(57)【要約】  電極−電解質の界面におけるバイオインピーダンスを、第１および第２の電流パルス相の間に選択されたパルス間遅延を有している単一の低強度の二相電流刺激を注入することによって見積もるための方法および装置であって、二相電流刺激の波形に沿って過渡電極電圧を取得することを含む方法および装置。前記複数の時間位置にわたる過渡電極電圧にもとづいて電極−電解質／組織の界面における電極の等価回路パラメータを決定することも、実行される。
2017521105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）取り付けられた電極へ低強度の二相電流刺激を生成するように構成され、（ｂ）前記二相電流刺激は、第１の極性の第１の相と、相間遅延とを含み、その後に第２の極性の第２の相が続く電極刺激回路と、
（ｃ）前記二相電流刺激に応答して生じる電圧波形を記録するために前記電極に結合するように構成されたアナログ−デジタル変換器と、
（ｄ）少なくとも１つのプロセッサと、
（ｅ）前記少なくとも１つのプロセッサによって実行され得るインストラクションを保存したメモリと
を備えており、
（ｆ）前記インストラクションは、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されたときに、
（ｉ）前記二相電流刺激の最中の複数の時点において過渡電極電圧を取得すること、および
（ｉｉ）前記二相電流刺激および前記二相電流刺激のパルス間遅延に関する前記過渡電極電圧の解析に応答して電極等価回路のパラメータを割り出すこと
を含む工程を実行する、バイオインピーダンス測定装置。
【請求項２】
前記バイオインピーダンスは、電極−電解質／組織の界面における電極の等価回路パラメータを割り出すことによって割り出される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記バイオインピーダンスは、生物有機体または生体系における電極−電解質／組織の界面のインピーダンスを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
電圧の取得のための前記複数の時点は、前記二相電流刺激の間の少なくとも３つの位置を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
電圧の取得のための前記複数の時点は、（ｉ）電流印加の第１の相の始まりと、（ｉｉ）第１の相の終わりと、（ｉｉｉ）パルス間遅延の終わりとを含む、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
組織−溶液抵抗ＲSが、前記二相電流刺激における瞬間電流の印加に応答した過渡電圧上昇の測定に応答して見積もられる、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
二重層容量Ｃdlが、前記刺激電極の初期の純粋な容量性の充電にもとづいて見積もられる、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
電極−電解質／組織の界面における前記電極の前記等価回路は、電荷移動抵抗ＲCTと、二重層容量Ｃdlと、組織−溶液抵抗ＲSとを有するランドレスセルとしてモデル化されている、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
低強度の刺激の利用が、電極過電圧が小さいときに支配的な容量性の電荷注入に応答した電極における二重層容量Ｃdlの見積もりを可能にする、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記パルス間遅延の最中に生じる制御された放電から電荷移動抵抗ＲCTが割り出される、請求項８に記載の装置。
【請求項１１】
埋め込み型または市販の神経刺激装置システムへと統合されるように構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
バイオインピーダンスの割り出しを、平滑筋の収縮／弛緩の波動の伝播の監視に利用することができる、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記低強度の二相電流刺激は、平滑筋の伝播活動を監視するためのバイオマーカとしての使用のために時間において交互配置される、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記取り付けられた電極を通じた同時の電気的刺激および記録をサポートするように構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
バイオインピーダンスを測定するための方法であって、
（ａ）単一の低強度の二相電流刺激を生体系において使用されるように構成された刺激電極へと注入することと、
（ｂ）前記電流刺激の第１および第２の相の間にパルス間遅延を取り入れることと、
（ｃ）前記二相電流刺激の間の複数の時間位置において過渡電極電圧を取得することと、
（ｄ）前記複数の時間位置にわたる過渡電極電圧にもとづいて電極−電解質／組織の界面における電極の等価回路パラメータを割り出すことと、
を備えた方法。
【請求項１６】
前記バイオインピーダンスは、電極−電解質／組織の界面における電極の等価回路パラメータを割り出すことによって割り出される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記バイオインピーダンスは、生物有機体または生体系における電極−電解質／組織の界面のインピーダンスを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記複数の時間位置は、前記二相電流刺激における少なくとも３つの位置を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記複数の時間位置は、（ｉ）第１の相の電流印加の始まり、（ｉｉ）第１の相の電流印加の終わり、および（ｉｉｉ）パルス間遅延の終わりにおいて電圧測定値を得ることを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
組織−溶液抵抗ＲSが、前記二相電流刺激における瞬間電流の印加に応答した過渡電圧上昇の測定に応答して見積もられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
二重層容量Ｃdlが、前記刺激電極の初期の純粋な容量性の充電にもとづいて見積もられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
電極−電解質／組織の界面における前記電極の前記等価回路は、電荷移動抵抗ＲCTと、二重層容量Ｃdlと、組織−溶液抵抗ＲSとを有するランドレスセルとしてモデル化されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
低強度の刺激の利用が、電極過電圧が小さいときに容量性の電荷注入が支配的であるがゆえに電極における二重層容量Ｃdlの見積もりを可能にする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記パルス間遅延の最中に生じる制御された放電から電荷移動抵抗ＲCTが割り出される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
埋め込み型または市販の神経刺激装置システムにおける統合に適用することができる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
バイオインピーダンスの割り出しを、平滑筋の収縮／弛緩の波動の伝播の監視に利用することができる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記低強度の二相電流刺激は、平滑筋の伝播活動を監視するためのバイオマーカとしての使用のために時間において交互配置される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
前記取り付けられた電極を通じた同時の電気的刺激および記録をサポートするように構成された、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
バイオインピーダンスの測定のための方法であって、
パルス間遅延を有する単一の低強度の二相電流刺激を注入し、３つの良好に指定されたタイミングで過渡電極電圧を取得することによって、電極の等価回路を決定すること
を含む方法。
【請求項３０】
バイオインピーダンスを測定するための装置であって、
電極と、
コンピュータプロセッサと、
前記コンピュータプロセッサによって実行されることができるコンピュータプログラムを保存したメモリと
を備えており、
前記コンピュータプログラムは、実行されたときに、パルス間遅延を有する単一の低強度の二相電流刺激を注入し、３つの良好に指定された時点において電極の過渡電圧を取得することによって、電極の等価回路を決定するように構成されている装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、ここでの言及によってその全体が本明細書に援用される２０１４年４月２９日付の米国特許仮出願第６１／９８５，５８３号の優先権および利益を主張する。
【０００２】
連邦政府支援の研究または開発に関する声明
該当せず
【０００３】
コンピュータプログラム添付物の援用
該当せず
【０００４】
著作権保護の対象物の通告
本特許書類中の資料の一部は、米国および他国の著作権法のもとでの著作権保護の対象である。著作権の所有者は、何人も本特許書類または本特許の開示を、米国特許商標局の公開されたファイルまたは記録に現れるとおりにファクシミリ複製することを拒否しないが、その他の点では、すべての著作権を余すところなく留保する。著作権の所有者は、連邦規則集第３７編セクション１．１４による権利を制限なく含む本特許書類を秘密に保つためのあらゆる権利を、放棄しない。
【０００５】
１．技術分野
【０００６】
本技術的開示は、広くには、電気刺激装置に関し、さらに詳しくは、電気刺激装置のためのバイオインピーダンスの割り出しに関する。
【背景技術】
【０００７】
２．背景の検討
【０００８】
実用的な電気刺激装置の適切な適用は、電極−電解質／組織の界面におけるバイオインピーダンスの或る程度の知識を有することに依存する。また、インピーダンスを、（１）電極と対象組織との間の近接度を評価し、（２）刺激パラメータの安全な境界を見積もり、および／または（３）体内の器官の活動（すなわち、腸／結腸／胃の平滑筋の収縮／弛緩）または血管の張力を監視するためのバイオマーカとして用いるために、好都合に利用することができる。
【０００９】
バイオインピーダンスを見積もるための１つの簡単な手法は、固定の周波数の小さな正弦波電流の注入および電極における誘起電圧の測定にもとづく。しかしながら、この手法は、等価回路モデルを利用可能にすることなく、所与の周波数におけるインピーダンスの情報をもたらすことができるにすぎない。
【００１０】
別の手法においては、電気化学的インピーダンス分光法（ＥＩＳ）が、電極−電解質のインピーダンスを導出するために広く使用されている。ＥＩＳは、電極の擬似的な線形性にもとづき、小さなＡＣ電位（典型的には、１〜１０ｍＶの間）が、電気化学セルを励起させるために使用される。しかしながら、電極−電解質／組織のインピーダンスは、線形でない。したがって、励起電圧を２倍にしても、印加される電流は必ずしも期待のとおりに２倍にはならない一方で、刺激は、通常は電極に大きな過渡電圧を生じさせる。したがって、ＥＩＳは、刺激電極のインピーダンスの測定に関して、最良の手法にはならないように見受けられる。加えて、ＥＩＳ手法のハードウェアコストは高く、ＥＩＳを神経刺激装置に統合するときにさらなる複雑さが必要とされる。
【００１１】
電圧／電流パルスによる励起にもとづくバイオインピーダンス測定が、３素子のランドレスセル（Ｒａｎｄｌｅｓ  ｃｅｌｌ）電極モデルのパラメータを推論するために提案されている。これらの提案のうちの１つは、電流刺激を電極へと注入し、結果としての電圧を測定することを含むが、電極−組織の抵抗しか導出することができない。高度な演算が、１つの手法において提示されており、その複雑さが、埋め込み型の刺激装置への組み込みを妨げている。これらの方法のうちの１つは、ランドレスセルのすべてのパラメータを取得することができるが、無限のパルス幅を有する刺激を電極へともたらすことが前提条件であり、これは達成が難しいだけでなく、ウォーターウインドウよりも高い電極過電圧を引き起こすと考えられる。したがって、バイオインピーダンスの割り出しに関して、多数の試みが行われてきたが、あまり成功していないと理解される。
【００１２】
したがって、電極−電解質／組織の界面におけるバイオインピーダンスを割り出すための実行可能な技術的解決策について、ニーズが存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
電極の等価回路パラメータについての情報の取得は、電極の配置および刺激信号の生成など、いくつかの点で有用である。等価回路パラメータを利用することによって、刺激パラメータについて、電極のウォーターウインドウを超えないための安全な境界を設定することができる。インピーダンス測定技術が、埋め込み型の神経刺激装置および既製の処理要素（例えば、マイクロコントローラ）を使用して実現された概念実証システムとともに提示される。提示される技術は、熟慮されて挿入されたパルス間遅延を有する数マイクロアンペア（μＡ）〜数十マイクロアンペアの範囲の単一の低強度の二相（ｂｉ−ｐｈａｓｉｃ）電流刺激を注入し、３つの良好に指定されたタイミング間隔で過渡電極電圧を取得することによって、電極等価回路のパラメータを得る。
【００１４】
低強度の刺激の使用は、電極過電圧が小さい場合は容量性の電荷注入が支配的であるため、電極二重層容量の導出を可能にする。パルス間遅延の挿入は、ファラディック（Ｆａｒａｄｉｃ）抵抗を見積もるための制御された放電時間を生み出す。提示される方法について、（ａ）ディスクリートな回路構成要素で作られた模擬のランドレスセルのインピーダンスを測定すること、および（ｂ）カスタムメードの白金電極アレイを利用し、見積もりしたパラメータをインピーダンス分析器から導き出された結果と比較することにより、正当性を検証した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本明細書に提示される方法は、電力消費、ハードウェアコスト、および演算に関する少ないオーバヘッドで、埋め込み型または市販の神経刺激装置システムに統合することができる。現在の市販の神経刺激装置は、所与の周波数における電極インピーダンスしか測定することができない。対照的に、本開示は、電極と組織との間の近接性の判断において助けとなるだけでなく、電極の損傷が防止されるように刺激パラメータを設定するためにも役立つ回路パラメータをもたらす。
【００１６】
本開示において、励起は、パルス間遅延を有する二相電流パルスの使用にもとづく。本技術は、電極過電圧が小さく、ファラディック電荷移動プロセスが生じないとき、純粋な容量性の電荷注入が電極から組織への初期の電荷移動を支配するという電極の特性そのものを利用する。次いで、パルス間遅延の熟慮されて指定された期間が、単純な演算および低いハードウェアコストで電極のランドレスセルモデルのパラメータを取得するために適用される。挿入されるパルス間遅延の範囲は、主として、電極の放電時定数を決定する電極のサイズ、および既製の処理ユニット（すなわち、マイクロプロセッサ）の分解能に依存する。パルス間遅延の長さを、低下した電極過電圧が量子化器（すなわち、アナログ−デジタル変換器）の最小分解能よりも大きいことを保証するように、設定されなければならない。目安として、最大のパルス間遅延を、電極の放電時定数の約２．８倍として設定することができる。
【００１７】
一実施形態において、提示される技術は、複雑な演算およびハードウェア構成を必要とせずに電極の等価回路モデルのパラメータを得るために二相電流刺激による励起を採用する。加えて、提示される技術は、現代の刺激装置が典型的には電極の駆動において二相電流刺激の生成の使用を可能にするように設計されているため、わずかな追加のハードウェアオーバヘッドで市販のシステムへと好都合に統合可能である。提示される技術は、広い範囲の刺激装置に適用可能であり、人工器官のための埋め込み型の刺激装置にも適用可能である。
【００１８】
一実施形態においては、胃腸管（すなわち、胃、腸、結腸）に沿った体内の器官の活動の伝播または血管平滑筋の張力を監視するために、組織上に配置された複数の電極における同時の多場所の刺激を、バイオインピーダンスの変化をリアルタイムに測定するために実行することができる。これらの電極へともたらされる刺激が、もたらされる電流が隣の刺激電極へと流れるのではなく、接地／基準電極へと流れることを保証するために、時間において交互配置されなければならないことに注意することが重要である。上述の構成は、閉ループ埋め込み型刺激装置に関して胃腸管の伝播する低速の波動または血圧の測定を可能にする。また、腸／自律神経系についての臨床研究にも使用可能である。
【００１９】
提示される技術のさらなる態様が、明細書の以下の部分において明らかにされ、詳細な説明は、本技術の好ましい実施形態を充分に開示する目的のためのものであり、本技術を限定するものではない。
【００２０】
本開示の技術は、あくまでも例示の目的のためのものにすぎない以下の図面を参照することによって、さらに充分に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本開示の実施形態を利用することができる電極配置などの人体における電極配置の図である。
【図２】本開示の実施形態において利用されるときの図１に示されるとおりの複数の電極に関するインピーダンスのプロットである。
【図３Ａ】ランドレスセル、ステップ電流刺激、および電極電圧波形に関する概略図である。
【図３Ｂ】ランドレスセル、ステップ電流刺激、および電極電圧波形に関する波形図である。
【図３Ｃ】ランドレスセル、ステップ電流刺激、および電極電圧波形に関する波形図である。
【図４Ａ】本開示の少なくとも１つの実施形態に従ってランドレスセルのパラメータの決定に利用される電極における誘起電圧の波形図である。
【図４Ｂ】パルス間遅延における二相電流刺激の波形図である。
【図５Ａ】本開示の少なくとも１つの実施形態に従ってバイオインピーダンスを割り出すシステムオンチップ（ＳｏＣ）を利用する多チャネル神経刺激装置の概略図である。
【図５Ｂ】本開示の少なくとも１つの実施形態に従ってバイオインピーダンスを割り出すシステムオンチップ（ＳｏＣ）を利用する多チャネル神経刺激装置の概略図である。
【図６Ａ】本開示の少なくとも１つの実施形態によるパルス間遅延を有する二相電流刺激への電極応答の波形図である。
【図６Ｂ】本開示の少なくとも１つの実施形態による異なる強度レベルのパルス間遅延を有する二相電流刺激への電極応答の波形図である。
【図７Ａ】本開示の少なくとも１つの実施形態によるバイオインピーダンス測定を試験するために利用される３ｘ９の白金ポリイミド電極アレイの画像である。
【図７Ｂ】本開示の少なくとも１つの実施形態によるバイオインピーダンス測定を試験するために利用される３ｘ９の白金ポリイミド電極アレイの画像である。
【図７Ｃ】本開示の少なくとも１つの実施形態によるバイオインピーダンス測定を試験するために利用される３ｘ９の白金ポリイミド電極アレイの画像である。
【図８Ａ】本開示の少なくとも１つの実施形態に従って割り出された電極の回路パラメータの見積もり結果のプロットであり、種々のパルス幅について見積もり結果の違いを比較するプロットである。
【図８Ｂ】本開示の少なくとも１つの実施形態に従って割り出された電極の回路パラメータの見積もり結果のプロットであり、種々のパルス強度について見積もり結果の違いを比較するプロットである。
【図９】本開示の少なくとも１つの実施形態によるバイオインピーダンスを割り出すための方法のフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
１．序論
【００２３】
電極−電解質の界面のインピーダンスが知られている場合、電極刺激の印加から大きな利益が導き出される。回路パラメータが既知である場合、刺激の強度の限界およびパルス幅を、用いられる電極のウォーターウインドウ（ｗａｔｅｒ  ｗｉｎｄｏｗ）および刺激装置のコンプライアンス電圧（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ｖｏｌｔａｇｅ）を超えないように決定することができる。本開示による電極−電解質の界面の特性の把握は、さらなる用途における利益ももたらす。
【００２４】
図１が、平滑筋の活動を観測するために体内の器官における候補位置に配置されて示されている電極１８に対して本明細書に開示のバイオインピーダンスの特性把握の方法を適用する典型的な実施形態１０を示している。
【００２５】
これらの技術を体内の器官（例えば、胃１２、大腸１４、および小腸１６）の正常または病気の平滑筋へと適用することによって、筋活動の収縮／弛緩を、電極−電解質の界面におけるインピーダンスの変化を通じて監視することができる。
【００２６】
図２が、図１Ａに見られる６つの電極の各々について、平滑筋の収縮／弛緩からもたらされるスローウェーブ（ｓｌｏｗ−ｗａｖｅ）活動の伝播を表すインピーダンス変化を示しており、チャネル間の伝播の方向が矢印によって示されている。電極の配置が、図１Ａに示した位置に限られないことに、注意すべきである。体内の器官（小腸および大腸ならびに胃など）の正常または病気の平滑筋に複数の電極を適用し、本開示のバイオインピーダンス測定を実行することによって、平滑筋の収縮／弛緩の波動の伝播を、体内および体外において監視することができる。この能力は、腸の活動を、腸の平滑筋または神経網を傷めることなく体内で監視または記録することが、現時点においては実現不可能であるため、大いに好都合である。少なくとも１つの実施形態において、測定されるインピーダンス信号を、薬剤の投与または任意の所望の刺激手段（すなわち、電気的、光学的、磁気的刺激、など）を制御するための１つ以上の埋め込み型の装置へのフィードバック信号として利用することができる。別の実施形態においては、同じ方法論を、やはり活動する血管平滑筋のバイオインピーダンスの変化から影響され得る血管の圧力の測定に採用することもできる。これは、平滑筋の活動を記録するための代替のツールとして役立ち、１つの地点の圧力を測定するために対象の器官へと圧力カテーテルを挿入する必要があり、したがってそれらのシステムで複数の場所の活動を監視することは実行不可能かつ非現実的である従来からの方法と対照的に、非侵襲で実行することができる。提示されるバイオインピーダンス技術は、刺激が平滑筋の活動を活発にすることがないように保証しつつ、平滑筋の活動に関係するバイオインピーダンスの変化についての情報を取得するために、小電流の短い刺激パルスを採用する。さらに、提案される方法は、同じ電極による同時の電気的記録および刺激も可能にする。大きなパルス幅および高い強度の刺激が、ニューロン／筋肉を活発にするために通常は使用されるため、バイオインピーダンスの測定に用いられる低強度の短い刺激は、強い刺激によって引き起こされるアーチファクトを容易に周波数ドメインにおいてフィルタ処理しつつ、同じ電極へと同時に記録され得る。
【００２７】
提示される技術によるバイオインピーダンスの測定は、いくつかの重要な特徴を提供する。（ａ）単純な二相電流による励起がバイオインピーダンスの測定に利用されることにより、本方法は、市販の神経刺激装置における使用に適用可能である。（ｂ）二相電流による刺激にもとづく測定は、電極における電荷の均衡を保証し、単相の刺激が利用される場合のファラディック抵抗の測定に影響を及ぼす電極におけるＤＣオフセットを引き起こす電荷の蓄積による問題を克服する。（ｃ）刺激電極の初期の純粋な容量の充電を利用することによって、二重層容量を容易に見積もることができる。（ｄ）刺激パラメータにおいて指定されるパルス間遅延が、Ｆａｒａｄｉｃ抵抗の見積もりを可能にする。（ｅ）提示される技術は、電極または組織の損傷を避けるように見積もられた電極パラメータにもとづいて刺激パラメータを設定するやり方をユーザに提供する。以下の項目において、このバイオインピーダンスの測定方法の詳細を説明する。
【００２８】
２．電極における電圧過渡
【００２９】
電荷が、２つの主要な機構、すなわち容量電荷注入およびファラディック電荷注入によって、電極からもたらされる。バイオインピーダンスを、等価電気回路によって概略的に表すことができる。
【００３０】
図３Ａが、刺激装置３２から電荷移動抵抗ＲCT３４と、二重層容量Ｃdl３６と、接地へと接続されて示されている組織−溶液抵抗ＲS３８とで構成される回路への接続を示しており、両方の機構が取り入れられているがゆえに本明細書に採用される単純な３素子ランドレスセル電極−電解質モデルの典型的な実施形態３０を示している。
【００３１】
図３Ｂおよび図３Ｃが、（単一の二相ではない）ステップ電流刺激がＩ0という強度およびｔcathoというパルス幅で注入されるときの電極過渡電圧波形（図３Ｂ）を示している。ラプラス（Ｌａｐｌａｃｅ）変換を使用することによって、電極モデルのインピーダンスおよび陰極刺激は、それぞれＲCT／（Ｉ＋ｓＲCTＣdl）およびＩ0／ｓと表される。結果としての電圧を、インピーダンス−刺激の積の逆ラプラス変換を得ることによって導出することができる。
【数１】
2017521105.tif 000003
【００３２】
式（１）におけるＩ0ＲSは、瞬間電流がＲSを通って流れているときの過渡電圧の上昇である。この電圧を、ＲSの見積もりのために、刺激が発せられた直後に測定することができる。式（１）における２番目の項は、Ｃdlを充電する刺激電流からもたらされる。パルス幅が増すにつれ、この電圧低下は、Ｉ0ＲCTに近づき、平坦域に達する。刺激の終了後に、Ｃdlに蓄えられた電荷が、抵抗の経路を通って放電され、結果としての電極の電圧は、徐々に低下する。式（１）から、充分に長いパルス幅の刺激は、後の電極過電圧の電圧上昇をＩ0ＲCTに近づくように駆動することができ、ＲCTの迅速な導出を可能にできると推論することができる。しかしながら、これは、電極過電圧をそのウォーターウインドウの範囲を超えて駆動し、電極および組織の損傷を引き起こす可能性もある。用語「ウォーターウインドウ」は、電極に関して利用されるとき、物質（例えば、水）について、その物質が酸化も還元もされない電圧範囲としての電気化学ウインドウ（ＥＷ）である。この範囲は、この範囲を外れると水が電気分解されてしまうため、電極の効率にとって重要である。ＲCTの検討に戻ると、ひとたび電極刺激が範囲を外れると、式（１）にもとづくＣdlの見積もりが不可能になるため、ＲCTを割り出すことができないことに注意すべきである。
【００３３】
上記観察によれば、ランドレスセル電極モデルのすべてのパラメータを、より少ない演算で、電極／組織の損傷（ウォーターウインドウの超過）を防止しつつもたらすために電極を励起させるために、より熟慮された刺激波形が求められる。ここで、インピーダンス測定のためのパルス間遅延を有する二相電流による刺激が、以下の項目において詳細とともに開示される。
【００３４】
３．バイオインピーダンス測定法
【００３５】
図３Ｂおよび図３Ｃに示した過渡電極電圧を注意深く調査することにより、Ｉ0ＲSという初期の電極電圧の上昇後に、電極電圧が線形に上昇（図３ＢにおけるΔＶ）する短い時間期間が存在することを、発見することができる。この線形な電圧上昇は、Ｃdlを充電する純粋な容量性電流に起因し、その値は、電位の変化の速度に依存する。電荷の保存にもとづき、この期間における電圧上昇を、以下のように表すことができる。
【数２】
2017521105.tif 000004
【００３６】
ひとたび電極過電圧がさらに大きくなると、ＲCTを通るファラディック電流が、刺激装置からの注入電流のうちの比較的大きな部分を導き始め、電極過電圧の増加が非線形になる。
【００３７】
図４Ａおよび図４Ｂが、図４Ｂの熟慮されて挿入されたパルス間遅延を有する低強度の短期間の二相電流刺激の利用を示しており、その応答を図４Ａに見て取ることができる。図４Ａにおける刺激のパルス幅および強度が、電極過電圧の線形な増加をもたらす純粋な容量電荷だけを招くように小さく設定される一方で、より強い強度または長いパルスによる従来からの電流刺激は、図３Ｂに示されるように容量およびファラディックの両方の電荷の移動をもたらし、ランドレスセル電極モデルの取得のプロセスを複雑にすると考えられることに、注目することが重要である。小さくて短い刺激を使用することで、ファラディック電流の部分を最小にすることができ、（図４Ａなどに示される）先頭のパルスの終わりにおける結果としての電極電圧を単に測定することによって実行されるＣdlの見積もりを可能にすることができる。次いで、パルス間遅延ｔinterpulseにおいて、Ｃdlに蓄えられた電荷が受動的に放電され、結果としての電極電位Ｖeは、下記によって与えられる。
【数３】
2017521105.tif 000005
【００３８】
したがって、ＲCTを、下記のように導き出すことができる。
【数４】
2017521105.tif 000006
【００３９】
パルス間遅延の挿入は、制御された放電時間および電極電位を取得するための既知のタイミングをもたらす。ひとたびパルス間期間の終わりにおいて電極電圧が取得されると（図４ＡにＶ2として示されるとおり）、ＲCTを割り出すことができる。最後に、図４Ｂの後ろ半分に見られる補償パルスが、電荷の均衡を保つために印加される。さもないと、蓄積される残留電荷によって電極におけるＤＣオフセットが引き起こされ、ＤＣオフセットは、電極インピーダンスの頻繁な監視が実行される場合に、ＲCTに影響を及ぼすなど、ファラディックプロセスに影響を及ぼしかねない。
【００４０】
４．試験の構成
【００４１】
開示されるバイオインピーダンス測定技術は、電極−電解質／組織の界面におけるバイオインピーダンスの測定に応答してその動作が有利となり得るニューロンを活発にするための電荷をもたらす神経刺激装置を含む用途を目標とする。
【００４２】
図５Ａおよび図５Ｂが、刺激電極５５ａおよび接地電極５５ｂなどを含む電極群５４へとプログラマブルなパルス極性、強度、パルス幅、およびパルス間遅延を有する二相電流刺激を生成するために当方が開発したシステムオンチップ（ＳｏＣ）５２を利用する多チャネル神経刺激装置の典型的な実施形態５０である。例えば、これに限られるわけではないが、電極は、Ａｇ−ＡｇＣｌ電極を備えることができる。制御電子機器５６が、例えば表示装置（すなわち、オシロスコープ）にも接続されることを見て取ることができるＳｏＣの出力からの情報を記録するために示されている。
【００４３】
ＦＰＧＡ６０が、刺激コマンドをＳｏＣ５２へと送信するようにプログラムされている。ＦＰＧＡを、本発明の教示から離れることなく、プロセッサ（ＭＣＵ、ＤＳＰ、ＡＳＩＣ、他の形態の制御回路、およびこれらの組み合わせなどの他の回路によって置き換えることができることを、当業者であれば理解できるであろう。ＳｏＣのデジタル制御回路が、コマンドをデコードし、所望の電流刺激を生成するように構成された神経刺激装置７０を制御するために、例えばグローバルデジタルコントローラ６４、レベルシフタ６６、および（所望に応じた複数のバッファのうちの）第１のバッファ６８を備えて示されている。神経刺激装置７０は、ローカルデジタル制御部７２、電流ドライバ７４、およびデマルチプレクサ７６を備えて示されている。刺激装置の電流ドライバ７４は、この例では、高電圧（ＨＶ）出力段８４を制御するために論理レベルを変換するためのレベルシフタ７８と、電荷キャンセル回路（例えば、トランジスタ）８６とを備えるものとして示されている。ローカル制御回路からのビットは、デジタル−アナログ（ＤＡＣ）変換器８０（例えば、４ビットのＤＡＣ）も駆動し、ＤＡＣ変換器８０の出力が、電流ミラー８２を駆動し、電流ミラー８２の出力が、ＨＶ出力段８４を制御する。ＨＶ出力段の各々の出力は、刺激装置の出力チャネルの数を増やす１−４のデマルチプレクサ７６へと接続される（すなわち、４０個のＨＶ出力段が１６０チャネルの刺激装置を作り出す）。デマルチプレクサ７６は、電極に結合するように構成された出力８９へと向けられた高電圧ドライバ／バッファ８８を備えて示されている。
【００４４】
出力は、マルチプレクサ９０と、アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）９２と、測定された波形情報をバイオインピーダンス測定値へと処理するための回路９４とを備えるものとして示されている回路５６によって、取得されて処理される。ＡＤＣからのデジタル出力のバイオインピーダンス測定値への処理を、ディスクリートな論理回路の任意の所望の組み合わせ、プログラマブルアレイ、特定用途向け集積回路、またはプログラミング素子など、種々の形態のデジタル回路によって実行することができる。図示の例では、マイクロコントローラ（例えば、Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ  Ｔｅｃｈ．  Ｉｎｃ．のＰＩＣ１６Ｆ８８７）が、取得された過渡電極信号の多重化９０を行い、アナログ信号のデジタル変換９２を行い（例えば、内蔵の１０ビットＡＤＣ）、信号を処理してバイオインピーダンスを割り出すために利用される。図示の例において、ＡＤＣは、３つの電圧（Ｖ0、Ｖ1、およびＶ2）だけをサンプリングするように設定されている。この例におけるマイクロコントローラのサンプリング動作は、ＳｏＣからの同期信号によってトリガされ、ここで同期信号は、未使用の刺激チャネルを使用して実現されているが、これらの構成要素の同期を、任意の所望の同期回路（例えば、クロック、タイマ、カウンタ、デジタル論理回路、他の電子回路、およびこれらの組み合わせ）を使用して行うことが可能である。回路５６からの出力が、取得ならびに／あるいは外部の表示装置５８および／またはコンピュータプロセッサと表示装置との組み合わせにおける表示のために示されている。オシロスコープ６２も、刺激の際に引き起こされる電位を監視するために使用されている。
【００４５】
提示される技術によるバイオインピーダンス測定値に到達するための収集および処理を、種々の形態のデジタル回路において容易に実現できることを、理解すべきである。また、そのようなデータ処理が、１つ以上のコンピュータプロセッサ装置（例えば、ＣＰＵ、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、コンピュータによって可能にされたＡＳＩＣ、など）および関連のメモリ（例えば、ＲＡＭ、ＤＲＡＭ、ＮＶＲＡＭ、ＦＬＡＳＨ、コンピュータにとって読み取り可能な媒体、など）を利用して最も容易に実現され、メモリに格納されたプロセッサにおいて実行可能なインストラクションコード（プログラミング）が、本明細書に記載される種々の処理方法の各工程を実行することも、理解すべきである。提示される技術は、メモリおよびコンピュータにとって読み取り可能な媒体に関して、それらが非一時的であり、すなわち一時的な電気信号を構成するものでない限り、非限定的である。
【００４６】
提案されるインピーダンス測定方法の妥当性を確認するために、２つの検証試験を実行した。第１の試験においては、提案される方法を、既知の値のディスクリートな構成要素で作られた模擬のランドレスセルへと適用した。第２の試験においては、ＵＣＬＡにおいて開発されたカスタムメードの電極のインピーダンスを評価した。刺激電極およびＡｇ−ＡｇＣｌ基準電極（例えば、ニューヨーク州のＡＬＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＰ−ＢＭＰ−１）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液（０．９％の塩化ナトリウム濃度）へと浸した。その一方で、電極のインピーダンスも、検証および比較のためにインピーダンス分析器（ＨＰ  ４１９４Ａ）を通じて同じ構成を用いて測定した。
【００４７】
５．実験の結果および検討
【００４８】
模擬によるランドレスセルの各々のディスクリートな構成要素の値（ＲCT、ＲS、Ｃdl）は、それぞれ１００ｋΩ、１０ｋΩ、および３０ｎＦである。二相の刺激を、１０μＡおよび１００μＡの強度、１ｍｓのパルス幅、および１ｍｓのパルス間遅延でこの回路モデルへと印加し、要求された結果としての電圧を測定した。
【００４９】
図６Ａおよび図６Ｂが、２つのそれぞれの結果としての電極電圧の測定波形を示しており、見積もりされた構成要素の値が、これらのプロットに、１０μＡにおいてはＲCT＝９６．７ｋΩ、ＲS＝１２ｋΩ、Ｃdl＝３２ｎＦ、および１００μＡにおいてはＲCT＝７４．３ｋΩ、ＲS＝１０．２５ｋΩ、Ｃdl＝４１ｎＦとして示されている。小さな刺激電流を用いると、より正確な結果がもたらされる一方で、大きな刺激を利用したとき、これらのＲCTおよびＣdlの公称値からの乖離が大きくなることを、見て取ることができる。また、ＲSの見積もりにもわずかな不一致が存在する。これは、おそらくは、刺激装置のドライバの非線形性に起因している。
【００５０】
図７Ａ〜図７Ｃが、本開示の技術のさらなる評価に利用される３ｘ９の白金ポリイミド電極アレイを示している。図７Ａは、この電極アレイの単一電極を示しており、図７Ｂが、４６．７μｍの直径を有して示されている電極の１つの接点を示している。図７Ｃにおいて、電極構造の全体を見て取ることができる。可撓なポリイミド基板上に作られた３ｘ９の白金電極アレイについて、インピーダンスを測定した。電極を刺激装置の出力へと接続するために、Ｏｍｎｅｃｔｉｃｓ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ（ニューメキシコ州のＯｍｎｅｔｉｃｓ  ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐ．のＡ７９０２６−００１）を使用した。各々の単一電極は、４０個の露出した円形領域を備える約２００μｍｘ５００μｍの面積を有する。電極のＲCT、ＲS、およびＣdlについて、最初にＨＰ  ４１９４Ａを使用して特性を明らかにし、約１．８ｋΩ、１５ｋΩ、および１７６ｎＦと推定した。次いで、二相の刺激を電極へと注入した。
【００５１】
図８Ａおよび図８Ｂが、それぞれ異なる刺激パルス幅および刺激強度にもとづく電極の回路パラメータの見積もりの結果を示している。見積もりによるＲSが、ＨＰ  ４１９４Ａからの結果に近い１．９〜２．０ｋΩというＲSの範囲にあることを、見て取ることができる。しかしながら、刺激のパルス幅および強度が大きくなるにつれ、より多くの電荷が電極へともたらされ、電極過電圧を激しくする。したがって、ファラディック電流が次第に増え、ＣdlおよびＲCTの見積もりに影響を及ぼす。結果および観察は、小さな刺激電流を使用することが、電極の等価回路モデルのパラメータを正確に見積もるために好ましいことを、示唆している。また、ＨＰ  ４１９１Ａからの結果と比べ、当方の測定によるＲCTおよびＣdlにずれが存在することに、注意すべきである。これは、おそらくは、小信号解析の代わりに大信号解析が実行されているという事実に起因する。
【００５２】
図９が、本開示のバイオインピーダンス測定典型的な実施形態１１０を示している。第１の相１１２と、パルス間遅延１１４と、第２の相１１６とを有する二相電流刺激が注入されることを、見て取ることができる。第１の相およびパルス間遅延の間の少なくとも３つの選択された点（例えば、第１の相の始まりおよび終わりならびにパルス間遅延の終わり）など、過渡電極電圧の記録１１８が行われる。ひとたび電圧がデジタル信号に変換されると、それらの処理１２０が、等価回路パラメータを割り出すために行われる。
【００５３】
少なくとも１つの実施形態における試験対象の電極の材料は、疑似容量を有することが知られている白金である。しかしながら、チッ化チタンおよび酸化タンタルなどの容量電極に関しても、本提案の方法を、ＣdlおよびＲSを見積もるために適用することができる。さらに、埋め込み型の神経刺激装置に使用される他のインピーダンス測定の手法と異なり、本提案の方法は、ＲSのみならず、ＣdlおよびＲCTの両方の値ももたらすことができる。ＣdlおよびＲCTが知られると、刺激強度およびパルス幅の上方安全境界を、電極過電圧がそのウォーターウインドウを超えないことを保証するように設定することができる。
【００５４】
６．結論
【００５５】
ランドレスセル電極モデルの等価回路パラメータを測定および見積もりするための二相電流励起を開示した。刺激装置ＳｏＣとマイクロコントローラ／ＦＰＧＡとで作られる概念実証用システムを、必要とされる刺激の生成および電極電圧の取得のために用意した。電極過電圧が小さいときの電極の支配的な容量性の充電特性を利用して、二重層容量を、小さな電流を注入して電極電圧を測定することによってもたらすことができる。既知の二重層容量および電極電圧のサンプリングを通じて、ファラディック電荷移動抵抗を、所定の放電時間の挿入によって導出することができる。電極過渡電圧を、３回だけサンプリングすればよく、高度な演算およびハードウェアは不要であることが、この手法を埋め込み型の刺激装置および市販の神経刺激装置にとって魅力的にしている。
【００５６】
加えて、測定された電極過渡電圧または前記バイオインピーダンスを、胃腸管または血管の平滑筋の活動を監視／追跡して有用な生理学的信号をもたらすための新規な手段として使用することができる。
【００５７】
本技術の実施形態を、本技術の実施形態による方法およびシステムのフロー図による実例、ならびに／あるいはコンピュータプログラム製品として実現されてもよいアルゴリズム、式、または他の計算に関する叙述に関連して、表現することができる。この点に関し、フロー図の各々のブロックまたは工程、ならびにフロー図、アルゴリズム、式、または計算に関する叙述におけるブロック（および／または、工程）の組み合わせを、ハードウェア、ファームウェア、および／またはコンピュータにとって読み取り可能なプログラムコード論理に具現化された１つ以上のコンピュータプログラムインストラクションを含むソフトウェアなど、種々の手段によって実現することができる。理解されるとおり、そのようなコンピュータプログラムインストラクションを、これらに限られるわけではないが汎用のコンピュータまたは専用のコンピュータを含むコンピュータあるいは他のプログラマブルな処理装置へとロードすることにより、コンピュータまたは他のプログラマブルな処理装置において実行されるコンピュータプログラムインストラクションによってフロー図の各ブロックに指定の機能を実行するための手段が生み出されるように、機械を生成することができる。
【００５８】
したがって、フロー図、アルゴリズム、式、または計算に関する叙述の各ブロックは、指定の機能を実行するための手段の組み合わせ、指定の機能を実行するための工程の組み合わせ、および例えばコンピュータにとって読み取り可能なプログラムコード論理手段に具現化された指定の機能を実行するためのコンピュータプログラムインストラクションを支持する。また、本明細書に記載のフロー図による実例、アルゴリズム、式、または計算に関する叙述の各ブロック、ならびにそれらの組み合わせを、指定の機能または工程を実行する専用のハードウェアにもとづくコンピュータシステム、あるいは専用のハードウェアとコンピュータにとって読み取り可能なプログラムコード論理手段との組み合わせによって実現できることも、理解できるであろう。
【００５９】
さらに、例えばコンピュータにとって読み取り可能なプログラムコード論理に具現化されるこれらのコンピュータプログラムインストラクションを、コンピュータにとって読み取り可能なメモリに保存されたインストラクションによってフロー図の各ブロックに指定の機能を実現するインストラクション手段を含む製造物が生み出されるように、コンピュータまたは他のプログラマブルな処理装置を特定のやり方で機能するように導くことができるコンピュータにとって読み取り可能なメモリに保存することもできる。また、コンピュータプログラムインストラクションを、コンピュータまたは他のプログラマブルな処理装置における一連の動作工程の実行を生じさせるために、コンピュータまたは他のプログラマブルな処理装置へとロードすることで、コンピュータまたは他のプログラマブルな処理装置において実行されるインストラクションによってフロー図、アルゴリズム、式、または計算に関する叙述の各ブロックに指定の機能を実行するための工程がもたらされるように、コンピュータによって実現される処理を生み出すことができる。
【００６０】
さらに、「プログラミング」が、本明細書において使用されるとき、本明細書に記載のとおりの機能を果たすためにプロセッサによって実行されることができる１つ以上のインストラクションを指すことも、理解できるであろう。プログラミングを、ソフトウェア、ファームウェア、またはソフトウェアとファームウェアとの組み合わせにおいて具現化することができる。プログラミングを、非一時的な媒体にて装置のその場に保存することができ、もしくはサーバ上などの遠方に保存することができ、あるいはプログラミングのすべてまたは一部をその場および遠方に保存することができる。
遠方に保存されたプログラミングを、ユーザによる開始により、あるいは１つ以上の因子にもとづいて自動的に、装置へとダウンロード（プッシュ）することができる。さらに、本明細書において使用されるとき、用語「プロセッサ」、「中央演算処理装置（ＣＰＵ）」、および「コンピュータ」は、プログラミングならびに入力／出力インターフェイスおよび／または周辺機器との通信を実行することができる装置を指して同意語として使用されることを、理解できるであろう。
【００６１】
本明細書における説明から、本開示が、これらに限られるわけではないが以下を含む多数の実施形態を包含することを、理解できるであろう。
【００６２】
１．（ａ）取り付けられた電極へ低強度の二相電流刺激を生成するように構成され、（ｂ）前記二相電流刺激は、第１の極性の第１の相と、相間遅延とを含み、その後に第２の極性の第２の相が続く電極刺激回路と、（ｃ）前記二相電流刺激に応答して生じる電圧波形を記録するために前記電極に結合するように構成されたアナログ−デジタル変換器と、（ｄ）少なくとも１つのプロセッサと、（ｅ）前記少なくとも１つのプロセッサによって実行され得るインストラクションを保存したメモリとを備えており、（ｆ）前記インストラクションは、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されたときに、（ｉ）前記二相電流刺激の最中の複数の時点において過渡電極電圧を取得すること、および（ｉｉ）前記二相電流刺激および前記二相電流刺激のパルス間遅延に関する前記過渡電極電圧の解析に応答して電極等価回路のパラメータを割り出すことを含む工程を実行する、バイオインピーダンス測定装置。
【００６３】
２．前記バイオインピーダンスは、電極−電解質／組織の界面における電極の等価回路パラメータを割り出すことによって割り出される、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００６４】
３．前記バイオインピーダンスは、生物有機体または生体系における電極−電解質／組織の界面のインピーダンスを含む、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００６５】
４．電圧の取得のための前記複数の時点は、前記二相電流刺激の間の少なくとも３つの位置を含む、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００６６】
５．電圧の取得のための前記複数の時点は、（ｉ）電流印加の第１の相の始まりと、（ｉｉ）第１の相の終わりと、（ｉｉｉ）パルス間遅延の終わりとを含む、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００６７】
６．組織−溶液抵抗ＲSが、前記二相電流刺激における瞬間電流の印加に応答した過渡電圧上昇の測定に応答して見積もられる、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００６８】
７．二重層容量Ｃdlが、前記刺激電極の初期の純粋な容量性の充電にもとづいて見積もられる、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００６９】
８．電極−電解質／組織の界面における前記電極の前記等価回路は、電荷移動抵抗ＲCTと、二重層容量Ｃdlと、組織−溶液抵抗ＲSとを有するランドレスセルとしてモデル化されている、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００７０】
９．低強度の刺激の利用が、電極過電圧が小さいときに支配的な容量性の電荷注入に応答した電極における二重層容量Ｃdlの見積もりを可能にする、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００７１】
１０．前記パルス間遅延の最中に生じる制御された放電から電荷移動抵抗ＲCTが割り出される、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００７２】
１１．埋め込み型または市販の神経刺激装置システムへと統合されるように構成された、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００７３】
１２．バイオインピーダンスの割り出しを、平滑筋の収縮／弛緩の波動の伝播の監視に利用することができる、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００７４】
１３．前記低強度の二相電流刺激は、平滑筋の伝播活動を監視するためのバイオマーカとしての使用のために時間において交互配置される、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００７５】
１４．前記取り付けられた電極を通じた同時の電気的刺激および記録をサポートするように構成された、前述したあらゆる実施の形態による装置。
【００７６】
１５．バイオインピーダンスを測定するための方法であって、（ａ）単一の低強度の二相電流刺激を生体系において使用されるように構成された刺激電極へと注入することと、（ｂ）前記電流刺激の第１および第２の相の間にパルス間遅延を取り入れることと、（ｃ）前記二相電流刺激の間の複数の時間位置において過渡電極電圧を取得することと、（ｄ）前記複数の時間位置にわたる過渡電極電圧にもとづいて電極−電解質／組織の界面における電極の等価回路パラメータを割り出すことと、を備えた方法。
【００７７】
１６．前記バイオインピーダンスは、電極−電解質／組織の界面における電極の等価回路パラメータを割り出すことによって割り出される、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００７８】
１７．前記バイオインピーダンスは、生物有機体または生体系における電極−電解質／組織の界面のインピーダンスを含む、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００７９】
１８．前記複数の時間位置は、前記二相電流刺激における少なくとも複数の位置を含む、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８０】
１９．前記複数の時間位置は、（ｉ）第１の相の電流印加の始まり、（ｉｉ）第１の相の電流印加の終わり、および（ｉｉｉ）パルス間遅延の終わりにおいて電圧測定値を得ることを含む、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８１】
２０．組織−溶液抵抗ＲSが、前記二相電流刺激における瞬間電流の印加に応答した過渡電圧上昇の測定に応答して見積もられる、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８２】
２１．二重層容量Ｃdlが、前記刺激電極の初期の純粋な容量性の充電にもとづいて見積もられる、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８３】
２２．電極−電解質／組織の界面における前記電極の前記等価回路は、電荷移動抵抗ＲCTと、二重層容量Ｃdlと、組織−溶液抵抗ＲSとを有するランドレスセルとしてモデル化されている、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８４】
２３．低強度の刺激の利用が、電極過電圧が小さいときに容量性の電荷注入が支配的であるがゆえに電極における二重層容量Ｃdlの見積もりを可能にする、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８５】
２４．前記パルス間遅延の最中に生じる制御された放電から電荷移動抵抗ＲCTが割り出される、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８６】
２５．埋め込み型または市販の神経刺激装置システムにおける統合に適用することができる、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８７】
２６．バイオインピーダンスの割り出しを、平滑筋の収縮／弛緩の波動の伝播の監視に利用することができる、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８８】
２７．前記低強度の二相電流刺激は、平滑筋の伝播活動を監視するためのバイオマーカとしての使用のために時間において交互配置される、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００８９】
２８．前記取り付けられた電極を通じた同時の電気的刺激および記録をサポートするように構成された、前述したあらゆる実施の形態による方法。
【００９０】
２９．バイオインピーダンスの測定のための方法であって、パルス間遅延を有する単一の低強度の二相電流刺激を注入し、３つの良好に指定されたタイミングで過渡電極電圧を取得することによって、電極の等価回路を決定することを含む方法。
【００９１】
３０．バイオインピーダンスを測定するための装置であって、電極と、コンピュータプロセッサと、前記コンピュータプロセッサによって実行されることができるコンピュータプログラムを保存したメモリとを備えており、前記コンピュータプログラムは、実行されたときに、パルス間遅延を有する単一の低強度の二相電流刺激を注入し、３つの良好に指定された時点において電極の過渡電圧を取得することによって、電極の等価回路を決定するように構成されている装置。
【００９２】
本明細書における説明は多くの細部を含むが、これらは、本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、単に、本発明に好ましい実施形態の一部の例示を提供するものと解釈すべきである。したがって、本開示の範囲は、当業者には明らかになるであろう他の実施形態を完全に包含することを理解されたい。
【００９３】
特許請求の範囲において、単数の要素への言及は、明示的にそのように記載されていない限り、「ただ１つ」を意味するものではなく、「１つまたは複数」を意味するものである。当業者に既知の開示されている実施形態の要素のすべての構造的、化学的および機能的な均等物は、参照により本明細書に明示的に組み込まれ、本特許請求の範囲により包含されるものである。さらに、本開示の要素、成分または方法のステップは、要素、成分または方法のステップが特許請求の範囲に明示的に記載されているかに関わらず、公開専用であることを意図しない。本明細書における請求項の要素は、要素が、「の手段（ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ）」という語句を用いて明示的に記載されていない限り、「ミーンズプラスファンクション」要素と解釈されるべきではない。本明細書における請求項の要素は、要素が、「のステップ（ｓｔｅｐ  ｆｏｒ）」という語句を用いて明示的に記載されていない限り、「ステッププラスファンクション」要素と解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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