(57)【要約】  注射筒の内表面における潤滑被覆を測定するための、品質管理方法又は品質管理システムが提供される。品質管理のタイミングは感覚的なものではなく、患者の安全性にとって非常に重要である。充填前の試験は、充填前の（空又は薬液を含まない）、オイルで潤滑化された注射筒のためのものである。本充填前試験は、潤滑化直後に、特定の時間枠内に実施する必要がある。充填後試験は、充填後のオイルで潤滑化され、溶液が充填された注射筒のためのものである。本充填後試験は、溶液を充填してから特定の時間枠が過ぎた後に実施する必要がある。本品質管理方法により、所望の潤滑化被覆を下回るか又は上回る注射器に関連する、健康リスクの低減又は命に関わる事態の防止をもたらすことができる。【選択図】図１
2017531812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
充填前の注射筒及び充填後の注射筒について、注射筒の内表面における潤滑被覆を測定するための品質管理方法であって、
前記充填前の注射筒は、前記注射筒に水系溶液を充填する時点の前／事前と規定され、
前記充填後の注射筒は、前記注射筒に水系溶液を充填した時点の後／事後と規定され、
前記品質管理方法は、
前記充填前の注射筒に対するプロセスを実施するステップと、
前記充填後の注射筒に対するプロセスを実施するステップとを含み、
前記充填前の注射筒に対するプロセスを実施するステップは、
（ａ）まだ潤滑剤で被覆されていない内表面を有する、充填前の注射筒を提供するステップと、
（ｂ）前記充填前の注射筒の前記内表面に、潤滑剤被覆装置を使用して潤滑剤を塗布して被覆し、潤滑剤で被覆された充填前の注射筒を作製するステップと、
（ｃ）前記潤滑剤で被覆された充填前の注射筒に水系溶液を充填する前に、前記潤滑剤で被覆された注射筒について、
Ｔｅ，０＜Ｔｅ≦Ｔｅ，１
［式中、Ｔｅ，０は潤滑剤を塗布する時間であり、
Ｔｅ，１＝０．０５η
（式中、ηは塗布された潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］として分単位で規定される時間Ｔｅにおいて、第１の撮像システムを使用して１つ以上の充填前の光学特性を得るステップと、
（ｄ）前記１つ以上の充填前の光学特性を、第１のコンピュータ上で実行される、コンピュータによって実施される充填前の注射筒の品質尺度決定プログラムへの入力として使用し、第１の注射器処理システムによって、既定の充填前の品質閾値に基づき、前記潤滑剤で被覆された充填前の注射筒を不合格又は合格とするために使用される充填前の品質尺度を、前記潤滑剤で被覆された充填前の注射筒に対して決定するステップと、
を含み、
前記充填後の注射筒に対するプロセスを実施するステップは、
（ｅ）まだ水系溶液が充填されていない、充填前の潤滑剤で被覆された注射筒を提供するステップと、
（ｆ）前記充填前の潤滑剤で被覆された注射筒に、水系溶液充填装置を使用して水系溶液を充填し、潤滑剤で被覆された充填後の注射筒を作製するステップと、
（ｇ）前記潤滑剤で被覆された充填後の注射筒について、
Ｔｆ≧Ｔｆ，１
［式中、
Ｔｆ，１＝８．８ｅｘｐ（０．００６３η）
（式中、ηは塗布される潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］として分単位で規定され、水系溶液を充填する時間であるＴｆ，０より規定される時間Ｔｆにおいて、前記第１の撮像システム又は第２の撮像システムを使用して１つ以上の充填後の光学特性を得るステップと、
（ｈ）前記１つ以上の充填後の光学特性を、前記第１のコンピュータ又は第２のコンピュータ上で実行される、コンピュータによって実施される充填後の注射筒の品質尺度決定プログラムへの入力として使用し、前記第１の注射器処理システム又は第２の注射器処理システムによって、既定の充填後の品質閾値に基づき、前記潤滑剤で被覆された充填後の注射筒を不合格又は合格とするために使用される充填後の品質尺度を、前記潤滑剤で被覆された充填後の注射筒に対して決定するステップと、
を含む、品質管理方法。
【請求項２】
請求項１に記載の品質管理方法であって、
前記１つ以上の充填前の光学特性及び前記１つ以上の充填後の光学特性が、前記塗布された潤滑剤に関する光学的変化、屈折率の変化又は前記潤滑剤の光学的特徴である、品質管理方法。
【請求項３】
請求項１に記載の品質管理方法であって、
前記水系溶液が、薬物を含む水系溶液である、品質管理方法。
【請求項４】
充填前の注射筒及び充填後の注射筒について、注射筒の内表面における潤滑被覆を測定するための品質管理システムであって、
前記充填前の注射筒は、前記注射筒に水系溶液を充填する時点の前／事前と規定され、
前記充填後の注射筒は、前記注射筒に水系溶液を充填した時点の後／事後と規定され、
前記品質管理システムは、
充填前の注射筒品質試験サブシステムと、
充填後の注射筒品質試験サブシステムとを備え、
前記充填前の注射筒品質試験サブシステムは、
（ａ）潤滑剤を塗布し、前記充填前の注射筒の内表面を被覆し、潤滑剤で被覆された充填前の注射筒を作製するための、潤滑剤被覆装置と、
（ｂ）前記潤滑剤で被覆された充填前の注射筒に水系溶液を充填する前に、前記潤滑剤で被覆された注射筒について、
Ｔｅ，０＜Ｔｅ≦Ｔｅ，１
［式中、Ｔｅ，０は潤滑剤を塗布する時間であり、
Ｔｅ，１＝０．０５η
（式中、ηは塗布された潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］として分単位で規定される時間Ｔｅにおいて、１つ以上の充填前の光学特性を得るための第１の撮像システムと、
（ｃ）前記１つ以上の充填前の光学特性を入力として使用し、前記潤滑剤で被覆された充填前の注射筒に対して充填前の品質尺度を決定するための、第１のコンピュータ上で実行される、コンピュータによって実施される充填前の注射筒の品質尺度決定プログラムと、
（ｄ）既定の充填前の品質閾値及び前記充填前の品質尺度に基づき、前記潤滑剤で被覆された充填前の注射筒を不合格又は合格とするように構成された第１の注射器処理システムと、
を含み、
前記充填後の注射筒品質試験サブシステムは、
（ｅ）前記潤滑剤で被覆された充填前の注射筒に水系溶液を充填し、潤滑剤で被覆された充填後の注射筒を作製するための水系溶液充填装置と、
（ｆ）前記潤滑剤で被覆された充填後の注射筒について、
Ｔｆ≧Ｔｆ，１
［式中、
Ｔｆ，１＝８．８ｅｘｐ（０．００６３η）
（式中、ηは塗布される潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］として分単位で規定され、水系溶液を充填する時間であるＴｆ，０より規定される時間Ｔｆにおいて、１つ以上の充填後の光学特性を得るための前記第１の撮像システム又は第２の撮像システムと、
（ｇ）前記１つ以上の充填後の光学特性を入力として使用し、前記潤滑剤で被覆された充填後の注射筒に対して充填後の品質尺度を決定するための、前記第１のコンピュータ又は第２のコンピュータ上で実行される、コンピュータによって実施される充填後の注射筒の品質尺度決定プログラムと、
（ｈ）既定の充填後の品質閾値及び前記充填後の品質尺度に基づき、前記潤滑剤で被覆された充填後の注射筒を不合格又は合格とするように構成された前記第１の注射器処理システム又は第２の注射器処理システムと、
を含む、品質管理システム。
【請求項５】
請求項４に記載の品質管理システムであって、
前記１つ以上の充填前の光学特性及び前記１つ以上の充填後の光学特性が、前記塗布された潤滑剤に関する光学的変化、屈折率の変化又は前記潤滑剤の光学的特徴である、品質管理システム。
【請求項６】
請求項４に記載の品質管理システムであって、
前記水系溶液が、薬物を含む水系溶液である、品質管理システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射筒の品質管理方法及び品質管理システムに関する。特に、本発明は、注射筒の内表面の潤滑被覆の品質管理に関する。
【背景技術】
【０００２】
水系の薬液が予め充填された注射器は、医薬品業界及び医学界においてますます重要な役割を果たしている。本発明の目的上、このような充填された注射器を、充填後の注射器（ポストフィルドシリンジ（post-filled syringe））、すなわち注射器に溶液を充填した時点の後／事後の注射器と定義し、これは、本発明の目的上、注射器に溶液を充填する時点の前／事前の注射器と定義される充填前注射器（プレフィルドシリンジ（pre-filled syringe））とは対照的なものである。
【０００３】
業界内において、充填後の注射器は２０億ドルを超えるマーケットシェアで、市場には６０を超える製品があり、近い将来には、ますます多くのタンパク質系製品が市場に参入することが予想される。
【０００４】
医学的観点からは、充填後の注射器により、無駄が少なく、より安全で、多くの場合は医療専門家の監督がなくても患者が十分容易に使用できる改善された薬物送達が可能となる。
【０００５】
注射器の重要部分はプランジャシステムであり、これは理想的な摺動力（glide force）を実現し、製剤の完全な送達を確実とするために潤滑剤の層に依存している。
【０００６】
最も一般的な潤滑剤はシリコーン系オイルであり、これらの注射器のシリコーン処理は、当然のことながら、充填前の注射器の開発において重要な役割を果たしてきた。また、理想的な摺動力をもたらし、プランジャに確実に全経路を移動させることについても、シリコーン処理はいくつかの利点を提供する。製剤を容易に空にすることができるのは疎水性のオイルであり、このオイルは低反応性で、注射筒と製剤との間の緩衝層としてこれら２つの材料間での反応の発生を確実に防止するために使用されることが多い。
【０００７】
これによって、ある場合にはバイアル及びアンプルのコーティングとしての使用等、充填後の注射器市場以外の他の用途におけるシリコーン処理の使用がもたらされた。シリコーン処理は広く使用されているプロセスで、その使用状況にも関わらず、見落とされ、十分に高い評価がされないことも多く、適切なシリコーン処理に関する製造上の懸念及び均一な被覆を測定するための試験への要望が見過ごされることも多かった。この一例は２００６年の欧州におけるアムジェンの回収で、不適切なシリコーン処理が不適切な投与の原因とされ、何百万という製剤の返品が必要となった。
【０００８】
このプロセスと同様に重要な、いくつかの製造上の問題が、現在も依然として検討されている。シリコーンオイルの量が多すぎると、タンパク質の凝集を引き起こすことがあり、オイルの量が少なすぎることは、製造環境内における噴霧が不適切であった証拠となり得る。タンパク質の凝集には、薬物内で不適切な抗体を生成する可能性があり、このような抗体は、送達されると、ヒトにおいて望ましくない、場合によっては致命的な反応の原因ともなりかねない。撹拌によるシステムにおいては、タンパク質の蓄積は十分に顕著で、肉眼で視覚的に観察することができる。また、大量の噴霧されたオイルが、製剤内でオイルの液滴をもたらすこともあった。
【０００９】
治療上のヒトの目への注射等の慎重を要する用途の場合、シリコーンオイルの液滴が、患者の体内において計り知れないほど膨大な障害とともに観察されることがある。ＦＤＡ及びその他の管理機関が、これら及びその他の浸出成分の危険性を立証するために取り組むだけでなく、製造プロセスについて最大限品質管理を可能とする技術を開発することが重要である。高品質のコーティングがもたらされるのを保証する唯一の方法は、本発明の主題である、充填前の注射器及び／又は充填後の注射器の全数高速検査である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Chan et al. "Syringe Siliconization Process Investigation and Optimization." J. Pharm. Sc.i and Tech. 2012, 66 136-150
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
充填前の注射筒及び充填後の注射筒用の注射筒の内表面における潤滑被覆を測定するための、品質管理方法又は品質管理システムが提供される。本発明のため、充填後の注射器は、注射器に溶液を充填した時点の後／事後の注射器と定義され、本発明のため、注射器に溶液を充填する時点の前／事前と定義される、充填前の注射器と対照的なものである。
【００１２】
充填前の注射筒に対しては、まだ潤滑剤で被覆されていない内表面を有する未充填／充填前の注射筒が提供される。潤滑剤被覆装置を使用して潤滑剤を塗布し、充填前の注射筒の内表面を被覆し、潤滑剤で被覆された充填前の注射筒を作製する。潤滑剤で被覆された注射筒に水系溶液を充填する前に、潤滑剤で被覆された充填前の注射筒について１つ以上の充填前の光学特性が得られる。充填前の光学特性は、
Ｔｅ，０＜Ｔｅ≦Ｔｅ，１
［式中、Ｔｅ，０は潤滑剤を塗布する時間であり、
Ｔｅ，１＝０．０５η
（式中、ηは塗布された潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］として分単位で規定される時間Ｔｅにおいて、第１の撮像システムを使用して得られる。充填前の品質尺度は、潤滑剤で被覆された充填前の注射筒に対し、充填前の光学特性を、第１のコンピュータ上で実行されるコンピュータによって実施される充填前の注射筒の品質尺度決定プログラムへの入力として使用して決定される。充填前の品質尺度は、第１の注射器処理システムにより、潤滑剤で被覆された注射筒を既定の充填前の品質閾値に基づき不合格又は合格と判別するために使用される。
【００１３】
充填後の注射筒に対しては、潤滑剤で被覆された未充填／充填前の注射筒が提供され、潤滑剤で被覆された充填前の注射筒は、まだ水系溶液が充填されていない。潤滑剤で被覆された未充填／充填前の注射筒に水系溶液（例えば、水系の薬物を含む溶液）を、水系溶液充填装置を使用して充填し、潤滑剤で被覆された充填後の注射筒を作製する。充填済みの、潤滑剤で被覆された注射筒について１つ以上の充填後の光学特性が得られ、この１つ以上の充填後の光学特性は、
Ｔｆ≧Ｔｆ，１
［式中、
Ｔｆ，１＝８．８ｅｘｐ（０．００６３η）
（式中、ηは塗布される潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］と分単位で規定され、水系溶液を充填する時間であるＴｆ，０より規定される時間Ｔｆにおいて、第１の撮像システム又は第２の撮像システムを使用して得られる。充填後の品質尺度は、充填済みの潤滑剤で被覆された注射筒に対し、充填後の光学特性を、第１のコンピュータ又は第２のコンピュータ上で実行されるコンピュータによって実施される充填後の注射筒の品質尺度決定プログラムへの入力として使用して決定される。充填後の品質尺度は、第１の注射器処理システム又は第２の注射器処理システムにより、充填済みの潤滑剤で被覆された注射筒を、既定の充填後の品質閾値に基づき不合格又は合格と判別するために使用される。
【００１４】
注射筒の高品質のコーティングの保証又は著しい改善が、本発明で規定されるプロセスに従った充填前の注射器並びに充填後の注射器の全数高速検査によって達成される必要がある。これらの品質試験を両方とも、すなわち、処理パイプラインの両方の段階で実施できない場合、深刻な結果及び健康問題をもたらす場合があり、これらは十分に試験されなかった注射器又は試験が不適切であった注射器が患者に対して使用された場合に顕在化し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の例示的な実施形態によるプロセスの充填前及び充填後における注射筒試験のタイミング及びプロセス１００を示す図である。
【図２】本発明の例示的な実施形態による充填前の注射筒潤滑被覆試験に用いられるシステム／装置を含むフローダイアグラム２００である。矢印は、フローダイアグラムの方向を示す。
【図３】本発明の例示的な実施形態による充填後の注射筒潤滑被覆試験に用いられるシステム／装置を含むフローダイアグラム３００である。矢印は、フローダイアグラムの方向を示す。
【図４】本発明の例示的な実施形態による充填前及び充填後の注射筒潤滑被覆試験に用いられるシステム／装置を含むフローダイアグラム４００である。矢印は、フローダイアグラムの方向を示す。
【図５】本発明の例示的な実施形態による充填前及び充填後の注射筒潤滑被覆試験プロセスの異なる時間ステップにおいて、撮像システムによって得られたプラスチック製注射筒の画像のタイムライン５００である。
【図６】本発明の例示的な実施形態による充填前及び充填後の注射筒潤滑被覆試験プロセスの異なる時間ステップにおいて、撮像システムによって得られたガラス製注射筒の画像のタイムライン６００である。
【図７】本発明の例示的な実施形態による、空の／充填前のプラスチック製注射筒（潤滑剤無し）の画像７００である。
【図８】本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填前のプラスチック製注射筒の、オイルの噴霧直後の画像８００である。
【図９】本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後のプラスチック製注射筒の、水系溶液の充填から３分後の画像９００である。
【図１０】本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後のプラスチック製注射筒の、水系溶液の充填から９分後の画像１０００である。
【図１１】本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後のプラスチック製注射筒の、水系溶液の充填から１０分後の画像１１００である。
【図１２】本発明の例示的な実施形態による、空の／充填前のガラス製注射筒（潤滑剤無し）の画像１２００である。
【図１３】本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填前のガラス製注射筒の、オイルの噴霧直後の画像１３００である。
【図１４】本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後のガラス製注射筒の、水系溶液の充填から７分後の画像１４００である。
【図１５】本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後のガラス製注射筒の、水系溶液の充填から２２分後の画像１５００である。
【図１６】本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後のガラス製注射筒の、水系溶液の充填から３日後の画像１６００である。
【図１７】本発明の例示的な実施形態による、粘度２０ｃＳｔのオイルを注射筒の内表面に噴霧した直後の、空の（充填前の）プラスチック製及びガラス製注射筒において検出された光学的特徴の時間減衰のグラフ図である。
【図１８】本発明の例示的な実施形態による注射器の図である。
【図１９】本発明の例示的な実施形態による撮像システムの配置図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
［定義］
・充填後の注射器（Post-filled syringes）は、注射器に溶液を充填した時点の後／事後の注射器と定義される。
・充填前の注射器（Pre-filled syringes）は、注射器に溶液を充填する時点の前／事前と定義される。
【００１７】
オイルによる注射筒の潤滑化及びオイルの分散によって、注射筒内のプランジャの信頼性及び一貫性のある動作が可能となるため、注射器の性能において重要な役割を果たす。潤滑油は透明であり、透明な注射筒（例えば、プラスチック製又はガラス製）に塗布されるため、単純な注射器の目視検査では、注射器内に適切又は任意の潤滑剤の被覆があることを保証できない。
【００１８】
本発明の実施形態は、２つの別個ではあるが相互補完的なシナリオにおいて、医薬品業界内で使用することができる（図１）。第１のシナリオは、潤滑剤の噴霧直後にこの方法を使用できる注射器の製造業者／供給業者に関係し、注射器はまだ充填前の段階であり、注射筒の内表面を検査し、適切な被覆によってコーティングされていることを確認し、良好な装置の動作を保証することができる。適切な（充填前）被覆についての検査のタイミング（Ｔｅ，ｔｅｓｔ）は感覚的なものではなく、注射器の品質管理及び更なる取り扱いにとって非常に重要である。
【００１９】
第２のシナリオは、業界の医薬品供給業者／充填側に関係する。医薬品製造業者が注射器を発注し、注射器が潤滑オイルの被覆について検査されていることを要求しても、薄膜の液体の潤滑剤コーティングの力学的性質のため、特に温度が変動し得る、管理されていない出荷環境においては流動が起こり得る。これらの問題のため、医薬品製造業者／充填業者が潤滑オイルの分散を検査することは最も重要なことである。入荷してくる試料は受け取り後直ちに検査し、製品の良好な性能を保証すべきである。空の（充填前の）注射器は医薬品製造業者において数箇月超過して保管される場合があるため、安全で信頼性の高い製品を消費者に提供するため、水系溶液を充填した後に注射器を再度検査することが重要である。注射器に水系溶液を充填する際の、適切な（充填後）被覆についての検査のタイミング（Ｔｆ，ｔｅｓｔ）は感覚的に決められるものではなく、注射器の品質管理及び更なる取り扱いにとって非常に重要である。
【００２０】
本発明において具体化した検査プロセスを供給業者及び医薬品製造業者の両方の施設で実施することにより、オイルによる潤滑の問題をなくすか、又は少なくとも顕著に低減して、高品質で信頼性の高い製品が消費者に提供されることが保証される。
【００２１】
［注射筒の潤滑化］
注射筒の製造に際し、潤滑剤被覆システムを使用し、潤滑剤を注射筒の内表面に塗布する（Ｔｅ，０）（図１〜図６）。注射筒の潤滑化の直後に撮像システムを使用し、１つ以上の充填前の光学特性を、すなわち、注射筒に水系溶液を充填する前に得る。下記のように、適切な被覆の試験のタイミング（Ｔｅ，ｔｅｓｔ）は感覚的なものではなく、Ｔｅ，１で又はその前に実施する必要がある（図１、図５〜図６）。
【００２２】
注射筒にオイルを噴霧すると、オイルは注射筒の内表面上に液滴として到達する。液滴の存在によって引き起こされる屈折率の変化のため液滴は視認可能である。液滴は経時的に均一な油層に融合し、均一な油層はオイルの潤滑化に関していかなる検出可能な特徴をも示さない。油層が均一である場合、注射筒の欠陥のみが視認可能である。それぞれ図５又は図６の画像５３０／５４０又は６３０／６４０（Ｔｅ，ｔｅｓｔ後の画像）をそれぞれ画像５１０又は６１０（空の潤滑化前の注射筒）と比較すると、試験がＴｅ，ｔｅｓｔよりも遅延した場合、それぞれ図５又は図６の画像５２０又は６２０によって明示されているように、実際には適切に被覆されていたものを、注射筒にオイルの被覆がないか不十分であると誤って結論してしまうのが明確となることから、これらの効果が例証され、重要性が強調される。時間どおりＴｅ，ｔｅｓｔに試験を実施しなかった注射筒は不合格とされるか、又は更に潤滑剤の塗布が適用され、下記で論じるように、過剰な潤滑被覆となってしまう可能性がある。
【００２３】
一般的に、時間Ｔｅ，ｔｅｓｔは、
Ｔｅ，０＜Ｔｅ，ｔｅｓｔ≦Ｔｅ，１
［式中、Ｔｅ，０は潤滑剤を塗布する時間であり、
Ｔｅ，１＝０．０５η
（式中、ηは塗布された潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］として分単位で規定される。充填前の光学特性は、例えば、塗布された潤滑剤に関する光学的変化、屈折率の変化、又は潤滑剤の光学的特徴である。
【００２４】
空の（充填前の）、ただし潤滑化された注射筒の検査に最適な時間は、潤滑剤の粘度によって異なる。式によると、空の注射筒の検査に最適な時間は、粘度２０ｃＳｔの潤滑剤に対しては１分未満、粘度１０００ｃＳｔの潤滑剤に対しては５０分未満である。
【００２５】
充填前の品質尺度（例えば、１ｃｍ２当たりで検出される特徴の平均数については、下記も参照のこと）は、潤滑剤で被覆された注射筒に対し１つ以上の充填前の光学特性を、コンピュータ上で実行されるコンピュータによって実施される充填前の注射筒の品質尺度決定プログラムへの入力として使用することで決定される。既定の充填前の品質閾値に基づき潤滑剤で被覆された注射筒を不合格又は合格とする注射器処理システムは、充填前の品質尺度を入力として使用する。
【００２６】
［注射筒の充填］
注射筒が潤滑化されると、溶液充填装置を使用して、注射筒に水系溶液（例えば、水に溶解した薬物）を充填する（Ｔｆ，０）（図１〜図６）。次いで、注射筒の充填後に撮像システムを使用し、１つ以上の充填後の光学特性、すなわち、注射筒に水系溶液を充填した後の光学特性を得る。下記のように、適切な被覆の試験のタイミング（Ｔｆ，ｔｅｓｔ）は感覚的なものではなく、Ｔｆ，１で又はその後で実施する必要がある（図１、５〜６）。換言すれば、充填前の試験とは対照的に、充填後の試験は注射筒の充填の直後ではなく、極めて遅い。
【００２７】
充填後試験の場合、オイルと水とが不混和性であるため、オイルの均一な層が経時的に玉になり始める。玉の形成が始まると、光学的特徴の変化（例えば、屈折率）により、画像が見えるようになる（それぞれ図５又は図６の５５０又は６５０）。この充填後の評価プロセスは、オイル被覆処理後の空の注射筒の充填前の評価プロセスについて下記で説明する、物理的／化学的プロセス（均一なオイル層に対する玉）とは逆であることに注目されたい。換言すれば、充填後の試験は、ある程度の時間（Ｔｆ，ｔｅｓｔ）又はその後に実施し、注射筒の内表面におけるオイルの玉を確認しなくてはならない。試験をＴｆ，ｔｅｓｔ又はその後に実施しなかった充填後の注射筒は、不合格とされるか、又は更に潤滑剤の塗布が適用され、下記で論じるように、過剰な潤滑被覆となってしまう可能性がある。
【００２８】
１０００ｃＳｔの粘度のオイルによるオイル被覆処理後の充填ガラス製注射筒に対しては、オイルの存在について３日間よりも短い期間内に注射筒を検査すると、油滴がまだ形成されておらず、画像は、検出可能な特徴をほとんどあるいは全く示さないため、注射筒中にオイルはないとの結論になってしまう可能性がある。
【００２９】
一般的に、時間Ｔｆ，ｔｅｓｔは、
Ｔｆ，ｔｅｓｔ≧Ｔｆ，１
［式中、
Ｔｆ，１＝８．８ｅｘｐ（０．００６３η）
（式中、ηは塗布される潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］として分単位で規定され、水系溶液を充填する時間Ｔｆ，０より規定される。充填後の光学特性は、例えば、塗布された潤滑剤に関する光学的変化、屈折率の変化、又は潤滑剤の光学的特徴である。
【００３０】
充填後の品質尺度（例えば、１ｃｍ２当たりで検出される特徴の平均数については、下記も参照のこと）は、潤滑剤で被覆された注射筒に対し、１つ以上の充填後の光学特性を、コンピュータ上で実行されるコンピュータによって実施される充填後の注射筒の品質尺度決定プログラムへの入力として使用して決定される。既定の充填前の品質閾値に基づき、充填済みの、潤滑剤で被覆された注射筒を不合格又は合格とする注射器処理システムは、充填後の品質尺度を入力として使用する。
【００３１】
［実施］
図２は、充填前試験が、注射器供給会社において、それぞれ「第１の〜」と称される、自社の潤滑剤の充填装置（潤滑剤被覆システム）、撮像システム、コンピュータ、及び注射器処理システムを使用して実施される例を示す。図３は、充填後試験が、注射器充填会社又は医薬品供給会社において、それぞれ「第２の〜」と称される、自社の溶液の充填装置、撮像システム、コンピュータ、及び注射器処理システムを使用して実施される例を示す。図４は、充填前及び充填後試験が、同一の会社又は施設において、それぞれ該当する場合には「第１の〜」と称される、自社の潤滑剤被覆システム、溶液充填装置、撮像システム、コンピュータ、及び注射器処理システムをそれぞれ使用して実施される例を示す。当業者であれば、異なるシナリオ及び装置／システムの組み合わせを使用して本発明の試験要件を満たせることを理解されよう。
【００３２】
［例示的な結果］
図５は、本発明の例示的な実施形態による充填前及び充填後の注射筒潤滑被覆試験プロセスの異なる時間ステップにおいて、撮像システムによって得られたプラスチック製注射筒（Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａ  １ｍＬ  Ｌｏｎｇ  Ｓｙｒｉｎｇｅ、５１．６×８．１５ｍｍ）の画像のタイムライン５００を示す。画像５１０は、空の／充填前の注射筒の、時間Ｔ０におけるもの、画像５２０は、注射筒の内表面上に潤滑剤を含む充填前の注射筒の、オイルの噴霧直後の時間Ｔｅ，０におけるもの、画像５３０は、注射筒の内表面上に潤滑剤を含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から３分後のＴｆ，０＋３分におけるもの、画像５４０は、注射筒の内表面上に潤滑剤を含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から９分後のＴｆ，０＋９分におけるもの、また、画像５５０は、注射筒の内表面上に潤滑剤を含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から１０分後のＴｆ，０＋１０分におけるものである。
【００３３】
図６は、本発明の例示的な実施形態による充填前及び充填後の注射筒潤滑被覆試験プロセスの異なる時間ステップにおいて、撮像システムによって得られたガラス製注射筒（Ｓｃｈｏｔｔ  ｇｌａｓｓ、２．２５ｍＬ、５４．４×１０．８５ｍｍ）の画像のタイムライン６００を示す。画像６１０は、空の／充填前の注射筒の時間Ｔ０におけるもの、画像６２０は、注射筒の内表面上に潤滑剤を含む充填前の注射筒の、オイルの噴霧直後の時間Ｔｅ，０におけるもの、画像６３０は、注射筒の内表面上に潤滑剤を含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から７分後のＴｆ，０＋７分におけるもの、画像６４０は、注射筒の内表面上に潤滑剤を含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から２２分後のＴｆ，０＋２２分におけるもの、また、画像６５０は、注射筒の内表面上に潤滑剤を含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から３日後のＴｆ，０＋３日におけるものである。
【００３４】
図７は、本発明の例示的な実施形態による、空の／充填前のプラスチック製注射筒の時間Ｔｅ，０（潤滑剤無し）における画像７００を示す。画像５１０は、それ自体が注射筒より得られた画像５１４の拡大版である画像５１２のコンピュータ処理版である。画像は、１ｍｍの直線の溝を有する１０ｃｍ×１０ｃｍ×１ｃｍのアルミニウム製ブロックのマスクの存在によってもたらされる、交互の暗領域と明領域が均質である。画像５１０に適用されたプロセス、エッジ検出アルゴリズムにより、屈折率の変化の原因となる、少数のプラスチック成形不良が示される。
【００３５】
図８は、本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填前のプラスチック製注射筒の、オイルの噴霧直後の時間Ｔｅ，０における画像８００を示す。画像５２０は、それ自体が注射筒より得られた画像５２４の拡大版である画像５２２のコンピュータ処理版である。２０ｃＳｔの粘度のオイルを潤滑化に使用した。オイルの噴霧直後に得られた画像は、空の注射筒中の油滴の分散を示している。個々の油滴の縁部は、画像５２０に示したように、エッジ検出アルゴリズムを使用して測定する。
【００３６】
図９は、本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から３分後の時間Ｔｆ，０＋３分における画像９００を示す。画像５３０は、それ自体が注射筒より得られた画像５３４の拡大版である画像５３２のコンピュータ処理版である。２０ｃＳｔの粘度のオイルを潤滑化に使用した。
【００３７】
図１０は、本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から９分後の時間Ｔｆ，０＋９分における画像１０００を示す。画像５４０は、それ自体が注射筒より得られた画像５４４の拡大版である画像５４２のコンピュータ処理版である。２０ｃＳｔの粘度のオイルを潤滑化に使用した。
【００３８】
それぞれ３分後及び９分後の空のプラスチック製注射筒の画像（図９〜図１０）によると、液滴の凝集が既に発生していることが示され、個々の液滴の形跡はより乏しい。これらの領域では、凝集した液滴が均一な屈折率を有し、画像が空のプラスチック製注射筒の図７と同様になってしまうため、潤滑剤が存在するか否かが明確ではない。
【００３９】
図１１は、本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から１０分後の時間Ｔｆ，０＋１０分における画像１１００を示す。画像５５０は、それ自体が注射筒より得られた画像５５４の拡大版である画像５５２のコンピュータ処理版である。２０ｃＳｔの粘度のオイルが、潤滑化に使用された。水系溶液が充填に使用された。画像によると、水とオイルが不混和性であるため、１０分後にオイルの玉が液滴となり、プラスチック製注射筒内でオイルの存在が確認できる。
【００４０】
図１２は、本発明の例示的な実施形態による、空の／充填前のガラス製注射筒の時間Ｔｅ，０（潤滑剤無し）における画像１２００を示す。画像６１０は、それ自体が注射筒より得られた画像６１４の拡大版である画像６１２のコンピュータ処理版である。画像６１０に適用されたプロセス、エッジ検出アルゴリズムにより、ガラスの不良、並びにガラスの内壁又は外壁に付着した外来不純物の存在が示される。
【００４１】
図１３は、本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填前のガラス製注射筒の、オイルの噴霧直後の時間Ｔｅ，０における画像１３００を示す。画像６２０は、それ自体が注射筒より得られた画像６２４の拡大版である画像６２２のコンピュータ処理版である。１０００ｃＳｔの粘度のオイルを潤滑化に使用した。オイルの噴霧直後に得られた画像は、空の注射筒中の油滴の分散を示している。個々の油滴の縁部は、画像６２０に示したように、エッジ検出アルゴリズムを使用して測定される。
【００４２】
図１４は、本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から７分後の時間Ｔｆ，０＋７分における画像１４００を示す。画像６３０は、それ自体が注射筒より得られた画像６３４の拡大版である画像６３２のコンピュータ処理版である。１０００ｃＳｔの粘度のオイルを潤滑化に使用した。
【００４３】
図１５は、本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から２２分後の時間Ｔｆ，０＋２２分における画像１５００を示す。画像６４０は、それ自体が注射筒より得られた画像６４４の拡大版である画像６４２のコンピュータ処理版である。１０００ｃＳｔの粘度のオイルを潤滑化に使用した。
【００４４】
それぞれ７分後及び２２分後の空のガラス製注射筒の画像（図１４及び１５）によると、液滴の凝集が既に発生していることが示され、個々の液滴の形跡はより乏しい。これらの領域では、凝集した液滴が均一な屈折率を有し、画像が空のガラス製注射筒の図１２と同様になってしまうため、潤滑剤が存在するか否かが明確ではない。
【００４５】
図１６は、本発明の例示的な実施形態による、潤滑剤を注射筒の内表面上に含む充填後の注射筒の、水系溶液の充填（Ｔｆ，０）から３日後の時間Ｔｆ，０＋３日における画像１６００を示す。画像６５０は、それ自体が注射筒より得られた画像６５４の拡大版である画像６５２のコンピュータ処理版である。１０００ｃＳｔの粘度のオイルを潤滑化に使用した。水系溶液を充填に使用した。画像によると、水とオイルが不混和性であるため、３日後にオイルの玉が液滴となり、ガラス製注射筒内でオイルの存在が確認できる。
【００４６】
［アルゴリズム検出及び解析］
画像の検出及び解析には、当業者であれば理解されるように様々な技術を使用することができる。本明細書に提示の実施形態については、ローパスフィルタ処理（例えば、メディアンフィルタ、ガウスぼかし）を入力センサ画像に適用し、高周波ノイズを低減した。続いて、エッジ検出（例えば、Ｃａｎｎｙエッジ検出）によって特徴を検出した。
【００４７】
続いて、検出されたエッジ特徴を、多くの方法によって定量化し、品質尺度をコンピュータで計算した。一般的に１つ以上の充填前の光学特性及び１つ以上の充填後の光学特性は、塗布された潤滑剤に関する光学的変化、屈折率の変化又は潤滑剤の光学的特徴とすることができる。品質尺度の例としては、これらに限定されるものではないが、
・１ｃｍ２当たりで検出された特徴の数、
・ラジアルスライス（radial slice）当たりで検出された特徴の数、
・検出された特徴サイズのヒストグラム、及び／又は
・ギャップ（いくつかの閾値Ｔｈｒｅｓｈｇａｐｓより数少ない特徴を含む領域）の数及びサイズ
等が挙げられる。
【００４８】
充填前及び充填後の品質閾値は、充填前の潤滑剤で被覆された注射筒及び充填後の潤滑剤で被覆された注射筒を、それぞれ不合格又は合格とするのに使用することができる。このような閾値の例としては、これらに限定されるものではないが、
・平均密度ｄが少なくとも１０００００の特徴／ｃｍ２＜ｄの注射筒は合格、それ以外は不合格、
・注射筒の最初の４０％（開放端に向けて）において少なくとも１５００００の特徴／ｃｍ２かつ注射筒の残りの６０％において少なくとも１０００００の特徴／ｃｍ２を有する注射筒は合格、それ以外は不合格、
・少なくとも特徴の８０％が＜３０ｐｘ（例えば、液滴サイズの管理）である注射筒は合格、それ以外は不合格、並びに／又は
・ギャップ（すなわち、いくつかの閾値Ｔｇａｐｓよりも数少ない特徴を含む領域）による占有が注射筒の１５％以下の注射筒は合格、それ以外は不合格、
等が挙げられる。
【００４９】
［品質試験の重要性］
本明細書で提供される教示及び例は、充填前段階並びに充填後段階における注射筒の内部の潤滑層の品質試験の重要性を強調しており、単にどちらか一方ということではない。本明細書のいずれかで論じたとおり、これらの品質試験を両方の段階で実施しないと深刻な結果となりかねず、これらは注射器が患者において使用されたときに顕在化し得る。十分に潤滑化されなかった注射器（例えば、非常に希薄な潤滑化の注射筒、又はその領域の５０％がギャップによって占有された注射筒）は、例えば、注入装置が投与の途中で円滑に移動しないと、不適切な投与となり得る。手動で押す装置もまた影響を受けることがあり、十分に潤滑化されなかった場合、物理的な装置が対応できるよりも大きな力を加える必要があり、例えばプランジャロッドを破損してしまうこともある。
【００５０】
［改善］
注射筒の高品質のコーティングの保証又は著しい改善は、本発明で規定される時間枠において、充填前の注射器並びに充填後の注射器の全数高速検査を通して実施する必要があり、これは本明細書の考察及び教示より明らかである。
【００５１】
充填前段階及び充填後段階において単に試験の手法を取るだけでは、例えば時間ｔに関し、両方の試験でｔが同一である場合には、重大な問題を引き起こしかねない。例えば、ｔ＝３０秒かつηが２０ｃＳｔの場合、充填前の試験の実施は時間どおりだが、充填後の試験の実施はこれでは早すぎ、品質管理の観点からは誤った結論となってしまう。同様に、ｔ＝１５秒かつηが２０ｃＳｔの場合、充填前の試験の実施はこれでは遅すぎ、充填後の試験の実施は時間どおりで、この場合も品質管理の観点からは誤った結論となってしまう。
【００５２】
更に、単にどちらか一方の試験を行うだけでは、下記のような問題／シナリオが認められる場合があり、様々な形で不十分となり得る。
・［充填前が誤って合格となり、充填後の試験が実施されない。］
第１の問題は、充填前の試験の特定の時間枠を過ぎてから試験することにより、実際には不合格とすべき、充填前の潤滑化された注射器が誤って合格とされてしまうことである。更に、充填後の品質試験が実施されないと、実際には使用されずに不合格とされるべきであったこの特定の注射器が、最後には患者に対して使用されてしまうことになる。
・［充填前が正しく合格となったが、充填後の試験が実施されない。］
第２の問題は、充填前の潤滑化された注射器が正しく合格とされ、続いて、潤滑化と水系溶液の充填との間の期間に潤滑被覆に何かが生じ、品質閾値を下回る被覆となってしまっても、その後充填後の品質試験が実施されないと、この特定の注射器が患者にまで誤って届いてしまうことである（本発明に例示した、充填後の品質試験がある場合に限定される）。
・［充填前が誤って不合格。］
第３の問題は、充填前の試験の特定の時間枠を過ぎてから試験することにより、実際には有効な注射器として合格とすべき、充填前の潤滑化された注射器が誤って不合格とされてしまうことである。
・［充填前が正しく合格し、充填後が誤って不合格。］
第４の問題は、充填前の潤滑化注射器が正しく合格となった場合である。充填後の品質試験があり、充填後の試験の特定の時間枠の前に試験することにより、実際には不合格とすべき、充填後の潤滑化された注射器が誤って合格とされてしまう。この注射器は、有効な注射器として誤って患者に届いてしまう。
【００５３】
代替的な実施形態において、本発明は、注射筒の耐用期間に沿ってもたらされる高品質の潤滑コーティングの提供に対する、重大かつ非常に重要な方法及びシステムの改善として定義することができる。特に、これらの改善は現状の実施の見地から重要であるだけでなく、これらの改善により、健康上のリスクを低減又は命に関わる事態を防止できる可能性もある。この観点から、本発明の実施形態は、注射筒の内表面における潤滑被覆を測定するための品質管理方法又は品質管理システムとして定義することができ、この重大かつ非常に重要な改善は、下記のステップを単独又は任意の組み合わせで含む。
・潤滑剤で被覆された注射筒に水系溶液を充填する前に、潤滑剤で被覆された注射筒について、
Ｔｅ，０＜Ｔｅ≦Ｔｅ，１
［式中、Ｔｅ，０は潤滑剤を塗布する時間であり、
Ｔｅ，１＝０．０５η
（式中、ηは塗布された潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］として分単位で規定される時間Ｔｅにおいて、第１の撮像システムを使用して１つ以上の充填前の光学特性を得ることと、１つ以上の充填前の光学特性を、第１のコンピュータ上で実行される、コンピュータによって実施される充填前の注射筒の品質尺度決定プログラムへの入力として使用し、第１の注射器処理システムによって、既定の充填前の品質閾値に基づき、潤滑剤で被覆された注射筒を不合格又は合格とするために使用される充填前の品質尺度を、潤滑剤で被覆された注射筒に対して決定すること。
・注射筒に水系溶液を充填した後に、充填済みの、潤滑剤で被覆された注射筒について、
Ｔｆ≧Ｔｆ，１
［式中、
Ｔｆ，１＝８．８ｅｘｐ（０．００６３η）
（式中、ηは塗布される潤滑剤の粘度であり、ｃＳｔ単位で規定される）である］として分単位で規定され、水系溶液を充填する時間であるＴｆ，０より規定される時間Ｔｆにおいて、第１の撮像システム又は第２の撮像システムを使用して１つ以上の充填後の光学特性を得ることと、１つ以上の充填後の光学特性を、第１のコンピュータ又は第２のコンピュータ上で実行される、コンピュータによって実施される充填後の注射筒の品質尺度決定プログラムへの入力として使用し、第１の注射器処理システム又は第２の注射器処理システムによって、既定の充填後の品質閾値に基づき、充填済みの、潤滑剤で被覆された注射筒を不合格又は合格とするために使用される充填後の品質尺度を、充填済みの、潤滑剤で被覆された注射筒に対して決定すること。
【００５４】
［補遺］
［注射器］
医療用注射器１８００は、円筒形のガラス製又はプラスチック製の管（注射筒と呼ばれる）１８２０に密着するプランジャ１８１０を有する圧出器である。プランジャ１８１０は円筒管１８２０の内側に沿って押すことができ（矢印１８３０）、管の末端部１８４０から物質を射出することができる。注射器の開放端１８４２には、物質を注射筒から外へ流出させるため、皮下注射針、ノズル、又は管類１８４０を装着してもよい。
【００５５】
［潤滑剤の塗布］
潤滑剤被覆システムを使用した潤滑剤の塗布は、非特許文献１に従う。本発明の実施例の注射筒は、粘度２０センチストークス（ｃＳｔ）、またいくつかの実施形態においては１０００ｃＳｔのダウコーニングオイル（Dow Corning oil）を噴霧した。噴霧容量は０．５μＬで、流速は２．５ｓｌｍ（１分当たりの標準リットル（standard liter per minute））、かつノズル温度は６５℃であった。噴霧システムは注射筒の外側３０ｍｍでオイルの吐出を開始し、注射筒の内側４０ｍｍで停止した。噴霧プロセスの持続時間は１秒である。噴霧プロセスの後、注射筒は撮像システムを使用して検査される。
【００５６】
［撮像］
注射筒１９１０を画像化する撮像システム１９００は、光マスク１９３０及びカメラ１９４０と組み合わせたバックライト１９２０と共に作動する。マスク１９３０の目的は、交互の暗領域と明領域を有する光パターン１９６０を作り出すことであり、これによって、凝集する潤滑剤によって引き起こされる屈折率の変化の検出が容易になる。利用できる光源の例は、標準的なＬＥＤ光源である。使用可能なレンズは、拡大テレセントリックレンズ（Telecentric Lens）である。カメラは、金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ又はＣＣＤ）である。画像の取り込みには、露光時間２ミリ秒を用いることができる。
【図１】
2017531812.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2017531812.tif 000019
【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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