(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書に記載するものである］およびそれらのプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、ならびにそれらの化合物を含む組成物、ならびにそれらの化合物を使用する方法に関する。2017531655.tif 000124
2017531655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017531655.tif 000116
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニルおよびチオフェニルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシルカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、シクロプロピルおよびアリルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、２−シクロプロピルエチニル、アリル、フェニル、３−チオフェニルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素、エトキシカルボニルまたはアセチルである；
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチルおよびアリルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、２−シクロプロピルエチニル、アリルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素またはアセチルである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、アリルおよび２−チオフェニルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ６が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素である；
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、アリルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素である；
請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１２】
下記のものから選択される請求項１に記載の化合物：
５−アミノ−３−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテート；
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−プロパ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシペンチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
および３−［４−アリル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１３】
下記のものから選択される請求項１２に記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシペンチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
および５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１４】
式（Ｉａ）の化合物
【化２】
2017531655.tif 000117
［式中：
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１５】
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、メチルおよびアリルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、２−シクロプロピルエチニル、アリルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ１１が、水素またはアセチルである；
請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ７およびＲ８が、水素であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
請求項１４または１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１７】
Ｒ７およびＲ８が、水素であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、１−プロピニルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ１１が、水素またはアセチルである；
請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１８】
下記のものから選択される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
および１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１９】
下記の工程を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法：
（ａ）式（ＩＸ）の化合物
【化３】
2017531655.tif 000118
［式中のＲｙは水素またはヒドロキシである］をフルオリド試薬と反応させる；
（ｂ）式（ＸＶ）の化合物
【化４】
2017531655.tif 000119
［式中のＲｙは水素またはヒドロキシである］を還元剤と反応させる；
（ｃ）式（ＸＩＸ）の化合物
【化５】
2017531655.tif 000120
［式中のＲｙは水素またはヒドロキシであり；ＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である］を還元剤と反応させる；
（ｄ）式（ＸＸＩＩ）の化合物
【化６】
2017531655.tif 000121
［式中のＲｙは水素またヒドロキシであり；ＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である］を酸と反応させる；
（ｅ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【化７】
2017531655.tif 000122
［式中のＲｙは水素またヒドロキシであり；ＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である］を酸と反応させる；あるいは
（ｆ）式（ＸＸＩＸ）の化合物
【化８】
2017531655.tif 000123
［式中のＲｙは水素またはヒドロキシであり；ＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である］を塩基と反応させる；
前記式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は請求項１〜１８のいずれか１項に定めたものである。
【請求項２０】
療法活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物および療法不活性キャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
ＴＬＲ７アゴニストとしての、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
インターフェロン−αの産生を誘導するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２７】
請求項１９に記載の方法に従って製造した、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２８】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法であって、療法有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に定義される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を有する３−置換された５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物およびそれらのプロドラッグ、ならびにそれらの製造、それらを含有する医薬組成物、および医薬としてのそれらの有効な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、多様な細胞タイプ、特に自然免疫系の細胞、たとえば樹状細胞および単球により発現される、進化において保存されたパターン認識受容体(pattern recognition receptor)（ＰＲＲ）のファミリーである。自然免疫系は、特定タイプの免疫細胞の表面に発現するこれらのＴＬＲを介して病原体関連分子パターン(pathogen-associated molecular pattern)（ＰＡＭＰ）を認識することができる。外来病原体を認識すると、サイトカインの産生および食細胞上の共刺激分子のアップレギュレーションが活性化される。これがＴ細胞およびＢ細胞の挙動の調節をもたらす(D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518)。
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）はこの受容体クラスのメンバーであり、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）の主な供給源である形質球様樹状細胞(plasmacytoid dendritic cell)（ｐＤＣ）のエンドソームコンパートメントに主としてみられる。この受容体はＢ細胞にもかなりのレベルで発現する。ＴＬＲ７の天然リガンドは、一本鎖ＲＮＡ、特にウイルス由来のものである。ＴＬＲ７へのｓｓＲＮＡの結合に伴なって、二量体形態のこの受容体が構造変化を行ない、続いてＭｙＤ８８を含めたアダプタータンパク質を細胞質ドメインへ動員して受容体シグナル伝達カスケードの開始をもたらすと考えられる。この変化の結果、ＩＲＦ−７およびＮＦ−κＢを含めた細胞質転写因子が活性化され、それらが核へトランスロケーションして、種々の遺伝子、たとえばＩＦＮ−αおよび他の抗ウイルス性サイトカイン遺伝子の転写を開始する。ｐＤＣの応答性の変化は慢性ウイルス感染症に際しての自然免疫応答低下に関与する可能性がある。したがって、アゴニスト誘導によるＴＬＲ７の活性化は、慢性ウイルス感染症の処置のための新たな方法となる可能性がある(P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333)。
【０００４】
ＴＬＲ７のアゴニストは、内因性インターフェロンおよび他の抗ウイルス性サイトカインの産生によって、また抗ウイルス免疫応答の誘導によって、多様なウイルスに対する抗ウイルス活性を仲介する。ペグＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）は慢性ＨＢＶを処置するために現在用いられており、抗ウイルスヌクレオシ（チ）ドアナログによる生涯にわたる可能性のある処置の代替である。一部の慢性ＨＢＶ患者において、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α療法は一定期間の療法後に持続的なウイルス免疫制御を誘導することができる。しかし、インターフェロン療法でセロコンバージョンを達成するＨＢＶ患者のパーセントは低く（ＨＢｅＡｇ陽性患者について最大２７％）、かつその処置は一般に忍容性に乏しい。さらに、機能的完治(functional cure)（ＨＢｓＡｇ消失およびセロコンバージョンとして定義）もＰＥＧ−ＩＦＮ−αおよびヌクレオシ（チ）ド処置の両方について頻度がきわめて低い。これらの限界があるので、慢性ＨＢＶを処置して機能的完治を誘導するための改良された療法選択肢に対する緊急のニーズがある。経口小分子ＴＬＲ７アゴニストによる処置は、より大きな有効性および忍容性をもたらす可能性のある有望な方法である(T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849)。
【０００５】
多数の同定されたＴＬＲ７アゴニストが抗ウイルス特性を示した。たとえば、ＴＬＲ７アゴニストであるイミキモド(imiquimod)（ＡＬＤＡＲＡ（商標））は、ヒト乳頭腫ウイルスの特定の株により引き起こされる皮膚病変の処置のための局所薬として米国ＦＤＡにより承認された。ＴＬＲ７／８アゴニストであるレジキモド(resiquimod)（Ｒ−８４８）は、ヒト外陰ヘルペスの処置のための局所薬として評価されつつある。８５２Ａ、すなわちＴＬＲ７アゴニストは、癌患者において第Ｉ相試験で有望性を示した。この化合物は、化学療法不応性の転移性メラノーマの処置についての第ＩＩ相試験も完了した。他の化合物ＡＮＡ７７３は経口プロドラッグＴＬＲ７アゴニストであり、慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症および癌を伴う患者の処置のために開発された(A. X. Xiang et al, Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 26:635-640, 2007)。ＧＳ−９６２０は経口使用できるＴＬＲ７アゴニストである。第Ｉｂ相試験は、ＧＳ−９６２０による処置が安全であり、良好に忍容され、慢性Ｂ型肝炎を伴う患者において著しい用量依存性ＩＳＧ１５  ｍＲＮＡ誘導を生じることを立証した(E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946)。したがって、より多くの療法解決策を提供する、または既存の部分的に有効な処置に代わる、新たなＨＢＶ処置としての、有効性が高くかつ安全なＴＬＲ７アゴニストの開発について高いアンメットクリニカルニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518
【非特許文献２】P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333
【非特許文献３】T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849
【非特許文献４】A. X. Xiang et al, Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 26:635-640, 2007
【非特許文献５】E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性をもつ一連の新規な３−置換された５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物、およびそれらのプロドラッグを提供する。本発明はまた、Ｔｏｌｌ様受容体、たとえばＴＬＲ７受容体を活性化することによりＳＥＡＰレベル上昇を誘導するためのそのような化合物の生物活性、カニクイザル(cynomolgus monkey)肝細胞およびヒト肝細胞の存在下でのプロドラッグから親化合物への代謝変換、ならびにＨＢＶもしくはＨＣＶなどの感染性疾患またはＴＬＲ７受容体などのＴｏｌｌ様受容体の調節に関連する障害を治療または防止するための、そのような化合物ならびにこれらの化合物およびそれらのプロドラッグを含むそれらの医薬組成物の療法使用または予防使用を提供する。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００９】
【化１】
2017531655.tif 000003
【００１０】
および式（Ｉａ）のプロドラッグ
【００１１】
【化２】
2017531655.tif 000004
【００１２】
［式中のＲ１〜Ｒ１１は下記に定めるものである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物
【００１３】
【化３】
2017531655.tif 000005
【００１４】
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉａ）のプロドラッグ
【００１６】
【化４】
2017531655.tif 000006
【００１７】
［式中：
Ｒ７およびＲ８は、水素であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
【００１８】
本発明はまた、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬およびそれらの調製、ならびにＴＬＲ７アゴニストとしての式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの使用に関する。したがって、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉａ）のプロドラッグは、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズムによる、ＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染症の治療または予防に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１：ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７アッセイにおける実施例４−Ａ活性化マウスＴＬＲ７。細胞を指示した濃度の実施例４−Ａと共に２０時間インキュベートした。クアンチ−ブルー(Quanti-Blue)アッセイを用いてマウスＴＬＲ７の活性化を測定した。
【図２】図２：ビヒクル、低用量３０ｍｇ／ｋｇの実施例６−Ａおよび高用量１００ｍｇ／ｋｇの実施例６−Ａで処理したＡＡＶ−ＨＢＶ感染マウスにおける、ＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ。マウスにＡＡＶ−ＨＢＶを２９日間感染させた後に処理を開始した。それらに４２日間の処理を施し、指示した時点でマウス血清中のＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇをそれぞれＲＴ−ｑＰＣＲおよびＨＢｓＡｇ  ＣＬＩＡにより測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す。ＬＬＱ：定量下限(lower limit of quantification)。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
別に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の専門家が一般に理解しているものと同じ意味をもつ。さらに、本発明を記載するために用いる種々の用語の意味および範囲を説明および定義するために以下の定義を述べる。
【００２１】
定義
本明細書中で用いる用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを示す。格別な“Ｃ１−６アルキル”基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルである。
【００２２】
用語“Ｃ２−６アルケニル”は、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含む不飽和、直鎖または分枝鎖アルケニル基、たとえばビニル、プロペニル、アリル、ブテニルなどを示す。格別な“Ｃ２−６アルケニル”基はアリルである。
【００２３】
用語“Ｃ２−６アルキニル”は、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含む不飽和、直鎖または分枝鎖アルキニル基、たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、ブチニルなどを示す。格別な“Ｃ２−６アルキニル”基は、エチニル、１−プロピニルおよびプロパルギルである。
【００２４】
用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、単独または組合わせで、３個から７個までの炭素原子、特に３個から６個までの炭素原子を含む飽和炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを表わす。格別な“Ｃ３−７シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルである。
【００２５】
用語“Ｃ３−７シクロアルキルアルキニル”は、Ｃ３−７シクロアルキルにより置換されたアルキニルを表わし、その際、“Ｃ３−７シクロアルキル”は前記に定義したとおりである。格別な“Ｃ３−７シクロアルキルアルキニル”基は、２−シクロプロピルエチニルである。
【００２６】
用語“カルボニル”は、単独または組合わせで、基−Ｃ（Ｏ）−を表わす。
用語“Ｃ１−６アルキルカルボニル”は、基Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表わし、その際、Ｃ１−６アルキル”は前記に定義したとおりである。格別な“Ｃ１−６アルキルカルボニル”基は、アセチルである。
【００２７】
用語“エナンチオマー（鏡像異性体）”は、ある化合物の互いに重ね合わせることができない鏡像である２種類の立体異性体を意味する。
用語“ジアステレオマー”は、２以上のキラリティー中心をもち、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性をもつ。
【００２８】
用語“医薬的に許容できる塩類”は、生物学的またはその他の点で不都合ではない塩類を意味する。医薬的に許容できる塩類には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００２９】
用語“医薬的に許容できる酸付加塩”は、下記のもので形成された医薬的に許容できる塩類を意味する：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、および下記のものから選択される有機酸：脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸。
【００３０】
用語“医薬的に許容できる塩基付加塩”は、有機塩基または無機塩基で形成された医薬的に許容できる塩類を意味する。許容できる無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩類が含まれる。医薬的に許容できる有機無毒性塩基から誘導される塩類には、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、たとえばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂の塩類が含まれる。
【００３１】
１つまたは幾つかのキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物およびそれらのプロドラッグは、ラセミ体、ジアステレオマー混合物として、または光学活性単一異性体として存在することができる。ラセミ体は既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化により分離できるジアステレオマー塩類が、ラセミ混合物から、光学活性酸、たとえばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などとの反応により形成される。
【００３２】
本発明の化合物は互変異性の現象を示す場合がある。式の図は可能性のあるすべての互変異性形態を明白に描くことができないが、それらは描かれた化合物のいずれの互変異性形態をも表示することを意図しており、その式の図により描かれた特定の化合物形態のみに限定すべきではない。たとえば、式（ＩＩ）について、置換基がそれらのエノール型またはケト型のいずれで示されているかにかかわらず、それらは同じ化合物を表わす（下記の例に示すように）。
【００３３】
【化５】
2017531655.tif 000007
【００３４】
Ｒｘはいずれかの可能な置換基を表わす。
ある本発明化合物は、単一立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、ならびに／あるいはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。そのような単一立体異性体、そのラセミ体および混合物はすべて本発明の範囲に含まれるものとする。好ましくは、光学活性である本発明化合物を光学的に純粋な形態で使用する。当業者に一般に理解されるように、１つのキラル中心（すなわち、１個の不斉炭素原子）をもつ光学的に純粋な化合物は、可能性のある２つのエナンチオマーのうち本質的に１つからなるものであり（すなわち、エナンチオマーとして純粋である）、１より多いキラル中心をもつ光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマーとして純粋かつエナンチオマーとして純粋なものである。好ましくは、本発明の化合物は、光学的に少なくとも９０％純粋な形態、すなわち少なくとも９０％（８０％エナンチオマー過剰率（“ｅ．ｅ．”）またはジアステレオマー過剰率（“ｄ．ｅ．”））、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、よりいっそう好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一異性体を含有する形態で用いられる。さらに、式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグ、ならびに本発明の他の化合物は、同定した構造の溶媒和された形態および溶媒和されていない形態を含むものとする。たとえば、式（Ｉ）は、示した構造の水和された形態および水和されていない形態の両方の化合物を含む。溶媒和物の他の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせた構造が含まれる。
【００３５】
用語“プロドラッグ”は、希望する薬理作用を生じさせるために、投与後にインビボで、たとえば対象による体液または酵素により代謝されて薬理活性形態の化合物になる化合物の形態または誘導体を示す。プロドラッグは、たとえば“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558に記載されている。
【００３６】
“医薬活性代謝産物”は、体内での特定の化合物またはその塩の代謝により産生される薬理活性産物を意味するものとする。体内へ入った後、大部分の薬物はそれらの物理的特性および生物学的作用を変化させる化学反応の基質である。通常は本発明化合物の極性に影響を及ぼすこれらの代謝変換は、薬物が体内に分布し、そして体内から排出される様式を変化させる。しかし、ある場合には、療法効果を得るために薬物の代謝が必要である。
【００３７】
用語“療法有効量”は、対象に投与した際に、本明細書に記載する（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または防止する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状を減弱、改善または排除する、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状の発症を防止または遅延する、本発明の化合物または分子の量を示す。療法有効量は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医の判断、および他の要因に応じて異なるであろう。
【００３８】
用語“医薬組成物”は、その必要がある哺乳類、たとえばヒトに投与するための、療法有効量の活性医薬成分を医薬的に許容できる賦形剤と共に含む混合物または溶液を意味する。
【００３９】
ＴＬＲ７アゴニストおよびプロドラッグ
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【００４０】
【化６】
2017531655.tif 000008
【００４１】
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニルおよびチオフェニルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、シクロプロピルおよびアリルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、２−シクロプロピルエチニル、アリル、フェニル、３−チオフェニルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素、エトキシカルボニルまたはアセチルである；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４３】
本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチルおよびアリルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、２−シクロプロピルエチニル、アリルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素またはアセチルである；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４５】
本発明の他の態様は、（ｖ）Ｒ２およびＲ３が独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４６】
本発明の他の態様は、（ｖｉ）Ｒ２およびＲ３が独立して、水素およびメチルから選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４７】
本発明の他の態様は、（ｖｉｉ）Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４８】
本発明の他の態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、アリルおよび２−チオフェニルから選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４９】
本発明の他の態様は、（ｉｘ）Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｘ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素である；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５０】
本発明の他の態様は、（ｘｉ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１が、ヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、アリルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ６が、水素である；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５１】
本発明の他の態様は、（ｘｉｉ）格別な式（Ｉ）の化合物が下記のもの：
５−アミノ−３−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテート；
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−プロパ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシペンチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
および３−［４−アリル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。
【００５２】
本発明の他の態様は、（ｘｉｉｉ）より格別な式（Ｉ）の化合物が下記のもの：
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシペンチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
および５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。
【００５３】
本発明の他の態様は、（ｘｉｖ）式（Ｉａ）の化合物：
【００５４】
【化７】
2017531655.tif 000009
【００５５】
［式中：
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、（ｘｖ）式（Ｉａ）の化合物：
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、メチルおよびアリルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、エチニル、１−プロピニル、２−シクロプロピルエチニル、アリルおよび２−チオフェニルから選択され；
Ｒ１１が、水素またはアセチルである；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５７】
本発明の他の態様は、（ｘｖｉ）式（Ｉａ）の化合物：
Ｒ７およびＲ８が、水素であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉ）式（Ｉａ）の化合物：
Ｒ７およびＲ８が、水素であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、１−プロピニルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ１１が、水素またはアセチルである；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５９】
本発明の他の態様は、（ｘｖｉｉｉ）格別な式（Ｉａ）の化合物が下記のもの：
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
および１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
および１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーがプロドラッグであるものである。
【００６１】
合成
本発明の化合物は、いずれかの一般的な手段により製造できる。これらの化合物を合成するのに適した方法およびそれらの出発物質を、以下のスキームおよび例に示す。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ１１は、別に指示しない限り前記に定めたとおりである。さらに、別に明白に述べない限り、すべての反応、反応条件、略号および記号は有機化学における当業者に周知の意味をもつ。
【００６２】
【化８】
2017531655.tif 000010
【００６３】
Ｒｙは水素またはヒドロキシである。
イミダゾールの存在下にアリルアルコールをｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランで保護して、シリルエーテルＩＩＩを得る。ＩＩＩをオゾンで酸化して、アルデヒドＩＶを得る。中間体ＩＶをメルカプト酢酸と共に環化して、ラクトンＶを得る。ラクトンＶを還元剤、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、ヘミアセタールＶＩを得る。ヘミアセタールＶＩを無水酢酸でアシル化して、中間体ＶＩＩを得る。ＶＩＩとＶＩＩＩをある適宜なケイ素エーテル化剤、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびルイス酸の存在下でカップリングさせて、中間体ＩＸを得る。ＩＸをフルオリド試薬、たとえばＴＢＡＦで脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ１を得る。
【００６４】
【化９】
2017531655.tif 000011
【００６５】
Ｒｙは水素またはヒドロキシである。
1，４−ジチアン−２，５−ジオールＸをオキサルアルデヒド酸(oxaldehydic acid)と共に環化して、中間体ＸＩを得る。中間体ＸＩを無水酢酸でアシル化して、中間体ＸＩＩを得る。中間体ＸＩＩとＬ−（−）−メントールを、適宜な塩基、たとえばＤＭＡＰ、および縮合試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でカップリングさせて、エステルＸＩＩＩを得る。エステルＸＩＩＩを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）でキラル分離して、光学的に純粋な化合物ＸＩＶを得る。ＸＩＶとＶＩＩＩを適宜なケイ素エーテル化試薬、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびルイス酸の存在下でカップリングさせて、中間体ＸＶを得る。ＸＶを、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ４で還元し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ２を得る。
【００６６】
【化１０】
2017531655.tif 000012
【００６７】
ＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である。Ｒｙは水素またはヒドロキシである。
中間体ＸＶを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によりキラル分離して、光学的に純粋な化合物ＸＶＩを得る。化合物ＸＶＩを適宜な塩基、たとえばＬｉＯＨで加水分解して、酸ＸＶＩＩを得る。酸ＸＶＩＩとワインレブアミン(Weinreb amine)を適宜な塩基、たとえばＬｉＯＨ、および縮合剤、たとえば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドの存在下にカップリングさせて、ワインレブアミド(Weinreb amide)ＸＶＩＩＩを得る。ワインレブアミドＸＶＩＩＩを求核剤、たとえばグリニャール試薬で処理して、ケトンＸＩＸを得る。ケトンＸＩＸを、還元剤、たとえばＮａＢＨ４で還元し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ３を得る。
【００６８】
【化１１】
2017531655.tif 000013
【００６９】
ＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である。Ｒｙは水素またはヒドロキシである。
化合物Ｐ３は、スキーム４により製造することもできる。ワインレブアミドＸＶＩＩＩのアミノ基を１−（クロロジフェニルメチル）−４−メトキシベンゼンで保護して、中間体ＸＸを得る。中間体ＸＸをグリニャール試薬または有機リチウム試薬で処理して、ケトンＸＸＩを得る。ケトンＸＸＩを、還元剤、たとえばＮａＢＨ４で還元して、アルコールＸＸＩＩを得る。ＸＸＩＩを、酸、たとえばギ酸で脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ３を得る。アルコールＸＸＩＩをアシルクロリドまたは酸無水物でエステル化して、エステルＸＸＩＩＩを得る。ＸＸＩＩＩを、酸、たとえばギ酸で脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ４を得る。
【００７０】
【化１２】
2017531655.tif 000014
【００７１】
ＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である。Ｒｙは水素またはヒドロキシである。
ＸＸＩＶを［ジフェニル−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−トリメチル−シランおよび過酸化ベンゾイルの存在下でベンゾイル化して、中間体ＸＸＶを得る。溶媒を用いずに、または溶媒、たとえばトルエンを用いて、中間体ＸＸＶを置換または非置換メルカプト酢酸と共に環化して、ラクトンＸＸＶＩを得る。ラクトンＸＸＶＩを、還元剤、たとえば水素化リチウム  トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムで還元して、ヘミアセタールＸＸＶＩＩを得る。ヘミアセタールＸＸＶＩＩを無水酢酸でアシル化して、中間体ＸＸＶＩＩＩを得る。ＸＸＶＩＩＩとＶＩＩＩを適宜なケイ素剤、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびルイス酸の存在下でカップリングさせて、ＸＸＩＸを得る。化合物ＸＸＩＸを塩基、たとえばＫ２ＣＯ３で加水分解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ５を得る。
【００７２】
本発明はまた、下記の反応を含む、式Ｉの化合物の製造方法に関する：
（ａ）式（ＩＸ）の化合物
【００７３】
【化１３】
2017531655.tif 000015
【００７４】
をフルオリド試薬と反応させる；
（ｂ）式（ＸＶ）の化合物
【００７５】
【化１４】
2017531655.tif 000016
【００７６】
を還元剤と反応させる；
（ｃ）式（ＸＩＸ）の化合物
【００７７】
【化１５】
2017531655.tif 000017
【００７８】
［式中のＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である］を還元剤と反応させる；
（ｄ）式（ＸＸＩＩ）の化合物
【００７９】
【化１６】
2017531655.tif 000018
【００８０】
［式中のＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である］を酸と反応させる；
（ｅ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【００８１】
【化１７】
2017531655.tif 000019
【００８２】
［式中のＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である］を酸と反応させる；あるいは
（ｆ）式（ＸＸＩＸ）の化合物
【００８３】
【化１８】
2017531655.tif 000020
【００８４】
［式中のＲはＲ４、Ｒ５、Ｒ９またはＲ１０である］を塩基と反応させる；
上記式中のＲｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は前記に定めたものである。
【００８５】
工程（ａ）において、フルオリド試薬は、たとえばＴＢＡＦであってもよい。
工程（ｂ）において、還元剤はたとえばＬｉＡｌＨ４であってもよい。
工程（ｃ）において、還元剤はたとえばＮａＢＨ４であってもよい。
【００８６】
工程（ｄ）および（ｅ）において、酸はたとえばギ酸であってもよい。
工程（ｆ）において、塩基はたとえばＫ２ＣＯ３であってもよい。
前記方法に従って製造した式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物も本発明の対象である。
【００８７】
医薬組成物および投与
他の態様は、本発明の化合物、および療法不活性であるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する、医薬組成物または医薬、ならびに本発明の化合物を用いてそのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグは、周囲温度、適宜なｐＨ、および希望する純度で、生理的に許容できるキャリヤー、すなわち投与剤形中に用いる量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるキャリヤーと混合して、医薬投与剤形にすることにより配合できる。配合物のｐＨは、主に個々の用途および化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８までのいずれかの範囲である。一例において、式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグはｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合される。他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグは無菌である。化合物は、たとえば固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として、貯蔵できる。
【００８８】
組成物は、適正な医療行為と調和する方法で配合、配分および投与される。これに関して考慮すべき要因には、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、その薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に既知である他の要因が含まれる。投与する化合物の“有効量”はそのような考慮事項により支配され、ＴＬＲ７受容体を活性化してＩＮＦ−αおよび他のサイトカインの産生をもたらすために必要な最小量であり、それをＢ型肝炎および／またはＣ型肝炎ウイルス感染患者の治療または防止に使用できるが、それらに限定されない。
【００８９】
一例において、非経口投与する本発明の化合物の１回当たりの医薬有効量は、１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の範囲であり、使用する化合物の一般的な初回範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。他の態様において、経口単位剤形、たとえば錠剤およびカプセル剤は、好ましくは約２０から約１０００ｍｇまでの本発明化合物を含有する。
【００９０】
本発明の化合物はいずれかの適切な手段で投与でき、それには経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下および硬膜外、ならびにおよび鼻内、所望により局所処置のために病変部内投与が含まれる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物は、いずれかの好都合な投与形態、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与できる。そのような組成物は、医薬製剤において一般的な成分、たとえば希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性薬剤を含有することができる。
【００９２】
一般的な配合物は、本発明の化合物とキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、たとえば Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; および Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述されている。薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁を提供または医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、配合物は１種類以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および他の既知の添加剤も含有することができる。
【００９３】
適切な経口剤形の例は、約３０〜９０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと共に調合した、約２０〜１０００ｍｇの本発明化合物を含有する錠剤である。粉末成分をまず混和し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を用いて圧縮して錠剤の形態にすることができる。エアゾール配合物の例は、たとえば２０〜１０００ｍｇの本発明化合物を適切な緩衝液、たとえばリン酸緩衝液に溶解し、所望により等張化剤、たとえば塩化ナトリウムなどの塩を添加することにより調製できる。たとえば０．２ミクロンのフィルターを用いてこの溶液を濾過して、不純物および混在物を除去することができる。
【００９４】
したがって、ある態様には、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物が含まれる。
【００９５】
さらなる態様には、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物が含まれる。
【００９６】
他の態様には、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物が含まれる。
【００９７】
適応症および処置方法
本発明は、その必要がある患者においてＢ型肝炎ウイルス感染症および／またはＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止するための方法を提供する。
【００９８】
本発明はさらに、Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎ウイルス感染症の治療および／または防止に際して療法有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのプロドラッグ、または他の本発明化合物、またはそのような化合物の組合せを、患者の血流に導入するための方法を提供する。
【００９９】
しかし、感染症の短期または長期の治療または防止における式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのプロドラッグ、または他の本発明化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の予防用量または療法用量の規模は、感染症の性質および重症度、ならびに有効成分を投与する経路に伴って異なるであろう。投与量および場合により投与頻度も、処置すべき感染症、個々の患者の年齢、体重および応答に従って異なるであろう。適切な投与計画は、そのような要因を十分に考慮して当業者が容易に選択できる。
【０１００】
本発明の方法はヒト患者に特に好適である。特に、本発明の方法および用量は、ＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染患者を含めた（ただし、これらに限定されない）免疫無防備状態の(immunocompromised)患者、ならびに免疫変性疾患(immunodegenerative disease)を伴う患者にとって有用であり得る。さらに、本方法は、現在は寛解状態にある免疫無防備状態の患者にとって有用であり得る。本発明の方法および用量は、他の抗ウイルス処置を受けている患者にとっても有用である。本発明の防止方法は、ウイルス感染のリスクをもつ患者にとって特に有用である。これらの患者には下記の者が含まれるが、それらに限定されない：ヘルスケアワーカー、たとえば医師、看護師、ホスピスケア提供者；軍人；教師；チャイルドケアワーカー；国外の地域、特に第三世界地域へ旅行する患者またはそこに住んでいる患者：ソーシャルエイドワーカー、宣教師、および外交官を含む。最後に、本方法および組成物は、難治性患者または治療に対して抵抗性である患者、たとえば逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬などに対して抵抗性である患者の処置を含む。
【０１０１】
他の態様には、そのような処置を必要とする哺乳類においてＢ型肝炎ウイルス感染症および／またはＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止する方法であって、その哺乳類に療法有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグもしくはそれらの医薬的に許容できる塩類を投与することを含む方法が含まれる。
【実施例】
【０１０２】
本発明は下記の例を参照することによってより十分に理解されるであろう。ただし、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
略号
ＡＣＮ：  アセトニトリル
ＭＭＴｒＣｌ：  １−（クロロジフェニルメチル）−４−メトキシベンゼン
ＤＣＥ：  １，２−ジクロロエタン
ＨＡＴＵ：  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：  ４−ジメチルアミノピリジン
ｐ−ＴｓＯＨ：  ４−メチルベンゼンスルホン酸
ＦＢＳ：  ウシ胎仔血清
Ｈｚ：  ヘルツ
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＡｌＨ４：  水素化アルミニウムリチウム
ＭＳ（ＥＳＩ）：  質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭＨｚ：  メガヘルツ
ＢＳＡ：  Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ｏｂｓｄ．  実測値
ＮａＢＨ４：  水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＡＦ：  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＥＣ５０：  そのアゴニストについて可能性のある最大応答の５０％の応答を生じるアゴニストのモル濃度
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィー
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＭＳＩ：  ヨウ化トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ：  トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、下記の装置のうちの１つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製された：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯ  コンビ−フラッシュ(combi-flash)クロマトグラフィー装置。シリカゲルの銘柄およびポアサイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å，粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録ＮＯ：シリカゲル：６３２３１−６７−４，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ，Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄから，ポア：２００−３００または３００−４００。
【０１０３】
中間体および最終化合物は、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標）  ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標）  ３０×１００ｍｍ）カラムを用いる逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製された。
【０１０４】
ＬＣ／ＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ  Ｍａｓｓを用いて得られた。標準ＬＣ／ＭＳ条件は下記のとおりであった（作動時間３分）：
酸性条件：Ａ：０．１％ギ酸および１％アセトニトリル，Ｈ２Ｏ中；Ｂ：０．１％ギ酸，アセトニトリル中；
塩基性条件：Ａ：０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ，Ｈ２Ｏ中；Ｂ：アセトニトリル。
【０１０５】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみをレポートし、別に述べない限り引用したイオンは正質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて得られた。
【０１０６】
空気感受性試薬を伴なうすべての反応をアルゴン雰囲気下で実施した。別に言及しない限り、試薬を供給業者から受け取ったままでさらに精製することなく使用した。
製造例
実施例１
５−アミノ−３−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０１０７】
【化１９】
2017531655.tif 000021
【０１０８】
アリルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シランの製造
【０１０９】
【化２０】
2017531655.tif 000022
【０１１０】
アリルアルコール（３５ｇ，６０３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８２ｇ，１．２ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５６０ｍＬ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１９８ｇ，７２３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。室温で１６時間撹拌した後、得られた反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶離）により精製して、アリルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物ＩＩＩ）１４３ｇを無色の液体として得た。
【０１１１】
化合物ＩＩＩ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.60 - 7.62 (m, 4 H), 7.36 - 7.42 (m, 6 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 5.33 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.16 - 4.17 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H)。
【０１１２】
２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシアセトアルデヒドの製造
【０１１３】
【化２１】
2017531655.tif 000023
【０１１４】
アリルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（２０ｇ，６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５１６ｍＬ）中における溶液に、オゾンを−７８℃で、溶液が青色になるまで添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、溶液が無色になるまで窒素を反応混合物に添加し、次いで硫化ジメチル（１９．４ｍＬ，２６３ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１６時間撹拌した後、溶液をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシアセトアルデヒド（化合物ＩＶ）１２ｇを無色の油として得た。
【０１１５】
化合物ＩＶ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 4 H), 7.38 - 7.44 (m, 6 H), 4.38 (s, 2 H), 0.95 - 1.01 (m, 9 H)。
２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１，３−オキサチオラン−５−オンの製造
【０１１６】
【化２２】
2017531655.tif 000024
【０１１７】
２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシアセトアルデヒド（６．５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸（１．５２ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（８７ｍＬ）中における溶液を、２時間還流した。室温に冷却した後、得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせて水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると無色の油が得られた。この油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製すると粗生成物が得られ、それを石油エーテルから再結晶して、２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１，３−オキサチオラン−５−オン（化合物Ｖ）４．０ｇを白色固体として得た。
【０１１８】
化合物Ｖ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 - 7.67 (m, 4 H), 7.44 - 7.50 (m, 6 H), 5.77 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.91 - 3.94 (m, 1 H), 3.79 - 3.83 (m, 3 H), 1.00 (s, 9 H)。
【０１１９】
［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］アセテートの製造
【０１２０】
【化２３】
2017531655.tif 000025
【０１２１】
２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１，３−オキサチオラン−５−オン（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を−７８℃に維持しながら水素化ジイソブチルアルミニウム（２．８ｍＬ，１．０Ｍ，トルエン中，２．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が終了した後、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで無水酢酸（１ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、水（１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］アセテート（化合物ＶＩＩ）０．３ｇを黄色の油として得た。
【０１２２】
化合物ＶＩＩ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 - 7.65 (m, 4 H), 7.42 - 7.48 (m, 6 H), 6.59 - 6.60 (m, 1 H), 5.42 - 5.46 (m, 1 H), 3.75 - 3.82 (m, 2 H), 3.26 - 3.34 (m, 1 H), 3.11 - 3.14 (m, 1 H), 2.04 (s, 2 H), 1.83 (s, 1 H), 1.00 (s, 9 H)。
【０１２３】
５−アミノ−３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０１２４】
【化２４】
2017531655.tif 000026
【０１２５】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（ＣＡＳ  ＃：３０１６１−９７−８，Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販，２６５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（５８８ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。溶液を室温に冷却した後、［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］アセテート（４００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２１３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］アセテート（化合物１ｅ）２０ｍｇを白色固体として得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 539。
【０１２６】
５−アミノ−３−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０１２７】
【化２５】
2017531655.tif 000027
【０１２８】
［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］アセテート（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ，ＴＨＦ中，１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−立体配置をもつ２組のジアステレオマーを得た；それらのうち一方は実施例１−Ａ、他方は実施例１−Ｂと特徴付けられた。
【０１２９】
実施例１−Ａ: 1.8mg, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.09 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1 H), 5.08 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.94 - 4.03 (m, 1 H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 301。
【０１３０】
実施例１−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.54 (s, 1 H), 5.73 (dd, J = 5.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J = 11.3, 7.3 Hz, 1 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.39 - 3.43 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 301。
【０１３１】
実施例２
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０１３２】
【化２６】
2017531655.tif 000028
【０１３３】
５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸の製造
【０１３４】
【化２７】
2017531655.tif 000029
【０１３５】
１，４−ジチアン−２，５−ジオール（１５０ｇ，０．９８ｍｏｌ）の、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）およびシクロヘキサン（１５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、グリオキシル酸（１８０ｇ，１．９６ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃でディーン−スターク(Dean-Stark)条件下に１６時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：７  酢酸エチル：石油エーテル−１００％酢酸エチルで溶離）により精製すると２２０ｇの粗製５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（化合物ＸＩ）が得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。
【０１３６】
ｔｒａｎｓ−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸の製造
【０１３７】
【化２８】
2017531655.tif 000030
【０１３８】
５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（２２０ｇ，１．５ｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（１．５Ｌ）中における溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）および無水酢酸（５０ｇ，０．５ｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、得られた反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０−１：７  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製すると粗生成物が得られ、それをトルエンから再結晶して、ｔｒａｎｓ−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（化合物２ｂ）１０ｇを得た（合成については下記も参照されたい： J. Org. Chem. 1995,60, 2621-2623）。
【０１３９】
化合物２ｂ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.26 (br, 1 H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 3.30 - 3.37 (m, 1 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H)。
【０１４０】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートの製造
【０１４１】
【化２９】
2017531655.tif 000031
【０１４２】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２ｇ，５７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液を、ｔｒａｎｓ−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（１０ｇ，５２ｍｍｏｌ）、Ｌ−（−）−メントール（８．９ｇ，５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における溶液を入れた丸底フラスコに、０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、上記混合物にメタノール（２ｍＬ）および氷酢酸（２ｍＬ）を添加した。さらに１０分間撹拌した後、反応混合物をヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、セライトにより濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られた(J. Org. Chem. 1995, 60, 2621-2623)。粗生成物をヘキサン（２５０ｍＬ）に再溶解し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により精製して、［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物ＸＩＩＩ）３．２ｇをジアステレオマー過剰率８５％で無色の油として得た。化合物ＸＩＩＩのジアステレオマー過剰率値は、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３  ＯＤＨ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ））を用いたＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＨＰＬＣ）分析により得られた。キラル分析の移動相は、２０：８０  アセトニトリル：ＭｅＯＨであった。
【０１４３】
化合物ＸＩＩＩ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 4.76 (dt, J = 10.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.85 (dt, J = 6.9, 2.5 Hz, 1 H), 1.69 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 1.55 - 1.26 (m, 3 H), 1.11 - 1.00 (m, 2 H), 0.91 (dd, J = 6.8, 9.8 Hz, 6 H), 0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)。
【０１４４】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートの製造
【０１４５】
【化３０】
2017531655.tif 000032
【０１４６】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（７３６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２５ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（２．４４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら７０℃で０．５時間、アルゴン下に加熱すると、透明な溶液が生成した。濃縮後、白色固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解した。得られたＤＣＭ溶液に［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（６６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（８００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を順に添加し、混合物をさらに４０℃で１４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で停止した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：５０−１：１０  メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物２ｄ）６２０ｍｇを黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 453。
【０１４７】
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０１４８】
【化３１】
2017531655.tif 000033
【０１４９】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（４５４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＡｌＨ４溶液（２．４Ｍ，ＴＨＦ中，０．８ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン下に添加した。０℃でさらに０．５時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（６４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると残留物が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２−Ａ）１２．４ｍｇおよび５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２−Ｂ）を白色固体として得た。実施例２−Ａおよび実施例２−Ｂの立体配置はＮＯＥＳＹにより決定された。
【０１５０】
実施例２−Ａ: 13.1mg, 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm: 6.31 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1 H), 5.22 (dd, J = 4.3, 5.3 Hz, 1 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 3.69 - 3.89 (m, 2 H), 3.11 (dd, J = 5.5, 10.4 Hz, 1 H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 301。
【０１５１】
実施例２−Ｂ: 16.9mg, 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm: 6.58 - 6.51 (m, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]:301。
【０１５２】
【化３２】
2017531655.tif 000034
【０１５３】
実施例２−Ａについては１’−Ｈと３’−ＨのＮＯＥＳＹ相関性がみられ；実施例２−Ｂについては１’−Ｈと３’−ＨのＮＯＥＳＹ相関性がみられなかった。
実施例３
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１５４】
【化３３】
2017531655.tif 000035
【０１５５】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートの製造
【０１５６】
【化３４】
2017531655.tif 000036
【０１５７】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（ＣＡＳ  ＃：８４８６９１−２２−５，Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｈａｏ  Ｙｕａｎ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．から市販，６７２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２５ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（２．４４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると透明な溶液が生成した。濃縮後、白色固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解し、このＤＣＭ溶液に、［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（６６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（８００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら４０℃で１４時間加熱した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で停止した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物３ａ）２７７ｍｇを白色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 439。
【０１５８】
５−アミノ−３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
【０１５９】
【化３５】
2017531655.tif 000037
【０１６０】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（２７７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＢＨ４（１６０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃でさらに０．５時間撹拌した後、反応溶液をＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）により停止した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例３−Ａ）および５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例３−Ｂ）を得た。実施例３−Ａおよび実施例３−Ｂの立体配置はＮＯＥＳＹにより決定された。
【０１６１】
実施例３−Ａ: 11.2mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.24 (s, 1 H), 6.41 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1 H), 5.25 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J= 10.4, 9.3 Hz, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 2 H), 3.15 (dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 287。
【０１６２】
実施例３−Ｂ: 13.7mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 6.64 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 4.3, 5.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 4.8, 15.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]:287。
【０１６３】
【化３６】
2017531655.tif 000038
【０１６４】
実施例３−Ａについては１’−Ｈと３’−ＨのＮＯＥＳＹ相関性がみられた；実施例３−Ｂについては１’−Ｈと３’−ＨのＮＯＥＳＹ相関性がみられなかった。
実施例４
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０１６５】
【化３７】
2017531655.tif 000039
【０１６６】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートおよび［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートの製造
【０１６７】
【化３８】
2017531655.tif 000040
【０１６８】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（４．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物４ａ−Ｒ）２．０ｇおよび［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物４ａ−Ｓ）を得た。化合物４ａ−Ｒおよび化合物４ａ−Ｓの立体配置は、実施例２−Ａおよび２−Ｂと同様にＮＯＥＳＹにより決定された。
【０１６９】
化合物４ａ−Ｒ: 2.0g,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.20 - 11.40 (br.s., 1H), 6.83 - 7.19 (br. s., 2H), 6.18 (dd, J = 5.71, 8.22 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.63 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.34, 10.35 Hz, 1H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 1.78 - 1.95 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 2.95, 10.10 Hz, 2H), 1.30 - 1.56 (m, 2H), 0.77 - 1.14 (m, 9H), 0.70 (d, J=6.90 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 453。
【０１７０】
化合物４ａ−Ｓ: 530mg, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.27 (br. s., 1H), 6.99 (br. s., 2H), 6.55 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 5.86 - 5.97 (m, 1H), 4.67 (dt, J = 4.39, 10.92 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 7.09, 10.85 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.71, 10.85 Hz, 1H), 1.79 - 1.94 (m, 2H), 1.64 (d, J = 11.42 Hz, 2H), 1.32 - 1.56 (m, 2H), 0.81 - 1.13 (m, 9H), 0.72 (d, J =6 .90 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 453。
【０１７１】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミドの製造
【０１７２】
【化３９】
2017531655.tif 000041
【０１７３】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（０．６０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中における溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（０．９１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一夜撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２０  メタノール：ジクロロメタンで溶離）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（化合物４ｂ）０．４５ｇを白色固体として得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 358。
【０１７４】
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０１７５】
【化４０】
2017531655.tif 000042
【０１７６】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．７Ｍ，ＴＨＦ中，７ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を、追加ろうとにより室温でアルゴン下に滴加した。反応が完了した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２０  メタノール：ジクロロメタンで溶離）によりさらに精製して、５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物４ｃ）３４０ｍｇを白色固体として得た。
【０１７７】
化合物４ｃ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.31 (s, 1 H), 6.90 - 7.09 (m, 2 H), 6.25 (dd, J = 9.2, 5.3Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 4.16 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J = 10.3, 5.4Hz, 1 H), 2.58 - 2.65 (m, 1 H), 0.93 - 1.11 (m, 3 H), 0.81 (d, J = 4.4 Hz, 1 H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 339。
【０１７８】
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例４）の製造
【０１７９】
【化４１】
2017531655.tif 000043
【０１８０】
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（６００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中における溶液に、ＮａＢＨ４（３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で、反応が完了するまで撹拌した。ＨＯＡｃ（１０２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）でｐＨ７．０に調整した後、反応物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例４−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例４−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０１８１】
実施例４−Ａ: 73mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.30 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.12 - 3.17 (m, 2 H), 0.93 - 1.02 (m, 1 H), 0.38 - 0.58 (m, 4 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 343。
【０１８２】
実施例４−Ｂ: 18mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.32 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 3.25 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 0.89 - 0.99 (m, 1 H), 0.32 - 0.58 (m, 4 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 343。
【０１８３】
実施例５
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１８４】
【化４２】
2017531655.tif 000044
【０１８５】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートおよび［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートの製造
【０１８６】
【化４３】
2017531655.tif 000045
【０１８７】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）およびＢＳＡ（２４．０ｇ，１１８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中における懸濁液を、８５℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、上記混合物に、［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（９．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中における溶液、続いてＴＭＳＩ（１４ｇ，７０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が油として得られ、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１００−１：５０  メタノール：ジクロロメタンで溶離）により精製すると、［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物３ａ）７．７ｇが２種類の異性体の混合物として得られ、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、目的とするベータ異性体［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物５ａ−Ｒ）および［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（化合物５ａ−Ｓ）を白色固体として得た。化合物５ａ−Ｒおよび化合物５ａ−Ｓの立体配置は、実施例２−Ａおよび２−Ｂと同様にＮＯＥＳＹにより決定された。
【０１８８】
化合物５ａ−Ｒ: 2.8g, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.17 (s, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.12 (bs, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 0.9 - 0.72 (m, 10 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 439。
【０１８９】
化合物５ａ−Ｓ: 1.5g, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.17 (s, 1 H), 6.90 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 5.13 (bs, 2 H), 4.80 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.69 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 0.90 - 0.75 (m, 7H), 0.77 (d, J = 8.0 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 439。
【０１９０】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミドの製造
【０１９１】
【化４４】
2017531655.tif 000046
【０１９２】
［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル］（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（３．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の、８０％ＴＦＡ水溶液（２０ｍＬ）中における溶液を、５０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮すると粗製の酸が白色固体として得られ、それをＴＨＦ（４０ｍＬ）に再溶解した。上記混合物にＮ−メトキシメチルアミン塩酸塩（２．１ｇ，２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．５ｇ，１１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．３６ｇ，２２ｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：１００−１：５０  メタノール：ジクロロメタンで溶離）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（化合物５ｂ）２．１ｇを白色固体として得た。
【０１９３】
化合物５ｂ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.16 (s, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.14 (bs, 2 H), 4.46 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.15 (m ,1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 344。
【０１９４】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミドの製造
【０１９５】
【化４５】
2017531655.tif 000047
【０１９６】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（２．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中における溶液に、コリジン（１．４５ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２．０４ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（３．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：１００−２：１  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（化合物５ｃ）３．６ｇを黄色固体として得た。(ESI+) [(M+H)+]: 616。
【０１９７】
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
【０１９８】
【化４６】
2017531655.tif 000048
【０１９９】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（３ｇ，５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における溶液に、グリニャール試薬、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ，２５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解した。上記混合物にＮａＢＨ４（２．０ｇ，５４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：１００−１：１  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物５ｄ）１．８ｇを黄色固体として得た。(ESI+) [(M+H)+]: 599。
【０２００】
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
【０２０１】
【化４７】
2017531655.tif 000049
【０２０２】
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の、５０％ＨＣＯＯＨ水溶液中における溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗生成物が得られ、それを分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例５−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例５−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２０３】
実施例５−Ａ: 120mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.23 (s, 1 H), 6.36 (m, 1 H), 5.21 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 0.97 - 0.39 (m, 5 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+Na)+]: 349。
【０２０４】
実施例５−Ｂ: 81mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.25 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.13 (m ,1H), 0.94 - 0.32 (m, 5H). MS 実測値 (ESI+) [(M+Na)+]: 349。
【０２０５】
実施例６
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート
【０２０６】
【化４８】
2017531655.tif 000050
【０２０７】
［シクロプロピル−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］アセテートの製造
【０２０８】
【化４９】
2017531655.tif 000051
【０２０９】
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．２ｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＴＥＡ（８００ｍｇ，８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（４００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応が完了した後、反応を水により停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると粗生成物［シクロプロピル−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］アセテート（化合物６ａ）１．３ｇが白色固体として得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。(ESI+) [(M+H)+]: 641。
【０２１０】
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテートの製造
【０２１１】
【化５０】
2017531655.tif 000052
【０２１２】
［シクロプロピル−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］アセテート（１．３ｇ，２ｍｍｏｌ）の、９０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２５ｍＬ）中における溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例６−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例６−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２１３】
実施例６−Ａ: 114mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20 (s, 1 H), 6.34 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.13 (m ,1 H), 0.65-0.42 (m, 4 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+Na)+]: 391。
【０２１４】
実施例６−Ｂ: 87mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.21 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.04 (m ,1H), 0.56-0.33 (m, 4H). MS 実測値 (ESI+) [(M+Na)+]: 391。
【０２１５】
実施例７
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート
【０２１６】
【化５１】
2017531655.tif 000053
【０２１７】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミドの製造
【０２１８】
【化５２】
2017531655.tif 000054
【０２１９】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（粗製１．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、コリジン（７５０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１．０８ｇ，６ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１．８５ｇ，６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：１００−２：１  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（化合物７ａ）１．２ｇを黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 632。
【０２２０】
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０２２１】
【化５３】
2017531655.tif 000055
【０２２２】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−［５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１，３−オキサチオラン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液に、グリニャール試薬であるシクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ，ＴＨＦ中，１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解した。上記混合物にＮａＢＨ４（４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により反応を停止し、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：１００−１：１  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、粗製３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物７ｂ）１５０ｍｇを黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 615。
【０２２３】
［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテートの製造
【０２２４】
【化５４】
2017531655.tif 000056
【０２２５】
表題化合物を、実施例６と同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物７ｂ）を３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物５ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例７−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例７−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２２６】
実施例７−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.23 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.15 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.15 (m ,1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.16 - 0.42 (m, 5 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 385。
【０２２７】
実施例７−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.29 (m, 1H), 5.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.15 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.04 (m ,1H), 2.10 (s, 3H), 1.07 - 0.38 (m, 5H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 385。
【０２２８】
実施例８
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２２９】
【化５５】
2017531655.tif 000057
【０２３０】
表題化合物を、実施例４と同様にして、エチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例８の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例８−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例８−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２３１】
実施例８−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.28 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.64 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1 H), 1.60 - 1.75 (m, 1 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 331。
【０２３２】
実施例８−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.30 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 3.76 - 3.82 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 1.56 -1.67 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]:331。
【０２３３】
実施例９
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２３４】
【化５６】
2017531655.tif 000058
【０２３５】
表題化合物を、実施例４と同様にして、プロピルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例９の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例９−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例９−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２３６】
実施例９−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.28 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 1.40 - 1.61 (m, 4 H), 0.93 - 1.01 (m, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 345。
【０２３７】
実施例９−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.30 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.12 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 1.37 - 1.62 (m, 4 H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 345。
【０２３８】
実施例１０
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２３９】
【化５７】
2017531655.tif 000059
【０２４０】
表題化合物を、実施例４と同様にして、１−プロピニルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１０の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１０−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１０−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２４１】
実施例１０−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.35 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.47 - 4.51 (m, 1 H), 4.08 - 4.13 (m, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 1.85 (d, J = 2.0 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 341.
実施例１０−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.97 - 4.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 1.85 (d, J = 2.0 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 341。
【０２４２】
実施例１１
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０２４３】
【化５８】
2017531655.tif 000060
【０２４４】
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
【０２４５】
【化５９】
2017531655.tif 000061
【０２４６】
表題化合物を、化合物５ｄと同様にして、１−プロピニルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。(ESI+) [(M+H)+]: 597。
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
【０２４７】
【化６０】
2017531655.tif 000062
【０２４８】
表題化合物を、実施例５と同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物１１ａ）を３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物５ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例１１の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１１−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１１−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２４９】
実施例１１−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.24 (s, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 5.18 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.49 (m ,1 H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.11 (m ,1 H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+Na)+]: 347。
【０２５０】
実施例１１−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.25 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.59 (m ,1H), 4.03 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.82 (d, J = 2.0 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+Na)+]: 347。
【０２５１】
実施例１２
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテート
【０２５２】
【化６１】
2017531655.tif 000063
【０２５３】
表題化合物を、実施例６と同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物１１ａ）を３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物５ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例１２の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１２−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１２−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２５４】
実施例１２−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20 (s, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 5.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 367。
【０２５５】
実施例１２−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.79 (d, J = 2.4 Hz, 3H). MS 実測値(ESI+) [(M+H)+]: 367。
【０２５６】
実施例１３
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテート
【０２５７】
【化６２】
2017531655.tif 000064
【０２５８】
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０２５９】
【化６３】
2017531655.tif 000065
【０２６０】
表題化合物を、化合物７ｂと同様にして、１−プロピニルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 613。
【０２６１】
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニル  アセテートの製造
【０２６２】
【化６４】
2017531655.tif 000066
【０２６３】
表題化合物を、実施例６と同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物１３ａ）を３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−［［（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（化合物５ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例１３の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１３−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１３−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２６４】
実施例１３−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.33 (m, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.11 (m ,1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.83 (d, J = 2.0 Hz, 3 H). MS 実測値(ESI+) [(M+H)+]: 383。
【０２６５】
実施例１３−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.32 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.06 (m ,1H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (d, J = 2.0 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 383。
【０２６６】
実施例１４
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−プロパ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２６７】
【化６５】
2017531655.tif 000067
【０２６８】
表題化合物を、実施例４と同様にして、（２−シクロプロピルエチニル）マグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１４の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１４−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１４−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２６９】
実施例１４−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.34 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1 H), 4.04 - 4.16 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1 H), 1.26 - 1.35 (m, 1 H), 0.74 - 0.86 (m, 2 H), 0.57 - 0.71 (m, 2 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 367。
【０２７０】
実施例１４−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.33 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 1.20 - 1.37 (m, 1H), 0.74 - 0.88 (m, 2H), 0.61 - 0.71 (m, 2H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]:367。
【０２７１】
実施例１５
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２７２】
【化６６】
2017531655.tif 000068
【０２７３】
表題化合物を、実施例４と同様にして、エチニルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１５の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１５−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１５−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２７４】
実施例１５−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.37 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1 H), 4.00 - 4.21 (m, 1 H), 3.04 - 3.17 (m, 1 H), 2.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 327。
【０２７５】
実施例１５−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.35 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J=2.3 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]:327。
【０２７６】
実施例１６
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２７７】
【化６７】
2017531655.tif 000069
【０２７８】
表題化合物を、実施例４と同様にして、メチルマグネシウムヨージドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１６の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１６−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１６−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２７９】
実施例１６−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.29 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 1 H), 3.96 (q, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 317。
【０２８０】
実施例１６−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.30 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]:317。
【０２８１】
実施例１７
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２８２】
【化６８】
2017531655.tif 000070
【０２８３】
表題化合物を、実施例４と同様にして、イソブチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１７の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１７−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１７−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２８４】
実施例１７−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.28 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 3.80 (ddd, J = 7.8, 5.1, 2.6 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1 H), 1.79 - 1.97 (m, 1 H), 1.48 (ddd, J = 14.1, 10.0, 4.3 Hz, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 1 H), 0.96 (dd, J = 7.9, 6.7 Hz, 6 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 359。
【０２８５】
実施例１７−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.30 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 2 H), 3.08 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.25 - 1.35 (m, 1 H), 0.96 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 6H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 359。
【０２８６】
実施例１８
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２８７】
【化６９】
2017531655.tif 000071
【０２８８】
表題化合物を、実施例４と同様にして、アリルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１８の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１８−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１８−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２８９】
実施例１８−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.29 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1 H), 5.92 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.0 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 4 .3 Hz, 1 H), 5.10 - 5.15 (m, 1 H), 5.05 - 5.09 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.78 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 343。
【０２９０】
実施例１８−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.30 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1 H), 5.14 - 5.17 (m, 1 H), 5.10 - 5.14 (m, 1 H), 5.08 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 3.08 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 1 H), 2.31 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 2 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]:343。
【０２９１】
実施例１９
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−ヒドロキシペンチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２９２】
【化７０】
2017531655.tif 000072
【０２９３】
表題化合物を、実施例４と同様にして、１−ブチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１９の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例１９−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例１９−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２９４】
実施例１９−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.28 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1 H), 5.09 (d, J =5 .0 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.12 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1 H), 1.27 - 1.67 (m, 6 H), 0.86 - 1.03 (m, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 359。
【０２９５】
実施例１９−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.30 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.15 (m, 1H), 3.95 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 1.44-1.59 (m, 3H), 1.32-1.43 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]:359。
【０２９６】
実施例２０
５−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２９７】
【化７１】
2017531655.tif 000073
【０２９８】
表題化合物を、実施例４と同様にして、２−チエニルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例２０の化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製および分離して、実施例２０−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例２０−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色固体として得た。
【０２９９】
実施例２０−Ａ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 1 H), 6.96 - 7.03 (m, 1 H), 6.31 - 6.40 (m, 1 H), 5.28 - 5.34 (m, 1 H), 5.09 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 3.08 -3.17 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 385。
【０３００】
実施例２０−Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.35 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 5.25-5.36 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 385。
【０３０１】
実施例２１
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３０２】
【化７２】
2017531655.tif 000074
【０３０３】
実施例２１の合成スキーム：
【０３０４】
【化７３】
2017531655.tif 000075
【０３０５】
（２Ｒ）−２−クロロプロパン酸の製造
【０３０６】
【化７４】
2017531655.tif 000076
【０３０７】
Ｄ−アラニン（３５．６ｇ，４００ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ，５００ｍＬ）中における溶液に、ＮａＮＯ２（４４ｇ，６４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃において２．５時間で、激しく撹拌しながら添加した。添加後、反応物を０℃でさらに４時間撹拌した。この溶液を次いでエーテル（２００ｍＬ）で３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。わずかに黄色の残留物を分留して、（２Ｒ）−２−クロロプロパン酸（化合物２１ａ）２１．４ｇを黄色の油として得た。
【０３０８】
化合物２１ａ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.08 - 13.39 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 6.90 Hz, 1 H), 1.57 (d, J = 6.78 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI-)[(M-H)-]: 107。
【０３０９】
チオ酢酸セシウム（化合物２１ｂ）の製造
チオ酢酸（１０．７ｇ，１４０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１００ｍＬ）中における溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２．９ｇ，７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を乾燥アセトンで３回摩砕処理し、再び蒸発させて、チオ酢酸セシウム（化合物２１ｂ）３３ｇを褐色固体として得た。
【０３１０】
（２Ｓ）−２−スルファニルプロパン酸の製造
【０３１１】
【化７５】
2017531655.tif 000077
【０３１２】
チオ酢酸セシウム（４２．８ｇ，２０６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中における混合物に、（２Ｒ）−２−クロロプロパン酸（２１．４ｇ，１９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮＨ３水（４００ｍＬ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（４Ｎ）でｐＨ４〜５の酸性にした後、この溶液を次いでエーテル（２００ｍＬ）で３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分留して、（２Ｓ）−２−スルファニルプロパン酸（化合物２１ｃ）１１．９ｇを淡黄色の油として得た。
【０３１３】
化合物２１ｃ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.45 - 12.70 (m, 1 H), 3.42 - 3.59 (m, 1 H), 3.00 - 3.18 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 7.03 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 105。
【０３１４】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−オンおよび（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−オンの製造
【０３１５】
【化７６】
2017531655.tif 000078
【０３１６】
２−ベンジルオキシアセトアルデヒド（４ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）−２−スルファニルプロパン酸（２ｇ，１９ｍｍｏｌ）に室温で滴加した。混合物を５０℃で一夜撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−オン（化合物２１ｄ−Ｓ）および（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−オン（化合物２１ｄ−Ｒ）を無色の油として得た。化合物２１ｄ−Ｓおよび化合物２１ｄ−Ｒの立体配置はＮＯＥＳＹにより決定された。
【０３１７】
化合物２１ｄ−Ｓ: 0.88g, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.23 - 7.41 (m, 5 H), 5.58 - 5.60 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 3.77 - 3.82 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 7.03 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 239。
【０３１８】
化合物２１ｄ−Ｒ: 1.2g,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.25 - 7.42 (m, 5 H), 5.65 (dd, J=5.27, 4.02 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=1.25 Hz, 2 H), 4.11 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 3.73 (t, J=4.64 Hz, 2 H), 1.52 (d, J=7.03 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 239。
【０３１９】
化合物２１ｄ−Ｓについては、３’−Ｈと４’−ＨのＮＯＥＳＹ相関性がみられ、２’−Ｈと４’−ＨのＮＯＥＳＹ相関性がみられなかった；化合物２１ｄ−Ｒについては、３’−Ｈと４’−ＨのＮＯＥＳＹ相関性がみられず、２’−Ｈと４’−ＨのＮＯＥＳＹ相関性がみられた。
【０３２０】
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］アセテートの製造
【０３２１】
【化７７】
2017531655.tif 000079
【０３２２】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−オン（０．４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液に、水素化リチウム  トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１Ｍ，ＴＨＦ中，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応混合物を室温にまで高め、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−オンの還元が完了するまで撹拌した。反応にピリジン（０．６８ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．８ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）で反応を停止し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］アセテート（化合物２１ｅ）０．４ｇを無色の油として得た。
【０３２３】
化合物２１ｅ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.23 - 7.44 (m, 5 H), 6.19 - 6.27 (m, 1 H), 5.58 - 5.64 (m, 1 H), 4.54 - 4.66 (m, 2 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.47 - 3.64 (m, 2 H), 1.95 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 7.03 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 300。
【０３２４】
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０３２５】
【化７８】
2017531655.tif 000080
【０３２６】
５−アミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２４４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の、無水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１．２ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、溶液が透明になるまで６０℃で加熱した。溶媒を除去し、残留物を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］アセテート（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（０．４１ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で停止した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０  メタノール：ジクロロメタンで溶離）により精製して、５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの混合物（化合物２１ｆ）１４０ｍｇを無色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 407。
【０３２７】
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０３２８】
【化７９】
2017531655.tif 000081
【０３２９】
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物の、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液に、三塩化ホウ素の溶液（１．０Ｍ，ヘプタン中，１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）で停止した。混合物を室温にまで高め、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２１−Ａ（ジアステレオマー１）および実施例２１−Ｂ（ジアステレオマー２）を白色粉末として得た。
【０３３０】
実施例２１−Ａ:6mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.84 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J = 5.27, 4.27 Hz, 1 H), 4.57 - 4.64 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 1.30 (d, J = 6.53 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 317。
【０３３１】
実施例２１−Ｂ:3.2mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.39 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 5.30 - 5.36 (m, 1 H), 4.03 (dt, J=13.49, 6.81 Hz, 1 H), 3.84 - 3.95 (m, 2 H), 1.25 - 1.39 (m, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 317。
【０３３２】
実施例２２
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３３３】
【化８０】
2017531655.tif 000082
【０３３４】
［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］ベンゾエートの製造
【０３３５】
【化８１】
2017531655.tif 000083
【０３３６】
ブチルアルデヒド（３．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）、［［ジフェニル−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−トリメチル−シラン（１．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキノン（０．５５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中における溶液に、過酸化ベンゾイル（１４．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。室温で一夜撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を次いで濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］ベンゾエート（化合物２２ａ）３．８ｇをエナンチオマー過剰率８０％で得た。化合物２２ａのエナンチオマー過剰率値は、対応する第一級アルコールに変換した後、キラルカラム（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ））を用いたＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＨＰＬＣ）分析により得られた。キラル分析の移動相は２０：８０  エタノール：ヘキサンであった(合成については下記を参照されたい: J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 3450-3451)。
【０３３７】
化合物２２ａ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.20 (ddd, J = 7.8, 5.0, 0.8 Hz, 1 H), 2.12 - 1.91 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。
【０３３８】
［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの製造
【０３３９】
【化８２】
2017531655.tif 000084
【０３４０】
［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］ベンゾエート（１．１５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−スルファニルプロパン酸（０．５３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（５ｍｇ）の、トルエン（５０ｍＬ）中における溶液を、共沸脱水のために１３０℃で２時間加熱し、次いで濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２０  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２２ｂ）１．３ｇをわずかに黄色の油として得た。[(M+NH4)+]: 298。
【０３４１】
［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの製造
【０３４２】
【化８３】
2017531655.tif 000085
【０３４３】
［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（０．６２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中における溶液に、水素化リチウム  トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（０．９９ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を−５℃で添加した。この溶液を次いで−５℃で２時間撹拌し、［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの還元が完了するまでＴＬＣによりモニターした。反応に無水酢酸（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）により停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により３回抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２２ｃ）６００ｍｇを黄色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 342。
【０３４４】
［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの製造
【０３４５】
【化８４】
2017531655.tif 000086
【０３４６】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（４６０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（３０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。この溶液を真空中で濃縮すると白色固体が生成し、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解した。上記ＤＣＭ溶液に［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（４６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０  メタノール：ジクロロメタンで溶離）により精製して、［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２２ｄ）１１０ｍｇを黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 447。
【０３４７】
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０３４８】
【化８５】
2017531655.tif 000087
【０３４９】
［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、反応溶液をＨＯＡｃ（２４０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）でｐＨ７．０に調整し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２２−Ａ（ジアステレオマー１）、実施例２２−Ｂ（ジアステレオマー２）、実施例２２−Ｃ（ジアステレオマー３）および実施例２２−Ｄ（ジアステレオマー４）を白色固体として得た。
【０３５０】
実施例２２−Ａ: 2.4mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.50 - 4.56 (m, 1 H), 3.58 - 3.64 (m, 1 H), 1.65 (ddd, J = 13.9, 7.5, 3.6 Hz, 1 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 345。
【０３５１】
実施例２２−Ｂ: 5.8mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 345。
【０３５２】
実施例２２−Ｃ: 1.9mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 345。
【０３５３】
実施例２２−Ｄ:2.5mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 345。
【０３５４】
実施例２３
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３５５】
【化８６】
2017531655.tif 000088
【０３５６】
２−シクロプロピルアセトアルデヒドの製造
【０３５７】
【化８７】
2017531655.tif 000089
【０３５８】
塩化オキサリル（７．４ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における溶液に、ＤＭＳＯ（１２．４ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで反応溶液にシクロプロピルエチルアルコール（５ｇ，５８ｍｍｏｌ，ＤＣＭ  １０ｍＬに溶解）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応溶液にＴＥＡ（４０．４ｍｌ，２９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温にまで高め、さらに３０分間撹拌した。反応を水（５０ｍｌ）で停止し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、残留物を分留して、２−シクロプロピルアセトアルデヒド（化合物２３ａ）１．３ｇを無色の油として得た。
【０３５９】
化合物２３ａ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 - 9.76 (m, 1 H), 2.28 - 2.37 (m, 2 H), 0.89 - 0.98 (m, 1 H), 0.51 (dd, J = 8.16, 1.63 Hz, 2 H), 0.14 (dd, J = 4.83, 1.44 Hz, 2 H)。
【０３６０】
２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−アセトアルデヒドの製造
【０３６１】
【化８８】
2017531655.tif 000090
【０３６２】
２−シクロプロピルアセトアルデヒド（１．３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール  トリメチルシリルエーテル（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびヒドロキノン（０．１７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における混合物を、０℃で撹拌した。反応溶液に過酸化ベンジル（４．２ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃〜２５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−アセトアルデヒド（化合物２３ｂ）１．６ｇを褐色の油として得た。
【０３６３】
化合物２３ｂ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (s, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 2 H), 4.75 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 0.62 - 0.80 (m, 3 H), 0.48 - 0.57 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI+)[(M+H)+]: 205。
【０３６４】
［シクロプロピル−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］ベンゾエートおよび［シクロプロピル−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］ベンゾエートの製造
【０３６５】
【化８９】
2017531655.tif 000091
【０３６６】
２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−アセトアルデヒド（１．６ｇ，７．８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−スルファニルプロパン酸（０．８３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一夜撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、［シクロプロピル−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］ベンゾエート（化合物２３ｃ−Ｓ）および［シクロプロピル−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］ベンゾエート（化合物２３ｃ−Ｒ）を得た。化合物２３ｃ−Ｓおよび２３ｃ−Ｒの立体配置は、化合物２１ｄ−Ｓおよび２１ｄ−Ｒと同様にして決定された。
【０３６７】
化合物２３ｃ−Ｓ:0.6g, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03 - 8.11 (m, 2 H), 7.58 - 7.67 (m, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 5.68 - 5.74 (m, 1 H), 4.72 (dd, J = 9.29, 3.26 Hz, 1 H), 3.94 (q, J = 7.07 Hz, 1 H), 1.54 - 1.59 (m, 3 H), 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 0.70 - 0.79 (m, 1 H), 0.59 - 0.70 (m, 2 H), 0.47 - 0.59 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 293。
【０３６８】
化合物２３ｃ−Ｒ:0.9g, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.01 - 8.14 (m, 2 H) ,7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 5.67 - 5.75 (m, 1 H), 4.90 (dd, J = 8.53, 4.39 Hz, 1 H), 4.02 (q, J = 7.03 Hz, 1 H), 1.63 (d, J = 6.90 Hz, 3 H), 1.13 - 1.24 (m, 1 H), 0.71 - 0.81 (m, 1 H), 0.52 - 0.70 (m, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 293。
【０３６９】
［［（２Ｓ，４Ｓ）−５−アセトキシ−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］ベンゾエートの製造
【０３７０】
【化９０】
2017531655.tif 000092
【０３７１】
［シクロプロピル−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル］ベンゾエート（０．６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中における溶液に、水素化リチウム  トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１．０Ｍ，ＴＨＦ中，３．１ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素下に滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応にピリジン（０．８３ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．９７ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、［［（２Ｓ，４Ｓ）−５−アセトキシ−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］ベンゾエート（化合物２３ｄ）０．５ｇを無色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+ NH4)+]: 354。
【０３７２】
［［（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］ベンゾエートの製造
【０３７３】
【化９１】
2017531655.tif 000093
【０３７４】
５−アミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３４０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＢＳＡ（１．６ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で、透明な溶液が生成するまで加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｓ）−５−アセトキシ−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］ベンゾエート（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシリル（０．５７ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で停止した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  メタノール：ジクロロメタンで溶離）により精製して、［［（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］ベンゾエート（化合物２３ｅ）０．１５ｇを無色の油（４種類の異性体，比率８：１２：２：３）として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 461。
【０３７５】
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０３７６】
【化９２】
2017531655.tif 000094
【０３７７】
［［（２Ｓ，４Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］ベンゾエート（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＨＯＡｃ（０．１６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和した。反応溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２３−Ａ（ジアステレオマー１），実施例２３−Ｂ（ジアステレオマー２），実施例２３−Ｃ（ジアステレオマー３）および実施例２３−Ｄ（ジアステレオマー４）を白色粉末として得た。
【０３７８】
実施例２３−Ａ: 6mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.83 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 3.13 (dd, J = 7.84, 5.08 Hz, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 3 H), 0.91 - 1.01 (m, 1 H), 0.46 - 0.57 (m, 2 H), 0.33 - 0.46 (m, 2 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 357。
【０３７９】
実施例２３−Ｂ: 1mg 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.83 - 5.88 (m, 1 H), 5.28 - 5.32 (m, 1 H), 4.41 - 4.47 (m, 1 H), 3.21 - 3.24 (m, 1 H), 1.24 - 1.35 (m, 3 H), 0.90 - 0.95 (m, 1 H), 0.47 - 0.58 (m, 2 H), 0.39 - 0.47 (m, 1 H), 0.31 - 0.36 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 357。
【０３８０】
実施例２３−Ｃ: 12mg 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.66 (d, J = 6.27 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 4.89 Hz, 1 H), 4.16 (q, J = 6.74 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J = 8.53, 4.89 Hz, 1 H), 1.30 (d, J = 6.90 Hz, 3 H), 1.01 - 1.09 (m, 1 H), 0.49 - 0.60 (m, 2 H), 0.35 - 0.45 (m, 2 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 357。
【０３８１】
実施例２３−Ｄ: 4mg 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.67 (d, J = 6.27 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 3.64 Hz, 1 H), 4.13 - 4.21 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 6.90 Hz, 3 H), 0.92 (dt, J = 8.13, 4.91 Hz, 1 H), 0.49 - 0.58 (m, 2 H), 0.33 - 0.42 (m, 2 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 357。
【０３８２】
実施例２４
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３８３】
【化９３】
2017531655.tif 000095
【０３８４】
実施例２９の合成スキーム：
【０３８５】
【化９４】
2017531655.tif 000096
【０３８６】
１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ブタ−２−イニルベンゾエートの製造
【０３８７】
【化９５】
2017531655.tif 000097
【０３８８】
２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアセトアルデヒド（３．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、プロピニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ，ＴＨＦ中，４８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下に滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応にＴＥＡ（４．０４ｇ，４０ｍｍｏｌ）および無水安息香酸（６．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で停止した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：２０  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ブタ−２−イニルベンゾエート（化合物２４ａ）５．０５ｇを無色の油として得た。
【０３８９】
化合物２４ａ: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 5.64 - 5.73 (m, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 2.13 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.09 (d, J = 12.30 Hz, 6 H)。
【０３９０】
１−（ヒドロキシメチル）ブタ−２−イニルベンゾエートの製造
【０３９１】
【化９６】
2017531655.tif 000098
【０３９２】
１−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ブタ−２−イニルベンゾエート（９５４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中における溶液に、塩酸（１Ｎ，３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で４時間撹拌し、この溶液にＫＨＣＯ３（３７８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮すると１−（ヒドロキシメチル）ブタ−２−イニルベンゾエート（化合物２４ｂ）６７０ｍｇが黄色固体として得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
【０３９３】
化合物２４ｂ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.05 - 8.19 (m, 2 H), 7.59 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 5.63 - 5.73 (m, 1 H), 3.93 (d, J = 5.14 Hz, 2 H), 1.89 (d, J = 2.13 Hz, 3 H)。
【０３９４】
１−ホルミルブタ−２−イニルベンゾエートの製造
【０３９５】
【化９７】
2017531655.tif 000099
【０３９６】
１−（ヒドロキシメチル）ブタ−２−イニルベンゾエート（２２４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中における溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)（４６６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶液をシリカパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：２０  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、１−ホルミルブタ−２−イニルベンゾエート（化合物２４ｃ）２０２ｍｇを黄色の油として得た。
【０３９７】
化合物２４ｃ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.50 - 9.59 (m, 1 H), 8.13 - 8.17 (m, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 5.83 - 5.96 (m, 1 H), 1.97 (d, J = 2.51 Hz, 3 H)。
【０３９８】
１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニルベンゾエートの製造
【０３９９】
【化９８】
2017531655.tif 000100
【０４００】
１−ホルミルブタ−２−イニルベンゾエート（２．０２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），（２Ｓ）−２−スルファニルプロパン酸（１．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（５ｍｇ）の、トルエン（５０ｍＬ）中における溶液を、共沸脱水のために１３０℃で２時間加熱し、反応混合物を次いで濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２０  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニルベンゾエート化合物２４ｄ−１（ジアステレオマー１）６０ｍｇ、化合物２４ｄ−２（ジアステレオマー２）２００ｍｇ、化合物２４ｄ−３（ジアステレオマー３）２００ｍｇ、化合物２４ｄ−４（ジアステレオマー４）５０ｍｇを得た。
【０４０１】
化合物２４ｄ−１: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.08 (dd, J = 1.13, 8.41 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 5.81 - 5.89 (m, 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 4.08 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 2.01 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.28 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 291。
【０４０２】
化合物２４ｄ−２: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.10 - 8.17 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 2H), 5.79 - 5.86 (m, 1H), 5.68 (d, J =6.53 Hz, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 1.91 (d, J =2.26 Hz, 3H), 1.65 (d, J =7.03 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 291。
【０４０３】
化合物２４ｄ−３: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15 (dd, J = 1.13, 8.16 Hz, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 3H), 5.79-5.87 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.02-4.13 (m, 1H), 1.91 (d, J = 2.26 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 7.03 Hz, 3H).MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 291。
【０４０４】
化合物２４ｄ−４: MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 291。
１−［（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニルベンゾエートの製造
【０４０５】
【化９９】
2017531655.tif 000101
【０４０６】
１−［（４Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニルベンゾエート（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，化合物２４ｄ−１と化合物２４ｄ−２の混合物）の、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中における溶液に、水素化リチウム  トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応にＴＥＡ（０．８ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．５ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、１−［（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニルベンゾエート（化合物２４ｅ）３００ｍｇを無色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+ NH4)+]: 352。
【０４０７】
１−［（４Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニルベンゾエートの製造
【０４０８】
【化１００】
2017531655.tif 000102
【０４０９】
５−アミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３６８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中における溶液に、ＢＳＡ（１．２ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱すると透明な溶液が生成した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。１−［（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニルベンゾエート（３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシリル（８００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。反応混合物を４０℃で一夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で停止した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０  メタノール：ジクロロメタンで溶離）により精製して、１−［（４Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニルベンゾエート（化合物２４ｆ）５４ｍｇを無色の油として得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 457。
【０４１０】
５−アミノ−３−［（４Ｓ）−２−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０４１１】
【化１０１】
2017531655.tif 000103
【０４１２】
１−［（４Ｓ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−１，３−オキサチオラン−２−イル］ブタ−２−イニルベンゾエート（５４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、反応溶液をＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和した。反応溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２４−Ａ（ジアステレオマー１）、実施例２４−Ｂ（ジアステレオマー２）、実施例２４−Ｃ（ジアステレオマー３）および実施例２４−Ｄ（ジアステレオマー４）を白色粉末として得た。
【０４１３】
実施例２４−Ａ:1.4mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.87 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 6.78 Hz, 1 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 1.84 (d, J = 2.13 Hz, 3 H), 1.29 (d, J = 6.53 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０４１４】
実施例２４−Ｂ:1.6mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.69 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 1.86 (d, J = 2.26 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7.03 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０４１５】
実施例２４−Ｃ:1.3mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.67 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 1.86 (d, J = 2.26 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.78 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０４１６】
実施例２４−Ｄ:1.2mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.85 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 2.07, 4.33 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 6.46, 9.10 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 2.26 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.53 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０４１７】
実施例２５
３−［４−アリル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０４１８】
【化１０２】
2017531655.tif 000104
【０４１９】
実施例２５の合成スキーム:
【０４２０】
【化１０３】
2017531655.tif 000105
【０４２１】
２，２−ジメチル−１，３−オキサチオラン−５−オンの製造
【０４２２】
【化１０４】
2017531655.tif 000106
【０４２３】
チオグリコール酸（１２ｍＬ，１７２．８ｍｍｏｌ）に２−メトキシプロペン（６４．８ｍＬ，６９１．２ｍｍｏｌ）を、０℃で激しく撹拌しながら滴加した。添加が終了した後、混合物を７０℃で一夜撹拌した。混合物を室温にまで放冷した。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製すると黄色の油が得られた。この黄色の油を分留して、２，２−ジメチル−１，３−オキサチオラン−５−オン（化合物２５ａ）５．８ｇをわずかに黄色の油として得た。
【０４２４】
化合物２５ａ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.84 (s, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 6 H)。
４−アリル−２，２−ジメチル−１，３−オキサチオラン−５−オンの製造
【０４２５】
【化１０５】
2017531655.tif 000107
【０４２６】
２，２−ジメチル−１，３−オキサチオラン−５−オン（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．３Ｍ，ＴＨＦ中，１０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、添加後、反応溶液をこの温度に１時間保持した。この溶液に臭化アリル（１．２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、４−アリル−２，２−ジメチル−１，３−オキサチオラン−５−オン（化合物２５ｂ）０．８ｇを無色の油として得た。
【０４２７】
化合物２５ｂ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.76 - 5.86 (m, 1 H), 5.09 - 5.26 (m, 2 H) ,4.17 - 4.25 (m, 1 H) , 2.97 (dddt, J= 14.68, 5.99, 4.36, 1.41, 1.41 Hz, 1 H) , 2.50 - 2.61 (m, 1 H) , 1.73 - 1.82 (m, 6 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 173。
【０４２８】
２−スルファニルペンタ−４−エン酸の製造
【０４２９】
【化１０６】
2017531655.tif 000108
【０４３０】
４−アリル−２，２−ジメチル−１，３−オキサチオラン−５−オン（０．８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液に、５ｍｌの１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を慎重に添加することによりｐＨ４〜５の酸性にした。この溶液をエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、２−スルファニルペンタ−４−エン酸（化合物２５ｃ）０．６ｇを得た。
【０４３１】
化合物２５ｃ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.75 - 5.90 (m, 1 H),5.11 - 5.25 (m, 2 H),3.44 - 3.53 (m, 1 H), 2.63 - 2.77 (m, 1 H), 2.48 - 2.60 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 131。
【０４３２】
（４−アリル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル）メチルベンゾエートの製造
【０４３３】
【化１０７】
2017531655.tif 000109
【０４３４】
２−スルファニルペンタ−４−エン酸（０．６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および２−オキソエチルベンゾエート（０．９ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における混合物を、５０℃で６時間撹拌した。混合物を室温にまで放冷した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、（４−アリル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル）メチルベンゾエート（化合物２５ｄ）０．６ｇをわずかに黄色の油として得た。
【０４３５】
化合物２５ｄ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.07 (ddd, J = 9.35, 8.22, 1.00 Hz, 2 H), 7.61 (dd, J = 7.40, 1.13 Hz, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H) ,5.78 - 5.90 (m, 1 H), 5.70 - 5.78 (m, 1 H), 5.14 - 5.28 (m, 2 H), 4.52 - 4.64 (m, 2 H) ,4.07 - 4.17 (m, 1 H) ,2.86 - 2.99 (m, 1 H) ,2.49 - 2.64 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 279。
【０４３６】
（４−アリル−５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−イル）メチルベンゾエートの製造
【０４３７】
【化１０８】
2017531655.tif 000110
【０４３８】
（４−アリル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル）メチルベンゾエート（４６０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液に、水素化リチウム  トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１Ｍ，ＴＨＦ中，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。室温で２時間撹拌した後、ピリジン（０．６６ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．８ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６ｇ，５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０−１：５  酢酸エチル：石油エーテルで溶離）により精製して、（４−アリル−５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−イル）メチルベンゾエート（化合物２５ｅ）０．５ｇを無色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+ NH4)+]: 340。
【０４３９】
［４−アリル−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチルの製造
【０４４０】
【化１０９】
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【０４４１】
５−アミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中における溶液に、ＢＳＡ（１ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で、透明な溶液が生成するまで加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、（４−アリル−５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−イル）メチルベンゾエート（３５４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシリル（０．３４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で停止した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２０  メタノール：ジクロロメタンで溶離）により精製して、［４−アリル−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチルベンゾエート（化合物２５ｆ）９０ｍｇを無色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 447。
【０４４２】
３−［４−アリル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０４４３】
【化１１０】
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【０４４４】
［４−アリル−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍｌ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、反応物をＨＯＡｃでｐＨ７に中和し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２５−Ａ（ジアステレオマー１）、実施例２５−Ｂ（ジアステレオマー２）、実施例２５−Ｃ（ジアステレオマー３）および実施例２５−Ｄ（ジアステレオマー４）を白色粉末として得た。
【０４４５】
実施例２５−Ａ: 3.3mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.91 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 5.71 - 5.79 (m, 1 H), 5.26 (t, J = 4.52 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J = 17.07, 1.51 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 10.29 Hz, 1 H) ,4.62 - 4.69 (m, 1 H), 3.77 (d, J = 4.52 Hz, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 2 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 343。
【０４４６】
実施例２５−Ｂ: 6.3mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.69 (d, J = 6.27 Hz, 1 H), 5.86 (t, J = 4.52 Hz, 1 H), 5.70 - 5.82 (m, 1 H), 4.96 - 5.09 (m, 2 H), 4.11 - 4.19 (m, 1 H), 3.69 (dd, J = 4.52, 2.76 Hz, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 2.21 - 2.32 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 343。
【０４４７】
実施例２５−Ｃ: 4.8mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.07 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 5.71 - 5.83 (m, 2 H), 5.14 (dd, J = 17.07, 1.51 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 10.29 Hz, 1 H), 4.60 - 4.67 (m, 1 H), 3.74 - 3.81 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 2.50 - 2.59 (m, 1 H), 2.39 (dt, J = 14.93, 7.34 Hz, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 343。
【０４４８】
実施例２５−Ｄ: 3.0mg, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.41 (d, J = 6.53 Hz, 1 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.96 - 5.07 (m, 2 H), 3.98 - 4.04 (m, 1 H), 3.89 (t, J = 4.39 Hz, 2 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 343。
【０４４９】
実施例２６
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ
安定ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞系をＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した（Ｃａｔ．＃：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７，米国カリフォルニア州サンディエゴ）。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによりヒトＴＬＲ７の刺激を調べるためにデザインされた。ＳＥＡＰ(secreted embryonic alkaline phosphatase（分泌型胚アルカリホスファターゼ）)レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−βミニマルプロモーター(minimal promoter)の制御下においた。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することによりＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することによって、ＳＥＡＰを誘導した。したがって、このレポーターの発現はヒトＴＬＲ７を２０時間刺激した際にＮＦ−κＢプロモーターにより調節された。細胞培養上清ＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（Ｃａｔ．＃：ｒｅｐ−ｑｂ１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州サンディエゴ）、すなわちアルカリホスファターゼの存在下で紫／青色に変化する検出媒体、を用いて６４０ｎｍの波長で決定された。
【０４５０】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、９６ウェルプレートにおいて、細胞２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度、１８０μＬの体積で、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン(Normocin)、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化ウシ胎仔血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中において２４時間インキュベートした。次いで、系列希釈した被験化合物２０μＬを添加し、１％の最終ＤＭＳＯの存在下に３７℃でＣＯ２インキュベーター内における２０時間のインキュベーションを実施して、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞をインキュベートした。次いで各ウェルからの上清２０μＬを、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、６２０〜６５５ｎｍで分光光度計を用いて吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流ＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は広く受け入れられており、したがって類似のレポーターアッセイが同様にＴＬＲ７アゴニストを評価するために広く用いられた(Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002)。
【０４５１】
本発明化合物のＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおけるＴＬＲ７アゴニズム活性を表１に挙げる。実施例１〜２５の化合物は約４．５μＭ〜約１８０μＭのＥＣ５０をもつことが認められた。
【０４５２】
【表１】
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【０４５３】
実施例２７
式（Ｉ）のプロドラッグの代謝
本発明の式（Ｉａ）のプロドラッグから式（Ｉ）の化合物への代謝変換を評価するために試験を行なった。式（Ｉａ）のプロドラッグは、それらがプロドラッグとして作用するならば、体内で代謝されて活性な式（Ｉ）の化合物および本発明の他の化合物になることができる。肝細胞は、動物またはヒトの体内でのプロドラッグの代謝変換度を査定するためにしばしば用いられる。
【０４５４】
プロドラッグである実施例５−Ａ、実施例６−Ａ、実施例１１−Ａおよび実施例１２−Ａから対応する活性形態の実施例４−Ａおよび実施例１０−Ａへの代謝変換を評価するために、ヒト肝細胞の存在下で試験を行なった。活性形態の実施例４−Ａおよび実施例１０−Ａの形成をこの試験においてモニターした。比較のために、ファムシクロビル(famciclovir)からペンシクロビル(penciclovir)への代謝変換も査定した。
【０４５５】
肝細胞懸濁液
凍結保存肝細胞プレーティング培地（Ｃａｔ．＃：ＰＹ−ＨＭＤ−０１）をＲＩＬＤ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入した。凍結保存ヒト肝細胞（Ｃａｔ．＃：Ｘ００８００５，Ｌｏｔ＃：ＶＲＲ）をＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（メリーランド州ボルチモア）から購入した。
【０４５６】
肝細胞懸濁原液を、凍結保存肝細胞からプレーティング培地中に細胞１．８×１０６個／ｍＬの密度で調製した。
化合物の作業溶液
化合物をＤＭＳＯに溶解して５０ｍＭ原液を作成した。１０μＬの原液を５ｍＬのプレーティング培地に希釈して、１００μＭの作業溶液を得た。
【０４５７】
インキュベーション
２４ウェル細胞培養プレート内で２００μＬの肝細胞懸濁液（イヌ(Cyno)またはヒト）および２００μＬの作業溶液を混合することにより、反応懸濁液を調製した。最終インキュベーションは細胞０．９×１０６個／ｍＬおよび化合物５０μＭを含有していた。上記混合物を、３７℃で、加湿した５％ＣＯ２雰囲気において、１５０ｒｐｍで振とうしながらインキュベートした。
【０４５８】
分析用試料の調製
１８０分間のインキュベーション後、２００μＬのインキュベーション混合物を１．５ｍＬチューブへ移し、４００μＬの停止溶液（０．２μＭのトルブタミド(Tolbutamide)を内部標準として含む氷冷アセトニトリル）で停止した。試料を１２０００ｒｐｍで１０分間遠心し、得られた上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析した。
【０４５９】
検量曲線を下記の方法で作成した。２００μＬの細胞懸濁液（細胞１８０万個／ｍＬの細胞密度）に、１９８μＬの肝細胞プレーティング培地、およびＤＭＳＯ中の適宜な濃度の化合物２μＬを添加した。試料を十分に混合し、２００μＬの混合物を４００μＬの停止溶液（前記を参照）へ移した。標準曲線の範囲は１μＭから２５μＭである。
【０４６０】
生物学的分析
化合物をＡＰＩ５５００  ＬＣ−ＭＣ／ＭＣ装置によりＥＳＩ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＭＲＭモードで定量した。プロドラッグの変換および代謝産物生成の結果を表２にまとめる。
【０４６１】
【表２】
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【０４６２】
ヒト肝細胞において、実施例５−Ａ、実施例６−Ａ、実施例１１−Ａおよび実施例１２−Ａの化合物ならびにファムシクロビルは代謝されて、それぞれ対応する活性代謝物の実施例４−Ａおよび実施例１０−Ａおよびペンシクロビルを生成した。
【０４６３】
実施例２８
ＴＬＲ７アゴニストである実施例４−ＡはマウスＴＬＲ７を活性化する
ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した安定ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７細胞系（Ｃａｔ．＃：ｈｋｂ−ｍｔｌｒ７，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、ＴＬＲ７アゴニストである実施例４−Ａの力価をマウスＴＬＲ７活性化において査定した。実施例２６に記載したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７と同様に、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７はＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによりマウスＴＬＲ７の刺激を調べるためにデザインされた。ＳＥＡＰレポーター遺伝子を５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−βミニマルプロモーターの制御下においた。ＴＬＲ７リガンドでマウスＴＬＲ７を刺激した際のＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性化により、ＳＥＡＰの発現を誘導した。細胞培養上清におけるＳＥＡＰの発現は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（Ｃａｔ．＃：ｒｅｐ−ｑｂ１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州サンディエゴ）、すなわちアルカリホスファターゼの存在下で紫／青色に変化する検出媒体、を用いて６４０ｎｍの波長で決定された。
【０４６４】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７細胞を、９６ウェルプレートにおいて、細胞２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度、１８０μＬの体積で、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化ウシ胎仔血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中において２４時間インキュベートした。次いで、系列希釈した被験化合物２０μＬと共に、１％の最終ＤＭＳＯの存在下に３７℃でＣＯ２インキュベーター内において２０時間、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ−７細胞をインキュベートした。次いで各ウェルからの上清２０μＬを、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、６４０ｎｍで分光光度計を用いて吸光度を読み取った。
【０４６５】
図１に示すように、実施例４−Ａは用量依存的にマウスＴＬＲ７を活性化し、７．８μＭのＥＣ５０をもつ。
実施例２９
実施例６−ＡはＡＡＶ−ＨＢＶモデルにおいてＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇを減少させる
ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルを用いて実施例６−Ａをそれのインビボ抗ウイルス有効性について評価した。このＨＢＶ感染のマウスモデルは、複製可能なＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）ゲノムを保有する組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）（ＡＡＶ−ＨＢＶ）をＣ５７ＢＬ／６マウスに注射することにより作製された。感染後３週間で、高レベルのＨＢＶウイルスマーカー、たとえばＨＢＶゲノムＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）が感染マウスの血清中に検出された。持続性ＨＢＶウイルス血症および十分にコンピテントな免疫系を備えたこのＡＡＶ−ＨＢＶモデルは、実施例６−Ａのインビボ有効性を調べるために適切である。
【０４６６】
ＡＡＶ−ＨＢＶモデルを樹立するために、特定病原体を含まない合計１５匹の４週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＳｈａｎｇｈａｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＳＬＡＣ）から購入し、所内動物飼育ガイドライン(Institutional Animal Care guideline)に従って、動物飼育施設で個別換気ケージ内において管理した温度および照明下で飼育した。ＡＡＶ−ＨＢＶウイルス原液をＢｅｉｊｉｎｇ  ＦｉｖｅＰｌｕｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（中国北京）から入手した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに緩衝食塩水中２００μＬの組換えウイルスを尾静脈注射により注射した。マウスを感染後１４日目に採血して、血清中のＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、およびＨＢＶゲノムＤＮＡをモニターした。感染後２９日目に、１５匹のマウスをそれらのＨＢＶバイオマーカーレベルに基づいてランダムに３グループに入れ、表３に示す処理の実施を開始した。
【０４６７】
【表３】
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【０４６８】
グループ１のマウスを、ビヒクルプラセボ（水中、２％のＫｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．１％のポリソルベート８０、および０．１％のパラベン）で処理した；グループ２および３のマウスを、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの実施例６−Ａで隔日（ＱＯＤ）処理した。すべてのマウスに合計６週間、経口投与した。血清試料を週２回採集してＨＢＶバイオマーカーをモニターした。血清ＨＢｓＡｇはＣＬＩＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ，中国鄭州）を用いて製造業者の指示に従って測定された。ＨＢｓＡｇの検出下限は０．１ｎｇ／ｍＬであった。５００倍の血清希釈（ＨＢｓＡｇについて）を用いて標準曲線の直線範囲内の数値を得た。血清ＨＢＶ  ＤＮＡは、ＭａｇＮＡ  Ｐｕｒｅ  ９６  ＤＮＡおよびＶｉｒａｌ  ＮＡ  Ｓｍａｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ）を用いて製造業者の指示に従って抽出された。ヌクレオチド２９６９から３０９６までの１２８ｂｐ  ＨＢＶゲノム領域の特異的な増幅および検出のためのＨＢＶ特異的プライマーおよびプローブのセットを用いて、ＤＮＡ試料をリアルタイム定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）により分析した。
【０４６９】
図２に示すように、６週間の処理後に、実施例６−Ａは３０ｍｇ／ｋｇでＨＢＶ  ＤＮＡの２−ｌｏｇ以上の低減およびＨＢｓＡｇの０．８−ｌｏｇ以上の低減を誘導した。より高い１００ｍｇ／ｋｇの用量で、実施例６−Ａは処理終了時にＨＢＶ  ＤＮＡを３−ｌｏｇ以上、ＨＢｓＡｇを２．４−ｌｏｇ以上、低減した。この試験の結果は、実施例６−Ａのインビボ抗ウイルス有効性を明瞭に立証し、本発明の化合物が感染性疾患に対する新規療法を開発する可能性を強調する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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