(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアミノチアゾール誘導体、その医薬組成物、および還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する障害または病状を治療および／または予防するためのこれらの使用に関する。
2017537948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体：
【化１】
2017537948.tif 000149
〔式中、Ｘは、ＣＲ１およびＮから選択されるものであり；Ｙは、ＣＨまたはＮから選択されるものであり；Ａ１は、−ＯＣＨＲ５−、−ＮＲ４−ＣＨＲ５−、−ＣＨ２ＮＲ４−および−ＣＨ２−Ｏ−から選択されるものであり；Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアミノ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｒ８および−ＮＲ９Ｒ１０から選択されるものであり；Ｒ３は、式−（ＣＨＲ６）ｎ−Ａ２の基であるか、またはＲ３は、Ａ１からの部位ＣＨＲ５と共に、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、場合により置換されていてもよい環を形成するものであるか、またはＲ３は、Ａ１からの部位ＮＲ４と共に、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、場合により置換されていてもよい環を形成するものであり；ｎは、０〜４の整数であり（例えば、０、１、２、３または４）；Ｒ４は、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるものであり；Ａ２は、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、場合により置換されていてもよい環であり；Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアミノカルボニル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ６は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアミノ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノおよびヒドロキシから選択されるものであり、Ｒ６基は、それぞれの繰り返し単位（ＣＨＲ６）について独立して選択されるものであり；Ｒ７は、Ｈ、ハロゲンおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ８は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるるものである〕
並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項３】
ＸがＣＲ１である、請求項１に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項４】
ＹがＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項５】
ＹがＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項６】
Ａ１が−ＯＣＨＲ５−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項７】
Ａ１が−ＮＲ４−ＣＨＲ５である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項８】
Ａ１が−ＣＨ２ＮＲ４である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項９】
Ａ１が−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項１０】
ｎが、０、１および２から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項１１】
以下の群から選択されるものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体：
４−（１−フェニルエトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）ベンズアミド；
４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−メチル−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（３−モルホリノ−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
２−メチル−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
２−メチル−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド；
５−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（メチルアミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−（メチルアミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（ジメチルアミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（ジメチルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−（メチルアミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）ベンズアミド；
３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−メトキシエトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシベンズアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（フェノキシメチル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６−（チオフェン−３−イルメトキシ）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（シクロプロピル（フェニル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−フェネトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−フェノキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（４−フェニルブタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メチル−６−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
３−メトキシ−４−（２−メトキシ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メチル−６−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；および
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つのアミドチアジアゾール誘導体と、その医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、抗血管新生組成物であり、かつ、前記少なくとも１つのアミドチアジアゾール誘導体が、癌の治療に有用な少なくとも１つの併用薬剤と組み合わせて用いられるものである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生に依存する病状、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および／または障害から選択される疾患または病状を予防および／または治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項１６】
前記障害が、黒色腫、皮膚癌、乳癌、血管腫または血管線維腫などの、皮膚、肺、膵臓、乳房、結腸、喉頭、卵巣、前立腺、結腸直腸、頭部、頸部、睾丸、リンパ球、骨髄、骨、肉腫、腎臓、汗腺組織の腫瘍の新血管形成が存在する癌から選択されるものである、請求項１５に記載の使用のためのアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項１７】
前記障害が神経膠芽細胞腫である、請求項１５に記載の使用のためのアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項１８】
前記障害が、関節組織または乾癬組織のような炎症組織の新血管形成が存在する炎症性障害である、請求項１５に記載の使用のためのアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項１９】
前記アミドチアジアゾール誘導体が、放射線治療と組み合わせて投与されるものである、請求項１５に記載の使用のためのアミドチアジアゾール誘導体。
【請求項２０】
心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生および血管新生に依存する病状、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および／または障害から選択される疾患または病状を患う患者を治療するための方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のアミドチアジアゾール誘導体またはその医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を必要とする患者または組織の血管新生を抑制するための方法であって、前記化合物を血管新生を抑制する投薬量で前記患者または組織に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体、その医薬組成物、並びに還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する障害、例えば、心血管疾患、神経変性疾患、炎症性障害および癌を治療および／または予防する薬剤を調製するためのこれらの使用に関する。具体的には、本発明は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）の活性または機能を調節、特に抑制する医薬製剤の調製に有用なアミドチアジアゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）は、電子を生体膜を通過させて輸送するタンパク質である。一般的に、電子受容体が酸素であり、電子移動反応の生成物はスーパーオキシドである。したがって、ＮＯＸ酵素の生物学的機能は、酸素から活性酸素種（ＲＯＳ）を生成することである。活性酸素種（ＲＯＳ）は、酸素に由来する低分子であり、酸素ラジカル（スーパーオキシドアニオン［●Ｏ２−］、ヒドロキシル［ＨＯ●］、ペルオキシル［ＲＯＯ●］、アルコキシル［ＲＯ●］、およびヒドロペルオキシル［ＨＯＯ●］）、並びに酸化剤であるか、および／またはラジカルに容易に変換される、特定の非ラジカルを含む。窒素を含有する酸化剤（例えば、一酸化窒素）も活性窒素種（ＲＮＳ）と呼ばれる。ＲＯＳの生成は、一般的に、スーパーオキシドの生成から始まる一連の反応である。スーパーオキシドは、自然に、特に低いｐＨで、またはスーパーオキシドジスムターゼ触媒によって過酸化水素へとすばやく不均化される。一連のＲＯＳ生成の他の要素としては、過酸化亜硝酸を生成するスーパーオキシドと一酸化窒素との反応、ペルオキシダーゼ触媒による過酸化水素から次亜塩素酸の生成、ヒドロキシルラジカルを発生させる鉄触媒によるＦｅｎｔｏｎ反応が挙げられる。
【０００３】
ＲＯＳは、他の無機低分子並びにＤＮＡ、タンパク質、脂質、炭水化物および核酸を含む多数の分子と強く相互作用する。この初期反応によって第２のラジカルが発生し、そのため、起こり得る損傷が増えることがある。ＲＯＳは、細胞損傷や病原体の死滅だけではなく、ほぼすべての細胞内および組織内での多くの可逆的制御プロセスにも関与する。しかし、ＲＯＳは基本的な生理学的プロセスを制御するのに重要であるが、ＲＯＳの生成は、標的分子の機能を不可逆的に破壊、または変更することもある。その結果、ＲＯＳは、生物有機体の損傷（いわゆる「酸化ストレス」）に対する主要な要因としてますます理解されてきている。
【０００４】
炎症が起こっている間、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、炎症状態にある血管細胞における最も重要なＲＯＳ生成源のひとつである（Ｔｈａｂｕｔら、２００２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：２２８１４−２２８２１）。
【０００５】
肺では、組織は、代謝反応（例えば、ミトコンドリア呼吸、または取り込まれた炎症細胞の活性化）によって内因的に、または、大気中（例えば、タバコの煙または大気汚染）で外因的に発生するオキシダントに常にさらされている。さらに、肺は、他の組織と比較して、常に高い酸素圧にさらされており、表面積や血液供給量がかなり大きく、特に、ＲＯＳが介在する損傷を受けやすい（Ｂｒｉｇｈａｍ、１９８６、Ｃｈｅｓｔ、８９（６）：８５９−８６３）。肺内皮細胞および平滑筋細胞における、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性のＲＯＳ発生に関する説明がなされてきた。刺激に応答してＮＡＤＰＨオキシダーゼが活性化することは、呼吸器障害（例えば、肺高血圧）の進行および肺血管収縮の高まりに関与していると考えられてきた（Ｄｊｏｒｄｊｅｖｉｃら、２００５、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２５、５１９−５２５；Ｌｉｕａら、２００４、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２８７：Ｌ１１１−１１８）。さらに、肺線維症は、肺の炎症と、過剰なＲＯＳ発生が特徴であるとされてきた。
【０００６】
破骨細胞は、骨のターンオーバー（例えば、骨の再吸収）に重要な役割を果たすマクロファージ様細胞であり、ＮＡＤＰＨオキシダーゼに依存する機構によってＲＯＳを生成する（Ｙａｎｇら、２００２、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｃｈｅｍ．８４、６４５−６５４）。
【０００７】
糖尿病は、ヒトでも動物でも酸化ストレスを高める（例えば、糖の自動酸化によるＲＯＳ生成が増える）ことが知られており、酸化ストレスが高まることが、糖尿病性合併症の発症に重要な役割を果たすと言われてきた。糖尿病ラットの中心網膜における、過酸化物の局在化および内皮細胞の機能不全の増加は、網膜内皮細胞におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のある領域と同一の空間で起こることが示されてきた（Ｅｌｌｉｓら、２０００、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２８：９１−１０１）。さらに、ミトコンドリアおよび／または炎症において酸化ストレス（ＲＯＳ）を制御することは、糖尿病を治療するのに有益なアプローチであり得ることが示唆されてきた（Ｐｉｌｌａｒｉｓｅｔｔｉら、２００４、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、８（５）：４０１−４０８）。
【０００８】
また、ＲＯＳは、一般的に、アテローム性動脈硬化症、細胞増殖、高血圧および再灌流傷害のような心血管疾患の病因に強い関係がある（Ｃａｉら、２００３、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２４：４７１−４７８）。アテローム性動脈硬化症のあらゆるリスク因子は、例えば、動脈壁でのスーパーオキシド産生を高めるだけではなく、ＲＯＳも、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの多くの「アテローム生成を促進する」細胞応答を誘発する。血管細胞でＲＯＳが生成するときの重要な結果は、一酸化炭素（ＮＯ）を消費することである。ＮＯは、血管の疾患が進行するのを抑制し、ＮＯがないことは、心血管疾患の発病にとって重要である。バルーン障害の後に血管壁でＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性が増加することが報告されている（Ｓｈｉら、２００１、Ｔｈｒｏｍ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００１、２１、７３９−７４５）。
【０００９】
酸化ストレスまたは遊離ラジカルによる損傷も、神経変性疾患の主要な原因となる因子であると考えられている。このような損傷としては、ミトコンドリアの異常、神経の脱髄、アポトーシス、ニューロンの死、認識能力の低下が挙げられ、進行性の神経変性障害を発症する可能性もある（Ｎｕｎｏｍｕｒａら、２００１、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、６０：７５９−７６７；Ｇｉｒｏｕａｒｄ、２００６、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１００：３２８−３３５）。
【００１０】
さらに、精液でのＲＯＳの生成は、多くの種で示されており、精子中のＮＡＤＰＨオキシダーゼに起因することが示唆されている（Ｖｅｒｎｅｔら、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．、２００１、６５：１１０２−１１１３）。過剰なＲＯＳ生成は、男性の不妊のような精液病変、およびある種の陰茎の障害や前立腺癌に関わっていることを示唆している。
【００１１】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼによる反応性酸素種発生を介した酸化ストレスは、慢性心理社会的ストレスのラットモデルにおいて、神経病理学的変化の原因となり、精神病や社会的隔離プロセスに関与することが示されてきた。
【００１２】
さらに、ＲＯＳは、腺癌細胞の分裂速度、血管新生、移動の増加、細胞分化に関係があることが示されており（Ｌａｍｂｅｔｈら、２００８、Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．、２００８、３０、３３９−３６３）、ＮＯＸ阻害剤は、治癒モデルにおいて、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（ＤＣ１０１）と同程度に腫瘍の新血管形成（腫瘍の血管新生）および腫瘍の成長を低下させることができることが示されている（Ｇａｒｒｉｄｏ−Ｕｒｂａｎｉ、２０１１、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ、６（２））。
【００１３】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、膜に結合するシトクロムｂ５５８ドメインと、３個の細胞質由来のタンパク質サブユニット（ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ、および低分子量ＧＴＰａｓｅであるＲａｃ）とから構成される複数のサブユニットをもつ酵素である。ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１およびＤＵＯＸ２を含む、ＮＯＸ酵素の７種類のアイソフォームが特定されている（Ｌｅｔｏら、２００６、Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ、８（９−１０）：１５４９−６１；Ｃｈｅｎｇら、２００１、Ｇｅｎｅ、１６；２６９（１−２）：１３１−４０）。
【００１４】
特に、Ｎｏｘ１アイソフォームによる過剰な血管および結腸上皮でのＲＯＳ生成は、心血管障害（特に、高血圧）、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、肝線維症、癌（特に、結腸癌）、虚血性の病状（特に、虚血性網膜症および新生物）を含む広範囲の疾患スペクトル、多くの疾患状態の発生および進行に関わりがあることがわかっている。
【００１５】
ＮｏｘファミリーのＮｏｘ１メンバーによるＲＯＳ生成は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の変性、浸潤突起として知られるアクチンを豊富に含む細胞構造の形成に必須であることがわかっている。ＮＯＸ１活性化因子であるＮＯＸＡ１の推定活性化ドメインを模倣するペプチドが、Ｎｏｘ−１阻害剤として開発され、内皮細胞の移動を弱める能力があることが記述されている（Ｒｙｎａｙｈｏｓｓａｎｉら、２０１３、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、２８８（５１）：３６４３７−５０）。フェノチアジンの一種である２−アセチルフェノチアジン（ＭＬ１７１と呼ばれる）およびその関連する２−（トリフルオロメチル）−フェノチアジンは、Ｎｏｘ１に依存するＲＯＳ生成を強力に抑止するＮｏｘ１阻害剤であることがわかっている。ＭＬ１７１は、結腸癌細胞において、ＥＣＭが変性するＲＯＳ依存性の浸潤突起の生成も抑止する（Ｇｉａｎｎｉら、２０１０、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、５（１０）：９８１：９３）。さらに、ＮＯＸ１が虚血性網膜症の血管損傷に介在することが報告されているため、ＮＯＸ１の選択的な阻害は、広範囲の虚血性網膜症を治療するための将来性のある戦略であることがわかっている（ＷｉｌｋｉｎｓｏＮ−Ｂｅｒｋａら、２０１４、Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ、２０（１７）：２７２６−４０）。ごく最近、癌、アテローム性動脈硬化症、血管新生、老化を治療および／または予防するためのＮｏｘ１のペプチド性阻害剤が開発され（ＷＯ  ２０１４／１０６６４９号）、膵臓β細胞の保護のための他のＮｏｘ１阻害剤が開発されている（ＷＯ  ２０１４／１５３２２７号）。さらに、近年、ＮＯＸ１が、急性肺損傷における肺胞毛細管関門のＲＯＳ生成および細胞死の重要な寄与因子であり、ＮＯＸ１サイレンシングが肺上皮細胞におけるＲＯＳ生成と細胞死を防ぐことがわかった（Ｃａｒｎｅｓｅｃｃｈｉら、２００９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；１８０（１０）：９７２−９８１）。
【００１６】
したがって、ＮＯＸ１に由来するＲＯＳは、多くの疾患の発病に関わりがあり、したがって、臨床的に有用な、Ｎｏｘ酵素の阻害剤、とりわけＮｏｘ１に選択的な阻害剤である新規活性薬を開発することが非常に望ましいであろう。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する障害、例えば、心血管疾患、神経変性疾患、腎疾患、肝障害、炎症性障害、癌、線維性障害、精神障害、血管新生、感染性疾患、および血管新生に依存する病状の治療および／または予防に有用な新規分子に関する。特に、本発明は、細胞内におけるＲＯＳ生成を抑制または低減するのに有用な新規分子に関する。
【００１８】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体（式中、Ａ１およびＡ２；ＸおよびＹ；Ｒ１；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは、以下に定義するとおりである）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体を提供する。
【００１９】
本発明の第二の態様は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体（式中、Ａ１およびＡ２；ＸおよびＹ；Ｒ１；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは、以下に定義するとおりである）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体に関する。
【００２０】
本発明の第三の態様は、本発明のアミドチアジアゾール誘導体、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体の少なくとも１つを含有する医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明の第四の態様は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生および血管新生に依存する病状、および／またはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および障害から選択される疾患または病状を治療または予防する医薬組成物を調製するための本発明のアミドチアジアゾール誘導体、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体の使用にある。
【００２２】
本発明の第五の態様は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生および血管新生に依存する病状、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および障害から選択される疾患または病状を患う患者を治療する方法に関する。この方法は、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体（式中、Ａ１およびＡ２；ＸおよびＹ；Ｒ１；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは、以下に定義するとおりである）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００２３】
本発明の第六の態様は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生および血管新生に依存する病状、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および／または障害から選択される疾患または病状を治療するための、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体（式中、Ａ１およびＡ２；ＸおよびＹ；Ｒ１；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは、以下に定義するとおりである）並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体に関する。
【００２４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下の段落は、本発明の化合物を構成する種々の化学的部位の定義を与えており、他に明記されている定義がより広い定義を与える場合を除き、この定義を明細書および特許請求の範囲全体に一様に適用するものとする。
【００２６】
用語「アルキル」は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて用いる場合、炭素原子を１〜２０個含む一価アルキル基を指す、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ２０アルキルを含む。この用語の例は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、テトラヒドロゲラニル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコサニルなどの基である。好ましくは、これらは、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルを含み、別の言い方をすると、それぞれ、炭素原子を１〜９個含む一価アルキル基、炭素原子を１〜６個含む一価アルキル基、炭素原子を１〜４個含む炭素原子を指す。特に、これらはＣ１〜Ｃ６アルキルを含む。
【００２７】
用語「アルケニル」は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて用いる場合、直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ２０アルケニルを含む。任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の二重結合があってもよく、二重結合の配置は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置であってもよい。この用語の例は、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、ゲラニル、１−デセニル、１−テトラデセニル、１−オクタデセニル、９−オクタデセニル、１−エイコセニル、３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセニルなどの基である。好ましくは、これらは、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ６アルケニルを含む。中でも、特に好ましいのは、ビニルまたはエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−メチル−２−ブテニルなどである。
【００２８】
用語「アルキニル」は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて用いる場合、直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ２０アルキニルを含む。任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の三重結合があってもよい。この用語の例は、例えば、炭素数が２〜２０であってもよく、場合により二重結合があってもよいアルキニル基、例えば、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル：−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、２−ブチニル、２−ペンテン−４−イニルなどがある。特に、これらは、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキニルなどを含む。好ましくは、これらは、炭素原子を２〜６個含み、少なくとも１箇所または２箇所のアルキニル不飽和部を含む基を指すＣ２〜Ｃ６アルキニルを含む。
【００２９】
用語「ヘテロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを指し、少なくとも１つの炭素が、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子と置き換わっており、２−メトキシエチルなどを含む。
【００３０】
用語「アリール」は、単環を含む炭素原子が６〜１４個の不飽和芳香族炭素環基（例えば、フェニル）、または複数の縮合環を含む炭素原子が６〜１４個の不飽和芳香族炭素環基（例えば、インデニル、ナフチル）を指す。アリールとしては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００３１】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むアリール基を指し、メチルフェニル、エチルフェニルなどを含む。
【００３２】
用語「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アリール置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、３−フェニルプロパニル、ベンジルなどを含む。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、単環ヘテロ芳香族、または二環もしくは三環の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、場合により置換されていてもよいピリジル、ピローリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル，１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ−ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサントレニンル、またはベンゾキノリルが挙げられる。
【００３４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むヘテロアリール基を指し、メチルフリルなどを含む。
【００３５】
用語「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘテロアリール置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、フリルメチルなどを含む。
【００３６】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル置換基を含むアリール基を指し、ビニルフェニルなどを含む。
【００３７】
用語「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」は、アリール置換基を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル基を指し、フェニルビニルなどを含む。
【００３８】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル置換基を含むヘテロアリール基を指し、ビニルピリジニルなどを含む。
【００３９】
用語「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルケニル基を指し、ピリジニルビニルなどを含む。
【００４０】
用語「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、単環を含む炭素原子が３〜８個の飽和炭素環基（例えば、シクロヘキシル）または複数の縮合環を含む炭素原子が３〜８個の飽和炭素環基（例えば、ノルボルニル）を指す。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００４１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上の定義にしたがうＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基のうち、３個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｒからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わっており、Ｒは、水素またはメチルであると定義される基を指す。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００４２】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基を指し、メチルシクロペンチルなどを含む。
【００４３】
用語「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、３−シクロペンチルプロピルなどを含む。
【００４４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むヘテロシクロアルキル基を指し、４−メチルピペリジニルなどを含む。
【００４５】
用語「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルなどを含む。
【００４６】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００４７】
用語「カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、カルボキシ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−カルボキシエチルなどを含む。
【００４８】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し（ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、好ましくは「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」が挙げられる）、アセチルなどを含む。
【００４９】
用語「アシルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アシル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−アセチルエチルなどを含む。
【００５０】
用語「アシルアリール」は、アシル置換基を含むアリール基を指し、２−アセチルフェニルなどを含む。
【００５１】
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基を指し（ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」が挙げられる）、アセチルオキシなどを含む。
【００５２】
用語「アシルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アシルオキシ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（エチルカルボニルオキシ）エチルなどを含む。
【００５３】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲとしては、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【００５４】
用語「アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アルコキシ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、メトキシエチルなどを含む。
【００５５】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲとしては、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアルキル」が挙げられる。
【００５６】
用語「アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含む。
【００５７】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し（ここでＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」または「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」である）、Ｎ−フェニルカルボニルなどを含む。
【００５８】
用語「アミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アミノカルボニル置換基を含むアルキル基を指し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミジルなどを含む。
【００５９】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基を指し（ここでＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、アセチルアミノなどを含む。
【００６０】
用語「アシルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アシルアミノ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを含む。
【００６１】
用語「ウレイド」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基を指し、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、そして、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００６２】
用語「ウレイドＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ウレイド置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどを含む。
【００６３】
用語「カルバメート」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、場合により、Ｒは、水素であってもよい。
【００６４】
用語「アミノ」は、−ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、そして、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００６５】
用語「アミノアルキル」は、アミノ置換基を含むアルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む。
【００６６】
用語「アンモニウム」は、正に帯電した−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」であり、そして、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００６７】
用語「アンモニウムアルキル」は、アンモニウム置換基を含むアルキル基を指し、１−エチルピロリジニウムなどを含む。
【００６８】
用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を指す。
【００６９】
用語「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−Ｒ基を指し、ここでＲは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
【００７０】
用語「スルホニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を含むアルキル基を指し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含む。
【００７１】
用語「スルホニル」は、「−ＳＯ２−Ｒ」基を指し、ここでＲは、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００７２】
用語「スルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニル置換基を含むアルキル基を指し、２−（メチルスルホニル）エチルなどを含む。
【００７３】
用語「スルフィニル」は、「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基を指し、ここでＲは、「アルキル」、ハロゲンで置換された「アルキル」、例えば、−ＳＯ−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００７４】
用語「スルフィニルアルキル」は、スルフィニル置換基を含むアルキル基を指し、２−（メチルスルフィニル）エチルなどを含む。
【００７５】
用語「スルファニル」は、−Ｓ−Ｒ基を指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−Ｓ−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「アルキニルヘテロアリール」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」が挙げられる。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００７６】
用語「スルファニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルファニル置換基を含むＣ１〜Ｃ５−アルキル基を指し、２−（エチルスルファニル）エチルなどを含む。
【００７７】
用語「スルホニルアミノ」は、−ＮＲＳＯ２−Ｒ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」である。
【００７８】
用語「スルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を含むアルキル基を指し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含む。
【００７９】
用語「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、そして、ＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。アミノスルホニル基としては、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどが挙げられる。
【００８０】
用語「アミノスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アミノスルホニル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む。
【００８１】
個々の置換基の定義によって他の意味であるように制限されていない限り、上記の置換基はすべて、すべて場合により置換されていてもよいものとして理解すべきである。
【００８２】
個々の置換基の定義によって他の意味であるように制限されていない限り、用語「置換された」は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アルコキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「スルホンアミド」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換された基を指す。
【００８３】
用語「医薬的に許容される塩または錯体」は、以下に特定する式（Ｉ）の化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例としては、それらに限定されないが、式（Ｉ）の化合物と、有機塩基または無機塩基（例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）からなる群から選択されるものなどの、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）との反応、あるいは一級、二級または三級の有機アルキルアミンとの反応によって作られる塩基付加塩が挙げられる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されるアミン塩が、本発明の範囲に入ると想定されている。
【００８４】
また、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて作られる塩、および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸）を用いて作られる塩のような酸付加塩から作られる塩も含まれる。
【００８５】
「医薬的に活性な誘導体」は、受容者に投与する際、本明細書に開示した活性を直接的または間接的に与えることが可能な任意の化合物を指す。用語「間接的に」は、内因性酵素または代謝によって薬物の活性形態に変換され得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解可能な基を有し、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害活性を示す本発明の化合物の誘導体であり、また、生理学的条件で加溶媒分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで医薬的に活性な化合物に変換することが可能な化合物である。さらに、本発明は、本発明の化合物の任意の互変異性体を包含する。
【００８６】
用語「心血管の障害または疾患」は、アテローム性動脈硬化症、特に、限定されないが、高血圧、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の心血管系の合併症、内膜過形成、冠動脈性心疾患、脳、冠動脈または動脈の血管攣縮、内皮機能不全、鬱血性心不全を含む心不全、末梢動脈疾患、再狭窄、ステントによって生じる外傷、卒中、虚血性発作、血管の合併症（例えば、臓器移植後の）、心筋梗塞、高血圧、アテローム斑の生成、血小板凝集、狭心症、動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、虚血性網膜症、心臓肥大、肺動脈塞栓、深部静脈血栓症を含む血栓事象、臓器移植のときのような、血流の回復または酸素送達の回復により虚血後に生じる損傷、開心術、血管形成術、出血性ショック、心臓、脳、肝臓、腎臓、網膜および腸を含む虚血性臓器の血管形成術などの、内皮機能不全に関連する疾患または障害を含む。
【００８７】
用語「呼吸器の障害または疾患」は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸症候群、嚢胞性繊維症、肺のウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧、特発性肺線維症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。
【００８８】
用語「感染性の障害または疾患」は、細菌、ウイルスまたは寄生虫のような有機体によって引き起こされる障害を含む。多くの有機体は、我々の身体の中および表面に生息している。これらには、限定されないが、肺の炎症性疾患、インフルエンザ、ウイルス感染によって引き起こされる他の病状が挙げられる。
【００８９】
用語「アレルギー性障害」としては、枯草熱および喘息が挙げられる。
【００９０】
用語「外傷性症状」としては、多発外傷が挙げられる。
【００９１】
用語「代謝に影響を及ぼす疾患または障害」としては、肥満、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病が挙げられる。
【００９２】
用語「皮膚の疾患または障害」としては、乾癬、湿疹、強皮症、色素性乾皮症、皮膚癌、黒色腫、骨髄性プロトポルフィリン症、円板状エリテマトーデス、日光蕁麻疹、多形日光疹、皮膚炎、創傷治癒、および瘢痕形成が挙げられる。
【００９３】
用語「骨障害」としては、骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）、骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒａｓｉｓ）、骨硬化症、歯周炎、副甲状腺機能亢進症が挙げられる。
【００９４】
用語「神経変性疾患または障害」は、中枢神経系（ＣＮＳ）の変性または変化、特にニューロンレベルでの変性または変化を特徴とする疾患または状態を含み、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、および筋ジストロフィーを含む。さらに、神経炎症および脱髄の状態または疾患、例えば、白質脳症、および大脳白質萎縮症を含む。
【００９５】
用語「脱髄」は、軸索の周囲にあるミエリンの変性を含むＣＮＳの状態または疾患を指している。本発明に関し、脱髄疾患という用語は、細胞の髄鞘を除去するプロセスを含む状態、例えば、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、ミエロパシー、ＣＮＳ内の自己反応性白血球が関わる神経症状態、先天性代謝障害、異常な髄鞘形成を伴うニューロパシー、薬物によって誘発される脱髄、放射線によって誘発される脱髄、先天的な脱髄状態、プリオンによって誘発される脱髄状態、脳炎によって誘発される脱髄、または脊髄損傷を含むことを意図している。好ましくは、状態は、多発性硬化症である。
【００９６】
用語「精神障害」は、行動障害または気分障害としても知られる障害を含み、気分の顕著な変化または高揚を特徴とする一群の障害を指し、例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２０００に記載されるように診断することができる。精神障害は、統合失調症、統合失調感情障害、分裂病様障害、妄想性障害、精神病性鬱病、または精神異常を伴う躁病を含む。
【００９７】
用語「腎臓の疾患または障害」は、糖尿病性腎症、腎不全、糸球体腎炎、アミノグリコシドおよび白金化合物の腎臓毒性、並びに過活動膀胱を含む。特定の実施形態では、本発明のこの用語は、慢性の腎疾患または腎障害を含む。
【００９８】
用語「生殖の障害または疾患」は、勃起障害、不妊障害、前立腺肥大、および良性の前立腺肥大を含む。
【００９９】
用語「目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患または障害」は、糖尿病性白内障を含む白内障、白内障手術後の水晶体の再角膜混濁、糖尿病性、並びに緑内障、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ドライアイ症候群およびアレルギー性結膜炎を含む他の形態の網膜症を含む。
【０１００】
用語「内耳に影響を及ぼす状態」は、老人性難聴、耳鳴り、メニエール病、他の平衡障害、卵形嚢の結石、目眩、前庭片頭痛、騒音性難聴、および薬物によって誘発される難聴（中毒性難聴）を含む。
【０１０１】
用語「炎症性の障害または疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷によって誘発されるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞、乾癬、嚢胞性繊維症、卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節炎、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ロイター症候群、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、若年性関節炎または若年性強直性脊椎炎、反応性関節炎、感染性関節炎または感染後関節炎、淋菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」によって誘発される関節炎、結節性多発動脈炎、アナフィラキシー血管炎、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛、関節細胞のリウマチ、カルシウム結晶沈着関節炎、偽痛風、関節以外のリウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎、上顆の炎症（テニス肘）、手根管症候群、反復使用（タイピング）による障害、関節炎の混合形態、神経障害性関節症、出血性関節炎、血管性紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患によって誘発される関節炎、血液の色素沈着、鎌状細胞の疾患および他のヘモグロビン異常、高リポタンパク血症、ガンマグロブリン異常症、副甲状腺機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、ベーチェット病、全身性自己免疫疾患、エリテマトーデス、多発性硬化症およびクローン病、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な投薬量の式（Ｉ）で表わされる化合物を、治療に有効な投薬量で哺乳動物に投与することが必要な関連する疾患を意味する。
【０１０２】
用語「肝疾患または肝障害」は、肝線維症、アルコール性肝線維症、脂肪変性、および非アルコール性脂肪性肝炎を含む。
【０１０３】
用語「関節炎」は、急性関節リウマチ、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に由来する関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病性関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生子ウマの関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎または化膿性関節炎、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な投薬量の式（Ｉ）で表わされる化合物を、治療に有効な投薬量で哺乳動物に投与することが必要な関連する疾患を意味する。
【０１０４】
用語「疼痛」は、炎症性疼痛に関連する痛覚過敏、神経因性疼痛、例えば、関節の疼痛を含む。
【０１０５】
用語「癌」は、癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛腫、セミノーマ、胎児性癌腫、腎芽細胞腫、頸部癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌または上皮癌、黒色腫）、新生物、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な投薬量の式（Ｉ）で表わされる化合物を、治療に有効な投薬量で哺乳動物に投与することが必要な関連する疾患を意味する。特に、癌治療のような薬物（例えば、ドキソルビシン）の毒性によって誘発される障害を含む。
【０１０６】
用語「胃腸系の疾患または障害」は、胃粘膜障害、虚血性腸疾患の管理、腸炎／大腸炎／クローン病、癌の化学療法、または好中球減少症を含む。
【０１０７】
用語「血管新生」は、発芽血管新生、腸重積性血管新生、脈管形成、動脈形成、およびリンパ管形成を含む。血管新生は、既に存在する毛細血管または後毛細血管細静脈から新しい血管が形成されることであり、癌、関節炎および炎症のような病的な状態で生じる。さまざまな組織または系統だった組織で構成される臓器は、血管新生刺激を受けると、血管が侵入し得る皮膚、筋肉、消化管、結合組織、関節、骨などの組織を含む疾患状態において血管新生を助けることがある。本明細書で使用する場合、用語「血管新生に依存する病状」は、血管新生または脈管形成のプロセスを維持するか、または病的な状態を強化してしまう状態を意味するものとする。内皮細胞前駆体である血管芽細胞から生じる新しい血管の生成から、脈管形成が生じる。両プロセスによって新しい血管が形成され、血管新生に依存する病状という用語の意味に含まれる。同様に、用語「血管新生」は、本明細書で使用する場合、脈管形成から生じるもの、並びに、存在する血管、毛細管、細静脈の枝分かれおよび発芽から生じるものなどの血管のｄｅ  ｎｏｖｏ形成を含むものとする。
【０１０８】
用語「血管新生の抑制」は、新血管形成の程度、量または速度を下げるのに有効なことを意味する。組織中で内皮細胞が増殖または移動する程度、量または速度の低下に影響を与えることは、血管新生を抑制する具体例である。血管新生の抑制活性は、腫瘍の成長プロセスを標的とし、そして腫瘍組織の新血管形成が起こらない状態では、腫瘍組織は必要な栄養を得られず、成長が遅くなり、さらなる成長が止まり、退縮し、そして最終的には壊死して腫瘍が死ぬため、任意の癌の治療に特に有用である。さらに、血管新生の抑制活性は、転移の形成にも、原発腫瘍の血管新生が必要であり、それ故、転移性癌細胞が原発腫瘍を出て、二次部位で成立するには、転移の成長を支える新血管形成が必要であるので、転移の形成に対して特に有効であるため、任意の癌の治療に特に有用である。
【０１０９】
用語「線維性疾患または障害」は、損傷または傷害に対する修復応答としての過剰な線維結合組織の成長を特徴とする疾患または障害を指し、肺線維症、腎線維症、肝線維症、後腹膜線維症および心臓線維症を含む。
【０１１０】
本明細書において、「治療」および「治療すること」などは、一般的に、望ましい薬理学的効果および生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾患、疾患の症状または状態を予防するか、または部分的に予防するかという観点で予防的なものであってもよく、および／または、疾患、病状、症状、または疾患に起因する有害な影響を部分的にまたは完全に治すという観点で治療的なものであってもよい。用語「治療」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物、特にヒトの疾患のあらゆる治療を包含し、（ａ）疾患にかかりやすいと思われるが、まだかかっていると診断されていない被検体において、疾患が発症するのを防ぐこと；（ｂ）疾患を抑制すること、すなわち、その進行を止めること；または、疾患を軽減させること、すなわち、疾患および／またはその症状または状態を回復させることを含む。治療は単一薬剤としてであってもよく、または他の治療と組み合わせてもよい。
【０１１１】
用語「被検体」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を指す。例えば、本発明で想定されている哺乳動物は、ヒト、霊長類、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ）などを含む。
【０１１２】
本発明に関し使用される用語「阻害剤」は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性を完全にまたは部分的に抑制し、および／または活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を抑制または低減する分子であると定義される。
【０１１３】
本発明の化合物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体：
【化１】
2017537948.tif 000003
〔式中、Ｘは、ＣＲ１およびＮから選択され；Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；Ａ１は、−ＯＣＨＲ５−、−ＮＲ４−ＣＨＲ５−、−ＣＨ２ＮＲ４−および−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン（例えば、クロロ、フルオロ）、場合により置換されていてもよいアルコキシ、例えば、場合により置換されていてもよいメトキシ（例えば、メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ）または場合により置換されていてもよいエトキシ（例えば、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−メトキシエトキシ）、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいアミノ、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ、ジ−メチルアミノ、場合により置換されていてもよいエチルアミノ、例えば、２−モルホリノエチルアミノまたは２−（ジメチルアミノ）エチルアミノまたはメトキシエチルアミノ、場合により置換されていてもよいメチルアミノ、例えば、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミノまたは２−ヒドロキシエチル）アミノ、場合により置換されていてもよいプロピルアミノ、例えば、ジメチルアミノプロピルアミノ）、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されていてもよいピペラジン（例えば、メチルピペラジン−１−イル）、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルピペラジン（例えば、メチルピペラジン−１−イル）、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｒ８および−ＮＲ９Ｒ１０から選択され；Ｒ３は、式−（ＣＨＲ６）ｎ−Ａ２の基であるか、またはＲ３は、Ａ１からの部位ＣＨＲ５と共に、場合により置換されていてもよいアリール、例えば、場合により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、またはハロゲンによって置換されたフェニル、例えば、アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されたフルオロフェニル）および場合により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよい１，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル（例えば、１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）または場合により置換されていてもよい６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジニル（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−２−イル）または場合により置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）または場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）または場合により置換されていてもよいチアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）または場合により置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、５−メチルイソオキサゾール−３−イル）または場合により置換されていてもよいピラゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）または場合により置換されていてもよいイミダゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）から選択される、場合により置換されていてもよい環を形成するか、またはＲ３は、Ａ１からの部位ＮＲ４と共に、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよいイソインドリニル（例えば、イソインドリン−２−イル、１Ｈ−インドール−１−イル））から選択される、場合により置換されていてもよい環を形成し；ｎは、０〜４の整数であり（例えば、０、１、２、３または４）；Ｒ４は、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキル、例えば、場合により置換されていてもよいメチルから選択され；Ａ２は、場合により置換されていてもよいアリール、例えば、場合により置換されていてもよいフェニル（例えば、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよいピリジン（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−２−イル）または場合により置換されていてもよいピラゾリル（例えば、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）または場合により置換されていてもよいチアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）または場合により置換されていてもよいイミダゾリル（例えば、1Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）または場合により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）または場合により置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、１−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）または場合により置換されていてもよいオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）または場合により置換されていてもよいピリミジニル（例えば、ピリミジニル−２−イル）から選択される、場合により置換されていてもよい環であり；Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいメチル（例えば、メトキシメチル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ヒドロキシルメ��ル）または場合により置換されていてもよいエチルまたは場合により置換されていてもよいプロピル（例えば、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−プロパノリル、ヒドロキシルイソプロピル）、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノメチル（例えば、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル）、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルメチル、例えば、場合により置換されていてもよいピロリジンＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルメチル）または置換ピペラジンＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、４−メチルピペラジン−１−イルメチル）またはヘテロシクロアルキルエチル、例えば、場合により置換されていてもよいモルホリノＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、モルホリノメチル、モルホリノエチル）または場合により置換されていてもよいピロリジンＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ピロリジンメチル、ピロリジンエチル）、場合により置換されていてもよいアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル）、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキル、例えば、場合により置換されていてもよいシクロプロピルおよび場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノエチル（例えば、ジ−メチルアミノエチル）または場合により置換されていてもよいアミノメチル（例えば、ジ−メチルアミノメチル）から選択され；Ｒ６は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいアミノ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）およびヒドロキシから選択され、Ｒ６基は、それぞれの繰り返し単位（ＣＨＲ６）について独立して選択され；Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン（例えば、フルオロ）および場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルから選択され；Ｒ８は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいメチルまたは場合により置換されていてもよいエチル（例えば、メトキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ヒドロキシエチル）、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルメチル、例えば、場合により置換されていてもよいテトラヒドロピランＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）または場合により置換されていてもよいピペリジンアルキル（例えば、１−メチルピペリジン−４−イル）、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換��れていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノエチル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）；場合により置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいメチル（例えば、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル））または場合により置換されていてもよいエチル（例えば、２−メトキシエチル）、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノエチル（例えば、ジメチルアミノエチル）または例えば、場合により置換されていてもよいアミノプロピル（例えば、ジメチルアミノ）プロピル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されていてもよいピペリジン（例えば、１−メチルピペリジン）、場合により置換さ
れていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルエチル、例えば、場合により置換されていてもよいモルホリノＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、２−モルホリノエチル）または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルメチル、例えば、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフランＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）またはピペリジンＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、１−メチルピペリジン−４−イル）メチルまたは場合により置換されていてもよいイミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアルコキシエチル（例えば、２−メトキシエチル）、場合により置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルメチル、例えば、場合により置換されていてもよいイミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノエチルまたは場合により置換されていてもよいアミノプロピル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル））から選択される〕
並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体を提供する。
【０１１４】
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＮである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１１５】
別の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＣＲ１である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１１６】
さらに特定の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨまたはＣＦである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１１７】
別の特定の実施形態では、本発明は、ＹがＣＨである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１１８】
別の特定の実施形態では、本発明は、ＹがＮである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１１９】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ａ１が−ＯＣＨＲ５−である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２０】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ａ１が−ＮＲ４−ＣＨＲ５である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２１】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ａ１が−ＣＨ２ＮＲ４である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２２】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ａ１が−ＣＨ２−Ｏ−である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２３】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＨである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２４】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がハロゲンである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２５】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により置換されていてもよいアルコキシである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２６】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２７】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２８】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｏ−Ｒ８である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１２９】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＮＲ９Ｒ１０である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３０】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が式−（ＣＨＲ６）ｎ−Ａ２の基である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３１】
さらなる特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が式−（ＣＨＲ６）ｎ−Ａ２の基であり、ｎがゼロであり、Ａ２が場合により置換されていてもよいアリールである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３２】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、Ａ１からの部位ＣＨＲ５と共に、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、場合により置換されていてもよい環を形成する、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３３】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、Ａ１からの部位ＮＲ４と共に、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、場合により置換されていてもよい環を形成する、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３４】
別の特定の実施形態では、本発明は、ｎが０である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３５】
別の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３６】
別の特定の実施形態では、本発明は、ｎが２である、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３７】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がＨである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３８】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が場合により置換されていてもよいアルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１３９】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ａ２が場合により置換されていてもよいアリールである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４０】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ａ２が場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４１】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５がＨである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４２】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４３】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４４】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５が場合により置換されていてもよいアミノカルボニルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４５】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５が場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４６】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５が場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４７】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５が場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４８】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５が場合により置換されていてもよい場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１４９】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６がＨである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５０】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５１】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５２】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６が場合により置換されていてもよいヒドロキシである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５３】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７がＨである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５４】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７がハロゲンである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５５】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５６】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５７】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８が場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５８】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８が場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１５９】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ９がＨである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１６０】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ９が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１６１】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１０がＨである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１６２】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１０が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１６３】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１０が場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１６４】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１０が場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１６５】
別の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１０が場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１６６】
別の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＣＨまたはＣＦであり、ＹがＣＨであり、Ａ１が−ＯＣＨＲ５であり、Ｒ２が、場合により置換されていてもよいアルコキシであり；Ｒ３が式−（ＣＨＲ６）ｎ−Ａ２の基であり、ｎがゼロであり、Ａ２が場合により置換されていてもよいアリールであり、Ｒ５が、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０１６７】
組成物
本発明は、医学的障害、特に、ＮＡＤＰＨオキシダーゼが介在する障害、例えば、心血管障害または疾患、呼吸器障害または疾患、代謝に影響を及ぼす疾患または障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症性障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患または障害、内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害または疾患、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、血管新生、血管新生に依存する病状および／または胃腸系の疾患または障害を患っている患者、好ましくは哺乳動物患者、最も好ましくはヒト患者を治療するための組成物および方法としての医薬薬剤または治療薬剤を提供する。
【０１６８】
本発明の医薬組成物は、一種類以上のアミノチアジアゾール誘導体を本明細書に記載するいずれかの形態で含有していてもよい。本発明の組成物は、さらに一種以上の医薬的に許容される付加成分、例えば、ミョウバン、安定化剤、抗微生物剤、バッファー、着色剤、香味剤、アジュバントなどを含んでいてもよい。
【０１６９】
本発明の化合物は、従来から使用されているアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤とともに医薬組成物およびその単位投薬量の形態で製し、そして、固体（例えば、錠剤または充填されたカプセル剤）、または液体（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくはこれらで充填されたカプセル剤）として使用可能なすべての経口用の形態で、あるいは、非経口（皮下を含む）用途のための注射可能な滅菌溶液の形態でセットすることができる。このような医薬組成物およびその単位投薬形態は、従来の比率で成分を含んでいてもよく、付加活性化合物または成分をともに用いても、または用いなくてもよく、このような単位投薬形態は、使用すべき目的の１日投薬範囲に合う任意の適切な有効量の活性成分を含有していてもよい。一態様によれば、本発明の組成物は、経口組成物である。
【０１７０】
本発明の組成物は、液体製剤であってもよく、水系または油系の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与に適した液体形態は、バッファー、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などを含む適切な水系または非水系のビヒクルを含んでいてもよい。また、組成物は、水または他の適切なビヒクルを用いて使用前に再構築するための乾燥製品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、添加剤を含有していてもよく、懸濁剤、乳化剤、非水系ビヒクルおよび防腐剤を含むが、これらに限定されない。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂肪が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、ソルビタンモノオレエート、およびアカシアが挙げられるが、これらに限定されない。非水系ビヒクルとしては、食用油、アーモンド油、分留ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる材料および製剤処理技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２２版、２０１２、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉｌｋｉｎｓのＰａｒｔ  ５のＰａｒｔ  ５に記載されており、その内容は参酌することにより本明細書に組み込まれる。
【０１７１】
本発明の固体組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または薬用ドロップの形態であってもよい。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤を含有していてもよく、結合剤、フィラー、滑沢剤、崩壊剤、および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤としては、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。フィラーとしては、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、ジャガイモデンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、当該技術分野でよく知られた方法によってコーティングされてもよい。
【０１７２】
注射用組成物は、典型的には、注射可能な滅菌生理食塩水、リン酸緩衝化食塩水、または当該技術分野で知られている他の注射可能な担体に基づくものである。
【０１７３】
本発明の組成物は、座剤として製剤化されてもよく、この坐剤は、限定されないが、ココアバターまたはグリセリドを含む座剤用基剤を含有していてもよい。また、本発明の組成物は、吸入用に製剤化されてもよく、限定されないが、乾燥粉末として、投与することが可能な溶液、懸濁物、もしくはエマルションのような形態、または、ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような噴射剤を用いたエアロゾルの形態であってもよい。本発明の組成物は、限定されないが、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、医療用膏薬、パッチまたは膜を含め、水系または非水系のビヒクルを含む経皮製剤として製剤化されてもよい。
【０１７４】
本発明の組成物は、限定されないが、注射または連続的な輸液による、非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、油性または水性のビヒクルの懸濁物、溶液またはエマルションの形態であってもよく、限定されないが、懸濁剤、安定化剤、および分散剤のような配合剤を含有してもよい。また、組成物は、限定されないが、病原菌を含まない滅菌水のような適切なビヒクルを用いて再構築するための粉末形態で与えられてもよい。
【０１７５】
本発明の組成物は、デポー剤として製剤化されてもよく、移植または筋肉内注射によって投与されてもよい。この組成物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、イオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、または、難溶性の誘導体（例えば、難溶性の塩）として製剤化されてもよい。
【０１７６】
本発明の組成物は、リポソーム製剤として製剤化されてもよい。リポソーム製剤は、目的の細胞または角質層を通り抜け、細胞膜と融合し、リポソームの内容物を細胞に送達するようなリポソームを含んでいてもよい。他の適切な製剤は、ニオソームを使用してもよい。ニオソームは、リポソームに似た脂質小胞であり、膜は主に非イオン性脂質で構成されており、ニオソームのいくつかの形態は、角質層を通って化合物を運ぶのに有効である。
【０１７７】
本発明の化合物は、徐放形態で投与することもでき、または徐放薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放性材料の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに収録されている材料中に見いだすこともできる。
【０１７８】
投与形態
本発明の組成物は、限定されないが、経口、非経口、舌下、経皮、経直腸、経粘膜、局所的、吸入によって、口腔もしくは経鼻投与によって、またはこれらの組み合わせを含む任意の方法で投与されてもよい。非経口投与としては、限定されないが、静脈内、動脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内が挙げられる。また、本発明の組成物は、インプラントの形態で投与されてもよく、これにより、組成物をゆっくりと放出させることができ、さらに、ゆっくりと制御された静脈輸液を行うことができる。特定の実施形態では、本発明のアミノチアジアゾール誘導体は、経口投与される。
【０１７９】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、本発明の範囲を何ら限定することを意図したものではない。
【０１８０】
個人に単回投与または複数回投与として投与される投薬量は、薬物動態特性、患者の病状および特徴（性別、年齢、体重、健康状態、身長）、症状の程度、現在行っている治療、治療の頻度、および所望の効果を含む種々の因子によって変わるだろう。
【０１８１】
組み合わせ
本発明の一つの実施形態によれば、本発明の化合物およびその医薬製剤を単独で投与してもよく、あるいは、癌の治療に有用な併用薬剤、例えば、固形腫瘍に対する従来の化学療法に使用され、そして転移の成立を調整するための物質、またはホルモン治療に使用する物質、またはプログラムされた細胞死を引き起こすことによって作用する他の分子、例えば、プレＤＮＡ分子ビルディングブロックの合成を止める薬物から選択される併用薬剤、例えば、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））のカテゴリーから選択される併用薬剤、例えば、細胞核のＤＮＡを直接損傷する薬物のカテゴリーから選択される併用薬剤、例えば、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、抗生物質−ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エトポシド（ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、例えば、有糸分裂紡錘体の合成または破壊に影響を及ぼす薬物のカテゴリーから選択される併用薬剤、例えば、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））と組み合わせて投与してもよい。
【０１８２】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物およびその医薬製剤は、細胞表面タンパク質を標的とする薬剤と組み合わせて投与してもよい（例えば、サイトカイン受容体鎖の遺伝子導入、および受容体を標的とする細胞毒投与）。
【０１８３】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物およびその医薬製剤は、放射線治療と組み合わせて投与されてもよい。
【０１８４】
本発明は、本発明の化合物またはその医薬製剤の投与を包含し、ここで、本発明の化合物またはその医薬製剤は、癌の治療に有用な他の治療計画または補助薬（例えば、複数の投薬計画）の前に、これと同時に、またはこれと連続して、治療に有効な量で、個人に投与される。上記補助薬と同時に投与される本発明の化合物またはその医薬製剤は、同じ組成物または異なる組成物で投与されてもよく、同じ投与経路または異なる投与経路で投与されてもよい。
【０１８５】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、典型的には化学療法、ホルモン治療、または放射線治療の間に、またはその後に、本発明の化合物の投与が実施されるような、癌の治療における使用を想定している。
【０１８６】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、典型的には化学療法、ホルモン治療、または放射線治療の計画の後に、つまり腫瘍組織に血液供給および栄養を与えることによる血管新生の回復の誘発により腫瘍組織が毒物攻撃に応答する時に、本発明の化合物の投与が実施されるような、癌の治療における使用を想定している。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明の化合物の投与は、転移を予防するために固形腫瘍を取り除く手術の後に実施される。
【０１８８】
患者
ある実施形態では、本発明の患者は、心血管障害または疾患、特に、高血圧、アテローム性動脈硬化症および虚血性の病状を患う患者である。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明の患者は、呼吸器障害または疾患を患う患者である。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明の患者は、代謝に影響を及ぼす疾患または障害、特に、糖尿病性障害を患う患者である。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明の患者は、皮膚障害を患う患者である。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明の患者は、骨障害を患う患者である。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明の患者は、神経炎症性障害および／または神経変性障害、特にパーキンソン病を患う患者である。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明の患者は、腎疾患を患う患者である。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明の患者は、生殖障害を患う患者である。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明の患者は、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患または障害、および／または内耳に影響を及ぼす病状を患う患者である。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明の患者は、炎症性障害または疾患、特に大腸炎を患う患者である。
【０１９８】
別の実施形態では、本発明の患者は、肝疾患を患う患者である。
【０１９９】
別の実施形態では、本発明の患者は、疼痛、例えば、炎症性疼痛、特に、関節の疼痛を患う患者である。
【０２００】
別の実施形態では、本発明の患者は、癌、特に結腸癌を患う患者である。
【０２０１】
別の実施形態では、本発明の患者は、線維性障害、特に肝線維症を患う患者である。
【０２０２】
別の実施形態では、本発明の患者は、精神障害を患う患者である。
【０２０３】
別の実施形態では、本発明の患者は、感染性疾患、特に、ウイルス性肺感染またはインフルエンザを患う患者である。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明の患者は、血管新生または血管新生に依存する病状を患っている。
【０２０５】
別の実施形態では、本発明の患者は、アレルギー性障害を患う患者である。
【０２０６】
別の実施形態では、本発明の患者は、外傷性症状を患う患者である。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明の患者は、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショックを患う患者である。
【０２０８】
別の実施形態では、本発明の患者は、胃腸系の疾患または障害を患う患者である。
【０２０９】
本発明の使用
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体（式中、Ａ１およびＡ２；ＸおよびＹ；Ｒ１；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは、詳細な記載に定義するとおりのものである。）、並びにその医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体を提供する。
【０２１０】
別の実施形態では、本発明は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の障害、血管新生、血管新生に依存する病状、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および障害から選択される疾患または病状を治療または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体（式中、Ａ１およびＡ２；ＸおよびＹ；Ｒ１；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは、詳細な記載に定義するとおりのものである。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体の使用を提供する。
【０２１１】
別の実施形態では、本発明は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の障害、血管新生、血管新生に依存する病状、およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および／または障害から選択される疾患または病状を治療または予防するための、式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体（式中、Ａ１およびＡ２；ＸおよびＹ；Ｒ１；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは、詳細な記載に定義するとおりのものである。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体を提供する。
【０２１２】
別の実施形態では、本発明は、障害が、黒色腫、皮膚癌、乳癌、血管腫または血管線維腫などの、皮膚、肺、膵臓、乳房、結腸、喉頭、卵巣、前立腺、結腸直腸、頭部、頸部、睾丸、リンパ球、骨髄、骨、肉腫、腎臓、汗腺組織の腫瘍の新血管形成が存在する癌から選択される、本発明に従って使用するためのアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０２１３】
別の実施形態では、本発明は、障害が神経膠芽細胞腫である、本発明に従って使用するためのアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０２１４】
別の実施形態では、本発明は、障害が、関節組織または乾癬組織のような炎症組織の新血管形成が存在する炎症性障害である、本発明に従って使用するためのアミドチアジアゾール誘導体を提供する。
【０２１５】
本発明の化合物は、特に、以下の群から選択されるものを含む：
４−（１−フェニルエトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）ベンズアミド；
４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
５−メチル−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
６−（３−モルホリノ−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
２−メチル−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
２−メチル−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド；
５−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（メチルアミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−５−（メチルアミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（ジメチルアミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−（ジメチルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−（メチルアミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）ベンズアミド；
３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−メトキシエトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシベンズアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド；
５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（フェノキシメチル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６−（チオフェン−３−イルメトキシ）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（シクロプロピル（フェニル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−フェネトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−フェノキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（１−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（（４−フェニルブタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メチル−６−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
３−メトキシ−４−（２−メトキシ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
６−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メチル−６−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
５−メトキシ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド；および
４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド。
【０２１６】
別の実施形態では、本発明は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、線維性障害、精神障害、感染性疾患、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の障害、血管新生、血管新生に依存する病状、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および障害から選択される疾患または病状を患う患者を治療するための方法を提供する。この方法は、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０２１７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における血管新生を抑制または予防する方法であって、この方法は、それを必要とする患者または組織に、式（Ｉ）の化合物を、血管新生を抑制する投薬量で投与することを含んでなる、方法を提供する。
【０２１８】
別の実施形態では、本発明は、本発明の方法による腫瘍の血管新生を抑制することによって、腫瘍の新血管形成を抑制または予防する方法を提供する。同様に、本発明は、血管新生を抑制する方法を実施することによって、腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。
【０２１９】
特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、腫瘍、固形腫瘍、転移、癌、黒色腫、皮膚癌、乳癌、血管腫または血管線維腫などの癌を有する患者の腫瘍組織の治療への使用を想定しており、抑制される血管新生は、腫瘍組織の新血管形成が存在する腫瘍組織の血管新生である。本発明の化合物および方法によって治療可能な典型的な固形腫瘍組織としては、限定されないが、皮膚、黒色腫、肺、膵臓、乳房、結腸、喉頭、卵巣、前立腺、結腸直腸、頭部、頸部、睾丸、リンパ球、骨髄、骨、肉腫、腎臓、汗腺などの組織の腫瘍が挙げられる。治療される癌のさらなる例は、神経膠芽細胞腫である。
【０２２０】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、炎症組織の治療への使用を想定しており、抑制される血管新生は、炎症組織の新血管形成が存在する炎症組織の血管新生である。この場合、本発明の化合物および方法は、関節炎の組織（例えば、慢性関節リウマチ患者、免疫炎症組織または非免疫炎症組織、乾癬組織など）における血管新生の抑制を想定している。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、組織の血管新生を抑制することを想定している。組織での血管新生の程度、したがって、本発明によって達成される抑制の程度は、本明細書に記載されているような種々の方法によって評価することができる。
【０２２２】
本発明の一実施形態によれば、疾患または病状は癌である。
【０２２３】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物は、癌の治療に有用な補助薬と組み合わせて投与される。
【０２２４】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物は、放射線治療と組み合わせて投与される。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）のアミドチアジアゾール誘導体と、その医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含有してなる医薬組成物を提供する。
【０２２６】
本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（製品バージョン１２．０．３）で用いられているＩＵＰＡＣ標準に従って命名されている。
【０２２７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学的に活性な形態、そのラセミ体、およびその医薬的に許容される塩を含む。
【０２２８】
本明細書に引用する参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によりその範囲は限定されず、これらの実施形態は本発明の個々の態様を単に説明したものであるということを意図し、そして、機能的に等価な方法および要素は本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に図示され、記載されているものに加え、本発明の種々の改変例は、以下の記載から当業者には明らかであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【０２２９】
本発明を記載しているが、以下の実施例は、説明のために提示されており、限定するものではない。
【０２３０】
本発明の化合物の合成
式（Ｉ）の新規誘導体は、以下の一般的な方法および手順を用い、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。典型的な、または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、反応時間、試薬のモル数、溶媒のモル数など）が与えられているが、特に明記しない限り、他の実験条件を使用することもできることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、このような条件は、当業者ならば通常の最適化手順を用いて決定することができる。
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物を得る一般的な合成方法を以下のスキーム１、２、３、４に示す。
【化２】
2017537948.tif 000004
【０２３２】
式（１−ＶＩＩ）のアミドチアジアゾール誘導体（すなわち、Ａ１が−ＯＣＨＲ５であり、ＹがＣＨであり、それにより、置換基Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が上に定義されたとおりである式（Ｉ）のもの）を、特注または市販の式（１−Ｉ）のフェノール誘導体、式（１−ＩＩ）のハロゲン化物、式（１−ＩＩＩ）のヒドロキシル化合物および式（１−ＶＩ）のアミノチアジアゾール誘導体から、上のスキーム１に概説した合成プロトコルに従って、２工程または３工程の化学工程で調製してもよい。より具体的な方法では、適切な無機塩基である炭酸カリウム存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、適切な温度で、好ましくは、８０℃〜１２０℃に加熱し、式（１−ＩＩ）の化合物から式（１−ＩＶ）のエーテル誘導体を得る固有の反応性に依存する時間をかけて、式（１−Ｉ）のフェノール誘導体を式（１−ＩＩ）の化合物（式中、ＬＧは適切な脱離基、例えば、塩素、臭素またはヨウ素を表す）と反応させる。代替法として、この工程は、式（１−ＩＩＩ）のヒドロキシル化合物を用いた光延反応を用いて行うことができる。光延反応に使用する条件は、当業者によく知られているが、一般的に、式（１−Ｉ）のフェノール誘導体と式（１−ＩＩＩ）のヒドロキシル化合物を、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン誘導体と、ジエチルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレートが存在する状態で、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中で反応させる。この反応は、適切な温度で、好ましくは０℃〜４０℃で、式（１−ＩＩＩ）の化合物から式（１−ＩＶ）のエーテル誘導体を得る固有の反応性に依存する反応時間をかけて行われる。
【０２３３】
式（１−ＩＶ）の中間体化合物を、さらに、メタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒と組み合わせて、適切な温度、例えば、周囲温度から５０℃までの温度で、式（１−ＩＶ）の化合物から式（１−Ｖ）の安息香酸誘導体を得る固有の反応性に依存する時間をかけて、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような水酸化物塩基の水溶液と反応させる。
【０２３４】
その後の工程で、式（１−Ｖ）の安息香酸誘導体を、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）を用い、非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えばＮＭＰ）中、適切な温度で、好ましくは、７０℃まで加熱しつつ、式（１−ＩＶ）の化合物から式（１−ＶＩＩ）のアミドチアジアゾール誘導体を得る固有の反応性に依存する時間をかけて、式（１−ＩＶ）のアミノチアジアゾール誘導体と反応させる。または、この工程を、一連の２段階で行ってもよい。このようなプロセスでは、式（２−Ｉ）のニコチン酸誘導体を、まず、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような試薬を用い、無希釈で、または適切な不活性溶媒（アセトニトリルまたはジクロロメタン）存在下で、７０℃までであってもよい適切な温度で反応させることによって、対応する酸塩化物に変換する。次いで、このようにして生成した酸塩化物を、適切な非求核性塩基（例えば、溶媒としても作用してもよいピリジン）の存在下、式（１−ＶＩ）の化合物の固有の反応性を考慮した適切な温度および反応時間で、さらに式（１−ＶＩＩ）のアミノチアジアゾール誘導体と反応させる。このプロセスに従って、式（１−ＶＩＩ）のアミドチアジアゾール誘導体が、スキーム１に示されるような当業者に知られている標準的な条件を用いて単離される。
【化３】
2017537948.tif 000005
【０２３５】
式（２−Ｖおよび２−ＶＩＩ）のアミドチアジアゾール誘導体、すなわち、Ａ１が−ＯＣＨＲ５であり、ＹがＮであり、それにより、置換基Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が上に定義されたとおりである式（Ｉ）のものを、特注または市販の式（２−Ｉ）のニコチン酸誘導体、式（２−ＩＩ）のアミノチアジアゾール誘導体および式（２−ＩＶ）のヒドロキシ誘導体から、上のスキーム２に概説した合成プロトコルに従って、２工程または３工程の化学工程で調製してもよい。より具体的な方法では、式（２−Ｉ）のニコチン酸誘導体（式中、Ｒ２は上に定義されるとおりであり、ＬＧは適切な脱離基、例えば、フッ素または塩素を表す）を、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）を用い、非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えばＮＭＰ）中、適切な温度で、好ましくは、７０℃まで加熱しつつ、式（２−ＩＩ）の化合物から式（２−ＩＩＩ）のニコチンアミド誘導体を得る固有の反応性に依存する時間をかけて、式（２−ＩＩ）のアミノチアジアゾール誘導体と反応させる。または、この工程を、一連の２段階で行ってもよい。このようなプロセスでは、式（２−Ｉ）のニコチン酸誘導体を、まず、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような試薬を用い、無希釈で、または適切な不活性溶媒（アセトニトリルまたはジクロロメタン）存在下で、７０℃までであってもよい適切な温度で反応させることによって、対応する酸塩化物に変換する。次いで、このようにして生成した酸塩化物を、適切な非求核性塩基（例えば、溶媒としても作用してもよいピリジン）の存在下、式（２−ＩＩ）の化合物から式（２−ＩＩＩ）のニコチンアミド誘導体を得る固有の反応性を考慮した適切な温度および反応時間で、さらに式（２−ＩＩ）のアミノチアジアゾール誘導体と反応させる。
【０２３６】
式（２−ＩＩＩ）の中間体化合物を、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウム）存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、適切な温度で、例えば、５０℃〜１７０℃の高温で、式（２−ＩＶ）の化合物から式（２−Ｖ）のアミドチアジアゾール誘導体を与える固有の反応性に依存する時間をかけて、さらに式（２−ＩＶ）のヒドロキシル誘導体（式中、Ｒ３およびＲ５は上に定義されるとおりである）と反応させる。
【０２３７】
その後の工程で、式（２−Ｖ）のアミドチアジアゾール誘導体（式中、Ｒ２は、適切な脱離基、例えば、塩素または臭素を表す）を、適切なパラジウム源と配位子が存在する状態で、さらに式（２−ＶＩ）のアミンと反応させてもよく、適切なパラジウム源と配位子の多くは、当業者に知られているが、好ましい例は、アミンが一級アミンの場合、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅおよびＢｒｅｔｔＰｈｏｓであり、またはアミンが二級アミンの場合、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  ｐａｌｌａｄａｃｙｌｅおよびＲｕＰｈｏｓである。これらのパラジウムが介在するカップリングは、適切な塩基（例えば、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド）存在下、適切な不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンまたはＮＭＰ）中、好ましくは、高温（例えば、８０〜９０℃）で、式（２−ＶＩ）の化合物の固有の反応性に依存した適切な時間をかけて行われる。このプロセスに従って、式（２−ＶＩＩ）のアミドチアジアゾール誘導体が、スキーム２に示されるような当業者に知られている標準的な条件を用いて単離される。
【化４】
2017537948.tif 000006
【０２３８】
式（３−Ｖ）のアミドチアジアゾール誘導体、すなわち、Ａ１が−ＮＲ４ＣＨＲ５であり、ＹがＮであり、それにより、置換基Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が上に定義されたとおりである式（Ｉ）のものを、特注または市販の式（３−Ｉ）のニコチン酸誘導体、式（３−ＩＩ）のアミノチアジアゾール誘導体および式（３−ＩＶ）のアミノ誘導体から、上のスキーム３に概説した以下の合成プロトコルに従って、２工程または３工程の化学工程で調製してもよい。より具体的な方法では、式（３−Ｉ）のニコチン酸誘導体（式中、Ｒ２は上に定義されるとおりであり、ＬＧは適切な脱離基、例えば、フッ素または塩素を表す）を、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）を用い、非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えばＮＭＰ）中、適切な温度で、好ましくは、７０℃まで加熱しつつ、式（３−ＩＩ）の化合物から式（３−ＩＩＩ）のニコチンアミド誘導体を得る固有の反応性に依存する時間をかけて、式（３−ＩＩ）のアミノチアジアゾール誘導体と反応させる。または、この工程を、一連の２段階で行ってもよい。このようなプロセスでは、式（３−Ｉ）のニコチン酸誘導体を、まず、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような試薬を用い、無希釈で、または適切な不活性溶媒（アセトニトリルまたはジクロロメタン）存在下で、７０℃までであってもよい適切な温度で反応させることによって、対応する酸塩化物に変換する。次いで、このようにして生成した酸塩化物を、適切な非求核性塩基（例えば、溶媒としても作用してもよいピリジン）存在下、式（３−ＩＩ）の化合物から式（３−ＩＩＩ）のニコチンアミド誘導体を得る固有の反応性を考慮した適切な温度および反応時間で、さらに式（３−ＩＩ）のアミノチアジアゾール誘導体と反応させる。
【０２３９】
その後の工程で、式（３−ＩＩＩ）のニコチンアミド誘導体を、不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、高温で、例えば、１５０℃まで加熱しつつ、式（３−ＩＩＩ）の化合物から式（３−Ｖ）のニコチンアミド誘導体を得る固有の反応性に依存した適切な時間をかけて、さらに式（３−ＩＶ）のアミンと反応させる。または、ＬＧが適切な脱離基（例えば、塩素）である場合、式（３−ＩＩＩ）のニコチンアミド誘導体を、適切なパラジウム源と配位子を用い、式（３−ＩＩＩ）のアミン誘導体と反応させてもよく、適切なパラジウム源と配位子の多くは、当業者に知られているが、好ましい例は、アミンが一級アミンの場合、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅおよびＢｒｅｔｔＰｈｏｓであり、またはアミンが二級アミンの場合、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  ｐａｌｌａｄａｃｙｌｅおよびＲｕＰｈｏｓである。これらのパラジウムが介在するカップリングは、適切な塩基（例えば、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド）存在下、適切な不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンまたはＮＭＰ）中、好ましくは、高温（例えば、８０〜９０℃）で、式（３−ＩＩＩ）の化合物の固有の反応性に依存した適切な時間をかけて行われる。このプロセスに従って、式（３−Ｖ）のアミドチアジアゾール誘導体が、スキーム３に示されるような当業者に知られている標準的な条件を用いて単離される。
【化５】
2017537948.tif 000007
【０２４０】
式（４−ＶＩＩ）のアミドチアジアゾール誘導体、すなわち、Ａ１が−ＣＨ２ＮＲ４または−ＣＨ２Ｏ−であり、ＹがＣＨまたはＮであり、それにより、置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が上に定義されたとおりであり、Ｚが、ＮＲ４またはＯであってもよい式（Ｉ）のものを、特注または市販の式（４−Ｉ）のハロゲン、式（４−ＩＩ）のアミンまたは式（４−ＩＩＩ）のヒドロキシル化合物および式（４−ＶＩ）のアミノチアジアゾール誘導体から、上のスキーム４に概説した以下の合成プロトコルに従って、２工程または３工程の化学工程で調製してもよい。より具体的な方法では、式（４−Ｉ）のブロモメチル誘導体を、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な温度で、典型的には、２１℃〜４０℃で、式（４−ＩＩ）または（４−ＩＩＩ）の化合物から式（４−ＩＶ）のエーテル誘導体またはアミン誘導体を得る固有の反応性に依存する時間をかけて、式（４−ＩＩ）または（４−ＩＩＩ）の化合物と反応させる。式（４−ＩＶ）の中間体化合物を、さらに、メタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒と組み合わせて、適切な温度、例えば、周囲温度から５０℃までの温度で、式（４−ＩＶ）の化合物から式（４−Ｖ）の安息香酸誘導体を得る固有の反応性に依存する時間をかけて、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような水酸化物塩基の水溶液と反応させる。
【０２４１】
その後の工程で、式（４−Ｖ）の安息香酸誘導体を、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）を用い、非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えばＮＭＰ）中、適切な温度で、好ましくは、７０℃まで加熱しつつ、式（４−ＩＶ）の化合物から式（４−ＩＩＩ）のアミドチアジアゾール誘導体を得る固有の反応性に依存する時間をかけて、式（４−ＩＶ）のアミノチアジアゾール誘導体と反応させる。このプロセスに従って、式（４−ＶＩＩ）のアミドチアジアゾール誘導体が、スキーム４に示されるような当業者に知られている標準的な条件を用いて単離される。
【０２４２】
以下の省略形は、それぞれ以下の定義を指す：
ＡＲ（Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ）；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、ＤＭＥＭ（ＤｕｌｂｅｃｃｏのＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ培地）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）；ｅｑ．（当量）、ｇ（グラム）、ＨＡＴＵ（（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ緩衝塩溶液）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）；Ｍ（モル濃度）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ＭＰ（マクロ多孔性）、ＭＳ（質量分析計）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＡ（ホスファチジン酸）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート  １３−アセテート）；ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、μＬ（マイクロリットル）。
【０２４３】
式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るのに、上記一連の一般的な合成方法を適用することができない場合、当業者が知っている適切な調製方法を使用すればよい。一般的に、式（Ｉ）の任意の個々の化合物に適した合成経路は、それぞれの分子の具体的な置換基、必要な中間体の入手容易性によって変わるであろう。ここでもまた、このような因子は、当業者ならば理解できるであろう。あらゆる保護および脱保護の方法については、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２００５およびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第４版、２００６年を参照されたい。
【０２４４】
本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸発させることによって結晶化させ、溶媒分子と会合した状態で単離することができる。塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸付加塩を、従来の方法で調製してもよい。例えば、遊離塩基の溶液を、希釈しないで又は適切な溶液中で適切な酸で処理し、得られた塩を濾過するか、または反応溶媒を真空下で蒸発させることによって単離してもよい。医薬的に許容される塩基付加塩を、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって同様の方法で得てもよい。両タイプの塩を作成してもよく、またはイオン交換樹脂技術を用いて相互変換してもよい。
【０２４５】
以下、本発明をいくつかの実施例によって説明するが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２４６】
質量スペクトル
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ、１個の四重極質量分析計で記録した。
【０２４７】
ＮＭＲ
特に述べられていない限り、４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ装置を用い、指定の溶媒を用い、室温付近で１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を行った。全ての場合に、ＮＭＲデータは、提案されている構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを指定するための従来の省略形を用い、パーツパーミリオンで与えられる。例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード。
【０２４８】
分取逆相ＨＰＬＣの条件
Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘＴＭ分取ＨＰＬＣシステム（２５２５ポンプ、２９９６／２９９８  ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７リキッドハンドラー）または等価なＨＰＬＣシステム、例えば、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ（登録商標）ＵＶ  ｄｉｒｅｃｔｅｄシステムを用いた逆相ＨＰＬＣによって、分取ＨＰＬＣ精製を行った。Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７リキッドハンドラーは、オートサンプラーとしても画分収集部としても作用した。
【０２４９】
化合物の分取精製に使用されるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）ＯＢＤ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（登録商標）Ｐｈｅｎｙｌ  ＨｅｘｙｌまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｈｅｎｙｌを１０μｍ  １９×１５０ｍｍで、またはＷａｔｅｒｓ  ＣＳＨＴＭＰｈｅｎｙｌ  Ｈｅｘｙｌ、１９×１５０、５μｍカラムであった。
【０２５０】
アセトニトリルおよびメタノール溶媒系に基づき、酸性条件または塩基性条件で、適切に調整された勾配を選択した。
【０２５１】
この酸性条件／塩基性条件で使用する改質剤は、それぞれ、ギ酸またはトリフルオロ酢酸（０．１％  Ｖ／Ｖ）および炭酸水素アンモニウム（１０ｍＭ）であった。
【０２５２】
この精製は、２１０〜４００ｎｍで監視しつつ、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘＴＭソフトウェアによって制御され、２６０ｎｍで閾値の収集値が開始され、ＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘＴＭを使用するとき、標的分子イオンの存在は、ＡＰｉ条件で観察された。集めた画分をＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＳＱＤを備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）システム）によって分析した。
【０２５３】
キラルＳＦＣの条件
化合物のキラル分離は、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｔｈａｒ  Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００  ＣＯ２ポンプ、２５４５改変ポンプ、２９９８  ＵＶ／ＶＩＳ検出器、スタックインジェクションモジュールを備えた２７６７リキッドハンドラー）を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって達成された。Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７リキッドハンドラーは、オートサンプラーとしても画分収集部としても作用した。化合物の分取精製に使用したカラムは、５μｍ  ２５０×２０−２１．２ｍｍ  ＩＤのＤｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ／ＩＢ／ＩＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ−ＣまたはＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｃであった。メタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶媒系を用い、改質していない条件または塩基性条件で、適切なアイソクラティックな方法を選択した。使用した標準的なＳＦＣ方法は、改質剤、ＣＯ２、１００ｍＬ／ｍｉｎ、１２０  Ｂａｒｓ  ｂａｃｋｐｒｅｓｓｕｒｅ、カラム温度４０℃であった。塩基性条件で使用した改質剤は、ジエチルアミン（０．１％  Ｖ／Ｖ）であった。酸性条件で使用した改質剤は、ギ酸（０．１％  Ｖ／Ｖ）またはトリフルオロ酢酸（０．１％  Ｖ／Ｖ）であった。
【０２５４】
ＳＦＣ精製は、２１０〜４００ｎｍで監視しつつ、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘＴＭソフトウェアによって制御され、２６０ｎｍで閾値の収集値が開始された。集めた画分をＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＳＱＤを備えるＷａｔｅｒｓ（登録商標）／Ｔｈａｒ  ＳＦＣシステム）によって分析した。所望の生成物を含む画分を減圧遠心分離によって濃縮した。
【０２５５】
実施例１：４−（１−フェニルエトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化６】
2017537948.tif 000008
【０２５６】
（ａ）メチル  ３−ヒドロキシ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化７】
2017537948.tif 000009
メチル  ３，４−ジヒドロキシベンゾエート（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これに炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加え、その後、（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、イソヘキサン中、０−５０％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル  ３−ヒドロキシ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゾエートを得た（０．１６９ｇ、収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．３９−７．２６（５Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２５７】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−（メトキシカルボニル）−２−（１−フェニルエトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化８】
2017537948.tif 000010
メチル  ３−ヒドロキシ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゾエート（０．１５４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（０．１９４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、これにジエチルアゾジカルボキシレート（１３５μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、イソヘキサン中、０−５０％の酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−（メトキシカルボニル）−２−（１−フェニルエトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（０．２０３ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２７−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．２２（２Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
（ｃ）３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）安息香酸（式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化９】
2017537948.tif 000011
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−（メトキシカルボニル）−２−（１−フェニルエトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）を加え、得られた混合物を６０℃で４８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３になるまで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）安息香酸を得た（０．１９２ｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５７−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２０−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．８２−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．２８（２Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（１−フェニルエトキシ）−５−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
【化１０】
2017537948.tif 000012
３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）安息香酸（０．１９２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．０７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（０．２４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を熱メタノールで磨砕した。この固体を濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（１−フェニルエトキシ）−５−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（０．１１６ｇ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１１（１Ｈ，ｓ），８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９５−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６７−５．６１（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９８（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ）。
【０２６０】
（ｅ）４−（１−フェニルエトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（１−フェニルエトキシ）−５−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（５ｍＬ）懸濁物を撹拌し、これに４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２１ｅｑ．）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた物質を熱イソプロパノールで磨砕し、４−（１−フェニルエトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（０．０１５ｇ、収率１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７０−５．６２（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６、１２．６Ｈｚ），２．２３−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．５６（５Ｈ，ｍ）、１個のＣＨ２は、残留水のシグナルによって隠れている。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１６。
【０２６１】
実施例２：３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化１１】
2017537948.tif 000013
塩化リチウム（０．０１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および水（１６μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、メチル  ３，４−ジヒドロキシベンゾエート、（１−ブロモエチル）ベンゼン、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノールおよび５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン）から出発し、実施例１の工程ａ−ｄに概説した一般的な手順に従って調製した）を加え、得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。塩化リチウム（０．００８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）および水（７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、４．３ｅｑ．）のジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）溶液を加え、反応物を９０℃で一晩撹拌した。得られた固体を濾取し、ジクロロメタンで磨砕し、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（０．０１３ｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１９（１Ｈ，ｓ），８．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６３。
【０２６２】
実施例３：４−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化１２】
2017537948.tif 000014
【０２６３】
（ａ）メチル  ４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化１３】
2017537948.tif 000015
メチル  ３，４−ジヒドロキシベンゾエート（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および炭酸カリウム（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液を撹拌し、これに臭化ベンジル（０．７８ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物を水と酢酸エチルとに分配し、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを２に調節し、層を分離させ、水層を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中、５−８０％酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル  ４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンゾエートを白色固体として得た（０．８２ｇ、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６２−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４（５Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）。
【０２６４】
（ｂ）メチル  ４−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート  （式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化１４】
2017537948.tif 000016
メチル  ４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンゾエート（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁物を撹拌し、これに１−ブロモ−２−メトキシエタン（１６０μＬ、１．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、得られた混合物を１．５時間かけて１５０℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物を水と酢酸エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中、５−２５％酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル  ４−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエートを透明液体として得た（０．５ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６３−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４−７．３（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．２２（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ）。
【０２６５】
（ｃ）４−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化１５】
2017537948.tif 000017
メチル  ４−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のエタノール（６ｍＬ）溶液を撹拌し、これに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加え、得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、得られた混合物を氷浴中で冷却し、濃塩酸を用いて酸性化した。未精製生成物を水と酢酸エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、４−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）安息香酸を白色固体として得た（０．４１８ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７２−７．７（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４−７．２（３Ｈ，ｍ），６．９４−６．９３（１Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．２４−４．２３（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ）。
【０２６６】
（ｄ）４−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
４−（ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．０５１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のピリジン（１．５ｍＬ）懸濁物を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた固体を濾取し、ピリジン（０．５ｍＬ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で連続して洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させ、４−フェノキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０２６ｇ、収率１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１９（１Ｈ，ｓ），８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９７−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．３７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．２３（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６３。
【０２６７】
実施例４：（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化１６】
2017537948.tif 000018
【０２６８】
（ａ）（Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゾエート  （式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化１７】
2017537948.tif 000019
メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（４．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（８．６５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、反応物の内温を６℃未満に保ちつつ、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルと共沸させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、残留する固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣を、イソヘキサン中、０−５０％酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゾエートを無色油状物として得た（３．７７ｇ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．３９−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４３−５．３７（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０２６９】
（ｂ）（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）安息香酸（式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化１８】
2017537948.tif 000020
（Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゾエート（３．７７ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（２６．３ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２６．３ｍＬ、５２．７２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ１になるまで酸性化し、固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、次いで、風乾し、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）安息香酸を得た（２．９２ｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．６５（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４８−７．３６（６Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０２７０】
（ｃ）（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）安息香酸（２．９２ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１．９１ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（６．１１ｇ．、１６．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２４ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮＭＰ（４８ｍＬ）溶液を７０℃で２４時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、風乾した。固体を熱エタノールで磨砕し、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（１．７５ｇ、収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１７（１Ｈ，ｓ），８．８１−８．７６（２Ｈ，ｍ），８．００−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７４−５．６８（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３３。
【０２７１】
実施例５：（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化１９】
2017537948.tif 000021
【０２７２】
（ａ）（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）安息香酸  （式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化２０】
2017537948.tif 000022
（Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンゾエート（５．７４ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエートおよび（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノールから出発し、実施例４（工程ａ−ｂ）の調製について概説した一般的な手順に従って調製した）のメタノール（２６．３ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を加え、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。水相を、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ５になるまで酸性化し、沈殿を濾取し、水で洗浄し、次いで、風乾し、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）安息香酸を得た。ＳＦＣ（ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃカラム、３０／７０  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍｌ／ｍｉｎ、１２０ｂａｒ、４０℃）を用いてキラル精製を行ない、表題化合物の単一エナンチオマーを得た（１．９４ｇ、収率６１％、ｅ．ｅ．＝９９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．７０（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８９−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，６．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２７３】
（ｂ）（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
実施例４（工程ｃ）の調製について概説した一般的な方法に従って、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）安息香酸（１．９４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１．２７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から出発し、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（１．７０ｇ、収率５５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．２１（１Ｈ，ｓ），８．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．８９−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，６．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３４。
【０２７４】
実施例６：（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化２１】
2017537948.tif 000023
【０２７５】
（ａ）（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノール（式１−ＩＩＩの化合物、スキーム１）
【化２２】
2017537948.tif 000024
（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（５．１５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ギ酸（２０ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、３５ｍＬ）の混合物を８５℃で５．５時間撹拌し、次いで、周囲温度でさらに１６時間撹拌した。反応物を蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンと水とに分配し、氷浴中で冷却し、濃水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を用い、ｐＨ１４になるまで塩基性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。未精製生成物をメタノールに溶解し、２つに分け、それぞれをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に入れた。これらのカートリッジをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、生成物をアンモニアメタノール溶液（３．５Ｍ）で溶出させ、減圧下で蒸発させ、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノールを黄色液体として得た（５．１４ｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．２２（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．１Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ）。
【０２７６】
（ｂ）（Ｒ）−メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化２３】
2017537948.tif 000025
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノール（５．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、バニリン酸メチル（６．２ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（１２．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を３１℃で撹拌し、これにジエチルアゾジカルボキシレート（７．６ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、温度を３３〜４０℃に維持するような速度で、３０分かけて滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温で２３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２つに分け、それぞれをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に入れた。これらのカートリッジをメタノール（２５０ｍＬ）で洗浄し、生成物をアンモニアメタノール溶液（３．５Ｍ）で溶出させ、減圧下で蒸発させ、（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ安息香酸を黄色液体として得た（９．２１ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．３７−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．２１（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．６Ｈｚ），２．３８（６Ｈ，ｓ）。
【０２７７】
（ｃ）ナトリウム  （Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化２４】
2017537948.tif 000026
（Ｒ）−メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（４．７４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（９５ｍＬ）溶液を撹拌し、これに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加え、得られた混合物を周囲温度で４日間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。この固体を濾取し、水で洗浄し（４ｍＬ、２×２ｍＬ）、減圧下で乾燥させ、ナトリウム  （Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエートを得た（３．４５ｇ、収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３０−７．２６（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．３Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．０Ｈｚ），２．３０（６Ｈ，ｓ）。
【０２７８】
（ｄ）（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
ナトリウム  （Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（２．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１．５３ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮＭＰ（２９ｍＬ）溶液を７０℃で２４時間撹拌した。５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．３８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ、０．２７ｅｑ．）を加え、加熱をさらに６．５時間続け、その後、周囲温度で１７時間継続した。反応物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体を環流エタノール（２５ｍＬ）中で撹拌し、冷却し、固体を濾過し、エタノールで洗浄した。これを、エタノール（２５ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）を用いてさらに２回繰り返した。固体をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム（０．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。メタノールを減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、水で洗浄した（４×２ｍＬ）。湿った固体を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁物を７０℃まで加熱した。冷却した懸濁物を濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを黄褐色固体として得た（１．１９ｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．９１（１Ｈ，ｓ），８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３、７．８Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．１Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．４Ｈｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７６。
【０２７９】
実施例７：（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
【化２５】
2017537948.tif 000027
【０２８０】
（ａ）（Ｓ）−１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エタノール（式１−ＩＩＩの化合物、スキーム１）
【化２６】
2017537948.tif 000028
（Ｓ）−１−フェニルエタン−１，２−ジオール（３．５４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却して撹拌し、これにクロロトリイソプロピルシラン（５．７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加え、次いで、イミダゾール（２．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５５ｅｑ．）を加えた。反応物を周囲温度まで加温し、１７時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、層を分離させ、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エタノールを透明液体として得た（８．１２ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．２７（５Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．８Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．９Ｈｚ），３．６５−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｓ），１．１６−１．０９（３Ｈ，ｍ），１．０８−１．０４（１８Ｈ，ｍ）。
【０２８１】
（ｂ）（Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エトキシ）ベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化２７】
2017537948.tif 000029
（Ｓ）−１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エタノール（７．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、バニリン酸メチル（５．１２ｇ、２８．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（１０．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を３℃で撹拌し、これにジエチルアゾジカルボキシレート（６．０ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、温度を６℃未満に維持するような速度で、７５分かけて滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温で２３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁物を濾過し、固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、イソヘキサン中、５％酢酸エチルの溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エトキシ）ベンゾエートを得た（６．６ｇ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），１．０９−１．０３（３Ｈ，ｍ），１．０３−０．９７（１８Ｈ，ｍ）。
【０２８２】
（ｃ）（Ｒ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エトキシ）安息香酸（式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化２８】
2017537948.tif 000030
（Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エトキシ）ベンゾエート（４．８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（６７ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加えた。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１８．７５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。水相を、クエン酸（３ｇ）を用いてｐＨ５になるまで酸性化し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、イソヘキサン中、１０−５０％酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エトキシ）安息香酸を得た（１．３７ｇ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，６．８Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ），３．９９−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．１０−１．０４（３Ｈ，ｍ），１．０３−０．９７（１８Ｈ，ｍ）。
【０２８３】
（ｄ）（Ｒ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
【化２９】
2017537948.tif 000031
（Ｒ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エトキシ）安息香酸（０．１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．４６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（４８０μＬ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（１００ｍＬ）に加え、未精製生成物を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。層を分離させ、水層を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、イソヘキサン中、２０−１００％酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．７８４ｇ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１６（１Ｈ，ｓ），８．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．５２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，６．５Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．６Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．８Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），１．１５−１．０８（３Ｈ，ｍ），１．０７−１．０２（１８Ｈ，ｍ）。
【０２８４】
（ｅ）（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
（Ｒ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（０．７８４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、懸濁物を音波処理した。ジクロロメタン（７ｍＬ）および２Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液（３．２ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加え、反応物を周囲温度で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をエーテル（１０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄した（３×２ｍＬ）。生成物をメタノール（１４ｍＬ）およびジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、溶液を濾過し、ＭＰ−カーボネート（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）を加え、混合物を２．２５時間撹拌した。ＭＰ−カーボネートを濾過によって除去し、１：１  メタノール：ジクロロメタンで洗浄し（２×８ｍＬ）、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物を１：１  メタノール：ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。固体をエーテル（４ｍＬ）で磨砕し、減圧下で乾燥させ、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（０．１８ｇ、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．２１（１Ｈ，ｓ），８．８１−８．７８（２Ｈ，ｍ），８．０１−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．５Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９５−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６６（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４９。
【０２８５】
実施例８：（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化３０】
2017537948.tif 000032
【０２８６】
（ａ）（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロポキシ）安息香酸（式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化３１】
2017537948.tif 000033
（Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンゾエート（０．７４４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１，３−ジオールおよびメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエートから出発し、実施例７の工程ａ−ｂに概説した一般的な手順に従って調製した）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．１３２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の水（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を５０℃で３時間、周囲温度で４８時間、５０℃でさらに２３時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水相を、クエン酸を用いてｐＨ５になるまで酸性化した。混合物をジクロロメタン、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロポキシ）安息香酸を得た（０．５７３ｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．２９（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，７．４，９．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．７４（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．０６（３Ｈ，ｍ），１．０６−１．０４（１８Ｈ，ｍ）。
【０２８７】
（ｂ）（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロポキシ）安息香酸（０．１４８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．０４６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（０．１５５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、周囲温度で２３時間撹拌した。Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５滴）を加え、反応物を２時間撹拌した。未精製混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドをクリーム色固体として得た（０．０５ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１８（１Ｈ，ｓ），８．８０−８．７８（２Ｈ，ｍ），８．００−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．４７−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．２Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９３（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６３。
【０２８８】
実施例９：（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化３２】
2017537948.tif 000034
【０２８９】
（ａ）（Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化３３】
2017537948.tif 000035
（Ｓ）−メチル  ４−（３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシベンゾエート（１．３２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オールおよびメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエートから出発し、実施例４の工程ａのために概説した一般的な手順に従って調製した）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を撹拌し、これにピロリジン（３５０μＬ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）、ヨウ化カリウム（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を７５℃で１７時間加熱した。冷却した反応物をセライトに通して濾過し、固体をメタノールで洗浄した。この有機溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２  カートリッジ（２０ｇ）に入れた。カートリッジをメタノール（１２０ｍＬ）によって洗浄し、生成物をアンモニアメタノール溶液（３．５Ｍ、１００ｍＬ）で溶出させ、減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゾエートを褐色油状物として得た（１．２９ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．３８−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．７４（４Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
（ｂ）（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドベンゾエート（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
（Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゾエート（１．２９ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（１３ｍＬ）溶液を撹拌し、これに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加え、得られた混合物を周囲温度で２日間撹拌した。ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌを用いて６．５〜７に調節し、溶媒を減圧下で除去し、未精製（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２９１】
（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸（３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．６２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（７３０μＬ、４．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液を７０℃で１７時間撹拌した。冷却した反応物を水に注ぎ、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。未精製混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを黄褐色固体として得た（０．０４７ｇ、収率３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．７６−８．７３（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．６Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．６９（６Ｈ，ｍ），２．３２−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１６．
【０２９２】
実施例１０  （Ｒ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化３４】
2017537948.tif 000036
【０２９３】
（ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメート（化合物１−ＩＩＩ、スキーム１）
（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３５０（１３）、１９９１−１９９５；２００８）
【化３５】
2017537948.tif 000037
（Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびトリエチルアミン（９１４μＬ、６．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９４６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に加え、得られた混合物を周囲温度で２日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、層を分離させ、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製生成物を、イソヘキサン中、１０−１００％酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメートを透明油状物として得た（１．１ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ），４．８４−４．７７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．２１（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）。
【０２９４】
（Ｒ）−メチル  ４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化３６】
2017537948.tif 000038
実施例４の工程ａに概説した一般的な手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメート（０．９４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート（０．６４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発し、ジクロロメタン（１３ｍＬ）を溶媒として用い、（Ｒ）−メチル  ４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエートを白色固体として単離した（１．３７ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．４１−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４１（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）。
【０２９５】
（ｃ）（Ｒ）−メチル  ４−（２−アミノ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化３７】
2017537948.tif 000039
２Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（１．０４ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、反応物を周囲温度で１９時間撹拌した。炭酸ナトリウム（０．４１５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をジクロロメタンと水とに分配し、水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をメタノールに溶解し、溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に入れた。カートリッジをメタノールによって洗浄し、生成物をアンモニアメタノール溶液（３．５Ｍ）で溶出させ、減圧下で蒸発させ、（Ｒ）−メチル  ４−（２−アミノ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエートを透明油状物として得た（０．６７７ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．３７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．７Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．５Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．５Ｈｚ）。
【０２９６】
（ｄ）（Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化３８】
2017537948.tif 000040
（Ｒ）−メチル  ４−（２−アミノ−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（０．１９６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を撹拌し、これに１，４−ジブロモブタン（８５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ヨウ化カリウム（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１８ｅｑ．）および炭酸カリウム（０．２２４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を８６℃で１７時間加熱した。冷却した反応物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。未精製物質を、ジクロロメタン中、０−１０％メタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾエートを褐色ガラス状物として得た（０．１ｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．１Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．１−２．９４（４Ｈ，ｍ），１．９７−１．９４（４Ｈ，ｍ）。
【０２９７】
（ｅ）（Ｒ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
実施例９（工程ｂ）に概説した一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾエート（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）から出発し、（Ｒ）−３−メトキシ−４−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドをクリーム色固体として単離した（０．０２９ｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．７２（１Ｈ，ｓ），８．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．５Ｈｚ），３．００−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．６９（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．７１（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０２。
【０２９８】
実施例１１：（Ｓ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化３９】
2017537948.tif 000041
【０２９９】
（ａ）（Ｓ）−メチル  ４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化４０】
2017537948.tif 000042
実施例４の工程ａに概説した一般的な手順に従って、（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（実施例２６の工程ａに従って、（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オール）およびメチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエートから出発した）から出発し、（Ｓ）−メチル  ４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシベンゾエートを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．３９−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．０９−１．９７（１Ｈ，ｍ）。
【０３００】
（ｂ）（Ｓ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸（式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化４１】
2017537948.tif 000043
（Ｓ）−メチル  ４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシベンゾエート（０．４１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（３ｍＬ）溶液を撹拌し、これに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６００μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、得られた混合物を５０℃で５時間撹拌し、周囲温度で１６時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、反応物を５０℃で１．７５時間撹拌した後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）をさらに加えた。５０℃で３時間後、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。未精製物質をメタノールに溶解し、溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２  カートリッジ（２０ｇ）に入れた。カートリッジをメタノールによって洗浄し、生成物をアンモニアメタノール溶液（３．５Ｍ）で溶出させ、減圧下で蒸発させ、未精製の（Ｓ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸を得て、分取キラルＳＦＣ（ＬＵＸ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４カラム、５０／５０  メタノール（０．１％ジエチルアミン）／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ、１２０ｂａｒ、４０℃）によって精製し、（Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸をジエチルアミン塩として得た（０．１９４ｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３４−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．２１（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．８４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．１０−２．００（１Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ）、（Ｓ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸をジエチルアミン塩として得た（０．０８２ｇ、収率１７％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．２Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．８１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７３−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．３７−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ）。この物質をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ、５．７５ｅｑ．）を加え、溶媒を減圧下で除去し、重水素クロロホルム（１ｍＬ）に再び溶解し、塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加え、溶媒を減圧下で除去し、この物質をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３０１】
（ｃ）（Ｓ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
実施例９の工程ｂに概説した手順に従って、（Ｓ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸および５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミンから出発し、（Ｓ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．７Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．２７−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９８（１Ｈ，ｍ）、１個のＣＨ２は、残留ＤＭＳＯのシグナルによって隠れている；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９０。
【０３０２】
実施例１２  （Ｓ）−３−メトキシ−４−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化４２】
2017537948.tif 000044
【０３０３】
（ａ）（Ｓ）−メチル  ４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化４３】
2017537948.tif 000045
（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．６２７ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ギ酸（４ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、８ｍＬ）の混合物を９５℃で一晩撹拌した。２Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加え、反応物をジエチルエーテルで２回洗浄した。この水溶液を氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウムを用い、ｐＨ１４になるまで塩基性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し（３回）、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノールと（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノールの混合物を得た。
（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノールと（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノールの混合物（０．４０５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（０．６５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を撹拌し、氷浴中で冷却し、これにジエチルアゾジカルボキシレート（４００μＬ、２．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を２０分かけて滴下添加した。有機溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に入れた。カートリッジをメタノール（１２０ｍＬ）によって洗浄し、生成物をアンモニアメタノール溶液（３．５Ｍ、１００ｍＬ）で溶出させ、減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）ベンゾエートと（Ｒ）−メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエートの混合物（０．６５ｇ）を得た。この混合物をジクロロメタン（７ｍＬ）およびトリエチルアミン（４５０μＬ、３．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、氷浴を除去し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。未精製混合物を、イソヘキサン中、２０−１００％酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−メチル  ４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエートを透明油状物として得た（０．１ｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２７（４Ｈ，ｍ），６．６９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．０Ｈｚ），５．３５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４、７．５Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．４３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）回転異性体形態をＮＭＲで観察した。
【０３０４】
（ｂ）（Ｓ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化４４】
2017537948.tif 000046
（Ｓ）−メチル  ４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシベンゾエート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（３ｍＬ）溶液を撹拌し、これに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ．）を加え、得られた混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ．）を加え、反応物を４時間撹拌した後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）をさらに加え、反応物を５０℃で２時間撹拌し、周囲温度でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（３ｍＬ）を加え、２Ｍ  ＨＣｌを用い、ｐＨを７に調節した。混合物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで連続して洗浄し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（０．０８５ｇ、収率８８％）を透明ガラス状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３７−７．２６（４Ｈ，ｍ），６．７１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５６−５．５１（０．５Ｈ，ｍ），５．４０−５．３３（０．５Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．０１（１．５Ｈ，ｓ），２．９５（１．５Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）；回転異性体形態をＮＭＲで観察した。
【０３０５】
（ｃ）（Ｓ）−３−メトキシ−４−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
（Ｓ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（０．０８５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．０３８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を７０℃で１７時間撹拌した。５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２６ｅｑ．）を加え、加熱をさらに５時間続けた。この反応物を水に加え、得られた固体を濾過し、メタノール（６ｍＬ）に懸濁させた。４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２５０μＬ、１ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ．）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製反応物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを淡黄色固体として得た（０．０３３ｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．８Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．１Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．９Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６２。
【０３０６】
実施例１３：（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化４５】
2017537948.tif 000047
【０３０７】
（ａ）２−（ピリミジン−４−イルメチレン）ヒドラジンカルボチオアミド
【化４６】
2017537948.tif 000048
エタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、ピリミジン−４−カルボアルデヒド（２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびヒドラジンカルボチオアミド（２．０２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の混合物を撹拌し、これに濃塩酸（１００μＬ）を加え、反応物を７０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、次いで、風乾し、２−（ピリミジン−４−イルメチレン）ヒドラジンカルボチオアミドを褐色固体として得た（２．１ｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．９３（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０３０８】
（ｂ）５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（式１−ＶＩの化合物、スキーム１）
【化４７】
2017537948.tif 000049
２−（ピリミジン−４−イルメチレン）ヒドラジンカルボチオアミド（２．３ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のエタノール（２４ｍＬ）懸濁物を撹拌し、これに塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（６．８７ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の水（２４ｍＬ）溶液を加えた。反応物を環流状態で６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、希塩酸で酸性化し、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）を用いて精製した。３．５Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出させた後に得られた未精製生成物を、ジクロロメタン中、０−１０％メタノールの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを黄色固体として得た（０．９２８ｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｓ）。
【０３０９】
（ｃ）（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
実施例４（工程ａ−ｃ）の調製のために概説した一般的な方法を用い、メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート、（Ｒ）−１−（３−ピリジル）エタノールおよび５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンから出発し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．２９（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３Ｈｚ），７．８９−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３５。
【０３１０】
実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化４８】
2017537948.tif 000050
【０３１１】
（ａ）５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（式１−ＶＩの化合物、スキーム１）
【化４９】
2017537948.tif 000051
実施例１３の工程ａおよびｂのために概説した一般的な手順に従って、３−フルオロイソニコチンアルデヒドから出発し、５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを黄色固体として単離した（収率５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｓ）。
【０３１２】
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）ベンズアミド（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
実施例４の調製のために概説した一般的な方法を用い、メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート、（Ｒ）−１−（３−ピリジル）エタノールおよび５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンから出発し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）ベンズアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．２４（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ），８．２９  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），７．９０−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５２。
【０３１３】
実施例１５：（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化５０】
2017537948.tif 000052
【０３１４】
（ａ）５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（式１−ＶＩの化合物、スキーム１）
【化５１】
2017537948.tif 000053
実施例１３の工程ａおよびｂのために概説した一般的な手順に従って、３−メチルイソニコチンアルデヒドから出発し、５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを黄色固体として単離した（収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）。
【０３１５】
（ｂ）（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）ベンズアミド（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
実施例４の工程ａ−ｃの調製のために概説した一般的な方法に従って、メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート、（Ｒ）−１−フェニルエタノールおよび５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンから出発し、（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）ベンズアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１４（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８６−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７５−５．６８（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４７。
【０３１６】
実施例１６：（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルエトキシ）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化５２】
2017537948.tif 000054
【０３１７】
（ａ）２−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボチオアミド
【化５３】
2017537948.tif 000055
２−メチルイソニコチン酸（０．５９７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（６ｍＬ）懸濁物に塩化オキサリル（５５０μＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、２−メチルイソニコチノイルクロリド塩酸塩を得て、これをさらに精製することなく使用した。ヒドラジンカルボチオアミド（０．３７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のピリジン（２０ｍＬ）懸濁物を、未精製の２−メチルイソニコチノイルクロリド塩酸塩（０．７８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水を加え、および得られた固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボチオアミドをクリーム色固体として得た（０．６６ｇ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１０．６２（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９４−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ）。
【０３１８】
（ｂ）５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（式１−ＶＩの化合物、スキーム１）
【化５４】
2017537948.tif 000056
実施例１３の工程ｂの調製のために概説した一般的な方法に従って、２−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボチオアミド（０．６６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から出発し、５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを白色固体として単離した（０．３６６ｇ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ）。
【０３１９】
（ｃ）（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）ベンズアミド（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
実施例４の工程ａ〜ｃの調製のために概説した一般的な方法に従って、メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート、（Ｒ）−１−フェニルエタノールおよび５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンから出発し、（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）ベンズアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．２５（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４７。
【０３２０】
実施例１７：４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化５５】
2017537948.tif 000057
３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ベンズアミド（３８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールおよび５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミンから出発し、実施例４の工程ａ〜ｃのために概説した一般的な手順に従って調製した）をメタノール（１ｍＬ）および４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで磨砕し、４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを淡黄色固体として得た（２２ｍｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１４．７３（１Ｈ，ｓ），１３．４５（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），８．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０９。
【０３２１】
実施例１８：３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化５６】
2017537948.tif 000058
【０３２２】
（ａ）メチル  ３−メトキシ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化５７】
2017537948.tif 000059
メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート（０．７７８ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、２−クロロメチルピリミジン塩酸塩（０．７７５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）および炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、メチル  ３−メトキシ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾエートを得た（０．２９５ｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６２−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）。
【０３２３】
（ｂ）３−メトキシ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）安息香酸（式１−Ｖの化合物、スキーム１）
【化５８】
2017537948.tif 000060
メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加え、反応物を６０℃で４．５時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、得られた懸濁物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。水相を、２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ４になるまで酸性化し、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、３−メトキシ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）安息香酸を得た（０．０７７ｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．７０（１Ｈ，ｓ），８．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ）。
【０３２４】
（ｃ）３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．１７１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、３−メトキシ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）安息香酸（０．０７７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を加え、得られた混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。得られた沈殿を濾取し、温かい水およびジエチルエーテルで洗浄し、３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンズアミドを得た（０．０６７ｇ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−６  ＤＭＳＯ）１３．３０（１Ｈ，ｓ），８．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２１。
【０３２５】
実施例１９：３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）
【化５９】
2017537948.tif 000061
３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）安息香酸（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエートおよび（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノールから出発し、実施例４の工程ａおよびｂに従って調製した）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁物に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を加え、その後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、反応物を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．０６１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ．）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびジエチルエーテルで洗浄し、３−メトキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（０．０８２ｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．６２−８．５９（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７８−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．１７（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２３。
【０３２６】
実施例２０：（Ｓ）−５−メチル−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）の生成
【化６０】
2017537948.tif 000062
【０３２７】
（ａ）６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−ＩＩＩの化合物、スキーム２）
【化６１】
2017537948.tif 000063
６−クロロ−５−メチルニコチン酸（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の無水アセトニトリル（４．５ｍＬ）懸濁物を撹拌し、窒素雰囲気下、塩化チオニル（４．２５ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を加えた。得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、揮発物質を減圧下で除去した。残渣を窒素雰囲気下におき、無水ピリジン（８ｍＬ）に溶解した。次いで、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．５２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．７６ｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．６５（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ）。
【０３２８】
（ｂ）（Ｓ）−５−メチル−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の無水ジメチルスルホキシド（２．４ｍＬ）懸濁物を撹拌し、窒素雰囲気下、これに（Ｓ）−１−フェニルエタノール（８２μＬ、０．７９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）および水素化ナトリウム（０．０３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、９０℃で３時間撹拌した。（Ｓ）−１−フェニルエタノール（８μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）および水素化ナトリウム（０．００３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を加え、反応物を９０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水５滴を加えた。混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−５−メチル−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．０７４ｇ、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．３１（１Ｈ，ｓ），８．８０−８．７８（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．００−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１８。
【０３２９】
実施例２１：（Ｓ）−５−クロロ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）の生成
【化６２】
2017537948.tif 000064
【０３３０】
（ａ）５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−ＩＩＩの化合物、スキーム２）
【化６３】
2017537948.tif 000065
実施例２０の工程ａに概説した一般的な方法に従って、５，６−ジクロロニコチン酸（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（４．６４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）から出発し、５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（６．９７ｇ、収率７６％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８４−８．８０（３Ｈ，ｍ），８．０４−８．０１（２Ｈ，ｍ）。
【０３３１】
（ｂ）（Ｓ）−５−クロロ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）懸濁物を撹拌し、窒素雰囲気下、これに水素化ナトリウム（０．３７ｇ、９．３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）および（Ｓ）−１−フェニルエタノール（０．６２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、９０℃で２０時間撹拌した。（Ｓ）−１−フェニルエタノール（３１μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ．）および水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を加え、反応物を９０℃でさらに３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相を水で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。固体をジエチルエーテルで磨砕し、（Ｓ）−５−クロロ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（１．０９１ｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４９（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８１−８．７９（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３７−７．３３（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３８／４４０［ＭＨ］＋。
【０３３２】
実施例２２：（Ｓ）−５−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−ＶＩＩ、スキーム２）の生成
【化６４】
2017537948.tif 000066
（Ｓ）−５−クロロ−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１２５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例２１）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１メチル  ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の混合物に、窒素雰囲気下、無水１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および無水ＮＭＰ（０．８ｍＬ）を加え、得られた溶液を脱気した。２−メトキシエタンアミン（０．１０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を加え、得られた溶液を９０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。残った混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−５−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１０２ｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７５−８．７２（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８９−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ），３．６５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．３５（２Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７７。
【０３３３】
実施例２３：６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）の生成
【化６５】
2017537948.tif 000067
５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．９９６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．実施例２１の工程ａ）の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）懸濁物を撹拌し、窒素雰囲気下、これに水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）およびベンジルアルコール（０．３５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水およびジクロロメタンで希釈した。得られた沈殿を濾取し、６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．９７０ｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．４３−７．３８（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２４／４２６。
【０３３４】
実施例２４：６−（ベンジルオキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−ＶＩＩ、スキーム２）の生成
【化６６】
2017537948.tif 000068
６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、実施例２３）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１メチル  ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ＲｕＰｈｏｓ（０．００７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）の混合物に、窒素雰囲気下、無水１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および無水ＮＭＰ（０．８ｍＬ）を加え、得られた溶液を脱気した。Ｎ−メチルピペラジン（１２６μＬ、１．１ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加え、反応物を９０℃で一晩撹拌した。さらに、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１メチル  ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ＲｕＰｈｏｓ（０．００７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）およびＮ−メチルピペラジン（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加え、反応物を９０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、揮発性溶媒を減圧下で除去した。残った混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、６−（ベンジルオキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．０４７ｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．８１−８．７８（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），５．５６（２Ｈ，ｓ），３．２８（４Ｈ，ｓ），２．７７（４Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８８。
【０３３５】
実施例２５：（Ｓ）−５−メトキシ−６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物３−Ｖ、スキーム３）の生成
【化６７】
2017537948.tif 000069
【０３３６】
（ａ）６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式３−ＩＩＩの化合物、スキーム３）
【化６８】
2017537948.tif 000070
実施例２０の工程ａに概説した一般的な方法に従って、６−クロロ−５−メトキシニコチン酸（１．５０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１．４２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）から出発し、６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（１．９８ｇ、収率７１％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．７２（１Ｈ，ｓ），８．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０８（３Ｈ，ｓ）。
【０３３７】
（ｂ）（Ｓ）−５−メトキシ−６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式３−Ｖの化合物、スキーム３）
６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１メチル  ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．００７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）の混合物に、窒素雰囲気下、無水１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）および無水ＮＭＰ（０．９ｍＬ）を加え、得られた溶液を脱気した。（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１７６μＬ、１．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。さらに、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１メチル  ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．００７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）および（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１８０μＬ、１．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加え、得られた混合物を９０℃で６．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をセライトプラグに通して濾過した。このプラグをジメチルスルホキシドで洗浄し、合わせた濾液について、分取ＨＰＬＣによる精製を行い、（Ｓ）−５−メトキシ−６−（（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．０９７ｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．０２（１Ｈ，ｓ），８．８０−８．７８（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９９−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３１−７．２２（２Ｈ，ｍ），５．４９−５．４２（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３３。
【０３３８】
実施例２６：（Ｓ）−６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）の生成
【化６９】
2017537948.tif 000071
【０３３９】
（ａ）（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールオキサレート（式２−ＩＶの化合物、スキーム２）（ＷＯ  ２０１１／０２７３５９号に記載されるとおり）
【化７０】
2017537948.tif 000072
（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オール（１．２ｇ、７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびヨウ化カリウム（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）のエタノール（６ｍＬ）溶液を撹拌し、これにジメチルアミン（４０ｗｔ％水溶液、６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、６．７ｅｑ．）を加え、混合物を６４℃で７時間加熱した。この反応物に２Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をトルエンで抽出した（２２ｍＬ、次いで１０ｍＬ）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールオキサレートを得た。これを、酢酸エチル（３ｍＬ）とアセトン（３ｍＬ）の混合物に溶解し、撹拌しつつ、シュウ酸（０．６３０ｇ、７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を酢酸エチル（３ｍＬ）およびアセトン（３ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を加えた。得られた固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し（３×４ｍＬ）、減圧下で乾燥させ、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールオキサレートを白色固体として得た（１．７１ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．３７−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．２４（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．６Ｈｚ），３．１８−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．７４（６Ｈ，ｓ），１．９８−１．９１（２Ｈ，ｍ）。
【０３４０】
（ｂ）（Ｓ）−６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）
６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、実施例２５の工程ａ）の無水ジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）懸濁物を撹拌し、窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールオキサレート（０．１５３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）および水素化ナトリウム（０．０７９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、７．６ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、９０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水５滴を加えた。混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−６−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．０７１ｇ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．７４−８．７２（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９２−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３５−７．３１（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．８Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．４８（６Ｈ，ｓ），２．４１−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９１。
【０３４１】
実施例２７：（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）および実施例２８：（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）
【化７１】
2017537948.tif 000073
【０３４２】
（ａ）（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（式２−ＩＶの化合物、スキーム２）
【化７２】
2017537948.tif 000074
（Ｒ）−１−フェニルエタン−１，２−ジオール（０．９８４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（０．１８０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）の無水ジクロロメタン（７ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、窒素雰囲気下、これに３，４−ジヒドロピラン（０．７１５μＬ、７．８３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、得られた混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した（２回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、イソヘキサン中、０から３０％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノールを得た（０．３３ｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．４３−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．２７（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．３４（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．５７（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．４３（４Ｈ，ｍ）。
【０３４３】
（ｂ）５−メトキシ−６−（（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
【化７３】
2017537948.tif 000075
６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１９２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、実施例２５の工程ａ）の無水ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）懸濁物を撹拌し、窒素雰囲気下、これに（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（０．１３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）および水素化ナトリウム（０．０５５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、９０℃で２時間撹拌した。さらに、（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）および水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を加え、反応物を９０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ塩酸を加えることによって、ｐＨを８に調節した。得られた沈殿を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、５−メトキシ−６−（（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．２０９ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．３７（１Ｈ，ｓ），８．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４８−８．４６（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），７．３８−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．５３−６．４４（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．０Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９７−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．４２（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４１（４Ｈ，ｍ）。
【０３４４】
（ｃ）（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）および（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）
５−メトキシ−６−（（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の無水ジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（０．０４９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および水（０．０４２μＬ、２．３３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を加え、得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトプラグに通して濾過した。濾液について、分取ＨＰＬＣによる精製を行い、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．０２２ｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．３６（１Ｈ，ｓ），８．８１−８．７８（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．００−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３４−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．６Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９７−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７４（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５０。また、分取ＨＰＬＣから、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドも単離した（０．００７ｇ、収率７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４０（１Ｈ，ｓ），８．８１−８．７８（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３７−７．３２（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５０−４．４６（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５０。
【０３４５】
実施例２９：（Ｒ）−５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）
【化７４】
2017537948.tif 000076
【０３４６】
（ａ）（Ｒ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−１，２−ジオール（式２−ＩＶの化合物、スキーム２）
【化７５】
2017537948.tif 000077
（Ｒ）−メチル  ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、０℃で、反応物の内温を５℃未満に維持しつつ、塩化メチルマグネシウム（８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．、３Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、塩化メチルマグネシウム（８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．、３Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。２Ｍ塩酸を用いてｐＨ１にして反応をクエンチし、水で希釈した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した（４回）。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム、水および塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、（Ｒ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−１，２−ジオールを淡黄色油状物として得た（１．９５ｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．４２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２５（３Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ）。
【０３４７】
（ｂ）（Ｒ）−５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）
（Ｒ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−１，２−ジオール（０．０７１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の無水ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、これに水素化ナトリウム（０．０５１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を加え、次いで、５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、実施例２１の工程ａ）を加え、得られた混合物を７０℃で９０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水５滴を加えることによってクエンチし、セライトプラグに通して濾過し、精製のために分取ＨＰＬＣを行い、（Ｒ）−５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．０４３ｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４３（１Ｈ，ｓ），８．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８２／４８４。
【０３４８】
実施例３０：５−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）
【化７６】
2017537948.tif 000078
【０３４９】
（ａ）２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（式２−ＩＶの化合物、スキーム２）
【化７７】
2017537948.tif 000079
２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）エタノール二塩酸塩（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨ１２で、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をギ酸（０．７ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（１．４ｍＬ、３７％）に溶解し、得られた溶液を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（０．１３５ｇ、収率３７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５４−８．５３（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０−７．１６（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．７７（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．１Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．１Ｈｚ），２．３６（６Ｈ，ｓ）。
【０３５０】
（ｂ）５−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）
５，６−ジクロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、実施例２１の工程ａ）の無水ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（０．０６１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の無水ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液を加え、次いで、水素化ナトリウム（０．０２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、９０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水５滴でクエンチし、セライトプラグに通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、５−クロロ−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．０４５ｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８０−８．７７（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８５−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．３Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．６Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．５Ｈｚ），２．５２（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８２／４８４。
【０３５１】
実施例３１：（Ｒ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）の生成
【化７８】
2017537948.tif 000080
【０３５２】
（ａ）６−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−ＩＩＩの化合物、スキーム２）
【化７９】
2017537948.tif 000081
５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、６−フルオロニコチン酸（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＮＭＰ（１４ｍＬ）溶液を１８時間かけて７０℃まで加熱した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、６−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを白色固体として得た（１．８７ｇ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．６９（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８３−８．８０（２Ｈ，ｍ），８．７５−８．６９（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．０１（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ）。
【０３５３】
（ｂ）（Ｒ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
水素化ナトリウム（０．０７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノール（０．１９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ、実施例６の工程ａ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に加え、得られた懸濁物を周囲温度で１５分間撹拌した。６−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加え、反応物を９０分かけて５０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水５滴を加えた。混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た（０．０６４ｇ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．６（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．７８−８．７５（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），７．９７−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，９．１Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．１Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．３Ｈｚ），２．４５（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４７。
【０３５４】
実施例３２：６−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
【化８０】
2017537948.tif 000082
【０３５５】
（ａ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（式２−ＩＶの化合物、スキーム２）（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２、１４  、８１２）
【化８１】
2017537948.tif 000083
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ギ酸（３．５ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、４．５ｍＬ）の混合物を１１５℃で１７．５時間撹拌した。冷却した反応物を蒸発させ、水（５ｍＬ）を加え、得られた残渣を氷浴中で冷却し、濃水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を用い、ｐＨ１４まで塩基性化した。反応物をジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを淡黄色液体として得た（１．４ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４−７．１８（４Ｈ，ｍ），４．４８−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１、１６．４Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１６．３Ｈｚ），２．２８（６Ｈ，ｓ）。
【０３５６】
（ｂ）６−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
実施例３１の工程ｂの調製のために概説した一般的な方法に従って、６−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（実施例３１の工程ａ）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールから出発し、６−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１０（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６．５Ｈｚ），２．４１（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５９。
【０３５７】
実施例３３：（Ｓ）−６−（（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）の生成
【化８２】
2017537948.tif 000084
【０３５８】
（ａ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロパンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
【化８３】
2017537948.tif 000085
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（５．３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ジメチルアミン（４０ｗｔ％水溶液、２４ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（８．３ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の溶液に、氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（１８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を何回かに分けて３０分かけて加えた。浴をはずし、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で体積約２０ｍＬになるまで濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）とに分配した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応物を、イソヘキサン中、２０−１００％酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロパンアミドを無色固体として得た（２．２７ｇ、収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３３−７．２０（５Ｈ，ｍ），４．６２−４．５６（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．９６−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０３５９】
（ｂ）（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オール（式２−ＩＶの化合物、スキーム２）
（ＷＯ２００７０７２１５３号）
【化８４】
2017537948.tif 000086
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロパンアミド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ．、１ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却した。テトラヒドロフラン中の２Ｎ水素化リチウムアルミニウム（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を１０分かけて加え、冷却をはずし、反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機溶液を１Ｍ  ＨＣｌで抽出した（２０ｍＬおよび１０ｍＬ）。合わせた水溶液を濃水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で塩基性化し、エーテルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オールを透明油状物として得た（０．８８３ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３１−７．１９（５Ｈ，ｍ），３．９１−３．８４（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．６Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．６Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．１Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２、１２．１Ｈｚ）。
【０３６０】
（ｃ）（Ｓ）−６−（（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
実施例３１の工程ｂの調製のために概説した一般的な方法に従って、６−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（実施例３１の工程ａ）（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オール（０．０６４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発し、（Ｓ）−６−（（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを単離した（０．０３ｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．９９−８．９４（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．３２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７８−５．７０（１Ｈ，ｍ），３．１５−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３６（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６１。
【０３６１】
実施例３４：６−（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）の生成
【化８５】
2017537948.tif 000087
１−フェニルプロパン−２−オール（０．１１５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、６−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（実施例３１の工程ａ）（０．０８５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．２７５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のの混合物を２．７５時間かけて１６０℃まで加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、セライトプラグに通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、６−（（１−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドをマスタード色固体として得た（０．０２５ｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．３９（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８２−８．７９（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５９−５．５２（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．６Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１８。
【０３６２】
実施例３５：（Ｓ）−６−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）の生成
【化８６】
2017537948.tif 000088
【０３６３】
（ａ）６−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−ＩＩＩの化合物、スキーム２）
【化８７】
2017537948.tif 000089
６−クロロニコチニルクロリド塩酸塩（０．９８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のピリジン（１０ｍＬ）懸濁物を氷浴中で冷却し、これに５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。混合物を周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄した後、減圧下で乾燥させ、６−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを白色固体として得た（１．６１ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．７２（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７７−８．７５（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．９８−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０３６４】
（ｂ）（Ｒ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）、（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（０．０４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）および６−クロロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を２時間かけて７０℃まで加熱した。（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２６ｅｑ）および水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．、鉱物油中６０％分散物）を加え、７０℃でさらに３時間、加熱を継続し、周囲温度で１６時間継続した。混合物をセライトプラグに通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−６−（１−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを黄色固体として得た（０．０１７ｇ、収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．４０（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，３．９Ｈｚ），８．７７−８．７４（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０５。
【０３６５】
実施例３６：６−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式３−Ｖの化合物、スキーム３）の生成
【化８８】
2017537948.tif 000090
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）エタンアミン（０．１４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）および６−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（実施例３１の工程ａ）（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、実施例３１の工程ａ）の混合物を１時間かけて１５０℃まで加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、６−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミドを橙色固体として得た（０．０６９ｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．５９（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７９−８．７７（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３１−５．２６（１Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０４。
【０３６６】
実施例３７：（Ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）の生成
【化８９】
2017537948.tif 000091
【０３６７】
（ａ）クロロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸（式２−Ｉの化合物、スキーム２）
【化９０】
2017537948.tif 000092
実施例４（工程ａ−ｂ）の調製のために概説した一般的な方法に従って、メチル  ６−クロロ−５−ヒドロキシニコチネートおよび（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、クロロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸をクリーム色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．６７（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．２Ｈｚ），３．４５−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１２．９Ｈｚ），１．５０−１．３８（２Ｈ，ｍ）。
【０３６８】
（ｂ）（Ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
実施例２０（工程ａ−ｂ）のために概説した一般的な手順に従って、６−クロロ−５−メチルニコチン酸、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミンおよび（Ｓ）−１−フェニルエタノールを用い、（Ｓ）−６−（１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチンアミドを単離した（収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．３８（１Ｈ，ｓ），８．８５−８．８２（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０５−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１４−３．９８（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．４４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５６−１．４５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１８。
【０３６９】
実施例３８：（Ｓ）−６−（３−モルホリノ−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）の生成
【化９１】
2017537948.tif 000093
【０３７０】
（ａ）（Ｓ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール（式２−ＩＶの化合物、スキーム２）
【化９２】
2017537948.tif 000094
（Ｓ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オール（０．３２６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３４（４）、５３８−５４４、２０１１）およびモルホリン（０．５４４ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を環流状態で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、塩水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中、０−１０％メタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オールを無色ガム状物として得た（０．２５ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０、３．０Ｈｚ），７．３７−７．３４（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．７Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｓ），１．９０−１．８５（２Ｈ，ｍ）。
【０３７１】
（ｂ）（Ｓ）−６−（３−モルホリノ−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
実施例３１の工程ｂの調製のために概説した一般的な方法に従って、（Ｓ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール（０．１０４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（実施例３１の工程ａ）（０．１２９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、（実施例３１の工程ａ））から出発し、（Ｓ）−６−（３−モルホリノ−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．１０８ｇ、収率５０％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１４（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３４−６．２９（１Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ），２．４８−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．３１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０３。
【０３７２】
実施例３９：（Ｒ）−６−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（化合物２−Ｖ、スキーム２）の生成
【化９３】
2017537948.tif 000095
【０３７３】
（ａ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル４−メチルベンゼンスルホネート（式２−ＩＶの化合物、スキーム２）
【化９４】
2017537948.tif 000096
（Ｒ）−１−フェニルエタン−１，２−ジオール（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の無水ピリジン（２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌し、これに４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、温度を０℃に維持しつつ、２０分かけて滴下添加した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。塩水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を１Ｍ塩酸および水で洗浄し（２回）、溶媒を減圧下で除去し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル４−メチルベンゼンスルホネートを白色固体として得た（０．８１７ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．３２（５Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．３Ｈｚ），４．０７−４．０４（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ）。
【０３７４】
（ｂ）（Ｒ）−２−モルホリノ−１−フェニルエタノール（式２−ＩＶの化合物、スキーム２）
【化９５】
2017537948.tif 000097
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびモルホリン（０．３２８ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を６０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、塩水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中、０−１０％メタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−モルホリノ−１−フェニルエタノールをクリーム色固体として得た（０．０９５ｇ．、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．４Ｈｚ），３．７８−３．７３（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．４３（４Ｈ，ｍ）。
【０３７５】
（ｃ）（Ｒ）−６−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（式２−Ｖの化合物、スキーム２）
実施例３１の工程ｂの調製のために概説した一般的な方法に従って、（Ｒ）−２−モルホリノ−１−フェニルエタノール（０．０５０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（実施例３１の工程ａ）（０．０６６ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、（実施例３１工程ａ））から出発し、（Ｒ）−６−（２−モルホリノ−１−フェニルエトキシ）−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．０４８ｇ、収率４５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７９−８．７６（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．８６−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３６−７．２７（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．８Ｈｚ），３．６８−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．５Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．５Ｈｚ），２．６５−２．５２（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８９。
【０３７６】
実施例４０：４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物４−ＶＩＩ、スキーム４）の生成
【化９６】
2017537948.tif 000098
【０３７７】
（ａ）メチル  ４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート（式４−ＩＶの化合物、スキーム４）
【化９７】
2017537948.tif 000099
メチル  ４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（０．５３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および炭酸カリウム（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁物を撹拌し、これにイソインドリン（２８０μＬ、２．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未精製生成物を水とジクロロメタンとに分配し、層を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中、１０−１００％酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル  ４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシベンゾエートを赤色液体として得た（０．４１７ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．１８（４Ｈ，ｓ），４．０−３．９８（６Ｈ，ｍ），３．９２−３．９１（６Ｈ，ｍ）。
【０３７８】
（ｂ）４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸（式４−Ｖの化合物、スキーム４）
【化９８】
2017537948.tif 000100
メチル  ４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート（０．４１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（１２ｍＬ）溶液を撹拌し、これに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加え、得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を加えた。２Ｍ塩酸を用い、ｐＨを５に調節し、減圧下で体積を減らした。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸を緑色固体として得た（０．２５８ｇ、収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．０（１Ｈ，ｓ），７．６−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１７（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．９（４Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０３７９】
（ｃ）４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物４−ＶＩＩ、スキーム４）
４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸（０．１１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．０７１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ．）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を７０℃で一晩撹拌した。冷却した反応物を水中でクエンチし、得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。未精製物質を熱エタノールで磨砕し（２回）、分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで、熱水および熱エタノールで連続して磨砕し（２回）、その後、減圧下で乾燥させ、４−（イソインドリン−２−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（０．０２２ｇ、収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．８３−８．８１（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．０１（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３−７．３４（４Ｈ，ｍ），４．４６−４．４６（６Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４４。
【０３８０】
本発明の化合物のさらなる例（実施例）の構造を以下の第１表に列挙する。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
2017537948.tif 000105
【表６】
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【表７】
2017537948.tif 000107
【表８】
2017537948.tif 000108
【表９】
2017537948.tif 000109
【表１０】
2017537948.tif 000110
【表１１】
2017537948.tif 000111
【表１２】
2017537948.tif 000112
【表１３】
2017537948.tif 000113
【表１４】
2017537948.tif 000114
【表１５】
2017537948.tif 000115
【表１６】
2017537948.tif 000116
【表１７】
2017537948.tif 000117
【表１８】
2017537948.tif 000118
【表１９】
2017537948.tif 000119
【表２０】
2017537948.tif 000120
【表２１】
2017537948.tif 000121
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
2017537948.tif 000126
【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
2017537948.tif 000131
【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
2017537948.tif 000139
【表４０】
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【表４１】
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【０３８１】
実施例１９４：（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（化合物１−ＶＩＩ、スキーム１）の生成
【化９９】
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【０３８２】
（ａ）（Ｒ）−メチル  ４−（２−アミノ−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化１００】
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実施例１０の工程ｂおよびｃのために概説した一般的な手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメート（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、実施例１０の工程ａ）およびメチル  ３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（０．３６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）から出発し、（Ｒ）−メチル  ４−（２−アミノ−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロベンゾエートを透明油状物として単離した（０．１５２ｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ），７．６１−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．３２−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ）。
【０３８３】
（ｂ）（Ｒ）−メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロベンゾエート（式１−ＩＶの化合物、スキーム１）
【化１０１】
2017537948.tif 000144
（Ｒ）−メチル  ４−（２−アミノ−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロベンゾエート（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ギ酸（０．６ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、１．１ｍＬ）の混合物を８５℃で５時間撹拌し、次いで、周囲温度でさらに１６時間撹拌した。反応物を蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をメタノールに溶解し、溶液をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に入れた。カートリッジをメタノールによって洗浄し、生成物をアンモニアメタノール溶液（３．５Ｍ）で溶出させ、減圧下で蒸発させ、（Ｒ）−メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロベンゾエートを透明油状物として得た（０．１２２ｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．７Ｈｚ），７．６１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．５Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．８Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．６Ｈｚ），２．３９（６Ｈ，ｓ）。
【０３８４】
（ｃ）（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（式１−ＶＩＩの化合物、スキーム１）
（Ｒ）−メチル  ４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロベンゾエート（０．１２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のメタノール（３ｍＬ）溶液を撹拌し、これに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３８０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加え、得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。２Ｍ塩酸を用いてｐＨを６に調節し、溶媒を減圧下で除去し、未精製の（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロ安息香酸を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロ安息香酸（０．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（０．０７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液を７０℃で２９．５時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾取し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。未精製反応物を分取ＨＰＬＣによって精製し、その後、熱水で磨砕し、（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドを黄褐色固体として得た（０．０５７ｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．７５（１Ｈ，ｓ），８．７９−８．７６（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．２Ｈｚ），７．９８−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．３８−７．３０（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．２Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．６Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．４Ｈｚ），２．４３（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６４。
【０３８５】
実施例２０１：ＮＯＸ１阻害活性の測定
本発明の化合物の活性を、以下のアッセイにおいて、ＮＯＸ１活性の抑制または減少で試験する。
【０３８６】
（蛍光アッセイ）
ｈＮＯＸ１酵素によって発生する反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成を、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬を用い、細胞アッセイおよび膜アッセイの両方で蛍光によって測定した。セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）存在下、無色であり、蛍光を発しないジヒドロレゾルフィン誘導体であるＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン、ＡＲ）をＨ２Ｏ２と１：１の化学量論量で反応させ、それぞれ５４４ｎｍおよび５９０ｎｍの励起波長および発光波長で強く蛍光を発するレゾルフィンを生成する。
【０３８７】
（材料）
ｈＮｏｘ１を過剰に発現するＣＨＯ細胞に由来する膜を、すでに記載されているように調製した（Ｐａｌｉｃｚら、２００１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、７６、３０９０）。音波処理バッファー（ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、ショ糖１１％、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）に再懸濁させた後、音波処理によって細胞を破壊し、遠心分離処理を行った（２００ｇ、１０分間）。上澄みを１７／４０％（ｗ／ｖ）の不連続なショ糖勾配に層状に重ね、遠心分離処理した（１５０，０００ｇで３０分間）。膜の画分を１７／４０％界面から集め、１０μｌずつのサンプルに分け、−８０℃で保存した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔ試薬を用い、タンパク質濃度を決定した。フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）（カタログ番号Ｆ６６２５−５００ＭＧ）、ＭｇＣｌ２（カタログ番号Ｍ８２６６−１００Ｇ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）（カタログ番号Ｐ３５９１−５０ＭＧ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（カタログ番号１０１０８０９０００１）をＲｏｃｈｅから購入した。ＮＡＤＰＨ（カタログ番号Ａ１３９５、０５００）をＡｐｐｌｉｃｈｅｍから購入した。Ａｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ（ＡＲ）（カタログ番号Ａ２２１７７）をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。９６ウェルポリプロピレンおよび黒色プレートをＭｉｌｉａｎから購入した（それぞれカタログ番号０５５５２９および０５５２１８）。ＦＬＵＯｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡマイクロプレートリーダーは、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ（ドイツ）によって供給された。Ｚｅｐｈｙｒ（登録商標）Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｉｎｇ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（ドイツ）によって供給された。
【０３８８】
アッセイ１：ｈＮＯＸ１膜でのＲＯＳの生成測定
（ｈＮＯＸ１膜アッセイバッファー）
全ての溶液を氷の上に置き、光から保護した。１×  ｈＮＯＸ１膜蛍光アッセイバッファーの最終濃度は、ＰＢＳ  ｐＨ７、６μＭ  ＦＡＤ、１５μＭ  ＰＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２．５μＭ  ＡＲ、０．０２ｕ／ｍｌ、１２５ｎｇ  膜、１．５μｇの補因子および３０μＭ  ＮＡＤＰＨであった。ＮＡＤＰＨを、１２ｍＭの濃度で水に溶解し、４℃に維持した金属移動プレートに移した。このアッセイプレートにＮＡＤＰＨを加え、測定直前に反応を開始させた。
【０３８９】
（化合物の希釈）
９６ウェルポリプロピレンプレートのＢ−Ｈ列のカラム１−１０中、化合物の段階希釈（１：３、１０回の連続した希釈）を１００％ＤＭＳＯで行ない、Ａ列のカラム１−１０は、リファレンス化合物を含んでいた。開始濃度は１０−２Ｍ（１０ｍＭ）であった。アッセイの最終濃度は、１０−４Ｍ（１００μＭ）であった。Ｚｅｐｈｙｒ（登録商標）Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｉｎｇ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用い、３０μｌ／ウェルのＰＢＳを、ＤＭＳＯ中の３０μＬ／ウェルの化合物サンプルに移すことによって、化合物をＰＢＳバッファーで２回希釈した。コントロールウェル（カラム１および１２）は、５０％  ＰＢＳ（ｐＨ７）中、６０μｌのＤＭＳＯを含んでいた。
【０３９０】
（反応混合物およびアッセイ）
反応混合物を、Ｚｅｐｈｙｒ（登録商標）Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｉｎｇ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いて分注する。膜を含む混合物９０μＬを９６ウェル黒色プレートのカラム２−１１、カラム１のＡ−Ｄ列、カラム１２のＥ−Ｈ列に分注した。コントロール混合物９０μＬをアッセイプレートのカラム１のＥ−Ｈ列、カラム１２のＡ−Ｄ列に分注し、これらは、バックグラウンドシグナルを測定するためのウェルである。Ｚｅｐｈｙｒ（登録商標）Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｉｎｇ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用い、化合物２μＬをアッセイプレートのそれぞれのウェルに分注した。化合物を含む反応混合物をアッセイプレート中、Ｔｉｔｒａｍａｘ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅインキュベータで穏やかに撹拌しながら３７℃で２０分間インキュベートした。ＮＡＤＰＨ  １０μｌをこのアッセイプレートに分注する。ＦＬＵＯｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡマイクロプレートリーダーを用い、３７℃で１０分間、蛍光の読み取りを記録した（８サイクル、１サイクルの継続時間は５５秒）。
【０３９１】
アッセイ２：ｈＮＯＸ１細胞でのＲＯＳの生成測定
細胞アッセイのために、テトラサイクリンを用いてＮＯＸ１発現を誘発し、ホルボール１２−ミリステート  １３−アセテート（ＰＭＡ）を用い、Ｔ−ＲＥｘＴＭ−ＣＨＯ−ｈＮＯＸ１細胞中の過酸化水素の生成を刺激した。
【０３９２】
（細胞バッファー）
細胞に使用するためのバッファーは、１％グルコースを含むＨＢＳＳバッファーからなっていた。アッセイ２４時間前に、１０％血清、１％ペニシリン、ストレプトマイシンを追加したＤＭＥＭ／Ｆ１２中、化合物をテトラサイクリン（１ｍｇ／ｍｌ）と共にインキュベートする。アッセイ当日に、細胞をトリプシンで剥がし、次いで１２００ｒｐｍで５分間遠心分離処理する。培地を吸引し、細胞を細胞バッファーに再懸濁させる。細胞を数え、２．５×１０６細胞／ｍｌになるまで再懸濁させる。細胞ペレットを氷の上で保存する。
【０３９３】
（ｈＮＯＸ１細胞蛍光アッセイバッファー）
全ての溶液を氷の上に置き、光から保護した。１×  ｈＮＯＸ１細胞蛍光アッセイバッファーの最終濃度は、ＨＢＳＳ／５％  Ｇｌｃ  ｐＨ７、２５μＭ  ＡＲ、０．４５ｕ／ｍｌ  ＨＲＰ、１００ｎＭ  ＰＭＡおよび５０’０００細胞／１００μｌ  反応混合物である。ＨＲＰを、４℃に維持した金属移動プレートに移す。アッセイプレートにＨＲＰを加え、測定直前に反応を開始させる。混合物を黒色９６マイクロプレートに分注する直前に、混合物にＡＲ試薬を加える。
【０３９４】
（化合物の希釈）
上述したｈＮＯＸ１膜でのＲＯＳの生成測定と同様に行った。
【０３９５】
（反応混合物およびアッセイ）
以下の例外があるが、上に記載したのと同じ。
−  テトラサイクリンによって誘発され、ＰＭＡによって刺激された細胞を含む混合物は、カラム２−１１、カラム１のＡ−Ｄ列、カラム１２のＥ−Ｈ列にあり、これらは全シグナルを測定するためのウェルである。
−  誘発されず、ＰＭＡによって刺激された細胞を含まない混合物は、カラム１のＥ−Ｈ列、カラム１２のＡ−Ｄ列にあり、これらは、バックグラウンドシグナルを測定するためのウェルである。
−  反応混合物と、化合物を１０分間インキュベートする。
−  １０μｌのＨＲＰをアッセイプレート全体に加え、反応を開始させる。
−  蛍光の読み取りを１２サイクル中に記録し、計算のためにこれを得て、使用し、読み取り時間が１分から１２分の複数のデータ点から傾きを決定し、これを計算に使用する。
【０３９６】
以下の第２表には、上述のアッセイ１によって測定され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｃｏ．、サンディエゴ、ＣＡ）を用いた非線形回帰分析によって計算された阻害定数によって表されたＮＯＸ活性の阻害割合をまとめている。
【表４２】
2017537948.tif 000145
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
2017537948.tif 000148
【０３９７】
実施例２０２：Ｉｎ  ｖｉｖｏ血管新生アッセイ
Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ（フランス）から注文した雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０〜２２ｇ）で血管新生を評価した。Ａｍｓｂｉｏ（ｉｎ  ｖｉｖｏでの血管新生アッセイ向け、参照番号３４５０−０４８−Ｋ）から注文した血管新生反応器を、キットの説明に従って調製した。簡便に言うと、片方の端が閉じたインプラントグレードのシリコーンシリンダー（血管新生反応器と呼ばれる）を、血管新生調節因子とあらかじめ混合しているか、または混合していないＴｒｅｖｉｇｅｎ’ｓ  ＰａｔｈＣｌｅａｒ（登録商標）基底膜抽出物（ＢＭＥ）２０μｌで満たす。Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈから注文したＶＥＧＦ（１０μｇ）とＦＧＦ（５０μｇ）の混合物を使用した。次いで、マウスあたり２個の血管新生反応器を、マウスの背中の脇腹に皮下移植する。血管新生の発生に伴い、血管内皮細胞がＢＭＥ内で成長し始め、血管新生反応器中に血管を形成する。移植から早くも１５日目に、ＦＩＴＣ−Ｌｅｃｔｉｎ検出システムを用いた血管新生調節因子に対する効果的な投与量応答を決定するのに十分な細胞が存在する。Ｄ０からＤ１４まで、経口摂取（１０ｍｌ／ｋｇ）によってマウスを本発明の化合物で処理する。
【０３９８】
実施例２０３：ｉｎ  ｖｉｖｏでの硫酸デキストランによって誘発される大腸炎
３．５％のデキストラン硫酸ナトリウム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ製の３６．０００〜５０．０００ＭＷ）の飲料水溶液によって５日間で大腸炎を誘発した。Ｄ０からＤ５まで、経口摂取（１０ｍｌ／ｋｇ）によってマウスを本発明の化合物で処理した。最後の投与は、Ｄ５に動物を安楽死させる２時間前に行った。マウスを安楽死させ、結腸を取り出し、洗浄し、ルシゲニンを用い、組織中の化学発光によってＮＡＤＰＨに依存するスーパーオキシド生成を評価するまで、−８０℃で保存した。
【０３９９】
実施例２０４：ｉｎ  ｖｉｖｏでのＴＮＢＳによって誘発される大腸炎モデル
腸の炎症がＣ５７Ｂｌ／６マウスに直腸内投与されたＴＮＢＳによって４週間で誘発される、トリニトロベンゼンスルホネート（ＴＮＢＳ）によって誘発される大腸炎のモデルで、本発明の化合物を試験する。経口摂取によって動物を本発明の化合物で４週間処理する。ケモカインおよびミエロペルオキシダーゼ活性（食細胞マーカー）を結腸ホモジネートで測定する。ヘマトキシリン−エオシン染色した組織学的試験によって、免疫細胞の浸潤を評価する。
【０４００】
実施例２０５：アテローム性動脈硬化症のｉｎ  ｖｉｖｏモデル
以下のように、アテローム性動脈硬化症モデルにおいて、本発明の化合物を試験する。ストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を１日１回、５５ｍｇ／ｋｇの用量で５回腹腔内（ＩＰ）注射することによって、６週齢のＡｐｏＥ−／−雄マウスを糖尿病にする。糖尿病ＡｐｏＥ−／−マウスおよび非糖尿病ＡｐｏＥ−／−マウスの下位群に、本発明の化合物を１日に１回、１０週間摂取させることによって投与する。１０週間後、ナトリウムペントバルビトンＩＰ（１００ｍｇ／体重ｋｇ；Ｅｕｔｈａｔａｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）によって麻酔し、臓器をすばやく切除する。Ｓｕｄａｎ  ＩＶ−Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ溶液（ＢＤＨ、Ｐｏｏｌｅ  ＵＫ）で染色した後、エンフェース分析を用い、プラーク領域の評価を行う。大動脈のパラフィン切片を使用し、ニトロチロシン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、Ｆ４／８０（Ａｂｃａｍ）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１；ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ）および４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）（Ａｂｃａｍ）のために染色する。
【０４０１】
実施例２０６：ｉｎ  ｖｉｖｏでの酢酸によって誘発される疼痛モデル
本発明の化合物を以下のように疼痛モデルで試験する。マウスに酢酸を注射する（０．５％、腹腔内）。この処理は、コントロール動物で認識可能な身悶え応答を誘発する。酢酸を注射してから５分後から開始し、身悶えの数を１０分間数える。１群あたり、１２匹のマウスを試験する。部分的に盲検で試験を行う。試験６０分前に、本発明の化合物を経口投与し（すなわち、酢酸の５５分前）、ビヒクルコントロール群と比較する。モルフィネ（１６ｍｇ／ｋｇ、経口）を試験６０分前に投与し（すなわち、酢酸の５５分前）、これを鎮痛参照物質として使用する。
【０４０２】
実施例２０７：ｉｎ  ｖｉｖｏでのＵＶによって誘発される疼痛モデル
本発明の化合物を以下のように疼痛モデルで試験する。後肢の足裏表面に３５０ミリジュール／ｃｍ２の紫外線をあてることによってマウスの炎症性疼痛を誘発する。ＵＶＢ照射前とＵＶＢ照射から２日後に、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験を用い、温痛覚過敏を評価する。ＵＶＢ照射前とＵＶＢ照射から３日後に、デジタルＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏデバイスを用い、機械的な痛覚過敏を評価する。ｄＲＳ（デジタルＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）試験から３日目に、全ての動物を安楽死させる。血漿サンプルと同側の肢を集める。本発明の化合物の投与を３日間、１日に１回行う。
【０４０３】
実施例２０８：ｉｎ  ｖｉｖｏでのカプサイシンによって誘発される疼痛モデル
本発明の化合物を以下のように疼痛モデルで試験する。後肢の皮下足裏表面に１０μｇのカプサイシンを注射することによって、ラットの炎症性疼痛を誘発する。カプサイシンチャレンジの前と、チャレンジから３０、６０、９０秒後に、ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を用い、機械的アロディニアを評価する。カプサイシンチャレンジの６０秒前に、本発明の化合物の投与を行う。
【０４０４】
実施例２０９：ｉｎ  ｖｉｖｏでの関節リウマチ疼痛モデル
本発明の化合物を以下のように疼痛モデルで試験する。雄ＤＢＡ（Ｄｉｌｕｔｅ  Ｂｒｏｗｎ  ＮｏＮ−Ａｇｏｕｔｉ）マウスの尾の付け根にエマルションを皮内注射する。試験２１日目に、この動物にコラーゲンチャレンジを行ない、関節炎を誘発させる。次いで、４２日目までに動物を本発明の化合物で処理する。４２日目に、ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を用い、機械的アロディニアを評価する。同様に、試験に沿って、体重および臨床的な徴候を監視する。関節を集め、ＰＦＡに固定し、次いで、関節炎スコアをＨ＆Ｅ染色後に定量化する。
【０４０５】
実施例２１０：インフルエンザのｉｎ  ｖｉｖｏモデル
本発明の化合物を以下のようにインフルエンザモデルで試験する。Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４（ＰＲ８）ウイルスを成長させ、段階的な１０倍希釈の卵で成長させたウイルスストックを６週齢の雌Ｂ６マウスに投与することによって、５０％致死量および５０％マウス感染用量を滴定する（それぞれＬＤ５０およびＭＩＤ５０）。元々の体重が２５％より多く減ることによって定義される致死率、または感染から３日目の肺での陽性の卵感染用量（ＥＩＤ）の滴定値によって定義される感染を、それぞれ終点として使用し、ＲｅｅｄおよびＭｕｅｎｃｈによって記載される方法で、ＬＤ５０（致死用量）またはＭＩＤ５０（マウス感染用量）の滴定値をそれぞれ決定する。
【０４０６】
５０  ＭＩＤ５０または２０  ＭＩＤ５０のＰＲ８を用い、鎮静させつつ、ｔｅｒｔ−アミルアルコール中の２，２，２，−トリブロモエタノール（Ａｖｅｒｔｉｎ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を腹腔内投与することによって、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを５〜８週齢に経鼻的に感染させる。マウスの体重を毎日計量する。元々の体重の１００％未満で体重が減少していないマウスは、感染していないと推定され、横断研究から除外する。計算された１  ＬＤ５０は、１０００  ＭＩＤ５０と同量である。マウスを本発明の化合物で１４日間処理し、体重および死亡率を調べる。Ｄ１４に、マウスを安楽死させ、ウイルス滴定および炎症ケモカインおよびサイトカインをＥＬＩＳＡによって定量するために肺を均質化した。
【０４０７】
実施例２１１：ｉｎ  ｖｉｖｏでのパーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデル
本発明の化合物を以下のようにパーキンソン病モデルで試験する。カテーテルに接続したＡｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプを用い、本発明の選択した化合物をマウスの側脳室に直接注入する。３種類の異なる濃度を試験する。注入を開始してから１日後に、マウスに、２時間ごとにＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピジン）を、１日に合計で３回注射する。ＭＰＴＰ注射から７日後、全ての動物を殺処分する。生化学分析のために、その後のＳＮ（黒質）およびＳＴ（線条体）に由来する全タンパク質溶解物の調製のため、またはドーパミン濃度の測定のために脳を集め、急速冷凍する。免疫組織化学分析のために、動物に生理食塩水および４％パラホルムアルデヒドＰＢＳ溶液を心臓内灌流し、次いで、脳を取り出し、４％パラホルムアルデヒドに一晩浸して固定し、３０％ショ糖で生体組織の凍害を防止する。以下の結果を評価する。
（ａ）立体解析学的計測による黒質（ＳＮ）のＴＨ陽性ドーパミン性（ＤＡ）ニューロン、ＨＰＬＣによる線条体のドーパミン数を分析する。
（ｂ）α−シヌクレイン凝集およびｐＳ１２９α−シヌクレイン濃度をそれぞれ免疫組織化学およびウェスタンブロットによって測定する。
【国際調査報告】
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