(57)【要約】  式（Ｉ）の構造を有する、タンパク質キナーゼ関連の疾患または障害を治療するための化合物であって、【化１】2017521449.tif 000040  ここで、Ｌは、ＮＲ８またはＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において定義される。式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼの阻害に有用である。哺乳類の細胞におけるそのような障害、または関係がある病状の、インビトロ、インサイチュ、およびインビボの診断、予防または治療のために、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体および薬学的に許容できる塩を用いる方法が開示される。
2017521449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2017521449.tif 000039
または、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩であって、
ここで、Ｌは、ＮＲ８またはＯであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換され；
Ｒ２は、Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である場合にのみＲ２は水素またはハロゲンであるという条件で、水素、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＣＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である場合にのみＲ３は水素またはハロゲンであるという条件で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ニトロ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシ  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ８は、水素、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３〜６員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換され；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルでない場合にのみＲ２およびＲ３は水素またはハロゲンから独立に選択されるという条件で、水素、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換され；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環ヘテロシクリルを形成し、それは場合により、ハロゲン、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換され；
Ｒ１２は、水素、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換され；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換され；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換され、ここで、前記のアルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換され、
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびアリールからなる群より独立に選択され；
ここで、Ｒａはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素、ＳＯ２Ｒ７およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、ここで、前記のＣ１−Ｃ４アルキルは、場合により、ハロゲンで置換され；
ここで、Ｒｄはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシルからなる群より選択され、ここで、前記のＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシルは、場合により、ハロゲンで置換される、
化合物。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、
Ｒ３が水素である、
化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であって、
ＬがＮＨである、
化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ６が水素である、
化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ４およびＲ５がフッ素である、
化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、
前記化合物は：
Ｎ１−３−［（３−｛２，６−ジフルオロ−３−［（プロピルスルホニル）アミノ］アニリノ｝−６−キノキサリニル）アミノ］−２，４−ジフルオロフェニル−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−（３−｛［３−（２，６−ジフルオロアニリノ）−６−キノキサリニル］アミノ｝−２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−｛３−［（５−アミノ−３−メトキシ−６−キノキサリニル）アミノ］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−｛２，４−ジフルオロ−３−［（３−メトキシ−５−ニトロ−６−キノキサリニル）アミノ］フェニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−｛２，４−ジフルオロ−３−［（３−メトキシ−５−ニトロ−６−キノキサリニル）アミノ］フェニル｝−３−フルオロ−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−（２，４−ジフルオロ−３−｛［３−（２−モルホリノエトキシ）−５−ニトロ−６−キノキサリニル］アミノ｝フェニル）−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−（２，４−ジフルオロ−３−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロ−６−キノキサリニル］アミノフェニル）−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−（７−｛２，６−ジフルオロ−３−［（プロピルスルホニル）アミノ］アニリノ｝−２−キノキサリニル）−１−シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ１−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−ニトロ−６−キノキサリニル｝アミノ）−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−｛３−［（５−シアノ−３−メトキシ−６−キノキサリニル）アミノ］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−（２，４−ジフルオロ−３−｛［３−（２−フルオロアニリノ）−６−キノキサリニル］アミノ｝フェニル）−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−（２，４−ジフルオロ−３−｛［３−（３−ピリジルアミノ）−６−キノキサリニル］アミノ｝フェニル）−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−（３−｛［３−（２，４−ジフルオロアニリノ）−６−キノキサリニル］アミノ｝−２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［（３−メトキシ−５−ニトロ−６−キノキサリニル）アミノ］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ１−｛３−［（５−シアノ−３−ヒドロキシ−６−キノキサリニル）アミノ］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ１−（３−｛［５−シアノ−３−（２−モルホリノエトキシ）−６−キノキサリニル］アミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−（メチルアミノ）キノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−ホルミル−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニルアミノ）−３−メトキシキノキサリン−５−カルボン酸；
メチル６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニルアミノ）−３−メトキシキノキサリン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−メトキシ−７−メチルキノキサリン−６−イルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；または
Ｎ−（２−シアノ−３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドである、化合物。
【請求項７】
医薬組成物であって、
請求項１から６のいずれか一項の化合物、それらの塩、それらの立体異性体、またはそれらの前駆薬；および薬学的に許容できる担体を含む、
医薬組成物。
【請求項８】
タンパク質キナーゼ関連の疾患の治療のための方法であって、
有効量の請求項１から６のいずれか一項の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、
方法。
【請求項９】
請求項８の方法であって、
前記のタンパク質キナーゼ関連の疾患は、癌、糖尿病、腎疾患、線維症、変形性関節症、自己免疫疾患、または血管増殖性疾患である、
方法。
【請求項１０】
請求項９の方法であって、
前記のタンパク質キナーゼ関連の疾患は、癌である、
方法。
【請求項１１】
請求項１０の方法であって、
前記癌は、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、脳腫瘍、リンパ腫、または白血病である、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化学物質、および、治療および製剤におけるそれらの使用のための方法に関する。特に、本発明は、特定の置換キノキサリン化合物、およびそれらの、特定のキナーゼの阻害、制御および／または調節のための使用、およびそれらの関連するシグナル伝達経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、分化、増殖、遊走、生存、およびアポトーシスのような様々な細胞機能を調節する細胞のシグナル伝達経路において、重要な役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰからタンパク質基質上のチロシン、セリンまたはトレオニン残基へのリン酸基の移行を触媒する。キナーゼによるリン酸化およびホスファターゼによる脱リン酸化は、さまざまな細胞内または細胞外シグナル、細胞の機能の制御、および、細胞の作用の活性化または脱活性化に反応する、無数の細胞のプロセスに関与する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
異常なＰＫ活性は、癌ならびに代謝、免疫学的、および神経系の障害につながっている。したがって、タンパク質キナーゼは、ヒト疾患の介入のための魅力的な治療的ターゲットである。ＰＫ阻害剤、すなわち、ＰＫの活性をブロックする化合物が開発されていて、臨床適用に広く用いられている。３０を超えるＰＫ阻害剤が、疾患治療、例えば癌治療での使用に承認されているが、様々な障害を治療する、または薬剤耐性を克服する、新規のＰＫ阻害剤に関する必要性がなお存在する。ＰＫ活性を調整して、癌に至らしめる工程に必須な不適当な細胞増殖、分化、または代謝を調節および調整することにより、シグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害することのできる効果的な小分子化合物の同定は、有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の実施態様は、特定のキノキサリン化合物が、タンパク質キナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ、Ｃ−Ｒａｆ）の活性を阻害することができるという予期しない知見に基づく。これらの特性は、これらのキノキサリン化合物が、癌を含むタンパク質キナーゼ関連の疾患の治療において用いられるのを可能にする。
【０００５】
一態様では、本発明の実施態様は、式（Ｉ）のキノキサリン化合物
【化１】
2017521449.tif 000003
または、その立体異性体または薬学的に許容できる塩に関し、ここで、Ｌは、ＮＲ８またはＯであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、以下に定義されるとおりである。
【０００６】
任意の上述の実施態様によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、水素、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、以下に定義されるとおりである。
【０００７】
任意の上述の実施態様によれば、式（Ｉ）中のＲ２は、Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である場合にのみＲ２は水素またはハロゲンであるという条件で、水素、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＣＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、以下に定義されるとおりである。
【０００８】
任意の上述の実施態様によれば、式（Ｉ）中のＲ３は、Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である場合にのみＲ３は水素またはハロゲンであるという条件で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ニトロ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ９、およびＲ１０は、独立に、以下に定義されるとおりである。
【０００９】
任意の上述の実施態様によれば、式（Ｉ）中のＲ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシ  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択される。
【００１０】
任意の上述の実施態様によれば、式（Ｉ）中のＲ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはアリールである。
【００１１】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ８は、水素、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および３〜６員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、ここで、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、以下に定義されるとおりである。
【００１２】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルでない場合にのみＲ２およびＲ３は水素またはハロゲンから独立に選択されるという条件で、水素、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、以下に定義されるとおりである。
【００１３】
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環ヘテロシクリルを形成してよく、それは、場合により、ハロゲン、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されてよい。
【００１４】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、以下に定義されるとおりである。
【００１５】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ１２は、水素、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、ここで、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、以下に定義されるとおりである。
【００１６】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、ここで、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、以下に定義されるとおりである。
【００１７】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択される。
【００１８】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、以下に定義されるとおりである。
【００１９】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、以下に定義されるとおりである。
【００２０】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択される。
【００２１】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒ２０およびＲ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびアリールからなる群より独立に選択される。
【００２２】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒａはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２３】
任意の上述の実施態様によれば、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素、ＳＯ２Ｒ７およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、場合により、ハロゲンで置換されてよく、ここで、Ｒ７は、上記に定義されるとおりである。
【００２４】
任意の上述の実施態様によれば、Ｒｄはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシルは、場合により、ハロゲンで置換されてよい。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様は、Ｎ１−３−［（３−｛２，６−ジフルオロ−３−［（プロピルスルホニル）アミノ］アニリノ｝−６−キノキサリニル）アミノ］−２，４−ジフルオロフェニル−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−（３−｛［３−（２，６−ジフルオロアニリノ）−６−キノキサリニル］アミノ｝−２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−｛３−［（５−アミノ−３−メトキシ−６−キノキサリニル）アミノ］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−｛２，４−ジフルオロ−３−［（３−メトキシ−５−ニトロ−６−キノキサリニル）アミノ］フェニル｝−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−｛２，４−ジフルオロ−３−［（３−メトキシ−５−ニトロ−６−キノキサリニル）アミノ］フェニル｝−３−フルオロ−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−（２，４−ジフルオロ−３−｛［３−（２−モルホリノエトキシ）−５−ニトロ−６−キノキサリニル］アミノ｝フェニル）−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−（２，４−ジフルオロ−３−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロ−６−キノキサリニル］アミノフェニル）−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−（７−｛２，６−ジフルオロ−３−［（プロピルスルホニル）アミノ］アニリノ｝−２−キノキサリニル）−１−シクロプロパンカルボキサミド；Ｎ１−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−ニトロ−６−キノキサリニル｝アミノ）−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−｛３−［（５−シアノ−３−メトキシ−６−キノキサリニル）アミノ］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−（２，４−ジフルオロ−３−｛［３−（２−フルオロアニリノ）−６−キノキサリニル］アミノ｝フェニル）−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−（２，４−ジフルオロ−３−｛［３−（３−ピリジルアミノ）−６−キノキサリニル］アミノ｝フェニル）−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−（３−｛［３−（２，４−ジフルオロアニリノ）−６−キノキサリニル］アミノ｝−２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［（３−メトキシ−５−ニトロ−６−キノキサリニル）アミノ］フェニル｝メタンスルホンアミド；Ｎ１−｛３−［（５−シアノ−３−ヒドロキシ−６−キノキサリニル）アミノ］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ１−（３−｛［５−シアノ−３−（２−モルホリノエトキシ）−６−キノキサリニル］アミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパンスルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−（メチルアミノ）キノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（５−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−ホルミル−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニルアミノ）−３−メトキシキノキサリン−５−カルボン酸；メチル６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニルアミノ）−３−メトキシキノキサリン−５−カルボキシレート；Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−メトキシ−７−メチルキノキサリン−６−イルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−エトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（５−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（２−クロロ−３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（２−クロロ−３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（２−クロロ−３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（２−クロロ−３−（５−シアノ−３−モルホリノキノキサリン−６−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；およびＮ−（２−シアノ−３−（５−シアノ−３−メトキシキノキサリン−６−イルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドからなる群より選択される化合物に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、タンパク質キナーゼにより調整／介入され、またはタンパク質キナーゼに関する、疾患または障害の予防または治療のための方法に関する。キナーゼは、限定されないが、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ、Ｃ−Ｒａｆ、ＭＥＫ１などを含んでよい。タンパク質キナーゼにより調整／介入され、またはタンパク質キナーゼに関する、疾患または障害の予防または治療のための例示的な方法は、そのような治療が必要な対象（哺乳類など）に、有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容できる塩を、投与するステップを含む。そのような疾患および障害の例は、限定されないが、過剰増殖性障害（例えば、メラノーマおよび他の皮膚の癌を含む、癌）、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷性疾患、腎臓疾患（例えば、多嚢性腎疾患）などを含む。
【００２７】
本発明の別態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬物の製造での本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施態様では、過剰増殖性疾患は、癌（または、さらになお、本明細書に定義される特定の癌）であってよい。
【００２８】
本発明の別態様は、タンパク質キナーゼと関係がある疾患または障害、例えば過剰増殖性障害（例えば、メラノーマおよび他の皮膚の癌を含む、癌）、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷性疾患、腎臓疾患（例えば、多嚢性腎疾患）の治療のための薬物の製造での本発明の化合物の使用を提供する。タンパク質キナーゼはＢ−Ｒａｆであってよく、薬物はＢ−Ｒａｆの阻害剤である。
【００２９】
本発明の別態様は、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明の他の態様および利点は、以下の説明および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
定義
ここで、特定の実施態様に対して参照が詳細になされ、それらの例は、付随する構造および式において説明される。列挙される実施態様が記載されるが、それらはこれらの実施態様に本発明を制限することを意図しないことが理解されよう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替、改変、および同等物をカバーすることを意図する。当業者は、本発明の実施に用いることのできる、本明細書に記載されるものと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、決して記載される方法および材料に制限されない。１つまたは複数の組み込まれる文献および同様の材料が、本出願と異なる、または矛盾する場合は（制限されないが、定義される用語、用語の利用、説明される技術などを含む）、本出願が支配する。
【００３２】
用語「アルキル」は、特に記載のない限り、１〜２０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐の一価飽和炭化水素を指す。この説明における数値範囲は、あたかも個々の数字が別個に開示されているかのように、定義される範囲内の任意の数（単数または複数）を含むことを意図する。例えば、１〜２０個の炭素のアルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、．．．Ｃ２０、ならびに、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ１−Ｃ１５、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４などを含む。アルキルの例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む。
【００３３】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ１０）および１つまたは複数の二重結合を含む、直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、プロペニル、アリル、および１，４−ブタジエニルを含む。
【００３４】
用語「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ１０）および１つまたは複数の三重結合を含む、直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルキニルの例は、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、および１−メチル−２−ブチニルを含む。
【００３５】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキル部分は上記に定義されるとおりである。アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００３６】
用語「アシルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。
【００３７】
用語「アミノ」は、ＮＨ２を指す。用語「アルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｒ）−アルキル基を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。
【００３８】
用語「シクロアルキル」は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ１２）を有する一価飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびアダマンタニルを含む。
【００３９】
用語「シクロアルケニル」は、３〜３０個の炭素（例えば、Ｃ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ１２）および１つまたは複数の二重結合を有する、一価の非芳香族炭化水素環系を指す。例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。
【００４０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つまたは複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価非芳香族の５〜８員環単環式、８〜１２員環二環式、または１１〜１４員環三環式の環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例は、限定されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルを含む。
【００４１】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、１つまたは複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）および１つまたは複数の二重結合を有する、一価非芳香族の５〜８員環単環式、８〜１２員環二環式、または１１〜１４員環三環式の環系を指す。
【００４２】
用語「アリール」は、一価の６−炭素単環式、１０−炭素二環式、または１４−炭素三環式の芳香族環系を指す。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含む。
【００４３】
用語「アリールオキシル」は、−Ｏ−アリールを指す。用語「アリールアミノ」は、−Ｎ（Ｒ）−アリールを指し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。用語「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価芳香族の５〜８員環単環式、８〜１２員環二環式、または１１〜１４員環三環式の環系を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、ピロリル、イソキノリニル、プリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびカルバゾリルを含む。全てのこれらの用語において、「アリール」部分は、上記に定義されるとおりである。
【００４４】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００４５】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、およびヘテロアリールは、置換または非置換部分であってよい。アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール上のあり得る置換基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアネート、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、およびカルボン酸エステルを含む。一方で、アルキル、アルケニル、またはアルキニル上のあり得る置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを除き、上記に挙げた置換基の全てを含む。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールは、互いに融合してもよい。
【００４６】
Ｒａｆ阻害剤
Ｂ−Ｒａｆのようなタンパク質キナーゼにより調整／介入される（または関連する）、疾患、症状および／または障害の治療または予防において有用な、化合物、およびその医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００４７】
一実施態様は、式Ｉの化合物：
【化２】
2017521449.tif 000004
またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび薬学的に許容できる塩を提供し、ここで：
Ｌは、ＮＲ８またはＯであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく；
Ｒ２は、Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である場合にのみＲ２は水素またはハロゲンであるという条件で、水素、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＣＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である場合にのみＲ３は水素またはハロゲンであるという条件で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ニトロ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシ  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ８は、水素、ＳＯ２Ｒ１５Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および３〜６員環ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルでない場合にのみＲ２およびＲ３は水素またはハロゲンから独立に選択されるという条件で、水素、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜６員環ヘテロシクリルを形成し、それは場合により、ハロゲン、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されてよく；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく；
Ｒ１２は、水素、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ＣＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員環ヘテロシクリル、および５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、オキソ（フェニルまたはヘテロアリールを除く）、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびシクロプロピルで置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロプロピルは、場合により、Ｒｄで置換されてよく、
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびアリールからなる群より独立に選択され；
ここで、Ｒａはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素、ＳＯ２Ｒ７およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、場合により、ハロゲンで置換されてよく；
ここで、Ｒｄはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシルは、場合により、ハロゲンで置換されてよい。
【００４８】
当業者は、上記の式（Ｉ）において、全てのあり得る組み合わせまたは異なる置換基の並べ替えが、本発明の範囲内であることを理解するであろう。これらの化合物は、容易に利用可能な材料／試薬および公知の化学反応を用いて、調製することができる。当該分野における一般的な知識および本開示における教示に基づいて、当業者は、これらの化合物を、過度の実験なしに調製および使用することができるはずである。
【００４９】
以下の反応スキーム、反応スキーム１から反応スキーム１４までは、式（Ｉ）の化合物を調製するのに用いることのできる例示的な手順を提供する。しかしながら、当業者は、これらの例は説明のためのみであること、および、本発明の範囲を逸脱せずに改変または変動が可能であることを理解するであろう。本発明の実施態様に従って合成されるキノキサリン化合物は、任意の公知の技術を用いて、例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または任意の他の適切な方法により、精製され得る。
【００５０】
中間体Ｉ
反応スキーム１
【化３】
2017521449.tif 000005
【００５１】
濃縮ＨＮＯ３（１．１等量）を、０℃で発煙Ｈ２ＳＯ４（１．２５Ｍ）中、エチルベンゾエート（１）（１．０等量）の混合物へ、滴下添加した。混合物を室温に置いて、１時間撹拌した。それから、反応混合物を氷上に注いで、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を分離して、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥させて、それから濃縮して産物２を得た。
【００５２】
活性炭（０．０５等量）上の１０％（ｗｔ．）Ｐｄを、Ｎ２雰囲気下で、エチル３−ニトロベンゾエート（２）（１．０等量）で飽和されたフラスコに添加した。フラスコにＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）を加えて、２つのＨ２バルーンの下で一晩撹拌した。反応が完了した後、フラスコをＮ２ガスで洗い流して、反応混合物を、セライトを通して濾過した。揮発性物質を除去して、クルードの３−アミノエチルベンゾエート（３）を得た。
【００５３】
アルキル−１−塩化スルホニル（１．２等量）を、冷水浴に保たれたピリジン（０．５Ｍ）中、３−アミノエチルベンゾエート（３）（１．１等量）の溶液に、ゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、それから、冷水中に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄して、それから、ＭｇＳＯ４中で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３−（Ｎ−（アルキルスルホニル）スルホンアミド）エチルベンゾエート（４）を得た。
【００５４】
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３．０等量）を、４：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中、エチル３−（Ｎ−アルキルスルホンアミド）ベンゾエート（４）（１．０等量）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。有機溶媒の大部分を真空中で除去した。１Ｎ  ＨＣｌを混合物にゆっくり添加して、生じた固形物を濾過して、水でリンスした。物質をＥｔ２Ｏで洗浄して３−アルキルスルホンアミド安息香酸（５）を得た。
【００５５】
中間体ＩＩ
反応スキーム２
【化４】
2017521449.tif 000006
【００５６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０等量）およびクロロメチルメチルエーテル（２．０等量）を、０℃のＮ２雰囲気下で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中、フェノール（６）（１．０等量）の溶液に添加した。生じた黄色の混合物を、０℃で３０分間撹拌して、それから、室温で一晩置いた。有機混合物を１０％ＮａＯＨ水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。クルードの産物をシリカカラム上で精製した。ヘキサン中、酢酸エチルでの溶出により、所望の産物７を得た。
【００５７】
−７０℃の窒素下で、ＴＨＦ（０．３５Ｍ）中、メトキシメトキシベンゼン（７）（１．０等量）の溶液に、ヘキサン中、１．４Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．９９等量）の溶液を、１０分にわたって滴下添加した。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌して、それから、粉砕されたドライアイス上に静かに移した。発泡が静まった時点で、混合物を室温（ＲＴ）まで温めて、水を添加した。水溶液をエーテルで２回抽出して、化合物８を得た。化合物８をメタノール中に溶解させて、それから、濃塩酸の添加によりｐＨ１まで酸性化した。生じた懸濁液を５分間超音波処理して、それから、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空中で蒸発させて産物９を得た。
【００５８】
アルキル塩化スルホニル（１．２等量）を、冷水浴に保たれたトリエチルアミン（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ）中で、３−ヒドロキシ安息香酸（９）（１．０等量）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加して、有機層を分離し、水および塩水で洗浄して、それからＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮して産物１０を得た。
【００５９】
中間体ＩＩＩ
反応スキーム３
【化５】
2017521449.tif 000007
【００６０】
ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中、安息香酸（１１）（１等量）の溶液に、トリエチルアミン（２．３等量）およびジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（１．１５等量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、それから、８０℃まで２時間温めた。水を添加して、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して残渣を精製して化合物１２を得た。
【００６１】
中間体ＩＶ
反応スキーム４
【化６】
2017521449.tif 000008
【００６２】
尿素（１．０等量）を、酢酸（０．１Ｍ）中、置換−キノキサリノン（２０）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。生じた固形物を濾過により集めて、ヘキサンで洗浄して、７−ブロモ−置換−キノキサリノン（１４）を得た。
【００６３】
ＰＯＣｌ３（１．０Ｍ）中、７−ブロモ−置換−キノキサリノン（１４）（１．０等量）の懸濁液を加熱して、６時間還流させた。それから、生じた透明の溶液を室温まで冷却して、水を入れて冷却した。生じた固形物を濾過により集めて、７−ブロモ−２−クロロ−置換−キノキサリン（１５）を得て、それを、さらに精製せずに次のステップに用いた。
【００６４】
中間体Ｖ
反応スキーム５
【化７】
2017521449.tif 000009
【００６５】
グリオキシル酸またはグリオキサル酸アルキルおよび置換−４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１６）を、有機溶媒中で６時間撹拌した。生じた産物を精製して、７−クロロ−置換−キノキサリノン（１７）を得た。
【００６６】
ＰＯＣｌ３（１．０Ｍ）中、７−クロロ−置換−キノキサリノン（１７）（１．０等量）の懸濁液を加熱して、６時間還流させた。それから、生じた透明の溶液を室温まで冷却して、水を入れて冷却した。生じた固形物を濾過により集めて、２，７−ジクロロ−置換−キノキサリン（１８）を得て、それを、さらに精製せずに次のステップに用いた。
【００６７】
中間体ＶＩ
反応スキーム６
【化８】
2017521449.tif 000010
【００６８】
Ｒ１３ＯＨ（０．５Ｍ）中、２−クロロ−置換−キノキサリン（１９）（１．０等量）の溶液に、炭酸カリウム（１．１等量）を室温で添加して、反応を４０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して、真空中で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルで希釈して、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して化合物２０を得た。
【００６９】
中間体ＶＩＩ
反応スキーム７
【化９】
2017521449.tif 000011
【００７０】
Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ（０．５Ｍ）中、２−クロロ−置換−キノキサリン（１９）（１．０等量）の溶液に、トリエチルアミン（１．１等量）を室温で添加して、反応を６０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して、真空中で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルで希釈して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮して化合物２１を得た。
【００７１】
中間体ＶＩＩＩ
反応スキーム８
【化１０】
2017521449.tif 000012
【００７２】
硫酸中、７−ブロモ−置換−キノキサリン（２２）（１．０等量）の溶液に、硝酸を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を氷−Ｈ２Ｏ混合物上に注いで、濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄して、７−ブロモ−８−ニトロ−置換−キノキサリン（２３）を得た。
【００７３】
酢酸エチル／ジメチルホルムアミド（６：１）中、７−ブロモ−８−ニトロ−置換−キノキサリン（２３）（１．０等量）の溶液に、塩化錫（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２；１０．０等量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルで希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過および真空中で濃縮して、６−ブロモ−置換−キノキサリン−５−アミン（２４）を得た。
【００７４】
中間体ＩＸ
反応スキーム９
【化１１】
2017521449.tif 000013
【００７５】
Ｈ２Ｏ中、７−ブロモ−置換−キノキサリン−５−アミン（２４）（１．０等量）、塩化水素（１．５等量）および亜硝酸ナトリウム（１．１等量）を、−１０℃でヨウ化カリウム（１．２等量）に添加した。反応を室温で１６時間撹拌した。クルード反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、７−ブロモ−８−ヨード−置換−キノキサリン（２５）を得た。
【００７６】
ジメチルホルムアミド中、７−ブロモ−８−ヨード−置換−キノキサリン（２５）（１．０等量）、シアン化カリウム（２．０等量）、ヨウ化銅（１．１等量）および１，１０−フェナントロリン一水和物（０．２等量）を、１１０℃で２４時間、密封されたチューブ内で加熱した。反応混合物を濾過して、メタノールで洗浄して、溶媒を真空下で除去した。クルード反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。酢酸エチルを減圧下で除去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、７−ブロモ−８−シアノ−置換−キノキサリン（２６）を得た。
【００７７】
最終産物Ｉ
反応スキーム１０
【化１２】
2017521449.tif 000014
【００７８】
ジオキサン（０．３Ｍ）中、置換−キノキサリノン（２７）（１．０等量）、炭酸セシウム（３．０等量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１等量）化合物１２（１．０等量）およびキサントホス（０．０２等量；４，５−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）を、１１０℃で２時間加熱した。溶液を濾過し、メタノールで洗浄して真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、キノキサリン化合物２８を得た。
【００７９】
上記の反応スキームは、本発明のキノキサリン化合物がどのようにして調製され得るかを説明する。当業者は、関与する反応およびこれらの反応に用いられる試薬は当該分野で知られていることを理解するであろう。したがって、上記の教示および当該分野における一般的な知識に基づいて、本明細書において定義される様々な置換基を有するキノキサリン化合物は、当業者によって創意努力なしに調製され得る。
【００８０】
本明細書において言及されるキノキサリン化合物は、例えばコア芳香族環に結合した置換基内の１つまたは複数の不斉中心および非芳香族二重結合を含んでよい。したがって、これらの化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−異性体として生じ得る。そのような異性体の全てが本発明の範囲内である。本発明のキノキサリン化合物は、塩、特に薬学的に許容できる塩を形成し得る、酸性または塩基性官能基を、（例えば、置換基上に）有し得る。そのような塩の形成は、製剤産業において日常業務である。本発明のキノキサリン化合物で用いられ得る塩の例は、例えば、塩基性官能基については塩酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩などを含み、酸性官能基については水酸化物、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどを含む。そのようなキノキサリン塩は本発明の範囲内である。同様に、酸性または塩基性基は、例えばエステルへと官能化され得る。そのような官能化誘導体は、インビボで加水分解される。したがって、そのような誘導体は、本発明のキノキサリン化合物の前駆薬として機能し得る。前駆薬の形成は日常的なスキルのみを含み、当業者は、過度の実験なしに、そのような前駆薬をどのように調製し、そして使用するかを知っている。
【００８１】
（１）有効量の少なくとも１つの本発明のキノキサリン化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物、（２）そのような治療を必要とする対象に、有効量のそのようなキノキサリン化合物を投与することにより、タンパク質キナーゼ関連の疾患（例えば、癌）を治療する方法、および（３）少なくとも１つのタンパク質キナーゼを、本発明のキノキサリン化合物の少なくとも１つと接触させるステップによる、少なくとも１つのタンパク質キナーゼの活性を低下させる方法もまた、本発明の範囲内である。
【００８２】
本明細書において用いられる用語「タンパク質キナーゼ関連の疾患／障害」または「タンパク質キナーゼと関係がある疾患／障害」または「タンパク質キナーゼにより調整される疾患／障害」は、異常なタンパク質キナーゼ（ＰＫ）活性により特徴付けられる疾患または症状または少なくとも１つのＰＫの活性に対する変化により治療され得る疾患または症状を指す。異常なＰＫ活性は、上昇したＰＫ発現レベルの結果、または正常な状態では起きないＰＫ発現の存在として生じ得る。本明細書に記載のＰＫ関連の疾患／障害は、制限されないが、癌、糖尿病、過剰−増殖障害、腎臓の過剰増殖性障害、腎疾患、フォンヒッペル・リンダウ病、再狭窄、線維症、乾癬、変形性関節症、関節リウマチ、炎症性疾患、自己免疫疾患のような免疫学的障害（例えば、エイズ、ループスなど）、心血管系の障害（例えばアテローム性動脈硬化症）、および、異常な血管形成のような血管増殖性疾患を含む。
【００８３】
用語「治療」は、タンパク質キナーゼ関連の疾患／障害を有する対象、または、その兆候またはそうなる体質を有する対象に、治療する、治癒する、緩和する、開放する、変更する、救済する、改良する、改善する、影響する、または、障害のリスク、障害の兆候またはそうなる体質を低減する目的で、キノキサリン化合物を投与することを指す。例えば、癌の治療は、癌増殖または癌細胞増殖の阻害、癌増殖における回帰をもたらす治療（すなわち、検出可能な癌のサイズを低減させる）、または癌の消滅を指す。
【００８４】
用語「有効量」は、対象において目的とする治療的効果を与えるために必要な、活性剤の量を指す。有効量は、当業者によって理解されるとおり、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との併用の可能性に応じて変化し得る。有効量の決定は、日常的なスキルのみを要し、当業者は、意図される使用のためのそのような有効量を、過度の実験なく決定することができる。治療を必要とする対象は、哺乳類であり得る。用語「哺乳類」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラット、またはマウスを指す。
【００８５】
本発明の方法により治療することのできる癌は、任意の異常な細胞または組織増殖、例えば、悪性、悪性前、または非悪性であるかにかかわらず、腫瘍を含む。癌は、周囲組織に侵入し得る、または侵入し得ない、そしてそれ故に新たな体の部位に転移し得る、または転移し得ない、細胞の無制御な増殖により特徴付けられる。癌は、上皮細胞の癌である癌腫を含み；癌腫は、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、メラノーマ、およびヘパトーマを含む。また、癌は、間葉起源の腫瘍である肉腫も含み；肉腫は、骨肉腫、白血病、およびリンパ腫を含む。癌は、１つまたは複数の腫瘍性細胞型を含んでよい。用語「癌」は、非限定の例として、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、脳腫瘍、リンパ腫、および白血病を含む。またそれは、薬剤耐性癌（制限されないが、多剤耐性癌を含む）も含む。
【００８６】
本明細書に記載の化合物は、放射線療法、免疫療法、モノクローナル抗体療法、ホルモン療法、他の作用物質を用いた化学療法、および／または外科的処置と併用して、哺乳類に投与することができる。併用するというのは、治療は同時に生じる必要はないが、連続して、または互いに交互に、および／または、休憩および回復の期間であり得る。
【００８７】
本発明の一部の実施態様によれば、タンパク質キナーゼ関連の疾患／障害、例えば癌は、有効量の少なくとも１つの本発明のキノキサリン化合物および少なくとも１つの化学療法剤を、哺乳類に投与するステップを含む方法により治療され得る。化学療法剤の非限定の例は、本明細書に記載の化合物以外のＰＫ阻害剤（例えば、イマチニブメシレート、ゲフィチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、およびソラフェニブ；例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブを含む抗体；ミトキサントロン；デキサメタゾン；プレドニゾン；およびテモゾロミド）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、およびシクロホスファミド）、分裂阻害剤、代謝拮抗剤（例えば、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびメトトレキサート）、細胞周期阻害剤、酵素、ホルモン、抗−ホルモン、成長因子阻害剤、植物アルカロイドおよびテルぺノイド、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、およびダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシンおよびペグ化リポソームドキソルビシン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン）、サリドマイドおよび関連するアナログ（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）、モノクローナル抗体、および血管新生阻害剤を含む。
【００８８】
本明細書において用いられる用語「接触させるステップ」は、直接的に、すなわち、タンパク質キナーゼ自体に対して作用することにより、または、間接的に、すなわち、少なくとも１つのＰＫの活性が依存している別の分子に対して作用することにより、化合物が少なくとも１つのＰＫの活性を低減させることができる方法で、本発明の化合物および少なくとも１つのＰＫを一緒にさせるステップを意味する。「接触させるステップ」は、インビトロまたはインビボで生じさせることができる。例えば、少なくとも１つのＰＫを含む試験管内；細胞増殖全体を有する培養皿内；または本発明の化合物が投与される哺乳類内。標的ＰＫの例は、限定されないがＥＧＦＲ、ＣＤＫ１、Ａｕｒｏｒａ  Ａ  ＆  Ｂキナーゼ、ＭＡＰ、ＣＤＫ２、Ｒａｆ、ＮＥＫ（ＮＥＫ４ａ、ＮＥＫ４ｂ、ＮＥＫ５およびＮＥＫ６を含む）、ＢＵＢ１、ＶＥＧＦＲ、Ｃ−ＭＥＴ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲｃｔ、ＰＤＧＦＲＯ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲｌＦｌｋ−１、ＦＬＴ−１、ＦＬＴ３、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＦＧＦＲ４、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ａｕｒ２、およびＹｒｋを含む。
【００８９】
本発明の方法を実施するために、上述の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔に、口腔に、経膣的にまたは移植リザーバーを介して、投与することができる。本明細書において用いられる用語「非経口的」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。本発明の一部の実施態様によれば、本発明のキノキサリン化合物は、静脈内に投与され得て、適切な担体は、限定されないが、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、および、増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物を含む、溶液を含み得る。
【００９０】
無菌で注射可能な組成物、例えば、無菌で注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴＷＥＥＮ  ８０）および懸濁剤を用いて、当該分野で知られている技術に従って製剤化することができる。また、無菌で注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌で注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いることのできる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンガー溶液および等張食塩水である。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられている（例えば、合成のモノ−またはジグリセリド）。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容できる油類、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型と同様に、注射可能な製剤において有用である。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤も含み得る。他の一般に用いられる界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓまたはＳｐａｎｓまたは他の同様の乳化剤または薬学的に許容できる固形、液体、または他の剤形の製造において一般に用いられるバイオアベイラビリティのエンハンサーもまた、製剤化の目的のために用いることができる。
【００９１】
経口投与のための組成物は、任意の経口で許容できる剤形であってよく、制限されないが、カプセル、錠剤、エマルション、および水性の懸濁液、分散物および溶液を含む。経口使用のための錠剤の場合は、一般に用いられる担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムのような平滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形状での経口投与については、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液またはエマルションが経口で投与される場合は、有効成分は、乳化剤または懸濁剤と組み合わせて油相中に懸濁または溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味料、香料、または着色料を添加することができる。経鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製することができる。キノキサリン化合物を含む組成物は、直腸投与のために坐薬の形状で投与することもできる。
【００９２】
医薬組成物中の担体は、製剤の有効成分と適合し（好ましくは、それを安定化することが可能である）、治療される対象に対して有害でないという意味において、「許容できる」。活性のキノキサリン化合物とともにより可溶性の複合体を形成する１つまたは複数の可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）は、活性化合物の送達のための製剤担体として使用することができる。他の担体の例は、コロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００９３】
適切なインビトロアッセイを用いて、腫瘍細胞の増殖を阻害するような抗癌活性における本発明のキノキサリン化合物の効能を予め評価することができる。化合物は、癌治療でのそれらの効能に関してさらに試験され得る。例えば、化合物は、癌を有する動物（例えばマウスモデル）に投与することができ、それから、その治療的効果が評価される。結果に基づいて、適切な用量範囲および投与経路を決定することもできる。
【００９４】
さらなる労力無しに、上記の記載は、本発明を十分に実施可能にすると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例示であり、どのようにも本開示の残部を限定しないと解釈されるべきである。
【実施例】
【００９５】
例示的なキノキサリン化合物を表１に挙げる。それらの計算された質量および観測されたＥＳＩ−ＭＳデータを表２に提供する。
【００９６】
【表１−１】
2017521449.tif 000015
【表１−２】
2017521449.tif 000016
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
2017521449.tif 000019
【表１−６】
2017521449.tif 000020
【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【００９７】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【００９８】
生物学的活性
生物学的活性
式Ｉの様々な化合物を、様々なタンパク質キナーゼをそれらが阻害する能力について試験した。異なるアッセイの簡潔な説明を以下に記載する。
【００９９】
１．Ｂ−Ｒａｆキナーゼアッセイ
本明細書に開示の試験化合物によるキナーゼ活性の阻害を、試験化合物の存在下での基質の［３３Ｐ］取り込みの量を定量することにより評価した。標準的な分析条件は、２５μＬの最終容量において、アッセイバッファー（８μＭ  ＡＴＰ、０．５μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ（比活性３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、および１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１％  ２−メルカプトエタノール、０．１％  Ｂｒｉｊ  ３５、および０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中に、５００ｎｇのＭＥＫ１（Ｍａｐ−ｅｒｋキナーゼ；Ｋ９７Ｒ）および５ｎｇの組み換えＢ−Ｒａｆキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であった。反応を、３０℃で３０分間インキュベートして、３％リン酸の添加により止めて、ｕｎｉｆｉｌｔｅｒハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて９６ウェルＧＦ／Ｂ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上に収集して、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてカウントした。阻害剤のＩＣ５０値を、各化合物の３倍の段階希釈濃度にてデュプリケートで分析を行なった後に判定した。結果を、線形回帰ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて解析した。
【０１００】
表１に挙げた選択された化合物の阻害活性を、表３に要約する。ＩＣ５０値は、キナーゼ（Ｂ−Ｒａｆキナーゼ）活性の最大半量阻害を達成する試験化合物の濃度として定義される。＋は、濃度（ＩＣ５０値）が１０，０００〜１，０００ｎＭであることを表わし；＋＋は、濃度が１，０００〜３００ｎＭであることを表わし；＋＋＋は、濃度が３００ｎＭ未満であることを表わす。
【０１０１】
【表３−１】
2017521449.tif 000028
【表３−２】
2017521449.tif 000029
【０１０２】
２．Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅキナーゼアッセイ
本明細書に開示の試験化合物によるキナーゼ活性の阻害を、試験化合物の存在下での基質の［３３Ｐ］取り込みの量を定量することにより評価した。標準的な分析条件は、２５μＬの最終容量において、アッセイバッファー（８μＭ  ＡＴＰ、０．５μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ（比活性３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、および１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１％  ２−メルカプトエタノール、０．１％  Ｂｒｉｊ  ３５、および０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中に、５００ｎｇのＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ）および５ｎｇの組み換えＢ−ＲａｆＶ６００Ｅキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、および試験化合物（４％  ＤＭＳＯで希釈）またはＤＭＳＯのみ（コントロール）であった。反応を、３０℃で３０分間インキュベートして、３％リン酸の添加により止めて、ｕｎｉｆｉｌｔｅｒハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて９６ウェルＧＦ／Ｂ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上に収集して、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてカウントした。阻害剤のＩＣ５０値を、各化合物の３倍の段階希釈濃度にてデュプリケートで分析を行なった後に判定した。結果を、線形回帰ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて解析した。
【０１０３】
表１に挙げた選択された化合物の阻害活性を、表４に要約する。ＩＣ５０値は、キナーゼ（Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅキナーゼ）活性の最大半量阻害を達成する試験化合物の濃度として定義される。＋は、濃度（ＩＣ５０値）が１０，０００〜１，０００ｎＭであることを表わし；＋＋は、濃度が１，０００〜３００ｎＭであることを表わし；＋＋＋は、濃度が３００ｎＭ未満であることを表わす。
【０１０４】
【表４−１】
2017521449.tif 000030
【表４−２】
2017521449.tif 000031
【表４−３】
2017521449.tif 000032
【０１０５】
３．Ｃ−Ｒａｆキナーゼアッセイ。
本明細書に開示の試験化合物によるキナーゼ活性の阻害を、試験化合物の存在下での基質の［３３Ｐ］取り込みの量を定量することにより評価した。標準的な分析条件は、２５μＬの最終容量において、アッセイバッファー（８μＭ  ＡＴＰ、０．５μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ（比活性３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、および１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１％  ２−メルカプトエタノール、０．１％  Ｂｒｉｊ  ３５、および０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）中に、５００ｎｇのＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ）および２ｎｇの組み換えＣ−Ｒａｆキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、および試験化合物（４％  ＤＭＳＯで希釈）またはＤＭＳＯのみ（コントロール）であった。反応を、３０℃で３０分間インキュベートして、３％リン酸の添加により止めて、ｕｎｉｆｉｌｔｅｒハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて９６ウェルＧＦ／Ｂ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上に収集して、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてカウントした。阻害剤のＩＣ５０値を、各化合物の３倍の段階希釈濃度にてデュプリケートで分析を行なった後に判定した。結果を、線形回帰ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４；ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて解析した。
【０１０６】
Ｂ−Ｒａｆキナーゼに対する選択された化合物の阻害活性を、表５に要約する。ＩＣ５０値は、キナーゼ（Ｃ−Ｒａｆキナーゼ）活性の最大半量阻害を達成する試験化合物の濃度として定義される。＋は、濃度（ＩＣ５０値）が１０，０００〜１，０００ｎＭであることを表わし；＋＋は、濃度が１，０００〜３００ｎＭであることを表わし；＋＋＋は、濃度が３００ｎＭ未満であることを表わす。
【０１０７】
【表５−１】
2017521449.tif 000033
【表５−２】
2017521449.tif 000034
【表５−３】
2017521449.tif 000035
【０１０８】
４．細胞増殖アッセイ
上述のように、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連の疾患または障害を治療するために用いられ得る。タンパク質キナーゼ関連の疾患は、癌、糖尿病、腎疾患、フォンヒッペル・リンダウ病、線維症、変形性関節症、自己免疫疾患、または血管増殖性疾患であり得る。癌は、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、脳腫瘍、リンパ腫、または白血病であり得る。
【０１０９】
化合物による細胞増殖の阻害は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（商標）−９６アッセイを用いて測定した。化合物の細胞毒性を、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ突然変異体Ａ３７５メラノーマ細胞、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ突然変異体ＣＯＬＯ２０５結腸癌細胞、および、野生型Ｂ−Ｒａｆ（Ｂ−Ｒａｆｗｔ）およびＮＲＡＳＱ６１Ｒ突然変異を有するＳＫ−ＭＥＬ−２メラノーマ細胞において評価した。Ａ３７５およびＣＯＬＯ２０５細胞株は、１０％  ＦＣＳを含むＤＭＥＭ中で培養して、５％  ＣＯ２雰囲気中３７℃でインキュベートした。ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞株は、１０％  ＦＣＳを含むＭＥＭ中で培養して、５％  ＣＯ２雰囲気中３７℃でインキュベートした。Ａ３７５、ＣＯＬＯ２０５およびＳＫ−ＭＥＬ−２細胞は、９６ウェルプレートに、２０００、２０００、および４０００細胞／ウェルでそれぞれ植菌して、一晩、付着させた。それから、これらの植菌した細胞を、増大する濃度の試験化合物で処置して、さらに７２時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（商標）−９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えて、４時間インキュベートした。細胞生存能力を、ＥＭａｘ（登録商標）マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍで吸光度を測定することにより決定した。
【０１１０】
５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアをカーブフィッティングに用いて、化合物の濃度に対して増殖阻害のパーセンテージをプロットすることにより計算した。表１に挙げた選択された化合物の抗−増殖性活性を、表６に要約する。＋は、濃度（ＩＣ５０値）が１０，０００〜１，０００ｎＭであることを表わし；＋＋は、濃度が１，０００〜３００ｎＭであることを表わし；＋＋＋は、濃度が３００ｎＭ未満であることを表わす。
【０１１１】
【表６−１】
2017521449.tif 000036
【表６−２】
2017521449.tif 000037
【表６−３】
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【０１１２】
表６のデータは、本発明の化合物が、癌細胞の増殖を、特にＢ−Ｒａｆ突然変異体を発現している癌細胞において、阻害することができることを明らかに示す。したがって、これらの化合物は、癌の治療において用いられ得る。
【０１１３】
本発明の一部の実施態様は、タンパク質キナーゼ関連の疾患の治療のための方法に関する。本発明の一実施態様に係る方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１１４】
本発明は制限された数の実施態様に関して説明されているが、本開示の利益を有する当業者は、本明細書に開示される本発明の範囲から逸脱しない他の実施態様が考案され得ることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるべきである。
【国際調査報告】
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