(57)【要約】  本発明は、食品作用が低減されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソトレチノインを含む経口医薬組成物であって、前記組成物が低減された食効を示す、前記経口医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、絶食状態におけるより高いＣｍａｘ及びＡＵＣによって示されるように、市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル剤と比較して低減された食効を示す、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、絶食条件下の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル剤のＣｍａｘよりも約１．９倍高い絶食条件下の平均Ｃｍａｘを示す、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
絶食条件下の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル剤のＡＵＣよりも約１．７倍高い絶食条件下の平均ＡＵＣを示す、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
経口投与された場合、約１．２６のＡＵＣの摂食／絶食平均比及び約１．１０のＣｍａｘの摂食／絶食平均比を有する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、
ａ）イソトレチノイン、
ｂ）１０以上のＨＬＢ値を有する１種以上の界面活性剤、及び
ｃ）１種以上の共溶媒
を含み、前記組成物は実質的に油を含まない、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、又は８ｍｇ〜３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む、請求項５に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、約４０ｍｇの量のイソトレチノインを含む、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、約３６ｍｇの量のイソトレチノインを含む、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、約３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、約１６ｍｇの量のイソトレチノインを含む、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤が、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されたポリソルベート；ポリオキシエチレンモノエステル；ポリエトキシ化ヒマシ油；ポリエチレングリコールグリセリド；ビタミンＥ  ＴＰＧＳ；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ポロキサマー；及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記界面活性剤が、前記組成物の全重量を基準として約１％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記界面活性剤が、前記組成物の全重量を基準として約３０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記共溶媒が、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルカプリレート、カプリン酸／カプリル酸グリセリド、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、酸化防止剤を更に含む、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記酸化防止剤が、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、カプセル剤中に更に充填されている分散体の形態である、請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ９０が６０μｍ未満、５５μｍ未満、５０μｍ未満、４５μｍ未満、４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、又は１０μｍ未満である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
イソトレチノインの粒径分布は、Ｄ９０が３０μｍ未満である、請求項１９に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
イソトレチノインの粒度分布は、Ｄ５０が４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
イソトレチノインの粒度分布は、Ｄ５０が１５μｍ未満である、請求項２１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
イソトレチノインの粒度分布は、Ｄ１０が２０μｍ未満、１８μｍ未満、１７μｍ未満、１５μｍ未満、１２μｍ未満、１０μｍ未満、８μｍ未満、７μｍ未満、５μｍ未満、又は２μｍ未満である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
イソトレチノインの粒度分布は、Ｄ１０が７μｍ未満である、請求項２３に記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
イソトレチノインの粒度分布は、Ｄ９０が６０μｍ未満であり、且つＤ５０が４０μｍ未満である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
イソトレチノインの粒度分布は、Ｄ９０が６０μｍ未満であり、Ｄ５０が４０μｍ未満であり、且つＤ１０が２０μｍ未満である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２７】
前記経口医薬組成物が、４０℃及び相対湿度７５％又は２５℃及び相対湿度６０％で貯蔵された場合、少なくとも３ヶ月の期間にわたって安定である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２８】
（ａ）１種以上の界面活性剤を共溶媒又は共溶媒の混合物に添加する工程、
（ｂ）工程（ａ）の溶液中にイソトレチノインを分散させる工程、
（ｃ）工程（ｂ）の分散体を粉砕装置中で粉砕する工程、及び
（ｄ）工程（ｃ）の粉砕された分散体をカプセル剤の中に充填する工程
を含む、低減された食効を示す経口医薬組成物を調製する方法。
【請求項２９】
前記方法の工程ａ）で酸化防止剤を添加する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、ざ瘡、筋骨格系及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性女性における子宮頸部腫瘍、喫煙者における肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、悪性神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、難治性の酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚エリテマトーデス、劇症ざ瘡、扁平上皮癌、又は皮膚光老化の治療のために用いられる、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、ざ瘡の治療のために用いられる、請求項３０に記載の経口医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の経口医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、ざ瘡、筋骨格系及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性女性における子宮頸部腫瘍、喫煙者における肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、悪性神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、難治性の酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚エリテマトーデス、劇症ざ瘡、扁平上皮癌、又は皮膚光老化を治療する方法。
【請求項３３】
患者がざ瘡を有する、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食効が低減されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソトレチノインは、レチノイド（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸としても知られている）である。その低い水溶性ゆえに、イソトレチノインの経口バイオアベイラビリティは低い。ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／２５７７２号は、現在市販されているイソトレチノインの製剤、即ち、約１００μｍの平均粒度でイソトレチノインを含有する「Ａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）が、僅か２０％の経口バイオアベイラビリティしかもたらさないことを開示している。それ故、本出願は、減少された粒度を有し、それによって経口バイオアベイラビリティを向上させるイソトレチノインの製剤を開示している。
【０００３】
米国特許第７，４３５，４２７号明細書及び米国特許第８，３６７，１０２号明細書は、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）の組成をカバーしている。これらの特許は、少なくとも２種の脂質添加剤（ｌｉｐｉｄｉｃ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）を含有するイソトレチノインの半固形懸濁剤を含むカプセル剤を開示しており、一方の添加剤はＨＬＢ値１０以上を有しており、他方の添加剤は油性賦形剤である。これらの特許は、向上されたバイオアベイラビリティを有するイソトレチノインの製剤を提供するための「Ｌｉｄｏｓｅ技術」の使用に基づいている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／２５７７２号公報
【特許文献２】米国特許第７，４３５，４２７号公報
【特許文献３】米国特許第８，３６７，１０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬物の経口バイオアベイラビリティは、水溶解性、消化管を通しての薬物の吸収、初回通過効果、又は食効を含むする様々な要因によって影響を受ける。本明細書で使用される「食効（ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔ）」とは、薬物吸収の程度を減少又は増大させる食品−薬物相互作用を意味する。イソトレチノインは食効を有することが知られており、即ち、その吸収は胃の中の食品の存在に依存している。従って、低減された食効を示すイソトレチノインの組成物を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、イソトレチノインを含み、低減された食効を示す経口医薬組成物を提供する。本発明は更に、
ａ）イソトレチノイン、
ｂ）１０以上のＨＬＢ値を有する１種以上の界面活性剤、及び
ｃ）１種以上の共溶媒
を含み、ここで、前記組成物が実質的に油を含まない、経口医薬組成物を提供する。
【０００７】
本組成物は、カプセル剤中に更に充填されている分散体の形態をとる。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法を提供する。また、本発明の経口医薬組成物を投与することによって、ざ瘡を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
１つの態様では、本発明は、イソトレチノインを含む経口医薬組成物であって、前記組成物が低減された食効を示す、経口医薬組成物を提供する。
【０００９】
上記態様の１つの実施形態では、前記組成物は、絶食状態におけるより高いＣｍａｘ及びＡＵＣによって示されるように、市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル剤と比較して低減された食効を示す。
【００１０】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル剤のＣｍａｘよりも約１．９倍高い絶食条件下の平均Ｃｍａｘを示す。
【００１１】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル剤のＡＵＣよりも約１．７倍高い絶食条件下の平均ＡＵＣを示す。
【００１２】
上記態様の別の実施形態では、組成物は、経口投与された場合、ＡＵＣの摂食／絶食平均比が約１．２６であり、且つＣｍａｘの摂食／絶食平均比が約１．１０である。
【００１３】
別の態様では、本発明は、
ａ）イソトレチノイン、
ｂ）１０以上のＨＬＢ値を有する１種以上の界面活性剤、及び
ｃ）１種以上の共溶媒
を含み、実質的に油を含まない、経口医薬組成物を提供する。
【００１４】
上記態様の１つの実施形態では、前記組成物は、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、又は８ｍｇ〜３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００１５】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約４０ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００１６】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約３６ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００１７】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００１８】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約１６ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００１９】
上記態様の１つの実施形態では、前記界面活性剤には、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されたポリソルベート；ポリオキシエチレンモノエステル、例えば、ポリオキシエチルエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、及びポリオキシエチレンモノオレエート；ポリエトキシ化ヒマシ油（例えば「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ３５）；ポリエチレングリコールグリセリド（例えば「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）４４／１４）；ビタミンＥ  ＴＰＧＳ；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ポロキサマー；及びこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【００２０】
上記態様の別の実施形態では、界面活性剤は、組成物の全質量を基準として約１％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）の量で、好ましくは組成物の全重量を基準として約１０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の量で、より好ましくは組成物の全重量を基準として約３０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００２１】
上記態様の別の実施形態では、前記共溶媒には、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルカプリレート、カプリン酸／カプリル酸グリセリド、及びこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【００２２】
上記態様の別の実施形態では、組成物は、更に酸化防止剤を含む。
【００２３】
酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【００２４】
上記態様の１つの実施形態では、経口医薬組成物は、カプセル剤の中に更に充填されている分散体の形態をとる。
【００２５】
上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、Ｄ９０が６０μｍ未満、５５μｍ未満、５０μｍ未満、４５μｍ未満、４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、又は１０μｍ未満であるイソトレチノインを含む。
【００２６】
上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、Ｄ９０が３０μｍ未満であるイソトレチノインを含む。
【００２７】
上記態様の別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、Ｄ５０が４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、又は１０μｍ未満又は５μｍ未満であるイソトレチノインを含む。
【００２８】
上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、Ｄ５０が１５μｍ未満であるイソトレチノインを含む。
【００２９】
上記態様の別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、Ｄ１０が２０μｍ未満、１８μｍ未満、１７μｍ未満、１５μｍ未満、１２μｍ未満、１０μｍ未満、８μｍ未満、７μｍ未満、５μｍ未満、又は２μｍ未満であるイソトレチノインを含む。
【００３０】
上記態様の更に別の実施形態では、組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、Ｄ１０が７μｍ未満であるイソトレチノインを含む。
【００３１】
上記態様のさらに別の実施形態では、経口医薬組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、Ｄ９０が６０μｍ未満であり、且つＤ５０が４０μｍ未満であるイソトレチノインを含む。
【００３２】
上記態様の更に別の実施形態では、経口医薬組成物は、イソトレチノインの粒度分布において、Ｄ９０が６０μｍ未満であり、Ｄ５０が４０μｍ未満であり、且つＤ１０が２０μｍ未満であるイソトレチノインを含む。
【００３３】
更に別の実施形態では、前記経口医薬組成物は、４０℃及び相対湿度７５％又は２５℃及び相対湿度６０％で貯蔵された場合、少なくとも３ヶ月の期間又は該組成物の使用に必要な期間まで安定である。
【００３４】
更に別の態様では、経口医薬組成物を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）１種以上の界面活性剤を共溶媒又は共溶媒の混合物に添加する工程、
（ｂ）工程（ａ）の溶液中にイソトレチノインを分散させる工程、
（ｃ）工程（ｂ）の分散体を粉砕装置中で粉砕する工程、及び
（ｄ）工程（ｄ）の粉砕された分散体をカプセル剤の中に充填する工程
を含む方法が提供される。
【００３５】
上記態様の実施形態では、酸化防止剤が、方法の工程（ａ）で添加される。
【００３６】
更に別の態様では、本発明は、本発明の経口医薬組成物を必要としている個体に投与することによって、ざ瘡、筋骨格系及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性女性における子宮頸部腫瘍、喫煙者における肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再発性前立腺癌、白血病、悪性神経膠腫（ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ｇｌｉｏｍａ）、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、難治性の酒さ（ｒｅｃａｌｃｉｔｒａｎｔ  ｒｏｓａｃｅａ）、顔面膿皮症、乾癬、皮膚エリテマトーデス、劇症ざ瘡、扁平上皮癌、又は皮膚光老化を治療する方法を提供する。
【００３７】
上記態様の１つの実施形態では、本発明は、本発明の経口医薬組成物を必要としている個体に投与することによって、ざ瘡を治療する方法を提供する。
【００３８】
「イソトレチノイン」との用語は、結晶形又は非晶質形のイソトレチノイン、そのエステル、塩又はそれらの誘導体を指す。
【００３９】
本明細書における用語「安定である」は化学的安定性を指し、関連する全物質の１．５％（ｗ／ｗ）以下が、４０℃及び相対湿度７５％又は２５℃及び相対湿度６０％での安定性の加速条件の下で貯蔵された場合、少なくとも３ヶ月の期間又は組成物の使用に必要な期間まで形成されている。
【００４０】
用語「ＡＵＣ」とは、医薬組成物投与後の時間−血漿中濃度曲線下面積を意味する。ＡＵＣ０〜ｉｎｆｉｎｉｔｙは、０時間から無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。ＡＵＣ０〜ｔは、０時間からｔ時間までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。
【００４１】
用語「Ｃｍａｘ」とは、医薬組成物投与後のイソトレチノインの血中最大濃度を意味する。
【００４２】
用語「ｔｍａｘ」とは、医薬組成物投与後にＣｍａｘに到達したときの時間（ｈ）を意味する。
【００４３】
本明細書で使用される用語「食効」は、薬物吸収の程度を減少又は増大させる食品−薬物相互作用を意味する。これは、薬物又はその製剤が、食品を一緒に伴って又は摂食状態でヒトに経口投与された場合の前記薬物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ及び／又はｔｍａｘが、同じ製剤を絶食状態で又は食品なしで投与したた場合の当該値と比べて、相対的に異なることを指す。
【００４４】
「Ｄ１０」との用語は、粒子の１０％（ｗ／ｖ）が、規定されたＤ１０値よりも小さいサイズを有するイソトレチノインの粒度を指す。「Ｄ５０」は、粒子の５０％（ｗ／ｖ）が、規定されたＤ５０値よりも小さいサイズを有するイソトレチノインの粒度を指す。「Ｄ９０」は、粒子の９０％（ｗ／ｖ）が、規定されたＤ９０値よりも小さいサイズを有するイソトレチノインの粒度を指す。
【００４５】
「規定されたＤ１０値／Ｄ５０値／Ｄ９０値」とは、実施形態で規定される値を指す。
【００４６】
「実質的に油を含まない」との用語には、油が完全に無いこと及び５％未満の油が存在していることが含まれる。
【００４７】
イソトレチノインのサイズの減少は、イソトレチノインの分散体を油性賦形剤中で又はイソトレチノインの分散体を水性媒体中で、機械的手段、例えばボールミル、及びメディアミル、例えばサンドミル、「ＤＹＮＯ」（登録商標）ミル、又はビーズミルを用いて湿式粉砕することによって達成される。これらのミル中での粉砕媒体は、球状粒子、例えばステンレス鋼ビーズ又は酸化ジルコニウムボールを含んでいてよい。
【実施例】
【００４８】
本発明は、以下の実施例によって更に説明することができるが、これらの実施例は、単に例示を目的としており、本発明の範囲を何らかの形で限定するものと解釈されるべきではない。
【００４９】
実施例１
【表１】
2017521470.tif 000002
【００５０】
手順：
１．Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ３５、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、及びプロピレングリコールをステンレス鋼容器中で混合した。
２．ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の混合物に添加した。
３．撹拌しながら、イソトレチノインを工程２の混合物中に分散させた。
４．Ｄ９０が約２２μｍとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含むＤｙｎｏ（登録商標）ミル中で工程３の分散体を粉砕した。
５．ビタミンＥ  ＴＰＧＳを、８０℃を超えない温度で溶融した。
６．連続的に撹拌しながら、工程４の粉砕された分散体を５０℃より低い温度に加熱した。
７．撹拌しながら、工程５の溶融されたビタミンＥ  ＴＰＧＳを工程６の加熱粉砕された分散体に添加した。
８．工程７の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
【００５１】
実施例２
【表２】
2017521470.tif 000003
【００５２】
手順：
１．Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ３５、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、及びプロピレングリコールをステンレス鋼容器中で混合した。
２．ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の混合物に添加した。
３．撹拌しながら、イソトレチノインを工程２の混合物中に分散させた。
４．Ｄ９０が約２２μｍとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含有するＤｙｎｏ（登録商標）ミル中で工程３の分散体を粉砕した。
５．ビタミンＥ  ＴＰＧＳを、８０℃を超えない温度で溶融した。
６．工程４の粉砕された分散体を、連続的に撹拌しながら５０℃より低い温度に加熱した。
７．撹拌しながら、工程５の溶融されたビタミンＥ  ＴＰＧＳを工程６の加熱粉砕された分散体に添加した。
８．８０℃を超えない温度でＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を溶融し、撹拌しながら工程７の分散体に添加した。
９．工程８の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
【００５３】
溶出試験
以下に示すように、ＦＤＡが推奨する溶出媒体中での放出プロファイルについて、実施例２の医薬組成物（試験品；イソトレチノイン４０ｍｇ）を、イソトレチノインの市販の製剤（対照品；「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル剤４０ｍｇ）と比較した。
【００５４】
【表３】
2017521470.tif 000004
【００５５】
【表４】
2017521470.tif 000005
【００５６】
上記のデータから明らかなように、試験製品は、対照製品と比較してより良好な溶出プロファイルを有している。
【００５７】
摂食条件下での薬物動態試験
１８人の健常成人男性被験者（このうち１５人の被験者が３つの試験期間全てを終えた）の摂食条件下で、実施例２の医薬組成物（試験品；イソトレチノイン４０ｍｇ）をイソトレチノインの市販の製剤（対照品；「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル剤４０ｍｇ）と比較した。
【００５８】
観察されたＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−ｉｎｆを含む、様々な薬物動態パラメーター値を計算して、以下の表１に示す。
【００５９】
表１：１５人の健常成人ヒト男性被験者における試験品（Ｔ）及び対照品（Ｒ）に関する薬物動態比較データ：
【００６０】
【表５】
2017521470.tif 000006
【００６１】
・試験品及び対照品の平均ｔｍａｘ値は、それぞれ３．６４４３時間及び６．１４４４時間であった。
・摂食条件下で、試験プロトタイプ品は、吸収の速度と程度の両方の面で、対照製品（「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標））と同等の挙動を示した。全てＰＫパラメーターについてのＴ／Ｒ比及び９０％ＣＩは、８０％〜１２５％の許容限界内にある。
【００６２】
絶食条件下での薬物動態試験
１８人の健常成人男性被験者（このうち１４人の被験者が３つの試験期間全てを終えた）における絶食条件下で、実施例２の医薬組成物（試験品；イソトレチノイン４０ｍｇ）をイソトレチノインの市販の製剤（対照品；「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル剤４０ｍｇ）と比較した。
【００６３】
観察されたＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−ｉｎｆを含む、様々な薬物動態パラメーター値を計算して、以下の表２に示す。
【００６４】
表２：１４人の健常成人ヒト男性被験者における試験品（Ｔ）対対照品（Ｒ）に関する薬物動態比較データ：
【００６５】
【表６】
2017521470.tif 000007
【００６６】
試験品は、絶食条件下で対照品と比べて１．９倍のＣｍａｘ及び１．７倍のＡＵＣを示した。
【００６７】
実施例２の試験品製剤（カプセル剤４０ｍｇ）への食品の影響も評価して、結果を以下の表３に示す：
対照品（Ｒ）：「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）４０ｍｇカプセル剤。
試験品（Ｔ）：イソトレチノイン４０ｍｇカプセル剤（実施例２）。
【００６８】
表３：食品の相対的効果（倍率として計算（摂食／絶食））
【００６９】
【表７】
2017521470.tif 000008
【００７０】
上記のデータは、以下の事項を示す：
−試験プロトタイプ品について、摂食条件下でのＡＵＣは、絶食条件下で観察された値の約１．２６倍であるのに対して、摂食条件下でのＣｍａｘは、絶食条件と比べて約１．１倍高い。
−Ｅｐｕｒｉｓ（商標）について、摂食条件下でのＡＵＣ及びＣｍａｘは、絶食条件下よりも約２倍高い。
【００７１】
実施例３
【表８】
2017521470.tif 000009
【００７２】
手順：
１．「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ３５、「Ｔｗｅｅｎ」（登録商標）８０、及びプロピレングリコールを、ステンレス鋼容器中で混合した。
２．ブチル化ヒドロキシアニソールを工程１の混合物に添加した。
３．撹拌しながら、イソトレチノインを工程２の混合物中に分散させた。
４．Ｄ９０が約２２μｍとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）ミル中で工程３の分散体を粉砕した。
５．ビタミンＥ  ＴＰＧＳを、８０℃を超えない温度で溶融した。
６．工程４の粉砕された分散体を、連続的に撹拌しながら５０℃より低い温度に加熱した。
７．工程５の溶融されたビタミンＥ  ＴＰＧＳを、撹拌しながら工程６の加熱粉砕された分散体に添加した。
８．８０℃を超えない温度で「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）４４／１４を溶融し、撹拌しながら工程７の分散体に添加した。
９．工程８の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
【００７３】
実施例４
【表９】
2017521470.tif 000010
【００７４】
手順：
１．「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ３５、「Ｔｗｅｅｎ」（登録商標）８０、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを、ステンレス鋼容器中で混合した。
２．ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の混合物に添加した。
３．撹拌しながら、イソトレチノインを工程２の混合物中に分散させた。
４．Ｄ９０が約２２μｍとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）ミル中で工程３の分散体を粉砕した。
５．ビタミンＥ  ＴＰＧＳを、８０℃を超えない温度で溶融した。
６．工程４の粉砕された分散体を、連続的に撹拌しながら５０℃より低い温度に加熱した。
７．工程５の溶融されたビタミンＥ  ＴＰＧＳを、撹拌しながら工程６の加熱粉砕された分散体に添加した。
８．８０℃を超えない温度で「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）４４／１４を溶融し、撹拌しながら工程７の分散体に添加した。
９．工程８の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
【００７５】
実施例５
【表１０】
2017521470.tif 000011
【００７６】
手順：
１．「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ３５、「Ｔｗｅｅｎ」（登録商標）８０、ポリエチレングリコール、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）４４／１４、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、及びプロピレングリコールを、５０℃より低い温度での温和な加熱によりステンレス鋼容器中で混合した。
２．ブチル化ヒドロキシトルエン及び没食子酸プロピルを工程１の混合物に添加した。
３．撹拌しながら、イソトレチノインを工程２の混合物中に分散させた。
４．Ｄ９０が約１０μｍとなる粒度のイソトレチノインを得るために、ジルコニウムビーズを含む「Ｄｙｎｏ」（登録商標）ミル中で工程３の分散体を粉砕した。
５．工程４の分散体を、カプセル剤の中に充填した。
【国際調査報告】
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