(57)【要約】本発明は下記式Iの化合物であり、【化１】2017502033.tif 000248Ｒ1、Ｒ1A、Ｒ1CからＲ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1、Ｅ、およびＧが明細書に記載の意味を有する化合物であり、抗炎症活性（例えば、以下の１以上の物質の阻害を通して：ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素ファミリー；Ｓｙｋキナーゼ；およびチロシンキナーゼであるＳｒｃファミリー）を有し、薬学的組み合わせを含む治療、特に肺、眼および腸の炎症性疾患を含む炎症性疾患の治療における用途を有する化合物を提供する。
2017502033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体：
【化１】
2017502033.tif 000235
［式（Ｉ）中、
Ｒ1は、
−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2b、
−Ｌ2a−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｒ2c1、
−Ｌ2b−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ2c2、
−Ｌ3−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2e、
−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d1）−Ｑ−Ｒ2f、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2g）Ｒ2h、
−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ2i）ＣＨ3、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ2x）（Ｒ2y）（Ｒ2z）、または
−ＣＨ2−Ｈｅｔ2を示し；
Ｌ1、Ｌ2a、Ｌ2bおよびＬ3は独立して結合−、［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］1-2−、または−ＯＣ（Ｒ3a）（Ｒ3b）−を示し、ここで−ＯＣ（Ｒ3a）（Ｒ3b）−にあるＯ原子はフェニル環に結合しており、またはＬ1、Ｌ2b、もしくはＬ3はＯを示し；
Ｒ2aは−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］−［Ｃ1-4アルキレン］−Ｒ3cを示し、またはＬ1が結合でないときにはＲ2aはＨもしくはＲ4を示していてもよく；
Ｒ2bはＨまたはＣ1-6アルキルを示し、
または、Ｌ1が結合でないときには、Ｒ2aおよびＲ2bはそれらが結合しているＮ原子と共に、完全飽和か、部分飽和である４〜７員環の複素環基を形成しており、その複素環基は（Ｒ2aおよびＲ2bが結合している原子である）１のＮ原子、および必要に応じてＯ、Ｓ、またはＮから選択された1以上のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3cは−［Ｏ−ＣＨ2（ＣＨ2）0-1ＣＨ2］1-12−Ｒ5a、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2を示し；
Ｒ2c1またはＲ2c2は独立して、
１以上のハロ基で置換されていてもよいメチル、
Ｈｅｔ1、
Ｈｅｔ2、もしくは
Ｃ1-2アルキル、ハロ、ＯＨおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルを示し、
または、Ｌ2aが結合でないときには、Ｒ2c1はＲ2c3を示していてもよく、
または、Ｌ2bが結合でないときには、Ｒ2c2はＲ2c3を示していてもよく、
Ｒ2c3はＣ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルまたはフェニルを示し、これらＣ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルまたはフェニルはＣ1-2アルキル、ハロ、ＯＨおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2dはＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ2eはＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＯＨを示し；
または、Ｒ2dおよびＲ2eは共に結合してＣ3-6アルキレンを形成し；
Ｒ2d1はＨまたはＲ2dを示し；
ＱはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2を示し；
Ｒ2fはＲ4を示すが、ＱがＣ（Ｏ）を示すときにはＲ2fはＨを示してもいてもよく；
Ｒ2gおよびＲ2hは独立してＨまたはＲ4を示し；
Ｒ2iはＨまたはメチルを示し；
Ｒ2xは１以上のＯＨ基で置換されたＣ1-6アルキルを示し；
Ｒ2yおよびＲ2zは独立して、ＨまたはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ3aおよびＲ3bは、独立してそれぞれ、Ｈまたはメチルを示し;
Ｒ4は独立してそれぞれ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、およびフェニルは、Ｃ1-2アルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシおよびＮ（Ｒ4a）Ｒ4bから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく;
Ｒ5aはＯＲ5bまたはＮ（Ｒ5c）Ｒ5dを示し；
Ｒ4a、Ｒ4bおよびＲ5bからＲ5dは独立してＨまたは１以上のハロまたはＯＨである置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示すか、Ｒ5cとＲ5d、またはＲ4aとＲ4bはそれらが結合しているＮ原子と共に、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜７員環の複素環基を形成し、その複素環基は（Ｒ5cおよびＲ5d、またはＲ4aおよびＲ4bが結合している）１のＮ原子および、必要に応じてＯ、ＳおよびＮから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1AはＨ、ＯＨ、ハロ、シアノ、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、およびＣ1-6アルコキシは、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ＯＨ、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ1AはＨｅｔ1またはフェニルを示し、このフェニルは、ハロ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1CおよびＲ1Eは独立してＨ、ハロ、シアノまたはメチルを示し；
Ｒ1Dはトリメチルシリル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルを示し、これらＣ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、およびフェニルはＣ1-2アルキル、ハロ、ＯＨおよびＣ1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ1は独立してそれぞれ、全芳香族である５〜１０員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＯＨ、ハロ、Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキルおよび１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である４〜８員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲaおよびＲbはそれらが結合している炭素原子とともに、縮合フェニル環またはピリジル環を形成し、これら縮合フェニル環またはピリジル環は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲaおよびＲbの一方は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキルを、他方は、独立してハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3ハロアルキルを示し；
またはＲaおよびＲbはともに結合してＣ3-5アルキレンまたはＣ3-5アルキニレンを形成し、これらＣ3-5アルキレンまたはＣ3-5アルキニレンは、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ1はＣＨまたはＮを示し；
ＥはＮ（Ｇ1）、ＯまたはＳを示し；
Ｇは
１以上のＹ1で置換されていてもよいフェニル、
１以上のＹ2で置換されていてもよいＨｅｔ3、
Ｒ6a、または
Ｃ（Ｏ）Ｒ6bを示し；
Ｇ1は水素またはＣ1-3アルキルを示し；
またはＧおよびＧ1はともに結合して、
Ｃ3-6ｎ−アルキレン、
２番目および３番目のＣ原子が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2もしくは−Ｎ（Ｒc）−により隔てられたＣ4-5ｎ−アルキレン、または
２番目および３番目のＣ原子、または３番目および４番目のＣ原子が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2もしくは−Ｎ（Ｒc）−により隔てられたＣ6ｎ−アルキレンを形成し、
いずれのｎ−アルキレン基も、ハロ、ＯＨ、オキソ、１以上のハロ原子またはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、および１以上のハロ原子またはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
それぞれのＹ1は、
ハロ、ＯＨ、シアノ、ＳＦ5、ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、
Ｐ（Ｏ）Ｒ6cＲ6d、
Ｅ1−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、
Ｅ2−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g、
Ｅ3−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）（ＣＨ2）0-1ＣＨ2−Ｏ］2-8−Ｒ6h、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6i、
−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ6jＲ6k、
Ｈｅｔa、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
それぞれのＹ2は、独立してオキソまたはＹ1を示し；
Ｅ1は、
直接結合、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−［Ｃ（Ｏ）］p−Ｃ1-8アルキレン、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7a−ＣＨ2−［Ｃ1-7アルキレン］−、または
−Ｑ1−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−を示し、
これら−［Ｃ（Ｏ）］p−Ｃ1-8アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7a−ＣＨ2−［Ｃ1-7アルキレン］−、および−Ｑ1−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−のアルキレン部分は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、およびＯＨから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｅ2は、
直接結合、
−Ｏ−、
−ＮＲ7a−、
Ｃ1-6アルキレン、または
−Ｑ2−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−を示し、
これらＣ1-6アルキレンおよび−Ｑ2−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−のアルキレン部分はハロ、Ｃ1-3アルキルおよびＯＨから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｅ3は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a、−Ｏ−またはＳ（Ｏ）0-2を示し；
Ｑ1およびＱ2は独立してＯまたはＳ（Ｏ）0-2を示し；
ｐは０または１を示し；
Ｒ6aはＣ1-8アルキルを示し、このアルキル基上の１または隣接しない２の炭素原子であって直接Ｅに結合しないものは、ＯおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子に置き換えられていてもよく、および／または上記アルキル基は1以上のＲ8置換基で置換され；
Ｒ6bはＣ1-8アルキルを示し、このアルキル基上の１の炭素原子、または隣接していない２の炭素原子はＯおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、および／または、上記アルキル基は１以上のＲ8置換基で置換され；
Ｒ6cおよびＲ6dは独立してＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシを示し、またはＲ6cおよびＲ6dはともに結合してＣ4-6アルキレンを形成し；
Ｒ6eおよびＲ6fは独立して水素、Ｈｅｔ4、Ｃ1-8アルキルを示し、これらＨｅｔ4、Ｃ1-8アルキルはＲ7b、および／またはＣ1-2アルキル、ハロ、Ｎ（Ｒ7c）Ｒ7d、およびＯＨから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ6eおよびＲ6fはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜７員環の複素環基を形成し、その複素環基が（Ｒ6eおよびＲ6fが結合している）１のＮ原子、および、必要に応じて１以上のＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基は、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6gはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはフェニルを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルは、ハロ、ＯＨ、Ｈｅｔ5、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6h、Ｒ6i、Ｒ6jおよびＲ6kは独立して１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示し、またはＲ6hおよびＲ6iは独立してＨを示し；
Ｒc、Ｒ7a、Ｒ7cおよびＲ7dは独立してそれぞれ、ＨまたはＣ1-3アルキルを示し；
Ｒ7bはＣ1-4アルコキシ、−（Ｓ）0-2−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）1-2−Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｈｅｔ6を示し、これらフェニル、Ｈｅｔ6は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、アミノおよびシアノから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、さらにＨｅｔ6はオキソで置換されていてもよく；
Ｒ8は独立してそれぞれ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｈｅｔ7およびフェニルを示し、これらＣ1-4アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｈｅｔ7およびフェニルは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、アミノおよびシアノから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6およびＨｅｔ7は独立して完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜１０員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された1以上のヘテロ原子を含み；ならびに、
Ｈｅｔaは完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５員環または６員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【請求項２】
下記式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃで示される請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、またはその同位体誘導体［isotopic derivative］であり、
［式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃ中、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1、Ｈｅｔ3、Ｙ2、およびＧ1は請求項１で定義されたものである：
Ｙ1aからＹ1eはそれぞれ請求項１で定義したようにＨまたはＹ1を示し；
nは０、１、２、３、または４を示し；さらに
Ｒ6はＣＨ2−フェニル、Ｃ1-2アルキルまたは−［Ｃ（Ｏ）］0-1−Ｃ1-4アルキレン−Ｈｅｔ7を示し、Ｈｅｔ7は請求項１で定義されたものであり、このＨｅｔ7は、ハロ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ハロアルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で、必要に応じて置換されていてもよい。]。
【化２】
2017502033.tif 000236
【請求項３】
Ｒ1は、
−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2b、
−Ｌ2a−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、
−Ｌ2b−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、
−Ｌ3−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2e、
−ＯＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-2アルキル、
−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d1）−Ｑ−Ｃ1-3アルキル、
−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d1）−Ｑ−（ＣＨ2）1-3−Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、
−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、
−Ｏ−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、または
−ＣＨ2−Ｈｅｔ2を示し、
Ｌ1、Ｌ2a、Ｌ2bおよびＬ3は独立に結合または−ＣＨ2−を示し；
Ｒ2aは−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］−［Ｃ1-2アルキレン］−Ｒ3cを示し、
または、Ｌ1が−ＣＨ2を示すときには、Ｒ2aはＨまたはＣ1-2アルキルを示してもよく、またはＲ2aおよびＲ2bはそれらが結合しているＮ原子と共に、完全飽和である５員環または６員環の複素環基を形成しており、その複素環基は（Ｒ2aおよびＲ2bが結合している原子である）１のＮ原子、および必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されたもう１つのヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はオキソおよびＣ1-2アルキルから選択された１〜３の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ2bはＨもしくはメチルを示し；
Ｒ2d1はＨまたはメチルを示し；
Ｒ3bおよびＲ3bは独立してＨまたはメチルを示し；
Ｒ3cはＨｅｔ1、Ｈｅｔ2または−［Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2］2-5−Ｒ5aを示し；
Ｒ3cはＨｅｔ1、Ｈｅｔ2または−［Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2］2-5−Ｒ5aを示し；
Ｒ2dはメチルまたはエチルを示し；
Ｒ2eはメチルまたはエチルを示し,
またはＲ2dおよびＲ2eは共に結合して−（ＣＨ2）4-5−を形成し；
Ｒ5aはＮ（Ｒ5c）（Ｒ5d）またはＯ−Ｃ1-2アルキルを示し；および／または
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5cおよびＲ5dは独立してＨまたはメチルを示し、またはＲ5cおよびＲ5dはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、もしくは全芳香族である５員環または６員環の複素環基を形成しており、その複素環基が（Ｒ5cおよびＲ5dが結合している原子である）１のＮ原子、および必要に応じてＯ、ＳおよびＮから選択されたもう一つのヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はＯＨ、オキソ、およびＣ1-2アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1AはＨ、Ｃ1-2アルコキシ、または１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシを示し；
Ｒ1CおよびＲ1EはともにＨを示し；および／または
Ｒ1Dはトリメチルシリル、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡ＣＨ、モルホリニル、Ｃ3-6アルキルまたは、メチルで置換されていてもよいＣ3-5シクロアルキルを示す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物
【請求項５】
Ｈｅｔ1は全芳香族である５員環または６員環の複素環基を示し、その複素環基は１のＮ原子、および必要に応じてＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はハロ、メチル、およびメトキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；および／または
Ｈｅｔ2は完全飽和か、または部分飽和である４〜６員環の複素環基を示し、その複素環基がＮ、ＯおよびＳから選択された１または２のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はオキソ、メチル、およびメトキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物
【請求項６】
Ｘ1はＣＨを示し、および／またはＧ1はＨまたはメチルを示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲaおよびＲbはそれらが結合しているＣ原子とともに、縮合フェニル環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ1aからＹ1eのすくなくとも２つがＨであり、他のＹ1aからＹ1eはＨ、ハロ、ＯＨ、シアノ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f−Ｏ−ＣＨ2−［Ｃ1-2アルキレン］−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、Ｅ1−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−［Ｃ1-2アルキレン］−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-4アルキル、Ｅ3−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］2-5−Ｒ6h、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、および１以上のフッ素原子で必要に応じて置換されたＣ1-2アルキルもしくはＣ1-2アルコキシから独立して選択され；
Ｅ1は直接結合またはＣ1-2アルキレンを示し；
Ｒ6eおよびＲ6fは独立して、
Ｈ、
１〜３のＯＨ基またはＨｅｔ6で置換されていてもよいＣ1-5アルキル、または
メチルで置換されていてもよいＨｅｔ4を示し、
または、Ｒ6eおよびＲ6fはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５員環または６員環の複素環基を形成しており、その複素環基が（Ｒ6eおよびＲ6fが結合している原子である）Ｎ原子、および必要に応じて１以上のＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はＯＨ、オキソ、メチル、およびメトキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｅ3は−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨを示し；
Ｒ6gはＣ1-2アルキルまたはＣ3-5シクロアルキルを示し；および／または
Ｒ6hはＨまたはメチルを示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔ3はＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４のヘテロ原子を含む、部分飽和もしくは全芳香族である５〜１０員環の複素環基、または
Ｎ、ＯおよびＳから選択された１または２のヘテロ原子を含む、完全飽和の５員環もしくは６員環の複素環基を示し；
それぞれのＹ1は、独立してオキソ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシまたは１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキルを示し；および／または
ｎは０、１または２を示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6はＣ1-8アルキルまたは−［Ｃ（Ｏ）］0-1−（ＣＨ2）1-3−Ｈｅｔ7を示し、このＨｅｔ7はメチルおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および／または
Ｈｅｔ7はＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３のヘテロ原子を含む、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５員環または６員環の複素環基を示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１で示される化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体であり、Ｒ1、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｈｅｔ3、Ｙ1aからＹ1e、Ｙ2、Ｒ6およびＧ1は請求項１〜１０で定義されたものであり、さらに；
Ｘ1aおよびＸ1bの一方はＣＨを示し、他方は、ＣＨまたはＮを示す、請求項１〜１０に記載の化合物。
【化３】
2017502033.tif 000237
【請求項１２】
下記式Ｉａもしくは式Ｉａ１の化合物であり、そのいずれにおいても：
Ｙ1aからＹ1eの全てはＨであり；または
Ｙ1aからＹ1eの３または４はＨであり、残りのＹ1aからＹ1eはフルオロ、クロロ、シアノ、
−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2（ＣＨ2）1-2−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］2-4−ＣＨ3、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2（ＣＨ2）1-2−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、
−Ｏ−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］2-4−ＣＨ3、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、または１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ、必要に応じて置換されるメチルまたはメトキシから独立して選択される、請求項１〜８および１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ3c、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−（モルホリン−４−イル）−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、
−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、  −Ｐ（Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、
−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、
−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、
−Ｏ−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3または−ＣＨ2−Ｈｅｔ2を示し；
Ｒ3cは−［Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2］2-4−Ｒ5aまたはＨｅｔ2を示し；
Ｒ1AはＨ、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシを示し；
Ｒ1CおよびＲ1Eは共にＨを示し；
Ｒ1Dはトリメチルシリル、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡ＣＨ、モルホリノ、またはＣ3-5アルキルを示し；および／または、
Ｈｅｔ2は完全飽和である４員環、５員環、または６員環の複素環基を示し、その複素環基がＮ、ＯおよびＳから選択された１または２のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基がオキソまたは１以上のメチル基で置換されていてもよい、請求項１〜１２に記載の化合物。
【請求項１４】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（６−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル  メタンスルホネート；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）−ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ジメチルホスホリル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（７−メチル１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル  メタンスルホネート；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−オキソインドリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ダイオキシン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（ジメチルホスホリル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（（ジメチル（オキソ）−ラムダ−６−スルファニリデン）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−メチル２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２、２−ジオキシド−１、３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジエチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ、６Ｒ）−２、６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−モリホルノエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメチル−フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−クロロ−５−メチルメチルエチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）−ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メチルフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−メチル２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド；
（Ｒ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
１−（４−（（２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（２、３−ジフルオロ−４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル  メタンスルホネート；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（ｔｒｉフルオロメチル）−フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（ジメチルホスホリル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（２、３−ジクロロ−４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
３−（（４−（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−２、３−ジクロロフェンオキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−スルファモイルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（（２−モリホルノエチル）カルバモイル）−フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２、２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンジル）アセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンジル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（（２−モリホルノエチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−  カルバモイル−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（１、３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ヒドロキシ−２、２−ｂｉｓ（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（３−（１−オキシドチオモルホリノ）プロピル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２、２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（７−メチル１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−メチルＮ−（２−モリホルノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）−３−［４−［［２−［３−メトキシ４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
４−［［４−［［４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシＮ−（１−メチル４−ピペリジル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）−３−［４−［［２−［３−メトキシ５−［メチル（３−モルホリノプロピル）スルファモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ３−メチルスルフィニル−フェニル）−３−［４−［［２−［３−シアノ−５−（３−モルホリノプロポキシ）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
３−［［４−［［４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル５−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシＮ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−メチルＮ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−メチルＮ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−メチルＮ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンゼン
スルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；および
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体が、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤、または担体に混合されたものを含む医薬製剤。
【請求項１６】
（Ａ）請求項１〜１４に記載された化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体；および
（Ｂ）その他の治療薬
を含み、（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが、薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体に混合されて処方される組み合わせ製品。
【請求項１７】
治療に使用する、請求項1〜１４に記載された化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体。
【請求項１８】
炎症性疾患の治療または予防に使用する、請求項１〜１４に記載された化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、もしくは同位体誘導体、請求項１５で定義された医薬製剤、または請求項１６で定義された組み合わせ製品。
【請求項１９】
請求項１〜１４に記載された化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、もしくは同位体誘導体、請求項１５で定義された医薬製剤、または請求項１６で定義された組み合わせ製品の使用であって、炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調剤するための使用。
【請求項２０】
炎症性疾患の治療または予防の方法であり、請求項１〜１４に記載された化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、もしくは同位体誘導体、請求項１５で定義された医薬製剤、または請求項１６で定義された組み合わせ製品を、患者に有効量投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記炎症性疾患が潰瘍性大腸炎、 クローン病、 グルテン過敏性腸症(セリアック病)、 好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病[intestinal graft versus host disease]、 結膜炎、 アレルギー性結膜炎、 乾性角結膜炎(ドライアイ)、 緑内障、 糖尿病網膜症、 黄斑浮腫(糖尿病黄斑浮腫を含む)、 網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、 非滲出型および/または滲出型の加齢黄斑変性(AMD)、 白内障手術後の炎症、 ブドウ膜炎(後部ブドウ膜炎、 前部ブドウ膜炎、および全ブドウ膜炎を含む)、角膜および角膜細胞の移植拒絶反応、 嚢胞性線維症、 肺高血圧症、 肺サルコイドーシス、 特発性肺線維症、COPD (慢性気管支炎および肺気腫を含む)、 ぜんそく、 小児ぜんそく、 アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、 接触性の皮膚炎または乾癬、アレルギー性鼻炎 、 鼻炎および副鼻腔炎を含む一覧から選択される、請求項１４に記載の化合物、請求項１５に記載の使用、または請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記炎症性疾患が潰瘍性大腸炎、クローン病、またはブドウ膜炎である、請求項１４に記載の化合物、請求項１５に記載の使用、または請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症性疾患がぜんそくまたはＣＯＰＤである、請求項１４に記載の化合物、請求項１５に記載の使用、または請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
以下の過程を含む式Iの化合物を調製する過程：
(a)Ｚ1およびＺ2の一方は式ＩＶ、他方は式Ｖの構造フラグメントであり、式ＩＶ、Ｖ中においてＲ1、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1、ＥおよびＧは請求項１〜１３のいずれか１項で定義されたものである、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩとの化合物の反応；
【化４】
2017502033.tif 000238
【化５】
2017502033.tif 000239
【化６】
2017502033.tif 000240
【化７】
2017502033.tif 000241
(ｂ）Ｚ1が上記で定義されたものである式ＩＩａの化合物と好適なアジド形成剤との反応であり、中間体であるアシルアジド（式：Ｚ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ3）を分離せずに、熱転位反応させることで、上記で定義された式IIIの化合物と反応するような式IIの化合物をin situで得る反応；
【化８】
2017502033.tif 000242
(ｃ）ＬＧ1は脱離基を示し、Ｚ1は上記で定義されたものである下記式ＩＩｂの化合物と、上記で定義した式IIIとの化合物との反応；
【化９】
2017502033.tif 000243
(ｄ）ＬＧ2は脱離基を示し、Ｒ1、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、ＲbおよびＸ1は請求項１〜１３で定義されたものである式ＶＩの化合物と、ＥおよびＧは請求項１〜１３で定義されたものである下記式ＶＩＩの化合物との反応；
H-E-G            VII
【化１０】
2017502033.tif 000244
(ｅ）Ｒ1が−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2bを示す式ＶＩの化合物を調製するための反応であり、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1、ＥおよびＧは請求項１〜１３で定義されており、ＲXはＨまたはＣ1-4アルキルを示す式ＶＩＩＩの化合物と、Ｒ2aおよびＲ2が請求項１〜１３で定義されたものであるＩＸの化合物との反応；
【化１１】
2017502033.tif 000245
【化１２】
2017502033.tif 000246
（ｆ）前記式Ｉの化合物を調製するための反応であり、Ｒ1が−ＣＨ2−Ｈｅｔ2を示し、このＨｅｔ2がＮ原子を介してＣＨ2基と結合しており、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1、ＥおよびＧが請求項１〜１３で定義されたものである式ＩＸａの化合物と、
（ｉ）Ｈｅｔ2aが完全飽和か部分飽和である４〜８員環の複素環基を示し、その複素環基は、（式ＩＸｂの化合物に示されているＨ原子に結合している）少なくとも１つのＮ原子を含み、さらに上記複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらにＯＨ、オキソ、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよい、式ＩＸｂの化合物；および
（ｉｉ）還元剤；
との反応。
【化１３】
2017502033.tif 000247
H-Het2a            IXb
または、
（ｇ）式Ｉの化合物のＯ−またはＮ原子上に保護基を有している、式Ｉの化合物の保護誘導体の脱保護。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素ファミリー（例えばそのαキナーゼサブタイプ；Ｓｙｋキナーゼ；およびチロシンキナーゼのＳｒｃファミリー）の１以上を抑制する（本明細書においてはｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターという）などの、抗炎症剤である化合物に関する。
【０００２】
また、本発明はそのような化合物の、単薬療法、併用療法をも含む治療、特に炎症性の肺の疾患（喘息や慢性閉塞性肺疾患など）、眼の疾患（ブドウ膜炎など）および消化管の疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎）を含む炎症性疾患の治療における使用にも関する。
【０００３】
この明細素における明らかに先に公表された文献のリストや議論は、必ずしもその文献が技術水準の一部であったり、または共通の一般的知識であると認識するべきものではない。
【背景技術】
【０００４】
４つのｐ３８ＭＡＰＫアイソフォーム（α、β、γおよびδ）が同定されており、それぞれのアイソフォームは異なった組織発現パターンを示す。ｐ３８ＭＡＰＫαおよびβのアイソフォームは体全体でみられ、多くの異なったタイプの細胞に存在しており、多くの既に発表された小分子化合物により阻害される。
【０００５】
早い段階で働くインヒビターはこれらのアイソフォームが多くの組織に分布しており、オフ・ターゲット効果を引き起こすために高い毒性を示す。近年同定されたインヒビターの一部はｐ３８ＭＡＰＫαおよびβへの選択制が改善されており、安全域が広くなっている。
【０００６】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼはヒトの疾患、例えば重症の喘息、ＣＯＰＤ、および炎症性腸疾患(ＩＢＤ）における慢性的、持続的な炎症の開始や維持に関わる多くのシグナル伝達経路において極めて重要な役割を果たすと考えられている。
【０００７】
現在、ｐ３８ＭＡＰキナーゼが一連の炎症誘発性サイトカインによって活性化され、その活性化がさらに別の炎症誘発性サイトカインを動員したり放出させたりすることを示す十分な文献がある。事実、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターを用いた治療により、患者の疾患活動性が改善を示したという臨床試験からのデータもある。例えば、Smithはｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターのヒトＰＢＭＣ細胞からのＴＮＦα放出における阻害効果（ＩＬ−８についてはその効果はない）ことについて記載している(Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404)。
【０００８】
ＣＯＰＤおよびＩＢＤの治療におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターの使用も提案されている。ｐ３８ＭＡＰＫα／βを標的とする小分子のインヒビターが、以下について様々な炎症についてのパラメーターを下げる効果があることが証明されている：
−通常、コルチステロイドに非感受性である、ＣＯＰＤ患者から得た細胞および組織(Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404)；
-ＩＢＤ患者からの生検試料(Docena, G. et al., J. of Trans.Ｉmmunol., 2010, 162:108-115)；および
-インビボの動物モデル(Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902；Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167)。
【０００９】
Irusenおよび共同研究者らは、核におけるグルココルチコイドレセプター（ＧＲ）の結合親和性の減少によりｐ３８ＭＡＰＫα／βがコルチステロイド非感受性に関与している可能性についても示唆した(Irusen, E. et al., J. Allergy Clin.Ｉmmunol., 2002, 109:649-657)。炎症性疾患における一連の、ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９、およびＳＣＩＯ３２３を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターによる臨床試験は、既述されている(Lee,ｍ. R. and Dominguez, C., Currentｍed. Chem., 2005, 12:2979-2994.)しかしながら、ヒトの慢性的な炎症性疾患の治療においてｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターの使用を妨げる主な障害は患者にみられる毒性である。これは、特に上述されたすべての化合物を含む多くの化合物について、進められてきた臨床開発から撤退する結果になるほど重篤なものであった。
【００１０】
ＣＯＰＤはその疾患のもととなる炎症が、吸入コルチステロイドの抗炎症効果に対して実質的に抵抗性であることが報告されている疾患である。結果として、ＣＯＰＤの治療における優れた戦略は先天性の抗炎症効果および吸入コルチステロイドに対するＣＯＰＤ患者の肺組織の感受性を高める可能性の両方に介入することを進めることだろう。最近Mercado et al.(2007；American Thoracic Society Abstract A56)はｐ３８ＭＡＰＫγをサイレンシングすることでコルチステロイドに対する感受性を取り戻す可能性があることについて論証した。したがって、ＣＯＰＤの治療においてｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターを使うことは、患者にとって二つの利益があるかもしれない。
【００１１】
喘息またはＣＯＰＤの診断を受けている多くの患者はコントロールできない症状や病状の悪化に苦しめられており、入院に至ることもある。これは吸入コルチコイドと長時間作用性βアゴニストの併用を含む、最新の、現在用いることができる治療方法をもちいているにも関わらず引き起こされる。この十年で蓄積されてきたデータは肺の疾患の基となる炎症性の構成要素の効果的な調節に失敗することが病状の悪化が引き起こされるおもな原因であるだろうことを示している。抗炎症性物質としてのコルチコイドの効能が、特に喘息の治療における吸入コルチステロイドにおいて確立されたことで、これらの知見は徹底した研究を引き起こした。研究結果は、いくつかの外界からの刺激が患者の肺におけるコルチステロイド−非感受性の炎症性を引き起こすことをつきとめた。一例としては、喘息及びＣＯＰＤに伴って疾病率が特に有意に上がるウイルス性上部呼吸道感染症（ＵＲＴＩ）に起因する反応である。
【００１２】
ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋキナーゼの両方を阻害する化合物がライノウイルスの複製に対して効果的な薬剤であり(Charron, C.E. et al., WO 2011/158042)、ｐ５９−ＨＣＫを阻害する化合物がインフルエンザウイルスの複製に効果的であることは開示されている(Charron, C.E. et al., WO 2011/070369)。
ｐ３８ｍＡＰＫの抑制と合わせると、これらは慢性的な呼吸器疾患を持つ患者の治療のための化合物が持つ特性として特に魅力的なものである。
【００１３】
あるｐ３８ｍＡＰＫインヒビターはＲＳウイルスの複製のインヒビターとしても記載されている(Cass L. et al., WO 2011/158039)。
【００１４】
ＩＢＤの正確な病因は判っていないが、内腔の細菌叢の構成要素に対する、過剰に、あるいは不十分にコントロールされている粘膜の炎症性反応を促進するために互いに影響する遺伝的、環境的要因が影響すると考えられている。この反応は末梢からの炎症性の好中球、樹状細胞、およびＴ−細胞の浸潤により調節されている。炎症性細胞においてｐ３８がユビキタスに発現していることから、ＩＢＤモデルにおける研究の明確な標的となった。ＩＢＤの動物モデルおよびＩＢＤ患者のヒト生検試料におけるｐ３８インヒビターの効果を調べる研究はｐ３８がＩＢＤの治療の標的になるだろうことを示した(Hove, T. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. of Trans.Ｉmmunol,. 2010, 162:108-115)。しかしながら、これらの知見はｐ３８インヒビターでは効果がないと報告した他のグループ(Malamut G. et al., Dig. Dis. Sci, 2006, 51:1443-1453）と完全には一致していない。クローン病の患者にｐ３８αインヒビターＢＩＲＢ７９６を用いた臨床試験はＣ反応性タンパク量を改善するという臨床効果の可能性を示した。しかしながら、この改善は一過性のものであり、８週間までに基に戻った(Schreiber, S. et al., Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4:325-334)。重症のクローン病の患者におけるＣＮＩ−１４９３、Ｐ３８およびＪｎｋインヒビターの効果を調べた小規模の臨床研究では、臨床スコアにおける有意な改善が８週間以上見られた(Hommes, D. et al.Gastroenterology. 2002 122:7-14)。
【００１５】
Ｔ細胞は消化管の炎症の調節に重要な役割を果たしていることが知られている。Ｐｏｗｒｉｅおよび同僚らによる先駆的な研究はナイーブＣＤ４＋細胞を重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）の動物に移植することで共生細菌の存在によって大腸炎を発症することを示した(Powrie F. et al. IntＩmmunol. 1993 5:1461-71)。さらに、ＩＢＤ患者の粘膜の研究はＣＤ４＋細胞のアップレギュレーションを示し、ここで患者がクローン病または潰瘍性大腸炎であるかによってＴｈ１（ＩＦＮｇ／ＩＬ−２）が上昇するか、またはＴｈ２（ＩＬ５／ＴＧＦｂ）上昇するかの偏りが見られた(FussＩJ. et al. JＩmmunol. 1996 157:1261-70.)。同様に、ベーチェット病の患者の血清においてサイトカイン（ＩＬ−１７、およびＩＬ−２３）に伴うＴ細胞数の増加を報告するいくつかの研究により、Ｔ細胞が眼の炎症性疾患に重要な役割を果たすことが知られている(Chi W. et al. Invest OphthalmolＶis Sci. 2008 49:3058-64)。これを支持して、Direskeneli、および同僚らは、ベーチェット患者の末梢血において、Ｔｈ１７細胞が増加し、またＴｒｅｇ細胞が減少することを示した(Direskeneli H. et al. The Journal of allergy and clinical immunology.J Allergy ClinＩmmunol. 2011 128:665-6)。
【００１６】
Ｔ細胞の活性を阻害する一つのアプローチはＴ細胞受容体シグナル伝達複合体の活性に関わっているキナーゼを標的にすることである。ＳｙｋおよびＳｒｃファミリーキナーゼはこの伝達経路において重要な役割を果たしていることが知られており、ここでＳｒｃ  ファミリーキナーゼ、ＦｙｎおよびＬｃｋはＴ細胞受容体の下流で活性化される最初のシグナル分子である(Barber EK. et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.PNAS 1989 86:3277-81)。それらはＴ細胞受容体のチロシンリン酸化を開始し、Ｓｙｋファミリーキナーゼ、ＺＡＰ−７０を動員する。動物を用いた研究では、ＺＡＰ−７０をノックアウトするとＳＣＩＤの表現型となることが示された(Chan AC. et al. Science (New York, N.Y.).Science. 1994 10;264(5165):1599-601)。
【００１７】
ＳｙｋインヒビターＦｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂを用いた、リューマチ性関節炎の患者の臨床試験において、患者の臨床結果の改善並びにＩＬ−６およびＭＭＰ−３の血漿内濃度が減少したことによってＳｙｋが抗炎症性のターゲットである可能性が示された(Weinblatt ME. et al. Arthritis and rheumatism.Arthritis Rheum. 2008 58:3309-18)。Ｓｙｋキナーゼは造血系の細胞、特にＢ細胞および成熟Ｔ細胞において広く発現されている。免疫受容体チロシン活性化（ＩＴＡＭ）モチーフとの相互作用を通じてＳｙｋは炎症性細胞において免疫受容体シグナル伝達と同様にＴ細胞およびＢ細胞の増殖の調節において重要な役割を果たしている。Ｓｙｋの活性化は、ＩＢＤおよびリューマチ性関節炎を含む炎症性疾患においてアップレギュレーションがよく見られる、炎症性の伝達物質であるＩＬ−６およびＭＭＰの放出につながる(Wang YD. et al. World J Gastroenterol 2007；13: 5926-5932, LitinskyＩ et al. Cytokine. 2006 Jan 33:106-10)。
【００１８】
細胞シグナル伝達における炎症誘発性の経路の活性を調節するという重要な役割に加えて、現在ではキナーゼは、ＤＮＡの完全性の維持(Shilo, Y. Nature Reviews Cancer, 2003, 3: 155-168)および細胞分裂における複雑なプロセスを協調させることを含む、様々な細胞機能の活性を調節することも確認されている。
実際に、あるキナーゼインヒビター（いわゆる「Ｏｌａｈａｒｓｋｙキナーゼ」）がインビトロにおいて小核形成の頻度を変えることがわかっている(Olaharsky, A. J. et al., PLoS Comput. Biol., 2009, 5(7))。
【００１９】
小核形成は有糸分裂のプロセスのかく乱に関わっているか、あるいはそれに伴っており、したがって望ましいものではない。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３α（ＧＳＫ３α）を阻害することが、キナーゼインヒビターが小核形成を促進する可能性を上げる特に重要なファクターであることがわかった。また、ＲＮＡｉによるＧＳＫ３βキナーゼの抑制が小核形成を促進することも報告されている(Tighe, A. et al., BMC Cell Biology, 2007, 8:34)。
【００２０】
分子の投与量を最適化することおよび/または投与経路を変えることで、ＧＳＫ３αのようなＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼを阻害することによる副作用を止めることが可能かもしれない一方で、さらにＧＳＫ３αのようなＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼの阻害、および／または有糸分裂のプロセスのかく乱（例えば有糸分裂アッセイで測定できる）が、低いか無視できる程度である、治療上有用である分子を同定することがさらに有益であるだろう。
【００２１】
尿素の誘導体を含む様々な化合物が1以上のキナーゼを阻害することが開示されている。そのような化合物の例は以下に掲載されている。
WO 99/23091, WO 00/041698, WO 00/043384, WO 00/055139, WO 01/36403, WO 01/4115, WO 02/083628, WO 02/083642, WO 02/092576, WO 02/096876, WO 2003/005999, WO 2003/068223, WO 2003/068228, WO 2003/072569, WO 2004/014870, WO 2004/113352, WO 2005/005396, WO 2005/018624, WO 2005/023761, WO 2005/044825, WO 2006/015775, WO 2006/043090, WO 2007/004749, WO 2007/053394, WO 2013/050756, WO 2013/050757, WO 2014/027209, WO 2014/033446, WO 2014/033447, WO 2014/033448, WO 2014/033449, WO 2014/076484, WO 2014/140582, WO 2014/162126, WO 2014/162122,、およびWO 2014/162121。
さらに、以下の論文において他の化合物の例が掲載されていることがわかる:
-Curr. Opin. Drug Devel.(2004, 7(5), 600-616);
-J.ｍed. Chem.(2007, 50, 4016-4026；2009, 52, 3881-3891；and 2010, 53, 5639-5655);
-Bioorg.ｍed. Chem. Lett.(2007, 17, 354-357；2008, 18, 3251-3255；2009, 19, 2386-2391；and 2010, 20, 4819-4824);
-Curr. Top.ｍed. Chem.(2008, 8, 1452-1467);
-Bioorg.ｍed. Chem.(2010, 18, 5738-5748);
-Eur. J. Pharmacol.(2010, 632, 93-102）、および
-J. Chem.Ｉnf.ｍodel.(2011, 51, 115-129)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第１９９９／２３０９１号
【特許文献２】国際公開第００／０４１６９８号
【特許文献３】国際公開第００／０４３３８４号
【特許文献４】国際公開第００／０５５１３９号
【特許文献５】国際公開第０１／３６４０３号
【特許文献６】国際公開第０１／４１１５号
【特許文献７】国際公開第０２／０８３６２８号
【特許文献８】国際公開第０２／０８３６４２号
【特許文献９】国際公開第０２／０９２５７６号
【特許文献１０】国際公開第０２／０９６８７６号
【特許文献１１】国際公開第２００３／００５９９９号
【特許文献１２】国際公開第２００３／０６８２２３号
【特許文献１３】国際公開第２００３／０６８２２８号
【特許文献１４】国際公開第２００３／０７２５６９号
【特許文献１５】国際公開第２００４／０１４８７０号
【特許文献１６】国際公開第２００４／１１３３５２号
【特許文献１７】国際公開第２００５／００５３９６号
【特許文献１８】国際公開第２００５／０１８６２４号
【特許文献１９】国際公開第２００５／０２３７６１号
【特許文献２０】国際公開第２００５／０４４８２５号
【特許文献２１】国際公開第２００６／０１５７７５号
【特許文献２２】国際公開第２００６／０４３０９０号
【特許文献２３】国際公開第２００７／００４７４９号
【特許文献２４】国際公開第２００７／０５３３９４号
【特許文献２５】国際公開第２０１３／０５０７５６号
【特許文献２６】国際公開第２０１３／０５０７５７号
【特許文献２７】国際公開第２０１４／０２７２０９号
【特許文献２８】国際公開第２０１４／０３３４４６号
【特許文献２９】国際公開第２０１４／０３３４４７号
【特許文献３０】国際公開第２０１４／０３３４４８号
【特許文献３１】国際公開第２０１４／０３３４４９号
【特許文献３２】国際公開第２０１４／０７６４８４号
【特許文献３３】国際公開第２０１４／１４０５８２号
【特許文献３４】国際公開第２０１４／１６２１２６号
【特許文献３５】国際公開第２０１４／１６２１２２号
【特許文献３６】国際公開第２０１４／１６２１２１号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Curr. Opin. Drug Devel.(2004, 7(5), 600-616);
【非特許文献２】J.ｍed. Chem.(2007, 50, 4016-4026；2009, 52, 3881-3891；and 2010, 53, 5639-5655);
【非特許文献３】Bioorg.ｍed. Chem. Lett.(2007, 17, 354-357；2008, 18, 3251-3255；2009, 19, 2386-2391；and 2010, 20, 4819-4824);
【非特許文献４】Curr. Top.ｍed. Chem.(2008, 8, 1452-1467);
【非特許文献５】Bioorg.ｍed. Chem.(2010, 18, 5738-5748);
【非特許文献６】Eur. J. Pharmacol.(2010, 632, 93-102）and
【非特許文献７】J. Chem.Ｉnf.ｍodel.(2011, 51, 115-129).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
それにもかかわらず、新規のキナーゼインヒビター、特に炎症の治療に適当であるｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターの代わりとなるものについての同定および開発の必要性が残っている。特に現在使用できる治療法を超える治療上の潜在的な力があり、特に優れた治療指標を示すような（例えば少なくとも同等の有効性があり、さらに１以上の側面において、従来の薬剤と同じ投与量において毒性が低い）インヒビターの需要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
我々は驚くべきことに、ある特定のフェニル尿素が１以上のｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＳｙｋおよびＳｒｃファミリーキナーゼを阻害することで優れた抗炎症性を有することを見出した。
【００２６】
従って本発明の第１の様態は、式Ｉの化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体であり、これらの化合物を以下、「本発明の化合物」という。
【００２７】
【化１】
2017502033.tif 000003
【００２８】
式（Ｉ）中、
Ｒ1は、
−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2b、
−Ｌ2a−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｒ2c1、
−Ｌ2b−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ2c2、
−Ｌ3−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2e、
−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d1）−Ｑ−Ｒ2f、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2g）Ｒ2h、
−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ2i）ＣＨ3、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ2x）（Ｒ2y）（Ｒ2z）、または
−ＣＨ2−Ｈｅｔ2を示し；
Ｌ1、Ｌ2a、Ｌ2bおよびＬ3は独立に結合−、［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］1-2−、または−ＯＣ（Ｒ3a）（Ｒ3b）−を示し、ここで−ＯＣ（Ｒ3a）（Ｒ3b）−にあるＯ原子はフェニル環に結合しており、またはＬ1、Ｌ2b、もしくはＬ3はＯを示し；
Ｒ2aは−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］−［Ｃ1-4アルキレン］−Ｒ3cを示し、またはＬ1が結合でないときにはＲ2aはＨもしくはＲ4を示していてもよく；
Ｒ2bはＨまたはＣ1-6アルキルを示し、
または、Ｌ1が結合でないときには、Ｒ2aおよびＲ2bはそれらが結合しているＮ原子と共に、完全飽和か、部分飽和である４〜７員環の複素環基を形成しており、その複素環基は（Ｒ2aおよびＲ2bが結合している原子である）１のＮ原子、および必要に応じてＯ、Ｓ、またはＮから選ばれた1以上のヘテロ原子を含んでおり、さらに上記複素環基はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3cは−［Ｏ−ＣＨ2（ＣＨ2）0-1ＣＨ2］1-12−Ｒ5a、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2を示し；
Ｒ2c1またはＲ2c2は独立に、
１以上のハロ基で置換されていてもよいメチル、
Ｈｅｔ1、
Ｈｅｔ2、もしくは
Ｃ1-2アルキル、ハロ、ＯＨおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルを示し、
または、Ｌ2aが結合でないときには、Ｒ2c1はＲ2c3を示していてもよく、
または、Ｌ2bが結合でないときには、Ｒ2c2はＲ2c3を示していてもよく、
Ｒ2c3はＣ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルまたはフェニルを示し、これらＣ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルまたはフェニルはＣ1-2アルキル、ハロ、ＯＨおよびＣ1-2アルコキシから選ばれた１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2dはＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ2eはＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＯＨを示し；
または、Ｒ2dおよびＲ2eは共に結合してＣ3-6アルキレンを形成し；
Ｒ2d1はＨまたはＲ2dを示し；
ＱはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2を示し；
Ｒ2fはＲ4を示すが、ＱがＣ（Ｏ）を示すときにはＲ2fはＨを示してもいてもよく；
Ｒ2gおよびＲ2hは独立にＨまたはＲ4を示し；
Ｒ2iはＨまたはメチルを示し；
Ｒ2xは１以上のＯＨ基で置換されたＣ1-6アルキルを示し；
Ｒ2yおよびＲ2zは独立に、ＨまたはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ3aおよびＲ3bは、独立してそれぞれ、Ｈまたはメチルを示し;
Ｒ4は独立してそれぞれ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルを示し、これらハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、およびフェニルは、Ｃ1-2アルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシおよびＮ（Ｒ4a）Ｒ4bから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく;
Ｒ5aはＯＲ5bまたはＮ（Ｒ5c）Ｒ5dを示し；
Ｒ4a、Ｒ4bおよびＲ5bからＲ5dは独立にＨまたは１以上のハロまたはＯＨである置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示すか、Ｒ5cとＲ5d、またはＲ4aとＲ4bはそれらが結合しているＮ原子と共に、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜７員環の複素環基を形成し、その複素環基は（Ｒ5cおよびＲ5d、またはＲ4aおよびＲ4bが結合している）１のＮ原子および、必要に応じてＯ、ＳおよびＮから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1AはＨ、ＯＨ、ハロ、シアノ、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、およびＣ1-6アルコキシは、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ＯＨ、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ1AはＨｅｔ1またはフェニルを示し、このフェニルは、ハロ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1CおよびＲ1Eは独立にＨ、ハロ、シアノまたはメチルを示し；
Ｒ1Dはトリメチルシリル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルを示し、これらＣ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、およびフェニルはＣ1-2アルキル、ハロ、ＯＨおよびＣ1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ1は独立してそれぞれ、全芳香族である５〜１０員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＯＨ、ハロ、Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキルおよび１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である４〜８員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲaおよびＲbはそれらが結合している炭素原子とともに、縮合フェニル環またはピリジル環を形成し、これら縮合フェニル環またはピリジル環は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲaおよびＲbの一方は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキルを、他方は、独立にハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3ハロアルキルを示し；
またはＲaおよびＲbはともに結合してＣ3-5アルキレンまたはＣ3-5アルキニレンを形成し、これらＣ3-5アルキレンまたはＣ3-5アルキニレンは、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ1はＣＨまたはＮを示し；
ＥはＮ（Ｇ1）、ＯまたはＳを示し；
Ｇは
１以上のＹ1で置換されていてもよいフェニル、
１以上のＹ2で置換されていてもよいＨｅｔ3、
Ｒ6a、または
Ｃ（Ｏ）Ｒ6bを示し；
Ｇ1は水素またはＣ1-3アルキルを示し；
またはＧおよびＧ1はともに結合して、
Ｃ3-6ｎ−アルキレン、
２番目および３番目のＣ原子が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2もしくは−Ｎ（Ｒc）−により隔てられたＣ4-5ｎ−アルキレン、または
２番目および３番目のＣ原子、または３番目および４番目のＣ原子が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2もしくは−Ｎ（Ｒc）−により隔てられたＣ6ｎ−アルキレンを形成し、
いずれのｎ−アルキレン基も、ハロ、ＯＨ、オキソ、１以上のハロ原子またはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、および１以上のハロ原子またはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
それぞれのＹ1は、
ハロ、ＯＨ、シアノ、ＳＦ5、ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、
Ｐ（Ｏ）Ｒ6cＲ6d、
Ｅ1−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、
Ｅ2−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g、
Ｅ3−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）（ＣＨ2）0-1ＣＨ2−Ｏ］2-8−Ｒ6h、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6i、
−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ6jＲ6k、
Ｈｅｔa、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
それぞれのＹ2は、独立にオキソまたはＹ1を示し;
Ｅ1は、
直接結合、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−［Ｃ（Ｏ）］p−Ｃ1-8アルキレン、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7a−ＣＨ2−［Ｃ1-7アルキレン］−、または
−Ｑ1−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−を示し、
これら−［Ｃ（Ｏ）］p−Ｃ1-8アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7a−ＣＨ2−［Ｃ1-7アルキレン］−、および−Ｑ1−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−のアルキレン部分は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、およびＯＨから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｅ2は、
直接結合、
−Ｏ−、
−ＮＲ7a−、
Ｃ1-6アルキレン、または
−Ｑ2−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−を示し、
これらＣ1-6アルキレンおよび−Ｑ2−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−のアルキレン部分はハロ、Ｃ1-3アルキルおよびＯＨから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｅ3は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a、−Ｏ−またはＳ（Ｏ）0-2を示し；
Ｑ1およびＱ2は独立にＯまたはＳ（Ｏ）0-2を示し；
ｐは０または１を示し；
Ｒ6aはＣ1-8アルキルを示し、このアルキル基上の１または隣接しない２の炭素原子であって直接Ｅに結合しないものは、ＯおよびＮから独立に選択されるヘテロ原子に置き換えられていてもよく、および／または上記アルキル基は1以上のＲ8置換基で置換され；
Ｒ6bはＣ1-8アルキルを示し、このアルキル基上の１の炭素原子、または隣接していない２の炭素原子はＯおよびＮから独立に選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、および／または、上記アルキル基は１以上のＲ8置換基で置換され；
Ｒ6cおよびＲ6dは独立してＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシを示し、またはＲ6cおよびＲ6dはともに結合してＣ4-6アルキレンを形成し；
Ｒ6eおよびＲ6fは独立して水素、Ｈｅｔ4、Ｃ1-8アルキルを示し、これらＨｅｔ4、Ｃ1-8アルキルはＲ7b、および／またはＣ1-2アルキル、ハロ、Ｎ（Ｒ7c）Ｒ7d、およびＯＨから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ6eおよびＲ6fはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜７員環の複素環基を形成し、その複素環基が（Ｒ6eおよびＲ6fが結合している）１のＮ原子、および、必要に応じて１またはそれ以上のＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基は、ハロ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6gはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルは、ハロ、ＯＨ、Ｈｅｔ5、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6h、Ｒ6i、Ｒ6jおよびＲ6kは独立に１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示し、またはＲ6hおよびＲ6iは独立してＨを示し；
Ｒc、Ｒ7a、Ｒ7cおよびＲ7dは独立してそれぞれ、ＨまたはＣ1-3アルキルを示し；
Ｒ7bはＣ1-4アルコキシ、−（Ｓ）0-2−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）1-2−Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｈｅｔ6を示し、これらフェニル、Ｈｅｔ6は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＨ、アミノおよびシアノから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ8は独立してそれぞれ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｈｅｔ7およびフェニルを示し、これらＣ1-4アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｈｅｔ7およびフェニルは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、アミノおよびシアノから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6およびＨｅｔ7は独立して完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜１０員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された1以上のヘテロ原子を含み；ならびに、
Ｈｅｔaは完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５員環または６員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
薬学的に許容可能な塩は酸付加塩および塩基付加塩を含んでいても良い。そのような塩は従来の方法、例えば遊離酸または遊離塩基である式Ｉの化合物が１以上の適当な遊離酸または塩基である式Ｉの化合物と、必要に応じて塩が溶けない溶媒の中または媒体の中で、反応させ、次いで前記溶媒、または前記媒体を、通常の手法（例えば  減圧下、凍結乾燥、または濾過）を用いて取り除くことによって生成することができる。塩は、例えば好適なイオン交換樹脂を用いて、塩である式Ｉの化合物の対イオンと他の対イオンを交換することで調製してもよい
薬学的に許容可能な塩の例としては鉱酸および有機酸由来の酸付加塩ならびに金属由来の塩が含まれる。
【００３０】
疑義を避けるため、式Ｉの化合物は、天然あるいは非天然の同位体のいずれにおいても所定の原子を含んでいても良い。この点に関して、本発明の具体例は以下のものを含んでいても良い：
（ａ）式Ｉの化合物は同位体を多く含んでおらず、化合物のいずれの原子についても同位体で標識されていない；
（ｂ）式Ｉの化合物は同位体を多く含んでいるか、化合物の1以上の原子が同位体で標識されている。
【００３１】
本明細書において「同位体誘導体」とは、これらの２つの具体例のうち、後者に関するものである。特に本発明の態様において、式Ｉの化合物は同位体を多く含んでいるか、（化合物の１以上の原子について）１以上の安定な同位体で標識されている。したがって、本発明の化合物は、例えば、同位体を多く含んでいるか、１以上の原子が重水素などで標識されている式Ｉの化合物を含んでいても良い。
【００３２】
式Ｉの化合物は互変異性を示していても良い。全ての互変異性体とその混合物は本発明の範囲に含まれる。特に、本発明はインドリン−２−オンと２−ヒドロキシインドール間のケト−エノール互変異性を含む。
【００３３】
特に明記しない限り、本明細書で定義するアルキル基およびアルコキシ基は直鎖であっても良いし、十分な数（すなわち最低３個）の炭素原子を含むときは分岐していてもよい。このアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｎ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基を含んでいても良い。このアルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、およびブトキシ基を含んでいても良い。
【００３４】
特に明記しない限り、本明細書で定義するシクロアルキル基は十分な数（すなわち最低４個）の炭素原子を含むときは、一部が環状で一部が非環状であっても良い。
【００３５】
特に明記しない限り、本明細書で定義するアルキレン基は直鎖であるか、十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子を含むときは分岐していてもよい。本発明の特定の様態においては、アルキレンは直鎖のアルキレンのことを指す。
【００３６】
特に明記しない限り、アリール基が結合する場所は環構造上のいずれの原子を介していてもよい。しかしながら、アリール基が二環式または三環式のとき、アリール基は芳香環を介して残りの分子に結合する。Ｃ6-14アリール基はフェニル、ナフチルなどを含む。本発明の様態はアリール基がフェニル基であるものを含むことができる。
【００３７】
疑義を避けるため、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7、Ｈｅｔa、Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2b、Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、Ｎ（Ｒ5c）Ｒ5d、またはＮ（Ｒ6e）Ｒ6fで示される複素環基にあるオキソ置換基は、複素環に含まれる任意の適当な原子であって原子価が許容するものや、環内のＣ−、Ｎ−、および／またはＳ−  原子に結合しても良い（その結果ケト、Ｎ−オキシド、Ｓ（Ｏ）および／またはＳ（Ｏ）2基を形成する）。
【００３８】
Ｈｅｔ2はモルホルニル、ピペラジニル、またはピロロジニルなどの、アゼチジニル（アゼチジン−１−イルなど）、モルホリニル（モルホリン−４−イルなど）、ピペラジニルピペラジン−１−イルなど）、ピロロジニル（ピロリジン−１−イルなど）またはチオモルホリニル（チオモルホリン−１−イルなど）を含むことができる。
【００３９】
Ｈｅｔ3は２、３ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキシニル（例えば、２、３ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ダイオキシン６−イル）、１、３ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル（例えば、１、３ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン５−イル）、インダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−５−イル）、インドリニル（例えば、インドリン−６−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−４−イル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリン５−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル）、ピラニル（例えば、ピラン４−イル）、ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−３−イル、特にピラゾール−４−イル）、ピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−５−イル）、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン３−イル）、およびトリアゾリル（例えば、トリアゾル４−イル）を含むことができる。
【００４０】
Ｈｅｔ4はピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル）を含むことができる。
【００４１】
Ｈｅｔ6はピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）またはピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル）を含むことができる．
Ｈｅｔ7はモルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）およびピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）を含むことができる．
特に明記しない限り、「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、さらにフルオロ、クロロ、ブロモ、とりわけフルオロ、クロロが含まれる。
【００４２】
本発明の態様は式Ｉの化合物であり；
ここでＲ1が
−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2b、
−Ｌ2a−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｒ2c1、
−Ｌ2b−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ2c2、
−Ｌ3−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2e、
−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d1）−Ｑ−Ｒ2f、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2g）Ｒ2h、
−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ2i）ＣＨ3、または
−Ｏ−Ｃ（Ｒ2x）（Ｒ2y）（Ｒ2z）を示し；
Ｒ6eおよびＲ6fはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜７員環の複素環基を形成し、その複素環基が（Ｒ6eおよびＲ6fが結合している）１のＮ原子、および、必要に応じて１またはそれ以上のＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基は、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6gはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7bはＣ1-4アルコキシ、−（Ｓ）0-2−Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｈｅｔ6を示し、これらフェニル、Ｈｅｔ6は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、アミノおよびシアノから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ1は独立してそれぞれ、全芳香族である５〜１０員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＯＨ、ハロ、１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキルおよび１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である４〜８員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＯＨ、オキソ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の 他の態様は式Iの化合物であり；
（ａ）Ｒ1は、
−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2b、
−Ｌ2a−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｒ2c1、
−Ｌ2b−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ2c2、
−Ｌ3−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2e、
−ＣＨ2ＮＨ−Ｑ−Ｒ2f；
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2g）Ｒ2h、
−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、または
−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ2i）ＣＨ3、
を示し；
ここで、Ｌ1、Ｌ2a、Ｌ2b、Ｌ3、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c1、Ｒ2c2、Ｒ2d、Ｒ2e、Ｒ2f、Ｒ2g、Ｒ2h、Ｒ2i、およびＱは上記で定義したものであり；
（ｂ）Ｒ4は独立してそれぞれ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルを示し、これらハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、およびフェニルは、Ｃ1-2アルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく;
（ｃ）Ｒ5bからＲ5dは独立にＨまたは１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示すか、Ｒ5cとＲ5dはそれらが結合しているＮ原子と共に、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜７員環の複素環基を形成し、その複素環基は（Ｒ5cおよびＲ5dが結合している）１のＮ原子および、必要に応じてＯ、ＳおよびＮから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｄ）Ｒ1Aは、
Ｈ、ハロ、シアノ、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、およびＣ1-6アルコキシは、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ＯＨ、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ1AはＨｅｔ1またはフェニルを示し、このフェニルは、ハロ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｅ）Ｈｅｔ1は独立してそれぞれ、全芳香族である５〜１０員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＯＨ、ハロ、１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキルおよび１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシで置換されていてもよく；および
（ｆ）Ｈｅｔ2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である４〜８員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＯＨ、オキソ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｇ）Ｇは
１以上のＹ1で置換されていてもよいフェニル、
１以上のＹ2で置換されていてもよいＨｅｔ3、
Ｒ6a、または
Ｃ（Ｏ）Ｒ6bを示し、
Ｇ1は水素またはＣ1-3アルキルを示し；
またはＧおよびＧ1はともに結合して、
Ｃ3-6ｎ−アルキレン、
２番目および３番目のＣ原子が、−Ｏ−、もしくは−Ｎ（Ｒc）−により隔てられたＣ4-5ｎ−アルキレン、または
２番目および３番目のＣ原子、または３番目および４番目のＣ原子が、−Ｏ−、もしくは−Ｎ（Ｒc）−により隔てられたＣ6ｎ−アルキレンを形成し、
いずれのｎ−アルキレン基も、ハロ、ＯＨ、オキソ、１以上のハロ原子またはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、および１以上のハロ原子またはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｈ）それぞれのＹ1は、
ハロ、ＯＨ、シアノ、ＳＦ5、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、
Ｐ（Ｏ）Ｒ6cＲ6d、
Ｅ1−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、
Ｅ2−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g、
Ｅ3−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）（ＣＨ2）0-1ＣＨ2−Ｏ］2-8−Ｒ6h、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6i、
−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ6jＲ6k、
Ｈｅｔa、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ1-6アルキル、および−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｉ）Ｒ6eおよびＲ6fは独立して水素、またはＣ1-8アルキルを示し、このＣ1-8アルキルはＲ7b、および／または、ハロ、およびＯＨから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ6eおよびＲ6fはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜７員環の複素環基を形成し、その複素環基が（Ｒ6eおよびＲ6fが結合している）１のＮ原子、および、必要に応じて１またはそれ以上のＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基は、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｊ）Ｒ6gはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルは、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；さらに
（ｋ）Ｒ7bはＣ1-4アルコキシ、Ｓ−Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｈｅｔ6を示し、これらフェニル、Ｈｅｔ6は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、アミノおよびシアノから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、さらにＨｅｔ6はオキソで置換されていてもよい。
本発明の別の様態は上記で定義した式Ｉの化合物を含み、ここで以下の１以上のもの（例えば、以下の（ａ）、（ｂ）、（ｅ）から（ｉ）および（ｌ）のうち１以上）が規定される：
（ａ）Ｒ1は
−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d）−Ｑ−Ｒ2f、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ2x）（Ｒ2y）（Ｒ2z）、または
−ＣＨ2−Ｈｅｔ2
（例えば、Ｒ1は−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d）−Ｑ−Ｒ2f、または−Ｏ−Ｃ（Ｒ2x）（Ｒ2y）（Ｒ2z））を示し；
（ｂ）Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニルを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニルはＮ（Ｒ4a）Ｒ4bで置換され、これらはさらにＣ1-2アルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシ、およびＮ（Ｒ4a）Ｒ4bから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｃ）Ｈｅｔ1は独立してそれぞれ、全芳香族である５〜１０員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＮ（Ｒ4a）Ｒ4bで置換され、ＯＨ、ハロ、Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキル、および１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
（ｄ）Ｈｅｔ2は独立してそれぞれ、完全飽和か部分飽和である４〜８員環の複素環基  を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＮ（Ｒ4a）Ｒ4bで置換され、ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
（ｅ）Ｒ5b、またはＲ5c、および／またはＲ5dはＯＨで置換されており、また１以上のハロ、またはＯＨの置換基でさらに置換されていてもよいＣ1-4アルキルを示し；
（ｆ）ＧおよびＧ1はともに結合して、
２番目および３番目のＣ原子が、−Ｓ（Ｏ）0-2により隔てられたＣ4-5ｎ−アルキレン、または
２番目および３番目のＣ原子、または３番目および４番目のＣ原子が、−Ｓ（Ｏ）0-2により隔てられたＣ6ｎ−アルキレンを形成し、
いずれのｎ−アルキレン基も、ハロ、ＯＨ、オキソ、１以上のハロ原子またはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、および１以上のハロ原子またはＯＨで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｇ）少なくとも１の  Ｙ1はＣＯ2Ｈ、他のＹ1基が存在する場合、それらは
ハロ、ＯＨ、シアノ、ＳＦ5、ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、
Ｐ（Ｏ）Ｒ6cＲ6d、
Ｅ1−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、
Ｅ2−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g、
Ｅ3−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）（ＣＨ2）0-1ＣＨ2−Ｏ］2-8−Ｒ6h、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6i、
−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ6jＲ6k、
Ｈｅｔa、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0-1−Ｃ3-6シクロアルキルはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｈ）Ｒ6eおよび/またはＲ6fは、Ｒ7b、および／またはＣ1-2アルキル、ハロ、Ｎ（Ｒ7c）Ｒ7d、およびＯＨから選択された１以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ4を示し；
（ｉ）Ｒ6e、および／またはＲ6fＣ1-2アルキルまたはＮ（Ｒ7c）Ｒ7dで置換されているＣ1-8アルキルであり、該Ｃ1-8アルキルはＲ7b、および／またはＣ1-2アルキル、ハロ、Ｎ（Ｒ7c）Ｒ7d、およびＯＨから選択された１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
（ｊ）Ｒ6eおよびＲ6fはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜７員環の複素環基を形成し、その複素環基が（Ｒ6eおよびＲ6fが結合している）１のＮ原子、および、必要に応じて１またはそれ以上のＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基はＣ3-7シクロアルキルで置換されており、上記複素環基はハロ、
（ｋ）Ｒ6gはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルはＨｅｔ5で置換されており、また、ハロ、ＯＨ、Ｈｅｔ5、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
（ｌ）Ｒ7bは−（Ｓ）1-2−Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｈｅｔ6を示し、これらフェニル、Ｈｅｔ6は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、アミノおよびシアノから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく、さらにＨｅｔ6はオキソで置換されていてもよく、
また、特に、Ｒ7bはＣ1-4アルキル、または−（Ｓ）2−Ｃ1-4アルキルを示す。
特定の別の様態は以下の定義の１以上を含むことができる。
（ａ）Ｒ1は−ＣＨ2−Ｈｅｔ2を示し；
（ｂ）Ｈｅｔ1は独立してそれぞれ、全芳香族である５〜１０員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＮ（Ｒ4a）Ｒ4bで置換され、またＯＨ、ハロ、Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキルおよび１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシでさらに置換されていてもよく；
（ｃ）Ｈｅｔ2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である４〜８員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＮ（Ｒ4a）Ｒ4bで置換され、またＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
（ｄ）Ｒ6eおよびＲ6fはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である４〜７員環の複素環基を形成し、その複素環基が（Ｒ6eおよびＲ6fが結合している）１のＮ原子、および、必要に応じて１またはそれ以上のＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基はＣ3-7シクロアルキルで置換され、またハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択された１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
（ｅ）Ｒ6gはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルは、Ｈｅｔ5で置換され、またハロ、ＯＨ、Ｈｅｔ5、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＣ3-6シクロアルキルから選択された１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
（ｆ）Ｒ7bは−Ｓ（Ｏ）1-2−Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｈｅｔ6を示し、これらフェニル、Ｈｅｔ6は、Ｃ3-7シクロアルキルで置換され、またハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、アミノおよびシアノから選択された１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、さらにＨｅｔ6はオキソで置換されていてもよい。
本発明の様態は以下の１以上が適用する式Ｉの化合物を含むことができる：
（ｉ）Ｒ1は
−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2b、
−Ｌ2a−Ｓ（Ｏ）−Ｒ2c1、
−Ｌ2b−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ2c2、
−Ｌ3−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2e、
−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d1）−Ｑ−Ｒ2f、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ2x）（Ｒ2y）（Ｒ2z）、または
−ＣＨ2−Ｈｅｔ2
（例えば、Ｒ1は、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d）−Ｑ−Ｒ2f、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2x）（Ｒ2y）（Ｒ2z）を示し、または特に、−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2b、−Ｌ2a−Ｓ（Ｏ）−Ｒ2c1、−Ｌ2b−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ2c2、−Ｌ3−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2e、もしくは−ＣＨ2ＮＨ−Ｑ−Ｒ2fを示す）を示し；
（ｉｉ）Ｌ1、Ｌ2a、Ｌ2bおよびＬ3は独立に結合−、−（ＣＨ2）1-2−、または−ＯＣＨ2−を示し、ここでこのＯ原子はフェニル環に結合しており、またはＬ1、Ｌ2b、もしくはＬ3はＯを示し；
（ｉｉｉ）Ｒ2aは−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］−［Ｃ1-3アルキレン］−Ｒ3cを示し、またはＬ1が結合でないときにはＲ2aはＨもしくはＣ1-4アルキルを示していてもよく、
または、Ｌ1が結合でないときには、Ｒ2aおよびＲ2bはそれらが結合しているＮ原子と共に、完全飽和か、部分飽和である４〜７員環の複素環基を形成しており、その複素環基は（Ｒ2aおよびＲ2bが結合している原子である）１のＮ原子、および必要に応じてＯ、Ｓ、またはＮから選ばれた１または２のヘテロ原子を含んでおり、さらに上記複素環基はＯＨ、オキソ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
（例えば、Ｒ2aは−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］−［Ｃ1-3アルキレン］−Ｒ3c
を示し、またはＬ1が結合でないときには、Ｒ2aは代わりにＨ、またはＣ1-4アルキルを示していてもよい）；
（ｉｖ）Ｒ2bはメチル、または特にＨを示し；
（ｖ）Ｒ3cは−［Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2］2-6−Ｒ5a、Ｈｅｔ1、またはＨｅｔ2を示し；
（ｖｉ）Ｒ2c1またはＲ2c2は独立に、
１以上のハロ基で置換されていてもよいメチルを示し、
または、Ｌ2aが結合でないときには、Ｒ2c1はＲ2c3を示していてもよく、
または、Ｌ2bが結合でないときには、Ｒ2c2はＲ2c3を示していてもよく
（ｖｉｉ）Ｒ2c3はＣ2-7アルキル、またはフェニルを示し、これらＣ2-7アルキル、またはフェニルはＣ1-2アルキル、ハロ、ＯＨおよびＣ1-2アルコキシから選ばれた１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｖｉｉｉ）Ｒ2dはＣ1-2アルキルを示し；
（ｉｘ）Ｒ2eはＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシまたはＯＨを示し、
また、Ｒ2dおよびＲ2eは共に結合してＣ4-5アルキレンを形成し；
（ｘ）Ｒ2fはＣ1-4アルキル、Ｃ5-6シクロアルキル、またはフェニルを示し、これら  Ｃ1-4アルキル、Ｃ5-6シクロアルキル、またはフェニルはＣ1-2アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシ、およびＮ（Ｒ4a）Ｒ4bから選ばれた１以上の置換基（例えば、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ＯＨおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基）
で置換されていてもよく、
また、ＱがＣ（Ｏ）を示すとき、Ｒ2fは代わりにＨを示してもよく；
（ｘｉ）Ｒ2xは１〜３のＯＨ基で置換されたＣ1-5アルキルを示し、Ｒ2yおよびＲ2zは独立に、ＨまたはＣＨ2ＯＨを示し；
（ｘｉｉ）Ｒ5bはＨ、特に１以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキル（メチルなど）を示し；
（ｘｉｉｉ）Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5bおよびＲ5dは独立にＨまたはＣ1-2アルキルを示し、またはＲ5cとＲ5d、またはＲ4aとＲ4bはそれらが結合しているＮ原子と共に、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５〜６員環の複素環基を形成し、その複素環基は（Ｒ5cおよびＲ5d、またはＲ4aおよびＲ4bが結合している）１のＮ原子および、必要に応じてＯ、ＳおよびＮから選択された１〜３のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｉｖ）Ｒ1AはＯＨ、特にＨ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシを示し、これらＣ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシは１以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
（ｘｖ）Ｒ1C、およびＲ1Eは独立にハロ、特にＨを示し；
（ｘｖｉ）Ｒ1Dはトリメチルシリル、Ｃ3-7アルキル、−Ｃ（Ｃ1-2アルキル）2−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ3-5シクロアルキル、フェニルまたはＨｅｔ2を示し、これらＣ3-5シクロアルキル、フェニルまたはＨｅｔ2はＣ1-2アルキル、ハロ、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｖｉｉ）Ｈｅｔ1は全芳香族である５〜６−員環の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｖｉｉｉ）Ｈｅｔ2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である４〜６員環（例えば、５員環または６員環）の複素環基を示し、その複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択された１または２のヘテロ原子を含み、上記複素環基はＯＨ、オキソ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｉｘ）ＲaおよびＲbはそれらが結合している炭素原子とともに、縮合フェニル環を形成し、またはＲ2およびＲ3は独立にハロ、Ｃ1-2アルキルを示し；
（ｘｘ）ＥはＮ（Ｇ1）を示し；
（ｘｘｉ）Ｇ1はＣ1-2アルキル（メチルなど）、または特にＨを示し；
（ｘｘｉｉ）それぞれのＹ1は、
−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または特に
ハロ、ＯＨ、シアノ、
Ｐ（Ｏ）Ｒ6cＲ6d、
Ｅ1−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、
Ｅ2−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g、
Ｅ3−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）（ＣＨ2）0-1ＣＨ2−Ｏ］2-6−Ｒ6h、
−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、
−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、および
Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシからなる群から独立に選択され、これらＣ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシは１以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
（ｘｘｉｉｉ）それぞれのＹ2は、オキソまたはＹ1を示し（例えば、それぞれのＹ2は、オキソ、ハロ、ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4アルキルを示し、これらＣ1-4アルコキシ、またはＣ1-4アルキルは１以上のフッ素原子で置換されていてもよい）；
（ｘｘｉｖ）Ｅ1は、
Ｃ1-3アルキレン、
Ｓ（Ｏ）2−
−Ｏ−ＣＨ2−［Ｃ1-3アルキレン］−、または特に
直接結合、
−Ｃ（Ｏ）−、または
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7a−ＣＨ2−［Ｃ1-3アルキレン］−を示し、
この−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ7a−ＣＨ2−［Ｃ1-3アルキレン］−のアルキレン部分は、フルオロおよびＣ1-2アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｘｖ）Ｅ2は
直接結合、特に−Ｏ−を示し；
（ｘｘｖｉ）Ｅ3は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または−Ｏ−を示し；
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ6aおよびＲ6bは独立にハロ、ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｈｅｔ7、またはフェニルから選択された１以上の置換基で置換されたＣ1-4アルキルを示し、これらＨｅｔ7またはフェニルは、ハロ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ハロアルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ6c、およびＲ6dは独立にＣ1-2アルキルを示し、またはともに結合してＣ4-5アルキレンを形成し；
（ｘｘｉｘ）Ｒ6e、およびＲ6fは独立して、
Ｈ、
Ｃ1-2アルキルで置換されていてもよいＨｅｔ4、または
１以上のＯＨ基、またはハロ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ハロアルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、またはＨｅｔ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを示し（例えば、Ｒ6e、およびＲ6fは独立にＨまたはＣ1-2アルキルを示し、このＣ1-2アルキルはハロ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ハロアルキル、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、またはＨｅｔ6で置換されていてもよい）、
または、Ｒ6e、およびＲ6fはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５〜６員環の複素環基を形成し、その複素環基が（Ｒ6eおよびＲ6fが結合している）１のＮ原子、および、必要に応じて１または２のＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｘｘ）Ｒ6gはＣ3-5シクロアルキル、特にＣ1-4アルキルまたはフェニルを示し、これらＣ1-4アルキルまたはフェニルは、ハロ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｘｘｉ）Ｒ6hはＨ、特にＣ1-2アルキルを示し；
（ｘｘｘｉｉ）Ｒ7c、およびＲ7dは独立にＨ、またはメチルを示し；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｈｅｔ3は独立に完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５〜１０員環の複素環基を示し、その複素環基が１〜４のＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を含み；
（ｘｘｘｉｖ）Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ6、およびＨｅｔ7は、独立して完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５〜６員環の複素環基を示し、その複素環基が１〜３のＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を含む。
本発明の態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体であるものを含むことができる。
【００４５】
【化２】
2017502033.tif 000004
【００４６】
ここで、Ｒ1、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1、Ｈｅｔ3、Ｙ2、およびＧ1は上記で定義Ｙ1aからＹ1eはそれぞれ上記で定義したようにＨまたはＹ1を示し；
ｎは０、１、２、３または４を示し；さらに
Ｒ6はＣＨ2−フェニル、特にＣ1-2アルキル、または−［Ｃ（Ｏ）］0-1−Ｃ1-4アルキレン−Ｈｅｔ7を示し、Ｈｅｔ7は上記で定義されたものであり、ハロ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ハロアルキル、およびＣ1-2アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
本発明の様態は、以下の定義の１以上が式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物に適用するものを含むことができる：
（ｉ）Ｒ1は、
−ＣＨ2−Ｈｅｔ2、特に
−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2b、
−Ｌ2a−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、
−Ｌ2b−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、
−Ｌ3−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2e、
−ＯＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-2アルキル、
−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d1）−Ｑ−Ｃ1-3アルキル、
−ＣＨ2Ｎ（Ｒ2d1）−Ｑ−（ＣＨ2）1-3−Ｎ（Ｒ4a）Ｒ4b、
−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、
−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、または
−Ｏ−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3を示し
（例えば、Ｒ1は−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ2a、−Ｌ2a−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｌ2b−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｌ3−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2e、
−ＯＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-2アルキル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、または−ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3を示す）；
（ｉｉ）Ｌ1、Ｌ2a、Ｌ2bおよびＬ3は独立して結合または−ＣＨ2−を示し；
（ｉｉｉ）Ｒ2aは−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］−［Ｃ1-2アルキレン］−Ｒ3cを示し、
またはＬ1が−ＣＨ2を示すときには、Ｒ2aはＨまたはＣ1-2アルキルを示してもよく、またはＲ2aおよびＲ2bはそれらが結合しているＮ原子と共に、完全飽和である５員環または６員環の複素環基を形成しており、その複素環基が（Ｒ2aおよびＲ2bが結合している原子である）１のＮ原子、および必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択されたもう一つのヘテロ原子を含み、さらにオキソおよびＣ1-2アルキルから選択された１〜３の置換基で必要に応じて置換されていてもよく、
またはＲ2bはメチル、特にＨを示し；
（ｉｖ）Ｒ2d1はメチル、または特にＨを示し；
（ｖ）Ｒ3bおよびＲ3bは独立してメチル、特にＨを示し；
（ｖｉ）Ｒ3cは、または特に−［Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2］2-5−Ｒ5aまたはＨｅｔ2を示し；
（ｖｉｉ）Ｒ2dはエチル、または特にメチルを示し；
（ｖｉｉｉ）Ｒ2eはエチル、または、特にメチルを示し、
またはＲ2dおよびＲ2eは共に結合して−（ＣＨ2）4-5−を形成し；
（ｉｘ）Ｒ5aはＮ（Ｒ5c）（Ｒ5d）、または特にＯ−Ｃ1-2アルキルを示し；
（ｘ）Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5cおよびＲ5dは独立してＨまたはメチルを示し、またはＲ5cおよびＲ5dはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、もしくは全芳香族である５員環または６員環の複素環基を形成しており、その複素環基が（Ｒ5cおよびＲ5dが結合している原子である）１のＮ原子、および必要に応じてＯ、ＳおよびＮから選択されたもう一つのヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はＯＨ、オキソ、およびＣ1-2アルキルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｉ）Ｒ1AはＨ、Ｃ1-2アルコキシ、または１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシを示し；
（ｘｉｉ）Ｒ1CおよびＲ1EはともにＨを示し；
（ｘｉｉｉ）Ｒ1Dはトリメチルシリル、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡ＣＨ、または、メチルで置換されていてもよいＣ3-5シクロアルキルを示し、特にモルホリニル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ3-6アルキルを示す；
（ｘｉｖ）Ｈｅｔ1は全芳香族である５員環または６員環の複素環基を示し、その複素環基は１のＮ原子、および必要に応じてＮ、ＯおよびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はハロ、メチル、およびメトキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｖ）Ｈｅｔ2は完全飽和か、または部分飽和である４〜６員環（例えば５員環または６員環）の複素環基を示し、その複素環基がＮ、ＯおよびＳから選択された１または２のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はオキソ、メチル、およびメトキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｖｉ）ＲaおよびＲbはそれらが結合しているＣ原子とともに、縮合フェニル環を形成し、
（ｘｖｉｉ）Ｘ1はＮ、特にＣＨを示し；
（ｘｖｉｉｉ）Ｇ1はＨ、またはメチルを示し；
（ｘｉｘ）Ｙ1aからＹ1eのすくなくとも２つがＨであり、残りのＹ1aからＹ1eはＨ、ハロ、ＯＨ、シアノ、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f−Ｏ−ＣＨ2−［Ｃ1-2アルキレン］−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、Ｅ1−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−［Ｃ1-2アルキレン］−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-4アルキル、Ｅ3−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］2-5−Ｒ6h、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、および１以上のフッ素原子で必要に応じて置換されたＣ1-2アルキルもしくはＣ1-2アルコキシから独立して選択され；
（例えば、残りのＹ1aからＹ1eは−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f
−Ｏ−ＣＨ2−［Ｃ1-2アルキレン］−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、特にＨ、ハロ、ＯＨ、シアノ、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、
−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ6e、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-4アルキル、
Ｅ3−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］2-5−Ｒ6h、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、および１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキルまたは１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシから独立して選択される）；
（ｘｘ）Ｅ1は直接結合またはＣ1-2アルキレンを示し（例えば、ＣＨ2）；
（ｘｘｉ）Ｒ6eおよびＲ6fは独立して、
Ｈ、
１〜３のＯＨ基またはＨｅｔ6で、置換されていてもよいＣ1-5アルキル（例えば、メチル、エチル、またはn-プロピル）、または
メチルで置換されていてもよいＨｅｔ4を示し、
(例えば、Ｒ6eおよびＲ6fは独立して、HまたはC1-2アルキルを示す)、
または、Ｒ6eおよびＲ6fはそれらが結合しているＮ原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５員環または６員環の複素環基を形成しており、その複素環基が（Ｒ6eおよびＲ6fが結合している原子である）Ｎ原子、および必要に応じて１以上のＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はＯＨ、オキソ、メチル、およびメトキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｘｉｉ）Ｅ3は−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨを示し；
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ6gはＣ1-2アルキル(例えばメチル)またはＣ3-5シクロアルキル(例えばシクロプロピル)を示し；
（ｘｘｉｖ）Ｒ6hはＨ、特にメチルを示し；
（ｘｘｖ）Ｈｅｔ3はＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４のヘテロ原子を含む、部分飽和もしくは全芳香族である５〜１０員環の複素環基、または
Ｎ、ＯおよびＳから選択された１または２のヘテロ原子を含む、完全飽和の５員環もしくは６員環の複素環基を示し；
（ｘｘｖｉ）それぞれのＹ1は、独立してオキソ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-2アルコキシまたは１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-2アルキルを示し；
（ｘｘｖｉｉ）ｎは０、１または２を示し；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ6はＣ1-8アルキルまたは−［Ｃ（Ｏ）］0-1−（ＣＨ2）1-3−Ｈｅｔ7を示し、このＨｅｔ7はメチルおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｘｘｉｘ）Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ6、およびＨｅｔ7はＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３のヘテロ原子を含む、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である５員環または６員環の複素環基を示す。
本発明の特定の様態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物が、式Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体であり、ここでＲ1、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｈｅｔ3、Ｙ1aからＹ1e、Ｙ2、Ｒ6、およびＧ1が上記で定義したものであり：
Ｘ1a、およびＸ1bの一方がＣＨを示し、他方がＣＨ、またはＮを示すものを含むことができる。
【００４８】
【化３】
2017502033.tif 000005
【００４９】
本発明の特定の様態においては、式Ｉａ、またはＩａ１の化合物が以下のいずれかであるものを含むことができる：
（ｉ）Ｙ1aからＹ1eの全てはＨであり；または
（ｉｉ）Ｙ1aからＹ1eの３または４はＨであり、残りのＹ1aからＹ1e（例えば、Ｙ1b、およびＹ1c、特にＹ1b、および／またはＹ1d）はフルオロ、クロロ、シアノ、
−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f（例えば、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6e）−（ＣＨ2）2-3−Ｈｅｔ6）、
−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g（例えば、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｓ（Ｏ）2−シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f（例えば、−ＣＨ2−（１−メチルピペラジン−４−イル））、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6e）−（ＣＨ2）2-3−Ｈｅｔ6、特に−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、または−Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル））、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2（ＣＨ2）1-2−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2（ＣＨ2）1-2−Ｎ（ＣＨ3）2、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2（ＣＨ2）1-2−（１−メチルピペラジン−４−イル、特にモルホリン−４−イル、または１−オキソ−チオモルホリン−４−イル））、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］2-4−ＣＨ3、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、
−Ｏ−ＣＨ2（ＣＨ2）1-2−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f（例えば、−Ｏ−ＣＨ2（ＣＨ2）1-2−モルホリン−４−イル））、−Ｏ−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］2-4−ＣＨ3、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、および１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシから独立して選択される。
【００５０】
（例えば、Ｙ1b、および／またはＹ1dなどのＹ1aからＹ1eはシアノ、
−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、特にフルオロ、クロロ、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｏ−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］2-4−ＣＨ3、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−［ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ］2-4−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ3）2、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、および１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシから独立して選択される）。
本発明のさらなる特定の様態においては、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物が以下の１つであるものを含むことができる：
（ｉ）Ｒ1は−ＣＨ2−Ｈｅｔ2、特に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ3c、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−（モルホリン−４−イル）−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、
−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、
−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、
−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、または
−Ｏ−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3を示し（例えば、Ｒ1は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、特に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ3c、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3を示す）；
（ｉｉ）Ｒ3cは−［Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2］2-4−Ｒ5a、特にＨｅｔ2を示し；
（ｉｉｉ）Ｒ1AはＨ、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシを示し；
（ｉｖ）Ｒ1CおよびＲ1Eは共にＨを示し；
（ｖ）Ｒ1Dはトリメチルシリル、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡ＣＨ、モルホリニル、またはＣ3-5アルキル、特に、ｔｅｒｔ−ブチルを示し；および／または
（ｖｉ）Ｈｅｔ2は完全飽和である４員環、特に５員環、または６員環の複素環基を示し、その複素環基がＮ、ＯおよびＳから選択された１または２のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基がオキソ、特に１以上のメチル基で置換されていてもよい。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１に該当されうる他の化合物は、以下で記載する実施例の化合物を含む。したがって本発明の実施形態において該当されうるものは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物が以下のリストに含まれるものから選択される化合物である実施形態を含む。
【００５１】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（６−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル  メタンスルホネート；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）−ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ジメチルホスホリル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
【００５２】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
【００５３】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（７−メチル１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
【００５４】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル  メタンスルホネート；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
【００５５】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−オキソインドリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ダイオキシン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（ジメチルホスホリル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（（ジメチル（オキソ）−ラムダ−６−スルファニリデン）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−メチル２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２、２−ジオキシド−１、３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
【００５６】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジエチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ、６Ｒ）−２、６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
【００５７】
(Ｒ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
(Ｓ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−モリホルノエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメチル−フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−クロロ−５−メチルメチルエチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）−ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
【００５８】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メチルフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−メチル２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
【００５９】
Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド；
(Ｒ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
(Ｓ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
１−（４−（（２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド；
【００６０】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（２、３−ジフルオロ−４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル  メタンスルホネート；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
【００６１】
３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（ｔｒｉフルオロメチル）−フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
【００６２】
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（ジメチルホスホリル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（２、３−ジクロロ−４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
３−（（４−（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−２、３−ジクロロフェンオキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−スルファモイルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（（２−モリホルノエチル）カルバモイル）−フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２、２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
【００６３】
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンジル）アセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
【００６４】
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンジル）アセトアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
【００６５】
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ５−（（２−モリホルノエチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−  カルバモイル−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
【００６６】
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（１、３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ヒドロキシ−２、２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（３−（１−オキシドチオモルホリノ）プロピル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシＮ−（２−モリホルノエチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２、２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド；
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（７−メチル１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−メチルＮ−（２−モリホルノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
【００６７】
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）−３−［４−［［２−［３−メトキシ４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
４−［［４−［［４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−２−メトキシＮ−（１−メチル４−ピペリジル）ベンズアミド；
４−［［４−［［４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）−３−［４−［［２−［３−メトキシ５−［メチル（３−モルホリノプロピル）スルファモイル］アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ３−メチルスルフィニル−フェニル）−３−［４−［［２−［３−シアノ−５−（３−モルホリノプロポキシ）アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］尿素；
３−［［４−［［４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジメチルホスホリル−２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−１−ナフチル］オキシ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル５−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
【００６８】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３、５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシＮ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−メチルＮ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−メチルＮ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンゼン
スルホンアミド；
４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エチル）ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−ベンズアミド；
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；および
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシＮ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体。
【００６９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物の塩の例としては、限定されるものではないが、ＨＣｌ塩およびＨＢｒ塩などの強い鉱酸の付加塩、並びにメタンスルホン酸などの強い有機酸の付加塩などの全ての薬学的に許容し得る塩を含む。
【００７０】
本明細書における本発明の化合物（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物）への言及は、特に明示しない限り、上記化合物および上記化合物の、全ての薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物および／または互変異性体への言及を含む。この点に関して、溶媒和物は水和物を含んでいてもよい。
【００７１】
本発明の化合物（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物）はｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビター（特にそのαサブタイプ）であり、したがって医学、特に炎症性疾患の治療に対して有用である。したがって本発明の更なる態様は以下のものを含んでいてもよい。
（ａ）上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、それらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体が、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤、または担体と混合したものを含む医薬製剤。
（ｂ）（Ａ）上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、それらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体；および
（Ｂ）その他の治療薬
を含み、（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが、薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体と混合されて処方される組み合わせ製品。
【００７２】
本発明のこの態様において、組み合わせ製品は１つの（組み合わせた）医薬製剤であってもよいし、パーツキットであってもよい。
【００７３】
したがって、本発明のこの態様は、上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはその薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体を含む医薬製剤、およびその他の治療薬を、薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体と混合したものを含有する（以下この製剤を「組み合わせ製剤」と呼ぶ）。
【００７４】
また、本発明のこの態様は以下の構成要素を含むパーツキットである：
（ｉ）上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、それらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体を、薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体と混合したものを含む医薬製剤；および
（ｉｉ）その他の治療薬を、薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体と混合したものを含む医薬製剤
上記パーツキットは、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれが互いに組み合わされて投与されることに適している形態で提供されるパーツキットも含有する。
【００７５】
したがって、パーツキットの構成要素（ｉ）薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体と混合した上記構成要素（Ａ）である。同様に、構成要素（ｉｉ）は薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体と混合した上記構成要素（Ｂ）である。
（ｃ）上記（ａ）の態様における医薬製剤の調製方法であり、上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体と薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体とを混合する工程を含む調整方法。
【００７６】
本発明のこの態様の具体例は、上記薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体が、局所的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体であるもの、および/または上記方法が局所製剤、すなわち局所投与に適した医薬製剤の調製方法であるものを含んでいても良い。
(d)治療に（または薬剤もしくは医薬品として）使用する、上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体。
（ｅ）炎症性疾患の治療または予防に使用する、上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、もしくは同位体誘導体、または本発明の（ａ）または（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品。
(f)上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または
本発明の（ａ）もしくは（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品の使用であって、
炎症性疾患の治療および予防のための薬剤の調製のための使用。
（ｇ）炎症性疾患の治療および予防の方法であり、
上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または
本発明の（ａ）もしくは（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を、患者に有効量投与することを含む方法。
（ｈ）患者をコルチステロイドの抗炎症性作用に感作させる方法であり、
上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または
本発明の（ａ）もしくは（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を
患者に有効量投与することを含む方法。
【００７７】
本発明のこの態様の具体例としては コルチステロイドの抗炎症性 作用に抵抗性を示す患者に投与するものを含んでいても良い。
【００７８】
ここで「炎症性疾患を防ぐ」とは、以前にそのような疾患に罹った患者(以前にその疾患の治療、例えば上記(g)に記載された方法による治療を受けたことがある患者など)における 炎症性疾患の再発を予防する（可能性を減らす）ことを含む。
【００７９】
したがって、本発明の態様は、さらにまた以下のものを含んでいても良い。
（ｉ）以前に炎症性疾患に対する治療を受けたことがある患者において再発の可能性を減らすために用いる、上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、同位体誘導体、または医薬製剤、または本発明の（ａ）もしくは（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品（例えば上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の（ａ）もしくは（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を用いる治療）。
（ｊ）上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、もしくは同位体誘導体、または
本発明の（ａ）もしくは（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品の使用であって、
以前に炎症性疾患に対する治療を受けたことがある患者における再発の可能性を減らすための薬剤の調製のための使用（例えば上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の（ａ）もしくは（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を用いる治療）。
（ｋ）以前に炎症性疾患に対する治療を受けたことがある患者において再発の可能性を減らすための方法（例えば上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または医薬製剤、または本発明の（ａ）もしくは（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を用いる治療）であって、前記方法が患者に上記で定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または本発明の（ａ）もしくは（ｂ）の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を有効量投与することを含む方法。
製剤
上記（ａ）または（ｂ）の態様に関し、希釈剤または担体は非経口投与、経口投与、局所投与、粘膜投与、および直腸投与に適したものを含んでいても良い。
【００８０】
医薬製剤および上記（ａ）または（ｂ）の態様の組み合わせ製品は、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、関節内投与、硝子体内投与、眼周囲投与、眼球後部投与、結膜下投与、テノン嚢下投与、眼局所投与または関節周囲投与などのため、特に溶液剤、乳剤または懸濁液の形態で調製することができる；経口投与には、錠剤、またはカプセル、特に大腸を標的とした薬剤放出を目的とする技術に関連した形態(Patel,m.m. Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8(10), 1247−1258)；肺または鼻腔内投与などの局所投与、および経皮投与には、特に粉末、点鼻液またはエアロゾルの形態；眼局所投与には、特に溶液、乳剤、懸濁液、軟膏、インプラント/インサート、ゲル、ゼリーまたはリポソーム型微粒子製剤の形態(Ghate, D.；Edelhauser, H. F. Expert Opin. Drug Deliv. 2006, 3(2), 275−287)の形態；眼内投与には、特に生分解性および非生分解性のインプラント、リポソームおよびナノ粒子の形態(Thrimawithana, T. R. et al. Drug Discov. Today 2011, 16(5/6), 270−277)；粘膜投与 には 頬粘膜、舌下、または膣粘膜などの形態、および直腸投与には坐剤または浣腸剤などの形態で調製することができる。
【００８１】
上記（ａ）または（ｂ）の態様の医薬製剤および組み合わせ製品は、単一用量の剤形で簡単に投与しても良いし、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed.,Mack Publishing Company, Easton, PA.,(1985)の記載のような薬学分野における公知のいずれかの方法を用いて調製してもよい。非経口投与のための製剤は賦形剤として 滅菌水または生理食塩水、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物油、水素化ナフタレンなどを含んでいても良い。経鼻投与のための製剤は固体であってもよく、ラクトースやデキストランなどの賦形剤を含んでいてもよく、点鼻薬、または鼻孔用噴霧剤の形態で使用するために水溶液や油状液であってもよい口腔内投与のための典型的な賦形剤としては糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、α化したでんぷんなどが含まれる。
【００８２】
経口投与に好適な医薬製剤および組み合わせ製品は、1以上の生理学的に適合する担体、および/または賦形剤を含んでいても良く、固体であっても液体であっても良い。錠剤やカプセルは、例えばシロップ剤、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントなどの結合剤またはポリビニルピロリドン；ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどのフィラー；潤滑剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；およびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；などと共に調製しても良い。液状剤はソルビトールのシロップ剤、メチルセルロース、液糖、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースまたは食用油脂などの；レシチンまたはアラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、ココナッツオイル、タラ肝油またはピーナッツオイルなどの植物油；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの防腐剤；などの従来の添加剤を含んでいても良い。液状剤は単一用量の剤形にするためにゼラチンなどでカプセル化しても良い。
【００８３】
固体の蛍光剤形としては錠剤、ハードカプセルおよび弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルが含まれる。このようなハードカプセルはゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などから作ることができる。
【００８４】
乾燥したカプセルシェルは通常約４０％〜６０％ｗ／ｗのゼラチン、約２０％〜３０％の可塑剤（グリセリン、ソルビトール、またはプロピレングリコールなど）および約３０％〜４０％の水を含み、防腐剤、染料、乳濁剤および香料などの他の物質を含んでいても良い。液体である充填剤は溶解、可溶化、または（蜜蝋、硬化ヒマシ油、またはポリエチレングリコール４０００などの懸濁剤に）分散した固体の薬剤や、鉱物油、植物油、トリグリセリド類、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤などの溶媒または溶媒の混合物中の液状の薬剤を含む。
【００８５】
本発明の化合物は局所的に投与しても良い（肺、眼、または腸管など）。したがって上記（ａ）または（ｂ）の態様の具体例は局所投与に適している医薬製剤および組み合わせ製品を含んでいても良い。そのような製剤は、賦形剤（任意のアジュバント、希釈剤、および／または担体）が局所的に許容可能な製剤を含む。
肺への局所投与はエアロゾル製剤を用いて行っても良い。エアロゾル製剤は通常クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの適切な噴霧剤に懸濁または溶解した有効成分をふくむ。好適なＣＦＣ噴霧剤はトリクロロモノフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ  １１）、ジクロロテトラフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ  １１４）、およびジクロロジフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ  １２）を含む。好適な  ＨＦＣ噴霧剤はテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）、およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）を含む。噴霧剤は通常、全吸入組成物の４０％〜９９．５％、例えば４０〜９０重量％を占める。製剤は共溶媒成分（エタノールなど）や界面活性剤（レシチン、ソルビタントリオレエートなど）の賦形剤を含んでいてもよい。他の賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどを含むと考えられる。エアロゾル製剤はキャニスターに封入され、適切な量が定量弁（例えばBespak、alois、または３Ｍ（Neotechnic Ltd）から販売されるものか、あるいはAptar、osterまたはVariから販売されるもの）によって投与される。
【００８６】
肺への局所投与は水溶液または懸濁液のような非加圧剤形によって行っても良い。これは携帯用や、家庭または病院での使用のため（つまり非携帯用）の噴霧器によって投与することができる。この製剤は水、バッファー、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、および共溶媒成分などの賦形剤を含んでいても良い。懸濁液およびエアロゾル製剤は（加圧されたものであってもそうでなくても）通常、例えばＤ50値が０．５〜１０μｍ（例えば約１〜５μｍ）であるような微粉砕された本発明の化合物を含む。粒子径分布はＤ10、Ｄ50、およびＤ90値を用いて表わすことができる。粒子径分布のＤ50値（メディアン径）は粒子径分布を２で割ったときのミクロン単位の粒子径で定義される。レーザー回析による測定値は体積分布で示されるものよりもさらに正確であり、したがってこの方法を用いて得られたＤ50値を、特にＤｖ50値（体積平均粒子径）と呼ぶ。ここで使われるＤｖ値はレーザー回析を用いて測定された粒子径分布のことを指す。同様に、レーザー回析におけるＤ10値およびＤ90値とは、Ｄｖ10値、およびＤｖ90値のことを意味し、分布の１０％における粒子径および分布の９０％における粒子径のことであり、それぞれＤ10値よりも小さく、Ｄ90値よりも小さくなる粒子径のことを指す。
【００８７】
肺への局所投与は乾燥粉末製剤を用いて行うことができる。乾燥粉末製剤は微粉砕された本開示の化合物を含み、通常、空気動力学的質量中央値（ＭＭＡＤ）が１−１０μｍであるか、Ｄ50値が０．５〜１０μｍ（例えば約１〜５μｍ）である。微粉砕した本発明の化合物の粉末は微粒子化処理または類似の破砕方法により調製することができる。微粒子化はHosokawa Alpine社製などのジェットミルを用いて行うことが出来る。得られた粒子の粒子径分布は（マルバーン  マスターサイザー２０００  レーザー回折式粒度分布測定装置などにより）レーザー解析によって測定されても良い。製剤は一般的に局所的に許容可能なラクトース、グルコースまたはマンニトール（好ましくはラクトース）などの希釈剤を含み、通常、例えばＭＭＡＤが５０μｍ以上、１００μｍ以上、またはＤ50が４０〜１５０μｍなど大きい粒子径のものである。本明細書では、「ラクトース」はα−ラクトース一水和物、β−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物、β−ラクトース無水物、およびアモルファス ラクトースを含むラクトース含有成分を指す。ラクトース含有成分は微細化処理、ふるいわけ、粉砕、加圧、凝集または噴霧乾燥を行うことにより製造することができる。また、Lactohale（登録商標）(吸入グレード乳糖；DFE Pharma社)、InhaLac（登録商標）70(粉末吸入用篩別ラクトース；Meggle社)、Pharmatose（登録商標）(DFE Pharma社)およびRespitose（登録商標）(篩別吸入グレードラクトース；DFE Pharma社)などの様々な形態のラクトースの市販品も含まれる。1つの様態において、ラクトース含有成分はα−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物、およびアモルファスラクトースを含む群から選択される。好ましくは、ラクトースとはα−ラクトース一水和物である。
【００８８】
乾燥粉末製剤は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸 カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムなどの他の賦形剤も含んでいてもよい
乾燥粉末製剤は通常乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて投与される。乾燥粉末の投薬方法の例としてはＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲが挙げられる。乾燥粉末の投薬方法のさらなる例としてはＥＣＬＩＰＳＥ、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ−ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒＩｎｈａｌｅｒ、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲ、およびＰＲＯＨＡＬＥＲが挙げられる.
1つの態様において、本発明の化合物は、例えばさらに好適なグレードのラクトースと、必要に応じてステアリン酸マグネシウムを含み、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単一用量投与用装置またはＤＩＳＫＵＳなどの多剤投与装置に充填した微粒子化した乾燥粉末製剤を提供する。
【００８９】
本発明の化合物は、例えば坐剤または浣腸として直腸内に投与することもでき、これらは水溶液または油状溶液、懸濁液および乳濁液を含んでいる。このような組成物は当業者に周知の標準的な手法によって調製することができる。例えば、坐剤は活性物質 をカカオ油または他のグリセリドなどの従来の坐剤基材と混合することによって調製する。この場合、薬剤は、通常の温度では固体であり直腸内温度では液体である好適な非刺激性の 賦形剤と混合され、腸内で溶けて薬剤を放出する。そのような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００９０】
通常、眼に局所投与するための組成物は、点眼薬や眼軟膏の形態であり、インヒビターの全量は０．０００１〜４．０％（ｗ／ｗ）未満である。
【００９１】
好ましくは、局所的眼内投与のために、本発明による投与される組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、および他の投与形態で製剤化される。製剤化が容易であり、また、患者が溶液を１、２滴、罹患した眼に滴下することによって容易に組成物を投与することができるため、一般的に水溶液が好ましい。しかしながら、組成物は、懸濁液、粘性のあるもしくは半粘性のゲル、または他のタイプの固体もしくは半固体の組成物であってもよい。水に難溶である化合物では懸濁液が好ましい。
【００９２】
本発明による投与される組成物は、限定されないが、等張化剤、バッファー、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒、および粘性剤など、様々な他の成分を含んでいても良い。好ましい本発明の医薬組成物は等張化剤およびバッファーとインヒビターを含んでいる。本発明の医薬組成物はさらに、必要に応じて界面活性剤、および／または症状緩和剤および／または安定化ポリマーを含んでいても良い。
【００９３】
眼科組成物には、組成物の張度が、好ましくは自然涙と同じになるように調節するために様々な等張化剤を用いることが出来る。例えば、組成物が適切な生理学的な張度をとるように、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、フルクトース、ガラクトースなどの単糖類、および／または糖アルコール類、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトールおよび水素化デンプン加水分解物などの単純なポリロールが加えられてもよい。そのような等張化剤の量は加える薬剤によって変化する。しかしながら一般的に、組成物は組成物が最終的に眼科的に許容可能な浸透圧（一般的に約１５０−４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０−３５０ｍＯｓｍであり、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍである）となるのに十分な量と等張化剤を含む。一般的に、本発明における等張化剤は２〜４％ｗ／ｗの範囲で含まれる。本発明の好適な等張化剤には単糖類またはＤ−マンニトールなどの糖アルコール類が含まれる。
【００９４】
保存状態による組成物のＰＨの変化を防ぐため、適当なバッファー（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸など）を加えてもよい。具体的な濃度は用いられる物質によって変わる。しかしながら、好ましくはバッファーはｐＨ５〜８、さらに好ましくはｐＨ５〜７の範囲である目標ＰＨを保つために選択される。
【００９５】
界面活性剤は必要に応じてインヒビターをより高い濃度で送達するために用いられる。界面活性剤はインヒビターを可溶化させ、ミセル溶液、マイクロエマルジョン、乳濁液および懸濁液などのコロイド分散液を安定化させる。必要に応じて用いてもよい界面活性剤の例としてはポリソルベート、ポロキサマー、polyosyl 40、ポリオキシルステアリン酸、ポリオキシルひまし油、チロキサポール、トライトン、およびソルビタンモノラウレートが含まれる。本発明で用いられる好ましい界面活性剤は親水性親油性比「ＨＬＢ」が１２．４から１３．２の範囲内であり、トライトンＸ１１４およびチロキサポールなどが眼科用に許容可能である。
【００９６】
本発明の眼科用組成物に加えることができる他の物質としては安定化ポリマーとして機能する粘滑剤がある。安定化ポリマーは、眼局所的に使用するためにはイオン電荷を持つものが優先的に用いられ、より具体的には、物理的安定性および水に分散できるように（つまり水に可溶であるように）表面に負の電荷を持ち、（−）１０−５０ｍＶのΖ電位を示すポリマーである。好ましい本発明の安定化ポリマーは高分子凝集剤、または高分子電解質であり、複数の場合はカルボマーおよびＰｅｍｕｌｅｎ（Ｒ）、特にＣａｒｂｏｍｅｒ９７４ｐ（ポリアクリル酸）、０．１〜０．５％ｗ／ｗのような架橋ポリアクリレート系のものからなる。
【００９７】
担体の粘性を増加させるために本発明の眼科用組成物に他の化合物を加えても良い。増粘剤の具体例としては、限定されないが、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸塩およびその塩、デキストラン、セルロース系の様々なポリマーなどの多糖類；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーが含まれる。
【００９８】
局所点眼用品は通常複数回投与形態でパッケージされる。したがって使用している間に微生物で汚染されるのを防ぐために防腐剤が必要とされる。好適な防腐剤としては、ベンズアルコニウム塩化物、クロロブタノール、ベンゾドデシニウム臭化物、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ジナトリウム）、ソルビン酸、ポリクオタニウム1、または当業者が知る他の物質が含まれる。そのような防腐剤は一般的に０．００１〜１．０％ｗ／ｖの濃度で使用される。本発明の組成物の一回量使い捨てタイプの点眼用品は滅菌されるが、しかし通常は保存しない。したがってそのような組成物は、通常防腐剤を含まない。
【００９９】
医療従事者または他の当業者は本発明の化合物の好適な投与量を決定することができ、したがってある特定の医薬製剤(単位用量剤形であってもそうでなくても）に含まれる本発明の化合物の量を決定することができる。
【０１００】
上記(b)で記載した組み合わせ製品に関する本発明の様態は、その「他の治療薬」が、炎症性疾患(例えば、以下に記載する疾患)の治療に好適であることが当業者に知られている1以上の治療薬であるものも含む。
【０１０１】
例えば、呼吸器疾患（ＣＯＰＤ、または喘息など）の治療では、上記他の治療薬は以下の記載に含まれる物質から選択される1以上のものである。
-ステロイド類（例えば、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、フロ酸フルチカゾン；さらにシクレソニドなど）；
-β アゴニスト類、特にβ2 アゴニスト類（例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール；さらにビランテロール、オロダテロール、レプロテロール、およびフェノテロールなど）；および
-キサンチン類（例えばテオフィリンなど）。
-例えば、呼吸器疾患（ＣＯＰＤ、または喘息など）の治療では、上記他の治療薬は以下の記載に含まれる物質から選択される１以上のものである。
-ムスカリンアンタゴニスト類（例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、アクリジニウムとダロトロピウム、これらの例の臭化物塩など）；および
-ホスホジエステラーゼインヒビター。
【０１０２】
さらに、消化器系の 疾患(クローン病、または潰瘍性大腸炎）の治療では、上記他の治療薬は、例えば、下の記載に含まれる物質から選択される1以上のものであってもよい。
-５−アミノサリチル酸、またはそのプロドラッグ（スルファサラジン、オルサラジン、ｂｉｓａｌａｚｉｄｅなど）；
−コルチステロイド類（例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはブデソニドなど）；
−免疫抑制薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、メトトレキセート、アザチオプリン、または６−メルカプトプリなどン）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、またはゴリムマブなど）；
−抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えばウステキヌマブ）または小さい分子ＩＬ１２／ＩＬ２３インヒビター（例えばアピリモドなど）；
−抗α４β７抗体（例えばベドリズマブなど）；
−ｍＡｄＣＡＭ−１遮断薬（例えば、ＰＦ−００５４７６５９など）；
−細胞接着分子α４−インテグリンに対する抗体（例えばナタリズマブなど）；
−ＩＬ２受容器αサブユニットに対する抗体（例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブなど）；
−ＪＡＫ３インヒビター（例えば、トファシティニブまたはＲ３４８など）；
−Ｓｙｋインヒビターおよびそのプロドラッグ（例えば、フォスタマチニブおよびＲ−４０６など）；
−ホスホジエステラーゼ４インヒビター（例えばテトミラストなど）；
−ＨＭＰＬ−００４；
−腸内有益菌；
−デルサラジン；
−セマピモド／ＣＰＳＩ−２３６４；および
−たんぱく質キナーゼＣインヒビター（例えば、ＡＥＢ−０７１など）。
【０１０３】
さらに、眼の疾患（ブドウ膜炎）の治療では、上記他の治療薬は、例えば、下の記載に含まれる物質から選択される１以上のものであってもよい。
−コルチステロイド類（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナート、またはフルオシノロンアセトニドなど）；
−免疫抑制薬（例えば、サイクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、またはタクロリムスなど）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ＥＳＢＡ１０５、またはゴリムマブなど）；
−抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えばセクキヌマブなど）；
−ｍＴＯＲインヒビター（例えばシロリムスなど）；
−ＶＧＸ−１０２７；
−ＪＡＫ３インヒビター（例えばトファシチニブまたはＲ３４８など）；そして
−タンパク質キナーゼＣインヒビター（例えば、ＡＥＢ−０７１など）。
医薬用途
本発明の化合物は炎症性疾患の単剤療法、または併用療法に用いることができる。
【０１０４】
したがって、上記態様（ｅ）から（ｇ）の実施形態は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１（またはその薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体）の化合物が治療に用いられる唯一の薬理活性のある原料であるものを含む。
【０１０５】
しかしながら、上記態様（ｅ）から（ｇ）の他の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ１、Ｉｂ１、またはＩｃ１（またはその薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体）の化合物は１以上の他の治療薬（ここで、この１以上の他の  治療薬は組み合わせ製品に関して上記で定義されたものなど）を投与されている患者に投与される.
本明細書において“炎症性疾患”という用語を使用する際は具体的には以下の１以上のものを含む：
（ｉ）嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、特に、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎と肺気腫を含む）、喘息、または小児喘息などの、炎症性反応を伴う肺疾患；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎、アレルギーの皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬などの、炎症性反応を伴う皮膚病；
（ｉｉｉ）アレルギー性鼻炎、鼻炎、静脈洞炎などの、炎症性反応を伴う鼻の病；
（ｉｖ）結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病網膜症、黄斑浮腫（糖尿病黄斑浮腫を含む）、網膜中心静脈閉塞（ＣＲＶＯ）、非滲出型および／または滲出型の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、白内障手術後の炎症、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、および全ブドウ膜炎を含む）、非滲出型および／または滲出型の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、白内障手術後の炎症、ブドウ膜炎（後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、および全ブドウ膜炎を含む）などの、炎症性反応を伴う眼の病；および
（ｖ）グルテン過敏性腸症（セリアック病）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、または特に、クローン病、または潰瘍性大腸炎などの、炎症性反応を伴う胃腸の病
本明細書における、炎症性反応を伴う疾患には他の(非炎症性の)症状または疾患の結果のあるなしに関わらず、炎症反応が関与する疾患が含まれる。
【０１０６】
本発明のさらなる態様は、以下の過程を含む式Ｉの化合物を調製する過程を提供する：
（ａ）例えば室温（例えば、１５〜３０°Ｃ）から約１１０°Ｃで、好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの極性非プロトン溶媒）の存在下などの、当業者に公知の条件下における、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物（これら式ＩＩの化合物および式ＩＩＩにおいて、Ｚ1およびＺ2の一方は式ＩＶ、他方は式Ｖの構造フラグメントであり、Ｒ1、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1、ＥおよびＧは上記で規定したものである）との反応；
【０１０７】
【化４】
2017502033.tif 000006
【０１０８】
【化５】
2017502033.tif 000007
【０１０９】
【化６】
2017502033.tif 000008
【０１１０】
【化７】
2017502033.tif 000009
【０１１１】
（ｂ）室温以下の温度から室温にかけて（例えば、初期温度は約−５〜５°Ｃであり、反応後には室温となるなど）、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害のある塩基）および好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの極性非プロトン溶媒）の存在下などの、当業者に公知の条件下でおこなわれる、Ｚ1が上記で定義されたものである式ＩＩａの化合物と適切なアジド形成剤（つまりジフェニルリン酸アジドなどの、好適な脱離基および活性化したアジドイオンをもつ原子団；例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151−2157参照)との反応で、
この反応では、例えば室温（１５〜３０°Ｃなど）においては中間体であるアシルアジド（式：Ｚ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ3)が生成する。この中間体を分離せずに、（加熱などで）熱転位反応させることで、式ＩＩの化合物がｉｎ  ｓｉｔｕで得られる。この式ＩＩの化合物は式ＩＩＩの化合物と反応させると、上記で定義したように式Ｉの化合物が得られる；
【０１１２】
【化８】
2017502033.tif 000010
【０１１３】
（ｃ）例えば室温（例えば、室温〜８０°Ｃ）などにおいて、必要に応じてアミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害のある塩基）および好適な有機溶媒（例えばジクロロメタンなどの極性非プロトン溶媒）の存在下など、当業者に公知の条件で行われる、ＬＧ1が好適な脱離基（例えば、イミダゾール、クロロ、またはアリールオキシ）を示し、Ｚ1が上記で定義したものである式ＩＩｂの化合物と上記で定義した式ＩＩＩの化合物との反応；
【０１１４】
【化９】
2017502033.tif 000011
【０１１５】
（ｄ）例えば高温下（５０〜１１０°Ｃなど）において、好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物のような極性非プロトン溶媒）、および必要に応じて酸性触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸）の存在下など、当業者に公知の条件（例えば、ＥがＮ（Ｇ1）を示すときでは、J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15686−15696に記載されているように)で行われる、
LG2が好適な脱離基(例えば、クロロまたはブロモなどのハロ基)を示し、またＲ1、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、およびＸ1が上記で定義したものである式ＶＩの化合物と、ＥおよびＧが上記で定義したものである式ＶＩＩの化合物との反応；
【０１１６】
【化１０】
2017502033.tif 000012
【０１１７】
H-E-G            VII
（ｅ）Ｒ1が−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2bを示す式Ｉの化合物を調製するための、
Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1、Ｅ、およびＧが上記で定義したものであり、ＲXがＨ、またはＣ1-4アルキルを示す式ＶＩＩＩの化合物と、Ｒ2aおよびＲ2bが上記で定義したものである式ＩＸとの化合物との反応であって、
この反応は当業者に公知の条件で、例えば
ＲXがＨを示すとき、好適な溶媒、塩基（例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、およびＨＡＴＵ、ＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、ＢＯＰまたはＰｙＢＯＰなどのアミド（ペプチド）カップリング試薬の存在下で、必要に応じてＨＯＢｔ、または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール活性エステル形成剤と組み合わせて行われるか、
ＲXがＨを示すとき、（例えば塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により）カルボン酸をカルボン酸ハロゲン化物へ変換し、それを好適な溶媒および塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で式（ＸＩ）の化合物と反応させることで行われるか、
ＲXがＣ1-4アルキル（例えば、メチル）を示すとき、トリアルキルアルミニウム（例えば、トリメチルアルミニウム）および非プロトン溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で行われる；
【０１１８】
【化１１】
2017502033.tif 000013
【０１１９】
【化１２】
2017502033.tif 000014
【０１２０】
（ｆ）例えば当業者に公知の条件、（例えば還元剤がＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などのホウ素系であるとき）室温で非プロトン有機溶媒（ＴＨＦなど）の存在下における、
Ｒ1が−ＣＨ2−Ｈｅｔ2を示し、Ｈｅｔ2がＮ原子を介してＣＨ2基に結合している式Ｉの化合物を調製するための、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1、Ｅ、およびＧが上記で定義したものである式ＩＸａの化合物と、
（ｉ）Ｈｅｔ2aは完全飽和または部分飽和である４〜８員環の複素環基を示し、その複素環基が少なくとも１以上の（式ＩＸｂの化合物に示されたＨ原子が結合している）Ｎ原子、および、必要に応じてさらにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基は、ＯＨ、オキソ、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2アルコキシから選択された１以上の置換基で置換されていてもよい、式ＩＸｂの化合物；および
（ｉｉ）還元剤、例えばホウ素系還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、およびピリジン、ピコリン、またはジメチルスルフィドと水素化ホウ素との混合物、またはＮａＢＨ4またはＺｎ（ＢＨ4）2などの水素化ホウ素金属とＭｇ（ＣｌＯ4）2、ＣｏＣｌ2またはＺｎＣｌ2などの２価の金属塩との混合物）、Ｈ2と水素化触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、またはＰｔ／Ｃ）との組み合わせ、またはＨＣＯ2ＮＨ4または塩基性水溶液とＺｎとの混合物；
との反応。
【０１２１】
【化１３】
2017502033.tif 000015
【０１２２】
H-Het2a          IXb
（ｇ）当業者に公知の条件下における、式Ｉの化合物のＯ−またはＮ原子上に保護基を有している、式Ｉの化合物の保護誘導体の脱保護(疑義を避けるため、式Ｉが示す化合物の１つの保護誘導体は、他の式Ｉの化合物であってもよいし、そうでなくてもよい)。
【０１２３】
式ＩＩの化合物は、例えば上記で定義したように式ＩＩａの化合物とアジド形成剤の反応による中間体アシルアジドの転移反応（上記（ｂ）に記載；例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151−2157参照）など、当業者に公知の、またはそれに類似の方法によって調製することができる。
【０１２４】
式ＩＩｂの化合物は、例えば当業者に公知の条件下で、ＬＧ1が上記で定義したものである式Ｘの化合物と、Ｚ1が上記で定義したものである式ＸＩの化合物との反応によって調製することができる。
【０１２５】
【化１４】
2017502033.tif 000016
【０１２６】
【化１５】
2017502033.tif 000017
【０１２７】
式ＸＩのアミンは上記（ｂ）に記載の方法で式ＩＩａのカルボン酸から調製することができ、その過程での中間体であるイソシアネートＩＩが水で加水分解されることで、カルバミン酸を得ることができ、このカルバミン酸は二酸化炭素を失うとＸＩになる。同様に、中間体イソシアネートＩＩはｔ−ブタノールなどのアルコールと反応することで保護されたＸＩを生成することができる。また、式ＸＩのアミンは（当業者に公知の条件の下で）、ＮＯ2化合物を還元することによって調製することができる。
【０１２８】
Ｚ2が式Ｖの構造フラグメントを示す式ＩＩＩの化合物、またはＺ1が式Ｖの構造フラグメントを示す式ＸＩの化合物はスキーム１で説明した方法を用いて（例えば：WO 2003/072569；およびWO 2008/046216参照）合成することができ、ここでＲa、Ｒb、およびＸ1は上記で定義したものであり、ＬＧ3、およびＬＧ4はハロゲンまたはメタンスルホニルなどの脱離基を示し、ＦＧは実際のＮＨ2基、または潜在的なＮＨ2基（つまりニトロまたは保護された形のＮＨ−ＰＧ2のように、容易にＮＨ2基になるような基）を示し、ここでＰＧ2はカルバメートエステルまたはカルボキサミドなどの一般的な保護基(例えば: Greene, T. W.；Wuts, P. G.ｍ. Protective GroupsＩn Organic Synthesis；Wiley, 4th revised edition, 2006；ISBN-10:0471697540参照)である。この一連の工程は、ＸＩＩが塩基で処理されてエーテルＸＩＶを生成するときに生成されるアロキシドにより、ＸＩＩＩのＬＧ3が塩基によってＳNＡｒ置換されるところから開始する。エーテルＸＩＶの、残りのハロゲンまたはメタンスルホニルの置換基である（ＬＧ4）が、次にｉ）再度のＳNＡｒ置換により、式ＶＩＩのアミン、アルコールおよびチオールで置換されるか、（ｉｉ）式ＶＩＩのアミン、アルコール、またはチオールとブッフバルト［Ｂｕｃｈｗａｌｄ］カップリング反応（例えば、WO 2009/017838参照）をすることにより、所望の化合物（ＦＧがＮＨ2の時）、またはＸＶ（ＦＧがニトロ、またはＮＨ−ＰＧ2のとき）が得られる。ＦＧがＸＶ中のニトロである時、ＮＨ２基は一般的にパラジウム炭素などの好適な触媒を用いるか、または氷酢酸中に鉄を入れるなどの金属が溶解する条件を用いて行う水素化によって引き起こされる還元反応によって露出する。また、ＦＧが保護基のとき、ＮＨ2基は脱保護反応によって露出する。この、ＦＧによる示される潜在的なＮＨ2基の非保護化は、一連の最終工程で起きるとの説明のみをしているが、スキーム１で示された合成方法のどの段階でも起こり得る。
【０１２９】
スキーム 1
【化１６】
2017502033.tif 000018
【０１３０】
式ＶＩの化合物は式Ｉの化合物と同様に合成することができる（例えば、上記工程（ａ）〜（ｃ）の工程を参照）。例えば、式ＶＩの化合物は式ＩＩｘの化合物と式ＩＩＩｘの化合物との反応によって調製することができる。Ｚ1、およびＺ2の一方が上記で定義したものである式ＩＶの構造フラグメントを示し、さらにＺ1、およびＺ2の他方が式Ｖａの構造フラグメントを示す場合を除いて、式ＩＩｘ、およびＩＩＩｘの化合物は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物と同じ定義である。
【０１３１】
【化１７】
2017502033.tif 000019
【０１３２】
式ＶＩＩの化合物は、例えば以下に記載するように、当業者に公知の手法またはそれと類似の手法によって調製することができる。
（ｉ）Ｇが
−Ｏ−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）（ＣＨ2）0-1ＣＨ2−Ｏ］2-8−Ｒ6h、
−Ｏ−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f、
−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ6g、または
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、
で置換されたフェニルまたはＨｅｔ3を示す式ＶＩＩの化合物の調製のための、
ＧがＯＨで置換されたフェニルまたはＨｅｔ3を示し、化合物内のアミノ基が（例えば、ＰＧ2で保護されているか、またはニトロ基など隠された形で存在するなど）保護形態であってもよい、式ＶＩＩに対応する化合物と、式ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶＩｃまたはＸＶＩｄの化合物との反応であって、
LG5-[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2-O]2-8-R6h      XVIa
LG5-CH2-[C1-5アルキレン]-N(R6e)R6f      XVIb
LG5-S(O)2R6g            XVIc
O=C=N-ｍ+            XVId
［ここでＭ+は一価の金属性カチオンを示し（例えば、カリウムカチオンなどのアルカリ金属カチオン）、ＬＧ5は、ハロ、（ペルフルオロ）アルカンスルホネート、またはアリールスルホネート（例えば、メタンスルホネート、またはｐ−トルエンスルホネート）などの好適な脱離基を示し、Ｒ6e、Ｒ6f、Ｒ6g、およびＲ6hは上記で定義したものである。］
この反応は、当業者に公知の条件下（例えば、有機溶媒、および好適な塩基または式ＸＶＩｄの化合物との反応の場合ではトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下）でおこなわれ、
この反応に続いて、
アミノがＰＧ2で保護されているときにはＰＧ2である保護基が除去され、
またはアミノがＮＯ2のように隠された形で存在するときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１３３】
(ｉｉ）Ｇは
−Ｓ−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）（ＣＨ2）0-1ＣＨ2−Ｏ］2-8−Ｒ6h、もしくは
−Ｓ−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f
で置換されたフェニルまたはＨｅｔ3を示す式ＶＩＩの化合物の調製のための、
ＧがＳＨで置換されたフェニルまたはＨｅｔ3を示し、化合物内のアミノ基が（例えば、ＰＧ2で保護されるか、またはニトロ基など隠された形で存在するなどの）保護形態であってもよい、式ＶＩＩに対応する化合物と、上記で定義した式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂの化合物との反応であって、
この反応は当業者に公知の条件下（例えば好適な塩基および有機溶媒の存在下）でおこなわれ、
この反応に続いて、
アミノがＰＧ2で保護されているときにはＰＧ2である保護基が除去され、または
アミノがＮＯ2のように隠された形で存在するときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１３４】
（ｉｉｉ）Ｇが
−Ｓ（Ｏ）1-2−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）（ＣＨ2）0-1ＣＨ2−Ｏ］2-8−Ｒ6h、または
−Ｓ（Ｏ）1-2−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f
で置換されたフェニル、またはＨｅｔ3を示す式ＶＩＩの化合物の調製のための、
当業者に公知の条件下（例えば、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物の存在下）における、
Ｇが
−Ｓ−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）（ＣＨ2）0-1ＣＨ2−Ｏ］2-8−Ｒ6h、または
−Ｓ−ＣＨ2−［Ｃ1-5アルキレン］−Ｎ（Ｒ6e）Ｒ6f
で置換されたフェニル、またはＨｅｔ3で示され、化合物内のアミノ基が（例えば、ＰＧ2で保護されるか、またはニトロ基など隠された形で存在するなどの）保護形態であってもよい、式ＶＩＩに対応する化合物の酸化であって、
この酸化に続いて、
アミノがＰＧ2で保護されているときにはＰＧ2である保護基が除去され、または
アミノがＮＯ2のように隠された形で存在するときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１３５】
（ｉｖ）Ｇが
−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6g、または
−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6i、
で置換されたフェニルまたはＨｅｔ3
を示す、式ＶＩＩの化合物の調製のための、
ＧがフェニルまたはＬＧ5で置換されたＨｅｔ3を示し、化合物内のアミノ基が（例えば、ＰＧ2で保護されるか、またはニトロ基など隠された形で存在するなどの）保護形態であってもよい、
式ＶＩＩに対応する化合物と、式ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩｂの化合物とのカップリング反応であって、
M+ O--S(O)-R6g          XVIIa
H-C≡C-R6i            XVIIb
［ここで、Ｒ6g、Ｒ6i、およびＭ+は上記で定義したものである］
このカップリング反応は、当業者に公知の条件下（例えば、Ｐｄ（０）触媒、Ｃｕ（Ｉ）ヨウ化物および好適な塩基の存在下）でおこなわれ、
このカップリングに続いて、
アミノがＰＧ2で保護されているときにはＰＧ2である保護基が除去され、または
アミノがＮＯ2のように隠された形で存在するときには、ＮＯ2をＮＨ2に還元する。
【０１３６】
（ｖ）Ｇが、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ6jＲ6kで置換されるフェニルまたはＨｅｔ3を示す、式ＶＩＩの化合物の調製のための、
ＧがＮＨ2で置換されているフェニルまたはＨｅｔ3を示す、式ＶＩＩに対応する化合物と、式ＸＶＩＩＩの化合物との反応であって、
S(O)R6jR6k            XVIII
［ここでＲ6j、およびＲ6kは上記で定義したものである］
この反応は当業者に公知の条件下（例えば、Ｃ1-6アルキル次亜ハロゲン酸塩（例えばｔｅｒｔ−ブチル次亜ハロゲン酸塩）などの酸化剤の存在下）でおこなわれ、
この反応に続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、または
ＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１３７】
（ｖｉ）ＧがＰ（Ｏ）Ｒ6cＲ6dで置換されているフェニルまたはＨｅｔ3を示す式ＶＩＩの化合物の調製のための、
当業者に公知の条件下における
ＧがＬＧ5で置換されているフェニル、またはＨｅｔ3を示す式ＶＩＩに対応する化合物と、
式ＸＩＸの化合物とのカップリング反応（例えば、この反応は極性非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、パラジウム含有触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ）など；必要に応じて４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの二座ホスフィン配位子の存在下にあってもよい）の存在下において加熱することにより行うことができる）。
H-P(O)R6cR6d            XIX
Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示す式ＩＩＩの化合物は、フェニル環上の置換基の相互転換と類似の方法を用いて調製することができる。
例えば、Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示す式ＩＩＩの化合物は以下に記載したように調製した。
【０１３８】
（ａ）例えばパラジウム含有触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ）など；必要に応じて４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの二座ホスフィン配位子の存在下にあってもよい；例えばWO2009/143389参照)の存在下などの当業者に公知の条件下で、Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｌ3が結合を示す式ＩＩＩの化合物の調製のための、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、およびＲ1Eが上記で定義したものであり、ＬＧ6がハロ（例えば、ブロモまたはヨード）などの好適な脱離基を示す式ＸＸの化合物と、Ｒ2dおよびＲ2eが上記で定義したものである式ＸＸＩの化合物とのクロスカップリング反応により、アリールホスフィンオキシドが得られる。
【０１３９】
【化１８】
2017502033.tif 000020
【０１４０】
【化１９】
2017502033.tif 000021
【０１４１】
（ｂ）Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｌ3が−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］1-2−を示す式ＩＩＩの化合物を調製するための、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒ3a、Ｒ3b、ＬＧ6およびＦＧが上記で定義したものである式ＸＸＩＩの化合物と、上記で定義した式ＸＸＩの化合物とのクロスカップリング反応であり、この反応は、例えばパラジウム(例えば、Org. Lett. 2011, 13, 3270−3273、およびWO 2009/143389参照）またはニッケル(Bioorg.ｍed. Chem. Lett. 2009, 19, 2053−2058）などの遷移金属触媒を用いてホスホリル−炭素結合を生成させるか、またはＲ2d、およびＲ2eが上記で定義したものである式ＸＸＩＩの化合物とＸＸＩａの化合物とがアルブーゾフ反応によって結合する(WO 2010/141406；Bioorg.ｍed. Chem. Lett. 2009, 19, 2053−2058)などの、当業者に公知の条件下で行なわれる。
(R2d)(R2e)P−OC1-4アルキル          XXIa
［このＸＸＩａは一般的に、（ジイソプロピルエチルアミンなど)の塩基の存在下におけるクロロホスフィン（Ｒ2d）（Ｒ2e）Ｐ−ＣｌであるものとＣ1-4アルキルアルコールとの反応、またはクロロホスフィン（Ｒ2d）（Ｒ2e）Ｐ−Ｃｌに相当するものとＣ1-4アルキルアルコールのアルカリ金属塩との反応によりｉｎ  ｓｉｔｕで調製される]。
さらにこの反応に続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、または
ＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１４２】
【化２０】
2017502033.tif 000022
【０１４３】
（ｃ）Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｌ1が−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］1-2−を示し、Ｒ2aおよびＲ2bが共にＨを示す式ＩＩＩの化合物の調製のための、
Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒ3a、Ｒ3b、およびＦＧが上記で定義したものである式ＸＸＩＩＩのニトリルの加水分解であり、
この加水分解は、例えば３０〜７０°Ｃの高温状態における濃塩酸を用いての加水分解などの当業者に公知の条件下においておこなわれ、
この加水分解により、上記ニトリルは１級アミドになり、
これに続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、または
ＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１４４】
【化２１】
2017502033.tif 000023
【０１４５】
（ｄ）Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｒ1が−Ｌ1−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｒ2bを示す、式ＩＩＩの化合物の調製のための、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒx、Ｌ1、およびＦＧが上記で定義したものである式ＸＸＩＩＩａのカルボン酸と式ＩＸのアミンとの縮合であり、
この縮合は、例えば当業者に公知の条件下（例えば、式Ｉの化合物に関する上記工程（ｅ）を参照）においておこなわれ、
これに続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、または
ＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１４６】
【化２２】
2017502033.tif 000024
【０１４７】
（ｅ）Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｒ1が−Ｓ−Ｒ2c1を示す、式ＩＩＩの化合物の調製のための、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、およびＦＧが上記で定義したものである式ＸＸＩＶのベンゼンチオールと、
LG6-R2c1            XXV
ＬＧ6が上記で定義したものである式ＸＸＶの化合物の縮合であって、
例えばＲ2c1がメチル、Ｈｅｔ2、またはＣ3-7シクロアルキルのときには、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、またはトリエチルアミンなどによる塩基性条件下で、またＲ2c1がＨｅｔ1のときには、ヨウ化銅（Ｉ）(J. Org. Chem. 2010, 75, 3626-3643)、パラジウム含有触媒(WO 2007117381, 18 Oct 2007)などの遷移金属が触媒するクロスカップリングの反応条件下における縮合であり、
この縮合に続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、または
ＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１４８】
【化２３】
2017502033.tif 000025
【０１４９】
(ｆ）Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｒ1が−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］1-2−Ｓ−Ｒ2c1ヲ示す式ＩＩＩの化合物の調製のための、上記で定義した式ＸＸＩＩの化合物と、Ｒ2c1が上記で定義したものである式ＸＸＶＩの化合物、またはそのナトリウム塩−式ＸＸＶＩの化合物を水素化ナトリウムまたはナトリウム水酸化物など塩基で処理することにより調製される−との反応であって、
この反応は、例えばエタノールまたはＤＭＦのような極性溶媒中などの当業者に公知の条件下でおこなわれ、
これに続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、または
ＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
H-S-R2c1            XXVI
（ｇ）Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｒ1が−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］0-2−Ｓ（Ｏ）−Ｒ2c1、または−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］0-2−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ2c2を示す式ＩＩＩの化合物の調製のための、例えば当業者に公知の条件下（例えば、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物の存在下）における、Ｒ2cはＲ2c1またはＲ2c2のいずれかを示し、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒ3a、Ｒ3b、およびＦＧが上記で定義したものである式ＸＸＶＩＩの化合物の酸化により、所望のスルホキシドまたはスルホン中間体が得られる。スルホン中間体を得るための他の方法には式ＸＸＩＩの化合物の適当なアルカンスルホン酸ナトリウムのアルキル化が関与する。
全ての場合において、スルホキシドまたはスルホン中間体の生成に続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、または
ＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１５０】
【化２４】
2017502033.tif 000026
【０１５１】
（ｈ）Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｒ1がＣＨ2−ＮＨ−Ｑ−Ｒ2fヲ示す式ＩＩＩの化合物の調製のための、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、およびＦＧが上記で定義したものである式ＸＸＶＩＩＩの化合物と、
Ｒ2f、Ｑ、およびＬＧ6が上記で定義したものである式ＸＸＩＸの化合物との反応であり、上記反応は、例えば当業者に公知の条件下−ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、ＸＸＶＩＩＩを酸塩化物、またはスルホニルクロリドと縮合させるなど−で行われ
この反応に続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、または
ＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１５２】
【化２５】
2017502033.tif 000027
R2f-Q-LG6            XXIX
【０１５３】
（ｉ）Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｒ1が−ＯＣＨ2−Ｐ（Ｏ）Ｒ2dＲ2eを示す式ＩＩＩの化合物を調製するための、Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1E、Ｒ1D、およびＦＧが上記で定義したものである式ＸＸＸの化合物と、
Ｒ2d、Ｒ2e、およびＬＧ6が上記で定義したものである式ＸＸＸＩの化合物との反応であって、
この反応は、例えば当業者に公知の条件下（高温において、Ｋ2ＣＯ3などの塩基、およびＤＭＦなどの極性非プロトン溶媒の存在下）で行われ、
この反応に続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、またはＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
【０１５４】
【化２６】
2017502033.tif 000028
LG6-CH2-P(O)R2dR2e            XXXI
【０１５５】
（ｊ）Ｚ2が式ＩＶの構造フラグメントを示し、Ｌ2bがＯである式ＩＩＩの化合物の調製のための、式ＸＸＸのフェノール基とＲ2c2が上記で定義したものである式ＸＸＸＩＩのスルホニルクロリド基との反応であって、
この反応は、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの非プロトン溶媒中で行われ、
この反応に続いて、
ＦＧがＮＨ−ＰＧ2を示しているときには、ＰＧ2である保護基が除去され、または
ＦＧがＮＯ2を示しているときには、ＮＯ2がＮＨ2に還元される。
R2c2−SO2Cl              XXXII
式ＸＸＩＩＩのニトリルは、式ＸＸＩＩの化合物のＬＧ6シアン化物で置換することによって調製することができる（例えば、室温でシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムにより）。同じように、式ＸＸＶＩＩＩのアミンは、例えば、−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］1-2−がＣＨ2を示す式ＸＸＩＩの化合物から、アンモニア代替物質との反応により調製することができ、この反応は、例えば、アジド置換をおこなったあとのトリフェニルホスフィンでのシュタウディンガー還元、またはフタルイミドカリウムと反応させたあと、ヒドラジンの水溶液またはエタノール溶液で還流することでイミドを開裂させる古典的なガブリエルアミン合成などが用いられる。
【０１５６】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物はＲ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、およびＦＧが上記で定義したものであるベンズアミドＸＸＸＩＩＩの還元によって調製されてもよく、
この還元は、例えば 当業者に公知の条件(例えば、水素化ホウ素、またはリチウムアルミニウム水素化物を用いた還元)が用いられる。
【０１５７】
【化２７】
2017502033.tif 000029
【０１５８】
式ＸＸＩＩの化合物それ自体は一般的にケトン、カルボン酸、またはエステル前駆体から当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、ＬＧ6がハロを示し、−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］1-2−がＣＨ2を示す式ＸＸＩＩの化合物は、対応する安息香酸であるＸＸＩＩａ、またはアルキル安息香酸であるＸＸＩＩｂから得ることができる。酸であるＸＸＩＩａ（水素化ホウ素などで）またはアルキル安息香酸であるＸＸＩＩｂ（エーテルを含む溶媒中のリチウムアルミニウム水素化物、または水素化ホウ素リチウムなどで）の還元により、ベンジルアルコールであるＸＸＩＩｃを得ることができる。このＸＸＩＩｃは、例えばＬＧ6がクロロまたはトリフェニルホスフィンのときには塩化チオニルを、ＬＧ6がブロモのときには臭素を用いることによってハロゲン化反応を行うことにより、−［Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）］1-2−がＣＨ2を示す式ＸＸＩＩの化合物に変換することができる。
【０１５９】
ＲxがＨを示す式ＸＸＩＩＩａの化合物は、式ＸＸＩＩＩのニトリルを酸性水溶液またはアルカリ水溶液で、または過酸化ナトリウム水溶液で加水分解することによって調製することができる(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2000, 2399)。Ｌ1が−ＯＣ（Ｒ3a）（Ｒ3b）−を示す式ＸＸＩＩＩａの化合物は、式ＸＸＸのフェノールをハロエステルであるＨａｌ−Ｃ（Ｒ3a）（Ｒ3b）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルでアルキル化し、次に（ＲxがＨを示す式ＸＸＩＩＩａの化合物にするため）アルカリ水溶液（リチウム水酸化物など）または酸性水溶液（塩酸など）でエステルを加水分解することにより調製することができる。
【０１６０】
当業者は式ＩＩおよびＩＩｂで示される化合物が通常反応中間体であることを理解することができる。これらの中間体はｉｎ  ｓｉｔｕで形成し、直接反応し、分離することなく直接式ＩＩＩの化合物と反応することによって式Ｉの化合物を得ることができる。さらに、上記に記載の工程において、例えばヒドロキシル基、またはアミノ官能基などの化学的に感受性のある官能基を持つＺ1基およびＺ2基には適切な保護基の使用が必要となるかもしれないということは当業者にとって理解される。
【０１６１】
図によって例示された多くの化合物は市販されているものでもよいし、引用した方法を用いて得ることもでき、また当業者が従来用いてきた方法により容易に調製することができる。例えば Regan, J. et al.；J.ｍed. Chem. 2003, 46, 4676−4686, WO 2000/043384, WO 2007/053346, WO 2007/087448, WO 2007/089512 および WO 2009/117080参照。
【０１６２】
本明細書で記載された本発明の態様(例えば、上記の化合物、組合せ、方法、および使用）は本明細書に記載された症状の治療において有利であろうものであり、これらの症状の治療における使用またはその他の点において、従来技術として知られていた類似の化合物、組合せ、方法(治療）または使用にくらべ、医師および/または患者にとってより使いやすく より有効性が高く、より毒性が低く、より優れた選択性と広範な作用範囲をもち、効力がより高く、副作用がより少なく、薬学動態的、および/または薬理学的特性に優れ、固体の状態にしておくのにより 好適であり、長期的に安定であり、また有益な 他の薬理学的特性をもつ。
【０１６３】
本発明の化合物はさらに（またはかわりに）：
−（例えば、ＢＩＲＢ７９６などの既に公知である他のｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターなどと比較して）長い作用持続時間および／または活性の持続を示し；
−Ｓｙｋに対して強力な抑制効果を示し（例えば、Ｓｙｋに対するＩＣ50は、３５０ｎＭ以下であるなど５００ｎＭ以下である）；
−ＧＳＫ３αを強く抑制することなく（例えば、ＧＳＫ３αに対するＩＣ50は１，０００ｎＭ以上である；１，５００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、または１０，０００ｎＭ以上であるなど）；
−ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎで得られた選択性に対するスコアがより低いことで説明できるように、キノームのうち標的とするものがより少ない、つまり、向上した選択性を持ち；
−投与と投与の間において比較的高い薬剤濃度（例えば、ＢＩＲＢ７９６などの既に公知である他のｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターと比べて高い濃度）を保ち；
−特に、局所／部分的投与に適した特性を示し（例えば、局所／部分的投与後の、式（Ｉ）の化合物の標的組織内濃度は高く、血漿内濃度は低く、および／または式（Ｉ）化合物は血漿から迅速に除去される）；
−ほとんど、またはまったくβ−カテニンを誘導せず、および／または細胞の有糸分裂を阻害せず；
−ヒトのリンパ球細胞を用いたiｎ ｖｉｔｒｏでの小核試験において、小核を含む二核細胞の増加はなく；
−ほとんど、またはまったく、シトクロムＰ４５０スーパーファミリーの時間依存的な抑制を示さず；
−例えば、ＢＩＲＢ７９６などの既に公知である他のｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターと比較して、水の存在下における科学的安定性（高温の水溶液での加水分解に対する安定性など）の向上を示し；
−患者への投与後、生成される代謝産物は、安全性について（例えば毒性があるなど）の懸念がほとんど、またはまったくなく；
−例えばWO 2014/162122で開示された化合物などに比べ、優れた溶解性（例えば、腸液への溶解性、例えば空腹時人工腸液［ＦａＳＳＣｏＦ］への溶解性は１０μｇ／ｍＬ以上（例えば、２０、３０、５０、１００、２００、３００、５００、または１，０００μｇ／ｍＬ、またはそれ以上である））、および／または細胞透過性を示し；
−高い結晶性があり；および／または
−固体状態では、ほとんど、またはまったく吸湿性を示さない。
実験方法
基本手法
全ての開始物質および溶媒は市販品か、または文献の記載に従って調製した。特に明記しない限り、全ての反応物を攪拌した。有機溶液は通常無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。水素化は記載した条件においてフロー式反応装置（Thales社のH-cube）で行うか、または水素バルーン下で行った。マイクロ波反応はマイクロ波反応装置（ＣＥＭ社のDiscoverおよびSmithcreator）で行い、様々なパワーのマイクロ波照射によって一定温度に加熱した．
順相カラムクロマトグラフィーは通常シリカ（２３０−４００メッシュ；４０−６３μｍ）充填カートリッジを用いた、CombiFlash CompanionやCombiFlash RF systemなどの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＳＣＸはSupelcoから購入し、使用前に１Ｍの塩酸で処理した。特に明記しない限り、精製する反応混合物はまずＭｅＯＨで希釈し、数滴のＡｃＯＨで酸性化した。この溶液はＳＣＸに直接ロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、１％ＮＨ3／ＭｅＯＨで洗浄することで所望の物質を溶出した。
分析方法
分析ＨＰＬＣは、０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸水溶液のグラジエントにより溶出するＸｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  カラム（ウォーターズ社；２．５μｍ，４．６×３０ｍｍ）またはＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液のグラジエントにより溶出するＸｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（ウォーターズ社；２．５μｍ，４．６×３０ｍｍ）を用いて行った。溶出物のＵＶ  スペクトルのピークはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムのダイオードアレイまたは可変波長検出器を用いて測定した。
【０１６４】
ＬＣＭＳによる分析は、０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸水溶液のグラジエントにより溶出するＸｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム（ウォーターズ社；２．５μｍ，４．６×３０ｍｍ）；またはＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液のグラジエントにより溶出するＸｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（ウォーターズ社；２．５μｍ，４．６×３０ｍｍ）を用いて行った。溶出するＵＶスペクトルおよび質量スペクトルのピークは、Agilent 1200またはAgilentInfinity 1260 LCMSの可変波長検出器と、正イオンまたは負イオンのイオンエレクトロスプレーを備えた６１２０シングル四重極型質量分析装置とを用いて測定した。
【０１６５】
分取ＨＰＬＣは０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸水溶液またはＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液のグラジエントにより溶出するＸｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム（ウォーターズ社；５μｍ，１９×５０ｍｍ）、またはＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液のグラジエントにより溶出するＸｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（ウォーターズ社；５μｍ，１９×５０ｍｍ）を用いて行った。ギルソン社の２１５分取ＨＰＬＣ、またはバリアン社のＰｒｅｐＳｔａｒ分取ＨＰＬＣの可変波長検出器で測定した単一波長のＵＶ、または正イオンまたは負イオンのイオンエレクトロスプレーを備えたＺＱシングル四重極型質量分析装置、およびウォーターズ社のFractionLynx LCMSの二波長対応型検出器により測定された質量および単一波長のＵＶに従って画分を回収した。
【０１６６】
1Ｈ  ＮＭＲ分光法：1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカー社のAvanceIII  分光計によって、４００ｍＨｚで取得した。クロロホルム−ｄ、ジメチルスルホキシド−ｄ6、または内部標準物質であるテトラメチルシランの中央のピークを参照値として用いた。
【０１６７】
本発明の化合物の調製
実施例１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０１６８】
【化２８】
2017502033.tif 000030
【０１６９】
（ｉ）３−メトキシ−５−ニトロフェノール
水（７０ｍＬ）およびジオキサン（７０ｍＬ）中の、ＫＯＨ（２９．０ｇ、５１７ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物を５分脱気してから、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．２６３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１．１８４ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をさらに２分脱気し、それから窒素雰囲気下で１００℃、２時間加熱した。混合物を冷却し、それから５ＭのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカパッドを通して精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出することで、黄色の固体である副題化合物（２０．７６ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6）δ 10.46 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). LCMS m/z 168 (M-H)- (ES-)
【０１７０】
（ｉｉ）１−メトキシ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−ニトロベンゼン
アセトン（１５０ｍＬ）中に、上記工程（ｉ）で得られた生成物とＫ2ＣＯ3（１２．６４ｇ、９１ｍｍｏｌ）を懸濁して攪拌した液（８．１４ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）に、１−ブロモ−２−（２−（２−メトキシ−エトキシ）エトキシ）エタン（８．８５ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜還流し、冷却しさらに濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（２２０ｇ  カラム、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することで、黄色の油状物である副題化合物（１３．４１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 7.34-7.32 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H). LCMS m/z 316 (M+H)+ (ES+)
【０１７１】
（ｉｉｉ）３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）アニリン
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１３．４ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉末（１３ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を加え、次にＮＨ4Ｃｌ（２．３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。得られた懸濁液を８０°Ｃで３時間加熱した。反応物を室温に冷却して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、それから水（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濾過して濃縮した。粗生成物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２０ｇ  カラム、０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、油状物である副題化合物（１０．９５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 5.76-5.73 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 6H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H).
LCMS m/z 286 (M+H)+ (ES+)
【０１７２】
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Jun 2010；１ｇ，２．６９ｍｍｏｌ参照）、上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（１．１５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．１００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を５５°Ｃ（内部温度）で１４時間加熱した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）に滴下して加え、それからＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に分配した。有機物を集め、２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、それから乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、さらに溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム）で精製し、透明な茶色の油状物である副題化合物（１．１４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86-7.76 (m, 1H), 7.66-7.49 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 9H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 621 (M+H)+ (ES+)
【０１７３】
（ｖ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
上記工程（ｉｖ）で得られた生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液（１．１ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２．８ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。混合物を攪拌している水（１０ｍＬ）および１ＭのＫ2ＣＯ3溶液（３５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）に滴下して加え、発泡が止まるまで攪拌を続けた。混合物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、それから集めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜５％）で精製し、茶色の粘性物質を得た。それをＰｒＯＡｃ（３ｍＬ）から再結晶化させることにより、無色の固体である副題化合物（０．８０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.42 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22-8.03 (m, 1H), 7.69-7.56 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 9H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H). LCMS m/z 521 (M+H)+ (ES+)
【０１７４】
（ｖｉ）フェニル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
上記工程（ｖ）で得られた生成物（３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にクロロギ酸フェニル（０．７３０ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を相分離カートリッジに通した。得られた濾液を減圧濃縮し、桃色の泡状物を得た。その物質をヘキサン中において一晩激しく攪拌し、得られた固体を濾収することで、淡い桃色の固体である副題化合物（２．８３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04-7.77 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.77-3.71 (m, 6H), 3.69-3.61 (m, 7H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
【０１７５】
（ｖｉｉ）２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メトキシベンゼン
アセトン（７０ｍＬ）中に、２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（５ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．５２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．５ｍＬ、２３．９９ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を用いて分画した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、さらに減圧下で蒸発して、油状物である副題化合物（５．２９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 7.54 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
【０１７６】
（ｖｉｉｉ）１−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン
ＨＮＯ3（７０％、２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を０〜５°ＣのＡｃ2Ｏ（２ｍＬ）に加えた。この混合物を上記工程（ｖｉｉ）で得られた生成物（５．２５ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）をＡｃ2Ｏ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、０°Ｃで５分以上かけて滴下することで加えた。３０分後、混合物を室温に暖めて、５時間攪拌した。混合物を０°Ｃまで冷却し、それからＨＮＯ3（２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を５分以上かけて滴下して加えた。混合物を室温に暖め、２０時間攪拌し、それから氷冷した水（１５０ｍＬ）に注いだ。固体を濾別してエーテル（２００ｍＬ）に溶解し，乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２０ｇ  カラム、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｉｓｏｈｅｘ）で精製し、固体である副題化合物（４．３４９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
【０１７７】
（ｉｘ）３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシアニリン
上記工程（ｖｉｉｉ）で得られた生成物（３２５ｍｇ，１．１０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、鉄粉末（６１７ｍｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アンモニウム（５９１ｍｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。得られた懸濁液を８０°Ｃで１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した濾液を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液の添加によってｐＨ１０まで塩基性化し，それからＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮し、橙色の油状物である副題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 6.71-6.66 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).
LCMS m/z 258/260 (M+H)+ (ES+)
【０１７８】
（ｘ）（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
上記工程（ｉｘ）で得られた生成物（２５１ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（８９ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１８ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、２０分間ソニケーションをかけてＮ2でパージした。反応混合物をマイクロ波（ＣＥＭ、１５０°Ｃ、２００Ｗ）で２０分間加熱した。反応物を室温に冷却しそれからＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機抽出物を水（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）により洗浄した。混合物を相分離カートリッジに通し、濾液を減圧濃縮し、暗褐色の油状物（２４７ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで、橙色の油状物であり、静置すると凝固する副題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 6.97 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.63 (d, 6H), 1.23 (s, 9H). LCMS m/z 256 (M+H)+ (ES+)
【０１７９】
（ｘｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｘ）で得られた生成物（７６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と上記工程（ｖｉ）で得られた生成物（１４３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＡｃ（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にトリエチルアミン（７μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０°Ｃで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、橙色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜１０％（１％ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）で精製し、得られた橙色の油状物を（二滴のイソヘキサンを加えた）ジエチルエーテルで摩砕して薄いベージュ色の固体を得た。固体を最小限のＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにいれた。カラムを（カラム３倍量の）ＭｅＯＨで、次に（カラム３倍量の）１％ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶出した。画分に含まれた生成物を減圧濃縮し、得られた無色のガラス状物質をジエチルエーテルで摩砕し、淡いベージュ色の固体である標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.43 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 9H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.74 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 802 (M+H)+ (ES+); 800 (M-H)- (ES-)
【０１８０】
実施例２
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０１８１】
【化２９】
2017502033.tif 000031
【０１８２】
（ｉ）４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−アミン
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に、４−アミノナフタレン−１−オール塩酸塩（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を混ぜた攪拌混合物に、Ｎ2下、−２０°ＣでＫＯｔＢｕ（２５．８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２０分間攪拌し、それから２−クロロ−４−フルオロピリジン（１０．４ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５°Ｃに暖めた。２時間攪拌した後、活性炭（２０ｇ）を加え、３０分攪拌し、それから濾過した。濾液をエーテル（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）に分配し、エーテルを分離し、水層をエーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。集めたエーテル層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、活性炭（１５ｇ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、それから濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をエーテル（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、副題化合物（５．４４ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3）δ 8.18 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.79-6.76 (m, 3H), 4.24 (br s, 2H). LCMS m/z 271 (M+H)+ (ES+)
【０１８３】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中に、上記工程（ｉ）で得られた生成物（１０００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を、１８時間還流することで攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、固体を濾取した。その固体をジエチルエーテル中で摩砕して、淡い灰色の固体である副題化合物（１００２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.37 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)
【０１８４】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、Ｎ2下で１０分間攪拌した。別の容器でＣｓ2ＣＯ3（４５５ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）アニリン（２６５ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（３４５ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ2でパージした。触媒溶液を主な反応混合物に加え、全体を９０°Ｃで４８時間加熱した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間攪拌した。水を加え（１５ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。集めた有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製し、粘着性のある茶色の油状物である副題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.07-6.02 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.74-6.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 6H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 620 (M+H)+ (ES+); 618 (M-H)- (ES-)
【０１８５】
（ｉｖ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン
上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（１９０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液をＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、相分離カートリッジを通した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮することで、茶色の粘性物質である副題化合物（１３５ｍｇ）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 8.08 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.06-5.55 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H). LCMS m/z 520 (M+H)+ (ES+)
【０１８６】
（ｖ）フェニル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
上記工程（ｉｖ）で得られた生成物（３００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（９６ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、フェニルクロロギ酸（７６μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を相分離カートリッジに通した。得られた濾液を減圧濃縮し、淡い桃色の泡状物である生成物を得た。その泡状物をイソヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥することで、淡い桃色の固体である副題化合物（１８２ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+)
【０１８７】
（ｖｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
ｉ−ＰｒＯＡｃ（４ｍＬ）中に、（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（参照実施例１（ｘ）上記；６４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および上記工程（ｖ）で得られた生成物（１８０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を混ぜた攪拌混合物に、トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０°Ｃで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、それから減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、得られた無色のガラス状物質を、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥して白色の固体である標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.74 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 801 (M+H)+ (ES+); 799 (M-H)- (ES-)
【０１８８】
実施例３
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
【０１８９】
【化３０】
2017502033.tif 000032
【０１９０】
(ｉ）３−アミノ−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）安息香酸
トリエチルアミン（３００ｍＬ）とＤＭＦ（３００ｍＬ）中に、３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（５０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４９９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびエチニルトリイソプロピルシラン（８０ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）を懸濁して脱気したものに、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９．３６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０°Ｃで２時間加熱した。混合物を冷却し、氷冷したＨＣｌ（２．０Ｍ水溶液）に慎重に注ぎ（１１００ｍＬ、２２００ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。二相性の混合物を、パラジウムの残留物を除去するために濾過した。濾層を分離し、さらにジエチルエーテル（３００ｍＬ）で水相を抽出した。有機相を集め、２０％食塩水（２ｘ３００ｍＬ）、４０％食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、淡い橙色の固体を得た。アセトニトリル（２５０ｍＬ）中で固体を再結晶化させ、濾取し、新しいアセトニトリル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体である生成物を得た。その固体をヘキサン（２５０ｍＬ）で５時間懸濁し、それから濾過し、追加のヘキサンで洗浄して、淡い黄色の固体である副題化合物（４５．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 12.87 (bs, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.54 (bs, 2H), 1.10 (s, 21H). LCMS m/z 318 (M+H)+ (ES+); 316 (M-H)- (ES-)
【０１９１】
（ｉｉ）３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）安息香酸
ジオキサン（１５ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；０．５ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉ）で得られた生成物（０．４９０ｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．９６６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０７８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ2ｄｂａ3（０．０５６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を、１０分間Ｎ2でバブリングし、それから９０℃で４時間加熱した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をエーテル／イソヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥して次の工程で用いられる原料である副題化合物（７６０ｍｇ）を得た。
【０１９２】
（ｉｉｉ）３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル安息香酸
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（７６０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に１．０ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（２．５ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、それから水（１０ｍＬ）を加え、１ＭのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）で分配し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製し、泡状物である副題化合物（３４４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）400 MHz, δ: 13.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 496 (M+H)+ (ES+)
【０１９３】
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−エチニル−５−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（５００ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（２７７ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２５０μＬ、１．７９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）を加えた混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、２０％食塩水（３×５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄褐色の泡状物である副題化合物（５８０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 641 (M+H)+ (ES+); 639 (M-H)- (ES-)
【０１９４】
（ｖ）３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
上記工程（ｉｖ）で得られた生成物（５８０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、副題化合物（４７５ｍｇ）を生成した。
LCMS m/z 541 (M+H)+ (ES+); 539 (M-H)- (ES-)
【０１９５】
（ｖｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート
（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（上記実施例１（ｘ）参照；１２５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）とＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にフェニルクロロギ酸（６６μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジを通した。濾液を減圧濃縮し、それからジエチルエーテルで摩砕し、濾過して乾燥することで、灰白色の固体である副題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 376 (M+H)+ (ES+)
【０１９６】
（ｖｉｉ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エチル）ベンズアミド
上記工程（ｖｉ）で得られた生成物（１２７ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および上記工程（ｖ）で得られた生成物（１７６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＡｃ（６ｍＬ）に混ぜた攪拌混合物にトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０°Ｃで一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、それから減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して得た油状物を、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥することで灰白色の固体である標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.35 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 8H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 822 (M+H)+ (ES+)
【０１９７】
実施例４
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（６−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０１９８】
【化３１】
2017502033.tif 000033
【０１９９】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）カルバメート（２．４５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（１．４８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物にＤＢＵ（１．７ｍＬ、１１．２８ｍｍｏｌ）を加え、２０時間室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と２ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）に分配し、有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。その粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２０ｇ  カラム、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、白色の固体である副題化合物（２．６９５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 8.56 (s, 1H), 7.94(br d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (brs, 1H).
【０２００】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（６−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
上記工程（ｉ）で得られた生成物（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）アニリン（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．１ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で４０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間攪拌した。温度を５０°Ｃまで上昇させ、さらに３日間攪拌し続けた。それから７０°Ｃに上げ、さらに２４時間攪拌を続けた。混合物を冷却し、それから水（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）水溶液で希釈した。水性の混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を集めた。有機相を０．５ＭのＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製し、無色のガラス状物質である副題化合物（０．８９８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.52 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.76-6.68 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 621 (M+H)+ (ES+); 619 (M-H)- (ES-)
【０２０１】
（ｉｉｉ）６−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−アミン
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（８９８ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（６００μＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物を余分なＴＦＡを取り除くことで濃縮し、それから残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＥｔＯＡｃ）で精製して黄褐色の泡状物である副題化合物（７１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.36 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.81 (br s, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H). LCMS m/z 521 (M+H)+ (ES+); 520 (M-H)- (ES-)
【０２０２】
（ｉｖ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（６−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３（ｖｉ）参照；１２５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中で５０°Ｃ（ブロック温度）まで１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、それから１ＭのＨＣｌ溶液（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、茶色の泡状物である粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色の泡状物である標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.50 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61-3.47 (m, 6H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 802 (M+H)+ (ES+); 800 (M-H)- (ES-)
【０２０３】
実施例５
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニルメタンスルホネート
【０２０４】
【化３２】
2017502033.tif 000034
【０２０５】
（ｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノール
水（５ｍＬ）とジオキサン（５ｍＬ）中に、ＫＯＨ（０．５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（０．５ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）混ぜた混合物を５分間脱気し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０３３ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０３２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに２分間脱気し、それから１００℃で２時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を冷却し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製し、茶色の油状物である副題化合物（３４４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS m/z 226 (M+H)+ (ES+); 224 (M-H)- (ES-)
【０２０６】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に、上記工程（ｉ）で得られた生成物（３３０ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６００μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、室温でメタンスルホニルクロリド（１３０μＬ、１．６６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、それからＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）に分配した。有機層を１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発して、粘性物質である副題化合物（４４２ｍｇ）を得た
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０２０７】
（ｉｉｉ）３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニルメタンスルホネート
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中に５％Ｐｄ−Ｃ（１２０ｍｇ、JM type87L）と上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（４３０ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を、水素バルーン内で６４時間、次いで５バールで２４時間かけて水素化した。混合物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で残留物を精製して、油状物である副題化合物（２４６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 6.71 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 274 (M+H)+ (ES+)
【０２０８】
（ｉｖ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニルメタンスルホネート
ｉＰｒＯＡｃ（３ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉｉ）で得られた（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）生成物とフェニル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例１（ｖｉ）参照；１２０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、トリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０°Ｃ（ブロック温度）で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルとともに減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、無色の固体である生成物を得た。この材料をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機を疎水性のフリットを通して濾過し、それから減圧濃縮して、淡い黄色の固体である標記化合物（９７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.53 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.89 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 820 (M+H)+ (ES+)
【０２０９】
実施例６
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２１０】
【化３３】
2017502033.tif 000035
【０２１１】
（ｉ）（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）メチル）ジメチルホスフィンオキシド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中に、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノール（３５０ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）、（クロロメチル）ジメチルホスフィンオキシド（２３６ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を８０°Ｃで４８時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に分配し、有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白色の固体である副題化合物（３７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 7.43 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.72 (d, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS m/z 316 (M+H)+ (ES+)
【０２１２】
（ｉｉ）（（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）ジメチルホスフィンオキシド
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中に、上記工程（ｉ）で得られた生成物（３７０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を混ぜた混合物を３日間水素バルーン内で水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＥｔＯＡｃ）で精製して、油状物である副題化合物を（２３６ｍｇ）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 6.50 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.70 (d, 6H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 286 (M+H)+ (ES+)
【０２１３】
（ｉｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）−ナフタレン−１−イル）尿素
ｉＰｒＯＡｃ（３ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）とフェニル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例１（ｖｉ）参照；１１２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、トリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０°Ｃ（ブロック温度）で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、無色の固体である標記化合物（１１３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.43 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.81-6.83 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H）3.86 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 832 (M+H)+ (ES+); 830 (M-H)- (ES-)
【０２１４】
実施例７
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エチル）ベンズアミド
【０２１５】
【化３４】
2017502033.tif 000036
【０２１６】
（ｉ）３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ安息香酸
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（４５０ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）と酢酸（２滴）に溶かした溶液に、５％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素存在下で（５バール）反応物を２時間攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させることで、暗褐色の泡状物副題化合物（３８０ｍｇ）が得られた。
LCMS m/z 224 (M+H)+ (ES+)
【０２１７】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸
フェニル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例１（ｖｉ）参照；１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉ）で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（３０μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜１０％）で精製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜５５％のＭｅＣＮ水溶液）により精製し、淡い黄色の固体である副題化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.52 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.92-6.70 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 9H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 770 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ）エチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（７０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８．０μＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を混ぜた攪拌混合物を氷浴により冷却した。５０ｗｔ％のＴ３Ｐ／ＥｔＯＡｃ溶液（８０μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴から出し、反応混合物を室温に温め、この温度で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。水相を新しいＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出し、集めた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濾過し、シリカゲル上で濃縮した。粗生成物はＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、白色の固体である標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.44 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 16H), 3.51 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 458 (M+2H)2+ (ES+)
【０２１８】
実施例８
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ベンズアミド
【０２１９】
【化３５】
2017502033.tif 000037
【０２２０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中に、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシ  エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸（上記実施例７（ｉｉ）参照；６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（２０μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を混ぜた攪拌混合物を氷浴で冷却した。５０ｗｔ％のＴ３Ｐ／ＥｔＯＡｃ溶液（７０μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えて氷浴から出し、反応混合物を室温に温め、この温度で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。水相を新しいＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出し、集めた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濾過し、シリカゲル上で濃縮した。粗生成物はＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、灰白色の固体である標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.43 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.62 (t, 4H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 442 (M+2H)2+ (ES+）
【０２２１】
実施例９
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２２２】
【化３６】
2017502033.tif 000038
【０２２３】
（ｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）中に、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）アニリン（例えば、Wagner、H. et al.、WO2010/026095、11 Ｍar 2010参照；１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（７００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を懸濁して攪拌した液に、フェニルクロロギ酸（０．５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。その混合物を水（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、（ＭｇＳＯ4）減圧下で濃縮した。残留物をシクロヘキサン中で再結晶化させて、無色の針状物質である副題化合物（１．４５ｇ）を得た。
LCMS m/z 378 (M+H)+ (ES+)
【０２２４】
（ｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｉ）で得られた生成物（１２５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−フェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例２（ｉｖ）参照；１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、６０°Ｃ（ブロック温度）で１８時間加熱した。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＥｔＯＡｃ）で精製し、ガム状の固体を得た。その固体を酢酸イソプロピル（２ｍＬ）に溶解し、それからｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８ｍＬ）に希釈し、一晩攪拌した。得られた沈殿を濾取することにより白色の固体である標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.48 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.12-5.99 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, 6H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3H水ピーク下, 3.22 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 803 (M+H)+ (ES+); 801 (M-H)- (ES-)
【０２２５】
実施例１０
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ジメチルホスホリル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２２６】
【化３７】
2017502033.tif 000039
【０２２７】
（ｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−フェニレン）ジカルバメート
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソフタル酸（１．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）とｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下、０°ＣでＤＰＰＡ（２．１５ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１０分間攪拌し、それから８０°Ｃで４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）希釈した。有機相を１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色の固体である副題化合物（１．０１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.14 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.21 (s, 9H). LCMS m/z 253 (M+H- 2ｘtBu)+ (ES+)
【０２２８】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）カルバメート、ＨＣｌ
エーテル（１００ｍＬ）中の上記工程（ｉ）で得られた生成物（８ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）に、２ＭのＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏ溶液（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間攪拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄することで副題化合物（２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 10.11 (s, 3H), 9.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
【０２２９】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）カルバメート
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびＤＣＭに分配することで遊離させたものである遊離塩基を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、銅（Ｉ）臭化物（８０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）と亜硝酸アミル（１５０μＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶かした溶液を０°Ｃで滴下して加えた。その混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させると暗褐色の粘性物質が生成した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン０％〜２０％）で精製して、黄色の固体である副題化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.45 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
【０２３０】
（ｉｖ）３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン
上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液にＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色の粘性物質である副題化合物（７０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 228/230 (M+H)+ (ES+)
【０２３１】
（ｖ）（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
上記工程（ｉｖ）で得られた生成物（６５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、８．９１μｍｏｌ）、キサントホス（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および第三りん酸カリウム（１５０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁して脱気したものに、窒素雰囲気化でジメチルホスフィンオキシド（５０μＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置（ＣＥＭ、１５０°Ｃ、２００Ｗ）で１時間加熱した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発し、暗色の粘性物質を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ５％〜１０％）によって精製して、暗褐色の粘性物質である副題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 6.87 (dt, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.25 (s, 9H). LCMS m/z 226 (M+H)+ (ES+)
【０２３２】
（ｖｉ）フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ジメチルホスホリル）フェニル）カルバメート
上記工程（ｖ）で得られた生成物（６０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（９０ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、フェニルクロロギ酸（５５μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、それから濾過し、濾液を乾燥させて得られた、茶色の固体をシクロヘキサン中で１時間攪拌した。固体を濾別し、乾燥して、ベージュ色の固体である副題化合物（１００ｍｇ）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 1.79 (d, 6H), 1.35 (s, 9H).
（ｖｉｉ）１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ジメチルホスホリル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｖｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例２（ｉｖ）参照；１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、６０°Ｃ（ブロック温度で）トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、純度約９３％の泡状物を得た。粗生成物は分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、４０〜８０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、得られた泡状物をエーテルで摩砕し、濾過して、固体である標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6）400 MHz, δ: 9.25 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.41 (m, 8H), 3.23 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS m/z 771 (M+H)+ (ES+）
実施例１１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２３３】
【化３８】
2017502033.tif 000040
【０２３４】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
ジオキサン（５０ｍＬ）中に、アニリン（１．１ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；４ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．４４１ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（０．３２４ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．１６ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、５分間窒素でバブリング処理をし、それからその混合物を１００°Ｃで３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。エーテル（２０ｍＬ）を加え、白色の固体を濾別し、エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色の固体である生成物（３．３３ｇ）を得た。濾別した際の濾液を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（２２０ｇ  カラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、得られた固体をエーテルで摩砕し、濾別し、乾燥して、白色の固体である追加の生成物（６０８ｍｇ）を得た。得られた固体を集めて白色の固体である副題化合物（３．９３８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 2H), 7.87 (brd, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 1.59 (s, 9H). Peaks under CHCl3. LCMS m/z 428 (M+H)+ (ES+); 426 (M-H)- (ES-)
【０２３５】
（ｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（３．９ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。揮発性物質は減圧下で除去され、残留物をＤＣＭ（７５ｍＬ）に再溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）で、次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。乾燥剤を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮することで淡い桃色の固体を得た。その固体をｉＰｒＯＡｃ（６０ｍＬ）中で再結晶化させることで、白色の固体である副題化合物（１．１ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、還流するｉＰｒＯＡｃ（６０ｍＬ）に再溶解した。イソヘキサン（６０ｍＬ）を加え、混合物を攪拌しながら冷ました。２回目の生産物を濾取し、淡い桃色の固体副題化合物（１．２ｇ）を得た。合計の収量は２．３ｇである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 8.82 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.81 (br s, 2H). LCMS m/z 328 (M+H)+ (ES+)
【０２３６】
（ｉｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
ｉＰｒＯＡｃ（６ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（７０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３（ｖｉ）参照；７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を、６０°Ｃで２時間加熱し、ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、２４時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過し、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）で、それからエーテル（２ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（３ｍＬ）で溶解し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を加え、ＤＣＭを蒸発させて得られた固体を濾過し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、固体である標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6）400 MHz, δ: 9.35 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.41-7.35 (dd, 2H), 7.22-7.18 (dd, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 609 (M+H)+ (ES+); 607 (M-H)- (ES-)
【０２３７】
実施例１２
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２３８】
【化３９】
2017502033.tif 000041
【０２３９】
(ｉ）（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）（メチル）スルファン
アセトニトリル（３０ｍＬ）に５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロアニリン（０．５ｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に、亜硝酸アミル（０．９０１ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチルジスルファン（０．６ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をコンデンサとブリーチスクラバー（ドレッシェルボトル）を備えた容器内で２時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、それからトルエン（２×１００ｍＬ）と共に蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に再溶解し、水（１００ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、それ以上精製せずに次工程において原料として用いる副題化合物を得た。
【０２４０】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−１−（メチルスルフィニル）−３−ニトロベンゼン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（０．５７ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を氷冷したものに、ｍ−ＣＰＢＡ（０．５５ｇ、２．３９０ｍｍｏｌ）を、少しずつ加えた。混合物を室温に温め、１．５時間攪拌した。混合物を２５％の亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと加え、５分攪拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×２０ｍＬ）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、さらに濾液を粒状のシリカで濃縮した。ケイ酸塩をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、橙色の油状物である副題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 8.15 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). LCMS m/z 272 (M+H)+ (ES+)
【０２４１】
（ｉｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）アニリン
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１７０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３５０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で１時間加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製し、橙色の油状物である副題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 7.29 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 242 (M+H)+ (ES+)
【０２４２】
（ｉｖ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）に、上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（１１８ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（８０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を懸濁して攪拌した液に、フェニルクロロギ酸（７０μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、それから水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）それから濃縮することで固体が得られた。その固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で摩砕して、ベージュ色の固体である副題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 8.38 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.33-7.20 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０２４３】
（ｖ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｉｖ）で得られた生成物（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（上記実施例１１（ｉｉ）参照；３１．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で６０°Ｃで１８時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮して、揮発成分を除去し、それからＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解した。１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、それから全量を相分離カートリッジに通し、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、泡状物を得た。その泡状物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶かして再結晶化させ、それから水（４ｍＬ）を加えて、ふたをしていないバイアルに週末中放置し、白色の結晶状の固体である標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.43 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 595 (M+H)+ (ES+); 593 (M-H)- (ES-)
【０２４４】
実施例１３
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０２４５】
【化４０】
2017502033.tif 000042
【０２４６】
（ｉ）（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノール
氷冷したメチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート（３．２ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に２．０Ｍ水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０°Ｃで１５分攪拌し、それから室温に温め、１８時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、それから１Ｍ塩化水素溶液（８０ｍＬ）でゆっくりと処理した。発泡が停止したら、有機相を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮することで副題化合物（３．０ｇ）を得た
1H NMR (CDCl3）400 MHz, δ:7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). LCMS m/z 222 (M-OH)+ (ES+)
【０２４７】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（クロロメチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（５００ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で塩化チオニル（１９１μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。混合物を１８時間室温で攪拌し、トルエン（２００ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。残留物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、５０％ＣＨ2Ｃｌ2／イソヘキサン）で精製して、静置すると結晶化する黄色の油状物である副題化合物（５７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3）400 MHz, δ: 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
【０２４８】
（ｉｉｉ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトニトリル
シアン化ナトリウム（６０．９ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（３２０ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で加えて、１８時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮した。残留物をシクロヘキサン中で再結晶化させて、黄色の固体である副題化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3）400 MHz, δ: 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０２４９】
（ｉｖ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（４９０ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍＬ）中で４０°Ｃ、２４時間攪拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を減圧下で除去して、静置すると結晶化する油状物である副題化合物（３６８ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3）400 MHz, δ: 7.80 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.35 (s, 9H). LCMS m/z 267 (M+H)+ (ES+)
【０２５０】
（ｖ）２−（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
上記工程（ｉｖ）で得られた生成物（３６８ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０％ペースト／水）（４０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁した液を、水素のバルーン内で、室温、６６時間攪拌した。さらに１０％パラジウム炭素（５０％ペースト／水）（１２０ｍｇ）を加え、混合物をさらに１８時間攪拌した。触媒を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体である副題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
LCMS  m/z 237 (M+H)+ (ES+)
【０２５１】
（ｖｉ）フェニル（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート
上記工程（ｖ）で得られた生成物（３１０ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（２２５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁して攪拌した液に、フェニルクロロギ酸（１７５μＬ、１．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、それから水（１０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮することで粘着性のある固体を得た。その固体をジエチルエーテルで摩砕することで、白色の固体である副題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 357 (M+H)+ (ES+)
【０２５２】
（ｖｉｉ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
上記工程（ｖｉ）で得られた生成物（１４９ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（上記実施例１１（ｉｉ）参照；１３７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で６０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃカラム（ウォーターズ社）；１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、５〜９５％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、桃色の固体を得た。その固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を粒状のシリカ上で濃縮して得られたケイ酸塩をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、２〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白色の固体である副題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6）400 MHz, δ: 9.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 590 (M+H)+ (ES+); 588 (M-H)- (ES-)
【０２５３】
実施例１４
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド
【０２５４】
【化４１】
2017502033.tif 000043
【０２５５】
（ｉ）メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート
メチル  ３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンゾエート（５００ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（３５４ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に混ぜた攪拌混合物に、室温でフェニルクロロギ酸（２６４μＬ、２．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、それからＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、疎水性のフリットにより乾燥して、静置することで凝固する淡い黄色の油状物である副題化合物（８１２ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 358 (M+H)+ (ES+)
【０２５６】
（ｉｉ）メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンゾエート
ｉＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ）中に、上記工程（ｉ）で得られた生成物（６１０ｍｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）と４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（上記実施例１１（ｉｉ）参照；５６０ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）を混合した物に、トリエチルアミン（４８μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩７０°Ｃ（ブロック温度）で加熱した。反応混合物をＴＨＦで希釈し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０．５〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）精製し、薄い茶色の泡状物である副題化合物（６８８ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 591 (M+H)+ (ES+); 589 (M-H)- (ES-)
【０２５７】
（ｉｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−ウレイド）安息香酸、ＨＣｌ
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（６８８ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（３５００μＬ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、さらに４８時間攪拌を続けた。さらにＮａＯＨを加え（１ｍＬ）、週末中攪拌を続けた。反応物を減圧濃縮して茶色の粘性物質を得た。その物質を水に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性化すると固体が沈殿した。その固体を濾取し、水で洗浄し、固体を４０°Ｃで減圧乾燥して、桃色の固体である副題化合物（５９０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 577 (M+H)+ (ES+); 575 (M-H)- (ES-)
【０２５８】
（ｉｖ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）
オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド
上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（２５．７μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（５４．６μＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に混ぜた攪拌混合物を氷浴で冷却した。Ｔ３Ｐ（５０ｗｔ％／ＥｔＯＡｃ）（７８μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えて，氷浴から出し、反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。さらにアミン（１５μＬ）、Ｅｔ3Ｎ（２５μＬ）とＴ３Ｐ（２０μＬ）を加え、一晩攪拌を続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。水相を新しいＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過してシリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで、桃色の／茶色の固体である標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.45 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61-3.62 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 2.53-2.54 (m, 2H), 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H).  LCMS m/z 689 (M+H)+ (ES+); 687 (M-H)- (ES-)
【０２５９】
実施例１５
次の化合物はここで記載したもの（上記および／または以下の実施例を含む）と同様の方法で調製した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルの化学シフトが示されている場合、別途記載がない限り４００  ＭＨｚおよび室温において得られたものである。
【０２６０】
（ａ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２６１】
【化４２】
2017502033.tif 000044
1H NMR δ: 9.38 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 817 (M+H)+ (ES+)
【０２６２】
（ｂ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２６３】
【化４３】
2017502033.tif 000045
1H NMR δ: 9.52 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H),  7.35 (dd, 1H), 7.28 (brd, 2H), 6.99 (dd, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.76 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 610 (M+H)+ (ES+)
【０２６４】
（ｃ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０２６５】
【化４４】
2017502033.tif 000046
1H NMR δ: 9.42 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H),  7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.87-6.75 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 13 H), 3.22 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 783 (M+H)+ (ES+)
【０２６６】
（ｄ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２６７】
【化４５】
2017502033.tif 000047
1H NMR δ: 9.51 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (bd, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+)
【０２６８】
（ｅ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２６９】
【化４６】
2017502033.tif 000048
1H NMR δ: 9.43 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.04-8.09 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.83-6.86 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 639 (M+H)+ (ES+)
【０２７０】
（ｆ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２７１】
【化４７】
2017502033.tif 000049
1H NMR δ 9.29 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.78 (td, 1H), 6.55-6.44 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.24 (s, 9H). LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+)
【０２７２】
（ｇ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２７３】
【化４８】
2017502033.tif 000050
1H NMR δ 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93-6.78 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.31 (dt, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.23 (s, 9H). LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+)
【０２７４】
（ｈ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２７５】
【化４９】
2017502033.tif 000051
1H NMR δ 9.28 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.56-6.47 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.23 (s, 9H). LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+)
【０２７６】
（ｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２７７】
【化５０】
2017502033.tif 000052
1H NMR δ 9.26 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89-6.70 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.23 (s, 9H). LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+)
【０２７８】
（ｊ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２７９】
【化５１】
2017502033.tif 000053
1H NMR δ 12.84 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.77 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+)
【０２８０】
（ｋ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２８１】
【化５２】
2017502033.tif 000054
1H NMR δ:9.53 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 596 (M+H)+ (ES+)
【０２８２】
（ｌ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２８３】
【化５３】
2017502033.tif 000055
1H NMR δ: 9.53 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37-7.17 (m, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 612 (M+H)+ (ES+)
【０２８４】
（ｍ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２８５】
【化５４】
2017502033.tif 000056
1H NMR δ: 9.46 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 611 (M+H)+ (ES+)
【０２８６】
（ｎ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２８７】
【化５５】
2017502033.tif 000057
1H NMR δ: 9.53 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 626 (M+H)+ (ES+)
【０２８８】
（ｏ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２８９】
【化５６】
2017502033.tif 000058
1H NMR δ 9.71 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51-8.31 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.23 (s, 9H). LCMS m/z 611 (M+H)+ (ES+)
【０２９０】
（ｐ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド
【０２９１】
【化５７】
2017502033.tif 000059
1H NMR δ: 9.53 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (bd, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 690 (M+H)+ (ES+)
【０２９２】
（ｑ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２９３】
【化５８】
2017502033.tif 000060
1H NMR δ 10.24 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.64-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 612 (M+H)+ (ES+)
【０２９４】
（ｒ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２９５】
【化５９】
2017502033.tif 000061
1H NMR δ 9.87 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 612 (M+H)+ (ES+)
【０２９６】
（ｓ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２９７】
【化６０】
2017502033.tif 000062
1H NMR (373K）δ 9.12 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.34 (s, 9H). LCMS m/z 614 (M+H)+ (ES+)
【０２９８】
（ｔ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニルメタンスルホネート
【０２９９】
【化６１】
2017502033.tif 000063
1H NMR δ 9.77 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54-8.37 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.86-6.73 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 704 (M+H)+ (ES+)
【０３００】
（ｕ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【０３０１】
【化６２】
2017502033.tif 000064
1H NMR δ: 9.53 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.28-8.33 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 6.99 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.53-2.55 (m, 4H), 1.73 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 674 (M+H)+ (ES+)
【０３０２】
（ｖ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−オキソインドリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３０３】
【化６３】
2017502033.tif 000065
1H NMR δ 10.22 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.91-7.78 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03-6.88 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 665 (M+H)+ (ES+)
【０３０４】
（ｗ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３０５】
【化６４】
2017502033.tif 000066
1H NMR δ 9.47-9.23 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.94-7.74 (m, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.57-6.38 (m, 2H), 4.22-3.98 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 1.76 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 668 (M+H)+ (ES+)
【０３０６】
（ｘ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３０７】
【化６５】
2017502033.tif 000067
1H NMR δ 10.24 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.76 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). 交換可能なプロトンはない。 LCMS m/z 615 (M+H)+ (ES+)
【０３０８】
（ｙ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３０９】
【化６６】
2017502033.tif 000068
1H NMR δ 9.77 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+)
【０３１０】
（ｚ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３１１】
【化６７】
2017502033.tif 000069
1H NMR δ 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92-7.79 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). 交換可能なプロトンはない。LCMS m/z 601 (M+H)+ (ES+)
【０３１２】
（ａａ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３１３】
【化６８】
2017502033.tif 000070
1H NMR δ 9.99 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.23-8.08 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.97-7.82 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.66-7.53 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 611 (M+H)+ (ES+)
【０３１４】
（ａｂ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−オキソインドリン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３１５】
【化６９】
2017502033.tif 000071
1H NMR δ 9.73 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 3H), 8.28 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.45 (d,1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 665 (M+H)+ (ES+)
【０３１６】
（ａｃ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジエチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３１７】
【化７０】
2017502033.tif 000072
1H NMR δ: 9.31 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.20 (ddd, 2H), 6.84 (tt, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.12-1.87 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.01 (dt, 6H). LCMS m/z 637 (M+H)+ (ES+)
【０３１８】
（ａｄ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３１９】
【化７１】
2017502033.tif 000073
1H NMR δ 9.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.14-8.02 (m, 3H), 7.98 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.23 (s, 9H). LCMS m/z 610 (M+H)+ (ES+)
【０３２０】
（ａｅ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３２１】
【化７２】
2017502033.tif 000074
1H NMR δ 9.64 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 654 (M+H)+ (ES+)
【０３２２】
（ａｆ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３２３】
【化７３】
2017502033.tif 000075
1H NMR δ 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79-7.66 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 1H), 7.44-7.27 (m, 3H), 7.20-6.99 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.49-6.37 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 639 (M+H)+ (ES+)
【０３２４】
（ａｇ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【０３２５】
【化７４】
2017502033.tif 000076
1H NMR δ: 9.47 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.29-8.32 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 2.70 (bs, 2H), 2.60 (bs, 4H), 1.75 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 673 (M+H)+ (ES+)
【０３２６】
（ａｈ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３２７】
【化７５】
2017502033.tif 000077
1H NMR (100°C）δ 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.75 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). LCMS m/z 631 (M+H)+ (ES+)
【０３２８】
（ａｉ）（Ｒ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３２９】
【化７６】
2017502033.tif 000078
1H NMR (100°C）δ 9.05 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (dd, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.75 (d, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS m/z 604 (M+H)+ (ES+)
【０３３０】
（ａｊ）（Ｓ）−１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３３１】
【化７７】
2017502033.tif 000079
1H NMR (100°C）δ 9.05 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (dd, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.75 (d, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS m/z 604 (M+H)+ (ES+)
【０３３２】
（ａｋ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３３３】
【化７８】
2017502033.tif 000080
1H NMR (100°C）δ 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.31-8.20 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.33 (s, 9H). (2.95 ppmは水のピークと重なるシグナルの-N(Me)2 (ジメチルアミノ基)であることに留意）LCMS m/z 562 (M+H)+ (ES+)
【０３３４】
（ａｌ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３３５】
【化７９】
2017502033.tif 000081
1H NMR (100°C）δ 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.19 (q, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.24 (s, 4H), 1.75 (d, 6H), 1.34 (s, 9H). LCMS m/z 647 (M+H)+ (ES+)
【０３３６】
（ａｍ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−クロロ−５−メチルメチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３３７】
【化８０】
2017502033.tif 000082
1H NMR δ 9.34 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 657/659 (M+H)+ (ES+)
【０３３８】
（ａｎ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３３９】
【化８１】
2017502033.tif 000083
1H NMR δ 9.34 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.26 (dt, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.29 (dt, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 657 (M+H)+ (ES+)
【０３４０】
（ａｏ）１−（４−（（２−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）尿素
【０３４１】
【化８２】
2017502033.tif 000084
1H NMR (100°C）δ 9.04 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d 1H), 8.24 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 1.75 (d, 6H), 1.34 (s, 9H). LCMS m/z 628 (M+H)+ (ES+)
【０３４２】
（ａｐ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メチルフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３４３】
【化８３】
2017502033.tif 000085
1H NMR δ 9.21 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05-8.09 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.77 (d, 6H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 593 (M+H)+ (ES+); 591 (M-H)- (ES-)
【０３４４】
（ａｑ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０３４５】
【化８４】
2017502033.tif 000086
1H NMR δ 9.41 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).  LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+); 638 (M-H)- (ES-)
【０３４６】
（ａｒ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素、
【０３４７】
【化８５】
2017502033.tif 000087
1H NMR δ 9.53 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 2H), 6.53-6.40 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 614 (M+H)+ (ES+); 612 (M-H)- (ES-)
【０３４８】
実施例１６
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０３４９】
【化８６】
2017502033.tif 000088
【０３５０】
（ｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）に５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５５μＬ、１．１１２ｍｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に、２−モルホリノエタンアミン（４８μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。５０ｗｔ％のＴ３Ｐ−ＥｔＯＡｃ溶液（１７５μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を週末中攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で反応を停止させた。水相を追加のＤＣＭで抽出し、集めた有機相を水と食塩水で洗浄し、それから乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、淡い黄色の油状物である副題化合物（９１ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 366 (M+H)+ (ES+)
【０３５１】
（ｉｉ）３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
上記工程（ｉ）で得られた生成物（９１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、鉄粉末（１３９ｍｇ、２．４９０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮＨ4Ｃｌ（１３３ｍｇ、２．４９０ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。得られた懸濁液を８０°Ｃで２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。その濾液を減圧濃縮し、それから水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4），濾過し、減圧下で濃縮して、淡い黄色の油状物である副題化合物（７４ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 336 (M+H)+ (ES+)
【０３５２】
（ｉｉｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）フェニル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）に、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（７４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（４０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）とを混ぜた攪拌混合物に、室温でフェニルクロロギ酸（３０μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、それからＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、さらに減圧下で蒸発した。
LCMS m/z 456 (M+H)+ (ES+)
【０３５３】
（ｉｖ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ベンズアミド
酢酸イソプロピル（３ｍＬ）に、上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（８１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例２（ｉｖ）参照；９３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、トリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０°Ｃ（ブロック温度）で一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、淡い桃色の固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、５０〜７５％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、白色の固体である標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.46 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.41-3.47 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2 protons under DMSO, 2.46-2.50 (m, 4H), 1.29 (s, 9H). 
LCMS m/z 881 (M+H)+ (ES+); 441 (M+2H)2+ (ES+)
【０３５４】
実施例１７
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３５５】
【化８７】
2017502033.tif 000089
【０３５６】
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）カルバメート（上記実施例１２（ｉｖ）参照；７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例２（ｉｖ）参照；１０１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液を６０°Ｃ（ブロック温度）で１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２０〜６０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製した。生成物を含む画分を集め、アセトニトリルの大部分を減圧下で除去した。その水性の混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、黄褐色の泡状物標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
LCMS m/z 787 (M+H)+ (ES+); 785 (M-H)- (ES-)
【０３５７】
実施例１８
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）−アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３５８】
【化８８】
2017502033.tif 000090
【０３５９】
（ｉ）フェニル（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
２５０ｍＬのフラスコ内で、４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−アミン（例えば Cirillo, P. F. et al., WO 2002/92576, 21 Nov 2000；４ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（２．４７３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１ｍＬ）とＤＣＭ（９８ｍＬ）に溶かした溶液に、フェニルクロロギ酸（３．５１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた茶色の懸濁液を室温で２０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。その濾液を水（１２０ｍＬ）洗浄し、ＤＣＭ相を相分離カートリッジで濾過した。得られた濾液を減圧濃縮すると、暗い桃色の固体である生成物が得られた。その物質をシクロヘキサン（６０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、副題化合物（５．５４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3）δ 8.57 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.16 (d, 1H). LCMS m/z 392／394 (M+H)+ (ES+)
【０３６０】
（ｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｉ）で得られた生成物（２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）と（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（上記実施例１（ｘ）参照；１．４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１５０μＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。反応生成物の沈殿を濾別し、淡い桃色の固体を１．５ｇ得た。その固体をＭｅＯＨ中で７２時間攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させて無色の固体である副題化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.37 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 553/555 (M+H)+ (ES+)
【０３６１】
（ｉｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、３，５−ジメトキシアニリン（５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ一水和物（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を７０°Ｃ（ブロック温度）で７時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機物を集め、２０％ｗ／ｗ食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；  ５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、無色の固体である標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.92 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 1.68 (d, 6H), 1.23 (s, 9H). LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+)
実施例１９
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３６２】
【化８９】
2017502033.tif 000091
【０３６３】
（ｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン(例えば Wagner, H. et al., WO2010/026096, 11Mar 2010；１８０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（１２０ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を懸濁して攪拌した液に、フェニルクロロギ酸（９０μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、それから水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、それから濃縮して油状物を得た。その油状物をシクロヘキサン（２０ｍＬ）から結晶化させ、白色の固体である副題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 392 (M+H)+ (ES+); 296 (M-PhOH)- (ES-)
【０３６４】
（ｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｉ）で得られた生成物（７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（上記実施例１１（ｉｉ）参照；５８．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（８μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で１８時間６０°Ｃに加熱した。揮発成分を除去するために、その混合物を減圧下で濃縮し、それからＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解した。１ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（５ｍＬ）は加えたそれから全量を相分離カートリッジに通し、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、０．５〜２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、泡状物を得た。泡状物をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解することで再結晶化させ、それから水（４ｍＬ）を加え、ふたをしていないバイアルに週末中放置することで、白色の結晶状固体である標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.39 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 625 (M+H)+ (ES+); 623 (M-H)- (ES-)
【０３６５】
実施例２０
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３６６】
【化９０】
2017502033.tif 000092
【０３６７】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（例えば Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Jun 2010；３００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３，５−ジメトキシアニリン（２００ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ一水和物（６２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０°Ｃ（ブロック温度）で７時間攪拌し、その反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）に注ぐと、ベージュ色の固体の沈殿ができた。その固体を濾取し、追加の水で洗浄した。固体をＤＣＭに溶解しシリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色の固体である副題化合物（２７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.50 (s, 6H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 489 (M+H)+ (ES+), 487 (M-H)- (ES-)
【０３６８】
（ｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（２７５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、それから一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、それから残留物をＤＣＭ／ＴＨＦ（４：１）とＮａＨＣＯ3水溶液に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濾過して濃縮し、淡い桃色の泡状物である副題化合物（２００ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 389 (M+H)+ (ES+)
【０３６９】
（ｉｉｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）とＴＨＦ（８ｍＬ）中に、（（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）ジメチルホスフィンオキシド（上記実施例６（ｉｉ）参照；８２０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（４８３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を混ぜた攪拌混合物に、フェニルクロロギ酸（３６０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で５時間加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、疎水性のフリットで乾燥し、白色の泡状物を得た。その物質をシクロヘキサン（２０ｍＬ）に懸濁し、２時間攪拌した。生成物を濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄して、白色の固体である副題化合物（１．０６ｇ）を得た。
LCMS m/z 406 (M+H)+ (ES+)
【０３７０】
（ｉｖ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（１０４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（８μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＡｃ（６ｍＬ）の混合物を６０°Ｃで一晩加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、３〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、桃色の固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、灰白色の固体である標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.45 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (s, 6H), 1.58 (d, 6H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+); 698 (M-H)- (ES-)
【０３７１】
実施例２１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（ジメチルホスホリル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３７２】
【化９１】
2017502033.tif 000093
【０３７３】
（ｉ）（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
マグネチックスターラーの入ったマイクロ波管内で、１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２４．１９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム一水和物（５０３ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で混合した。ジメチルホスフィンオキシド（１８１μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を脱気した無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。それらの反応物質を窒素下で混合し、反応物を１２０℃で４０分間加熱した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ２％〜５％）で精製し、淡い黄色の固体である副題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.02 (ddd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.80 (d, 6H).
【０３７４】
（ｉｉ）（３−アミノ−５−メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
上記工程（ｉ）で得られた生成物（３００ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ−Ｃ（Ｐｄ  １０％ｗ／ｗ；１０％ｗ／ｗ（３０ｍｇ））を加え、水素下で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて黄色の粘性物質を得た。生成物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）とＰｄ−Ｃに再溶解し、さらに（Ｐｄ  １０％ｗ／ｗ；１０％ｗ／ｗ（３０ｍｇ））を加えて３時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色の粘性物質である副題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO）δ 6.54 (dt, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.56 (d, 6H). LCMS m/z 200 (M+H)+ (ES+)
【０３７５】
（ｉｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（ジメチルホスホリル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
２０ｍＬバイアル内で、１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（上記実施例１８（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７０°Ｃ（ブロック温度）で７時間攪拌し、それから室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を集め、２０％ｗ／ｗの食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、固体である標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.66 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54-8.37 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.91-7.77 (m, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.51 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 716 (M+H)+ (ES+)
【０３７６】
実施例２２
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（（ジメチル（オキソ）−ラムダ−６−スルファニリデン）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３７７】
【化９２】
2017502033.tif 000094
【０３７８】
（ｉ）Ｓ，Ｓ−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−スルホキシイミン
ｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩（２．６１ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、−６０°Ｃ窒素雰囲気下でＤＭＳＯ（５ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくりと加えた。混合物を１時間攪拌し、それからＤＣＭ（８０ｍＬ）に３−ニトロアニリン（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合したものを加えた。６時間−５０°Ｃで攪拌したあと、Ｅｔ3Ｎ（５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、混合物を室温に温めた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０ｇ  カラム、１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、黄色の固体である副題化合物（１．２３７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3）δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 3.21 (s, 6H). LCMS m/z 215 (M+H)+ (ES+)
【０３７９】
（ｉｉ）Ｓ，Ｓ−ジメチル−Ｎ−（３−アミノフェニル）−スルホキシイミン
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に、上記工程（ｉ）で得られた生成物（１．２３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を混ぜた攪拌混合物を、水素のバルーン下で５時間水素化した。混合物に窒素を通し、濾過し、減圧下で蒸発して、固体である副題化合物（１．００６ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6）400 MHz, δ: 6.80 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.12-6.09 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.15 (s, 6H).
【０３８０】
(ｉｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（（ジメチル（オキソ）−ラムダ−６−スルファニリデン）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
２０ｍＬバイアル内で、１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（上記実施例１８（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（６６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７０°Ｃ（ブロック温度）で７時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）を注ぎ、反応物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を集め、２０％ｗ／ｗ食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、固体である標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.37 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90-7.77 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 701 (M+H)+ (ES+)
【０３８１】
実施例２３
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【０３８２】
【化９３】
2017502033.tif 000095
【０３８３】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）−ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（４ｍＬ）に、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸、ＨＣｌ（上記実施例１４（ｉｉｉ）参照；８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５９．８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７２．７μＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）を混ぜた攪拌混合物を氷浴で冷却した。５０ｗｔ％のＴ３Ｐ−ＥｔＯＡｃ（９３μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）溶液を加え、氷浴から出して、反応混合物を室温に温め、３６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。水相を新しいＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4），濾過してシリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、桃色の／茶色の固体である副題化合物（５２ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 788 (M+H)+ (ES+); 786 (M-H)- (ES-)
【０３８４】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
上記工程（ｉ）で得られた生成物（５２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＴＦＡ（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、それから減圧濃縮し、残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４ｍＬ）に分配した。水相を分離し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出した。集めた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、桃色の／茶色の固体である標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.46 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 1H under H2O, 2.77-2.80 (m, 4H), 2H under DMSO, 2.42 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 345 (M+2H)2+ (ES+)
【０３８５】
実施例２４
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３８６】
【化９４】
2017502033.tif 000096
【０３８７】
（ｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（クロロメチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン
（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノール（上記実施例１３（ｉ）参照；５．５ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、室温でＳＯＣｌ2（２．０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。混合物を１８時間攪拌し、それからトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（５０ｇ  カラム、５０％ＤＣＭ／イソヘキサン）によって精製して、静置すると結晶化する黄色の油状物である副題化合物（５．０５ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3）400 MHz, δ: 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
【０３８８】
（ｉｉ）（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンジル）ジメチルホスフィンオキシド
ヒューニッヒ塩基（１０ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）とメタノール（２．２ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、０〜５°Ｃ窒素雰囲気下で、クロロジメチルホスフィン（４．１０ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に暖め、１時間攪拌し、それから固体を濾過してＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。上記工程（ｉ）で得られた生成物（３．５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を濾液に加え、その溶液を１００°Ｃで２４時間密閉容器で加熱した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（２２０ｇ  カラム、２〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、黄色の油状物である副題化合物（０．９１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3）δ 7.77 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (d, 6H), 3.64 (d, 2H), 1.35 (s, 9H). LCMS m/z 300 (M+H)+ (ES+),純度８５％
【０３８９】
（ｉｉｉ）（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンジル）ジメチルホスフィンオキシド
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（９１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）中で１時間還流することにより加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、静置すると結晶化する黄色の油状物である副題化合物（３００ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 270 (M+H)+ (ES+)
【０３９０】
（ｉｖ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート
ＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（３００ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（２００ｍｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）を攪拌して懸濁した液にフェニルクロロギ酸（１５０μＬ、１．１９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、それから水（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、それから濃縮して固体を得た。その固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕して、白色の固体である副題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 8.12 (br s, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 1.48 (d, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 390 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｉｖ）で得られた生成物（９０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（上記実施例１１（ｉｉ）参照；７６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌを、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で６０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。揮発物質を減圧下で除去し、粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、３〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、淡い桃色の固体である標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.38 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (ddd, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 1.40 (d, 6H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 623 (M+H)+ (ES+); 621 (M-H)- (ES-)
【０３９１】
実施例２５
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３９２】
【化９５】
2017502033.tif 000097
【０３９３】
（ｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）カルバメート
ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＣＭ（３ｍＬ）中に、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルフィニル）メチル）アニリン（例えば Wagner, H. et al., WO 2010/026096, 11Mar 2010；２２０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（１５０ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を攪拌して懸濁した液に、フェニルクロロギ酸（１１５μＬ、０．９１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、それから水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、それから濃縮して粘性物質を得た。その粘性物質をシクロヘキサン（２０ｍＬ）から結晶化させて、クリーム色−白色の固体である副題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 376 (M+H)+ (ES+).
【０３９４】
（ｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
上記工程（ｉ）で得られる生成物（７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（上記実施例１１（ｉｉ）参照；６２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（８μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中て、６０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、３〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）精製し、淡い黄色の固体を得た。その固体をさらにＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、０〜２５％アセトン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、粘着性のある桃色の粘性物質を得た。その粘性物質を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｍＬ）に再溶解しイソヘキサン（６ｍＬ）に希釈した。得られた沈殿を濾収して淡い桃色の固体である標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.40 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (ddd, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 609 (M+H)+ (ES+); 607 (M-H)- (ES-)
【０３９５】
実施例２６
Ｎ−（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド
【０３９６】
【化９６】
2017502033.tif 000098
【０３９７】
（ｉ）２−（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
４−（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（例えばKing-Underwood, J. et al., WO 2011/124930, 13 Oct 2011；１ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に０〜５°Ｃ、窒素雰囲気下で、クロロアセチルクロリド（２９０μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、それからさらにクロロアセチルクロリド（２００μＬ）を加えた。１０分後、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（８２５ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に暖めて２４時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配し、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０ｇ  カラム、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、泡状物である副題化合物（８８６ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 437 (M+H)+ (ES+); 435 (M-H)- (ES-)
【０３９８】
（ｉｉ）Ｎ−（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の、上記工程（ｉ）で得られた生成物（８８０ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．２ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（５５ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０°Ｃで１時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、（ＭｇＳＯ4）、濾過して、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０−７０％ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン）によって精製して、泡状物である副題化合物（５６４ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3）400 MHz, δ: 8.08 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 3.91-3.81 (brm, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.18 (d, 6H). LCMS m/z 407 (M+H)+ (ES+)
【０３９９】
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３（ｖｉ）参照；７５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉｉ）の生成物（８０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液にＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して得られた固体を濾別し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄して、無色の固体である標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.90 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.65 (dt, 2H), 1.76 (t, 2H), 1.67 (d, 6H), 1.23 (s, 9H), 0.96 (d, 6H). LCMS m/z 688 (M+H)+ (ES+); 686 (M-H)- (ES-)
【０４００】
実施例２７
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）−アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４０１】
【化９７】
2017502033.tif 000099
【０４０２】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（０．４５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を懸濁して脱気したものに、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を窒素下で５時間８５°Ｃで加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １％〜４％）によって精製し、茶色の泡状物を得た。この生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１５％ｗ／ｗクエン酸（２０ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）濾過し、蒸発して、黄褐色の泡状物である副題化合物（１．２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.36 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.66 (s, 6H), 1.52 (s, 9H).
【０４０３】
（ｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（１．２ｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色の泡状物である副題化合物（９３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.82 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.53-7.35 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.01 (d, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.64 (s, 6H). LCMS m/z 388 (M+H)+ (ES+)
【０４０４】
（ｉｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３（ｖｉ）参照；７５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（７５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、得られた無色の固体をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で摩砕して、無色の固体である標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 1H), 7.47-7.25 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 669 (M+H)+ (ES+); 667 (M-H)- (ES-)
【０４０５】
実施例２８
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３，５−ジメチルフェニル）−アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４０６】
【化９８】
2017502033.tif 000100
【０４０７】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；３００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルアニリン（１００μＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（４００ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）を懸して脱気したものに、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で８５°Ｃで５時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン  １０％〜５０％）によって精製し、茶色の泡状物を得た。この生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１５％ｗ／ｗクエン酸（２０ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発して、副題化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 456 (M+H)+ (ES+); 454 (M-H)- (ES-)
【０４０８】
（ｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−アミン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（８５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液にＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させ、副題化合物（５０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 356(M+H)+ (ES+)
【０４０９】
（ｉｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３（ｖｉ）参照；５５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ3Ｎ（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜１０％）によって精製して得られた黄褐色の泡状物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で５０°Ｃ、１時間攪拌すると、無色の固体が沈殿した。その固体を濾別し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄して無色の固体である標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 637 (M+H)+ (ES+); 635 (M-H)- (ES-)
【０４１０】
実施例２９
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４１１】
【化９９】
2017502033.tif 000101
【０４１２】
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例２４（ｉｖ）参照；９０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例２（ｉｖ）参照；１２０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で、６０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。揮発物質は減圧下で除去され、残留物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、５〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して得られた無色の泡状物をジエチルエーテルで摩砕して、白色の固体である標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (d,  2H), 1.40 (d, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 815 (M+H)+ (ES+); 813 (M-H)- (ES-)
【０４１３】
実施例３０
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ｄジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０４１４】
【化１００】
2017502033.tif 000102
【０４１５】
フェニル（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例１３（ｖｉ）参照；１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）と４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例２７（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５°Ｃ（ブロック温度）で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜１０％）によって精製して得られた桃色のガラス状物質をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で５０°Ｃ、１時間攪拌した。得られた固体を濾別し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄して無色の固体である標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.38 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 650 (M+H)+ (ES+); 648 (M-H)- (ES-)
【０４１６】
実施例３１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４１７】
【化１０１】
2017502033.tif 000103
【０４１８】
２０ｍＬバイアル内で、１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（上記実施例１８（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３７．３μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶かした溶液をＴＥＡ（１２６μＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物である黄色の溶液を６５°Ｃ（ブロック温度）で４０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を集め、２０％ｗ／ｗ食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜８％）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、白色の固体である標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 50°C）δ 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.23 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 3.22 (peak under 水）1.75 (d, 6H), 1.60 (br m, 2H), 1.40-130 (br s, 2H）1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 618 (M+H)+ (ES+); 616 (M-H)- (ES-)
【０４１９】
実施例３２
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４２０】
【化１０２】
2017502033.tif 000104
【０４２１】
２０ｍＬバイアル内で、１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（上記実施例１８（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−イルメタンアミン（５５．９μＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＥＡ（１２６μＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物である黄色の溶液を６５°Ｃ（ブロック温度）で、のべ１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、反応物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を集め食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発した。残留物を分取ＨＰＬＣ（バリアン社、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100°C）δ 9.03 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS m/z 625 (M+H)+ (ES+); 623 (M-H)- (ES-)
【０４２２】
実施例３３
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０４２３】
【化１０３】
2017502033.tif 000105
【０４２４】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、３−メトキシアニリン（０．３２ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を懸濁して脱気したものに、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で８５°Ｃ、５時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １％〜４％）によって精製して、茶色の泡状物を得た。この生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１５％ｗ／ｗクエン酸（２０ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発して、副題化合物（１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.67-7.53 (m, 3H), 7.43-7.25 (m, 2H), 7.16-6.96 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.49-6.36 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 458 (M+H)+ (ES+)
【０４２５】
（ｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（１ｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させて、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物（８００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.90 (s, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.43 (dt, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). LCMS m/z 358 (M+H)+ (ES+).
【０４２６】
（ｉｉｉ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
フェニル（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例１３（ｖｉ）参照；１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉｉ）で得られる生成物（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜１０％）によって精製して得られた桃色のガラス状物質を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で５０°Ｃ、１時間攪拌した。得られた固体を濾別し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄して、無色の固体である標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.38 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 2H), 6.99-6.85 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.49-6.38 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 620 (M+H)+ (ES+); 618 (M-H)- (ES-).
【０４２７】
実施例３４
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４２８】
【化１０４】
2017502033.tif 000106
【０４２９】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−３−アミン（７５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（２７５ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を懸濁して脱気したものに、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で８５°Ｃで５時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜６％）によって精製し、副題化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.37 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.19-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.71-7.52 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 6.65 (dd,1H), 6.08 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 459(M+H)+ (ES+)
【０４３０】
（ｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（９０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄褐色の泡状物である副題化合物（７０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 359 (M+H)+ (ES+)
【０４３１】
（ｉｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３（ｖｉ）参照；８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉｉ）の生成物（８０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ５％〜１０％）によって精製して得られた桃色の固体を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で５０°Ｃ、３０分攪拌し、冷却し、生成された固体を濾別して、無色の固体である標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.35 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+); 638 (M-H)- (ES-)
【０４３２】
実施例３５
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド
【０４３３】
【化１０５】
2017502033.tif 000107
【０４３４】
（ｉ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン  
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（クロロメチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（上記実施例２４（ｉ）参照；１．１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、フタル酸カリウム（１．５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を２０％食塩水（２×７０ｍＬ）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をシクロヘキサンから結晶化させて、白色の固体である副題化合物（１．２３ｇ）を得た。
LCMS m/z 369 (M+H)+ (ES+)
【０４３５】
（ｉｉ）（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタンアミン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（１．２０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）と１．０Ｍのヒドラジン−ＴＨＦ（７．０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を１０時間還流することで加熱した。固体を濾過することにより除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた固体／油状物の混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に再懸濁し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で濃縮することで、さらに精製することなく次の工程で使われる副題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 239 (M+H)+ (ES+)
【０４３６】
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンジル）アセトアミド
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（２００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）とピリジン（１００μＬ、１．２３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＡｃＣｌ（７５μＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、それから相分離カートリッジに流し込んだ。有機相を直接シリカゲルを用いたＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、５０〜１００％Ｅｔ2Ｏ／イソヘキサン）にロードし、精製して静置すると結晶化する黄色の油状物である副題化合物（１６２ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 281 (M+H)+ (ES+); 279 (M-H)- (ES-)
【０４３７】
（ｉｖ）Ｎ−（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンジル）アセトアミド
エタノール（５ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉｉ）で得られる生成物（１６０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を混ぜた混合物を、水素バルーン下で室温、２時間攪拌した。触媒を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮して、静置すると結晶化する無色の油状物副題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 192 (M-AcNH)+ (ES+)
【０４３８】
（ｖ）フェニル（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート
ＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）中に、上記工程（ｉｖ）で得られる生成物（１３２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を混ぜて攪拌したものに、フェニルクロロギ酸（７５μＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテル：イソヘキサン（１：１）で摩砕して、白色の固体である副題化合物（１６３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ: 8.14 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
【０４３９】
（ｖｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド
上記工程（ｖ）で得られた生成物（７５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（上記実施例１１（ｉｉ）参照；６６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中で６０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製してベージュ色の固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、１５−７５％ＭｅＣＮ水溶液）で精製した。純粋な画分を集め、それからアセトニトリルを蒸発させて取り除き、それから飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、それから飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体である標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.39 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.33-8.21 (m, 3H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.19 (ddd, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (ddd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 604 (M+H)+ (ES+); 602 (M-H)- (ES-)
【０４４０】
実施例３６
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４４１】
【化１０６】
2017502033.tif 000108
【０４４２】
（ｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；３００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１２０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶かして脱気した溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ１プレ触媒（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下で８０°Ｃのブロック温度で１時間加熱した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を蒸発して得られた黄褐色の泡状物にＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えて再溶解した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、それから溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（１０ｍＬ）と共沸させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発すると茶色のガラス状になった。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １％〜６％）によって精製して、黄褐色のガラス状物質である副題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.03 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.50-7.34 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.64 (s, 3H). LCMS m/z 332 (M+H)+ (ES+)
【０４４３】
（ｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３（ｖｉ）参照；１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉ）で得られた生成物（７５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、６５°Ｃ（ブロック温度）で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜１０％）によって精製し、得られた無色のガラス状物質を、無色の固体が沈殿するまでＭｅＣＮ（３ｍＬ）中５０°Ｃで攪拌した。懸濁液を室温に冷却し，濾過し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄して無色の固体である標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.32 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 613 (M+H)+ (ES+); 611 (M-H)- (ES-)
【０４４４】
実施例３７
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
【０４４５】
【化１０７】
2017502033.tif 000109
【０４４６】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−カルバモイル−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；１３０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−メトキシベンズアミド（６０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１７５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、脱気したものに、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下８５°Ｃで５時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １％〜４％）によって精製し副題化合物（６８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.39 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.23-8.01 (m, 2H), 7.94-7.74 (m, 2H), 7.67-7.47 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.00-6.84 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 501 (M+H)+ (ES+); 499 (M-H)- (ES-)
【０４４７】
（ｉｉ）３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
上記工程（ｉ）で得られた生成物（６５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液にＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機物を分離して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物（４０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 401 (M+H)+ (ES+)
【０４４８】
（ｉｉｉ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３（ｖｉ）参照；４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（３μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、無色の固体である標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.34 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37-8.22 (m, 1H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.74 (d, 6H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 682 (M+H)+ (ES+); 680 (M-H)- (ES-)
【０４４９】
実施例３８
次の化合物はここで記載したもの（上記および／または以下の実施例を含む）と同様の方法で調製した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルの化学シフトが示されている場合、別途記載がない限り４００ＭＨｚおよび室温において得られたものである。
（ａ）Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンズアミド
【０４５０】
【化１０８】
2017502033.tif 000110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 3.19 (t, 4H), 2.54-2.57 (m, 2H), 2.01 (quint, 2H), 1.29 (s, 9H). 
LCMS m/z 330 (M+2H)2+ (ES+); 657 (M-H)- (ES-)
【０４５１】
（ｂ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４５２】
【化１０９】
2017502033.tif 000111
【０４５３】
ラセミ体のＣｈｉｒａｌ  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによる分離（実施例１２）は以下の条件で行われた；  キラルＩＡ  カラム，分離時間４５分、１５％ＥｔＯＨ／ヘキサン。
（ｂ１）エナンチオマー１：
キラル保持時間：２４．９５分
LCMS m/z 595 (M+H)+ (ES+); 593 (M-H)- (ES-)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.43 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 
（ｂ２）エナンチオマー２：
キラル保持時間：２８．８０分
LCMS m/z 595 (M+H)+ (ES+); 593 (M-H)- (ES-)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 
【０４５４】
（ｃ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４５５】
【化１１０】
2017502033.tif 000112
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.35 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18-8.02 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 669 (M+H)+ (ES+)
【０４５６】
（ｄ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０４５７】
【化１１１】
2017502033.tif 000113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.36 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.45 (ddd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.59 (ddd, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 605 (M+H)+ (ES+); 603 (M-H)- (ES-)
【０４５８】
（ｅ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４５９】
【化１１２】
2017502033.tif 000114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.32 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (ddd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.60 (ddd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.74 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 624 (M+H)+ (ES+); 622 (M-H)- (ES-)
【０４６０】
（ｆ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０４６１】
【化１１３】
2017502033.tif 000115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 618 (M+H)+ (ES+); 616 (M-H)- (ES-)
【０４６２】
（ｇ）１−（４−（（２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）尿素
【０４６３】
【化１１４】
2017502033.tif 000116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 5H), 6.24 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.33 (s, 9H).
LCMS m/z 624 (M+H)+ (ES+)
【０４６４】
（ｈ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０４６５】
【化１１５】
2017502033.tif 000117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.37 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.10 (t, 2H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.63 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 634 (M+H)+ (ES+); 632 (M-H)- (ES-)
【０４６６】
（ｉ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０４６７】
【化１１６】
2017502033.tif 000118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.37 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 648 (M+H)+ (ES+); 646 (M-H)- (ES-)
【０４６８】
（ｊ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４６９】
【化１１７】
2017502033.tif 000119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.38 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.17-8.01 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.65-7.54 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.17-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.49-6.36 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 690 (M+H)+ (ES+); 688 (M-H)- (ES-)
【０４７０】
（ｋ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０４７１】
【化１１８】
2017502033.tif 000120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 621 (M+H)+ (ES+); 311 (M+2H)2+ (ES+)
【０４７２】
（ｌ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０４７３】
【化１１９】
2017502033.tif 000121
1H NMR (DMSO-d6）400 MHz, δ: 9.47 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (ddd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.88 (ddd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 576 (M+H)+ (ES+); 574 (M-H)- (ES-)
【０４７４】
（ｍ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０４７５】
【化１２０】
2017502033.tif 000122
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.40 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.47-6.34 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 650 (M+H)+ (ES+)
【０４７６】
（ｎ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０４７７】
【化１２１】
2017502033.tif 000123
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 621 (M+H)+ (ES+); 311 (M+2H)2+ (ES+)
【０４７８】
（ｏ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０４７９】
【化１２２】
2017502033.tif 000124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.36 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.44-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 594 (M+H)+ (ES+)
【０４８０】
（ｐ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンジル）アセトアミド
【０４８１】
【化１２３】
2017502033.tif 000125
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.40 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).  LCMS m/z 632 (M+H)+ (ES+); 630 (M-H)-
(ES-)
【０４８２】
（ｑ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド
【０４８３】
【化１２４】
2017502033.tif 000126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.38 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32-8.21 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59 (ddd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 619 (M+H)+ (ES+); 617 (M-H)- (ES-)
【０４８４】
（ｒ）３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニルメタンスルホネート
【０４８５】
【化１２５】
2017502033.tif 000127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.42 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 684 (M+H)+ (ES+)
【０４８６】
（ｓ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０４８７】
【化１２６】
2017502033.tif 000128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.40 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.15 (bt, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 6.62-6.65 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 656 (M+H)+ (ES+)
【０４８８】
（ｔ）３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０４８９】
【化１２７】
2017502033.tif 000129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.42 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34-8.22 (m, 4H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 2.45-2.39 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). (CH2 水ピーク下). LCMS m/z 790 (M+H)+ (ES+); 788 (M-H)- (ES-)
【０４９０】
（ｕ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０４９１】
【化１２８】
2017502033.tif 000130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.25 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.48-2.33 (m, 6H), 1.28 (s, 9H).(CH2  水ピーク下). LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+); 793 (M-H)- (ES-)
【０４９２】
（ｖ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルホスホリル）メチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０４９３】
【化１２９】
2017502033.tif 000131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 3.19 (d, 2H), 2.48-2.33 (m, 6H), 1.41 (d, 6H), 1.27 (s, 9H). (CH2  水ピーク下). LCMS m/z 809 (M+H)+ (ES+); 807 (M-H)- (ES-)
【０４９４】
（ｗ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０４９５】
【化１３０】
2017502033.tif 000132
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.42 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 394 (M+2H)2+ (ES+)
【０４９６】
(x）1-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルフィニル)フェニル)-3-(4-((2-((3-(2-モルホリノエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)尿素
【０４９７】
【化１３１】
2017502033.tif 000133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.44 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61-3.51 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.49-2.41 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).
LCMS m/z 396 (M+2H)2+ (ES+)
【０４９８】
（ｙ）３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
【０４９９】
【化１３２】
2017502033.tif 000134
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.43 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 8.29-8.23 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 8H), 3.44-3.35 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 412 (M+2H)2+ (ES+)
【０５００】
（ｚ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
【０５０１】
【化１３３】
2017502033.tif 000135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42-8.22 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.46 (m, 8H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 414(M+2H)2+ (ES+)
【０５０２】
（ａａ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０５０３】
【化１３４】
2017502033.tif 000136
1H NMR 373K (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38-8.24 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.87 (tt, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 618 (M+H)+ (ES+)
【０５０４】
（ａｂ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
【０５０５】
【化１３５】
2017502033.tif 000137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.46 (s, 1H), 9.07 (d, 2H), 8.69 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 8H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS  m/z 830 (M+H)+ (ES+)
【０５０６】
（ａｃ）３−（（４−（（４−（３−（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
【０５０７】
【化１３６】
2017502033.tif 000138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 677 (M+H)+ (ES+)
【０５０８】
（ａｄ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０５０９】
【化１３７】
2017502033.tif 000139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.08-1.01 (m, 4H).
LCMS m/z 724 (M+H)+ (ES+)
【０５１０】
（ａｅ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（ジメチルホスホリル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０５１１】
【化１３８】
2017502033.tif 000140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.38 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.44 (bs, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.58 (d, 6H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 696 (M+H)+ (ES+)
【０５１２】
（ａｆ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（２，３−ジクロロ−４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０５１３】
【化１３９】
2017502033.tif 000141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.16 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16-8.00 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 638/640 (M+H)+ (ES+)
【０５１４】
（ａｇ）３−（（４−（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
【０５１５】
【化１４０】
2017502033.tif 000142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.15 (d, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.17-8.04 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.51 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 8H), 3.46-3.36 (m, 6H), 3.22 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 827/829 (M+H)+ (ES+)
【０５１６】
（ａｈ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０５１７】
【化１４１】
2017502033.tif 000143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 323 (M+2H)2+ (ES+)
【０５１８】
（ａｉ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−スルファモイルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０５１９】
【化１４２】
2017502033.tif 000144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 699 (M+H)+ (ES+)
【０５２０】
（ａｊ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０５２１】
【化１４３】
2017502033.tif 000145
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.40 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.03-6.87 (m, 2H), 6.73-6.61 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 727 (M+H)+ (ES+)
【０５２２】
（ａｋ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０５２３】
【化１４４】
2017502033.tif 000146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.18 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 12H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 877 (M+H)+ (ES+)
【０５２４】
（ａｌ）３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル）−５−メトキシベンズアミド
【０５２５】
【化１４５】
2017502033.tif 000147
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.39 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.46 (t, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.24 (d, 2H), 1.27 (s, 9H). (6H   3.32ppm水ピーク下)LCMS m/z 781 (M+H)+ (ES+)
【０５２６】
（ａｍ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
【０５２７】
【化１４６】
2017502033.tif 000148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.01-2.79 (m, 4H), 2.71 (q, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). (CH2  水ピーク下  3.32 ppm). LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+); 825 (M-H)- (ES-)
【０５２８】
（ａｎ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
【０５２９】
【化１４７】
2017502033.tif 000149
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.47 (s, 1H), 9.18-8.99 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.93-6.81 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.02-2.80 (m, 4H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). (CH2と-SO2CH3 水ピーク下  3.32 ppm). LCMS m/z 829 (M+H)+ (ES+); 827 (M-H)- (ES-)
【０５３０】
（ａｏ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０５３１】
【化１４８】
2017502033.tif 000150
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz）δ 9.35 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 6H), 1.74 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+); 793 (M-H)- (ES-)
【０５３２】
（ａｐ）４−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０５３３】
【化１４９】
2017502033.tif 000151
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ  9.47 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.38-3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.45-2.41 (m, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 797 (M+H)+ (ES+); 795 (M-H)- (ES-)
【０５３４】
実施例３９
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０５３５】
【化１５０】
2017502033.tif 000152
【０５３６】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（上記実施例１１参照；１８４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＢｒ3（６０μＬ、０．６３５ｍｍｏｌ）を０〜５°Ｃで加えた。混合物を室温に暖め、２４時間攪拌した。混合物を慎重にＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチさせ、それからＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性のフリットにより乾燥した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、灰白色の固体である標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 12.08 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 1.85 (d, 6H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 595 (M+H)+ (ES+); 593 (M-H)- (ES-)
【０５３７】
実施例４０
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０５３８】
【化１５１】
2017502033.tif 000153
【０５３９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中に、フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）カルバメート（上記実施例１２（ｉｖ）参照；６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）と４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例２７（ｉｉ）参照；６０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、トリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、混合物をシリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、桃色の固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、白色の固体である標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 655 (M+H)+ (ES+)
【０５４０】
実施例４１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０５４１】
【化１５２】
2017502033.tif 000154
【０５４２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中に、フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）カルバメート（上記実施例１２（ｉｖ）参照；６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）と４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例３３（ｉｉ）参照；６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物にトリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、混合物をシリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、淡い桃色の固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製し、白色の固体である標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09-8.11 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09-7.10 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.41-6.46 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 625 (M+H)+ (ES+); 623 (M-H)- (ES-)
【０５４３】
実施例４２
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０５４４】
【化１５３】
2017502033.tif 000155
【０５４５】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；１．０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（０．３５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．２００ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を、窒素で１０分間パージした。それからその混合物を９０°Ｃで１８時間加熱した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（８０ｇ  カラム、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ガラス状物質である副題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 443 (M+H)+ (ES+); 441 (M-H)- (ES-)
【０５４６】
（ｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（３９０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で室温、１時間攪拌した。混合物をトルエン（４０ｍＬ）中で共蒸発し、それからＤＣＭ（１５ｍＬ）に再溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、それから直接ＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）に入れ、茶色の泡状物である副題化合物（２３５ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+); 341 (M-H)- (ES-)
【０５４７】
（ｉｉｉ）１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）カルバメート（上記実施例１２（ｉｖ）参照；６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）中で７０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。揮発物質を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、１５〜６０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、ギ酸塩を得た。その塩をＳＣＸ（２５０ｍｇ）／ＭｅＯＨのカラムにロードした。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、それから生成物を０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出した。得られた混合物を減圧濃縮し、それから分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２０〜９５％ＭｅＣＮ／０．１％炭酸水素アンモニウム／水）で精製て、白色の固体である標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ:9.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.45 (ddd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.60 (ddd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H),  5.93 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 610 (M+H)+ (ES+); 608 (M-H)- (ES-)
【０５４８】
実施例４３
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド
【０５４９】
【化１５４】
2017502033.tif 000156
【０５５０】
フェニル（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３５（ｖ）参照；１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例３３（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中で６０°Ｃ（ブロック温度）、２４時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、それから飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）で、次いで飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、淡い桃色の固体である標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 634 (M+H)+ (ES+); 632 (M-H)- (ES-)
【０５５１】
実施例４４
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンジル）アセトアミド
【０５５２】
【化１５５】
2017502033.tif 000157
【０５５３】
フェニル（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３５（ｖ）参照；１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例２７（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中で６０°Ｃ（ブロック温度）、２４時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、それから飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）で、次いで飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、それからさらにＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜４０％アセトン／ＰｈＭｅ）で精製して、白色の固体である標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+); 662 (M-H)- (ES-)
【０５５４】
実施例４５
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０５５５】
【化１５６】
2017502033.tif 000158
【０５５６】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
３−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（例えば Cariou, C. A. M. et al., WO 2014/027209, 20 Feb 2014；０．８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ１  プレ触媒（０．０５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  （０．０３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、減圧下で窒素を３回充填した。それにＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を加えた懸濁液を脱気して減圧下で窒素を３回充填した。それから窒素下で９０°Ｃ、１時間反応物を加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を蒸発して桃色のガラス状物質を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜８％）で精製して、黄褐色のガラス状物質である副題化合物  （１．７５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.51 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.95-6.80 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.48 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 6H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 614 (M+H)+ (ES+)
【０５５７】
（ｉｉ）３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
上記工程（ｉ）で得られた生成物（１．７５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物（１．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.99 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.36 (d, 2H), 2.43 (dd, 6H). LCMS m/z 514 (M+H)+ (ES+)
【０５５８】
（ｉｉｉ）３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
フェニル（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例１３（ｖｉ）参照；１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１１５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜１５％）によって精製して得られた茶色のガラス状物質をさらに分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、無色の固体である標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.48-2.33 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). (CH2  水ピーク下). LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+); 774 (M-H)- (ES-)
【０５５９】
実施例４６
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０５６０】
【化１５７】
2017502033.tif 000159
【０５６１】
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）カルバメート（上記実施例１２（ｉｖ）参照；１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（上記実施例４５（ｉｉ）参照；１１５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜１５％）によって精製して得られた茶色のガラス状物質を、さらに分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.44 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.36-8.22 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd,1H), 6.13 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 6H), 1.32 (s, 9H). (CH2  水ピーク下). LCMS m/z 781 (M+H)+ (ES+); 779 (M-H)- (ES-)
【０５６２】
実施例４７
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
【０５６３】
【化１５８】
2017502033.tif 000160
【０５６４】
フェニル（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例１３（ｖｉ）参照；９０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）および３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド（上記実施例３７（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ3Ｎ（９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、無色の固体である標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.39 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 9.02 (s, 9H).
LCMS m/z 332 (M+2H)2+ (ES+)
【０５６５】
実施例４８
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
【０５６６】
【化１５９】
2017502033.tif 000161
【０５６７】
（ｉ）メチル  ３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンゾエート
無水ｔＢｕＯＨ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；２０．１ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、メチル  ３−アミノ−５−メトキシベンゾエート（１０．８０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ１  プレ触媒（５５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１４．９８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をいれたフラスコに、さらに窒素（ｘ３）を充填し、それから（９０°Ｃに予熱した）ヒートブロックに設置した。懸濁液を窒素で脱気し、８時間攪拌し、それから室温に冷却してから８時間攪拌した。反応混合物を５０°Ｃに暖め、それから室温に冷却してＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、懸濁液をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。茶色の油状物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で破砕し，固体を吸引濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄して、ベージュ色の固体である副題化合物（２１．５５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.37 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). (純度90%)
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+); 514 (M-H)- (ES-)
【０５６８】
（ｉｉ）３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸
上記工程（ｉ）で得られた生成物（１．８５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）を溶かした攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．１０３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、次いで水（５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温で２３時間攪拌し、それから溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（７５ｍＬ）に溶解し、それからエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２５ｍＬ）で抽出し、それから集めた水層をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、それから１ＭのＨＣｌでｐＨが１になるまで酸性化した。白色の固体である沈殿を濾収し、それから水（２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄してから吸引乾燥し、減圧して、副題化合物（１．０７６ｇ）を得た。さらに水層からも抽出することによって、さらに生成物５１６ｍｇを得た。合計収量は１．５９２ｇであった。
1H NMR (DMSO-d6）400 MHz, δ: 12.9 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.66-7.53 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+)
【０５６９】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１．５９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１．３７４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＥｔ3Ｎ（０．８４０ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、それから２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（０．５２１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた。１時間後溶媒の大部分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、それから飽和ＮａＨＣＯ3（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、それから減圧下におくと、桃色の泡状物が残った。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（８０ｇ  カラム、０〜１００％、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：ＤＣＭ）で精製して、泡状物である副題化合物（１．８３ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6）400 MHz, δ: 9.39 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.83 (bdd, 1H), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.50 (bt, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 8H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 647 (M+H)+ (ES+); 645 (M-H)- (ES-)
【０５７０】
（ｉｖ）３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（１．８３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下に置き、４時間攪拌し、それから減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ），食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、それから減圧濃縮することで得られた残留物をエーテルと共沸して（２×２０ｍＬ）、淡い桃色の泡状物である副題化合物（１．３４７ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6）400 MHz, δ: 8.99 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.56 (bt, 1H), 7.49 (bt, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.83 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 8H), 3.41-3.33 (m, 4H), 3.20 (s, 3H). LCMS m/z 547 (M+H)+ (ES+)
【０５７１】
（ｖ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
ｉＰｒＯＡｃ（２．５ｍＬ）中の、上記工程（ｉｖ）で得られる生成物（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）とフェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−カルバメート（上記実施例１２（ｉｖ）参照；８１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を懸濁して攪拌したものに、ＴＥＡ（８．９２μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下におき、それから７０°Ｃで一晩加熱した。１９時間後、反応物をＤＣＭで減圧濃縮して反応混合物にし、その粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：ＤＣＭ  ０〜７０％）精製して、白色の固体である標記化合物（１２３ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6）400 MHz, δ: 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 (bt, 1H), 7.50 (bt, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 8H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 814 (M+H)+ (ES+)
【０５７２】
実施例４９
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
【０５７３】
【化１６０】
2017502033.tif 000162
【０５７４】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；４００ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル（Fyfe、M. C. T. et al., WO 2014/033446, 06 Mar 2014；２８０ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄ  Ｇ１  メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）を入れ、それから窒素でパージした。これに脱気されたｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、それから濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、２−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄褐色の泡状物である副題化合物（６４０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 582 (M+H)+ (ES+)
【０５７５】
（ｉｉ）３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（２−モルホリノエトキシ）−ベンゾニトリル
上記工程（ｉ）で得られた生成物（６４０ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、５Ｍ塩化水素／イソプロパノール（８ｍＬ）で処理し、室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を濾収し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークをメタノール（１０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に再溶解し、それから飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の攪拌溶液に加えた。得られた固体を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、それから有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、それから残留物を酢酸イソプロピルに再溶解し、激しく攪拌しているイソヘキサン（１５０ｍＬ）の入ったフラスコに滴下して加えた。得られた沈殿を濾収して、淡い桃色の固体である副題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 482 (M+H)+ (ES+)
【０５７６】
（ｉｉｉ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
フェニル（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例１３（ｖｉ）参照；７４．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中で７０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。混合物を冷却し、Ｅｔ3Ｎ（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、ＣｏｍｐａｎｉｏＮ（４０ｇ  カラム、２〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で直接精製して無色の固体を得た。その固体を酢酸イソプロピル（３ｍＬ）に溶解し、それからイソヘキサン（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾収し、イソヘキサンで洗浄して、白色の固体である標記化合物を得た。
(8７ｍｇ）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 744 (M+H)+ (ES+); 742 (M-H)- (ES-)
【０５７７】
実施例５０
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンジル）アセトアミド
【０５７８】
【化１６１】
2017502033.tif 000163
【０５７９】
フェニル（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３５（ｖ）参照；７７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル（上記実施例４９（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル中で７０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。得られた沈殿を濾収して追加の酢酸イソプロピル（３ｍＬ）で洗浄して、無色の固体である標記化合物（９２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.41 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 758 (M+H)+ (ES+)
【０５８０】
実施例５１
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）−３−（４−（（２−（（３−シアノ−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０５８１】
【化１６２】
2017502033.tif 000164
【０５８２】
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）カルバメート（上記実施例１２（ｉｖ）参照；７５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル（上記実施例４９（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中で７０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。混合物を冷却し、トリエチルアミン（４０μＬ）を加え、ＣｏｍｐａｎｉｏＮ（４０ｇ  カラム、２〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で直接精製して、無色の固体を得た。固体を酢酸イソプロピル（３ｍＬ）に溶解し、それからイソヘキサン（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾収し、イソヘキサンで洗浄して無色の固体である標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ9.43 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.68 (dd,  1H), 6.07 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.49 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (t, 2H),  2.48-2.39 (m, 4H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 749 (M+H)+, 375 (M+2H)2+ (ES+)
【０５８３】
実施例５２
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド
【０５８４】
【化１６３】
2017502033.tif 000165
【０５８５】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；４００ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）、３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン(Adams, R. S. et al., WO 2006/076706, 20 Jul 2006；３１０ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄ  Ｇ１  メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。これに脱気したｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、それから濾過して減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄褐色の泡状物である副題化合物（６１６ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 625 (M+H)+ (ES+)
【０５８６】
（ｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（６１０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を５Ｍの塩化水素／イソプロパノール（８ｍＬ）で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾収した。固体をメタノール（１０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に再溶解し、それから攪拌した５％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の入ったフラスコにゆっくりと加えた。得られた固体を濾収し、淡い桃色の固体である副題化合物（４１２ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 525 (M+H)+ (ES+)
【０５８７】
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンジル）アセトアミド
フェニル（３−（アセトアミドメチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３５（ｖ）参照；７５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１０５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中で７０°Ｃ（ブロック温度）、１８時間加熱した。混合物を冷却し、Ｅｔ3Ｎ（４０μＬ）を加え、ＣｏｍｐａｎｉｏＮ（４０ｇ  カラム、２〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で直接精製し、それから分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７５％ＭｅＣＮ水溶液）精製することで、無色の固体（ギ酸の部分塩）を得た。その固体をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の攪拌溶液に加えた。得られた沈殿を濾収し、水で洗浄して（２×２ｍＬ）、無色の固体である標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.47 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 401 (M+2H)2+ (ES+)
【０５８８】
実施例５３
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド
【０５８９】
【化１６４】
2017502033.tif 000166
【０５９０】
ｉＰｒＯＡｃ（２．５ｍＬ）中に、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド（上記実施例４８（ｉｖ）参照；１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびフェニル（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例１３（ｖｉ）参照；９０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を懸濁して攪拌したものに、ＴＥＡ（８．９２μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下におき、それから７０°Ｃで一晩加熱した。１９時間後、反応物を減圧濃縮し、粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：ＤＣＭ  ０〜７０％）、次いで分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、４０〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、無色の固体である標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 8H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 405(M+2H)2+ (ES+)
【０５９１】
実施例５４
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０５９２】
【化１６５】
2017502033.tif 000167
【０５９３】
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（上記実施例９（ｉ）参照；１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（上記実施例４５（ｉｉ）参照；１２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜１５％）で精製して得られた茶色のガラス状物質をさらに分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、３０〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.47 (s, 1H), 9.07 (d, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.48-2.35 (m, 6H), 1.32 (s, 9H). (-CH2と-SO2CH3水ピーク下 3.37-3.31 ppm). LCMS m/z 797 (M+H)+ (ES+)
【０５９４】
実施例５５
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
【０５９５】
【化１６６】
2017502033.tif 000168
【０５９６】
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）カルバメート（上記実施例１２（ｉｖ）参照；９５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）と３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド（上記実施例３７（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５°Ｃ（ブロック温度）で１６時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（バリアン、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、得られた白色の固体を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）で再精製した。固体をＭｅＯＨとＤＣＭの混合物に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液に分配した。有機相を疎水性のフリットで乾燥し、減圧濃縮して得られた固体をアセトニトリル（５ｍＬ）から再結晶化させて、白色の固体である標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.50 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 668 (M+H)+ (ES+)
【０５９７】
実施例５６
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
【０５９８】
【化１６７】
2017502033.tif 000169
【０５９９】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン(Casillas, L. N. et al., WO2011/120026, 29 Sep 2011；３００ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；５５３ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４１２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ１  プレ触媒（２３．８２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を減圧下で脱気し、窒素を３回充填した。ｔＢｕＯＨ（３ｍＬ）を加え、その懸濁液をさらに３回脱気した。反応物を窒素下で８５°Ｃ、１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、濃い黄色の粘性物質である副題化合物（６９８ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 536 (M+H)+ (ES+); 534 (M-H)- (ES-)
【０６００】
（ｉｉ）４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン
上記工程（ｉ）で得られた生成物（６９８ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨＣｌ（５ｍＬ、５ＮのｉＰｒＯＨ溶液）に溶かした溶液を、週末中室温で攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加ええ、新しく形成された白色の沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し灰白色の固体を得た。固体で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、ワイン色の粘性物質である副題化合物（４８２ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 436 (M+H)+ (ES+)
【０６０１】
（ｉｉｉ）２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）アセトアミド
酢酸イソプロピル（２ｍＬ）中に、フェニル（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例１３（ｖｉ）参照；９８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、トリエチルアミン（７μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物７０°Ｃ（ブロック温度）で一晩（１７時間）加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、３５−６０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、得られた白色の固体をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性の相分離器で乾燥し、減圧濃縮し白色の固体を得た。残留物をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で摩砕した。反応生成物である固体を濾過し、減圧濃縮して軽い無色の固体である標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 698 (M+H)+ (ES+)
【０６０２】
実施例５７
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
【０６０３】
【化１６８】
2017502033.tif 000170
【０６０４】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン
ＤＭＦ中に、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノール（６００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７３６ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を６０°Ｃで４時間加熱した。混合物をエーテル（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、水（５０ｍＬ）洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、油状物である副題化合物（９１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 7.32 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
【０６０５】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−メトキシアニリン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）と上記工程（ｉ）で得られる生成物（９１０ｍｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）との混合物を水素バルーン下で２４時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して油状物である副題化合物（６９４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 6.49 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). LCMS m/z 354 (M+H)+ (ES+）
【０６０６】
（ｉｉｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）−カルバメート
ＤＣＭ（７ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（６８０ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（３２３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、フェニルクロロギ酸（２６５μＬ、２．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物３時間攪拌し、それからＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発して、油状物である副題化合物（８９５ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+),純度92%.
【０６０７】
(ｉｖ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（４４５ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド（上記実施例３７（ｉｉ）参照；３７６ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を、６０°Ｃで４８時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製しえ、泡状物である副題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 780 (M+H)+ (ES+),純度77%.
【０６０８】
（ｖ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
上記工程（ｉｖ）で得られた生成物（３１０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、１ＭのＴＢＡＦ（５００μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をＭｅＣＮで摩砕し、濾過し、乾燥して、灰白色の固体である標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.46 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 666 (M+H)+ (ES+)
【０６０９】
実施例５８
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０６１０】
【化１６９】
2017502033.tif 000171
【０６１１】
（ｉ）３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
３−メトキシ−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、攪拌している氷冷した３３％ｗ／ｗジメチルアミン水溶液（２ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応物を室温に温め、それから水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた結晶状の固体を濾別し、水で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥して、淡い茶色の板状物質である副題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.04 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.70 (s, 6H). LCMS m/z 261(M+H)+ (ES+)
【０６１２】
（ｉｉ）３−アミノ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
上記工程（ｉ）で得られた生成物（３００ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％ペースト／水）（１５０ｍｇ）を加え、反応物を水素（５バール）下で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、無色の結晶状の固体である副題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 6.54 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.60 (s, 6H). LCMS m/z 231 (M+H)+ (ES+)
【０６１３】
（ｉｉｉ）３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（上記実施例２（ｉｉ）参照；１７０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１２０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ１  プレ触媒（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で８５°Ｃ、２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ０％〜５％）によって精製し、茶色のガラス状物質を得た。この物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、それからＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させた（２×１０ｍＬ）。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色のガラス状物質である副題化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.24 (s, 1H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 6H). LCMS m/z 465 (M+H)+ (ES+)
【０６１４】
（ｉｖ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例３（ｖｉ）参照；１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、６５°Ｃ（ブロック温度）で４日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜１０％）によって精製して得られた黄褐色のガラス状物質を、さらに分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２５〜７０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.37 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.07 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 746 (M+H)+ (ES+)
【０６１５】
実施例５９
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０６１６】
【化１７０】
2017502033.tif 000172
【０６１７】
（ｉ）メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンゾエート
メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（上記実施例１４（ｉ）参照；１５７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド（上記実施例４８（ｉｖ）参照；２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）中で７０°Ｃ、１８時間加熱した。その間に溶液から固体が沈殿した。その固体を濾過することにより単離して、淡い桃色の固体である副題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 405 (M+2H)2+ (ES+)
【０６１８】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸、ＨＣｌ
上記工程（ｉ）で得られた生成物（２５５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮し、茶色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性化すると固体が沈殿した。固体を濾収し、水で洗浄して固体を減圧下で４０°Ｃで乾燥して、桃色の固体である副題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 399 (M+2H)2+ (ES+)
【０６１９】
（ｉｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−ベンズアミド
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（２０μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（７５μＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、それから水（３０ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、それから乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、３５％〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、固体である標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 8H), 3.37-3.47 (m, 6H), 3.21 (s, 3H), 2 protons under DMSO, 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 909 (M+H)+ (ES+)
【０６２０】
実施例６０
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０６２１】
【化１７１】
2017502033.tif 000173
【０６２２】
（ｉ）メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンゾエート
メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（上記実施例１４（ｉ）参照；１６７ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（上記実施例４５（ｉｉ）参照；２００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）中で７０°Ｃ、１８時間加熱した。混合物をシリカゲル上で減圧下で濃縮し、ＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１−６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡い黄色のガラス状物質である副題化合物（２２６ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 389 (M+2H)2+ (ES+)
【０６２３】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸、２ＨＣｌ
上記工程（ｉ）で得られた生成物（２２６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（１．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。そこにＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、一晩攪拌し続けた。さらにＮａＯＨ（２Ｍ、１．０ｍＬを加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮して、ベージュ色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性化すると固体が沈殿した。固体を濾収し、水で洗浄し、固体を４０oＣで減圧濃縮して、淡い桃色の固体である副題化合物（２００ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 382 (M+2H)2+ (ES+)
【０６２４】
（ｉｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（２０μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９６μＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（５０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、それから水（３０ｍＬ）に注ぐと、淡い桃色の固体の沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、得られた物質を減圧下で４０oＣ２時間乾燥した。粗生成を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、３５％〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製し、白色の固体を得た。固体をＭｅＣＮに溶解し、減圧濃縮して白色の固体である標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (t, 4H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (q, 2H), 3.35 (q, 2H), 2H under DMSO, 2.41-2.46 (m, 10H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 876 (M+H)+ (ES+)
【０６２５】
実施例６１
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−カルバモイル−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０６２６】
【化１７２】
2017502033.tif 000174
【０６２７】
（ｉ）メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−カルバモイル−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンゾエート
メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（上記実施例１４（ｉ）参照；２１４ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド（上記実施例３７（ｉｉ）参照；２００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）中、７０°Ｃで１８時間加熱した。混合物をシリカゲル上で減圧下で濃縮し、ＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、淡い黄色のガラス状物質である副題化合物（２６５ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 333 (M+2H)2+ (ES+)
【０６２８】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−カルバモイル−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシ安息香酸、ＨＣｌ
上記工程（ｉ）で得られた生成物（２６５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（４．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）は加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮し、ベージュ色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性化すると固体が沈殿した。固体を濾収し、水で洗浄し、固体を４０°Ｃで減圧濃縮して、灰白色の固体である副題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 326 (M+2H)2+ (ES+)
【０６２９】
（ｉｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−カルバモイル−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（２５μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、それから水（３０ｍＬ）に注ぐと、灰白色の固体の沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、水で洗浄して得られた物質を４０°Ｃで２時間減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン社、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、３５％〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、白色の固体を得た。その生成物を分取ＨＰＬＣ（ウウォーターズ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）で再精製して、白色の固体である標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.48 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 2H under DMSO, 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+)
【０６３０】
実施例６２
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０６３１】
【化１７３】
2017502033.tif 000175
【０６３２】
（ｉ）メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシベンゾエート
メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（上記実施例１４（ｉ）参照；２２１ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピリジン−２−アミン（上記実施例２７（ｉｉ）参照；２００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）中で７０°Ｃ、１８時間加熱した。混合物をシリカゲル上で減圧濃縮し、ＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して淡い桃色の泡状物である副題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 326 (M+2H)2+ (ES+)
【０６３３】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシ安息香酸、ＨＣｌ
上記工程（ｉ）で得られた生成物（２３０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（４．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮し、ベージュ色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性化することで固体が沈殿した。固体を濾収し、水で洗浄し、固体を４０°Ｃ減圧濃縮して、灰白色の固体である副題化合物（２０９ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 637 (M+H)+ (ES+)
【０６３４】
（ｉｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（２５μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、それから水（３０ｍＬ）に注ぐと、灰白色の固体である沈殿を生じた。その固体を濾過により回収し、水で洗浄して得られた物質を減圧下で４０°Ｃ、２時間乾燥した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製して、白色の固体である標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 2H under DMSO, 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)
【０６３５】
実施例６３
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【０６３６】
【化１７４】
2017502033.tif 000176
【０６３７】
（ｉ）メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）ベンゾエート
メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（上記実施例１４（ｉ）参照；１８０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（上記実施例３３（ｉｉ）参照；１５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＡｃ（５ｍＬ）中で７０°Ｃ、１８時間加熱した。混合物をシリカゲル上で減圧濃縮し、ＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、淡い桃色のガラス状物質である副題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 311 (M+2H)2+ (ES+)
【０６３８】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）安息香酸、ＨＣｌ
上記工程（ｉ）で得られた生成物（１４０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮してベージュ色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性化すると固体が沈殿した。その固体を濾収し、水で洗浄し、固体を４０°Ｃ減圧濃縮して、灰白色の固体である副題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 607 (M+H)+ (ES+)
【０６３９】
（ｉｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（２５μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌを加えた。混合物を２時間攪拌し、それから水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、それから乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、白色の固体である標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.45 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 2H under DMSO, 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 719 (M+H)+ (ES+)
【０６４０】
実施例６４
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
【０６４１】
【化１７５】
2017502033.tif 000177
【０６４２】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシ安息香酸、ＨＣｌ（上記実施例６２（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）チオモルホリン  １−オキシド（３５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に室温でＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、それから水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、それから乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏＮのクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白色の固体である標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ: 9.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 3.45 (q, 2H), 2.87-3.03 (m, 4H), 2.73-2.78 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 781 (M+H)+ (ES+)
【０６４３】
実施例６５
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
【０６４４】
【化１７６】
2017502033.tif 000178
【０６４５】
（ｉ）メチル  ３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンゾエート
メチル  ３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンゾエート（上記実施例４８（ｉ）参照；１ｇ、１．９４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、５ＭのＨＣｌ−ＩＰＡ（１０ｍＬ）を加え、反応物を２時間攪拌し続けた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、白色の沈殿を濾別した。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮して、淡い桃色の泡状物（７００ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 416 (M+H)+ (ES+)
【０６４６】
（ｉｉ）メチル  ３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンゾエート
フェニル（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）カルバメート（上記実施例１３（ｖｉ）参照；２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉ）で得られた生成物（２００ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、６５°Ｃ（ブロック温度）で４日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％〜８％）で精製して、淡い桃色の固体である副題化合物（２３８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 678 (M+H)+ (ES+)
【０６４７】
（ｉｉｉ）３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸
上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（２２５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、数的の水を加えた。その反応物を一晩攪拌し続けた。ＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間攪拌し続けた。反応混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配し、水層を分離し、濃塩酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、乾燥して、黄褐色の固体である副題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 12.97 (s, 1H), 9.79-9.36 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01-6.86 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+)
【０６４８】
（ｉｖ）３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（２−（１−オキシドチオモルホリノ）エチル）ベンズアミド
上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（８２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）チオモルホリン  １−オキシド（３０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７０μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、それから沈殿物を濾収し、水（２×３ｍＬ）で洗浄した。濾過物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（１２ｇ  カラム、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ５％〜１５％）によって精製して、黄褐色の固体である標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.99-2.79 (m, 4H), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 1.27 (s, 9H). (CH2  水ピーク下). LCMS m/z 808 (M+H)+ (ES+)
【０６４９】
実施例６６
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
【０６５０】
【化１７７】
2017502033.tif 000179
【０６５１】
（ｉ）１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル  メタンスルホネート  
１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（５６０μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、０〜５°ＣでＭｓ−Ｃｌ（３００μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、それからＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発して、次工程の原料として用いる油状物副題化合物（１．２７ｇ）を得た。
【０６５２】
（ｉｉ）（（（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）プロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））−ジベンゼン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）の、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノール（６００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、上記工程（ｉ）で得られた生成物（１．２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物を１００°Ｃで１０時間加熱し、冷却し、エーテル（７０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで（４０ｇ  カラム、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）精製して、油状物である副題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 7.37-7.29 (m, 12H), 4.64 (pent, 1H), 4.58 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (d, 4H), 1.25 (s, 9H).
【０６５３】
（ｉｉｉ）３−（（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシアニリン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の上記工程（ｉｉ）で得られた生成物（８６０ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（９００ｍｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（５０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５°Ｃで４時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、油状物である副題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 7.36-7.28 (m, 10H), 6.56 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.63-4.59 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, 4H), 1.25 (s, 9H). LCMS m/z 450 (M+H)+ (ES+)
【０６５４】
（ｉｖ）フェニル（３−（（１，３−ビス（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−カルバメート
ＤＣＭ（７ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉｉ）で得られた生成物（６４０ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（２４３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、フェニルクロロギ酸（２００μＬ、１．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌し、それからＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発して、油状物である副題化合物（８１５ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 570 (M+H)+ (ES+）
【０６５５】
（ｖ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に、上記工程（ｉｖ）で得られた生成物（３８５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を混ぜた混合物を、５バールで４時間水素化し、それから濾過した。３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド（上記実施例３７（ｉｉ）参照；２００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（４５μＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０°Ｃで４８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、それから分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製し、無色の固体である標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99-6.87 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.31 (p, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 696 (M+H)+ (ES+)
【０６５６】
実施例６７
３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
【０６５７】
【化１７８】
2017502033.tif 000180
【０６５８】
（ｉ）（５−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェノール（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、（５−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１００°Ｃで２４時間加熱した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に分配し、有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、黄色の油状物である副題化合物（９５５ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 384 (M+H)+ (ES+）
ＣＤＣｌ3中での1Ｈ  ＮＭＲの結果は生成物（純度７０％）の構造と一致した。アセトニドの脱保護は起きており、生成物：脱保護生成物は約５：２であった。
【０６５９】
（ｉｉ）（５−（（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（８ｍＬ）中に、上記工程（ｉ）で得られた粗生成物（５００ｍｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を混ぜた混合物を５バールで２０時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発して、茶色の油状物である副題化合物（４６０ｍｇ）を得た。
LCMS m/z 354 (M+H)+ (ES+）
【０６６０】
（ｉｉｉ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）中に、上記工程（ｉｉ）で得られた粗生成物（４５５ｍｇ）とＮａＨＣＯ3（３２４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物に、室温でフェニルクロロギ酸（１８０μＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、それからＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発して泡状物である未精製のカルバメート（５４１ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に、３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド（上記実施例３７（ｉｉ）参照；３００ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、未精製のカルバメート（５３５ｍｇ）およびＥｔ3Ｎ（８０μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を６０°Ｃで２４時間加熱した。混合物を冷却し、それからＭｅＯＨ（５ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加えて３時間室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を加え、５分攪拌し、形成された粘性物質から溶媒をデカンテーションした。粘性物質を予めシリカに吸着させ、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（４０ｇ  カラム、５−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、それから分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８カラム（ウォーターズ社）；５μｍ、１９×５０ｍｍ、２０〜５０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、無色の固体である標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.43 (s, 1H),9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 740 (M+H)+ (ES+)
【０６６１】
実施例６８
３−（（４−（（４−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−Ｎ−（３−（１−オキシドチオモルホリノ）プロピル）ベンズアミド
【０６６２】
【化１７９】
2017502033.tif 000181
【０６６３】
（ｉ）３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸，リチウム塩
メチル  ３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−ベンゾエート（上記実施例４８（ｉ）参照；３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（０．２８ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応物を１６時間攪拌し続け、それからさらに水（５ｍＬ）に溶かしたＬｉＯＨ（０．２８ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌し続けた。反応混合を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分画して、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄褐色の固体である標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.35 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92-7.76 (m, 1H), 7.72-7.52 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.5′猨‬䠹⸩䰠䵃⁓⽭⁺〵′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯覼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼裢袼볯銼裢袼볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈볯醼裢ꪂ苣랂菣膃苣ꊃ菣鮃菣躃볯鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃⼼㹵戼㹲 誸꣨ꖷ꣧袼뷯覼臣鞾苣貂臣龔裦ꦉ볯邼볯隼뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣钃菣覼菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣₳醼裢ꪂ苣랂菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銃菣벃菣莃菣ꦡ鿥袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯螽胣醼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀臣貂臣覂닦뾮觧銂뿦躏臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁볯銼韃볯趽볯覼胣뺿臩ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꢔ臣龁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銼뷯₇ꮂ菣ꂃ胣궼뷯꾼볯骼볯ꎼ볯₭銼볯鲀볯邼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ믩邤觨꺁鯥鎽臣芁苣꾉ꇩ隌郥ꦉ볯閼볯閼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉₴⸹㘳⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㠰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄳ⠠ⱴㄠ⥈‬⸸㌲㠭〮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㠮‴搨‬䠱Ⱙ㜠㜮ⴴ⸷㈵⠠Ɑ㐠⥈‬⸷㤴⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㔳⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㘸⠠ⱳㄠ⥈‬⸶㠵⠠摤‬䠱Ⱙ㘠ㄮ‱搨‬䠱Ⱙ㌠㜮‴猨‬䠳Ⱙ㌠㈮‵焨‬䠲Ⱙ㈠㤮ⴲ⸲㠷⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㘷㈭㔮‷洨‬䠴Ⱙ㈠㐮‱琨‬䠲Ⱙㄠ㘮‷瀨‬䠲Ⱙㄠ㔮″猨‬䠹⸩䰠䵃⁓⽭⁺㘶‰䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯覽볯鎼裢袼볯钼裢袼볯钼裢ꊂ菣躃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꪂ苣랂菣膃苣ꊃ菣鮃菣躃볯鞃菣钃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 誸꣨ꖷ꣧袼뷯覽볯ꞁ뻥覂苣龁铧邈觧袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯궼볯鎼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯閼볯캐겼胣馼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯隼駦鎖铦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣閼볯궼뷯꾼볯骼볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣ꚁ胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷���灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢뫦늶볯醼볯趽볯覼臣蚈藩鞁臣芀鳦龩觧銂裥ꊛ臣膀매ꖇ臣袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯膀뿦躁臣ꚁ뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁ苣꾉ꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉₴⸸㠹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄳ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〲㠭ㄮ′洨‬䠱Ⱙ㠠〮‶搨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴹ⸷〶⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㔵⠠ⱴㄠ⥈‬⸷㈵㜭㌮‹洨‬䠳Ⱙ㜠ㄮ‰搨‬䠱Ⱙ㘠㠮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸶ㄷ⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㈵⠠摤‬䠱Ⱙ㘠〮‶搨‬䠱Ⱙ㔠㠮′猨‬䠲Ⱙ㌠㜮″猨‬䠳Ⱙ㌠㈮‵焨‬䠲Ⱙ㈠㤮ⴵ⸲㜷⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㠷㈭㔮‶洨‬䠴Ⱙ㈠㐮ⴸ⸲㔳⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㠶⠠ⱳ㈠⥈‮䍌卍洠稯㔠〶⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰਩䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뷯隽볯鎼裢袼볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣것苣覃볯誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궂苣覃菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼菣궃菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯誸꣨龮雦设볯鎼볯隽뷯覼迥ꞅ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣誸꣨ꖷ꣧袼뷯覽뷯覼臣鞾苣貂臣龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꖼ볯袼볯캕겼胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣뚺뛦銂胣隼볯슕ꎼ볯隃菣莃苣ꦸ뫥覼臣钼韦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣銂铧蒁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯螽†苣ꦃ菣膀볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼†볯薼胣銼볯薼볯ꞁ닧붣臣ꚁ臣袂臣ꚁ胣ꆄ觨꺁鯥鎽臣芁苣馨꣨隌郥ꦉ볯颼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵覼듎㤠㌮‹猨‬䠱Ⱙ㤠〮‶猨‬䠱Ⱙ㠠㜮‹猨‬䠱Ⱙ㠠㌮ⴸ⸸㜲⠠Ɑ㈠⥈‬⸸ㄲ⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㈱⠠Ɽㄠ⥈‬⸸ㄱ⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㜸⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㔷㜭㘮‶洨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴵ⸷㠵⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㘵⠠ⱴㄠ⥈‬⸷㤴⠠ⱴㄠ⥈‬⸷㔴⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠳⠠Ɽㄠ⥈‬⸷〰㘭㤮‰洨‬䠲Ⱙ㘠㠮‶搨Ɽㄠ⥈‬⸶㠵⠠摤‬䠱Ⱙ㘠ㄮ″搨‬䠱Ⱙ㌠㜮‸猨‬䠳Ⱙ㌠㜮‵猨‬䠳Ⱙ㌠㐮‶猨‬䠲Ⱙ㌠㈮‵焨‬䠲Ⱙ㈠㤮ⴳ⸲㠷⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㘷㈭㔮‶洨‬䠴Ⱙ㈠㐮‱琨‬㈠⥈‬⸱㜶⠠Ɒ㈠⥈‬⸱㜲⠠ⱳ㤠⥈‮䍌卍洠稯㠠㈲⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㬩㠠〲⠠ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰���睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰਩䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣것苣覃볯誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣궂苣覃菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼苣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㈰㌰⸳楴≦㈾㄰㔷㈰㌰⸳楴쉦゠〰㠱㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂裢閼裢袼볯銼裢袼볯銈苣궂苣覃菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃⼼㹵戼㹲 鎼裢袼볯钼裢袼볯钼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂껥꾁ꛩ뢅胣ꪃ菣Ꚃ菣ꦡ볯誸꣨龮雦设볯颼볯覽볯芏藧鮼볯螽胣鎼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯膃苣ꊃ菣鮃菣뎃†볯銈苣궂苣覃볯邼볯颼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟볯醼볯銼뷯겼胣隼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯螽胣閼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣貺駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰볯銼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀臣貂臣覂닦뾮觧銂뿦躏臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁볯銼韃볯邼볯趽볯覼胣뺿臩ꦉ苣랂菣ꮂ볯醼볯螽볯ꮁ臣覂臣颁苣뢐鷧閁臣膀苣ꪃ苣늂菣銂铧蒁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颼볯螽†苣ꦃ菣膀볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼†볯薼胣醼볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣蒻ꓨ늉臣몛뷤ꞁ臣讂觥財賥袐觧袼볯躼볯閼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵覼듎㤠㌮‶猨‬䠱Ⱙ㤠〮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‴琨‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴸ⸸㠰⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㠸㜭㠮‰洨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴸ⸷㐵⠠Ɑ㐠⥈‬⸷ㄵ⠠ⱴㄠ⥈‬⸷㘳⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㘸⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㔮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸶ㄱ⠠Ɽㄠ⥈‬⸳㔷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳ㄴ㌭㌮‴洨‬䠲Ⱙ㈠㤮ⴹ⸲㤷⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㘷㈭㘮‴洨‬䠴Ⱙ㈠㔮‴琨‬䠲Ⱙㄠ㔮″猨‬䠹⸩䰠䵃⁓⽭⁺㐶‶䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮���朮⹯灪㸢볯覽뷯覼볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈苣龃菣誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣궂苣覃菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼苣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 誸꣨ꖷ꣧袼뷯覼臣鞾苣貂臣龔裦ꦉ볯銼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯込볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ볯ꚼ볯袼볯趽볯膀볯隼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀껦馕觧銂볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣ꚁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꮁ裥超臣龁胣覜ꧦꦉ苣蚈鯩鞁胣뺹蟧鞁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣膀믩邤觨꺁돦뚊觧ꞁ臣讂觥財賥袐觧袼볯躼볯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯캉₴⸸㤹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㌲⠠ⱴㄠ⥈‬⸸〲㠭ㄮ‱洨‬䠱Ⱙ㠠〮‶搨‬䠱Ⱙ㜠㜮ⴰ⸷㤵⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㔵⠠ⱴㄠ⥈‬⸷㤴⠠ⱴㄠ⥈‬⸷㠴㜭㐮‱洨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‰搨‬䠱Ⱙ㘠㠮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸶ㄷ⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㈵⠠摤‬䠱Ⱙ㘠〮‶搨‬䠱Ⱙ㔠㠮′猨‬䠲Ⱙ㌠㜮″猨‬䠳Ⱙ㌠㐮ⴲ⸳㐳⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㐰㈭㠮‰洨‬䠴Ⱙ㈠㜮ⴹ⸲ㄶ⠠Ɑ㐠⥈‬⸲〶㈭㔮′洨‬䠲⸩䰠䵃⁓⽭⁺㐵‶䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾※㐵‴䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵⤾㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯覽볯鎼裢袼볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯閼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼裢袼菣膃菣릂菣閃苣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢꺼裢袼볯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