(57)【要約】  本発明は、ヒトアセチルコリンエステラーゼの新規な非電荷の再活性化剤である式（Ｉ）で表示される化合物、前記化合物を含む医薬組成物、及び少なくとも１つの有機リン神経剤により阻害されたヒトアセチルコリンエステラーゼを再活性化するためのその使用を扱う。
2017500291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３３】
2017500291.tif 000039
［式中、
Ｇは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）、ＮＲ−Ｃ（Ｓ）、ＮＨ−ＮＲ、ＮＲ−ＮＲ’、ＮＨ−Ｏ、ＮＲ−Ｏ、ＮＨ−Ｃ−（Ｏ）−ＮＨ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ、ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ、及びＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’からなる群より選択され、
ここで、Ｒ又はＲ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アシル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択され、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０又は１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミンＮＨＲ’’基、アミドＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’基、オリゴペプチド、又はポリエチレングリコール鎖からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ’’及びＲ’’’は、Ｒ及びＲ’と同じ定義を有し、
Ｒ５は、水素原子、トリフルオロメチル基、又はＮＨ２基であり、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアシル基である］
で表示される化合物。
【請求項２】
ｍが、２又は３であり、好ましくは、ｍが、３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、２又は３であり、好ましくは、ｎが、２である、請求項１及び２記載の化合物。
【請求項４】
ｐが、０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ピリジンが、６位において置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の内の３つが、水素原子である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、水素原子である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが、ＮＨ又はＳであり、好ましくは、Ｇが、ＮＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６は、アルキル基、好ましくは、メチル基である、請求項１〜３及び５〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
Ｎ’，３−ジヒドロキシ−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（６）、
Ｎ’，３−ジヒドロキシ−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（７）、
（Ｚ）−Ｎ’，３−ジヒドロキシ−４−｛［メチル（｛２−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］エチル｝）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（８）、
（Ｚ）−Ｎ’，３−ジヒドロキシ−４−｛［メチル（｛３−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］プロピル｝）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（９）、
２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−オール（１０）、
２−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−オール（１１）、
２−［１−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ブチル｝ピリジン−３−オール（１２）、
２−［１−（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−オール（１３）、
２−［１−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルスルファニル）ペンチル］ピリジン−３−オール（１４）、
６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）−３−ヒドロキシ−ピコリンアルデヒドオキシム（１５）、
３−ヒドロキシ−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒドオキシム（１６）、
３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒドオキシム（１７）、及び
３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリンアルデヒドオキシム（１８）
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも１つの請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表示される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る支持体とを含む、
医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ヒトアセチルコリンエステラーゼが、少なくとも１つの有機リン神経剤により阻害された、ヒトアセチルコリンエステラーゼの再活性化剤としてｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つの有機リン神経剤による中毒による、神経及び／又は呼吸器不全の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトアセチルコリンエステラーゼの新規な非電荷の再活性化剤、前記化合物を含む医薬組成物、及び少なくとも１つの有機リン神経剤により阻害されたヒトアセチルコリンエステラーゼを再活性化するためのその使用を扱う。
【背景技術】
【０００２】
有機リン神経剤（ＯＰＮＡ）は、化学兵器剤（ＣＷＡ）（サリン、ソマン、シクロサリン、タブン、メチルホスホノチオアートＶＸ）及び殺虫剤（パラオクソン、パラチオン、テトラエチルフィロホスファート（ＴＥＰＰ））を含む、極めて毒性の強い化合物である。その急性毒性は、その触媒性セリンのリン酸化による、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の不可逆的阻害に起因する。コリン作動性シナプスにおける神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）の蓄積は、神経及び呼吸器不全をもたらす。ＯＰＮＡの分類及び投与量によっては、数分以内に死ぬおそれがある。
【０００３】
ＣＷＡ及び殺虫剤の化学前駆体間の類似性、ならびに、その合成に関する比較的単純な化学のために、これらの薬剤の拡散を抑制する努力は、限られた成功しか証明されていない。具体的な例は、２０１３年８月に報告されているように、１９９５年における東京の地下鉄でのテロ攻撃、１９８８年におけるイラク−イラン戦争中のクルド人民間人に対する爆撃、及びシリアにおける民間人への爆撃を含む。更に、これらの環境に対して毒性を示す化合物の使用を規制し、減少させるのを目的とした国際的な努力にも関わらず、約１００種類のＯＰＮＡが、裏付けに乏しいモニタリングによってのみ、防除剤として未だに集中的に使用されている。これにより、１年当たりに約３，０００，０００人の急性中毒がもたらされ、その内の２００，０００人が死亡している。したがって、有機リン（ＯＰ）中毒を中和する効果的な手段の開発は、民間人及び軍隊の両集団を保護及び処置するための困難な課題のままである。
【０００４】
ＯＰ中毒に対する現在の処置は、アトロピン（抗ムスカリン剤）と痙攣を抑えるジアゼパム（抗痙攣剤）との組み合わせ、及び、ＡＣｈＥを再活性化する標準的なピリジニウムオキシム（プラリドキシム、トリメドキシム、ＨＩ−６、オビドキシム、又はＨＬｏ−７）の投与からなる。オキシムは、リン酸化セリンのリン原子を攻撃し、ホスホナートの除去及び酵素の触媒活性の回復をもたらすことにより、ＯＰにより阻害されたＡＣｈＥにその作用を発揮する。この最後に、ピリジニウムオキシムは、高い求核性を示すべきである。この求核性は、一般的には、生理学的ｐＨにおいて、オキシマートアニオンの形成により達成される。しかしながら、今日現在、単独のオキシムが、全ての種類のＯＰ阻害されたＡＣｈＥに対して等しく有効であることは証明されておらず、大部分は、タブンにより阻害されたｈＡＣｈＥに対して有効でない。
【０００５】
現在承認されているピリジニウムアルドキシムの別の弱点は、ピリジニウム窒素原子により保持されている持続性の陽電荷のために、血液脳関門（ＢＢＢ）の通過におけるその困難性である。同ピリジニウムアルドキシムのＢＢＢ通過は、例えば、ＨＰＬＣ／ＵＶと組み合わせたｉｎ  ｖｉｖｏでのラット脳微小透析を使用して推定された。最も一般的に使用されるオキシムである２−ＰＡＭのＢＢＢ通過は、ほんの１０％である。したがって、末梢神経系中でＡｃｈＥを再活性化するオキシムは、脳において有効ではなく、結果として、ＯＰ曝露の神経学的作用に対して保護することができない。
【０００６】
ＢＢＢの通過、及び、中枢神経系中のＯＰにより阻害されたＡＣｈＥの再活性化の両方が可能な、中性のオキシム系化合物も合成されている。
【０００７】
オキシム系構造を酵素の抹消部位の潜在的なリガンド（ＰＳＬ）に結合することは、ＡＣｈＥに対する再活性化剤の親和性を増大させるのにも研究された。
【０００８】
これらの戦略により得られたＡＣｈＥ再活性化剤は、多くの場合、現在使用されているピリジニウムオキシムより効率が低い。更に、これらの化合物は、多くの場合、いくつかの種類のＯＰにより阻害されたＡＣｈＥについてのみ効率的である。最後に、これらの化合物は、酵素に対する低い親和性を示す場合があり、結果として、所望の再活性化を得るのに、高濃度を使用しなければならない。
【０００９】
特に、タブン−ｈＡＣｈＥは、タブン−ｈＡＣｈＥ付加物の弱い求電子性及び立体障害のために、再活性化が困難であることが知られている。上記戦略のいずれかにより得られる以前に説明されている再活性化化合物には、全ての種類の阻害されたｈＡＣｈＥ、特に、タブン−ｈＡＣｈＥを再活性化できるものはない。
【００１０】
上記開示されているｈＡＣｈＥに対する向上した親和性を有する二官能性再活性化剤を形成するオキシム部位に結合することができる末梢部位リガンドの選択は、ネイティブなｈＡＣｈＥの阻害剤のその特徴に基づいている。
【００１１】
これに関連して、驚くべきことに、出願人は、タクリン（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン）構造を有する末梢部位リガンド部分と、特定のリンカーと、オキシム部分とを含む二官能性化合物が、任意の種類の有機リン化合物により阻害されたヒトＡＣｈＥの強力な再活性化剤であることを見出した。ただし、タクリンは、ｈＡＣｈＥの最良の阻害剤のものでないことが知られている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の第１目的は、式（Ｉ）
【化１】
2017500291.tif 000003
［式中、種々の基は、以下の発明を実施するための形態に定義したとおりである］
で表示される化合物である。
【００１３】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの式（Ｉ）で表示される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る支持体とを含む医薬組成物である。
【００１４】
本発明の別の目的は、医薬として使用するための、本発明の化合物又は組成物である。
【００１５】
本発明の別の目的は、ヒトアセチルコリンエステラーゼが、少なくとも１つの有機リン神経剤により阻害された、ヒトアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤としてｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏで使用するための、本発明の化合物又は組成物である。
【００１６】
本発明の最後の目的は、少なくとも１つの有機リン神経剤による中毒による、神経及び／又は呼吸器不全の処置に使用するための、本発明の化合物又は組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＶＸ−ｈＡＣｈＥの末梢部位における分子１２のドッキングしたコンフォーメーション。
【図２】４種類のリンカー長（ＫＭ２：−ＣＨ２−ＣＨ２−；ＫＭ３：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＫＭ４：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、１２；ＫＭ５：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、１１）について、軌道シミュレーションで分析したアルドキシム酸素とＶＸリンとの間の距離分布。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の第１目的は、式（Ｉ）：
【化２】
2017500291.tif 000004
［式中、
Ｇは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）、ＮＲ−Ｃ（Ｓ）、ＮＨ−ＮＲ、ＮＲ−ＮＲ’、ＮＨ−Ｏ、ＮＲ−Ｏ、ＮＨ−Ｃ−（Ｏ）−ＮＨ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ、ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ、及びＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’からなる群より選択され、好ましくは、Ｇは、ＮＨ又はＳであり、より好ましくは、Ｇは、ＮＨであり、
ここで、Ｒ又はＲ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アシル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択され、
ｎは、１、２、３、又は４であり、ｎは、２又は３であり、より好ましくは、ｎは、２であり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、好ましくは、ｍは、２又は３であり、より好ましくは、ｍは、３であり、
ｐは、０又は１であり、好ましくは、ｐは、０であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミンＮＨＲ’’基、アミドＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’基、オリゴペプチド、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ’’及びＲ’’’は、Ｒ及びＲ’と同じ定義を有し、
Ｒ５は、水素原子、トリフルオロメチル（ＣＦ３）基、又はＮＨ２基であり、好ましくは、Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アリール基、又はアシル基であり、好ましくは、Ｒ６は、アルキル基、特に、メチル基である］
で表示される化合物である。
【００１９】
実施態様において、ピリジンは、タクリン含有基により６位において、及び／又は、ＯＨ基により３位において置換されている。好ましくは、両条件が満たされる。
【００２０】
実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の内の３つは、水素原子である。例えば、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、水素原子であり、Ｒ２は、ハロゲン原子、例えば、塩素原子である。別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は全て、水素原子である。
【００２１】
本発明において、「アルキル基」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子、特に、１〜３個の炭素原子を含む、直鎖状、分岐鎖状、又は環状の飽和炭化水素基である。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、及びシクロヘキシル基を例証することができる。
【００２２】
「アルコキシ基」は、本化合物の残り部分に、酸素原子（エーテル結合）を介して結合しているアルキル基である。
【００２３】
「アリール基」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する、単環式又は多環式の炭素水素芳香族基を意味する。同環は、場合により、置換されていてもよい。使用することができるアリール基の例は、場合により、置換されているフェニル、ナフタレン、及びアントラセンである。好ましくは、アリール基は、フェニル基であり、場合により、置換されている。
【００２４】
「ヘテロアリール基」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｐ、又はＳで置き換えられているアリール基である。ヘテロアリール基の例は、ピロール、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、及びイソキサゾールを含む。
【００２５】
「アシル基」は、本化合物の残り部分にＣ（＝Ｏ）結合を介して結合しているアルキル基又はアリール基である。
【００２６】
「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩの原子である。
【００２７】
「オリゴペプチド」は、ペプチド結合に介して互いに結合している、２〜１０個のアミノ酸のポリマーである。好ましくは、本発明のオリゴペプチドは、２〜６個のアミノ酸を含む。アミノ酸の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリジン、セレノシステイン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンを含む。アミノ酸は、好ましくは、Ｌ−アミノ酸である。
【００２８】
「ポリエチレングリコール鎖」は、式［Ｏ−（ＣＨ２）２］ａ−ＯＨの基である。式中、ａは、１〜１５０、好ましくは、１〜１０の整数である。
【００２９】
「有機リン神経剤」（ＯＰＮＡ）は、神経系に作用を有する、任意の有機リン化合物である。この用語は、例えば、化学兵器剤、例えば、サリン、ソマン、シクロサリン、タブン、メチルホスホノチオアート、ＶＸ（Ｏ−エチル  Ｓ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］メチルホスホノチオアート）、ならびに、殺虫剤、例えば、パラオクソン、パラチオン、及びテトラエチルピロホスファートを指定する。
【００３０】
本発明の化合物は、好ましくは、
Ｎ’，３−ジヒドロキシ−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（６）、
Ｎ’，３−ジヒドロキシ−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（７）、
（Ｚ）−Ｎ’，３−ジヒドロキシ−４−｛［メチル（｛２−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］エチル｝）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（８）、
（Ｚ）−Ｎ’，３−ジヒドロキシ−４−｛［メチル（｛３−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］プロピル｝）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（９）、
２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−オール（１０）、
２−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−オール（１１）、
２−［１−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ブチル｝ピリジン−３−オール（１２）、
２−［１−（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−オール（１３）、
２−［１−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルスルファニル）ペンチル］ピリジン−３−オール（１４）、
６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）−３−ヒドロキシ−ピコリンアルデヒドオキシム（１５）、
３−ヒドロキシ−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒドオキシム（１６）、
３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒドオキシム（１７）、及び
３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリンアルデヒドオキシム（１８）
から選択される。
【００３１】
実施態様において、本発明の化合物は、化合物６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３の中から選択される。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、化合物１１及び１２の中から選択される。非常に好ましい実施態様では、本発明の化合物は、化合物１２である。
【００３２】
本発明の化合物の合成
本発明の式（Ｉ）で表示される化合物は、当業者により公知の、任意の適切な方法により合成することができる。
【００３３】
特に、式（Ｉ）で表示される化合物の合成方法は、ハロゲン化ピリジン誘導体と末端アルキン及びタクリン部分を含む化合物との間のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応の工程を含んでもよい。得られたアルキンは、例えば、Ｐｅａｒｍａｎｎ’ｓ触媒であるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの存在下において、水素との反応により減少させることができる。
【００３４】
Ｒ５＝Ｈを有する式（Ｉ）で表示される化合物について、オキシムは、対応するアルデヒドから、好ましくは、塩基、例えば、ＣＨ３ＣＯＯＮａの存在下において、ＮＨ２ＯＨとの反応により、好ましくは、塩酸塩として形成することができる。
【００３５】
Ｒ５＝ＮＨ２を有する式（Ｉ）で表示される化合物について、アミドキシムは、対応するニトリルから、好ましくは、塩基、例えば、ピリジンの存在下において、ＮＨ２ＯＨとの反応により、好ましくは、塩酸塩として形成することができる。
【００３６】
本発明の化合物の医薬用途
本発明の別の目的は、少なくとも１つの本発明の化合物と、薬学的に許容し得る支持体とを含む医薬組成物である。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）で表示される化合物を含む医薬組成物は、本化合物を、生理学的に許容し得る支持体、賦形剤、バインダー、及び／又は希釈剤と混合することにより調製することができる。
【００３８】
本発明の組成物中の式（Ｉ）で表示される化合物の量は、患者、投与方式、及び期待した効果に応じて、大きな範囲に展開することができる。
【００３９】
本発明の化合物又は組成物は、経口又は非経口、例えば、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経鼻、又は直腸経路で投与することができる。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、顆粒剤、粉末剤、錠剤、ゲルカプセル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤、及び非経口投与に使用される剤型、例えば、注射剤、スプレー剤、又は坐剤を含む、種々の剤型で存在することができる。これらの剤型は、公知の従来技術により調製することができる。
【００４１】
経口投与される固体剤型の調製は、例えば、下記プロセスにより行うことができる。賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、又はマンニトール）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、微小結晶性セルロース、セルロース粉末、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、又はグリコール酸デンプン）、バインダー（例えば、アルファ−デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボマー、デキストリン、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マルトデキストリン、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、又はグアーゴム）、及び滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はポリエチレン６０００）を、有効成分に加え、ついで、得られた混合物を錠剤化する。必要に応じて、錠剤を、（例えば、ココア粉末、ミント、ボルネオール、又はシナモン粉末により）味をマスクするため、又は、有効成分の腸溶性もしくは持続放出性を可能にするために、公知技術によりコーティングすることができる。使用することができるコーティング製品は、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセトフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びEudragit（登録商標）（メタクリル酸−アクリル酸コポリマー）、Opadry（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース＋マクロゴール＋二酸化チタン＋ラクトース一水和物）である。薬学的に許容し得る着色剤を添加することができる（例えば、黄色の酸化鉄、赤色の酸化鉄、又は黄色のキノリンレーキ）。
【００４２】
経口投与用の液体剤型は、液剤、懸濁剤、及びエマルジョン剤を含む。水溶液は、有効成分を水に溶解させ、続けて、必要に応じて、香料、着色剤、安定剤、及び／又は増粘剤を加えることにより得ることができる。溶解性を改善するために、エタノール、プロピレングリコール、又は任意の他の薬学的に許容し得る非水性溶媒を加えることができる。経口用途の水性懸濁剤は、細分化した有効成分を、粘性製品、例えば、天然もしくは合成ゴムもしくは樹脂、メチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムと共に、水に分散させることにより得ることができる。
【００４３】
注射剤用の剤型は、例えば、下記プロセスにより得ることができる。有効成分を、水性媒体（例えば、蒸留水、生理食塩水、又はリンゲル液）、又は、油性媒体（例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、又はプロピレングリコール）のいずれかにおいて、分散剤（例えば、Tween（登録商標）80、HCO（登録商標）60（Nikko Chemicals）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、又はアルギン酸ナトリウム）、保存剤（例えば、メチル  ｐ−ヒドロキシ安息香酸、プロピル  ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、又はフェノール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、又はグルコース）、及び場合により、他の添加剤、例えば必要に応じて、溶解剤（例えば、サリチル酸ナトリウム又は酢酸ナトリウム）、又は安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン）と共に、溶解、懸濁、又は乳化させる。
【００４４】
外用の剤型は、有効成分を含有する、固体、半固体、又は液体の組成物から得ることができる。例えば、固体剤型を得るために、有効成分を、賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、微小結晶性セルロース、又はスクロース）及び増粘剤（例えば、天然ゴム、セルロース誘導体、又はアクリル酸ポリマー）で処理することができる。これにより、それらを粉末剤に変換する。液体の剤型は、先に示したように、注射剤用の剤型と実質的に同じ方法で調製される。半固体の剤型は、好ましくは、水性もしくは油性ゲルの剤型、又は、ポマードの剤型である。これらの組成物は、場合により、ｐＨ調節剤（例えば、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、又は水酸化ナトリウム）及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、又はベンザルコニウムクロリド）を含有することができる。
【００４５】
本発明の別の目的は、医薬として使用するための、本発明の化合物である。
【００４６】
本発明の別の目的は、ヒトアセチルコリンエステラーゼが、少なくとも１つの有機リン神経剤により阻害された、ヒトアセチルコリンエステラーゼの再活性化剤としてｉｎ  ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用するための、本発明の化合物である。
【００４７】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの有機リン神経剤により引き起こされる障害の処置に使用するための、本発明の化合物である。
【００４８】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含む、少なくとも１つの有機リン神経剤による中毒による、神経及び／又は呼吸器不全を処置する方法である。
【００４９】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの有機リン神経剤による中毒による、神経及び／又は呼吸器不全を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用である。
【００５０】
本発明の文脈において、処置という用語は、治癒的、症候的、及び／又は予防的処置を意味する。特に、疾患の進行を遅らせること、その兆候もしくは合併症の少なくとも１つを低下もしくは抑制させること、又は、患者の健康状態を任意の方法で改善させることを意味することができる。
【００５１】
本発明の化合物又は組成物の投与は、有機リン神経剤に対象が曝露される前後のいずれかで行うことができる。「後」という用語は、投与とＯＰへの曝露とが同時である可能性も含む。
【００５２】
本発明において、「対象」及び「患者」という用語は、区別せずに使用され、ヒトの対象を指定する。
【００５３】
本発明に基づいて投与される式（Ｉ）で表示される化合物の量は、患者、投与方式、及び期待した効果に応じて、大きな範囲に展開することができる。特に、式（Ｉ）で表示される化合物の量は、１日当たりに３回の摂取までで、２００mg〜４０００mgで含むことができる。
【００５４】
本発明の化合物又は組成物は、少なくとも１つの他の活性剤、例えば、抗ムスカリン剤、特にアトロピン、抗痙攣剤、特にジアゼパム、又は、そのプロドラッグの１つ、例えば、アビザホン、ならびに／又は、血中のＯＰを捕捉及び／もしくは分解可能なバイオスカベンジャー、例えば、ヒトブチリルコリンエステラーゼと共投与することができる。
【００５５】
共投与という用語は、本発明の化合物又は化合物の投与、及び、他の活性剤の投与は、同時、連続的、及び／又は別々であることができることを意味する。
【００５６】
下記実施例は、本発明の実例であり、かつ、非限定的に提供される。
【実施例】
【００５７】
実施例１：本発明の化合物の合成
全体的な手順
Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応用の全体的な手順１（化合物２０、２３、３５、３６、及び３７の合成）。ＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（テトラヒドロフラン／トリエチルアミン）中のヨード又はブロモピリジン（１当量）の溶液を含有するフラスコを真空にし、アルゴンで３回充填し、その後、触媒であるＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）及びＣｕＩ（０．２当量）を加えた。アルゴンで脱気した後、混合物を、室温で５分攪拌し、ついで、アルキン（１．１当量）の脱気した溶液を加えた。反応混合物を、室温で２０分間攪拌した。減圧下における濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００５８】
Ｎ−（ジエチルアミノ）カルバマート基の除去及びニトリルのアミドキシムへの変換用の全体的な手順２（化合物６、８、及び９の合成）。エタノール ２mL中の２１、２８、又は２９（１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３０当量）、及びピリジン（３０当量）の溶液を、１４時間還流した。溶媒を、真空中で除去し、残留物を、調製用ＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【００５９】
ワンポットアルキン還元及びＯ−脱ベンジル化用の全体的な手順３（化合物２４、３８、３９、及び４０の合成）。酢酸エチル又はメタノール中のアルキン（１当量）の脱気した溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒であるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、含水率５０％、０．３当量）を加えた。脱気後、溶液を、Ｈ２でバブリングした。反応混合物を、ＲＴ（室温）においてＨ２（１atm）下で、２４時間攪拌した。溶液を、Celite（登録商標）でろ過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、真空中で乾燥させた。
【００６０】
メチルエステルのアルデヒドへの３工程変換用の全体的な手順４（化合物３１、４１、４２、４３、及び５０の合成）。無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中のメチルエステル３０、３８、３９、４０、又は４９（１当量）、イミダゾール（４．１５当量）、及びＴＢＤＭＳＣｌ（tert−ブチルジメチルシリルクロリド）（２．４当量）の溶液を、室温においてアルゴン下で、２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機相を、３回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。真空乾燥後、得られた化合物を、精製することなく、メチルエステルのＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）による次の還元に供した。−７８℃での無水ＣＨ２Ｃｌ２中の得られた化合物（１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M溶液、２当量）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１２分間攪拌し、ついで、ＭｅＯＨでクエンチし、冷却浴を取り外した。混合物を室温に温めた時点で、有機相を、ＮａＯＨ（１M）の水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。真空乾燥後、得られた生成物を、ＴＢＡＦ（テトラｎ−ブチルアンモニウムフッ化物）との下記反応に供した。０℃での無水ＴＨＦ中の得られた化合物（１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M溶液、１．１当量）を加えた。反応混合物を、この温度で１時間攪拌した。減圧下での溶媒の除去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【００６１】
オキシム１０、１１、１２、１３、及び１４の合成用の全体的な手順５。無水エタノール中のアルデヒド３１、４１、４２、４３、又は５０（１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．５当量）、及びＣＨ３ＣＯＯＮａ（１．５当量）の溶液を、８時間攪拌した。減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー又は調製用ＨＰＬＣにより精製した。
【００６２】
１．１−化合物６の合成
２−シアノピリジン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート（１７）
０℃でのピリジン ４０mL中の２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン１６（２．００ｇ、０．０１６６５mol、１当量）の溶液に、ジエチルカルバモイルクロリド（２．２mL、２．３７ｇ、０．０１７４８mol、１．０５当量）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を、真空中で除去した。得られた粗製物を、水で処理した。ついで、混合物を、ＨＣｌで中和した。得られた生成物を、エチルエーテルで抽出し、抽出物を、１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物を、真空中で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン＝１／２）により精製した。Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル／ｃ−ヘキサン＝２／３）。収量３．４６ｇ、９５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3); 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3); 3.38 (2H, q, J = 7.2 Hz, CH2); 3.49 (2H, q, J = 7.2 Hz, CH2); 7.49-7.52 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 4.6 Hz, ArH); 7.82-7.84 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.3 Hz, ArH); 8.47-8.49 (1H, dd, J = 4.6 Hz, J = 1.3 Hz, ArH)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 13.34; 14.31; 42.61; 43.02; 114.69; 127.50; 131.23; 147.17; 151.56; 151.97。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：計算値Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．１０８６０、実測値２２０．１０８２６。
【００６３】
２−シアノ−４−ヨードピリジン−３−イル−ジエチルカルバマート（１８）
ＴＨＦ ４０mL中の２−シアノピリジン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート１７（１．００ｇ、０．００４５６mol、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中の１．６M、４．２８mL、０．００６８４１mol、１．５当量）を、−７８℃で滴下した。−７８℃での３０分の攪拌後、ＴＨＦ中のＩ２溶液 １０mL（０．００６８４１mol、１．５当量）を加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、ついで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０％） ２０mLを加えた。有機相を分離した。水相を、エチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄した。溶媒の除去後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン＝１／５）に供した。Ｒｆ＝０．４７（酢酸エチル／ｃ−ヘキサン＝１／３）。収率４８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3); 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3); 3.41 (2H, q, J = 7.2 Hz, CH2); 3.53 (2H, q, J = 7.2 Hz, CH2); 7.96 (1H, d, J = 5 Hz, ArH); 8.12 (1H, d, J = 5 Hz, ArH)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 13.42; 14.48; 42.81; 43.29; 104.54; 113.86; 129.50; 137.85; 147.65; 151.00; 152.87。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：計算値Ｃ１１Ｈ１３ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．００５２４、実測値３４６．００４７８。
【００６４】
２−シアノ−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンタ−１−イン−１−イル｝ピリジン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート（２０）
化合物２０を、１８（０．２２ｇ、０．０００６３７mol、１当量）、１９（０．２０２ｇ、０．０００７０１mol、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５７ｇ、０．００００６３７mol、０．１当量）、ＣｕＩ（０．０２４ｇ、０．０００１２７５mol、０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ ５mL、及びＴＨＦ ８mLを使用する全体的な手順１に従って得た。化合物２０を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ＝２０／１０／１〜酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ＝２０／１の勾配）により精製した。Ｒｆ＝０．１４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／５／１）。収量０．２６７ｇ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.14 (3H, t, J =7.2 Hz, CH3CH2), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3CH2), 1.87-1.94 (6H, m), 2.54 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 2.69 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 3.04 (2H, t, J = 5.8 Hz, CH2), 3.30 (2H, q, J = 7.2 Hz, NCH2CH3), 3.39 (2H, q, J = 7.2 Hz, NCH2CH3), 3.57 (2H, t, J = 7 Hz, CH2NH), 7.31 (1H, m, ArH), 7.38 (1H, d, J = 4.9 Hz, ArH), 7.53 (1H, m, ArH), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 8.40 (1H, d, J = 4.9 Hz, ArH)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 13.47; 14.26; 17.59; 22.83; 23.15; 25.11; 29.90; 33.86; 42.63; 43.10; 48.07; 74.10; 82.93; 101.32; 114.31; 116.79; 120.42; 122.59; 124.30; 128.67; 128.84; 129.42; 130.09; 147.06; 147.55; 150.52; 151.61; 151.74; 158.52。
【００６５】
２−シアノ−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート（２１）
酢酸エチル ２mL中の２０（０．１ｇ、０．２０８mmol、１当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０３３ｇ、０．０３１mmol、０．１５当量）を加えた。脱気後、溶液を、Ｈ２で充填した。反応混合物を、室温においてＨ２（１atm）下で２０時間攪拌した。溶液を、Celite（登録商標）でろ過した。溶液を、真空中で除去した。生成物を、真空中で一晩乾燥させた。収量０．１ｇ、９９％。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.19 (3H, t, J =7.2 Hz, CH3CH2), 1.28-1.39 (3H + 2H, t + m, J = 7.2 Hz), 1.64-1.81 (8H, m), 2.40 (2H, m, CH2), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 3.00 (2H, m, CH2), 3.37 (2H, q, J = 7.2 Hz, NCH2CH3), 3.50 (2H, q, J = 7.2 Hz, NCH2CH3), 3.83 (2H, t, J = 6.3 Hz, CH2NH), 7.35-7.39 (2H, m, ArH), 7.61 (1H, t, J = 7.2 Hz, ArH), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.07 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz, ArH)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 13.44, 14.36, 20.79, 21.96, 23.64, 25. 61, 27.58, 28.27, 29.17, 30.29, 42.75, 43.19, 47.98, 111.42, 114.74, 115.95, 120.52, 124.48, 125.33, 128.53, 129.67, 132.65, 138.88, 146.11, 147.75, 150.45, 151.35, 152.52, 155.99。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．２８、実測値４８６．２。
【００６６】
Ｎ’，３−ジヒドロキシ−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（６）
化合物６を、２１（０．０３ｇ、０．０６１７７mmol、１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．１２９ｇ、１．８５mmol、３０当量）ピリジン（０．１４７ｇ、０．４５mL、５．５６mmol、３０当量）、及びエタノール ２mLを使用する全体的な手順１に従って合成した。生成物を、調製用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ  ０．１％，Ｈ２Ｏ  ９５％〜５％の勾配）により精製した。収量５mg、２０％。1H NMR (300 MHz, MeOD-D4, δ): 1.37-1.47 (2H, m), 1.64-1.73 (2H, qui, J = 7.3 Hz, CH2CH2), 1.80-1.95 (2H+4H, qui + m, J = 7.3 Hz, CH2CH2), 2.60 (2H, m, CH2), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH2), 2.99 (2H, m, CH2), 3.94 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 7.05 (1H, d, J = 4.7 Hz, ArH), 7.53-7.59 (1H, td, J = 7 Hz, J = 1.4 Hz, ArH), 7.73-7.75 (1H, m, ArH), 7.82-7.86 (1H, m, ArH), 7.90 (1H, d, J = 4.7 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz, ArH)。13C NMR (100 MHz MeOD-D4, δ): 21.98, 23.08, 24.94, 26.91, 29.12, 29.41, 29.82, 31.17, 112.97, 117.20, 120.29, 126.45, 126.58, 126.75, 133.02, 134.22, 139.81, 139.89, 140.21, 151.82, 154.82, 154.15, 155.31, 158.19。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．２３、実測値４２０．２。
【００６７】
１．２−化合物７の合成
３−（ベンジルオキシ）−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンタ−１−イン−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル（２３）
化合物２３を、２２（０．０９９ｇ、０．０００３４５mol、１当量）、１９（０．１００ｇ、０．０００３７９７mol、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３１ｇ、０．００００３４５mol、０．１当量）、ＣｕＩ（０．０１３ｇ、０．００００６９mol、０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（３mL）、及びＴＨＦ（３mL）を使用するＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応についての全体的な手順１に従って得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝８／２の勾配、Ｒｆ＝０．２８）により精製した。収量０．１４０ｇ、８６％。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 1.89-1.92 (4H, m, CH2); 2.09 (2H, qui, J = 6.7 Hz, CH2); 2.59 (2H, t, J = 6.7 Hz, CH2); 2.75 (2H, t, J = 5.5 Hz, CH2); 2.97 (2H, t, J = 5.8 Hz, CH2); 4.08 (2H, t, J = 6.7 Hz, CH2); 5.33 (2H, s, OCH2); 7.34-7.52 (7H, m, ArH); 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz, ArH); 7.70-7.72 (2H, m, ArH); 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz, ArH)。13C NMR (100 MHz CD3OD, δ): 17.30; 22.16; 23.23; 25.39; 29.79; 30.28; 30.43; 30.78; 48.16; 72.44; 90.78; 117.96; 119.83; 121.60; 123.59; 125.98; 126.21; 128.71; 129.68; 129.84; 132.84; 133.21; 151.89。
【００６８】
３−ヒドロキシ−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（２４）
化合物２４を、２３（０．１０ｇ、０．０００２１１６mol、１当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、０．０８９ｇ、０．０００１２６９mol、０．６当量）、及びＭｅＯＨ ２mLを使用する三重結合のワンポット還元及びＯ−脱ベンジル化用の全体的な手順３に従って得た。収量０．０８０ｇ、８０％。Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 1.35-1.45 (2H, m, CH2); 1.65-1.75 (2H, m, CH2); 1.79-1.89 (2H, m, CH2); 1.94 (4H, m, CH2); 2.63-2.68 (4H, m, CH2); 3.02 (2H, m, CH2); 3.93 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 7.19-7.27 (2H, dd, J = 8.7 Hz, ArH); 7.53-7.58 (1H, m, ArH); 7.76-7.85 (2H, m, ArH); 8.34 (1H, d, J = 8.7 Hz, ArH)。
【００６９】
Ｎ’，３−ジヒドロキシ−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（７）
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０１５ｇ、０．０００２０９８mol、５当量）及びＮａ２ＣＯ３（０．０１１ｇ、０．０００１０４９mol）を、水 ０．２mL中で攪拌した。ついで、この溶液を、ニトリル２４（０．０２ｇ、０．００００４１９６mol、１当量）に加え、反応混合物を、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、真空中で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）による精製により、純粋なアミドキシム７を、収率６５％で得た。Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）。1H NMR (500 MHz, CD3OD, δ): 1.36-1.42 (2H, m, CH2), 1.74-1.84 (2H+2H, m+m, CH2), 1.89-1.94 (4H, m, CH2), 2.57 (2H, m, CH2), 2.70 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 2.99 (2H, m, CH2), 3.89 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH); 7.51-7.54 (1H, m, ArH); 7.74-7.76 (1H, m, ArH); 7.79-7.82 (1H, m, ArH); 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz, ArH)。13C NMR (125 MHz, CD3OD, δ): 22.11; 23.13; 25.02; 26.73; 29.77; 29.86; 31.23; 37.51; 113.26; 117.51; 120.88; 125.58; 125.64; 126.30; 126.44; 132.53; 133.86; 140.49; 152.34; 152.49; 153.60; 155.10; 157.75。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２３９９、実測値４２０．２４３３。
【００７０】
１．３−化合物８の合成
２−シアノ−４−ホルミルピリジン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート（２５）
−７８℃でのＴＨＦ ２０mL中の１７（０．５ｇ、２．２８mmol、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５M、１．３７mL、３．４２mmol、１．５当量）の溶液を滴下した。−７８℃での３０分の攪拌後、ＴＨＦ ５mL中のＤＭＦ（１．１７ｇ、１５．９mmol、７当量）の溶液を加えた。反応混合物を、−７８℃で２．５時間攪拌した。反応を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液 １０mLでクエンチした。有機相を分離した。生成物を、水相から酢酸エチルにより抽出した。有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での溶媒除去後、粗製物を、Ａｌ２Ｏ３ベースでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／０．５／０．５、Ｒｆ＝０．３２）に供した。収量０．３ｇ、５３％。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3CH2N), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3CH2N), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz, NCH2CH3), 3.56 (2H, q, J = 7.1 Hz, NCH2CH3), 7.89 (1H, d, J = 4.7 Hz, ArH), 8.72 (1H, d, J = 4.7 Hz, ArH), 10.08 (1H, s, CHO)。13C NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 13.19; 14.20; 42.74; 43.28; 113.89; 125.42; 130.79; 135.78; 148.65; 150.33; 151.83; 185.78。
【００７１】
２−シアノ−４−｛［メチル（｛２−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］エチル］｝）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート（２８）
アミン２６（０．２ｇ、０．７８mmol、１．０５当量）及びアルデヒド２５（０．１８４ｇ、０．７４４mmol、１当量）を、ＴＨＦ ３mL中で１０分間攪拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２３２ｇ、１．０９mmol、１．４当量）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間攪拌し、ついで、ＮａＨＣＯ３（０．２mL）の飽和溶液を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／０．５／０．５、Ｒｆ＝０．３７）により精製した。２８の収量０．２７２ｇ、７５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.18 (3H, t, J = 7 Hz, CH3CH2N), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz, CH3CH2N), 1.83-1.85 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 2.24 (3H, s, CH3N), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz, CH2CH2), 2.66 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2CH2), 3.01 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2CH2); 3.34 (2H, q, J = 7.2 Hz, NCH2CH3), 3.47 (2H, q, J = 7.2 Hz, NCH2CH3), 3.55-3.59 (2H + 2H, s + m, ArCH2NMe + CH2N), 4.93 (1H, br. s., NH); 7.26-7.29 (1H, m, ArH); 7.48-7.52 (1H, m, ArH); 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz, ArH); 7.88-7.91 (1H, m, ArH); 8.45 (1H, d, J = 4.8 Hz, ArH)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 13.33; 14.35; 22.70; 23.05; 24.93; 33.55; 42.13; 42.58; 43.05; 46.06; 55.31; 58.04; 114.62; 115.65; 119.96; 122.83; 123.90; 127.61; 128.16; 128.78; 129.62; 143.57; 146.73; 147.86; 150.16; 151.19; 151.91; 157.99。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４８７．２８２１４、実測値４８７．２９５１８。
【００７２】
２−シアノ−４−｛［メチル（｛３−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］プロピル｝）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート（２９）
アミン２７（０．０６０ｇ、０．０００２２２mol、１．１当量）及びアルデヒド２５（０．０５ｇ、０．０００２０２mol、１当量）を、ＴＨＦ １mL中で１０分間攪拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６０ｇ、０．０００２８２７mmol、１．４当量）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間攪拌し、ついで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（０．１mL）を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／０１／０．５、Ｒｆ＝０．５７）により精製した。２９の収量０．１００ｇ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz, CH3CH2), 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz); 1.80-1.89 (2H + 4H, qui + m, J=6.7 Hz, CH2), 2.19 (3H, s, CH3N), 2.46 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.59 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.03 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.34-3.39 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.45-3.50 (2H+2H, s+quart, J=7.2), 3.55 ( 2H, t, J=6.5 Hz), 7.26-7.30 (1H, m, J=6.8 Hz, J=1.3 Hz), 7.50-7.54 (1H, m, J=6.8 Hz, J=1.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.87-7.91 (2H, m), 8.38 (1H, d, J=4.9Hz)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 13.39; 14.36; 22.81; 23.13; 25.02; 29.04; 33.85; 42.59; 42.75; 43.05; 47.36; 55.42; 55.72; 114.71; 115.83; 120.10; 122.84; 123.84; 127.84; 128.52; 128.63; 129.54; 144.01; 147.13; 147.84; 150.16; 150.92; 152.03; 158.24。
【００７３】
（Ｚ）−Ｎ’，３−ジヒドロキシ−４−｛［メチル（｛２−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］エチル｝）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（８）
化合物８を、２８（０．０３ｇ、０．００００６１６mol）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．１２８ｇ、０．００１８４９mol、３０当量）、ピリジン（０．１４９mL、０．００１８４９mol、３０当量）を使用する全体的な手順２に従って合成した。粗生成物を、調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．０１M ＨＣＯＯＮＨ４、ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９、Ｈ２Ｏ  ９５％〜５％の勾配）により精製した。収量８mg、３２％。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 1.93-1.96 (4H, m), 2.63 (2H, t, J=5.5. Hz), 3.01 (3H, s, CH3N), 3.03 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.31-4.33 (2H+2H, t+s, CH2), 7.23 (1H, d, J =4.6 Hz), 7.54-7.57 (1H, m, ArH), 7.76-7.78 (2H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz)。13C NMR (100 MHz, CD3OD, δ): 17.42; 18.85; 21.84; 22.89; 24.86; 29.38; 43.61; 55.97; 56.21; 57.00; 117.05; 120.51; 126.01; 126.72; 127.76; 133.62; 134.21; 139.72; 140.09; 154.94; 157.11。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．２３５１９、実測値４２１．２３５６１。
【００７４】
１．４−化合物９の合成
（Ｚ）−Ｎ’，３−ジヒドロキシ−４−｛［メチル（｛３−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］プロピル｝）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（９）
化合物９を、２９（０．０５０ｇ、０．００００９９８６mol、１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．２０８ｇ、０．００２９９５mol、３０当量）、ピリジン（０．２４mL、０．００２９９６mol、３０当量）を使用する全体的な手順２に従って得た。粗生成物を、調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．０１M ＨＣＯＯＮＨ４、ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９、Ｈ２Ｏ  ９５％〜５％の勾配）により精製した。収量１７mg、３７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 1.93-1.96 (4H, m); 2.28-2.36 (2H, m, CH2); 2.60 (2H, m, CH2); 2.93 (3H, s, CH3N); 3.04 (2H, m, CH2); 3.25-3.29 (2H, m, CH2); 4.04 (2H, t, J = 6.7 Hz, CH2); 4.41 (2H, s, CH2); 7.32 (1H, d, J = 4.8 Hz, ArH), 7.56-7.60 (1H, m, ArH), 7.78-7.80 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1 Hz, ArH); 7.84-7.89 (1H, m, ArH); 8.03 (1H, d, J =  4.8 Hz, ArH); 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz, ArH)。13C NMR (100 MHz, CD3OD, δ): 21.86; 23.03; 25.20; 26.27; 29.48; 41.91; 45.68; 54.23; 55.19; 113.52; 117.32; 120.59; 126.11; 126.55; 126.91; 128.08; 134.31; 139.79; 140.45; 152.51; 155.07; 155.33; 157.80。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．２５０８４、実測値４３５．２５０９９。
【００７５】
１．５−化合物１０の合成
メチル  ３−ヒドロキシ−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボキシラート（３０）
無水ＭｅＯＨ（２mL）中の２１（０．１４０ｇ、０．０００２８８mol）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９８％） ０．３mLを滴下した。反応混合物を、２４時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３の濃縮溶液によりクエンチした。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３０を収率４２％で与えた。Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）。1H NMR (500 MHz, CDСl3, δ): 1.39-1.46 (2H, m, CH2); 1.64 (2H, qui, J = 7.7 Hz, CH2); 1.74-1.83 (6H, m, CH2); 2.61 (2H, t, J = 6.1 Hz, CH2); 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH2); 3.05 (2H, t, J = 5.7 Hz); 3.69 (2H, t, J = 7.1 Hz); 3.98 (3H, s, CH3O); 5.49 (1H, br.s., NH); 7.19 (1H, d, J = 4.4 Hz, ArH); 7.29-7.33 (1H, m, ArH); 7.51-7.54 (1H, m, ArH); 8.03-8.05 (2H, m, ArH); 8.09 (1H, d, J = 4.4 Hz, ArH)。13C NMR (125 MHz, CDСl3, δ): 21.68; 22.52; 24.38; 26.55; 28.23; 29.01; 30.88; 31.08; 48.72; 53.29; 113.25; 117.78; 123.88; 124.08; 124.53; 129.14; 129.48; 130.68; 140.60; 141.22; 142.51; 153.69; 154.24; 157.64; 170.44。
【００７６】
３−ヒドロキシ−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルバルデヒド（３１）
アルデヒド３１を、全体的な手順４に従って、メチルエステル３０から取得し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、（３工程にわたって）収率３３％で精製した。Ｒｆ＝０．３５（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１１／３）。1H NMR (300 MHz, CDСl3, δ): 1.40-1.50 (2H, m, CH2); 1.62-1.77 (4H, m, CH2); 1.84-1.91 (4H, m, CH2); 2.64-2.71 (4H, m, CH2); 3.07 (2H, t, CH2); 3.54 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2); 7.20-7.23 (1H, m, ArH); 7.30-7.35 (1H, td, J = 7.3 Hz, J = 0.9 Hz, ArH); 7.52-7.57 (1H, td, J = 6.9 Hz, J = 0.9 Hz); 7.93-7.98 (2H, m, ArH); 8.21 (1H, d, J = 4.5 Hz, ArH); 10.04 (1H, s,CHO)。
【００７７】
２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−オール（１０）
化合物１０を、３１（０．０１５ｇ、０．０３８５１mmol、１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．００４ｇ、０．０５７７７mmol、１．５当量）、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（０．００５ｇ、０．０５７７７mmol、１．５当量）、及びエタノール １mLを使用する全体的な手順５に従って得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１０を収率５１％で与えた。Ｒｆ＝０．４４（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２／１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 1.37-1.47 (2H, m, CH2); 1.62-1.80 (2H+2H, m+m, CH2); 1.90-1.93 (4H, m, CH2); 2.66-2.71 (4H, m, CH2); 2.99 (2H, m, CH2); 3.71 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2); 7.08 (1H, d, J = 4.8 Hz, ArH); 7.40-7.46 (1H, m, ArH); 7.64-7.69 (1H, m, ArH); 7.74-7.77 (1H, m, ArH); 7.96 (1H, d, J = 4.8 Hz, ArH); 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz, ArH); 8.26 (1H, s, CH=N)。13C NMR (125 MHz, CD3OD δ): 23.17; 23.83; 25.82; 27.49; 29.39; 29.96; 30.92; 31.81; 32.53; 115.45; 119.88; 125.29; 125.43; 126.48; 131.48; 136.41; 140.74; 141.65; 153.01; 154.31; 155.14; 156.52。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２２９０、実測値４０５．２３０１。
【００７８】
１．６−化合物１１の合成
メチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンタ−１−イン−１−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート（３５）
化合物３５を、３２（０．１４７ｇ、０．４５５６mmol、１当量）、１９（０．１３２ｇ、０．５０２mmol、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４１ｇ、０．０４５５６mmol、０．１当量）、ＣｕＩ（０．０１７ｇ、０．０９１１２mmol、０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（３mL）、及びＴＨＦ（６mL）を使用するＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応用の全体的な手順１に従って得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝８／２の勾配、Ｒｆ＝０．２４）により精製した。収量１８０mg、７８％。1H NMR (300 MHz, CDСl3, δ): 1.76-1.84 (4H, m), 1.87-1.97 (2H, qui, J=6.7 Hz), 2.49 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.64 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.67 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.88 (3H, s, CH3O), 5.14 (2H, s, PhCH2O), 7.18-7.38 (8H, m, ArH), 7.48 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.90-7.93 (2H, m)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 17.29; 22.79; 23.13; 25.05; 29.98; 33.79; 48.42; 52.88; 71.10; 80.64; 88.84; 120.24; 121.96; 122.93; 124.19; 127.12; 128.37; 128.47; 128.63; 128.75; 128.83; 128.95; 130.11; 132.24; 132.34; 135.23; 135.66; 146.91; 150.97; 153.20; 158.23; 164.99。
【００７９】
メチル  ３−ヒドロキシ−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボキシラート（３８）
化合物３８を、３５（０．１８０ｇ、０．３５５mmol）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、０．０７５ｇ、０．１０６６mmol、０．３当量）、及びＭｅＯＨ ２．５mLを使用する三重結合の還元及びＯ−脱ベンジル化用の全体的な手順３に従って得た。収量０．１４０ｇ、９４％。Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）。1H NMR (300 MHz, CDСl3, δ): 1.40-1.50 (2H, m), 1.67-1.78 (4H, m), 1.87-1.92 (4H, m), 2.63 (2H, m), 2.78 (2H, t, J=7.9 Hz), 3.11 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.00 (3H, s, CH3O), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=8 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6 Hz)。13C NMR (100 MHz, CDСl3, δ): 20.87; 22.11; 23.78; 26.38; 28.60; 29.62; 31.09; 37.02; 48.61; 53.55; 110.88; 115.99; 121.66; 124.19; 125.49; 127.88; 129.65; 132.63; 139.27; 152.03; 153.45; 155.55。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２２８７１、実測値４２０．２２８３６。
【００８０】
３−ヒドロキシ−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルバルデヒド（４１）
化合物４１を、３８から全体的な手順４により、（３工程にわたって）収率３７％で得た。Ｒｆ＝０．２３（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／３）。1H NMR (400 MHz, CDСl3, δ): 1.40-1.48 (2H, m), 1.67-1.79 (4H, m), 1.85-1.90 (4H, m), 2.64 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.05 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.29-7.33 (1H, m, ArH), 7.51-7.55 (1H, m, ArH), 7.92-7.95 (2H, m), 9.99 (1H, s, CHO)。13C NMR (100 MHz, CDСl3, δ): 22.73; 23.11; 24.88; 26.70; 29.48; 31.76; 33.48; 37.28; 49.45; 115.48; 123.10; 124.02; 126.64; 127.99; 129.01; 129.88; 131.06; 135.95; 151.45; 154.66; 157.23; 157.88; 198.83。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ２３９０．２１８１５、実測値３９０．２１８９２。
【００８１】
２−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−オール（１１）
化合物１１を、４１（０．０５０ｇ、０．０００１２８３７mol、１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０１３ｇ、０．０００１９２５６mol、１．５当量）、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（０．０１６ｇ、０．０００１９２５６mol、１．５当量）、及びエタノール １．２mLを使用する全体的な手順５に従って得た。溶媒の蒸発及びカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝８／２）による精製後に、生成物を、収率５５％で得た。Ｒｆ＝０．４４（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２／１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 1.37-1.44 (2H, m, CH2),1.68-1.76 (2H, qui, J = 7.4 Hz, CH2), 1.77-1.85 (2H, qui, J = 7.4 Hz, CH2), 1.90-1.94 (4H, qui, J = 3.3 Hz, CH2), 2.63 (2H, m, CH2), 2.70 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.00 (2H, m, CH2), 3.87 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.50-7.54 (1H, m, ArH), 7.76-7.81 (2H, m, ArH), 8.17 (1H, s, N=CH), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz)。13C NMR (100 MHz, CD3OD, δ): 22.31; 23.30; 25.25; 27.05; 30.30; 30.53; 30.91; 31.42; 37.56; 113.66; 117.95; 118.57; 121.70; 125.51; 126.08; 126.18; 133.42; 136.35; 152.90; 153.85; 154.49。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４０５．２２  ；実測値４０５．２。
【００８２】
１．７−化合物１２の合成
メチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ブタ−１−イン−１−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート（３６）
化合物３６を、３２（０．２９２ｇ、０．０００９０７８mol、１当量）、３４（０．２５０ｇ、０．０００９９８６mol、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８１ｇ、０．００００９０７８mol、０．１当量）、ＣｕＩ（０．０３５ｇ、０．０００１８１５６mol、０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（６mL）、及びＴＨＦ（１２mL）を使用するＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応用の全体的な手順１に従って得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝８／２の勾配）により精製した。Ｒｆ＝０．４３（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝４／１）。収量０．４４０ｇ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDСl3, δ): 1.82-1.89 (4H, m), 2.67 (2H, t, J= 6.3 Hz), 2.79 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.06 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.70-3.75 (2H, dt, J= 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.48 (1H, t, J= 6.4 Hz, NH), 5.19 (2H, s, OCH2Ph), 7.25 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.31-7.42 (6H, m, ArH), 7.52-7.56 (1H, m), 7.97 (2H, t, ArH, J= 8.3 Hz)。13 C NMR (100 MHz, CDСl3, δ): 22.10; 22.59; 22.99; 24.93; 29.89; 33.29; 47.34; 52.93; 71.10; 81.98; 86.71; 116.94; 120.15; 121.92; 123.00; 124.56; 127.14; 127.66; 128.51; 128.97; 129.30; 130.09; 134.74; 135.59; 140.67; 146.04; 151.08; 153.37; 157.78; 164.98。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値Ｃ３１Ｈ３０Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．２２８７１、実測値４９２．２２８５１。
【００８３】
メチル  ３−ヒドロキシ−６−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ブチル｝ピリジン−２−カルボキシラート（３９）
化合物３９を、３６（０．４３０ｇ、０．０００８７４７mol）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、０．１８４ｇ、０．０００２６２４mol、０．３当量）、及びＭｅＯＨ ３mLを使用する全体的な手順３に従って得た。収量０．３４０ｇ、９６％。Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）。1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 1.67-1.74 (4H, m), 1.87-1.91 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.72 (2H, t, J= 7 Hz), 2.96 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.62 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.96 (3H, s, CH3O), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J= 8.4 Hz)。13C NMR (100 MHz, CD3OD, δ): 23.25; 23.87; 25.96; 28.22; 31.31; 32.84; 37.27; 53.34; 115.73; 120.15; 125.07; 125.29; 125.74; 128.52; 130.46; 130.65; 131.09; 145.48; 154.49; 154.54; 156.94; 158.65; 170.62。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．２１３０６、実測値４０６．２１３０７。
【００８４】
３−ヒドロキシ−６−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ブチル｝ピリジン−２−カルバルデヒド（４２）
化合物４２を、３９から、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝８／２）による精製後に、全体的な手順４に従って、（３工程にわたって）収率５４％で得た。Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝７／３）。1H NMR (400 MHz, CDСl3, δ): 1.66-1.75 (2H, m), 1.78-1.89 (6H, m), 2.67 (2H, m), 2.79 (2H, t, J= 7 Hz), 3.04 (2H, m), 3.52 (2H, t, J= 7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.31 (1H, td, J= 6.8 Hz, J = 1 Hz), 7.53 (1H, td, J= 6.8 Hz, J= 1 Hz), 7.89-7.93 (2H, m), 9.98 (1H, s, CH=O)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 22.89; 23.20; 25.01; 26.96; 31.37; 33.92; 36.98; 49.32; 116.06; 120.29; 122.94; 123.95; 126.69; 128.68; 129.87; 136.00; 147.27; 150.99; 154.29; 157.29; 158.43; 198.74。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．２０２５０、実測値３７６．２０２０１。
【００８５】
２−［１−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ブチル｝ピリジン−３−オール（１２）
化合物１２を、４２（０．０９０ｇ、０．０００２３９７mol、１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０２５ｇ、０．０００３５９６mol、１．５当量）、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（０．０２９ｇ、０．０００３５９６mol、１．５当量）、及びエタノール ２．５mLを使用する全体的な手順５に従って得た。化合物１２を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８／２）により、収率５５％で精製した。Ｒｆ＝０．６（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２／１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 1.80-1.83 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1.90-1.95 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 2.62 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 2.71 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 2.98 (2H, m, CH2), 3.87 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.47-7.51 (1H, m, ArH), 7.71-7.79 (2H, m, ArH), 8.08 (1H, s, CH=N), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz)。13C NMR (100 MHz, CD3OD, δ): 22.04; 23.09; 25.03; 27.55; 29.84; 30.60; 37.11; 113.35; 117.54; 121.08; 125.43; 125.83; 126.12; 126.19; 133.51; 136.24; 140.59; 152.44; 152.75; 153.65; 154.12; 157.25。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．２１３４０；実測値３９１．２１３３７。
【００８６】
１．８−化合物１３の合成
メチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンタ−１−イン−１−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート（３７）
化合物３７を、３３（０．３３３ｇ、０．００１０３５mol、１当量）、３４（０．３００ｇ、０．００１１３９mol、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９３ｇ、０．０００１０３５mol、０．１当量）、ＣｕＩ（０．０３９ｇ、０．０００２０７１mol、０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（６mL）、及びＴＨＦ（１２mL）を使用する全体的な手順１に従って得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製した。Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８／２）。収率８７％。1H NMR (300 MHz, CDСl3, δ): 1.77-1.79 (4H, m, CH2), 2.14-2.24 (2H, m, CH2), 2.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.21 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.94 (3H, s, OCH3), 4.09-4.15 (2H, m), 5.15 (2H, s, OCH2), 6.68 (1H, br.s., NH), 7.28-7.43 (7H, m, ArH), 7.55-7.60 (1H, m, ArH), 8.19 (1H, d, J = 0.9 Hz, ArH), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 17.32; 20.84; 22.11; 24.86; 28.81; 29.39; 47.19; 52.79; 70.99; 78.30; 94.74; 111.82; 116.19; 120.58; 124.25; 124.70; 125.28; 127.04; 128.32; 128.82; 132.27; 133.87; 134.83; 135.61; 137.82; 138.98; 143.64; 151.33; 154.26; 155.82; 164.83。
【００８７】
メチル  ３−ヒドロキシ−５−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルボキシラート（４０）
化合物４０を、３７（０．４７０ｇ、０．０００９２７７mol、１当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、０．１９５ｇ、０．０００２７８３mol、０．３当量）、及びＭｅＯＨ ４mLを使用する全体的な手順３に従って合成した。収量０．３４４ｇ、８９％。Ｒｆ＝０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）。1H NMR (400 MHz, CDСl3, δ): 1.45-1.53 (2H, m, CH2), 1.69-1.76 (2H, m, CH2), 1.81-1.91 (6H, m, CH2), 2.58 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 3.31 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 3.90-3.95 (2H, m, CH2), 4.02 (3H, s, OCH3), 5.90 (1H, br.s., NH), 7.15 (1H, d, J = 1.6 Hz, ArH), 7.42 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.57 (1H, br.s., OH)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 20.78; 22.05; 24.42; 26.29; 28.54; 30.11; 30.86; 32.79; 48.17; 53.16; 111.24; 115.93; 120.41; 124.70; 125.27; 128.01; 130.71; 132.41; 138.73; 142.25; 145.07; 151.03; 155.88; 158.77; 169.94。
【００８８】
３−ヒドロキシ−５−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−２−カルバルデヒド（４３）
化合物４３を、４０から、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）による精製後に、全体的な手順４に従って、（３工程にわたって）収率４４％で得た。Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）。1H NMR (400 MHz, CDСl3, δ): 1.37-1.45 (2H, m, CH2), 1.61-1.70 (4H, m, CH2), 1.84-1.90 (4H, m, CH2), 2.62 (2H, t, J= 7.7 Hz), 2.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.43-3.47 (2H, m, CH2), 7.09 (1H, s, ArH), 7.29-7.33 (1H, m, ArH), 7.49-7.53 (1H, m, ArH), 7.87-7.90 (2H, dd, J = 8.3 Hz, J = 3.6 Hz), 8.12 (1H, s, ArH), 9.99 (1H, s, CHO)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 22.89; 23.18; 24.99; 26.65; 30.32; 31.69; 33.24; 33.99; 49.36; 116.15; 120.33; 122.86; 123.93; 125.05; 128.60; 128.71; 135.37; 143.43; 145.95; 147.34; 150.87; 158.46; 158.88; 198.13。
【００８９】
２−［１−（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ］ペンチル｝ピリジン−３−オール（１３）
化合物１３を、４３（０．０９０ｇ、０．０００２３９７mol、１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０２５ｇ、０．０００３５９６mol、１．５当量）、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（０．０２９ｇ、０．０００３５９６mol、１．５当量）、及びエタノール ２．５mLを使用する全体的な手順５に従って得た。化合物１３を、調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．０１M ＨＣＯＯＮＨ４、ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９、Ｈ２Ｏ  ９５％〜５％の勾配）により、収率５４％で精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 1.38-1.46 (2H, m, CH2); 1.65-1.72 (2H, m, CH2); 1.80-1.87 (2H, m, CH2); 1.92-1.95 (4H, m, CH2); 2.61-2.65 (4H, m, CH2); 2.99 (2H, t, J = 6 Hz, CH2); 3.92 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz, ArH); 7.53-7.57 (1H, td, J = 7 Hz, J = 1.4 Hz, ArH); 7.73-7.76 (1H, m, ArH); 7.79-7.84 (1H, m, ArH); 7.91 (1H, d, J = 1.5 Hz, ArH); 8.24 (1H, s, CH=N); 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz); 8.56 (1H, s, OH)。13С NMR (100 MHz, CD3OD, δ): 22.63; 23.49; 25.45; 27.15; 31.20; 31.39; 31.59; 33.35; 49.25; 114.39; 118.73; 123.17; 125.21; 125.77; 125.86; 127.74; 132.58; 135.42; 141.48; 142.20; 142.87; 152.39; 156.30; 170.45。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．２２９０５；実測値４０５．２２９３７。
【００９０】
１．９−化合物１４の合成
Ｎ−［５−（ピリジン−２−イル）ペンタ−４−イン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン（５３）
ＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ３Ｎ（９mL／６mL）中の２−ブロモピリジン（０．０９３ｇ、０．０００５８７mol、１当量）の脱気した溶液に、触媒であるＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１６ｇ、０．００００２３４８mol、０．０４当量）及びＣｕＩ（０．００４４７ｇ、０．００００２３４８mol、０．０４当量）を加えた。脱気ならびにＡｒ及びＨ２によるバブリング後に、混合物を、室温で５分間攪拌し、ついで、アルキン１９（０．１７ｇ、０．０００６４５mol、１．１当量）の脱気した溶液を加えた。反応混合物を、４０℃で１７時間攪拌した。減圧での濃縮後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ勾配  １００／０〜９０／１０）により精製して、０．１４ｇ 純粋な化合物５３を、収率６７％で与えた。Ｒｆ＝０．２７（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９／１）。1H NMR (300 MHz, CDСl3, δ): 1.79 (4H, m, CH2); 2.07 (2H, qui, J = 6.7 Hz, CH2); 2.59 (2H, t, J = 6.7 Hz, CH2); 2.67 (2H, m, CH2); 3.12 (2H, m, CH2); 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz, CH2); 5.52 (1H, br s, NH); 7.17-7.21 (1H, m, ArH); 7.27-7.35 (2H, m, ArH); 7.53-7.63 (2H, m, ArH); 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH); 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH); 8.52 (1H, m, ArH)。13С NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 17.05; 21.45; 22.36; 24.79; 29.39; 30.63; 47.63; 81.71; 89.07; 113.51; 117.65; 122.77; 123.32; 124.05; 124.72; 126.92; 130.74; 136.26; 141.96; 143.29; 149.85; 153.83。
【００９１】
Ｎ−［５−（ピリジン−２−イル）ペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン（５１）
メタノール（２mL）中の５３（０．１４０ｇ、０．０００４１mol、１当量）の脱気した溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒であるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、含水率５０％、０．０８６ｇ、０．０００１２３mol、０．３当量）を加えた。脱気後、溶液を、Ｈ２でバブリングした。反応混合物を、ＲＴにおいてＨ２下での１atmで１７時間攪拌した。溶液を、celiteでろ過した。溶媒を蒸発させた。生成物を、真空中で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５）により精製して、０．１４ｇ ５１を収率５６％で与えた。Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５）。1H NMR (300 MHz, CDСl3, δ): 1.39-1.49 (2H, m, CH2); 1.70-1.92 (8H, m, CH2); 2.61 (2H, J = 5.9 Hz, CH2); 2.75 (2H, J = 7.5 Hz, CH2); 3.21 (2H, J = 5.9 Hz, CH2); 3.88-3.94 (2H, td, J = 6.6 Hz, CH2); 6.49 (1H, t, J = 5.5 Hz, NH); 7.03-7.09 (2H, m, ArH); 7.34-7.39 (1H, m, ArH); 7.51-7.61 (2H, m, ArH); 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz, ArH); 8.41-8.45 (2H, m, ArH)。13С NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 20.79; 22.04; 24.04; 26.28; 28.52; 29.29; 30.89; 37.92; 48.45; 111. 05; 115.88; 120.57; 121.35; 123.11; 124.65; 125.32; 132.52; 136.74; 138.83; 149.19; 151.16; 155.82; 161.67。
【００９２】
９−（ペンタ−４−イン−１−イルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（４６）
ＴＨＦ ７０mL中の化合物４４（２．７０ｇ、１２．５４mmol、１当量）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム臭化物（０．５０ｇ、１．５７mmol、０．１４当量）の溶液に、アルキル化剤４５（３．７２mL、１５．７８mmol、１．２５当量）を加え、続けて、ＮａＯＨの水溶液（５０％） ５０mLを加えた。反応混合物を、還流において３時間攪拌した。有機相を分離し、水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせ、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．９７ｇ ４６（黄色の油状物、収率５６％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.46 (1H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz), 7.96 (1H, d, J =  8.4 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 3.20 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (2H, td, J = 6.9, 2.7 Hz), 1.98-1.86 (5H, m), 1.69 (2H, qui, J = 7.1 Hz)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 159.27, 146.87, 141.43, 136.08, 129.32, 129.08, 128.87, 126.39, 126.08, 83.19, 69.37, 34.83, 34.48, 29.37, 28.90, 23.28, 22.98, 17.77。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ１８Ｈ２０ＮＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２８２．１３１６４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２８２．１３０６２。
【００９３】
メチル  ３−ヒドロキシ−６−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルスルファニル）ペンタ−１−イン−１−イル］ピリジン−２−カルボキシラート（４８）
ＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（１／１） ４０mL中の４７（０．７５ｇ、３．２３mmol、１当量）の脱気した溶液に、触媒であるＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１２４ｇ、０．１７７mmol、０．０５当量）及びＣｕＩ（０．０３４ｇ、０．１７７mmol、０．０５当量）を加えた。脱気後、混合物を、室温で５分間攪拌し、ついで、アルキン４６（１．００ｇ、３．５５mmol、１．１当量）の脱気した溶液 １５mLを加えた。反応混合物を、水素で脱気し、ついで、５０℃においてＡｒ／Ｈ２雰囲気中で２２時間攪拌した。減圧下での濃縮後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、１．２６ｇ ４８を与えた（収率９０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.42 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.55 (1H, m), 7.47-7.43 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.95 (3H, s), 3.16 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.45 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.93-1.80 (4H, m), 1.76-1.69 (2H, m)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ): 169.61, 159.18, 158.00, 146.50, 141.94, 136.14, 135.41, 133.21, 129.89, 129.07, 129.00, 126.64, 126.54, 126.07, 88.54, 80.42, 53.41, 35.08, 34.42, 29.38, 28.74, 23.19, 22.85, 18.71。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１５８５８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１５８８７。
【００９４】
メチル  ３−ヒドロキシ−６−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルスルファニル）ペンチル］ピリジン−２−カルボキシラート（４９）
酢酸エチル ３０mL中の化合物４８（０．６２ｇ、１．４３mmol、１当量）の脱気した溶液に、ＰｔＯ２（０．４９ｇ、２．１５mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を、Ｈ２下での５barにおいてｒｔで２１時間攪拌した。溶液を、celiteでろ過し、溶媒を蒸発させ、生成物を、真空中で乾燥させた。粗生成物を、調製用ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ、３／２／０．０５）により精製して、０．４ｇ ４９（６４％）を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 10.55 (1H, br. s.), 8.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.97 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.94-1.82 (4H, m), 1.62-1.47 (4H, m), 1.42-1.34 (2H, m)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 170.23, 159.08, 157.30, 153.84, 146.64, 142.08, 135.85, 129.21, 129.11, 129.01, 128.92, 128.78, 126.75, 126.23, 126.08, 53.28, 37.56, 36.01, 34.36, 30.13, 29.64, 29.28, 28.59, 23.22, 22.90。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．１８９８８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．１９１９１。
【００９５】
３−ヒドロキシ−６−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルスルファニル）ペンチル］ピリジン−２−カルバルデヒド（５０）
化合物５０を、全体的な手順４を使用して、オレンジ色の油状物として得た（（３工程にわたって）０．０８８ｇ、４２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 10.61 (1H, br. s.), 9.97 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.17 (2H, t , J = 6.3 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.97-1.84 (4H, m), 1.67-1.60 (2H, m, J = 7.7 Hz), 1.58-1.50 (2H, m, J = 7.3 Hz); 1.44-1.38 (2H, m)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ): 198.89, 159.15, 157.14, 154.78, 146.67, 142.15, 135.91, 129.82, 129.17, 129.06, 128.85, 126.52, 126.30, 126.12, 37.27, 36.05, 34.39, 30.14, 29.33, 29.28, 28.54, 23.27, 22.94。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１７９３２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１７６９２。
【００９６】
２−［１−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルスルファニル）ペンチル］ピリジン−３−オール（１４）
化合物１４を、アルデヒド５０（０．１４３ｇ、０．０００３５２mol、１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０３７ｇ、０．０００５２８mol、１．５当量）、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（０．０３６ｇ、０．０００５２８mol、１．５当量）、及びエタノール ５mLを使用する全体的な手順５に従って得た。溶媒の蒸発後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、化合物１４を無色の固体として与えた（０．０８５ｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 11.81 (1H, s), 10.07 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68-7.64 (1H, m), 7.58-7.54 (1H, m), 7.23 (1H, d, J  = 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.2 Hz) 3.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.90-1.79 (4H, m), 1.56-1.49 (2H, m), 1.47-1.40 (2H, m), 1.38-1.29 (2H, m)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ): 158.63, 152.59, 151.35, 151.07, 145.99, 140.62, 135.48, 135.27, 128.80, 128.60, 128.19, 126.20, 125.48, 123.95, 123.66, 36.17, 35.14, 33.55, 29.24, 28.67, 28.46, 27.54, 22.46, 22.09。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１９０２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１８８７６。
【００９７】
１．１０−化合物１５の合成
【化３】
2017500291.tif 000005
７，９−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
【化４】
2017500291.tif 000006
市販の２−アミノ−５−安息香酸（５ｇ、２９．１４mmol、１当量）とシクロヘキサノン（３．３１mL、３２．０５mmol、１．１当量）との混合物を含有する乾燥させたフラスコに、ＰＯＣｌ３（２３．９mL、８．８当量）を、０℃で加えた。混合物を、１６時間還流した。完了時に、混合物を、氷水に注いだ。溶液を、Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液を使用してアルカリ性にした。ついで、クロロホルムを加え、有機層を除去し、水（２００mL）、続けて、ブライン（２００mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の黒色の油状物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、所望の７，９−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンを、砂色の固体として与えた（７．３５ｇ、２９．１４mmol、等量）。分光分析データは、文献［Cross, R. M.; Maignan, J. R.; Mutka, T. S.; Luong, L.; Sargent, J.; Kyle, D. E.; Manetsch, R. Optimization of 1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9(10H)-ones as Antimalarials Utilizing Structure-Activity and Structure-Property Relationships. J. Med. Chem.2011, 9, 4399-4426］において報告されているものと一致した。
【００９８】
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−（１０Ｈ）−オン
【化５】
2017500291.tif 000007
７，９−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（２．００ｇ、７．９３mmol）を、氷酢酸（２０mL、０．４M）中に溶解させた。反応混合物を、密封したチューブ中において、２００℃で２４時間加熱した。粗製物を、氷水に注いだ。沈殿物をろ過し、トルエンと同時蒸発させ、粉末を、真空中で乾燥させて、所望の７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−（１０Ｈ）−オンを、砂色の固体として与えた（１．８５ｇ、７．９３mmol、等量）。分光分析データは、文献［Cross,R.M.;Maignan, J. R.; Mutka, T. S.; Luong, L.; Sargent, J.; Kyle, D. E.; Manetsch, R. Optimization of 1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9(10H)-ones as Antimalarials Utilizing Structure-Activity and Structure-Property Relationships. J. Med. Chem.2011, 9, 4399-4426］において報告されているものと一致した。
【００９９】
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化６】
2017500291.tif 000008
新しく蒸留したＣＨ２Ｃｌ２（８０mL、０．１M）中の無水トリエチルアミン（１．１５mL、８．２８mmol、１．１当量）及び７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−（１０Ｈ）−オン（１．７６ｇ、７．５３mmol、１当量）の懸濁液に、無水トリフリン酸（１．３９mL、８．２８mmol、１．１当量）を、−７８℃で滴下した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、ついで、攪拌を１６時間継続しながら、室温に温めた。完了時に、溶媒を、減圧下で除去し、残った暗黄色の油状物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、所望の７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル  トリフルオロメタンスルホナートを、白色の固体として与えた（２．４８ｇ、６．７８mmol、９０％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）０．４０。
ＭＰ  ８６〜８７℃。
IR νmax neat (cm-1) 2945, 2869, 1601, 1477, 1412, 1344, 1323, 1212, 1134, 1082, 1018。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H, 12), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 2), 7.64 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H, 13), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H, 9), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H, 6), 2.04-1.89 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.57 (10), 148.82 (4), 146.46 (11), 133.57 (1), 131.13 (13), 130.48 (12), 125.33 (3), 121.60 (5), 119.93 (2), 118.79 (q, J = 316.4 Hz, 14), 33.79 (9), 24.32 (6), 22.42 (8), 21.93 (7)。
19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -72.64。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ１４Ｈ１２３５ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓ＋３６６．０１８２、実測値３６６．０１８３Ｄａ。
【０１００】
Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン
【化７】
2017500291.tif 000009
マグネティックスターラーバーを含有するマイクロ波チューブに、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル  トリフルオロメタンスルホナート（１００mg、０．２７３mmol、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、４mol％）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１４mg、８mol％）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２２mg、０．６８３mmol、２．５当量）を充填した。容器を、マイクロ波セプタムで密封し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（３mL、９．１０−２M）及び１−アミノ−３−ブチン（２９μL、０．３５５mmol、１．３当量）を、セプタムを通して導入した。得られた混合物を、Biotage（登録商標）Initiator Microwave Synthesizer Apparatusを使用して、１００℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ  １００％）により精製して、所望のＮ−（ブタ−３−イン−１−イル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミンを、黄色の油状物として与えた（６６mg、８５％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｅｔ２Ｏ  １００％）  ０．２３。
IR νmax neat (cm-1) 3301, 2934, 2861, 1581, 1555, 1487, 1433, 1349, 1338, 1126。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 2), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H, 12), 7.48 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H, 13), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H, 14), 3.57 (q, J = 6.4 Hz, 2H, 15), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H, 9), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H, 6), 2.46 (td, J = 2.7, 6.2 Hz, 2H, 16), 2.14 (t, J = 2.6 Hz, 1H, 18), 1.96-1.90 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) 159.34 (10), 149.23 (4), 146.00 (11), 130.71 (13), 129.79 (12), 129.29 (1), 121.97 (2), 121.75 (3), 118.94 (5), 81.65 (17), 71.17 (18), 47.56 (15), 34.21 (9), 24.87 (6), 23.05 (8), 22.85 (7), 21.03 (16)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ１７Ｈ１８３５ＣｌＮ２＋２８５．１１５３、実測値２８５．１１５９Ｄａ。
【０１０１】
メチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブタ−１−イン−１−イル）ピコリナート
【化８】
2017500291.tif 000010
ＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（３mL／２mL）中のメチル  ３−ベンジルオキシ−６−ブロモピコリナート（１２４mg、０．３８６mmol、１．１当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（４０mg、０．０３５mmol、０．１当量）及びＣｕＩ（１３mg、０．０７０mmol、０．２当量）を加えた。反応混合物を室温で５分間脱気した後、ＴＨＦ（１mL）中のＮ−（ブタ−３−イン−１−イル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン（１００mg、０．３５１mmol、１当量）の脱気した溶液を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ  １００％）により精製して、所望のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブタ−１−イン−１−イル）ピコリナートを、黄色の油状物として与えた（１５７mg、０．２９８mmol、８５％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ  １００％）  ０．２３。
IR νmax neat (cm-1) 3368, 3062, 2932, 2862, 2232, 1733, 1580, 1557, 1486, 1450, 1435, 1382, 1349, 1290, 1270, 1209, 1098。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 2), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H, 12), 7.48-7.27 (m, 8H, 13+20+21+28+29+30+31+32), 5.21 (s, 2H, 26), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H, 14), 3.96 (s, 3H, 25), 3.68 (q, J = 6.4 Hz, 2H, 15), 3.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H, 9), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H, 6), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H, 16), 1.87-1.85 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) 164.88 (24), 159.25 (10), 153.33 (22), 149.31 (4), 145.80 (11), 140.43 (23), 135.51 (19), 134.65 (27), 130.57 (13), 130.10 (20), 129.81 (1), 129.31 (12), 128.89 (29+31), 128.42 (30), 127.04 (28+32), 121.88 (2), 121.86 (21), 121.62 (3), 118.84 (5), 86.68 (17), 81.80 (18), 70.98 (26), 52.87 (25), 47.36 (15), 34.15 (9), 25.03 (6), 22.96 (7), 22.73 (8), 22.01 (16)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ３１Ｈ２９３５ＣｌＮ３Ｏ３＋５２６．１８９７、実測値５２６．１８９５Ｄａ。
【０１０２】
メチル  ６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）−３−ヒドロキシピコリナート
【化９】
2017500291.tif 000011
ＥｔＯＡｃ（３mL、０．０６M）中のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブタ−１−イン−１−イル）ピコリナート（９７mg、０．１８４mmol）の脱気した溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒であるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、含水率５０％、５１mg、０．０４mmol、０．２当量）を加えた。蒸発及びＨ２での５回のフラッシュ後、反応混合物を、室温においてＨ２（１atm）下で７時間攪拌した。完了時に、触媒を、celiteの短いカラムでのろ過により除去した。溶媒を蒸発させ、所望のメチル  ６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）−３−ヒドロキシピコリナートを、淡黄色の油状物として与えた（６５mg、０．１４７mmol、８０％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．４。
IR νmax neat (cm-1) 3450, 2925, 2855, 1674, 1579, 1467, 1445, 1354, 1296, 1212, 1101。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.60 (br s, 1H, 26), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 2), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H, 12), 7.48 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H, 13), 7.30 (d, J = 8.8, 1H, 21), 7.25 (d, J = 8.7, 1H, 20), 4.02 (s, 3H, 25), 3.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H, 15), 3.04 (m, 2H, 9), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 18), 2.66 (m, 2H, 6), 2.16 (s, 1H, 14), 1.92-1.87 (m, 4H, 7+8), 1.86-1.79 (m, 2H, 17), 1.78-1.68 (m, 2H, 16)。
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.17 (24), 158.54 (10), 157.43 (19), 153.28 (22), 150.26 (4), 145.11 (11), 130.17 (23), 129.41 (12), 129.28 (20), 129.04 (13), 128.81 (1), 126.93 (21), 122.15 (2), 120.84 (3), 116.75 (5), 53.31 (25), 49.30 (15), 37.16 (18), 33.82 (9), 31.29 (16), 27.25 (17), 24.87 (6), 22.99 (7), 22.68 (8)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ２４Ｈ２７３５ＣｌＮ３Ｏ３＋４４０．１７４１、実測値４４０．１７４５Ｄａ。
【０１０３】
６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）−３−ヒドロキシピコリンアルデヒドオキシム
【化１０】
2017500291.tif 000012
無水ＤＭＦ（１．１mL、０．１M）中のメチル  ６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）−３−ヒドロキシピコリナート（５０mg、０．１１３mmol、１当量）、イミダゾール（３１mg、０．４５５mmol、４当量）、及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（３８mg、０．２５１mmol、２．２当量）の溶液を、室温においてアルゴン雰囲気下で２時間攪拌した。完了後、酢酸エチルを加えた。有機相を、３回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。−７８℃での無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．８mL、０．０４M）中のメチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）ピコリナート（４０mg、０．０７２mmol、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M溶液、１４４μL、０．１４４mmol、２当量）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１２分間攪拌し、ついで、反応を、ＭｅＯＨ（２mL）でクエンチし、冷却浴を取り外した。混合物を、室温に温めた時点で、有機相を、ＮａＯＨの水溶液（１M）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０．０［Ｍ−ＴＢＳ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。０℃での無水ＴＨＦ（１．４mL、０．０５M）中の３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）ピコリンアルデヒド（４０mg、０．０７６mmol、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M溶液、８４μL、０．０８４mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。完了後、溶媒を、減圧下で除去した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。無水エタノール（１mL、０．０５M）中の６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）−３−ヒドロキシピコリンアルデヒド（２０mg、０．０４９mmol、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５mg、０．０７３mmol、１．５当量）、及び無水ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ（６mg、０．０７３mmol、１．５当量）の溶液を、還流において１５時間攪拌した。減圧下での濃縮後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、６−（４−（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）ブチル）−３−ヒドロキシピコリンアルデヒドオキシムを、黄色の固体として与えた（４工程にわたって、７mg、０．０１６mmol、１５％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．２３。
IR νmax neat (cm-1) 2927, 2857, 2760, 1576, 1561, 1492, 1465, 1270, 1167, 1028。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.16 (br s, 2H, 26+25), 8.25 (s, 1H, 24), 7.87-7.85 (m, 2H, 2+12), 7.48 (dd, J = 1.8, 9.1 Hz, 1H, 13), 7.06 (d, J = 8.52 Hz, 1H, 20), 6.92 (d, J = 8.37 Hz, 1H, 21), 4.08 (br s, 1H, 14), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H, 15), 3.06 (m, 2H, 9), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H, 18), 2.61 (m, 2H, 6), 1.94-1.88 (m, 4H, 7+8), 1.87-1.83 (m, 2H, 17), 1.76-1.72 (m, 2H, 16)。
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.04 (24), 153.12 (19), 152.59 (10), 152.45 (22), 150.56 (23), 144.86 (11), 135.55 (24), 129.71 (21), 129.29 (20), 129.22 (1), 124.34 (13), 123.73 (21), 122.28 (2), 120.13 (3), 115.75 (5), 48.81 (15), 36.73 (18), 33.05 (9), 30.99 (16), 26.56 (17), 24.69 (6), 22.85 (7), 22.47 (8)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ２３Ｈ２６３５ＣｌＮ４Ｏ２＋４２５．１７４４、実測値４２５．１７４６Ｄａ。
【０１０７】
１．１１−化合物１６の合成
【化１１】
2017500291.tif 000013
１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化１２】
2017500291.tif 000014
新しく蒸留したＣＨ２Ｃｌ２（１００mL、０．１M）中の無水トリエチルアミン（１．５３mL、１１．０４mmol、１．１当量）及び１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−（１０Ｈ）−オン（２ｇ、１０．０４mmol、１当量）の懸濁液に、無水トリフリン酸（１．８６mL、１１．０４mmol、１．１当量）を、−７８℃で滴下した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、ついで、攪拌を１６時間継続しながら、室温に温めた。完了時に、溶媒を、減圧下で除去し、残った暗黄色の油状物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、所望の１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル  トリフルオロメタンスルホナートを、白色の固体として与えた（２．８３ｇ、８．５３mmol、８５％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）  ０．８０。
ＭＰ  ５５〜５６℃。
IR νmax neat (cm-1) 2946, 2875, 1626, 1603, 1556, 1487, 1405, 1326, 1201, 1128, 1003。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.04(d, J = 8.6 Hz, 1H, 2), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 12), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H, 1), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H, 13), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H, 9), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H, 6), 2.04-1.88 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.12 (10), 149.99 (4), 148.10 (11), 130.09 (13), 128.77 (12), 127.42 (1), 124.14 (3), 120.87 (5), 120.82 (2), 118.78 (q, J = 319.9 Hz, 14), 33.83 (9), 24.24 (6), 22.53 (8), 22.04 (7)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -72.87。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３ＮＯ３Ｓ＋３３２．０５６３、実測値３３２．０５６３Ｄａ。
【０１０８】
Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン
【化１３】
2017500291.tif 000015
マグネティックスターラーバーを含有するマイクロ波チューブに、１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル  トリフルオロメタンスルホナート（１００mg、０．３０２mmol、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１mg、４mol％）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１６mg、８mol％）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４６mg、０．７５５mmol、２．５当量）を充填した。容器を、マイクロ波セプタムで密封し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（３mL、９．１０−２M）及びプロパルギルアミン（２５μL、０．３９２mmol、１．３当量）を、セプタムを通して導入した。得られた混合物を、Biotage（登録商標）Initiator Microwave Synthesizer Apparatusを使用して、１００℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、所望のＮ−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミンを、黄色の固体として与えた（６４mg、０．２７２mmol、９０％）。
ＭＰ  １２０℃。
ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．３。
IR νmax neat (cm-1) 3291, 3063, 2933, 2861, 2113, 1615, 1582, 1562, 1497, 1434, 1407, 1375, 1330, 1168, 1111。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)7.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 2+12), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H, 13), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H, 1), 4.17 (br s, 3H, 14+15), 3.10 (t, J = 5.9 Hz, 2H, 9), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H, 6), 2.28 (s, 1H, 17), 1.98-1.87 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) 159.10 (10), 149.44 (4), 147.51 (11), 129.11 (13), 128.63 (12), 124.65 (1), 122.48 (2), 121.09 (3), 119.06 (5), 81.35 (16), 72.70 (17), 38.64 (15), 34.23 (9), 24.92 (6), 23.12 (8), 22.91 (7)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２＋２３７．１３８６、実測値２３７．１３８３Ｄａ。
【０１０９】
メチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリナート
【化１４】
2017500291.tif 000016
ＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（４mL／３mL）中のメチル  ３−ベンジルオキシ−６−ブロモピコリナート（２２５mg、０．６９８mmol、１．１当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（７３mg、０．０６４mmol、０．１当量）及びＣｕＩ（２４mg、０．１２８mmol、０．２当量）を加えた。反応混合物を室温で５分間脱気した後、ＴＨＦ（２mL）中のＮ−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン（１５０mg、０．６３５mmol、１当量）の脱気した溶液を加え、反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９：１）により精製して、所望のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリナートを、黄色のロウとして与えた（２８５mg、０．５９７mmol、９４％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．２３。
IR νmax neat (cm-1) 3327, 3063, 2935, 2870, 2089, 1730, 1580, 1562, 1496, 1450, 1434, 1379, 1293, 1267, 1209, 1097。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)7.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H, 2+12), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H, 13), 7.42-7.27 (m, 6H, 1+27+28+29+30+31), 7.23-7.17 (m, 2H, 19+20), 5.14 (s, 2H, 25), 4.33 (d, J = 5.3 Hz, 2H, 15), 4.25-4.22 (m, 1H, 14), 3.92 (s, 3H, 24), 3.06 (m, 2H, 9), 2.83 (m, 2H, 6), 1.87 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm)164.70 (23), 159.05 (10), 153.36 (21), 149.31 (4), 147.42 (11), 140.37 (22), 135.35 (18), 134.12 (26), 130.12 (19), 128.94 (13), 128.78 (2C, 28+30), 128.51 (12), 128.32 (29), 126.92 (2C, 27+31), 124.56 (1), 122.52 (2), 121.64 (20), 121.31 (3), 119.31 (5), 86.32 (16), 82.93 (17), 70.85 (25), 52.75 (24), 39.23 (15), 34.16 (9), 24.89 (6), 22.97 (8), 22.79 (7)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ３０Ｈ２８Ｎ３Ｏ３＋４７８．２１２５、実測値４７８．２１２７Ｄａ。
【０１１０】
メチル  ３−ヒドロキシ−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリナート
【化１５】
2017500291.tif 000017
無水ＭｅＯＨ（２．１mL、０．１M）中のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリナート（１００mg、０．２０９mmol、１当量）の脱気した溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒であるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、含水率５０％、８８mg、０．０６mmol、０．３当量）を加えた。蒸発及びＨ２での５回のフラッシュ後、反応混合物を、室温においてＨ２（１atm）下で２時間攪拌した。完了時に、触媒を、celiteの短いカラムでのろ過により除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、所望のメチル  ３−ヒドロキシ−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリナートを、白色の固体として与えた（７９mg、０．２０３mmol、９７％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．４０。
ＭＰ  １０８℃。
IR νmax neat (cm-1) 3243, 3044, 2923, 2845, 1728, 1672, 1635, 1575, 1523, 1466, 1445, 1363, 1329, 1307, 1211, 1180, 1102。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)10.54 (br s, 1H, 25), 8.48 (t, J = 6.2 Hz, 1H, 12), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 2), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H, 13), 7.43-7.28 (m, 3H, 1+19+20), 6.82 (br s, 1H, 14), 4.03-3.92 (m, 5H, 15+24), 3.28 (m, 2H, 9), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H, 17), 2.77-2.55 (m, 2H, 6), 2.22 (quin, J = 6.5 Hz, 2H, 16), 1.95-1.76 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm)169.80 (23), 157.57 (18), 155.46 (10), 151.97 (21), 139.93 (4), 139.28 (11), 132.07 (13), 129.75 (19), 128.94 (22), 127.40 (12), 125.20 (20), 123.93 (1), 121.49 (2), 116.49 (3), 111.35 (5), 53.26 (24), 46.78 (16), 33.80 (17), 30.21 (9), 28.91 (16), 24.46 (6), 22.25 (7), 20.90 (8).
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ３＋３９２．１９６９、実測値３９２．１９６９Ｄａ。
【０１１１】
３−ヒドロキシ−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒドオキシム
【化１６】
2017500291.tif 000018
無水ＤＭＦ（１mL、０．０４M）中のメチル  ３−ヒドロキシ−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリナート（１４mg、０．０３７mmol、１当量）、イミダゾール（１０mg、０．１４８mmol、４当量）、及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１２mg、０．０８mmol、２．２当量）の溶液を、室温においてアルゴン雰囲気下で２時間攪拌した。完了後、酢酸エチルを加えた。有機相を、３回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。−７８℃での無水ＣＨ２Ｃｌ２（１mL、０．０３M）中のメチル  ３−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリナート（１３mg、０．０２６mmol、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M溶液、５２μL、０．０５２mmol、２当量）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１２分間攪拌し、ついで、反応を、ＭｅＯＨ（２mL）でクエンチし、冷却浴を取り外した。混合物を、室温に温めた時点で、有機相を、ＮａＯＨの水溶液（１M）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。０℃での無水ＴＨＦ（１mL、０．０１M）中の３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒド（６mg、０．０１３mmol、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M溶液、１４μL、０．０１４mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。完了後、溶媒を、減圧下で除去した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（３工程にわたって、４mg、０．０１１mmol、３０％）。
【０１１４】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。無水エタノール（１mL、０．０１M）中の３−ヒドロキシ−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒド（４mg、０．０１２mmol、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５mg、０．０１８mmol、１．５当量）、及び無水ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ（１．５mg、０．０１８mmol、１．５当量）の溶液を、還流において１５時間攪拌した。減圧下での濃縮後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、３−ヒドロキシ−６−（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒドオキシムを、黄色の固体として与えた（４mg、０．０１１mmol、８６％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．２１。
IR νmax neat (cm-1) 3355, 2927, 2855, 1634, 1575, 1521, 1464, 1416, 1359, 1329, 1272, 1168, 1019。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm)8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 12), 7.97 (s, 1H, 23), 7.84-7.80 (m, 1H, 1), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 2), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 3H, 13), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 20), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 19), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H, 15), 3.01-2.93 (m, 2H, 9), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H, 17), 2.55-2.53 (m, 2H, 6), 2.25 (quin, J = 6.7 Hz, 2H, 16), 1.98 (br s, 1H, 14), 1.96-1.87 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ (ppm)157.98 (10), 153.75 (18), 153.11 (21), 152.65 (23), 151.41 (4), 139.72 (11), 136.41 (18), 134.01 (13), 126.49 (19), 126.17 (20), 125.97 (12), 125.47 (1), 120.02 (2), 116.98 (3), 112.74 (5), 48.38 (15), 34.97 (17), 30.68 (9), 29.20 (6), 24.84 (16), 22.88 (7), 21.75 (8)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ２＋３７７．１９７２、実測値３７７．１９７０Ｄａ。
【０１１５】
１．１２−化合物１７の合成
【化１７】
2017500291.tif 000019
２，１１−ジクロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン
【化１８】
2017500291.tif 000020
市販の２−アミノ−５−安息香酸（５ｇ、２９．１４mmol、１当量）とシクロヘプタノン（２．７８mL、３２．０５mmol、１．１当量）との混合物を含有する乾燥させたフラスコに、ＰＯＣｌ３（２３．８mL、８．８当量）を、０℃で加えた。混合物を、１６時間還流した。完了時に、混合物を、氷水に注いだ。溶液を、Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液を使用してアルカリ性にした。ついで、クロロホルムを加え、有機層を除去し、水（２００mL）、続けて、ブライン（２００mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の黒色の油状物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、所望の２，１１−ジクロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリンを、黄色の粉末として与えた（６．１７ｇ、２３．３１mmol、８０％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９：１）  ０．３１。
IR νmax neat (cm-1) 2924, 2853, 1584, 1551, 1475, 1455, 1440, 1335, 1316, 1186, 1080。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 2), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H, 13), 7.57 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H, 14), 3.22-3.17 (m, 4H, 6+10), 1.92-1.86 (m, 2H, 9), 1.81-1.71 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) 165.27 (11), 144.95 (12), 138.68 (4), 134.99 (5), 132.76 (1), 130.65 (14), 130.10 (13), 126.36 (3), 123.69 (2), 40.33 (10), 31.89 (8), 30.57 (6), 27.50 (9), 26.91 (7)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ１４Ｈ１４３５Ｃｌ２Ｎ＋２６６．０５０３、実測値２６６．０４９７Ｄａ。
【０１１６】
２−クロロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−オン
【化１９】
2017500291.tif 000021
２，１１−ジクロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン（５．４４ｇ、２０．００mmol）を、ＡｃＯＨ（５０mL、０．４M）中に溶解させた。反応混合物を、密封したチューブ中において、２００℃で２４時間加熱した。完了時に、粗製物を、氷水に注いだ。沈殿物をろ過し、トルエンと同時蒸発させ、粉末を真空中で乾燥させて、所望の２−クロロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−オンを、オレンジ色の固体として与えた（４．４１ｇ、１７．８０mmol、８９％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）  ０．０７。
IR νmax neat (cm-1) 2917, 2848, 1634, 1584, 1550, 1494, 1472, 1455, 1435, 1404, 1362, 1213, 1173。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) 11.57 (br s, 1H, 15), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H, 2), 7.61 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H, 14), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H, 13), 2.84-2.82 (m, 2H, 10), 2.78-2.75 (m, 2H, 6), 1.82-1.77 (m, 2H, 8), 1.69-1.65 (m, 2H, 7), 1.48-1.43 (m, 2H, 9)。
13C NMR (126 MHz, DMSO): δ (ppm) 173.61 (4), 153.47 (11), 137.31 (12), 130.97 (14), 127.10 (1), 124.42 (13), 124.23 (2), 121.07 (5), 120.23 (13), 33.56 (10), 31.77 (8), 27.03 (7), 25.64 (9), 23.04 (6)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ１４Ｈ１５３５ＣｌＮＯ＋２４８．０８４７、実測値２４８．０８４２Ｄａ。
【０１１７】
２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化２０】
2017500291.tif 000022
新しく蒸留したＣＨ２Ｃｌ２（１９６mL、０．１M）中の無水トリエチルアミン（２，６８mL、１９．３０mmol、１．１当量）及び２−クロロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−オン（４．４１ｇ、１７．８０mmol、１当量）の懸濁液に、無水トリフリン酸（３．２５mL、１９．３mmol、１．１当量）を、−７８℃で滴下した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、ついで、攪拌を１６時間継続しながら、室温に温めた。完了時に、溶媒を、減圧下で除去し、残った暗黄色の油状物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、所望の２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル  トリフルオロメタンスルホナートを、オレンジ色の固体として与えた（６．０１ｇ、１６．０２mmol、９０％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９：１）  ０．２８。
ＭＰ  ８８〜８９℃。
IR νmax neat (cm-1) 2929, 2857, 1601, 1479, 1410, 1345, 1323, 1240, 1209, 1134, 1109, 1081。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H, 13), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 2), 7.63 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H, 14), 3.26-3.23 (m, 2H, 10), 3.04-3.01 (m, 2H, 6), 1.93-1.87 (m, 2H, 9), 1.84-1.76 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) 166.87 (11), 147.48 (4), 146.00 (12), 133.61 (1), 130.92 (14), 130.64 (13), 130.19 (5), 121.75 (3), 120.26 (2), 118.78 (q, J = 324.0 Hz, 15), 40.44 (10), 31.83 (8), 27.63 (6), 27.47 (7), 26.71 (9)。
19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -72.68。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ１５Ｈ１４３５ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓ＋３８０．０３３５、実測値３８０．０３３２Ｄａ。
【０１１８】
２−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−アミン
【化２１】
2017500291.tif 000023
マグネティックスターラーバーを含有するマイクロ波チューブに、２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル  トリフルオロメタンスルホナート（１００mg、０．２６４mmol、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、４mol％）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１５mg、８mol％）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１６mg、０．６６０mmol、２．５当量）を充填した。容器を、マイクロ波セプタムで密封し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（３mL、９．１０−２M）及びプロパルギルアミン（１９μL、０．３４３mmol、１．３当量）を、セプタムを通して導入した。得られた混合物を、Biotage（登録商標）Initiator Microwave Synthesizer Apparatusを使用して、１００℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）により精製して、所望の２−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−アミンを、黄色のロウとして与えた（６３mg、０．２２２mmol、８４％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）  ０．２７。
IR νmax neat (cm-1)3297, 2922, 2852, 2161, 1587, 1560, 1485, 1440, 1381, 1330, 1160, 1121, 1079。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)7.90 (d, J= 2.2 Hz, 1H, 2), 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H, 13), 7.52 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H, 14), 4.08-3.92 (m, 3H, 15+16), 3.19-3.16 (m, 2H, 10), 2.98-2.95 (m, 2H, 6), 2.26 (t, J= 2.2 Hz, 1H, 18), 1.92-1.86 (m, 2H, 9), 1.82-1.72 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm)165.85 (11), 147.16 (4), 145.48 (12), 131.13 (1), 131.04 (14), 129.28 (13), 127.60 (3), 123.63 (5), 121.67 (2), 80.16 (17), 73.03 (18), 40.34 (16), 39.53 (10), 32.02 (8), 28.52 (6), 27.75 (9), 26.93 (7).
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ１７Ｈ１８３５ＣｌＮ２＋２８５．１１５３、実測値２８５．１１６０Ｄａ。
【０１１９】
メチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（（２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリナート
【化２２】
2017500291.tif 000024
ＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（４mL／３mL）中のメチル  ３−ベンジルオキシ−６−ブロモピコリナート（１１０mg、０．３４１mmol、１．１当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（３６mg、０．０３１mmol、０．１当量）及びＣｕＩ（１２mg、０．０６２mmol、０．２当量）を加えた。反応混合物を室温で５分間脱気した後、ＴＨＦ（２mL）中の２−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−アミン（１１８mg、０．３１０mmol、１当量）の脱気した溶液を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、所望のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（（２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリナートを、黄色のロウとして与えた（１４５mg、０．２７０mmol、８７％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）  ０．２１。
IR νmax neat (cm-1)3370, 2922, 2852, 2115, 1730, 1585, 1561, 1485, 1449, 1435, 1380, 1292, 1267, 1209, 1097。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)7.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H, 2), 7.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H, 13), 7.53 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 1H, 14), 7.45-7.26 (m, 7H, 20+21+28+29+30+31+32), 5.20 (s, 2H, 26), 4.21 (d, J= 6.7, 2H, 16), 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H, 15),3.96 (s, 3H, 25), 3.20-3.17 (m, 2H, 10), 3.02-2.99 (m, 2H, 6), 1.88-1.86 (m, 2H, 9), 1.80-1.74 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm)165.89 (24), 164.71 (11), 153.46 (22), 147.19 (4), 145.41 (12), 140.38 (23), 135.41 (19), 134.13 (27), 131.12 (1), 130.99 (20), 130.13 (14), 129.24 (13), 128.85 (2C, 29+31), 128.38 (30), 128.02 (3), 126.98 (2C, 28+32), 123.87 (5), 121.74 (2), 121.68 (21), 86.21 (18), 83.40 (17), 70.92 (26), 52.83 (25), 40.30 (2C, 10+16), 31.96 (8), 28.34 (6), 27.72 (9), 26.87 (7)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ３１Ｈ２９３５ＣｌＮ３Ｏ３＋５２６．１８９２、実測値５２６．１８９３Ｄａ。
【０１２０】
メチル  ３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリナート
【化２３】
2017500291.tif 000025
無水ＥｔＯＨ（１０mL、０．０２M）中のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（（２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ピコリナート（１００mg、０．１９０mmol、１当量）の脱気した溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒であるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、含水率率５０％、８０mg、０．０５７mmol、０．３当量）を加えた。蒸発及びＨ２での５回のフラッシュ後、反応混合物を、室温においてＨ２（１atm）下で１時間攪拌した。完了時に、触媒を、celiteの短いカラムでのろ過により除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、メチル  ３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリナートを、白色のロウとして与えた（６９mg、０．１７１mmol、９０％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．３２。
IR νmax neat (cm-1)3261, 2942, 2854, 1674, 1634, 1584, 1566, 1467, 1445, 1362, 1302, 1212, 1101。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)10.46 (br s, 1H, 26), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 2), 8.22 (d, J =8.6 Hz, 1H, 13), 7.58 (t, J =7.7 Hz, 1H, 14), 7.38 (t, J =7.7 Hz, 1H, 1), 7.32-7.22 (m, 2H, 20+21), 6.46 (br s, 1H, 15), 3.95 (s, 3H, 25), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H, 16), 3.38-3.25 (m, 2H, 10), 2.94-2.80 (m, 4H, 6+18), 2.17 (quin, J =7.0 Hz, 2H, 17), 1.90-1.74 (m, 4H, 7+9), 1.70-1.57 (m, 2H, 8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ (ppm)169.87 (24), 161.26 (11), 157.44 (19), 153.82 (4), 152.35 (22), 140.48 (12), 130.76 (23), 129.60 (14), 128.88 (20), 127.19 (13), 125.69 (1), 123.66 (21), 122.91 (2), 119.33 (3), 118.92 (5), 53.22 (25), 48.12 (16), 35.71 (18), 34.17 (10), 31.53 (8), 30.48 (6), 27.61 (9), 27.42 (17), 26.24 (7)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３＋４０６．２１２５、実測値４０６．２１２７Ｄａ。
【０１２１】
３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒド
【化２４】
2017500291.tif 000026
無水ＤＭＦ（１．１mL、０．０３M）中のメチル  ３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリナート（１５mg、０．０３７mmol、１当量）、イミダゾール（１０mg、０．１４８mmol、４当量）、及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１２mg、０．０８１mmol、２．２当量）の溶液を、室温においてアルゴン雰囲気下で２時間攪拌した。完了後、酢酸エチルを加えた。有機相を、３回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。−７８℃での無水ＣＨ２Ｃｌ２（１mL、０．０３M）中のメチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリナート（１８mg、０．０３４mmol、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M溶液、６２μL、０．０６２mmol、２当量）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１２分間攪拌し、ついで、反応を、ＭｅＯＨ（２mL）でクエンチし、冷却浴を取り外した。混合物を、室温に温めた時点で、有機相を、ＮａＯＨの水溶液（１M）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。０℃での無水ＴＨＦ（１mL、０．０３M）中の３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒド（１３mg、０．０２７mmol、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M溶液、３０μL、０．０３０mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。完了後、溶媒を、減圧下で除去した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５〜９：１）により精製して、所望の３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒドを、明黄色のロウとして与えた（３工程にわたって、１０mg、０．０２７mmol、７１％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）  ０．３。
IR νmax neat (cm-1) 3279, 2922, 2855, 1660, 1585, 1566, 1497, 1464, 1427, 1348, 1287, 1154。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)10.01 (s, 1H, 24), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 13), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 2), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H, 14), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1), 7.29 (m, 2H, 20+21), 3.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H, 16), 3.33-3.19 (m, 2H, 10), 2.97-2.83 (m, 4H, 6+18), 2.17 (quin, J = 7.1 Hz, 2H, 17), 1.91-1.75 (m, 4H, 7+9), 1.72-1.62 (m, 2H, 8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm)198.49 (24), 157.32 (19), 153.48 (22), 135.86 (14), 130.06 (20), 126.93 (21), 125.45 (1), 122.28 (2+13), 49.19 (16), 34.31 (18), 31.83 (10), 30.70 (8), 29.84 (6), 27.90 (9), 27.69 (17), 26.61 (7)。アルデヒドの安定性のため、短いランを行ったので、四級炭素は見られなかった（３、４、５、１１、２３、及び１２）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ２＋３７６．２０２１、実測値３７６．２０２０Ｄａ。
【０１２４】
３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒドオキシム
【化２５】
2017500291.tif 000027
無水エタノール（１mL、０．０３M）中の３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒド（１０mg、０．０２７mmol、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３mg、０．０４１mmol、１．５当量）、及びＣＨ３ＣＯ２Ｎａ（３．４mg、０．０４１mmol、１．５当量）の溶液を、４０℃で１６時間攪拌した。減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、所望の３−ヒドロキシ−６−（３−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）プロピル）ピコリンアルデヒドオキシムを、明黄色のロウとして与えた（９mg、０．０２３mmol、８７％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．２６。
IR νmax neat (cm-1) 3262, 2924, 2854, 1635, 1585, 1522, 1464, 1427, 1271, 1167, 1021。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H, 13), 8.05 (s, 1H, 24), 7.84-7.74 (m, 2H, 2+14), 7.56 (m, 1H, 1), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 21), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 20), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H, 16), 3.21-3.05 (m, 2H, 10), 2.96-2.86 (m, 2H, 6), 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H, 18), 2.26-2.15 (m, 2H, 17), 1.98-1.87 (m, 3H, 15+7), 1.83-1.81 (m, 2H, 7), 1.69-1.57 (m, 2H, 8)。
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ (ppm)160.60 (11), 157.47 (19), 153.96 (22), 153.20 (4), 152.86 (24), 139.60 (12), 136.62 (23), 133.46 (14), 127.21 (13), 126.09 (1), 125.56 (20), 125.12 (21), 121.45 (2), 119.40 (3), 118.54 (5), 35.85 (16), 34.89 (10), 32.41 (8), 31.34 (18), 31.05 (17), 28.20 (6), 28.06 (9), 27.10 (7)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ２＋３９１．２１２９、実測値３９１．２１３６Ｄａ。
【０１２５】
１．１３−化合物１８の合成
【化２６】
2017500291.tif 000028
Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−アミン
【化２７】
2017500291.tif 000029
マグネティックスターラーバーを含有するマイクロ波チューブに、２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル  トリフルオロメタンスルホナート（１００mg、０．２６４mmol、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、４mol％）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１４mg、８mol％）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１６mg、０．６６０mmol、２．５当量）を充填した。容器を、マイクロ波セプタムで密封し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（３mL、９．１０−２M）及び１−アミノ−３−ブチン（２８μL、０．３４３mmol、１．３当量）を、セプタムを通して導入した。得られた混合物を、Biotage（登録商標）Initiator Microwave Synthesizer Apparatusを使用して、１００℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）により精製して、所望のＮ−（ブタ−３−イン−１−イル）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−アミンを、黄色の固体として与えた（７３mg、０．２４４mmol、９３％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）  ０．２６。
ＭＰ  ９７〜９８℃。
IR νmax neat (cm-1) 3299, 2921, 2851, 2118, 1584, 1560, 1486, 1452, 1440, 1425, 1384, 1346, 1199, 1150, 1121, 1082。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 2), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H, 13), 7.51 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H, 14), 4.14 (br s, 1H, 15), 3.40 (q, J = 6.1 Hz, 2H, 16), 3.24-3.09 (m, 2H, 10), 3.05-2.87 (m, 2H, 6), 2.45 (dt, J = 2.7, 6.1 Hz, 2H, 17), 2.18 (t, J = 2.6 Hz, 1H, 19), 1.94-1.83 (m, 2H, 9), 1.83-1.65 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) 165.82 (11), 147.87 (4), 145.46 (12), 130.96 (14), 130.79 (1), 129.12 (13), 126.67 (3), 123.62 (5), 121.67 (2), 81.86 (18), 71.09 (19), 48.67 (16), 40.27 (10), 32.03 (8), 28.37 (6), 27.63 (9), 26.92 (7), 20.68 (17)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ１８Ｈ２０３５ＣｌＮ２＋２９９．１３１０、実測値２９９．１３０７Ｄａ。
【０１２６】
メチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（４−（（２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブタ−１−イン−１−イル）ピコリナート
【化２８】
2017500291.tif 000030
ＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（８mL／５mL）中のメチル  ３−ベンジルオキシ−６−ブロモピコリナート（３２０mg、０．９９４mmol、１．１当量）の脱気した溶液に、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（１０４mg、０．０９０mmol、０．１当量）及びＣｕＩ（３４mg、０．１８１mmol、０．２当量）を加えた。反応混合物を室温で５分間脱気した後、ＴＨＦ（２mL）中のＮ−（ブタ−３−イン−１−イル）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−アミン（２７０mg、０．９０４mmol、１当量）の脱気した溶液を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ７：３）により精製して、所望のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（４−（（２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブタ−１−イン−１−イル）ピコリナートを、黄色のロウとして与えた（４６４mg、０．８５９mmol、９５％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ７：３）  ０．３３。
IR νmax neat (cm-1) 3376, 3062, 2922, 2851, 2229, 1733, 1584, 1561, 1487, 1450, 1435, 1383, 1291, 1270, 1209, 1150, 1098。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 2), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 13), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H, 14), 7.46-7.27 (m, 7H, 21+22+29+30+31+32+33), 5.21 (s, 2H, 27), 4.18 (br s, 1H, 15), 3.96 (s, 3H, 26), 3.56-3.42 (m, 2H, 16), 3.24-3.06 (m, 2H, 10), 3.03-2.90 (m, 2H, 6), 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H, 17), 1.92-1.82 (m, 2H, 9), 1.82-1.66 (m, 4H, 7+8)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm)165.89 (25), 164.86 (11), 153.30 (23), 147.89 (4), 145.39 (12), 140.46 (24), 135.52 (20), 134.73 (28), 130.94 (21), 130.78 (1), 130.14 (14), 129.12 (13), 128.85 (30+32), 128.37 (31), 127.01 (29+33), 126.53 (3), 123.57 (5), 121.82 (2), 121.55 (22), 87.09 (18), 81.75 (19), 70.96 (27), 52.80 (26), 48.50 (16), 40.28 (10), 32.02 (8), 28.30 (6), 27.78 (9), 26.89 (7), 21.67 (17)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ３２Ｈ３１３５ＣｌＮ３Ｏ３＋５４０．２０４８、実測値５４０．２０４９Ｄａ。
【０１２７】
メチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリナート
【化２９】
2017500291.tif 000031
ＥｔＯＨ（１０mL、０．０１M）中のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−６−（４−（（２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブタ−１−イン−１−イル）ピコリナート（６０mg、０．１１１mmol）の脱気した溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒であるＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、含水率５０％、４７mg、０．０３３mmol、０．３当量）を加えた。蒸発及びＨ２での５回のフラッシュ後、反応混合物を、室温においてＨ２（１atm）下で１時間攪拌した。完了時に、触媒を、celiteの短いカラムでのろ過により除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、所望のメチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリナートを、白色のロウとして与えた（４２mg、０．１００mmol、９０％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．２６。
IR νmax neat (cm-1) 3336, 2921, 2852, 1728, 1673, 1585, 1563, 1498, 1466, 1444, 1369, 1298, 1205, 1100。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.60 (br s, 1H, 27), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 2), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 13), 7.58 (dt, J = 1.1, 9.0 Hz, 1H, 14), 7.40 (ddd, J = 1.2, 7.0, 8.4 Hz, 1H, 1), 7.34-7.19 (m, 2H, 21+22), 4.01 (s, 3H, 26), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H, 16), 3.27-3.13 (m, 2H, 10), 2.96-2.86 (m, 2H, 6), 2.82 (t,J = 7.6 Hz, 2H, 19), 2.04-1.59 (m, 10H, 7+8+9+17+18)。
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.15 (25), 164.84 (11), 157.36 (20), 153.38 (23), 150.31 (4), 145.92 (12), 129.25 (14), 128.99 (21), 128.69 (22), 128.45 (24), 126.84 (13), 124.95 (1), 123.49 (3), 122.07 (2), 121.79 (5), 53.23 (26), 50.40 (16), 39.52 (19), 37.18 (10), 32.01 (8), 31.01 (6), 28.27 (9), 27.72 (17), 27.32 (7), 26.87 (18)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ３＋４２０．２２８２、実測値４２０．２２８２Ｄａ。
【０１２８】
３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリンアルデヒド
【化３０】
2017500291.tif 000032
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL、０．１M）中のメチル  ３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリナート（６０mg、０．１４３mmol、１当量）の溶液に、無水２，６−ルチジン（５０μL、０．４２９mmol、３当量）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（９９μL、０．４２９mmol、３当量）を、室温で連続的に加えた。反応混合物を、室温においてアルゴン雰囲気下で４時間攪拌した。完了後、混合物を、ＣｕＳＯ４の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。−７８℃での無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL、０．１M）中のメチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリナート（７６mg、０．１４３mmol、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M溶液、４２９μL、０．４２９mmol、３当量）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１２分間攪拌し、ついで、反応を、ＭｅＯＨ（５００μL）でクエンチし、冷却浴を取り外した。混合物を、室温に温めた時点で、有機相を、ＮａＯＨの水溶液（１M）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
真空乾燥後、残留物を、次の工程に供した。０℃での無水ＴＨＦ（１．５mL、０．１M）中の３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリンアルデヒド（７２mg、０．１４３mmol、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１M溶液、１５７μL、０．１５７mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を、０℃で２時間攪拌した。完了後、溶媒を、減圧下で除去した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５〜９：１）により精製して、所望の３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリンアルデヒドを、明黄色のロウとして与えた（３工程にわたって、２５mg、０．０６４mmol、４５％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）  ０．２７。
IR νmax neat (cm-1)3313, 2921, 2852, 1661, 1585, 1567, 1464, 1353, 1285, 1260, 1212, 1153, 1090, 1019。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)9.99 (s, 1H, 25), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 2), 8.05-7.90 (m, 1H, 3), 7.58 (t, J = 7.0 Hz, 1H, 14), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H, 1), 7.33-7.19 (m, 2H, 21+22), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H, 16), 3.33-3.14 (m, 2H, 10), 2.92-2.85 (m, 2H, 6), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H, 19), 1.90-1.53 (m, 10H, 7+8+9+17+18)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm)198.68 (25), 163.09 (11), 157.19 (20), 154.21 (23), 151.88 (4), 143.34 (12), 135.88 (24), 129.89 (21), 129.77 (14), 126.65 (22), 125.37 (13), 122.47 (1), 122.42 (2), 121.40 (3), 120.55 (5), 49.91 (16), 36.84 (19), 31.81 (10), 30.93 (8), 29.81 (6), 27.91 (9), 27.62 (17), 26.88 (18), 26.59 (7)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ計算値Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ２＋３９０．２１７６、実測値３９０．２１８２Ｄａ
【０１３１】
３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリンアルデヒドオキシム
【化３１】
2017500291.tif 000033
無水エタノール（１mL、０．０５M）中の３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリンアルデヒド（２０mg、０．０５１mmol、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５mg、０．０７７mmol、１．５当量）、及び無水ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ（６mg、０．０７７mmol、１．５当量）の溶液を、還流において１５時間攪拌した。減圧下での濃縮後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、３−ヒドロキシ−６−（４−（（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミノ）ブチル）ピコリンアルデヒドオキシムを、黄色のロウとして与えた（１５mg、０．０３７mmol、７３％）。
ＴＬＣ  Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．１９。
IR νmax neat (cm-1)3269, 2923, 2854, 1634, 1584, 1463, 1427, 1354, 1270, 1198, 1165, 1119, 1022, 965。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H, 2), 8.13 (s, 1H, 25), 7.82-7.76 (m, 2H, 13+14), 7.61-7.51 (m, 1H, 1), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 22), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 21), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H, 16), 3.18-3.10 (m, 2H, 10), 2.98-2.88 (m, 2H, 6), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H, 19), 1.99-1.88 (m, 3H, 17+18a), 1.85-1.66 (m, 7H, 7+8+9+18b)。
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) 160.51 (11), 156.95 (20), 154.10 (23), 153.72 (4), 152.75 (25), 139.92 (12), 136.29 (24), 133.17 (14), 126.98 (22), 125.89 (13), 125.36 (21), 125.19 (1), 121.66 (2), 119.38 (3), 119.00 (5), 49.85 (16), 37.12 (19), 35.82 (10), 32.30 (8), 30.92 (6), 28.05 (17), 27.86 (9), 27.62 (7), 27.00 (18)。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３２】
実施例２：ドッキング及び分子動力学シミュレーション
材料及び方法
フレキシブルドッキング条件
ドッキングは、autodock vina（参照  http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcc.21334/abstract）を使用し、Daniel Seeliger（http://wwwuser.gwdg.de/~dseelig/adplugin.html）により開発されたプラグインを使用するPyMOL（Schrodinger）における系を作製することにより行われた。ＶＸ−ｈＡＣｈＥを、ｍＡＣｈＥ−ＶＸ構造（pdb code 2Y2U）に対する相同性により、通常全ての保存された水分子を活性部位に保持しているアポ型（pdb code 4EY4）から構築した。ゴージ中の残基（Ｔｙｒ７２、Ａｓｐ７４、Ｔｒｐ８６、Ｔｙｒ１２４、Ｓｅｒ１２５、Ｔｒｐ２８６、Ｔｙｒ３３７、Ｐｈｅ３３８、Ｔｙｒ３４１）は、ＶＸのエチル基と共に、フレキシブルとして選択されている。６０×６０×６０オングストロームのドッキングボックスを選択し、Ｔｙｒ１２４とＴｒｐ８６との間のゴージの底部を中心にした。リガンドを構築し、Phenix elbow（参照  http://scripts.iucr.org/cgi-bin/paper?dz5186）を使用してSMILES文字列から最適化した。Autodock vinaのデフォルトパラメータセットを使用して、１分子当たりに９つのドッキングポーズを生成した。
【０１３３】
ＭＤシミュレーション
分子動力学シミュレーションを、GROMACS 4.5.6［Hess, B.; Kutzner, C.; van der Spoel, D.; Lindahl, E. J. Chem. Theory Comput. 2008, 4, 435-447.］及びAmber99sb force field.［Hornak, V.; Abel, R.; Okur, A.; Strockbine, B.; Roitberg, A.; Simmerling, C. Proteins 2006, 65, 712-725］を使用して行った。各ＫＭ分子のトポロジー描写を、acpype及びthe general amber force field［Wang, J.; Wolf, R. M.; Caldwell, J. W.; Kollman, P. A.; Case, D. A. J. Comput. Chem. 2004, 25, 1157-1174.］を使用して構築した。結晶水分子を伴うフレキシブルドッキングと種々のＫＭ分子とから得られるコンフォーメーションにおけるｈＡＣｈＥ−ＶＸ複合体を、任意のエッジ及び定期的な境界条件に対して、１０Åの最短距離を有する立体形状の周期的な水ボックス中に沈めた。このボックスを、ＴＩＰ３Ｐソルベーションモデルを使用して、ソルベーションし、塩化物及びナトリウムのカウンターイオンを加えて、シミュレーション系を中和した。５００ステップの最急降下法を使用するエネルギーを最少化した後、この系を、重原子についての位置制限条件下において、１barで５０ps間平衡化に供した。溶媒、カウンターイオン、及びタンパク質を、３００Ｋの温度浴に、別々に結合させた。Ｌｅｎｎａｒｄ−Ｊｏｎｅｓ相互作用を、１．４nmでカットした。長距離静電相互作用を、長距離静電気（９Åカットオフ）を決定するための、particle-mesh Ewald法を使用して取り扱った。温度を、３００Ｋに設定し、（０．１psの結合時定数を有する）Berendsen thermostat［Berendsen, H. J. C.; Postma, J. P. M.; van Gunsteren, W. F.; DiNola, A.; Haak, J. R. J. Chem. Phys. 1984, 81, 3684］を使用して、一定に保った。１barの参照値を有する圧力を、（１psの結合時定数及び４．５  １０５barの圧縮性を有する）Berendsen barostatにより制御した。完全なＭＤシミュレーションを、２フェムト秒の時間ステップを使用して、３００Ｋで５ns間行った。全ての結合長を、２fsの集積ステップを可能にするLINCSアルゴリズム［Hess, B.; Bekker, H.; Berendsen, H. J. C.; Fraaije, J. G. E. M. J. Comput. Chem. 1997, 18, 1463］を使用して強制した。座標を、全２５０ステップ（すなわち、全０．５ps）について保存した。
【０１３４】
結果
ＶＸにより阻害されたヒトアセチルコリンエステラーゼ（ｈＡＣｈＥ）と３−ヒドロキシピリジンアルドキシム１１（５つの炭素のリンカー）及び１２（４つの炭素のリンカー）ならびにより短いリンカー（３つ及び２つの炭素）を有する誘導体との間の三次元複合体を、分子ドッキング及び分子動力学シミュレーションにより研究した。フレキシブルドッキング実験を、そのネイティブなコンフォーメーションから開始して、ゴージ中のいくつかの重要な残基の側鎖をローテションさせることにより行った。４つのドッキング結果（図１）はそれぞれ、ビス−タクリン／ＴｃＡＣｈＥ（PDB code 2CEK）複合体において見られたものと同様の末梢部位Ｔｒｐ２８６のコンフォーメーション変化を示した。タクリン部分について、Ｔｒｙ７２とＴｒｐ２８６との間におけるπ−π積層サンドイッチを形成するのが見出される。スコアリング機能により、４つの分子について同様の結合エネルギーが生成される（約−９kcal/mol）。このことは、リンカーが、ゴージ中における分子の不適当な収容を防止するのに十分に長いことを示唆している。
【０１３５】
ついで、４つのドッキングから生じるコンフォーメーションを、分子動力学（ＭＤ）シミュレーションにおいて、３００Ｋの温度で５ns間平衡化した。アルドキシム酸素とＶＸ−ＡＣｈＥリン原子との間の距離を、軌道シミュレーションに沿ってモニターし、距離分布を算出した（図２）。４Åより短い距離は、２つの原子が共有結合の形成速度を向上させるのに十分に近いこと、すなわち、再活性化が速い速度で起こり得ることを意味する。分子１２は、リン原子により近く、かつ他の３つの分子より高頻度で、アルドキシム酸素をもたらす。このことは、４つの炭素のリンカーが、再活性化に最適であることを示している。
【０１３６】
実施例３：ＯＰＮＡにより阻害されたｈＡＣｈＥの再活性化
材料及び方法
ＩＣ５０測定。リコンビナントｈＡＣｈＥを、先に記載されているように（Carletti et al 2008 JAmChemSoc 130(47):16011-20）、生成し、精製した。オキシムを、ＭｅＯＨ中に溶解させて、５−又は１０−mM ストック溶液を調製し、リン酸バッファー（リン酸ナトリウム  ０．１M、ｐＨ７．４）中に更に希釈した。リコンビナントｈＡＣｈＥの活性を、Ellman’sバッファー（リン酸ナトリウム  ０．１M、ｐＨ７．４、０．１％ ＢＳＡ、０．５mM ＤＴＮＢ、２５℃） １mL中の種々の濃度のオキシムの存在下において、分光分析的（４１２nmの吸光度）に測定した。測定を、試験した各濃度について、少なくとも二重反復で行った。５０％の酵素阻害を生じるオキシム濃度を、ProFit（Quantumsoft）を使用する非線形フィッティングにより、標準的なＩＣ５０等式：％  活性＝１００×ＩＣ５０／（ＩＣ５０＋［Ｏｘ］）を使用して決定した。
【０１３７】
ＯＰＮＡによるｈＡＣｈＥの阻害。リコンビナントｈＡＣｈＥを、先に記載されているように（参照：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18975951を参照のこと）、生成し、精製した。ＶＸ及びタブンを、DGA maitrise NRBC（Vert le Petit, France）から入手した。パラオクソン−エチルを、Sigma-Aldrichから購入した。ＨＩ−６を、Pharmacie Centrale des Armees（Orleans, France）から入手した。パラオクソンを含めて他の全ての化学薬品を、Sigmaから入手した。ＶＸ及びタブンのストック溶液を、イソプロパノール中の５mMとした。１２０μM ｈＡＣｈＥの阻害を、５倍過剰のＯＰＮＡにより行い、トリスバッファー（２０mM、ｐＨ７．４、０．１％ ＢＳＡ）中で２５℃において行った。２０分のインキュベーション後、阻害されたｈＡＣｈＥを、PD-10カラム（GE Healthcare）において脱塩した。
【０１３８】
ＯＰＮＡにより阻害されたｈＡＣｈＥの再活性化。ＯＰＮＡにより阻害されたｈＡＣｈＥを、少なくとも４つ又は５つの濃度のオキシムと、リン酸バッファー（０．１M、ｐＨ７．４、０．１％ ＢＳＡ）中で３７℃においてインキュベーションした。インキュベーション混合物中のＭｅＯＨの最終濃度は、２％未満であった。この濃度は、酵素の安定性に影響を及ぼさない。再活性化速度に応じて１〜１０分の範囲の時間間隔において、種々の濃度のオキシムを含有する各溶液の１０μL アリコートを、ｈＡＣｈＥ活性の測定用のEllman’sバッファー（リン酸塩  ０．１M、ｐＨ７．４、０．１％ ＢＳＡ、０．５mM ＤＴＮＢ、２５℃）１mL中の１mM アセチルチオコリンを含有するキュベットに移した。
【０１３９】
対照における酵素活性は、実験中一定のままであった。再活性化した酵素の割合（％  Ｅｒｅａｃｔ）を、回復した酵素活性と対照における活性との比として算出した。各オキシム濃度についての見かけの再活性化速度ｋｏｂｓ、阻害された酵素−オキシム複合体（Ｅ−ＰＯｘ）の解離定数ＫＤ、及び最大再活性化速度定数ｋｒを、ProFit（Quantumsoft）による非線形フィットにより、下記スキーム：
【化３２】
2017500291.tif 000034
から導かれる標準的なオキシム濃度依存性再活性化等式を使用して算出した。
【０１４０】
結果
ＶＸ、タブン、及び／又はエチルパラオクソン−ｈＡＣｈＥをｉｎ  ｖｉｔｒｏで再活性化するアミドキシム６、８、及び９ならびにアルドキシム１１、１２、及び１５の能力を、分光分析法により、Ellman’s試薬を使用して研究し、公知の再活性化剤、例えば、２−ＰＡＭ、オビドキシム、ＨＬｏ−７、トリメドキシム（ＴＭＢ４）、及びＨＩ−６と比較した。
【０１４１】
結果を、以下の表１及び２に提供する。
【表１】
2017500291.tif 000035
【表２】
2017500291.tif 000036
【０１４２】
対照的に、４−置換されているテトラヒドロアクリジン  α−ヒドロキシピリジンアミドキシム６、８、及び９はそれぞれ、Ｃ５アルキル及びＮ−Ｍｅ含有リンカーを有し、改善された親和性のために、２−ＰＡＭ及びトリメドキシムと比較して、ＶＸ−ＡＣｈＥに対するより高い再活性化効率（ｋｒ２）を示したが、それらは、オビドキシム、ＨＬｏ−７、及びＨＩ−６より効率が低かった。ただし、これらの化合物は、ＶＸにより阻害されたＡＣｈＥについて、最初に記載された効率的なアミドキシム系再活性化剤であることに気付くのが重要である。注目すべきことに、Ｃ５及びＣ４アルキルリンカーによりピリジン環の６位において置換されているアルドキシム１１、１２、及び１５は、２−ＰＡＭ、オビドキシム、トリメドキシム、及びＨＩ−６より、ＶＸ−ｈＡＣｈＥの再活性化において効率的であった。オキシム１１、１２、及び１５は、ＨＬｏ−７の再活性化効率を越えてはいないが、それらは、更なる改善のための別の興味深い開始点を示す。それらが、ＢＢＢ通過能を妨害する恐れがある持続的電荷も、三級アミンも有してないためである。
【０１４３】
オキシム１２は、タブン−ｈＡＣｈＥを効率的に再活性化すること（表２）を指摘するのが重要である。タブン−ｈＡＣｈＥは、タブン−ｈＡＣｈＥ付加物の弱い求電子性及び立体障害のために、再活性化が困難であることが知られている。化合物１２は、現在の全ての四級ピリジニウムアルドキシムと比較して、非常に高いｉｎ  ｖｉｔｒｏ再活性化能を示した。オビドキシム及びトリメドキシムと比較して再活性化速度定数（ｋｒ）がより低いにも関わらず、阻害された酵素に対する顕著に改善した親和性（ＫＤ）のために、１２は、タブン−ｈＡＣｈＥの最良のピリジニウムアルドキシム再活性化剤であるトリメドキシムより４倍以上効率的であった。１１と比較して、ＶＸ−及びタブン−ｈＡＣｈＥへのオキシム１２のより良好な再活性化は、より短いリンカーが、阻害された酵素へのより良好な結合性及びホスフィル又はホスホラミジル部分を置換するためのオキシム官能性のより正確な方向付けを可能にすることを示唆している。
【０１４４】
ほとんどの有機リン殺虫剤中毒は、ｈＡＣｈＥのジエチルホスホリルコンジュゲートの形成から生じる。ジエチルホスホリルコンジュゲートの形成をもたらすエチルパラオクソンにより阻害されたｈＡＣｈＥを再活性化するその能力について分子を試験することは、殺虫剤中毒対策におけるその全体的な有効性についての手がかりを提供する。化合物１１及び１２は、パラオクソン−ｈＡＣｈＥの再活性化について、オビドキシムより効率的であり、ＨＬｏ−７に対して優れていることが明らかである（表３）。ＶＸの場合に観察された傾向とほぼ同様に、５個から４個に炭素のリンカー長を短くすることは、ｋにおける５倍の増大に釣り合う、ＫＤの３倍の増大をもたらす。
【表３】
2017500291.tif 000037
【０１４５】
実施例４：本発明の化合物によるｈＡＣｈＥの阻害
化合物７、１０、１１、及び１２は、タクリン及びタクリン−ピリジルヘテロ二量体５１と同様のＩＣ５０で、ネイティブなｈＡＣｈＥを阻害するのが見出された（表４）。
【表４】
2017500291.tif 000038
【０１４６】
興味深いことに、６−置換されている化合物１１とは対照的に、４−置換されているピリジンアルドキシム１０は、ＶＸ−、タブン−、及びパラオクソンにより阻害されたｈＡＣｈＥの再活性化を示さず、タクリンと比較してより高い阻害を示した。このことは、ピリジン環の４−置換が、末梢部位とは対照的に、酵素の触媒部位に対するタクリン部分の結合性に好ましいことを示唆している。
【図１】
2017500291.tif 000040
【図２】
2017500291.tif 000041
【国際調査報告】
2017500291.tif 000042
2017500291.tif 000043