(57)【要約】  医薬組成物は、マルメリン類似体化合物、および化合物を有する薬学的に許容可能な担体を含み得る。化合物は、病状を治療または阻害するための治療有効量で存在し得る。病状は、癌であり得る。癌は、脳癌、頭頸部癌、甲状腺癌、消化管癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、および黒色腫から選択することができる。担体は、化合物との複合体を形成し得るシクロデキストリンを含む。化合物および組成物を使用して癌の進行を治療または阻害することができる。結腸直腸癌、膀胱癌、および前立腺癌は、マルメリン類似体化合物により治療することができる癌の一部の例である。【選択図】図１
2017518312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１、式２、式３、式４、式５、式６、または式７の１つによる構造、またはそれらの任意の誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、またはそれらの立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化１】
2017518312.tif 000029
【化２】
2017518312.tif 000030
［式中、
Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４またはＲ５は、それぞれ独立して、置換基であり；
Ｒ６は、置換または非置換環基を含み；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＰを含み；
Ｙは、ＣＨ、またはＮを含み；
Ｒ３への窒素からの点線が結合である場合、他の点線は存在せず、またはＲ２に結合している炭素への窒素からの点線が結合である場合、Ｒ３への窒素からの点線は存在せず、Ｒ３は存在しない］
を含む化合物。
【請求項２】
Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４またはＲ５が、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族、環式脂肪族、置換脂肪族、非置換脂肪族、飽和脂肪族、不飽和脂肪族、芳香族、多環芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族、アミン、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、脂肪族アミン、チオ、スルフヒドリル、リン光体、カルボニル、カルボキシル、アミド、エステル、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、それらの誘導体、またはそれらの組合せの１つ以上を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４またはＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘ、式中、Ｘは、ハロである）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）２）、モノ置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノおよびジ（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−Ｓ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル）、アルキルチオ、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール）、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、それらの誘導体、およびそれらの組合せ（置換であるか非置換であるかを問わず、または炭素骨格であるかヘテロ原子を有するかを問わない）の１つ以上を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記構造が、Ｘであり、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、または短鎖アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化３】
2017518312.tif 000031
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化４】
2017518312.tif 000032
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化５】
2017518312.tif 000033
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化６】
2017518312.tif 000034
の１つでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記構造が、式１、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＯであり、Ｒ１がヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化７】
2017518312.tif 000035
の１つである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化８】
2017518312.tif 000036
の１つである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化９】
2017518312.tif 000037
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、
【化１０】
2017518312.tif 000038
の１つでない、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２および／またはＲ５が、短鎖アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２またはＲ５の一方が、水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ５が、一緒になって環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ５により形成される前記環が、置換または非置換シクロヘキサンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ５により形成される前記環が、シクロヘキサジエノンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ５により形成される前記環が、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、水素または短鎖アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、
【化１１】
2017518312.tif 000039
の１つである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、
【化１２】
2017518312.tif 000040
の１つである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、
【化１３】
2017518312.tif 000041
の１つである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、
【化１４】
2017518312.tif 000042
の１つでない、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
前記構造が、式２、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである、請求項１２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が、
【化１５】
2017518312.tif 000043
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記構造が、式４、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記構造が、式５、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記構造が、式６、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、ヒドロキシルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが、Ｏである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、短鎖アルキルである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、メチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記構造が、式６でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記構造が、式７、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、ヒドロキシルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｙが、Ｎである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、短鎖アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が、
【化１６】
2017518312.tif 000044
の１つである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、メチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４が、
【化１７】
2017518312.tif 000045
の１つである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４が、
【化１８】
2017518312.tif 000046
の１つでない、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化１９】
2017518312.tif 000047
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２０】
2017518312.tif 000048
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２１】
2017518312.tif 000049
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２２】
2017518312.tif 000050
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２３】
2017518312.tif 000051
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２４】
2017518312.tif 000052
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２５】
2017518312.tif 000053
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２６】
2017518312.tif 000054
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２７】
2017518312.tif 000055
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２８】
2017518312.tif 000056
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化２９】
2017518312.tif 000057
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３０】
2017518312.tif 000058
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３１】
2017518312.tif 000059
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３２】
2017518312.tif 000060
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３３】
2017518312.tif 000061
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３４】
2017518312.tif 000062
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３５】
2017518312.tif 000063
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３６】
2017518312.tif 000064
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３７】
2017518312.tif 000065
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３８】
2017518312.tif 000066
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化３９】
2017518312.tif 000067
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化４０】
2017518312.tif 000068
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７０】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化４１】
2017518312.tif 000069
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
以下の構造またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化４２】
2017518312.tif 000070
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物；および
前記化合物を有する薬学的に許容可能な担体
を含む医薬組成物。
【請求項７３】
前記化合物が、病状を治療または阻害するための治療有効量で存在する、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記病状が、癌である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記癌が、脳癌、頭頸部癌、甲状腺癌、消化管癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、および黒色腫から選択される、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記担体が、シクロデキストリンを含む、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
癌の進行を治療または阻害する方法であって、
請求項７２〜７６のいずれか一項に記載の組成物を提供すること、および
前記組成物を、癌に罹患しているか、または罹患しやすい対象に投与すること
を含む方法。
【請求項７８】
前記対象が、癌または前癌性生物学的指標を有する、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記癌が、脳癌、頭頸部癌、甲状腺癌、消化管癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、および黒色腫から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記癌が、結腸癌、膵臓癌、および膀胱癌から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記組成物の前記化合物を、転写因子ＮＦ−κＢの作用を阻害するための有効量で投与する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記組成物の前記化合物を、ＮＦ−κＢのｐ５０サブユニットの活性部位中に結合させるための有効量で投与する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記組成物の前記化合物を、ＤＣＬＫ１の活性部位に結合させるための有効量で投与する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
前記組成物の前記化合物を、癌細胞増殖を阻害するように結合させるための有効量で投与する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
前記組成物の前記化合物を、癌細胞コロニー形成物に結合させるための有効量で投与する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８６】
前記組成物の前記化合物を、腫瘍サイズを低減させるための有効量で投与する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
前記組成物の前記化合物を、腫瘍成長を阻害するための有効量で投与する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８８】
前記組成物の前記化合物を、スフェロイド形成を阻害するための有効量で投与する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８９】
前記組成物の前記化合物を、癌幹細胞の腫瘍形成を阻害するための有効量で投与する、請求項７７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本特許出願は、規定の参照により全体として本明細書に組み込まれる２０１４年６月５日に出願された米国仮特許出願第６２／００８，３５０号明細書の利益を主張する。
【０００２】
政府支援
本発明は、国立衛生研究所により助成金を授与されたＣＡ１０９２６９およびＣＡ１３５５５９およびＣＡ１８２８７２のもと政府支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
結腸直腸癌は、米国における成人癌関連死の２番目に多い原因であり、高い死亡率を伴う。男性および女性の両方における結腸直腸癌の発症の生涯リスクは、２０人に約１人（５．１％）である。米国癌協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＡＣＳ）は、２０１３年の間に１０２，４８０人の新規症例（５０，９２０人の男性および５２，３９０人の女性）が結腸癌と診断されると推定し、５０，８３０の死亡者（２６，３００人の男性および２４，５３０人）とも推定した。結腸直腸癌のための現在の治療法は、外科的切除、化学療法および放射線療法である。現在の化学療法としては、５−フルロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、オキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩または複合薬ＦＯＬＦＯＸもしくはＦＯＬＦＩＲＩが挙げられる。慣用の治療法、例として、外科的切除、化学療法、および放射線療法はこの疾患の治療において不適切であることが多く、重度の副作用をもたらすため、新たな治療の選択が非常に必要とされている。新規標的薬剤の出現および種々の治療薬の組合せの使用にかかわらず、進行癌患者を治癒する治療の選択は利用可能でない。
【０００４】
この課題の大きさは、新規治療剤についての必要性を要求する。
【０００５】
上記および以下の情報ならびに本開示の他の特徴は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から、添付の図面とともにより十分に明らかになる。これらの図面が本開示によるいくつかの実施形態を示すにすぎず、したがって、その範囲を限定するものとみなすべきでないと理解されるとして、本開示を添付の図面の使用を介してさらに具体的に詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】類似体化合物が結腸癌細胞によるコロニー形成を阻害することを示す画像を含む。
【図２】類似体化合物が結腸癌細胞における強力なアポトーシス誘導物質であることを示すウエスタンブロットゲルの画像を含む。
【図３】類似体化合物が癌促進遺伝子を阻害することを示すウエスタンブロットゲルの画像を含む。
【図４】図４Ａ−Ｂは、類似体化合物が対照と比較して腫瘍容積の経時的増加を阻害することを示すグラフを含む。図４Ｃは、類似体化合物が腫瘍成長を阻害したことを示す画像を含む。
【図５】類似体化合物がコロノスフェア（ｃｏｌｏｎｏｓｐｈｅｒｅ）形成を阻害することを示す画像を含む。
【図６】類似体化合物がＤＣＬＫ１、ＬＧＲ５、およびＣＤ４４の発現を阻害することを示すウエスタンブロットゲルの画像を含む。
【図７】類似体化合物がＤＣＬＫ１陽性幹細胞を阻害することを示すグラフを含む。
【図８】図８Ａ−Ｂは、類似体化合物がＤＣＬＫ１キナーゼ活性を阻害することを示すグラフを含む。
【図９】類似体化合物がＮｏｔｃｈ１、Ｊａｇｇｅｄ１、およびＨｅｓ１の発現を阻害することを示すウエスタンブロットゲルの画像を含む。
【図１０】類似体化合物がｙ−セクレターゼ複合体タンパク質を阻害することを示すウエスタンブロットゲルの画像を含む。
【図１１】類似体化合物がＭｓｔ１／２、ＬＡＴＳ１／２、およびＹＡＰ１のリン酸化を阻害することを示すウエスタンブロットゲルの画像を含む。
【図１２】類似体化合物がＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、およびＴＥＡＤ４の発現を阻害することを示すウエスタンブロットゲルの画像を含む。
【図１３】類似体化合物が結腸癌細胞によるコロニー形成を阻害することを示す画像を含む。
【図１４】類似体化合物が膵臓癌細胞によるコロニー形成を阻害することを示す画像を含む。
【図１５】類似体化合物がコロノスフェア形成を阻害することを示す画像を含む。
【図１６】図１６Ａ−Ｂは、類似体化合物が腫瘍成長を阻害することを示すグラフを含む。図１６Ｃは、類似体化合物が腫瘍成長を阻害することを示す画像を含む。
【図１７】類似体化合物が結腸癌細胞によるコロニー形成を阻害することを示す画像を含む。
【図１８】類似体化合物がコロノスフェア形成を阻害することを示す画像を含む。
【図１９】図１９Ａ−Ｂは、類似体化合物が腫瘍成長を阻害することを示すグラフを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下の詳細な説明において、その一部を形成する添付の図面が参照される。図面において、類似の記号は、文脈が特に指定しない限り、典型的には、類似の構成要素を識別する。詳細な説明、図面および特許請求の範囲に記載の説明的な実施形態は、限定することを意味するものではない。他の実施形態を利用することができ、本明細書において提示される主題の趣旨からも範囲からも逸脱せずに他の変更を行うことができる。一般に本明細書に記載の、および図面に説明される本開示の態様は、全てが本明細書において明示的に企図される広範な異なる構成において配置し、置換し、組み合わせ、分離し、設計することができることが容易に理解される。
【０００８】
一般に、本発明は、癌の進行の治療または阻害に使用することができる化合物に関する。化合物は、マルメリン（ｍａｒｍｅｌｉｎ）の類似体である。
【０００９】
一実施形態において、本発明の化合物は、式１、式２、式３、式４、および式５の構造またはそれらの任意の誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、またはそれらの立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化１】
2017518312.tif 000003
【化２】
2017518312.tif 000004
を含み得る。
【００１０】
式１、式２、式３、式４、式５、式６、および式７のいずれか１つにおいて、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４またはＲ５は、独立して、任意の置換基であり得る。したがって、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４またはＲ５は、置換または非置換の水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、直鎖脂肪族、分枝鎖脂肪族、環式脂肪族、置換脂肪族、非置換脂肪族、飽和脂肪族、不飽和脂肪族、芳香族、多環芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族、アミン、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、脂肪族アミン、カルボニル、カルボキシル、アミド、エステル、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、それらの誘導体、またはそれらの組合せおよび他の周知の化学置換基であり得る。Ｒ６は、置換または非置換シクロヘキサン、例えば、シクロヘキサジエノン、例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンなどであり得、場合により、Ｒ２およびＲ５は、一緒になってそのような置換または非置換シクロヘキサン（例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２，５−ジエノン）を形成し得る。Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４またはＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（例として、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール））、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘ（式中、Ｘは、ハロである）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、ジ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）２）、モノ置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノおよびジ（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−Ｓ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、それらの誘導体、およびそれらの組合せの群から選択することができる。これらの置換基のアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖および／または置換もしくは非置換の短鎖アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１１、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、またはＣ１〜Ｃ２であり得る。例えば、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４またはＲ５は、それぞれ独立して、置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロプリ（ｉｓｏｐｒｏｐｌｙ）、ブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、ヘプチル、およびそれらの任意の立体配置であり得る。Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、またはＰであり得る。Ｙは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり得る。点線は、窒素が結合である点線の１つのみを有する場合の任意選択の結合を説明し、Ｒ３への窒素からの点線が結合である場合、他の点線は存在せず、あるいはＲ２に結合している炭素への窒素からの点線が結合である場合、Ｒ３への窒素からの点線は存在せず、Ｒ３は存在しない。
【００１１】
一実施形態において、本発明の化合物は、式１の構造、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せを含み得る。このような実施形態において、Ｘは、Ｏであり得、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、または短鎖アルキルであり得る。一例において、Ｒ１は、−ＯＨであり得る。一態様において、Ｒ２は、以下に示されるとおりであり得る。
【化３】
2017518312.tif 000005
【００１２】
一実施形態において、本発明の化合物は、式２の構造、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せを含み得る。このような実施形態において、Ｘは、Ｏであり得、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、または短鎖アルキルであり得る。一例において、Ｒ１は、−ＯＨであり得る。一態様において、Ｒ２は、式１について本明細書に定義のとおりであり得る。一態様において、Ｒ５は、Ｒ２について定義のとおりであり得る。一態様において、Ｒ５は、直鎖もしくは分枝鎖および／または置換もしくは非置換の短鎖アルキルのいずれか、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１１、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、またはＣ１〜Ｃ２であり得る。一例において、Ｒ５は、メチルである。別の例において、Ｒ５は、水素である。一態様において、Ｒ２およびＲ５は、一緒になって置換または非置換シクロヘキサン（例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２，５−ジエノン）環構造を形成し得る。
【００１３】
一実施形態において、本発明の化合物は、式３の構造、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せを含み得る。このような実施形態において、Ｘは、Ｏであり得、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、または短鎖アルキルであり得る。一例において、Ｒ１は、−ＯＨであり得る。一態様において、Ｒ６は、置換または非置換シクロヘキサン、例えば、シクロヘキサジエノン、例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンなどであり得る。例えば、Ｒ６は、
【化４】
2017518312.tif 000006
であり得る。
【００１４】
一実施形態において、本発明の化合物は、式４の構造、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せを含み得る。このような実施形態において、Ｘは、Ｏであり得、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、または短鎖アルキルであり得る。一例において、Ｒ１は、−ＯＨであり得る。一態様において、Ｒ２およびＲ３は、式１について本明細書に定義のとおりであり得る。一態様において、Ｒ３は、Ｒ２について定義のとおりであり得る。一態様において、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖および／または置換もしくは非置換の短鎖アルキルのいずれか、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１１、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、またはＣ１〜Ｃ２であり得る。一例において、Ｒ３は、メチルである。別の例において、Ｒ３は、水素である。一態様において、点線は、窒素が結合である点線の１つのみを有する場合の任意選択の結合を説明し、Ｒ３への窒素からの点線が結合である場合、他の点線は存在せず、あるいはＲ２に結合している炭素への窒素からの点線が結合である場合、Ｒ３への窒素からの点線は存在せず、Ｒ３は存在しない。
【００１５】
一実施形態において、本発明の化合物は、式５の構造、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せを含み得る。このような実施形態において、Ｘは、Ｏであり得、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、または短鎖アルキルであり得る。一例において、Ｒ１は、−ＯＨであり得る。一態様において、Ｒ２は、式１について本明細書に定義のとおりであり得る。一態様において、Ｒ２は、直鎖もしくは分枝鎖および／または置換もしくは非置換の短鎖アルキルのいずれか、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１１、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、またはＣ１〜Ｃ２であり得る。一例において、Ｒ２は、メチルである。別の例において、Ｒ２は、水素である。
【００１６】
一実施形態において、本発明の化合物は、式６の構造、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せを含み得る。このような実施形態において、Ｘは、Ｏであり得、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、または短鎖アルキルであり得る。一例において、Ｒ１は、−ＯＨであり得る。一態様において、Ｒ２は、式１について本明細書に定義のとおりであり得る。一態様において、Ｒ２は、直鎖もしくは分枝鎖および／または置換もしくは非置換の短鎖アルキルのいずれか、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１１、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、またはＣ１〜Ｃ２であり得る。一例において、Ｒ２は、メチルである。
【００１７】
一実施形態において、本発明の化合物は、式７の構造、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せを含み得る。一態様において、Ｙは、ＣＨ、またはＮであり得る。一実施形態において、Ｙは、ＣＨ、またはＮであり得、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、または短鎖アルキルであり得る。一例において、Ｒ１は、−ＯＨであり得る。一態様において、Ｒ２は、式１について本明細書に定義のとおりであり得る。一態様において、Ｒ２は、直鎖もしくは分枝鎖および／または置換もしくは非置換の短鎖アルキルのいずれか、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１１、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、またはＣ１〜Ｃ２であり得る。一例において、Ｒ２は、メチルである。一態様において、Ｒ３は、式１について本明細書に定義のとおりであり得る。一態様において、Ｒ３は、以下に示すとおりであり得る。
【化５】
2017518312.tif 000007
【００１８】
一実施形態において、Ｒ２は、
【化６】
2017518312.tif 000008
の１つである。
【００１９】
一実施形態において、Ｒ２は、
【化７】
2017518312.tif 000009
である。
【００２０】
一実施形態において、Ｒ２は、
【化８】
2017518312.tif 000010
の１つでない。
【００２１】
実施形態のいずれかにおいて、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１は、ヒドロキシルである。
【００２２】
一実施形態において、Ｒ２および／またはＲ５は、短鎖アルキルである。一態様において、Ｒ２またはＲ５の一方は、水素である。
【００２３】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ５は、一緒になって環を形成する。一態様において、Ｒ２およびＲ５により形成される環は、置換または非置換シクロヘキサンである。一態様において、Ｒ２およびＲ５により形成される環は、シクロヘキサジエノンである。一態様において、Ｒ２およびＲ５により形成される環は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンである。
【００２４】
一実施形態において、Ｒ５は、水素または短鎖アルキルである。一態様において、Ｒ２は、
【化９】
2017518312.tif 000011
の１つである。一態様において、Ｒ２は、
【化１０】
2017518312.tif 000012
の１つである。一態様において、Ｒ２は、
【化１１】
2017518312.tif 000013
の１つである。一態様において、Ｒ２は、
【化１２】
2017518312.tif 000014
の１つでない。一態様において、構造は、式１または式２または式３、またはそれらの任意の誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、またはそれらの立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである。
【００２５】
一実施形態において、構造は、式３、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せであり、Ｒ６は、
【化１３】
2017518312.tif 000015
である。
【００２６】
一実施形態において、構造は、式４、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せであり、Ｒ３は、水素である。
【００２７】
一実施形態において、構造は、式５、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せであり、Ｒ２は、水素である。
【００２８】
一実施形態において、構造は、式６、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである。一態様において、Ｒ１は、ヒドロキシルである。一態様において、Ｘは、Ｏである。一態様において、Ｒ２は、短鎖アルキル、例えば、メチルである。
【００２９】
一実施形態において、構造は、式６でない。
【００３０】
一実施形態において、構造は、式７、またはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである。一態様において、Ｒ１は、ヒドロキシルである。一態様において、Ｙは、Ｎである。一態様において、Ｒ２は、短鎖アルキル、例えば、メチルである。一態様において、Ｒ４は、
【化１４】
2017518312.tif 000016
の１つである。一態様において、Ｒ４は、
【化１５】
2017518312.tif 000017
の１つである。一態様において、Ｒ４は、
【化１６】
2017518312.tif 000018
の１つでない。
【００３１】
一実施形態において、化合物は、以下の構造のいずれか１つまたはそれらの任意の誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、またはそれらの立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化１７】
2017518312.tif 000019
【化１８】
2017518312.tif 000020
を有する。
【００３２】
式１〜７のいずれかについての化学構造は、本明細書において提供される例示構造に基づく定型的な化学反応により調製することができる。
【００３３】
一実施形態において、式１の例示化学構造は、以下に提供されるスキーム１により調製することができる。注釈として、マルメリンは、化合物１であるとみなす。化合物２および化合物３ａ〜ｆは、濃縮塩酸およびメタノール中で６０℃において反応させる場合、化合物４ａ〜４ｆを合成する試薬である。
【化１９】
2017518312.tif 000021
【００３４】
一実施形態において、式１の例示化学構造は、以下に提供されるスキーム２により調製することができる。
【化２０】
2017518312.tif 000022
【００３５】
スキーム１および２ならびに合成化学の一般的知識から、図式により表されるとおりに本明細書に記載の化合物のいずれも合成することができる。
【００３６】
本明細書において使用される用語「アルキル」または「脂肪族」は、典型的には、１〜約２４の炭素原子を含有するが、必ずしもそうでない分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなど、およびシクロアルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。一般に、ここでも必須ではないが、本明細書におけるアルキル基は、１から約１８の炭素原子、または１から約１２の炭素原子を含有する。用語「低級アルキル」は、１から６つの炭素原子のアルキル基を意図する。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「低級アルキル」として識別される置換基は、１から３つの炭素原子を含有し、そのような置換基は、１または２つの炭素原子を含有する（すなわち、メチルおよびエチル）。「置換アルキル」は、１つ以上の置換基により置換されているアルキルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」は、以下にさらに詳細に記載される少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子により置き換えられているアルキルを指す。特に記載のない限り、用語「アルキル」および「低級アルキル」は、直鎖、分枝鎖、環式、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルをそれぞれ含む。
【００３７】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する２から約２４の炭素原子の直鎖、分枝鎖または環式炭化水素基、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニルなどを指す。一般に、ここでも必須ではないが、本明細書におけるアルケニル基は、２から約１８の炭素原子、または２から１２の炭素原子を含有する。用語「低級アルケニル」は、２から６つの炭素原子のアルケニル基を意図し、具体的な用語「シクロアルケニル」は、環式アルケニル基、または５から８つの炭素原子を有するものを意図する。用語「置換アルケニル」は、１つ以上の置換基により置換されているアルケニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子により置き換えられているアルケニルを指す。特に記載のない限り、用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、直鎖、分枝鎖、環式、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルケニルまたは低級アルケニルをそれぞれ含む。
【００３８】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する２から２４の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えば、エチニル、ｎ−プロピニルなどを指す。一般に、ここでも必須ではないが、本明細書におけるアルキニル基は、２から約１８の炭素原子、または２から１２の炭素原子を含有する。用語「低級アルキニル」は、２から６つの炭素原子のアルキニル基を意図する。用語「置換アルキニル」は、１つ以上の置換基により置換されているアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子により置き換えられているアルキニルを指す。特に記載のない限り、用語「アルキニル」および「低級アルキニル」は、直鎖、分枝鎖、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキニルまたは低級アルキニルをそれぞれ含む。
【００３９】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、単一の末端エーテル結合を介して結合しているアルキル基を意図し；すなわち、「アルコキシ」基は、アルキルが上記定義のとおりである−Ｏ−アルキルとして表すことができる。「低級アルコキシ」基は、１から６つの炭素原子を含有するアルコキシ基を意図し、それとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどが挙げられる。本明細書における「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として識別される置換基は、１から３つの炭素原子を含有し、そのような置換基は、１または２つの炭素原子を含有する（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
【００４０】
本明細書において使用される用語「アリール」は、特に記載のない限り、単一芳香環または一緒に縮合しており、直接結合しており、もしくは間接結合（異なる芳香環が共通の基、例えば、メチレンまたはエチレン部分に結合するように）している複数の芳香環を含有する芳香族置換基を指す。アリール基の例は、５から２０の炭素原子を含有し、アリール基は、５から１４の炭素原子を含有する。例示的なアリール基は、１つの芳香環または２つの縮合もしくは結合芳香環、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどを含有する。「置換アリール」は、１つ以上の置換基により置換されているアリール部分を指し、用語「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」は、以下にさらに詳述される少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子により置き換えられているアリール置換基を指す。特に記載のない限り、用語「アリール」は、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【００４１】
本明細書において使用される用語「アリールオキシ」は、「アリール」が上記定義のとおりである単一の末端エーテル結合を介して結合しているアリール基を指す。「アリールオキシ」基は、アリールが上記定義のとおりである−Ｏ−アリールとして表すことができる。アリールオキシ基の例は、５から２０の炭素原子を含有し、アリールオキシ基は、５から１４の炭素原子を含有する。アリールオキシ基の例としては、限定されるものではないが、フェノキシ、ｏ−ハロ−フェノキシ、ｍ−ハロ−フェノキシ、ｐ−ハロ−フェノキシ、ｏ−メトキシ−フェノキシ、ｍ−メトキシ−フェノキシ、ｐ−メトキシ−フェノキシ、２，４−ジメトキシ−フェノキシ、３，４，５−トリメトキシ−フェノキシなどが挙げられる。
【００４２】
用語「アルカリール」は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、用語「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、「アリール」および「アルキル」は、上記定義のとおりである。アラルキル基の例は、６から２４の炭素原子を含有し、アラルキル基は、６から１６の炭素原子を含有する。アラルキル基の例としては、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ブチル、５−フェニル−ペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル、４−ベンジルシクロヘキシルメチルなどが挙げられる。アルカリール基としては、例えば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチイナフチル（ｄｉｍｅｔｈｙｉｎａｐｈｔｈｙｌ）、７−シクロオクチルナフチル、３−エチル−シクロペンタ−１，４−ジエンなどが挙げられる。
【００４３】
用語「環式」は、置換および／またはヘテロ原子含有であってもなくてもよく、単環式、二環式、または多環式であり得る脂環式または芳香族置換基を指す。
【００４４】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、およびフルオロまたはヨード置換基を指すために慣用の意味で使用される。
【００４５】
「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル基」とも称される）または「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール基」とも称される）におけるような用語「ヘテロ原子含有」は、１つ以上の炭素原子が炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素、典型的には、窒素、酸素または硫黄により置き換えられている分子、結合または置換基を指す。同様に、用語「ヘテロアルキル」は、ヘテロ原子含有であるアルキル置換基を指し、用語「複素環式」は、ヘテロ原子含有である環式置換基を指し、用語「ヘテロアリール」および「複素環式芳香族」は、ヘテロ原子含有であるそれぞれ、「アリール」および「芳香族」置換基などを指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、Ｎ−アルキル化アミノアルキルなどが挙げられる。ヘテロアリール置換基の例としては、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられ、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノなどである。
【００４６】
用語「ヒドロカルビル」は、１から約３０の炭素原子、または１から約２４の炭素原子、または１から約１８の炭素原子、または約１から１２の炭素原子を含有する一価ヒドロカルビル基、例として、直鎖、分枝鎖、環式、飽和、および不飽和種、例えば、アルキル基、アルケニル基、アリール基などを指す。「置換ヒドロカルビル」は、１つ以上の置換基により置換されているヒドロカルビルを指し、用語「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子により置き換えられているヒドロカルビルを指す。特に記載のない限り、用語「ヒドロカルビル」は、置換および／またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル部分を含むと解釈すべきである。
【００４７】
「置換アルキル」、「置換アリール」などにおけるような「置換」は、上記定義の一部において示唆されるとおり、アルキル、アリール、または他の部分中で、炭素（または他の）原子に結合している少なくとも１つの水素原子が１つ以上の非水素置換基により置き換えられていることを意味する。
【００４８】
さらに、上記の官能基は、特定の基が許容する場合、１つ以上の追加の官能基により、または１つ以上のヒドロカルビル部分、例えば、上記で具体的に挙げられたものによりさらに置換されていてよい。同様に、上記ヒドロカルビル部分は、１つ以上の官能基または追加のヒドロカルビル部分、例えば、具体的に挙げられたものによりさらに置換されていてよい。
【００４９】
用語「置換」が考えられる置換基のリストの前に出現する場合、その用語は、その基の全てのメンバーに当てはまることが意図される。例えば、語句「置換アルキル、アルケニル、およびアリール」は、「置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」と解釈すべきである。同様に、用語「ヘテロ原子含有」が考えられるヘテロ原子含有基のリストの前に出現する場合、その用語は、その基の全てのメンバーに当てはまることが意図される。例えば、語句「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニル、およびアリール」は、「ヘテロ原子含有アルキル、ヘテロ原子含有アルケニル、およびヘテロ原子含有アリール」と解釈すべきである。
【００５０】
一実施形態において、医薬組成物は、実施形態の１つの化合物、および化合物を含有する薬学的に許容可能な担体を含み得る。一態様において、化合物は、病状を治療または阻害するための治療有効量で存在する。一態様において、病状は、癌である。一態様において、癌は、脳癌、頭頸部癌、甲状腺癌、消化管癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、および黒色腫から選択される。一態様において、癌は、結腸癌、膵臓癌、および膀胱癌から選択される。
【００５１】
医薬組成物は、本発明の化合物を含み得、限定されるものではないが、凍結乾燥粉末または水性もしくは非水性無菌注射溶液もしくは懸濁液を含み得、それは酸化防止剤、緩衝液、静菌薬および組成物を意図されるレシピエントの組織または血液と実質的に適合性にする溶質をさらに含有し得る。このような組成物中に存在し得る他の構成要素としては、水、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油などが挙げられる。即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、錠剤、または濃縮溶液もしくは懸濁液から調製することができる。組成物は、例えば、限定されるものではないが、患者への投与前に無菌水または生理食塩水により再構成される凍結乾燥粉末として供給することができる。
【００５２】
好適な薬学的に許容可能な担体としては、医薬組成物の生物学的活性の有効性を妨害しない本質的に化学的に不活性な非毒性組成物が挙げられる。好適な医薬担体の例としては、限定されるものではないが、水、生理食塩溶液、グリセロール溶液、エタノール、Ｎ−（１（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、ジオレシル（ｄｉｏｌｅｓｙｌ）−ホスホチジル−エタノールアミン（ＤＯＰＥ）、およびリポソームが挙げられる。このような組成物は、治療有効量の化合物を、患者への直接投与のための形態を提供するように好適量の担体と一緒に含有すべきである。
【００５３】
本明細書に記載の組成物は、例えば、非経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、眼内投与、血管内投与、関節包内投与、髄腔内投与、嚢内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、エアゾールまたは経口投与により投与することができる。一般的な担体または賦形剤をそのような投与経路のために設計される医薬組成物の調製に使用することができる。
【００５４】
一実施形態において、癌の進行を治療または阻害する方法は、実施形態の１つの組成物を提供すること、および癌に罹患しているか、または罹患しやすい対象に組成物を投与することを含み得る。一態様において、対象は、癌または前癌性生物学的指標、例えば、癌発症の見込みを増加させる遺伝子、例えば、ＢＲＡＣＡ遺伝子を有する。一態様において、癌は、脳癌、頭頸部癌、甲状腺癌、消化管癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、および黒色腫から選択される。一態様において、癌は、結腸癌、膵臓癌、および膀胱癌から選択される。一態様において、組成物の化合物は、転写因子ＮＦ−κＢの作用を阻害するための有効量で投与する。一態様において、組成物の化合物は、ＮＦ−κＢのｐ５０サブユニットの活性部位中に結合させるための有効量で投与する。一態様において、組成物の化合物は、ＤＣＬＫ１の活性部位に結合させるための有効量で投与する。一態様において、組成物の化合物は、癌細胞増殖を阻害するように結合させるための有効量で投与する。一態様において、組成物の化合物は、癌細胞コロニー形成物に結合させるための有効量で投与する。一態様において、組成物の化合物は、腫瘍サイズを低減させるための有効量で投与する。一態様において、組成物の化合物は、腫瘍成長を阻害するための有効量で投与する。一態様において、組成物の化合物は、スフェロイド形成を阻害するための有効量で投与する。一態様において、組成物の化合物は、癌幹細胞の腫瘍形成を阻害するために有効量で投与する。
【００５５】
本発明の化合物は、生物学的機能のいずれか、例えば、本明細書に記載の生物学的物質またはそれを有する経路のモジュレーションまたは阻害を実施または提供するために使用することができる。
【００５６】
本発明の化合物により治療することができる対象は、任意の動物であり得、例えば、ヒトである。
【００５７】
本発明の化合物により提供される阻害または治療は、本発明の化合物の投与の存在または不存在と比較することができる。
【００５８】
従来の研究において、マルメリンは、転写因子ＮＦ−κＢの作用を阻害し得ることが実証された（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １５；６８（２０）：８５７３−８５８１）。マルメリン類似体を本明細書に記載のとおり調製し、試験して類似体化合物がＮＦ−κＢに結合し得るか否かを決定した。コンピュータによるドッキング試験に基づき、類似体化合物は、ＮＦ−κＢのｐ５０サブユニットに結合することが決定された（データ示さず）。コンピュータモデリングドッキング試験は、ＮＦ−κＢのｐ５０サブユニットの活性部位中へのマルメリン類似体の結合を示し、ナフタレン部分がＮＦ−κＢのｐ５０サブユニットの活性部位と相互作用することが示される。したがって、コア構造（例えば、ナフタレン部分）は類似体中で保持される。
【００５９】
さらに、ＴＨＢ（すなわち、ＭＲＬ  ＴＨＢまたはＭＲＬＴＨＢ）が、コンピュータモデリング試験においてマルメリンと比較した場合、癌幹マーカー（ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｍａｒｋｅｒ）ＤＣＬＫ１のキナーゼドメインへのより良好な結合を有することが見出された（データ示さず）。コンピュータモデリング試験は、ナフタレン部分を介するＤＣＬＫ１の活性部位中へのマルメリンおよびＴＨＢの結合を示した。これは、ＴＨＢ類似体がマルメリンと同一様式でＤＣＬＫ１と結合することを裏付け、それによりナフタレン部分は類似体中で保持される。
【００６０】
類似体化合物の抗癌効果を実証する試験を実施した。ヘキソースアミニダーゼアッセイを使用して、化合物が細胞増殖に対する効果を有することが決定された。ＴＨＢは、結腸および膵臓癌細胞の両方の用量および時間依存的増殖の強力な阻害剤であることが観察された（表１参照）。
【００６１】
表１は、ＴＨＢが結腸癌細胞の増殖の強力な阻害剤であること；ＤＨＢ（すなわち、ＭＲＬ  ＤＨＢまたはＭＲＬＤＨＢ）が膵臓癌細胞の増殖の強力な阻害剤であること；ならびにＴＨＢは、結腸膵臓癌細胞の両方における増殖の強力な阻害剤であることを示す。４８時間におけるＩＣ５０値は、ＨＣＴ１１６およびＰａｎＣ−１細胞の両方において１０μＭである。類似体ＤＨＢは、膵臓癌細胞の増殖をより効率的に阻害することが示され、４８時間におけるＩＣ５０値は、ＭｉａＰａＣａ−２およびＰａｎＣ−１細胞系の両方においてそれぞれ５０および１０μＭである（表１）。
【００６２】
さらに、類似体化合物の水溶性誘導体は、β−シクロデキストリン（すなわち、ＣＤ）を使用して調製した。ＦＴＩＲおよびＤＳＣスペクトル分析により、化合物のアイデンティティーを裏付けた（データ示さず）。ＣＤ、ＤＨＢ、ＴＨＢ、およびそれらのベータ−シクロデキストリン包接体のＦＴＩＲおよびＤＣＳスペクトルは、複合体を裏付けた。さらに、１０μＭおよび５μＭ濃度についての走査型電子顕微鏡画像は、ＣＤ複合体が水溶性であることを裏付けた。さらに、Ｈ１−ＮＭＲスペクトル（データ示さず）は、水溶解度を裏付けた。さらに、ベータ−シクロデキストリンとのＤＨＢおよびＴＨＢ（１：１）の形成のエネルギーの最小値に対応する相対的ホスト−ゲストジオメトリーを分子ドッキングにより同定し、それは、ＤＨＢおよびＴＨＢのＣＤ複合体が依然としてタンパク質とドッキングし、それによりＣＤ複合体なしで類似体と同様に機能的であり得ることを示した。したがって、類似体化合物は、ＣＤと混合して水溶性である複合体を得ることができ、類似体化合物の投与のための医薬組成物中で含めることができる。
【００６３】
水溶性試験は、ＣＤ／類似体複合体を用いて実施した。ＤＨＢ、ＴＨＢ、ならびにそれらのシクロデキストリン組合せＤＨＢＣＤおよびＴＨＢＣＤが、結腸癌、膵臓癌、および膀胱癌の増殖を用量および時間依存的に阻害することが見出され、それは表２に示される。４８時間におけるＴＨＢＣＤの実測ＩＣ５０値は、結腸癌、膵臓癌および膀胱癌細胞の全てにおいて１０μＭ未満である。
【００６４】
類似体を試験してＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０細胞の両方におけるコロニー形成を阻害する能力を決定した。図１は、マルメリンがＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０細胞のいずれにおいてもコロニー形成を有意に阻害しないと考えらえることを示す。他方、ＤＨＢおよびＴＨＢは、ＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０細胞の両方におけるコロニー形成を有意に阻害し、ＤＨＢＣＤ（すなわち、ＤＨＢ＋ＣＤ）およびＴＨＢＣＤ（すなわち、ＴＨＢ＋ＣＤ）は、ＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０細胞の両方におけるコロニー形成をいっそうより有意な阻害を示した。試験された類似体および類似体複合体（例えば、類似体およびＣＤ）のうち、ＴＨＢＣＤがコロニー形成の最も強力な阻害剤であり得ることが決定された（図１）。
【００６５】
類似体を試験して結腸癌細胞の死滅を誘導する能力を決定した。ＴＨＢＣＤは、ＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０細胞の両方においてＧ２／Ｍ停止、アポトーシスおよびサブＧ０細胞死を誘導することが見出された（表３）。
【００６６】
アポトーシスのための経路を試験して類似体が経路のある局面を阻害し得るか否かを決定した。ＴＨＢＣＤは、図２に示されるとおり、両方の細胞中でカスパーゼ３の活性化を介してサブＧ０の細胞死およびアポトーシスを誘導することが見出された。図２は、ＴＨＢＣＤが結腸癌細胞におけるアポトーシスの強力な誘導物質であることを示す。ＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０細胞をＭＲＬ、ＴＨＢ、ＴＨＢＣＤ、ＤＨＢ、ＤＨＢＣＤおよびＣＤにより４８時間処理し、ウエスタンブロット分析を実施した。ＴＨＢＣＤは、両方の細胞中で開裂カスパーゼ３の活性化を介してアポトーシスを誘導する。ＴＨＢＣＤは、カスパーゼ８およびカスパーゼ９も活性化することが示される。さらに、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは、抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ２およびＢｃｌＸＬレベルを阻害する。ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは、シトクロムｃも阻害し、ＴＨＢＣＤがアポトーシスの強力な誘導物質であることを示唆する。さらに、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは、サイクリンＤ１およびｃ−Ｍｙｃレベルを阻害し、図３に示されるとおり、それが細胞周期停止を誘導することを示唆する。図３は、ＴＨＢＣＤが癌促進遺伝子、サイクリンＤ１、ｃ−ＭｙｃおよびＡｋｔリン酸化を結腸癌細胞中で阻害することを示す。ＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０細胞をＭＲＬ、ＴＨＢ、ＴＨＢＣＤ、ＤＨＢ、ＤＨＢＣＤおよびＣＤにより４８時間処理し、ウエスタンブロット分析を実施した。さらに、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは、Ａｋｔのリン酸化を阻害する（図３）。さらに、これらの化合物は、癌促進遺伝子、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）発現を阻害する（図３）。
【００６７】
ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは、図４Ａおよび４Ｂおよび４Ｃに示されるとおり、結腸癌腫瘍ゼノグラフトに対する阻害効果を有することが決定された。インビボについて、ＨＣＴ１１６細胞をヌードマウスのブランク中に注射し、触診可能な腫瘍が現れた１週間後、それらの化合物を２１日間毎日、腹腔内注射（５ｍｇ／ｋｇ体重）した。腫瘍容積を毎週計測した。２９日目にマウスを安楽死させ、組織学分析、免疫組織化学分析、および遺伝子発現試験における使用のために腫瘍を摘出し、秤量した。ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは両方、腫瘍の成長を阻害した。実際、腫瘍容積および重量は、図４Ａ〜４Ｃにおいて示されるとおり、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤによる処理後に有意に低減した。図４Ｃの画像は、左から右にかけて対照；ＴＨＢ；およびＴＨＢＣＤであることが留意される。
【００６８】
さらに、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは、ＣＤ３１染色により血管新生を阻害することが見出された（データ示さず）。腫瘍組織を使用して免疫組織化学およびウエスタンブロット分析を実施した。ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは、免疫組織化学およびウエスタンブロット分析の両方で腫瘍ゼノグラフト組織中でＣＯＸ−２、ＶＥＧＦおよびサイクリンＤ１発現を有意に低減させた（データ示さず）。さらに、これらの化合物は、腫瘍組織中でＡｋｔのリン酸化を有意に低減させた（データ示さず）。これに応じて、腫瘍組織を亜鉛固定剤により固定し、ＣＤ３１についての免疫組織化学分析を実施した場合、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤが血管新生を阻害することが見出された。
【００６９】
類似体は、癌幹細胞からのコロノスフェア形成を阻害することも決定された。したがって、コロノスフェア形成に対する化合物の効果を試験した。試験された類似体（例えば、ＴＨＢ、ＴＨＢＣＤ、ＤＨＢ、およびＤＨＢＣＤ）は、コロノスフェア形成を有意に阻害し、それにより、図５に示されるとおり、それらの類似体が例えば、癌幹細胞のコロノスフェア形成を阻害し得ることを示唆した。行は、列により分類される化合物の０、１０、２５、および５０マイクロモル濃度である。示されるとおり、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤの両方は、コロノスフェア形成の強力な阻害剤である。
【００７０】
類似体を、ダブルコルチンおよびＣａＭキナーゼ様１（ｄｏｕｂｌｅｃｏｒｔｉｎ  ａｎｄ  ＣａＭ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｋｅ−１）（ＤＣＬＫ１）、有糸分裂後神経細胞中で発現され、結腸腺癌中で発現される腸管幹細胞マーカーである微小管関連キナーゼを用いても試験した。ＤＣＬＫ１は、腸管中で腫瘍および正常幹細胞を区別し、結腸癌のための治療標的であり得た。ＴＨＢまたはＴＨＢＣＤ処理は、図６に示されるとおり、ＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０細胞の両方において幹細胞マーカータンパク質ＤＣＬＫ１、ＬＧＲ５およびＣＤ４４発現を有意に阻害した。
【００７１】
さらに、フローサイトメトリー分析は、図７に示されるとおり、ＴＨＢまたはＴＨＢＣＤを有するＨＣＴ１１６細胞においてＤＣＬＫ１＋の有意な減少を示した。ＤＣＬＫ１は、カルモジュリン様キナーゼドメインをコードし、カルモジュリンキナーゼＣＡＭＫＩＩおよびＣＡＭＫＩＶとの相同性を有する。本発明者らは、相同性モデリングを実施し、ＴＨＢが−５．９４の結合エネルギーでキナーゼドメインと相互作用し得ることを決定した。さらに、本発明者らは、組換えＤＣＬＫ１を使用してインビトロキナーゼアッセイを実施した。ＴＨＢまたはＴＨＢＣＤの包含は、図８Ａに示されるとおり、ＤＣＬＫ１キナーゼ活性を用量依存的に有意に低減させた。図８Ａは、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤがＤＣＬＫ１キナーゼ活性を阻害することを示す。さらに、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは、図８Ｂに示されるとおり、ＣＡＭＫＩＩおよびＣＡＭＫＩＶに対して１００倍少ない活性を有し、ＴＨＢまたはＴＨＢＣＤがＤＣＬＫ１キナーゼ活性の特異的競合阻害剤であることを示唆する。図８Ｂは、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤがＤＣＬＫ１キナーゼ活性の特異的競合阻害剤であることを示す。さらに、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤは、免疫組織化学およびウエスタンブロット分析の両方でゼノグラフト腫瘍中で癌幹細胞マーカーＤＣＬＫ１発現を阻害する（データ示さず）。
【００７２】
Ｎｏｔｃｈシグナリングも、幹細胞の分化および維持における根本的な役割を担う。より重要なことに、Ｎｏｔｃｈ活性の変更は、癌中の幹細胞分画中に存在する見かけの放射線耐性を部分的に説明することが示されている。これは、Ｎｏｔｃｈシグナリング経路の標的化が癌幹細胞の成長に影響を与え得ることを示唆する。次に、本発明者らは、２つの結腸癌細胞中のＮｏｔｃｈシグナリング関連タンパク質に対するＴＨＢまたはＴＨＢＣＤの効果を決定した。Ｎｏｔｃｈ−１およびそのリガンドＪａｇｇｅｄ−１の両方は、図９に示されるとおり、ＴＨＢまたはＴＨＢＣＤにより下方調節された。さらなる裏付けは、Ｈｅｓ−１発現の発現の低減が観察される場合、得られた（図９）。
【００７３】
γ−セクレターゼ酵素複合体は、４つのタンパク質プレセニリン、ニカストリン、ＡＰＨ−１（咽頭前部欠損１（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｐｈａｒｙｎｘ−ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  １））、およびＰＥＮ−２（プレセニリンエンハンサー２）からなり、それらの全てが活性に必須である。γ−セクレターゼ複合体による開裂は、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）を放出し、次いでそれは細胞の核中にトランスロケートし、Ｃプロモーター結合因子−１（ＣＢＦ１）転写補因子と相互作用し、標的遺伝子、例えば、ヘアリーおよびスプリットのエンハンサー（ｈａｉｒｙ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｓｐｌｉｔ）（Ｈｅｓ）およびＹＲＰＷモチーフ関連Ｈｅｓ（Ｈｅｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＹＲＰＷ  ｍｏｔｉｆ）（Ｈｅｙ）ファミリータンパク質におけるものをトランス活性化させる。本発明者らは、プレセニリン、ニカストリン、ＡＰＨ１およびＰＥＮ２を含むγ−セクレターゼ複合体が影響を受けるか否かを決定した。ＴＨＢまたはＴＨＢＣＤによる処理は、図１０に示されるとおり、４つ全てのタンパク質の発現の下方調節をもたらした。
【００７４】
Ｈｉｐｐｏシグナリング経路ＹＡＰ／ＴＡＺ／ＴＥＡＤ複合体タンパク質は、ヒト癌、例として、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、および肝臓癌中で上昇することが見出されている。Ｈｉｐｐｏ経路は、幹細胞増殖、自己再生、および分化を調節する。ＹＡＰ１は、幹細胞中で高度に発現される遺伝子である。ＹＡＰ１は、Ｎｏｔｃｈシグナリングを刺激し、γ−セクレターゼ阻害剤の投与は、ＹＡＰ１により引き起こされる腸内異形成を抑制した。次いで、本発明者らは、２つの結腸癌細胞中のＨｉｐｐｏシグナリング関連タンパク質に対するＴＨＢまたはＴＨＢＣＤの効果を決定した。ＴＨＢまたはＴＨＢＣＤ処理は、図１１に示されるとおり、ＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０細胞系の両方においてＭｓｔ１／２、Ｌａｔｓ１／２およびＹＡＰ１のリン酸化を有意に下方調節した。さらに、これらの化合物処理は、図１２に示されるとおり、ＴＥＡＤ１、２、および４の発現の有意な下方調節をもたらした。これらのデータは、ＴＨＢまたはＴＨＢＣＤがＨｉｐｐｏシグナリング経路を下方調節することを示唆する。
【００７５】
全体として、これらのデータは、マルメリンの新規誘導体、ＴＨＢおよびＴＨＢＣＤがアポトーシスを誘導し、癌幹細胞ならびにＮｏｔｃｈおよびＨｉｐｐｏシグナリング経路に影響を与えて腫瘍成長を阻害する強力な抗癌剤であることを示唆する。したがって、類似体は、結腸癌に対する化学療法剤としての大きな潜在性を有する。
【００７６】
本発明者らは、化合物：ＱＮＬ（すなわち、ＭＲＬ  ＱＮＬまたはＭＲＬＱＮＬ）、ＳＡＬ（すなわち、ＭＲＬ  ＳＡＬまたはＭＲＬＳＡＬ）、ＮＡＬ（すなわち、ＭＲＬ  ＮＡＬまたはＭＲＬＮＡＬ）、ＤＢＱ（すなわち、ＭＲＬ  ＤＢＱまたはＭＲＬＤＢＱ）、ＣＯＵ（すなわち、ＭＲＬ  ＣＯＵまたはＭＲＬＣＯＵ）；およびＣＭＲ（すなわち、ＭＲＬ  ＣＭＲ）の抗癌効果を実証する試験も実施した。ヘキソースアミニダーゼアッセイを使用して、本発明者らは、細胞増殖に対する化合物の効果を決定した。本発明者らは、ＮＡＬおよびＤＢＱが結腸癌、膵臓癌および膀胱癌細胞の用量および時間依存的増殖の強力な阻害剤であることを観察した（表４）。４８時間におけるＩＣ５０値は、全ての癌細胞系中で１０μＭ未満である。これらの３つの類似体ＮＡＬ、ＳＡＬおよびＤＢＱは、図１３〜１４に示されるとおり、４つ全てのＨＣＴ１１６、ＳＷ４８０、ＭｉａＰａＣａ−２およびＰａｎＣ−１細胞におけるコロニー形成を阻害する。ＤＢＱは、４つ全てのＨＣＴ１１６、ＳＷ４８０、ＭｉａＰａＣａ−２およびＰａｎＣ−１細胞におけるコロニー形成の最も強力な阻害剤であることが示される。
【００７７】
コロノスフェア形成に対する化合物の効果を決定した。類似体は、コロノスフェア形成を有意に阻害し、それは癌幹細胞に影響を与えることを示唆した、図１５。ＳＡＬ、ＮＡＬおよびＤＢＱは、コロノスフェア形成の強力な阻害剤であることを把握することができる。全体として、類似体は、それらを結腸癌、膵臓癌および膀胱癌に対する化学療法剤として使用することができると示された。
【００７８】
ＨＣＴ１１６細胞を５μＭおよび１０μＭのＤＢＱにより２４時間処理し、次いでＤＮＡ含量についてヨウ化プロピジウム染色後にフローサイトメトリーにより試験した（データ示さず）。ＤＢＱによる処理は、ＨＣＴ１１６細胞においてＧ２／Ｍ停止を誘導する。
【００７９】
図１６Ａ、１６Ｂ、および１６Ｃは、ＤＢＱが腫瘍成長を阻害し得ることを示す。ＤＢＱは、結腸癌腫瘍ゼノグラフトに対する阻害効果を有することが決定された。インビボについて、ＨＣＴ１１６細胞をヌードマウスのブランク中に注射し、触診可能な腫瘍が現れた１週間後、それらの化合物を２１日間毎日、腹腔内注射（５ｍｇ／ｋｇ体重）した。腫瘍容積を毎週計測した。２９日目にマウスを安楽死させ、組織学分析、免疫組織化学分析、および遺伝子発現試験における使用のために腫瘍を摘出し、秤量した。ＤＢＱは、腫瘍の成長を阻害した。実際、腫瘍容積および重量は、図１６Ａ〜１６Ｃにおいて示されるとおり、ＤＢＱによる処理後に有意に低減した。図１６Ｃの画像は、左から右にかけて対照；およびＤＢＱであることが留意される。
【００８０】
本発明者らは、化合物：ＭＲＬ１５、ＭＲＬ１６、ＭＲＬ１７、ＭＲＬ１８、ＭＲＬ１９、ＭＲＬ２０、ＭＲＬ２１、ＭＲＬ２２、ＭＲＬ２３、およびＭＲＬ２４の抗癌効果を実証する試験も実施した。ヘキソースアミニダーゼアッセイを使用して、本発明者らは、細胞増殖に対する化合物の効果を決定した。本発明者らは、ＭＲＬ１６、ＭＲＬ１７、ＭＲＬ１８、ＭＲＬ１９、ＭＲＬ２０、ＭＲＬ２１、ＭＲＬ２３、およびＭＲＬ２４が結腸および膵臓癌細胞の用量および時間依存的増殖の強力な阻害剤であることを観察した（表５）。ＭＲＬ１６、ＭＲＬ１７およびＭＲＬ２０は、結腸および膵臓癌細胞の用量および時間依存的増殖の強力な阻害剤であることが観察された。４８時間におけるＭＲＬ１６のＩＣ５０値は、結腸癌細胞系中で０．３μＭ未満である。これらの２つの類似体ＭＲＬ１６および１７は、ＨＣＴ１１６細胞におけるコロニー形成を阻害する。全体として、類似体を結腸および膵臓癌に対する化学療法剤として使用することができる。
【００８１】
図１７は、ＭＲＬ１６およびＭＲＬ１７が結腸癌細胞系ＨＣＴ１１６におけるコロニー形成を阻害することを示す。
【００８２】
表６は、ＭＲＬ１６および１７がＨＣＴ１１６細胞におけるＧ２／Ｍ停止を誘導することを示す。表６は、ＭＲＬ１６および１７が２４時間におけるＳＷ４８０におけるＧ１停止および４８時間におけるＳＷ４８０細胞におけるＳ期停止を誘導することも示す。
【００８３】
図１８は、ＭＲＬ１６およびＭＲＬ１７がＨＣＴ１１６細胞におけるコロノスフェア形成を阻害することを示す。これらの化合物は、一部の例において好ましいことがある。
【００８４】
図１９Ａおよび１９Ｂは、ＭＲＬ１６が、例えば、結腸癌腫瘍ゼノグラフト上の腫瘍成長を阻害することを示す。インビボについて、ＨＣＴ１１６細胞をヌードマウスのブランク中に注射し、触診可能な腫瘍が現れた１週間後、それらの化合物を２１日間毎日、腹腔内注射（２ｍｇ／ｋｇ体重）した。腫瘍容積を毎週計測した。２９日目にマウスを安楽死させ、腫瘍を摘出し、秤量した。ＭＲＬ１６は、腫瘍の成長を阻害した。実際、腫瘍容積および重量は、ＭＲＬ１６による処理後に有意に低減した。
【００８５】
マルメリン類似体はＤＣＬＫ１キナーゼ活性を阻害し得るが、マルメリンは阻害し得ない。ＤＣＬＫ１はオーファンキナーゼであり、これはそのタンパク質についての最初の特異的阻害剤である。マルメリン類似体は、腫瘍成長の阻害においてその親化合物よりも５倍強力な新規化合物である。シクロデキストリン誘導体は水溶性でもあり、それにより化合物が配合に容易になる。より重要なことに、化合物は、分裂癌細胞に影響を与えるだけでなく、癌幹細胞にも影響を与える。現在承認されている化学療法剤についての最大の問題は、それらの化合物は急速に分裂する癌細胞のみを標的化し、幹細胞に対する効果を有さないことである。化合物は、急速に分裂する細胞のみを標的化するだけでなく、癌幹細胞に対しても同等に有効である。
【００８６】
癌に対する化合物効果に加えて、マルメリン類似体が結腸炎症に対する効力を有し得る指標が存在する。
【００８７】
マルメリン類似体は、他の癌、例えば、乳癌、肺癌および骨肉腫に対しても有効であり得る。これにより、化合物が広い一連の異なる癌にわたり有用になり得る。
【００８８】
当業者は、このおよび本明細書に開示の他のプロセスおよび方法について、プロセスおよび方法において実施される機能は異なる順序で実行することができることを認識する。さらに、概略されるステップおよび操作は、例として提供されるにすぎず、開示される実施形態の本質から逸脱せずに、ステップおよび操作の一部は任意選択であり得、より少ないステップおよび操作に組み合わせることができ、または追加のステップおよび操作に拡張することができる。
【００８９】
本開示は、種々の態様の説明として意図される本願に記載の特定の実施形態に関して限定されるべきではない。多くの改変および変更は、当業者に明らかなとおり、その趣旨および範囲から逸脱せずに行うことができる。本開示の範囲内の機能的に均等な方法および装置は、本明細書に挙げられるものに加え、上記詳細な説明から当業者に明らかである。このような改変および変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内であると意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ、そのような特許請求の範囲が権利付与される完全な均等物の範囲とともに限定されるべきである。本開示は、もちろん変動し得る特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物系に限定されないことが理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、限定するものでないことも理解されるべきである。
【００９０】
本明細書における実質的に全ての複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または用途に適切であるように、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に変換し得る。種々の単数形／複数形の置換は、明確性のために本明細書において明示されることがある。
【００９１】
一般に、本明細書において、特に添付の特許請求の範囲（例えば、添付の請求項の主部）において使用される用語は、一般に、「オープン」な用語（例えば、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「限定されるものではないが、〜を含む」として解釈すべきであり、用語「有する」は、「少なくとも〜を有する」として解釈すべきであり、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「限定されるものではないが、〜を含む」として解釈すべきである、など）として意図されることが当業者により理解される。規定数の前置きされる請求項の記述が意図される場合、そのような意図は、請求項に明示され、そのような記述の不存在下でそのような意図は存在しないことが当業者によりさらに理解される。例えば、理解の補助として、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記述に前置きするための前置句「少なくとも１つ」および「１つ以上」の使用を含有し得る。しかしながら、このような語句の使用は、同一の請求項が前置句「１つ以上」または「少なくとも１つ」および不定冠詞、例えば、「ａ」または「ａｎ」を含む場合であっても（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味すると解釈すべきである）、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項の記述の前置きが、そのような前置の請求項の記述を含有する任意の特定の請求項を、１つのみのそのような記述を含有する実施形態に限定することを意味すると解釈すべきでなく；同一のことは、請求項の記述を前置きするために使用される定冠詞の使用に当てはまる。さらに、規定数の前置きされる請求項の記述が明示される場合であっても、当業者は、そのような記述が少なくとも記述される数を意味する（例えば、他の修飾語なしの最低限の「２つの記述」の記述は、少なくとも２つの記述、または２つ以上の記述を意味する）と解釈すべきであることを認識する。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣなどの少なくとも１つ」と類似する類句が使用される例において、一般に、そのような構造は、当業者がその慣習を理解する意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つを有する系」としては、限定されるものではないが、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有する系などが挙げられる）。「Ａ、Ｂ、またはＣなどの少なくとも１つ」と類似する類句が使用される例において、一般に、そのような構造は、当業者がその慣習を理解する意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣの少なくとも１つを有する系」としては、限定されるものではないが、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有する系などが挙げられる）。２つ以上の代替用語を表す実質的に全ての離接語および／または語句は、詳細な説明、特許請求の範囲、または図面中にかかわらず、用語の１つ、用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を企図すると理解すべきであることが当業者によりさらに理解される。例えば、語句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」または「Ｂ」または「ＡおよびＢ」の可能性を含むことが理解される。
【００９２】
さらに、本開示の特徴部または態様がマーカッシュグループに関して記載される場合、当業者は、本開示がマーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもそれにより記載されることを認識する。
【００９３】
当業者により理解されるとおり、任意のおよび全ての目的のため、例えば、明細書の提供に関して、本明細書において開示される全ての範囲は、任意のおよび全ての考えられる下位範囲およびその下位範囲の組合せも包含する。任意の列記範囲は、同一範囲が少なくとも半等分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分けられることを十分に記載し、可能にするとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書に記載のそれぞれの範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に分けることができる。当業者にさらに理解されるとおり、全ての言語、例えば、「最大」、「少なくとも」などは、記述される数を含み、上記の下位範囲に続いて分けることができる範囲を指す。最後に、当業者により理解されるとおり、範囲は、それぞれの個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１〜３つの細胞を有する群は、１、２、または３つの細胞を有する群を指す。同様に、１〜５つの細胞を有する群は、１、２、３、４、または５つの細胞を有する群を指すなどである。
【００９４】
上記から、本開示の種々の実施形態が説明の目的のために本明細書に記載されていること、ならびに本開示の範囲および趣旨から逸脱せずに種々の改変を行うことができることが認識される。したがって、本明細書に開示の種々の実施形態は、限定するものでなく、真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲により示される。
【００９５】
本明細書に引用される全ての参照文献は、規定の参照により全体として本明細書に組み込まれる。
１．Ｎａｉｓｈａｄｈａｍ  Ｄ，Ｌａｎｓｄｏｒｐ−Ｖｏｇｅｌａａｒ  Ｉ，Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ，Ｃｏｋｋｉｎｉｄｅｓ  Ｖ，Ｊｅｍａｌ  Ａ．Ｓｔａｔｅ  ｄｉｓｐａｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．２０１１；２０（７）：１２９６−３０２．
２．Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ，Ｗａｒｄ  Ｅ，Ｂｒａｗｌｅｙ  Ｏ，Ｊｅｍａｌ  Ａ．Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１１：Ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｎｇ  ｓｏｃｉｏｅｃｏｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｒａｃｉａｌ  ｄｉｓｐａｒｉｔｉｅｓ  ｏｎ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｅａｔｈｓ．ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．２０１１；６１（４）：２１２−３６．
３．Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ，Ｎａｉｓｈａｄｈａｍ  Ｄ，Ｊｅｍａｌ  Ａ．Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１３．ＣＡ：ａ  ｃａｎｃｅｒ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ．２０１３；６３（１）：１１−３０．
４．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ  Ｄ，Ｇｉｒｉｄｈａｒａｎ  Ｐ，Ｍｕｒｍｕ  Ｎ，Ｓｈａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎ  ＮＰ，Ｍａｙ  Ｒ，Ｈｏｕｃｈｅｎ  ＣＷ，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  １−ｈｙｄｒｏｘｙ−５，７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｆｒｏｍ  Ａｅｇｌｅ  ｍａｒｍｅｌｏｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．［Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｕｐｐｏｒｔ，Ｎ．Ｉ．Ｈ．，ＥｘｔｒａｍｕｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｕｐｐｏｒｔ，Ｎｏｎ−Ｕ．Ｓ．Ｇｏｖ’ｔ］．２００８；６８（２０）：８５７３−８１．
【００９６】
【表１】
2017518312.tif 000023
【００９７】
【表２】
2017518312.tif 000024
【００９８】
【表３】
2017518312.tif 000025
【００９９】
【表４】
2017518312.tif 000026
【０１００】
【表５】
2017518312.tif 000027
【０１０１】
【表６】
2017518312.tif 000028
【図１】
2017518312.tif 000071
【図２】
2017518312.tif 000072
【図３】
2017518312.tif 000073
【図４】
2017518312.tif 000074
【図５】
2017518312.tif 000075
【図６】
2017518312.tif 000076
【図７】
2017518312.tif 000077
【図８】
2017518312.tif 000078
【図９】
2017518312.tif 000079
【図１０】
2017518312.tif 000080
【図１１】
2017518312.tif 000081
【図１２】
2017518312.tif 000082
【図１３】
2017518312.tif 000083
【図１４】
2017518312.tif 000084
【図１５】
2017518312.tif 000085
【図１６】
2017518312.tif 000086
【図１７】
2017518312.tif 000087
【図１８】
2017518312.tif 000088
【図１９】
2017518312.tif 000089
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月3日(2017.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１、式２、式３、式４、式５、式６、または式７の１つによる構造、またはそれらの任意の誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、またはそれらの立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化１】
2017518312.tif 000090
【化２】
2017518312.tif 000091
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、置換基であり；
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、または一緒になって置換基であり；
Ｒ６は、置換または非置換環基を含み；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＰを含み；
Ｙは、ＣＨ、またはＮを含み；
Ｒ３への窒素からの点線が結合である場合、他の点線は存在せず、またはＲ２に結合している炭素への窒素からの点線が結合である場合、Ｒ３への窒素からの点線は存在せず、Ｒ３は存在しない］
を含む化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つが、独立して、置換もしくは非置換の水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、直鎖脂肪族化合物、分枝鎖脂肪族化合物、環式脂肪族化合物、置換脂肪族化合物、非置換脂肪族化合物、飽和脂肪族化合物、不飽和脂肪族化合物、芳香族化合物、多環芳香族化合物、置換芳香族化合物、複素環式芳香族化合物、アミン、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、脂肪族アミン、チオ、スルフヒドリル、リン光体、カルボニル、カルボキシル、アミド、エステル、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、それらの誘導体、またはそれらの組合せの１つ以上を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘ、式中、Ｘは、ハロである）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）２）、モノ置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノおよびジ（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−Ｓ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル）、アルキルチオ、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール）、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、それらの誘導体、およびそれらの組合せ（置換であるか非置換であるかを問わず、または炭素骨格であるかヘテロ原子を有するかを問わない）の１つ以上を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロゲン、または短鎖アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化３】
2017518312.tif 000092
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化４】
2017518312.tif 000093
の１つでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記構造が、式１または式２または式３または式４または式５、またはそれらの任意の誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、またはそれらの立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯであり、Ｒ１がヒドロキシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化５】
2017518312.tif 000094
の１つである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２および／またはＲ５が、水素、短鎖アルキルであり、またはＲ２およびＲ５が、一緒になって環を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、
【化６】
2017518312.tif 000095
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記構造が、式６または式７、またはそれらの任意の誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、またはそれらの立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記構造が、式６であり、Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ２が、短鎖アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記構造が、式７であり、Ｙが、Ｎである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記構造が、式７であり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ２が、短鎖アルキルであり、Ｒ４が、
【化７】
2017518312.tif 000096
の１つである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造の１つまたはそれらの任意の誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、またはそれらの立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化８】
2017518312.tif 000097
【化９】
2017518312.tif 000098
【化１０】
2017518312.tif 000099
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造の１つまたはその任意の誘導体、そのプロドラッグ、その塩、またはその立体異性体、もしくは任意のキラル中心における任意のキラリティーを有するもの、または互変異性体、多形体、溶媒和物、またはそれらの組合せ：
【化１１】
2017518312.tif 000100
【化１２】
2017518312.tif 000101
【化１３】
2017518312.tif 000102
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物；および
前記化合物を有する薬学的に許容可能な担体
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
癌の進行を治療または阻害する方法であって、
請求項１に記載の化合物を有する組成物を提供すること、および
前記組成物を、癌に罹患しているか、または罹患しやすい対象に投与すること
を含む方法。
【国際調査報告】
2017518312.tif 000103
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