(57)【要約】  本発明は、ペプチド又はタンパク質薬物を経口送達するための、生物学的利用能、安全性、及び費用対効果が有利に高い、改良された医薬製剤、使用、及び方法に関する。詳細には、本発明は、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のための、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物を提供する。本発明はまた、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
薬学的に許容される還元剤
と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のための、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物。
【請求項２】
薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、薬学的に許容される銅塩/錯体。
【請求項３】
薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体。
【請求項４】
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、薬学的に許容される還元剤。
【請求項５】
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、
薬学的に許容される還元剤と
を含む医薬組成物。
【請求項６】
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、
薬学的に許容される還元剤と
を含み、ペプチド又はタンパク質薬物が、医薬剤形内で、薬学的に許容される銅塩/錯体及び薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と物理的に隔てられている、医薬剤形。
【請求項７】
ペプチド又はタンパク質薬物が約500Da〜約30kDaの分子量を有する、請求項1に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項2に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項3に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項4に記載の使用のための還元剤、又は請求項5に記載の医薬組成物、又は請求項6に記載の医薬剤形。
【請求項８】
ペプチド又はタンパク質薬物が約1kDa〜約10kDaの分子量を有する、請求項1に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項2に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項3に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項4に記載の使用のための還元剤、又は請求項5に記載の医薬組成物、又は請求項6に記載の医薬剤形。
【請求項９】
ペプチド又はタンパク質薬物が、インスリン、インスリン類似体、インスリンリスプロ、インスリンPEGリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、NPHインスリン、インスリンデグルデク、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル) A14E B25H desB30ヒトインスリン、GLP-1、GLP-1類似体、アシル化GLP-1類似体、ジアシル化GLP-1類似体、GLP-1作動薬、セマグルチド、リラグルチド、エクセナチド、エキセンディン4、リキシセナチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ラングレナチド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受容体とグルカゴン受容体の二重作動薬、オキシントモジュリン、GLP-2、GLP-2類似体、GLP-2作動薬、テデュグルチド、エルシグルチド、アミリン、アミリン類似体、プラムリンチド、ソマトスタチン類似体、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、ゴセレリン、ブセレリン、レプチン、レプチン類似体、メトレレプチン、ペプチドYY、ペプチドYY類似体、グラチラマー、ロイプロリド、デスモプレシン、オステオカルシン、オステオカルシン類似体又は誘導体、ヒト成長ホルモン、ヒト成長ホルモン類似体、グリコペプチド抗生物質、グリコシル化された環状又は多環式非リボソームペプチド抗生物質、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、ボルテゾミブ、コシントロピン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、セルモレリン、黄体化ホルモン放出ホルモン、ソマトロピン、カルシトニン、サケカルシトニン、ペンタガストリン、オキシトシン、ネセリチド、アナキンラ、エンフビルチド、ペグビソマント、ドルナーゼアルファ、レピルジン、アニデュラファンギン、エプチフィバチド、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ-1b、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、フィブリノリジン、バソプレシン、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、エポエチンゼータ、フィルグラスチム、インターロイキン11、シクロスポリン、グルカゴン、ウロキナーゼ、バイオマイシン、チロトロピン放出ホルモン、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、サブスタンスP、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン断片、テリパラチド、PTH(1-31)、PTH(2-34)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、アバロパラチド、リナクロチド、カルフィルゾミブ、イカチバント、エカランチド、シレンギチド、プロスタグランジンF2α受容体モジュレーター、PDC31、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項2に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項3に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項4に記載の使用のための還元剤、又は請求項5に記載の医薬組成物、又は請求項6に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
薬学的に許容される銅塩/錯体と組み合わせて投与される、請求項1又は7から9のいずれか一項に記載の使用のためのペプチド又はタンパク質薬物。
【請求項１１】
前記銅塩/錯体が銅(I)塩/錯体又は銅(II)塩/錯体である、請求項1若しくは7から10のいずれか一項に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項2若しくは7から9のいずれか一項に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項4若しくは7から9のいずれか一項に記載の使用のための還元剤、又は請求項5若しくは7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項6から9のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
前記銅塩/錯体が、硫酸銅、炭酸銅、銅(II)アミノ酸錯体、銅(II)リシン錯体、グリシン銅(II)、銅(II)EDTA錯体、銅(II)キトサン錯体、クエン酸銅(II)、グルコン酸銅(II)、乳酸銅(II)、乳酸グルコン酸銅、及びオロト酸銅(II)から選択される銅(II)塩/錯体である、請求項11に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項11に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項11に記載の使用のための還元剤、又は請求項11に記載の医薬組成物、又は請求項11に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
前記銅塩/錯体が、塩化銅(I)及び酢酸銅(I)から選択される銅(I)塩/錯体である、請求項11に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項11に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項11に記載の使用のための還元剤、又は請求項11に記載の医薬組成物、又は請求項11に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と組み合わせて投与される、請求項1又は7から9のいずれか一項に記載の使用のためのペプチド又はタンパク質薬物。
【請求項１５】
前記亜鉛塩/錯体が亜鉛(II)塩/錯体である、請求項1、7から9、若しくは14のいずれか一項に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項3若しくは7から9のいずれか一項に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項4若しくは7から9のいずれか一項に記載の使用のための還元剤、又は請求項5若しくは7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項6から9のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１６】
前記亜鉛塩/錯体が、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、炭酸亜鉛、オロト酸亜鉛、亜鉛アミノ酸錯体、グリシン亜鉛、アルギン酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、ピドル酸亜鉛、亜鉛カルノシン、ウンデカン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、亜鉛メチオニン、乳酸亜鉛、乳酸グルコン酸銅亜鉛から選択される亜鉛(II)塩/錯体である、請求項15に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項15に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項15に記載の使用のための還元剤、又は請求項15に記載の医薬組成物、又は請求項15に記載の医薬剤形。
【請求項１７】
前記還元剤が、アスコルビン酸、還元型グルタチオン、システイン、N-アセチルシステイン、ヒスチジン、グリシン、アルギニン、ゼラチン、尿酸、還元糖、グルコース、グリセルアルデヒド、ガラクトース、フルクトース、リボース、キシロース、ソルボース、ラクトース、マルトース、セロビオース、グルコースポリマー、デンプン、デンプン誘導体、グルコースシロップ、マルトデキストリン、デキストリン、デキストロース、デキストラン、セルロース、微結晶性セルロース、マンニトール、α-トコフェロール、ビタミンA、α-リポ酸、ジヒドロ-α-リポ酸、シュウ酸、フィチン酸、タンニン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、アルデヒド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、フルフラルデヒド、ジアルデヒド、グリオキサール、フェノール性化合物、フェノール、ポリフェノール、サリチル酸、又はサリチル酸誘導体、鉄(II)塩/錯体、二リン酸、二リン酸二ナトリウム、二リン酸三ナトリウム、二リン酸四ナトリウム、二リン酸四カリウム、二リン酸二カルシウム、二リン酸二水素カルシウム、リン酸、リン酸水素二カリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、チオール保持化合物、チオマー、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1若しくは7から16のいずれか一項に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項2、7から9、若しくは11から13のいずれか一項に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項3、7から9、15、若しくは16のいずれか一項に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項4、7から9、11から13、15、若しくは16のいずれか一項に記載の使用のための還元剤、又は請求項5、7から9、11から13、15、若しくは16のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項6から9、11から13、15、若しくは16のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１８】
前記還元剤が、グルコン酸鉄(II)、オロト酸鉄(II)、酒石酸鉄(II)、フマル酸鉄(II)、硫酸鉄(II)、乳酸鉄(II)、乳酸グルコン酸鉄(II)、酢酸鉄(II)、炭酸鉄(II)、クエン酸鉄(II)、酸化鉄(II)、水酸化鉄(II)、アスコルビン酸鉄(II)、鉄(II)アミノ酸錯体、及び鉄ビスグリシネートから選択される鉄(II)塩/錯体である、請求項17に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項17に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項17に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項17に記載の使用のための還元剤、又は請求項17に記載の医薬組成物、又は請求項17に記載の医薬剤形。
【請求項１９】
前記ペプチド若しくはタンパク質薬物又は前記銅塩/錯体又は前記亜鉛塩/錯体又は前記還元剤が、吸収促進剤と組み合わせて経口投与される、或いは前記医薬組成物又は前記医薬剤形が吸収促進剤を更に含む、請求項1若しくは7から18のいずれか一項に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項2、7から9、11から13、若しくは18のいずれか一項に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項3、7から9、若しくは15から18のいずれか一項に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項4、7から9、11から13、若しくは15から18のいずれか一項に記載の使用のための還元剤、又は請求項5、7から9、11から13、若しくは15から18のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項6から9、11から13、若しくは15から18のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項２０】
前記吸収促進剤が、C8〜20アルカノイルカルニチン、サリチル酸、サリチル酸誘導体、3-メトキシサリチル酸、5-メトキシサリチル酸、ホモバニリン酸、C8〜20アルカン酸、クエン酸、酒石酸、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸、C8〜20アルカノイルサルコシネート、アルキル糖、C8〜10アルキル多糖、n-オクチル-ベータ-D-グルコピラノシド、n-ドデシル-ベータ-D-マルトシド、n-テトラデシル-ベータ-D-マルトシド、トリデシル-ベータ-D-マルトシド、ラウリン酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、スクロースココエート、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、ココグルコシド、シクロデキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート誘導体、チオマー、ビタミンB部分構造を有する粘膜付着性ポリマー、カルシウムをキレート化する化合物、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール四酢酸、ポリアクリル酸、cremophor EL、キトサン、N,N,N-トリメチルキトサン、塩化ベンザルコニウム、ベスタチン、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、C2〜20アルカノール、C8〜20アルケノール、C8〜20アルケン酸、デキストラン硫酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、1-ドデシルアザシクロ-ヘプタン-2-オン、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、カプリル酸エチル、モノラウリン酸グリセリル、リゾホスファチジルコリン、メントール、C8〜20アルキルアミン、C8〜20アルケニルアミン、ホスファチジルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリソルベート、コール酸、デオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、N-ラウリルサルコシン酸塩、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、パルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、Triton X-100、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、ラウリルアミン、カプロラクタム、メチルピロリドン、オクチルピロリドン、メチルピペラジン、フェニルピペラジン、Carbopol 934P、グリチルレチン酸、ブロメライン、ピネン酸化物、リモネン、シネオール、オクチルドデカノール、フェンコン、メントン、トリメトキシプロピレンメチルベンゼン、細胞浸透性ペプチド、KLAKLAK、ポリアルギニン、ペネトラチン、HIV-1 Tat、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、Solutol HS 15、CriticalSorb、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、スルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、シクロペンタデカラクトン、8-(N-2-ヒドロキシ-5-クロロ-ベンゾイル)-アミノ-カプリル酸、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸、ドデシル-2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000スクシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項19に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項19に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項19に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項19に記載の使用のための還元剤、又は請求項19に記載の医薬組成物、又は請求項19に記載の医薬剤形。
【請求項２１】
前記吸収促進剤が、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチオニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、ナトリウムラウロイルサルコシネート、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、N-デカノイル-L-サルコシン、ナトリウムオレオイルサルコシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムステアロイルグルタメート、ナトリウムミリストイルグルタメート、ナトリウムラウロイルグルタメート、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムココイルグリシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムココイルグリシン、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウ��ラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチノニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、ナトリウムオレオイルサルコシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸である、請求項20に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項20に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項20に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項20に記載の使用のための還元剤、又は請求項20に記載の医薬組成物、又は請求項20に記載の医薬剤形。
【請求項２２】
前記吸収促進剤がナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレートである、請求項19に記載の使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は請求項19に記載の使用のための銅塩/錯体、又は請求項19に記載の使用のための亜鉛塩/錯体、又は請求項19に記載の使用のための還元剤、又は請求項19に記載の医薬組成物、又は請求項19に記載の医薬剤形。
【請求項２３】
水を約5%(v/v)未満しか含有しない固体組成物又は液体組成物である、請求項5、7から9、11から13、又は15から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
投与量単位当たり約0.1mg〜約5mgの量の銅塩/錯体及び/又は投与量単位当たり約0.1mg〜約50mgの量の亜鉛塩/錯体と、
投与量単位当たり約1mg〜約1000mgの量の還元剤と、
投与量単位当たり約10mg〜約1000mgの量の吸収促進剤と
を含む、請求項19から23のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項19から23のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項２５】
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
薬学的に許容される還元剤
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物の使用。
【請求項２６】
薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される銅塩/錯体の使用。
【請求項２７】
薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体の使用。
【請求項２８】
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される還元剤の使用。
【請求項２９】
疾患/障害を治療又は予防する方法であって、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物を経口的に送達する方法であって、前記ペプチド又はタンパク質薬物を、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
ペプチド又はタンパク質薬物が約500Da〜約30kDaの分子量を有する、請求項25から28のいずれか一項に記載の使用又は請求項29若しくは30に記載の方法。
【請求項３２】
ペプチド又はタンパク質薬物が約1kDa〜約10kDaの分子量を有する、請求項25から28若しくは31のいずれか一項に記載の使用又は請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ペプチド又はタンパク質薬物が、インスリン、インスリン類似体、インスリンリスプロ、インスリンPEGリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、NPHインスリン、インスリンデグルデク、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル) A14E B25H desB30ヒトインスリン、GLP-1、GLP-1類似体、アシル化GLP-1類似体、ジアシル化GLP-1類似体、GLP-1作動薬、セマグルチド、リラグルチド、エクセナチド、エキセンディン4、リキシセナチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ラングレナチド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受容体とグルカゴン受容体の二重作動薬、オキシントモジュリン、GLP-2、GLP-2類似体、GLP-2作動薬、テデュグルチド、エルシグルチド、アミリン、アミリン類似体、プラムリンチド、ソマトスタチン類似体、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、ゴセレリン、ブセレリン、レプチン、レプチン類似体、メトレレプチン、ペプチドYY、ペプチドYY類似体、グラチラマー、ロイプロリド、デスモプレシン、オステオカルシン、オステオカルシン類似体又は誘導体、ヒト成長ホルモン、ヒト成長ホルモン類似体、グリコペプチド抗生物質、グリコシル化された環状又は多環式非リボソームペプチド抗生物質、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、ボルテゾミブ、コシントロピン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、セルモレリン、黄体化ホルモン放出ホルモン、ソマトロピン、カルシトニン、サケカルシトニン、ペンタガストリン、オキシトシン、ネセリチド、アナキンラ、エンフビルチド、ペグビソマント、ドルナーゼアルファ、レピルジン、アニデュラファンギン、エプチフィバチド、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ-1b、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、フィブリノリジン、バソプレシン、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、エポエチンゼータ、フィルグラスチム、インターロイキン11、シクロスポリン、グルカゴン、ウロキナーゼ、バイオマイシン、チロトロピン放出ホルモン、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、サブスタンスP、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン断片、テリパラチド、PTH(1-31)、PTH(2-34)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、アバロパラチド、リナクロチド、カルフィルゾミブ、イカチバント、エカランチド、シレンギチド、プロスタグランジンF2α受容体モジュレーター、PDC31、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項25から28のいずれか一項に記載の使用又は請求項29若しくは30に記載の方法。
【請求項３４】
前記ペプチド又はタンパク質薬物が、薬学的に許容される銅塩/錯体と組み合わせて投与される、請求項25若しくは31から33のいずれか一項に記載の使用又は請求項29から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記銅塩/錯体が銅(I)塩/錯体又は銅(II)塩/錯体である、請求項25から28若しくは31から34のいずれか一項に記載の使用又は請求項29から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記銅塩/錯体が、硫酸銅、炭酸銅、銅(II)アミノ酸錯体、銅(II)リシン錯体、グリシン銅(II)、銅(II)EDTA錯体、銅(II)キトサン錯体、クエン酸銅(II)、グルコン酸銅(II)、乳酸銅(II)、乳酸グルコン酸銅、及びオロト酸銅(II)から選択される銅(II)塩/錯体である、請求項35に記載の使用又は請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記銅塩/錯体が、塩化銅(I)及び酢酸銅(I)から選択される銅(I)塩/錯体である、請求項35に記載の使用又は請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
前記ペプチド又はタンパク質薬物が、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と組み合わせて投与される、請求項25若しくは31から33のいずれか一項に記載の使用又は請求項29から33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記亜鉛塩/錯体が亜鉛(II)塩/錯体である、請求項25、31から33、若しくは38のいずれか一項に記載の使用、又は請求項29から33若しくは38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記亜鉛塩/錯体が、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、炭酸亜鉛、オロト酸亜鉛、亜鉛アミノ酸錯体、グリシン亜鉛、アルギン酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、ピドル酸亜鉛、亜鉛カルノシン、ウンデカン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、亜鉛メチオニン、乳酸亜鉛、乳酸グルコン酸銅亜鉛から選択される亜鉛(II)塩/錯体である、請求項39に記載の使用又は請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記還元剤が、アスコルビン酸、還元型グルタチオン、システイン、N-アセチルシステイン、ヒスチジン、グリシン、アルギニン、ゼラチン、尿酸、還元糖、グルコース、グリセルアルデヒド、ガラクトース、フルクトース、リボース、キシロース、ソルボース、ラクトース、マルトース、セロビオース、グルコースポリマー、デンプン、デンプン誘導体、グルコースシロップ、マルトデキストリン、デキストリン、デキストロース、デキストラン、セルロース、微結晶性セルロース、マンニトール、α-トコフェロール、ビタミンA、α-リポ酸、ジヒドロ-α-リポ酸、シュウ酸、フィチン酸、タンニン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、アルデヒド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、フルフラルデヒド、ジアルデヒド、グリオキサール、フェノール性化合物、フェノール、ポリフェノール、サリチル酸、又はサリチル酸誘導体、鉄(II)塩/錯体、二リン酸、二リン酸二ナトリウム、二リン酸三ナトリウム、二リン酸四ナトリウム、二リン酸四カリウム、二リン酸二カルシウム、二リン酸二水素カルシウム、リン酸、リン酸水素二カリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、チオール保持化合物、チオマー、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項25から28若しくは31から40のいずれか一項に記載の使用、又は請求項29から40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記還元剤が、グルコン酸鉄(II)、オロト酸鉄(II)、酒石酸鉄(II)、フマル酸鉄(II)、硫酸鉄(II)、乳酸鉄(II)、乳酸グルコン酸鉄(II)、酢酸鉄(II)、炭酸鉄(II)、クエン酸鉄(II)、酸化鉄(II)、水酸化鉄(II)、アスコルビン酸鉄(II)、鉄(II)アミノ酸錯体、及び鉄ビスグリシネートから選択される鉄(II)塩/錯体である、請求項41に記載の使用又は請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
吸収促進剤が更に経口投与される、請求項25から28若しくは31から42のいずれか一項に記載の使用、又は請求項29から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記吸収促進剤が、C8〜20アルカノイルカルニチン、サリチル酸、サリチル酸誘導体、3-メトキシサリチル酸、5-メトキシサリチル酸、ホモバニリン酸、C8〜20アルカン酸、クエン酸、酒石酸、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸、C8〜20アルカノイルサルコシネート、アルキル糖、C8〜10アルキル多糖、n-オクチル-ベータ-D-グルコピラノシド、n-ドデシル-ベータ-D-マルトシド、n-テトラデシル-ベータ-D-マルトシド、トリデシル-ベータ-D-マルトシド、ラウリン酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、スクロースココエート、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、ココグルコシド、シクロデキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート誘導体、チオマー、ビタミンB部分構造を有する粘膜付着性ポリマー、カルシウムをキレート化する化合物、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール四酢酸、ポリアクリル酸、cremophor EL、キトサン、N,N,N-トリメチルキトサン、塩化ベンザルコニウム、ベスタチン、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、C2〜20アルカノール、C8〜20アルケノール、C8〜20アルケン酸、デキストラン硫酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、1-ドデシルアザシクロ-ヘプタン-2-オン、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、カプリル酸エチル、モノラウリン酸グリセリル、リゾホスファチジルコリン、メントール、C8〜20アルキルアミン、C8〜20アルケニルアミン、ホスファチジルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリソルベート、コール酸、デオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、N-ラウリルサルコシン酸塩、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、パルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、Triton X-100、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、ラウリルアミン、カプロラクタム、メチルピロリドン、オクチルピロリドン、メチルピペラジン、フェニルピペラジン、Carbopol 934P、グリチルレチン酸、ブロメライン、ピネン酸化物、リモネン、シネオール、オクチルドデカノール、フェンコン、メントン、トリメトキシプロピレンメチルベンゼン、細胞浸透性ペプチド、KLAKLAK、ポリアルギニン、ペネトラチン、HIV-1 Tat、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、Solutol HS 15、CriticalSorb、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、スルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、シクロペンタデカラクトン、8-(N-2-ヒドロキシ-5-クロロ-ベンゾイル)-アミノ-カプリル酸、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸、ドデシル-2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000スクシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項43に記載の使用又は請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記吸収促進剤が、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチオニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、ナトリウムラウロイルサルコシネート、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、N-デカノイル-L-サルコシン、ナトリウムオレオイルサルコシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムステアロイルグルタメート、ナトリウムミリストイルグルタメート、ナトリウムラウロイルグルタメート、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムココイルグリシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムココイルグリシン、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウ��ラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチノニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、ナトリウムオレオイルサルコシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸である、請求項44に記載の使用又は請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記吸収促進剤がナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレートである、請求項43に記載の使用又は請求項43に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド又はタンパク質薬物を経口送達するための、生物学的利用能、安全性、及び費用対効果が有利に高い、改良された医薬製剤、使用、及び方法に関する。詳細には、本発明は、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のための、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物を提供する。本発明はまた、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを含む医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
治療薬として利用可能になったタンパク質及びポリペプチドの数は増えている。しかし、こうした生物薬品は、非経口注射に限定されているために、その潜在的可能性が存分に実現されていない。理想としては、経口の投与経路が好ましいことになる。経口投与は、患者にとって簡単で好都合であるため、最も一般的で普及している薬物投与法である。しかし、消化管は、こうした巨大分子を分解し、それらが無傷な形のまま吸収されることを妨げる。消化管全域で酵素によって分解されること、及び上皮細胞を介した浸透が不十分であることが、経口でのその生物学的利用能が低いことの主な理由である。
【０００３】
吸収を高める技術の使用、又は大豆トリプシンインヒビター、アプロチニン、ボウマン・バークインヒビター、バシトラシン、メシル酸カモスタット、アマスタチン等のプロテアーゼ阻害剤の使用を含む、このような治療用タンパク質及びポリペプチドの経口での生物学的利用能を向上させるためのいくつかの異なる手法が提案されている(Renukuntla Jら、Int J Pharm. 2013、447(1〜2):75〜93; US2007/0087957 A1)。しかし、安全上の懸念のために、こうしたプロテアーゼ阻害剤に、商用のポリペプチド薬物送達用途における添加剤として成功しているものはない。既知の経口ポリペプチド薬物送達技術において記載されているプロテアーゼ阻害剤並びにその毒性及び可能性のある副作用について、以下に要約する。
【０００４】
大豆トリプシンインヒビター:大豆は、咳、くしゃみ、鼻水、蕁麻疹、下痢、顔面腫脹、息切れ、舌の腫脹、嚥下困難、血圧低下、過剰な発汗、失神、アナフィラキシーショック、更には死等の即時型の反応を引き起こす「８大」アレルゲンの一つとして広く受け入れられており、大豆アレルギーの罹患者数は、1980年代以降着実に増加している(Moroz LAら、N Engl J Med. 1980、302(20):1126〜8; Foucard Tら、Allergy. 1999、54(3):261〜5; Ramesh S、Clin Rev Allergy Immunol. 2008、34(2):217〜30)。
【０００５】
ボウマン・バークインヒビター:大豆由来の別のプロテアーゼ阻害剤が、ボウマン・バークインヒビターである。ボウマン・バークインヒビターは、吸収を高める添加剤なしでも経口での生物学的利用能を有することが知られており、したがって、経口摂取後に望ましくない全身プロテアーゼ阻害を及ぼしかねないことになる。プラスミン等のセリンプロテアーゼが全身において阻害されれば、血栓症のリスクが増加しかねない。ボウマン・バークインヒビターに対する抗体の形成についても報告がある(Wan XSら、Nutr Cancer. 2002、43(2):167〜73)。
【０００６】
アプロチニン:アプロチニンの安全性については、いくつかの懸念があるとされている。初回の使用において、200分の1の割合でアナフィラキシーが起こる(Mahdy AMら、Br J Anaesth. 2004、93(6):842〜58)。2006年に報告された心臓手術患者で行われた研究では、急性腎不全、心筋梗塞、及び心不全、並びに脳卒中及び脳障害のリスクがあったことが示されている(Mangano DTら、N Engl J Med. 2006、354(4):353〜65)。その上、アプロチニンをアミノカプロン酸と比較する研究では、死亡率が64%増大したことが分かっている(Schneeweiss Sら、N Engl J Med. 2008、358(8):771〜83)。
【０００７】
したがって、こうしたプロテアーゼ阻害剤の使用は、潜在的な健康リスクを伴い、好ましくは避けるべきである。更なる短所は、高い製造コスト、不均一性、及び規制上の障害である。更に、大部分のタンパク質系阻害剤は、消化管において酵素による分解を受けやすいため、多い量で過度に共投与する必要がある。多量のこうした阻害剤を用いても、プロテアーゼ活性の低減に十分でない場合もある(Renukuntla Jら、Int J Pharm. 2013、447(1〜2):75〜93)。
【０００８】
(抗生物質活性を有する)バシトラシン、(膵炎の治療において有効な)メシル酸カモスタット、又は(抗菌活性を有する)アマスタチン等のプロテアーゼ阻害剤を使用することも提案されてはいるが、しかし、これらはすべて、自ら薬理学的効果を有する。したがって、経口ポリペプチド製剤中のこうしたプロテアーゼ阻害剤の長期投与は、受け入れられない (Renukuntla Jら、Int J Pharm. 2013、447(1〜2):75〜93; US 2007/0087957 A1)。
【０００９】
経口薬物送達系においてこれまで使用されているプロテアーゼ阻害剤の別の短所は、ある特定の腸内プロテアーゼだけの不活性化に限定されることである。しかし、治療用ポリペプチドを経口経路によって無傷な形態で効率よく送達するためには、トリプシン、キモトリプシン、アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エラスターゼ、ジペプチジル-4-ペプチダーゼ等の腸内セリンプロテアーゼ、更にまたインスリン分解酵素等の他の酵素を、1種又は2種だけより多く、一過性に不活性化する必要がある。さもなければ、経口での生物学的利用能は、非常に低いままとなる。
【００１０】
したがって、治療用ポリペプチド薬物を経口経路で送達するための、簡単で、非常に安全で、より効率的で、それほど高価でない手段及び方法に対する差し迫った必要性が依然としてある。
【００１１】
更に、アスコルビン酸存在下の銅水溶液によって、血中のプラスミン及び他のセリンプロテアーゼの活性が低減されることが記載されている(Lind SEら、Blood. 1993、82(5):1522〜31)。しかし、銅及びアスコルビン酸の医薬組成物への使用はいまだかつて提案されておらず、ペプチド又はタンパク質薬物の経口送達については言うまでもない。
【００１２】
口腔粘膜を介して吸収されるある特定の医薬製剤が、WO2007/062494に記載されており、詳細なインスリン製剤が、WO2007/041481で更に提案されている。
【００１３】
本発明の文脈において、作業実施例でも示す通り(詳細については、実施例6及び図1を参照されたい)、微量元素の銅又は亜鉛を薬学的に許容される還元剤と組み合わせ、任意選択で、銅又は亜鉛の存在下で可溶性である粘膜吸収促進剤と更に組み合わせると、様々なペプチド又はタンパク質薬物の経口での生物学的利用能が驚くほど高く、有利なものになることが分かった。銅又は亜鉛の必要量は、こうした微量元素に関し推奨される1日摂取量レベルを十分下回っており、したがって、安全とみなすことができる。その上、還元剤と組み合わされた銅又は亜鉛は、消化管においてセリンプロテアーゼに対して阻害効果を発揮するが、全身性の効果は示さず、そのため、上で論じたプロテアーゼ阻害剤に比べて安全性が更に向上する。更に、銅又は亜鉛、並びにアスコルビン酸や還元型グルタチオン等の還元剤は、ペプチド又はタンパク質薬物の経口送達用に以前より提案されている上で論じたプロテアーゼ阻害剤よりかなり少ない製造コストで提供することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】US2007/0087957 A1
【特許文献２】WO2007/062494
【特許文献３】WO2007/041481
【特許文献４】US2014/0056953 A1
【特許文献５】WO93/19175
【特許文献６】WO96/29342
【特許文献７】WO98/08871
【特許文献８】WO99/43707
【特許文献９】WO99/43706
【特許文献１０】WO99/43341
【特許文献１１】WO99/43708
【特許文献１２】WO2005/027978
【特許文献１３】WO2005/058954
【特許文献１４】WO2005/058958
【特許文献１５】WO2006/005667
【特許文献１６】WO2006/037810
【特許文献１７】WO2006/037811
【特許文献１８】WO2006/097537
【特許文献１９】WO2006/097538
【特許文献２０】WO2008/023050
【特許文献２１】WO2009/030738
【特許文献２２】WO2009/030771
【特許文献２３】WO2009/030774
【特許文献２４】US5,661,130
【特許文献２５】WO2012/112319
【特許文献２６】US8,980,238 B2
【特許文献２７】US5,866,536
【特許文献２８】US5,773,647
【特許文献２９】WO2011/133198
【特許文献３０】US2015/174076
【特許文献３１】WO00/59863
【特許文献３２】WO2013/139694
【特許文献３３】US2003/0017195
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Renukuntla Jら、Int J Pharm. 2013、447(1〜2):75〜93
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【非特許文献５】Wan XSら、Nutr Cancer. 2002、43(2):167〜73
【非特許文献６】Mahdy AMら、Br J Anaesth. 2004、93(6):842〜58
【非特許文献７】Mangano DTら、N Engl J Med. 2006、354(4):353〜65
【非特許文献８】Schneeweiss Sら、N Engl J Med. 2008、358(8):771〜83
【非特許文献９】Lind SEら、Blood. 1993、82(5):1522〜31
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【非特許文献３２】Van Bambeke F、Curr Opin Investig Drugs. 2006、7(8):740〜9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明は、ペプチド又はタンパク質薬物を経口送達するための改良された医薬製剤、使用、及び方法を提供して、生物学的利用能、安全性、及び費用対効果が有利に高い、広範な異なるペプチド又はタンパク質薬物の経口投与を可能にするという問題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、第1の態様において、本発明は、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のための、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物を提供する。
【００１８】
この第1の態様によれば、本発明はまた、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物に関する。本発明は、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて経口投与される、疾患/障害の治療又は予防における使用のための、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物を同じく提供する。本発明は更に、薬学的に許容される銅塩/錯体及び薬学的に許容される還元剤と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のため(又は治療における使用のため、又は疾患/障害の治療若しくは予防における使用のため)の、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物に関する。更に、本発明はまた、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のため(又は治療における使用のため、又は疾患/障害の治療若しくは予防における使用のため)の、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物を提供する。本発明は更に、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物の使用に関する。本発明は同じく、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて経口投与される、疾患/障害の治療又は予防のための医薬の調製における、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物の使用を指す。
【００１９】
第2の態様において、本発明は、薬学的に許容される還元剤、及び分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のため(又は治療における使用のため、又は疾患/障害の治療若しくは予防における使用のため)の、薬学的に許容される銅塩/錯体に関する。
【００２０】
この第2の態様によれば、本発明はまた、薬学的に許容される還元剤、及び分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される銅塩/錯体の使用に関する。本発明は更に、薬学的に許容される還元剤、及び分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される、疾患/障害を治療又は予防するための医薬の調製における、薬学的に許容される銅塩/錯体の使用に関する。
【００２１】
第3の態様において、本発明は、薬学的に許容される還元剤、及び分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のため(又は治療における使用のため、又は疾患/障害の治療若しくは予防における使用のため)の、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体を提供する。
【００２２】
この第3の態様によれば、本発明は更に、薬学的に許容される還元剤、及び分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体の使用に関する。本発明は同じく、薬学的に許容される還元剤、及び分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される、疾患/障害を治療又は予防するための医薬の調製における、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体の使用に関する。
【００２３】
第4の態様において、本発明は、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のため(又は治療における使用のため、又は疾患/障害の治療若しくは予防における使用のため)の、薬学的に許容される還元剤を提供する。
【００２４】
この第4の態様によれば、本発明はまた、薬学的に許容される銅塩/錯体、及び分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のため(又は治療における使用のため、又は疾患/障害の治療若しくは予防における使用のため)の、薬学的に許容される還元剤に関する。本発明は同じく、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、及び分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のため(又は治療における使用のため、又は疾患/障害の治療若しくは予防における使用のため)の、薬学的に許容される還元剤を提供する。更に、本発明は、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される還元剤の使用を指す。本発明は更に、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と組み合わせて経口投与される、疾患/障害を治療又は予防するための医薬の調製における、薬学的に許容される還元剤の使用に関する。
【００２５】
第5の態様において、本発明は、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
第5の態様によれば、本発明はまた、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される銅塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを含む医薬組成物に関する。本発明は同じく、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを含む医薬組成物に関する。この第5の態様の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物であることが好ましい。
【００２７】
第6の態様において、本発明は、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを含み、ペプチド又はタンパク質薬物が、医薬剤形内で、薬学的に許容される銅塩/錯体及び薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と物理的に隔てられている、医薬剤形を提供する。この第6の態様の医薬剤形は、経口投与用の医薬剤形であることが好ましい。
【００２８】
第7の態様において、本発明は、疾患/障害を治療又は予防する方法であって、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法を提供する。
【００２９】
この第7の態様によれば、本発明は更に、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物を経口的に送達する方法であって、前記ペプチド又はタンパク質薬物を、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法に関する。本発明はまた、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物の経口送達を促進する方法であって、前記ペプチド又はタンパク質薬物を、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法を提供する。更に、本発明は、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物の投与方法であって、前記ペプチド又はタンパク質薬物を、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む投与方法に関する。
【００３０】
以下の詳細な説明は、本明細書において上述の通り、第1、第2、第3、第4、第5、第6、及び第7の態様のそれぞれに従うすべての実施形態を含む、本発明のすべての実施形態に当てはまる。
【００３１】
本発明に従って投与されるペプチド又はタンパク質薬物は、分子量が約50kDa以下(例えば、約40kDa以下、又は約30kDa以下、又は約20kDa以下、又は約10kDa以下、又は約5kDa以下、又は約2kDa以下、又は約1kDa以下、又は約500Da以下)である。ペプチド又はタンパク質薬物は、最大分子量が約40kDa以下、より好ましくは約30kDa以下、更により好ましくは約20kDa以下、より一層好ましくは約10kDa以下であることが好ましい。ペプチド又はタンパク質薬物は、最小分子量が約300Da以上、より好ましくは約500Da以上、更により好ましくは約800Da以上、より一層好ましくは約1kDa以上であることが更に好ましい。したがって、ペプチド又はタンパク質薬物は、分子量が約300Da〜約40kDa、より好ましくは約500Da〜約30kDa、更により好ましくは約800Da〜約20kDa、より一層好ましくは約1kDa〜約10kDaであることが特に好ましい。
【００３２】
ペプチド又はタンパク質薬物の分子量は、本明細書では、統一原子質量単位(u)の別名であるダルトン(Da)で示す。すなわち、例えば500Daの分子量は、500g/molに等しい。用語「kDa」(キロダルトン)は、1000Daを指す。
【００３３】
ペプチド又はタンパク質薬物の分子量は、当業界で知られている方法、例えば、質量分析(例えば、エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)やマトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析(MALDI-MS))、ゲル電気泳動(例えば、ドデシル硫酸ナトリウムを使用するポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE))、流体力学的方法(例えば、ゲル濾過クロマトグラフィーや勾配沈降)、又は静的光散乱(例えば、多角度光散乱(MALS))を使用して決定することができる。ペプチド又はタンパク質薬物の分子量は、質量分析を使用して決定することが好ましい。
【００３４】
ペプチド又はタンパク質薬物は、医薬として使用するのに適するいかなるペプチド又はタンパク質でもよい。例えば、ペプチド又はタンパク質薬物は、直鎖状のペプチド又はタンパク質薬物でも、環状のペプチド又はタンパク質薬物でよい。また、ペグ化ペプチド若しくはタンパク質薬物、脂肪酸でアシル化されたペプチド又はタンパク質薬物、脂肪二酸でアシル化されたペプチド又はタンパク質薬物等の、修飾又は誘導体化されたペプチド又はタンパク質薬物でもよい。更に、ペプチド又はタンパク質薬物は、ヒスチジン残基を含有しない、及び/又はシステイン残基を含有しない。ペプチド又はタンパク質薬物は、特に中性のpH(すなわち、pH約7)で水溶性であることが一般に好ましい。ペプチド又はタンパク質薬物は、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ切断部位を有する、すなわち、ペプチド又はタンパク質薬物は、セリンプロテアーゼ(特に、トリプシン、キモトリプシン、アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エラスターゼ、及び/又はジペプチジル-4-ペプチダーゼ等の腸内セリンプロテアーゼ)による切断の対象となる又は切断を受けやすい1つ又は複数のアミノ酸残基を含むことが更に好ましい。用語「ペプチド又はタンパク質薬物」は、本明細書では、「治療用ペプチド又はタンパク質」及び「治療用ペプチド又はタンパク質薬物」と同義に使用する。
【００３５】
ペプチド又はタンパク質薬物は、インスリン(好ましくはヒトインスリン)、インスリン類似体(例えば、長時間作用型基礎インスリン類似体又はプロテアーゼに対して安定化させた長時間作用型基礎インスリン類似体;例示的なインスリン類似体としては、限定はせず、インスリンリスプロ、インスリンPEGリスプロ、インスリン誘導体「A14E, B25H, B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG), desB30ヒトインスリン」(例えば、US2014/0056953 A1を参照されたい)、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、NPHインスリン、インスリンデグルデク、及び参照により本明細書に援用されるUS2014/0056953 A1に記載されているインスリン類似体/誘導体、特に、US2014/0056953 A1の段落[0225]〜[0332]に記載されているインスリン類似体/誘導体のそれぞれが挙げられる)、GLP-1、GLP1-類似体(例えば、アシル化GLP-1類似体やジアシル化GLP-1類似体)又はGLP-1作動薬(「グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬」又は「GLP-1受容体作動薬」とも呼ばれる)、セマグルチド、リラグルチド、エクセナチド、エキセンディン4、リキシセナチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ラングレナチド(langlenatide)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受容体とグルカゴン受容体の二重作動薬、オキシントモジュリン、GLP-2、GLP-2作動薬又は類似体(例えば、テデュグルチドやエルシグルチド(elsiglutide))、アミリン、アミリン類似体、プラムリンチド、ソマトスタチン類似体(例えば、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド)、ゴセレリン(例えば、ゴセレリン酢酸塩)、ブセレリン、レプチン、レプチン類似体(例えば、メトレレプチン)、ペプチドYY(PYY)、PYY類似体、グラチラマー(例えば、グラチラマー酢酸塩)、ロイプロリド、デスモプレシン(例えば、デスモプレシン酢酸塩、特にデスモプレシン一酢酸塩三水和物)、オステオカルシン、オステオカルシン類似体及び誘導体、ヒト成長ホルモン(hGH)、ヒト成長ホルモン類似体、グリコペプチド抗生物質(例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン(decaplanin)等の、グリコシル化された環状又は多環式非リボソームペプチド)、ボルテゾミブ、コシントロピン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、セルモレリン、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH、「ゴナドトロピン放出ホルモン」とも呼ばれる)、ソマトロピン、カルシトニン(例えば、サケカルシトニン)、ペンタガストリン、オキシトシン、ネセリチド(neseritide)、アナキンラ、エンフビルチド、ペグビソマント、ドルナーゼアルファ、レピルジン、アニデュラファンギン、エプチフィバチド、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ-1b、ペグインターフェロンアルファ-2a(すなわち、ペグ化インターフェロンアルファ-2a)、ペグインターフェロンアルファ-2b(すなわち、ペグ化インターフェロンアルファ-2b)、ペグインターフェロンベータ-1a(すなわち、ペグ化インターフェロンベータ-1a)、フィブリノリジン、バソプレシン、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチン��メガ、エポエチンゼータ、フィルグラスチム、インターロイキン11、シクロスポリン、グルカゴン、ウロキナーゼ、バイオマイシン、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、サブスタンスP(CAS no. 33507-63-0)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモン(PTH)断片(例えば、テリパラチド(「PTH(1-34)」とも呼ばれる)、PTH(1-31)、PTH(2-34))、副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)、アバロパラチド(abaloparatide)、リナクロチド、カルフィルゾミブ、イカチバント、エカランチド、シレンギチド、プロスタグランジンF2α受容体モジュレーター(例えば、PDC31)、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択されることが好ましい。治療を受ける対象/患者がヒトであり、かつペプチド又はタンパク質薬物がヒトにおける内因性ペプチド又はタンパク質(すなわち、ヒトにおいて自然発生するもの、例えば、インスリンやグルカゴン)である場合、対応するペプチド又はタンパク質のヒトアイソフォーム(例えば、組換え発現又は化学合成されたものでよい)を使用することが更に好ましい。
【００３６】
上で述べた通り、ペプチド又はタンパク質薬物は、インスリン類似体でよい。インスリン類似体は、
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、
B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、及び
B29K(N(ε)オクタデカンジオイル) A14E B25H desB30ヒトインスリン
から選択されることが好ましい。
【００３７】
これらのインスリン類似体は、例えば、US2014/0056953 A1において記載され、特徴付けられている。インスリン類似体は、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリンであることが特に好ましい。
【００３８】
更に、同じく上述の通り、ペプチド又はタンパク質薬物は、GLP-1類似体でもよい。GLP-1類似体は、特に、ヒトグルカゴン様ペプチド1の変異体、好ましくはGLP-1(7-37)の変異体でよい。GLP-1(7-37)のアミノ酸配列は、HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGである。上述のヒトグルカゴン様ペプチド1又はGLP-1(7-37)の「変異体」とは、それぞれ、ヒトグルカゴン様ペプチド1又はGLP-1(7-37)と、1つ又は複数のアミノ酸が異なっており、そのような違いが、少なくとも1つのアミノ酸(例えば、1〜10のアミノ酸)の付加、置換、若しくは欠失、又はこのような付加、置換、及び/若しくは欠失のいずれかの組合せによって引き起こされている、化合物を指すことが好ましい。GLP-1類似体は、例えば、GLP-1(7-37)に対して、前記GLP-1(7-37)の全長について、少なくとも60%(好ましくは少なくとも65%、より好ましくは少なくとも70%、更により好ましくは少なくとも80%、最も好ましくは少なくとも90%)の配列同一性を示すものでよい。GLP-1類似体とGLP-1(7-37)間の配列同一性を決定する方法の一例として、2種のペプチド[Aib8]GLP-1(7-37)とGLP-1(7-37)をアラインする。[Aib8]GLP-1(7-37)は、8位のアラニンがα-メチルアラニン(Aib、すなわち2-アミノイソ酪酸)で置き換えられているという点で、GLP-1(7-37)と異なる。[Aib8]GLP-1(7-37)のGLP-1(7-37)に対する配列同一性は、アラインされた同一の残基の数から異なる残基の数を差し引き、GLP-1(7-37)の合計残基数で割ることにより得られる。したがって、この例において、配列同一性は、(31-1)/31である。GLP-1類似体(本明細書に記載の詳細なGLP-1類似体のいずれか1つを含む)のC末端は、アミドの形態であってもよい。更に、GLP-1類似体は、例えば、GLP-1(7-37)又はGLP-1(7-36)アミドでもよい。GLP-1類似体は、例えば、アミノ酸配列がHGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSであるエキセンディン4でもよい。GLP-1類似体は、更に、ペプチドに共有結合している1つの置換基を含むという点でGLP-1ペプチドと異なる、自然発生GLP-1(特に、ヒトGLP-1)の修飾された形態でもよい。前記置換基は、脂肪酸(例えば、C16、C18、若しくはC20脂肪酸)又は脂肪二酸(例えば、C16、C18、又はC20脂肪二酸)を含むものでよい。前記置換基は、次式:
【００３９】
【化１】
2017531665.tif 000002
【００４０】
の基を含んでもよい。式中、nは、少なくとも13(例えば、13、14、15、16、17、18、又は19、好ましくは13〜17、より好ましくは13、15、又は17)である。前記置換基は、1つ又は複数の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)基、例えば、2つのOEG基を含んでもよい。詳細には、前記置換基は、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]及び[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]から選択されるものでよい。GLP-1類似体は、WO93/19175、WO96/29342、WO98/08871、WO99/43707、WO99/43706、WO99/43341、WO99/43708、WO2005/027978、WO2005/058954、WO2005/058958、WO2006/005667、WO2006/037810、WO2006/037811、WO2006/097537、WO2006/097538、WO2008/023050、WO2009/030738、WO2009/030771、及びWO2009/030774で開示されているGLP-1作動薬の1つ又は複数から選択されるものでもよい。
【００４１】
本発明に従って使用されるペプチド又はタンパク質薬物は、上述した詳細なペプチド又はタンパク質薬物を含む、2種以上の異なるペプチド又はタンパク質薬物の混合物でもよい。例えば、ペプチド又はタンパク質薬物は、ヒトインスリンとGLP-1作動薬(例えば、リラグルチド、セマグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、タスポグルチド、アルビグルチド、又はデュラグルチド)の混合物でよい。
【００４２】
本発明に従って使用される、薬学的に許容される「銅塩/錯体」とは、銅の薬学的に許容される塩、又は銅の薬学的に許容される錯体(例えば、キレート錯体)を指す。同様に、本発明に従って用いられる、薬学的に許容される「亜鉛塩/錯体」とは、亜鉛の薬学的に許容される塩、又は亜鉛の薬学的に許容される錯体(例えば、キレート錯体)を指す。以下において銅塩/錯体又は亜鉛塩/錯体に言及するとき、「薬学的に許容される」という表現は省かれるが、本発明に従って使用される対応する塩又は錯体が、薬学的に許容されることは理解されよう。
【００４３】
銅塩/錯体は、銅(I)塩/錯体又は銅(II)塩/錯体であることが好ましい。例示的な銅(I)塩/錯体としては、塩化銅(I)(CuCl)及び酢酸銅(I)(CuCH3CO2)が挙げられる。例示的な銅(II)塩/錯体としては、硫酸銅(CuSO4)、炭酸銅(CuCO3)、銅(II)アミノ酸錯体(例えば、銅(II)リシン錯体やグリシン銅(II)等)、銅(II)EDTA錯体、銅(II)キトサン錯体、クエン酸銅(II)、グルコン酸銅(II)、乳酸銅(II)、乳酸グルコン酸銅(「EZ-Copper」とも呼ばれる)、及びオロト酸銅(II)が挙げられる。銅塩/錯体は、銅(II)塩/錯体であることがより好ましい。銅(II)塩/錯体の使用は、これによって水への溶解性及び酸化状態安定性が銅(I)塩/錯体より良好になるために有利である。本発明に従って使用される銅塩/錯体は、硫酸銅(CuSO4)、炭酸銅(CuCO3)、銅(II)アミノ酸錯体(好ましくは、Cu2+ L-アミノ酸錯体)、銅(II)リシン錯体(好ましくは、Cu2+ L-リシン錯体)、クエン酸銅(II)、グルコン酸銅(II)(好ましくは、D-グルコン酸銅(II))、及びオロト酸銅(II)から選択される銅(II)塩/錯体であることが更により好ましい。
【００４４】
亜鉛塩/錯体は、亜鉛(II)塩/錯体であることが好ましい。例示的な亜鉛(II)塩/錯体としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、炭酸亜鉛、オロト酸亜鉛、亜鉛アミノ酸錯体(好ましくは、亜鉛L-アミノ酸錯体)、グリシン亜鉛、アルギン酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、ピドル酸亜鉛、亜鉛カルノシン、ウンデカン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛(例えば、10-ウンデセン酸亜鉛)、亜鉛メチオニン、乳酸亜鉛、乳酸グルコン酸銅亜鉛(「EZ-Zinc」とも呼ばれる)が挙げられる。亜鉛塩/錯体は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、炭酸亜鉛、オロト酸亜鉛、及び亜鉛アミノ酸錯体(好ましくは、亜鉛L-アミノ酸錯体)から選択されることがより好ましい。
【００４５】
銅塩/錯体若しくは亜鉛塩/錯体のいずれか(又は銅塩/錯体と亜鉛塩/錯体両方)を本発明に従って用いることができるが、銅塩/錯体の使用では、実施例6でも実証された通り、対応するペプチド又はタンパク質薬物の経口での生物学的利用能が、亜鉛塩/錯体の使用より大きく向上することが分かっている。したがって、銅塩/錯体の使用は、亜鉛塩/錯体の使用より好ましい。同時に、亜鉛は、銅より高い用量でもヒトに安全に投与することができるため、亜鉛塩/錯体の使用も有利である。
【００４６】
本発明に従って使用される薬学的に許容される還元剤は、特に限定されず、経口投与に許容されるいかなる還元剤でもよい。薬学的に許容される還元剤は、アスコルビン酸(好ましくは、アスコルビン酸塩、例えば、アスコルビン酸ナトリウム)、還元型グルタチオン(GSH)、システイン、N-アセチルシステイン、ヒスチジン、グリシン、アルギニン、ゼラチン、尿酸、還元糖(好ましくは、還元単糖、例えば、グルコース、グリセルアルデヒド、ガラクトース、フルクトース、リボース、キシロース、ソルボース、又は還元二糖、例えば、ラクトース(例えば、噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、Tabletose(登録商標)、種々のグレードのPharmatose(登録商標)、Microtose(登録商標)、若しくはFast-FloC(登録商標))、マルトース、セロビオース、又は還元多糖、例えば、グルコースポリマー、例えば、デンプン、デンプン誘導体(例えば、グルコースシロップ、マルトデキストリン、デキストリン、デキストロース、デキストラン)、又はセルロース(例えば、Avicel(登録商標)等の微結晶性セルロース(MCC))、マンニトール、α-トコフェロール、ビタミンA、α-リポ酸、ジヒドロ-α-リポ酸(DHLA)、シュウ酸、フィチン酸、タンニン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、メタ重亜硫酸ナトリウム(「ピロ亜硫酸ナトリウム」とも呼ばれる、Na2S2O5)、ポビドン(すなわち、ポリビニルピロリドン、PVP。「ポリビドン」とも呼ばれる。例えば、Washio Iら、Advanced Materials. 2006;18(13):1745〜9を参照されたい。ポビドン製剤の例としては、特に、Kollidon(登録商標)30、Kollidon(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)90F、又はKollidon(登録商標)VA64が挙げられる)、クロスポビドン、アルデヒド(例えば、ホルムアルデヒドやアセトアルデヒド等のアルデヒド(C1〜5アルキル)-CHO、又はフルフラルデヒド)、ジアルデヒド(例えば、グリオキサール)、フェノール性化合物(すなわち、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されている少なくとも1つのフェニル環を含む化合物。例示的なフェノール性化合物としては、特に、フェノール、ポリフェノール、サリチル酸、又はサリチル酸誘導体が挙げられる。例えば、Iwasaki Yら、Toxicol In Vitro. 2011;25(7):1320〜7を参照されたい)、鉄(II)塩/錯体(例えば、グルコン酸鉄(II)、オロト酸鉄(II)、酒石酸鉄(II)、フマル酸鉄(II)、硫酸鉄(II)、乳酸鉄(II)、乳酸グルコン酸鉄(II)、酢酸鉄(II)、炭酸鉄(II)、クエン酸鉄(II)、酸化鉄(II)、水酸化鉄(II)、アスコルビン酸鉄(II)、又は鉄(II)アミノ酸錯体(例えば、20種の標準タンパク質生成α-アミノ酸のいずれか1種の鉄(II)キレート、好ましくは、鉄ビスグリシネート又は鉄ビスグリシネート塩酸塩))、二リン酸(E450)、二リン酸二ナトリウム(disodiumdiphosphate)、二リン酸三ナトリウム(trisodiumdiphosphate)、二リン酸四ナトリウム(tetrasodiumdiphosphate)、二リン酸四カリウム(tetrapotassiumdiphosphate)、二リン酸二カルシウム(dicalciumdiphosphate)、二リン酸二水素カルシウム(calciumdihydrogendiphophate)、リン酸、リン酸水素二カリウム(例えば、Zhang Xら、J Colloid Interface Sci. 2013;409:1〜7を参照されたい)、リン酸カルシウム(例えば、Emcompress(登録商標)等のリン酸水素カルシウム)、チオール保持化合物、チオマー(「チオール化ポリマー」とも呼ばれる。例えば、スルフヒドリル保持配位子を、例えば、ポリアクリ���酸、カルボキシメチルセルロース、キトサン等の十分に確立されているポリマーのポリマー主鎖に固定することにより合成できる。例示的なチオマーとしては、参照により本明細書に援用されるLaffleur Fら、Future Med Chem. 2012、4(17):2205〜16 (doi: 10.4155/fmc.12.165)に記載のチオマーが挙げられる)、及び前述の薬剤のいずれかの薬学的に許容される塩から選択されることが好ましい。上述した薬剤の類似体及び誘導体も、同じく使用することができる。上述の還元剤のいずれかを含む2種以上の還元剤の混合物(例えば、アスコルビン酸塩と還元型グルタチオン等)も、使用することができる。金属、還元剤、及び有機化合物が関与する還元反応は、例えば、Sheldon R、Metal-catalyzed oxidations of organic compounds: mechanistic principles and synthetic methodology including biochemical processes、Elsevier、2012に記載されている。
【００４７】
上述の通り、鉄(II)塩/錯体が、好ましい薬学的に許容される還元剤である。特に好ましい例としては、グルコン酸鉄(II)、オロト酸鉄(II)、酒石酸鉄(II)、フマル酸鉄(II)、硫酸鉄(II)、乳酸鉄(II)、乳酸グルコン酸鉄(II)(「EZ-Ferrous」とも呼ばれる)、酢酸鉄(II)、炭酸鉄(II)、クエン酸鉄(II)、酸化鉄(II)、水酸化鉄(II)、アスコルビン酸鉄(II)、又は鉄(II)アミノ酸錯体(例えば、20種の標準タンパク質生成α-アミノ酸のいずれか1種の鉄(II)キレート、特に、鉄ビスグリシネート又は鉄ビスグリシネート塩酸塩)が挙げられる。
【００４８】
更に好ましい薬学的に許容される還元剤は、上でも述べた通りの還元糖である。還元糖は、還元単糖(例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、リボース、キシロース、ソルボース、及び/又はグリセルアルデヒド等)、還元二糖(例えば、ラクトース(例えば、噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、Tabletose(登録商標)、種々のグレードのPharmatose(登録商標)、Microtose(登録商標)、又はFast-FloC(登録商標))、マルトース、セロビオース等)、又は還元多糖(例えば、グルコースポリマー、例えば、デンプン、及びグルコースシロップ、マルトデキストリン若しくはデキストリン、デキストロース、又はデキストランのようなデンプン誘導体等)から選択することができる。デンプン糖類は、デキストロース当量(DE)として一般に示される、異なる量の還元糖を含みうる。薬学的に許容される還元剤は、経口摂取後にin vivoで活性化されるものでもよい。対応する例は、アミラーゼによって分解又は部分的に分解されて、漸増量の還元成分を放出するデンプン又は加工デンプン(例えば、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、又はコメデンプンを含む)である。デンプンは、アミラーゼによって二糖及び三糖に加水分解され、これらの糖が、他の酵素によってグルコースに変換される。還元糖は、フェーリングA液及びB液を用いた化学反応によって特徴付けることができる。フェーリングAは、硫酸銅(II)の青色の水溶液であり、フェーリングBは、酒石酸カリウムナトリウムと強アルカリ(一般には水酸化ナトリウム)の無色透明の水溶液である。還元剤は、種々の量のセルロース還元末端を有するセルロースポリマー(例えば、種々のグレードのAvicel(登録商標)、Elcema(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tai(登録商標)、又はSolka-Floc(登録商標))から選択されるものでもよい。例えば微結晶性セルロース(MCC)等のセルロース上の総還元末端を定量化する方法は、Kongruang Sら、Appl Biochem Biotechnol. 2004;113〜116:213〜31に記載されている。マンニトール中の還元糖不純物が固体経口剤形において還元反応を引き起こし、その程度は、製剤中に賦形剤として使用したマンニトールの量に左右されたことも、更に報告されている(Dubost DCら、Pharm Res. 1996;13(12):1811〜4)。
【００４９】
更に、システイン、ヒスチジン、グリシン、アルギニン等のアミノ酸を、薬学的に許容される還元剤として使用することができるが、ゼラチン等のタンパク質及びペプチド混合物も使用することができる(例えば、Sae-leaw Tら、J Food Sci Technol. 2015:1〜12; Gimenez Bら、Food Chemistry. 2009;114(3):976〜83を参照されたい)。ゼラチンは、非必須アミノ酸であるグリシンが非常に多い。ゼラチンは、経口摂取後に消化管で加水分解される。ゼラチンは、ウシ、ブタ、ニワトリ、魚由来等、異なる供給源のもの及びその混合物でよい。特に、薬学的に許容される還元剤は、医薬グレードのゼラチンとすることができる。医薬グレードのゼラチンは、例えば、軟又は硬カプセル等のゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００５０】
上述の通り、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、フルフラルデヒド、又は他のアルデヒド等のアルデヒド類も、薬学的に許容される還元剤として使用することができる。微結晶性セルロース(MCC)、デンプン、α化デンプン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、及びラクトース中には、反応量のアルデヒドが一般に存在する。ポリエチレングリコール(PEG)200、400、及び600は、有意に高いレベルのホルムアルデヒド(65.2〜107.0ppm)及びアセトアルデヒド(2.7〜12.5ppm)を示す。Opadry II White等の、コーティング材料中に使用されるポリエチレングリコール(PEG)は、ホルムアルデヒドの発生をもたらす(Wang Gら、Pharm Dev Technol. 2008;13(5):393〜9)。ヘッドスペースガスクロマトグラフィーは、医薬賦形剤中の微量の還元性アルデヒドの定量に最も一般的に使用される方法である(Li Zら、J Chromatogr A. 2006;1104(1-2):1〜10)。本発明に従って使用することができる還元性アルデヒドは、例えば、Nassar MNら、Pharm Dev Technol. 2004;9(2):189〜95及びWu Yら、AAPS PharmSciTech. 2011;12(4):1248〜63に更に記載されている。更に、グリオキサール等の、薬学的に許容されるジアルデヒド類も、上述した通り、薬学的に許容される還元剤として使用することができる。グリオキサールは、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)中に見出すことができる。
【００５１】
本明細書に記載の第1から第7の態様のそれぞれにおいて、ペプチド又はタンパク質薬物、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体、並びに薬学的に許容される還元剤は、吸収促進剤(本明細書では「消化管吸収促進剤」とも呼ばれる)と組み合わせて経口投与することが特に好ましい。吸収促進剤の投与は、消化管におけるペプチド又はタンパク質薬物の粘膜吸収を改善又は促進し、特に、ペプチド又はタンパク質薬物が、大きな分子、例えば、分子量が約1kDa以上であるペプチド又はタンパク質薬物である場合に有利である。
【００５２】
吸収促進剤は、使用する銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体と適合するように選択することが好ましく、例えば、実施例1に記載する通りに容易に試験することができる。詳細には、吸収促進剤は、使用する銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体の存在下で、pH約7の水性媒体に可溶性であることが好ましい。水性媒体中で特定の銅塩/錯体と特定の吸収促進剤のある特定の組合せについて認められる沈殿又は凝集の発生(実施例1を参照されたい)は、望ましくはないが、本発明に従う対応する製剤の使用を排除しない。
【００５３】
吸収促進剤は、例えば、双性イオン性吸収促進剤、カチオン性吸収促進剤、アニオン性吸収促進剤(例えば、1つ又は複数のスルホン酸基(-SO3H)を含むアニオン性吸収促進剤)、又は非イオン性吸収促進剤、特に、双性イオン性吸収促進剤又は非イオン性吸収促進剤でよい。吸収促進剤は、C8〜20アルカノイルカルニチン(好ましくは、ラウロイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、又はパルミトイルカルニチン、例えば、ラウロイルカルニチン塩化物、ミリストイルカルニチン塩化物、又はパルミトイルカルニチン塩化物)、サリチル酸(好ましくは、サリチル酸塩、例えば、サリチル酸塩ナトリウム)、サリチル酸誘導体(例えば、3-メトキシサリチル酸、5-メトキシサリチル酸、ホモバニリン酸等)、C8〜20アルカン酸(好ましくは、C8〜20アルカン酸塩、より好ましくは、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、又はステアリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム等)、クエン酸(好ましくは、クエン酸塩、例えば、クエン酸ナトリウム)、酒石酸(好ましくは、酒石酸塩)、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸(例えば、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチオニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、ナトリウムラウロイルサルコシネート、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、N-デカノイル-L-サルコシン、ナトリウムオレオイルサルコシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムステアロイルグルタメート(例えば、Amisoft HS-11 P)、ナトリウムミリストイルグルタメート(例えば、Amisoft MS-11)、ナトリウムラウロイルグルタメート(例えば、Amisoft LS-11)、ナトリウムココイルグルタメート(例えば、Amisoft CS-11)、ナトリウムココイルグリシネート(例えば、Amilite GCS-11)、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムココイルグリシン、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチノニネート(methinoninate)、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソ��イシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、ナトリウムオレオイルサルコシネート、及び前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、又は、例えば、C8〜20アルカノイルサルコシネート(例えば、ナトリウムラウロイルサルコシネート等のラウロイルサルコシネート)、又はC8〜20アルカン酸でアシル化されている、20種の標準タンパク質生成α-アミノ酸の1種が挙げられるがこれらに限らない、参照により本明細書に援用されるUS2014/0056953 A1に記載されている、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸のいずれか)、アルキル糖(例えば、C1〜20アルキル糖、例えば、Multitrope(商標)1620-LQ-(MV)のようなC8〜10アルキル多糖等、又は、例えば、n-オクチル-ベータ-D-グルコピラノシド、n-ドデシル-ベータ-D-マルトシド、n-テトラデシル-ベータ-D-マルトシド、トリデシル-ベータ-D-マルトシド、ラウリン酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、スクロースココエート、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、ココグルコシド、又は参照により本明細書に援用されるUS5,661,130若しくはWO2012/112319に記載されているアルキル糖のいずれか)、シクロデキストリン(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン)、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸(好ましくは、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート、より好ましくは、「SNAC」とも呼ばれるナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート)、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート誘導体(好ましくは、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート誘導体)、チオマー(「チオール化ポリマー」とも呼ばれる。例えば、スルフヒドリル保持配位子を、例えば、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、キトサン等の十分に確立されているポリマーのポリマー主鎖に固定することにより合成できる。例示的なチオマーとしては、参照により本明細書に援用されるLaffleur Fら、Future Med Chem. 2012、4(17):2205〜16 (doi: 10.4155/fmc.12.165)に記載のチオマーが挙げられる)、ビタミンB部分構造を有する粘膜付着性ポリマー(例えば、参照により本明細書に援用されるUS8,980,238 B2に記載の粘膜付着性ポリマーのいずれか。特に、US8,980,238 B2の請求項1から3のいずれか一項に記載されているポリマー化合物のいずれかを含む)、カルシウムをキレート化する化合物(例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール四酢酸(EGTA)、クエン酸ナトリウ���、ポリアクリル酸)、cremophor EL (「Kolliphor EL」とも呼ばれる。CAS no. 61791-12-6)、キトサン、N,N,N-トリメチルキトサン、塩化ベンザルコニウム、ベスタチン(bestatin)、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、C2〜20アルカノール(例えば、エタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール)、C8〜20アルケノール(例えば、オレイルアルコール)、C8〜20アルケン酸(例えば、オレイン酸)、デキストラン硫酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(transcutol)、1-ドデシルアザシクロ-ヘプタン-2-オン(Azone(登録商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド類(例えば、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド等。例えば、Labrasol(登録商標)又はACCONON(登録商標)MC8-2として入手可能)、カプリル酸エチル、モノラウリン酸グリセリル、リゾホスファチジルコリン、メントール、C8〜20アルキルアミン、C8〜20アルケニルアミン(例えば、オレイルアミン)、ホスファチジルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)、コール酸(好ましくは、コール酸塩、例えば、コール酸ナトリウム)、デオキシコール酸塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウム)、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム(SDS)、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、N-ラウリルサルコシン酸塩、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、パルミチルジメチル
アンモニオプロパンスルホネート、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、Triton X-100、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、ラウリルアミン、カプロラクタム、メチルピロリドン、オクチルピロリドン、メチルピペラジン、フェニルピペラジン、Carbopol 934P、グリチルレチン酸、ブロメライン、ピネン酸化物、リモネン、シネオール、オクチルドデカノール、フェンコン、メントン、トリメトキシプロピレンメチルベンゼン、細胞浸透性ペプチド(例えば、KLAKLAK、ポリアルギニン、ペネトラチン、HIV-1 Tat)、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート(例えば、Solutol HS 15)、CriticalSorb(例えば、Illum Lら、J Control Release. 2012;162(1):194〜200を参照されたい)、タウロコール酸塩(例えば、タウロコール酸ナトリウム)、タウロデオキシコール酸塩(例えば、タウロデオキシコール酸ナトリウム)、スルホキシド(例えば、(C1〜10アルキル)-(C1〜10アルキル)-スルホキシド、例えば、デシルメチルスルホキシドやジメチルスルホキシド等)、シクロペンタデカラクトン、8-(N-2-ヒドロキシ-5-クロロ-ベンゾイル)-アミノ-カプリル酸(「5-CNAC」とも呼ばれる)、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸(「SNAD」とも呼ばれる)、ドデシル-2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート(「DDAIP」とも呼ばれる)、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000スクシネート(「TPGS」とも呼ばれる)、及び前述の化合物の薬学的に許容される塩から選択されることが好ましい。上述の吸収促進剤のいずれかを含む2種以上の吸収促進剤の混合物を使用してもよい。更に、Whitehead Kら、Pharm Res. 2008 Jun;25(6):1412〜9に記載の化学浸透促進剤のいずれか(詳細には、この参考文献のTable Iに記載のもののいずれか1種)、US5,866,536で開示されている修飾アミノ酸のいずれか1種(詳細には、参照により本明細書に援用されるUS5,866,536で開示されている化合物I〜CXXIIIのいずれか1種、又はこうした化合物のいずれか1種の、薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、例えば、二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物、水和物)、US5,773,647で開示されている修飾アミノ酸のいずれか1種(詳細には、参照により本明細書に援用されるUS5,773,647で開示されている化合物1〜193のいずれか1種、又はこうした化合物のいずれか1種の、薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、例えば、二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物、水和物)、WO2011/133198に記載のナノ粒子のいずれか、US2015/174076に記載のポリマー調製物のいずれか、及び/又は(例えば、Torres-Lugo Mら、Biotechnol Prog. 2002;18(3):612〜6に記載の通りの)ヒドロゲルも、同じく吸収促進剤として使用してよい。特に好ましい吸収促進剤は、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート又は薬学的に許容されるその塩、特に、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレートである。本発明によれば、有機銅塩/錯体及び/又は有機亜鉛塩/錯体(特に、オロト酸銅(II)及び/又はオロト酸亜鉛)を使用し、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレートを吸収���進剤として使用することが、更に特に好ましい。
【００５４】
吸収促進剤は、次式(I)の化合物:
【００５５】
【化２】
2017531665.tif 000003
【００５６】
[式中、
R1、R2、R3、及びR4は、水素、-OH、-NR6R7、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、又は-I)、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシからそれぞれ独立に選択され、
R5は、置換若しくは非置換C2〜16アルキレン、置換若しくは非置換C2〜16アルケニレン、置換若しくは非置換C1〜12アルキル(アリーレン)[例えば、置換若しくは非置換C1〜12アルキル(フェニレン)]、又は置換若しくは非置換アリール(C1〜12アルキレン)[例えば、置換若しくは非置換フェニル(C1〜12アルキレン)]であり、
R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、酸素、-OH、又はC1〜4アルキルである]
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、特に、二ナトリウム塩、アルコール溶媒和物(例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、プロパノール溶媒和物、プロピレングリコール溶媒和物、又は二ナトリウム塩のこうしたいずれかの溶媒和物、特に、エタノール溶媒和物又は二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物)、又はこれらの水和物(例えば、二ナトリウム塩の一水和物)でもよい。式(I)に含まれる、上述した「置換」基は、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br、又は-I)、-OH、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシから独立に選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、又は3つ)の置換基で置換されていることが好ましい。このような化合物及びその調製方法は、例えば、参照により本明細書に援用されるWO00/59863に記載されている。したがって、吸収促進剤は、WO00/59863に記載されている「送達剤」である場合もある。式(I)の化合物の好ましい例としては、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸、前述の化合物のいずれか1種の一ナトリウム又は二ナトリウム塩、前述の化合物のいずれか1種のナトリウム塩(例えば、一ナトリウム又は二ナトリウム塩)のエタノール溶媒和物、前述の化合物のいずれか1種のナトリウム塩(例えば、一ナトリウム又は二ナトリウム塩)の一水和物、及びこれらのいずれかの組合せが挙げられる。特に好ましい式(I)の化合物は、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸の二ナトリウム塩又はその一水和物である。
【００５７】
(i)ペプチド又はタンパク質薬物、(ii)銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体、(iii)薬学的に許容される還元剤、及び(iv)任意選択で使用される吸収促進剤は、同時/並行又は順次投与することができる。順次投与の場合では、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤を最初に投与した後、(例えば、最初の投与から少なくとも約5分後、好ましくは、最初の投与から約5分〜約3時間後、より好ましくは、最初の投与から約10分〜約1時間後に)ペプチド又はタンパク質薬物及び任意選択で使用される吸収促進剤を投与することができ、これは、ペプチド又はタンパク質薬物がインスリン(例えば、ヒトインスリン)である場合に特に有利である。また、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤及び任意選択で使用される吸収促進剤を最初に投与した後、(例えば、最初の投与から少なくとも約5分後、好ましくは、最初の投与から約5分〜約3時間後、より好ましくは、最初の投与から約10分〜約1時間後に)ペプチド又はタンパク質薬物を投与してもよく、これも、ペプチド又はタンパク質薬物がインスリン(例えば、ヒトインスリン)である場合に同じく有利である。同時投与の場合では、(i)ペプチド又はタンパク質薬物、(ii)銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体、(iii)薬学的に許容される還元剤、及び(iv)任意選択で使用される吸収促進剤は、以下でも更に述べる通り、同じ医薬組成物として、又は2つ以上の異なる/別個の医薬組成物として、又は同じ医薬剤形の2つ以上の異なる/別個の区画に入れられて投与される場合がある。
【００５８】
ペプチド又はタンパク質薬物、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体、薬学的に許容される還元剤、及び任意選択で使用される吸収促進剤は、例えば、本発明の第5の態様に記載の通りの医薬組成物の形態で投与することができる。
【００５９】
アスコルビン酸や還元型グルタチオン等のある特定の還元剤は、ペプチド又はタンパク質薬物を化学的に分解することが知られている(Stadtman ER、Am J Clin Nutr. 1991、54(増刊6):1125S〜1128S; Schmitz Tら、Amino Acids. 2006、30(1):35〜42)。その上、アスコルビン酸は、銅の存在下で自動酸化することも知られており(Buettner GR、Free Radic Res Commun. 1986、1(6):349〜53)、したがって、長期の貯蔵中にその活性を損なう恐れもある。
【００６０】
したがって、本発明の第5の態様に従う医薬組成物は、固体組成物、又は実質的に水を含有しない液体組成物であることが好ましい。このような組成物は、貯蔵安定性を向上させ、したがって、貯蔵期間の延長が可能になるため、特に有利である。実質的に水を含有しない液体組成物は、約5%(v/v)未満の水、より好ましくは約3%(v/v)未満の水、更により好ましくは約1%(v/v)未満の水、更により好ましくは約0.5%(v/v)未満の水、より一層好ましくは約0.1%(v/v)未満の水しか含有しない、更に一層好ましくは水を含有しない液体組成物であることが好ましい。第5の態様の医薬組成物は、固体組成物(例えば、錠剤又は粉末)であることが最も好ましい。固体組成物は、実質的に水を含有しない、例えば、約5%(w/w)未満の水、好ましくは約3%(w/w)未満の水、より好ましくは約1%(w/w)未満の水、更により好ましくは約0.5%(w/w)未満の水、より一層好ましくは約0.1%(w/w)未満の水しか含有しない、更に一層好ましくは水を含有しないことが更に好ましい。
【００６１】
好ましくないとはいえ、本発明の第5の態様に従う医薬組成物を水性の液体組成物(例えば、水溶液)にすることも可能である。この場合では、組成物は、好ましくは対象/患者に投与する直前に調製すべきであり、貯蔵期間を延長させることは回避すべきである。
【００６２】
本発明の第5の態様に従う医薬組成物は、WO2013/139694に記載の通りに調製されるが、(i)銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体と、(ii)薬学的に許容される還元剤とを更に含む、GLP-1ペプチドの経口組成物であってもよい。N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸の塩と、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体と、還元剤とが第1の種類の顆粒中に存在し、GLP-1ペプチドが第2の種類の顆粒中に存在することが好ましい。別法として、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸の塩と、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体とが第1の種類の顆粒中に存在し、GLP-1ペプチドが第2の種類の顆粒中に存在し、還元剤は、第1の種類と第2の種類の両方の顆粒中に存在する。別の代替形態としては、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸の塩が第1の種類の顆粒中に存在し、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体と、GLP-1ペプチドと、還元剤とが第2の種類の顆粒中に存在する。
【００６３】
更に、第5の態様に従う医薬組成物は、例えば、US2015/0174076又はUS2003/0017195に記載されているような粘膜付着性パッチ等の、粘膜付着性デバイスの形態であってもよい。
【００６４】
更に、第5の態様に従う医薬組成物は、本発明の第6の態様に記載の通り、ペプチド又はタンパク質薬物が、(存在する場合)薬学的に許容される銅塩/錯体及び(存在する場合)薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と物理的に隔てられている医薬剤形であることが特に好ましい。
【００６５】
本発明の第6の態様に従う医薬剤形は、(例えば、物理的隔離層によって)互いに物理的に隔てられている、少なくとも2つの別個の区画を含むことが好ましい。したがって、医薬剤形は、(i)ペプチド又はタンパク質薬物と、(ii)(存在する場合)銅塩/錯体及び(存在する場合)亜鉛塩/錯体との間に物理的隔離層を含むことが好ましい。ペプチド又はタンパク質薬物は、医薬剤形の第1の区画だけに存在し、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体は、医薬剤形の第2の区画だけに存在する。薬学的に許容される還元剤は、医薬剤形の第1の区画若しくは第2の区画のいずれかに、又は医薬剤形の第1と第2の両方の区画に、又は医薬剤形の第3の区画に存在する場合がある。したがって、第6の態様に従う好ましい一実施形態において、本発明は、医薬剤形の第1の区画に存在する、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、医薬剤形の第2の区画に存在する薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、医薬剤形の第1の区画及び/又は第2の区画に存在する薬学的に許容される還元剤とを含む医薬剤形(例えば、二重カプセル剤)を提供する。第6の態様の更に好ましい実施形態において、本発明は、医薬剤形の第1の区画に存在する、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、医薬剤形の第2の区画に存在する薬学的に許容される還元剤と、医薬剤形の第3の区画に存在する薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体とを含む医薬剤形(例えば、複合微粒子剤形)を提供する。第6の態様の医薬剤形は、カプセル内カプセル剤(capsule inside a capsule)(二重カプセル剤とも呼ばれる)又は複合微粒子剤形であることが特に好ましい。二重カプセル剤の場合では、大きい方の外側のカプセル(この中身は最初に放出される)が、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを含有し、小さい方の内側のカプセル(この中身は後から放出される)が、ペプチド又はタンパク質薬物を含有することが好ましい。剤形は、腸溶コーティングを有する剤形(例えば、カプセル剤、複合微粒子、錠剤)、Eudragit L30D55若しくはEudragit FS30Dでコーティングされた剤形(例えば、カプセル剤、複合微粒子、錠
剤)、又は(商用名AR Caps(登録商標)として知られている)HPMCPカプセル等の耐酸性カプセル剤等、放出制御剤形であってもよい。
【００６６】
本発明の第5の態様に従う医薬組成物も第6の態様に従う医薬剤形も、投与量単位当たり約0.1mg〜約10mg(より好ましくは投与量単位当たり約0.1mg〜約5mg)の量の銅塩/錯体、及び/又は投与量単位当たり約0.1mg〜約50mg (例えば、約1mg、約3mg、約5mg、約10mg、約20mg、又は約50mg)の量の亜鉛塩/錯体を含むことが好ましい。組成物及び剤形は、好ましくは投与量単位当たり約1mg〜約1000mg、より好ましくは投与量単位当たり約50mg〜約500mgの量の薬学的に許容される還元剤を更に含む。更に、組成物及び剤形が吸収促進剤を含む場合、吸収促進剤は、投与量単位当たり約10mg〜約1000mg、より好ましくは投与量単位当たり約50mg〜約500mgの量で含まれることが好ましい。
【００６７】
医薬組成物の構成は、組成物を10ミリリットルの5%HCl溶液に加えた場合に、組成物によって酸が中和され、pHが約6より高くなるようなものであることが更に好ましい。加えて、医薬組成物の構成は、組成物を10ミリリットルの水溶液に加えた場合に、組成物によってpHが約6より高く、かつpH約9より低くなるようなものであることも好ましい。
【００６８】
本明細書でいう薬学的に許容される塩は、当業界でよく知られているように、例えば、アミノ基等の、プロトン化を受けやすい孤立電子対を保有する原子を、無機若しくは有機酸でプロトン化することによって、又はカルボン酸基の生理学的に許容されるカチオンとの塩として、形成されるものでよい。例示的な塩基付加塩は、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;亜鉛塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、エチレンジアミン塩、又はコリン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩、ベンザチン塩、ベネタミン(benethamine)塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、又はイソキノリン塩等のヘテロ環式芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、又はテトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第四級アンモニウム塩;及びアルギニン塩、リシン塩、又はヒスチジン塩等の塩基性アミノ酸塩を含む。例示的な酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩(例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸二水素塩)、炭酸塩、炭酸水素塩、又は過塩素酸塩等の鉱酸;酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ウンデカン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、又はパモ酸塩(エンボン酸塩)等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩(ナプシル酸塩)、3-フェニルスルホン酸塩、又はカンファースル
ホン酸塩等のスルホン酸塩;及びアスパラギン酸塩やグルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、いずれかの溶媒和形態である対応する化合物の薬学的に許容される塩も包含すると理解される。
【００６９】
ペプチド又はタンパク質薬物、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体、薬学的に許容される還元剤、並びに任意選択で使用される吸収促進剤(以下では、集合的に「投与される化合物」と呼ぶ)は、それぞれを化合物それ自体として投与してもよいし、又は、例えば、本発明の第5の態様に従う医薬組成物及び/若しくは第6の態様に従う医薬剤形の形態で、医薬として製剤化してもよい。第5の態様に従う医薬組成物及び第6の態様に従う医薬剤形も含む、医薬/医薬組成物は、担体、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、着色料、安定剤、保存剤、酸化防止剤、及び/又は溶解性促進剤等の1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を任意選択で含んでもよい。詳細には、医薬/医薬組成物は、ビタミンE、ヒスチジン、微結晶性セルロース(MCC)、マンニトール、デンプン、ソルビトール、及び/又はラクトースから選択される1種又は複数の添加剤を含んでよい。医薬組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第20版に掲載されている技術等、当業者に知られている技術によって製剤化することができる。
【００７０】
上で指摘した通り、医薬組成物は、例えば、分子量が約200〜約5,000Daの範囲にあるポリ(エチレングリコール)を含むポリ(エチレングリコール)、エチレングリコール、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート80、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-γ-シクロデキストリン、グルコシル-α-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、ジグルコシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-α-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-γ-シクロデキストリン、マルトトリオシル-β-シクロデキストリン、マルトトリオシル-γ-シクロデキストリン、ジマルトシル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、又はこれらのいずれかの組合せ等の、1種又は複数の溶解性促進剤を含んでよい。
【００７１】
医薬組成物は、経口投与用、特に経口投与の剤形として製剤化することが好ましい。それに応じて、投与される化合物、又は第5の態様に従う医薬組成物及び第6の態様に従う医薬剤形も含む上述の医薬組成物は、対象/患者に、経口投与、特に内服されることが最も好ましい。したがって、ペプチド又はタンパク質薬物、銅塩/錯体及び/又は亜鉛塩/錯体、薬学的に許容される還元剤、並びに任意選択で使用される吸収促進剤は、すべて経口投与されることが好ましい。
【００７２】
経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤(例えば、コーティングされている又はコーティングされていない錠剤)、カプセル剤(例えば、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、HPMCカプセル剤、HPMCPカプセル剤)、カプセル内カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、膣坐剤(ovule)、溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、復元用の粉末及び顆粒、分散性粉末及び顆粒、薬用ガム、咀嚼錠、発泡性錠剤、及び複合微粒子剤形が挙げられる。
【００７３】
錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、グリシン等の賦形剤、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、バレイショ、又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ある特定の複合シリケート等の崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン、アカシア等の造粒結合剤を含有してよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルク等の滑沢剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いることができる。この点で好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、又は高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤については、薬剤を、種々の甘味剤又は着香剤、着色物質又は色素、乳化剤及び/又は懸濁化剤、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の希釈剤、並びにこれらの組合せと組み合わせることができる。
【００７４】
通常、個々の対象に最も適する実際の投与量は、医師が決定する。個々の特定のいずれかの対象についての詳細な用量レベル及び投与頻度は、様々となってよく、用いる個別のペプチド又はタンパク質薬物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用持続時間、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与方式及び時間、排泄速度、薬物併用、特定の状態の重症度、並びに治療を受けている個々の対象を含む、様々な要素に応じて決まる。正確な用量は、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量によるところとなる。
【００７５】
治療又は予防を必要とする対象等、治療を受ける対象又は患者は、動物(例えば、非ヒト動物)、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯動物(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、イヌ科動物(例えば、イヌ)、ネコ科動物(例えば、猫)、ブタ類(例えば、ブタ)、ウマ科動物(例えば、ウマ)、霊長類、サル類(例えば、サルや類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン)、又はヒトでよい。本発明の状況では、経済上又は農学的に重要である動物を治療することも想定される。農学的に重要な動物の非限定的な例は、ヒツジ、ウシ、及びブタであり、一方、例えば、ネコ及びイヌは、経済上重要な動物とみなすことができる。対象/患者は、哺乳動物であることが好ましく、対象/患者は、ヒト又は非ヒト哺乳動物(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン、ヒツジ、ウシ、ブタ等)であることがより好ましく、対象/患者は、ヒトであることが最も好ましい。
【００７６】
本明細書で使用する、障害又は疾患の「治療」という用語は、当業界でよく知られている。障害又は疾患の「治療」は、患者/対象において、障害又は疾患の疑いがある、又は診断がなされていることを意味する。障害又は疾患に罹患している疑いのある患者/対象は、通常、当業者であれば、詳細な病理学的状態に原因があると容易に判断する(すなわち、障害又は疾患を診断する)ことができる、特有の臨床的及び/又は病理学的症状を示す。
【００７７】
障害又は疾患の「治療」は、例えば、障害若しくは疾患の進行を止める(例えば、症状を悪化させない)、又は(進行の停止が一過的な性質にすぎない場合において)障害若しくは疾患の進行を遅らせるものでよい。障害又は疾患の「治療」は、障害又は疾患に罹患している対象/患者の部分応答(例えば、症状の改善)又は完全応答(例えば、症状の消失)をもたらすものでもよい。したがって、障害又は疾患の「治療」は、例えば、障害若しくは疾患の進行を止め、また障害若しくは疾患の進行を遅らせるものでもよい、障害又は疾患の改善を指すともいえる。このような部分又は完全応答の後に、再発が起こる場合もある。対象/患者は、治療に対して(本明細書において上述の通りの例示的な応答等の)広範な応答を示しうると理解される。障害又は疾患の治療は、特に、(完全応答をもたらし、最終的に障害又は疾患を治癒させることが好ましい)治癒的な治療、及び(症状の軽減を始めとする)対症的な治療を含みうる。
【００７８】
本明細書で使用する、障害又は疾患の「予防」という用語も、当業界でよく知られている。例えば、障害又は疾患に罹患しやすいことが疑われる患者/対象は、特に、障害又は疾患の予防の恩恵を受ける場合がある。対象/患者は、限定はしないが遺伝的な素因を含む、障害又は疾患について、感受性又は素因を有する場合もある。このような素因は、例えば、遺伝子マーカー又は表現型指標を使用して、標準の方法又は検定によって決定することができる。本発明に従って予防される障害又は疾患は、患者/対象において診断されていない、又は診断することができない(例えば、患者/対象がいかなる臨床的又は病理学的症状も示していない)と理解される。したがって、用語「予防」は、いずれかの臨床的又は病理学的症状が担当の医師によって診断若しくは判定される前、又は診断又は判定できるようになる前の、本発明に従うペプチド又はタンパク質薬物の使用を含む。
【００７９】
「ペプチド又はタンパク質薬物」という表現にあるような、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、あるアミノ酸のアミノ基と別のアミノ酸のカルボキシル基の間に形成されるアミド結合によって連結された、2つ以上のアミノ酸のポリマーを指す。アミノ酸残基とも呼ばれる、ペプチド又はタンパク質に含まれるアミノ酸は、20種の標準タンパク質生成α-アミノ酸(すなわち、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、及びVal)から選択されるが、非タンパク質生成及び/又は非標準α-アミノ酸(例えば、オルニチン、シトルリン、ホモリシン、ピロリシン、4-ヒドロキシプロリン等)、並びにβ-アミノ酸(例えば、β-アラニン)、γ-アミノ酸、及びδ-アミノ酸からも選択してよい。ペプチド又はタンパク質に含まれるアミノ酸残基は、α-アミノ酸、より好ましくは、20種の標準タンパク質生成α-アミノ酸(L-異性体又はD-異性体として存在する場合があり、すべてがL-異性体として存在することが好ましい)から選択されることが好ましい。ペプチド又はタンパク質は、未修飾でもよいし、又は、例えば、そのN末端、そのC末端、及び/又はそのアミノ酸残基のいずれかの側鎖にある官能基において(特に、1つ又は複数のLys、His、Ser、Thr、Tyr、Cys、Asp、Glu、及び/又はArg残基の側鎖中の官能基において)修飾されていてもよい。このような修飾には、例えば、対応する官能基がWuts PG及びGreene TW、Greene's protective groups in organic synthesis、John Wiley & Sons、2006に記載されている保護基のいずれの結合も含まれうる。このような修飾には、(ペグ化ペプチド又はタンパク質を形成する)1つ又は複数のポリエチレングリコール(PEG)鎖の共有結合、グリコシル化、及び/又は1つ又は複数の脂肪酸(例えば、1つ又は複数のC8〜30アルカン酸又はアルケン酸。脂肪酸でアシル化されたペプチド又はタンパク質を形成する)によるアシル化も含むことができる。ペプチド又はタンパク質に含まれるアミノ酸残基は、例えば、(直鎖状ペプチド又はタンパク質を形成する)直鎖状分子鎖として存在してもよいし、又は(環状ペプチド又はタンパク質に相当する)1つ又は複数の環を形成していてもよい。ペプチド又はタンパク質は、2つ以上の同一又は異なる分子からなるオリゴマーを形成するものでもよい。
【００８０】
用語「アミノ酸」とは、特に、20種の標準タンパク質生成α-アミノ酸(すなわち、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、及びVal)のいずれか1種を指すが、非タンパク質生成及び/又は非標準α-アミノ酸(例えば、オルニチン、シトルリン、ホモリシン、ピロリシン、4-ヒドロキシプロリン等)、並びにβ-アミノ酸(例えば、β-アラニン)、γ-アミノ酸、及び/又はδ-アミノ酸も指す。別段定義しない限り、「アミノ酸」は、α-アミノ酸、より好ましくは、20種の標準タンパク質生成α-アミノ酸(L-異性体又はD-異性体として存在する場合があり、L-異性体として存在することが好ましい)のいずれか1種を指すことが好ましい。
【００８１】
本明細書で使用するとき、用語「錯体」とは、(単一中心原子/イオンと多座配位子間に配位結合が形成されている)キレート錯体、又は単一中心原子/イオンに配位している単座配位子から構成される配位錯体を指す。
【００８２】
本明細書で使用するとき、用語「還元糖」とは、アルデヒド基を有する開鎖形態又は遊離ヘミアセタール基を有し、したがって、還元剤として働く糖を指す。還元糖は、例えば、還元単糖(例えば、グルコース、グリセルアルデヒド、ガラクトース、フルクトース、リボース、キシロース、ソルボース)、還元二糖(例えば、ラクトース(噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、Tabletose(登録商標)、種々のグレードのPharmatose(登録商標)、Microtose(登録商標)、若しくはFast-FloC(登録商標)等)、マルトース、セロビオース)、又は還元多糖(例えば、デンプン等のグルコースポリマー、(例えば、グルコースシロップ、マルトデキストリン、デキストリン、デキストロース、デキストランのような)デンプン誘導体、セルロース(例えば、Avicel(登録商標)等の微結晶性セルロース(MCC)))でよい。
【００８３】
本明細書で使用するとき、用語「任意選択の」、「任意選択で」、及び「〜もよい(may)」は、示した特色が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味する。用語「任意選択の」、「任意選択で」、又は「may」を使用するときは必ず、本発明は、具体的に両方の可能性、すなわち、対応する特色が存在すること、又は別法として、対応する特色が存在しないことに関する。例えば、組成物の成分を「任意選択」であると示す場合、本発明は、具体的に両方の可能性、すなわち、対応する成分が存在する(組成物中に含有されている)こと、又は対応する成分が組成物中に存在しないことに関する。
【００８４】
本明細書で使用するとき、用語「約」とは、示した数値の±10%、好ましくは示した数値の±5%、特に、示した厳密な数値を指す。例えば、「約100」という表現は、90〜110の範囲、特に95〜105の範囲を指し、好ましくは、100という特定の値を指す。用語「約」は、範囲の端点に関連して使用する場合、示したその数値の下方の端点マイナス10%から、示したその数値の上方の端点プラス10%の範囲、特に、下方の端点マイナス5%から上方の端点プラス5%の範囲、好ましくは、下方の端点と上方の端点の厳密な数値によって定められた範囲を指す。したがって、「約10〜約20」という表現は、9〜22、特に9.5〜21、好ましくは10〜20の範囲を指す。用語「約」は、オープンエンドの範囲の端点に関連して使用する場合、下方の端点マイナス10%又は上方の端点プラス10%から出発する対応する範囲、特に、下方の端点マイナス5%又は上方の端点プラス5%から出発する範囲、好ましくは、対応する端点の厳密な数値によって定められたオープンエンドの範囲を指す。例えば、「少なくとも約10%」という表現は、少なくとも9%、特に、少なくとも9.5%、好ましくは、少なくとも10%を指す。
【００８５】
更に、本発明は具体的に、全般的及び/又は好ましい特色/実施形態のいずれかの組合せを含む、本明細書に記載の特色及び実施形態のありとあらゆる組合せに関すると理解される。特に、本発明は具体的に、本明細書に記載の好ましい特色のすべての組合せに関する。
【００８６】
本明細書では、特許出願及び科学文献を始めとするいくつかの文書を引用している。こうした文書の開示は、本発明の特許性について関係があるとはみなさないものの、その全体が参照により本明細書に援用される。より詳細には、参照文献として引用したすべての文書は、個々の各文書が参照により援用されることを具体的にかつ個別に示したかの如く、参照により援用される。
【００８７】
本発明は、例証となる以下の図によっても説明される。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】異なるリラグルチド製剤をラットに腸管内(中部空腸)投与後の血漿リラグルチドレベルを示すグラフである(実施例6を参照されたい)。
【図２】異なる製剤をラットに腸管内(中部空腸)投与後の血糖レベルを示すグラフである(実施例8を参照されたい)。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本発明は特に、次の項目に関する。
【００９０】
1.薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
薬学的に許容される還元剤
と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のための、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物。
【００９１】
2.薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、薬学的に許容される銅塩/錯体。
【００９２】
3.薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体。
【００９３】
4.薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、薬学的に許容される還元剤。
【００９４】
5.分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、
薬学的に許容される還元剤と
を含む医薬組成物。
【００９５】
6.経口投与用である、項目5の医薬組成物。
【００９６】
7.分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、
薬学的に許容される還元剤と
を含み、ペプチド又はタンパク質薬物が、医薬剤形内で、薬学的に許容される銅塩/錯体及び薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と物理的に隔てられている、医薬剤形。
【００９７】
8.医薬剤形の第1の区画に存在する、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
医薬剤形の第2の区画に存在する薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、
医薬剤形の第1の区画及び/又は第2の区画に存在する薬学的に許容される還元剤と
を含む医薬剤形である、項目7の医薬剤形。
【００９８】
9.二重カプセル剤の形態である、項目7又は8の医薬剤形。
【００９９】
10.医薬剤形の第1の区画に存在する、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
医薬剤形の第2の区画に存在する薬学的に許容される還元剤と、
医薬剤形の第3の区画に存在する薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と
を含む医薬剤形である、項目7の医薬剤形。
【０１００】
11.複合微粒子剤形の形態である、項目7又は10の医薬剤形。
【０１０１】
12.経口投与用である、項目7から11のいずれか1つの医薬剤形。
【０１０２】
13.ペプチド又はタンパク質薬物が約500Da〜約30kDaの分子量を有する、項目1に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目2に従う使用のための銅塩/錯体、又は項目3に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目4に従う使用のための還元剤、又は項目5若しくは6の医薬組成物、又は項目7から12のいずれか1つの医薬剤形。
【０１０３】
14.ペプチド又はタンパク質薬物が約1kDa〜約10kDaの分子量を有する、項目1若しくは13に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目2若しくは13に従う使用のための銅塩/錯体、又は項目3若しくは13に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目4若しくは13に従う使用のための還元剤、又は項目5、6、若しくは13の医薬組成物、又は項目7から13のいずれか1つの医薬剤形。
【０１０４】
15.ペプチド又はタンパク質薬物が、インスリン、インスリン類似体、インスリンリスプロ、インスリンPEGリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、NPHインスリン、インスリンデグルデク、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル) A14E B25H desB30ヒトインスリン、GLP-1、GLP-1類似体、アシル化GLP-1類似体、ジアシル化GLP-1類似体、GLP-1作動薬、セマグルチド、リラグルチド、エクセナチド、エキセンディン4、リキシセナチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ラングレナチド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受容体とグルカゴン受容体の二重作動薬、オキシントモジュリン、GLP-2、GLP-2類似体、GLP-2作動薬、テデュグルチド、エルシグルチド、アミリン、アミリン類似体、プラムリンチド、ソマトスタチン類似体、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、ゴセレリン、ブセレリン、レプチン、レプチン類似体、メトレレプチン、ペプチドYY、ペプチドYY類似体、グラチラマー、ロイプロリド、デスモプレシン、オステオカルシン、オステオカルシン類似体又は誘導体、ヒト成長ホルモン、ヒト成長ホルモン類似体、グリコペプチド抗生物質、グリコシル化された環状又は多環式非リボソームペプチド抗生物質、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、ボルテゾミブ、コシントロピン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、セルモレリン、黄体化ホルモン放出ホルモン、ソマトロピン、カルシトニン、サケカルシトニン、ペンタガストリン、オキシトシン、ネセリチド、アナキンラ、エンフビルチド、ペグビソマント、ドルナーゼアルファ、レピルジン、アニデュラファンギン、エプチフィバチド、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ-1b、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、フィブリノリジン、バソプレシン、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、エポエチンゼータ、フィルグラスチム、インターロイキン11、シクロスポリン、グルカゴン、ウロキナーゼ、バイオマイシン、チロトロピン放出ホルモン、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、サブスタンスP、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン断片、テリパラチド、PTH(1-31)、PTH(2-34)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、アバロパラチド、リナクロチド、カルフィルゾミブ、イカチバント、エカランチド、シレンギチド、プロスタグランジンF2α受容体モジュレーター、PDC31、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目1に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目2に従う使用のための銅塩/錯体、又は項目3に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目4に従う使用のための還元剤、又は項目5若しくは6の医薬組成物、又は項目7から12のいずれか1つの医薬剤形。
【０１０５】
16.薬学的に許容される銅塩/錯体と組み合わせて投与される、項目1又は13から15のいずれか1つに従う使用のためのペプチド又はタンパク質薬物。
【０１０６】
17.前記銅塩/錯体が銅(I)塩/錯体又は銅(II)塩/錯体である、項目1若しくは13から16のいずれか1つに従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目2若しくは13から15のいずれか1つに従う使用のための銅塩/錯体、又は項目4若しくは13から15のいずれか1つに従う使用のための還元剤、又は項目5、6、若しくは13から15のいずれか1つの医薬組成物、又は項目7から15のいずれか1つの医薬剤形。
【０１０７】
18.前記銅塩/錯体が、硫酸銅、炭酸銅、銅(II)アミノ酸錯体、銅(II)リシン錯体、グリシン銅(II)、銅(II)EDTA錯体、銅(II)キトサン錯体、クエン酸銅(II)、グルコン酸銅(II)、乳酸銅(II)、乳酸グルコン酸銅、及びオロト酸銅(II)から選択される銅(II)塩/錯体である、項目17に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目17に従う使用のための銅塩/錯体、又は項目17に従う使用のための還元剤、又は項目17の医薬組成物、又は項目17の医薬剤形。
【０１０８】
19.前記銅塩/錯体が、塩化銅(I)及び酢酸銅(I)から選択される銅(I)塩/錯体である、項目17に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目17に従う使用のための銅塩/錯体、又は項目17に従う使用のための還元剤、又は項目17の医薬組成物、又は項目17の医薬剤形。
【０１０９】
20.薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と組み合わせて投与される、項目1又は13から15のいずれか1つに従う使用のためのペプチド又はタンパク質薬物。
【０１１０】
21.前記亜鉛塩/錯体が亜鉛(II)塩/錯体である、項目1、13から15、若しくは20のいずれか1つに従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目3若しくは13から15のいずれか1つに従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目4若しくは13から15のいずれか1つに従う使用のための還元剤、又は項目5、6、若しくは13から15のいずれか1つの医薬組成物、又は項目7から15のいずれか1つの医薬剤形。
【０１１１】
22.前記亜鉛塩/錯体が、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、炭酸亜鉛、オロト酸亜鉛、亜鉛アミノ酸錯体、グリシン亜鉛、アルギン酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、ピドル酸亜鉛、亜鉛カルノシン、ウンデカン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、亜鉛メチオニン、乳酸亜鉛、乳酸グルコン酸銅亜鉛から選択される亜鉛(II)塩/錯体である、項目21に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目21に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目21に従う使用のための還元剤、又は項目21の医薬組成物、又は項目21の医薬剤形。
【０１１２】
23.前記還元剤が、アスコルビン酸、還元型グルタチオン、システイン、N-アセチルシステイン、ヒスチジン、グリシン、アルギニン、ゼラチン、尿酸、還元糖、グルコース、グリセルアルデヒド、ガラクトース、フルクトース、リボース、キシロース、ソルボース、ラクトース、マルトース、セロビオース、グルコースポリマー、デンプン、デンプン誘導体、グルコースシロップ、マルトデキストリン、デキストリン、デキストロース、デキストラン、セルロース、微結晶性セルロース、マンニトール、α-トコフェロール、ビタミンA、α-リポ酸、ジヒドロ-α-リポ酸、シュウ酸、フィチン酸、タンニン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、アルデヒド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、フルフラルデヒド、ジアルデヒド、グリオキサール、フェノール性化合物、フェノール、ポリフェノール、サリチル酸、又はサリチル酸誘導体、鉄(II)塩/錯体、二リン酸、二リン酸二ナトリウム、二リン酸三ナトリウム、二リン酸四ナトリウム、二リン酸四カリウム、二リン酸二カルシウム、二リン酸二水素カルシウム、リン酸、リン酸水素二カリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、チオール保持化合物、チオマー、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目1若しくは13から22のいずれか1つに従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目2、13から15、若しくは17から19のいずれか1つに従う使用のための銅塩/錯体、又は項目3、13から15、21、若しくは22のいずれか1つに従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目4、13から15、17から19、21、若しくは22のいずれか1つに従う使用のための還元剤、又は項目5、6、13から15、17から19、21、若しくは22のいずれか1つの医薬組成物、又は項目7から15、17から19、21、若しくは22のいずれか1つの医薬剤形。
【０１１３】
24.前記還元剤が、グルコン酸鉄(II)、オロト酸鉄(II)、酒石酸鉄(II)、フマル酸鉄(II)、硫酸鉄(II)、乳酸鉄(II)、乳酸グルコン酸鉄(II)、酢酸鉄(II)、炭酸鉄(II)、クエン酸鉄(II)、酸化鉄(II)、水酸化鉄(II)、アスコルビン酸鉄(II)、鉄(II)アミノ酸錯体、及び鉄ビスグリシネートから選択される鉄(II)塩/錯体である、項目23に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目23に従う使用のための銅塩/錯体、又は項目23に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目23に従う使用のための還元剤、又は項目23の医薬組成物、又は項目23の医薬剤形。
【０１１４】
25.吸収促進剤と組み合わせて経口投与される、項目1若しくは13から24のいずれか1つに従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目2、13から15、17から19、23、若しくは24のいずれか1つに従う使用のための銅塩/錯体、又は項目3、13から15、若しくは21から24のいずれか1つに従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目4、13から15、17から19、若しくは21から24のいずれか1つに従う使用のための還元剤。
【０１１５】
26.吸収促進剤を更に含む、項目5、6、13から15、17から19、若しくは21から24のいずれか1つの医薬組成物、又は項目7から15、17から19、若しくは21から24のいずれか1つの医薬剤形。
【０１１６】
27.前記吸収促進剤が、C8〜20アルカノイルカルニチン、サリチル酸、サリチル酸誘導体、3-メトキシサリチル酸、5-メトキシサリチル酸、ホモバニリン酸、C8〜20アルカン酸、クエン酸、酒石酸、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸、C8〜20アルカノイルサルコシネート、アルキル糖、C8〜10アルキル多糖、n-オクチル-ベータ-D-グルコピラノシド、n-ドデシル-ベータ-D-マルトシド、n-テトラデシル-ベータ-D-マルトシド、トリデシル-ベータ-D-マルトシド、ラウリン酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、スクロースココエート、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、ココグルコシド、シクロデキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート誘導体、チオマー、ビタミンB部分構造を有する粘膜付着性ポリマー、カルシウムをキレート化する化合物、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール四酢酸、ポリアクリル酸、cremophor EL、キトサン、N,N,N-トリメチルキトサン、塩化ベンザルコニウム、ベスタチン、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、C2〜20アルカノール、C8〜20アルケノール、C8〜20アルケン酸、デキストラン硫酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、1-ドデシルアザシクロ-ヘプタン-2-オン、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、カプリル酸エチル、モノラウリン酸グリセリル、リゾホスファチジルコリン、メントール、C8〜20アルキルアミン、C8〜20アルケニルアミン、ホスファチジルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリソルベート、コール酸、デオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、N-ラウリルサルコシン酸塩、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、パルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、Triton X-100、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、ラウリルアミン、カプロラクタム、メチルピロリドン、オクチルピロリドン、メチルピペラジン、フェニルピペラジン、Carbopol 934P、グリチルレチン酸、ブロメライン、ピネン酸化物、リモネン、シネオール、オクチルドデカノール、フェンコン、メントン、トリメトキシプロピレンメチルベンゼン、細胞浸透性ペプチド、KLAKLAK、ポリアルギニン、ペネトラチン、HIV-1 Tat、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、Solutol HS 15、CriticalSorb、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、スルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、シクロペンタデカラクトン、8-(N-2-ヒドロキシ-5-クロロ-ベンゾイル)-アミノ-カプリル酸、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸、ドデシル-2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000スクシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目25に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目25に従う使用のための銅塩/錯体、又は項目25に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目25に従う使用のための還元剤、又は項目26の医薬組成物、又は項目26の医薬剤形。
【０１１７】
28.前記吸収促進剤が、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチオニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、ナトリウムラウロイルサルコシネート、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、N-デカノイル-L-サルコシン、ナトリウムオレオイルサルコシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムステアロイルグルタメート、ナトリウムミリストイルグルタメート、ナトリウムラウロイルグルタメート、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムココイルグリシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムココイルグリシン、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリ��ムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチノニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリ
プトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、ナトリウムオレオイルサルコシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸である、項目27に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目27に従う使用のための銅塩/錯体、又は項目27に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目27に従う使用のための還元剤、又は項目27の医薬組成物、又は項目27の医薬剤形。
【０１１８】
29.前記吸収促進剤がナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレートである、項目25に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は項目25に従う使用のための銅塩/錯体、又は項目25に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は項目25に従う使用のための還元剤、又は項目26の医薬組成物、又は項目26の医薬剤形。
【０１１９】
30.水を約5%(v/v)未満しか含有しない固体組成物又は液体組成物である、項目5、6、13から15、17から19、21から24、又は26から29のいずれか1つの医薬組成物。
【０１２０】
31.投与量単位当たり約0.1mg〜約5mgの量の銅塩/錯体及び/又は投与量単位当たり約0.1mg〜約50mgの量の亜鉛塩/錯体と、
投与量単位当たり約1mg〜約1000mgの量の還元剤と、
投与量単位当たり約10mg〜約1000mgの量の吸収促進剤と
を含む、項目5、6、13から15、17から19、21から24、若しくは26から30のいずれか1つの医薬組成物、又は項目7から15、17から19、21から24、若しくは26から29のいずれか1つの医薬剤形。
【０１２１】
32.薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
薬学的に許容される還元剤
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物の使用。
【０１２２】
33.薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される銅塩/錯体の使用。
【０１２３】
34.薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体の使用。
【０１２４】
35.薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される還元剤の使用。
【０１２５】
36.疾患/障害を治療又は予防する方法であって、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法。
【０１２６】
37.分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物を経口的に送達する方法であって、前記ペプチド又はタンパク質薬物を、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法。
【０１２７】
38.ペプチド又はタンパク質薬物が約500Da〜約30kDaの分子量を有する、項目32から35のいずれか1つの使用又は項目36若しくは37の方法。
【０１２８】
39.ペプチド又はタンパク質薬物が約1kDa〜約10kDaの分子量を有する、項目32から35若しくは38のいずれか1つの使用又は項目36から38のいずれか1つの方法。
【０１２９】
40.ペプチド又はタンパク質薬物が、インスリン、インスリン類似体、インスリンリスプロ、インスリンPEGリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、NPHインスリン、インスリンデグルデク、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル) A14E B25H desB30ヒトインスリン、GLP-1、GLP-1類似体、アシル化GLP-1類似体、ジアシル化GLP-1類似体、GLP-1作動薬、セマグルチド、リラグルチド、エクセナチド、エキセンディン4、リキシセナチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ラングレナチド、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受容体とグルカゴン受容体の二重作動薬、オキシントモジュリン、GLP-2、GLP-2類似体、GLP-2作動薬、テデュグルチド、エルシグルチド、アミリン、アミリン類似体、プラムリンチド、ソマトスタチン類似体、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、ゴセレリン、ブセレリン、レプチン、レプチン類似体、メトレレプチン、ペプチドYY、ペプチドYY類似体、グラチラマー、ロイプロリド、デスモプレシン、オステオカルシン、オステオカルシン類似体又は誘導体、ヒト成長ホルモン、ヒト成長ホルモン類似体、グリコペプチド抗生物質、グリコシル化された環状又は多環式非リボソームペプチド抗生物質、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、ボルテゾミブ、コシントロピン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、セルモレリン、黄体化ホルモン放出ホルモン、ソマトロピン、カルシトニン、サケカルシトニン、ペンタガストリン、オキシトシン、ネセリチド、アナキンラ、エンフビルチド、ペグビソマント、ドルナーゼアルファ、レピルジン、アニデュラファンギン、エプチフィバチド、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ-1b、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、フィブリノリジン、バソプレシン、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、エポエチンゼータ、フィルグラスチム、インターロイキン11、シクロスポリン、グルカゴン、ウロキナーゼ、バイオマイシン、チロトロピン放出ホルモン、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、サブスタンスP、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン断片、テリパラチド、PTH(1-31)、PTH(2-34)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、アバロパラチド、リナクロチド、カルフィルゾミブ、イカチバント、エカランチド、シレンギチド、プロスタグランジンF2α受容体モジュレーター、PDC31、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目32から35のいずれか1つの使用又は項目36若しくは37の方法。
【０１３０】
41.前記ペプチド又はタンパク質薬物が、薬学的に許容される銅塩/錯体と組み合わせて投与される、項目32若しくは38から40のいずれか1つの使用又は項目36から40のいずれかの方法。
【０１３１】
42.前記銅塩/錯体が銅(I)塩/錯体又は銅(II)塩/錯体である、項目32から35若しくは38から41のいずれか1つの使用又は項目36から41のいずれか1つの方法。
【０１３２】
43.前記銅塩/錯体が、硫酸銅、炭酸銅、銅(II)アミノ酸錯体、銅(II)リシン錯体、グリシン銅(II)、銅(II)EDTA錯体、銅(II)キトサン錯体、クエン酸銅(II)、グルコン酸銅(II)、乳酸銅(II)、乳酸グルコン酸銅、及びオロト酸銅(II)から選択される銅(II)塩/錯体である、項目42の使用又は項目42の方法。
【０１３３】
44.前記銅塩/錯体が、塩化銅(I)及び酢酸銅(I)から選択される銅(I)塩/錯体である、項目42の使用又は項目42の方法。
【０１３４】
45.前記ペプチド又はタンパク質薬物が、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と組み合わせて投与される、項目32若しくは38から40のいずれか1つの使用又は項目36から40のいずれかの方法。
【０１３５】
46.前記亜鉛塩/錯体が亜鉛(II)塩/錯体である、項目32、38から40、若しくは45のいずれか1つの使用、又は項目36から40若しくは45のいずれかの方法。
【０１３６】
47.前記亜鉛塩/錯体が、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、炭酸亜鉛、オロト酸亜鉛、亜鉛アミノ酸錯体、グリシン亜鉛、アルギン酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、ピドル酸亜鉛、亜鉛カルノシン、ウンデカン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、亜鉛メチオニン、乳酸亜鉛、乳酸グルコン酸銅亜鉛から選択される亜鉛(II)塩/錯体である、項目46の使用又は項目46の方法。
【０１３７】
48.前記還元剤が、アスコルビン酸、還元型グルタチオン、システイン、N-アセチルシステイン、ヒスチジン、グリシン、アルギニン、ゼラチン、尿酸、還元糖、グルコース、グリセルアルデヒド、ガラクトース、フルクトース、リボース、キシロース、ソルボース、ラクトース、マルトース、セロビオース、グルコースポリマー、デンプン、デンプン誘導体、グルコースシロップ、マルトデキストリン、デキストリン、デキストロース、デキストラン、セルロース、微結晶性セルロース、マンニトール、α-トコフェロール、ビタミンA、α-リポ酸、ジヒドロ-α-リポ酸、シュウ酸、フィチン酸、タンニン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、メタ重亜硫酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、アルデヒド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、フルフラルデヒド、ジアルデヒド、グリオキサール、フェノール性化合物、フェノール、ポリフェノール、サリチル酸、又はサリチル酸誘導体、鉄(II)塩/錯体、二リン酸、二リン酸二ナトリウム、二リン酸三ナトリウム、二リン酸四ナトリウム、二リン酸四カリウム、二リン酸二カルシウム、二リン酸二水素カルシウム、リン酸、リン酸水素二カリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、チオール保持化合物、チオマー、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目32から35若しくは38から47のいずれか1つの使用又は項目36から47のいずれかの方法。
【０１３８】
49.前記還元剤が、グルコン酸鉄(II)、オロト酸鉄(II)、酒石酸鉄(II)、フマル酸鉄(II)、硫酸鉄(II)、乳酸鉄(II)、乳酸グルコン酸鉄(II)、酢酸鉄(II)、炭酸鉄(II)、クエン酸鉄(II)、酸化鉄(II)、水酸化鉄(II)、アスコルビン酸鉄(II)、鉄(II)アミノ酸錯体、及び鉄ビスグリシネートから選択される鉄(II)塩/錯体である、項目48の使用又は項目48の方法。
【０１３９】
50.吸収促進剤が更に経口投与される、項目32から35若しくは38から49のいずれか1つの使用又は項目36から49のいずれかの方法。
【０１４０】
51.前記吸収促進剤が、C8〜20アルカノイルカルニチン、サリチル酸、サリチル酸誘導体、3-メトキシサリチル酸、5-メトキシサリチル酸、ホモバニリン酸、C8〜20アルカン酸、クエン酸、酒石酸、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸、C8〜20アルカノイルサルコシネート、アルキル糖、C8〜10アルキル多糖、n-オクチル-ベータ-D-グルコピラノシド、n-ドデシル-ベータ-D-マルトシド、n-テトラデシル-ベータ-D-マルトシド、トリデシル-ベータ-D-マルトシド、ラウリン酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、スクロースココエート、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、ココグルコシド、シクロデキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート誘導体、チオマー、ビタミンB部分構造を有する粘膜付着性ポリマー、カルシウムをキレート化する化合物、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール四酢酸、ポリアクリル酸、cremophor EL、キトサン、N,N,N-トリメチルキトサン、塩化ベンザルコニウム、ベスタチン、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、C2〜20アルカノール、C8〜20アルケノール、C8〜20アルケン酸、デキストラン硫酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、1-ドデシルアザシクロ-ヘプタン-2-オン、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、カプリル酸エチル、モノラウリン酸グリセリル、リゾホスファチジルコリン、メントール、C8〜20アルキルアミン、C8〜20アルケニルアミン、ホスファチジルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリソルベート、コール酸、デオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、N-ラウリルサルコシン酸塩、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、パルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、Triton X-100、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、ラウリルアミン、カプロラクタム、メチルピロリドン、オクチルピロリドン、メチルピペラジン、フェニルピペラジン、Carbopol 934P、グリチルレチン酸、ブロメライン、ピネン酸化物、リモネン、シネオール、オクチルドデカノール、フェンコン、メントン、トリメトキシプロピレンメチルベンゼン、細胞浸透性ペプチド、KLAKLAK、ポリアルギニン、ペネトラチン、HIV-1 Tat、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、Solutol HS 15、CriticalSorb、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、スルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、シクロペンタデカラクトン、8-(N-2-ヒドロキシ-5-クロロ-ベンゾイル)-アミノ-カプリル酸、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸、ドデシル-2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000スクシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、項目50の使用又は項目50の方法。
【０１４１】
52.前記吸収促進剤が、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチオニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、ナトリウムラウロイルサルコシネート、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、N-デカノイル-L-サルコシン、ナトリウムオレオイルサルコシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムステアロイルグルタメート、ナトリウムミリストイルグルタメート、ナトリウムラウロイルグルタメート、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムココイルグリシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムココイルグリシン、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリ��ムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチノニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリ
プトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、ナトリウムオレオイルサルコシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸である、項目51の使用又は項目51の方法。
【０１４２】
53.前記吸収促進剤がナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレートである、項目50の使用又は項目50の方法。
【０１４３】
本発明は更に、以下の実施形態に関する。
【０１４４】
1.薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
薬学的に許容される還元剤
と組み合わせて経口投与される、医薬としての使用のための、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物。
【０１４５】
2.薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、薬学的に許容される銅塩/錯体。
【０１４６】
3.薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体。
【０１４７】
4.薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される、治療における使用のための、薬学的に許容される還元剤。
【０１４８】
5.分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、
薬学的に許容される還元剤と
を含む医薬組成物。
【０１４９】
6.経口投与用である、実施形態5の医薬組成物。
【０１５０】
7.分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、
薬学的に許容される還元剤と
を含み、ペプチド又はタンパク質薬物が、医薬剤形内で、薬学的に許容される銅塩/錯体及び薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と物理的に隔てられている、医薬剤形。
【０１５１】
8.医薬剤形の第1の区画に存在する、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
医薬剤形の第2の区画に存在する薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、
医薬剤形の第1の区画及び/又は第2の区画に存在する薬学的に許容される還元剤と
を含む医薬剤形である、実施形態7の医薬剤形。
【０１５２】
9.二重カプセル剤の形態である、実施形態7又は8の医薬剤形。
【０１５３】
10.医薬剤形の第1の区画に存在する、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、
医薬剤形の第2の区画に存在する薬学的に許容される還元剤と、
医薬剤形の第3の区画に存在する薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と
を含む医薬剤形である、実施形態7の医薬剤形。
【０１５４】
11.複合微粒子剤形の形態である、実施形態7又は10の医薬剤形。
【０１５５】
12.経口投与用である、実施形態7から11のいずれか1つの医薬剤形。
【０１５６】
13.ペプチド又はタンパク質薬物が約500Da〜約30kDaの分子量を有する、実施形態1に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態2に従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態3に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は実施形態4に従う使用のための還元剤、又は実施形態5若しくは6の医薬組成物、又は実施形態7から12のいずれか1つの医薬剤形。
【０１５７】
14.ペプチド又はタンパク質薬物が約1kDa〜約10kDaの分子量を有する、実施形態1若しくは13に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態2若しくは13に従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態3若しくは13に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は実施形態4若しくは13に従う使用のための還元剤、又は実施形態5、6、若しくは13の医薬組成物、又は実施形態7から13のいずれか1つの医薬剤形。
【０１５８】
15.ペプチド又はタンパク質薬物が、インスリン、インスリン類似体、インスリンリスプロ、インスリンPEGリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、NPHインスリン、インスリンデグルデク、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル) A14E B25H desB30ヒトインスリン、GLP-1、GLP-1類似体、アシル化GLP-1類似体、ジアシル化GLP-1類似体、セマグルチド、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド( lixizenatide)、GLP-1受容体とグルカゴン受容体の二重作動薬、アミリン、アミリン類似体、プラムリンチド、ソマトスタチン類似体、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、ゴセレリン、ブセレリン、レプチン、レプチン類似体、メトレレプチン、ペプチドYY、ペプチドYY類似体、グラチラマー、ロイプロリド、テリパラチド、デスモプレシン、ヒト成長ホルモン、ヒト成長ホルモン類似体、グリコペプチド抗生物質、グリコシル化された環状又は多環式非リボソームペプチド抗生物質、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、ボルテゾミブ、コシントロピン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、セルモレリン、黄体化ホルモン放出ホルモン、ソマトロピン、カルシトニン、サケカルシトニン、ペンタガストリン、オキシトシン、ネセリチド、アナキンラ、エンフビルチド、ペグビソマント、ドルナーゼアルファ、レピルジン、アニデュラファンギン、エプチフィバチド、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ-1b、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、フィブリノリジン、バソプレシン、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、エポエチンゼータ、フィルグラスチム、インターロイキン11、シクロスポリン、グルカゴン、ウロキナーゼ、バイオマイシン、チロトロピン放出ホルモン、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、サブスタンスP、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態1に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態2に従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態3に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は実施形態4に従う使用のための還元剤、又は実施形態5若しくは6の医薬組成物、又は実施形態7から12のいずれか1つの医薬剤形。
【０１５９】
16.薬学的に許容される銅塩/錯体と組み合わせて投与される、実施形態1又は13から15のいずれか1つに従う使用のためのペプチド又はタンパク質薬物。
【０１６０】
17.前記銅塩/錯体が銅(I)塩/錯体又は銅(II)塩/錯体である、実施形態1若しくは13から16のいずれか1つに従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態2若しくは13から15のいずれか1つに従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態4若しくは13から15のいずれか1つに従う使用のための還元剤、又は実施形態5、6、若しくは13から15のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態7から15のいずれか1つの医薬剤形。
【０１６１】
18.前記銅塩/錯体が、硫酸銅、炭酸銅、銅(II)リシン錯体、クエン酸銅(II)、及びグルコン酸銅(II)から選択される銅(II)塩/錯体である、実施形態17に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態17に従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態17に従う使用のための還元剤、又は実施形態17の医薬組成物、又は実施形態17の医薬剤形。
【０１６２】
19.前記銅塩/錯体が、塩化銅(I)及び酢酸銅(I)から選択される銅(I)塩/錯体である、実施形態17に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態17に従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態17に従う使用のための還元剤、又は実施形態17の医薬組成物、又は実施形態17の医薬剤形。
【０１６３】
20.薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と組み合わせて投与される、実施形態1又は13から15のいずれか1つに従う使用のためのペプチド又はタンパク質薬物。
【０１６４】
21.前記亜鉛塩/錯体が亜鉛(II)塩/錯体である、実施形態1、13から15、若しくは20のいずれか1つに従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態3若しくは13から15のいずれか1つに従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は実施形態4若しくは13から15のいずれか1つに従う使用のための還元剤、又は実施形態5、6、若しくは13から15のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態7から15のいずれか1つの医薬剤形。
【０１６５】
22.前記亜鉛塩/錯体が、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、及び炭酸亜鉛から選択される亜鉛(II)塩/錯体である、実施形態21に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態21に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は実施形態21に従う使用のための還元剤、又は実施形態21の医薬組成物、又は実施形態21の医薬剤形。
【０１６６】
23.前記還元剤が、アスコルビン酸、還元型グルタチオン、システイン、尿酸、還元糖、グルコース、グリセルアルデヒド、ガラクトース、ラクトース、マルトース、マンニトール、α-トコフェロール、ビタミンA、α-リポ酸、ジヒドロ-α-リポ酸、チオール保持化合物、チオマー、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態1若しくは13から22のいずれか1つに従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態2、13から15、若しくは17から19のいずれか1つに従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態3、13から15、21、若しくは22のいずれか1つに従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は実施形態4、13から15、17から19、21、若しくは22のいずれか1つに従う使用のための還元剤、又は実施形態5、6、13から15、17から19、21、若しくは22のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態7から15、17から19、21、若しくは22のいずれか1つの医薬剤形。
【０１６７】
24.吸収促進剤と組み合わせて経口投与される、実施形態1若しくは13から23のいずれか1つに従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態2、13から15、17から19、若しくは23のいずれか1つに従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態3、13から15、若しくは21から23のいずれか1つに従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は実施形態4、13から15、17から19、若しくは21から23のいずれか1つに従う使用のための還元剤。
【０１６８】
25.吸収促進剤を更に含む、実施形態5、6、13から15、17から19、若しくは21から23のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態7から15、17から19、若しくは21から23のいずれか1つの医薬剤形。
【０１６９】
26.前記吸収促進剤が、C8〜20アルカノイルカルニチン、サリチル酸、サリチル酸誘導体、3-メトキシサリチル酸、5-メトキシサリチル酸、ホモバニリン酸、C8〜20アルカン酸、クエン酸、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸、C8〜20アルカノイルサルコシネート、アルキル糖、C8〜10アルキル多糖、n-オクチル-ベータ-D-グルコピラノシド、n-ドデシル-ベータ-D-マルトシド、シクロデキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート、チオマー、カルシウムをキレート化する化合物、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール四酢酸、ポリアクリル酸、cremophor EL、キトサン、N,N,N-トリメチルキトサン、塩化ベンザルコニウム、ベスタチン、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、C2〜20アルカノール、C8〜20アルケノール、C8〜20アルケン酸、デキストラン硫酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、1-ドデシルアザシクロ-ヘプタン-2-オン、カプリル酸エチル、モノラウリン酸グリセリル、リゾホスファチジルコリン、メントール、C8〜20アルキルアミン、C8〜20アルケニルアミン、ホスファチジルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリソルベート、デオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ラウリン酸スクロース、スルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、シクロペンタデカラクトン、8-(N-2-ヒドロキシ-5-クロロ-ベンゾイル)-アミノ-カプリル酸、ドデシル-2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000スクシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態24に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態24に従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態24に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は実施形態24に従う使用のための還元剤、又は実施形態25の医薬組成物、又は実施形態25の医薬剤形。
【０１７０】
27.前記吸収促進剤が、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチオニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、ナトリウムラウロイルサルコシネート、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、N-デカノイル-L-サルコシン、ナトリウムオレオイルサルコシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムステアロイルグルタメート、ナトリウムミリストイルグルタメート、ナトリウムラウロイルグルタメート、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムココイルグリシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムココイルグリシン、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリ��ムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチノニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリ
プトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、ナトリウムオレオイルサルコシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸である、実施形態26に従う使用のためのペプチド若しくはタンパク質薬物、又は実施形態26に従う使用のための銅塩/錯体、又は実施形態26に従う使用のための亜鉛塩/錯体、又は実施形態26に従う使用のための還元剤、又は実施形態26の医薬組成物、又は実施形態26の医薬剤形。
【０１７１】
28.水を約5%(v/v)未満しか含有しない固体組成物又は液体組成物である、実施形態5、6、13から15、17から19、21から23、又は25から27のいずれか1つの医薬組成物。
【０１７２】
29.投与量単位当たり約0.1mg〜約5mgの量の銅塩/錯体及び/又は投与量単位当たり約0.1mg〜約50mgの量の亜鉛塩/錯体と、
投与量単位当たり約1mg〜約1000mgの量の還元剤と、
投与量単位当たり約10mg〜約1000mgの量の吸収促進剤と
を含む、実施形態5、6、13から15、17から19、21から23、若しくは25から28のいずれか1つの医薬組成物、又は実施形態7から15、17から19、21から23、若しくは25から27のいずれか1つの医薬剤形。
【０１７３】
30.薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
薬学的に許容される還元剤
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物の使用。
【０１７４】
31.薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される銅塩/錯体の使用。
【０１７５】
32.薬学的に許容される還元剤、及び
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体の使用。
【０１７６】
33.薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体、並びに
分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物
と組み合わせて経口投与される医薬の調製における、薬学的に許容される還元剤の使用。
【０１７７】
34.疾患/障害を治療又は予防する方法であって、分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物と、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と、薬学的に許容される還元剤とを、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法。
【０１７８】
35.分子量が約50kDa以下であるペプチド又はタンパク質薬物を経口的に送達する方法であって、前記ペプチド又はタンパク質薬物を、薬学的に許容される銅塩/錯体及び/又は薬学的に許容される亜鉛塩/錯体並びに薬学的に許容される還元剤と組み合わせて、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法。
【０１７９】
36.ペプチド又はタンパク質薬物が約500Da〜約30kDaの分子量を有する、実施形態30から33のいずれか1つの使用又は実施形態34若しくは35の方法。
【０１８０】
37.ペプチド又はタンパク質薬物が約1kDa〜約10kDaの分子量を有する、実施形態30から33若しくは36のいずれか1つの使用又は実施形態34から36のいずれか1つの方法。
【０１８１】
38.ペプチド又はタンパク質薬物が、インスリン、インスリン類似体、インスリンリスプロ、インスリンPEGリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、NPHインスリン、インスリンデグルデク、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)ヘキサデカンジオイル-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30ヒトインスリン、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル) A14E B25H desB30ヒトインスリン、GLP-1、GLP-1類似体、アシル化GLP-1類似体、ジアシル化GLP-1類似体、セマグルチド、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、GLP-1受容体とグルカゴン受容体の二重作動薬、アミリン、アミリン類似体、プラムリンチド、ソマトスタチン類似体、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、ゴセレリン、ブセレリン、レプチン、レプチン類似体、メトレレプチン、ペプチドYY、ペプチドYY類似体、グラチラマー、ロイプロリド、テリパラチド、デスモプレシン、ヒト成長ホルモン、ヒト成長ホルモン類似体、グリコペプチド抗生物質、グリコシル化された環状又は多環式非リボソームペプチド抗生物質、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、ボルテゾミブ、コシントロピン、絨毛性ゴナドトロピン、メノトロピン、セルモレリン、黄体化ホルモン放出ホルモン、ソマトロピン、カルシトニン、サケカルシトニン、ペンタガストリン、オキシトシン、ネセリチド、アナキンラ、エンフビルチド、ペグビソマント、ドルナーゼアルファ、レピルジン、アニデュラファンギン、エプチフィバチド、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンガンマ-1b、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、フィブリノリジン、バソプレシン、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、エポエチンゼータ、フィルグラスチム、インターロイキン11、シクロスポリン、グルカゴン、ウロキナーゼ、バイオマイシン、チロトロピン放出ホルモン、ロイシン-エンケファリン、メチオニン-エンケファリン、サブスタンスP、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態30から33のいずれか1つの使用又は実施形態34若しくは35の方法。
【０１８２】
39.前記ペプチド又はタンパク質薬物が、薬学的に許容される銅塩/錯体と組み合わせて投与される、実施形態30若しくは36から38のいずれか1つの使用又は実施形態34から38のいずれかの方法。
【０１８３】
40.前記銅塩/錯体が銅(I)塩/錯体又は銅(II)塩/錯体である、実施形態30から33若しくは36から39のいずれか1つの使用又は実施形態34から39のいずれか1つの方法。
【０１８４】
41.前記銅塩/錯体が、硫酸銅、炭酸銅、銅(II)リシン錯体、クエン酸銅(II)、及びグルコン酸銅(II)から選択される銅(II)塩/錯体である、実施形態40の使用又は実施形態40の方法。
【０１８５】
42.前記銅塩/錯体が、塩化銅(I)及び酢酸銅(I)から選択される銅(I)塩/錯体である、実施形態40の使用又は実施形態40の方法。
【０１８６】
43.前記ペプチド又はタンパク質薬物が、薬学的に許容される亜鉛塩/錯体と組み合わせて投与される、実施形態30若しくは36から38のいずれか1つの使用又は実施形態34から38のいずれかの方法。
【０１８７】
44.前記亜鉛塩/錯体が亜鉛(II)塩/錯体である、実施形態30、36から38、若しくは43のいずれか1つの使用、又は実施形態34から38若しくは43のいずれかの方法。
【０１８８】
45.前記亜鉛塩/錯体が、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、及び炭酸亜鉛から選択される亜鉛(II)塩/錯体である、実施形態44の使用又は実施形態44の方法。
【０１８９】
46.前記還元剤が、アスコルビン酸、還元型グルタチオン、システイン、尿酸、還元糖、グルコース、グリセルアルデヒド、ガラクトース、ラクトース、マルトース、マンニトール、α-トコフェロール、ビタミンA、α-リポ酸、ジヒドロ-α-リポ酸、チオール保持化合物、チオマー、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態30から33若しくは36から45のいずれか1つの使用又は実施形態34から45のいずれかの方法。
【０１９０】
47.吸収促進剤が更に経口投与される、実施形態30から33若しくは36から46のいずれか1つの使用又は実施形態34から46のいずれかの方法。
【０１９１】
48.前記吸収促進剤が、C8〜20アルカノイルカルニチン、サリチル酸、サリチル酸誘導体、3-メトキシサリチル酸、5-メトキシサリチル酸、ホモバニリン酸、C8〜20アルカン酸、クエン酸、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸、C8〜20アルカノイルサルコシネート、アルキル糖、C8〜10アルキル多糖、n-オクチル-ベータ-D-グルコピラノシド、n-ドデシル-ベータ-D-マルトシド、シクロデキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、ナトリウムN-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート、チオマー、カルシウムをキレート化する化合物、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール四酢酸、ポリアクリル酸、cremophor EL、キトサン、N,N,N-トリメチルキトサン、塩化ベンザルコニウム、ベスタチン、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、C2〜20アルカノール、C8〜20アルケノール、C8〜20アルケン酸、デキストラン硫酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、1-ドデシルアザシクロ-ヘプタン-2-オン、カプリル酸エチル、モノラウリン酸グリセリル、リゾホスファチジルコリン、メントール、C8〜20アルキルアミン、C8〜20アルケニルアミン、ホスファチジルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリソルベート、デオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ラウリン酸スクロース、スルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、シクロペンタデカラクトン、8-(N-2-ヒドロキシ-5-クロロ-ベンゾイル)-アミノ-カプリル酸、ドデシル-2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール-1000スクシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態47の使用又は実施形態47の方法。
【０１９２】
49.前記吸収促進剤が、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチオニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、ナトリウムラウロイルサルコシネート、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、N-デカノイル-L-サルコシン、ナトリウムオレオイルサルコシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムステアロイルグルタメート、ナトリウムミリストイルグルタメート、ナトリウムラウロイルグルタメート、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムココイルグリシネート、ナトリウムN-デシルロイシン、ナトリウムココイルグリシン、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムラウロイルアラニネート、N-ドデカノイル-L-アラニン、ナトリ��ムラウロイルアスパラギネート、N-ドデカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムラウロイルアスパラギン酸、N-ドデカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、N-ドデカノイル-L-システイン、ナトリウムラウロイルグルタミン酸、N-ドデカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、N-ドデカノイル-L-グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、N-ドデカノイル-L-グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、N-ドデカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、N-ドデカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、N-ドデカノイル-L-ロイシン、ナトリウムラウロイルメチノニネート、N-ドデカノイル-L-メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、N-ドデカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、N-ドデカノイル-L-プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、N-ドデカノイル-L-セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、N-ドデカノイル-L-トレオニン、ナトリウムラウロイルトリ
プトファネート、N-ドデカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、N-ドデカノイル-L-チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、N-ドデカノイル-L-バリン、N-ドデカノイル-L-サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、N-デカノイル-L-アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、N-デカノイル-L-アスパラギン、ナトリウムカプリンアスパラギン酸、N-デカノイル-L-アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、N-デカノイル-L-システイン、ナトリウムカプリングルタミン酸、N-デカノイル-L-グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、N-デカノイル-L-グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、N-デカノイル-L-グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、N-デカノイル-L-ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、N-デカノイル-L-イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、N-デカノイル-L-ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、N-デカノイル-L-メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、N-デカノイル-L-フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、N-デカノイル-L-プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、N-デカノイル-L-セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、N-デカノイル-L-トレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、N-デカノイル-L-トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、N-デカノイル-L-チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、N-デカノイル-L-バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、ナトリウムオレオイルサルコシネート、及びこれらの薬学的に許容される塩から選択される、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸である、実施形態48の使用又は実施形態48の方法。
【０１９３】
ここで、本発明を以下の実施例を参照して説明するが、実施例は、例証にすぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１９４】
方法の概要
ラットの中部空腸内への投与:
麻酔の深さを確認した後、動物を仰向けにし、腹部の皮膚において3〜5cmの長さの正中切開を行った。創縁を創底から緩めた。腹壁の筋肉層を正中線(白線)において慎重に切断した。
【０１９５】
盲腸を露出させ、小腸を腹腔から段階的に引っ張り出し、40、50、及び60cmの距離に印の付いたPE管を使用して、カテーテルの導入に好都合な場所の位置を測定した。血管及び腸間膜の傷害を回避するために、腸を引っ張る動作は極めて慎重に行った。リンパ組織が蓄積している区域以外、かつ血管の外部で、糞便のない場所における盲腸から50(35〜65)cmの距離において、腸にカテーテルの先端を貫入させ、カテーテルを空腸管腔内に下流に向かって挿入し、結紮によって固定した。その場所の盲腸からの距離を測定し、記録した。
【０１９６】
引っ張られた小腸のループを腹腔内に戻し、2mlの滅菌食塩水を腸に勢いよく流しかけ、金属の創傷クリップで二層にして腹腔を閉じた。製剤で充填した調製済みのシリンジを、挿入されたカテーテルに段階的に取り付けた。投与をゆっくりと行った。ペプチド又はタンパク質薬物を有するシリンジは、実験の終わりまで、挿入されたカニューレに取り付けておいた。腸壁が貫通しているかを明らかにするために、約1mlの空気をシリンジで腸の管腔内に勢いよく流し込んだ。適用部位を点検し、変化がないかを確認した。
【０１９７】
(実施例1)
吸収促進剤の銅微量元素との適合性
種々の吸収促進剤を、銅微量元素とのその適合性に関して、Cu2+及びCu+としての主な2つの酸化状態でスクリーニングした。この試験の結果を次のTable 1(表1)に示す。
【０１９８】
【表１】
2017531665.tif 000004
【０１９９】
この表において使用する透明な溶液という用語は、目に見える明確な沈殿又は凝集が認められなかったことを指す。透明な溶液という用語は、黄色がかった又は橙色がかった溶液等の、わずかに色の付いた透明な溶液も包含する。
【０２００】
結論:中鎖脂肪酸塩及び誘導体等の、ある特定の吸収促進剤は、二価の銅塩と十分に適合しない。しかし、双性イオン性並びに非イオン性界面活性剤は、銅塩との良好な適合性を示した。更に、一価の銅は、カプリン酸ナトリウム及びカプリル酸ナトリウムとの適合性も示した。一価の銅塩の短所は、水への溶解性が低く、水溶液中でのCu+酸化状態が不安定であることである。一方で、一価銅塩Cu(I)Clは、水への溶解性及び酸化状態の安定性を有する。
【０２０１】
(実施例2)
ヒトインスリン製剤のSprague Dawleyラットの中部空腸内への投与後の薬力学及び薬物動態プロファイル
方法-ラット空腸内への投与:ペプチド又はタンパク質薬物及びその製剤を中部空腸内(小腸の中間部分-空腸)に直接適用することで、これらが腸管障壁を通過し、消化酵素によって引き起こされる分解に抵抗しうる能力を研究することが可能になる。体重が250〜300gである雄のSprague-Dawleyラットを使用した。研究は、麻酔をかけて行った。得られた結果を次のTable 2(表2)に示す。
【０２０２】
【表２】
2017531665.tif 000005
【０２０３】
結論:銅微量元素存在下のヒトインスリン及び古典的な吸収促進剤であるカプリン酸ナトリウムに、還元剤としてのアスコルビン酸塩を単に物理的に配合しただけでは、ヒトインスリンの経口での生物学的利用能は中程度にしか向上しなかった。この実験では、1mg/mlのCu2+の存在下でのカプリン酸ナトリウム及びインスリン両方の水への溶解性が不十分であるために、経口での生物学的利用能のより顕著な向上は認められなかった。
【０２０４】
(実施例3)
ヒトインスリン製剤のSprague Dawleyラットの中部空腸内への投与後の薬力学及び薬物動態プロファイル
インスリンの溶解性を向上させるために、Cu2+とインスリンを別々に投与した。実験計画-銅微量元素をアスコルビン酸ナトリウムと共に10分前に事前投与した後、種々の吸収促進剤の1種を含むインスリン溶液を投与した。このような設定において、インスリンは、水への良好な溶解性を保持することが分かった。
【０２０５】
事前投与溶液:1mg/mlのCuSO4及び10mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
それぞれのインスリン溶液:22IU/kgのヒトインスリン及び吸収促進剤
a)22IU/kgのヒトインスリン及び50mg/mlのカプリン酸ナトリウム
b)22IU/kgのヒトインスリンと100mg/mlのCremophor EL及び10mg/mlのNa2HPO4
c)22IU/kgのヒトインスリンと50mg/mlのラウロイル-DL-カルニチン-クロリド及び40mg/mlのNa2HPO4
【０２０６】
【表３】
2017531665.tif 000006
【０２０７】
結論:結果は、双性イオン性吸収促進剤であるラウロイル-カルニチンを含む組成物において、インスリン吸収(AUC(０-t))が、カプリン酸ナトリウム又はCremophor EL等の吸収促進剤を含む組成物に比べてそれぞれ27〜62倍向上したことを示している。更に、インスリンとカプリン酸ナトリウムの投与前にCuSO4とアスコルビン酸ナトリウムを事前投与することで、実施例2で試験したようなこうした薬剤の同時投与より、より好ましいインスリン吸収が得られることが分かった。
【０２０８】
(実施例4)
非ヒト霊長類における、ヒトインスリンの固体経口組成物の経口投与後の薬力学
組成物A:
インスリンとCu2+及び還元剤のアスコルビン酸ナトリウムとの間に物理的障壁が設けられている二重カプセル製剤について述べる。小さいサイズ4のカプセルが、より大きいサイズ1のカプセルの中に入っている。このような固体経口剤形では、治療用ポリペプチド薬物が、銅微量元素及び還元剤と直に接触していない。更に、銅及びアスコルビン酸塩は、in vivoでインスリンより前に放出される。このような組成物では、インスリンの溶解性も向上する。
【０２０９】
この組成物は、4mgのヒトインスリン及び50mgのサリチル酸ナトリウムをサイズ4の硬カプセル中に、100mgのアスコルビン酸ナトリウム及び1mgのCuSO4と100mgのサリチル酸ナトリウムをサイズ1のカプセル中に含む。サイズ4のカプセルは、サイズ1のカプセルの中に入っている。カプセル剤を、雌のカニクイザルに、更なる5mlの水道水と共に経口投与した。
【０２１０】
対照として、4mgのヒトインスリンと既知の吸収促進剤である200mgのカプリル酸ナトリウムとを含むカプセル剤を使用した。
【０２１１】
【表４】
2017531665.tif 000007
【０２１２】
結論:銅微量元素及び還元剤のアスコルビン酸ナトリウムの存在下で吸収促進剤のサリチル酸ナトリウムを含む本発明による固体経口インスリン組成物によって、明確な薬力学的効果(血糖レベルの低下)が得られた。対照製剤では、血糖レベルのいかなる低下も示されなかった。
【０２１３】
組成物B:
二重カプセル剤:
インスリンとCu2+及び還元剤のアスコルビン酸ナトリウムとの間に物理的障壁が設けられている二重カプセル製剤について述べる。小さいサイズ4のカプセルがより大きいサイズ1のカプセルの中に入っている。このような固体経口剤形では、治療用ポリペプチド薬物が、銅微量元素及び還元剤と直に接触していない。更に、銅及びアスコルビン酸塩は、in vivoでインスリンより前に放出される。
【０２１４】
この組成物は、4mgのヒトインスリン、200mgのC8及びC10脂肪酸でアシル化された多糖であるMultitrope 1620 LQ-(MV)、及び5mgのクエン酸ナトリウムをサイズ4の硬カプセル中に、180mgのアスコルビン酸ナトリウム、0.5mgのCuSO4をサイズ1の硬カプセル中に含む。サイズ4のカプセルは、サイズ1のカプセルの中に入っている。加えて、雌のカニクイザルに、5mlのTRIS(4mg/ml)を、経口投与した。
【０２１５】
【表５】
2017531665.tif 000008
【０２１６】
結論:銅微量元素及び還元剤のアスコルビン酸ナトリウムの存在下でアルキル糖である、非イオン性吸収促進剤のMultitrope 1620 LQを含む本発明による経口インスリン組成物によって、実質的な薬力学的効果(血糖レベルの低下)が得られた。
【０２１７】
(実施例5)
グリコペプチドであるバンコマイシンの、Sprague Dawleyラットの回腸内への投与後の薬物動態プロファイル
バンコマイシン塩酸塩は、0.1%の範囲にあるが通常は検出限界下であるごくわずかな経口での生物学的利用能を有するグリコペプチド抗生物質である。
【０２１８】
a)バンコマイシンを、麻酔したラットに、1ml/kgの投与体積(最終濃度5mg/ml)で静脈内投与した。
b)バンコマイシンを、麻酔したラットに、0.4ml/kgの体積(最終濃度50mg/ml)で回腸内に投与した。
【０２１９】
バンコマイシン血漿濃度は、生化学自動分析装置Hitachi 912において、市販のバンコマイシンキットVANC2(Roche Diagnostics有限会社、ドイツ)を使用して決定した。絶対生物学的利用能(F)を、式F(%)=(AUC回腸/AUC静脈内)×(用量静脈内/用量回腸)×100を使用して算出した。
【０２２０】
【表６】
2017531665.tif 000009
【０２２１】
結論:本発明による経口バンコマイシン製剤では、その生物学的利用能が、発表されている経口投与後F値と比べて著しく増大した(Prasad YVら、Int J Pharm. 2003、250(1):181〜90; Van Bambeke F、Curr Opin Investig Drugs. 2006、7(8):740〜9)。
【０２２２】
(実施例6)
リラグルチドのSprague Dawleyラットの中部空腸内への投与後の薬物動態プロファイル
2.4mg/kgのリラグルチドポリペプチドを、双性イオン性吸収促進剤のラウロイルカルニチンクロリド(「LCC」)(20mg/ml)の存在下、(i)微量元素CuSO4(1mg/ml)及び還元剤のアスコルビン酸ナトリウム(40mg/ml)又は(ii)微量元素ZnSO4(1mg/ml)及び還元剤のグルタチオン(40mg/ml)を加え、又は加えずに、麻酔したSprague Dawleyラットの中部回腸内に投与した。すべての製剤がNa2HPO4を更に含み、7〜8の中性のpHとなった。これらの実験の結果を図1に示す。
【０２２３】
結論:銅微量元素及び還元剤のアスコルビン酸ナトリウム存在下の双性イオン性吸収促進剤のラウロイルカルニチン(LCC)との組合せによって、ポリペプチド薬物であるリラグルチドの腸管吸収が実質的に増大した。Cu2+を含む組成物ほど顕著ではなかったが、Zn2+存在下の還元剤のグルタチオン(GSH)でも、リラグルチド吸収の向上が示された。
【０２２４】
(実施例7)
リラグルチドのSprague Dawleyラットの中部空腸内への投与後の薬物動態プロファイル
2.4mg/kgのリラグルチドポリペプチドを、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)アニオン性吸収促進剤(20mg/ml)及び微量元素CuSO4(1mg/ml)の存在下、還元剤の還元型グルタチオン (40mg/ml)を用い、又は用いずに、麻酔したSprague Dawleyラットの中部回腸内に投与した。
【０２２５】
【表７】
2017531665.tif 000010
【０２２６】
結論:銅微量元素及び還元剤のグルタチオン存在下の吸収促進剤との組合せによって、ポリペプチド薬物であるリラグルチドの腸管吸収が実質的に増大した。
【０２２７】
(実施例8)
Sprague Dawleyラットの中部空腸内へのインスリン及びリラグルチド投与後の薬力学プロファイル
ヒトインスリン(22IU/kg)とリラグルチド(2.4mg/kg)の組合せを、吸収促進剤のラウロイルカルニチンクロリド(「LCC」) (50mg/ml)及びNa2HPO4(40mg/ml)の存在下で、Sprague Dawleyラットの中部空腸内に一緒に投与した。CuSO4としての銅微量元素(1mg/ml)とアスコルビン酸ナトリウム(10mg/ml)の溶液を、インスリンとリラグルチドの10分前に、ラットの中部空腸内に投与した。この実験の結果を図2に示す。
【０２２８】
結論:Cu2+とアスコルビン酸ナトリウムを事前投与した後、ラウロイルカルニチン存在下でのインスリンとGLP-1受容体作動薬であるリラグルチドの組合せによって、血糖レベルは実質的に低下した。
【０２２９】
(実施例9)
ソマトスタチン類似体であるオクトレオチドの、Sprague Dawleyラットの回腸内への投与後の薬物動態プロファイル
オクトレオチドは、1%未満の非常に低い経口での生物学的利用能を有するオクタペプチドである。
【０２３０】
a)オクトレオチドを、麻酔したラット(n=3)に、1mg/体重kgの濃度で皮下投与した。
b)オクトレオチドを、麻酔したラット(n=8)に、0.92mg/体重kgの濃度で遠位小腸内(回腸)に投与した。TRIS緩衝液を使用してpHを中性にした。
【０２３１】
市販のオクトレオチドキット(AB Biolabs社、米国、カタログ番号CEK 0110-01)を使用して、オクトレオチド血漿濃度を決定した。
【０２３２】
【表８】
2017531665.tif 000011
【０２３３】
結論:銅(II)塩、還元剤としてのアスコルビン酸ナトリウム、及び例示的な吸収促進剤としてのラウロイルカルニチンクロリドを含む、本発明による経口オクトレオチド製剤は、生物学的利用能の著しい増大を示した。
【０２３４】
(実施例10)
ロイプロリド製剤のSprague Dawleyラットへの腸管内投与後の薬物動態プロファイル
ロイプロリドを、麻酔したラット(n=3)に、1ml/kgの体積(最終濃度0.1mg/mlのロイプロリド)で皮下投与した。本発明による2種のロイプロリド製剤(最終濃度0.4mg/kg)は、Sprague Dawleyラット(n=5〜6)の回腸内に投与した。投与から0、10、20、40、60、90、120、及び180分後の時点で、尾の血管から血液を採取した。市販のロイプロリドキット(AB Biolabs社、米国、カタログ番号CEK 0100-01)を使用して、ロイプロリド血漿濃度を決定した。
【０２３５】
組成:
LEU001
1mg/mlのロイプロリド
30mg/mlのラウロイルカルニチンHCl
21mg/mlのTRIS
1mg/mlのCuSO4
40mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
【０２３６】
組成:
LEU002
1mg/mlのロイプロリド
30mg/mlのドデシル硫酸ナトリウム
22mg/mlのTRIS
1mg/mlのCuSO4
40mg/mlの還元型グルタチオン
【０２３７】
結果:0.1mg/kg皮下の用量でのロイプロリドの最大血漿濃度は、50〜100ng/mlに達し、20〜40分以内にピークを迎えた。ロイプロリド製剤を0.4mg/kgの用量で回腸内に適用すると、ロイプロリド血漿濃度は、40〜500ng/mlの範囲で比較的高くなり、10〜60分以内にピークに達した。高い血漿濃度は、投与後120分まで持続した。平均相対生物学的利用能は、皮下投与と比べて、LEU001で70%、LEU002で47%であった。
【０２３８】
【表９】
2017531665.tif 000012
【０２３９】
結論: ペプチド薬物のロイプロリド、銅微量元素、還元剤、及び吸収促進剤を含む本発明による製剤によって、相対生物学的利用能は非常に高くなった。
【０２４０】
(実施例11)
リラグルチド製剤のSprague Dawleyラットへの腸管内投与後の薬物動態プロファイル
必須微量元素である銅(1mg/ml)又は増加量の亜鉛(5mg/ml)及び吸収促進剤の存在下で異なる還元剤を含むリラグルチド製剤を、蒸留水に溶解させ、麻酔したラットに、0.4ml/kgの体積(最終濃度6mg/ml)で回腸内に投与した。投与から0、30、60、90、120、180、及び240分後の時点で、尾の血管から血液を採取した。市販のリラグルチドキット(AB Biolabs社、米国、カタログ番号CEK 0130-03)を使用して、リラグルチド血漿濃度を決定した。微量元素及び還元剤なしでリラグルチドとドデシル硫酸ナトリウムとを含む製剤を対照(LIRA-SDS)として用いた。
【０２４１】
組成:
LIRA-SDS (対照製剤)
6mg/mlのリラグルチド
20mg/mlのSDS
【０２４２】
組成:
LIRA001
6mg/mlのリラグルチド
40mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
1mg/mlのCuSO4
20mg/mlのSDS
【０２４３】
組成:
LIRA002
6mg/mlのリラグルチド
40mg/mlの還元型グルタチオン
40mg/mlのTRIS
1mg/mlのCuSO4
20mg/mlのSDS
【０２４４】
組成:
LIRA003
6mg/mlのリラグルチド
40mg/mlのシステイン
40mg/mlのTRIS
1mg/mlのCuSO4
20mg/mlのSDS
【０２４５】
組成:
LIRA004
6mg/mlのリラグルチド
40mg/mlのN-アセチルシステイン
40mg/mlのTRIS
1mg/mlのCuSO4
20mg/mlのSDS
【０２４６】
組成:
LIRA005
6mg/mlのリラグルチド
40mg/mlのα-リポ酸
80mg/mlのChremophor EL
40mg/mlのTRIS
1mg/mlのCuSO4
20mg/mlのSDS
【０２４７】
組成:
LIRA006
6mg/mlのリラグルチド
10mg/mlのグルコン酸Fe(2)
10mg/mlのTRIS
1mg/mlのCuSO4
20mg/mlのSDS
【０２４８】
組成:
LIRA007
6mg/mlのリラグルチド
10mg/mlのTRIS
5mg/mlのグルコン酸Fe(2)
5mg/mlのZnSO4
20mg/mlのSDS
【０２４９】
組成:
LIRA008
6mg/mlのリラグルチド
40mg/mlのラクトース(還元糖)
5mg/mlのTRIS
5mg/mlのZnSO4
20mg/mlのSDS
【０２５０】
結果:
【０２５１】
【表１０】
2017531665.tif 000013
【０２５２】
結論:GLP-1ペプチド薬物、銅微量元素、吸収促進剤、及び種々の還元剤を含む組成物は、吸収促進剤とGLP-1ペプチドのみを含む対照製剤と比べて、経口での生物学的利用能(AUCとして示される)が最高で23倍の増大を示した。還元型グルタチオンやN-アセチルシステイン等の、官能性チオール基を有する還元剤は、銅の存在下で特に高い効力を示した。5mg/mlの亜鉛、還元剤のグルコン酸Fe(2)、及び吸収促進剤を含む組成物では、対照に比べてAUCが42倍増加した。
【０２５３】
(実施例12)
PTH(1-34)製剤のSprague Dawleyラットへの腸管内投与後の薬物動態プロファイル
テリパラチド(PTH1-34)を、麻酔したラットに、1ml/kgの体積(最終濃度0.024mg/mlのテリパラチド)で皮下投与した。TER001、TER002、TER003、TER004、TER007、TER008、TER009、及びTER010は、麻酔したラットに、0.4ml/kgの体積(最終濃度0.24mg/mlのテリパラチド)で回腸内に投与した。投与から0、10、20、40、60、90、120、及び180分後の時点で、尾の血管から血液を採取した。市販のpTH(1-34)ヒトELISAキット(Biovendor社、EU、カタログ番号RS-1163.0001)を使用して、テリパラチド血漿濃度を決定した。
【０２５４】
組成:
TER001
0.24mg/mlのPTH(1-34)
30mg/mlのラウロイルカルニチンHCl
21mg/mlのTRIS
1mg/mlのCuSO4
40mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
【０２５５】
組成:
TER002
0.24mg/mlのPTH(1-34)
30mg/mlのドデシル硫酸ナトリウム
22mg/mlのTRIS
5mg/mlのZnSO4
40mg/mlの還元型グルタチオン
【０２５６】
組成:
TER003
0.38mg/mlのPTH(1-34)
30mg/mlのラウロイルカルニチンHCl
7.5mg/mlのTRIS
5mg/mlのマンニトール
1mg/mlのCuSO4
40mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
(最終pH=5.8)
【０２５７】
組成:
TER004
0.38mg/mlのPTH(1-34)
30mg/mlのラウロイルカルニチンHCl
30mg/mlのTRIS
5mg/mlのマンニトール
1mg/mlのCuSO4
40mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
(最終pH=8.0)
【０２５８】
組成:
TER007
0.38mg/mlのPTH(1-34)
30mg/mlのラウロイルカルニチンHCl
7.5mg/mlのTRIS
5mg/mlのマンニトール
5mg/mlのZnSO4
6mg/mlのグルコン酸Fe(2)
(最終pH=5.1)
【０２５９】
組成:
TER008
0.38mg/mlのPTH(1-34)
30mg/mlのラウロイルカルニチンHCl
30mg/mlのTRIS
5mg/mlのマンニトール
5mg/mlのZnSO4
6mg/mlのグルコン酸Fe(2)
(最終pH=8.3)
【０２６０】
組成:
TER009
0.375mg/mlのPTH(1-34)
30mg/mlのラウロイルカルニチンHCl
40mg/mlの還元型グルタチオン
1mg/mlのCuSO4
(最終pH=2.5)
【０２６１】
組成:
TER010
0.375mg/mlのPTH(1-34)
35mg/mlのラウリン酸スクロース
5mg/mlのZnSO4
5mg/mlのグルコン酸Fe(2)
(最終pH=4.9)
【０２６２】
結果:0.024mg/kg皮下の用量でのテリパラチドの最大血漿濃度は、0.67〜4.04ng/mlに達し、10分においてピークを迎えた。TER001製剤を0.096mg/kgの用量で回腸内に適用すると、0.07〜10.01ng/mlの範囲でばらつくテリパラチド血漿濃度が得られ、動物の大部分において10分でピークに達した。TER002投与後のテリパラチド血漿濃度は、より低かったが、それほどばらつきはなく、ラットの大部分において10分でピークに達した。平均相対生物学的利用能は、皮下投与と比べて、TER001で34%、TER002で12%であった。これらの製剤並びに更に試験した製剤TER003、TER004、及びTER007〜TER010についての結果を次の表に要約する。
【０２６３】
【表１１】
2017531665.tif 000014
【０２６４】
結論:2.5〜8.0の範囲の異なるpH値の本発明による製剤で、かなりの経口での生物学的利用能を実現することができた。更に、微量元素の存在によって、PTH(1-34)の血漿半減期は、おそらくは消化管吸収期の延長により、皮下投与に比べて増大した。
【０２６５】
(実施例13)
ヒト成長ホルモン製剤のSprague Dawleyラットへの腸管内投与後の薬物動態プロファイル
ヒト成長ホルモンを、麻酔したラットに、1ml/kgの体積(最終濃度0.2mg/mlのヒト成長ホルモン)で皮下投与した。HGH001は、麻酔したラットに、0.4ml/kgの体積(最終濃度2mg/mlのヒト成長ホルモン)で回腸内に投与した。投与から0、15、30、60、90、120、180、及び240分後の時点で、尾の血管から血液を採取した。ヒト成長ホルモンを感知する市販のヒトELISAキット(Biovendor社、EU、カタログ番号RMEE022)を使用して、ヒト成長ホルモン血漿濃度を決定した。
【０２６６】
組成:
HGH001
2mg/mlのhGH
30mg/mlのドデシル硫酸ナトリウム
1mg/mlのCuSO4
40mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
【０２６７】
結果:皮下処置後の平均最大ヒト成長ホルモン血漿濃度は、44ng/mlに達し、投与から30分後にピークを迎えた。HGH001製剤の回腸内に投与後の平均ヒト成長ホルモン血漿レベルは、4ng/mlに達し、適用から15分後にピークを迎えた。製剤の相対生物学的利用能は、1%であった。
【０２６８】
【表１２】
2017531665.tif 000015
【０２６９】
(実施例14)
デスモプレシン酢酸塩製剤のSprague Dawleyラットの十二指腸への投与後の薬物動態プロファイル
デスモプレシン製剤を蒸留水に溶解させ、麻酔したラットに、0.4ml/kgの体積(最終濃度0.2mg/mlのデスモプレシン)で十二指腸内に投与した。投与から0、30、60、90、120、180、及び240分後の時点で、尾の血管から血液を採取した。市販のデスモプレシンEIAキット(AB Biolabs社、米国、カタログ番号CEK 0120-01)を使用して、デスモプレシン血漿濃度を決定した。
【０２７０】
組成:
DES001
0.2mg/mlのデスモプレシン酢酸塩
【０２７１】
組成:
DES002
0.2mg/mlのデスモプレシン酢酸塩
50mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
1mg/mlのCuSO4
【０２７２】
組成:
DES003
0.2mg/mlのデスモプレシン酢酸塩
50mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
1mg/mlのCuSO4
40mg/mlのTRIS
50mg/mlのラウロイルカルニチンHCl
【０２７３】
組成:
DES004
0.2mg/mlのデスモプレシン酢酸塩
50mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
1mg/mlのCuSO4
2mg/mlのTRIS
25mg/mlのn-ドデシル-b-D-マルトシド
25mg/mlのn-オクチル-b-D-グルコピラノシド
【０２７４】
組成:
DES005
0.2mg/mlのデスモプレシン酢酸塩
50mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
1mg/mlのCuSO4
50mg/mlのSNAC
【０２７５】
組成:
DES006
0.2mg/mlのデスモプレシン酢酸塩
10mg/mlのTRIS
5mg/mlのZnSO4
5mg/mlのグルコン酸Fe(2)
【０２７６】
組成:
DES007
0.2mg/mlのデスモプレシン酢酸塩
50mg/mlのアスコルビン酸ナトリウム
1mg/mlのCuSO4
50mg/mlのメチル-b-シクロデキストリン
【０２７７】
結果:
【０２７８】
【表１３】
2017531665.tif 000016
【０２７９】
結論:経口デスモプレシン製剤に必須微量元素及び還元剤を加えると、その経口での生物学的利用能は増大し、ばらつきも縮小された。更に吸収促進剤を加えると、AUCレベルが、製剤化していないデスモプレシンに比べて最高で17倍に増大した。
【０２８０】
(実施例15)
エクセナチド製剤のビーグル犬への経口投与後の薬物動態プロファイル
エクセナチドを、肩甲骨の区域における2箇所の注射部位に、2×40μl/イヌの体積(2×10μg/イヌ)で皮下投与した。EXE001カプセル剤は、舌の根元に直接のせて経口投与した(n=3)。投与したカプセル剤は、シリンジによって5mlの水で流し込んで、薬物が確実に正しく嚥下されるようにし、食道クリアランスが確実に完了するようにした。投与した全用量が嚥下されることを確認した。経口投与から0、30、60、90、120、150、180、240、300、及び360分後の時点で、静脈穿刺によって橈側皮静脈から血液を採取した。市販のエクセナチドキット(AB Biolabs社、米国、カタログ番号SEK 0130-01)を使用して、エクセナチド血漿濃度を決定した。
【０２８１】
組成(1カプセル当たり):
EXE001
HPMCP ARCaps (CapsCanada)サイズ0
0.57mgのエクセナチド
50mgのマンニトール
160mgのラウロイルカルニチンHCl
210mgのTRIS
100mgのアスコルビン酸ナトリウム
2mgのCuSO4
【０２８２】
結果:
【０２８３】
【表１４】
2017531665.tif 000017
【０２８４】
結論:GLP-1ペプチド作動薬、銅微量元素、還元剤、及び吸収促進剤を含む耐胃性固体経口剤形によって、かなりの経口での生物学的利用能が得られた。
【０２８５】
(実施例16)
種々の吸収促進剤と微量元素のin vitro適合性
デスモプレシン酢酸塩、硫酸亜鉛、及び種々の吸収促進剤からなる固体乾燥粉末混合物を調製し、2mlの精製水に溶解させた。目視検査を行って、透明な溶液であるか、又は目に見える沈殿があるかを観察した。これらの実験の結果を次の表に要約する。
【０２８６】
【表１５】
2017531665.tif 000018
【０２８７】
(実施例17)
ポリペプチド、亜鉛微量元素、還元剤、及び任意選択の吸収促進剤を含む固体組成物
PTH(1-34)、亜鉛又は銅塩、種々の還元剤、及び種々の吸収促進剤からなる固体乾燥粉末混合物を調製し、5mlの精製水に溶解させた。溶液のpHを室温で直ちに測定した。これらの実験の結果を次の表に要約する。
【０２８８】
【表１６】
2017531665.tif 000019
【図１】
2017531665.tif 000020
【図２】
2017531665.tif 000021
【配列表】
2017531665000001.app
【国際調査報告】
2017531665.tif 000022
2017531665.tif 000023
2017531665.tif 000024