(57)【要約】本発明は、担持量が高く、安定性が高いアリサルタン・イソプロキシル固体分散体、及び、該固体分散体を含有するアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を提供する。従来技術に比べて、前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は安定性が高く、溶出性に優れ、コンプライアンスが高い等の利点を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体を含む薬学的に許容可能な担体材料からなるアリサルタン・イソプロキシル固体分散体であって、前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体において、アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体との質量比は１：０．２〜０．４５であることを特徴とするアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
【請求項２】
前記可溶化担体は、ビニルピロリドンの単独重合体又は共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、セルロースエーテル類、ポリアクリル酸系ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのうちの１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物であることを特徴とする請求項１に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
【請求項３】
前記可溶化担体は、ポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのうちの１種又は２種を任意の比率で混合した混合物であることを特徴とする請求項１−２のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
【請求項４】
前記アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体との質量比は１：０．３０〜０．４０であることを特徴とする請求項１−３のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
【請求項５】
前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体には、アリサルタン・イソプロキシルと賦形剤の質量比が１：０．１〜１．０となるように賦形剤を更に含むことを特徴とする請求項１−４のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
【請求項６】
前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体には、アリサルタン・イソプロキシルと賦形剤の質量比が１：０．３〜０．８となるように賦形剤を更に含むことを特徴とする請求項１−４のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
【請求項７】
前記賦形剤は、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、微結晶性セルロース、澱粉、アルファ化デンプン、ラクトース、デキストリン、マンニトール、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムから選ばれる１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物であることを特徴とする請求項５−６のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
【請求項８】
アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物であって、請求項１−７のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体と医薬品添加物からなることを特徴とするアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬品添加物は崩壊剤、バインダー、充填剤、潤滑剤のうちの１種又は２種以上の混合物を含み、前記崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化デンプン等のうちの１種又は複数種の混合物であり、前記バインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、デンプン糊、ゼラチンのうちの１種又は複数種の混合物であり、前記充填剤は、ラクトース、マンニトール、デキストリン、微結晶性セルロース、澱粉、アルファ化デンプン、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムのうちの１種又は複数種の混合物であり、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、シリカ粉末、タルカムパウダー、ステアリン酸のうちの１種又は複数種の混合物であることを特徴とする請求項８に記載のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。
【請求項１０】
固体分散体と崩壊剤との質量比は１：０．０２〜０．２０、固体分散体とバインダーとの質量比は１：０．０１〜０．０５、固体分散体と充填剤との質量比は１：０．０２〜０．２０であることを特徴とする請求項９に記載のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤であることを特徴とする請求項８−１０のいずれか１項に記載のアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物。
【請求項１２】
請求項８−１１のいずれか１項に記載の前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物の高血圧及びその合併症を治療する薬物の製造における用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬調製分野に属し、特にアリサルタン・イソプロキシル固体分散体及び該固体分散体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリサルタン・イソプロキシル（ＣＡＳ：９４７３３１−０５−７）は、化学名が２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,１’−ビフェニール−メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸,１−［（イソプロポキシ）−カルボニルオキシ］−メチルエステであり、新規なアンジオテンシンII受容体拮抗剤である。中国特許第ＣＮ２００６８００００３９７．８号では、アリサルタン・イソプロキシル化合物の構造式が開示されており、アリサルタン・イソプロキシルは毒性が低く、血圧降下効果が同類製品（例えばロサルタン）より優れ、体内代謝を行って活性代謝産物（ＥＸＰ３１７４）を生成することで、血圧降下作用を発揮させる。アリサルタン・イソプロキシルはＥＸＰ３１７４のエステル系誘導体であり、水での溶解度が低いため、通常の製剤方法で得た製剤は臨床使用に適用できない。
【０００３】
【化１】
2017518985.tif 000002
【０００４】
アリサルタン・イソプロキシルの溶解度が低いという欠陥を克服するために、中国特許第ＣＮ２００８８０００１６６８．０号では、アリサルタン・イソプロキシルの医薬組成物が提供されており、該医薬組成物は、固体分散技術によって製造されたものであり、担体材料として、ポリエチレングリコール類、ポビドン類、ポリオキシエチレン基を含有する界面活性剤、水溶性セルロースの誘導体、有機酸、糖類、ステロイド系可溶化剤を含み、可溶化剤の添加及び固体分散技術の使用によって、有効成分の溶出性を効果的に向上させることができ、実施例Ｄ１−Ｄ６の結果から示されるように、４５分間の溶出率が全て９０％以上であり、臨床要求を満たす。しかし、従来技術による製剤手段には欠陥が存在し、具体的には、前記固体分散体の薬物担持量が低く、それによって医薬組成物での有効成分の含有量が低下し、単位製剤の重量が大きくなり、患者のコンプライアンスが悪くなり、臨床使用重量及び血圧降下効果の最適化が実現されていない。
【０００５】
従って、製剤の安定性及び溶出性を確保する上に、製剤での有効成分の含有量を向上させて、単位製剤の重量を減少させることは従来技術に存在する技術的課題となっている。本発明は、従来技術の欠点に対して、大量の実験を行うことによって、薬物担持量が高く、溶出性に優れて、安定性が高いという特徴を有し、更に単位製剤の重量を大幅に低減させる新規なアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を開発する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来技術の欠点を克服し、製剤の安定性及び溶出性を確保する上に、担体材料の種類及び割合を調整することで、固体分散体での有効成分の含有量を向上させ、それによって、薬物担持量が従来技術によるものより高く、且つ該固体分散体を含有する医薬組成物が優れた溶出性、高安定性等の特徴を有し、臨床要求を満たし、更に単位製剤の重量を低下させ、患者のコンプライアンスを改善する高担持型アリサルタン・イソプロキシル固体分散体を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記固体分散体の上記有益な効果は下記技術手段によって実現される。
【０００８】
アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体を含む薬学的に許容可能な担体材料からなるアリサルタン・イソプロキシル固体分散体であって、前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体において、アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体との質量比は１：０．２〜０．４５であることを特徴とするアリサルタン・イソプロキシル固体分散体。
【０００９】
本分野で周知するように、固体分散体は、製剤手段によって有効成分を微結晶、非晶質又は分子として担体材料に高度分散させることで、薬物の溶出性を向上させるのである。薬物担持量は、固体分散体中の単位質量の担体に担持した有効成分の量を意味する。一般的には、固体分散体中の担体材料の使用量の増大は薬物溶出性向上に寄与するが、担体の使用量が特定程度まで増加すれば、薬物溶出性に対する向上作用が制限され、また、担体の使用量が多すぎると、医薬品のコストを向上させるだけでなく、単位製剤の重量を増大する。通常、可溶化効果を実現するために、固体分散体において有効成分と担体材料の質量比を１：  ５〜２０にするのが一般的であり、なお、特定の薬物では、固体分散体の薬物担持量には更に向上させる余裕がある。
【００１０】
従って、固体分散体の製造を研究するに当たって、薬物の溶出を促進すると同時に、剤型の重量を制御し、更に臨床投与量と血圧降下効果の最適化を実現して、コンプライアンスを改善するために、活性薬物と担体材料の種類の最適な組み合わせ及び最適な割合を研究する必要がある。しかし、溶出性が高く且つ薬物担持量が高い固体分散体の製造が困難であり、割合を選択するとき、薬物担持量が高すぎると、担体の使用量が少なすぎ、それによって有効成分が安定的に高度分散状態を保持できず、更に固体分散体が製造できず、具体的には、溶出性が不十分になり、また、担体材料の種類も有効成分の分散効果に影響する。具体的には、本発明の主要技術は可溶化担体の種類及び使用量に関し、前記可溶化担体は、ポビドン、コポビドン等のビニルピロリドンの単独重合体又は共重合体；ポリビニルアルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテル類；Ｅｕｇｒａｇｉｔ  Ｌ  １００及びＳ１００、ＩＩ、ＩＩＩのアクリル酸樹脂等のポリアクリル酸系ポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５）、酢酸セルロースフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）等から選ばれる１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物であり、ポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５）等のうちの１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物が好ましく、前記アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体との質量比は１：０．２〜０．４５、好ましくは１：０．３０〜０．４０である。
【００１１】
その中でも、前記ポビドンは１−ビニル−２−ピロリドン単独重合体であり、平均分子量に応じてＰＶＰ  ｋ１２、ＰＶＰ  ｋ１５、ＰＶＰ  ｋ１７、ＰＶＰ  ｋ２５、ＰＶＰ  ｋ３０、ＰＶＰ  ｋ２９／３２、ＰＶＰ  ｋ６０、ＰＶＰ  ｋ１２０等があり、ＰＶＰ  ｋ２９／３２が好ましい。前記ヒドロキシプロピルセルロースは、平均分子量に応じてＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ等があり、ＨＰＣ−ＳＬが好ましい。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度に応じてＥ３、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ１５、Ｅ５０Ｌｖ等があり、ＨＰＭＣ  Ｅ６がある。
【００１２】
好ましくは、前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体の担体材料は更に賦形剤を含み、前記賦形剤は、崩壊剤、充填剤、バインダー等の可溶化担体以外の医薬品添加物の任意の１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物であってもよく、前記賦形剤の作用としては、有効成分を担持し且つ担体を可溶化させて、有効成分を微結晶、非晶質又は分子として安定的且つ均一に固体分散体に分散させ、同時に固体分散体組成物の崩壊及び有効成分の溶出に寄与する。具体的には、前記賦形剤は、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、微結晶性セルロース、澱粉、アルファ化デンプン、ラクトース、デキストリン、マンニトール、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等から選ばれる１種又は２種以上を任意の比率で混合した混合物、好ましくは架橋ポビドンであり、前記架橋ポビドンは合成架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン単独重合体であり、ＰＶＰＰ  ＸＬ、ＰＶＰＰ  ＸＬ−１０等がある。
【００１３】
同様に、前記賦形剤が担持、分散、安定の役割を発揮できるように、賦形剤の添加量を制御する必要があり、賦形剤が少なすぎる場合、固体分散体中の有効成分を担持して安定させる作用を発揮できず、賦形剤が多すぎる場合は、製剤の質量が高くなり、更に、製剤プロセスが複雑になってしまう。具体的には、前記アリサルタン・イソプロキシルと賦形剤との質量比は１：０．１０〜１．００、好ましくは１：０．３０〜０．８０である。
【００１４】
好ましくは、前記アリサルタン・イソプロキシルと可溶化担体、賦形剤との質量比は１：０．３〜０．４：０．３〜０．８である。
【００１５】
前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体は、本分野で通常使用される製造方法、例えば、溶媒法、溶媒沈殿法、噴霧乾燥法、流動床法、凍結乾燥法、溶融押出法等、好ましくは流動床法によって製造される。
【００１６】
本発明の一好適な実施形態では、アリサルタン・イソプロキシル固体分散体は、
可溶化担体を適量の有機溶剤に溶解して、アリサルタン・イソプロキシルを該溶液に溶解して均一に混合し、薬物溶液を調製するステップと、
賦形剤を流動床に投入して、トップスプレー方式で薬物溶液を加え、流動床噴霧造粒を行って前記アリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得るステップとを備える流動床法で製造される。
【００１７】
たとえば、本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
【００１８】
【表１】
2017518985.tif 000003
【００１９】
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
【００２０】
【表２】
2017518985.tif 000004
【００２１】
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
【００２２】
【表３】
2017518985.tif 000005
【００２３】
本発明の前記固体分散体の一好適な実施形態では、組成は以下のとおりである。
【００２４】
【表４】
2017518985.tif 000006
【００２５】
本発明は、本発明に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体と崩壊剤、バインダー、充填剤、潤滑剤等のうちの１種又は２種以上の混合物を含む医薬品添加物からなるアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を提供することを別の目的とする。
【００２６】
前記崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化デンプン等から選ばれる１種又は複数種の混合物であり、崩壊剤の使用量について、本分野で公知する崩壊効果を実現可能な量であればよい。好ましくは、前記医薬組成物において、固体分散体と崩壊剤との質量比は１：０．０２〜０．２０である。
【００２７】
前記バインダーは、製剤の処方の必要に応じて添加しても添加しなくてもよく、具体的には、前記バインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、デンプン糊、ゼラチン等から選ばれる１種又は複数種の混合物である。バインダーを添加する場合は、バインダーの使用量について、本分野で公知する接着効果を実現可能な量であればよく、好ましくは、前記医薬組成物において、固体分散体とバインダーとの質量比は１：０．０１〜０．０５である。
【００２８】
前記充填剤は、製剤の処方の必要に応じて添加しても添加しなくてもよく、具体的には、前記充填剤は、ラクトース、マンニトール、デキストリン、微結晶性セルロース、澱粉、アルファ化デンプン、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等から選ばれる１種又は複数種の混合物であり、充填剤の使用量について、本分野で公知する充填効果を実現可能な量であればよく、好ましくは、前記医薬組成物において、固体分散体と充填剤との質量比は１：０．０２〜０．２０である。
【００２９】
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、シリカ粉末、タルカムパウダー、ステアリン酸等から選ばれる１種又は複数種の混合物であり、潤滑剤の使用量について、本分野で公知する潤滑効果を実現可能な量であればよい。
【００３０】
前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤等の通常の経口製剤、好ましくは錠剤とカプセル剤である。
【００３１】
前記医薬組成物は、本分野でよく使用される製剤手段で製造され、具体的には、錠剤の場合は、乾式造粒、湿式造粒の方法で製造されてもよく、直打法で製造されてもよく、カプセル剤の場合は、乾式造粒、湿式造粒又は採用粉末直接充填の方法で製造できる。
【００３２】
本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物の一実施形態では、処方及び製造方法は以下のとおりである。
【００３３】
【表５】
2017518985.tif 000007
【００３４】
製造した固体分散体と添加物を均一に混合して、直接打錠し、コートプレミックスの水分散物でコートしてコート錠剤を得る。
【００３５】
本発明の前記アリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は、高血圧及びその合併症の治療、好ましくは、軽度、中度本態性高血圧症の治療に用いられ得る。前記高血圧合併症とは高血圧による疾患を指し、心臓合併症例えば左心室肥大、狭心症、心筋梗塞、心不全等；脳卒中例えば出血性脳卒中、虚血性脳卒中、高血圧性脳症等；高血圧腎障害例えば良性細動脈腎硬化症、悪性細動脈腎硬化症、慢性腎不全等；目の病気例えば網膜動脈硬化、眼底変化等を含む。
【００３６】
従来技術に比べて、本発明は下記利点及び有益な効果を有する。
１、溶出性に優れて安定性が高い等の特徴を有する薬物担持量が高いアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を提供する。
２、本発明に記載のアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を含んで、溶出性に優れ、安定性が高く、コンプライアンスが高いという特徴を有し、臨床投与量と血圧降下効果の最適化を実現するアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、実施例を利用して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の実施形態はこれらに制限されない。
【００３８】
＜実施例１＞
【００３９】
処方：
【００４０】
【表６】
2017518985.tif 000008
【００４１】
製造：
【００４２】
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンＫ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
【００４３】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００４４】
＜実施例２＞
【００４５】
処方：
【００４６】
【表７】
2017518985.tif 000009
【００４７】
製造：
【００４８】
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンＫ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
【００４９】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００５０】
＜実施例３＞
【００５１】
処方：
【００５２】
【表８】
2017518985.tif 000010
【００５３】
製造：
【００５４】
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンＫ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、微結晶性セルロースと架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
【００５５】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００５６】
＜実施例４＞
【００５７】
処方：
【００５８】
【表９】
2017518985.tif 000011
【００５９】
製造：
【００６０】
１、固体分散体の製造
薬物とＰＥＧ６０００を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、微結晶性セルロースとカルボキシメチルスターチナトリウム（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
【００６１】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００６２】
＜実施例５＞
【００６３】
処方：
【００６４】
【表１０】
2017518985.tif 000012
【００６５】
製造：
【００６６】
１、固体分散体の製造
薬物とコポビドンＳ６３０を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、微結晶性セルロースを流動床に加え、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
【００６７】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００６８】
＜実施例６＞
【００６９】
処方：
【００７０】
【表１１】
2017518985.tif 000013
【００７１】
製造：
【００７２】
１、固体分散体の製造
薬物とヒドロキシプロピルセルロースＳＬを適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、微結晶性セルロースを流動床に加え、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
【００７３】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００７４】
＜実施例７＞
【００７５】
処方：
【００７６】
【表１２】
2017518985.tif 000014
【００７７】
製造：
【００７８】
１、固体分散体の製造
薬物とＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
【００７９】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００８０】
＜比較例１＞
【００８１】
処方：
【００８２】
【表１３】
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【００８３】
製造：
【００８４】
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンＫ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験で検出した結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は固体分散体に高度分散させており、期待された固体分散体の製造効果を実現することが分かった。
【００８５】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００８６】
＜比較例２＞
【００８７】
処方：
【００８８】
【表１４】
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【００８９】
製造：
【００９０】
１、固体分散体の製造
薬物とポビドンＫ２９／３２を適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、微結晶性セルロースと架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験を行った結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は主に結晶として固体分散体に存在することが分かった。
【００９１】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００９２】
＜比較例３＞
【００９３】
処方：
【００９４】
【表１５】
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【００９５】
製造：
【００９６】
１、固体分散体の製造
薬物とＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１０  ＮＦを適量のジクロロメタン−エタノール混合溶液に溶解して、微結晶性セルロースと架橋ポビドン（Ｉ）を流動床に加えて、スプレーガンを使用して調製した溶液をトップスプレー方式で流動床に注入して造粒し、乾燥させてアリサルタン・イソプロキシル固体分散体を得た。更にＸＲＤ実験を行った結果、アリサルタン・イソプロキシルの有効成分は一部が結晶形態として固体分散体に存在する。
【００９７】
２、医薬組成物の製造
固体分散体と残りの材料を均一に混合して、打錠して裸錠を得て、コートしてアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物を得る。
【００９８】
＜実施例８＞
【００９９】
中国薬局方２０１０版の付録ＸＣにおける溶出性測定第二法を利用して、実施例１〜実施例７、比較例１〜比較例３で得たアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物について、ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液（３７℃、溶出媒体９００ｍＬ、回転数５０ｒｐｍ）での溶出状況を測定し、具体的には、それぞれ１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎでサンプリングして、紫外線分光光度法で測定した。
【０１００】
【表１６】
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【０１０１】
上記データから明らかなように、実施例１〜７で得たアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は溶出を促進することができ、４５分間の溶出率が９０％以上に達する。
【０１０２】
比較例１は、溶出効果が高いが、可溶化担体の使用量が多すぎるため、単位製剤の質量が高くなり、患者のコンプライアンスが悪くなる。
【０１０３】
比較例２と比較例３の溶出性はいずれも臨床要求を満たせない。具体的には、比較例２は、可溶化担体の添加量が少なすぎるため、有効成分が結晶形態として固体分散体に存在し、製剤の溶出性に悪影響を及ぼし、比較例３は、本発明の前記可溶化担体を使用しないため、有効成分が部分的に結晶形態として固体分散体に存在し、更に製剤の溶出性に悪影響を及ぼす。
【０１０４】
更に研究・実験をした結果、実施例１〜７で得たアリサルタン・イソプロキシル医薬組成物は、常温で６ヶ月及び１２ヶ月保存した後、有効成分の含有量に有意的な低下がなく、不純物の含有量に有意的な上昇がなく、それにより得た医薬組成物の安定性が高いことが分かった。
【０１０５】
上記実施例は本発明の好適な実施形態であるが、本発明の実施形態は上記実施例によって制限されず、本発明の主旨や原理を脱逸せずに行った変化、修飾、置換、組合せ、簡略化は、いずれも同等置換と考えられ、本発明の保護範囲に属する。
【国際調査報告】
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