(57)【要約】塩と、ポリマーと、抗酸化剤とを含む組成物。分注器は、閉鎖端部及び対向する開放端部を有する可撓性容器と、該容器の少なくとも一部を包封する浸透圧的に有効な溶質組成物であって、該溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で抗酸化剤を含む、溶質組成物と、浸透圧的に有効な溶質組成物を包封する半透性膜と、容器の開放端部との封止係合に適合された封止面を有するキャップと、容器の内側からキャップを通して延在する孔と、を含む。該組成物及び浸透圧ポンプを作製及び使用する方法も開示される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉鎖端部と対向する開放端部とを有する可撓性容器と、
前記容器の少なくとも一部を包封する浸透圧的に有効な溶質組成物であって、前記溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で抗酸化剤を含む、溶質組成物と、
前記浸透圧的に有効な溶質組成物を包封する半透性膜と、
前記容器の前記開放端部との封止係合に適合された封止面を有するキャップと、
前記容器の内側から前記キャップを通して延在する孔と、を備える、分注器。
【請求項２】
前記抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、チオエーテル、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、チロシン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、エリソルビン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びチモールから選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１に記載の前記分注器。
【請求項３】
前記抗酸化剤は、ＢＨＴを含む、請求項１に記載の前記分注器。
【請求項４】
前記抗酸化剤は、メチオニンを含む、請求項１に記載の前記分注器。
【請求項５】
前記半透性膜は、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリメチルメタクリレート、及びエチルセルロースから選択される少なくとも１つのポリマーを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記分注器。
【請求項６】
前記少なくとも１つのポリマーは、セルロースアセテートブチレート、及びセルロースアセテートブチレートとエチルセルロースとの混合物から選択される、請求項５に記載の前記分注器。
【請求項７】
前記少なくとも１つのポリマーは、セルロースアセテートプロピオネート、及びセルロースアセテートプロピオネートとエチルセルロースとの混合物から選択される、請求項５に記載の前記分注器。
【請求項８】
前記少なくとも１つのポリマーは、ポリメチルメタクリレート、及びポリメチルメタクリレートとエチルセルロースとの混合物から選択される、請求項５に記載の前記分注器。
【請求項９】
前記半透性膜は、アセトン、塩化メチレン、水、及び１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノールから選択される少なくとも１つの溶媒を更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記分注器。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの溶媒は、アセトン、アセトンと水との混合物、アセトンとメタノールとの混合物、及びアセトンとエタノールとの混合物から選択される、請求項９に記載の前記分注器。
【請求項１１】
前記半透性膜は、可塑剤及び流束増強剤から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記分注器。
【請求項１２】
前記半透性膜は、１〜６０ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時の水透過度を呈する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記分注器。
【請求項１３】
前記半透性膜は、３〜４５ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時の水透過度を呈する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記分注器。
【請求項１４】
前記容器は、前記キャップの前記封止面とのその接合点に近接して、その開放端部に形成された円弧状外縁部を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記分注器。
【請求項１５】
前記円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０９インチ（２．２９ｍｍ）の曲率半径を有する、請求項１４に記載の前記分注器。
【請求項１６】
前記円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０８インチ（２．０３ｍｍ）の曲率半径を有する、請求項１４に記載の前記分注器。
【請求項１７】
前記円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０７インチ（１．７８ｍｍ）の曲率半径を有する、請求項１４に記載の前記分注器。
【請求項１８】
前記可撓性容器内に活性物質を更に含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の前記分注器。
【請求項１９】
前記活性成分の被験者への送達における使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の分注器。
【請求項２０】
塩と、
ポリマーと、
抗酸化剤と、を含む、組成物。
【請求項２１】
前記塩は、ＮａＣｌを含む、請求項２０に記載の前記組成物。
【請求項２２】
前記塩は、２０重量％〜６０重量％の範囲の量で存在する、請求項２０または２１に記載の前記組成物。
【請求項２３】
前記ポリマーは、ポリエチレンオキシドを含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項２４】
前記ポリエチレンオキシドは、２０重量％〜５５重量％の範囲の量で存在する、請求項２３に記載の前記組成物。
【請求項２５】
前記ポリマーは、ポリエチレングリコールを含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項２６】
前記ポリエチレングリコールは、５重量％〜２５重量％の範囲の量で存在する、請求項２５に記載の前記組成物。
【請求項２７】
前記抗酸化剤は、ＢＨＴを含む、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項２８】
前記抗酸化剤は、０．１重量％〜２０重量％の範囲の量で存在する、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項２９】
前記抗酸化剤は、０．５重量％〜１０重量％の範囲の量で存在する、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項３０】
前記抗酸化剤は、１重量％〜５重量％の範囲の量で存在する、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／９１３，１３９号の恩恵を主張し、参照によりその全開示を明示的に本明細書に組み込む。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、抗酸化剤を含む流体分注器を提供する。本発明の他の特長及び利点は、以下の発明の説明において述べられることになるが、部分的には、説明から自明であるか、または本発明の実施によって学習され得る。本発明は、本明細書の説明及び請求項に具体的に指摘される組成物及び方法によって実現及び達成されるだろう。
【０００３】
本発明の第１の実施形態は、塩と、ポリマーと、抗酸化剤とを含む組成物に関する。
【０００４】
別の態様では、本発明は、閉鎖端部及び対向する開放端部を有する可撓性容器と、該容器の少なくとも一部を包封する浸透圧的に有効な溶質組成物であって、該溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で抗酸化剤を含む、溶質組成物と、該浸透圧的に有効な溶質組成物を包封する半透性膜と、該容器の該開放端部との封止係合に適合された封止面を有するキャップと、該容器の内側から該キャップを通して延在する孔と、を備える分注器に関する。
【０００５】
本発明の更に別の態様では、活性物質を被験者に投与する方法は、浸透圧ポンプを被験者内に埋設することであって、該浸透圧ポンプは、抗酸化剤を溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で含む該溶質組成物を含む、埋設することと、該活性物質を該埋設されたポンプから被験者内に放出することと、を含む。
【０００６】
更に別の態様では、抗酸化剤を溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で含む該溶質組成物を含む浸透圧ポンプを作製する方法は、該浸透圧ポンプをγ照射で照射することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
本発明は、以下の発明の説明において、言及される複数の非限定的な図面に関連して、更に説明される。
【０００８】
【図１】本発明の浸透圧ポンプ分注器の一実施形態の正面分解断面図である。
【図２】図１のポンプ分注器の拡大断面図である。
【図３】図１の分注器の内袋の断面図である。
【図４】代替的な内袋の断面図である。
【図５】図１の分注器の流量調節器の拡大上面図である。
【図６】本発明の分注器の別の実施形態の正面分解部分断面図である。
【図７】図６の分注器の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特に記載がない限り、化合物または成分への言及は、その化合物または成分それ自体、及び化合物の混合物等、他の化合物または成分との組み合わせにおけるそれらを含む。
【００１０】
本明細書で使用されるとき、単数形「ひとつの（ａ）」、「ひとつの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明らかに別途指示される場合を除き、複数の言及を含む。
【００１１】
概要として、本発明は、塩と、ポリマーと、抗酸化剤とを含む組成物を含む。
【００１２】
別の態様では、本発明は、閉鎖端部及び対向する開放端部を有する可撓性容器と、該容器の少なくとも一部を包封する浸透圧的に有効な溶質組成物であって、該溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で抗酸化剤を含む、溶質組成物と、該浸透圧的に有効な溶質組成物を包封する半透性膜と、該容器の該開放端部との封止係合に適合された封止面を有するキャップと、該容器の内側から該キャップを通して延在する孔と、を備える分注器を伴う。
【００１３】
本発明の別の態様では、活性物質を被験者に投与する方法は、浸透圧ポンプを被験者内に埋設することであって、該浸透圧ポンプは、抗酸化剤を溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で含む該溶質組成物を含む、埋設することと、該活性物質を該埋設されたポンプから被験者内に放出することと、を含む。
【００１４】
更に別の態様では、抗酸化剤を溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で含む該溶質組成物を含む浸透圧ポンプを作製する方法は、該浸透圧ポンプをγ照射で照射することを含む。
【００１５】
図１及び２は、概して１０として表される、浸透圧で駆動される流体分注器を図示する。分注器１０の基本構成要素は、形状保持性の外部半透性膜１２、浸透圧的に有効な溶質の中間層１３、可撓性内容器１４、栓１５、及び概して１６として表される流量調節器である。
【００１６】
容器１４は、図２において最良に見られるように、活性物質組成物１７等の流体組成物を流体形態で収容するように適合された袋として形成されてもよい。本明細書で使用される用語「活性物質」は、所定の有益かつ有用な結果をもたらすために分注され得る、任意の化合物または化合物の混合物を意味する。例示的な活性物質は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，３２０，７５８号、第２欄、２４〜３７行に記載されている。用語「袋」は、以下により詳しく説明されるように、閉鎖端部と開放端部とを有する任意の好適な容器を意味する。
【００１７】
容器１４は、典型的には活性物質組成物に対して実質的に不透過性であり、典型的には活性物質組成物と相溶する。「相溶する」によって、袋は、組成物によって腐食され、可溶化され、または他の方法によって有害な影響を受けるべきではないことが意味される。なお、組成物が薬物等である場合、組成物は、袋を形成する材料からの浸出可能物の抽出等によって、袋によって著しく汚染されるべきではない。容器は、通常、非活性及び活性物質の両方の濃度を維持することができる。
【００１８】
容器１４は、薄手シートへと形成され得る弾性組成物から作製されてもよい。袋の組成物の弾性特性及び袋の壁部の厚さは、袋の外側に力が適用される場合に袋を容易に内向きに潰れさせるようなものであるべきである。このような弾性組成物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，７６０，９８４号、第５欄、４０行〜第７欄、３７行、及びその開示が参照により本明細書に組み込まれる、共同所有されているカナダ特許第９４９，５１３号、１０ページ、２８行〜１１ページ、７行に開示されている。
【００１９】
例えば、容器１４は、それに対して力が適用されたときに潰れる熱収縮性ポリマー材料であってもよい。ポリマー材料は、管、球、楕円体、エンベロープ、フィルム、積層体、及び他の幾何学的形状の形の熱収縮性ポリマーフィルムの種類の中から選択されてもよく、製作される構造物は、一実施形態では、フィルムを１軸方向または２軸方向に延伸することにより強固な分子配向を誘導することによって調製された材料であり、好ましくはこの作業よりも先に、化学的または照射プロセスによる分子間の主原子価の架橋の導入が行われてもよい。架橋度は、用いられる場合、３００°Ｆの温度で約５０ポンド／インチ２の最低引張強さを呈する能力として便利に定義され得る、熱硬化特性をフィルムに付与するのに十分であるべきである。「熱収縮性」によって、この実施形態では、フィルムは、加熱時に１つ以上の方向においてその延伸寸法の少なくとも１０パーセント及び典型的には約２５パーセント〜７５パーセント収縮し得ることが意味される。材料は、機械式、液圧式、または空圧式により、１軸方向または２軸方向のいずれかにおいて、室温または高温で拡張または延伸され得、次に、この拡張された高エネルギー状態に設定、固定、または「凍結」され得る。これを達成する手順は、ポリマー製作技術分野では公知である。例えば、２軸方向に配向された熱収縮性フィルムの製造において、フィルムは、所望のフィルム厚さを与えるような幅の、狭長な水平の切れ目を有する成形型による押出によって調製され得る。ポリマー材料のホットリボンが金型から出るとき、それは、その２つの端部に沿ってテンターフックによって握持されてもよく、テンターフックは、フィルムをその幅に沿って延伸させ、同時にそれを前方方向へ延伸させる傾向がある。この作業は、２軸方向の配向を付与し、両軸沿いの収縮が等しいフィルムをもたらす。典型的には、このようなフィルムは、両方向に５０パーセントの潜在収縮を有することになる。この結果を達成するために延伸の速度が重要であるだけでなく、延伸中の冷却の速度及び温度プロファイルも重要である。
【００２０】
本発明における使用のための１種類の熱収縮性管の製造において、ポリマーは、まず、好ましくは所望の断面形状の金型を用いた押出によって、管状形状に調製されてもよい。次に、管類は、ファンデグラフ起電機または他の電子加速設備によって送達される高エネルギー電子流からなる電離放射線にさらされてもよい。または、管類は、コバルト６０から放射されるガンマ線によって処理されてもよい。所望の分子間架橋度を達成するために送達される用量は、例えば０．５〜１００メガラド等、ポリマー系によって異なってもよい。次に、管類は、最適には温暖なまたは加熱された条件下で、適切な形状のマンドレル上でそれを引っ張ることによって、１軸方向の分子配向にさらされてもよく、これは、断面積を２〜１６倍に増大させる。ポリマーは、高い分子間引力を有する傾向があり、これらの分子間引力が弱まり、または解除される温度を超えて加熱されるまで高エネルギーの延伸状態にとどまる傾向がある種類の中から選定されてもよい。「記憶」または未延伸状態に回復する傾向は、先の照射処理によって導入された架橋によって促進される。
【００２１】
容器１４を形成するために使用されるポリマー膜は、好ましくは延伸前に架橋される。これらのポリマーの化学的架橋は、過酸化物、硫黄、金属酸化物、セレン、テルル、ジアミン、ジイソシアネート、アルキルフェノールジスルフィド、ｐ−キノンジオキシム、テトラ−クロロ−ｐ−ベンゾキノン、テトラアルキルチウラムジスルフィド、４，４’−ジチオジモルホリン、二塩化硫黄等の様々な架橋剤のポリマーへの組み込み及びそれに続く加熱期間によって達成されてもよい。あるいは、架橋または加硫は、ファンデグラフ起電機もしくは他の種類の電子加速機によって、またはガンマ線放射器によって、もしくはＸ線発生器によって提供されるような、高エネルギー電子ビーム照射の使用によって達成されてもよい。
【００２２】
別の実施形態では、容器１４を形成するために好適な予め配向された収縮材料としては、２３℃で両方向に少なくとも２００，０００ｐ．ｓ．ｉ．（１４，０００ｋｇ／ｃｍ２）のヤング弾性率を有し、任意の温度で１５０ｐ．ｓ．ｉ．（１０．５ｋｇ／ｃｍ２）において最大３５パーセントの収縮を有する、塩化ビニルポリマーの配向フィルムが挙げられる。フィルムは、好ましくは任意の温度で１００ｐ．ｓ．ｉ．（７ｋｇ／ｃｍ２）以下の収縮張力を有する。最も好ましいフィルムは、厚さが０．０１〜０．９５ｍｍであり、最大約２０パーセント、とりわけ１５〜２０パーセント、例えば約２０パーセント、の両方向への収縮を有するように２軸方向に配向された硬質（すなわち、無可塑）ポリ塩化ビニルフィルムである。一部の押出方法によって直接生産されるもの等、１つの方向のみにおいて低い配向度または収縮度を有するフィルムは、本発明に従って使用され得るが、典型的には、フィルムを十分に収縮させるためにフィルムの融点に近いかなり高いフィルム温度の使用を伴う。したがって、１００℃で両方向において５〜３５パーセント、とりわけ１５〜２５パーセント、特に１５〜２０パーセントの収縮百分率を有し、任意の温度で１５０ｐ．ｓ．ｉ．（１０．５ｋｇ／ｃｍ２）以下、好ましくは１００ｐ．ｓ．ｉ．（７．０ｋｇ／ｃｍ２）以下の収縮張力を有するように、２軸方向に配向されたフィルムを使用することが好ましい。これらは、フィルムが１２０℃の最大温度、通常の品目については１００℃またはそれどころかそれ未満に到達するだけでよい収縮包装手順において、申し分なく使用され得る。
【００２３】
本明細書で使用される塩化ビニルポリマー系の収縮可能材料としては、塩化ビニルとビニルアセテート、スチレン、アクリロニトリル、フマル酸もしくはマレイン酸ジアルキル、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸アルキルと、ビニルアセテートと塩化ビニリデンと等のホモポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルと塩素化ポリエチレンとのブレンド、またはターポリマー等が挙げられる。他の熱収縮性材料としては、塩化ビニリデン、塩化ビニリデンが２０〜８０パーセントの塩化ビニリデンのコポリマー、塩化ビニリデンと塩化ビニルとのコポリマー等が挙げられる。
【００２４】
一部の実施形態では、容器１４は、ポリエチレン（例えば、低密度ポリエチレンまたは超低密度ポリエチレン）、ニトリルゴム、シリコーンゴム、及びエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーから選択される少なくとも１つのポリマーから構成される。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｋｒａｔｏｎ（商標）ポリマーを使用して、容器１４が形成される。Ｋｒａｔｏｎ（商標）ポリマーは、ポリスチレンブロックとゴムブロックとからなるスチレンブロックコポリマーである。ゴムブロックは、ポリブタジエン、ポリイソプレン、またはそれらの水素化等価物からなる。
【００２６】
容器、例えば、袋、１４は、細長く、概して円筒形状であり、その端部１８は閉じられ、その対向端部１９は開かれていてもよい。袋の開放端部１９における縁部２０は、図３の内袋の分解図において最良に見られるように、円弧状であってもよい。縁部２０の曲率は、選択的に変えられてもよい。あるいは、縁部は、図４に見られる９０°角を有する縁部２１と同様に、尖った先端を形成してもよい。円弧状縁部は、外部膜１２におけるヒビまたは亀裂の発生を低減し得る。したがって、本発明の一実施形態では、内袋の縁部２０は、９０°以外の角度であり、好ましい実施形態では９０°未満の角度を有する。曲率半径に関しては、本発明の好ましい実施形態では、縁部２０は、０．０２インチ（０．５０８ｍｍ）を超える曲率半径等、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）を超える曲率半径を有する。曲率は、亀裂の発生を最小限に抑え得るため、縁部の曲率半径の上限は、それほどクリティカルではない。重要な端部の曲率半径が０．０８インチ（２．０３ｍｍ）〜０．０９インチ（２．２９ｍｍ）の範囲である装置が製造されてもよい。したがって、一実施形態では、０．０１インチ〜０．０８インチ（０．２５４〜２．０３ｍｍ）の範囲または０．０１インチ〜０．０７インチ（０．２５４〜１．７８ｍｍ）の範囲等、０．０１インチ〜０．０９インチ（０．２５４〜２．２９ｍｍ）の範囲の曲率半径を有する端部を有する装置が企図されている。
【００２７】
ここで図１及び２に戻ると、容器、例えば、袋、１４は、開放端部１９に近接する袋１４の外側の帯部２２が層１３によって覆われないように、浸透圧的に有効な溶質組成物の層１３によって部分的に包封されている。層１３の目的は、袋１４の外側と膜１２の内部表面との間の空間、すなわち、層１３によって占有される空間内へ、膜１２にわたって水を吸収することである。層１３を形成するために使用され得る浸透圧的に有効な溶質組成物は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，７６０，９８４号、第７欄、３８行〜第８欄、２行及びカナダ特許第９４９，５１３号、１８ページ、２２〜２７行、及び米国特許第４，３２０，７５８号、第３欄、２行〜３８行に開示されている。
【００２８】
例えば、有機及び無機化合物を含む様々な浸透圧的に有効な溶質は、層１３が浸透圧を生成するための手段として機能するために、有利に使用される。好適な溶質は、半透性膜にわたって外部流体に対して浸透圧勾配を呈し、この膜は、浸透圧的に有効な溶質の通過に対して、膜を通してのそれの喪失を防止するために、実質的に不透過性である。様々な浸透圧的に有効な溶質としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カリウム、乳酸カルシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、グルコース、それらの混合物等の可溶性炭水化物等の化合物が挙げられる。
【００２９】
なお、溶質は、化合物を結合剤と混合することによって混合形式で使用され得る。粉状、粒状、破片等の形状の溶質は、結合剤中に均質または不均一に分散され、この結合剤は、可溶性または不溶性であるが、壁部材料との接触時に溶質を放出することになる。典型的な結合剤としては、ポリエチレングリコール、ゼラチン、寒天、カルボキシセルロース、エチルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、可溶性デンプン誘導体等が挙げられる。組成物の約１〜５０パーセントを構成し得る典型的な結合剤としては、セルロースアセテート、ポリウレタン、エポキシド、及び層構造の溶質内への流体の自由な移動を可能にし、溶質が体積を増大させ浸透圧を生成することを可能にする他の結合剤が挙げられる。
【００３０】
層１３は、典型的には、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、アルデヒド形成を防止するために含められてもよい。例えば、一部の場合では、容器は、照射、例えばガンマ照射によって滅菌されてもよい。抗酸化剤が存在しない場合、ガンマ照射は、層１３中の物質をしてアルデヒドを形成させ得る。例えば、ガンマ照射は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び／またはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）をしてアルデヒドを形成させ得る。固体ポリエチレンオキシドの照射誘導性酸化は、いくつかの産物を生成することが報告されている。主要な産物のうちの１つが、ホルムアルデヒド（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｖ１５，Ｉｓｓｕｅ  ４  Ｐａｇｅ  ７８１−７９８，Ａｐｒｉｌ  １９７７）である。アルデヒドは、その後、袋１４にわたって透過し得る。アルデヒドは、その後、組成物１７中の活性及び／または非活性物質と反応し得る。
【００３１】
アルデヒドの効果を最小限に抑えるため、層１３は、抗酸化剤を含んでもよい。例えば、放射線安定性を提供するために、抗酸化剤を含めることが望ましいことがある。
【００３２】
抗酸化剤は、例えば、層１３の重量に基づき、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、または少なくとも約１．５重量％等、少なくとも０．１重量％の濃度で添加してもよい。例えば、抗酸化剤の量は、層１３の約０．１重量％〜約３５重量％、例えば、約１重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、または約１０重量％〜約２０重量％の範囲であってもよい。
【００３３】
抗酸化剤の例としては、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、チオエーテル、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、チロシン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、エリソルビン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チモール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。チオエーテル系抗酸化剤としては、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，９８９，１３８号に開示されているものが挙げられるが、これらには限定されない。チオエーテルとしては、メチオニンが挙げられるが、これには限定されない。好ましい抗酸化剤は、ＢＨＴである。
【００３４】
一部の実施形態では、溶質層１３は、塩（例えば、ＮａＣｌ）を２０重量％〜６０重量％（例えば、３０重量％〜５５重量％または４０重量％〜５０重量％）の範囲の量で、ポリエチレンオキシドを２０重量％〜５５重量％（例えば、３０重量％〜５０重量％または３５重量％〜４５重量％）の範囲の量で、ポリエチレングリコールを５重量％〜２５重量％（例えば、１０重量％〜２０重量％）の範囲の量で、及び抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）を０．１重量％〜２０重量％（例えば、０．５重量％〜１０重量％または１重量％〜５重量％）の範囲の量で含んでもよい。
【００３５】
溶質層１３は、同様に、外膜１２によって包封されてもよい。膜１２はまた、帯部２２を覆い、それと共に液密な封止を形成する。少なくとも膜１２の一部は、水に対して透過性である。好ましくは、膜１２は全て、半透性である。例えば、膜１２は、図２の装置の外部からの水に対して選択的に透過性であってもよい。膜１２は、典型的には形状保持性である。すなわち、それは、その内部表面と袋１４の外側との間の空間において層１３によって吸収される水により生成される静水圧によって実質的に変形されないために十分硬質である。膜１２の厚さ及び組成は、それを通して溶質層１３によって水が吸収される速度に影響を与える。このような膜及びそれを形成するために使用され得る組成物は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，７６０，９８４号、第４欄、５３行〜第５欄、３９行及びカナダ特許第９４９，５１３号、９ページ、２４行〜１０ページ、２７行に開示されている。しかしながら、好ましい膜は、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、及びポリアクリル酸メチルから単独で、または相互に混合して、かつ任意にエチルセルロースと混合して形成され、以下により詳細に説明される溶媒系から堆積されたものである。外膜の厚さは、典型的には０．００１〜０．０５０インチ（０．０２５４ミリメートル〜１．２７ミリメートル）、好ましくは０．００４〜０．０３０インチ（０．１０２ミリメートル〜０．７６２ミリメートル）になる。
【００３６】
外膜１２は、所望される場合は、膜に可撓性を与えるために可塑剤を含んでもよいことが理解されるであろう。可塑剤は、当業者にはよく知られており、これには、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、及びポロキサマー（商標名ＰＬＵＲＯＮＩＣ、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．、マウントオリーブ、ニュージャージー州の製品）が含まれる。膜に可撓性及び伸長特性を与えるため、膜を低脆性または非脆性にするため、及び引裂強度を与えるための他の材料としては、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、６〜１１炭素の直鎖フタル酸エステル、フタル酸ジ−イソノニル、フタル酸ジ−イソデシル等のフタル酸エステル系可塑剤が挙げられる。可塑剤としては、トリアセチン、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリ−イソクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油等の非フタル酸エステルが挙げられる。組み込まれた場合の膜中の可塑剤の量は、約０．０１重量％〜２０重量％である。
【００３７】
外膜は、流束調節剤も含有してもよい。流束調節剤は、膜を通しての流体透過性または流束を調節するのを支援するために添加される化合物である。流束調節剤は、流束増強剤または低減剤であってもよい。この薬剤は、液体流束を増加または低減させるために事前に選択されてもよい。水等の流体に対する透過性に顕著な増加をもたらす薬剤は、しばしば本質的に親水性である一方、水等の流体に対して顕著な低減をもたらすものは、本質的に疎水性である。膜中の調節剤の量は、そこに組み込まれたとき、概して約０．０１重量％〜２０重量％以上である。一実施形態では、流束を増加させる流束調節剤としては、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル等が挙げられる。典型的な流束増強剤としては、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００等；ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、及びポリアミレングリコール等のグリコール（例えば、低分子量グリコール）；ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）等のポリアルキレンジオール；１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコール等の脂肪族ジオール等；グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオール等のアルキレントリオール等；エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセリンアセテートエステル等のエステル等が挙げられる。代表的な流束低減剤としては、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチル、及びジ（２−エチルヘキシル）フタラート等の、アルキルもしくはアルコキシと、またはアルキル及びアルコキシ基の両方と置換されたフタル酸エステル、フタル酸トリフェニル等のアリールフタラート、ならびにフタル酸ブチルベンジル；硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウム等の不溶性塩等；酸化チタン等の不溶性酸化物；粉末、粒子及び同様の形状のポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、及びポリスルホン等のポリマー；長鎖アルキル基によってエステル化されたクエン酸エステル等のエステル；実質的に不透水性の不活性充填剤；セルロース系壁部形成材料と相溶する樹脂等が挙げられる。
【００３８】
栓１５は、袋１４の開放端部１９に適合する。栓１５は、概して円筒形状であり、帯部２２とほぼ同じ長さである。栓１５の外側は、それが接触している袋１４の内側表面の部分と共に、液密な封止を形成する。栓１４は、それにわたって完全に延在する軸方向の中央ボア２３を有する。ボア２３は、袋１４を組成物薬剤１７によって充填するための、袋１４の内側へのアクセスを提供する。ボア２３はまた、流量調節器１６を受容するように適合される。栓１５は、可撓性袋１４を作製するために使用されるのと同一の材料から作製されてもよい。しかしながら、栓１５の寸法は、それが実質的に非可撓性になるような寸法であるべきである。
【００３９】
流量調節器１６は、袋１４の内側から分注器１１の外側への通路を提供し、組成物１７は、これによって分注器１１から吐出される。流量調節器１６は、硬質な円筒管２４の形状の導管、ならびにヘッド部またはキャップ２５を備える。管２４及びヘッド部２５は、それぞれ、好適なプラスチックまたは金属から作製され得る。管２４を、ボア２３を通して袋１４内へ挿入して、管２４をボア２３内にぴったり適合させ栓１５と共に本質的に液密な封止を形成させ得るように、管２４の外径は、ボア２３の直径とほぼ同一である。管２４の長さは、袋１４の内側の長手寸法（すなわち端部１８の内側から栓１５の内部端部までの距離）の少なくとも約５０％、袋１４内へ延在するような長さであってもよい。好ましくは、管２４は、該長手寸法の全てではないが実質的に全て（例えば、８５％〜９５％）にわたって、袋１４内へ延在する。管２４の内径は、管２４にわたって組成物１７の相当の拡散流が発生しないように、管２４の長さと相互に関連付けられている。管２４は、事実上、組成物１７の流れに対して抵抗を提供し、それにより分注器１０の出口孔からの組成物１７のバルク損失を低減または排除する毛管である。図面には示されていないが、管２４は、カテーテルまたは他の分注手段の取り付けのための場所を提供するために、ヘッド部２５の外側から外向きに延在してもよい。ヘッド部２５は、好ましくは、半球状であり、分注器１０の外径にほぼ等しい直径を有してもよい。ヘッド部２５は、管２４を受容するための、直径沿いのボア２６も有する。図２に見られるように、ヘッド部２５の平坦側は、栓１５の上部及び袋１４の上端部に適合する。それゆえ、ヘッド部２５の球状面は、袋−溶質層−膜の組立体の外側表面と概して整合する平滑な、平滑化された表面を提供し、この平滑性及び整合性は、分注器が動物またはヒトに薬物を投与するためのインプラントとして使用される場合は、望ましい。
【００４０】
ここで図５を参照すると、ヘッド部２５は、ボア２３と交差するその球状面に、半径方向の３つの等間隔の溝２７を有する。管２４の外端部は、ヘッド部２５の球状面からわずかに凹設され（図２）、それゆえ溝２７は、管２４の外端部から出ていく組成物１７のための流路として機能する。溝２７は、任意である。
【００４１】
図６及び７は、本発明の別の実施形態による浸透圧分注器を図示している。概して３０として表される図６及び７の分注器は、図１及び２の分注器１０とほぼ同じであり、同様の構成要素は、同様の番号によって特定されている。今から説明されるように、分注器３０は、内袋１４、流量調整器１６、及び栓１５の設計において分注器１０と異なる。
【００４２】
袋１４は、細長く、概して円筒形状であり、その端部１８において閉じられ、その対向端部１９は開いている。分注器１０に関連して上で説明されたように、開放端部１９の縁部２０は、平滑な曲面である。袋１４の壁部は、３２において外向きに肥厚化され、肩部３４を形成する。図７に見られるように、袋１４の外側の、肩部３４より下の部分は、壁部が肩部３４の幅とほぼ同じ程度に厚いスリーブ１３によって包封されている。スリーブ１３は、外膜１２によって包封されている。膜１２は、袋１４の、肩部３４より上の部分の外側も覆い、円弧状縁部２０を覆って、この領域で液密な封止を形成する。
【００４３】
栓１５は、袋１４の開放端部１９に適合する。栓１５は、概して円筒形状であり、袋１４の、肩部３４より上の肥厚化部分とほぼ同じ長さである。栓１５の外側は、それが接触している袋１４の内側表面の部分と共に、液密な封止を形成する。栓１５は、それにわたって完全に延在する軸方向の中央ボア３５を有する。ボア３５は、袋１４を活性物質組成物１７によって充填するための、袋１４の内側へのアクセスを提供する。ボア３５はまた、流量調節器１６を受容するようにも適合される。栓１５は、好ましくは、その内部（底）端部３７に半球形状の窪み３６を有する。端部３７におけるこのような窪みまたは凹みの存在は、袋１４を組成物１７で充填する際に袋１４内に空気を閉じ込める可能性を低減する。分注器１０に関連して説明された栓は、概して円筒形状であり、その内部端部は、９０°の角度で袋の壁部と接合していた。袋の充填中、流体は、その高い表面張力のために、袋の壁部の上部付近に始まり充填／吐出孔まで続く曲面を形成する自然の傾向を有する。この湾曲は、袋の壁部と栓との交点にエアポケットを発生させる。分注器３０の栓は、充填プロセス中に薬液の表面張力によって作られる円弧に実質的に整合するように曲がった、半球状に窪んだ下部表面を有する。これは、空気の閉じ込めのために充填できない分注器の容積を、約１５％から２％〜３％未満へ低減させる。
【００４４】
流量調節器１６は、袋１４の内側から分注器３０の外側への通路を提供し、組成物１７は、これによって分注器３０から吐出される。流量調節器１６は、硬質な円筒管３８の形状の導管及びドーム形状のヘッド部３９を備える。管３８及びヘッド部３９は、好適なプラスチックまたは金属から作製され得る。ヘッド部３９は、管３８のネジ付き端部４２を受容する、軸方向のネジ付きボア４０を有する。図６及び７に示されるように、端部４２は、組成物１７を遠隔位置へ投与するために分注器３０が使用される場合に外部カテーテル管（図示せず）を取り付ける場所を提供するために、ヘッド部３９の球状面から外向きに延在する。管３８を、ボア３５を通して袋１４内へ挿入して、管３８をボア３５内にぴったり適合させ栓１５と共に本質的に液密な封止を形成させ得るように、管３８の外径は、ボア３５の直径とほぼ同一である。ヘッド部３９は、栓１５の外径よりもわずかに大きい直径を有し、図７に見られるように、ヘッド部３９の平坦側は、栓１５の上部に適合する。
【００４５】
分注器３０は、分注器３０が外部カテーテル管の接続なしに使用される際に、管３８の突出端部４２を覆うために使用され得る流量調節器キャップ４４も含んでもよい。キャップ４４は、三日月形状であり、端部４２を受容する軸方向のネジ付きボア４６を有する。その凹形の底面４８の湾曲は、図７に見られるように、ヘッド部３９の上面の凸形に整合し、前者は、後者に密着する。キャップ４４の外径は、膜１２の外径と同一である。それゆえ、キャップ４４の半球状の外側は、膜１２の外側表面と整合する平滑な、平滑化された表面を提供する。
【００４６】
本発明の分注器は、当業者に公知であり利用可能な様々な方法及び技術のうちの任意のものによって作製され得る。
【００４７】
例えば、上述の分注器の構成要素は、以下のように作製し、組み立てることができる。可撓性内袋は、公知の技術によって好適なポリマー組成物から射出成型され得る。次に、袋は、マンドレル等の支持手段上に配置されてもよく、適切な懸濁媒の中で浸透圧的に有効な溶質の懸濁液が、調整される。次に、支持されている袋は、所望の厚さの浸透圧溶質層が形成されるまで、乾燥期間が介在する形で、所望の深さまで懸濁液中に繰り返し浸されてもよい。
【００４８】
次に、膜材料の溶液が作製されてもよく、支持されている溶質に被覆された袋は、所望の厚さの外膜が形成されるまで、乾燥期間が介在する形で、袋１４の上端部のすぐ上の深さまで溶液中に繰り返し浸されてもよい。外膜は、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、及びセルローストリアセテート等のセルロース系ポリマーから調製されてもよい。使用され得る他のポリマーとしては、ポリメチルメタクリレート等のアクリル系ポリマーが挙げられる。ポリマーは、単独でまたは相互の混合物として使用され得る。膜被覆のための現在の好ましいポリマー基材を提供するために、エチルセルロースをポリマーまたはポリマーの混合物にも添加してもよい。混合物は、ポリマーとエチルセルロースとを概して１：９〜９：１、よりしばしば１：５〜５：１の範囲の比率で含有してもよい。代表的な例は、エチルセルロース１部に対してポリメチルメタクリレート１部、エチルセルロース３部に対してポリメチルメタクリレート１部、及びエチルセルロース４部に対してポリメチルメタクリレート５部から構成される混合物である。セルロース系ポリマーは、様々な溶剤に様々な程度で可溶である。例えば、セルロースアセテートブチレート及びセルローストリアセテートは、塩化メチレンに容易に可溶である。しかしながら、規制上及び安全上の理由から、この溶媒の使用は、好ましくない。セルロースは、アセトン、エチルアセテート、メチルアセテート、塩化メチレンとイソプロピルアルコールとの混合物、アセトンと水との混合物、ならびにメチル及びエチルアルコールとエチルアセテートとの混合物に可溶である。好ましい溶媒は、アセトン、アセトン及び水、ならびにアセトン及び１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノールである。代表的なアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられる。
【００４９】
塩化メチレンは、安全上の理由から好ましい溶媒ではないが、塩化メチレン以外の溶媒から調製されたセルロース系ポリマーの外膜を有する装置は、本明細書に記載の装置の鋭角領域において亀裂の発生の傾向性を有し得る。しかしながら驚くべきことに、本発明の一態様に従って、内袋の開放端部及び／または開放端部を封止するために適合されたキャップが円弧状縁部によって特徴付けられる場合、このような問題は回避され得ることが発見された。この方法では、アセトン及びアセトン系溶媒系等の、塩化メチレン以外の溶媒から調製されたセルロース系またはアクリル系ポリマーの外膜を有する、本明細書に記載されているもののような申し分ない装置が、調製され得る。
【００５０】
外膜が形成された後、次に、マンドレルは、取り除かれてもよく、公知の技術によって射出成型され得る栓は、袋の開放端部内に接着剤で接着されてもよい。ヘッド部は、それが金属である場合は、公知の技術によって機械で作製され、合成ポリマーから作製される場合は、公知の技術によって射出成型されてもよい。毛管の端部は、圧入、接着剤による接着、または他の公知の技術によってボア内に付着されてもよい。
【００５１】
あるいは、栓は、膜材料の溶液が封止された内袋の表面上に被覆されそれによりポリマー組成物を包封する前に、袋の開放端部内に接着剤で接着されてもよい。被覆は、パンコーティング及び流動スプレーコーティーング等の公知の方法によって達成され得る。
【００５２】
好ましい膜は、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、及びポリアクリル酸メチルから単独で、または相互に、かつ任意にエチルセルロースと混合して形成され、アセトン系溶媒系から堆積されたものである。本明細書に記載の装置の外膜を調製するために有用なポリマー−溶媒組成物は、半透性膜を利用する他の浸透圧装置及びシステム一般に関しても概して有益であることも発見された。代表的な浸透圧装置及びシステムは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０３，０３０号、同第４，５１９，８０１号、同第４，５２２，６２５号、同第４，５５３，９７３号、同第４，５７６，６０４号、同第４，５７８，０７５号、同第４，６２７，８５０号、同第４，７７７，０４９号、同第４，７８３，３３７号、同第４，８６３，７４４号、同第４，９４０，４６５号、同第４，９４６，６８７号、同第４，９４８，５９２号、同第５，０１９，３９６号、同第５，２０８，０３７号、同第５，２３２，７０５号、同第５，３２４，２８０号、及び同第５，４１３，５７２号に記載されている。
【００５３】
セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、及びポリメチルメタクリレートは、単独でまたは相互の混合物として使用され得る。浸透圧システム上でポリマー及び溶媒の組成物からポリマーを堆積させることによって形成される膜のための、現在の好ましいポリマー基材を提供するために、エチルセルロースをポリマーまたはポリマーの混合物にも添加してもよい。好ましい溶媒は、アセトン、アセトン及び水、ならびにアセトン及び１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノールである。代表的なアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられる。任意に、本明細書で先に記載されたもの等の、可塑剤及び流束増強剤からなる群から選択される１つ以上の添加剤が、被覆組成物に添加されてもよい。低級アルカノールは、直鎖または分岐鎖であってもよく、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の代表的なアルコールによって例示される。典型的には、溶媒中のアセトン濃度は、少なくとも８０体積％、よりしばしば約９０％である。溶媒中のポリマー濃度は、１〜１５％（ｗ／ｖ）であり、１％〜１０％（ｗ／ｖ）、しばしば１％〜５％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。本発明の被覆組成物は、典型的には、塩化ナトリウムを使用する標準的方法によって測定されると、１〜６０ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時、しばしば３〜４０ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時の水透過度（すなわち、Ｋπ×１０−３）を呈する、形成された半透性膜被覆を提供する。被覆は、従来の方法、例えばパンコーティングによって浸透圧コア上に堆積されてもよい。本明細書に記載の特定の装置については、被覆は、浸透圧的に有効な溶質によって被覆された袋の１０〜８０重量％であってもよい。上記特許に記載されているもののようなより一般的な浸透圧システムについては、薬物／押出の二重層組成物コアの重量の１〜５０重量％、よりしばしば１〜３０重量％の被覆が典型的である。１日１回の投与に適合された一般的な浸透圧薬物システムについては、本発明の被覆組成物は、０〜４時間の立ち上がり期間を有し、薬物の約９０％が２０時間以上にわたって送達されることを可能にする、被覆された外膜を有する剤形を提供する。１日２回の投与向けの徐放性剤形については、本発明の被覆組成物から形成される膜は、０〜２時間の立ち上がり期間を可能にする。
【００５４】
本発明の被覆組成物を調製するために特に有用なポリマーは、約２％〜３０％の範囲のアセチル含有量、約１７％〜５２％のブチリル含有量、及び約１％〜５％のヒドロキシル含有量を有し、平均分子量が２０，０００〜６０，０００の範囲のセルロースアセテートブチレートポリマーである。このようなポリマーは、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（キングスポート、テネシー州）から等級名称ＣＡＢ−１７１、−３２１、−３８１、−５００、−５３１、−５５１、及び−５５３で入手可能である。０．６％〜２．５％のアセチル含有量、４２．５〜４６％のプロピオニル含有量、及び１．８〜５％のヒドロキシル含有量ならびに１５，０００〜７５，０００の数平均分子量を有するセルロースアセテートプロピオネートが、同社から入手可能である。等級名称は、ＣＡＰ−４８２及び−５０４である。ポリメチルメタクリレートは、例えば、商品名Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）の下で販売されているもの、特にＰｏｌｙＯｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（旧Ｍ．Ａ．Ｈａｎｎａ  Ｃｏｍｐａｎｙ）（レモント、イリノイ州、米国）及びＲｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ（フィラデルフィア、ペンシルバニア州、米国）によって販売されているＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）Ｖ−８２５を含んでもよい。エチルセルロースは、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙを含む、製薬業界に対するいくつかの供給業者からＥｔｈｏｃｅｌ（商標）という商品名で入手し得る。代表的な製薬等級は、３〜１１０ｃＰの範囲の粘度（ウベローデ粘度計により摂氏２５度で８０％のトルエン及び２０％のアルコールの溶媒の５％溶液として測定される）及び４８％〜４９．５％のエトキシル含有量を有してもよい。上記の例は、例証的であり、薬学的製剤及び製造の技術分野の当業者は、特定の用途のために異なる物理的特性を有する材料を選択してもよい。
【００５５】
被覆組成物は、先に記載されたもの等の可塑剤及び流束調節剤を任意に含んでもよい。
【００５６】
被覆組成物は、従来の手順によって調製される。ポリマーは、任意の添加物と共に、選択された溶媒系と混合され、放置されて溶解し、被覆溶液を形成する。次に、その溶液は、パンコーティング等によって浸透圧システムに被覆される。被覆されたシステムは、典型的には、放置されて乾燥し、または強制条件下で乾燥されて、浸透圧システムまたは装置を包封する固体半透性膜の形成を可能にする。
【００５７】
本発明の分注器を作製するために使用される抗酸化剤は、粒子形態であってもよい。抗酸化剤は、微粉末へ粉砕され、例えば、３０メッシュのふるいによってふるい分けられてもよい。粒子は、０．１μｍ〜５００μｍ、例えば、１μｍ〜３００μｍ、５μｍ〜２００μｍ、または１０μｍ〜１００μｍの範囲の平均粒径を有してもよい。粒子は、６００μｍ未満の粒径を有してもよい。
【００５８】
抗酸化剤粒子は、溶質組成物を形成するために使用される他の成分と共に、溶融処理（例えば、押出、圧縮成型、または射出成型）されてもよい。溶融処理温度は、１６０℃〜２２０℃または１７０℃〜２００℃等の、１５０℃〜２５０℃の範囲であってもよい。
【００５９】
上述のように、分注器は、滅菌されてもよい。本明細書で使用されるとき、「無菌」は、英国のＭＣＡまたは米国のＦＤＡ等の医療規制当局によって施行される滅菌要求事項を満たす組成物を指す。試験は、英国薬局方及び米国薬局方等のコンペンディアの現行版に含まれている。例えば、問題の分注器は、欧州薬局方２．６に従って、生存可能な微生物が本質的になくてもよい。例えば、末端滅菌された分注器は、生産された百万ユニットあたり１ユニット以下の非滅菌確率（ＰＮＳ）を有し得る。これは、しばしば、１０−６のＰＮＳとして表され、すなわち製品の任意の１ユニットにおいて製品のバイオバーデンが滅菌プロセスを生き延びる確率は、百万分の１未満である。
【００６０】
分注器は、当技術分野で公知の任意の好適な方法（例えば、ガンマ照射、Ｅビーム照射、またはＸ線照射等の電離放射線による、約１０ｋＧｙ〜約２５ｋＧｙの線量での滅菌）を使用して使用前に滅菌され得る。
【００６１】
電離放射線の好適な形態としては、例えば、ガンマ照射、Ｅビーム照射、及びＸ線照射が挙げられる。当業者は、例えば、照射の種類、形状、サイズ、及び／または滅菌対象の材料の組成、所望の滅菌度、及び滅菌前に存在した汚染の量を含む様々な要因に基づいて適切な滅菌照射線量を決定できるであろう。照射は、約０℃〜約３０℃、例えば、約０℃〜約５℃、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約１５℃、約１５℃〜約２０℃、約２０℃〜約２５℃、または約２５℃〜約３０℃で行ってもよい。
【００６２】
一部の実施形態では、好適な滅菌照射線量は、約１０ｋＧｙ〜約３５ｋＧｙ、例えば、約１５ｋＧｙ〜約２５ｋＧｙまたは約１５ｋＧｙ〜約２０ｋＧｙの線量である。
【００６３】
分注器には、栓内のボアを通して流体が充填されてもよい。例えば、流体が装填された注射器の針が、ボアを通して挿入され、注射器の内容物が、袋内に吐出されてもよい。所定の流体ポンプ流量が達成されることを確保するため、袋を完全に流体で充填することが望ましい。袋が充填された後、流量調節器の管を、ボアを通して図に示される位置まで挿入してもよい。管は、毛管として機能し、たとえ分注器が相当の動きにさらされるか、または逆さに傾斜されるとしても、分注器からの流体の損失を抑制する。
【００６４】
分注器は、以下の方法で動作する。ひとたび体腔内または体組織内等の水性環境に配置されると、環境からの水は、浸透圧的に有効な溶質の浸透圧活性、ならびに外膜の浸透反射係数、組成、厚さ、及び面積によって決定される速度で、外膜を通して浸透層によって吸収される。吸収された水は、外膜の内部表面と内袋の外側との間の空間（当初浸透層によって占められていた空間）の容積を増大させる。また外膜は、形状保持性であってもよいため、吸収された水は、流体袋の外側に対する液圧を発生させ、袋を内向きに圧搾する。この圧搾は、流体をして管を通過させ、分注器の外へ押しやる。充填中に袋内に封じ込まれたいかなる気泡も、分注器の姿勢により、栓の内部端部または袋の内部表面に近接して位置する傾向を有するであろう。したがって、これらの気泡は、管への進入を妨害し、それを通る流体の流れを阻止または阻害するとは思われない。
【００６５】
上述のように、分注器は、活性物質を含んでもよい。様々な活性物質が本明細書に開示される分注器を使用して送達され得る。送達され得る活性物質の一般的な種類としては、例えば、タンパク質、ペプチド、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド及びその類似体、抗原、抗体、及びワクチン、ならびに低分子量化合物が挙げられる。
【００６６】
一部の実施形態では、活性物質は、約２００Ｄ〜約１０００ｋＤ、約１０ｋＤ〜約１５０ｋＤ、約２０ｋＤ〜約１００ｋＤ、約３０ｋＤ〜約８０ｋＤ、約４０ｋＤ〜約７０ｋＤ、または約５０ｋＤ〜約６０ｋＤの分子量を有する。
【００６７】
一部の実施形態では、活性物質は、粒子を含む。粒子は、１ｎｍ〜２５０μｍ、例えば１０ｎｍ〜１００μｍ、１００ｎｍ〜５０μｍ、または１μｍ〜１０μｍの範囲の平均粒径を有してもよい。
【００６８】
本明細書に開示される分注器を使用して送達され得る活性物質としては、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、循環器、平滑筋、血管系、シナプス部位、神経効果器接合部位、内分泌系及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化器系及び排泄系、ヒスタミン系、ならびに中枢神経系に作用する薬物が挙げられるが、これらには限定されない。
【００６９】
好適な活性物質は、例えば、化学療法剤、エピジェネティック剤、プロテアソーム阻害剤、アジュバント剤、制吐剤、食欲増進剤、削痩防止剤、及び高効能オピオイドから選択され得る。
【００７０】
好適な活性物質は、例えば、抗新生物薬物、心血管薬物、腎臓薬物、胃腸薬物、リウマチ薬物、及び神経薬物等からも選択され得る。
【００７１】
活性物質としてのタンパク質、ポリペプチド、及びペプチド
開示される分注器において有用なタンパク質としては、例えば、例として腫瘍壊死因子α及びβ、それらの受容体、ならびにそれらの誘導体を含む、サイトカイン及びそれらの受容体等の分子、ならびにサイトカインまたはそれらの受容体を含むキメラタンパク質；レニン；ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、メチオン−ヒト成長ホルモン、ｄｅｓ−フェニルアラニンヒト成長ホルモン、及びブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）；副甲状腺及び脳下垂体ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；ヒト膵ホルモン放出因子；リポタンパク質；コルヒチン；プロラクチン；コルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ））；甲状腺刺激性ホルモン；オキシトシン；バソプレシン；ソマトスタチン；ソマトスタチン類似体；オクトレオチド；リプレシン；パンクレオチミン；リュープロリド；α−１−アンチトリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；卵胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体形成ホルモン；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）；ＬＨＲＨ作動薬及び拮抗薬；グルカゴン；因子ＶＩＩＩＣ、因子ＩＸ、組織因子、及びフォンビルブランド因子等の凝固因子；タンパク質Ｃ等の抗凝固因子；心房性ナトリウム利尿因子；肺表面活性剤；組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）以外のプラスミノーゲン活性化因子、例えばウロキナーゼ；ボンベシン；トロンビン；造血成長因子；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（活性化時に調整され、通常はＴ細胞で発現し分泌される）；ヒトマクロファージ炎症タンパク質（ＭＩＰ−１−α）；ヒト血清アルブミン等の血清アルブミン；ミュラー管抑制因子；リラキシンＡ鎖；リラキシンＢ鎖；プロリラキシン；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；絨毛性性腺刺激ホルモン；性腺刺激ホルモン放出ホルモン；ウシソマトトロピン；ブタソマトトロピン；β−ラクタマーゼ等の微生物タンパク質；ＤＮＡ分解酵素；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）；ホルモンまたは成長因子の受容体；インテグリン；タンパク質ＡまたはＤ；リウマチ因子；骨由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３、−４、−５、もしくは−６（ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＮＴ−５、もしくはＮＴ−６）等の神経栄養因子、またはＮＧＦ−β等の神経成長因子；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；酸性ＦＧＦ及び基本ＦＧＦ等の繊維芽細胞成長因子；表皮成長因子（ＥＧＦ）；ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、またはＴＧＦ−β５を含む、ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−β等の形質転換成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子−Ｉ及び−ＩＩ（ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩ）；ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様成長因子結合タンパク質；ＣＤ−３、ＣＤ−４、ＣＤ−８、及びＣＤ−１９等のＣＤタンパク質；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質（ＢＭＰ）；インターフェロン−α（例えば、インターフェロンα２Ａまたはインターフェロンα２Ｂ）、−β、−γ、−λ、及びコンセンサスインターフェロン等のインターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＧ−ＣＳＦ；例えば、Ｉ���−１〜ＩＬ−１０のインターロイキン（ＩＬ）；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；例えば、ＨＩＶ−１外被糖タンパク質の一部、ｇｐ１２０、ｇｐ１６０、またはその断片等のウイルス抗原；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；プロスタグランジン等の妊娠阻害剤；妊娠促進剤；調節タンパク質；イムノアドヘシン等の抗体及びキメラタンパク質；これらの化合物の前駆体、誘導体、プロドラッグ、及び類似体、ならびにこれらの化合物、またはそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグ、及び類似体の薬学的に許容される塩を挙げることができる。
【００７２】
好適なタンパク質またはペプチドは、天然または組み換えであってもよく、例えば、融合タンパク質を含む。
【００７３】
一部の実施形態では、タンパク質は、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、組み換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン、メチオン−ヒト成長ホルモン、ｄｅｓ−フェニルアラニンヒト成長ホルモン、及びブタ成長ホルモン等の成長ホルモン；インスリン、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、及びプロインスリン；または血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、ならびにインスリン様成長因子−Ｉ及び−ＩＩ（ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩ）等の成長因子である。
【００７４】
本明細書に開示される分注器における活性物質としての使用に好適なペプチドとしては、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）ならびにその前駆体、誘導体、プロドラッグ、及び類似体が挙げられるが、これらには限定されない。一部の実施形態では、好適なペプチドは、ＧＬＰ−１受容体作動薬、例えばエクセナチドまたはリラグルチドである。
【００７５】
加えて、好適なタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、またはそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグ、もしくは類似体は、例えば金属または他の沈殿剤及び／または安定剤と複合体を形成することによって、活性物質、例えば不溶性活性物質複合体を含む不溶性成分を形成することができるものである。
【００７６】
活性物質としての核酸
核酸活性物質としては、核酸ならびにその前駆体、誘導体、プロドラッグ、及び類似体、例えば、治療用ヌクレオチド、ヌクレオシド、及びそれらの類似体；治療用オリゴヌクレオチド；ならびに治療用ポリヌクレオチドが挙げられる。この群から選択される活性物質には、抗癌剤及び抗ウイルス剤として特定の用途が見出され得る。好適な核酸活性物質としては、例えば、リボザイム、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、アプタマ、及びｓｉＲＮＡを挙げることができる。好適なヌクレオシド類似体の例としては、シタラビン（ａｒａＣＴＰ）、ゲムシタビン（ｄＦｄＣＴＰ）、及びフロクスウリジン（ＦｄＵＴＰ）が挙げられるが、これらには限定されない。
【００７７】
他の活性物質化合物
様々な他の活性物質化合物が、本明細書に開示される組成物において使用され得る。好適な化合物としては、以下の薬物標的のうちの１つ以上に対する化合物を挙げることができるが、これらには限定されない：クリングルドメイン、カルボキシペプチダーゼ、カルボキシルエステル加水分解酵素、グリコシラーゼ、ロドプシン様ドパミン受容体、ロドプシン様アドレナリン受容体、ロドプシン様ヒスタミン受容体、ロドプシン様セロトニン受容体、ロドプシン様短鎖ペプチド受容体、ロドプシン様アセチルコリン受容体、ロドプシン様ヌクレオチド様受容体、ロドプシン様脂質様リガンド受容体、ロドプシン様メラトニン受容体、メタロプロテアーゼ、輸送体ＡＴＰアーゼ、カルボキシルエステル加水分解酵素、ペルオキシダーゼ、リポキシゲナーゼ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ、Ａ／Ｇシクラーゼ、メチルトランスフェラーゼ、スルホニルウレア受容体、他の輸送体（例えば、ドパミン輸送体、ＧＡＢＡ輸送体１、ノルエピネフリン輸送体、カリウム輸送ＡＴＰアーゼα−鎖１、塩化ナトリウム（カリウム）共輸送体２、セロトニン輸送体、シナプス小胞アミン輸送体、及びサイアザイド感受性塩化ナトリウム共輸送体）、電気化学的ヌクレオシド輸送体、電位開口型イオンチャネル、ＧＡＢＡ受容体（Ｃｙｓループ）、アセチルコリン受容体（Ｃｙｓループ）、ＮＭＤＡ受容体、５−ＨＴ３受容体（Ｃｙｓループ）、リガンド開口型イオンチャネルＧｌｕ：カイニット、ＡＭＰＡ  Ｇｌｕ受容体、酸感知性イオンチャネル、リアノジン受容体、ビタミンＫエポキシドレダクターゼ、ＭｅｔＧｌｕＲ様ＧＡＢＡＢ受容体、内向き整流Ｋ＋チャネル、ＮＰＣ１Ｌ１、ＭｅｔＧｌｕＲ様カルシウム感知性受容体、アルデヒド脱水素酵素、チロシン３−ヒドロキシラーゼ、アルドース還元酵素、キサンチン脱水素酵素、リボヌクレオシド還元酵素、ジヒドロ葉酸還元酵素、ＩＭＰ脱水素酵素、チオレドキシン還元酵素、ジオキシゲナーゼ、イノシトールモノホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ、チミジル酸シンターゼ、アミノトランスフェラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、タンパク質キナーゼ、炭酸脱水酵素、チューブリン、トロポニン、ＩκＢキナーゼ−βの阻害剤、アミンオキシダーゼ、シクロオキシゲナーゼ、チトクロムＰ４５０、チロキシン５−デヨードナーゼ、ステロイド脱水素酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素、ステロイド還元酵素、ジヒドロオロト酸オキシダーゼ、エポキシド加水分解酵素、輸送体ＡＴＰアーゼ、トランスロケータ、グリコシルトランスフェラーゼ、核内受容体ＮＲ３受容体、核内受容体：ＮＲ１受容体、ならびにトポイソメラーゼ。
【００７８】
一部の実施形態では、活性物質は、ロドプシン様ＧＰＣＲ、核内受容体、リガンド開口型イオンチャネル、電位開口型イオンチャネル、ペニシリン結合タンパク質、ミエロペルオキシダーゼ様ナトリウム：神経伝達物質共輸送体ファミリ、ＩＩ型ＤＮＡトポイソメラーゼ、フィブロネクチンＩＩＩ型、及びチトクロムＰ４５０のうちの１つを標的とする化合物である。
【００７９】
一部の実施形態では、活性物質は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＩＤＳ／ＨＩＶ薬物、アルドステロン、アンフェタミン、鎮痛剤、アンジオテンシン、抗生物質、抗体、抗けいれん剤、抗うつ剤、降圧剤、統合失調症治療薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、精神安定剤、ベンゾジアゼピン、ブロモデオキシウリジン、カンナビノイド、カルシトニン、カルシトロール、化学療法剤、コリン系薬物、コカイン、コルチコステロン、コルチゾール、シクロスポリン、サイトカイン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ドパミン、ドパミン作動薬、酵素阻害剤、エピネフリン、エリスロポエチン、エストロゲン、卵胞刺激ホルモン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、成長因子、成長ホルモン、免疫抑制剤、インスリン、レプチン、リポ多糖、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、金属、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ナロキソン、ナルトレキソン、神経栄養因子、ニコチン、一酸化窒素、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ノルエピネフリン、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、オピエートペプチド、副甲状腺ホルモン、プロゲステロン、プロラクチン、プロスタグランジン、ｓｉＲＮＡ、テストステロン、甲状腺ホルモン、チロキシン（Ｔ４）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、血管内皮因子、バソプレシン、及びビタミンから選択される少なくとも１つのメンバーを含む。
【００８０】
一部の実施形態では、活性物質は、抗癌剤である。好適な抗癌剤としては、アクチノマイシンＤ、アレムツズマブ、アロプリノールナトリウム、アミホスチン、アムサクリン、アナストロゾール、Ａｒａ−ＣＭＰ、アスパラギナーゼ、アザシタジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルチミド、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２及びＢ２）、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシンナトリウム塩、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシンのリポソーム製剤、ダカルバジン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンのリポソーム製剤、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フロクスウリジン、フルダラビン、リン酸フルアダラビン、５−フルオロウラシル、ホテムスチン、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロリドアセテート、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニムスチン、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ピコプラチン、ピポブロマン、プレリキサホル、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テモゾロミド、テニポシド、６−チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリエチレンメラミン、トリメトレキサート、ウラシル窒素マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ならびにそれらの類似体、前駆体、誘導体、及びプロドラッグが挙げられるが、これらには限定されない。上記化合物の２つ以上を組み合わせて使用されてもよいことに留意されたい。
【００８１】
開示される分注器における使用の対象となる活性物質としては、オピオイド及びその誘導体、ならびにオピオイド受容体作動薬及び拮抗薬、例えば、メサドン、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、フェンタニル、スフェンタニル、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩及び誘導体も挙げることができる。
【００８２】
他の実施形態では、活性物質は、ヒト疾患の動物モデルを確立するために使用される。これらの活性物質の例としては、エンドトキシン／ＬＰＳ、βアミロイド、ＭＰＴＰ及びＭＰＰ＋、ロテノン、及びエトロドトキシンが挙げられるが、これらには限定されない。
【００８３】
本発明は、以下の実施例により更に例示される。これらの実施例は、非限定的であり、本発明の範囲を制限しない。特に記載のない限り、例において提示される全ての百分率、部等は、重量ベースである。
【実施例】
【００８４】
比較例１
目的
本比較例は、試験前に水に浸され、３７℃で１４日間インキュベートされたＡＬＺＥＴ（登録商標）試料からホルムアルデヒドが放出されたかを判定することを含む。
【００８５】
ここでは２つの研究について説明する。研究Ｉでは、完成品ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプ及びＫｒａｔｏｎ（商標）コポリマービーズを試験した。研究ＩＩでは、リザーバを含むＡＬＺＥＴ（登録商標）部品、塩ペレット（溶質層／塩スリーブを形成するために使用される）、Ｋｒａｔｏｎ（商標）コポリマービーズ（可撓性容器／袋を形成するために使用される）、栓、及び塩スリーブを検査した。
【００８６】
研究Ｉ
材料
ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプ
ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプのリザーバを形成するために使用されるＫｒａｔｏｎ（商標）コポリマービーズ
ＡＬＺＥＴ（登録商標）２００Ｘ充填管
ＡＬＺＥＴ（登録商標）流量調節器
ＥＸＥＬの１ｍＬ注射器
シンチレーション用２０ｍｌガラスバイアル
ミリＱ水
ホルムアルデヒド試験キット、ＥＭ  Ｑｕａｎｔ
実験
【００８７】
１．流量調節器の付いたＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプの風袋重量を量り、１ｍＬ注射器に取り付けられた充填管を使用してポンプにミリＱ水を充填した（各々３個のＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプ）。流量調節器をポンプ内に挿入した。
【００８８】
２．流量調節器の付いた、水を収容したポンプの重さを量った。
【００８９】
３．２個のシンチレーション用バイアルの各々の中に、ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプの容器を作製するために使用される１７個のＫｒａｔｏｎ（商標）コポリマービーズを、１ｍＬのミリＱ水と共に配置した。総重量を記録した。
【００９０】
４．全ての試料及び約１５ｍＬのミリＱ水を収容したシンチレーション用バイアルを３７℃の恒温器内に配置し、１００ｒｐｍで１４日間揺動させた。
【００９１】
５．１４日のインキュベーション後、全ての試料の総重量を量った。
【００９２】
６．ポンプ（１つのロットにつき３個）から水を取り除き、２ｍＬ試験管内へ混ぜ入れた。総体積は、各ロットで０．４５ｍＬであった。１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【００９３】
７．Ｋｒａｔｏｎ（商標）コポリマービーズを収容するバイアルから０．５ｍＬの水を取り出し、２ｍＬの試験管内へ分注した。１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【００９４】
８．１０ｍｇ／Ｌ及び２０ｍｇ／Ｌの０．５ｍＬのホルムアルデヒド標準溶液を、それぞれ、２ｍＬ試験管内へ分注し、１滴の試験試薬ＦＯ−１を各管内へ添加し、その後、混合した。
【００９５】
９．試験片を使用して試料を試験し、片の色を比較した。ＨＣＨＯのｍｇ／Ｌに関して、対応する結果を判定した。
【００９６】
１０．ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプに対してホルムアルデヒド試験を繰り返した（実験は、７週後に行われた）。
【００９７】
結果
【表１】
2017506211.tif 000003
【表２】
2017506211.tif 000004
【００９８】
要約
ポンプ試料溶液からの片の色は、１０ｍｇ／Ｌのホルムアルデヒド溶液に近く、ＨＣＨＯが１４日の水中でのインキュベーション後にポンプから放出されたことを示唆し、ＨＣＨＯ濃度は、約１０ｍｇ／Ｌであった。約０．００１５ｍｇのＨＣＨＯが各ポンプから放出された。
【００９９】
研究ＩＩ
材料
ＡＬＺＥＴ（登録商標）リザーバ：１個のシンチレーション用２０ｍｌガラスバイアルにつき２個
ＡＬＺＥＴ（登録商標）塩ペレット（４５重量％のＮａＣｌ、４０重量％のＰｏｌｙＯｘ（商標）、及び１５重量％のＰＥＧ  ８０００）：１個のシンチレーション用２０ｍｌガラスバイアルにつき１０個、合計２個のバイアル
Ｋｒａｔｏｎ（商標）コポリマービーズ：シンチレーション用２０ｍｌガラスバイアルにつき１８個、合計２個のバイアル
ＡＬＺＥＴ（登録商標）栓、１個のシンチレーション用２０ｍｌガラスバイアルにつき３個、合計１個のバイアル
ＡＬＺＥＴ（登録商標）塩スリーブ、１個のシンチレーション用２０ｍｌガラスバイアルにつき２個、合計１個のバイアル
シンチレーション用２０ｍｌガラスバイアル
ミリＱ水
ホルムアルデヒド試験キット、ＥＭ  Ｑｕａｎｔ
実験
【０１００】
１．ミリＱ水を各バイアル内に分注した。２．５ｍＬを、リザーバが完全に水で充填されるようにＡＬＺＥＴ（登録商標）リザーバ、塩スリーブ、または塩ペレットを含むバイアル内へ、２．０ｍＬ及び１．５ｍＬの水を、それぞれ、ＡＬＺＥＴ（登録商標）栓及びＫｒａｔｏｎ（商標）コポリマービーズを収容するバイアル内へ、分注した。
【０１０１】
２．試料及び約１５ｍＬのミリＱ水を収容したシンチレーション用バイアルを３７℃の恒温器内に配置し、１００ｒｐｍで１４日間揺動させた。
【０１０２】
３．１４日のインキュベーション後、全ての試料の総重量を量った。
【０１０３】
４．０．５ｍＬの水をインキュベートされたバイアルから取り出し、２ｍＬ試験管内へ分注した。１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【０１０４】
５．１０ｍｇ／Ｌ及び２０ｍｇ／Ｌの０．５ｍＬのホルムアルデヒド標準溶液を、それぞれ、２ｍＬ試験管内へ分注し、１滴の試験試薬ＦＯ−１を各管内へ添加し、その後、混合した。
【０１０５】
６．試験片を使用して試料を試験し、片の色を比較した。ＨＣＨＯのｍｇ／Ｌに関して、対応する結果を判定した。
【０１０６】
結果
【表３】
2017506211.tif 000005
【０１０７】
要約
塩スリーブを水中に溶解させ、試験において塩スリーブ試料上の片の色は、２０ｍｇ／Ｌのホルムアルデヒド溶液に近いか、またはそれどころかそれと比較してより濃く、ＨＣＨＯが検出されたこと及びＨＣＨＯ濃度は約２０ｍｇ／Ｌであることを示唆した。塩ペレットを水中に溶解させると、ゲル様混合物が発生し、試験を行うことはできなかった。リザーバ、Ｋｒａｔｏｎ（商標）コポリマービーズ、及び栓の試料からの片の色は、ピンクであり、未使用のミリＱ水及びインキュベートされたミリＱ水からのものと同じであり、これは、ＨＣＨＯが検出されなかったこと、またはたとえＨＣＨＯが放出されていたとしても、ＨＣＨＯ濃度は１０ｍｇ／Ｌ未満であったことを示した。
【０１０８】
比較例２
目的
本比較例は、３７℃での１４日間のインキュベーション後に、ＡＬＺＥＴ（登録商標）塩ペレット溶液からＡＬＺＥＴ（登録商標）リザーバを通してホルムアルデヒドが放出されたかを判定することを含む。
【０１０９】
研究Ｉは、塩ペレット水溶液内におけるＨＣＨＯの存在を確認するためのものであった。塩ペレット溶液からリザーバを通してのＨＣＨＯの水への放出は、研究ＩＩにおいて説明された。
【０１１０】
研究Ｉ（ＡＬＺＥＴ（登録商標）塩ペレット水溶液におけるホルムアルデヒド試験）
材料
ＡＬＺＥＴ（登録商標）塩ペレット（４５重量％のＮａＣｌ、４０重量％のＰｏｌｙＯｘ（商標）、及び１５重量％のＰＥＧ  ８０００）：１個のシンチレーション用２０ｍｌガラスバイアルにつき３個、合計１個のバイアル
シンチレーション用２０ｍｌガラスバイアル
ミリＱ水
ホルムアルデヒド標準溶液：
ＨＣＨＯ濃度は、１０ｍｇ／Ｌ、２０ｍｇ／Ｌ、４０ｍｇ／Ｌ、及び６０ｍｇ／Ｌであった
ホルムアルデヒド試験キット、ＥＭ  Ｑｕａｎｔ
実験
【０１１１】
１．ガラスバイアルの風袋重量を量り、３個の塩ペレットをその中に配置した。塩ペレットの重さを量った：０．８７５ｇ／３個の塩ペレット、各塩ペレットの重さは、０．２９２ｇであった。
【０１１２】
２．１０ｍＬのミリＱ水を混合用の回転機上のバイアルに添加した。一晩混合した後、ほとんどの塩ペレットは、溶解されていた。いくらかの沈殿が見出された。
【０１１３】
３．０．５ｍＬの透明溶液をバイアルから取り出し、２ｍＬ試験管内へ分注した。１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【０１１４】
４．０．５ｍＬのミリＱ水を２ｍＬ試験管内へ分注した。１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【０１１５】
５．１０ｍｇ／Ｌ、２０ｍｇ／Ｌ、４０ｍｇ／Ｌ、及び６０ｍｇ／Ｌの０．５ｍＬのホルムアルデヒド標準溶液を、それぞれ、２ｍＬ試験管内へ分注し、１滴の試験試薬ＦＯ−１を各管内へ添加し、その後、混合した。
【０１１６】
６．試験片を使用して試料を試験し、片の色を比較した。ＨＣＨＯのｍｇ／Ｌに関して、対応する結果を判定した。
【０１１７】
結果
【表４】
2017506211.tif 000006
【０１１８】
要約
試験において塩ペレット溶液上の片の色は、２０ｍｇ／ＬのＨＣＨＯ溶液からのものよりも濃く、４０ｍｇ／ＬのＨＣＨＯ溶液よりも薄く、ＨＣＨＯ濃度は２０ｍｇ／Ｌ〜４０ｍｇ／Ｌの範囲内であることを示唆した。
【０１１９】
研究ＩＩ（ＡＬＺＥＴ（登録商標）リザーバを通じたＨＣＨＯの水への透過の研究）
材料
ＡＬＺＥＴ（登録商標）リザーバ
ＡＬＺＥＴ（登録商標）ペレット溶液：３個の塩ペレットを１０ｍＬのミリＱ水に溶解
シクロヘキサン接着剤（Ｋｒａｔｏｎ（商標）コポリマー及びシクロヘキサン）
ＡＬＺＥＴ（登録商標）２００Ｘ充填管
ミリＱ水
ホルムアルデヒド試験キット、ＥＭ  Ｑｕａｎｔ
実験
【０１２０】
１．栓は、使用前にシクロヘキサン接着剤を使用してリザーバの口に固定し、室温で２４時間風乾した（合計６個のリザーバ）。
【０１２１】
２．約０．２〜０．２５ｍＬの塩ペレット溶液を、充填管を備えた１ｍＬ注射器を使用して、栓を通して各リザーバ内へ注入した。
【０１２２】
３．リザーバを、２ｍＬプラスチック試験管内に配置し、リザーバの上部から約１〜２ｍｍ下の水準までミリＱ水を試験管内に添加した（約０．５ｍＬ）。
【０１２３】
４．空のリザーバ（合計３個のリザーバ）を２ｍＬプラスチック試験管内に配置し、リザーバの上部から約１〜２ｍｍ下の水準までミリＱ水を試験管内に添加した（約０．５ｍＬ）。
【０１２４】
５．ミリＱ水を２ｍＬプラスチック試験管及び２０ｍＬシンチレーション用ガラスバイアル、合計２個の試験管及びガラスバイアルに分注した。
【０１２５】
７．２ｍＬ試験管を１５ｍＬのＢＤ  Ｆａｌｃｏｎポリスチレン円錐形管内に、各々１個配置した。ホルムアルデヒド試験前に、塩ペレット溶液を充填されたリザーバを収容する管及び約１５ｍＬのミリＱ水を収容するシンチレーション用バイアルを、３７℃の恒温器内に配置し、１００ｒｐｍで１４日間揺動させ、他の試料を３日間揺動させた。
【０１２６】
８．インキュベートされた各試料から０．５ｍＬの水を回収し、２ｍＬ試験管内へ分注した。１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【０１２７】
９．１０ｍｇ／Ｌ、２０ｍｇ／Ｌ、及び４０ｍｇ／Ｌの０．５ｍＬのホルムアルデヒド標準溶液を、それぞれ、２ｍＬ試験管内へ分注し、１滴の試験試薬ＦＯ−１を各管内へ添加し、その後、混合した。
【０１２８】
１０．試験片を使用して試料を試験し、片の色を比較した。ＨＣＨＯのｍｇ／Ｌに関して、対応する結果を判定した。
【０１２９】
結果
【表５】
2017506211.tif 000007
【０１３０】
要約
ＨＣＨＯ透過研究において、塩ペレット水溶液を充填され、水中に配置され、３７℃で１４日間インキュベートされたＡＬＺＥＴ（登録商標）リザーバは、試料からの片の色が水からのものよりも濃かったため、水試料中のＨＣＨＯの存在を示した。この結果は、ＨＣＨＯが塩ペレット溶液からリザーバを通して水中に透過したことを示した。これらの試料の片の色は、１０ｍｇ／Ｌの標準ＨＣＨＯからのものよりも薄かったため、試料のＨＣＨＯ濃度は、１０ｍｇ／Ｌ未満であった。
【０１３１】
比較例３
目的
比較例２では、ホルムアルデヒドが塩ペレット溶液からＡＬＺＥＴ（登録商標）リザーバを通して透過したことが見出された。本比較例は、比較例２における所見を確認するためのものであった。本比較例ではより高濃度の塩ペレット溶液を使用し、ホルムアルデヒド試験前に、塩ペレット溶液を充填されたリザーバを３７℃で１４日間インキュベートした。
【０１３２】
材料
ＡＬＺＥＴ（登録商標）リザーバ：モデル２００Ｘ
ＡＬＺＥＴ（登録商標）栓
Ｓｔｅｒｉｇｅｎｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにおいてγ−照射された（１５〜２５ｋＧｙ）ＡＬＺＥＴ（登録商標）塩ペレット
シクロヘキサン中のＫｒａｔｏｎ（商標）コポリマー
ＡＬＺＥＴ（登録商標）２００Ｘ充填管
１５ｍＬのＢＤ  Ｆａｌｃｏｎポリスチレン円錐形管
２ｍＬプラスチック試験管
ミリＱ水
シンチレーション用２０ｍｌガラスバイアル
ホルムアルデヒド試験キット、ＥＭ  Ｑｕａｎｔ
ホルムアルデヒド標準溶液：
ＨＣＨＯ濃度は、１０ｍｇ／Ｌ、２０ｍｇ／Ｌ、４０ｍｇ／Ｌ、及び６０ｍｇ／Ｌ
実験
【０１３３】
１．４個の塩ペレットを５ｍＬガラスバイアル内に配置し、塩ペレットの重さを量った。２ｍＬのミリＱ水をバイアル内に添加した。バイアルを凹凸回転機上に配置し、全ての塩ペレットが溶解されるまで混合した。最終の塩ペレット濃度は、０．５８３ｇ／ｍＬであった。
【０１３４】
２．栓は、使用前にシクロヘキサン接着剤を使用してリザーバの口に固定し、室温で２４時間風乾した（合計６個のリザーバ）。
【０１３５】
３．約０．２〜０．２５ｍＬの塩ペレット溶液を、充填管を備えた１ｍＬ注射器を使用して、栓を通して各リザーバ内へ注入した。
【０１３６】
４．リザーバを、２ｍＬプラスチック試験管内に配置し、リザーバの上部から約１〜２ｍｍ下の水準までミリＱ水を試験管内に添加した（約０．５ｍＬ）。
【０１３７】
５．２ｍＬ試験管を１５ｍＬのＢＤ  Ｆａｌｃｏｎポリスチレン円錐形管内に、各々１個配置した。ホルムアルデヒド試験前に、１５ｍＬのＢＤ管を３７℃の恒温器内に配置し、１００ｒｐｍで１４日間揺動させた。
【０１３８】
６．インキュベートされた各試料から０．５ｍＬの水を回収し、２ｍＬ試験管内へ分注した。１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【０１３９】
７．０．５ｍＬのミリＱ水または１０ｍｇ／Ｌ、２０ｍｇ／Ｌ、及び４０ｍｇ／Ｌのホルムアルデヒド標準溶液を、それぞれ、２ｍＬ試験管内に添加し、１滴の試験試薬ＦＯ−１を各管内へ添加し、その後、混合した。
【０１４０】
８．試験片を使用して試料を試験し、片の色を比較した。ＨＣＨＯのｍｇ／Ｌに関して、対応する結果を判定した。
【０１４１】
結果
【表６】
2017506211.tif 000008
【０１４２】
要約
約４０ｍｇ／Ｌ以上のＨＣＨＯが、塩ペレット溶液内に０．５３８ｇ／ｍＬの濃度で見出された。ＨＣＨＯ透過研究において、０．５３８ｇ／ｍＬの濃度を有する塩ペレット水溶液を充填され、水中に配置され、３７℃で１４日間インキュベートされたＡＬＺＥＴ（登録商標）リザーバは、水試料中のＨＣＨＯの存在を示した。透過試料からのホルムアルデヒド試験片の色は、１０ｍｇ／Ｌのホルムアルデヒド標準溶液からのものと同じであった。これは、ＨＣＨＯが塩ペレット溶液からリザーバを通して水中に透過したことを裏付けた。
【０１４３】
比較例４
目的
本比較例は、γ−照射の有無を問わず、ＡＬＺＥＴ（登録商標）試料中のホルムアルデヒドを判定することを含む。
【０１４４】
材料
１）γ−照射されていないＡＬＺＥＴ（登録商標）試料：
塩ペレット（４５重量％のＮａＣｌ、４０重量％のＰｏｌｙＯｘ（商標）、及び１５重量％のＰＥＧ  ８０００）
ＰＥＧ  ８０００
ＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）
ＮａＣｌ
２）γ−照射されたＡＬＺＥＴ（登録商標）試料（用量強度：Ｓｔｅｒｉｇｅｎｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにおいて１５．２〜１８．６ｋＧｙ）
塩ペレット（４５重量％のＮａＣｌ、４０重量％のＰｏｌｙＯｘ（商標）、及び１５重量％のＰＥＧ  ８０００）
ＰＥＧ  ８０００
ＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）
シンチレーション用２０ｍｌガラスバイアル
ミリＱ水
ホルムアルデヒド試験キット
実験
【０１４５】
１．塩ペレットを２０ｍＬガラスバイアル内に配置し（各々３個の塩ペレット）、１０ｍＬのミリＱ水を添加した。バイアルを凹凸回転機上に配置し、塩ペレットが溶解されるまで２時間混合した。得られた溶液は、若干濁っていた。
【０１４６】
２．約０．５ｇのＰＥＧ、ＰｏｌｙＯｘ（商標）、またはＮａＣｌを２０ｍＬガラスバイアル内に配置し、１０ｍＬのミリＱ水を添加し、その後、全てが溶解されるまで凹凸回転機上で混合した。
【０１４７】
３．溶液の各々の０．５ｍＬを２ｍＬプラスチック試験管内へ分注し、１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、管を揺動させて混合した。
【０１４８】
４．１０、２０、及び４０ｍｇ／Ｌの０．５ｍＬのホルムアルデヒド標準溶液を、それぞれ、２ｍＬ試験管内へ分注し、１滴のＦＯ−１を各管に添加し、その後、混合した。
【０１４９】
５．０．５ｍＬのミリＱ水を２ｍＬ試験管内へ分注し、１滴のＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【０１５０】
６．試験片を使用して試験試料を試験し、片の色を比較した。ＨＣＨＯのｍｇ／Ｌに関して、対応する結果を判定した。
【０１５１】
結果
【表７】
2017506211.tif 000009
【０１５２】
γ−照射されていない塩ペレット、ＰＥＧ、及びＰｏｌｙＯｘ（商標）の溶液からの片の色は、ミリＱ水からのものと同じであった。これは、これらの試験溶液中にホルムアルデヒドが見出されなかったこと、または存在する場合は、ＨＣＨＯ濃度が１０ｍｇ／Ｌ未満であったことを示した。
【０１５３】
γ−照射された塩ペレット、ＰＥＧ、及びＰｏｌｙＯｘ（商標）から得られた溶液に対するホルムアルデヒド試験結果に関しては、塩ペレット溶液からの片の色は、２０ｍｇ／ＬのＨＣＨＯ標準溶液からのものに似ていた。照射されたＰＥＧ及び２つのＰｏｌｙＯｘ（商標）溶液からの片の色は、約１０ｍｇ／ＬのＨＣＨＯを示した。
【０１５４】
ＮａＣｌ溶液からの片の色は、水からのものと同じであり、ＨＣＨＯが存在しないか、または存在する場合は、それは１０ｍｇ／Ｌ未満に違いないことを示した。
【０１５５】
要約
γ−照射されていない塩ペレット、ＰＥＧ、ＰｏｌｙＯｘ（商標）及びＮａＣｌの溶液にホルムアルデヒドは見出されなかったか、または存在する場合は、ＨＣＨＯ濃度は、１０ｍｇ／Ｌ未満であった。γ−照射されていない試料と比較して、γ−照射された塩ペレット、ＰＥＧ、及びＰｏｌｙＯｘ（商標）から得られた溶液は、ＨＣＨＯの存在を示した。塩ペレット濃度が０．０８８ｇ／ｍＬであるとき、ホルムアルデヒドは、約２０ｍｇ／Ｌであった。０．５ｇ／ｍＬのγ−照射されたＰＥＧまたはＰｏｌｙＯｘ（商標）を含有する溶液では、片の色は、ＨＣＨＯ濃度が約１０ｍｇ／Ｌであることを示した。
【０１５６】
１５．２ｋＧｙ〜１８．６ｋＧｙの用量強度のγ−照射は、塩ペレット、ＰＥＧ、及びＰｏｌｙＯｘ（商標）においてホルムアルデヒドの形成を生じさせることが見出された。
【０１５７】
実施例１
目的
比較例４では、γ−照射後の塩ペレット試料にホルムアルデヒドが生成されたことが見出された。ホルムアルデヒドの形成を防止する取り組みとして、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）を塩ペレット形成物内に抗酸化剤として添加した。加えて、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）を使用して、塩ペレット形成物中のＰｏｌｙＯｘ（商標）を置き換えた。また、ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）をＰＥＧの代替物として使用した。全ての塩ペレット製剤を、押出式可塑度計で加熱溶融処理した。押出後、製剤試料は、γ−照射を受けた。ホルムアルデヒド試験を、塩ペレット由来の水溶液に対して行った（γ−照射の前または後）。
【０１５８】
材料及び器具
ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）
ＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍ．
ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）、ＷＦ
ＰＥＧ  ８０００（ポリエチレングリコール）
塩化ナトリウム
ホルムアルデヒド標準溶液：
ＨＣＨＯ濃度は、１０ｍｇ／Ｌ及び２０ｍｇ／Ｌであった
ミリＱ水
シンチレーション用２０ｍｌガラスバイアル
ホルムアルデヒド試験キット、ＥＭ  Ｑｕａｎｔ
２ｍＬプラスチック試験管
押出式可塑度計、Ｔｉｎｉｕｓ  Ｏｌｓｅｎ、モデル：ＭＰ６００コントローラ／タイマー
実験
【０１５９】
１．塩ペレットは、４５重量％のＮａＣｌ、４０重量％のＰｏｌｙＯｘ（商標）、及び１５重量％のＰＥＧ  ８０００から構成されていた。全ての塩ペレット製剤は、ＰｏｌｙＯｘ（商標）またはＰＥＧがＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）またはＨＥＣと置換されたとき、同一に維持された。
【０１６０】
２．ＢＨＴを、３つの異なる濃度、１重量％、３重量％、及び５重量％で、それぞれ、塩ペレット製剤に添加した。ＢＨＴは、使用前に、ミルジャーを使用して微粉末へと粉砕し、次に、３０メッシュのサイズでふるい分けた。ＢＨＴを含まない１つのグループを対照として調製した。
【０１６１】
３．各賦形剤を含有する粉末を、シンチレーション用２０ｍＬバイアル内に配置し、凹凸回転機上で一晩混合して均一にした。
【０１６２】
４．粉末を含む混合物は、押出式可塑度計に装填し、以下に列挙する温度において加熱溶融で押し出した。押し出された材料は、シンチレーション用２０ｍＬバイアル内に配置した。
【０１６３】
５．照射された試料は、Ｓｔｅｒｉｇｅｎｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにおいて２７．５〜３２．５ｋＧｙでγ−照射された。
【０１６４】
６．約０．５ｇの照射されていないまたはγ−照射された塩ペレット材料を、２０ｍＬガラスバイアル内に配置し、１０ｍＬのミリＱ水を添加した。バイアルを凹凸回転機上に配置し、溶液が飽和されるまで混合した。試料のほとんどは、完全には溶解されなかった。
【０１６５】
７．溶液試料を１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、０．５ｍＬの遠心分離後の上層透明溶液を２ｍＬプラスチック試験管内へ分注した。１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【０１６６】
８．０．５ｍＬのミリＱ水または１０ｍｇ／Ｌ及び２０ｍｇ／Ｌのホルムアルデヒド標準溶液を、それぞれ、２ｍＬ試験管内へ分注し、１滴の試験試薬ＦＯ−１を各管内へ添加し、その後、混合した。
【０１６７】
９．試験片を使用して試料を試験し、片の色を比較した。ＨＣＨＯのｍｇ／Ｌに関して、対応する結果を判定した。
【０１６８】
結果及び検討
【表８】
2017506211.tif 000010
【表９】
2017506211.tif 000011
【表１０】
2017506211.tif 000012
【０１６９】
加熱溶融押出プロセスでは、塩ペレット製剤１〜４及び５〜８に適用された温度は、それぞれ、１５０℃及び１７０℃であった。押し出された材料の色は、白色であり、それらのＨ２Ｏ溶液は、無色であったが、これは、温度が塩ペレット中の賦形剤が許容できる範囲内であったことを示している。塩ペレット製剤９〜１２及び１３〜１６を溶融させ、押し出すためには、２３０℃〜２５０℃の範囲の温度が必要であった。この条件下では、押出後の材料の色は、褐色またはそれどころかより濃い色になった。それらの溶液は、褐色であった。
【０１７０】
ＨＣＨＯ試験結果
照射されていない塩ペレット溶液
【表１１】
2017506211.tif 000013
【０１７１】
照射されていない塩ペレット溶液に対するホルムアルデヒド試験では、塩ペレット製剤１２からの溶液がわずかに褐色がかったピンクの試験片色を発生させたことを除いて、全ての試験溶液からの片の色は、Ｈ２Ｏからのそれと同じであった。この所見は、塩ペレット製剤がＢＨＴを含有していたか否かにかかわらず、照射されていない塩ペレットから作製された全ての試験溶液中にＨＣＨＯが存在しなかったことを示している。
【０１７２】
γ−照射された塩ペレット溶液
【表１２】
2017506211.tif 000014
【０１７３】
この研究の１つの仮説は、ＢＨＴは、γ−照射プロセスにおけるＰｏｌｙＯｘ（商標）または／及びＰＥＧの酸化の結果である可能性が高いホルムアルデヒドの形成を防止し得、抗酸化は、塩ペレット製剤中のＢＨＴ濃度に依存するであろうということである。γ−照射された塩ペレットから調製された溶液の試験では、ＢＨＴを含まない４つの全ての溶液は、褐色がかったピンクまたは濃褐色の色を試験片に与えた。この所見は、γ−照射が、製剤中にＢＨＴが含まれていない塩ペレット中でホルムアルデヒドの形成を引き起こしたことを示した。１重量％〜５重量％の範囲でＢＨＴを含有する塩ペレット製剤１〜３及び５〜７については、試験片のオレンジ色は、Ｈ２Ｏからのものと同じであり、溶液中にＨＣＨＯがないことを示し、ホルムアルデヒドを生成させる賦形剤の酸化をＢＨＴが阻止したことを示唆した。１重量％のＢＨＴを含有する塩ペレット製剤９及びＢＨＴをそれぞれ１重量％、３重量％、または５重量％で含有する塩ペレット製剤１３〜１５については、試験片の褐色がかったピンク色は、ＨＣＨＯが約１０ｍｇ／Ｌの濃度で試料中に形成されたことを示した。それぞれ３重量％または５重量％のＢＨＴを含有する塩ペレット製剤１０及び１１の試料中にＨＣＨＯは見出されず、抗酸化効果が塩ペレット中のＢＨＴ濃度に依存することを示唆した。
【０１７４】
塩ペレット製剤においてＰｏｌｙＯｘ（商標）またはＰＥＧをＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）またはＨＥＣにより置換したところ、ホルムアルデヒドの形成防止に悪影響が示された。
【０１７５】
要約
γ−照射後の塩ペレット中のホルムアルデヒド形成を防止するために、塩ペレット中でＢＨＴを抗酸化剤として使用した。特に、ＢＨＴを１重量％、３重量％、または５重量％で塩ペレット製剤に添加した。ＢＨＴは塩ペレット製剤ＮａＣｌ／ＰｏｌｙＯｘ（商標）／ＰＥＧ４５：４０：１５または修正製剤ＮａＣｌ／ＰｏｌｙＯｘ（商標）／ＨＥＣ４５：４０：１５においてホルムアルデヒドの形成を防止し得ることが見出された。ＢＨＴは、１重量％もの低い濃度で有効であった。結果は、ＢＨＴの抗酸化効果が塩ペレット中のその濃度に依存することを示した。塩ペレット製剤においてＰｏｌｙＯｘ（商標）またはＰＥＧをＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）またはＨＥＣで置換したところ、ホルムアルデヒド形成が増大した。塩ペレット製剤５〜１６は、加熱溶融押出プロセスにおいて塩ペレット製剤１〜４より高い温度を必要とした。
【０１７６】
実施例２
背景及び目的
実施例１では、ＮａＣｌ／ＰｏｌｙＯｘ（商標）／ＰＥＧを４５：４０：１５の重量比で含むγ−照射された塩ペレット製剤において、ＢＨＴがホルムアルデヒドの形成を防止し得ることが見出された。実施例１では、１重量％、３重量％、または５重量％のＢＨＴを塩ペレット製剤に添加した。ＢＨＴは、１重量％もの低い濃度で有効であった。結果は、ＢＨＴの抗酸化効果が、２７．５ｋＧｙ〜３２．５ｋＧｙの線量でγ−照射された塩ペレット中のその濃度に依存することを示した。
【０１７７】
本実施例は、γ−照射中の塩ペレットにおけるホルムアルデヒドの形成防止に対するＢＨＴの効果の確認に関する。塩ペレットは、１５．０ｋＧｙ〜２５．０ｋＧｙの線量でγ−照射を受けた。ＰｏｌｙＯｘ（商標）及びＰＥＧの各々について２つの異なるロットを使用した。
【０１７８】
研究方法は、実施例１のそれと似ていた。異なる塩ペレット製剤が、混合後に、押出式可塑度計において加熱溶融プロセスを受けた。製剤試料は、押出後にγ−照射を受けた。ホルムアルデヒド試験を、塩ペレット由来の水溶液に対して行った（γ−照射の前または後）。
【０１７９】
材料及び器具
ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）
ＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロットＰＯ−Ａ
ＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロットＰＯ−Ｂ
ＰＥＧ  ８０００（ポリエチレングリコール）、ロットＰＥＧ−Ａ
ＰＥＧ  ８０００（ポリエチレングリコール）、ロットＰＥＧ−Ｂ
塩化ナトリウム
ホルムアルデヒド標準溶液：
ＨＣＨＯ濃度は、１０ｍｇ／Ｌ及び２０ｍｇ／Ｌであった
ミリＱ水
シンチレーション用２０ｍｌガラスバイアル
ホルムアルデヒド試験キット、ＥＭ  Ｑｕａｎｔ
２ｍＬプラスチック試験管
押出式可塑度計、Ｔｉｎｉｕｓ  Ｏｌｓｅｎ、モデル：ＭＰ６００コントローラ／タイマー
実験
【０１８０】
１．塩ペレットは、４５重量％のＮａＣｌ、４０重量％のＰｏｌｙＯｘ（商標）、及び１５重量％のＰＥＧから構成されていた。
【０１８１】
２．ＢＨＴを５つの異なる濃度、すなわち１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、及び５．０重量％で塩ペレット製剤に添加した。ＢＨＴは、使用前に、ミルジャーを使用して微粉末へと粉砕し、次に、３０メッシュのサイズでふるい分けた。ＢＨＴを含まない１つのグループを対照として調製した。
【０１８２】
３．各賦形剤を含有する粉末を、シンチレーション用２０ｍＬバイアル内に配置し、凹凸回転機上で一晩混合して均一にした。
【０１８３】
４．混合物は、押出式可塑度計に装填し、１５８℃で加熱溶融し、押し出した。押し出された材料は、シンチレーション用２０ｍＬバイアル内に配置した。
【０１８４】
５．照射された試料は、Ｓｔｅｒｉｇｅｎｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにおいて１５．０ｋＧｙ〜２５．０ｋＧｙの線量でγ−照射された。
【０１８５】
６．約０．５ｇの照射されていないまたはγ−照射された塩ペレット材料を、２０ｍＬガラスバイアル内に配置し、１０ｍＬのミリＱ水を添加した。バイアルを凹凸回転機上に配置し、溶液が飽和されるまで混合した。試料のほとんどは、完全には溶解されなかった。
【０１８６】
７．溶液試料を１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、０．５ｍＬの遠心分離後の上層透明溶液を２ｍＬプラスチック試験管内へ分注した。１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【０１８７】
８．０．５ｍＬのミリＱ水または１０ｍｇ／Ｌ及び２０ｍｇ／Ｌのホルムアルデヒド標準溶液を、それぞれ、２ｍＬ試験管内へ分注し、１滴の試験試薬ＦＯ−１を各管内へ添加し、その後、混合した。
【０１８８】
９．試験片を使用して試料を試験し、片の色を比較した。ＨＣＨＯのｍｇ／Ｌに関して、対応する結果を判定した。
【０１８９】
結果及び検討：
【表１３】
2017506211.tif 000015
【表１４】
2017506211.tif 000016
【表１５】
2017506211.tif 000017
【表１６】
2017506211.tif 000018
【０１９０】
加熱溶融押出プロセスでは、全ての試料に適用された温度は、１５８℃であった。γ−照射なしの場合、押し出された材料の色は、白色であり、それらのＨ２Ｏ溶液は、無色であった。γ−照射された塩ペレットは、薄黄色であり、それらの溶液は、薄緑色であり、ＢＨＴの酸化生成物であるＢＨＴ−キノンが、γ−照射中に形成されたことを示した（Ｈ．Ｄａｕｎ，Ｓ．Ｇ．Ｇｉｌｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｊ．Ｇｉａｃｉｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖ５１，Ｎｕｍｂｅｒ９，４０４−４０６）。これは、実施例１における所見に整合するものであった。
【０１９１】
ＨＣＨＯ試験結果
照射されていない塩ペレット溶液
【表１７】
2017506211.tif 000019
【表１８】
2017506211.tif 000020
【０１９２】
すぐ上の２つの表に示されるように、ＢＨＴを１重量％〜４重量％で含有する、ロットＰＯ−ＡまたはＰＯ−ＢとロットＰＥＧ−ＡまたはＰＥＧ−Ｂとの組み合わせを含む照射されていない塩ペレット溶液に対するホルムアルデヒド試験では、全ての試験溶液からの片の色は、Ｈ２Ｏからのものと同じであった。この所見は、１重量％〜４重量％のＢＨＴを含有する照射されていない塩ペレットから調製されたこれらの試験溶液中にＨＣＨＯが存在しなかったことを示している。ＢＨＴを欠いている塩ペレットから調製された溶液は、試験片にわずかに褐色がかったピンク色を与え、ＨＣＨＯの存在を示した。この所見は、１５８℃での加熱溶融押出は、賦形剤（複数可）の酸化を引き起こし、ＨＣＨＯを生成し得ることを示した。実施例１では、１５０℃での押出後に、製剤中のＢＨＴの有無を問わず、照射されていない塩ペレットから調製された溶液中にＨＣＨＯは見出されなかった。
【０１９３】
γ−照射された塩ペレット溶液
【表１９】
2017506211.tif 000021
【表２０】
2017506211.tif 000022
【０１９４】
実施例１では、ＢＨＴは、ＰｏｌｙＯｘ（商標）またはＰＥＧの酸化がホルムアルデヒドを形成するのを防止することが示された。すぐ上の２つの表に示されるように、γ−照射された塩ペレットから調製された溶液では、ＢＨＴを含まない４つの全ての溶液は、褐色がかったピンクから濃褐色の色を試験片に与え、これは、ホルムアルデヒド濃度が１０ｍｇ／Ｌ〜２０ｍｇ／Ｌの範囲であったことを示唆した。この所見は、γ−照射が、ＢＨＴが含まれていない塩ペレット中でホルムアルデヒドの形成を引き起こしたことを示している。１重量％〜最大４重量％のＢＨＴを含有する全ての溶液では、試験片のオレンジ色は、Ｈ２Ｏからのものと同じであり、溶液中にＨＣＨＯがないことを示し、賦形剤の酸化をＢＨＴが阻止したことを示唆した。これらの溶液からの片の色は、同じであったため、１重量％のＢＨＴは、賦形剤（複数可）の酸化を阻止し、ホルムアルデヒドの形成を防止するのに十分であった。本実施例２では、γ−照射に使用される線量は、１５．０ｋＧｙ〜２５．０ｋＧｙの範囲である。実施例１では、γ−照射の線量は、２７．５ｋＧｙ〜３２．５ｋＧｙの範囲であり、結果は、抗酸化効果が塩ペレット中のＢＨＴ濃度に依存することを示した。
【０１９５】
研究において、塩ペレット中に２つの異なるロットのＰｏｌｙＯｘ（商標）またはＰＥＧを使用しても、違いは見出されなかった。
【０１９６】
要約
γ−照射された塩ペレット中のホルムアルデヒド形成を防止するために、塩ペレット中でＢＨＴを抗酸化剤として使用した。本実施例は、塩ペレット中の賦形剤（複数可）の酸化に対するＢＨＴの効果を確認した。ＢＨＴを１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、または４重量％で含有する塩ペレット製剤では、ホルムアルデヒドの形成は、４５：４０：１５の重量比のＮａＣｌ／ＰｏｌｙＯｘ（商標）／ＰＥＧに基づく製剤において防止された。ＢＨＴは、１重量％もの低い濃度で効果を示した。この所見は、実施例１における結果に整合するものであった。
【０１９７】
実施例１における所見と異なり、本実施例は、照射において使用されたγ−照射のより低い線量（１５．０ｋＧｙ〜２５．０ｋＧｙ）のため、ＢＨＴの抗酸化効果が塩ペレット中のその濃度に依存しないことを示した。それゆえ、１５．０ｋＧｙ〜２５．０ｋＧｙの線量が好ましい。
【０１９８】
実施例３
目的
本実施例は、γ−照射された塩スリーブ（溶質層）中にホルムアルデヒドが存在するかを判定することを含む。
【０１９９】
材料
γ−照射されたＡＬＺＥＴ（登録商標）塩スリーブ試料（線量：Ｓｔｅｒｉｇｅｎｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにおいて１５〜２５ｋＧｙ）：
２ＭＬＸ  ＡＬＺＥＴ（登録商標）モデルに適合するサイズの２ｍＬ塩スリーブ
２００Ｘ  ＡＬＺＥＴ（登録商標）モデルに適合するサイズの２００μｌ塩スリーブ
１００Ｘ  ＡＬＺＥＴ（登録商標）モデルに適合するサイズの１００μｌ塩スリーブ
これらの塩スリーブは全て、４５：４０：１５の重量比のＮａＣｌ／ＰｏｌｙＯｘ（商標）／ＰＥＧにおいて、１．５重量％のＢＨＴを含有していた。
シンチレーション用２０ｍｌガラスバイアル
精製水ＵＳＰ
ホルムアルデヒド試験キット、ＥＭ  Ｑｕａｎｔ
実験
【０２００】
１．塩スリーブを２０ｍＬガラスバイアル内に配置し、重さを量った。精製水を各バイアル内に添加し、約０．０５３ｇ／ｍＬの塩スリーブ濃度を有するようにした（各モデルの塩スリーブにつき２個のバイアル）。精製水を収容する１個のバイアルを対照として調製した。バイアルを凹凸回転機上に配置し、一晩混合した。材料は、水中にほぼ完全に溶解された。
【０２０１】
２．溶液の各々の０．５ｍＬをそれぞれの２ｍＬプラスチック試験管内へ分注し、１滴のホルムアルデヒド試験試薬ＦＯ−１を添加した。内容物を混合するために管を揺動させた。
【０２０２】
３．１０及び２０ｍｇ／Ｌの０．５ｍＬのホルムアルデヒド標準溶液を、２ｍＬ試験管内へ分注し、１滴のＦＯ−１を各管に添加し、その後、混合した。
【０２０３】
４．０．５ｍＬの精製水の対照試料を２ｍＬ試験管へ分注し、１滴のＦＯ−１を添加し、その後、混合した。
【０２０４】
５．試験片を使用して試料を試験し、片の色を比較した。ＨＣＨＯのｍｇ／Ｌに関して、対応する結果を判定した。
【０２０５】
結果
【表２１】
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【０２０６】
６つの全ての塩スリーブ溶液からの色片は、精製水からのものと同じであった。これは、これらの４つの試験溶液中にホルムアルデヒドが見出されなかったこと、または存在する場合は、ＨＣＨＯ濃度が１０ｍｇ／Ｌ未満であったことを示した。
【０２０７】
上述の実施形態及び利点は、単なる例示であり、本発明を限定するものとして解釈されてはならない。本発明の説明は、本発明の請求項または態様の範囲を限定するのではなく、例証的であることが意図されている。多くの代替選択肢、修正、及び変形が、当業者には自明であろう。
【０２０８】
これで本発明が十分に説明され、本発明の方法が、本発明またはそのいずれの実施形態の範囲からも逸脱することなく、広範かつ等価な範囲の条件、配合、及び他のパラメータと共に実施され得ることが当業者には理解されるであろう。
【０２０９】
本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、参照によりその全体が本明細書に完全に組み込まれる。
本発明の態様：
【０２１０】
１．閉鎖端部と対向する開放端部とを有する可撓性容器と、
該容器の少なくとも一部を包封する浸透圧的に有効な溶質組成物であって、該溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で抗酸化剤を含む、溶質組成物と、
該浸透圧的に有効な溶質組成物を包封する半透性膜と、
該容器の該開放端部との封止係合に適合された封止面を有するキャップと、
該容器の内側から該キャップを通して延在する孔と、を備える、分注器。
【０２１１】
２．該抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、チオエーテル、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、チロシン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、エリソルビン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びチモールから選択される少なくとも１つのメンバーを含む、１に記載の該分注器。
【０２１２】
３．該抗酸化剤は、ＢＨＴを含む、１に記載の該分注器。
【０２１３】
４．該抗酸化剤は、メチオニンを含む、１に記載の該分注器。
【０２１４】
５．該半透性膜は、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリメチルメタクリレート、及びエチルセルロースから選択される少なくとも１つのポリマーを含む、１〜４のいずれか一項に記載の該分注器。
【０２１５】
６．該少なくとも１つのポリマーは、セルロースアセテートブチレート、及びセルロースアセテートブチレートとエチルセルロースとの混合物から選択される、５に記載の該分注器。
【０２１６】
７．該少なくとも１つのポリマーは、セルロースアセテートプロピオネート、及びセルロースアセテートプロピオネートとエチルセルロースとの混合物から選択される、５に記載の該分注器。
【０２１７】
８．該少なくとも１つのポリマーは、ポリメチルメタクリレート、及びポリメチルメタクリレートとエチルセルロースとの混合物から選択される、５に記載の該分注器。
【０２１８】
９．該半透性膜は、アセトン、塩化メチレン、水、及び１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノールから選択される少なくとも１つの溶媒を更に含む、１〜８のいずれか一項に記載の該分注器。
【０２１９】
１０．該少なくとも１つの溶媒は、アセトン、アセトンと水との混合物、アセトンとメタノールとの混合物、及びアセトンとエタノールとの混合物から選択される、９に記載の該分注器。
【０２２０】
１１．該半透性膜は、可塑剤及び流束増強剤から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、１〜９のいずれか一項に記載の該分注器。
【０２２１】
１２．該半透性膜は、１〜６０ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時の水透過度を呈する、１〜１１のいずれか一項に記載の該分注器。
【０２２２】
１３．該半透性膜は、３〜４５ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時の水透過度を呈する、１〜１２のいずれか一項に記載の該分注器。
【０２２３】
１４．該容器は、該キャップの該封止面とのその接合点に近接して、その開放端部に形成された円弧状外縁部を有する、１〜１３のいずれか一項に記載の該分注器。
【０２２４】
１５．該円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０９インチ（２．２９ｍｍ）の曲率半径を有する、１４に記載の該分注器。
【０２２５】
１６．該円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０８インチ（２．０３ｍｍ）の曲率半径を有する、１４に記載の該分注器。
【０２２６】
１７．該円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０７インチ（１．７８ｍｍ）の曲率半径を有する、１４に記載の該分注器。
【０２２７】
１８．該可撓性容器内に活性物質を更に含む、１〜１７のいずれか一項に記載の該分注器。
【０２２８】
１９．活性物質を被験者に投与する方法であって、
抗酸化剤を溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で含む該溶質組成物を含む浸透圧ポンプを該被験者内に移植することと、
該活性物質を該移植されたポンプから該被験者内へ放出することと、を含む、方法。
【０２２９】
２０．該抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、チオエーテル、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、チロシン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、エリソルビン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びチモールから選択される少なくとも１つのメンバーを含む、１９に記載の該方法。
【０２３０】
２１．該抗酸化剤は、ＢＨＴを含む、１９に記載の該方法。
【０２３１】
２２．該抗酸化剤は、メチオニンを含む、１９に記載の該方法。
【０２３２】
２３．該移植することは、皮下移植することを含む、１９〜２２のいずれか一項に記載の該方法。
【０２３３】
２４．該移植することは、腹腔内移植することを含む、１９〜２２のいずれか一項に記載の該方法。
【０２３４】
２５．該浸透圧ポンプは、カテーテルに取り付けられる、１９〜２４のいずれか一項に記載の該方法。
【０２３５】
２６．該浸透圧ポンプは、閉鎖端部と対向する開放端部とを有する可撓性容器を備える、１９〜２５のいずれか一項に記載の該方法。
【０２３６】
２７．該溶質組成物は、該容器の少なくとも一部を包封する、２６に記載の該方法。
【０２３７】
２８．該浸透圧ポンプは、該容器の該開放端部との封止係合に適合された封止面を有するキャップを備える、２６に記載の該方法。
【０２３８】
２９．該浸透圧ポンプは、該容器の内側から該キャップを通して延在する孔を備える、２８に記載の該方法。
【０２３９】
３０．該浸透圧ポンプは、該溶質組成物を包封する半透性膜を備える、１９〜２９のいずれか一項に記載の該方法。
【０２４０】
３１．該半透性膜は、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリメチルメタクリレート、及びエチルセルロースから選択される少なくとも１つのポリマーを含む、３０に記載の該方法。
【０２４１】
３２．該少なくとも１つのポリマーは、セルロースアセテートブチレート、及びセルロースアセテートブチレートとエチルセルロースとの混合物から選択される、３１に記載の該方法。
【０２４２】
３３．該少なくとも１つのポリマーは、セルロースアセテートプロピオネート、及びセルロースアセテートプロピオネートとエチルセルロースとの混合物から選択される、３１に記載の該方法。
【０２４３】
３４．該少なくとも１つのポリマーは、ポリメチルメタクリレート、及びポリメチルメタクリレートとエチルセルロースとの混合物から選択される、３１に記載の該方法。
【０２４４】
３５．該半透性膜は、アセトン、塩化メチレン、水、及び１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノールから選択される少なくとも１つの溶媒を更に含む、３０〜３４のいずれか一項に記載の該方法。
【０２４５】
３６．該少なくとも１つの溶媒は、アセトン、アセトンと水との混合物、アセトンとメタノールとの混合物、及びアセトンとエタノールとの混合物から選択される、３５に記載の該方法。
【０２４６】
３７．該半透性膜は、可塑剤及び流束増強剤から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、３０〜３６のいずれか一項に記載の該方法。
【０２４７】
３８．該半透性膜は、１〜６０ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時の水透過度を呈する、３０〜３７のいずれか一項に記載の該方法。
【０２４８】
３９．該半透性膜は、３〜４５ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時の水透過度を呈する、３０〜３８のいずれか一項に記載の該方法。
【０２４９】
４０．該可撓性容器は、該キャップの該封止面とのその接合点に近接して、その開放端部に形成された円弧状外縁部を有する、２６に記載の該方法。
【０２５０】
４１．該円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０９インチ（２．２９ｍｍ）の曲率半径を有する、４０に記載の該方法。
【０２５１】
４２．該円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０８インチ（２．０３ｍｍ）の曲率半径を有する、４０に記載の該方法。
【０２５２】
４３．該円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０７インチ（１．７８ｍｍ）の曲率半径を有する、４０に記載の該方法。
【０２５３】
４４．抗酸化剤を溶質組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％の量で含む該溶質組成物を含む浸透圧ポンプを作製する方法であって、
該浸透圧ポンプをγ照射で照射することを含む、方法。
【０２５４】
４５．該抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、チオエーテル、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、チロシン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、エリソルビン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びチモールから選択される少なくとも１つのメンバーを含む、４４に記載の該方法。
【０２５５】
４６．該抗酸化剤は、ＢＨＴを含む、４４に記載の該方法。
【０２５６】
４７．該抗酸化剤は、メチオニンを含む、４４に記載の該方法。
【０２５７】
４８．該浸透圧ポンプは、閉鎖端部と対向する開放端部とを有する可撓性容器を備える、４４〜４７のいずれか一項に記載の該方法。
【０２５８】
４９．該溶質組成物は、該容器の少なくとも一部を包封する、４８に記載の該方法。
【０２５９】
５０．該浸透圧ポンプは、該容器の該開放端部との封止係合に適合された封止面を有するキャップを備える、４８に記載の該方法。
【０２６０】
５１．該浸透圧ポンプは、該容器の内側から該キャップを通して延在する孔を備える、５０に記載の該方法。
【０２６１】
５２．該浸透圧ポンプは、該溶質組成物を包封する半透性膜を備える、４４〜５１のいずれか一項に記載の該方法。
【０２６２】
５３．該半透性膜は、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリメチルメタクリレート、及びエチルセルロースから選択される少なくとも１つのポリマーを含む、５２に記載の該方法。
【０２６３】
５４．該少なくとも１つのポリマーは、セルロースアセテートブチレート、及びセルロースアセテートブチレートとエチルセルロースとの混合物から選択される、５３に記載の該方法。
【０２６４】
５５．該少なくとも１つのポリマーは、セルロースアセテートプロピオネート、及びセルロースアセテートプロピオネートとエチルセルロースとの混合物から選択される、５３に記載の該方法。
【０２６５】
５６．該少なくとも１つのポリマーは、ポリメチルメタクリレート、及びポリメチルメタクリレートとエチルセルロースとの混合物から選択される、５３に記載の該方法。
【０２６６】
５７．該半透性膜は、アセトン、塩化メチレン、水、及び１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノールから選択される少なくとも１つの溶媒を更に含む、５２〜５６のいずれか一項に記載の該方法。
【０２６７】
５８．該少なくとも１つの溶媒は、アセトン、アセトンと水との混合物、アセトンとメタノールとの混合物、及びアセトンとエタノールとの混合物から選択される、５７に記載の該方法。
【０２６８】
５９．該半透性膜は、可塑剤及び流束増強剤から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、５２〜５８のいずれか一項に記載の該方法。
【０２６９】
６０．該半透性膜は、１〜６０ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時の水透過度を呈する、５２〜５９のいずれか一項に記載の該方法。
【０２７０】
６１．該半透性膜は、３〜４５ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ２・時の水透過度を呈する、５２〜６０のいずれか一項に記載の該方法。
【０２７１】
６２．該可撓性容器は、該キャップの該封止面とのその接合点に近接して、その開放端部に形成された円弧状外縁部を有する、４８に記載の該方法。
【０２７２】
６３．該円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０９インチ（２．２９ｍｍ）の曲率半径を有する、６２に記載の該方法。
【０２７３】
６４．該円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０８インチ（２．０３ｍｍ）の曲率半径を有する、６２に記載の該方法。
【０２７４】
６５．該円弧状縁部は、０．０１インチ（０．２５４ｍｍ）〜０．０７インチ（１．７８ｍｍ）の曲率半径を有する、６２に記載の該方法。
【０２７５】
６６．該照射することは、１０ｋＧｙ〜３５ｋＧｙの範囲の線量を投与することを含む、４４〜６５のいずれか一項に記載の該方法。
【０２７６】
６７．該照射することは、１５ｋＧｙ〜２５ｋＧｙの範囲の線量を投与することを含む、４４〜６６のいずれか一項に記載の該方法。
【０２７７】
６８．該溶質組成物を２００°Ｆ〜３５０°Ｆの範囲の温度で溶融処理することを更に含む、４４〜６７のいずれか一項に記載の該方法。
【０２７８】
６９．塩と、
ポリマーと、
抗酸化剤と、を含む組成物。
【０２７９】
７０．該塩は、ＮａＣｌを含む、６９に記載の該組成物。
【０２８０】
７１．該塩は、２０重量％〜６０重量％の範囲の量で存在する、６９または７０に記載の該組成物。
【０２８１】
７２．該ポリマーは、ポリエチレンオキシドを含む、６９〜７２のいずれか一項に記載の該組成物。
【０２８２】
７３．該ポリエチレンオキシドは、２０重量％〜５５重量％の範囲の量で存在する、６９〜７２のいずれか一項に記載の該組成物。
【０２８３】
７４．該ポリマーは、ポリエチレングリコールを含む、６９〜７３のいずれか一項に記載の該組成物。
【０２８４】
７５．該ポリエチレングリコールは、５重量％〜２５重量％の範囲の量で存在する、６９〜７４のいずれか一項に記載の該組成物。
【０２８５】
７６．該抗酸化剤は、ＢＨＴを含む、６９〜７５のいずれか一項に記載の該組成物。
【０２８６】
７７．該抗酸化剤は、０．１重量％〜２０重量％の範囲の量で存在する、６９〜７６のいずれか一項に記載の該組成物。
【０２８７】
７８．該抗酸化剤は、０．５重量％〜１０重量％の範囲の量で存在する、６９〜７７のいずれか一項に記載の該組成物。
【０２８８】
７９．該抗酸化剤は、１重量％〜５重量％の範囲の量で存在する、６９〜７８のいずれか一項に記載の該組成物。
【０２８９】
８０．６９〜７９のいずれか一項に記載の該組成物を水性系に暴露して浸透圧ポンプ内に浸透力を生成させることを含む方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2017506211.tif 000032
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