(57)【要約】  本発明は、イブプロフェン、カフェイン及び少なくとも１種の崩壊剤を含有する急性歯痛又は顎痛の治療用の経口投与のための医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン、カフェイン及び少なくとも１種の崩壊剤を含有する急性歯痛又は顎痛の治療用の経口投与のための医薬組成物であって、イブプロフェンとカフェインとの重量比が４対１であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
イブプロフェン４００ｍｇおよびカフェイン１００ｍｇを含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
カフェインと１種又はそれ以上の崩壊剤との重量比が１．０対０．１〜０．９であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１５％の患者において、鎮痛効果が１５〜１８０分以内に発現することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも６０％の患者において、鎮痛効果が少なくとも６〜８時間持続することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抜歯に起因する急性の歯痛または顎痛の治療に使用する請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物であり、
・１種又はそれ以上の担体物質１０〜５０ｍｇ、
・１種又はそれ以上の崩壊剤１５〜９０ｍｇ、
・１種又はそれ以上の流量調節剤１〜５ｍｇ、および
・１種又はそれ以上の潤滑剤１〜５ｍｇを含有する
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
フィルムコーティングされた錠剤であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１４年８月２８日出願の欧州特許出願第１４００２９７６．０号に基づく優先権主張出願である。前記出願の全内容は、参照として全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
１．技術分野
本発明は、急性歯痛又は顎痛の治療における経口投与のための医薬組成物に関し、イブプロフェン、カフェイン、及び少なくとも１種の崩壊剤を含有する。
【０００３】
２．従来技術
イブプロフェン、即ち下式の（＋／−）２−（ｐ−イソブチルフェニル）−プロピオン酸
【化１】
2017525774.tif 000002
は、鎮痛および解熱活性を有するＮＳＡＩＤ薬物として長年知られている。
【０００４】
カフェイン、即ち下式の３，７−ジヒドロ−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２】
2017525774.tif 000003
は、これまで長期に亘り単独で、又は他の急性疼痛治療用の活性物質と併用されてきた。
【０００５】
特許文献１には、イブプロフェンの鎮痛および抗炎症活性を促進するために、カフェインの使用を示唆している。
【０００６】
特許文献２には、カフェインの他に、平均粒径約７０〜６００μを有する非被覆形態のイブプロフェンを含有する頭痛緩和剤を含む固型の医薬投与形態が示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，４２０，４８３号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１５１８５５１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、急性疼痛を迅速に治療することを可能にし、かつ６時間以上疼痛を緩和する経口投与用の医薬組成物を提供することを基本的な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、広範な枠組みの臨床試験において、イブプロフェンとカフェインとを４対１の比で、及び少なくとも１種の崩壊剤を含有する経口投与のため医薬組成物が、歯科の急性疼痛を短時間で治療し、かつ長時間作用を持続するために、優れた適合性を有することを示した。
【００１０】
本発明は、急性歯痛又は顎痛の治療における経口投与のための医薬組成物に関し、イブプロフェン、カフェイン及び少なくとも１種の崩壊剤を含有し、イブプロフェンとカフェインとの重量比が４．０対１．０である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１と図２に、ＳＰＲＩＤ（Ｔｉｍｅ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ  Ｒａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）０−８ｈとＳＰＲＩＤ０−２ｈとを各々棒グラフで示した。イブプロフェンとカフェイン（「Ｉｂｕｐ／Ｃａｆｆ」）との固定組合せ用量（ＦＤＣ）は、イブプロフェン４００ｍｇの単独と比べ３０〜５０％は効果が優れている。評価値は、４段階言語評価スケール（ＶＲＳ）で測定した投与前疼痛強度について補整した平均値＋ＳＥＭ（標準誤差）として示した。
【図２】図１と図２に、ＳＰＲＩＤ（Ｔｉｍｅ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ  Ｒａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）０−８ｈとＳＰＲＩＤ０−２ｈとを各々棒グラフで示した。イブプロフェンとカフェイン（「Ｉｂｕｐ／Ｃａｆｆ」）との固定組合せ用量（ＦＤＣ）は、イブプロフェン４００ｍｇの単独と比べ３０〜５０％は効果が優れている。評価値は、４段階言語評価スケール（ＶＲＳ）で測定した投与前疼痛強度について補整した平均値＋ＳＥＭ（標準誤差）として示した。
【図３】図３に、経時的な疼痛強度差を補整した平均値を示した。
【図４】図４に、疼痛緩和を知覚出来るまでの時間に関する経時的カプランマイヤー評価値を示した。
【図５】図５に、有意義な疼痛緩和までの時間に関する経時的カプランマイヤー評価値を示した。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書の上記および下記で使用する用語「医薬組成物」とは、錠剤、カプセル、カプレット、粉末、顆粒、懸濁液または溶液等の経口投与のための何れかの剤形を含む。 好ましくは、固型剤形である。
【００１３】
本明細書の上記および下記で使用する用語「イブプロフェン」とは、活性物質である２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸の何れかの、即ち、塩として、遊離酸として、鏡像異性体又は鏡像異性体混合物としての形態を含み、遊離酸のラセミ体が好ましい。
【００１４】
本明細書の上記および下記で使用する用語「カフェイン」とは、天然のおよび合成した３，７−ジヒドロ−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの非晶質粉末の何れかの形態または特定の粒径分布を有する結晶形態を含む。
【００１５】
剤形は通常は固型である。 好ましい実施形態では、剤形は圧縮した錠剤またはカプレットである。 剤形はまた、コーティングしなくても、又は慣用のコーティング材でコーティングしても良い。 剤形は、固形剤形との併用に有用な慣用の添加剤および賦形剤を含むことが可能であり、例えば、水溶性の圧縮性炭水化物を含む充填剤、例として、スクロース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、ラクトースおよびそれらの混合物、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、変性デンプンおよびそれらの混合物を含む慣用のドライバインダー、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤、及び、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油およびワックス等の潤滑剤、を挙げることが出来る。剤形はまた、例えば保存剤、香味剤、酸性化剤、酸化防止剤、潤滑剤、界面活性剤および着色剤を含む医薬的に許容される補助剤を含み得る。
【００１６】
本発明の一実施形態において、剤形は顆粒形態で１．０対４．０の比のカフェインとイブプロフェンを担体材料、１種又はそれ以上の崩壊剤、流動調整剤および、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸などの潤滑剤と共に、直接圧縮した混合物を含む。
【００１７】
利点としては、乾式直接プレス法によって、剤形を製造出来ることである。 特に、剤形は、カフェイン、イブプロフェンおよび他の賦形剤を乾式混合し、混合物を形成し、次いで混合物を圧縮することにより製造できることである。
【００１８】
本発明による医薬組成物の好ましい実施形態は、 
（ａ）イブプロフェン４００ｍｇとカフェイン１００ｍｇを含有し、
（ｂ）クロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として使用し、 好ましくは、崩壊剤として、微結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組合わせが使用され、特に微結晶セルロース対クロスカルメロースナトリウムとの重量比が４〜５対１であり、
（ｃ）カフェインと１種又はそれ以上の崩壊剤との重量比は１．０対０．１〜０．９であり、好ましくはカフェインとクロスカルメロースナトリウムの重量比が５〜１０対１であり、
（ｄ）その疼痛緩和効果は、カプランマイヤー分析（例  Ｋａｐｌａｎ，Ｅ．Ｌ．；Ｍｅｉｅｒ，Ｐ．（１９５８）．“Ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ”．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｓｔａｔｉｓｔ．Ａｓｓｎ．５３（２８２）４５７-４８１．ＪＳＴＯＲ  ２２８１８６８）により評価した患者の少なくとも１５％において、投与後１５〜１８０分以内に発現し、
（ｅ）その疼痛緩和効果はカプランマイヤー分析により評価した患者の少なくとも６０％において、投与後少なくとも６〜８時間持続し、
（ｆ）抜歯に起因する急性歯痛または顎痛の治療に使用され、  
（ｇ）０から１０の範囲の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）上で、５．９以上の低減を達成し、
（ｈ）その医薬組成物は
１種又はそれ以上の担体物質１０〜５０ｍｇ、
１種又はそれ以上の崩壊剤５０〜９０ｍｇ、
１種又はそれ以上の流動調整剤１〜５ｍｇ、特にコロイド状シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ社製、Ｒｏｄｅｎｂａｃｈｅｒ  Ｃｈａｕｓｓｅｅ  ４、６３４５７  Ｈａｎａｕ−Ｗｏｌｆｇａｎｇ、及び
１種又はそれ以上の潤滑剤１〜５ｍｇを含有し、
（ｉ）コーティングした錠剤である。
【００１９】
下記実施例で本発明を更に説明するが、これに限定するものではない。
【００２０】
実施例１
調製した錠剤は以下を含有する。
【表１】
2017525774.tif 000004
【００２１】
１から７の構成成分を一度に混合し、プレスして錠剤にする。次にその錠剤を構成成分８及び９で、コーティングする。
【００２２】
実施例２
実施例１により製造した錠剤を用い、以下の試験計画で臨床試験を実施した。
【００２３】
単一医療施設内、無作為化、２ステージ、並行群二重盲検試験により、イブプロフェン４００ｍｇとカフェイン１００ｍｇとの固定組合わせをイブプロフェン４００ｍｇ、カフェイン１００ｍｇおよびプラセボと比較しつつ、術後の歯科疼痛を有する患者における有効性と安全性とを調査した。
【００２４】
【表２】
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【００２５】
主要目標：術後歯科疼痛の治療に関し、薬物の単一投与後８時間に亘り、活性物質単独各々と比較し、かつプラセボと比較することによる、イブプロフェン４００ｍｇとカフェイン１００ｍｇを固定した組合わせが優れた有効性を有することの証明（試験ステージ１）。
【００２６】
副次的目標：術後５日間に亘り、イブプロフェン単独と固定組合わせとを比較することによる複合投与の有効性および安全性の評価（試験ステージ２）。
【００２７】
少なくとも２本の大臼歯を抜歯し、３〜４本の不健全な智歯（親知らず）を抜歯する予定で、その投与前の歯科的疼痛強度が、言語評価スケールで少なくとも中程度で、かつ０〜１０の範囲の数値評価スケールで少なくとも５である筈の１８〜５５歳の男性及び女性患者を募集した。
【００２８】
外科手術後、６時間から８時間ごとに５日間、錠剤を１錠投与した。プラセボ及びカフェインのみを投与される患者は、最初の投与後にイブプロフェンまたはイブプロフェン／カフェイン群に無作為に切り替えた。
【００２９】
主要評価項目
０〜８時間の、疼痛緩和（ＰＡＲ）と疼痛強度差（ＰＩＤ）との時間加重和（ＳＰＲＩＤ０−８ｈ）
【００３０】
副次的評価項目
●０〜２時間のＰＡＲとＰＩＤとの時間加重和（ＳＰＲＩＤ０−２ｈ）
●疼痛緩和持続時間
●有意な疼痛緩和までの時間
【００３１】
疼痛強度（ＰＩ）は、投与前、及び最初の試験投薬後、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、５、６、７および８時間後に、日誌における、０＝「痛みがない」から１０＝「起こりうる最悪の痛み」までの１１段階の数値評価スケール（ＮＰＲＳ）で評価した。
【００３２】
ＰＩの評価と同時点に、疼痛発症からの疼痛緩和（ＰＡＲ）発現を、患者の日誌における、（０＝疼痛緩和なし、１＝少し疼痛緩和、２＝疼痛緩和、３＝多くの疼痛緩和、４＝完全疼痛緩和）の５段階評価スケール（ＶＲＳ）で評価した。
【００３３】
患者が緊急投薬、又は８時間以内に２回目の投薬を必要とした時は、緊急投薬や２回目の投薬を行なう前に、直ぐＰＩおよびＰＡＲを評価した。
【００３４】
投与前に対応する、０〜８時間の間の疼痛緩和（ＰＡＲ）および疼痛強度差（ＰＩＤ）の時間加重和は、以下のように決定した。
【００３５】
ＳＰＲＩＤ０−８ｈ＝（ＰＩＤ０．２５＋ＰＡＲ０．２５＋ＰＩＤ０．５＋ＰＡＲ０．５＋ＰＩＤ０．７５＋ＰＡＲ０．７５＋ＰＩＤ１＋ＰＡＲ１）／４＋
（ＰＩＤ１．５＋ＰＡＲ１．５＋ＰＩＤ２＋ＰＡＲ２）／２＋ＰＩＤ３＋ＰＡＲ３＋ＰＩＤ４＋ＰＡＲ４＋ＰＩＤ５＋ＰＡＲ５＋ＰＩＤ６＋ＰＡＲ６＋ＰＩＤ７＋ＰＡＲ７＋ＰＩＤ８＋ＰＡＲ８、  
であり、ここで略語ＰＩＤ／ＰＡＲ０．２５／０．５／０．７５／１／１．５／  ２／３／４／５／６／７／８は、各々０．２５，０．５，０．７５，１，１．５，２，３，４，５，６，７および８時間後におけるＰＩＤ／ＰＡＲ値を表し、
【００３６】
ＰＩＤ  ＝投与前のＰＩ  −  特定時間におけるＰＩ（ここでは、ＰＩＤ値が高いほど患者に対しより大きな利益を示す）。
ＳＰＲＩＤ０−８ｈ値も、同様に、高い値ほど患者に対し、より大きな利益を示す。
【００３７】
合計７０人の患者をプラセボまたはカフェインで治療し、２７９人をイブプロフェン（１人の患者は治験のステップIIに参加しなかった）で、および２８２人の患者を組合わせで治療した。
【００３８】
下表１に、種々の治療に関するＳＰＲＩＤ０−８ｈの平均値を示した。
【表３】
2017525774.tif 000006
【００３９】
個別の療法及びプラセボの両方に対しても組合わせの優位性が実証された。
【００４０】
イブプロフェン４００ｍｇとカフェイン１００ｍｇとの組合わせを個別の治療やプラセボの両方と比較すると、主要評価項目ＳＰＲＩＤ０−８ｈに関して統計的に有意な優位性を示した（図１比較）。
【００４１】
主要評価項目で得られた結果は副次的評価項目ＳＰＲＩＤ０−２ｈにより、支持された。
【００４２】
下表IIに、種々の治療に関し、各々達成したＳＰＲＩＤ０−２ｈの平均値を示した。（図２比較）。    
【表４】
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【００４３】
下表IIIに、種々の治療に関するカプランマイヤー分析により達成された作用時間の中央値を示す。
【表５】
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【００４４】
本発明による組合わせが、最長の疼痛緩和持続時間を与え、次いでイブプロフェン、カフェインおよびプラセボであった。
【００４５】
さらに、個々の時点での疼痛強度差（０〜１０数値疼痛評価スケール−ＮＰＲＳで測定）を分析した結果、主要及び副次的評価項目分析の所見についての確証を得た。プラセボ、カフェイン、およびイブプロフェンに対して、補整した平均疼痛強度を個々の時点で、ペアワイズ比較して実証されるように、イブプロフェン／カフェインによる治療は、迅速な作用発現を伴いつつ、鎮痛効果を維持することを示した。イブプロフェン／カフェインとイブプロフェンとを比較すると、治験薬投与後の０．５時間後には既に統計的有意性を達成し、４時間続いた。ＮＰＲＳの減少が５．９以上あるのは、イブプロフェン／カフェイン群でのみ観察され、他の治療群では何れの時点でも観察されなかった。（図３比較）。
【００４６】
下表IVに種々の治療（図４及び図５比較）に関するカプランマイヤー分析による有意な疼痛緩和までの平均時間を示した。
【表６】
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【００４７】
イブプロフェン４００ｍｇとカフェイン１００ｍｇとの組合わせは、個別の治療及びプラセボの両者と比較して、顕著により短い時間で有意義な疼痛緩和を実証した。
【００４８】
安全性
すべての治療は安全であり、かつ十分に受容されるものであった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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