(57)【要約】本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質に結合し、そうでなければ該タンパク質の活性を調節する化合物、これらの化合物を調製するためのプロセス、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに広範な状態及び障害を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
2017534653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2017534653.tif 000070
式Ｉ
式中：
Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ７）−または−（ＮＣＯＲ７）−であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上の窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子を含み；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
場合により、Ｒ１及びＲ７は、結合した窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成していても、場合により、アリール基と縮合していても、縮合していなくてもよく、前記ヘテロシクロアルキル環は、さらなる１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含有していてよく；前記ヘテロシクロアルキル環は、１以上のＲ１２によっていずれの位置で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、前記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｌ３は、結合、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０であり；ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ３は、水素（Ｈ）またはアルキルであり、前記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から各事象について独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から各事象について独立して選択され、前記アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
場合により、Ｒ７及びＲ８は、含まれている原子と一緒になって、４、５、６または７員の環式環系を形成していてよく、前記環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり；前記環式環系は、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルまたはハロゲンのうちの１以上によって場合により置換されており；
場合により、Ｒ８及びＲ９は、含まれている原子と一緒になって、４、５、６または７員の環式環系を形成していてよく、前記環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり；前記環式環系は、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルまたはハロゲンのうちの１以上によって場合により置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈまたはアルキルから各事象について独立して選択され、前記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよく；
Ｒ１２は、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、アシルオキシ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホネート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、サルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミド及びチオアルキルからなる群から各事象について独立して選択される；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールが、１以上のＲ１２によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、前記アルキルが、１以上のＲ１２によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ２が−ＮＲ７であり；Ｒ１及びＲ７が、含まれている窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を形成しており、前記ヘテロシクロアルキルが、１以上のＲ１２によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から各事象について独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、Ｈ及びヘテロアリールからなる群から各事象について独立して選択され、前記ヘテロアリールが、１以上のＲ１２によって場合により置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ３が、結合、または−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ２が、−Ｎ（Ｒ７）−であり、式ＩＩＩによるものである、請求項１に記載の化合物。
2017534653.tif 000071
式ＩＩＩ
【請求項９】
以下の表に従って定義される化合物から選択される、請求項８に記載の化合物：
2017534653.tif 000072
2017534653.tif 000073
2017534653.tif 000074
2017534653.tif 000075
2017534653.tif 000076
2017534653.tif 000077
2017534653.tif 000078
2017534653.tif 000079
2017534653.tif 000080
2017534653.tif 000081
2017534653.tif 000082
2017534653.tif 000083
2017534653.tif 000084
2017534653.tif 000085
【請求項１０】
式ＩＩ：
2017534653.tif 000086
式ＩＩ
式中：
Ｌ１は、結合、または−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−であり；ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、それぞれ、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、前記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、前記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から各事象について独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から各事象について独立して選択され、前記アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよく；
場合により、Ｒ７及びＲ８は、含まれている原子と一緒になって、４、５、６または７員の環式環系を形成していてよく、前記環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり；前記環式環系は、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
場合により、Ｒ８及びＲ９は、含まれている原子と一緒になって、４、５、６または７員の環式環系を形成していてよく、前記環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり；前記環式環系は、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈまたはアルキルから各事象について独立して選ばれ、前記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよく；
Ｒ１２は、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、アシルオキシ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホネート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、サルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミド及びチオアルキルからなる群から各事象について独立して選択される；
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；それぞれ前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｈまたはアルキルであり、前記アルキルが、１以上のＲ１２によって場合により置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から独立して選択され、ｋが、２または３であり；前記アルキル、アリール及びヘテロアリールが、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の表に従って定義される化合物から選択される、請求項１０に記載の化合物。
2017534653.tif 000087
2017534653.tif 000088
2017534653.tif 000089
2017534653.tif 000090
2017534653.tif 000091
2017534653.tif 000092
2017534653.tif 000093
2017534653.tif 000094
2017534653.tif 000095
2017534653.tif 000096
【請求項１６】
請求項１または請求項１０に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
疾患の処置または防止のための方法であって、請求項１または請求項１０に記載の化合物を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１８】
疾患の処置または防止のための方法であって、請求項１または請求項１０に記載の化合物を投与してブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するステップを含む、前記方法。
【請求項１９】
疾患の処置または防止のための方法であって、請求項１または請求項１０に記載の化合物を投与して、アセチル化タンパク質に結合することを阻害することによりブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するステップを含む、前記方法。
【請求項２０】
前記アセチル化タンパク質が、遺伝子発現の調節または異常調節に関与するアセチル化ヒストンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患または状態が、ヒトＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、骨髄性白血病、ＮＰＭ１ｃ変異白血病、Ｔ−細胞リンパ芽球性白血病、肝細胞がん腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳がん、大腸がん、肺がん、膵臓がん、神経内分泌腫瘍、メルケル細胞がん腫、前立腺がん、変形性関節症、関節リウマチ、アルツハイマー病、及びＨＩＶ感染からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
疾患または状態の処置または防止のための医薬組成物の調製のための、請求項１または請求項１０に記載の化合物の使用であって、前記化合物が、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合することを阻害する、前記方法。
【請求項２３】
前記アセチル化タンパク質が、アセチル化ヒストンである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患または状態が、ヒトＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、骨髄性白血病、ＮＰＭ１ｃ変異白血病、Ｔ−細胞リンパ芽球性白血病、肝細胞がん腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳がん、大腸がん、肺がん、膵臓がん、神経内分泌腫瘍、メルケル細胞がん腫、前立腺がん、変形性関節症、関節リウマチ、アルツハイマー病、及びＨＩＶ感染からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
疾患または状態の処置または防止における使用のための請求項１または請求項１０に記載の化合物であって、前記処置が、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合することを阻害することによって介在される、前記化合物。
【請求項２６】
疾患または状態の処置または防止における使用のための請求項１または請求項１０に記載の化合物であって、前記疾患の処置または防止が、アセチル化タンパク質がブロモドメイン含有タンパク質に結合することを阻害することによって介在される、前記化合物。
【請求項２７】
前記疾患または状態が、ヒトＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、骨髄性白血病、ＮＰＭ１ｃ変異白血病、Ｔ−細胞リンパ芽球性白血病、肝細胞がん腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳がん、大腸がん、肺がん、膵臓がん、神経内分泌腫瘍、メルケル細胞がん腫、前立腺がん、変形性関節症、関節リウマチ、アルツハイマー病、及びＨＩＶ感染からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ブロモドメイン含有タンパク質によって介在される疾患または状態の処置または防止のための方法であって、請求項１または請求項１０に記載の化合物及びその塩から選択される化合物を投与するステップを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合することを阻害する化合物、これらの化合物を調製するためのプロセス、これらの化合物を含有する医薬組成物、及び広範な医学的状態、疾患または障害を処置または防止するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エピジェネティックなクロマチン再構成は、遺伝子発現の調節のための中心的メカニズムである。エピジェネティック変化の薬理的調節は、がん及び炎症のための治療的介入の新規の形態を表す。新たな証拠は、かかるエピジェネティック調節が、肥満、ならびに代謝、心血管、神経変性、精神及び感染性疾患の処置のための治療的手段を提供する場合もあることを示唆している。
【０００３】
真核生物のゲノムは、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４タンパク質のそれぞれの２のサブユニットからなるヒストンオクタマーの周囲に巻き付いた約１４７塩基対の二本鎖ＤＮＡヘリックスから構成されるヌクレオソームと呼ばれる塩基パッケージングユニットに組織化される。ヌクレオソームは、比較的緩いユークロマチン状態または密にパッキングされたヘテロクロマチン構造で存在することができるクロマチン構造にさらにパッケージングされる。ヘテロクロマチンからユークロマチンへの転移は、遺伝子の転写を可能にするが、ユークロマチン構造における遺伝子の全てが転写されるわけではない。ヘテロクロマチンからユークロマチンへのこの転移は、Ｈ３／Ｈ４タンパク質におけるリジン残基のアセチル化を含めた、ヒストンタンパク質の翻訳後修飾によって制御される。ヒストンアセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によって触媒され、結果として、腫瘍抑制遺伝子を含む遺伝子の転写を可能にする開いたユークロマチン構造を生じさせる。反対に、ヒストン脱アセチル化は、かかる遺伝子の抑制につながり、この活性は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって触媒される。ヒストンデアセチラーゼの阻害は、がん処置の１つの形態であり、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））は、ヒトにおける皮膚Ｔ−細胞リンパ腫に有効な薬物であることが示されている。
【０００４】
ヒストンアセチル化もまた、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される。ブロモドメインは、アセチル化タンパク質のアセチルリジン残基に結合する、４のα−ヘリックスの約１１０アミノ酸長の進化的に保存された束である。これらのドメインは、ＨＡＴを含めた多くのクロマチン関連タンパク質に存在する。ブロモドメインは、最初、ショウジョウバエのホメオティック遺伝子の調節因子であるｂｒａｈｍａタンパク質における新規の構造モチーフとして同定されたが、単一コピーまたは継続的に繰り返されるドメインのいずれかとしてヒト及び酵母中のタンパク質においても見出され、ヒストンコードとして知られているエピジェネティック修飾の複合体パターンに対する特異性を付与すると考えられる（Ｃｅｌｌ．１９９２  Ｆｅｂ  ７；６８（３）：５６１−７２；Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ．２０１１  Ｄｅｃ；１６（１０）：１１７０−８５）。ヒトゲノムは、約５０のブロモドメイン含有タンパク質をコードし（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２００４  Ｊｕｎ  １２；２０（９）：１４１６−２７）、これらのいくつかが、がん、炎症、肥満、ならびに代謝、心血管、神経変性、精神及び感染性疾患の原因に関与する場合がある（Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１２  Ｊａｎ  ４  ３（２）：１２３−１３４；Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００９  Ｓｅｐ；１２（５）：６５９−６５；Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ．２０１０  Ｄｅｃ；１０（５５）：４８９−９９；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０１０  Ａｕｇ  ４；５８４（１５）：３２６０−８；Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．２００６  Ｓｅｐ；８０（１８）：８９０９−１９；Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．２００５  Ｊｕｌ；７９（１４）：８９２０−３２；Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８  Ｆｅｂ；８（１）：５７−６４）。このように、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害及び／または調節は、かかる疾患のための薬理的介入の新規の形態を提示し得る。
【０００５】
ヒトゲノムによってコードされる約５０のブロモドメイン含有タンパク質のうち、ＢＥＴタンパク質は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴを含む小さなタンパク質ファミリーを表す。ＢＥＴタンパク質は、２のタンデムブロモドメイン、続いて、カルボキシ−末端領域におけるタンパク質−タンパク質相互作用のためのエキストラ末端（ＥＴ）ドメインを含有する（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００７  Ｍａｙ  ４；２８２（１８）：１３１４１−５）。ＢＥＴタンパク質は、アセチル化ヌクレオソームに結合していて、クロマチン構造を開くことによって及び／または転写開始を容易にすることによって機能すると考えられる（Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．２００１  Ａｕｇ  １；６：Ｄ１００８−１８）。
【０００６】
以前に、ＢＲＤ４−特異的ＲＮＡｉによってまたは小分子ＢＥＴ阻害剤（ＪＱ１）によってのいずれかでのＢＲＤ４の阻害が、ＭＹＣがん遺伝子の抑制を誘発すると明らかに示されていた（Ｎａｔｕｒｅ．２０１１  Ａｕｇ  ３；４７８（７３７０）：５２４−８）。ＢＲＤ４阻害の二次的効果としてのＭＹＣ遺伝子発現のこの非直接的な抑制は、ＢＥＴ阻害剤によって発揮される作用の中心的メカニズムを含む。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質の阻害は、ＭＹＣ遺伝子（Ｎａｔｕｒｅ．２０１０  Ｄｅｃ  ２３；４６８（７３２７）：１０６７−７３；Ｃｅｌｌ．２０１１  Ｓｅｐ  １６；１４６（６）：９０４−１；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１１  Ｏｃｔ  ４；１０８（４０）：１６６６９−７４）、ならびにＭＹＣＮ遺伝子（Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３  Ｍａｒ：３（３）３０８−２３）の発現を抑制することによってヒトＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫及び急性骨髄性白血病のげっ歯類モデルにおいて有効な介入形態であることが示された。ＭＹＣ及び相同遺伝子は、ヒトのがんにおいて最も過剰発現される遺伝子のいくつかである；しかし、有効な薬物結合部位の欠失に部分的に起因して、これまで、ＭＹＣ遺伝子及び相同遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を直接アンタゴナイズする医薬化合物は存在しなかった。そのため、種々のがんを含めた種々の疾患、障害または医学的状態に有効な処置形態を提供するＢＥＴタンパク質のブロモドメインを阻害することによってＭＹＣ及び相同遺伝子の発現を非直接的に抑制する手段に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質に結合し、ブロモドメイン含有タンパク質へのアセチル化タンパク質の結合を続いて調節する化合物を含む。一態様において、本発明は、式Ｉ及びＩＩ：
2017534653.tif 000003
式Ｉ                      式ＩＩ
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ、本明細書における実施形態において定義及び記載されている通りである；の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、異性体及びプロドラッグを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
（原文に記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一態様によると、式Ｉ：
2017534653.tif 000004
式Ｉ
式中：
Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ７）−または−（ＮＣ（Ｏ）Ｒ７）−であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上の窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子を含み；上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
場合により、Ｒ１及びＲ７は、結合した窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成していても、場合により、アリール基と縮合していても、縮合していなくてもよく、上記ヘテロシクロアルキル環は、さらなる１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含有していてよく；上記ヘテロシクロアルキル環は、１以上のＲ１２によっていずれの位置で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、上記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｌ３は、結合、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０であり；ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ３は、水素（Ｈ）またはアルキルであり、上記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から各事象について独立して選択され、上記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、上記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から各事象について独立して選択され、上記アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
場合により、Ｒ７及びＲ８は、含まれている原子と一緒になって、４、５、６または７員の環式環系を形成していてよく、上記環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり；上記環式環系は、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルまたはハロゲンのうちの１以上によって場合により置換されており；
場合により、Ｒ８及びＲ９は、含まれている原子と一緒になって、４、５、６または７員の環式環系を形成していてよく、上記環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり；上記環式環系は、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルまたはハロゲンのうちの１以上によって場合により置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈまたはアルキルから各事象について独立して選択され、上記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよく；
Ｒ１２は、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、アシルオキシ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホネート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、サルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミド及びチオアルキルからなる群から各事象について独立して選択される；
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、異性体またはプロドラッグが提供される。
【００１１】
一実施形態によると、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、上記アリールまたはヘテロアリールは、１以上のＲ１２によって場合により置換されている。
【００１２】
一実施形態によると、Ｒ２は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、上記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよい。
【００１３】
一実施形態によると、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択され、上記ヘテロシクロアルキルは、１以上のＮまたはＯ原子を含み；上記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよい。
【００１４】
一実施形態によると、Ｌ２は、−ＮＲ７である。
【００１５】
一実施形態によると、Ｌ２は、−（ＮＣ（Ｏ）Ｒ７）−である。
【００１６】
一実施形態によると、Ｌ３は、結合、Ｈ、または−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−であり、Ｒ１０、Ｒ１１及びｎは、先に定義されている通りである。
【００１７】
一実施形態によると、本発明は、式Ｉの化合物：式中、Ｌ２はＮＲ７（式ＩＩＩの化合物）であり、以下の表（表１）によって限定されないが該表から選択される；を提供する：
表１
2017534653.tif 000005
式ＩＩＩ
2017534653.tif 000006
【００１８】
2017534653.tif 000007
【００１９】
2017534653.tif 000008
【００２０】
2017534653.tif 000009
【００２１】
2017534653.tif 000010
【００２２】
2017534653.tif 000011
【００２３】
2017534653.tif 000012
【００２４】
2017534653.tif 000013
【００２５】
2017534653.tif 000014
【００２６】
2017534653.tif 000015
【００２７】
2017534653.tif 000016
【００２８】
2017534653.tif 000017
【００２９】
2017534653.tif 000018
【００３０】
2017534653.tif 000019
【００３１】
本発明の別の態様において、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、異性体及びプロドラッグを含めた、式ＩＩの構造を有する化合物：
2017534653.tif 000020
式ＩＩ
が本明細書において提供され、式中：
Ｌ１は、結合、または−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−であり；ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、上記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、それぞれ、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、上記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、上記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から各事象について独立して選択され、上記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から各事象について独立して選択され、上記アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよく；
場合により、Ｒ７及びＲ８は、含まれている原子と一緒になって、４、５、６または７員の環式環系を形成していてよく、上記環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり；上記環式環系は、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
場合により、Ｒ８及びＲ９は、含まれている原子と一緒になって、４、５、６または７員の環式環系を形成していてよく、上記環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなる１〜４個のヘテロ原子を場合により有する単または二環式環であり；上記環式環系は、１以上のＲ１２によって場合により置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈまたはアルキルから各事象について独立して選ばれ、上記アルキルは、１以上のＲ１２によって場合により置換されていてよく；
Ｒ１２は、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、アシルオキシ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホネート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、サルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミド及びチオアルキルからなる群から各事象について独立して選択される。
【００３２】
一実施形態によると、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含み；上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それぞれ、アルコキシ、ハロゲン、またはアリールのうち１以上から場合により置換されていてよい。
【００３３】
一実施形態によると、Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。
【００３４】
一実施形態によると、Ｒ３は、Ｈである。
【００３５】
一実施形態によると、Ｒ４及びＲ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から各事象について独立して選択され、ｋは、２または３であり；上記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１以上のＲ１２によって場合により置換されている。
【００３６】
一実施形態によると、以下の表（表２）によって限定されないが該表から選択される式ＩＩの化合物が提供される：
表２
2017534653.tif 000021
式ＩＩ
2017534653.tif 000022
【００３７】
2017534653.tif 000023
【００３８】
2017534653.tif 000024
【００３９】
2017534653.tif 000025
【００４０】
2017534653.tif 000026
【００４１】
2017534653.tif 000027
【００４２】
2017534653.tif 000028
【００４３】
2017534653.tif 000029
【００４４】
2017534653.tif 000030
【００４５】
本明細書に記載されている化合物のうちある特定のものは、１以上のキラル中心を含有し、または、他の場合には、複数の立体異性体として存在することが可能であってよい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに、精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー及び／もしくはジアステレオマー富化された混合物を含む。本発明の範囲内にはまた、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによって表される化合物の個々の立体異性体、ならびにこれらのあらゆる完全または部分平衡化混合物も含まれる。本発明はまた、上記式によって表される化合物の個々の立体異性体も、１以上のキラル中心が反転されたその異性体との混合物として含む。
【００４６】
一実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物の非毒性塩を含む薬学的に許容可能な塩として提供される。好適な薬学的に許容可能な塩の例として、無機酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩；有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えば、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩；アンモニウム塩；有機塩基性塩、例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩；ならびに塩基性アミノ酸との塩、例えば、リジン塩及びアルギニン塩が挙げられる。
【００４７】
提供される塩は、いくつかの場合において、水和物または溶媒和物であってよい。本発明は、本明細書に記載されている化合物の塩または溶媒和物を、これらの組み合わせ、例えば塩の溶媒和物を含めて含む。本発明の化合物は、溶媒和されて、例えば、水和されて、またはエタノール複合体化されて、ならびに非溶媒和形態で存在していてよく、本発明は、全てのかかる形態を包含する。本発明の塩は、薬学的に許容可能な塩であり得る。
【００４８】
本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１を超える形態で結晶化していてよく、多形として知られている特徴、及びかかる多形相（「多形体」）は、本発明の範囲内である。多形は、温度、圧力、または両方の変化に対する応答として生じ得る。多形はまた、結晶化プロセスにおける変動の結果として得ることもできる。多形体は、ｘ線回折パターン、溶解度及び融点などの当該分野において知られている種々の物性によって区別され得る。
【００４９】
本発明の化合物をバルク活性化学物質の形態で投与することが可能であるが、該化合物を医薬組成物または製剤の形態で投与することが好ましい。このように、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのうちの１以上の化合物及び／またはその薬学的に許容可能な塩ならびに１以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、医薬組成物の調製のためのプロセスであって、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのうちの１以上の化合物及び／またはその薬学的に許容可能な塩を、１以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、上記プロセスを提供する。
【００５１】
一実施形態によると、ブロモドメイン含有タンパク質に結合し、そうでなければブロモドメイン含有タンパク質に結合するアセチル化タンパク質を調節する化合物が提供される。かかる化合物として、本明細書において提供される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩから選択される少なくとも１種の化合物が挙げられる。例示的な化合物として、限定されないが、表１及び２において先に記載されているそれらの化合物が挙げられる。
【００５２】
一実施形態によると、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合することを阻害することによって媒介される疾患または状態の処置または防止における使用のための化合物が提供される。
【００５３】
別の実施形態によると、アセチル化タンパク質がブロモドメイン含有タンパク質に結合することを阻害することによって媒介される疾患または状態の処置または防止における使用のための化合物が提供される。
【００５４】
一実施形態によると、疾患の処置または防止のための方法であって、本明細書において提供される化合物を投与して、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するステップを含む、上記方法が提供される。
【００５５】
別の実施形態によると、疾患の処置または防止のための方法であって、本明細書において提供される化合物を投与して、アセチル化タンパク質に結合することを阻害することによりブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するステップを含む、上記方法が提供される。
【００５６】
別の実施形態によると、アセチル化タンパク質に結合することを阻害することによりブロモドメイン含有タンパク質を阻害することによって媒介される疾患または状態の処置または防止のための医薬組成物の調製のための、化合物またはその塩の使用が提供される。一実施形態によると、アセチル化タンパク質は、アセチル化ヒストンである。
【００５７】
一実施形態によると、アセチル化タンパク質は、遺伝子発現の調節または異常調節に関与するアセチル化ヒストンである。
【００５８】
本発明の化合物、これらの薬学的に許容可能な塩及びこれらの医薬組成物は、広範な状態または障害を処置または防止するのに使用され得る。
【００５９】
一実施形態によると、防止または処置の対象となる疾患または状態として、ヒトＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、骨髄性白血病、ＮＰＭ１ｃ変異白血病、Ｔ−細胞リンパ芽球性白血病、肝細胞がん腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳がん、大腸がん、肺がん、膵臓がん、神経内分泌腫瘍、メルケル細胞がん腫、前立腺がん、変形性関節症、関節リウマチ、アルツハイマー病、またはＨＩＶ感染が挙げられる。
【００６０】
別の実施形態によると、ブロモドメイン含有タンパク質によって媒介される疾患または状態の処置または防止のための方法が提供され、該方法は、本明細書において提供される化合物を投与するステップを含む。本明細書において提供される方法または使用のいずれもが、治療有効量の、その塩もしくは多形体を含めた本明細書において提供される化合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含んでいてよい。
【００６１】
本明細書に記載の化合物またはそれらの医薬組成物が投与され得る方式は、変動し得る。一実施形態によると、該化合物は、経口投与され得る。好ましい医薬組成物は、錠剤、カプセル、カプレット、シロップ、液剤及び懸濁液の形態で経口投与用に製剤化されてよい。かかる経口製剤は、放出調節剤形、例えば、徐放性錠剤、及びカプセル製剤で提供され得る。医薬組成物はまた、注入を介して、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、髄腔内、及び側脳室内に投与することもできる。静脈内投与が、好ましい注入方法である。注入に好適な担体は、当業者に周知されており、５％デキストロース溶液、生理食塩水及びリン酸塩緩衝生理食塩水が挙げられる。
【００６２】
医薬組成物はまた、他の手段、例えば、直腸投与を使用して投与されてもよい。直腸投与に有用な製剤、例えば、坐剤は、当業者に周知されている。化合物はまた、吸入によって、例えば、エアロゾルの形態で；局所的に、例えば、ローション形態で；経皮的に、例えば、経皮パッチを使用して（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている技術を使用することによって）；粉体注入によって；または口腔、舌下、もしくは経鼻吸収によって投与することもできる。医薬組成物はまた、単位剤形で、または複数もしくはサブユニット剤形で製剤化されてもよい。
【００６３】
本明細書に記載されている医薬組成物の投与は、断続的であり得、または漸次、連続、一定もしくは制御された速度であり得る。医薬組成物は、温血動物、例えば、哺乳動物、例えばヒトに投与されてよい。また、医薬組成物が投与される日の時間及び１日当たりの回数は、変動し得る。
【００６４】
本明細書において提供される化合物はまた、アセチル化タンパク質に結合して正常な遺伝子発現を変更するブロモドメイン含有タンパク質を特徴とする疾患または状態の処置または防止のための薬剤の調製に使用されてもよい。処置を必要とする哺乳動物において、遺伝子発現の調節または異常調節に関与するアセチル化タンパク質によって媒介される障害の発生を処置、防止、遅延させる、または該障害の進行を減速させるための方法も提供される。該方法は、対象に、治療有効量の、その塩を含めた本明細書において提供される化合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００６５】
一実施形態によると、処置を必要とする哺乳動物において、遺伝子発現の調節または異常調節に関与するアセチル化タンパク質によって媒介される障害を処置し、防止し、その発生を遅延させ、またはその進行を減速させるための方法は、限定されないが、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによって提供される化合物を含む少なくとも１の本明細書において提供される化合物の投与を含む。
【００６６】
単独または本明細書において提供される医薬組成物中の化合物は、種々の障害及び状態の処置において使用されてよく、こうして、これらの障害または状態の処置または予防に有用な種々の他の好適な治療剤と併用されてよい。このように、本発明の一実施形態は、他の治療化合物と組み合わせた本発明の化合物の投与を含む。薬学的に活性な剤のかかる組み合わせは、一緒にまたは別々に投与されてよく、別々に投与されるとき、投与は、同時または逐次的に、いずれの順序でなされてもよい。化合物または剤の量及び投与の相対的なタイミングは、所望の治療効果を得るために選択される。本発明の化合物と他の処置剤とを組み合わせた投与は：（１）２以上の化合物を含む単一の医薬組成物；または（２）該化合物の一方をそれぞれ含む別々の医薬組成物と併用した投与によって組み合わされてよい。代替的には、該組み合わせは、一方の処置剤が最初に投与され、他方が次に投与される逐次的な方式で別々に投与されてよい。かかる逐次投与は、時間内が近接していても、時間内が離れていてもよい。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、対象に治療または予防有効量の本発明の化合物を投与することと、化学療法、放射線治療、遺伝子治療、または免疫療法を含む１以上の他の治療とを含む併用療法を含む。
【００６８】
本発明の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質がアセチル化タンパク質に結合することを阻害することによって媒介される種々の状態または障害の防止または処置を媒介するのに使用され得る。化合物またはこれらの医薬組成物は、種々のタイプのがん、炎症、肥満、ならびに代謝、心血管、神経変性、精神及び感染性疾患の処置または防止に特に有用である。
【００６９】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、全身または組織の炎症、感染または低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化及び増殖、脂質代謝、線維症及びウイルス感染の処置または防止に特に有用である。
【００７０】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、種々の慢性自己免疫及び炎症状態、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、ぜんそく、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変症、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病及び移植臓器の急性拒絶の処置または防止に特に有用である。
【００７１】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、広範な急性炎症状態、例えば、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変による血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器病変による血管炎及び移植臓器の急性拒絶の処置または防止に特に有用である。
【００７２】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、細菌、ウイルス、菌類、寄生虫もしくはこれらの毒素による感染、例えば、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症（ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺損傷、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペス及びコロナウイルスなどのウイルス感染によるＳＩＲＳに対する炎症反応を含む疾患または状態の処置または防止に特に有用である。
【００７３】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、虚血再灌流傷害、例えば、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠不全症候群、腎臓の再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス術、心肺バイパス手法、肺、腎、肝、胃腸または末梢肢塞栓症に関連する状態の処置または防止に特に有用である。
【００７４】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、ＡＰＯ−Ａ１の調節を介した脂質代謝の障害、例えば、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー病などの処置または防止に特に有用である。
【００７５】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心筋線維症などの線維性状態の処置または防止に特に有用である。
【００７６】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス及びポックスウイルスならびに他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染の処置または防止に特に有用である。
【００７７】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、敗血症、火傷、膵炎、大外傷、出血及び局所貧血を含めた全身性炎症反応症候群に関連する疾患の処置または防止に特に有用である。
【００７８】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、急性肺損傷、ＡＲＤＳ、急性腎、肝、心臓及び胃腸傷害の発生ならびに死亡を含めた、ＳＩＲＳ、ショックの発生、多臓器機能不全症候群の処置または防止に特に有用である。
【００７９】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック及び内毒素血症、急性または慢性膵炎、単純ヘルペス感染及び再活性化、ヘルペス、帯状疱疹感染及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部新生物、急性呼吸器疾患を含むアデノウイルス感染、牛痘及び天然痘ならびにアフリカブタコレラウイルスなどのポックスウイルス感染の処置または防止に、ならびに、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染の処置に特に有用である。
【００８０】
一実施形態によると、化合物またはこれらの医薬組成物は、急性骨髄性白血病、ＮＰＭ１ｃ変異白血病、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ−細胞リンパ芽球性白血病、及び混合系統白血病遺伝子（ＭＬＬ）の転座が関与する他の血液がんを含めた種々の形態のがん、白血病及びリンパ腫；固形腫瘍、例えば、肝細胞がん腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌、肉腫、乳房の腫瘍、大腸腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、膵臓及び胸腺（ＰａｎＮＥＴＳ及びＮＥＴ）が関与するものを含めた神経内分泌腫瘍、ならびにメルケル細胞がん腫（ＭＣＣ）及び前立腺がん；変形性関節症及び関節リウマチ；アルツハイマー病；ならびにＨＩＶ感染の処置または防止に特に有用である。
【００８１】
上記に記載されているいずれの特徴も、上記に記載されているいずれの他の特徴とも組み合わされ得ることが企図されており、したがって、本発明の範囲内である。否定の条件が付加されて、いずれかの化合物を排除するまたはいずれかの特徴を除去することができることも企図されており、したがって、本発明の範囲内である。
【００８２】
定義
以下の定義は、限定しないが、定義された用語を明確にすることを意図している。本明細書において使用されている特定の用語が具体的に定義されていないとき、かかる用語は、限定されていないとみなされるべきではない。むしろ、これらの用語は、その許容される意味の範囲内で使用される。
【００８３】
この明細書を通して使用されているとき、原子、例えば、炭素原子の好ましい数は、本明細書において定義されているとき、特定された数の炭素原子を含有するアルキル基を称する、例えば、句「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル」によって表されている。同様の専門用語が、他の好ましい用語及び範囲にも同様に適用される。このように、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖を表す。
【００８４】
本明細書において使用されているとき、用語「アルキル」は、複数の置換度が可能である、場合により置換されていてよい直鎖または分岐鎖炭化水素を称する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキルを称する。「低級アルキル」の例として、本明細書において使用されているとき、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びｎ−ペンチルが挙げられる。
【００８５】
本明細書において使用されているとき、用語「アルケン」または「アルケニル」基は、１以上の炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素を称する。用語「低級アルケン」は、２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜１０個の炭素原子を含むアルケンを称する。用語「置換アルケン」は、１以上の置換基、例えば、ハロゲンによって置き換えられた１以上のその水素原子を有するアルケンを称する。
【００８６】
本明細書において使用されているとき、用語「アルキン」または「アルキニル」基は、１以上の炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素を称する。用語「低級アルキン」は、２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜１０個の炭素原子を含むアルキンを称する。用語「置換アルキン」は、１以上の置換基、例えば、ハロゲンによって置き換えられた１以上のその水素原子を有するアルキンを称する。
【００８７】
本明細書において使用されているとき、用語「シクロアルキル」は、複数の置換度が可能である、完全飽和の場合により置換された単環式、二環式、または有橋炭化水素環を称する。好ましくは、該環は、３〜１２員、より好ましくは、５〜６員である。例示的な「シクロアルキル」基として、本明細書において使用されているとき、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００８８】
本明細書において使用されているとき、用語「アルコキシ」は、基−ＯＲａ：ここで、Ｒａは、本明細書において定義されているように「アルキル」である；を称する。
【００８９】
本明細書において使用されているとき、用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、１以上の不飽和度を場合により含有し、また、１以上のヘテロ原子も含有し、複数の置換度が可能でありつつ場合により置換されていてよい、場合により置換された単または多環式環系を称する。例示的なヘテロ原子として、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物を含めた、窒素、酸素、または硫黄原子が挙げられる。好ましくは、該環は、３〜１２員、好ましくは５または６員であり、完全飽和であるか、または１以上の不飽和度を有するかのいずれかである。かかる環は、別の複素環式環（複数可）またはシクロアルキル環（複数可）の１以上と場合により縮合していてよい。「複素環式」基の例として、本明細書において使用されているとき、限定されないが、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
【００９０】
本明細書において使用されているとき、用語「アリール」は、複数の置換度が可能である、場合により置換されていてよい単一のベンゼン環または縮合ベンゼン環系を称する。「アリール」基の例として、使用されているとき、限定されないが、フェニル、ベンジル、２−ナフチル、１−ナフチル、アントラセン、及びフェナントレンが挙げられる。好ましいアリール環は、５〜１０員を有する。用語「アリール」は、縮合ベンゼン環系：すなわち、ここで、環式炭化水素またはヘテロ環（例えば、シクロヘキサンもしくはジオキサン環）またはヘテロアリール（例えば、ピリジン）は、芳香族環（アリール、例えば、ベンゼン環）と縮合している；も含む。
【００９１】
本明細書において使用されているとき、用語「ヘテロアリール」は、単環式５〜７員芳香族環、複数の置換度が可能である、場合により置換されていてよい、かかる芳香族環のうち２つを含む縮合二環式芳香族環系、または、縮合二環式環系：すなわち、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環（例えば、シクロヘキサンもしくはジオキサン環）は、ヘテロアリール環と縮合している；を称する。好ましくは、ヘテロアリール環は、５〜１０員を含有する。これらのヘテロアリール環は、１以上の窒素、硫黄、及び／または酸素原子を含有する。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、１〜３個の窒素、１〜３個の酸素、または１もしくは２個の硫黄原子を含有する。Ｎ−酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換体である。「ヘテロアリール」基の例として、本明細書において使用されているとき、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、及びピラゾロピリミジンが挙げられる。
【００９２】
本明細書において使用されているとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を称する。
【００９３】
本明細書において使用されているとき、用語「ハロアルキル」は、本明細書において定義されているとき、少なくとも１のハロゲンによって置換されている置換または非置換アルキル基を称する。分岐鎖または直鎖状の「ハロアルキル」基の例として、本明細書において使用されているとき、限定されないが、１以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードによって独立して置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。用語「ハロアルキル」は、ペルフルオロアルキル基のような置換基、例えば−ＣＦ３を含むと解釈されるべきである。
【００９４】
本明細書において使用されているとき、用語「スルフヒドリル」は、−ＳＨ基を称する。
【００９５】
本明細書において使用されているとき、用語「チオアルコキシ」は、本明細書において定義されているとき、基−ＳＲａ：Ｒａが「アルキル」である；を称する。
【００９６】
本明細書において使用されているとき、用語「カルボキシアミド」は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ：ここで、Ｗは、水素または非置換もしくは置換アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロ環基である；を称する。
【００９７】
本明細書において使用されているとき、用語「アミン」は、その通常の意味が与えられ、第１級、第２級及び第３級アミンを含む。
【００９８】
本明細書において使用されているとき、用語「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’の基：式中、Ｒ’及びＲ’’は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロ環であり、またはＲ’及びＲ’’は、シクロアルキルもしくはヘテロ環を形成することができる；を称する。本明細書において使用されているとき、用語「スルフアミド」は、基−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を称する。
【００９９】
本明細書において使用されているとき、「場合により置換されている」基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換（または置換体）基として、限定されることなく、以下の群またはそれらの表記されたサブセット：低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、カルボニル（−−Ｃ（Ｏ））、カルボキシエステル（−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、カルボキサミド（−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、カルボキシ、アシルオキシ、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−−ＮＯ２、−−Ｎ３、−−ＳＨ、−−ＯＨ、−−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、エステル、アミド、ホスホネート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、サルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア及びチオアミド、チオアルキル；から独立して選択される１以上の置換基を含み得る。場合により置換された基は、非置換（例えば、−−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、−−ＣＦ２ＣＦ３）、モノ置換（例えば、−−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換とモノ置換（例えば、−−ＣＨ２ＣＦ３）との間にあるいずれかのレベルでの置換であってよい。
【０１００】
本明細書において使用されているとき、用語「薬学的に許容可能な」は、医薬組成物の製剤の他の成分と相溶性である、本発明の化合物の担体（複数可）、希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）、または塩形態を称する。
【０１０１】
本明細書において使用されているとき、用語「医薬組成物」は、１以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と場合により混合された本発明の化合物を称する。医薬組成物は、それらを製造及び商業的目的に好適にするような安定度を環境条件に対して好ましくは示す。
【０１０２】
本明細書において使用されているとき、用語「有効量」、「治療量」、及び「有効用量」は、所望の薬理または治療効果を引き出すことにより、結果として障害の有効な防止または処置をもたらすのに十分な、本発明の化合物の量を称する。障害の処置は、障害の発生または進行を遅延または防止すること、ならびに障害と関連する症状の発生または進行を遅延または防止することによって明白にされ得る。障害の処置はまた、症状の減少または排除、障害の進行の反転、ならびに患者の満足できる生活状態に対するあらゆる他の寄与によっても明白にされ得る。有効用量は、患者の状態、障害の症状の重篤度、及び医薬組成物が投与される方式などの因子に応じて変動し得る。
【０１０３】
用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用されているとき、代謝的に不安定な部位が、利用可能なＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨまたはＳＨ官能基を介して本発明の化合物に結合している、本発明の化合物のアナログのクラスを包含することが意図される。プロドラッグ形成部位は、遊離ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨまたはＳＨ基を有する活性化合物をインビボで代謝処理及び放出することによって除去される。プロドラッグは、溶解性及び／または疎水性、胃腸管における吸収、バイオアベイラビリティ、組織浸透性、及びクリアランス速度のような化合物の薬物動態特性を調整するのに有用である。かかるプロドラッグの設計及び調製は、当業者に公知であり：種々の形態のプロドラッグが当業者に周知されており：
ａ）Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈ．３１（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）．
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）；３３．
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄｓ．Ｃｈ．５，ｐｐ．１１３−１９１（Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；及び
ｄ）Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ａｎｄ  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｍａｙｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００３）
に記載されている。
【０１０４】
上記参照文献は、特に、プロドラッグの記載として、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
生物学的アッセイ
以下のインビトロアッセイは、ブロモドメインと相互作用し、及び／またはＭＶ４−１１急性骨髄性白血病細胞の成長を阻害する本発明の化合物の活性を決定するのに使用されてよい。ブロモドメインアッセイに関する代表的なデータを表３に要約し、これにより、本発明の化合物の利用可能性に関するサポートを提供する。加えて、ある特定の化合物は、以下に記載のＭＶ４−１１細胞ベースのアッセイにおける活性を保有する。
【０１０６】
ブロモドメインアッセイ
ブロモドメインアッセイを行って、ある特定の化合物とブロモドメインとの間の相互作用を測定した。ＢＲＤ４に対する化合物の直接活性度を測定するために、本発明のブロモドメイン阻害剤の解離定数（Ｋｉ値）を、生物物理的結合アッセイ、ＢＲＯＭＯｓｃａｎＳＭ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、サンディエゴ、カリフォルニア州）、キナーゼ用に元来開発された変異ファージ−表示システム（Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５  Ｍａｒ；２３（３）：３２９−３６）を使用して得た。
【０１０７】
上記アッセイをＤｉｓｃｏｖｅｒ  ＲｘからのＢＲＯＭＯｓｃａｎプロトコルに従って行った。簡潔には、Ｔ７ファージの融合カプシドタンパク質として発現されるＢＲＤ４ブロモドメインを固相におけるアセチル化ペプチドリガンドに結合させ、競合結合を実施した。ブロモドメインを表示するＴ７ファージ株をＢＬ２１株由来のＥ．ｃｏｌｉ宿主において２４ウエルブロック中で平行して成長させた。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで増殖させ、凍結されたストックからＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解まで３２℃で振とうしながらインキュベートした（９０〜１５０分）。溶解物を遠心分離し（５，０００×ｇ）、ろ過して（０．２μｍ）、細胞破片を除去した。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズを、室温で３０分間、ビオチン化小分子またはアセチル化ペプチドリガンドで処理して、ブロモドメインアッセイのための親和性樹脂を生じさせた。リガンド付ビーズを過剰のビオチンで遮断し、ブロッキングバッファ（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。ブロモドメイン、リガンド付親和性ビーズ、及び試験化合物を、１×結合バッファ（１７％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．３３×ＰＢＳ、０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．００４％ナトリウムアジド、７．４ｍＭ  ＤＴＴ）において合わせることによって、結合反応を組み立てた。試験化合物を１０００×ストックとして１００％ＤＭＳＯ中で調製し、その後、モノエチレングリコール（ＭＥＧ）において１：１０に希釈して、スクリーニング濃度の１００×でストックを作り出した（得られたストック溶液は、１０％ＤＭＳＯ／９０％ＭＥＧである）。化合物を、次いで、ＤＭＳＯ及びＭＥＧの最終濃度がそれぞれ０．１％及び０．９％であるようにアッセイ中で直接希釈した。全ての反応を、ポリスチレン９６ウエルプレートにおいて０．１３５ｍｌの最終容量で実施した。アッセイプレートを１時間振とうしながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄バッファ（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いでビーズを溶出バッファ（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、２μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中に再懸濁させ、室温で振とうしながら３０分間インキュベートした。溶出液中のブロモドメイン濃度をｑＰＣＲによって測定した。データを、０〜１０μＭの範囲の１１の化合物濃度で収集した。Ｋｄ値を次いでヒルの式（ヒルの傾きを−１に設定した）を用いて作成した標準用量−応答曲線から誘導し、非線形最小二乗をＬｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムと適合させた。
応答＝バックグラウンド＋シグナル−バックグラウンド／１＋（Ｋｄヒルの傾き／用量ヒルの傾き）
【０１０８】
データを相対活性として表３において報告する。ここで、１００ｎＭ未満のＫｄを（＋＋＋）によって表し、１００ｎＭと１μＭとの間のＫｄを（＋＋）によって表し、１μＭ〜１０μＭ超のＫｄを（＋）によって表す。
表３
2017534653.tif 000031
【０１０９】
インビトロ細胞生存性
本発明のブロモドメイン阻害剤の活性をさらに特徴付けるために、細胞生存性アッセイを、ＭＶ４−１１細胞を使用して実施した。以前に、ＭＶ４−１１細胞株である、ＭＬＬ−ＡＦ４染色体転座を含有する急性骨髄性白血病細胞株が、ＢＥＴ阻害剤に感受性であることが示された（Ｎａｔｕｒｅ．２０１１  Ｏｃｔ  ２；４７８（７３７０）：５２９−３３）。本発明者らは、この細胞株におけるＢＥＴ阻害剤（図１）に対する短時間暴露後のＭＹＣ遺伝子発現の高度な抑制を独立して確認した。
【０１１０】
ＭＶ４−１１急性骨髄性白血病細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、マナッサス、バージニア州）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地を含有する９６ウエルのクリアボトムアッセイプレートに約３０，０００細胞／ウエルで添加し、５％ＣＯ２及び９５％の湿度で３７℃において２４時間インキュベートした。細胞を含有しない対照ウエルを含めてバックグラウンドの蛍光シグナルを測定した。試験化合物を１０〜２０μＭで溶解し、ＤＭＳＯ中で２倍希釈して化合物溶液の作業用ストックを生成した。作業用ストック溶液のアリコートを、その後、ＲＰＭＩ−１６４０基礎培地において１００倍希釈し、次いで、これを、細胞を含有するアッセイプレートに対してさらに１０倍希釈することにより、０．０４μＭ〜２０μＭの範囲の１０の試験濃度を提供した。７２時間暴露後、細胞生存性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン州）を使用して測定してＧＩ５０を算出し、該化合物濃度が、４パラメータ用量応答モデルを使用して、結果として、５０％の成長阻害をもたらした。
【０１１１】
用量応答曲線の作成の前に、データを細胞なしの対照値（平均＋／−標準偏差）を使用してバックグラウンド減算し、試験化合物の蛍光値対Ｌｏｇ１０濃度を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してプロットした。得られるＳ字状曲線を、次いで、グラフに適合させ、ＩＣ５０値を以下の式：４（ＰＬ）Ｆ（ｘ）＝（Ａ−Ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）Ｂ＋Ｄ（式中、Ａ＝下方漸近線（ベースライン応答）、Ｄ＝上方漸近線（最大応答）、Ｃ＝ＡとＤとの間の中間の応答を引き起こす薬物濃度、Ｂ＝曲線の傾き）を使用した４パラメータ（４ＰＬ）アルゴリズムを使用して算出した。
【０１１２】
本発明のある特定の化合物は、１μＭ未満のＧＩ５０値を保有し、いくつかの化合物は、１μＭと２０μＭとの間のＧＩ５０値を保有し、他の化合物は、２０μＭ超のＧＩ５０値を保有しており、ＭＶ４；１１細胞の成長の阻害に対しての本発明の化合物に関する効力範囲を示唆している。
【０１１３】
観察された具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物、または薬学的担体が存在するか否か、ならびに製剤のタイプ及び用いた投与形態に従ってかつこれに応じて変動し得、結果におけるかかる予測される変動または差は、本発明の実施によって予期される。
【０１１４】
化合物の調製のための一般的方法
本発明は、本発明の化合物の合成のための方法も提供する。本発明は、本発明の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成のための方法をさらに提供する。化合物は、容易に入手可能な出発材料及び試薬を使用して以下に記載の方法に従って調製され得る。これらの反応において、それら自体は当業者に知られているがここでは詳細に記載していない変形例が用いられてよい。有機合成の当業者は、本発明の化合物を生成する複数の手段が存在することを認識する。表１及び２に記されている具体的な選択された化合物を対象とするものを含めた例示的な合成法を本明細書に記載する。
【０１１５】
典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が付与されており、別途記されていない限り、他のプロセス条件を使用することもできることが認識される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応体または溶媒によって変動してよいが、かかる条件は、常套的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
【０１１６】
有機合成の当業者は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）及びＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨならびにＳＨ部位などの攻撃されやすい部位が、必要に応じて保護及び脱保護されてよいことを理解する。Ｃ（Ｏ）ＯＨ部位のための保護基として、限定されないが、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、メチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。Ｃ（Ｏ）及びＣ（Ｏ）Ｈ部位のための保護基として、限定されないが、１，３−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３−ジチアニルケタール、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−フェニルオキシムなどが挙げられる。ＮＨ部位のための保護基として、限定されないが、アセチル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。
【０１１７】
ＯＨ及びＳＨ部位のための保護基として、限定されないが、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、ジフェニルメチル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２−（トリフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｏ））エトキシカルボニルなどが挙げられる。
【０１１８】
保護基の議論は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）において提供されている。
【実施例】
【０１１９】
本発明を以下の例示的な実施例を参照してここでさらに説明する。別途記述しない限り：（ｉ）温度をセ氏温度（℃）で与える；操作を室温（ＲＴ）または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲で実施する；（ｉｉ）有機溶液を、別途記述しない限り、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；有機溶媒の蒸発を、減圧下、ロータリーエバポレータを使用して行った；（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィを意味する；薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）をシリカゲルプレートにおいて行った；（ｉｖ）一般に、反応の過程をＴＬＣまたは液体クロマトグラフィ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって追跡し、反応時間を実例目的のみで与える；（ｖ）最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／または質量スペクトルデータを有する；（ｖｉ）収率を実例目的のみで与え、必ずしも、熱心なプロセス開発によって得ることができるものである必要はない；さらなる材料が必要であるときには調製を繰り返した；（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、与えられているときには、主な診断プロトンについてデルタ値の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分の１（ｐｐｍ）で与えられ、示した溶媒において得られた；（ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味を有する；（ｉｘ）所与の化合物に割り当てられた命名が、本明細書において表示されている化合物構造に該当しない事象においては、該構造が優先する；（ｘ）溶媒比を体積：体積（ｖ／ｖ）換算で与える。
【０１２０】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を、以下に記載のスキーム１によって調製してよい。ブロモアニリン（１または６）、ボロン酸（４）、アミン（１０）ならびにアルキル化及びアシル化試薬（１１）は、市販されているか、公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。熱的条件下でのブロモアニリン（１）とマロン酸ジアルキル（２）との反応は、次いで適切なアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールボロン酸（４）によってスズキ反応条件下に処理されて化合物５を生じることができる化合物（３）を生成する。代替的には、化合物５を、熱的条件下、適切に置換されたアニリン（６）をマロン酸ジアルキル（２）と反応させることによって調製することができる。化合物（５）をその後環化させ、ポリリン酸（ＰＰＡ）を用いた加熱によって４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体（７）を生成することができる。４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（７）とＰＯＣｌ３との反応は、対応するジクロロ化合物（８）を生成し、水性ＨＣｌによる化合物（８）のその後の処理により、化合物９を生じさせる。適切なアミンＲ１−Ｌ２−ＮＨ−Ｒ２（１０）：ここで、各可変値は、先に定義されている通りである；による化合物９の処理は、対応するアミン（式ＩＩ）を生成する。式ＩＩの化合物をさらに誘導体化して、当業者に公知の方法に従って、好適な種Ｘ−Ｌ３−Ｒ６（１１）：ここで、Ｌ３及びＲ６は、先に定義されている通りであり、Ｘは、脱離基を表す；によるアルキル化によって式Ｉの化合物を生じることができる。
スキーム１
2017534653.tif 000032
式ＩＩ                        式Ｉ
【０１２１】
スキーム２は、本発明の化合物の調製のための代替的な合成経路を示す。６−ブロモ−４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２）を合成ステップに従って調製し、スキーム１における化合物９を調製することができる。化合物１２をヨウ化メチルによって処理し、化合物１３を得ることができ、これを次いで適切なアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールボロン酸（４）によってスズキ反応条件下に処理して化合物１４を得ることができる。適切なアミン（１０）による化合物１４のアルキル化は、対応するアミノ誘導体（式ＩＩ）を生成し、これを、適切なアルキル化またはアシル化試薬（１１）による処理によってさらに誘導体化して式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム２
2017534653.tif 000033
式ＩＩ                          式Ｉ
【０１２２】
合成例
実施例１〜４を、ステップ３において、適切なヒドラジンを１−メチル−１−フェニルヒドラジンに、適切な４−（４−クロロ−２−メトキシキノリンを４−（４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールに置き換えて、実施例５（以下）と同様に調製してよい。
【０１２３】
実施例５．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）−キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000034
ステップ１．６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン。
2017534653.tif 000035
０℃において、６−ブロモ−４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．８ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（１．９２ｇ、６．９６ｍｍｏ）及びＭｅＩ（１．０９ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（２）（１．４ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）２７２．１／２７４．１．
【０１２４】
ステップ２．４−（４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール。
2017534653.tif 000036
Ｎ２雰囲気下９０℃において、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１．４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及び（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（８６０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２／１２／４ｍＬ）中の混合物にＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、４−（４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４）（１．２ｇ、８１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）２８９．２／２９１．２．
【０１２５】
ステップ３．４−（２−メトキシ−４−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）キノリン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール。
2017534653.tif 000037
Ｎ２雰囲気下９０℃において、４−（４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１−フェニルヒドラジン（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（３５．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＫ（１２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を濃縮しフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、メチル４−（２−メトキシ−４−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）キノリン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４）（３１ｍｇ、２１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３７５．２．
【０１２６】
ステップ４．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
Ｎ２雰囲気下１２０℃において、メチル４−（２−メトキシ−４−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）キノリン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にＬｉＣｌ（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物をＥＡとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ギ酸を用いたＨ２Ｏ中０〜９０％アセトニトリル）によって精製して、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチル−２−フェニルヒドラジニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．７ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ ＋１） ３６１．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５、１．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８４ − ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１２７】
実施例６〜１０７を、適切なヒドラジン及びクロロキノリンを置き換えて実施例５と同様に調製してよい。
【０１２８】
実施例１０８．４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）。
2017534653.tif 000038
４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７ｍｇ、２３％）を、６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、実施例１７０に概説された同様の手順に従って、白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３８０．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４、１．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１２９】
実施例１０９〜１５５を、実施例１０８と同様にして調製してよい。
【０１３０】
実施例１５６．（Ｒ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（１−フェニルエチル）アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000039
実施例１７０と同様の手順に従うが、ベンジルアミンを（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンで置換して、所望の生成物をクリーム色固体として得た（１１ｍｇ）。δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） １０．８５ （ｓ， １ Ｈ， ＮＨ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ， Ａｒ）， ７．４５ （ｄ， １ Ｈ、Ｊ ＝ ８．４， Ａｒ）， ７．４２ − ７．２７ （ｍ， ５ Ｈ， Ａｒ）， ７．２４ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ６．４， ＮＨ）， ７．１４ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， Ａｒ）， ５．０９ （ｓ， １ Ｈ， ＣＨ）， ４．６７ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ６．４、ＣＨ）， ２．４３ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）， １．５６ （ｄ， ３ Ｈ， Ｊ ＝ ６．４， ＣＨＭｅ）．
【０１３１】
実施例１５７〜１５９を、実施例１５６と同様にして調製してよい。
【０１３２】
実施例１６０．４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシアミド。
2017534653.tif 000040
ステップ１．５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（１）。
2017534653.tif 000041
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（１０．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（１８ｍＬ）を添加した。５０℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（１）（１１．５ｇ、１００％）を、精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２） ２３０．１／２３２．１．
【０１３３】
ステップ２．２−ブロモ−５−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）安息香酸メチル（２）。
2017534653.tif 000042
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（１１．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（１１．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物２−ブロモ−５−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）安息香酸メチル（２）（１２．９ｇ、７５％）を、精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋１） ３４４．０／３４６．０．
【０１３４】
ステップ３．６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（３）。
2017534653.tif 000043
２−ブロモ−５−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）安息香酸メチル（２）（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＰＰＡ（２４．５ｇ）中の混合物を１３０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水中に注ぎ、新たに生じた黄色固体をろ過によって収集して６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（３）（５ｇ、収量）を得て、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２） ２９８．１／３００．１．
【０１３５】
ステップ４．６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−７−カルボン酸メチル（４）。
2017534653.tif 000044
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（３）及びその異性体（４．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）中の混合物を１３０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−７−カルボン酸メチル（４）（２３８ｍｇ、５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２） ３３４．０／３３６．０．
【０１３６】
ステップ５．６−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（５）。
2017534653.tif 000045
ジオキサン
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−７−カルボキシレート（４）（２３８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁液に６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。１００℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して６−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（５）（１２８ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２） ３１６．０／３１８．０．
【０１３７】
ステップ６．４−（ベンジルアミノ）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（６）。
2017534653.tif 000046
６−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（５）（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液にベンジルアミン（８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）によって精製して４−（ベンジルアミノ）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（６）（１５０ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２） ３８７．０／３８９．０．
【０１３８】
ステップ７．４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（７）。
2017534653.tif 000047
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３
ジオキサン、Ｈ２Ｏ
Ｎ２雰囲気下、４−（ベンジルアミノ）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（６）（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．０５ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）によって精製して４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（７）（１０９ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４０４．４．
【０１３９】
ステップ８．４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（８）。
2017534653.tif 000048
４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル（７）（１０９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物をｐＨ約１まで１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化した。８５％ＤＣＭ／ＩＰＡ（１０ｍＬ＊３）によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（８）（１０５ｍｇ、収量）を精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３９０．２．
【０１４０】
ステップ９．４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシアミド。
４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（８）（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にジメチルアミンＨＣｌ塩（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（５１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ギ酸を用いたＨ２Ｏ中０〜９０％アセトニトリル）によって精製して４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシアミドＴ１−５３（９）（７ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４１７．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１４１】
実施例１６１：４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシアミド。
2017534653.tif 000049
４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシアミド（４ｍｇ、１１％）を、４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を介して、実施例１６０に概説された同様の手順に従って、白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３８９．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２９ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１（ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１４２】
実施例１６２．４−（ベンジルアミノ）−６，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000050
ステップ１．４−（ベンジルアミノ）−６，７−ジブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000051
４−（ベンジルアミノ）−６，７−ジブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、２４％）を、３，４−ジブロモアニリン（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１６０に概説した手順と同様の手順に従って白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２／Ｍ＋４） ＝ ４０６．９／４０８．９／４１０．９．
【０１４３】
ステップ２．４−（ベンジルアミノ）−６，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
４−（ベンジルアミノ）−６，７−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（９ｍｇ、４０％）を、４−（ベンジルアミノ）−６，７−ジブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（８ａ、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（１８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１６０に概説された同様の手順に従って、白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４４１．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ − ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ − １．８５ （ｍ， １２Ｈ）．
【０１４４】
実施例１６３．４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000052
ステップ１．６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000053
６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３ｇ、４０％）を、４−ジブロモアニリン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（１０．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）から出発して、上記に提示したものと同様の手順に従って黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２） ３８１．２／３８３．２．
【０１４５】
ステップ２．４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７ｍｇ、１６％）を、６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−イルボロン酸（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、上記に概説したものと同様の手順に従って白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３６２．４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７、１．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ − ８．１４ （ｍ，１Ｈ）， ７．９２ − ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９、４．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１４６】
実施例１６４．４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000054
４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１３ｍｇ、２４％）を、６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、上記に概説したものと同様の手順に従って白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３９２．４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６、１．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７ − ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１４７】
実施例１６５．４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000055
４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１３ｍｇ、１８％）を、６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、上記に概説したものと同様の手順に従って白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３９２．４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２、５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１４８】
実施例１６６：４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000056
４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７ｍｇ、１０％）を、６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−イルボロン酸（９５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、実施例１７０と同様の手順に従って白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３６２．４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１４９】
実施例１６７．４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000057
４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（８ｍｇ、２７％）を、６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、実施例１７０に概説された同様の手順に従って、白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３６５．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１５０】
実施例１６８．４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000058
４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（７ｍｇ、２８％）を、６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、実施例１７０に概説された同様の手順に従って、白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ３６１．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１５１】
実施例１６９．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000059
ステップ１．６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000060
６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３５ｇ）を、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（４．７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）からを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２） ３８１．２／３８３．２。
【０１５２】
ステップ２．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−フルオロ−４−（２−フルオロベンジルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ、２０％）を６−ブロモ−４−（３−クロロベンジルアミノ）−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２） ３９８．５／４００．５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ − ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１５３】
実施例１７０．４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000061
ステップ１．Ｎ１，Ｎ３−ビス（４−ブロモフェニル）マロンアミド。
2017534653.tif 000062
４−ブロモアニリン（２０ｍｍｏｌ、３．４４ｇ、２当量）及びジエチルマロネート（１０ｍｍｏｌ、１．６０ｇ、１当量）を１５０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、エタノールで希釈し、ろ過して、灰色固体（１．１０ｇ、ＴＬＣ．１００％ＥｔＯＡｃ）として生成物を得た。δＨ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）  １０．３２ （ｓ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＮＨ２）、７．５８ （ｄ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ９．６， Ａｒ）， ７．５１ （ｄ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ９．６， Ａｒ）， ３．４８ （ｓ， ２ Ｈ， ＣＨ２）；  δＣ（ＤＭＳＯ−ｄ６， １００ ＭＨｚ） １６５．９， １３８．７， １３２．０， １２１．４， １１５．４， ４６．４．
【０１５４】
ステップ２．Ｎ１，Ｎ３−ビス（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）マロンアミド。
2017534653.tif 000063
ステップ１からの化合物（０．５０ｍｍｏｌ）及びイソオキサゾールボロン酸（１．０８ｍｍｏｌ、２．２当量）をトルエン／ＥｔＯＨ（８ｍＬ／８：２）に溶解した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．４７ｍｍｏｌ、７３５ｕＬ、３当量）及びパラジウムテトラキス（０．０９８ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を添加し、９０℃に５時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機部分をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。勾配カラムクロマトグラフィにより、生成物を黄色固体として得た（１１７ｍｇ、ＴＬＣ．１：１／Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）。δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  ９．２５ （ｓ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＮＨ２）、７．６６ （ｄ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， Ａｒ）， ７．２３ （ｄ， ４ Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， Ａｒ）， ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ， ＣＨ２）、２．３９ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）， ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）．
【０１５５】
ステップ３．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
2017534653.tif 000064
ステップ２からの化合物（１１７ｍｇ）をポリリン酸（５８５ｍｇ、５重量当量）によって処理し、１４０℃に５時間加熱した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、超音波処理し、ろ過して所望の生成物を白色固体（６５ｍｇ、ＴＬＣ．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） １１．４３（ｂｒ ｓ、１ Ｈ、ＯＨ）， １１．３０ （ｓ， １ Ｈ， ＮＨ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ， Ａｒ）， ７．５１（ｄｄ，１ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４、１．６， Ａｒ）， ７．３５ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， Ａｒ）， ５．７７ （ｓ， １ Ｈ， ＣＨ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）．
【０１５６】
ステップ４．４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製。
2017534653.tif 000065
化合物ステップ３（０．１５６ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）をＮＥｔ３（０．４６９ｍｍｏｌ、６５ｕＬ、３当量）、ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）によって処理し、６５℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機部分をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。勾配カラムクロマトグラフィにより、所望の中間体４−（２，４−ジクロロキノリン−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを褐色固体（ＴＬＣ．８：２／Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）として与えた。固体をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、６Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、４時間還流させた。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３によってｐＨ９まで中和し、ろ過して、所望の生成物をクリーム色固体（３４ｍｇ、１：１／Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） １２．１５ （ｓ， １ Ｈ， ＮＨ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ， Ａｒ）， ７．６７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， Ａｒ）， ７．４８ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， Ａｒ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ， ＣＨ）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）．
【０１５７】
ステップ５．４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000066
ステップ４からの化合物（０．０３６ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を、１２０℃においてＤＭＳＯ及び２−Ｃｌ−ベンジルアミン（１ｍＬ）の１：１混合物中、一晩中〜４８時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機部分をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。勾配カラムクロマトグラフィにより、所望の生成物を凍結乾燥後にクリーム色固体（１０ｍｇ、ＴＬＣ．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）として与えた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） １０．８６ （ｓ， １ Ｈ， ＮＨ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ， Ａｒ）， ７．７１ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ５．２， ＮＨ）， ７．５６ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， Ａｒ）， ７．４０−７．２１ （ｍ， ６ Ｈ， Ａｒ）， ５．１６ （ｓ， １ Ｈ， ＣＨ）， ４．４６ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ５．２， ＣＨ２）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）．
【０１５８】
実施例１７１．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（２−メトキシベンジル）アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000067
実施例１７０と同様の手順に従うが、ステップ５におけるベンジルアミンを２−ＯＭｅ−ベンジルアミンに置き換えて、所望の生成物をクリーム色固体（７ｍｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） １０．８７ （ｓ， １ Ｈ， ＮＨ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ， Ａｒ）， ７．５８ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ５．２， ＮＨ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， Ａｒ）， ７．３１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， Ａｒ）， ７．２６ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．２， Ａｒ）， ７．１７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．２， Ａｒ）， ７．０４ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．２， Ａｒ）， ６．９０ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ７．２， Ａｒ）， ５．０７ （ｓ， １ Ｈ， ＣＨ）， ４．４０ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ５．２， ＣＨ２）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ， ＯＭｅ）、２．４３ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）．
【０１５９】
実施例１７２．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（２−フルオロベンジル）アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン。
2017534653.tif 000068
実施例１７０と同様の手順に従うが、ステップ５におけるベンジルアミンを２−Ｆ−ベンジルアミンに置き換えて、所望の生成物をクリーム色固体（９ｍｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）  １０．９２ （ｓ， １ Ｈ， ＮＨ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ， Ａｒ）， ７．６４ （ｔ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ５．６， ＮＨ）， ７．４７ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ８．４， Ａｒ）， ７．４０−７．２８ （ｍ， ３ Ｈ， Ａｒ）， ７．２７−７．１４ （ｍ， ２ Ｈ， Ａｒ）， ５．１９ （ｓ， １ Ｈ， ＣＨ）， ４．４９ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ ＝ ５．６， ＣＨ２）， ２．４３ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ， Ｍｅ）。
【０１６０】
実施例１７３〜１７８を、実施例１７０と同様にして得てよい。
【０１６１】
実施例１７９．４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシアミド。
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４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシアミド（３ｍｇ、８％）を、カップリング試薬としてＰｙＢＯＰ（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用することにより、４−（ベンジルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を介して、実施例１６０、ステップ９に概説された同様の手順に従って、白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ（Ｍ＋１） ４３３．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９６ （ｓ， ０Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ０Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，０Ｈ）， ７．３９ − ７．３１ （ｍ， Ｊ ＝８．９、５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．２４ （ｍ， ０Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ０Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ０Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）．
【０１６２】
本発明の具体的な実施形態を本明細書において示して詳細に記載しているが、本発明は、これに限定されない。上記の詳細な説明は、本発明の例示として提供されており、本発明のいずれの限定をも構成するものとして解釈されるべきではない。変更が当業者に明らかであり、本発明の精神から逸脱しない全ての変更が、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
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【国際調査報告】
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