(57)【要約】  医療用途に使用される一酸化窒素（ＮＯ）を生成するためのシステム及び方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者による吸入のために呼吸器系に提供されるべき所望の濃度の一酸化窒素を生成することができる一酸化窒素発生器についてのシステム及び方法が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素を生成するための装置であって、
１対又は複数対の電極と、
前記電極の下流に配置されたフィルタと、
前記電極の下流に配置された捕集剤と、
ガスの流速、前記電極の上流の酸素濃度、前記捕集剤の下流の一酸化窒素濃度、及び前記捕集剤の下流の二酸化窒素濃度のうちの少なくとも１つを測定するように構成された１つ又は複数のセンサーと、
前記電極及び前記１つ又は複数のセンサに接続している、前記電極のタイミング及びスパーク特性を制御する電気信号を前記電極に供給するように構成されたコントローラと、を備え、
前記電極のスパーク特性は、前記電極によって生成された一酸化窒素の濃度を決定する、一酸化窒素を生成するための装置。
【請求項２】
前記電極が、炭化タングステン、炭素、ニッケル、イリジウム、チタン、レニウム及び白金の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記電極がイリジウムを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記捕集剤が水酸化カルシウムから製造される、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記１つ又は複数のセンサは、前記電極の下流に配置される気道流量計、前記電極の上流に配置される酸素センサ、前記捕集剤の下流に配置される一酸化窒素センサ、及び前記捕集剤の下流に配置される二酸化窒素センサを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
点火コイルが前記コントローラ及び前記電極に接続している請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記コントローラは、蓄積された電気エネルギを前記電極に供給するように前記点火コイルに指示するように、さらに構成される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記電極に供給される前記電気信号は、毎秒の電極スパークグループの数、スパークグループ当たりの個別電極スパークの数、個別電極スパーク間の時間、及びパルス持続時間の少なくとも１つを制御する、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記コントローラは、前記１つ又は複数のセンサからのフィードバックに応答して、前記毎秒の電極スパークグループの数、前記スパークグループ当たりの個別電極スパークの数、前記個別電極スパーク間の時間、及び前記パルス持続時間の少なくとも１つを変化させるように、さらに構成されている、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記電極の上流に配置されたガスポンプをさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記１つ又は複数のセンサは吸気の兆候を供給する、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記コントローラは、吸気を検出することに応答して前記電気信号を前記電極に供給するようにさらに構成される、請求項１２に記載の装置。
【請求項１３】
前記フィルタは、約０.２２マイクロメートルより大きな直径の前記電極の下流に流れる粒子を濾過するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
呼吸装置、吸気ライン、及び前記吸気ライン上に配置された気道流量計、を有する呼吸システムに統合される酸化窒素を生成するための装置であって、
前記吸気ラインに接続する１対又は複数対の電極と、
前記電極の下流に配置されたフィルタと、
前記電極の下流に配置された捕集剤と、
前記電極の上流の酸素濃度、気圧、前記捕集剤の下流の一酸化窒素濃度、及び前記捕集剤の下流の二酸化窒素濃度のうちの少なくとも１つを測定するように構成された１つ又は複数のセンサーと、
前記電極、前記１つ又は複数のセンサ、及び前記気道流量計に接続している、前記電極のタイミング及びスパーク特性を制御する電気信号を前記電極に供給するように構成されたコントローラと、を備え、
前記電極のスパーク特性は、前記電極によって生成された一酸化窒素の濃度を決定する
酸化窒素を生成するための装置。
【請求項１５】
前記電極は入口と出口との間に配置され、前記出口は前記吸気ラインに連結される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記電極は前記吸気ラインに少なくとも部分的に一体化されている、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記フィルタは前記吸気ライン上に配置される、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記捕集剤は前記吸気ライン上に配置される、請求項１６に記載の装置。
【請求項１９】
前記電極が、炭化タングステン、炭素、ニッケル、イリジウム、チタン、レニウム及び白金のうちの少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項２０】
前記電極がイリジウムを含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項２１】
前記捕集剤が水酸化カルシウムから製造される、請求項１４に記載の装置。
【請求項２２】
前記１つ又は複数のセンサは、前記電極の上流に配置された酸素センサ、前記捕集剤の下流に配置された一酸化窒素センサ、及び前記捕集剤の下流に配置された二酸化窒素センサを含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項２３】
点火コイルが前記コントローラ及び前記電極に接続している、請求項１４に記載の装置。
【請求項２４】
前記コントローラは、蓄積された電気エネルギを前記電極に供給するように前記点火コイルに指示するようさらに構成される、請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
前記電極に供給される前記電気信号は、毎秒の電極スパークグループの数、スパークグループ当たりの個別電極スパークの数、個別電極スパーク間の時間、及びパルス持続時間の少なくとも１つを制御する、請求項１４に記載の装置。
【請求項２６】
前記コントローラは、前記１つ又は複数のセンサからのフィードバックに応答して、前記毎秒の電極スパークグループの数、前記スパークグループ当たりの個別電極スパークの数、個別電極スパーク間の時間、及びパルス持続時間の少なくとも１つを変化させるようにさらに構成される、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記電極の上流に配置されたガスポンプをさらに備える、請求項１５に記載の装置。
【請求項２８】
前記気道流量計は吸気の兆候を提供する、請求項１６に記載の装置。
【請求項２９】
前記コントローラは、吸気を検出することに応答して、前記電気信号を前記電極に供給するようにさらに構成される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記フィルタは、約０.２２マイクロメートルより大きな直径の前記電極の下流に流れる粒子を濾過するように構成される、請求項１４に記載の装置。
【請求項３１】
前記呼吸装置は、通風器システム、持続気道陽圧（ＣＰＡＰ）システム、高周波振動呼吸器（ＨＦＯＶ）、顔面マスク、鼻カニューレ又は吸入器のうちの１つを含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項３２】
呼吸装置及び吸気ラインを有する呼吸システムに統合される酸化窒素を生成するための装置であって、
チャンバ入口、及び内部に配置された少なくとも１対又は複数対の電極を含むチャンバと、
患者の気道に流体経路を提供するように構成された主チャンバと、
前記電極の下流に配置されたフィルタと、
前記電極の下流に配置された捕集剤と、
前記電極の上流の酸素濃度、気圧、前記捕集剤の下流の一酸化窒素濃度、及び前記捕集剤の下流の二酸化窒素濃度のうちの少なくとも１つを測定するように構成された１つ又は複数のセンサーと、
前記電極及び前記１つ又は複数のセンサに接続している、前記電極のスパーク特性を制御する電気信号を前記電極に供給するコントローラと、を備え、
前記チャンバは前記主チャンバに連通し、前記チャンバ内のガスは前記主チャンバ内に非機械的に誘導される
酸化窒素を生成するための装置。
【請求項３３】
前記主チャンバがベンチュリを含む、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記チャンバを前記主チャンバのベンチュリに接続する通路をさらに備える、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
前記ベンチュリを通るガスの流れは前記チャンバ上に真空を引くように構成される、請求項３３に記載の装置。
【請求項３６】
前記チャンバ入口の上流に配置されたプレ捕集剤をさらに備える、請求項３２に記載の装置。
【請求項３７】
前記チャンバ入口の上流に配置されたプレフィルタをさらに備える、請求項３２に記載の装置。
【請求項３８】
前記主チャンバと前記チャンバが平行な経路を画定する、請求項３２に記載の装置。
【請求項３９】
患者の気道と連絡している呼吸装置を有する呼吸器系内の一酸化窒素を生成する方法であって、
患者の気道に一対の電極を含む酸化窒素発生器を連結するステップと、
所望の濃度の一酸化窒素ガスを生成するように一酸化窒素生成器を誘発するステップと、
所望の濃度の酸化窒素ガスを生成するために電極の所望のスパーク特性を決定するステップと、
前記スパーク特性が決定されると、電極間に所望のスパーク特性を開始させる電気信号を電極に供給して、患者の気道に供給されるガスの流れの中に所望の濃度の一酸化窒素ガスを生成するステップと、を含む
一酸化窒素を生成する方法。
【請求項４０】
前記呼吸装置は、通風器システム、連続陽性気道システム（ＣＰＡＰ）システム、高呼吸器システム、周波数振動呼吸器（ＨＦＯＶ）、顔面マスク、鼻カニューレ、又は吸入器の１つを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
所望の濃度の一酸化窒素ガスを生成するために一酸化窒素生成器を誘発するステップに、
患者に提供されるガス流量、患者に提供されるガスの温度、及び患者に提供されるガスの圧力のうちの少なくとも１つを監視するステップと、
患者に提供されるガス流量、患者に提供されるガスの温度、及び患者に提供されるガスの圧力のうちの少なくとも１つの変化を検出するステップと、
検出された変化が吸気事象の兆候であると判断するステップとを含む、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
患者に提供されるガスの流れの中の微粒子を濾過する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
患者に供給されるガス流中の二酸化窒素及びオゾンの少なくとも１つを捕集することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記電極の所望のスパーク特性を決定するステップに、
大気圧を測定するステップと、
１秒当たりの電極スパークグループの数、スパークグループ当たりの個別電極スパークの数、個別電極スパーク間の時間、及びパルス持続時間を決定するステップと、を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記電極の下流の一酸化窒素濃度及び前記電極の下流の二酸化窒素濃度の少なくとも１つを監視するステップと、
一酸化窒素濃度及び二酸化窒素濃度の少なくとも一方が所望の濃度に等しくないことを判断するステップと、
電極の下流の一酸化窒素濃度が所望の濃度に等しくないと判断したことに応答して、電気信号を介して、毎秒の電極スパークグループの数、スパークグループ当たりの個別電極スパークの数、個別電極スパークの間の時間、及びパルス持続時間を変化させるステップと、をさらに含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記電極の下流の二酸化窒素濃度を監視するステップと、
前記二酸化窒素濃度が所定の最大濃度よりも大きいことを判断するステップと、
前記電極の下流の二酸化窒素濃度が所定の最大濃度よりも大きいと判断したときに、前記電極への前記電気信号の供給を停止するステップと、をさらに含む請求項３９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願への相互参照］
本出願は、２０１４年１０月２０日に出願された「Producing Nitric Oxide for Inhalation by Electric Discharge in Air」と題する米国仮特許出願第６２／０６５，８２５号、及び２０１４年１１月１０日に出願された「Synthesis of Nitric Oxide」と題する米国仮特許出願第６２／０７７，８０６号に基づき、これらに対して優先権を主張し、且つ参照することで全体が援用される。
［連邦支援研究に関する言及］
適用されない。
本開示は、一般に、一酸化窒素（ＮＯ）をガスから電気プラズマ合成することに関し、より詳細には、安全に一酸化窒素を生成するため医療用途で使用されるシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素は、多くの生物系の重要な伝達物質であり、全身及び肺動脈の血圧のレベルを制御し、中でも、免疫系が細胞に侵入する寄生虫を殺しがん細胞の分裂を阻害し脳間でシグナルが伝達されるのを助け、脳卒中や心臓発作などの人を衰弱させる脳細胞を死滅させるのに貢献する、ことが知られている。一酸化窒素は、例えば、血管壁、気管支、胃腸管、及び尿管路に存在する平滑筋の弛緩を媒介する。吸入によって肺へ一酸化窒素ガスが投与されると、肺血管内の局所的な平滑筋弛緩を生成することが示されており、全身への副作用を生じることなく、肺高血圧、肺炎、新生児の低酸素呼吸不全などを治療するために広く使用されている。
【０００３】
一酸化窒素を吸入するとすぐに、換気の灌流との整合を改善する強力かつ選択的な肺血管拡張が生じ、それによって負傷した肺の酸素輸送効率が増加し、一酸化窒素を呼吸させることにより動脈酸素圧が上昇する。一酸化窒素を吸入させることにより、全身の血管拡張がない状態での呼吸を開始して数秒以内に起こる肺血管拡張作用が急速に開始される。一旦吸入されると、一酸化窒素は肺脈管構造を通って血流に拡散し、ヘモグロビンとの組み合わせによって急速に不活性化される（一酸化窒素二酸素化反応）。したがって、一酸化窒素吸入の血管拡張効果は、急性及び慢性肺高血圧症の治療におけるこれらの肺治療上の利点に限定される。一酸化窒素吸入は、心臓発作の成人における経皮的冠動脈干渉後の虚血再灌流障害を予防するためにも使用することができる。さらに、一酸化窒素吸入は、循環する一酸化窒素生体代謝物のレベルを上昇させることによって、並びに、血漿中の循環する第一鉄ヘモグロビンの酸化などの他のメカニズムによって、全身性の抗炎症及び抗血小板効果を生じさせることができる。また、一酸化窒素は抗菌活性を有することが知られている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、医療用途で使用される一酸化窒素（ＮＯ）を生成するためのシステム及び方法を提供する。具体的には、患者による吸入のために、呼吸器系に供給されるべき所望の濃度の純粋で安全な一酸化窒素を生成することができる一酸化窒素発生器用のシステム及び方法が提供される。
【０００５】
一態様では、本開示は、１対又は複数対の電極、電極の下流に配置されたフィルタ、及び電極の下流に配置された捕集剤を含む一酸化窒素を生成するための装置を提供する。装置は、ガスの流速、電極の上流の酸素濃度、捕集剤の下流の一酸化窒素濃度、及び捕集剤の下流の二酸化窒素濃度のうちの少なくとも１つを測定するように構成された１つ又は複数のセンサー、電極及び１つ又は複数のセンサに接続し、電極のタイミング及びスパーク特性を制御する電気信号を電極に供給するように構成されたコントローラをさらに含む。電極のスパーク特性は、電極によって生成される一酸化窒素の濃度を決定する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、電極は、炭化タングステン、炭素、ニッケル、イリジウム、チタン、レニウム、及び白金の少なくとも１つを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、電極はイリジウムを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、捕集剤は水酸化カルシウムから製造される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のセンサは、電極の下流に配置された気道流量計、電極の上流に配置された酸素センサ、捕集剤の下流に配置された一酸化窒素センサ、及び捕集剤の下流に配置された二酸化窒素センサを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、点火コイルがコントローラ及び電極に接続している。
【００１１】
いくつかの実施形態では、コントローラは、蓄積された電気エネルギを電極に供給するように点火コイルに指示するようにさらに構成されている。
【００１２】
いくつかの実施形態では、電極に供給される電気信号は、毎秒の電極スパークグループ数、スパークグループ当たりの個別電極スパーク数、個別電極スパーク間の時間、及びパルス持続時間のうちの少なくとも１つを制御する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、コントローラは、１つ又は複数のセンサからフィードバックに応答して、毎秒の電極スパークグループの数、スパークグループ当たりの個別電極スパークの数、個別電極スパーク間の時間、及びパルス持続時間のうちの少なくとも１つを変化させるようにさらに構成される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、装置は、電極の上流に配置されたガスポンプをさらに備える。
【００１５】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のセンサは吸気の兆候を供給する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、コントローラは、吸気を検出することに応答して電気信号を電極に供給するようにさらに構成されている。
【００１７】
いくつかの実施形態では、フィルタは、約０.２２マイクロメートルより大きな直径を有し電極の下流に流れる粒子を濾過するように構成される。
【００１８】
別の態様では、本開示は、呼吸装置と、吸気ラインと、吸気ライン上に配置された気道流量計とを有する呼吸システムに統合された一酸化窒素を生成するための装置を提供する。この装置は、吸気ラインと、気体連通する１対又は複数対の電極と、電極の下流に配置されたフィルタと、電極の下流に配置された捕集剤と、を含む。装置はさらに、電極の上流の酸素濃度、気圧、捕集剤の下流の一酸化窒素濃度、及び捕集剤の下流の二酸化窒素濃度の少なくとも１つを測定するように構成された１つ又は複数のセンサーと、電極、１つ又は複数のセンサ、及び気道流量計と通信し、電極のタイミング及びスパーク特性を制御する電気信号を電極に供給するように構成されたコントローラと、を備える。電極のスパーク特性は電極によって生成される酸化窒素の濃度を決定する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、電極は入口と出口との間に配置され、出口は吸気ラインに結合される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、電極は吸気ラインに少なくとも部分的に一体化されている。
【００２１】
いくつかの実施形態では、フィルタは吸気ラインに配置される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、捕集剤は吸気ライン上に配置される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、電極は、炭化タングステン、炭素、ニッケル、イリジウム、チタン、レニウム、及びプラチナの少なくとも１つを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、電極はイリジウムを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、捕集剤は水酸化カルシウムから製造される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のセンサは、電極の上流に配置された酸素センサと、捕集剤の下流に配置された一酸化窒素センサと、捕集剤の下流に配置された二酸化窒素センサと、を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、点火コイルがコントローラ及び電極に接続する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、コントローラは、蓄積された電気エネルギを電極に供給するように点火コイルに指示するようにさらに構成される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、電極に供給される電気信号は、毎秒の電極スパークグループ数、スパークグループ当たりの個別電極スパーク数、個別電極スパーク間の時間、及びパルス持続時間のうちの少なくとも１つを制御する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、コントローラは、１つ又は複数のセンサからのフィードバックに応答して、毎秒の電極スパークグループの数、スパークグループ当たりの個別電極スパークの数、個別電極スパーク間の時間、及び応答のパルス持続時間のうちの少なくとも１つを変化させるようにさらに構成される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、装置は、電極の上流に配置されたガスポンプをさらに備える。
【００３２】
いくつかの実施形態では、気道流量計は吸気の兆候を供給する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、コントローラは、吸気を検出することに応答して電気信号を電極に供給するようにさらに構成されている。
【００３４】
いくつかの実施形態では、フィルタは、約０.２２マイクロメートルより大きな直径を有し電極の下流に流れる粒子を濾過するように構成される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、呼吸装置は、通風器システム、連続気道陽圧（ＣＰＡＰ）システム、高周波振動呼吸器（ＨＦＯＶ）、顔面マスク、鼻カニューレ、又は吸入器のうちの１つを含む。
【００３６】
さらに別の態様において、本開示は、呼吸装置及び吸気ラインを有する呼吸システムに統合された一酸化窒素を生成するための装置を提供する。この装置は、チャンバ入口と、チャンバ内に配置された少なくとも１対又は複数対の電極と、患者の気道に流体経路を提供するように構成された主チャンバとを有するチャンバと、を含む。装置は、電極の下流に配置されたフィルタと、電極の下流に配置された捕集剤と、電極の上流の酸素濃度、気圧、捕集剤の下流側の一酸化窒素濃度、及び捕集剤の下流の二酸化窒素濃度の少なくとも１つを測定するように構成された１つ又は複数のセンサと、をさらに含む。装置はさらに、電極及び１つ又は複数のセンサと通信するコントローラを含む。コントローラは、電極のタイミング及びスパーク特性を制御する電気信号を電極に供給するように構成される。チャンバは主チャンバに連通しており、チャンバ内のガスは主チャンバ内に非機械的に導入される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、主チャンバはベンチュリを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、装置は、チャンバを主チャンバのベンチュリに接続する通路をさらに備える。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ベンチュリを通るガスの流れは、チャンバ上に真空を引くように構成される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、装置は、チャンバ入口の上流に配置されたプレ捕集剤をさらに含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、装置は、チャンバ入口の上流に配置されたプレフィルタをさらに備える。
【００４２】
いくつかの実施形態では、主チャンバ及びチャンバは平行経路を画定する。
【００４３】
さらに別の態様では、本開示は、患者の気道と連絡している呼吸装置を有する呼吸器システム内の一酸化窒素を生成する方法を提供する。この方法は、一対の電極を有する一酸化窒素発生器を患者の気道に連結し、一酸化窒素発生器を誘発して所望の濃度の一酸化窒素ガスを生成し、電極の所望のスパーク特性を決定して、所望の濃度の一酸化窒素ガスを生成することを含む。この方法は、一旦スパーク特性が決定されると、電極間に所望のスパーク特性を開始させる電気信号を電極に供給して、患者の気道に供給されるガス流中に所望の濃度の一酸化窒素ガスを生成することをさらに含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、所望の濃度の一酸化窒素ガスを生成する一酸化窒素発生器を誘発することには、患者に提供されるガスの流量、患者に提供されるガスの温度、及び患者に供給されるガスの圧力を監視し、患者に提供されるガスの流量、患者に提供されるガスの温度、及び患者に提供されるガスの圧力のうちの少なくとも１つの変化を検出し、検出された変化が吸気イベントを示していると判断することを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、この方法は、患者に提供されるガスの流れの中の微粒子を濾過することをさらに含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、この方法は、患者に提供されるガス流中の二酸化窒素及びオゾンの少なくとも１つを捕集するステップをさらに含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、電極の所望のスパーク特性を決定することには、大気圧を測定し、毎秒の電極スパークグループの数、スパークグループ当たりの個別電極スパークの数、個別電極スパーク間の時間、パルス持続時間を測定することを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、この方法は、電極の下流の一酸化窒素濃度を監視し、一酸化窒素濃度が所望の一酸化窒素濃度と等しくないことを判断し、電極の下流の一酸化窒素濃度が所望の一酸化窒素濃度に等しくないと判断したのに応答して、電気信号を介して、一酸化窒素濃度、１秒当たりの電極スパークグループの数、スパークグループ当たりの個別電極スパーク数、個別電極スパーク間の時間及びパルス持続時間の少なくとも１つを変化させる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、この方法はさらに、電極の下流の二酸化窒素濃度を監視し、二酸化窒素濃度が所定の最大濃度よりも大きいことを判断し、電極の下流の二酸化窒素濃度が所定の最大濃度よりも大きいことを判断した場合に電極への電気信号の供給を停止することを含む。
【００５０】
本発明の上記及び他の態様及び利点は、以下の説明から明らかになるであろう。説明では、本発明の一部を形成する添付の図面を参照し、本発明の好ましい実施形態を例として示す。このような実施形態は、必ずしも本発明の全範囲を示すものではなく、したがって、本発明の範囲を解釈するための特許請求の範囲及び請求項が参照される。
【００５１】
本発明は、以下の詳細な説明を考慮することにより、よりよく理解され、上述のもの以外の特徴、態様及び利点が明らかになるであろう。以下の図面を参照して詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の一実施形態による呼吸システムの概略図である。
【図２】本開示の１つの実施形態による、図１の呼吸器系における一酸化窒素発生器の詳細な概略図である。
【図３】本開示の１つの実施形態による、図２の酸化窒素発生器の電極に印加された電気信号を示す図である。
【図４】本発明の別の実施形態による呼吸システムの概略図である。
【図５】本開示の別の実施形態による図４の呼吸器系における、一酸化窒素発生器の詳細な概略図である。
【図６】本開示の１つの実施形態による図５の一酸化窒素発生器の一実施形態を示す図である。
【図７】本開示のさらに別の実施形態による呼吸システムを示す図である。
【図８】本開示のさらに別の実施形態による呼吸システムを示す図である。
【図９】本開示の一実施形態による一酸化窒素発生器を試験するために使用される概略図である。
【図１０】図２の一酸化窒素発生器を試験する間に生成された一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図１１】１０日間の試験にわたる、図２の一酸化窒素発生器によって生成された一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図１２】図２の一酸化窒素発生器の電極への電気信号を変化させる効果を示すグラフである。
【図１３】気圧を変えたときの、図２の一酸化窒素発生器によって生成された一酸化窒素及び二酸化窒素にの濃度を示すグラフである。
【図１４】図２の一酸化窒素発生器に続いて直列に捕捉材に流入、流出する一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図１５】図５の一酸化窒素発生器の捕集剤に流入、流出する一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図１６】図２の一酸化窒素発生器の捕集剤に流入、流出するオゾン（Ｏ3）の濃度を示すグラフである。
【図１７Ａ】未使用の電極チップの拡大図である。
【図１７Ｂ】１０日間継続的にスパークさせた後の、図１７Ａの電極チップの拡大図である。
【図１８Ａ】未使用のフィルタの拡大図である。
【図１８Ｂ】１０日間継続的にスパークさせた後の、図１８Ａのフィルタの拡大図である。
【図１９Ａ】図１８Ａのフィルタのエネルギ分散型Ｘ線（ＥＤＸ）分光法の結果を示すグラフである。
【図１９Ｂ】図１８Ｂのフィルタのエネルギ分散型Ｘ線（ＥＤＸ）分光法の結果を示すグラフである。
【図２０】様々な金属から製造された電極によって生成される二酸化窒素／一酸化窒素比を示すグラフである。
【図２１】図５の一酸化窒素発生器を覆う微多孔膜を用いて及び用いないで生成された一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示すグラフを示す。
【図２２Ａ】図１の呼吸器系を用いて発生した一酸化窒素の吸入後のＵ４６６１９注入による急性肺高血圧を伴う麻酔ラムの平均肺動脈圧（ＰＡＰ）を、圧縮一酸化窒素／二酸化窒素ガスボンベから供給される一酸化窒素と比較して示すグラフである。
【図２２Ｂ】図１の呼吸器系を用いて発生した一酸化窒素の吸入後の急性肺高血圧症の麻酔ラムの肺血管抵抗指数（ＰＶＲＩ）を、圧縮一酸化窒素／Ｎ２ガスボンベから供給される一酸化窒素と比較して示すグラフである。
【図２３Ａ】一酸化窒素発生器を連続的にスパークさせた状態の図４の呼吸器系を用いて発生した一酸化窒素の吸入後の急性肺高血圧を伴う麻酔ラムの平均肺動脈圧（ＰＡＰ）を、圧縮ガスボンベから供給される一酸化窒素と比較して示すグラフである。
【図２３Ｂ】一酸化窒素発生器を連続的にスパークさせた状態の図４の呼吸器系を用いて発生した一酸化窒素の吸入後の急性肺高血圧を伴う麻酔ラムの肺血管抵抗指数（ＰＶＲＩ）を、圧縮ガスボンベから供給される一酸化窒素と比較して示すグラフである。
【図２４Ａ】断続的にスパークされた図４の呼吸器系を用いて発生した一酸化窒素の吸入後の急性肺高血圧を伴う麻酔ラムの平均肺動脈圧（ＰＡＰ）を、圧縮ガスボンベから供給される一酸化窒素と比較して示すグラフである。
【図２４Ｂ】断続的にスパークされた図４の呼吸器系を用いて発生した一酸化窒素の吸入後の急性肺高血圧を伴う麻酔ラムの肺血管抵抗指数（ＰＶＲＩ）を、圧縮ガスボンベから供給される一酸化窒素と比較して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本明細書における用語「下流」及び「上流」の使用は、ガスの流れに対する方向を示す用語である。「下流」という用語はガスの流れの方向に対応し、「上流」という用語はガスの流れの方向と反対の方向を指す。
【００５４】
現在、吸入性一酸化窒素（ＮＯ）療法の投与は、重圧圧縮ガスボンベ、ガスボンベ分配ネットワーク、複合送達装置、ガス監視及び較正装置の使用、並びに訓練された呼吸療法スタッフを必要とする。一酸化窒素療法を投与するためのこれらの要件の為、一酸化窒素療法を投与する施設（例えば、病院）に、よって一酸化窒素療法を受けている患者に多大な費用を強いる。多くの機関では、一酸化窒素吸入療法は新生児の薬で使用される最も高価な薬物の１つになる可能性がある。嵩張るガスボンベを用いるのと、一酸化窒素吸入療法の費用が嵩むので、一酸化窒素吸入療法は、世界中のほとんどの地域で利用できないし外来患者の使用に利用できない。
【００５５】
酸化防止剤で広範な捕集を必要とする四酸化二窒素（Ｎ2Ｏ4）から一酸化窒素を化学的に調製するなど、生物医学目的で一酸化窒素を生成するためのいくつかの方法が試みられている。パルスアーク、グライドアーク、誘電体バリア、マイクロ波、コロナ、高周波誘導結合放電、及び非熱的大気圧高周波プラズマ放電のような様々な電気システムも試みられている。しかしながら、これらのシステム及び方法は、大量の有害な副産物（例えば、二酸化窒素（ＮＯ2）及びオゾン（Ｏ3））を生成するし複雑な精製システムを必要とする。
【００５６】
現在、吸入療法のための一酸化窒素の投与及び生成が困難なので、患者のベッドサイド又は携帯の用途に、一酸化窒素吸入療法に使用することができる軽量で経済的な一酸化窒素発生器を備えることが望ましい。また、一酸化窒素発生器は、現在の通風器システムに容易に結合されるか又は一体化されるのが望ましい。安全性の観点から一酸化窒素を可能な限り清浄に生成するのが有利であり、そうすると、捕集剤が故障又は疲弊した場合でも患者に送達される一酸化窒素は二酸化窒素又はオゾンで汚染されない。
【００５７】
図１は、本開示の１つの非限定的な実施例による、患者１１に一酸化窒素を投与するための呼吸システム１０を示す。いくつかの非限定的な例において、呼吸装置１２は、通風器システム、連続気道陽圧（ＣＰＡＰ）システム、高周波振動呼吸器（ＨＦＯＶ）システム、顔面マスク、鼻カニューレ、又は吸入器を含む。呼吸装置１２は、患者１１の気道への、及び患者１１の気道からの気体が通過し得るように構成される。いくつかの非限定的な例において、呼吸システム１２は、機械換気（すなわち、患者１１の肺を膨張させる陽圧）を患者に供給できる。他の非限定な例において、患者１１が自分で呼吸してもよいし呼吸システム１２が患者１１の気道へ流路も提供できる。図示した呼吸システム１２は、吸気ライン１８、呼気ライン２０、及び吸息ライン１８に結合された気道流量計２２を含む。通風器１６は、生物医学的用途（例えば、吸入療法）において使用される市販の機械的通風器であり得る。当技術分野で知られているように、機械的通風器１６は、吸気ライン１８を介して患者１１の気道にガス（例えば空気又は窒素／酸素ガス混合物）の流れを提供するように構成される。続いて、通風器１６は、呼気ライン２０を介して患者１１の気道からガスの流れ（例えば、呼気）を移動させるように構成される。このようにして、通風器１６は、患者１１の呼吸プロセスをシミュレートすることができる。気道流量計２２は、吸気ライン１８におけるガスの流量を測定する。１つの非限定的な例において、気道流量計２２は、一酸化窒素発生器１４内のスパークプラズマ放電から合成される一酸化窒素のタイミング及び量を制御してもよい。
【００５８】
一酸化窒素発生器１４は、入口２４と出口２６との間に配置されている。ガス（例えば、空気又は窒素／酸素ガス混合物）は、入口２４で一酸化窒素発生器１４に引き込まれる。一酸化窒素発生器１４は、以下に詳細に説明するように、患者１１によって吸入される一酸化窒素の所定濃度を発生するように構成される。一酸化窒素含有ガスは、一酸化窒素発生器１４から出口２６に供給される。出口２６は、気道流量計２２の上流の呼吸装置１２の吸気ライン１８に連通している。
【００５９】
呼吸システム１０は、全て一酸化窒素発生器１４の上流に配置されたプレフィルタ２８、ガスポンプ３０、及びガス流量センサ３２を含む。プレフィルタ２８は、入口２４の下流でガスポンプ３０の上流に配置される。ガス流量センサ３２は、ガスポンプ３０の下流で一酸化窒素発生器１４の上流に配置される。１つの非限定的な例において、プレフィルタ２８は、直径約０.２２マイクロメートル（μｍ）より大きい粒子、水滴、及び細菌を濾過するように構成される。プレフィルタ２８によって濾過された粒子サイズは全くこれに限定されることを意味するものではなく、異なる粒子サイズを濾過する代替のプレフィルタも本開示の範囲内にあることが理解されよう。他の非限定的な例では、入口２４で提供される流体が前処理（すなわち、濾過及び乾燥）される場合、プレフィルタ２８は除かれてもよい。いくつかの実施形態では、プレ捕集剤（図示せず）をプレフィルタ２８の上流に配置して、例えば、入口ガスからＣＯ2を除去することができる。入口ガスからＣＯ2を除去するので、一酸化窒素発生器１４からのガス出力の中のＣＯ2を捕集する必要がなくなる。
【００６０】
ガスポンプ３０は、入口２４からガスを引き出し、一酸化窒素発生器１４に向け出口２６に高圧下でガスを供給するように構成されている。他の非限定的な例では、ガスポンプ３０はファン又は蛇腹型デバイスに置き換え得ることが理解される。ガス流量センサ３２は、ガスポンプ３０から一酸化窒素発生器１４に流れるガスの流量を測定するように構成される。コントローラ３３は、一酸化窒素発生器１４、ガスポンプ３０、ガス流量センサ３２、及び気道流量計２２に接続される。コントローラ３３は、以下に詳細に説明するように、一酸化窒素発生器１４及びガスポンプ３０の動作を制御するように構成される。
【００６１】
図２に示すように、一酸化窒素発生器１４は、電極３６の上流に配置された酸素センサ３４を含む。酸素センサ３４は、ガスポンプ３０を介して電極３６に供給されるガス中の酸素濃度を測定する。いくつかの非限定的な例では、電極３６は、タングステンカーバイド、カーボン、ニッケル、イリジウム、チタン、白金、レニウム、又はこれらの材料の合金から製造されるか又はメッキされ得る１対又は複数対の個別電極を含むことができる。１つの例示的な非限定的な例において、電極３６はイリジウムから製造されるかメッキされる、というのは、後述するように、イリジウムが、一酸化窒素発生器１４の重要な安全ファクタである、生成された一酸化窒素の濃度よりも低濃度の二酸化窒素しか生成しないからである。
【００６２】
点火コイル３８は、電極３６に接続しており、電気エネルギを蓄積し放出するように構成されている。点火コイル３８によって蓄積されたエネルギは、電極３６に供給されて、電極３６の間のギャップにプラズマを生成する。電極３６間に生成されたプラズマは、供給されるガス中に窒素及び酸素が存在する限り一酸化窒素を生成する。コントローラ３３は、点火コイル３８に接続しており、点火コイル３８が蓄積されたエネルギをいつ供給するかを制御し、電極３６がいつスパーク（すなわち、プラズマを形成し一酸化窒素を発生）するかを制御するように構成される。いくつかの非限定的な例では、コントローラ３３を一酸化窒素発生器１４と組み合わせて単一の可搬式ユニットにし得ることが分かる。
【００６３】
一酸化窒素発生器１４は、電極３６の下流に、捕集剤４２、ポストフィルタ４４、一酸化窒素センサ４６、及び二酸化窒素センサ４８を含む。ポストフィルタ４４は、一酸化窒素センサ４６及び二酸化窒素センサ４８の上流、捕集剤４２の下流に配置される。捕集剤４２は、電極３６をスパークすることによって生成されるプラズマ中に生成される有害な副生成物（例えば、二酸化窒素及びオゾン）を除去するように構成される。一例では、捕集剤４２は、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）2）からなる。ポストフィルタ４４は、電極３６から出口２６に流れる流体中の粒子（例えば、捕集剤４２からの破片及び／又はスパーク中に電極３６から剥がれる粒子）を濾過するように構成される。これにより、患者１１が粒子含有ガスを吸入したり、スパーク中に高温で沸騰する電極粒子を吸入したりすることがない。非限定的な一例では、ポストフィルタ４４は、約０.２２μmよりも大きいか又は小さい直径を有する粒子を濾過するように構成することができる。ポストフィルタ４４によって濾過される粒子サイズは、全くこれに限定することを意味するものではなく、異なる粒子サイズを濾過する代替のポストフィルタが、本開示の範囲内にあることが理解されよう。しかしながら、ポストフィルタ４４によって濾過された粒度は、患者１１の安全性及び健康を維持するために十分に小さくなければならない。
【００６４】
一酸化窒素センサ４６は、電極３６から出口２６に流れるガス中の一酸化窒素濃度を測定し、二酸化窒素センサ４８は、電極３６から出口２６に流れる流体中の二酸化窒素濃度を測定する。
【００６５】
引き続き図２を参照し、コントローラ３３は、電源５０から電力を受け取る。非限定的な一例では、電源５０は一酸化窒素発生機１４の外部にあってもよい（例えば、壁面コンセント）。別の非限定的な例では、電源５０を一酸化窒素発生器１４に統合することができる。この非限定的な例では、電源５０は、バッテリ又は充電式バッテリの形態であってもよい。コントローラ３３は、トランシーバ５２及び通信ポート５４を含む。コントローラ３３は、トランシーバ５２を介して、外部プロセッサ（図示せず）及び／又は表示装置（図示せず）とブルートゥース（登録商標）、ＷｉＦｉ、又は当技術分野で知られている又は将来開発される任意の無線通信プロトコルを含む。代替的に又は付加的に、コントローラ３３は、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）接続、イーサネット（登録商標）接続、又は当技術分野で知られている若しくは将来開発される任意の有線通信プロトコルなどを使用して、通信ポート５４を介して外部プロセッサ（図示せず）及び／又は表示装置（図示せず）と通信するように構成され得る。
【００６６】
コントローラ３３は、ガスポンプ３０、ガス流量センサ３２、酸素センサ３４、一酸化窒素センサ４６、及び二酸化窒素センサ４８に接続している。動作中、コントローラ３３がガスポンプ３０の排気（すなわち、入口２４から出口２６へのガスの流量）を制御するように構成される。例えば、５リットル／分（Ｌ／分）の所望の流量が、外部プロセッサによってコントローラ３３に入力され得る。この非限定的な例において、コントローラ３３は、ガス流量センサ３２によって測定された流量に応じてガスポンプ３０の排気を調整して、流量を約５Ｌ／分の所定のマージン内に維持しようと試みることができる。
【００６７】
酸素センサ３４、一酸化窒素センサ４６、及び二酸化窒素センサ４８によって測定された濃度は、コントローラ３３に伝達される。動作中、コントローラ３３は、酸素センサー３４、一酸化窒素センサー４６、二酸化窒素センサー４８、及び気道流量計２２の測定値に応答して、電極３６のタイミング及びスパーク特性を変化させるように構成される。１つの非限定的な例において、電極３６のタイミングは、患者１１の吸気に関連して行うことができる。図３に示すように、コントローラ３３は、点火コイル３８に電気信号を供給するように構成され、それによって、電極３６に複数の方形波を含む電気信号を供給する。図３に示す非限定的な例において、コントローラ３３によって電極３６に供給される電気信号は、方形波のグループを含み得、ここで各グループの個々の方形波は電極３６のスパークを表す。この非限定的な例では、コントローラは、毎秒のスパークグループの数（Ｂ）、グループごとの個別スパーク数（Ｎ）、個別スパーク間の時間（Ｐ）、及びグループ内の個別方形波のそれぞれのパルス持続時間（Ｈ）を制御するように構成されている。
【００６８】
Ｂ、Ｎ、Ｐ、及びＨの値を変化させることにより、以下に詳細に説明するように、一酸化窒素発生器１４によって生成される一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を変えることができる。様々なＢ、Ｎ、Ｐ、及びＨから収集されたデータを使用して、所与の濃度の一酸化窒素を生成するための理論的モデルを開発することができる。理論的モデルは、異なる酸素濃度、圧力、湿度及び温度で一酸化窒素発生器１４を試験することによってさらに改良することができる。そして、制御部３３は、電極３６に流れる流体の酸素濃度、圧力、温度、湿度を知ることにより、所望の一酸化窒素濃度を生成する理想的なＢ、Ｎ、Ｐ、Ｈを算出することができる。一酸化窒素センサ４６は、生成された一酸化窒素の濃度を監視し、コントローラ３３にフィードバックを供給し、コントローラ３３は、所望の濃度からずれて生成された一酸化窒素の濃度に応じて、Ｂ、Ｎ、Ｐおよび／またはＨの値を適宜変更することができる。
【００６９】
１つの非限定的な例において、電極３６に供給されるガスの酸素濃度は、コントローラ３３に入力される一定の既知の値（例えば、２１％のＯ2を含む空気）であってもよい。この非限定的な例において、一酸化窒素発生器１４から酸素センサ３４を省略することができる。代替的に又は追加的に、圧力センサ（図示せず）を電極３６の上流に配置して周囲圧力を測定することができる。後述するように、一酸化窒素発生器１４によって生成される一酸化窒素の量は、大気圧の関数であり得る。１つの非限定的な例において、コントローラ３３は、圧力センサによって測定された圧力に応答して電極３６のスパーク特性を調整するように構成することができる。代替的に又は追加的に、コントローラ３３は、二酸化窒素センサ４８によって測定された二酸化窒素の濃度が所定の値を超えるかどうかを判断することによって捕集剤４２の状態又は健全さを監視するように構成することができる。二酸化窒素濃度が所定の値を超える場合、捕集剤４２が完全に消費され、コントローラ３３は、電極３６のスパークを止め、一酸化窒素発生器１４の使用者に捕集剤４２の交換を指示することができる。代替的に又は追加的に、捕集剤４２の消耗を推定することができる。
【００７０】
動作中、一酸化窒素発生器１４は、電極３６のパルススパークによって約５〜８０ｐｐｍの一酸化窒素の治療濃度を生成するように構成されている。一酸化窒素によって生成された治療濃度の一酸化窒素発生器１４は吸気ライン１８に供給され、それにより患者１１に供給され得る。したがって、一酸化窒素発生器１４は、患者１１への一酸化窒素含有ガスの流れを可能にするバルブを使用しなくてよい。非限定的な一例では、一酸化窒素発生器１４の電極３６は、コントローラ３３によって誘発されて連続的に発火することができる。別の非限定的な例では、一酸化窒素発生器１４の電極３６は、コントローラ３３によって誘発され、患者１１の吸気中又は吸気前にスパークすることができる。吸気中又は吸気前に電極３６を誘発することにより、呼気中に一酸化窒素が無駄に生成されるのを回避でき、連続運転と比較して一酸化窒素発生機１４がより少ない電力しか必要としないようにできる。
【００７１】
コントローラ３３は、気道流量計２２によって測定された流量、吸気ライン１８内の温度、呼気ライン２０内の温度、吸気ライン１８内の圧力、及び／又は吸気ライン２０内の圧力に基づいて患者１１の吸気を検出するように構成され得る。所望の一酸化窒素濃度についてＢ、Ｎ、Ｐ、及びＨの値を決定するためにコントローラ３３によって実行される理論モデルは、電極３６が連続的に又は断続的にスパークされるか（すなわち、吸息中又は吸息前に誘発される）で調節され得る。
【００７２】
図４は、本開示の別の非限定的な例による呼吸システム１００の概略図である。図４の呼吸システム１００は、以下に記載されるか又は図４から明らかなことを除いて、図１の呼吸装置１０と同様である。図４に示すように、呼吸システム１００は、呼吸装置１２の吸気ライン１８に組み込まれた一酸化窒素発生器１０２を含む。一酸化窒素発生器１０２が吸気ライン１８に組み込まれる場合、呼吸システム１００は、通風器１６が一酸化窒素発生器１０２にガス流を供給するので、プレフィルタ２８、ガスポンプ３０、及びガス流量センサ３２を含まなくてよい。
【００７３】
図５の一酸化窒素発生器１４は、以下に説明するか又は図２から明らかなことを除いて、図１の一酸化窒素発生器１４と同様である。図５に示すように、捕集剤４２、ポストフィルタ４４、一酸化窒素センサ４６、及び二酸化窒素センサは、吸気ライン１８に一体化されており、一酸化窒素発生器１０２は、電極３６を囲んでいるか又は覆っている膜１０４を含む。膜１０４は、吸気ライン１８を通って流れるガス（例えば、空気又は窒素／酸素ガス混合物）が膜１０４を自由に通過することを可能にする一方、吸気ライン１８の任意の水滴又は粘液から電極３６を保護する。非限定的な一例では、膜１０４は、微孔性ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）膜とすることができる。電極３６は、吸気ライン１８に完全に一体化される必要はなく、電極３６の先端のみが吸気ライン１８によって画定されるガス経路内にある必要があることが理解されよう。
【００７４】
動作中、一酸化窒素発生器１０２を吸気ライン１８と直列に配置することにより、生成された一酸化窒素ガスの患者１１の肺への通過時間が短縮される。これにより、患者に到達する前に生成された一酸化窒素が酸化されて二酸化窒素になる確率が減る。また、一酸化窒素発生器１０２を吸気ライン１８と一列に配置することにより、一酸化窒素含有ガスが患者１１へ流れるのを可能にするバルブが不要となる。非限定的な一例では、コントローラ３３は、患者１１の吸気前又はその間に、一酸化窒素発生器１０２の電極３６を間欠的にスパークさせるように構成される。吸気中又はその時のみ一酸化窒素を生成することにより、一酸化窒素発生器１０２は、電極３６の連続スパークと比較して、患者１１の合計呼吸サイクル時間の約１／４〜１／８の間に一酸化窒素を生成できる。これにより、一酸化窒素発生器１０２の要求される電力が低減され、携帯用途に有利であり、一酸化窒素を無駄に発生させないようにし、捕集剤４２の所要の大きさを減らすことができる。
【００７５】
図６は、一酸化窒素発生器１０２の１つの非限定的な実施形態を示しており、コントローラ３３及び点火コイル３８がベース１１０内に封入されている。ベース１１０は、呼吸システム又は呼吸装置の吸気ラインと並んで配置されるように構成されたチューブ１１２に連結される。電極３６がベース１１０内に部分的に配置されて、電極３６の端部がチューブ１１２によって画定される流体流路にある。図示された一酸化窒素発生器１０２は、ベース１０２に取り付けられた電源コード１１４を有して、コントローラ３３及び電源に電力を供給する。電源コード１１４は、ベースプレート１１０から取り外し可能で、一酸化窒素発生器１０２の可搬性を助ける。
【００７６】
チューブ１１２の第１の端部１１６は、カートリッジアセンブリ１１８を受け入れるように構成され、チューブ１１２の第２の端部１１７は、吸気ライン１８に結合するように構成される。カートリッジアセンブリ１１８は、チューブ１１２の第１の端部１１６に連結されたカートリッジ１２０、ポストフィルタ４４の上流に配置され連結されるカートリッジ１２０、及び吸気ライン１８に連結するように構成されたカートリッジ出口１２２を含む。１つの非限定的な例において、カートリッジ１２０は、多孔質材料（例えば、発泡体）で満たされていてもよい。捕集剤４２は、カートリッジ１２０とポストフィルター４４との間に配置される。
【００７７】
図７は、本開示の別の非限定的な例による一酸化窒素発生器２０１を有する呼吸システム２００を示す。図７に示すように、一酸化窒素発生器２０１は、電極２０６の上流に配置されたチャンバ入口２０４を有するチャンバ２０２を含む。上記の電極３６と同様に、電極２０６は、コントローラ２０７によって電力が供給され、コントローラ２０７はエネルギを電極２０６にいつ供給するかを制御するように構成され、これにより電極２０６がスパークする（すなわち、プラズマを形成し一酸化窒素を生成する）。チャンバ２０２は、通路２１０を介して主チャンバ２０８に連結されている。主チャンバ２０８は、主入口２１２、主出口２１４及びそれらの間に配置されたベンチュリ２１６を含む。主出口２１４は、患者の気道と気体的に連通している。通路２１０は、主チャンバ２０８のベンチュリ２１６に連結され、ポストフィルタ２１８及びポスト捕集剤２２０を含む。ポストフィルタ２１８は、通路２１０を通ってチャンバ２０２から主チャンバ２０８へ流れるガス中の粒子（例えば、スパーク中に電極３６から引き剥がされたか又は蒸発した粒子）を濾過するように構成される。ポスト捕集剤２２０は、電極２０６をスパークすることによって生成されたプラズマ中に生成される有害な副産物（例えば、二酸化窒素及びオゾン）を除去するように構成されている。他の非限定的な例では、ポストフィルタ２１８及び／又はポスト捕集剤２２０は、ベンチュリ２１６の下流の主チャンバ２０８に配置されてもよい。
【００７８】
非限定的な一例では、プレフィルタ２２２をチャンバ入口２０２の上流に配置して、チャンバ入口２０２に供給される流体中の粒子及び／又は水滴を除去することができる。代替的又は追加的に、プレ捕集剤２２４がチャンバ入口２０２の上流に配置され、ポスト捕集剤２２０に潜在的に有害な化合物（例えば、二酸化炭素（ＣＯ2））を除去してもよい。電極２０６に流れるガスを予備捕集することにより、ポスト捕集剤２２０（ポストフィルタではない）のサイズを小さくすることができる。非限定的な一例では、予備捕集することによってポスト捕集剤２２０が小さくなり、その結果、ポスト捕集剤２２０が、気管切開チューブ又は気管内チューブ内の電極２０６間のスパークギャップの上に配置され得て、一酸化窒素を気道内で気管分岐部の近くに発生され得る。
【００７９】
ベンチュリ２１６の下流には、１つ又は複数のセンサ２２６が配置される。センサ２２６は、ベンチュリ２１６から主出口２１４に流れるガス中の酸素濃度、一酸化窒素濃度、及び／又は二酸化窒素濃度を測定するように構成される。代替的に又は追加的に、チャンバ２０２は、１つ又は複数の追加センサ（図示せず）を含んで、チャンバ２０２内の圧力、温度及び湿度の少なくとも１つを測定し得る。
【００８０】
いくつかの非限定的な例では、主チャンバ２０８、チャンバ２０２及び／又は通路２１０は、換気ガス流又は呼吸装置のような１つ又は複数の他の通路又はモジュールを含むことができる。
【００８１】
動作時には、主入口２１２及びチャンバ入口２０４はガスの流れ（例えば、空気又は窒素／酸素ガス混合物）を受ける。主入口２１２に供給されるガスの流量は、ベンチュリ２１６を通る流れによってチャンバ入口２０４に供給されるガスの流量よりも十分に大きくされ得て、チャンバ２０２上に真空を引き込む。チャンバ２０２上に引き込まれた真空が、チャンバ２０２から主チャンバ２０８内に流体を引き込む。一酸化窒素発生器２０１のこの動作によって、１つ又は複数の弁で主チャンバ２０８に注入される一酸化窒素リッチガスの総量を制御するのが不要になる。また、一酸化窒素発生器２０１は、非機械的に（すなわち、ポンプ又は弁を使用せずに）一酸化窒素を含むガスの流れを患者に供給する。
【００８２】
コントローラ２０７の動作は、上述したコントローラ３３と同様であり、Ｂ、Ｎ、Ｐ、及びＨを変化させることで、電極２０６をスパークすることによって生成される一酸化窒素の濃度を制御するように構成される。コントローラ２０７は、１つ又は複数のセンサ２２６による測定に応答して、Ｂ、Ｎ、Ｐ及び／又はＨのうちの１つ又は複数の値を調節し得る。非限定的な一例では、特別な用途向けに発生された一酸化窒素の所望濃度は、主チャンバ２０８を通過するガスの質量流量、及びチャンバ２０２上に引かれる真空の分に基づいてコントローラ２０７によって算出され得る。限定されないいくつかの例では、一酸化窒素発生器２０１は、コントローラ２０７と通信する流量センサ（図示せず）を含むことができ、時間内吸息一酸化窒素を生成し得る。この非限定的な例では、コントローラ２０７は、電極２０６を誘発して患者の吸入中又はその前に一酸化窒素を発生するように構成されて、電極２０６の磨耗、一酸化窒素の二酸化窒素への酸化、及び一酸化窒素発生器２０１のパワー要件を低減させ得る。
【００８３】
図８は、本開示の別の非限定的な実施例による一酸化窒素発生器３０１を有する呼吸システム３００を示す。図８の一酸化窒素生成器３０１は、以下に記載されるか又は図８から明らかなことを除いて、図７の一酸化窒素発生器２０１と同様である。図８に示すように、一酸化窒素発生器３０１は釣り合った並列供給を用いることができる。患者に送達される前にガスを混合するのではなく、吸気は、豊富な一酸化窒素ガスをチャンバ２０２から及び主チャンバ２０８からの流体を平行通路３０２から引き出すことができる。すなわち、患者は、生成された一酸化窒素を含むガスを患者に供給するためのバルブ又はポンプの使用を必要とせずに、平行通路３０２から直接に出力ガスを吸引できる。
【００８４】
上述したように、一酸化窒素発生器１４、１０２、２０１、及び３０１は同様に動作して、患者の気道に安全で純粋な一酸化窒素を提供してもよい。呼吸システム１０、１００、２００、３００におけるそれぞれのコントローラ（すなわちコントローラ３３及び２０７）は、一酸化窒素発生器１４、１０２、２０１、及び３０１の動作を制御することができる。図９は、上述の呼吸システム１０、１００、２００、３００のいずれかの動作の１つの非限定的な例を示す。図９に示すように、一酸化窒素発生器（例えば、一酸化窒素発生器１４、１０２、２０１、及び／又は３０１）は、ステップ３０４において患者の気道に連結される。上述したように、一酸化窒素発生器は、患者の気道、例えば、吸息ライン、ベンチュリ、平行通路への接続を介して、患者の気道に連結されるか、又は一酸化窒素発生器は患者の気道にインラインで配置され得る。一酸化窒素発生器が患者の気道に連結された状態で、コントローラ（例えば、コントローラ３３又はコントローラ２０７）は、ステップ３０６において、患者へのセンサ入力を監視する。非限定のいくつかの例では、コントローラが、一酸化窒素発生器の下流の一酸化窒素濃度、周囲圧力、患者に（機械的又は非機械的に）供給されるガス流量、及び一酸化窒素発生器の下流の二酸化窒素濃度を監視する。
【００８５】
次いで、コントローラ（例えば、コントローラ３３又はコントローラ２０７）は、ステップ３０８において、一酸化窒素発生器が患者によって吸入されるべき一酸化窒素を生成するように誘発されるべきかどうかを決定する。いくつかの非限定的な例では、コントローラは、吸気事象時又はその直前に誘発するように構成され得る（例えば、患者に提供されるガス流、吸気ライン内の圧力、吸気ライン内の温度などを監視することによって）。他の非限定的な例では、コントローラは、一酸化窒素発生器の使用者によって手動で誘発され得る。ステップ３０８において、一酸化窒素発生器がコントローラによって誘発されると、コントローラは、ステップ３１０において、パルス電気信号によって提供される所望のスパーク特性を電極（例えば、電極３６又は電極２０８）に送るように決定し得る。コントローラは、患者によって吸入される所望の濃度の純粋で安全な一酸化窒素ガスを生成するように予め構成され得る。１つの非限定的な例において、ステップ３１０において、一酸化窒素ガスの予め設定された濃度は、上述の大気圧及び／又はＢ、Ｎ、Ｐ、及びＨ電極スパーク特性の関数としてコントローラによって決定される。すなわち、コントローラは、測定された大気圧に基づいて、電気信号の所望のＢ、Ｎ、Ｐ、及びＨを決定して、予め設定された一酸化窒素の濃度を生成することができる。
【００８６】
ステップ３１０で決定された所望のスパーク特性を用いて、コントローラは対応する電気信号を電極に送り、ステップ３１２において、一酸化窒素発生器が、スパークプラズマ放電による純粋で安全な一酸化窒素ガスの予め設定された濃度を生成し患者の気道に供給する。ステップ３１２で一酸化窒素発生器が一酸化窒素ガスを生成している間、コントローラは、センサからの入力を監視する（例えば、一酸化窒素発生器の上流の酸素濃度、周囲圧力、患者に（機械的又は非機械的に）供給されるガス流量、一酸化窒素発生器の下流の一酸化窒素濃度、及び一酸化窒素発生器の下流の二酸化窒素濃度）。センサからの入力に基づいて、コントローラは、ステップ３１４において、一酸化窒素生成を調節するか否かを判断する。例えば、コントローラが出力一酸化窒素ガス濃度が所望の一酸化窒素ガス濃度と実質的に等しくないと判断した場合、コントローラは、ステップ３１６において、Ｂ、Ｎ、Ｐ及びＨの少なくとも１つを変化させることによって電極のスパーク特性を変更して、生成した一酸化窒素ガス濃度を所望の一酸化窒素ガス濃度に合わせるようにする。代替的に又は付加的に、コントローラが患者の気道に供給されるガス流量の増加を検出した場合、コントローラは、ステップ３１６において、Ｂ、Ｎ、Ｐ、及びＨの少なくとも１つを適宜変更することによって、電極のスパーク特性を変える。したがって、コントローラ（例えば、コントローラ３３又はコントローラ２０７）は、１つ又は複数のセンサからのフィードバックに基づいてスパーク特性（すなわち、電極間のスパークプラズマ放電によって生成される合成一酸化窒素ガスの濃度）を変更するように構成される。
【００８７】
［例］
以下の例は、詳細には、呼吸器系１００、２００及び／又は一酸化窒素発生器１４、１０２、２０１及び３０１を使用又は実施する方法を説明し、当業者はその原理をより容易に理解することができる。以下の例は、説明のために提示されただけで限定することは全く意図しない。
【００８８】
［例１］
様々な酸素及び窒素濃度で一酸化窒素及び二酸化窒素生成を測定する。
【００８９】
様々な窒素及び酸素濃度を電極３６に供給して、一酸化窒素発生器１４を試験した。この試験は、図９に示される試験装置を大気圧で使用して行った。コントローラ３３は、Ｂ＝２５、Ｎ＝３５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝１００μｓの設定を使用して電極３６をスパークするように構成した。一酸化窒素発生器１４によって生成された一酸化窒素及び二酸化窒素濃度は、５Ｌ／分の一定のガス流量で、及び１０％、２１％、５０％、８０％、及び９０％の酸素レベル、並びに窒素残量で測定した。図１０は、試験中に発生した一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示す。図１０に示すように、５０％酸素で、最大一酸化窒素（６８±４ｐｐｍ）及び二酸化窒素（６±２ｐｐｍ）濃度が生成された。酸素濃度が５０％から外れると（すなわち、酸素濃度を５０％以上に増加させるか、又は酸素濃度を５０％未満に減少させる）、より低い濃度の一酸化窒素及び二酸化窒素が生成された。
【００９０】
［例２］
連続運転中の一酸化窒素及び二酸化窒素濃度の１０日間の測定
【００９１】
一酸化窒素発生器１４は、２１％の酸素濃度（すなわち、空気中）及び５Ｌ／分の一定ガス流量で試験した。電極３６は、イリジウム−白金から製造された。試験は、図９に示す試験装置を用いて大気圧で行った。コントローラ３３は、Ｂ＝２０、Ｎ＝２０、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝７０μｓの設定を使用して電極３６をスパークするように構成され、約５０ｐｐｍの一酸化窒素を生成した。図１１は、１０日間の試験にわたって一酸化窒素発生器によって生成された一酸化窒素及び二酸化窒素濃度を示す。図１１に示すように、一酸化窒素及び二酸化窒素濃度は１０日間にわたって実質的に一定のままであった。
【００９２】
［例３］
Ｂ、Ｎ、Ｐ、及びＨを変化させたときの一酸化窒素及び二酸化窒素生成の測定
【００９３】
上述したように、変化するＢ、Ｎ、Ｐ、及びＨにおける一酸化窒素及び二酸化窒素生成の理論モデルは、それぞれの呼吸器システムのコントローラに入力することができる。一酸化窒素発生器１４は、２１％（すなわち、空気中）の酸素濃度及び５Ｌ／分の一定ガス流量で試験した。電極は、イリジウム−白金から製造された。試験は、図９に示す試験装置を用いて大気圧で行った。図１２Ａは、Ｎ＝２５、Ｐ＝２４０μｓ、及びＨ＝１００μｓでＢを変化させる効果を示す。図１２Ａに示すように、一酸化窒素及び二酸化窒素濃度は、Ｂ値の増加に伴って実質的かつ直線的に増加した。図１２Ｂは、Ｎ＝３５、Ｐ＝２４０μｓ、及びＨ＝１００μｓでＮを変化させる効果を示す。図１２Ｂに示すように、一酸化窒素及び二酸化窒素濃度は、Ｎ値の増加に伴って実質的かつ直線的に増加した。図１２Ｃは、Ｂ=３５、Ｎ＝２５、及びＨ＝１００μｓでＰを変化させる効果を示す。図１２Ｃに示すように、一酸化窒素及び二酸化窒素濃度は、Ｐの値が増加するにつれて、実質的に直線的に増加した。図１２Ｄは、Ｂ=３５、Ｎ＝２５、及びＰ＝２４０μｓでＨを変化させる効果を示す。図１２Ｄに示すように、一酸化窒素及び二酸化窒素濃度は、Ｈの値が増加するにつれて、実質的に直線的に増加した。図１２Ａ〜Ｄに示されるデータから、一酸化窒素生成は（Ｂ、Ｎ、Ｐ、及びＨを用いて）正確に制御することができ、一酸化窒素生成はパルス反復（Ｂ及びＮ）及びエネルギ蓄積容量（Ｐ及びＨ）と共に増加し得ることが示される。
【００９４】
［例４］
変化する大気圧での一酸化窒素及び二酸化窒素生成の測定
【００９５】
一酸化窒素発生器１４は、５００ミリリットルのチャンバー内で２１％の酸素濃度（すなわち、空気中）で試験した。コントローラ３３は、Ｂ＝１００、Ｎ＝１０、Ｐ＝１４０μｓ、Ｈ＝１０μｓの設定を使用して電極３６をスパークするように構成された。一酸化窒素発生器を１分間運転し、一酸化窒素及び二酸化窒素濃度を３分の１気圧絶対圧（ＡＴＡ）、０.５分ＡＴＡ、１ＡＴＡ及び２ＡＴＡで測定した。図１３は、変化する大気圧における一酸化窒素及び二酸化窒素濃度を示す。図１３に示すように、１つのＡＴＡで生成された一酸化窒素及び二酸化窒素濃度と比較して、一酸化窒素及び二酸化窒素の産出は、ＡＴＡの減少につれて減少し、ＡＴＡの増加につれて増加した。しかし、二酸化窒素／一酸化窒素の割合は、試験した大気圧のそれぞれについて実質的に一定のままであった。
【００９６】
［例５］
様々な酸素及び窒素濃度で一酸化窒素発生器１４の捕集剤４２に流入及び流出する一酸化窒素及び二酸化窒素濃度の測定
【００９７】
一酸化窒素発生器１４は、５Ｌ／分の一定ガス流速で試験した。電極３６は、イリジウム−白金から製造された。試験は、図９に示す試験装置を用いて大気圧で行った。捕集剤４２は、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）2）の７２グラム（ｇ）を含有し、ポストフィルタ４４を捕集剤４２の下流に置いた。コントローラー３３は、Ｂ＝２５、Ｎ＝３５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝１００μｓの設定を使用して電極３６をスパークするように構成された。一酸化窒素発生器１４によって生成された一酸化窒素及び二酸化窒素濃度は、２１％（すなわち空気）、５０％及び８０％の酸素レベル並びに窒素残量で、捕集剤４２の流入（すなわち、上流）及び流出（すなわち下流）で測定された。図１４は、試験中に測定された一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示す。図１４に示すように、２１％の酸素（すなわち、空気中）において、一酸化窒素発生器１４は４８±５ｐｐｍの一酸化窒素を生成し、４４±５ｐｐｍが捕集剤４２を出た。一酸化窒素発生器１４は４.１±０.４ｐｐｍの二酸化窒素を生成し、０.５±０.０３ｐｐｍが捕集剤４２を出た。５０％酸素では、一酸化窒素発生器１４は６８±１１ｐｐｍの一酸化窒素を生成し、６２±１１ｐｐｍが捕集剤４２を出た。一酸化窒素発生器１４は６.２±０.４ｐｐｍの二酸化窒素を生成し、０.７±０.０２ｐｐｍが捕集剤４２を出た。８０％酸素では、一酸化窒素生成器１４は４１±１ｐｐｍの一酸化窒素を生成し、３７±２ｐｐｍが捕集剤４２を出た。一酸化窒素生成器１４は３.９±０.５ｐｐｍの二酸化窒素を生成し、０.９±０.０４ｐｐｍが捕集剤４２を出た。従って、捕集剤４２は、一酸化窒素生成器１４によって生成された二酸化窒素の約８７％〜９５％を除去した。これらの結果は、捕集剤４２が一酸化窒素濃度を低下させることなく二酸化窒素を（捕集後の環境保護局（ＥＰＡ：Environmental Protection Agency）限界以下に）効率的に除去することを示している。
【００９８】
［例６］
一酸化窒素発生器１０２の捕集剤４２に出入りする一酸化窒素及び二酸化窒素濃度の測定
【００９９】
上述したように、一酸化窒素発生器１０２は、一酸化窒素発生器１４と同様であるが、呼気ＣＯ2の上流の吸気ライン１８上に直列に配置され、これは捕集剤４２のサイズを小さくすることを可能にする。一酸化窒素発生器１０２は、５Ｌ／分の一定ガス流速で試験した。試験は、図９に示す試験装置を用いて大気圧で行った。電極３６は、イリジウム−白金から製造された。捕集剤４２は水酸化カルシウム２１５ｇを含有し、ポストフィルタ４４を捕集剤４２の下流に置いた。コントローラー３３は、Ｂ＝３５、Ｎ＝２５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝７０μｓの設定を使用して電極３６をスパークするように構成された。一酸化窒素生成器１０２によって生成された一酸化窒素及び二酸化窒素濃度は、２１％（すなわち、空気）、５０％及び８０％の酸素レベル、並びに窒素残量で、捕集剤４２に流入（すなわち、上流）及び流出（すなわち、下流）で測定した。図１５は、試験中に測定された一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示す。図１５に示すように、捕集剤４２は、一酸化窒素発生器１０２によって生成された二酸化窒素の約９５％を除去した。これらの結果は、より大きい（７５ｇ）捕集剤４２と同様である。したがって、ガス流抵抗がより小さい（例えば、０.２ｃｍＨ２０*ｍｉｎ*Ｌ-1）は、一酸化窒素生成器１０２で使用されて、一酸化窒素濃度を低下させることなく効率的に二酸化窒素を除去する。
【０１００】
［例７］
一酸化窒素発生器１４によって生成されたオゾン濃度の測定及び捕集
【０１０１】
一酸化窒素発生器１４は、５Ｌ／分の一定ガス流速で試験した。電極３６は、イリジウム−白金から製造された。試験は、図９に示す試験装置を用いて大気圧で行った。捕集剤４２は水酸化カルシウム２７２グラム（ｇ）を含有し、ポストフィルタ４４は捕集剤４２の下流に置いた。コントローラー３３は、Ｂ＝２５、Ｎ＝３５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝１００μｓの設定を使用して電極３６をスパークするように構成された。一酸化窒素発生器１４によって生成されたオゾン濃度は、２１％（すなわち、空気）、５０％及び８０％の酸素レベル、並びに窒素残量で、捕集剤４２の流入（すなわち、上流）及び流出（すなわち下流）で測定した。図１６は、試験中に測定されたオゾンの濃度を示す。図１６に示すように、２１％の酸素（すなわち、空気中）で、一酸化窒素発生器１４は１７±２個／１０億（ｐｐｂ）のオゾンを生成し、０.１ｐｐｂ未満が捕集剤４２を出た。５０％の酸素では、一酸化窒素発生器１４は１８±１０ｐｐｂのオゾンを生成し、０.１ｐｐｂ未満が捕集剤４２を出た。８０％の酸素では、一酸化窒素発生器１４は２０±１ｐｐｂのオゾンを生成し、０.１ｐｐｂ未満が捕集剤４２から出た。これらの結果は、捕集剤４２がオゾンをＥＰＡオゾン限界をはるかに下回るレベルに除去するのに非常に効率的であることを示している。同様の結果は、一酸化窒素発生器１０２の、より小さい捕集剤４２を試験したときに達成された。
【０１０２】
［例８］
電極侵食
【０１０３】
上述したように、電極は、スパークにより時間の経過とともに分解して気化する可能性がある。図１７Ａは新しいイリジウム電極チップを示し、図１７Ｂは、５Ｌ／分のガス流量で５０ｐｐｍの一酸化窒素を生成する１０日間の操作後の使用済イリジウム電極チップを示す。図１７Ｂに示すように、電極チップは、スパーク発生のために劣化し、材料を失っている。したがって、一酸化窒素発生器１４及び１０２内のポストフィルタ４４、並びに一酸化窒素発生器２０１及び３０１内のポストフィルタ２１８が必要である。電極が侵食され気化すると、電極破片がポストフィルタ４４、２１８上に堆積する。ポストフィルタ４４、２１８が電極破片を捕捉することを確認するために、１０日間のスパーク後に０.２２μｍの粒度カットオフを有するポストフィルタを画像化した。図１８Ａは、新しい０.２２μｍのポストフィルタを示し、図１８Ｂは、１０日間の操作後の０.２２μｍのポストフィルタを示す。図１８Ｂに示すように、使用済０.２２μｍのポストフィルタは、イリジウム破片を含む。これは、図１９Ａ及び図１９Ｂのプロットに示すように、エネルギ分散型Ｘ線（ＥＤＸ：energy-dispersive X-ray）分光法によって確認された。図１９Ａは、新しい０.２２μｍのポストフィルタのＥＤＸ分光法を示し、図１９Ｂは、使用済０.２２μｍのポストフィルタのＥＤＸ分光法を示す。図１９Ａ及び図１９Ｂに示すように、使用された０.２２μｍのポストフィルタはイリジウムを含み、新しい０.２２μｍのポストフィルタはイリジウムを含まない。したがって、電極腐食によって生成された電極断片を捕集するには、０.２２μｍの１つのポストフィルタで必要十分であった。
【０１０４】
［例９］
電極組成を変えることによる二酸化窒素発生の最小化
【０１０５】
炭化タングステン、カーボン、ニッケル、及びイリジウムから製造された電極３６を用いて、一酸化窒素発生器１４を５Ｌ／分の一定ガス流速で試験した。試験は、図９に示す試験装置を用いて大気圧で行った。コントローラ３３は、Ｂ＝２５、Ｎ＝３５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝５０μｓの設定を使用して電極３６をスパークするように構成された。図２０は、異なる電極組成物について生成された二酸化窒素／一酸化窒素の比を示す。図２０に示すように、イリジウム電極は二酸化窒素／一酸化窒素を４.５±０.１％、ニッケル電極は二酸化窒素／一酸化窒素を６.５±０.１％、カーボン電極は二酸化窒素／一酸化窒素を７.８±０.５％、炭化タングステン電極は二酸化窒素／一酸化窒素の１２.９±１.９％を生成した。明らかに、二酸化窒素／一酸化窒素の比が低いほど良好であるので、イリジウム電極は、電極３６の組成の理想的な候補である。
【０１０６】
［例１０］
一酸化窒素発生器１０２の膜１０４を通る一酸化窒素及び二酸化窒素拡散速度の測定
【０１０７】
上述したように、一酸化窒素発生器１０２は吸気ライン１８と一列に配置されているので、微多孔膜１０４は電極３６の周りに配置されて、水又は気道分泌物の小滴からそれらを保護し得る。一酸化窒素発生器１０２は一酸化窒素を生成しながら５分間０.５Ｌ／分の一定ガス流量で試験した。生成した一酸化窒素及び二酸化窒素を５分間にわたって平均し、膜１０４を用いた場合（＋）及び含まない場合（−）の濃度を測定した。コントローラ３３は、以下の２組の設定を使用して電極３６をスパークするように構成した。設定１が、Ｂ＝２５、Ｎ＝３５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝３０μｓで、設定２が、Ｂ＝２５、Ｎ＝３５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝６０μｓである。図２１は、２つの異なるスパーク設定で、膜１０４を用いて５分間（＋）及び膜なし（−）で生成された一酸化窒素及び二酸化窒素濃度を示す。図２１に示すように、膜１０４を含まない場合（−）で生成された一酸化窒素の９５±２％が膜１０４を用いた場合（＋）で生成され、膜１０４を含まない場合（−）で生成された二酸化窒素の９５±１％が膜１０４を用いた場合（＋）で生成された。したがって、膜１０４の追加は、一酸化窒素発生器１０２の一酸化窒素生成特性を大きく変化させない。
【０１０８】
動物研究
【０１０９】
動物研究は、マサチューセッツ総合病院の機関動物管理及び使用委員会（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）によって承認された。体重３２±２ｋｇの８匹のラム（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｏｖｉｓ、Ｄｏｖｅｒ、ＮＨ）を研究した。マスクを介して送達された酸素中の５％吸入イソフルラン（１-クロロ-２,２,２-トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル、Ｂａｘｔｅｒ、ＩＬ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）を用いて全身麻酔を誘導し、その後、手術中５０％酸素中１-４％イソフルランで維持した。気管挿管後、ラムに、留置した頸動脈肺動脈カテーテルを装着した。全ての血行力学的測定は、４００ｍｌ／分の一回換気量及び１２−１５回の呼吸／分の速度で、機械的通風器（モデル７２００、ＰｕｒｉｔａｎＢｅｎｎｅｔｔ、Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ、ＣＡ）で換気された麻酔ラムにおいて実施した。
【０１１０】
肺高血圧を誘発するために、エンドペルオキシドプロスタグランジン３／４の類似体である強力な肺血管収縮剤Ｕ４６６１９（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）を、０.８〜０.９μ／ｋ／分の速度で静脈内に注入して肺動脈圧力（ＰＡＰ）を３０ｍｍＨｇまで増加させた。平均動脈圧及びＰＡＰは、Ｇｏｕｌｄ６６００増幅システム（Ｇｏｕｌｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｉｎｃ.、Ｅａｓｔｌａｋｅ、ＯＨ）を用いて連続的に監視した。一酸化窒素の吸入の前後及びベースライン、Ｕ４６６１９注入中、及び呼吸器系１０、呼吸器系１００、又は圧縮ガスボンベから同じレベルで送達され希釈された一酸化窒素のいずれかを使用して生成された吸入前後で、肺毛細血管くさび圧、心拍数及び心拍出量が断続的に測定した。１０ｍＬの氷冷生理食塩水を静脈内ボーラス注射した後の３回の測定の平均として、熱希釈によって心拍出量を評価した。肺血管抵抗指数（ＰＶＲＩ）及び心臓指数（ＣＩ）は、標準的な公式を用いて計算した。ガスボンベは窒素で希釈された５００ｐｐｍの一酸化窒素を含んでいた。
【０１１１】
［例１１］
麻酔ラムの呼吸器系１０を用いた空気からの連続的な一酸化窒素の生成
【０１１２】
患者１１として麻酔ラムを用いて呼吸器系１０を試験した。ベースライン（ＢＬ）を生成した後、Ｕ４６６１９を３０分間投与した後に、呼吸器系１０の一酸化窒素発生器１４を誘発して連続的にスパーク（すなわち一酸化窒素発生）した。一酸化窒素は吸気ライン１８に５Ｌ／分で送り込んだ。電極３６はイリジウム−白金から製造された。一旦誘発されると、コントローラ３３は、Ｂ＝３５、Ｎ＝２５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝１００μｓの設定を使用して電極３６を４分間スパークするように構成し、一酸化窒素の約４０ｐｐｍを生成しその後にコントローラ３３が一酸化窒素発生器１４を停止した。一酸化窒素発生器１４の入口２４に２１％の酸素が供給されたとき、及び一酸化窒素発生器１４の入口２４に５０％の酸素を供給するときに試験を行い、麻酔されたラムと同じ濃度でガスボンベから供給された一酸化窒素と比較した。
【０１１３】
図２２Ａは、試験期間中の麻酔ラムの平均肺動脈圧（ＰＡＰ）を示し、図２２Ｂは、試験期間中の麻酔されたラムの肺血管抵抗指数（ＰＶＲＩ）を示す。図２２Ａ及び図２２Ｂに示すように、一酸化窒素発生器１４によって一酸化窒素が連続的に生成された４分間の窓４００の間、ＰＡＰ及びＰＶＲＩは、２１％及び５０％の酸素の両方を呼吸しながら急速に減少した。また、一酸化窒素発生器１４によって生成された一酸化窒素のＰＡＰ及びＰＶＲＩの減少は、ガスボンベからの希釈によって同じレベルで供給された一酸化窒素のＰＡＰ及びＰＶＲＩの減少と同様であった。従って、一酸化窒素吸入療法を施すとき、呼吸器系１０はガスボンベの実行可能で同等の代替物となり得る。
【０１１４】
［例１２］
麻酔ラムの呼吸器系１００を用いた大気からの連続的な一酸化窒素の生成
【０１１５】
患者１１として麻酔ラムを用いて呼吸器系１００を試験した。ベースライン（ＢＬ）を生成した後、Ｕ４６６１９を３０分間投与した後に呼吸器系１００の一酸化窒素発生器１０２を誘発して連続的にスパークさせた（すなわち一酸化窒素の生成）。電極３６は、イリジウム−白金から製造された。一旦起動すると、コントローラ３３は、Ｂ＝３５、Ｎ＝２５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝１００μｓの設定を使用して４分間電極３６をスパークするように構成され、約４０ｐｐｍの一酸化窒素が生成された後、コントローラ３３は、一酸化窒素発生器１０２を停止させた。吸気ライン１８に酸素２１％が供給されたとき、吸気ライン１８に酸素５０％が供給されたとき、及び、一酸化窒素が圧縮ガスボンベから希釈した麻酔ラムに供給したときに、試験を実施した。
【０１１６】
図２３Ａは、試験期間中の麻酔ラムの平均肺動脈圧（ＰＡＰ）を示し、図２３Ｂは、試験期間中の麻酔ラムの肺血管抵抗指数（ＰＶＲＩ）を示す。図２３Ａ及び図２３Ｂに示すように、一酸化窒素発生器１０２によって一酸化窒素が連続的に生成された４分間のウインドウ４０２の間、ＰＡＰ及びＰＶＲＩは、２１％及び５０％の酸素の両方を呼吸しながら急速に減少した。また、一酸化窒素発生器１０２によって生成された一酸化窒素のＰＡＰ及びＰＶＲＩの減少は、ガスボンベによって供給された一酸化窒素のＰＡＰ及びＰＶＲＩの減少と同様であった。また、呼吸器系１００の性能は、呼吸器系１０と同様であった。したがって、呼吸器系１００は、一酸化窒素吸入療法を施すとき、圧縮ガスボンベに対して実行可能で同等の代替物を提供することができる。
【０１１７】
［例１３］
麻酔ラムの呼吸器系１００を用いた空気からの断続的な一酸化窒素の生成
【０１１８】
患者１１として麻酔ラムで呼吸器系１００を試験した。ベースライン（ＢＬ）を生成した後、Ｕ４６６１９を３０分間投与した後に呼吸器系１００の一酸化窒素発生器１０２を誘発して間欠的にスパーク（すなわち一酸化窒素の発生）させた。電極３６はイリジウム−白金から製造された。コントローラ３３は、Ｂ＝３５、Ｎ＝２５、Ｐ＝２４０μｓ、Ｈ＝１００μｓの設定を使用して吸気の最初の０.８秒の間にのみ電極３６を４分間スパークするように構成され、その後、コントローラ３３は、一酸化窒素発生器１０２を停止させた。吸気ライン１８に酸素を２１％供給したとき、吸気ライン１８に酸素５０％を供給したとき、及び麻酔ラムにガスボンベから一酸化窒素を供給したときに、試験を実施した。
【０１１９】
図２４Ａは、試験期間中の麻酔ラムのＰＡＰを示し、図２４Ｂは、試験期間中の麻酔ラムのＰＶＲＩを示す。図２４Ａ及び図２４Ｂに示すように、一酸化窒素発生器１０２による最初の０.８秒の吸気の間に一酸化窒素が生成された４分間の窓４０４の間に、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）及び肺血管抵抗指数（ＰＶＲＩ）が２１％又は５０％の酸素を吸気し急速に減少した。また、一酸化窒素発生器１０２によって生成された一酸化窒素のＰＡＰ及びＰＶＲＩの減少は、圧縮ガスボンベから供給され、希釈された一酸化窒素のＰＡＰ及びＰＶＲＩの減少と同様であった。また、電極３６を間欠的にスパークするときの呼吸システム１００の性能は、電極３６を連続的にスパークするときの呼吸システム１００及び呼吸システム１０と同様であった。したがって、呼吸システム１００で間欠的に一酸化窒素を発生させることは、一酸化窒素吸入療法を施行する場合にはガスボンベに実行可能な代替であり得る。
【０１２０】
本発明を上に説明してきたが、これは、上記又は以下の説明において述べられた特徴の任意の本発明の組合せに及ぶ。添付の図面を参照して本発明の例示的な実施形態について詳細に説明するが、本発明はこれらの厳密な実施形態に限定されないことを理解されたい。さらに、個々に記載された特定の特徴、又は実施形態の一部として記載された特定の特徴は、他の特徴及び実施形態が特定の特徴について言及しないとしても、他の個別に記載された特徴又は他の実施形態の一部と組み合わせることができる。したがって、本発明は、これまでに記載されていないそのような特定の組み合わせにも及ぶ。
【０１２１】
本発明を特定の実施形態及び実施例に関して上に説明したが、本発明は必ずしもそのように限定されるものではなく、実施形態、実施例及び使用から数多くの他の実施形態、添付の特許請求の範囲に包含される。本明細書に引用された各特許及び刊行物の全開示は、参照することにより、そのような各特許又は刊行物が個々に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【国際調査報告】
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