(57)【要約】  本発明は、ＰＡＲＧ（ポリＡＤＰ−リボースグリコヒドロラーゼ）酵素活性の阻害剤として機能する式Ｉの化合物：2017537137.tif 000639に関し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、ｃは各々、本明細書に定義されているとおりである。本発明はまた、これらの化合物の調製プロセス、これらを含む医薬組成物、ならびに、癌などの増殖性疾患、および、ＰＡＲＧ活性が関連する他の疾病または状態の処置におけるその使用に関する。
2017537137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す構造式（Ｉ）、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2017537137.tif 000634
（式中：
結合ｃは不在であるかまたは単結合であり；
Ｒ１ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（２Ｃ）アルケニルまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはメチルから選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−ＮＨ−から選択され、式中、ｙは０、１または２であり；
Ｘ１はＣＲ２またはＮから選択され；式中、Ｒ２はＨまたはフルオロであり；
Ｘ２はＣＲ３またはＮから選択され；式中、Ｒ３はＨまたはフルオロであり；
Ｘ３はＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルケニレンもしくは（２〜４Ｃ）アルキニレンであり、これらの各々は、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換されており；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｏ、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
ＨＥＴは、下記式の縮合６員飽和、部分飽和または完全不飽和複素環である
【化２】
2017537137.tif 000635
（式中、
結合ａおよび結合ｂは単結合であり、または、結合ａもしくは結合ｂの一方もしくは両方は任意選択により二重結合であり；
Ｘ４は、結合ａが単結合である場合には、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ５ｃもしくはＮ−Ｒ５Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合には、ＣＲ５ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、（１〜２Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され、式中、前記（１〜２Ｃ）アルキルは、アミノまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され；
Ｒ５Ｎは、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され；
Ｘ５は、ａが単結合である場合には、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ６ｃもしくはＮ−Ｒ６Ｎから選択され、または、ａが二重結合である場合には、ＣＲ６ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ６ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）もしくはＮ（Ｒｂ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；ならびに、ここで、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｄＲｅ、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｅＲｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
Ｒ６Ｎは水素または以下の式の基：
−Ｌ６−Ｌ６Ｎ−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｈ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｒｉまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｈＲｉ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈもしくは（１〜４Ｃ）アルキルから選択されるか；または
Ｑ６Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ６Ｎ−Ｚ６Ｎ
（式中、
Ｗ６Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚ６Ｎは、（３〜５Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）ヘテロシシル、（２Ｃ）アルキニル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、カルボキシ、カルバモイルまたはシアノから選択され、ここで、Ｚ６Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）
によって任意選択により置換される）
から選択され、
Ｘ６は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｊ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）もしくはＮ（Ｒｊ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｊおよびＲｋは、各々独立して、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシシル−（１〜２Ｃ）−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり；ならびに、ここで、Ｑ７Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｌＲｍ、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｌ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｒｍまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｌＲｍ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｌおよびＲｍは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｎ−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｎは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）、Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）、またはＮ（Ｒｎ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｎおよびＲｏは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｐＲｑ、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、Ｎ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｐ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、Ｎ（Ｒｒ）ＳＯ２Ｒｐまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｐＲｑ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｐおよびＲｑは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
Ｘ７は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ８ｃもしくはＮ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ８ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロもしくはオキソから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、（３〜４Ｃ）シクロアルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）、Ｎ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｒ）、もしくはＮ（Ｒｒ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｒおよびＲｓは、各々独立して、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ）Ｒｕ、Ｎ（Ｒｔ）Ｃ（Ｏ）Ｒｕ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｔ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｔ）Ｒｕ、Ｎ（Ｒｔ）ＳＯ２Ｒｕもしくは（ＣＨ２）ｚＮＲｔＲｕ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｃは、以下の式の基：
−Ｗ８Ｃ−Ｌ８’−Ｚ８Ｃ
（式中、
Ｗ８Ｃは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）もしくはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｖおよびＲｗは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｃは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換され；
Ｑ８ＣおよびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の基；
【化３】
2017537137.tif 000636
（式中、Ｒｚは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキルまたは以下の式の基：
−ＬＲｚ−ＺＲｚ
（式中、：
ＬＲｚは不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロもしくはオキソから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；および
ＺＲｚは、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択される）
を形成するよう結合される）
から選択され、
Ｒ８Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロもしくはオキソから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、（３〜４Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）もしくはＮ（Ｒｘ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、Ｓ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２Ｒａ’または（ＣＨ２）ｚＮＲｚＲａ’（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ８Ｎ−Ｌ８’−Ｚ８Ｎ
（式中、
Ｗ８Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）、Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ’）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ’）もしくはＮ（Ｒｂ’）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｎは、フェニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（４〜６Ｃ）ヘテロシシルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｎは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される））
を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ただし：
（ｉ）１つまたは２つのＲ１ｂ−ｅのみが、Ｈ以外の置換基から選択可能であり；
（ｉｉ）Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の１つまたは２つのみがＮであることが可能であり；
（ｉｉｉ）Ｈｅｔは、２個以下の環窒素原子のみを含んでいてもよく；
（ｉｖ）Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６またはＸ７の１つまたは２つのみがＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ（＝Ｓ）から選択可能であり；および
（ｖ）前記化合物は、以下の化合物：
（Ｒ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−キノリンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−キノリンスルホンアミド；
４−クロロ−６−（４−（シクロプロピルアミノ）スルホニル）−３−キノリンカルボキシアミド；
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−スルホン酸イソプロピルメチルアミド；
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−スルホン酸イソプロピルアミド；
３−［［（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−イソキノリンスルホンアミド；
２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−（メチルエステル）−３（３Ｓ）−イソキノリンカルボン酸；
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−３（３Ｓ）−イソキノリンカルボン酸ヒドロクロリド；
３，４−ジヒドロ−７−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−２−（１，１−ジメチルエチル）エステル−（３Ｓ）−２，３（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸；
３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−７−［［（１−３−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−３，４−ジヒドロ−（１−１−ジメチルエチル）エステル−（３Ｓ）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸；または
３−［［（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル］カルボニル］−３，４−ジヒドロ−７−［［１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−（１，１−ジメチルエチル）エステル−（３Ｓ）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸
の１つではない、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
結合ｃが単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下に示す構造（ＩＩ）：
【化４】
2017537137.tif 000637
を有し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＨＥＴ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１ａが、水素、フルオロ、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（２Ｃ）アルキニルから選択される、請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａが、水素、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＣＲ２であり、式中、Ｒ２がＨまたはフルオロである、請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＣ−Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２がＣＲ３であり、式中、Ｒ３がＨまたはフルオロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ３がＣＲ４またはＮから選択され；式中、Ｒ４がＨまたはハロである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ３がＣ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＣ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅがＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ４が、結合ａが単結合である場合には、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ５ｃもしくはＮ−Ｒ５Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合には、ＣＲ５ｃもしくはＮから選択され；
Ｒ５ｃが、Ｈ、フルオロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ５Ｎが、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキルまたはＣＦ３から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ４がＣ（＝Ｏ）であり、および、結合ａが単結合である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ５が、ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｎ−Ｒ６Ｎから選択され、
式中、
Ｒ６Ｎが水素または以下の式の基：
−Ｌ６−Ｌ６Ｎ−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｈ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｒｉまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｈＲｉ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈもしくは（１〜４Ｃ）アルキルから選択されるか；または
Ｑ６Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ６Ｎ−Ｚ６Ｎ
（式中、
Ｗ６Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚ６Ｎは、（３〜５Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）ヘテロシシル、（２Ｃ）アルキニル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、カルボキシ、カルバモイルまたはシアノから選択され、ここで、Ｚ６Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）
によって任意選択により置換される）
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ５が、Ｎ−Ｒ６Ｎであり、および、結合ａが単結合であり；
式中、
Ｒ６Ｎが、以下の式の基：
−Ｌ６−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ６Ｎは、水素、シアノまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロアリールは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｉまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ６Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ６Ｎ−Ｚ６Ｎ
（式中、
Ｗ６Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚ６Ｎは、（３〜５Ｃ）シクロアルキル、（２Ｃ）アルキニル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはシアノから選択され、ここで、Ｚ６Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）
によって任意選択により置換される）
から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ６が、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）から選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃが、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素または（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ７Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキルまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ７が、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）もしくはＮ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ８ｃが、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、またはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）もしくはＮ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｒは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｔから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され；または
Ｒ８Ｎが、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、式中、Ｒｘは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’またはＳ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｎは、以下の式の基：
−Ｌ８’−Ｚ８Ｎ
（式中、
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）から選択され、式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ８Ｎは、フェニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（４〜６Ｃ）ヘテロシシルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ７が、結合ｂが単結合である場合に、Ｎ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ８ｃが、水素、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、またはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）から選択され、式中、Ｒｒは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、または
Ｒ８Ｎが、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）もしくはＮ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、式中、Ｒｘは水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’またはＳ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｎは、以下の式の基：
−Ｌ８’−Ｚ８Ｎ
（式中、
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）から選択され、式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｎは、フェニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（４〜６Ｃ）ヘテロシシルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロまたはヒドロキシルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＨＥＴが、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物：
【化５】
2017537137.tif 000638
であり、式中、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃ、Ｒ５Ｎ、Ｒ７Ｃ、Ｒ６ＮおよびＲ８Ｎが請求項１に定義されているとおりである、請求項１〜１２に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の：
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１，３−ジエチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ベンジル−３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（２−モルホリノエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−１Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソブチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−２−イソブトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−イソブトキシ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（３−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ベンジル−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
４−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−シクロプロピルエチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−（２−シクロプロピルエトキシ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−アリル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（４−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−イソプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（ｏ−トリルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（ｍ−トリルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（ｐ−トリルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−シクロプロピル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−イソブチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（３−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（４−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
（２Ｓ）−１−［２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
４−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］ベンズアミド；
２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）アセトアミド；
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
３−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］ベンズアミド；
１−［［３−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−２−フェニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−５−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
１−［（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−５−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）アセトアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（ピラジン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］フェニル］アセトアミド；
１−［（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（ピラジン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−４Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
１，３−ビス［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチル−４−フェニル−チアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ブタ−２−イニル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−ペンタ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロプ−２−イニル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロプ−２−イニル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（５−ｔ−ブチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（チアジアゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチルチアジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］アセトアミド
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−ｔ−ブチル−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［４−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ビス［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
ｔ−ブチルＮ−［５−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］チアゾール−２−イル］カルバメート；
３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［（１−プロプ−２−イニルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−（シアノメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
７−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
８−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（イソキサゾール−５−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−クロロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−１−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２−アミノチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３−アミノイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−１−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−３−ピペリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−２−ピペリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−シクロプロピル−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
ｔ−ブチルＮ−［２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］エチル］カルバメート；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−エチルシクロプロピル）−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）プロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−モルホリノエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］プロパンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチル−２−ピペリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（２−モルホリノエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
３−［（３−アミノイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソブチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
メチル６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキシレート；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボン酸；
Ｎ−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フタラジン−６−スルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）フタラジン−６−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
１−メトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−エトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（シクロブトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
１−アセトニル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキサミド；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）フタラジン−１−カルボキサミド；
エチル２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］アセテート；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
エチル２−フルオロ−２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］アセテート；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４，４−ジメチルオキセタン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４，４−ジメチルオキセタン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（シアノメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（２−メチルスルファニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
ｔ−ブチル３−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルファニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−アセトニル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−フルオロ−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］プロパンアミド；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
ｔ−ブチル３−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［（３−オキソシクロブチル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（アゼチジン−３−イルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１−シアノシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド；
１−［（１−ホルミルアゼチジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−イル］メチル］アセトアミド；
８−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（ピリダジン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ジオキソ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−５−スルホンアミド；
メチル６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキシレート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ジオキソ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジオキソ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−５−スルホンアミド；
１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
エチル２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］アセテート
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソブチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−エチルブチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１−メトキシシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソペンチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソヘキシル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
１−［（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−ホルミルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−ｔ−ブチル−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
８−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）イソキノリン−７−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド；
３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−８−（５−メチル−２−チエニル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（イソチアゾール−４−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−（２−ピリジル）エチル］−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（２−シアノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（２−シアノエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−（２−ピリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（３−フリルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（４−イソプロピルチアジアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（イソチアゾール−５−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（イソキサゾール−５−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１，３−ビス［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−オキソ−２−（４−ピリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−フェナシル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロピル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ブチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（５−メチル−２−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（５−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−イソブチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキサゾール−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−ピラゾール−１−イルエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［２−（２−ピリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−メチル−２−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−シアノエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−エチルイミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（イソチアゾール−４−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（イソチアゾール−５−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（イソキサゾール−５−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロピル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキサゾール−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メチルブタ−２−エニル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（４−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−イソペンチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ブチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソブチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
のいずれか１種から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
治療に使用される、請求項１〜２１のいずれか一項に定義の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
癌の処置に使用される、請求項１〜２１のいずれか一項に定義の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
請求項１〜２１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとの混和物中に含む医薬組成物。
【請求項２５】
増殖性疾患の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法であって、前記患者に治療的有効量の請求項１〜２１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
前記増殖症が癌である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＡＲＧ（ポリＡＤＰ−リボースグリコヒドロラーゼ）酵素活性の阻害剤として機能する一定の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製プロセス、これらを含む医薬組成物、ならびに、癌などの増殖性疾患、および、ＰＡＲＧ活性が関連する他の疾病または状態の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、非制御的で無秩序な細胞増殖により引き起こされる。この多くの場合急速な増殖の結果、腫瘍中における酸化ストレスが高レベルとなり、これにより、ＤＮＡに損傷が引き起こされると共に変異率がかなり高くなる。従って、腫瘍細胞は、ＤＮＡの損傷修復メカニズムに大きく関与していると共に依存している。
【０００３】
一本鎖切断（ＳＳＢ）は細胞において生じる最も一般的な種類の病変であり、ＰＡＲＧ（ポリＡＤＰ−リボースグリコヒドロラーゼ）はＰＡＲＰと一緒になって、多数の他のタンパク質と共に、一本鎖切断修復（ＳＳＢＲ）および塩基除去修復（ＢＥＲ）と呼ばれる他の修復メカニズムに関与している。
【０００４】
一本鎖ＤＮＡ修復の最中における最も早期のイベントの一つは、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）の切断部への結合およびＰＡＲＰ自体におけるポリＡＤＰ−リボース（ＰＡＲ）の急速な合成である。この分子構造が他のＤＮＡ修復タンパク質として最初にＸＲＣＣ１をリクルートするシグナルとして作用し、次いで切断部が修復されることとなる（Ｍｏｒｔｕｓｅｗｉｃｚ，Ｆｏｕｑｕｅｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。これらのＰＡＲ鎖により開始されるこのシグナルは、ＰＡＲグリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）酵素によって急速に分解されるために短命である。ＰＡＲＰはＰＡＲに結合する際にその触媒活性が低減され、従って、ＰＡＲＧ活性によってＰＡＲＰの触媒的に活性な形態への再生が補助される（ＣｕｒｔｉｎおよびＳｚａｂｏ  ２０１３）。
【０００５】
ＰＡＲＧは、細胞核、ミトコンドリアおよび細胞質ゾル中のアイソフォームと共に単一の遺伝子として存在する。グリコヒドロラーゼ活性を示す唯一の他の既知のタンパク質はＡＲＨ３であり、これはミトコンドリアに局在している（Ｍａｓｈｉｍｏ，Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ＤＮＡ修復における直接的な役割に関して主に知られているが、ＰＡＲＧは、スプライシング経路、転写経路およびエピジェネティック経路におけるＰＡＲシグナル伝達に影響を及ぼす（ＪｉおよびＴｕｌｉｎ  ２００９）（Ｌｅ  Ｍａｙ，Ｉｌｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）（Ｄａｈｌ，Ｍａｔｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）（Ｇｕａｓｔａｆｉｅｒｒｏ，Ｃａｔｉｚｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｃａｉａｆａ，Ｇｕａｓｔａｆｉｅｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【０００６】
他のＤＮＡ修復メカニズムが機能しない場合に、癌細胞が特定のＤＮＡ修復経路に依存することになる場合がある。多くの場合、二本鎖切断修復に関与するタンパク質に変異を有する腫瘍は、ＳＳＢＲのＰＡＲＰ阻害剤に対してより高い感受性を示す。ＰＡＲＧが枯渇することにより、ＳＳＢＲが阻害され、ＢＲＣＡ２−欠損細胞の生存性が低減されるいくつかのエビデンスがすでに存在する（Ｆａｔｈｅｒｓ，Ｄｒａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。しかしながら、他の腫瘍変異は二本鎖ＤＮＡ修復メカニズムにおける不備を生じさせ（いわゆる「ＢＲＣＡ性（ＢＲＣＡ−ｎｅｓｓ）」）、これにより、腫瘍細胞がＰＡＲＧ阻害に対して感作され得る。
【０００７】
ＰＡＲＧ欠乏は、多数のマウスおよびヒトモデル系において研究されている。ＰＡＲＧを有さないか欠乏しているマウス細胞は、実験および臨床ＤＮＡ傷害剤に対する高い感受性を示す。しかしながら、ＰＡＲＧの欠損によってはすべての薬剤（例えばゲムシタビン、カンプトテシン）に対して感作されないため、これは、ＰＡＲＧ機能に係る、一定のＤＮＡ傷害修復の経路ならびに化学療法および放射線療法に係る特異性を示唆するものである（Ｆｕｊｉｈａｒａ，Ｏｇｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２００９）（Ｓｈｉｒａｉ，Ｆｕｊｉｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｚｈｏｕ，Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）（Ｚｈｏｕ，Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。
【０００８】
ヒトにおいては、ＰＡＲＧ欠乏によって、肺、子宮頚部および膵癌細胞がγ−照射または実験ＤＮＡ傷害剤（例えば過酸化水素、メチルメタンスルホネート）に対して感作される（Ａｍｅ，Ｆｏｕｑｕｅｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２００９）（Ｎａｋａｄａｔｅ，Ｋｏｄｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｓｈｉｒａｉ，Ｐｏｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【０００９】
ＰＡＲＰ阻害剤は、合成致死性または化学感作の概念を探る多数の臨床的治験が現在実施されている。ＰＡＲＰ阻害剤に対する臨床耐性はすでに記載されており（ＤｒｏｓｔおよびＪｏｎｋｅｒｓ  ２０１４）（Ｂａｒｂｅｒ，Ｓａｎｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、従って、ＤＮＡ傷害修復機構を標的とする代替的な阻害剤を見出す必要性が生じている。ＰＡＲＧ欠乏はＰＡＲＰ１の欠乏と同程度にＳＳＢＲの速度を遅延させるために、ＰＡＲＧ阻害は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性細胞に治療的な利点をもたらし得る（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｈｏｃｈｅｇｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００７）。さらに、ＰＡＲＧの欠乏では、乳癌細胞におけるＰＡＲＰ欠乏とは顕著に異なる遺伝子の発現パターンをもたらすことが報告されている（Ｆｒｉｚｚｅｌｌ，Ｇａｍｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【００１０】
現在のモデルではＰＡＲＧ欠乏はＤＮＡ修復に対するＰＡＲＰ依存効果が示されているが、近年のリサーチでは、ＰＡＲＰ阻害からの機構的な分化が示されている。遺伝子毒性刺激の後、ＰＡＲＧの欠乏は、ＰＡＲＰ欠乏とは対照的に、ＮＡＤレベルの低下をもたらす。これにより、エネルギー障害の結果であり得る肺癌細胞死がもたらされる（Ｅｒｄｅｌｙｉ，Ｂａｉ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【００１１】
細胞透過性ＰＡＲＧ阻害剤は、ＰＡＲＧに対する特異性が疑わしいタンニン酸またはガロタンニンなどの化合物に限定されていると共に、生体利用率が限定されている（Ｓｕｎ，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）（Ｆａｔｈｅｒｓ，Ｄｒａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）（Ｂｌｅｎｎ，Ｗｙｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＰＡＲＧの特異性細胞透過性阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様において、本発明は、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および１種または複数種の薬学的に許容可能な賦形物を含む本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、治療に使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、増殖症の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、癌の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
【００１８】
他の態様において、本発明は、ＰＡＲＧ阻害効果の形成において使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、増殖症の処置に使用される医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、癌の処置に使用される医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品は、ヒトの癌の処置に使用されるためのものである。
【００２１】
他の態様において、本発明は、ＰＡＲＧ阻害効果の形成に使用される医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２２】
他の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボでのＰＡＲＧの阻害方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【００２３】
他の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボでの細胞増殖を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【００２４】
他の態様において、本発明は、増殖性疾患の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２５】
他の態様において、本発明は、癌の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２６】
本発明はさらに、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を合成する方法を提供する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、本明細書に定義されている合成方法により入手可能であるか、または、入手された、または、直接入手された本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、本明細書に記載の合成方法のいずれか１つにおける使用に好適である、本明細書に定義されている新規な中間体を提供する。
【００２９】
本発明の特定の態様のいずれか１つの好ましい、好適であり、および、任意選択の機構はまた、いずれかの他の態様の好ましい、好適であり、および、任意選択の機構である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
別段の定めがある場合を除き、明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、下記における以下の意味を有する。
【００３１】
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」に対する言及は、状態の確立した症状に係る予防ならびに緩和を含むことが認識されるべきである。従って、容態、障害もしくは状態の「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は：（１）ある容態、障害もしくは状態に苦しんでいるかまたは罹患しやすいが、容態、障害もしくは状態の臨床症状もしくは準臨床症状をいまだ経験していないか、または、示していない可能性があるヒトにおいて、発症している容態、障害もしくは状態の臨床症状の出現の予防または遅延、（２）容態、障害もしくは状態の阻害、すなわち、疾病の発症またはその再発（維持療法の場合）またはその少なくとも１種の臨床症状もしくは準臨床症状の阻止、低減もしくは遅延、または、（３）疾病の軽減もしくは減弱、すなわち、容態、障害もしくは状態またはその臨床症状もしくは準臨床症状の少なくとも１種の退縮を含む。
【００３２】
「治療的有効量」とは、疾病の処置のために哺乳動物に投与された場合に、このような疾病の処置を有効とするのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに、処置されるべき哺乳動物の齢数、重量等に応じて様々であろう。
【００３３】
この明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」などの個々のアルキル基に対する言及は、直鎖のもののみに対して特定的であり、また、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基に対する言及は、分岐鎖のもののみに対して特定的である。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。同様の規則が他のラジカルに適用され、例えば「フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」は、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。
【００３４】
「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」という用語は、単独で、または、接頭辞として用いられ、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００３５】
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に位置して結合するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。それ故、「（１〜６Ｃ）アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐飽和二価炭化水素ラジカルであって、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。
【００３６】
「（２〜６Ｃ）アルケニレン」とは、例えばエテニレン、２，４−ペンタジエニレン等のように、少なくとも１つの二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐二価炭化水素ラジカルを意味する。
【００３７】
「（２〜６Ｃ）アルキニレン」とは、例えばエチニレン、プロピニレンおよびブチニレン等のように、少なくとも１つの三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐二価炭化水素ラジカルを意味する。
【００３８】
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を含有する炭化水素環であって、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００３９】
「（３〜８Ｃ）シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含有する炭化水素環であって、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、３−シクロヘキセン−１−イルなどのシクロヘキセニルもしくはシクロヘプテニル、または、シクロオクテニルを意味する。
【００４０】
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキレン」とは、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合した（３〜８Ｃ）シクロアルキル基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４２】
「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」という用語は、非芳香族飽和または部分飽和単環式、縮合、架橋またはスピロ二環式複素環系を意味する。ヘテロシクリルという用語は、一価の種および二価の種の両方を含む。単環式複素環は環中に約３〜１２個（好適には、３〜７個）の環原子を含有し、１〜５個（好適には、１、２または３個）のヘテロ原子が窒素、酸素または硫黄から選択される。二環式複素環は環中に７〜１７個の環員原子、好適には７〜１２個の環員原子を含有する。二環式複素環は約７〜約１７個の環原子、好適には７〜１２個の環原子を含有する。二環式複素環は、縮合、スピロまたは架橋環系であり得る。複素環基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルおよび置換環式エーテルなどの環式エーテルが挙げられる。窒素を含有する複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な硫黄含有複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランおよびヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含有する複素環に関しては、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する酸化された硫黄複素環もまた包含される。例としては、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１−ジオキシドなどのテトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態が挙げられる。１または２オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基に係る好適な値は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３ヘテロ原子を含有する飽和単環式３〜７員ヘテロシクリルであって、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者には認識されるであろうとおり、任意の複素環が、炭素または窒素原子などのいずれかの好適な原子を介して他の基に結合していてもよい。しかしながら、本明細書におけるピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して結合しているピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指す。
【００４３】
「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有する環系を意味する（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照のこと）。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル」とは、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合したヘテロシクリル基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。
【００４５】
「ヘテロアリール」または「芳香族複素環式」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数個（例えば１〜４個、特に１、２または３個）のヘテロ原子が組み込まれた、単環式、二環式または多環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールという用語は、一価の種および二価の種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より一般的には、５〜１０個の環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員もしくは６員単環式環または９員もしくは１０員二環式環であって、例えば、縮合した５員および６員環または２つの縮合した６員環から形成された二環式構造であることが可能である。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択される約４個以下のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、３個以下のヘテロ原子、より一般的には２個以下、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合と同様に塩基性であることが可能であり、または、インドールまたはピロール窒素の場合と同様に実質的に非塩基性であることが可能である。一般的に、環のいずれかのアミノ基置換基を含むヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は５個未満であろう。
【００４６】
ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、部分芳香族二環式または多環式環系を含み、ここで、少なくとも１つの環は芳香族環であり、および、他の環の１つまたは複数は非芳香族、飽和または部分飽和環であるが、ただし、少なくとも１つの環が、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含有する。部分芳香族ヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピロリド［２，３−ｂ］ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
【００４７】
５員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられる。
【００４８】
６員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４９】
二環式ヘテロアリール基は、例えば：
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したベンゼン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピリジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピリミジン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピロール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピラゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピラジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したイミダゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したイソオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したチアゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したイソチアゾール環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したチオフェン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したフラン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環に縮合したシクロヘキシル環；および
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環に縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
【００５０】
５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびピラゾロピリジニル基が挙げられる。
【００５１】
２つの縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタルアジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル」とは、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等が挙げられる。
【００５３】
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有する環式または多環式芳香族環を意味する。アリールという用語は、一価の種および二価の種の両方を含む。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。特定の実施形態において、アリールはフェニルである。
【００５４】
「アリール（１〜６Ｃ）アルキル」という用語は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合したアリール基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。アリール−（１〜６Ｃ）アルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
【００５５】
この明細書はまた、２つ以上の官能基を含む基を記載するために数々の複合語を使用する。このような用語は当業者によって理解されるであろう。例えばヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキルは、ヘテロシクリルによって置換された（ｍ〜ｎＣ）アルキルを含む。
【００５６】
「任意選択により置換されている」という用語は、置換されているか、および、置換されていない基、構造または分子のいずれかを指す。「式中、Ｒ１基中におけるＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３基またはヘテロ原子（すなわちＮＨ）の１つ／いずれか（ａ／ａｎｙ）が任意選択により置換されている」という用語は、好適には、Ｒ１基の水素ラジカルの（いずれか）１つが関連する規定の基によって置換されていることを意味する。
【００５７】
任意選択の置換基が「１個または複数個の」基から選択される場合、この定義は、特定の基の１個から選択されるすべての置換基、または、特定の基の２個以上から選択される置換基を含むと理解されるべきである。
【００５８】
「本発明の化合物」という句は、一般的および特定的に本明細書に開示されている化合物を意味する。
【００５９】
本発明の化合物
一態様において、本発明は、以下に示されている式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017537137.tif 000003
（式中：
結合ｃは不在であるかまたは単結合であり；
Ｒ１ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（２Ｃ）アルケニルまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはメチルから選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−ＮＨ−から選択され、式中、ｙは０、１または２であり；
Ｘ１はＣＲ２またはＮから選択され；式中、Ｒ２はＨまたはフルオロであり；
Ｘ２はＣＲ３またはＮから選択され；式中、Ｒ３はＨまたはフルオロであり；
Ｘ３はＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルケニレンもしくは（２〜４Ｃ）アルキニレンであり、これらの各々は、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換されており；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｏ、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
ＨＥＴは、下記式の縮合６員飽和、部分飽和または完全不飽和複素環である
【化２】
2017537137.tif 000004
（式中、
結合ａおよび結合ｂは単結合であり、または、結合ａもしくは結合ｂの一方もしくは両方は任意選択により二重結合であり；
Ｘ４は、結合ａが単結合である場合には、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ５ｃもしくはＮ−Ｒ５Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合には、ＣＲ５ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、（１〜２Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され、式中、前記（１〜２Ｃ）アルキルは、アミノまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され；
Ｒ５Ｎは、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され；
Ｘ５は、ａが単結合である場合には、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ６ｃもしくはＮ−Ｒ６Ｎから選択され、または、ａが二重結合である場合には、ＣＲ６ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ６ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）もしくはＮ（Ｒｂ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；ならびに、ここで、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｄＲｅ、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｅＲｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
Ｒ６Ｎは水素または以下の式の基：
−Ｌ６−Ｌ６Ｎ−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｈ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｒｉまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｈＲｉ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈもしくは（１〜４Ｃ）アルキルから選択されるか；または
Ｑ６Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ６Ｎ−Ｚ６Ｎ
（式中、
Ｗ６Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚ６Ｎは、（３〜５Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、（２Ｃ）アルキニル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、カルボキシ、カルバモイルまたはシアノから選択され、ここで、Ｚ６Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）
によって任意選択により置換される）
から選択され、
Ｘ６は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｊ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）もしくはＮ（Ｒｊ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｊおよびＲｋは、各々独立して、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキルであり；ならびに、ここで、Ｑ７Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｌＲｍ、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｌ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｒｍまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｌＲｍ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｌおよびＲｍは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｎ−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｎは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）、Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）、またはＮ（Ｒｎ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｎおよびＲｏは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｐＲｑ、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、Ｎ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｐ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、Ｎ（Ｒｒ）ＳＯ２Ｒｐまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｐＲｑ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｐおよびＲｑは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
Ｘ７は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ８ｃもしくはＮ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ８ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロもしくはオキソから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、（３〜４Ｃ）シクロアルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）、Ｎ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｒ）、もしくはＮ（Ｒｒ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｒおよびＲｓは、各々独立して、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ）Ｒｕ、Ｎ（Ｒｔ）Ｃ（Ｏ）Ｒｕ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｔ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｔ）Ｒｕ、Ｎ（Ｒｔ）ＳＯ２Ｒｕもしくは（ＣＨ２）ｚＮＲｔＲｕ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｃは、以下の式の基：
−Ｗ８Ｃ−Ｌ８’−Ｚ８Ｃ
（式中、
Ｗ８Ｃは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）もしくはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｖおよびＲｗは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｃは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルもしくはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換され、または
Ｑ８ＣおよびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の基；
【化３】
2017537137.tif 000005
（式中、Ｒｚは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキルまたは以下の式の基：
−ＬＲｚ−ＺＲｚ
（式中、：
ＬＲｚは不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロもしくはオキソから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；および
ＺＲｚは、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択される）
を形成するよう結合される）
から選択され、
Ｒ８Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロもしくはオキソから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、（３〜４Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）もしくはＮ（Ｒｘ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、Ｓ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２Ｒａ’または（ＣＨ２）ｚＮＲｚＲａ’（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ８Ｎ−Ｌ８’−Ｚ８Ｎ
（式中、
Ｗ８Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）、Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ’）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ’）もしくはＮ（Ｒｂ’）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｎは、フェニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（４〜６Ｃ）ヘテロシシルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｎは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される））
、または、その薬学的に許容可能な塩に関し、ただし：
１つまたは２つのＲ１ｂ−ｅがＨ以外の置換基から選択可能であり；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の１つまたは２つのみがＮであることが可能であり；
Ｈｅｔは、２個以下の環窒素原子のみを含んでいてもよく；および
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６またはＸ７の１つまたは２つのみがＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ（＝Ｓ）から選択可能である。
【００６０】
他の態様において、本発明は、上記に示す式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩に関し、ここで：
結合ｃ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はすべて上記に定義されているとおりであり；
Ｒ４は、以下の式の基：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され；
ＨＥＴ、結合ａ、結合ｂ、Ｘ４、Ｘ５は上記に定義されているとおりであり；
Ｘ６は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｊ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）もしくはＮ（Ｒｊ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｊおよびＲｋは、各々独立して、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ７Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｌＲｍ、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｌ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｌ）Ｒｍ、Ｎ（Ｒｌ）ＳＯ２Ｒｍまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｌＲｍ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｌおよびＲｍは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され；
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｎ−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｎは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）、Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）、またはＮ（Ｒｎ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｎおよびＲｏは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｐＲｑ、ＯＲｐ、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、Ｎ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｐ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｑ、Ｎ（Ｒｒ）ＳＯ２Ｒｐまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｐＲｑ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｐおよびＲｑは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され；
Ｘ７は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ８ｃもしくはＮ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ８ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロもしくはオキソから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、（３〜４Ｃ）シクロアルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）、Ｎ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｒ）、もしくはＮ（Ｒｒ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｒおよびＲｓは、各々独立して、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ）Ｒｕ、Ｎ（Ｒｔ）Ｃ（Ｏ）Ｒｕ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｔ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｔ）Ｒｕ、Ｎ（Ｒｔ）ＳＯ２Ｒｕもしくは（ＣＨ２）ｚＮＲｔＲｕ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｃは、以下の式の基：
−Ｗ８Ｃ−Ｌ８’−Ｚ８Ｃ
（式中、
Ｗ８Ｃは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｖ）もしくはＮ（Ｒｖ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｖおよびＲｗは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｃは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択され、
Ｒ８Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロもしくはオキソから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、（３〜４Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）もしくはＮ（Ｒｘ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素もしくは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、Ｓ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２Ｒａ’または（ＣＨ２）ｚＮＲｚＲａ’（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ８Ｎ−Ｌ８’−Ｚ８Ｎ
（式中、
Ｗ８Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）、Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ’）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ’）もしくはＮ（Ｒｂ’）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｎは、フェニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（４〜６Ｃ）ヘテロシシルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｎは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択され、ただし：
１つまたは２つのＲ１ｂ−ｅがＨ以外の置換基から選択可能であり；
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の１つまたは２つのみがＮであることが可能であり；
Ｈｅｔは、２個以下の環窒素原子のみを含んでいてもよく；および
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６またはＸ７の１つまたは２つのみがＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ（＝Ｓ）から選択可能である。
【００６１】
特定の本発明の化合物は、例えば式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物を含み、ここで、別段の定めがある場合を除き、結合ａ、結合ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、ｃおよびいずれかの関連する置換基は各々、本明細書中上記に定義されているか、または、本明細書中以下の段落（１）〜（５３）のいずれかにおいて定義されている意味のいずれかを有する：
（１）結合ａおよび結合ｂは単結合であり、または、結合ａもしくは結合ｂの一方は任意選択により二重結合であり；
（２）結合ａおよび結合ｂは単結合であり、または、結合ｂは任意選択により二重結合であり；
（３）Ｒ１ａは、水素、フルオロ、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
（４）Ｒ１ａは、水素、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され；
（５）Ｒ１ａは、水素、シアノ、メチルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され；
（６）Ｒ１ａは、水素、シアノ、メチルまたはフルオロメチルから選択され；
（７）Ｒ１ａは、シアノ、メチルまたはフルオロメチルから選択され；
（８）Ｒ１ａは、メチルまたはフルオロメチルから選択され；
（９）Ｒ１ａはメチルであり；
（１０）Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、Ｈまたはフルオロから独立して選択され；
（１１）Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであり；
（１２）Ｗは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、式中、ｙは、０、１または２であり；
（１３）Ｗは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；
（１４）Ｗは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−から選択され；
（１５）Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
（１６）Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、式中、Ｒ２はＨまたはフルオロであり；
（１７）Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
（１８）Ｘ１はＣＨであり；
（１９）Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり、式中、Ｒ３はＨまたはフルオロであり；
（２０）Ｘ２はＮまたはＣＨであり；
（２１）Ｘ２はＣＨまたはＣＦであり；
（２２）Ｘ２はＣＨであり；
（２３）Ｘ３は、ＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２Ｃ）アルケニレンまたは（２Ｃ）アルキニレンであって、各々は、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換されており；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｏ、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
（２４）Ｘ３は、ＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２Ｃ）アルケニレンまたは（２Ｃ）アルキニレンであって、各々は、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換され；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｏ、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（２５）Ｘ３は、ＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレンまたは（２Ｃ）アルキニレンであって、各々は、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換され；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｏから選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
（２６）Ｘ３は、ＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレンまたは（２Ｃ）アルキニレンであって、各々は、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換され；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｏから選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（２７）Ｘ３は、ＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（２８）Ｘ３は、ＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）から選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（２９）Ｘ３は、ＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）から選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、５員または６員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され；
（３０）Ｘ３は、ＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）から選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたは５員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたはアミノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）；
（３１）Ｘ３はＣＲ４またはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、または（２Ｃ）アルキニルであり；
（３２）Ｘ３はＣＲ４またはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノまたは（１〜２Ｃ）アルキルであり；
（３３）Ｘ３はＣＲ４またはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、シアノまたはメチルであり；
（３４）Ｘ３はＣＲ４またはＮから選択され；式中、Ｒ４はＨまたはフルオロであり；
（３５）Ｘ３はＣＨまたはＣＦであり；
（３６）Ｘ４は、結合ａが単結合である場合には、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ５ｃもしくはＮ−Ｒ５Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合には、ＣＲ５ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ５ｃは、Ｈ、フルオロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ５Ｎは、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキルまたはＣＦ３から選択される）；
（３７）Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）もしくはＮ−Ｒ５Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ５ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ５Ｎは、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキルまたはＣＦ３から選択される）
（３８）Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）もしくはＮ−Ｒ５Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ５ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ５ｃは、Ｈ、フルオロまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ５Ｎは、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキルまたはＣＦ３）から選択される）
（３９）Ｘ４はＣ（＝Ｏ）であり、および、結合ａは単結合であり；
（４０）Ｘ５は、ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｎ−Ｒ６Ｎから選択され；
（式中、
Ｒ６Ｎは水素または以下の式の基：
−Ｌ６−Ｌ６Ｎ−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｈ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｒｉまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｈＲｉ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈもしくは（１〜４Ｃ）アルキルから選択されるか；または
Ｑ６Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ６Ｎ−Ｚ６Ｎ
（式中、
Ｗ６Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚ６Ｎは、（３〜５Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）ヘテロシシル、（２Ｃ）アルキニル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、カルボキシ、カルバモイルまたはシアノから選択され、ここで、Ｚ６Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）
によって任意選択により置換される）
から選択される）
（４１）Ｘ５は、ａが単結合である場合、Ｃ（＝Ｏ）またはＮ−Ｒ６Ｎから選択され；
（式中、
Ｒ６Ｎは水素または以下の式の基：
−Ｌ６−Ｌ６Ｎ−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｈ（式中、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈもしくは（１〜４Ｃ）アルキルから選択されるか；または
Ｑ６Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ６Ｎ−Ｚ６Ｎ
（式中、
Ｗ６Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚ６Ｎは、（３〜５Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）ヘテロシシル、（２Ｃ）アルキニル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、カルボキシ、カルバモイルまたはシアノから選択され、ここで、Ｚ６Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）
によって任意選択により置換される）
から選択される）
（４２）Ｘ５はＮ−Ｒ６Ｎであり、および、結合ａは単結合であり；
（式中、
Ｒ６Ｎは、以下の式の基：
−Ｌ６−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ６Ｎは、水素、シアノまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロアリールは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｉまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ６Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ６Ｎ−Ｚ６Ｎ
（式中、
Ｗ６Ｎは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚ６Ｎは、（３〜５Ｃ）シクロアルキル、（２Ｃ）アルキニル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはシアノから選択され、ここで、Ｚ６Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって置換されている）
によって任意選択により置換される）
から選択される）
（４３）Ｘ５はＮ−Ｒ６Ｎであり、および、結合ａは単結合であり；
（式中、
Ｒ６Ｎは、以下の式の基：
−Ｌ６−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ６Ｎは５員または６員ヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロアリールは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｉまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｈおよびＲｉは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択される）；
（４４）Ｘ６は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｊ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）またはＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｊは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ７Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ７Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択され；
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｎ−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）またはＮ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｎは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択される）
（４５）Ｘ６は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）から選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素または（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ７Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキルまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択される）
（４６）Ｘ６は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）から選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され、
（式中、
Ｒ７ｃは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素または（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ７Ｃは、（１〜２Ｃ）アルキルまたはフルオロから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択される）
（４７）Ｘ６はＣ（＝Ｏ）であり；
（４８）Ｘ７は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）もしくはＮ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ８ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、またはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）もしくはＮ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｒは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｔから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８ＣおよびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の基；
【化４】
2017537137.tif 000006
（式中、Ｒｚは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキルまたは以下の式の基：
−ＬＲｚ−ＺＲｚ
（式中、：
ＬＲｚは、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；および
ＺＲｚはアリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択される）
を形成するよう結合される）
から選択され、
Ｒ８Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、式中、Ｒｘは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’またはＳ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｎは、以下の式の基：
−Ｌ８’−Ｚ８Ｎ
（式中、
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）から選択され、式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｎは、フェニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（４〜６Ｃ）ヘテロシシルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される）
（４９）Ｘ７は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）もしくはＮ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ８ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、またはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）もしくはＮ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｒは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｔから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８ＣおよびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の基；
【化５】
2017537137.tif 000007
（式中、Ｒｚは、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基：
−ＬＲｚ−ＺＲｚ
（式中、：
ＬＲｚは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；および
ＺＲｚは５員または６員ヘテロアリールであって、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノまたはヒドロキシルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択される）
を形成するよう結合される）
から選択され、
Ｒ８Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、式中、Ｒｘは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’またはＳ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｎは、以下の式の基：
−Ｌ８’−Ｚ８Ｎ
（式中、
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）から選択され、式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｎは、フェニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（４〜６Ｃ）ヘテロシシルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される）
（５０）Ｘ７は、結合ｂが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）もしくはＮ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ８ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、またはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）もしくはＮ（Ｒｒ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｒは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｔから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）；または
Ｒ８Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、式中、Ｒｘは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’またはＳ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ８Ｎは、以下の式の基：
−Ｌ８’−Ｚ８Ｎ
（式中、
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）から選択され、式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｎは、フェニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（４〜６Ｃ）ヘテロシシルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される）
（５１）Ｘ７は、結合ｂが単結合である場合に、Ｎ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ８ｃは、水素、ハロまたは以下の式の基から選択され：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、またはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）から選択され、式中、Ｒｒは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、ここで、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）；または
Ｒ８Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）もしくはＮ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、式中、Ｒｘは水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’またはＳ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される；または
Ｑ８Ｎは、以下の式の基：
−Ｌ８’−Ｚ８Ｎ
（式中、
Ｌ８’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）から選択され、式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ８Ｎは、フェニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（４〜６Ｃ）ヘテロシシルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ８Ｎは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロまたはヒドロキシルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される）
（５２）Ｘ７は、結合ｂが単結合である場合に、Ｎ−Ｒ８Ｎから選択され、または、結合ｂが二重結合である場合に、ＣＲ８ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ８ｃは、水素、ハロまたは以下の式の基から選択され：
−Ｌ８−Ｌ８Ｃ−Ｑ８Ｃ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、またはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｒ）から選択され、式中、Ｒｒは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ８Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ＮＲｔＲｕ、ＯＲｔから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｔおよびＲｕは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）；または
Ｒ８Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ８−Ｌ８Ｎ−Ｑ８Ｎ
（式中、
Ｌ８は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは複数個の置換基によって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ８Ｎは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）もしくはＮ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、式中、Ｒｘは水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｑ８Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、アリール、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａ’、ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒａ’、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’またはＳ（Ｏ）ｙＲｚ（式中、ｙは０、１または２である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｚおよびＲａ’は、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）
から選択される）
（５３）ｃは単結合である。
【００６２】
好適には、本明細書に定義されているヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
【００６３】
好適には、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール環である。
【００６４】
好適には、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員ヘテロシクリル環である。ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員環［例えば、モルホリニル（例えば４−モルホリニル）、オキセタン、メチルオキセタン（例えば３−メチルオキセタン）、ピロリジノン（例えばピロリジン−２−オン）］であることが最も好適である。
【００６５】
好適には、アリール基はフェニルである。
【００６６】
結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（１）〜（２）のいずれか１つに定義されているとおりであることが好適である。結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（２）に定義されているとおりであることが好適である。
【００６７】
好適には、Ｒ１ａは、上記の段落（３）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。Ｒ１ａは、シアノ、メチルまたはフルオロメチルであることが最も好適である。
【００６８】
好適には、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、上記の段落（１０）および（１１）において定義されているとおりである。Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであることが最も好適である。
【００６９】
好適には、Ｗは、上記の段落（１２）〜（１５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。最も好ましくは、Ｗは段落（１５）において定義されているとおりであり、すなわち、−ＮＨ−ＳＯ２−基であって、これにより、ＮＨ基がＲ１ａに結合している炭素原子に結合している。
【００７０】
Ｘ１は、上記の段落（１６）〜（１８）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ１は、段落（１８）において定義されているとおりである。
【００７１】
Ｘ２は、上記の段落（１９）〜（２２）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ２は、段落（２２）において定義されているとおりである。
【００７２】
Ｘ３は、上記の段落（２３）〜（３５）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ３は、段落（３５）において定義されているとおりである。
【００７３】
Ｘ４は、上記の段落（３６）〜（３９）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ４は、段落（３９）において定義されているとおりである。
【００７４】
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４３）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ５は、段落（４３）において定義されているとおりである。
【００７５】
Ｘ６は、上記の段落（４４）〜（４７）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ６は、段落（４６）において定義されているとおりである。
【００７６】
Ｘ７は、上記の段落（４８）〜（５２）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ７は、段落（５２）において定義されているとおりである。
【００７７】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｈｅｔは、少なくとも１つのＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ（＝Ｓ）を含有していなければならない。好適には、Ｈｅｔは少なくとも１つのＣ（＝Ｏ）を含有していなければならない。
【００７８】
一実施形態において、本発明の化合物は以下の化合物の１つではない：
（Ｒ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−キノリンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−キノリンスルホンアミド；
４−クロロ−６−（４−（シクロプロピルアミノ）スルホニル）−３−キノリンカルボキシアミド；
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−スルホン酸イソプロピルメチルアミド；
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−スルホン酸イソプロピルアミド；
３−［［（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−７−イソキノリンスルホンアミド；
２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−（メチルエステル）−３（３Ｓ）−イソキノリンカルボン酸；
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−３（３Ｓ）−イソキノリンカルボン酸ヒドロクロリド；
３，４−ジヒドロ−７−［［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−２−（１，１−ジメチルエチル）エステル−（３Ｓ）−２，３（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸；
３−［［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−７−［［（１−３−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−３，４−ジヒドロ−（１−１−ジメチルエチル）エステル−（３Ｓ）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸；または
３−［［（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル］カルボニル］−３，４−ジヒドロ−７−［［１−メチルエチル）アミノ］スルホニル］−（１，１−ジメチルエチル）エステル−（３Ｓ）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸。
【００７９】
本発明の化合物の特定の基において、ｃは単結合であり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式Ｉａ（式Ｉの二次定義）を有するもの：
【化６】
2017537137.tif 000008
（式中、ａ、ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは各々、本明細書において定義されている意味のいずれか１つを有する）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
【００８０】
式Ｉａの化合物の一実施形態において：
結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（１）〜（２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１ａは、上記の段落（３）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、上記の段落（１０）〜（１１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｗは、上記の段落（１２）〜（１５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ１は、上記の段落（１６）〜（１８）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（１９）〜（２２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（２３）〜（３５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３６）〜（３９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４３）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４４）〜（４７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｘ７は、上記の段落（４８）〜（５２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００８１】
式Ｉａの化合物の一実施形態において：
結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（２）において定義されているとおりであり、
Ｒ１ａは、上記の段落（９）において定義されているとおりであり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、上記の段落（１１）において定義されているとおりであり；
Ｗは、上記の段落（１５）において定義されているとおりであり；
Ｘ１は、上記の段落（１８）において定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（２２）において定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（３５）において定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３９）において定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４３）において定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４６）において定義されているとおりであり；および
Ｘ７は、上記の段落（５２）において定義されているとおりである。
【００８２】
本発明の化合物の特定の基において、ｃは単結合であり、および、Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式ＩＩａ（式Ｉの二次定義）を有するもの：
【化７】
2017537137.tif 000009
（式中、ａ、ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは各々、本明細書において定義されている意味のいずれか１つを有する）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
【００８３】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（１）〜（２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１ａは、上記の段落（３）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、上記の段落（１０）〜（１１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ１は、上記の段落（１６）〜（１８）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（１９）〜（２２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（２３）〜（３５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３６）〜（３９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４３）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４４）〜（４７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｘ７は、上記の段落（４８）〜（５２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００８４】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（２）において定義されているとおりであり、
Ｒ１ａは、上記の段落（９）において定義されているとおりであり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、上記の段落（１１）において定義されているとおりであり；
Ｘ１は、上記の段落（１８）において定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（２２）において定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（３５）において定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３９）において定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４３）において定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４６）において定義されているとおりであり；および
Ｘ７は、上記の段落（５２）において定義されているとおりである。
【００８５】
本発明の化合物の特定の基において、ｃは単結合であり、Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、ならびに、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式ＩＩｂ（式Ｉの二次定義）を有するもの：
【化８】
2017537137.tif 000010
（式中、ａ、ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＲ１ａは各々、本明細書において定義されている意味のいずれか１つを有する）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
【００８６】
式ＩＩｂの化合物の実施形態において：
結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（１）〜（２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１ａは、上記の段落（３）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ１は、上記の段落（１６）〜（１８）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（１９）〜（２２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（２３）〜（３５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３６）〜（３９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４３）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４４）〜（４７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｘ７は、上記の段落（４８）〜（５２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００８７】
式ＩＩｂの化合物の実施形態において：
結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（２）において定義されているとおりであり；
Ｒ１ａは、上記の段落（９）において定義されているとおりであり；
Ｘ１は、上記の段落（１８）において定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（２２）において定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（３５）において定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３９）において定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４３）において定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４６）において定義されているとおりであり；および
Ｘ７は、上記の段落（５２）において定義されているとおりである。
【００８８】
本発明の化合物の特定の基において、ｃは単結合であり、Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであり、ならびに、Ｘ１はＣＨであり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式ＩＩｃ（式Ｉの二次定義）を有するもの：
【化９】
2017537137.tif 000011
（式中、ａ、ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＲ１ａは各々、本明細書において定義されている意味のいずれか１つを有する）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
【００８９】
式ＩＩｃの化合物の実施形態において：
結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（１）〜（２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１ａは、段落（３）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（１９）〜（２２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（２３）〜（３５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３６）〜（３９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４３）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４４）〜（４７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｘ７は、段落（４８）および（５２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００９０】
式ＩＩｃの化合物の実施形態において：
結合ａおよび結合ｂは、上記の段落（２）において定義されているとおりであり；
Ｒ１ａは、上記の段落（９）において定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（２２）において定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（３５）において定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３９）において定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４３）において定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４６）において定義されているとおりであり；および
Ｘ７は、段落（５２）において定義されているとおりである。
【００９１】
本発明の化合物の特定の基において、Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであり、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ４はＣ＝Ｏであり、ならびに、結合ａは単結合であり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式ＩＩｄ（式Ｉの二次定義）を有するもの：
【化１０】
2017537137.tif 000012
（式中、ｂ、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＲ１ａは各々、本明細書において定義されている意味のいずれか１つを有する）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
【００９２】
式ＩＩｄの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、段落（３）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（２３）〜（３５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４３）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４４）〜（４７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；ならびに
Ｘ７は、段落（４８）および（５２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００９３】
式ＩＩｄの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、上記の段落（９）において定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（３５）において定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４３）において定義されているとおりであり；
Ｘ６は、上記の段落（４６）において定義されているとおりであり；および
Ｘ７は、段落（５２）において定義されているとおりである。
【００９４】
本発明の化合物の化合物の特定の基において、ＨＥＴは、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物：
【化１１】
2017537137.tif 000013
（式中、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃ、Ｒ５Ｎ、Ｒ７Ｃ、Ｒ６ＮおよびＲ８Ｎは、本明細書において定義されているとおりである）である。
【００９５】
本発明の化合物の化合物の他の特定の基において、ＨＥＴは、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
2017537137.tif 000014
（式中、Ｒ５Ｎ、Ｒ７Ｃ、Ｒ６ＮおよびＲ８Ｎは、本明細書において定義されているとおりである）である。
【００９６】
本発明の化合物の化合物の他の特定の基において、ＨＥＴは、式（ＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物：
【化１３】
2017537137.tif 000015
（式中、Ｒ７Ｃ、Ｒ６ＮおよびＲ８Ｎは、本明細書において定義されているとおりである）である。
【００９７】
本発明の化合物の化合物の他の特定の基において、ＨＥＴは、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
2017537137.tif 000016
（式中、Ｒ６ＮおよびＲ８Ｎは、本明細書において定義されているとおりである）である。
【００９８】
特定の本発明の化合物は、本出願において例示されている化合物のいずれか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、特に、以下のいずれか：
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１，３−ジエチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ベンジル−３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（２−モルホリノエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−１Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソブチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−エチル−２−イソブトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−イソブトキシ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（３−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ベンジル−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
４−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−シクロプロピルエチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−（２−シクロプロピルエトキシ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−アリル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（４−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−イソプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（ｏ−トリルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（ｍ−トリルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（ｐ−トリルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−シクロプロピル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−イソブチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（３−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（４−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
（２Ｓ）−１−［２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
３−［２−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
４−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］ベンズアミド；
２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）アセトアミド；
３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
３−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］ベンズアミド；
１−［［３−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−２−フェニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−５−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
１−［（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−５−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）アセトアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（ピラジン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］フェニル］アセトアミド；
１−［（５−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（ピラジン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−４Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
１，３−ビス［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチル−４−フェニル−チアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ブタ−２−イニル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−ペンタ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロプ−２−イニル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−メチルプロプ−２−イニル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（５−ｔ−ブチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（チアジアゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチルチアジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］アセトアミド
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−ｔ−ブチル−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［４−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ビス［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
ｔ−ブチルＮ−［５−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］チアゾール−２−イル］カルバメート；
３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［（１−プロプ−２−イニルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−（シアノメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
７−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
８−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（イソキサゾール−５−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−クロロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−１−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（２−アミノチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（３−アミノイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−メチル−１−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−３−ピペリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−２−ピペリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−シクロプロピル−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
ｔ−ブチルＮ−［２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］エチル］カルバメート；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−エチルシクロプロピル）−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）プロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−モルホリノエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］プロパンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチル−２−ピペリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（２−モルホリノエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
３−［（３−アミノイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
２−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソブチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
メチル６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキシレート；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボン酸；
Ｎ−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フタラジン−６−スルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）フタラジン−６−スルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
１−メトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−エトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（シクロブトキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド；
１−アセトニル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキサミド；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）フタラジン−１−カルボキサミド；
エチル２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］アセテート；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
エチル２−フルオロ−２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］アセテート；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４，４−ジメチルオキセタン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４，４−ジメチルオキセタン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（シアノメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（２−メチルスルファニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
ｔ−ブチル３−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルファニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−アセトニル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−フルオロ−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］プロパンアミド；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
ｔ−ブチル３−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［（３−オキソシクロブチル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（アゼチジン−３−イルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１−シアノシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド；
１−［（１−ホルミルアゼチジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−イル］メチル］アセトアミド；
８−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（ピリダジン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ジオキソ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−５−スルホンアミド；
メチル６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキシレート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ジオキソ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジオキソ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−５−スルホンアミド；
１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
エチル２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］アセテート
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソブチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−エチルブチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１−メトキシシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソペンチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−イソヘキシル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド；
１−［（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−ホルミルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−ｔ−ブチル−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
８−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）イソキノリン−７−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド
３−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド；
３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−８−（５−メチル−２−チエニル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（イソチアゾール−４−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−（２−ピリジル）エチル］−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（２−シアノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（２−シアノエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−（２−ピリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（３−フリルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（４−イソプロピルチアジアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−（イソチアゾール−５−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（イソキサゾール−５−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１，３−ビス［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−オキソ−２−（４−ピリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−フェナシル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロピル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ブチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（５−メチル−２−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（５−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−イソブチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキサゾール−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−ピラゾール−１−イルエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［２−（２−ピリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−メチル−２−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−シアノエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（３−エチルイミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（イソチアゾール−４−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（イソチアゾール−５−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（イソキサゾール−５−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロピル−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキサゾール−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メチルブタ−２−エニル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（４−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−イソペンチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−ブチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソブチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド；
３−［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド；
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む。
【００９９】
式Ｉの化合物を形成する種々の官能基および置換基は、典型的には、式Ｉの化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、９００未満、例えば８００未満または７５０未満または７００未満または６５０未満であろう。より好ましくは、分子量は、６００未満であり、例えば、５５０またはそれ未満である。
【０１００】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物との酸付加塩であって、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または薬学的に許容可能なカチオンが得られる有機塩基との塩であって、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１０１】
同一分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、または、空間中におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間中におけるその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることができない鏡像であるものは「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基が結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることが可能であり、カーンおよびプレログのＲ−およびＳ−配列則によって記載され、または、分子が偏光面を回転させる右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体）として記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、または、これらの混合物として存在することが可能である。鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１０２】
本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を有し得；このような化合物は、従って、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、または、その混合物として生成されることが可能である。他に記載されていない限りにおいては、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々の鏡像異性体、および、そのラセミ混合物またはその他の混合物の両方を含むことが意図されている。立体化学の判定方法、および、立体異性体の分離方法は技術分野において周知であり（Ｃｈａｐｔｅｒ  ４  ｏｆ“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１における考察を参照のこと）、例えば光学的に活性な出発材料からの合成またはラセミ形態の分割による。本発明の化合物の数種は、幾何学的異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得る。本発明は、抗増殖活性を有する光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびに、これらの混合物のすべてを含むと理解されるべきである。
【０１０３】
本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む本明細書に定義されている本発明の化合物を含む。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含むいずれかの同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含むいずれかの同位体形態であり得；ならびに、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含むいずれかの同位体形態であり得、他も同様である。
【０１０４】
一定の式Ｉの化合物は、例えば、水和物形態などの、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明は、抗増殖活性を有するこのような溶媒和形態のすべてを含むと理解されるべきである。
【０１０５】
一定の式Ｉの化合物は多形性を示し得、また、本発明は、抗増殖活性を有するこのような形態のすべてを含むこともまた理解されるべきである。
【０１０６】
式Ｉの化合物は多数の異なる互変異性形態で存在し得、式Ｉの化合物への言及は、このような形態のすべてを含む。疑義を避けるために明記すると、化合物が数々の互変異性形態の１種で存在することが可能である場合であって、１種のみが特定的に記載または示されている場合であっても、それにもかかわらず、すべての他の形態が式Ｉによって包含される。互変異性形態の例としては、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に記載）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／アシ−ニトロに見られる、ケト−、エノール−およびエノレート−形態が挙げられる。
【化１５】
2017537137.tif 000017
【０１０７】
アミン官能基を含有する式Ｉの化合物は、Ｎ−オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式Ｉの化合物に対する本明細書における言及はまた、Ｎ−オキシドをも含む。化合物が数々のアミン官能基を含有する場合、１個または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンのＮ−オキシドまたは窒素含有複素環の窒素原子である。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による対応するアミンの処理によって形成可能であり、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照のこと。より具体的には、Ｎ−オキシドはＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手法によって形成可能であり、ここでは、アミン化合物がｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤と反応される。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、ヒトまたは動物の身体中で分解して本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および／または薬物動態学的特性を変更するために用いられ得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性変性基が結合可能である好適な基または置換基を含有する場合に形成可能である。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成され得るインビボで開裂可能なエステル誘導体、および、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成され得るインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【０１０９】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能とされた場合、および、そのプロドラッグの開裂によりヒトまたは動物の身体の中において利用可能とされた場合に、本明細書中上記において定義されている式Ｉの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって生成される式Ｉの化合物を含み、また、前駆体化合物の新陳代謝によってヒトまたは動物の身体の中において生成される化合物を含み、すなわち、式Ｉの化合物は、合成的に生成された化合物または代謝的に生成された化合物であり得る。
【０１１０】
式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性および過度の毒性を伴うことなくヒトまたは動物の身体への投与に好適であると合理的な医学的な判断に基づくものである。
【０１１１】
プロドラッグの種々の形態が例えば以下の書面において記載されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；ａｎｄ
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０１１２】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体中で開裂して親酸を生成する薬学的に許容可能なエステルである。カルボキシに係る好適な薬学的に許容可能なエステルとしては、メチル、エチルおよびｔ−ブチルなどのＣ１〜６アルキルエステル；メトキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル；３−フタリジルエステル；シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル；ならびに、メトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステルが挙げられる。
【０１１３】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の身体中で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエステル形成基としては、リン酸塩エステルなどの無機エステル（ホスホロアミド酸環式エステルを含む）が挙げられる。ヒドロキシ基に係るさらなる好適な薬学的に許容可能なエステル形成供給としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルなどのＣ１〜１０アルカノイル基；フェニルアセチル基；エトキシカルボニルなどのＣ１〜１０アルコキシカルボニル基；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル；２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエーテル形成基としては、アセトキシメチルなどのα−アシルオキシアルキル基およびピバロイルオキシメチル基が挙げられる。
【０１１４】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミドであって、例えばアンモニアなどのアミン；メチルアミンなどのＣ１〜４アルキルアミン；ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミンなどの（Ｃ１〜４アルキル）２アミン；２−メトキシエチルアミンなどのＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルアミン；ベンジルアミンなどのフェニル−Ｃ１〜４アルキルアミン；および、グリシンなどのアミノ酸、または、そのエステルと共に形成されるアミドである。
【０１１５】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容可能なアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルなどのＣ１〜１０アルカノイル基、ならびに、フェニルアセチル基と共に形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
【０１１６】
式Ｉの化合物のインビボ効果は、式Ｉの化合物を投与した後にヒトまたは動物の身体中において形成される１種または複数種の代謝産物によって部分的に発揮され得る。本明細書中上記に記載されているとおり、式Ｉの化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の新陳代謝によって発揮され得る。
【０１１７】
本発明は、任意選択の、好ましいもしくは好適な特性によって、または、そうでなければ特定の実施形態によって本明細書において定義されているいずれかの化合物または特定の群の化合物に関連し得るが、本発明はまた、前記任意選択の、好ましいもしくは好適な特性または特定の実施形態を特定的に排除するいずれかの化合物または特定の群の化合物にも関連し得る。
【０１１８】
好適には、本発明からは本明細書において定義されている生物活性を有さないいずれかの個々の化合物が排除される。
【０１１９】
合成
本発明の化合物は、技術分野において公知であるいずれかの好適な技術によって調製されることが可能である。特定のこれらの化合物の調製プロセスは、添付の実施例においてさらに記載されている。
【０１２０】
本明細書に記載の合成方法の記載において、および、出発材料の調製に用いられるいずれかの言及されている合成方法においては、溶剤の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ手法を含む提示されている反応条件はすべて、当業者によって選択可能であることが理解されるべきである。
【０１２１】
分子の種々の部分に存在する官能基は、利用される試薬および反応条件に適合するものでなければならないことは有機合成の当業者に理解されている。
【０１２２】
本明細書に定義されているプロセスにおける本発明の化合物の合成の最中、または、一定の出発材料の合成の最中に、望ましくない反応を防ぐために一定の置換基を保護することが望ましい場合があることが認識されるであろう。熟練の化学者は、いつこのような保護が必要とされ、ならびに、どのようにこのような保護基を設け、その後除去するのかについて理解しているであろう。
【０１２３】
保護基の例については、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）といった、本主題に関連する多数の一般的なテキストの１つを参照のこと。保護基は、当該保護基の除去に適切であると文献に記載されているか、または、熟練の化学者に公知であるいずれかの簡便な方法により除去され得、このような方法は、保護基の除去に際して、分子中における他の基に対する影響が最低限となるように選択される。
【０１２４】
それ故、反応体が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかにおいて、基を保護することが望ましい場合がある。
【０１２５】
一例として、アミノまたはアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に係る脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に様々である。それ故、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基などのアシル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの好適な塩基、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムを伴う加水分解によって除去され得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理によって除去され得、および、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化によって、または、例えばホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）といったルイス酸による処理によって除去され得る。第１級アミノ基に係る好適な代替的な保護基は、例えば、例えばジメチルアミノプロピルアミンといったアルキルアミンまたはヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
【０１２６】
ヒドロキシ基に係る好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルといったアロイル基、または、例えばベンジルといったアリールメチル基である。上記の保護基に係る脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に様々であろう。それ故、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアなどの好適な塩基による加水分解によって除去され得る。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化により除去され得る。
【０１２７】
カルボキシ基に係る好適な保護基は例えば、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去され得るエステル化基、例えばメチルもしくはエチル基であり、または、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸といった酸による処理によって例えば除去され得る例えばｔ−ブチル基、または、例えばパラジウム炭素などの触媒による水素化によって除去され得る例えばベンジル基である。
【０１２８】
樹脂もまた保護基として用いられ得る。
【０１２９】
式Ｉの化合物の合成に採用される方法論は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、ならびに、これらに関連するいずれかの置換基の性質に応じて様々であろう。これらの調製に係る好適なプロセスは添付の実施例にさらに記載されている。
【０１３０】
一度式Ｉの化合物が本明細書に定義されているプロセスのいずれか１種によって合成されたら、次いで、これらのプロセスはさらに、以下の追加の：
（ｉ）存在するいずれかの保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換するステップ；
（ｉｉｉ）その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ；および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含み得る。
【０１３１】
上記（ｉｉ）の一例は、式Ｉの化合物が合成され、次いで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅの基の１つまたは複数がさらに反応してこの基の性質を変化させて、代わりの式Ｉの化合物をもたらし得る場合である。例えば、化合物が反応して、Ｒ１が水素以外の置換基に変換されることが可能である。
【０１３２】
得られる式Ｉの化合物は、技術分野において周知である技術を用いて単離および精製が可能である。
【０１３３】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、以下の
ａ）式Ａの化合物と：
【化１６】
2017537137.tif 000018
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＨＥＴは本明細書中上記に定義されているとおりであり、ならびに、ＬＧＡは好適な脱離基である）
式Ｂの化合物と：
【化１７】
2017537137.tif 000019
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびｃは本明細書中上記に定義されているとおりである）
を反応させるステップ；
ｂ）式Ｃの化合物と：
【化１８】
2017537137.tif 000020
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、ａおよびｃは本明細書中上記に定義されているとおりである）
式Ｄの化合物と：
Ｒ８Ｎ−Ｌ
式Ｄ
（式中、Ｒ８Ｎは本明細書中上記に定義されているとおりであり、および、Ｌは好適な脱離基（例えばハロ、ＯＭｓ、ヒドロキシル）である）
を反応させるステップ；
ｃ）式Ｅの化合物と：
【化１９】
2017537137.tif 000021
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、ａおよびｃは本明細書中上記に定義されているとおりであり、ならびに、ＬＧは好適な脱離基（例えばハロ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）である）
式Ｆの化合物と：
Ｒ８Ｃ−Ｑ
式Ｆ
（式中、Ｒ８Ｃは本明細書中上記に定義されているとおりであり、および、Ｑは好適なカップリング基（例えばアミノ、ヒドロキシル）である）
を反応させるステップ；
ｄ）式Ｇの化合物と：
【化２０】
2017537137.tif 000022
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、ｂおよびｃは本明細書に記載のとおりである）
式Ｈの化合物と：
Ｒ６Ｎ−Ｚ
式Ｈ
（式中、Ｒ６Ｎは本明細書中上記に定義されているとおりであり、および、Ｚは好適な脱離基（例えばハロ、ＯＭｓ、ヒドロキシル）である）
を反応させるステップ；
ｅ）式Ｊの化合物と：
【化２１】
2017537137.tif 000023
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびｃは本明細書において定義されており、Ｈはハロであり、および、ＹはＮＨＲ６ＮまたはＯＨであり、ならびに、式中、Ｒ６Ｎは本明細書中上記に定義されているとおりである）
式Ｋの化合物と：
Ｒ７ｃ−Ｐ
式Ｋ
（式中、Ｒ７ｃは請求項１に定義されているとおりであり、および、Ｐは、Ｈ２ＮＣ（ＮＨ）−またはＨ２ＮＣ（Ｏ）−である）
を反応させるステップ
のいずれかを含み；ならびに
任意選択により、その後、および、必要に応じて：
ｉ）存在するいずれかの保護基を除去するステップ；
ｉｉ）式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換するステップ；および／または
ｉｉｉ）その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法によって合成され得る。
【０１３４】
生物活性
添付の実施例の章に記載のＰＡＲＧ酵素および細胞アッセイを用いて、本発明の化合物の薬理学的効果を計測し得る。
【０１３５】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は構造の変化に伴って様々であるが、想定されるとおり、本発明の化合物は、これらのＰＡＲＧアッセイにおいて活性であることが見出された。
【０１３６】
一般的に、本発明の化合物は本明細書に記載のＰＡＲＧ酵素アッセイにおいて１μＭまたはそれ未満のＩＣ５０を示し、好ましい本発明の化合物は５００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０を示し、最も好ましい本発明の化合物は２００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０を示す。
【０１３７】
実施例の章に記載のＰＡＲＧ細胞アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、好適には５μＭ未満の活性を有し、好ましい化合物は１μＭまたはそれ未満の活性を示す。
【０１３８】
医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に含む医薬組成物が提供されている。
【０１３９】
本発明の組成物は、経口用途（例えば錠剤、舐剤、硬質または軟質カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局部的用途（例えばクリーム、軟膏剤、ゲル、水性もしくは油性溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細な粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば微細な粉末として）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の無菌水性または油性溶液として、または、肛門直腸投薬用の座薬として）に好適な形態であり得る。
【０１４０】
本発明の組成物は、技術分野において周知である従来の薬学賦形物を用いる従来の手法によって入手され得る。それ故、経口用途が意図される組成物は、例えば、１種または複数種の着色剤、甘味剤、香料および／または防腐剤を含有していてもよい。
【０１４１】
治療における使用に係る本発明の化合物の有効量は、本明細書において言及されている増殖症の処置もしくは予防、進行の遅延化、および／または、この状態に関連する症状の軽減に十分である量である。
【０１４２】
１種または複数種の賦形物と組み合わされて単一の剤形をもたらす活性処方成分の量は、処置される個体および特定の投与経路に応じて必然的に様々であろう。例えば、ヒトに対する経口投与が意図されている配合物は一般に、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで様々であり得る適切で簡便な量の賦形物と一緒に組成された、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性薬剤（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０１４３】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための１回の投与量は、製剤に係る周知の原則に従って、動物または患者の状態の性質および重症度、齢数ならびに性別、ならびに、投与経路に応じて様々であることは自然であろう。
【０１４４】
治療目的または予防目的での本発明の化合物の使用において、本発明の化合物は一般的に、１日の投与量が、例えば、体重を基準として０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲内（必要に応じて複数回の投与量で投与される）とされるよう投与されることとなる。一般的に、非経口経路が採用される場合には、低投与量で投与されることとなる。それ故、例えば、静脈内または腹腔内投与については、例えば、体重基準で０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が一般に用いられることとなる。同様に、吸入による投与については、例えば、体重基準で０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が用いられることとなる。経口投与もまた特に錠剤形態で好適であり得る。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０１４５】
治療的使用および用途
本発明は、ＰＡＲＧの阻害剤として機能する化合物を提供する。
【０１４６】
従って、本発明は、インビトロまたはインビボでＰＡＲＧ酵素活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【０１４７】
本発明はまた、インビトロまたはインビボでＰＡＲＰ１またはＡＲＨ３酵素活性と比してＰＡＲＧ酵素活性を選択的に阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【０１４８】
本発明はまた、ＰＡＲＧ活性が関連する疾病または障害の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１４９】
本発明は、インビトロまたはインビボでの細胞増殖を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【０１５０】
本発明は、増殖性疾患の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１５１】
本発明は、癌の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１５２】
本発明は、治療において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。
【０１５３】
本発明は、増殖症の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。
【０１５４】
本発明は、癌の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
【０１５５】
本発明は、ＰＡＲＧ酵素活性の阻害において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１５６】
本発明は、ＰＡＲＧ活性が関連する疾病または障害の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１５７】
本発明は、増殖症の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５８】
本発明は、癌の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品は、ヒトの癌の処置に使用されるためのものである。
【０１５９】
本発明は、ＰＡＲＧ酵素活性を阻害するための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６０】
本発明は、ＰＡＲＰ１またはＡＲＨ３酵素活性と比したＰＡＲＧ酵素活性の選択的阻害のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６１】
本発明は、ＰＡＲＧ活性が関連する疾病または障害を処置するための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６２】
「増殖性疾患」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、インビトロまたはインビボでの新生物形成性または過形成性の増殖などの、望まれていない過剰または異常な細胞の望ましくないまたは非制御の細胞増殖に関する。これらに限定されないが、増殖症の例としては、悪性の新生物および腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば、結合組織のもの）およびアテローム動脈硬化を、特にこれらに限定されないが含む前悪性および悪性細胞増殖が挙げられる。特にこれらに限定されないが、肺、大腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳および皮膚を含む、任意のタイプの細胞が処置され得る。
【０１６３】
本発明の化合物の抗増殖効果は、ヒト癌の処置（ＰＡＲＧ酵素活性の阻害のため）における特定の用途を有する。
【０１６４】
抗癌効果は、特にこれらに限定されないが、細胞増殖の調整、血管形成（新生血管の形成）の阻害、転移（起点からの腫瘍の拡散）の阻害、浸潤（近接する正常な構造への腫瘍細胞の拡散）の阻害、または、アポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含む１つまたは複数のメカニズムを介して生じ得る。
【０１６５】
本発明の特定の実施形態において、処置されるべき増殖症は癌である。
【０１６６】
投与経路
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用部位で）のいずれかの簡便な投与経路によって対象に投与され得る。
【０１６７】
投与経路としては、これらに限定されないが、経口（例えば、摂取による）；頬腔内；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、経鼻スプレー）；経眼（例えば、点眼薬によるもの）；経肺（例えば、例えば口または鼻を介した例えばエアロゾルを用いる吸入または吹送治療によるもの）；直腸（例えば、座薬または浣腸によるもの）；経膣（例えば、腟坐薬によるもの）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、関節内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および腸内を含む注射による非経口経路；例えば皮下または筋肉内といった持効性製剤またはレザバーの移植による非経口経路が挙げられる。
【０１６８】
併用治療
本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、単独の治療として適用されても、または、本発明の化合物に追加して、従来の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの１つまたは複数を含んでいてもよい。
（ｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどのゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびに、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびに、ポロキナーゼ阻害剤）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの内科腫瘍学において用いられる他の抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびこれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして）、および、フィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの細胞分裂阻害薬；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際公開第０１／９４３４１号パンフレット）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダスチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）およびボスニチブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば抗−ｅｒｂＢ２抗体トラツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗−ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、および、Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９）により開示されているいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体が挙げられ；このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）が挙げられ；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、ならびに、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制剤［例えば抗血管性内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびに、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシニチブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号パンフレット中の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第９７／２２５９６号パンフレット、国際公開第９７／３００３５号パンフレット、国際公開第９７／３２８５６号パンフレットおよび国際公開第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物、ならびに、他のメカニズムによって作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレスタチンＡ４などの血管損傷剤、および、国際公開第９９／０２１６６号パンフレット、国際公開第００／４０５２９号パンフレット、国際公開第００／４１６６９号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第０１／９２２２４号パンフレット、国際公開第０２／０４４３４号パンフレットおよび国際公開第０２／０８２１３号パンフレット；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの例えば上記に列挙されている標的に指向されるものといったアンチセンス治療；
（ｉｘ）例えば異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ（異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ（シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を用いるものなど）など）、および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ（多薬剤耐性遺伝子治療など）；ならびに
（ｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ（インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを伴う形質移入など）、Ｔ細胞アネルジーを低減させるアプローチ、サイトカイン−形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン−形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０１６９】
特定の実施形態において、本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、本発明の化合物に追加して、従来の手術または放射線療法または化学療法を含み得る。
【０１７０】
このような複合処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置に係る個々のコンポーネントの同時投薬、逐次投与または分割投薬により達成され得る。このような併用生成物は、本明細書に既述の投与量範囲内の本発明の化合物と他の承認された投与量範囲内の薬学的に活性な薬剤とを採用する。
【０１７１】
本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、他の抗腫瘍剤を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）の処置における使用のための併用が提供されている。
【０１７２】
本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、本明細書において上記に列挙されている抗腫瘍剤のいずれか１種を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）などの増殖症の処置における使用のための併用が提供されている。
【０１７３】
本発明のさらなる態様においては、本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される他の抗腫瘍剤との併用による、癌の処置における使用のための本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。
【０１７４】
本明細書において、「併用」という用語が用いられる場合、これは同時、分割または逐次投与を指すと理解されるべきである。本発明の一態様において、「併用」とは、同時投与を指す。本発明の他の態様において、「併用」とは、分割投与を指す。本発明のさらなる態様において、「併用」とは、逐次投与を指す。投与が逐次または分割で行われる場合、第２のコンポーネントの投与における遅延は、併用の有益な効果を損ねるようなものであってはならない。
【０１７５】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアを伴って、抗腫瘍剤（本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される）との組み合わせで含む医薬組成物が提供されている。
【実施例】
【０１７６】
材料、器具および一般実験の詳細
一般実験
フラッシュクロマトグラフィは、予め充填されたシリカゲルカートリッジ（ＫＰ−Ｓｉｌ  ＳＮＡＰ，Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｅｎｇｏｅｄ  ＵＫまたはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ，Ｉｓｃｏ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィを、０．２５ｍｍの厚さにＭｅｒｃｋ製Ｔｙｐｅ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルでコートした５×１０ｃｍのプレートで実施した。商業的な供給元から入手したすべての試薬はさらに精製することなく用いた。無水溶剤はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．またはＦｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．から入手し、さらに乾燥させることなく用いた。ＨＰＬＣグレードの溶剤はＦｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．またはＲｏｍｉｌ  Ｌｔｄ．から入手した。
【０１７７】
すべての化合物は、別段の定めがある場合を除き、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの両方の試験による判定で、＞９０％の純度であった。ＣｌまたはＢｒが存在していた場合、予期される同位体分布パターンが観察された。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ
プロトン（１Ｈ）ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚもしくは４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ分光計またはＥＣＸ  ３００ＭＨｚもしくはＥＣＸ  ４００ＭＨｚ  ＪＥＯＬ分光計で記録した。溶液は、典型的に重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中に調製し、化学シフトは、内標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または重水素化溶剤を基準とした。１Ｈ  ＮＭＲデータは、化学シフト（δ）、インテグレーション（例えば１Ｈ）、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広項；ｄｄ、二重項の二重項等）およびＨｚでの結合定数（Ｊ）（ａｐｐ．は、拡幅されたシグナルにおける明らかなカップリングを意味する）を示して報告されている。重水素化溶剤は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＧｏｓｓまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手した。
【０１７９】
分析的ＬＣ−ＭＳ。
ＬＣ−ＭＳ分析は、以下の方法の１つを用いて行った（表２に示されている）：
【０１８０】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μＭカラム（２．１×５０ｍｍ）およびＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）を備えつけた。正および負の質量イオン検出を、Ｗａｔｅｒｓ製のＳＱＤ検出器を用いて行った。分析は、以下に詳述されている酸性または塩基性の緩衝溶剤および勾配で行った。
低ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ＋ギ酸０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋ギ酸０．１％
高ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋１０ｍＭアンモニウム水素カーボネート＋アンモニア溶液０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋アンモニア溶液０．１％
勾配：
【０１８１】
【表１】
2017537137.tif 000024
【０１８２】
ＬＣ−ＭＳ法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ  ＺＱＤ（ＥＳＩ）ＵＰＬＣシステムに、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、２．５μｍまたは同等およびＵＶダイオードアレイ検出（２１５〜３５０ｎｍ）を備え付けた。
低ｐＨ：
溶剤Ａ−ＭｅＣＮ
溶剤Ｂ−ギ酸０．１％（ｐＨ３）
高ｐＨ：
溶剤Ａ−ＭｅＣＮ
溶剤Ｂ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ１０）
勾配：
【０１８３】
【表２】
2017537137.tif 000025
【０１８４】
ＬＣ−ＭＳ法Ｃ
Ｗａｔｅｒｓ製のＸ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８：５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍカラム、ＵＶダイオードアレイ検出（２１４〜３５０ｎｍ）
高ｐＨ：
溶剤Ａ−水（０．０１ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）
溶剤Ｂ−ＭｅＣＮ
勾配：
【０１８５】
【表３】
2017537137.tif 000026
【０１８６】
分取ＨＰＬＣ
いくつかの化合物を、以下のシステムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｗａｔｅｒｓ製のＸＢｒｉｄｇｅ  ５μｍ  Ｃ１８、１００ｍｍ×１９ｍｍ（内径）カラムを含むＷａｔｅｒｓ製のＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳ自動精製システムであって、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）を行いながら２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で操作し、正および負の質量イオン検出の両方を用いて質量に従って回収した。
【０１８７】
精製は、適切な酸性または塩基性の緩衝溶剤系を用いて行った。この系における化合物の滞留時間を、３０〜５０μＬのテスト注入および標準勾配を用いてルーチン的に評価し、次いで、観察された滞留時間に基づいて、以下に詳述した適切に選択したフォーカス勾配を用いて精製した。
低ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ＋ギ酸０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋ギ酸０．１％
高ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ＋アンモニア溶液０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋アンモニア溶液０．１％
標準勾配：
【０１８８】
【表４】
2017537137.tif 000027
【０１８９】
フォーカス勾配：
【０１９０】
【表５】
2017537137.tif 000028
【０１９１】
Ｇｉｌｓｏｎ−ＧＸ２８１自動精製システムは、Ｗａｔｅｒｓ製のＸＢｒｉｄｇｅ  ５μｍ  Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ（内径）またはＷａｔｅｒｓ製のＸＳｅｌｅｃｔ５μｍ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×１９ｍｍ（内径）を含んでおり、ＵＶ検出（２１４ｎｍ、２５４ｎｍ）を行いながら２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で操作した。精製は、適切な塩基性緩衝溶剤系を用いて行った。この系における化合物の滞留時間を、標準勾配として分析的ＬＣ−ＭＳテストを用いてルーチン的に評価し、次いで、観察された滞留時間に基づいて、以下に詳述した適切に選択したフォーカス勾配を用いて精製した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製のＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８：１００ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ
移動相：Ａ：水（０．０５％アンモニア）Ｂ２：メタノール
フォーカス勾配：
【０１９２】
【表６】
2017537137.tif 000029
【０１９３】
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製のＸ−Ｓｅｌｅｃｔ  ５μｍ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×１９ｍｍ
移動相：Ａ：水（０．０５％アンモニア）Ｂ２：メタノール
フォーカス勾配：
【０１９４】
【表７】
2017537137.tif 000030
【０１９５】
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製のＸ−Ｓｅｌｅｃｔ  ５μｍ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×１９ｍｍ
移動相：Ａ：水（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ１：アセトニトリル
フォーカス勾配：
【０１９６】
【表８】
2017537137.tif 000031
【０１９７】
一般反応スキーム
【化２２】
2017537137.tif 000032
【化２３】
2017537137.tif 000033
【化２４】
2017537137.tif 000034
【化２５】
2017537137.tif 000035
【化２６】
2017537137.tif 000036
【化２７】
2017537137.tif 000037
【化２８】
2017537137.tif 000038
【化２９】
2017537137.tif 000039
【化３０】
2017537137.tif 000040
【化３１】
2017537137.tif 000041
【０１９８】
一般的な方法
１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド
【化３２】
2017537137.tif 000042
１−メチルシクロプロパンカルボン酸（７３．３ｇ、０．７３ｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２２１．７ｇ、０．８１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４８．１ｇ、１．４６ｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３３０ｍＬ）中で撹拌し、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により除去し、相を分離した。水性層を酢酸エチル（２×７５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄い茶色の固体（８８ｇ）を得た。固体を１，４−ジオキサン（２９５ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｍ塩酸（３６６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、混合物をメタノール／氷浴中で１５分間冷却した。沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテル（２×２２０ｍＬ）で洗浄し、その後、１０分間フィルタケーキを乾燥させて、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドを、光沢を有する白色の固体（４０．５ｇ、０．３８ｍｏｌ、５１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（ｓ，３Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５１（ｍ，２Ｈ）
【０１９９】
スキーム１に関連する基本手順：
中間体Ｓ１−Ａ１  １，３−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３】
2017537137.tif 000043
ベンゾイレン尿素（２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中の懸濁液を炭酸カリウム（８．５ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温で、３０分間撹拌した。次いで、この溶液をヨードメタン（２．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、次いで、水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。有機層を抽出し、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１，３−ジメチルキナゾリン−２，４−ジオン（０．９６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）
【０２００】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０２０１】
中間体Ｓ１−Ａ２  １，３−ジエチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４】
2017537137.tif 000044
ベンゾイレン尿素およびヨードエタンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０２】
中間体Ｓ１−Ａ３  １，３−ビス［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−２，４−ジオン
【化３５】
2017537137.tif 000045
ベンゾイレン尿素および４−（ブロモメチル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）
【０２０３】
中間体Ｓ１−Ｂ１  １，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル
【化３６】
2017537137.tif 000046
クロロスルホン酸（１．６８ｍＬ、２５．２４ｍｍｏｌ）を、５〜１０℃に冷却した撹拌している１，３−ジメチルキナゾリン−２，４−ジオン（９６０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）に数回に分けて添加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、粉砕した氷に注ぎ入れたところ、オフホワイトの沈殿物が形成した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル（０．９８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）
【０２０４】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０２０５】
中間体Ｓ１−Ｂ２  ２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル
【化３７】
2017537137.tif 000047
ベンゾイレン尿素およびクロロスルホン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３１（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０６】
中間体Ｓ１−Ｂ３  １，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル
【化３８】
2017537137.tif 000048
１，３−ジエチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよびクロロスルホン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，６Ｈ）
【０２０７】
中間体Ｓ１−Ｂ４  １，３−ビス［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル
【化３９】
2017537137.tif 000049
ＤＣＭ中の１，３−ビス［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−２，４−ジオンおよびクロロスルホン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
【０２０８】
スキーム２に関連する基本手順：
中間体Ｓ２−Ａ１  ３−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【化４０】
2017537137.tif 000050
２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５ｇ、０．１０ｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（２１ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の溶液を１３５〜１４５℃で一晩加熱した。反応はＬＣにより３０％の出発材料を示したため、１，１−カルボニルジイミダゾール（１４ｇ、０．０８６ｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物を１４０℃で一晩加熱した。反応は完全な転換を示したため、冷却し、氷／水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、生成物を水で洗浄した。固体を真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥させて、３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５．８ｇ、０．０９０ｍｏｌ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）
【０２０９】
中間体Ｓ２−Ａ２  ３−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【化４１】
2017537137.tif 000051
エチルイソシアネート（１．２７ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）をアントラニル酸（２．０ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を７０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いでＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を添加し、混合物を７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（４０ｍＬ）を添加したところ、白色の沈殿物が形成した。固体をろ過し、真空オーブン中で乾燥させて、３−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２．２２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１０】
中間体Ｓ２−Ｂ１  ３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル
【化４２】
2017537137.tif 000052
３−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を、冷却して温度を＜２０℃に維持しながら、クロロスルホン酸（６０ｍＬ、０．９ｍｏｌ）に数回に分けて添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、冷ました。反応混合物を氷（５００ｍＬ）に３０分間かけて注意深く添加した。得られた沈殿物を３０分間撹拌し、ろ過により回収し、水で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル（２３ｇ、０．０８４ｍｏｌ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）
【０２１１】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０２１２】
中間体Ｓ２−Ｂ２  ３−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル
【化４３】
2017537137.tif 000053
３−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびクロロスルホン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１３】
実施例７  ３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４】
2017537137.tif 000054
３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル（１２ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（５．１６ｇ、４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中に２０℃でスラリー化した。トリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加したところ、これは発熱性であり、温度を３４℃に昇温させた。反応が冷めるに伴って、沈殿物が形成した。２時間撹拌した後、ＨＰＬＣにより反応は完了していた。１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を添加し、２５分間撹拌した。生成物を２相系混合物からろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１２．０３ｇ、０．０３９ｍｏｌ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２１４】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０２１５】
実施例６  ３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５】
2017537137.tif 000055
３−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニルおよび１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１４．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）
【０２１６】
中間体Ｓ２−Ｃ３  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−スルホンアミド
【化４６】
2017537137.tif 000056
１−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−塩化スルホニル（エナミン）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．００（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．３７（ｍ，２Ｈ）
【０２１７】
中間体Ｓ２−Ｄ１  Ｎ−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）スルホニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）アセトアミド
【化４７】
2017537137.tif 000057
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中にスラリー化し、４−ジメチルアミノピリジン（４３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。無水酢酸（３３．６ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、得られた高粘度のスラリーを周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。固体をコニカルフラスコに移し、水（４０ｍＬ）中に６０℃で２時間かけてスラリー化した。スラリーを３５℃に冷却し、ろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、Ｎ−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）スルホニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）アセトアミド（１０．４ｇ、０．０３０ｍｏｌ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９７（ｍ，２Ｈ）
【０２１８】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０２１９】
中間体Ｓ２−Ｄ２  Ｎ−（（３−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）スルホニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）アセトアミド
【化４８】
2017537137.tif 000058
３−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび無水酢酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，２Ｈ）
【０２２０】
中間体Ｓ２−Ｄ３  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド
【化４９】
2017537137.tif 000059
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（中間体Ｓ４−Ｃ６）および無水酢酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ）
【０２２１】
スキーム３に関連する基本手順：
中間体Ｓ３−Ａ  １−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化５０】
2017537137.tif 000060
シアン酸ナトリウム（３０．１５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を、Ｎ−メチルアントラニル酸（５０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）の水（１．７５Ｌ）および酢酸（３．３ｍＬ）中のスラリーに添加した。反応混合物を５０℃に１時間かけて加熱した。溶液を、水酸化ナトリウムを添加することによりゆっくりと塩基性化した（発熱）。得られた溶液を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿物をろ過により回収した。固体を沸騰している水（２００ｍＬ）中に溶解させ、濃硫酸でｐＨ２に酸性化した。スラリーを室温に冷却し、ろ過した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５３ｇ、０．３０ｍｏｌ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）
【０２２２】
中間体Ｓ３−Ｂ  １−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル
【化５１】
2017537137.tif 000061
１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２５ｇ、０．１４２ｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（１２５ｍＬ、１．８８ｍｏｌ）に５０℃で数回に分けて添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌し、次いで、冷ました。反応混合物を、温度を＜２０℃に維持しながら氷／水（１．５Ｌ）に注意深く添加した。得られた沈殿物をろ過により回収し、開放雰囲気中で乾燥させて、１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニルを白色の粉末（４４ｇ、０．１６ｍｏｌ、１１３％−水を含有する）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２３】
実施例１９  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド
【化５２】
2017537137.tif 000062
トリエチルアミン（８．１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル（１１．３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（４．３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて数回に分けて添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了していることが示された。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎいれ、ろ過して、所望の生成物１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１０．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．６４−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２２４】
スキーム４に関連する基本手順：
中間体Ｓ４−Ａ  ２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル
【化５３】
2017537137.tif 000063
イサト酸無水物（６０ｇ、０．３６８ｍｏｌ）を撹拌しているクロロスルホン酸（１００ｍＬ、１．５１ｍｏｌ）に、室温で数回に分けて添加し、混合物を５０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷／水中に滴下した。析出した固体をろ過し、乾燥させて、２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル（７４ｇ、０．２８３ｍｏｌ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２５】
中間体Ｓ４−Ｂ１  ２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
【化５４】
2017537137.tif 000064
化合物２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル（１０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液を、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（４．１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）で処理し、氷／ＭｅＯＨ浴中で−１０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．５１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（８．４５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加し、続いて、トリエチルアミン（１１．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２０ｇ、溶離液：石油エーテル中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ））により精製して、２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド（４．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２９（ｍ，２Ｈ）
【０２２６】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０２２７】
中間体Ｓ４−Ｂ２  ２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド
【化５５】
2017537137.tif 000065
２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよび（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）アミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．７９−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．４４（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
中間体Ｓ４−Ｂ３  ２−アミノ−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−５−［（１−エチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミド
【化５６】
2017537137.tif 000066
２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよび（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メタンアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．７９−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４３（ｍ，２Ｈ）
【０２２９】
中間体Ｓ４−Ｂ４  ２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド
【化５７】
2017537137.tif 000067
２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよび（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタンアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．４２（ｍ，２Ｈ）
【０２３０】
中間体Ｓ４−Ｂ５  ２−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミド
【化５８】
2017537137.tif 000068
２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよび硫酸水素アミノアセトニトリルから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），０．８１−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４５（ｍ，２Ｈ）
【０２３１】
中間体Ｓ４−Ｂ６  ２−アミノ−５−［（１−シアノシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド
【化５９】
2017537137.tif 000069
２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリドおよび（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）アミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２３２】
中間体Ｓ４−Ｂ７  ２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミド
【化６０】
2017537137.tif 000070
２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよびシクロピロピルアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５１（ｍ，４Ｈ），０．３７−０．２８（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
中間体Ｓ４−Ｂ８  ２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミド
【化６１】
2017537137.tif 000071
７−フルオロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリドおよびメチルアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５３−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３２（ｍ，２Ｈ）
【０２３４】
中間体Ｓ４−Ｃ１  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化６２】
2017537137.tif 000072
トリホスゲン（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を化合物２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド（４．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加し、得られた混合物を１．５時間かけて室温に温めた。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で失活させ、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、これを冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ３に）で酸性化した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（５．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．７−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．４６（ｍ，２Ｈ）
【０２３５】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０２３６】
実施例２２１  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化６３】
2017537137.tif 000073
２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０２３７】
中間体Ｓ４−Ｃ３  ３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化６４】
2017537137.tif 000074
２−アミノ−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２３８】
実施例２２０  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化６５】
2017537137.tif 000075
２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３１（ｍ，２Ｈ）
【０２３９】
実施例２２２  ３−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化６６】
2017537137.tif 000076
２−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、ｐＨを監視しながら飽和水性ＮａＨＣＯ３を１５分間かけて滴下した。ｐＨ８で沈殿物が形成した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させて所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２４０】
実施例２２８  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化６７】
2017537137.tif 000077
２−アミノ−５−［（１−シアノシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ）
【０２４１】
実施例２４０  ３−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化６８】
2017537137.tif 000078
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２４２】
実施例２１１  ７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化６９】
2017537137.tif 000079
２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製した。
【０２４３】
実施例２２３  ２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化７０】
2017537137.tif 000080
２−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製した。ニトリルの加水分解が、中間体Ｓ４−Ｃ１に記載のとおり用いた後処理の最中に生じた。
【０２４４】
中間体Ｓ４−Ｄ１  ２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
【化７１】
2017537137.tif 000081
Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミン（１．２９ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を、７−フルオロイサト酸無水物（２．００ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、４０℃で１時間加熱した。溶剤を減圧中で除去し、撹拌しながら３０分間かけて粗生成物をエーテル（４０ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、固体をろ過し、フィルタケーキをエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄して、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド（２．３７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
【０２４５】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２４６】
中間体Ｓ４−Ｄ２  ２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化７２】
2017537137.tif 000082
ＤＣＭ中において７−フルオロイサト酸無水物およびメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）から調製し、周囲温度で２時間撹拌した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４７】
中間体Ｓ４−Ｄ３  ２−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
【化７３】
2017537137.tif 000083
イサト酸無水物およびＣ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンから調製し、５０℃で３時間加熱した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
【０２４８】
中間体Ｓ４−Ｄ４  ２−アミノ−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド
【化７４】
2017537137.tif 000084
イサト酸無水物および（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタンアミンから調製し、５０℃で３時間撹拌した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．８１ｍｉｎ，［Ｍ−Ｈ］−  ２４６．１，純度１００％
【０２４９】
中間体Ｓ４−Ｄ５  ２−アミノ−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド
【化７５】
2017537137.tif 000085
イサト酸無水物および（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）アミンから調製し、周囲温度で一晩撹拌した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，３Ｈ）
【０２５０】
中間体Ｓ４−Ｅ１  ７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【化７６】
2017537137.tif 000086
トリホスゲン（５６４．６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（８００．ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の添加により失活させ、周囲温度で一晩撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、得られた懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。フィルタケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（５１２．１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）
【０２５１】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２５２】
中間体Ｓ４−Ｅ２  ７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【化７７】
2017537137.tif 000087
ＴＨＦ中において２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製し、周囲温度で１時間後、トリエチルアミン（１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）
【０２５３】
中間体Ｓ４−Ｅ３  ３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【化７８】
2017537137.tif 000088
ＴＨＦ中において２−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製し、周囲温度で一晩撹拌した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
【０２５４】
中間体Ｓ４−Ｅ４  ３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【化７９】
2017537137.tif 000089
ＴＨＦ中において２−アミノ−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製し、周囲温度で一晩撹拌した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．８３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７４．１，純度８７％
【０２５５】
中間体Ｓ４−Ｅ５  ３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【化８０】
2017537137.tif 000090
ＴＨＦ中において２−アミノ−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンズアミドおよびトリホスゲンから調製し、周囲温度で一晩撹拌した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０２５６】
中間体Ｓ４−Ｅ６  ７−フルオロ−１，３−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化８１】
2017537137.tif 000091
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（１１３．３１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を７−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（５００．ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．１８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。水性後処理の後、所望の生成物７−フルオロ−１，３−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン（４７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、８８％）を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）
【０２５７】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２５８】
中間体Ｓ４−Ｅ７  １−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］キナゾリン−２，４−ジオン
【化８２】
2017537137.tif 000092
３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）およびヨードメタンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，７．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０２５９】
中間体Ｓ４−Ｆ１
【化８３】
2017537137.tif 000093
７−フルオロ−１，３−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン（４００．ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸（３．ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）中の溶液を、６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を氷（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた懸濁液をろ過した。フィルタ−ケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物７−フルオロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（５７０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）
【０２６０】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２６１】
中間体Ｓ４−Ｆ２  ７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニル
【化８４】
2017537137.tif 000094
７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびクロロスルホン酸から調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．８４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３．０，純度９０％
【０２６２】
中間体１Ａ  １−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル
【化８５】
2017537137.tif 000095
ステップ１
３−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（８４６．７５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、５−（クロロメチル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾールヒドロクロリド（１．０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた沈殿物を減圧ろ過により回収して、１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン（１．３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，７．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
【０２６３】
ステップ２
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン（１．２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（３．９８ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）に数回に分けて添加し、反応混合物を６０℃に一晩加熱した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、これを氷／水およびＤＣＭの１：１  ｖ／ｖ撹拌混合物に滴下した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、塩水で洗浄し、疎水性フリットに通し、次いで、乾燥するまで濃縮した。生成物を４０℃で１時間真空オーブン中において乾燥させ、さらに精製することなく用いた（１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（１．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、９６％））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
【０２６４】
方法１：スルホンアミド形成
【化８６】
2017537137.tif 000096
ＤＣＭ中のキナゾリンジオン塩化スルホニル誘導体（１当量）、アミン（２〜３当量）およびトリエチルアミン（２〜３当量）を周囲温度で撹拌し、ＬＣＭＳにより監視した；反応時間は１時間〜一晩で様々であった。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌し、次いで、疎水性フリットを通してろ過し、有機層を乾燥するまで濃縮した。あるいは、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物を得た。実施例５および２０４については、トリエチルアミンを添加せず、ピリジンを用いた。
【０２６５】
以下の中間体を方法１を用いて調製した。
【０２６６】
実施例３８４  ７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化８７】
2017537137.tif 000097
７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニル、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよびトリエチルアミンの代わりにジイソプロピルアミンから調製した。
【０２６７】
中間体Ｓ４−Ｇ２  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化８８】
2017537137.tif 000098
７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニル、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリドおよびピリジン（５ｍＬ）（ＤＣＭおよびトリエチルアミンの代わり）から調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．６０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．１，純度＞９５％
【０２６８】
方法２：ワンポット塩化スルホニル形成／スルホンアミド合成
【化８９】
2017537137.tif 000099
ステップ１
クロロスルホン酸（２０当量）中のキナゾリンジオン中間体（１当量）を６０℃で３時間加熱した。撹拌しながら、冷却した反応混合物を粉砕した氷（約５０ｍＬの水）に添加し、一度添加が完了したら、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮した。
【０２６９】
ステップ２
粗塩化スルホニルをＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、アミン（１．５〜３当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィにより精製して所望の生成物を得た。これを用いて、実施例２６０および２６１を調製した。
【０２７０】
方法２を用いて以下の中間体を調製した。
【０２７１】
実施例３３６  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化９０】
2017537137.tif 000100
３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびクロロスルホン酸から調製した。次いで、中間体塩化スルホニル、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリドおよびピリジン（５ｍＬ）を４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＦの代わりに用いた。
【０２７２】
中間体Ｓ４−Ｇ４  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化９１】
2017537137.tif 000101
３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびクロロスルホン酸から調製した。次いで、中間体塩化スルホニル、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリドおよびピリジン（５ｍＬ）を、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＦの代わりに用いた。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．１，純度＞９５％
【０２７３】
中間体Ｓ４−Ｈ１  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド
【化９２】
2017537137.tif 000102
塩化アセチル（０．３６ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１．ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、最低量のＤＭＦ中に粗生成物を得た。水を添加したところ、沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、収率Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（０．７２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，１Ｈ）
【０２７４】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２７５】
中間体Ｓ４−Ｈ２  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド
【化９３】
2017537137.tif 000103
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、塩化アセチルおよび炭酸カリウムから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）
【０２７６】
中間体Ｓ４−Ｈ３  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド
【化９４】
2017537137.tif 000104
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、塩化アセチルおよび炭酸カリウムから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．８２（ｍ，４Ｈ）
【０２７７】
方法３：ピラゾールアルキル化
【化９５】
2017537137.tif 000105
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド（実施例１８３）（１当量）および水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（２．２当量）のＤＭＦ中の溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。臭化アルキル（１当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で１〜２時間撹拌した。反応混合物に、水（１ｍＬ）、続いて、２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を注意深く添加した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌し、次いで、疎水性フリットに通した。水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機相を減圧中で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物を得た。
【０２７８】
キナゾリンジオンのアルキル化
【化９６】
2017537137.tif 000106
方法Ａ１
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ２−Ｄ１〜Ｓ２−Ｄ３、Ｓ４−Ｃ１、Ｓ４−Ｃ４、Ｓ４−Ｃ７およびＳ４−Ｈ１）（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１．２〜１．５当量）（メシレートを用いた場合、ＮａＩ（０．２当量）を添加した）を周囲温度で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳにより反応の完了が示された場合、より短時間）。
【０２７９】
実施例３４４〜３４７、３５５〜３５９、３７８および３７９を炭酸カリウム（４当量）を用いて調製した。
【０２８０】
Ｎ−アシルスルホンアミド中間体を用いる場合；一度アルキル化が完了したら、炭酸カリウム（１当量）およびＭｅＯＨを添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。あるいは、５００μＬの濃アンモニアを添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。
【０２８１】
方法Ａ２
キナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ２−Ｄ１、Ｓ２−Ｄ２、Ｓ３−Ｃ、Ｓ４−Ｃ１〜Ｓ４−Ｃ５およびＳ４−Ｈ１）（１当量）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２当量）、アルキルアルコール（２当量）、ＰＳ−ＰＰｈ３（２当量）およびＤＭＦをＲＴまたは５０℃で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳにより反応の完了が示された場合、より短時間）。
【０２８２】
実施例３４１および３４２については、反応を１００℃で加熱した。
【０２８３】
Ｎ−アシルスルホンアミド中間体を用いる場合；一度アルキル化が完了したら、反応混合物をフリットを通してろ過し、次いで、炭酸カリウム（１当量）およびＭｅＯＨをろ液に添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。あるいは、５００μＬの濃アンモニアを添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。
【０２８４】
方法Ａ３
ＤＭＦ中の１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（中間体Ｓ３−Ｃ）（１当量）、水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（１．１当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１．１当量）、（メシレートを用いた場合、ＮａＩ（０．２当量を添加した）を周囲温度で１６時間撹拌した（ＬＣＭＳにより反応の完了が示された場合、より短時間）。
【０２８５】
方法Ａ４
塩化メタンスルホニル（１．５当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）をアルコール（１．５当量）のＴＨＦ中の溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。炭酸セシウム（１．５当量）およびキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ２−Ｄ１）（１当量）をメシレートＴＨＦ溶液に順次添加し、ＤＭＦを添加して可溶化を助け、次いで、ヨウ化カリウム（０．１４当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。ＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、有機相を分離し、Ｇｅｎｅｖａｃ中で乾燥するまで蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製した。得られたＮ−アシル生成物をＤＣＭ中に可溶化し、炭酸カリウム（１０ｍｇ）を混合物として添加し、２時間撹拌した。水を添加し、有機相を疎水性フリットを用いて分離し、Ｇｅｎｅｖａｃ中で乾燥するまで蒸発させて所望の生成物を得た。
【０２８６】
方法Ａ５
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ３−Ｃ、Ｓ４−Ｃ１〜Ｓ４−Ｃ５およびＳ４−Ｃ８）（１当量）、炭酸セシウム（１．１当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１．１当量）を、周囲温度で１〜１６時間撹拌した（ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで）。
【０２８７】
方法Ａ６
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ４−Ｃ１およびＳ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸セシウム（３当量）、アルキルメシレート（１．１当量）、ヨウ化カリウム（１．２当量）をマイクロ波の照射により、１００℃で１時間加熱した。
【０２８８】
方法Ａ７
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸セシウム（３当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１．１当量）、ヨウ化カリウム（１．２当量）をマイクロ波の照射により、７０℃で１時間加熱した。
【０２８９】
方法Ａ８
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ３−Ｃ、Ｓ４−Ｃ１およびＳ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸カリウム（３当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１当量）、ヨウ化カリウム（１当量）を周囲温度で４８時間撹拌した。
【０２９０】
方法Ａ９
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ３−Ｃ、Ｓ４−Ｃ１およびＳ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸カリウム（２．２当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１．２当量）、ヨウ化カリウム（１当量）をマイクロ波の照射により、８０℃で１５分間加熱した。
【０２９１】
方法Ａ１０
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ４−Ｃ１およびＳ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、ハロゲン化アルキル、メシレートまたはトシレート（１．２当量）を、マイクロ波の照射により、８０℃で１０〜２０分間加熱した。反応混合物をＬＣＭＳにより監視し、生成物の転換が＜１０％である場合には、マイクロ波の照射により１００℃で１〜２時間さらに加熱した。一定の事例においては、記載のとおり、ヨウ化ナトリウム（１．２当量）を反応混合物に添加した。
【０２９２】
実施例３２４については、さらにハロゲン化アルキル（１．２当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波の照射により、１２０℃で、１時間加熱した。
【０２９３】
実施例３３７および３３８については、炭酸カリウム（２当量）および臭化アルキル（２当量）を用いた。これらの反応をマイクロ波の照射により、１００℃で２時間さらに加熱した。
【０２９４】
方法Ａ１１
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ４−Ｃ１）、ｔ−ＢｕＯＫ（３当量）、ハロゲン化アルキル（１．２当量）およびヨウ化カリウム（１．２当量）を１００℃で２４時間加熱した。
【０２９５】
方法Ａ１２
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、ハロゲン化アルキル、メシレートまたはトシレート（１．２当量）およびヨウ化ナトリウム（１．２当量）を、マイクロ波の照射により、１２０℃で、３０分間加熱した。
【０２９６】
実施例３３２および３３９をマイクロ波の照射により、１３０℃で１〜２時間さらに加熱した。
【０２９７】
方法Ａ１３
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ４−Ｃ１、Ｓ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、ハロゲン化アルキル、メシレートまたはトシレート（１．２当量）を、マイクロ波の照射により、１００℃で３０分間加熱した。
【０２９８】
実施例３２１、３６１および３４０を、マイクロ波の照射により、それぞれ、１００℃または１２０℃で、３０分間、次いで、１時間さらに加熱した。
【０２９９】
実施例３６８、さらなる臭化アルキル（０．６当量）およびヨウ化ナトリウム（０．１当量）を添加し、反応混合物をマイクロ波の照射により、１００℃で３０分間、次いで、１２０℃で５時間さらに加熱した。
【０３００】
方法Ａ１４
ＤＭＦ中のキナゾリンジオン中間体（中間体Ｓ４−Ｃ１、Ｓ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、ハロゲン化アルキル、メシレートまたはトシレート（１．２当量）およびヨウ化ナトリウム（１．２当量）をマイクロ波の照射により、１３０℃で１時間、次いで、さらに１時間加熱した。
【０３０１】
実施例３４３および３４８は１時間のみ加熱した。
【０３０２】
実施例３３０、炭酸カリウム（３当量）および塩化アルキル（３当量）を用いた。
【０３０３】
実施例３７１および３７２、炭酸カリウム（３当量）を用い、反応混合物をマイクロ波の照射により、１３５℃で５時間さらに加熱した。
【０３０４】
方法Ａ１〜Ａ１４の後処理；混合物を減圧中で濃縮し、直接精製するか、または、以下の後処理を行い、水および酢酸エチルを添加し、これらの層を分離した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。質量指向性分取ＨＰＬＣまたは自動化カラムクロマトグラフィによる精製で、所望の生成物を得た。
【０３０５】
アミン脱保護
実施例２３２  ３−［（２−アミノチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化９７】
2017537137.tif 000107
ステップ１
中間体Ｓ３−Ｃおよび［２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）チアゾール−５−イル］メタノールから、方法Ａ２を用いて３−［［２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）チアゾール−５−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドを調製した。
【０３０６】
ステップ２
３−［［２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）チアゾール−５−イル］メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００．ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１７１．０８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（０．８２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに採り、飽和水性ＮａＨＣＯ３および水を添加し、５分間撹拌し、次いで、疎水性フリットに通し、ＤＣＭで洗浄した。組み合わせた有機物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−［（２−アミノチアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
【０３０７】
実施例２３３  ３−［（３−アミノイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化９８】
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ステップ１
中間体Ｓ３−Ｃおよびｔ−ブチルＮ−［５−（ブロモメチル）イソキサゾール−３−イル］カルバメートから、方法Ａ３を用いてｔ−ブチルＮ−［５−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］イソキサゾール−３−イル］カルバメートを調製した。
【０３０８】
ステップ２
ｔ−ブチルＮ−［５−［［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］イソキサゾール−３−イル］カルバメート（１３０．７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌し、続いて、４５℃で２７時間加熱した。反応混合物を減圧中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３−［（３−アミノイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
【０３０９】
実施例２６３  １−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドヒドロクロリド
【化９９】
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ステップ１
中間体Ｓ４−Ｃ１およびＮ−Ｂｏｃ−ブロモメチルアミンから、方法Ａ９を用いてｔ−ブチルＮ−［２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］エチル］カルバメートを調製した。
【０３１０】
ステップ２
ジオキサン（２．ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中のｔ−ブチルＮ−［２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］エチル］カルバメート（３８．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧中で乾燥するまで蒸発させ、真空オーブン中で乾燥させて、１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０３１１】
実施例２８５  ３−［（３−アミノイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化１００】
2017537137.tif 000110
ステップ１
ｔ−ブチルＮ−［５−［［［２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］メチル］イソキサゾール−３−イル］カルバメートを、中間体Ｓ４−Ｂに係るスキーム４中の経路を用いて、２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリドおよびｔ−ブチルＮ−［５−（アミノメチル）イソキサゾール−３−イル］カルバメートから調製し、次いで、ステップ２において精製することなくそのまま用いた。
【０３１２】
ステップ２
ｔ−ブチルＮ−［５−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イル］メチル］イソキサゾール−３−イル］カルバメートを、中間体Ｓ４−Ｃに係るスキーム４中の経路を用いて、ｔ−ブチルＮ−［５−［［［２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］メチル］イソキサゾール−３−イル］カルバメートおよびトリホスゲンから調製し、次いで、ステップ３において精製することなくそのまま用いた。
【０３１３】
ステップ３
ｔ−ブチルＮ−［５−［［１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］イソキサゾール−３−イル］カルバメートを、方法Ａ１０を用いて、ｔ−ブチルＮ−［５−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−３−イル］メチル］イソキサゾール−３−イル］カルバメートおよび５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−ピラゾールから調製した。
【０３１４】
ステップ４
ｔ−ブチルＮ−［５−［［１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］メチル］イソキサゾール−３−イル］カルバメート（２０．ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．０５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、５０℃で５時間加熱し、続いて、３５℃で１６時間、２日間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、３−［（３−アミノイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
【０３１５】
アミド形成
中間体１Ｂ  メチル４−［［６−［アセチル−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］安息香酸塩
【化１０１】
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方法Ａ１を用い、Ｎ−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）スルホニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）アセトアミド（中間体Ｓ２−Ｄ１）およびメチル４−（ブロモメチル）安息香酸塩から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．８５（ｍ，２Ｈ）
【０３１６】
実施例１３１  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］ベンズアミド
【化１０２】
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メチル４−［［６−［アセチル−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］安息香酸塩（中間体１Ｂ）（７５．ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（０．５ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で、マイクロ波の照射により３０分間加熱した。ＬＣＭＳによりカルボン酸および所望の生成物の形成が示され、反応混合物をさらに３０分間、１２０℃でマイクロ波の照射により加熱して、カルボン酸が反応するかを観察した。ＬＣＭＳは所望の生成物の低減を示したが、カルボン酸に変化はほとんどなかった。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相を分離し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］ベンズアミド（９．５ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
【０３１７】
実施例１３８  ３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化１０３】
2017537137.tif 000113
ステップ１
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル４−［［６−［アセチル−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］安息香酸塩（中間体１Ｂ）（１６０．ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１５．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を還流で４．５時間加熱した。反応混合物を加熱から外し、冷却し、酸性になり、白色の沈殿物が形成されるまで２Ｍ  ＨＣｌで処理した。白色の固体をろ過し、真空オーブン中で乾燥させて、４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］安息香酸（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８１％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０３１８】
ステップ２
４−［［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］安息香酸（５５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。ピペラジン（１２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相を分離し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１−［［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
【０３１９】
実施例３７３  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化１０４】
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エチル２−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］アセテート（３０．ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波の照射により、１５０℃で、１時間加熱し、次いで、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）キナゾリン−６−スルホンアミド（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、３％）を得た。
【０３２０】
チオール酸化
実施例３７０  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化１０５】
2017537137.tif 000115
【０３２１】
実施例３６９  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化１０６】
2017537137.tif 000116
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルファニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（７６．ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中の溶液を過酸化水素（０．１ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４．５時間、次いで、４５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約１：１でスルホキシドおよびスルホンが存在することが示された。飽和水性亜硫酸ナトリウム（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１２％）およびＮ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
【０３２２】
実施例３８２  １−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化１０７】
2017537137.tif 000117
過酸化水素（３０％  ｗ／ｗ）（０．９３ｍＬ、３０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド（４５．ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、スルホキシドへの１００％の転換を示したが、スルホンへの転換は示さなかった。３−クロロ過安息香酸（１５．３９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を水性ピロ亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、１−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（２３．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【０３２３】
以下の実施例を同様に調製した。
【０３２４】
実施例３８３  １−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化１０８】
2017537137.tif 000118
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド、過酸化水素（３０％  ｗ／ｗ）および３−クロロ過安息香酸から調製した。
【０３２５】
スキーム５に関連する基本手順：
中間体Ｓ５−Ａ  ６−ブロモ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン
【化１０９】
2017537137.tif 000119
４−ブロモフタル酸無水物（５０．ｇ、０．２２ｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液を１２５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、ヒドラジン水和物（１１．２５ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を５分間かけて滴下したところ、濃い白色の固体の形成がもたらされ、さらに酢酸（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１２５℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸（２００ｍＬ）で希釈し、その後、ろ過した。フィルタケーキを酢酸（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。次いで、ケーキを５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）中に溶解し、液を酢酸（３０ｍＬ）で酸性化して、濃い白色の沈殿物を得た。混合物をろ過し、フィルタケーキを水（２×２００ｍＬ）およびメタノール（２×２００ｍＬ）で順次に洗浄し、次いで、４０℃で減圧下で乾燥させて、白色の固体である６−ブロモ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（５５ｇ、０．２３ｍｏｌ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ）
【０３２６】
中間体Ｓ５−Ｂ  ７−ブロモ−４−クロロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１１０】
2017537137.tif 000120
６−ブロモ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（２５．ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１００．ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）および塩化チオニル（１００．ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で添加し、０℃に冷却した。一旦初期の発熱が沈静化したら、反応混合物を周囲温度に温めさせ、次いで、１００℃で４時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、次いで、減圧中で濃縮した。残渣をｉＰｒＯＡｃ（３５０ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（泡立ちが停止するまで添加した）で洗浄したところ、沈殿物が形成し、２つの層をろ過して、中間体の第１の生成物塊を単離した。有機層を回収し、乾燥するまで蒸留して、中間体の第２の生成物塊を得た。固形分を組み合わせ、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）と２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）とに分割した。得られた混合物を４０℃で一晩加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、静置させた。固体沈殿物をろ過し（生成物の第１の生成物塊）、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分割した。さらなる沈殿物が形成され、これをろ過し、生成物の第１の生成物塊と組み合わせ、有機相を分離し、乾燥するまで蒸発させて、生成物の第２の生成物塊を得た。単離した生成物は、２種の位置異性体である７−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび６−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの混合物である：単離した全収率（１７．６ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．２種の位置異性体の１：１混合物。
【０３２７】
中間体Ｓ５−Ｃ１  ７−（ベンジルスルファニル）−４−クロロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１１１】
2017537137.tif 000121
以下に詳述する試薬を含有する２つのフラスコ中において反応を実施し、次いで、後処理のために組み合わせた。
【０３２８】
７−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび６−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（８．８２ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ）（異性体の約１：１混合物）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１．９７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の撹拌溶液を窒素で脱気した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．１ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（７．９８ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）をフラスコに順次添加し、得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。
【０３２９】
２つのフラスコを組み合わせ、乾燥するまで蒸留し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を３０分間撹拌し、ろ過して、所望の生成物である７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび６−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを位置異性体の約１：１混合物として得た。異性体の混合物を酢酸（２００ｍＬ）で再結晶化し、熱ろ過して、無機不純物を除去した。得られた結晶性の固体をろ過し、ＡｃＯＨおよび最低量のエーテルで洗浄して白色の固体を得、これを真空オーブン中において４０℃で乾燥させた：７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（５．３５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）
【０３３０】
以下の化合物を同様の方法により調製した。
【０３３１】
中間体Ｓ５−Ｃ２  ７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−メチル−フタラジン−１−オン
【化１１２】
2017537137.tif 000122
７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−フタラジン−１−オンおよび６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−フタラジン−１−オンの１：１位置異性体混合物、ベンジルメルカプタン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、キサントホス、ならびに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．３４ｍｉｎ，［Ｍ］＋  ３１７．２，純度９３％
【０３３２】
中間体Ｓ５−Ｄ１  ７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］フタラジン−１−オン
【化１１３】
2017537137.tif 000123
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（５００．ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（６９．３５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール（０．２２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮し、粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（溶離液  イソヘキサン中の０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物である７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］フタラジン−１−オン（５５４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
【０３３３】
以下の化合物を同様の方法により調製した。
【０３３４】
中間体Ｓ５−Ｄ２  ７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−フタラジン−１−オン
【化１１４】
2017537137.tif 000124
７−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび６−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよびヨードメタンの混合物から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．２種の位置異性体の１：１混合物。
【０３３５】
中間体Ｓ５−Ｅ１  （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）１−クロロ−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホネート
【化１１５】
2017537137.tif 000125
７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］フタラジン−１−オン（１．８０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中の溶液に、０℃で、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．７８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（０．９５ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、トリエチルアミン（１．７７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＲｅｄｉＳｅｐ、１２ｇ）（イソヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）１−クロロ−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホネート（１．９０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
【０３３６】
以下の化合物を同様の方法により調製した。
【０３３７】
中間体Ｓ５−Ｅ２  （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）１−クロロ−３−メチル−４−オキソ−フタラジン−６−スルホネート
【化１１６】
2017537137.tif 000126
７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−メチル−フタラジン−１−オンおよび６−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−メチル−フタラジン−１−オンの位置異性体の１：１混合物、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、ペンタフルオロフェノールおよびトリエチルアミンから調製した。自動化カラムクロマトグラフィによる精製で、生成物に係る所望の異性体の分離が可能であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
【０３３８】
実施例２６２  １−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド
【化１１７】
2017537137.tif 000127
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）１−クロロ−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホネート（９００．ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（２０４．０９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、周囲温度、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で２時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割した。有機相を回収し、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＲｅｄｉＳｅｐ、１２ｇ）（溶離液  イソヘキサン中の０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（４００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．３９（ｍ，２Ｈ）
【０３３９】
以下の化合物を同様の方法により調製した。
【０３４０】
実施例２２７  １−クロロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド
【化１１８】
2017537137.tif 000128
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）１−クロロ−３−メチル−４−オキソ−フタラジン−６−スルホネート、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよびトリエチルアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ）
【０３４１】
Ｎ−置換フタラジノン
方法４：アミン置換
１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（中間体Ｓ５−Ｆ１）（１当量）およびアミン（２０当量）のエタノール（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波の照射により、１８０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳによる分析で反応は不完全であった。反応混合物を２回、マイクロ波の照射により、１８０℃で１時間さらに加熱した。
【０３４２】
反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物を得た。
【０３４３】
実施例２３４  ３−メチル−１−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド
【化１１９】
2017537137.tif 000129
１−クロロ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（８０．ｍｇ、０．２４００ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）（１．ｍＬ、２４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波の照射により、１８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）とに分割した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、水（４ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥するまで蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、所望の生成物３−メチル−１−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
【０３４４】
以下の化合物を同様の方法により調製した。
【０３４５】
実施例２４４  １−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド
【化１２０】
2017537137.tif 000130
１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミドおよびメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）から調製した。
【０３４６】
実施例２９９  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド
【化１２１】
2017537137.tif 000131
方法４の条件下で、１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミドおよびシクロピロピルアミンから、マイクロ波の照射による１８０℃での３０分間の加熱後に、副生成物として調製した。
【０３４７】
Ｏ−置換フタラジノン
方法５：アルコール置換
１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（中間体Ｓ５−Ｆ１）（１当量）を、アルコール（３当量）およびカリウムｔ−ブトキシド（４当量）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の懸濁液に添加した。反応混合物をシールしたＷｈｅａｔｏｎ製のバイアル中において３０分間、還流で加熱し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水性相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。有機相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出し、有機相を組み合わせ、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（溶離液  イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製した。
【０３４８】
実施例３１２  １−メトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド
【化１２２】
2017537137.tif 000132
ナトリウムメトキシド（メタノール中に０．５Ｎ）（２２．６５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（５０．ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の懸濁液に、周囲温度で滴下した。反応混合物を周囲温度で４．５時間撹拌し、次いで、ナトリウムメトキシド（メタノール中に０．５Ｎ）（４５．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物をシールしたＷｈｅａｔｏｎ製のバイアル中において、還流で２４時間加熱した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水性相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２酸性化し、次いで、有機相を分離した。さらに、水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（ＲｅｄｉＳｅｐ、４ｇ）はＤＣＭで湿らせて充填、溶離液  イソヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−メトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（２５．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
【０３４９】
実施例３１６  １−エトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド
【化１２３】
2017537137.tif 000133
１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（４０．ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．２２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１４．８６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の懸濁液を、シールしたＷｈｅａｔｏｎ製のバイアル中において、７日間還流で加熱した（ＬＣＭＳは、エトキシ生成物はアミン置換生成物を形成しないことを示した）。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水性相を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、１−エトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（１３．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
【０３５０】
Ｃ−置換フタラジノン
実施例２８３  １−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド
【化１２４】
2017537137.tif 000134
１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（中間体Ｓ５−Ｆ１）（５０．ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノ−１−プロピン（１９．７５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、イソ−プロピルアミン（１５．７６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（４５．１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．４９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２．７９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を反応器バイアル中に入れた。チューブをシールし、混合物を無光下に１６時間加熱した。溶剤および揮発物をフラスコから放出させて、残渣を残留させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加して残渣を溶解させた。フラスコに、ジイソプロピルアミン（２５．７１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．４９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．７９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−プロピン（１９．７５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を再度仕込んだ。フラスコをシールし、８０℃で一晩加熱した。混合物を乾燥するまで蒸留し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割した。ＤＣＭ層を回収し、乾燥するまで蒸留して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、トリフェニルホスフィンオキシドおよびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージドを伴って所望の生成物を得た。材料を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（ＲｅｄｉＳｅｐ、４ｇ）、溶離液  ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物である１−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
【０３５１】
実施例２８４  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド
【化１２５】
2017537137.tif 000135
窒素を１−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（中間体Ｓ５−Ｆ１）（４０．ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（１．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、５分間通気した。臭化メチルマグネシウム（１０４．８２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で失活させ、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥するまで蒸留して粗生成物を残渣として得、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物である１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−６−スルホンアミド（１０．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
【０３５２】
スキーム６に関連する基本手順：
方法６：７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成に係る基本手順
【化１２６】
2017537137.tif 000136
塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ（１．６５ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ溶液を、メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエート（１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、−７８℃で添加し、および得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。臭化亜鉛（１．６５ｍｍｏｌ、ヒートガンで減圧下で乾燥させた）をオレンジ色の溶液に添加し、濃い黄色の沈殿物を得、これを０℃で１５分間撹拌した。次いで、塩化アシル（１．８０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７０ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を周囲環境に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加により失活させた。得られた溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧中で除去して粗アシル化生成物を残渣として得、これをエタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン（１．５０ｍｍｏｌ）をエタノール溶液に添加し、得られた混合物を周囲環境で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して粗フタラジノン生成物を残渣として得、これを、ヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を得た。
【０３５３】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０３５４】
中間体Ｓ６−Ａ１  ７−ブロモ−４−エチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１２７】
2017537137.tif 000137
この化合物は、プロピオニルクロリドを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として５２％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）
【０３５５】
中間体Ｓ６−Ａ２  ７−ブロモ−４−イソプロピルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１２８】
2017537137.tif 000138
この化合物は、イソプロピルクロリドを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として４０％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０３５６】
中間体Ｓ６−Ａ３  ７−ブロモ−４−シクロプロピルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１２９】
2017537137.tif 000139
この化合物は、シクロプロパンカルボニルクロリドを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として４６％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ，４Ｈ）
【０３５７】
中間体Ｓ６−Ａ４  ７−ブロモ−４−シクロペンチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１３０】
2017537137.tif 000140
この化合物は、シクロペンタンカルボニルクロリドを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として３９％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，６Ｈ）
【０３５８】
中間体Ｓ６−Ａ５  ７−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１３１】
2017537137.tif 000141
この化合物は、２−シクロプロピル塩化アセチルを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として４６％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．６４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．２０（ｍ，２Ｈ）
【０３５９】
中間体Ｓ６−Ａ６  ７−ブロモ−４−（シクロブチルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１３２】
2017537137.tif 000142
この化合物は、２−シクロブチルアセチルクロリドを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として４７％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，４Ｈ）
【０３６０】
中間体Ｓ６−Ａ７  ７−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１３３】
2017537137.tif 000143
この化合物は、シクロヘキサンカルボニルクロリドを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として４８％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，５Ｈ），１．２９−１．０１（ｍ，６Ｈ）
【０３６１】
中間体Ｓ６−Ａ８  ７−ブロモ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１３４】
2017537137.tif 000144
この化合物は、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）塩化アセチルを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として４１％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．７８−１２．５３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．１９（ｍ，２Ｈ）
【０３６２】
中間体Ｓ６−Ａ９  ４−ベンジル−７−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１３５】
2017537137.tif 000145
この化合物は、２−フェニル塩化アセチルを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として４８％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）
【０３６３】
中間体Ｓ６−Ａ１０  ７−ブロモ−４−（３−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１３６】
2017537137.tif 000146
この化合物は、２−（３−メトキシフェニル）塩化アセチルを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として４５％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
【０３６４】
中間体Ｓ６−Ａ１１  メチル６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキシレート
【化１３７】
2017537137.tif 000147
この化合物は、メチル２−クロロ−２−オキソアセテートを塩化アシルコンポーネントとして用いる７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として５０％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．３６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
【０３６５】
方法７：７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成に係る基本手順
【化１３８】
2017537137.tif 000148
７−ブロモ−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．６５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、キサントホス（０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲環境で５分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍｍｏｌ）を反応に添加し、続いて、ベンジルメルカプタン（８１．５８μＬ、０．６８００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を周囲環境に冷却し、乾燥するまで蒸留して残渣を得、この固体をシリカ上に仕込み、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによる自動化カラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を得た。
【０３６６】
中間体Ｓ６−Ｂ１  ７−（ベンジルチオ）−４−エチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１３９】
2017537137.tif 000149
この化合物は、７−ブロモ−４−エチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、黄色の固体として９５％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）
【０３６７】
中間体Ｓ６−Ｂ２  ７−（ベンジルチオ）−４−イソプロピルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１４０】
2017537137.tif 000150
この化合物は、７−ブロモ−４−イソプロピルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、黄色の固体として７９％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６８】
中間体Ｓ６−Ｂ３  ７−（ベンジルチオ）−４−シクロプロピルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１４１】
2017537137.tif 000151
この化合物は、７−ブロモ−４−シクロプロピルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オレンジ色の固体として９２％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，４Ｈ）．
【０３６９】
中間体Ｓ６−Ｂ４  ７−（ベンジルチオ）−４−シクロペンチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１４２】
2017537137.tif 000152
この化合物は、７−ブロモ−４−シクロペンチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、茶色の固体として８８％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６０（ｍ，６Ｈ）．
【０３７０】
中間体Ｓ６−Ｂ５  ７−（ベンジルチオ）−４−（シクロプロピルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１４３】
2017537137.tif 000153
この化合物は、７−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、黄色の固体として８７％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．１９（ｍ，２Ｈ）
【０３７１】
中間体Ｓ６−Ｂ６  ７−（ベンジルチオ）−４−（シクロブチルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１４４】
2017537137.tif 000154
この化合物は、７−ブロモ−４−（シクロブチルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として９５％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，５Ｈ）
【０３７２】
中間体Ｓ６−Ｂ７  ７−（ベンジルチオ）−４−（シクロヘキシルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１４５】
2017537137.tif 000155
この化合物は、７−ブロモ−４−（シクロヘキシルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として９５％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．０２（ｍ，５Ｈ）
【０３７３】
中間体Ｓ６−Ｂ８  ７−（ベンジルチオ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１４６】
2017537137.tif 000156
この化合物は、７−ブロモ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、黄色の固体として７９％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０３７４】
中間体Ｓ６−Ｂ９  ４−ベンジル−７−（ベンジルチオ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１４７】
2017537137.tif 000157
この化合物は、４−ベンジル−７−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として９５％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１５（ｍ，８Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）
【０３７５】
中間体Ｓ６−Ｂ１０  ７−（ベンジルチオ）−４−（３−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１４８】
2017537137.tif 000158
この化合物は、７−ブロモ−４−（３−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として８９％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．１９（ｍ，１１Ｈ），６．８９−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
【０３７６】
中間体Ｓ６−Ｂ１１  メチル６−（ベンジルチオ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキシレート
【化１４９】
2017537137.tif 000159
この化合物は、メチル６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキシレートを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、白色の固体として９５％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
【０３７７】
方法８：７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成に係る基本手順
【化１５０】
2017537137.tif 000160
７−（ベンジルチオ）−４−置換−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（０．４４ｍｍｏｌ、６０％  ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール（０．４４ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。メタノール（１００μＬ）を添加して反応を失活させ、溶剤を減圧中で除去して、粗生成物を残渣として得た。残渣をシリカに吸着させ、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによる自動化カラムクロマトグラフィにより精製して所望の生成物を得た。
【０３７８】
中間体Ｓ６−Ｃ１  ７−（ベンジルチオ）−４−エチル−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１５１】
2017537137.tif 000161
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−エチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として９０％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）
【０３７９】
中間体Ｓ６−Ｃ２  ７−（ベンジルチオ）−４−イソプロピル−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１５２】
2017537137.tif 000162
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−イソプロピル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、薄い黄色の油として３４％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８０】
中間体Ｓ６−Ｃ３  ７−（ベンジルチオ）−４−シクロプロピル−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１５３】
2017537137.tif 000163
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−シクロプロピル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、高粘度の琥珀色の油として７５％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０３８１】
中間体Ｓ６−Ｃ４  ７−（ベンジルチオ）−４−シクロペンチル−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１５４】
2017537137.tif 000164
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−シクロペンチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オレンジ色の油として９０％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．５７（ｍ，６Ｈ）．
【０３８２】
中間体Ｓ６−Ｃ５  ７−（ベンジルチオ）−４−（シクロプロピルメチル）−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１５５】
2017537137.tif 000165
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−（シクロプロピルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として９０％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．０１（ｍ，２Ｈ）
【０３８３】
中間体Ｓ６−Ｃ６  ７−（ベンジルチオ）−４−（シクロブチルメチル）−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１５６】
2017537137.tif 000166
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−（シクロブチルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として９０％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７３（ｍ，４Ｈ）
【０３８４】
中間体Ｓ６−Ｃ７  ７−（ベンジルチオ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１５７】
2017537137.tif 000167
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−（シクロヘキシルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として８８％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，７Ｈ），１．２２−０．８８（ｍ，６Ｈ）
【０３８５】
中間体Ｓ６−Ｃ８  ７−（ベンジルチオ）−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１５８】
2017537137.tif 000168
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、黄色の油として８４％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０３８６】
中間体Ｓ６−Ｃ９  ４−ベンジル−７−（ベンジルチオ）−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１５９】
2017537137.tif 000169
この化合物は、４−ベンジル−７−（ベンジルチオ）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として８６％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，８Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
【０３８７】
中間体Ｓ６−Ｃ１０  ７−（ベンジルチオ）−４−（３−メトキシベンジル）−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１６０】
2017537137.tif 000170
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−（３−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として７４％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
【０３８８】
中間体Ｓ６−Ｃ１１  メチル６−（ベンジルチオ）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキシレート
【化１６１】
2017537137.tif 000171
この化合物は、メチル６−（ベンジルチオ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキシレートを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として８１％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
【０３８９】
方法９：パーフルオロフェニル１−置換−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホネートの合成に係る基本手順
【化１６２】
2017537137.tif 000172
７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）の混合物中の磁気撹拌溶液に、０℃で、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ペンタフルオロフェノール（２．０ｍｍｏｌ）を反応に添加し、続いて、トリエチルアミン（２．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して粗生成物を残渣として得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ろ過した。ろ液を回収し、乾燥するまで蒸留して残渣を得、これをヘキサン中の０〜８０％（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによる自動化カラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を固体として得た。
【０３９０】
中間体Ｓ６−Ｄ１  パーフルオロフェニル１−エチル−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホネート
【化１６３】
2017537137.tif 000173
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−エチル−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いるパーフルオロフェニル１−置換−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホネートの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として６１％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）
【０３９１】
中間体Ｓ６−Ｄ２  パーフルオロフェニル１−（シクロプロピルメチル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホネート
【化１６４】
2017537137.tif 000174
この化合物は、７−ベンジルスルファニル−４−（シクロプロピルメチル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］フタラジン−１−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（イソキサゾール−３−イルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として９２％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９−９．０４（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．９９−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０３９２】
中間体Ｓ６−Ｄ３  パーフルオロフェニル１−（シクロブチルメチル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホネート
【化１６５】
2017537137.tif 000175
この化合物は、７−（ベンジルチオ）−４−（シクロブチルメチル）−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（イソキサゾール−３−イルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として７８％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，５Ｈ）
【０３９３】
中間体Ｓ６−Ｄ４  パーフルオロフェニル１−（シクロヘキシルメチル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホネート
【化１６６】
2017537137.tif 000176
この化合物は、７−ベンジルスルファニル−４−（シクロヘキシルメチル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］フタラジン−１−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（イソキサゾール−３−イルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として７８％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．３７（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．３０−０．９３（ｍ，６Ｈ）
【０３９４】
中間体Ｓ６−Ｄ５  パーフルオロフェニル１−ベンジル−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホネート
【化１６７】
2017537137.tif 000177
この化合物は、４−ベンジル−７−ベンジルスルファニル−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］フタラジン−１−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（イソキサゾール−３−イルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として７８％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）
【０３９５】
中間体Ｓ６−Ｄ６  パーフルオロフェニル１−（３−メトキシベンジル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホネート
【化１６８】
2017537137.tif 000178
この化合物は、７−ベンジルスルファニル−４−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］フタラジン−１−オンを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（イソキサゾール−３−イルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として７８％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，３Ｈ）
【０３９６】
中間体Ｓ６−Ｄ７  メチル３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−６−（（パーフルオロフェノキシ）スルホニル）−３，４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキシレート
【化１６９】
2017537137.tif 000179
この化合物は、メチル６−（ベンジルチオ）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキシレートを用いる７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（イソキサゾール−３−イルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成について上記に記載の基本手順に従って調製した。所望の生成物を、オフホワイトの固体として９０％の収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３−８．９７（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，３Ｈ）
【０３９７】
方法１０：１−置換−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホンアミドの合成に係る基本手順
【化１７０】
2017537137.tif 000180
パーフルオロフェニル１−置換−３−（イソキサゾール−３−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホネート（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃で、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１．２ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して粗生成物を残渣として得、これをヘキサン中の０〜８０％（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによる自動化カラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を固体として得た。
【０３９８】
実施例３０２  ６−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−カルボン酸
【化１７１】
2017537137.tif 000181
水酸化リチウム（５ｍｍｏｌ）を、メチル６−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）−３−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水（１０ｍＬ）の１：１（ｖ／ｖ）混合物中の溶液に添加し、得られた混合物を周囲環境で１時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とに分割した。有機相を回収し、乾燥するまで蒸留して、所望の生成物を白色の固体として９８％の収率で得た。
【０３９９】
方法１１：アミド形成
【化１７２】
2017537137.tif 000182
６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−フタラジン−１−カルボン酸（０．０６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、所望のアミン（０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応を乾燥するまで蒸留して残渣を得、これをシリカに吸着させ、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによる自動化カラムクロマトグラフィにより精製して所望の生成物を得た。
【０４００】
方法１２：１−置換−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−スルホンアミドの合成に係る基本手順
以下の実施例は、最終生成物まで中間体をはめ込んで調製した。
【化１７３】
2017537137.tif 000183
【０４０１】
７−（ベンジルチオ）−４−置換−２−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．３６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（３ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）の混合物中の溶液を、０℃で、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ペンタフルオロフェノール（０．７２ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（１．０７ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して粗生成物を残渣として得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ろ過した。ろ液を回収し、乾燥するまで蒸留して粗スルホン酸エステルを得た。
【０４０２】
これをアセトニトリル（２ｍＬ）中に採り、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（０．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、これらの層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、組み合わせた有機物を疎水性フリットに通し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）による精製で所望の生成物を得た。
【０４０３】
スキーム７に関連する基本手順：
中間体Ｓ７−Ａ  ２−ブロモ−５−クロロスルホニル−安息香酸
【化１７４】
2017537137.tif 000184
国際公開第２０１１０７２１７４号パンフレットからの手法に従った。２−ブロモ安息香酸（２．ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を撹拌したクロロスルホン酸（６．６２ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）に０℃、窒素雰囲気下で数回に分けて添加した。反応混合物を１１０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、撹拌している氷に滴下したところ白色の沈殿物が形成し、これをろ過し、真空オーブン中で乾燥させて、２−ブロモ−５−クロロスルホニル−安息香酸（２．５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４０４】
中間体Ｓ７−Ｂ  メチル２−ブロモ−５−クロロスルホニル−安息香酸塩
【化１７５】
2017537137.tif 000185
国際公開第２００９００５９９８号パンフレットにおける手法に従った。塩化チオニル（２．４４ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−５−クロロスルホニル−安息香酸（１．ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を還流で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧中で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）を得られた茶色の液体に添加し、次いで、減圧中で除去して、粗２−ブロモ−５−クロロスルホニル−塩化ベンゾイルを茶色の液体として得た。粗２−ブロモ−５−クロロスルホニル−塩化ベンゾイルを氷浴中で冷却し、冷たいメタノール（８ｍＬ）を添加し、反応混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、次いで、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（８ｍＬ）に添加し、得られた白色の沈殿物をろ過し、冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、メチル２−ブロモ−５−クロロスルホニル−安息香酸塩（８５４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
【０４０５】
中間体Ｓ７−Ｃ  メチル２−ブロモ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］安息香酸塩
【化１７６】
2017537137.tif 000186
１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（２８１．１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２６．６μＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を、メチル２−ブロモ−５−クロロスルホニル−安息香酸塩（７４５．ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、周囲温度で順次添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５分間激しく撹拌した。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（ＲｅｄｉＳｅｐ、２４ｇ）、溶離液  イソヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル２−ブロモ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］安息香酸塩（６３０．２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８２−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５０（ｍ，２Ｈ）
【０４０６】
中間体Ｓ７−Ｄ  ２−ブロモ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］安息香酸
【化１７７】
2017537137.tif 000187
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］安息香酸塩（９５．ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１３．１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を周囲温度で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、得られた水性相を氷浴中で冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで（ｐＨ１に）酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、真空オーブン中で乾燥させて、２−ブロモ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］安息香酸（６８．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．６７−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．３８（ｍ，２Ｈ）
【０４０７】
方法１３：４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドの合成
【化１７８】
2017537137.tif 000188
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００９，４８，３４８−３５１中の手法に従った。メチル２−ブロモ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］安息香酸塩（実施例５２および５５）または２−ブロモ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］安息香酸（実施例５４および９８）（１当量）およびカルボキシアミジン（２当量）のＤＭＦ中の溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。炭酸セシウム（２当量）を添加し、さらに１５分後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２当量）を反応混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、８０℃で１６時間加熱した（実施例９８について、反応混合物は１１０℃で１６時間加熱した）。反応混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、これをＭｅＯＨで洗浄し、有機相を乾燥するまで蒸発させた。あるいは、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、これをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物を得た。
【０４０８】
スキーム８に関連する基本手順：
中間体Ｓ８−Ａ  ２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１７９】
2017537137.tif 000189
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１１，４７，２０７４−１２０７６中の手法に従った。２−ブロモ安息香酸（１．ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５．ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を還流で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して粗塩化アシルを得た。炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を粗塩化アシルに添加し、反応混合物を氷浴中で冷却し、メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）（３．７３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加し、これを周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却しながら、２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でゆっくりと失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を乾燥するまで蒸発させて、生成物である２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（９４１．８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０９】
中間体Ｓ８−Ｂ  ４−ブロモ−３−（メチルカルバモイル）ベンゼンスルホニルクロリド
【化１８０】
2017537137.tif 000190
クロロスルホン酸（１．４５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４６５．ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を１１０℃で７時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、撹拌している氷に滴下したところベージュ色の沈殿物が形成され、これをろ過し、真空オーブン中で乾燥させて、４−ブロモ−３−（メチルカルバモイル）ベンゼンスルホニルクロリド（５２８．６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４６−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０４１０】
中間体Ｓ８−Ｃ  ２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミド
【化１８１】
2017537137.tif 000191
１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（３８６．２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９９７．９μＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−（メチルカルバモイル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、周囲温度で順次添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を疎水性フリットに通し、得られた有機相を回収した。酸性の水性相を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、疎水性フリットを通過させた。組み合わせた有機相を乾燥するまで蒸発させた。得られた粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ、２４ｇ）、溶離液  イソヘキサン中の０〜７５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミド（５１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．００（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．８１−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４９（ｍ，２Ｈ）
【０４１１】
方法１４：４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドの合成
【化１８２】
2017537137.tif 000192
２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミド（１当量）、アミド（２当量）、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０．０７当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７当量）および炭酸セシウム（２当量）のＤＭＦ中の懸濁液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を加熱から外し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させて、環化されていない粗中間体を得た。
【０４１２】
粗中間体をＤＭＦ中に溶解し、次いで、塩化亜鉛（０．５当量）およびヘキサメチルジシラザン（３当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物を得た。
【０４１３】
スキーム９に関連する基本手順：
中間体Ｓ９−Ａ  ７−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８３】
2017537137.tif 000193
国際公開第２００９０６０２０９号パンフレット中の手法に従った。７−ブロモ−１−ヒドロキシイソキノリン（２．７３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．９５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の懸濁液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、７−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．２４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）
【０４１４】
中間体Ｓ９−Ｂ  ７−ベンジルスルファニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８４】
2017537137.tif 000194
７−ブロモ−１−ヒドロキシイソキノリン（２．０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０８．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５１６．５１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液を窒素で脱気した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（１．１ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）をフラスコに順次添加し、得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に懸濁させ、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物をろ過して固体を得、これを空気乾燥させて、所望の生成物である７−ベンジルスルファニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ）
【０４１５】
中間体Ｓ９−Ｃ１  ７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８５】
2017537137.tif 000195
７−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．９４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７１．８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２１７．１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液を窒素で１０分間脱気し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４８ｍＬ、１５．０１ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（０．９９ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）をこの混合物に順次添加した。反応混合物をマイクロ波の照射により、８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をろ過し、固体を水およびエーテルで洗浄し、次いで、真空オーブン中で乾燥させて、所望の生成物を得た。さらに、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再結晶化し、形成された沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、真空オーブン中において乾燥させ、第１の生成物塊と組み合わせて、無機不純物を含有する７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．３８ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１０５％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）
【０４１６】
中間体Ｓ９−Ｃ２  ７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８６】
2017537137.tif 000196
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を７−ベンジルスルファニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、フィルタ−ケーキをＭｅＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物である７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．３ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）
【０４１７】
中間体Ｓ９−Ｄ１  ７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン
【化１８７】
2017537137.tif 000197
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（０．４６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．８２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃で数回に分けて添加した。１時間後、５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール（１．７２ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（１．７８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．４０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４１．０，純度９４％
【０４１８】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０４１９】
中間体Ｓ９−Ｄ２  ７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン
【化１８８】
2017537137.tif 000198
７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）
【０４２０】
中間体Ｓ９−Ｄ３  ７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２−メチル−イソキノリン−１−オン
【化１８９】
2017537137.tif 000199
７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよびヨードメタンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）
【０４２１】
中間体Ｓ９−Ｅ１  （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−クロロ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート
【化１９０】
2017537137.tif 000200
７−ベンジルスルファニル−４−クロロ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（１５０．ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（２．４ｍＬ）、水（１．６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の懸濁液を０℃に冷却した。５分間撹拌した後、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１４８．９２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、撹拌を０〜５℃で４０分間継続した。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１３９．１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４７．０９μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に順次添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、冷却浴から外し、周囲温度で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ）、溶離液  イソヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−クロロ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート（１１０．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
【０４２２】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０４２３】
中間体Ｓ９−Ｅ２  （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−ブロモ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート
【化１９１】
2017537137.tif 000201
７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、ペンタフルオロフェノールおよびトリエチルアミンから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．３１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２２．０，純度１００％
【０４２４】
実施例２０９  ４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド
【化１９２】
2017537137.tif 000202
１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１９３．６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１７．０１μＬ、３ｍｍｏｌ）を（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−クロロ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート（６２５．ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、周囲温度で添加し、反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を最低量のＥｔＯＡｃで倍散して、４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド（４４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．６７−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３６（ｍ，２Ｈ）
【０４２５】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０４２６】
実施例３０７  ４−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド
【化１９３】
2017537137.tif 000203
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−ブロモ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよびトリエチルアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．３３（ｍ，２Ｈ）
【０４２７】
１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド実施例
実施例２４２  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド
【化１９４】
2017537137.tif 000204
４−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド（中間体Ｓ９−Ｆ２）（９０．ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（８．４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、約−２０℃、窒素雰囲気下で、メチルマグネシウムクロリド（６６．３３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を約−２０℃で４５分間撹拌した。次いで、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体溶液（３３．４３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を約−２０℃で４５分間撹拌した。臭化アリル（１７．２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度に温めさせた。ＬＣＭＳにより、所望の反応よりも脱臭素が有利に生じたことを示された。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加により失活させ、エーテル（２０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を回収し、乾燥するまで蒸留した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
【０４２８】
実施例２８６  ４−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド
【化１９５】
2017537137.tif 000205
４−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド（中間体Ｓ９−Ｆ２）（１００．ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノ−１−プロピン（３５．７１μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（８１．６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．３６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（４６．４８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物をシールしたチューブ中で、無光下に、４８時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割した。ＤＣＭ層を回収し、乾燥するまで蒸留して残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（ＲｅｄｉＳｅｐ、４ｇ）、溶離液  ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０４２９】
実施例２８７  ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド
【化１９６】
2017537137.tif 000206
４−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド（３０．ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながらＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、溶液を減圧下に窒素で３回パージした。次いで、活性炭素上に担持されたパラジウム（２０．７５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を減圧下に、窒素で３回パージした。次いで、反応混合物を減圧下に、水素で３回パージし、正圧の水素下で２時間撹拌した。混合物を減圧下に窒素でパージし、セライトパッドを通してろ過した。ケーキをＥｔＯＨ（２×４ｍＬ）で洗浄し、組み合わせたろ液を減圧下で乾燥するまで蒸留して粗生成物を残渣として得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（ＲｅｄｉＳｅｐ、４ｇ）、溶離液  ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物である４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【０４３０】
スキーム１０に関連する基本手順：
中間体Ｓ１０−Ａ  ７−ベンジルスルファニル−４−（シクロプロパンカルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１９７】
2017537137.tif 000207
メチルリチウム（ジエチルエーテル中に１．６Ｍ）（１．２９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（中間体Ｓ９−Ｃ２）（６５０．ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。１０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ）（１．４１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。周囲温度で１時間後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ベンジルスルファニル−４−（シクロプロパンカルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３２０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．２２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３６．２，純度８２％
【０４３１】
中間体Ｓ１０−Ｂ１  ７−ベンジルスルファニル−４−（シクロプロパンカルボニル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン
【化１９８】
2017537137.tif 000208
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（３４．１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を７−ベンジルスルファニル−４−（シクロプロパンカルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２０．ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。１５分後、５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ベンジルスルファニル−４−（シクロプロパンカルボニル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（２６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、９３％）を得た。中間体Ｓ１０−Ｃ１の合成にそのまま用いた。
【０４３２】
中間体Ｓ１０−Ｂ２  ７−ベンジルスルファニル−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン
【化１９９】
2017537137.tif 000209
ステップ１
７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（中間体Ｓ９−Ｄ１）（２．ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．４５ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３３ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液を窒素で脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３７０．０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波の照射により、８０℃で、４５分間加熱した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ベンジルスルファニル−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（１．１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．５２ｍｉｎ，［Ｍ−Ｈ］−  ４８９．３，純度８０％
【０４３３】
ステップ２
７−ベンジルスルファニル−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オン（１００．ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５４．２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液を、窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．８５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を４−フルオロベンジルブロミド（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）に続いて添加し、反応混合物をマイクロ波の照射により、５０℃で、４０分間加熱した。ＤＣＭ（８ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ベンジルスルファニル−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８１％）を黄色の油として得た。数々の不純物が伴っているが、その後のステップで除去可能である。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．４２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．２，純度８７％
【０４３４】
中間体Ｓ１０−Ｂ３  ７−ベンジルスルファニル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−イソキノリン−１−オン
【化２００】
2017537137.tif 000210
７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２−メチル−イソキノリン−１−オン（中間体Ｓ９−Ｄ３）（１００．ｍｇ、０．２８００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１６．３３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、得られた混合物を減圧下に窒素でパージした。４−フルオロベンゼンボロン酸（３８．８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波の照射により、１４０℃で３０分間加熱した。この反応をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割し、有機相を回収した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ）、溶離液  イソヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ベンジルスルファニル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．２０（ｍ，８Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）
【０４３５】
中間体Ｓ１０−Ｂ４  ７−ベンジルスルファニル−４−メチル−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン
【化２０１】
2017537137.tif 000211
７−ベンジルスルファニル−４−ブロモ−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（中間体Ｓ９−Ｄ１）（３００．ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０６．３５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（９５．０２μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）中の撹拌溶液を減圧下に、窒素で３回パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８．５５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させて残渣を得、粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｇ）、溶離液  イソヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ベンジルスルファニル−４−メチル−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．２９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．３，純度８８％
【０４３６】
中間体Ｓ１０−Ｃ１  （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−（シクロプロパンカルボニル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート
【化２０２】
2017537137.tif 000212
中間体Ｓ９−Ｅ１について詳述した手法を用いて、７−ベンジルスルファニル−４−（シクロプロパンカルボニル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（中間体Ｓ１０−Ｂ１）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、ペンタフルオロフェノールおよびトリエチルアミンから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．３６ｍｉｎ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５３．１，純度７０％
【０４３７】
中間体Ｓ１０−Ｃ２  （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート
【化２０３】
2017537137.tif 000213
中間体Ｓ９−Ｅ１について詳述した手法を用いて、７−ベンジルスルファニル−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（中間体Ｓ１０−Ｂ２）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、ペンタフルオロフェノールおよびトリエチルアミンから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．３６ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９５．２，純度７０％
【０４３８】
中間体Ｓ１０−Ｃ３  （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート
【化２０４】
2017537137.tif 000214
中間体Ｓ９−Ｅ１について詳述した手法を用いて、７−ベンジルスルファニル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−イソキノリン−１−オン（中間体Ｓ１０−Ｂ２）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、ペンタフルオロフェノールおよびトリエチルアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）
【０４３９】
中間体Ｓ１０−Ｃ４  （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−メチル−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート
【化２０５】
2017537137.tif 000215
中間体Ｓ９−Ｅ１について詳述した手法を用いて、７−ベンジルスルファニル−４−メチル−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］イソキノリン−１−オン（中間体Ｓ１０−Ｂ４）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、ペンタフルオロフェノールおよびトリエチルアミンから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．２９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．３，純度７０％。材料を次のステップに用いた（実施例２５６）。
【０４４０】
実施例３１１  ４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド
【化２０６】
2017537137.tif 000216
実施例２０９について詳述した手法を用いて、（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−（シクロプロパンカルボニル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよびトリエチルアミンから調製した。
【０４４１】
実施例３２２  ４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド
【化２０７】
2017537137.tif 000217
実施例２０９について詳述した手法を用いて、（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよびトリエチルアミンから調製した。
【０４４２】
実施例２５５  ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド
【化２０８】
2017537137.tif 000218
実施例２０９について詳述した手法を用いて、（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよびトリエチルアミンから調製した。
【０４４３】
実施例２５６  ４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホンアミド
【化２０９】
2017537137.tif 000219
実施例２０９について詳述した手法を用いて、（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−メチル−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−オキソ−イソキノリン−７−スルホネート、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよびトリエチルアミンから調製した。
【０４４４】
スキーム１１およびスキーム１２に関連する基本手順：
中間体Ｓ１１−Ａ  ３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２１０】
2017537137.tif 000220
トリエチルアミン（１．１８ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．０３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（９１１．４３ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で添加した。５分後、ピリジン（０．６８ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度に温めさせ、一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．４４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．４９（ｍ，２Ｈ）
【０４４５】
以下の中間体を同様に調製した。
【０４４６】
中間体Ｓ１２−Ａ  ４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２１１】
2017537137.tif 000221
４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドおよびトリエチルアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５０（ｍ，２Ｈ）
【０４４７】
中間体Ｓ１１−Ｂ  ３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２１２】
2017537137.tif 000222
メチルアミン溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ）（８．２６ｍＬ、１６．５３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．５１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．３７８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，２Ｈ）
【０４４８】
以下の中間体を同様に調製した。
【０４４９】
中間体Ｓ１２−Ｂ  ４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２１３】
2017537137.tif 000223
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロベンジルアミンおよびトリエチルアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４２（ｍ，２Ｈ）
【０４５０】
中間体Ｓ１１−Ｃ  ４−アミノ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１４】
2017537137.tif 000224
３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（４．９７ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、鉄（４．８６ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．６６ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）および水（７５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、熱いＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下でスラリーに濃縮し、水（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４−アミノ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（３．８３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．３４（ｍ，２Ｈ）
【０４５１】
以下の中間体を同様に調製した。
【０４５２】
中間体Ｓ１２−Ｃ  ３−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１５】
2017537137.tif 000225
４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、鉄および塩化アンモニウムから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３７（ｍ，２Ｈ）
【０４５３】
実施例２１  ４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−１Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド
【化２１６】
2017537137.tif 000226
塩化オキサリル（０．０５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１２０．ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を、疎水性フリットに通し水性層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で洗浄することにより単離した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−１Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド（２９ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３５（ｍ，２Ｈ）
【０４５４】
以下の中間体を同様に調製した。
【０４５５】
実施例１２８  １−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−４Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド
【化２１７】
2017537137.tif 000227
３−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．８９ｍｉｎ，［Ｍ−Ｈ］−  ４０２．５，純度＞９５％
【０４５６】
実施例２２  １−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド
【化２１８】
2017537137.tif 000228
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（３．２７ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）を、４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−１Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド（２３．ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。５分後、１−（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０１ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を、疎水性フリットに通し、水性層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で洗浄することにより分離した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥するまで濃縮し、粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド（１７．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０４５７】
以下の実施例を同様に調製した。
【０４５８】
実施例４０  １−ベンジル−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド
【化２１９】
2017537137.tif 000229
４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−１Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド（中間体Ｓ１１−Ｄ）、臭化ベンジルおよび水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）から調製した。
【０４５９】
実施例１３０  １−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド
【化２２０】
2017537137.tif 000230
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−４Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド（中間体Ｓ１２−Ｄ）、ヨードメタンおよび炭酸カリウムから調製した。
【０４６０】
実施例４１  ４−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド
【化２２１】
2017537137.tif 000231
ステップ１
４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，３−ジオキソ−１Ｈ−キノキサリン−６−スルホンアミド（中間体Ｓ１１−Ｄ）（３００．ｍｇ、０．９７００ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３．ｍＬ、３２．１９ｍｍｏｌ）中の溶液を還流で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、過剰量のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。残渣を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に採り、さらに精製することなくストック溶液として用いた。
【０４６１】
ステップ２
メチルアミン溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ）（０．１１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド（１００．ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、４−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソ−キノキサリン−６−スルホンアミド（２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
【０４６２】
スキーム１３に関連する基本手順：
Ｓ１３−Ａ１  ７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（０．２０ｍｍｏｌ）、アルキル化剤（０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、撹拌しながら、マイクロ波の照射下に８０℃で３０分間加熱した。溶剤を減圧中で除去して、粗生成物を残渣として得、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して所望の生成物を得た。
【０４６３】
以下の中間体を同様の方法により調製した。
【０４６４】
Ｓ１３−Ａ２  Ｎ−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド
【０４６５】
スキーム１４に関連する基本手順：
Ｓ１４−Ａ１  ７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドの合成のための光延ストラテジー
７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（０．２０ｍｍｏｌ）およびアルコール（０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲環境で１５分間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、溶剤を圧中で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して所望の生成物を得た。
【０４６６】
スキーム２３に関連する基本手順：
２−アミノ−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ベンズアミド
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン（２．４ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）を、イサト酸無水物（２．７ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に０℃で添加した。添加の後、得られた混合物を６０℃に５時間加熱し、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して明るい茶色の固体を得、これを予めシリカに吸収させ、カラムに充填し、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、所望の生成物を８９％の純度（３．０ｇ、１０．７５３ｍｍｏｌ、６５％）で明るい茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．４３（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０４６７】
３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
２−アミノ−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ベンズアミド（３．０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、トリホスゲン（１．６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）で処理して、沈殿物を形成させた。混合物を冷浴中で１５分間撹拌し、次いで、ＲＴで１８時間撹拌した。混合物を飽和水性Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で失活させ、ＲＴで２４時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、オーブン−乾燥させて、所望の生成物（１．７ｇ、６．１９７６ｍｍｏｌ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０４６８】
３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニル
３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸（５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）中の溶液を５０℃に加熱した。２時間後のＬＣＭＳでＳＭの消失が示され、混合物をＲＴで３日間静置させ、次いで、粉砕した氷（約２０ｍＬ）に−１０℃で滴下し、２０分間撹拌した。析出した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、オーブン乾燥させて、粘性の固体を得た。これをＰｈＭｅ（×３）と共沸させて、所望の生成物（１．６ｇ、４．２９１７ｍｍｏｌ、６９％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０４６９】
実施例３８５  ７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２２２】
2017537137.tif 000232
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１３）の合成に係る基本手順に従って、ヨードメタンを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２４％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４７０】
実施例３８６  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２２３】
2017537137.tif 000233
クロロスルホン酸（４．０ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）中の３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．２５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を撹拌下に３時間、６０℃に加熱した。混合物を冷まし、粉砕した氷（３００ｍＬ）に滴下した。５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、水性層を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ピリジン（５ｍＬ）中の１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（１．０８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）に撹拌しながら添加した。１時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム（３００ｍＬ）に添加し、５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。固体残渣を水中で超音波処理し、ろ過し、乾燥させて、所望の生成物（３５８ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、１８．７％）を白色の固体として得た。
【０４７１】
実施例３８７  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２２４】
2017537137.tif 000234
７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（０．４４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（０．２８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）に添加し、ピリジン（５ｍＬ）を撹拌しながら添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−＞１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、３０．４％）を白色の固体として得た。
【０４７２】
実施例３８８  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２２５】
2017537137.tif 000235
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１３）の合成に係る基本手順に従って、ヨードメチルシクロプロパンを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、２２％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４７３】
実施例３８９  １−エチル−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２２６】
2017537137.tif 000236
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１３）の合成に係る基本手順に従って、ヨードエタンを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２３％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４７４】
実施例３９０  ７−フルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２２７】
2017537137.tif 000237
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１３）の合成に係る基本手順に従って、４−フルオロベンジルブロミドを用いて所望の生成物（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２５％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４７５】
実施例３９１  ７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２２８】
2017537137.tif 000238
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１３）の合成に係る基本手順に従って、５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾールを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２０％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４７６】
実施例３９２  １−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２２９】
2017537137.tif 000239
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１３）の合成に係る基本手順に従って、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて所望の生成物（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２５％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４７７】
実施例３９３  ７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３０】
2017537137.tif 000240
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１３）の合成に係る基本手順に従って、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリドを用いて所望の生成物（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２４％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４７８】
実施例３９４  ７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３１】
2017537137.tif 000241
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１４）の合成のための光延ストラテジーに従って、オキセタン−３−イルメタノールを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２１％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４７９】
実施例３９５  ７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３２】
2017537137.tif 000242
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１４）の合成のための光延ストラテジーに従って、３−テトラヒドロフランメタノールを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２１％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４８０】
実施例３９６  １−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−７−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３３】
2017537137.tif 000243
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１４）の合成のための光延ストラテジーに従って、（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタノールを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１９％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４８１】
実施例３９７  ７−フルオロ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３４】
2017537137.tif 000244
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１４）の合成のための光延ストラテジーに従って、３−メチル−３−オキセタンメタノールを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１６％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４８２】
実施例３９８  ７−フルオロ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３５】
2017537137.tif 000245
この化合物を、７−フルオロ−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１４）の合成のための光延ストラテジーに従って、３−メチル−３−オキセタンメタノールを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１６％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４８３】
実施例３９９  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３６】
2017537137.tif 000246
ヨードメチルシクロプロパン（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（７６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。濃アンモニア（１００μＬ）を添加し、混合物を４０℃に１０分間加熱した。混合物を冷まし、ＤＣＭ（８ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１０％）を白色の粉末として得た。
【０４８４】
実施例４００  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３７】
2017537137.tif 000247
この化合物を、５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（７６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から実施例３９９に記載の方法に従って調製した。これにより、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１２％）が白色の粉末として得られた。
【０４８５】
実施例４０１  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３８】
2017537137.tif 000248
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（７６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（０．０４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および約１．６ｍｍｏｌ／ｇのポリマー担持トリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌混合物に添加した。室温で３時間撹拌した後、濃アンモニア（５００μＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１７％）を白色の粉末として得た。
【０４８６】
実施例４０２  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２３９】
2017537137.tif 000249
この化合物を、４−フルオロベンジルブロミド（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（７６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から、実施例３９９に記載の方法に従って調製した。これにより、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１２％）が白色の粉末として得られた。
【０４８７】
実施例４０３  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２４０】
2017537137.tif 000250
この化合物を、３−ブロモプロピン（０．０３ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（１０４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）から、実施例３９９に記載の方法に従って調製した。これにより、所望の生成物（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１７％）が白色の粉末として得られた。
【０４８８】
実施例４０４  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−７−フルオロ−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２４１】
2017537137.tif 000251
この化合物を、５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール（０．０２ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［７−フルオロ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（６５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）から、実施例３９９に記載の方法に従って調製した。これにより、所望の生成物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、８．３％）が白色の粉末として得られた。
【０４８９】
実施例４０５  １−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２４２】
2017537137.tif 000252
方法Ａ２を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノールから調製した。これにより、所望の生成物（４８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、８．３％）が白色の粉末として得られた。
【０４９０】
実施例４０６  Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］プロパンアミド
【化２４３】
2017537137.tif 000253
方法Ａ２を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドから調製した。これにより、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１２％）が白色の粉末として得られた。
【０４９１】
実施例４０７  １−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２４４】
2017537137.tif 000254
方法Ａ１を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび３−ブロモプロパン−１−オルから調製した。これにより、所望の生成物（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６．５％）が白色の粉末として得られた。
【０４９２】
実施例４０８  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２４５】
2017537137.tif 000255
この化合物を、Ｎ−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１３）の合成に係る基本手順に従って、ヨードメタンを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３５％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０４９３】
実施例４０９  ｔ−ブチル３−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２４６】
2017537137.tif 000256
方法Ａ１４を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）および１−ｂｏｃ−３−（ブロモメチル）アゼチジン（２３１ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）から、１時間のみ加熱して調製した。これにより、所望の生成物（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４４．２％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０４９４】
実施例４１０  １−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２４７】
2017537137.tif 000257
方法Ａ１４を用い、３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から、１時間のみ加熱して調製した。これにより、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１７％）が白色の粉末として得られた。
【０４９５】
実施例４１１  １−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２４８】
2017537137.tif 000258
方法Ａ１４を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から、１時間のみ加熱して調製した。これにより、所望の生成物（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２５％）が白色の粉末として得られた。
【０４９６】
実施例４１２  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［（３−オキソシクロブチル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２４９】
2017537137.tif 000259
方法Ａ１４を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−３−（ブロモメチル）シクロブタノン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から、マイクロ波の照射により１３０℃に１時間加熱して調製した。炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）シクロブタノン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、次いで、混合物をマイクロ波の照射により１３５℃に２時間加熱した。後処理により、所望の生成物（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、７％）を淡褐色の粉末として得た。
【０４９７】
実施例４１３  １−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５０】
2017537137.tif 000260
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシ−２−メチル−プロパン（０．０４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をマイクロ波の照射により１５０℃に２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、４％）を白色の粉末として得た。
【０４９８】
実施例４１４  １−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５１】
2017537137.tif 000261
方法Ａ１４を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）アゼチジン（０．０２ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）から、１時間のみ加熱して調製した。これにより、所望の生成物（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、２４％）が白色の粉末として得られた。
【０４９９】
実施例４１５  １−（アゼチジン−３−イルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５２】
2017537137.tif 000262
ｔ−ブチル３−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を周囲温度で撹拌した。２時間後、反応混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮した。粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、３８％）を白色の粉末として得た。
【０５００】
実施例４１６  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５３】
2017537137.tif 000263
３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０１μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、および得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を周囲環境に冷却し、乾燥するまで蒸留して粗物質を残渣として得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−１２ｇ；ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、６５％）を白色の固体として得た。
【０５０１】
実施例４１７  １−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５４】
2017537137.tif 000264
この化合物を、Ｎ−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドの合成に係る基本手順に従って、ヨードメチルシクロプロパンを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、２２％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０５０２】
実施例４１８  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５５】
2017537137.tif 000265
３−（ブロモメチル）−５−メチルピリジン臭化水素酸塩（１：１）（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物への転換を確認した。反応混合物を希釈水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注意深く注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、２４％）を白色の粉末として得た。
【０５０３】
実施例４１９  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５６】
2017537137.tif 000266
この化合物を、Ｎ−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）−１−置換−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドの合成に係る基本手順に従って、４−フルオロベンジルブロミドを用いて所望の生成物（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、２３％）を白色の粉末として得ることで調製した。
【０５０４】
実施例４２０  １−［（１−シアノシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５７】
2017537137.tif 000267
方法Ａ１０（トシレート）を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび（１−シアノシクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。これにより、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１３％）が白色の粉末として得られた。
【０５０５】
実施例４２１  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５８】
2017537137.tif 000268
方法Ａ１０（トシレート）を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび（４−オキソシクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、８％）が白色の粉末として得られた。
【０５０６】
実施例４２２  ８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２５９】
2017537137.tif 000269
【０５０７】
中間体Ｓ１５−Ａ  ２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド
【化２６０】
2017537137.tif 000270
Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミン（５０６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、８−ブロモイサト酸無水物（１０５０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に０℃で添加し、得られた混合物を４０℃で４時間加熱した。溶剤を減圧中で除去して明るい茶色の固体を得、これを、撹拌しながら３０分間かけてエーテル（４０ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、固体をろ過し、フィルタケーキをエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（１３００ｍｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．４４（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
【０５０８】
中間体Ｓ１５−Ｂ  ８−ブロモ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６１】
2017537137.tif 000271
２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド（１３００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、０℃で、トリホスゲン（６２４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲環境で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１２時間撹拌した。反応を飽和炭酸カリウム（１５０ｍＬ）の添加により失活させ、得られた懸濁液を１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分割し、有機相を回収した。水性をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を除去して粗物質を得、これをエーテル中に懸濁させ、３０分間撹拌した。次いで、混合物をろ過して、所望の生成物（９７０ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）
【０５０９】
中間体Ｓ１５−Ｃ  ８−ブロモ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル
【化２６２】
2017537137.tif 000272
８−ブロモ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（９７０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を撹拌したクロロスルホン酸（１０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）に２０℃で添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間加熱した。混合物を周囲環境に冷却し、氷（１００ｍＬ）中に注意深く注ぎ入れた。次いで、乳濁した懸濁液をＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ（４×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物（１１７０ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
【０５１０】
Ｓ１５−Ｄ  ８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２６３】
2017537137.tif 000273
８−ブロモ−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（３７２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を６０℃で６０分間撹拌した。ＬＣＭＳで、ＴＭ（ｒｔ＝０．７９分間、９４％）、ならびに、数々の微量の不純物が明らかになった。混合物を周囲温度に冷却し、乾燥するまで蒸発させて残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−２４ｇ；ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（８５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、７８．７％）を白色の固体として得た。
【０５１１】
実施例４２３  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２６４】
2017537137.tif 000274
この化合物を、５−（ブロモメチル）−２−メチルピリジン臭化水素酸塩（１：１）（４５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４１８に従って調製した。これにより、所望の生成物（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、７．５％）を白色の粉末として得た。
【０５１２】
実施例４２４  ６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド
【化２６５】
2017537137.tif 000275
８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．７７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を減圧下に、窒素で３回パージした。シアン化亜鉛（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸留して残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−４ｇ；ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、８−シアノ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０５１３】
８−シアノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、過酸化水素（１．６４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮したところ、白色の固体が析出し、これをろ過により回収した。固体を水（２×２ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させて、所望の生成物である６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４８％）を白色の固体として得た。
【０５１４】
実施例４２５  １−［（１−ホルミルアゼチジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２６６】
2017537137.tif 000276
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０１ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）をマイクロ波の照射により１００℃に２０分間加熱した。ＬＣＭＳで生成物への良好な転換が示された。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、７％）を白色の粉末として得た。
【０５１５】
実施例４２６  １−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド
【化２６７】
2017537137.tif 000277
【０５１６】
中間体Ｓ１６−Ｂ  Ｎ−（２−ホルミルフェニル）プロパンアミド
【化２６８】
2017537137.tif 000278
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６５，（９）ｐ．２０９５−２１０５からの手法に従って、２−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３２ｍＬ）、酢酸（３２ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中の溶液を鉄（５．２ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に１０分間加熱し、次いで、室温で１０分間撹拌した。冷却した反応混合物をセライトを通してろ過し、フィルタ紙を通して分離漏斗に再度ろ過した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、分離した。水性層をＥｔＯＡｃで再抽出し、組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×７５ｍＬ−ｐＨ８まで）で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、濃縮して、粗アニリン中間体Ｓ１６−Ａを黄色の油（１．２５ｇ）として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０５１７】
黄色の油をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に採り、ピリジン（１．６ｍＬ、１９．８５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化プロパノイル（１．７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理したところ、添加の途中で濁った沈殿物が形成された。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で失活させ、次いで、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、濃縮して黄色の油２．０ｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製、イソヘキサン−１：１イソヘキサン：ＥｔＯＡｃによる溶離で、中間体Ｓ１６−Ｂ  Ｎ−（２−ホルミルフェニル）プロパンアミド（７１７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、３１％）を薄い黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）実測値１７６．１［Ｍ−Ｈ］Ｔ＝０．９６ｍｉｎ，ＵＶによる純度９２％。
【０５１８】
中間体Ｓ１６−Ｃ  ３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２６９】
2017537137.tif 000279
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６５，（９），２００５，ｐ．２０９５−２１０５に記載の手法に従って、Ｎ−（２−ホルミルフェニル）プロパンアミド（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を６０℃に５時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄し、有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製、イソヘキサン−８０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる溶離で、３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（８４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）実測値１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋Ｔ＝０．８１ｍｉｎ，ＵＶによる純度１００％。
【０５１９】
中間体Ｓ１６−Ｄ  ３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−塩化スルホニル
【化２７０】
2017537137.tif 000280
３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（９２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸（１．０ｍＬ、０．５８００ｍｍｏｌ）中の溶液を、ブラストシールドの背後において、シールしたＲｅａｃｔｉ−バイアル中で６０℃に２時間加熱し、次いで、温度を８０℃に２時間かけて昇温した。反応混合物を一晩静置させ、次いで、撹拌している氷／水中に注意深くピペットし、沈殿物をろ過により回収し、オーブン−乾燥させて、３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−塩化スルホニル（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、７７％）を白色の粉末として得た。材料を次のステップにおいて精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０５２０】
中間体Ｓ１６−Ｅ  ３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド
【化２７１】
2017537137.tif 000281
３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−塩化スルホニル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の懸濁液をトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで撹拌した。１時間後、１ｍＬのＤＭＦを添加して試薬を完全に溶解させ、３時間後、さらなる分量のトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭで再抽出し、組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製、ＥｔＯＡｃ−５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる溶離で、３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、５５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．６４−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：高ｐＨ−実測値２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋Ｔ＝０．８６ｍｉｎ，ＵＶによる純度１００％；低ｐＨ−実測値２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋Ｔ＝０．８５ｍｉｎ，ＵＶによる純度１００％。
【０５２１】
Ｓ１６−Ｆ  １−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド
【化２７２】
2017537137.tif 000282
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヨードメチルシクロプロパン（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、マイクロ波の照射下に２０分間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌し、次いで、疎水性フリットに通した。水性層をＤＣＭで再抽出し、有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２０％）を白色の粉末として得た。
【０５２２】
実施例４２７  Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２７３】
2017537137.tif 000283
【０５２３】
中間体Ｓ１７−Ａ  （シクロプロピルエチニル）トリメチルシラン
【化２７４】
2017537137.tif 000284
エチニルシクロプロパン（８．８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（６５．ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）で１０分間の間処理した。２時間撹拌した後、クロロＴＭＳ（１３．２ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、さらに２時間撹拌し、次いで、周囲温度に温めさせた。さらに１時間撹拌した後、混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮して粗２−シクロプロピルエチニル（トリメチル）シラン（１３．５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ、８９．０％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１．０８（ｓ，１Ｈ），０．６８−０．５５（ｍ，４Ｈ），０．０４−−０．０４（ｍ，９Ｈ）
【０５２４】
中間体Ｓ１７−Ｂ  １−（２−トリメチルシリルエチニル）シクロプロパンカルボン酸
【化２７５】
2017537137.tif 000285
２−シクロプロピルエチニル（トリメチル）シラン（７．１４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）のエーテル（７０ｍＬ）中の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（３０．７ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、混合物を−７８℃に冷却し、ＣＯ２を激しく撹拌しながら２時間通気させた。混合物を室内の周囲温度に温め、氷−水（３００ｍＬ）およびエーテル（３００ｍＬ）の撹拌混合物に注ぎ入れた。エーテル層を分離し、水層をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、水性層を１モル当量の濃ＨＣｌで酸性化し、次いで、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗１−（２−トリメチルシリルエチニル）シクロプロパンカルボン酸（４．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、４８．９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１１．７１−９．０６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．０２（ｍ，７Ｈ），０．３９−−０．１８（ｍ，１Ｈ）
【０５２５】
中間体Ｓ１７−Ｃ  ｔ−ブチルＮ−［１−（２−トリメチルシリルエチニル）シクロプロピル］カルバメート
【化２７６】
2017537137.tif 000286
１−（２−トリメチルシリルエチニル）シクロプロパンカルボン酸（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．３７ｍＬ、１５．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５８ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液を７５℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を周囲環境に冷却し、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の二相系混合物に注ぎ入れた。二相系混合物を１５分間撹拌し、次いで、有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、組み合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、乾燥するまで蒸留して、所望の生成物であるｔ−ブチルＮ−［１−（２−トリメチルシリルエチニル）シクロプロピル］カルバメート（３．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、７４．３％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．１５−４．８３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），０．１３（ｓ，９Ｈ）
【０５２６】
中間体Ｓ１７−Ｄ  １−エチニルシクロプロパンアミンヒドロクロリド
【化２７７】
2017537137.tif 000287
ｔ−ブチルＮ−［１−（２−トリメチルシリルエチニル）シクロプロピル］カルバメート（１．３１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（９０１．ｍｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の混合物を１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィ（ｈｅｘ−＞５０：５０のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して油を得た。これをジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に採り、１６時間撹拌した。得られた白色の沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて１−エチニルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（８３０ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１３６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１３−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０５２７】
Ｓ１７−Ｅ  Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２７８】
2017537137.tif 000288
クロロスルホン酸（１．０ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）中の１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−２，４−ジオン（１２０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。混合物を、撹拌しているＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および氷（約２０ｍＬ）に滴下した。添加が完了した後に、混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を１−エチニルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣＬ（ａｑ）（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０５２８】
実施例４２８  Ｎ−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−イル］メチル］アセトアミド
【化２７９】
2017537137.tif 000289
８−シアノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３６．５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶剤を減圧中で除去して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分割した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、乾燥するまで蒸発させて残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０５２９】
実施例４２９  ８−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８０】
2017537137.tif 000290
８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−プロピン（２３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物を５分間窒素で脱気した。ヨウ化銅（２．０３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通してろ過した。次いで、溶剤を減圧下で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４０％）を白色の粉末として得た。
【０５３０】
実施例４３０  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８１】
2017537137.tif 000291
中間体Ｓ４−Ｃ１に係る方法を用いて調製した。これにより、所望の生成物（２ｍｇ）が白色の粉末として得られた。
【０５３１】
実施例４３１  Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８２】
2017537137.tif 000292
３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（９０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（スキーム１７）と同様に調製した。これにより、所望の生成物（４２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、３０％）を白色の粉末として得た。
【０５３２】
実施例４３２  １−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８３】
2017537137.tif 000293
Ｎ−（１−エチニルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ヨードメチルシクロプロパン（９．２μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら、マイクロ波中において８０℃で４５分間加熱した。溶剤を減圧中で除去して残渣を残留させ、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２１％）を白色の粉末として得た。
【０５３３】
実施例４３３  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８４】
2017537137.tif 000294
（２−メチル−５−ピリミジニル）メタノール（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散体（１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液をシリンジにより添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物への転換を確認した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（２３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２６．４％）を無色のガムとして得た。
【０５３４】
実施例４３４  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８５】
2017537137.tif 000295
この化合物を、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメタノール（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３３に従って調製した。これにより、所望の生成物（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、３．２％）を黄色の粉末として得た。
【０５３５】
実施例４３５  １−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８６】
2017537137.tif 000296
方法Ａ１２（１００℃）を用い、３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび１−（ブロモメチル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンから調製した。これにより、所望の生成物（２８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２８％）が白色の粉末として得られた。
【０５３６】
実施例４３６  １−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８７】
2017537137.tif 000297
方法Ａ１２（１００℃）を用い、３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび３−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロブタンから調製した。これにより、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２０％）が白色の粉末として得られた。
【０５３７】
実施例４３７  １−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８８】
2017537137.tif 000298
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。これにより、所望の生成物（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、２１％）が白色の粉末として得られた。
【０５３８】
実施例４３８  １−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２８９】
2017537137.tif 000299
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびヨードエタンから調製した。これにより、所望の生成物（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２２％）が白色の粉末として得られた。
【０５３９】
実施例４３９  １−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２９０】
2017537137.tif 000300
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびブロモアセトニトリルから調製した。これにより、所望の生成物（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、８％）が白色の粉末として得られた。
【０５４０】
実施例４４０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２９１】
2017537137.tif 000301
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび３−ブロモプロピンから調製した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１２％）が白色の粉末として得られた。
【０５４１】
実施例４４１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２９２】
2017537137.tif 000302
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾールから調製した。これにより、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１４％）が白色の粉末として得られた。
【０５４２】
実施例４４２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２９３】
2017537137.tif 000303
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび４−（ブロモメチル）テトラヒドロピランから調製した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１１％）が白色の粉末として得られた。
【０５４３】
実施例４４３  １−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２９４】
2017537137.tif 000304
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび１−（ブロモメチル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンから調製した。これにより、所望の生成物（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１９％）が白色の粉末として得られた。
【０５４４】
実施例４４４  １−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２９５】
2017537137.tif 000305
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび３−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロブタンから調製した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１１％）が白色の粉末として得られた。
【０５４５】
実施例４４５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２９６】
2017537137.tif 000306
方法Ａ１０（トシレート）を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびオキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。これにより、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１７％）が白色の粉末として得られた。
【０５４６】
実施例４４６  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（ピリダジン−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化２９７】
2017537137.tif 000307
この化合物を、ピリダジン−４−イルメタノール（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４３３に従って調製した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、９．５％）をピンクの粉末として得た。
【０５４７】
実施例４４７  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，３−ジオキソ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−５−スルホンアミド
【化２９８】
2017537137.tif 000308
クロロスルホン酸（２．０ｍＬ）を１，８−ナフタルイミド（２００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を８０℃で５時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を一晩静置させ、次いで、氷／水（約３０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに滴下した。添加が完了した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過し、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら滴下した。周囲温度で１時間後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカによるフラッシュクロマトグラフィにかけ、次いで、その後、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（３８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１７％）を白色の粉末として得た。
【０５４８】
実施例４４８  メチル６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキシレート
【化２９９】
2017537137.tif 000309
メチル６−クロロスルホニル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、得られた残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−４ｇ；ヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（３５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、５９％）を白色のフォームとして得た。
【０５４９】
実施例４４９  Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド
【化３００】
2017537137.tif 000310
【０５５０】
３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−８−カルボン酸
【化３０１】
2017537137.tif 000311
メチル６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の１：１（ｖ／ｖ）混合物中の磁気撹拌懸濁液に、水酸化リチウム（６６．９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去してガムを得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割した。水性相を回収し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ１．０）して濁った懸濁液を得た。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。有機相を回収し、乾燥させ、減圧中で蒸発させて、３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−８−カルボン酸を白色の固体（２２０ｍｇ、９１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．５９（ｓ，２Ｈ），０．４４−０．３８（ｍ，２Ｈ）
【０５５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド
【化３０２】
2017537137.tif 000312
ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、ジメチルアミン溶液（６３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、３８％）を白色の粉末として得た。
【０５５２】
実施例４５０  Ｎ−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド
【化３０３】
2017537137.tif 000313
ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、メチルアミン溶液（６３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、３９％）を白色の粉末として得た。
【０５５３】
実施例４５１  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボキサミド
【化３０４】
2017537137.tif 000314
ＨＡＴＵ（９６．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−８−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２７μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１００ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＳＮＡＰ−１０ｇ；ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して所望のもの（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９１％）を白色の固体として得た。
【０５５４】
実施例４５２  １−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３０５】
2017537137.tif 000315
方法Ａ１２（１２０℃で６時間）を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび（２−シアノ−２−メチル−プロピル）−４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。これにより、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１１％）が白色の粉末として得られた。
【０５５５】
実施例４５３  １−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３０６】
2017537137.tif 000316
方法Ａ１２（１２０℃で６時間）を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミドおよび１−ブロモ−２−フルオロ−２−メチル−プロパンから調製した。これにより、所望の生成物（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、３％）が白色の粉末として得られた。
【０５５６】
実施例４５４  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ジオキソ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−５−スルホンアミド
【化３０７】
2017537137.tif 000317
Ｓ１８
１，８−ナフタルイミド（３９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３７１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリド（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波中において１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、溶液を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して粗２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン（約２００ｍｇ）の残渣を残留させ、これを特徴付けまたは精製を行うことなく用いた。
【０５５７】
クロロスルホン酸（２．０ｍＬ）を２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を８０℃で５時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を一晩静置させ、次いで、氷／水（約３０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに滴下した。添加が完了した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過し、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら滴下した。周囲温度で１時間後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカによるフラッシュクロマトグラフィにかけ、次いで、その後分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３．８％）を白色の粉末として得た。
【０５５８】
実施例４５５  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３０８】
2017537137.tif 000318
ヨードエタン（０．０２ｍＬ、０．２６００ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。濃アンモニア（１００μＬ）を添加し、混合物を４０℃に１０分間加熱した。混合物を冷まし、ＤＣＭ（８ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭ（８ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１２％）を白色の固体として得た。
【０５５９】
実施例４５６  Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３０９】
2017537137.tif 000319
方法Ａ１（スルホンアミド形成）を用い、３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニルおよび１−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドから調製した。これにより、所望の生成物（１８７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、４７．３％）が白色の粉末として得られた。
【０５６０】
実施例４５７  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３１０】
2017537137.tif 000320
この化合物を、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．２２００ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリド（０．０２ｍＬ、０．２６００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４５５に従って調製した。これにより、所望の生成物（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、４．５％）を白色の固体として得た。
【０５６１】
実施例４５８  １−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３１１】
2017537137.tif 000321
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびヨードメチルシクロプロパンから調製した。これにより、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２２％）が白色の粉末として得られた。
【０５６２】
実施例４５９  Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３１２】
2017537137.tif 000322
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。これにより、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２１％）が白色の粉末として得られた。
【０５６３】
実施例４６０  Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３１３】
2017537137.tif 000323
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび４−フルオロベンジルブロミドから調製した。これにより、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１８％）が白色の粉末として得られた。
【０５６４】
実施例４６１  １−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３１４】
2017537137.tif 000324
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび（ブロモメチル）シクロブタンから調製した。これにより、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１８％）が白色の粉末として得られた。
【０５６５】
実施例４６２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３１５】
2017537137.tif 000325
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび２−ブロモメチルメチルエーテルから調製した。これにより、所望の生成物（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１３％）が白色の粉末として得られた。
【０５６６】
実施例４６３  １−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３１６】
2017537137.tif 000326
方法Ａ２を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタノールから調製した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１３％）が白色の粉末として得られた。
【０５６７】
実施例４６４  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジオキソ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−５−スルホンアミド
【化３１７】
2017537137.tif 000327
１，８−ナフタルイミド（３９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波中において、７０℃で５０分間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、溶液を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣（６０４ｍｇ）をジエチルエーテルから倍散して２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン（５１６ｍｇ、８８．１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）
【０５６８】
クロロスルホン酸（４．０ｍＬ）を、２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン（４６６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を８０℃で３時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を氷／水（約３０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに滴下した。添加が完了した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過し、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（３４３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を、撹拌しながら滴下した。周囲温度で１時間後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルで倍散して、所望の生成物（２５４ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、３７．５％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０５６９】
実施例４６５  １−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３１８】
2017537137.tif 000328
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３１００ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（４２６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波の照射により１３０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１２％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０５７０】
実施例４６６  １−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３１９】
2017537137.tif 000329
この化合物を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ブロモ−２−メチルブタン（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１００℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２１％）を白色の粉末として得た。
【０５７１】
実施例４６７  １−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３２０】
2017537137.tif 000330
この化合物を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−１−メチルシクロブタン（２５１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１３０℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２０％）を白色の粉末として得た。
【０５７２】
実施例４６８  エチル２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］アセテート
【化３２１】
2017537137.tif 000331
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびエチルブロモ酢酸から調製した。これにより、所望の生成物（２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３０％）が白色の粉末として得られた。
【０５７３】
実施例４６９  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソブチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３２２】
2017537137.tif 000332
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび１−ブロモブタン−２−オンから調製した。これにより、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２７％）が白色の粉末として得られた。
【０５７４】
実施例４７０  １−（２−エチルブチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３２３】
2017537137.tif 000333
この化合物を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−エチルブタン（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１００℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（３７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、３０％）を白色の粉末として得た。
【０５７５】
実施例４７１  １−［（１−メトキシシクロペンチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３２４】
2017537137.tif 000334
この化合物を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−１−メトキシシクロペンタン（２４７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１３０℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１３％）を無色のガムとして得た。
【０５７６】
実施例４７２  １−イソペンチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３２５】
2017537137.tif 000335
この化合物を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチルブタン（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１００℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１９％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０５７７】
実施例４７３  １−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３２６】
2017537137.tif 000336
この化合物を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−１−イソプロピル−ピラゾール（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１００℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（６２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、４７％）を白色の粉末として得た。
【０５７８】
実施例４７４  １−イソヘキシル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３２７】
2017537137.tif 000337
この化合物を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メチルペンタン（０．０４ｍＬ、０．２８００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１００℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０５７９】
実施例４７５  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３２８】
2017537137.tif 000338
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび２−ブロモ−１−ピロリジン−１−イル−エタノンから調製した。これにより、所望の生成物（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２６％）が白色の粉末として得られた。
【０５８０】
実施例４７６  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【化３２９】
2017537137.tif 000339
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドから調製した。これにより、所望の生成物（３９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、５１％）が白色の粉末として得られた。
【０５８１】
実施例４７７  １−［（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３３０】
2017537137.tif 000340
この化合物を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−１，１−ジメチルシクロブタン（５０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１２０℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４％）を白色の粉末として得た。
【０５８２】
実施例４７８  １−［（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３３１】
2017537137.tif 000341
この化合物を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１０４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−１，１−ジメチル−シクロブタン（５０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１２０℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、２％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０５８３】
実施例４７９  Ｎ−（１−ホルミルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３３２】
2017537137.tif 000342
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の懸濁液を、デス・マーチン・ペルヨージナンのＤＣＭ（０．４１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の１５重量％溶液で処理し、室温で撹拌した。２０分後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して試薬を完全に溶解させた。さらに１時間後、反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、混合物が透明になるまで（約２０分間）激しく撹拌した。混合物を疎水性フリットに通し、水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、Ｎ−（１−ホルミルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８７％）を白色の粉末として得た。
【０５８４】
実施例４８０  Ｎ−ｔ−ブチル−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３３３】
2017537137.tif 000343
方法Ａ１０を用い、Ｎ−ｔ−ブチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。これにより、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３８％）が白色の粉末として得られた。
【０５８５】
実施例４８１  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３３４】
2017537137.tif 000344
方法Ａ３（トシレート）を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびオキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。これにより、所望の生成物（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、４２％）が白色の粉末として得られた。
【０５８６】
実施例４８２  ８−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
中間体Ｓ１９−Ａ  メチル３−ブロモ−２−（メチルアミノ）安息香酸塩
【化３３５】
2017537137.tif 000345
メチル３−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（５．２０ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．１７ｇ、４４．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、メチルアミン溶液（２２．３１ｍＬ、４４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で１２時間加熱した。溶剤を減圧中で除去し、得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分割した。ＤＣＭ層を回収し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸留してメチル３−ブロモ−２−（メチルアミノ）安息香酸塩（５．４０ｇ、９９％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８４（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４０，７．８６，１．６０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５８７】
中間体Ｓ１９−Ｂ  ３−ブロモ−２−（メチルアミノ）安息香酸
【化３３６】
2017537137.tif 000346
メチル３−ブロモ−２−（メチルアミノ）安息香酸塩（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃で、水酸化リチウム（４９０ｍｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲環境で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分割し、水相を回収し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。次いで、この溶液をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、組み合わせた有機物を乾燥するまで蒸留して、３−ブロモ−２−（メチルアミノ）安息香酸（７００ｍｇ、７４％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９１（ｓ，３Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７７，１．５５Ｈｚ，１Ｈ）
【０５８８】
中間体Ｓ１９−Ｃ  ３−ブロモ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（メチルアミノ）ベンズアミド
【化３３７】
2017537137.tif 000347
３−ブロモ−２−（メチルアミノ）安息香酸（７５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５８１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲環境で３０分間撹拌した。（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）アミン（３６５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分割した。有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させて残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−２４ｇ；ヘキサン中の０〜４０％−ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（メチルアミノ）ベンズアミド（５７０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，３Ｈ）３．３２（ｓ，２Ｈ）５．５２（ｑ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ）
【０５８９】
中間体Ｓ１９−Ｄ  ８−ブロモ−１−メチル−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３８】
2017537137.tif 000348
３−ブロモ−２−（メチルアミノ）−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃で、窒素雰囲気下で、トリホスゲン（２２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲環境で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の添加により失活させ、得られた混合物を３０分間撹拌した（ｐＨ８．０）。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分割した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶剤を減圧中で除去して、８−ブロモ−１−メチル−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５４０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｑ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｑ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）
【０５９０】
中間体Ｓ１９−Ｅ  ８−ブロモ−１−メチル−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル
【化３３９】
2017537137.tif 000349
８−ブロモ−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］キナゾリン−２，４−ジオン（５５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（１８３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）により２０℃で処理し、得られた茶色の溶液を４０℃で１６時間加熱した。次いで、反応を氷に注ぎ入れ、得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて８−ブロモ−１−メチル−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−塩化スルホニル（６９０ｍｇ、９８％）を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）
【０５９１】
Ｓ１９−Ｆ  ８−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３４０】
2017537137.tif 000350
８−ブロモ−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（７００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１８５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、得られた残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−２４ｇ；ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（５６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、７４％）を白色のフォームとして得た。
【０５９２】
実施例４８３  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−８−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３４１】
2017537137.tif 000351
８−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（４３．７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２０．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を７ｍＬマイクロ波バイアルに入れ、続いて、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を入れ、得られた混合物を５分間窒素で脱気した。次いで、バイアルをシールし、マイクロ波の照射下に８０℃で２０分間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、乾燥するまで蒸発させて残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２５％）を白色の粉末として得た。
【０５９３】
実施例４８４  １−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）イソキノリン−７−スルホンアミド
【化３４２】
2017537137.tif 000352
氷浴中で冷却したＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−クロロイソキノリン−７−塩化スルホニル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４２％）を白色の粉末として得た。
【０５９４】
実施例４８５  １−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３４３】
2017537137.tif 000353
方法Ａ１を用い、Ｎ−［［３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミドおよび５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、粗生成物をシリカによるクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ−５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離し、ジエチルエーテルから倍散して所望の生成物（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４９％）を白色の粉末として得た。
【０５９５】
実施例４８６  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド
【化３４４】
2017537137.tif 000354
【０５９６】
中間体Ｓ２０−Ａ  ３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパノイルクロリド
【化３４５】
2017537137.tif 000355
国際公開第２０１０／６６８２９  Ａ１号パンフレットからの手法に従い、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパン酸（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の懸濁液を、５滴のＤＭＦ（０．０５００ｍＬ）および塩化チオニル（０．２４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を３０分間加熱還流し、次いで、ＲＴに冷却し、濃縮した。油状の残渣３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパノイルクロリド（５６０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１００％）を精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ）
【０５９７】
中間体Ｓ２０−Ｂ  Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパンアミド
【化３４６】
2017537137.tif 000356
粗２−アミノベンズアルデヒド（約７ｍｍｏｌ）（スキーム１６に記載のとおり調製した黄色の油）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に採り、３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパノイルクロリド（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、ピリジン（０．９ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加して、フラスコの底周辺の濃い粘性の油を溶解させようとした。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製、１：１イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃによる溶離で、Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパンアミド（６４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３３％）を薄い黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）実測値２５６．１［Ｍ−Ｈ］−Ｔ＝０．８９ｍｉｎ，ＵＶによる純度６２％。１．３５分間で１８％の不純物（質量＝５６６）。
【０５９８】
中間体Ｓ２０−Ｃ  ３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３４７】
2017537137.tif 000357
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００５，６５，９，２０９５−２１０５中の手法に従い、Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパンアミド（６４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を炭酸セシウム（４．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に４時間加熱した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭで再抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、４５％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．７８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：高ｐＨ−実測値２３８．０［Ｍ−Ｈ］−Ｔ＝０．８３ｍｉｎ，ＵＶによる純度１００％；低ｐＨ−実測値２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋Ｔ＝０．７９ｍｉｎ，ＵＶによる純度１００％。
【０５９９】
中間体Ｓ２０−Ｄ  ３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−塩化スルホニル
【化３４８】
2017537137.tif 000358
３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を撹拌しているクロロスルホン酸（４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応を室温に冷却し、氷（１０ｇ、アセトン／氷浴中において−１０℃で冷却しておいた）中に撹拌しながら滴下した。得られた沈殿物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、ろ過した。フィルタケーキを冷水（２×４ｍＬ）で洗浄し、４０℃で１６時間減圧下で乾燥させて、３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−塩化スルホニル（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、７１％）を茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６３（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０６００】
Ｓ２０−Ｅ  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド
【化３４９】
2017537137.tif 000359
３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−塩化スルホニル（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液をＲＴで１０分間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する自動化カラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物であるＮ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、６３％）を白色の粉末として得た。
【０６０１】
実施例４８７  ３−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド
【化３５０】
2017537137.tif 000360
【０６０２】
中間体Ｓ２１−Ａ  ３−ブロモ−１−オキシド−キノリン−１−イウム
【化３５１】
2017537137.tif 000361
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．３０，（３），４２７−４３２に記載の手法に従い、３−ブロモキノリン（０．６５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）中の溶液を複数回に分けて、室温で、３−クロロ過安息香酸（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）により処理し、混合物を、ブラストシールドの背後に窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、水性相をＨＣｌ３（１５ｍＬ）で再抽出し、組み合わせた有機物を５重量％水性亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、濃縮して３−ブロモ−１−オキシド−キノリン−１−イウム（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．７４−８．５８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．６５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）実測値２２４／２２６［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｔ＝０．８０ｍｉｎ，ＵＶによる純度９８％。
【０６０３】
中間体Ｓ２１−Ｂ  ３−ブロモ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３５２】
2017537137.tif 000362
３−ブロモ−１−オキシド−キノリン−１−イウム（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４３１ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の水（１４ｍＬ）およびＤＣＭ（７ｍＬ）中の混合物を激しく撹拌し、室温で、塩化ベンゾイル（０．６５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。混合物を室温で２時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、固体を水およびＤＣＭで十分に洗浄し、オーブン−乾燥させて、３−ブロモ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６３７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、６１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）実測値２２３．９／２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｔ＝０．８７ｍｉｎ，ＵＶによる純度１００％。
【０６０４】
中間体Ｓ２１−Ｃ  ３−ブロモ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−塩化スルホニル
【化３５３】
2017537137.tif 000363
３−ブロモ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６３７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、６５℃（シールしたチューブ）に２０時間に加熱した。反応混合物を冷却し、撹拌している水（約５ｍＬ）に注意深くピペットし、得られた沈殿物をろ過により回収し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、オーブン−乾燥させて白色の粉末（３３３ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０６０５】
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）は、４７％ＳＭ（０．８６分間）と４９％生成物（０．９８分間）との混合物を示す。生成物のピークについて、３２１．９、３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋を実測した。
【０６０６】
Ｓ２１−Ｄ  ３−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド
【化３５４】
2017537137.tif 000364
３−ブロモ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−塩化スルホニル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮して油状の残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ−弱発色団）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５５％）を白色の粉末として得た。
【０６０７】
実施例４８８  ３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３５５】
2017537137.tif 000365
【０６０８】
中間体Ｓ２２−Ａ  ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェニルシクロプロパンカルボキシレート
【化３５６】
2017537137.tif 000366
ｎ−ブチルリチウム（３６．３ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）のヘキサン中の２．０Ｍ溶液を、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（８．６５ｍＬ、９５．３ｍｍｏｌ）を反応に５分間かけて添加し、得られた濁った懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を５分間撹拌した。有機相を回収し、水性をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物溶液を組み合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を減圧中で除去して粗生成物を油（２３．４ｇ）として得た。油をメタノール（５０ｍＬ）中に採り、得られた溶液を３０分間撹拌した。白色の沈殿物が形成され、これをろ過により回収した。フィルタケーキをメタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で２時間、４０℃で乾燥させて所望の生成物（２４ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．０８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１８Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，２Ｈ）
【０６０９】
中間体Ｓ２２−Ｂ  ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェニル１−（メチル−ｄ３）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化３５７】
2017537137.tif 000367
（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（７．８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、ｔ−ブチルリチウムのヘキサン（２１．３ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ溶液を１０分間かけて添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン−ｄ３（２．０２ｍＬ、３２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を反応に添加し、得られた混合物を、撹拌しながら、４時間の時間をかけて周囲温度に温めた。混合物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、その後、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、溶剤を減圧下で除去して粗生成物を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−１００ｇ；０〜４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物（６．８ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．０８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１８Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ）
【０６１０】
中間体Ｓ２２−Ｃ  １−（メチル−ｄ３）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化３５８】
2017537137.tif 000368
（２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−フェニル）１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロパンカルボキシレート（６．４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１４．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で水（０．７５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流で３６時間撹拌した。混合物を周囲環境に冷却し、２Ｎ  ＫＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を氷で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧中で除去して、所望の生成物（２．０ｇ、９３％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６５（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０６１１】
中間体Ｓ２２−Ｄ  １−（メチル−ｄ３）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド
【化３５９】
2017537137.tif 000369
１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロパンカルボン酸（２．０ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．７６ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．３９ｍＬ、３８．７９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液を７５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の二相系混合物に注ぎ入れた。二相系混合物を１５分間撹拌したところ、その間に固体沈殿物が形成され、これをろ過により除去した。水性層を回収し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、組み合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、乾燥するまで蒸留して、オフホワイトの固体（１．６ｇ）を得た。固体材料を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、塩化水素のジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ溶液で処理した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌したところ、その間に沈殿物が形成された。エーテル（１００ｍＬ）をこの混合物に、複数回に分け、５分間かけて添加し、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、フィルタケーキをエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、５分間空気乾燥させて所望の生成物（０．５ｇ、２３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ）
【０６１２】
Ｓ２２−Ｅ  ３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３６０】
2017537137.tif 000370
１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロパンアミンヒドロクロリド（２００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（７７０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して残渣を得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分割した。有機相を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、乾燥するまで蒸留して粗生成物を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−２４ｇ；ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物（４３０ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ、６０．６％）を白色の固体として得た。
【０６１３】
実施例４８９  １−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３６１】
2017537137.tif 000371
１−メチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロパンアミンヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（０．４３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２３％）を白色の粉末として得た。
【０６１４】
実施例４９０  １−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３６２】
2017537137.tif 000372
３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら、マイクロ波中において８０℃で３０分間加熱した。溶剤を減圧中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（６８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、５３％）を白色の粉末として得た。
【０６１５】
実施例４９１  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド
【化３６３】
2017537137.tif 000373
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波の照射下で８０℃に２０分間加熱した。反応混合物を水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。水性層をＤＣＭで再抽出し、組み合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２６％）を白色の粉末として得た。
【０６１６】
実施例４９２  １−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−キノリン−６−スルホンアミド
【化３６４】
2017537137.tif 000374
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、撹拌しながら、マイクロ波中において８０℃で３０分間加熱した。溶剤を減圧中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２６％）を白色の粉末として得た。
【０６１７】
実施例４９３  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−８−（５−メチル−２−チエニル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３６５】
2017537137.tif 000375
８−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を７ｍＬのマイクロ波バイアルに入れ、続いて、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を入れ、得られた混合物を５分間窒素で脱気した。次いで、バイアルをシールし、マイクロ波の照射下に８０℃で２０分間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、乾燥するまで蒸発させて残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３２％）を白色の粉末として得た。
【０６１８】
実施例４９４  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（イソチアゾール−４−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３６６】
2017537137.tif 000376
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、イソチアゾール−４−イルメチルメタンスルホン酸（４３．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３７．５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら、マイクロ波中において８０℃で４５分間加熱した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割し、有機相を回収し、乾燥するまで蒸留して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物であるＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（イソチアゾール−４−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ、２１％）として得た。
【０６１９】
実施例４９５  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−（２−ピリジル）エチル］−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３６７】
2017537137.tif 000377
２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液を１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（０．１１ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、氷／ＭｅＯＨ浴中で−１０℃に冷却した。溶液を５分間かけてトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（２−ピリジル）エチルアミン（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。さらなる量のトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。残渣のフラッシュクロマトグラフィによるシリカでの精製（ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ溶離液）で、２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］ベンズアミド（２５７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７３−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３９  −７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．２３，（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４２（ｍ，２Ｈ）
【０６２０】
トリホスゲン（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２Ｍ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６０％）を白色の粉末として得た。
【０６２１】
実施例４９６  ３−（２−シアノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３６８】
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２，４−ジオキソ−１Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液を１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（０．１１ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、氷／ＭｅＯＨ浴中で−１０℃に冷却した。溶液を５分間かけてトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノプロピオニトリル（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。さらなる量のトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させた。残渣のフラッシュクロマトグラフィによるシリカでの精製（ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ溶離液）で、２−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミド（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．１９，１．１６，（ｓ，３Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３８（ｍ，２Ｈ）
【０６２２】
トリホスゲン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンズアミド（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２Ｍ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（６７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、７１％）を白色の粉末として得た。
【０６２３】
実施例４９７  ３−（２−シアノエチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３６９】
2017537137.tif 000379
方法Ａ１０を用い、３−（２−シアノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物をマイクロ波中において１時間、８０℃に加熱した。これにより、所望の生成物（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、４８％）を白色の粉末として得た。
【０６２４】
実施例４９８  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−（２−ピリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７０】
2017537137.tif 000380
方法Ａ１０を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−（２−ピリジル）エチル］−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１４５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２７μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物をマイクロ波中において３０分間、８０℃に加熱した。これにより、所望の生成物（５２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、３５％）を白色の粉末として得た。
【０６２５】
実施例４９９  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７１】
2017537137.tif 000381
方法Ａ３（２当量のＮａＨ）を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド、３−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールヒドロクロリドおよび１当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（５ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ、６％）が白色の粉末として得られた。
【０６２６】
実施例５００  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７２】
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方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド、２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび１当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（２８ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ、３４％）が白色の粉末として得られた。
【０６２７】
実施例５０１  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７３】
2017537137.tif 000383
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド、２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾールおよび１当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ、１３％）が白色の粉末として得られた。
【０６２８】
実施例５０２  １−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７４】
2017537137.tif 000384
方法Ａ１０を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１１μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物をマイクロ波中において３０分間、１００℃に加熱した。これにより、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２６％）を白色の粉末として得た。
【０６２９】
実施例５０３  １−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７５】
2017537137.tif 000385
方法Ａ１０を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（５８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１１μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物をマイクロ波中において３０分間、１００℃に加熱した。これにより、所望の生成物（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２５％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０６３０】
実施例５０４  ３−（フリルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７６】
2017537137.tif 000386
方法Ａ２を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびフラン−３−メタノールから調製した。これにより、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、１０％）が白色の粉末として得られた。
【０６３１】
実施例５０５  ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７７】
2017537137.tif 000387
方法Ａ２を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび４−イミダゾールメタノールから調製した。これにより、所望の生成物（４ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ、５％）が白色の粉末として得られた。
【０６３２】
実施例５０６  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７８】
2017537137.tif 000388
方法Ａ２を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メタノールから調製した。これにより、所望の生成物（１８ｍｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ、２３％）が白色の粉末として得られた。
【０６３３】
実施例５０７  ３−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３７９】
2017537137.tif 000389
方法Ａ２を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１６０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）および（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１２７μＬ、１．０３４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、６．７％）を無色のガムとして得た。
【０６３４】
実施例５０８  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８０】
2017537137.tif 000390
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ，１，２，３，４−テトラゾール（４３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（３９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、３０％）を白色の粉末として得た。
【０６３５】
実施例５０９  ３−［（４−イソプロピルチアジアゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８１】
2017537137.tif 000391
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−４−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾール（５７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（２６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１８％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０６３６】
実施例５１０  ３−（Ｉｓｏチアゾール−５−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８２】
2017537137.tif 000392
方法Ａ２を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１６０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびイソチアゾール−５−イルメタノール（１１９ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、４．３％）を白色の粉末として得た。
【０６３７】
実施例５１１  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８３】
2017537137.tif 000393
方法Ａ２を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１３５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１２％）を白色の粉末として得た。
【０６３８】
実施例５１２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８４】
2017537137.tif 000394
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（１．０７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、次いで、１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（２．４６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、得られた白色の固体をＭｅＯＨから倍散し、ろ過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（１．４３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、４９％）を白色の粉末として得た。
【０６３９】
実施例５１３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（イソキサゾール−５−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８５】
2017537137.tif 000395
方法Ａ３を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−１，２−オキサゾール（９９ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（７７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、３１％）を白色の粉末として得た。
【０６４０】
実施例５１４  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８６】
2017537137.tif 000396
方法Ａ３を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾール（５７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（６４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、４７％）を白色の粉末として得た。
【０６４１】
実施例５１５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８７】
2017537137.tif 000397
方法Ａ３を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（５４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、９．３％）を白色の粉末として得た。
【０６４２】
実施例５１６  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８８】
2017537137.tif 000398
６０℃でのイサト酸無水物クロロスルホン酸のクロロスルホニル化により調製した１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−塩化スルホニル（１４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の懸濁液を、１−フルオロメチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（８．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）で処理し、氷／ＭｅＯＨ浴中で−１０℃に冷却した。溶液をトリエチルアミン（１６．３ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）アミン（８．９７ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、続いて、トリエチルアミン（１４．８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水（４５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、これをＥｔＯＡｃ（２×９００ｍＬ）で抽出し、有機相を塩水（４５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィにかけ、乾燥させて、２−アミノ−５−［（１−フルオロメチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド（６．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、３１％）を白色の固体として得た。
【０６４３】
トリホスゲン（２．３１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−［（１−フルオロメチルシクロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド（６．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に添加し、氷浴中で冷却した。白色の沈殿物が形成され、次いで、トリエチルアミン（２．３５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷却から外し、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で失活させ、一晩撹拌した。次の朝、ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、これを冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ３）。有機相を分離し、乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物（５．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、７６％）を白色の粉末として得た。
【０６４４】
実施例５１７  １−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３８９】
2017537137.tif 000399
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびヨードメチルシクロプロパンから調製した。これにより、所望の生成物（２２ｍｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ、３２％）が白色の粉末として得られた。
【０６４５】
実施例５１８  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９０】
2017537137.tif 000400
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび４−フルオロベンジルブロミドから調製した。これにより、所望の生成物（２４ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ、３２％）が白色の粉末として得られた。
【０６４６】
実施例５１９  １−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９１】
2017537137.tif 000401
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０５８１ｍｍｏｌ、４０％）が白色の粉末として得られた。
【０６４７】
実施例５２０  １−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９２】
2017537137.tif 000402
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびヨードエタンから調製した。これにより、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ、３１％）が白色の粉末として得られた。
【０６４８】
実施例５２１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１，３−ビス［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９３】
2017537137.tif 000403
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび５−（ブロモメチル）−３−メチル−１，２−オキサゾールから調製した。これにより、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ、２７％）が白色の粉末として得られた。
【０６４９】
実施例５２２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９４】
2017537137.tif 000404
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、オキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネートおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（２２ｍｇ、０．０４６０ｍｍｏｌ、３１％）が白色の粉末として得られた。
【０６５０】
実施例５２３  １−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９５】
2017537137.tif 000405
この化合物を、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１９μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１２０℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１６％）をベージュ色の粉末として得た。
【０６５１】
実施例５２４  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９６】
2017537137.tif 000406
この化合物を、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（６０μＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１２０℃に２時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２５％）をベージュ色の粉末として得た。
【０６５２】
実施例５２５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９７】
2017537137.tif 000407
この化合物を、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１０５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（６２μＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１２０℃に２時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（３４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、２８％）を白色の粉末として得た。
【０６５３】
実施例５２６  １−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９８】
2017537137.tif 000408
方法Ａ２を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（３０６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（６１μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。周囲温度で一晩撹拌した後、さらなる量の１−ブロモ−２−フルオロエタン（６１μＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波の照射により８０℃に加熱した。これにより、所望の生成物（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、４．７％）を白色の粉末として得た。
【０６５４】
実施例５２７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化３９９】
2017537137.tif 000409
この化合物を、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチルメチルエーテル（２２μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１２０℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４．４％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０６５５】
実施例５２８  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−オキソ−２−（４−ピリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４００】
2017537137.tif 000410
方法Ａ３（２当量のＮａＨで）を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび４−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩から調製した。これにより、所望の生成物（５ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ、６％）が白色の粉末として得られた。
【０６５６】
実施例５２９  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４０１】
2017537137.tif 000411
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび２−ブロモ−１−（２−チエニル）エタノンから調製した。これにより、所望の生成物（３４ｍｇ、０．０７８４ｍｍｏｌ、４０％）が白色の粉末として得られた。
【０６５７】
実施例５３０  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−３−フェナシル−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４０２】
2017537137.tif 000412
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび２−ブロモアセトフェノンから調製した。これにより、所望の生成物（３１ｍｇ、０．０７２５ｍｍｏｌ、３７％）が白色の粉末として得られた。
【０６５８】
実施例５３１  ３−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４０３】
2017537137.tif 000413
方法Ａ３を用い、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび４−（ブロモアセチル）ベンゾニトリルから調製した。これにより、所望の生成物（２９ｍｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ、３３％）が白色の粉末として得られた。
【０６５９】
実施例５３２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロプ−２−イニル−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４０４】
2017537137.tif 000414
この化合物を、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピン（１９μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６５に従って調製した。反応混合物を、マイクロ波の照射により１２０℃に１時間かけて加熱した。これにより、所望の生成物（６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、５．５％）を白色の粉末として得た。
【０６６０】
実施例５３３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４０５】
2017537137.tif 000415
方法Ａ２を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタノールから調製した。これにより、所望の生成物（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、８．４％）が白色の粉末として得られた。
【０６６１】
実施例５３４  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４０６】
2017537137.tif 000416
方法Ａ２を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾールから調製した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３．６％）が白色の粉末として得られた。
【０６６２】
実施例５３５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロピル−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４０７】
2017537137.tif 000417
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（５３μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、５．９％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０６６３】
実施例５３６  １−ブチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４０８】
2017537137.tif 000418
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン（６３μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより、所望の生成物（６６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、２９％）を白色の粉末として得た。
【０６６４】
実施例５３７〜５４９、５６０〜５９８、６０７〜６１３および６１７〜６２０に係る一般実験
フラッシュクロマトグラフィは、予め充填されたシリカゲルカートリッジ（ＹＭＣ  ４ｇ、４０〜６０μｍシリカ粒子）を最大操作圧２００ｐｓｉ／１４ｂａｒで用いて行った。薄層クロマトグラフィを、０．２５ｍｍの厚さにＭｅｒｃｋ製Ｔｙｐｅ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルでコートした５×１０ｃｍのプレートで実施した。商業的な供給元から入手したすべての試薬はさらに精製することなく用いた。無水溶剤はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．から入手し、さらに乾燥させることなく用いた。ＨＰＬＣグレードの溶剤はＭｅｒｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．から入手した。
【０６６５】
すべての化合物は、別段の定めがある場合を除き、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの両方の試験による判定で、＞９５％の純度であった。ＣｌまたはＢｒが存在していた場合、予期される同位体分布パターンが観察された。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ
プロトン（１Ｈ）および炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ分光計で記録した。溶液は、典型的に重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）または重水素化ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）中に調製し、化学シフトは、内標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または重水素化溶剤を基準とした。１Ｈ  ＮＭＲデータは、化学シフト（δ）、インテグレーション（例えば１Ｈ）、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広項；ｄｄ、二重項の二重項等）およびＨｚでの結合定数（Ｊ）（ａｐｐは、拡幅されたシグナルにおける明らかなカップリングを意味する）を示して報告されている。重水素化溶剤は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。
【０６６７】
分析的ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）
ＬＣ−ＭＳ分析は、ＹＭＣ  ｔｒｉａｔ  Ｃ１８またはＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ１８、３．０μＭカラム（４．６×５０ｍｍ）およびＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）を備え付けたＳｈｉｍａｄｚｕ製のＬＣＭＳシステムで行った。正および負の質量イオン検出を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ製のＳＱＤ検出器を用いて行った。分析は、以下に詳述されている酸性または塩基性の緩衝溶剤または勾配で行った。
低ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム５ｍＭ＋ギ酸０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル中の溶剤Ａ５％＋ギ酸０．１％
高ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム５ｍＭ＋アンモニア溶液０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋溶剤Ａ５％＋アンモニア溶液０．１％
勾配：
【０６６８】
【表９】
2017537137.tif 000419
【０６６９】
分取ＨＰＬＣ
いくつかの化合物を、ＹＭＣ−ＯＤＳ  １０μｍ  Ｃ１８、５００ｍｍ×３０ｍｍ（内径）カラムを含む分取ＨＰＬＣにより、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）を行いながら４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で操作し、正および負の質量イオン検出の両方を用いて質量に従って回収して、精製した。
【０６７０】
精製は、適切な酸性または塩基性の緩衝溶剤系を用いて行った。この系における化合物の滞留時間を、３０〜５０μＬのテスト注入および標準勾配を用いてルーチン的に評価し、次いで、観察された滞留時間に基づいて、以下に詳述した適切に選択したフォーカス勾配を用いて精製した。
低ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム＋ギ酸０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋ギ酸０．１％
標準勾配：
【０６７１】
【表１０】
2017537137.tif 000420
【０６７２】
実施例５３７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（５−メチル−２−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４０９】
2017537137.tif 000421
（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０６７３】
実施例５３８  １−［（６−シアノ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１０】
2017537137.tif 000422
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、６−（クロロメチル）ピコリノニトリル（６５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、７．３％）を白色の粉末として得た。
【０６７４】
実施例５３９  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（５−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１１】
2017537137.tif 000423
（５−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、８．３％）を白色の粉末として得た。
【０６７５】
実施例５４０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１２】
2017537137.tif 000424
（６−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１９％）を白色の粉末として得た。
【０６７６】
実施例５４１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１３】
2017537137.tif 000425
（２−メチルピリジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（４６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、３５％）を白色の粉末として得た。
【０６７７】
実施例５４２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１４】
2017537137.tif 000426
（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０６７８】
実施例５４３  １−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１５】
2017537137.tif 000427
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（８４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、２９％）を白色の粉末として得た。
【０６７９】
実施例５４４  １−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１６】
2017537137.tif 000428
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ヨードエタン（７５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、７．９％）を白色の粉末として得た。
【０６８０】
実施例５４５  １−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１７】
2017537137.tif 000429
（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１９％）を白色の粉末として得た。
【０６８１】
実施例５４６  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１８】
2017537137.tif 000430
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（７６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０６８２】
実施例５４７  １−［（２，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４１９】
2017537137.tif 000431
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５．０％）を白色の粉末として得た。
【０６８３】
実施例５４８  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２０】
2017537137.tif 000432
（２−メチルオキサゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１９％）を白色の粉末として得た。
【０６８４】
実施例５４９  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−イソブチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２１】
2017537137.tif 000433
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（５９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（３７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、２０％）を白色の粉末として得た。
【０６８５】
実施例５５０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２２】
2017537137.tif 000434
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾールおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（２８ｍｇ、０．０５３９ｍｍｏｌ、３７％）が白色の粉末として得られた。
【０６８６】
実施例５５１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２３】
2017537137.tif 000435
方法Ａ１０（２．２当量のＫ２ＣＯ３で）を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、３−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールヒドロクロリドおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ、２３％）が白色の粉末として得られた。
【０６８７】
実施例５５２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２４】
2017537137.tif 000436
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ、１６％）が白色の粉末として得られた。
【０６８８】
実施例５５３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２５】
2017537137.tif 000437
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ、４１％）が白色の粉末として得られた。
【０６８９】
実施例５５４  １−［（２，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２６】
2017537137.tif 000438
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（２９ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ、３８％）が白色の粉末として得られた。
【０６９０】
実施例５５５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２７】
2017537137.tif 000439
方法Ａ１０（２．２当量のＫ２ＣＯ３で）を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリドおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（２８ｍｇ、０．０５５７ｍｍｏｌ、３８％）が白色の粉末として得られた。
【０６９１】
実施例５５６  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２８】
2017537137.tif 000440
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ、１１％）が白色の粉末として得られた。
【０６９２】
実施例５５７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４２９】
2017537137.tif 000441
方法Ａ１０（２．２当量のＫ２ＣＯ３で）を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールヒドロクロリドおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（２８ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ、３８％）が白色の粉末として得られた。
【０６９３】
実施例５５８  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３０】
2017537137.tif 000442
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルメタンスルホン酸および０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ、１７％）が白色の粉末として得られた。
【０６９４】
実施例５５９  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−１−（オキサゾール−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３１】
2017537137.tif 000443
方法Ａ２を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび１，３−オキサゾール−４−イルメタノールから調製した。ビス（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレートをＤＩＡＤの代わりに用い、粗生成物をＤＣＭで倍散してヒドラジン副生成物を除去した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、７％）が白色の粉末として得られた。
【０６９５】
実施例５６０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−ピラゾール−１−イルエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３２】
2017537137.tif 000444
１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾールを、ピラゾールと１−ブロモ−２−クロロエタンとを反応させることにより調製した。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（３７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、５．４％）を白色の粉末として得た。
【０６９６】
実施例５６１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３３】
2017537137.tif 000445
（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールをＢｏｃ−無水物（１．２当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりＢｏｃ−保護し、周囲温度に温めた。次いで、このＢｏｃ−保護アミンのアルコールを、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりメシレートに転換し、２時間かけて周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、メシレート（８３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。ジオキサン中におけるＨＣｌによるＢｏｃ−脱保護の後、通常の後処理で、所望の生成物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４．６％）を白色の粉末として得た。
【０６９７】
実施例５６２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３４】
2017537137.tif 000446
（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、２３％）を白色の粉末として得た。
【０６９８】
実施例５６３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−５−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３５】
2017537137.tif 000447
チアゾール−５−イルメタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０６９９】
実施例５６４  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３６】
2017537137.tif 000448
オキサゾール−５−イルメタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１６％）を白色の粉末として得た。
【０７００】
実施例５６５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３７】
2017537137.tif 000449
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノールを、塩化チオニルとのＤＣＭ中における反応により対応する塩化アルキルに転換した。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、塩化アルキル（３７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（６６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、５１％）を白色の粉末として得た。
【０７０１】
実施例５６６  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［２−（２−ピリジル）エチル］キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３８】
2017537137.tif 000450
２−（２−ピリジル）エタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、８．２％）を白色の粉末として得た。
【０７０２】
実施例５６７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４３９】
2017537137.tif 000451
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２１％）を粉末として得た。
【０７０３】
実施例５６８  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４０】
2017537137.tif 000452
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールをＢｏｃ−無水物（１．２当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりＢｏｃ−保護し、周囲温度に温めた。次いで、このＢｏｃ−保護アミンのアルコールを、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりメシレートに転換し、２時間かけて周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、メシレート（８３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。ジオキサン中におけるＨＣｌによるＢｏｃ−脱保護の後、通常の後処理で、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、８．４％）を白色の粉末として得た。
【０７０４】
実施例５６９  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４１】
2017537137.tif 000453
（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、２６％）を白色の粉末として得た。
【０７０５】
実施例５７０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４２】
2017537137.tif 000454
シクロプロパン−１，１−ジイルジメタノールを、ＴＢＤＭＳクロリドおよびトリエチルアミンをＤＣＭ中において用いて、ＴＢＤＭＳエーテルとしてモノ保護した。次いで、遊離アルコールを、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンをＤＣＭ中において用いてメシレートに転換した。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、メシレート（８４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。ＴＢＤＭＳ基の脱保護の後、通常の後処理で、所望の生成物（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１０％）を白色の粉末として得た。
【０７０６】
実施例５７１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−メチル−２−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４３】
2017537137.tif 000455
（４−メチルピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０７０７】
実施例５７２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４４】
2017537137.tif 000456
（４−メチルチアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０７０８】
実施例５７３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４５】
2017537137.tif 000457
（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、８．２％）を白色の粉末として得た。
【０７０９】
実施例５７４  １−（２−シアノエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４６】
2017537137.tif 000458
３−ヒドロキシプロパンニトリルを、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンのＤＣＭ中における反応により、対応するメシレートに転換した。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ｍ（２６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、８．４％）を白色の粉末として得た。
【０７１０】
実施例５７５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４７】
2017537137.tif 000459
１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールをＢｏｃ−無水物（１．２当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりＢｏｃ−保護し、周囲温度に温めた。次いで、このＢｏｃ−保護アミンのアルコールを、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりメシレートに転換し、２時間かけて周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、メシレート（７９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。ジオキサン中におけるＨＣｌによるＢｏｃ−脱保護の後、通常の後処理で、所望の生成物（３１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２４％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０７１１】
実施例５７６  １−［（３−エチルイミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４８】
2017537137.tif 000460
（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、塩化チオニルとのＤＣＭ中における反応により対応する塩化アルキルに転換した。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、塩化アルキル（４１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、９％）を白色の粉末として得た。
【０７１２】
実施例５７７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（イソチアゾール−４−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４４９】
2017537137.tif 000461
イソチアゾール−４−イルメタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、２５％）を白色の粉末として得た。
【０７１３】
実施例５７８  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（イソチアゾール−５−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５０】
2017537137.tif 000462
イソチアゾール−５−イルメタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１６％）を白色の粉末として得た。
【０７１４】
実施例５７９  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５１】
2017537137.tif 000463
（５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１３％）を白色の粉末として得た。
【０７１５】
実施例５８０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５２】
2017537137.tif 000464
（２−メチルオキサゾール−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１２％）を白色の粉末として得た。
【０７１６】
実施例５８１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５３】
2017537137.tif 000465
チアゾール−４−イルメタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、８．４％）を白色の粉末として得た。
【０７１７】
実施例５８２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５４】
2017537137.tif 000466
（２−メチルチアゾール−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１０％）を白色の粉末として得た。
【０７１８】
実施例５８３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５５】
2017537137.tif 000467
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（６０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１４％）を白色の粉末として得た。
【０７１９】
実施例５８４  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５６】
2017537137.tif 000468
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、９．７％）を白色の粉末として得た。
【０７２０】
実施例５８５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（イソキサゾール−５−イルメチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５７】
2017537137.tif 000469
イソキサゾール−５−イルメタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１０％）を白色の粉末として得た。
【０７２１】
実施例５８６  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５８】
2017537137.tif 000470
（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールをＢｏｃ−無水物（１．２当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりＢｏｃ−保護し、周囲温度に温めた。次いで、このＢｏｃ−保護アミンのアルコールを、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりメシレートに転換し、２時間かけて周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、メシレート（７９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。ジオキサン中におけるＨＣｌによるＢｏｃ−脱保護の後、通常の後処理で、所望の生成物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４．７％）を白色の粉末として得た。
【０７２２】
実施例５８７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４５９】
2017537137.tif 000471
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−メタノールをＢｏｃ−無水物（１．２当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりＢｏｃ−保護し、周囲温度に温めた。次いで、このＢｏｃ−保護アミンのアルコールを、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりメシレートに転換し、２時間かけて周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、メシレート（７９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。ジオキサン中におけるＨＣｌによるＢｏｃ−脱保護の後、通常の後処理で、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、６．３％）を白色の粉末として得た。
【０７２３】
実施例５８８  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６０】
2017537137.tif 000472
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、塩化チオニルとのＤＣＭ中における反応により対応する塩化アルキルに転換した。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、塩化アルキル（３７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（３７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、２８％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０７２４】
実施例５８９  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６１】
2017537137.tif 000473
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１８％）を白色の粉末として得た。
【０７２５】
実施例５９０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６２】
2017537137.tif 000474
（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールをＢｏｃ−無水物（１．２当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりＢｏｃ−保護し、周囲温度に温めた。次いで、このＢｏｃ−保護アミンのアルコールを、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりメシレートに転換し、２時間かけて周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、メシレート（７９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。ジオキサン中におけるＨＣｌによるＢｏｃ−脱保護の後、通常の後処理で、所望の生成物（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０７２６】
実施例５９１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６３】
2017537137.tif 000475
（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、５．２％）を粉末として得た。
【０７２７】
実施例５９２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６４】
2017537137.tif 000476
（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノールをＢｏｃ−無水物（１．２当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりＢｏｃ−保護し、周囲温度に温めた。次いで、このＢｏｃ−保護アミンのアルコールを、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）とトリエチルアミン（２．５当量）とのＤＣＭ中における０℃での反応によりメシレートに転換し、２時間かけて周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、メシレート（８３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。ジオキサン中におけるＨＣｌによるＢｏｃ−脱保護の後、通常の後処理で、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０７２８】
実施例５９３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６５】
2017537137.tif 000477
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２２％）を白色の粉末として得た。
【０７２９】
実施例５９４  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６６】
2017537137.tif 000478
（２−メチルチアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、８．９％）を白色の粉末として得た。
【０７３０】
実施例５９５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１，３−ビス［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６７】
2017537137.tif 000479
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、９．２％）を白色の粉末として得た。
【０７３１】
実施例５９６  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６８】
2017537137.tif 000480
（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１７％）を白色の粉末として得た。
【０７３２】
実施例５９７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−プロピル−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４６９】
2017537137.tif 000481
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（５２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３．４％）を白色の粉末として得た。
【０７３３】
実施例５９８  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７０】
2017537137.tif 000482
（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールのトシレートを、トシルクロリドおよびトリエチルアミンのＤＣＭ中における０℃での反応により調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗トシレート（７３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１３％）を白色の粉末として得た。
【０７３４】
実施例５９９  １−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７１】
2017537137.tif 000483
３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（８００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（３３０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６３ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。さらなる量の２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中において８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、乾燥するまで蒸発させて、１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−２，４−ジオン（６０２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、６０％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔｔ，Ｊ＝５５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０７３５】
クロロスルホン酸（６ｍＬ）を、１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−２，４−ジオン（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に５℃で添加した。混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで、静置して冷ました。反応混合物を撹拌している氷／水に滴下し、すぐにＤＣＭおよび５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥するまで蒸発させて、１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（７６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、９７％）を得、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
【０７３６】
氷浴中で冷却したＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、１メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（０．２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物、次いで、複数回に分けて１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（０．３９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、溶剤を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１４％）を白色の粉末として得た。
【０７３７】
実施例６００  １−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７２】
2017537137.tif 000484
氷浴中で冷却したＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．２３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物、次いで、複数回に分けて、実施例５９９に記載のとおり調製した１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−塩化スルホニル（０．３９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、溶剤を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１３％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０７３８】
実施例６０１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７３】
2017537137.tif 000485
一般的な方法１を用い、３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−塩化スルホニルおよび１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドから調製した。これにより、所望の生成物（２２２ｍｇ、０．５２１８ｍｍｏｌ、４８％）が白色の粉末として得られた。
【０７３９】
実施例６０２  １−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７４】
2017537137.tif 000486
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびヨードエタンから調製した。これにより、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ、１９％）が白色の粉末として得られた。
【０７４０】
実施例６０３  １−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７５】
2017537137.tif 000487
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ、２３％）が白色の粉末として得られた。
【０７４１】
実施例６０４  １−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７６】
2017537137.tif 000488
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびジフルオロ（ヨード）メタン（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物をマイクロ波中において２時間、１２０℃に加熱した。これにより、所望の生成物（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、３．６％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０７４２】
実施例６０５  １−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７７】
2017537137.tif 000489
方法Ａ１０を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−スルホンアミド（９６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびジフルオロ（ヨード）メタン（１０９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物をマイクロ波中において２時間、１２０℃に加熱した。これにより、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１１％）を白色の粉末として得た。
【０７４３】
実施例６０６  １−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７８】
2017537137.tif 000490
方法Ａ１０を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−［［３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−イル］スルホニル］アセトアミド（１０６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびジフルオロ（ヨード）メタン（１０９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物をマイクロ波中において１時間、１２０℃に加熱した。これにより、所望の生成物（５５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、５１％）を白色の粉末として得た。
【０７４４】
実施例６０７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキサゾール−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４７９】
2017537137.tif 000491
オキサゾール−４−イルメタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２４％）を白色の粉末として得た。
【０７４５】
実施例６０８  １−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８０】
2017537137.tif 000492
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロペンタン（７０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１４％）を白色の粉末として得た。
【０７４６】
実施例６０９  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メチルブタ−２−エニル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８１】
2017537137.tif 000493
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（６４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（５２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、２８％）を白色の粉末として得た。
【０７４７】
実施例６１０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（４−ピリジルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８２】
2017537137.tif 000494
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピリジン（７４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（３７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１９％）を白色の粉末として得た。
【０７４８】
実施例６１１  １−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８３】
2017537137.tif 000495
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル塩酸エチルアミン（７４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、２０％）を白色の粉末として得た。
【０７４９】
実施例６１２  １−（２−エトキシエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８４】
2017537137.tif 000496
２−エトキシエタノール（１００ｍｇ）のメシレートを、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）とトリエチルアミン（２当量）とをＤＣＭ中において０℃で反応させて調製し、周囲温度に温めた。ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、粗メシレート（５８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（３１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２５％）を白色の粉末として得た。
【０７５０】
実施例６１３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−イソペンチル−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８５】
2017537137.tif 000497
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メチルブタン（６５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、９．１％）を白色の粉末として得た。
【０７５１】
実施例６１４  １−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８６】
2017537137.tif 000498
方法Ａ１０を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよびヨードエタンから調製した。これにより、所望の生成物（６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ、２０％）が白色の粉末として得られた。
【０７５２】
実施例６１５  １−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８７】
2017537137.tif 000499
方法Ａ１０を用い、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（２８ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ、４４％）が白色の粉末として得られた。
【０７５３】
実施例６１６  １−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８８】
2017537137.tif 000500
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチルメタンスルホン酸および０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（５０ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏｌ、３８％）が白色の粉末として得られた。
【０７５４】
実施例６１７  １−ブチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４８９】
2017537137.tif 000501
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン（５９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、４．４％）を白色の粉末として得た。
【０７５５】
実施例６１８  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９０】
2017537137.tif 000502
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（７９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、６．５％）を白色の粉末として得た。
【０７５６】
実施例６１９  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９１】
2017537137.tif 000503
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（７１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、３．１％）を白色の粉末として得た。
【０７５７】
実施例６２０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソブチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９２】
2017537137.tif 000504
ＤＭＦ中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブタノン、（６５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を従来の方法で７０℃に４時間加熱した。通常の後処理で、所望の生成物（３８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、２０％）を白色の粉末として得た。
【０７５８】
実施例６２１  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９３】
2017537137.tif 000505
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物を従来の方法で、１２０℃に１８時間加熱した。これにより、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、９％）を白色の粉末として得た。
【０７５９】
実施例６２２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９４】
2017537137.tif 000506
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．０６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物を従来の方法で、１２０℃に１８時間加熱した。これにより、所望の生成物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４．２％）をベージュ色の粉末として得た。
【０７６０】
実施例６２３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９５】
2017537137.tif 000507
方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．０６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応混合物を従来の方法で、１２０℃に１８時間加熱した。これにより、所望の生成物（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１．７％）をベージュ色の粉末として得た。
【０７６１】
実施例６２４  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９６】
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実施例４９４のように、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチルメタンスルホン酸（４７．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４０．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を伴って調製して、所望の生成物であるＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミドを白色の固体（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、２９％）として得た。
【０７６２】
実施例６２５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９７】
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実施例４９４のように、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチルメタンスルホン酸（４４．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を伴って調製して、所望の生成物であるＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−Ｎ，３−ビス［（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドを白色の固体（３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、２８％）として得た。
【０７６３】
実施例６２６  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９８】
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実施例４９４のように、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホン酸（４０．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を伴って調製して、所望の生成物であるＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２２％）として得た。
【０７６４】
実施例６２７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）キナゾリン−６−スルホンアミド
【化４９９】
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方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチルメタンスルホン酸および０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ、１６％）が白色の粉末として得られた。
【０７６５】
実施例６２８  ３−［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化５００】
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実施例４９４のように、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（３４．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を伴って調製して、所望の生成物である３−［（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミドを淡褐色の固体（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１０％）として得た。
【０７６６】
実施例６２９  １−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化５０１】
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方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから調製した。これにより、所望の生成物（５ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ、１１％）が白色の粉末として得られた。
【０７６７】
実施例６３０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化５０２】
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方法Ａ１０（２．２当量のＫ２ＣＯ３を使用）を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミド、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロリドおよび０．２当量ＮａＩから調製した。これにより、所望の生成物（７ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、１４％）が白色の粉末として得られた。
【０７６８】
実施例６３１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−キナゾリン−６−スルホンアミド
【化５０３】
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方法Ａ１０を用い、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１Ｈ−キナゾリン−６−スルホンアミドおよび３−（ブロモメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから調製した。これにより、所望の生成物（８ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ、２０％）が白色の粉末として得られた。
【０７６９】
ＰＡＲＧアッセイ（生物活性）
ＰＡＲＧアッセイ
ＰＡＲＧインビトロアッセイを、標準的な３８４ウェル形式の１５μｌの総体積で実施した。５μｌのヒト完全長ＰＡＲＧ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａにより内部的に生成）（８０ｐＭの最終反応濃度で用いた）を、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．４ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、５０ｍＭ  ＫＣｌ）中に４．５ｎＭの最終反応濃度で、５μｌのリボシル化ＰＡＲＰ基質（同様に、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａにより内部的に生成）に添加した。反応を室温で１０分間インキュベートし、次いで、５μｌの検出試薬を添加した。検出試薬は、４２ｎＭのｍＡｂ抗６ＨＩＳ  ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ：６１ＨＩＳＸＬＢ）および２．２５ｎＭのストレプトアビジンユーロピウムクリプテート（ＣｉｓＢｉｏ：６１０ＳＡＫＬＢ）から構成され、これらは共に、５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび１００ｍＭのＫＦの検出緩衝剤中に３倍作業用ストック溶液濃度（それぞれ、１４ｎＭおよび０．７５ｎＭの最終濃度）であった。室温における６０分間の暗中でのインキュベーションの後、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、Ｅｘ３４０およびＥｍ６６５およびＥｍ６２０で計測した。各ウェルについて比率をＥｍ６６５／ＥＭ６２０×１０４として算出し、これをテスト化合物の阻害割合の算出に用いた。
【０７７０】
ＰＡＲＧ細胞アッセイ
この方法は、間接免疫抗体法を用いるＨｅＬａ株細胞の細胞核中に存在するポリ（ＡＤＰ）リボース鎖の内在レベルの検出に基づいている。ＭＭＳ刺激は、最大で２５分間ＰＡＲ鎖を増加させる。この時点の後、ＰＡＲＧは活性であり、刺激から１時間後にＰＡＲ鎖が検出不可となるまでＰＡＲ鎖を分解する。ＰＡＲＧの阻害によりＰＡＲ鎖を維持される。
【０７７１】
簡潔には、化合物による処理、および、ＤＮＡ傷害剤メチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）による処理の後、細胞単層膜が固定され、次いで、ポリ（ＡＤＰ）リボースの多量体に対して生じるマウスモノクローナル抗体を伴って透過処理およびインキュベートされる。一晩インキュベーションした後、過剰量の抗体を洗浄により除去し、マウスモノクローナルを認識するＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８−結合続発性抗体を、核染色（Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２）と一緒に添加する。次いで、細胞の画像を撮影し、ハイコンテントスクリーニングプラットフォームで分析し、４８８ｎＭでの核蛍光シグナルの合計強度を定量化する。蛍光の増加はより多くのＰＡＲ鎖が存在することを示し、従って、ＰＡＲＧ阻害の規模を示す。
【０７７２】
３０μＬ  ＲＰＭＩ  １６４０培地中に４０００／ウェルで３８４−ウェルプレートに播種したＨｅＬａ細胞（１０％  ＦＢＳおよび２ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘを補足）を、一晩、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。
【０７７３】
次の日に、細胞に化合物を４重に投与し（１０点用量反応）、３７℃、５％  ＣＯ２で１時間インキュベートした。
【０７７４】
１時間の投薬時間の終了時に、さらに１時間の間、５０μｇ／ｍＬの最終濃度でＭＭＳを２重に添加した。
【０７７５】
培地を採り、細胞を５０μＬの氷冷した９５％  ＭｅｔＯＨ／ＰＢＳで１５分間、−２０℃で固定した。ＰＢＳで洗浄した後、５０μＬのＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎを細胞に２０分間かけて添加した。さらにＰＢＳで洗浄した後、抗ＰＡＲ抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＡＭ８０）を、緩衝剤（ＰＢＳ＋０．５％  ＦＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）中で１：４０００に希釈し、細胞に添加し、一晩４℃でインキュベートした。
【０７７６】
次の日に、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次いで、１：１０００に希釈した続発性抗体（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ））、および、緩衝剤（ＰＢＳ中のＦＢＳ  ５％＋Ｔｗｅｅｎ  ２０  ０．０５％）中で１：５０００に希釈したヘキストと共に、１時間インキュベートした。
【０７７７】
細胞をＰＢＳで３回洗浄し、遮光シールでプレートをシールした。
【０７７８】
細胞の画像をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔで撮影し、細胞核における４８５ｎｍでのスポット蛍光の平均合計強度を報告した。
【０７７９】
【表１１】
2017537137.tif 000516
【０７８０】
【表１２】
2017537137.tif 000517
【０７８１】
【表１３】
2017537137.tif 000518
【０７８２】
【表１４】
2017537137.tif 000519
【０７８３】
【表１５】
2017537137.tif 000520
【０７８４】
【表１６】
2017537137.tif 000521
【０７８５】
【表１７】
2017537137.tif 000522
【０７８６】
【表１８】
2017537137.tif 000523
【０７８７】
【表１９】
2017537137.tif 000524
【０７８８】
【表２０】
2017537137.tif 000525
【０７８９】
【表２１】
2017537137.tif 000526
【０７９０】
【表２２】
2017537137.tif 000527
【０７９１】
【表２３】
2017537137.tif 000528
【０７９２】
【表２４】
2017537137.tif 000529
【０７９３】
【表２５】
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【０７９４】
【表２６】
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【０７９５】
【表２７】
2017537137.tif 000532
【０７９６】
【表２８】
2017537137.tif 000533
【０７９７】
【表２９】
2017537137.tif 000534
【０７９８】
【表３０】
2017537137.tif 000535
【０７９９】
【表３１】
2017537137.tif 000536
【０８００】
【表３２】
2017537137.tif 000537
【０８０１】
【表３３】
2017537137.tif 000538
【０８０２】
【表３４】
2017537137.tif 000539
【０８０３】
【表３５】
2017537137.tif 000540
【０８０４】
【表３６】
2017537137.tif 000541
【０８０５】
【表３７】
2017537137.tif 000542
【０８０６】
【表３８】
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【０８０７】
【表３９】
2017537137.tif 000544
【０８０８】
【表４０】
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【０８０９】
【表４１】
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【０８１０】
【表４２】
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【０８１１】
【表４３】
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【０８１２】
【表４４】
2017537137.tif 000549
【０８１３】
【表４５】
2017537137.tif 000550
【０８１４】
【表４６】
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【０８１５】
【表４７】
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【０８１６】
【表４８】
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【０８１７】
【表４９】
2017537137.tif 000554
【０８１８】
【表５０】
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【０８１９】
【表５１】
2017537137.tif 000556
【０８２０】
【表５２】
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【０８２１】
【表５３】
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【０８２２】
【表５４】
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【０８２３】
【表５５】
2017537137.tif 000560
【０８２４】
【表５６】
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【０８２５】
【表５７】
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【０８２６】
【表５８】
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【０８２７】
【表５９】
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【０８２８】
【表６０】
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【０８２９】
【表６１】
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【０８３０】
【表６２】
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【０８３１】
【表６３】
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【０８３２】
【表６４】
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【０８３３】
【表６５】
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【０８３４】
【表６６】
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【０８３５】
【表６７】
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【０８３６】
【表６８】
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【０８３７】
【表６９】
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【０８３８】
【表７０】
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【０８３９】
【表７１】
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【０８４０】
【表７２】
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【０８４１】
【表７３】
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【０８４２】
【表７４】
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【０８４３】
【表７５】
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【０８４４】
【表７６】
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【０８４５】
【表７７】
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【０８４６】
【表７８】
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【０８４７】
【表７９】
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【０８４８】
【表８０】
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【０８４９】
【表８１】
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【０８５０】
【表８２】
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【０８５１】
【表８３】
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【０８５２】
【表８４】
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【０８５３】
【表８５】
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【０８５４】
【表８６】
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【０８５５】
【表８７】
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【０８５６】
【表８８】
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【０８５７】
【表８９】
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【０８５８】
【表９０】
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【０８５９】
【表９１】
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【０８６０】
【表９２】
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【０８６１】
【表９３】
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【０８６２】
【表９４】
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【０８６３】
【表９５】
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【０８６４】
【表９６】
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【０８６５】
【表９７】
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【０８６６】
【表９８】
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【０８６７】
【表９９】
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【０８６８】
【表１００】
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【０８６９】
【表１０１】
2017537137.tif 000606
【０８７０】
【表１０２】
2017537137.tif 000607
【０８７１】
【表１０３】
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【０８７２】
【表１０４】
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【０８７３】
【表１０５】
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【０８７４】
【表１０６】
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【０８７５】
【表１０７】
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【０８７６】
【表１０８】
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【０８７７】
【表１０９】
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【０８７８】
【表１１０】
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【０８７９】
【表１１１】
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【０８８０】
【表１１２】
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【表１１３】
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【０８８２】
【表１１４】
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【０８８３】
【表１１５】
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【０８８４】
【表１１６】
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【０８８５】
【表１１７】
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【０８８６】
【表１１８】
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【０８８７】
【表１１９】
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【０８８８】
【表１２０】
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【０８８９】
【表１２１】
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【０８９０】
【表１２２】
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【０８９１】
【表１２３】
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【０８９２】
【表１２４】
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【０８９３】
【表１２５】
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【０８９４】
【表１２６】
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【０８９５】
【表１２７】
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【０８９６】
ＡＲＨ３およびＰＡＲＰ１アッセイ（選択性データ）
ＡＲＨ３アッセイ
ＡＲＨ３インビトロ選択性アッセイを、標準的な３８４ウェル形式の１５μｌの総体積で実施した。５μｌのヒト完全長ＡＲＨ３（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＡＬＸ−２０１−２９２）（１７．５ｎＭの最終反応濃度で用いた）を、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．４ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、５０ｍＭ  ＫＣｌ）中に４．５ｎＭの最終反応濃度で、５μｌのリボシル化ＰＡＲＰ基質（同様に、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａにより内部的に生成）に添加した。反応を室温で３０分間インキュベートし、次いで、５μｌの検出試薬を添加した。検出試薬は、４２ｎＭのｍＡｂ抗６ＨＩＳ  ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ：６１ＨＩＳＸＬＢ）および２．２５ｎＭのストレプトアビジンユーロピウムクリプテート（ＣｉｓＢｉｏ：６１０ＳＡＫＬＢ）から構成され、これらは共に、５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび１００ｍＭのＫＦの検出緩衝剤中に３倍作業用ストック溶液濃度（それぞれ、１４ｎＭおよび０．７５ｎＭの最終濃度）であった。室温における６０分間の暗中でのインキュベーションの後、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、Ｅｘ３４０およびＥｍ６６５およびＥｍ６２０で計測した。各ウェルについて比率をＥｍ６６５／ＥＭ６２０×１０４として算出し、これをテスト化合物の阻害割合の算出に用いた。
【０８９７】
ＰＡＲＰ１アッセイ
ＰＡＲＰ１インビトロ選択性アッセイを、予めインハウスにてヒストンでコーティングしたＮＵＮＣ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ  ３８４ウェルアッセイプレートにおいて、１０μｌ反応体積として実施した。５μｌのヒト高特異活性ＰＡＲＰ１（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６６８−１００−０１）を、１×ＰＡＲＰ緩衝剤（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６７１−０９６−０２）中の０．０２単位／ｍｌの最終反応濃度で、１０×ＰＡＲＰ反応混液（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６７１−０９６−０３）、１０×活性ＤＮＡ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６７１−０９６−０６）および２０×ＰＡＲＰ緩衝剤（上記のとおり）の混合物である５μｌの１×ＰＡＲＰ反応混液と共に用いた。反応を室温で、６０分間インキュベートして、コーティングしたプレート上のヒストンをＰＡＲ化させた。次いで、ウェルをＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００で洗浄した。次いで、ＰＡＲ化の程度を計測することによりＰＡＲＰ１活性を検出した。先ず、１×ＰＡＲＧアッセイ緩衝剤（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６８０−０９６−０２）中に１：２５０に希釈した１０μｌのストレプトアビジン−ＨＲＰ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４８００−３０−０６）を、各ウェルに添加し、室温で６０分間インキュベートした。第２に、ＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００でさらに洗浄した後、ペルオキシグロー試薬ＡおよびＢ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６７５−０９６−０１および４６７５−０９６−０２）を使用直前に等量で混合し、１００μｌを各ウェルに添加した。次いで、蛍光シグナルをすぐに計測した。
【０８９８】
【表１２８】
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【０８９９】
参照文献
［１］Ａｍｅ，Ｊ．Ｃ．，Ｅ．Ｆｏｕｑｕｅｒｅｌ，Ｌ．Ｒ．Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｄ．Ｂｉａｒｄ，Ｆ．Ｄ．Ｂｏｕｓｓｉｎ，Ｆ．Ｄａｎｔｚｅｒ，Ｇ．ｄｅ  Ｍｕｒｃｉａ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ（２００９）．“Ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ  ｉｎ  ＰＡＲＧ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃｅｌｌｓ．”Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  １２２（Ｐｔ  １２）：１９９０−２００２．
［２］Ｂａｒｂｅｒ，Ｌ．Ｊ．，Ｓ．Ｓａｎｄｈｕ，Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｉ．Ｋｏｚａｒｅｗａ，Ｋ．Ｆｅｎｗｉｃｋ，Ｉ．Ａｓｓｉｏｔｉｓ，Ｄ．Ｎ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｊ．Ｓ．Ｒｅｉｓ  Ｆｉｌｈｏ，Ｖ．Ｍｏｒｅｎｏ，Ｊ．Ｍａｔｅｏ，Ｌ．Ｒ．Ｍｏｌｉｆｅ，Ｊ．Ｄｅ  Ｂｏｎｏ，Ｓ．Ｋａｙｅ，Ｃ．Ｊ．Ｌｏｒｄ  ａｎｄ  Ａ．Ａｓｈｗｏｒｔｈ（２０１３）．“Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＢＲＣＡ２  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａ  ＰＡＲＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．”Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２２９（３）：４２２−４２９．
［３］Ｂｌｅｎｎ，Ｃ．，Ｐ．Ｗｙｒｓｃｈ  ａｎｄ  Ｆ．Ｒ．Ａｌｔｈａｕｓ（２０１１）．“ｕｐｓ  ａｎｄ  ｄｏｗｎｓ  ｏｆ  ｔａｎｎｉｎｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ．”Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １６（２）：１８５４−１８７７．
［４］Ｃａｉａｆａ，Ｐ．，Ｔ．Ｇｕａｓｔａｆｉｅｒｒｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｚａｍｐｉｅｒｉ（２００９）．“Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＡＲＰ−１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎｓ．”ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２３（３）：６７２−６７８．
［５］Ｃｕｒｔｉｎ，Ｎ．Ｊ．ａｎｄ  Ｃ．Ｓｚａｂｏ（２０１３）．“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＰＡＲＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ．”Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ  ３４（６）：１２１７−１２５６．
［６］Ｄａｈｌ，Ｍ．，Ｖ．Ｍａｔｕｒｉ，Ｐ．Ｌｏｎｎ，Ｐ．Ｐａｐｏｕｔｓｏｇｌｏｕ，Ａ．Ｚｉｅｂａ，Ｍ．Ｖａｎｌａｎｄｅｗｉｊｃｋ，Ｌ．Ｐ．ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｄｅ，Ｙ．Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｏ．Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ，Ｍ．Ｏ．Ｈｏｔｔｉｇｅｒ，Ｃ．Ｈ．Ｈｅｌｄｉｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｍｏｕｓｔａｋａｓ（２０１４）．“Ｆｉｎｅ−ｔｕｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｓｍａｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９（８）：ｅ１０３６５１．
［７］Ｄｒｏｓｔ，Ｒ．ａｎｄ  Ｊ．Ｊｏｎｋｅｒｓ（２０１４）．“Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｈｕｒｄｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＢＲＣＡ１−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３３（２９）：３７５３−３７６３．
［８］Ｅｒｄｅｌｙｉ，Ｋ．，Ｐ．Ｂａｉ，Ｉ．Ｋｏｖａｃｓ，Ｅ．Ｓｚａｂｏ，Ｇ．Ｍｏｃｓａｒ，Ａ．Ｋａｋｕｋ，Ｃ．Ｓｚａｂｏ，Ｐ．Ｇｅｒｇｅｌｙ  ａｎｄ  Ｌ．Ｖｉｒａｇ（２００９）．“Ｄｕａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅｌｙ  ｓｔｒｅｓｓｅｄ  Ａ５４９  ｃｅｌｌｓ．”ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２３（１０）：３５５３−３５６３．
［９］Ｆａｔｈｅｒｓ，Ｃ．，Ｒ．Ｍ．Ｄｒａｙｔｏｎ，Ｓ．Ｓｏｌｏｖｉｅｖａ  ａｎｄ  Ｈ．Ｅ．Ｂｒｙａｎｔ（２０１２）．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＰＡＲＧ）ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｋｉｌｌｓ  ＢＲＣＡ２−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ．”Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  １１（５）：９９０−９９７．
［１０］Ｆｉｓｈｅｒ，Ａ．Ｅ．，Ｈ．Ｈｏｃｈｅｇｇｅｒ，Ｓ．Ｔａｋｅｄａ  ａｎｄ  Ｋ．Ｗ．Ｃａｌｄｅｃｏｔｔ（２００７）．“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  １  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋ  ｒｅｐａｉｒ  ｉｎ  ｃｏｎｃｅｒｔ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ．”Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２７（１５）：５５９７−５６０５．
［１１］Ｆｒｉｚｚｅｌｌ，Ｋ．Ｍ．，Ｍ．Ｊ．Ｇａｍｂｌｅ，Ｊ．Ｇ．Ｂｅｒｒｏｃａｌ，Ｔ．Ｚｈａｎｇ，Ｒ．Ｋｒｉｓｈｎａｋｕｍａｒ，Ｙ．Ｃｅｎ，Ａ．Ａ．Ｓａｕｖｅ  ａｎｄ  Ｗ．Ｌ．Ｋｒａｕｓ（２００９）．“Ｇｌｏｂａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１  ａｎｄ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｉｎ  ＭＣＦ−７  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８４（４９）：３３９２６−３３９３８．
［１２］Ｆｕｊｉｈａｒａ，Ｈ．，Ｈ．Ｏｇｉｎｏ，Ｄ．Ｍａｅｄａ，Ｈ．Ｓｈｉｒａｉ，Ｔ．Ｎｏｚａｋｉ，Ｎ．Ｋａｍａｄａ，Ｋ．Ｊｉｓｈａｇｅ，Ｓ．Ｔａｎｕｍａ，Ｔ．Ｔａｋａｔｏ，Ｔ．Ｏｃｈｉｙａ，Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｍａｓｕｔａｎｉ（２００９）．“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｍｏｕｓｅ  ＥＳ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ．”Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ９（８）：９５３−９６２．
［１３］Ｇｕａｓｔａｆｉｅｒｒｏ，Ｔ．，Ａ．Ｃａｔｉｚｏｎｅ，Ｒ．Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｍ．Ｚａｍｐｉｅｒｉ，Ｏ．Ｍａｒｔｅｌｌａ，Ｍ．Ｇ．Ｂａｃａｌｉｎｉ，Ａ．Ｒｅａｌｅ，Ｍ．Ｄｉ  Ｇｉｒｏｌａｍｏ，Ｍ．Ｍｉｃｃｈｅｌｉ，Ｄ．Ｆａｒｒａｒ，Ｅ．Ｋｌｅｎｏｖａ，Ｆ．Ｃｉｃｃａｒｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃａｉａｆａ（２０１３）．“ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｔｃｆ  ｒｅ−ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ（１）．”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４４９（３）：６２３−６３０．
［１４］Ｊｉ，Ｙ．ａｎｄ  Ａ．Ｖ．Ｔｕｌｉｎ（２００９）．“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ．”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ３７（１１）：３５０１−３５１３．
［１５］Ｌｅ  Ｍａｙ，Ｎ．，Ｉ．Ｉｌｔｉｓ，Ｊ．Ｃ．Ａｍｅ，Ａ．Ｚｈｏｖｍｅｒ，Ｄ．Ｂｉａｒｄ，Ｊ．Ｍ．Ｅｇｌｙ，Ｖ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ａｎｄ  Ｆ．Ｃｏｉｎ（２０１２）．“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．”Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ４８（５）：７８５−７９８．
［１６］Ｍａｓｈｉｍｏ，Ｍ．，Ｊ．Ｋａｔｏ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｏｓｓ（２０１４）．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＲＨ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ−ａｃｃｅｐｔｏｒＨｙｄｒｏｌａｓｅｓ．”ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）．
［１７］Ｍｏｒｔｕｓｅｗｉｃｚ，Ｏ．，Ｅ．Ｆｏｕｑｕｅｒｅｌ，Ｊ．Ｃ．Ａｍｅ，Ｈ．Ｌｅｏｎｈａｒｄｔ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ（２０１１）．“ＰＡＲＧ  ｉｓ  ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ  ｔｏ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｓｉｔｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）−  ａｎｄ  ＰＣＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ３９（１２）：５０４５−５０５６．
［１８］Ｎａｋａｄａｔｅ，Ｙ．，Ｙ．Ｋｏｄｅｒａ，Ｙ．Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｔ．Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｔ．Ｔａｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｆ．Ｋｏｉｚｕｍｉ（２０１３）．“Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｂｒｏｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４４１（４）：７９３−７９８．
［１９］Ｓｈｉｒａｉ，Ｈ．，Ｈ．Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ａ．Ｇｕｎｊｉ，Ｄ．Ｍａｅｄａ，Ｔ．Ｈｉｒａｉ，Ａ．Ｒ．Ｐｏｅｔｓｃｈ，Ｈ．Ｈａｒａｄａ，Ｔ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．Ｓａｓａｉ，Ｒ．Ｏｋａｙａｓｕ  ａｎｄ  Ｍ．Ｍａｓｕｔａｎｉ（２０１３）．“Ｐａｒｇ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｒａｄｉｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ＥＳ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４３５（１）：１００−１０６．
［２０］Ｓｈｉｒａｉ，Ｈ．，Ａ．Ｒ．Ｐｏｅｔｓｃｈ，Ａ．Ｇｕｎｊｉ，Ｄ．Ｍａｅｄａ，Ｈ．Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｈ．Ｆｕｊｉｈａｒａ，Ｔ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．Ｏｇｉｎｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｍａｓｕｔａｎｉ（２０１３）．“ＰＡＲＧ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓ−ｐｈａｓｅ  ａｆｔｅｒ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ａｕｇｍｅｎｔｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｐａｔｈｗａｙｓ．”Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ  ４：ｅ６５６．
［２１］Ｓｕｎ，Ｙ．，Ｔ．Ｚｈａｎｇ，Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｌｉ  ａｎｄ  Ｐ．Ｌｉ（２０１２）．“Ｔａｎｎｉｃ  ａｃｉｄ，ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ．”Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２３（９）：９７９−９９０．
［２２］Ｚｈｏｕ，Ｙ．，Ｘ．Ｆｅｎｇ  ａｎｄ  Ｄ．Ｗ．Ｋｏｈ（２０１０）．“Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ＤＮＡ  ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ．”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９（３４）：７３６０−７３６６．
［２３］Ｚｈｏｕ，Ｙ．，Ｘ．Ｆｅｎｇ  ａｎｄ  Ｄ．Ｗ．Ｋｏｈ（２０１１）．“Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ’−ｎｉｔｒｏ−Ｎ−ｎｉｔｒｏｓｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｄｅｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ．”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ３９（１）：１２１−１２７．
【国際調査報告】
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2017537137.tif 000642
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