(57)【要約】本発明は、単一の置換度を有する分画アルキル化シクロデキストリン組成物を含む組成物、ならびにその調製方法および使用方法に関する。2017525806.tif 000032
2017525806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して60重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、分画アルキル化シクロデキストリン組成物。
【請求項２】
単一の置換度が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記分画アルキル化シクロデキストリン組成物が、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して70重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、請求項1〜2のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４】
前記分画アルキル化シクロデキストリン組成物が、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して80重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、請求項1〜2のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
前記アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物:
2017525806.tif 000029
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
【請求項６】
R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、請求項5記載の組成物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項記載の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と1つまたは複数の賦形剤とを含む、組成物。
【請求項８】
請求項1〜6のいずれか一項記載の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを含む、組成物。
【請求項９】
少なくとも2種類の異なる分画アルキル化シクロデキストリンの混合物を含む、組み合わせ組成物であって、該混合物が
(a) 単一の置換度を有する第1の分画アルキル化シクロデキストリン;
(b) 単一の置換度を有する第2の分画アルキル化シクロデキストリン
を含み、
該第1の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と第2の分画アルキル化シクロデキストリン組成物が異なっており、該第1および第2の分画アルキル化シクロデキストリンの組み合わせが、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンの60重量%以上である、前記組み合わせ組成物。
【請求項１０】
第1の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度と第2の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度との間に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の差がある、請求項9記載の組み合わせ組成物。
【請求項１１】
第1の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基と第2の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基が異なっている、請求項9〜10のいずれか一項記載の組み合わせ組成物。
【請求項１２】
第1の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基と第2の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基が同じである、請求項9〜10のいずれか一項記載の組み合わせ組成物。
【請求項１３】
第1の分画アルキル化シクロデキストリン、第2の分画アルキル化シクロデキストリン、または第1および第2の分画アルキル化シクロデキストリンの両方が式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、請求項9〜12のいずれか一項記載の組み合わせ組成物:
2017525806.tif 000030
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
【請求項１４】
R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、請求項13記載の組み合わせ組成物。
【請求項１５】
1つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項9〜14のいずれか一項記載の組み合わせ組成物。
【請求項１６】
活性な剤をさらに含む、請求項9〜15のいずれか一項記載の組み合わせ組成物。
【請求項１７】
アルキル化シクロデキストリンを含む分画アルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法であって、
(a) アルキル化シクロデキストリン組成物を含む溶液を調製する工程;
(b) 該溶液を固定相および移動相を有するクロマトグラフィー分離システムに通す工程; ならびに
(c) 組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して60重量%以上の、選択された単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、分画アルキル化シクロデキストリン組成物を収集する工程
を含む方法。
【請求項１８】
クロマトグラフィー分離システムが高速液体クロマトグラフィーである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
クロマトグラフィー分離システムが逆相高速液体クロマトグラフィーである、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
固定相がシリカゲルカラムである、請求項17〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
移動相がアセトニトリルを含む、請求項17〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
移動相が酢酸アンモニウム緩衝液をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
単一の置換度が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である、請求項17〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物が、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して70重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、請求項17〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物が、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して80重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、請求項17〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
前記アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、請求項17〜25のいずれか一項記載の方法:
2017525806.tif 000031
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
【請求項２７】
R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物と1つもしくは複数の賦形剤とを組み合わせる工程をさらに含む、請求項17〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程をさらに含む、請求項17〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
請求項17〜29のいずれか一項記載の方法によって調製される生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は、単一の置換度を有する分画アルキル化シクロデキストリン組成物を含む組成物、ならびにその調製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景の説明
シクロデキストリンの疎水性誘導体、親水性誘導体、重合誘導体、イオン化誘導体、非イオン化誘導体、および多くの他の誘導体が開発され、様々な産業におけるそれらの使用が確立されている。一般に、シクロデキストリンの誘導体化は、シクロデキストリンのアミロース環の2位、3位、および/または6位の-OH基を置換基で置き換える反応を経由して進行する。置換基としては中性官能基、アニオン性官能基、および/またはカチオン性官能基が挙げられる。
【０００３】
アルキル化シクロデキストリンなどの公知のシクロデキストリン誘導体としてはスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、アルキルエーテルシクロデキストリン(例えばメチル、エチル、およびプロピルエーテルシクロデキストリン)、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、チオアルキルエーテルシクロデキストリン、カルボキシル化シクロデキストリン(例えばスクシニル-β-シクロデキストリンなど)、硫酸化シクロデキストリンなどが挙げられるがそれに限定されない。スルホアルキルエーテル-アルキルエーテル-シクロデキストリンなどの2種類以上の官能基を有するアルキル化シクロデキストリンも公知である(例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005/042584号（特許文献1）および米国特許出願公開第2009/0012042号（特許文献2）を参照)。特に、2-ヒドロキシプロピル基および/またはスルホアルキルエーテル基を有するアルキル化シクロデキストリンは薬学的製剤に使用されている。
【０００４】
β-シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体(「SBE-β-CD」)がCyDex Pharmaceuticals, Inc.によってCaptisol(登録商標)およびAdvasep(登録商標)として商品化されている。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、活性な薬学的剤との複合体を可逆的に形成可能な親β-シクロデキストリンの水溶性および安全性を改善し、これによって活性な薬学的剤の溶解性、およびいくつかの場合では水溶液中での活性な薬学的剤の安定性を増大させる。Captisol(登録商標)は式Iの化学構造を有する:
2017525806.tif 000003
式中、Rは(-H)21-nまたは((-CH2)4-SO3-Na+)nであり、nは6〜7.1であり、かつ平均置換度に言及している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開公報第2005/042584号
【特許文献２】米国特許出願公開第2009/0012042号
【発明の概要】
【０００６】
概要
組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して60重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、分画アルキル化シクロデキストリン組成物が、本明細書において提供される。
【０００７】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である単一の置換度を有する。
【０００８】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して70重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して80重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む。
【０００９】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物中のアルキル化シクロデキストリンは、式(11)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである:
2017525806.tif 000004
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。いくつかの態様では、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、かつ-Tは出現する毎にNa+である。
【００１０】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物と1つまたは複数の賦形剤とが組み合わせられている。
【００１１】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とが組み合わせられている。
【００１２】
少なくとも2種類の異なる分画アルキル化シクロデキストリンの混合物を含む、組み合わせ組成物も、本明細書において提供され、該混合物は
(a) 単一の置換度を有する第1の分画アルキル化シクロデキストリン;
(b) 単一の置換度を有する第2の分画アルキル化シクロデキストリン
を含み、
第1の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と第2の分画アルキル化シクロデキストリン組成物は異なっており、第1および第2の分画アルキル化シクロデキストリンの組み合わせは、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンの60重量%以上である。
【００１３】
いくつかの態様では、前記組み合わせの第1の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度と第2の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度との間に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の差がある。
【００１４】
いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基と第2の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基は異なっている。いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基と第2の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基は同じである。
【００１５】
いくつかの態様では、組み合わせ組成物の第1の分画アルキル化シクロデキストリン、第2の分画アルキル化シクロデキストリン、または第1および第2の分画アルキル化シクロデキストリンの両方は、式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである:
2017525806.tif 000005
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。いくつかの態様では、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、かつ-Tは出現する毎にNa+である。
【００１６】
いくつかの態様では、組み合わせ組成物は1つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【００１７】
いくつかの態様では、組み合わせ組成物は活性な剤をさらに含む。
【００１８】
アルキル化シクロデキストリンを含む分画アルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法であって、
(a) アルキル化シクロデキストリン組成物を含む溶液を調製する工程;
(b) 該溶液を固定相および移動相を有するクロマトグラフィー分離システムに通す工程; ならびに
(c) 組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して60重量%以上の、選択された単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、分画アルキル化シクロデキストリン組成物を収集する工程
を含む方法も、本明細書において提供される。
【００１９】
いくつかの態様では、クロマトグラフィー分離システムは高速液体クロマトグラフィーである。いくつかの態様では、クロマトグラフィー分離システムは逆相高速液体クロマトグラフィーである。
【００２０】
いくつかの態様では、クロマトグラフィー分離システムの固定相はシリカゲルカラムを含む。
【００２１】
いくつかの態様では、移動相はアセトニトリルを含む。いくつかの態様では、移動相は酢酸アンモニウム緩衝液をさらに含む。
【００２２】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって調製される分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である単一の置換度を有する。
【００２３】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって調製される分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して70重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって調製される分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して80重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む。
【００２４】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって調製される分画アルキル化シクロデキストリン組成物のアルキル化シクロデキストリンは、式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである:
2017525806.tif 000006
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。いくつかの態様では、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、かつ-Tは出現する毎にNa+である。
【００２５】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって調製される分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、分画アルキル化シクロデキストリン組成物と1つまたは複数の賦形剤との組み合わせをさらに含む。
【００２６】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって調製される分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤との組み合わせをさらに含む。
【００２７】
本明細書に記載の方法によって調製される生成物も提供される。
【００２８】
本開示のさらなる態様、特徴、および利点、ならびに本開示の様々な態様の組成、構造、および運用を、添付の図面を参照して以下で詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
本明細書に組み入れられかつ本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の1つまたは複数の態様を図示するものであり、本明細書と共に、本発明の原理を説明するために、かつ当業者が本発明を実施および使用することを可能にするためにさらに役立つ。以下の図面は図示のみを目的として示されるものであり、したがって本発明の範囲を限定するようには意図されていない。
【００３０】
【図１】Captisol(登録商標)の試料(バッチ17CX01.HQ00026)の例示的キャピラリー電気泳動図を示す。
【図２】Captisol(登録商標)の試料(バッチ17CX01.HQ00026)の例示的1H-NMRを示す。
【図３】Captisol(登録商標)の試料(バッチ17CX01.HQ00026)の例示的13C-NMRスペクトルを示す。
【図４】キャピラリー電気泳動を使用しかつ高速液体クロマトグラフィーと荷電化粒子検出器との組み合わせを使用してSBE-CD組成物の各置換度のピーク面積計算値を比較するグラフ表現を示す。
【図５】荷電化粒子検出器を使用して得られたSBE-CD組成物のクロマトグラフを示す。
【図６】Captisol(登録商標)の4つの混合物についてキャピラリー電気泳動を使用して得られた分布パターンのグラフ表現を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
本発明は、本明細書に開示されている様々な局面および態様の組み合わせおよび下位の組み合わせを含みうる。さらに、ある態様との関連で特定の特徴、構造、または特性が記載されている場合、明示的に記載されている場合であれ、そうでない場合であれ、他の態様との関連でそのような特徴、構造、または特性を実行することが当業者の知識の範囲内であると理解すべきである。これらのおよび他の局面は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、および添付の図面を参照する際に明らかになるであろう。
【００３２】
本明細書において使用される百分率とは、別途指示がない限り、「重量%」および/または「w/w」(重量比濃度)を意味する。
【００３３】
分画アルキル化シクロデキストリン
「アルキル化シクロデキストリン」とは、シクロデキストリンのアミロース環の2位、3位、および/または6位の1個または複数の-OH基が-OR置換基で置き換えられており、各Rが、独立して選択される置換されていてもよいアルキル部分、-C(O)アルキル部分、または-C(O)Oアルキル部分である、α-、β-、またはγ-シクロデキストリンを意味する。アルキル部分は、直鎖状または分岐状であり得、かつ任意の飽和度を含みうる(すなわち、それはアルケニル部分およびアルキニル部分を含む)。任意的な置換基としてはハロ基、ヒドロキシ基、スルホネート基、チオ基、カルボキシ基、アミノ基、およびニトロ基を挙げることができるがそれに限定されない。
【００３４】
「置換基前駆体」とは、シクロデキストリン出発物質のヒドロキシル基と反応可能な剤を意味する。置換基前駆体と親シクロデキストリンのヒドロキシル部分の酸素原子とが反応することで、ヒドロキシル部分がシクロデキストリン上の標的分子(置換基)に変換される。置換基前駆体は本明細書においてアルキル化剤と呼ばれることもある。シクロデキストリンを誘導体化(エーテル化)するために使用可能な例示的アルキル化剤としては様々なアルキル硫酸エステルが例えば挙げられるがそれに限定されない。具体的なアルキルエーテル(AE)前駆体としては硫酸ジエチル、硫酸ジメチル、および硫酸ジプロピルなどの硫酸エステル、またはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(TMOTFB)、トリメチルオキソニウムp-トルエンスルホネート、トリメチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート、トリメチルオキソニウムヘキサフルオロアンチモネート、トリメチルオキソニウムアルカン/アリールスルホネート、ジメトキシカルベニウムテトラフルオロボレート、およびO-メチルジベンゾフラニウムテトラフルオロボレートなどのメチル化剤、またはヨウ化トリメチルスルホニウムなどのハロゲン化トリアルキルスルホニウム剤が挙げられる。シクロデキストリンを誘導体化(エーテル化)するために使用可能な例示的スルホアルキル化剤としてはアルキルスルトンが例えば挙げられるがそれに限定されない。具体的なスルホアルキルエーテル(SAE)前駆体としては1,4-ブタンスルトン、1,5-ペンタンスルトン、1,3-プロパンスルトン、および他のスルホアルキル化剤が挙げられる。シクロデキストリンを誘導体化するために使用可能な例示的ヒドロキシアルキルエーテル(HAE)前駆体としては2,3-エポキシアルコールまたはハロヒドリン、および本明細書に引用される参考文献に記載の他の前駆体が挙げられる。シクロデキストリンを誘導体化するために使用可能な例示的ヒドロキシアルケニルエーテル(HANE)前駆体としては3,4-エポキシ-1-ブテン、4,5-エポキシ-1-ペンテン、5,6-エポキシ-1-ヘキセン、および他のエポキシアルケニル剤が挙げられる。例示的EPPE(エポキシアルキルエーテル; エポキシアルキル化剤)前駆体としてはエピクロロヒドリンが挙げられる。
【００３５】
本明細書において使用される「アルキレン」および「アルキル」とは、(例えば-O-(C2〜C6-アルキレン)SO3-基中の)直鎖状、環状、および分岐状で飽和および不飽和(すなわち1個の二重結合を含有する)の二価のアルキレン基および一価のアルキル基をそれぞれ意味する。同様に、本明細書において使用される「アルカノール」という用語は、ヒドロキシル基がアルキル部分上の任意の位置に位置しうる、アルカノール基の直鎖状、環状、および分岐状、ならびに飽和および不飽和のアルキル成分を含む。「シクロアルカノール」という用語は非置換のまたは(例えばメチルもしくはエチルで)置換された環状アルコールを含む。
【００３６】
「アルキル化シクロデキストリン組成物」とは、特定の置換基について置換度または平均置換度(ADS)を有する、アルキル化シクロデキストリンを含む組成物のことである。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリン組成物は、各化学種について特定の置換基（各化学種についての該特定の置換基は同じ）の個別置換度が異なっている、アルキル化シクロデキストリン種の分布を含む。アルキル化シクロデキストリン組成物とは、実質的に薬学的に不活性な組成物(すなわち薬学的に活性な剤を含有しない組成物)のことである。例えば、シクロデキストリン組成物は少なくとも90重量%のシクロデキストリン、少なくとも95重量%のシクロデキストリン、少なくとも97重量%のシクロデキストリン、少なくとも99重量%のシクロデキストリン、少なくとも99.9重量%のシクロデキストリン、または少なくとも99.99重量%のシクロデキストリンを含みうる。
【００３７】
アルキル化シクロデキストリンは水溶性アルキル化シクロデキストリンでありうる。これは、その対応する非誘導体化親シクロデキストリンに対して向上した水溶解度を示し、かつα-、β-、またはγ-シクロデキストリンに基づく分子構造を有する、任意のアルキル化シクロデキストリンである。いくつかの態様では、本開示の方法によって調製される誘導体化シクロデキストリンは100mg/mL以上の水溶解度または100mg/mL未満の水溶解度を有する。
【００３８】
シクロデキストリンは、シクロデキストリン環を形成する個々の糖のC2位、C3位、またはC6位において中性置換基、アニオン性置換基、またはカチオン性置換基で誘導体化可能である。好適な水溶性アルキル化シクロデキストリンは本明細書に記載されている。アルキル化シクロデキストリンは水不溶性アルキル化シクロデキストリン、またはその対応する非誘導体化親シクロデキストリンよりも低い水溶解度を有するアルキル化シクロデキストリンであってもよい。
【００３９】
スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリン(Captisol(登録商標)など)は、例えばいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,134,127号、第5,376,645号、および第6,153,746号に記載されるバッチ法を使用して調製される。
【００４０】
また、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび他の誘導体化シクロデキストリンは、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる以下の特許および特許出願公開: 米国特許第3,426,011号、米国特許第3,453,257号、米国特許第3,453,259号、米国特許第3,459,731号、米国特許第4,638,058号、米国特許第4,727,06号、米国特許第5,019,562号、米国特許第5,173,481号、米国特許第5,183,809号、米国特許第5,241,059号、米国特許第5,536,826号、米国特許第5,594,125号、米国特許第5,658,894号、米国特許第5,710,268号、米国特許第5,756,484号、米国特許第5,760,015号、米国特許第5,846,954号、米国特許第6,407,079号、米国特許第6,670,340号、米国特許第7,625,878号、米国特許第7,629,331号、米国特許第7,635,773号、米国特許第8,278,437号、および特開平5-1102号、ならびに以下の非特許刊行物: Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733 (1972); Lammers et al., Staerke 23:167 (1971)、Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002)、Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002)、Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002)、Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994)、Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999)、New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991)、Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY)に記載の方法に従って調製することができる。
【００４１】
アルキル化シクロデキストリン組成物中に存在する不純物によって、活性な剤の組成物の有効期間および効力が減少することがある。活性炭に対する曝露(例えば活性炭との混合)によってアルキル化シクロデキストリン組成物から不純物を除去することができる。活性炭によるシクロデキストリン含有水溶液および水性懸濁液の処理は公知である。例えば米国特許第4,738,923号、第5,393,880号、および第5,569,756号を参照。
【００４２】
「分画アルキル化シクロデキストリン組成物」とは、特定の置換基の単一の置換度に関して富化されたアルキル化シクロデキストリンを有する組成物のことである。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、本明細書に記載の方法によって調製されるアルキル化シクロデキストリン組成物の精製画分のうちの1つである。
【００４３】
シクロデキストリン種は、部分的には、それらに結合した置換基によって区別される。「SAE」とはスルホアルキルエーテル誘導体を意味する。「HAE」とはヒドロキシアルキルエーテル誘導体を意味する。「AE」とはアルキルエーテル誘導体のことである。
【００４４】
特定の部分(例えばSAE、HAE、またはAE)の「置換度」は、個々のシクロデキストリン分子に結合した置換基の数、言い換えればシクロデキストリン1モル当たりの置換基のモル数の尺度である。したがって、各置換基はそれ自体の置換度を個々のシクロデキストリン誘導体種について有する。置換基の「平均置換度」は、シクロデキストリン誘導体組成物中のシクロデキストリン誘導体の分布における分子当たりの置換基の総数の尺度である。したがって、SAE4-CDは4である平均置換度(シクロデキストリン分子当たり)を有する。
【００４５】
分画前のアルキル化シクロデキストリン組成物は、個別置換度が異なる複数の個々のアルキル化シクロデキストリン種を含みうるものであり、したがって平均置換度は該化学種の個別置換度から本明細書に記載のように計算される。本明細書に記載の方法によって、異なる単一の置換度を有する個々のアルキル化シクロデキストリン種から、単一の置換度を有する個々のアルキル化シクロデキストリン種が分離される(または分画される)。
【００４６】
本明細書において使用される「単一の置換度」という用語は、アルキル化シクロデキストリンのシクロデキストリン分子当たりの存在する置換基(例えばSAE、HAE、またはAE)の総数の尺度である。
【００４７】
いくつかの態様は、アルキル化シクロデキストリン組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して60重量%以上の、単一の置換度を有する個々のアルキル化シクロデキストリン種を含む、単一の置換度を有する分画アルキル化シクロデキストリン組成物を提供する。いくつかの態様では、単一の置換度を有する分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、アルキル化シクロデキストリン組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して60重量%以上、65重量%以上、70重量%以上、75重量%以上、80重量%以上、85重量%以上、90重量%以上、95重量%以上、96重量%以上、97重量%以上、98重量%以上、または99%重量%以上の、単一の置換度を有する個々のアルキル化シクロデキストリン種を含む。
【００４８】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物の単一の置換度および平均置換度は同じである。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物の単一の置換度および平均置換度は異なっている。例えば、単一の置換度が6である60重量%の個々のアルキル化シクロデキストリン種を含む、単一の置換度6を有する分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、平均置換度4、5、6、7、または8を有しうる。
【００４９】
いくつかの態様では、単一の置換度を有する分画アルキル化シクロデキストリンは、アルキル化シクロデキストリン組成物中のアルキル化シクロデキストリン当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12個の置換基を含む。
【００５０】
分画アルキル化シクロデキストリンは水溶性アルキル化シクロデキストリンでありうる。これは、その対応する非誘導体化親シクロデキストリンに対して向上した水溶解度を示し、かつα-、β-、またはγ-シクロデキストリンに基づく分子構造を有する、任意のアルキル化シクロデキストリンである。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は100mg/mL以上の水溶解度または100mg/mL未満の水溶解度を有する。
【００５１】
分画アルキル化シクロデキストリンは、シクロデキストリン環を形成する個々の糖のC2位、C3位、またはC6位において中性置換基、アニオン性置換基、またはカチオン性置換基で誘導体化可能である。好適な水溶性分画アルキル化シクロデキストリンは本明細書に記載されている。分画アルキル化シクロデキストリンは水不溶性アルキル化シクロデキストリン、またはその対応する非誘導体化親シクロデキストリンよりも低い水溶解度を有するアルキル化シクロデキストリンであってもよい。
【００５２】
本明細書において使用される「置換基前駆体」または「アルキル化剤」とは、シクロデキストリン上に存在する-OH基と反応可能な化合物、試薬、部分、または物質を意味する。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテル基、エーテル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、ヒドロキシアルキルエーテル基、ヒドロキシアルケニルエーテル基、チオアルキルエーテル基、アミノアルキルエーテル基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、ハロ基、アルデヒド基、2,3-エポキシプロピル基、およびこれらの組み合わせなどの置換基を含む。いくつかの態様では、アルキル化剤としてはアルキルスルトン(例えば1,4-ブタンスルトン、1,5-ペンタンスルトン、1,3-プロパンスルトンなど)が挙げられる。
【００５３】
いくつかの態様では、混合エーテルアルキル化シクロデキストリンなどの分画アルキル化シクロデキストリンとしては例えば、以下の表1に列挙したものが挙げられる。
【００５４】
【表１】
2017525806.tif 000007
2017525806.tif 000008
2017525806.tif 000009
【００５５】
反応工程、精製工程、単離工程、および/または分画工程後、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は少量(例えば1重量%以下、0.5重量%以下、0.1重量%以下、0.05重量%以下、0.001重量%以下、0.0005重量%以下、または0.0001重量%以下)のシクロデキストリン出発物質(例えば非誘導体化親シクロデキストリン)を含みうる。
【００５６】
分画アルキル化シクロデキストリンは高純度形態で存在しうる。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第7,635,773号を参照。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリンは、薬物分解を引き起こしうる紫外線活性不純物の保有量が減少した高純度SAE-CD組成物である。該組成物では、リン酸イオンの保有量が減少していてもよく、リン酸イオンが完全に排除されていてもよい。分画SAE-CD組成物では、1,4-ブタンスルトンおよび4-ヒドロキシ-ブタン-1-スルホン酸の保有量が減少していてもよい。
【００５７】
本開示の分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、構造的に関連する他のアルキル化シクロデキストリン組成物に比べての予想外の利点を示す。「構造的に関連する」とは、組成物中の分画アルキル化シクロデキストリンの置換基がそれと比較される他のアルキル化シクロデキストリンの置換基と本質的に同じであることを例えば意味する。例示的な利点としては純度の向上、発熱物質の含有量の減少、薬物分解性成分の含有量の減少、発色剤の含有量の減少、未反応置換基前駆体の含有量の減少、および/または未反応シクロデキストリン出発物質の含有量の減少を挙げることができる。塩化物イオン含有量の減少も例示的な利点として挙げられる。これらの利点は、部分的には、分画アルキル化シクロデキストリン組成物が調製される本明細書に開示される方法が、分画組成物を生成する以外に、不純物を除去し、エンドトキシンを減少させ、および着色剤を除去するという事実に起因する。さらに、単一の置換度を有する分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、構造的に関連する他のアルキル化シクロデキストリン種よりも分子量が低いという利点を示しうる。例えば、単一の置換度3を有する分画アルキル化シクロデキストリン組成物が分子量約1609Daを有すると予想される一方で、平均置換度6.5を有する構造的に関連するアルキル化シクロデキストリンは分子量2162Daを有すると予想される。個別置換度3を有するアルキル化シクロデキストリンが最高の溶解度を示す薬物化合物に対しては、シクロデキストリン組成物が単一の置換度3を有する分画アルキル化シクロデキストリン組成物である場合、薬物を溶解させるために必要なアルキル化シクロデキストリンの量がより少なくなると考えられる。続いて、アルキル化シクロデキストリンの使用量が少なくなることで、動物試験における安全性マーカーが改善される可能性がある。
【００５８】
水溶性分画アルキル化シクロデキストリン組成物は式IIのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE-CD)化合物または化合物の混合物を含みうる:
2017525806.tif 000010
式中、nは4、5、または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3-基、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜C6基であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうち少なくとも1つは直鎖または分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3-基である。
【００５９】
いくつかの態様では、分画化SAE-CD組成物は式IIIの水溶性アルキル化シクロデキストリンを含む:
2017525806.tif 000011
式中、pは4、5、または6であり;
R1は出現する毎に-OHまたは-SAE-Tより独立して選択され;
-SAE-は-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3-基であり、ここで少なくとも1つのSAEは独立して-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3-基、gが2〜6、または2〜4である-O-(CH2)gSO3-基(例えば-OCH2CH2CH2SO3-または-OCH2CH2CH2CH2SO3-)であり;かつ
-Tは、出現する毎に、薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、この群は、例えば、H+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオン、ならびに(C1〜C6)-アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1〜C6)-アルカノールアミン、エチレンジアミン、および(C4〜C8)-シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンを特に含み;
但し、少なくとも1つのR1はヒドロキシル部分であり、かつ少なくとも1つのR1は-SAE-Tである。
【００６０】
誘導体化シクロデキストリン分子の少なくとも1つのR1が-SAE-Tである場合、-SAE-T部分に関する単一の置換度は少なくとも1であると理解される。-SAE-という用語がスルホアルキル-(アルキルスルホン酸)-エーテル部分を示すように使用される場合、特記しない限り-SAE-部分はカチオン(-T)を含むと理解される。したがって、「SAE」および「-SAE-T」という用語は本明細書で適宜互換的に使用することができる。
【００６１】
SAE-CDは、ポリアニオン性シクロデキストリンであることから、異なる塩形態で得ることができる。好適な対イオンとしてはカチオン性有機原子または分子、およびカチオン性無機原子または分子が挙げられる。分画化SAE-CDは単一種類の対イオンまたは異なる対イオンの混合物を含みうる。分画化SAE-CDの性質は、存在する対イオンの独自性を変更することで修正可能である。例えば、分画化SAE-CD組成物の第1の塩形態は、同一の分画化SAE-CDの異なる第2の塩形態よりも大きい浸透ポテンシャルまたは大きい水分活性減少力を有しうる。
【００６２】
いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、例えばH+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオン、ならびに(C1〜C6)-アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1〜C6)-アルカノールアミン、エチレンジアミン、および(C4〜C8)-シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンなど、ならびにこれらの組み合わせより選択される1つまたは複数の薬学的に許容されるカチオンと複合体形成する。
【００６３】
さらなる例示的なSAE-CD誘導体としては以下が挙げられる。
【００６４】
【表２】
2017525806.tif 000012
表中、xは単一の置換度を示す。いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンは塩として形成される。
【００６５】
分画化スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの様々な態様としてはエイコサ-O-(メチル)-6G-O-(4-スルホブチル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-(スルホメチル)-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-(スルホメチル)-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、およびヘプタキス-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-テトラデカキス-O-(スルホメチル)-β-シクロデキストリンが挙げられる。スルホアルキル部分を含有する他の公知の分画化アルキル化シクロデキストリンとしては、オクタキス-(S-スルホプロピル)-オクタチオ-γ-シクロデキストリン、オクタキス-O-[3-[(2-スルホエチル)チオ]プロピル]-β-シクロデキストリン]、およびオクタキス-S-(2-スルホエチル)-オクタチオ-γ-シクロデキストリンなどの、スルホアルキルチオおよびスルホアルキルチオアルキルエーテル誘導体が挙げられる。
【００６６】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、アルキル化シクロデキストリン当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12個の置換基である単一の置換度を有するスルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリン組成物であり、残りの置換基は-Hである。
【００６７】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリンは式IVの化合物である:
2017525806.tif 000013
nは4、5、または6であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖または分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3-基、および置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜C6基より選択される。
【００６８】
水溶性分画アルキル化シクロデキストリン組成物は式Vのアルキルエーテルシクロデキストリン(AE-CD)化合物または化合物の混合物を含みうる:
2017525806.tif 000014
式中、mは4、5、または6であり; Rは出現する毎に-OHおよびAEからなる群より独立して選択され; AEは-O-(C1〜C6アルキル)であるが、但し、少なくとも1つのRが-OHであり; 少なくとも1つのAEが存在する。
【００６９】
さらなる例示的なAE-CD誘導体としては以下が挙げられる。
【００７０】
【表３】
2017525806.tif 000015
式中、MEはメチルエーテルを示し、EEはエチルエーテルを示し、PEはプロピルエーテルを示し、BEはブチルエーテルを示し、PtEはペンチルエチルを示し、HEはヘキシルエーテルを示し、yは単一の置換度を示す。
【００７１】
水溶性分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、式VIのヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリン(HAE-CD)化合物または化合物の混合物を含みうる:
2017525806.tif 000016
式中、vは4、5、または6であり; Qは出現する毎に-OHおよび-HAEからなる群より独立して選択され; HAEはHO(C1〜C6アルキル)-O-であるが、但し、少なくとも1つの-HAE部分が存在する。
【００７２】
さらなる例示的なヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリン(HAE-CD)誘導体としては以下が挙げられる。
【００７３】
【表４】
2017525806.tif 000017
表中、HMEはヒドロキシメチルエーテルを示し、HEEはヒドロキシエチルエーテルを示し、HPEはヒドロキシプロピルエーテルを示し、HBEはヒドロキシブチルエーテルを示し、HPtEはヒドロキシペンチルエーテルを示し、HHEはヒドロキシヘキシルエーテルを示し、zは単一の置換度を示す。
【００７４】
水溶性分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、式VIIのスルホアルキルエーテルアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE-AE-CD)化合物または化合物の混合物を含みうる:
2017525806.tif 000018
式中、vは4、5、または6であり; Aは出現する毎に-OH、-SAE-T、および-AEからなる群より独立して選択され; xはSAE-T部分の単一の置換度であって、1〜3v+5であり; yはAE部分の単一の置換度であって、1〜3v+5であり; -SAEは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3-であり; Tは出現する毎に独立してカチオンであり; AEは-O(C1〜C3アルキル)であるが、但し、少なくとも1つの-SAE-T部分および少なくとも1つの-AE部分が存在し; x、yの合計、およびアルキル化シクロデキストリン中の-OH基の総数が3v+6である。
【００７５】
本明細書に記載される誘導体の具体的な態様としては、(1) SAEのアルキレン部分がAEのアルキル部分と同数の炭素を有する誘導体; (2) SAEのアルキレン部分がAEのアルキル部分とは異なる数の炭素を有する誘導体; (3) アルキル部分およびアルキレン部分が直鎖部分もしくは分岐部分からなる群より独立して選択される誘導体; (4) アルキル部分およびアルキレン部分が飽和部分もしくは不飽和部分からなる群より独立して選択される誘導体; (5) SAE基の単一の置換度がAE基の単一の置換度を超えるかもしくはそれに近い誘導体; または(6) SAE基の単一の置換度がAE基の単一の置換度未満である誘導体が挙げられる。
【００７６】
水溶性分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、式VIIIのスルホアルキルエーテルヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE-HAE-CD)化合物または化合物の混合物を含みうる:
2017525806.tif 000019
式中、wは4、5、または6であり; Xは出現する毎に-OH、SAE-T、およびHAEからなる群より独立して選択され; xはSAE-T部分の単一の置換度であって、1〜3w+5であり; yはHAE部分の単一の置換度であって、1〜3w+5であり; -SAEは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3-であり; Tは出現する毎に独立してカチオンであり; HAEはHO-(C1〜C6アルキル)-O-であるが、但し、少なくとも1つの-SAE-T部分および少なくとも1つの-HAE部分が存在し; x、yの合計、およびアルキル化シクロデキストリン中の-OH基の総数が3w+6である。
【００７７】
分画アルキル化シクロデキストリンとしてはSAE-CD、HAE-CD、SAE-HAE-CD、HANE-CD、HAE-AE-CD、HAE-SAE-CD、AE-CD、SAE-AE-CD、中性シクロデキストリン、アニオン性シクロデキストリン、カチオン性シクロデキストリン、ハロ誘導体化シクロデキストリン、アミノ誘導体化シクロデキストリン、ニトリル誘導体化シクロデキストリン、アルデヒド誘導体化シクロデキストリン、カルボキシレート誘導体化シクロデキストリン、スルフェート誘導体化シクロデキストリン、スルホネート誘導体化シクロデキストリン、メルカプト誘導体化シクロデキストリン、アルキルアミノ誘導体化シクロデキストリン、またはスクシニル誘導体化シクロデキストリンを挙げることができる。
【００７８】
所与の分画アルキル化シクロデキストリン組成物中で、その分画アルキル化シクロデキストリンの置換基は同一でも異なっていてもよい。例えば、SAE部分またはHAE部分は、分画アルキル化シクロデキストリン組成物中で、出現する毎に同一種類または異なる種類のアルキレン(アルキル)基を有しうる。そのような態様では、SAE部分またはHAE部分中のアルキレン基は、分画アルキル化シクロデキストリン組成物中で、出現する毎にエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルでありうる。
【００７９】
分画アルキル化シクロデキストリンのヒドロキシル基の置換の位置化学的分布は、環の特定のヒドロキシル基の置換に関して変動しうる。このため、異なるヒドロキシル基の置換が誘導体化シクロデキストリンの製造中に生じやすく、特別な誘導体化シクロデキストリンが優先的だが独占的または特異的ではない置換パターンを有する。
【００８０】
単一の親シクロデキストリン分子中では、3v+6個のヒドロキシル部分が誘導体化に利用可能である。v=4である場合(α-シクロデキストリン)、yすなわち該部分の単一の置換度の値は1〜18の範囲でありうる。v=5である場合(β-シクロデキストリン)、yすなわち該部分の単一の置換度の値は1〜21の範囲でありうる。v=6である場合(γ-シクロデキストリン)、yすなわち該部分の単一の置換度の値は1〜24の範囲でありうる。また、一般にyの値は1〜3v+gの範囲であり、gの値は0〜5の範囲である。いくつかの態様では、yは1〜2v+g、または1〜1v+gの範囲である。
【００８１】
親シクロデキストリンは、シクロデキストリンを形成するグルコピラノース残基のC-2位およびC-3位における二級ヒドロキシル基、ならびにそのC-6位における一級ヒドロキシルを含む。これらのヒドロキシル部分はそれぞれ置換基前駆体による誘導体化に利用可能である。使用する合成の方法論に応じて、利用可能なヒドロキシルの位置の間で置換基部分をランダムにまたは多少秩序立った様式で分布させることができる。また、置換基による誘導体化の位置異性を所望に応じて変動させることができる。各組成物の位置異性は独立して選択される。例えば、存在する置換基の大多数は親シクロデキストリンの一級ヒドロキシル基、または二級ヒドロキシル基の一方もしくは両方に位置しうる。いくつかの態様では、置換基の一次分布はC-3>C-2>C-6であり、一方、他の態様では、置換基の一次分布はC-2>C-3>C-6である。いくつかの態様は、置換基部分の少数がC-6位に位置し、置換基部分の大多数がC-2位および/またはC-3位に位置する、分画アルキル化シクロデキストリン分子を含む。さらに他の態様は、置換基部分がC-2位、C-3位、およびC-6位の間で実質的に均一に分布している、分画アルキル化シクロデキストリン分子を含む。
【００８２】
分布中の個々のアルキル化シクロデキストリン種の間の上述の変動は、複合体形成平衡定数K1:1の変化を導くことがあり、この変化は、活性な剤に対する誘導体化シクロデキストリンの必要なモル比に影響を与える。平衡定数は温度によっていくらか変動することもあり、製造、保存、輸送、および使用中に生じうる温度変動の間に作用物質が可溶化され続けるようにするには、この比には許容範囲が必要である。平衡定数はpHによって変動することもあり、製造、保存、輸送、および使用中に生じうるpH変動の間に作用物質が可溶化され続けるようにするには、この比には許容範囲が必要でありうる。平衡定数は他の賦形剤(例えば緩衝剤、保存料、抗酸化剤)の存在によって変動することもある。したがって、上記の変数を代償するために、誘導体化シクロデキストリン対活性な剤の比を、本明細書に開示される比から変動させることができる。
【００８３】
本明細書に記載される分画アルキル化シクロデキストリンは、参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられる例えば米国特許第5,134,127号、第5,376,645号、第5,914,122号、第5,874,418号、第6,046,177号、第6,133,248号、第6,153,746号、第6,407,079号、第6,869,939号、第7,034,013号、第7,625,878号、第7,629,331号、第7,635,773号; 米国特許出願公開第2005/0164986号、第2005/0186267号、第2005/0250738号、第2006/0258537号、第2007/0020196号、第2007/0020298号、第2007/0020299号、第2007/0175472号、第2007/0202054号、第2008/0194519号、第2009/0011037号、第2009/0012042号、および第2009/0123540号; 米国特許出願第12/404,174号、第12/407,734号、第61/050,918号、第61/177,718号、および第61/182,560号; ならびにPCT国際出願第PCT/US06/62346号、第PCT/US07/71758号、第PCT/US07/71748号、第PCT/US07/72387号、第PCT/US07/72442号、第PCT/US07/78465号、第PCT/US08/61697号、第PCT/US08/61698号、第PCT/US08/70969号、および第PCT/US08/82730号等に開示されている組成物、製剤、方法、およびシステムにおいて使用することができる。本発明の方法に従って調製される分画アルキル化シクロデキストリンは、同一の官能基を有する他の公知グレードのアルキル化シクロデキストリンの好適な代替物として使用することもできる。
【００８４】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリンは、分画アルキル化シクロデキストリン組成物の調製元である対応するシクロデキストリンよりも大きい水溶解度を有する。例えば、いくつかの態様では、非誘導体化シクロデキストリン、例えばWACKER BIOCHEM CORP.(ミシガン州エイドリアン)および他の供給源から市販されている例えばα-、β-、またはγ-シクロデキストリンなどの出発物質として利用される。非誘導体化シクロデキストリンは、本明細書に記載されるアルキル化シクロデキストリン組成物に比べて限定された水溶解度を有する。例えば、非誘導体化α-CD、β-CD、γ-CDは飽和時にそれぞれ約145g/L、18.5g/L、および232g/Lの水溶解度を有する。
【００８５】
水溶性分画シクロデキストリンの大部分(例えば50重量%超)または他の混入物を除去するように水溶性アルキル化シクロデキストリン組成物を処理してもよい。
【００８６】
本明細書において使用される「アルキレン」および「アルキル」という用語(例えば-O-(C2〜C6-アルキレン)SO3-基またはアルキルアミンカチオンにおける)は、直鎖状、環状、および分岐状で飽和および不飽和(すなわち1つまたは複数の二重結合を含有する)の二価のアルキレン基および一価のアルキル基をそれぞれ含む。例えば、SAE部分またはHAE部分は、アルキル化シクロデキストリン組成物中で、出現する毎に同一種類または異なる種類のアルキレン(アルキル)基を有しうる。そのような態様では、SAE部分またはHAE部分中のアルキレン基は、分画アルキル化シクロデキストリン組成物中で、出現する毎にエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルでありうる。
【００８７】
同様に、本文書における「アルカノール」という用語は、アルカノール基の直鎖状、環状、および分岐状で飽和および不飽和のアルキル成分であって、ヒドロキシル基がアルキル部分上のどの位置に位置してもよいアルキル成分を含む。「シクロアルカノール」という用語は非置換のまたは置換されている(例えばメチルまたはエチルで)環状アルコールを含む。
【００８８】
いくつかの態様において、本開示は以下の特定の態様を目的とする。
Ｉ．組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して60重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、分画アルキル化シクロデキストリン組成物。
ＩＩ．単一の置換度が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である、特定の態様Iの組成物。
ＩＩＩ．前記分画アルキル化シクロデキストリン組成物が、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して70重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、特定の態様IまたはIIの組成物。
ＩＶ．前記分画アルキル化シクロデキストリン組成物が、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して80重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、特定の態様IまたはIIの組成物。
Ｖ．前記アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、特定の態様I〜IVのいずれか一つの組成物:
2017525806.tif 000020
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
ＶＩ．R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、特定の態様Vの組成物。
ＶＩＩ．特定の態様I〜VIのいずれか一つの分画アルキル化シクロデキストリン組成物と1つまたは複数の賦形剤とを含む、組成物。
ＶＩＩＩ．特定の態様I〜VIの分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを含む、組成物。
ＩＸ．少なくとも2種類の異なる分画アルキル化シクロデキストリンの混合物を含む、組み合わせ組成物であって、該混合物が
(a) 単一の置換度を有する第1の分画アルキル化シクロデキストリン;
(b) 第2の分画アルキル化シクロデキストリン
を含み、
該第1の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と第2の分画アルキル化シクロデキストリン組成物が異なっており、該第1および第2の分画アルキル化シクロデキストリンの組み合わせが、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンの60重量%以上である、前記組み合わせ組成物。
Ｘ．第1の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度と第2の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度との間に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の差がある、特定の態様IXの組み合わせ組成物。
ＸＩ．第1の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基と第2の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基が異なっている、特定の態様IXまたはXの組み合わせ組成物。
ＸＩＩ．第1の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基と第2の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基が同じである、特定の態様IXまたはXの組み合わせ組成物。
ＸＩＩＩ．第1の分画アルキル化シクロデキストリン、第2の分画アルキル化シクロデキストリン、または第1および第2の分画アルキル化シクロデキストリンの両方が式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、特定の態様IX〜XIIのいずれか一つの組み合わせ組成物:
2017525806.tif 000021
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
ＸＩＶ．R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、特定の態様XIIIの組み合わせ組成物。
ＸＶ．1つまたは複数の賦形剤をさらに含む、特定の態様IX〜XIVのいずれか一つの組み合わせ組成物。
ＸＶＩ．活性な剤をさらに含む、特定の態様IX〜XVのいずれか一つの組み合わせ組成物。
ＸＶＩＩ．アルキル化シクロデキストリンを含む分画アルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法であって、
(a) アルキル化シクロデキストリン組成物を含む溶液を調製する工程;
(b) 該溶液を固定相および移動相を有するクロマトグラフィー分離システムに通す工程; ならびに
(c) 組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して60重量%以上の、選択された単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、分画アルキル化シクロデキストリン組成物を収集する工程
を含む方法。
ＸＶＩＩＩ．クロマトグラフィー分離システムが高速液体クロマトグラフィーである、特定の態様XVIIの方法。
ＸＩＸ．クロマトグラフィー分離システムが逆相高速液体クロマトグラフィーである、特定の態様XVIIの方法。
ＸＸ．固定相がシリカゲルカラムである、特定の態様XVII〜XIXのいずれか一つの方法。
ＸＸＩ．移動相がアセトニトリルを含む、特定の態様XVII〜XXのいずれか一つの方法。
ＸＸＩＩ．移動相が酢酸アンモニウム緩衝液をさらに含む、特定の態様XXIの方法。
ＸＸＩＩＩ．単一の置換度が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である、特定の態様XVII〜XXIIのいずれか一つの方法。
ＸＸＩＶ．分画アルキル化シクロデキストリン組成物が、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して70重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、特定の態様XVII〜XXIIIのいずれか一つの方法。
ＸＸＶ．分画アルキル化シクロデキストリン組成物が、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して80重量%以上の、単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、特定の態様XVII〜XXIIIのいずれか一つの方法。
ＸＶＩ．前記アルキル化シクロデキストリンが式(II)のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである、特定の態様XVII〜XXVのいずれか一つの方法:
2017525806.tif 000022
式中、pは4、5、または6であり、R1は出現する毎に-OHまたは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、Tは出現する毎に薬学的に許容されるカチオンより独立して選択されるが、但し、少なくとも1つのR1が-OHであり、かつ少なくとも1つのR1がO-(C2〜C6アルキレン)-SO3--Tである。
ＸＸＶＩＩ．R1が出現する毎に-OHまたは-O-(C4アルキレン)-SO3--Tより独立して選択され、-Tが出現する毎にNa+である、特定の態様XVIの方法。
ＸＸＶＩＩＩ．分画アルキル化シクロデキストリン組成物と1つもしくは複数の賦形剤とを組み合わせる工程をさらに含む、特定の態様XVII〜XXVIIのいずれか一つの方法。
ＸＸＩＸ．分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程をさらに含む、特定の態様XVII〜XXVIIIのいずれか一つの方法。
ＸＸＸ．特定の態様XVII〜XXIXのいずれか一つの方法によって調製される生成物。
【００８９】
アルキル化シクロデキストリン組成物の調製
いくつかの態様では、分画前のアルキル化シクロデキストリン組成物は、アルキル化シクロデキストリン当たりADS 2〜9、4〜8、4〜7.5、4〜7、4〜6.5、4.5〜8、4.5〜7.5、4.5〜7、5〜8、5〜7.5、5〜7、5.5〜8、5.5〜7.5、5.5〜7、5.5〜6.5、6〜8、6〜7.5、6〜7.1、6.5〜7.1、6.2〜6.9、または6.5を有するスルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリン組成物であり、残りの置換基は-Hである。
【００９０】
いくつかの態様では、分画前のアルキル化シクロデキストリン組成物として、(1) アルキル化シクロデキストリンのヒドロキシル部分の半数超が誘導体化された組成物; (2) アルキル化シクロデキストリンのヒドロキシル部分の半数もしくは半数未満が誘導体化された組成物; (3) アルキル化シクロデキストリンの置換基が出現する毎に同じである組成物; (4) アルキル化シクロデキストリンの置換基が少なくとも2つの異なる置換基を含む組成物; または(5) アルキル化シクロデキストリンの置換基が、非置換アルキル、置換アルキル、ハロゲン化物(ハロ)、ハロアルキル、アミン(アミノ)、アミノアルキル、アルデヒド、カルボニルアルキル、ニトリル、シアノアルキル、スルホアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、非置換アルキレン、置換アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基を含む組成物が挙げられる。
【００９１】
分画前のアルキル化シクロデキストリン組成物は、個別置換度が異なる複数の個々のアルキル化シクロデキストリン種を含みうるものであり、したがって平均置換度は該化学種の個別置換度から本明細書に記載のように計算される。より具体的には、SAE-CD誘導体組成物は、それぞれがSAE置換基に関して特定の個別置換度を有する複数のSAE-CD種を含むことができる。結果として、SAE-CD誘導体組成物のSAEのADSは、該組成物中の個別分子の集団のIDS値の平均を表す。例えば、SAE5.2-CD組成物は複数のSAEx-CD分子の分布を含み、ここでx(SAE基のDS)は個々のシクロデキストリン分子について1から10〜11までの範囲でありうる。しかし、SAE-シクロデキストリン分子の集団は、xの平均値(SAE基のADS)が5.2になる集団である。
【００９２】
分画前のアルキル化シクロデキストリン組成物は高い〜中程度〜低いADSを有しうる。また、アルキル化シクロデキストリン組成物は広いまたは狭い「スパン」を有しうるものであり、スパンとはアルキル化シクロデキストリン組成物中の個別DSの種数のことである。例えば、単一の特定の個別DSを有する単一のアルキル化シクロデキストリン種を含むアルキル化シクロデキストリン組成物は1のスパンを有すると言われ、アルキル化シクロデキストリンの個別DSはそのアルキル化シクロデキストリン組成物のADSに等しい。例えば1のスパンを有するアルキル化シクロデキストリンの電気泳動図は、DSに関して1つのアルキル化シクロデキストリン種しか示さないはずである。2のスパンを有するアルキル化シクロデキストリン組成物は、個別DSが異なる2つの個別のアルキル化シクロデキストリン種を含み、例えば、その電気泳動図は、DSが異なる2つの異なるアルキル化シクロデキストリン種を示すと考えられる。同様に、3のスパンを有するアルキル化シクロデキストリン組成物のスパンは、個別DSが異なる3つの個別のアルキル化シクロデキストリン種を含む。通常、アルキル化シクロデキストリン組成物のスパンは5〜15、または7〜12、または8〜11の範囲である。アルキル化シクロデキストリン組成物は、それぞれ個別置換度(「IDS」)を有する複数の個々のアルキル化シクロデキストリン種の分布を含む。特定の組成物中の各シクロデキストリン種の含有量はキャピラリー電気泳動を使用して定量化することができる。分析方法(例えば荷電アルキル化シクロデキストリンでのキャピラリー電気泳動)は、わずか5重量%の1種類のアルキル化シクロデキストリンおよび95重量%の別のアルキル化シクロデキストリンを有する組成物と出発アルキル化シクロデキストリン組成物とを区別する上で感度が十分である。
【００９３】
アルキル化シクロデキストリン組成物は任意の方法を使用して調製することができる。一般に、中性〜アルカリ性の水性媒体中の非誘導体化シクロデキストリン出発物質を置換基前駆体に曝露させる。置換基前駆体は漸増的にまたはボーラスとして添加することができ、置換基前駆体はアルカリ性であってもよい水性媒体に対するシクロデキストリン出発物質の曝露の前、途中、または後に添加することができる。pHを所望の範囲内に維持するために、必要に応じてさらなるアルカリ性材料または緩衝材料を添加することができる。誘導体化反応は周囲温度〜高温で実行することができる。誘導体化が所望の程度まで進行した時点で、酸の添加によって反応を停止させてもよい。反応環境をさらに加工することで(例えば溶媒沈殿、濾過、遠心分離、蒸発、濃縮、乾燥、クロマトグラフィー、透析、および/または限外濾過)、残存している出発物質または副生成物などの望ましくない材料を除去して、標的組成物を形成する。
【００９４】
所定の平均置換度を任意で有するアルキル化シクロデキストリンを含むアルキル化シクロデキストリン組成物を作製する方法であって、以下の工程を含む方法も提供する: 非置換シクロデキストリン出発物質と所定の置換度を実現するために十分な量のアルキル化剤とをアルカリ金属水酸化物の存在下で組み合わせる工程; 残留未反応シクロデキストリンが0.5重量%未満または0.1重量%未満になるまで9〜11のpHの範囲内でシクロデキストリンのアルキル化を実行する工程; 置換度を達成するために十分な量でさらなる水酸化物を添加し、かつアルキル化を完了まで進行させる工程; ならびにさらなる水酸化物を添加して任意の残留アルキル化剤を破壊する工程。
【００９５】
さらなる水酸化物を添加する工程は、水性粗生成物中の残留アルキル化剤のレベルが20ppm未満または2ppm未満に減少する量の水酸化物の使用によって、かつそのような条件(すなわちさらなる水酸化物の添加量、温度、アルキル化剤加水分解を実行する時間の長さ)下で実行することができる。
【００９６】
反応環境または部分精製水溶液が未反応のアルキル化剤を含むことがあり得る。このアルキル化剤は、さらなるアルカリ化剤を添加するか、またはこの薬剤を含有する溶液を加熱することでその場で分解することができる。混合の終了後に許容されない量のアルキル化剤が反応環境中に存在する場合、過剰のアルキル化剤の分解が必要になる。このアルキル化剤は、さらなるアルカリ化剤を添加するか、またはこの薬剤を含有する溶液を加熱することでその場で分解することができる。
【００９７】
分解は、反応環境を少なくとも60℃、少なくとも65℃、または60℃〜85℃、60℃〜80℃、または60℃〜95℃の高温に少なくとも6時間、少なくとも8時間、8時間〜12時間、6時間〜72時間、または48時間〜72時間曝露させることで、アルキル化剤をその場で分解し、かつ水性液体中のアルキル化剤の量を減少させるかまたはそれを排除することによって実行することができる。
【００９８】
本明細書に記載のように反応を行った後、反応を停止させるためにアルキル化シクロデキストリンを含有する水性媒体をpH7に中和することができる。特にさらなる精製を実行しなければならない場合、粘度を低減させるために次にこの溶液を水で希釈することができる。塩(例えば水酸化ナトリウムを塩基として使用した場合はNaCl)および他の低分子量副生成物などの反応副生成物の溶液をパージするために、限外濾過ユニット上でのダイアフィルトレーションを含むがそれに限定されないさらなる精製を使用することができる。この生成物は限外濾過によってさらに濃縮可能である。次に、活性炭によるこの生成物溶液の処理を、その色を改善し、バイオバーデンを減少させ、薬物分解特性を有し得る1つまたは複数のUV活性不純物を実質的に除去するために行うことができる。凍結乾燥、噴霧乾燥、または真空ドラム乾燥などの好適な乾燥技術によってこの生成物を単離することができる。
【００９９】
反応液は、非置換α-、β-、またはγ-シクロデキストリン出発物質を塩基、通常は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどの水酸化物の水溶液に溶解させることで最初に調製することができる。所定または所望の置換度を達成するために、塩基は触媒量(すなわちシクロデキストリンに対する1:1未満のモル比)で存在する。すなわち、塩基は、シクロデキストリン分子中の誘導体化しようとする各ヒドロキシルについて1モル当量未満の量で存在する。温度が上昇するに従ってシクロデキストリンは水溶液にますます可溶性になるため、完全な溶解を確実にするには塩基およびシクロデキストリンを含有する水性反応混合物を50℃の温度に上昇させるべきである。アルキル化反応全体を通じて攪拌を一般に使用する。
【０１００】
溶解の完了後に、アルキル化剤を添加してアルキル化反応を開始する。アルキル化剤の一部は反応中に加水分解および/またはそうでなければ破壊/分解されてアルキル化反応に利用できなくなるため、一般に、反応全体を通じて添加されるアルキル化剤の全量は、反応を完了させるために必要なシクロデキストリンの量に対する化学量論的量を超過する。所望の置換度のために使用するアルキル化剤の正確な量は試験の使用を通じて決定することができる。反応の完了に必要なアルキル化剤の全量を、反応を開始させる前に添加することができる。系が水性であるため、反応は一般に50℃および100℃の温度で実行される。特殊な圧力設備を必要としないように、反応を100℃未満の温度で実行することができる。一般に、65℃〜95℃の温度が好適である。
【０１０１】
反応の初期フェーズ(本明細書ではpH制御フェーズと呼ぶ)中に、pHをモニタリングし、それを少なくとも塩基性にまたはpH8〜11に維持するように注意を払うべきである。pHのモニタリングは標準的pHメーターを使用することで好都合に実現することができる。pHの調整は水酸化物の水溶液、例えば10〜15%溶液を添加することで実現することができる。初期pH制御フェーズ中に、未反応シクロデキストリンは、0.5重量%未満または0.1重量%未満の未反応シクロデキストリンが溶液中にとどまる程度まで反応する。したがって、実質的にシクロデキストリンの初期供給量全体が、部分置換によって、但し所望の所定置換度未満まで反応する。0.5重量%未満または0.1重量%未満の残留シクロデキストリン出発物質という所望の終点が達成されるまで、残留シクロデキストリンを例えば下記のようにHPLCによってこの初期フェーズ全体を通じてモニタリングすることができる。濃縮水酸化物を反応媒質に連続的にまたは小さい漸増量としての別個の量で添加することで、pHを維持および/または上昇させることができる。小さい漸増量での添加が特に好適である。
【０１０２】
少ない残留シクロデキストリンと併せて所望の置換度を生成する手順に特定の量の反応物質を組み合わせ可能であることがわかるようにアルキル化手順を標準化または最適化すると、初期pH制御の全体または途中ではなく最後にこの手順を単純にチェックすることで、残留(未反応)シクロデキストリン出発物質の低いレベルが達成されることを確実にすることができる。以下の表では、反応器に供給されるブタンスルトンの量とSAE-CDの得られる平均置換度との間の関係を開示する。
2017525806.tif 000023
【０１０３】
例えば初期供給量のシクロデキストリン出発物質と塩基とを組み合わせた後であるがアルキル化剤を添加する前に、反応媒質の初期pHが11を超えることがあることに留意する。しかし、アルキル化剤を添加して反応が開始した後でpHは速やかに低下し、このため塩基を添加して約8〜約11の塩基性pHを維持することが必要になる。
【０１０４】
pH制御段階中に残留未反応シクロデキストリンのレベルが所望のレベル、例えば0.5重量%未満に達すると、さらなる塩基を添加してpHを11超、例えば12を超えるレベルに上昇させることで反応を完了させることができる。反応が、かなりの速度であるが、未反応アルキル化剤がシクロデキストリンと反応するよりむしろ速やかに加水分解される程には速くない速度で進行するように、pHを少なくとも12にすることができる。反応のこの後者のフェーズの間、所定の置換度に達するまでシクロデキストリン分子のさらなる置換を実現することができる。典型的には、反応全体を通じて添加される水酸化物の全量は、アルキル化剤の使用量に対して化学量論的に必要な量プラス10〜20%モル過剰のオーダーである。10〜20%過剰を超える添加も実行可能である。先に記した反応終点はHPLCによって検出可能である。
【０１０５】
アルキル化反応が完了し、低い残留シクロデキストリン終点に到達すると、さらなる水酸化物を添加して任意の残留アルキル化剤を破壊および/または分解することができる。さらなる水酸化物を典型的にはシクロデキストリンに対して0.5〜3モル当量の量で添加し、反応媒質を65℃〜95℃で典型的には6時間〜72時間加熱し続ける。
【０１０６】
残留アルキル化剤の破壊後に、得られた粗生成物を、希釈し、ダイアフィルトレーションして塩などの低分子量成分の生成物を減少させるかまたは取り除き、濃縮し、炭素処理し、かつ、乾燥させることができる。
【０１０７】
アルキル化シクロデキストリン組成物中の不純物の減少および除去
初期pH制御は、反応混合物からのある種の副生成物を減少させるための手段を与える。例えば、反応が進行するに従って、酸がアルキル化の結果として生成され、また反応混合物のpHが減少する(すなわちより酸性になる)傾向にある。一方、反応媒質が酸性になると反応がかなり遅延するかまたは停止するため、反応液は塩基性に維持される。したがって、必要に応じて水酸化物水溶液を添加することで、反応媒質のpHを少なくとも8のレベルに維持すべきである。他方、pHがある種のレベル、例えば12を超えるpHを超える場合、反応によって高レベルの4-ヒドロキシアルキルスルホネートおよびビス-スルホアルキルエーテルなどの副生成物が生成され、したがって、アルキル化剤出発物質が消費されることがある。反応溶液のpHをモニタリングしかつpHを8〜12または8〜11に維持することで、反応は比較的低レベルの副生成物を生成する間に進行し、比較的低レベルの上記の副生成物を含有する比較的清浄な反応混合物が与えられる。
【０１０８】
典型的には、残留アルキル化剤の破壊後に得られる粗シクロデキストリン生成物水溶液は限外濾過によって精製され、限外濾過は、低分子量不純物を通過させる半透膜に粗生成物を接触させるプロセスである。この膜を通過する不純物の分子量はその膜の分子量カットオフに依存する。1,000ダルトン(「Da」)の分子量カットオフを有する膜が典型的に使用され得る。ダイアフィルトレーションおよび/または限外濾過は、500Da〜2,000Da、500Da〜1,500Da、750Da〜1,250Da、もしくは900Da〜1,100Da、または約1,000Daの分子量カットオフを有する濾過膜によって実行することができる。次に、保持液中の所望の生成物を活性炭でさらに処理することで、薬物分解性不純物を実質的に除去する。粗シクロデキストリン生成物水溶液(すなわち残留アルキル化剤の破壊後であるが精製前に得られるもの)は、溶液の重量に対して2ppm未満、1ppm未満、または250ppb未満の残留アルキル化剤を含有するという点で有利である。粗溶液は残留アルキル化剤を本質的に含有しないこともある。
【０１０９】
使用に好適な活性炭は、ホスフェートを含まないことがあり、粉末もしくは顆粒、またはそれから生成される懸濁液もしくはスラリーであり得る。一般に、ホスフェートを含まない活性炭は、リン酸を使用して活性化されなかったかまたはそうでなければリン酸に曝露されなかった炭素である。
【０１１０】
多種多様な活性炭が利用可能である。例えば、Norit-Americasは、Darco(登録商標)、Hydrodarco(登録商標)、Norit(登録商標)、Bentonorit(登録商標)、Petrodarco(登録商標)、およびSorbonorit(登録商標)などの商標で、150を超える異なるグレードおよび種類の活性炭を販売している。これらの炭素は粒径、用途、活性化方法、および有用性が異なる。例えば、いくつかの活性炭は色および/または香りの除去用に最適化されている。他の活性炭はタンパク質、ミネラル、および/もしくはアミノ酸部分の除去用、または溶液の浄化用に最適化されている。
【０１１１】
使用に好適な活性炭としては、亜炭由来であり蒸気で活性化されたDarco(登録商標)4X12、12X20、または20x40顆粒(Norit Americas, Inc.、Marshall, Texas); Darco(登録商標)S 51 HF(亜炭由来、蒸気で活性化、粉末); および木材由来であり塩化亜鉛で活性化されたShirasagi(登録商標)DC-32(武田薬品工業(株)、大阪、日本)粉末状または顆粒状炭素が挙げられるがそれに限定されない。
【０１１２】
アルキルエーテルシクロデキストリンを精製するために先行技術で使用される、リン酸で活性化された炭素は、本発明での使用には一般に不適であり、Darco(登録商標)KB-G(Norit Americas Inc.、Marshall Texas)、Darco(登録商標)KB-B(Norit Americas Inc.、Marshall Texas)、およびDarco(登録商標)KB-WJ(Norit Americas Inc.、Marshall Texas)、ならびにNorit(登録商標)CASP(Norit Americas Inc.、Marshall Texas)およびNorit(登録商標)CN1(Norit Americas Inc.、Marshall Texas)が挙げられる。
【０１１３】
活性炭の添加比は、溶液中のアルキル化シクロデキストリン、発色性作用物質、およびUV活性不純物の量または濃度、ならびに使用される活性炭の物理特性に最終的に依存する。一般に、シクロデキストリン対活性炭の重量比は処理サイクル当たり重量比で5:1〜10:1、6:1〜9:1、7:1〜9:1、8:1〜9:1、8.3:1〜8.5:1、8.4:1〜8.5:1、または8.44:1である。
【０１１４】
本明細書で使用する「処理サイクル」とは、所定量のシクロデキストリン組成物と所定量の活性炭との接触を意味する。処理サイクルは、単一の処理または複数の(再循環)通過処理として行うことができる。
【０１１５】
一般に、プロセス中環境または溶液は活性炭および120分間の攪拌によって処理する。緩い形態、粒子状形態、または粉末形態の活性炭を使用する場合、濾過媒体を通じて炭素を含有する液体を濾過することでそれを除去することによって浄化された溶液を与えることができる。
【０１１６】
濾過膜としてはナイロン、Teflon(登録商標)、PVDF、または別の適合性のある材料を挙げることができる。溶液中のアルキル化シクロデキストリンから分離される化学種の粒径または分子量に従って、必要に応じて濾過膜の孔径を変動させることができる。
【０１１７】
反応溶液を水溶液で希釈し、ダイアフィルトレーションに供し、ダイアフィルトレーション中に保持液の体積は実質的に一定に維持される。ダイアフィルトレーションは1,000Daフィルター上で実行することができ、1つまたは複数の望まれない成分はこのフィルターを通過するが、アルキル化シクロデキストリン組成物中に存在するアルキルエーテルの大部分は濾液と共に通過するよりむしろ保持液中に保持される。次に、保持液の体積を減少させて保持液を濃縮することで限外濾過を実行する。約1,000Daの分子量カットオフを有するフィルターも限外濾過に使用可能である。保持液はアルキル化シクロデキストリンを含み、これは次に本明細書に記載の活性炭で処理することができる。
【０１１８】
1つまたは複数の望まれない成分としては、低分子量不純物(すなわち約500Da以下の分子量を有する不純物)、水溶性および/または水不溶性イオン(すなわち塩)、加水分解アルキル化剤、5-(ヒドロキシメチル)-2-フルアルデヒド、未反応シクロデキストリン出発原料、分解シクロデキストリン種(例えば未反応シクロデキストリンから、部分反応シクロデキストリンから、および/またはSAE-CDから形成される分解化学種および/または開環化学種)、未反応アルキル化剤(例えば1,4-ブタンスルトン)、ならびにその組み合わせを挙げることができるがそれらに限定されない。
【０１１９】
プロセスの完了時に得られるアルキル化シクロデキストリン(単離形態および/または精製形態もしくは部分精製形態の)の最終収率は変動する。シクロデキストリン出発原料に対するアルキル化シクロデキストリンの最終収率は10%〜95%、10%〜90%、10%〜80%、10%〜70%、10%〜60%、10%〜50%、10%〜40%、10%〜30%、10%〜20%、20%〜95%、20%〜90%、20%〜80%、20%〜70%、20%〜60%、20%〜50%、20%〜40%、20%〜30%、30%〜95%、30%〜90%、30%〜80%、30%〜70%、30%〜60%、30%〜50%、30%〜40%、40%〜95%、40%〜90%、40%〜80%、40%〜70%、40%〜60%、40%〜50%、50%〜95%、50%〜90%、50%〜80%、50%〜70%、50%〜60%、60%〜95%、60%〜90%、60%〜80%、60%〜70%、70%〜95%、70%〜90%、70%〜80%、80%〜95%、80%〜90%、または90%〜95%の範囲でありうる。いくつかの態様では、シクロデキストリン出発原料に対するアルキル化シクロデキストリンの最終収率は10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、または95%以上である。
【０１２０】
アルキル化シクロデキストリン組成物の分画
合成化学/薬学的賦形剤業界において、複合混合物から生成物を分離および精製する能力は、生産における重要かつ必要な段階である。クロマトグラフィーは、吸着材に対する親和性を有する任意の材料の分離プロセスである。
【０１２１】
いくつかの態様では、アルキル化シクロデキストリンを含む分画アルキル化シクロデキストリン組成物を調製するための方法であって、
(a) アルキル化シクロデキストリン組成物を含む溶液を調製する工程;
(b) 該溶液を固定相および移動相を有するクロマトグラフィー分離システムに通す工程; ならびに
(c) 組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンに対して60重量%以上の、選択された単一の置換度を有するアルキル化シクロデキストリンを含む、分画アルキル化シクロデキストリン組成物を収集する工程
を含む方法が提供される。
【０１２２】
いくつかの態様では、クロマトグラフィー分離システムは液体クロマトグラフである。いくつかの態様では、クロマトグラフィー分離システムは高速液体クロマトグラフである。いくつかの態様では、クロマトグラフィー分離システムは逆相高速液体クロマトグラフである。いくつかの態様では、クロマトグラフィー分離システムはSeries 20A Prominence HPLC(Shimadzu Scientific Instruments)である。
【０１２３】
クロマトグラフィーの最終目標は、異なる成分を溶液混合物から分離することにある。通常、カラムクロマトグラフィーにはポンプが備えられ、ポンプは緩衝液および溶液試料をカラムに流通させる。溶液および緩衝液はカラムを通過し、カラム中でフラクションコレクターが溶離試料を収集する。フラクションコレクターとは、定期的なまたは特定の試料をカラム溶離液から取得しかつ回収可能な形態で保存することを可能にする装置のことである。画分収集前に、カラムから溶離した試料は分光光度計などの検出器を通過し、これにより試料溶液混合物中の分離試料の濃度が測定可能になる。画分を定期的間隔でまたは特定の時点で時間に基づいて収集することで特定の混合物成分を収集することができる。通常、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、異なる種類の固定相と、カラムを通じて移動相および分析物を移動させるポンプと、分析物に特徴的な保持時間を示す検出器とを利用する。それは、比較的小さなカラムサイズ、カラム内の比較的小さな媒体、および移動相の比較的高い圧力を利用する、液体クロマトグラフィーの形態である。検出器は、分析物に関連する情報を、クロマトグラムとして知られる時間および検出器信号出力の二次元プロットの形態で示す。分析物の保持時間は、固定相とのその相互作用の強度、使用される溶媒の比率/組成、および移動相の流量に応じて変動する。このデータは、その特定の試料のカラム分離特性を決定する良い方法である。混合物成分の分離度をクロマトグラムから計算することができる。成分の分離度は、混合物の成分間の分離の程度を表す。クロマトグラムの分離度が高いほど、カラムが与える試料の分離の程度が大きくなる。機器パラメータの特性、カラムと試料混合物との相互作用、およびそれに続く、分離を記述するクロマトグラムが確認された時に、収集プログラムをいっそう確定することができる。検出器出力をモニタリングすることで画分を収集することができ、成分が溶離し始める際に、フラクションコレクターが作動し、成分が特定のバイアル中に収集される。検出器信号がベースラインに戻ると、カラム溶離液は、次の成分が溶離し始めるまで排液管に向けられる。フラクションコレクターは液体クロマトグラフで一般的に使用されている。それらは、さらなる精製、引き続く分光技術による調査のために、または生物試験もしくは官能試験のために、試料を収集することに使用される。
【０１２４】
逆相クロマトグラフィー、順相吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、およびサイズ排除クロマトグラフィーという、高速液体クロマトグラフィーの4つの主要な分離様式が存在する。逆相クロマトグラフィーでは、固定相は非極性であり、逆相クロマトグラフィーは、非極性分子、極性分子、イオン化可能分子、およびイオン性分子の分離に有用である。順相クロマトグラフィーでは、固定相は極性であり、順相クロマトグラフィーは、水感受性化合物、幾何異性体、シス-トランス異性体、クラス分離、およびキラル化合物に有用である。イオン交換クロマトグラフィーでは、固定相はイオン性基を含有し、移動相は水性緩衝液であり、イオン交換クロマトグラフィーは、無機および有機アニオンおよびカチオンに有用である。サイズ排除クロマトグラフィーでは、分子は多孔質媒体の細孔中に拡散して、該媒体に対する相対サイズに基づいて分離され、サイズ排除クロマトグラフィーは、ポリマーの特性決定およびタンパク質の分離に有用である。
【０１２５】
以下の表は、Breeze 2またはAlliance HPLCシステム(マサチューセッツ州ミルフォード、Waters Corporation)を使用して分析スケールから半分取スケールまでスケール調整する際に使用される典型的なカラム添加量、流量、およびカラムサイズを示す。
2017525806.tif 000024
【０１２６】
以下の表は、Flash 400大規模精製システム(スウェーデン・ウプサラ、Biotage AB)を使用して分取スケールにスケール調整する際に使用される典型的なカラム添加量、流量、およびカラムサイズを示す。商業スケールでは、はるかに大きなカラムサイズおよび流量が使用されることがあるが、分離に関しては同じ原理が使用される。
2017525806.tif 000025
【０１２７】
クロマトグラフィー条件は、すべての分離において同じであると考えられるが、カラムサイズおよび流量が修正される。カラム上に溶媒をポンピングするシステムはさまざまであり、精製のスケールに依存すると考えられる。
【０１２８】
本明細書において使用される「固定相」という用語は、移動相がそこを流通して、両相間の溶質の分配が生じる、クロマトグラフィー分離システムの一部を意味する。固定相は、固体上に固定化または吸着された固体または液体でありうる。いくつかの態様では、固定相はカラムである。
【０１２９】
いくつかの態様では、固定相はシリカで構成される。いくつかの態様では、固定相はオクタデシルシラン(C18)カラムである。いくつかの態様では、固定相はオクチルシラン(C8)カラムである。いくつかの態様では、固定相はDiscovery C18またはC8 HPLCカラム(Supelco Analytical)である。いくつかの態様では、固定相はAscentis C18 HPLCカラム(Supelco Analytical)である。
【０１３０】
いくつかの態様では、固定相は有機ポリマー、例えばポリスチレンで構成される。いくつかの態様では、固定相は高架橋スチレン-ジビニルベンゼンである。
【０１３１】
いくつかの態様では、カラム長は25m以下、20m以下、15m以下、10m以下、5m以下、3m以下、25cm以下、20cm以下、15cm以下、10cm以下、5cm以下、または3cm以下である。いくつかの態様では、カラム長は25m、20m、15m、10m、5m、3m、25cm、20cm、15cm、10cm、5cm、または3cmである。いくつかの態様では、カラム長は25m〜3cm、25m〜5cm、25m〜10cm、25m〜15cm、25m〜20cm、25m〜25cm、25m〜3m、25m〜5m、25m〜10m、25m〜15m、25m〜20m、20m〜3cm、20m〜5cm、20m〜10cm、20m〜15cm、20m〜20cm、20m〜25cm、20m〜3m、20m〜5m、20m〜10m、20m〜15m、15m〜3cm、15m〜5cm、15m〜10cm、15m〜15cm、15m〜20cm、15m〜25cm、15m〜3m、15m〜5m、15m〜10m、10m〜3cm、10m〜5cm、10m〜10cm、10m〜15cm、10m〜20cm、10m〜25cm、10m〜3m、10m〜5m、5m〜3cm、5m〜5cm、5m〜10cm、5m〜15cm、5m〜20cm、5m〜25cm、5m〜3m、3m〜3cm、3m〜5cm、3m〜10cm、3m〜15cm、3m〜20cm、3m〜25cm、25cm〜3cm、25cm〜5cm、25cm〜10cm、25cm〜15cm、25cm〜20cm、20cm〜3cm、20cm〜5cm、20cm〜10cm、20cm〜15cm、15cm〜3cm、15cm〜5cm、15cm〜10cm、10cm〜3cm、10cm〜5cm、または5cm〜3cmである。カラムの内径は検出感度および分離感度に影響する。
【０１３２】
カラムの内径は検出感度および分離感度に影響する。いくつかの態様では、カラムの内径は5m以下、4m以下、3m以下、2m以下、1m以下、50cm以下、40cm以下、30cm以下、20cm以下、10cm以下、5cm以下、1cm以下、0.9cm以下、0.8cm以下、0.7cm以下、0.6cm以下、0.5cm以下、0.4cm以下、0.3cm以下、0.2cm以下、または0.1cm以下である。いくつかの態様では、カラムの内径は5m、4m、3m、2m、1m、50cm、40cm、30cm、20cm、10cm、5cm、1cm、0.9cm、0.8cm、0.7cm、0.6cm、0.5cm、0.4cm、0.3cm、0.2cm、または0.1cmである。いくつかの態様では、カラムの内径は5m〜0.1cm、5m〜0.5cm、5m〜1cm、5m〜10cm、5m〜20cm、5m〜30cm、5m〜40cm、5m〜50cm、5m〜1m、5m〜2m、5m〜3m、5m〜4m、4m〜0.1cm、4m〜0.5cm、4m〜1cm、4m〜10cm、4m〜20cm、4m〜30cm、4m〜40cm、4m〜50cm、4m〜1m、4m〜2m、4m〜3m、3m〜0.1cm、3m〜0.5cm、3m〜1cm、3m〜10cm、3m〜20cm、3m〜30cm、3m〜40cm、3m〜50cm、3m〜1m、3m〜2m、2m〜0.1cm、2m〜0.5cm、2m〜1cm、2m〜10cm、2m〜20cm、2m〜30cm、2m〜40cm、2m〜50cm、2m〜1m、1m〜0.1cm、1m〜0.5cm、1m〜1cm、1m〜10cm、1m〜20cm、1m〜30cm、1m〜40cm、1m〜50cm、50cm〜0.1cm、50cm〜0.5cm、50cm〜1cm、50cm〜10cm、50cm〜20cm、50cm〜30cm、50cm〜40cm、40cm〜0.1cm、40cm〜0.5cm、40cm〜1cm、40cm〜10cm、40cm〜20cm、40cm〜30cm、30cm〜0.1cm、30cm〜0.5cm、30cm〜1cm、30cm〜10cm、30cm〜20cm、20cm〜0.1cm、20cm〜0.5cm、20cm〜1cm、20cm〜10cm、10cm〜0.1cm、10cm〜0.5cm、10cm〜1cm、1cm〜0.1cm、1cm〜0.5cm、または0.5cm〜0.1cmである。
【０１３３】
本明細書において使用される「移動相」という用語は、床中で移動する相を意味し、この相により保持される試料の画分を含む。移動相という用語は、移動相Aおよび移動相Bという用語を包含する。
【０１３４】
本明細書において使用される「紫外線透過性」という用語は、物体をすべての光が通過可能であることを意味する。
【０１３５】
いくつかの態様では、移動相は有機溶媒、緩衝液、およびイオン対形成剤を含む。いくつかの態様では、移動相は有機溶媒および緩衝液を含む。いくつかの態様では、移動相は有機溶媒およびイオン対形成剤を含む。
【０１３６】
いくつかの態様では、極性を低下させるために有機溶媒が移動相に加えられる。いくつかの態様では、有機溶媒はアセトニトリル、エタノール、メタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、または水である。いくつかの態様では、溶媒は紫外線透過性である。
【０１３７】
いくつかの態様では、移動相のpHが緩衝液を使用して調整される。いくつかの態様では、緩衝液は塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸トリエチルアンモニウム、酢酸アンモニウム、または水酸化ナトリウムである。いくつかの態様では、緩衝液は紫外線透過性である。
【０１３８】
いくつかの態様では、移動相のpHは2〜10、2〜9、2〜8、2〜7、2〜6、2〜5、2〜4、2〜3、3〜10、3〜9、3〜8、3〜7、3〜6、3〜5、3〜4、4〜10、4〜9、4〜8、4〜7、4〜6、4〜5、5〜10、5〜9、5〜8、5〜7、5〜6、6〜10、6〜9、6〜8、6〜7、7〜10、7〜9、7〜8、8〜10、8〜9、または9〜10である。
【０１３９】
いくつかの態様では、移動相中の緩衝液の濃度は0.01%〜0.1%、0.01%〜0.09%、0.01%〜0.08%、0.01%〜0.07%、0.01%〜0.06%、0.01%〜0.05%、0.01%〜0.04%、0.01%〜0.03%、0.01%〜0.02%、0.02%〜0.1%、0.02%〜0.09%、0.02%〜0.08%、0.02%〜0.07%、0.02%〜0.06%、0.02%〜0.05%、0.02%〜0.04%、0.02%〜0.03%、0.03%〜0.1%、0.03%〜0.09%、0.03%〜0.08%、0.03%〜0.07%、0.03%〜0.06%、0.03%〜0.05%、0.03%〜0.04%、0.04%〜0.1%、0.04%〜0.09%、0.04%〜0.08%、0.04%〜0.07%、0.04%〜0.06%、0.04%〜0.05%、0.05%〜0.1%、0.05%〜0.09%、0.05%〜0.08%、0.05%〜0.07%、または0.05%〜0.06%、0.06%〜0.1%、0.06%〜0.09%、0.06%〜0.08%、0.06%〜0.07%、0.07%〜0.1%、0.07%〜0.09%、0.07%〜0.08%、0.08%〜0.1%、0.08%〜0.09%、または0.09%〜0.1%である。いくつかの態様では、移動相中の緩衝液の濃度は10mM〜100mM、10mM〜90mM、10mM〜80mM、10mM〜70mM、10mM〜60mM、10mM〜50mM、10mM〜40mM、10mM〜30mM、10mM〜20mM、20mM〜100mM、20mM〜90mM、20mM〜80mM、20mM〜70mM、20mM〜60mM、20mM〜50mM、20mM〜40mM、20mM〜30mM、30mM〜100mM、30mM〜90mM、30mM〜80mM、30mM〜70mM、30mM〜60mM、30mM〜50mM、30mM〜40mM、40mM〜100mM、40mM〜90mM、40mM〜80mM、40mM〜70mM、40mM〜60mM、40mM〜50mM、50mM〜90mM、50mM〜80mM、50mM〜70mM、50mM〜60mM、60mM〜100mM、60mM〜90mM、60mM〜80mM、60mM〜70mM、70mM〜100mM、70mM〜90mM、70mM〜80mM、80mM〜100mM、80mM〜90mM、または90mM〜100mMである。
【０１４０】
イオン対形成剤はイオン性相互作用によって溶質に結合し、これにより溶質の疎水性が修正される。いくつかの態様では、イオン対形成剤はトリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸、ヘプタフルオロ酪酸、酢酸アンモニウム、リン酸、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、またはトリエチルアミンである。いくつかの態様では、イオン対形成剤は紫外線透過性である。
【０１４１】
いくつかの態様では、移動相中のイオン対形成剤の濃度は0.01%〜0.1%、0.01%〜0.09%、0.01%〜0.08%、0.01%〜0.07%、0.01%〜0.06%、0.01%〜0.05%、0.01%〜0.04%、0.01%〜0.03%、0.01%〜0.02%、0.02%〜0.1%、0.02%〜0.09%、0.02%〜0.08%、0.02%〜0.07%、0.02%〜0.06%、0.02%〜0.05%、0.02%〜0.04%、0.02%〜0.03%、0.03%〜0.1%、0.03%〜0.09%、0.03%〜0.08%、0.03%〜0.07%、0.03%〜0.06%、0.03%〜0.05%、0.03%〜0.04%、0.04%〜0.1%、0.04%〜0.09%、0.04%〜0.08%、0.04%〜0.07%、0.04%〜0.06%、0.04%〜0.05%、0.05%〜0.1%、0.05%〜0.09%、0.05%〜0.08%、0.05%〜0.07%、or 0.05%〜0.06%、0.06%〜0.1%、0.06%〜0.09%、0.06%〜0.08%、0.06%〜0.07%、0.07%〜0.1%、0.07%〜0.09%、0.07%〜0.08%、0.08%〜0.1%、0.08%〜0.09%、または0.09%〜0.1%である。いくつかの態様では、移動相中のイオン対形成剤の濃度は10mM〜100mM、10mM〜90mM、10mM〜80mM、10mM〜70mM、10mM〜60mM、10mM〜50mM、10mM〜40mM、10mM〜30mM、10mM〜20mM、20mM〜100mM、20mM〜90mM、20mM〜80mM、20mM〜70mM、20mM〜60mM、20mM〜50mM、20mM〜40mM、20mM〜30mM、30mM〜100mM、30mM〜90mM、30mM〜80mM、30mM〜70mM、30mM〜60mM、30mM〜50mM、30mM〜40mM、40mM〜100mM、40mM〜90mM、40mM〜80mM、40mM〜70mM、40mM〜60mM、40mM〜50mM、50mM〜90mM、50mM〜80mM、50mM〜70mM、50mM〜60mM、60mM〜100mM、60mM〜90mM、60mM〜80mM、60mM〜70mM、70mM〜100mM、70mM〜90mM、70mM〜80mM、80mM〜100mM、80mM〜90mM、または90mM〜100mMである。
【０１４２】
移動相の流量を調整することができる。いくつかの態様では、移動相の流量は0.5mL/分〜20mL/分、0.5mL/分〜10mL/分、0.5mL/分〜9mL/分、0.5mL/分〜8mL/分、0.5mL/分〜7mL/分、0.5mL/分〜6mL/分、0.5mL/分〜5mL/分、0.5ml/分〜4mL/分、0.5mL/分〜3mL/分、0.5mL/分〜2mL/分、0.5mL/分〜1mL/分、1mL/分〜20mL/分、1mL/分〜10mL/分、1mL/分〜9mL/分、1mL/分〜8mL/分、1mL/分〜7mL/分、1mL/分〜6mL/分、1mL/分〜5mL/分、1ml/分〜4mL/分、1mL/分〜3mL/分、1mL/分〜2mL/分、2mL/分〜20mL/分、2mL/分〜10mL/分、2mL/分〜9mL/分、2mL/分〜8mL/分、2mL/分〜7mL/分、2mL/分〜6mL/分、2mL/分〜5mL/分、2ml/分〜4mL/分、2mL/分〜3mL/分、3mL/分〜20mL/分、3mL/分〜10mL/分、3mL/分〜9mL/分、3mL/分〜8mL/分、3mL/分〜7mL/分、3mL/分〜6mL/分、3mL/分〜5mL/分、3ml/分〜4mL/分、4mL/分〜20mL/分、4mL/分〜10mL/分、4mL/分〜9mL/分、4mL/分〜8mL/分、4mL/分〜7mL/分、4mL/分〜6mL/分、4mL/分〜5mL/分、5mL/分〜20mL/分、5mL/分〜10mL/分、5mL/分〜9mL/分、5mL/分〜8mL/分、5mL/分〜7mL/分、5mL/分〜6mL/分、6mL/分〜20mL/分、6mL/分〜10mL/分、6mL/分〜9mL/分、6mL/分〜8mL/分、6mL/分〜7mL/分、7mL/分〜20mL/分、7mL/分〜10mL/分、7mL/分〜9mL/分、7mL/分〜8mL/分、8mL/分〜20mL/分、8mL/分〜10mL/分、8mL/分〜9mL/分、9mL/分〜20mL/分、9mL/分〜10mL/分、または10mL/分〜20mL/分である。
【０１４３】
商業スケールの分離では、はるかに多い流量が使用可能である。いくつかの態様では、移動相の流量は0.5L/分〜20L/分、0.5L/分〜10L/分、0.5L/分〜9L/分、0.5L/分〜8L/分、0.5L/分〜7L/分、0.5L/分〜6L/分、0.5L/分〜5L/分、0.5L/分〜4L/分、0.5L/分〜3L/分、0.5L/分〜2L/分、0.5L/分〜1L/分、1L/分〜20L/分、1L/分〜10L/分、1L/分〜9L/分、1L/分〜8L/分、1L/分〜7L/分、1L/分〜6L/分、1L/分〜5L/分、1L/分〜4L/分、1L/分〜3L/分、1L/分〜2L/分、2L/分〜20L/分、2L/分〜10L/分、2L/分〜9L/分、2L/分〜8L/分、2L/分〜7L/分、2L/分〜6L/分、2L/分〜5L/分、2L/分〜4L/分、2L/分〜3L/分、3L/分〜20L/分、3L/分〜10L/分、3L/分〜9L/分、3L/分〜8L/分、3L/分〜7L/分、3L/分〜6L/分、3L/分〜5L/分、3L/分〜4L/分、4L/分〜20L/分、4L/分〜10L/分、4L/分〜9L/分、4L/分〜8L/分、4L/分〜7L/分、4L/分〜6L/分、4L/分〜5L/分、5L/分〜20L/分、5L/分〜10L/分、5L/分〜9L/分、5L/分〜8L/分、5L/分〜7L/分、5L/分〜6L/分、6L/分〜20L/分、6L/分〜10L/分、6L/分〜9L/分、6L/分〜8L/分、6L/分〜7L/分、7L/分〜20L/分、7L/分〜10L/分、7L/分〜9L/分、7L/分〜8L/分、8L/分〜20L/分、8L/分〜10L/分、8L/分〜9L/分、9L/分〜20L/分、9L/分〜10L/分、または10L/分〜20L/分である。
【０１４４】
移動相の圧力を調整することができる。いくつかの態様では、移動相の圧力は20,000psi未満、15,000psi未満、10,000psi未満、9000psi未満、8000psi未満、7000psi未満、6000psi未満、5000psi未満、4000psi未満、3000psi未満、2000psi未満、または1000psi未満である。いくつかの態様では、移動相の圧力は1000psi〜20,000psi、1000psi〜15,000psi、1000psi〜10,000psi、1000psi〜9000psi、1000psi〜8000psi、1000psi〜7000psi、1000psi〜6000psi、1000psi〜5000psi、1000psi〜4000psi、1000psi〜3000psi、1000psi〜2000psi、2000psi〜20,000psi、2000psi〜15,000psi、2000psi〜10,000psi、2000psi〜9000psi、2000psi〜8000psi、2000psi〜7000psi、2000psi〜6000psi、2000psi〜5000psi、2000psi〜4000psi、2000psi〜3000psi、3000psi〜20,000psi、3000psi〜15,000psi、3000psi〜10,000psi、3000psi〜9000psi、3000psi〜8000psi、3000psi〜7000psi、3000psi〜6000psi、3000psi〜5000psi、3000psi〜4000psi、4000psi〜20,000psi、4000psi〜15,000psi、4000psi〜10,000psi、4000psi〜9000psi、4000psi〜8000psi、4000psi〜7000psi、4000psi〜6000psi、4000psi〜5000psi、5000psi〜20,000psi、5000psi〜15,000psi、5000psi〜10,000psi、5000psi〜9000psi、5000psi〜8000psi、5000psi〜7000psi、5000psi〜6000psi、6000psi〜20,000psi、6000psi〜15,000psi、6000psi〜10,000psi、6000psi〜9000psi、6000psi〜8000psi、6000psi〜7000psi、7000psi〜20,000psi、7000psi〜15,000psi、7000psi〜10,000psi、7000psi〜9000psi、7000psi〜8000psi、8000psi〜20,000psi、8000psi〜15,000psi、8000psi〜10,000psi、8000psi〜9000psi、9000psi〜20,000psi、9000psi〜15,000psi、9000psi〜10,000psi、10,000psi〜20,000psi、10,000psi〜15,000psi、または15,000psi〜20,000psiである。
【０１４５】
温度は移動相の粘度に影響しうる。いくつかの態様では、移動相の温度は30℃〜100℃、30℃〜90℃、30℃〜80℃、30℃〜70℃、30℃〜60℃、30℃〜50℃、30℃〜40℃、40℃〜100℃、40℃〜90℃、40℃〜80℃、40℃〜70℃、40℃〜60℃、40℃〜50℃、50℃〜100℃、50℃〜90℃、50℃〜80℃、50℃〜70℃、50℃〜60℃、60℃〜100℃、60℃〜90℃、60℃〜80℃、60℃〜70℃、70℃〜100℃、70℃〜90℃、70℃〜80℃、80℃〜100℃、80℃〜90℃、または90℃〜100℃である。いくつかの態様では、移動相の温度は30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、または100℃である。
【０１４６】
いくつかの態様では、移動相の組成はクロマトグラフィープロセス中一定に維持される(「定組成溶離」)。
【０１４７】
いくつかの態様では、移動相の組成はクロマトグラフィープロセス中変動しうる(「勾配溶離」)。勾配溶離では、移動相は低溶離強度から高溶離強度まで変動しうる。移動相の溶離強度は分析物の保持時間に反映され、高溶離強度は速やかな溶離および短い保持時間を生じさせる。
【０１４８】
勾配溶離では、初期移動相(移動相A)および最終移動相(移動相B)が使用される。いくつかの態様では、移動相A中の有機溶媒の濃度は移動相B中よりも低い。
【０１４９】
いくつかの態様では、移動相Aは有機溶媒、緩衝液、およびイオン対形成剤を含む。いくつかの態様では、移動相Aは有機溶媒および緩衝液を含む。いくつかの態様では、移動相Aは有機溶媒およびイオン対形成剤を含む。いくつかの態様では、移動相Aは緩衝液およびイオン対形成剤を含む。
【０１５０】
いくつかの態様では、移動相A中の有機溶媒の濃度は1%〜50%、1%〜40%、1%〜30%、1%〜20%、1%〜10%、1%〜5%、5%〜50%、5%〜40%、5%〜30%、5%〜20%、5%〜10%、10%〜50%、10%〜40%、10%〜30%、10%〜20%、20%〜50%、20%〜40%、20%〜30%、30%〜50%、30%〜40%、または40%〜50%である。いくつかの態様では、移動相A中の有機溶媒の濃度は50%以下、45%以下、40%以下、35%以下、30%以下、25%以下、20%以下、15%以下、10%以下、または5%以下である。いくつかの態様では、移動相A中に有機溶媒が存在しない。
【０１５１】
いくつかの態様では、移動相Bは有機溶媒、緩衝液、およびイオン対形成剤を含む。いくつかの態様では、移動相Bは有機溶媒および緩衝液を含む。いくつかの態様では、移動相Bは有機溶媒およびイオン対形成剤を含む。
【０１５２】
いくつかの態様では、移動相B中の有機溶媒の濃度は50%〜100%、50%〜95%、50%〜90%、50%〜80%、50%〜70%、50%〜60%、60%〜100%、60%〜95%、60%〜90%、60%〜80%、60%〜70%、70%〜100%、70%〜95%、70%〜90%、70%〜80%、80%〜100%、80%〜95%、80%〜90%、90%〜100%、90%〜95%、または95%〜100%である。いくつかの態様では、移動相B中の有機溶媒の濃度は50%以上、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、または95%以上である。
【０１５３】
勾配溶離では、勾配は体積モードまたは時間モードで測定可能である。体積モードでは、勾配は、カラムを通過した移動相の量(mLまたはカラム容量に基づく)に基づく。時間モードでは、勾配は経過時間に基づく。
【０１５４】
いくつかの態様では、勾配中の移動相Bの濃度は所定の期間にわたって増加する。いくつかの態様では、勾配中の移動相Bの濃度は所定の期間にわたって増加した後、所定の期間において一定にとどまる。いくつかの態様では、勾配中の移動相Bの濃度は所定の期間において一定にとどまった後、所定の期間にわたって増加する。
【０１５５】
いくつかの態様では、所定の期間における勾配中の移動相Bの濃度は0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%である。
【０１５６】
いくつかの態様では、勾配における所定の期間は1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分、80分、90分、100分、200分、300分、400分、または500分である。いくつかの態様では、勾配における所定の期間は1分〜500分、1分〜400分、1分〜300分、1分〜200分、1分〜100分、1分〜50分、1分〜25分、1分〜10分、1分〜5分、1分〜4分、1分〜3分、1分〜2分、2分〜500分、2分〜400分、2分〜300分、2分〜200分、2分〜100分、2分〜50分、2分〜25分、2分〜10分、2分〜5分、2分〜4分、2分〜3分、3分〜500分、3分〜400分、3分〜300分、3分〜200分、3分〜100分、3分〜50分、3分〜25分、3分〜10分、3分〜5分、3分〜4分、4分〜500分、4分〜400分、4分〜300分、4分〜200分、4分〜100分、4分〜50分、4分〜25分、4分〜10分、4分〜5分、5分〜500分、5分〜400分、5分〜300分、5分〜200分、5分〜100分、5分〜50分、5分〜25分、5分〜10分、10分〜500分、10分〜400分、10分〜300分、10分〜200分、10分〜100分、10分〜50分、10分〜25分、25分〜500分、25分〜400分、25分〜300分、25分〜200分、25分〜100分、25分〜50分、50分〜500分、50分〜400分、50分〜300分、50分〜200分、50分〜100分、100分〜500分、100分〜400分、100分〜300分、100分〜200分、200分〜500分、200分〜400分、200分〜300分、300分〜500分、300分〜400分、または400分〜500分である。
【０１５７】
いくつかの態様では、勾配は線形勾配である。いくつかの態様では、勾配中の移動相Bの濃度は定常速度で経時的に増加し、勾配中の残りの濃度は移動相Aで構成される。いくつかの態様では、移動相Bの濃度は毎分0.1%、毎分0.2%、毎分0.3%、毎分0.4%、毎分0.5%、毎分0.6%、毎分0.7%、毎分0.8%、毎分0.9%、毎分1%、毎分1.1%、毎分1.2%、毎分1.3%、毎分1.4%、毎分1.5%、毎分1.6%、毎分1.7%、毎分1.8%、毎分1.9%、毎分2%、毎分3%、毎分4%、毎分5%、毎分6%、毎分7%、毎分8%、毎分9%、または毎分10%増加する。
【０１５８】
いくつかの態様では、勾配は段階勾配(異なる%のBでの一連の定組成溶離)である。
【０１５９】
「総サイクル時間」とは、試料がカラム上に添加される時点から移動相が途絶える時点までの測定時間のことである。いくつかの態様では、総サイクル時間は10分以上、25分以上、50分以上、100分以上、200分以上、300分以上、400分以上、500分以上、600分以上、700分以上、800分以上、900分以上、または1000分以上である。いくつかの態様では、総サイクル時間は10分〜500分、10分〜400分、10分〜300分、10分〜200分、10分〜100分、10分〜50分、10分〜25分、25分〜500分、25分〜400分、25分〜300分、25分〜200分、25分〜100分、25分〜50分、50分〜500分、50分〜400分、50分〜300分、50分〜200分、50分〜100分、100分〜500分、100分〜400分、100分〜300分、100分〜200分、200分〜500分、200分〜400分、200分〜300分、300分〜500分、300分〜400分、または400分〜500分である。
【０１６０】
いくつかの態様では、分画すべきアルキル化シクロデキストリン組成物を初期移動相に溶解させた後、それを固定相上に添加する。いくつかの態様では、ギ酸、酢酸、または塩を初期移動相に加えることで、分画すべきアルキル化シクロデキストリン組成物の溶解度を増加させた後、それを固定相上に添加する。
【０１６１】
プロセスの完了時に得られる分画アルキル化シクロデキストリンの最終収率は変動する。添加される未分画アルキル化シクロデキストリン組成物に対する分画アルキル化シクロデキストリン組成物の最終収率は10%〜95%、10%〜90%、10%〜80%、10%〜70%、10%〜60%、10%〜50%、10%〜40%、10%〜30%、10%〜20%、20%〜95%、20%〜90%、20%〜80%、20%〜70%、20%〜60%、20%〜50%、20%〜40%、20%〜30%、30%〜95%、30%〜90%、30%〜80%、30%〜70%、30%〜60%、30%〜50%、30%〜40%、40%〜95%、40%〜90%、40%〜80%、40%〜70%、40%〜60%、40%〜50%、50%〜95%、50%〜90%、50%〜80%、50%〜70%、50%〜60%、60%〜95%、60%〜90%、60%〜80%、60%〜70%、70%〜95%、70%〜90%、70%〜80%、80%〜95%、80%〜90%、または90%〜95%の範囲でありうる。いくつかの態様では、添加される未分画アルキル化シクロデキストリン組成物に対する分画アルキル化シクロデキストリン組成物の最終収率は10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、または95%以上である。
【０１６２】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物中のリン酸イオンレベルは5000ppm未満、1250ppm未満、1000ppm未満、200ppm未満、150ppm未満、125ppm未満、100ppm未満、95ppm未満、90ppm未満、85ppm未満、80ppm未満、75ppm未満、70ppm未満、65ppm未満、60ppm未満、55ppm未満、50ppm未満、45ppm未満、40ppm未満、35ppm未満、30ppm未満、25ppm未満、20ppm未満、15ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、1ppm未満、または0.1ppm未満である。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物中のリン酸イオンレベルは5000ppm〜0.1ppm、5000ppm〜1ppm、5000ppm〜5ppm、5000ppm〜10ppm、5000ppm〜50ppm、5000ppm〜100ppm、5000ppm〜200ppm、5000ppm〜1000ppm、5000ppm〜1250ppm、1250ppm〜0.1ppm、1250ppm〜1ppm、1250ppm〜5ppm、1250ppm〜10ppm、1250ppm〜50ppm、1250ppm〜100ppm、1250ppm〜200ppm、1250ppm〜1000ppm、1000ppm〜0.1ppm、1000ppm〜1ppm、1000ppm〜5ppm、1000ppm〜10ppm、1000ppm〜50ppm、1000ppm〜100ppm、1000ppm〜200ppm、200ppm〜0.1ppm、200ppm〜1ppm、200ppm〜5ppm、200ppm〜10ppm、200ppm〜50ppm、200ppm〜100ppm、100ppm〜0.1ppm、100ppm〜1ppm、100ppm〜5ppm、100ppm〜10ppm、100ppm〜50ppm、50ppm〜0.1ppm、50ppm〜1ppm、50ppm〜5ppm、50ppm〜10ppm、10ppm〜0.1ppm、10ppm〜1ppm、10ppm〜5ppm、5ppm〜0.1ppm、5ppm〜1ppm、または1ppm〜0.1ppmである。
【０１６３】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、薬物分解特性を有しうる1つまたは複数の紫外線活性不純物を実質的に含まない。1つまたは複数の紫外線活性不純物の存在は、特に紫外/可視(UV/visible)(「紫外可視(UV/vis)」)分光光度法によって決定することができる。紫外線活性不純物としては、反応混合物中で副生成物および/または分解生成物として発生する化学種などであるがそれに限定されない1つまたは複数の低分子量種(例えば1,000Da未満の分子量を有する化学種)を挙げることができる。したがって、紫外線活性不純物としては、グリコシド部分、開環シクロデキストリン種、還元糖、グルコース分解生成物(例えば3,4-ジデオキシグルコソン-3-エンや、2-フルアルデヒド、5-ヒドロキシメチル-2-フルアルデヒドなどのカルボニル含有分解物)、およびその組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
【０１６４】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物中の紫外線活性不純物の存在は紫外/可視によって吸光度単位(A.U.)で測定することができる。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は1 A.U.未満、0.9 A.U.未満、0.8 A.U.未満、0.7 A.U.未満、0.6 A.U.未満、0.5 A.U.、0.4 A.U.未満、0.3 A.U.未満、0.2 A.U.未満、または0.1 A.U未満の吸光を示す。
【０１６５】
溶液の吸光度は下記式に従って濃度に対して線形となる:
A = εlc
式中、
A = 吸光度
ε = 消衰係数
l = 光路長
c = モル濃度。
【０１６６】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物中の紫外線活性不純物の存在は、光路長1cmを有するセルを使用する波長245〜270nmでの紫外/可視分光光度法を使用して測定することができる。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.2 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.2 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.2 A.U.以下、または溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長245nm〜270nmで0.2 A.U.以下の吸光を示す。
【０１６７】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物中の発色剤の存在は、光路長1cmを有するセルを使用する波長320nm〜350nmでの紫外/可視分光光度法を使用して測定することができる。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで1 A.U.未満、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.9 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.8 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.7 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.6 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.5 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.4 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.3 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物200mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.2 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物300mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.2 A.U.以下、溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物400mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.2 A.U.以下、または溶液1mL当たり該分画アルキル化シクロデキストリン組成物500mgを含有する水溶液について波長320nm〜350nmで0.2 A.U.以下の吸光を示す。
【０１６８】
紫外線活性不純物および/または発色剤のレベルを減少させる方法は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際公開公報第2009/134347号に見ることができる。
【０１６９】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は1重量%未満、0.5重量%未満、0.2重量%未満、0.1重量%未満、0.08重量%未満、または0.05重量%未満のアルカリ金属ハロゲン化物塩を含む。
【０１７０】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は1重量%未満、0.5重量%未満、0.25重量%未満、0.1重量%未満、0.08重量%未満、または0.05重量%未満の加水分解アルキル化剤を含む。
【０１７１】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は500ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、20ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、1ppm未満、500ppb未満、または250ppb未満のアルキル化剤を含む。
【０１７２】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は0.5重量%未満、0.2重量%未満、0.1重量%未満、または0.08重量%未満の非誘導体化シクロデキストリンを含む。
【０１７３】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物中の重量比(w/w)で測定される塩化物イオンレベルは1%以下、0.9%以下、0.8%以下、0.7%以下、0.6%以下、0.5%以下、0.4%以下、0.3%以下、0.2%以下、0.1%以下、0.09%以下、0.08%以下、0.07%以下、0.06%以下、0.05%以下、0.04%以下、0.03%以下、0.02%以下、または0.01%以下である。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物中の塩化物イオンレベルは1%〜0.01%、0.9%〜0.01%、0.8%〜0.01%、0.7%〜0.01%、0.6%〜0.01%、0.5%〜0.01%、0.4%〜0.01%、0.3%〜0.01%、0.2%〜0.01%、0.1%〜0.01%、0.09%〜0.01%、0.08%〜0.01%、0.07%〜0.01%、0.06%〜0.01%、0.05%〜0.01%、0.04%〜0.01%、または0.03%〜0.01%である。シクロデキストリン組成物中の塩化物イオンレベルを低下させる方法は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際公開公報第2013/130666号および国際公開公報第2014/066274号に記載されている。
【０１７４】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物を検出する方法
いくつかの態様では、紫外/可視を使用して分画アルキル化シクロデキストリンを検出することができる。いくつかの態様では、屈折率検出を使用して分画アルキル化シクロデキストリンを検出することができる。いくつかの態様では、蒸発光散乱検出を使用して分画アルキル化シクロデキストリンを検出することができる。いくつかの態様では、キャピラリー電気泳動を使用して分画アルキル化シクロデキストリンを検出することができる。いくつかの態様では、荷電化粒子検出器を使用して分画アルキル化シクロデキストリンを検出することができる。
【０１７５】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物を評価する方法
キャピラリー電気泳動、荷電化粒子検出器、質量分析、および元素分析を使用して分画アルキル化シクロデキストリン組成物の含有量を分析することができる。いくつかの態様では、キャピラリー電気泳動を使用して分画アルキル化シクロデキストリン組成物の含有量を決定することができる。いくつかの態様では、荷電化粒子検出器を使用して分画アルキル化シクロデキストリン組成物の含有量を決定することができる。
【０１７６】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物の使用
「複合体化した」とは「包接複合体または包含複合体の一部であること」を意味し、すなわち、「複合体化した」治療用の剤は分画アルキル化シクロデキストリンとの包接複合体または包含複合体の一部である。「大部分」という用語は重量比またはモル基準で50%以上であることを意味する。したがって、本明細書に記載される製剤は、その約50重量%超が分画アルキル化シクロデキストリンと複合体化している活性な剤を含有し得る。複合体化している活性な剤の実際の割合は、特定の分画アルキル化シクロデキストリンと特定の活性な剤との複合体化を特徴づける複合体化平衡結合定数に従って変動する。活性な剤がシクロデキストリンと複合体化していない態様、または活性な剤の少数部分のみが分画アルキル化シクロデキストリンと複合体化している態様もまた含まれる。分画アルキル化シクロデキストリンが、正に帯電した化合物と1つまたは複数のイオン結合を形成可能であることに留意すべきである。このイオン会合は、正に帯電した化合物が包含複合体化によってシクロデキストリンと複合体化しているか否かにかかわらず生じ得る。
【０１７７】
特に、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、種々の異なる原料を可溶化および/または安定化させかつ特別な用途向けの製剤を調製するために使用可能である。本分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、組成物中の他の成分の溶解性の向上、ならびに/または化学安定性、熱化学安定性、加水分解安定性、および/もしくは光化学安定性の向上を与えることができる。例えば、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は水性媒体中の活性な剤を安定化させるために使用可能である。分画アルキル化シクロデキストリン組成物は水性媒体中の活性な剤の溶解性を増加させるために使用することもできる。
【０１７８】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物は1つまたは複数の活性な剤を含み得る。組成物に含まれる1つまたは複数の活性な剤は、広範囲の水溶性、バイオアベイラビリティー、および親水性を有し得る。特に好適である活性な剤は、水溶性、難水溶性、わずかに水溶性、中程度に水溶性、水溶性、非常に水溶性、疎水性、および/または親水性の治療用の剤を含む。本明細書に記載される組成物中に存在する1つまたは複数の活性な剤が、出現する毎に任意の公知の活性な剤および本明細書に開示されている活性な剤より独立して選択されることを当業者は理解するであろう。1つまたは複数の活性な剤が分画アルキル化シクロデキストリンと複合体を形成するかまたは分画アルキル化シクロデキストリンとイオン会合を形成する必要はない。
【０１７９】
一般に、活性な剤としては、動物およびヒトに対して全身的または局部的な1つまたは複数の効果を生む生理活性物質または薬理活性物質が挙げられる。活性な剤としては駆除剤、除草剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物生長促進剤、滅菌剤、触媒、化学試薬、食品、栄養素、化粧品、ビタミン、不妊阻害剤、妊娠促進剤、微生物、調味料、甘味料、洗浄剤、薬学的に有効な活性な剤、ならびに薬学用途、獣医学用途、園芸用途、家庭用途、食物用途、調理用途、農業用途、化粧品用途、工業用途、洗浄用途、菓子用途、および調味用途向けの他のそのような化合物も挙げられる。活性な剤はその中性形態、イオン形態、塩形態、塩基形態、酸形態、天然形態、合成形態、ジアステレオマー形態、異性体形態、鏡像異性的に純粋な形態、ラセミ形態、水和物形態、キレート形態、誘導体形態、類似体形態、または他の一般的な形態で存在し得る。
【０１８０】
薬学的に有効な代表的な活性な剤としては、栄養素および栄養剤、血液作用剤、内分泌作用剤および代謝作用剤、心血管作用剤、腎臓作用剤および尿生殖器作用剤、呼吸器作用剤、中枢神経系作用剤、消化器作用剤、抗真菌剤、抗感染症剤、生物学的な剤および免疫学的な剤、皮膚科用の剤、眼科用の剤、抗悪性腫瘍剤、ならびに診断用の剤が挙げられる。例示的な栄養素および栄養剤としてはミネラル、微量元素、アミノ酸、脂肪作用剤、酵素、およびキレート化剤が挙げられる。例示的な血液作用剤としては造血剤、抗血小板剤、抗凝血剤、クマリン誘導体およびインダンジオン誘導体、血液凝固剤、血栓溶解剤、抗鎌状化剤、血流動態学的な剤、抗血友病剤、止血剤、血漿増補液、ならびにヘミンが挙げられる。例示的な内分泌作用剤および代謝作用剤としては性ホルモン、子宮作用剤、ビスホスホネート、抗糖尿病剤、グルコース上昇剤、コルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、副甲状腺ホルモン、甲状腺薬剤、成長ホルモン、脳下垂体後葉ホルモン、オクトレオチド酢酸塩、イミグルセラーゼ、サケカルシトニン、フェニル酪酸ナトリウム、無水ベタイン、システアミン酒石酸水素塩、安息香酸ナトリウムおよびフェニル酢酸ナトリウム、ブロモクリプチンメシル酸塩、カベルゴリン、痛風用の剤、ならびに解毒剤が挙げられる。本明細書に記載される分画アルキル化シクロデキストリン組成物での使用に好適な抗真菌剤としてはポサコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、テトコナゾール(tetconazole)、フルコナゾール、イトラコナゾール、およびミコナゾールが挙げられるがそれに限定されない。本明細書に記載される分画アルキル化シクロデキストリン組成物での使用に好適な統合失調症治療剤としてはクロザピン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、チオリダジン、チオチキセン、リスペリドン、トリフロペラジン塩酸塩、クロルプロマジン、アリピプラゾール、ロキサピン、ロキシタン、オランザピン、クエチアピンフマル酸塩、リスペリドン、およびジプラシドンが挙げられるがそれに限定されない。
【０１８１】
例示的な心血管作用剤としては向知性剤、抗不整脈剤、カルシウムチャネル遮断剤、血管拡張剤、抗アドレナリン剤/交感神経遮断剤、レニンアンジオテンシン系アンタゴニスト、降圧剤組み合わせ、褐色細胞腫用の剤、高血圧緊急用の剤、抗高脂血症剤、抗高脂血症用組み合わせ製品、ショック時に使用する昇圧剤、カリウム除去用樹脂、エデト酸二ナトリウム、心停止液、動脈管開存症用の剤、および硬化剤が挙げられる。例示的な腎臓作用剤および尿生殖器作用剤としては間質性膀胱炎剤、セルロースリン酸ナトリウム、抗性交不能剤、アセトヒドロキサム酸、尿生殖器洗浄剤、シスチン枯渇剤、尿アルカリ化剤、尿酸性化剤、抗コリン剤、尿コリン作動剤、ポリマーリン吸着剤、膣用製剤、および利尿剤が挙げられる。例示的な呼吸器作用剤としては気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、呼吸吸入用製品、鼻腔うっ血除去剤、呼吸酵素、肺サーファクタント、抗ヒスタミン剤、非麻薬性鎮咳剤、および去痰剤が挙げられる。例示的な中枢神経系作用剤としてはCNS刺激剤、麻薬性アゴニスト鎮痛剤、麻薬性アゴニスト-アンタゴニスト鎮痛剤、中枢性鎮痛剤、アセトアミノフェン、サリチル酸塩、非麻薬性鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、片頭痛用剤、制吐剤/抗めまい剤、抗不安剤、抗うつ剤、統合失調症治療剤、コリンエステラーゼ阻害剤、非バルビツレート系の鎮静剤および睡眠剤、非処方箋睡眠補助剤、バルビツレート系の鎮静剤および睡眠剤、全身麻酔剤、注射用局部麻酔剤、抗痙攣剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン病剤、アデノシンリン酸、コリン作動性筋刺激剤、ジスルフィラム、喫煙抑制剤、リルゾール、ヒアルロン酸誘導体、ならびにボツリヌストキシンが挙げられる。例示的な消化器作用剤としてはピロリ菌(H pylori)薬、ヒスタミンH2アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、スクラルファート、プロスタグランジン、制酸剤、消化器抗コリン剤/鎮痙剤、メサラミン、オルサラジンナトリウム、バルサラジド二ナトリウム、スルファサラジン、セレコキシブ、インフリキシマブ、テガセロッドマレイン酸塩、緩下剤、止痢剤、抗膨満剤、リパーゼ阻害剤、GI刺激剤、消化酵素、胃酸性化剤、利胆剤、胆石可溶化剤、口および喉の生成物、全身脱臭剤、および肛門直腸用製剤が挙げられる。例示的な抗感染症剤としてはペニシリン、セファロスポリンおよび関連抗生物質、カルバペネム、モノバクタム、クロラムフェニコール、キノロン、フルオロキノロン、テトラサイクリン、マクロライド、スペクチノマイシン、ストレプトグラミン、バンコマイシン、オキサロジノン(oxalodinones)、リンコサミド、経口および非経口アミノグリコシド、コリスチメタートナトリウム、ポリミキシンb硫酸塩、バシトラシン、メトロニダゾール、スルホンアミド、ニトロフラン、メテナミン、葉酸アンタゴニスト、抗真菌剤、抗マラリア製剤、抗結核剤、抗アメーバ剤、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、ハンセン病治療剤、抗原虫剤、駆虫剤、ならびにcdc抗感染症剤が挙げられる。例示的な生物学的な剤および免疫学的な剤としては免疫グロブリン、モノクローナル抗体剤、アンチベニン、能動免疫用の剤、アレルゲン性抽出物、免疫的な剤、および抗リウマチ剤が挙げられる。例示的な皮膚科用の剤としては局所抗ヒスタミン製剤、局所抗感染症剤、抗炎症剤、抗乾癬剤、抗脂漏製品、アルニカ、収斂剤、洗浄剤、カプサイシン、破壊剤、乾燥剤、酵素製剤、局所免疫調節剤、角質溶解剤、肝臓誘導体複合体、局所局部麻酔剤、ミノキシジル、エフロールニチン塩酸塩、光化学療法剤、色素剤、局所ツタウルシ生成物、局所ピリミジンアンタゴニスト、ジンクピリチオン、レチノイド、レキシノイド(rexinoids)、殺疥癬虫剤/殺シラミ剤、創傷治癒剤、皮膚軟化剤、保護剤、日焼け止め、軟膏基剤およびローション基剤、擦剤およびリニメント剤、包帯剤および顆粒剤、ならびに生理洗浄液が挙げられる。例示的な眼科用の剤としては緑内障用剤、マスト細胞安定剤、眼科用消毒剤、眼科用光線療法剤、眼球潤滑剤、人工涙液、眼科用高浸透圧製剤、およびコンタクトレンズ製品が挙げられる。例示的な抗悪性腫瘍剤としてはアルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、エピポドフィロトキシン、抗生物質、ホルモン、酵素、放射性薬剤、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、イミダゾテトラジン誘導体、細胞保護剤、DNAトポイソメラーゼ阻害剤、生物応答調節剤、レチノイド、レキシノイド、モノクローナル抗体、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤、ポルフィマーナトリウム、ミトタン(o, p'-ddd)、および三酸化ヒ素が挙げられる。例示的な診断用の剤としてはインビボ診断補助剤、インビボ診断生物製剤、および放射線不透過性薬剤が挙げられる。
【０１８２】
例示的な活性な剤は、化合物塩素レベルに感受性のある化合物もまた含む。例示的な塩素感受性化合物は、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレート、サリノスポラミドA、およびカルフィルゾミブを含む。
【０１８３】
例示的な活性な剤は、メルファラン、トピラメート、クロピドグレル、ジパラザドン、ベスチピタント、およびパゾパニブも含む。
【０１８４】
先に列挙した活性な剤は網羅的であると考えるべきではなく、本開示の範囲内にある考慮される多くの態様の単なる例示である。多くの他の活性な剤を本明細書に記載される製剤によって投与することができる。
【０１８５】
本明細書に記載される製剤を使用して2つ以上の異なる活性な剤を送達することができる。活性な剤の特別な組み合わせを本明細書に記載される製剤において与えることができる。活性な剤のいくつかの組み合わせとしては、1)第1の治療クラスからの第1の薬物、および同一の治療クラスからの異なる第2の薬物; 2)第1の治療クラスからの第1の薬物、および異なる治療クラスからの異なる第2の薬物; 3)第1の種類の生物活性を有する第1の薬物、およびほぼ同一の生物活性を有する異なる第2の薬物; ならびに4)第1の種類の生物活性を有する第1の薬物、および異なる第2の種類の生物活性を有する異なる第2の薬物が挙げられる。活性な剤の例示的な組み合わせを本明細書に記載する。
【０１８６】
本明細書に記載される製剤中に含有される活性な剤はその薬学的に許容される塩として存在することがある。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」とは、活性な剤を必要に応じて酸および/または塩基と反応させてイオン結合対を形成することによって活性な剤が修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成されるある化合物の従来型の無毒の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。好適な無毒の塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および当業者に公知の他の酸などの無機酸から誘導されるものが挙げられる。この塩はアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者に公知の他の酸などの有機酸からも調製される。好適な薬学的に許容される塩は、塩基性基または酸性基を含む活性な剤を使用して従来の化学的方法によって調製することができる。好適な付加塩はRemington's Pharmaceutical Sciences(17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985)に見られ、その関連する開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８７】
少なくとも2種類の異なる分画アルキル化シクロデキストリン組成物の混合物を含む、組み合わせ組成物も提供され、該混合物は
(a) 単一の置換度を有する第1の分画アルキル化シクロデキストリン;
(b) 単一の置換度を有する第2の分画アルキル化シクロデキストリン
を含み、
第1の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と第2の分画アルキル化シクロデキストリン組成物は異なっており、第1および第2の分画アルキル化シクロデキストリンの組み合わせは、該組成物中のすべてのアルキル化シクロデキストリンの60重量%以上である。
【０１８８】
いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリンの置換基と第2の分画アルキル化シクロデキストリンの置換基は同じである。いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリンの置換基と第2の分画アルキル化シクロデキストリンの置換基は異なっている。いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基はスルホアルキルエーテル基、エーテル基、アルキルエーテル基、アルケニル基、ヒドロキシアルキルエーテル基、ヒドロキシアルケニルエーテル基、チオアルキルエーテル基、アミノアルキルエーテル基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、ハロ基、アルデヒド基、または2,3-エポキシプロピル基であり、第2の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基はスルホアルキルエーテル基、エーテル基、アルキルエーテル基、アルケニル基、ヒドロキシアルキルエーテル基、ヒドロキシアルケニルエーテル基、チオアルキルエーテル基、アミノアルキルエーテル基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、ハロ基、アルデヒド基、または2,3-エポキシプロピル基である。
【０１８９】
いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度と第2の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度との間に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の差がある。いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度および第2の分画アルキル化シクロデキストリンの単一の置換度は同じであり、第1の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基と第2の分画アルキル化シクロデキストリン上の置換基は異なっている。
【０１９０】
いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリンは、組み合わせ組成物中に存在する第2の分画アルキル化シクロデキストリンの量に対して化学量論的量未満、化学量論的量、または化学量論的量超で存在しうる。いくつかの態様では、組み合わせ組成物は少なくとも5重量%、少なくとも10重量%、少なくとも20重量%、少なくとも30重量%、少なくとも40重量%、少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、または少なくとも90重量%の第1の分画アルキル化シクロデキストリン組成物を含む。いくつかの態様では、組み合わせ組成物は少なくとも5重量%、少なくとも10重量%、少なくとも20重量%、少なくとも30重量%、少なくとも40重量%、少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、または少なくとも90重量%の第2の分画アルキル化シクロデキストリン組成物を含む。百分率はモル比または重量比に基づきうる。
【０１９１】
活性な剤を可溶化するための方法であって、
(a) 分画アルキル化シクロデキストリンを含む分画アルキル化シクロデキストリン組成物を提供する工程; および
(b) 分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程
を含む方法も提供される。
【０１９２】
活性な剤を可溶化する方法であって、1つまたは複数の活性な剤と分画アルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物が乾燥溶液、湿潤溶液、吸入可能な組成物、非経口組成物、固溶体、固体混合物、顆粒状物、ゲル、および当業者に公知の他の活性な剤の組成物として存在する方法を行うことができる。
【０１９３】
いくつかの態様では、活性な剤を可溶化する方法によって、1つまたは複数の活性な剤と分画アルキル化シクロデキストリンを含む分画アルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物を温度80℃に120分間維持した後に活性な剤が98%以上、98.5%以上、99%以上、または99.5%以上である、活性な剤のアッセイが得られる。
【０１９４】
一般に、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は活性な剤を可溶化するために十分な量で存在する。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物:活性な剤のモル比は0.1:1〜10:1、0.1:1〜5:1、0.1〜1:1、0.1:1〜0.8:1、0.1:1〜0.5:1、0.5:1〜10:1、0.5:1〜5:1、0.5〜1:1、0.5:1〜0.8:1、1:1〜10:1、1:1〜5:1、または5:1〜10:1である。
【０１９５】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の溶解度は、分画アルキル化シクロデキストリン組成物なしの活性な剤の溶解度に比べて2倍以上、5倍以上、10倍以上、15倍以上、20倍以上、25倍以上、30倍以上、35倍以上、40倍以上、45倍以上、または50倍以上増加している(モルベースのwt/wt)。
【０１９６】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物の可溶化能力および未分画アルキル化シクロデキストリン組成物の可溶化能力を比較分析する方法であって、
(a) 未分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程;
(b) 分画アルキル化シクロデキストリン組成物と、(a)と同じである活性な剤とを組み合わせる工程;
(c) (a)中の活性な剤の溶解度と(b)中の活性な剤の溶解度とを比較する工程
を含む方法も提供される。
【０１９７】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の溶解度は、未分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の溶解度に比べて2倍以上、5倍以上、10倍以上、15倍以上、20倍以上、25倍以上、30倍以上、35倍以上、40倍以上、45倍以上、または50倍以上増加している(モルベースのwt/wt)。
【０１９８】
2つの分画アルキル化シクロデキストリン組成物の可溶化能力を比較分析する方法であって、
(a) 第1の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程;
(b) 第2の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程であって、該第1および第2の分画アルキル化シクロデキストリン組成物が異なっており、かつ該活性な剤が(a)と同じである、工程;
(c) (a)中の活性な剤の溶解度と(b)中の活性な剤の溶解度とを比較する工程
を含む方法も提供される。
【０１９９】
いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の溶解度は、第2の未分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の溶解度に比べて2倍以上、5倍以上、10倍以上、15倍以上、20倍以上、25倍以上、30倍以上、35倍以上、40倍以上、45倍以上、または50倍以上増加している(モルベースのwt/wt)。
【０２００】
活性な剤を安定化するための方法であって、
(a) アルキル化シクロデキストリンを含む分画アルキル化シクロデキストリン組成物を提供する工程; および
(b) アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程
を含む方法も提供される。
【０２０１】
活性な剤を安定化する方法であって、1つまたは複数の活性な剤と分画アルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物が乾燥溶液、湿潤溶液、吸入可能な組成物、非経口組成物、固溶体、固体混合物、顆粒状物、ゲル、および当業者に公知の他の活性な剤の組成物として存在する方法を行うことができる。
【０２０２】
いくつかの態様では、活性な剤を安定化する方法によって、1つまたは複数の活性な剤と分画アルキル化シクロデキストリンを含む分画アルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物を温度80℃に120分間維持した後に活性な剤が98%以上、98.5%以上、99%以上、または99.5%以上である、活性な剤のアッセイが得られる。
【０２０３】
一般に、分画アルキル化シクロデキストリン組成物は活性な剤を安定化するために十分な量で存在する。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物:活性な剤のモル比は0.1:1〜10:1、0.1:1〜5:1、0.1〜1:1、0.1:1〜0.8:1、0.1:1〜0.5:1、0.5:1〜10:1、0.5:1〜5:1、0.5〜1:1、0.5:1〜0.8:1、1:1〜10:1、1:1〜5:1、または5:1〜10:1である。いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物:活性な剤のモル比は10:1を超える。
【０２０４】
いくつかの態様では、活性な剤と分画アルキル化シクロデキストリン組成物とを含む組成物は、安定性チャンバ中で1日間以上、5日間以上、10日間以上、20日間以上、30日間以上、40日間以上、50日間以上、60日間以上、70日間以上、80日間以上、90日間以上、100日間以上、110日間以上、または120日間以上維持される。
【０２０５】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の安定性は、分画アルキル化シクロデキストリン組成物なしの活性な剤の安定性に比べて2倍以上、5倍以上、10倍以上、15倍以上、20倍以上、25倍以上、30倍以上、35倍以上、40倍以上、45倍以上、または50倍以上増加している(モルベースのwt/wt)。
【０２０６】
分画アルキル化シクロデキストリン組成物の安定化能力および未分画アルキル化シクロデキストリン組成物の安定化能力を比較分析する方法であって、
(a) 未分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程;
(b) 分画アルキル化シクロデキストリン組成物と、(a)と同じである活性な剤とを組み合わせる工程;
(c) (a)中の活性な剤の安定性と(b)中の活性な剤の溶解度とを比較する工程
を含む方法も提供される。
【０２０７】
いくつかの態様では、分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の安定性は、未分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の安定性に比べて2倍以上、5倍以上、10倍以上、15倍以上、20倍以上、25倍以上、30倍以上、35倍以上、40倍以上、45倍以上、または50倍以上増加している(モルベースのwt/wt)。
【０２０８】
2つの分画アルキル化シクロデキストリン組成物の安定化能力を比較分析する方法であって、
(a) 第1の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と活性な剤とを組み合わせる工程;
(b) 第2の分画アルキル化シクロデキストリン組成物と、活性な剤とを組み合わせる工程であって、該第1および第2の分画アルキル化シクロデキストリン組成物が異なっており、かつ該活性な剤が(a)と同じである、工程;
(c) (a)中の活性な剤の安定性と(b)中の活性な剤の安定性とを比較する工程
を含む方法も提供される。
【０２０９】
いくつかの態様では、第1の分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の安定性は、第2の未分画アルキル化シクロデキストリン組成物ありの活性な剤の安定性に比べて2倍以上、5倍以上、10倍以上、15倍以上、20倍以上、25倍以上、30倍以上、35倍以上、40倍以上、45倍以上、または50倍以上増加している(モルベースのwt/wt)。
【０２１０】
組み合わせ組成物中の分画アルキル化シクロデキストリンは、それを含有する製剤中に存在する活性な剤などの別の原料と結合する必要はない。しかし、分画アルキル化シクロデキストリンが別の原料と結合する場合、そのような結合は包含複合体化、イオン対形成、水素結合、および/またはファンデルワールス相互作用の結果として形成され得る。
【０２１１】
アニオン性誘導体化分画アルキル化シクロデキストリンは、酸でイオン化可能な剤と複合体化するかまたはそうでなければ結合することができる。本明細書で使用する、酸でイオン化可能な剤という用語は、酸の存在下でイオン化されるかまたはイオン化されている任意の化合物を意味するように採用される。酸でイオン化可能な剤は、酸に曝露される際にまたは酸性媒体中に置かれた際にイオン化する少なくとも1個の酸でイオン化可能な官能基を含む。例示的な酸でイオン化可能な官能基としては一級アミン、二級アミン、三級アミン、四級アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、一級チオール、二級チオール、スルホニウム、ヒドロキシル、エノール、および化学分野の当業者に公知の他の官能基が挙げられる。
【０２１２】
酸でイオン化可能な剤が包含複合体化形成で結合する程度に対する、酸でイオン化可能な剤が非共有イオン結合で結合する程度は、1H-NMR、13C-NMR、または円二色性などの方法を例えば使用しかつ酸でイオン化可能な剤およびアニオン性誘導体化シクロデキストリンの相溶解度データの分析によって分光測定的に決定することができる。当業者は、これらの従来の方法を使用して溶液中に生じる各種類の結合の量を概算することで、化学種間の結合が非共有イオン結合または包含複合体形成によって主に生じているか否かを決定できるであろう。非共有イオン結合が包含複合体形成よりも優位である条件下では、相溶解度データがその条件下での化学種間の著しい結合を示しているにもかかわらず、NMRまたは円二色性によって測定される包含複合体形成の量は減少し、さらに、相溶解度データから決定される酸でイオン化可能な剤の固有の溶解度は、その条件下で予測されるよりも一般に高い。
【０２１３】
本明細書で使用する「非共有イオン結合」という用語は、アニオン種とカチオン種との間に形成される結合を意味する。結合は非共有結合性であるため、この2つの種は一緒になって塩またはイオン対を形成する。アニオン性誘導体化シクロデキストリンはイオン対のアニオン種を与え、酸でイオン化可能な剤はイオン対のカチオン種を与える。アニオン性誘導体化分画アルキル化シクロデキストリンは多価であるため、それは、1つまたは複数の酸でイオン化可能であるかまたはそうでなければカチオン性の剤と共にイオン対を形成することができる。
【０２１４】
本明細書に記載される液体製剤を再構成用の固体製剤に変換することができる。本開示の再構成可能な固体組成物は、活性な剤、誘導体化分画アルキル化シクロデキストリン、および任意で少なくとも1つの他の薬学的賦形剤を含む。再構成可能な組成物を水性液体によって再構成することで、保存される液体製剤を形成することができる。本組成物は、固体誘導体化分画アルキル化シクロデキストリンと活性な剤を含有する固体との混合物(包含複合体の存在は最小限から非存在までである)、および任意で少なくとも1つの固体薬学的賦形剤を含み得るものであり、活性な剤の大部分は再構成前には誘導体化分画アルキル化シクロデキストリンと複合体化しない。あるいは、本組成物は誘導体化分画アルキル化シクロデキストリンと活性な剤との固体混合物を含み得るものであり、活性な剤の大部分は再構成前に誘導体化分画アルキル化シクロデキストリンと複合体化している。また、再構成可能な固体組成物は誘導体化分画アルキル化シクロデキストリンおよび活性な剤を含み得るものであり、活性な剤の実質的に全部または少なくとも大部分は誘導体化分画アルキル化シクロデキストリンと複合体化している。
【０２１５】
再構成可能な固体組成物は、以下のプロセスのいずれかに従って調製することができる。本明細書に記載される液体製剤を最初に調製し、次に凍結乾燥(lyophilization (freeze-drying))、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、貧溶媒沈殿、無菌噴霧乾燥、超臨界流体もしくは近超臨界流体を利用する各種プロセス、または再構成用の固体を作製するための当業者に公知の他の方法によって固体を形成する。
【０２１６】
本明細書に記載される製剤中に含まれる液体媒体は水性液体担体(例えば水)、含水アルコール、水性有機溶媒、非水性液体担体、およびその組み合わせを含み得る。
【０２１７】
本明細書に記載される製剤は、1つまたは複数の薬学的賦形剤、例えば従来型の保存剤、消泡剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤、増量剤、着色剤、複合体化促進剤、凍結保護物質、電解質、グルコース、乳化剤、油、可塑剤、溶解性向上剤、安定剤、浸透圧調整剤、香料、甘味料、吸着剤、抗粘着剤、結合剤、希釈剤、直接圧縮賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、不透明化剤(opaquant)、研磨剤、錯化剤、芳香、製剤中での使用について当業者に公知の他の賦形剤およびこれらの組み合わせを含み得る。
【０２１８】
本明細書で使用する「吸着剤」という用語は、物理的または化学的(化学吸着)手段によってその表面上に他の分子を保持可能な薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としては、粉末活性炭および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２１９】
本明細書で使用する「アルカリ化剤」という用語は、生成物安定性のためのアルカリ性媒体を与えるために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性アミノ酸、トロラミン、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２２０】
本明細書で使用する「酸性化剤」という用語は、生成物安定性のための酸性媒体を与えるために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としては酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸および他のα-ヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、および硝酸、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２２１】
本明細書で使用する「抗粘着剤」という用語は、製作中に打錠機内のパンチおよびダイに固体投与製剤成分が付着することを防止する薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸ググリセリル、ポリエチレングリコール、硬化植物油、鉱油、ステアリン酸、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２２２】
本明細書で使用する「結合剤」という用語は、固体投与製剤中の粉末粒子の接着を引き起こすために使用される物質を意味するよう意図されている。そのような化合物としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ(ビニルピロリドン)、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２２３】
必要であれば結合剤を剤形に含めることもできる。例示的な結合剤としてはアラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、デンプン、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー(Pluronic(商標)F68(BASF、Florham Park、New Jersey)、Pluronic(商標)F127(BASF、Florham Park、New Jersey))、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水性溶媒中のセルロース系材料、その組み合わせ、ならびに当業者に公知の他の結合剤が挙げられる。他の結合剤としては例えばポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリプロピレン共重合体、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、その組み合わせ、および当業者に公知の他の材料が挙げられる。
【０２２４】
本明細書で使用する従来型の保存剤は、バイオバーデンが増加する速度を少なくとも減少させるために使用されるが、バイオバーデンを定常的に維持するかまたは混入後のバイオバーデンを減少させる化合物である。そのような化合物としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール、ミリスチルγ塩化ピコリニウム、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモール、およびメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、またはブチルパラベン、ならびに当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。いくつかの保存剤はアルキル化シクロデキストリンと相互作用して保存剤の有効性を減少させることがあると理解される。それにもかかわらず、保存剤の選択ならびに保存剤およびアルキル化シクロデキストリンの濃度を調整することで、十分に保存された製剤を見出すことができる。
【０２２５】
本明細書で使用する「希釈剤」または「充填剤」という用語は、液体剤形または固体剤形の製剤において所望のバルク特性、流動特性、および圧縮特徴を作り出すために充填剤として使用される不活性物質を意味するよう意図されている。そのような化合物としては液体媒体(例えば水、アルコール、溶媒など)、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、ブドウ糖、炭酸マグネシウム、スクロース、マンニトール、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２２６】
本明細書で使用する「直接圧縮賦形剤」という用語は、圧縮固体剤形中で使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としては、リン酸水素カルシウムおよび当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２２７】
本明細書で使用する「抗酸化剤」という用語は、酸化を阻害し、したがって酸化プロセスによる製剤の劣化を防止するために使用される薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはアセトン、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオグリコール酸、EDTA、ペンテテート、メタ重亜硫酸ナトリウム、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２２８】
本明細書で使用する「緩衝剤」という用語は、希釈または酸もしくはアルカリの添加時にpHの変化に抵抗するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としては酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸、グリシン、マレイン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸二水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリス、酒石酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２２９】
複合体化促進剤を本明細書に記載される製剤に添加することができる。そのような薬剤が存在する場合、シクロデキストリン/活性な剤の比を変化させることができる。複合体化促進剤は、活性な剤とシクロデキストリンとの複合体化を促進させる1つまたは複数の化合物である。好適な複合体化促進剤としては、特別な薬剤とシクロデキストリンとの複合体化を促進させるために保存溶液中で典型的に使用される1つまたは複数の薬理学的に不活性の水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および他の有機化合物が挙げられる。
【０２３０】
CDに基づく保存剤を含有する製剤の性能を改善するために、親水性ポリマーを複合体化促進剤、溶解性向上剤、および/または水分活性減少剤として使用することができる。Loftssonはシクロデキストリン(非誘導体化または誘導体化)の性能および/または特性を向上させるための該シクロデキストリンとの組み合わせ使用に好適ないくつかのポリマーを開示した。好適なポリマーはPharmazie 56:746 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May 21-24, p. 10-15 (2000); PCT国際公開第WO99/42111号; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); 欧州特許出願第0579435号; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp. 261-264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S143 (1996); 米国特許第5,472,954号および第5,324,718号; Int. J. Pharm. 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. 11:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994); ならびにInt. J. Pharm. 110:169 (1994)に開示されており、これらの全開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２３１】
他の好適なポリマーは、薬学的製剤の分野で一般的に使用される周知の賦形剤であり、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294, A.R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3d ed., pp. 592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2d ed., pp. 281-334, MacMillan Press, London, UK (1988)に例えば含まれており、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。さらに他の好適なポリマーとしては水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー(セルロースの水溶性誘導体などの)、および水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしてはイヌリン、ペクチン、アルギン誘導体(例えばアルギン酸ナトリウム)、および寒天などの多糖、ならびにカゼインおよびゼラチンなどのポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーとしてはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにヒドロキシエチル-エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの他の混合エーテルなどのその混合エーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。合成ポリマーとしてはポリオキシエチレン誘導体(ポリエチレングリコール)、ならびにポリビニル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリスチレンスルホン酸)、ならびにアクリル酸の各種共重合体(例えばカルボマー)が挙げられる。水溶性、薬学的許容性、および薬学的不活性の基準を満たす、本明細書で名前が挙げられていない他の天然、半合成、および合成ポリマーも同様に本開示の範囲内であると考えられる。
【０２３２】
本明細書で使用する芳香とは、検出可能な香り、匂い、または香気を生成する比較的揮発性の高い物質または物質の組み合わせのことである。例示的な芳香としては米国食品医薬品局が安全であるとして一般に許容しているものが挙げられる。
【０２３３】
本明細書で使用する「流動促進剤」という用語は、固体の塊の流動性を改善するために固体投与製剤中で使用される薬剤を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはコロイダルシリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイダルケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ素ヒドロゲル、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２３４】
本明細書で使用する「潤滑剤」という用語は、圧縮中に摩擦を減少させるために固体投与製剤中で使用される物質を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２３５】
本明細書で使用する「不透明化剤」という用語は、コーティングを不透明にするために使用される化合物を意味するよう意図されている。不透明化剤は単独でまたは着色剤との組み合わせで使用可能である。そのような化合物としては二酸化チタン、タルク、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２３６】
本明細書で使用する「研磨剤」という用語は、固体剤形に魅力的な光沢を付与するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはカルナウバロウ、白ロウ、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２３７】
本明細書で使用する「崩壊剤」という用語は、より容易に分散または溶解するより小さな粒子に固体の塊が分裂することを促進するために固体剤形中で使用される化合物を意味するよう意図されている。例示的な崩壊剤としてはコーンスターチ、バレイショデンプン、そのアルファ化デンプンおよび加工デンプンなどのデンプン、甘味料、粘土、ベントナイト、結晶セルロース(例えばAvicel(登録商標)(FMC BioPolymer、Philadelphia, Pennsylvania))、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポラクリリン(polacrilin)カリウム(例えばAmberlite(登録商標)(Rohm and Haas、Philadelphia, Pennsylvania))、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカント、クロスポビドン、および当業者に公知の他の材料が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２３８】
本明細書で使用する「安定剤」という用語は、治療薬の治療活性を減少させる可能性がある物理的、化学的、または生化学的プロセスに対して治療薬を安定化させるために使用される化合物を意味するよう意図されている。好適な安定剤としてはアルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシンおよび他のアミノ酸、ナイアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトファネート、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、乳糖、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、および当業者に公知の他の安定剤が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２３９】
本明細書で使用する「浸透圧調整剤」という用語は、液体製剤の浸透圧を調整するために使用可能な1つまたは複数の化合物を意味するよう意図されている。好適な浸透圧調整剤としてはグリセリン、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロース、および当業者に公知の他の浸透圧調整剤が挙げられる。いくつかの態様では、液体製剤の浸透圧は血液または血漿の浸透圧とほぼ同じである。
【０２４０】
本明細書で使用する「消泡剤」という用語は、液体製剤の表面上に形成される発泡を防止するかまたはその量を減少させる1つまたは複数の化合物を意味するよう意図されている。好適な消泡剤としてはジメチコン、シメチコン、オクトキシノール、および当業者に公知の他の消泡剤が挙げられる。
【０２４１】
本明細書で使用する「増量剤」という用語は、固体生成物にバルクを添加し、かつ/または凍結乾燥中に製剤の特性を制御することを支援するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはデキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、乳糖、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、アルブミン、ラクトビオン酸カルシウム、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２４２】
本明細書で使用する「凍結保護物質」という用語は、凍結乾燥中に物理的または化学的分解から活性治療薬を保護するために使用される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはジメチルスルホキシド、グリセリン、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２４３】
本明細書で使用する「乳化剤(emulsifier)」または「乳化剤(emulsifying agent)」という用語は、外相内の内相の液滴を安定化させるために乳濁液の相成分のうち1つまたは複数に添加される化合物を意味するよう意図されている。そのような化合物としてはレシチン、ポリオキシルエチレン-ポリオキシプロピレンエーテル、ポリオキシルエチレン-ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、チロキサポール、トラガカント、キサンタンガム、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オクトキシノール、オレイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、および当業者に公知の他の化合物が例として挙げられるがそれに限定されない。
【０２４４】
溶解性向上剤を本明細書に記載される製剤に添加することができる。溶解性向上剤は、液体製剤中にある場合の活性な剤の溶解性を向上させる1つまたは複数の化合物である。そのような剤が存在する場合、シクロデキストリン/活性な剤の比を変化させることができる。好適な溶解性向上剤としては、特別な剤の溶解性を向上させるために非経口溶液中で典型的に使用される1つまたは複数の有機溶媒、清浄剤、石鹸、界面活性剤、および他の有機化合物が挙げられる。
【０２４５】
好適な有機溶媒としては例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマー、および当業者に公知の他の有機溶媒が挙げられる。
【０２４６】
本明細書に記載されるアルキル化シクロデキストリン組成物を含む製剤は、油(例えば固定油、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油など)、脂肪酸(例えばオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸など)、脂肪酸エステル(例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど)、脂肪酸グリセリド、アセチル化脂肪酸グリセリド、およびその組み合わせを含み得る。本明細書に記載されるアルキル化シクロデキストリン組成物を含む製剤は、アルコール(例えばエタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセリン、プロピレングリコールなど)、グリセリンケタール(例えば2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールなど)、エーテル(例えばポリ(エチレングリコール)450など)、石油炭化水素(例えば鉱油、ワセリンなど)、水、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、およびその組み合わせも含み得る。
【０２４７】
薬学的製剤の分野で使用される化合物が一般に種々の機能または目的に役立つことを理解すべきである。したがって、本明細書で名前が挙げられる化合物が1回のみ言及されるかまたは本明細書中の2つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的または機能はその名前が挙げられた目的または機能に単に限定されると解釈されるべきではない。
【０２４８】
本明細書に記載されるアルキル化シクロデキストリン組成物を含む製剤は、生物学的塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および他の電解質も含み得る。
【０２４９】
いくつかの活性な剤は酸化分解に供されるため、本明細書に記載される液体製剤は実質的に酸素を含まないことがある。例えば、液体製剤を含有する容器のヘッドスペースは、ヘッドスペースを不活性ガス(例えば窒素、アルゴン、二酸化炭素など)でパージするかまたは液体製剤に不活性ガスを吹き込むことで、酸素を含まないか、実質的に酸素を含まないか、または酸素が減少するようになり得る。長期貯蔵では、酸化分解に供される活性な剤を含有する液体製剤は、酸素を含まないかまたは酸素が減少した環境中に貯蔵することができる。製剤から酸素を除去することで好気性微生物に対する製剤の保存が向上し、一方、製剤に酸素を添加することで嫌気性微生物に対する保存が向上する。
【０２５０】
「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な損益比に相応している、化合物、原料、組成物、および/または剤形を意味するように本明細書で使用される。
【０２５１】
本明細書で使用する「患者」または「対象」という用語は、哺乳動物、例えばネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、雌ウシ、ヒツジ、非ヒト、およびヒトなどの温血動物を意味するように採用される。
【０２５２】
本明細書に記載される製剤は有効量で存在する活性な剤を含む。「有効量」という用語は、所要または所望の応答を引き出すために十分な活性な剤の量(amount)または量(quantity)、言い換えれば対象に投与する際に相当の生物学的応答を引き出すために十分な量を意味する。
【０２５３】
本明細書に記載される組成物は、再構成可能な固体、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、パッチ剤、浸透圧デバイス、スティック剤、坐剤、植込錠、ガム、発泡性組成物、注射用液剤、点眼液剤もしくは点鼻液剤、または吸入可能な散剤もしくは溶液剤などの剤形用の製剤中に存在し得る。
【０２５４】
1つまたは複数の活性な剤と、アルキル化シクロデキストリンを含む分画アルキル化シクロデキストリン組成物とを含む液体製剤を調製する方法もまた提供される。第1の方法は、分画アルキル化シクロデキストリン組成物を含む第1の水溶液を形成する工程; 1つまたは複数の活性な剤を含む第2の溶液または懸濁液を形成する工程; および第1の溶液と第2の溶液とを混合して液体製剤を形成する工程を含む。同様の第2の方法は、第2の溶液の形成を伴わずに、第1の溶液に直接1つまたは複数の活性な剤を添加する工程を含む。第3の方法は、1つまたは複数の活性な剤を含有する溶液/懸濁液に直接分画アルキル化シクロデキストリン組成物を添加する工程を含む。第4の方法は、粉末状または粒子状の分画アルキル化シクロデキストリン組成物に1つまたは複数の活性な剤を含む溶液を添加する工程を含む。第5の方法は、粉末状または粒子状の分画アルキル化シクロデキストリン組成物に直接1つまたは複数の活性な剤を添加する工程、および得られた混合物を第2の溶液に添加する工程を含む。第6の方法は、上記方法のいずれかによって液体製剤を作り出す工程、および次に凍結乾燥、噴霧乾燥、無菌噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、貧溶媒沈殿、超臨界流体もしくは近超臨界流体を利用するプロセス、または再構成用の粉末を作製するための当業者に公知の別の方法によって固体原料を単離する工程を含む。
【０２５５】
液体製剤を調製する方法の特定の態様としては以下が挙げられる: (1)本方法が0.1μm以上の孔径を有する濾過媒体を使用して製剤を滅菌濾過する工程をさらに含む態様; (2)液体製剤が放射線照射または高圧蒸気殺菌法によって滅菌される態様; (3)本方法が溶液から固体を単離する工程をさらに含む態様; (4)溶液が窒素もしくはアルゴンまたは他の不活性な薬学的に許容されるガスでパージされ、したがって溶液中に溶解しておりかつ/または溶液と表面接触している酸素のかなりの部分が除去される態様。
【０２５６】
1つまたは複数の活性な剤、分画アルキル化シクロデキストリン組成物、および任意で少なくとも1つの他の薬学的賦形剤を含む、再構成可能な固体薬学的組成物もまた提供される。この組成物を水性液体で再構成して保存液体製剤を形成する際に、対象にそれを注射投与、点滴投与、局所投与、吸入投与、または経口投与することができる。
【０２５７】
再構成可能な固体薬学的組成物のいくつかの態様としては以下が挙げられる: (1)薬学的組成物が分画アルキル化シクロデキストリン組成物と1つもしくは複数の活性な剤を含む固体との混合物、および任意で少なくとも1つの固体薬学的賦形剤を含み、活性な剤の大部分が再構成前にはアルキル化シクロデキストリンと複合体化しない態様; ならびに/または(2)本組成物が分画アルキル化シクロデキストリン組成物と1つもしくは複数の活性な剤との固体混合物を含み、1つもしくは複数の活性な剤の大部分が再構成前に分画アルキル化シクロデキストリンと複合体化する態様。
【０２５８】
本明細書に記載される組成物は、薬学的剤形、薬学的組成物、または他のそのような原料の組み合わせにおいて使用することができる。これらの分画アルキル化シクロデキストリン組成物は、限定されないが、分析用試薬、食料および化粧品の補助剤および/または添加剤、ならびに環境浄化剤としても有用である。
【０２５９】
上記の説明および以下の実施例を考慮して、当業者は特許請求される本発明を過度の実験なしに実施できるであろう。本開示に係る分子、組成物、および製剤の調製用のある種の手順を詳述する以下の実施例を参照すれば、前述の事項がよりよく理解されるであろう。これらの実施例に対して行われるすべての言及は例証を目的とする。以下の実施例は網羅的であると考えるべきではなく、本開示が想定する多くの態様のうちいくつかのみを単に例証するものである。
【実施例】
【０２６０】
実施例1
キャピラリー電気泳動を使用したSBE-CD誘導体組成物の分析
紫外吸光度検出器を組み合わせたBeckman P/ACE 2210キャピラリー電気泳動システム(Beckman Instruments, Inc., Fullerton, CA)を使用して、SBE-β-CD誘導体およびSBE-γ-CD誘導体それぞれの溶液を分析した。石英ガラス毛細管(内径50μm、全長57cm、および有効長50cm)を使用して、pH調整ランニングバッファー(30mM安息香酸および100mM TRIS(トリス-ヒドロキシメチル-アミノメタノール))によって、25℃で分離を行った。
【０２６１】
各注入前に以下の洗浄順序で石英毛細管を処理した: 水、0.01N NaOH、およびランニングバッファー。検出器を214nmに設定した。電圧を30kVとした。試料を20秒、0.5psiでの圧力注入によって導入した。Captisol(登録商標)(Batch 17CX01.HQ00026)の試料の例示的なキャピラリー電気泳動電気泳動図は図1に提供する。
【０２６２】
実施例2
SBE6.6-β-CDの合成
アルカリ性水性媒体中に存在するβ-シクロデキストリンをSBE前駆体で誘導体化させてSBE6.6-β-CDを形成する以下の手順に従ってSBE6.6-β-CD組成物を合成した。61.8kgの水酸化ナトリウムを433kgの水に供給して12.5%w/w溶液にすることで水酸化ナトリウム水溶液を調製した。反応器の内容物を40℃〜50℃に加熱した後、30〜60分間にわたる270kgのβ-CDの添加を開始した。反応温度を65℃〜95℃に調整した後、30〜60分間にかけて259kgの1,4-ブタンスルトンを添加した。次の6時間にわたって、溶液のpHを、水酸化ナトリウム水溶液を使用して9を超えて維持した。反応後、20%溶液としてのさらなる13.5kgの水酸化ナトリウムを反応液に供給した。1,4-ブタンスルトンの残留レベルが十分に低くなるまで内容物を70℃〜80℃に維持した。内容物を30℃未満に冷却し、反応溶液を塩酸水溶液によってpH6.5〜7.5に調整した。このプロセスによって350〜450kgのSAE6.6-CDを得た。
【０２６３】
実施例3
SBE6.6-β-CDのダイアフィルトレーションおよび限外濾過
実施例2のSBE6.6-β-CDを以下の手順で精製した。反応溶液を800kgの水で希釈した。溶液を移し、500kgの水でさらに希釈した。少なくとも750ft2の膜面積を有する1000 MWCO渦巻き状再生セルロース膜を用い、かつ循環液の試料が25ppm以下の塩化ナトリウムを有するまで一定の溶液体積(±1%)を維持する、Millipore Helicon自動限外濾過システムを使用してダイアフィルトレーションを開始した。適切な溶液質量が達成されるまで溶液を限外濾過によって濃縮した。
【０２６４】
実施例4
SBE6.6-β-CD炭素加工
実施例3のダイアフィルトレーションおよび限外濾過の後、SBE6.6-β-CDを以下の手順で炭素精製した。カラムに32kg(出発量のβ-シクロデキストリンの11〜12重量%)のShirasagi(登録商標)DC32顆粒状活性炭を供給し、洗浄試料が一定の伝導率を有するまでカラムを徹底的に水洗した。SBE6.6-β-CD対活性炭の比を8.4:1〜8.5:1とした。洗浄した時点で、この炭素を通じて反応溶液を少なくとも2時間通過(再循環)させて第1の処理サイクルを完了した。
【０２６５】
第2のカラムに32kg(出発量のβ-シクロデキストリンの約11〜12重量%)のShirasagi(登録商標)DC32顆粒状活性炭を供給し、洗浄試料が一定の伝導率を有するまでカラムを徹底的に水洗した。洗浄した時点で、この炭素を通じて反応溶液を少なくとも2時間通過させて第2の処理サイクルを完了した。
【０２６６】
実施例5
SBE6.6-β-CDの濃縮および単離
実施例4で調製した炭素処理SBE6.6-β-CD溶液を以下の手順を使用して濃縮および単離した。SBE6.6-β-CD溶液を0.65μmおよび0.22μmのフィルターを通じて濾過した後、50重量%のSBE6.6-β-CD濃度を有する溶液が得られるまで、70rpm〜100rpmで攪拌しながら-0.6bar〜-0.7barの減圧下、65℃〜72℃の温度で濃縮した。濃縮溶液を60℃未満に冷却し、次に0.65μmおよび0.22μmのフィルターを通じて濾過した。次に濾過溶液を、流動化噴霧乾燥(「FSD」)システムを使用して、170℃の入口温度、20barの初期圧力、ならびに125℃、105℃、および100℃の設定温度をそれぞれ有するチャンバ1〜3によって噴霧乾燥させた。
【０２６７】
実施例6
Bruker Avance(登録商標)400または500機器上での1H-NMR、13C-NMR、COSY-NMR、およびHMQCによるシクロデキストリン置換パターンの決定
置換パターンの決定は、その関連する開示が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第7,625,878号の実施例6の方法に従って実行する。Captisol(登録商標)の試料(バッチ17CX01.HQ00026)の例示的1H-NMRスペクトルおよび13C-NMRスペクトルをそれぞれ図2および図3に示す。
【０２６８】
実施例7
分画SBE-CDのHPLC分離および収集
例示的な分画SBE-CD組成物を以下の手順を使用して調製することができる。HPLCグレードの水に溶かしたSBE-CD(1%)は、Discovery C18クロマトグラフィーカラム(Supelco Analytical)およびコロナ荷電化粒子検出器(ESA Bioscience)を使用するSeries 20A Prominence HPLC(Shimadzu Scientific Instruments)に注入され得る。移動相A: 5%アセトニトリル/95% 30mM酢酸アンモニウムおよび7.5mM トリブチルアミン; 移動相B: 90% アセトニトリル/10% 30mM酢酸アンモニウムおよび7.5mMトリブチルアミン。移動相勾配は75% A:25% Bで開始し、25分かけて60% A:40% Bに変化させた。カラム温度を30℃に保持し、ポンプ流量を1mL/分に保持した。
【０２６９】
荷電化粒子検出は、HPLCカラム溶離液を最初に窒素流で霧化して好適な粒径の液滴にするという、独自の検出技術である。二次窒素流は、高電圧コロナワイヤを通過するときに正に帯電している。粒子が得る電荷量は、液滴中に含まれそしてコレクターに移されるイオンの濃度に直接比例しており、コレクターにおいて、この電荷が、試料中に存在する分析物の量に直接比例して信号を発生させる高感度電位計によって測定される。荷電化粒子検出器(CAD)は破壊的検出方法であるため、流れは大部分の量がフラクションコレクターに向けられるように分割され、同数のアルキル化単位を含有する修飾シクロデキストリンの個々の溶液が収集され得る。一置換シクロデキストリンの収集画分をさらに精製するために、個々の溶液を減圧乾燥させて、揮発性である移動相の有機成分および緩衝液成分(水、アセトニトリル、酢酸アンモニウム、およびトリブチルアミン)を除去することによって、高純度の一置換シクロデキストリンを得ることができる。
【０２７０】
実施例8
分画SBE-CDの半分取HPLC分離および収集
同様に分画された例示的なSBE-CD組成物を以下の手順を使用して半分取スケールで調製することができる。ADS 2〜14を有するSBE-CD 10mg(水中)は、10μm Discovery C18(25cm x 21.1mm)クロマトグラフィーカラム(Supelco Analytical)を使用しかつコロナ荷電化粒子検出器(ESA Bioscience)または蒸発光散乱検出器(ELSD)を使用するSeries 20A Prominence HPLC(Shimadzu Scientific Instruments)上に添加され得る。移動相A: 5%アセトニトリル/95% 30mM酢酸アンモニウムおよび7.5mM トリブチルアミン; 移動相B: 90% アセトニトリル/10% 30mM酢酸アンモニウムおよび7.5mMトリブチルアミン。移動相勾配は95% A:5% Bで開始され、120分かけて50% A:50% Bに変化し得る。あるいは、適切な定組成での運転が、アセトニトリル、酢酸アンモニウム、およびトリブチルアミン緩衝液の同じ移動相を使用して120分という長い運転時間で行なわれ得る。カラム温度は20℃〜30℃に保持され得、流量は5mL/分〜15mL/分に保持され得る。荷電化粒子検出器が破壊的検出方法であるため、流れは大部分の量がフラクションコレクターに向けられるように分割され、同数のアルキル化単位を含有する修飾シクロデキストリンの個々の溶液が収集される。一置換シクロデキストリンの精製画分を減圧下で蒸発させて乾燥させることで移動相の有機成分および緩衝液成分が除去される。単離された材料の各画分の重量は、カラム上に添加された該材料のADSに依存するであろう。
【０２７１】
実施例9
分画SBE-CDの商業スケールHPLC分離および収集
例示的な分画SBE-CD組成物を以下の手順を使用して商業スケールで調製することができる。ADS 2〜14を有するグラム単位〜キログラム単位のSBE-CDが直径10〜40インチのC18 HPLCカラム上に添加され得る。移動相A: 5%アセトニトリル/95% 30mM酢酸アンモニウムおよび7.5mM トリブチルアミン; 移動相B: 90% アセトニトリル/10% 30mM酢酸アンモニウムおよび7.5mMトリブチルアミン。移動相勾配は95% A:5% Bで開始され、最大360分の運転時間で50% A:50% Bに変化し得る。あるいは、アセトニトリル、酢酸アンモニウム、およびトリブチルアミン緩衝液の混合物を用いた定組成の勾配が、360分という長い運転時間で使用され得る。カラムは20℃〜30℃に保持され得、流量は20mL/分〜200L/分に保持され得る。材料の分画は、検出器によるモニタリングはせず各画分は時間により単離されるか、またはインラインCADもしくはELSD検出器によって画分がいつ取得されたか決定され得る。一置換シクロデキストリンの精製画分を減圧下で蒸発させて乾燥させることで移動相の有機成分および緩衝液成分が除去される。単離された材料の各画分の重量は、カラム上に添加された該材料のADSに依存するであろう。
【０２７２】
実施例10
キャピラリー電気泳動および荷電化粒子検出器を使用するCaptisol分離の比較
キャピラリー電気泳動(CE)は、イオンおよび他の分子を、キャピラリーを横切る電圧の影響下でのそれらの運動に基づいて分離する。イオンに電荷に導入される際に、イオンは反対に帯電した電極に移動する。したがって、SBE-CDでは、負に帯電したスルホブチルエーテル基が正に帯電した電極に移動する。CEは、電荷に基づく分離以外にも、イオンまたは化合物の水力学的サイズに基づく分離も行う。水力学的サイズは分子の質量と相関しうる。スルホブチルエーテル種の混合物であるSBE-CDの場合、CEは、SBE種の画分上の電荷の数に基づいて分離を行うことができる。したがって、シクロデキストリン上の1個のSBE基を有するSBE種(SBE1)が、その化学種の質量が比較的小さいことから最初に分離される。これに比べて、シクロデキストリン上の10個のSBE基を有するSBE(SBE10)は、その化学種の質量が比較的大きいことに基づいて最後に分離される。これらのSBE-CD種は、運転緩衝液中の安息香酸の消失を通じてCE上で間接的に検出される。安息香酸はSBE-CDの空洞を見つけ出し、もはや検出器によって確認されなくなる。CEを使用することでナノリットル(マイクロリットルの1/1000)量の各画分が単離され得ると考えられる。しかし、これにより安息香酸および過剰の水酸化ナトリウムを含有する画分が生じると考えられる。
【０２７３】
インラインCAD検出器を使用するHPLC法は、イオンまたは分子をC18カラム上で移動相のイオン対形成能力を使用して分離する。このようにして、SBE-CD画分が電荷により分離され、最低荷電種(SBE1)が最初に溶離し、最高荷電種(SBE10)が最後に溶離する。これらの化学種は、HPLC法によって分離されると、窒素を使用してHPLC溶離液の画分を霧化するコロナCAD検出器によって検出可能になる。次に、乾燥液滴に別の窒素流および電圧線を負荷する。イオンの電荷量はイオンのサイズに比例する。HPLC溶離液の大部分は、CAD検出器の出力に基づいて単一のSBE-CD画分を収集するフラクションコレクターシステム中に収集される。
【０２７４】
実施例11
薬物誘導体の可溶化における分画SAE-CDの評価
以下の手順を使用して、様々な分画SAE-CDのロットを、いくつかの薬物誘導体を可溶化する能力について評価することができる。選択される各SAE-CDの0.04Mストック溶液を精製水によって調製することができる。溶液の透明性を目視検査または機器によって決定することができる。透明溶液は、少なくとも肉眼での目視検査によれば透明である。二つ組で試験される各薬物誘導体をSAE-CD溶液2または4mLに加えることができる。
【０２７５】
薬物誘導体を、予想溶解度を超える量で、ねじ口付きのTeflon加工バイアル中に直接秤量することができる。これらの量は最低3mg/mLの固体を示す。次に各バイアルは適量のSAE-CD溶液を受け取ることができる。バイアルをボルテックスし、超音波処理することで流体による固体の湿潤を促進することができる。次にバイアルを平衡化用にラブクエーク(lab quake)またはローラーミキサー上に配置することができる。バイアルを定期的に目視検査することで、固体が十分に湿潤しかつ流体と接触していることを確実にすることができる。通常、試料採取の時点は24時間である。
【０２７６】
各段階での平衡化時間の終わりに、バイアルをデカントまたは遠心分離することができ、上清1mlを取り除くことができる。次に取り除いた上清を0.22μmシリンジフィルターを使用して濾過し、移動相で標準曲線内の適切な濃度に希釈することができる。次に試料をHPLCで分析して可溶化薬物誘導体の濃度を決定することができる。
【０２７７】
実施例12
ポサコナゾールの可溶化におけるSAE-CDの評価
1回または2回の炭素処理で処理された様々な分画SAE-CDのロットのポサコナゾールを用いる比較評価を、Hunter比色法およびHPLC分析によって実行することができる。一般的溶解手順を以下に示す。ポサコナゾール(5mg/mL)および分画SAE-CD 100mMのpH 3の水溶液試料を調製することができる。すべての溶液試料を0.22mm PVDFフィルターを通じて濾過し、分離してバイアルに入れることができる。この初期溶液を、速度240nm/分にてスリット幅1nmで190〜400nmでスキャンするPerkin Elmer Lambda 35紫外/可視分光光度計上で分析し、Hunter Lab Universal Software(バージョン4.10)を使用してHunter Lab Ultrascan比色計上で分析することができる。試料を1cm Hunterキュベットに加えることができる。分析前に試料を水に対してブランク化することができる。残りの試料を60℃オーブン中に7日間配置した後、色変化について再分析することができる。紫外線分析を行うことで、分画SAE-CDの紫外線不純物の初期含有量を示すことができ、一方、製剤試料のHunter比色分析は、分画SAE-CDを有する溶液中のポサコナゾールの安定性の指標となる。色が強いほど、形成される不純物が多くなる。
【０２７８】
実施例13
API薬物製剤の安定性におけるSAE-CDの評価
1回または2回の炭素処理で処理された様々な分画SAE-CDのロットのAPI薬物製剤を用いる比較評価を、紫外分光法およびHPLC分析によって実行することができる。一般的溶解手順を以下に示す。API薬物製剤の水溶液試料をAPI濃度7.5mg/mLおよび分画SAE-CD濃度150mg/mLで調製することができる。
【０２７９】
分画SAE-CDが溶解するまで酒石酸を水に加えることができる。溶液は約10分以内に得られるはずであり、そこでAPIを加える。混合物を約1時間攪拌し、加熱した後、溶液を滅菌濾過することができる。製剤化を複数の分画SAE-CDのロットに対して行うことができる。いくつかのロットは1回の炭素処理を受けており、他のロットは2回の炭素処理を受けている。溶液試料を安定性チャンバ中に50℃で最大3ヶ月間配置することができる。試料をこの期間中に取り除いてHPLC分析を行うことができる。
【０２８０】
実施例14
キャピラリー電気泳動および荷電化粒子検出器を使用するSBE-CDの正規化面積パーセントの比較
以下の表に示すように、SBE-CD試料(ロット番号17CX01.HQ00033)の一置換に関する正規化面積パーセント(正規化面積と呼ぶ)を、キャピラリー電気泳動(CEと呼ぶ)を使用し、かつ10μm Discovery C18(25cm x 21.1mm)クロマトグラフィーカラム(Supelco Analytical)およびコロナ荷電化粒子検出器(ESA Bioscience)を用いるSeries 20A Prominence HPLC(Shimadzu Scientific Instruments)を使用して測定した。また、平均置換度(ADS)を両方法に関して測定し、キャピラリー電気泳動ではADS 6.75が得られ、荷電化粒子検出器ではADS 6.74が得られた。図4に示すように、正規化面積パーセント測定値(Diffと呼ぶ)の比較は、キャピラリー電気泳動および荷電化粒子検出器に関して同様の結果を示した。各画分の含有量を決定する他の方法としては、質量分析および元素分析が挙げられる。しかし、これらの方法は、感度が限定的であってADS測定値の大きな変動を生じさせることがわかった。
2017525806.tif 000026
【０２８１】
実施例15
SBE10.5-β-CD組成物の調製
SBE10.5-β-CD組成物を以下の手順を使用して調製した。β-シクロデキストリンを水酸化ナトリウム(11当量)の水溶液に溶解させ、50℃に加熱し、β-シクロデキストリンが完全に溶解するまで攪拌した。溶解が完了したところで、反応温度を70℃〜75℃に増加させ、次に1,4-ブタンスルトン20当量を120分かけて加えた。反応液を70℃で少なくともさらに16時間加熱した。反応後に混合物を冷却し、水(全反応体積の約2分の1)で希釈した。溶液をHClでpH 6.5〜7.5に中和し、炭素で精製し、0.45μmフィルターを通じて濾過した。
【０２８２】
溶液の精製を、少なくとも750ft2の膜面積を有する1000 MWCO渦巻き状再生セルロース膜を用いるMillipore Helicon自動限外濾過システムを使用しかつ一定の溶液体積(±1%)を維持する限外濾過によって行った。濾液が4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸および/またはジナトリウムビス(4-スルホブチル)エーテルの非存在または実質的な非存在を示す限外濾過エンドポイントをキャピラリー電気泳動によって決定し、透過試料がほとんど〜全くイオンの存在を示さない限外濾過エンドポイントをモル浸透圧濃度によって決定した。得られた溶液を回転蒸発によって30mmHg未満真空下50℃〜60℃で約50%溶液に濃縮した。溶液を凍結乾燥させて、SBE10.5-β-CD 49.1グラムをβ-シクロデキストリン出発原料に対して98.1%の収率で生成した。
【０２８３】
以下の表は、荷電化粒子検出器からピーク面積により決定されるADSの計算を示す。SBE-CDのADSは10.5であると決定された。
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【０２８４】
実施例16
分画アルキル化シクロデキストリン組成物中の活性な剤の溶解度を評価する手順
以下の手順を使用して、分画アルキル化シクロデキストリン組成物を、活性な剤を可溶化する能力について評価することができる。各分画アルキル化シクロデキストリン組成物の0.04Mストック溶液を精製水によって調製することができる。溶液の透明性を目視検査または機器によって決定することができる。透明溶液は、少なくとも肉眼での目視検査によれば透明である。
【０２８５】
予想溶解度(最低3mg/mL)を超える量の活性な剤を、ねじ口付きのTeflon加工バイアル中に直接秤量することができる。バイアルに分画アルキル化シクロデキストリン組成物溶液2mL〜4mLを加えることができる。バイアルをボルテックスし、超音波処理することで流体による固体の湿潤を促進することができる。次にバイアルを平衡化用にラブクエーク(lab quake)またはローラーミキサー上に配置することができる。バイアルを定期的に目視検査することで、固体が十分に湿潤しかつ流体と接触していることを確実にすることができる。通常、試料採取の時点は1つの試料で24時間である。
【０２８６】
各段階での平衡化時間の終わりに、バイアルをデカントまたは遠心分離することができ、上清1mlを取り除くことができる。取り除いた上清を0.22μmシリンジフィルターを使用して濾過し、移動相で標準曲線内の適切な濃度に希釈することができる。試料をHPLCで分析して可溶化された活性な剤の濃度を決定することができる。
【０２８７】
実施例17
SBE-CD組成物および分画SBE-CD組成物中のイトラコナゾールの溶解度を比較するための手順
実施例16の手順を使用して、イトラコナゾールを可溶化する能力について、個々の分画SBE-CD組成物(1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10である単一の置換度を有する)を未分画SBE6.5-CD組成物(1〜10である置換度を有する置換基の混合物を含有する)と比較することができる。どの分画SBE-CD組成物が未分画SBE-CDに比べて改善された溶解度を示すかを決定するために、HPLCを含む分析方法によって試料を調査することができる。
【０２８８】
実施例7の方法に従って得られたSBE-CD組成物のクロマトグラフを図5に示す。図5に示すように、該組成物は4置換〜7置換を、より少ない存在量の3置換および8置換と共に含む。図5のクロマトグラフは、SBE-CDの精製画分および単離画分のフィンガープリントを示す。対照を提示するために、混合SBE-CD組成物のフィンガープリントを図6に示す。図5のクロマトグラフについての面積および面積パーセントの計算値を以下の表に示す。
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【０２８９】
実施例18
SBE-CD組成物および分画SBE-CD組成物中のアリピプラゾールの安定性を比較するための手順
アリピプラゾールを安定化する能力について、個々の分画SBE-CD組成物(1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10である単一の置換度を有する)を未分画SBE-CD組成物(1〜10である置換度を有する置換基の混合物を含有する)と比較することができる。アリピプラゾール(濃度7.5mg/mL)および個々のSBE-CD組成物(濃度150mg/mL)の水溶液を調製することができる。アリピプラゾール(濃度7.5mg/mL)および未分画SBE-CD組成物(濃度150mg/mL)の水溶液も調製することができる。
【０２９０】
酒石酸を水に溶解させることができ、次に、アリピプラゾールおよび個々のSBE-CD組成物を含有する溶液、ならびにアリピプラゾールおよび未分画SBE-CD組成物を含有する溶液に加えることができる。混合物を約1時間攪拌し、加熱した後、溶液を滅菌濾過することができる。個々の溶液試料を安定性チャンバ中に50℃で最大6ヶ月間配置することができる。6ヶ月後、個々の溶液試料を分析用HPLCを使用して試験することができ、個々の分画SBE-CD組成物からの結果を未分画SBE-CD組成物からの結果と比較することができる。
【０２９１】
実施例19
ラットにおける空胞化を減少させるSBE-CD組成物および分画SBE-CD組成物の能力を比較するための手順
ラットにおける空胞化の程度を減少させる能力について、個々の分画SBE-CD組成物(1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10である単一の置換度を有する)を未分画SBE-CD組成物(1〜10である置換度を有する置換基の混合物を含有する)と比較することができる。
【０２９２】
個々の分画SBE-CD組成物および未分画SBE-CD組成物の水溶液を、ラットにおいて1500mg/kgまたは3000mg/kgの単回投与を実現するために必要な水で濃度500mg/mLの該SBE-CD組成物を希釈することで得ることができる。投与の24時間後または7日後に動物を屠殺することができる。腎組織スライドを調査することができ、個々の分画SBE-CD組成物からの結果を未分画SBE-CD組成物からの結果と比較することができる。
【０２９３】
実施例20
サイトカイン活性の程度を減少させるSBE-CD組成物および分画SBE-CD組成物の能力を比較するための手順
インビトロモデルにおけるサイトカイン活性の程度を減少させる能力について、個々の分画SBE-CD組成物(1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10である単一の置換度を有する)を未分画SBE-CD組成物(1〜10である置換度を有する置換基の混合物を含有する)と比較することができる。
【０２９４】
実施例21
注射部位刺激感を減少させるSBE-CD組成物および分画SBE-CD組成物の能力を比較するための手順
動物モデルにおける注射部位刺激感を減少させる能力について、個々の分画SBE-CD組成物(1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10である単一の置換度を有する)を未分画SBE-CD組成物(1〜10である置換度を有する置換基の混合物を含有する)と比較することができる。
【０２９５】
実施例22
製剤化中の試料の温度を減少させるSBE-CD組成物および分画SBE-CD組成物の能力を比較するための手順
熱量測定により測定される製剤化中の試料の温度を減少させる能力について、個々の分画SBE-CD組成物(1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10である単一の置換度を有する)を未分画SBE-CD組成物(1〜10である置換度を有する置換基の混合物を含有する)と比較することができる。
【０２９６】
実施例23
SBE-CD組成物および分画SBE-CD組成物中のブデソニドの溶解度を比較するための手順
実施例16の手順を使用して、ブデソニドを可溶化する能力について、個々の分画SBE-CD組成物(1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10である単一の置換度を有する)を未分画SBE-CD組成物(1〜10である置換度を有する置換基の混合物を含有する)と比較することができる。
【０２９７】
どの分画SBE-CD組成物が未分画SBE-CDに比べて改善された溶解度を示すかを決定するために、HPLCを含む分析方法によって試料を調査することができる。
【０２９８】
実施例24
SBE-CD組成物および分画SBE-CD組成物中のカーフィルゾミブの安定性を比較するための手順
カーフィルゾミブを安定化する能力について、個々の分画SBE-CD組成物(1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10である単一の置換度を有する)を未分画SBE-CD組成物(1〜10である置換度を有する置換基の混合物を含有する)と比較することができる。カーフィルゾミブ(濃度7.5mg/mL)および個々のSBE-CD組成物(濃度150mg/mL)の水溶液を調製することができる。カーフィルゾミブ(濃度7.5mg/mL)および未分画SBE-CD組成物(濃度150mg/mL)の水溶液も調製することができる。
【０２９９】
酒石酸を水に溶解させることができ、次に、カーフィルゾミブおよび個々のSBE-CD組成物を含有する溶液、ならびにカーフィルゾミブおよび未分画SBE-CD組成物を含有する溶液に加えることができる。混合物を約1時間攪拌し、加熱した後、溶液を滅菌濾過することができる。個々の溶液試料を安定性チャンバ中に50℃で最大6ヶ月間配置することができる。6ヶ月後、個々の溶液試料を分析用HPLCを使用して試験することができ、個々の分画SBE-CD組成物からの結果を未分画SBE-CD組成物からの結果と比較することができる。
【０３００】
結語
これらの実施例は本発明の可能な態様を例証するものである。各種態様を上記で説明してきたが、限定ではなく例としてのみそれらを提示したことを理解すべきである。本発明の精神および範囲を逸脱することなく、形態および詳細に各種の変化を加えることができることは、関連分野の当業者には明らかであろう。したがって、本発明の広さおよび範囲は、上記の例示的な態様のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲およびその等価物にのみ従って定義されるべきである。
【０３０１】
概要および要約書の項ではなく、詳細の説明の項が、特許請求の範囲を解釈するために使用されるよう意図されていることを認識すべきである。概要および要約書の項は、本発明者(ら)が想定する本発明の例示的な態様のすべてではなく1つまたは複数を開示できるものであり、したがって、添付の特許請求の範囲を限定するようには決して意図されていない。
【０３０２】
本明細書で記載された種々の局面、態様、およびオプションの全ては、任意の全ての変形型で組み合わせることができる。
【０３０３】
雑誌の文献もしくは要約、公開されたもしくは対応する米国もしくは外国の特許出願、認可されたもしくは外国の特許、または任意の文献を含む、本明細書で引用した全ての文献は、その全てのデータ、表、図面、および引用された文献中の文章が、それぞれ参照として本明細書に完全に組み込入れられる。
【図１】
2017525806.tif 000033
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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