(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物：又は薬学的なその塩（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ及びＲ１０は本明細書中に定義されるとおりである）は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲｙ）のモジュレーターである。また、当該化合物を製造する方法及び当該化合物を関節炎等の炎症性疾患を処置するために使用する方法も開示される。
2017537966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017537966.tif 000057
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、０〜３であり；
Ｈｅｔは：
以下：
ピロリル；
ピラゾリル；
イミダゾリル；
オキサゾリル；
チアゾリル；
イソオキサゾリル；
イソチアゾリル；
トリアゾリル；
オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；
テトラゾリル；
チオフェニル；
フラニル；
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピリダジニル；若しくは
ピラジニル
より選択される５又は６員ヘテロアリールであるか；或いは
以下：
ピロリジニル；
オキサゾリジニル；
ジオキソラニル；又は
イミダゾリジニル
より選択される５員ヘテロシクリルであり；
Ａは：
Ｃ１−６アルキレン；又は
Ｃ１−６アルケニレンであり、
その各々は、非置換であってもよいか又はＲａで１回若しくは２回置換されていてもよく；
Ｗは：−ＣＲｂＲｃ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ２−；又は−ＮＲｄ−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１個はＮであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２個はＮであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３個はＮであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々はＣＲｅであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して：水素；又は非置換であってもよいか若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ３及びＲ４のうちの１個は、Ｒ５及びＲ６のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ５及びＲ６のうちの１個は、Ｒ７及びＲ８のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく；
各Ｒ９は独立して：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで１回以上置換されていてもよく；
各Ｒ１０は独立して：
Ｃ１−６アルキル；
オキソ；
ヒドロキシ
ハロ；
シアノ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは：
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシであり；
ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分及びＣ３−６シクロアルキル部分は各々、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよく；
各々独立しているＲｂ、Ｒｃ及びＲｄは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであるか；
或いはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１個は、Ｒ７及びＲ８のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１個は、Ｒ５及びＲ６のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく；
各Ｒｅは独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして
Ｒｆは：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；又はＣ１−６アルコキシである］で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＣＲｂＲｃ−であり、そしてＲｂ及びＲｃが水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＣＲｅである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｐが０である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｑが０又は１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｐが０である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが以下：
ピロリル；
ピラゾリル；
イミダゾリル；
オキサゾリル；
チアゾリル；
イソオキサゾリル；
イソチアゾリル；
トリアゾリル；
オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；
テトラゾリル；
チオフェニル；
フラニル；
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピリダジニル；若しくは
ピラジニル
より選択される５又は６員ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、非置換であってもよいか又はＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが：−ＣＨ２−；−ＣＨＣＨ３−；−Ｃ（ＣＨ３）２−；又は−ＣＨＲａ−である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣ１−６アルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が：Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；オキソ；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａが：Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシであり；ここで、ヘテロシクリル部分が各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分が各々、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ：
【化２】
2017537966.tif 000058
［式中、ｓは１又は２であり、そしてＲｅはハロである］で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＶ：
【化３】
2017537966.tif 000059
で示される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｖ：
【化４】
2017537966.tif 000060
で示される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
以下：
［５−［［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メタノール；
５−［［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（１Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−２−（オキセタン−３−イル）エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−１−メチル−エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−１−メチル−エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
３−［［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］メチル］−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］メチル］−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２Ｈ−イソオキサゾール−５−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−［（１Ｓ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（１Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−イソプロポキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−イソプロポキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−メトキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−メトキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イソオキサゾール−３−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−［（１Ｓ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−メトキシ−プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（１Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−メトキシ−プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
２−［５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル］アセトニトリル；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−オキサゾール−２−オン；
５−［（１Ｓ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−ヒドロキシ−プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（１Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−ヒドロキシ−プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−エトキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−エトキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
２−［５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル］アセトアミド；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イソオキサゾール−５−オン；
（３Ｓ，６Ｒ）−２−［［２，５−ジフルオロ−４−［１−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−イソオキサゾール−３−オン；
４−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチリデン］−１，３−ジオキソラン−２−オン；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−メチル−オキサゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］オキサゾリジン−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾール−４−オン；ギ酸；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
（３Ｓ，６Ｒ）−２−［［２，５−ジフルオロ−４−［１−（３−メトキシ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル］メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド；
４−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−オキサゾール−２−オン；
４−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−オキサゾール−２−オン；
１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（３Ｓ）−１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン；
及び薬学的に許容し得るそれらの塩
より選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
（ａ）薬学的に許容し得る担体；及び
（ｂ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物
を含む組成物。
【請求項２０】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆道疝痛、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、多発性硬化症（mascular sclerosis）、シェーグレン病、ループス及び肺線維症より選択される疾患を処置するための方法であって、それを必要としている対象に有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆道疝痛、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、多発性硬化症（mascular sclerosis）、シェーグレン病、ループス及び肺線維症より選択される疾患を処置するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆道疝痛、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、多発性硬化症（mascular sclerosis）、シェーグレン病、ループス及び肺線維症より選択される疾患を処置するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、胆道疝痛、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、多発性硬化症（mascular sclerosis）、シェーグレン病、ループス及び肺線維症より選択される疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
本明細書中に上述のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物及び自己免疫疾患を処置するためのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎（spondyloarthridities））の病態形成に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必要な転写因子として理解されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核内ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、単量体としてＤＮＡに結合することによって遺伝子転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的な調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎）の処置において使用するためのＲＯＲｃを阻害する化合物の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2017537966.tif 000003
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、０〜３であり；
Ｈｅｔは：
以下：
ピロリル；
ピラゾリル（pyrrazolyl）；
イミダゾリル；
オキサゾリル；
チアゾリル；
イソオキサゾリル；
イソチアゾリル；
トリアゾリル；
オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；
テトラゾリル；
チオフェニル；
フラニル；
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピリダジニル；若しくは
ピラジニル
より選択される５又は６員ヘテロアリールであるか；或いは
以下：
ピロリジニル；
オキサゾリジニル；
ジオキソラニル；又は
イミダゾリジニル
より選択される５員ヘテロシクリルであり；
Ａは：
Ｃ１−６アルキレン；又は
Ｃ１−６アルケニレンであり、
その各々は、非置換であってもよいか又はＲａで１回若しくは２回置換されていてもよく；
Ｗは：−ＣＲｂＲｃ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ２−；又は−ＮＲｄ−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１個はＮであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２個はＮであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３個はＮであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々はＣＲｅであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して：水素；又は非置換であってもよいか若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ３及びＲ４のうちの１個は、Ｒ５及びＲ６のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ５及びＲ６のうちの１個は、Ｒ７及びＲ８のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく；
各Ｒ９は独立して：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで１回以上置換されていてもよく；
各Ｒ１０は独立して：
Ｃ１−６アルキル；
オキソ；
ヒドロキシ
ハロ；
シアノ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは：
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル（heterocylyl）−Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシであり；
ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル（heterocycyl）部分及びＣ３−６シクロアルキル部分は各々、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよく；
各々独立しているＲｂ、Ｒｃ及びＲｄは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであるか；
或いはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１個は、Ｒ７及びＲ８のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１個は、Ｒ５及びＲ６のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく；
各Ｒｅは独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして
Ｒｆは：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；又はＣ１−６アルコキシである］で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩を提供する。
【０００５】
本発明はまた、それら化合物を含む医薬組成物、それら化合物を使用する方法及びそれら化合物を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
定義
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうではないことを明らかに述べていなければ、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。幾つかの場合において、ダッシュ（「−」）は、定義の範囲内で互換可能に使用され得る（例えば、「アルコキシアルキル」は、同意義の用語「アルコキシ−アルキル」に見られるダッシュを省略している）。
【０００７】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の、直鎖の又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基（即ちＣ１−Ｃ６アルキル）を指す。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含む。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖の一価の炭化水素基（例えば、エテニル、プロペニル等）を意味する。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖の一価の炭化水素基（例えば、エチニル、プロピニル等）を意味する。
【００１０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の二価の飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖の二価の飽和炭化水素基（例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等）を意味する。
【００１１】
互換可能に使用され得る「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含む。
【００１２】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒａはアルキルであり、そしてＲｂはアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１３】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルである）の部分を意味する。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルコキシである）の基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、Ｒはアルキルであり、そしてＲ’は水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００１７】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルキルである）の基を意味する。
【００１８】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルコキシである）の部分を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルコキシであり、そしてＲ’は水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００２１】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ’’−（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルコキシであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＲ’’はアルキレンである）の部分を意味する。
【００２２】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００２３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンである）の基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ’’はアルキルである）の基を意味する。
【００２６】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルキルである）の基を意味する。
【００２７】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ’’はアルキルである）の基を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルである）の部分を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はアルキルである）の部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルキルである）の基を意味する。
【００３１】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ及びＲ’は各々独立して、水素又はアルキルである）の部分を意味する。したがって「アミノ」は、「アルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’のうちの１個はアルキルであり、そしてその他は水素である）」及び「ジアルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’は両方ともアルキルである）」を含む。
【００３２】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアミノである）の基を意味する。
【００３３】
「Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＯＨ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００３４】
「Ｎ−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、そしてＲ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００３５】
「アミノカルボニルアミノアルキル」は、式Ｒ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ’’−（式中、本明細書中で定義されるとおりの、各Ｒは独立して、水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＲ’’はアルキレンである）の基を意味する。
【００３６】
「Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルである）の基を意味する。
【００３７】
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは本明細書中で定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、ヒドロキシである）の基を意味する。
【００３８】
「Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルであり、そしてＲ’はアルコキシである）の基を意味する。
【００３９】
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ及びＲ’はアルキルである）の基を意味する。
【００４０】
「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨ２の基を意味する。
【００４１】
「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨＲ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルである）の基を意味する。
【００４２】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ及びＲ’はアルキルである）の基を意味する。
【００４３】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルであり、そしてＲ’は水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００４４】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルキルである）の基を意味する。
【００４５】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルである）の基を意味する。
【００４６】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ及びＲ’はアルキルである）の基を意味する。
【００４７】
「Ｎ−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＲ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’はアルキレンであり、そして、Ｒ’’はアルキルである）の基を意味する。
【００４８】
「Ｎ−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＨ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、そしてＲ’はアルキレンである）の基を意味する。
【００４９】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、そしてＲ’はアルキルである）の部分を意味する。
【００５０】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキルである）の部分を意味する。
【００５１】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ’はアミノであり、そしてＲはアルキレンである）を意味する。
【００５２】
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等を含む。
【００５３】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ’はアミノであり、そしてＲはアルキレンである）を意味する。
【００５４】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、そしてＲ’は水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００５５】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ’’は各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００５６】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアルキニルである）の基を意味する。
【００５７】
「アリール」は、単環式の、二環式の又は三環式の芳香環からなる、一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、それらは本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００５８】
互換可能に使用され得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒａはアルキレン基であり、そしてＲｂはアリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル）などが、アリールアルキルの例である。
【００５９】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアリールである）の基を意味する。
【００６０】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアリールである）の基を意味する。
【００６１】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はアリールである）の基を意味する。
【００６２】
互換可能に使用され得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６３】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’’はシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６４】
「シクロアルキル」は、単環式の又は二環式の環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書中で定義されるように場合により置換され得る。別段の規定がされない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含む。
【００６５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合又は不飽和を含む、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。
【００６６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６７】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はシクロアルキルである）の基を意味する。
【００６８】
「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６９】
「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはシクロアルキルアルキルである）の部分を意味する。
【００７０】
「シアノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、そして、Ｒ’はシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７１】
「Ｎ−シアノ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７２】
「Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’−Ｒ（式中、Ｒ’は本明細書中で定義されるとおりのアルキルであり、そしてＲはシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７３】
「シクロアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはシクロアルキルである）の基を意味する。
【００７４】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。
【００７５】
「ホルミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈの部分を意味する。
【００７６】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるとの理解で、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式の或いは二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等（これらの各々が、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい）を含む。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７９】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりのヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８０】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８１】
互換可能に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００８２】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同じか又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書中で定義されるとおりのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等を含む。
【００８３】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００８４】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００８５】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３、或いは４個のヘテロ原子（窒素、酸素又はイオウから選択される）を組み込んでいる、１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、限定されるものではないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル等を含む。そのようなヘテロシクリルは、本明細書中で定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００８６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８７】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８８】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ’はヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８９】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９０】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒは水素又はアルキルであり、そしてＲ’はヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９１】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＲ’’はヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９２】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンである）の基を意味する。
【００９３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、本明細書中で定義されるとおりの、Ｒはアルキレンである）の基を意味する。
【００９４】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、そしてＲ’はヒドロキシである）の部分を意味する。
【００９５】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒはアルキレンであり、同じであってもよく又は異なっていてもよい）の基を意味する。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上（例えば１、２又は３個）のヒドロキシ基で置換されている（但し、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を保有しない）、本明細書中で定義されるとおりのアルキル部分を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００９７】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられている、本明細書中で定義されるとおりのシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等を含む。
【００９８】
「オキソ」は、式＝Ｏ（即ち、２重結合を有する酸素）の基を意味する。したがって、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【００９９】
互換可能に使用され得る「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも１回、かつアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書中で定義されるとおりのアルキルを意味する。
【０１００】
したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イル等を包含する。
【０１０１】
「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０２】
「カルバミン酸（carbamate）」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０３】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【０１０４】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０５】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して使用される場合、そのような部分が非置換であってもよいか（即ち、空いている原子価（open valencies）の全てが水素原子により占められている）、或いは本明細書中において関連する具体的な基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１０６】
「脱離基」は、合成有機化学において、これと従来関連する意味を有する基（即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基）を意味する。脱離基の例は、限定されるものではないが、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含む。
【０１０７】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用物質は、限定されるものではないが、本明細書中で定義されるとおりのアゴニスト、アンタゴニスト等を含む。
【０１０８】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そして当該記載が、当該事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【０１０９】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害又は兆候を意味する。
【０１１０】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関連して記載されている反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン（即ち、ジクロロメタン）、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。それと反対に特定されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１１１】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にもそれ以外でも非所望でない、医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、そしてヒトに対する薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容し得ることを含む。
【０１１２】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中で定義されるように薬学的に許容し得、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【０１１３】
薬学的に許容し得る塩に対する全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書中で定義されるとおりの溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことが理解されるべきである。
【０１１４】
「保護基（Protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学においてこれと従来から関連付けられている意味において、別の保護されていない反応部位で化学反応を選択的に行うことができるような、多官能性化合物において１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスは、反応物中に存在する反応性の窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書中において互換可能に使用され、そして合成手順の間に望ましくない反応に対して窒素原子を保護することが意図されたそれらの有機基を指す。例示的な窒素保護基は、限定されるものではないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含む。当業者は、除去の容易さのため、及びその後の反応に耐える能力のために、どのように基を選択するかを知る。
【０１１５】
「溶媒和物」は、化学量論的な又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固形状態で一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持される物質のうちの１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、一個以上の水和物を形成することができる。
【０１１６】
「関節炎」は、身体の関節に対する損傷、及びそのような関節損傷に関連する疼痛を引き起こす疾患又は状態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む。
【０１１７】
「呼吸障害」は、限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん等を指す。
【０１１８】
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、限定されるものではないが、ヒト；非ヒト霊長類（チンパンジー及び他の類人猿、並びにサル種など）；家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなど）；飼育動物（ウサギ、イヌ及びネコなど）；実験動物（ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む）等を含む哺乳綱の任意の構成員を意味する。非哺乳類の例は、限定されるものではないが、トリ等を含む。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【０１１９】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を遂げるために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、重症度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的な健康度、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断、並びに他の要素に依存して変わる。
【０１２０】
用語「先に定義されるもの」及び「本明細書中で定義されるもの」は、変数（variables）に言及する場合、変数の広義の定義、並びにもしあれば特定の定義を参照により援用するものである。
【０１２１】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態を阻害すること（即ち、疾患状態又はその臨床症状の発生を阻止すること）及び／又は疾患状態の緩和（即ち、疾患状態又はその臨床症状の一時的な或いは永久的な後退）を引き起こすことを含む。
【０１２２】
用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、化学反応に言及する場合、目的の及び／又は所望の生成物を製造するために、２つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合することを意味する。目的の及び／又は所望の生成物を製造する反応が、必ずしも最初に加えられた２つの試薬の組み合わせに直接的に由来しなくてもよいこと（即ち、最終的に目的の及び／又は所望の生成物の形成につながる、混合物中に製造される１つ以上の中間体が存在してもよいこと）が認識されるべきである。
【０１２３】
命名法及び構造
概して、本願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。本明細書中の構造における炭素、酸素、イオウ又は窒素原子上に現れる任意の空いている原子価は、別段の指示がない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の空いている原子価と共に示され、かつ変数（例えばＲａ、Ｒｂ又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、窒素の空いている原子価に結合されるか、又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、具体的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、その構造によって包含される。本明細書中において示される構造が多数の互変異性の形態で存在し得る場合、そのような互変異性の形態の全てが、その構造によって包含される。本明細書中の構造中に表される原子は、そのような原子の天然に生じているアイソトープの全てを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書中に表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、そして炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の１個以上の炭素原子は、ケイ素原子によって置き換えられてもよく、そして本発明の化合物の１個以上の酸素原子は、イオウ又はセレン原子によって置き換えられてもよいと考えられる。
【０１２４】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2017537966.tif 000004
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、０〜３であり；
Ｈｅｔは：
以下：
ピロリル；
ピラゾリル；
イミダゾリル；
オキサゾリル；
チアゾリル；
イソオキサゾリル；
イソチアゾリル；
トリアゾリル；
オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；
テトラゾリル；
チオフェニル；
フラニル；
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピリダジニル；若しくは
ピラジニル
より選択される５又は６員ヘテロアリールであるか；或いは
以下：
ピロリジニル；
オキサゾリジニル；
ジオキソラニル；又は
イミダゾリジニル
より選択される５員ヘテロシクリルであり；
Ａは：
Ｃ１−６アルキレン；又は
Ｃ１−６アルケニレンであり、
その各々は、非置換であってもよいか又はＲａで１回若しくは２回置換されていてもよく；
Ｗは：−ＣＲｂＲｃ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ２−；又は−ＮＲｄ−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１個はＮであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２個はＮであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３個はＮであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々はＣＲｅであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して：水素；又は非置換であってもよいか若しくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ３及びＲ４のうちの１個は、Ｒ５及びＲ６のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲ５及びＲ６のうちの１個は、Ｒ７及びＲ８のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲｄ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく；
各Ｒ９は独立して：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで１回以上置換されていてもよく；
各Ｒ１０は独立して：
Ｃ１−６アルキル；
オキソ；
ヒドロキシ
ハロ；
シアノ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒａは：
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシであり；
ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分及びＣ３−６シクロアルキル部分は各々、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよく；
各々独立しているＲｂ、Ｒｃ、及びＲｄは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであるか；
或いはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１個は、Ｒ７及びＲ８のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよいか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１個は、Ｒ５及びＲ６のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつ非置換であってもよいか若しくはＲｆで１回以上置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成してもよく；
各Ｒｅは独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
シアノであり；
ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして
Ｒｆは：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；又はＣ１−６アルコキシである］で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその塩を提供する。
【０１２５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは０である。
【０１２６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは１である。
【０１２７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは０である。
【０１２８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０１２９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは０〜２である。
【０１３０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは０又は１である。
【０１３１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは０である。
【０１３２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは１である。
【０１３３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２である。
【０１３４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは３である。
【０１３５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは０である。
【０１３６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは１である。
【０１３７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは２である。
【０１３８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは０又は１である。
【０１３９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは０、１又は２である。
【０１４０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔは以下：
ピロリル；
ピラゾリル；
イミダゾリル；
オキサゾリル；
チアゾリル；
イソオキサゾリル；
イソチアゾリル；
トリアゾリル；
オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；
テトラゾリル；
チオフェニル；
フラニル；
ピリジニル；
ピリミジニル；
ピリダジニル；若しくは
ピラジニル
より選択される５又は６員ヘテロアリールである。
【０１４１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはオキサジアゾリル又はチアジアゾリルである。
【０１４２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはイミダゾリルである。
【０１４３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはピラゾリルである。
【０１４４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはイソオキサゾリルである。
【０１４５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはオキサゾリルである。
【０１４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはチアゾリルである。
【０１４７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはオキサジアゾリルである。
【０１４８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはトリアゾリルである。
【０１４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはテトラゾリルである。
【０１５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはチオフェニルである。
【０１５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはフラニルである。
【０１５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはピリジニルである。
【０１５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはピリミジニルである。
【０１５４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはピリダジニルである。
【０１５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはピラジニルである。
【０１５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔは３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン−５−イルである。
【０１５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔは２−ヒドロキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【０１５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔは、以下：
ピロリジニル；
オキサゾリジニル；
ジオキソラニル；
イミダゾリジニル
より選択される５員ヘテロシクリルである。
【０１５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはピロリジニルである。
【０１６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはオキサゾリジニルである。
【０１６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはジオキソラニルである。
【０１６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｈｅｔはイミダゾリジニルである。
【０１６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは非置換であってもよいか、或いはＲａで１回又は２回置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキレンである。
【０１６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは非置換であってもよいか、或いはＲａで１回又は２回置換されていてもよい、Ｃ１−６アルケニレンである。
【０１６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａはメチレン又はエチレンであり、その各々は、非置換であってもよいか又はＲａで置換されていてもよい。
【０１６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは−ＣＨ２−；−Ｃ（ＣＨ３）２−；−ＣＨＣＨ３−；又は−ＣＨＲａ−である。
【０１６７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは非置換であってもよいか又はＲａで置換されていてもよい、メチレンである。
【０１６８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは非置換であってもよいか又はＲａで置換されていてもよい、エチレンである。
【０１６９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａはメチレンである。
【０１７０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａはエチレンである。
【０１７１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１７２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは−ＣＨＣＨ３−である。
【０１７３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１７４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは−ＣＨＲａ−である。
【０１７５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＣＲｂＲｃ−又は−Ｏ−である。
【０１７６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは−ＣＲｂＲｃ−である。
【０１７７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは−Ｏ−である。
【０１７８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは−ＮＲｄ−である。
【０１７９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは−Ｓ−である。
【０１８０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは−ＳＯ２−である。
【０１８１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは−ＣＨ２−である。
【０１８２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１又は２個はＮであり、そしてその他はＣＲｅである。
【０１８３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３個はＣＲｅであり、そしてその他はＮである。
【０１８４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はＣＲｅである。
【０１８５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１はＮであり、そしてＸ２、Ｘ３及びＸ４はＣＲｅである。
【０１８６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ２はＮであり、そしてＸ１、Ｘ３及びＸ４はＣＲｅである。
【０１８７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ４はＮであり、そしてＸ２及びＸ３はＣＲａである。
【０１８８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ２及びＸ３はＮであり、そしてＸ１及びＸ４はＣＲｅである。
【０１８９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ２はＮであり、そしてＸ３及びＸ４はＣＲｅである。
【０１９０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は水素である。
【０１９１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。
【０１９２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は水素である。
【０１９３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。
【０１９４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は水素である。
【０１９５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
【０１９６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は水素である。
【０１９７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
【０１９８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【０１９９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。
【０２００】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は水素である。
【０２０１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。
【０２０２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７は水素である。
【０２０３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７はＣ１−６アルキルである。
【０２０４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
【０２０５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
【０２０６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつＲｉで１回以上場合により置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
【０２０７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、３、４又は５員の飽和環を形成する。
【０２０８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつＲｉで１回以上場合により置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
【０２０９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、３、４又は５員の飽和環を形成する。
【０２１０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつＲｉで１回以上場合により置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
【０２１１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、３、４又は５員の飽和環を形成する。
【０２１２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４のうちの１個は、Ｒ５及びＲ６のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつＲｉで１回以上場合により置換されていてもよい、３、４、５、６或いは７員環を形成する。
【０２１３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６のうちの１個は、Ｒ７及びＲ８のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつＲｉで１回以上場合により置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
【０２１４】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒ９は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。
【０２１６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９はハロである。
【０２１７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９はＣ１−６アルコキシである。
【０２１８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９はシアノである。
【０２１９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２０】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒ９は独立して：フルオロ；クロロ；又はトリフルオロメチルである。
【０２２１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は：Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；オキソ；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０はヒドロキシである。
【０２２３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０はオキソである。
【０２２４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０はシアノである。
【０２２５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０はハロである。
【０２２６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０はＣ１−６アルキルである。
【０２２９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０はシアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは：Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシであり；ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分及びＣ３−６シクロアルキルは各々、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい。
【０２３２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは：Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシであり；ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分は各々、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい。
【０２３３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは：Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシであり；ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びアゼチジニルより選択される。
【０２３４】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲａはＣ１−６アルコキシである。
【０２３５】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲａはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０２３８】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲａはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい。
【０２３９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシであり；ここで、ヘテロシクリル部分は各々独立して、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、そしてヘテロシクリル部分及びＣ３−６シクロアルキルは各々、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい。
【０２４０】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲａはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシであり、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい。
【０２４１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択されるヘテロシクリルであり、その各々は、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい。
【０２４２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、ヘテロシクリル部分は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、その各々は、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい。
【０２４３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシであり、ここで、ヘテロシクリル部分は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルより選択され、その各々は、非置換であってもよいか又はＲｆで１回以上置換されていてもよい。
【０２４４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは水素である。
【０２４５】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｂはＣ１−６アルキルである。
【０２４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃは水素である。
【０２４７】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｃはＣ１−６アルキルである。
【０２４８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつＲｉで１回以上場合により置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
【０２４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃのうちの１個は、Ｒ７及びＲ８のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつＲｉで１回以上場合により置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
【０２５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃのうちの１個は、Ｒ５及びＲ６のうちの１個並びにそれらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、かつＲｉで１回以上場合により置換されていてもよい、３、４、５、６又は７員の飽和或いは部分飽和環を形成する。
【０２５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは水素である。
【０２５２】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｄはＣ１−６アルキルである。
【０２５３】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はシアノであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であってもよいか又はハロで１回以上置換されていてもよい。
【０２５４】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５５】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
【０２５６】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは独立して：水素；又はハロである。
【０２５７】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは独立して：水素；又はフルオロである。
【０２５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは水素である。
【０２５９】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｅはＣ１−６アルキルである。
【０２６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅはハロである。
【０２６１】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｅはＣ１−６アルコキシである。
【０２６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅはシアノである。
【０２６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅはハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆは：Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシである。
【０２６５】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０２６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆはハロである。
【０２６７】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｆはＣ１−６アルコキシである。
【０２６８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆはハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆはオキソである。
【０２７０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆはヒドロキシである。
【０２７１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆはアセチルである。
【０２７２】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｇはＣ１−６アルキルであるか；
【０２７３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇはオキソであるか；
【０２７４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇはハロであるか；
【０２７５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇはハロ−Ｃ１−６アルキルであるか；
【０２７６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；
【０２７７】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲｇはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；又は
【０２７８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇはシアノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７９】
式Ｉの特定の実施態様において、本対象化合物は、式ＩＩ：
【化３】
2017537966.tif 000005
［式中、ｓは、０〜３であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中で定義されるとおりである］で示されるものであり得る。
【０２８０】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒｅはハロである。
【０２８１】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒｅはフルオロである。
【０２８２】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｓは０又は１である。
【０２８３】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｓは０である。
【０２８４】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｓは１である。
【０２８５】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｓは１又は２である。
【０２８６】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｓは２である。
【０２８７】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｓは１、２又は３である。
【０２８８】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｓは２又は３である。
【０２８９】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｓは３である。
【０２９０】
式Ｉの特定の実施態様において、本対象化合物は、式ＩＩで示されるものであり得る。
【０２９１】
式Ｉの特定の実施態様において、本対象化合物は、式ＩＩＩ：
【化４】
2017537966.tif 000006
［式中、ｐ、ｑ、ｓ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｅは、本明細書中で定義されるとおりである］で示されるものであり得る。
【０２９２】
式Ｉの特定の実施態様において、本対象化合物は、式ＩＶ：
【化５】
2017537966.tif 000007
［式中、ｐ、ｑ、ｓ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｅは、本明細書中で定義されるとおりである］で示されるものであり得る。
【０２９３】
式Ｉの特定の実施態様において、本対象化合物は、式Ｖ：
【化６】
2017537966.tif 000008
［式中、ｑ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ３、Ｒ１０及びＲｅは、本明細書中で定義されるとおりである］で示されるものであり得る。
【０２９４】
特定の実施態様において、本発明はまた、以下：
［５−［［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メタノール；
５−［［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（１Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−２−（オキセタン−３−イル）エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−１−メチル−エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−１−メチル−エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
３−［［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］メチル］−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］メチル］−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２Ｈ−イソオキサゾール−５−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−［（１Ｓ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（１Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−イソプロポキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−イソプロポキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−メトキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−メトキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イソオキサゾール−３−オン；
３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−［（１Ｓ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−メトキシ−プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（１Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−メトキシ−プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
２−［５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル］アセトニトリル；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−オキサゾール−２−オン；
５−［（１Ｓ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−ヒドロキシ−プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（１Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−ヒドロキシ−プロピル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−エトキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−エトキシ−メチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
２−［５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル］アセトアミド；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イソオキサゾール−５−オン；
（３Ｓ，６Ｒ）−２−［［２，５−ジフルオロ−４−［１−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−イソオキサゾール−３−オン；
４−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチリデン］−１，３−ジオキソラン−２−オン；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−メチル−オキサゾール−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］オキサゾリジン−２−オン；
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−５，５−ジメチル−イミダゾール−４−オン；ギ酸；
２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
（３Ｓ，６Ｒ）−２−［［２，５−ジフルオロ−４−［１−（３−メトキシ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル］メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド；
４−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−オキサゾール−２−オン；
４−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−オキサゾール−２−オン；
１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（３Ｓ）−１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン；
より選択される化合物及び薬学的に許容し得るその塩を提供する。
【０２９５】
方法
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体により介在されるか又はその他でＲＯＲｃ受容体に関連する疾患或いは状態を処置するための方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２９６】
疾患は、関節炎（例えば関節リウマチ又は変形性関節炎）であり得る。
【０２９７】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０２９８】
疾患は、乾癬であり得る。
【０２９９】
疾患は、筋ジストロフィー（muscular distrophy）であり得る。
【０３００】
本発明の方法に係る代表的な化合物は、以降の実験例において示される。
【０３０１】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、そして記載される説明的な合成反応スキームにおいて表される様々な方法によって製造され得る。
【０３０２】
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は一般に、販売業者（例えばAldrich Chemical Co.）から入手可能であるか、或いは参考文献（例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5及びSupplementals;並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に記載される手順に従って、当業者に知られている方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、それによって本発明の化合物が合成され得る幾つかの方法を単に説明するものであり、そして、これらの合成反応スキームに対する様々な改変は、なされ得るし、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０３０３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来技術（限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む）を使用して、単離され得、そして精製され得る。そのような物質は、従来の手段（物理定数及びスペクトルデータを含む）を使用して特徴付けられ得る。
【０３０４】
反対に特定されていなければ、本明細書中に記載される反応は、不活性な雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度の範囲で（例えば、約０℃〜約１２５℃、又は好都合にはおよそ室温（即ち周囲温度）、例えば約２０℃で）行われ得る。
【０３０５】
以下のスキームＡは、式Ｉで示される具体的な化合物を調製するために用いることができる１つの合成手順を説明している（ここで、ＬＧは、ハロ、スルホン酸等などの脱離基であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｂ及びＲｃは、本明細書中で定義されるとおりである）。
【０３０６】
【化７】
2017537966.tif 000009
【０３０７】
スキームＡの工程１において、アルキルアミンａとベンジルスルホニルクロリドｂを反応させて、スルホンアミド化合物ｃを形成する。工程１の反応は、極性の非プロトン性溶媒（ＴＨＦ又は塩化メチレンなど）中、第三級アミン塩基又は弱塩基（炭酸カリウムなど）の存在下、実施され得る。化合物ａの脱離基は、特定の実施態様において、ブロモであり得る。同様に、化合物ｂのクロロ基は、特定の実施態様において、他のハロ又は脱離基によって置き換えられ得る。
【０３０８】
環化反応は、工程２において実施して、チアジナン化合物ｄを得る。環化は、無水条件下、極性の非プロトン性溶媒を使用して、強塩基（アルキルリチウム試薬など）の存在下で達成され得る。
【０３０９】
工程３において、チアジナン化合物ｃとアリールアルキルハライド（aryalkyl halide）化合物ｅを反応させて、アラルキルチアジナンｆを得る。工程３の反応は、無水極性の非プロトン性溶媒の条件下、強塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下で実施され得る。化合物ｅのブロモ基は、当該技術分野において使用される他の適切な脱離基によって置き換えられ得る。
【０３１０】
次に、工程４において、チアジナン化合物ｆとオキソエチル亜鉛ハライド試薬ｇを反応させて、エステル化合物ｈを得てもよい。この反応は、溶媒（脱水テトラヒドロフランなど）中、極性の非プロトン性条件下、適切なパラジウム触媒の存在下で実施され得る。
【０３１１】
工程５において、エステル化合物とヒドラジンを反応させて、対応するヒドラジド化合物ｉを得る。
【０３１２】
工程６において、ヒドラジド化合物とアシルハライド試薬ｊを反応させて、アシルヒドラジド化合物ｋを得る。
【０３１３】
工程７において、環化を実施してオキサジアゾール基を形成し、結果として、本発明に係る式Ｉで示される化合物である化合物ｌを得る。
【０３１４】
上記手順において多くの変形が可能であり、そしてそれら自体を当業者に示唆する。例えば、試薬ｇを、対応するチオノエステルに置き換えて、最終化合物中にチアジアゾール基を与えてもよい。基Ｒａをアルキル基に置き換えてもよいか、或いは基Ｒａを試薬ｇから取り除き、そして（所望であれば）後の工程で導入してもよい。同様に、基Ｒ１０を、アシル試薬ｊから取り除き、そして（所望であれば）後の工程で導入してもよい。
【０３１５】
以下のスキームＢは、式Ｉで示される特定の化合物を調製するために用いることができる別の合成手順を示している（ここで、ＴＢＳはトリ−（tert−ブチル）−シリルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【０３１６】
【化８】
2017537966.tif 000010
【０３１７】
スキームＢの工程１において、先にスキームＡに関連して記載したように、トリ−（tert−ブチル）−シリルオキシアミン（tri-(tert-butyl)-slilyloxyamine）ｍとベンジルスルホニルクロリドｂを反応させて、スルホンアミド化合物ｎを形成する。特定の実施態様において、トリ−（tert−ブチル）−シリルオキシ基は、他の脱離基に置き換えられ得る。
【０３１８】
工程２において、スルホンアミド化合物ｎとヨードクロロメタンを反応させて、アルケニルスルホンアミド化合物ｏを得る。この反応は、無水条件下、極性の非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）を使用し、強塩基（アルキルリチウム試薬など）の存在下で達成され得る。特定の実施態様において、ヨードクロロメタンは、他のメチレン試薬に置き換えられ得る。
【０３１９】
工程３において、環化反応が作用して、オキサチアゼパン化合物ｐを得る。環化は、極性の非プロトン性溶媒の条件下、アミン塩基の存在下で実施され得る。
【０３２０】
工程４において、先にスキームＡに関連して記載した方法で、オキサチアゼパン化合物ｐとアリールアルキルハライド化合物ｅを反応させて、アラルキルオキサチアゼパン化合物ｑを得る。
【０３２１】
次に、工程５〜８は、先にスキームＡの工程４〜７について記載した方法で実施され得る。簡潔には、工程５においてオキサチアゼパン化合物ｑと亜鉛ハライド試薬ｇを反応させて、エステル化合物ｒを得、次にそれを工程６においてヒドラジンと反応させて、対応するヒドラジド化合物ｓを得る。次に、ヒドラジド化合物ｓを、工程７においてアシル化して化合物ｔを製造して、続いて工程８において閉環して、本発明による式Ｉで示される化合物である、スルタム化合物ｕを得てもよい。
【０３２２】
手順スキームＢにおける多くの変形が可能であり、そしてそれら自体を当業者に示唆する。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細を、以降の実施例に記載する。
【０３２３】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又はその個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体及び場合により他の治療的並びに／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
【０３２４】
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤に対して許容されるいずれかの投与手段によって投与される。適切な投与量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに関与する医師の選択及び経験などの数多くの要素に依存して、典型的には１日当たり１〜５００mg、例えば１日当たり１〜１００mg、そして最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度な実験なしに、そして個人的な知識及び本願の開示に基づいて、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。
【０３２５】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、経肺、膣内又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤としてか、或いは、吸入又はガス注入（insufflation）による投与に適切な形態で投与され得る。投与の特定の方法は、一般的に、苦痛の程度により調整され得る好都合な１日投与量レジメンを使用する経口である。
【０３２６】
本発明の１つ以上の化合物を、１つ以上の従来のアジュバンド、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投与量の形態は、追加の活性化合物若しくは成分を伴うか又は伴わずに、従来の割合の従来成分から構成されてもよく、そして単位投与量の形態は、採用されるべき意図される１日投与量の範囲に見合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してもよい。医薬組成物は、経口使用のために固形剤（錠剤若しくは充填カプセル剤など）、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤又は液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは充填カプセル剤など）としてか；或いは直腸又は膣内投与のために坐剤の形態としてか；或いは非経口使用のために滅菌注射用液剤の形態として、使用され得る。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg（又は、より広くは約０．０１〜約１００mg）含有する製剤が、適切な代表的な単位投与量の形態である。
【０３２７】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の投与形態で製剤化され得る。医薬組成物及び投与形態は、活性成分として、１つ以上の本発明の化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩を含んでもよい。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体状の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤（pills）、カプセル剤、サッシェ剤（cachet）、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であってもよい。粉末剤では、担体は一般的に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有してもよい。適切な担体は、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点のロウ、ココアバター等を含む。用語「製剤」は、担体としてカプセル封入材料（活性成分（担体を有するか又は有しない）がこれに伴う担体により囲まれているカプセル剤を提供する）を有する活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、サッシェ剤及びトローチ剤（lozenges）も包含される。経口投与に適切な固形剤として、錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、サッシェ剤及びトローチ剤があり得る。
【０３２８】
経口投与に適切な他の形態は、液体状の製剤（乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む）又は使用の直前に液体状の製剤に変換されることが意図されている固体状の製剤を含む。乳剤は、溶液で（例えばプロピレングリコール水溶液）で調製されてもよく、或いは乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアラビアゴムなど）を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色剤、風味剤、安定剤及び粘稠剤を加えることによって調製され得る。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、粘性材料（天然の又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他のよく知られている懸濁化剤など）と共に水に分散させることによって調製され得る。固体状の製剤は、溶液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、そして活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工の及び天然の甘味料、分散剤、粘稠剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０３２９】
本発明の化合物は、非経口投与用（例えば、注射（例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入）による）に製剤化され得、そして単位投与量の形態で、アンプル、プレフィルド注射器、小容量注入又は防腐剤を添加した複数回用量容器で存在し得る。組成物は、油性の又は水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤（例えばポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤）などの形態をとることもできる。油性の又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び／或いは分散剤などの処方用の（formulatory）薬剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、滅菌固形剤の無菌分離によるか又は溶液剤からの凍結乾燥よって得られる、適切なビヒクル（例えば滅菌した発熱物質フリーの水）で使用前に組成化するための粉末形態であってもよい。
【０３３０】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤としてか、或いは経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化され得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な粘稠剤及び／又はゲル化剤を加えた、水性の又は油性の基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性の又は油性の基剤を用いて製剤化され得、そして一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤中（通常、ショ糖及び、アラビアゴム又はトラガント）に活性剤を含むトローチ剤；不活性基剤中（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムなど）に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０３３１】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化され得る。低融点のロウ（脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物など）を最初に溶融し、そして活性成分を、例えば撹拌により均質に分散させる。次に、均質な溶融混合物を、好都合の大きさの成形型に注ぎ、冷えるにまかせ、そして凝固させる。
【０３３２】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤は、当該技術分野において適切であるとして知られている。
【０３３３】
対象化合物は、鼻腔投与用に製剤化され得る。溶液剤又は懸濁剤は、従来の方法で（例えば、スポイト（dropper）、ピペット又はスプレーを用いて）直接鼻腔に適用される。製剤は、単回投与形態又は複数回投与形態で提供され得る。後者の（スポイト又はピペットの）場合、適切で所定の容量の溶液剤又は懸濁剤を患者が投与することでこれが達成され得る。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプによる手段によってこれが達成され得る。
【０３３４】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に製剤化され得る。化合物は、一般的に、小さい粒径（例えば５ミクロン以下のオーダー又はそれより小さい）を有する。そのような粒径は、当該技術分野において知られている手段によって（例えば微粒子化によって）得られ得る。活性成分は、適切な噴射剤（クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン）又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスなど）を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含有してもよい。薬物の用量は、計量弁によって制御され得る。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態で（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中での化合物の粉末混合物）提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例として、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック中に単位投与量の形態で提供されてもよく、粉末剤がそれらから吸入の手段によって投与され得る。
【０３３５】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適応する腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮の又は皮下の薬物送達デバイスに製剤化され得る。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要である場合に、及び処置レジメンに伴う患者のコンプライアンスが重要である場合に、有利である。経皮送達系における化合物は、皮膚接着性の固形支持体に付着されることが多い。目的の化合物はまた、透過促進剤（例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン））と組み合わされ得る。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜内（例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー（例えばポリ乳酸））に化合物を封入する。
【０３３６】
医薬製剤は、単位投与量の形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に細分されている。単位投与量の形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パック化した錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の粉末剤などの分離した量の製剤を含む。また、単位投与量の形態は、カプセル剤、錠剤、サッシェ剤又はトローチ剤それ自体であることができるか、或いは、それはこれらのいずれかの適切な数のパッケージ形態であり得る。
【０３３７】
他の適切な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以降に記載する。
【０３３８】
有用性
本発明の化合物は、通常、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、並びに他の関節炎状態を含む関節炎を処置するために使用され得る。
【０３３９】
化合物は、呼吸障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれん等）を処置するために使用され得る。
【０３４０】
化合物は、消化管障害（「ＧＩ障害」）（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆道障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩの膨満と関連する疼痛等）を処置するために使用され得る。
【０３４１】
化合物は、乾癬、多発性硬化症（muscular sclerosis）、シェーグレン病、ループス及び肺線維症を処置するために使用され得る。
【実施例】
【０３４２】
一般的実験
ＬＣＭＳ方法：
保持時間（ＲＴ）及び関連質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法の１つを使用して実施した：
【０３４３】
方法Ａ：化合物を、以下の条件を使用して分析した：実験を、ＵＶダイオードアレイ検出器及び１００ポジション・オートサンプラーを備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに連結させたWaters ZMDシングル四重極型質量分析計で実施した。当該分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、Phenomenex Luna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムを、周囲温度かつ流速２．０mL／分で使用する。最初の溶媒系は、初めの０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の４分間にわたって５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでの勾配とした。これを１分間維持した後、次の０．５分間にわたって９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。合計稼働時間は６分間であった。
【０３４４】
方法Ｂ：化合物を、以下の条件を使用して分析した：実験を、PDA UV検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに連結させたWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析計で実施した。当該分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、４０℃で維持されるAcquity BEH C18 1.7 μm 100×2.1mmカラム、又は４０℃かつ流速０．４mL／分で維持されるAcquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを使用する。最初の溶媒系は、最初の０．４分間、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の５．６分間にわたって５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでの勾配とした。これを０．８分間維持した後、次の１．２分間にわたって９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。合計稼働時間は８分間であった。
【０３４５】
ＮＭＲ方法：
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で又は指定された場合は８０℃で、以下の機械の１つを使用して記録した：三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova（400MHz）分光計、三重共鳴5mmプローブを備えたBruker Avance DRX 400（400MHz）分光計、１Ｈ及び１３Ｃの検出用の標準5mm二重周波数プローブを備えたBruker Avance DPX 300（300MHz）、標準5mm １Ｈ／１３Ｃプローブを装備したBruker Fourier 300MHzシステム、BBI Broad Band Inverse 5mmプローブを使用するBruker AVIII（400MHz）、又はQNP（Quad Nucleus detect）5mmプローブを使用するBruker AVIII（500MHz）。化学シフトを、内部標準のテトラメチルシラン（ppm＝０．００）に対するppmで表す。下記の略語が使用されている：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝二重のダブレット、ｔ＝トリプレット、ｔｄ＝トリプレット−ダブレット、ｄｄｄｄ＝ダブレット−ダブレット−ダブレット−ダブレット、ｑ＝クアルテット、ｍ＝マルチプレット、又は任意の組み合わせ。
【０３４６】
マイクロ波反応器：
マイクロ波反応を、Biotage（登録商標）Initiator（登録商標）を使用して、反応の規模に適したバイアル中、実験の詳細において記載する温度及び時間で実施した。
【０３４７】
精製機器：
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）又はBiotage（登録商標）Isolera Four（登録商標）のいずれかに予めパックしたシリカゲルカートリッジを使用するか、又は外圧を適用するために圧縮空気を使用して、実施した。実験の詳細に示される溶媒及び勾配を使用した。
【０３４８】
逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、指定された化合物を精製した。固定相としてのPhenomenex Gemini C18カラム（２５０×２１．２mm、５ミクロン）での勾配溶出を使用し、かつ指定された移動相を使用し、Gilson UV/Vis-155デュアルチャネル検出器及びGilson GX-271自動液体ハンドラーを使用して流速１８mL／分で作動する、分離。
【０３４９】
相分離カートリッジは、Biotage（登録商標）によりIsolute（登録商標）相分離カートリッジとして供給されている。
【０３５０】
略語の一覧
ＡｃＯＨ    酢酸
ＡＩＢＮ    ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．    雰囲気
ＢＯＣ    tert−ブチルオキシカルボニル基
（ＢＯＣ）２Ｏ    重炭酸ジ−tert−ブチル
ＣｒＯ３    酸化クロム（ＶＩ）
ＣＤＣｌ３    重水素化クロロホルム
ＤａｖｅＰｈｏｓ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ    ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ    ＤＩＰＥＡ
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ    エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ＥｔＯＨ    エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｈ２Ｏ    水
Ｈ２ＳＯ４    硫酸
ＨＡＴＵ    ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ    Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＣＯ２Ｈ    ギ酸
ＨＣｌ    塩酸
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ    逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ    ２−ヨードキシ安息香酸
ＩＭＳ    工業用メチル化アルコール
ＫＯＨ    水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ｉ−ＰｒＯＨ    イソプロパノール／イソプロピルアルコール／プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＯＨ    水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ    メタノール／メチルアルコール
ＭＷ    マイクロ波
ＮａＨ    水素化ナトリウム
ＮａＣｌ    塩化ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３    炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
ＮＭＰ    １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＯＣｌ３    オキシ塩化リン
ＰｈＣＨ３    トルエン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＳＩ    ポンド毎平方インチ
ＲＴ    室温
ｓａｔ．    飽和
ＳＣＸ−２    予めパックした、化学結合プロピルスルホン酸官能基を有するIsolute（登録商標）シリカベース吸着剤
ＳＦＣ    超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＤＭＳ    tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ    トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ    クロロトリメチルシラン
ＸａｎｔＰｈｏｓ    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０３５１】
調製１及び２：（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール及び（３Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール
【化９】
2017537966.tif 000011
【０３５２】
工程１  ３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
２０００mLの四口丸底フラスコ中に、３−アミノブタン酸（１００ｇ、９６９．７５mmol、１．００当量）の水（１０００mL）中溶液を入れ、続いて何回かのバッチで水酸化カリウム（１３６ｇ、２．４２mol、２．５０当量）を添加した。これに、クロロギ酸ベンジル（２４７ｇ、１．４５mol、１．５０当量）を、撹拌しながら０〜５℃で滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２５０mL）で抽出し、水層を合わせた。水相のｐＨ値を、塩化水素（２mol／Ｌ）で３に調整した。沈殿物を濾過により集め、乾燥して、３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸１０２ｇ（４４％）を白色の固体として得た。
【０３５３】
工程２：Ｎ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル及びＮ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル
窒素の不活性雰囲気でパージし、そして維持した２０００mLの三口丸底フラスコ中に、３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（１０２ｇ、４２９．９２mmol、１．００当量）のＴＨＦ（３００mL）中溶液を入れ、続いてＢＨ３／ＴＨＦ（１N）（６４５mL、１．５０当量）を、撹拌しながら０〜５℃で滴下して加えた。得られた溶液を４０℃で２時間撹拌し、メタノール（２００mL）の添加によりクエンチし、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラム上で精製した。粗生成物（７０ｇ）を、以下の条件（（分取ＳＦＣ（prep SFC））：カラム、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｘ  ５ｕ  セルロース−４、２．１２＊２５、５um；移動相、ＣＯ２（８５％）、エタノール（１５％）；検出器、ＵＶ２５４nm）で分取ＳＦＣ（prep-SFC）にて精製した。これが、３０ｇのＮ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（３１．５％）をオフホワイトの固体として、及び３０ｇのＮ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（３１．５％）をオフホワイトの固体としてもたらした。
【０３５４】
工程３：（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール及び（３Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール
１０００mLの丸底フラスコ中に、Ｎ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（３０ｇ、１３４．４mmol、１．００当量）及びパラジウム炭素（３ｇ、０．１０当量）のメタノール（５００mL）中溶液を入れた。得られた溶液を水素の雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を減圧下で濃縮して、１１．７ｇの（３Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール（９２％）を油状物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47- 1.41 (2H, q), 1.02 - 0.99 (3H, d); LCMS(ESI)、m/z、 90[M+H]+; 測定値 [α]D20.2+11.65° (EtOH中 C=1.22g/100mL)、文献値 [α]D20+16.3° (EtOH中 c=4.5) (J. Org. Chem. 1996, 61, 2293-2304.)。
【０３５５】
上記手順を用いて、１２．０ｇ（１２ｇ）の（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール（９４％）を油状物として単離した。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47 - 1.41 (2H, q), 1.02 - 0.99 (3H, d); LCMS(ESI)、m/z、 90 [M+H]+; 測定値 [α]D20.2-11.1° (EtOH中 C = 0.32g/100mL)、文献値 [α]D25-25° (EtOH中 c=1.25) (Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2213-2224.)。
【０３５６】
調製３：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブタン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１０】
2017537966.tif 000012
【０３５７】
工程１：フェニルメタンスルホン酸（Ｒ）−３−（フェニルメタンスルホンアミド）ブチル
０℃で、（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール（１．０ｇ、１１．２mmol）及びトリエチルアミン（３．３mL、２３．６mmol）のテトラヒドロフラン（３７mL）中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（４．４９ｇ、２３．６mmol）をゆっくりと加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次にＭＴＢＥ（１００mL）を加え、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ塩を濾過により取り除いた。次に濾液を濃縮して、粗フェニルメタンスルホン酸（Ｒ）−３−（フェニルメチルスルホンアミド）ブチルを得、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブタン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
粗フェニルメタンスルホン酸（Ｒ）−３−（フェニルメチルスルホンアミド）ブチル（２３．６mmol）に、塩化ナトリウム（９８４mg、１６．８mmol）及びジメチルホルムアミド（３７mL）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％アセトン、２１６nM）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブタン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１．７１ｇ、６．５３mmol、２工程で収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
上記手順を用いて製造した更なる化合物を、表１に示す。
【表１】
2017537966.tif 000013
【０３６０】
調製７：Ｎ−（２−ブロモエチル）（フェニル）メタンスルホンアミド
【化１１】
2017537966.tif 000014
Ｋ２ＣＯ３（８．７ｇ、６２mmol）を、フェニルメタンスルホニルクロリド（６ｇ、３１mmol）と２−ブロモエタンアミンヒドロブロミド（６．４ｇ、３１mmol）のＤＣＭ（１００mL）中混合物に０℃で加えた。そして、得られた混合物を室温で４時間撹拌し、一晩静置した。反応完了後、水（１００mL）を加え、ＤＣＭ相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ ０〜５０％）で分離して、化合物 Ｎ−（２−ブロモエチル）（フェニル）メタンスルホンアミド（７．０ｇ、８０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、３００、３０２［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｂｒパターン実測値。
【０３６１】
調製８  Ｎ−（２−ブロモエチル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１２】
2017537966.tif 000015
Ｎ−（２−ブロモエチル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドもまた、上記手順を用い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルクロリドに代えて、製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H)。
【０３６２】
調製９：Ｎ−（３−ブロモプロピル）（フェニル）メタンスルホンアミド
【化１３】
2017537966.tif 000016
フェニルメタンスルホニルクロリド（２．１９ｇ、１０mmol）の溶液を、３−ブロモプロパン−１−アミンヒドロブロミド（２．１９ｇ、１０mmol）とＥｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０mmol）のＴＨＦ（５０mL）中懸濁液に、０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した。固体を吸引で濾取し、濾液を濃縮して、化合物 Ｎ−（３−ブロモプロピル）（フェニル）メタンスルホンアミド（２．７ｇ、定量（quant.））を淡黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.01 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、３１４及び３１６［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｂｒパターン実測値。
【０３６３】
調製１０：Ｎ−（３−ブロモプロピル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１４】
2017537966.tif 000017
Ｎ−（３−ブロモプロピル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドを、上記手順を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H)。
【０３６４】
調製１１：６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド
【化１５】
2017537966.tif 000018
−７８℃で、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（２．３ｇ、７．９mmol）、ジイソプロピルアミン（０．２８mL、２．０mmol）及び１，１０−フェナントロリン（３．６mg、０．０２mmol）のテトラヒドロフラン（２６mL）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．８mL、ヘキサン中２．５M）を滴下して加え、反応物を１６時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド（１．３ｇ、収率８０％）に。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.35 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、２３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。（参照：D. Askin, et al. Org. Lett. 2003, 4175.）
【０３６５】
上記手順を用いて製造した更なる化合物を、表２に示す。
【表２】
2017537966.tif 000019
【０３６６】
調製１９：３−フェニル−１，４，５−オキサチアゼパン ４，４−ジオキシド
【化１６】
2017537966.tif 000020
【０３６７】
工程１：Ｎ−（２−（（Tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
０℃で、２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン（１１．７ｇ、６６．６mmol）及びトリエチルアミン（１１．２mL、７９．９mmol）のテトラヒドロフラン（２２２mL）中溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド（１２．７ｇ、６６．６mmol）を少量ずつゆっくりと加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、ＭＴＢＥを加え、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（solumn）クロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％アセトン、２１６nM）で精製して、Ｎ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１７．８ｇ、収率８１％）に。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、３３０．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
工程２：Ｎ−（２−（（Tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルエテンスルホンアミド
−７８℃で、Ｎ−［２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（３３ｇ、１００．２mmol）のテトラヒドロフラン（３３４mL）中溶液に、カニューレを介してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M）（１００mL、２５０mmol）をゆっくりと加え、反応物を−７８℃で撹拌し、２時間であった。次に、クロロヨードメタン（８．３mL、１１０mmol）をゆっくりと加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温まで温まるにまかせ、そして１６時間熟成した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−［２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−１−フェニル−エテンスルホンアミド（２４ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、３４２．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
工程３：３−フェニル−１，４，５−オキサチアゼパン ４，４−ジオキシド
０℃で、Ｎ−（２−（（Tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルエテンスルホンアミド（７１７mg、２．１mmol）のテトラヒドロフラン（７mL）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０M）（２．２mL、２．２mmol）を滴下して加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、生成物をジクロロメタン（×２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−フェニル−１，４，５−オキサチアゼパン ４，４−ジオキシド（４０１mg、収率８４％）を得た。（２４ｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、２２８．［Ｍ＋Ｈ］＋。（参照：P. Hansen, et al. Org. Lett. 2008, 2951）。
【０３７０】
上記手順を用いて製造した更なる化合物を、表３に示す。
【表３】
2017537966.tif 000021
【０３７１】
調製２４  ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド
【化１７】
2017537966.tif 000022
０℃で、６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド（３００mg、１．４２mmol）及び４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（４５６mg、１．７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（６８mg、１．８５mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシドをジアステレオマーの混合物として得た（３９６mg、収率７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
（３Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−メチル−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシドを同様に調製した。
【０３７３】
実施例１及び２：［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（異性体Ａ及び異性体Ｂ）
【化１８】
2017537966.tif 000023
工程１：（３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド
３Ｌのフラスコを機械式撹拌機に据え付け、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００mL）中の（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（１００ｇ、４４４mmol）、１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２，５−ジフルオロベンゼン（１２２ｇ、４８８mmol）を窒素雰囲気下で入れ、溶液を０℃まで冷却した。機械式撹拌の下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８．６ｇ、４６６mmol）を少量ずつ加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温まるにまかせた。反応物をその温度で更に２時間撹拌した。次に、水（１．５Ｌ）を加え、沈殿物を濾過により集め、減圧下で１６時間乾燥して、粗物質を得た。沈殿物を、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１：１：０．５）２．５Ｌに懸濁し、懸濁液を加熱して還流した。次に、アセトン（１００mL）を加えて、物質の溶解を完了させ、溶液を１時間かけて室温までゆっくりと冷却し、次に−２３℃で１６時間保存した。得られた結晶を濾過により集めて、（３Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（１４５ｇ、収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 4.58 (dd, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０３７４】
工程２：２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］酢酸tert−ブチル
５００mLのフラスコに、（３Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（１０．０ｇ、２３．２mmol）、ビス（ジベンジリデン）パラジウム（３５２mg、０．５８mmol）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（４３５mg、０．５８mmol）を入れて、フラスコを窒素で２分間パージした。次に、テトラヒドロフラン（５０mL）及び２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５M、６０mL、３０mmol）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタン（×２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜６０％ アセトン）で精製して、２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］酢酸tert−ブチル（１０．６ｇ、収率９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
【０３７５】
工程３：２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］酢酸メチル
２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］酢酸tert−ブチル（２．６８ｇ、５．７６mmol）を、塩化水素のメタノール（１００mL）中溶液に懸濁した。ＨＣｌ溶液（塩化ナトリウムに硫酸をゆっくりと添加することにより生成した）を、メタノール中にＨＣｌガスを１５分間バブリングすることにより調製した。反応物を５５℃に加熱し、生じた物質の溶解が完了するまで、その温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、得られた固体を酢酸エチル（２５０mL）に溶解し、水性の飽和重炭酸ナトリウム（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］酢酸メチル（２．４６ｇ、収率＞９９％）を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
工程４：２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロパン酸メチル
バイアルに、２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］酢酸メチル（３００mg、０．７１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５mL）を入れて、溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４０mg、０．９９mmol）を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．０５５mL、０．８９mmol）を加え、反応物を室温まで温め、その温度で３０分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（１５mL）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロパン酸メチル（１８４mg、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
工程５：２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロパンヒドラジド
２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロパン酸メチル（１８４mg、０．４２mmol）のメタノール（３mL）中懸濁液に、ヒドラジン水和物（０．１３mL、４．２mmol）を加え、反応物を６５℃で４８時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮して、２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロパンヒドラジド（１８４mg、収率＞９９％）を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
工程６：５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン
２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロパンヒドラジド（１８４mg、０．４２mmol）及びトリエチルアミン（０．０８９mL、０．６３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中溶液を、０℃まで冷却した。次に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３９mg、０．８４mmol）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温めて、その温度で更に１時間撹拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより直接精製して、５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（９１mg、０．２０mmol、収率４７％）を得た。異性体をキラルカラムクロマトグラフィーにより分離して、５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（３５．１mg、収率１８％）（異性体Ａ）及び５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（異性体Ｂ）（４０．０mg、収率２１％）を得た。
【０３７９】
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（異性体Ａ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（異性体Ｂ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 2H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例３：５−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］−チアジナン−２−イルメチル）−ベンジル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
【化１９】
2017537966.tif 000024
【０３８２】
工程１：［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸
［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１、工程２）；３００mg、０．６４mmol）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５mg、０．１３mmol）のトルエン（１５mL）中混合物を、撹拌し、９０℃で加熱した。１．５時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｈ２Ｏを用いてトリチュレートした。固体を濾過により除去し、次にＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して、白色の固体（２４５mg、収率９３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.49 - 7.34 (6H, m), 7.00 - 6.92 (1H, m), 4.52 (1H, d, J  = 17.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.33 - 4.19 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 12.9, 3.5 Hz), 3.67 (2H, s), 2.73 - 2.56 (1H, m), 2.28 - 2.17 (1H, m), 1.82 - 1.71 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz)。ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ｍ／ｚ、４３２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８３】
工程２：Ｎ’−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル（lmethyl））−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン下、室温で、［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸（０．３２ｇ、０．７８mmol）のＤＣＭ（７mL）中撹拌溶液を、ＤＭＦ（１滴）、続いて塩化オキサリル（１３６□L、１．５６mmol）で処理した。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＤＣＭ（５mL）に再溶解した。アルゴン下、０℃で撹拌した、ＤＣＭ（５mL）中のカルバジン酸tert−ブチル（１５５mg、１．１７mmol）及びトリエチルアミン（３２７□L、２．３５mmol）に、この溶液を加えた。混合物を室温まで温まるにまかせ、２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ抽出物を水性の０．５M クエン酸、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をＤＣＭ（０〜４％）中のＭｅＯＨの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（０．３５ｇ、収率８５％）のオフホワイトの固体を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ｍ／ｚ、５２２［Ｍ−１］−。
【０３８４】
工程３：［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル（henyl）］−酢酸ヒドラジド
室温で、Ｎ’−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．６７mmol）のＭｅＯＨ（８mL）中撹拌溶液を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４N、３mL）で処理した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジにかけ、ＭｅＯＨを通して洗浄し、次に生成物をＭｅＯＨ中の２M アンモニア溶液を用いて回収した。エバポレートにより標題化合物（０．１８ｇ、収率６４％）の黄色の固体を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ｍ／ｚ、４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
工程４：５−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］−チアジナン−２−イルメチル）−ベンジル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
アルゴン下、０℃で、［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸ヒドラジド（９０mg、０．２１mmol）及びトリエチルアミン（４５□L、０．３２mmol）のＤＭＦ（１．５mL）中撹拌溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６９mg、０．４２mmol）で処理した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３８mg、収率４０％）の白色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.20 (1H, br s), 7.44 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.26 (2H, m), 4.52 (2H, m, J = 13.9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.14 - 4.06 (1H, m), 3.96 (2H, s), 2.41 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.09 (3H, d, J = 5.0 Hz)；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、ｍ／ｚ、４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例４：｛５−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−ベンジル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）メタノール
【化２０】
2017537966.tif 000025
工程１：２−（Ｎ’−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノ）−２−オキソ−酢酸エチルエステル
アルゴン下、室温で、［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸ヒドラジド（実施例１、工程５）；２２８mg、０．５４mmol）及びトリエチルアミン（１５０□L、１．０７mmol）のＤＣＭ（７mL）中撹拌溶液を、アセトキシアセチルクロリド（６０□L、０．５４mmol）で処理した。１．５時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと０．５M 水性クエン酸との間で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０〜２．５％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（０．１０ｇ、収率３５％）の白色の固体を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ｍ／ｚ、５２２［Ｍ−１］−。
【０３８７】
工程２：５−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−ベンジル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル 酢酸メチルエステル
２−（Ｎ’−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−アセチル｝−ヒドラジノ）−２−オキソ−酢酸エチルエステル（０．１０ｇ、０．１９mmol）、トリエチルアミン（５５□L、０．３９mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（７３mg、０．３８mmol）のＤＣＭ（４mL）中混合物を、アルゴン下、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと０．５M 水性クエン酸との間で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２５％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（６１mg、収率６３％）の白色の固体を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ｍ／ｚ、５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
工程３：｛５−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−ベンジル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）メタノール
室温で、５−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−ベンジル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル 酢酸メチルエステル（６１mg、０．１２mmol）のＭｅＯＨ（３mL）中撹拌溶液を、１M 水性ＮａＯＨ（１３０□L、０．１３mmol）で処理した。１時間後、０．５M クエン酸水溶液を加えて、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと０．５M 水性クエン酸との間で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３７mg、収率６６％）の白色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□ 7.43 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.27 (2H, m), 5.79 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.53 (4H, m), 4.36 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.27 (2H, s), 4.09 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz)；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、ｍ／ｚ、４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例５及び６：５−｛（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−オキセタン−３−イル−メチル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン及び５−｛（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］オキセタン−３−イル−メチル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
【化２１】
2017537966.tif 000026
【０３９０】
工程１：［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸
［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸tert−ブチルエステル（３００mg、０．６４mmol）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５mg、０．１３mmol）のＰｈＣＨ３（１５mL）中混合物を、撹拌し、９０℃で加熱した。１．５時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過により除去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、標題化合物（２４５mg、９３％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7.49 - 7.34 (6H, m), 7.00 - 6.92 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.33 - 4.19 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 12.9, 3.5 Hz), 3.67 (2H, s), 2.73 - 2.56 (1H, m), 2.28 - 2.17 (1H, m), 1.82 - 1.71 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz)。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ、４３２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９１】
工程２：［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
アルゴン下、室温で、工程１からの生成物（１．０ｇ、２．２mmol）のＤＣＭ（１５mL）中撹拌溶液を、ＤＭＦ（１滴）、続いて塩化オキサリル（２２０□L、２．６mmol）で処理した。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＤＣＭ（５mL）に再溶解し、無水ＭｅＯＨ（１０mL）に滴下して加えた。０．５時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物（７８０mg、８４％、２工程）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □□ 7.49 - 7.43 (2H), 7.41 - 7.36 (3H, m), 6.99 - 6.93 (2H, m), 4.46 (2H, dd, J = 16.6, 39.9), 4.26 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 3.7, 13.0 Hz), 3.72 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.65 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
【０３９２】
工程３：ジアゾ−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
アルゴン下、工程２からの生成物（０．３６０ｇ、０．８５mmol）及びｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（０．２４５ｇ、１．０２mmol）のＣＨ３ＣＮ（８mL）中撹拌溶液に、ＤＢＵ（０．１８mL、１．２mmol）を滴下して加えた。反応物を４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、標題化合物（０．３５０ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。
【０３９３】
工程４：［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−オキセタン−３−イル−酢酸メチルエステル
アルゴン下、３−ヒドロキシオキセタン（０．０６５ｇ、０．８８mmol）及びＲｈ（ＯＡｃ）４（９mg、０．０２mmol）の脱気した溶液に、工程３からの生成物（０．２００ｇ、０．４４mmol）の脱気したＤＣＭ（３mL）中溶液を滴下して加えた。緑色の溶液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％〜４０％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、標題化合物（生成物Ａ）を副生成物（生成物Ｂ）（合わせた収率：０．１８０ｇ、Ａ：Ｂ−２．５：１）と一緒に得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：生成物Ａ、ｍ／ｚ、５１８［Ｍ＋Ｎａ］＋；生成物Ｂ、ｍ／ｚ、４６２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９４】
工程５：［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−オキセタン−３−イル−酢酸ヒドラジド
工程４からの生成物（０．１０２ｇ）のＩＭＳ（５mL）中溶液を、ヒドラジン一水和物（０．１mL）に加え、溶液を１６時間、８０℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃと水（３：１、１００mL）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体（０．１ｇ）を得、これを次の工程に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ、５１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９５】
工程６：５−｛（Ｒ）−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］−オキセタン−３−イル−メチル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン及び５−｛（Ｓ）−［２，５−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−１ラムダ＊６＊−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−フェニル］オキセタン−３−イル−メチル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
０℃で、工程５からの生成物（０．１ｇ）のＤＭＦ（５mL）中溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．０４mL、０．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１ｇ、０．６mmol）で処理した。１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物（３２mg）として得、これを、ＳＦＣを用いて分離した。
【０３９６】
立体異性体Ａ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.5 (1H, br s), 7.48-7.45 (2H, m), 7.42 - 7.37 (3H, m), 7.33 - 7.29 (2H, m), 5.72 (1H, s), 4.84 - 4.78 (1H, m), 4.68 - 4.54 (4H, m), 4.47 - 4.38 (3H, m), 4.17 - 4.09 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.86 - 1.75 (1H, m), 1.70 - 1.65 (1H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz)。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ、５２２［Ｍ＋Ｈ］＋、５２１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９７】
立体異性体Ｂ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□ 12.5 (1H, br s), 7.47 - 7.45(2H, m), 7.40 - 7.35 (3H, m), 7.32 - 7.28 (2H, m), 5.71 (1H, s), 4.84 - 4.78 (1H, m), 4.68 - 4.52 (4H, m), 4.47 - 4.39 (3H, m), 4.18 - 4.08 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.87 - 1.76 (1H, m), 1.70 - 1.60 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz)。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ、５２２［Ｍ＋Ｈ］＋、５２１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９８】
実施例７及び８：５−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン及び５−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２】
2017537966.tif 000027
【０３９９】
工程１：２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル
バイアルに、２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］酢酸メチル（３００mg、０．７１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５mL）を入れ、溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４２mg、３．５mmol）を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（０．２６６mL、４．２mmol）を加え、反応物を室温まで温め、その温度で３０分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（１５mL）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２０３mg、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
工程２：２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパンヒドラジド
工程１からの生成物を、実施例１、工程５に記載されているとおりに反応させて、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程３：５−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン及び５−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
工程２からの生成物を、実施例１、工程６に記載されているとおりに反応させて、標題化合物を得た。２つのエピマーをキラルＳＦＣにより分離した。５−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 7H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。５−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 7H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０４０２】
実施例９：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化２３】
2017537966.tif 000028
【０４０３】
工程１：２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）酢酸
２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸tert−ブチル（５ｇ、１０．４mmol）のＤＣＭ（１００mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０mL）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、メチルtert−ブチルエーテル（２０mL）及びＤＣＭ（２mL）に溶解した。ヘプタン（５００mL）を溶液に加え、形成された沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥して、標題化合物（４．２０ｇ、収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.36 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 3H)。
【０４０４】
工程２：４−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）−３−オキソペンタン酸メチル
工程１の生成物のＴＨＦ（２０mL）中溶液（２．７３ｇ、６．４mmol）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．７mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次に、塩化マグネシウム（７０６mg、７．４mmol）及び３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１．１８ｇ、７．４mmol）を加え、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカゲル上で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１．７８ｇ、収率５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
工程３：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２の生成物（７５mg、０．１６mmol）のメタノール（０．５mL）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．０４mL、０．８mmol）を加え、溶液を６０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（９mg、０．０２０mmol、収率１２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 3H)。
【０４０６】
実施例１０：３−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）イソオキサゾール−５（２Ｈ）−オン
【化２４】
2017537966.tif 000029
４−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）−３−オキソペンタン酸メチル（１１０mg、０．２３mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４２mg、０．５７mmol）のメタノール（１mL）中溶液に、トリエチルアミン（０．０８mL、０．６mmol）を加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１０mg、収率９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０４０７】
実施例１１：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２５】
2017537966.tif 000030
【０４０８】
工程１：２−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパノイル）ヒドラジン−１−カルボキサミド
０℃で、２−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］プロパン酸（３００mg、０．７１mmol）及びトリエチルアミン（０．５mL、３．５mmol）のＤＭＦ（３．５mL）中溶液に、ＨＡＴＵ（４１６mg、１．１mmol）を加え、反応物をその温度で１０分間撹拌した。次に、セミカルバジド（Semibarbazide）塩酸塩（１１８mg、１．１mmol）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をｉ−ＰｒＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２１６mg、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
工程２：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
工程１の生成物（２１６mg、０．４５mmol）を１M ＮａＯＨ（１０mL）に溶解し、反応物を１１０℃で３時間撹拌した。反応物を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＤＣＭ（×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３１mg、収率１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 11.25 - 11.20 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０４１０】
実施例１２：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２６】
2017537966.tif 000031
【０４１１】
工程１：２−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパノイル）−Ｎ−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド
実施例５、工程１に記載されているとおりに、２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸と、Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミドを反応させて、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
工程２：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例５、工程２に記載されているとおりに、工程１の生成物を反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 2.88 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４１３】
実施例１３：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２７】
2017537966.tif 000032
【０４１４】
工程１：２−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパノイル）−１−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド
実施例５、工程１に記載されているとおりに、２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸と、１−メチルヒドラジン−１−カルボキサミドを反応させて、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
工程２：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例５、工程２に記載されているとおりに、工程１の生成物を反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 2H), 3.22 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０４１６】
実施例１４：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２８】
2017537966.tif 000033
【０４１７】
工程１：２−（２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパノイル）−２−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド
実施例５、工程１に記載されているとおりに、２−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸と、２−メチルヒドラジン−１−カルボキサミドを反応させて、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程２：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例５、工程２に記載されているとおりに、工程１からの生成物を反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 17.8, 4.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.53 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 3H), 1.11 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 3H)。
【０４１９】
実施例１５：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
【化２９】
2017537966.tif 000034
工程１：４−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソペンタンアミド
４−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−オキソ−ペンタン酸メチル（１．７８ｇ、３．７mmol）の−３０℃メタノール（１５mL）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（１６mL、ＭｅＯＨ中０．２５M）を加えて、反応物を−３０℃で１０分間撹拌した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６７２mg、９．３mmol）、水酸化ナトリウム（３７mL、ＭｅＯＨ中０．２５M）及び水（５mL）の溶液を、−３０℃で滴下して加え、反応物をその温度で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（×３）で抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１．０６ｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
工程２：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１の生成物（１５０mg、０．３１mmol）を、ＭｅＯＨ（５mL）及び濃ＨＣｌ（１．５mL）に溶解した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した上で、混合物を水で希釈し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（９３．５mg、収率６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 2H),4.19 - 4.06 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４２１】
実施例１６：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３０】
2017537966.tif 000035
０℃で、４−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３−オキソ−ペンタヒドロキサム酸（１．１ｇ、２．２mmol）のＴＨＦ（２２mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７mL、５．５mmol）、続いて４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５９８mg、２．４mmol）を加え、反応物を０℃〜室温で３時間かけて撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（３９０mg、収率３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 17.8, 3.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 7.1, 3.0 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 3H)。
【０４２２】
実施例１７：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３１】
2017537966.tif 000036
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１５０mg、０．３２mmol）のＤＭＦ中溶液に、炭酸カリウム（１１２mg、０．８１mmol）及びヨードメタン（９１mg、０．６４mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。塩基を濾過により除去し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（３４mg、収率２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.29 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 3H)。
【０４２３】
実施例１８：２−（５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル
【化３２】
2017537966.tif 000037
実施例１１に記載されているとおりに、５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンと、２−ブロモアセトニトリルを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 5.03 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 3H)。
【０４２４】
実施例１９：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３３】
2017537966.tif 000038
実施例１１に記載されているとおりに、５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンを、２−ブロモエタノールと反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 3H)。
【０４２５】
実施例２０：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３４】
2017537966.tif 000039
実施例１１に記載されているとおりに、５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンと、トリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 4.71 - 4.61 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 3H)。
【０４２６】
実施例２１：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−３−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３５】
2017537966.tif 000040
実施例１１に記載されているとおりに、５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンと、ブロモエタンを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H), 1.21 (td, J = 7.2, 2.3 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 3H)。
【０４２７】
実施例２２：２−（５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド
【化３６】
2017537966.tif 000041
実施例１１に記載されているとおりに、５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンと、２−ブロモアセトアミドを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.26 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 3H)。
【０４２８】
実施例２３：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−３−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３７】
2017537966.tif 000042
実施例１１に記載されているとおりに、５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンと、１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを反応させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.79 (td, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 3H)。
【０４２９】
実施例２４：５−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−２−メチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン及び（３Ｓ，６Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）エチル）ベンジル）−３−メチル−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド
【化３８】
2017537966.tif 000043
５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イソオキサゾール−３−オン（９３．５mg、０．２０mmol）のメタノール（１mL）及びテトラヒドロフラン（１mL）中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０M、約０．５mL）を、黄色が１０秒以上持続するまで滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に水とｉ−ＰｒＯＡｃとの間で分配して、ｉ−ＰｒＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、超臨界流体クロマトグラフィーで精製して、５−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−２−メチル−イソオキサゾール−３−オン（１１．６mg、収率１２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H)；及び（３Ｓ，６Ｒ）−２−［［２，５−ジフルオロ−４−［１−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（１７．７mg、収率１８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 6.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 17.6, 2.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)を得た。
【０４３０】
実施例２５：３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
【化３９】
2017537966.tif 000044
工程１：Ｎ−（１−（４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−７８℃で、（（４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（１０ｇ、２９．８mmol）のジエチルエーテル（２００mL）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５M、１４．２mL、３５．６mmol）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に（Ｅ）−Ｎ−エチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、３９．４mmol）のジエチルエーテル（３０mL）中溶液を、−７８℃で滴下して加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（４０ｇシリカ、ＵＶ２５４、０〜３０％ ＰＥ／ＥＡ）で精製して、標題生成物（１０ｇ、収率８３％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
工程２：Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
工程１の生成物（７．７ｇ、１９mmol）のＴＨＦ（１００mL）中溶液に、ＴＢＡＦ（３８mL、３８mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、次に水（５０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４．９ｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
工程３：Ｎ−（１−（４−（クロロメチル）−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
工程２の生成物（４．９ｇ、１６．８mmol）のＤＣＭ（１００mL）中溶液に、トリエチルアミン（５．１ｇ、５０．５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（３．９ｇ、３３．６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、次に水（５０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（４０ｇシリカ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥＡ＝１：０〜２：３）で精製して、標題化合物（３．４ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
工程４：Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
工程３の生成物（３．４ｇ、１１mmol）のＤＭＦ（５０mL）中溶液に、（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（２．９ｇ、１３mmol）及び炭酸セシウム（１２．４ｇ、３８mmol）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０mL×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（４０ｇシリカ、ＵＶ２５４、０〜５０％ ＰＥ／ＥＡ）で精製して、標題化合物（４．６ｇ、収率８４％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
工程５：１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エタン−１−アミニウムクロリド
工程４の生成物（４．６ｇ、９．２mmol）のＭｅＯＨ（２０mL）中溶液に、１，４−ジオキサン中の無水ＨＣｌ（４M、６．９mL、２７．７mmol）を０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、更なるジエチルエーテルで洗浄し、高減圧システム下で１時間乾燥して、標題化合物（３．８ｇ、収率９６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 4.61 - 4.52 (m, 3H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.50 (m, 3H),1.15 - 1.11 (m, 3H)。
【０４３５】
工程６：Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
工程５の生成物（１５０mg、０．３８mmol）のＴＨＦ（１０mL）中溶液に、ＣＤＩ（７４mg、０．４６mmol）を加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌し、次に水（２０mL）でクエンチし、ＥＡ（２×３０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２５０mg、収率９８％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
工程７：３−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−オン
工程６の生成物（２５０mg、０．４５mmol）のＴＨＦ（１５mL）中溶液に、２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（５６８mg、５．４mmol）を加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（４mL）及び水（２mL）に溶解し、メタノール中の無水ＨＣｌ（１．１mL、４．２mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡ及びＨ２Ｏ（２０mL、１：１）で希釈し、ＥＡ（２０mL×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、２５〜５５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶離する分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１８０mg、収率９３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.42 - 6.39 (m, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４３７】
実施例２６：１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン
【化４０】
2017537966.tif 000045
１−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（１５０mg、０．３３mmol）のＭｅＯＨ（１０mL）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を加え、反応物を水素ガス雰囲気下（１気圧）、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、２５〜５５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶離する分取ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（７０mg、収率４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H),7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H) , 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.65 (m , 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 - 1.10 (m, 3H)；
【０４３８】
実施例２７  １−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化４１】
2017537966.tif 000046
【０４３９】
工程１：Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）シアナミド
（３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（１−アミノエチル）−２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド（１２０mg、０．３mmol）のＭｅＯＨ（２０mL）中溶液に、ＢｒＣＮ（３５mg、０．３３mmol）及びＮａＯＡｃ（５０mg、０．６１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ中の０〜５％ ＭｅＯＨの溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１００mg、７８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４０】
工程２：Ｎ−シアノ−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）グリシンメチル
工程１の生成物（１００mg、０．２４mmol）のＴＨＦ（１０mL）中溶液に、ＮａＨ（６０％、１０．４mg、０．２６mmol）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に２−ブロモ酢酸メチル（３６mg、０．２４mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２mL）でクエンチし、ＥＡ（２×１０mL）で抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１１５mg、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４１】
工程３：１−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程２の生成物（８０mg、０．１６mmol）のＴＨＦ（１０mL）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３２mg、０．１６mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、混合物をＥＡ（２０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、２５〜５５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶離する分取ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（４０mg、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.46 - 5.44 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４４２】
実施例２８：２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４２】
2017537966.tif 000047
【０４４３】
工程１：（３Ｓ，６Ｒ）−２−（４−（１−エトキシビニル）−２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド
（３Ｓ，６Ｒ）−２−［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（６．８ｇ、１５．８mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．６６ｇ、２．３７mmol）のＤＭＦ（２００mL）中溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（８．５６ｇ、２３．７mmol）を加え、混合物を窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＫＦ（３００mL）でクエンチし、２５℃で６時間撹拌した。得られた黒色の固体を濾過により除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０mL×３）で抽出し、ブライン（５０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（４０ｇシリカ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥＡ＝１：０〜１：１）で精製して、標題化合物（６ｇ、収率７９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４４】
工程２：１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エタン−１−オン
工程１からの生成物（６．０ｇ、１４．２mmol）のＴＨＦ（２００mL）中溶液に、２M 水性ＨＣｌ（２００mL）を加え、溶液を１０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを８に調整し、次にＥｔＯＡｃ（４０mL×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．５ｇ、収率９６．２％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４５】
工程３：（３Ｓ，６Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−３−メチル−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド
工程２の生成物（５．８ｇ、１４．７mmol）のＴＨＦ（６０mL）及びＭｅＯＨ（６０mL）中溶液に、ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３６．９mmol）を一部ずつ加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０mL×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、エバポレートした。残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（４０ｇシリカ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：０〜１：１）で精製して、標題化合物（５．１ｇ、収率８５％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４６】
工程４：メタンスルホン酸 １−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル
０℃で、工程３の生成物（８００mg、２．０mmol）のＤＣＭ（４０mL）中溶液に、ＮＥｔ３（０．８４mL、６．１mmol）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（０．３１mL、４．１mmol）を滴下して加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（２０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を明黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４７】
工程５：２−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）ヒドラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
工程４の生成物（５００mg、１．１mmol）のアセトニトリル（３０mL）中溶液に、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル（２７７mg、２．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．１mmol）を加えた。混合物を１３０℃で３時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をエバポレートした。得られた残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（２０ｇシリカ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜２：１）で精製して、標題化合物（２７９mg、収率５０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４８】
工程６：２−カルバモイル−２−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）ヒドラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
工程５の生成物（１２０mg、０．２４mmol）のＤＣＭ（１０mL）中溶液に、トリエチルアミン（０．１mL、０．７１mmol）を０℃で加え、次にＤＣＭ（１mL）中の炭酸ビス（トリクロロメチル）（２２．８mg、０．０８mmol）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に１，４−ジオキサン中のＮＨ３（６．０mL、１２mmol）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥して、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（１２ｇシリカ、ＵＶ２５４、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）で精製して、標題化合物（１１６mg、収率４２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４９】
工程７：１−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）ヒドラジン−１−カルボキサミド
工程６の生成物（１１６mg、０．２１mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の４M ＨＣｌ（４．０mL、１６mmol）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌し、次に溶媒をエバポレートして、ＤＣＭ及びＨ２Ｏ（２０mL、１：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ値を８〜９に調整し、ＤＣＭ（２０mL×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（８９mg、収率９４％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋１］＋。
【０４５０】
工程８：２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
工程７の生成物（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、トリエトキシメタン（６．０mL、０．２２mmol）を加え、反応混合物を８５℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（１２ｇシリカ、ＵＶ２５４、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０〜１０：１）で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、２５〜５５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶離する分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（３５mg、収率３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.88 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.54 - 5.49 (m, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 3H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.12 - 1.10 (m, 3H)。
【０４５１】
実施例２９：２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イソオキサゾール−５−オン
【化４３】
2017537966.tif 000048
【０４５２】
工程１：（（tert−ブトキシカルボニル）オキシ）（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）カルバミン酸tert−ブチル
メタンスルホン酸１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル（５００mg、１．１mmol）のアセトニトリル（３０mL）中溶液に、tert−ブトキシカルボニルオキシカルバミン酸tert−ブチル（４９２mg、２．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．１mmol）を加えた。混合物を１３０℃で３時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をエバポレートした。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（２０ｇシリカ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥＡ＝１：０〜２：１）で精製して、標題化合物（３６３mg、収率５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５３】
工程２：（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）（ヒドロキシ）カルバミン酸tert−ブチル
密閉したチューブ内において工程１の生成物（１００mg、０．１６mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の７M ＮＨ３（６．３mL、４３．８mmol）を加えた。反応混合物を密閉し、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗標題化合物（８０mg、収率８５％）を明黄色の固体として得、粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５４】
工程３：（１−（２，５−ジフルオロ−４−（（（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニル）エチル）（プロピオニルオキシ）カルバミン酸tert−ブチル
プロピオン酸（２２mg、０．３１mmol）のＤＣＭ（１０mL）中溶液に、ＤＣＣ（８０mg、０．３９mmol）及び工程２の生成物（８０mg、０．１６mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（１２ｇシリカ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥＡ＝１：０〜１：１）で精製して、標題化合物（６０mg、収率５６％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５５】
工程４：２−［１−［２，５−ジフルオロ−４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］エチル］イソオキサゾール−５−オン
ギ酸の溶液（２mL）に、工程３の生成物（６０mg、０．１１mmol）を加え、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）及びＥＡ（１０mL）で希釈し、次にＥＡ（３０mL×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラム（１２ｇシリカ、ＵＶ２５４、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１：１）で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、２５〜５５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶離する分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（４０mg、収率７８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.69 - 8.63 (m, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 7H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.32 - 5.30 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.40 - 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.13 - 1.09 (m, 3H)。
【０４５６】
上記化合物を、上記手順を用いて製造した更なる化合物と共に、以下の表４に、ＲＯＲｃに対するＩＣ５０値と共に示す。
【表４】
2017537966.tif 000049
2017537966.tif 000050
2017537966.tif 000051
2017537966.tif 000052
2017537966.tif 000053
2017537966.tif 000054
2017537966.tif 000055
【０４５７】
表４中の選択した化合物についてのプロトンＮＭＲデータを、表４で示されたそれらに対応する化合物番号と共に、以下に示す。
【０４５８】
化合物１７：1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.23 (6H, m), 4.60 - 4.49 (2H, m), 4.41 - 4.35 (1H, m), 4.16 - 4.08 (2H, m), 2.47 - 2.33 (1H, m), 2.14 - 2.05 (2H, m), 1.90 - 1.75 (2H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.2, 14.3 Hz), 1.14 - 1.10 (3H, m), 0.86 (3H, t, J=7.3 Hz)。
【０４５９】
化合物１８：1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.23 (6H, m), 4.60 - 4.50 (2H, m), 4.38 (1H, d, J=17.9 Hz), 4.16 - 4.08 (2H, m), 2.14 - 2.05 (2H, m), 1.91 - 1.74 (2H, m), 1.70 - 1.63 (1H, m), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.85 (3H, t, J=7.3 Hz)。
【０４６０】
化合物２４：1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.56 - 12.46 (1H, m), 7.49 - 7.28 (6H, m), 5.56 (1H, s), 4.62 - 4.53 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=18.0 Hz), 4.17 - 4.09 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.48 - 2.38 (1H, m), 2.14 - 2.07 (1H, m), 1.87 - 1.74 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.3, 14.2 Hz), 1.13 (3H, d, J=6.9 Hz)。
【０４６１】
化合物２５：1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.49 - 7.27 (6H, m), 5.56 (1H, s), 4.61 - 4.52 (2H, m), 4.41 (1H, d, J=17.9 Hz), 4.17 - 4.08 (1H, m), 3.29 (1H, s), 3.23 - 3.22 (1H, m), 2.48 - 2.39 (1H, m), 2.08 - 2.07 (2H, m), 1.91 - 1.75 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.2, 14.2 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz)。
【０４６２】
化合物２９：1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.24 (6H, m), 4.60 - 4.50 (2H, m), 4.41 - 4.28 (2H, m), 4.17 - 4.09 (1H, m), 3.40 - 3.35 (1H, m), 3.26 - 3.19 (2H, m), 3.17 (3H, s), 2.48 - 2.27 (2H, m), 2.14 - 2.04 (2H, m), 1.91 - 1.74 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.2, 14.2 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.8 Hz)。
【０４６３】
化合物３０：1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.24 (6H, m), 4.60 - 4.49 (2H, m), 4.41 - 4.28 (2H, m), 4.17 - 4.08 (1H, m), 3.26 - 3.19 (2H, m), 3.16 (3H, s), 2.48 - 2.28 (2H, m), 2.14 - 2.02 (2H, m), 1.91 - 1.74 (2H, m), 1.71 - 1.63 (1H, m), 1.12 (3H, d, J=6.8 Hz)。
【０４６４】
化合物３６：1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.49 - 7.27 (6H, m), 5.63 - 5.61 (1H, m), 4.62 - 4.52 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=17.9 Hz), 4.17 - 4.02 (1H, m), 3.66 - 3.53 (3H, m), 2.48 - 2.39 (1H, m), 2.14 - 2.06 (1H, m), 1.86 - 1.74 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J=2.2, 14.1 Hz), 1.20 - 1.11 (6H, m)。
【０４６５】
化合物３７：1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.48 - 7.26 (6H, m), 5.60 (1H, s), 4.61 - 4.51 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=17.9 Hz), 4.17 - 4.09 (1H, m), 3.65 - 3.53 (3H, m), 2.48 - 2.39 (1H, m), 2.13 - 2.08 (1H, m), 1.88 - 1.75 (1H, m), 1.71 - 1.63 (1H, m), 1.20 - 1.10 (6H, m)。
【０４６６】
実施例３０  インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又はパーセント阻害値を測定することによってＲＯＲｃの活性を阻害する際の化合物の効力を決定するために、このアッセイを使用した。この実施例において使用される消耗品を、以下の表５に示す。
【０４６７】
【表５】
2017537966.tif 000056
【０４６８】
フィルタープレートの調製
アッセイ当日、０．０５％ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ２Ｏ中） １００uLを、GFB Unifilterプレートの全てのウェルに加え、そして１時間浸漬させた。フィルタープレートを洗浄するために、５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄緩衝液を調製した。アッセイ緩衝液を調製するために、ＢＳＡを０．０１％に達するように洗浄緩衝液に加え、そしてＤＴＴを１mMに達するように加えた。
【０４６９】
化合物
ＩＣ５０モードのために、ＤＭＳＯ中での２０×必要最終濃度が得られるように、ＤＭＳＯを用いて、１０mM化合物ストックをＤＭＳＯ中に段階的に希釈した（化合物 １５uL＋ＤＭＳＯ ３０uL）。２５％ＤＭＳＯ中での５×最終試験濃度に達するように、アッセイ緩衝液を用いて、この２０×化合物ストックをＤＭＳＯ中に４倍希釈した（化合物 １０uL＋アッセイ緩衝液 ３０uL）。溶液を、５０uL容量に設定したピペットを用いた数回の吸引により混合した。アッセイのために、２５％ＤＭＳＯ中での５×化合物ストック溶液 １０uLを、デュプリケイトでアッセイプレートに加えた。
【０４７０】
二点スクリーンングのために、１０mMストック化合物溶液をＤＭＳＯ中に希釈して、２００uM（２０×高試験濃度）を得、そして次に、２０uM（２０×低試験濃度）に達するように更に１０倍希釈した。５×試験濃度（５０uM及び５uM）に達するように、これら２０×ストックをアッセイ緩衝液で４倍希釈し（化合物 １０uL＋アッセイ緩衝液 ３０uL）、そしてデュプリケイトのウェルに対して、１０uLを２つのアッセイプレートに加えた。２つのプレート上で試験される各濃度と共に、８０の化合物の各セットに、４つのアッセイプレートを使用した（１uM及び１０uM、ｎ＝２）。
【０４７１】
非特異的結合（ＮＳＢ）試料、総結合（ＴＢ）試料及び受容体なし（Ｎｏ Ｒ）試料
上記化合物について、ＮＳＢシグナルのレベルを決定するために使用した２５−ヒドロキシコレステロール（１uM）をＤＭＳＯ中に調製し、次に５uMの最終濃度が得られるようにアッセイ緩衝液中に希釈する。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の２５−ヒドロキシコレステロールについては、１ウェル当たり１０uLをＮＳＢ試料に使用した。総結合及び受容体なし試料の測定用のウェルは、１ウェル当たり２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液 １０uLを含有した。
【０４７２】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールを、アッセイ緩衝液中に希釈して１５nMを得、そして混合するためにボルテックスした。アッセイにおいて６nM最終濃度に達するように、２０uLを全てのウェルに加える。
【０４７３】
受容体調製
ＲＯＲｃ受容体に最適な濃度は、０．６ug／mLであることが見出された。ストック受容体溶液を、アッセイ緩衝液中に希釈して、アッセイ緩衝液中、１．５ug／mLを得た。２０uLを全てのウェルに加えた。受容体なし試料については、アッセイ緩衝液 ２０uLを、受容体溶液の代わりとした。
【０４７４】
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ字底プレートであった。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５×化合物 １０uLを、試験ウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液 １０uLを、総結合又は受容体なしウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中５uM ２５−ヒドロキシコレステロール １０uLをＮＳＢウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール ２０uLを全てのウェルに加えた。１．５ug／mL ＲＯＲｃ受容体 ２０uLをウェルに（又はアッセイ緩衝液 ４０uLをＮｏ Ｒウェルに）加えた。ウェルへの添加に続いて、プレートを２５℃で３時間インキュベートした。
【０４７５】
濾過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料を取り除いた後にフィルタープレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾式濾過した（dry-filtered）（５０℃で２時間又は室温で一晩）。Microscint 0 ５０uLを全てのウェルに加え、そしてTopcount protocol Invertedで読み取った。
【０４７６】
最終濃度
最終濃度は次のとおりであった：５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ＢＳＡ；５％ＤＭＳＯ；０．６ug／mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１uM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在した。
【０４７７】
実施例３１：ＲＯＲｃコアクチベーターペプチド結合アッセイ
アッセイを、黒色の384 Plus F Proxiplates（Perkin-Elmer 6008269）内、１６マイクロL反応容量で実施した。試験リガンドを除く全てのアッセイ成分を、５mM ＤＴＴを含有するコレギュレーター緩衝液Ｄ（Invitrogen PV4420）中で混合し、そしてそれらの最終濃度の２倍で、８マイクロLの容量でプレートに加えた。次に、２×最終濃度の試験リガンドを、５mM ＤＴＴ及び４％ＤＭＳＯを含有するコレギュレーター緩衝液Ｄ ８□L中のウェルに加えた。最終インキュベーションは、１×コレギュレーター緩衝液Ｄ、５mM ＤＴＴ、試験リガンド、２％ＤＭＳＯ、５０nM ビオチニル-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS（American Peptide Company; Vista, CA）、２nM ユーロピウム抗ＧＳＴ（Cisbio 61GSTKLB）、１２．５nM ストレプトアビジン−Ｄ２（Cisbio 610SADAB）、５０mM ＫＦ、並びに細菌で発現させた１０nMのヒトＲＯＲｃリガンド結合領域タンパク質（Ｎ末端６ｘＨｉｓ−ＧＳＴ−タグ及びAccession NP_005051の残基２６２〜５０７を含有する）を含有した。１０の試験リガンド濃度をデュプリケイトで試験した。反応プレートを暗所中、室温（２２〜２３℃）で３時間インキュベートした後、プレートを、ユーロピウム／D2 HTRFプロトコルに従ってEnVisionプレートリーダー（PerkinElmer）で読み取った（励起３２０、発光６１５及び６６５、遅延時間１００□秒、１００フラッシュ、開口（window）５００μs）。６６５nmでの時間分解ＦＲＥＴシグナルを、６１５nmでのそれで割って、各ウェルのシグナル比をもたらした。ＲＯＲｃ及びペプチドを含有するが試験リガンドを含有しないウェルのシグナル比を平均化して０％効果に設定し、一方、コアクチベーターペプチドを含有するがＲＯＲｃを含有しないブランクウェルのシグナル比を平均化して−１００％効果に設定した。ＲＯＲｃは、このアッセイにおけるベーサル（恒常的）シグナルを示し、そして試験リガンドは、このベーサルシグナルレベルに対するシグナル比を上昇させ又は低下させ得る。ＲＯＲｃアゴニストは、このアッセイにおけるシグナル比を上昇させ、そして正の％効果値をもたらす。インバースアゴニストは、シグナル比を低下させ、そして負の％効果値をもたらす。ＥＣ５０値は、最大効果の半分（上昇又は低下したアッセイシグナル）を与える試験化合物の濃度であり、そして以下の式を使用してGenedata Screener（登録商標）ソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）によって計算する：
％効果＝Ｓ０＋｛（Ｓｉｎｆ−Ｓ０）／［１＋（１０ｌｏｇＥＣ５０／１０ｃ）ｎ］｝
ここでは、Ｓ０は、試験化合物のゼロ濃度での活性レベルに等しく、Ｓｉｎｆは、試験化合物の無限濃度での活性レベルであり、ＥＣ５０は、活性が最大効果の５０％に達する濃度であり、ｃは、用量反応曲線プロットのｘ軸上の値に対応する対数単位での濃度であり、そしてｎは、ヒル係数である（ＥＣ５０での曲線の傾き）。
【０４７８】
実施例３２：関節炎マウスモデル
８〜１０週齢の雄ＤＢＡ／１（DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories）マウスを、特定病原体除去（ＳＰＦ）動物施設内に収容する。関節炎を、尾の付け根に皮下的にコラーゲンを二回注射することによって誘導する。初回注射（０日目に）は、等容量のＣＦＡ（４mg／mLの結核菌（M. tuberculosis）（Chondrex）を含有する）に乳化したウシＩＩ型コラーゲン（２mg／mL Chondrex, Redmond, Wash.より）を使用する。２９日目のＣＩＩブースター注射を、フロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）に乳化する。各動物に、マウスの胴体から２〜３cmの尾における皮下／皮内注射によって、乳濁液 ０．１mLを投与する。ブースター注射部位は、初回注射部位の近辺であるが異なり、かつ動物の胴体により近い。ＯＲ−１０５０を、上記のようにＨＲＣ−６中に製剤化した。平日には、動物に、２用量（午前及び午後）のＨＲＣ−６又は５０mg／kg ＯＲ−１０５０を経口で投与する（２．５mL／kg）。週末には、単一用量の１００mg／kgを投与する（５mLs／kg）。
【０４７９】
マウスを、以下の質的尺度に基づいて、ＣＩＡの臨床症状について毎日観察する。各足を個別に調べ、そしてスコア化した。グレード０、正常；グレード１、足首又は手首の軽度だが明確な発赤及び腫脹か、或いは、冒された指の数にかかわらず、個々の指に限定される明らかな発赤及び腫脹；グレード２、足首又は手首の中程度の発赤及び腫脹；グレード３、指を含む足全体の重度の発赤及び腫脹；グレード４、最大限に炎症を起こした肢（複数の関節を含む）。各動物についての累積的な疾患重症度を推定するために、２４日目〜４８日目の間の日々の後足測定のすべてを合計することによって、各動物について曲線下面積のスコアを計算する。
【０４８０】
実施例３３：多発性硬化症マウスモデルＩ
実験を、体重１７〜２０ｇのＣ５７ＢＬ／６系統に属する４〜６週齢の雌マウスで実施する。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を、９５％純度の合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５）（Invitrogen）を使用して能動的に誘導する。各マウスに、麻酔をかけ、そしてリン酸緩衝食塩水 １００uL中に乳化させたＭＯＧ３５−５５ペプチド ２００ug及びキラヤ（Quilija）の樹皮からのサポニン抽出物 １５ugを投与する。２５uL容量を、４つの側腹領域にわたって皮下に注射する。また、マウスに、ＰＢＳ ２００uL中の百日咳毒素 ２００ngを腹腔内注射する。二回目の、百日咳毒素の同一注射を、４８時間後に与える。
【０４８１】
本発明の化合物を、選択された容量で投与する。対照動物に、ＤＭＳＯ ２５uLを投与する。日々の処理は、免疫した後２６日目から３６日目に及ぶ。臨床スコアを、免疫した後０日目から６０日目まで毎日取得する。臨床徴候を以下のプロトコルを使用してスコア化する：０、検出可能な徴候なし；０．５、遠位尾部の下垂、背中を丸めた様相及び静かな様子；１、尾の下垂；１．５、尾の下垂及び後肢の脱力（不安定歩行及び後肢での貧弱な握り）；２、片側性の部分的な後肢麻痺；２．５、両側性の後肢麻痺；３、完全な両側性の後肢麻痺；３．５、完全な後肢麻痺及び片側性の前肢麻痺；４、後肢及び前肢の完全な麻痺（Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312）。
【０４８２】
炎症及び脱髄は、ＥＡＥマウスのＣＮＳ由来の切片における組織学的検査によって評価され得る。マウスを、３０又は６０日後に供死し、そして全脊髄を取り出し、４℃で一晩０．３２M ショ糖溶液中に置く。組織を調製し、そして薄片にする。脱髄の領域を観察するために、ルクソールファストブルー染色を使用した。単核細胞の核を暗く染色することによって炎症の領域を目立たせるために、ヘマトキシリン及びエオシン染色を使用した。Ｈ＆Ｅで染色された免疫細胞を、光学顕微鏡の下、盲検法でカウントする。切片を灰白質及び白質に分離し、そして各領域を手動でカウントし、その後、合わせて、その切片についての合計を得る。Ｔ細胞を、抗ＣＤ３＋モノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄後、切片を、ヤギ抗ラットＨＲＰ二次抗体と共にインキュベートする。次に、切片を洗浄し、そしてメチルグリーンで対比染色する。赤血球を除去するために、免疫した後３０日及び６０日のマウスから単離された脾細胞を溶解緩衝液で処理した。次に、細胞をＰＢＳに再懸濁し、そしてカウントする。約３×１０６個細胞／mLの密度の細胞を、２０ug／mLのＭＯＧペプチドと共に一晩インキュベートする。刺激された細胞からの上清を、適切なマウスＩＦＮガンマイムノアッセイ系を使用して、ＩＦＮガンマタンパク質レベルについてアッセイする。
【０４８３】
実施例３４：多発性硬化症マウスモデルＩＩ
このモデルにおいて、雌げっ歯動物をイソフルランで麻酔し、そして１mg／mL 神経抗原（例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質）及び４mg／mL マイコバクテリウム・ツベルクローシスを含有するフロイント不完全アジュバントを、この研究の０日目に背中の２つの部位に注射する。次に、目的の化合物を、皮下の、腹腔内の又は経口の手法で０日目から研究の終了まで効果的な用量で毎日投与する。麻痺の程度を毎日観察することで、有効性の尺度としてみなす。
【０４８４】
実施例３５：乾癬マウスモデルＩ
重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルは、ヒトにおける乾癬を処置するための化合物の有効性を評価することに使用され得る（Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34;及びBhagavathula et al., J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947）。簡潔には、ＳＣＩＤマウスを組織レシピエントとして使用する。正常又は乾癬ボランティア（ヒト）各々について１つの生検材料を、レシピエントマウスの背面に移植する。移植後１〜２週間に処理を始める。ヒト皮膚移植片を有する動物を、処理群に分ける。動物を１４日間１日２回処理する。処理の最後に、動物を写真に撮り、そして次に安楽死させる。移植されたヒト組織を周囲のマウス皮膚と一緒に、外科的に取り除き、そして１０％ホルマリン中で固定し、そして顕微鏡観察のための試料を得る。表皮の厚さを測定する。移植された組織内のヒトＴリンパ球を検出するために、組織切片を、増殖に関連する抗原Ｋｉ−６７に対する抗体で、及び抗ヒトＣＤ３．ｓｕｐ．＋モノクローナル抗体で、染色した。また、切片をｃ−ｍｙｃに対する抗体及びβカテニンに対する抗体を用いてプローブする。処理に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚の減少によって反映される。陽性応答はまた、ケラチノサイトにおけるＫｉ−６７の発現低下に関連する。
【０４８５】
実施例３６：乾癬マウスモデルＩＩ
皮膚炎症のイミキモド（Imidquimod）モデル（Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845）を使用して、１０〜１２週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｉｌ１７ｃ＋／＋又はＩｌ１７ｃ−／−、或いはＩｌ１７ｒｅ＋／＋又はＩｌ１７ｒｅ−／−）に、Aldaraクリーム剤（Gracewayにおける５％イミキモド、３M）５０mgを、剪毛した背中及び右耳へ５日間毎日投与した。臨床スコア付け及び耳厚測定を毎日実施した。スコア付けは、紅斑、鱗屑及び肥厚などの乾癬症状の出現に基づいた：０、疾患なし。１、狭い面積に関わる非常に軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、非常に軽度の紅斑。２、狭い面積に関わる軽度の肥厚及び鱗屑を伴う、軽度の紅斑。３、狭い面積（＜２５％）に関わる中程度の肥厚及び鱗屑（不規則及び斑状）を伴う、中程度の紅斑。４、中程度の面積（２５〜５０％）に関わる顕著な肥厚及び鱗屑（不規則及び斑状）を伴う、重度の紅斑。５、広い面積（＞５０％）に関わる顕著な肥厚及び鱗屑（不規則及び斑状）を伴う、重度の紅斑。耳及び背中の組織を、組織学的評価のために５日目に採取した。化合物の有効性を、乾癬のイミキモド（ＩＭＱ）マウスモデルにおいて比較する。Ｂａｌｂ／ｃマウス（雄１０匹／群）に、先に記載したように、剪毛した背中及び右耳に５日間、局所ＩＭＱ（５％クリーム剤）を毎日投与した。動物に、経口用量の代表的な化合物又はＤＭＦ（４５又は９０mg等価ＭＭＦ／kg、１日２回）又はビヒクルを−５日目から＋５日目まで投与した。紅斑スコアは、第一の結果の尺度である。雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおいて１０日間、９０mg等価ＭＭＦ／kg、１日２回、経口用量での試験された化合物の紅斑スコア値を、以降の表３に記載する。データは、本開示の化合物がＤＭＦと等しい効力を有することを示す。
【０４８６】
実施例３７：過敏性腸疾患マウスモデルＩ
炎症性腸疾患の処置における有効性は、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741;及びMurakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261によって記載されているように評価され得る。簡潔には、雌ＩＣＲマウスを、水（対照）か、結腸炎を誘導するために実験の開始時に与えられる水道水中５％ＤＳＳか、又は種々の濃度の試験化合物のいずれかを与える処理群に分ける。試験化合物を１週間投与した後、水道水中５％ＤＳＳも１週間、試験化合物を投与する群に投与する。実験の最後に、全てのマウスを供死し、そして大腸を取り除いた。結腸粘膜試料を得、そしてホモジナイズする。炎症促進性メディエーター（例えば、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１ベータ、ＴＮＦアルファ、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２α。）及びタンパク質濃度を、定量化する。各切除大腸を、組織学的に検査し、そして結腸に対する損傷をスコア化する。
【０４８７】
実施例３８：慢性閉塞性肺疾患マウスモデル
Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835;及びCavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890のタバコ喫煙モデルを、肺気腫を処置する際の有効性を評価するために使用することができる。簡潔には、６週齢Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ雄マウスを、室内空気に、又はタバコ５本の煙に、のいずれかに２０分間曝露する。急性試験のために、マウスを、動物各４０匹の３つの群に分ける。次にこれらの群を、以下のように、マウス各１０匹の４つの小群に分ける：（１）無処理／空気曝露；（２）無処理／煙曝露；（３）第一の用量の試験化合物＋煙曝露；及び（４）第二の用量の試験化合物。第一の群において、気管支肺胞洗浄液中のトロロックス等価抗酸化能を、曝露の最後に評価する。第二の群において、４時間での気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン及びケモカインを、市販のサイトカインパネルを使用して決定し；そして第三の群において、２４時間での気管支肺胞洗浄液の細胞数を評価する。
【０４８８】
慢性試験において、マウスを、７ヶ月間、１週間当たり５日間、室内空気に、又は１日当たりタバコ３本の煙に、のいずれかに曝露する。５つの群の動物を使用する：（１）無処理／空気曝露；（２）第一の用量の試験化合物＋空気曝露；（３）無処理／煙曝露；（４）第二の用量の試験化合物＋煙曝露；及び（５）第一の用量の試験化合物＋煙曝露。室内空気又はタバコ煙に対する慢性曝露の７か月後、各群から５〜１２匹の動物を供死し、そして肺を経気管的にホルマリンで固定する。肺容量を水の置換によって測定する。肺を染色する。肺気腫の評価は、平均肺胞径（mean linear intercept）及び内部表面積を含む。抗マウスＭａｃ−３モノクローナル抗体を用いて免疫組織化学的に標識したマクロファージの体積密度を、点計数（point counting）によって決定する。マウスは、少なくとも１つ以上の中型の気管支／肺が、デスモシンの測定のための過ヨウ素酸シッフ染色に陽性を示す場合に、杯状細胞の異形成を有するとみなされる（採取直後の肺をホモジナイズし、処理し、そして高圧液体クロマトグラフィーによって分析する）。
【０４８９】
実施例３９：喘息マウスモデル
単回吸入性アレルゲン曝露は、いくらかの個人及び動物モデルにおいて気道反応性における急激な上昇を誘導することがある。しかしながら、反復アレルゲン吸入は、気道反応性において、より明白で、一貫した、そして長期にわたる上昇を示した。アレルゲンの長期反復吸入のこのマウスモデルは、肺におけるアレルギー疾患の長期影響を研究するために、そしてヒトにおける肺の気道反応性亢進の誘導に関与する細胞、機構、分子及びメディエーターを示すために、使用されている。
【０４９０】
結晶質ＯＶＡをPierce Chem. Co.（Rockford, Ill.）から、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）をSigma Chem. Co.（St. Louis, Mo.）から、発熱物質フリーの蒸留水をBaxter, Healthcare Corporation（Deerfield, Ill.）から、０．９％塩化ナトリウム（通常の生理食塩水）をLymphomed（Deerfield, Ill.）から、そしてTrappsol（商標）HPB-L100（水性のヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン；４５wt／vol％水溶液）をCyclodextrin Technologies Development, Inc.（Gainesville, Fla.）から得る。ＯＶＡ（通常の生理食塩水中５００ug／mL）と等容量の蒸留水中１０％（wt／vol）ミョウバンを混合する。室温で６０分間のインキュベーション後の混合物（ｐＨ６．５、１０N ＮａＯＨを使用）を、７５０ｇで５分間遠心分離し；ペレットを、蒸留水中に元の容量で再懸濁し、そして１時間以内に使用する。選択的５−リポキシゲナーゼ（5-lipoxtgenase）阻害剤（Zileuton（Ｎ−［１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル］−Ｎ−ヒドロキシウレア；J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256: 929-937）を、Trappsol（商標） Histatek, Inc.（Seattle, Wash.））に溶解して、マスト細胞の脱顆粒阻害剤（ｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（「ＨＫ−Ｘ」））を得る。
【０４９１】
雌ＢＡＬＢ／ｃ（６〜８週齢）に、標準の様々なプロトコル（J. Exp Med. 1996; 184: 1483-1494）で、ミョウバンを含むＯＶＡ ０．２mL（１００ug）の腹腔内注射を１回投与する。マウスに、通常の生理食塩水中のケタミン（０．４４mg／mL）／キシラジン（６．３mg／mL） ０．２mLにより腹腔内で麻酔をかけ、その後、通常の生理食塩水 ０．０５mL中ＯＶＡ １００ugの鼻腔内（i.n.）用量及び通常の生理食塩水 ０．０５mL中ＯＶＡ ５０ugの鼻腔内用量を異なる日に別々に投与する。２つの対照群を使用する：第一の群は、ミョウバンを含む通常の生理食塩水を腹腔内に、そしてミョウバンを含まない通常の生理食塩水を鼻腔内に投与する；そして、第二の群は、ミョウバンを含むＯＶＡを腹腔内に、ミョウバンを含まないＯＶＡを鼻腔内に、そして通常の生理食塩水を単独で投与する。
【０４９２】
気管及び左肺（右肺は、以降に記載するように、気管支肺胞洗浄（「ＢＡＬ」）のために使用され得る）を得、そして１０％中性ホルムアルデヒド溶液中、室温で約１５時間固定する。パラフィン中に包埋した後、組織を５um切片に切断し、そして異なる染色又は免疫標識で更に処理する。Discombeの好酸球染色を、メチレンブルーの対比染色と共に、細胞数をカウントするために使用する。単位気道面積（２，２００um２）当たりの好酸球数を、形態計測によって決定する（J. Pathol. 1992; 166: 395-404; Am Rev Respir Dis. 1993; 147:448-456）。線維症を、マッソントリクローム染色を用いて同定する。気道粘液を、以下の染色方法によって同定する：メチレンブルー、ヘマトキシリン及びエオシン、ムシカルミン、アルシアンブルー、並びにアルシアンブルー／過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）反応（Troyer, H., “Carbohydrates” in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121; Sheehan, D. C., et al., “Carbohydrates” in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179）。ムチンを、ムシカルミン溶液で染色する；メタニルイエロー対比染色を利用する。酸性ムチン及び硫酸化粘液物質を、アルシアンブルー、ｐＨ２．５で染色する；ヌクレアファストレッド対比染色を使用する。中性及び酸性粘液物質を、アルシアンブルー（ｐＨ２．５）及びＰＡＳ反応によって同定する。気道（直径０．５〜０．８mm）の粘液栓塞の程度も形態計測によって評価する。粘液による気道直径のパーセント閉塞を、０〜４＋の準定量的（semiquantitive）尺度で分類する。組織学的な及び形態計測学的な分析は、プロトコル設計を知らない個人によって実施され得る。
【０４９３】
２８日目に、通常の生理食塩水又はＯＶＡのいずれかの最終鼻腔内投与の２４時間後、メタコリンの静脈内注入に対する肺機能を、前述のようなプレチスモグラフィの手段によって、マウスにおいてインビボで決定してもよい（10, 1958; 192: 364-368; J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2318-2323; J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494）。
【０４９４】
左肺を主気管支において結紮した後、右肺を通常の生理食塩水 ０．４mLで３回洗浄してもよい。プールした試料の０．０５mLアリコートからの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液細胞を、血球計数器を使用してカウントし、そして残りの液体を、２００ｇで、４℃で１０分間遠心分離する。上清を、エイコサノイド分析を実施するまで７０℃で保存してもよい。１０％ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）を含有する通常の生理食塩水に細胞ペレットを再懸濁後、ＢＡＬ細胞のスメアをスライドガラス上に作製する。好酸球を染色するために、乾燥したスライドを、Discombe希釈液（蒸留水中、０．０５％水性エオシン及び５％アセトン（vol／vol）；J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287）で５〜８分間染色し、水で０．５分間すすぎ、そして０．０７％メチレンブルーで２分間対比染色する。
【０４９５】
本発明をその具体的な実施態様を参照して記載しているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、等価物を置換し得ることは、当業者により理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は工程を本発明の目的の精神及び範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。そのような改変の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2017537966.tif 000061
2017537966.tif 000062
2017537966.tif 000063
2017537966.tif 000064