(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ケト−４−エン官能基を含むテストステロンの経皮放出用の安定化マトリックスパッチデバイスであって、前記テストステロンがデバイスの長期の貯蔵時に安定であり、
ａ．酸官能基を含まずかつ貯蔵時に酸官能基を形成しない生物適合性重合体接着剤担体と均質混合されている、有効量の前記テストステロン、及び
ｂ．酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成しない、有効量の浸透増強剤
を含み、
酸官能基を有する物質も、貯蔵時に酸官能基を形成する物質も有さない、上記の安定化マトリックスパッチデバイス。
【請求項２】
前記生物適合性重合体接着剤担体が、Ｎ−ビニルピロリドンおよび２−エチル−ヘキシルアクリレートのブロック共重合体である、請求項１の安定化マトリックスパッチデバイス。
【請求項３】
前記浸透増強剤が、ソルビタンエステルである、請求項１の安定化マトリックスパッチデバイス。
【請求項４】
前記生物適合性重合体接着剤が、アクリル重合体および共重合体よりなる群から選択されるものである、請求項１の安定化マトリックスパッチデバイス。
【請求項５】
前記浸透増強剤が、細胞膜を乱す化合物、溶媒、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１の安定化マトリックスパッチデバイス。
【請求項６】
細胞膜を乱す化合物が、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、およびソルビタンエステル、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、そして溶媒が、水、ジオール、モノアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、アゾン、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項５の安定化マトリックスパッチデバイス。
【請求項７】
３−ケト−４−エン官能基を含むテストステロン及び浸透増強剤を含有する経皮薬剤放出マトリックスパッチデバイスの貯蔵時のそのようなテストステロンの安定化方法であって、
有効量の前記テストステロン及び浸透増強剤と、有効量の生物適合性重合体接着剤担体とを、まず均質に混合し、ここで、前記浸透増強剤と生物適合性重合体接着剤担体は、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成せず、そして
混合した前記テストステロン、浸透増強剤及び生物適合性重合体接着剤担体を放出マトリックスパッチデバイスに前記テストステロンの源として組み込む工程を含む、上記の方法。
【請求項８】
上記放出マトリックスパッチデバイスが請求項１ないし６のいずれかのものである請求項７の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般的に、ステロイドのＡ環内に３−ケト−４−エン官能基を有するステロイド薬剤を安定化させるための薬剤放出組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、そのようなステロイド薬剤の経皮放出用の安定化パッチデバイス、および経皮薬剤放出デバイスでの貯蔵時のステロイド薬剤の安定化法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
および
【発明が解決しようとする課題】
３−ケト−４−エン官能基を有するステロイドには、特定の性ホルモンおよび特定の副腎皮質ホルモン（コルチコステロイド）が含まれる。コルチコステロイドは多くの様々な生理学的機能および薬理学的作用を有する。これらは炭水化物、タンパク質、脂肪およびプリン代謝；電解質および水のバランス；そして心臓血管系の機能、腎臓、骨格筋、神経系、並びに他の器官および組織に影響を及ぼす。治療には、コルチコステロイドはホルモン不全、炎症、および他の症状の治療に用いられ、これに対して性ホルモンは避妊およびホルモン不全に、並びに他の症状の治療に広く用いられる。
【０００３】
プロゲステロンは、月経周期の後半時に卵巣によって、主に黄体から分泌される。周期の終わりにおける黄体からのプロゲステロンの放出の急な減退は、月経開始の主な決定因子となる。黄体期のプロゲステロンによって引き起こされ、そして分泌性子宮内膜につながる、一連の子宮内膜の変化は周知である。頸管内腺もプロゲステロンの影響を受ける。さらに、人の膣上皮のエストロゲン誘導成熟は、プロゲステロンの作用によって妊娠状態に向かって変化し、そして排卵現象と相互関係のある体温上昇現象はプロゲステロンによって生じる。妊娠の際、発育胎盤はプロゲステロンを分泌し始め、大量のプロゲステロンは出産の時まで分泌される。また妊娠の際、および黄体期の少しまで、プロゲステロンは、エストロゲンと作用して、乳腺の腺房の増殖を引き起こす。妊娠の終わりに向かって、腺房は分泌物で満たされ、腺の脈管構造は著しく増加する；しかしながら、乳汁分泌が始まるのは、エストロゲンおよびプロゲステロンの影響が分娩によってなくなった後だけである。
【０００４】
プロゲスチンは、エストロゲンの子宮内膜における増殖作用を妨げるための閉経後ホルモン補充の治療、および機能性子宮出血、月経困難症、月経前緊張症、子宮内膜症、並びに切迫および習慣性流産の治療に用いられる。プロゲスチンは卵巣機能判定の診断に用いられる。これらは経口避妊薬にも用いられる。プロゲスチンは、経口投与および注射による投与のために配合されるが、液体貯蔵部およびマトリックスパッチによる経皮放出も当業界で公知である。しかしながら、これらの薬剤の貯蔵時の安定性には、以下に詳しく説明するように大いに問題がある。
【０００５】
テストステロンは睾丸、卵巣および副腎皮質の制御下で通常合成される。テストステロンの通常の機能は、少年から成人男性になる青春期の顕著な変化で、誰にも知られている。男性の攻撃的および性的行動がアンドロゲンによることも分かっている。テストステロンの血漿レベルでの変化は、月経周期の婦人において観察されている。卵巣および副腎皮質によって分泌されるアドレナリンは、婦人において生理学的に重要であるらしい。治療では、テストステロンは、男性の性機能低下の治療および男女両性における同化作用の促進に主に用いられる。
【０００６】
皮膚および粘膜を通しての薬剤の放出は、他の投与ルートよりも多くの利点がある。第１に、経皮薬剤放出は気軽で、便利で、無理のない薬剤投与法である。胃腸刺激等のような他の本来の不都合さと同様に、経口治療に伴う吸収率および代謝率のばらつきは避けられる。経皮薬剤放出は、どのような薬剤の血中濃度も高度に調整することが可能である。これらの利点は、患者の協力を増し、薬剤の安全性および効力を向上させる。
【０００７】
皮膚は構造的に複雑な比較的厚い膜である。環境から無傷の皮膚を通して中に移動する分子は、角質層およびその表面上の物質にまず侵入しなければならない。そのような分子はその後、生育可能な外皮、乳頭状真皮および毛細管壁に侵入して血流またはリンパ管に入らなけらばならない。そのように吸収されるには、分子は各種組織への侵入に対する様々な抵抗に打ち勝たなければならない。従って、皮膚膜を通しての移送は複雑な現象である。しかしながら、局所組成物または経皮投与薬剤の吸収に対する第１のバリヤーとなるのは角質層である。粘膜は浸透を妨げる角質層がないため、皮膚よりも浸透性が高いので、最近、粘膜を薬剤投与部位として用いることに大きな関心がもたれている。
【０００８】
薬剤を経皮投与するためのデバイスは、一般に、液体貯蔵部パッチまたはマトリックスパッチのいずれかの種類に入る。液体貯蔵部パッチでは、薬剤は液体として貯蔵部に貯蔵され、薬剤はここから皮膚へ拡がる。パッチには、境界層があり、境界膜には薬剤の放出速度を制御する速度制御膜が含まれる。マトリックスパッチでは、薬剤は、薬剤を貯蔵し、放出速度を制御し、そして皮膚へ接着する１つ以上の層から製造しうる重合体マトリックスに貯蔵される。液体貯蔵部パッチはマトリックスパッチよりも、薬剤および重合体材料の不適合性のような問題が少ないので、開発が容易である。しかしながら、マトリックスパッチは液体貯蔵部パッチよりも製造が容易であり、着用するのに快適かつ便利である。
【０００９】
性ホルモン放出用の液体貯蔵部パッチは当業界で公知である。例えば、Ｇｅｒｓｔｅｒ等の米国特許第３．９６４，４８２号には、複数の突起、および薬剤を含有する薬剤貯蔵部を含む薬剤経皮投与用薬剤放出デバイスが記載されており、ここでは、突起が、貯蔵部から延び、そして薬剤を貯蔵部から経皮投与するために角質層に侵入するようになっている。ステロイド投与用のマトリックスパッチも当業界で公知である。例えば、Ｃｈｉａｎｇ等の米国特許第５，２５２，３３４号には、アクリレート接着剤、ステロイド、および任意に浸透増強剤および水溶性重合体を含む接着性マトリックスパッチを用いる、ステロイド、好ましくはエストラジオールの経皮放出が記載されている。Ｂｌａｎｋの米国特許第５，２３２，７０３号には、皮膚を通してエストラジオールを放出するための非架橋水不溶性ビニルピロリドン共重合体マトリックスが記載されている。米国特許第５，０７９，００８号には、オイカリプトールおよびＮ−メチル−２−ピロリドン浸透促進剤と組み合わせた薬剤の放出用ポリイソブチレンマトリックスが記載されている。Ｃｈｉｅｎの米国特許第５，０２３，０８４号には、受胎調節用の経皮プロゲスチン／エストロゲンマトリックスパッチが記載されており、ここで、プロゲスチンおよびエストロゲンは重合体接着剤に分散されている。当業界で認識されていなかったことは、多くの性ホルモンおよびコルチコステロイドを含めた３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが、接着剤、浸透増強剤、賦形剤、およびパッチの他の成分に含まれる酸官能基の存在下で不安定であること、並びにこの不安定性が、そのような酸官能基を含む投与形態での貯蔵時に、そのようなステロイドの量を有意に減じることである。
【００１０】
上記のことから、貯蔵時の薬剤の安定性の問題が大幅に解消されるステロイド含有薬剤組成物、特にステロイド含有マトリックスおよび液体貯蔵部パッチを提供することが、当業界において著しい進歩であることは明らかである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが貯蔵時に安定している、ステロイド含有薬剤組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の目的はまた、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが貯蔵時に安定している、経皮放出用の投与形態を提供することである。
本発明の別の目的は、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが貯蔵時に安定している、そのようなステロイドを放出するための、経皮マトリックスおよび液体貯蔵部投与形態を製造および使用する方法を提供することである。
【００１３】
これらのおよび他の目的は、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが貯蔵時に安定している、有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まずかつ貯蔵時に酸官能基を形成しない担体とを含有する、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤の経皮放出用の安定化パッチデバイスを提供することによって達成することができる。ステロイド薬剤は、性ホルモン、コルチコステロイド、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるのが好ましい。３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤は、そのような官能基のないステロイド、例えば特定のエストロゲン（例えば、エストラジオール）、プロゲスチン、アンドロゲン、およびコルチコステロイドと混合してもよい。安定化パッチデバイスはマトリックスパッチまたは液体貯蔵部パッチのいずれでもよい。マトリックスパッチでは、担体は、ステロイド薬剤を均質混合した、例えば溶解または懸濁した、生物適合性重合体接着剤を構成する。好ましい重合体接着剤は、アクリル重合体および共重合体よりなる群から選択されるものである。液体貯蔵部パッチでは、担体は、ステロイド薬剤を均質混合した粘度の調整された組成物を構成する。粘度の調整された組成物は減粘剤または増粘剤を含有してもよい。担体は、酸官能基を含んでさえいなければ、添加剤、浸透増強剤または賦形剤のような添加剤をさらに含有していてもよい。
【００１４】
３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤を含有する経皮薬剤放出パッチデバイスの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化法は、有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成しない担体の有効量とを、まず均質に混合し、そして混合したステロイド薬剤および担体を経皮薬剤放出パッチデバイスにステロイド薬剤源として組み込む工程を含む。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の安定化されたステロイド含有パッチデバイス、およびそのようなパッチデバイスの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化法について開示および説明する前に、工程および材料は多少変更しうるので本発明がここに記載の特定の工程および材料に限定されないことを述べておく。本発明の範囲は請求の範囲およびそれに対応するものによってのみ限定されるので、ここで用いる用語は、個々の態様の説明のために用いるのであって、限定のために用いるものではない。  本明細書および請求の範囲において、特に断りがなければ、名詞は複数の名詞を意味することもあることに留意しなければならない。従って、例えば、”ステロイド薬剤”含有接着剤層には、２種以上のステロイド薬剤の混合物、”接着剤”には１種以上のそのような接着剤、そして”浸透増強剤”には２種以上の浸透増強剤の混合物が含まれる。
【００１６】
本発明の記載および請求の範囲において、次の用語は以下に示す定義に従って用いる。用語”増強”、”浸透増強”および”透過増強”は、生物学的膜（すなわち、皮膚または粘膜）の薬剤透過性の増加を意味し、その結果、薬剤の膜透過速度が高まることを意味する。用語”透過増強剤”、”増強剤”、”浸透増強剤”、または類似の用語は、そのような浸透増強を達成する物質を意味する。”経皮”放出とは、皮膚または粘膜組織を通り抜けることによる薬剤の放出を意味する。したがって、用語”経皮”および”経粘膜”は、特に断りがなければ、置き換えて用いることができる。用語”皮膚”、”表皮”、”粘膜”等は、特に断りがなければ、置き換えて用いることができる。
【００１７】
”ステロイド薬剤”とは、Ａ環に３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤を意味する。それらのステロイド薬剤には、プロゲスチンおよびアンドロゲンを含む特定の性ホルモン、および特定のコルチコステロイドが含まれる。そのようなプロゲスチンの例はプロゲステロン、エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン（１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸 １７α−エチニル−１９−ノルテストステロン）、ジドロゲステロン（９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）、ジメチステロン（６α−メチル−１７α−［１−プロピニル］−テストステロン）、酢酸クロルマジノン（６−クロロ−６−デヒドロ−１７α−アセトキシプロゲステロン）、ノルゲストレル（１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）、並びにこれらのエステルおよび混合物である。酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＡ）は、３−ケト−４−エン官能基を有する好ましいプロゲスチンである。そのようなアンドロゲンの例はテストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、メタアンドロステノロン、ナンドロロン、ノルエタンドロロン、並びにこれらのエステルおよび混合物である。テストステロンおよびそのエステルは必要な３−ケト−４−エン官能基を有する好ましいアンドロゲンである。そのようなコルチコステロイドの例はヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、並びにこれらのエステルおよび混合物である。
【００１８】
”担体”とは、これらに限定されないが、生物適合性重合体接着剤、粘度の調整された組成物、浸透増強剤、賦形剤、希釈剤、軟化薬、可塑剤、抗刺激剤、不透明剤等、およびこれらの混合物を含む、経皮パッチデバイスの配合成分を意味する。
【００１９】
”マトリックス”、”マトリックス系”または”マトリックスパッチ”とは、生物適合性重合体相、好ましくは感圧接着剤に均質に混合された、すなわち溶解または懸濁された薬剤を意味し、重合体相には他の成分が含まれていてもよく、あるいは増強剤も溶解または懸濁されている。この定義は、そのような重合体相が感圧接着剤に積層されている、あるいはオーバーレイ接着剤と共に用いられている態様を含むことを意味する。マトリックスパッチは経皮薬剤放出分野で公知であり、通常のように重合体相の遠位面上に積層された不透過性フィルム裏材、および経皮使用前には剥離ライナーを含む。本発明のマトリックスパッチは、そのような裏材および剥離ライナーまたはそれらの機能的同等物を含んでいると考えるべきであり、そのような構成部材も酸官能基を含んでいてはならない。米国特許第５，１２２，３８３号（参照することによってここに記載されたものとする）には、裏材および剥離ライナーが記載されている。従って、マトリックス系は、増強剤、および薬剤が皮膚または粘膜を通して移動する関係にあるように薬剤組成物を重合体層中に維持するために配合されてる他の成分または添加剤を任意に含有する、重合体担体中の薬剤組成物の単位投与形態である。
【００２０】
”液体貯蔵部パッチ”とは、粘度の調整された組成物に均質混合され、そして、不透過性裏材面と、経皮使用のための透過性膜および接着剤で適切に形成された反対側の面とを有する、吸蔵性デバイス中に含まれている薬を意味する。剥がすことができる剥離ライナーは、使用前は膜および接着剤を保護する。従って、貯蔵部系は、増強剤、および任意に、薬剤が皮膚または粘膜を通して移動する関係にあるように薬剤組成物を重合体層中に維持するために吸蔵デバイスに配合されている他の成分を含有する、粘度の調整された組成物中の薬剤組成物の単位投与形態である。使用の場合、剥離ライナーを取り除き、パッチを皮膚表面に貼る。増強剤／薬剤の組み合わせは、ゲルまたは軟膏から、存在するならば膜および接着剤を通り抜けて、皮膚表面に拡散し、そこで増強剤は薬剤の皮膚への透過を増大させる。液体貯蔵部パッチは、米国特許第４，８２９，２２４号および米国特許第４，９８３，３９５号（これらは参照することによってここに記載されたものとする）に記載かつ特許請求されているような皮膚表面への付着のための周辺接着性環を有するものであるのが好ましい。
【００２１】
”粘度の調整された組成物”とは、粘度が、選択された粘度にするために減粘剤または増粘剤を加えることによって調整されている、ステロイド薬剤および増強剤、並びに溶剤のような他の任意の添加剤が単一または相分離状態で含まれている賦形剤または担体を意味する。粘度の調整された組成物自体は溶媒として働くことができ、あるいは溶媒または補助溶媒をこれに加えてもよい。そのような粘度の調整された組成物は水または有機ベースのものであり、適当にゲル化または粘稠化した液体または溶媒の混合物を含んでいてもよい。換言すると、そのような粘度の調整された組成物は、これらに限定されないが、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム、ペースト、あるいはステロイド薬剤、および任意に、増強剤および／または選択された溶媒または他の添加剤の外側への拡散を可能にする他の類似の状態を構成していてもよい。粘度の調整に用いる適した増粘剤には、鉱油、石油ゼリー、および各種の水性ゲル化剤、並びに親水性重合体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル重合体増粘剤（例えば、アムスコ（ＡＭＳＣＯ） ６０３８（登録商標）；ウノコール（Ｕｎｏｃａｌ））、低分子量重合体等およびこれらの混合物が含まれる。
【００２２】
薬剤の”有効量”とは、選択された作用をもたらすのに十分な薬剤の量であるが、非毒性の量を意味する。浸透増強剤の”有効量”とは、膜透過性、および対応して、浸透の選択された深さ、投与速度、および薬剤の量の選択された増加をもたらす量を意味する。
【００２３】
ステロイド薬剤、すなわち３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが、酸官能基の存在下で不安定であり、そして分解することを見いだした。この現象は経口、注射または経皮のどのような配合物においても、酸官能基が存在するときいつも生じる。従って、安定化ステロイド薬剤配合物は、そのようなステロイド薬剤を、酸官能基を含まない他の薬剤、担体、賦形剤等のような成分と組み合わせることによって製造しうる。非ステロイド系薬剤または３−ケト−４−エン官能基を含まないステロイドを、”ステロイド薬剤”との混合物の形で含有する配合物も、本発明の範囲に入るものと考えられる。そのような混合物には、エストラジオールまたは他のエストロゲンと、３−ケト−４−エン官能基を有するプロゲスチン、例えばノルエチンドロンアセテート、ノルゲストレルもしくはプロゲステロン、または３−ケト−４−エン官能基を有するアンドロゲン、例えばテストステロンおよびそのエステルとを組み合わせたものが含まれる。本発明は、安定化配合物におけるそのようなステロイド薬剤の経皮放出に関するものである。
【００２４】
皮膚または粘膜を通り抜ける薬剤の流れは、抵抗（拡散係数）または駆動力（拡散勾配）のいずれかを変えることによって増すことができる。流れは、浸透増強剤を用いることによって増加させることができる。浸透増強剤は２つの主な種類の成分、すなわち細胞膜を乱す化合物および溶媒を含む。細胞膜を乱す化合物および溶媒の両方を含む２成分系は当業界、例えば米国特許第４，８６３，９７０号（参照することによってここに記載されたものとする）で公知である。
【００２５】
細胞膜を乱す化合物は当業界で、局所医薬製剤に有用なものとして公知である。これらの化合物は、角質細胞膜の脂質構造を乱すことによって皮膚浸透を助けると考えられる。これらの化合物のリストは１９８２年６月１３日発行のヨーロッパ特許出願４３，７３８号（参照することによってここに記載されたものとする）に記載されている。酸官能基を含まない、あるいは貯蔵または経時変化時に酸官能基を形成しない限り、細胞膜を乱すどのような化合物も本発明の目的に有用である。細胞膜を乱す好ましい化合物には、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、およびソルビタンエステル、並びにこれらの混合物が含まれる。
【００２６】
同様に、本発明で用いうる溶媒は酸官能基を含んでいてはならない。適した溶媒には、水；ジオール、例えばプロピレングリゴールおよびグリセロール；モノアルコール、例えばエタノール、プロパノールおよび高級アルコール；ＤＭＳＯ；ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−ピロリドン；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよび他のＮ−置換アルキル−アザシクロアルキル−２−オン（アゾン）等、並びにこれらの混合物が含まれる。
【００２７】
２成分系に必ずしも伴うものではないが、他の化学増強剤には、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯの水溶液、例えばＨｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許第３，５５１，５５４号；Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許第３，７１１，６０２号；およびＨｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許第３，７１１，６０６号に記載のもの、およびアゾン（Ｎ−置換アルキル−アザシクロアルキル−２−オン）、例えばＣｏｏｐｅｒの米国特許第４，５５７，９４３号に記載のものが含まれる。
【００２８】
いくつかの化学増強剤系は、毒性および皮膚刺激のようなマイナスな副作用を有することがある。米国特許第４，８５５，２９８号には、皮膚刺激性を有する化学増強剤含有組成物によって生じる皮膚刺激を減じるための、抗刺激作用をもたらすのに十分な量のグリセリンを含有する組成物が記載されている。従って、抗刺激剤を本発明の範囲の薬剤含有組成物に加えると有利なことがある。
【００２９】
経皮薬剤放出系は、しばしば都合の悪いことには、経皮薬剤放出系を皮膚に塗布するとき、非常に高投与量の薬剤が初めに放出される、”バースト効果”になることがしばしばある。このバーストすなわち非常に高いレベルはその後、低下したりあるいはしばらくの間横ばいになって、血漿中の薬剤は許容されるレベルに達する。従って、薬剤放出分布は非常に不均一である。同時係属出願第０７／８９７，２６９号には、グリセリンを経皮配合物へ加えると、グリセリンが薬剤の初期投与量を効果的に減少し、同時に、投与量を著しく減じることなく、意図する塗布期間にわたって、薬剤の血流への浸透をより均一に維持することを見いだしたことにより、この問題を解消したことが記載されている。従って、バースト効果を妨げる薬剤を本発明の範囲の薬剤／増強剤組成物に加えると有利になることがある。
【００３０】
図１に、本発明のマトリックスパッチデバイスを説明する態様を一般的に１０で示す。デバイス１０は、塗布位置に接着するようにした積層薬剤含有重合体層の形をしている。デバイス１０の個々の層は、実質的に薬剤不浸透性の遠位裏材１４、皮膚または粘膜へ接着するようにした薬剤積載重合体層１８、および実質的に薬剤不浸透性の近位剥離ライナー２２を含む。
【００３１】
遠位裏材層１４は、使用時に、環境に面する、すなわち、皮膚または粘膜に対して遠い位置にあるパッチ側となっている。裏材層１４の機能は、パッチを保護すること、および薬剤の環境への損失を妨げる不浸透性層を提供することである。従って、選択される材料は実質的に薬剤不浸透性でなければならない。裏材を不透明にすると、露光からの薬剤の分解を妨げることができ有利である。さらに、裏材層１４はデバイスの他の層に結合することおよび他の層を支持することができ、しかも、デバイス１０を使用する人の動きに応じて柔軟でなければならない。変性してまたは変性せずに使用しうる材料は、金属ホイル、金属化ポリホイル、複合ホイル、またはポリテトラフルオロエチレン（”テフロン（登録商標）”）タイプの材料もしくは同等物、ポリエーテルブロックアミドコポリマー（例えば、”ペバックス”コポリマー）、ポリウレタン、例えば”ペラタン（ＰＥＬＬＡＴＨＡＮＥ）（登録商標）”または”エスタン（ＥＳＴＡＮＥ）（登録商標）”ポリマー、塩化ポリビニリデン（サラン（Ｓａｒａｎ）（登録商標）、ナイロン、シリコーンエラストマー；ポリイソブチレン、スチレン、スチレン−ブタジエンおよびスチレン−イソプレンコポリマーに基づくゴム；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、および経皮薬剤放出の技術分野で用いられる他のそのような材料を含有するフィルムよりなる群から選択されるものである。マトリックスデバイスの他の成分と同様に、裏材に選択される材料は、酸官能基を含んでいたり、あるいは経時変化の際に酸官能基を生じるものであってはならない。
【００３２】
ポリマー／薬剤複合体１８の形成に用いられるポリマーは、薬剤に適合し、薬剤の流れを有用なものにするものでなければならない。ポリマー層１８を構成する材料は、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成しない、薬学的に許容される材料よりなる感圧皮膚接触接着剤であるのが好ましい。これはまた、生物適合性、塗布の容易さ、および除去の容易さを含めた経皮パッチに用いられる接着剤のための一般的な基準を満たしていなければならない。接着剤は、好ましくは、薬剤が適度に拡散する材料にすべきである。平衡の後、薬剤は、放出力学の調整に有用な接着層１８全体にわたって拡散する。従って、接着剤層１８に用いる材料を注意深く選択することによって、薬剤のデバイス１０全体にわたる分布を調節することができる。他の有用な基準には、貯蔵部容量を提供する接着剤層１８の適切な薬剤溶解性がある。本発明の実施の際に用いるのが適した接着剤には、天然および合成ゴム、例えばポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエンおよびポリイソプレンがある。他の適した材料にはポリシロキサン、ポリウレタン、可塑化重量ポリエーテルブロックアミドコポリマー（”ペバックス（ＰＥＢＡＸ）”コポリマー）、並びに特定の架橋または非架橋アクリルポリマーおよびコポリマーがある。架橋または非架橋アクリルポリマーおよびコポリマーは、より柔軟性であり、それほど高価ではなく、広い範囲の接着剤配合物を提供し、そしてポリイソブチレン（”ＰＩＢ”）のような他の接着剤よりも薬剤のより良好な溶解性を提供するので、好ましい重合体接着剤である。２つの好ましい接着剤はＮ−ビニルピロリドンおよび２−エチルヘキシルアクリレートのブロックコポリマー（ＴＳＲ、日本の大阪の積水化学社）およびヒドロキシ官能基アクリレート接着剤（ゲルバ（ＧＥＬＶＡ）  ７３７、ミズリー州セントルイスのモンサント  ポリマー  プロダクツ社）である。ポリマーが接着剤であるのが好ましいが、非接着性ポリマーを使用することも本発明の範囲に入ると考えられる。そのような場合、ポリマー層を接着剤に積層するか、あるいは接着剤オーバーレイと共に用いる。とにかく、薬剤と接触するマトリックスデバイスの成分は、酸官能基を含まなかったり、あるいは経時変化の際にそのような酸官能基を形成しないものでなければならない。
【００３３】
近位剥離ライナーまたは可剥性フィルム２２は、デバイス１０を使用するまで、デバイス１０の皮膚に面するまたは近位側を覆っている。従って、近位剥離ライナーまたは可剥性フィルム２２は裏材１４と類似の性質を有すべきであり、同じ材料であるのが好ましい。皮膚または粘膜表面へ接触および接着するために、デバイスの使用直前に、近位剥離ライナー２２を取り除いて、薬剤含有ポリマー層１８を露出させる。従って、近位剥離ライナー２２は、デバイス１０から取り除かれるようになっている。
【００３４】
３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤を含有する経皮薬剤放出パッチデバイスの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化方法は、有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成しない担体の有効量とを、まず均質に混合し、そして混合したステロイド薬剤および担体を、経皮薬剤放出パッチデバイスにステロイド薬剤源として組み込む工程を含む。この方法によると、パッチデバイスはマトリックスパッチまたは液体貯蔵部パッチのいずれでもよく、担体は上記の担体から選択される適したどのような担体でもよい。パッチデバイスは当業界で周知の方法により製造することができる。
【００３５】
【実施例】
実施例１
選択した量のグリセリン、モノオレイン酸グリセロール（ＧＭＯ）、ラウリン酸メチル（ＭＬ）およびエタノールを混合して均質溶液を得た。次に、水を加えて、５６／２０／２０／２／２容量％のエタノール／水／グリセリン／ＧＭＯ／ＭＬを含有する原液を得た。この原液のアリコート（１００ｍｌ）をビンに移し、ＮＥＡを加えて、各ビンの最終濃度を約１０ｍｇ／ｍｌにした。これらのＮＥＡ含有溶液を、薬剤含有率について分析し、そしてビンをシールし、室温（ＲＴ）または４５℃のいずれかで、選択した時間、インキュベートし、ＮＥＡ含有率について再び分析した。ＲＴで一定の十分な時間に生じる分解を促進するために、試料を４５℃でインキュベートした。すなわち、分解実験は、試料をより高い温度でインキュベートすることによってスピートアップすることができた。ＮＥＡ含有率はＨＰＬＣ分析によって測定した。この実験結果は表１に示す。
【００３６】
0004344076.tif 000002
これらの結果から、ＮＥＡは、酸官能基を含まない薬剤組成物中において、ＲＴまたは４５℃のいずれでも１２週間、比較的安定であることが分かる。
実施例２
各ビンに１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース（クルセル（ＫＬＵＣＥＬ） ＨＸＦ、デラウエア州ウイルミントンのアクアロン社）を加えた以外は実施例１の手順に従った。得られたゲルの薬剤含有率は、既知量のゲルをジャーの中に入れ、ゲルをメタノールで一晩撹拌しながら抽出し、そしてＨＰＬＣによってメタノール抽出物のアリコートの薬剤含有率を分析することによって測定した。この実験結果を表２に示す。
【００３７】
0004344076.tif 000003
これらの結果から、ＮＥＡは、酸官能基を含まないゲル化薬剤／増強剤組成物中において、ＲＴまたは４５℃のいずれでも１２週間、比較的安定であることが分かる。そのようなゲル化組成物は、液体貯蔵部パッチのまたは自由な形の経皮放出システムに有用である。
実施例３
各ビンにアリルエーテルで架橋したポリアクリル酸（カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ） １３４２、オハイオ州クリーブランドのＢＦ グッドリッチ社）１．５重量％を加えた以外は実施例２の手順に従った。この架橋ポリアクリル酸は薬剤／増強剤のｐＨを下げるので、十分な２Ｎ ＮａＯＨを加えて、実施例１および２の薬剤／増強剤配合物のｐＨと同等のｐＨ約５．５に調整した。この実験結果を表３に示す。
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これらの結果から、４５℃で１２週間貯蔵すると、酸官能基を含むゲル中のＮＥＡの損失が約９％であることが分かる。これらの結果は、酸官能基が配合物中に存在しないと薬剤損失がほとんどない実施例１および２の結果と対照的である。  ＨＰＬＣ分析（図２）は、酸官能基を含まない配合物には存在しないＮＥＡの分解生成物が、酸官能基を含むゲルに存在することを示している。これらの分解生成物はＮＥＡと比べて０．４７および０．５２の保持時間比（ＲＲＴ）を有していた。これらの分解生成物の試料をＨＰＬＣ流出液から集め、減圧下濃縮し、クロロホルムに再溶解し、そして質量分析法によって分析した。この分析結果から、分解生成物はＮＥＡのヒドロキシ誘導体であることが分かった。ヒドロキシル化の位置ははっきりしないが、６、８および／または１０位置であるらしい。これらの結果は、これらの分解生成物の形成が酸官能部分の存在に関連していることを示している。酸官能部分の存在下におけるＮＥＡの分解はノルエチンドロンへの単純なエステル加水分解ではなく、ＮＥＡ分子の主鎖における求核性置換である。
実施例４
ＮＥＡを含有するマトリックス経皮パッチを次のように製造した。少量のデュロタック（ＤｕｒｏＴａｋ） ８０−１１９６接着剤溶液（酸官能基を含むアクリル接着剤、ニュージャージー州ブリッジウォーターのナショナル  スターチ  ＆  ケミカル社）を予め重量を測定しておいたアルミニウム皿に入れ、その重量を測定した。熱対流炉中で７０℃にて一晩乾燥することによって溶媒を蒸発させ、次いで、皿およびその内容物の重量を再び測定した。乾燥重量を湿量で割り、１００倍することによって、固体含有率を計算した。既知量のデュロタック ８０−１１９６接着剤溶液の重量を測定してガラスビンに入れた。接着剤溶液の重量および接着剤固体含有率から、接着剤の溶液中の量を計算した。適当な量のＮＥＡ（ドイツ ベルリンのシェーリング社）およびモノオレイン酸ソルビタン浸透増強剤（アルラセル（ＡＲＬＡＣＥＬ） ８０、デラウエア州ウイルミントンのＩＣＩ  アメリカ社）を加えて、８１％デュロタック ８０−１１９６、４％ＮＥＡおよび１５％モノオレイン酸ソルビタンを含有する組成物を得た。％は全て乾燥重量に基づいて計算した。次に、各ガラスビンにしっかり蓋をし、実験室用フィルム（パラフィルム（ＰＡＲＡＦＩＬＭ） ”Ｍ”、コネチカット州グリーンウィッチのアメリカン  ナショナル  キャン社）でシールし、全成分が完全に溶解し、溶液が透明になるまで、一晩穏やかに撹拌した。
【００３８】
次に、約８ｍｌのデュロタック ８０−１１９６／ＮＥＡ／モノオレイン酸ソルビタン溶液を珪素化ポリエステル剥離ライナー（イリノイ州西シカゴのリリース  テクノロジー社）上に施し、１０ミルギャップキャスティングナイフでキャストした。このキャスト混合物を熱対流炉中で７０℃にて１５分間乾燥して、厚さ約２ミルの乾燥フィルムを得た。次に、ポリエチレン裏フィルム（ミネソタ州セントポールの３Ｍ社）を乾燥接着剤フィルム上にゴムローラーを用いて積層した。このマトリックスラミネートを薬剤の増大された安定性の評価に用いた。
【００３９】
この実施例に従って配合されたマトリックスパッチ中のＮＥＡの安定性は次のように測定した。パッチ（１０ｃｍ2）をマトリックスラミネートから手でカットし、白色の３×３インチパウチ（スルリン（ＳＵＲＬＹＮ）、アルミニウムホイル、低密度ポリエチレンおよび紙のラミネート；ニュージャージー州イーストオレンジのラップス社）に入れ、パウチ中にヒートシールし、室温（ＲＴ）または４５℃で貯蔵した。試料パッチを０時間でのおよびその後は選択した間隔での薬剤含有率について分析した。剥離ライナーをパッチから剥がす前後に、各温度で貯蔵した３つの試料の重量を測定した。裏フィルムの平均重量は、パッチと同じ寸法の裏フィルム試料１０枚の重量を測定することによって決定した。各パッチ中の接着剤の重量は、裏フィルムの重量を、剥離ライナーを取り除いたパッチの重量から引き算することによって計算した。次に、剥がされたパッチを、しっかりシールした容器内で５０ｍｌのメタノールで２４時間抽出した。メタノール抽出物をＨＰＬＣによって分析して、各パッチの薬剤含有率を測定した。この増大された安定性の試験の結果は表４に示す。
【００４０】
0004344076.tif 000005
これらの結果は、酸官能基を含む接着剤の存在下、４５℃で１４週間貯蔵した後の分解により、約３６％のＮＥＡが失われていることを示している。図３は、酸官能基の存在下での貯蔵時の薬剤成分のこの損失は、分解生成物の形成に関連していることを示しており、ＲＲＴは実施例３のそれと同一であり（図２）、ＮＥＡの分解が実施例３におけるのと同じメカニズムによることを示している。
実施例５
接着剤が酸官能基を含まないアクリルコポリマー（２−エチルヘキシルアクリレートおよびＮ−ビニル−２−ピロリドンのコポリマー；ＴＳＲ、日本の大阪の積水化学社）である以外は実施例４の手順に従って、ＮＥＡを含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８１％ ＴＳＲ、４％ ＮＥＡ、１５％ モノオレイン酸ソルビタン。これらのパッチにおけるＮＥＡの安定性は、実施例４の手順に従って測定した。それらの結果を表５に示す。
【００４１】
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これらの結果は、酸官能基を含まないマトリックスパッチのＮＥＡ含有率が、８．５週まで室温または４５℃で貯蔵したとき、比較的安定していたことを示している。ＮＥＡは、酸官能基が存在しないとき、室温で２年以上貯蔵しても安定であることがさらに分かった。ヒドロキシル化によるＮＥＡの分解は、酸官能基を含むパッチと比べて、抑制されるかあるいは阻止された（図３）。
実施例６
接着剤が酸官能基を含まないアクリルコポリマー（ゲルバ ７３７、ミズリー州セントルイスのモンサント  ポリマー  プロダクツ社）である以外は実施例４の手順に従って、ＮＥＡを含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８１％ ゲルバ ７３７、４％ ＮＥＡ、１５％ モノオレイン酸ソルビタン。このように製造したパッチにおけるＮＥＡの安定性を測定した。それらの結果を表６に示す。
【００４２】
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これらの結果は、酸官能基の不在下で、室温または４５℃にて８週間以上貯蔵したとき、ＮＥＡに有意な損失がなかったことを示している。薬剤は、この配合物において室温で２年以上安定であることをも示した。さらに、ＮＥＡの分解生成物の形成は、酸官能基を含む配合物と比べて、抑制されるかまたは阻止された（図３）。
実施例７
テストステロン（ＴＳ）を含有するマトリックス経皮パッチを、実施例４の手順に従って製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８３％ デュロタック ８０−１１９６、２％ ＴＳ、１５％ モノオレイン酸ソルビタン。このように製造したパッチにおけるＴＳの安定性を測定した。それらの結果を表７に示す。
【００４３】
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これらの結果は、各時点において、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間に、ＴＳ含有率に有意な差があったことを示している。ＴＳは酸官能基を含む接着剤中で不安定であり、ＲＴ試料と比べて、４５℃試料における薬剤損失は１２％および２４％であった。デュロタック ８０−１１９６接着剤中におけるＴＳ含有量の損失は、ＴＳの分解生成物の形成によることが示され、少なくとも１種のＴＳのヒドロキシ誘導体の形成を、分解生成物および確実な６β−ＯＨテストステロンのクロマトグラフィーの特徴を比較することによって確認した。この実施例は、ステロイド薬剤であるテストステロンが、ＮＥＡで観察されたのと同様な求核置換メカニズムによって、酸官能基を含む接着剤中で分解することを示している。
実施例８
デュロタック ８０−１１９６の代わりにデュロタック ８７−２２８７（酸官能基を含まないアクリル接着剤）を用いる以外は実施例７と同様に、ＴＳを含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８８％ デュロタック ８７−２２８７、２％ ＴＳ、１０％ モノオレイン酸ソルビタン。これらのパッチにおけるＴＳの安定性を測定した。それらの結果を表８に示す。
0004344076.tif 000009
これらの結果は、２６週まで、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間で、ＴＳ含有率に有意な差がなく、薬剤は、酸官能基を含まないデュロタック ８７−２２８７接着剤中において４５℃で２６週まで安定であったことを示している。これらの結果から、ステロイド薬剤であるテストステロンが、酸官能基を含まない配合物において貯蔵時に安定であることが分かる。
実施例９
ノルエチンドロン（ＮＥ）を含有するマトリックス経皮パッチを、実施例４の手順に従って製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８８％ デュロタック ８０−１１９６、２％ ＮＥ、１０％ モノオレイン酸ソルビタン。このように製造したパッチにおけるＮＥの安定性を測定した。それらの結果を表９に示す。
【００４４】
0004344076.tif 000010
これらの結果は、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間で、ステロイド薬剤含有率に約１１％の有意な差があったことを示している。従ってステロイド薬剤であるノルエチンドロンは、酸官能基を含む接着剤中において不安定であった。
実施例１０
デュロタック ８０−１１９６の代わりに酸官能基を含まないＴＳＲ接着剤を用いた以外は実施例９の手順に従って、ＮＥを含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８８％ ＴＳＲ、２％ ＮＥ、１０％ モノオレイン酸ソルビタン。このように配合したパッチにおけるＮＥの安定性を測定した。それらの結果を表１０に示す
0004344076.tif 000011
各時点でのデータを比較すると、１１週まで、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間で、ステロイド薬剤含有率に有意な差がなく、そしてステロイド薬剤が、４５℃で１１週まで、酸官能基を含まない接着剤において安定であったことが分かる。
実施例１１
モノオレイン酸ソルビタンを省略した以外は実施例９の手順に従って、ＮＥを含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：９８％ デュロタック ８０−１１９６、２％ＮＥ。このように配合したパッチにおけるＮＥの安定性を測定した。それらの結果を表１１に示す。
【００４５】
0004344076.tif 000012
これらの結果は、１１週までＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間のＮＥ含有率に約１４％の損失があったことを示している。従って、ステロイド薬剤は、酸官能基を含む配合物において不安定であることが分かる。ステロイド薬剤の損失の大きさは、モノオレイン酸ソルビタンを含有するパッチ（実施例９）のそれとほぼ等しい。従って、ステロイド薬剤の不安定性は、酸官能基を含む接着剤との相互作用によるものであり、モノオレイン酸ソルビタン浸透増強剤によるものではない。
実施例１２
レボノルゲストレル（ＬＶＮＧ）を含有するマトリックス経皮パッチを、実施例４の手順に従って製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８９％ デュロタック ８０−１１９６、１％ ＬＶＮＧ、１０％ モノオレイン酸ソルビタン。このように製造したパッチにおけるＬＶＮＧの安定性を測定した。それらの結果を表１２に示す。
【００４６】
0004344076.tif 000013
これらの結果は、１１週までＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間に、約１４％の有意なＬＶＮＧ損失があったことを示している。従って、ＬＶＮＧは、酸官能基を含む接着剤中で不安定であった。
実施例１３
デュロタック ８０−１１９６の代わりに酸官能基を含まないＴＳＲ接着剤を用いる以外は実施例１２の手順に従って、レボノルゲストレル（ＬＶＮＧ）を含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８９％ ＴＳＲ、１％ ＬＶＮＧ、１０％ モノオレイン酸ソルビタン。このように製造したパッチにおけるＬＶＮＧの安定性を測定した。それらの結果を表１３に示す。
【００４７】
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各時点でのデータを比較すると、１１週まで、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間で、ＬＶＮＧ含有率に有意な差がないことが分かる。従って、ステロイド薬剤は、４５℃で１１週まで、酸官能基を含まない接着剤において安定であった。
実施例１４
モノオレイン酸ソルビタンを省略した以外は実施例１２の手順に従って、ＬＶＮＧを含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：９９％ デュロタック ８０−１１９６、１％ ＬＶＮＧ。このように配合したパッチにおけるＬＶＮＧの安定性を測定した。それらの結果を表１４に示す。
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これらの結果は、１１週までＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間に、約１４％の有意なＬＶＮＧ含有率損失があったことを示している。これは、ステロイド薬剤が酸官能基の存在下で不安定であることを確証している。実施例１２との比較から、不安定性は、接着剤との相互作用によるものであり、配合物中のモノオレイン酸ソルビタンに関係ないことが分かる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明によるマトリックスパッチの例の部分断面図である。
【図２】  下記の成分を含有する液体配合物中で貯蔵した後のＮＥＡおよびその分解生成物のＨＰＬＣ分析結果を示すグラフである：Ａ−ゲル化剤なし；Ｂ−１．５％ヒドロキシプロピルセルロース；Ｃ−１．５％架橋ポリアクリル酸。
【図３】  下記の成分を含有するマトリックス配合物中で１１４週間、室温で貯蔵した後のＮＥＡおよびその分解生成物のＨＰＬＣ分析結果を示すグラフである：Ａ−８１％（ｗ／ｗ）ＤｕｒｏＴａｋ（デュロタック）８０−１１９６、４％（ｗ／ｗ）ＮＥＡ、１５％（ｗ／ｗ）モノオレイン酸ソルビタン；Ｂ−８１％（ｗ／ｗ）ＴＳＲ、４％（ｗ／ｗ）ＮＥＡ、１５％（ｗ／ｗ）モノオレイン酸ソルビタン；Ｃ−８１％（ｗ／ｗ）ゲルバ（ＧＥＬＶＡ）７３７、４％（ｗ／ｗ）ＮＥＡ、１５％（ｗ／ｗ）モノオレイン酸ソルビタン。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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