(57)【要約】  本発明は、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍の治療において使用するためのデュオカルマイシン含有抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）に関し、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍は子宮内膜癌、特に子宮漿液性癌（ＵＳＣ）である。特に、本発明は、ＨＥＲ２  ＩＨＣ２＋または１＋およびＨＥＲ２  ＦＩＳＨ陰性腫瘍組織状態を有する、子宮内膜癌、特にＵＳＣの治療において使用するためのデュオカルマイシン含有ＡＤＣに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍の治療において使用するための、式（Ｉ）
【化１】
2017502086.tif 000012
（式中、
抗ＨＥＲ２  Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体または抗体断片であり、
ｎは０〜３であり、
ｍは１から４の平均ＤＡＲを表し、
Ｒ1は
【化２】
2017502086.tif 000013
（ｙは１〜１６である）から選択され、
Ｒ2は
【化３】
2017502086.tif 000014
から選択される）
の化合物であって、前記ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍が子宮内膜癌である、化合物。
【請求項２】
抗ＨＥＲ２  Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体または抗体断片であり、
ｎは０〜１であり、
ｍは１から４の平均ＤＡＲを表し、
Ｒ1は
【化４】
2017502086.tif 000015
（ｙは１〜１６である）から選択され、
Ｒ2は
【化５】
2017502086.tif 000016
から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化６】
2017502086.tif 000017
の、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
２．６から２．９の平均ＤＡＲを有する、式（ＩＩ）の請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
子宮漿液性癌の治療において使用するための、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
子宮内膜癌がＨＥＲ２  ＩＨＣ２＋または１＋である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
子宮内膜癌がＨＥＲ２  ＦＩＳＨ陰性である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
子宮内膜癌の治療において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための化合物と治療的抗体および／または化学療法剤との組合せ。
【請求項９】
子宮漿液性癌の治療において使用するための、請求項８に記載の使用のための組合せ。
【請求項１０】
前記治療的抗体がペルツズマブであり、前記化学療法剤がタキサン、アントラサイクリンまたはチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項８または９に記載の使用のための組合せ。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項８から１０のいずれか一項に記載の使用のための組合せ、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
凍結乾燥粉末または凍結溶液の形態の、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、改善されたインビボ抗腫瘍活性を示すデュオカルマイシン抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、特に子宮内膜癌の治療において使用するためのデュオカルマイシンＡＤＣに関する。より詳細には、本発明は、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）を発現しているヒト固形腫瘍の治療において使用するためのデュオカルマイシン含有ＡＤＣに関し、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍は子宮内膜癌であり、特に、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍は子宮漿液性癌（ＵＳＣ：uterine serous carcinoma）である。
【発明の背景】
【０００２】
子宮内膜（子宮）癌は、ヨーロッパおよび北米で最も多い婦人科悪性腫瘍である。子宮内膜癌は、西ヨーロッパの女性において癌による死亡の７番目に多い原因であり、癌によるあらゆる死亡の１％〜２％を占める。最も最近のＮＣＣＮガイドラインによれば、病理学者レビューは子宮癌を３つの異なるタイプに区別している：ｉ）純粋な類内膜癌、ｉｉ）漿液性腺癌または明細胞腺癌、ならびにｉｉｉ）癌肉腫、すなわち癌腫および肉腫の混合タイプ（ＮＣＣＮガイドライン（登録商標）、第２．２０１５版）。子宮内膜の類内膜癌と漿液性癌の区別は、予後目的および治療目的に重要である。類内膜癌は典型的には子宮に限局し、腹膜播種が頻発し予後が悪い子宮内膜漿液性癌より予後が良好である（Ｋ．ＧａｒｇおよびＲ．Ａ．Ｓｏｓｌｏｗ  ｉｎ  Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．、第１３８巻、２０１４年３月、３３５〜３４２）。
【０００３】
子宮漿液性癌（ＵＳＣ）、または子宮乳頭状漿液性癌は、子宮内膜癌の約１０％を占める。子宮内膜癌のこのサブタイプは生物学的に攻撃性が高く、最も多い子宮内膜癌死亡を引き起こしている。分子プロファイリング研究は、ＨＥＲ２がＵＳＣに最も多い過剰発現遺伝子の１つであることを証明した。ＨＥＲ２は、ＵＳＣ受容体型チロシンキナーゼの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーのメンバーである。ＨＥＲ２過剰発現は、幾つかの要因、たとえば組織試料の腫瘍タイプおよびステージならびに使用される免疫組織化学（ＩＨＣ）法により、ＵＳＣの１８％から８０％に及ぶことが報告されている（Ａ．Ｄ．Ｓａｎｔｉｎら  ｉｎ  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、８、２００２、１２７１〜１２７９；Ｂ．Ｍ．Ｓｌｏｍｏｖｉｔｚら  ｉｎ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２、２００４、３１２６〜３１３２）。ＵＳＣの最大３５％が、ＨＥＲ２癌遺伝子を免疫組織化学により高レベルで過剰発現している可能性があり（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ３＋）、または蛍光インサイチューハイブリダイゼーションによりＨＥＲ２遺伝子増幅を有している可能性がある（すなわちＦＩＳＨ陽性）。ＵＳＣのさらなる４５％は、中等度（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ２＋）または低（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ１＋）レベルでＨＥＲ２を発現する。
【０００４】
トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）は、ＨＥＲ２の細胞外ドメインに対する組換えヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ＨＥＲ２を過剰発現している、転移性乳癌と早期乳癌の両方および局所進行または転移性胃癌の治療に対して現在承認されている。症例研究報告は、子宮内膜癌におけるトラスツズマブの使用を記載している。Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  １６：１３７０〜１３７３、２００６においてＥ．Ｊｅｗｅｌｌらは、転移性子宮内膜癌患者１名へのトラスツズマブ投与の陽性結果を記載している。Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．１０２：１２８〜１３１、２００８においてＡ．Ｄ．Ｓａｎｔｉｎらは、ＨＥＲ２を過剰発現している進行または再発子宮内膜癌を有する患者２名におけるトラスツズマブによる治療の結果を報告している。Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１１６：１５〜２０、２０１０においてＦｌｅｍｉｎｇらは、ＨＥＲ２陽性子宮内膜癌を有し、トラスツズマブで治療された患者３４名の第ＩＩ相研究の結果を報告している。トラスツズマブは現在、いかなる子宮内膜癌の治療に対しても承認されていない。
【０００５】
Ｄ．Ｐ．Ｅｎｇｌｉｓｈらは、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．により刊行されたＣａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１〜１０頁、２０１４において、Ｔ−ＤＭ１が原発性ＨＥＲ２過剰発現子宮漿液性癌（ＵＳＣ）に対してインビトロおよびインビボで極めて有効であることを報告している。Ｔ−ＤＭ１（Ｋａｄｃｙｌａ（商標）、アドトラスツズマブエムタンシン、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）は、抗微小管剤ＤＭ１に共有結合されたトラスツズマブを含む、抗体−薬物コンジュゲートである。ＤＭ１は、化学療法剤のメイタンシンクラスに属する。平均して、ＤＭ１の３〜４分子が各トラスツズマブ分子にコンジュゲートされる。Ｔ−ＤＭ１は、極めて強いＤＭ１を受容体媒介エンドサイトーシスを介してＨＥＲ２過剰発現細胞に送達することを目的とした薬剤である。Ｔ−ＤＭ１は、トラスツズマブおよびタキサンによる前治療を受けたＨＥＲ２陽性転移性乳癌患者の治療に対して承認されている。著者らは、Ｔ−ＤＭ１がＨＥＲ２陽性ＵＳＣ細胞株およびＳＣＩＤマウスにおけるＵＳＣ（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ３＋）異種移植片において有望な抗腫瘍効果を示し（１５ｍｇ／ｋｇ、週１回腹腔内注射）、トラスツズマブと比べた場合、この活性が有意により高いこと、ならびにＴ−ＤＭ１が、標準的化学療法に不応性の疾患を有するＨＥＲ２陽性ＵＳＣ患者に対する新規の治療選択肢となり得ることを結論している。子宮内膜癌の治療のためのＴ−ＤＭ１による臨床研究は、現在行われていない。
【本発明の簡単な説明】
【０００６】
本発明は、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍の治療において使用するためのデュオカルマイシン含有ＡＤＣに関し、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍は子宮内膜癌であり、特に、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍はＵＳＣである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】インビトロでのＵＳＣ細胞株細胞毒性：ＳＹＤ９８５対Ｔ−ＤＭ１。
【図２】マウスにおけるインビボでのＵＳＣ細胞株異種移植片有効性：複数回注射後のＳＹＤ９８５対Ｔ−ＤＭ１。
【図３】マウスにおけるインビボでのＵＳＣ細胞株異種移植片有効性：０日目の単回注射後のＳＹＤ９８５対Ｔ−ＤＭ１。
【本発明の詳細な説明】
【０００８】
本発明は、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ３＋、２＋または１＋）の治療において使用するためのデュオカルマイシン含有ＡＤＣに関し、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍は子宮内膜癌であり、特に、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍はＵＳＣである。
【０００９】
１つの態様において、本発明は、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍の治療において使用するための、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2017502086.tif 000002
【００１１】
（式中、
抗ＨＥＲ２  Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体または抗体断片であり、
ｎは０〜３、好ましくは０〜１であり、
ｍは１から４の平均ＤＡＲを表し、
Ｒ1は
【００１２】
【化２】
2017502086.tif 000003
【００１３】
（ｙは１〜１６である）から選択され、
Ｒ2は
【００１４】
【化３】
2017502086.tif 000004
【００１５】
から選択される）
の化合物を提供し、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍は子宮内膜癌であり、特に、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍はＵＳＣである。
【００１６】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中、抗ＨＥＲ２  Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体または抗体断片であり、ｎは０〜１であり、ｍは１から４、好ましくは２から３の平均ＤＡＲを表し、Ｒ1は
【００１７】
【化４】
2017502086.tif 000005
【００１８】
（ｙは１〜１６、好ましくは１〜４である）から選択され、Ｒ2は
【００１９】
【化５】
2017502086.tif 000006
【００２０】
から選択される。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中、抗ＨＥＲ２  Ａｂは抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であり、ｎは０〜１であり、ｍは２から３、好ましくは２．５から２．９の平均ＤＡＲを表し、Ｒ1は
【００２２】
【化６】
2017502086.tif 000007
【００２３】
（ｙは１〜４である）から選択され、Ｒ2は
【００２４】
【化７】
2017502086.tif 000008
【００２５】
から選択される。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中、抗ＨＥＲ２  Ａｂはトラスツズマブまたはこのバイオ後続品であり、ｎは０〜１であり、ｍは２から３、好ましくは２．５から２．９の平均ＤＡＲを表し、Ｒ1は
【００２７】
【化８】
2017502086.tif 000009
【００２８】
（ｙは１〜４である）から選択され、Ｒ2は
【００２９】
【化９】
2017502086.tif 000010
【００３０】
から選択される。
【００３１】
好ましい態様において、本発明は、トラスツズマブまたはこのバイオ後続品を含む式（ＩＩ）
【００３２】
【化１０】
2017502086.tif 000011
【００３３】
の化合物に関する。
【００３４】
本明細書においてＳＹＤ９８５と呼ばれる式（ＩＩ）の化合物は、２．６から２．９の平均ＤＡＲを有する。
【００３５】
本明細書に示された構造式において、ｎは０から３の整数を表すが、ｍは１から４の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を表す。当技術分野でよく知られているように、ＤＡＲおよび薬物負荷分布（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）は、たとえば、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）または逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて決定することができる。ＨＩＣは平均ＤＡＲを決定するのに特に適切である。
【００３６】
デュオカルマイシンは、ストレプトミセス属種の培養液から初めて単離されたものであり、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ、およびＣＣ−１０６５を含む抗腫瘍抗生物質のファミリーのメンバーである。これらの極めて強い薬剤は、副溝においてアデニンのＮ３位でＤＮＡを配列選択的にアルキル化し、これが腫瘍細胞死に至るイベントのカスケードを開始する能力から、その生物活性を得ているとされる。
【００３７】
ＷＯ２０１１／１３３０３９Ａは、ＤＮＡアルキル化剤ＣＣ−１０６５およびこのＨＥＲ２標的化抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の一連の類似体を開示している。例１５において、幾つかのトラスツズマブ−デュオカルマイシンコンジュゲートが、ヌードマウスでＮ８７（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ３＋胃腫瘍）異種移植片に対して試験された。
【００３８】
本発明により治療することができる子宮内膜（子宮）癌の典型的な例には、類内膜癌、漿液性腺癌または明細胞腺癌、および癌肉腫が含まれる。有利には、子宮内膜癌はＵＳＣである。
【００３９】
１つの態様において、本発明は、ＨＥＲ２の中等度または低い発現（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ２＋または１＋）を示す子宮内膜癌、特にＵＳＣの治療において使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、ＨＥＲ２遺伝子増幅がない（すなわちＨＥＲ２  ＦＩＳＨ陰性）子宮内膜癌、特にＵＳＣの治療において使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４１】
意外にも、本発明者らは本発明の化合物が、ＨＥＲ２の中等度もしくは低い発現（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ２＋または１＋）を有する、および／またはＨＥＲ２遺伝子増幅がない（すなわちＨＥＲ２  ＦＩＳＨ陰性）子宮内膜癌、特にＵＳＣの治療に特に使用できることを見出した。トラスツズマブもＴ−ＤＭ１も、このような腫瘍に対して有効性を示さなかった。ＷＯ２０１１／１３３０３９Ａは、子宮内膜癌の治療において使用するためのデュオカルマイシン含有ＡＤＣの使用も教示または示唆していない。
【００４２】
本発明の有利な態様において子宮内膜癌は、ＨＥＲ２遺伝子増幅がない（すなわちＨＥＲ２  ＦＩＳＨ陰性）、中等度または低いＨＥＲ２発現（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ２＋または１＋）を示すＵＳＣである。
【００４３】
典型的には抗腫瘍活性は、（ヒト）腫瘍細胞株でインビトロで最初に評価され、この後にインビボでの評価が行われる。本発明の範囲内にあるＡＤＣの抗腫瘍活性は、動物モデル、典型的には、皮下異種移植片を有するヌードマウスで評価されることが有利である。異種移植片は、（ヒト）腫瘍細胞株または患者由来（原発）腫瘍のいずれかであってもよい。
【００４４】
本発明によれば、抗ＨＥＲ２抗体または抗体断片は、ＨＥＲ２を結合することができる任意の抗体または抗体断片、たとえば、トラスツズマブの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有するＩｇＧ１抗体、またはトラスツズマブとの競合的結合を示す抗体であってもよい。好ましい抗体は、モノクローナル抗ＨＥＲ２抗体である。特に好ましいモノクローナル抗体は、トラスツズマブまたはこのバイオ後続品である。
【００４５】
本発明による式（Ｉ）および（ＩＩ）の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）化合物は、システイン残基のＳ原子を通じて抗体にコンジュゲートされたリンカー−薬物を有する。すなわち該化合物は、システイン結合抗体−薬物コンジュゲートである。システイン残基は、抗体（Ａｂ）の重鎖および／もしくは軽鎖に存在し、鎖間ジスルフィド結合を形成する天然のシステイン残基、または重鎖および／もしくは軽鎖の１つ以上の適切な位置でＡｂに導入される操作されたシステイン残基のいずれかであってもよい。本発明は特に、リンカー−薬物がＡｂ、より具体的にはモノクローナルＡｂ（ｍＡｂ）の鎖間ジスルフィド結合を通じてコンジュゲートされるＡＤＣ化合物に惹かれる。異なる抗体クラスの抗体は、異なる数の鎖間ジスルフィド結合を含有する。たとえば、ＩｇＧ１抗体は典型的には４個の鎖間ジスルフィド結合を有し、４個全てがヒンジ領域に位置し、ジスルフィド結合の（部分的）還元後にリンカー−薬物が遊離チオール基にランダムに結合される。
【００４６】
本発明により使用するための式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、当業者によく知られた方法および手順に従って得ることができる。鎖間ジスルフィド結合を通じたコンジュゲーションは、前記ジスルフィド結合の完全または部分的還元後に生じ得る。このような化合物を調製するのに適した方法は、本出願人のＷＯ２０１１／１３３０３９Ａの説明および例に見出すことができる。特に、ＷＯ２０１１／１３３０３９Ａの例１５は、ｍＡｂ１個あたり２個の遊離チオール基を生成させるためのトラスツズマブの部分的還元、および約２の平均ＤＡＲを有するＡＤＣへの幾つかのリンカー−薬物とのコンジュゲーションを記載する。１から４の平均ＤＡＲを有するＡＤＣを得る方法は、当業者により容易に理解される。ＷＯ２００５／０８４３９０Ａの例７および８は、抗体に（リンカー−薬物ｖｃＭＭＡＥを）（部分的に）ローディングするための部分的還元、部分的還元／部分的再酸化、および完全還元戦略を記載する。
【００４７】
腫瘍組織のＩＨＣおよびＦＩＳＨ状態は、既知の検査、手順および装置を用いて決定される。本発明によればＨＥＲ２遺伝子増幅は、蛍光（ＦＩＳＨ）、発色（ＣＩＳＨ）または任意の他のインサイチューハイブリダイゼーション検査のいずれかを用いて測定することができる。腫瘍組織のＨＥＲ２膜発現状態を決定するための適切な検査、たとえばＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）（Ｄａｋｏ  Ｄｅｎｍａｒｋ）が市販されている。さらにＨＥＲ２  ＩＨＣ検査は、Ｖｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＡＴＨＷＡＹ抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、Ｂｉｏｇｅｎｅｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＩｎＳｉｔｅ（商標）ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、およびＬｅｉｃａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｂｏｎｄ  Ｏｒａｃｌｅ（商標）ＨＥＲ２  ＩＨＣ）により販売されている。ＨＥＲ２  ＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ検査は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ（ＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ  ＨＥＲ２  ＤＮＡ  Ｐｒｏｂｅ  Ｋｉｔ）、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＳＰＯＴ−Ｌｉｇｈｔ（登録商標）ＨＥＲ２  ＣＩＳＨ  Ｋｉｔ）、Ｄａｋｏ  Ｄｅｎｍａｒｋ（ＨＥＲ２  ＣＩＳＨ  ＰｈａｒｍＤｘ（商標）Ｋｉｔ）、Ｄａｋｏ  Ｄｅｎｍａｒｋ（ＨＥＲ２  ＦＩＳＨ  ＰｈａｒｍＤｘ（商標）Ｋｉｔ）、およびＶｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＩＮＦＯＲＭ  ＨＥＲ２  Ｄｕａｌ  ＩＳＨ  ＤＮＡ  Ｐｒｏｂｅ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ）から入手することができる。
【００４８】
本発明はまた、子宮内膜癌を有する患者（すなわち、女性）、特に、ここで上記に記載されたＨＥＲ２  ＩＨＣ２＋または１＋および／またはＨＥＲ２  ＦＩＳＨ陰性であるＵＳＣを治療するための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用にも関する。
【００４９】
本発明はさらに、子宮内膜癌の治療、特にＵＳＣの治療のための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と治療的抗体および／または化学療法剤との組合せの使用に関する。
【００５０】
本発明の１つの態様において、本発明による式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と組合せて使用する治療的抗体はペルツズマブ、ベバシズマブまたはトラスツズマブであり、化学療法剤は、ｉ）タキサン、特にドセタキセルもしくはパクリタキセル、ｉｉ）ＤＮＡ損傷剤、特にシスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン、ｉｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤、特にトポテカンもしくはイリノテカン、ｉｖ）アントラサイクリン、特にドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシンもしくはバルルビシン、より具体的にはドキソルビシン、ｖ）ｍＴＯＲ阻害剤、特にテムシロリムス、またはｖｉ）チロシンキナーゼ阻害剤、特にラパチニブもしくはアファチニブである。
【００５１】
本発明の別の態様において、本発明による式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と組合せて使用する治療的抗体はペルツズマブであり、化学療法剤はタキサン、特にドセタキセルもしくはパクリタキセル、アントラサイクリン、特にドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシンもしくはバルルビシン、より具体的にはドキソルビシン、またはチロシンキナーゼ阻害剤、特にアファチニブである。
【００５２】
本発明はさらに、ＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍および造血器腫瘍、特にＨＥＲ２を発現しているヒト固形腫瘍を治療するための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と別のＡＤＣ、たとえばＴ−ＤＭ１との組合せの使用に関する。
【００５３】
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはここで上記に記載された治療的抗体および／もしくはこの化学療法剤との組合せ、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００５４】
治療的タンパク質、たとえばモノクローナル抗体および（モノクローナル）抗体−薬物コンジュゲートの典型的な医薬製剤は、静脈内注入前に（水性）溶解（すなわち再構成）を必要とする凍結乾燥粉末またはケーキ、または使用前に解凍を必要とする凍結（水性）溶液の形態をとる。特に、本発明によれば医薬組成物は、凍結乾燥ケーキの形態で提供される。
【００５５】
本発明により（凍結乾燥前の）医薬組成物へ含めるための適切な薬学的に許容される賦形剤には、緩衝溶液（たとえば水中の塩を含有するクエン酸、ヒスチジンまたはコハク酸）、凍結保護剤（たとえばスクロース、トレハロース）、張度調節剤（たとえば塩化ナトリウム）、界面活性剤（たとえばポリソルベート）、および充填剤（たとえばマンニトール、グリシン）が含まれる。凍結乾燥タンパク質製剤に使用される賦形剤は、凍結乾燥プロセス中および保管中のタンパク質変性を防ぐ能力に関して選択される。
【００５６】
Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）の滅菌凍結乾燥粉末複数回投与製剤は、４４０ｍｇトラスツズマブ、４００ｍｇ  α，α−トレハロース二水和物、９．９ｍｇ  Ｌ−ヒスチジンＨＣｌ、６．４ｍｇ  Ｌ−ヒスチジン、および１．８ｍｇポリソルベート２０、ＵＳＰを含有する。２０ｍｌの注射用静菌水または滅菌水（ＢＷＦＩまたはＳＷＦＩ）による再構成は、約６のｐＨで２１ｍｇ／ｍｌトラスツズマブを含有する複数回投与溶液をもたらす。Ｋａｄｃｙｌａ（商標）の滅菌凍結乾燥粉末単回使用製剤は、再構成すると５．０のｐＨで２０ｍｇ／ｍｌアドトラスツズマブエムタンシン、０．０２％ｗ／ｖポリソルベート２０、１０ｍＭコハク酸ナトリウム、および６％ｗ／ｖスクロースを含有する。
【００５７】
本発明により使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的に有効な量は、約０．０１から約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、特に約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、より具体的には約０．３から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。この後者の範囲は、ＡＤＣ化合物の２０から８００ｍｇの範囲の一定用量に大体相当する。本発明により使用するための化合物は、週１回、週２回、週３回または月１回、たとえば最初の１２週間は週１回、次いで疾患進行まで３週間ごとに投与される。代替治療レジメンは、疾患の重症度、患者の年齢、投与されている化合物、および治療医師により見なされると予想される他の要因に応じて使用されていてもよい。
【００５８】
［実施例］
インビトロでのＵＳＣ細胞株細胞毒性
９つの原発性ＵＳＣ細胞株は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．により刊行されたＣａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１〜１０頁、２０１４においてＤ．Ｐ．Ｅｎｇｌｉｓｈらにより記載されているように、ＨＥＲ２表面発現についてはＩＨＣおよびフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）により、ＨＥＲ２遺伝子増幅についてはＦＩＳＨにより評価した。
【００５９】
ＳＹＤ９８５は、ＨＥＲ２  ＩＨＣ１＋およびＩＨＣ２＋発現を有する原発性ＵＳＣ細胞株においてＴ−ＤＭ１と比べた場合、５０から１６０倍強力であった。３つのＨＥＲ２  ＩＨＣ１＋  ＵＳＣ細胞株のセットにおいて、ＳＹＤ９８５およびＴ−ＤＭ１の平均ＩＣ50は、それぞれ０．０７μｇ／ｍｌおよび３．５８μｌｇ／ｍｌであり（ｐ＝０．００４）；３つのＨＥＲ２  ＩＨＣ２＋  ＵＳＣ細胞株のセットでは、平均ＩＣ50はそれぞれ０．０２μｇ／ｍｌおよび１．８２μｇ／ｍｌであり（ｐ＝０．００５）；３つのＨＥＲ２  ＩＨＣ３＋  ＵＳＣ細胞株のセットでは、平均ＩＣ50はそれぞれ０．０１μｇ／ｍｌおよび０．０４μｇ／ｍｌ（ｐ＝０．０６）であった。
【００６０】
図１は、ＨＥＲ２  ＩＨＣ３＋、２＋、および１＋  ＵＳＣ細胞株に関するＳＹＤ９８５対Ｔ−ＤＭ１の代表的なインビトロ用量反応曲線を示している。
マウスにおけるインビボでのＵＳＣ細胞株異種移植片有効性
５から８週齢のメスＳＣＩＤマウス（Ｈａｒｌａｎ、オランダ）に、約４００μｌリン酸緩衝生理食塩水溶液中、７．５×１０6  ＵＳＣ  ＡＲＫ−２細胞（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ３＋、ＦＩＳＨ陽性）の単回腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を与えた。腫瘍確立を可能にする７日間後、５匹のマウスの２群をＳＹＤ９８５（５ｍｇ／ｋｇ／週、静注）またはＴ−ＤＭ１（５ｍｇ／ｋｇ／週、静注）のいずれかで治療した。一般毒性の兆候はいずれの治療群においても見られなかった。全ての治療群のマウスに連続５回の注射を与え、この後マウスを追跡し、主要転帰としての全生存を観察した。
【００６１】
図２は、複数回注射後のＳＹＤ９８５対Ｔ−ＤＭ１の、マウスにおけるインビボでのＵＳＣ細胞株異種移植片有効性を示している。
マウスにおけるインビボでのＵＳＣ細胞株異種移植片有効性研究
ＵＳＣ  ＡＲＫ−２細胞（すなわちＨＥＲ２  ＩＨＣ３＋、ＦＩＳＨ陽性）を培養拡大し、洗浄し、７００万細胞の濃度で５〜８週齢ＳＣＩＤマウスに（Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）と共に）皮下的に注射した。腫瘍が体積約２００ｍｍ3に達したら、群間で類似した平均腫瘍体積を保つ５群にマウスを無作為に分けた。各群に合計８〜１０匹がいた。
【００６２】
動物を、ビヒクル、Ｔ−ＤＭ１、１０ｍｇ／ｋｇまたはＳＹＤ９８５、１０ｍｇ／ｋｇの単回静脈内注射で治療した。腫瘍サイズおよび動物の体重を２１日間記録した。生存データは３０日間記録した。
【００６３】
図３は、０日目の単回注射後のＳＹＤ９８５対Ｔ−ＤＭ１の、マウスにおけるインビボでのＵＳＣ細胞株異種移植片有効性を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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