(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸又はその薬学上許容される塩と、コデイン、ジヒドロコデイン、デキストロメトルファン、及びチペピジン又はこれらの薬学上許容される塩から選択される少なくとも一種の中枢性鎮咳剤とを含有する内服用鎮咳組成物（ただし、口腔用製剤を除く）。
【請求項２】
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸と、中枢性鎮咳剤との割合が、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸１重量部に対して、各中枢性鎮咳剤０．０００１〜３０００重量部である請求項１記載の内服用鎮咳組成物。
【請求項３】
さらに、キサンチン、ジプロフィリン、テオフィリン、テオブロミン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン、及びペントキシフィリン又はこれらの薬学上許容される塩から選択される少なくとも一種の気管支拡張剤を含有する請求項１又は２に記載の内服用鎮咳組成物。
【請求項４】
鎮咳剤、鎮咳去痰剤、総合感冒剤、感冒剤、アレルギー性鼻炎治療剤、喘息治療剤、急性肺炎治療剤又は胸膜炎治療剤である請求項１〜３のいずれかに記載の内服用鎮咳組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、鎮咳作用に優れた内服用組成物、および内服用組成物の鎮咳作用を向上させる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
咳は、風邪、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、喘息や咳型喘息、胸膜炎、上咽頭、のど、気管支樹のウイルス感染に起因する急性気管支炎、主として上気道のウイルス感染症に起因する急性肺炎等の疾病に伴う症状である。咳は、気道内分泌物や異物を除去するための生体の防御反射で、気道から分泌物を取り除き、特に喉頭を通じて分泌物などを放出する機能を有している。
【０００３】
咳の起こるメカニズムは、いまだ不明な点もあるが、咽頭、気管分岐部、気管支粘膜、胚胞等に分布する機械的刺激受容体、細気管支進展受容体、Ｊ受容体などの受容体への刺激が、延髄にある咳中枢に伝達され、肋間神経、横隔膜神経、反回神経などを通じて咳反射が出現すると考えられている。かかる咳は生体防御反射でもあるため、完全に遮断することは求められないとしても、咳が出ることによって、安静や睡眠が妨げられるだけでなく、咳を１回する毎に、数キロカロリーのエネルギーを消費するので、体力を消耗させ疾病の回復を遅らせる原因ともなる。そのため、咳を適度に抑制する必要がある。
【０００４】
咳の治療に用いられる鎮咳薬の代表である中枢性鎮咳薬としては、非麻薬群のクロフェジアノール、デキストロメトルファン、レボプロポキシフェン、ノスカピン、麻薬群のリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネが知られている。
【０００５】
そして、これらの鎮咳薬の鎮咳作用を増強する方法として、ジヒドロコデインやデキストロメトルファンとともにカルシウム拮抗剤を配合する方法（特開平４−３６８３３８号公報）、デキストロメトルファンにアセトアミノフェンを配合する方法（特開平５−２０１８６１号公報）、塩酸ジヒドロコデイン又はノスカピンにアステミゾールを配合する方法（特開平７−１８８０１９号公報）などが提案されている。
【０００６】
しかし、上記の方法においては中枢性鎮咳剤の鎮咳作用を十分に向上させることができない。
【０００７】
一方、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸は、緑茶やキノコの一種（青柳等，現代化学，１０，５４−６０，２０００年）などに含まれる旨み成分であり、通常、乾燥茶葉１ｇ当たり１〜１７ｍｇ程度含まれている。
【０００８】
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸は、血圧降下作用（Yokogoshi,H. et al. Biosci. Biotech. Biochem. 59:615-618）、リラックス作用（小林加奈理ほか．農芸化学誌．７２：１５３−１５７）、月経前症候群改善作用（特開２０００−１４３５０８号公報）、肥満抑制作用（特開２０００−５３５６８号公報）を有することが知られている。
【０００９】
特開平８−７３３５０号公報には、少なくとも２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸、タウリン、ローヤルゼリー、イノシトール、ニコチン酸アミド、ビタミン及び無水カフェインを含有する脳機能改善剤が開示されている。また、特開２００１−４８７９７号公報には、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸などのアミノ酸組成物、ビタミン類、カテキン類、カフェインを含有する痴呆症治療経口投与剤が開示され、特開２００１−１８７７３６号公報には、カフェイン、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸及びアルギニンからなる混合成分を有効成分とする滋養強壮剤が開示されている。
【００１０】
また、２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸は、脳内ペプチドおよび牛の臓器抽出液中に存在する物質として見出され、ビタミンＡ様の生理活性が報告されている化合物であるが、保湿作用（特開平１１−１８０８４６号公報）、皮膚の老化によって起こるシワやタルミを予防改善する美肌作用（特開平１１−１３７２１２号公報）などがあることが知られている。
【００１１】
しかしながら、上記のいずれの文献にも、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸または２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸が鎮咳作用を増強することは開示されていない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、強い鎮咳作用を有する内服用組成物（又は内服用製剤）および内服用組成物（又は内服用製剤）において鎮咳作用を向上させる方法を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、副作用を低下できるとともに、鎮咳作用を向上できる安全な内服用組成物（又は内服用製剤）を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、特定の化合物と中枢性鎮咳剤とを組み合わせると、鎮咳作用を向上できることを見出し、さらに検討を加えて本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩から選択される少なくとも一種と、中枢性鎮咳剤とを含有する内服用組成物（ただし口腔用製剤を除く）、及び下記式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩から選択される少なくとも一種と、中枢性鎮咳剤とを含有し、鎮咳作用が改善された内服用組成物を提供する。
【００１６】
【化３】
0004377564.tif 000002
【００１７】
（式中、Ｒは水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
式（１）の化合物は、例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸又は２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸であってもよい。前記内服用組成物に含有される中枢性鎮咳剤は、例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、ホミノベン、オキセラジン、ペントキシベリン、クロペラスチン、デキストロメトルファン、ノスカピン、ジメモルファン、ベンプロベリン、チペピジン、ジブナート、アロクラミド、エプラジノン又はこれらの薬学上許容される塩などであってもよく、少なくとも一種を使用できる。式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と、中枢性鎮咳剤との割合は、例えば、式（１）の化合物１重量部に対して、各中枢性鎮咳剤０．０００１〜３０００重量部程度である。本発明の内服用組成物は、さらに、気管支拡張剤を含有してもよい。気管支拡張剤は、例えば、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、トリメトキノール、フェニルプロパノールアミン、メトキシフェナミン、ジプロフィリン、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン、ペントキシフィリン、オルシプレナリン、クロルプレナリン、イソプロテレノール又はこれらの薬学上許容される塩などであってもよく、少なくとも一種を使用できる。本発明の内服用組成物は、鎮咳剤、鎮咳去痰剤、総合感冒剤、感冒剤、鼻炎治療剤（アレルギー性鼻炎治療剤など）、喘息治療剤（アレルギー性喘息治療剤など）、急性肺炎治療剤、胸膜炎治療剤などであってもよい。
【００１８】
本発明は、前記式（１）で表される化合物又はその塩から選択される少なくとも一種と、中枢性鎮咳剤とを併用することにより、内服用組成物の鎮咳作用を向上させる方法も含む。
【００１９】
なお、本明細書において、内服用組成物には内服用製剤も含み、単に内服用組成物と総称する場合がある。また、本発明の内服用製剤は、内服して薬理活性を作用するために調製された製剤を意味し、口腔内において活性（殺菌作用）を作用させる口腔用製剤（例えば、風邪によるのどの痛みを改善させるための含嗽剤、口腔用スプレー剤など）は除かれる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
式（１）において、Ｒで表されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基などのＣ1-10アルキル基が例示できる。好ましいアルキル基は、Ｃ1-6アルキル基（例えば、Ｃ1-4アルキル基）、特にエチル基である。
【００２１】
これらのアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基には、例えば、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素原子など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ブトキシ基などのＣ1-4アルコキシ基など）、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基、アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル基などのＣ1-4アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基などのアリールカルボニル基など）、ニトロ基、スルホン酸基、アルコキシスルホニル基（メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホニル、ｔ−ブトキシスルホニル基などのＣ1-4アルコキシスルホニル基など）、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基（モノ又はジＣ1-4アルキルアミノ基など）、シアノ基などが含まれる。好ましい置換基にはスルホン酸基などが含まれる。
【００２２】
置換基を有するアルキル基としては、特にスルホン酸基を有するアルキル基（スルホアルキル基）が例示できる。スルホアルキル基は、例えば、式−Ｒ1−ＳＯ3Ｈ（式中、Ｒ1はアルキル基を示す）で表すことができ、代表的なスルホアルキル基としては、２−スルホエチル基などのスルホＣ1-10アルキル基が挙げられる。
【００２３】
式（１）で表される化合物、ならびに後述する中枢性鎮咳剤および気管支拡張剤は、薬学上許容される塩としても使用できる。薬学上許容される塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、多価カルボン酸塩（シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩など）などの有機カルボン酸塩；酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタリン塩、タンニン酸塩などのオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩などのスルホン酸塩；フェンジゾ酸塩、ヒベンズ酸塩、テオクル酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第3級アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。なお、これらの化合物には、薬学上許容される塩のほか、水付加物（水和物）も含まれる。また、これらの化合物は、光学活性体、ラセミ体などのいずれであってもよい。すなわち、前記化合物は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体であってもよい。
【００２４】
式（１）で表される化合物およびその塩は、単独で又は二種以上組み合わせて用いることができる。
【００２５】
式（１）で表される化合物の代表的な化合物としては、式（１）のＲが水素原子である化合物、例えば、２−アミノ−４−カルバモイルブタン酸；Ｒがアルキル基である化合物、例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−プロピルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−ｓ−ブチルカルバモイル）ブタン酸、２−アミノ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）ブタン酸などの２−アミノ−４−（Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル）ブタン酸；Ｒがスルホアルキル基である化合物、例えば、２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸などの２−アミノ−４−（Ｎ−スルホＣ1-6アルキルカルバモイル）ブタン酸などが挙げられる。
【００２６】
これらの化合物のうち、好ましい化合物としては、式（１）のＲがエチル基である２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸、Ｒが２−スルホエチル基である２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸などが挙げられる。２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸は食品添加物として認可されており、非常に安全な物質である。例えば、マウスを用いた急性毒性試験において２ｇ／ｋｇ経口投与による死亡例はなく、一般状態および体重等に異常は認められないと報告されている。また、２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸は、急性毒性がＬＤ50＞１ｇ／ｋｇ（ｒａｔ，ｐ．ｏ．）で示され、極めて安全な物質である。
【００２７】
式（１）で表される化合物は、合成品、天然品のいずれでもよく、また市販品でもよい。合成品は、公知または慣用の方法によってＬーグルタミン酸から製造できる。例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−アルキルカルバモイル）ブタン酸の製造方法としては、Ｌ−グルタミン酸の加熱によって生成するＬ−ピロリドンカルボン酸を銅塩とした後、無水のアルキルアミンと反応させ、最後に脱銅する製造方法などが挙げられる。特に、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸の製造方法としては、植物または微生物などの培養により生合成する方法、有機合成反応により得る方法（Chem.Pharm.Bull.,19(7)1301-1307(1971)）、グルタミンとエチルアミンの混合物にグルタミナーゼを作用させて得る方法（特公平７−５５１５４号公報）、また、特公平７−５５１５４号公報、特開平５−１２３１６６号公報におけるエチルアミンをエチルアミン塩酸塩などのエチルアミン誘導体に置換する方法、特開平９−２８６７２７号公報におけるピロリドンカルボン酸銅塩などに無水エチルアミンを反応させる方法などが知られており、いずれの方法も利用できる。また、２−アミノ−４−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］ブタン酸は、例えば、Synthesis,April 1992,p353-354に記載の方法などに従って容易に製造できる。なお、前記式（１）において、置換基Ｒが上記置換基と異なる化合物は、上記の方法に準じて調製できる。
【００２８】
さらに、本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、前記式（１）で表される化合物（例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸）又はその塩を含む限り、植物そのもの、植物の加工又は処理品（抽出や精製などの加工処理による生成物）、混合物などのいずれの形態でも使用できる。例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸は、植物から抽出若しくは精製する方法によっても得ることができるので、本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）では、前記化合物（１）又はその塩として、化合物（１）を含有する植物等（例えば、茶やキノコ等）からの精製品又は粗精製品を用いることも可能である。また、前記混合物としては、例えば、チャ（Thea sinensis L.）の茶葉から製造される緑茶（玉露茶、煎茶、番茶、ほうじ茶など）、ウーロン茶、紅茶などの茶末、抽出エキス（茶抽出液を含む）などを用いてもよい。茶末又は抽出エキスとは、茶の組織（植物の葉、茎、芽など任意の部分）から種々の方法で得られた粉末、抽出エキス（又は茶抽出液）であり、医薬品添加物として用いられている緑茶末又は抹茶（微粉末）などの市販品を利用することもできる。なお、抽出液や抽出エキスは濃縮又は固形化（例えば、粉末化）されていてもよい。
【００２９】
内服用組成物（又は内服用製剤）において、式（１）で表される化合物又はその塩の含有量（遊離の化合物換算）は、化合物の種類によって異なるが、例えば、成人１日あたりの投与量として、０．１〜３０００ｍｇ程度、好ましくは１〜２０００ｍｇ程度、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇ程度、特に５０〜１０００ｍｇ程度となるように調整して製剤中の配合量を選択することができる。
【００３０】
式（１）で表される化合物又はその塩の使用量は、内服用組成物（又は内服用製剤）１００重量部に対して、例えば、遊離の化合物換算で、０．０００１〜５０重量部程度、好ましくは０．０１〜３０重量部程度（例えば、０．０１〜２５重量部）、さらに好ましくは０．１〜２０重量部程度（例えば、０．１〜１０重量部）、特に１〜１０重量部程度である。
【００３１】
本発明において、中枢性鎮咳剤とは、延髄の咳嗽中枢又は関連高次中枢を抑制することにより、咳反射を阻害あるいは抑制する作用をもつ薬物群であり、例えば、麻薬性鎮咳剤（例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、オキシメテバノール、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）、非麻薬性鎮咳剤（例えば、ホミノベン、オキセラジン、ペントキシベリン、クロペラスチン、デキストロメトルファン、ノスカピン、ジメモルファン、ベンプロベリン、チペピジン、ジブナート、アロクラミド、エプラジノン、カルベタペンタン、イソアミニル、クロフェジアノール、レボプロポキシフェン、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）が挙げられる。これらの中枢性鎮咳剤は、単独で又は二種以上組み合わせて用いることができる。
【００３２】
これらの中枢性鎮咳剤のうち、好ましい麻薬性鎮咳剤としては、例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、ならびにこれらの薬学上許容される塩などが挙げられ、好ましい非麻薬性鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、ジメモルファン、ノスカピン、ならびにこれらの薬学上許容される塩などが挙げられる。特に好ましい中枢性鎮咳剤のうち、麻薬性鎮咳剤としては、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインなどが例示でき、非麻薬性鎮咳剤としては、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸ノスカピン、クエン酸ペントキシベリン、フェンジゾ酸クロペラスチン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩などが例示できる。
【００３３】
内服用組成物（又は内服用製剤）中の中枢性鎮咳剤の含有量は、化合物の種類によって異なるが、各中枢性鎮咳剤の投与量は、一般的に、成人１日あたりの投与量として、１〜２００ｍｇ程度、好ましくは１０〜１５０ｍｇ程度である。さらに具体的には、成人１日あたりの投与量として、麻薬性鎮咳剤では、通常、１〜１００ｍｇ程度、好ましくは１〜６０ｍｇ程度、特に好ましくは１０〜６０ｍｇ程度、非麻薬性鎮咳剤では、通常、１〜２００ｍｇ程度、好ましくは１〜１５０ｍｇ程度、特に好ましくは２０〜１２０ｍｇ程度となるように調整して組成物中の含有量を選択できる。
【００３４】
中枢性鎮咳剤の使用量は、内服用組成物（又は内服用製剤）１００重量部に対して、例えば、各中枢性鎮咳剤が０．０００１〜５０重量部程度、好ましくは０．００１〜２０重量部程度、さらに好ましくは０．０１〜１５重量部程度（例えば０．０１〜１０重量部）、特に好ましくは０．１〜５重量部程度である。
【００３５】
本発明の内服用組成物の特色は、式（１）で表される化合物又はその塩と、中枢性鎮咳剤とを組み合わせて用いる点にある。このような組み合わせにより、組成物の鎮咳作用を増強することができる。従って、前記組み合わせにより、咳を速やかに鎮めることができ、ひいては、体力の消耗を防ぎ、安眠を助けることによって、疾病の回復を早めることができる。また、式（１）で表される化合物は、安全性が高いため、内服用組成物の副作用の虞が極めて少ない。
【００３６】
本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）において、式（１）で表される化合物又はその塩の遊離の化合物としての重量と、中枢性鎮咳剤との重量との配合割合は、剤型や式（１）の化合物若しくは中枢性鎮咳剤の種類などに応じて適宜選択でき、例えば、式（１）で表される化合物又はその塩（遊離の化合物として）と、中枢性鎮咳剤との割合は、式（１）の化合物１重量部に対して、通常、各中枢性鎮咳剤０．０００１〜３０００重量部程度、好ましくは０．００１〜１０００重量部程度、さらに好ましくは０．０１〜１０００重量部程度、特に０．０５〜５００重量部（例えば、０．１〜１００重量部）程度である。
【００３７】
さらに、本発明では、下記式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と、中枢性鎮咳剤とに加え、気管支拡張剤を組み合わせることにより、組成物の鎮咳作用をさらに高めることができる。気管支拡張剤としては、例えば、α−アドレナリン受容体刺激剤（フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、ノルエピネフリン、メトキサミン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、クロニジン、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）；β−アドレナリン受容体刺激剤（チラミン、エフェドリン、メチルエフェドリン、メチルエフェドリンサッカリネート、アンフェタミン、メタンフェタミン、トリメトキノール、メトキシフェナミン、オルシプレナリン、クロルプレナリン、イソプロテレノール、ドバミン、ドブタミン、イソプレナリン、サルブタモール、テルブタリン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、ツロブテロール、フェノテロール、プロカテロール、ピルブテロール、クレンブテロール、マブテロール、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）；キサンチン誘導体又はその塩（例えば、キサンチン、ジプロフィリン、テオフィリン、テオブロミン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン、ペントキシフィリン、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）；抗コリン剤（ダツラエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミドなどの副交感神経遮断剤；イプラトロピウム、フルトロピウム、オキシトロピウム、ならびにこれらの薬学上許容される塩など）などが含まれる。これらの気管支拡張剤は単独で又は二種以上組み合わせて用いることができる。
【００３８】
好ましい気管支拡張剤には、α−アドレナリン受容体刺激剤、β−アドレナリン受容体刺激剤およびキサンチン誘導体が含まれる。具体的には、例えば、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、トリメトキノール、フェニルプロパノールアミン、メトキシフェナミン、ジプロフィリン、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン、ペントキシフィリン、ならびにこれらの薬学上許容される塩が好適に用いられる。中でも、塩酸メチルエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メトキシフェナミン、ジプロフィリン、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン（無水カフェイン）などが好ましい。
【００３９】
組成物中の気管支拡張剤の含有量は、化合物の種類によって異なるが、各気管支拡張剤の投与量は、一般的に、成人１日あたりの投与量として、１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは１〜６００ｍｇ程度、さらに好ましくは１〜３００ｍｇ程度となるように調整して組成物中の含有量を選択できる。具体的には、成人１日あたりの投与量として、αアドレナリン受容体刺激剤及びβアドレナリン受容体刺激剤の含有量は、通常、１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇ、特に好ましくは２０〜１５０ｍｇ程度、キサンチン誘導体又はその塩では、通常、１〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜８００ｍｇ、特に好ましくは１００〜６００ｍｇ程度となるように調整して組成物中の含有量を選択できる。各気管支拡張剤の使用量は、内服用組成物（又は内服用製剤）１００重量部に対して、例えば、０．０００１〜１００重量部程度、好ましくは０．００１〜５０重量部程度、さらに好ましくは０．０１〜２５重量部程度、特に０．１〜２０重量部程度である。
【００４０】
さらに、式（１）で表される化合物又はその塩（遊離の化合物して）と、各気管支拡張剤との重量割合は、前者／後者＝９９／１〜１／９９程度、好ましくは９５／５〜５／９５程度（例えば、９０／１０〜５／９５）、さらに好ましくは８０／２０〜５／９５（例えば、８０／２０〜１０／９０）程度である。
【００４１】
また、中枢性鎮咳剤と気管支拡張剤との割合（重量比）は、例えば、前者／後者＝９９／１〜１／９９程度、好ましくは９５／５〜５／９５（例えば、９０／１０〜５／９５）程度、さらに好ましくは９０／１０〜１０／９０程度（例えば８５／１５〜１０／９０）である。さらに、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩の使用量（遊離の化合物として）は、中枢性鎮咳剤と気管支拡張剤との総量１００重量部に対して、０．０００１重量部以上（例えば、０．０００１〜５００重量部程度）、好ましくは０．０１〜３００重量部程度（例えば、０．０１〜２５０重量部）、さらに好ましくは０．０５〜２００重量部程度、特に０．１〜１５０重量部程度（例えば、１〜１５０重量部）であり、通常、０．０５〜２５０重量部程度である。
【００４２】
式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩及び中枢性鎮咳剤に加えて、さらに気管支拡張剤を組み合わせた内服用組成物（又は内服用製剤）は、例えば、風邪症状などにおける気管支攣縮を伴う病態を速やかに改善することができる。さらに、このような成分の組合わせにおいても、鎮咳作用を増強することができる。
【００４３】
本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、前記成分に加えて、他の薬物を含有させてもよい。特に、本発明においては、鎮咳効果が増強できるので、感冒、アレルギー、喘息、肺炎、胸膜炎、咳、去痰の治療や予防などに通常用いられる薬物を組み合わせるのが好ましい。このような薬物として、例えば、去痰剤、解熱鎮痛剤、消炎剤、催眠又は鎮静剤、抗菌剤、消炎酵素、健胃剤、制酸剤、粘膜修復剤、抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤、鎮咳去痰作用を有する生薬、細胞賦活剤、消化剤などが挙げられる。これらの薬物は単独で又は二種以上組み合わせて用いることができる。
【００４４】
去痰剤としては、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸Ｌ−エチルシステイン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、グアイフェネシンなどが挙げられる。
【００４５】
解熱鎮痛剤又は消炎剤としては、サリチル酸誘導体（アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニルなど）、アセトアミノフェン、サザピリン、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン、サリチルアミド、フェニルブタゾン、インドメタシン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセンなど）、メフェナム酸、フェナセチン、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェンなどが挙げられる。
【００４６】
催眠又は鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素などが挙げられる。抗菌剤としては、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩酸クロルヘキシジンなどが挙げられる。消炎酵素としては、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼなどが挙げられる。
【００４７】
健胃剤としては、例えば、アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等の生薬；カルニチン、ネオスチグミン、ベタネコール、カルプロニウム、トラゾリン等の副交感神経興奮剤；メトクロプラミド、ドンペリドン、スルピリド等の抗ドーパミン薬；トリメブチン、メントール、グルタミン酸などが挙げられる。
【００４８】
制酸剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、ゲル炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス、ヒスタミンＨ2受容体拮抗剤（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン並びにそれらの薬学的に許容される塩等）、プロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、エソメプラゾール並びにそれらの薬学的に許容される塩等）などが挙げられる。
【００４９】
粘膜修復剤としては、グリチルリチン酸又はその塩、甘草又はその抽出物、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ソファルコン、Ｌ−グルタミンなどが挙げられる。
【００５０】
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤としては、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、アリメマジン、イソチペンジル、プロメタジン、メキタジン、ジフェニルピラリン、クレマスチン、イプロヘプチン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、ジフェニルピラリン、ジメチンデン、トリプロリジン、トラニラスト、アゼラスチン、オキサトミド、ケトチフェン、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、テルフェナジン、タザノラスト、ペミロラスト、ならびにこれらの薬学上許容される塩などが挙げられる。
【００５１】
鎮咳去痰作用を有する生薬としては、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、キョウニン、シャゼンジ、シャゼンソウ、セキサン、セネガ、トコン、バイモ、アセンヤク、ウイキョウ、オウゴン、カロニン、ケイヒ、ゴオウ、ゴミン、サイシン、シオン、ジャコウ、シャジン、ショウキョウ、ソウハクヒ、ソヨウ、チクセツニンジン、チンピ、ニンジン、バクモンドウ、ハンゲなどが挙げられる。
【００５２】
細胞賦活剤としては、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなどのビタミンＡ類、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなどのビタミンＢ類、アスコルビン酸、エリソルビン酸などのビタミンＣ類、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなどのビタミンＤ類、トコフェロールおよびその誘導体、ユビキノン誘導体などのビタミンＥ類、フィトナジオン、メナキノン、メナジオン、メナジオール、納豆抽出物、納豆菌抽出物などのビタミンＫ類、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジンなどのその他のビタミン類またはこれらの薬学上許容される塩など、タウリン、アスパラギン酸またはこれらの薬学上許容される塩などが挙げられる。
【００５３】
消化剤としては、ジアスターゼ、パンクレアチン、ペプシンなどが挙げられる。
【００５４】
これらの薬物の使用量は、通常使用される用量で適宜配合される。また、本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、製剤の剤型に応じて、一般的に添加剤として使用されている任意の成分を添加することができる。添加剤には、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、可溶化剤又は溶解補助剤、崩壊補助剤、保存剤、防腐剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、懸濁化剤、増粘剤、緩衝剤、消泡剤、発泡剤、溶剤、等張化剤、清涼化剤、甘味剤、矯味剤、香料、着香剤、着色剤、吸着剤、湿潤剤、帯電防止剤などが含まれる。
【００５５】
賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、砂糖、ショ糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、タルク、カオリン、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、システイン、結晶セルロースなどが挙げられる。賦形剤は、内服用組成物（又は内服用製剤）１００重量部に対して、例えば、２０〜９９重量部程度、好ましくは３０〜９８重量部程度使用することができる。
【００５６】
滑沢剤としては、例えば、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、硬化ヒマシ油、タルクなどが挙げられる。
【００５７】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、架橋化ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００５８】
結合剤としては、例えば、デンプン、α−デンプン、ショ糖、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、結晶セルロース、エチルセルロース、セルロース高分子、アクリル酸系高分子、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルランなどが挙げられる。
【００５９】
本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、内服用に用いられる組成物（又は製剤）であって、その剤型は特に制限されず、非固形剤（液剤、シロップ剤、リモナーデ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤など）や固形製剤［散剤、錠剤（素錠、糖衣錠、チュアブル錠、発泡錠、フィルムコーティング錠など）、顆粒剤、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤など）、細粒剤、グミ剤、丸剤など］などの非固形剤又は固形剤の形態であってもよい。
【００６０】
これらの製剤の製造においては、当該技術分野で慣用の方法をそのまま、又は適宜応用して用いればよい。例えば、錠剤は、当該技術分野で慣用の造粒法（例えば、押し出し造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）、打錠法（例えば、湿式打錠法、直接打錠法など）などを目的に応じて適宜組み合わせて製造できる。また、液剤は、例えば、水（精製水など）や植物油（オリーブ油、大豆油、ごま油、綿実油など）などの基剤および添加剤を用いて、前記成分を溶解又は懸濁させ、当該技術分野で慣用の方法により製造できる。
【００６１】
本発明の内服用組成物（又は内服用製剤）は、高い鎮咳作用を有し、その用途は特に限定されるものではなく、医薬品や医薬部外品に広く利用することができる。好適には、咳症状を伴う各種疾患（風邪症状など）の治療剤又は予防剤に用いることができ、例えば、鎮咳剤、鎮咳去痰剤、総合感冒剤、感冒剤、アレルギー性鼻炎治療剤などの鼻炎治療剤、アレルギー性喘息治療剤などの喘息治療剤、急性肺炎治療剤、胸膜炎治療剤として有用である。
【００６２】
本発明は、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩から選択される少なくとも１種と、中枢性鎮咳剤と、必要により気管支拡張剤とを併用することによって、内服用組成物の鎮咳作用を向上させる方法も包含する。本発明の方法は、ヒトの他にも動物（例えば、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ネズミなどのヒト以外の動物）に対しても適用できる。この方法において、前記内服用組成物に関する記述がそのまま援用できる。すなわち、鎮咳作用を向上させる方法において、各成分とその割合は前記の通りであり、各成分は前記内服用組成物に含有させてもよい。前記化合物（１）又はその塩と中枢性鎮咳剤とを組み合わせることにより、実施例で示す咳反射を誘発する試験において、咳反射回数を５５〜１００％、好ましくは６０〜１００％、更に好ましくは６５〜１００％抑制できる。
【００６３】
【発明の効果】
本発明では、式（１）で表される化合物又はその塩と中枢性鎮咳剤とを組み合わせているため、鎮咳作用を向上できる。また、式（１）で表される化合物又はその塩と中枢性鎮咳剤に加えて、さらに気管支拡張剤を組み合わせることにより、鎮咳作用をさらに向上でき、鎮咳作用の高い内服用組成物とすることができる。
【００６４】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００６５】
実施例１〜５及び比較例１〜３
表１に記載の割合で各成分を用い、常法に従って製剤（液剤）を調製した。なお、化合物（Ａ）として２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸（太陽化学（株）製）を用いた。
【００６６】
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（体重３５０〜５００ｇ）に、超音波ネブライザー（オムロン（株）製  ＮＥ−Ｕ１７）にて２０％クエン酸水溶液を２０分間吸入させ、咳反射を誘発した。吸入している２０分間に誘発される咳反射の回数を計数し、製剤投与前の咳反射回数とした。これらのモルモットのうち、咳反射回数が１５〜３０回の動物を選択して以下の試験に供した。
【００６７】
上記選抜から５時間後に、６匹を１群として、各モルモットに、比較例又は実施例の各製剤を１５ｍｌ／ｋｇの割合で強制経口投与した。投与１時間後に、同様に２０％クエン酸を吸入させ、吸入開始から２０分間の咳反射回数を計数し、製剤投与後の咳反射回数とした。比較例又は実施例の製剤投与後の咳反射回数と製剤投与前の咳反射回数の差を、投与前の咳反射回数で除して抑制率（％）を算出した。
【００６８】
結果を表１に示す。
【００６９】
【表１】
0004377564.tif 000003
【００７０】
表１から明らかなように、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸単独の投与では、鎮咳効果はないことが確認された（比較例１）。それにもかかわらず、リン酸コデイン又はヒベンズ酸チペピジンといった鎮咳作用を有する薬物と共に２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸を配合した場合（実施例１，３）では、リン酸コデイン又はヒベンズ酸チペピジンの本来有する鎮咳作用（比較例２，３）よりも鎮咳作用が増強されていた。従って、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸は、中枢性鎮咳剤の鎮咳作用を増強し、製剤の鎮咳作用を向上させることが確認された。また、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸と中枢性鎮咳剤に加えて、さらにカフェインやプロキシフィリンといった気管支拡張剤を配合すると（実施例２，４，５）、さらに鎮咳作用が高い製剤を得られることが確認された。
【００７１】
製造例１
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
顆粒剤：１包（５００ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸    １    ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン                                ２５    ｍｇ
キキョウ末                                          ７０    ｍｇ
キシリトール                                      ２３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        １７    ｍｇ
マンニトール                                      １５３．５ｍｇ
アスパルテーム                                        １    ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        ２    ｍｇ
香料                                                  ０．５ｍｇ
合計                                              ５００    ｍｇ
【００７２】
製造例２
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
顆粒剤：１包（９２５ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸  １０    ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン                                ２５    ｍｇ
塩酸トリメトキノール                                  ２    ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                      ２    ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム                      ９０    ｍｇ
キシリトール                                      ５００    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２５    ｍｇ
マンニトール                                      ２６８    ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        ２    ｍｇ
香料                                                  １    ｍｇ
合計                                              ９２５    ｍｇ
【００７３】
製造例３
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
顆粒剤：１包（７１０ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸    ０．５ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン                                ２５    ｍｇ
セネガ末                                            ５０    ｍｇ
キキョウ末                                          ７０    ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム                      ４５    ｍｇ
キシリトール                                      ２８５    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２５    ｍｇ
マンニトール                                      ２０６    ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        ２．８ｍｇ
香料                                                  ０．７ｍｇ
合計                                              ７１０    ｍｇ
【００７４】
製造例４
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤（チュアブル錠）を調製した。
錠剤（チュアブル錠）：１錠（６００ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸  ５０    ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン                                ２５    ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン                        ２５    ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                      ２    ｍｇ
キキョウ末                                          ７０    ｍｇ
キシリトール                                      ２３５    ｍｇ
アスパルテーム                                        １    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２０    ｍｇ
マンニトール                                      １６５．３ｍｇ
ｌ−メントール                                        ０．７ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        ２．４ｍｇ
香料                                                  ０．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ３    ｍｇ
合計                                              ６００    ｍｇ
【００７５】
製造例５
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤を調製した。
錠剤：１錠（４００ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸１００    ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトロファン                    ２０    ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン                        ２５    ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                      ２    ｍｇ
キシリトール                                      １５０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２０    ｍｇ
マンニトール                                        ８１    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２    ｍｇ
合計                                              ４００    ｍｇ
【００７６】
製造例６
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤（チュアブル錠）を調製した。
錠剤（チュアブル錠）：１錠（４００ｍｇ）当たり
緑茶末                                              ３０    ｍｇ
［２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸として０．３ｍｇ］
ノスカピン                                          １０    ｍｇ
ヒベンズ酸チペピジン                                ２５    ｍｇ
キキョウ末                                          ６６．７ｍｇ
キシリトール                                      １７０    ｍｇ
アスパルテーム                                        １    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２０    ｍｇ
マンニトール                                        ７１．１ｍｇ
銅クロロフィリンナトリウム                            ０．２ｍｇ
ｌ−メントール                                        １    ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        ２．６ｍｇ
香料                                                  ０．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２    ｍｇ
合計                                              ４００    ｍｇ
【００７７】
製造例７
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
顆粒剤：１包（９２５ｍｇ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸  １０    ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                              １０    ｍｇ
アミノフィリン                                      ７０    ｍｇ
無水カフェイン                                    １００    ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン                              ３０    ｍｇ
キシリトール                                      ３００    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２５    ｍｇ
マンニトール                                      ３７７    ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        ２    ｍｇ
ｌ−メントール                                        １    ｍｇ
合計                                              ９２５    ｍｇ
【００７８】
製造例８
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
0004377564.tif 000004
【００７９】
製造例９
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり６錠を用いる錠剤を調製した。
錠剤：２錠（４００ｍｇ）当たり
緑茶末                                              ４０    ｍｇ
［２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸として０．５ｍｇ］
塩酸ノスカピン                                      ２０    ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン                    ２０    ｍｇ
塩酸Ｌ−エチルシステイン                          １００    ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                                    ４    ｍｇ
アスパラギン酸カリウム                              ２０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２０    ｍｇ
結晶セルロース                                    １１４    ｍｇ
マンニトール                                        ６０    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２    ｍｇ
合計                                              ４００    ｍｇ
【００８０】
製造例１０
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり６錠を用いる錠剤を調製した。
0004377564.tif 000005
【００８１】
製造例１１
下記処方に従い、各成分を水に溶解し、加熱殺菌、冷却、無菌濾過後に容器に充填して、成人一日当たり３本を用いる液剤を調製した。
液剤：１本（５０ｍｌ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸  ２０    ｍｇ
塩酸ノスカピン                                      １５    ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                      １    ｍｇ
アセトアミノフェン                                １００    ｍｇ
塩酸チアミン                                          ５    ｍｇ
タウリン                                          １００    ｍｇ
アスパラギン酸ナトリウム                              ７．５ｍｇ
高果糖液糖                                            ３．５  ｇ
グラニュー糖                                          ０．６  ｇ
香料                                                  適  量
精製水                                                適  量    
全量                                                ５０    ｍｌ
【００８２】
製造例１２
下記処方に従い、慣用の方法にてシロップ剤を調製した。シロップ剤は、通常、成人１回につき５ｍｌを１日３〜４回服用するシロップ剤であり、症状によっては１日６回まで服用してもよいが、その場合には、約４時間の間隔をあけて服用する必要がある。
シロップ剤：１本（３０ｍｌ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸  ５０    ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトロファン                    ６０    ｍｇ
無水カフェイン                                    ２００    ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン                        ７５    ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム                    ２００    ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                    １０    ｍｇ
白糖                                          １３０００    ｍｇ
無水クエン酸                                        １６．５ｍｇ
高果糖液糖                                      ５０００    ｍｇ
カラメル                                          ４５５    ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                            ２５    ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                          １０    ｍｇ
エタノール                                        ２００    ｍｇ
香料                                                  微  量
精製水                                                適  量    
全量                                                ３０    ｍｌ
【００８３】
製造例１３
下記処方に従い、慣用の方法にてシロップ剤を調製した。シロップ剤は、通常、成人１回につき５ｍｌを１日３〜４回服用するシロップ剤であり、症状によっては１日６回まで服用してもよいが、その場合には、約４時間の間隔をあけて服用する必要がある。
シロップ剤：１本（３０ｍｌ）当たり
２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸  ３０    ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトロファン                    ６０    ｍｇ
無水カフェイン                                    ２００    ｍｇ
プソイドエフェドリン                              １２０    ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム                    １５０    ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                      ５    ｍｇ
白糖                                          １３０００    ｍｇ
無水クエン酸                                        １６．５ｍｇ
高果糖液糖                                      ５０００    ｍｇ
カラメル                                          ４５５    ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                            ３０    ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                            ５    ｍｇ
エタノール                                        ２００    ｍｇ
香料                                                  微  量
精製水                                                適  量    
全量                                                ３０    ｍｌ