(57)【要約】  本発明は、緑内障及び上昇した眼圧を処置するための組成物に関する。当該組成物は、一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体及びプロスタグランジンＦ２α類似体を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）下記式（Ｉ）：
【化１】
2017534658.tif 000032
［Ｘは、−ＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり；
Ｙは、
・１個若しくは２個の−ＯＮＯ２で置換されている、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル鎖；又は
・アルキル基が１個若しくは２個の−ＯＮＯ２基により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ５アルキル
である］
で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体、或いはその立体異性体
（ii）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト又はイソプロピルウノプロストンからなる群より選択される、プロスタグランジンＦ２α類似体
を含む組成物。
【請求項２】
プロスタグランジンＦ２α類似体が、トラボプロスト又はビマトプロストである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
（ii）式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体が、下記の群：
・４−（ニトロオキシ）ブタン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（１））
・６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（２））
・５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（３））
・３−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（４））
・４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（５））
・炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−（ニトロオキシ）ブチル（化合物（６））
・炭酸４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（７））
・炭酸５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（８））
・炭酸２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）エチル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（９））
・炭酸３，３−ジメチル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（１０））
・炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル６−（ニトロオキシ）ヘキシル（化合物（１１））
・５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）（化合物（１２））
及びそれらの立体異性体
から選択される、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
（ｉ）式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体が、
・５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）（化合物（１２））
である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
（ii）式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体が、
・５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）（化合物（１２））
であり、
（iii）プロスタグランジンＦ２α類似体が、トラボプロストである、
請求項１記載の組成物。
【請求項６】
（ｉ）式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体が、
・５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）（化合物（１２））
であり、
（ii）選択されるプロスタグランジンＦ２α類似体が、ビマトプロストである、
請求項１記載の組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体との重量比が、１：１〜１００００：１である、請求項１〜６のいずれか記載の組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体との重量比が、５：１〜１０００：１である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか記載の組成物。
【請求項１０】
緑内障及び高眼圧症の処置に使用するための、請求項１〜８のいずれか記載の組成物。
【請求項１１】
眼疾患に関連する眼内圧の低下において使用するための、請求項１〜８のいずれか記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか記載の組成物と少なくとも１つの眼科用賦形剤とを含む、眼科用医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体と請求項１記載のプロスタグランジンＦ２α類似体とを含むキットであって、これらの化合物を同時に又は間隔を空けて別々に投与するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体とを含む組成物に関する。より具体的には、本発明は、緑内障に又は他の眼疾患に関連する眼内圧を低下させるための組成物を開示する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障（高眼圧の及び正常眼圧の緑内障を含む）は、不適切に処置された場合に、緑内障により失明又は著しい視力喪失が生じ得る程度まで視神経が不可逆的に損傷されることに起因する進行性の視野の欠損を特徴とする眼の疾患である。
【０００３】
緑内障に対する従来技術の処置は、ベータアドレナリン遮断薬、αアゴニスト、コリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬及びプロスタグランジン類似体のような、眼内の房水の産生を低下させるか又はその排液を増加させるかのいずれかである薬物を投与することによって、眼内圧を低下させることにある。
【０００４】
これらの薬物のうち、プロスタグランジン類似体は、ブドウ膜強膜流出路からの房水を促進して、それによって眼内圧を低下させ、そのようにしてこれらは緑内障の処置に一般に使用されている。しかし、例えばビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト及びイソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン類似体は、治療有効用量で、眼刺激、結膜充血、虹彩炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫及び虹彩における色素沈着の増加などの眼の副作用を起こし得る（非特許文献１）。
【０００５】
緑内障や高眼圧症の処置では、眼内圧低下作用を増強するために眼内圧低下作用を有する薬物が組み合わせて使用される。例えば、特許文献１は、プロスタグランジンとベータアドレナリン遮断薬との組み合わせの使用を開示し、特許文献２は、眼内圧低下剤である、ビマトプロスト、ブリモニジン及びチモロールの組み合わせを開示する。
【０００６】
更に、特許文献３、４及び５は、緑内障及び眼内圧を処置するための、単独での及びプロスタグランジン類似体との組み合わせでのキノン系の一酸化窒素供与体の使用を開示する。キノン系の一酸化窒素供与体が、眼科用途について開示されている。しかしながら、当該特許出願は、キノン系の一酸化窒素供与体とプロスタグランジン類似体とを組み合わせることによってもたらされる効果に関する証拠を提供していない。
【０００７】
特許文献６は、一酸化窒素放出性イソヘキシド誘導体を開示する。当該化合物は、心血管疾患、高血圧、炎症、疼痛、呼吸器疾患、血管性疾患、腎症、並びに緑内障及び高眼圧症を含む他の病態を処置するためのそれらの使用について開示されている。しかしながら、当該特許は、一酸化窒素放出性イソヘキシド誘導体とプロスタグランジン類似体との組み合わせの効果に関する証拠を提供していない。
【０００８】
特許文献７は、高眼圧症又は緑内障を処置又は予防するためのラタノプロストと一酸化窒素（ＮＯ）供与体との混合物の使用を開示する。
【０００９】
当該特許は、ラタノプロストとニプラジロール又はニトロプルシドナトリウムとの組み合わせが、これらの化合物を独立に使用した場合と比較して眼圧（ocular tension）低下作用を増加させることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０２８６９０３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１３／０１１６２５４号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１３／０６０６７３号
【特許文献４】国際公開第２０１４／１７０２６４号
【特許文献５】国際公開第２０１４／０６３９２３号
【特許文献６】欧州特許第２２３８１４３号明細書
【特許文献７】米国特許第７８１６３９９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Martindale, Thirty-third edition, p. 1445
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
予期しないことに、一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体とを組み合わせての投与は、同じ用量で２つの化合物の両方を別々に投与するのに対して、より強力な眼内圧の低下及びより長時間の眼内圧低下を発揮することが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体との共投与（co-administration）後における眼内圧の低下に及ぼす相乗効果によって、プロスタグランジンＦ２α類似体の投与量を減少させることが可能となり、よって、プロスタグランジン類似体の局所適用に通常伴う副作用を減少させるか又は排除することが可能となる。
【発明の効果】
【００１４】
したがって、これらの組み合わせは、眼内圧を低下させることにより緑内障及び高眼圧症を処置するための治療剤として有用である。
【００１５】
よって、本発明は、副作用が低減され、それによって患者のコンプライアンスが向上される、緑内障及び高眼圧症を処置及び／又は予防するために効果的な眼科用組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、（ｉ）及び（ii）：
（ｉ）下記式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
2017534658.tif 000002
［Ｘは、−ＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり；
Ｙは、
・１個若しくは２個の−ＯＮＯ２で置換されている、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル鎖；又は
・アルキル基が１個若しくは２個の−ＯＮＯ２基により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ５アルキル
である］で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体、或いはその立体異性体
（ii）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト又はイソプロピルウノプロストンからなる群より選択されるプロスタグランジンＦ２α類似体（好ましくはプロスタグランジンＦ２α類似体がトラボプロスト又はビマトプロストである。）
を含む組成物に関する。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様は：
（ｉ）下記の群：
・４−（ニトロオキシ）ブタン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（１））
【００１９】
【化２】
2017534658.tif 000003
・６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（２））
【００２０】
【化３】
2017534658.tif 000004
・５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（３））
【００２１】
【化４】
2017534658.tif 000005
・３−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（４））
【００２２】
【化５】
2017534658.tif 000006
・４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（５））
【００２３】
【化６】
2017534658.tif 000007
・炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−（ニトロオキシ）ブチル（化合物（６））
【００２４】
【化７】
2017534658.tif 000008
・炭酸４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（７））
【００２５】
【化８】
2017534658.tif 000009
・炭酸５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（８））
【００２６】
【化９】
2017534658.tif 000010
・炭酸２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）エチル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（９））
【００２７】
【化１０】
2017534658.tif 000011
・炭酸３，３−ジメチル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（１０））
【００２８】
【化１１】
2017534658.tif 000012
・炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル６−（ニトロオキシ）ヘキシル（化合物（１１））
【００２９】
【化１２】
2017534658.tif 000013
・５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）（化合物（１２））
【００３０】
【化１３】
2017534658.tif 000014
及びそれらの立体異性体
から選択される式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体；
（ii）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト及びイソプロピルウノプロストンからなる群より選択されるプロスタグランジンＦ２α類似体
を含む組成物を提供する。
【００３１】
本発明の別の実施態様は：
（ｉ）下記の群：
・４−（ニトロオキシ）ブタン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（１））
【００３２】
【化１４】
2017534658.tif 000015
・６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（２））
【００３３】
【化１５】
2017534658.tif 000016
・５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（３））
【００３４】
【化１６】
2017534658.tif 000017
・３−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（４））
【００３５】
【化１７】
2017534658.tif 000018
・４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（５））
【００３６】
【化１８】
2017534658.tif 000019
・炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−（ニトロオキシ）ブチル（化合物（６））
【００３７】
【化１９】
2017534658.tif 000020
・炭酸４，５−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（７））
【００３８】
【化２０】
2017534658.tif 000021
・炭酸５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（８））
【００３９】
【化２１】
2017534658.tif 000022
・炭酸２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）エチル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（９））
【００４０】
【化２２】
2017534658.tif 000023
・炭酸３，３−ジメチル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル（化合物（１０））
【００４１】
【化２３】
2017534658.tif 000024
・炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル６−（ニトロオキシ）ヘキシル（化合物（１１））
【００４２】
【化２４】
2017534658.tif 000025
・５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）（化合物（１２））
【００４３】
【化２５】
2017534658.tif 000026
から選択される式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体、及びそれらの立体異性体；
（ii）トラボプロスト又はビマトプロストであるプロスタグランジンＦ２α類似体
を含む組成物を提供する。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、：
（ｉ）５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）（化合物（１２））
【００４５】
【化２６】
2017534658.tif 000027
である式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体；並びに
（ii）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト及びイソプロピルウノプロストンからなる群より選択されるプロスタグランジンＦ２α類似体
を含む組成物を提供する。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、：
（ii）５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）（化合物（１２））
【００４７】
【化２７】
2017534658.tif 000028
である式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体；及び
（ii）トラボプロストであるプロスタグランジンＦ２α類似体
を含む組成物を提供する。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、：
（ｉ）５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（Ｓ）−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）（化合物（１２））
【００４９】
【化２８】
2017534658.tif 000029
である式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体；及び
（ii）ビマトプロストである選択されたプロスタグランジンＦ２α類似体
を含む組成物を提供する。
【００５０】
式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体との重量比は、一般的に１：１〜１００００：１であり、そして好ましくは５：１〜１０００：１である。
【００５１】
本発明はまた、緑内障、高眼圧症の処置のための及び眼疾患に関連する眼内圧を低下させるための、上記に定義された式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体とを含む組成物を提供する。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、少なくとも１つの上記に定義された式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体、プロスタグランジンＦ２α類似体、及び少なくとも１つの眼科用賦形剤を含む眼科用医薬製剤を提供する。
【００５３】
眼科用賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張化剤、キレート化剤、粘度増強剤、可溶化剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料又は眼科用ビヒクルを含み得る。
【００５４】
本発明の眼科用医薬製剤は、液剤、懸濁剤、乳剤、分散剤、局所点眼剤又はゲル状涙液（gel tears）の形態であり得る。
【００５５】
一般的に、本発明の眼科用医薬製剤は、式（Ｉ）で示される化合物を約０．００１〜約１０重量％（w/v％）の量で含み、そしてプロスタグランジンＦ２α類似体を約０．０００１〜約０．２w/v％の量で含む。
【００５６】
式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体を約０．００５〜約２．０w/v％の量で使用することが好ましく、約０．０１〜約０．５w/v％の量を使用することが特に好ましい。プロスタグランジンＦ２α類似体を、プロスタグランジンの効力に応じて、約０．０００１〜約０．１w/v％の量で使用することが好ましい。
【００５７】
本発明による式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体との組み合わせは、有効量のそれぞれの化合物を好適な混合比で含む１つの投与形態として、或いは有効量の各化合物を含む各調製物を同時に又は間隔を空けて別々に投与することにより使用されるキットとして、調製され得る。
【００５８】
式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体は、欧州特許第２２３８１４３号明細書に記載されており、この特許は、これらの化合物の構造、調製法及び物理的性質を開示する。
【００５９】
本発明の組成物に使用されるプロスタグランジンＦ２α類似体は、緑内障の処置のための薬剤として公知であり、そしてこれらは以下である：
ラタノプロストは、５−ヘプテン酸，７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−，１−メチルエチルエステル，（５Ｚ）−であり；
ビマトプロストは、５−ヘプテンアミド、７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］シクロペンチル］−Ｎ−エチル−，（５Ｚ）−であり；
トラボプロストは、５−ヘプテン酸，７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル］シクロペンチル］−，１−メチルエチルエステル，（５Ｚ）−であり；
タフルプロストは、５−ヘプテン酸，７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］−，１−メチルエチルエステル，（５Ｚ）−であり；
イソプロピルウノプロストンは、５−ヘプテン酸，７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチル］−，１−メチルエチルエステル，（５Ｚ）−である。
【００６０】
ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト又はイソプロピルウノプロストンは、市販されている。
【実施例】
【００６１】
実施例１
正常眼圧のNew Zealand White（ＮＺＷ）ウサギにおける眼内圧（ＩＯＰ）低下活性
化合物（１２）（０．１％）とトラボプロスト（０．００４％）との組み合わせの眼内圧（ＩＯＰ）低下活性を正常眼圧のウサギで評価した。
体重１．８〜２．０Kgの成体ＮＺＷウサギ（オス）を実験に使用した。
局所適用前（基準）及びその後の様々な時点（３０、６０、１２０、１８０、２４０及び３００分）において、ニューマトノメーター３０クラシック（pneumatonometer 30 CLASSIC）（商標）を用いてＩＯＰを測定した。化合物（１２）（０．１％）又はビヒクル（上記と同じ）投与の５分前に、トラボプロスト（０．００４％）又はビヒクル（ＰＢＳ（ｐＨ６．０）中に５％クレモフォールＥＬ；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２mg/ml ＢＡＣ）を結膜ポケットに点眼剤として局所投与した。眼を様々な処置群に無作為に割り当てた。眼圧測定の各セットの直前に、０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（Novesine、Sandoz）１滴を各眼に滴下した。
当該組み合わせの、化合物（１２）の、及びトラボプロストの、眼圧降下作用を、ビヒクルに対する、及び基準でのＩＯＰに対する、ＩＯＰ変化（局所投与後３０、６０、１２０及び３００分）として表す表に、結果を報告する（平均±標準誤差）。
化合物（１２）（０．１％）又はトラボプロスト（０．００４％）のいずれかの単独投与と比較して、化合物（１２）（０．１％）とトラボプロスト（０．００４％）との組み合わせは、ＩＯＰ低下活性の増加をもたらす。更に、組み合わせの効果は、化合物（１２）（０．１％）単独又はトラボプロスト（０．００４％）単独のいずれよりも著しく長く持続する。
上述の結果より、式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体とを組み合わせることにより、眼内圧低下作用の増強と眼内圧低下作用時間の改善が得られ得ることが判明した。眼内圧低下作用は、特により長時間の場合に、単なる相加よりも強力である。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
実施例２
高眼圧のNew Zealand White（ＮＺＷ）ウサギにおける眼内圧（ＩＯＰ）低下活性
化合物（１２）（０．３％）とトラボプロスト（０．００４％）との組み合わせの眼内圧（ＩＯＰ）低下活性を高眼圧のウサギで評価した。
体重１．８〜２．０Kgの成体ＮＺＷウサギ（オス）を実験に使用した。
ＮＺＷウサギの両眼の硝子体液中に高張食塩水（５％）０．１mlを注入した。高張食塩水を注入した後の様々な時点（３０、６０、１２０及び２４０分）で、並びに薬物の局所適用前（基準）に、Tono-Pen AVIA Vet（登録商標）を用いてＩＯＰを測定した。
高張食塩水を注入する１５分前に、トラボプロスト（０．００４％）又はビヒクル（ＰＢＳ（ｐＨ６．０）中に５％クレモフォールＥＬ；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２mg/ml ＢＡＣ）を局所投与した。
高張食塩水を注入した直後に、化合物（１２）（０．３％）又はビヒクル（ＰＢＳ（ｐＨ６．０）中に５％クレモフォールＥＬ；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２mg/ml ＢＡＣ）を局所投与した。眼を様々な処置群に無作為に割り当てた。
眼圧測定の各セットの直前に、０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（Novesine、Sandoz）１滴を各眼に滴下した。
トラボプロスト、化合物（１２）及び化合物（１２）とトラボプロストとの組み合わせの眼圧降下作用（局所投与後３０、６０、１２０及び３００分）を、表２に報告する。
表２に報告する結果を、ビヒクルに対する、及び基準でのＩＯＰに対する、ＩＯＰ変化（局所投与後３０、６０、１２０及び３００分）として表す（平均±標準誤差）。
化合物（１２）又はトラボプロストのいずれかの単独投与と比較して、化合物（１２）とトラボプロストとの組み合わせは、ＩＯＰ低下活性が増加しており、そして化合物（１２）とトラボプロストとの組み合わせが、長時間後の時点における眼内圧低下作用の増強及び持続を誘起することを、結果は示している。
【００６４】
【表２】
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【国際調査報告】
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