(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を用いてファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性を調節するための方法を提供する。とりわけ、本発明は、肝疾患および胃腸疾患の治療または予防のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
2017537960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017537960.tif 000022
（式中、Ｚは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシから選択される１〜２個のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、ハロＣ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ−（ＣＲ２）−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ−（ＣＲ２）２−ＳＯ３Ｒ、または
【化２】
2017537960.tif 000023
であり、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）、
またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩の、
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を治療または予防するための医薬品の製造における使用であって、前記状態が、胆汁酸吸収不良、胆汁逆流性胃炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定の大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、胆管減少性の肝移植片拒絶、骨髄もしくは幹細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性線維症の肝疾患、または非経口栄養法関連の肝疾患である、使用。
【請求項２】
任意選択で第２の治療剤と組み合わせる、ＦＸＲによって媒介される状態の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩であって、前記ＦＸＲによって媒介される状態が、胆汁酸吸収不良、胆汁逆流性胃炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定の大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、胆管減少性の肝移植片拒絶、骨髄もしくは幹細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性線維症の肝疾患、または非経口栄養法関連の肝疾患である、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、請求項１に記載の式（１）の化合物の使用または請求項２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｒであり、Ｒが、水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１もしくは請求項３に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２もしくは請求項３に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、メチル、メトキシ、またはフルオロである、請求項１および３から４のいずれか一項に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２から４のいずれか一項に記載の使用のための式（１）の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ピリジルである、請求項１および３から５のいずれか一項に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２から５のいずれか一項に記載の使用のための式（１）の化合物。
【請求項７】
Ｚが、ピリミジニルである、請求項１および３から５のいずれか一項に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２から５のいずれか一項に記載の使用のための式（１）の化合物。
【請求項８】
Ｚが、ピラジニルである、請求項１および３から５のいずれか一項に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２から５のいずれか一項に記載の使用のための式（１）の化合物。
【請求項９】
前記Ｚが、ベンゾチアゾリルである、請求項１および３から５のいずれか一項に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２から５のいずれか一項に記載の使用のための式（１）の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（１）の化合物の使用または請求項２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、
メチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
メチル５−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボキシレート；
５−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボン酸；および
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、化合物の使用、または化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２に記載の使用のための式（１）の化合物であって、前記化合物が、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２に記載の使用のための式（１）の化合物であって、前記化合物が、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２に記載の使用のための式（１）の化合物であって、前記化合物が、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２に記載の使用のための式（１）の化合物であって、前記化合物が、６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２に記載の使用のための式（１）の化合物であって、前記化合物が、５−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２に記載の使用のための式（１）の化合物であって、前記化合物が、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【請求項１７】
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、胆汁酸吸収不良である、請求項１および３から１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項２から１６のいずれか一項に記載の使用のための式（１）の化合物。
【請求項１８】
前記胆汁酸吸収不良が、原発性または続発性胆汁酸下痢である、請求項１７に記載の式（１）の化合物の使用、または請求項１７に記載の使用のための式（１）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１２月１８日に出願された米国仮出願第６２／０９３，５８６号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を治療または予防するための方法に関する。
【０００３】
発明の背景
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト（ＦＸＲ）は、胆汁酸により活性化される核内受容体である（Calkin and Tontonoz (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24）。ＦＸＲは、肝臓、腸、および腎臓など、胆汁酸代謝の主要部位に発現し、そこで、組織特異的に複数の代謝経路に対する作用を媒介する。活性化されると、ＦＸＲは、胆汁酸代謝の多数の側面を制御して、胆汁酸レベルの低下をもたらす、感受性の負のフィードバックループを制御する遺伝子の発現に影響を及ぼす（Zollner et al. (2006), Molecular Pharmaceutics 3: 231-51）。
【０００４】
肝臓において、ＦＸＲは、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ７ａ１）およびステロール１２−αヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ８ｂ１）など、胆汁酸合成に関与する酵素の発現を下方制御することによって、コレステロールの胆汁酸への変換を低下させる。ＦＸＲはまた、スルホトランスフェラーゼ２Ａ１（Ｓｕｌｔ２ａ１）、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ２Ｂ４（Ｕｇｔ２ｂ４）、およびＣｙｐ３ａ４を含む、他の胆汁酸修飾酵素を増加させることによって、肝臓での胆汁酸毒性を低下させる。胆汁酸は、胆汁に分泌する前にグリシンまたはタウリンのいずれかと抱合されるが、このプロセスもまた、ＦＸＲによって制御されている。ＦＸＲは、胆汁酸ＣｏＡシンターゼ（ＢＡＣＳ）および胆汁酸ＣｏＡ−アミノ酸Ｎアセチルトランスフェラーゼ（ＢＡＡＴ）の発現を増加させることによって胆汁酸抱合を強化し、また、ＦＸＲは、胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ）、多剤耐性タンパク質２（ＭＤＲ２）、およびＭＤＲ３を介して、胆嚢への胆汁酸の輸送を促進する（Calkin and Tontonoz（上記））。
【０００５】
腸内では、ＦＸＲは、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）の下方制御を介して胆汁酸吸収を低減させ、回腸の胆汁酸結合タンパク質（ＩＢＡＢＰ）を介して腸細胞全体にわたる胆汁酸の移動を促進し、有機溶質輸送体α（ＯＳＴα）およびβ（ＯＳＴβ）を介して胆汁酸の肝臓への再循環を促進する。加えて、ＦＸＲは、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）およびタウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）の発現を低下させることによって胆汁酸の肝臓取り込みを低減させる。ＦＸＲはまた、腸からの線維芽細胞成長因子１５（齧歯類ではＦＧＦ１５、ヒトではＦＧＦ１９）の放出を促進する。ＦＧＦ１５／１９は肝臓へと移動し、ＦＧＦ４受容体（ＦＧＦ４Ｒ）に作用して、Ｃｙｐ７ａ１およびＣｙｐ８ｂ１の発現を低減させ、それによって胆汁酸合成を抑制する。さらに、ＦＸＲは、ステロール制御要素結合タンパク質１Ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）および脂肪酸合成（ＦＡＳ）の阻害を介して脂質生成を低減させることによって、循環脂質レベルに影響を及ぼす。
【０００６】
発明の概要
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を治療または予防するための方法に関し、より具体的には、肝疾患および胃腸疾患の治療または予防のためのＦＸＲアゴニストまたは部分アゴニストの使用に関する。
【０００７】
本開示の様々な（列挙される）実施形態が、本明細書に記載されている。それぞれの実施形態に示されている特徴を、他の示されている特徴と組み合わせて本開示のさらなる実施形態を提供してもよいことが理解されるであろう。
【０００８】
実施形態１：式（Ｉ）の化合物
【０００９】
【化１】
2017537960.tif 000003
（式中、Ｚは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシから選択される１〜２個のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、ハロＣ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ−（ＣＲ２）−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ−（ＣＲ２）２−ＳＯ３Ｒ、または
【００１０】
【化２】
2017537960.tif 000004
であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）、
またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩、
あるいは式（ＩＩ）の化合物
【００１１】
【化３】
2017537960.tif 000005
（式中、Ｚ１は、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、チアゾリレン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニル、１Ｈ−インドリル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キナゾリニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、またはシクロプロピルから選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、スピロ［２．５］オクタン−４−イル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ３ａで置換されていてもよい、またはＲ３は、１〜２個のＲ３ａもしくはフェニルで置換されていてもよいシクロプロピルであり、
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルキルもしくはハロＣ１〜３アルキルで置換されていてもよいシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｘ−ＣＯ２Ｒ７、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）１〜４ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）１〜４ＳＯ３Ｒ８、またはテトラゾリルであり、式中、Ｘは、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはシクロプロピルであり、
Ｒ、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）、
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、アミノ酸抱合体、もしくはアシルグルクロニド抱合体の、
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を治療または予防するための医薬品の製造における使用であって、前記状態が、胆汁酸吸収不良もしくは胆汁酸下痢（例えば、原発性もしくは続発性胆汁酸下痢）、胆汁逆流性胃炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎（diversion colitis）、不確定の大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、胆管減少性の肝移植片拒絶（ductopenic liver transplant rejection）、骨髄もしくは幹細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性線維症の肝疾患、または非経口栄養法関連の肝疾患である、使用。
【００１２】
実施形態２：任意選択で第２の治療剤と組み合わせる、ＦＸＲによって媒介される状態の治療または予防に使用するための、実施形態１に定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩であって、前記ＦＸＲによって媒介される状態は、胆汁酸吸収不良もしくは胆汁酸下痢（例えば、原発性もしくは続発性胆汁酸下痢）、胆汁逆流性胃炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定の大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、肝内胆管減少症の肝移植片拒絶、骨髄もしくは幹細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性線維症の肝疾患、または非経口栄養法関連の肝疾患である、化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩。
【００１３】
実施形態３：Ｒ１が、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用、または実施形態２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【００１４】
実施形態４：Ｒ２が、−ＣＯ２Ｒであり、Ｒが、水素またはＣ１〜６アルキルである、実施形態１もしくは３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用、または実施形態２もしくは３に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【００１５】
実施形態５：Ｒ３が、メチル、メトキシ、またはフルオロである、実施形態１および３〜４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用、または実施形態２〜４のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【００１６】
実施形態６：Ｚが、ピリジルである、実施形態１および３〜５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用、または実施形態２〜５のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【００１７】
実施形態７：Ｚが、ピリミジニルである、実施形態１および３〜５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用、または実施形態２〜５のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【００１８】
実施形態８：Ｚが、ピラジニルである、実施形態１および３〜５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用、または実施形態２〜５のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【００１９】
実施形態９：Ｚが、ベンゾチアゾリルである、実施形態１および３〜５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用、または実施形態２〜５のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【００２０】
実施形態１０：実施形態１に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態１に記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物であって、前記式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が、
メチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
エチル２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−（｛２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）酢酸；
２−（｛２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）酢酸；
２−（｛２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）酢酸；
２−（｛２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）酢酸；
２−（｛６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−イル｝ホルムアミド）酢酸；
２−（｛６−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−イル｝ホルムアミド）酢酸；
２−（｛２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）酢酸；
２−（｛２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）酢酸；
２−（｛２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸；
２−（｛２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸；
２−（｛２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸；
２−（｛２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸；
２−（｛２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸；
２−（｛２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸；
２−（｛６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸；
２−（｛６−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸；
メチル６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
６−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
メチル５−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボキシレート；
５−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボン酸；
５−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−（（２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−（（２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（６−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ニコチノイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−（（６−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ニコチノイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
またはその薬学的に許容される塩から選択される、化合物の使用、または化合物。
【００２１】
実施形態１１：実施形態１に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態１に記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物であって、前記式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物は、
メチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
メチル５−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボキシレート；
５−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボン酸；および
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、化合物の使用、または化合物。
【００２２】
実施形態１２：実施形態１および３〜１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１１のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物であって、前記式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩、例えば、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【００２３】
実施形態１３：実施形態１および３〜１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１１のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物であって、前記式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩、例えば、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【００２４】
実施形態１４：実施形態１および３〜１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１１のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物であって、前記式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩、例えば、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【００２５】
実施形態１５：実施形態１および３〜１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１１のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物であって、前記式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が、６−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボン酸、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩、例えば、６−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリジン−３−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【００２６】
実施形態１６：実施形態１および３〜１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１１のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物であって、前記式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が、５−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボン酸、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩、例えば、５−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピラジン−２−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【００２７】
実施形態１７：実施形態１および３〜１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１１のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物であって、前記式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩、例えば、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩である、化合物の使用、または化合物。
【００２８】
実施形態１８：前記ＦＸＲによって媒介される状態が、胆汁酸吸収不良である、実施形態１および３〜１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１７のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物。
【００２９】
実施形態１９：前記ＦＸＲによって媒介される状態が、原発性胆汁酸下痢である、実施形態１および３〜１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１８のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物。
【００３０】
実施形態２０：前記ＦＸＲによって媒介される状態が、続発性胆汁酸下痢である、実施形態１および３〜１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１８のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物。
【００３１】
実施形態２１：実施形態１および３〜１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の使用、または実施形態２〜１８のいずれか１つに記載の使用のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物であって、前記化合物が、０．１ｎＭから５００ｎＭの間のＥＣ５０値を有する、化合物の使用、または化合物。
【００３２】
実施形態２２：実施形態２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用であって、前記化合物が、０．１ｎＭから１００ｎＭの間のＥＣ５０値を有する、化合物の使用。
【００３３】
実施形態２３：実施形態２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用であって、前記化合物が、０．１ｎＭ〜５０ｎＭの間のＥＣ５０値を有する、化合物の使用。
【００３４】
実施形態２５：実施形態２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用であって、前記化合物が、０．１ｎＭ〜３０ｎＭの間のＥＣ５０値を有する、化合物の使用。
【００３５】
実施形態２６：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態の治療のための医薬品の製造における、実施形態１および３〜１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用であって、前記状態が、胆汁酸吸収不良もしくは胆汁酸下痢（例えば、原発性もしくは続発性胆汁酸下痢である）、胆汁逆流性胃炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定の大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、肝内胆管減少症の肝移植片拒絶、骨髄もしくは幹細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性繊維症の肝疾患、または非経口栄養法関連の肝疾患である、使用。
【００３６】
実施形態２７：任意選択で第２の治療剤と組み合わせる、ＦＸＲによって媒介される状態の治療に使用するための、実施形態２〜１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩であって、前記ＦＸＲによって媒介される状態が、胆汁酸吸収不良もしくは胆汁酸下痢（例えば、原発性もしくは続発性胆汁酸下痢）、胆汁逆流性胃炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定の大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、肝内胆管減少症の肝移植片拒絶、骨髄もしくは幹細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性繊維症の肝疾患、または非経口栄養法関連の肝疾患である、化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩。
【００３７】
実施形態２８：任意選択で第２の治療剤と組み合わせる、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態の治療または予防を、それを患う対象において行うための方法であって、治療有効量の実施形態１および３〜１７のいずれかに記載される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、前記ＦＸＲによって媒介される状態が、胆汁酸吸収不良もしくは胆汁酸下痢（例えば、原発性もしくは続発性胆汁酸下痢である）、胆汁逆流性胃炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定の大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、肝内胆管減少症の肝移植片拒絶、骨髄もしくは幹細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性繊維症の肝疾患、または非経口栄養法関連の肝疾患である、方法。
【００３８】
実施形態２９：下痢または下痢性疾患の治療または予防を、それを患う対象において行うための方法であって、治療有効量の実施形態１および３〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
【００３９】
発明の詳細な記載
定義
本明細書を解釈する目的に関して、以下の定義が適用され、適切な場合には、単数形で用いられている用語は複数形も含み、その逆も同様とする。
【００４０】
本明細書に使用されるとき、「ＦＸＲアゴニスト」という用語は、ＦＸＲに直接結合し、その活性を上方制御する作用物質を指す。
【００４１】
本明細書に使用されるとき、「立体異性体」とは、同じ結合で結合した同じ原子から構成されるが互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指し、これには、様々な立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）、複数の立体異性体の混合物、または単一の立体異性体が包含される。
【００４２】
本明細書に使用されるとき、「治療有効量」という用語は、言及された効果を達成するのに十分な式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の量を指す。したがって、ＦＸＲによって媒介される状態の治療または予防に使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療有効量は、ＦＸＲによって媒介される状態の治療または予防に十分な量であろう。
【００４３】
本明細書に使用されるとき、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト（男性または女性））、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。ある特定の実施形態では、対象は霊長類である。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。
【００４４】
本明細書に使用されるとき、任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」、またはその「治療」という用語は、一実施形態において、その疾患または障害を緩和すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発現を遅延または停止または低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者が認識し得ないものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを軽減または緩和することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、身体的（例えば、認識できる症状の安定化）もしくは生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）に、またはその両方で、疾患または障害を調整することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療する」、または「治療」は、疾患または障害の発症または発現または進行の予防または遅延を指す。
【００４５】
本明細書に使用されるとき、対象は、かかる対象が、治療により生物学的に、医学的に、または生活の質に関して、利益を得るであろう場合に、かかる治療を「必要としている」。
【００４６】
本明細書に使用されるとき、「下痢」または「下痢性疾患」という用語は、炎症性疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）と関連する下痢、感染性下痢（例えば、大腸菌、サルモネラ、クロストリジウム・ディフィシル、コレラ、カンピロバクター、ロトウイルスなど）、過敏性腸症候群（特に、ＩＢＳ−Ｄサブタイプ）、薬物誘発性下痢（例えば、化学療法誘発性下痢、胆汁酸誘発性下痢（例えば、短腸症候群、胆嚢摘出など）、糖尿病性下痢（腸疾患または薬物使用によるものなど）、アレルギー性下痢、セリアック病と関連する下痢、およびカルチノイド症候群と関連する下痢からなる群から選択されるものを含む、下痢のサブタイプのうちの１つ、複数、またはすべてを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、長期処置ラットＡＮＩＴモデルにおける胆汁うっ滞および肝損傷の血清マーカーに対する式（Ｉ）の化合物（「化合物Ａ」）の効果を示す。  図１Ｅは、ラットの慢性ＡＮＩＴ誘発性胆汁うっ滞モデルにおける式（Ｉ）の化合物（「化合物Ａ」）での処置後の血清ＦＧＦ１５タンパク質のレベルを示す。
【００４８】
発明を実施する形態
本発明は、肝疾患および胃腸疾患を治療または予防するためのＦＸＲアゴニストまたは部分アゴニストの使用を提供する。
【００４９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００５０】
【化４】
2017537960.tif 000006
（式中、Ｚは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはベンゾチアゾリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシから選択される１〜２個のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、ハロＣ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ−（ＣＲ２）−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ−（ＣＲ２）２−ＳＯ３Ｒ、または
【００５１】
【化５】
2017537960.tif 000007
であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）、
またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩、
あるいは式（ＩＩ）の化合物
【００５２】
【化６】
2017537960.tif 000008
（式中、Ｚ１は、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、チアゾリレン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、キノリニル、１Ｈ−インドリル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キナゾリニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、またはシクロプロピルから選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、スピロ［２．５］オクタン−４−イル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、これらのそれぞれは、１〜３個のＲ３ａで置換されていてもよい、またはＲ３は、１〜２個のＲ３ａもしくはフェニルで置換されていてもよいシクロプロピルであり、
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルキルもしくはハロＣ１〜３アルキルで置換されていてもよいシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｘ−ＣＯ２Ｒ７、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）１〜４ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）１〜４ＳＯ３Ｒ８、またはテトラゾリルであり、式中、Ｘは、結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはシクロプロピルであり、
Ｒ、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、またはＣ１〜６アルキルである）、
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、アミノ酸抱合体、もしくはアシルグルクロニド抱合体の、
肝疾患または胃腸疾患を治療または予防するための使用を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩の、肝疾患または胃腸疾患を治療または予防するための医薬品の製造における使用を提供する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、胆汁うっ滞肝障害、特に、アラジール症候群、胆道閉鎖症、肝内胆管減少症の肝移植片拒絶、骨髄もしくは幹細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性線維症の肝疾患、および非経口栄養法関連の肝疾患（（ＰＮＡＬＤ、腸不全関連の肝疾患としても知られる）の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
非経口栄養法関連の肝疾患（ＰＮＡＬＤ）は、経腸栄養法に耐えられない幼児、特に、後天性または先天性の腸疾患の幼児における、重篤な非経口栄養法（ＰＮ）の合併症である。近年の報告では、大豆油（ＳＯ）ではなく魚油（ＦＯ）に由来する脂質乳剤の注入により確立されたＰＮＡＬＤが改善されること、またＰＮ溶液に含まれるＳＯ脂質量を減らすことでＰＮＡＬＤが緩和されることが示されている。ＳＯ乳剤の成分の１つであるフィロステロール（phylosterol）は、ＰＮＡＬＤと関係している。機械論的研究により、ＳＯ乳剤中に存在するフィロステロールの中でも、スティグマステロールは、培養肝細胞における胆汁酸輸送体の転写を制御する、ＦＸＲの活性の阻害において最も効力があることが示された。インビトロ研究に基づくと、スティグマステロールは、核内受容体ＦＸＲの阻害を通じて胆汁うっ滞を促進し、これが、胆汁分泌の主要決定因子である胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ）を含む広範なＦＸＲ依存性遺伝子（Ａｂｃｂ１１）の肝細胞発現を低減させることが示唆されている。（Carter et al.,Pediatr. Res. 62:301-306 (2007)、El Kasmi et al., Sci. Transl. Med. 5:1-10 (2013)）。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、胃腸疾患、特に、胆汁酸吸収不良もしくは胆汁酸下痢（原発性胆汁酸下痢および続発性胆汁酸下痢を含む）、胆汁逆流性胃炎、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特にコラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、および不確定の大腸炎の治療および予防に使用するための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
原発性胆汁酸下痢（ｐＢＡＤ）は、慢性下痢の一般的な原因であり、胆汁酸合成のフィードバック制御が遮断され、その結果さらなる胆汁酸の産生がもたらされるサイクルを特徴としている。胆汁酸合成のフィードバック制御は、内分泌経路の制御下にあり、核内胆汁酸受容体ＦＸＲの活性化により、齧歯類における線維芽細胞成長因子１５（ＦＧＦ１５）およびヒトにおけるＦＧＦ１９の腸内発現が誘発される。肝臓において、ＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９は、低分子ヘテロ二量体パートナーのＦＸＲに媒介される発現とともに作用して、胆汁酸合成を抑制する（Jung et al., Journal of Lipid Research 48: 2693-2700 (2007) Walters JR, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 11(7): 426-34 (2014)）。
【００５８】
ｐＢＡＤを患う患者の多くは、ＦＸＲ活性化に応答して分泌される肝内胆汁酸合成の阻害調節因子である回腸ホルモン線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）のレベルが低減している。回腸におけるＦＧＦ１９産生は、ＦＸＲへの胆汁酸の結合、およびその転写の活性化によって刺激される。近年の研究では、ＦＸＲアゴニストを用いた治療により、原発性および続発性ＢＡＤ群においてＦＧＦ１９が有意に増加し、これが胆汁酸合成の低減および臨床改善と関連していたことが示されている。（Walters JR et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 11(7):426-34 (2014)、Walters JR et al., Aliment Pharmacol Ther. 2014 Oct 20. doi: 10.1111/apt.12999）。
【００５９】
十二指腸胃逆流からの胆汁酸は、炎症を促し、胃食道がんの危険性を増加させる。ＦＸＲは、ＣＤＣＡ（ケノデオキシコール酸）などの胆汁酸によって制御される転写因子であり、胆汁酸過剰から肝臓および腸管を保護する。（Lian et al., Biochem J. 438:315-323 (2011)）。
【００６０】
コラーゲン性大腸炎（ＣＣ）は、起源不明の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。コラーゲン性大腸炎を有する患者の相当な割合（４４％）で、患者は胆汁酸吸収不良の同時発症に悩まされている。（Ung et al., Gut 46: 170-175 (2000)）。胆汁酸吸収不良は、リンパ球性大腸炎ではコラーゲン性大腸炎よりも一般的でないが、７５ＳｅＨＣＡＴの値は、リンパ球性大腸炎における胆汁酸の役割を示唆している。リンパ球性大腸炎を有する２人の患者のコラーゲン性大腸炎への移行、ならびにリンパ球性大腸炎における胆汁酸吸収の乱れにより、リンパ球性大腸炎とコラーゲン性大腸炎とが、同じ疾患の変化形を表していることが示唆される。（Ung et al., Hepato-Gastroenterology 49: 432-437 (2002)）。ＦＸＲ活性化は、大腸炎症状の改善とともに、化学物質に誘発される腸炎の予防も呈している。（Gadaleta et al., Gut 60:463-472 (2011)）。
【００６１】
別の態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態の治療のための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、前記状態は、胆汁酸吸収不良（例えば、原発性もしくは続発性胆汁酸下痢である）、胆汁逆流性胃炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定の大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、肝内胆管減少症の肝移植片拒絶、骨髄もしくは肝細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性線維症の肝疾患、または非経口栄養法関連の肝疾患である。
【００６２】
一実施形態において、上述の実施形態のいずれかに使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、０．１ｎＭから５００ｎＭの間の活性ＥＣ５０値を有し、この値は、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６２７２４に記載されているＧＳＴ−ＦＸＲ  ＬＢＤ共活性化因子相互作用アッセイなどの当該技術分野で既知のアッセイを用いて判定することができる。別の実施形態では、上述の実施形態のいずれかに使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、０．１ｎＭから１００ｎＭ、０．１ｎＭから５０ｎＭ、または０．１ｎＭから３０ｎＭの間のＥＣ５０値を有する。さらに別の実施形態では、上述の実施形態のいずれかに使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、０．１ｎＭ未満または５００ｎＭ超のＥＣ５０値を有する。
【００６３】
本発明の方法に使用するための化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時、その前、またはその後のいずれに投与され得る。本発明の方法に使用するための化合物は、他の薬剤と別個に、同じかもしくは異なる投与経路で、または同じ薬学的組成物において一緒に、投与され得る。
【００６４】
本発明の方法において使用するための組み合わせ療法では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と他の治療剤とは、同じかまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化され得る。さらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と他の治療薬は、一緒に合わされて、（ｉ）組み合わせ製品を医師に提供する前に（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）投与の直前に医師本人によって（または医師の指導のもとで）、（ｉｉｉ）例えば式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および他の治療剤の逐次投与中に患者本人において、組み合わせ治療薬となり得る。
【００６５】
したがって、本発明は、ＦＸＲによって媒介される疾患または状態の治療または予防のための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供し、ここで、この医薬品は、別の治療剤の投与のために調製されるか、またはそれとともに投与される。本発明はまた、ＦＸＲによって媒介される疾患または状態の治療または予防の方法に使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、別の治療剤の投与のために調製されるか、またはそれとともに投与される。本発明はまた、ＦＸＲによって媒介される疾患または状態を治療または予防の方法で使用するための別の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与のために調製されるか、またはそれとともに投与される。
【００６６】
本発明はまた、ＦＸＲによって媒介される疾患または状態の治療または予防のための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤での処置を受けている。あるいは、本発明は、ＦＸＲによって媒介される疾患または状態の治療または予防のための別の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物での処置を受けている。
【００６７】
本発明はさらに、本明細書に記載される肝疾患および胃腸疾患の治療または予防のための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物または組み合わせ剤を提供する。化合物、薬学的組成物、またはそれらの組み合わせの治療有効用量は、治療を受ける対象の種、体重、年齢、および個々の状態、障害もしくは疾患、またはそれらの重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医、または獣医であれば、障害または疾患の予防、治療、またはその進行の阻害に必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に判定することができる。
【００６８】
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１日投薬量で投与される。
【００６９】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、経腸的に、より具体的には経口投与される。
【００７０】
別途示されない限り、本発明の方法で使用するための化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および本質的に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物、および／または水和物）を指す。本発明の方法に使用するための化合物は、立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）、立体異性体の混合物もしくは単一の立体異性体、互変異性体、または同位体標識化合物（重水素置換を含む）であり得る。本明細書に提供されるいずれの式も、化合物の標識されていない形態、ならびに同位体標識された形態を表すことを意図している。
【実施例】
【００７１】
本発明の方法で使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の例は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６２７２４に記載されている。以下の実施例は、本発明の方法に使用するための化合物を例証するために提供されるものであり、限定するものではない。
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＮＩＴ  α−ナフチル−イソチオシアネート
ＡＬＰ  アルカリホスファターゼ
ＡＬＴ  アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＳＴ  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＧＦ１５／１９  線維芽細胞成長因子（ヒトにおけるＦＧＦ１９としても知られる）
ＧＧＴ  γ−グルタミルトランスペプチダーゼ
ＬＬＱ  定量化の下限
ＭｅＯＨ  メタノール
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＢＡ  総胆汁酸
ＴＢＩＬ  総ビリルビン
【００７２】
実施例１
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１−１Ｂ）および２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１−２Ｂ）
【００７３】
【化７】
2017537960.tif 000009
【００７４】
メチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（１−１Ａ）。撹拌子を有する２５ｍＬの丸底フラスコに、４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．６ｍＬ）、炭酸セシウム（３．３１ｍｍｏｌ）、およびメチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（３．８７ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られたスラリーを１０分間室温で撹拌した後、この混合物を６０℃に温め、１時間撹拌した。反応スラリーを室温まで冷まし、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（３×３０ｍＬ）。有機抽出物を真空下で濃縮し、１５分で勾配１０％から６０％の酢酸エチル／ヘキサンの順相シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカカラム）を用いて直接精製した。所望の画分を、真空で濃縮し、得られた残渣を静置すると結晶化してメチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１Ａ）が白色結晶固体として得られた。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：６１８．２（Ｍ＋１）。
【００７５】
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１−１Ｂ）。撹拌子を有する２５ｍＬの丸底フラスコに、エステル（０．８９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および３ＮのＫＯＨ水溶液（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた均質溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した後、ＡｃＯＨ（およそ０．２ｍＬの氷酢酸、３ｍｍｏｌ）での反応停止処理を、ｐＨ＝６が達成されるまで行った（ＷｈａｔｍａｎクラスのｐＨ紙片）。ここで、反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３×５ｍＬ）。酢酸エチル画分を、真空下で濃縮して、油性残渣を得た。次いで、得られた油に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を加えた。油は急速に溶解し、その直後に結晶化が開始した。２．５時間静置した後、母液を除去し、結晶を洗浄した（３×２ｍＬの氷冷ＭｅＯＨ）。結晶を真空で乾燥させた後（１０ｍｍのＨｇ圧、４５℃で一晩）、アセトニトリルから再結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥させて、２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１−１Ｂ）を得た。２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１−２Ｂ）。
【００７６】
実施例１−２Ａおよび対応する酸１−２Ｂを、同じ手順に従って中間体４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾールの反応から調製した。
【００７７】
【表１】
2017537960.tif 000010
【００７８】
実施例２
２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
【００７９】
【化８】
2017537960.tif 000011
【００８０】
メチル２−クロロ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（０．４８ｍｍｏｌ）および４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（０．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中に順に溶解させ、１２０℃で一晩加熱した。反応混合液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機物を分離し、水層を酢酸エチルでさらに洗浄し、有機物を合わせ、乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させた。メチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（２Ａ）を、勾配０から１００％の酢酸エチル／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した後に無色の油として得た。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：６３０．１（Ｍ＋１）。
【００８１】
エステル（２Ａ）（０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、水酸化カリウム水溶液（２ｍＬの水中２．５ｍｍｏｌ）に曝した。混合液を２時間で６０℃に加熱した後、溶媒を真空で除去した。混合液を５％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機物を乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させた。生成物を、勾配０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンのフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して、対応する酸（２）を得た。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.77 (s, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.51 (見かけt, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 (bs, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.55 (t, J =4.4 Hz, 1H),  2.31-2.24 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 4H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.76 (d, J =14.0 Hz, 2H), 1.19-1.15 (m, 4H).質量スペクトル（ｍ／ｚ）：６１６．１（Ｍ＋１）。
【００８２】
実施例３
実施例１または２の調製に関して記載した手順に従って、以下の化合物を、４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールおよび市販のエチル２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートから調製した。
【００８３】
【表２】
2017537960.tif 000012
【００８４】
実施例４
２−（｛２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）酢酸（４−１）
【００８５】
【化９】
2017537960.tif 000013
【００８６】
２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（実施例３）（０．０６ｍｍｏｌ）を、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．０６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアセテート（０．０５ｍｌ）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）と合わせた。混合液を１時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に懸濁し、重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中０から１００％の酢酸エチルでフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、エステル（４Ａ）を得た。
【００８７】
このエステル（４Ａ）を４ＮのＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）に曝し、２時間撹拌した。溶媒を真空で減らし、混合液を５％クエン酸で希釈し（１０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（２×８ｍＬ）。有機物を合わせ、乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させた。生成物を、勾配０から４０％のメタノール／ジクロロメタンを用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【００８８】
実施例４−２、４−３、および４−４は、同じ手順に従って適切な中間体を用いて調製することができる。
【００８９】
【表３】
2017537960.tif 000014
【００９０】
実施例５
２−（｛２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝ホルムアミド）エタン−１−スルホン酸（５−１）
【００９１】
【化１０】
2017537960.tif 000015
【００９２】
再封可能かつ耐圧の容器に、次のものを順に加えた：２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（実施例３）（０．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（およそ０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）。この懸濁液を、出発物質の酸が完全に溶解するまで室温で数分間撹拌した。次に、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、微細な白色沈殿物が形成されるまで、５０℃で２０分間撹拌した。この沈殿物を、すべての材料が十分に混ざるのを確実にするように、物理的に激しく混ぜた。次いで、タウリン（０．４０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）懸濁液として添加した。得られた懸濁液を容器に密封し、８０℃で２時間加熱した。次いで、この混合液を室温に冷却し、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（２×３ｍＬ）。有機物を真空下で乾燥させ、得られた残渣を３ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、この液体を、酢酸アンモニウム（０．０５％）を調節剤として用いて勾配２０から７０％のアセトニトリル／水で質量分析利用逆相ＨＰＬＣを用いて直接精製した。得られた生成物を、低温真空で濃縮して、標題化合物を白色粉末として得た。
【００９３】
実施例５−２、５−３、および５−４は、同じ手順に従って適切な中間体を用いて調製することができる。
【００９４】
【表４】
2017537960.tif 000016
【００９５】
実施例６
【化１１】
2017537960.tif 000017
【００９６】
以下の実施例を、実施例１に記載の手順に従って、４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（Ｉ−１）ならびに対応するピリジルおよびピラジニル誘導体の反応から調製することができる。
【００９７】
【表５】
2017537960.tif 000018
【００９８】
実施例７
【化１２】
2017537960.tif 000019
【００９９】
実施例７を、実施例１の手順に従って、４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール（Ｉ−２）および対応するピリミジル試薬から調製した。
【０１００】
【表６】
2017537960.tif 000020
【０１０１】
実施例８
以下の実施例を、Kittelmann, M. et al., Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 825 - 829に記載の手順に従って調製した。
【０１０２】
【表７】
2017537960.tif 000021
【０１０３】
実施例９
長期処置ラットＡＮＩＴモデルにおける試験化合物の効果
式（Ｉ）の化合物を、０．０１〜３ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり、胆汁うっ滞の長期処置モデルにおいて評価した。ラットに、示される用量の化合物Ａ（「Ｖｅｈ」）で処置する前に、食餌中のＡＮＩＴ（０．１％重量／重量）で３日間処置を行った。非胆汁うっ滞対照群には、ＡＮＩＴなしの標準の食餌を与え、これが非胆汁うっ滞対照動物の役割を果たした（「対照」）。１４日間の経口投与後に、血清中の示される検体を測定した。ＬＬＱは、定量化の下限である。平均±標準誤差、ｎ＝５。
【０１０４】
ＡＮＩＴ処置により、肝胆汁損傷の指標の上昇、例えば、循環アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）（図１Ａ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）（図１Ｂ）、ビリルビン（図１Ｃ）、および胆汁酸（図１Ｄ）のレベルの上昇がもたらされた（「Ｖｅｈ」対「対照」）。これらのデータは、ＡＮＩＴ曝露により顕著な胆汁うっ滞および肝細胞損傷が誘発されたことを示している。対照的に、化合物Ａは、０．０１ｍｇ／ｋｇ程度の低い用量から、これらの指標の多くを改善した。血清中の胆汁酸およびビリルビン濃度の著しい低減が、化合物Ａでの処置では観察されている。化合物Ａでの処置と関連した総胆汁酸（ＴＢＡ）レベルのレベル低下は、肝臓における胆汁酸の蓄積の低減、胆管における胆汁酸排出の強化、および胆汁酸合成の阻害によるＦＸＲアゴニストの薬理作用と一致していた。化合物Ａによる血清中の抱合型ビリルビン（肝機能の直接的な指標）の改善は、胆汁排出の改善とともに、胆汁うっ滞からの回復を示している。
【０１０５】
さらに、化合物Ａは、用量依存性の様式で、長期処置ラットＡＮＩＴモデルにおける血清ＦＧＦ１５発現を刺激した（図１Ｅ）。血清ＦＧＦ１５レベルを、ＦＧＦ１５  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して定量化した。Ｒ＆Ｄ  ＳｙｓｔｅｍｓからのマウスＦＧＦ１５抗体（ＡＦ６７５５）を、このアッセイにおける捕捉抗体および検出抗体の両方として使用した。ＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ  ＮＨＳ−ＥｓｔｅｒをＦＧＦ１５抗体の標識に使用した。ＭＳＤ標準９６ウェルプレートに、ＦＧＦ１５捕捉抗体をコーティングし、このプレートに、ＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ（Ｒ９３ＡＡ−２）でブロッキングを行った。プレートをＰＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄した後、ＭＳＤ希釈剤４を各ウェルに注入し、３０分間インキュベートした。２５μｌのキャリブレーション希釈剤または試料（血清またはＥＤＴＡ血漿）を各ウェルに注入し、室温で振動させながらインキュベートした。洗浄した後、検出抗体を添加し、室温で１時間振動させながらインキュベートした。洗浄し、ＭＳＤ  Ｒｅａｄ緩衝液（Ｒ９２ＴＣ−２）を添加した後、プレートをＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００で読み取った。標準曲線および未確認試料のプロットを、ＭＳＤデータ分析ソフトウェアを用いて計算した。
【０１０６】
回腸でのＦＸＲの活性化は、線維芽細胞成長因子１５（齧歯類ではＦＧＦ１５、ヒトではＦＧＦ１９）の発現を誘発し、この成長因子は、門脈血で分泌され、ＳＨＰと相乗的にＣｙｐ７ａ１発現を抑制するように肝臓にシグナルを送るホルモンである。ＦＧＦ１５／１９の抗胆汁うっ滞特性とともに、ＦＸＲに依存したＦＧＦ１５／１９の直接的な誘発により、ＦＧＦ１５／１９は、ＦＸＲアゴニストの標的への結合を検出するための簡便な血清バイオマーカーとなっている。化合物Ａでの処置で観察されたＦＧＦ１５の有意な用量依存性誘発により、化合物ＡによるＦＸＲ標的への結合が示された。
【０１０７】
図１に示した結果は、胆汁酸吸収不良（例えば、原発性または続発性胆汁酸下痢）、胆汁逆流性胃炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定の大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、肝内胆管減少症の肝移植片拒絶、骨髄もしくは幹細胞移植関連の移植片対宿主病、嚢胞性線維症の肝疾患、および非経口栄養法関連の肝疾患などの胆汁うっ滞肝障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用と一致している。
【０１０８】
本明細書に記載された実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびに当業者にはそれを踏まえた様々な修正形または変化形が想起され、それらが本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが理解される。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2017537960.tif 000024
【国際調査報告】
2017537960.tif 000025
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