の阻害剤として有用な化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、ＶＰＳ３４が媒介する炎症性疾患、循環器系疾患、増殖性疾患（腫瘍及び／または癌細胞の成長など）の治療に有用である。本発明の別の態様においては、医薬組成物が提供され、こうした組成物は、本明細書で説明される化合物のいずれかを含み、医薬的に許容可能な担体、アジュバント、または媒体を任意選択で含む。2017502092.tif 000077
2017502092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化５３】
2017502092.tif 000069
または医薬的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立にＮ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
Ｌ１は、結合であって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
ここで、Ｌ１が結合であり、かつＲ３がフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであるとき、Ｒ２は、Ｒ７と任意選択で結合し、任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１は、水素または−Ｌ２−Ｒ６であり、ここで：
Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）−であり；ここで、Ｒｂは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ任意選択で１〜５個のＲ７で置換されているか；またはＲｂ及びＲ６は、結合して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであるが；但し、Ｒ３が水素であるとき、Ｌ１は結合であり；Ｒ３は、それぞれ任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており、ここで：
Ｒ７は、それぞれ独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ８であり、ここで：
Ｌ３は、結合であって、Ｃ１−４脂肪族、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、及び
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ存在する場合は、独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ９であり、ここで：
Ｌ４は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｅ及びＲｆがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
Ｒ９は、水素、−ＮＨ２、またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、０〜２であり；及び
ｎは、０〜３である、
式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
以下式（Ｉ）、
【化５４】
2017502092.tif 000070
を有し、式中：
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立にＮ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
Ｌ１は、結合であって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、水素または−Ｌ２−Ｒ６であり、ここで：
Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）−であり；ここで、Ｒｂは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ任意選択で１〜５個のＲ７で置換されているか；またはＲｂ及びＲ６は、結合して窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであるが；但し、Ｒ３が水素であるとき、Ｌ１は結合であり；Ｒ３は、それぞれ任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており、ここで：
Ｒ７は、それぞれ独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ８であり、ここで：
Ｌ３は、結合であって、Ｃ１−４脂肪族、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、及び
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ存在する場合は、独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ９であり、ここで：
Ｌ４は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｅ及びＲｆがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
Ｒ９は、水素、−ＮＨ２、またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、０〜２であり；及び
ｎは、０〜３である、
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｌ２−Ｒ６である、請求項１または請求項２に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｘ１が、Ｎ、及びＸ２が、ＣＨまたはＣＲ４である、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｘ１及びＸ２が、両方ともＣＨである、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｌ２が、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、３〜６員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、メチル、エチル、またはフェニルであり、ハロまたはＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基により任意選択で置換されている、請求項９に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素である、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルである、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｌ１が、結合であり、Ｒ３が任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、
【化５５】
2017502092.tif 000071
である、請求項１３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、
【化５６】
2017502092.tif 000072
である、請求項１４に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、
【化５７】
2017502092.tif 000073
である、請求項１３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ９であって、ここで、Ｌ４がＣ１−４アルキレン鎖、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｅ）−であり、ここで、Ｒｅは水素またはメチル、及びＲ９は水素またはＣ１−３アルキルである、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、環窒素と、−Ｎ（Ｒ１）−に結合している環炭素と、の間の環位置を置換している、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
ｍが、０〜２である、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルであり；ｍが０〜２であり；及びＲ４が、環窒素と、−Ｎ（Ｒ１）−に結合している環炭素と、の間の環位置を置換している、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ５が、ハロまたは−Ｌ４−Ｒ９であって、ここで、Ｌ４は、Ｃ１−４アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−であり、ここで、Ｒｅは、水素またはメチルであり、及びＲ９は、水素またはＣ１−３アルキルである、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
ｎが、０〜２である、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
以下式（ＩＩ）を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【化５８】
2017502092.tif 000074
【請求項２４】
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、３〜６員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルまたは任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり；及びＲ４がハロまたは−Ｌ４−Ｒ９であり、ここでＬ４はＣ１−４アルキレン鎖、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｅ）−であり、ここで、Ｒｅは、水素またはメチルであり、かつＲ９は水素またはＣ１−３アルキルである、請求項２３に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
−Ｌ１−Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである、請求項２４に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２６】
−Ｌ１−Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルである、請求項２４に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２７】
−Ｌ１−Ｒ３が、
【化５９】
2017502092.tif 000075
であって、ここで、Ｒ７がＣ１−３アルキルである、請求項２４に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｘ３が、窒素である、請求項２７に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２９】
−Ｌ１−Ｒ３が、
【化６０】
2017502092.tif 000076
である、請求項２４に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ６が、メチル、エチル、シクロプロピル、またはフェニルであり、任意選択でＣ１−３アルキル、フルオロ、またはクロロで置換されている、請求項２５〜２９のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項３１】
前記化合物が、表１から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩。
【請求項３２】
請求項１、請求項２、または請求項３１の化合物、及び医薬的に許容可能な担体を含む、組成物。
【請求項３３】
第二の治療剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記第二の治療剤がチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１、請求項２、または請求項３１に記載の化合物の治療上有効量を、患者に投与することを含む、前記患者における増殖性疾患の治療方法。
【請求項３６】
前記増殖性疾患が、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頚癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、扁平上皮癌、または卵巣癌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１、請求項２、または請求項３１に記載の化合物の治療上有効量を、患者に投与することを含む、前記患者における炎症性疾患または循環器系疾患の治療方法。
【請求項３８】
前記炎症性疾患または循環器系疾患が、アレルギー／アナフィラキシー、急性及び慢性の炎症、関節リウマチ、自己免疫疾患、血栓症、高血圧、心肥大、ならびに心不全から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１、請求項２、または請求項３１に記載の化合物の有効量を、細胞に投与することを含む、前記細胞におけるＶＰＳ３４活性の阻害方法。
【請求項４０】
請求項１、請求項２、または請求項３１に記載の化合物の治療上有効量を含む組成物を投与することを含む、患者におけるＶＰＳ３４活性の阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月２４日出願の米国仮特許出願第６２／０５４，７５７号、及び２０１４年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／９２７，０６４号の利益を主張するものであり、参照により、そのそれぞれの全体が本願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３’位においてホスファチジルイノシトールをリン酸化する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋは、遺伝子のいくつかのクラスからなり、クラスＩＡ、ＩＢ、ＩＩ及びＩＩＩを含み、これらのクラスのいくつかは、いくつかのアイソフォームを含む（Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）にて概説）。このファミリーをさらに複雑にしているのは、ＰＩ３Ｋが、触媒領域及び制御領域を含むヘテロ二量体として機能するという事実である。ＰＩ３Ｋファミリーは、キナーゼ（ＰＩＫＫ）のような、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼとして知られる、脂質及びセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのより大きなグループと構造的に関連しており、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｍＴＯＲ、ＴＲＲＡＰ及びＳＭＧ１もまた含まれる。
【０００３】
液胞タンパク質選別３４（Ｖａｃｕｏｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  ３４）（ＶＰＳ３４）は、クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋファミリーの唯一のメンバーである。ＶＰＳ３４は、複数の細胞内小胞の形成及び輸送において機能し、このような小胞には、液胞、エンドソーム、多胞体、リソソーム、及び自食胞が含まれる（Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８、Ｙａｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００７にて概説）。ＶＰＳ３４は、こうした働きをＰｔｄＩｎｓのリン酸化によって、ＰｔｄＩｎｓ３Ｐを生成することにより行っており、これによって、ＦＹＶＥ及びＰＸ領域を含むさまざまなエフェクタータンパク質の動員及び局在化をもたらす。ＦＹＶＥ及びＰＸ領域を含むエフェクタータンパク質は、小胞の形成、伸長、及び移動を促進する。細胞レベルでは、ＶＰＳ３４の阻害は、タンパク質の選別、及びオートファジーにおける異常をもたらす。広義では、オートファジーは、細胞が、分解標的である細胞内成分を、後にリソソームと融合する二重膜の小胞に封入することで、分解する調節機構である。オートファジーは、栄養欠乏時に起きるものとして最も特徴づけられてきたが、正常な細胞及び組織の恒常性維持や機能においても役割を担っており、多様な組織型の形成、免疫応答、神経細胞凝集体の排除、及び腫瘍抑制を含む。小胞の形成や移動における機能に加え、ＶＰＳ３４は、いくつかのシグナル伝達経路にもまた関与している可能性がある（Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８にて概説）。オートファジーを含む、多くの重要な細胞内プロセスにおいてＶＰＳ３４が重要な役割を担っていることを考慮すれば、ＶＰＳ３４の阻害剤は、限定はされないが、癌、筋疾患、神経変性、炎症性疾患、感染症、及びその他の年齢が関連する疾患（Ｓｈｉｎｔａｎｉ  ａｎｄ  Ｋｌｉｏｎｓｋｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４、Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５、Ｄｅｌｇａｔｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  ２００９にて概説）を含む、多くの病気において治療上の用途を有する可能性がある。したがって、特に増殖性疾患、炎症性疾患、または循環器系疾患の治療のための、優れた治療特性を有する新規のＶＰＳ３４阻害剤を提供することは、有用であるはずである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）
【非特許文献２】Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８、Ｙａｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００７
【発明を実施するための形態】
【０００５】
１．    本発明のある種の実施形態の一般的な説明
本発明は、ＶＰＳ３４の阻害剤である化合物を提供し、したがって、増殖性疾患、炎症性疾患、または循環器系疾患の治療のために有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2017502092.tif 000003
または、医薬的に許容可能なその塩を提供し、式中：
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立にＮ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
Ｌ１は、結合であって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；
ここで、Ｌ１が結合であり、かつＲ３がフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであるとき、Ｒ２は、Ｒ７と任意選択で結合し、任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１は、水素または−Ｌ２−Ｒ６であり、ここで：
Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）−であり；ここで、Ｒｂは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ任意選択で１〜５個のＲ７で置換されているか；またはＲｂ及びＲ６は、結合して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであるが；但し、Ｒ３が水素であるとき、Ｌ１は結合であり；Ｒ３は、それぞれ任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており、ここで：
Ｒ７は、それぞれ独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ８であり、ここで：
Ｌ３は、結合であって、Ｃ１−４脂肪族、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、及び
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ存在する場合は、独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ９であり、ここで：
Ｌ４は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｅ及びＲｆがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
Ｒ９は、水素、−ＮＨ２、またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、０〜２であり；及び
ｎは、０〜３である。
【０００６】
明確化するために、本明細書で説明される例示的なＬ１基において最初に列記した原子（左から）は、−ＮＲ２部分の窒素に共有結合していると理解される。したがって、本明細書で説明される例示の−ＮＲ２−Ｌ１−Ｒ３部分には、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ３、及び−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ３が含まれる。同様に、本明細書で説明される例示的なＬ２基において最初に列記した原子（左から）は、環窒素に共有結合している。
２．    化合物及び定義
【０００７】
本発明の化合物には、先に式Ｉの一般説明をしたものが含まれ、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、及び種によりさらに説明される。本明細書でそれぞれの可変要素が説明される好ましいサブセットは、構造サブセットのいずれにもまた使用できると理解される。本明細書では、別段の記載がない限り、次の定義が適用されるものとする。
【０００８】
本明細書では、例えば、先に一般に説明したような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種により例示されるような、本発明の化合物は、１個または複数の置換基で、任意選択で置換されていてよい。「任意選択で置換されている」という語句は、「置換されているか、または置換されていない」という語句と互換的に使用されることを理解されるであろう。一般に、「置換されている」という用語は、「任意選択で」という用語が前に付いていようがいまいが、指定部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換えられていることを意味するが、但し、当該置換が安定または化学的に可能な化合物をもたらすことが条件である。「置換可能な」という用語が、指定の原子に対して使用されるとき、当該原子には、水素ラジカルが結合しており、その水素原子が、適した置換基のラジカルと置き換えることができることを意味する。別段の記載がない限り、「任意選択で置換されている」基は、当該基の置換可能位置のそれぞれに置換基を有していてもよく、何らかの所与の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得るとき、当該置換基は、位置毎に同一でもよく、または異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。
【０００９】
安定な化合物または化学的に可能な化合物とは、水分またはその他の化学的に反応性の条件無しで、約−８０℃〜約＋４０℃の温度で保存されるとき、当該化学構造が、少なくとも１週間実質的に変化しないものであるか、または患者に対して治療的もしくは予防的投与のために有用であるよう、その完全性を十分長く維持する化合物である。
【００１０】
「１個または複数の置換基」という語句は、本明細書では、１個から、利用可能な結合部位の数で可能な置換基の最大数と等しい置換基の数を意味するが、但し、安定性及び化学的可能性について先に示した条件と合致していることが条件である。
【００１１】
本明細書では、「独立に選択される」という用語は、同一または異なる値が、単一化合物における所与の可変要素の複数の実例のために選択され得ることを意味する。
【００１２】
本明細書では、「芳香族」という用語は、本明細書で一般に説明されるように、アリール基及びヘテロアリール基を含む。
【００１３】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書では、完全に飽和または１個もしくは複数の不飽和単位を含む、任意選択で置換されている直鎖または分岐Ｃ１−１２炭化水素を意味する。例えば、適した脂肪族基には、任意選択で置換されている直鎖または分岐のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が含まれる。別段の特定がない限り、さまざまな実施例において、脂肪族基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される「脂肪族」基は、二価になり得ることが、当業者であれば明らかである。
【００１４】
単独またはより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有し、飽和であって、任意選択で置換されている直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００１５】
単独またはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を有し、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する、任意選択で置換されている直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００１６】
単独またはより大きな部分の一部として使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を有し、２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する、任意選択で置換されている直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【００１７】
単独またはより大きな部分の一部として使用される「シクロ脂肪族（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」、「炭素シクル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「炭素シクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「炭素シクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」、または「炭素シクリック（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、３〜約１４個の環炭素原子を有する、任意選択で置換されている、飽和または部分的に不飽和なシクリック脂肪族属環系（ｃｙｃｌｉｃ  ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を意味し、芳香族ではない。いくつかの実施形態では、シクロ脂肪族基は、３〜８または３〜６個の環炭素原子を有する、任意選択で置換されているモノシクリック炭化水素である。シクロ脂肪族基には、限定無しに、任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルが含まれる。「シクロ脂肪族」、「炭素シクル」、「炭素シクリル」、「炭素シクロ」、または「炭素シクリック」という用語は、６〜１２、６〜１０、または６〜８環炭素原子を有する、任意選択で置換されている架橋または融合したビシクリック環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）もまた含み、ここで、当該ビシクリック系においていずれかの環は、それぞれ３〜８個の環炭素原子を有する。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を有する任意選択で置換されている飽和環系を意味する。モノシクリックシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロヘプチルが例として含まれる。
【００１９】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、約３〜約１０個の炭素原子を有する、任意選択で置換されている非芳香族モノシクリック環系またはマルチシクリック環系を意味する。モノシクリックシクロアルケニル環には、シクロペンチル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが例として含まれる。
【００２０】
「ヘテロ原子」という用語は、１個または複数の酸素、硫黄、窒素、リン、及びケイ素を意味する（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の何らかの酸化型、何らかの塩基性窒素の四級化型、または例えば、ヘテロシクリック環の置換可能な（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに存在するような）Ｎ、（ピロリジニルに存在するような）ＮＨ、もしくは（Ｎ−置換ピロリジニルに存在するような）ＮＲ＋といった窒素を含む）。
【００２１】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、例えばアラルキル、アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）、またはアリールオキシアルキルといった、「アリール」及び「アラ（ａｒ−）」という用語は、１〜３個の芳香族環を含む任意選択で置換されているＣ６−１４芳香族炭化水素部分を意味する。例えば、アリール基は、Ｃ６−１０アリール基（すなわち、フェニル及びナフチル）である。アリール基には、制限なしに、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれる。「アリール」及び「アラ」という用語は、本明細書では、アリール環が１個または複数のシクロ脂肪族環に融合し、テトラヒドロナフチル環、インデニル環、またはインダニル環などのシクリック構造を形成している基を含み、当該シクリック構造は、任意選択で置換されている。「アリール」という用語は「アリール基」、「アリール環」、及び「芳香族環」という用語と互換的に使用できる。
【００２２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合で結合したアリール基を含み、そのいずれも独立に任意選択で置換されている。例えば、アラルキル基は、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルであり、制限なしに、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルが含まれる。
【００２３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２４】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、例えば、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルコキシといった「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し、シクリック配列において６、１０、または１４個のπ電子が共有され、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を意味する。ヘテロアリール基は、モノ、ビ、トリ、またはポリシクリック、例えば、モノ、ビ、またはトリシクリック（例えば、モノまたはビシクリック）であってよい。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素または硫黄の何らかの酸化型及び塩基性窒素の何らかの四級化型を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であってよく、対応するＮ−オキシドへと任意選択で酸化されていてもよい。ヘテロアリールがヒドロキシ基で置換されているとき、対応する互変異性体もまた含まれる。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語には、本明細書では、ヘテロ芳香族環が１個または複数のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクロ脂肪族環と融合している基もまた含まれる。ヘテロアリール基の非限定例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用してもよく、それらの用語のいずれも任意選択で置換されている環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を意味し、ここで、当該アルキル及びヘテロアルキル部分は独立に任意選択で置換されている。
【００２５】
本明細書では、「ヘテロシクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリックラジカル」、及び「ヘテロシクリック環」という用語は、互換的に使用され、飽和または部分的に非飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個または複数の、例えば１〜４個の先に定義したヘテロ原子を有する、安定な３〜８員モノシクリックまたは７〜１０員ビシクリックヘテロシクリック部分を意味する。ヘテロシクルの環原子に関して使用されるとき、「窒素」という用語は、置換されている窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、当該窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに存在するような）Ｎ、（ピロリジニルに存在するような）ＮＨ、または（Ｎ置換ピロリジニルに存在するような）ＮＲ＋であってよい。
【００２６】
ヘテロシクリック環は、安定構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基へと結合することができ、当該環原子のいずれも任意選択で置換され得る。そのような飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリックラジカルの例には、制限なしに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが含まれる。ヘテロシクリル基は、モノ、ビ、トリ、またはポリシクリック、好ましくは、モノ、ビ、またはトリシクリック、より好ましくは、モノまたはビシクリックであってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルにより置換されているアルキル基を意味し、ここで、当該アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立に任意選択で置換されている。さらに、ヘテロシクリック環には、ヘテロシクリック環が１個または複数のアリール環と融合している基もまた含まれる。
【００２７】
本明細書では、「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１個の二重または三重結合を含む環部分を意味する。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和である複数の部位を有する環を含むことを意図するが、本明細書に定義するとおり、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことは意図していない。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を意味する。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の数であり、例えば、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。任意選択で置換されているアルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が任意選択で、置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適した置換基には、置換されている脂肪族基について以下に説明するものも含まれ、本明細書で説明するものもまた含まれる。アルキレン基の二つの置換基は、一緒になって環系を形成し得ることが理解されるであろう。ある実施例では、二つの置換基は、一緒になって３〜７員環を形成することができる。当該置換基は、同一原子でも異なる原子でもよい。
【００２９】
アルキレン鎖は、官能基によって任意選択で遮断もされ得る。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が、官能基によって遮断または置き換えられているときに、官能基によって「遮断されている（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）」。適した「遮断官能基（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」の例は、本明細及び請求の範囲にて説明される。
【００３０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル及び同様のものが含まれる）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ及び同様のものが含まれる）基は、１個または複数の置換基を含む場合があり、したがって、「任意選択で置換されている」であり得る。ここまでに定義した置換基に加えて、アリール基（例えば、フェニルもしくはナフチル）またはヘテロアリール基（例えば、ピリジル）の不飽和炭素原子に付加するのに適した置換基には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒｏ、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２から一般に選択されるものが含まれ、ここで、Ｒ＋は、独立に水素または任意選択で置換されている脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ脂肪族基、もしくはヘテロシクリル基であるか、またはＲ＋が２個独立して存在する場合は、それらの遮断原子と一緒になって、任意選択で置換されている５〜７員アリール環、ヘテロアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環を形成する。Ｒｏは、それぞれ任意選択で置換されている脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ脂肪族基、またはヘテロシクリル基である。
【００３１】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素シクリック環もしくはヘテロシクリック環は、１個または複数の置換基を含んでいてもよく、したがって、「任意選択で置換されている」であり得る。本明細書では、別段の定義がない限り、脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素シクリック環もしくはヘテロシクリック環の飽和炭素に付加するのに適した置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素のために先に列挙したものから選択され、さらに以下が追加で含まれる。＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒｏ  ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒｏまたは＝Ｎ−Ｒ＊。ここで、Ｒｏは、先に定義されており、Ｒ＊は、水素または任意選択で置換されているＣ１−６脂肪族基からそれぞれ独立に選択される。
【００３２】
ここまでに定義した置換基に加え、非芳香族ヘテロシクリック環の窒素に任意選択で付加する置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋から一般に選択されるものもまた含まれ、ここで、それぞれのＲ＋は、先に定義したとおりである。ヘテロアリール環または非芳香族ヘテロシクリック環の環窒素原子は、酸化されて対応するＮ−ヒドロキシ化合物またはＮ−オキシド化合物を形成していてもよい。酸化環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００３３】
先に詳細に説明したとおり、いくつかの実施形態では、Ｒ＋が２個独立して存在し（または本明細書及び請求の範囲で同様に定義される何らかの他の可変要素）、それらの遮断原子と一緒になって、３〜１３員シクロ脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、モノシクリック環またはビシクリック環を形成する。
【００３４】
Ｒ＋が２個独立して存在する（または本明細書及び請求の範囲で同様に定義される何らかの他の可変要素）ときに形成され、それらの遮断原子と一緒になる例示の環には、限定はされないが、次が含まれる。ａ）同一原子に結合しているＲ＋が２個独立して存在し（または本明細書及び請求の範囲で同様に定義される何らかの他の可変要素）、その原子と一緒になって、例えばＮ（Ｒ＋）２といった環を形成する。ここで、Ｒ＋の両存在は、当該窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成する。ｂ）異なる原子に結合しているＲ＋が２個独立して存在し（または本明細書及び請求の範囲で同様に定義される何らかの他の可変要素）、それらの原子の両方と一緒になって環を形成する。例えば、ここで、フェニル基が２個のＯＲ＋である
【化２】
2017502092.tif 000004
の存在により置換されている場合、これらのＲ＋の２個の存在は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、環である
【化３】
2017502092.tif 000005
を含む融合された６員酸素を形成する。Ｒ＋が２個独立して存在し（または本明細書及び請求の範囲で同様に定義される何らかの他の可変要素）、それらの遮断原子と一緒になるとき、さまざまな他の環（例えば、スピロ環及び架橋環）が形成し得ると共に、先の詳細な例は限定を意図するものではないことを理解されるであろう。
【００３５】
別段の記載がない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学（または立体配座））の型を含むことが意図され、例えば、それぞれの不斉中心のＲ及びＳ立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体である。したがって、親化合物のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、及び幾何学（または立体配座）混合物に加えて、単一の立体化学的な異性体も本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、化合物の互変異性の型は、本発明の範囲内である。さらに、別段の記載がない限り、本明細書で示される構造は、１個または複数の同位体を多く有する原子を含有するという点だけが異なる化合物もまた含むことが意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃを多く有する炭素による炭素の置換がなされている、存在する構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、非限定的な例であるが、分析ツールまたは生物学的なアッセイ法におけるプローブとして有用である。
【００３６】
開示の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有するとき、本発明は、阻害剤の対応する光学異性体を含まない１個のエナンチオマー、阻害剤のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して１個のエナンチオマーを多く含む混合物を含むことを理解されるであろう。混合物が１個のエナンチオマーをその光学異性体に対して多く含むとき、当該混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％を超えるエナンチオマーを含む。
【００３７】
本発明のエナンチオマーは、当業者により知られる方法によって分離することができる。例えば、結晶化などによって分離可能なジアステレオマー塩の形成によって、結晶化、気体−液体もしくは液体クロマトグラフィーなどによって分離可能なジアステレオマーの誘導体もしくは複合体の形成によって、酵素によるエステル化などのエナンチオマー特異的試薬を使用する１個のエナンチオマーに対する選択的反応によって、または結合不斉リガンドを有するシリカなどのキラル担体上、もしくはキラル溶媒の存在下などのキラル環境下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離できる。先に説明した分離手順の１個によって目的のエナンチオマーが別の化学成分へ変換される場合は、目的のエナンチオマーの型を遊離させるさらなる手順が必要である。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換で一つのエナンチオマーをもう一方へと変換することによって合成してもよい。
【００３８】
開示の化合物が少なくとも２個のキラル中心を有するとき、本発明には、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマーの組み合わせを含まないジアステレオマーの組み合わせ、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーの組み合わせの混合物、他のジアステレオマーに対して１個のジアステレオマーを多く含むジアステレオマーの混合物、及び他のジアステレオマーの組み合わせに対して１個のジアステレオマーの組み合わせを多く含むジアステレオマーの組み合わせの混合物が含まれる。他のジアステレオマーまたはジアステレオマーの組み合わせに対して、混合物が１個のジアステレオマーまたはジアステレオマーの組み合わせを多く含むとき、当該混合物は、当該化合物の他のジアステレオマーまたはジアステレオマーの組み合わせに対して、例えば、モルで少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％を超えて、示されるまたは参照されるジアステレオマーまたはジアステレオマーの組み合わせを多く含む。
【００３９】
ジアステレオマーの組み合わせは、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化といった、当業者に知られる方法によって分離することができ、それぞれの組み合わせ中のそれぞれのエナンチオマーは先に説明したように分離できる。本明細書で開示される化合物の調製において使用される前駆体のジアステレオマーの組み合わせをクロマトグラフィーで分離するための特定手順が、本明細書の実施例で提供される。
３．例示化合物の説明
【００４０】
先に一般に説明したように、いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化４】
2017502092.tif 000006
または、医薬的に許容可能なその塩を提供し、式中：
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立にＮ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
Ｌ１は、結合であって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；
ここで、Ｌ１が結合であり、かつＲ３がフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであるとき、Ｒ２は、Ｒ７と任意選択で結合し、任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１は、水素または−Ｌ２−Ｒ６であり、ここで：
Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）−であり；ここで、Ｒｂは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ任意選択で１〜５個のＲ７で置換されているか；またはＲｂ及びＲ６は、結合して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであるが；但し、Ｒ３が水素であるとき、Ｌ１は結合であり；Ｒ３は、それぞれ任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており、ここで：
Ｒ７は、それぞれ独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ８であり、ここで：
Ｌ３は、結合であって、Ｃ１−４脂肪族、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、及び
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ存在する場合は、独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ９であり、ここで：
Ｌ４は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｅ及びＲｆがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
Ｒ９は、水素、−ＮＨ２、またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、０〜２であり；及び
ｎは、０〜３である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１が結合であり、かつＲ３がフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであるとき、Ｒ２はＲ７と結合し、任意選択で置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールを形成する。例えば、−Ｎ（Ｒ２）−Ｌ１−Ｒ３は、
【化５】
2017502092.tif 000007
であり得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、
【化６】
2017502092.tif 000008
または、医薬的に許容可能なその塩を提供し、式中：
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立にＮ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
Ｌ１は、結合であって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、水素または−Ｌ２−Ｒ６であり、ここで：
Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）−であり；ここで、Ｒｂは、それぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；及び
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ任意選択で１〜５個のＲ７で置換されているか；またはＲｂ及びＲ６は、結合して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリルを形成し、ここで、当該ヘテロシクリルは、任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであるが；但し、Ｒ３が水素であるとき、Ｌ１は結合であり；Ｒ３は、それぞれ任意選択で、１〜５個のＲ７で置換されており、ここで：
Ｒ７は、それぞれ独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ３−Ｒ８であり、ここで：
Ｌ３は、結合であって、Ｃ１−４脂肪族、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、及び
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ存在する場合は、独立に−ＣＮ、ハロ、または−Ｌ４−Ｒ９であり、ここで：
Ｌ４は、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｅ及びＲｆがそれぞれ存在する場合は、独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、−ＮＨ２、またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、０〜２であり；及び
ｎは、０〜３である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＣＲ４であり、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は窒素であり、Ｘ２は、ＣＨまたはＣＲ４である。他の実施形態では、Ｘ１及びＸ２は両方ともＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立にＣＨまたはＣＲ４である。さらに他の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、かつＸ２はＣＲ４であるか、またはＸ２はＣＨであり、かつＸ１はＣＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ以下の表１に示されるものから独立に選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、結合である。他の実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に示すものから選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素である。他の実施形態では、Ｒａは、置換されていないＣ１−４アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒａは、置換されているＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、ＨまたはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒａは、以下の表１に示すものから選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１基は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１基は、−Ｌ２−Ｒ６で示され、以下から選択される。−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ３−６シクロ脂肪族）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２アルキレン）−（Ｃ３−６シクロ脂肪族）、及び−（Ｃ１−２アルキレン）−（Ｃ３−６シクロ脂肪族）。他の実施例では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（シクロプロピル）、−ＳＯ２（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＳＯ２（シクロフェニル）、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２（シクロプロピル）、または−ＳＯ２（ｏ−トリル）である。他の実施例では、Ｒ１は、以下の表１に示すものから選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ）２−である。他の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）−である。いくつかの実施例では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、以下の表１に示すものから選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、水素である。他の実施形態では、Ｒｂは、置換されていないＣ１−４アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒｂは、置換されているＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、以下の表１に示すものから選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、３〜６員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、またはフェニルであり、ハロまたはＣ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の基で、任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、＝ＮＨである置換基及び／または−ＮＨ２である置換基を含むＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、＝ＮＨ及び−ＮＨ２で置換されているメチルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、以下の表１に示すものから独立に選択される。
【００５１】
Ｒ６が水素ではないとき、Ｒ６は置換されていなくても、置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、本明細書で説明される例示のＲ７部分から独立に選択される１〜５個のＲ７により、任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６の任意の置換基であるＲ７は、ハロ、Ｃ１−６脂肪族（例えば、Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６脂肪族）（例えば、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル））、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ選択される。他の実施形態では、Ｒ６の任意選択の置換基（例えば、Ｒ７）は、以下の表１に示すものから、それぞれ独立に選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲ６は、結合して、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリルを形成する。他の実施形態では、Ｒｂ及びＲ６は、結合して、３〜６員窒素含有ヘテロシクリルを形成する。他の実施形態では、Ｒｂ及びＲ６は、結合して、以下の表１に示されるヘテロシクリルを形成する。Ｒｂ及びＲ６が結合して形成されるヘテロシクリル環は、１〜５個のＲ７（例えば、Ｃ１−６脂肪族またはハロ）によって、任意選択で置換され得る。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。さらに他の形態では、Ｒ２はＣ１−３アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に示すものから選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。他の実施形態では、Ｒ３はＣ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、それらはそれぞれが任意選択で１〜５個のＲ７で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｒ３は任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｒ３は、
【化７】
2017502092.tif 000009
または
【化８】
2017502092.tif 000010
である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｒ３は、
【化９】
2017502092.tif 000011
である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ及び−Ｌ３Ｒ８から独立に選択される１、２、３、４、または５個のＲ７によって、任意選択で置換されている。Ｒ３が、−Ｌ３−Ｒ８である１個または複数のＲ７基を含むとき、いくつかの実施形態では、Ｌ３は結合である。他の実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１−４脂肪族、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｒｃは水素である。さらに他の実施形態では、ＲｃはＣ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒｄは、水素である。さらに他の実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。他の実施形態では、Ｒ８はＣ１−６脂肪族、３〜１０員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に示すものから選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、−ＮＲ２−Ｌ１−Ｒ３により示される部分は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、
【化１０】
2017502092.tif 000012
及び
【化１１】
2017502092.tif 000013
から選択される。いくつかの実施形態では、−ＮＲ２−Ｌ１−Ｒ３で示される部分は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、
【化１２】
2017502092.tif 000014
から選択される。いくつかの実施形態では、−ＮＲ２−Ｌ１−Ｒ３で示される部分は、以下の表１に示すものから選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、それぞれ独立にハロまたは−Ｌ４−Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、Ｃ１−４アルキレン鎖、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｅ）−である。いくつかの実施形態では、Ｒｅは水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素またはＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−Ｃ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、環窒素と、−Ｎ（Ｒ１）−に結合している環炭素と、の間の環位置を置換している。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の表１に示すものからそれぞれ独立に選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、それぞれ独立にハロまたは−Ｌ４−Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、Ｃ１−４アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−である。ある実施形態では、Ｒｅは水素またはメチルである。他の実施形態では、Ｒ９は、水素またはＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下の表１に示すものからそれぞれ独立に選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１または２である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。他の実施形態では、ｎは１、２、または３である。さらに他の実施形態では、ｎは０、１、または２である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１−４アルキル、３〜６員シクロ脂肪族、フェニル、ナフチル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、及びＲ４はハロまたは−Ｌ４−Ｒ９であって、ここで、Ｌ４は、Ｃ１−４アルキレン鎖、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｅ）−、ここで、Ｒｅは水素またはメチルであり、及びＲ９は水素またはＣ１−３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６はメチル、エチル、またはフェニルであり、任意選択でＣ１−３アルキル、フルオロ、またはクロロによって任意選択で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｒ６は、以下の表１に示すものからそれぞれ独立に選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、及びＩ−Ｅ、
【化１３】
2017502092.tif 000015
のいずれかによる構造を有するか、または医薬的に許容可能なその塩であり、ここで、Ｒ１、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、本明細書で説明されるとおりである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ、
【化１４】
2017502092.tif 000016
による構造を有するか、または医薬的許容可能なその塩であり、ここで、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、本明細書で説明されるとおりである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩもしくは式ＩＶ、
【化１５】
2017502092.tif 000017
による構造を有するか、または医薬的に許容可能なその塩であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、本明細書で説明されるとおりである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖもしくは式ＶＩ、
【化１６】
2017502092.tif 000018
による構造を有するか、または医薬的に許容可能なその塩であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、本明細書で説明されるとおりである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩもしくは式ＶＩＩＩ、
【化１７】
2017502092.tif 000019
による構造を有するか、または医薬的に許容可能なその塩であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、本明細書で説明されるとおりである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＸもしくは式Ｘ、
【化１８】
2017502092.tif 000020
による構造を有するか、または医薬的に許容可能なその塩であり、ここで、Ｒ６及びＲ７は、本明細書で説明されるとおりである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩもしくは式ＸＩＩ、
【化１９】
2017502092.tif 000021
による構造を有するか、または医薬的に許容可能なその塩であり、ここで、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書で説明されるとおりである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で説明される化合物のいずれかの医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【００７１】
他の実施形態では、本発明は、本明細書で説明される化合物、または医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。
【００７２】
本発明の例示の化合物を以下の表１に示す。ある実施形態では、本発明は表１に示す化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
表１．例示化合物
【化２０】
2017502092.tif 000022
【化２１】
2017502092.tif 000023
【化２２】
2017502092.tif 000024
【化２３】
2017502092.tif 000025
【化２４】
2017502092.tif 000026
【化２５】
2017502092.tif 000027
【００７３】
上の表１の化合物は、表２の次の化合物名によって同定されてもよく、本明細書に記載の実施例において説明される代表的な合成プロトコルにもまた対応するものである。
【表２−１】
2017502092.tif 000028
【表２−２】
2017502092.tif 000029
【表２−３】
2017502092.tif 000030
【表２−４】
2017502092.tif 000031
一般的な合成方法及び中間体：
【００７４】
本発明の化合物は、当業者に知られる方法ならびに／または以下に示されるスキーム及び続く合成実施例を参照することにより、調製することができる。例示の合成経路は、以下のスキーム及び実施例において示されている。
【００７５】
当業者であれば、説明される反応条件に対してそれぞれ、溶媒、試薬、触媒、反応温度及び時間における変更を含む、反応条件における数多くの変更が可能であることを理解されよう。合成手順の順序の変更及び別の合成経路の採用もまた可能である。
スキーム１：  化合物Ｉ−Ａの一般的な調製方法
【化２６】
2017502092.tif 000032
【００７６】
スキーム１は、式Ｉ−Ａの化合物の調製方法を説明するものである。置換されているピリジンｉより開始し、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中で臭化ビニルマグネシウムなどの試薬を使用すれば、化合物ｉｉを得ることができる。方法Ａを使用した化合物ｉｉの反応により、化合物ｉｉｉが生成する。方法Ａは、適した塩基存在下での、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、またはハロゲン化アルキルなどの求電子剤との反応を意味する。化合物ｉｉｉは、方法Ｂまたは方法Ｃを使用し、化合物ｉｖと反応可能であり、化合物Ｉ−Ａを与える。方法Ｂ（類似の手順については、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７−１６８、Ｐａｇｌｉａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２，１６，１１７−１２２を参照）は、適した条件下における、適したボロン酸またはボロン酸エステルを使用したハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールのカップリング反応を意味し、適した条件は、例えば、高温またはマイクロ波照射下における、ＤＭＥまたはジオキサンなどの適した溶媒中での、ＰｄＣｌ２（ａｍｐｈｏｓ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２及びＸＰｈｏｓＧ３／ＸＰｈｏｓなどの触媒、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなどの塩基の使用が挙げられる。方法Ｃ（スティルカップリングの概説については、Ｗ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｔｉｏｎｓ，２００４，Ｗｉｌｅｙ、Ｏｎｌｉｎｅ参照）は、適した条件下での、適したアリールスタンナンまたはヘテロアリールスタンナンと、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールと、のカップリング反応を意味し得、適した条件は、例えば、高温下における、ジオキサンなどの、適した溶媒中でのＰｄ（ＰＰｈ３）４、ヨウ化銅、塩化リチウムの使用である。さらに、式Ｉ−Ａの化合物で、−Ｌ１−Ｒ３が、水素である場合、塩基性条件下でハロゲン化酸またはハロゲン化アルキルで処理することにより、他の化合物Ｉ−Ａを得ることができ、その際、−Ｌ１−Ｒ３は、アシル、カルバメート、またはアルキル基となる。
スキーム２：  化合物Ｉ−Ａの別の調製方法
【化２７】
2017502092.tif 000033
【００７７】
スキーム２は、化合物Ｉ−Ａの別の調製方法を説明するものである。化合物ｉｉｉは、例えば、高温下、ジオキサンなどの適した溶媒中でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、酢酸カリウムの使用といった、適した条件下でビスピナコラトジボロンを使用して処理することができ、これにより化合物ｖが得られる。化合物ｖは、方法Ｂを使用した化合物ｖｉとの反応を介して化合物Ｉ−Ａへと変換することができる。
スキーム３：  化合物Ｉ−Ａの別の調製方法
【化２８】
2017502092.tif 000034
【００７８】
スキーム３は、化合物Ｉ−Ａの別の調製方法を説明するものである。化合物ｉｉｉは、方法Ｂまたは方法Ｃを使用して化合物ｖｉｉで処理することができ、これにより化合物ｖｉｉｉを得ることができる。化合物ｖｉｉｉは、例えば、高温下、ジオキサンなどの適した溶媒中での、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、炭酸セシウムの使用といった、適した条件下でアリールアミンまたはヘテロアリールアミンで処理することができ、これによりＨｏｌｌｉｎｇ−Ｗｏｒｔｈ  ｅｌ  ａｌ．，Ｉｎｔｌ．Ａｐｐ．Ｐｕｂ．Ｎｏ．ＷＯ  ２００５／０４７２７９で説明される化合物Ｉ−Ａを得ることができる。さらに、化合物ｖｉｉｉは、ピリジンなどの塩基性条件下で何らかの塩化アシルもしくはカルボン酸無水物で処理することができ、またはＤＭＦなどの適した溶媒中で、ＤＩＥＡと共にＨＯＢＴもしくはＥＤＣなどを使用するといった適したペプチドカップリング条件下においてカルボン酸で処理することができ、このような処理により、化合物Ｉ−Ａを得ることができる。
スキーム４：  化合物Ｉ−Ｂの一般的な調製方法
【化２９】
2017502092.tif 000035
【００７９】
スキーム４は、フッ素で置換されている化合物Ｉ−Ｂの調製について説明するものである。化合物ｉｉは、アセトニトリルなどの適した溶媒中において、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）で処理することができ、これにより化合物ｉｘを得ることができる。化合物ｉｘは、方法Ａを使用して化合物ｘへと変換できる。化合物ｘは、方法Ｂまたは方法Ｃを使用して化合物Ｉ−Ｂへとさらに変換することができる。
スキーム５：  化合物Ｉ−Ｃの一般的な調製方法
【化３０】
2017502092.tif 000036
【００８０】
スキーム５は、化合物Ｉ−Ｃの調製方法を説明するものである。化合物ｉｉｉは、ＴＨＦなどの適した溶媒中でＬＤＡなどを使用するといった、適した条件下で、ハロゲン化アルキルなどの適した求電子剤で処理することができ、これにより、化合物ｘｉを調製することができる。方法Ｂまたは方法Ｃを使用して化合物ｘｉを処理することで、化合物Ｉ−Ｃへと変換できる。
スキーム６：  化合物Ｉ−Ｄの一般的な調製方法
【化３１】
2017502092.tif 000037
【００８１】
スキーム６は、化合物Ｉ−Ｄの調製方法を説明するものである。化合物ｉｉｉにおいては、Ｒ４はメチルであり、四塩化炭素などの適した溶媒中でＮＢＳ、過酸化ベンゾイルなどを使用するといった、適した条件下で処理することにより化合物ｘｉｉを得ることができる。化合物ｘｉｉｉは、ＤＭＦなどの適した溶媒中でフタルアミドカリウムなどを使用するといった、適した条件下で化合物ｘｉｉを反応させることで、調製することができる。化合物ｘｉｉｉは、方法Ｂまたは方法Ｃを使用してｉｖで処理することができ、これにより、化合物ｘｉｖを得ることができる。化合物Ｉ−Ｄは、メタノールなどの適した溶媒中でヒドラジンなどを使用するといった、適した条件下で化合物ｘｉｖを処理することで調製できる。
スキーム７：  化合物Ｉ−Ｅの一般的な調製方法。
【化３２】
2017502092.tif 000038
【００８２】
スキーム７は、化合物Ｉ−Ｅの調製方法を説明するものである。ピラゾロピリジンｘｖは、方法Ａを使用して処理することができ、これにより、化合物ｘｖｉを得ることができる。化合物ｘｖｉは、方法Ｂまたは方法Ｃを使用して化合物ｉｖで処理することができ、これにより、化合物Ｉ−Ｅを得ることができる。
４．    使用、製剤、及び投与
【００８３】
先に説明したとおり、本発明は、ＶＰＳ３４の阻害剤として有用な化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、ＶＰＳ３４が媒介する炎症性疾患、循環器系疾患、増殖性疾患（腫瘍及び／または癌細胞の成長など）の治療に有用である。具体的には、対象における癌の治療において有効となり得、限定はされないが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、肺腺癌、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む肺及び気管支、アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺、転移性乳癌を含む胸、膵臓、結腸及び直腸、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃、子宮内膜、黒色腫、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、移行期ＣＭＬ及び急性転化期ＣＭＬ（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ性白血病、骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、アミロイドーシス、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球性不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球過剰性不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性症候群、グリオーマ／膠芽腫、退形成性乏突起膠腫、及び成人退形成性星細胞腫を含む脳、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌、例えば、頭頚部扁平上皮癌及び上咽頭癌を含む頭頸部、口腔、及び咽頭、小腸、骨、軟部組織肉腫、ならびに直腸絨毛腺腫が対象に含まれる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頚癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌の治療に適し得る。
【００８５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、炎症性疾患及び循環器系疾患の治療に適し得、限定はされないが、当該炎症性疾患及び循環器系疾患には、アレルギー／アナフィラキシー、急性及び慢性の炎症、関節リウマチ、自己免疫疾患、血栓症、高血圧、心肥大、ならびに心不全が含まれる。
【００８６】
したがって、本発明の別の態様においては、医薬組成物が提供され、こうした組成物は、本明細書で説明される化合物のいずれかを含み、医薬的に許容可能な担体、アジュバント、または媒体を任意選択で含む。ある実施形態では、こうした組成物は、１個または複数の追加の治療薬を任意選択でさらに含む。
【００８７】
本発明のある種の化合物は、治療のための遊離型で存在、または必要に応じて、医薬的に許容可能なその誘導体として存在し得ることもまた理解されよう。本発明によれば、医薬的に許容可能な誘導体には、限定はされないが、医薬的に許容可能なプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要に応じて患者へ投与する際に直接的または間接的に提供できる何らかの他の付加物もしくは誘導体、そうでなければ本明細書で説明される化合物、あるいは代謝産物またはその残留物が含まれる。本発明には、式Ｉの化合物の対応するＮ−オキシドもまた含まれることを明記しておく。
【００８８】
本明細書では、「医薬的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断な範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び同様のものを起こさず、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益対危険比に相応した塩を意味する。「医薬的に許容可能な塩」は、レシピエントへの投与に際して、直接的もしくは間接的のいずれかで提供できる何らかの非毒性塩または本発明の化合物のエステルの塩、本発明の化合物、あるいは阻害活性を有する代謝産物またはその残留物を意味する。本明細書では、「阻害活性を有する代謝産物またはその残留物」という用語は、代謝産物またはその残留物が、ＶＰＳ３４の阻害剤でもあることを意味する。
【００８９】
医薬的に許容可能な塩は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９にて詳細に医薬的に許容可能な塩について説明しており、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩には、適した無機酸もしくは有機酸または塩基由来のものが含まれる。医薬的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸で形成されるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩及び同様のものが含まれる。適した塩基由来の塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示の化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化により、水溶性もしくは油溶性産物、または分散可能な産物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び同様のものが含まれる。医薬的に許容可能な塩には、必要に応じて、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、及びアミン陽イオンがさらに含まれる。
【００９０】
先に説明したように、本発明の医薬的に許容可能な組成物には、医薬的に許容可能な担体、アジュバント、または媒体がさらに含まれ、本明細書では、望ましい特定の投与形態に適する、何らかの及びすべての溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤滑剤、及び同様のものが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬的に許容可能な組成物の製剤化において使用されるさまざまな担体、及びその調製のための既知の技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的作用の誘発、またはそうでなければ、医薬的に許容可能な組成物の何らかの他の成分との有害な様式での相互作用などによって、何らかの通常の担体媒体が、本発明の化合物と適合しない場合を除き、その使用は本発明の範囲内であると企図される。医薬的に許容可能な担体となり得る材料のいくつかの例には、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ）の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩または電解質、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、トウモロコシ澱粉及びバレイショ澱粉などの澱粉、セルロースと、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロースの誘導体、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び座薬ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油などの油、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱性物質を含有しない水、等張食ブライン、リンゲル液、エチルアルコール、ならびにリン酸塩緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合する潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤が含まれ、製剤者の判断によって、保存剤及び抗酸化剤もまた組成物中に存在し得る。
【００９１】
さらに他の態様においては、式Ｉの化合物、または必要に応じて、同一物を含む医薬組成物の有効量を対象へ投与することを含む、増殖性疾患、炎症性疾患、または循環系疾患の治療方法が提供される。本発明のある実施形態では、式Ｉの化合物または同一物を含む医薬組成物の「有効量」は、増殖性疾患、炎症性疾患、もしくは循環器系疾患の治療に有効な量、または癌の治療に有効な量である。他の実施形態では、式Ｉの化合物の「有効量」は、ＶＰＳ３４の活性を阻害し、それにより、結果的に生じるシグナル伝達カスケードを阻止する量であり、当該シグナル伝達カスケードは、そのようなカスケードを構成するもの（例えば、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリンスレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体、ならびにリン脂質キナーゼ及びリン脂質ホスファターゼ）の異常活性をもたらすものである。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の「有効量」は、ＶＰＳ３４の活性を阻害し、それにより、プロテアソームまたはリソソームによって媒介される分解経路の異常活性をもたらす量である。
【００９２】
本発明の方法による化合物及び組成物は、病気の治療に有効な何らかの投与量及び投与経路を使用して投与されてよい。必要となる正確な量は、対象の種、年齢、及び一般状態、疾患の重症度、特定の薬剤、投与様式、及び同様のものに基づいて、対象毎に多岐にわたるであろう。本発明の化合物は、投与のしやすさ及び製剤均一性のために、投与単位形態で製剤化されることが好ましい。本明細書では、「投与単位形態」という表現は、治療される患者に適した物理的に個別な薬剤の単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の全体的な日常の使用量は、健全な医学的判断内で担当医師によって決定されることを理解されよう。何らかの特定の患者または組織に向けた具体的な効果的投与レベルは、治療されている病気及び病気の重症度、使用する特定化合物の活性、使用する特定の組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、及び使用する特定化合物の排出率、治療期間、使用する特定化合物と併用される、または偶発的に使用される薬剤、ならびに医療分野でよく知られる同様の要素を含むさまざまな要素に基づくであろう。「患者」という用語は、本明細書では、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
【００９３】
本発明の医薬的に許容可能な組成物は、治療されている病気の重症度に基づき、ヒト及び他の動物に経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、またはドロップとして）、経口もしくは経鼻スプレーとして口腔内に、または同様の経路で、投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、望ましい治療効果を得るために、経口的にまたは非経口的に一日あたり対象者の体重で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ）の投与レベルで、一日あたり１回または複数回投与されてよい。
【００９４】
経口投与のための液体投与形態には、限定はされないが、医薬的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含んでいてもよく、例としては、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、またはゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、ならびにそれらの混合物が挙げられる。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などのアジュバントもまた含み得る。
【００９５】
例えば、無菌注射用の水性または油性懸濁液といった注射用製剤は、適した分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術によって製剤化されてもよい。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒を使用した無菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョンであってもよく、例えば、１，３−ブタンジオールを使用した溶液である。許容可能な媒体及び溶媒の内、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、及び生理食塩液を使用してもよい。さらに、無菌の固定油（ｆｉｘｅｄ  ｏｉｌ）が、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的で、合成のモノまたはジグリセリドを含む、何らかの無刺激性（ｂｌａｎｄ）の固定油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤の調製において使用される。
【００９６】
注射用製剤は、例えば、除菌フィルターろ過によって、または無菌水もしくは他の注射用媒体に溶解もしくは分散可能な無菌固形組成物形態の滅菌剤を使用前に組み入れることによって滅菌できる。
【００９７】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射由来の化合物の吸収を遅延させることが多くの場合で望ましい。これは、水に溶解しにくい結晶または非晶質の材料の液体懸濁物を使用して実施してもよい。化合物の吸収率は、その溶出率に依存し、次いで溶出率は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油の媒体に化合物を溶解または懸濁することにより実施される。注入用デポ剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーに対する化合物の比及び使用する具体的なポリマーの性質に基づき、化合物の放出率は、制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射用デポ剤は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン内に化合物を封入して調製してもよい。
【００９８】
直腸内または膣内投与用の組成物は、本発明の化合物を適した非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製できる座薬が好ましい。適した非刺激性の賦形剤または担体は、環境温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸内または膣腔内において溶解し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックスなどである。
【００９９】
経口投与用の固形投与形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固形投与形態では、活性化合物は、少なくとも１個の不活性で医薬的に許容可能な、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの賦形剤もしくは担体ならびに／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、バレイショ澱粉もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液緩染剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン粘土及びベントナイト粘土などの吸着剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合は、投与形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。
【０１００】
類似型の固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコール及び同様のものに加えて、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤を使用して、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固形投与形態は、医薬製剤技術分野にてよく知られる腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを使用して調製できる。それらは、不透明化剤を任意選択で含んでいてもよく、それらは活性成分のみを放出し、または好ましくは、腸管の一定部分で放出し、任意選択で、遅延様式で放出する組成物でもあり得る。使用できる埋め込み用組成物の例には、高分子物質及びワックスが含まれる。類似型の固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコール及び同様のものに加えて、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤を使用して、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
【０１０１】
本発明の化合物は、先に記載したように、１個または複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固形投与形態は、医薬製剤技術分野にてよく知られる腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを使用して調製できる。そのような固形投与形態では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、または澱粉などの少なくとも１個の不活性な希釈剤と添加混合してよい。そのような投与形態は、通常実施するように、不活性な希釈剤以外に追加の物質を含んでいてもよく、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤ならびに他の錠剤化助剤である。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合は、投与形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、不透明化剤を任意選択で含んでいてよく、それらは活性成分のみを放出し、または好ましくは、腸管の一定部分で放出し、任意選択で、遅延様式で放出する組成物でもあり得る。使用できる埋め込み用組成物の例には、高分子物質及びワックスが含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物を局所または経皮投与するための投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、必要に応じて、医薬的に許容可能な担体及び何らかの必要な保存剤または緩衝剤と添加混合される。眼用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまたは、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する経皮パッチの使用もまた企図する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体へ溶解または調剤することにより調製できる。化合物の皮膚内への浸透を増加させるために吸収強化剤を使用できる。速度は、速度制御膜の提供、またはポリマーマトリックもしくはゲルへの化合物の分散のいずれかによって制御することができる。
【０１０３】
１個または複数の本発明の化合物は、疾患、病気、または病状治療ための単独療法を適用する際に使用してもよく、併用療法において使用されてもよい。併用療法においては、本発明の化合物または組成物（治療剤）は、疾患、病状、及び病気の同一及び／または他の型の治療のための１個または複数の他の治療剤と併用される。併用療法には、治療剤の同時または逐次投与が含まれる。あるいは、治療剤は、患者へ投与される１個の組成物へとまとめることができる。
【０１０４】
ある実施形態では、本発明の化合物は、他の治療剤と併用される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＶＰＳ３４の他の阻害剤から選択される。他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞毒性剤、放射線療法、及び免疫療法からなる群から選択される治療剤と共に投与される。他の併用もまた、本発明内であるとして実施してもよいと理解される。
【０１０５】
それらの追加の薬剤は、提供される併用療法と別々に、複数の投与計画の一部として投与されてもよい。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合した単独投与形態の一部であってもよい。併用療法の一部として投与されるのであれば、二つの治療剤は、同時、逐次、または間欠的に提供されてもよい。
【０１０６】
併用療法は、本明細書で説明される治療の効果のいずれかのために使用することができる。いくつかの実施形態では、併用治療は、患者における増殖性疾患（例えば、癌）の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、扁平上皮癌、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頚癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、乳癌、膵癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、または甲状腺癌である。他の実施形態では、増殖性疾患は、乳癌、膵癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または結腸癌である。
【０１０７】
本明細書では、「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「併用される（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時または逐次投与を意味する。例えば、本発明の化合物は、他の治療剤と、別々の単位の投与形態で、または単一の単位の投与形態でまとめて、同時に、または逐次的に投与されてもよい。
【０１０８】
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者におけるＶＰＳ３４活性の阻害に関し、その方法は、本明細書で説明される化合物、または当該化合物を含む組成物を、患者へ投与、または当該生物学的試料と接触させることを含む。本明細書では、「生物学的試料」という用語には、生体内材料、試験管内材料、及び生体外材料が含まれ、限定無しに、細胞培養物もしくはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料もしくはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０１０９】
本発明のさらなる別の態様は、単一包装における別々の容器を含むキットを提供することになり、ここで、本発明の医薬化合物、組成物及び／またはその塩は、ＶＰＳ３４キナーゼが役割を担う疾患、症状、及び病気の治療のために医療的に許容可能な担体と併用される。
【実施例】
【０１１０】
以下に示す実施例では、一定の例示の実施形態において、次の一般的な調製方法によって化合物が調製される。この一般的な方法は、本発明の一定の化合物の合成を示すが、次の一般的な方法及び当業者であれば知っている他の方法は、本明細書で説明されるように、すべての化合物及びこれらの化合物のそれぞれのサブクラス及び種に適用することができると理解されるであろう。
定義
ＡＡ                              酢酸アンモニウムを使用するＬＣＭＳ法
Ａｃ                              アセチル
ＡＣＮ                            アセトニトリル
ＡｃＯＨ                          酢酸
ＢＯＣ                            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−Ｂｕ                          ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃ                                摂氏
ｄｂａ                            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ                            ジクロロエタン
ＤＣＭ                            ジクロロメタン
ＤＩＥＡ                          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                            ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ                    ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール
ｄｐｐｆ                          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン
ＤＭＳＯ                          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチルカルボジイミド
Ｅｔ                              エチル
ＥｔＯＡｃ                        酢酸エチル
ＦＡ                              ギ酸を使用するＬＣＭＳ法
ｈ                                時間
ＨＰＬＣ                          高圧液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ                          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＭＰＴ                          Ｎ−［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］−
Ｎ−メチル−メタンアミン
ＨＯＢｔ                          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＣ５０                            ５０％阻害濃度
ＫＯＨ                            水酸化カリウム
ＬＣＭＳ                          液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ                            リチウムビス（トリメチルシリル）アザニド
ｍ／ｚ                            質量対電荷
Ｍｅ                              メチル
ＭｅＯＨ                          メタノール
ＭＨｚ                            メガヘルツ
ｍｉｎ                            分
ｍｐｋ                            ｍｇ／ｋｇ
ＭＳ                              質量スペクトル
ＭＴＢＥ                          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ                            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                            Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰＣＣ                            クロロクロム酸ピリジニウム
ｐｓｉ                            ポンド毎平方インチ
ｒａｃ                            ラセミ混合物
ｒｔ                              室温
ＳＥＭ                            シリルエトキシメチル
ＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ    ジフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）不均
一シリカベース触媒
ＳＴＡＢ                          水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＴＥＡ                            トリエチルアミン
ＴＦＡ                            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                            テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ                          フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ                          Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロホウ酸塩
ＴＭＳ                            トリメチルシリル
ＵＰＬＣ                          超高速液体クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ                  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，
９−ジメチルキサンテン
Ｘｐｈｏｓ                        ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，
６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓＧ３                    （２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，
６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニ
ル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニ
ル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
分析ＬＣＭＳ法
ＮＭＲ条件：
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、別段の記載がない限り、４００ＭＨｚ  ＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ分光計で測定した。
【０１１２】
ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  １１００またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣシステムで記録した。化合物の最適な同定のために、さまざまな勾配及び測定時間を設定した。移動相はアセトニトリル／水勾配を基本とし、０．１％のギ酸（ＦＡで示される方法）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡＡで示される方法）のいずれかを含むものであった。使用した溶媒勾配の一例は、測定時間１６．５分、流速１ｍＬ／分で移動相Ａ（移動相Ａの内訳は、水９９％、アセトニトリル１％、及びギ酸０．１％）１００％から移動相Ｂ（移動相Ｂの内訳は、アセトニトリル９５％、水５％、及びギ酸０．１％）１００％への勾配である。
【０１１３】
いくつかの場合では、ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、またはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣシステムで記録した。化合物の最適な同定のために、さまざまな勾配及び測定時間を設定した。移動相はアセトニトリル／水勾配を基本とし、０．１％のギ酸（ＦＡで示される方法）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡＡで示される方法）のいずれかを含むものであった。使用した溶媒勾配の一例は、測定時間５分、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで移動相Ａ（移動相Ａの内訳は、水９９％、アセトニトリル１％、及びギ酸０．１％）９５％から移動相Ｂ（移動相Ｂの内訳は、アセトニトリル９５％、水５％、及びギ酸０．１％）１００％への勾配である。
【０１１４】
当業者であれば、分析する化学種に基づいて、勾配、カラム長、及び流速の変更が可能であり、条件によっては、他のものより化合物の同定に適し得ることを理解されよう。
実施例１：  スタンナン及びボロン酸エステル中間体の合成
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化３３】
2017502092.tif 000039
手順１：  Ｎ−（４−ブロモピリジン２−イル）アセトアミド
【０１１５】
無水酢酸中（２４０ｍＬ）に４−ブロモピリジン−２−アミン（１２．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を含む溶液へＤＭＡＰ（０．０８４７ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却した。氷水を添加してから濃縮水酸化アンモニウムを添加して混合物のｐＨを８．５に調整した。沈殿した固体をろ過し、冷水及びヘキサンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１３．３ｇ、８９％）を白色固体として得た。
手順２：  Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【０１１６】
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１７．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２６．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２３．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物へ無水ＤＭＦ（１５００ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。活性炭（１００ｇ）を添加した。スラリーを５分間還流して加熱した後、ろ過した。有機溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで再結晶化して、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（６．１ｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｓ，１２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０−８．３３（ｍ，２Ｈ）、１０．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３４】
2017502092.tif 000040
手順１：  （ｒａｃ）−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド
【０１１７】
（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に含む溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３ｇ、４０９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモピリジン−２−アミン（１８．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で１７時間加熱した。反応混合物へ水（５００ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで３回）。有機層をまとめ、ブラインで洗浄、脱水して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の（ｒａｃ）−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド（１０ｇ、４４％）であると決定された白色固体をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｓ，１２Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）。
手順２：  （ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１１８】
（ｒａｃ）−Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド（８．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）中に含む溶液へ、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．４ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を７５℃で１２時間加熱した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した（１００ｍＬで２回）。ろ液へ水（５００ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発により濃縮した。残留物へ酢酸エチル（２００ｍＬ）及び活性炭（２５．５ｇ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した後、ろ過し、熱酢酸エチルで洗浄した（５０ｍＬで２回）。ろ液を回転蒸発により濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び石油エーテル（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を５分間撹拌、ろ過、及び濃縮した。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）及び石油エーテル（２５ｍＬ）に再溶解し、５分間撹拌、ろ過、及び濃縮し、白色固体として（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５．４ｇ，５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｓ，１２Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）。
２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
【化３５】
2017502092.tif 000041
手順１：  Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン
【０１１９】
２−ブロモ−４クロロピリジン（１４．０ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−４−アミン（６．１ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（２．４８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０４ｍＬ）中に含む混合物を撹拌しながら、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．００Ｍ、８４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１０ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
手順２：  ２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
【０１２０】
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（５０．０ｇ、２２６．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（６３．３ｇ、２４９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６６．７ｇ、６８０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１３４０ｍＬ）中に含む溶液に対し、排気／窒素パージを３回実施した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し後、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。固形残留物をＭＴＢＥ（２５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）の混合物へ添加し、１時間撹拌した後、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で共沸的に２回共蒸発させ、２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（４９．５ｇ、収率３５％）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０１２１】
以下の表（表Ａ）に示す中間体は、適した出発物質から直前に説明した手順１と類似の方法で調製したものである。
【表Ａ】
2017502092.tif 000042
メチル［４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化３６】
2017502092.tif 000043
手順１：  ジメチル（４−ブロモピリジン−２−イル）イミドジカーボネート
【０１２２】
２−アミノ−４−ブロモピリジン（１４．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８００ｍＬ）中に含む溶液へＤＩＥＡ（３５．０ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（１５．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で反応混合物を１時間撹拌した。飽和水溶性塩化アンモニウムを添加し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、回転蒸発により濃縮して茶色固体を得た。得られた茶色固体は、それ以上精製せずに使用した。
手順２：  メチル（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート
【０１２３】
（４−ブロモピリジン−２−イル）イミドジカーボネート（８．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に含む溶液へ水酸化ナトリウム（２．２１ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチル及び水を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発により濃縮してメチル（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（５．１５ｇ、８１％）を得て、精製せずに使用した。
手順３：  メチル［４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【０１２４】
メチル（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（２２ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＴ（３７．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２５ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中に含む溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。混合物をろ過し、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル［４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１３．５ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．３４（ｓ，９Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１１６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２：  ４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン中間体の合成４−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化３７】
2017502092.tif 000044
手順１：  ジメチル（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）マロネート
【０１２５】
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．５４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中に含む懸濁液へ、ジメチルマロネート（１．９６ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、４０℃まで１時間かけて加温した。０．５Ｍの炭酸水素ナトリウム（１２０ｍＬ）を添加して反応を停止した。ジエチルエーテルで抽出した（７５ｍＬで２回）。まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから、濃縮して、ジメチル（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）マロネート（３．２１ｇ、１１０％）を得て、精製せずに次の手順で使用した。
手順２：  ５−ブロモ−２−エチル−３−ニトロピリジン
【０１２６】
ジメチル（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）マロネート（３．００ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）及び１２．０Ｍの塩酸（１７ｍＬ）に溶解した。混合物を１０５℃で５時間加熱した後、濃塩酸（１７ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間加熱して還流した。混合物を１００ｍＬのブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水してから、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−２−エチル−３−ニトロピリジン（１．０４ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順３：  ４−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１２７】
実施例３の手順１の調製方法によって４−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２５６ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２２７．３（Ｍ＋Ｈ）
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−アミン
【化３８】
2017502092.tif 000045
手順１：  ５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０１２８】
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．８４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）へ、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．２６ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応終了に際し、ジエチルエーテルを添加して固体を析出させた。ろ過することで、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、３６％）を得て、精製せずに、次の手順で使用した。
手順２：  ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−アミン
【０１２９】
実施例３の手順１の調製方法によって４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−アミン（６７ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ  ＝２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３：  Ｎ−｛４−［７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（Ｉ−４）
【化３９】
2017502092.tif 000046
手順１：  ４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１３０】
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（２．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９２ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で溶液を−５０℃まで冷却した。臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２７．６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を一部分へ添加することで反応混合物は、オレンジ色に変化した。反応を−４０℃で３０分間撹拌しながら続けた後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。混合物は酢酸エチルで抽出し、まとめたオレンジ色の層を硫酸マグネシウムで脱水し、回転蒸発により濃縮した。粗物質は、カラムクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．７１１ｇ、３６．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２１１．０，２１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
手順２：  ４−ブロモ−７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１３１】
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１７１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を一首丸底フラスコ内でＴＨＦ（２１ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。塩化ベンゼンスルホニル（４０８ｕＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応は、酢酸エチル及び水で停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから、ろ過した。溶媒を回転蒸発で除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３０３ｍｇ、４０．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６５（ｓ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，３Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。
手順３：  Ｎ−｛４−［７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０１３２】
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１４０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）及びＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（６８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をマイクロ波用容器に入れた。反応混合物を窒素でパージし、４−ブロモ−７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１０２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に含む溶液を添加した後、１．００Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．２９３ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中、１８０℃で６０分加熱した。混合物をセライト床に通してろ過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。ろ液は回転蒸発で濃縮してから、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−｛４−［７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（６３ｍｇ、５３．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
以下の表（表３）に示す化合物は、実施例３で先に説明したものと類似の方法で調製したものであり、出発物質は表中に記載のものを代わりに使用した。
【表３−１】
2017502092.tif 000047
【表３−２】
2017502092.tif 000048
【表３−３】
2017502092.tif 000049
【表３−４】
2017502092.tif 000050
実施例３ＡＡ：  ４−ブロモ−３−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン中間体
【化４０】
2017502092.tif 000051
【０１３４】
４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）中に含む溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム（９．３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。その後、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（３．４４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから回転蒸発により濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−３−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４：  メチル｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（Ｉ−４３）
【化４１】
2017502092.tif 000052
【０１３５】
４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メチル［４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート（０．１８０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５６．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３６．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４．２１ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）をマイクロ波用容器へ入れた。反応混合物にアルゴンを通気し、マイクロ波中、１１０℃で３０分加熱した後、セライトのショートプラグに通してろ過した。セライトをメタノールで洗浄した後、酢酸エチルで洗浄し、上清を回転蒸発により濃縮した。残留物にメタノールを添加し、得られた沈殿をブフナー漏斗に回収した。物質は、分取ＨＰＬＣで精製し、メチル｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（２４ｍｇ、１６．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３８７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
以下の表（表４）に示す化合物は、実施例４で先に説明したものと類似の方法で調製したものであり、出発物質は表中に記載のものを代わりに使用した。
【表４−１】
2017502092.tif 000053
【表４−２】
2017502092.tif 000054
実施例５：  Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛４−［２−（シクロプロピルスホニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（Ｉ−２２）
【化４２】
2017502092.tif 000055
手順１：  ４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１３７】
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（２１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０８ｍＬ）中に含む５℃の溶液に水素化ナトリウム（水素化ナトリウム：鉱物油＝６０：４０、５４．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、再び５℃まで氷浴中で冷却した。塩化シクロプロパンスルホニル（１４１．０ｕＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物の反応を、塩化アンモニウム（２Ｍ水溶液、５ｍＬ）で停止し、酢酸エチルと水で分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから回転蒸発により濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−２−（シクロプロピルスルホニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３６ｍｇ、１１％）ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５８．４（Ｍ＋Ｈ）、及び４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（２３７ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５８．４（Ｍ＋Ｈ）。
手順２：  Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０１３８】
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（２０２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をマイクロ波用の容器に入れ、窒素でパージした。４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加した後、２．００Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中、９０℃で１５分加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、まとめた有機層をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから回転蒸発により濃縮した。残留物は、カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた白色固体をメタノールで摩砕し、ろ過して、減圧下で乾燥させて、Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１９１ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６：  Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛４−［２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（Ｉ−３１及びＩ−２４）
【化４３】
2017502092.tif 000056
手順１：  ４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン及び４−ブロモ−２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１３９】
−３８℃（浴温）まで冷却したＴＨＦ（６．３０ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）中に４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６０３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含む溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．７９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を約２０分間にわたって滴加した。反応を４５分撹拌して続けた後、ヨウ化メチル（０．６６７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。−３８℃（浴温）で１０分撹拌した後、室温まで温めて２０分間反応を続けた。反応を１Ｍの塩酸（約３．５ｍｌ）で停止し、ｐＨを約３．５−４に調整した後、水と酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出してから、まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから回転蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン及び４−ブロモ−２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの約７：１の混合物（５１３ｍｇ、８１．７％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４０７．１及び４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順２：  Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド及びＮ−｛４−［２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０１４０】
適した出発物質を使用し、実施例５の手順２の調製方法を次の変更点をもって実施した。９０℃での加熱１０分及び１００℃での加熱５分、ならびにＨＰＬＣによる分取。これにより、Ｎ−｛４−［２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１２５ｍｇ、７０％）ＬＣ−ＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４０７．１、保持時間１０．０６分、及びＮ−｛４−［２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１５ｍｇ、８．１％）を共に得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間８．７７分。
実施例７：  メチル｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（Ｉ−２８）
【化４４】
2017502092.tif 000057
手順１：  １−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１４１】
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５８ｍＬ）中に含む懸濁液をマイクロ波用容器内ので撹拌し、アルゴンを通気した。反応混合物を密封し、油浴中、１００℃で一晩加熱した。その後、混合物をシリカゲルのプラグに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を回転蒸発により濃縮し、１−（フェニルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１１４ｍｇ、１００％）を得て、精製せずに次の手順で使用した。
手順２：  メチル｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート
【０１４２】
メチル（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ボロン酸（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波用容器内で１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中で撹拌し、窒素でパージした。反応混合物をマイクロ波中、１３５℃で２５分加熱した後、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル｛４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（２２ｍｇ、２２．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８：  Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン（Ｉ−１３）
【化４５】
2017502092.tif 000058
手順１：  ４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１４３】
適切な出発物質を使用し、実施例３の手順３で説明した調製方法で４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３６９．９（Ｍ＋Ｈ）。
手順２：  Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン
【０１４４】
オキサゾール−２−アミン（８２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）中に含む混合物を窒素でパージした後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で９０分加熱した後、酢酸エチルで希釈した。不溶性物質をろ過で除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製することで、Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン（１５ｍｇ、１３．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４１８．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９：  ４−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｉ−８）
【化４６】
2017502092.tif 000059
手順１：  ４−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１４５】
４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−ボロン酸（５２５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、２．９４ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）及び二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（８．８２ｍＬ）中に懸濁し、マイクロ波中、１１０℃で２５分加熱した。２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−ボロン酸及び二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）を追加でそれぞれ０．５当量添加し、マイクロ波中、１１０℃でさらに２５分加熱した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水してから、回転蒸発で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１８８ｍｇ、３３．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
手順２：  Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０１４６】
適切な出発物質を使用し、実施例３の手順３で説明した調製方法を使用することで、Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝アセトアミド（４９．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０：  エチル｛４−［７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ  ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（Ｉ−４７）
【化４７】
2017502092.tif 000060
手順１：  エチル｛４−［７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート
【０１４７】
エチル｛４−［７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）中に含む５℃の溶液にクロロギ酸エチル（１１．５ｕＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃で１．５時間撹拌した後、０．２０ｍＬのメタノールで反応を停止し、室温で撹拌した。混合物は、酢酸エチル及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してから回転蒸発により濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル｛４−［７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（３５ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
以下の表（表５）に示す化合物は、先に説明したものと類似の方法で、表中に示す出発物質リストのクラスから調製したものである。
【表５】
2017502092.tif 000061
実施例１１：  （ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［７−メチル−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−３５）
【化４８】
2017502092.tif 000062
手順１：（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［７−メチル−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０１４９】
（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−７−メチル−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１９４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をマイクロ波用容器に入れた。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴンでパージした。反応混合物を油浴中、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルとブラインで分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、まとめた有機層をブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから回転蒸発によって濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、（ｒａｃ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［７−メチル−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（９２ｍｇ、６５％）を白色固体のラセミ混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２：  Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド（Ｉ−２７）
【化４９】
2017502092.tif 000063
【０１５０】
４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−アミン（９５．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮してアセトニトリルを除去した。混合物を１０ｍＬの水へ添加し、得られた黒色スラリーを０．５Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ３になるまで酸性化した。２０分撹拌後、混合物をろ過し、回収した固体を減圧下で乾燥した。粗産物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド（２１ｍｇ、１６％）ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４２５．４（Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１３：  Ｎ−｛４−［７−（アミノメチル）−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド・ＣＨ２Ｏ２（［Ｉ−４１］・ＣＨ２Ｏ２）
【化５０】
2017502092.tif 000064
手順１：  ４−ブロモ−７−（ブロモメチル）−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１５１】
４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６９ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（１９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を一首丸底フラスコ内で四塩化炭素（２５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）へ添加した。混合物を一晩還流した。混合物へ水を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。塩の除去後に、溶媒を除去することで粗産物を得た。粗産物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−７−（ブロモメチル）−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、６０％）ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３９５．０（Ｍ＋Ｈ）を得た。
手順２：  ２−｛［４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０１５２】
４−ブロモ−７−（ブロモメチル）−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びフタルイミドカリウム（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一首丸底フラスコ内でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）へ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。回転濃縮により溶媒を除去後に残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層をブラインで洗浄し、溶媒を除去することで、２−｛［４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの粗産物（１１０ｍｇ、５０％）ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
手順３：  Ｎ−（４−｛１−（シクロプロピルスルホニル）−７−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０１５３】
実施例５の手順２で説明した調製方法に従い、マイクロ波照射下、１３０℃での３０分間の加熱を変更点として実施することで、Ｎ−（４−｛１−（シクロプロピルスルホニル）−７−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、５７％）ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５１６．４（Ｍ＋Ｈ）を得た。
手順４：  Ｎ−｛４−［７−（アミノメチル）−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド・ＣＨ２Ｏ２
【０１５４】
Ｎ−（４−｛１−（シクロプロピルスルホニル）−７−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７０ｕＬ、１ｍｍｏｌ）を一首丸底フラスコ内でメタノール（７．１０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）へ添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去後、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄してから溶媒を除去することで、粗産物を得た。粗産物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−｛４−［７−（アミノメチル）−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド・ＣＨ２Ｏ２（５０ｍｇ、８０％）ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３８６．３（Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１４：  Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン（Ｉ−４９）及びＮ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−５０）
【化５１】
2017502092.tif 000065
手順１：  ４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１５５】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら水素化ナトリウム（油懸濁液中６０％、８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応を０℃で３０分撹拌して続けた後、塩化シクロプロパンスルホニル（２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、粗産物を得た。得られた粗産物を酢酸エチルで再結晶し、４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２６．０ｇ、６５．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
手順２：  １−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１５６】
４−ブロモ−１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１６ｇ、５３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１４．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中に含む混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過してから濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。活性炭（７０ｇ）を添加し、混合物を２時間還流しながら撹拌した。混合物を４０℃まで冷却した後、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮して粗産物を得た。得られた粗産物を酢酸エチルとペンタンで再結晶し、１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５．１ｇ、２７．５％）を得た。
手順３：  Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン及びＮ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン
【０１５７】
１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２１９．５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（１０４．２ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、脱気した１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）、及び脱気したリン酸カリウム溶液（水中０．５０Ｍ、２．０２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＸＰｈｏｓ（７．２１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓＧ３（１２．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をセプタムで密封した後、排気／アルゴン再充填を３回実施した。アルゴンを充填した風船を、針を介して取り付け、１０５℃で１時間撹拌しながら反応を続けた。反応混合物を室温まで冷却した後、撹拌しながら食塩水（約３０ｍＬ）へ注ぎ入れた。反応容器を水で洗い込み、その水を撹拌混合物へ統合した。生成した沈殿をフリット漏斗に通すことでろ過して単離し、水で洗浄した後、一晩減圧下で乾燥させることで粗産物を灰色固体として得た。粗産物をＬＣＭＳで分析したところ、産物Ｉ−４９及びＩ−５０であることが示された。粗化合物は、カラムクロマトグラフィーで分離、精製し、Ｎ−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン  Ｉ−４９（７５ｍｇ、収率３８％）ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９３．１（Ｍ＋Ｈ）及びＮ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン  Ｉ−５０（４０ｍｇ、収率３０％）ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２８９．１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１５８】
実施例１５：  ２−メチル−Ｎ−［４−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−５１）
【化５２】
2017502092.tif 000066
【０１５９】
４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（０．２３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＧ３（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、脱気したリン酸カリウム溶液（水中０．５０Ｍ、２．４３ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、及び脱気した１，４−ジオキサン（２．１３ｍＬ）の混合物を１０５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−メチル−Ｎ−［４−（７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−アミン（０．１１５ｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
生物学的プロトコル及びデータ
実施例１４：  ＶＰＳ３４酵素アッセイ
ＶＰＳ３４のクローニング、発現、及び精製
【０１６０】
Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１８０４−０１３）を使用し、ＶＰＳ３４（アクセッション番号  ＧＢ：ＢＣ０３３００４）をＮ末端にＧＳＴタグを有する融合タンパク質として、ｐＤＥＳＴ２０−Ｔｈｏｍｂｉｎにクローン化した。配列を確認してからＧａｔｅｗａｙ（登録商標）ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＢａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して組み換えタンパク質を発現した。
【０１６１】
発現に向けて、ＶＰＳ３４を１ＭＯＩでＳＦ９細胞に感染させ、感染後７２時間で回収した。
【０１６２】
精製段階では、ＶＰＳ３４は、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  番号１７−５１３２−０３）で精製した後、さらにＨｉＴｒａｐＱ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  番号１７−１１５３−０１）で精製した。
ＶＰＳ３４アッセイ条件
ヒトＶＰＳ３４酵素アッセイ方法
【０１６３】
３８４ウェル／マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８００７６）の各ウェルに化合物を含むＤＭＳＯを１００ｎＬずつ添加した。以下の操作を室温で実施した。ＡＴＰ（２０ｕＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）及び２００ｕＭのＰＩ−ＰＳ基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５１２２）を含む、５ｕｌのＶＰＳ３４反応緩衝液（２ｍＭのＤＴＴ及び２ｍＭの塩化マンガンを含むＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｑ（ナノピュア水で５倍希釈済））を添加した後すぐに、ＶＰＳ３４（５ｎＭ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｇｒｏｕｐ）を含む５ｕｌのＶＰＳ３４反応緩衝液（上記）を添加してから、混合物を振とうしながら室温で１時間インキュベートした。５ｕｌのＶＰＳ３４反応停止−検出混合液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｄａｐｔａ  Ａｓｓａｙキット（ＰＶ５００９）の指示書のとおり（キナーゼ反応停止緩衝液、ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液、Ａｄａｐｔａ  Ｅｕ抗ＡＤＰ抗体及びＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７  ＡＤＰトレーサーを含む））を添加して反応を停止した。その後、プレートを３０分間振とうしながら室温でインキュベートした後、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒ  Ｐｌｕｓリーダーで読み取った。
【０１６４】
先に説明したアッセイ方法で、試験化合物の種々の濃度での阻害パーセントを対照（ＤＭＳＯ及びＥＤＴＡ）で処理したサンプルと対比して計算した。化合物の濃度対阻害パーセント曲線を当てはめ、ＩＣ５０値を得た。当業者であれば単一濃度での阻害パーセントまたはＩＣ５０値として得た値のいずれも実験上の多様性の範疇であることを理解されるであろう。
【０１６５】
ＶＰＳ３４の阻害
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、先に説明したヒトＶＰＳ３４の酵素アッセイ方法を使用してアッセイし、１．１１μＭの濃度において以下の表（表６）に示す阻害パーセント値でＶＰＳ３４を阻害した。さらに、ＶＰＳ３４を阻害する本発明の化合物は、次のＩＣ５０範囲で示されている。（Ａ）＜１０ｎＭ、（Ｂ）１０ｎＭ〜＜５０ｎＭ、（Ｃ）５０ｎＭ〜＜１００ｎＭ、または（Ｄ）１００ｎＭより高い濃度。
【表６−１】
2017502092.tif 000067
【表６−２】
2017502092.tif 000068
実施例１５：  腫瘍異種移植モデル
【０１６７】
本明細書で説明される化合物の生体内での有効性は、腫瘍異種移植モデルを使用して試験でき、例えば、単一薬剤としての有効性または併用療法における有効性などが試験できる。雌性ヌードマウスは、側腹部皮下に２．０×１０６個のヒト結腸直腸腺癌細胞ＳＷ４８を接種できる。類似の実験をヒト非小細胞肺癌細胞ＰＣ９及びＨ１６５０で実施できる。雌性ヌードマウスは、マトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）と合わせて２．０×１０６個の細胞を側腹部皮下に接種できる。
【０１６８】
腫瘍の成長は、ノギスで測定することができる。平均腫瘍体積は、Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２の式を使用して計算できる。平均腫瘍体積が約１５０〜２００ｍｍ３に達するとき、その動物は、治療群に無作為化することができる。本明細書で説明される化合物、及び参照化合物または他の治療剤及び媒体対照は、強制経口投与を含むさまざまな方法で投与できる。投与は、例えば、１４日間または２１日間、１日１回の投与であってよい。化合物、参照化合物、または他の治療剤の投与は、単一薬剤として、または併用で投与できる。腫瘍の成長及び体重は、一週間に２回測定してもよい。
【０１６９】
本発明の多くの実施形態を説明したが、我々の基礎的な実施例は、変更することができ、それにより、本発明の化合物や方法が利用可能な、他の実施形態が得られることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示した具体的な実施形態によってというより、むしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されることになると理解されるであろう。
【国際調査報告】
2017502092.tif 000078
2017502092.tif 000079