(57)【要約】  本発明は、液状のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンを有機溶媒を用いてラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体を製造することを特徴とし、従来の方式である溶媒の溶解度差を利用した方法ではなく、相変化を通じてより容易に高収率の固体を製造することができるという効果を奏する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で表示される液状のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンをアルコール、炭化水素、ケトン、エーテル及びシアン化物で構成された群から選択された１種以上の有機溶媒を添加し撹拌して相変化させることを特徴とするラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
【化１】
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化学式１で＊はキラル中心である。
【請求項２】
液状のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンを含水率０〜１０重量％に乾燥した後、有機溶媒を添加して０〜７０℃の温度で０〜２４時間撹拌することを特徴とする請求項１に記載のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
【請求項３】
前記有機溶媒は液状のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンの１〜２０倍用いることを特徴とする請求項１に記載のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
【請求項４】
前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ブトキシエタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエン、キシレン、ナフサ、石油ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、パーフルオロプロパン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフェノン、プロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びアセトニトリルからなる群で選択された１種以上であることを特徴とする請求項１に記載のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
【請求項５】
前記ＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度は７１±２℃〜１２９±２℃、吸熱温度は１００±２℃〜１３７±２℃の吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項１に記載のＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
【請求項６】
前記ＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度７１±２℃及び吸熱温度１００±２℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項１に記載のＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
【請求項７】
前記ＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が９．７±０．２゜、１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度１２９±２℃及び吸熱温度１３７±２℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項１に記載のＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
【請求項８】
前記ＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、２９．９±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度１１８±２℃及び吸熱温度１３２±２℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項１に記載のＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
【請求項９】
前記ＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１５．７±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度１０５±２℃及び吸熱温度１３０±２℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項１に記載のＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜５の何れか一項に記載の方法によって製造され、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度は７１±２℃〜１２９±２℃、吸熱温度は１００±２℃〜１３７±２℃の吸熱ピークを表すことを特徴とするグリセロホスホリルコリン固体粉末。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度７１±２℃及び吸熱温度１００±２℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項１０に記載のグリセロホスホリルコリン固体粉末。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が９．７±０．２゜、１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度１２９±２℃及び吸熱温度１３７±２℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項１０に記載のグリセロホスホリルコリン固体粉末。
【請求項１３】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、２９．９±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度１１８±２℃及び吸熱温度１３２±２℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項１０に記載のグリセロホスホリルコリン固体粉末。
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１５．７±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度１０５±２℃及び吸熱温度１３０±２℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項１０に記載のグリセロホスホリルコリン固体粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法に関し、さらに詳しくは、通常の液状のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンを、有機溶媒を用いて相変化を通じるラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンは下記の化学式１で表示される化合物で、脳血管欠損による２次症状及び変性または退行性脳気質性精神症侯群などの老人性認識障害（記憶力の低下、錯乱、方向感覚の喪失、意欲及び自発性の低下、集中力の減少）、感情及び行動変化（情緒不安、刺激過敏性、関心不足）などの老人性仮性うつ病の治療に優れた効果がある物質として知られており、脳の神経伝達物質であるアセチルコリンの生成を促進することによりアセチルコリンの不足によるコリン神経伝達体系の異常及び損傷された神経細胞の機能を正常化させる優れた薬物として知られている。
【０００３】
【化１】
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ここで、＊はキラル中心（ｃｈｉｒａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）で、ラセミ及び光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−光学異性質体を意味する。
【０００４】
上記液状α−グリセロホスホリルコリンを結晶化する方法は次のように知られている。まず、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０、１３９４−１３９９（１９４８）には、純粋合成方法で製造された含水グリセロホスホリルコリンをアルコール溶液の中で固体化することができると記載されているが、具体的な結晶化方法や結晶構造に対する言及はない。
【０００５】
大韓民国登録特許第２６２，２８１号には、塩基性イオン交換樹脂を含む反応基内でアルコール分解による脱アシル化反応を実施してグリセロホスホリルコリンを製造し、非極性吸着樹脂を利用して脂肪親和性不純物を除去した後、上記グリセロホスホリルコリンをメタノールに溶解し、ここにまた約２０倍量のｎ−ブタノールを添加して真空濃縮した後冷却及び濾過して無水物形態の結晶を回収する方法が開示されている。しかし、このような方法は吸湿性の大きい微細結晶が形成されると報告されているだけで、具体的な結晶構造に対する言及はない。
【０００６】
大韓民国公開特許第１０−２０１３−００６３５２０号及び第１０−２０１３−００６３５２１号では、通常の液状のＬ−α−グリセロホスホリルコリンを濃縮してアルコール溶液に溶解した後、型結晶を種子結晶に投入して熟成及び濾過して得られる無水物形態のＬ−α−グリセロホスホリルコリン及び１水和物形態のＬ−α−グリセロホスホリルコリン型の結晶を得る方法である。しかし、結晶種子を用いる点と溶解度差による結晶形成であるため、収率が低いという問題点がある。
【０００７】
大韓民国公開特許第１０−２００１−７００５５７７号には、Ｌ−カルニチン製造方法で、吸湿性固体であるＬ−カルニチンをアセトンを用いて研磨した後濾過してＬ−カルニチン固体を得る方法が記述されている。現在、このような方法でグリセロホスホリルコリン固体を製造する方法は紹介されていない実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】大韓民国登録特許第２６２，２８１号公報
【特許文献２】大韓民国公開特許第１０−２０１３−００６３５２０号公報
【特許文献３】大韓民国公開特許第１０−２０１３−００６３５２１号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０、１３９４−１３９９（１９４８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで、本発明者は上記従来技術における問題点を改善するために努力したあげく、より容易で簡単な方法でラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンの固体化をすることにより、低費用及び高純度で大量生産することができることを確認し、本発明の完成に至った。
【００１１】
本発明の目的は、簡単な製造工程及び低費用でラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンの固体形態を大量製造することができる方法を提供することにある。
【００１２】
上記目的を達するために、本発明は下記の化学式２で表示される液状のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンをアルコール、炭化水素、ケトン、エーテル及びシアン化物で構成された群から選択された１種以上の有機溶媒を添加し撹拌して相変化させることを特徴とするラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法を提供する。
【化２】
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上記化学式２で＊はキラル中心で、上記化学式２はラセミ及び光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン異性質体を表す。
【００１３】
また、本発明は上記方法によって製造され、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度は７１±２℃〜１２９±２℃、吸熱温度は１００±２℃〜１３７±２℃の吸熱ピークを表すことを特徴とするグリセロホスホリルコリン固体粉末を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の一実施例によるヘキサンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析結果を示す図である。
【図２】本発明の一実施例によるヘキサンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析結果を示す図である。
【図３】本発明の一実施例によるメタノールとアセトンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析結果を示す図である。
【図４】本発明の一実施例によるイソプロパノールとアセトニトリルを用いたグリセロホスホリルコリン固体の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析結果を示す図である。
【図５】本発明の一実施例によるヘキサンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析結果を示す図である。
【図６】本発明の一実施例によるメタノールとアセトンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析結果を示す図である。
【図７】本発明の一実施例によるイソプロパノールとアセトニトリルを用いたグリセロホスホリルコリン固体の示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析結果を示す図である。
【図８】本発明の一実施例で製造したラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の形態に対する写真である。
【図９】本発明の一実施例によるイソプロパノールを用いたグリセロホスホリルコリン固体の顕微鏡分析結果を示す図である。
【図１０】本発明の一実施例によるヘキサンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の顕微鏡分析結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は本発明が属する技術分野において熟練した専門家によって通常的に理解されるのと同じ意味を有する。一般的に、本明細書で用いる命名法及び以下に記述する実験方法は本技術分野において周知の通常的に利用される方法である。
【００１６】
本発明はラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンを製造する従来の方式である溶媒の溶解度差を利用した方法ではなく、液状のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンを有機溶媒を利用して相変化を通じてより容易に高収率のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体を製造することができることを確認しようとした。
【００１７】
従って、本発明は一観点において、下記の化学式３で表示される液状のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンをアルコール、炭化水素、ケトン、エーテル及びシアン化物で構成された群から選択された１種以上の有機溶媒を添加し撹拌して相変化させることを特徴とするラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法に関する。また、本発明のまた他の特徴は、溶媒、撹拌時間または温度などによって粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、固体の形態を異なるようにすることができるという点である。図１〜図８からこれを確認することができる。
【化３】
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上記化学式３で＊はキラル中心である。
【００１８】
本発明は下記の化学式４で表示されるラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体を製造する方法で、液状のラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンを含水率０〜１０重量％に乾燥させた後、１〜２０倍の有機溶媒を添加して０〜７０℃の温度で１〜２４時間撹拌してラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンの固体を製造することを特徴とする。
【化４】
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上記＊はキラル中心で、化学式４は光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン異性質体を表す。
【００１９】
本発明において、上記温度は０〜７０℃、好ましくは３０〜６０℃であることを特徴とし、撹拌時間は０〜２４時間、好ましくは０．１〜１２時間撹拌させることを特徴とする。撹拌温度が０℃未満または７０℃を超えると、固体の生成率が減少して全体収率が減少することがある。
本発明において、上記含水率は０〜１０重量％、好ましくは０〜７重量％であることを特徴とし、含水率が１０重量％を超えると、固体の生成率が減少して全体収率が減少することがある。
本発明において、有機溶媒として、アルコール、炭化水素、ケトン、エーテル及びシアン化物からなる群で選択された単独または２種以上の溶媒を用いることができ、より好ましくは、炭素数１〜８のアルコール、炭素数１〜８のアルカン、炭素数１〜８のケトン、炭素数１〜８のエーテル及びシアン化物からなる群で選択された単独または２種以上の溶媒を用いることができる。
【００２０】
具体的な例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ブトキシエタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエン、キシレン、ナフサ、石油ベンゼンなどの炭化水素系溶媒；クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、パーフルオロプロパンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフェノンなどのケトン系溶媒；プロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒及びアセトニトリルなどのシアン化物溶媒で構成された有機溶媒群で単独に用いるか二つ以上を混合することができるが、これに限定されるものではない。
【００２１】
本発明において、上記有機溶媒の使用量は１〜２０倍、好ましくは２〜７倍であることを特徴とし、添加量が１倍未満である場合、固体の生成率が減少し、２０倍を超える場合、コストが大きく上昇する。
【００２２】
本発明は他の観点において、上記方法によって製造され、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度は７１±２℃〜１２９±２℃、吸熱温度は１００±２℃〜１３７±２℃の吸熱ピークを表すことを特徴とするグリセロホスホリルコリン固体粉末に関する。
【００２３】
上記グリセロホスホリルコリン固体粉末は粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度７１±２℃及び吸熱温度１００±２℃で吸熱ピークを表すか、
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が９．７±０．２゜、１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度１２９±２℃及び吸熱温度１３７±２℃で吸熱ピークを表すか、
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、２９．９±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度１１８±２℃及び吸熱温度１３２±２℃で吸熱ピークを表すか、
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析で２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１５．７±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、４０．４±０．２゜でピークを表し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で吸熱開始温度１０５±２℃及び吸熱温度１３０±２℃で吸熱ピークを表すことができる。
【００２４】
以下、実施例を通じて本発明についてより詳しく説明する。これら実施例はただ本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例によって制限されるように解釈されないことは本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者にとって自明である。
【実施例】
【００２５】
実施例１：光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１０％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン１０ｇを１０５℃の温度で３時間乾燥して水分含量を約６％に減少させた。これにイソプロパノールを１００ｍｌ投入して５０℃の温度で５時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体７．８ｇ（収率：９２％）を得た。
【００２６】
実施例２：ヘプタンを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１６％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン１０ｇを１０５℃の温度で４時間乾燥して水分含量を約５％に減少させた。これにヘプタンを５０ｍｌ投入して６０℃の温度で６時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体７．６５ｇ（収率：９０％）を得た。
【００２７】
実施例３：ヘキサンを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１４．５％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン２０ｇを１０５℃の温度で５時間乾燥して水分含量を約３．５％に減少させた。これにヘキサンを６０ｍｌ投入して５０℃の温度で３０分間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体１５．７３ｇ（収率：９２％）を得た。
【００２８】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析
実施例３で製造した固体を粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析を実施した結果、２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜及び４０．４±０．２゜でそれぞれ特定ピークを表した（図１）。
【００２９】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析
実施例３で製造した固体を示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を実施した結果、吸熱開始温度７１±２℃、吸熱温度１００±２℃で吸熱ピークを表した（図５の上側曲線）。
【００３０】
実施例４：ヘキサンを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１４．５％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン２０ｇを１０５℃の温度で５時間乾燥して水分含量を約３．５％に減少させた。これにヘキサンを６０ｍｌ投入して４０℃の温度で６時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体１６．０７ｇ（収率：９４％）を得た。
【００３１】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析
実施例４で製造した固体を粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析を実施した結果、２θ回折角が９．７±０．２゜、１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜及び４０．４±０．２゜でそれぞれ特定ピークを表した（図２）。
【００３２】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析
実施例４で製造した固体を示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を実施した結果、吸熱開始温度１２９±２℃、吸熱温度１３７±２℃で吸熱ピークを表した（図５の下側曲線）。
【００３３】
実施例５：オクタノールを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン４．５ｇをＭｇＳＯ４を用いて水分含量を約２％に減少させた。これにオクタノールを４５ｍｌ投入して５０℃の温度で４時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体３．４７ｇ（収率：９１％）を得た。
【００３４】
実施例６：イソプロパノールとエタノールを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１５％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン２０ｇを１０５℃の温度で４時間乾燥して水分含量を約５％に減少させた。これにエタノール５ｍｌとイソプロパノール５０ｍｌを入れて５０℃の温度で５時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体１５．８１ｇ（収率：９３％）を得た。
【００３５】
実施例７：イソプロパノールとメタノールを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン１０ｇを１０５℃の温度で４時間乾燥して水分含量を約６％に減少させた。これにメタノール５ｍｌとイソプロパノール５０ｍｌを入れて５０℃の温度で４時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体７．６５ｇ（収率：９０％）を得た。
【００３６】
実施例８：アセトンを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１５％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン１０ｇを１０５℃の温度で５時間乾燥して水分含量を約３％に減少させた。これにアセトン１００ｍｌを入れて５０℃の温度で４時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体７．６５ｇ（収率：９０％）を得た。
【００３７】
実施例９：アセトンを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン１５．６ｇをＭｇＳＯ４を用いて水分含量を約２％に減少させた。これにアセトン１５６ｍｌを入れて０℃の温度で２０時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体１２．０７ｇ（収率：９１％）を得た。
【００３８】
実施例１０：メタノールとアセトンを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１５％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン１０ｇを１０５℃の温度で４時間乾燥して水分含量を約４％に減少させた。これにメタノール３３ｍｌとアセトン１６ｍｌを入れて５０℃の温度で２時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体７．９９ｇ（収率：９４％）を得た。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析
実施例１０で製造した固体を粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析した結果、２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜、２９．９±０．２゜及び４０．４±０．２゜でそれぞれの特定ピークを表した（図３）。
示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析
実施例１０で製造した固体を示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析した結果、吸熱開始温度１１８±２℃、吸熱温度１３２±２℃で吸熱ピークを表した（図６）。
顕微鏡分析
実施例１０で製造した固体を顕微鏡で分析して図９に表した。
【００３９】
実施例１１：イソプロパノールとアセトニトリルを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１５％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン１０ｇを１０５℃の温度で４時間乾燥して水分含量を約４％に減少させた。これにイソプロパノール１０ｍｌとアセトニトリル５０ｍｌを入れて５０℃の温度で５時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体８．０８ｇ（収率：９５％）を得た。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析
実施例１１で製造した固体を粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析した結果、２θ回折角が１１．９±０．２゜、１４．２±０．２゜、１５．７±０．２゜、１９．８±０．２゜、２５．３±０．２゜及び４０．４±０．２゜でそれぞれ特定ピークを表した（図４）。
示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析
実施例１１で製造した固体を示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析した結果、吸熱開始温度１０５±２℃、吸熱温度１３０±２℃で吸熱ピークを表した（図７）。
顕微鏡分析
実施例１１で製造した固体を顕微鏡で分析して図１０に表した。
【００４０】
実施例１２：イソプロパノールとアセトニトリルを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１５％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン１０ｇを１０５℃の温度で４時間乾燥して水分含量を約４％に減少させた。これにイソプロパノール１０ｍｌとアセトニトリル３０ｍｌを入れて３０℃の温度で５時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体７．８２ｇ（収率：９２％）を得た。
【００４１】
実施例１３：ｔ−ブチルメチルエーテルを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造
水分含量が１５％の液状Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン１０ｇを１０５℃の温度で４時間乾燥して水分含量を約４％に減少させた。これにｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌを入れて５０℃の温度で４０分間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体８．０８ｇ（収率：９５％）を得た。
【００４２】
比較例１：エタノールを用いた光学的に活性のあるＬ−α−グリセロホスホリルコリン結晶の製造
大韓民国公開特許第１０−２０１３−００６３５２０号に提示された方法を参考にした。
Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンパウダー１１．５ｇにエタノール２３ｍｌを入れて５０℃で充分溶解した後、上記Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン溶液を９℃に冷却して５時間撹拌したが、結晶が生成されなかった。即ち、大韓民国公開特許第１０−２０１３−００６３５２０号のように種子結晶を投与しない場合には固体が生成されなかった。
比較例１（大韓民国公開特許第１０−２０１３−００６３５２０号）の場合、Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンを高温でアルコールに充分溶解した後、温度を低めて温度による溶解度差を利用して固体の特定形態である結晶を生成させる方法であるため、Ｌ−α−グリセロホスホリルコリンの種子結晶があってこそ結晶生成が可能であった。
【００４３】
ところが、本発明による実施例の場合、温度を保持したまま液体状態のＬ−α−グリセロホスホリルコリンに有機溶媒を入れて撹拌すれば、水分が有機溶媒に移動しながらＬ−α−グリセロホスホリルコリン内の水分が減少し、その性状が固体に変化した。
また、溶媒、撹拌時間及び温度などによって粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、固体形態の差があることを確認した。図１〜図４では粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）の差を、図５〜図７では示差走査熱量計（ＤＳＣ）の差を示し、図８〜図１０では固体性状の差を確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明によって製造されるラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体は、従来の液状ラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリンに比べて保管、包装、安定性、高純度、剤形変更や用量変更が容易であり、患者の服薬順応度が高くて多様な製剤を簡単な工程で大量に生産することができるという長所がある。
【００４５】
以上、本発明の特定の部分について詳しく記述したが、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述はただ好ましい実施様態であるだけで、それによって本発明の範囲が制限されるのではない点は明白である。従って、本発明の実質的な範囲は添付された請求項とそれらの等価物によって定義されるとすべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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