(57)【要約】  測定システム１１０は、皮膚１６０内部のターゲット位置に偏光モジュレータ１３０を経由して光ビームを放射するように構成され且つ配置される光源を有し、偏光モジュレータ１３０は、使用中、ターゲット位置の前記光ビームの断面において第１及び第２の領域を同時に提供するように構成され且つ配置され、第１及び第２の領域は、別々であるとともに対応する偏光の第１及び第２の方向を有し、第１及び第２の偏光方向は互いに異なり、測定システムはまた、反射光１４５の第１及び第２の強度を同時に検出するために検出ユニット１５０を有し、第１の強度は、ターゲット位置１６０の光ビームの第１の領域から反射される光に対応し、第２の強度は、ターゲット位置１６０の光ビームの第２の領域から反射される光に対応し、測定システムはさらに、第１と第２の強度との間の差を決定するために検出ユニット１５０に結合されるプロセッサを有する。
2017521152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚内部のコラーゲン変性の光ベースの測定システムであって、前記測定システムは：
光ビームを放射するように構成され且つ配置される光源と、
使用中、前記光源によって放射される前記光ビームを受光するように且つ前記光源によって放射される前記光ビームの偏光方向を空間的に変調し、それによって、前記光ビームの伝搬方向に垂直に広がる前記光ビームの断面において空間的に変調された偏光方向を有する空間的に変調された光ビームを発生させるように、構成され且つ配置される偏光モジュレータと、を有し、
前記測定システムは、前記空間的に変調された光ビームを前記皮膚内部のターゲット位置に向けるようにさらに構成され且つ配置され、
前記偏光モジュレータは、前記ターゲット位置の少なくとも第１の領域及び第２の領域それぞれで、前記空間的に変調された光ビームの前記断面における偏光の少なくとも第１の方向及び第２の方向を、使用中、同時に提供するように構成され且つ配置され、前記第１の領域及び前記第２の領域は別々であり、偏光の前記第１の方向及び前記第２の方向は、互いに異なり、
検出ユニットが、反射光の第１の強度及び第２の強度を同時に測定するように構成され且つ配置され、前記第１の強度は、前記ターゲット位置の前記第１の領域から反射される光の強度に対応し、前記第２の強度は、前記ターゲット位置の前記第２の領域から反射される光の強度に対応し、
プロセッサが、前記検出ユニットに結合されるとともに、前記第１の強度と前記第２の強度との間の差を決定するように構成され且つ配置される、
測定システム。
【請求項２】
前記プロセッサは、前記第１の強度と前記第２の強度との間の差を使用してコラーゲン変性の程度を決定するようにさらに構成される、
請求項１に記載の測定システム。
【請求項３】
前記光源によって放射される前記光ビームは、直線偏光される、
請求項１又は２に記載の測定システム。
【請求項４】
偏光の前記第１の方向及び前記第２の方向それぞれは、直線偏光を有し、偏光の前記第１の方向と前記第２の方向との間の角度の差が４５度とほぼ等しい、
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の測定システム。
【請求項５】
前記測定システムはさらに、前記空間的に変調された光ビームを前記皮膚内部の前記ターゲット位置に焦点を合わせるための光学要素を有する、
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の測定システム。
【請求項６】
前記検出ユニットによって検出される前記第１の強度及び前記第２の強度は、前記ターゲット位置の前記第１の領域及び前記第２の領域それぞれから反射される第２次高調波発生光（ＳＨＧ）成分の強度に対応する、
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の測定システム。
【請求項７】
前記検出ユニットは、前記光源によって放射される前記光ビームから反射される前記第２次高調波発生光（ＳＨＧ）成分を分離するための高調波セパレータを有する、
請求項６に記載の測定システム。
【請求項８】
前記光源によって放射される前記光ビームの波長は、可視光から赤外光の範囲にある、
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の測定システム。
【請求項９】
コラーゲン変性のための皮膚トリートメントシステムであって、前記皮膚トリートメントシステムは、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の測定システムを有する、
皮膚トリートメントシステム。
【請求項１０】
前記測定システムは、前記皮膚トリートメントシステムによる変性トリートメント前及び後の前記第１の強度と前記第２の強度との前記間の差を測定するように、又は、前記変性トリートメントの効果又は進行をモニタするために前記皮膚トリートメントシステムによる前記変性トリートメントの間の前記第１の強度と前記第２の強度との間の前記差を測定するように、構成される、
請求項９に記載の皮膚トリートメントシステム。
【請求項１１】
皮膚内部のコラーゲン変性測定の方法であって、前記方法は：
−  光源を提供するステップ；
−  光ビームを放射するように前記光源を構成し且つ配置するステップ；
−  偏光モジュレータを提供するステップ；
−  前記光源によって放射される前記光ビームを受光するように及び前記光源によって放射される前記光ビームの偏光方向を空間的に変調するように前記偏光モジュレータを構成し且つ配置し、それによって、前記光ビームの伝搬方向に垂直に拡がる前記光ビームの断面において空間的に変調された偏光方向を有する空間的に変調された光ビームを生成するステップ；
−  前記空間的に変調された光ビームを前記皮膚内部のターゲット位置に向けるように測定システムをさらに構成し且つ配置するステップ；
−  前記ターゲット位置の少なくとも第１の領域及び第２の領域それぞれにおいて、前記空間的に変調された光ビームの前記断面における偏光の少なくとも第１の方向及び第２の方向を、使用中、同時に提供するように、前記偏光モジュレータを構成し且つ配置するステップであって、前記第１の領域及び前記第２の領域は別々であり、偏光の前記第１の方向及び前記第２の方向は、互いに異なる、ステップ；
−  検出ユニットを提供するステップ；
−  反射光の第１の強度及び第２の強度を同時に検出するように前記検出ユニットを構成し且つ配置するステップであって、前記第１の強度は、前記ターゲット位置の前記第１の領域から反射される光の強度に対応し、前記第２の強度は、前記ターゲット位置の前記第２の領域から反射される光の強度に対応する、ステップ；
−  前記検出ユニットに結合される、プロセッサを提供するステップ；並びに
−  前記第１の強度と前記第２の強度との間の差を決定するように前記プロセッサを構成し且つ配置するステップ；を含む、
方法。
【請求項１２】
前記第１の強度と前記第２の強度の間の前記差を使用してコラーゲン変性の程度を決定するように前記プロセッサをさらに構成するステップ、をさらに含む、
請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚内部のコラーゲン変性測定の測定システム及び方法に関する。
本発明はさらに、測定システムを有する皮膚トリートメントシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚のしわを減らすことによって若々しい容貌を維持したいという望みは、人間社会において重要な問題である。多くの技術がこのゴールを達成するために設計されている。技術の１つは、例えば、皮膚の若返り、特に、コラーゲンの熱変性のような、コラーゲンの変性を含む方法である。幾つかの治療応用が可能であるが、主な関心領域は、美容、又は非治療分野である。皮膚におけるこのような方法の効能は、組織における熱負荷及び機械的負荷、トリートメントを受けている人の年齢、皮膚の内側のコラーゲンの解剖学的分布、皮膚の病気、環境暴露、皮膚タイプ等のような、幾つかの要因に依存する。現在のところ、変性ベースの皮膚若返りトリートメントのパラメータは、しばしば、試行錯誤に基づいている。
【０００３】
ますます増えるこれらの皮膚トリートメント及び皮膚トリートメントシステムは、医療従事者よりむしろ消費者による使用向けである。これらのトリートメントシステムは、非侵襲的である−それらは、表皮を物理的に貫く必要なしに皮膚の表面の下に効果を作り出す。しかし、このような家庭用システムは、安全及び治効に関連する懸念のような、新しい懸念を引き起こす。これは治療を行うための光源がレーザであるとき特に重要であり、このようなレーザの間違った操作が、レーザ光が皮膚層を通過する場所で皮膚の瘢痕又は焼けをもたらし得る。
【０００４】
例えば、表皮への損傷は、これが治療される人に対する合併症及び健康リスク、並びに社会的ダウンタイムにつながり得るので、非常に好ましくない。表層の病変部が真皮の上に作られる場合、点状出血（微量出血）が、毛細管の微小破裂のために生じる可能性があり、減少した効果及び副作用の増加をもたらす。皮膚若返り目的のための新しいコラーゲンの形成は、コラーゲンが変性される場合に生じる。コラーゲン変性、及びその後のコラーゲン再形成のための熱トリートメントの効能は、真皮内部の温度が６５℃の臨界温度を超える場合にのみ高い。大きい焦点深さでは、焦点における強度は、変性に必要な閾値に達しないかもしれず、したがって、トリートメントは、所望の若返り効果を生み出さないかもしれない。コラーゲンの変性の有効性及び結果として生じる皮膚若返りは、（前に示されたように）幾つかの要因に依存するので、皮膚内部のコラーゲンの変性を測定する必要がある。
【０００５】
コラーゲン繊維の長さの変化は、繊維が最小長さに縮むまで変性の間に続く−この段階を超える熱トリートメントは、コラーゲン構造が完全に破壊されるので、過剰処置である。過剰処置は、如何なる若返り及び引き締め効果も促進することなし、周辺組織への不必要な損傷及び他の副作用をもたらすかもしれない。
【０００６】
特許文献１に記載されるように、コラーゲンの存在を決定するためにコラーゲンの複屈折を使用すること、及び変性の進行をモニタするために反復測定を使用することが知られている。このようなモニタリングシステムは、ＲＦ（高周波）ベースの、ＵＳ（超音波）ベースの又はレーザベースの方法のような、多くの異なるトリートメント方法との組み合わせで使用される場合がある。既知の測定方法の決定は、それらが、比較的複雑であり且つ時間がかかることである。
【０００７】
特許文献２は、複屈折の組織、例えば、コラーゲン組織、及びＲＦエネルギの印加による、このような組織のトリートメントの間の変化、例えば、変性を非侵襲的に測定するための方法及びシステムを開示している。変化は、直線二色性（linear  dichroism）、円二色性（circular  dichroism）、又は複屈折を通じて測定される。方法及びシステムはオプションで、靭帯又は腱のような、コラーゲンの一方向性に配向されたストランドの変性と、皮膚の真皮層又は関節包のコラーゲンのような、平面コラーゲン表面との間を識別するために偏光感受性光学測定を使用する。
【０００８】
特許文献３は、励起波長λで光学励起ビームを供給するための励起ソース、励起ビームをサンプル上で走査するためのスキャナ、スキャナによって走査される励起ビームでサンプルを照射し且つサンプルからの放射ビームを収集するための対物レンズ、複数の多重光子信号を検出するための第１の検出器、及びλ／２以上且つλ未満に限られる波長バンドの対物レンズから第１の検出器への透過を可能にする放射光経路を含む多光子顕微鏡を開示し、複数の多光子信号は、波長バンド内の波長を有し、複数の多光子信号は、異なる種類の第１の多光子信号及び第２の多光子信号を含む。
【０００９】
温度上昇の測定は、それが、年齢、皮膚の光学特性及び熱特性等のような幾つかの他の要因に依存するので、所望の治療効果の正確かつ定量的尺度を提供しないという欠点を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ  ２０１１／１１２２４８
【特許文献２】ＵＳ  ２０１１／０１４４５０３  Ａ１
【特許文献３】ＷＯ  ２０１２／１３５９６１  Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、複雑でない、コラーゲン変性を測定するための光学ベースの測定システム及び皮膚内部のコラーゲン変性測定の方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の態様は、皮膚内部のコラーゲン変性の測定のための光ベースの測定システムを提供する。本発明の第２の態様は、本発明による測定システムを有する皮膚トリートメントシステムを提供する。本発明の第３の態様は、皮膚内部のコラーゲン変性の測定するための光ベースの測定方法を提供する。
【００１３】
本発明による測定システムは、光ビームを放射するように構成され且つ配置される光源と；使用中、光源によって放射される光ビームを受光するように且つ光源によって放射される光ビームの偏光方向を空間的に変調し、それによって、光ビームの伝搬方向に垂直に広がる光ビームの断面において空間的に変調された偏光方向を有する空間的に変調された光ビームを発生させるように、構成され且つ配置される偏光モジュレータと；を有し、測定システムは、空間的に変調された光ビームを皮膚内部のターゲット位置に向けるようにさらに構成され且つ配置され；偏光モジュレータは、ターゲット位置の少なくとも第１の領域及び第２の領域それぞれで、空間的に変調された光ビームの前記断面における偏光の少なくとも第１の方向及び第２の方向を、使用中、同時に提供するように構成され且つ配置され、第１の領域及び第２の領域は別々であり、偏光の第１及び第２の方向は、互いに異なり、検出ユニットが、反射光の第１の強度及び第２の強度を同時に測定するように構成され且つ配置され、第１の強度は、ターゲット位置の第１の領域から反射される光の強度に対応し、第２の強度は、ターゲット位置の第２の領域から反射される光の強度に対応し；プロセッサが、検出ユニットに結合されるとともに、第１の強度と第２の強度との間の差を決定するように構成され且つ配置される。
【００１４】
ターゲット位置の２以上の別個の領域に異なる偏光方向を有する光を供給することによって、コラーゲンがターゲット位置に存在する場合、これらの別個の領域から反射される光は、実質的に異なる強度を有する。コラーゲンがターゲット位置に存在しない場合、又はターゲット位置に存在したコラーゲンが十分に変性していない場合、これらの別個の領域から反射される光の強度は、実質的に同一である。ターゲット位置の別個の領域が異なる偏光方向を有する光で照射されるように単色光ビーム内の偏光方向が空間的に変えられとき、異なる偏光方向を有する光のターゲット位置に存在するコラーゲン繊維との相互作用は異なる−言い換えると、別個の領域の強度測定が比較されるとき、別個の領域から反射される光の強度の間の測定される差が、ターゲット位置に存在するコラーゲンの変性の程度を測定するために使用され得る。実質的な差がこれらの間で測定されない場合、ターゲット位置に存在するコラーゲンがない、又はターゲット位置のコラーゲンが臨界検出ポイントよりしたで変性しているかのいずれかである。
【００１５】
光源は、偏光されていない又は偏光された光を放射し得る。偏光モジュレータは、ターゲット位置への入射光ビームの必要な偏光特性を提供するように選択される。幾つかの実施形態に関して、光源から放射される光ビームが直線偏光される場合に有利になり得る。
【００１６】
好ましくは、光源は、単色である、又は狭いスペクトルの波長のみを含む。これは、狭帯域源によって、又は狭帯域源と組み合わせたモノクロメータによって提供され得る。測定システムは、ターゲット位置に比較的狭い範囲の波長をもつ光を供給するように構成され且つ配置される−必要ならば、ブロードバンド偏光モジュレータが、波長の範囲にわたる偏光方向の差を避けるために使用され得る。
【００１７】
測定システムのプロセッサに関して、第１の強度と第２の強度との間の差を使用してコラーゲン変性の程度を決定するようにさらに構成されることもまた有利であり得る。差の検出は、多くの場合適切な信号を与え得るが、電流測定が以前の測定値と比べられるより複雑なシステムが、変性の程度を決定するために使用され得る。
【００１８】
加えて、皮膚の複数のターゲット位置での同時測定はさらに、システムの信頼性を高め得る。
【００１９】
加えて、プロセッサは、ヒト又は治療されている領域、又はトリートメントに関する情報のような、追加の詳細情報を備え得る。例えば、年齢、皮膚の色、トリートメントの段階、ターゲット位置の位置及び体の強度測定位置に関する情報が、コラーゲン変性の程度を決定するためにプロセッサによって使用され得る。
【００２０】
光源によって放射される光ビームが直線偏光されるとき、特に、測定システムが、偏光の第１及び第２の方向それぞれが直線偏光を有するように構成され且つ配置され、偏光の第１と第２の方向との間の角度の差が約４５度と等しいとき、有利になり得る。
【００２１】
直線偏光される光が複屈折のコラーゲン構造に入射するとき、検出される後方散乱光の強度は、入射光の偏光方向及びコラーゲン繊維の方向の相対配向に依存する。複屈折は、入射光の偏光面が、コラーゲン繊維の光学軸に平行又は垂直でないとき、入射光の電場の直交成分を異なる屈折率にする。言い換えると、反射光の強度は、入射光の偏光方向とコラーゲン繊維配向との間の角度（θ）が約０又は９０度であるとき、最小である。反射光の強度は、入射光の偏光方向とコラーゲン繊維配向との間の角度（θ）が約４５度であるとき、最大である。この実施形態では、入射光ビームの偏光の第１の方向と第２の方向との間の角度の差が４５度と等しいので、反射光の第１の強度と第２の強度との間の差は最大である。
【００２２】
コラーゲン繊維の濃度が比較的高い皮膚内部のターゲット位置では、反射光の第１の強度と第２の強度との間の差も比較的高い。
【００２３】
ターゲット位置における第１と第２の領域における光の偏光方向が予め決定され、反射光の第１と第２の強度との間の差の測定が同時に実行されるので、測定システムは、既知の方法と比べてコラーゲン濃度及びコラーゲン変性の光ベースの測定の比較的単純且つ安定した方法を提供する。これは、測定システムを皮膚トリートメント装置に統合するようにより単純にし、反復測定は、コラーゲン変性のより正確なモニタリングを提供する。
【００２４】
検出ユニットは、２以上の光子検出器を有することができ、各光子検出器は、ターゲット位置の第１の領域及び第２の領域のそれぞれから反射される光の強度を測定するように構成され且つ配置される。光子検出器は、比較的単純なフォトダイオード又は反射光の強度を検出することができる任意の他の検出器であり得る。実施形態では、検出ユニットは、例えば、ＣＣＤアレイのような、検出器のアレイを有することができ、プロセッサは、第１及び第２の領域から反射される光の強度の間の差を決定するためにアレイの個々の領域によって測定される強度を比較するように構成され且つ配置されることができる。
【００２５】
測定システムの実施形態では、測定システムはさらに、空間的に変調された光ビームを皮膚内部のターゲット位置に焦点を合わせるための光学要素を有する。この実施形態の利点は、焦点を合わせられた光が、測定が実行される皮膚内部のターゲット位置の寸法を制限し、それによって、測定並びに変性したコラーゲン繊維の検出の品質をさらに向上させることである。
【００２６】
測定システムの実施形態では、検出ユニットによって検出される第１及び第２の強度は、ターゲット位置の第１の領域及び第２の領域それぞれから反射される第２次高調波発生光（second  harmonic  generated  light）（ＳＨＧ）成分の強度に対応する。典型的には、皮膚内部のターゲット位置から反射される第２次高調波発生光を測定することは、測定される強度差の信号対雑音比を著しく増加させ、したがって、皮膚内部のコラーゲン測定の信頼性を増加させる。
【００２７】
コラーゲンの存在を検出するための生成された第２次高調波光成分の検出は、例えば、特開２００９−２３６６１０号から知られている。
【００２８】
測定システムの実施形態では、検出ユニットは、光源によって放射される光ビームから反射される第２次高調波発生光成分を分離するための高調波セパレータを有する。高調波セパレータは基本的に、光源から元来放射された光が検出ユニットに達しないように、光源によって放射された光と同じ波長を有する皮膚内部のターゲット位置から反射される光をブロックする。第２次高調波発生光のみが検出ユニットに達することを確実にすることによって、信号対ノイズ比は、著しく向上する。
【００２９】
測定システムの実施形態では、光源によって放射される光ビームの波長は、可視光から赤外光の範囲にある。波長範囲は、４００から２０００ナノメートルの間の波長を含み得る。それに関して比較的高強度の光源が市販されている、適切な赤外波長は、例えば、ガラスファイバ通信ネットワークで広く使用されている、１０６４ナノメートルである。１０６４ナノメートルの光を放射する高強度レーザダイオードは、これらのレーザダイオードが比較的高強度を生み出し、それにもかかわらず比較的小さいので、本発明による測定システムで比較的好適に使用されることができる。加えて、この波長は、皮膚の中への放射される光の比較的良好な侵入深さを提供する。１０６４ナノメートル光源に関して、複屈折コラーゲン繊維から反射される光は、５３２ナノメートルの波長を有する第２次高調波発生（ＳＨＧ）光を含む。この反射されるＳＨＧ光は、反射光が光スペクトルの可視範囲内にあるとき、−標準的な市販のＣＣＤセンサ（カメラ）を含む−広範囲の検出ユニットによって比較的容易に検出され得る。
【００３０】
本発明のさらなる態様による皮膚トリートメントシステムは、本発明による測定システムを含む。
【００３１】
皮膚トリートメントシステムの実施形態では、測定システムは、皮膚トリートメントシステムによる変性トリートメント前及び後の第１の強度と第２の強度との間の差を測定するように、又は、それによって変性トリートメントの効果又は進行をモニタするために、皮膚トリートメントシステムによる変性トリートメントの間の第１の強度と第２の強度との間の差を測定するように、構成される。この場合も同様に、前に示されたように、測定システムは、変性トリートメントの効果を測定するためにリアルタイム測定システムとして使用され得る。例えば、変性トリートメント前及び後の強度差が著しく変化していないとき、又は変性トリートメントの間の強度差が著しく変わらないとき、変性プロセスは生じていないかもしれない又は非常に遅い速度で生じているかもしれない。これは、例えば、放射される光ビームの強度が低すぎるという事実によって、又は皮膚内部のターゲット位置に存在する全てのコラーゲン繊維が、変性トリートメントがコラーゲンの変性状態を著しく変えないように、既に変性しているという事実によって、もたらされ得る。本発明による測定システムによるコラーゲン繊維変性条件の比較的単純且つ迅速な測定のために、リアルタイム測定が行われ得るとともに、トリートメントが十分効果的でないように見えるときトリートメントは、停止され得る又は変えられ得る。これは、例えば、過度なトリートメントに起因する皮膚損傷を防ぎ、トリートメント全体の有効性を増加させる。
【００３２】
コラーゲン変性トリートメントは、例えば、集束トリートメント源、例えば、ＲＦエネルギ源又は超音波源又は、例えば、トリートメント光を供給するレーザ源によって実行され得る。測定システムは、例えば、ＲＦエネルギ源又はトリートメントを提供するレーザ源の動作中にリアルタイムで変性プロセスを測定し得る。トリートメントの間、コラーゲン繊維の長さは、繊維が臨界長さに縮むまで、減少する。この臨界長さを超えると、変性トリートメントは、コラーゲン構造がこの段階で完全に破壊されるので、さらなる若返りのためにもはや効果的でない。トリートメントの間に測定システムによって測定される強度差は、徐々に減少し、例えば、実質的にゼロの差で安定し得、これは、さらなるトリートメントが効果的でなく、好ましくは、皮膚損傷のような有害な副作用を避けるために中止されるべきであることを示す。
【００３３】
本発明はさらに、皮膚内部のコラーゲン変性測定の方法に関し、方法は、測定システムに含まれる特徴及び機能に類似のステップを含む。上述の測定システムは、実際、この方法を実行するように構成され且つ配置される。
【００３４】
本発明のこれらの及び他の態様は、以後に記載される実施形態から明らかにされるであろうとともに同実施形態を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明による測定システムを概略的に示す。
【図２】ターゲット位置に存在するコラーゲン組織の熱変性の間のターゲット位置の異なる領域によって反射される光の強度の間の差における変動を示すグラフを示す。
【図３Ａ】空間的に変調される直線偏光を生成する偏光モジュレータの例を概略的に描く。
【図３Ｂ】空間的に変調される直線偏光を生成する偏光モジュレータの例を概略的に描く。
【図３Ｃ】空間的に変調される直線偏光を生成する偏光モジュレータの例を概略的に描く。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
図１は、本発明による皮膚測定システム１１０を概略的に示す。測定システム１１０は、皮膚１６０内部のコラーゲン変性の光ベースの測定を実行するように構成され且つ配置される。測定システム１１０は、偏光モジュレータ１３０を経由して皮膚１６０内部のターゲット位置に光を放射するための光源１２０を有する。光源１２０は、好ましくは、レーザ又はレーザダイオードのような、単色源である。狭い波長範囲を持つ光源１２０もまた使用され得る。
【００３７】
偏光モジュレータ１３０は、使用中、光源１２０によって放射される光ビームを受光するように、及び光源によって放射される光ビームの偏光方向を空間的に変調するように構成され且つ配置され、それによって光ビームの伝搬方向に垂直に広がる光ビームの断面において空間的に変調された偏光方向を有する空間的に変調された光ビームを生成する。したがって、偏光モジュレータ１３０は、入射光ビーム１４０の中に、光ビームの前記断面における異なる偏光方向の２以上の領域を提供し、この光ビームは、使用中皮膚の外側層に入射する。
【００３８】
光源１２０は、放射される光が、皮膚内部のターゲット位置に達するために皮膚の外側層を通り得るように、構成され且つ配置される。
【００３９】
偏光モジュレータ１３０は、ターゲット位置の少なくとも第１及び第２の領域それぞれにおける空間的に変調された光ビームの前記断面において偏光の少なくとも第１及び第２の方向を、使用中、同時に提供するように構成され且つ配置される。したがって、偏光モジュレータ１３０は、ターゲット位置における光ビームの断面において２以上の別個の領域を、使用中、同時に提供するように構成され且つ配置され、この別個の領域では、光の偏光は、著しく異なる方向又は配向を有する。領域は、別個である−言い換えると、測定システムが、強度の差が区別され得るように、それぞれの別個の領域によって反射される光の強度を測定することができるという条件で、それらは、隣接し、離され得る、又は、部分的に一致さえし得る。
【００４０】
使用中、光はターゲット位置から反射される。測定システム１１０はさらに、反射光１４５の第１及び第２の強度を検出するための検出ユニット１５０をさらに有し、第１の強度はターゲット位置１６０の第１の領域から反射される光に対応し、第２の強度は、ターゲット位置１６０の第２の領域から反射される光に対応する。第１及び第２の強度は、ターゲット位置の第１及び第２の領域それぞれによる入射光ビーム１４０の反射を表す。
【００４１】
測定システム１１０では、プロセッサが、検出ユニット１５０に結合され、第１の強度と第２の強度との間の強度の差をどうじに決定するように構成され且つ配置される。
【００４２】
技術分野で知られている追加の光学要素もまた、皮膚１６０内部のターゲット位置に入射光ビーム１４０をさらに案内するとともに、修正するために、及び、ターゲット位置からの反射光ビーム１４５をさらに案内するとともに修正するために設けられ得る。
【００４３】
使用中、測定システム１１０は、皮膚１６０の外側層の近くに持ってこられる。システム１１０は、偏光光の２以上の領域でターゲット位置を照射する−これらの領域は、区別されるとともに、偏光のそれぞれの第１及び第２の方向を有し、第１及び第２の領域の偏光方向は実質的に互いに異なる。偏光方向及び領域の配置は、偏光モジュレータ１３０の構成及び配置によって主に決定される。
【００４４】
本発明は、ＷＯ２０１３１２８３３０に開示されるような、コラーゲン検出の既知の方法が簡略化され得るという洞察に基づく。コラーゲンは、複屈折組織成分であることがよく知られており、複屈折（Δｎ）は、２．８×１０−３−３．０×１０−３であるように推定される。直線偏光光が、複屈折コラーゲン構造と相互作用するとき、検出される後方散乱光の強度は、コラーゲン繊維に対する入射偏光の相対配向に依存する。
【００４５】
コラーゲン検出の既知の技法は、コラーゲン検出を向上させるようにコラーゲン繊維に入射する又はコラーゲン繊維から反射する光の偏光をより良く制御するために偏光回転子を必要とする。加えて、測定は、異なる偏光設定で繰り返されなければならない。
【００４６】
本発明では、ターゲット位置は、互いに実質的に異なる偏光方向を有する偏光光の少なくとも２つの別個の領域で照射される。これらの２つの領域からの反射光の強度は同時に測定され、２つの領域から反射される光の強度の間の差は、ターゲット位置におけるコラーゲンの存在を示す。
【００４７】
当業者は、使用中、ターゲット位置における適切な領域で空間的に変調された光ビームの断面における偏光の少なくとも第１及び第２の方向を同時に提供するために、技術分野で知られている任意の空間的に変化する偏光モジュレータ１３０を使用し得る。この文脈では、表現「モジュレータ」は、必要な偏光を選択的に透過させるように、若しくは必要な偏光を得るために光特性を変更するように、協働する１又は複数の光学構成要素、又はフィルタリング及び偏光のある組み合わせとして理解され得る。
【００４８】
空間的に変化する又は空間的に変調される偏光光ビームは、断面における異なる位置が異なる偏光方向を有する断面を有する光ビームとして理解され得る。
【００４９】
図３Ａは、偏光モジュール１３０の例を概略的に描いている。それは、２つのセグメント３００、３５０を有する−第１のセグメントは、（概略的に描かれるように）左から右の方向に直線偏光方向３１０を提供し、第２のセグメントは、（概略的に描かれるように）上から下の方向に直線偏光方向３６０を提供する。図３Ａのモジュレータを使用するために、測定システム１１０は、偏光モジュレータ１３０が所定の又は制御された偏光方向を持つビーム断面における領域を提供するように、構成され且つ配置される。
【００５０】
例えば、図３Ａのモジュレータ１３０は、透過性であり得るとともに、それが光源１３０と皮膚１６０内部のターゲット位置との間の光ビームと交差するように配置され得る。各セグメント３００、３５０は、実質的に異なる偏光方向を持つビーム断面における別個の領域を提供する。この例では、領域は、隣接している。本発明に関して、それは、コラーゲン変性測定の感度及び精度を主に決定する偏光方向又は配向における差である。この場合、ビーム断面における領域は、９０度異なる偏光方向を有する。測定システム１１０は、９０度異なる偏光方向を持つターゲット位置の別個の領域を対応して提供する。第１の領域における入射光の偏光方向は、第１のセグメント３００によって提供される方向に対応し、第２の領域における入射光の偏光方向は、第２のセグメント３５０によって提供される方向に対応する。
【００５１】
このような偏光モジュレータ１３０は、既知の透過性偏光フィルタを適切なサイズのセグメントに切ることによって及びこれらのセグメントを必要な相対偏光配向の近くに持ってくることによって製造され得る。波長板及びＳＶＲ（空間的に変化するリターダ）の適切な選択−個々の又は組み合わせのいずれか−もまた使用され得る。
【００５２】
当業者が知っているように、ターゲット領域における異なる偏光の同じ別個の領域が、ＬＣＯＳ（シリコン上の液晶）素子のような、反射偏光モジュール１３０を使用することによって達成され得る。幾つかの実施形態では、透過及び反射光学要素の組み合わせもまた有利になり得る。
【００５３】
同様に、図３は、透過及び／又は反射光学構成要素を使用して提供され得るさらなる偏光モジュレータを概略的に描く。それは、２つの別個の且つ隣接したセグメント４００、４５０を有する。第１のセグメント４００は、（概略的に描かれるように）上の左から下の右方向の直線偏光方向４１０を持つビーム断面の領域を提供し、第２のセグメントは、（概略的に描かれるように）上の右から下の左方向の直線偏光方向４６０を提供する。図３Ａのように、ビーム断面の領域は、９０度異なる偏光方向を有し、皮膚のターゲット位置の対応する領域もまた、９０度異なる偏光方向を持つ光を有する。
【００５４】
測定システム１１０は、第１の領域から反射される光１４５に関連付けられる第１の強度を検出し、同時に第２の領域からの光に関連付けられる第２の強度を検出する。コラーゲンの存在は、第１と第２の強度測定との間の強度の差をもたらす。当業者は、強度を測定するために各領域における最も適切な位置を決定するために試行錯誤を用い得る。
【００５５】
当業者はまた、偏光モジュレータのための最も適切な構成を決定するために試行錯誤を用い得る。例えば、さらなるモジュレータ１３０が図３Ｃに描かれる。それは、同じ正方形の４つの等しいセグメントとして対称的に配置される４つの別個の且つ隣接したセグメント５００、５２５、５５０、５７５を有する。セグメントは、反時計回りに番号を付けられる。第１のセグメント５００は、（概略的に描かれるように）上の左から下の右方向の直線偏光方向を持つビーム断面の領域を提供し、第２のセグメント５２５は、（概略的に描かれるように）上から下方向の直線偏光方向を持つビーム断面の領域を提供し、第３のセグメント５５０は、（概略的に描かれるように）上の右から下の左方向の直線偏光方向を提供し、第４のセグメント５７５は、（概略的に描かれるように）左から右方向の直線偏光方向を持つビーム断面の領域を提供する。
【００５６】
図３Ｃのモジュレータを使用するとき、互いにはす向かいのビーム断面の領域は、９０度異なる偏光方向を有する−皮膚のターゲット領域の対応する領域もまた、９０度異なる偏光方向を持つ光を有する。同様に、互いに面するビーム断面の領域は、４５度異なる偏光方向を有する−皮膚のターゲット領域の対応する領域もまた、４５度異なる偏光方向を持つ光を有する。
【００５７】
強度を測定するための各領域の最も適切な位置は、とりわけ、体の位置、皮膚への入射光ビームの寸法及びコラーゲンの予想される分布に応じて、当業者によってルーチン的に決定され得る。４つの領域の交点の近くの測定は、第１及び第２の強度測定が同じコラーゲン沈着物と一致することがより可能性があるので、より有利であり得る。
【００５８】
第１及び第２の強度のために使用される領域は、とりわけ、トリートメントの対象、体の位置、トリートメントレジメンにおける時期、皮膚の色素沈着、トリートメント放射の種類に応じて最も正確な測定を提供するように予め決定され得る及び／又は制御され得る。
【００５９】
それぞれが、ターゲット領域の異なる領域の測定に対応する、４つの強度を同時に測定することもまた、有利になり得る。コラーゲンの存在は、その後、各強度測定値と４つの測定値の平均との間の差を決定することによって検出され得る−コラーゲンの欠如（又は進行した変性）の場合、強度測定値は実質的に同じである。コラーゲンが存在する場合、強度測定値の１又は複数は、４つの測定値の平均と実質的に異なる。
【００６０】
初期測定に基づいて、少なくとも８つのセグメントが有利であり得る。同様に、２から８の同時強度測定が実行されてよく、それぞれ、ターゲット領域の異なる領域の強度測定に対応する。
【００６１】
当業者はまた、多数の測定が、測定が実行されることになる領域のそれぞれで実行され得ることを理解するであろう。例えば、４つの同時測定は、図３Ａ及び３Ｂのモジュレータを使用するときセグメントに対応する領域のそれぞれで実行され得る。この場合も同様に、これは、８つの強度測定値をもたらすが、プロセッサは、例えば、２つの強度測定グループの間の任意の差へのより高い重みづけ及び同じ領域で実行される測定の間の差へのより低い重み付けを与えるように、プログラムされ得る。多数の強度測定は、ＣＣＤアレイのような検出器アレイを使用して実行され得る。
【００６２】
検出ユニット１５０は、例えば、少なくとも２つのフォトダイオード又は反射光における強度変動を検出することができる任意の他の検出器を有し得る。１つの経路が、反射される光ビーム１４５に関して図１に描かれているが、２つの別々の検出器が用いられるとき、２つの別々の経路が提供され得る。
【００６３】
検出ユニット１５０はまた、ＣＣＤアレイのような、検出アレイであり得る。検出ユニット１５０は、プロセッサに結合され、プロセッサは、ターゲット領域の異なる領域の間の強度差を決定するために検出ユニット１５０からの信号を使用する。複屈折コラーゲン繊維との偏光入射光ビーム１４０の相互作用は、コラーゲン繊維軸に対する入射偏光光ビーム１４０の偏光方向の相対配向に依存する。
【００６４】
図２は、水平軸２２０に沿った時間に対する垂直軸２１０に沿った予測される強度差のグラフを描いている。強度差２１０は、約４５度異なる偏光方向を持つ領域での２つの強度測定の使用から生じる。条件及び設定は、最適に近いと推定され、最大の強度差が、測定の２つの領域の間で得られることを可能にする。
【００６５】
トリートメント２２５の前では、強度の差は、相当（例えば、最大の強度測定値の７０−１００％）であるとともに、十分なコラーゲンの存在のために実質的に一定である。コラーゲンの熱変性の間、コラーゲンの複屈折特性は、温度の増加に応じて、失われ、これは、トリートメントの間２２７の強度の着実に減少する差によって図２に描かれている。典型的には、コラーゲンは、約４０℃から少なくとも６５℃に加熱され、１０倍の複屈折率の損失をもたらす。トリートメントの最後で、差は、例えば０−１０％である。
【００６６】
熱トリートメント下のコラーゲン変性及びコラーゲン繊維収縮は、例えば、“Skin  responses  to  fractional  photothermolysis”,  Laubach,  Tannous他,  Lasers  Surg.  Med.,  38:  142-149  (2006)に記載されている。コラーゲン収縮に関する信号の偏光依存性は、例えば、“Collagen  denaturation  can  be  quantified  in  burned  human  skin  using  polarization  sensitive  optical  coherence  tomography”,  Pierce,  Sheridan他,  Burns,  30(6),  (2004)に開示されている。
【００６７】
測定システム１１０はさらに、カットフィルタと一緒の二色性ビームスプリッタのような高調波セパレータ（harmonic  separator）をさらに有し得る。これは、反射光１４５の第２次高調波発生ＳＨＧ光成分の測定を可能にする。これは、強度測定値における信号対雑音比を向上させ得る。
【００６８】
測定システム１１０はまた、トリートメント源を有する皮膚トリートメントシステムに含まれ得る。このようなトリートメント源は、例えば、ＲＦ放射源、又は、トリートメント光、典型的には、パルスレーザビームを提供するレーザ源であり得る。トリートメント源は、例えば、１０６４ｎｍでの放射を伴うＮｄ：ＹＡＧレーザであり得る。
【００６９】
トリートメントビーム経路は、完全に分けられ得る又は測定システムのビーム経路に部分的に統合され得る。例えば、トリートメント源がレーザである場合、同じレーザが光源１２０として使用され得る。トリートメント源がＲＦビームである場合、測定システム１１０は、トリートメント機能から相対的に離される。このような実施形態では、測定システム１１０は、トリートメント源によるコラーゲン繊維の変性トリートメントの効果を測定するためのフィードバックシステムとして使用され得る。このような場合、プロセッサもまた、トリートメント源を制御するために、例えば、トリートメント期間又はトリートメント強度を制御するために、トリートメント源に接続され得る。
【００７０】
測定システム１１０は、変性トリートメントの間に連続的にリアルタイム測定を実行することができる、又は、変性トリートメントの間に幾つかの測定を実行することができ、これらは、共に変性プロセス及び変性トリートメントの現在の状態に関するフィードバックを提供する。
【００７１】
追加的に又は代替的に、測定システムは、入射光ビーム１４０及び反射光ビーム１４５の経路が部分的に一致するように、構成され且つ配置され得る。これは、測定システムの寸法を減少させ得るとともに、入射光ビーム１４０及び反射光ビーム１４５両方が皮膚の外側層にほぼ垂直になることを可能にする。
【００７２】
本発明はさらに、皮膚内部のコラーゲン変性測定の方法に関し、方法は：
−  光源１２０を提供するステップ；
−  光ビームを放射するように光源１２０を構成し且つ配置するステップ；
−  偏光モジュレータ１３０を提供するステップ；
−  光源１２０によって放射される光ビームを受光するように及び光源によって放射される光ビームの偏光方向を空間的に変調するように偏光モジュレータ１３０を構成し且つ配置し、それによって、空間的に変調された光ビームを生成するステップ；
−  空間的に変調された光ビームを皮膚内部のターゲット位置に向けるように測定システムをさらに構成し且つ配置するステップ；
−  ターゲット位置の少なくとも第１及び第２の領域それぞれにおいて、空間的に変調された光ビームの断面における偏光の少なくとも第１及び第２の方向を、使用中、同時に提供するように、偏光モジュレータを構成し且つ配置するステップであって、第１及び第２の領域は別々であり、偏光の第１及び第２の方向は、互いに異なる；
−  検出ユニット１５０を提供するステップ；
−  反射光１４５の第１及び第２の強度を同時に検出するように検出ユニット１５０を構成し且つ配置するステップであって、第１の強度は、ターゲット位置１６０の第１の領域から反射される光の強度に対応し、第２の強度は、ターゲット位置１６０の第２の領域から反射される光の強度に対応する；
−  検出ユニット１５０に結合される、プロセッサを提供するステップ；並びに
−  第１と第２の強度の間の差を決定するようにプロセッサを構成し且つ配置するステップ；を含む。
【００７３】
上述の測定システム１１０は、本発明による方法を実行するように構成され且つ配置される。ターゲット位置の別個の領域から反射される光の強度間の検出される差は、コラーゲン変性プロセスの状態の信頼できる表示としてユーザに提示され得る。
【００７４】
また、方法が、第１と第２の強度の間の差を使用してコラーゲン変性の程度を決定するようにプロセッサをさらに構成することをさらに含む場合、ユーザに有利になり得る。これは、コラーゲン変性の明確且つ正確な表示、及びトリートメントの終了を提供するために使用され得る。
【００７５】
本発明は、コラーゲン測定に特に適しているが、当業者は、腱、エラスチン、毛のような他の皮膚の複屈折構造を検出するのに使用するために、及び光脱毛のような、対応するトリートメントによる測定の変化をモニタするのに使用するために、本発明を構成することができるであろう。
【００７６】
本発明は−特に、上に示された方法ステップの多くは−コンピュータプログラム、特に本発明を実行するように適合された、担体上又は担体中のコンピュータプログラムにも拡張されることが、理解されるであろう。該プログラムは、ソースコード、オブジェクトコード、部分的にコンパイルされた形態のようなコード中間ソース及びオブジェクトコード、又は本発明による方法の実装における使用に適した他のいずれかの形態であっても良い。
【００７７】
上述した実施例は、本発明を限定するものではなく説明するものであって、当業者は、添付の請求項の範囲から逸脱することなしに、多くの代替実施形態を設計することが可能であろうことが留意されるべきである。請求項において、括弧の間に置かれたいずれの参照記号も、請求項を限定するものとして解釈されるべきではない。動詞「有する（comprise）」及びその語形変化の使用は、請求項に記載されたもの以外の要素又はステップの存在を除外するものではない。要素に先行する冠詞「１つの（a又はan）」は、複数の斯かる要素の存在を除外するものではない。本発明は、幾つかの別個の要素を有するハードウェアによって、及び適切にプログラムされたコンピュータによって実装されても良い。幾つかの手段を列記したシステムの請求項において、これら手段の幾つかは同一のハードウェアのアイテムによって実施されても良い。特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されているという単なる事実は、これら手段の組み合わせが有利に利用されることができないことを示すものではない。
【図１】
2017521152.tif 000003
【図２】
2017521152.tif 000004
【図３Ａ】
2017521152.tif 000005
【図３Ｂ】
2017521152.tif 000006
【図３Ｃ】
2017521152.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月5日(2017.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚内部のコラーゲン変性の光ベースの測定システムであって、前記測定システムは：
光ビームを放射するように構成され且つ配置される光源と、
使用中、前記光源によって放射される前記光ビームを受光するように且つ前記光源によって放射される前記光ビームの偏光方向を空間的に変調し、それによって空間的に変調された光ビームを発生させるように、構成され且つ配置される偏光モジュレータと、を有し、
前記測定システムは、前記空間的に変調された光ビームを前記皮膚内部のターゲット位置に向けるようにさらに構成され且つ配置され、
前記空間的に変調された光ビームは、前記光ビームの伝搬方向に垂直に広がる前記光ビームの断面において空間的に変調された偏光方向を有し、
前記偏光モジュレータは、前記ターゲット位置の少なくとも第１の領域及び第２の領域それぞれで、前記空間的に変調された光ビームの前記断面における偏光の少なくとも第１の方向及び第２の方向を、使用中、同時に提供するように構成され且つ配置され、前記第１の領域及び前記第２の領域は別々であり、偏光の前記第１の方向及び前記第２の方向は、互いに異なり、
前記測定システムはさらに：
反射光の第１の強度及び第２の強度を同時に測定するように構成され且つ配置される検出ユニットであって、前記第１の強度は、前記ターゲット位置の前記第１の領域から反射される光の強度に対応し、前記第２の強度は、前記ターゲット位置の前記第２の領域から反射される光の強度に対応する、検出ユニット、並びに
前記検出ユニットに結合されるとともに、前記第１の強度と前記第２の強度との間の差を決定するように構成され且つ配置される、プロセッサ、を有する、
測定システム。
【請求項２】
前記プロセッサは、前記第１の強度と前記第２の強度との間の差を使用してコラーゲン変性の程度を決定するようにさらに構成される、
請求項１に記載の測定システム。
【請求項３】
前記光源によって放射される前記光ビームは、直線偏光される、
請求項１又は２に記載の測定システム。
【請求項４】
偏光の前記第１の方向及び前記第２の方向それぞれは、直線偏光を有し、偏光の前記第１の方向と前記第２の方向との間の角度の差が４５度とほぼ等しい、
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の測定システム。
【請求項５】
前記測定システムはさらに、前記空間的に変調された光ビームを前記皮膚内部の前記ターゲット位置に焦点を合わせるための光学要素を有する、
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の測定システム。
【請求項６】
前記検出ユニットによって検出される前記第１の強度及び前記第２の強度は、前記ターゲット位置の前記第１の領域及び前記第２の領域それぞれから反射される第２次高調波発生光（ＳＨＧ）成分の強度に対応する、
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の測定システム。
【請求項７】
前記検出ユニットは、前記光源によって放射される前記光ビームから反射される前記第２次高調波発生光（ＳＨＧ）成分を分離するための高調波セパレータを有する、
請求項６に記載の測定システム。
【請求項８】
前記光源によって放射される前記光ビームの波長は、可視光から赤外光の範囲にある、
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の測定システム。
【請求項９】
コラーゲン変性のための皮膚トリートメントシステムであって、前記皮膚トリートメントシステムは、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の測定システムを有する、
皮膚トリートメントシステム。
【請求項１０】
前記測定システムは、前記皮膚トリートメントシステムによる変性トリートメント前及び後の前記第１の強度と前記第２の強度との前記間の差を測定するように、又は、前記変性トリートメントの効果又は進行をモニタするために前記皮膚トリートメントシステムによる前記変性トリートメントの間の前記第１の強度と前記第２の強度との間の前記差を測定するように、構成される、
請求項９に記載の皮膚トリートメントシステム。
【請求項１１】
皮膚内部のコラーゲン変性測定の方法であって、前記方法は：
−  光源を提供するステップ；
−  光ビームを放射するように前記光源を構成し且つ配置するステップ；
−  偏光モジュレータを提供するステップ；
−  前記光源によって放射される前記光ビームを受光するように及び前記光源によって放射される前記光ビームの偏光方向を空間的に変調するように前記偏光モジュレータを構成し且つ配置し、それによって空間的に変調された光ビームを生成するステップ；
−  前記空間的に変調された光ビームを前記皮膚内部のターゲット位置に向けるように測定システムをさらに構成し且つ配置するステップ；
−  検出ユニットを提供するステップ；並びに
−  前記検出ユニットに結合される、プロセッサを提供するステップ；を含み、
前記空間的に変調された光ビームは、前記光ビームの伝搬方向に垂直に拡がる前記光ビームの断面において空間的に変調された偏光方向を有し、
前記方法はさらに：
−  前記ターゲット位置の少なくとも第１の領域及び第２の領域それぞれにおいて、前記空間的に変調された光ビームの前記断面における偏光の少なくとも第１の方向及び第２の方向を、使用中、同時に提供するように、前記偏光モジュレータを構成し且つ配置するステップであって、前記第１の領域及び前記第２の領域は別々であり、偏光の前記第１の方向及び前記第２の方向は、互いに異なる、ステップ；
−  反射光の第１の強度及び第２の強度を同時に検出するように前記検出ユニットを構成し且つ配置するステップであって、前記第１の強度は、前記ターゲット位置の前記第１の領域から反射される光の強度に対応し、前記第２の強度は、前記ターゲット位置の前記第２の領域から反射される光の強度に対応する、ステップ；並びに
−  前記第１の強度と前記第２の強度との間の差を決定するように前記プロセッサを構成し且つ配置するステップ；を含む、
方法。
【請求項１２】
前記第１の強度と前記第２の強度の間の前記差を使用してコラーゲン変性の程度を決定するように前記プロセッサをさらに構成するステップ、をさらに含む、
請求項１１に記載の方法。
【国際調査報告】
2017521152.tif 000008
2017521152.tif 000009
2017521152.tif 000010