(57)【要約】  本発明の内容は、癌予防の方法に使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストである。特に、本発明の内容は、癌予防の方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物によるニューロキニン−１受容体アンタゴニスト若しくはその互変異性体、又は医薬的に許容されるその塩若しくは医薬的に許容されるその互変異性体の塩である。非常に具体的な実施形態において、非ペプチド性アンタゴニストであるホスアプレピタント又はアプレピタントが前記ニューロキニン−１受容体アンタゴニストである。別の具体的な実施形態において、本発明の内容は、単独治療薬として癌予防の方法に使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項２】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、癌を予防する方法において使用するための、式（Ｉ）
【化１】
2017502973.tif 000074
の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）、
又はその互変異性体、
又は医薬として許容されるその塩もしくはその互変異性体の医薬として許容される塩である、請求項１に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストであって、前記式中、
Ｒ2及びＲ3は独立に、以下から成る群：
（６）水素、
（７）非置換であるか、又は以下：
（ｎ）ヒドロキシ、
（ｏ）オキソ、
（ｐ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｒ）フェニル、
（ｓ）−ＣＮ、
（ｔ）ハロ、
（ｕ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は独立に、
ｖ．水素、
ｖｉ．Ｃ1-6アルキル、
ｖｉｉ．ヒドロキシＣ1-6アルキル、及び
ｖｉｉｉ．フェニル
から選択される）、
（ｖ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｗ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｙ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｚ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
（８）非置換であるか、又は以下：
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）オキソ、
（ｍ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｎ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｏ）フェニル、
（ｐ）−ＣＮ、
（ｑ）ハロ、
（ｒ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｓ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｔ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、
（９）Ｃ2-6アルキニル、
（１０）非置換であるか、又は以下：
（ｐ）ヒドロキシ、
（ｑ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｒ）Ｃ1-6アルキル、
（ｓ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｔ）ハロ、
（ｕ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＮＯ2、
（ｗ）−ＣＦ3、
（ｘ）−（ＣＨ2）ｍ−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｙ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｚ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ａａ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｂｂ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｃｃ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｄｄ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
から選択されるか、あるいは、
基Ｒ2及びＲ3は一緒に結合されて、以下から成る群：
（ｄ）シクロペンチル、
（ｅ）シクロヘキシル、
（ｆ）フェニル、
から選択される炭素環式環を形成し、
ここで、前記炭素環式環は、非置換であるか、又は以下：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉｖ）ハロ、及び
（ｖ）トリフルオロメチル、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されるか、あるいは、
基Ｒ2及びＲ3は一緒に結合されて、以下から成る群：
（ｊ）ピロリジニル、
（ｋ）ピペリジニル、
（ｌ）ピロリル、
（ｍ）ピリジニル、
（ｎ）イミダゾリル、
（ｏ）フラニル、
（ｐ）オキサゾリル、
（ｑ）チエニル、及び
（ｒ）チアゾリル、
から選択されるヘテロ環を形成し、
ここで、前記ヘテロ環は、非置換であるか、又は以下：
（ｖｉｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｘ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉ）ハロ、及び
（ｘｉｉ）トリフルオロメチル、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されており、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立に、以下から成る群：
（２７）水素、
（２８）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｍ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
（２９）非置換であるか、又は以下：
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）オキソ、
（ｍ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｎ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｏ）フェニル、
（ｐ）−ＣＮ、
（ｑ）ハロ、
（ｒ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｓ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｔ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、
（３０）Ｃ2-6アルキニル、
（３１）非置換であるか、又は以下：
（ｐ）ヒドロキシ、
（ｑ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｒ）Ｃ1-6アルキル、
（ｓ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｔ）ハロ、
（ｕ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＮＯ2、
（ｗ）−ＣＦ3、
（ｘ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｙ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｚ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ａａ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｂｂ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｃｃ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｄｄ）ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
（３２）ハロ、
（３３）−ＣＮ、
（３４）−ＣＦ3、
（３５）−ＮＯ2、
（３６）−ＳＲ14（ここで、Ｒ14は水素又はＣ1-5アルキルである）、
（３７）−ＳＯＲ14（ここで、Ｒ14は先に規定されたとおりである）、
（３８）−ＳＯ2Ｒ14（ここで、Ｒ14は先に規定されたとおりである）、
（３９）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（４０）−ＣＯＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（４１）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（４２）ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（４３）ヒドロキシ、
（４４）Ｃ1-6アルコキシ、
（４５）ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（４６）ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（４７）２−ピリジル、
（４８）３−ピリジル、
（４９）４−ピリジル、
（５０）５−テトラゾリル、
（５１）２−オキサゾリル、及び
（５２）２−チアゾリル、
から選択され、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立に、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の前記定義から選択され、
Ａは、以下から成る群：
（４）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ（ここで、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである）、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｍ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
（５）非置換であるか、又は以下：
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）オキソ、
（ｍ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｎ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｏ）フェニル、
（ｐ）−ＣＮ、
（ｑ）ハロ、
（ｒ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｓ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｔ）ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、及び
（６）Ｃ2-6アルケニル、
から選択され、
Ｂは、複素環化合物であり、ここで、前記複素環化合物は以下から成る群：
【化２】
2017502973.tif 000075
【化３】
2017502973.tif 000076
【化４】
2017502973.tif 000077
【化５】
2017502973.tif 000078
から選択され、且つ、前記複素環化合物は、−Ｘに加えて以下：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換であるか、又はハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）オキソ、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）チオキソ、
（ｖｉｉ）−ＳＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｖｉｉｉ）ハロ、
（ｉｘ）−ＣＮ、
（ｘ）フェニル、
（ｘｉ）トリフルオロメチル、
（ｘｉｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍは０、１又は２であり、且つ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｖ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｖ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｖｉ）−（ＣＨ2）m−ＯＲ9（ここで、ｍ及びＲ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換され、
Ｘは、以下：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＰＯ（ＯＨ）2
（ｃ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｍ+は医薬として許容される一価の対イオンである）、
（ｄ）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+
（ｅ）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｄ2+は医薬として許容される二価の対イオンである）、
（ｆ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｒ4は水素又はＣ1-3アルキルである）、
（ｇ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+、及び
（ｈ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+
から選択され、
Ｙは、以下から成る群：
（１）単結合、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ−、
（４）−ＣＯ−、
（５）−ＣＨ2−、
（６）−ＣＨＲ15、及び
（７）−ＣＲ15Ｒ16
から選択され、ここで、Ｒ15及びＲ16は独立に、以下から成る群：
（ａ）非置換であるか、又は以下：
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉｘ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｉｉｉ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
（ｂ）非置換であるか、又は以下：
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｖ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＯ2、
（ｖｉｉｉ）−ＣＦ3、
（ｉｘ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｖ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｖ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
から選択され、
Ｚは、以下：
（１）水素、
（２）Ｃ1-6アルキル、及び
（３）ヒドロキシ、
から選択され、但し、Ｙが−Ｏ−である場合、Ｚはヒドロキシと異なり、あるいはＹが−ＣＨＲ15である場合、Ｚ及びＲ15は任意に一緒に結合されて二重結合を形成する、
ＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項３】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記式（Ｉ）の互変異性体の医薬として許容される塩を含む）及び以下の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）：
【化６】
2017502973.tif 000079
【化７】
2017502973.tif 000080
【化８】
2017502973.tif 000081
【化９】
2017502973.tif 000082
【化１０】
2017502973.tif 000083
を含む群から選択される、請求項１又は２に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項４】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記化合物が、以下の：
（１）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（２）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（３）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（４）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）−メチル）モルホリン；
（５）  ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（６）  ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
又は医薬として許容されるその塩、
から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項５】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記医薬として許容される塩がビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項６】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、以下の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）：
【化１１】
2017502973.tif 000084
【化１２】
2017502973.tif 000085
【化１３】
2017502973.tif 000086
から成る群から選択され、前記式中、Ｋ+が医薬として許容される一価の対イオンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項７】
前記Ｋ+がＮ−メチルＤ−グルカミンである、請求項６に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項８】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、以下の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）：
【化１４】
2017502973.tif 000087
又は
【化１５】
2017502973.tif 000088
から成る群から選択され、前記式中、Ｋ+が医薬として許容される一価の対イオンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
前記Ｋ+がＮメチル−Ｄ−グルカミンである、請求項８に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１０】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたアプレピタントである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１１】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが経口的に投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたアプレピタントであり、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが経口的に投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが静脈内に投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１４】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたホスアプレピタントであり、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが静脈内に投与される、請求項１３に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１５】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルが１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にあり、及び／又は前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが少なくとも２日間の期間にわたって患者に投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１６】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストを、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用すべきである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１７】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストを化学療法薬と組み合わせない、請求項１６に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１８】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストを化学療法薬と組み合わせる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項１９】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＮＫ−１受容体アンタゴニストの１つであり、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、トリプルネガティブ乳癌に罹患している女性対象に投与される、癌を処置する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項２０】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたアプレピタント又はホスアプレピタントである、請求項１９に記載の癌を処置する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項２１】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストを、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用すべきか、あるいは、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせて使用する、請求項１９〜２０のいずれか１項に記載の癌を処置する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項２２】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルが１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にあり、及び／又は少なくとも２日間の期間にわたって患者に投与される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の癌を処置する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【請求項２３】
１００〜１５０ｍｇから１０ｇの有効量の、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる経口投与向けの医薬組成物。
【請求項２４】
１００〜１５０ｍｇから１０ｇの有効量の、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる経口投与向けの医薬組成物。
【請求項２５】
癌を予防する方法において使用するための、請求項２３又は２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物を、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用すべきである、癌を予防する方法において使用するための、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物を、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせて使用すべきである、癌を予防する方法において使用するための、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記別の抗癌又は癌予防薬剤が化学療法薬である、癌を予防する方法において使用するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、少なくとも２日間の期間にわたり患者に投与される、癌を予防する方法において使用するための、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は前記医薬組成物が、癌に罹患していないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、前記対象が、これだけに限定されるものではないが、以下のこれらの群：
−癌に罹患していたが、癌から回復した対象、
−乳癌に罹患していたが、乳癌から回復した女性対象、
−ホルモン補充療法を受けている女性対象、
−癌に罹患する遺伝的素質を有する対象、例えばＢＲＣＡ突然変異を有する女性対象、
−癌に罹患した家族歴を有する対象、
−例えば、糖尿病などの癌を発症する高いリスクに関係する疾患の既往歴又は罹患率を有する対象、
−喫煙する又は喫煙した対象、
−スコアベースで癌に罹患する高いリスクを有する対象、
−空腹時（fastening）血液サンプルにおいて高いプロ−ニューロテンシンレベルを有する女性対象、
−血液サンプルにおいて低レベルのＰＥＮＫ又は、ＭＲＰＥＮＫを含めたその断片を有する（女性）対象、
から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、又は癌を予防する方法において使用するための、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は前記医薬組成物が、癌に罹患していないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、ここで、前記対象が女性対象であり、そして、癌に罹患するリスクが高い女性対象が、次の：
・空腹時の前記女性対象から得られた体液中のプロ−ニューロテンシン又は少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片のレベルを測定し；そして
・癌に罹患するリスクと、前記プロ−ニューロテンシン又はその断片のレベルとを、高いレベルが癌に罹患する高いリスクを予測するように関連づける、
のようにして識別され得る、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、又は癌を予防する方法において使用するための、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は前記医薬組成物が、癌に罹患していないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、ここで、癌に罹患するリスクが高い前記対象が、次の：
・前記女性対象から得られた体液中のプロ−エンケファリン（ＰＥＮＫ）又はＭＲＰＥＮＫ、Ｌｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含めた、少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片のレベルを測定し；そして
・癌に罹患するリスクと、前記プロ−エンケファリン又はその断片のレベルとを、低いレベルが癌に罹患する高いリスクを予測するように関連づける、
のようにして識別され得る、請求項１〜１８、３０又は３１のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、又は癌を予防する方法において使用するための、請求項２３〜２９、３０又は３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は前記医薬組成物が、癌に罹患していないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、ここで、前記対象はトリプルネガティブ乳癌に罹患したことがある、請求項１〜１８、３０又は３２のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、又は癌を予防する方法において使用するための、請求項２３〜２９、３０又は３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は前記医薬組成物を、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール及びエキセメスタンを含む群から選択される作用物質と組み合わせて使用すべきである、請求項１〜１８、３０又は３３のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、又は癌を予防する方法において使用するための、請求項２３〜２９、３０又は３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野はニューロキニン−１受容体アンタゴニストを用いた癌予防である。本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストである。一実施形態において、前記ニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、あるいは医薬として許容されるその塩又はその互変異性体の医薬として許容される塩から選択される。本発明の特定の実施形態において、ホスアプレピタントは前記ニューロキニン−１受容体アンタゴニストである。別の特定の実施形態において、癌を予防する方法において使用するための本明細書中に開示したニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、単独適用を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ニューロキニン−１（以降、略してＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、その抗うつ、抗不安及び制吐特性で知られている独特のクラスの医薬療法を表す。一般的に、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、従来の癌化学療法に通常関連する嘔吐（vomiting (emesis)）に対処するために第二選択処置で投与される。
ＮＫ−１受容体アンタゴニストの代表的な例は薬剤アプレピタントである。嘔吐は急性相と遅延相から成ると思われる。これまで、ＮＫ−１受容体アンタゴニストアプレピタントの発見及び開発は、嘔吐の急性相及び、特に遅延相の両方においてその制吐作用を見出した。
【０００３】
ＮＫ−１受容体へのリガンドの結合の後に、サブスタンスＰ（以降、略してＳＰ）が腫瘍細胞増殖、腫瘍細胞の遊走（侵襲と転移）及び血管新生を引き起こすことがさらに知られている。対照的に、ＮＫ−１受容体アンタゴニストがアポトーシスによる腫瘍細胞の死滅として腫瘍細胞増殖を阻害し、それらはさらに腫瘍細胞の遊走活性を妨げて、抗血管新生作用を発揮する［Munoz M, Martinez-Armesto J, Covenas R: NK-1 receptor antagonists as antitumor drugs: a survey of the literature from 2000 to 2011. Expert opinion on therapeutic patents 2012, 22(7):735-746］。
化学的に多様なＮＫ−１受容体アンタゴニストがこれまで同定されてきた。宿主では、それらは制吐作用以外に更なる有益な効果、すなわち、抗不安、神経保護、腎臓保護、肝臓保護、抗炎症剤及び鎮痛効果を示す。さらに、これらのアンタゴニストは広域スペクトル抗腫瘍薬である。これらの化合物の抗腫瘍活性はそれらの化学構造の影響を受けていないので、その活性はＮＫ−１受容体に対するそれらの親和性や投与されたアンタゴニストの用量に関連している［Munoz M, Covenas R: NK-1 receptor antagonists: a new generation of anticancer drugs. Mini reviews in medicinal chemistry 2012, 12(7):593-599］。
【０００４】
従って、ＮＫ−１受容体は癌治療の標的と見なされ得るので、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは新規抗腫瘍薬と見なされることもある。しかし、ＮＫ−１受容体アンタゴニストアプレピタントは、化学療法剤の副作用の嘔吐に対処するために臨床診療に使用される。アプレピタントは、インビトロにおいて腫瘍細胞に対して抗腫瘍活性を発揮することが知られている。しかしながら、斯かる抗腫瘍活性は、これまでインビボにおいて試験されていない。驚いたことに、本発明によると、ＮＫ−１受容体アンタゴニストが予防的な抗癌効果を有することが示された。
【０００５】
さらに詳細に：
アプレピタント（イメンド（ＵＳ、ＥＵ））は制吐性化学物質であり、５３４．４２７ｇ／ｍｏｌの分子量を有する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ００６７３）。それはＮＫ−１受容体を遮断することによってその効果を媒介する。アプレピタントは実質的に水不溶性であり、１．９４〜２ｇ／ｌの予測水溶性を有する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ００６７３）。特に、アプレピタントは、ＮＫ−１受容体によって発せられるシグナルを遮断している。そのため、これが患者の嘔吐の可能性を減少させる。通常、アプレピタントは化学療法が誘発する悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）の予防薬とみなされるが、化学療法が誘発する悪心嘔吐は化学療法を受ける患者の８０％超が経験する重大な副作用である。アプレピタントはカプセル剤の形態で経口的に摂取される。その平均経口生体利用率は約６０〜６５％であることがわかっている。
【０００６】
アプレピタントの基本的特徴及び主要な利点の１つは、それが越える他の化学療法誘発性副作用に対する処置を有する、すなわち、−それはＮＫ１受容体を首尾よく拮抗すると同時に−それがセロトニン、ドーパミン及びコルチコステロイドなどの他の受容体に対してほとんど親和性を有していない。アプレピタントは、これらの他の酵素輸送体、イオンチャンネルと比較して、ＮＫ１受容体に関して少なくとも３０００倍より高い選択性であると推定される。
【０００７】
ホスアプレピタント（注射用イメンド（ＵＳ）、イブメンド（ＥＵ））は、アプレピタントの静脈内に注射可能なプロドラッグであり、且つ、また制吐薬でもあるが、６１４．４０６ｇ／ｍｏｌの分子量を有する（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０６７１７）。ホスアプレピタントは、６．３２〜３ｇ／ｌの予測水溶性を有する水溶性のである（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０６７１７）［Munoz M, Covenas R: NK-1 receptor antagonists: a new generation of anticancer drugs. Mini reviews in medicinal chemistry 2012, 12(7):593-599］。
【０００８】
他の既知の、臨床的に試験されたＮＫ−１受容体アンタゴニストとしては、カソピタント、マロピタント、ベスチピタント、Ｌ−７３３，０６０及びネツピタントが挙げられる。活性ＮＫ−１受容体アンタゴニストとしてのアプレピタントによってサブスタンスＰと拮抗することは、最近、脳腫瘍の増殖を低減し、また腫瘍細胞における細胞死を引き起こすことも示された。University of AdelaideのDr. Harford-Wrightは、それぞれの試験を実施し、そして、脳腫瘍の増殖をアプレピタントの投与によって停止させることができ、それはサブスタンスＰがＮＫ−１受容体に結合するのを妨げることなく、そしてそれが脳腫瘍増殖の低減をもたらしたこと、そして、それがまた腫瘍細胞における細胞死も引き起こしたことを実証した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストである。
一実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、あるいは医薬として許容されるその塩又はその互変異性体の医薬として許容される塩によるＮＫ−１受容体アンタゴニストである。
別の実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物（ホスアプレピタントとアプレピタントを含む）、そしてさらに、カソピタント、マロピタント、ベスチピタント、Ｌ−７３３，０６０及びネツピタントを含む群から選択される。
【００１０】
癌予防薬として使用される場合には、前記化合物が腫瘍形成（腫瘍発生）を予防するために投与される。本発明によると、前記化合物を癌の予防薬剤として投与する。
本明細書中に開示したＮＫ−１受容体アンタゴニストが癌を予防する方法において単独作用物質として投与され得ることが本発明の別の目的であり、それはいかなる他の抗癌剤とも組み合わせないことを意味する。より詳しく述べると、本発明によるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）による化合物であり、より一層特に、ホスアプレピタント又はアプレピタントである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】女性集団におけるＭＲＰＥＮＫの度数分布。
【図２】女性の累積癌診断の四分位数（Ｑ）１（４０．４ｐｍｏｌ／ｌ未満）、四分位数２（４０．４〜４７．１ｐｍｏｌ／ｌ）、四分位数３（４７．２〜５４．１ｐｍｏｌ／ｌ）、四分位数４（５４．１ｐｍｏｌ／ｌ超）を示す、カプランマイヤーグラフである。低減したＭＲＰＥＮＫは、乳癌発生の長期の増加したリスクを示す。ベースラインの日時点での癌病歴を有する任意の女性（血液サンプリング）を排除したので、ＭＲＭＲＰＥＮＫは、将来の乳癌発生について、非常に予測する。全体にわたって、Ｑ１の女性は、Ｑ４の女性よりも、乳癌発症の３．６倍高いリスクを有する。
【図３】乳癌予測のためのＭＲＭＲＰＥＮＫの複合解析の図例。
【図４】ホスアプレピタントとアプレピタントを用いた異種移植マウスのインビトロにおける処置。順化期間後に、ホスアプレピタント、アプレピタント及び溶媒対照の適用を開始した（−２日目）：ホスアプレピタントを毎日一度静脈内（ｉ．ｖ．；６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）に１９日間投与し、及びアプレピタントを毎日一度、経口強制飼養（ｐ．ｏ．；１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ）で１９日間投与した。化合物適用の開始（０日目）に続く２日間、ヌードマウスに記載したように皮下に５×１０6個の腫瘍細胞（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）を異種移植し、そして、対照群と処置群（ｎ＝１０）を分けた。腫瘍体積を計測し、示した時点にてｍｍ3として示した。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の説明
一態様において、本発明の対象は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストである。
本発明の主要な態様において、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、あるいは医薬として許容されるその塩又はその互変異性体の医薬として許容される塩は、癌を予防する方法において癌予防薬としての使用が意図される。本発明の特定の実施形態において、ホスアプレピタント又はアプレピタントが、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための前記ニューロキニン−１受容体アンタゴニストである。別の特定の実施形態において、本明細書中に開示されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、単独治療薬として又は他の抗癌剤と組み合わせて癌を予防する方法における使用を目的とする。
主要な態様において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2017502973.tif 000002
の化合物、
又はその互変異性体、
あるいは、癌を予防する方法において使用するための医薬として許容されるその塩又はその互変異性体の医薬として許容される塩であり、前記式中、
【００１４】
Ｒ2及びＲ3は独立に、以下から成る群：
（１）水素
（２）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は以下：
ｉ．水素、
ｉｉ．Ｃ1-6アルキル、
ｉｉｉ．ヒドロキシＣ1-6アルキル、及び
ｉｖ．フェニル
から独立に選択される）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｍ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
【００１５】
（３）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、
【００１６】
（４）Ｃ2-6アルキニル；
（５）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ2、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）−（ＣＨ2）ｍ−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｍ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｎ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｏ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
から選択されるか、あるいは、
【００１７】
基Ｒ2及びＲ3は一緒に結合されて、以下から成る群：
（ａ）シクロペンチル、
（ｂ）シクロヘキシル、
（ｃ）フェニル
から選択される炭素環式環を形成し、
ここで、前記炭素環式環は、非置換であるか、又は以下：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉｖ）ハロ、及び
（ｖ）トリフルオロメチル、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されるか、あるいは、
【００１８】
基Ｒ2及びＲ3は一緒に結合されて、以下から成る群：
（ａ）ピロリジニル、
（ｂ）ピペリジニル、
（ｃ）ピロリル、
（ｄ）ピリジニル、
（ｅ）イミダゾリル、
（ｆ）フラニル、
（ｇ）オキサゾリル、
（ｈ）チエニル、及び
（ｉ）チアゾリル、
から選択されるヘテロ環を形成し、
【００１９】
ここで、前記ヘテロ環は、非置換であるか、又は以下：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｖ）ハロ、及び
（ｖｉ）トリフルオロメチル、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されており、
【００２０】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立に、以下から成る群：
（１）水素；
（２）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｍ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
【００２１】
（３）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、
【００２２】
（４）Ｃ2-6アルキニル；
（５）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ2、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｍ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｎ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｏ）ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
【００２３】
（６）ハロ
（７）−ＣＮ
（８）−ＣＦ3
（９）−ＮＯ2
（１０）−ＳＲ14（ここで、Ｒ14は水素又はＣ1-5アルキルである）、
（１１）−ＳＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素又はＣ1-5アルキルである）、
（１２）−ＳＯ2Ｒ14（ここで、Ｒ14は水素又はＣ1-5アルキルである）、
（１３）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１４）−ＣＯＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１５）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１６）ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１７）ヒドロキシ、
（１８）Ｃ1-6アルコキシ、
（１９）ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（２０）ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（２１）２−ピリジル、
（２２）３−ピリジル、
（２３）４−ピリジル、
（２４）５−テトラゾリル、
（２５）２−オキサゾリル、及び
（２６）２−チアゾリル、
から選択され、
【００２４】
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の規定から独立に選択され、
Ａは、以下から成る群：
（１）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ（ここで、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである）、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｍ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
【００２５】
（２）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ
（ｂ）オキソ
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ
（ｅ）フェニル
（ｆ）−ＣＮ
（ｇ）ハロ
（ｈ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｊ）ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、及び
【００２６】
（３）Ｃ2-6アルケニル、
から選択され、
Ｂは、複素環化合物であり、ここで、前記複素環化合物は以下から成る群：
【００２７】
【化２】
2017502973.tif 000003
【００２８】
【化３】
2017502973.tif 000004
【００２９】
【化４】
2017502973.tif 000005
【００３０】
から選択され、且つ、前記複素環化合物が、−Ｘに加えて以下：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換であるか又はハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）オキソ、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）チオキソ、
（ｖｉｉ）−ＳＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｖｉｉｉ）ハロ、
（ｉｘ）−ＣＮ、
（ｘ）フェニル、
（ｘｉ）トリフルオロメチル、
（ｘｉｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍは０、１又は２であり、且つ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｖ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｖ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｖｉ）−（ＣＨ2）m−ＯＲ9（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換され、
【００３１】
Ｘは、以下：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＰＯ（ＯＨ）2
（ｃ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｍ+は医薬として許容される一価の対イオンである）、
（ｄ）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+
（ｅ）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｄ2+は医薬として許容される二価の対イオンである）、
（ｆ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｒ4は水素又はＣ1-3アルキルである）、
（ｇ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+、及び
（ｈ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+
から選択され
【００３２】
Ｙは、以下から成る群：
（１）単結合、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ−、
（４）−ＣＯ−、
（５）−ＣＨ2−、
（６）−ＣＨＲ15、及び
（７）−ＣＲ15Ｒ16、
から選択され、ここで、Ｒ15及びＲ16は独立に、以下から成る群：
【００３３】
（ａ）非置換であるか、又は以下：
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉｘ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｉｉｉ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
【００３４】
（ｂ）非置換であるか、又は以下：
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｖ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＯ2、
（ｖｉｉｉ）−ＣＦ3、
（ｉｘ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｖ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｖ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
から選択され、
【００３５】
Ｚは、以下：
（１）水素、
（２）Ｃ1-6アルキル、及び
（３）ヒドロキシ、
から選択され、但し、Ｙが−Ｏ−である場合、Ｚはヒドロキシと異なり、あるいはＹが−ＣＨＲ15である場合、Ｚ及びＲ15は任意に一緒に結合されて二重結合を形成する。
【００３６】
本発明の化合物に関して全ての通常の投与経路が有用であるが、好ましい投与経路は経口及び経静脈である。胃腸での吸収又は静脈投与後、本発明の化合物は生体内での加水分解又は他の分解により式Ｉ（Ｘは水素又はＸは存在しない）で示される対応する親化合物又はその塩になる。親化合物は水溶液に比較的不溶性であり得るので、本発明のプロドラッグは、その比較的向上した水溶性故に際立った利点を有する。これは、いわゆる親化合物が式（Ｉ）の化合物又はその塩であることを意味し、前記式中、Ｘは水素であるか又はＸは存在しない。即時プロドラッグは、Ｈでなく存在しないわけでもない上述のとおり規定されたＸを呈し、且つ、対応する親化合物へと生体内で加水分解されるか又は他の方法で切断される式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明の内容は、癌予防薬として癌を予防する方法に使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストであって、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は医薬として許容される前記式（Ｉ）の互変異性体の塩を含む）及びさらに以下の化合物：
【００３８】
【化５】
2017502973.tif 000006
【００３９】
【化６】
2017502973.tif 000007
【００４０】
【化７】
2017502973.tif 000008
【００４１】
【化８】
2017502973.tif 000009
【００４２】
【化９】
2017502973.tif 000010
を含む群から選択される。
【００４３】
本発明の化合物は非対称中心を有し、本発明は全ての光学異性体及びそれらの混合物を含む。
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物がＺ−及びＥ−型として生じ得、この化合物の全ての異性型が本発明に含まれる。
式Ｉ又は任意の変形式において変符号（例えば、アルキル、アリール、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13など）が一回より多く出てくる場合、各場合におけるその定義は他の各場合における定義から独立している。
【００４４】
ここで用いられる「アルキル」という用語は、直鎖状、分岐鎖状又は環状の、示された数の炭素原子のアルキル基を含む。「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−，第２及び第３ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等を含む。「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシのように、酸素橋を介して結合している示された数の炭素原子を有するアルキル基を表す。「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンチル等のように、直鎖状又は分岐鎖状で特定の数の炭素原子を有し、鎖に沿った任意の位置にあり得る少なくとも一つの不飽和を有する炭化水素鎖を含み、あてはまる場合にはＥ及びＺ型を含むことを意図すしている。ここで用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨウドを意味する。
【００４５】
本発明の化合物は、種々の無機及び有機の酸及び塩基と塩を形成することでき、その様な塩は全て本発明の範囲に含まれる。そのような酸付加塩（ここで「Ｍ-」と定義される負の対イオン）の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモイン酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩（ここで「Ｍ+又はＫ+」と定義される薬学的に許容できる一価カチオン、又は適当な場合には「Ｄ2+」と定義される薬学的に許容できる二価カチオン）は、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リシン、オルニチン等のアミノ酸との塩を含む。Ｍ+が一価カチオンの場合、２Ｍ+の定義が存在していれば、各Ｍ+は同一又は異なってよいと解される。さらに、同様に、２Ｍ+の定義が存在していれば、二価カチオンＤ2+がその代わりに存在してよいと解される。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなアラルキルハロゲン化物；のような化合物で四級化してよい。非毒性の生理学的に許容できる塩が好ましいが、生成物の単離又は精製におけるように、他の塩も有用である。
【００４６】
塩は、生成物の遊離塩基形態のものを、塩が不溶性の溶媒もしくは媒体中で又は減圧下にもしくは凍結乾燥により除去される水のような溶媒中で、一又は二以上の当量の適当な酸と反応させることにより、あるいは存在している塩のアニオンを適当なイオン交換樹脂上で別のアニオンに交換することにより、通常の手段によって形成することができる。
【００４７】
特定の実施形態において、本発明の内容は、癌予防薬として癌を予防する方法に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中：
Ｒ2及びＲ3は独立に、以下から成る群：
（１）水素、
（２）Ｃ1-6アルキル、
（３）Ｃ2-6アルケニル、及び
（４）フェニル、
から選択され、
【００４８】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立に、以下から成る群：
（１）水素、
（２）Ｃ1-6アルキル、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、及び
（７）−ＣＦ3、
から選択され、
【００４９】
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立に、以下から成る群：
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ブロモ、及び
（４）ヨード、
から選択され、
Ａは、非置換Ｃ1-6アルキルであり；
Ｂは、以下の化合物から成る群：
【００５０】
【化１０】
2017502973.tif 000011
【００５１】
【化１１】
2017502973.tif 000012
【００５２】
【化１２】
2017502973.tif 000013
から選択され、
【００５３】
Ｘは、以下：
（ａ）水素、
（ｂ）ＰＯ（ＯＨ）2、
（ｃ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｍ+は医薬として許容される一価の対イオンである）、
（ｄ）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+、
（ｅ）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｄ2+は医薬として許容される二価の対イオンである）、
（ｆ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｒ4は水素又はメチルである）、
（ｇ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+（ここで、Ｒ4は水素又はメチルである）、及び
（ｈ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｒ4は水素又はメチルである）
から選択され、
Ｙは、−Ｏ−であり；そして、
Ｚは、水素又はＣ1-4アルキルである。
【００５４】
より特定の実施形態において、本発明の内容は、癌予防薬として癌を予防する方法に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、ＺはＣ1-4アルキルである。
【００５５】
より一層特定の実施形態において、本発明の内容は、癌予防薬として癌予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ｚは−ＣＨ3である。
【００５６】
より一層特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ａは−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−である。
【００５７】
より一層特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ｂは、以下の化合物から成る群：
【００５８】
【化１３】
2017502973.tif 000014
【００５９】
【化１４】
2017502973.tif 000015
から選択される。
【００６０】
より一層特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ａ−Ｂは、以下の化合物から成る群：
【００６１】
【化１５】
2017502973.tif 000016
【００６２】
【化１６】
2017502973.tif 000017
から選択される。
【００６３】
より一層特定の実施形態において、本発明の内容は、癌予防薬として癌予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ｘは、以下から成る群：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＰＯ（ＯＨ）2、
（ｃ）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+（ここで、Ｍ+は医薬として許容される一価の対イオンである）、及び
（ｄ）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｄ2+は医薬として許容される二価の対イオンである）、
から選択される。
【００６４】
別の特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、以下の構造式（ＩＩ）：
【００６５】
【化１７】
2017502973.tif 000018
又は医薬として許容されるその塩を有し、前記式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、−Ａ、−Ｂ及び−Ｚは、一般式（Ｉ）について規定されたとおりである。
【００６６】
別の特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、一般式（Ｉ）による化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、以下の構造式（ＩＩＩ）：
【００６７】
【化１８】
2017502973.tif 000019
又は医薬として許容されるその塩を有し、前記式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、−Ａ、−Ｂ及び−Ｚは、一般式（Ｉ）において規定されたとおりである。
【００６８】
非常に特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、そしてそれは、以下の化合物から成る群：
【００６９】
（１）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（２）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（３）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
【００７０】
（４）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）−メチル）モルホリン；
（５）  ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（６）  ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
又は医薬として許容されるその塩、
から選択される。
【００７１】
別の非常に特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、そしてそれは：
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００７２】
別の非常に特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、そしてそれは：
【００７３】
【化１９】
2017502973.tif 000020
式（ＩＶ）（アプレピタント）又は医薬として許容されるその塩である。
【００７４】
別の非常に特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、医薬として許容される塩はビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩である。
【００７５】
別の非常に特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、そしてそれは：
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、ビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）である。
【００７６】
別の特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための、以下に示した化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）：
【００７７】
【化２０】
2017502973.tif 000021
【００７８】
【化２１】
2017502973.tif 000022
【００７９】
【化２２】
2017502973.tif 000023
から選択される一般式（Ｉ）による化合物であって、前記式中、Ｋ+は医薬として許容される一価の対イオンである。
【００８０】
別の特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、先に示した式の化合物から選択される化合物であって、前記式中、Ｋ+はＮ−メチルＤ−グルカミンである。
【００８１】
別の特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための、以下に示した一般式（Ｉ）による化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）：
【００８２】
【化２３】
2017502973.tif 000024
であって、前記式中、Ｋ+は医薬として許容される一価の対イオンである。
【００８３】
別の特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、先に示した一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、Ｋ+はＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである。
【００８４】
本発明による癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための化合物はまた、以下の式の化合物：
【００８５】
【化２４】
2017502973.tif 000025
を含む群から選択されてもよい。
【００８６】
癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、本発明による化合物はまた、以下の式の化合物：
【００８７】
【化２５】
2017502973.tif 000026
を含む群から選択されてもよい。
【００８８】
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストであって、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記式（Ｉ）の互変異性体の医薬として許容される塩を含む）、並びに以下の化合物：
【００８９】
【化２６】
2017502973.tif 000027
【００９０】
【化２７】
2017502973.tif 000028
【００９１】
【化２８】
2017502973.tif 000029
【００９２】
【化２９】
2017502973.tif 000030
を含む群から選択され、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは経口的に投与される。
【００９３】
本発明の一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは癌を予防する方法において使用するためのものであって、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、アプレピタント（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であり、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは経口的に投与される。
【００９４】
本発明の一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは癌を予防する方法において使用するためのものであって、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記式（Ｉ）の互変異性体の医薬として許容される塩を含む）及び以下の化合物：
【００９５】
【化３０】
2017502973.tif 000031
【００９６】
【化３１】
2017502973.tif 000032
を含む群から選択され、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは静脈内に投与される。
【００９７】
一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、癌を予防する方法において使用するためのものであって、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、ホスアプレピタント（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であり、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは静脈内に投与される。
【００９８】
当業者は、本発明に関係する表現「（単数若しくは複数の）その互変異性体」が「互変異性化」と呼ばれる一般的に知られている化学反応によって容易に相互変換する式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のいずれかの化合物の異性体（もっと厳密に言えば、構造的な異性体）を意味することを理解している。当業者がさらに理解しているように、この反応は一般的に単結合と隣接している二重結合の転換を伴った、水素原子又は陽子の単なるホルマール移動をもたらす。互変異性化の概念はまた、互変異性とも呼ばれる。急速な相互変換のため、互変異性体はまだ同じ化学物質であると一般に見なされる。この事実が、具体的な構造式によって本発明のＮＫ−１受容体アンタゴニストの各互変異性体を組み込むことを不必要にしている。
【００９９】
本発明との関係において、表現「（単数若しくは複数の）その互変異性体」はまた、哺乳動物、特にヒトの静脈内注射向けに安全且つ有効であり、且つ、生物学的活性を有するような異性体を意味し、癌細胞においてアポトーシスを誘導するための発明によれば、該生物学的活性は；癌細胞の増殖を阻害すること；腫瘍増殖を低減するため；及び腫瘍細胞の遊走を阻害するためである。
【０１００】
本発明との関係において、表現「（単数若しくは複数の）医薬として許容される塩」は、哺乳動物、特にヒトの静脈内注射向けに安全且つ有効であり、そして、所望の生物学的活性を有する本発明のＮＫ−１受容体アンタゴニストの塩を意味し、癌細胞においてアポトーシスを誘導するための発明によれば、該生物学的活性は；癌細胞の増殖を阻害すること；腫瘍増殖を減速するため；及び腫瘍細胞の遊走を阻害するためである。本発明による医薬として許容される塩としては、本発明のＮＫ−１受容体アンタゴニストの互変異性体内に存在する酸性又は塩基性基の塩が挙げられる。
【０１０１】
本発明との関係において、表現「前記互変異性体の医薬として許容される塩」は、哺乳動物、特にヒトで静脈内注射向けに安全且つ有効であり、そして、所望の生物学的活性を有する本発明によるＮＫ−１受容体アンタゴニストの互変異性体の塩を意味し、癌細胞においてアポトーシスを誘導するための発明によれば、該生物学的活性は；癌細胞の増殖を阻害すること；腫瘍増殖を減速するため；及び腫瘍細胞の遊走を阻害するためである。
【０１０２】
本発明によるＮＫ−１受容体アンタゴニストの互変異性体の医薬として許容される塩としては、本発明によるＮＫ−１受容体アンタゴニストの互変異性体内に存在する酸性又は塩基性基の塩が挙げられる。
【０１０３】
さらに、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスは当業者に知られており、そしてそれは、
ａ）式（Ｉ）：
【０１０４】
【化３２】
2017502973.tif 000033
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、斯かる変数の中で、Ｘが水素であることを除いて、一般式（Ｉ）で規定されたとおりである｝
の化合物を；
【０１０５】
ｂ）好適な塩基の存在下、適当なホスホリル移動試薬と接触させ；
ｃ）存在する場合には、続いてホスホリル保護基を除去し、そうでなければ、ステップｃ）は省略され、
ｄ）そうして式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０６】
これらの化合物を準備するための詳細な方法は、例えば、ＥＰ０７４８３２０Ｂ１に記載されている。
本発明によると、先に記載した化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用されることを意図する。前記癌は、好ましくは前立腺、乳房、結腸、肺、膀胱、皮膚、子宮、子宮頚部、口腔及び咽頭部、胃、卵巣の癌を含む群から選択されてもよい。
【０１０７】
前記癌はまた、腎臓、膵臓、非ホジキンリンパ腫、白血病、肝臓、食道、精巣、甲状腺中枢神経系、喉頭、胆嚢及び形質細胞腫の癌、並びにホジキン病を含む群から選択されてもよい。
より特定の実施形態において、その互変異性体、本発明の化合物（医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）は、癌を予防する方法において癌予防薬として有用であって、前記癌は：前立腺、乳房、結腸、肺、膀胱、皮膚、子宮、子宮頚部、口腔及び咽頭部、胃、卵巣、腎臓、膵臓、非ホジキンリンパ腫、白血病、肝臓、食道、精巣、甲状腺、中枢神経系、喉頭、胆嚢、形質細胞腫の癌及びホジキン病を含む群から選択される。
【０１０８】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）は、乳癌を予防する方法において乳癌予防薬として有用である。
本発明によって処理されるべき対象の一実施形態において、前記対象は癌に罹患しており、前記癌は：前立腺、乳房、結腸、肺、膀胱、皮膚、子宮、子宮頚部、口腔及び咽頭部、胃、卵巣、腎臓、膵臓、非ホジキンリンパ腫、白血病、肝臓、食道、精巣、甲状腺、中枢神経系、喉頭、胆嚢の癌、形質細胞腫、及びホジキン病を含む群から選択され、且つ、本発明の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）は、前記癌の再発を予防する方法において有用である。
【０１０９】
一実施形態において、前記癌は乳癌であり、特定の一実施形態において、前記乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。乳癌は、エストロゲン受容体の発現（ＥＲ）、プロゲステロン受容体の発現（ＰＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体２型の発現（ＨＥＲ２）及びＫｉ６７の発現（細胞増殖マーカー）に基づいて識別され得る５つに識別できるサブタイプに分類され得る。
乳癌の１つのサブタイプが、ＥＲ及び／又はＰＲの不存在及びＨＥＲ２陰性を意味するいわゆるトリプルネガティブである。
本発明の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）は、トリプルネガティブ乳癌の予防又は処置に特に適している。
【０１１０】
よって、本発明の一実施形態において、本発明の内容は、トリプルネガティブ乳癌の処置に使用するための、本発明の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）である。本発明の別の実施形態は、トリプルネガティブ乳癌の予防に使用するための、本発明の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）である。特にトリプルネガティブ乳癌を患っていて、回復した対象のトリプルネガティブ乳癌の再発の予防の方法に使用するための、本発明の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）である。
【０１１１】
特定の実施形態において、アプレピタント又はホスアプレピタントは、癌、特に乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌の予防又は治療に関する上記方法に使用され得る。前記本発明の化合物、例えば、アプレピタント又はホスアプレピタントは、化学療法薬、例えばタモキシフェンと組み合わせて使用されてもよい。
特定の一実施形態において、本発明の化合物の投薬と重要性は、特別な重要性であり、以下でさらに詳細に記載する。
そのうえ、発明者らは、本明細書中に提供した化合物が、化学療法薬の追加使用なしに癌予防剤として癌を予防する方法において有用であることを驚いたことに、且つ、意外にも見出した。本発明全体との関係において、「癌予防剤として癌を予防する方法において使用するための化合物」とは、それらの化合物が化学療法薬を追加使用せずに抗癌効果を呈することを意味する。
【０１１２】
一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用されるべきである。一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、化学療法薬と組み合わせられない。別の実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、別の抗癌又は癌予防薬剤、例えば、化学療法薬と組み合わせられる。
当業者は、本発明の化合物が他の癌予防剤、例えば、化学療法薬と組み合わせて使用されてもよいことを理解する。斯かる化学療法薬の例としては、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル及び、例えばニトロソ尿素、シスプラチン、ダカルバジンなどのアルキル化活性を有する他の化合物；代謝拮抗剤、例えば葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体；並びに細胞傷害性抗生物質が挙げられる。
【０１１３】
化学療法薬の具体的な例は、例えばD. J. Stewart in "Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances", Eds. J. Kucharczyk, et .al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), pages 177-203, especially page 188によって記載されている。斯かる化学療法薬の例はまた、特に乳癌の場合には、アロマターゼ阻害剤又はエストラジオール受容体アンタゴニストを含んでもよい。ラロキシフェン及びタモキシフェンは、癌、特に乳癌の処置及び予防に使用されるエストロゲン受容体モジュレーターである。エキセメスタン及びアナストロールは、癌、特に乳癌の処置及び予防に使用されるアロマターゼ阻害剤である。これらの化学療法薬はすべて、本発明のＮＫ１受容体アンタゴニストと組み合わせて使用されてもよい。
【０１１４】
一般的に使用される化学療法薬としては、シスプラチン、ダカル−バジン（ＯＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロールエサミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、タモキシフェン及びクロラムブシルが挙げられる［R. J. Gralla, et .al., Cancer Treatment Reports, 68(1),163-172 (1984)］。
【０１１５】
本発明に関係する用語「（単数若しくは複数の）化学療法薬」はまた、アルファベット順で以下の薬剤を意味する：本発明の一実施形態において、化学療法薬は以下を含む群から選ばれる：アクチノマイシンＤ、アルトレタミン、アナグレリド、アスパラギナーゼ、アトラスセンタン、アザシチジン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタブラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキシフルリド、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フォテムスチン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、ロムスチン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニロチニブ、ニムスチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、サトラプラチン、セムスチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、チオグアニン、トポセタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びボリノスタット。
【０１１６】
本発明の別の特定の実施形態において、このことは、前述の化学療法薬、特にアルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル及び、例えばニトロソ尿素、シスプラチン、ダカルバジンなどのアルキル化活性を有する他の化合物；代謝拮抗剤、例えば葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体；並びに細胞傷害性抗生物質のいずれかと組み合わせて使用されなくても、本発明の化合物が癌予防剤として有効であることを意味し、より詳しく述べると、本発明によるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、シスプラチン、ダカル−バジン（ＯＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロールエサミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、タモキシフェン及びクロラムブシルから選択される任意の化学療法薬と組み合わせて使用されない。よって、一実施形態において、本発明の化合物は、別の癌の予防薬剤と組み合わせて使用されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、別の癌予防薬剤と組み合わせて使用されない。
【０１１７】
よって、別の特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、本発明による非ペプチド型ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記処置は、癌予防剤、例えば、前述の化学療法薬のいずれかの処置と組み合わせられることはない。よって、別の特定の実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、本発明による非ペプチド型ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記処置は、癌予防剤、例えば、前述の化学療法薬のいずれかの処置に組み合わせられることはなく、且つ、本発明による非ペプチド型ＮＫ−１受容体アンタゴニストを用いて治療される患者は、化学療法薬を用いた治療法に起因する不耐性を示すか又は副作用を示す。
特定の実施形態において、本発明の内容は、単独治療薬としての癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、本発明による非ペプチド型ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）である。
【０１１８】
本発明に関係する表現「一次選択治療」は通常、人口全般における有効性に関する臨床上の証拠に基づいて特定の適応症のために推薦される一次療法及び／又は予防的治療を意味する。一次治療が問題を解決しないか又は堪え難い副作用を生じさせる場合、一般的に二次選択治療法と呼ばれる追加の薬剤を一次選択治療の治療計画に置き換えて又は追加してもよい。本発明との関係において、及び癌の一般的な適応症において、一次選択治療は一般的に知られている化学療法薬である。
これに関して、式（Ｉ）による化合物は今のところ、特に嘔吐の処置のためにプロドラッグの形態だけで使用されている。驚いたことに、そして、意外にも、発明者らは、これらの化合物が癌予防剤として癌自体を予防する方法において非常に有用であることを見出した。
【０１１９】
特に、本発明の目的は、癌細胞にアポトーシスを引き起こす癌を予防する方法において癌予防薬として使用するための、本明細書中に提供した非ペプチド型ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）の使用である。
本発明の別の目的は、腫瘍増殖を減速するための癌予防薬として癌予防に使用するための、前記非ペプチド型ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）の使用である。
本発明の別の目的は、腫瘍細胞増殖及び血管新生の阻害のための癌予防に使用するための、前記非ペプチド型ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）の使用である。
【０１２０】
本発明の具体的且つ好ましい実施形態において、癌を予防する方法において使用するための、本明細書中に開示したＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）は、静脈内に注射されることを意図する。表現「静脈内注射」又は同様のものは、液体物質として本明細書中に開示した化合物の対象の静脈内への直接的な輸液を意味する。
本発明の別の具体的且つ好ましい実施形態において、癌を予防する方法において使用するための、本明細書中に開示したＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）は、経口的に投与されることを意図する。
【０１２１】
一般的に、しかしこれだけに限定されるものではないが、癌を予防する方法において使用するための、本発明のＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）の処置期間は、２日から１カ月まで繰り返される可能性がある。別の実施形態において、一般的に、しかしこれだけに限定されるものではないが、癌を予防する方法において使用するための、発明のＮＫ−１受容体アンタゴニスト（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）の処置期間は、少なくとも３日間、少なくとも１０日間、少なくとも５０日間、あるいは最長１年間、最長２年間、又は最長５年間、反復される可能性がある。日用量は１日に二度投与されてもよい。
【０１２２】
本発明の更なる内容は、癌予防に使用するための医薬組成物であって、少なくとも１つの医薬として許容される担体と、有効な量の本発明の一般式（Ｉ）によるＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための本発明による医薬組成物であって、医薬として許容される担体には水が含まれる。
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための本発明による医薬組成物であって、医薬として許容される担体には生理学的に許容されるの生理的食塩溶液が含まれる。
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための本発明による医薬組成物であって、前記製剤は注射製剤として投与される。
【０１２３】
本願発明の医薬組成物は、例えば、固体、半固体又は液体の医薬製剤の形態で使用でき、そしてそれは、外用、腸内、又は非経口適用に好適な有機又は無機の担体又は賦形剤との混合物で、有効成分として１若しくは複数の本発明の化合物を含んでいる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、乳濁液、懸濁液及び使用に好適なその他の形態向けの、通常非毒性の、医薬として許容される担体を用いて合成され得る。使用できる担体は、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、ケイ酸コロイド、ジャガイモデンプン、尿素及び固体、半固体、又は液体の形態の製造調製における使用に好適な他の担体であり、補助剤、安定化剤、増粘剤及び着色剤に加えて、香料が使用されてもよい。活性な対象化合物は、プロセス又は病状に対して所望の効果を生じるのに十分な量で医薬組成物中に含まれている。
【０１２４】
本発明の新規組成物が経口的な又は注射による投与のために組み込まれ得る液体としては、水性溶液、好適に香味づけされたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び例えば綿実油ゴマ油、ココナッツ油若しくはラッカセイ油などの食用油で香味づけされた乳濁液、並びにエリキシル剤及び同様の賦形薬が挙げられる。水性懸濁液向けの好適な分散又は懸濁化剤としては、例えばトラガント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニールピロリドン又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムが挙げられる。
【０１２５】
本願発明の化合物は、最適の医薬的な有効性を提供する投薬量で斯かる処置を必要としている患者（動物及びヒト）に投与され得る。用量は、疾患の性質及び重症度、患者の体重、その後に患者が摂る特別食、同時薬物療法、及び当業者が認識する他の要素に依存して患者によって異なる。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは癌の治療又は予防の方法に使用するためのものであって、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にあるか、又は前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、１日あたり１０〜１５０ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は１日あたり２０〜１００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にある。前記日用量は、単回の用量で投与しても、又は複数の用量で投与してもよい。一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、２日間から１カ月の期間にわたり前記毎日の投与量で患者に投与される。別の実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間、好ましくは最長少なくとも５０日間の期間にわたり前記毎日の投与量で患者に投与される。一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、最長１年、最長２年又は最長５年の期間にわたり前記毎日の投与量で患者に投与される。
【０１２７】
本発明の一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、癌を予防する方法において使用するためのものであって、そして、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは経口的に投与され、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、１日あたり１０〜１５０ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は１日あたり２０〜１００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にある。前記日用量は、単回の用量で投与しても、又は複数の用量で投与してもよい。一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、２日間から１カ月の期間にわたり経口的に、前記毎日の投与量で患者に投与される。別の実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間、好ましくは最長少なくとも５０日間の期間にわたり前記毎日の投与量で患者に投与される。一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、最長１年、最長２年又は最長５年の期間にわたり前記毎日の投与量で患者に投与される。[UK1][S/S2]。
【０１２８】
本発明の一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、癌を予防する方法において使用するためのものであって、そして、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは静脈内に投与され、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、１日あたり１０〜１５０ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は１日あたり２０〜１００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にある。前記日用量は、単回の用量で投与しても、又は複数の用量で投与してもよい。一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、２日間から１カ月の期間にわたり静脈内に、前記毎日の投与量で患者に投与される。別の実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、少なくとも２日間、好ましくは少なくとも３日間、好ましくは最長少なくとも５０日間の期間にわたり前記毎日の投与量で患者に投与される。一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、最長１年、最長２年又は最長５年の期間にわたり前記毎日の投与量で患者に投与される。[UK3]。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、癌を予防する方法において使用するためのものであって、そして、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは経口的に投与され、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり６０〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり６０超〜２００ｍｇ／ｋｇ未満の有効量の範囲内、又は１日あたり１００〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は１日あたり１００超〜２００ｍｇ／ｋｇ未満、若しくは１日あたり６０〜１５０ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は６０超〜１５０ｍｇ／ｋｇ未満の有効量の範囲内にある。前記日用量は、単回の用量で投与しても、又は複数の用量で投与してもよい。一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、２日間から１カ月の期間にわたり経口的に、前記毎日の投与量で患者に投与される。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、癌を予防する方法において使用するためのものであって、そして、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは静脈内に投与され、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり６０〜２００[S/S4]ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルは、１日あたり６０超〜２００ｍｇ／ｋｇ未満の有効量の範囲内、又は１日あたり１００〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は１日あたり１００超〜２００ｍｇ／ｋｇ未満、若しくは１日あたり６０〜１５０ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内、又は６０超〜１５０ｍｇ／ｋｇ未満の有効量の範囲内にある。前記日用量は、単回の用量で投与しても、又は複数の用量で投与してもよい。一実施形態において、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、２日間から１カ月の期間にわたり静脈内に、前記毎日の投与量で患者に投与される。
【０１３１】
癌予防剤としての本発明の化合物の投薬量は、制吐薬として使用されるときの本発明の化合物の投薬量に比べてかなり高い。制吐薬としての投薬／投薬量は＜３ｍｇ／ｋｇ／ｄである。癌予防薬として又は治療薬としての投薬は、好ましくは少なくとも２倍高い。癌予防薬として又は治療薬としての投薬は、好ましくは少なくとも５倍高い。癌予防薬として又は治療薬としての投薬は、好ましくは少なくとも１０倍高い。癌予防薬として又は治療薬としての投薬は、好ましくは少なくとも２０倍高い。
【０１３２】
本発明の内容は、癌を予防する方法に使用するための経口投与のための医薬組成物であって、医薬として許容される担体、及び１日に単回投与として又は１日に複数のより少量の投与で、すなわち、１錠剤あたり５００ｍｇ以上のアプレピタント、少なくとも１錠剤あたり１５０ｍｇ超のアプレピタントで投与されるべき、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ／ｄの有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストとを含んでいる。それは、１錠剤あたり１２５ｍｇ超のアプレピタントを含んでいてもよい。
【０１３３】
本発明の内容は、癌を予防する方法に使用するための経口投与のための医薬組成物であって、医薬として許容される担体、及び１日に単回投与として又は１日に複数のより少量の投与で、すなわち、１錠剤あたり５００ｍｇ以上のアプレピタント、少なくとも１錠剤あたり１００〜１５０ｍｇ超のアプレピタントで投与されるべき、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／ｄの有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストとを含んでいる。それは、１錠剤あたり１２５ｍｇ超のアプレピタントを含んでいてもよい。
【０１３４】
本発明の内容は、癌を予防する方法に使用するための経口投与のための医薬組成物であって、医薬として許容される担体、及び１日に単回投与として又は１日に複数のより少量の投与で、すなわち、１錠剤あたり５００ｍｇ以上のアプレピタント、少なくとも１錠剤あたり１００〜１５０ｍｇ超のアプレピタントで投与されるべき、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／ｄの有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストとを含んでいる。それは、１錠剤あたり１２５ｍｇ超のアプレピタントを含んでいてもよい。
【０１３５】
本発明の内容は、癌を予防する方法に使用するための経口投与のための医薬組成物であって、医薬として許容される担体、及び１日に単回投与として又は１日に複数のより少量の投与で、すなわち、１錠剤あたり５００ｍｇ以上のアプレピタント、少なくとも１錠剤あたり２００ｍｇ超のアプレピタントで投与されるべき、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇ／ｄの有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストとを含んでいる。それは、１錠剤あたり１ｇ超のアプレピタントを含んでいてもよい。
【０１３６】
よって、本発明の内容は、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、２００ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、６００ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。１日に一度投与される経口投与のための１つの単独の医薬組成物の代わりに、それぞれより少ないＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる、１日に投与される複数の組成物を用いることが可能である。これは経口投与を考慮するとより簡便であり得る。飲み込むのがより簡単になり得る。よって、本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、２００ｍｇ〜２ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、５００ｍｇ〜３ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、６００ｍｇ〜３ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、１から３ｇ又は１から２ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。
【０１３７】
よって、本発明の内容は、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、１００〜１５０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、１００〜１５０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。１日に一度投与される経口投与のための１つの単独の医薬組成物の代わりに、それぞれより少ないＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる、１日に投与される複数の組成物を用いることが可能である。これは経口投与を考慮するとより簡便であり得る。飲み込むのがより簡単になり得る。よって、本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、１００〜１５０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、１００〜１５０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、１００〜１５０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、経口投与のための医薬組成物であり、１００〜１５０ｍｇから１０ｇ又は１００〜１５０ｍｇから１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。
【０１３８】
経口投与に好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストのいくつかは：アプレピタント、カソピタント、マロピタント及びネツピタントを含む群から選択される。特定の一実施形態において、経口投与のための前記医薬組成物はアプレピタントを含んでいる。経口投与のための医薬組成物は：嚥下する、かみ砕く又は水中若しくは舌下で溶かす錠剤、カプセル剤及びチュアブルカプセル剤（胃又は腸管で溶解して薬物療法を放出するコーティングを伴う）、徐放又は持続放出錠剤及びカプセル剤（薬物を徐々に放出する）、散剤、顆粒剤、茶、ドロップ、液剤又はシロップを含めた様々な形態で経口投与のための医薬組成物として投与されてもよい。
【０１３９】
経口投与のための医薬組成物は、水性適用溶液中に懸濁されてもよい。例えば、アプレピタントは、斯かる水性適用溶液、例えば、Ｏｒａ−ｐｌｕｓ（登録商標）又はＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）中に懸濁されもよい。
【０１４０】
さらに、本発明の内容は、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、２００ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。静脈内適用のための斯かる医薬組成物は、適用前に溶解された固形の予備処方又はすぐに使用できる静脈内投与製剤のいずれかであり得る。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、６００ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。１日に一度投与される静脈内投与のための１つの単独の医薬組成物の代わりに、それぞれより少ないＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる、１日に投与される複数の組成物を用いることが可能である。これは前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの溶解性に依存し得る。よって、本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、２００ｍｇ〜２ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを、あるいは、６００ｍｇ〜２ｇの予備処方として又はすぐに使用できる製剤のいずれかとして含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、５００ｍｇ〜３ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、６００ｍｇ〜３ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、１から３ｇ又は１から２ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。静脈内投与のための好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストのいくつかは：ホスアプレピタント、カソピタント及びネツピタントを含む群から選択される。特定の一実施形態において、静脈内投与のための前記医薬組成物は、ホスアプレピタントを含んでいる。
【０１４１】
さらに、本発明の内容は、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、１００〜１６０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。静脈内適用のための斯かる医薬組成物は、適用前に溶解された固形の予備処方又はすぐに使用できる静脈内投与製剤のいずれかであり得る。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、１００〜１６０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。１日に一度投与される静脈内投与のための１つの単独の医薬組成物の代わりに、それぞれより少ないＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる、１日に投与される複数の組成物を用いることが可能である。これは前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの溶解性に依存し得る。よって、本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、１００〜１６０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを、あるいは、１００〜１６０ｍｇから１０ｇの予備処方として又はすぐに使用できる製剤のいずれかとして含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、１００〜１６０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、１００〜１６０ｍｇ〜１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。本発明の内容はまた、癌を予防する方法に使用するための、静脈内投与のための医薬組成物であり、１００〜１６０ｍｇから１０ｇ又は１００〜１６０ｍｇから１０ｇのＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる。静脈内投与のための好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストのいくつかは：ホスアプレピタント、カソピタント及びネツピタントを含む群から選択される。特定の一実施形態において、静脈内投与のための前記医薬組成物は、ホスアプレピタントを含んでいる。
【０１４２】
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための医薬組成物であり、医薬として許容される担体には水が含まれる。
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための医薬組成物であり、医薬として許容される担体には生理学的に許容されるの生理的食塩溶液が含まれる。
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための医薬組成物であり、前記医薬組成物は、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用されるべきである。
【０１４３】
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための医薬組成物であり、前記医薬組成物は、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせて使用されるべきである。
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための医薬組成物である、前記別の抗癌又は癌予防薬剤は化学療法薬である。他の癌予防薬剤及び化学療法薬は先に言及されている。
【０１４４】
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、２日間、そして、最長１カ月の期間にわたり患者に投与される。本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも１０日間、３０日間、若しくは少なくとも５０日間の期間にわたり、又は最長１年間、最長２年間、若しくは最長５年間の期間にわたり患者に投与される。
【０１４５】
本発明の内容は、アポトーシスを誘導するために癌を予防する方法において使用するための本発明による医薬組成物である。
本発明の内容は、特に腫瘍細胞増殖及び血管新生の阻害のために癌を予防する方法において使用するための本発明による医薬組成物である。
本発明の内容は、腫瘍細胞の遊走を抑制するために癌を予防する方法において使用するための本発明による医薬組成物である。
【０１４６】
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための本発明による医薬組成物であって、前記医薬組成物は、１カ月間、特に２週間、１週間、より詳しく述べると、２日間の期間にわたり患者に投与される。
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するための本発明による医薬組成物であって、前記医薬組成物は、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも１０日間、少なくとも３０日間、若しくは少なくとも５０日間の期間にわたり、又は最長１年間、最長２年間、若しくは最長５年間の期間にわたり患者に投与される。
一実施形態において、本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するためのＮＫ１受容体アンタゴニストであって、前記ＮＫ１受容体アンタゴニストは、癌に罹患するリスクが高い対象に投与される。
【０１４７】
癌になるリスクが高い対象は、癌から回復した対象であってもよい。よって、本発明の対象は、癌を予防する方法において使用するためのＮＫ１受容体アンタゴニストであって、前記ＮＫ１受容体アンタゴニストは、癌から回復した対象に投与される。よって、本発明の対象は、癌を予防する方法において使用するためのＮＫ１受容体アンタゴニストであって、前記ＮＫ１受容体アンタゴニストは、癌の再発を予防するために対象に投与される。
【０１４８】
癌に罹患するリスクが高い対象は、乳癌から回復した女性であってもよく、そして前記ＮＫ１受容体アンタゴニストは、癌の再発を予防するために対象に投与される。一実施形態において、前記女性はトリプルネガティブ乳癌に罹患した。一実施形態において、前記女性は、化学療法薬によって不利な副作用を呈する可能性がある。前記ＮＫ１受容体アンタゴニストは、例えばアプレピタント又はホスアプレピタントであってもよい。それは、先に言及した化学療法薬、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、及び／又はエキセメスタンとの組み合わせ無しに又はそれらと共に投与され得る。
【０１４９】
本発明の内容は、癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は癌を予防する方法において使用するための本発明による医薬組成物であって、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は前記医薬組成物は、好ましくは５年以内に＞３％、好ましくは５年以内に１０％、より好ましくは５年以内に３０％、より好ましくは５年以内に５０％、最も好ましくは５年以内に８０％の、癌を患っていないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、前記対象は、これらの群に限定されるものではないが、これらの群のうちの１若しくは複数から選択される：
−癌に罹患していたが、癌から回復した対象、
−乳癌に罹患していたが、癌から回復した対象、
−ホルモン補充療法ＨＲＴを受けているか又は５年間より長く大ＨＲＴを受けている女性対象、
【０１５０】
−癌に罹患する遺伝的素質を有する対象、例えばＢＲＣＡ突然変異を有する女性対象、
−癌に罹患した家族歴を有する対象、
−例えば、糖尿病などの癌を発症する高いリスクに関係する疾患の既往歴又は罹患率を有する対象、
−喫煙している又は喫煙した対象、
−スコアベースで癌に罹患する高いリスクを有する対象、
−空腹時（fastening）血液サンプルにおいて高いプロ−ニューロテンシンレベルを有する女性対象、
−血液サンプルにおいて低レベルの、ＭＲＰＥＮＫを含めたＰＥＮＫ又はその断片を有する（女性）の対象。
【０１５１】
特定の期間内に様々な種類の癌を発症する個々のリスクを予測するために、アルゴリズム（リスクスコア）を開発した（例えば、http://yourdiseaserisk.wustl.edu/ YDRDefault.aspx-ScreenControl=YDRGeneral&ScreenName=YDRCancer_Index, https:// www3.mdanderson.org/publicedu/prevention/を参照のこと）。
【０１５２】
アルゴリズムは、特定の期間内に乳癌を発症する個々のリスクを予測するために開発した。一例は、乳癌リスク評価ツール（http://www.cancer.gov/bcrisktool/）である。乳癌リスク評価ツールは、ＮＣＩ癌疫学及び遺伝学部門の生物統計学科の主任研究員であるDr. Mitchell Gailにちなんで名付けられた「Gailモデル」として知られている統計モデルに基づいている。このモデルは、女性自身の個人的病歴（以前の乳房生検の数および以前の乳房生検標本における非定型過形成の存在）、女性自身の妊娠歴（月経開始年齢および初産年齢）、および女性の一等親血縁者（母親、姉妹、娘）間での乳癌歴を用いて、特定の期間にわたって浸潤性乳癌を発症するリスクを推定するものである。このモデルの開発には、３５〜７４歳の２８０，０００人の女性が参加した米国国立癌研究所（ＮＣＩ）と米国癌協会（American Cancer Society）との共同の乳癌スクリーニング研究であるBreast Cancer Detection Demonstration Project （ＢＣＤＤＰ）からのデータと、ＮＣＩのSurveillance, Epidemiology, and End Results （ＳＥＥＲ）プログラムからのデータが用いられた。アフリカ系アメリカ人女性の予測値は、Women's Contraceptive and Reproductive Experiences （ＣＡＲＥ）研究からのデータとＳＥＥＲからのデータがベースになった。ＣＡＲＥの参加者には、浸潤性乳癌に罹患した女性１，６０７人と非罹患女性１，６３７人が含まれていた。米国のアジア系及び太平洋諸島系女性の予測値は、Asian American Breast Cancer Study（ＡＡＢＣＳ）及びＳＥＥＲデータからのデータがベースになった。ＡＡＢＣＳの参加者はには、浸潤性乳癌に罹患したアジア系及び太平洋諸島系女性５９７人と乳癌非罹患女性９６６人が含まれていた。
【０１５３】
Ｇａｉｌモデルは白人女性の大規模集団において試験されており、乳癌リスクの正確な推定値を提供することが示されている。言い換えれば、このモデルは白人女性に「妥当である」ことが確認されている。これはまた、アフリカ系アメリカ人女性についてもWomen's Health Initiativeからのデータで試験されており、このモデルは十分に機能するものの、以前に生検を受けたアフリカ系アメリカ人女性ではリスクを過小評価する可能性がある。このモデルはＷＨＩ及びＳＥＥＲからのデータでアジア系及び太平洋諸島系女性について妥当であることが確認されている。
【０１５４】
Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Shairer C, Mulvihill JJ: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81(24):1879-86, 1989。
Costantino JP, Gail MH, Pee D, Anderson S, Redmond CK, Benichou J, Wieand HS: Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 91(18):1541-8, 1999。
【０１５５】
Gail MH, Costantino JP, Bryant J, Croyle R, Freedman L, Helzlsouer K, Vogel V: Weighing the risks and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer. J Natl Cancer Inst 91(21):1829-46, 1999。
Rockhill B, Spiegelman D, Byrne C, Hunter DJ, Colditz GA: Validation of the Gail et al. model of breast cancer risk prediction and implications for chemoprevention. J Natl Cancer Inst 93(5):358-66, 2001。
【０１５６】
Gail MH, Costantino JP, Pee D, Bondy M, Newman L, Selvan M, Anderson GL, Malone KE, Marchbanks PA, McCaskill-Stevens W, Norman SA, Simon MS, Spirtas R, Ursin G, and Bernstein L. Projecting Individualized Absolute Invasive Breast Cancer Risk in African American Women. J Natl Cancer Inst 99(23):1782-1792, 2007。
Matsuno RK, Costantino JP, Ziegler RG, Anderson GL, Li H, Pee D, Gail MH. Projecting Individualized Absolute Invasive Breast Cancer Risk in Asian and Pacific Island American Women. J Natl Cancer Inst 2011. doi:10.1093/jnci/djr154。
【０１５７】
一般に、ホルモン補充療法とは、一連の医学的処置の中で、天然のホルモンの不足を補うか又は天然のホルモンを他のホルモンで置き換えるために患者がホルモンを投与されるあらゆる形態のホルモン療法を指す（http://en.wikipedia.org/wiki/Hormone_ replacement_therapy）。閉経期向けのホルモン補充療法は、処置が減少している循環エストロゲン及びプロゲステロンホルモンの減少を原因とする不快症状を予防し得る、又は外科的に若しくは若年性更年期の場合には、それは寿命を延ばすことができ、そして、認知症の発生を低減し得るという考えに基づいている。それは人工的にホルモンレベルを上げるように設計された１若しくは複数の薬物療法群の使用を伴う。関与する主なホルモンタイプは、エストロゲン、プロゲステロン又はプロゲスチンであり、そして時には、テストステロンである。それは治療法よりむしろ「処置」と言われることが多い。
【０１５８】
癌になるリスクが高い対象は、癌及び／又は今日知られている（例えば、喫煙、例えば糖尿病などの別の有病率の高い疾患、高いプロ−ニューロテンシン、低いプロ−エンケファリン）若しくは将来的に知られるようになるその他の危険因子を発症する遺伝的傾向を有する対象であってもよい。
癌になるリスクが高い前記対象は、高レベルのプロ−ニューロテンシンを有する空腹時の女性対象であってもよい。癌に罹患するリスクが高い女性対象は、次のように識別され得る：
−前記女性対象から得られた体液中のプロ−ニューロテンシン又は少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片のレベルを測定し；そして
−前記プロ−ニューロテンシン又はその断片と、癌に罹患するリスクとを相関させ、高いレベルが癌に罹患するリスクが高いことを予測する。
【０１５９】
癌に罹患するリスクが高い女性対象を識別することに関する特定の一実施形態において、前記癌は乳癌、肺癌、膵臓癌及び結腸癌を含む群から選択される。
プロ−ニューロテンシンが、癌に罹患していない女性対象が癌に罹患するリスクを予測するための女性にとって強力且つ非常に有意なバイオマーカーであることが示され、これはＷＯ２０１３１３２０８９Ａ２に記載された。ＷＯ２０１３１３２０８９Ａ２を参照により本明細書中に援用する。
【０１６０】
癌に罹患するリスクが高い女性対象を識別することに関する特定の一実施形態は、癌に罹患していない女性対象が癌に罹患するリスクを予測する方法であって、以下のステップ：
−前記女性対象から得られた体液中のプロ−ニューロテンシン１−１１７若しくは少なくとも５つのアミノ酸を含んでいる断片又はプロ−ニューロテンシン１−１１７含有ペプチドのレベルを測定し；そして
−癌に罹患するリスクと、前記プロ−ニューロテンシン１−１１７、その断片又はプロ−ニューロテンシン１−１１７含有ペプチドのレベルとを、高いレベルが癌に罹患するリスクが高い予測となるように関連づけること、
を含み、前記癌は乳癌、肺癌、膵臓癌及び結腸癌を含む群から選択される。
【０１６１】
本発明の特定の実施形態において、前記癌は乳癌である。
「高いレベル」という用語は、特定の閾値レベルを上回るレベルを意味する。特定の実施形態において、プロニューロテンシン、特にプロニューロテンシン１−１１７若しくはその断片、又はプロニューロテンシン１−１１７含有ペプチドのレベルは、免疫学的アッセイで計測される。より詳しく述べると、免疫学的アッセイは、Ernst et al. Peptides 27 (2006) 1787-1793に記載されているように使用される。プロニューロテンシン若しくは少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片、又はプロニューロテンシン１−１１７含有ペプチドのレベルを測定するのに有用である免疫学的アッセイは、実施例２の概要のステップを含み得る。すべての閾値及び値は、実施例２に従って使用される試験及び較正の観点から理解されるべきである。当業者は、閾値の絶対値が使用される較正によって影響を受けるであろうことを知っている可能性もある。このことは、本明細書中に与えられるすべての値及び閾値が、本明細書中で使用される較正に照らして理解されるべきであることを意味している（実施例２）。ヒトプロ−ニューロテンシン較正物質は、ICI-Diagnostics, Berlin, Germanyで入手可能である。あるいは、アッセイは、合成又は遺伝子組み換えプロ−ニューロテンシン１−１１７若しくはその断片によって較正されてもよい（Ernst et. al, 2006もまた参照のこと）。
【０１６２】
本発明の方法に従って、女性の対象が乳癌に罹患するリスクを決定するため、あるいは女性の対象における乳癌を診断するための閾値は、７８ｐｍｏｌ／ｌ超のプロ−ニューロテンシンであり、好ましい閾値は１００ｐｍｏｌ／ｌ超、さらに好ましい閾値は１５０ｐｍｏｌ／ｌ超である。特定の実施形態において、前記閾値は約１００ｐｍｏｌ／１である。これらの閾値は、先に触れた較正法に関係している。前記閾値を上回るプロ−ニューロテンシン値は、対象が癌に罹患する高いリスクを有していること、又は既に癌であることを意味する。
【０１６３】
プロ−ニューロテンシン、Ｐｒｏ−ニューロテンシン１−１１７又はその断片は、以下の配列番号の配列から選択され得る：
配列番号１（プロ−ニューロテンシン１−１４７）
SDSEEEMKAL EADFLTNMHT SKISKAHVPS WKMTLLNVCS LVNNLNSPAE ETGEVHEEEL VARRKLPTAL DGFSLEAMLT IYQLHKICHS RAFQHWELIQ EDILDTGNDK NGKEEVIKRK IPYILKRQLY ENKPRRPYIL KRDSYYY
【０１６４】
配列番号２（プロ−ニューロテンシン１−１２５（長いニューロメジンＮ））
SDSEEEMKAL EADFLTNMHT SKISKAHVPS WKMTLLNVCS LVNNLNSPAE ETGEVHEEEL VARRKLPTAL DGFSLEAMLT IYQLHKICHS RAFQHWELIQ EDILDTGNDK NGKEEVI KR KIPYIL
【０１６５】
配列番号３（ニューロメジンＮ）
KIPYIL
配列番号４（ニューロテンシン）
pyroQLYENKPRRP YIL
【０１６６】
配列番号５（プロ−ニューロテンシン１−１１７）
SDSEEEMKAL EADFLTNMHT SKISKAHVPS WKMTLLNVCS LVNNLNSPAE ETGEVHEEEL VARRKLPTAL DGFSLEAMLT IYQLHKICHS RAFQHWELIQ EDILDTGNDK NGKEEVI
配列番号６（プロ−ニューロテンシン１−１３２）
SDSEEEMKAL EADFLTNMHT SKISKAHVPS WKMTLLNVCS LVNNLNSPAE ETGEVHEEEL VARRKLPTAL DGFSLEAMLT IYQLHKICHS RAFQHWELIQ EDILDTGNDK NGKEEVIKRK IPYILKRQLY EN
【０１６７】
配列番号７（プロ−ニューロテンシン１２０−１４０）
KIPYILKRQL YENKPRRPYI L
配列番号８（プロ−ニューロテンシン１２０−１４７）
KIPYILKRQL YENKPRRPYIL KRDSYYY
配列番号９（プロ−ニューロテンシン１２８−１４７）
QLYENKPRRP YILKRDSYYY
【０１６８】
癌に罹患していない女性の対象が癌に罹患するリスクを予想させる、体液中のプロニューロテンシン１−１１７若しくは少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片、又はプロニューロテンシン１−１１７含有ペプチドのレベルは、小腸から放出されてもよい。当該女性の対象が癌に罹患していない場合、それは癌細胞から放出されなくてもよい。小腸からのニューロテンシンの放出は、食物摂取、特に脂肪によって刺激され、消化管運動及び膵液や胆汁分泌を調整することが知られている。プロニューロテンシン１−１１７及びその断片又はプロニューロテンシン１−１１７含有ペプチドは、ニューロテンシン及びプロニューロテンシン１−１１７とその断片又はプロニューロテンシン１−１１７含有ペプチドは、プロニューロテンシンから等モル量で放出されるので、放出されたニューロテンシンの代用マーカーとして使用される。
【０１６９】
癌に罹患するリスクが高い女性対象を識別する前記方法の一実施形態において、体液中のプロ−ニューロテンシン若しくは少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片又はプロ−ニューロテンシン１−１１７含有ペプチドは、プロ−ニューロテンシン若しくは少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片又はプロ−ニューロテンシン１−１１７含有ペプチドの空腹時レベルである。空腹時レベルとは、サンプリング前１２時間に食物摂取がないことを意味する。
【０１７０】
体液は、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液（ｃｓｆ）及び唾液を含む群から選択され得る。
別の実施形態において、前記女性対象は、癌に罹患する以前に診断されており、且つ、前記女性対象から体液サンプルを採取する時点では、癌は回復していて、そして、癌の再発のリスクが判断されるか、あるいは癌の再発が予測される。
【０１７１】
特定の実施形態において、プロニューロテンシン、特にプロニューロテンシン１−１１７若しくはその断片、又はプロニューロテンシン１−１１７含有ペプチドのレベルは、免疫学的アッセイで計測される。より詳しく述べると、免疫学的アッセイは、Ernst et al. Peptides 27 (2006) 1787-1793に記載されているように使用される。プロニューロテンシン若しくは少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片、又はプロニューロテンシン１−１１７含有ペプチドのレベルを測定するのに有用である免疫学的アッセイは、実施例２の概要のステップを含み得る。すべての閾値及び値は、実施例２に従って使用される試験及び較正の観点から理解されるべきである。当業者は、閾値の絶対値が使用される較正によって影響を受けるであろうことを知っている可能性もある。このことは、本明細書中に与えられるすべての値及び閾値が、本明細書中で使用される較正に照らして理解されるべきであることを意味している（実施例２）。ヒトプロ−ニューロテンシン較正物質は、ICI-Diagnostics, Berlin, Germanyで入手可能である。あるいは、アッセイは、合成又は遺伝子組み換えプロ−ニューロテンシン１−１１７若しくはその断片によって較正されてもよい（Ernst et. al, 2006もまた参照のこと）。
【０１７２】
本発明の方法に従って、女性の対象が乳癌に罹患するリスクを決定するための閾値は、７８ｐｍｏｌ／ｌ超のプロ−ニューロテンシンであり、好ましい閾値は１００ｐｍｏｌ／ｌ超、さらに好ましい閾値は１５０ｐｍｏｌ／ｌ超である。特定の実施形態において、前記閾値は約１００ｐｍｏｌ／１である。高いリスクの対象を識別するために、閾値は１８０ｐｍｏｌ／Ｌであっても、又は２００ｐｍｏｌ／Ｌであってもよい。これらの閾値は、先に触れた較正法に関係している。前記閾値を上回るプロ−ニューロテンシン値は、対象が癌に罹患する高いリスクを有していることを意味する。
【０１７３】
本発明の一実施形態において、癌に罹患するリスクが高い女性対象を識別する前記方法は、女性対象における乳癌に罹患するリスクを監視するために、又は処置又は予防の経過を監視するために複数回おこなわれる。特定の一実施形態において、前記監視は、採用される予防及び／又は治療手段に対する前記女性対象の応答を評価するために行われる。
癌に罹患するリスクが高い前記対象は、低レベルのプロ−エンケファリン（ＰＥＮＫ）又はＭＲＰＥＮＫを含めたその断片を有する女性又は男性対象であってもよい。癌に罹患するリスクが高い女性又は男性対象は、次のようにして識別され得る：
−前記女性対象から得られた体液中のプロ−エンケファリン（ＰＥＮＫ）又は少なくとも５アミノ酸から成るＭＲＰＥＮＫ、Ｌｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含めたその断片のレベルを測定し；そして
−癌に罹患するリスクと、前記プロ−エンケファリン又はその断片のレベルとを、低いレベルがは癌に罹患するリスクが高い予測となるように関連づけること、
を含む。
【０１７４】
プロ−エンケファリン（ＰＥＮＫ）又はＭＲＰＥＮＫを含めたその断片を使用することによる、癌に罹患するリスクが高い女性又は男性対象を識別する方法について、癌の例は、乳癌、肺癌、膵臓癌及び結腸癌を含む群から選択され得る。前記方法の特定の実施形態において、前記癌は乳癌である。前記方法の別の特定の実施形態において、前記癌は肺癌である。
【０１７５】
プロ−エンケファリンの断片という用語はまた、Ｌｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンも含むことが理解されるべきである。プロ−エンケファリン（ＰＥＮＫ）又はＭＲＰＥＮＫを含めたその断片を使用することによる、癌に罹患するリスクが高い女性対象を識別する方法は、aquire癌（aqruire cancer）、例えば、肺癌、乳癌などに対する女性の感受性の決定である。「低いレベル」という用語は、特定の閾値レベルを下回るレベルを意味する。体液は、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液（ｃｓｆ）及び唾液を含む群から選択され得る。
【０１７６】
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語、生きているヒト又はヒト以外の生物を指す。好ましくは本明細書中では対象は、ヒト対象である。
別の実施形態において、前記女性又は男性対象は、癌に罹患していると以前に診断されており、そして、体液サンプルが前記女性対象から採取された時点で、回復しており、そしてプロ−エンケファリン（ＰＥＮＫ）又はＭＲＰＥＮＫ及び／又はプロ−ニューロテンシンを含めたその断片を使用することによって、癌の再発のリスクが判断されるか、あるいは癌の再発が予測される。
【０１７７】
体液中で測定し得るプロ−エンケファリンは、以下の配列を有する：
配列番号１、（プロ−エンケファリン（１−２４３）
ECSQDCATCSYRLVRPADINFLACVMECEGKLPSLKIWETCKELLQLSKPELPQDGTSTL RENSKPEESHLLAKRYGGFMKRYGGFMKKMDELYPMEPEEEANGSEILAKRYGGFMKKDAEEDDSLANSSDLLKELLETGDNRERSHHQDGSDNEEEVSKRYGGFMRGLKRSPQLEDEAKELQKRYGGFMRRVGRPEWWMDYQKRYGGFLKRFAEALPSDEEGESYSKEVPEMEKRYGGF MRF
【０１７８】
体液中で測定し得るプロ−エンケファリンの断片は、例えば、以下の断片の群から選択される。
配列番号２（シンエンケファリン、プロ−エンケファリン１−７３）。
ECSQDCATCSYRLVRPADINFLACVMECEGKLPSLKIWETCKELLQLSKPELPQDGTSTL
RENSKPEESHLLA
【０１７９】
配列番号３（Ｍｅｔ−エンケファリン）
YGGFM
配列番号４（Ｌｅｕ−エンケファリン）
YGGFL
配列番号５（プロエンケファリン９０−１０９）
MDELYPMEPEEEANGSEILA
【０１８０】
配列番号６（プロ−エンケファリン１１９−１５９、中領域プロ−エンケファリン断片、ＭＲＰＥＮＫ）
DAEEDDSLANSSDLLKELLETGDNRERSHHQDGSDNEEEVS
配列番号７（Ｍｅｔ−エンケファリン−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ）
YGGFMRGL
配列番号８（プロ−エンケファリン１７２−１８３）
SPQLEDEAKELQ
【０１８１】
配列番号９（プロ−エンケファリン１９３−２０３）
VGRPEWWMDYQ
配列番号１０（プロ−エンケファリン２１３−２３４）
FAEALPSDEEGESYSKEVPEME
【０１８２】
配列番号１１（プロ−エンケファリン２１３−２４１）
FAEALPSDEEGESYSKEVPEMEKRYGGF M
配列番号１２（Ｍｅｔ−エンケファリン−Ａｒｇ−Ｐｈｅ）
YGGFMRF
【０１８３】
Ｌｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含むプロ−エンケファリン又はその断片のレベルを決定は、プロ−エンケファリン又はＬｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含む、その断片に向けての免疫反応性が決定されることを意味し得る。結合の領域に依存する、Ｌｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含むプロ−エンケファリン又はその断片の決定のために使用される結合剤は、上に示した分子の１つ以上に結合してもよい。これは、当業者に明らかである。
【０１８４】
従って、癌に罹患するリスクが高い対象を識別する方法によれば、任意の上記ペプチド及びペプチド断片のアミノ酸配列（すなわち、プロ−エンケファリン（ＰＥＮＫ）及び任意の配列番号１〜１２による断片）内の領域に結合する少なくとも１つの結合剤を使用することによる免疫反応性分析物のレベルは、前記対象から得た体液において決定し；そして、臨床的関連の特定の実施形態と相関させる。
【０１８５】
癌に罹患するリスクが高い対象を識別する方法のより具体的な実施形態において、ＭＲＰＥＮＫのレベルが決定される（配列番号６：プロ−エンケファリン１１９−１５９、中領域プロ−エンケファリン断片、ＭＲＰＥＮＫ、ＤＡＥＥＤＤＳＬＡＮＳＳＤＬＬＫＥＬＬＥＴＧＤＮＲＥＲＳＨＨＱＤＧＳＤＮＥＥＥＶＳ）。より具体的な実施形態において、ＭＲ−ＰＥＮＫに結合する少なくとも１つの結合剤を使用することによる免疫反応性分析物のレベルが決定され、そして本願発明による臨床的関連の特定の実施形態と相関させる。
【０１８６】
プロ−エンケファリン又はＬｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリン又はそれらの断片を含むその断片のレベルの決定は、プロ−エンケファリン又はＬｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含む、その断片に向けての免疫反応性が決定されることを意味し得る。結合の領域に依存する、Ｌｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含むプロ−エンケファリン又はその断片の決定のために使用される結合剤は、上に示した分子の１つ以上に結合してもよい。これは、当業者に明らかである。本願発明の他の実施形態において、断片は、Ｌｅｕ−エンケファリン又はＭｅｔ−エンケファリンでなく、本願発明の他の実施形態において、プロ−エンケファリン又はＬｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含まない、その断片に向けての免疫反応性が決定される。
【０１８７】
癌に罹患するリスクが高い対象を識別する方法のより特定の実施形態において、ＭＲＰＥＮＫのレベル（配列番号６：プロ−エンケファリン１１９−１５９、中領域プロ−エンケファリン断片、ＭＲＰＥＮＫ）が測定される。
【０１８８】
特定の実施形態において、プロ−エンケファリン又はその断片のレベルは、プロ−エンケファリン又はその断片に結合する抗体又は抗体の断片を使用するイムノアッセイで測定される。プロ−エンケファリン又は少なくとも５つのアミノ酸のその断片を決定するために有用であり得るイムノアッセイは、実施例３で概説されるステップを含んでもよい。すべての閾値及び値は、実施例３に従って使用される試験及びキャリブレーションに対する相関について理解されなければならない。当業者は、閾値の絶対値が、使用されるキャリブレーションによって影響されるかもしれないことを理解しているであろう。これは、本願明細書中で与えられたすべての値及び閾値が、本願明細書中で使用されるキャリブレーション（実施例３）の文脈において理解されるべきであることを意味する。
【０１８９】
特定の実施形態において、プロ−エンケファリン又はその断片のレベルは、以下で詳細に記載されるような、プロ−エンケファリン又はその断片に結合する、アプタマー、非−Ｉｇスキャフォールドを含む群から選択される結合剤を使用するアッセイで測定される。
【０１９０】
プロ−エンケファリン又はその断片のレベルを決定するために使用され得る結合剤は、少なくとも１０7Ｍ-1、好ましくは、１０8Ｍ-1のプロ−エンケファリンに対する親和定数、好ましい親和定数は、１０9Ｍ-1超、最も好ましくは、１０10Ｍ-1超を示す。当業者は、化合物のより高い用量を適用することによってより低い親和性を補うと考えられ得、そしてこの測定が、本願発明の範囲外につながらないことを理解する。結合親和性は、分析サービス、例えば、Biaffin Kassel Germany（http://www.biaffin.com/de/）として提供されるBiacoreを使用して決定されてもよい。
【０１９１】
ヒトプロ−エンケファリン対照サンプルは、ICI−Diagnostics,Berlin,Germany http://www.ici−diagnostics.com/から入手し得る。アッセイは、また、合成（本願発明者等の実験では、本願発明者等は、合成ＭＲＰＥＮＫ、配列番号６を使用）又は組み換えプロ−エンケファリン又はその断片によってキャリブレーションしてもよい。
【０１９２】
本願発明の方法に従って、女性対象において乳癌になるリスクを決定し、又は女性対象における乳癌を診断するための閾値は、１００ｐｍｏｌ／ｌ ＰＥＮＫ未満、５０ｐｍｏｌ／ｌ未満、より好ましくは、４０．４ｐｍｏｌ／ｌ未満である。特定の実施形態において、前記閾値は、約４０．４ｐｍｏｌ／ｌである。高リスク対象を識別するために、レベルは４４ｐｍｏｌ／Ｌ又は３５ｐｍｏｌ／Ｌであってもよい。これらの閾値は、上記のキャリブレーション法に関連する。前記閾値未満のＰＥＮＫ値は、対象が、癌にかかる増大したリスクを有し、又はすでに癌に罹患していることを意味する。
【０１９３】
ＭＲＰＥＮＫのレベルを測定するのに使用され得るアッセイは、Ernst A, Kohrle J, Bergmann A. Peptides. 2006 Jul;27(7):1835-40 Ernst, Peptidesに記載されている。
本発明の一実施形態において、前記方法は、女性対象において乳癌に罹患するリスクを監視するために、又は処置の経過を監視するために複数回おこなわれる。特定の一実施形態において、前記監視は、採用される予防及び／又は治療手段に対する前記女性対象の応答を評価するために行われる。
【０１９４】
あるいは、任意の上記検体のレベルが、他の解析法、例えば質量分析装置によって測定されてもよい。
【０１９５】
以下の内容は本発明の一部である：
１．癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０１９６】
２．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、癌を予防する方法において使用するための、式（Ｉ）
【０１９７】
【化３３】
2017502973.tif 000034
の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）、
又はその互変異性体、
又は医薬として許容されるその塩もしくはその互変異性体の医薬として許容される塩である、請求項１に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストであって、前記式中、
【０１９８】
Ｒ2及びＲ3は独立に以下から成る群：
（１）水素
（２）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は独立に、
ｉ．水素、
ｉｉ．Ｃ1-6アルキル、
ｉｉｉ．ヒドロキシＣ1-6アルキル、及び
ｉｖ．フェニル
選択される）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｍ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
【０１９９】
（３）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、
【０２００】
（４）Ｃ2-6アルキニル；
（５）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ2、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）−（ＣＨ2）ｍ−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｍ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｎ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｏ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
から選択されるか、あるいは、
【０２０１】
基Ｒ2及びＲ3は一緒に結合されて、以下から成る群：
（ａ）シクロペンチル、
（ｂ）シクロヘキシル、
（ｃ）フェニル、
から選択される炭素環式環を形成し、
ここで、前記炭素環式環は、非置換であるか、又は以下：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉｖ）ハロ、及び
（ｖ）トリフルオロメチル、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されるか、あるいは、
【０２０２】
基Ｒ2及びＲ3は一緒に結合されて、以下から成る群：
（ａ）ピロリジニル、
（ｂ）ピペリジニル、
（ｃ）ピロリル、
（ｄ）ピリジニル、
（ｅ）イミダゾリル、
（ｆ）フラニル、
（ｇ）オキサゾリル、
（ｈ）チエニル、及び
（ｉ）チアゾリル、
から選択されるヘテロ環を形成し、
【０２０３】
ここで、前記ヘテロ環は、非置換であるか、又は以下：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｖ）ハロ、及び
（ｖｉ）トリフルオロメチル；
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されており、
【０２０４】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立に、以下から成る群：
（１）水素；
（２）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｍ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
【０２０５】
（３）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、
【０２０６】
（４）Ｃ2-6アルキニル；
（５）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ2、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｍ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｎ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｏ）ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
【０２０７】
（６）ハロ
（７）−ＣＮ
（８）−ＣＦ3
（９）−ＮＯ2
（１０）−ＳＲ14（ここで、Ｒ14は水素又はＣ1-5アルキルである）、
（１１）−ＳＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素又はＣ1-5アルキルである）、
（１２）−ＳＯ2Ｒ14（ここで、Ｒ14は水素又はＣ1-5アルキルである）、
（１３）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１４）−ＣＯＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１５）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１６）ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１７）ヒドロキシ、
（１８）Ｃ1-6アルコキシ、
（１９）ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（２０）ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（２１）２−ピリジル、
（２２）３−ピリジル、
（２３）４−ピリジル、
（２４）５−テトラゾリル、
（２５）２−オキサゾリル、及び
（２６）２−チアゾリル、
から選択され、
【０２０８】
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の規定から独立に選択され、
Ａは、以下から成る群：
（１）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ（ここで、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである）、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｍ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
【０２０９】
（２）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ
（ｂ）オキソ
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ
（ｅ）フェニル
（ｆ）−ＣＮ
（ｇ）ハロ
（ｈ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｊ）ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、及び
【０２１０】
（３）Ｃ2-6アルケニル、
から選択され、
Ｂは、複素環化合物であり、ここで、前記複素環化合物は以下から成る群：
【０２１１】
【化３４】
2017502973.tif 000035
【０２１２】
【化３５】
2017502973.tif 000036
【０２１３】
【化３６】
2017502973.tif 000037
【０２１４】
【化３７】
2017502973.tif 000038
【０２１５】
から選択され、且つ、前記複素環化合物が、−Ｘに加えて以下：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換であるか、又はハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）オキソ、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）チオキソ、
（ｖｉｉ）−ＳＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｖｉｉｉ）ハロ、
（ｉｘ）−ＣＮ、
（ｘ）フェニル、
（ｘｉ）トリフルオロメチル、
【０２１６】
（ｘｉｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍは０、１又は２であり、且つ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｖ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｖ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｖｉ）−（ＣＨ2）m−ＯＲ9（ここで、ｍ及びＲ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換され、
【０２１７】
Ｘは、以下：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＰＯ（ＯＨ）2
（ｃ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｍ+は医薬として許容される一価の対イオンである）、
（ｄ）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+
（ｅ）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｄ2+は医薬として許容される二価の対イオンである）、
（ｆ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｒ4は水素又はＣ1-3アルキルである）、
（ｇ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+、及び
（ｈ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+
から選択され
【０２１８】
Ｙは、以下から成る群：
（１）単結合、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ−、
（４）−ＣＯ−、
（５）−ＣＨ2−、
（６）−ＣＨＲ15、及び
（７）−ＣＲ15Ｒ16
から選択され、ここで、Ｒ15及びＲ16は独立に、以下から成る群：
【０２１９】
（ａ）非置換であるか、又は以下：
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉｘ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｉｉｉ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
【０２２０】
（ｂ）非置換であるか、又は以下：
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｖ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＯ2、
（ｖｉｉｉ）−ＣＦ3、
（ｉｘ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｖ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｖ）−ＣＯ2（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
から選択され、
【０２２１】
Ｚは、以下：
（１）水素、
（２）Ｃ1-6アルキル、及び
（３）ヒドロキシ、
から選択され、但し、Ｙが−Ｏ−である場合、Ｚはヒドロキシと異なり、あるいはＹが−ＣＨＲ15である場合、Ｚ及びＲ15は任意に一緒に結合されて二重結合を形成する。
【０２２２】
３．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は医薬として許容される式（Ｉ）の前記互変異性体の塩を含む）及び以下の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）：
【０２２３】
【化３８】
2017502973.tif 000039
【０２２４】
【化３９】
2017502973.tif 000040
【０２２５】
【化４０】
2017502973.tif 000041
【０２２６】
【化４１】
2017502973.tif 000042
【０２２７】
【化４２】
2017502973.tif 000043
を含む群から選択される、請求項１又は２に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２２８】
４．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストであって、前記式中、
Ｒ2及びＲ3は独立に、以下：
（１）水素、
（２）Ｃ1-6アルキル、
（３）Ｃ2-6アルケニル、及び
（４）フェニル、
から成る群から選択され、
【０２２９】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立に、以下：
（１）水素、
（２）Ｃ1-6アルキル、
（３）フルオロ、
（４）クロロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、及び
（７）−ＣＦ3、
から成る群から選択され、
【０２３０】
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立に、以下から成る群：
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ブロモ、及び
（４）ヨード、
から選択され、
Ａは、非置換であるＣ1-6アルキルであり；
Ｂは、以下の化合物から成る群：
【０２３１】
【化４３】
2017502973.tif 000044
【０２３２】
【化４４】
2017502973.tif 000045
【０２３３】
から選択され、
Ｘは、以下：
（ａ）水素、
（ｂ）ＰＯ（ＯＨ）2、
（ｃ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｍ+は医薬として許容される一価の対イオンである）、
（ｄ）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+、
（ｅ）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｄ2+は医薬として許容される二価の対イオンである）、
（ｆ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｒ4は水素又はメチルである）、
（ｇ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+（ここで、Ｒ4は水素又はメチルである）、及び
（ｈ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｒ4は水素又はメチルである）、
から選択され、
【０２３４】
Ｙは、−Ｏ−であり；そして、
Ｚは、水素又はＣ1-4アルキルである。
５．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、ＺがＣ1-4アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２３５】
６．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ｚが−ＣＨ3である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２３６】
７．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ａが−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２３７】
８．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ｂが、以下の化合物から成る群：
【０２３８】
【化４５】
2017502973.tif 000046
【０２３９】
【化４６】
2017502973.tif 000047
【０２４０】
【化４７】
2017502973.tif 000048
から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２４１】
９．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ａ−Ｂは、以下の化合物から成る群：
【０２４２】
【化４８】
2017502973.tif 000049
【０２４３】
【化４９】
2017502973.tif 000050
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２４４】
１０．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記式中、−Ｘが、以下から成る群：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＰＯ（ＯＨ）2、
（ｃ）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+（ここで、Ｍ+は医薬として許容される一価の対イオンである）、及び
（ｄ）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｄ2+は医薬として許容される二価の対イオンである）、
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２４５】
１１．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、一般式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、以下の構造式（ＩＩ）：
【０２４６】
【化５０】
2017502973.tif 000051
又は医薬として許容されるその塩を有し、前記式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、−Ａ、−Ｂ及び−Ｚは、一般式（Ｉ）について規定されたとおりである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２４７】
１２．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、一般式（Ｉ）による化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、以下の構造式（ＩＩＩ）：
【０２４８】
【化５１】
2017502973.tif 000052
又は医薬として許容されるその塩を有し、前記式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、−Ａ、−Ｂ及び−Ｚは、一般式（Ｉ）において規定されたとおりである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２４９】
１３．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記化合物が、以下から成る群：
【０２５０】
（１）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（２）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（３）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（４）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）−メチル）モルホリン；
（５）  ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（６）  ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
又は医薬として許容されるその塩、
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
１４．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記化合物が：
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
又は医薬として許容されるその塩、
である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２５１】
１５．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記医薬として許容される塩がビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２５２】
１６．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記化合物が：
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、ビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において癌予防薬として使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２５３】
１７．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、以下に示した化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）から成る群：
【０２５４】
【化５２】
2017502973.tif 000053
【０２５５】
【化５３】
2017502973.tif 000054
【０２５６】
【化５４】
2017502973.tif 000055
から選択され、前記式中、Ｋ+が医薬として許容される一価の対イオンである、請求項１に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２５７】
１８．前記式中、Ｋ+がＮ−メチルＤ−グルカミンである、請求項１７に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２５８】
１９．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めた以下の化合物から成る群：
【０２５９】
【化５５】
2017502973.tif 000056
又は
【０２６０】
【化５６】
2017502973.tif 000057
から選択され、前記式中、Ｋ+が医薬として許容される一価の対イオンである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２６１】
２０．前記式中、Ｋ+がＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである、請求項１８に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２６２】
２１．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたアプレピタントである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２６３】
２２．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記式（Ｉ）の互変異性体の医薬として許容される塩を含む）及び以下の化合物を含む群：
【０２６４】
【化５７】
2017502973.tif 000058
【０２６５】
【化５８】
2017502973.tif 000059
【０２６６】
【化５９】
2017502973.tif 000060
【０２６７】
【化６０】
2017502973.tif 000061
から選択され、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが経口的に投与される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２６８】
２３．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたアプレピタントであり、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは経口的に投与される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２６９】
２４．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルが１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にある、請求項２２又は２３に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
２５．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、２日間〜１カ月間の期間にわたって経口的に患者に投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２７０】
２６．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記式（Ｉ）の互変異性体の医薬として許容される塩を含む）及び以下の化合物：
【０２７１】
【化６１】
2017502973.tif 000062
【０２７２】
【化６２】
2017502973.tif 000063
を含む群から選択され、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが静脈内投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２７３】
２７．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたホスアプレピタントであり、且つ、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストは静脈内投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
２８．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルが、１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇ又は１日あたり６０〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にある、請求項２６又は２８に記載の癌を予防するのに使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
２９．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、２日間〜１カ月間の期間にわたって患者に静脈内投与される、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２７４】
３０．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストを、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用すべきである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
３１．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストを化学療法薬と組み合わせない、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
３２．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストを化学療法薬と組み合わせる、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト。
【０２７５】
３３．２００ｍｇ〜１０ｇの有効量の、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる経口投与向けの医薬組成物。
３４．２００ｍｇ〜１０ｇの有効量の、請求項１〜３３のいずれか１項に記載のＮＫ−１受容体アンタゴニストを含んでいる静脈内投与向けの医薬組成物。
３５．癌を予防する方法において使用するための、請求項３３又は３４に記載の医薬組成物。
【０２７６】
３６．前記医薬組成物を、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用すべきである、癌を予防する方法において使用するための、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
３７．前記医薬組成物を、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせて使用すべきである、癌を予防する方法において使用するための、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０２７７】
３８．前記別の抗癌又は癌予防薬剤が化学療法薬である、癌を予防する方法において使用するための、請求項３７に記載の医薬組成物。
３９．前記医薬組成物を、１カ月間、２週間、１週間又は１日間の期間にわたり患者に投与する、癌を予防する方法において使用するための、請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０２７８】
４０．前記医薬組成物を、好ましくは５年以内に＞３％、好ましくは５年以内に１０％、より好ましくは５年以内に３０％、より好ましくは５年以内に５０％、最も好ましくは５年以内に８０％の、癌に罹患してないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与するが、ここで、前記対象が、これだけに限定されるものではないが、以下のこれらの群：
【０２７９】
−癌に罹患していたが、癌から回復した対象、
−ホルモン補充療法を受けている女性対象、
−癌に罹患する遺伝的素質を有する対象、例えばＢＲＣＡ突然変異を有する女性対象、
−癌に罹患した家族歴を有する対象、
−例えば、糖尿病などの癌を発症する高いリスクに関係する疾患の既往歴又は罹患率を有する対象、
−喫煙する又は喫煙した対象、
−スコアベースで癌に罹患する高いリスクを有する対象、
−空腹時（fastening）血液サンプルにおいて高いプロ−ニューロテンシンレベルを有する女性対象、
−血液サンプルにおいて低レベルのＰＥＮＫ又は、ＭＲＰＥＮＫを含めたその断片を有する（女性）の対象、
のうちの１若しくは複数から選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、又は癌を予防する方法において使用するための、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０２８０】
４１．癌に罹患していないが、癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、ここで、前記対象が女性対象であり、そして、癌に罹患するリスクが高い女性対象が、次の：
・空腹時の前記女性対象から得られた体液中のプロ−ニューロテンシン又は少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片のレベルを測定し；そして
・癌に罹患するリスクと、前記プロ−ニューロテンシン又はその断片のレベルとを、高いレベルが癌に罹患する高いリスクを予測するように関連づける、
のようにして識別され得る、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、又は癌を予防する方法において使用するための、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０２８１】
４２．前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は前記医薬組成物が、癌に罹患していないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与されるが、ここで、前記癌に罹患するリスクが高い対象が、次の：
・前記女性対象から得られた体液中のプロ−エンケファリン（ＰＥＮＫ）又はＭＲＰＥＮＫ、Ｌｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含めた少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片のレベルを測定し；そして
・癌に罹患するリスクと、前記プロ−エンケファリン又はその断片のレベルとを、低いレベルが癌に罹患する高いリスクを予測するように関連づける、
のように識別され得る、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の癌を予防する方法において使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニスト、又は癌を予防する方法において使用するための、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【０２８２】
以下の定義は、明細書及び特許請求の範囲を通じて適用される。
本発明に関係する「単数若しくは複数の互変異性体」という用語は、「互変異性化」と一般的に呼ばれる化学反応によって相互変換する、本明細書中に開示した有機化合物の異性体（又は構造異性体）を意味する。この反応は、単結合と隣接している二重結合の転換を伴った、水素原子又は陽子のホルマール移動をもたらす。互変異性化の概念は、「互変異性」と呼ばれる。急速な相互変換のため、一般に、互変異性体は同じ化学物質であると見なされる。よって、互変異性は、構造異性の特別なケースである。
「原子価、イオン価」という表現は、所定の原子が他の１若しくは複数の原子と形成した又は形成できる原子価結合の数を意味する。ほとんどの元素に関して、結合数は変化し得る。ＩＵＰＡＣの規定は、所定の元素に関して原子価を、原子と組み合わせられ得る一価の原子の最大数、すなわち、可能な原子価結合の最大数に限定している。元素の原子価は、原子価結合の形成に関与することができる原子価電子数に依存する。
【０２８３】
「一価又は一価の対イオン」という表現は、１つの原子価を有する、そして、それにより１つの共有結合を形成できるイオン又は基を意味する。対照的に、二価の分子体は、２つの原子価を有し、そして、２つの異なった原子に対して１つシグマ結合を、又は単一原子に対して１つのシグマ結合と１つのパイ結合を形成できる。アルキル基とヒドロキシルイオンは一価の例であり；オキソリガンドは二価である。
「二価の対イオン」という表現は、２つの原子価を有し、これにより他のイオン又は分子と２つの結合を形成できる二価イオン又は分子を意味する。この点に関して、二価の陰イオンは、それらの元素状態と比較したときに、２つの追加電子を有する原子又はラジカルである（すなわち、陽子より２つ多く電子を有する）。例えば、Ｓ2-はスルフィド陰イオンである。対照的に、二価の陽イオンは、中性原子と比べたときに、２つの電子を失っている。例えば、鉄（ＩＩ）又はＦｅ2+は、鉄の二価のカチオン形である。二価の陽イオンは、硬水中にふんだんに存在する、例えば、カルシウム（Ｃａ2+）及びマグネシウム（Ｍｇ2+）。
【０２８４】
「構造活性相関（ＳＡＲ）」は、３つの重要な要素を対象とし、そしてそれは、ＮＫ−１受容体とリガンド（ここでは、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト）の双方向性を反映する。１つ目は、橋頭窒素とイオン対部位との双方向性；２つ目は、ベンズヒドリル基とアクセサリー結合部位との双方向性；及び３つ目は、（２−メトキシベンジル）アミノ側鎖と特異的部位との双方向性である。
「静脈内；静脈内療法；ｉ．ｖ治療法；ｉ．ｖ注射」という用語は、本発明との関係において、静脈内への液体物質の注入を意味する。静脈内治療は、化学療法（任意の種類の癌に関する基本的な処置）に使用できる。他の投与経路と比べて、静脈内経路は、全身に体液及び薬物を送達するのに最も速い方法である。
【０２８５】
本発明との関係において「生物学的利用能」という用語は、吸収のサブカテゴリを意味し、薬剤の主要な薬物動態学的特性の１つである大循環に達する無変性薬剤の投薬量の割合である。規定上、薬物療法が静脈内に投与されるとき、その生物学的利用能は１００％である。
「一次選択治療」という表現は、疾患又は病気に関して医療分野に熟練した医師によって推奨された初期又は最初の処置を意味する。通常、一次選択治療は、あるヒトが特定の疾患又は病態と診断されたときに与えられる標準的な治療法（「ゴールドスタンダード」）である。例えば、癌の場合に、化学療法は一次選択治療である。
【実施例】
【０２８６】
実施例１
試験
本明細書中に記載した試験の目的は、ａ）数種類の癌細胞株を用いたインビトロ細胞培養系におけるホスアプレピタント及びアプレピタントの潜在的抗増殖促進効果を評価すること、及びｂ）ホスアプレピタント及びアプレピタントが、乳癌、肺癌及び結腸癌の異種移植モデルにおいて腫瘍形成を予防する能力を評価するため（腫瘍増殖阻害試験）であった。
【０２８７】
材料と方法
細胞培養系
アプレピタント（Biorbit）及びホスアプレピタント（IVEMEND（登録商標）、MSD）を、１００％のＤＭＳＯ（アプレピタント）中又は０．９％のＮａＣｌ（ホスアプレピタント）中に１００ｍＭの濃度で溶解した。アクチノマイシンＤを基準化合物として使用した。
【０２８８】
終濃度範囲０〜２００μＭを狙って、原液を希釈した。適当な溶媒対照を平行しておこなった。ＤＭＳＯ中に溶解した化合物（アプレピタント並びにアクチノマイシンＤ）を、ＤＭＳＯ中での８セミログステップで希釈して、１０００倍の終濃度を有する希釈系列を得た。次いで、この系列を培地中で１／６２．５に予備希釈し、そして、最終的に１０μＬを１５０μＬのソフトアガー（０．１％のＤＭＳＯの終濃度）に加えた。ホスアプレピタントを、０．９％のＮａＣｌ中に８セミログステップで希釈して、１０００倍の終濃度を有する希釈系列を得た。次いで、この系列を培地中で１／６２．５に予備希釈し、そして、最終的に１０μＬを１５０μＬのソフトアガーに加えた。
樹立された癌細胞系（Ａ５４９、ＨＣＴ１１６、ＭＤＡ−ＭＢ２３１）に由来する癌細胞を、１０％のＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ中で培養した。
【０２８９】
「Ａ５４９細胞」は、腺癌性ヒト肺胞基底上皮細胞である。この細胞株は、５８歳男性の外植腫瘍において取り出し、培養することによって初めて樹立された癌性肺組織であった。天然では、これらの細胞は、落屑性であって、肺胞の向こう側への水や電解質などのいくつかの物質の拡散に関与している。前記Ａ５４９細胞をインビトロにおいて培養した場合、それらは培養フラスコに付着した単層細胞として増殖する。更なる特徴は、これらの細胞はレシチンを合成し、高レベルの不飽和脂肪酸を含むことができる点である。Ａ５４９細胞株は、薬物代謝及びトランスフェクション宿主としてII型肺上皮細胞モデル向けのインビトロモデルとして広く使用される。
【０２９０】
「ＨＣＴ１１６」細胞株は、ヒト結腸癌細胞を意味する。これらの上皮細胞は、接着培養特性を有し、成人男性に由来する。この細胞株は、好適なトランスフェクション宿主である。この細胞株は、ｒａｓ癌原遺伝子のコドン１３に突然変異があり、そして、このコドンの突然変異のＰＣＲ分析のためののために陽性対照として使用できる。
「ＭＤＡ−ＭＢ２３１」細胞株は、ヒト乳房上皮腺癌細胞を意味する。これらの細胞は白人乳癌患者の胸膜浸出液から単離された。
【０２９１】
それぞれの細胞株について、９６ウェル浮遊細胞培養プレートを準備した。１００μＬのソフトアガー底層（完全培地において０．６％の終濃度）を注ぎ入れ、固まるまで放置した。次に、対応する細胞及び細胞数を含んでいる５０μＬのソフトアガー上層（０．４％の終濃度）を上部に加えて固め、そして、斯かる９６ウェルプレートを、３７℃、１０％のＣＯ2にて一晩インキュベートした。
翌日、化合物をプレートの内壁に加えた。それに続いて、アッセイを細胞培養インキュベータでインキュベートした。最後に、アッセイをＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅを使用して現像し、３７℃にて３〜５時間インキュベーションした時点で、蛍光強度を測定した（励起：５６０ｎｍ；放出：５９０ｎｍ）。低対照として、細胞を１０-5Ｍのスタウロスポリン（６倍値）で処理した。高対照として、細胞を０．１％のＤＭＳＯ（溶媒対照、６倍値）で処理した。
【０２９２】
生データを、高対照（溶媒０．１％のＤＭＳＯ）及び低対照（１０-5Ｍのスタウロスポリン）に対して、それぞれ１００％と０％に設定して、ソフトアガー増殖パーセントに変換した。最低制約条件として０％のソフトアガー増殖及び最低制約条件なしに最高制約条件として１００％のソフトアガー増殖を使用して、応答を当てはめる可変勾配シグモイド応答の当てはめモデルを用いたＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して、ＩＣ50計算を実施した。
【０２９３】
異種移植腫瘍モデル
ホスアプレピタント及びアプレピタントが乳癌、肺癌及び結腸癌の異種移植モデルにおいて腫瘍形成を予防する能力を調査した。
単分子層ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞、ＨＣＴ−１１６細胞及びＡ５４９細胞のそれぞれを、ＤＭＥＭ＋１０％のＦＣＳ中で培養した。細胞を、９０％の加湿雰囲気と１０％の二酸化炭素中、３７℃にて培養した。培地は３日毎に定期的に交換した。集密培養物を、トリプシン／ＥＤＴＡを使用して３〜４日毎に１：３〜１：３に分割し、約３〜４×１０6細胞／１５ｃｍ2＋２５ｍＬの培地の密度で播種した。
【０２９４】
引き渡し時に４〜５週齢且つ約１５〜１８ｇ体重の雌ＢＡＬＢ／ｃヌード（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／Ｃｒｌ）マウス（Charles River GmbH、Sulzfeld、Germany）を、最適な衛生状態、１時間あたり１０〜１５の換気量で空調した中で飼育し、そして、温度２２±３℃及び相対湿度３０〜７０％、１２時間の人工的な蛍光灯／１２時間の暗闇の範囲を目標とした環境下で監視を続けた。最大４匹の動物を、個々の換気式ケージ（ＩＶＣ）ごとに飼育し、そして、Ｍ−Ｚｕｃｈｔ（sniff Spezialdiaten GmbH）及びオートクレーブ処理した公衆水道水から成る食餌を与えた。
【０２９５】
４日間（−２日目）の順化期間の後に、ホスアプレピタント、アプレピタント及びビヒクルの適用を開始した：ホスアプレピタントを毎日一度２０日間、静脈内に（ｉ．ｖ．）に投与し、及びアプレピタントを毎日一度２０日間、経口強制飼養（ｐ．ｏ．）で投与した。ホスアプレピタントを、０．９％のＮａＣｌ中に溶解し、そして、０．９％のＮａＣｌを対照（ビヒクル１）としてホスアプレピタントと同じように使用した。アプレピタントは水溶性でないので、ＯｒａＰｌｕｓ（登録商標）中の粉砕したＥＭＥＮＤ（登録商標）錠剤の懸濁液として提供した（Paddock Laboratories, Minneapolis, USA；内容物：精製水、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、香味料、クエン酸、リン酸ナトリウム、シメチコン、メチルパラベン及びソルビン酸カリウム、ｐＨ、４．２）、そして、ＯｒａＰｌｕｓ（登録商標）を対照（ビヒクル２）としてアプレピタントと同じように使用した。詳細については、表１を参照のこと。
【０２９６】
【表１】
2017502973.tif 000064
表１：調査した化合物及びビヒクルに関する概要
【０２９７】
化合物適用開始に続く２日間（０日目）、１００μＬのＰＢＳバッファー中の５×１０6個の腫瘍細胞（それぞれＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＨＣＴ−１１６及びＡ５４９）を、２９Ｇのシリンジ針を使用して雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの左脇腹の皮下に移植した。続いて、動物の体重を計量した（はかり：Mettler Toledo PB602-L）。原発性腫瘍サイズを、ノギスを用いて計測した（手動カリパス、OMC Fontana）。腫瘍サイズを、式Ｗ2×Ｌ／２（Ｌ＝腫瘍の長さ及びＷ＝垂直方向の幅、Ｌ＞Ｗ）に従って計算した。
動物の行動及び福祉を毎日監視し、そして、腫瘍増殖を３０日間にわたりノギスでの計測によって２日毎に記録した。
結果
ａ）インビトロ細胞培養系
細胞培養系では、３種類の癌細胞系（Ａ５４９；  ＨＣＴ１１６；  ＭＤＡ−ＭＢ２３１）の増殖を、適用した様々な用量のアプレピタント（図１）及びホスアプレピタント（図２）に依存して評価した。ＩＣ50値を、最高制約条件（１００％のソフトアガー増殖）として溶媒対照のシグナル及び最低制約条件（０％のソフトアガー増殖）としてスタウロスポリン対照のシグナルに基づく標準的なパラメーターを使用して決定した。それぞれのＩＣ50値を表２にまとめる。
【０２９８】
【表２】
2017502973.tif 000065
表２：アプレピタント及びホスアプレピタント処置に関するＩＣ50値
【０２９９】
アプレピタントとホスアプレピタントは共に、試験した３種類の細胞株に対して抗増殖効果を有していた。
ｂ）異種移植腫瘍モデル
異種移植癌モデルにおいて、アプレピタント又はホスアプレピタントのいずれかの予防的適用は、調査したすべての腫瘍形成を無効にした（表３）。
【０３００】
【表３】
2017502973.tif 000066
表３：アプレピタント及びホスアプレピタントの予防的適用による３種類の異種移植癌モデルにおける腫瘍体積。腫瘍体積をｍｍ3単位で平均として示す。使用した２つの異なるビヒクルに関する値が異なっていなかった場合、これらのデータをプールした。
【０３０１】
実施例２
ヒトプロ−ニューロテンシンの定量のためのイムノアッセイ
使用した技術は、アクリジニウムエステル標識に基づく、サンドイッチコーティングされたチューブ発光イムノアッセイであった。
【０３０２】
標識化合物（トレーサー）：１００μｇ（１００μｌ）ＬＡ（ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．４）を、１０μｌアクリジニウムＮＨＳ−エステル（アセトニトリル中の１ｍｇ／ｍｌ、InVent GmbH,Germany）（欧州特許第０３５３９７１号）と混合し、そして室温で２０分間、インキュベートした。標識ＬＡを、Ｂｉｏ−Ｓｉｌ ＳＥＣ ４００−５ゲルろ過ＨＰＬＣ（Bio-Rad Laboratories,Inc.,USA）で精製した。精製したＬＡを、希釈した（３００ｍｍｏｌ／ｌリン酸カリウム、１００ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、１００ｍｍｏｌ／ｌ Ｎａ−ＥＤＴＡ、５ｇ／ｌウシ血清アルブミン、ｐＨ７．０で）。最終濃度は、標識化合物２００μｌあたり（約２０ｎｇ標識抗体）、約８００．０００相対発光量（ＲＬＵ）であった。アクリジニウムエステル化学発光を、ＡｕｔｏＬｕｍａｔ Ｌ ９５３（Berthold Technologies GmbH&Co.KG）を使用することで測定した。
【０３０３】
固相：ポリスチレンチューブ（Greiner Bio-One International AG,Austria）を、ＳＰＡ（１．５μｇ ＳＰＡ／０．３ｍｌ １００ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．８）で、コーティングした（室温で１８時間）。５％ウシ血清アルブミンでブロッキングした後、チューブをＰＢＳ（ｐＨ７．４）で洗浄し、そして真空乾燥した。
【０３０４】
キャリブレーション
アッセイを、プロ−ニューロテンシンコーティングヒト血清の希釈液を使用して、キャリブレーションした。高いプロ−ニューロテンシン免疫反応性を有するヒト血清のプールを（InVent Diagnostika,Hennigsdorf,Germany）、ウマ血清で希釈した（Biochrom AG,Deutschland）（アッセイ基準）。
【０３０５】
スタンダードを、ヒトプロ−ニューロテンシン−キャリブレーター（ICI-Diagnostics,Berlin,Germany）の使用により、キャリブレーションした。あるいは、アッセイを、合成又は組み換えＰ−ニューロテンシン１−１１７又はその断片によってキャリブレーションしてもよい（Ernst et al., 2006もまた参照のこと）。
【０３０６】
プロ−ニューロテンシンイムノアッセイ
５０μｌのサンプル（又はキャリブレーター）を、ＳＰＡコーティングチューブ中に分注し、標識ＬＡ（２００μｌ）を添加後、チューブを、１８〜２５℃で１６〜２２時間、インキュベートした。結合しなかったトレーサーを、洗浄溶液（２０ｍｍｏｌ／ｌ ＰＢＳ、ｐＨ７．４、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）で、５回（それぞれ１ｍｌ）洗浄により除去した。
チューブ結合ＬＡを、Ｌｕｍｉｎｕｍｅｔｅｒ ＬＢ９５３を使用して測定した。
実施例３
ＭＲＰＥＮＫイムノアッセイ：
安定したＭＲＰＥＮＫ（プロエンケファリンＡのアミノ酸１１９〜１５９）のアッセイは以前に詳細に報告された（Ernst A, Kohrle J, Bergmann A. Proenkephalin A 119-159, a stable proenkephalin A precursor fragment identified in human circulation. Peptides 2006; 27:1835-40）そしてそれを次のように変更した（Ng LL, Sandhu JK, Narayan H, Quinn PA, Squire IB, Davies JE, Bergmann A, Maisel A, Jones DJ. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 8. doi:pii: S0735-1097(13)05557-5. 10.1016/j.jacc.2013.09.037.）：要するに、２種類のマウスモノクローナル抗ＰＥＮＫ抗体を、ＰＥＮＫペプチド（プロエンケファリンＡのアミノ酸１１９〜１５９）を用いた免疫化によって発現させた。一方の抗体（２μｇ）を、ポリスチレンチューブを被覆するのに使用した。
メチルアクリジニウムエステルで標識したもう一方の抗体は、検出抗体としての役目を果たす。標準（ＰＥＮＫペプチド；プロエンケファリンＡのアミノ酸１１９〜１５９）及びサンプル（５０μｌ）をチューブ内で検出抗体（１５０μｌ）と共にインキュベートした。平衡化後に、チューブを洗浄し、そして、結合した化学発光体をルミノメータ（ＬＢ９５２Ｔ／１６、Berthold GmbH Technologies、Wildbad、Germany）によって検出した。免疫学的アッセイの検出下限は５．５ｐｍｏｌ／Ｌであった。アッセイ間及びアッセイ内の変動係数は、それぞれ５０ｐｍｏｌ／Ｌにて６．４％と９．５％、そして、１５０ｐｍｏｌ／Ｌにて４．０％と６．５％であった。平均±ＳＥＭ正常範囲は、４６．６±０．２１ｐｍｏｌ／Ｌであり、そして４５（９〜５１８）ｐｍｏｌ／Ｌの中央値（範囲）を有していた。
【０３０７】
実施例４
集団研究
方法
本願発明者等は、１９９１〜１９９４のMalmo Diet and Cancer Studyベースライン試験（年齢５８±６歳及び５９％の女性）に基づく集団の２５５９人の女性参加者から空腹時血漿中のＭＲＰＥＮＫを測定した。本願発明者等は、多変量補正（すべての従来の心血管リスク因子、糖尿病リスク因子及び癌についてのまた癌の遺伝の分析における）コックス比例ハザードモデルを使用して、ベースラインＭＲＰＥＮＫ（それぞれの対数変換ＭＲＰＥＮＫの標準偏差増加あたりのハザード比）を１２年超の追跡期間の中央値の間のそれぞれの研究されたエンドポイントの最初の事象の時と関連付けた。エンドポイントを、スウェーデン国立病院の退院登録、スウェーデンの心筋梗塞登録、Ｍａｌｍｏ登録における脳卒中及びスウェーデンの癌登録を介して、検索した。これらの登録を介してのエンドポイントの検索は、正確であることが検証されそして理解されている（Beltingら、Cancer Epidemiol Biomarkers Prev;1-10.2012 AACRもまた参照のこと）。
【０３０８】
研究における女性の臨床特性
【０３０９】
表４：
【表４】
2017502973.tif 000067
【０３１０】
図１は、女性集団のおけるＭＲＰＥＮＫの度数分布を示す。
平均値は、４７．２ｐｍｏｌ／ｌ、標準偏差＝１．２ｐｍｏｌ／ｌであった。Ｘ軸は、ＭＲＰＥＮＫ濃度の自然対数（ＬＮ）である。すべての結果は、アッセイの測定の範囲内であり、最も低いＭＲＰＥＮＫ濃度は、９ｐｍｏｌ／ｌであった。これらの結果は、使用したアッセイの適合性を示す（アッセイの感度５．５ｐｍｏｌ／ｌ）。
【０３１１】
乳癌のＭＲＰＥＮＫ及び予測
ＭＲＭＲＰＥＮＫと乳癌との関連性を評価した（表５）。女性において、ＭＲＭＲＰＥＮＫと乳癌との間に強い関連性があった。完全補正モデルにおいて、ＭＲＭＲＰＥＮＫのそれぞれのＳＤ増加は、将来の乳癌の２８．６％のリスク低減と関連し、又はＭＲＭＲＰＥＮＫのＳＤの低減（ｒｅｖＭＲＰＥＮＫ）は、将来の乳癌の４０％増加したリスクと関連し（表５）、そしてＭＲＭＲＰＥＮＫの四分位数の最上位対最下位は、乳癌のリスクにおいて、３倍超の差を確認した（表６及び図３を参照）。
【０３１２】
表５：方程式における変数D
【表５】
2017502973.tif 000068
【０３１３】
表６：
【表６】
2017502973.tif 000069
ベースラインＭＲＰＥＮＫ対乳癌の発生率についての多変量Ｃｏｘ比例ハザードモデル
【０３１４】
図２は、女性の累積癌診断の四分位数（Ｑ）１（４０．４ｐｍｏｌ／ｌ未満）、四分位数２（４０．４〜４７．１ｐｍｏｌ／ｌ）、四分位数３（４７．２〜５４．１ｐｍｏｌ／ｌ）、四分位数４（５４．１ｐｍｏｌ／ｌ超）を示す、カプランマイヤーグラフである。低減したＭＲＰＥＮＫは、乳癌発生の長期の増加したリスクを示す。ベースラインの日時点での癌病歴を有する任意の女性（血液サンプリング）を排除したので、ＭＲＭＲＰＥＮＫは、将来の乳癌発生について、非常に予測する。全体にわたって、Ｑ１の女性は、Ｑ４の女性よりも、乳癌発症の３．６倍高いリスクを有する。
【０３１５】
ＭＲＭＲＰＥＮＫとプロ−ニューロテンシンとの組み合わせ
最近、増加するプロ−ニューロテンシンが、乳癌について（Melander O, Maisel AS, Almgren P, Manjer J, Belting M, Hedblad B, Engstrom G, Kilger U, Nilsson P, Bergmann A, Orho-Melander M. JAMA. 2012 Oct 10;308(14):1469-75）、非常に予測することを示したので、本願発明者等は、乳癌予測のための両バイオマーカーを組み合わせた。
ＭＲＭＲＰＥＮＫとプロ−ニューロテンシンとの間に、有意な相関はなかった（ｐ＝０．５６）。両バイオマーカーを使用する複合モデルにおいて、本願発明者等は、乳癌予測において、それらが両方とも独立していることが分かった。
【０３１６】
完全に補正されたモデルにおいて、プロ−ニューロテンシンのそれぞれのＳＤ増加は、将来の乳癌の４９．９％リスク増加と関連していた。驚くべきことに、方程式にプロ−ニューロテンシンを追加した後、ＭＲＰＥＮＫは、プロ−ニューロテンシンなしよりもはるかに強く、そしてＭＲＭＲＰＥＮＫのそれぞれのＳＤ増加について、３０．８％リスク低減を示し、又はＭＲＭＲＰＥＮＫのそれぞれのＳＤ低減は、将来の乳癌の４４．５％増加したリスクと関連していた（表７）。
【０３１７】
表７：乳癌予測のためのプロ−ニューロテンシン及びＭＲＰＥＮＫの複合アッセイ
方程式における変数
【表７】
2017502973.tif 000070
【０３１８】
最上位対最下位の四分位プロ−ニューロテンシンは、乳癌発症について、２．５６倍のリスクを示し、そしてプロ−ニューロテンシン最下位対最上位四分位数の上のＭＲＭＲＰＥＮＫ（ｒｅｖ＝反転四分位数 Ｑ１＝Ｑ４、Ｑ２＝Ｑ３、Ｑ３＝Ｑ２、Ｑ４＝Ｑ１）は、独立した３．６倍のリスクを示す（表９）。
【０３１９】
プロ−ニューロテンシンの最上位の四分位数と最下位のＭＲＭＲＰＥＮＫの四分位数対最下位のプロ−ニューロテンシン及び最高位のＭＲＭＲＰＥＮＫの四分位数の組み合わせは、６．１７の複合リスクを示す（図３を参照のこと）。
【０３２０】
表８：乳癌予測のためのプロ−ニューロテンシン及びＭＲＰＥＮＫの複合解析
方程式のおける変数
【表８】
2017502973.tif 000071
【０３２１】
図３は、乳癌予測のためのＭＲＭＲＰＥＮＫの複合解析の図例を示す。
本願発明者等は、最下位ＭＲＭＲＰＥＮＫ（１ST）四分位数及び最高位（４th）プロ−ニューロテンシン四分位数を有する女性を組み合わせた（群３）。その高リスク群内で、約１９．０２％の女性が、１５年後以内に、乳癌を発症した。
【０３２２】
群２は、プロ−ニューロテンシンの３nd四分位数及びＭＲＭＲＰＥＮＫの２nd四分位数＋プロ−ニューロテンシンの２nd四分位数及びＭＲＭＲＰＥＮＫの３th四分位数を有する女性の組み合わせである。その中リスク群内で、約７．４８％の女性が、１５年後内に、乳癌を発症した。
【０３２３】
群１は、プロ−ニューロテンシンの１st四分位数及びＭＲＭＲＰＥＮＫの４th四分位数を有する女性の組み合わせである。その低リスク群内で、３．０８％の女性が、１５年後以内に、乳癌を発症した。群１及び群３の間のハザードリスクは、約６．１７である。
【０３２４】
肺癌
女性において、ＭＲＭＲＰＥＮＫはまた、肺癌を予測する。
４０人の女性が、観察期間中に肺癌を発症した。ＭＲＭＲＰＥＮＫは、喫煙及び非喫煙女性で異ならない（ｐ＝０．４４）。予想されるように、喫煙は、肺癌のための強いリスク予測マーカーである（Ｐ＜０．０００１）。驚くべきことに、喫煙は、方程式の一部であるが、低いＭＲＭＲＰＥＮＫは、肺癌を発症する３．２倍のリスクを示した（表１０ａ及び１０ｂ）。
【０３２５】
表９ａ及び９ｂは、女性における肺癌の予測でのＭＲＰＥＮＫを示す。女性を、三分位に群分けし（表１０ａ）、そしてその後、肺癌発症について解析した（表１０ｂを参照）。ｒｅｖ＝最高位三分位（三分位３）、ｒｅｖ（１）＝三分位２、及びｒｅｖ（２）＝最下位三分位（三分位１）である。
【０３２６】
表９ａ：
【表９】
2017502973.tif 000072
【０３２７】
表９ｂ：
方程式のおける変数
【表１０】
2017502973.tif 000073
【０３２８】
実施例５
アプレピタント又はホスアプレピタントいずれかの予防的適用は、異種移植ヌードマウスにおけるトリプルネガティブ腫瘍細胞の増殖を低減した（図４）。図４：ホスアプレピタントとアプレピタントを用いた異種移植マウスのインビトロにおける処置。順化期間後に、ホスアプレピタント、アプレピタント及び溶媒対照の適用を開始した（−２日目）：ホスアプレピタントを毎日一度静脈内（ｉ．ｖ．；６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）に１９日間投与し、及びアプレピタントを毎日一度、経口強制飼養（ｐ．ｏ．；１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ）で１９日間投与した。化合物適用の開始（０日目）に続く２日間、ヌードマウスに記載したように皮下に５×１０6個の腫瘍細胞（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）を異種移植し、そして、対照群と処置群（ｎ＝１０）を分けた。腫瘍体積を計測し、示した時点にてｍｍ3として示した。
【図１】
2017502973.tif 000089
【図２】
2017502973.tif 000090
【図３】
2017502973.tif 000091
【図４】
2017502973.tif 000092
【配列表】
2017502973000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成28年9月8日(2016.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む癌予防薬であって、前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）
【化１】
2017502973.tif 000093
の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）、
又はその互変異性体、
又は医薬として許容されるその塩もしくはその互変異性体の医薬として許容される塩である、癌予防薬であって、前記式中、
Ｒ2及びＲ3は独立に、以下から成る群：
（１）水素、
（２）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は独立に、
ｉ．水素、
ｉｉ．Ｃ1-6アルキル、
ｉｉｉ．ヒドロキシＣ1-6アルキル、及び
ｉｖ．フェニル
から選択される）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｍ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
（３）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、
（４）Ｃ2-6アルキニル、
（５）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ2、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）−（ＣＨ2）ｍ−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍは０、１又は２であり、そしてＲ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｍ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｎ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｏ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
から選択されるか、あるいは、
基Ｒ2及びＲ3は一緒に結合されて、以下から成る群：
（ａ）シクロペンチル、
（ｂ）シクロヘキシル、
（ｃ）フェニル、
から選択される炭素環式環を形成し、
ここで、前記炭素環式環は、非置換であるか、又は以下：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉｖ）ハロ、及び
（ｖ）トリフルオロメチル、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されるか、あるいは、
基Ｒ2及びＲ3は一緒に結合されて、以下から成る群：
（ａ）ピロリジニル、
（ｂ）ピペリジニル、
（ｃ）ピロリル、
（ｄ）ピリジニル、
（ｅ）イミダゾリル、
（ｆ）フラニル、
（ｇ）オキサゾリル、
（ｈ）チエニル、及び
（ｉ）チアゾリル、
から選択されるヘテロ環を形成し、
ここで、前記ヘテロ環は、非置換であるか、又は以下：
（ｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｖ）ハロ、及び
（ｖｉ）トリフルオロメチル、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されており、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立に、以下から成る群：
（１）水素、
（２）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｍ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
（３）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、
（４）Ｃ2-6アルキニル、
（５）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ2、
（ｈ）−ＣＦ3、
（ｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍは０、１又は２であり、そしてＲ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｍ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｎ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｏ）ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ3、
（９）−ＮＯ2、
（１０）−ＳＲ14（ここで、Ｒ14は水素又はＣ1-5アルキルである）、
（１１）−ＳＯＲ14（ここで、Ｒ14は先に規定されたとおりである）、
（１２）−ＳＯ2Ｒ14（ここで、Ｒ14は先に規定されたとおりである）、
（１３）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１４）−ＣＯＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１５）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１６）ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（１７）ヒドロキシ、
（１８）Ｃ1-6アルコキシ、
（１９）ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（２０）ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（２１）２−ピリジル、
（２２）３−ピリジル、
（２３）４−ピリジル、
（２４）５−テトラゾリル、
（２５）２−オキサゾリル、及び
（２６）２−チアゾリル、
から選択され、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立に、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の前記定義から選択され、
Ａは、以下から成る群：
（１）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ（ここで、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである）、
（ｈ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｊ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｌ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｍ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
（２）非置換であるか、又は以下：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｊ）ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル、及び
（３）Ｃ2-6アルケニル、
から選択され、
Ｂは、複素環化合物であり、ここで、前記複素環化合物は以下から成る群：
【化２】
2017502973.tif 000094
【化３】
2017502973.tif 000095
【化４】
2017502973.tif 000096
【化５】
2017502973.tif 000097
から選択され、且つ、前記複素環化合物は、−Ｘに加えて以下：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換であるか、又はハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又はフェニルで置換されたＣ1-6アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）オキソ、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）チオキソ、
（ｖｉｉ）−ＳＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
（ｖｉｉｉ）ハロ、
（ｉｘ）シアノ、
（ｘ）フェニル、
（ｘｉ）トリフルオロメチル、
（ｘｉｉ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍは０、１又は２であり、且つ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉｉ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｖ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｖ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｖｉ）−（ＣＨ2）m−ＯＲ9（ここで、ｍ及びＲ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換され、
Ｘは、以下：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＰＯ（ＯＨ）2
（ｃ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｍ+は医薬として許容される一価の対イオンである）、
（ｄ）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+
（ｅ）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+（ここで、Ｄ2+は医薬として許容される二価の対イオンである）、
（ｆ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ-・Ｍ+（ここで、Ｒ4は水素又はＣ1-3アルキルである）、
（ｇ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・２Ｍ+、及び
（ｈ）−ＣＨ（Ｒ4）−ＰＯ（Ｏ-）2・Ｄ2+
から選択され、
Ｙは、以下から成る群：
（１）単結合、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ−、
（４）−ＣＯ−、
（５）−ＣＨ2−、
（６）−ＣＨＲ15、及び
（７）−ＣＲ15Ｒ16
から選択され、ここで、Ｒ15及びＲ16は独立に、以下から成る群：
（ａ）非置換であるか、又は以下：
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｖ）フェニル−Ｃ1-3アルコキシ、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｉｘ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｉｉｉ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
（ｂ）非置換であるか、又は以下：
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ1-6アルキル、
（ｉｖ）Ｃ2-5アルケニル、
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＯ2、
（ｖｉｉｉ）−ＣＦ3、
（ｉｘ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ9Ｒ10（ここで、ｍ、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘ）−ＮＲ9ＣＯＲ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉ）−ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯ2ＮＲ9Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は先に規定されたとおりである）、
（ｘｉｖ）−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、及び
（ｘｖ）−ＣＯ2Ｒ9（ここで、Ｒ9は先に規定されたとおりである）、
から選択される１若しくは複数の置換基で置換されたフェニル、
から選択され、
Ｚは、以下：
（１）水素、
（２）Ｃ1-6アルキル、及び
（３）ヒドロキシ、
から選択され、但し、Ｙが−Ｏ−である場合、Ｚはヒドロキシと異なり、あるいはＹが−ＣＨＲ15である場合、Ｚ及びＲ15は任意に一緒に結合されて二重結合を形成する、
癌予防薬。
【請求項２】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記化合物が、以下の：
（１）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（２）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（３）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（４）  ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）−メチル）モルホリン；
（５）  ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（６）  ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
又は医薬として許容されるその塩、
から成る群から選択される、請求項１に記載の癌予防薬。
【請求項３】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）であって、前記医薬として許容される塩がビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩である、請求項１又は２に記載の癌予防薬。
【請求項４】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、以下の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）：
【化６】
2017502973.tif 000098
【化７】
2017502973.tif 000099
【化８】
2017502973.tif 000100
から成る群から選択され、前記式中、Ｋ+が医薬として許容される一価の対イオンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項５】
前記Ｋ+がＮ−メチルＤ−グルカミンである、請求項４に記載の癌予防薬。
【請求項６】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、以下の化合物（その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含む）：
【化９】
2017502973.tif 000101
又は
【化１０】
2017502973.tif 000102
から成る群から選択され、前記式中、Ｋ+が医薬として許容される一価の対イオンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項７】
前記Ｋ+がＮメチル−Ｄ−グルカミンである、請求項６に記載の癌予防薬。
【請求項８】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたアプレピタントである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項９】
前記癌予防薬が経口的に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項１０】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたアプレピタントであり、且つ、前記癌予防薬が経口的に投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項１１】
前記癌予防薬が静脈内に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項１２】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたホスアプレピタントであり、且つ、前記癌予防薬が静脈内に投与される、請求項１１に記載の癌予防薬。
【請求項１３】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルが１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にあり、及び／又は前記癌予防薬が少なくとも２日間の期間にわたって患者に投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項１４】
前記癌予防薬が、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項１５】
前記癌予防薬が化学療法薬と組み合わせられない、請求項１４に記載の癌予防薬。
【請求項１６】
前記癌予防薬が化学療法薬と組み合わせられる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項１７】
癌予防薬が、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の癌予防薬の１つであり、且つ、前記癌予防薬が、トリプルネガティブ乳癌に罹患している女性対象に投与される、癌予防薬。
【請求項１８】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、その互変異性体、医薬として許容されるその塩又は前記互変異性体の医薬として許容される塩を含めたアプレピタント又はホスアプレピタントである、請求項１７に記載の癌予防薬。
【請求項１９】
前記癌予防薬が、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用されるか、あるいは、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせて使用される、請求項１７又は１８に記載の癌予防薬。
【請求項２０】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与量レベルが１日あたり２〜２００ｍｇ／ｋｇの有効量の範囲内にあり、及び／又は前記癌予防薬が少なくとも２日間の期間にわたって患者に投与される、請求項１８〜１９のいずれか１項に記載の癌予防薬。
【請求項２１】
１００ｍｇから１０ｇの有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の癌予防薬を含む、経口投与用医薬組成物。
【請求項２２】
１５０ｍｇから１０ｇの有効量のＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の癌予防薬を含む、経口投与向けの医薬組成物。
【請求項２３】
癌を予防する方法において使用するための、請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、単独治療薬として、すなわち、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせずに使用される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、別の抗癌又は癌予防薬剤と組み合わせて使用される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記別の抗癌又は癌予防薬剤が化学療法薬である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、少なくとも２日間の期間にわたり患者に投与される、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記癌予防薬又は前記医薬組成物が、癌に罹患していないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、前記対象が、これだけに限定されるものではないが、以下のこれらの群：
−癌に罹患していたが、癌から回復した対象、
−乳癌に罹患していたが、乳癌から回復した女性対象、
−ホルモン補充療法を受けている女性対象、
−癌に罹患する遺伝的素質を有する対象、例えばＢＲＣＡ突然変異を有する女性対象、
−癌に罹患した家族歴を有する対象、
−例えば、糖尿病などの癌を発症する高いリスクに関係する疾患の既往歴又は罹患率を有する対象、
−喫煙する又は喫煙した対象、
−スコアベースで癌に罹患する高いリスクを有する対象、
−空腹時（ｆａｓｔｅｎｉｎｇ）血液サンプルにおいて高いプロ−ニューロテンシンレベルを有する女性対象、
−血液サンプルにおいて低レベルのＰＥＮＫ又は、ＭＲＰＥＮＫを含めたその断片を有する（女性）対象、
から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の癌予防薬、又は請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記癌予防薬又は前記医薬組成物が、癌に罹患していないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、ここで、前記対象が女性対象であり、そして、癌に罹患するリスクが高い女性対象が、次の：
・空腹時の前記女性対象から得られた体液中のプロ−ニューロテンシン又は少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片のレベルを測定し；そして
・癌に罹患するリスクと、前記プロ−ニューロテンシン又はその断片のレベルとを、高いレベルが癌に罹患する高いリスクを予測するように関連づける、
ことにより識別され得る、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の癌予防薬、又は請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記癌予防薬又は前記医薬組成物が、癌に罹患していないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、ここで、癌に罹患するリスクが高い前記対象が、次の：
・前記女性対象から得られた体液中のプロ−エンケファリン（ＰＥＮＫ）又はＭＲＰＥＮＫ、Ｌｅｕ−エンケファリン及びＭｅｔ−エンケファリンを含めた、少なくとも５つのアミノ酸から成るその断片のレベルを測定し；そして
・癌に罹患するリスクと、前記プロ−エンケファリン又はその断片のレベルとを、低いレベルが癌に罹患する高いリスクを予測するように関連づける、
ことにより識別され得る、請求項１〜１６、２８又は２９のいずれか１項に記載の癌予防薬、又は請求項２１〜２７、２８又は２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は前記医薬組成物が、癌に罹患していないが癌に罹患するリスクが高い対象に投与され、ここで、前記対象はトリプルネガティブ乳癌に罹患したことがある、請求項１〜１６、２８又は３０のいずれか１項に記載の癌予防薬、又は請求項２１〜２７、２８又は３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記癌予防薬又は前記医薬組成物を、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール及びエキセメスタンを含む群から選択される作用物質と組み合わせて使用すべきである、請求項１〜１６、２８又は３１のいずれか１項に記載の癌予防薬、又は請求項２１〜２７、２８又は３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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