(57)【要約】  安定で均質な水溶液および／またはポリオール溶液ベースのキレート化金属酸化物液体錯体の懸濁液と、水、ポリクオタニウム、グリセリンおよびヒアルロン酸を含み、キレート化金属酸化物を含まないゲル組成物との組合せを含む、少なくとも抗菌性、抗細菌性、および／または抗ウイルス性を有する均質なゲル組成物であって、均質なゲル組成物が、均質なゲル組成物中に均質に懸濁しているキレート化金属酸化物粒子を、均質なゲル内に含有されているキレート化金属酸化物粒子の濃度が少なくとも０．００１重量％の濃度となるように含有している、均質なゲル組成物が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌性、抗細菌性、および／または抗ウイルス性の均質なゲル組成物であって、
沈殿物を含まない安定で均質な水溶液ベースのキレート化金属酸化物液体錯体の懸濁液と、水、ポリクオタニウム、グリセリンおよびヒアルロン酸を含み、キレート化金属酸化物を含まないゲル組成物との組合せを含み、
前記均質なゲル組成物が、前記均質なゲル組成物中に均質に懸濁しているキレート化金属酸化物粒子を、前記均質なゲル組成物内に含有されている前記キレート化金属酸化物粒子の濃度が少なくとも０．００１重量％の濃度となるように含有している、均質なゲル組成物。
【請求項２】
前記均質なゲル組成物が沈殿物を形成しない、請求項１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項３】
前記キレート化金属酸化物粒子は、初期状態では、水と共にアルカリ性の酸化銀水性分散体を構成する酸化銀粒子であり、脱イオン水および／または蒸留水への初期状態の酸化銀粒子の添加によって前記水性分散体のｐＨを５．５と７．０との間から７．７と８．５との間に上昇させる、請求項１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項４】
前記初期状態では、水性の分散体が、キトサンとカルボン酸との組合せと錯体を形成し、それによって前記キレート化金属酸化物が得られ、前記キレート化金属酸化物粒子の前記金属酸化物がキレート化酸化銀粒子であり、前記酸化銀粒子の粒径分布が４ミクロンから４０ミクロンの間である、請求項３に記載の均質なゲル組成物。
【請求項５】
前記金属酸化物粒子の前記金属が、銀、銅、亜鉛、チタン、金、ニッケル、およびスズ酸化物からなる群の少なくとも１種である、請求項１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項６】
前記組成物がＬ−アルギニン、および二糖のポリマーを含み、前記二糖がヒアルロン酸とのポリマーを含む、請求項１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項７】
前記キレート化酸化銀粒子が、前記ゲル組成物中に１０ｐｐｍから４０００ｐｐｍの間の濃度、好ましくは前記ゲル組成物中に１００ｐｐｍから２５０ｐｐｍの間の濃度、最も好ましくは前記ゲル組成物中に２５０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項８】
前記均質なゲル組成物がゲル化ホストに混ぜ込まれ、前記ゲル化ホストがポリマーホストであってもよく、前記ポリマーがバイオポリマーを含む、請求項１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項９】
前記ゲル組成物が、コンディショナ、毛髪ムース、毛髪スプレー、毛髪染料、コンタクトレンズ溶液、消臭剤、パーソナルおよび工業用潤滑剤、食品グレードの食用物質、氷の形態の水、スキンローション、局所剤、練り歯磨き、口腔ゲル、および食品グリースの代替物と混合され、かつ／またはそれらに注入され、またはそうでなければ、直接使用される、請求項１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項１０】
前記ゲル組成物の前記ゲルが陽イオン系で形成され、前記陽イオン系は陽イオンポリマー系とすることができ、前記陽イオンポリマー系は、アルギネート、キトサン、デキストラン、カラギーナン、ペクチン、およびキサンタンガムからなる群から選択される、請求項１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項１１】
抗菌性、抗細菌性、および／または抗ウイルス性の均質なゲル組成物であって、
安定で均質なポリオール溶液ベースのキレート化金属酸化物液体錯体の懸濁液と、水、ポリクオタニウム、グリセリンおよびヒアルロン酸を含み、キレート化金属酸化物を含まないゲル組成物との組合せを含み、
前記均質なゲル組成物が、前記均質なゲル組成物中に均質に懸濁しているキレート化金属酸化物粒子を、前記均質なゲル組成物内に含有されている前記キレート化金属酸化物粒子の濃度が少なくとも０．００１重量％の濃度となるように含有している、均質なゲル組成物。
【請求項１２】
前記ポリオールが、グリセリン、プロパンジオール、およびポリエチレングリコールから選択された群の１種または複数である、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項１３】
前記均質なゲル組成物が沈殿物を形成しない、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項１４】
前記キレート化金属酸化物粒子は、初期状態では、水と共にアルカリ性の酸化銀水性分散体を構成する酸化銀粒子であり、脱イオン水および／または蒸留水への初期状態の酸化銀粒子の添加によって前記水性分散体のｐＨを５．５と７．０との間から７．７と８．５との間に上昇させた、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項１５】
前記初期状態では、水性の分散体が、キトサンとカルボン酸との組合せと錯体を形成し、それによって前記キレート化金属酸化物粒子が得られ、前記酸化銀粒子の粒径分布が４ミクロンから４０ミクロンの間である、請求項１４に記載の均質なゲル組成物。
【請求項１６】
前記金属酸化物粒子の前記金属が、銅、亜鉛、チタン、金、ニッケル、およびスズ酸化物の１種または複数からなる群である、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、Ｌ−アルギニン、および二糖のポリマーを含み、前記二糖がヒアルロン酸とのポリマーを含む、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項１８】
前記キレート化酸化銀粒子が、前記ゲル組成物中に１０ｐｐｍから４０００ｐｐｍの間の濃度、より好ましくは前記ゲル組成物中に１００ｐｐｍから２５０ｐｐｍの間の濃度、最も好ましくは前記ゲル組成物中に２５０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項１９】
前記ゲル組成物がゲル化ホストに混ぜ込まれ、前記ゲル化ホストがポリマーホストであってもよく、前記ポリマーがバイオポリマーを含む、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項２０】
前記ゲル組成物が、コンディショナ、毛髪ムース、毛髪スプレー、毛髪染料、コンタクトレンズ溶液、消臭剤、パーソナルおよび工業用潤滑剤、食品グレードの食用物質、氷の形態の水、スキンローション、局所剤、練り歯磨き、口腔ゲル、および食品グリースの代替物と混合され、かつ／またはそれらに注入されるもののいずれかで、またはそうでなければ直接使用されるものである、請求項１６に記載の均質なゲル組成物。
【請求項２１】
前記ゲル組成物の前記ゲルが陽イオン系で形成され、前記陽イオン系は陽イオンポリマー系とすることができ、前記陽イオンポリマー系は、アルギネート、キトサン、デキストラン、カラギーナン、ペクチン、およびキサンタンガムからなる群から選択される、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項２２】
前記ゲルが、塗料、ならびにシャンプー、毛髪ゲル、リップクリーム、および手用清浄薬などのパーソナルケア製品、ならびにプールおよびスパ用製品、グラウトおよびシーラント、ならびに接着剤にブレンドされるまたは注入されるものである、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項２３】
前記ゲルが、ヒトにとって摂取可能なものであり、乳製品、肉製品、およびパンまたはパン製品などの食品調理および食品配膳用品目、ならびに香料および香味剤を含めて、いずれか適切な飲料または食品品目に注入される、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項２４】
前記ゲルが水に注入され、前記水が液相、固相、または気相である、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項２５】
前記ゲルを熱可塑性加工装置に直接注入して、前記キレート化金属酸化物の特性を任意選択的な製品に直接注入する、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項２６】
前記ゲルが任意選択的な海産食品に注入され、または氷と組合せて使用されて、海産食品の貯蔵における細菌増殖の低減または排除を確実にする、請求項１１に記載の均質なゲル組成物。
【請求項２７】
酸化銀ならびに水および／またはポリオールキレート化酸化銀の混合物を含み、前記混合物が共錯化性バイオフィルム形成剤も含有する均質なゲル組成物を作製する方法であって、
前記ゲル組成物が、負に帯電した表面に静電気的に結合しており、前記ゲル組成物が、前記混合物中に懸濁しているキレート化酸化銀粒子と、水、ポリクオタニウム、グリセリンおよびヒアルロン酸を含むゲルとを含み、
前記キレート化酸化銀粒子が前記ゲルに均質に分散され、注入され、前記均質なゲル組成物を生成し、
前記キレート化酸化銀粒子が、前記キレート化酸化銀粒子の濃度が少なくとも０．００１重量％となるように、前記均質なゲル組成物内に安定な錯体懸濁液として存在し、前記均質なゲル組成物中に懸濁したままとする、方法。
【請求項２８】
前記ゲル組成物が沈殿物を形成しない、請求項２７に記載の均質なゲル組成物。
【請求項２９】
前記共錯化性バイオフィルム形成剤が選択された量のカルボン酸およびキトサンである、請求項２７に記載の均質なゲル組成物。
【請求項３０】
前記ゲル組成物が２５０ｐｐｍの前記キレート化酸化銀を含む、請求項２７に記載の均質なゲル組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、「Ｍｅｔａｌ  Ｏｘｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｔｏ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」との名称で２０１２年１２月１２日出願の米国仮特許出願第６１／７３６０８９号明細書および対応する２０１４年１２月１２日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１３／００２７３号の優先権および利益を主張するものであり、本出願はその一部継続出願である。また、すべて「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」との名称で、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｗｉｎｇｆｉｅｌｄに譲渡された、２００７年５月１７日出願の米国仮特許出願第６０／９３０５３５号明細書、および対応する２００８年５月１６日出願の米国特許出願第１２／１５７７１２号明細書、および２０１４年６月３０日出願の米国特許継続出願第１４／３１９２９２号明細書の優先権も主張するものである。また本出願は、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｎｔｉ−Ｃｈａｆｉｎｇ  Ｃｈｅｌａｔｅｄ  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｏｘｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ」との名称で２０１２年７月２２日出願の米国特許出願第１３／１８８６３０号明細書および対応する同一の名称で２０１２年７月２３日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０４７８５４号の優先権も主張するものである。さらに本出願は、「Ｃｈｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔａｌ  Ｏｘｉｄｅ  Ｇｅｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」との名称で２０１４年１１月１４日出願の米国特許出願第１４／５４２１９３号明細書のＰＣＴ出願である。上記出願を引用することによってこれらのすべてが本明細書の一部をなすものとする。
【０００２】
本発明は、ポリオールベースの水性ゲル中に懸濁しているキレート化金属酸化物錯体、特に安定なキレート化酸化銀の溶液を含む、微生物、細菌、ウイルス、真菌、およびカビ耐性物質に関する。具体的には、本明細書には、安定なポリオールベースのキレート化酸化銀の溶液を水、ポリクオタニウム、グリセリン、およびヒアルロン酸を含むゲル組成物に添加し、キレート化金属（銀）酸化物粒子が、ポリオールと共に溶液状態の安定な錯体懸濁液として、その後最終的なゲル組成物内に存在していることが記載されている。ポリオールベースの水溶液とゲルは、キレート化金属酸化物がポリオール溶液から少なくとも６か月以上析出せず、濃度にもよるものの、たいていの場合いつまでも析出しないという点で、両方とも安定である。
【０００３】
また、本発明は、ポリオールキレート化金属酸化物錯体の使用であって、ポリオールキレート化金属酸化物錯体は液体状態で形成され、他の流体またはゲルとを組合せて使用され、そのキレート化金属酸化物に伴う特別な特性を別の使用のために付与する使用も提供するものである。ポリオールキレート化金属酸化物錯体は、ポリオールと相溶性のホストであれば本質的にいずれのホストに対しても担体として働く。本発明に係るポリオールは用途が広く、少なくともゲルならびに液体および固形に組み込むことができ、それらはすべて、ポリオールの分解温度まで安定である。場合によっては、ポリオールは所望の組成物の気相中においても担体として有用であり得る。
【背景技術】
【０００４】
長年、銀および銀塩は抗菌剤として使用されてきた。銀の医薬としての初期の使用は、新生児における眼感染症を予防するための硝酸銀水溶液の適用であった。銀塩、コロイド、および錯体も感染の予防および制御のために使用されてきた。例えば、コロイド状金属銀が、皮膚炎、結膜炎、および腟感染症を含めて感染症に対して局所使用されてきた。
【０００５】
金、亜鉛、銅、セリウムなど他の金属も、単独でも、銀との組合せでも、抗菌性を有することが明らかになってきた。これらおよび他の金属は、極度に低い濃度でも抗菌挙動を示す、「オリゴダイナミック(oligodynamic)」と呼ばれる特性を示すことがわかっている。金属イオン、特に重金属の金属イオンはこの効果を示す。正確な作用機序は未だ不明である。銀のデータは、これらのイオンが反応性基に結合することによって、標的細胞または有機体の酵素を変性させ、それらの沈澱および不活性化が起こるということを示唆する。細胞ＤＮＡ構造自体を変化させるという最新の証拠がある。銀はアミノ基、カルボキシル基、ホスファート基、およびイミダゾール基とも反応し、乳酸デヒドロゲナーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼの活性を減少させる。細菌は一般にオリゴダイナミック効果によって影響されるが、この効果は細菌の株に関してはっきりしないようである。ウイルスは一般に、この効果にそれほど感受性を示さない。
【０００６】
銀は、我々が呼吸する空気、我々が飲む水および我々が食べる食品を含めて、我々の環境中に存在している天然の元素である。しかし、銀は、ヒトおよび動物の組織において自然に生じるものではない。銀は、動物およびヒトに対しては、毒性が比較的低い。一方、細菌などのより単純な生命体に対しては、毒性が極めて高い。銀が抗細菌性を有することは公知であり、何千年もの間少なくともそのように考えられていた。古代ギリシャ人は銀製のポットおよび他の家庭用品を使用した。現代医学の父であるヒポクラテスは、銀は有益な治癒特性および抗疾病性(healing and anti-disease properties)を有すると記している。フェニキア人は水、ワインおよび酢を銀のビンに貯蔵して、腐敗を防止した。１９００年代の初頭に、人々にとって、１ドル銀貨をミルクビンに入れて、ミルクの新鮮さを引き延ばすのは珍しいことではなかった。銀はその展性および非毒性によって、固定物および填塞物のための歯科用合金において使用されるのに有用な材料になる。
【０００７】
銀の広範囲に及ぶ使用は、現代の抗生物質が開発されるにつれて減少した。それらの抗生物質の多くは、病原体を死滅させるために使用されたが、乱用によって、細菌の耐性が高まってきた。このため、広域スペクトルの抗菌薬として銀に新たな関心が寄せられている。銀は局所的に適用されると、耐性を示すことがある微生物に対して有効性を示す。細菌を処理するまたは死滅させる製品が市場に多数出回っている。これらの製品は、液体、フォーム、ゲル、ローションおよび軟膏を含めて様々な形態に見いだされている。
【０００８】
さらに、銀は、マウスピース、マウスガード、歯科用器具(dental appliance)、ならびにカテーテル、カニューレ、およびステントなどの歯科および医療用デバイスにおいて、抗菌のために使用されることが知られている。また、銀化合物は摂取用流体において使用され、また衣類にも包装材料にも組み込まれて、感染症、細菌の増殖、および腐敗を予防してきた。
【０００９】
細菌による院内感染症が原因の死亡は、毎年およそ１００，０００件を超える。この数は、ＡＩＤＳ、乳がんおよび自動車事故に起因する死亡を合わせた合計より多い。その経済的負担は年間５２億ドルを超えると推定される。これらの感染症は死因の第４位である。手の衛生が不十分であることも、サルモネラ（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症を含めて食品関連の疾患の一因となる。米国疾病管理予防センター（以降、「ＣＤＣ」）によれば、毎年７６００万もの米国人が食品媒介疾患に罹患する。これらのうち、ほぼ５，０００人がその疾患の結果死亡する。悪心、嘔吐および下痢という不快な症状を発症する人もいる。
【００１０】
ＣＤＣガイドラインの発表によって、米国における手用清浄薬の売り上げが上昇し、Ａ．Ｃ．Ｎｉｅｌｓｅｎが提供する市場情報によれば、２００４〜２０１０期において２桁の成長を遂げた。年間の米国感染予防産業総額は９４億ドルと推定される。
【００１１】
多くのデバイスには、潤滑性コーティングが施されていることが好ましい。潤滑性コーティングがデバイス挿入を助け、組織への外傷を低減し、また細菌の付着を低減する。潤滑性コーティングも望まれるデバイスの表面に銀および他の金属を直接適用する従来法の別の欠点は、デバイスの抗菌コーティング上に、２番目の潤滑性コーティングを適用しなければならない点にあり、製造原価と時間が増大する。
【００１２】
これらのコーティングのうちには、基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を包囲する溶液または組織に銀イオンを様々な程度に放出するものもある。
【００１３】
オリゴダイナミック金属をゲルに様々な方式で物理的に組み込むことができる。例えば、銀塩の液体溶液を、哺乳動物の皮膚上および皮膚中に浸し、噴霧し、または刷毛で塗ってもよい。
【００１４】
オリゴダイナミック剤の粒子は、粒子の大きさおよび密度の結果、沈降が起こる。このような溶液から粒子が沈降することにより、組成物中のオリゴダイナミック剤の濃度の予測不可能な変化が生じ得る。イオン濃度のこのような変化は、市販の製品を製造するためにいくつかの欠点となる。まず、オリゴダイナミック剤の濃度の予測不可能な変化によって、具体的で均一で正確な濃度の抗菌イオンを有し、特定の具体的な有効性を有する組成物を生成することが困難になる。さらに、これらの変化によって、同じ抗細菌剤濃度を有する組成物を複数バッチ生成することが困難になる。さらにまた、抗菌イオンの濃度は組成物の接着性や潤滑性など他の特性に影響を及ぼすことがある。抗菌活性の一貫性は、抗菌デバイスの生成において不可欠である。
【００１５】
粒子懸濁液に関連する別の問題は、粒子の凝集である。粒子が凝集すると、より大きい粒径が形成され、溶液からの粒子の沈降が増える。
【００１６】
多くの研究者がこれらの問題を解決することを試みてきている。
【００１７】
Ｙａｍａｍｏｔｏにより発行された「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｃｈｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」との名称の米国特許第４８４７０４９号明細書には、再生コラーゲンを細菌および真菌の攻撃から保護する方法が記載されている。この方法は、コラーゲンを銀イオン含有溶液と４．０〜９．０のｐＨ範囲で接触させるステップと、銀でキレート化コラーゲンを紫外線に曝露するステップとを含む。
【００１８】
Ｈｏｌｌａｄａｙらにより発行された「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」との名称の米国特許第７１３５１９５号明細書には、水と、内部の元素銀および外部のイオン性酸化銀を含む銀粒子とが記載されている。銀粒子は、水中に約５〜４０部／１００万部（以降、「ｐｐｍ」）のレベルで存在していると記載されている。
【００１９】
Ｋｅｍｐにより発行された「Ｈｉｇｈｌｙ  Ａｃｉｄｉｃ  Ｍｅｔａｌａｔｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｃｉｄ」との名称の米国特許第６８８１４２４号明細書には、１価または多価カチオンと有機酸を強オキシ酸の存在下で混合する方法が教示されている。得られた組成物は、鉄合金に対する腐食性が、同じ酸性ｐＨ値を有する鉱酸溶液より低いと記載され、殺生物性が、同じ酸規定度の値を有する、有機酸と有機酸の金属塩との混合物より高い。
【００２０】
Ｏｖｅｒｔｏｎらにより発行された「Ａｃｉｄ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｌｅａｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｏｎ  Ｆｅｒｒｏｕｓ  Ｍｅｔａｌｓ」との名称の米国特許第５８９５７８２号明細書には、清浄目的のための銅、黄銅および高力アルミニウム合金など非鉄合金の使用が記載されている。溶液は、Ｃａ（ＯＨ）２およびＫＯＨと当量の硫酸を水中で混合し、次いで溶液を１０ミクロンのフィルターに通すことによって調製されると記載されている。
【００２１】
Ｎｅｗｍａｎらにより発行された「Ｉｏｎｉｃ  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ」との名称の米国特許第６３８３０９５号明細書には、水、遊離銀イオンの供給源、および実質的に無毒性でチオールを実質的に含まず実質的に水溶性の錯化剤を含めて、成分を組合せる方法が記載されている。この特許は、対イオンとして使用されるアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の使用を特許請求している。
【００２２】
Ａｒａｔａにより発行された「Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ」との名称の米国特許第６５８３１７６号明細書には、クエン酸を組合せた水中で電気分解により銀イオンを生成することによって製剤化された水溶液が記載されている。
【００２３】
Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏ．により発行された「Ａｎｔｉ−ｃｈａｆｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｂｏｒｏｎ  Ｎｉｔｒｉｄｅ」との名称の日本国特開２００７−２３０９９６号公報（Ａ２）（要約書のみ）には、窒化ホウ素を含む局所塗布のための抗擦過組成物が記載されている。
【００２４】
Ｓｔｕｄｅｎｔらにより発行され、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏ．に譲渡された「Ａｎｔｉ−Ｃｈａｆｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｂｏｒｏｎ  Ｎｉｔｒｉｄｅ」との名称の米国特許出願第２００８０３１１２０６号明細書（Ａ１）には、窒化ホウ素を含む局所塗布のための抗擦過組成物が記載されている。
【００２５】
Ａｎｔｅｌｍａｎにより発行され、Ａｎｔｅｌｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．に譲渡された「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｃｕｒｉｎｇ  ＡＩＤＳ  ｗｉｔｈ  Ｔｅｔｒａｓｉｌｖｅｒ  Ｔｅｔｒｏｘｉｄｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」との名称の米国特許第５６７６９７７号明細書には、四酸化四銀を使用して静脈内注射を行ってＡＩＤＳウィルスを治癒する方法が記載されている。
【００２６】
Ｓｔｕｄｅｎｔらにより発行され、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏ．に譲渡された「Ａｎｔｉ−ｃｈａｆｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｂｏｒｏｎ  Ｎｉｔｒｉｄｅ」との名称の韓国特許出願公開第７０９０７３２号明細書（Ａ）には、局所塗布のための抗擦過組成物が記載されている。
【００２７】
Ａｎｔｅｌｍａｎにより発行され、Ｍａｒａｎｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇ，ＬＬＣに譲渡された「Ｔｅｔｒａｓｉｌｖｅｒ  Ｔｅｔｒｏｘｉｄｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」との名称の米国特許第６２５８３８５号明細書には、皮膚科学的皮膚病態（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｋｉｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の治療および治癒のための四酸化四銀（Ａｇ４Ｏ４）を含む電子活性分子結晶の使用に関する発明が記載されている。
【００２８】
Ａｎｔｅｌｍａｎにより発行され、Ｍａｒａｎｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇ，ＬＬＣ．に譲渡された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｅｔｒａｓｉｌｖｅｒ  Ｔｅｔｒｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｋｉｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓａｍｅ」との名称の米国出願第２００６０１０５０５７号明細書には、結晶形などの四酸化四銀（Ａｇ４Ｏ４）を含む医薬組成物、ならびに皮膚擦過を含むが、これに限定されない様々な皮膚科学的皮膚病態および疾患の予防、治療、および管理のためにそのような組成物を使用する方法が記載されている。
【００２９】
Ａｎｔｅｌｍａｎにより発行され、Ｍａｒａｎｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇ，ＬＬＣ．に譲渡された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｅｔｒａｓｉｌｖｅｒ  Ｔｅｔｒｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｋｉｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓａｍｅ」との名称の米国特許出願第２００４００２２８６８号明細書には、結晶形などの四酸化四銀（Ａｇ４Ｏ４）を含む医薬組成物、ならびに皮膚擦過を含むが、これに限定されない様々な皮膚科学的皮膚病態および疾患の予防、治療、および管理のためにそのような組成物を使用する方法が記載されている。
【００３０】
Ｂｅｉｅｒｌｅにより発行され、譲渡されていない「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」との名称の米国出願第２０１００１２０９１５号明細書（Ａ１）には、抗菌香膏が記載されているものの、いかなるタイプの銀または銀イオンの使用も記載されていない。
【００３１】
Ｍｉｎｅｒらにより発行され、Ｅｄｗｉｎ  Ｏｄｅｌｌ  Ｍｉｎｅｒに譲渡された「Ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｃｈｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｌｙｐｅｃｔａｔｅ  ａｎｄ  ＥＤＴＡ（ポリペクテートおよびＥＤＴＡでキレート化銀を含む消毒液）」との名称の米国特許第７３１１９２７号明細書には、改善された長期安定性を有する液体消毒剤および洗浄剤が記載され、成分のリストに銀イオンが含まれている。
【００３２】
Ｍｉｎｅｒらにより発行された「Ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｃｈｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｌｙｐｅｃｔａｔｅ  ａｎｄ  ＥＤＴＡ」との名称の国際公開第２００４／０２８４６１号には、改善された長期安定性を有する液体消毒剤および洗浄剤が記載され、成分のリストに銀イオンが含まれている。
【００３３】
Ｋａｒａｎｄｉａｋｅｒにより発行された「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」との名称の国際公開第２００６／０１５３１７号には、熱変色および光変色に対して耐性である金属含有組成物を含む抗菌デバイスのための方法および組成物が記載されている。金属含有組成物は、銀、銅または亜鉛の塩または錯体を含んでもよい。一態様において、組成物は銀塩を含む。別の態様において、組成物は銀錯体を含む。一態様において、金属塩は、サッカリン、アセスルファム、長鎖脂肪酸、およびアルキルジカルボン酸の金属塩を含んでもよい。組成物は、銀、銅または亜鉛と塩または錯体を形成するポリマーをさらに含む。本発明に係る方法は、創傷ケア織布材、カテーテル、患者ケアデバイス、およびコラーゲンマトリックスなどのデバイスを含むがこれらに限定されないデバイスを金属含有組成物で処理するステップを含む。Ｎｅｗｍａｎにより発行された「Ｉｏｎｉｃ  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｏｘｉｄｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ」との名称の米国特許第６８３０８９５号明細書には、（Ａ）水；（Ｂ）遊離銀イオンの供給源；および（ｃ）実質的に無毒性でチオールを実質的に含まず実質的に水溶性の錯化剤を含む成分を組合せることによって作製された実質的に非コロイド状の溶液に関する発明が記載されている。
【００３４】
このように、主に皮膚の表面上のまたは皮膚における創傷もしくは痛む箇所の望ましくない細菌増殖を低減するまたは排除することによって、感染に対する耐性をゲルにもたせる方法を提供する必要性が深まっている。金属酸化物錯体が均一に分散され、ゲルの使用寿命を通して存続すること、および錯体が貯蔵寿命中に長期の活性を示すことができるように安定なままであることが重要である。また、当技術分野において、ゲルに組み込まれて、抗菌活性をもたらすことができる金属酸化物の組成物も求められている。また、通常のオリゴダイナミック組成物の溶解性、沈降、および凝集の問題を克服し、かつオリゴダイナミック剤の徐放性を、これらの作用剤（本明細書では、主に酸化銀であるが、銅および他の金属酸化物も有用である）がゲル、液体および一部の固形物内に分散されているときに増強を示す組成物も求められている。哺乳動物の皮膚への塗布、さらには摂取に受け入れられる製品に金属酸化物をコスト効率が高くかつ再現性のある方式で組み込むことが、容易に利用可能な製造品目を提供するのに必要とされ、本明細書における１つの主題である。
【発明の概要】
【００３５】
本発明は、抗菌ゲル組成物であって、最終的なゲル組成物中に最小粒径のオリゴダイナミック金属酸化物を生成する液体均質分散懸濁液（ｌｉｑｕｉｄ  ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）中のキレート化金属酸化物粒子を提供することによって沈降および／または凝集および／または沈澱の低減または排除の利点をもたらす、組成物を含む。これらの粒子は、一般に溶液から析出しないので、ゲル化前に液体分散体中に際限なく懸濁したままである。溶液の液体部分は、主にポリオール、さらに具体的にはグリセロール、最も具体的には水および／またはグリセリンおよび／またはプロパンジオール（植物または石油ベース）混合物からなる。また、これらの組成物中における金属酸化物キレート化の使用は、先行技術に記載の懸濁液に関連した難点を伴うことなく、より高く、より安定な濃度のこれら金属酸化物粒子の組み込みも可能にする。４０００ｐｐｍを超えない酸化銀の濃度が、溶液状態の錯体の安定な（非沈澱）形を可能にすると判断された。これらのより高い濃度は、本発明に係るゲル組成物を調製する際に究極的に比較的より低い（低下）濃度のキレート化金属酸化物の分散懸濁液を添加することができるので重要である。より低い濃度の溶液状態の金属酸化物錯体を使用して最終的なゲル組成物を生成することも可能である。
【００３６】
具体的には、安定で均質な水溶液ベースのキレート化金属酸化物液体錯体の懸濁液(chelated metal oxide liquid complex suspension)と、水、ポリクオタニウム、グリセリンおよびヒアルロン酸を含み、キレート化金属酸化物を含まないゲル組成物との組合せを含む、抗菌性、抗細菌性、および／または抗ウイルス性の均質なゲル組成物であって、均質なゲル組成物が、均質なゲル組成物中に均質に懸濁しているキレート化金属酸化物粒子を、均質なゲル組成物内に含有されているキレート化金属酸化物粒子の濃度が少なくとも０．００１重量％の濃度となるように含有している、均質なゲル組成物が記載されている。
【００３７】
ゲル組成物は沈殿物を形成しない。この場合における金属酸化物粒子は、普通は酸化銀粒子である。ゲル組成物は、脱イオン水および／または蒸留水への最初の酸化銀粒子の添加は、水性分散体のｐＨを５．５と７．０との間から７．７と８．５との間に上昇させるので、最初はアルカリ性の酸化銀水性分散体を構成するキレート化金属酸化物粒子を含む。初期には水性の分散体は、キトサンとカルボン酸との組合せと錯体を形成し、それによってキレート化金属酸化物粒子が得られる。キレート化金属酸化物粒子の金属酸化物はキレート化酸化銀粒子であり、酸化銀粒子の粒径分布は４ミクロンと４０ミクロンとの間である。金属酸化物粒子の金属は、銅、亜鉛、チタン、金、ニッケル、およびスズ酸化物の１種または複数からなる群でもあり得る。キレート化金属酸化物の組成物は、Ｌ−アルギニン、および二糖のポリマーを含む。二糖は、ヒアルロン酸とのポリマーを含むことができる。
【００３８】
さらに、キレート化酸化銀粒子は、ゲル中に１０ｐｐｍと４０００ｐｐｍとの間の濃度で存在する。キレート化酸化銀粒子を含むゲル組成物は、より好ましくはゲル中に１００ｐｐｍと２５０ｐｐｍとの間の濃度で、最も好ましくは２５０ｐｐｍで存在している。
【００３９】
ゲル組成物をゲル化ホストに混ぜ込むことができる。ゲル化ホストはポリマーホストであってもよく、ポリマーはバイオポリマーとすることができる。
【００４０】
別の実施形態では、ゲル組成物は、コンディショナ、毛髪ムース、毛髪スプレー、毛髪染料、コンタクトレンズ溶液、消臭剤、パーソナルおよび工業用潤滑剤、食品グレードの食用物質、氷の形態の水、スキンローション、局所剤、練り歯磨き、口腔ゲル、および食品グリースの代替物と混合されるもの、かつ／もしくはそれらに注入されるもののいずれかであり、またはそうでなければ、直接使用されるものを含む。ゲル組成物のゲルは、いずれかの陽イオン系で形成され、陽イオン系は陽イオンポリマー系とすることができる。また、陽イオンポリマー系は、アルギネート、キトサン、デキストラン、カラギーナン、ペクチン、およびキサンタンガムからなる群から選択することができる。
【００４１】
ゲルとポリオール／グリセリンベースのキレート化金属酸化物の懸濁液を組合せることによって、抗細菌性および抗菌性、場合によっては抗ウイルス性を達成する最終化合物が得られるように、ゲルは懸濁液と混和性および／または相溶性でなければならない。これらの化合物または最終製品を作製する際に、すべて究極のゲルの最終的な抗細菌性または生理化学的特性に干渉することもそれらを大いに変更することもなく、充填剤として粘土、顔料を含めて、着色剤（主にアゾ化合物）、無機元素、無機および有機化合物などの他の添加剤の添加を含むことも可能である。
【００４２】
特に有用な一実施形態では、具体的に、ゲル中に以下の液体組成物が分散している、抗菌性、抗細菌性、および／または抗ウイルス性（ならびに半導性、可燃性、および低減された透過性）液体組成物であって、液体が、ポリオール中に懸濁しているキレート化金属酸化物粒子を含み、金属酸化物粒子が液体中に均質に分散しており、キレート化金属酸化物粒子が安定な錯体懸濁液を形成し、初期にはアルカリベースの酸化銀水性分散体であることが多く、カルボン酸と錯体を形成し、得られた金属酸化物錯体懸濁液が、液体組成物中に少なくとも０．００１重量％の濃度でもたらされる、液体組成物を提供する。液体組成物は、沈殿物を形成しない安定な懸濁液である。液体組成物金属酸化物錯体は最も好ましくは酸化銀であることが多い。ポリオールの液体組成物は好ましくはグリセリンであることが多い。さらに、液体組成物は、キトサンとカルボン酸との組合せとさらに錯体を形成する、初期には水性の分散体とすることができる。
【００４３】
さらに有用な実施形態において、抗菌性、抗細菌性、および／または抗ウイルス性ゲル組成物は、ポリオール中に均質に懸濁しているキレート化金属酸化物粒子を含み、それによってポリオールキレート化金属酸化物錯体懸濁液が生成され、ポリオール錯体がゲル化ホストと組み合わされている担体である。ゲル化ホストは、ポリクオタニウム（Ｃｅｌｑｕａｔ  Ｈ−１００など）を含み、グリセリンを含むまたは含まない水（脱イオン水または蒸留水が好ましいが、イオンを含まないほとんどいかなる精製水でも有用である）とヒアルロン酸およびＬｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．で製造されたＢＨＡ−１０（ベータヒアルロン酸と呼ばれることが多い）などのバイオポリマーとの混合物であり、最終ゲルのｐＨが少なくとも７．４に到達するように、ＮａＯＨ、ＮａＣＯ３、および／またはアルギニンを含むがこれらに限定されない塩基性物質が添加される。最終ゲル製品を提供する際に、金属酸化物（普通は酸化銀）錯体懸濁液をゲルに添加し、混合器（遊星型が好ましい１つの混合器型である）で混合し、均質なゲルを生成する。ゲルを完成する方法によって、金属酸化物の沈殿物が生じないことが確実になる。ゲルを生成するプロセスによって、ゲルが陽イオン性のままであることが確実になる。すなわち、接合点はすべて、まさに帯電しており、やはりＡｇＯ（または、異なる金属酸化物が使用されている場合には他の金属酸化物）沈殿物は形成しないことが確実になる。
【００４４】
別の態様において、本発明に係る組成物は、組成物中のキレート化金属酸化物が異なれば溶解性も異なるので、活性なオリゴダイナミックイオンの様々な放出速度論の利点をもたらす。これらの様々な放出速度論によって、使用次第、抗菌活性をもたらすオリゴダイナミックイオンの初期の放出が可能になり、その後にゲルからのオリゴダイナミックイオンの連続的延長放出が続き、長い時間にわたって持続的な抗菌活性が得られる。
【００４５】
さらに別の実施形態において、製造された抗細菌性、抗菌性、および／または抗ウイルス性製品は、ゲル組成物と、ポリマー組成物のポリマーと合わされ、注入されているポリオール中に均質に懸濁しているキレート化金属酸化物粒子とを含む。ポリマー組成物は、ポリオール金属酸化物錯体の濃度がポリマー組成物の２５重量％以下になるように、ポリオール金属酸化物錯体を、ポリオール内に注入されている金属酸化物が少なくとも０．００１重量％という濃度で含む。
【００４６】
さらなる実施形態では、酸化銀ならびに水および／またはグリセリンでキレート化酸化銀溶液を共錯化性バイオフィルム形成剤(co-complexing bio-film former)と共にゲル中に含む組成物であって、ゲル化組成物が負に帯電した表面に静電気的に結合している、組成物をもたらす。
【００４７】
そのため、本発明の実施形態は、内部に開示された金属酸化物組成物を生成する方法によって達成され、その方法のステップは、少なくとも１０００ｐｐｍの濃度の酸化銀をポリオールと共に含むキレート化酸化物錯体を用意し、それによって、キレート化酸化銀ポリオール錯体がポリクオタニウムゲル内で、キレート化酸化銀のゲル内濃度が少なくとも２５０ｐｐｍとなるように形成されることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本明細書では、近似用語は、用語が関連している基本的機能の変化を生じさせることなく、変更することができる任意の量的表現を修飾するために適用することができる。したがって、「約(about)」や「実質的に(substantially)」などの用語（単数または複数）によって修飾された値は、指定された正確な値に場合によっては限定されることがない。
【００４９】
本明細書では「安全で有効な量(safe and effective amount)」という用語は、適用された化合物、成分、組成物または錯体が、有益な抗細菌性／抗菌性／抗ウイルス性の利点を使用者に有意に誘導し、医学的な判断の範囲内で適切なベネフィット／リスク比をもたらす量を意味する。
【００５０】
＜キレート化酸化銀溶液の組成物＞
第１の態様において、本発明は、沈殿物を呈さない安定で均質なキレート化金属酸化物錯体ゲルを形成する、主に水溶液および／またはポリオールベース溶液中の抗菌性、抗細菌性、場合によっては抗ウイルス性の金属酸化物錯体を提供する。
【００５１】
第２の態様において、錯体オリゴダイナミック剤懸濁液は、ゲルと直接注入、混合、ブレンド、または配合される。本明細書にて「オリゴダイナミック剤(oligodynamic agents)」という用語は、この場合比較的少量および低濃度で存在しているときでさえ関連した抗菌（または他の望ましい）特性または活性をもたらすいずれかのキレート化金属酸化物化合物を意図している。
【００５２】
好ましい一実施形態は、ポリオール中に懸濁しているキレート化酸化銀の形態である。均質なキレート化金属（一例では、銀）酸化物の懸濁液は、水もしくはポリオール（例えば、ＰＥＧ−ポリエチレングリコールまたはグリセリン）またはポリオールと水との両方組合せ中において４０００ｐｐｍに濃縮される。例えば、ＰＥＧの場合、より高い初期濃度を可能とするが、第１の焦点は、沈殿物を形成させないキレート化金属酸化物（特に酸化銀）溶液を提供することである。このキレート化金属酸化物高濃縮溶液は、錯体懸濁液であり、本質的にいずれかのゲルまたは他の許容される（ポリオール担体と混和性の）液体に組み込まれるのでその後に希釈される。この組み込みによって、キレート化金属酸化物の望ましい特性が、所期または公知の望ましくないいずれの生理化学的な特性変化もなく、ホスト基材に与えられる。
【００５３】
親水性ゲル、疎水性ゲル、およびこれら２種の混合物を含めて、いずれのゲルでも本発明において用いることができる。親水性ゲルはさらなる利点を有する可能性があるので、そのようなゲルの使用が好ましいことがある。これらの利点としては、患者の快適性のための潤滑性向上、組成物からのオリゴダイナミックイオン放出の助けとなる身体からの水性流体の吸収向上、細菌の付着の阻害、および一部の金属酸化物キレートの溶解性の改善が挙げられる。本発明に最適の親水性ゲルは、水または水を含む有機溶媒に可溶な親水性ゲルである。金属酸化物を沈殿させることなく、水をゲルに添加できることは付加的な利点であって、本発明の必須要件ではない。水は、添加前または後に沈澱する可能性がある塩コロイドの形成を容易にし、ゲルが最終組成物をもたらす。こういう理由で、ゲルは水を本質的に含まず、確実には５〜３０重量％以下の水しか含まないことが好ましい。
【００５４】
しかし、金属酸化物キレートも、水をほとんどまたは全く含まないアルコール、有機溶媒、または両方において形成するまたは懸濁することができるので、水の使用は限定的ではない。本発明に係る疎水性ゲルが用いられるとき、０〜１％の水を含有するアルコールおよび有機溶媒の使用が好ましい。キレート化金属酸化物の活性は、使用されるキレート化金属酸化物を保持している担体により異なる。沈澱はまた、錯体懸濁液内における金属酸化物の能力(metal oxide capability)の初期濃度に基づいて異なる。
【００５５】
食品グレードの食用親水性ゲルの例としては、引用することにより本明細書の一部をなすものとする、Ｇｒｕｎｅらにより発行された米国特許第８５５７２６４号明細書（Ｂ２）に記載されているものなど、グリセリンと乳化剤を使用して作製されたゲルが挙げられる。ワセリンベースのゲルは一般に疎水性である。本発明においては、疎水性ゲルと親水性ゲルを両方組合せることが可能である。最終的なゲル組成物は、キレート化銀（および他の金属）酸化物の抗細菌性および抗菌性挙動に干渉しないのであれば本質的にいずれの無機または有機充填剤を含んでもよく、ポリエーテルポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリウレタンウレア、およびそれらのコポリマーを含めて、ポリウレタン；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリエチレングリコールおよびそれらのコポリマー；ポリプロピレングリコールおよびそれらのコポリマー；ポリオキシエチレンおよびそれらのコポリマー；ポリアクリル酸；ポリアクリルアミド；カルボキシメチルセルロース；セルロースおよびその誘導体；デキストランおよび他の多糖；デンプン；グアー；キサンタン、他のゴムおよび増粘剤；コラーゲン；ゼラチン；ならびに他の生物学的ポリマーという有機ポリマーの一部または全部を含むことができる。親水性ゲルで使用するのに好ましい親水性ポリマーとしては、ポリエーテルポリウレタンウレアなどのポリウレタンおよびポリウレタンコポリマーが挙げられる。
【００５６】
疎水性ゲルにおける使用に最適の疎水性ポリマー（通常、ワセリンベースに用いられている）の例としては、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル、ポリ（エチレンテレフタレート）、シリコーン、ポリエステル、ポリアミド、ポリ尿素、スチレン−ブロックコポリマー、ポリメチルメタクリレート、アクリリック−ブタジエン−スチレンコポリマー、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、天然および合成ゴム、アクリロニトリルゴム、ならびに上記のいずれかの混合物およびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明に係るキレートは、１種または複数のオリゴダイナミック金属酸化物を含む。下記のプロセスの考察において、金属酸化物は酸化銀であるが、銅、スズ、アルミニウム、亜鉛、およびチタンはすべて、キレートされ得る金属酸化物を形成する。本発明において有用なオリゴダイナミック金属酸化物としては、銀、白金、金、亜鉛、銅、セリウム、ガリウム、オスミウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいオリゴダイナミック金属は、銀である。
【００５８】
他の金属のキレート化を用いて、キレートを形成してもよい。塩は部分キレート剤として働くことがあり、陽イオンを含有する。陽イオンとしては、カルシウム、ナトリウム、リチウム、アルミニウム、マグネシウム、カリウム、マンガンなどが挙げられるが、これらに限定されず、銅、亜鉛などのオリゴダイナミック金属陽イオンも含むことがある。これらの塩は陰イオンを含有する。陰イオンとしては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ビタルトレート；ブロミド、カーボネート、クロリド、シトレート、ホレート、グルコネート、ヨーデート、ヨージド、ラクテート、ラウレート、オキサレート、パルミテート、ペルボレート、フェノスルホネート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、ステアレート、スクシネート、スルファジアジン、スルフェート、スルフィド、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、チオグリコレート、チオスルフェートなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、キレートを形成するのに役立つ酸化物を用いて実施することもできる。酸化物としては、カルシウム、ナトリウム、リチウム、アルミニウム、マグネシウム、カリウム、マンガンなどの酸化物が挙げられるが、これらに限定されず、銀、銅、亜鉛、チタンなどのオリゴダイナミック金属の酸化物も含むことができる。
【００５９】
本発明に係る組成物は、追加の医薬化合物の任意選択的な組合せを含有することもできる。そのような医薬化合物としては、抗菌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗血栓剤、麻酔薬、抗炎症剤、鎮痛薬、抗がん剤、血管拡張物質、創傷治癒剤、血管形成剤、血管新生抑制剤、免疫ブースト剤（ｉｍｍｕｎｅ  ｂｏｏｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、増殖因子、および他の生物学的作用剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗菌剤としては、クロルヘキシジンおよびその塩などのビグアニド化合物；トリクロサン；ペニシリン；テトラサイクリン；ゲンタマイシンやトブラマイシン（ストレプトマイセス・テネブラリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｅｎｅｂｒａｒｉｕｓ）に由来するアミノグリコシド系抗生物質）などのアミノグリコシド、ポリミキシン；リファンピシン；バシトラシン；エリスロマイシン；バンコマイシン；ネオマイシン；クロラムフェニコール；ミコナゾール；オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシン、およびシプロフロキサシンなどのキノロン；スルホンアミド；ノノキシノール９;フシジン酸；セファロスポリン；ならびにそのような化合物と類似化合物の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。追加の抗菌化合物は抗菌活性の向上をもたらす。
【００６０】
ゲル組成物は補助成分も含有することができる。そのような補助成分の例としては、粘度および流れの調整剤、抗酸化剤、通常の着色顔料、放気剤または消泡剤、ならびに変色剤が挙げられるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、ゲルの美的な外観が向上されるように、色または放射線不透過性を付与する通常の染料および顔料も含有してよい。特に、アゾ染料を、ゲルホストと共にポリオールキレート化金属酸化物錯体担体に添加して、外観を着色し強化した。
【００６１】
ゲルは、患者の快適性および組織の健康を向上させる追加の潤滑剤および他の添加剤も含有することができる。上記の通り、キレート化金属酸化物錯体を添加する前、最中、または後にいずれかのフラボラント(flavorant)または香味剤をポリオール担体に添加することも可能である。これらの香味剤は人工(合成)または天然のフラボラントとすることができる。
【００６２】
以下の機構に拘泥するものではないが、本組成物の有利な特性の多くは、ポリオール懸濁液中に存在している様々なキレート化金属酸化物の溶解性の差異に起因すると考えられる。金属酸化物のポリオールにおける異なるこれらの溶解性は、濃度レベルおよび結果として生じる沈澱を決定する際の鍵であり、また活性なオリゴダイナミック金属の様々な放出速度論を規定する際の鍵である。例えば、本発明に係る組成物から構成された、またはそれらでコーティングされた医療用デバイスでは、水溶性が高いキレートはかなり速く放出され、患者にデバイスを挿入次第導入された細菌を死滅させるための初回高用量の抗菌活性がもたらされる。この初回用量は、「クイックキル(quick kill)」と呼ばれることもあり、この抗菌活性は、デバイスまたは組成物が細菌培養物中に置かれたとき、細菌非増殖帯をデバイスまたは組成物の周囲に創出するその能力によって同定される。この試験は「阻止帯(zone of inhibition)」アッセイと呼ばれている。それらのキレートはポリオール溶解性が低いほど、親水性組成物からの放出が速くなり、持続または拡張された抗菌活性が長い時間にわたってもたらされる。
【００６３】
組成物に対して様々な溶解度を有するキレート化金属酸化物を選択することによって、組成物をゲル組成物の特定用途に合わせることが可能になる。具体的には、本発明に係る組成物は、哺乳動物、さらに具体的にはヒトに対する局所または内部適用時に導入された細菌を、抗菌金属酸化物の迅速放出を使用して流体および組織を包囲し、その後細菌移動および増殖を長期に阻害することによって死滅させるように調整することができる。オリゴダイナミック剤の放出を調整する能力は、即時的でかつ持続的な抗菌活性をもたらすので、通常の抗菌ゲル組成物より有利である。
【００６４】
本発明に係る組成物の別の利点は、ゲル組成物内におけるポリオール中に懸濁しているキレートの形成によって、金属酸化物にとって最小粒径を有する超微細粒子が生成することである。本発明に係る酸化銀粒子の元のサイズは、粒径分布によって４〜４０ミクロン程度である。この最小粒径分布によって、沈降および凝集が遅くなるが、粒子がナノサイズであるとは考えられないほどに十分大きい。組成物中に懸濁しているキレートの使用によって、他の関連技術に伴う難点なしに、より高量の抗菌金属酸化物の組み込みも可能になる。
【００６５】
従来の抗菌ゲル組成物に伴う問題を低減するまたは排除することによって、本発明は、最適抗生物質活性を長期間にわたってもたらすように選択された特定の組合せにより調整することができる特定の抗菌イオン放出プロファイルを示す特定のキレート化抗菌金属酸化物の濃度を有する再生可能な組成物を提供する。例えば、本発明に係る組成物を、それらのオリゴダイナミック剤の大部分が１時間以内または５日目までに放出されるように調整することができる。ポリオール中のキレート化金属酸化物の比較的高い初期濃度を変更ことによって、最終ポリマー組成物を特定の金属酸化物濃度に調整することができる。オリゴダイナミック剤の組成物からの初期放出および放出期間はいくつかの要因に依存する。これらの要因としては、懸濁液中で形成された特定キレートの相対的溶解性、懸濁液（担体）中の金属酸化物の濃度、およびゲルホスト材料の少なくとも相（液体様または固体様）、密度、および化学が挙げられる。この放出は、製造されたゲルの意図した目的のために組成物中で形成された金属酸化物キレートの選択および数により調整することができる。
【００６６】
ポリオールが何を意味しているかをより定義するために、以下の説明を、本明細書および特許請求の範囲に適用することができる。すなわち、ポリオールの一群である糖アルコールは、カロリー含有量が糖より低いため、通常は食品に添加される。しかし、それらはまた一般に甘くなく、高甘味度甘味料と組み合わされることが多い。それらは、口中の細菌で分解されることも、酸に代謝されることもなく、したがってう歯の一因とならないので、チューインガムにも添加される。マルチトール、ソルビトール、キシリトールおよびイソマルトは、より一般的なタイプの一部である。糖アルコールは、穏和な還元条件下でそれらの類似糖から形成することができる。これらのポリオールを使用して、本発明に係るキレート化金属塩の分散懸濁液をもたらすことができる。
【００６７】
高分子化学においては、ポリオールは公知でもあり、複数のヒドロキシル官能基を有する化合物（一般には有機反応に利用可能である）に特異的である。２個のヒドロキシル基を有する分子がジオールであり、３個のヒドロキシル基を有する分子がトリオールであり、４個のヒドロキシル基を有する分子がテトロールであるなどである。
【００６８】
グリセリン、ペンタエリトリトール、エチレングリコール、およびスクロースなどのモノマーのポリオールは、ポリマーのポリオールの出発点として機能することが多い。これらの材料は「開始剤」と呼ばれることが多く、プロピレンオキシドまたはエチレンオキシドと反応して、ポリエチレングリコールを含めて、ポリマーのポリオールを生成することができる。しかし、これらを、他の重合反応を促進するのに使用されるフリーラジカル「開始剤」と混同するべきでない。ポリマーのポリオールの出発点として使用される官能基は、ヒドロキシル基である必要はない。アミン官能性をもたらすのに適した重要なポリオールがいくつかある。第一級アミノ基（−ＮＨ２）は、特にポリエーテルポリオールの場合、２本のポリマー鎖の出発点として機能することが多い。
【００６９】
ポリマーのポリオールを使用して、他のポリマーを生成することが多い。それらをイソシアネートと反応させて、マットレス、電気機器（冷蔵庫および冷凍庫）用の発泡断熱材、家庭用および自動車用座席、エラストマー靴底、繊維（例えば、Ｓｐａｎｄｅｘ）、および接着剤を作製するのに使用されるポリウレタンを作製することができる。
【００７０】
ポリマーのポリオールは、通常ポリエーテルまたはポリエステルである。ポリエーテルポリオールは、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドのようなエポキシドを、触媒、しばしば水酸化カリウムなどの強塩基またはヘキサシアノコバルト酸亜鉛−ｔ−ブタノール錯体などの複合金属シアン化物触媒の存在下で多官能性開始剤と反応させることによって作製される。一般的なポリエーテルジオールは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリ（テトラメチレンエーテル）グリコールである。以下に示す例は、グリセリン（トリオール）をベースにしたかなり低分子量のトリオールである。ポリエーテルポリオールは、工業的に使用されるポリマーのポリオールの約９０％を占め、残りはポリエステルポリオールである。
【００７１】
ポリマーのポリオールの別の一群は、ポリエステルである。ポリエステルは、ジオールとジカルボン酸（またはそれらの誘導体）の縮合または逐次重合、例えばジエチレングリコールをフタル酸と反応させることによって形成される。あるいは、ヒドロキシル基とカルボン酸（またはそれらの誘導体）が、カプロラクトンの場合のように同じ分子内にあってもよい。下記の例は、ペンタエリトリトール（テトロール）をガンマ−ブチロラクトンと反応させれば得ることができる理想的な構造である。
【００７２】
ヒドロキシルを末端基とするポリブタジエンは、ポリウレタンを生成するのに使用されるポリオールである。天然油ポリオールまたはＮＯＰとして知られている植物油由来のポリエステルポリオールは、一部のエポキシド系ポリオールに代わりつつあり、本発明に係る分散された金属酸化物の懸濁液「担体(carrier)」を作製するのに使用することもできる。
【００７３】
以上のように列挙された様々な形やタイプのポリオールのすべては、キレート化金属酸化物を分散し、かつ／または最終ゲル化ホスト全体にわたって均質に分散されたキレート化金属酸化物物質（担体）を含有するゲル組成物を形成する助けとなるのに使用することができる。酸化銀をポリオールに導入する場合は、より高い濃度の酸化銀を提供するために、まずキレート化酸化銀を水またはグリセリンもしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）中に懸濁し、次いで注入されたグリセリンをゲルに組み込むことが必要であり得る。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、液相ポリオールまたはグリセリンと組合せて、ゲル中においてキレート化酸化銀の均質な分散懸濁液を生成するオリゴダイナミック剤として、１種または複数のキレート化酸化銀の形態を含む。別の実施形態において、組成物は、亜鉛、金、銅、セリウムなどの他のオリゴダイナミック金属の追加のキレート化金属塩を場合によって含有する。さらに別の実施形態において、組成物は、白金、パラジウム、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、オスミウムなどの白金族金属の追加のキレート化塩を場合によって含む。組成物は、有益な特性を組成物に与えるまたは組成物の抗菌有効性を改善する他の何らかの成分を場合によって含有する。
【００７５】
第２の態様において、本発明は、これらの抗菌ゲル組成物を生成する方法に関する。方法は、オリゴダイナミック剤のキレートの溶液、分散体、またはゲルと分散体との組合せにおける形成を含む。最初に、キレート化金属酸化物の懸濁液（場合によっては担体）を形成し、次いで引き続いてゲル化ホストに添加して、別の（新しい）組成物を形成することができ、またはキレート化金属酸化物錯体をゲルが形成されるときその場で形成することができる。
【００７６】
好ましい一実施形態は、キレート化金属酸化物が、ゲルに添加する前または最中に、場合によって、最終化合物の加工性、所望の色、または生理化学的挙動に干渉することなしに着色することが知られている着色剤と共にグリセリンおよび／または水中に分散されている酸化銀であることである。
【００７７】
したがって、最終的なゲル組成物は、キレート化金属酸化物の懸濁液、ゲルに添加された金属酸化物の懸濁液、ならびに金属酸化物のゲル組成物、および場合によって着色剤の組み込みの、１成分、２成分、または少なくとも３成分系とすることができる。４成分以上の系は、抗酸化剤などの有機と無機の両方の充填剤、他の抗細菌組成物、香味剤、難燃剤などの追加的な組み込みを含み、特別で追加的な特性および利点が最終的なゲル組成物に付与される。
【００７８】
ポリマー系における金属酸化物の添加によって、ゲル組成物が特に膜ならびにワイヤーおよびケーブル用途向けに伝導性または少なくとも半導性になる能力が得られることも明らかになった。さらに、キレート化金属酸化物をベースゲルに加え入れると、生理化学的特性の向上がもたらされる。キレート化金属酸化物が大いに有益である用途は、ＵＶ抵抗性である。普通は酸化亜鉛に関連しているが、キレート化酸化銀もＵＶ抵抗性を示す。キレート化銅、ニッケル、スズ、およびアルミニウム酸化物の使用によって、これらの化合物から形成することができる製品の一部については経済的利益がよくなる可能性がある。２成分以上のゲル系の関連したこれらの特性も本開示の一部である。
【００７９】
全部ではないが、ほとんどの場合、キレート化金属酸化物を含まないポリマーの生理化学的、物理的、および／または機械的特性は、キレート化金属酸化物を金属酸化物錯体に由来する系（担体系）に配合していない同一のゲル組成物と比べて、損なわれていないまたは実質的に損なわれていない。このことも、極めて重要で見分けられる特徴である。商業価値の観点から、極めて低い濃度（普通は１０００ｐｐｍ未満）の金属酸化物に対して、比較的少ない付加コストで独特の特性をゲル組成物に組み込むことができる。このことは、特に酸化銀の組み込みにとって公知のどのゲル添加剤技術にもまさる極めて明瞭な利点をもたらす。
【００８０】
本発明に係るゲルの使用（ポリマー内で形成されたキレート化金属酸化物）は、列挙するにはほとんど多すぎることを含んでいる。以下に記載の列挙はすべて包括的であることを意図したものではなく、望ましいパラメトリック属性に基づいて分けられている。
【００８１】
抗菌性、抗細菌性、抗ウイルス性、抗真菌性および抗カビ性のゲルでは、所望の製品は少なくとも、チュービング、マスク、マット、プラスチック製コップ、手術器具などと一緒にまたはそれらから分離した、ゲルの医療および病院における使用を含み、またカテーテル、カニューレ、ステント、ガイドワイヤー、植え込みデバイス、コンタクトレンズ、ＩＵＤ、蠕動ポンプチャンバー、気管内チューブ、胃腸用栄養管、動静脈シャント、コンドーム、人工肺および腎臓膜、手袋、ペースメーカーリード、創傷被覆材、ならびに呼吸マスク、および皮膚と接触するまたはヒトによって吸入もしくは摂取された液体を濾過して気体を除く機構を提供する本質的にいずれかの製品も含むが、これらに限定されない。医学界において「ブドウ球菌感染症(staph infection)」を低減するまたは排除する必要性は周知である。本発明に係るゲルは、これらの特性を、他の生理化学的属性を犠牲にすることなくもたらすことがわかった。これは、比較的低い（ｐｐｍ）濃度のキレート化金属酸化物を添加する性質にもよる。
【００８２】
おもちゃ、ビン、おしゃぶり、および乳児または子供のために作製された本質的にいずれかの製品を含めて、子供用品目でのゲルの使用も、本発明に係るゲルの使用によって大きな利益を得ることができる。
【００８３】
また、一実施形態には、いずれかの液体または固体の食品物質に注入することができるキレート化酸化銀を含有する食品の食用グリセリンゲルの組み込みを含むゲルも含まれる。キレート化酸化銀は、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められている）であるだけでなく、非毒性であり、どのＦＤＡ要件も満たし、したがってグリセリンと使用して、動物およびヒトの摂取用の新規で独特の品目（固形食品、液体食品、ならびに水および氷を含めて飲み物）を多く確立することができる。
【００８４】
ゲルが有用となり得る他の家庭用製品としては、浴室の備品などの浴室付属品、床材、掃除用製品、空気濾過品目、食品貯蔵品目、ＨＶＡＣ、旅行かばん、ならびに職場および学校用製品が挙げられる。便座およびポータブルトイレ（航空機および自動車用のものも含む）は、高レベルの細菌を伴う領域であるが、やはり本明細書に記載される技術によって利益を得ることになる。
【００８５】
ポリオール中のキレート化金属酸化物は、接着剤の場合と同様に、一般にはカビおよび／または白カビが懸念の元である家庭用または工業用／商業用の建物のどこか内側または外側で、（ゲルと配合しても、配合しなくても）塗料、パーソナルケア製品、プールおよびスパ用製品、グラウトおよびシーラントにおける使用に適している。
【００８６】
マウスガード、マウスピース、および一般に歯科用器具などのスポーツ用具も、これらのゲルの添加によって利益を得ることができる。摂取することができる物質としてのキレート化酸化銀の使用（酸化銀の粘土ナノ粒子および他の固体の形態など、注射には不適切な担体中に存在している他の形態とは対照的に）によって、すでにＦＤＡによって承認済みのヒト曝露用の製品と摂取されるまたは使用されるように設計された製品を適用する機会がもたらされる。植物ベースのグリセリンベース中のキレート化金属酸化物のゲル組成物は、本質的にいずれの食品にも有用であり、食品および水（またはいずれかの水ベースの物質）が抗菌性／抗細菌性および抗ウイルス性を示すように、氷を含めた任意選択的な形態の水と組合せることさえできる。確かに、非毒性、「グリーン(green)」、持続可能であり、かつ食品グレードで摂取可能であるので、（すべての知られている焼いた品物を含めて）本質的にすべての食品および飲料品目に添加することができる、まさにグリセリンベースのゲル錯体の多くの食品、食品調理および流体消費用途（飲料を含めて）に関して、遍在性が関わっている。この意味の「グリーン」は、製造、使用、および／または処分されたとき有毒廃棄物を生じない、有機および／または非毒性および／または地球で栽培されたもしくは地球由来の物質として現在持ち上げられている、多数の製品を指す。ライフサイクルアセスメントツールを使用して、「グリーン」という用語の妥当性を決定する、製品の「揺りかごから揺りかご」または「揺りかごから墓場まで」という概念は、一部には本発明者らが経験する方法であり、「グリーン」製品をさらに定義する際に有用となる。
【００８７】
さらに、同じグリセリンまたは水ベースのキレート化酸化銀ゲル錯体を香味剤およびフレーバー付き品目に直接添加することができる。場合によっては、これは、キレート化酸化銀担体で処理されたフレーバー付きゲル物質を含むことができる。
【００８８】
すべてのタイプのおしめ交換台(baby changing station)、掃除用備品、市販の乳幼児用食事椅子、ディスペンサー、扉のハードウェア（取っ手を含む）、電子機器、エレベーター、貯蔵ユニット、表面コーティング、および運搬用製品も、本明細書に記載される技術によって利益を得る。ヨガおよびレスリング用のマットも、本発明に含まれる製品である。
【００８９】
自動車の内装では、ゲルの用途が多数存在し、ハンドルおよびカバー、ウィンドウハンドルおよびボタン、計器盤、ラジオならびにナビゲーション制御装置などでの使用が含まれる。
【００９０】
携帯電話を含めてすべての形態の通信機器およびそのようなものに関する周辺装置すべて、パーソナルコンピュータ、モバイル機器、タブレット機器（ｉＰａｄ（登録商標）など）は、本明細書に記載されたようにキレート化酸化銀で強化されたゲル系を使用することによって保証された抗細菌性の使用によって利益を得るすべての製品である。
【００９１】
別の態様において、本発明は、基材とゲルの抗菌組成物を含む製品に関する。一実施形態において、ゲル組成物は物品自体の製造において用いられる。したがって、最終物品は、本発明に係るゲル組成物の１種または複数から単独もしくは混合物で構成され、または他の製造品目の上もしくは中に適用することによって構成される。
【００９２】
場合によって、追加の成分を本発明の抗菌ゲル組成物に添加することができる。これらの成分としては、追加のオリゴダイナミック剤、追加の可溶性塩、および基本的なゲル特性に干渉することなくゲル組成物に有益な特性をもたらすまたはゲル組成物の抗菌活性を向上させる他の何らかの成分が挙げられるが、これらに限定されない。そのような成分としては、抗菌剤、抗生物質、および他の医薬作用剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
別段の指定がない限り、本明細書で使用されるすべての百分率および比は、全組成物の重量基準であり、測定値はすべて２５℃で得られたものである。別段の示唆がない限り、本明細書で記載された成分の百分率、比、およびレベルはすべて、成分の実際の量に対するものであり、溶媒、充填剤、または市販の製品中の成分と組合せることができる他の材料を含まない。
【００９４】
少なくとも抗菌性、抗細菌性、および／または抗ウイルス性を有する初期の液体組成物であって、ポリオール中に懸濁しているキレート化金属酸化物粒子を、金属酸化物粒子が主に液体ベースのポリオール担体に均質に分散し、キレート化金属酸化物粒子が最終的にアルカリベースの酸化銀水性分散系になり得る安定な錯体懸濁液を形成するように含む、初期の液体組成物を記述する。懸濁液は、キトサンの組合せと錯体を場合によってさらに形成することができ、得られた金属酸化物錯体が０．１から２５重量％の間の濃度でもたらされる。液体組成物は、その後本質的にいかなるゲルまたはゲル組成物／系にも添加することができる。金属酸化物錯体は、有益な半導性または伝導性ならびに透過性および引火性の変化をゲル化ホストにもたらすこともできる。
【００９５】
ポリオール（「担体」）中で形成され、本発明に係る抗細菌製剤（ホスト）を形成するゲル内に最終的に捕獲されるキレート化酸化銀錯体懸濁液の総量は、幅広いパラメータの範囲内で異なってもよいが、組成物が細菌様バリア(germ-like barrier)として働き、細菌の増殖を効果的に阻害し、低減し、本質的に排除するゲルをもたらすのに十分な量とすべきである。同じことが、（特に酸素に対する）透過性、引火性を低減し、ＵＶ抵抗性を高めることを含めて、他の特性を付与することにも当てはまる。
【００９６】
一実施形態において、ポリオール中のキレート化金属酸化物の抗細菌性、抗菌性、細菌(germ)バリア有効量は、より少ない量および濃度のポリオール担体を別個のまたは同時に製剤化されたゲルに添加して、その結果得られる、抗菌性有効量の酸化銀錯体を有するゲル組成物を形成することができるように、通常、ポリオール製剤の全重量に対して０．００１〜１０重量％の範囲である。
【００９７】
別の実施形態において、抗菌組成物は、少なくとも１種の水相またはグリセリン相のいずれかで製剤化されるキレート化金属酸化物溶液を、例えば油中水型乳濁液、水中油型乳濁液、および多重乳濁液、例えば油中水中油型および水中油中水型の３重乳濁液から選択される形で含む。
【００９８】
別の実施形態において、少なくとも１相は、ポリオールおよび一般に他のポリオール可溶性または混和性溶媒を含む。溶媒は、短鎖モノアルコール、例えばエタノールやイソプロパノールなどのＣ１〜Ｃ４のモノアルコール；ならびにジオールおよびポリオール自体、例えばエチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテルおよびソルビトールから選択することができる。
【００９９】
さらに別の実施形態において、担体媒体はプロピレンエチレングリコールおよび／またはグリセロールを含む。製剤の抗菌性部分を調製するのに有用な別の成分は、プロパンジオールの使用である。
【０１００】
さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも１種の水不混和性有機液相を含む。少なくとも１種の水不混和性有機相は、通常、相を水不混和性にする疎水性化合物を少なくとも１種含む。少なくとも１種の水不混和性有機相は（構造化剤の非存在下に）室温（２０〜２５℃）で液体である。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、少なくとも１種の水不混和性有機液相は、キレート化酸化銀の担体となるように選択され、油および／または油の混合物に由来することができ、２５℃における蒸気圧が４ｋＰａ（３０ｍｍＨｇ）を超えない化合物を少なくとも８０％含む。少なくとも１種の水不混和性有機液相は、例えば、揮発性および不揮発性、シリコーン系および炭化水素系のエモリエント油から選択される少なくとも１種のエモリエント油(emollient oil)を含む。これらのエモリエント油は、例えば、引用により本明細書の一部をなす米国特許第４８２２５９６号明細書および同第４９０４４６３号明細書に記載されている。
【０１０２】
本明細書では、揮発性シリコーンは、公知の様式において室温で揮発性の化合物であると定義される。これらの化合物のうち、例えばジメチルシロキサン型の環状および線状の揮発性シリコーンを挙げることができ、その鎖は３〜９個のシリコーン系残基を含む。本明細書では、不揮発性シリコーンは、線状ポリジメチルシロキサン、またはジメチコンを含めて、線状ポリアルキルシロキサンなどのポリアルキルシロキサン；ポリアルキルアリールシロキサン、例えばポリメチルフェニルシロキサン；およびポリエーテルとシロキサンのコポリマー、例えばジメチコンコポリオールなど、公知の様式で、室温で低蒸気圧の化合物であると定義される。使用することができる不揮発性エモリエント油のうち、例えば、炭化水素系誘導体、鉱油、脂肪アルコール、Ｃ３〜Ｃ１８アルコールとＣ３〜Ｃ１８酸のエステル、安息香酸とＣ１２〜Ｃ１８アルコールのエステル、およびそれらの混合物、例えばグリセロール、プロピレングリコールまたはソルビトールから選択されるＣ２−Ｃ２−Ｃ６ポリオール、ポリアルキレングリコールポリマーが挙げられる。
【０１０３】
担体材料および／または界面活性剤の混合物も、キレート化金属酸化物の担体として使用可能である。用いられる担体材料の全量は組成物の全重量の重量百分率として表して、１％〜９９％である形態もあれば、６０％〜９８％である形態もある。大半のゲル系では、キレート化金属酸化物錯体は、通常は、２５０〜１０００重量ｐｐｍまでの量で添加される。食品および飲料の場合、百分率は通常低くなる。
【０１０４】
別の実施形態において、抗菌組成物は、非重合性または重合性である有機構造化剤(strucyurant)を含めて、色または他の美しさ(aesthetics)をゲル組成物に付与する少なくとも１種の他の作用剤をさらに含む。非重合性の構造化剤の例としては、着色剤または染料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
抗菌性のキレート化金属酸化物の成分分散懸濁液は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド、セルロース、セルロース誘導体、多糖、多糖誘導体、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸の塩、ポリアミノ酸、ペプチド、ポリアミド、ポリアクリルアミド、ポリエステル、ポリ（ビニルメチルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸）、アルギネート、アルギネート誘導体、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、カラギーナン、キトサン、デンプン、デンプン誘導体、およびそれらの組合せを含む群のうちのいずれかをたいていの場合、より低い重量％の濃度で含有するゲルの選択された群のうちの１種または複数に分散することができる。これらの「添加剤」は室温または周囲条件で液相または固相のいずれかにあり、キレート化金属溶液懸濁液を安定な状態に維持することができ、したがって分散させたキレート化金属懸濁液をブレンドし、組合せ、かつ／または配合してゲルマトリックスを作製することによって、最終的なゲル組成物における抗細菌作用を低減または排除させない。
【０１０６】
本発明に係るゲル組成物はまた、担体および／またはゲル化ホスト中の製剤の所期の使用に応じて選択することができる他の成分も含むことができる。任意選択的な成分は、所望の抗細菌作用に実質的に影響を及ぼさないまたは悪影響を及ぼさない量で使用される。
【０１０７】
キレート化金属酸化物錯体の保存剤としての性質に加えて、別の実施形態は、少なくとも１種の保存剤化合物を局所用抗擦過性のキレート化酸化銀ゲル構成材料と組合せた使用を含む。保存剤化合物は、製剤の０．５重量％〜約３重量％の量で存在してもよい。望ましくは、保存剤化合物は、酵母、特にカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）；カビ、特にアスぺルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）；および細菌、特に黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌、およびエンテロバクター・クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）に対して有効である。例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、メチルパラベン、およびジアゾリジニル尿素が挙げられる。キレート化酸化銀錯体は、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、および大腸菌の細菌によって産生された細菌性ウレアーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、およびデカルボキシラーゼの活性を阻止するためのキレート剤としても機能する。
【０１０８】
さらに、キレート化酸化銀は、医薬品、抗生物質、および他の医薬の保存剤として働くことができる。
【０１０９】
一実施形態において、抗細菌性のポリオールベースの金属酸化物液体錯体の懸濁液および最終的なゲル組成物は着香剤も含むことができる。例えば、シトラス、フローラル、スパイシー、ラベンダー、ウッディ、モッシー、オリエンタル、ハーバル、レザー−タバコ、およびアルデヒド群が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、着香剤材料は、濃縮物として供給され、通常、約３重量％までの着香剤を含有する。例えば、精油、花精油、樹脂、ゴム、バルサム、豆、苔および他の植物由来の天然抽出物とアンバーグリスおよびムスクなどの動物性製品などの天然物、ならびに合成芳香族材料が挙げられる。
【０１１０】
＜組成物を調製する方法と立証された結果＞
第１の態様において、本発明は、本発明に係る組成物を作製する方法に関する。概括的に言えば、方法は、ポリオール中に懸濁した最初に調製されたオリゴダイナミック剤のキレートを形成し、同時にまたは引き続いて、圧力および／熱を使用してまたは使用せずに、混合すること／ブレンドすること／配合することを介して、すでに形成が完了したゲル組成物に添加することを含む。通常は、キレート化金属酸化物の懸濁液が最初に形成され、次いでゲル組成物に添加され、またはゲル化時にその場で形成することができる。
【０１１１】
これによって、室温で液体である、ポリオール水もしくはグリセリンもしくはＰＥＧまたは３種すべての組合せをベースにしたキレート化酸化銀錯体懸濁液になる。液体懸濁液を開発する方法には、以下に記載の実施例１で後述するものなどの手順に従うことが必要である。
【０１１２】
［実施例１］
＜２５０ｐｐｍの均質なキレート化酸化銀ゲルを作製する手順＞
以下に、ポリオールベースの液体錯体懸濁液用のキレート化酸化銀を形成する方法を説明する。
【０１１３】
水／グリセリン／ＰＥＧベース中に懸濁している濃度４０００ｐｐｍのキレート化酸化銀溶液を作製するのに、５００グラムを基準として、すべての材料を量り分けた後、混合する。
１．  別の容器に、蒸留水（イオンを含有しないＤＩ水または他の好適な濾過水）を用意し、キトサンを１〜５重量％（好ましくは２％）の濃度で添加する。次に、アルファ−ヒドロキシ酸を添加する。この場合、キトサンを十分に分散させ、可溶化する働きをするグリコール酸を添加する。このスラリ溶液を別にしておく。
２．  別の容器に、５．６５重量％（２８．２５グラム）のクエン酸を取り、その酸を５．６５％（２８．２５グラム）の蒸留水に導入し、８２℃に加熱し、高速撹拌下で３〜４分間混合し、スラリ中、継続して高速（やはり１０００ｒｐｍ以上）で３〜４分間混合することによって、酸溶液を調製する。この溶液のｐＨは１．８３で一様になるはずである。この溶液も別にしておく。
３．  ０．４７重量％（２．３５グラム）の酸化銀粉末（公称粒径分布は４〜４０ミクロンである）を取る。この場合、Ｅｌｋｔｏｎ，  ＭＤのＣｏｌｏｎｉａｌ  Ｍｅｔａｌｓ社製の酸化銀（Ｉ）を取り、高速（少なくとも１０００ｒｐｍ）で３１．５４重量％（１５７．７グラム）の蒸留水（この場合、水を使用したが、グリセリンおよび／プロパンジオールおよび／またはＰＥＧもこの場合使用することができる）に１８０°Ｆ（８２℃）で最大３分間ブレンドすることによって、第３のＡｇＯ水溶液を調製する。このスラリのｐＨは、（おそらくＡｇＯＨの生成のため）少なくとも８．０、好ましくは８．３から８．４の間に上昇するはずである。３分を超えると、酸化が進みすぎる。この暗色スラリ溶液を別にしておく。
４．  上記の（１）と（２）の溶液を１つの容器に合わせる。次いで、酸化銀溶液（３）をビュレット（滴定の様な方法）で、１つの容器内でゆっくり撹拌している（１）と（２）の溶液に迅速に添加する。（１）と（２）の合わせた重量の比は最終溶液の５６．１８重量％であり、４３．８２重量％は、最初にすべて一緒に８２℃で混合されたＡｇＯ溶液の重量比である。この方法によって、キレート化プロセス時においてクエン酸銀が形成されず、本方法にとって重大な意味をもつことが確実になる。キレート化反応は、かなり急速である（ＡｇＯ溶液（３）を（１）と（２）の合わせた溶液に完全に添加した後３分未満以内）。
５．  温度は８２℃で行われ、反応は数分以内に完了する（銀粉末の形跡は溶液に残っていない）と思われ、溶液は清澄になる。この段階で、好ましくは炭酸ナトリウムおよび／もしくはアルギニンまたは微量のＮａＯＨを使用して、ｐＨを７以上に中和して、確実に沈殿が起こらないようにすることが可能である。アルギニンおよび他のアミノ酸は、溶液状態のキレート化酸化物錯体溶液と結合するようである。
【０１１４】
この時点で、５００ｇのキレート化酸化銀錯体は、均質で、安定で、すぐに使える（担体として働く）懸濁溶液である。この５ステップの手順を使用して、この酸化銀錯体の濃度は少なくとも４０００ｐｐｍまで安定である（沈殿物なし）。
【０１１５】
沈殿物の形成は、酸化銀懸濁液の他の錯体形成を導く。沈殿物は、沈殿物を含まない懸濁液の強力な抗細菌活性、抗ウイルス活性および／または抗菌活性を導く安定性をもたらすのに有効でないので、沈殿物の形成は回避されるべきである。同様に、ＵＶ、伝導性、および／または透過性／引火性は、沈殿物の形成なしで単に一定で再現性があると考えられる。
【０１１６】
この具体例において、４０００ｐｐｍのキレート化酸化銀の組み込みは水溶液中に懸濁した。先に述べたように、グリセリン、プロパンジオール、ＰＥＧ、またはさらにポリオールのいずれかと水の組合せなど、他のポリオールの使用も成果をあげてきた。上記ステップ１〜５の溶液系の錯体懸濁液が、この場合水中において濃度４０００ｐｐｍのキレート化酸化銀で形成され、安定化されると、この液体懸濁液をゲル組成物に組み込み、完成品に到達することに成功することが可能であった。
【０１１７】
２５０ｐｐｍのゲル組成物１，０００グラムを用意する手順を以下のステップに従って完成させた。
１．  室温で７３６．８グラムの蒸留水（８３．９８％）を取り、４４グラムのポリクオタニウム（Ｃｅｌｑｕａｔ  Ｈ−１００）（４．４１５％）を穏やかな撹拌下でゆっくりと導入する。５分間混合する。
２．  １１５．５グラムのＵＳＰグリセリン（９９％）を室温で取り、Ｈ２Ｏ／ポリクオタニウム混合物（１．１５５％）に添加する。穏やかに撹拌しながら継続する。
３．  ２４．５グラムのポリクオタニウム／ヒアルロン酸混合物（ＢＨＡ−１０）（２．４５％）を直ちに添加し、穏やかな撹拌を継続する。
４．  １７．５グラムの２５％アルギニン水溶液（１．７５％）を直ちに添加する。
５．  キトサンを含む４，０００ｐｐｍのキレート化酸化銀液体懸濁液６１．５グラム（６．２５％）を直ちに添加する。
【０１１８】
ゲル組成物は、上記のステップ１においてポリクオタニウムを初めて導入して約１０分後に形成する。
【０１１９】
６０キログラムのゲルを生成するためには、５００グラム生成するのに必要とされた同じ方法論を使用して、３．６９キログラムのキレート化酸化銀液体懸濁液を生成する必要があった。次いで、ゲルを以下の通り完成させた。
１．  第１の容器に、４４．２１１ｋｇの蒸留水、および２．６４９ｋｇの陽イオン性であるポリクオタニウム（Ｃｈｉｃａｇｏ，  Ｉｌｌ．に本拠地を置くＡｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ社、Ｕ．Ｓ．部門によって製造されたＣｅｌｑｕａｔ  Ｈ−１００（登録商標）など）、ならびに６．９３０ｋｇのコーシャ認定を受けたＵＳＰグレードの有機グリセリンを充填し、それらをすべて、容器中、室温で（気泡形成を回避するために）ゆっくりと混合することによって分散させた。これにより、ゲル化が即座に始まる。次に、同じ容器に、１．４７０ｋｇのヒアルロン酸とポリクオタニウムポリマー（Ｏｎｔａｒｉｏ，  ＣａｎａｄａのＫｏｄａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社によって製造されたＢＨＡ−１０（登録商標）など）との組合せを添加した。２〜４分間撹拌した後にこの可溶化させたゲル化溶液のｐＨは７．０未満である。
２．  容器中の溶液のｐＨを上昇させるために、別の容器で７５重量％の蒸留水と２５重量％のアルギニンの溶液を一緒に混合する。次いで、１．０４０ｋｇのこの溶液を、上記ステップ（１）の第１の容器に添加する。これによって、第１の容器中の溶液のｐＨが少なくとも７．４以上に上昇するはずである。
３．  次いで、第３のステップは、この場合、ステップ（２）が完了して１０分以内に、４，０００ｐｐｍのキレート化酸化銀錯体懸濁液溶液３．６９ｋｇを添加し、遊星型（または他の好適な）混合器を用いて混合を開始して、均質性を確実することである。
【０１２０】
このように沈殿物を含まないチキソトロピーゲルが生じるように、陽イオン性（正に帯電した）イオン性物質を使用して、ゲル化プロセス全体を調製する。陰イオンが調製物のこの部分に存在している場合、銀塩の沈殿物が形成するという可能性があり、これは望ましくないことである。このような塩が形成する場合、実際にはゲルがそのチキソトロピー特性の一部分を失うことになる。本明細書にて「チキソトロピー(thixotropic)」という用語は、ゲルの時間依存的なせん断減粘性を指す。静的条件下で濃厚（粘性）であるいくつかのゲルまたは流体は振盪、撹拌、またはその他の方法で応力を加えられたとき、長い時間かかって流動し（希薄になり、粘性も低くなり）、したがって粘性に関して時間依存的である。次いで、それらは、より高い粘性状態に戻るのに一定時間を要する。
【０１２１】
この特定の場合において、本発明に係る最終ゲルは、２５０ｐｐｍのキレート化酸化銀錯体を含有する。下記の表１に見られるように、ゲルは大腸菌（ｅ−ｃｏｌｉ）、プロテウス・ミラビリス、肺炎桿菌、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ  ２７８５３、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）３５、およびセレウス菌ＡＴＣＣ  １３０６１の増殖を完全に排除することが確認された。この試験は、外部の研究機関（３０  Ｔｗｏ  Ｂｒｉｄｇｅｓ  Ｒｄ．，Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，ＮＪ  ０７００４のＳｃｈｕｌｋｅ，Ｉｎｃ．社）によって、最初にこれらの細菌を初期に増殖させる培養としてＴＳ寒天／ＴＴＣ培地を使用して行われた。第２の培養は、同じ培地ではあるが、本発明に係る最終的なゲル組成物が添加されているものを使用して調製した。
【０１２２】
【表１】
2017537151.tif 000002
【０１２３】
金属酸化物キレート錯体を沈澱なしに懸濁させた状態にしておく（無期限に、少なくとも何か月か、最大で何年間か）と、下記表２に記載されているように、抗細菌性が付与される。
【０１２４】
【表２】
2017537151.tif 000003
【０１２５】
表２の結果は、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）ベース中にキレート化酸化銀錯体を２０００ｐｐｍで添加し、その後に屋内用のアクリル系半光沢塗料（製品コード２４０１００）にレットダウン比２０：１で添加されるものに由来する。ＰＥＧ中の酸化銀キレート錯体の最終濃度はわずか１００ｐｐｍであった。次いで、塗料を試験して、微菌性および抗細菌性を以下のように決定した。
【０１２６】
塗料の３層でコーティングされた９×１３のガラス皿を使用すること。領域の１／５にそれぞれ１０５有機体懸濁液を塗布した。有機体懸濁液を皿の表面上で約３０分間乾燥させた。皿の表面に、緑膿菌（ＡＴＣＣ  ９０２７）、黄色ブドウ状球菌（ＡＴＣＣ  ６５３８）、大腸菌（ＡＴＣＣ  ８７３９）、Ｃ．アルビカンス（ＡＴＣＣ  １０２３１）およびＡ．ニガー（ＡＴＣＣ  １６４０４）を植菌した。接触スライドを植菌領域に置いた。緑膿菌、黄色ブドウ状球菌、および大腸菌を３０〜３５℃で７２時間インキュベートし、計数した。Ｃ．アルビカンスおよびＡ．ニガーを室温で５日間インキュベートした。
【０１２７】
表２の上記データは、以下の通り調製した溶液から得られた。
【０１２８】
［実施例２］
１００ｐｐｍの酸化銀錯体と共に５００ｍｌ量のポリオールベースの錯体懸濁液を以下のように調製した。
【０１２９】
（溶液Ａ）
０．２６５ｇのクエン酸を、２％キトサン溶液を含む２９９．７３５ｇの蒸留水に添加し、５〜１０分間混合する。
【０１３０】
（スラリ１）
０．１１ｇの酸化銀を９９．８９ｇの蒸留水に添加し、５〜１０分間分散させる。
【０１３１】
調製した溶液Ａを取り、穏やかな撹拌下に規定の時間置く。水スラリ１中の事前に分散させた酸化銀をゆっくりと添加し、高速で３０〜４５分間混合する。得られた酸化銀はキレートであり、無色および無臭である。撹拌から取り外し、ＶＷＲ  ２０  ４１５などの定性分析濾紙で濾過し、光を通さない容器に取っておく。酸化銀錯体は、ここで様々な目的に有用なグリセリン組成物を作製するのにすぐに使用できる。３０ｍｌの２％キトサン溶液を取り、それに、７０ｍｌの蒸留水を添加する。１分間混合し、次いで４００ｍｌの事前に調製された１００ｐｐｍのキレート化酸化銀錯体に添加する。すべてを３分間混合し、次いで水を含むまたは含まないプロパンジオールおよび／またはグリセリンなどのポリオールに非沈殿錯体懸濁液として添加して、懸濁液溶液を安定化する。
【０１３２】
本出願人は、キレート化酸化銀およびポリオールおよび／またはグリセリンがゲル組成物に複合されると、多目的の基準を満たすのに必要とされた、潤滑性、加工性、抗菌性（ならびに半導性／伝導性、ＵＶ抵抗性、透過性および引火性変動性）を組合せた独特の特性を示すことを見いだした。キレート化銀または他の金属酸化物錯体は、生体適合性でもあり、抗菌性をゲルに加えて、細菌、真菌、カビ、細菌(germ)、および微生物、場合によってはウイルスによる夾雑の低減または排除をもたらす。同じ金属酸化物錯体が、ゲルおよびこれらのゲルを利用したその後の製品に伝導性、ＵＶ抵抗性、透過性、および引火性変動性をもたらすことを示唆するまとまった証拠がある。
【０１３３】
クエン酸以外の酸（グリコール酸、硝酸など）を使用した他の金属酸化物キレートが本発明において予想される。クエン酸とアミノ酸を使用すると、ヒトおよび他の哺乳動物にとって摂取可能な（毒性でない）キレート化酸化銀につながる。上述のゲル組成物の形態をしたこのキレート化酸化銀は、皮膚への外部適用に対して非常に安全で有効である。非毒性で摂取可能、ならびに「グリーン」で持続可能であり、また以前の研究者によって開発された他の金属酸化物組成物とは区別されるゲル組成物を提供することも可能である。
【０１３４】
さらに、溶液状態では反応しないが、懸濁液の安定化、キレート化金属酸化物イオン放出速度の変更、ガルバニック作用の促進、抗菌有効性の増加、または生体適合性の向上などの何らかの有用性のある効果をもたらす他の塩を組成物に添加してもよい。さらに、組成物に、医薬作用剤、潤滑剤、栄養剤、抗酸化剤、染料および顔料、ならびに他の添加剤を含めて、他の化合物を添加してもよいが、これらに限定されない。
【０１３５】
前述したように、いずれかのゲルを使用することにより、本発明に係る組成物を形成することができる。親水性ゲルが使用されるとき、ゲルは水、または若干の水を含有する有機溶媒に可溶であることが好ましい。ポリマーを沈殿させることなく、水をゲル組成物に添加する能力によって、水溶性塩を直接添加することができる。ゲル組成物中における水の使用によって、塩の溶解性が上がり、より微細でより安定なコロイドが形成することになる。
【０１３６】
また、対照的に、疎水性ゲルが単独でまたは親水性ゲルと組合せて使用されるとき、組成物中に存在している水の量を制限して、ゲルの疎水性成分の沈澱を回避することが望ましい。そのような場合、ゲル組成物中に存在している水の量は、好ましくは１０％以下である。したがって、本発明において疎水性ゲルが用いられるとき、ゲル組成物の好ましい含水率は約１重量％から２０重量％の間である。疎水性ゲルを用いるとき、アルコールまたは有機溶媒に可溶な塩を用いることが有利である。
【０１３７】
キレート化酸化銀の溶質様の懸濁剤として有用なポリオールとしては、ポリエチレングリコール、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、ヒマシ油ポリオール、およびポリアクリレートポリオール（Ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ  Ａ４５０、Ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ  Ａ３６５、Ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ  Ａ１６０（Ｍｏｂａｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社から入手可能）を含む）、ポリ（エチレンアジペート）、ポリ（ジエチレングリコールアジペート）、ポリカプロラクトンジオール、ポリカプロラクトン−ポリアジペートコポリマージオール、ポリ（エチレン−テレフタレート）ジオール、ポリカーボネートジオール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリオキシプロピレンジオールのエチレンオキシドアダクト、ならびにポリオキシプロピレントリオールのエチレンオキシドアダクトが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明に係るキレート化酸化銀溶液は、多種多様な調剤方法のためにさらに加工することができる。本発明によれば、グリセリン、ＰＥＧおよび／または水ベースへの分散体が提供される。
【０１３９】
本発明によれば、キレート化金属酸化物錯体、さらに詳細にはキトサン−酸化銀を利用するバージョンを含む抗菌性局所用抗菌組成物、特に錯体化キトサン−酸化銀バイオフィルムを含む溶液、およびそれを作製して、ゲル化物質と配合するまたはブレンドすることができ、加工したとき生理化学的特性の変化が本質的に感知できない抗細菌性の化合物が得られる、キレート化酸化銀懸濁液のポリオールベースの分散体を形成する方法にも関する。キレート化金属酸化物錯体懸濁液を作製するためのキトサンの使用は、哺乳動物の皮膚への適用に有用な錯体にバイオフィルム特性を付与する点で有益である。
【０１４０】
本実施形態では、まず、ベータ（１−４）−結合Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのホモポリマーであるキチンを用意することによって、キトサン溶液を形成する。次いで、すすぎ、乾燥し、粉砕されたキチンは、脱アセチルのプロセスを受けて、何らかのＮ−アセチルグルコサミンをキトサンの主成分であるグルコサミンに変換することができる。次いで、キトサンをグリコール酸などのアルファ−ヒドロキシ酸と混合し、それが濃くなることによって、キトサン溶液を調製することができる。酸化銀をカルボン酸とキトサン溶液（クエン酸など）の組合せと混合して、酸化銀キレートを形成することによって、銀溶液を調製することができる。キトサン溶液は陽イオン性であり、銀溶液は一般に中性であり得るので、得られた銀酸化物キトサン錯体はおおむね陽イオン性になる。本発明に係る陽イオン性溶液は、一般に負に帯電したヒトの皮膚とうまく結合する。使用中、シトレートは、銀の細菌による取り込みを促進する助けとなる。
【０１４１】
本発明の一利点によれば、優れた即時的および短期的有効性を有する抗菌溶液が提供される。これは、細菌が溶液中のシトレートに付着するので達成される。シトレートは酸化銀イオンの細菌における取り込みを促進し、細菌の有効な死滅が実現する。実際には、上記の表１および２ならびに独立した試験研究機関から得られた他のデータに示すように、キトサン−酸化銀錯体を含む本発明は、サルモネラ、大腸菌、ＭＲＳＡ（ｓｔａｐｈ）、緑膿菌、セラチア・マルセッセンス（ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）および肺炎杆菌（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対して有効であると評価された。
【０１４２】
本実施形態の別の利点によれば、高い残効性および安定性を有する抗菌溶液が提供される。これは、抗菌溶液を比較的安定であるだけでなく、低い揮発性を示し、容易に蒸発しないように調製することができるので達成される。一部には、これは、任意選択的なキレート化の前に、脱イオン水（蒸留またはイオンを含まない他の適切な濾過水）中において酸化銀粉末の水和が行われていることと、それにより、やはり任意選択的なキレート化の前およびキトサンとカルボン酸の添加の前に、酸化銀粉末が、薄く最終的にアルカリ性のスラリを形成することによる。キレート化金属酸化物粒子を拡大するある種のアルカリ性物質を使用することは、これによって早すぎる沈澱が起きるという点で適切ではない。
【０１４３】
本実施形態のさらなる利点によれば、使用者の皮膚に容易に結合し、適切な位置にとどまっているような抗菌性の酸化銀溶液が提供される。これは、この酸化銀錯体懸濁液において、酸化銀がさらにキトサンに結合して、バイオフィルム形成錯体をさらに形成し、したがってまさに帯電した、または陽イオン性である分子を形成するので達成される。人体の皮膚は典型的には負の電荷を示し、したがって陰イオン性である。キトサン−酸化銀錯体の皮膚表面への自然の静電引力によって、錯体が皮膚と結合することが可能になる。実際には、検査結果は、１００ｐｐｍのキトサン−酸化銀錯体が実験室条件下で２４時間を超える残効性を有することを明らかにした。これは、合成品を使用することもなく、またアルコール、塩化ベンザルコニウムまたはトリクロサンを利用することもなしに達成される。キレート化酸化銀成分は、所期の表面に接触があり次第細菌を迅速に片づけ、他のキレート化銀錯体では見られない卓越した生体適合性の質も提供する活性成分である。これは、主に、キレート化および錯体化より前に、酸化銀がアルカリ性媒体中で安定化されることによる。
【０１４４】
また、さらなる利点によれば、安定で、携帯可能で、容易に不要になる抗菌性の酸化銀アルカリ性ベースの溶液が提供される。酸化銀の水性アルカリ性媒体懸濁液中での安定化は、細胞レベルで最も望ましくない細菌、カビおよび／または真菌有機体について即時の生体適合性と抗菌作用とをさらに提供する錯体である。酸化銀が実際に、ＤＮＡを介してまたキレート化によって細胞変化を提供するのに有効であるという最近の証拠があり、本発明に係る酸化銀によって、他の公知の液体または固形の銀（またはいずれかの金属）酸化物、特にコロイド金属酸化物のそれと比較すると優れた細胞内活性が可能になると考えられる。
【０１４５】
本発明の他の利点、利益、および特徴は本発明の詳細な説明を読み、図面を検討すれば当業者に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】図１は、キトサン溶液を作製する方法の好ましい実施形態を示すフローチャートである。
【図２】図２は、キレート化酸化銀懸濁液を溶液状態で作製する方法の好ましい実施形態を示すフローチャートであり、大半の他の金属酸化物に適用することができる。
【図３】図３は、本発明に係るＡｇＯ含有ゲル組成物の１つを調製する方法の好ましい実施形態を示すフローチャートである。
【０１４７】
本発明を１つまたは複数の好ましい実施形態と関連させて説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されよう。対照的に、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲内に含まれうる代替形態、修正形態、および均等形態をすべて網羅するよう意図されている。
【０１４８】
キトサンを形成する方法が提供される。原材料も提供される。原材料はキチンである。キチンは、ベータ（１−４）−結合Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのホモポリマーである。キチンは、豊富で自然発生する、再生可能資源のバイオポリマーである。キチンは、無脊椎動物の外骨格に見られる。好ましい実施形態において、キチンは、エビやクルマエビなどの十脚甲殻類のファミリーに由来する。このようにして得られたキチンは、一般に約５００から９００キロダルトンの間の分子量を有する。キチンが不溶性である場合、これらのステップは本発明に必要である。
【０１４９】
キチンは、非キチン成分を除去することによって加工される。このステップは、一実施形態において塩酸（ＨＣＬ）の使用により達成される。ＨＣＬは、殻に付着しているいかなる残留肉組織も除去するまたは剥ぎ出す。他の酸または残留肉組織を剥ぎ出す方法を、本発明の広範な態様から逸脱することなく組み込むことができることがわかる。残留肉組織を剥ぎ出した後、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液を使用して、外骨格をすすぎ、中和する。好ましい実施形態において、約２０％のＮａＯＨ溶液を使用する。
【０１５０】
キチンを乾燥し、キチンが所望のサイズとなるように加工する。好ましくは、キチンを、平均サイズが約２４メッシュ（平均粒子寸法は、０．０２７８インチ）となるように粉砕する。
【０１５１】
次に、脱アセチル化は、好ましい実施形態において、１部のキチンを４部の５０％ＮａＯＨと混合することを伴い、それが１部の純水を添加しておいたベースとなる。得られた混合物は、全部で５部であり、そのうち溶液はキチン１部当たり４０％ＮａＯＨを有する。混合物を約７０℃に約７２時間加熱して、脱アセチル化のプロセスに供する。脱アセチルのプロセスによって、Ｎ−アセチルグルコサミンの一部がグルコサミンに変換される。脱アセチル化の結果は、キトサン分子の凝集と沈澱である。
【０１５２】
キトサンを除去して、残留しているＮａＯＨおよび他のいかなる不純物も除去する。好ましい実施形態において、キトサンをすすぐステップは３回すすぎを含む。しかるに、本発明の広範な態様から逸脱することなく、他の回数のすすぎを代わりに使用することができることがわかる。次いで、キトサンを乾燥させると好ましい。
【０１５３】
図１に、２％キトサン溶液を作製するステップ１０を記載する。
【０１５４】
以下の好ましい実施形態で、約１リットル、または１０００ｍｌのキレート化酸化銀錯体が得られる。プロセス（１０）における第１のステップ（１１）は、脱イオン水を用意することである。１８２ｍｌの脱イオン水を計り取り、中度〜高度の撹拌下に置く。次いで、２０ｇのキトサン（すすぎ、乾燥する）をステップ（１２）において用意し、測定する。キトサン粉末を、中度〜高度の撹拌下で脱イオン水に分散し、混合する。次に、ステップ（１３）において、グリコール酸などのアルファ−ヒドロキシ酸が用意される。好ましい実施形態において、グリコール酸が、悪臭がないために使用され、純度約７０％のものである。本発明の広範な態様から逸脱することなく、他のアルファ−ヒドロキシ酸を使用してもよいことが理解されよう。約４５ｍｌのグリコール酸を添加することができ、混合物をさらに約４５〜６０分間ゆっくりと混合することができる。撹拌時間の後、混合物は好ましくは粘性である。キトサン溶液は所望の粘度を達成すると、好ましくは用意ができている。
【０１５５】
次いで、図２に、酸化銀溶液を調製する方法（２０）を記載する。最初に、ステップ（２１）において、銀塩を用意することができる。主に、粉末の形態での酸化銀の使用が記載されている。次に、水と酸化銀粉末のアルカリ性水溶液がステップ（２２）において用意される。ステップ（２３）における結果は、アルカリ性水溶液の形態をした酸化銀の形成である。酸化銀の薄いスラリが作製され、完全に形成されると、クエン酸をより濃いキトサン溶液と共に用意することができ（ステップ２４において）、脱イオン水をステップ２５において用意することができる。
【０１５６】
以下のステップを利用して、構成された１０００ｐｐｍのキレート化酸化銀溶液の１リットル、または１０００ｍｌのバッチを得る。約１．１０グラムのキレート化酸化銀を約１９８．９グラムの蒸留水に添加し、約５〜１０分間分散して、スラリ１を調製する。水スラリ１における分散させたキレート化酸化銀を、キトサンとクエン酸との溶液にゆっくりと添加して、第２の溶液（２）を形成し、高速で約３０〜４５分間混合した。得られた酸化銀キレートは無色および無臭である。（ステップ２６において）撹拌から取り外し、ＶＷＲ  ４１５などの定性分析濾紙で濾過し、光を通さない容器に取っておく。
【０１５７】
銀を、最初に蒸留水中に分散して、薄いスラリを形成し、したがって銀の表面積の曝露がより大きく、酸化銀分子が形成され、それをクエン酸と組合せることができる。Ａｇ２Ｏ分子は、溶液にわずかに可溶なだけである。したがって、クエン酸を混合物に添加すると、キトサンとの溶解度も上昇して、酸化銀化合物の銀イオン部分が生成して、ルイス酸−塩基反応の結果として配位化合物を形成する。この場合、銀イオンは酸（受容体）であり、キトサン／クエン酸溶液はリガンド塩基（供与体）として働く。
【０１５８】
特に、形成された溶液は、陽イオン性およびバイオ接着剤であり、キレート化酸化銀を何時間も残留抗細菌活性をもたらすのに十分な濃度で含有するバイオフィルム形成清浄薬である。上述のようにゲル組成物に添加されると、溶液は、キレート化酸化銀の注入により同じ特性を最終的なゲル組成物に付与する。
【０１５９】
図３に、本発明に係るキレート化金属酸化物のゲル組成物を調製するために抗菌錯体をゲルに注入する方法（３０）を示す。
【０１６０】
１リットルのバッチ、または１０００ｍｌのバッチを達成するために、以下の比を使用する。最初に、各ステップにおいて、クエン酸を含む、約５００ｍｌの２％キトサン溶液および約４００ｍｌの脱イオン水を用意する。キトサン、クエン酸および脱イオン水は、好ましくは約３分間ゆっくりと混合する（ステップ３１および３２）。次に、約１００ｍｌの１０００ｐｐｍの酸化銀溶液を用意する（ステップ３３）。酸化銀溶液をキトサン溶液に添加し、溶液を好ましくはゆっくりとさらに３分間混合する（ステップ３４）。得られた溶液は、１００ｐｐｍの酸化銀およびバイオ結合（ｂｉｏ−ｂｏｎｄｉｎｇ）キトサンを含有する製剤である。この方法における容器および撹拌装置はすべて、高密度プラスチックまたはガラスで作製され、金属表面を含んではいけないことがわかる。上記の２５０ｐｐｍのゲル組成物を１，０００ｇ用意するための手順の考察において記載されているように、得られた溶液をゲル組成物に添加する（ステップ３５）。
【０１６１】
本発明の広範な態様から逸脱することなく、キトサン溶液の酸化銀溶液に対する他の比を使用することができることが理解されよう。
【０１６２】
本発明によれば、シトレートは銀イオンおよび酸化銀およびキトサンと錯体を形成し、それに応じて細菌は酸化銀−シトレート−キトサン錯体を取り込む。望ましくない細菌、ウイルス、カビおよび真菌は銀を取り込んだ後、速やかに死ぬ。これは、銀は直ちに活性タンパク質(vital protein)、ならびに細菌の代謝機能および生殖機能を無能にし、有機体は何分か以内に死ぬ傾向があるからである。しかし、このキレート化酸化銀化合物は、望ましい細胞および有機体との生体適合性をもたらし、したがって上記に詳述するように加工したキレート化酸化銀錯体を使用するとき、毒性副作用は知られていない。
【０１６３】
酸化銀錯体は陽イオン性であり、負に帯電したヒトまたは動物の皮膚に、いずれの毒性作用もなく容易に結合する。キトサン−酸化銀錯体は、コロイド（イオン）銀化合物の多くで知られているようには銀中毒を引き起こさない。これは、分子自体の機構による。皮膚に吸収されると、錯体は、ヒトの身体内および皮膚上で自然に生ずる遊離ナトリウムイオンと結合すると直ちに不活性になり、酸素種は主に安定で健全な細胞増殖を促進するように働く。キレート化酸化銀分子は、個体の活性レベルに応じて腎臓を経てまたは皮膚の細孔から最終的に排出される。
【０１６４】
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、多くの代替形態、修正形態、および変形形態は、前述の説明を考慮に入れて当業者に自明であることは明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および幅広い範囲内に入るような代替形態、修正形態、および変形形態をすべて包含するよう意図されている。
【図１】
2017537151.tif 000004
【図２】
2017537151.tif 000005
【図３】
2017537151.tif 000006
【国際調査報告】
2017537151.tif 000007
2017537151.tif 000008