(57)【要約】  本明細書に記載された発明は、インジルビンの固体分散体、インジルビンの固体分散体を含む医薬組成物、固体分散体及び医薬組成物を調製するための方法、並びに医薬組成物を使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インジルビンの固体分散体を調製する方法であって、
(a)インジルビン及び分散ポリマーを溶媒に溶解して、供給溶液を形成する工程、並びに
(b)溶媒を除去して、固体分散体を形成する工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
工程(b)が、噴霧乾燥を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
噴霧乾燥が、超音波二流体ノズル、圧力ノズル、回転ノズル、又は非超音波二流体ノズルによって促進される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
工程(b)が、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、沈殿、又は溶媒除去プロセスを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
分散ポリマーが、PVP、PVP-VA、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性コポリマー(例えば、EUDRAGIT(登録商標)L100)、HPMCP、CAP、HPMCAS、HPMC、マンニトール、又はそれらの混合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
インジルビンと分散ポリマーの両方が溶媒に対して十分な溶解度(例えば、1mg/mLを超える溶解度)を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
溶媒が、いくつかの溶媒の混合物であり、前記いくつかの溶媒のうち第1の溶媒は、インジルビンに十分な溶解度(例えば、1mg/mLを超える溶解度)を提供し、前記いくつかの溶媒のうち第2の溶媒は、分散ポリマーに十分な溶解度(例えば、1mg/mLを超える溶解度)を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
溶媒が、揮発性溶媒(例えば、150℃以下の沸点を有する溶媒)である、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
溶媒が、比較的低い毒性を有し、日米EU医薬品規制整合化国際会議(「ICH」)ガイドラインで許容されるレベルまで分散体から除去することができる、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒が、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、若しくはブタノール);ケトン(例えば、アセトン、メチルエチルケトン、若しくはメチルイソブチルケトン);エステル(例えば、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル);テトラヒドロフラン(THF);アセトニトリル(ACN);塩化メチレン;トルエン;1,1,1-トリクロロエタン;低揮発性溶媒(例えば、酢酸ジメチル若しくはジメチルスルホキシド(DMSO));N,N-ジメチルアセトアミド(DMA);又はジメチルホルムアミド(DMF)である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が、溶媒と水の混合物である、請求項7に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が、非水性である(例えば、約10%(w/w)未満の水を含む)、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
固体分散体中のインジルビンの量が、分散ポリマーに対して約0.1〜95%(w/w)、約1〜60%(w/w)、又は約5〜60%(w/w)の範囲である、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
固体分散体が、非晶質固体分散体である、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
上記方法のいずれかに従って調製される、インジルビンの固体分散体。
【請求項１６】
分散ポリマー中に分散したインジルビンを含むインジルビンの固体分散体であって、固体分散体中のインジルビンの量が、分散ポリマーに対して約0.1〜95%(w/w)、約1〜60%(w/w)、又は約5〜60%(w/w)の範囲である、固体分散体。
【請求項１７】
非晶質固体分散体である、請求項16に記載の固体分散体。
【請求項１８】
分散ポリマーが、PVP、PVP-VA、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性コポリマー(例えば、EUDRAGIT(登録商標)L100)、HPMCP、CAP、HPMCAS、HPMC、マンニトール、又はそれらの混合物である、請求項16に記載の固体分散体。
【請求項１９】
低毒性溶媒を、多くともトレース量で、日米EU医薬品規制整合化国際会議(「ICH」)ガイドラインで許容されるレベルで含む、請求項16に記載の固体分散体。
【請求項２０】
請求項15〜19のいずれか一項に記載のインジルビンの固体分散体の治療有効量、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
バッファー、分散剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、又は添加剤、及び医薬からなる群から選択される1種以上のさらなる構成成分をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
(a)約1〜70%(w/w)のインジルビンの固体分散体、
(b)約0.1〜20%(w/w)の崩壊剤、
(c)約0.1〜25%(w/w)のオスモゲン、
(d)約0.1〜10%(w/w)の流動化剤、
(e)約0.1〜10%(w/w)の滑沢剤、及び
(f)約0.1〜25%(w/w)の結合剤/希釈剤
を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
約0.1〜500mgのインジルビン、約1〜100mgのインジルビン、約2〜50mgのインジルビン、又は約5〜25mgのインジルビンを含む、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
錠剤、散剤、カプセル剤、分散液剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、又は貼付剤として製剤化された、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
経口投与に好適であるように製剤化された、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
それを必要とする哺乳動物において疾患又は状態を処置又は予防する方法であって、請求項20〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
哺乳動物が、ヒトである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
疾患が、がんである、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
がんが、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽細胞腫、神経芽腫、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮癌、大細胞癌、NSCLC、小細胞癌、肺腺癌、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺癌、甲状腺がん、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、胆道がん、腎臓癌、骨髄がん、リンパがん、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳がん、頭頸部がん、中枢神経系がん、ホジキンリンパ腫、白血病、又は口腔前庭、咽頭(口部)、口唇、舌、口腔、若しくは咽頭のがんである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
疾患が、神経変性障害である、請求項26に記載の方法。
【請求項３１】
神経変性障害が、アルツハイマー病及びパーキンソン病である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
疾患が、炎症性疾患又は自己免疫疾患である、請求項26に記載の方法。
【請求項３３】
炎症性疾患又は自己免疫疾患が、乾癬又は乾癬性関節炎である、請求項32に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、2013年12月20日に出願した米国仮出願第61/964,004号の出願日の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
インジルビンは、藍植物(indigo plant)からの抽出物である。インジルビンは、慢性骨髄性白血病(CML)の処置において使用される伝統的な漢方薬草配合物であるDang Gui Long Hui Wanの構成要素である。これはまた、アジアにおいて、乾癬の全身処置として使用されている。
【０００３】
インジルビンのin vitro及び動物研究により、抗炎症、抗腫瘍、及び神経保護作用が示されている。研究者らは、インジルビンが、神経膠芽細胞腫細胞の遊走を阻止して、脳の他の領域へのその広がりを防止し、且つ内皮細胞の遊走を阻止して、それらが腫瘍の増殖に必要な新血管を形成するのを防止することを発見した。神経膠芽細胞腫は、毎年約18,500人のアメリカ人に発生し、そのうち13,000人近くが死亡する。多形性神経膠芽細胞腫は、悪性腫瘍の最も一般的で致死的な形態であり、診断後の平均生存期間は15カ月である。
【０００４】
インジルビンはまた、腫瘍細胞内のサイクリン依存性キナーゼを阻害する。インジルビンのある誘導体は、アドリアマイシンの細胞毒性作用を高めることが示された。頭頸部がんを有する患者におけるインジルビンの小規模臨床研究により、放射線療法による粘膜損傷の減少が見出された。インジルビンの代謝物であるメイソインジゴもまた、類似の特性を有することが示されている。CMLの処置に対するインジルビンの長期使用後のプラスの作用が報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、インジルビンは、乏しい水溶解度及び乏しい透過性を有し、それにより、そのバイオアベイラビリティ、有効性及び送達が限定される。したがって、溶解度、バイオアベイラビリティを増加させ、臨床的有効性を改良し、患者用量変動を減少させ、潜在的に副作用を減少させることができるインジルビン製剤が当技術分野において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
インジルビンの固体分散体が本明細書で提供される。また、インジルビンの固体分散体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【０００７】
さらに、インジルビンの固体分散体を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。より詳細には、噴霧乾燥されたインジルビンの固体分散体を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。
【０００８】
固体分散体及び医薬組成物を調製するための方法、並びに医薬組成物を使用する方法もまた、本明細書に記載されている。
【０００９】
本明細書に記載された実施形態はいずれも、一態様下でのみ記載されたもの又は実施例にのみ記載されたものを含め、明確に否定されていない限り、他の任意の実施形態と組み合わせることができることが意図される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のある特定の態様及び例示的な実施形態を記載するために、これから下記で詳細に言及する。実施形態の列挙を記載するが、これは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されよう。反対に、本発明は、全ての代替物、改変物、及び等価物を網羅することを意図している。本明細書に記載された方法及び材料と類似又は等価の多くの方法及び材料が当業者に認識され、それらは本発明の実施において使用することができる。本発明は、記載された方法及び材料に決して限定されない。組み込まれた文献及び類似の資料の1つ以上が、定義された用語、用語の用法、記載された技術などを含むがこれらに限定されない点において、本出願と異なるか又は矛盾する場合には、本出願が優先する。
【００１１】
定義
「約」という用語は、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味するために本明細書で使用される。「約」という用語は、数値範囲とともに使用される場合、記載された数値の上下に境界を広げることによってその範囲を改変する。一般的に、「約」という用語は、数値を記述された値の上下に約5%、10%、及び最大20%の変動幅で改変するために本明細書で使用される。
【００１２】
「非晶質」という用語は、非結晶状態である固体状態の固体を意味する。非晶質固体は、一般的に、結晶様の短距離分子配列を有するが、結晶性固体に見出されるような分子パッキングの長距離秩序を有さない。固体の固体状態形態は、偏光顕微鏡法、粉末X線回折(「XRPD」)、示差走査熱量測定(「DSC」)、又は当業者に公知の他の標準的な技術によって決定することができる。
【００１３】
「がん」及び「がん性」という用語は、異常な又は調節されていない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指す又は表す。「腫瘍」は、1つ以上のがん性細胞を含む。がんの例は、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない。そのようながんのより具体的な例は、扁平細胞がん(例えば、扁平上皮細胞がん)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化器がんを含む胃がん(gastric cancer)又は胃がん(stomach cancer)、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、脳、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫を含む皮膚がん、並びに頭頸部がんを含む。
【００１４】
「分散ポリマー」という句は、固体分散体が形成し得るようにインジルビンを全体に分散させるポリマーを意味する。分散ポリマーは、2種以上のポリマーの混合物を含有し得る。分散ポリマーの例は、ビニルポリマー及びコポリマー、ビニルピロリジン酢酸ビニルコポリマー(「PVP-VA」)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリジン(「PVP」)、アクリレート及びメタクリレートコポリマー、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー(例えば、Eudragit(登録商標))、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマーとも称される)、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、及びポリ酢酸ビニルから構成されるグラフトコポリマー(例えば、Soluplus(登録商標))、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート(「HPMCA」)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」)、ヒドロキシプロピルセルロース(「HPC」)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、及びヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート(「HPMCAS」)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(「HPMCP」)、カルボキシメチルエチルセルロース(「CMEC」)、セルロースアセテートフタレート(「CAP」)、セルロースアセテートスクシネート(「CAS」)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート(「HPMCAP」)、セルロースアセテートトリメリテート(「CAT」)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート(「HPMCAT」)、並びにカルボキシメチルセルロースアセテートブチレート(「CMCAB」)などを含むがこれらに限定されない。前記分散ポリマーはまた、炭水化物、例えば、グルコース、マンニトール(manitol)、スクロース等であり得る。
【００１５】
「哺乳動物」という用語は、温血動物を意味する。哺乳動物は、本明細書に記載された疾患を有するか又はそれを発症するリスクを有し得る。哺乳動物は、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、並びに霊長類及び他の非ヒト哺乳動物を含むがこれらに限定されない。哺乳動物はまた、ヒトを含み得る。
【００１６】
「薬学的に許容される」という句は、物質又は組成物が、組成物を構成する他の成分及び/又はそれによって処置される哺乳動物と、化学的に及び/又は毒性学的に適合することを示す。
【００１７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という句は、化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩、例えば本明細書に記載されたものを指す。
【００１８】
「固体分散体」という句は、少なくとも2種の構成成分を含み、一構成成分が他の構成成分の全体に分散した固体状態の系を意味する。本明細書に記述された固体分散体は、一構成成分であるインジルビンが別の構成成分、特に分散ポリマーの全体に分散したものを含み得る。
【００１９】
「噴霧乾燥」という句は、液体混合物を小液滴に破砕し(噴霧化)、液滴から溶媒を蒸発させるための強力な駆動力が存在する噴霧乾燥装置において混合物から溶媒を急速に除去することに関わるプロセスを指す。噴霧乾燥という句は、従来から広く使用されている。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥設備は、Perry, Robert H.及びDon W. Green(編)、Perry's Chemical Engineers' Handbook、New York: McGraw-Hill、2007(第8版)に一般的に記載されている。
【００２０】
「治療有効量」又は「有効量」という句は、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与したときに、(i)特定の疾患、状態、若しくは障害を処置若しくは予防する、(ii)特定の疾患、状態、若しくは障害の1つ以上の症状を低減、改善、若しくは解消する、又は(iii)本明細書に記載された特定の疾患、状態、若しくは障害の1つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させるのに十分である、本明細書に記載された化合物の量を意味する。そのような量に相当する化合物の量は、特定の化合物、病状及びその重症度、処置を必要とする哺乳動物の個性(例えば、体重)などの因子に応じて変動するが、それでもなお、当業者によって日常的に決定され得る。
【００２１】
「処置する」又は「処置」という用語は、治療的、予防的、緩和的、又は防止的措置、好ましくは治療的措置を指す。有益な又は望ましい臨床結果は、検出可能であれ検出不能であれ、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の安定化した(すなわち、悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解(部分的であれ完全であれ)を含むがこれらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを意味し得る。処置を必要とする者は、その状態若しくは障害を既に有する者、並びにその状態若しくは障害を有する傾向のある者、又はその状態若しくは障害を予防すべき者を含む。
【００２２】
固体分散体及び医薬組成物
インジルビンを含む固体分散体が本明細書で提供される。
【００２３】
固体分散体は、一般的に、原薬及び分散ポリマーを好適な溶媒に溶解して、供給溶液を形成することによって調製され、次いで、供給溶液を噴霧乾燥して、固体分散体を形成する(及び溶媒を除去する)こともできる。噴霧乾燥は、公知のプロセスである。噴霧乾燥は、一般的に、インジルビン及び分散ポリマーを好適な溶媒に溶解して、供給溶液を調製することによって実施される。供給溶液は、噴霧器を介して乾燥室に送られ得る。供給溶液は、当技術分野で公知の従来の手段、例えば、超音波二流体ノズル、圧力ノズル、回転ノズル、及び非超音波二流体ノズルによって噴霧化することができる。次いで、乾燥室で溶媒を除去して、固体分散体を形成する。典型的な乾燥室は、高温ガス、例えば、強制空気、窒素、窒素富化空気、又はアルゴンを使用して、粒子を乾燥する。乾燥室のサイズは、粒子の特性又はスループットを達成するように調整することができる。
【００２４】
固体分散体は、好ましくは、従来の噴霧乾燥技術によって調製されるが、当技術分野で公知の他の技術、例えば、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、又は他の溶媒除去プロセスを使用することもできる。
【００２５】
一実施形態では、固体分散体を調製する方法であって、
(a)インジルビン及び分散ポリマーを溶媒に溶解して、供給溶液を形成する工程、並びに
(b)溶媒を除去して、固体分散体を形成する工程
を含む、方法が提供される。
【００２６】
さらなる実施形態では、工程(b)における溶媒の除去は、噴霧乾燥、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、又は他の溶媒除去プロセスによって実施される。
【００２７】
別の実施形態では、溶媒の除去は、沈殿法(「沈殿」)によって達成される。例えば、ポリマー-インジルビン溶液を、ポリマーとインジルビンの両方が低い溶解度を有する別の液体と混合することができる。それらは前記液体中で沈殿することから、ポリマー-インジルビン固体分散体が形成する。そのような形成された固体分散体は、例えば、遠心分離、デカンテーション、乾燥、及び/又は凍結乾燥によって精製し回収することができる。実施例1及び2で使用されたHClを参照されたい。
【００２８】
ある特定の実施形態では、分散ポリマーは、PVP、PVP-VA、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性コポリマー(例えば、EUDRAGIT(登録商標)L100)、HPMCP、CAP、HPMCAS、HPMC、マンニトール、並びにそれらの混合物から選択される。
【００２９】
好適な溶媒は、インジルビンと分散ポリマーの両方が十分な溶解度(1mg/mLを超える溶解度)を有する溶媒又は溶媒の混合物である。固体分散体の各構成成分(すなわち、インジルビン及び分散ポリマー)が所望の溶解度を得るために異なる溶媒を必要とする場合、溶媒の混合物を使用することもできる。溶媒は、揮発性であり、150℃以下の沸点を有するものであってもよい。加えて、溶媒は、比較的低い毒性を有し、日米EU医薬品規制整合化国際会議(The International Committee on Harmonization)(「ICH」)ガイドラインで許容されるレベルまで分散体から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去には、後続の処理工程、例えばトレイ乾燥が必要であり得る。
【００３０】
好適な溶媒の例は、アルコール、例えば、メタノール(「MeOH」)、エタノール(「EtOH」)、n-プロパノール、イソプロパノール(「IPA」)、及びブタノール;ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン(「MEK」)、及びメチルイソブチルケトン;エステル、例えば、酢酸エチル(「EA」)及び酢酸プロピル;並びに他の様々な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン(「THF」)、アセトニトリル(「ACN」)、塩化メチレン、トルエン、及び1,1,1-トリクロロエタンを含むがこれらに限定されない。より低い揮発性の溶媒、例えば、酢酸ジメチル若しくはジメチルスルホキシド(「DMSO」)、N,N-ジメチルアセトアミド(「DMA」)、又はジメチルホルムアミド(「DMF」)を使用することもできる。ポリマー及びインジルビンが噴霧乾燥プロセスを実施可能とするのに十分に可溶性である限り、溶媒と水の混合物もまた使用され得る。一般的に、低溶解度の薬物の疎水性に起因して、非水性溶媒を使用することができ、つまり、溶媒は約10重量%未満の水を含む。
【００３１】
ある特定の実施形態では、固体分散体中のインジルビンの量は、分散ポリマーに対して約0.1重量%〜約95重量%の範囲である。
【００３２】
ある特定の実施形態では、固体分散体中のインジルビンの量は、分散ポリマーに対して1重量%〜60重量%の範囲である。
【００３３】
ある特定の実施形態では、固体分散体中のインジルビンの量は、分散ポリマーに対して約5重量%〜約50重量%の範囲である。
【００３４】
ある特定の実施形態では、固体分散体は、非晶質固体分散体である。
【００３５】
別の実施形態は、インジルビン及び分散ポリマーの固体分散体、並びに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００３６】
好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C.ら、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins、2004; Gennaro, Alfonso R.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins、2000;及びRowe, Raymond C.、Handbook of Pharmaceutical Excipients、Chicago、Pharmaceutical Press、2005に詳細に記載されている。
【００３７】
医薬組成物はまた、1種以上のさらなる構成成分、例えば、バッファー、分散剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び薬物、すなわち、本明細書に記載された化合物若しくはその医薬組成物の洗練された体裁を実現するため、又は医薬製品、すなわち、医薬の製造を補助するための他の公知の添加剤を含み得る(上記のAnsel、Gennaro、及びRoweを参照されたい)。医薬組成物の構成成分は、薬学的に許容されるものであるべきである。
【００３８】
ある特定の実施形態は、
(a)約1〜約70重量%のインジルビンの固体分散体、
(b)約0.1〜約20重量%の崩壊剤、
(c)約0.1〜約25重量%のオスモゲン(osmogen)、
(d)約0.1〜約10重量%の流動化剤、
(e)約0.1〜約10重量%の滑沢剤、及び
(f)約0.1〜約25重量%の結合剤/希釈剤
を含む、医薬組成物を提供する。
【００３９】
医薬組成物は、好ましくは、インジルビンの治療有効量を含有する。しかしながら、一部の実施形態では、各個々の用量は、インジルビンの治療有効量の一部を含有し、その結果、複数回用量の組成物が必要とされ得る(例えば、治療有効量とするのに2個以上の錠剤が必要とされる)。したがって、本出願では、医薬組成物が治療有効量を含有すると記述する場合、これは、組成物が1回用量(例えば、1個の錠剤)又は複数回用量(例えば、2個の錠剤)であり得ることを意味し得る。
【００４０】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約0.1〜500mgのインジルビン、約1〜100mgのインジルビン、約2〜50mgのインジルビン、又は約5〜25mgのインジルビンを含有する。
【００４１】
本明細書に記載された医薬組成物は、処置すべき状態に適切な任意の好都合な経路によって投与することができる。好適な経路は、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、経眼、膣内、腹腔内、肺内、並びに鼻腔内を含む。非経口投与が所望される場合、組成物は、滅菌され、注射又は注入に好適な溶液又は懸濁液の形態とされる。
【００４２】
化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、分散液剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤等で投与することができる。
【００４３】
本明細書に記載された医薬組成物は、典型的には、経口投与される。本明細書に記載された医薬組成物は、典型的には、錠剤、カプレット剤、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、丸剤、顆粒剤、又は懸濁剤として投与される。
【００４４】
処置方法
本明細書に記載された医薬組成物を投与することによって疾患又は状態を処置又は予防する方法もまた提供される。一実施形態では、ヒト患者は、本明細書に記載された医薬組成物によってがんに対して処置される。
【００４５】
別の実施形態では、そのような処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置又は予防する方法であって、本明細書に記載された医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法が提供される。がんは、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽細胞腫、神経芽腫、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮癌、大細胞癌、NSCLC、小細胞癌、肺腺癌、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺癌、甲状腺がん、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、胆道がん、腎臓癌、骨髄がん、リンパがん、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳がん、頭頸部がん、中枢神経系がん、ホジキンリンパ腫、白血病、又は口腔前庭、咽頭(口部)、口唇、舌、口腔、若しくは咽頭のがんである。
【００４６】
別の実施形態は、がんを処置するための医薬の製造における、本明細書に記載された医薬組成物の使用を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、そのような処置を必要とする哺乳動物において神経変性障害を処置又は予防する方法であって、本明細書に記載された医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法が提供される。より詳細には、前記神経変性障害は、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される。
【００４８】
さらに別の実施形態では、本発明の方法は、炎症性疾患又は自己免疫疾患、例えば、乾癬又は乾癬性関節炎を処置するために使用することができる。
【実施例】
【００４９】
本明細書に記載された実施例は、例示のためのものにすぎず、限定するものではない。
【００５０】
[実施例1]
およそ2.5mgのインジルビンを、1mLのジメチルアセトアミド(DMA)に溶解した。そのような溶液を5分間超音波処理して、完全に溶解させた。およそ18mgのヒプロメロースアセテートスクシネート(HPMCAS)を、同じ1mLのDMA溶液に溶解し、10mLの0.01N HClを含有する50mL容器に注ぎ入れた。混合すると、沈殿物が直ちに形成した。混合物を1000×gで3分間遠心分離した。上澄み液をデカンテーションし、35mLの0.01N HClを添加して、ペレットを再懸濁した。得られた懸濁液を1000×gで3分間再び遠心分離し、上澄み液をデカンテーションし、さらに35mLの0.01N HClを添加して、ペレットを再懸濁した。最後に、混合物を1300×gで3分間遠心分離し、上澄み液をデカンテーションし、得られたペレットを凍結乾燥した。合計5.7mgの最終固体分散体が得られた。
【００５１】
[実施例2]
およそ77.2mgのインジルビンを含有するバイアルに、20mLのDMAを添加した。得られた溶液を5分間超音波処理して、完全に溶解させた。1gのHPMCASを添加して、インジルビン及びHPMCASの透明な溶液を形成した。インジルビン/HPMCAS溶液を、200mLの0.1M HCl溶液に撹拌しながら添加した。0.45μ濾紙を使用して混合物を濾過し、0.1M HClですすぎ、2本の50mL遠心管に移した。管を500rpmで5分間回転させた。管内の上澄み液をデカンテーションし、次いで、45mLの0.1M HClを各管に添加して、ペレットを再懸濁した。管を2,000rpmで5分間再び遠心分離した。上澄み液をデカンテーションした後、両方の管内のペレットを凍結乾燥した。およそ850mgの固体分散体の乾燥生成物が得られた。
【国際調査報告】
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