(57)【要約】本発明は、ＢＳＣクラスＩＩ又はＩＶキナーゼ阻害剤などの難溶性化合物を含む薬学的組成物、その調製方法、及び疾患、疾患、特にがん、さらに特には非小細胞肺がんの治療におけるその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  一又は複数の活性成分若しくはその薬学的に許容される塩、
ｂ）  室温で固体の非イオン界面活性剤  Ａ、及び
ｃ）  室温で液体の非イオン界面活性剤Ｂ
を含む薬学的組成物であって、
界面活性剤Ａ及びＢのＨＬＢが独立して８以上であり、活性成分又はその薬学的に許容される塩が他の成分により形成されたマトリックス中に分散している薬学的組成物。
【請求項２】
活性成分の一つがキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
活性成分の一つが９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
１６１ｍｇの９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
薬学的組成物の滴点が３２から４１℃の間に含まれることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
界面活性剤Ａがトコフェロール誘導体又はポリオキシルグリセリドである、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
界面活性剤Ａがトコフェロール誘導体又はラウロイルポリオキシルグリセリドである、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ラウロイルポリオキシルグリセリドが１２〜１５の間に含まれる親水性バランス及び４０から４６℃の間に含まれる滴点を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
トコフェロール誘導体がビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
界面活性剤Ａが、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が１０００であるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート又は１４のＨＬＢ及び４４℃の滴点を有するラウロイルポリオキシルグリセリドである、請求項１から９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
界面活性剤Ｂがポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はプロピレングリコールモノラウレートＩＩ型である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート、及びポリオキシエチレン２０ソルビタンモノイソステアレートから選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアートである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
１：１から８：２の間の重量比の界面活性剤Ａ及びＢを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩；
ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；及び
ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
活性成分が界面活性剤Ａ及びＢによって形成されたマトリックス中に分散している、請求項１から１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
活性成分が微粒子化形態である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
微粒子化された活性成分の粒径が０．２μｍから２０μｍの間である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
微粒子化された活性成分の粒径が０．２μｍから１５μｍの間である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
微粒子化された活性成分の粒径が０．２μｍから８μｍの間である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
唯一の活性成分又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが生物薬剤学分類システムによるクラスＩＩＩ又はＩＶである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが生物薬剤学分類システムによるクラスＩＶである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
活性成分の一つがＡＬＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
活性成分の一つが９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、かつ結晶形態である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
２０から２５０ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
２０から２２５ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
１００から２００ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
１２５から１７５ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
１５０ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
薬学的組成物の滴点が３５から３９℃の間に含まれることを特徴とする、請求項１から３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
界面活性剤Ａが１２以上のＨＬＢを有する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
界面活性剤Ｂが１２以上のＨＬＢを有する、請求項１から３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
界面活性剤Ａがトコフェロール誘導体又はカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はステアロイルポリオキシルグリセリドである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
ポリオキシルグリセリドが４０から４８℃の間に含まれる滴点を有する、請求項１から３４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
ポリオキシルグリセリドが４０から４６℃の間に含まれる滴点を有する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
トコフェロール誘導体がトコフェロールポリエチレングリコールエステルである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
トコフェロール誘導体が、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が１０００であるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
ラウロイルポリオキシルグリセリドが１４のＨＬＢス及び４４℃の滴点を有する、請求項１から３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
界面活性剤Ｂがカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノラウレートＩ型又はプロピレングリコールモノラウレートＩＩ型である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物
【請求項４１】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、  ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレアート、及びポリオキシエチレン２０ソルビタンモノイソステアレートから選択される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物
【請求項４２】
７：３の重量比の界面活性剤Ａ及びＢを含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
４から５０重量％の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩；
３５から７０％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；及び
１５から３０重量％のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項１又は４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
２０から２２５ｍｇの９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩；
１５０から３００ｍｇのビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；及び
５０から１５０ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
１５０ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
２４５ｍｇのビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；及び
１０５ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項１から４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
１６１ｍｇの９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩；
２４５ｍｇのビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；及び
１０５ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート
を含む、請求項１から４５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ａ）  界面活性剤Ａを溶解すること；
ｂ）  溶解した界面活性剤Ａと液体界面活性剤Ｂとを混合すること；及び
ｃ）  得られた混合物に活性成分又はその薬学的に許容される塩を懸濁させること
により得ることができる活性成分又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項１から４６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含むカプセル。
【請求項４９】
がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から４６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５０】
がんが肺がんである、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
がんが非小細胞肺がんである、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
がんの治療又は予防のための、請求項１から４６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
がんが肺がんである、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
がんが非小細胞肺がんである、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
がんの治療又は予防のための、請求項１から４６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５６】
がんが肺がんである、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
がんが非小細胞肺がんである、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
上に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含み、さらに特には９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩を含む薬学的組成物、その調製方法、及び疾患、特にがん、さらに特には非小細胞肺がんの治療におけるその使用に関する。
【０００２】
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害活性を有することが知られている四環系化合物である（国際公開第２０１０／１４３６６４号）。
【０００３】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、インスリン受容体ファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼの一つである。ＡＬＫの遺伝子改変は、他の遺伝子と融合した異常なキナーゼの生成を引き起こすことが報告されている。
【０００４】
ＡＬＫ異常を伴う疾患の例は、がん及びがん転移を含む。したがって、ＡＬＫ阻害剤は、疾患の治療及び予防に有効な医薬品を提供する。
【０００５】
このような医薬品は、経口投与可能な製剤の形態で開発される必要がある。しかしながら、経口投与可能な製剤の特性は、医薬化合物の生物学的利用能に依存する。生物学的利用能に影響を及ぼす因子として、医薬化合物の水溶性及び可溶化速度が考慮され得る。一般に、水に難溶性又は不溶性の化合物を経口投与すると、化合物は低い生物学的利用能を示す。緩慢な可溶化でも、可溶化時間が胃腸管の吸収領域における通過時間を超えると、生物学的利用能が低下する。活性成分の経口吸収特性を改善することによって生物学的利用能を高めることは、活性成分の医薬効果の安定かつ再現性のある出現を得る見地からも重要である。
【０００６】
本発明で使用される９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルは優れたＡＬＫ阻害活性を有するものの、全ｐＨ範囲にわたって実質的に水に不溶性である弱塩基でもある。それはまた、１から２０及びそれ以上のＨＬＢ範囲をカバーする多様なセットの賦形剤に難溶性である。その難水溶性又は不溶性のため、経口投与可能な製剤の形態で該医薬品を開発するためのさらなる研究が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ヒトにおけるがんの治療のための、９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの生物学的利用能を高め得る薬学的組成物を提供する。さらに、本発明の薬物は、腸内又は胃腸の体液との接触時に化合物の迅速かつ完全な分散を促進する分散形態で投与される該薬物の完全かつ微細な分散は、ひいては本発明の化合物の迅速な可溶化を可能にする。これにより、本発明における薬学的組成物はまた、生物学的に利用しにくい薬物でしばしば経験されるヒト曝露の個体内及び個体間の変動性を低減させ得る。また、可溶性による任意のバリア、例えば難溶性化合物の溶液に可溶化又は分散するのに通常使用される高量の賦形剤の使用を回避する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１、２、３、５、６、７、及び９に従って製造されたカプセルの生体関連媒体（ＦｅＳＳＩＦ／ＵＳＰ４）における溶解結果を示す。
【図２】実施例１、３、５、及び６に従って製造されたカプセルのＴｒｉｔｏｎ培地（４％Ｔｒｉｔｏｎ／ＵＳＰ２）における溶解結果を示す。
【図３】実施例１及び９に従って製造されたカプセルのＴｒｉｔｏｎ培地（４％Ｔｒｉｔｏｎ／ＵＳＰ２）における溶解結果の差を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
用語「活性医薬成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物活性を有する薬学的組成物中の化合物又はその薬学的に許容される塩を意味する。
【００１０】
「生物薬剤学分類システム」又は「ＢＣＳ」という用語は、Res. 1995, 12 (3): 413-20においてAmidon GL、Lennernas H、Shah VP、 Crison JRにより理論化され、ＦＤＡ  ＢＣＳガイダンスに記載されている生物医薬品分類の規制用語である。
【００１１】
用語「滴点」は、特定の試験条件下で組成物が半固体から液体状態に移行する温度を指す。
【００１２】
「遊離塩基当量」という用語は、活性医薬成分形態の薬学的に許容される塩の重量を指し、したがって活性医薬成分形態の遊離塩基形態として計算される。例えば、ＡＰＩが塩の形態で使用される場合、「５０ｍｇ遊離塩基当量のＡＰＩ」とは、その塩の完全な解離の際に５０ｍｇの遊離塩基を提供するのに必要とされる塩の量を意味する。
【００１３】
用語「親水性−親油性バランス」（ＨＬＢ）値は、非イオン界面活性剤の親水性の程度を示す。ＨＬＢ値は、Griffin W.C., Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1949) 1:311に記載されているように、界面活性剤分子の親水性部分の分子質量とその全分子質量との比によって決定される。
【００１４】
「薬学的に許容される」という用語は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、動物及びヒトの医薬用途に許容される薬学的組成物を調製するのに有用な材料の属性を表す。
【００１５】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではないものを指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、特に塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸により形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニンＮ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。より詳細には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００１６】
用語「薬学的組成物」（又は「組成物」）は、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）に薬学的に許容される賦形剤とともに投与される、治療有効量の活性医薬成分を含む混合物又は溶液を意味する。
【００１７】
用語「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステル」は、典型的にはエチレンオキシドと共重合したソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステルを意味する。特定のポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステルは、ポリソルベート８０又はＴｗｅｅｎ８０（Ｔ８０）としても知られているポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアートである。
【００１８】
「ポリオキシルグリセリド」という用語は、グリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、ポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルとの混合物を指す。ポリオキシルグリセリドの例は、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はステアロイルポリオキシルグリセリドである。ポリオキシルグリセリドの特定の例は、ラウロイルポリオキシルグリセリドである。より詳細には、界面活性剤Ａとしてのポリオキシルグリセリドは、１４のＨＬＢ及び４４℃の滴点を有するラウロイルポリオキシルグリセリド、特にラウロイルポリオキシル−３２グリセリドとしても知られるラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシルグリセリルラウレート(polyoxyl glyceryl laurate)、ＰＥＧグリセリルラウレート(PEG glyceryl laurat)、ＰＥＧ−３２水素化ヤシ油エステル(hydrogenated coconut oil PEG-32 ester）又はＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４である。
【００１９】
用語「プロピレングリコールモノラウレート」は、ラウリン酸のプロピレングリコールモノ及びジエステルの混合物を指す。プロピレングリコールモノラウレートの特定の例は、モノエステルの含有量が９０％以上であるプロピレングリコールモノラウレートＩＩ型であり、ラウログリコール９０（ＬＧ９０）としても知られている。
【００２０】
用語「トコフェロール誘導体」は、場合によってリンカーを介してポリマー鎖又はコポリマー鎖と結合しているトコフェロール部分を指す。特定のトコフェロール誘導体は、トコフェロールポリエチレングリコールである。さらに特定のトコフェロール誘導体は、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである。さらに特定のトコフェロール誘導体は、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が１０００である、ＴＰＧＳとしても知られているビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート、ａ−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート、ビタミンＥ  ＰＥＧスクシネート、トコフェルソラン（ｔｏｃｏｆｅｒｓｏｌａｎ及びｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎ）である。
【００２１】
別段の記載がない限り、すべてのパーセンテージは、組成物の総重量の重量パーセントで示される。
【００２２】
本情報は、
ａ）  一又は複数の活性成分若しくはその薬学的に許容される塩、
ｂ）  室温で固体の非イオン界面活性剤Ａ、及び
ｃ）  室温で液体の非イオン界面活性剤Ｂ
を含み、
界面活性剤Ａ及びＢのＨＬＢが独立して８以上であり、活性成分又はその薬学的に許容される塩が他の成分により形成されたマトリックス中に分散している薬学的組成物を提供する。
【００２３】
本発明の特定の実施態様は、界面活性剤Ａ及びＢにより形成されたマトリックス中に活性成分が分散している、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００２４】
また、本発明の特定の実施態様は、活性成分が微粒子化形態である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００２５】
本明細書に記載の本発明のさらなる特定の実施態様では、微粒子化された活性成分の粒径は、０．２μｍから２０μｍの間である。
【００２６】
本明細書に記載の本発明のより特定の実施態様では、微粒子化された活性成分の粒径は、０．２μｍから１５μｍの間である。
【００２７】
本明細書に記載の本発明のさらに特定の実施態様では、微粒子化された活性成分の粒径は、０．２μｍから８μｍの間である。
【００２８】
本発明の特定の実施態様は、一の活性成分又はその薬学的に許容される塩のみを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが、生物薬剤学分類システムによるクラスＩＩＩ又はＩＶの薬物である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３０】
本発明の特定の実施態様は、活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが、生物薬剤学分類システムによるクラスＩＶの薬物である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、活性成分の一つがキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３２】
本発明の特定の実施態様は、活性成分の一つがＡＬＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３３】
本発明の特定の実施態様は、活性成分の一つが９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３４】
本発明のさらなる特定の実施態様は、活性成分の一つが９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３５】
本発明の別のより特定の実施態様は、活性成分の一つが９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３６】
本発明の別の特定の実施態様は、２０〜２５０ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３７】
本発明の別のさらに特定の実施態様は、２０〜２２５ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３８】
本発明の別のより特定の実施態様は、１００〜２００ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００３９】
本発明の別のさらに特定の実施態様は、１２５〜１７５ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００４０】
本発明の別のさらに特定の実施態様は、１５０ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００４１】
本発明の別のさらに特定の実施態様は、９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩１６１ｍｇを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、薬学的組成物の滴点が３２から４１℃の間に含まれることを特徴とする、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００４３】
本発明の別の特定の実施態様は、薬学的組成物の滴点が３５から３９℃の間に含まれることを特徴とする、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００４４】
また、本発明の特定の実施態様は、界面活性剤Ａが１２以上のＨＬＢを有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００４５】
本発明の別の特定の実施態様は、界面活性剤Ｂが１２以上のＨＬＢを有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００４６】
また、本発明の実施態様は、界面活性剤Ａがトコフェロール誘導体又はポリオキシルグリセリドである、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、界面活性剤がトコフェロール誘導体又はカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はステアロイルポリオキシルグリセリドである、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００４８】
本明細書に記載の本発明のさらなる特定の実施態様において、ポリオキシルグリセリドは、４０から４８℃の間に含まれる滴点を有する。
【００４９】
本発明のさらに特定の実施態様は、ポリオキシルグリセリドが４０から４６℃の間に含まれる滴点を有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００５０】
本発明のさらに特定の実施態様は、ラウロイルポリオキシルグリセリドが１２〜１５の間に含まれる親水性バランス及び４０から４６℃の間に含まれる滴点を有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００５１】
本発明のさらに特定の実施態様は、界面活性剤Ａがトコフェロール誘導体又はラウロイルポリオキシルグリセリドである、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、トコフェロール誘導体がトコフェロールポリエチレングリコールエステルである、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００５３】
本発明のさらに特定の実施態様は、トコフェロール誘導体がビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００５４】
本発明のさらに特定の実施態様は、トコフェロール誘導体が、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が１０００であるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００５５】
本発明のより特定の実施態様は、ラウロイルポリオキシルグリセリドが１４のＨＬＢ及び４４℃の滴点を有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００５６】
本発明のさらに特定の実施態様は、界面活性剤Ａが、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が１０００であるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート又は１４のＨＬＢ及び４４℃の滴点を有するラウロイルポリオキシルグリセリドである、本明細書に記載の薬学的組成物。
【００５７】
本発明の実施態様はまた、界面活性剤Ｂがカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノラウレートＩ型又はプロピレングリコールモノラウレートＩＩ型である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、界面活性剤Ｂがポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はプロピレングリコールモノラウレートＩＩ型である、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００５９】
本発明のさらなる特定の実施態様は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレアート、及びポリオキシエチレン２０ソルビタンモノイソステアレートから選択される、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６０】
本発明のより特定の実施態様は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート、及びポリオキシエチレン２０ソルビタンモノイソステアレートから選択される、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６１】
本発明のさらに特定の実施態様は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアートである、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６２】
本発明の別の特定の実施態様は、１：１から８：２の間の重量比の界面活性剤Ａ及びＢを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６３】
本発明のさらに特定の実施態様は、７：３の重量比の界面活性剤Ａ及びＢを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩；
ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；及び
ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６５】
本発明のさらに特定の実施態様は、
４から５０重量％の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、塩酸塩；
３５から７０％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；及び
１５から３０重量％のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６６】
本発明のさらに特定の実施態様は、
２０から２２５ｍｇの９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩；
１５０から３００ｍｇのビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；及び
５０から１５０ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６７】
本発明のさらに特定の実施態様は、
１５０ｍｇ遊離塩基当量の９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート２４５ｍｇ；及び
ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート１０５ｍｇ
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６８】
本発明のさらに特定の実施態様は、
１６１ｍｇの９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩；
２４５ｍｇのビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート；及び
ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート１０５ｍｇ
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、
ａ）  界面活性剤Ａを溶解すること；
ｂ）  溶解した界面活性剤Ａと液体界面活性剤Ｂとを混合すること；及び
ｃ）  得られた混合物に活性成分又はその薬学的に許容される塩を懸濁させること
により得ることができる、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００７０】
本発明の実施態様はまた、本明細書に記載の薬学的組成物を含むカプセルである。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、がんの治療又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。
【００７２】
本発明の別の特定の実施態様は、肺がんの治療又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。
【００７３】
本発明の別のさらに特定の実施態様は、非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。
【００７４】
本発明の別の実施態様は、がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。
【００７５】
本発明の別の特定の実施態様は、肺がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。
【００７６】
本発明の別のさらに特定の実施態様は、非小細胞肺がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００７８】
本発明の別の特定の実施態様は、肺がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００７９】
本発明の別のさらに特定の実施態様は、非小細胞肺がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００８０】
本発明の実施態様はまた、以下の工程ａ）、ｂ）、及びｃ）：
ａ）  界面活性剤Ａを溶解すること；
ｂ）  溶解した界面活性剤Ａと液体界面活性剤Ｂとを混合すること；及び
ｃ）  得られた混合物に活性成分又はその薬学的に許容される塩を懸濁させること
により得られる、本明細書に記載の薬学的組成物である。
【００８１】
製造方法：
実施例１から９では、ＡＰＩは、９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩を指す。
【００８２】
使用したカプセルは、M.J. Rathbone, J. Hadgraft, M.S. Roberts (編), Modified-Release Drug Delivery Technology, Marcel Dekker, New York, 2003, 177-188頁に従い、フランスのＣａｐｓｕｇｅｌにより製造及び供給されたＬｉｃａｐｓカプセルサイズ１であった。
【００８３】
実施例は、以下の製造プロセスに従って準備した。
ａ）  充填質量(fill mass)の調製
界面活性剤Ａを、完全に溶融するまで、密閉容器中で５０〜５５℃で加熱する。同時に、界面活性剤Ｂを室温と平衡化させる。両方の賦形剤容器を撹拌し、必要量を除去する。それを混合容器中で混合し、均質になるまですぐに撹拌する。
【００８４】
充填質量が約４２から４５℃に冷却された後、充填質量をプロペラ型攪拌機で攪拌しながら、微粒子化ＡＰＩを少量ずつ添加する。バッチサイズに依存して、混合容器は最低４２℃に維持する必要がある。懸濁液を均質になるまで撹拌する。
【００８５】
混合容器に応じて、減圧による追加の脱気工程を行うか、又は長い攪拌時間を用い、ＡＰＩ添加中に攪拌された空気を除去しなければならない。
【００８６】
ｂ）  カプセル封入／シーリング／乾燥
充填質量は、ＣＦＳカプセル封入機（製造業者：フランスのＣａｐｓｕｇｅｌ）のホッパーに移される。ホッパーを４０〜４５℃に加熱し、充填質量を３８〜４３℃の温度範囲に保つ。ポンプユニットの加熱は３７℃で選択される。ＣＦＳは、一回のプロセス実行で、カプセル封入、シーリング、及び乾燥を行う。封止されたカプセルは室温で貯蔵され、それが充填マトリックスの凝固をもたらす。これにより、ＡＰＩは細かく分散した状態で閉じ込められる。
【００８７】
溶解試験方法
ＵＳＰ２法
溶解パラメーター
2017518341.tif 000002
2017518341.tif 000003
【００８８】
溶解培地用の化学物質及び試薬
同等の品質の試薬及び化学物質が使用され得る。
2017518341.tif 000004
【００８９】
溶解培地調製
代わりの調製及び希釈スキームが用いられ得る。
人工胃液（ＳＧＦ）  ｐＨ１．２＋４％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
正確に４ｇの塩化ナトリウムを計量し、約１Ｌの水に溶解する。濃縮３７％発煙塩酸７ｍＬを加える。４０ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を計量し、溶液に移し、混合して溶解させる。
【００９０】
高速液体クロマトグラフィーによる測定
機器及び条件（同等の機器及び適切な操作条件を用いることが可能である）
2017518341.tif 000005
2017518341.tif 000006
【００９１】
カラム洗浄：最大６のサンプル溶液と１の標準溶液を測定した後、カラムを洗浄する。
このカラム洗浄は、以下の条件で行う。
2017518341.tif 000007
【００９２】
勾配：
2017518341.tif 000008
【００９３】
ＨＰＬＣのための化学物質及び試薬
同等の品質の試薬及び化学物質が使用され得る。
2017518341.tif 000009
【００９４】
ＨＰＬＣ移動相調製
ＨＰＬＣグレードの水１２００ｍＬとアセトニトリル８００ｍＬを混合し、２Ｌのメスフラスコに１ｍＬのＴＦＡを加える。使用前に脱気する。
【００９５】
カラム洗浄
移動相Ａ
ＨＰＬＣグレードの水１２００ｍＬとアセトニトリル８００ｍＬを混合し、２Ｌのメスフラスコに１ｍＬのＴＦＡを加える。使用前に脱気する。
移動相Ｂ
２０００ｍＬのアセトニトリルを混合し、２Ｌのメスフラスコに１ｍＬのＴＦＡを加える。使用前に脱気する。
【００９６】
目的のピーク
2017518341.tif 000010
【００９７】
標準溶液（２連で調製する）
同等の量及び容積を使用することができる。
１５０ｍｇ遊離塩基カプセル強度のための標準溶液：
９ｍｇのアレクチニブ標準物質（塩酸塩）を５０ｍＬのアンバー，メスフラスコに入れて計量する。５ｍＬのアセトニトリル：水（１：１  ｖ／ｖ）を加え、溶解するまで超音波処理する。溶解培地で容積まで希釈し、よく混ぜる。
標準溶液の安定性：
アンバーガラスフラスコ中の標準溶液は、室温で５日間安定である。
サンプル溶液の安定性：
ＨＰＬＣバイアル中のサンプル溶液は、オートサンプラー中、室温で１１日間安定である。
【００９８】
ＨＰＬＣシステム適合性試験：
最低６回の標準溶液注入（参照溶液ＡとＢの最小３回の注入）から計算された応答因子の相対標準偏差（Ｓｒｅｌ）は２．０％以下でなければならない。Ｓｒｅｌが２．０％を超える場合は、その原因を調査する必要がある。根本的な原因が見つかった場合か又は最低６回の注入が可能である場合は、失敗した注入を無視し、同じ生データを用いてＳＳＴを再評価することができる。そうでなければ、完全な分析を再度実施しなければならない。
【００９９】
計算
容積補正した溶解、引き抜いた容積は置換されない。
原則：外部標準による面積評価
補正した溶解％：
2017518341.tif 000011
本方程式は、培地交換なしの溶解計算に適用される。
ＵＶ／ＨＰＬＣの非補正の溶解％によるアッセイの決定
2017518341.tif 000012
2017518341.tif 000013
【０１００】
溶解試験-ＵＳＰ４
溶解パラメーター
2017518341.tif 000014
【０１０１】
溶解培地用の化学物質及び試薬
同等の品質の試薬及び化学物質が使用され得る。
2017518341.tif 000015
【０１０２】
溶解培地調製
代わりの調製及び希釈スキームが用いられ得る。
食後人工腸液  ｐＨ５．０
溶解する（正確に計量）：
４．０４０ｇのＮａＯＨ（ペレット）、８．６５０ｇの氷酢酸、１１．８７４ｇのＮａＣｌを約０．９００Ｌの精製水に。１Ｎ  ＮａＯＨ又は１Ｎ  ＨＣｌのいずれかを用いてｐＨを５に調整する。室温で精製水を含む容積（１．０００Ｌ）にする。１１．２００ｇ（正確に計量）のＳＩＦ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｏｒｉｇｉｎａｌを約０．５Ｌの緩衝液に加える。粉末が完全に溶解するまで撹拌する。室温で緩衝液を含む容積（１．０００Ｌ）にする。
【０１０３】
高速液体クロマトグラフィーによる測定
ＵＳＰ２法に従い実施した。
【０１０４】
標準溶液（２連で調製する）
そこに記載されている溶解培地（ＳＧＦ＋４％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）を用いてＵＳＰ２法に従って実施した。
【０１０５】
ＨＰＬＣシステム適合性試験：
ＵＳＰ２法に従い実施した。
【０１０６】
計算
ＵＳＰ２法に従い実施した。
【０１０７】
滴点の決定
装置：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ  ９０
測定チャンバー：ＦＰ  ８３  ＨＴ
方法の説明：
装置は、標準物質としてベンゾフェノンを用いて試験される。
【０１０８】
サンプルを測定セルに挿入する。１℃／分の加熱速度で推定滴点より約５℃低い温度にオーブンを加熱する。
【０１０９】
液滴は落下中に開口部から光ビームを通過させるため、２．８ｍｍ開口部から落下した液滴があり次第、装置がサンプルの滴点を記録する。
【実施例】
【０１１０】
実施例１
2017518341.tif 000016
【０１１１】
実施例２
2017518341.tif 000017
【０１１２】
実施例３
2017518341.tif 000018
【０１１３】
実施例４
2017518341.tif 000019
【０１１４】
実施例５
2017518341.tif 000020
【０１１５】
実施例６
2017518341.tif 000021
【０１１６】
実施例７
2017518341.tif 000022
【０１１７】
実施例８
2017518341.tif 000023
【０１１８】
実施例９
2017518341.tif 000024
【０１１９】
実施例１０
2017518341.tif 000025
【０１２０】
実施例１１
2017518341.tif 000026
【０１２１】
実施例１２
2017518341.tif 000027
【図１】
2017518341.tif 000028
【図２】
2017518341.tif 000029
【図３】
2017518341.tif 000030
【国際調査報告】
2017518341.tif 000031
2017518341.tif 000032
2017518341.tif 000033