(57)【要約】本発明はフマル酸ジメチルの新規な医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物はビーズの形態であり、（ｉ）不活性な核と、（ｉｉ）上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、（ｉｉｉ）第１の層を取り囲む腸溶性剤皮とを含む。核と、上記核を取り囲む腸溶性剤皮とを含み、上記核がフマル酸ジメチルを含む、ビーズの形態の医薬組成物もまた提供される。多発性硬化症を治療するための本発明の医薬組成物の使用方法もまた包含される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項２】
前記不活性な核が、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶セルロースからなる群より選択される１種または複数種の不活性物質を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記不活性な核がラクトースを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記不活性な核がスクロースを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記不活性な核がデンプンを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の１０％〜６０％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜４０％である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜３０％である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜２４％である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記不活性な核が２００〜８５０μｍの直径を有する球である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記球が２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記球が３５０μｍ、５５０μｍ、または７５０μｍの直径を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が６８％〜７２％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が７２〜７６％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
第１の層が結合剤を更に含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２５％である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２０％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１５％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１０％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の７％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：５である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、請求項４３または４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８５：１５と７０：３０との間である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記機能性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である、請求項４０〜５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４〜１２％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項７５】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項８０】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項８５】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項９０】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．０％〜５．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項９５】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項９４に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項９７に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
フマル酸ジメチルを含む核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項１００】
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の４０％〜８０％である、請求項９９に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である、請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６５％である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の７５％である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記核が結合剤を更に含む、請求項９９〜１０３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記結合剤が微結晶セルロースまたはデンプンである、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記結合剤の重量百分率が前記核の重量の１〜５０％である、請求項１０５または１０６に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記結合剤の前記重量百分率が前記核の重量の１５〜３５％である、請求項１０５または１０６に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）及び酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項９９〜１０８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項１１０に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項１１０に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項９９〜１１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項１１４に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、請求項１１４に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、請求項９９〜１１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５〜１５％である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１〜１３％である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含む、請求項９９〜１２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、請求項１２２に記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、請求項１２２に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、請求項１２２に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、請求項１２５に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、請求項１２５または１２６に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
【請求項１３４】
前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、請求項１２２に記載の医薬組成物。
【請求項１３５】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１３７】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１３８】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が８５：１５と７０：３０との間である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１４１】
前記機能性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜３０％である、請求項１３４〜１４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４２】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１４３】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４〜１２％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１４４】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜１０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１４５】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１４６】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．０〜３．０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１４７】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１４８】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５〜５．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１４９】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１５０】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０〜６．０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１５１】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１５２】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１．５〜１２．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１５３】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１５４】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．０〜５．０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１５５】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
【請求項１５６】
活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項１５７】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項１５６に記載の医薬組成物。
【請求項１５８】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項１５７に記載の医薬組成物。
【請求項１５９】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項１５６に記載の医薬組成物。
【請求項１６０】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項１５９に記載の医薬組成物。
【請求項１６１】
活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項１６２】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項１６１に記載の医薬組成物。
【請求項１６３】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項１６２に記載の医薬組成物。
【請求項１６４】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項１６１に記載の医薬組成物。
【請求項１６５】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項１６４に記載の医薬組成物。
【請求項１６６】
活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項１６７】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項１６６に記載の医薬組成物。
【請求項１６８】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項１６７に記載の医薬組成物。
【請求項１６９】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項１６６に記載の医薬組成物。
【請求項１７０】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項１６９に記載の医薬組成物。
【請求項１７１】
活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項１７２】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項１７１に記載の医薬組成物。
【請求項１７３】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項１７２に記載の医薬組成物。
【請求項１７４】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項１７１に記載の医薬組成物。
【請求項１７５】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項１７４に記載の医薬組成物。
【請求項１７６】
前記核の直径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、請求項９９〜１７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７７】
前記直径が０．６ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、請求項１７６に記載の医薬組成物。
【請求項１７８】
前記直径が０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲である、請求項１７６に記載の医薬組成物。
【請求項１７９】
前記機能性剤皮を取り囲む第２の腸溶性剤皮を更に含む、請求項４０〜９８及び１２２〜１７８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８０】
第２の腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項１７９に記載の医薬組成物。
【請求項１８１】
第２の腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項１７９に記載の医薬組成物。
【請求項１８２】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項１８１に記載の医薬組成物。
【請求項１８３】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項１８２に記載の医薬組成物。
【請求項１８４】
第２の腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項１７９〜１８３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８５】
前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、請求項１８４に記載の医薬組成物。
【請求項１８６】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項１８５に記載の医薬組成物。
【請求項１８７】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項１８８】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、請求項１８７に記載の医薬組成物。
【請求項１８９】
第２の腸溶性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項１７９〜１８８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９０】
第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である、請求項１８９に記載の医薬組成物。
【請求項１９１】
第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項１８９に記載の医薬組成物。
【請求項１９２】
第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である、請求項１８９に記載の医薬組成物。
【請求項１９３】
第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項１８９に記載の医薬組成物。
【請求項１９４】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項１９５】
前記不活性な核が、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶セルロースからなる群より選択される１種または複数種の不活性物質を含む、請求項１９４に記載の医薬組成物。
【請求項１９６】
前記不活性な核がラクトースを含む、請求項１９５に記載の医薬組成物。
【請求項１９７】
前記不活性な核がスクロースを含む、請求項１９５に記載の医薬組成物。
【請求項１９８】
前記不活性な核がデンプンを含む、請求項１９５に記載の医薬組成物。
【請求項１９９】
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の１０％〜６０％である、請求項１９４〜１９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２００】
前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜４０％である、請求項１９９に記載の医薬組成物。
【請求項２０１】
前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜３０％である、請求項１９９に記載の医薬組成物。
【請求項２０２】
前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜２４％である、請求項１９９に記載の医薬組成物。
【請求項２０３】
前記不活性な核が２００〜８５０μｍの直径を有する球である、請求項１９４〜２０２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０４】
前記球が２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する、請求項２０３に記載の医薬組成物。
【請求項２０５】
前記球が３５０μｍ、５５０μｍ、または７５０μｍの直径を有する、請求項２０３に記載の医薬組成物。
【請求項２０６】
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％である、請求項１９４〜２０５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０７】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
【請求項２０８】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
【請求項２０９】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が６８％〜７２％である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
【請求項２１０】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が７２％〜７６％である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
【請求項２１１】
第１の層が結合剤を更に含む、請求項１９４〜２１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１２】
前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、請求項２１１に記載の医薬組成物。
【請求項２１３】
前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項２１１に記載の医薬組成物。
【請求項２１４】
前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２５％である、請求項２１１〜２１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１５】
前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２０％である、請求項２１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１６】
前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１５％である、請求項２１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１７】
前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１０％である、請求項２１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１８】
前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の７％である、請求項２１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１９】
前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項１９４〜２１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２０】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項２１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２１】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項２２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２２】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項２２１に記載の医薬組成物。
【請求項２２３】
前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項１９４〜２２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２４】
前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、請求項２２３に記載の医薬組成物。
【請求項２２５】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項２２４に記載の医薬組成物。
【請求項２２６】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項２２５に記載の医薬組成物。
【請求項２２７】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、請求項２２６に記載の医薬組成物。
【請求項２２８】
前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項１９４〜２２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２９】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である、請求項２２８に記載の医薬組成物。
【請求項２３０】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項２２９に記載の医薬組成物。
【請求項２３１】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である、請求項２２９に記載の医薬組成物。
【請求項２３２】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項２３１に記載の医薬組成物。
【請求項２３３】
前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、請求項１９４〜２３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３４】
前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、請求項１９４〜２３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３５】
前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、請求項１９４〜２３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３６】
前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、請求項２３５に記載の医薬組成物。
【請求項２３７】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、請求項２３５または２３６に記載の医薬組成物。
【請求項２３８】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、請求項２３７に記載の医薬組成物。
【請求項２３９】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、請求項２３７に記載の医薬組成物。
【請求項２４０】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
【請求項２４１】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
【請求項２４２】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
【請求項２４３】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
【請求項２４４】
前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、請求項１９４〜２３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４５】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
【請求項２４６】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
【請求項２４７】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
【請求項２４８】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８５：１５と７０：３０との間である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
【請求項２４９】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
【請求項２５０】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
【請求項２５１】
前記機能性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である、請求項１９４〜２５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５２】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２５３】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４〜１２％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２５４】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２５５】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２５６】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２５７】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２５８】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２５９】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２６０】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２６１】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２６２】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２６３】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２６４】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２６５】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
【請求項２６６】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項２６７】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項２６６に記載の医薬組成物。
【請求項２６８】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項２６７に記載の医薬組成物。
【請求項２６９】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項２６６に記載の医薬組成物。
【請求項２７０】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項２６９に記載の医薬組成物。
【請求項２７１】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項２７２】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項２７１に記載の医薬組成物。
【請求項２７３】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項２７２に記載の医薬組成物。
【請求項２７４】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項２７５】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項２７４に記載の医薬組成物。
【請求項２７６】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項２７５に記載の医薬組成物。
【請求項２７７】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項２７４に記載の医薬組成物。
【請求項２７８】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項２７７に記載の医薬組成物。
【請求項２７９】
不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項２８０】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項２７９に記載の医薬組成物。
【請求項２８１】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項２８０に記載の医薬組成物。
【請求項２８２】
前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項２７９に記載の医薬組成物。
【請求項２８３】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項２８２に記載の医薬組成物。
【請求項２８４】
フマル酸ジメチルを含む核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項２８５】
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の４０％〜８０％である、請求項２８４に記載の医薬組成物。
【請求項２８６】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である、請求項２８５に記載の医薬組成物。
【請求項２８７】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６５％である、請求項２８５に記載の医薬組成物。
【請求項２８８】
フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の７５％である、請求項２８５に記載の医薬組成物。
【請求項２８９】
前記核が結合剤を更に含む、請求項２８４〜２８８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９０】
前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、請求項２８９に記載の医薬組成物。
【請求項２９１】
前記結合剤が微結晶セルロースまたはデンプンである、請求項２９０に記載の医薬組成物。
【請求項２９２】
前記結合剤の重量百分率が前記核の重量の１〜５０％である、請求項２８９〜２９１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９３】
前記結合剤の前記重量百分率が前記核の重量の１５〜３５％である、請求項２９２に記載の医薬組成物。
【請求項２９４】
前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）及び酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項２８４〜２９３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９５】
前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項２９４に記載の医薬組成物。
【請求項２９６】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項２９５に記載の医薬組成物。
【請求項２９７】
前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項２９６に記載の医薬組成物。
【請求項２９８】
前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項２８４〜２９７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９９】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項２９８に記載の医薬組成物。
【請求項３００】
前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項２９９に記載の医薬組成物。
【請求項３０１】
メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、請求項２９９に記載の医薬組成物。
【請求項３０２】
前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、請求項２８４〜３０１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０３】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５〜１５％である、請求項３０２に記載の医薬組成物。
【請求項３０４】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、請求項３０２に記載の医薬組成物。
【請求項３０５】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１〜１３％である、請求項３０２に記載の医薬組成物。
【請求項３０６】
前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、請求項３０２に記載の医薬組成物。
【請求項３０７】
前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、請求項２８４〜３０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０８】
前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、請求項２８４〜３０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０９】
前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、請求項２８４〜３０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１０】
前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、請求項３０９に記載の医薬組成物。
【請求項３１１】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、請求項３０９または３１０に記載の医薬組成物。
【請求項３１２】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
【請求項３１３】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
【請求項３１４】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
【請求項３１５】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
【請求項３１６】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
【請求項３１７】
ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
【請求項３１８】
前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、請求項２８４〜３０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１９】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
【請求項３２０】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
【請求項３２１】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
【請求項３２２】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が８５：１５と７０：３０との間である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
【請求項３２３】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
【請求項３２４】
オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
【請求項３２５】
前記機能性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜３０％である、請求項２８４〜３２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２６】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２７】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４〜１２％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２８】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜１０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２９】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３０】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．０〜３．０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３１】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３２】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５〜５．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３３】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３４】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０〜６．０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３５】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３６】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１．５〜１２．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３７】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３８】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．０〜５．０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３９】
前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
【請求項３４０】
活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項３４１】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項３４０に記載の医薬組成物。
【請求項３４２】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項３４１に記載の医薬組成物。
【請求項３４３】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項３４０に記載の医薬組成物。
【請求項３４４】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項３４３に記載の医薬組成物。
【請求項３４５】
活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項３４６】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項３４５に記載の医薬組成物。
【請求項３４７】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項３４６に記載の医薬組成物。
【請求項３４８】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項３４５に記載の医薬組成物。
【請求項３４９】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項３４８に記載の医薬組成物。
【請求項３５０】
活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項３５１】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項３５０に記載の医薬組成物。
【請求項３５２】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項３５１に記載の医薬組成物。
【請求項３５３】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項３５０に記載の医薬組成物。
【請求項３５４】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項３５３に記載の医薬組成物。
【請求項３５５】
活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と、
前機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
【請求項３５６】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項３５５に記載の医薬組成物。
【請求項３５７】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項３５６に記載の医薬組成物。
【請求項３５８】
前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項３５５に記載の医薬組成物。
【請求項３５９】
前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項３５８に記載の医薬組成物。
【請求項３６０】
前記核の直径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、請求項２８４〜３５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６１】
前記直径が０．６ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、請求項３６０に記載の医薬組成物。
【請求項３６２】
前記直径が０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲である、請求項３６１に記載の医薬組成物。
【請求項３６３】
請求項１〜３６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０〜７０重量％が放出され、
前記試験の最初の７時間で、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの５０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
【請求項３６４】
請求項１〜３６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの９０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
【請求項３６５】
請求項１〜３６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置４中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０〜７０重量％が放出され、
前記試験の最初の７時間で、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの５０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
【請求項３６６】
請求項１〜３６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの７０〜９０重量％が放出され、
前記試験の最初の７時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの９０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
【請求項３６７】
多発性硬化症を有する対象の治療方法であって、該対象に有効量の、請求項１〜３６６のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３６８】
１日当たり２４０ｍｇの前記活性物質が前記対象に投与される、請求項３６７に記載の方法。
【請求項３６９】
１日当たり４８０ｍｇの前記活性物質が前記対象に投与される、請求項３６７に記載の方法。
【請求項３７０】
前記対象が、１日当たり１回、有効量の前記医薬組成物を経口投与される、請求項３６７〜３６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７１】
前記対象が第２の治療薬を投与される、請求項３６７〜３７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７２】
第２の治療薬がＮｒｆ−２モジュレータである、請求項３７１に記載の方法。
【請求項３７３】
前記対象が再発型の多発性硬化症を有する、請求項３６７〜３７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７４】
前記対象が再発寛解型多発性硬化症を有する、請求項３７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１４年１１月１９日出願の米国仮出願第６２／０８１，８８９号の優先権を主張し、全ての図面、式、明細書及び特許請求の範囲を含む該出願の全体の内容が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
テクフィデラ（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ）（登録商標）（フマル酸ジメチル）は、２０１３年３月にＦＤＡによって、再発型多発性硬化症（ＭＳ）を有する成人の治療への使用が認可された。現在認可されているテクフィデラ（登録商標）の製剤の開始用量は、経口投与で１２０ｍｇ、１日２回である。７日後に、経口投与で２４０ｍｇ、１日２回の維持用量まで用量を増加させる。
【０００３】
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）はイン・ビボで速やかに吸収され、フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）に転化される。ＭＭＦの半減期は約１時間（ラットにおいて１００ｍｇ／Ｋｇの経口用量で０．９時間）であることが明らかになっている。ＤＭＦ及びＭＭＦは共に、消化管、血液及び組織中に遍在するエステラーゼによって代謝される。
【０００４】
ＤＭＦは第３相臨床治験において許容可能な安全性プロファイルが実証されている。しかし、潮紅や消化管における事象などの忍容性の問題が認められた。これらの事象の重篤度は一般に軽度から中程度ではあるが、これらの副作用を低減することが望ましい。患者の服薬遵守及び利便性を改善するために、現在の１日２回の製剤に対して、１日１回投与の製剤を開発することも望ましい。
【０００５】
したがって、薬物動態プロファイル及び／または投与レジメンが改善され副作用が低減された、フマル酸ジメチルの新規な医薬製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、１日１回の投与レジメンに適した薬物動態プロファイルを有する、フマル酸ジメチルの新規な医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、現在認可されている１日２回の製剤に匹敵する曲線下面積（ＡＵＣ）及び／または最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を有する。また、本発明の医薬組成物は、現在の製剤に対して認められる消化管副作用を低減する可能性のある、所望の徐放プロファイルを有する。更に、上記薬物動態プロファイルは、本発明の医薬組成物がイン・ビボでフマル酸ジメチルの吸収を増大させることを示している。
【０００７】
本発明の一態様は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
【０００８】
一実施形態において、上記医薬組成物は、上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含むことができる。
【０００９】
別の態様において、本発明は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
【００１０】
別の態様において、本発明は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
【００１１】
一実施形態において、上記医薬組成物は、上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含むことができる。
【００１２】
更に別の態様において、本発明は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
【００１３】
更に別の態様において、本発明は、多発性硬化症を有する対象の治療方法を提供する。上記方法は、上記対象に有効量の、本明細書に記載の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００１４】
本発明はまた、多発性硬化症を有する対象の治療における使用ための、本明細書に記載の医薬組成物も提供する。
【００１５】
多発性硬化症の治療における薬剤の製造のための、本明細書に記載の医薬組成物の使用もまた本発明に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】溶解試験１を用いた、本発明の製剤Ｄ、Ｅ及びＦのイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図２】溶解試験２を用いた、本発明の製剤Ｄ、Ｅ及びＦのイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図３】溶解試験３を用いた、本発明の製剤Ｄ、Ｅ及びＦのイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図４】溶解試験３を用いた、種々の量の機能性剤皮（ＥＣ／ＨＰＣ  ６５：３５）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図５】溶解試験３を用いた、種々の量の機能性剤皮（ＥＣ／ＨＰＣ  ７０：３０）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図６】溶解試験３を用いた、種々の量の機能性剤皮（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳ／ＲＬ  ７５：２５）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図７】溶解試験３を用いた、種々の量の機能性剤皮（オイドラギットＲＳ／ＲＬ  ８０：２０）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図８】イヌの薬物動態（ＰＫ）検討における、製剤Ｄ、Ｅ及びＦのイン・ビボ薬物動態プロファイルを示す図である。
【図９】流動床被覆法を用いた本発明のビーズ製剤の調製の例示的なスキームを示す図である。
【図１０】押出球形化法を用いた本発明のビーズ製剤の調製の例示的なスキームを示す図である。
【図１１】本発明の徐放ＤＭＦ積層ビーズ製剤のＳＥＭ像を示す図である。
【図１２】溶解試験２を用いた、種々の量の機能性剤皮（ＥＣ／ＨＰＣ  ６０：４０）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【図１３】溶解試験１を用いた、種々の量の機能性剤皮（ＥＣ／ＨＰＣ  ６０：４０）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
第１の実施形態において、本発明は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
【００１８】
第２の実施形態において、第１の実施形態に記載の医薬組成物は、上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含むことができる。
【００１９】
第３の実施形態において、本発明は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮と、
第１の機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
【００２０】
本明細書では、用語「不活性な核」とは、上記活性物質に対して及び上記ビーズのいずれの成分に対しても非反応性であり、及び／または上記活性物質、すなわち、フマル酸ジメチルの生物学的活性に影響を与えない物質（複数可）を含む核をいう。また、上記不活性な核はいずれの活性物質も含有しない。特定の実施形態において、上記不活性な核は薬学的に許容される不活性物質（複数可）を含む。例示的な不活性な核の物質としては、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記不活性な核はラクトースを含む。別の実施形態において、上記不活性な核はデンプンを含む。更に別の選択肢において、上記不活性な核はスクロースを含む。
【００２１】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０％〜６０％または２０％〜４０％である。より詳細には、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の３０％〜４０％または２０％〜３０％である。一層より詳細には、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００２２】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核は、２００〜８５０μｍの直径を有する球である。より詳細には、上記球は、２５０〜３５０μｍ、３００〜４００μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する。一層より詳細には、上記球は、３５０μｍ、５５０μｍまたは７５０μｍの直径を有する。
【００２３】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記ビーズは、０．５〜２ｍｍ、０．５〜１．５ｍｍ、０．８〜２ｍｍ、０．８〜１．５ｍｍ、１〜２ｍｍまたは１〜１．５ｍｍの直径を有する。より詳細には、上記ビーズは、０．９〜１．５ｍｍ、０．９〜１．４ｍｍ、０．９〜１．３ｍｍ、０．９〜１．２ｍｍ、１〜１．４ｍｍ、１〜１．３ｍｍまたは１〜１．２ｍｍの直径を有する。
【００２４】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記活性物質であるフマル酸ジメチルは上記不活性な核上に積層される。より詳細には、フマル酸ジメチルは、流動床噴霧被覆装置などの流動床システム中で、上記不活性な核上にフマル酸ジメチルを含有する溶液を噴霧することによって、上記不活性な核上に積層される。流動床（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ）システムはまた流動床（ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ）とも呼ばれる。
【００２５】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、フマル酸ジメチルの重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％、５０％〜７５％、６０％〜７０％、６５％〜７５％、または７０％〜８０％である。より詳細には、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％である。詳細な実施形態において、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の７０％である。あるいは、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の６０％〜６３％である。別の実施形態において、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％である。更に別の実施形態において、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の７４％である。
【００２６】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、第１の層は結合剤を更に含む。例示的な結合剤としては、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物が挙げられるが、これらに限定されない。より詳細には、上記結合剤はＨＰＭＣである。
【００２７】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記結合剤の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２５％、１〜２０％、または５〜１５％である。より詳細には、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％（例えば、５％、６％、７％、８％、９％または１０％）である。別の詳細な実施形態において、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜５％（例えば、１％、２％、３％、４％または５％）である。一層より詳細な実施形態において、上記結合剤の上記重量百分率は７％である。
【００２８】
特定の実施形態において、本発明のビーズは、フマル酸ジメチルを含む第１の層を取り囲む腸溶性剤皮を有する。本明細書では、「腸溶性剤皮」とは、胃の中に存在する強い酸性のｐＨ（例えば、ｐＨ約３）においては安定であるが、より弱い酸性のｐＨ（例えば、ｐＨ７〜９）においては速やかに分解する剤皮をいう。本発明においては、一般に本技術分野で公知の腸溶性剤皮材を用いることができる。一実施形態において、第１または第２の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮はフマル酸ジメチルを含む第１の層上に積層される。より詳細には、上記腸溶性剤皮は、流動床中で、第１の層上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、第１の層上に積層される。
【００２９】
特定の実施形態において、第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は上記機能性剤皮上に積層される。より詳細には、上記腸溶性剤皮は、流動床中で、上記機能性剤皮上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、上記機能性剤皮上に積層される。
【００３０】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む。より詳細には、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。一層より詳細には、上記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は０．８：１〜１．２：１、（例えば１：１）である。一層より詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）を含む。
【００３１】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、本発明の腸溶性剤皮は１種または複数種の可塑剤を更に含む。例示的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥが挙げられるが、これらに限定されない。より詳細な実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００３２】
一実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、本発明の腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの重量比は１：１〜１：２０である。一層より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの上記重量比は１：５である。
【００３３】
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％または５〜１５％である。より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％（例えば、１０％、１１％、１２％、１３％または１５％）である。別のより詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である。一層より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である。
【００３４】
一実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０〜６０％であり、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４０〜８０％であり、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２５％であり、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である。より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣである。一層より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。更により詳細な実施形態において、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、オイドラギットＬ１００に対するクエン酸トリエチルの重量百分率は１：５である。
【００３５】
別の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜４０％であり、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５０〜７５％であり、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％であり、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である。より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣである。一層より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。更により詳細な実施形態において、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、オイドラギットＬ１００に対するクエン酸トリエチルの重量百分率は１：５である。
【００３６】
別の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜３０％であり、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の６５〜７５％であり、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％であり、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である。より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣである。一層より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。更により詳細な実施形態において、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、オイドラギットＬ１００に対するクエン酸トリエチルの重量百分率は１：５である。
【００３７】
別の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％であり、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の６８〜７２％であり、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％であり、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である。より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣである。一層より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。更により詳細な実施形態において、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、オイドラギットＬ１００に対するクエン酸トリエチルの重量百分率は１：５である。
【００３８】
特定の実施形態において、第２の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は上記ビーズの上記腸溶性剤皮上に積層される。より詳細には、上記機能性剤皮は、流動床中で、上記腸溶性剤皮上に機能性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、上記腸溶性剤皮上に積層される。
【００３９】
特定の実施形態において、第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は上記ビーズの第１の層上に積層される。より詳細には、上記機能性剤皮は、流動床中で、上記機能性剤皮上に機能性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、第１の層上に積層される。
【００４０】
本明細書では、「機能性剤皮」とは、活性物質（すなわち、フマル酸ジメチル）の徐放を与える剤皮をいう。本明細書では、「徐放」とは、本発明の医薬組成物から活性物質であるフマル酸ジメチルが、即時放出製剤と比較して、長期にわたる形態で放出されることを意味する。用語「長期にわたる」とは、活性物質が、現在市販されているテクフィデラ（登録商標）（フマル酸ジメチル）の製剤よりも長い期間、例えば、現在市販されているテクフィデラ（登録商標）の製剤の期間よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍または少なくとも５倍長い期間放出されることを意味する。
【００４１】
特定の実施形態において、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は、１種または複数種の水溶性ポリマーと１種または複数種の水に不溶性のポリマーとの混合物を含む。特定の実施形態において、上記機能性剤皮は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス（ＳｏｌｕＰｌｕｓ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む。
【００４２】
一実施形態において、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、本発明の機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む。より詳細には、上記機能性剤皮はＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む。一実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の重量比は、９０：１０と１０：９０との間、８０：２０と２０：８０との間、８０：２０と５０：５０との間、７５：２５と６０：４０との間または７０：３０と５５：４５との間である。より詳細には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は７０：３０である。あるいは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は６５：３５である。別の詳細な実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は６０：４０である。
【００４３】
別の実施形態において、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、本発明の機能性剤皮は、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む。オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比は、９５：５と５：９５との間、９０：１０と５０：５０との間、９０：１０と６０：４０との間、または８５：１５と７０：３０との間である。より詳細には、オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの上記重量比は７５：２５である。あるいは、オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの上記重量比は８０：２０である。
【００４４】
特定の実施形態において、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％、１〜２０％、４〜１２％、１〜１０％、１〜７％または１０〜１５％である。より詳細には、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である。更に別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である。一層より詳細には、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である。あるいは、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である。別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である。更に別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である。更に別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である。
【００４５】
第１の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２５％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０〜６０％である。
【００４６】
第２の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜４０％である。
【００４７】
第３の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％または１０〜１５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜３０％である。
【００４８】
第４の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００４９】
第５の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００５０】
第６の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００５１】
第７の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００５２】
第８の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００５３】
第９の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００５４】
第１０の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００５５】
第１１の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００５６】
第１２の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．０％〜５．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００５７】
第１３の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２５％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０〜６０％である。
【００５８】
第１４の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜４０％である。
【００５９】
第１５の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％、４〜１２％、または１０〜１５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜３０％である。
【００６０】
第１６の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００６１】
第１７の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００６２】
第１８の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００６３】
第１９の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００６４】
第２０の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００６５】
第２１の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００６６】
第２２の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００６７】
第２３の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００６８】
第２４の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
【００６９】
より詳細には、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３または第２４の詳細な実施形態における医薬ビーズ組成物に関し、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は６５：３５である。より詳細には、上記腸溶性剤皮はクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比は５：１であり、上記機能性剤皮は、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６５：３５である。
【００７０】
別のより詳細な実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３または第２４の詳細な実施形態における医薬ビーズ組成物に関し、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は６０：４０である。より詳細には、上記腸溶性剤皮はクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比は５：１であり、上記機能性剤皮は、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６０：４０である。
【００７１】
第４の実施形態において、本発明は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
【００７２】
第５の実施形態において、第４の実施形態に記載の医薬組成物は、上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含むことができる。
【００７３】
第６の実施形態において、本発明は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮と、
上記機能性核を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
【００７４】
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記ＤＭＦ核は０．５〜２．０ｍｍの直径を有する球である。より詳細には、上記球は０．５〜１．５ｍｍの直径を有する。別の詳細な実施形態において、上記球は０．６〜２．０ｍｍの直径を有する。
【００７５】
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の４０％〜８０％である。上記核の重量とは、腸溶性剤皮などの外側の剤皮を除いた、該核中の各成分の総重量である。より詳細には、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である。一層より詳細には、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記核の総重量の６５％である。あるいは、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記核の総重量の７５％である。
【００７６】
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記核は結合剤を更に含む。例示的な結合剤としては、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記結合剤は微結晶セルロースまたはデンプンである。
【００７７】
上記結合剤は上記核の１〜５０重量％の量で存在することができる。より詳細には、上記結合剤は１５〜３５％の量で存在することができる。
【００７８】
特定の実施形態において、第４または第５の実施形態の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は上記フマル酸ジメチル核上に積層される。より詳細には、上記腸溶性剤皮は、流動床中で、上記フマル酸ジメチル核上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、該核上に積層される。
【００７９】
特定の実施形態において、第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は上記機能性剤皮上に積層される。より詳細には、上記腸溶性剤皮は、流動床中で、上記機能性剤皮上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、該機能性剤皮上に積層される。
【００８０】
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む。より詳細には、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。一層より詳細には、上記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は０．８：１〜１．２：１、（例えば１：１）である。一層より詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）を含む。
【００８１】
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、本発明の腸溶性剤皮は１種または複数種の可塑剤を更に含む。例示的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥが挙げられるが、これらに限定されない。より詳細な実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００８２】
一実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、本発明の腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの重量比は１：１〜１：２０である。一層より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの上記重量比は１：５である。
【００８３】
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮の重量百分率は上記核の総重量の１〜２０％または５〜１５％である。より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記核の総重量の１０〜１５％（例えば、１０％、１１％、１２％、１３％または１５％）である。別のより詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記核の総重量の１１〜１３％である。一層より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記核の総重量の１２％である。
【００８４】
特定の実施形態において、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は、１種または複数種の水溶性ポリマーと１種または複数種の水に不溶性のポリマーとの混合物を含む。特定の実施形態において、上記機能性剤皮は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む。
【００８５】
一実施形態において、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む。より詳細には、上記機能性剤皮はＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む。一実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の重量比は、９０：１０と１０：９０との間、８０：２０と２０：８０との間、８０：２０と５０：５０との間、７５：２５と６０：４０との間または７０：３０と５５：４５との間である。より詳細には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は７０：３０である。あるいは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は６５：３５である。別の選択肢において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は６０：４０である。
【００８６】
別の実施形態において、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む。オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比は、９５：５と５：９５との間、９０：１０と５０：５０との間、９０：１０と６０：４０との間、または８５：１５と７０：３０との間である。より詳細には、オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの上記重量比は７５：２５である。あるいは、オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの上記重量比は８０：２０である。
【００８７】
特定の実施形態において、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％、１〜２０％、４〜１２％、１〜１０％、１〜７％または１０〜１５％である。より詳細には、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である。更に別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である。一層より詳細には、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である。あるいは、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である。別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である。更に別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である。更に別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である。
【００８８】
第２５の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００８９】
第２６の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００９０】
第２７の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００９１】
第２８の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１．５％〜１２．５０％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００９２】
第２９の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の４．０％〜５．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００９３】
第３０の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００９４】
第３１の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００９５】
第３２の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００９６】
第３３の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００９７】
第３４の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の４．０％〜５．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
【００９８】
より詳細には、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３または第３４の詳細な実施形態における医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は６５：３５である。より詳細には、上記腸溶性剤皮はクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比は５：１であり、上記機能性剤皮は、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６５：３５である。
【００９９】
別のより詳細な実施形態において、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３または第３４の詳細な実施形態における医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は６０：４０である。より詳細には、上記腸溶性剤皮はクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比は５：１であり、上記機能性剤皮は、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ  Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６０：４０である。
【０１００】
特定の実施形態において、第２の実施形態、第５の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２５、第２６、第２７、第２８もしくは第２９の詳細な実施形態に記載の医薬組成物は、上記機能性剤皮を取り囲む第２の腸溶性剤皮を更に含むことができる。上述のいずれかの腸溶性剤皮を第２の腸溶性剤皮として用いることができる。
【０１０１】
特定の実施形態において、第２の腸溶性剤皮は上記機能性剤皮上に積層される。より詳細には、第２の腸溶性剤皮は、流動床中で、上記機能性剤皮上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、該機能性剤皮上に積層される。
【０１０２】
特定の実施形態において、第２の腸溶性剤皮は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む。より詳細には、第２の腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。一層より詳細には、上記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は０．８：１〜１．２：１、（例えば１：１）である。一層より詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）を含む。
【０１０３】
特定の実施形態において、第２の腸溶性剤皮は１種または複数種の可塑剤を更に含む。例示的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥが挙げられるが、これらに限定されない。より詳細な実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【０１０４】
一実施形態において、本発明の第２の腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの重量比は１：１〜１：２０である。一層より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの上記重量比は１：５である。
【０１０５】
特定の実施形態において、第２の腸溶性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％または５〜１５％である。より詳細には、上記腸溶性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％（例えば、１０％、１１％、１２％、１３％または１５％）である。別のより詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である。一層より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である。
【０１０６】
本発明の医薬ビーズ組成物は、溶解試験に供された場合に、活性物質であるフマル酸ジメチルの徐放を与える。上記溶解試験は、米国薬局方（ＵＳＰ）−ＮＦによって公表された標準手順に従って実施することができる。
【０１０７】
一実施形態において、本発明の錠剤を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル装置）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いる上記試験（試験１）に供することによって、上記錠剤の溶解プロファイルが測定される。あるいは、本発明の錠剤を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液（ＳＧＦ）を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いる上記試験（試験２）に供することによって、上記溶解プロファイルが測定される。更に別の選択肢において、本発明の錠剤を、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、パンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いるイン・ビトロ溶解試験（試験３）に供することによって、上記溶解プロファイルが測定される。ＵＳＰ  ＳＩＦ及びＳＧＦ溶液は、ＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載される手順に従って調製することができる。
【０１０８】
特定の実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、溶解試験１に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０〜７０重量％が放出され、
上記試験の最初の７時間以内に、上記錠剤中の活性物質の５０〜１００重量％が放出される
を有する。
【０１０９】
特定の実施形態において、本発明の錠剤組成物は、溶解試験１に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の９０〜１００重量％が放出される
を有する。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明のビーズ組成物は、溶解試験２に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０〜７０重量％が放出され、
上記試験の最初の９時間以内に、上記錠剤中の活性物質の５０〜１００重量％が放出される
を有する。
【０１１１】
特定の実施形態において、本発明のビーズ組成物は、溶解試験２に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の７０〜９０重量％が放出され、
上記試験の最初の９時間以内に、上記錠剤中の活性物質の９０〜１００重量％が放出される
を有する。
【０１１２】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載のイン・ビボでの薬物動態の検討において、当該組成物から、３〜１０時間以内に、好ましくは４〜８時間以内に、より好ましくは４〜６時間以内に、８０％のフマル酸ジメチルを放出する。特に、２４０ｍｇのＤＭＦを含有する本発明の医薬組成物をイヌに投与した。
【０１１３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物中のフマル酸ジメチルの量は、９０ｍｇ〜９６０ｍｇ、より詳細には１２０ｍｇ〜４８０ｍｇである。一実施形態において、本明細書に記載の単一カプセル中のフマル酸ジメチルの量は２４０ｍｇである。あるいは、本明細書に記載の単一カプセル中のフマル酸ジメチルの量は４８０ｍｇである。
【０１１４】
本発明はまた、多発性硬化症（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、進行再発型ＭＳ）を有する対象の治療方法であって、有効量の、本明細書に記載の医薬組成物を上記対象に投与することを含む、上記方法も提供する。一実施形態において、本発明の方法は、再発寛解型ＭＳの治療のためのものである。
【０１１５】
本明細書では、用語「治療すること」または「治療」とは、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることをいう。上記効果は、以下の結果：すなわち、当該疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的にまたは完全に低減すること、当該障害に関連する臨床症状もしくは指標を寛解させるまたは改善すること、あるいは当該疾患、障害または症候群の進行の可能性を遅延させる、抑制するまたは低下させることの１または複数を、部分的または十分に達成することを含む治療であってよい。
【０１１６】
本明細書中では、用語「対象」及び用語「患者」は同義で用いることができ、これらの用語は、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）をいう。一般的には、上記対象は治療を必要とするヒトである。
【０１１７】
患者を治療するために投与される、本明細書に記載の医薬組成物の有効量または治療投薬量は、当該患者の体重及び年齢、投与経路、治療を受ける疾患の根本原因、及び治療を受ける疾患の重篤度を含む、但しこれらに限定されない、多数の因子に依存する。一実施形態において、上記有効投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってよい。一実施形態において、対象に投与されるＤＭＦの有効量は、例えば経口投与で、１日当たり０．１ｇ〜１ｇ、例えば１日当たり２００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、１日当たり２４０ｍｇ〜７２０ｍｇ、または１日当たり４８０ｍｇ〜７２０ｍｇ、または１日当たり４８０ｍｇ、または１日当たり７２０ｍｇ）であってよい。
【０１１８】
上記日用量は、６０ｍｇ〜８００ｍｇ、６０ｍｇ〜７２０ｍｇ、６０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、６０ｍｇ〜４２０ｍｇ、６０ｍｇ〜３６０ｍｇ、６０ｍｇ〜２４０ｍｇ、６０ｍｇ〜２２０ｍｇ、６０ｍｇ〜２００ｍｇ、６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、６０ｍｇ〜１６０ｍｇ、６０ｍｇ〜１４０ｍｇ、６０ｍｇ〜１２０ｍｇ、６０ｍｇ〜１００ｍｇ、６０ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１００ｍｇ〜４８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、２００ｍｇ〜４８０ｍｇ、２２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、２４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、３００ｍｇ〜４８０ｍｇ、３６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、４００ｍｇ〜４８０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、４８０ｍｇ〜５００ｍｇ、８０〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１２０〜１８０ｍｇ、または１４０ｍｇ〜１６０ｍｇの合計量であってよいが、これらに限定されない。
【０１１９】
一実施形態において、上記日投薬量は２４０ｍｇである。あるいは、上記日投薬量は４８０ｍｇである。
【０１２０】
上記ＤＭＦの日用量（複数可）は、１回の投与で、または２、３、４もしくは６回の等量の別個の投与で投与されてもよい。一実施形態において、上記有効日用量は１日当たり４８０ｍｇであり、それを必要とする対象に１回の投与で投与される。別の実施形態において、上記有効日用量は１日当たり２４０ｍｇであり、それを必要とする対象に１回の投与で投与される。
【０１２１】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象が食物を接種する少なくとも１時間前または後に投与される。当該の対象に副作用（例えば、潮紅または胃腸の不快感）が生じる場合、該対象は、本医薬組成物を投与する少し（例えば、３０分〜１時間）前に食物を摂取してもよい。
【０１２２】
一実施形態において、本発明の医薬組成物の投与を受ける対象は、本医薬組成物を服用する前（例えば、１０分〜１時間前、例えば３０分前）に、１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）を服用してもよい。一実施形態において、本医薬組成物の投与を受ける対象は、副作用（例えば、潮紅）を制御するために、１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）を服用する。別の実施形態において、上記１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ＭＫ−０５２４、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。上記１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬は、上記の剤形を服用する前に、５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与を受けることができる。一実施形態において、対象は、上記の各剤形を服用する前に３２５ｍｇのアスピリンを服用する。
【０１２３】
一実施形態において、上記治療を必要とする対象は、第１の投与期間に、第１の用量の本明細書に記載の医薬組成物の投与を受け、第２の投与期間に、第２の用量の本明細書に記載の医薬組成物の投与を受ける。一実施形態において、第１の用量は第２の用量よりも少ない（例えば、第１の用量は第２の用量の半分である）。一実施形態において、第１の投与期間は少なくとも１週間（例えば、１〜４週間）である。一実施形態において、本医薬組成物の第１の用量は２４０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は第１の投与期間に毎日１回対象に投与される。一実施形態において、本医薬組成物の第２の用量は４８０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は第２の投与期間に毎日１回対象に投与される。一実施形態において、当該の対象が、第２の投与期間の用量の投与を受けた後に、予想されるレベルを超える副作用（例えば、潮紅または胃腸障害）が生じる場合、該対象は、当該の副作用を低減させるために十分な期間（例えば、１〜４週間またはそれ以上）、より低い用量（例えば、第１の投与期間の用量）を用い、その後第２の投与期間の用量に戻すことができる。
【０１２４】
一実施形態において、本医薬組成物の第１の用量は２４０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は少なくとも１週間、毎日１回対象に投与され、本医薬組成物の第２の用量は４８０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は少なくとも２週間、毎日１回対象に投与される。
【０１２５】
一実施形態において、上記対象は１週間第１の用量の投与を受け、且つ少なくとも４８週間の第２の投与期間に第２の用量の投与を受ける。別の実施形態において、上記対象は１週間第１の用量の投与を受け、且つ少なくとも２年間の第２の投与期間に第２の用量の投与を受ける。別の実施形態において、上記対象は１週間第１の用量の投与を受け、且つ当該対象が治療を必要としなくなるまで第２の用量の投与を受ける。
【０１２６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の多発性硬化症を有する対象の治療方法は、当該対象に第２の治療薬を投与することを更に含む。
【０１２７】
一実施形態において、第２の治療薬は疾患修飾薬である。一実施形態において第２の治療薬はフマル酸ジメチルの副作用を軽減する。例えば、第２の治療薬は、紅潮（例えば、アスピリン）または胃腸障害（例えば、ロペラミド）を低減し得る治療薬であってよい。
【０１２８】
別の実施形態において、第２の治療薬はＮｒｆ−２モジュレータである。
【０１２９】
更に別の実施形態において、第２の治療薬は、例えば、インターフェロンβ−１ａ（アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））、グラチラマー（コパキソン（登録商標））、モダフィニル、アザチオプリン、プレジゾロン（ｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ）、ミコフェノラート、モフェチル、ミトキサントロン、ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））、スフィンゴシン−１リン酸モジュレータ、例えば、フィンゴリモド（ギレンヤ（登録商標））、ならびにテリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））、ピロキシカム、及びフェニドンなどのＭＳ治療に有用な他の薬物であってよい。
【０１３０】
本発明の医薬ＤＭＦ組成物及び第２の治療薬は、（別個の組成物として、もしくは単一の剤形で一緒に）同時に投与されてもよく、または、重複するもしくは重複しない間隔で連続的に投与されてもよい。上記逐次投与において、上記ＤＭＦ組成物及び第２の治療薬は任意の順序で投与することができる。いくつかの実施形態において、重複する間隔の長さは、２、４、６、１２、２４、４８週間以上またはそれを越える。
【０１３１】
本明細書に記載の発明をより十分に理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明することのみを目的とし、如何なる形態であっても本発明を限定するものと解釈されるべきでものはないことを理解する必要がある。
【実施例】
【０１３２】
実施例１  本発明の医薬組成物の調製方法
以下の被覆プロセスは、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを有する流動床造粒機を用いて行う。最初に、流動床中で製剤用球形粒（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅｓ）上にＤＭＦを含有する溶液（表１）を噴霧することにより、医薬品原薬（ＡＰＩ）ＤＭＦを製剤用球形粒の表面上に積層した。
【０１３３】
【表１】
2017534668.tif 000003
【０１３４】
次いで、酸に対する保護のために、上記ＡＰＩ積層球形粒に腸溶性剤皮を被覆した。
【０１３５】
【表２】
2017534668.tif 000004
【０１３６】
次いで、上記腸溶性剤皮を被覆した球形粒に徐放性機能剤皮（表３、４、５及び６）を塗工した。
【０１３７】
【表３】
2017534668.tif 000005
【０１３８】
【表４】
2017534668.tif 000006
【０１３９】
【表５】
2017534668.tif 000007
【０１４０】
【表６】
2017534668.tif 000008
【０１４１】
詳細には、製剤Ｄは、表１に記載のＤＭＦ溶液及び表２に記載の腸溶性剤皮溶液を用いて、上述の一般的な手順に従って調製する。製剤Ｄは機能性剤皮を有さない。製剤Ｅ及びＦは製剤Ｄに対する手順に従って調製し、更に表３に記載の機能性剤皮溶液で被覆する。製剤Ｅにおける機能性剤皮の重量百分率は製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の２．５％である。製剤Ｆにおける機能性剤皮の重量百分率は製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の５．０％である。製剤Ｄ、Ｅ及びＦは１〜１．２ｍｍの直径を有するビーズである。
【０１４２】
製剤Ａは、表１に記載のＤＭＦ溶液、表２に記載の腸溶性剤皮溶液及び以下の表３ａに記載の機能性剤皮溶液を用いて、上述の一般的手順に従って調製する。
【０１４３】
【表７】
2017534668.tif 000009
【０１４４】
製剤Ａ中のＤＭＦの重量百分率は上記製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の７４％である。製剤Ａ中の腸溶性剤皮の重量百分率は上記製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の１２％である。製剤Ａ中の機能性剤皮の重量百分率は上記製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の４．５％である。
【０１４５】
実施例２  イン・ビトロ溶出プロファイル
ＵＳＰ装置ＩＩ及びＩＶを用い、ＵＳＰ−ＮＦによって公表された標準的な手順である以下に記載の方法に従って、本医薬組成物のイン・ビトロでの溶解プロファイルを測定した。
【０１４６】
［試験１］  本発明の医薬組成物を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル装置）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いた上記試験に供した。
【０１４７】
［試験２］  本発明の医薬組成物を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液（ＳＧＦ）を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いた上記試験に供した。
【０１４８】
［試験３］  本発明の医薬組成物を、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いたイン・ビトロ溶解試験に供した。
【０１４９】
ＵＳＰ  ＳＩＦ溶液はＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載される手順に従って調製することができる。１Ｌスケールの場合、上記ＳＩＦ溶液は、６．８ｇの一塩基性リン酸カリウムを２５０ｍＬの水に溶解し、これを混合することによって調製することができる。７７ｍＬの０．２Ｎ水酸化ナトリウム及び５００ｍＬの水を順次加える。得られた溶液のｐＨを０．２Ｎ水酸化ナトリウムまたは０．２Ｎ塩酸のいずれかを用いて６．８±０．１のｐＨに調整し、続いて水で希釈して１０００ｍＬとする。ＵＳＰ  ＳＧＦ溶液はＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載される手順に従って調製することができる。１Ｌスケールの場合、上記ＳＧＦ溶液は、２．０ｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を７．０ｍＬの塩酸（ＨＣｌ）及び１０００ｍＬとするために十分な水に溶解することにより調製することができる。
【０１５０】
機能性剤皮をもつ及びもたない種々のビーズ製剤の溶解プロファイルを測定した。製剤Ｄ、Ｅ及びＦの溶解プロファイルを図１（試験１を使用）、図２（試験２を使用）及び図３（試験３を使用）に示す。製剤Ａの溶解プロファイルを図１２（試験２を使用）及び図１３（試験１を使用）に示す。
【０１５１】
更に、ＥＣ／ＨＰＣ機能性剤皮を有するビーズ製剤の溶解プロファイルを図４（試験２を使用）及び図５（試験３を使用）に示す。機能性剤皮をもつ全ての製剤は、イン・ビトロでの徐放性溶解プロファイルを示す一方で、いずれの機能性剤皮ももたない製剤は、機能性剤皮をもつ製剤よりも有意に速くＤＭＦを放出する。
【０１５２】
機能性剤皮として種々の量のオイドラギットＲＳ／ＲＬを有するビーズ製剤もまた、図６（試験２を使用）及び図７（試験２を使用）に示すように、徐放性溶解プロファイルを示す。
【０１５３】
実施例３  イン・ビボ薬物動態プロファイル
イヌにおける薬物動態（ＰＫ）の検討に対して、異なる放出プロファイルを有する製剤Ｄ、Ｅ及びＦを選択した。
【０１５４】
雄のイヌを、各群４頭で、６の試験群及び１の対照群に分けた。対照群のイヌには現在認可されているテクフィデラ（登録商標）製剤を投与した。試験群のイヌには製剤Ｄ、ＥもしくはＦまたは他のＤＭＦ製剤を投与した。イヌを投与の１時間後まで終夜絶食させた。サイズ０のカプセル中の２４０ｍｇのＤＭＦをイヌに経口投与し、続いて約１０ｍＬの水を与えた。必要に応じて、約１０ｍＬの水で再度流し込んで、確実にカプセルの送達を行ってもよい。
【０１５５】
１０回の採血時点、すなわち、投与前ならびに０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、１６及び２４時間後に、各イヌから約１ｍＬの血液を採取した。血液は頸静脈からヘパリンナトリウム抗凝血剤の入った管に採取した。採血の前に、２５０ｍｇ／ｍＬのフッ化ナトリウム水溶液４０μＬを各採血管に添加した。このＮａＦ溶液は検討の前日に調製し、使用と使用との間は冷蔵保存し、それぞれの使用の前に周囲温度に平衡化し、ボルテックス混合することができる。頸静脈に代わる採血部位として頭部静脈を用いることもできる。
【０１５６】
プロトコルで指定した各時点で、１ｍＬの血液を冷却したヘパリンナトリウム／フッ化ナトリウムの入った管中に採取し、すぐに、管を５〜７回静かに転倒させることによってこの血液を混合して、均一な混合を確保した。この血液試料の溶血を防止するために、激しい振とうは避けること。この血液試料を氷またはクライオラック中に入れること。採取から３０分間以内に、試料を４℃で１５分間、１５００×ｇで遠心分離すること。血漿を１．８または２ｍＬのクライオバイアルに等量に分取し、ドライアイス上に保持し、その後約−７０℃で保存した。
【０１５７】
その後血漿を分析した。血漿中のＭＭＦを、内部標準として１３Ｃ−ＭＭＦを用いて、１０ｎｇ／ｍｌ〜５０００ｎｇ／ｍｌの範囲で較正したＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。血漿は、必要に応じて１：１０の希釈率で希釈してもよい。
【０１５８】
図８及び以下の表７に示すとおり、３種の製剤全てが非常に類似したＡＵＣを有する。製剤Ｆの血漿プロファイルは製剤Ｅ及び製剤Ｄよりも遅い時間に及んでいる。このことは、製剤Ｆの放出時間＞製剤Ｅの放出時間＞製剤Ｄの放出時間との事実と一致する。
【０１５９】
【表８】
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【０１６０】
実施例４  押出球形化によるビーズ製剤の調製方法
代替法として、上記ビーズ製剤は押出球形化を用いて調製することができる。ＤＭＦをまず賦形剤及び溶媒と混合して湿った塊にする。次いで、この湿った塊を押出機に通して円筒形のペレットを形成する。ペレットの直径は、装置の設定に応じて０．６ｍｍ〜２ｍｍの範囲である。次いで、この押出ペレットを、回転円盤を有する球形化装置内で球形化することとなる。この球の直径は当初の円筒形のペレットの大きさに応じて０．６〜２ｍｍの範囲とすることができる。以下の表８及び９に例示的な製剤を列挙する。
【０１６１】
【表９】
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【０１６２】
【表１０】
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【０１６３】
次いで、上記ＤＭＦ球を上述の腸溶性剤皮及び機能性剤皮で被覆する。
【０１６４】
実施例５  流動床球形化によるビーズ製剤の調製方法
本発明のビーズ製剤はまた、Ｇｌａｔｔ社のＣＰＳユニットを利用し、フマル酸ジメチル及び賦形剤（ＭＣＣ及び崩壊剤）を溶媒（水、エテノールまたはＡＰＩ）と共に５００ｕｍ〜１．５ｍｍの範囲の大きさをもつ球に球形化して調製することもできる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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