(57)【要約】多発性骨髄腫を治療、予防及び／または管理する方法を開示する。特定の方法には、自家幹細胞移植を受けた患者に、免疫調節化合物、例えばレナリドミドまたはポマリドミドを、抗ＣＳ１抗体、例えばエロツズマブとともに投与することが包含される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫に罹患しており、幹細胞移植を受けたことのある患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、
ａ．前記患者の前記幹細胞移植後の微小残存病変（ＭＲＤ）ステータスを判定し、かつ
ｂ．前記患者がＭＲＤ陽性の場合、前記患者に１日約１〜約５０ｍｇの式
【化１】
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を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、治療的有効量の抗ＣＳ１抗体と組み合わせて投与し、
前記患者がＭＲＤ陰性の場合、前記患者に前記化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を１日約１〜約５０ｍｇを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記患者が、前記幹細胞移植に先立ち、前記化合物、プロテアソーム阻害剤、またはその組み合わせを用いた導入療法を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記多発性骨髄腫が、再発性、難治性、または再発性かつ難治性の多発性骨髄腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、前記化合物の周期的投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
２８日サイクルにおいて、前記化合物を２１日間投与した後７日間休薬する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物を１日当たり約２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは、２５ｍｇの量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物を１日当たり約２５ｍｇの量で投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物を１日当たり約１０ｍｇの量で投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を１日当たり約５ｍｇの量で投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物をカプセル剤にして約２５ｍｇの量で投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物を経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物をカプセル剤または錠剤の形態で投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記カプセル剤が、前記化合物、無水乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物をカプセル剤にして２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは、２５ｍｇの量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物をカプセル剤にして約１０ｍｇの量で投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物をカプセル剤にして約５ｍｇの量で投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物をカプセル剤にして約２．５ｍｇの量で投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＣＳ１抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＣＳ１抗体がエロツズマブである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体を約１〜約１０００ｍｇの量で静脈内に毎週または隔週投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体を毎週または隔週投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体を２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目及び２２日目に投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体を２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、
【化２】
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であり、かつ薬理学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、薬理学的に許容される溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブとの併用によるレナリドミドを用いた導入療法を受けている、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブ、及びデキサメタゾンとの併用によるレナリドミドを用いた導入療法を受けている、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記幹細胞移植が自家幹細胞移植である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記幹細胞移植が造血幹細胞移植である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記幹細胞移植が末梢血幹細胞移植である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が、前記幹細胞移植後、微小残存病変（ＭＲＤ）陽性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、前記幹細胞移植後、微小残存病変（ＭＲＤ）陰性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
多発性骨髄腫に罹患しており、幹細胞移植を受けたことのある患者の多発性骨髄腫を治療する方法において使用するための化合物であって、前記方法が、
ａ．前記患者の前記幹細胞移植後の微小残存病変（ＭＲＤ）ステータスを判定し、かつ
ｂ．（ｉ）前記患者がＭＲＤ陽性の場合、前記患者に１日約１〜約５０ｍｇの式
【化３】
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を有する前記化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、治療的有効量の抗ＣＳ１抗体と組み合わせて投与するか、または
（ｉｉ）前記患者がＭＲＤ陰性の場合、前記患者に１日約１〜約５０ｍｇの前記化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することを含む、前記化合物。
【請求項３７】
前記患者が、前記幹細胞移植に先立って前記化合物、プロテアソーム阻害剤、またはその組み合わせを用いた導入療法を受けている、請求項３６の使用のための化合物。
【請求項３８】
前記多発性骨髄腫が、再発性、難治性、または再発性かつ難治性の多発性骨髄腫である、請求項３６の使用のための化合物。
【請求項３９】
前記方法が前記化合物の周期的投与を含み、任意選択で、前記化合物を２８日サイクル中で２１日間投与した後７日間休薬する、請求項３６の使用のための化合物。
【請求項４０】
前記化合物を１日当たり約２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇの量で投与する、請求項３６の使用のための化合物。
【請求項４１】
前記化合物をカプセル剤にして約２５ｍｇの量で投与する、請求項４０の使用のための化合物。
【請求項４２】
前記化合物を経口投与する、請求項３６の使用のための化合物。
【請求項４３】
前記化合物をカプセル剤または錠剤の形態で投与する、請求項４２の使用のための化合物。
【請求項４４】
前記カプセル剤が、前記化合物、無水乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項４３の使用のための化合物。
【請求項４５】
前記抗ＣＳ１抗体がモノクローナル抗体であり、任意選択でエロツズマブである、請求項３６の使用のための化合物。
【請求項４６】
前記抗体を、約１〜約１０００ｍｇの量で毎週または隔週で静脈内投与し、ここで、任意選択で、前記抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与する；または、前記抗体を毎週または隔週投与する；または、前記抗体を２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目及び２２日目に投与する；または、前記抗体を２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与する、請求項４５の使用のための化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、
【化４】
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であり、かつ薬理学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体ではない；または、前記化合物が薬理学的に許容される塩である；または、前記化合物が薬理学的に許容される溶媒和物である、請求項３６の使用のための化合物。
【請求項４８】
前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである、請求項３６の使用のための化合物。
【請求項４９】
前記患者が、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブとの併用によるレナリドミドを用いた導入療法を受けている；または、前記患者が、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブ、及びデキサメタゾンとの併用によるレナリドミドを用いた導入療法を受けている、請求項４８の使用のための化合物。
【請求項５０】
前記幹細胞移植が自家幹細胞移植、または造血幹細胞移植、または末梢血幹細胞移植である、請求項３６の使用のための化合物。
【請求項５１】
前記患者が、前記幹細胞移植後に微小残存病変（ＭＲＤ）が陽性である；または前記患者が、前記幹細胞移植後に微小残存病変（ＭＲＤ）が陰性である、請求項３６の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．本発明の分野
本発明は、１つ以上の免疫調節化合物を１つ以上の抗体と併用することにより多発性骨髄腫を治療、予防及び／または管理する方法に関する。具体的には、本発明は、免疫調節化合物レナリドミドをエロツズマブなどの抗ＣＳ１抗体と併用して、自家幹細胞移植を受けた患者の多発性骨髄腫を治療する方法に関する。本発明はまた、医薬組成物及び投与レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
２．本発明の背景
２．１  癌の病理生物学
癌は、主に、特定の正常組織に由来する異常細胞数が増加すること、これらの異常細胞が隣接組織へ浸潤すること、または悪性細胞が所属リンパ節及び遠隔部位にリンパ性または血行性に広がること（転移）を特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究から、癌とは、小さな前がん性の変化に始まる多段階プロセスであり、これがある種の条件下で進行して新生物となり得ることが示されている。腫瘍性病変は、クローン的に進行し、浸潤、増殖、転移、及び不均一化する能力を増大させ得、腫瘍性細胞が宿主の免疫監視から逃れる条件下では特にそうである。Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ  ａｎｄ  Ｋａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１−１７．１２（３ｒｄ  ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３）。
【０００３】
医学文献には膨大な種類の癌が詳述されている。例としては、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳、及び小腸の癌が挙げられる。一般集団の加齢、新たな癌の発生、及び感受性集団（例えば、ＡＩＤＳ感染者または日光に過度に曝露した人々）の増加に伴い癌発生率は上昇を続ける。したがって、癌患者を治療するために使用できる新たな方法及び組成物が大きく求められている。
【０００４】
癌の種類の多くは、新しい血管が形成される、血管新生として知られるプロセスと関連している。腫瘍誘導性血管新生に関与する機序が幾つか解明されている。これらの機序のうち最も直接的なものは、腫瘍細胞により分泌される血管新生能を有するサイトカインである。これらのサイトカインの例には、酸性及び塩基性の性の線維芽細胞増殖因子（ａ、ｂ−ＦＧＦ）、アンジオゲニン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及びＴＮＦ−αが挙げられる。別の機序として、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生と、それに続く、一部のサイトカイン（例えば、ｂ−ＦＧＦ）が貯蔵されている細胞外基質の分解とを介して血管新生ペプチドを放出できる。血管新生はまた、炎症性細胞（特にマクロファージ）の動員と、それらによるその後の血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂＦＧＦ）の放出を介して間接的にも誘導され得る。
【０００５】
多種多様な他の疾患及び障害もまた、望ましくない血管新生に関連する、またはそれを特徴としている。例えば、増強した、または制御不能の血管新生は、多数の疾患及び病状への関与が示唆されており、これには眼内血管新生性疾患、脈絡膜血管新生性疾患、網膜血管新生性疾患、ルベオーシス（隅角の血管新生）、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、線維症、関節炎及び自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。そのような疾患及び病態の例には、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障、後水晶体線維増殖症、及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０００６】
したがって、望ましくない血管新生を制御及び／若しくは阻害できる、またはＴＮＦ−αなどある特定のサイトカインの産生を阻害できる化合物は、さまざまな疾患及び病態の治療及び予防において有用であり得る。
【０００７】
多発性骨髄腫は骨髄形質細胞の癌である。通常は、形質細胞は抗体を産生し、免疫機能において主要な役割を果たす。しかし、これらの細胞が無秩序に増殖すると、骨痛及び骨折、貧血、感染症、ならびに他の合併症をもたらす。多発性骨髄腫は２番目に多い血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は未だに不明である。多発性骨髄腫では、血中、尿中、及び臓器中のタンパク質が高レベルになり、そのようなタンパク質にはＭタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン、ならびにベータ−２−ミクログロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。モノクローナル（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ）タンパク質を略したＭタンパク質はパラプロテインとしても知られるが、これは、骨髄腫形質細胞により産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫患者のほぼ全員の血中または尿中で見られる。
【０００８】
骨痛などの骨格系症状は、多発性骨髄腫の臨床的に最も重大な症状である。悪性形質細胞は破骨細胞刺激因子（ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＴＮＦを含む）を放出し、これによりカルシウムが骨から浸出して溶融性病変を生じさせるが、もう一つの症状に高カルシウム血症がある。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子により、骨髄腫細胞のアポトーシス、すなわち細胞死が妨げられ得る。患者の５０パーセントには、診断時、Ｘ線検査で検出可能な骨髄腫関連の骨格病変がある。多発性骨髄腫の他の一般臨床症状には、多発性神経障害、貧血、過粘稠、感染症、及び腎不全が挙げられる。
【０００９】
骨髄間質細胞は、多発性骨髄腫疾患の増悪及び化学療法に対する抵抗性を支持することがよく知られている。多発性骨髄腫細胞と間質細胞の相互作用を破壊することは多発性骨髄腫化学療法のさらなる狙いである。
【００１０】
過去１０年、新規な治療剤、特にレナリドミド及びポマリドミドなどの免疫調節薬により、多発性骨髄腫患者の奏効率が有意に高まり、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）が有意に延長した。しかし、骨髄（ＢＭ）形態、タンパク質電気泳動と免疫固定電気泳動、及び軽鎖定量の感度より下の持続的レベルの残存病変は多発性骨髄腫の多くの患者において存在し、これらの患者が完全奏功（ＣＲ）に達した後でも認められ、最終的に疾患を再発させることになる。骨髄腫の微小残存病変（ＭＲＤ）は無増悪生存（ＰＦＳ）の独立予測因子であり、生存率の差を特定するために現在５〜１０年の追跡調査が必要な最先端の臨床試験の場合には特に、有効治療の特定を改善するための代理の臨床試験評価項目として検討されている。したがって、多発性骨髄腫患者の微小残存病変（ＭＲＤ）を監視することにより、ＰＦＳ及びＯＳを予測し治療を決定する際に予後的な価値がある。骨髄腫における微小残存病変（ＭＲＤ）の検出では、治療後閾値０．０１％（１０−４）、すなわち、細胞数が１０−４以下をＭＲＤ陰性、細胞数が１０−４以上をＭＲＤ陽性とみなす閾値を使用できる。ＭＲＤ閾値１０−４は元来技術的な性能に基づいたものであったが、現在ではフローサイトメトリーにより１０−５で、またハイスループット塩基配列決定法により１０−６でＭＲＤを定量的に検出できる。Ｒａｗｓｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１５；１２５（１２）：１９３２−１９３５  （２０１５）。ＭＲＤの測定方法には、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及びマルチパラメータ・フローサイトメトリー（ＭＰＦ）が挙げられる。ＭＲＤの評価法、例えば、クロノタイプ（ｃｌｏｎｏｔｙｐｅ）プロファイル測定に基づいた評価法もまた、参照により本明細書に組み込まれるＦａｈａｍらへの米国特許第８，６２８，９２７号に記載されている。
【００１１】
２．２  癌の治療方法
現在の癌治療では、患者の腫瘍性細胞を根絶するために手術、化学療法、ホルモン療法及び／または放射線治療が行われ得る（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，１９９８，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １２，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＶを参照されたい）。最近では、癌治療に生物学的療法または免疫療法の使用も可能になった。これらのアプローチはいずれも患者にとっては著しい弊害をもたらす。例えば、手術は、患者の健康状態により禁忌となる場合、または患者に受け入れられない場合がある。その上、腫瘍性組織を手術で完全に除去できない場合がある。放射線治療は、腫瘍性組織が正常組織よりも高い感受性を放射線に対して示す場合にしか有効ではない。また、放射線治療で重篤な副作用がしばしば誘発され得る。ホルモン療法を単独で行うことはまれである。ホルモン療法は有効であり得るが、他の治療法で癌細胞の大部分を除去した後で、癌の再発予防または再発遅延のために使用されることが多い。生物学的治療及び免疫療法は数が制限されており、発疹若しくは腫脹、インフルエンザ様症状（発熱、悪寒及び倦怠感など）、消化管異常またはアレルギー反応といった副作用を引き起こす場合がある。
【００１２】
化学療法に関しては、癌治療に利用可能な多種多様な化学療法薬がある。癌の化学療法薬の大部分は、ＤＮＡ合成を直接阻害するか、またはデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害して間接的に阻害して、ＤＮＡ複製とそれに伴う細胞分裂を妨げることによって作用する。Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄ．（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【００１３】
多種多様な化学療法薬が利用可能であるにも係わらず、化学療法には多くの欠点がある。Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，ｃｈ．１２、ｓｅｃｔ．１０、１９９８。ほとんどすべての化学療法薬は毒性があり、化学療法により重度の悪心、骨髄抑制、及び免疫抑制などの重大な、時に危険な副作用が生じる。その上、化学療法薬の併用投与であっても多くの腫瘍細胞は、かかる化学療法薬に対して耐性であるか、または耐性を生じる。実際、治療プロトコルで使用する特定の化学療法薬に耐性のある細胞は、他の薬物がたとえ特定の治療で使用する薬物の作用機序とは異なる作用機序の薬剤であっても、その薬物に耐性を示すことが多い。この現象は、多剤耐性（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）または多剤耐性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）と呼ばれる。そのような薬物耐性のため、多くの癌が標準的化学療法治療プロトコルに対し難治性となる。
【００１４】
望ましくない血管新生に関連する、またはそれを特徴とする他の疾患若しくは病態もまた治療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパイン（ｈｅｐａｉｎ）及びステロイドなど一部の化合物は、ある特定の疾患の治療において有用であると提案されている。Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２９７：３０７（１９８２）；Ｆｏｌｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２１：７１９（１９８３）；ならびに米国特許第５，００１，１１６号及び第４，９９４，４４３号。サリドマイド及びそのある特定の誘導体もまたそのような疾患及び病態の治療として提案されている。Ｄ’Ａｍａｔｏへの米国特許第５，５９３，９９０号、第５，６２９，３２７号、第５，７１２，２９１号、第６，０７１，９４８号及び第６，１１４，３５５号。
【００１５】
さらに、癌（例えば、多発性骨髄腫）ならびに望ましくない血管新生に関連するか、またはそれを特徴とする他の疾患及び病態を治療、予防及び管理しつつも、従来治療に関連した毒性及び／または副作用を低減または回避させる、安全かつ有効な方法に対する強いニーズがある。
【００１６】
２．３  免疫調節薬（複数可）
ＴＮＦ−αの異常産生に関連した疾患の治療に安全かつ有効に使用できる化合物を提供するために数多くの研究が行われている。例えば、Ｍａｒｒｉｏｔｔ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１（４）：１−８（２００１）；Ｇ．Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９（１７）：３２３８−３２４０（１９９６）；及びＧ．Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８：２６６９−２６７４（１９９８）を参照されたい。一部の研究では、ＬＰＳで刺激されたＰＢＭＣによるＴＮＦ−α産生を強力に阻害する能力について選択された一群の化合物に焦点を当てている。Ｌ．Ｇ．Ｃｏｒｒａｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５８：（Ｓｕｐｐｌ  Ｉ）１１０７−１１１３（１９９９）。これらの化合物は免疫調節薬（複数可）（セルジーン株式会社（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））と呼ばれ、ＴＮＦ−αの強力な阻害だけではなく、ＬＰＳ誘導性の単球ＩＬ１β産生及びＩＬ１２産生の著しい阻害を示す。ＬＰＳの誘導によるＩＬ６もまた部分的にではあるが免疫調節化合物により阻害される。これらの化合物は、ＬＰＳの誘導によるＩＬ１０の強力な刺激物質である（同文献）。免疫調節薬（複数可）の具体的な例として、米国特許第６，２８１，２３０号及び第６，３１６，４７１号（いずれもＧ．Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．への特許）に記載の置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で提供する方法のための化合物には、米国特許第６，２８１，２３０号及び第６，３１６，４７１号（いずれもＧ．Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌへの特許）に記載の置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書に開示するさらに他の具体的な化合物は、米国特許第６，３９５，７５４号、第６，５５５，５５４号、第７，０９１，３５３号、米国公開第２００４／００２９８３２号、及び国際公開第ＷＯ９８／５４１７０号に開示されるイソインドール−イミドのクラスに属し、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
レナリドミド及びポマリドミドなどの免疫調節薬ならびにサリドマイドは、多発性骨髄腫、リンパ腫、及び骨髄異形成症候群のような他の血液学的疾患に罹患した患者において著しい反応を示した。Ｇａｌｕｓｔｉａｎ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２００９，１０：１２５−１３３を参照されたい。これらの薬物は、抗血管新生能、炎症誘発性サイトカインの調節、Ｔ細胞の共刺激、強いＮＫ細胞毒性、直接的抗腫瘍効果及び幹細胞分化調節など、幅広い活性を示す。
【００１９】
例えば、サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミドは、新たに多発性骨髄腫と診断された患者、化学療法または移植が奏功せず疾患が進行した患者、及び再発性または難治性の多発性骨髄腫の患者の多発性骨髄腫を治療するための重要な選択肢として浮上してきている。デキサメタゾンとの併用によるレナリドミドは、少なくとも１種の前治療歴のある多発性骨髄腫患者の治療用に承認されている。ポマリドミドも、それまでにレナリドミド及びボルテゾミブなど少なくとも２種の前治療歴があり、治療最終日から６０日目または６０日以内に疾患の進行が見られた多発性骨髄腫患者の治療用に承認されている。第３相臨床試験で、前治療後の再発性多発性骨髄腫及び／または難治性多発性骨髄腫を治療する、デキサメタゾンとの併用によるポマリドミドの有効性が確認された。米国特許第７，９６８，５６９号及び第８，１９８，２６２号には多発性骨髄腫の治療が開示されており、その開示内容は、本発明によりその全体が組み込まれる。
【発明の概要】
【００２０】
３．本発明の概要
本発明の一態様は、それまでに幹細胞移植を受けたことのある患者の多発性骨髄腫を治療、管理及び予防する方法を包含する。かかる方法は、そのような治療、管理、または予防を必要とする患者に、治療的または予防的に有効量の免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを、治療的有効量の抗体と組み合わせて投与することを含む。
【００２１】
ある実施形態では、免疫調節化合物は下記式を有するか
【化１】
2017525713.tif 000002
（すなわち、レナリドミド）、
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を有する。いくつかの実施形態では、化合物は遊離塩基である。他の実施形態では、化合物は薬理学的に許容される塩または薬理学的に許容される溶媒和物である。好ましい実施形態では、化合物は水和物である。
【００２２】
ある実施形態では、免疫調節化合物は下記式を有するか
【化２】
2017525713.tif 000003
（すなわち、ポマリドミド）、
または薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を有する。いくつかの実施形態では、化合物は遊離塩基である。他の実施形態では、化合物は薬理学的に許容される塩または薬理学的に許容される溶媒和物である。好ましい実施形態では、化合物は遊離塩基である。好ましい実施形態では、化合物はレナリドミドである。
【００２３】
ある実施形態では、多発性骨髄腫は新たに診断された多発性骨髄腫である。他の実施形態では、多発性骨髄腫は再発性、難治性、または再発性かつ難治性の多発性骨髄腫である。
【００２４】
ある実施形態では、方法は、化合物の周期的投与を含む。好ましい実施形態では、化合物を、２１日間投与した後、７日の休薬期間を設ける２８日サイクルで投与する。
【００２５】
ある実施形態では、化合物を１日当たり１〜約５０ｍｇの量で投与する。ある実施形態では、化合物を１日当たり１〜約５０ｍｇの量で抗体、好ましくはエロツズマブと組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、化合物を１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇの量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物を１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇの量で抗体、好ましくはエロツズマブと組み合わせて投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約２５ｍｇの量で投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約２５ｍｇの量で抗体、好ましくはエロツズマブと組み合わせて投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約２０ｍｇの量で投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約２０ｍｇの量で抗体、好ましくはエロツズマブと組み合わせて投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約１５ｍｇの量で投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約１５ｍｇの量で抗体、好ましくはエロツズマブと組み合わせて投与する。別の好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約１０ｍｇの量で投与する。別の好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約１０ｍｇの量で抗体、好ましくはエロツズマブと組み合わせて投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約５ｍｇの量で投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約５ｍｇの量で抗体、好ましくはエロツズマブと組み合わせて投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約２．５ｍｇの量で投与する。好ましい実施形態では、化合物を１日当たり約２．５ｍｇの量で抗体、好ましくはエロツズマブと組み合わせて投与する。
【００２６】
ある実施形態では、化合物を経口投与する。ある実施形態では、化合物を経口投与するが、併用療法中は抗体を経口投与しない。いくつかの実施形態では、化合物をカプセル剤または錠剤の形態で投与する。カプセル剤は、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇの化合物を含んでよい。錠剤は、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇの化合物を含んでよい。カプセル剤は、約２．５ｍｇの化合物を含んでよい。錠剤は、約２．５ｍｇの化合物を含んでよい。カプセル剤は約５ｍｇを含んでよい。錠剤は、約５ｍｇの化合物を含んでよい。カプセル剤は、約１０ｍｇの化合物を含んでよい。錠剤は、約１０ｍｇの化合物を含んでよい。カプセル剤は、約１５ｍｇの化合物を含んでよい。錠剤は、約１５ｍｇの化合物を含んでよい。カプセル剤は、約２０ｍｇの化合物を含んでよい。錠剤は、約２０ｍｇの化合物を含んでよい。カプセル剤は、約２５ｍｇの化合物を含んでよい。錠剤は、約２５ｍｇの化合物を含んでよい。ある実施形態では、カプセル剤は、化合物のほかに無水乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２７】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＣＳ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＳ１抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＳ１抗体はモノクローナル抗体であり、化合物は好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。いくつかの実施形態では、抗ＣＳ抗体はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＳ抗体はヒト化モノクローナル抗体であり、化合物は好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。好ましい実施形態では、抗ＣＳ１抗体はエロツズマブである。好ましい実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＳ１抗体はエロツズマブであり、化合物は好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００２８】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））である。特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））である。別の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブ（例えば、リツキサン（登録商標））である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブ（例えば、リツキサン（登録商標））である。別の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はイブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はイブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））である。別の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はトシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はトシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））である。別の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブ（アーゼラ（登録商標））である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブ（アーゼラ（登録商標））である。別の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＡＭＥ−１３３ｖ（オカラツズマブ）である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はＡＭＥ−１３３ｖ（オカラツズマブ）である。別の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。別の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５である。別の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩＭＭＵ−１０６（ベルツズマブ）である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＣＤ２０抗体はＩＭＭＵ−１０６（ベルツズマブ）である。抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与される化合物はレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００２９】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）である。特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はＢＭＳ−９３６５５９である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はＢＭＳ−９３６５５９である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はピディリズマブ（ＣＴ−０１１）である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はピディリズマブ（ＣＴ−０１１）である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はペンブロリズマブ（キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（登録商標））である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はペンブロリズマブ（キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（登録商標））である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はＭｅｄｉ７４３６である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はＭｅｄｉ７４３６である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はニボルマブ（オプジーボ（登録商標）；ＢＭＳ−９３６５５８）である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はニボルマブ（オプジーボ（登録商標）；ＢＭＳ−９３６５５８）である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はＭＤＸ−１１０６である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はＭＤＸ−１１０６である。別の特定の実施形態では、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はＯＮＯ−４５３８である。別の特定の実施形態では、化合物とともに投与される抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体はＯＮＯ−４５３８である。抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１の抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３０】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＫＩＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＫＩＲ抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＫＩＲ抗体はＩＰＨ２１０１である。抗ＫＩＲ抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３１】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体はＳＧＮ−４０（ダセツズマブ）である。別の特定の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体はＨＣＤ１２２（ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ））である。抗ＣＤ４０抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３２】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＩＧＦ１−Ｒ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ１−Ｒ抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＧＦ１−Ｒ抗体はＣＰ７５１，８７１（フィジツムマブ（ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ））である。抗ＩＧＦ１−Ｒ抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３３】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＤＫＫ−１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＤＫＫ−１抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＤＫＫ−１抗体はＢＨＱ８８０である。抗ＤＫＫ−１抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３４】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＦＧＦＲ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＦＧＦＲ３抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＦＧＦＲ３抗体はＰＲＯ−００１である。抗ＦＧＦＲ３抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３５】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＣＤ５６抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ５６抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ５６抗体はＩＭＧＮ９０１（ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ））である。抗ＣＤ５６抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３６】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＲＡＮＫＬ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＲＡＮＫＬ抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＲＡＮＫＬ抗体はデノスマブである。抗ＲＡＮＫＬ抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３７】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＩＬ−６抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−６抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＩＬ−６抗体はシルツキシマブである。抗ＩＬ−６抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３８】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＣＤ１３８抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体はＢＴ０６２（インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ））である。抗ＣＤ１３８抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００３９】
ある実施形態では、化合物とともに投与される抗体は抗ＣＤ３８抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて投与される化合物は、好ましくはレナリドミドまたはポマリドミドである。
【００４０】
ある実施形態では、抗体を約１〜約１０００ｍｇの量で毎週または隔週で静脈内投与する。好ましい実施形態では、エロツズマブを１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ溶液として投与する。別の好ましい実施形態では、エロツズマブを２８日サイクルの各週、１日目、８日目、１５日目、２２日目（第１及び第２サイクル）、ならびに２８日サイクルの１日目及び１５日目に（第３サイクル以降）投与する。
【００４１】
ある実施形態では、幹細胞移植は自家幹細胞移植である。他の実施形態では、幹細胞移植は造血幹細胞移植または末梢血幹細胞移植である。他の実施形態では、幹細胞移植は造血幹細胞移植である。他の実施形態では、幹細胞移植は末梢血幹細胞移植である。
【００４２】
ある実施形態では、患者は、幹細胞移植を受ける前に化合物、プロテアソーム阻害剤、またはその両方を用いた治療を受けている。特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである。特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。
【００４３】
ある実施形態では、患者は、化合物投与前に微小残存病変陽性（ＭＲＤ（＋））として確認される。他の実施形態では、患者は、化合物投与前にＭＲＤ陰性（ＭＲＤ（−））として確認される。
【００４４】
さらに別の実施形態では、免疫調節化合物を、さらに第２の活性薬剤または癌の治療、予防若しくは管理のための従来治療と組み合わせて投与する。そのような第２の活性薬剤の例は、４．２項に記載されている。具体例には、イキサゾミブ及びマリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、シクロホスファミドなどの免疫調節薬、プレブナーなどのワクチン、ＰＤ−Ｌ１阻害剤などのチェックポイント阻害剤、及びアザシチジンなどのエピジェネティック修飾物質（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。そのような従来治療の例には、手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法が挙げられるが、これに限定されるものではない。具体例として、ＣＡＲ−Ｔ細胞免疫療法などの細胞療法が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４５】
本発明の別の態様は、医薬組成物、単一単位剤形、投与レジメン、ならびに免疫調節化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグ、及び抗体を含むキットを包含する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
４．本発明の詳細な説明
本発明の実施形態は、多発性骨髄腫を治療、管理、または予防する方法を包含し、これには、そのような治療または予防を必要とする患者に対し、治療的若しくは予防的に有効量の項４．１記載の免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを、治療的または予防的に有効量の抗体と組み合わせて投与することが含まれる。本発明の意味において、用語「ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ（と組み合わせて）」または「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ（とともに投与する）」には、混合物としての投与、別々の製剤を使用する同時投与、及び任意の順序での連続投与が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗体には、モノクローナル及びポリクローナル抗体が含まれる。そのような抗体例として、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、ペルツズマブ（オムニターグ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ）（商標））、エドレコロマブ（パノレックス（Ｐａｎｏｒｅｘ）（登録商標））、及びＧ２５０が挙げられるが、これに限定されるものではない。免疫調節化合物は、抗ＴＮＦ−α抗体と組み合わせるか、または併用することも可能である。
【００４８】
抗体は、好ましくは、抗ＣＳ１抗体であり、より好ましくは、ヒト化モノクローナル抗ＣＳ１抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＳ１抗体はエロツズマブである。
【００４９】
抗体はまた、好ましくは、抗ＣＤ２０抗体、例えばオビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、リツキシマブ（例えば、リツキサン（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標））、ＡＭＥ−１３３ｖ（オカラツズマブ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、またはＩＭＭＵ−１０６（ベルツズマブ）でもある。
【００５０】
抗体はまた、好ましくは、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（登録商標））、Ｍｅｄｉ７４３６、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）；ＢＭＳ−９３６５５８）、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体でもある。
【００５１】
抗体は、ＩＰＨ２１０１などの抗ＫＩＲ抗体；ＳＧＮ−４０（ダセツズマブ）、ＨＣＤ１２２（ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ））などの抗ＣＤ４０抗体；ＣＰ７５１，８７１（フィジツムマブ（ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ））などの抗ＩＧＦ１−Ｒ抗体；ＢＨＱ８８０などの抗ＤＫＫ−１抗体；ＰＲＯ−００１などの抗ＦＧＦＲ３抗体；ＩＭＧＮ９０１（ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ））などの抗ＣＤ５６抗体；デノスマブなどの抗ＲＡＮＫＬ抗体；シルツキシマブなどの抗ＩＬ−６抗体；ＢＴ０６２（インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ））などの抗ＣＤ１３８抗体、またはダラツムマブなどの抗ＣＤ３８抗体であってもよい。
【００５２】
本実施形態で包含される特定の方法では、自家幹細胞移植を受けたことのある多発性骨髄腫患者に免疫調節化合物をエロツズマブと組み合わせて投与する。より具体的な方法では、前記患者は、自家幹細胞移植を受ける前に導入療法において免疫調節化合物、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブ）、またはその両方を用いた治療を受けた。
【００５３】
本発明に包含される方法は、治療的または予防的に有効量の１つ以上のさらなる活性薬剤（すなわち、第２の活性薬剤）の投与または多発性骨髄腫を治療、管理、若しくは予防する他の方法を含んでよい。第２の活性薬剤として、本明細書で例を提供する低分子及び高分子（例えば、タンパク質）、ならびに幹細胞が挙げられる。免疫調節化合物及び抗体の投与と組み合わせ可能な方法または治療として、手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線治療、ならびに癌または望ましくない血管新生に関連するか若しくはそれを特徴とする疾患及び病態を治療、予防または管理するために現在使用されている、薬物を用いない他の治療法が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５４】
本発明はまた、本明細書に開示する方法で使用できる医薬組成物（例えば、単一単位剤形）またはキットを包含する。特定の医薬組成物またはキットは、免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグ、及び抗体を含む。
【００５５】
４．１  免疫調節化合物
本発明に使用する化合物としては、ラセミ体、立体的に濃縮された、若しくは立体的に純粋である免疫調節化合物、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、及びプロドラッグが含まれる。本発明に使用する好ましい化合物は、分子量が約１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の有機小分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖または他の巨大分子ではない。
【００５６】
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（免疫調節化合物）」（セルジーン株式会社（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））は、ＴＮＦ−α、ＬＰＳの誘導による単球  ＩＬ１β及びＩＬ１２を顕著に阻害し、かつＩＬ６産生を部分的に阻害する有機小分子を包含する。具体的な免疫調節化合物を以下に記載する。
【００５７】
ＴＮＦ−αは、急性炎症の際にマクロファージ及び単球により産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内で多様な範囲のシグナル伝達イベントに関与している。ＴＮＦ−αは、癌において病理学的役割を果たしている場合がある。理論により制限されわけではないが、本発明の免疫調節化合物により示される生物学的作用の１つはＴＮＦ−α合成の抑制である。本発明の免疫調節化合物は、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの分解を高める。
【００５８】
さらに、理論に制限されるわけではないが、本発明に使用する免疫調節化合物は、Ｔ細胞の強力な共刺激物質となり、用量依存的に細胞増殖を劇的に高めてよい。本発明の免疫調節化合物はまた、ＣＤ４＋  Ｔ細胞サブセットよりもＣＤ８＋  Ｔ細胞サブセットに対して共刺激作用が大きくてよい。さらに、化合物は好ましくは、抗炎症特性を有し、効率的にＴ細胞を共刺激する。
【００５９】
本発明の免疫調節化合物の具体例として、米国特許第５，９２９，１１７号に開示されているような置換スチレンのシアノ誘導体及びカルボキシ誘導体；米国特許第５，８７４，４４８号に記載のような１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第５，７９８，３６８号に記載の四置換２−（２，６−ジオキソピペルジン（ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イル）−１−オキソイソインドリン；米国特許第５，６３５，５１７号に開示のものを含むがそれらに限定されない、１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えば、サリドマイドの４−メチル誘導体及びＥＭ−１２）；ならびに米国特許第５，６９８，５７９号及び第５，８７７，２００号に開示の非ポリペプチド環状アミドのクラス；Ｄ’Ａｍａｔｏへの特許の米国特許第５，５９３，９９０号、第５，６２９，３２７号、及び第６，０７１，９４８号に記載のような、サリドマイドの加水分解生成物、代謝物、誘導体及び前駆体を含むサリドマイドの類似体と誘導体；アミノサリドマイド（ａｍｉｎｏｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ならびにアミノサリドマイド（ａｍｉｎｏｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）の類似体、加水分解生成物、代謝物、誘導体及び前駆体、ならびに米国特許第６，２８１，２３０号及び第６，３１６，４７１号に記載のような置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール；２００１年１０月５日出願の米国特許出願第０９／９７２，４８７号、２００１年１２月２１日出願の米国特許出願第１０／０３２，２８６号、及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９１０６号）に記載のようなイソインドール−イミド化合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。本明細書で確認した特許及び特許出願それぞれの全体は参照により本明細書に組み込まれる。本発明の免疫調節化合物としてサリドマイドは含まれない。
【００６０】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６３５，５１７号に記載のようにベンゾ環（ｂｅｎｚｏ  ｒｉｎｇ）をアミノで置換した１−オキソ−及び１，３ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、これに限定されるものではない。これらの化合物は構造Ｉ：
【化３】
2017525713.tif 000004
を有し、ここでＸ及びＹの一方はＣ＝Ｏ、Ｘ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２は水素または低級アルキル、特にメチルである。具体的な免疫調節化合物として、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン、
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、及び
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、各々が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，２８１，２３０号、第６，３１６，４７１号、第６，３３５，３４９号、及び第６，４７６，０５２号、ならびに国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３３７５号（国際公開第ＷＯ９８／０３５０２号）に記載のような、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールのクラスに属する。このクラスの代表的化合物は、式、
【化４】
2017525713.tif 000005
で表されるものであり、式中、Ｒ１は水素またはメチルである。別の実施形態では、本発明は、これらの化合物の鏡像異性的に純粋な形態（例えば、光学的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体）の使用を包含する。
【００６２】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、各々が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／０３２，２８６号及び第０９／９７２，４８７号、ならびに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９１０６号）に開示されるイソインドール−イミドのクラスに属する。代表的化合物は式ＩＩ、
【化５】
2017525713.tif 000006
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物であり、式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏ、他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２はＨ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３及びＲ３’は独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、または（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリールであり、
出現するそれぞれのＲ６は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、または（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であるか、またはＲ６基は結合してヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
ｎは０または１であり、かつ
＊はキラル炭素中心を表す。
【００６３】
式ＩＩの特定の化合物において、ｎが０の場合、Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２；（Ｃ０−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５；（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、その他の変数の定義は同一である。
【００６４】
式ＩＩの他の特定の化合物においては、Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００６５】
式ＩＩの他の特定の化合物においては、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはベンジルである。
【００６６】
式ＩＩの他の特定の化合物においては、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または
【化６】
2017525713.tif 000007
である。
【００６７】
式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ１は
【化７】
2017525713.tif 000008
であり、ここで、ＱはＯまたはＳであり、出現するそれぞれのＲ７は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００６８】
式ＩＩの他の特定の化合物においては、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【００６９】
式ＩＩの他の特定の化合物においては、Ｒ３は（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、または（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
【００７０】
式ＩＩの他の特定の化合物においては、ヘテロアリールはピリジル、フリル、またはチエニルである。
【００７１】
式ＩＩの他の特定の化合物においては、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ４である。
【００７２】
式ＩＩの他の特定の化合物においては、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、またはベンジルで置換することができる。
【００７３】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、各々が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第０９／７８１，１７９号、国際公開第ＷＯ９８／５４１７０号、及び米国特許第６，３９５，７５４号に開示されるイソインドール−イミドのクラスに属する。代表的化合物は式ＩＩＩ、
【化８】
2017525713.tif 000009
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物であり、式中、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝Ｏ、他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
ＲはＨまたはＣＨ２ＯＣＯＲ’であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のそれぞれは他とは独立して、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、または炭素原子１〜４個のアルコキシであるか、または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のうちの１つがニトロまたは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の残りが水素であり、
Ｒ５は水素または炭素数１〜８のアルキルであり、
Ｒ６は水素、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ’はＲ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり、
Ｒ７はｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレンまたは−（ＣｎＨ２ｎ）−であって、ｎは値０〜４を有し、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは他とは独立して、水素または炭素原子１〜８個のアルキルであるか、またはＲ８及びＲ９は互いに結合して、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２［Ｘ］Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、［Ｘ］Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＨ−であり、
Ｒ１０は水素、炭素原子８個までのアルキル、またはフェニルであり、かつ
＊はキラル炭素中心を表す。
【００７４】
本明細書で提供する方法及び組成物での使用対象となる化合物を、本明細書では「５−置換キナゾリノン化合物（複数可）」と総称する。本明細書で提供する具体的な５−置換キナゾリノン化合物として、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，６３５，７００号及び米国特許公開第２０１２／０２３０９８３号（２０１２年９月１３日公開）に記載のような化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は式（Ｉ）、
【化９】
2017525713.tif 000010
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｎＮＨＲａであって、これにおいて、Ｒａが、水素；任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）若しくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）（ただし、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択でハロ、−ＳＣＦ３、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される）；アルキルが任意選択で１つ以上のハロで置換される−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂ及びＲｃが互いに独立して、水素、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または６〜１０員アリール（ただし、アリールは、任意選択で、ハロ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される）である−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）であり、
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【００７５】
一実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は式（ＩＩ）、
【化１０】
2017525713.tif 000011
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４はハロである。別の実施形態では、Ｒ４は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ４は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ５は水素である。別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ５はフェニルである。別の実施形態では、Ｒ５は任意選択で１つ以上のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ６は水素である。別の実施形態では、Ｒ６は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７９】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【００８０】
本明細書で提供する化合物は、上述したＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎのいかなる組み合わせをも包含する。
【００８１】
具体的な一実施形態では、Ｒ４はメチルである。別の実施形態では、Ｒ４はメトキシである。別の実施形態では、Ｒ４は−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＦまたはＣｌである。
【００８２】
別の特定の実施形態では、Ｒ５はメチルである。別の実施形態では、Ｒ５は−ＣＦ３である。
【００８３】
具体的な５−置換キナゾリノン化合物の例として、表Ａに記載のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８４】
表Ａ。
【化１１】
2017525713.tif 000012
。
【００８５】
別の実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は式（ＩＩＩ）、
【化１２】
2017525713.tif 000013
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒｄは、
水素；
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ただし、アルキルは任意選択で１つ以上のハロで置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立して、
水素、
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである）、または
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｒ７は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【００８６】
一実施形態では、Ｒｄは水素である。別の実施形態では、Ｒｄは任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の実施形態では、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）である。別の実施形態では、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｅＲｆであり、ここで、Ｒｅ及びＲｆは本明細書で前述したとおりである。別の実施形態では、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ７は水素である。別の実施形態では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ７はフェニルである。別の実施形態では、Ｒ７は任意選択で１つ以上のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００８８】
一実施形態では、Ｒ８は水素である。別の実施形態では、Ｒ８は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００８９】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【００９０】
本明細書で提供する５−置換キナゾリノン化合物は、上述したＲｄ、Ｒ７、Ｒ８及びｎのいかなる組み合わせをも包含する。
【００９１】
具体的な一実施形態では、Ｒ７はメチルである。別の実施形態では、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、ＲｄはＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒｄは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９２】
具体的な５−置換キナゾリノン化合物の例には、表Ｂに記載のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９３】
表Ｂ。
【化１３】
2017525713.tif 000014
。
【００９４】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化１４】
2017525713.tif 000015
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【００９５】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩である。
【００９６】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化１５】
2017525713.tif 000016
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【００９７】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化１６】
2017525713.tif 000017
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【００９８】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化１７】
2017525713.tif 000018
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【００９９】
別の実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は式（ＩＶ）、
【化１８】
2017525713.tif 000019
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒｇは、
−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）若しくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）（ただし、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＳＣＦ３、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｈ（ここで、Ｒｈは、
６〜１０員アリールであり、任意選択でハロ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される）、または
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）であり、
Ｒ９は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【０１００】
一実施形態では、Ｒｇは−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で上記のように置換される。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｈであり、ここで、Ｒｈは６〜１０員アリールであり、任意選択で上記のように置換される。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。
【０１０１】
一実施形態では、Ｒ９は水素である。別の実施形態では、Ｒ９は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ９はフェニルである。別の実施形態では、Ｒ９は任意選択で１つ以上のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１０２】
一実施形態では、Ｒ１０は水素である。別の実施形態では、Ｒ１０は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１０３】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【０１０４】
本明細書で提供する５−置換キナゾリノン化合物は、上述したＲｇ、Ｒ９、Ｒ１０及びｎのいかなる組み合わせをも包含する。
【０１０５】
具体的な一実施形態では、Ｒ９はメチルである。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、フェニルは任意選択でメチル、−ＣＦ３、及び／またはハロで置換される。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニルであり、ここで、フェニルは任意選択でメチル、−ＣＦ３、及び／またはハロで置換される。
【０１０６】
具体的な５−置換キナゾリノン化合物には、表Ｃに記載のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０７】
表Ｃ。
【化１９】
2017525713.tif 000020
。
【０１０８】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化２０】
2017525713.tif 000021
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１０９】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化２１】
2017525713.tif 000022
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１１０】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化２２】
2017525713.tif 000023
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１１１】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化２３】
2017525713.tif 000024
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１１２】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化２４】
2017525713.tif 000025
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１１３】
本明細書で提供する具体的な５−置換キナゾリノン化合物には、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２００９／００９３５０４号に記載のような６−置換、７−置換、または８−置換キナゾリノン化合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。一実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は式（Ｖ）、
【化２５】
2017525713.tif 000026
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは独立して、水素、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｎＮＨＲａであって、ここで、Ｒａは、水素；任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）若しくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）（ただし、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＳＣＦ３、アルキル自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアルコキシ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される）；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ただし、アルキルは任意選択で１つ以上のハロで置換される）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ（ただし、Ｒｂ及びＲｃは互いに独立して、水素、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるか、または
任意選択でハロ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される６〜１０員アリールである）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；若しくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）であるか、または、Ｒ１〜Ｒ４のうち２つが互いに結合して、任意選択で、ハロ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される５員環若しくは６員環を形成することができ、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【０１１４】
別の実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は、式（ＶＩ）、
【化２６】
2017525713.tif 000027
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒ７は、水素、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｄであって、
Ｒｄが、
水素；
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）若しくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）（ただし、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＳＣＦ３、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ただし、アルキルは任意選択で１つ以上のハロで置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立して、
水素、
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるか、または、
任意選択で、ハロ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される６〜１０員アリールである）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；または
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）であり、
Ｒ８は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ９は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【０１１５】
別の実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は、式（ＶＩＩ）、
【化２７】
2017525713.tif 000028
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒ１０は、水素、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１１は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【０１１６】
一実施形態では、Ｒ１０は水素である。別の実施形態では、Ｒ１０はハロである。別の実施形態では、Ｒ１０は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１１７】
一実施形態では、Ｒ１１は水素である。別の実施形態では、Ｒ１１は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１１はフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１１は任意選択で１つ以上のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１１８】
一実施形態では、Ｒ１２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１２は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１１９】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【０１２０】
本明細書で提供する５−置換キナゾリノン化合物は、上述したＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｎのいかなる組み合わせをも包含する。
【０１２１】
具体的な一実施形態では、Ｒ１０はハロである。別の実施形態では、Ｒ１０はヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【０１２２】
別の特定の実施形態では、Ｒ１１は水素である。別の実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
【０１２３】
別の特定の実施形態では、Ｒ１２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１２はメチルである。
【０１２４】
具体的な５−置換キナゾリノン化合物には、表Ｄに記載のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１２５】
表Ｄ。
【化２８】
2017525713.tif 000029
。
【０１２６】
別の実施形態では、本明細書で提供する５−置換キナゾリノン化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化２９】
2017525713.tif 000030
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒｇは、
水素；
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）若しくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）（ただし、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＳＣＦ３、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ただし、アルキルは任意選択で１つ以上のハロで置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｈＲｉ（ただし、Ｒｈ及びＲｉは互いに独立して、
水素、
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるか、または
任意選択で、ハロ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される６〜１０員アリールである）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；または
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）であり、
Ｒ１３は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【０１２７】
一実施形態では、Ｒｇは水素である。別の実施形態では、Ｒｇは任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒｇは−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で上記のように置換される。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロで置換される。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）である。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｈＲｉであり、ここで、Ｒｈ及びＲｉは上述のとおりである。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。
【０１２８】
一実施形態では、Ｒ１３は水素である。別の実施形態では、Ｒ１３は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１３はフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１３は任意選択で１つ以上のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１３は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２９】
一実施形態では、Ｒ１４は水素である。別の実施形態では、Ｒ１４は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１３０】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【０１３１】
本明細書で提供する５−置換キナゾリノン化合物は、上述したＲｇ、Ｒ１３、Ｒ１４及びｎのいかなる組み合わせをも包含する。
【０１３２】
具体的な一実施形態では、Ｒｇは水素であり、ｎは０または１である。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒｇは−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、任意選択で１つ以上のメチル、ハロ、及び／または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換される。
【０１３３】
別の特定の実施形態では、Ｒ１３はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１４は水素である。
【０１３４】
具体的な５−置換キナゾリノン化合物には、表Ｅに記載のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１３５】
表Ｅ。
【化３０】
2017525713.tif 000031
。
【０１３６】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化３１】
2017525713.tif 000032
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１３７】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化３２】
2017525713.tif 000033
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１３８】
別の実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は、式（ＩＸ）、
【化３３】
2017525713.tif 000034
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒ１５は、水素、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｊであって、
Ｒｊが、
水素；
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）若しくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）（ただし、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＳＣＦ３、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ただし、アルキルは任意選択で１つ以上のハロで置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｌ（ただし、Ｒｋ及びＲｌは互いに独立して、
水素、
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるか、または任意選択で、ハロ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される６〜１０員アリールである）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；または
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）であり、
Ｒ１６は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【０１３９】
一実施形態では、Ｒ１５は水素である。別の実施形態では、Ｒ１５はハロである。別の実施形態では、Ｒ１５は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１５は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１４０】
一実施形態では、Ｒ１５は−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｊである。一実施形態では、式中、Ｒ１５は−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｊであり、Ｒｊは水素である。別の実施形態では、Ｒｊは任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒｊは−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。別の実施形態では、Ｒｊは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で上記のように置換される。別の実施形態では、Ｒｊは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロで置換される。別の実施形態では、Ｒｊは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）である。別の実施形態では、Ｒｊは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｋＲｌであり、ここで、Ｒｋ及びＲｌは上述のとおりである。別の実施形態では、Ｒｊは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒｊは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。
【０１４１】
一実施形態では、Ｒ１６は水素である。別の実施形態では、Ｒ１６は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１６はフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１６は任意選択で１つ以上のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１６は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１４２】
一実施形態では、Ｒ１７は水素である。別の実施形態では、Ｒ１７は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１４３】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【０１４４】
本明細書で提供する５−置換キナゾリノン化合物は、上述したＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びｎのいかなる組み合わせをも包含する。
【０１４５】
具体的な一実施形態では、Ｒ１５はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１５はハロである。別の実施形態では、Ｒ１５は−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１５は−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｊである。
【０１４６】
Ｒ１５が−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｊである具体的な一実施形態では、Ｒｊは水素であり、ｎは０または１である。Ｒ１５が−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｊである別の実施形態では、Ｒｊは−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１４７】
具体的な一実施形態では、Ｒ１６は水素である。別の実施形態では、Ｒ１６はメチルである。別の特定の実施形態では、Ｒ１７は水素またはメチルである。
【０１４８】
具体的な５−置換キナゾリノン化合物には、表Ｆに記載のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１４９】
表Ｆ。
【化３４】
2017525713.tif 000035
。
【０１５０】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化３５】
2017525713.tif 000036
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１５１】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化３６】
2017525713.tif 000037
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１５２】
別の実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は、式（Ｘ）、
【化３７】
2017525713.tif 000038
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒ１８は、水素、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｍであって、
Ｒｍが、
水素；
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）若しくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）（ただし、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＳＣＦ３、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ただし、アルキルは任意選択で１つ以上のハロで置換される）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｎＲｏ（ただし、Ｒｎ及びＲｏは互いに独立して、
水素、
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるか、または任意選択で、ハロ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される６〜１０員アリールである）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；または
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）であり、
Ｒ１９は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【０１５３】
一実施形態では、Ｒ１８は水素である。別の実施形態では、Ｒ１８はハロである。別の実施形態では、Ｒ１８は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１８は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１８は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１５４】
一実施形態では、Ｒ１８は−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｍである。一実施形態では、式中、Ｒ２８は−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｓであり、Ｒｓは水素である。別の実施形態では、Ｒｍは任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒｍは−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。別の実施形態では、Ｒｍは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意選択で上記のように置換される。別の実施形態では、Ｒｓは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロで置換される。別の実施形態では、Ｒｍは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）である。別の実施形態では、Ｒｍは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｎＲｏであり、ここで、Ｒｎ及びＲｏは上述のとおりである。別の実施形態では、Ｒｍは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒｍは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。
【０１５５】
一実施形態では、Ｒ１９は水素である。別の実施形態では、Ｒ１９は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１９はフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１９は任意選択で１つ以上のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１９は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１５６】
一実施形態では、Ｒ２０は水素である。別の実施形態では、Ｒ２０は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１５７】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【０１５８】
本明細書で提供する５−置換キナゾリノン化合物は、上述したＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びｎのいかなる組み合わせをも包含する。
【０１５９】
具体的な一実施形態では、Ｒ１８はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１８はハロである。別の実施形態では、Ｒ１８はヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１８は−ＣＦ３である。
【０１６０】
具体的な一実施形態では、Ｒ１９は水素である。別の実施形態では、Ｒ１９はメチルである。別の特定の実施形態では、Ｒ２０は水素である。
【０１６１】
具体的な５−置換キナゾリノン化合物には、表Ｇに記載のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１６２】
表Ｇ。
【化３８】
2017525713.tif 000039
。
【０１６３】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化３９】
2017525713.tif 000040
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１６４】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化４０】
2017525713.tif 000041
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１６５】
別の実施形態では、代表的５−置換キナゾリノン化合物は、式（ＸＩ）、
【化４１】
2017525713.tif 000042
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、及び立体異性体であり、式中、
Ｒ２１は水素であり、
Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は互いに独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるか、または
Ｒ２１〜Ｒ２４のうち２つが互いに結合して５〜６員環を形成し、かかる５〜６員環は任意選択で、ハロ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換され、
Ｒ２５は、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２６は、水素、または任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、または２である。
【０１６６】
一実施形態では、Ｒ２２〜Ｒ２４のうち２つはハロである。別の実施形態では、Ｒ２２〜Ｒ２４のうち２つは任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２２〜Ｒ２４のうち２つは任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１６７】
別の実施形態では、Ｒ２２〜Ｒ２４のうち１つはハロであり、Ｒ２２〜Ｒ２４のもう１つは任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２２〜Ｒ２４のうち１つはハロであり、Ｒ２２〜Ｒ２４のもう１つは任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ２２〜Ｒ２４のうち１つは、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ２２〜Ｒ２４のもう１つは任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１６８】
別の実施形態では、Ｒ２２〜Ｒ２４のうち２つは互いに結合して５〜６員環を形成する。具体的な一実施形態では、Ｒ２２とＲ２３は互いに結合して５〜６員環を形成する。具体的な一実施形態では、Ｒ２２とＲ２３は互いに結合してフェニル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２２とＲ２３により形成された環は、任意選択で、ハロ、任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのうち１つ以上で置換される。
【０１６９】
一実施形態では、Ｒ２５は水素である。別の実施形態では、Ｒ２５は−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ２５はフェニルである。別の実施形態では、Ｒ２５は任意選択で１つ以上のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２５は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７０】
一実施形態では、Ｒ２６は水素である。別の実施形態では、Ｒ２６は任意選択で１つ以上のハロで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７１】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【０１７２】
本明細書で提供する５−置換キナゾリノン化合物は、上述したＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びｎのいかなる組み合わせをも包含する。
【０１７３】
具体的な５−置換キナゾリノン化合物として、
【化４２】
2017525713.tif 000043
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７４】
一実施形態では、５−置換キナゾリノン化合物は、
【化４３】
2017525713.tif 000044
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０１７５】
記載されるすべての５−置換キナゾリノン化合物は、市販のものを購入するか、または本明細書に開示する特許若しくは特許公報に記載の方法にしたがって調製することができる。さらに、光学的に純粋な５−置換キナゾリノン化合物は、公知の分割剤またはキラルカラム、ならびに、他の標準的有機合成化学技術を使用して不斉合成または分割を行うことができる。
【０１７６】
描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描かれた構造がより重視されることに留意すべきである。さらに、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば太線または点線で示されていない場合、かかる構造またはその構造の一部分にはその立体異性体の全てが包含されると解釈されるべきである。
【０１７７】
本明細書で提供するさらに他の特定の免疫調節薬は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０１４２２９７号に開示される５−置換イソインドール化合物のクラスに属する。代表的化合物は、式ＸＩ、
【化４４】
2017525713.tif 000045
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグであり、式中、
ｎは０または１であり、
ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、
Ｒ１は、
ａ）−（ＣＨ２）ｍＲ３または−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ３
（ただし、ｍは０、１、２、または３であり、かつ
Ｒ３は５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）；
ｂ）−Ｃ＝ＹＲ４
（ただし、ＹはＯまたはＳであり、かつ
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ；（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリールまたは複素環）であり、当該ヘテロアリールまたは複素環が、任意選択で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのうち１つ以上で置換される（ただし、ＺはＳまたはＳＯ２、かつ当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい）（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリールまたは複素環）；（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）であり、当該アリールが任意選択で、ハロゲン、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのうち１つ以上で置換される（ただし、ＺはＳまたはＳＯ２であり、かつ当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい）（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）；若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２（ただし、Ｒ１２はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）である）；または
ｃ）−Ｃ＝ＺＮＨＲ６
（ただし、ＺはＯまたはＳであり、かつ
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ；任意選択で、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオのうち１つ以上で置換される、５〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである）であり、かつ
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７８】
代表的化合物は、式、
【化４５】
2017525713.tif 000046
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグであり、式中、
ｎは０または１であり、
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍＲ９であり、ここで、ｍは０、１、２、または３であり、Ｒ９は任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールであり、かつ
Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７９】
一実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【０１８０】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。
【０１８１】
一実施形態では、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。別の実施形態では、ｍは３である。
【０１８２】
一実施形態では、Ｒ９は５〜１０員アリールである。ある具体的な実施形態では、Ｒ９はフェニルであり、任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される。
【０１８３】
一実施形態では、Ｒ９は５〜１０員ヘテロアリールである。ある具体的な実施形態では、Ｒ９はフリルまたはベンゾフリルである。
【０１８４】
一実施形態では、Ｒ８はＨである。別の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある具体的な実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【０１８５】
上述の実施形態の組み合わせはすべて本発明により包含される。
【０１８６】
例として、下記に掲載するもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【化４６】
2017525713.tif 000047
。
【０１８７】
他の代表的化合物は、式、
【化４７】
2017525713.tif 000048
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグであり、式中、
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
ＹはＯまたはＳであり、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ；（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリールまたは複素環）であり、当該ヘテロアリールまたは複素環が、任意選択で、それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、オキソ、それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ただし、ＺはＳまたはＳＯ２であり、かつ当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい）のうち１つ以上で置換される、（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリールまたは複素環）；（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）であり、当該アリールが、任意選択で、ハロゲン、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ただし、ＺはＳまたはＳＯ２であり、かつ当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい）のうち１つ以上で置換される（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２（ただし、Ｒ１２はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、かつ
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１８８】
一実施形態では、ＸはＣＨ２である。別の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
【０１８９】
一実施形態では、ＹはＯである。別の実施形態では、ＹはＳである。
【０１９０】
一実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ５−Ｃ１０）アルキルである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１０はペンチルまたはヘキシルである。
【０１９１】
一実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ５−Ｃ１０）アルコキシである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１０はペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。
【０１９２】
一実施形態では、Ｒ１０は５〜１０員ヘテロアリールである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１０はチオフェンイルまたはフリルである。
【０１９３】
一実施形態では、Ｒ１０は５〜１０員アリールであり、任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される。ある具体的な実施形態では、Ｒ１０はフェニルであり、任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される。
【０１９４】
一実施形態では、Ｒ１０は５〜１０員アリールまたはヘテロアリールであり、任意選択で（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換され、これら自体は任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される。ある具体的な実施形態では、Ｒ１０は１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル若しくは１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されるフェニルである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１０は１つ、２つ、または３つのハロゲンで置換されるメチル若しくは１つ、２つ、または３つのハロゲンで置換されるメトキシで置換されるフェニルである。
【０１９５】
一実施形態では、Ｒ１０は−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、当該アルキルはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される。別の実施形態では、Ｒ１０は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、当該アルキルはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される。
【０１９６】
一実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。具体的な一実施形態では、Ｒ１０はブチル−ＣＯ−Ｏ−ｔＢｕである。
【０１９７】
一実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２であり、Ｒ１２はＨである。具体的な一実施形態では、Ｒ１０はブチル−ＣＯＯＨである。
【０１９８】
一実施形態では、Ｒ１１はＨである。別の実施形態では、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
【０１９９】
上述の実施形態の組み合わせはすべて本発明により包含される。
【０２００】
例として、下記表Ｊに掲載するもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
表Ｊ。
【化４８】
2017525713.tif 000049
2017525713.tif 000050
2017525713.tif 000051
。
【０２０１】
他の例には、下記表Ｋに掲載するもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
表Ｋ。
【化４９】
2017525713.tif 000052
2017525713.tif 000053
2017525713.tif 000054
2017525713.tif 000055
2017525713.tif 000056
。
【０２０２】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化５０】
2017525713.tif 000057
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２０３】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化５１】
2017525713.tif 000058
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２０４】
さらに他の代表的化合物は、式、
【化５２】
2017525713.tif 000059
で表されるもの、ならびにその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグであり、式中、
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
ＹはＯまたはＳであり、
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ；５〜１０員アリール若しくは５〜１０員ヘテロアリール（ただし、任意選択で、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオのうち１つ以上で置換される）であり、かつ
Ｒ１４はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２０５】
一実施形態では、ＸはＣＨ２である。別の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
【０２０６】
一実施形態では、ＹはＯである。別の実施形態では、ＹはＳである。
【０２０７】
一実施形態では、Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１３はプロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
【０２０８】
一実施形態では、Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである。
【０２０９】
一実施形態では、Ｒ１３は５〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択でシアノで置換される。ある具体的な実施形態では、Ｒ１３はフェニルであり、任意選択でシアノで置換される。
【０２１０】
一実施形態では、Ｒ１３は５〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択で（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンジオキシで置換される。ある具体的な実施形態では、Ｒ１３はフェニルであり、任意選択でメチレンジオキシで置換される。
【０２１１】
一実施形態では、Ｒ１３は５〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される。ある具体的な実施形態では、Ｒ１３はフェニルであり、任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される。
【０２１２】
別の実施形態では、Ｒ１３は５〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択で（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（これら自体は任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される。ある具体的な実施形態では、Ｒ１３はフェニルであり、任意選択でメチルまたはメトキシ（これら自体は任意選択で１つ、２つ、または３つのハロゲンで置換される）で置換される。
【０２１３】
別の実施形態では、Ｒ１３は５〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、任意選択で、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオで置換される。
【０２１４】
別の実施形態では、Ｒ１４はＨである。別の実施形態では、Ｒ１４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。ある具体的な実施形態では、Ｒ１４はメチルである。
【０２１５】
上述の実施形態の組み合わせはすべて本発明により包含される。
【０２１６】
例として、下記表Ｌに掲載するもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
表Ｌ。
【化５３】
2017525713.tif 000060
2017525713.tif 000061
2017525713.tif 000062
。
【０２１７】
他の例には、下記表Ｍに掲載するもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
表Ｍ。
【化５４】
2017525713.tif 000063
2017525713.tif 000064
2017525713.tif 000065
2017525713.tif 000066
。
【０２１８】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化５５】
2017525713.tif 000067
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２１９】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化５６】
2017525713.tif 000068
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２２０】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化５７】
2017525713.tif 000069
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２２１】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化５８】
2017525713.tif 000070
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２２２】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化５９】
2017525713.tif 000071
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２２３】
本明細書で提供するさらに他の特定の免疫調節薬は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，１２９，３７５号に開示のイソインドリン化合物のクラスに属する。代表的化合物は、式ＸＩＩＩ、
【化６０】
2017525713.tif 000072
に表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体であり、式中、
ＸはＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２であり、
ＹはＯ、シアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｏ）（Ｎ−≡Ｎ）、またはアミド（ＮＨ）であり、
ｍは、０、１、２、または３の整数であり、
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は水素、−ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ０−６アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０−６アルキル−（５〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０−６アルキル−ＯＨ、Ｃ０−４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２１、または−（ＣＨ２−Ｚ）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、各ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ０−６アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０−６アルキル−（５〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０−６アルキル−ＯＨ、Ｃ０−４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２１、または−（ＣＨ２−Ｚ）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、各ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換され、
Ｒ２１はＣ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＣＯ（ＣＨ２）０−２Ｒ２２であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換され、
Ｒ２２は−ＮＨ２または５〜６員ヘテロシクリルであり、かつ
ＺはＣＨ２、ＮＨ、またはＯであるが、
Ｒ１が水素のとき、Ｒ２は水素でもＣ１−１０アルキルでもないことを条件とし、
ＹがＯのとき、Ｒ３はハロゲンではないことを条件とし、かつ
ＹがＯ、またＲ３がハロゲンのとき、Ｒ２はＣ０−６アルキル−（５〜６員ヘテロシクリル）であることを条件とする。
【０２２４】
ある実施形態では、ＸはＣＨ２である。ある実施形態では、ＸはＣ（＝Ｏ）である。
【０２２５】
ある実施形態では、ＹはＯである。ある実施形態では、Ｙはシアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｏ）である。ある実施形態では、Ｙはアミドである。
【０２２６】
ある実施形態では、ＺはＣＨ２である。ある実施形態では、ＺはＮＨである。ある実施形態では、ＺはＯである。
【０２２７】
ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。ある実施形態では、ｍは２である。ある実施形態では、ｍは３である。
【０２２８】
ある実施形態では、Ｒ１は水素である。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、任意選択で１つ、２、または３つの本明細書に記載の置換基Ｑで置換される。ある実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【０２２９】
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。ある実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ２はニトロである。ある実施形態では、Ｒ２はＣ１−１０アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２はＣ０−６アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換される。ある実施形態では、Ｒ２はＣ０−６アルキル−（５〜６員ヘテロシクリル）であり、ここで、ヘテロシクリルは任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換される。ある実施形態では、Ｒ２はＣ０−６アルキル−ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ２はＣ０−４アルキル−ＮＨ２である。ある実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ２１であり、ここで、Ｒ２１は本明細書に記載のとおりである。ある実施形態では、Ｒ２はまたは（ｏｒ）−（ＣＨ２−Ｙ）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換される。ある実施形態では、Ｒ２は水素、アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ニトロ、アミノメチル、ヒドロキシメチル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、モルホリノメチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イルオキシ）メチル、フェオキシ（ｐｈｅｏｘｙ）、ピリジン−２−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、２−アミノアセトキシ、または２−ピペラジン−１−イルアセトキシである。
【０２３０】
ある実施形態では、Ｒ３は水素である。ある実施形態では、Ｒ３はニトロである。ある実施形態では、Ｒ３はＣ０−６アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換される。ある実施形態では、Ｒ３はＣ０−６アルキル−（５〜６員ヘテロシクリル）であり、ここで、ヘテロシクリルは任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換される。ある実施形態では、Ｒ３はＣ０−６アルキル−ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ３はＣ０−４アルキル−ＮＨ２である。ある実施形態では、Ｒ３は−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ２１であり、ここで、Ｒ２１は本明細書に記載するとおりである。ある実施形態では、Ｒ３はまたは（ｏｒ）−（ＣＨ２−Ｙ）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換される。ある実施形態では、Ｒ３は水素、アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、モルホリノメチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イルオキシ）メチル、フェオキシ（ｐｈｅｏｘｙ）、ピリジン−２−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、２−アミノアセトキシ、または２−ピペラジン−１−イルアセトキシである。
【０２３１】
一実施形態では、化合物は下記表Ｑに掲載のものから選択されるか、
表Ｑ。
【化６１】
2017525713.tif 000073
2017525713.tif 000074
2017525713.tif 000075
2017525713.tif 000076
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体である。
【０２３２】
別の実施形態では、代表的化合物は、式ＸＩＶ、
【化６２】
2017525713.tif 000077
に表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体であり、式中、
ＸはＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、２、または３の整数であり、
Ｒ４は、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ０−４アルキル−ＮＲ４１Ｒ４２であって、かかるシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、それぞれ任意選択で１つ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯＯＲ４５、またはＣ０−４アルキル−Ｃ６−１０アリールで置換され、ここで、アリール自体は任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよく、かつ
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は互いに独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【０２３３】
ある実施形態では、ＸはＣＨ２である。ある実施形態では、ＸはＣ（＝Ｏ）である。
【０２３４】
ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。ある実施形態では、ｍは２である。ある実施形態では、ｍは３である。
【０２３５】
ある実施形態では、Ｒ４はＣ３−１０シクロアルキルであり、任意選択で１つ以上の（Ｃ１−６）アルキルまたはＣ０−４アルキル−Ｃ６−１０アリールで置換される。ある実施形態では、Ｒ４は５〜６員ヘテロシクリルであり、任意選択で１つ以上の（Ｃ１−６）アルキルまたはＣ０−４アルキル−Ｃ６−１０アリールで置換される。ある実施形態では、Ｒ４はＣ０−４アルキル−ＮＲ４１Ｒ４２であり、ここで、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ本明細書に記載するとおりである。
【０２３６】
ある実施形態では、Ｒ４は３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、４−アセトアミドフェニル、３−（２−アミノアセトキシ）−４−メチルフェニル、３−アミノメチル−４−メチルフェニル、２−アミノメチル−５−メチルフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、４−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルアセトキシ）−フェニル、３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、３−（モルホリノメチル）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、フェニル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）メチルフェニル、４−（（ピリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニル、３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル、３−フェノキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シス−４−メチルシクロヘキシル、トランス−４−メチルシクロヘキシル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、４−フェニルシクロヘキシル、シス−４−フェニルシクロヘキシル、またはトランス−４−フェニルシクロヘキシルである。
【０２３７】
一実施形態では、化合物は、下記表Ｒに掲載のものから選択されるか、
表Ｒ。
【化６３】
2017525713.tif 000078
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２３８】
さらに別の実施形態では、代表的化合物は、式ＸＶ、
【化６４】
2017525713.tif 000079
に表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体であり、式中、
ＸはＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、２、または３の整数であり、
Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｚ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ０−６アルキル−（５〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０−６アルキル−ＯＨ、Ｃ０−４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ２１、または−（ＣＨ２−Ｙ）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
ここで、ＺはＳまたはＳＯ２であり、
Ｒ２１は上記で定義されるとおりであり、
上述の各ヘテロアリール及び各ヘテロシクリルは任意選択で１つ以上のＣ１−６アルキルで置換され、かつ
上述のアルキルまたはアルコキシが任意選択で、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキリデンジオキシ、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されるＣ１−６アルコキシ、またはそれ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されるＣ１−６アルキルチオのうち１つ以上で置換されてよく、
Ｒ７は−ＣＯＲ７１または−ＰＯ（ＯＲ７２）（ＯＲ７３）であり、
Ｒ７１はＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、または５〜６員ヘテロシクリルであり、かかるアルキル、アリール、ヘテロシクリルが任意選択で、１つ以上のアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、または−ＣＯＯＲ７４で置換されてよく、かつ
Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は互いに独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである。
【０２３９】
ある実施形態では、ＸはＣＨ２である。ある実施形態では、ＸはＣ（＝Ｏ）である。
【０２４０】
ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。ある実施形態では、ｍは２である。ある実施形態では、ｍは３である。
【０２４１】
ある実施形態では、Ｒ５は水素である。ある実施形態では、Ｒ５はハロである。ある実施形態では、Ｒ５はフルオロまたはクロロである。
【０２４２】
ある実施形態では、Ｒ６は水素である。ある実施形態では、Ｒ６はハロである。ある実施形態では、Ｒ６はフルオロまたはクロロである。
【０２４３】
ある実施形態では、Ｒ７は−ＣＯＲ４１であり、ここで、Ｒ４１は本明細書に記載するとおりである。ある実施形態では、Ｒ７は−ＰＯ（ＯＲ４２））（ＯＲ４３）であり、ここで、Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ本明細書に記載するとおりである。
【０２４４】
一実施形態では、化合物は、下記表Ｓに掲載のものから選択されるか、
表Ｓ。
【化６５】
2017525713.tif 000080
2017525713.tif 000081
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体であり、ここで、
Ｒ５及びＲ６は上述の定義のとおりである。
【０２４５】
さらに別の実施形態では、代表的化合物は、式ＸＶＩ、
【化６６】
2017525713.tif 000082
に表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体であり、式中、
ＸはＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２であり、
ｎは、０または１の整数であり、
Ｒ８は水素またはハロであり、かつ
Ｒ９は水素、アミノ、または５〜１０員ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルであるが、
ｍが０のとき、Ｒ９は水素ではないことを条件とする。
【０２４６】
ある実施形態では、ＸはＣＨ２である。ある実施形態では、ＸはＣ（＝Ｏ）である。
【０２４７】
ある実施形態では、ｎは０である。ある実施形態では、ｎは１である。
【０２４８】
ある実施形態では、Ｒ８は水素である。ある実施形態では、Ｒ８はハロである。ある実施形態では、Ｒ８はフルオロまたはクロロである。
【０２４９】
ある実施形態では、Ｒ９は水素である。ある実施形態では、Ｒ９はアミノである。ある実施形態では、Ｒ９は５〜１０員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ９は５〜１０員ヘテロシクリルである。
【０２５０】
一実施形態では、化合物は、
【化６７】
2017525713.tif 000083
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２５１】
さらに別の実施形態では、代表的化合物は、式ＸＶＩＩ、
【化６８】
2017525713.tif 000084
に表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体であり、式中、
ＸはＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２であり、
ｍは、０、１、２、または３の整数であり、
Ｒ１０及びＲ１１は互いに独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ６−１０アリールオキシであり、ここで、アルキル及びアリールは、それぞれ任意選択で１つ以上のハロで置換される。
【０２５２】
ある実施形態では、ＸはＣＨ２である。ある実施形態では、ＸはＣ（＝Ｏ）である。
【０２５３】
ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。ある実施形態では、ｍは２である。ある実施形態では、ｍは３である。
【０２５４】
ある実施形態では、Ｒ１０は水素である。ある実施形態では、Ｒ１０はハロである。ある実施形態では、Ｒ１０はフルオロまたはクロロである。ある実施形態では、Ｒ１０は任意選択で１つ以上のハロで置換されるＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１０は任意選択で１つ以上のハロで置換されるＣ６−１０アリールオキシである。
【０２５５】
ある実施形態では、Ｒ１１は水素である。ある実施形態では、Ｒ１１はハロである。ある実施形態では、Ｒ１１はフルオロまたはクロロである。ある実施形態では、Ｒ１１は任意選択で１つ以上のハロで置換されるＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１１は任意選択で１つ以上のハロで置換されるＣ６−１０アリールオキシである。
【０２５６】
一実施形態では、化合物は、下記表Ｔに掲載のものから選択されるか、
表Ｔ。
【化６９】
2017525713.tif 000085
2017525713.tif 000086
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２５７】
さらに別の実施形態では、代表的化合物は、式ＸＶＩＩＩ、
【化７０】
2017525713.tif 000087
に表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体であり、式中、
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏ
ｍ及びｎは互いに独立して、０または１であり、
ｐは０、１、２、または３であり、
Ｒ８１は５〜６員ヘテロシクリルであって、任意選択でＣ１−６アルキルで置換され、かつ
Ｒ８２は水素またはハロゲンである。
【０２５８】
一実施形態では、ＸはＣＨ２である。別の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
【０２５９】
一実施形態では、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。
【０２６０】
一実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１である。別の実施形態では、ｐは２である。別の実施形態では、ｐは３である。
【０２６１】
一実施形態では、Ｒ８１は５員複素環である。別の実施形態では、５員複素環はＣ１−６アルキルで置換される。別の実施形態では、Ｒ８１は６員複素環である。別の実施形態では、６員複素環はＣ１−６アルキルで置換される。
【０２６２】
一実施形態では、Ｒ８２は水素である。別の実施形態では、Ｒ８２はハロゲンである。
【０２６３】
一実施形態では、化合物は、下記表Ｕに掲載のものから選択されるか、
表Ｕ。
【化７１】
2017525713.tif 000088
2017525713.tif 000089
2017525713.tif 000090
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２６４】
さらに別の実施形態では、代表的化合物は、下記表Ｖの以下の式、
表Ｖ。
【化７２】
2017525713.tif 000091
で表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０２６５】
本明細書で提供するさらに他の特定の免疫調節薬は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２０１１／０１９６１５０号に開示される４’−アリールメトキシ（ａｒｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）イソインドリン化合物のクラスに属する。代表的化合物は、式ＸＩＸ、
【化７３】
2017525713.tif 000092
で表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体であり、式中、
ＸはＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は−Ｙ−Ｒ３であり、
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｙは、６〜１０員アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよいか、若しくは結合であり、
Ｒ３は、アリールが、任意選択で、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはハロゲンで置換される６〜１０員のアリール若しくはヘテロアリール、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ただし、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい）のうち１つ以上で置換される、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリール若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール；複素環が、任意選択で、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはハロゲンで置換される６〜１０員のアリール若しくはヘテロアリール、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ただし、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい）のうち１つ以上で置換される、−（ＣＨ２）ｎ−複素環、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環；または、ヘテロアリールが、任意選択で、それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、重水素、任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはハロゲンで置換される６〜１０員のアリール若しくはヘテロアリール、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ただし、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい）のうち１つ以上で置換される、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールであり、かつ、ｎは０、１、２または３である。
【０２６６】
一実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、ＣはＣＨ２である。
【０２６７】
一実施形態では、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２６８】
一実施形態では、Ｙはアリールである。別の実施形態では、Ｙはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｙは複素環である。別の実施形態では、Ｙは結合である。
【０２６９】
一実施形態では、Ｒ３は非置換−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のオキソで置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のアミノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のカルボキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のシアノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のヒドロキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のハロゲンで置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の重水素で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員アリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員ヘテロアリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＮＨ２で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい。
【０２７０】
一実施形態では、Ｒ３は非置換−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のオキソで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のアミノで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のカルボキシルで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のシアノで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のヒドロキシルで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のハロゲンで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の重水素で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員アリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員ヘテロアリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＮＨ２で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい。
【０２７１】
一実施形態では、Ｒ３は非置換−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のオキソで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のアミノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のカルボキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のシアノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のヒドロキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のハロゲンで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の重水素で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員アリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員ヘテロアリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＮＨ２で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリールであり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい。
【０２７２】
一実施形態では、Ｒ３は非置換−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のオキソで置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のアミノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のカルボキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のシアノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のヒドロキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のハロゲンで置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の重水素で置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員アリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員ヘテロアリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＮＨ２で置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−複素環であり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい。
【０２７３】
一実施形態では、Ｒ３は非置換−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のオキソで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のアミノで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のカルボキシルで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のシアノで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のヒドロキシルで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のハロゲンで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の重水素で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員アリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員ヘテロアリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＮＨ２で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環であり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい。
【０２７４】
一実施形態では、Ｒ３は非置換−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のオキソで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のアミノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のカルボキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のシアノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のヒドロキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のハロゲンで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の重水素で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員アリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員ヘテロアリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＮＨ２で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環である。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−複素環であり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい。
【０２７５】
一実施形態では、Ｒ３は非置換−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のオキソで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のアミノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のカルボキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のシアノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のヒドロキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のハロゲンで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の重水素で置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員アリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員ヘテロアリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＮＨ２で置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい。
【０２７６】
一実施形態では、Ｒ３は非置換−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のオキソで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のアミノで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のカルボキシルで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のシアノで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のヒドロキシルで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のハロゲンで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の重水素で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員アリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員ヘテロアリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換される）で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＮＨ２で置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい。
【０２７７】
一実施形態では、Ｒ３は非置換−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（それ自体が任意選択で１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（それ自体が１つ以上のハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のオキソで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のアミノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のカルボキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のシアノで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のヒドロキシルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上のハロゲンで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の重水素で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員アリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の６〜１０員ヘテロアリール（任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換される）で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＮＨ２で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は１つ以上の−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは任意選択で１つ以上のハロゲンで置換されてよい。
【０２７８】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【０２７９】
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ３及びｎについて本明細書で提供する定義から生じ得る特定の組み合わせすべてが包含される。
【０２８０】
一実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【０２８１】
一実施形態では、Ｙはアリールである。別の実施形態では、Ｙはフェニルである。
【０２８２】
Ｙがフェニルである別の実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。一実施形態では、複素環はモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。
【０２８３】
一実施形態では、Ｙはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｙは１０員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｙはベンゾ［ｄ］チアゾールである。別の実施形態では、Ｙはベンゾフランである。別の実施形態では、Ｙはキノリンである。
【０２８４】
Ｙがヘテロアリールである別の実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−複素環である。一実施形態では、複素環はモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。
【０２８５】
一実施形態では、Ｙは結合である。Ｙが結合である別の実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−複素環または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールである。
【０２８６】
一実施形態では、例として、下記表Ｗに掲載するもの、
表Ｗ。
【化７４】
2017525713.tif 000093
2017525713.tif 000094
2017525713.tif 000095
2017525713.tif 000096
2017525713.tif 000097
2017525713.tif 000098
2017525713.tif 000099
2017525713.tif 000100
2017525713.tif 000101
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０２８７】
別の実施形態では、代表的化合物は、式（ＸＸ）、
【化７５】
2017525713.tif 000102
で表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体であり、式中、
Ｒ４は非置換二環式９〜１０員環であり、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｄ］オキサゾールイソインドリンまたはクロマンであるが、ここで、二環式環がベンゾフランまたはベンゾチオフェンのとき、かかる環はイソインドール環に２位を介した結合をしないことを条件とする。
【０２８８】
一実施形態では、Ｒ４はベンゾチアゾールである。別の実施形態では、Ｒ４はキノリンである。別の実施形態では、Ｒ４はイソキノリンである。別の実施形態では、Ｒ４はナフタレンである。別の実施形態では、Ｒ４は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンである。別の実施形態では、Ｒ４はベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールである。別の実施形態では、Ｒ４はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の実施形態では、Ｒ４はベンゾフランである。別の実施形態では、Ｒ４は２，３−ジヒドロベンゾフランである。別の実施形態では、Ｒ４はベンゾチオフェンである。別の実施形態では、Ｒ４はベンゾ［ｄ］オキサゾールイソインドリンである。別の実施形態では、Ｒ４はクロマンである。
【０２８９】
一実施形態では、具体例として、下記表Ｘに掲載するもの、
表Ｘ。
【化７６】
2017525713.tif 000103
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０２９０】
別の実施形態では、代表的化合物は、式（ＸＸＩ）、
【化７７】
2017525713.tif 000104
で表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体であり、式中、
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルバモイル、アミノ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、当該アルキルまたはアルコキシは任意選択で１つ以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、またはＮＲ９Ｒ１０で置換されてよく、
Ｒ８は、任意選択で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールで置換されるアミノ、または、任意選択で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールで置換される６〜１０員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立して、水素、６〜１０員アリール、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＣＨＯ、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲ９’Ｒ１０’、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（５〜１０員複素環）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか、または
Ｒ９とＲ１０が互いに結合して、１つ以上のヘテロ原子を含有する任意選択の置換５〜６員環を形成してよく、かつ
Ｒ９’及びＲ１０’は互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるが、
Ｒ５〜Ｒ７のすべてが水素ということはあり得ないことを条件とし、また
Ｒ５〜Ｒ７のうち１つが水素、残る２つがいずれも塩化物であるとき、かかる２つの塩化物原子はフェニル環の３位及び４位にはあり得ないことを条件とする。
【０２９１】
一実施形態では、Ｒ５は水素である。別の実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ５はニトロである。別の実施形態では、Ｒ５はカルバモイルである。別の実施形態では、Ｒ５はアミノである。別の実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２Ｒ８である。別の実施形態では、Ｒ５は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ５は任意選択で１つ以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、またはＮＲ９Ｒ１０で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は任意選択で１つ以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたはＮＲ９Ｒ１０で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０２９２】
一実施形態では、Ｒ６は水素である。別の実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ６はニトロである。別の実施形態では、Ｒ６はカルバモイルである。別の実施形態では、Ｒ６はアミノである。別の実施形態では、Ｒ６は−ＳＯ２Ｒ８である。別の実施形態では、Ｒ６は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ６は任意選択で１つ以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、またはＮＲ９Ｒ１０で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は任意選択で１つ以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたはＮＲ９Ｒ１０で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０２９３】
一実施形態では、Ｒ７は水素である。別の実施形態では、Ｒ７はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ７はニトロである。別の実施形態では、Ｒ７はカルバモイルである。別の実施形態では、Ｒ７はアミノである。別の実施形態では、Ｒ７は−ＳＯ２Ｒ８である。別の実施形態では、Ｒ７は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ７は任意選択で１つ以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、またはＮＲ９Ｒ１０で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は任意選択で１つ以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたはＮＲ９Ｒ１０で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０２９４】
一実施形態では、Ｒ８は任意選択で（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は任意選択で（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールで置換されるアミノである。別の実施形態では、Ｒ８は任意選択で（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールで置換される６〜１０員複素環である。
【０２９５】
一実施形態では、Ｒ９は水素である。別の実施形態では、Ｒ９は６〜１０員アリールである。別の実施形態では、Ｒ９は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＣＨＯである。別の実施形態では、Ｒ９は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲ９’Ｒ１０’である。別の実施形態では、Ｒ９は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（５〜１０員複素環）である。別の実施形態では、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０２９６】
一実施形態では、Ｒ１０は水素である。別の実施形態では、Ｒ１０は６〜１０員アリールである。別の実施形態では、Ｒ１０は−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＣＨＯである。別の実施形態では、Ｒ１０は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲ９’Ｒ１０’である。別の実施形態では、Ｒ１０は−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（５〜１０員複素環）である。別の実施形態では、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０２９７】
一実施形態では、Ｒ９とＲ１０は互いに結合して５〜６員環を形成する。一実施形態では、環は１つ以上のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、ヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される。
【０２９８】
一実施形態では、Ｒ９’は水素である。別の実施形態では、Ｒ９’は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２９９】
一実施形態では、Ｒ１０’は水素である。別の実施形態では、Ｒ１０’は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０３００】
ある実施形態では、Ｒ５〜Ｒ１０とＲ９’〜Ｒ１０’とのあらゆる組み合わせから生じる化合物を提供する。
【０３０１】
一実施形態では、Ｒ５〜Ｒ７のうち１つは水素であり、Ｒ５〜Ｒ７のうち残りの２つはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ５〜Ｒ７のうち１つは水素であり、Ｒ５〜Ｒ７のうち残りの２つは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ５〜Ｒ７のうち１つは水素であり、Ｒ５〜Ｒ７のうち残りの２つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０３０２】
一実施形態では、Ｒ５〜Ｒ７のうち２つは水素であり、Ｒ５〜Ｒ７のうち残る１つはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ５〜Ｒ７のうち２つは水素であり、Ｒ５〜Ｒ７のうち残る１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。一実施形態では、Ｒ５〜Ｒ７のうち２つは水素であり、Ｒ５〜Ｒ７のうち残る１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０３０３】
一実施形態では、具体例として、下記表Ｙに掲載するもの、
表Ｙ。
【化７８】
2017525713.tif 000105
2017525713.tif 000106
2017525713.tif 000107
2017525713.tif 000108
2017525713.tif 000109
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０３０４】
別の実施形態では、代表的化合物は、式（ＸＸＩＩ）、
【化７９】
2017525713.tif 000110
で表されるもの、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体であり、式中、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、３〜１０員複素環、６〜１０員ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または−ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、基それぞれのアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分は、任意選択で１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されてよく；
Ｒ１３は水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１４及びＲ１５は互いに独立して、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ
ｎは０、１、２または３である。
【０３０５】
一実施形態では、ＸはＮである。別の実施形態では、ＸはＣである。
【０３０６】
一実施形態では、ＹはＣＨ２である。別の実施形態では、ＹはＣ＝Ｏである。
【０３０７】
一実施形態では、Ｒ１１は水素である。別の実施形態では、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１１は−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ１１は−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ１１は−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１１はヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１１はオキソである。別の実施形態では、Ｒ１１は３〜１０員複素環である。別の実施形態では、Ｒ１１は６〜１０員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１１は−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は−（ＣＨ２）ｎ−フェニルである。別の実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１４Ｒ１５である。別の実施形態では、Ｒ１１のアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分は１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル及び／または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換される。
【０３０８】
一実施形態では、Ｒ１２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１２は−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ１２は−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は−ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ１２は−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１２はヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１２はオキソである。別の実施形態では、Ｒ１２は３〜１０員複素環である。別の実施形態では、Ｒ１２は６〜１０員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１２は−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−フェニルである。別の実施形態では、Ｒ１２は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は−ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は−ＳＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ１２は−ＮＲ１４Ｒ１５である。別の実施形態では、Ｒ１２のアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分は１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル及び／または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換される。
【０３０９】
一実施形態では、Ｒ１３は水素である。別の実施形態では、Ｒ１３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０３１０】
一実施形態では、Ｒ１４は水素である。別の実施形態では、Ｒ１４は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０３１１】
一実施形態では、Ｒ１５は水素である。別の実施形態では、Ｒ１５は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０３１２】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。
【０３１３】
一実施形態では、上述で定義したＸ、Ｙ、Ｒ１１〜Ｒ１５及びｎのあらゆる組み合わせから生じる化合物を提供する。
【０３１４】
一実施形態では、具体例として、下記表Ｚに掲載するもの、
表Ｚ。
【化８０】
2017525713.tif 000111
2017525713.tif 000112
2017525713.tif 000113
2017525713.tif 000114
2017525713.tif 000115
2017525713.tif 000116
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０３１５】
別の実施形態では、代表的化合物は、下記表ＡＡに掲載するもの、
表ＡＡ。
【化８１】
2017525713.tif 000117
2017525713.tif 000118
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
【０３１６】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化８２】
2017525713.tif 000119
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０３１７】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化８３】
2017525713.tif 000120
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０３１８】
一実施形態では、免疫調節化合物は、
【化８４】
2017525713.tif 000121
であるか、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
【０３１９】
本発明の最も好ましい免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。かかる化合物は、標準的合成方法（例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６３５，５１７号を参照されたい）で取得可能である。化合物は、セルジーン株式会社（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（ニュージャージー州ウォーレン）から入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）は、以下の化学構造を有する。
【化８５】
2017525713.tif 000122
化合物３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）は、以下の化学構造を有する。
【化８６】
2017525713.tif 000123
【０３２０】
本発明の化合物は、市販のものを購入するか、または本明細書に開示する特許若しくは特許公報に記載の方法にしたがって調製することができる。さらに、光学的に純粋な化合物は、公知の分割剤またはキラルカラム、ならびに、他の標準的有機合成化学技術を使用して不斉合成または分割を行うことができる。
【０３２１】
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ（薬理学的に許容される塩）」は、かかる用語が言及する化合物の非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。許容される非毒性の酸付加塩には、当技術分野で公知の有機及び無機の酸または塩基から誘導されるもの、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸（ｅｍｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、エナント酸等が挙げられる。
【０３２２】
天然で酸性の化合物は、さまざまな薬理学的に許容される塩基とともに塩を形成することができる。そのような酸性化合物の薬理学的に許容される塩基付加塩を調製するために使用できる塩基は、非毒性の塩基付加塩を形成する塩基、すなわち、薬理学的に許容される陽イオンを含有する塩、例えば、限定されることなく、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の塩、及び特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩である。好適な有機塩基には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３２３】
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ｐｒｏｄｒｕｇ（プロドラッグ」は、化合物の誘導体であって、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化、またはそれ以外の反応を起こして該化合物を提供できる誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェート類似体のような生加水分解性部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他のプロドラッグの例として、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、１  Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ．１９９５）、及びＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｌｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５）に記載のような周知の方法を使用して調製できる。
【０３２４】
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ａｍｉｄｅ（生加水分解性  アミド）」、「ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ｅｓｔｅｒ（生加水分解性エステル）」、「ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ｃａｒｂａｍａｔｅ（生加水分解性  カルバマート）」、「ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ（生加水分解性  カーボネート）」、「ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ｕｒｅｉｄｅ（生加水分解性  ウレイド）」、「ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（生加水分解性  ホスフェート）」という用語はそれぞれ、化合物のアミド、エステル、カルバマート、カーボネート、ウレイド、またはホスフェートを意味し、１）化合物の生物活性は妨害せずに、インビボで有利な特性、例えば取込み、作用の持続、または作用の発現をその化合物に付与できるもの、または２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるもの、のいずれかである。生加水分解性エステルの例として、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシメチルエステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニル−オキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が挙げられるが、これに限定されるものではない。生加水分解性アミドの例として、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これに限定されるものではない。生加水分解性カルバメートの例には、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及びヘテロ芳香族アミン、及びポリエーテルアミンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０３２５】
本発明のさまざまな免疫調節化合物は１つ以上のキラル中心を含有し、鏡像異性体のラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在できる。本発明は、そのような化合物の立体的に純粋な形態を使用すること、ならびに、それらの形態の混合物を使用することを包含する。例えば、本発明の特定の免疫調節化合物の鏡像異性体を等量または不等量で含む混合物を本発明の方法及び組成物に使用してよい。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準技術を使用して不斉合成または分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
【０３２６】
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ（立体的に純粋）」は、化合物の１種の立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体が実質的に含まれていない組成物を意味する。例えば、キラル中心が１つである化合物の立体的に純粋な組成物は、その化合物の反対側鏡像異性体を実質的に含まないことになる。キラル中心が２つある化合物の立体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体的に純粋な化合物は、化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超及び化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満含み、より好ましくは、化合物の１種の立体異性体を約９０重量％超及び化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満含み、さらにより好ましくは、化合物の１種の立体異性体を約９５重量％超及び化合物の他の立体異性体を約５重量％未満含み、最も好ましくは、化合物の１種の立体異性体を約９７重量％超及び化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。本発明による立体的に純粋な化合物は、化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超、より好ましくは、化合物の１種の立体異性体を約９０重量％超、さらにより好ましくは、化合物の１種の立体異性体を約９５重量％超、最も好ましくは、化合物の１種の立体異性体を約９７重量％超を含む。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ（立体的に濃縮された）」は、化合物の１種の立体異性体を約６０重量％超、好ましくは約７０重量％超、より好ましくは、化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超含む組成物を意味する。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ（鏡像異性的に純粋な）」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ（立体的に濃縮された）」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体的に濃縮された組成物を意味する。
【０３２７】
本明細書で提供する化合物の同位体的に濃縮された類似体もまた本明細書で提供される。薬物動態（「ＰＫ」）、薬動力学（「ＰＤ」）、及び毒性プロファイルの改善を目的とした医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）が、これまでに一部のクラスの薬物で示されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８７）；Ｚｅｌｌｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）；Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ  Ｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照されたい。
【０３２８】
いかなる特定の理論にも拘束されることなく、薬物の同位体濃縮を用いて、例えば、（１）望ましくない代謝物の低下または排除、（２）親薬物の半減期の延長、（３）所望効果の達成に要する投与数の減少、（４）所望効果の達成に要する投与量の減量、（５）活性代謝物が形成される場合の形成増加、ならびに／または（６）特定組織における有害代謝物の産生低下及び／または併用療法が意図されるか否かにかかわらず、より有効な薬物かつ／またはより安全な併用療法用薬物の創製が可能である。
【０３２９】
ある原子をその同位体の１つと置換すると、しばしば化学反応の反応速度に変化が生じることになる。この現象は速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として知られる。例えば、化学反応で律速段階（すなわち、エネルギーの最も高い遷移状態の段階）中にＣ−Ｈ結合が壊れる場合、その水素を重水素で置換すると反応速度が低下することになるので、プロセスは減速されることになる。この現象は重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として知られる。（例えば、Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．１４，ｐｐ．１−３６（１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７７，ｐｐ．７９−８８（１９９９）を参照されたい）。
【０３３０】
ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が壊れる所与の反応の速度と、同じ反応で水素を重水素に置換した場合の速度との比として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から非常に大きな数字、例えば５０以上までの範囲を取り得、５０以上という場合、その反応は、水素を重水素で置換したとき５０倍以上遅くなり得ることを意味する。特定の理論に拘束されることなく、高いＤＫＩＥ値は、一部は、不確定性原理の結果であるトンネリングとして知られる現象のためであり得る。トンネリングは、水素原子の質量が小さいことに起因し、プロトンが関与する遷移状態が、必要な活性化エネルギーがなくても形成されることがあるために生じる。重水素は水素より質量が大きいため、統計的には、この現象が発生する確率はかなり低い。
【０３３１】
三重水素（「Ｔ」）は水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装置及び放射性医薬品に使用される。三重水素は、核内に中性子を２つ有する水素原子であり、原子量が３に近い。天然環境中に非常に低濃度で存在し、Ｔ２Ｏとして最もよく見られる。三重水素は、緩徐に崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の表層を貫通できない低いエネルギーのベータ粒子を発する。内部被曝はこの同位体に関連する主要な障害であるが、大量に摂取しない限りは重大な健康上の危険はない。重水素と比較すると、より少ない量の三重水素の消費で危険なレベルに達する。水素を三重水素（「Ｔ」）で置換すると、重水素の場合より結合はさらに強くなり、数字的により大きい同位体効果を与える。
【０３３２】
同様に、他の元素を同位体で置換する、例えば、限定されることなく含まれる、炭素を１３Ｃまたは１４Ｃで、硫黄を３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓで、窒素を１５Ｎで、及び酸素を１７Ｏまたは１８Ｏで置換することにより、同様の速度論的同位体効果が得られるであろう。
【０３３３】
動物の体は、治療剤などの外来物質をその循環系から排除するための多種多様な酵素を発現している。そのような酵素の例には、チトクロームＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミン酸化酵素が挙げられ、腎排泄を行うためにこれらの外来物質と反応して極性がより大きい中間体若しくは代謝物に変換する。医薬化合物の最も一般的な代謝反応の中には、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合が酸化されて、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）いずれかのパイ結合ができるものがある。生成代謝物は生理的条件下で安定または不安定な場合があり、薬物動態プロファイル、薬力学的プロファイル、ならびに急性及び長期の毒性プロファイルは親化合物とは実質的に異なり得る。多くの薬物の場合、そのような酸化は急速である。結果として、これらの薬物は、複数用量にするかまたは１日用量を高くして投与しなければならないことが多い。
【０３３４】
本明細書で提供する化合物の特定の位置での同位体濃縮により、天然の同位体組成物を有する類似化合物と比較すると、本明細書で提供する化合物の薬物動態学的、薬理学的、及び／または毒性学的プロファイルに影響を与える、検出可能なＫＩＥが得られる場合がある。一実施形態では、代謝中にＣ−Ｈ結合が開裂する部位で重水素の濃縮を実施する。
【０３３５】
描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描かれた構造がより重視されることに留意すべきである。さらに、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば太線または点線で示されていない場合、かかる構造またはその構造の一部分にはその立体異性体の全てが包含されると解釈されるべきである。
【０３３６】
４．２  併用療法
免疫調節化合物と組み合わせて使用できる抗体には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられる。抗体の例として、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、ペルツズマブ（オムニターグ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ）（商標））、エドレコロマブ（パノレックス（Ｐａｎｏｒｅｘ）（登録商標））、及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定されるものではない。免疫調節化合物は、抗ＴＮＦ−α抗体と組み合わせるか、または併用することも可能である。
【０３３７】
抗体は、好ましくは、抗ＣＳ１抗体であり、より好ましくは、ヒト化モノクローナル抗ＣＳ１抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＳ１抗体はエロツズマブである。
【０３３８】
抗体はまた、好ましくは、抗ＣＤ２０抗体、例えばオビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、リツキシマブ（例えば、リツキサン（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標））、ＡＭＥ−１３３ｖ（オカラツズマブ）、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、またはＩＭＭＵ−１０６（ベルツズマブ）でもある。
【０３３９】
抗体はまた、好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（登録商標））、Ｍｅｄｉ７４３６、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）；ＢＭＳ−９３６５５８）、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８でもある。
【０３４０】
抗体はまた、ＩＰＨ２１０１などの抗ＫＩＲ抗体；ＳＧＮ−４０（ダセツズマブ）、ＨＣＤ１２２（ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ））などの抗ＣＤ４０抗体；ＣＰ７５１，８７１（フィジツムマブ（ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ））などの抗ＩＧＦ１−Ｒ抗体；ＢＨＱ８８０などの抗ＤＫＫ−１抗体；ＰＲＯ−００１などの抗ＦＧＦＲ３抗体；ＩＭＧＮ９０１（ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ））などの抗ＣＤ５６抗体；デノスマブなどの抗ＲＡＮＫＬ抗体；シルツキシマブなどの抗ＩＬ−６抗体；ＢＴ０６２（インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ））などの抗ＣＤ１３８抗体、または、ダラツムマブなどの抗ＣＤ３８抗体であってもよい。
【０３４１】
免疫調節化合物及び抗体は、さらに他の薬理学的活性成分（「第２の活性薬剤」）と組み合わせて、本発明の方法及び組成物で投与することができる。特定の組み合わせは、特定の種類の癌ならびに望ましくない血管新生に関連するか、またはそれを特徴とする、特定の疾患及び病態の治療において、相乗的に作用すると考えられる。免疫調節化合物を作用させて、特定の第２の活性薬剤に関連した有害作用を軽減させることもでき、また、いくつかの第２の活性薬剤を使用して免疫調節化合物に関連した有害作用を軽減させることもできる。
【０３４２】
１つ以上の第２の有効成分または活性薬剤を、免疫調節化合物及び抗体とともに本発明の方法及び組成物に使用できる。第２の活性薬剤は、高分子（例えば、タンパク質）でも低分子（例えば、合成無機分子、有機金属分子、または有機分子）でも可能である。
【０３４３】
高分子活性薬剤の例として、造血増殖因子及びサイトカインが挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的な高分子活性薬剤は、天然に生じるまたは人工的に作られたタンパク質などの生物学的分子である。本発明の特に有用なタンパク質には、造血前駆細胞及び免疫学的に活性な造（ｐｏｉｅｔｉｃ）細胞の生存及び／または増殖をインビトロまたはインビボで刺激するタンパク質が挙げられる。他はインビトロまたはインビボにおいて、細胞中で決定されている赤血球系前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質には、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉ  ａ、及びインターフェロンガンマ−Ｉ  ｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４４】
本発明の方法及び組成物に使用できる特定のタンパク質には、商品名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（アムジェン：カリフォルニア州サウザンドオークス）として米国で販売されているフィルグラスチム；商品名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ：ワシントン州シアトル）として米国で販売されているサルグラモスチム；及び商品名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（アムジェン：カリフォルニア州サウザンドオークス）として米国で販売されている組換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４５】
ＧＭ−ＣＳＦの組換え型及び変異型は、米国特許第５，３９１，４８５号、第５，３９３，８７０号、及び第５，２２９，４９６号（いずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載のように調製可能である。Ｇ−ＣＳＦの組換え型及び変異型は、米国特許第４，８１０，６４３号、第４，９９９，２９１号、第５，５２８，８２３号、及び第５，５８０，７５５号（いずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載のように調製可能である。
【０３４６】
本発明は、未変性タンパク質、天然に生じるタンパク質、及び組換えタンパク質の使用を包含する。本発明は、天然に生じるタンパク質の変異体及び誘導体（例えば、修飾された形態）で、元のタンパク質の薬理活性の少なくとも一部をインビボで示すものをさらに包含する。変異体の例として、１つ以上のアミノ酸残基が、そのタンパク質の天然に生じる形態の対応する残基とは異なっているタンパク質が挙げられるが、これに限定されるものではない。また、用語「ｍｕｔａｎｔｓ（変異体）」には、天然に生じる形態（例えば、非グリコシル化形態）には通常存在する炭水化物部分を欠くタンパク質も包含される。誘導体の例として、ペグ化誘導体及び融合タンパク質、例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３を対象タンパク質または対象タンパク質の活性部分に融合させて形成したタンパク質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１−１０１（２００１）を参照されたい。
【０３４７】
高分子活性薬剤を、抗癌ワクチンの形態で投与してよい。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、またはその分泌を引き起こすワクチンを、本発明の方法、医薬組成物、及びキットで使用することができる。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７−８４（２００１）を参照されたい。他のワクチンには、プレブナーのような抗感染ワクチンが挙げられる。
【０３４８】
本発明の一実施形態では、高分子活性薬剤は、免疫調節化合物の投与に関連する有害作用を軽減、排除、または予防する。特定の免疫調節化合物及び治療される疾患または障害によるが、有害作用として、眠気及び傾眠、めまい及び起立性低血圧、好中球減少、好中球減少による感染、ＨＩＶウイルス量の増加、徐脈、スチーヴンズ−ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死融解症、ならびに痙攣（例えば、痙攣大発作）が挙げられる得るが、これに限定されるものではない。具体的な有害作用は好中球減少である。
【０３４９】
低分子の第２の活性薬剤を使用して、免疫調節化合物の投与に関連する有害作用を軽減することも可能である。しかし、一部の高分子同様に、多くは、免疫調節化合物とともに（例えば、その投与前、投与後または同時に）投与すると相乗効果を提供することができると考えられている。低分子の第２の活性薬剤の例として、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３５０】
抗癌剤の例には、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオナート；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；フルダラビンリン酸エステル；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロンアセタート；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジンスルファート；ビングリシナートスルファート；硫酸ビンロイロシン；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジンスルファート；ビンゾリジンスルファート；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３５１】
他の抗癌剤には、２０−ｅｐｉ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背側形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌薬；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子修飾因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デキスラゾキサン；デキスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロル���チン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；エトポシドホスファート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ−トリアセタート（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ−Ｎ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンスルファート（ｌｅｎｔｉｎａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；溶解性ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン（ｍａｓｐｉｎ）；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；アービタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸���ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節因子；ニトロキシド抗酸化薬；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ｂ；プラスミノーゲン活性化阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン（ｐｒｏｐｙｌ  ｂｉｓ−ａｃｒｉｄｏｎｅ）；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節薬；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩（ｒｈｅｎｉｕｍ  Ｒｅ１８６  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来阻害剤１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  １）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；高活性血管作用性小腸ペプチド拮抗薬（ｓｕｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポチエン；トロンボポチエン模倣物；サイマルファシン；チモポイエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；チタノセンビクロリド（ｔｉｔａｎｏｃｅｎｅ  ｂｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３５２】
具体的な第２の活性薬剤としては、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、ギリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロン・アルファ、ペグインターフェロン・アルファ（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム化ダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール（ｄｏｘｅｔａｘｏｌ）、パシリタキセル（ｐａｃｉｌｉｔａｘｅｌ）、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート（ｐａｌｍｉｔｒｏｎａｔｅ）、ビアキシン（ｂｉａｘｉｎ）、ブスルファン、プレドニゾン、ビスフォスフォネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０３５３】
さらに具体的な第２の活性薬剤には、イキサゾミブ及びマリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、シクロホスファミドなどの免疫調節薬、ＰＤ−Ｌ１阻害剤などのチェックポイント阻害剤、及びアザシチジンなどのエピジェネティック修飾物質（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０３５４】
４．３  治療及び予防の方法
本発明の方法は、多発性骨髄腫を治療、予防及び／または管理する方法を包含する。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」とは、本明細書に記載する免疫調節化合物及び抗体、ならびに、任意選択で、さらなる他の活性薬剤を、多発性骨髄腫の症状発症後に投与することを指す。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防する）」とは、特に、多発性骨髄腫のリスクがある患者に対して症状発症前に投与することを指す。用語「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」には、多発性骨髄腫の症状の抑制が挙げられる。多発性骨髄腫の家族歴のある患者は、予防的レジメンの候補として好ましい。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「ｍａｎａｇｉｎｇ（管理）」は、かつて多発性骨髄腫に罹患したことのある患者の多発性骨髄腫再発を予防する、及び／またはかつて多発性骨髄腫に罹患したことのある患者の寛解持続期間を延長させることを包含する。
【０３５５】
本発明は、それまでに多発性骨髄腫の治療を受けたことがあるが、標準的治療に応答しない患者、ならびに、それまで治療を受けたことのない患者を治療する方法を包含する。多発性骨髄腫は特定の年齢群によく見られる疾患であるが、本発明は、患者の年齢に関係なく患者を治療する方法をも包含する。本発明は、さらに、問題となっている疾患または病態を治療するために手術を受けたことがある患者、ならびに、手術を受けたことがない患者を治療する方法を包含する。多発性骨髄腫患者の臨床症状にはばらつきがあり、臨床転帰はさまざまであるため、前記患者に行う治療は、その予後に応じて異なり得る。熟練した臨床医師は、過度の実験をせずに、多発性骨髄腫の個々の患者を治療するために有効に用いることができる特定の第２の薬剤、手術の種類、及び、薬物を用いない標準療法の種類について容易に決定できるであろう。
【０３５６】
本発明に包含される方法は、１つ以上の本明細書に記載する免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを１つ以上の抗体と併用して、多発性骨髄腫に罹患している、または罹患する可能性の高い患者（例えば、ヒト）に投与することを含む。
【０３５７】
本発明の一実施形態では、本発明の免疫調節化合物を経口投与でき、１日用量を単回で若しくは分割して、約０．１０〜約１５０ｍｇ／日の量で投与できる。特定の実施形態では、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）を、１日約０．１〜約５ｍｇの量で投与してよい。好ましい実施形態では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を、１日あたり約１〜５０ｍｇ、またはより好ましくは、１日あたり約５〜約２５ｍｇの量で投与してよい。
【０３５８】
特定の実施形態では、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）を、連日投与してよく、治療が忍容される限り、初回用量０．１〜５ｍｇ／日の後、用量を１〜１０ｍｇ／日漸増（毎週）して最大用量５０ｍｇ／日まで継続的に投与してよい。特定の実施形態では、ポマリドミドを１日あたり約１、２、３、４または５ｍｇの量で再発多発性骨髄腫患者に投与できる。別の特定の実施形態では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を、初回用量５ｍｇ／日で投与してよく、かかる用量を毎週１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５０ｍｇ／日に漸増可能である。漸増投与レジメンを使用して有害作用を克服することができる。特定の実施形態では、レナリドミドを、１日あたり約２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇの量で多発性骨髄腫の患者に投与することができる。
【０３５９】
一実施形態では、抗体を、毎週または隔週あたり約１〜約１０００ｍｇの量で静脈内投与または皮下投与することができる。特定の実施形態では、抗ＣＳ１抗体（例えば、エロツズマブ）を毎週または隔週あたり約１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与する。
【０３６０】
４．３．１  第２の活性薬剤を用いた併用療法
本発明の特定の方法は、免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグ、及び抗体（例えば、エロツズマブ）をさらに、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて、かつ／または放射線治療、輸血、若しくは手術と組み合わせて投与することを含む。本発明の特定の方法は、免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグ、及び抗体（例えば、エロツズマブ）をさらに、１つ以上の第２の活性薬剤、または放射線治療、輸血、若しくは手術と組み合わせて投与することを含む。本発明の特定の方法は、免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグ、及び抗体（例えば、エロツズマブ）をさらに、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて、かつ、放射線治療、輸血、または手術と組み合わせて投与することを含む。本発明の免疫調節化合物の例を本明細書に開示する（例えば、項４．１を参照されたい）。第２の活性薬剤の例もまた本明細書に開示する（例えば、項４．２を参照されたい）。
【０３６１】
患者に対する免疫調節化合物、抗体、及び第２の活性薬剤の投与は、同時投与であっても、または同一若しくは異なる投与経路による連続投与でも可能である。特定の活性薬剤のために使用する特定の投与経路の適性は、活性薬剤それ自体（例えば、血流に入る前に分解されてしまわない経口投与の可否）及び治療される疾患に依存することになる。免疫調節化合物の好ましい投与経路は経口である。抗体（例えば、エロツズマブ）の好ましい投与経路は静脈内注入である。本発明の第２の活性薬剤または成分の好ましい投与経路は当業者に公知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，１７５５−１７６０（５６ｔｈ  ｅｄ．，２００２）を参照されたい。
【０３６２】
第２の活性薬剤は、経口投与、静脈内投与または皮下投与により、連日１回または２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で投与可能である。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用する特定の薬剤、治療または管理される疾患の種類、疾患の重症度及び病期、ならびに患者に対する本発明の免疫調節化合物及び併用投与する任意選択の任意のさらなる活性薬剤の量（複数可）に依存することになる。特定の実施形態では、第２の活性薬剤はオブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、タキソテール、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ＣＯＸ−２  阻害剤、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、ＩＦＮ、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イキサゾミブ、マリゾミブ、シクロホスファミド、プレブナー、ＰＤ−Ｌ１  阻害剤、アザシチジン、またはこれらの組み合わせである。
【０３６３】
特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦまたはＥＰＯを、４週間または６週間を１サイクルとし、約５日の間に約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日の量で、好ましくは約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の量で、より好ましくは約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の量で、最も好ましくは約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の量で皮下投与する。ある実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦを、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量を静脈内に２時間かけて、または約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量を皮下に投与してよい。特定の実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、初回量約１ｍｃｇ／ｋｇ／日で皮下投与してよく、総顆粒球数の上昇に応じて調整可能である。Ｇ−ＣＳＦの維持量を、約３００（小柄な患者の場合）または４８０ｍｃｇの量で皮下投与してよい。ある実施形態では、ＥＰＯを、１０，０００単位の量で週３回皮下投与してよい。
【０３６４】
一実施形態では、さまざまなタイプまたは病期の多発性骨髄腫に罹患した患者に対して、免疫調節化合物及び抗体と組み合わせて投与可能な第２の活性薬剤として、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロナート（ｐａｌｍｉｔｒｏｎａｔｅ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ビアキシン（ｂｉａｘｉｎ）、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、パルミドロネート（ｐａｌｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン、ビスフォスフォネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、イキサゾミブ、マリゾミブ、プレブナー、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アザシチジン、またはその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３６５】
別の実施形態では、再発性または難治性の多発性骨髄腫に罹患した患者に対して、免疫調節化合物及び抗体と組み合わせて投与可能な第２の活性薬剤は、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））である。
【０３６６】
特定の実施形態では、レナリドミドをエロツズマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて多発性骨髄腫の患者に投与する。
【０３６７】
本発明はまた、安全かつ有効に患者に投与できる、抗癌剤または薬剤の用量を増量する方法を包含し、これには、免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される誘導体、塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、若しくはプロドラッグを抗体と組み合わせて患者（例えば、ヒト）に投与することが含まれる。この方法で利益を受け得る患者は、多発性骨髄腫治療用の抗癌剤に関連した有害作用で苦しむ可能性の高い患者である。免疫調節化合物と抗体との併用投与により、他の方法では抗癌剤の量が制限されるような重度の有害作用が軽減または低下する。
【０３６８】
一実施形態では、患者への抗癌剤投与に関連した有害作用の発現の前、発現中、または発現後、免疫調節化合物を約０．１〜約１５０ｍｇ、及び好ましくは約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約２〜約２５ｍｇの量で連日、経口投与可能である。特定の実施形態では、本発明の免疫調節化合物をさらに、特定の薬剤、例えばヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦと組み合わせて投与し、抗癌剤に関連する有害作用、例えば、限定されるものではないが、好中球減少または血小板減少を回避する。
【０３６９】
一実施形態では、免疫調節化合物を、抗癌剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、及びステロイドなど、これらに限定されないさらなる有効成分とさらに組み合わせて多発性骨髄腫患者に投与することができる。
【０３７０】
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を治療、予防及び／または管理する方法を包含し、この方法には、免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを、抗体と組み合わせて投与し、それをさらに、手術、免疫療法、生物学的療法、放射線治療、または、癌の治療、予防若しくは管理のために現在使用されている非薬物的な他の療法など、これらに限定されない従来治療と併用して（例えば、治療前、または治療中、治療後）行うことが含まれる。そのような治療には、ＣＡＲ  Ｔ細胞免疫療法などの細胞療法も含まれる。免疫調節化合物、抗体及び従来治療の併用により、特定の患者に予期せず有効な、特異的治療レジメンが提供され得る。理論により制限されることなく、免疫調節化合物及び／または抗体は、従来治療と同時に与えた場合に相加効果または相乗効果を提供し得ると考えられる。
【０３７１】
本明細書の別の箇所に記載があるように、本発明は、手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含むがこれらに限定されない従来治療に関連する、有害若しくは望ましくない作用を抑制、治療及び／または予防する方法を包含する。１つ以上の免疫調節化合物を、１つ以上の抗体及び、任意選択で、さらなる有効成分と組み合わせたものを、従来治療に関連した有害作用の発現前、発現中、または発現後に患者に投与することができる。
【０３７２】
一実施形態では、免疫調節化合物を従来治療の使用前、使用中、または使用後に約０．１〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約２〜約２５ｍｇの量で経口により連日投与可能である。
【０３７３】
４．３．２  移植療法との併用
本発明は、癌を治療、予防及び／または管理する方法を包含し、この方法には、免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグ、及び抗体の投与と、移植療法との併用が含まれる。
【０３７４】
当業者に知られているように、癌の治療は疾患の病期及び機序に基づくことが多い。例えば、癌の特定の病期に白血病への不可避な転化が発生すると、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要な場合がある。免疫調節化合物、抗体及び移植療法の併用により、特異な予期しなかった相乗作用が得られる。特に、免疫調節化合物は、移植療法と同時に癌患者に与えた場合に相加効果または相乗効果を提供し得る免疫調節作用を示す。
【０３７５】
本発明は、多発性骨髄腫を治療、予防及び／または管理する方法を包含し、この方法には、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植の前、移植中、または移植後に患者（例えば、ヒト）に、免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを、抗体と組み合わせて投与することが含まれる。本発明の方法での使用に好適な幹細胞の例は、Ｒ．Ｈａｒｉｒｉらによる米国特許第７，４９８，１７１号に開示されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３７６】
この方法の一実施形態では、自己末梢血前駆細胞移植の前、移植中、または移植後に多発性骨髄腫の患者に対し免疫調節化合物と抗体とを組み合わせて投与する。
【０３７７】
別の実施形態では、幹細胞移植後の再発性多発性骨髄腫に罹患した患者に対し、免疫調節化合物を抗体と組み合わせて投与する。
【０３７８】
別の実施形態では、免疫調節化合物、抗体及びプレドニゾンを、自家幹細胞移植後の多発性骨髄腫患者に維持療法として投与する。
【０３７９】
別の実施形態では、移植後リスクの低い多発性骨髄腫患者に免疫調節化合物、抗体及びデキサメタゾンをサルベージ療法として投与する。
【０３８０】
別の実施形態では、免疫調節化合物、抗体及びデキサメタゾンを、自家骨髄移植後の多発性骨髄腫患者に維持療法として投与する。
【０３８１】
別の実施形態では、化学療法反応性の多発性骨髄腫の患者に対し、高用量メルファラン投与及び自家幹細胞移植の後に免疫調節化合物及び抗体を投与する。
【０３８２】
別の実施形態では、免疫調節化合物、抗体及びＰＥＧ  ＩＮＴＲＯ−Ａを、自家ＣＤ３４−選択末梢血幹細胞を移植後に多発性骨髄腫の患者に投与する。
【０３８３】
別の実施形態では、新たに多発性骨髄腫と診断された患者に対し、免疫調節化合物及び抗体を、移植後地固め化学療法と併用して投与し、抗血管新生を評価する。
【０３８４】
別の実施形態では、６５歳以上の多発性骨髄腫患者に対し、高用量のメルファランによる治療及び末梢血幹細胞移植に続くＤＣＥＰ地固め療法後の維持療法として、免疫調節化合物、抗体及びデキサメタゾンを投与する。
【０３８５】
好ましい実施形態では、免疫調節化合物（例えば、レナリドミド）及び抗ＣＳ１抗体（例えば、エロツズマブ）を、自家幹細胞移植後の微小残存病変を有する患者に投与する。より詳細な実施形態では、前記患者は、新たに診断された多発性骨髄腫の導入療法として、免疫調節化合物（例えば、レナリドミド）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブ）、またはその両方を用いた治療を受けた。別の好ましい実施形態では、免疫調節化合物（例えば、レナリドミド）を、抗ＣＳ１抗体（例えば、エロツズマブ）及びデキサメタゾンと組み合わせて投与する。
【０３８６】
４．３．３  サイクリング療法
ある実施形態では本発明の予防薬または治療剤を患者に周期的に投与する。サイクリング療法では、ある期間、活性薬剤の投与を行った後、一定の休薬期間があり、これを順次繰り返して投与を行う。サイクリング療法では、療法の１つ以上に対して抵抗性が発現することを抑制し、療法のうち１療法の副作用を回避若しくは軽減し、かつ／または治療の有効性を改善することができる。
【０３８７】
そのため、本発明の特定の一実施形態では、免疫調節化合物を、単回または分割量で連日投与し、１サイクルを４〜６週間、休薬期間を約１週間または２週間として行う。本発明により、さらに、投与サイクルの頻度、数、及び長さを増やすことが可能になる。したがって、本発明の別の特定の実施形態は、本発明の免疫調節化合物を単独で投与した場合に典型的とされるサイクル数より多いサイクル数でかかる免疫調節化合物を投与することを包含する。本発明のさらに別の特定の実施形態では、本発明の免疫調節化合物を、第２の有効成分を投与しない患者において典型的に用量制限毒性を生じるであろうさらに多いサイクル数で、投与する。
【０３８８】
一実施形態では、本明細書に記載する免疫調節化合物を、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で３週間または４週間、連日かつ継続的に投与し、その後、１週間または２週間休薬する。特定の実施形態では、ポマリドミドを約１、２、３、４及び５ｍｇ／日の量で３〜４週間投与し、その後、１週間または２週間の休薬を設ける、４週間または６週間サイクルで投与を行う。別の個々の実施形態では、レナリドミドを、約２．５、５、１０、１５、２０または２５ｍｇ／日の量で、好ましくは約１０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日の量で３〜４週間投与し、その後、１週間または２週間の休薬を設ける、４週間または６週間サイクルで投与を行う。
【０３８９】
本発明の一実施形態では、免疫調節化合物と第２の有効成分とを経口投与するが、その際、４〜６週間のサイクル期間中、本発明の免疫調節化合物を投与してから３０〜６０分後に第２の有効成分を投与する。本発明の別の実施形態では、免疫調節化合物と第２の有効成分との組み合わせを、サイクルごとに静脈内注入により約９０分かけて投与する。特定の実施形態では、１サイクルは、約５〜約２５ｍｇ／日のレナリドミド及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の有効成分を連日３〜４週間投与し、その後、１週間または２週間休薬することを含む。別の特定の実施形態では、各サイクルは、約１〜約１０ｍｇ／日のポマリドミド及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の有効成分を３〜４週間投与し、その後、１週間または２週間休薬することを含む。典型的には、患者に併用治療を投与するサイクル数は、約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、さらにより典型的には約４〜約３サイクルとなるであろう。
【０３９０】
本発明の方法における抗体を多発性骨髄腫の患者に周期的に投与することもできる。抗ＣＳ１抗体（例えば、エロツズマブ）を毎週または隔週で投与することが好ましい。特定の実施形態では、抗ＣＳ１抗体を、最初の２回の２８日サイクルでは１日目、８日目、１５日目及び２２日目に投与し、その後の後続２８日サイクルでは１日目及び１５日目に投与する。
【０３９１】
４．４  医薬組成物及び剤形
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形を調製する際に使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、本発明の免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は１つ以上の添加物をさらに含むことができる。
【０３９２】
本発明の医薬組成物及び剤形はまた、１つ以上の抗体、及び、任意選択で、さらなる有効成分を含むことができる。したがって、本発明の医薬組成物及び剤形は、本明細書に開示する有効成分（例えば、免疫調節化合物及び抗体）を含む。任意選択の第２の有効成分、またはさらなる有効成分を本明細書に開示している（例えば、項５．２を参照されたい）。
【０３９３】
本発明の単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与（例えば、経鼻、舌下、膣、頬側、または直腸）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈内）、局所投与（例えば、点眼剤または他の眼科調製物）、経皮吸収または経皮投与に好適である。剤形の例には、錠剤；カプレット剤；軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ；トローチ；薬用ドロップ；分散液；坐剤；粉末；エアロゾル剤（例えば、点鼻スプレーまたは吸入剤）；ゲル剤；懸濁液（例えば、水性または非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、若しくは油中水型液体エマルジョン）、溶液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与または粘膜投与に好適な液剤；患者への非経口投与に好適な液剤；点眼剤または局所投与に好適な他の眼科調製物；及び患者への非経口投与に好適な液剤を得るために再調製可能な無菌固形物（例えば、結晶性または無晶性の固形物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３９４】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、典型的に、その用途に応じて異なるであろう。例えば、疾患の急性期治療に使用する剤形には、含まれている１種以上の有効成分量が、その同一疾患の慢性期治療に使用する剤形よりも多く含有されていてよい。同様に、非経口剤には、含まれている１種以上の有効成分量が、同一疾患の治療に使用する経口剤よりも少なく含有されていてよい。本発明により包含される具体的な剤形は互いに異なってくるであろう、前述及び他の方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
【０３９５】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１つ以上の添加物を含む。好適な添加物は製薬当業者に周知であり、好適な添加物の非限定的な例は本明細書で提供されている。特定の添加物が医薬組成物または剤形への組込みに好適であるか否かは、限定されることなく、その剤形が患者に投与される方法など、当技術分野で周知のさまざまな因子に依存する。例えば、錠剤などの経口剤は、非経口剤での使用には適していない添加物を含有してよい。特定の添加物の適性は、剤形内の特定の有効成分に依存する場合もある。例えば、いくつかの有効成分の分解は、乳糖のような一部の添加物により加速される場合もあれば、水への曝露により加速される場合もある。第一級または第二級アミンを含む有効成分はそのような加速性の分解を特に受けやすい。したがって、本発明は、乳糖、単糖類または二糖類をほとんど含有しない（含有する場合）医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で使用する場合、用語「ｌａｃｔｏｓｅ−ｆｒｅｅ（乳糖不含）」は、存在する乳糖量（存在する場合）が、有効成分の分解速度を上昇させるには実質的不十分であることを意味する。
【０３９６】
本発明の乳糖不含組成物は、当技術分野において周知である添加物及び、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に掲載されている添加物を含むことができる。一般に、乳糖不含組成物は、有効成分、結合剤／賦形剤、及び滑沢剤を薬理学的に適合性があり、かつ薬理学的に許容される量で含む。好ましい乳糖不含剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、及びステアリン酸マグネシウム、を含む。
【０３９７】
本発明は、いくつかの化合物の分解は水により促進され得るため、有効成分を含む無水の医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、貯蔵寿命または製剤の経時的安定性などの特性を測定するために、長期保存をシミュレートする手段として、水を添加すること（例えば、５％）が製薬業界で広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際、水及び熱によりいくつかの化合物の分解が促進される。したがって、製剤の製造中、取扱い中、包装中、保管中、輸送中、及び使用中は一般に水分及び／または湿度に遭遇することから、製剤に及ぼす水の影響は非常に重大となり得る。
【０３９８】
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水または低水分の成分及び水分若しくは湿度の低い条件を用いて調製可能である。製造中、包装中、及び／または保管中に、水分及び／または湿度と実質的に接触することが予想されている場合、第一級または第２級アミンを含む少なくとも１つの有効成分と乳糖とを含む医薬組成物及び剤形は、好ましくは無水である。
【０３９９】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるよう調製及び保管する必要がある。したがって、無水組成物を好適な処方薬キットに含めることができるよう、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して該無水組成物を包装することが好ましい。好適な包装の例として、密封フォイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４００】
本発明は、有効成分の分解速度を低下させる化合物を１つ以上含む医薬組成物及び剤形をさらに包含する。そのような化合物を本明細書では「ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ（安定化剤）」と言い、これには、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０４０１】
添加物の量及び種類と同様、剤形中の有効成分の量及び具体的種類は、限定されるものではないが、患者への投与経路などの要因に応じて異なってよい。しかし、本発明の典型的な剤形は、免疫調節化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを、約０．１０〜約１５０ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、免疫調節化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグを約０．１、１、２、２．５、３、４、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０または２００ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）を約１、２、３、４、５、１０、２５または５０ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を約２．５、５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を約２．５ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を約５ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を約１０ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を約１５ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を約２０ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を約２５ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）を約５０ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）を約１ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）を約２ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）を約３ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（ポマリドミド）を約４ｍｇの量で含む。
【０４０２】
典型的な剤形は、抗体を１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、エロツズマブは１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ溶液に溶解されている。当然のことながら、抗体または第２のさらなる抗癌剤の具体的な量は、使用する個々の薬剤、治療または管理される癌の種類、ならびに免疫調節化合物及び患者に併用投与する任意選択のさらなる活性薬剤の量（複数可）に依存することになる。
【０４０３】
４．４．１  経口剤
経口投与に好適な本発明医薬組成物は、限定されるものではないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤（例えば、香味シロップ剤）など、個々の剤形として提示され得る。そのような剤形には所定量の有効成分が含有され、それらを当業者に周知の製薬方法で調製してよい。概要は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
【０４０４】
本発明の典型的な経口剤は、各有効成分の密接混和物と、少なくとも１つ添加物とを、従来の医薬配合技術にしたがって組み合わせることにより調製される。添加物は、投与に所望される調製物形態に応じ、多種多様な形態を取り得る。例えば、経口液剤またはエアロゾル剤での使用に好適な添加物として、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。固形経口剤（例えば、粉末、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤）での使用に好適な添加物の例には、デンプン、糖、微晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４０５】
錠剤及びカプセル剤は、その投与のしやすさから、最も有利な経口投与単位形態となっており、その場合、固形添加物が使用される。所望であれば、標準的な湿式（ａｑｕｅｏｕｓ）または乾式（ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ）技術により錠剤をコーティングできる。そのような剤形は、任意の製薬方法により調製可能である。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分と、液状担体、微粉化固形担体、またはその両方とを均一かつ密に混合し、その後、生成物を必要に応じ、所望の提示形態に成形することにより調製される。
【０４０６】
例えば、錠剤は、圧縮または成形により調製可能である。圧縮錠剤は、任意選択で添加物と混合した、粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することにより調製可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造され得る。
【０４０７】
本発明の経口剤に使用できる添加物の例として、結合剤、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物及び剤形に使用するために好適な結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、若しくは他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グァーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、アセチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８、２９０６、２９１０各番）、微結晶セルロース、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４０８】
微結晶セルロースの好適な形態として、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ（ペンシルベニア州マーカスフック）より入手可能）として販売されている材料、及びその混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている、微結晶セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水若しくは低水分の添加物または添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭがある。
【０４０９】
本明細書に開示する医薬組成物及び剤形に使用するための好適な賦形剤の例として、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、及びその混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の医薬組成物中には、結合剤または賦形剤は、典型的に、医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量パーセント含まれる。
【０４１０】
本発明の組成物では、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するため、崩壊剤を使用する。過量の崩壊剤を含有する錠剤は保管時に崩壊してしまう場合がある一方、過少量の崩壊剤を含有する錠剤は所望の速度または所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、過量または過少量であるために有効成分の放出を変化させ悪影響を与えることのない、十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固形経口製剤を形成する必要がある。使用崩壊剤の量は製剤の種類により異なり、これは当業者には容易に識別可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０４１１】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、寒天−寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファー化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４１２】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらなる滑沢剤には、例えば、サイロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．（メリーランド州ボルチモア）製造）、合成シリカの凝集エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．（テキサス州プレイノ）より販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．（マサチューセッツ州ボストン）より販売されている燃焼法による二酸化ケイ素生成物）、及びその混合物が挙げられる。滑沢剤を使用する場合は、典型的に、それが組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用する。
【０４１３】
本発明の好ましい固形経口剤は、本明細書に記載する免疫調節化合物、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。特定の実施形態では、固形経口剤は、免疫調節化合物、無水乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含むカプセル剤である。
【０４１４】
４．４．２  遅延放出剤形
本発明の有効成分は、放出制御手段によって、または当業者に周知の送達デバイスによって投与可能である。例として、各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；ならびに第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのような剤形を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはその組み合わせを用いて１つ以上の有効成分を徐放または放出制御させることにより、さまざまな比率で所望の放出プロファイルを得ることができる。本明細書に記載のものも含め、当業者に公知の好適な放出制御製剤は、本発明の有効成分とともに使用するために容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、限定されるものではないが、放出制御に適合した、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、及びカプレット剤を包含する。
【０４１５】
すべての放出制御医薬品には、それらの対応する非放出制御医薬品で達成される薬物療法よりも薬物療法を改善させるという共通の目標がある。医療における最適に設計された放出制御製剤の使用は、最小限の原薬を使用して最小限の時間で病態の治癒または管理を行うことにより特徴づけられることが理想的である。放出制御製剤の利点には、薬物の活性延長、投与頻度の低下、及び患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤を使用して、作用発現時間または、薬物の血中濃度のような他の特性に影響を与えることができるため、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与えることができる。
【０４１６】
ほとんどの放出制御製剤は、初めに、所望の治療効果を速やかに生じさせる量の薬物（有効成分）を放出させてから、このレベルの治療効果または予防効果を長期間にわたり維持するための他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出させるよう設計されている。この一定濃度の薬物を体内に維持するためには、代謝され体から排泄される薬物量を補う速度で薬物を剤形から放出させる必要がある。有効成分の放出制御をさまざまな条件、例えば、限定されるものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件または化合物によって刺激することができる。
【０４１７】
４．４．３  非経口剤
非経口剤は、患者に対し、さまざまな経路、例えば、限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内に投与することができる。それらの投与は、典型的に、汚染物質に対する患者の自然防御を経ないので、非経口剤は、好ましくは無菌であるか、または患者への投与前に滅菌できる。非経口剤の例には、そのまま使用可能な注射液、薬理学的に許容される注射用ビヒクルにそのまま溶解または懸濁させることができる乾燥製品、懸濁液、そのまま使用可能な注射用懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４１８】
本発明の非経口剤を提供するために使用できる好適なビヒクルは当業者に周知である。例として、注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定されることなく、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液；水混和性ビヒクル、例えば、限定されることなく、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されることなく、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０４１９】
本明細書に開示する有効成分の１つ以上の溶解度を高める化合物を、本発明の非経口剤に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解度を高めることができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。
【０４２０】
４．４．４  局所及び粘膜適用製剤
本発明の局所及び粘膜適用製剤には、スプレー剤、エアロゾル剤、溶液剤、エマルジョン剤、懸濁液、点眼剤若しくは他の眼科調製物、または当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０  ＆  １９９０）；及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）を参照されたい。口腔内での粘膜組織の治療に好適な剤形は、洗口剤または経口ゲル剤として製剤化可能である。
【０４２１】
本発明により包含される局所及び粘膜適用製剤を提供するために使用できる好適な添加物（例えば、担体及び希釈剤）及び他の材料は、製薬分野の当業者に周知であり、それらは、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。そうした事実をふまえつつ、非毒性かつ薬理学的に許容される溶液剤、エマルジョン剤またはゲル剤を形成するための典型的な添加物としては、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルパルミチン酸塩、鉱油、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。所望であれば、保湿剤または湿潤剤を医薬組成物及び剤形に加えることもできる。そのようなさらなる成分の例は、当技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０  ＆  １９９０）を参照されたい。
【０４２２】
医薬組成物または剤形のｐＨを調整して１つ以上の有効成分の送達を改善してよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性を調整して送達を改善できる。送達が改善されるよう、ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物または剤形に加えて１つ以上の有効成分の親水性または親油性を有利に改変することもできる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、及び送達増強剤または浸透増強剤として作用し得る。有効成分の各種の塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０４２３】
４．４．５  キット
典型的に、本発明の各有効成分は、同時、または同一投与経路で患者に投与されないことが好ましい。したがって、本発明は、医療従事者が使用する場合に、患者への適切量の有効成分の投与を簡素化できるキットを包含する。
【０４２４】
本発明の典型的なキットは、免疫調節化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、若しくは包接化合物の剤形を含む。本発明で包含されるキットは、免疫調節化合物とともに投与するための抗体（例えば、エロツズマブ）をさらに含むことができる。キットは、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテール、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３シス−レチノイン酸、または薬理学的活性な変異体若しくはその誘導体、またはそれらの組み合わせといった、さらなる有効成分をさらに含むことができる。さらなる有効成分の例として、本明細書に開示するもの（例えば、項４．２を参照されたい）が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０４２５】
本発明のキットは、有効成分の投与に使用するデバイスをさらに含むことができる。そのようなデバイスの例に、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２６】
本発明のキットは、移植用の細胞または血液、ならびに、１つ以上の有効成分の投与に使用できる薬理学的に許容されるビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分が固形形態で提供され非経口投与用に再調製が必要な場合、キットには、好適なビヒクルの入った密封容器が含まれ得、その中で有効成分が溶解して、非経口投与に好適な、微粒子のない無菌溶液が形成され得る。薬理学的に許容されるビヒクルの例として、注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定されることなく、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液；水混和性ビヒクル、例えば、限定されることなく、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されることなく、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０４２７】
５．実施例
本発明の特定の実施形態を、以下の非限定的な例で説明する。
【０４２８】
５．１  患者のサイクリング療法
特定の実施形態では、免疫調節化合物、例えば、レナリドミドを多発性骨髄腫の患者に周期的に投与する。サイクリング療法では、第１薬剤の投与をある期間行った後、ある期間で休薬し、こうした連続投与を繰り返し行う。サイクリング療法は、療法の１つ以上に対して抵抗性となることを抑制し、療法のうち１療法の副作用を回避若しくは軽減し、かつ／または治療の有効性を改善することができる。
【０４２９】
特定の実施形態では、予防薬または治療剤を連日約１回または２回、約４〜６週間のサイクルで投与する。１サイクルには、治療剤または予防薬の３〜４週間の投与及び少なくとも１週間または２週間の休薬が含まれ得る。投与するサイクル数は約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、また、より典型的には約４〜約８サイクルである。
【０４３０】
例えば、４週間のサイクルでは、１日目に、１０ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの投与を開始する。２２日目に、かかる化合物の投与を中止し１週間休薬する。２９日目に、１０ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの投与を再開する。
【０４３１】
抗ＣＳ１抗体、例えば、エロツズマブは、多発性骨髄腫の患者に周期的に投与する。例えば、４週間のサイクルでは、１日目、８日目、１５日目及び２２日目にエロツズマブを１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ溶液で静脈内投与するが、その４週間サイクル中の他の日には投与しない。最初の２サイクル後は、１日目及び１５日目にエロツズマブを１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ溶液で静脈内投与するが、その４週間サイクル中の他の日には投与しない。
【０４３２】
５．２  患者の臨床試験
多発性骨髄腫治療のための幹細胞移植を受けた患者の臨床試験を行い、エロツズマブとの併用によるレナリドミドの多発性骨髄腫治療能を評価する。
【０４３３】
５．２．１．ＭＲＤ（＋）試験（ＣＣ−５０１３−ＭＭ−０２９）
ＭＲＤ（＋）（ＭＲＤ陽性）は、Ｓｅｑｕｅｎｔａで測定した細胞数が１０−５またはそれ以上であることと定義される。
【０４３４】
１８歳齢以上の患者は、インフォームドコンセントに署名してからこの試験に参加できる。患者は、症候性多発性骨髄腫である新たに診断された多発性骨髄腫に罹患しており、かつ、レナリドミドと、ボルテゾミブ／カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンとの併用（３剤併用）またはボルテゾミブ／カルフィルゾミブとデキサメタゾンとの併用（２剤併用）による導入療法に続く幹細胞移植をすでに受けている必要がある。導入療法に先立ち、以下の基準を満たしている必要がある。
ｉ．導入療法前にＭＭ診断基準の３基準すべて及びＣＲＡＢ基準の少なくとも１つを満たしている
ｉｉ．骨髄中単クローン性形質細胞≧１０％、かつ／または生検で確認された形質細胞腫の存在
ｉｉｉ．血清及び／または尿中のモノクローナルタンパク質
ｉｖ．骨髄腫関連臓器障害（以下のうち１つ以上＊）：
ａ）［Ｃ］血中カルシウム上昇（血清カルシウム血症（Ｃａｌｃｅｍｉａ）≧正常値上限［ＵＬＮ］）
ｂ）［Ｒ］腎不全（血清クレアチニン＞２ｍｇ／ｄＬ）
ｃ）［Ａ］貧血（ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬまたは２ｇ＜正常検査値（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｎｏｒｍａｌ））
ｄ）［Ｂ］溶解性骨病変または骨粗鬆症。
【０４３５】
患者は、スクリーニング時の初期診断から、Ｓｅｑｕｅｎｔａ、ＬＤＨ、細胞遺伝学的所見、Ｂ２Ｍ及び血清アルブミン（ＩＳＳ病期）により判定された最小残存病変（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＲＤ）を有している必要がある。自家幹細胞移植に先立つ導入レジメンを除いては、抗骨髄腫化学療法歴はない。無作為化する前に、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）の基準にしたがって完全奏功（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または病勢安定（ＳＤ）を記録に取らなければいけない。
【０４３６】
自家幹細胞移植に先立ち、患者は、プロテアソーム阻害剤を用いるか、またはレナリドミドを用いた導入療法を受けている必要がある。幹細胞移植後１００日目に、少なくとも病勢安定に達している患者を、レナリドミドとエロツズマブのコホート及びレナリドミドとプラセボのコホートに無作為化する。無作為化時の層別化は、細胞遺伝学的所見（高リスク対標準的リスク）、幹細胞移植前の導入療法の種類（２剤併用レジメン対３剤併用レジメン）、及び最小化法に基づいて行う。レナリドミドとエロツズマブのコホートでは、レナリドミドを２８日サイクルの１日目〜２１日目まで１日１０ｍｇの量で経口投与する。２８日サイクル（第１及び第２サイクル）の１日目、８日目、１５日目、２２日目（毎週）、また、２８日サイクル（第３サイクル以降）の１日目及び１５日目にエロツズマブを１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ溶液として投与する。いずれのコホートにおいても、病勢進行（ＰＤ）または許容できない毒性が現われるまで治療を継続する。
【０４３７】
レナリドミドを用いるかまたはプロテアソーム阻害剤を用いた導入療法に先立ち、骨髄穿刺（ＢＭＡ）及びＳｅｑｕｅｎｔａによりＭＲＤステータスを評価する。細胞遺伝学的所見のベースライン評価も行う。ＭＲＤステータスも、無作為化時（ＢＭＡ）、１２か月ごと（ＢＭＡ）、２サイクルごと（ＢＭＡ）、及び中止時（末梢血）に監視する。一旦ＭＲＤ（−）ステータスが取得されたら、そのステータスをＢＭＡで確認する。
【０４３８】
試験の主要評価項目は無増悪生存（ＰＦＳ）である。すべての被検患者の第２評価項目として、以下が挙げられる：無増悪生存２（ＰＦＳ２）；全生存（ＯＳ）；全奏効率（ＯＲＲ）；奏効期間（ＤｏＲ）；ＭＲＤ（−）転換率；無作為化時からＭＲＤ（−）転換までの時間；安全性；ＭＲＤ（−）ステータスの持続期間；経時的ＭＲＤレベル（探索試験）；ＭＲＤステータスの変化と転帰との相関（ＰＦＳ、ＯＳ）（探索試験）；及び生活の質（ＱｏＬ）。ＭＲＤ（−）転換達成の被検患者の第２評価項目には、以下が挙げられる：ＭＲＤ（＋）再発までの時間（探索試験）；及びＭＲＤ（＋）再発からＩＭＷＧが定義する進行までの時間（探索試験）。ＭＲＤ（−）転換率を評価する中間解析が実施されることになる。
【０４３９】
５．２．２．ＭＲＤ（−）試験（第ＩＩ相）
ＭＲＤ（−）（ＭＲＤ陰性）は、Ｓｅｑｕｅｎｔａで測定した細胞数が１０−４以下であることと定義される。自家幹細胞移植に先立ち、患者は、プロテアソーム阻害剤を用いるか、またはレナリドミドを用いた導入療法を受けている必要がある。幹細胞移植後１００日目に、少なくとも病勢安定に達している患者を、レナリドミドとエロツズマブのコホート及びレナリドミドとプラセボのコホートに無作為化する。無作為化時の層別化は、細胞遺伝学的所見（高リスク対標準的リスク）及び幹細胞移植前の導入療法の種類（２剤併用レジメン対３剤併用レジメン）に基づいて行う。レナリドミドとエロツズマブのコホートでは、レナリドミドを２８日サイクルの１日目〜２１日目まで１日１０ｍｇの量で経口投与する。２８日サイクル（第１及び第２サイクル）の１日目、８日目、１５日目、２２日目（毎週）、また、２８日サイクル（第３サイクル以降）の１日目及び１５日目にエロツズマブを１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ溶液として投与する。いずれのコホートにおいても、病勢進行（ＰＤ）または許容できない毒性が現われるまで治療を継続する。
【０４４０】
レナリドミドを用いるかまたはプロテアソーム阻害剤を用いた導入療法に先立ち、骨髄穿刺（ＢＭＡ）及びＳｅｑｕｅｎｔａによりＭＲＤステータスを評価する。細胞遺伝学的所見のベースライン評価も行う。ＭＲＤステータスも、無作為化時（ＢＭＡ）、１２か月ごと（ＢＭＡ）、２サイクルごと（ＢＭＡ）、及び中止時（末梢血）に監視する。一旦ＭＲＤ（＋）ステータスが取得されたら、そのステータスを末梢血で確認する
【０４４１】
試験の主要評価項目は２４か月時点の無増悪生存（ＰＦＳ）率である。すべての被検患者の第２評価項目として、以下が挙げられる：ＰＦＳ；ＰＦＳ２；中間解析の時点のＰＦＳ；ＯＳ；中間解析の時点のＯＳ；ＯＲＲ；ＤｏＲ；ＭＲＤ（−）の消失速度；ＭＲＤ（−）ステータスについての高リスク患者対標準的リスク患者の比較；１２か月及び１８か月の時点におけるＭＲＤ（＋）への転換；ＭＲＤ（＋）転換からＩＭＷＧが定義する進行までの時間；ＭＲＤ（＋）転換までの時間；ＭＲＤ（−）ステータスの持続時間；経時的ＭＲＤレベル（探索試験）；ＭＲＤステータスの変化と転帰との相関（ＰＦＳ、ＯＳ）（探索試験）；ＱｏＬ；及び安全性。
【０４４２】
上述の本発明の実施形態は、あくまで例示を意図するものであり、当業者は、慣用的な範囲の実験を用いて、特定の化合物、材料、及び手順について多数の等価物を認識する、または確認できるであろう。そのような等価物はすべて本発明の範囲内であるとみなされ、添付の請求の範囲により包含される。
【国際調査報告】
2017525713.tif 000128
2017525713.tif 000129
2017525713.tif 000130