(57)【要約】  本開示は、トレプロスチニルなどのプロスタサイクリン誘導体の製造で有用な中間体を合成するための位置選択的方法を提供する。式ＩＩＩの化合物を生成する方法であって、式ＩＩの化合物および有機溶媒を含む溶液を加熱することを含み、上記加熱は、上記溶液にマイクロ波放射を照射することを含み、Ｘは、水素、アルコキシ基、もしくはＯＲ２、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ベンジルであってもよい、方法を特許請求する。この方法は、トレプロスチニルなどのプロスタサイクリン誘導体の製造で有用な中間体を位置選択的に調製するのに好適である。
2017534615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式３
【化１】
2017534615.tif 000018
の化合物を生成する方法であって、式２
【化２】
2017534615.tif 000019
の化合物および有機溶媒を含む溶液を加熱することを含み、前記加熱が、前記溶液にマイクロ波放射を照射することを含み、式中、Ｘが、水素、アルコキシ基、またはＯＲ２、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ベンジルであってもよい、方法。
【請求項２】
前記溶液が、１７５℃〜１９５℃の範囲の温度で加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが、水素またはアルコキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、トリグライム、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラデカン、テトラヒドロナフタレン、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ、ｐ−クロロフェノール、１，２−ジクロロベンゼン、およびジフェニルエーテルのうちの少なくとも１種を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記加熱により、式４
【化３】
2017534615.tif 000020
の化合物から式３の化合物が分離される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式３の化合物をＯ−アルキル化して、式５
【化４】
2017534615.tif 000021
の化合物を形成することをさらに含み、式中、Ｒ１が、（ａ）非置換または置換ベンジルおよび（ｂ）ＣＨ２ＣＯＯＲ４から選択され、Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ポーソン・カンド環化を含むプロセスを用いて式５の化合物からトレプロスチニルを形成することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、ベンジルまたは置換ベンジルである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘが、ＯＲ２であり、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２が、メチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２が、エチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
選択的塩基加水分解により、式４
【化５】
2017534615.tif 000022
の化合物から式３の化合物を分離することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
式３の化合物をＯ−アルキル化して、式５
【化６】
2017534615.tif 000023
の化合物を形成することをさらに含み、式中、Ｒ１が、ａ）ベンジルまたは置換ベンジル、およびｂ）ＣＨ２ＣＯＯＲ４から選択され、Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ポーソン・カンド環化を含むプロセスを用いて式５の化合物からトレプロスチニルを形成することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、ベンジルまたは置換ベンジルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＯＯＲ４である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
式３の化合物をＯ−アルキル化および加水分解して、式１１
【化７】
2017534615.tif 000024
の化合物を形成することをさらに含み、式中、Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルまたはフェノール保護基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
ポーソン・カンド環化を含むプロセスを用いて式１１の化合物からトレプロスチニルを形成することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が、フェノール保護基である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３が、ベンジルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式１
【化８】
2017534615.tif 000025
の化合物をアリル化して、式２の化合物を生成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１０月２０日出願の米国仮出願第６２／０６６，００９号に対する優先権を主張する。この出願はそれを全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は一般に化学合成方法に関し、詳細には、トレプロスチニルなどの薬学的に活性なプロスタサイクリンの調製において有用であり得るアルデヒド化合物の合成に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
式３
【０００４】
【化１】
2017534615.tif 000003
の化合物を生成する方法であって、式２
【０００５】
【化２】
2017534615.tif 000004
の化合物および有機溶媒を含む溶液を加熱することを含み、式中、Ｘは、水素、アルコキシ基、またはＯＲ２であり、Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ベンジルである、方法。上記加熱は、上記溶液にマイクロ波放射を照射することを含んでもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
別に指定されない限り、「ａ」または「ａｎ」は、「１つまたは複数」を意味する。
【０００７】
「アリール」という用語は、単独で、または別のラジカルとの組合せで、１つ、２つ、または３つの環を含有する炭素環式芳香系を意味し、かかる環は共にペンダント状に結合していてもよく、または縮合していてもよい。「アリール」という用語は、芳香族ラジカルを包含し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インジル、およびビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されるアリール基は、任意選択で、１つまたは複数の位置で、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン（例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択することができる１つまたは複数の置換基により置換することができる。
【０００８】
プロスタサイクリン誘導体は、血小板凝集阻害、胃液分泌低減、病変阻害、および気管支拡張などの活性を有する有用な医薬化合物である。
【０００９】
Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）、およびＯｒｅｎｉｔｒａｍ（商標）中の活性成分であるトレプロスチニルは、最初に米国特許第４，３０６，０７５号明細書で説明された。トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン誘導体の製造方法は、例えばMoriarty, et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374、米国特許第６，４４１，２４５号明細書、同第６，５２８，６８８号明細書、同第６，７００，０２５号明細書、同第６，８０９，２２３号明細書、同第６，７５６，１１７号明細書、同第８，４６１，３９３号明細書、同第８，４８１，７８２号明細書、同第８，２４２，３０５号明細書、同第８，４９７，３９３号明細書、および同第８９４０９３０号明細書、米国特許出願公開第２０１２−０１９７０４１号明細書、同第２０１３−０２１１１４５号明細書、同第２０１４−００２４８５６号明細書、同第２０１５−００２５２５５号明細書、ならびに国際公開第２０１２／００９８１６号パンフレットで説明されている。
【００１０】
トレプロスチニルの様々な使用および／または様々な形態は、例えば米国特許第５，１５３，２２２号明細書、同第５，２３４，９５３号明細書、同第６，５２１，２１２号明細書、同第６，７５６，０３３号明細書、同第６，８０３，３８６号明細書、同第７，１９９，１５７号明細書、同第６，０５４，４８６号明細書、同第７，４１７，０７０号明細書、同第７，３８４，９７８号明細書、同第７，８７９，９０９号明細書、同第８，５６３，６１４号明細書、同第８，２５２，８３９号明細書、同第８，５３６，３６３号明細書、同第８，４１０，１６９号明細書、同第８，２３２，３１６号明細書、同第８，６０９，７２８号明細書、同第８，３５０，０７９号明細書、同第８，３４９，８９２号明細書、同第７，９９９，００７号明細書、同第８，６５８，６９４号明細書、同第８，６５３，１３７号明細書、同第９，０２９，６０７号明細書、同第８，７６５，８１３号明細書、同第９，０５０，３１１号明細書、米国特許出願公開第２００９−００３６４６５号明細書、同第２００８−０２００４４９号明細書、同第２０１０−００７６０８３号明細書、同第２０１２−０２１６８０１号明細書、同第２００８−０２８０９８６号明細書、同第２００９−０１２４６９７号明細書、同第２０１４−０２７５６１６号明細書、同第２０１４−０２７５２６２号明細書、同第２０１３−０１８４２９５号明細書、同第２０１４−０３２３５６７号明細書、国際公開第００／５７７０１号パンフレットで開示されている。
【００１１】
トレプロスチニルは、ＵＴ−１５、ＬＲＸ−１５、１５ＡＵ８１、ＵＮＩＰＲＯＳＴ（商標）、ＢＷＡ１５ＡＵ、およびＵ−６２，８４０としても知られ、以下の化学式
【００１２】
【化３】
2017534615.tif 000005
を有する。
【００１３】
本発明者らは、アルデヒド化合物を合成するための新しい方法を開発した。これらのアルデヒド化合物は、トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを生成するための方法、例えばMoriarty, et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374、米国特許第６，４４１，２４５号明細書、同第６，５２８，６８８号明細書、同第６，７００，０２５号明細書、同第６，８０９，２２３号明細書、同第６，７５６，１１７号明細書、同第７，４１７，０７０号明細書、同第８，４６１，３９３号明細書、同第８，４８１，７８２号明細書、同第８，２４２，３０５号明細書、および同第８，４９７，３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１２−０１９０８８８号明細書、および同第２０１２−０１９７０４１号明細書、国際公開第２０１２／００９８１６号パンフレットで開示される方法における中間体であることができる。
【００１４】
一実施形態では、本開示は、式３
【００１５】
【化４】
2017534615.tif 000006
の化合物を生成する方法であって、式２
【００１６】
【化５】
2017534615.tif 000007
の化合物および有機溶媒を含む溶液を加熱することによる、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記加熱は、上記溶液にマイクロ波放射を照射することを含む。上記式では、Ｘは水素、アルコキシ基、またはＯＲ２であってもよく、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ベンジルであってもよい。
【００１７】
化学におけるマイクロ波放射の使用は、当業者に既知である。例えばPolshettiwar, V.; et al Accounts of Chemical Research 2008, 41 (5), 629-639、Bowman, M. D.; Organic Process Research & Development 2007, 12 (1), 41-57、Sauks, J. M. et al., Organic Process Research & Development 2014, 18(11):1310-1314、Microwaves in organic synthesis, Andre Loupy (ed), Wiley-VCH, Weinheim, 2006、Microwaves in organic synthesis. Thermal and non-thermal microwave effects, Antonio de la Hoz, Angel Diaz-Ortiz, Andres Moreno, Chem. Soc. Rev., 2005, 164-178、Developments in Microwave-assisted Organic Chemistry. C. Strauss, R. Trainor. Aust. J. Chem., 48 1665 (1995)、およびMicrowaves in Organic and Medicinal Chemistry, 2nd, Completely Revised and Enlarged Edition, Wiley-VCH, Weinheim, 2012を参照のこと。
【００１８】
ある特定の実施形態では、マイクロ波放射による加熱は、１５０℃〜２００℃、または１７５℃〜１９５℃の範囲、例えば１８２〜１８５℃の範囲内の温度で行ってもよい。
【００１９】
マイクロ波放射による加熱は、１時間〜３０時間、２時間〜２５時間、２時間〜２０時間、２時間〜１５時間、３時間〜１４時間、これらの範囲内の任意の値または任意の部分範囲で行ってもよい。いくつかの実施形態では、反応時間は、先行技術方法の反応時間と比較して著しく短い場合がある。
【００２０】
式２の化合物を含む溶液を加熱するためのマイクロ波放射または従来の加熱の使用は、式３の化合物の異性体、式４
【００２１】
【化６】
2017534615.tif 000008
の化合物の生成をもたらすことができる。適切な溶媒の選択は、異性体のうちの１つの選択的結晶化を通して、式４の化合物からの式３の化合物の分離をもたらすことができる。適切な溶媒として、１，２−ジクロロベンゼンまたはテトラヒドロナフタレンが挙げられるが、これらに限定されない。このことは、異性体のうちの１つ、例えば式３の化合物は結晶化し、異性体のうちの他方、例えば式３の化合物は溶媒中に溶解したままであろうことを意味する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、組成物の少なくとも９５重量％、組成物の少なくとも９６重量％、または少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９８．５重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．１重量％、少なくとも９９．２重量％、少なくとも９９．３重量％、少なくとも９９．４重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．６重量％、少なくとも９９．７重量％、少なくとも９９．８重量％、または少なくとも９９．９重量％の純度を有する、式３の化合物の高純度バッチを生成することを可能にする。
【００２２】
選択的結晶化は、カラムクロマトグラフィー精製を行うことなく、式３の化合物の高純度バッチの生成を可能にし、このことは人手、大量の溶媒、および生成物損失を減じることができる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、大量、例えば少なくとも１０ｇ、少なくとも２０ｇ、少なくとも３０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも８０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも１５０ｇ、少なくとも２００ｇ、少なくとも２５０ｇ、少なくとも３００ｇ、少なくとも４００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも８００ｇ、少なくとも１０００ｇ、少なくとも１２００ｇ、少なくとも１５００ｇ、少なくとも２０００ｇ、少なくとも２５００ｇ、少なくとも３０００ｇ、少なくとも３５００ｇ、少なくとも４０００ｇ、少なくとも４５００ｇ、少なくとも５０００ｇ、少なくとも６０００ｇ、少なくとも７０００ｇ、少なくとも８０００ｇ、少なくとも９０００ｇ、または少なくとも１００００ｇの式３の化合物の生成を可能にする。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、水素またはアルコキシ基であってもよく、例えばＣ１〜Ｃ８アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシであってもよい。式２の化合物を含む溶液中の溶媒は、例えばトリグライム、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラデカン、テトラヒドロナフタレン、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（商標）、ｐ−クロロフェノール、１，２−ジクロロベンゼン、およびジフェニルエーテルのうちの少なくとも１種を含むことができる。いくつかの実施形態では、式２の化合物を含む溶液中の溶媒は、例えば１，２−ジクロロベンゼンおよびテトラヒドロナフタレンのうちの少なくとも１種を含むことができる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＸはＯＲ２であってもよく、Ｒ２はＣ１〜４アルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ベンジルである。Ｃ１〜４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。Ｘの非限定的な例として、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＯＣＨ２Ｐｈが挙げられる。式２の化合物を含む溶液中の溶媒は、例えばトリグライム、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラデカン、テトラヒドロナフタレン、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（商標）（２６．５％ジフェニルおよび７３．５％酸化ジフェニルの混合物）、ｐ−クロロフェノール、１，２−ジクロロベンゼン、およびジフェニルエーテルのうちの少なくとも１種を含むことができる。いくつかの実施形態では、式２の化合物を含む溶液中の溶媒は、例えば１，２−ジクロロベンゼンおよびテトラヒドロナフタレンのうちの少なくとも１種を含むことができる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、式３の化合物は、Ｏ−アルキル化を用いて、式５
【００２７】
【化７】
2017534615.tif 000009
の化合物に転化することができ、式中、Ｒ１は、（ａ）ベンジルまたは置換ベンジルおよび（ｂ）ＣＨ２ＣＯＯＲ４から選択され、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。式５の化合物のバッチの純度は、式３の化合物のバッチの純度と同じ程度に高い場合がある。フェノールのＯ−アルキル化は、本分野で既知であり、例えばP. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4th edition; page 390、F. Martin and P.J. Garrison; J. Org. Chem., 1982, 47, 1513、T. Satoh, M. Ikeda, M. Miura and M. Nomura: J. Org. Chem., 1997, 62, 4877を参照のこと。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が水素である場合、Ｏ−アルキル化は、式３の化合物をハロゲン化ベンジル、例えばＢｎＣｌ、ＢｎＢｒ、またはＢｎＩと反応させることにより行うことができる。かかる反応は、例えばＫ２ＣＯ３の水溶液であり得るアルカリ溶液中で行うことができる。フェノールの他のＯ−アルキル化条件は、本分野で既知であり、例えばP.G.M. Wuts and T.W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons, Inc., 2007, 4thEdition, page 370を参照のこと。
【００２９】
置換ベンジル基は、任意選択で、１つまたは複数のメタ、オルト、またはパラ位で、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン（例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択され得る１つまたは複数の置換基により置換することができる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、式５の化合物は、その後、ポーソン・カンド環化を含むプロセスを通して、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩に転化することができる。かかるプロセスは、例えば米国特許第８，４８１，７８２号明細書、同第６，７００，０２５号明細書、同第６，８０９，２２３号明細書、同第６，４４１，２４５号明細書、同第６，７６５，１１７号明細書、同第６，５２８，６８８号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０１２−０１９０８８８号明細書、および同第２０１２−０１９７０４１号明細書で開示されている。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＸがＯＲ２であり、Ｒ２がＣ１〜４アルキルである場合、式３の化合物は、Ｏ−アルキル化および加水分解を通して、式１１
【００３２】
【化８】
2017534615.tif 000010
の化合物を形成するために使用することができ、式中、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルまたはフェノール保護基である。Ｏ−アルキル化は、本分野で既知であり、例えばP. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4th edition; page 390、F. Martin and P.J. Garrison; J. Org. Chem., 1982, 47, 1513、T. Satoh, M. Ikeda, M. Miura and M. Nomura: J. Org. Chem., 1997, 62, 4877を参照のこと。エステルの加水分解も、本分野で既知である。いくつかの実施形態では、選択的加水分解は、嵩高い塩基、例えば水酸化バリウム、水酸化セシウム、または水酸化トリアルキルアンモニウムを用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、水酸化トリアルキルアンモニウムは、水酸化トリブチルアンモニウムまたは水酸化トリメチルアンモニウムであってもよい。いくつかの実施形態では、選択的加水分解のための塩基は、アルカリ金属水酸化物であってもよい。嵩高い塩基、例えば水酸化バリウムおよび水酸化セシウムが使用されるが、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの他のアルカリ金属水酸化物は、それらが位置異性体のうちの１つの選択的加水分解を提供することができる場合、使用することができる。選択的加水分解で使用される塩基は、１つの（より妨げられていない）異性体を選択的に加水分解することができ、このことは本合成において所望の異性体を分離するという利点を提供することができ、例えばスキーム２を参照のこと。様々な条件を用いたエステル加水分解は、例えばP. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4th edition; page 543-544で開示されている。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「フェノール保護基」は、分子の他の部分で起こっている反応にヒドロキシル基が関与しないように保護する修飾である。好適なフェノール保護基は、当業者に周知であり、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4th edition; page 367-430に見されるものを含み、当該文献の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。例示的なフェノール保護基として、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、シリル（例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ））、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチル、およびエトキシエチル（ＥＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式１１の化合物は、その後、ポーソン・カンド環化を含むプロセスを通して、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩に転化することができる。かかるプロセスは、例えば米国特許第８，４８１，７８２号明細書、同第６，７００，０２５号明細書、同第６，８０９，２２３号明細書、同第６，４４１，２４５号明細書、同第６，７６５，１１７号明細書、および同第６，５２８，６８８号明細書、ならびに米特許出願公開第２０１２−０１９０８８８号明細書および同第２０１２−０１９７０４１号明細書で開示されている。
【００３５】
いくつかの実施形態では、式３の化合物を製造するために使用される式２の化合物は、式１
【００３６】
【化９】
2017534615.tif 000011
の化合物をアリル化することにより生成することができる。アリル化反応は、例えばNicolaou, K. C. et. al.; Chemistry - A European Journal, 7(17), 3798-3823; 2001、Ｍｏｒｉａｒｔｙ  Ｒ．Ｍ．らの国際公開第２００２０５３５１７号パンフレット  ２００２年７月１１日、Mmutlane, Edwin M. et. al. Organic & Biomolecular Chemistry, 2(17), 2461-2470; 2004、Paul, Caroline E. et. al.; Chemical Communications (Cambridge,United Kingdom), 48(27), 3303-3305; 2012で開示されている。いくつかの実施形態では、開示されている方法は、以下の利点：ａ）反応時間の短縮、ｂ）使用される溶媒に依存する所望の異性体の選択的結晶化を用いることによる所望の異性体の高純度バッチの提供、ｃ）カラムクロマトグラフィー精製を削除し、これにより人手および大量の溶媒を著しく減じること、ｄ）キログラム量までのスケールアップ、ｅ）式３の化合物を、トレプロスチニルなどのプロスタサイクリンの合成のために有用なシントンであり得る様々なＯ−エーテル、エステル、および酸官能基を合成するために使用することができること、のうちの１つまたは複数を提供することができる。
【００３７】
本明細書で説明する実施形態は、以下の実施例によりさらに例示されるが、以下の実施例に限定されることは決してない。
【実施例】
【００３８】
プロトコル（スキーム１）は、マイクロ波を用いた３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）のアリル−エーテルのクライゼン転位による、２−アリル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３）の合成のために開発された。アリルエーテル（２）を、様々な溶媒（表１を参照のこと）中でマイクロ波を照射することにより約１８０℃で７〜１２時間加熱する。マイクロ波の使用は、反応速度を高め、従来の熱転位に対して著しく反応時間を短縮することができる。また、所望の異性体（３）は、白色〜オフホワイトの固体として析出し、所望されないアルデヒド（位置異性体）（４）を母液に残す。
【００３９】
スキーム−１：ＵＴ−１５へのクライゼン経路
【００４０】
【化１０】
2017534615.tif 000012
開発された別の方法（スキーム２）は、クライゼン転位生成物メチル２−アリル−３−ヒドロキシベンゾエート（９）を得るための、メチル２−アリルオキシベンゾエート（８）の使用を含む。転位中に、位置異性体の混合物が約３：１または２：１の比で生成し、分離は困難である場合がある。想像できるように、エステル９は、オルト位のアリル基の存在のためにエステル１０と比較して立体的に妨げられており、そのため、加水分解のための塩基による攻撃を受けにくい。本発明者らは、この分子において利用可能なこの立体障害を利用し、位置異性体１０を選択的に加水分解して酸にし、続いてこれを酸−塩基ワークアップにより分離して、純粋な２−アリル−３−ヒドロキシベンゾエート（９）を得た。これはリチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）、ジイソブチルリチウムアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）などの様々な化学試薬で還元することによりアルデヒド（５）を得るために使用することができるので、重要な中間体である。
【００４１】
スキーム−２：ＵＴ−１５へのクライゼン経路
【００４２】
【化１１】
2017534615.tif 000013
クライゼン転位で行われた実験の簡単な概略を、以下の表１で示す。
【００４３】
【表１−１】
2017534615.tif 000014
【００４４】
【表１−２】
2017534615.tif 000015
【００４５】
一般実験
【００４６】
【化１２】
2017534615.tif 000016
【００４７】
３−ヒドロキシ−２−アリルベンズアルデヒド（８）の合成：
【００４８】
【表２】
2017534615.tif 000017
コンデンサおよび温度計を装備した３０００ｍＬの１首丸底フラスコに、アリルエーテル（７）（３０８ｇ）およびテトラヒドロナフタレン（３００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を電子レンジ（出力：１５００ワット）で１８０〜１８２℃までゆっくりと加熱し（５〜１０分間の温度勾配、内部温度）、この温度で撹拌しながら７〜８時間維持した。この段階で、反応混合物は茶色に変わり、反応混合物を室温まで冷却し、続いて０〜５℃で３０分間冷却した。固体をろ過し、乾燥させて、オフホワイトの固体（３−ヒドロキシ−２−アリルベンズアルデヒド、８）１４５．５ｇ（４７％）を得た。化合物（８）を分光データにより特性評価を行った。反応の完了を、薄層シリカゲルプレート（溶離液：ヘキサン中の１５％酢酸エチル）を用いてＴＬＣによりモニターした。
【００４９】
２−アリル−３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１）の合成：
磁気撹拌器および撹拌棒を装備した５００ｍＬの丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−アリルベンズアルデヒド（８）（２５０ｍＬアセトン中の２５ｇ）、臭化ベンジル（２８．３６ｇ、１．０５当量）、および炭酸カリウム（５４．４ｇ、２．５当量）の溶液を充填した。上記混合物を室温で一晩撹拌した（反応の進行はＴＬＣによりモニターした）。懸濁液をろ過し、ろ過物を真空中で蒸発させて、粗い半固体の塊を得た。これを５５０ｍＬのヘキサン中に取り、２時間撹拌した。固体をヘキサンから析出させ、ろ過して、２−アリル−３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１）、収率３６．６ｇ（９５％）を得た。化合物を分光データにより確認した。反応の完了を、薄層シリカゲルプレート（溶離液：ヘキサン中の２０％酢酸エチル）を用いてＴＬＣによりモニターした。
【００５０】
上記は特定の好ましい実施形態について言及しているが、本発明はそのように限定されないことが理解されよう。開示された実施形態に対して様々な改変を行うことができること、およびかかる改変は本発明の範囲内であることが意図されることを当業者は想起するであろう。本明細書で引用する全ての出版物、特許出願、および特許は、それらを全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成29年6月5日(2017.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式３
【化１】
2017534615.tif 000026
の化合物を生成する方法であって、式２
【化２】
2017534615.tif 000027
の化合物および有機溶媒を含む溶液を加熱することを含み、前記加熱が、前記溶液にマイクロ波放射を照射することを含み、式中、Ｘが、水素、アルコキシ基、またはＯＲ２、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ベンジルであってもよく、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ベンジルであり、前記有機溶媒が、トリグライム、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラデカン、テトラヒドロナフタレン、ｐ−クロロフェノール、１，２−ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、および２６．５％ジフェニルおよび７３．５％酸化ジフェニルの混合物のうちの少なくとも１種を含む、方法。
【請求項２】
前記溶液が、１７５℃〜１９５℃の範囲の温度で加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが、水素またはアルコキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記加熱により、式４
【化３】
2017534615.tif 000028
の化合物から式３の化合物が分離される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式３の化合物をＯ−アルキル化して、式５
【化４】
2017534615.tif 000029
の化合物を形成することをさらに含み、式中、Ｒ１が、（ａ）非置換または置換ベンジルおよび（ｂ）ＣＨ２ＣＯＯＲ４から選択され、Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ポーソン・カンド環化を含むプロセスを用いて式５の化合物からトレプロスチニルを形成することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、ベンジルまたは置換ベンジルである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
Ｘが、ＯＲ２であり、Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が、メチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２が、エチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
選択的塩基加水分解により、式４
【化５】
2017534615.tif 000030
の化合物から式３の化合物を分離することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式３の化合物をＯ−アルキル化して、式５
【化６】
2017534615.tif 000031
の化合物を形成することをさらに含み、式中、Ｒ１が、ａ）ベンジルまたは置換ベンジル、およびｂ）ＣＨ２ＣＯＯＲ４から選択され、Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ポーソン・カンド環化を含むプロセスを用いて式５の化合物からトレプロスチニルを形成することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、ベンジルまたは置換ベンジルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＯＯＲ４である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
式３の化合物をＯ−アルキル化および加水分解して、式１１
【化７】
2017534615.tif 000032
の化合物を形成することをさらに含み、式中、Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルまたはフェノール保護基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
ポーソン・カンド環化を含むプロセスを用いて式１１の化合物からトレプロスチニルを形成することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が、フェノール保護基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が、ベンジルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式１
【化８】
2017534615.tif 000033
の化合物をアリル化して、式２の化合物を生成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【国際調査報告】
2017534615.tif 000034
2017534615.tif 000035
2017534615.tif 000036