(57)【要約】  本明細書は、抗原提示細胞におけるブロモドメインタンパク質の阻害がより炎症性であり、免疫抑制分子PDL1のより低い発現を示し、寛容性T細胞の応答性を回復する能力を有することを示す。したがって、癌免疫療法を受けている対象にブロモドメイン阻害剤含有組成物を投与することを伴う、対象における癌免疫療法中にT細胞活性化を促進するための方法が開示される。対象にブロモドメイン阻害剤と免疫刺激剤とを共投与することを含む、癌を治療するための方法もまた開示される。 【選択図】  なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌免疫療法を受けている対象にブロモドメイン阻害剤含有組成物を投与することを含む、対象における癌免疫療法中にT細胞活性化を促進する方法。
【請求項２】
前記ブロモドメイン阻害剤が抗原提示細胞（「APC」）におけるPD-L1発現を減少させる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ブロモドメイン阻害剤で処理したAPCがアネルギー性CD4 + T細胞の応答性を回復させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ブロモドメイン阻害剤がブロモドメイン及びエキストラターミナル（「BET」）阻害剤である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
前記BET阻害剤が（S）-tert-ブチル2-（4-（4-クロロフェニル）-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f] [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a ] [1,4]ジアゼピン-6-イル）アセテート（「JQ1」）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ブロモドメイン阻害剤と免疫刺激剤とを対象に共投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項７】
前記免疫刺激剤が抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、又はそれらの組み合わせを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ブロモドメイン阻害剤がブロモドメイン及びエキストラターミナル（「BET」）阻害剤である、請求項６又は７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
前記BET阻害剤が（S）-tert-ブチル2-（4-（4-クロロフェニル）-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f] [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a ] [1,4]ジアゼピン-6-イル）アセテート（「JQ1」）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
対象に免疫原を投与することをさらに含む、請求項６〜９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
ブロモドメイン阻害剤の存在下でTリンパ球集団に抗原提示細胞（APC）集団を曝露することを含む、養子細胞移入（ACT）のための抗原特異的T細胞のex vivo活性化及び増殖のための方法。
【請求項１２】
前記Tリンパ球が、自己腫瘍浸潤リンパ球（TIL）、高親和性T細胞受容体（TCR）で形質導入されたT細胞、及びキメラ抗原受容体（CAR）で形質導入されたT細胞からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。 
【請求項１３】
前記APCが、自己樹状細胞、マクロファージ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１１又は１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、2014年12月5日に出願された米国特許仮出願第62 / 088,327号、及び2015年1月23日に出願された特許出願第62 / 106,885号の利益を主張するものであり、これらの出願は参照により全体が本明細書に援用される。
〔背景技術〕
免疫療法は、多くの後期臨床試験でメラノーマ及び去勢抵抗性前立腺癌における優れた全生存率（OS)を示しており、癌患者のための治療戦略としての有望性を増している。より最近では、次世代の免疫療法戦略として、非小細胞肺癌（NSCLC）が注目されている。免疫療法、特に阻害性免疫チェックポイント分子を遮断し、したがって腫瘍に対する免疫応答を増強するモノクローナル抗体の使用は、進行した固形腫瘍において臨床的有用性を示している。 
【０００２】
免疫チェックポイントとは、免疫系に配線された数々の阻害経路であり、それらは、自己免疫寛容を維持し、末梢組織における生理学的免疫応答の持続時間及び振幅を調節して、側副組織損傷を最小限に抑えるために重要である。現在では、特に腫瘍抗原に特異的なT細胞に対する免疫抵抗性の主要な機構として、腫瘍が特定の免疫チェックポイント経路を選択することは明らかである。
【０００３】
プログラム細胞死受容体-1（PD-1）とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との相互作用は、多くの腫瘍が免疫監視から逃れるために使う重要な戦略の1つである。PD-LがPD-1と結合すると、T細胞受容体（TCR）シグナル伝達が弱められ、増殖の阻害、サイトカイン産生の低下、アネルギー及び/又はアポトーシスが引き起こされる。したがって、腫瘍細胞によるPD-Lの発現は、腫瘍微環境における腫瘍浸潤リンパ球の抑制をもたらす保護機構としての役割を果たす。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書は、ブロモドメイン阻害剤で処理した抗原提示細胞がより炎症性であり、免疫抑制分子PDL1のより低い発現を示し、かつ寛容性T細胞の応答性を回復する能力を有することを示す。したがって、本明細書は、癌免疫療法を受けている対象へのブロモドメイン阻害剤含有組成物の投与を含む、対象における癌免疫療法中にT細胞活性化を促進する方法を開示する。いくつかの実施形態では、前記ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメイン及びエキストラターミナル（「BET」）阻害剤である。例えば、前記BET阻害剤は、（S）-tert-ブチル2-（4-（4-クロロフェニル）-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f] [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a ] [1,4]ジアゼピン-6-イル）アセテート（「JQ1」）であり得る。 
対象にブロモドメイン阻害剤と免疫刺激剤とを共投与することを含む、癌を治療する方法もまた開示する。例えば、この免疫刺激剤は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、又はそれらの組み合わせであり得る。この方法は、対象に免疫原を投与することを更に含む。
【０００５】
また、養子細胞移入（ACT）のための抗原特異的T細胞のex vivo活性化及び増殖のための方法も開示する。この方法は、ブロモドメイン阻害剤の存在下でTリンパ球集団に抗原提示細胞（APC）集団を曝露することを含む。例えば、Tリンパ球は、自己腫瘍浸潤リンパ球（TIL）、高親和性T細胞受容体（TCR）で形質導入されたT細胞、及びキメラ抗原受容体（CAR）で形質導入されたT細胞からなる群から選択することができる。また例えば、使用できるAPCとしては、自己樹状細胞、マクロファージ、又はそれらの組み合わせが挙げられる。場合によっては、それらのAPCは人工抗原提示細胞（aAPC）である。
【０００６】
本発明の1つ又は複数の実施形態の詳細は、添付の図面及び以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的及び利点は、その説明及び図面、並びに  請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図1は、JQ1濃度（nM）の関数としてのPEM細胞生存率（％）を示す。
【図２】図2は、LPSあり及びなしの、JQ1（100、200、又は400nM）で処理後の腹腔誘発マクロファージ（PEM）によるIL-10産生（pg / ml）を示す。
【図３】図3は、LPSあり及びなしの、JQ1（400又は800nM）で処理後のPEMによるIL-10産生（pg / ml）を示す。
【図４】図4は、JQ1、LPS、又はJQ1とLPSでの処理後のPEMにおけるIL-6及びIL10のmRNA発現（正規化倍発現）を示す。
【図５】図5は、抗PD-L1抗体（左）又は抗PD-L2（右）抗体を用い、アイソタイプで処理したPEM、処理なしのPEM、JQ1で処理したPEM、LPSで処理したPEM、又はJQ1とLPSとで処理したPEMのフローサイトメトリーの結果を示している。
【図６】図6は、処理なしのPEM、JQ１で処理したPEM、LPSで処理したPEM、又はJQ1とLPSとで処理したPEMにおける、PD-L1及びPD-L2のmRNA発現を示す。
【図７】図7は、処理なしのPEM、JQ１で処理したPEM、LPSで処理したPEM、又はJQ1とLPSとで処理したPEMにおける、処理後1時間、2時間及び6時間のPD-L1のｍRNA発現を示す。
【図８】図8は、JQ1、LPS、又はJQ1とLPSで24時間処理した後に、OVAペプチドあり又はなしでナイーブCD4 T細胞と更に48時間培養したPEMによるIL-2産生（pg / ml）を示す。
【図９】図9は、JQ1、LPS、又はJQ1とLPSで24時間処理した後に、OVAペプチドあり又はなしでナイーブCD4 T細胞と更に48時間培養したPEMによるINF-γ産生（pg / ml）を示す。
【図１０】図10は、JQ1、LPS、又はJQ1とLPSで24時間処理した後に、OVAペプチドあり又はなしで寛容性CD4 T細胞と更に48時間培養したPEMによるINF-γ産生（pg / ml）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
〔詳細説明〕
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、癌性腫瘍の増殖を阻害するようなブロモドメイン阻害剤を用いてin vivoで対象を治療することを含む。癌性腫瘍の増殖を阻害するためにブロモドメイン阻害剤を単独で使用する場合がある。あるいは、ブロモドメイン阻害剤を他の免疫原、標準的癌治療、又は免疫刺激剤と併用する場合がある。
【０００９】
腫瘍に対する抗原特異的T細胞を促進するために、抗原特異的T細胞をex vivoで活性化及び拡大し、レシピエントにこれらの細胞を養子移入することを含むいくつかの治療プロトコルもまた存在する (Greenberg、R. & Riddell, S. (1999) Science 285:546-51)。これらの方法はまた、CMVのような感染性因子に対するT細胞応答を活性化するために使用することもできる。ブロモドメイン阻害剤の存在下でのex vivo活性化は養子移入T細胞の頻度及び活性を増加することが期待され得る。
【００１０】
「対象」という用語は、投与又は治療/処理の標的である任意の個体を指す。前記対象は、脊椎動物、例えば哺乳動物である場合がある。したがって、前記対象は人又は動物である患者である場合がある。「患者」という用語は、臨床医、例えば医師による治療を受ける対象を指す。
【００１１】
「治療」（treatment）という用語は、疾病、病理学的状態、又は障害を、治癒、改善、安定化、又は予防する意図を伴った患者の医療管理を指す。この用語は、能動的治療、すなわち疾病、病理学的状態、又は障害の改善を具体的な目標とする治療、及び因果的治療、すなわち、関連づけられる疾病、病理学的状態、又は障害の原因の除去を目的とする治療を含む。さらに、この用語は、緩和治療、すなわち、疾病、病理学的状態又は障害の治癒よりもむしろ症状の緩和のために設計された治療、関連づけられる疾病、病理学的状態又は障害の発症を最小化する又は部分的若しくは完全に阻害することを目的とする治療、及び関連づけられる疾病、病理学的状態又は障害の改善を目的とする別の特定の療法を補うために用いられる治療を含む。 
【００１２】
「阻害する」（inhibit）という用語は、活性、応答、状態、疾病、又は他の生物学的パラメータの低下を指す。これには、活動、応答、状態、又は疾病を完全に取り除くことが含まれ得るが、これに限定されない。これには、ネイティブ又は対照レベルと比較して活性、応答、状態、又は疾病が例えば10％減少することもまた含まれる場合がある。したがって、前記減少は、ネイティブ又は対照レベルと比較して10、20、30、40、50、60、70、80、90、100％の減少、又はそれらの間の任意の減少量であり得る。
【００１３】
本開示の方法によって増殖を阻害することができる癌には、典型的に免疫療法に応答性の癌が含まれる。治療対象の癌の例としては、非限定的に、メラノーマ（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、透明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌、結腸癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）が挙げられる。本開示の方法を用いて治療することが可能な他の癌の例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頚部の癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮頸部癌腫、膣癌腫、外陰部癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病を含む慢性又は急性の白血病、慢性骨髄性白血病、 急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、 膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌腫、中枢神経系（CNS）の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、環境に誘導される癌（アスベストによって誘導される癌を含む）、及び前記癌の組み合わせが挙げられる。本開示の方法はまた、転移性癌、特にPD-L1を発現する転移性癌の治療にも使用され得る。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、例えば癌性細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、又は免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などのような免疫原と組み合わせることができる。使用可能な腫瘍ワクチンの非限定的な例には、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1及び/又はチロシナーゼのペプチドなどのようなメラノーマ抗原のペプチド、又はサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【００１５】
本開示のブロモドメイン阻害剤は、ワクチン接種プロトコルと組み合わせてもよい。腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的戦略が考案されている（Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring:60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring:300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring:414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring:730-738 を参照。Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition も参照）。これらの戦略の一つでは、ワクチンは自己腫瘍細胞又は同種異系腫瘍細胞を用いて調製される。これらの細胞性ワクチンは、腫瘍細胞がGM-CSFを発現するように形質導入された場合に最も有効であることが示されている。GM-CSFは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性化因子であることが示されている（Dranoff et al.(1993) Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:3539-43)。
【００１６】
本開示のブロモドメイン阻害剤は、タンパク質に対する免疫応答を生じさせるために、腫瘍において発現された組換えタンパク質及び/又はペプチドと共に使用することができる。これらのタンパク質は、通常、免疫系によって自己抗原とみなされ、したがってそれらに寛容である。腫瘍抗原は、染色体のテロメアの合成に必要とされる、85％を超すヒト癌で発現され、限られた数の体細胞組織でのみ発現されるタンパク質テロメラーゼもまた含むことができる。腫瘍抗原は、タンパク質の配列を変化させる又は2つの無関係の配列間若しくはB細胞腫瘍からのイディオタイプ間の融合タンパク質を生成する体細胞突然変異のために癌細胞内で発現される「ネオ抗原」でもよい。
【００１７】
他の腫瘍ワクチンとしては、ヒトパピローマウイルス（HPV）、肝炎ウイルス（HBV及びHCV）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（KHSV）のようなヒト癌に関与するウイルス由来のタンパク質が挙げられる。PD-1遮断物と併用することができる腫瘍特異的抗原の別の形態は、腫瘍組織自体から単離された、精製された熱ショックタンパク質（HSP）である。これらの熱ショックタンパク質（HSP）は、腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含み、これらのHSPは、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞への送達において非常に効率的である。
【００１８】
樹状細胞（DC）は、抗原特異的応答をプライミングするために使用することができる強力な抗原提示細胞である。DCはex vivoで産生することができ、DCには様々なタンパク質及びペプチドの抗原並びに腫瘍細胞抽出物を入れることができる。また、これらの腫瘍抗原を発現するように遺伝的手段によってDCに形質導入することもできる。また、免疫を与える目的でDCを腫瘍細胞に直接融合することも行われている。ワクチン接種の方法として、DC免疫付与をブロモドメイン阻害剤と効果的に組み合わせて、より強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
【００１９】
また、本開示のブロモドメイン阻害剤を例えば化学療法レジメンのような標準的な癌治療と併用してもよい。これらの場合には、投与される化学療法剤の用量を低減することが可能な場合がある。そのような併用の例は、メラノーマの治療のためのダカルバジンとブロモドメイン阻害剤の併用である。そのような併用の別の例は、メラノーマの治療のためのインターロイキン-2（IL-2）とブロモドメイン阻害剤の併用である。ブロモドメイン阻害剤との相乗効果をもたらす可能性のある他の併用療法は、放射線、外科手術、及びホルモン枯渇である。これらのプロトコルのそれぞれは宿主に腫瘍抗原源を生成する。血管新生阻害剤もまた、ブロモドメイン阻害剤と併用することができる。血管新生の阻害は、腫瘍細胞死をもたらし、腫瘍抗原を宿主抗原提示経路に供給することができる。
【００２０】
ブロモドメイン阻害剤は当該技術分野で周知である。ブロモドメインン阻害剤は、タンパク質のアセチル - リジン残基（例えば、ヒストンのアセチル - リジン残基）への少なくとも1つのブロモドメインの結合を部分的又は全体的に防止又は阻害することができる任意の分子又は化合物である。ブロモドメイン阻害剤は上記のようにブロモドメインを阻害する任意の分子又は化合物であり得、ブロモドメイン阻害剤としては、DNA及びRNAアプタマーのような核酸、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA及びshRNA、小ペプチド、抗体又は抗体断片、及び小分子化合物のような小分子が挙げられる。ブロモドメイン阻害剤がブロモドメイン含有タンパク質を1つだけ阻害してもよく、ブロモドメイン含有タンパク質を1つ以上若しくはすべて阻害してもよいことを理解されたい。
【００２１】
ブロモドメイン阻害剤の例は、JP 2009028043号、JP 2009183291号、WO 2011054843号、WO 2011054848号、WO2009/084693号（A1）、WO2009084693号、WO 2011054844号、WO 2011054846号、US 2012028912号； Filippakopoulos et.al., Bioorg Med Chem.20(6):1878-1886, 2012; Chung et.al., J Med Chem.54(11):3827-38, 2011; 及び Chung et.al., J Biomol Screen.16(10):1170-85, 2011に記載されており、これらは参照により本明細書に援用される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤はBET阻害剤である。BET阻害剤は、少なくとも1つのBETファミリーメンバーのブロモドメインがタンパク質のアセチル - リジン残基に結合するのを防止又は阻害することができる任意の分子又は化合物である。BET阻害剤は上記のようなBETを阻害する任意の分子又は化合物であり得、BET阻害剤としては、DNA及びRNAアプタマーのような核酸、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA及びshRNA、小ペプチド、抗体又は抗体断片、及び小分子化合物のような小分子が挙げられる。
【００２３】
BET阻害剤の例は、WO2011/143651号、WO2009/084693号、WO 2011/143669号、WO 2011/143660号、WO 2011/054851号、及びJP 2008156311号に記載されており、これらは参照により本明細書に援用される。BET阻害剤はBETファミリーメンバーを1つだけ阻害してもよく、BETファミリーメンバーを1つ以上若しくはすべて阻害してもよいことを理解されたい。当該技術分野で周知のBET阻害剤の例としては、RVX-208 (Resverlogix)、PFI-1 (Structural Genomics Consortium)、OTX015 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)、BzT- Glaxo SmithKline)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
いくつかの態様において、BET阻害剤は式Iの化合物であり、
【００２５】
【化１】
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【００２６】
式中、
XはN又はCR5であり、
R5は、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RBは、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又は-COO-R3であり、
環Aはアリール又はヘテロアリールであり、
各RAは、独立して、その各々が任意に置換され得る、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、又は任意の2つのRAがそのそれぞれが結合している原子とともに融合アリール又はヘテロアリール基を形成することができ、
Rは、その各々が任意に置換され得る、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
R1は-(CH2)n-Lであり、そのnは0〜3、LはH、-COO-R3、-CO-R3、-CO-N(R3R4)、-S(O)2-R3、-S(O)2-N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(O)R3、任意に置換され得るアリール、又は任意に置換され得るヘテロアリールであり、
R2はH、D (重水素）、ハロゲン、又は任意に置換され得るアルキルであり、
各R3は、次から成る群から独立して選択され、
（i）H、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリール、 
(ii）ヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルキル、
（iii）O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子をそれぞれが含む-C 1〜C 8アルキル、-C2〜C8アルケニル、又は-C2〜C 8アルキニル； -C3〜C12シクロアルキル、置換された-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、又は置換された-C3〜C12シクロアルケニルであり、各々は任意に置換され得るもの、及び
(iv) NH2、N=CR4R6、
各R4は、独立して、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
又はR3及びR4が窒素原子に結合してそれらとともに4〜10員環を形成し、
R6は、各々が任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、又はR4及びR6が炭素原子に結合してそれらとともに4〜10員環を形成し、 
mは0、1、2、又は3であり、
ただし、
(a)もし 環Aがチエニル、XがN、Rがフェニル又は置換されたフェニル、R2がH、RBがメチル、R1が-(CH2)n-Lならば、そのnが1、Lは-CO-N(R3R4)の場合、R3及びR4は窒素原子に結合してそれらとともにモルホリノ環を形成しない、
(b)もし 環Aがチエニル、XがN、Rが置換されたフェニル、R2がH、RBがメチル、R1が-(CH2)n-Lであり、そのnが1、Lが-CO-N(R3R4)、R3及びR4 のいずれか一方がHならば、R3及びR4のもう一方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジル、又は置換ピリジルではない、及び
(c)もし環Aがチエニル、XがN、Rが置換されたフェニル、R2がH、RBがメチル、R1が-(CH2)n-Lであり、そのnが1、Lが-COO-R3ならば、R3はメチル又はエチル、またはそれらの塩、溶媒和物または水和物ではない。
【００２７】
特定の実施形態では、Rは、その各々が任意に置換され得る、アリール又はヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Lは、H、-COO-R3、-CO-N(R3R4)、-S(O)2-R3、-S(O)2-N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(O)R3、又は任意に置換され得るアリールである。特定の実施形態では、各R3は、H、O、S、又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含む-C1〜C8アルキル； 又はNH2、N=CR4R6から成る群から独立して選択される。
【００２８】
特定の実施形態では、R1は-(CH2)n-Lであり、そのnは1、Lは-CO-N(R3R4)、R3及びR4のいずれか一方はH、R3及びR4のもう一方は(CH2)P-Y、そのpは1〜3 (例えばpは2)、Yは窒素含有環（芳香族でも非芳香族でもよい）である。
【００２９】
特定の実施形態では、R2 はH、D、ハロゲン、又はメチルである。
特定の実施形態では、RBは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、又はアルコキシであり、その各々は任意に置換され得る。
【００３０】
特定の実施形態では、RBはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、COOH、COOMe、COOEt、又はCOOCH2OC(O)CH3である。
特定の実施形態では、環Aは、5員又は6員のアリール又はヘテロアリールである。
【００３１】
特定の実施形態では、環Aはチオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、又は5,6,7,8 - テトラヒドロイソキノリニルである。
【００３２】
特定の実施形態では、環Aはフェニル又はチエニルである。
特定の実施形態では、mは1又は2、RAの少なくとも1つはメチルである。
特定の実施形態では、各RAは、独立して、H、又は任意に置換され得るアルキルである、又は任意の2つのRAがそれぞれ結合した原子とともにアリールを形成することができる。
【００３３】
いくつかの態様において、BET阻害剤は式IIの化合物であり、
【００３４】
【化２】
2017537166.tif 000004
【００３５】
式中、
XはN又はCR5であり、
R5は、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RBは、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又は-COO-R3であり、 
各RAは、独立して、その各々が任意に置換され得る、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、又は任意の2つのRAがその各々が結合している原子とともに融合アリール又はヘテロアリール基を形成することができ、
Rは、その各々が任意に置換され得る、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
R'1 はH、-COO-R3、-CO-R3、任意に置換され得るアリール、又は任意に置換され得るヘテロアリールであり、
各R3は、次から成る群から独立して選択され、
（i）H、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、
(ii）ヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルキル、
（iii）O、S又はNから選択される0、1、2、又は3個のヘテロ原子をそれぞれが含む-C 1〜C 8アルキル、-C 2〜C 8アルケニル、又は-C2〜C8アルキニル； -C3〜C12シクロアルキル、置換された-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、又は置換された-C3〜C12シクロアルケニルであり、その各々が任意に置換され得るもの、
mは0、1、2、又は3であり、
ただし、もしR'1が-COO-R3、XがN、Rが換されたフェニル、RBがメチルならば、R3はメチル又はエチル、またはそれらの塩、溶媒和物または水和物ではない。
【００３６】
特定の実施形態では、Rは、その各々が任意に置換され得る、アリール又はヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Rは、その各々が任意に置換され得る、フェニル又はピリジルである。
【００３７】
特定の実施形態では、Rはp-Cl-フェニル、o-Cl-フェニル、m-Cl-フェニル、p-F-フェニル、o-F-フェニル、m-F-フェニル、又はピリジニルである。
特定の実施形態では、R'1は-COO-R3、任意に置換され得るアリール、又は任意に置換され得るヘテロアリールであり、R3は、O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含む-C1〜C8アルキルであり、任意に置換され得る。
【００３８】
特定の実施形態では、R'1は-COO-R3、R3はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、sec-ブチル又はt-ブチルである、又はR'1はH又は任意に置換され得るフェニルである。
【００３９】
特定の実施形態では、RBはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、COOH、COOMe、COOEt、COOCH2OC(O)CH3である。
特定の実施形態では、RBはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、COOH、COOMe、COOEt、又はCOOCH2OC(O)CH3である。
【００４０】
特定の実施形態では、各RAは独立して任意に置換され得るアルキルである、又は任意の2つのRAがそれぞれ結合した原子とともに融合アリールを形成することができる。
特定の実施形態では、各RAはメチルである。
【００４１】
いくつかの態様において、BET阻害剤は式IIIの化合物であり、
【００４２】
【化３】
2017537166.tif 000005
【００４３】
式中、
XはN又はCR5であり、
R5は、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RBは、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又は-COO-R3であり、
環Aはアリール又はヘテロアリールであり、
各RAは、独立して、その各々が任意に置換され得る、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、又は任意の2つのRAがそのそれぞれが結合している原子とともに融合アリール又はヘテロアリール基を形成することができ、
Rは、その各々が任意に置換され得る、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各R3は、次から成る群から独立して選択され、
（i）H、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリール、
(ii）ヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルキル、
（iii）O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子をそれぞれが含む-C 1〜C 8アルキル、-C 2〜C 8アルケニル、又は-C 2〜C 8アルキニル； -C3〜C12シクロアルキル、置換された-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、又は置換された-C3〜C12シクロアルケニルであり、各々は任意に置換され得るもの、及び 
(iv) NH2、N=CR4R6、
各R4は、独立して、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
又はR3及びR4が窒素原子に結合してそれらとともに4〜10員環を形成し、
R6は、各々が任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、又はR4及びR6が炭素原子に結合してそれらとともに4〜10員環を形成し、 
mは0、1、2、又は3であり、
ただし、
(a)もし環Aがチエニル、XがN、Rがフェニル又は置換されたフェニル、RBはメチルであれば、R3及びR4は窒素原子に結合してそれらとともにモルホリノ環を形成せず、また
(b) もし環Aがチエニル、XがN、Rが置換されたフェニル、R2がH、RBがメチル、R3及びR4 のいずれか一方がHならば、R3及びR4 のもう一方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、ピリジル、又は置換されたピリジル、またはそれらの塩、溶媒和物または水和物ではない。
【００４４】
特定の実施形態では、Rは、その各々が任意に置換され得る、アリール又はヘテロアリールである。特定の実施形態では、Rは、その各々が任意に置換され得る、フェニル又はピリジルである。
【００４５】
特定の実施形態では、Rはp-Cl-フェニル、o-Cl-フェニル、m-Cl-フェニル、p-F-フェニル、o-F-フェニル、m-F-フェニル又はピリジニルである。特定の実施形態では、R3はH、NH2、又はN=CR4R6である。
【００４６】
特定の実施形態では、各R4は独立して、その各々が任意に置換され得るH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
特定の実施形態では、その各々が任意に置換され得るアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【００４７】
いくつかの態様において、BET阻害剤は式IVの化合物、若しくはその塩、溶媒和物、又は水和物であって、
【００４８】
【化４】
2017537166.tif 000006
【００４９】
式中、
XはN又はCR5であり、
R5は、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RBは、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又は-COO-R3であり、
環Aはアリール又はヘテロアリールであり、
各RAは、独立して、その各々が任意に置換され得る、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、又は任意の2つのRAがそのそれぞれが結合している原子とともに融合アリール又はヘテロアリール基を形成することができ、 
R1は-(CH2)n-Lであり、そのnは0〜3、LはH、-COO-R3、-CO-R3、-CO-N(R3R4)、-S(O)2-R3、-S(O)2-N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(O)R3、任意に置換され得るアリール、又は任意に置換され得るヘテロアリールであり、
R2はH、D、ハロゲン、又は任意に置換され得るアルキルであり、
各R3は、次から成る群から独立して選択され、
（i）H、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリール、
(ii）ヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルキル、
（iii）O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子をそれぞれが含む-C 1〜C 8アルキル、-C 2〜C 8アルケニル、又は-C 2〜C 8アルキニル； -C3〜C12シクロアルキル、置換された-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、又は置換された-C3〜C12シクロアルケニルであり、各々は任意に置換され得るもの、及び 
(iv) NH2、N=CR4R6、
各R4は、独立して、その各々が任意に置換され得る、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、
又はR3及びR4が窒素原子に結合してそれらとともに4〜10員環を形成し、
R6は、各々が任意に置換され得る、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、又はR4及びR6が炭素原子に結合してそれらとともに4〜10員環を形成し、 
mは0、1、2、又は3であり、
ただし、
(a) 環Aはチエニル、XはN、R2はH、RBはメチル、R1は-(CH2)n-Lであり、そのnは0、Lは-CO-N(RaR4)の場合、R3及びR4は窒素原子に結合してそれらとともにモルホリノ環を形成しない、
(b) 環Aはチエニル、XはN、R2はH、RBはメチル、R1は-(CH2)n-Lであり、そのnは0、Lは-CO-N(R3R4)、R3及びR4のいずれか一方がHの場合、R3及びR4のもう一方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジル、又は置換ピリジルではない、及び
(c)環Aはチエニル、XはN、 R2はH、RBはメチル、R1は-(CH2)n-L、そのnは0、Lは-COO-R3の場合、R3はメチル又はエチルではない。
【００５０】
特定の実施形態では、R1は-(CH2)n-Lであり、そのnは0〜3、Lは-COO-R3、任意に置換され得るアリール、又は任意に置換され得るヘテロアリールであり、R3は、O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含む-C1〜C8アルキルであり、任意に置換され得る。特定の実施形態では、nは1又は2、Lはアルキル又は-COO-R3、R3はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、sec-ブチル又はt-ブチルである、又はnは1又は2、LはH若しくは任意に置換され得るフェニルである。
【００５１】
特定の実施形態では、R2 はH又はメチルである。
特定の実施形態では、RBはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、COOH、COOMe、COOEt、COOCH2OC(O)CH3である。
【００５２】
特定の実施形態では、環Aはフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、又は5,6,7,8 - テトラヒドロイソキノリニルである。
【００５３】
特定の実施形態では、各RAは独立して任意に置換され得るアルキルである、又は任意の2つのRAがそれぞれ結合した原子とともにアリールを形成することができる。
本発明の方法は、式V〜XXIIの化合物及び本明細書に記載の任意の化合物にもまた関する。
【００５４】
別の態様では、化合物は次式によって表される化合物、
【００５５】
【化５】
2017537166.tif 000007
【００５６】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。 
特定の実施形態では、化合物は(+)-JQl：
【００５７】
【化６】
2017537166.tif 000008
【００５８】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
別の態様では、化合物は次式によって表される化合物、
【００５９】
【化７】
2017537166.tif 000009
【００６０】
【化８】
2017537166.tif 000010
【００６１】
【化９】
2017537166.tif 000011
【００６２】
若しくは
【００６３】
【化１０】
2017537166.tif 000012
【００６４】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。 
別の態様では、化合物は次式によって表される化合物、
【００６５】
【化１１】
2017537166.tif 000013
【００６６】
若しくは
【００６７】
【化１２】
2017537166.tif 000014
【００６８】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
別の態様では、化合物は次式のいずれか一つによって表される化合物、
【００６９】
【化１３】
2017537166.tif 000015
【００７０】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
別の態様では、化合物は次式のいずれか一つによって表される化合物、
【００７１】
【化１４】
2017537166.tif 000016
【００７２】
若しくは
【００７３】
【化１５】
2017537166.tif 000017
【００７４】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
別の態様では、化合物は次式のいずれか一つによって表される化合物、
【００７５】
【化１６】
2017537166.tif 000018
【００７６】
【化１７】
2017537166.tif 000019
【００７７】
【化１８】
2017537166.tif 000020
【００７８】
【化１９】
2017537166.tif 000021
【００７９】
【化２０】
2017537166.tif 000022
【００８０】
【化２１】
2017537166.tif 000023
【００８１】
【化２２】
2017537166.tif 000024
【００８２】
【化２３】
2017537166.tif 000025
【００８３】
【化２４】
2017537166.tif 000026
【００８４】
【化２５】
2017537166.tif 000027
【００８５】
【化２６】
2017537166.tif 000028
【００８６】
【化２７】
2017537166.tif 000029
【００８７】
【化２８】
2017537166.tif 000030
【００８８】
【化２９】
2017537166.tif 000031
【００８９】
【化３０】
2017537166.tif 000032
【００９０】
【化３１】
2017537166.tif 000033
【００９１】
【化３２】
2017537166.tif 000034
【００９２】
【化３３】
2017537166.tif 000035
【００９３】
【化３４】
2017537166.tif 000036
【００９４】
【化３５】
2017537166.tif 000037
【００９５】
【化３６】
2017537166.tif 000038
【００９６】
【化３７】
2017537166.tif 000039
【００９７】
【化３８】
2017537166.tif 000040
【００９８】
【化３９】
2017537166.tif 000041
【００９９】
【化４０】
2017537166.tif 000042
【０１００】
【化４１】
2017537166.tif 000043
【０１０１】
【化４２】
2017537166.tif 000044
【０１０２】
【化４３】
2017537166.tif 000045
【０１０３】
【化４４】
2017537166.tif 000046
【０１０４】
【化４５】
2017537166.tif 000047
【０１０５】
【化４６】
2017537166.tif 000048
【０１０６】
【化４７】
2017537166.tif 000049
【０１０７】
【化４８】
2017537166.tif 000050
【０１０８】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は以下の構造式の一つによって表すことができる化合物、
【０１０９】
【化４９】
2017537166.tif 000051
【０１１０】
【化５０】
2017537166.tif 000052
【０１１１】
【化５１】
2017537166.tif 000053
【０１１２】
【化５２】
2017537166.tif 000054
【０１１３】
【化５３】
2017537166.tif 000055
【０１１４】
【化５４】
2017537166.tif 000056
【０１１５】
【化５５】
2017537166.tif 000057
【０１１６】
【化５６】
2017537166.tif 000058
【０１１７】
【化５７】
2017537166.tif 000059
【０１１８】
【化５８】
2017537166.tif 000060
【０１１９】
【化５９】
2017537166.tif 000061
【０１２０】
【化６０】
2017537166.tif 000062
【０１２１】
【化６１】
2017537166.tif 000063
【０１２２】
【化６２】
2017537166.tif 000064
【０１２３】
【化６３】
2017537166.tif 000065
【０１２４】
【化６４】
2017537166.tif 000066
【０１２５】
【化６５】
2017537166.tif 000067
【０１２６】
【化６６】
2017537166.tif 000068
【０１２７】
【化６７】
2017537166.tif 000069
【０１２８】
【化６８】
2017537166.tif 000070
【０１２９】
【化６９】
2017537166.tif 000071
【０１３０】
若しくは
【０１３１】
【化７０】
2017537166.tif 000072
【０１３２】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
一実施形態では、化合物は以下の構造式によって表される化合物、
【０１３３】
【化７１】
2017537166.tif 000073
【０１３４】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。別の実施形態では、化合物は以下の構造式によって表される化合物、
【０１３５】
【化７２】
2017537166.tif 000074
【０１３６】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
別の実施形態では、化合物は以下の構造式によって表される化合物、
【０１３７】
【化７３】
2017537166.tif 000075
【０１３８】
又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に示される任意の化合物の反対のキラリティーを有することができる。
【０１３９】
特定の実施形態では、化合物は、式（V）、（VI）、又は（VII）によって表される化合物、若しくはその塩、溶媒和物、又は水和物であり、
【０１４０】
【化７４】
2017537166.tif 000076
【０１４１】
【化７５】
2017537166.tif 000077
【０１４２】
【化７６】
2017537166.tif 000078
【０１４３】
式中、R、Rl 及びR2並びにRBは式(I)と同じ意味を有し、YはO、N、S、又はCR5であり、そのR5は式(I)と同じ意味を有し、nは0又は1であり、式(VII)の破線の円は芳香環又は非芳香族環を示す。
【０１４４】
式I〜IV及びVIのいずれか（又は本明細書のいずれかの式）の特定の実施形態では、R6は以下の表に示されるアルデヒドの非カルボニル部分を表す（すなわち、式R6CHOのアルデヒドの場合、R6はそのアルデヒドの非カルボニル部分である）。 特定の実施形態では、R4とR6とはいっしょに、以下に示すケトンの非カルボニル部分を表す（すなわち、式R6C(O)R4のケトンの場合、R4及びR6はそのケトンの非カルボニル部分である）。
【０１４５】
【表１】
2017537166.tif 000079
【０１４６】
2017537166.tif 000080
【０１４７】
2017537166.tif 000081
【０１４８】
2017537166.tif 000082
【０１４９】
2017537166.tif 000083
【０１５０】
2017537166.tif 000084
【０１５１】
2017537166.tif 000085
【０１５２】
2017537166.tif 000086
【０１５３】
2017537166.tif 000087
【０１５４】
2017537166.tif 000088
【０１５５】
2017537166.tif 000089
【０１５６】
2017537166.tif 000090
【０１５７】
2017537166.tif 000091
【０１５８】
2017537166.tif 000092
【０１５９】
2017537166.tif 000093
【０１６０】
2017537166.tif 000094
【０１６１】
2017537166.tif 000095
【０１６２】
2017537166.tif 000096
【０１６３】
一実施形態では、化合物は式：
【０１６４】
【化７７】
2017537166.tif 000097
【０１６５】
によって表される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。特定の実施形態では、化合物は（ラセミ）JQ1であり、特定の実施形態では、化合物は（+） - JQ1である。特定の実施形態では、化合物は、
【０１６６】
【化７８】
2017537166.tif 000098
【０１６７】
【化７９】
2017537166.tif 000099
【０１６８】
から成る群から選択される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
化合物の追加的な例としては、以下の式：
【０１６９】
【化８０】
2017537166.tif 000100
【０１７０】
【化８１】
2017537166.tif 000101
【０１７１】
【化８２】
2017537166.tif 000102
【０１７２】
のいずれかによる化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物が挙げられる。
式 IX-XXIIにおいて、R及びR'は例えばH、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、置換された-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、又は置換された-C3〜C12シクロアルケニルであり得、そのそれぞれは任意に置換されてよい。式XIVにおいて、Xは、本明細書に記載のアリール基の任意の置換基であり得る。
【０１７３】
いくつかの態様において、BET阻害剤は以下の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物である。
【０１７４】
【化８３】
2017537166.tif 000103
【０１７５】
式中、
R1は炭素数1〜4のアルキルであり、
R2は水素原子； ハロゲン原子； 又は、ハロゲン原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換され得る炭素数1〜4のアルキルであり、
R3は、ハロゲン原子； ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシ、又はシアノで任意に置換され得るフェニル； 又は-NRS-(CH2)m-R6で、R5が水素原子又は炭素数1〜4のアルキル、mが0〜4の整数、R6がハロゲン原子で置換され得るフェニル又はピリジルであるもの； 又は-NR7-CO-(CH2)n-R8で、R7が水素原子又は炭素数1〜4のアルキル、mが0〜2の整数、R８がハロゲン原子で任意に置換され得るフェニル又はピリジルであるもの、であり、
R4は、aが1〜4の整数、R9が炭素数1〜4のアルキルである-(CH2)a-CO-NH-R9； 炭素数1〜4のヒドロキシアルキル； 炭素数1〜4のアルコキシ； 又は炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で任意に置換され得るフェニル又はピリジル、又は-(CH2)b-COOR10 で、そのbは1〜4の整数、R10は炭素数1〜4のアルキルである。
【０１７６】
いくつかの例において、R1はメチルである。
いくつかの例において、R2はハロゲン原子（例えば、塩素）、メチル、又はヒドロキシメチルである。
【０１７７】
いくつかの例において、R3はハロゲン原子、メトキシフェニル、シアノフェニル、 -NR5′-(CH2)m′-R6′でそのR5′が水素原子又はメチル、m′ が0又は1、R6′がフェニル、ピリジル、又はフッ素原子で置換されたフェニルであるもの、 (CH2)n′-R8′でそのR7′が水素原子、n′が2、R8′がフェニルであるものであり、より好ましい例としては塩素原子、シアノフェニル、フェニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノが挙げられる。 最も好ましい例としては塩素原子及び3-シアノフェニルが挙げられる。
【０１７８】
いくつかの例において、R4 は-(CH2)8′-CO-NH-R9′であり、そのa′が1、R9がメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジル、又はメトキシピリジルであるもの、及び-(CH2)b′-COOR10であり、b′が1、R10′が例えばヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル及びメトキシカルボニルメチルのようなメチル又はエチルであるものである。他の例としては、4-ヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル及びメトキシカルボニルメチルが挙げられる。加えて、R4と結合する炭素原子は不斉炭素原子である。その立体配置は、S配置、R配置、及びそれらの組み合わせのいずれでもよく、S配置が望ましい。
【０１７９】
いくつかの態様では、BET阻害剤は、(S)-2-[4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル]-N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド及びその二水和物である。
【０１８０】
いくつかの態様では、BET阻害剤は、メチル (S)-{4-(3′-シアノビフェニル-4-イル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル}アセテートである。
【０１８１】
いくつかの態様では、BET阻害剤は、メチル (S)-{2,3,9-トリメチル-4-(4-フェニルアミノフェニル)-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル}アセテートである。
【０１８２】
いくつかの態様では、BET阻害剤は、メチル(S)-{2,3,9-トリメチル-4-[4-(3-フェニルプロピオニルアミノ)フェニル]-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル}アセテートである。
【０１８３】
いくつかの態様では、BET阻害剤は、(S)-2-[4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル]-N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド及びその二水和物である。
【０１８４】
いくつかの態様において、BET阻害剤は以下の式の化合物である。
【０１８５】
【化８４】
2017537166.tif 000104
【０１８６】
いくつかの態様において、BET阻害剤は以下の式の化合物である。
【０１８７】
【化８５】
2017537166.tif 000105
【０１８８】
いくつかの態様において、BET阻害剤は以下の式の化合物である。
【０１８９】
【化８６】
2017537166.tif 000106
【０１９０】
いくつかの態様において、BET阻害剤は以下の式の化合物である。
【０１９１】
【化８７】
2017537166.tif 000107
【０１９２】
いくつかの態様において、BET阻害剤は以下の式の化合物である。
【０１９３】
【化８８】
2017537166.tif 000108
【０１９４】
いくつかの実施形態では、BET阻害剤は、BETファミリーメンバー（例えば、BRD1、BRD2、BRD3、BRD4、BRD7、BRDT; WO 2011143669号を参照）の第1ブロモドメインの結合ポケットに結合する小分子化合物である。いくつかの重要な実施形態では、BET阻害剤はJQ1であり、以下の式を有する。
【０１９５】
【化８９】
2017537166.tif 000109
【０１９６】
本開示のブロモドメイン阻害剤は癌免疫療法と組み合わせて使用することができる。免疫療法には2つの異なるタイプがある。受動免疫療法は患者の免疫応答を必ずしも開始することなく、癌細胞に対する標的とする細胞傷害活性を誘導するために免疫系の成分を使用するが、能動免疫療法は内因性免疫応答を積極的に誘発する。受動的戦略には、特異的抗原に応答するB細胞によって産生されるモノクローナル抗体（mAb）の使用が含まれる。1970年代のハイブリドーマ技術の開発及び腫瘍特異的抗原の同定は、免疫系による破壊のための腫瘍細胞を特異的に標的とすることができるmAbの医薬開発を可能にした。これまでのところ、mAbは免疫療法の最大の成功事であり、 2012年に最もよく売れた抗癌剤の上位3つはmAbであった。その１つはリツキシマブ(リツキサン、Genentech)であり、これは、非ホジキンリンパ腫（NHL）のようなB細胞悪性腫瘍の表面上で高度に発現されるCD20タンパク質に結合する。リツキシマブは、化学療法と併用するNHL及び慢性リンパ球性白血病（CLL）の治療薬としてFDAにより承認済みである。別の重要なmAbは、HER2の発現を標的とすることによりHER2（ヒト上皮成長因子受容体2）陽性乳癌の治療に革命をもたらしたトラスツズマブ（ハーセプチン、Genentech）である。 
【０１９７】
積極的に抗腫瘍免疫応答を推進するために、治療用癌ワクチンが開発されてきた。感染症を治療するために予防的に使用される予防ワクチンとは異なり、治療ワクチンは、特定の腫瘍関連抗原に対する免疫応答を刺激することによって、すでに存在している癌を治療するように設計されている。2010年には、プラセボと比較してOSを4.1ヶ月改善し、死亡リスクを22％減少させたIMPACT（免疫療法前立腺腺癌治療）試験の結果に基づいて、転移性の去勢抵抗性前立腺癌の治療薬としてシプルーセル- T (プロベンジ、Dendreon Corporation)がFDAによって承認された。能動免疫療法の利点は、それらが免疫応答の先天性アームと適応性アームの両方に関与することによって持続性の抗癌活性を提供する可能性を有することである。mAbは典型的には受動免疫療法と考えられているが、それらも「ワクチン接種様」効果を介して適応免疫応答を誘導することを示す証拠が増えている。 
【０１９８】
2つの既知の阻害チェックポイント経路は、細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）及びプログラム細胞死1（PD-1）受容体を介したシグナル伝達を伴う。これらのタンパク質は、T細胞機能の全段階を通じて重要な役割を果たす共シグナル伝達分子のCD28-B7ファミリーのメンバーである。PD-1受容体（CD279としても知られる）は、活性化T細胞の表面上に発現される。そのリガンドであるPD-L1（B7-H1; CD274）及びPD-L2（B7-DC; CD273）は、樹状細胞又はマクロファージなどのAPCの表面上に発現される。PD-L1は優勢なリガンドであり、PD-L2ははるかに制限された発現パターンを有する。それらのリガンドがPD-1に結合すると、阻害シグナルがT細胞に伝達され、サイトカイン産生を低下させ、T細胞増殖を抑制する。臨床試験における免疫チェックポイント標的抗体のリストを表1に示す。
【０１９９】
【表２】
2017537166.tif 000110
【０２００】
抗プログラム細胞死1（PD-1）ヒトモノクローナル抗体、及び抗PD-1抗体を単独で又は他の免疫療法剤と併用して癌を治療する方法は、参照によりこれらの抗体に関して援用される米国特許第8,008,449号に記載されている。抗PD-L1抗体及びその使用は、参照によりこれらの抗体に関して援用される米国特許第8,552,154号に記載されている。抗PD-L1抗体を含む抗癌剤又は抗PD-L1抗体は、参照によりこれらの抗体に関して援用される米国特許第8,617,546号に記載されている。
【０２０１】
また、薬学的に許容される担体とともに製剤化された、ブロモドメイン阻害剤を含有する組成物、例えば医薬組成物も開示される。医薬組成物は、併用療法で、すなわち他の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、その併用療法は、少なくとも1つの他の抗炎症剤又は免疫抑制剤と組み合わせたブロモドメイン阻害剤抗体を含むことができる。 
【０２０２】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合する任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などが含まれる。好ましくは、その担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は表皮投与（例えば、注射又は注入による）に適している。投与経路によっては、化合物を不活性化し得る酸及び他の自然条件の作用から化合物を保護する材料で活性化合物、すなわち抗体、免疫複合体、又は二重特異性分子をコーティングしてもよい。
【０２０３】
本開示の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される塩を含んでもよい。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果を与えない塩を指す。 
【０２０４】
本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される抗酸化剤を含んでもよい。薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（1）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤、（2）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどのような油溶性抗酸化剤、（3）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤が挙げられる。
【０２０５】
医薬組成物に使用することができる好適な水性及び非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及び好適なそれらの混合物、例えばオリーブ油のような植物油、並びに例えばオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性の維持は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって可能である。
【０２０６】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントを含有してもよい。微生物の存在の防止は、上記の滅菌手順と、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤の包含との両方によって確保することができる。また、当該組成物中に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましい場合がある。さらに、注射可能な医薬形態の長時間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらすことができる。
【０２０７】
薬学的に許容される担体としては、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤は、当該活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明の医薬組成物においてその使用が企図される。補充的な活性化合物も前記組成物中に組み込むことができる。
【０２０８】
治療用組成物は、典型的には、製造及び貯蔵の条件下で無菌かつ安定でなければならない。前記組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は高薬物濃度に適した他の秩序構造として製剤化することができる。前記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。多くの場合、例えば糖、又はマンニトール、ソルビトール、若しくは塩化ナトリウムなどのポリアルコールを等張剤として組成物中に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の長時間の吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【０２０９】
滅菌注射溶液は、活性化合物を必要量だけ適切な溶媒中に、上に列挙した成分の1つ又は組合せとともに必要に応じて組み込み、その後に滅菌精密濾過することによって調製することができる。一般には、分散液は、塩基性分散媒体と上に列挙したもののうちの必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその溶液から有効成分と任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥（lyophilization）である 。
【０２１０】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される対象及び特定の投与様式に依存して変化する。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般には、組成物の治療効果をもたらす量であろう。一般には、薬学的に許容される担体との組み合わせにおけるこの活性成分の量は、100％のうちの約0.01％〜約99％、好ましくは約0.1％〜約70％、最も好ましくは約1％〜約30％であろう。
【０２１１】
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば治療応答）を提供するように調整される。例えば、単一のボーラスを投与してもよく、あるいはいくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、あるいは治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例して増減してもよい。投与の容易さ及び投与量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤することは特に有利である。本明細書で使用される投薬単位形態とは、治療される対象のための単一投薬量として適した物理的に別個の単位をいう。 各単位は、必要とされる薬学的担体との関連において所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有している。本発明の投薬単位形態の仕様は、（a）活性化合物に特有の特徴及び達成すべき特定の治療効果、及び（b）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって支配され、かつそれらに直接的に依存する。
【０２１２】
ブロモドメイン阻害剤の投与に関しては、その投与量は宿主の体重1ｋｇ当たり約0.0001〜100ｍｇの範囲、より一般的には体重1ｋｇ当たり0.01〜5ｍｇの範囲である。例えば、投与量は、体重1ｋｇ当たり0.3ｍｇ、体重1ｋｇ当たり1ｍｇ、体重1ｋｇ当たり3ｍｇ、体重1ｋｇ当たり5ｍｇ、又は体重1ｋｇ当たり10ｍｇ、又は体重1ｋｇ当たり1〜10ｍｇの範囲内であり得る。例示的な治療レジメンとしては、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、1ヶ月に1回、3ヶ月に1回、又は3〜6ヶ月に1回の投与が挙げられる。ブロモドメイン阻害剤の好ましい投薬レジメンは、体重1ｋｇ当たり1ｍｇ又は3ｍｇの静脈内投与を含み、以下の投薬スケジュールの1つを用いてブロモドメイン阻害剤を与える：（i）6回分を4週間毎に投与後、3ヶ月毎、（ii）3週間毎、（iii）体重1ｋｇ当たり3ｍｇを1回投与後、3週間毎に体重1ｋｇ当たり1ｍｇを投与。
【０２１３】
前記医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に害を及ぼさずに特定の患者、組成、及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するために有効な量の活性成分を得るように変化させることができる。選択する投与量レベルは、使用される本発明の特定の組成物の活性、又はそのエステル、塩もしくはアミド、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度 、治療期間、使用する特定の組成物と併用されるその他の薬物、化合物及び/又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態及び以前の病歴、並びに 医学分野で周知の同様の要因を含む様々な薬理動態因子に依存することになる。
【０２１４】
「治療上有効な投与量」は、疾病症状の重症度の低下、疾病症状のない期間の頻度及び持続期間の増加、又は疾病の苦痛による被害若しくは障害の予防をもたらすことが好ましい。例えば、腫瘍の治療の場合、「治療上有効な投与量」は、治療を受けていない対象と比べて細胞増殖又は腫瘍増殖を少なくとも約20％、より好ましくは少なくとも約40％、さらにより好ましくは少なくとも約60％、さらにより好ましくは少なくとも約80％阻害することが好ましい。腫瘍増殖を阻害する化合物の能力は、ヒト腫瘍における有効性を予測する動物モデル系において評価することができる。あるいは、組成物のこの特性は、当業者に周知のアッセイによってそのような阻害をin vitroで評価して化合物の阻害能力を調べることによって評価することができる。治療上有効な量の治療用化合物は、腫瘍のサイズを減少させるか、ないしは対象の症状を改善することができる。当業者は、対象のサイズ、対象の症状の重症度、及び選択される特定の組成物又は投与経路などの因子に基づいて、そのような量を決定することができるであろう。
【０２１５】
本明細書に開示される組成物は、当該技術分野で周知の様々な方法のうちの1つ以上を使用して、1つ以上の投与経路によって投与することができる。当業者によって理解されるように、投与の経路及び/又は様式は、望まれる結果に依存して変化する。本発明の抗体の好ましい投与経路としては、例えば注射又は注入による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄、又はその他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書で使用する「非経口投与」という語句は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、前記組成物を局所、表皮、又は粘膜投与経路のような非経口経路で、例えば、鼻腔内、経口、経膣、直腸、舌下、又は局所投与などによって投与することができる。
【０２１６】
前記活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、マイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤のような、化合物を急速に放出させないようにする担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などのような生分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための多くの方法は、特許を取得しているか、又は当業者に一般的に知られている。 
【０２１７】
T細胞活性化は、自己樹状細胞又は人工抗原提示細胞（aAPC）によってex vivo又はin vivoのいずれかで、又はT細胞受容体（TCR）のトランスジェニック送達によるT細胞の操作によって、誘導することができる。ex vivoで活性化された自己T細胞を患者に養子移入して癌細胞を特異的に殺すことができる。したがって、養子細胞移入（ACT）のための抗原特異的T細胞のex vivo活性化及び増殖のための方法もまた開示される。この方法は、抗原特異的T細胞の活性化及び増殖に好適な条件下でブロモドメイン阻害剤の存在下でTリンパ球の集団に抗原提示細胞（APC）の集団を曝露することを含む。例えば、Tリンパ球は、自己腫瘍浸潤リンパ球（TIL）、高親和性T細胞受容体（TCR）で形質導入されたT細胞、及びキメラ抗原受容体（CAR）で形質導入されたT細胞からなる群から選択することができる。
【０２１８】
あるいは、APCの注入は、自己細胞培養を必要とせずにin vivo免疫療法をもたらすことができる。したがって、in vivo免疫療法のためにex vivoでAPCの機能を高めるための方法もまた開示される。この方法は、抗原提示細胞（APC)の集団をブロモドメイン阻害剤と接触させることを含む。
【０２１９】
本開示の方法に使用することができるAPCとしては、自己樹状細胞、マクロファージ、又はそれらの組み合わせが挙げられる。 
本発明の多くの実施形態を説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得ることが理解されるであろう。したがって、他の実施形態は添付の特許請求の範囲に含まれる。
【実施例】
【０２２０】
実施例1：選択的ブロモドメイン阻害剤であるJQ1は、抗原提示細胞（APC）における寛容原性分子PDL1の発現を低下させ、アネルギー性CD4 + T細胞の応答性を回復させる
ブロモドメイン及びエキストラターミナル（BET）は、例えばヒストンのN末端尾部のリジン残基のようなアセチル化リジン残基を認識するタンパク質ドメインである。この認識は、多くの場合、タンパク質 - ヒストン会合、クロマチンリモデリング、及び遺伝子転写の前提条件である。ヒストンマークの翻訳による炎症性サイトカイン遺伝子の応答の調節におけるBETタンパク質の役割は、ほとんど理解されていなかった。
APCの炎症状態がT細胞の活性化とT細胞寛容の決定に重要であり、APCにおける特定の遺伝子のエピジェネティックな修飾がこのプロセスにおいて重要な役割を果たすことを考慮し、APCにおけるBETの阻害がもたらす機能的結果を決定した。 
【０２２１】
材料及び方法
PEM中のJQ1の最良の作用濃度を決定するために、プレート内のPEM（96ウェルプレート）を、増加させた濃度のJQ1で24時間処理し、次いで細胞生存率を決定した。100〜800ナノモルの閾値が許容可能であると判定された。
【０２２２】
マクロファージ（PEM）を、LPS（マクロファージの刺激剤）の存在下及び非存在下で、異なる濃度のJQ1で処理した。24時間後、上清を回収し、IL-10及びIL-6の産生をELISAによって決定した。IL-10及びIL-6の両方の産生が用量依存的に減少した。 LPS又はJQ1のいずれか一方で処理したものと、LPSとJQ1の組み合わせで処理したものについて、IL-6及びIL-10のmRNA発現をリアルタイムPCRによって決定した。 
【０２２３】
PEMは、LPSの存在下及び非存在下で、異なる濃度のJQ1で処理した。フローサイトメトリーは、抗PD-L1及び抗PD-L2並びに対照としてのアイソタイプを用いて、LPSの存在下及び非存在下で、異なる濃度のJQ1で処理したPEMで行った。JQ1及びLPSを用いたPEMの組み合わせ処理は、LPS単独の場合と比べてPD-L1及びPD-L2の発現を相対的に低下させた。 LPSで処理後、又はJQ1で処理後、及びLPSとJQ1の組み合わせで処理後のPD-L1及びPD-L2のmRNA発現も、リアルタイムPCRによって決定した。LPSとJQ1でのPEMの組み合わせ処理は、PDL1のmRNA発現を減少させた。
【０２２４】
PEMは、LPSの存在下及び非存在下で、異なる濃度のJQ1で処理した。24時間後、PEMを温RPMIで2回洗浄した。ナイーブCD4 T細胞又は寛容性T細胞を、OVAペプチドを含む又は含まないプレート内のマクロファージに添加し、48時間共培養した。IL-2及びIFN-γの産生をELISAで決定した。OVAペプチドなしでは、IL-2又はIFN-γの産生はなかった。CD4 T細胞によるIL-2及びIFN-γの両方の産生の用量依存的増加がある。（JQ1とLPSの）組み合わせでのPEMの処理は、寛容性T細胞によるIFN-γの産生を増加させた。
【０２２５】
したがって、ナイーブCD4 T細胞における抗原提示能力の増加だけでなく、より重要なことに、JQ1での処理後、寛容性T細胞の機能の回復がある。したがって、BDR特異的阻害剤JQ1で処理したAPCはより炎症性であり、免疫抑制分子PD-L1の発現の減少を示す。JQ1などのBET阻害剤は、したがって、寛容性T細胞の応答性を回復させることができ、有望な治療用途及び広範な臨床的範囲を有している。
【０２２６】
結果
第1に、選択的小分子BETブロモドメイン阻害剤であるJQ1がAPCの機能及び抗原特異的CD4 + T細胞応答の調節に与える効果を評価した。JQ1濃度を漸増して行った腹腔誘発マクロファージ（PEM）又は骨髄由来樹状細胞（DC）のin vitro処理は、LPS刺激への応答としての抗炎症性サイトカインIL-10及びIL-6の発現及びタンパク質産生の減少をもたらした（図2〜4）。使用した濃度で、JQ1は処理したAPCの生存率に影響しなかった（図1）。第2に、MHCクラス分子及び共刺激分子の発現の分析は、未処理のAPCと比較して、JQ1で処理したAPCでは寛容原性PDL1分子の発現が少ないことを明らかにした。5〜7）。第3に、JQ1で処理したAPCがナイーブ又は寛容性の抗原特異的CD4+ T細胞に同族抗原を提示する能力を評価した。JQ1を用いたPEM又はDCのいずれかの処理が、ナイーブCD4 + T細胞の効果的なプライミングをもたらす抗原提示能を高めたことは、同族抗原に応答してIL-2（図8）及びIFN-γ（図9）の産生が増加したことにより確認された。より重要なのは、JQ1で処理したAPCが、リンパ腫保有宿主から単離された寛容性CD4 + T細胞の応答性を回復することができたことである（図10）。
【０２２７】
つまり、ブロモドメイン特異的阻害剤JQ1で処理したAPCは、より炎症性であり、免疫抑制分子PDL1のより低い発現を示すことに加えて、さらに重要なことに、寛容性T細胞の応答性を回復する能力を有する。これらの結果は、これまで知られていなかったBET阻害剤の免疫学的効果を明らかにし、癌免疫療法における有望なアジュバントとしてのそれらの臨床範囲を拡大した。 
【０２２８】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の発明が属する当業者によって共通に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に引用される刊行物及び引用される材料は、参照により具体的に援用される。 
【０２２９】
当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態の等価物を認識するか、又はルーチン的な実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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