(57)【要約】  ラセカドトリルと、少なくとも１つの界面活性剤と、脂質とを含む脂質組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
ラセカドトリルと、少なくとも１つの界面活性剤であって、ポリオキシル３５ヒマシ油、カプリル酸グリセリル（モノ及びジグリセリド）、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、中鎖トリグリセリドである脂質と、を含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、自己乳化システムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、４０℃で約４０週間安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、前記エマルション組成物１００ｍＬ当たり合計で約１重量％〜約９５重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記脂質が、前記エマルション組成物１００ｍＬ当たり約０．０１重量％〜約６０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
防腐剤、甘味料、粘度調整剤、着色料、芳香剤、香味剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される任意成分を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
クエン酸、安息香酸ナトリウム、スクラロース、香味剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される任意成分を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物を含む剤形であって、軟質シェル剤形、硬質シェル剤形、又は錠剤剤形である、剤形。
【請求項９】
前記組成物が、前記組成物の総重量を基準にして約３．５重量％未満の総水分量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
消化性健康有効成分である第２の有効成分を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物であって、
約０．０１重量％〜約２４．０重量％のラセカドトリルと、
合計で約１重量％〜約９５重量％の界面活性剤と、
約０．０１重量％〜約６０重量％の脂質と、を含み、
各重量％は、１００ｍＬの前記組成物を基準とする、組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物を含む剤形であって、軟質シェル剤形、硬質シェル剤形、又は錠剤剤形である、剤形。
【請求項１３】
前記組成物が、４０℃で約４０週間安定である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物であって、
約３．０重量％〜約７．０重量％のラセカドトリルと、
合計で約４０重量％〜約５３重量％の界面活性剤と、
約４０重量％〜約５３重量％の脂質と、を含み、
各重量％は、１００ｍＬの前記組成物を基準とする、組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物を含む剤形であって、軟質シェル剤形、硬質シェル剤形、又は錠剤剤形である、剤形。
【請求項１６】
下痢をする対象者の治療方法であって、請求項１に記載の組成物を前記対象者に経口投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質ベースのマイクロエマルション組成物に関する。より具体的には、本発明は、医薬有効成分を含有する脂質ベースのマイクロエマルション組成物及び当該組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下痢は、水様便排泄の頻度の増大を特徴とする腸疾患である。下痢は、細菌又はウイルス誘発性の下痢等、様々な原因から生じ得る。アレルギー、又は脂肪分若しくは香辛料の多い食品のような食品の摂取によって引き起こされる食物不耐性が下痢を生じる場合もある。食中毒もまた下痢につながる場合がある。場合によっては、下痢は他の状態及び疾患の一症状である可能性がある。
【０００３】
下痢は、腸又はその他の身体機能障害の症候である。様々な処方箋及び非処方箋調剤製品を、緩和のために服用することができる。しかしながら、これらの製品の多くは、いくらかの副作用を伴う緩和をもたらす。
【０００４】
ラセカドトリルも、下痢の治療に使用される。ラセカドトリルは、（ｉ）腸内腔への水及び電解質の過分泌、（ｉｉ）急性下痢の発生率及び持続時間、並びに（ｉｉｉ）下痢関連の症状を低減する。
【０００５】
加えて、ラセカドトリルは、難溶解性及び低い経口生物学的利用能を示す医薬有効成分である。現在、ラセカドトリルは固体経口剤形で入手可能である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ラセカドトリルと、少なくとも１つの界面活性剤と、脂質とを含むマイクロエマルション組成物に関する。
【０００７】
一実施形態では、本発明のマイクロエマルション組成物は、約０．０１重量％〜約２４．０重量％のラセカドトリルと、合計で約１重量％〜約９５重量％の界面活性剤と、約０．０１重量％〜約６０重量％の脂質とを含み、この各重量％は１００ｍＬの組成物を基準とする。
【０００８】
本発明はまた、下痢をする対象者の治療方法であって、ラセカドトリルと、少なくとも１つの界面活性剤と、脂質とを含む組成物を対象者に経口投与する工程を含む、方法も包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で使用するとき、「マイクロエマルション」は、脂質、水及び少なくとも１つの界面活性剤の液体混合物を指す。マイクロエマルションは、透明で、熱力学的に安定で、かつ等方性の外観を特徴とする。
【００１０】
本明細書で使用するとき、「安定」は、裸眼で見て透明であり、ラセカドトリルの化学分解、実質的な変色、混濁又は油状液滴が実質的にない組成物を指す。相分離は、水性及び／又は非水性構成成分のいずれにおいても、４０℃で少なくとも約３ヶ月観察されるべきではない。より好ましくは、相分離は、水性及び／又は非水性構成成分のいずれにおいても、４０℃で少なくとも約６ヶ月観察されるべきではない。一実施形態では、ラセカドトリルの全化学分解生成物は、４０℃で３カ月間保管したときに、ラセカドトリルの全重量％を基準にして、０．５重量パーセント（重量％）未満、例えば０．２重量％未満である必要がある。別の実施形態では、ラセカドトリルの全化学分解生成物は、４０℃で６カ月間保管したときに、ラセカドトリルの全重量％を基準にして、０．５重量パーセント（重量％）未満、例えば０．２重量％未満である必要がある。分解生成物のパーセントは、ＨＰＬＣクロマトグラムにおいて、ラセカドトリルピークのピーク面積に対する分解生成物ピーク面積の％ピーク面積を計算することにより決定される。一実施形態では、ラセカドトリルの全化学分解生成物は、４０℃で３カ月間保管したときに、ラセカドトリルの全％を基準にして、ラセカドトリルの０．５％未満、例えば、０．２％未満である。
【００１１】
本明細書で使用するとき、「自己マイクロエマルション化薬物送達システム」（ＳＭＥＤＤＳ）は、油、界面活性剤、及び場合により共溶媒の混合物である。ＳＭＥＤＤＳは、高親油性化合物の経口吸収を改良するために、システムの処方に使用することができる。ＳＭＥＤＤＳは、水相に導入されたときに穏やかな撹拌を用いて自発的に乳化し、微細な水中油型エマルションを生成する。ＳＭＥＤＤＳ中の薬剤は、小さい液滴サイズで生じ、増大した溶解性及び浸透性を示す。ＳＭＥＤＤＳは、液体又は固体で使用するために処方されてもよい。固体使用の場合、その固体はカプセル又は錠剤にパッケージ化される。液体充填又は半固体充填カプセルは、速度の認知、薬剤組成物の外観及び飲み込み易さから、特定の消費者に好ましい剤形である。
【００１２】
本発明は、ラセカドトリルと、少なくとも１つの界面活性剤と、脂質とを含むマイクロエマルション組成物である。
【００１３】
様々な研究で、ラセカドトリルが下痢の症状の軽減に有効であることが明らかにされている。ラセカドトリルの使用が他の療法よりも優れている１つの利益は、ラセカドトリルは、処置後の便秘のような副作用が少ないことが明らかにされている点である。
【００１４】
ラセカドトリルは、室温条件で約１０マイクログラム／ｍＬという低い水溶性を有する。本発明の組成物において、ラセカドトリルをマイクロエマルション中に可溶化してもよい。
【００１５】
ラセカドトリルは、マイクロエマルション組成物中に、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約０．０１重量％〜約２４．０重量％の量で包含される。好ましくは、ラセカドトリルは、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約０．０１重量％〜約１８．０重量％、より好ましくは約０．０１重量％〜約１２．０重量％、より一層好ましくは、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約０．０１重量％〜約１０．０重量％である。一実施形態では、ラセカドトリルは、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約４．０重量％〜約２４．０重量％である。別の実施形態では、ラセカドトリルは、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約４．０重量％〜約１８．０重量％である。更に別の実施形態では、ラセカドトリルは、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約４．０重量％〜約１２．０重量％である。更にまた別の実施形態では、ラセカドトリルは、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約４．０重量％〜約１０．０重量％である。
【００１６】
本発明のマイクロエマルション組成物は、少なくとも１つの界面活性剤を包含する。界面活性剤は、例えば、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、又はこれらの混合物であってもよい。
【００１７】
好適な界面活性剤としては、例えば、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値が１２未満の非水溶性界面活性剤、及びＨＬＢ値が１２を超える水溶性界面活性剤が挙げられる。高いＨＬＢ及び親水性を有する界面活性剤は、油−水液滴の形成を助ける。界面活性剤は両親媒性の性質であり、比較的大量の疎水性薬剤組成物を溶解又は可溶化することができる。
【００１８】
非限定例としては、Ｔｗｅｅｎ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ポロキサマー４０７、プロピレングリコール、リン脂質、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬＰ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ  ６０）、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ  ２０）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ  ２０）、ＰＥＧ  ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＳＯＦＴＩＧＥＮ  ７６７）、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＥＴＯＣＡＳ  ３５）、カプリル酸グリセリル（モノ及びジグリセリド）（ＩＭＷＩＴＯＲ）、ＰＥＧ  ３００リノール酸グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ  Ｍ−２１２５ＣＳ）、ポリオキシル８ステアレート（ＰＥＧ  ４００モノステアレート）、ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ  １７５０モノステアレート）、ハッカ油、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１９】
加えて、好適な界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート、カプリルカプロイルマクロゴールグリセリド、ポリグリコール化グリセリド等のような、モノラウリン酸ソルビタンのポリオキシエチレン誘導体が挙げられる。
【００２０】
一実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油とカプリル酸グリセリル（モノ及びジグリセリド）ＮＦとの組み合わせである。
【００２１】
本発明の組成物において、界面活性剤の総重量パーセントは、マイクロエマルション組成物１００ｍＬ当たり約１重量％〜約９５重量％である。好ましくは、界面活性剤は、マイクロエマルション組成物１００ｍＬ当たり約２５重量％〜約９５重量％であり、より好ましくは、約３０重量％〜約９０重量％である。一実施形態では、界面活性剤は、マイクロエマルション組成物１００ｍＬ当たり約４５重量％〜約９５重量％である。
【００２２】
脂質は、本発明の組成物の別の必須成分である。脂質は、ラセカドトリルの可溶化を助け、自己乳化プロセスも促進する。好適な脂質としては、例えば、植物油（変性及び／又は加水分解）、異なる飽和度を有する長鎖トリグリセリド及び中鎖トリグリセリド、並びにこれらの組み合わせを使用してもよい。
【００２３】
更に、親油性及び非水溶性のモノグリセリド、ジグリセリド、及び／又はトリグリセリド乳化剤（脂肪及び油）（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）の商標名で販売されている）を脂質として使用してもよい。例えば、蜜蝋、オレイン酸、大豆脂肪酸、ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）、コーン油モノ−ジ−トリジグリセリド、中鎖（Ｃ８／Ｃ１０）モノ及びジグリセリド、長鎖トリグリセリド、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化大豆油、硬化植物油、中鎖トリグリセリド、ココナッツ油から誘導されるカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、パーム種子油、及びこれらの組み合わせである。
【００２４】
脂質は、組成物中に、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約０．０１重量％〜約６０重量％の量で包含される。好ましくは、脂質は約０．０１重量％〜約５０重量％である。別の実施形態では、脂質は、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約１重量％〜約２０重量％であり、より好ましくは、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約１重量％〜約１５重量％、更により好ましくは、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約１重量％〜約１０重量％である。特定の一実施形態では、脂質は、エマルション組成物１００ｍＬ当たり約１重量％〜約２重量％である。
【００２５】
組成物中の水の量を最小限に抑えることが望ましい。組成物中の水の量は、主に組成物中に包含される各構成成分の含水量によって決定されるであろう。一実施形態では、組成物の含水量は、組成物の全重量％を基準にして、約３．５重量％未満である。別の実施形態では、組成物の含水量は、組成物の全重量％を基準にして、約２．５重量％未満である。更に別の実施形態では、組成物の含水量は、組成物の全重量％を基準にして、約０．５重量％未満である。更にまた別の実施形態では、組成物の含水量は、組成物の全重量％を基準にして、約０．２重量％未満である。
【００２６】
任意追加的に、本発明のエマルション組成物には種々の成分が包含されてもよい。
【００２７】
食品又は医薬製品への使用に好適ないかなる着色剤も本発明に使用してもよい。典型的な着色剤としては、例えば、アゾ染料、キノフタロン（quinopthalone）染料、トリフェニルメタン染料、キサンテン染料、インジゴイド染料、鉄酸化物、鉄水酸化物、二酸化チタン、天然染料、及びこれらの混合物が挙げられる。より詳細には、好適な着色剤には、パテントブルーＶ、アシッドブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマランス、Ｄ＆Ｃレッド３３、Ｄ＆Ｃレッド２２、Ｄ＆Ｃレッド２６、Ｄ＆Ｃレッド２８、Ｄ＆Ｃイエロー１０、ＦＤ＆Ｃイエロー５、ＦＤ＆Ｃイエロー６、ＦＤ＆Ｃレッド３、ＦＤ＆Ｃレッド４０、ＦＤ＆Ｃブルー１、ＦＤ＆Ｃブルー２、ＦＤ＆Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロチン、アントシアニン（antyhocyanines）、ウコン、コチニール抽出物、クロロフィリン（clorophyllin）、カンタキサンチン、カラメル、ベタニン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
同様に、香味剤が本発明のエマルション組成物に包含されてもよい。組成物に添加される香味剤の量は、所望の味覚特性に依存する。
【００２９】
組成物は、芳香剤；スクラロース、ソルビトール、高フルクトースコーンシロップ、糖等の甘味料；キサンタンガム等の粘度調整剤；安息香酸ナトリウムＮＦ等の防腐剤、クエン酸及び／若しくは塩化ナトリウム等の緩衝剤；又はこれらの混合物等の他の成分若しくは構成成分を含んでもよい。
【００３０】
本発明のエマルション組成物は、所望の組成物が得られる限り、当業者に既知のいかなる方法で作製されてもよい。
【００３１】
好適な方法としては、例えば、各成分を混合釜内で組み合わせる方法が挙げられ、その際成分は、連続的に添加されてもよく、又は意図する結果が達成される限り、いかなる方法で添加されてもよい。更に、混合作用は、各成分を組成物に組み込むのに十分なものとすべきである。
【００３２】
エマルションの安定性を評価する主要手段は、分析的分解解析に基づく。自己乳化の効率は、乳化速度、液滴サイズ分布及び濁度測定によって推定できる。
【００３３】
更に、安定性は、エマルションの濁度を測定することによって評価してもよい。この評価は、エマルションが素早く、再現可能な時間で、平衡に達するか否かを判断する助けとなる。
【００３４】
安定性はまた、過飽和（沈殿）を確認することによっても評価される。試験は、１ｍＬの製剤を、０．１ＮのＨＣＬが２５０ｍＬ入ったビーカーに入れることによって実施する。沈殿が形成される場合、そのシステムは過飽和である。
【００３５】
本発明の一実施形態では、マイクロエマルション組成物は、直接経口消費用のパッケージ化されたエマルションとして投与される。別の実施形態では、マイクロエマルション組成物は、マイクロエマルション組成物を含有する経口軟質ゼラチンカプセルで投与される。更に別の実施形態では、マイクロエマルション組成物は、マイクロエマルション組成物を含有する複数のマイクロゲルビーズで投与される。更にまた別の実施形態では、マイクロエマルション組成物は、マイクロエマルション組成物を含有する硬質ゼラチンカプセルで投与される。マイクロエマルション組成物が硬質ゼラチンカプセルに含有される場合、その硬質ゼラチンカプセルはバンド固定されてもよい。更にまた別の実施形態では、マイクロエマルション組成物は、マイクロエマルション組成物を含有する坐薬又は浣腸で投与される。
【００３６】
任意追加的に、本発明のマイクロエマルション組成物は、第２の有効成分を含む。一実施形態では、第２の有効成分は消化性健康有効成分である。非限定例としては、例えば、下剤、制酸薬、プロトンポンプ阻害剤、抗ガス剤、制吐薬、Ｈ２遮断剤、又は第２の下痢止め剤が挙げられる。
【００３７】
一実施形態では、第２の有効成分は、マイクロエマルションマトリックスに組み込まれる。別の実施形態では、第２の有効成分は、マイクロエマルション組成物とは別の剤形組成物の別の部分に存在する。更に別の実施形態では、第２の有効成分はマイクロカプセル化される。
【００３８】
好適な抗ガス剤としては、限定するものではないが、シメチコンが挙げられる。
【００３９】
好適な追加の下痢止め剤としては、限定するものではないが、ロペラミドが挙げられる。
【００４０】
一実施形態では、本発明のマイクロエマルション組成物は、約８．０重量％〜約１０．０重量％のラセカドトリルと、合計で約８８重量％〜約９１重量％の界面活性剤と、約１重量％〜約２重量％の脂質とを含み、この各重量％は１００ｍＬの組成物を基準とする。
【００４１】
別の実施形態では、本発明のマイクロエマルション組成物は、約０．０１重量％〜約２４．０重量％のラセカドトリルと、合計で約１重量％〜約９５重量％の界面活性剤と、約０．０１重量％〜約６０重量％の脂質とを含み、この各重量％は１００ｍＬの組成物を基準とする。
【００４２】
更に別の実施形態では、本発明のマイクロエマルション組成物は、約３．０重量％〜約７．０重量％のラセカドトリルと、合計で約４０重量％〜約５３重量％の界面活性剤と、約４０重量％〜約５３重量％の脂質とを含み、この各重量％は１００ｍＬの組成物を基準とする。
【００４３】
本発明のマイクロエマルション組成物は、いかなる好適な送達システムで送達されてもよい。例えば、一実施形態では、マイクロエマルション組成物は経口的に送達される。別の実施形態では、マイクロエマルション組成物は軟質シェル剤形で送達される。更に別の実施形態では、マイクロエマルション組成物は硬質シェル剤形で送達される。更にまた別の実施形態では、錠剤剤形がマイクロエマルション組成物の送達に使用される。
【００４４】
加えて、本発明の組成物の小滴のサイズは、Ｈｏｒｉｂａ  ＳＺ−１００  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、動的光散乱（ＤＬＳ）により９０度の散乱角で測定された。試料は、測定中、温度制御チャンバ内にて２５℃で保たれた。測定の直前、１０ｍＭ  ＮａＣｌ中の公称１００ｎｍのポリエステルラテックス（ＰＳＬ）サイズ基準を用いて器具の性能を検査した。これらの測定に関する計数率は、１００万〜３００万計数／秒の範囲であった。測定は、それぞれ１分間行った。キュムラント法を用いてデータを分析した。
【００４５】
小滴のサイズはまた、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＳＳ）において、Ｎｉｃｏｍｐ  ３８０  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ上で、動的光散乱（ＤＬＳ）により９０度の散乱角で測定された。全ての測定は、２３℃で行った。暖気運転後、器具をＮＩＳＴトレーサブル基準（即ち、ポリスチレンラテックス）でチャレンジして、正確さに関して検査した。試料測定中、１５０〜５００ｋＨｚの散乱強度を標的とし、これを１５分間継続した。キュムラント法を用いてデータを分析した。
【００４６】
本発明はまた、下痢をする対象者の治療方法であって、ラセカドトリルと、少なくとも１つの界面活性剤と、脂質とを含む組成物を対象者に経口投与する工程を含む、方法も包含する。
【００４７】
以下の実施例は、本発明の組成物及び方法を更に例示するために提供される。本発明は、記載された実施例に限定されないことを理解するべきである。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
濃縮ラセカドトリル脂質組成物：液体充填ゼラチンカプセル用
【００４９】
【表１】
2017500355.tif 000002
１：ＣＲＯＤＡ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＥＴＯＣＡＳ（登録商標）３５  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
２：ＣＲＥＭＥＲからＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）９８８  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
３：ＣＲＥＭＥＲからＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０Ｎ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；７０：３０／Ｃ８：Ｃ１０）ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
【００５０】
【表２】
2017500355.tif 000003
１：ＣＲＯＤＡ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＥＴＯＣＡＳ（登録商標）３５  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
２：ＣＲＥＭＥＲからＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）９８８  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
３：ＣＲＥＭＥＲからＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２Ｎ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；６０：４０／Ｃ８：Ｃ１０）ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
【００５１】
表１及び表２の材料を使用して、以下の混合工程を実施して、マイクロエマルションを形成した。３種類の比を、それぞれＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０Ｎ（表１）及びＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２Ｎ（表２）を用いて調製して、合計で６種類の混合物を調製した。
【００５２】
工程１：好適な容器内で、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＥＴＯＣＡＳ（登録商標）３５）、カプリル酸グリセリル（ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）９８８）及び中鎖トリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０Ｎ及び８１２Ｎ）の混合物を、次の重量比の３種類の別の混合物として調製した。８８：１０：２（比１）、５８：４０：２（比２）、及び３０：６８：２（比３）。
【００５３】
工程２：工程１で得られた混合物を、ボルテックスミキサーを用いて混合した。
【００５４】
工程３：ボルテックスミキサーを用い、ラセカドトリルを、工程２で得られた混合物にゆっくりと添加し、５分間混合した。
【００５５】
工程４：工程３で得られた混合物を、実験室用振とう器内に置き、透明な溶液が形成されるまで３６時間混合した。
【００５６】
ラセカドトリル脂質製剤の安定性
実施例１で調製した製剤の化学的安定性を、封止瓶内で４０℃にて４０．１週間保管したときのラセカドトリル分解に関して試験した。結果を表３に示す。
【００５７】
【表３】
2017500355.tif 000004
【００５８】
処方１、処方２、処方３、処方４、処方５、処方６中に不純物Ａ、チオルファン、又は不純物Ｅは存在しなかった。
【００５９】
ＮＤ：検出不可能
処方：
１．８８％のＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｅｔｏｃａｓ  ３５、１０％のＩｍｗｉｔｏｒ  ９８８、２％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１０Ｎ（比１）
２．８８％のＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｅｔｏｃａｓ  ３５、１０％のＩｍｗｉｔｏｒ  ９８８、２％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（比１）
３．５８％のＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｅｔｏｃａｓ  ３５、４０％のＩｍｗｉｔｏｒ  ９８８、２％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１０Ｎ（比２）
４．５８％のＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｅｔｏｃａｓ  ３５、４０％のＩｍｗｉｔｏｒ  ９８８、２％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（比２）
５．３０％のＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｅｔｏｃａｓ  ３５、６８％のＩｍｗｉｔｏｒ  ９８８、２％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１０Ｎ（比３）
６．３０％のＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｅｔｏｃａｓ  ３５、６８％のＩｍｗｉｔｏｒ  ９８８、２％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（比３）
ＮＤ−検出不可能
【００６０】
成分：
Ａ．Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  Ｅｔｏｃａｓ  ３５（ＮＦ、ＥＰ、ＪＰ）：
ＣＲＯＤＡ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ製
ポリオキシル３５ヒマシ油
ＨＬＢ値  １４
Ｂ．Ｉｍｗｉｔｏｒ  ９８８：中鎖部分グリセリド
ＣＲＥＭＥＲ製
カプリル酸グリセリル（モノ及びジグリセリド）
融点約２５℃
ＨＬＢ値  ４
Ｃ．Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２：中鎖部分グリセリド
ＣＲＥＭＥＲ製
カプリル酸／カプリン酸グリセリド
融点約２５℃
ＨＬＢ値３〜４
Ｄ．Ｍｉｇｌｙｏｌ：中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ油、官能化ココナッツ油）
ＣＲＥＭＥＲ製
カプリル酸（Ｃ８）／カプリン酸（Ｃ１０）トリグリセリド
８１０Ｎ−７０：３０  Ｃ８／Ｃ１０ブレンド
８１２Ｎ−６０：４０  Ｃ８／Ｃ１０ブレンド
【００６１】
各処方の密度に基づく変換：
処方１／処方２：１．０４２ｇ／ｍＬ
処方３／処方４：１．０２８ｇ／ｍＬ
処方５／処方６：１．０１６ｇ／ｍＬ
【００６２】
【表４】
2017500355.tif 000005
【００６３】
【表５】
2017500355.tif 000006
【００６４】
（実施例２）
濃縮ラセカドトリル脂質組成物：液体充填ゼラチンカプセル用
【００６５】
【表６】
2017500355.tif 000007
１：ＣＲＥＭＥＲからＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２（登録商標）ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
２：ＣＲＥＭＥＲからＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０Ｎ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；７０：３０／Ｃ８：Ｃ１０）ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
３：ＣＲＥＭＥＲからＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２Ｎ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；６０：４０／Ｃ８：Ｃ１０）ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
【００６６】
【表７】
2017500355.tif 000008
１：ＣＲＥＭＥＲからＩＭＷＩＴＯＲ  ９８８（登録商標）ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
２：ＣＲＥＭＥＲからＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０Ｎ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；７０：３０／Ｃ８：Ｃ１０）ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
３：ＣＲＥＭＥＲからＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２Ｎ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；６０：４０／Ｃ８：Ｃ１０）ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰとして市販されている
【００６７】
試験方法：
試料調製：（アセトニトリル中）
１．１ｍＬのラセカドトリル脂質溶液を、ピペットで１００ｍＬメスフラスコ（Ｖ．Ｆ．）に入れる。
２．アセトニトリルで全量まで希釈する。必要であれば、約２０ｍＬのジメチルアセトアミドを添加する。
３．必要であれば、試料溶液をアセトニトリルで更に希釈して約０．１ｍｇ／ｍＬとする。
【００６８】
試料分析
参照標準（０．１ｍｇ／ｍＬのラセカドトリルのアセトニトリル溶液）及び試料を、下記条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。
【００６９】
試験中の試料溶液のラセカドトリルピーク面積を、標準溶液のラセカドトリルピーク面積と比較して用いて、ラセカドトリルの濃度を決定する。分解生成物の割合は、ラセカドトリルのピークを基準とした％ピーク面積によって決定される。
【００７０】
【表８】
2017500355.tif 000009
【００７１】
【表９】
2017500355.tif 000010
【００７２】
移動相Ａ：リン酸緩衝液、ｐＨ２．５（緩衝液調製：１ｇのリン酸二水素カリウムを水に溶解し、リン酸でｐＨ２．５に調節し、水で１０００ｍＬに希釈する）
【００７３】
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル
【００７４】
（実施例３）
ラセカドトリル脂質組成物：小滴のサイズ
手順
小滴のサイズを、Ｈｏｒｉｂａ  ＳＺ−１００  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ上で、動的光散乱（ＤＬＳ）により９０度の散乱角で測定した。測定中、試料を温度制御チャンバ内にて２５℃で保った。測定の直前、１０ｍＭ  ＮａＣｌ中の公称１００ｎｍのポリスチレンラテックス（ＰＳＬ）サイズ基準を用いて器具の性能を検査した。これらの測定に関する計数率は、１００万〜３００万計数／秒の範囲であった。測定は、それぞれ１分間行った。キュムラント法を用いてデータを分析した。
【００７５】
脂質ベースの製剤に関する溶解度及び小滴のサイズ
【００７６】
【表１０】
2017500355.tif 000011
＊Ｈｏｒｉｂａ  ＳＺ−１００  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて動的光散乱（ＤＬＳ）により測定、３回の測定の平均（ｎ＝３）
１一般的な手順：０．０８ｇの各製剤と１５ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌとを組み合わせ、渦撹拌により混合した。
２密度１．０４２ｇ／ｍＬに基づいて計算
３密度１．０２８ｇ／ｍＬに基づいて計算
４密度１．０１６ｇ／ｍＬに基づいて計算
５ラセカドトリルの濃度約０．５３ｍｇ／ｍＬ
６ラセカドトリルの濃度約０．５５ｍｇ／ｍＬ
７ラセカドトリルの濃度約０．４４ｍｇ／ｍＬ
８ラセカドトリルの濃度約０．６０ｍｇ／ｍＬ
９ラセカドトリルの濃度約０．４３ｍｇ／ｍＬ
１０ラセカドトリルの濃度約０．４６ｍｇ／ｍＬ
＊＊処方に関しては実施例１を参照
【００７７】
また、小滴のサイズを、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＳＳ）において、Ｎｉｃｏｍｐ  ３８０  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ上で、動的光散乱（ＤＬＳ）により９０度の散乱角で測定した。全ての測定は、２３℃で行った。暖気運転後、器具をＮＩＳＴトレーサブル基準（即ち、ポリスチレンラテックス）でチャレンジして、正確さに関して検査した。試料測定中、１５０〜５００ｋＨｚの散乱強度を標的とし、これを１５分間継続した。キュムラント法を用いてデータを分析した。
【００７８】
【表１１】
2017500355.tif 000012
＊Ｎｉｃｏｍｐ  ３８０  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて、動的光散乱（ＤＬＳ）により測定。
１一般的な手順：処方１及び３の場合、０．２ｍＬの製剤と４．８ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌとを組み合わせて混合し；処方２及び４の場合、０．１ｍＬの製剤と４．９ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌとを組み合わせて混合し、処方５及び６の場合、０．１ｍＬの製剤と４．９ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌとを組み合わせて混合した後、２．５ｍＬの希釈物を２．５ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌに加えた。
２密度１．０４２ｇ／ｍＬに基づいて計算
３密度１．０２８ｇ／ｍＬに基づいて計算
４密度１．０１６ｇ／ｍＬに基づいて計算
５ラセカドトリルの濃度約３．８４ｍｇ／ｍＬ
６ラセカドトリルの濃度約３．７２ｍｇ／ｍＬ
７ラセカドトリルの濃度約０．８３ｍｇ／ｍＬ
８ラセカドトリルの濃度約１．８９ｍｇ／ｍＬ
９ラセカドトリルの濃度約１．８０ｍｇ／ｍＬ
１０ラセカドトリルの濃度約０．８３ｍｇ／ｍＬ
＊＊処方に関しては実施例１を参照
【００７９】
以上、本発明をその具体的な実施形態を参照しながら説明したが、本明細書中に開示される新規な着想から逸脱することなく多くの変更、改変、及び変形を行うことが可能であることは明らかである。したがって、こうした変更、改変、及び変形が全て付属の特許請求の範囲の趣旨及び広義の範囲に包含されることを意図する。本明細書で引用する全ての特許出願、特許、及び他の刊行物は、それらの全容を援用するものである。
【００８０】
〔実施の態様〕
（１）  組成物であって、
ラセカドトリルと、少なくとも１つの界面活性剤であって、ポリオキシル３５ヒマシ油、カプリル酸グリセリル（モノ及びジグリセリド）、及びこれらの組み合わせから選択される界面活性剤と、中鎖トリグリセリドである脂質と、を含む、組成物。
（２）  前記組成物が、自己乳化システムである、実施態様１に記載の組成物。
（３）  前記組成物が、４０℃で約４０週間安定である、実施態様１に記載の組成物。
（４）  前記少なくとも１つの界面活性剤が、前記エマルション組成物１００ｍＬ当たり合計で約１重量％〜約９５重量％の量で存在する、実施態様１に記載の組成物。
（５）  前記脂質が、前記エマルション組成物１００ｍＬ当たり約０．０１重量％〜約６０重量％の量で存在する、実施態様１に記載の組成物。
【００８１】
（６）  防腐剤、甘味料、粘度調整剤、着色料、芳香剤、香味剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される任意成分を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（７）  クエン酸、安息香酸ナトリウム、スクラロース、香味剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される任意成分を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（８）  実施態様１に記載の組成物を含む剤形であって、軟質シェル剤形、硬質シェル剤形、又は錠剤剤形である、剤形。
（９）  前記組成物が、前記組成物の総重量を基準にして約３．５重量％未満の総水分量を有する、実施態様１に記載の組成物。
（１０）  消化性健康有効成分である第２の有効成分を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
【００８２】
（１１）  組成物であって、
約０．０１重量％〜約２４．０重量％のラセカドトリルと、
合計で約１重量％〜約９５重量％の界面活性剤と、
約０．０１重量％〜約６０重量％の脂質と、を含み、
各重量％は、１００ｍＬの前記組成物を基準とする、組成物。
（１２）  実施態様１１に記載の組成物を含む剤形であって、軟質シェル剤形、硬質シェル剤形、又は錠剤剤形である、剤形。
（１３）  前記組成物が、４０℃で約４０週間安定である、実施態様１１に記載の組成物。
（１４）  組成物であって、
約３．０重量％〜約７．０重量％のラセカドトリルと、
合計で約４０重量％〜約５３重量％の界面活性剤と、
約４０重量％〜約５３重量％の脂質と、を含み、
各重量％は、１００ｍＬの前記組成物を基準とする、組成物。
（１５）  実施態様１４に記載の組成物を含む剤形であって、軟質シェル剤形、硬質シェル剤形、又は錠剤剤形である、剤形。
【００８３】
（１６）  下痢をする対象者の治療方法であって、実施態様１に記載の組成物を前記対象者に経口投与する工程を含む、方法。
【国際調査報告】
2017500355.tif 000013
2017500355.tif 000014
2017500355.tif 000015