(57)【要約】鉄過剰負荷は、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、および再灌流損傷などの病的状態に関連する。本発明は、式（Ａ）や（Ｊ）のデスフェリチオシン類似体を用いて、それらの病的状態、金属過剰負荷状態（例えば、鉄、アルミニウム、ランタニド、またはアクチニド（例えばウラン））、および感染性疾患（例えば、マラリア）の処置および／または予防のための方法および医薬組成物を提供する。
2017500295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2017500295.tif 000364
式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アシル、または酸素保護基であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ”、または−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”であり；
各Ｒ３の出現は、独立して、アルキル、アリールアルキル、または−ＯＲ８であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＲ９または−ＳＲ９であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アシル、または酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、酸素保護基（酸素原子に付いている場合）、または硫黄保護基（硫黄原子に付いている場合）であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アシル、または窒素保護基であり；
Ｒ’は、水素または酸素保護基であり；
Ｒ”は、水素、アルキル、アシル、または酸素保護基であり；
各ｎの出現は、独立して１〜８の整数であり；
ｋは、０〜２の整数であり；
ｘは、１〜８の整数であり；および
ｙは、０〜８の整数である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
化合物が、式
【化２】
2017500295.tif 000365
で表されるものではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ａ）：
【化３】
2017500295.tif 000366
式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、
【化４】
2017500295.tif 000367
であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ”、または−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”であり；
各Ｒ３の出現は、独立して、アルキル、アリールアルキル、または−ＯＲ８であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＲ９または−ＳＲ９であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、
【化５】
2017500295.tif 000368
であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、
【化６】
2017500295.tif 000369
、酸素保護基（酸素原子に付いている場合）、または硫黄保護基（硫黄原子に付いている場合）であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アシル、または窒素保護基であり；
Ｒ’は、水素または酸素保護基であり；
Ｒ”は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、
【化７】
2017500295.tif 000370
であり；
各ｎの出現は、独立して１〜８の整数であり；
ｋは、０〜２の整数であり；
ｘは、１〜８の整数であり；および
ｙは、０〜８の整数であり；
ただし、Ｒ１およびＲ９の少なくとも一方が
【化８】
2017500295.tif 000371
であるか；あるいは、
Ｒ２が−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ”または−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”であり、かつ、Ｒ”が
【化９】
2017500295.tif 000372
であるか；あるいは、
Ｒ３が−ＯＲ８であり、Ｒ８が
【化１０】
2017500295.tif 000373
であり、かつ、ｋが１または２である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
化合物が、式（Ｂ）：
【化１１】
2017500295.tif 000374
で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
化合物が、式：
【化１２】
2017500295.tif 000375
で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
化合物が、式：
【化１３】
2017500295.tif 000376
で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
化合物が、式：
【化１４】
2017500295.tif 000377
で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
化合物が、式：
【化１５】
2017500295.tif 000378
で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
化合物が、式：
【化１６】
2017500295.tif 000379
で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
化合物が、式：
【化１７】
2017500295.tif 000380
で表され、
式中、Ｒ３０が、Ｈ、置換されたもしくは非置換のＣ１−６アルキルまたは酸素保護基であり；ａが、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
化合物が、式：
【化１８】
2017500295.tif 000381
で表される、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
化合物が、式：
【化１９】
2017500295.tif 000382
で表される、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
化合物が、式：
【化２０】
2017500295.tif 000383
で表され、
式中、ｂが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
化合物が、式：
【化２１】
2017500295.tif 000384
で表される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
化合物が、式：
【化２２】
2017500295.tif 000385
で表される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
化合物が、式：
【化２３】
2017500295.tif 000386
で表される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
化合物が、式：
【化２４】
2017500295.tif 000387
で表される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
化合物が、式：
【化２５】
2017500295.tif 000388
で表される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
化合物が、式：
【化２６】
2017500295.tif 000389
で表される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
化合物が、式：
【化２７】
2017500295.tif 000390
で表される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
化合物が、式：
【化２８】
2017500295.tif 000391
で表される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
化合物が、式：
【化２９】
2017500295.tif 000392
で表される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１７および２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜７、１８〜１９、および２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が
【化３０】
2017500295.tif 000393
である、請求項１〜７、１８〜１９、および２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が
【化３１】
2017500295.tif 000394
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が
【化３２】
2017500295.tif 000395
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が
【化３３】
2017500295.tif 000396
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が
【化３４】
2017500295.tif 000397
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が
【化３５】
2017500295.tif 000398
である、請求項１〜７、１８〜１９、および２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がアルキルである、請求項１〜７、１８〜１９、および２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、任意に１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキルであって、当該置換基は、独立して、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、および−ＣＯ２Ｈからなる群から選択されたものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＯＨ、−（ＣＨ２）６−ＯＨ、−（ＣＨ２）７−ＯＨ、または−（ＣＨ２）８−ＯＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）５−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）７−ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）８−ＯＣＨ３である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）６−ＣＯ２Ｈ、または−（ＣＨ２）７−ＣＯ２Ｈである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である、請求項１〜７および２１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｋが０である、請求項１〜５および１６〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項１〜６、１０、１３、および１６〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６がＣ１−６アルキルである、請求項１〜６、１０、１３、および１６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ６が−ＣＨ３である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ６が−ＣＨ３である、請求項１〜６、１０、１３、および１６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ７が−ＯＲ９である、請求項１〜８、１０〜１１、１３〜１４、１６〜２０および２３〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ７が−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、または−ＯＢｕである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ７が−ＯＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
それぞれのＲ’が例えば水素である、請求項３〜１１、１３〜１４、および１６〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
それぞれのＲ’が例えば酸素保護基である、請求項３〜１１、１３〜１４、および１６〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ”が水素である、請求項１〜９、１８〜１９、２１〜２３、２５〜２６、３０、および３７〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ”がＣ１−６アルキルである、請求項１〜９、１８〜１９、２１〜２３、２５〜２６、３０、および３７〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ”が−ＣＨ３である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ”が−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が、式：
【化３６】
2017500295.tif 000399
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５２】
化合物が、式：
【化３７−１】
2017500295.tif 000400
【化３７−２】
2017500295.tif 000401
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５３】
式（Ｊ）：
【化３８】
2017500295.tif 000402
式中、
【化３９】
2017500295.tif 000403
は、単結合または二重結合を表し；
Ｗ１〜Ｗ３は、独立してＣＲ２２、ＮＲ２３、酸素、または硫黄であり、ただし：
Ｗ３が窒素である場合、Ｒ２３は空白であり、
Ｒ２１がメチルまたは水素である場合、Ｗ１は硫黄ではなく； 
Ｚは、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、モルホリン、または任意に置換されてもよいピペラジニルであり；
Ｒ１１は、−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−Ｏ］ｖ−Ｒ１４、−［（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５、または−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５であり ；
Ｒ１２は、水素、アルキル、−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−Ｏ］ｖ−Ｒ１４、−［（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５、または−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５であり ；
Ｒ１３は、水素またはアルキルであり； 
ｐおよびｑは、独立して１〜８の整数であり；
ｕは、０〜８の整数であり；
ｖは、１〜８の整数であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、アルキル、またはアシルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、またはアルコキシルであり；
Ｒ１７は、−ＯＲ１８または−Ｎ（ＯＨ）Ｒ１９であり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ１９は、アルキルまたは−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０であり；
ｓは、１〜８の整数であり；
Ｒ２０は、アルキルであり；
Ｒ２１は、水素またはアルキルであり；
各Ｒ２２の出現は、独立して空白、水素、またはアルキルであり；
各Ｒ２３の出現は、独立して空白、水素、またはアルキルである；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５４】
化合物が、式（Ｋ）：
【化４０】
2017500295.tif 000404
で表される、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５５】
薬学的に許容し得る塩が、薬学的に許容し得るアルカリまたはアルカリ土類金属塩である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５７】
医薬組成物が、鉄過剰負荷、アルミニウム過剰負荷、ランタニド過剰負荷、アクチニド過剰負荷、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、再灌流損傷、および感染性疾患からなる群から選択される病的状態を処置することに使用するためのものである、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
化合物が、治療有効量の化合物である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
対象における、鉄過剰負荷、アルミニウム過剰負荷、ランタニド過剰負荷、アクチニド過剰負荷、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、再灌流損傷、および感染性疾患からなる群から選択される病的状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
対象における、鉄過剰負荷、アルミニウム過剰負荷、ランタニド過剰負荷、アクチニド過剰負荷、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、再灌流損傷、および感染性疾患からなる群から選択される病的状態を処置する方法であって、
治療有効量の請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物を、血液と混合させることと；
その混合物を対象に投与することと
を含む、前記方法。
【請求項６１】
対象が哺乳動物である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
対象がヒトである、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６３】
病的状態が鉄過剰負荷である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
病的状態がアルミニウム過剰負荷、ランタニド過剰負荷、またはアクチニド過剰負荷である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
病的状態が酸化ストレスである、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
病的状態が輸血鉄過剰負荷である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
病的状態がサラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、または二次性ヘモクロマトーシスである、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
病的状態が放射線損傷である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
病的状態がフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
病的状態が糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、神経学的または神経変性障害、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、または再灌流損傷である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
病的状態が感染性疾患である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
病的状態がマラリアである、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
対象における、鉄過剰負荷、アルミニウム過剰負荷、ランタニド過剰負荷、アクチニド過剰負荷、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、再灌流損傷、および感染性疾患からなる群から選択される病的状態を処置することに使用するためのものである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
対象における、鉄過剰負荷、アルミニウム過剰負荷、ランタニド過剰負荷、アクチニド過剰負荷、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、再灌流損傷、および感染性疾患からなる群から選択される病的状態を処置するためのキットであって、
治療有効量の請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物、が入っている第１の容器と；
病的状態を処置するために対象に該化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または該医薬組成物を投与するための説明書と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもと２０１３年１１月２２日に出願された米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／９０７，９１３に対し優先権を主張し、参照によりこれを本明細書に組み込む。
【０００２】
政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された承認番号Ｒ３７ＤＫ０４９１０８のもと米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ほぼすべての生物は、鉄を微量栄養素として必要とする。しかしながら、生物圏における該金属の優勢な形態である、鉄（ＩＩＩ）水酸化物の低い溶解度（Ｋｓｐ＝１×１０−３９）（Raymond et al., “Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport.” Acc. Chem. Res. 1979, 12, 183-190）は、自然において、洗練された鉄貯蔵および輸送系の発達を必要とした。微生物は、低分子量の、第二鉄特異的なキレーター、シデロフォアを利用し（Byers et al., “Microbial Iron Transport: Iron Acquisition by Pathogenic Microorganisms.” Met. Ions Biol. Syst. 1998, 35, 37-66）；真核生物は、鉄を輸送し貯蔵するのにタンパク質を採用する傾向がある（Bergeron, “Iron: A Controlling Micronutrient in Proliferative Processes.” Trends Biochem. Sci. 1986, 11, 133-136；Theil et al., “Ferritin Mineralization: Ferroxidation and Beyond.” J. Inorg. Biochem. 1997, 67, 30；Ponka et al., “Function and Regulation of Transferrin and Ferritin.” Semin. Hematol. 1998, 35, 35-54）。ヒトは、毎日約１ｍｇの金属を吸収および排出する、高度に効率的な鉄管理系を進化させてきた；過剰な鉄を排出するメカニズムは存在しない（Brittenham, “Disorders of Iron Metabolism: Iron Deficiency and Overload.” Hematology: Basic Principles and Practice; 3rd ed.より; Hoffman et al., Eds.; Churchill Livingstone: New York, 2000; pp 397-428）。輸血の赤血球由来であるか（Olivieri et al., “Iron-chelating Therapy and the Treatment of Thalassemia.” Blood 1997, 89, 739-761；Vichinsky, “Current Issues with Blood Transfusions in Sickle Cell Disease.” Semin. Hematol. 2001, 38, 14-22；Kersten et al., “Long-Term Treatment of Transfusional Iron Overload with the Oral Iron Chelator Deferiprone (Ll): A Dutch Multicenter Trial.” Ann. Hematol. 1996, 73, 247-252）、または食事性の鉄吸収の増加によるか（Conrad et al., “Iron Absorption and Transport.” Am. J. Med. Sci. 1999, 318, 213-229；Lieu et al., “The Roles of Iron in Health and Disease.” Mol. Aspects Med. 2001, 22, 1-87）に関わらず、効果的な処置なくしては、体内の鉄は進行的に増加して、肝臓、心臓、膵臓および他の部分に沈着する（鉄過剰負荷疾患）。
【０００４】
鉄過剰負荷疾患の患者において、毒性は、鉄の活性酸素種との相互作用に由来する（Graf et al., “Iron-Catalyzed Hydroxyl Radical Formation. Stringent Requirement for Free Iron Coordination Site.” J. Biol. Chem. 1984, 259, 3620-3624；Halliwell, “Free Radicals and Antioxidants: A Personal View.” Nutr. Rev. 1994, 52, 253-265；Halliwell, “Oxidative Damage, and Chelating Agents.” The Development of Iron Chelators for Clinical Useより; Bergeron et al., Eds.; CRC: Boca Raton, FL, 1994; pp 33-56；Koppenol, “Kinetics and Mechanism of the Fenton Reaction: Implications for Iron Toxicity.” Iron Chelators: New Development Strategiesより; Badman et al., Eds.; Saratoga: Ponte Vedra Beach, FL, 2000, pp 3-10）。例えば、Ｆｅ（ＩＩ）の存在下では、フェントン反応により、内因性のＨ２Ｏ２が還元され、非常に反応性の高い種であるヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）と、ＨＯ−とを生じる。ヒドロキシルラジカルは、様々な細胞構成成分と非常に急速に反応し、フリーラジカルの生成を開始させ、ならびに、ＤＮＡおよび膜に損傷を与えたり発癌物質を作ったりするラジカル媒介連鎖プロセスを開始させ得る（Halliwell, “Free Radicals and Antioxidants: A Personal View.” Nutr. Rev. 1994, 52, 253-265；Babbs, “Oxygen Radicals in Ulcerative Colitis.” Free Radical Biol. Med. 1992, 13, 169-181；Hazen et al., “Human Neutrophils Employ the Myeloperoxidase-Hydrogen Peroxide-Chloride System to Oxidize a-Amino Acids to a Family of Reactive Aldehydes. Mechanistic Studies Identifying Labile Intermediates along the Reaction Pathway.” J. Biol. Chem. 1998, 273, 4997-5005）。遊離したＦｅ（ＩＩＩ）は様々な生物学的な還元剤（例えば、アスコルビン酸、グルタチオン）を介して還元されてＦｅ（ＩＩ）に戻り、それは問題のあるサイクルである。
【０００５】
鉄媒介の損傷は、再灌流損傷（Millan et al., “Biological Signatures of Brain Damage Associated with High Serum Ferritin Levels in Patients with Acute Ischemic Stroke and Thrombolytic Treatment.” Dis. Markers 2008, 25, 181-188）、パーキンソン病（Zecca et al., “Neuromelanin Can Protect Against Iron-Mediated Oxidative Damage in System Modeling Iron Overload of Brain Aging and Parkinson’s Disease.” J. Neurochem. 2008, 106, 1866-1875）、フリードライヒ運動失調症（Pietrangelo, “Iron Chelation Beyond Tranfusion Iron Overload.” Am. J. Hematol. 2007, 82, 1142-1146）、黄斑変性症（Dunaief, “Iron Induced Oxidative Damage as a Potential Factor in Age-Related Macular Degeneration: The Cogan Lecture” Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006, 47, 4660-4664）、および出血性卒中（Hua et al., “Long-Term Effects of Experimental Intracerebral Hemorrhage: The Role of Iron.” J. Neurosurg. 2006, 104, 305-312）におけるもののように、局所的であり得る。あるいは、輸血鉄過剰負荷、例えばサラセミア（Pippard, “Iron Overload and Iron Chelation Therapy in Thalassaemia and Sickle Cell Haemoglobinopathies.” Acta. Haematol. 1987, 78, 206-211）、鎌状赤血球病（Pippard, “Iron Overload and Iron Chelation Therapy in Thalassaemia and Sickle Cell Haemoglobinopathies.” Acta. Haematol. 1987, 78, 206-211； Olivieri, “Progression of Iron Overload in Sickle Cell Disease.” Semin. Hematol. 2001, 38, 57-62）および骨髄異形成（Malcovati, “Impact of Transfusion Dependency and Secondary Iron Overload on the Survival of Patients with Myelodysplastic Syndromes.” Leukemia Res. 2007, 31, S2-S6）におけるもののように、全身的で、複数の臓器の関与を伴うものであり得る。両者のシナリオにおける解決策は同じで、管理されない過剰な鉄のキレート化および排出促進である。
【０００６】
鉄を封鎖し体からの排出を許すキレート化薬剤を用いた処置は、採り得る唯一の治療アプローチである。いくつかの現在使用されているか臨床的に評価された鉄キレート化薬剤には、デスフェリオキサミンＢメシル酸（ＤＦＯａ）（Desferal; Novartis Pharmaceuticals Corporation: East Hanover, NJ, 2008; www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/desferal.pdf）、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−ピリジノン（デフェリプロン、Ｌ１）（Hoffbrand, “Long-Term Trial of Deferiprone in 51 Transfusion-Dependent Iron Overloaded Patients.” Blood 1998, 91, 295-300；Olivieri, “Long-Term Therapy with Deferiprone.” Acta Haematol. 1996, 95, 37-48；Olivieri, “Long-Term Safety and Effectiveness of Iron-Chelation Therapy with Deferiprone from Thalassemia Major.” N. Engl. J. Med. 1998, 339, 417-423；Richardson, “The Controversial Role of Deferiprone in the Treatment of Thalassemia.” J. Lab. Clin. Med. 2001, 137, 324-329）、および４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス、ＩＣＬ６７０Ａ）（Nisbet-Brown et al., “Effectiveness and Safety of ICL670 in Iron-Loaded Patients with Thalassemia: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Trial.” Lancet, 2003, 361, 1597-1602；Galanello et al., “Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of ICL670, a New Orally Active Iron-Chelating Agent in Patients with Transfusion-Dependent Iron Overload Due to β-Thalassemia.” J. Clin. Pharmacol. 2003, 43, 565-572；Cappellini, “Iron-Chelating Therapy with the New Oral Agent ICL670 (Exjade).” Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005, 18, 289-298）が含まれる。これらの化合物はそれぞれ欠点も呈する。ＤＦＯは、例えば１日１２時間で週５日といった、長い時間をかけて、皮下（ｓｃ）に与えなければならず、深刻な患者のコンプライアンスの問題となる（Olivieri et al., “Iron-Chelating Therapy and the Treatment of Thalassemia.” Blood 1997, 89, 739-761；Pippard, “Desferrioxamine-Induced Iron Excretion in Humans.” Bailliere’s Clin. Haematol. 1989, 2, 323-343；Giardina et al., “Chelation Therapy in b-Thalassemia: An Optimistic Update.” Semin. Hematol. 2001, 38, 360-366）。デフェリプロンは、経口で活性がある一方、単純に、患者の鉄バランスを負に維持するのには十分な鉄を取り除かない（Hoffbrand, “Long-Term Trial of Deferiprone in 51 Transfusion-Dependent Iron Overloaded Patients.” Blood 1998, 91, 295-30；Olivieri, “Long-Term Therapy with Deferiprone.” Acta Haematol. 1996, 95, 37-48；Olivieri, “Long-Term Safety and Effectiveness of Iron-Chelation Therapy with Deferiprone from Thalassemia Major.” N. Engl. J. Med. 1998, 339, 417-423；Richardson, “The Controversial Role of Deferiprone in the Treatment of Thalassemia.” J. Lab. Clin. Med. 2001, 137, 324-329）。デフェラシロクスはＤＦＯに対して非劣性を示さず、腎毒性などを含む多くの副作用と関連している（Nisbet-Brown et al., “Effectiveness and Safety of ICL670 in Iron-Loaded Patients with Thalassemia: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Trial.” Lancet, 2003, 361, 1597-1602；Galanello et al., “Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of ICL670, a New Orally Active Iron-Chelating Agent in Patients with Transfusion-Dependent Iron Overload Due to β-Thalassemia.” J. Clin. Pharmacol. 2003, 43, 565-572；Cappellini, “Iron-Chelating Therapy with the New Oral Agent ICL670 (Exjade).” Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005, 18, 289-298）。 
【０００７】
上記の金属キレート化薬剤についての取り組みにもかかわらず、依然として、対象における病的状態に対するよりよい処置および／または予防のための、より望ましい特性（例えば、改善された物理化学的、薬物動態、薬力学的、および／または毒物学的な特性、例えば吸収性、分布性、金属除去効率、および毒性など）を持った他のキレーターへのニーズがある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、金属をキレート化する、デスフェリチオシン１（下記）に基づいた新規なデスフェリチオシン類似体、およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、および多形を提供する。また本発明は、病的状態の処置および／または予防のために本発明のデスフェリチオシン類似体、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形、ならびにその医薬組成物を使用する方法を提供する。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明の化合物は、鉄および／またはその他の金属（例えば、アルミニウム、タリウム、クロム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ニッケル、マンガン、コバルト、銅、亜鉛、銀、ナトリウム、カリウム、カドミウム、水銀、鉛、アンチモン、モリブデン、タングステン、ランタニド（例えば、セリウム）、またはアクチニド（例えば、ウラン））をキレート化するものと考えられる。したがって、金属過剰負荷、金属中毒、および金属過剰負荷と関連性のあるその他の病的状態（例えば、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、および、再灌流損傷）が本発明の方法により処置および／または予防され得る。本発明の方法は、感染性疾患（例えば、マラリア）の処置および／または予防にも有用であり得る。鉄は通常、微生物の成長に必要な栄養素である。その生物から鉄をキレート化しおよび／または取り除いて鉄を奪うことが、感染性疾患の処置および／または予防に寄与し得る。本発明によるとさらに、１以上の本発明のデスフェリチオシン類似体、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形、またはその医薬組成物を含む、病的状態（例えば、鉄過剰負荷）の処置および／または予防のためのキットが提供される。
【化１】
2017500295.tif 000003
【０００９】
ある側面では、式（Ａ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、および多形が提供される。
【化２】
2017500295.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｋは、本明細書に記載したとおりである。式（Ａ）で表される化合物は、少なくとも１つの炭水化物部分を含み、炭水化物部分のＣ１位が、式（Ａ）で表される化合物のピリジル環またはカルボニル基に、任意にリンカーを介して付いている。ある態様において、リンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分である。
【００１０】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化３】
2017500295.tif 000005
で表されるものまたはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【００１１】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）で表されるものでなく、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形、ではない。ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で表されるものではない。
【００１２】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化４】
2017500295.tif 000006
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【００１３】
いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、デスフェリチオシン１のピリジニル環に−ＯＲ２基を導入することで、結果として得られる本発明の化合物は親化合物１よりも腎毒性が低く、および／または、改善された金属除去特性を有する。
【００１４】
ある態様において、本発明の化合物はまた、１以上の炭水化物（例えば、α−Ｄ−、β−Ｄ−、α−Ｌ−およびβ−Ｌ−グルコースを含む、グルコース）部分を含んでいてもよい。かかる化合物は、親化合物１および／または炭水化物部分を含まないデスフェリチオシン類似体と比較して、より優れた物理化学的、薬物動態、および／または薬力学的特性（例えば、より大きな溶解性、透過性、および生物学的利用能；改善された分布性、吸収性、代謝性、および鉄除去効率；ならびに、減少したクリアランス、排出、および毒性）を示すことが期待される。
【００１５】
別の側面では、式（Ｊ）で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、および多形が提供される。
【化５】
2017500295.tif 000007
式中、
【化６】
2017500295.tif 000008
、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ２１は、本明細書に記載したとおりである。
【００１６】
別の側面では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、治療有効量または予防有効量の本発明の化合物を含んでいてもよい。
【００１７】
また別の側面では、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬組成物を、対象の病的状態の処置および／または予防のために使用する方法を提供する。ある態様において、病的状態は、金属のキレート化または封鎖に応答性を有する。ある態様において、金属は鉄（例えば、Ｆｅ（ＩＩＩ））である。ある態様において、金属は、アルミニウム、タリウム、クロム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ニッケル、マンガン、コバルト、銅、亜鉛、銀、ナトリウム、カリウム、カドミウム、水銀、鉛、アンチモン、モリブデン、タングステン、ランタニド（例えば、セリウム）、またはアクチニド（例えば、ウラン）である。ある態様において、金属は三価の金属である。ある態様において、金属は一価、二価、四価、五価、または六価の金属である。ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、病的状態は金属過剰負荷（例えば、鉄過剰負荷、アルミニウム過剰負荷、クロム過剰負荷、マグネシウム過剰負荷、カルシウム過剰負荷、ストロンチウム過剰負荷、ニッケル過剰負荷、マンガン過剰負荷、コバルト過剰負荷、銅過剰負荷、亜鉛過剰負荷、銀過剰負荷、ナトリウム過剰負荷、カリウム過剰負荷、カドミウム過剰負荷、水銀過剰負荷、鉛過剰負荷、モリブデン過剰負荷、タングステン過剰負荷、またはアクチニド過剰負荷（例えば、ウラン過剰負荷））である。ある態様において、病的状態は鉄過剰負荷である。ある態様において、病的状態は金属中毒（例えば、鉄中毒、アルミニウム中毒、タリウム中毒、クロム中毒、マグネシウム中毒、カルシウム中毒、ストロンチウム中毒、ニッケル中毒、マンガン中毒、コバルト中毒、銅中毒、亜鉛中毒、銀中毒、ナトリウム中毒、カリウム中毒、カドミウム中毒、水銀中毒、鉛中毒、アンチモン中毒、モリブデン中毒、タングステン中毒、ランタニド中毒（例えば、セリウム中毒）、またはアクチニド中毒（例えば、ウラン中毒））である。ある態様において、病的状態は、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、および再灌流損傷である。ある態様において、病的状態は感染性疾患（例えば、マラリア）である。ある態様において、処置および／または予防の方法は、治療有効量または予防有効量の、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形、またはその医薬組成物を、対象に投与することを含む。
【００１８】
さらにまた別の側面では、本発明は、対象における病的状態の処置および／または予防のためのキットを提供する。本発明のキットは、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形、またはその医薬組成物、が入っている第１の容器と；病的状態を処置および／または予防するために対象に該化合物を投与するための説明書と、を含む。本発明のキットは、例えば、複数日間の処置のため複数の単位用量（unit dosages）を含んでもよい。
【００１９】
本発明の１以上の態様の詳細は、本明細書に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００２０】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、より詳細に以下に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定し、具体的な官能基はその中に記載されているとおり一般的に定義する。また、有機化学、ならびに具体的な官能部分および反応性の一般的な原理は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００２１】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、あるいはそれらの原子の空間配置が異なる化合物が、「異性体」と呼ばれることを理解すべきである。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が不斉中心を有しているとき、例えば、化合物の炭素原子が４つの異なる基に結合しているとき、一対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴づけることができ、カーン・プレローグのＲ−およびＳ−順位則で記載されるか、あるいは分子が平面偏光された光を旋回させる方式で、右旋性または左旋性で（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在することもできるし、エナンチオマーの混合物として存在することもできる。エナンチオマーを同じ比率で含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。例えば、本明細書に記載された化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形であってもよいし、あるいは、ラセミ混合物や、一以上の立体異性体に富んだ混合物を含む、立体異性体の混合物の形であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の形成および結晶化を含めた、当業者に知られている方法によって混合物から単離してもよく、あるいは、好ましい異性体を不斉合成によって調製してもよい。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、またはそれに代えて、種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
【００２２】
異性体／エナンチオマーが好まれる場合、それは、いくつかの態様において、対応するエナンチオマーを実質的に含まず、提供されてもよく、また「光学的に富んだ（optically enriched）」または「エナンチオマー的に富んだ（enantiomerically enriched）」と称してもよい。「光学的に富んだ」および「エナンチオマー的に富んだ」は、提供される化合物が有意に高い割合の１つのエナンチオマーで構成されていることを意味する。ある態様において、本発明の化合物は、少なくとも約７０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。ある態様において、本発明の化合物は、少なくとも約８０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。ある態様において、本発明の化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。他の態様において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の形成および結晶化を含めた、当業者に知られている任意の方法によってラセミ混合物から単離してもよく、または不斉合成によって調製されてもよい。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。
【００２３】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１以上の同位体的に富んだ原子の存在の点においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換えの点、または１３Ｃまたは１４Ｃによる炭素の置き換えの点でのみ異なる、示された構造を有する化合物は本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、本発明に従って、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療薬剤として有用である。
【００２４】
式中において、
【化７】
2017500295.tif 000009
はそれに直に付いている部分の立体化学が特定されていない単結合であり、
【化８】
2017500295.tif 000010
は不存在または単結合であり、そして
【化９】
2017500295.tif 000011
または
【化１０】
2017500295.tif 000012
は、単結合もしくは二重結合である。
【００２５】
値の範囲が列挙されている場合、その範囲内の各値およびサブ範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１-６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１-６、Ｃ１-５、Ｃ１-４、Ｃ１-３、Ｃ１-２、Ｃ２-６、Ｃ２-５、Ｃ２-４、Ｃ２-３、Ｃ３-６、Ｃ３-５、Ｃ３-４、Ｃ４-６、Ｃ４-５およびＣ５-６を包含することを意味する。
【００２６】
用語「精製された」、「実質的に精製された」および「単離された」は、本発明に有用な化合物が、自然状態であれば当該化合物に通常付随しているような他の異種の化合物を含んでおらず、当該有用な化合物が所与の試料または組成物の量の少なくとも０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．９重量％を含むことをいう。一態様において、これらの用語は、当該化合物が所与の試料または組成物の量の少なくとも９５重量％、９８重量％、９９重量％または９９．９重量％を含むことをいう。
【００２７】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基をいい、式中ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換されたもしくは非置換のヒドロキシル；置換されたもしくは非置換のチオール；置換されたもしくは非置換のアミノ；置換されたもしくは非置換のアシル、環式もしくは非環式、置換されたもしくは非置換の、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換されたもしくは非置換の、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；環式もしくは非環式、置換されたもしくは非置換の、分枝もしくは非分枝のアルキル；環式もしくは非環式、置換されたもしくは非置換の、分枝もしくは非分枝のアルケニル；置換されたもしくは非置換のアルキニル；置換されたもしくは非置換のアリール、置換されたもしくは非置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−もしくはジ−脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノまたはモノ−もしくはジ−ヘテロアリールアミノ；あるいは２個のＲＸ１基が一緒になって５−〜６−員ヘテロ環式環を形成する。例示のアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カルボナート、カルバマートおよび尿素を含む。アシルの置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００２８】
用語「アシルオキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本明細書で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアシル基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００２９】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の、非芳香族の、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、および環式（すなわち、炭素環式）炭化水素を含み、これらは任意に１以上の官能基で置換されていてもよい。当業者によって理解されるように、「脂肪族」は、本明細書において、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むことを意図する。よって、用語「アルキル」は直鎖、分枝および環式アルキル基を含む。類似の規則を、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般用語に適用する。さらに、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換された基および非置換の基の両方を包含する。ある態様において、「脂肪族」は、１〜２０個の炭素原子を有するそれらの脂肪族基（環式、非環式、置換された、非置換の、分枝または非分枝）を示すために使用される。脂肪族基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００３０】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１つの水素原子を取り除くことによる、１〜２０個の炭素原子を含有する炭化水素部分由来の飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。いくつかの態様において、本発明で用いられるアルキル基は１〜２０個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキル基は１〜１５個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキル基は１〜１０個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキル基は１〜８個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキル基は１〜５個の炭素原子を含有する。アルキルラジカルの例は、限定するものではないが、メチル（例えば、非置換メチル（Ｍｅ））、エチル（例えば、非置換エチル（Ｅｔ））、プロピル（例えば、非置換プロピル（Ｐｒ））、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（例えば、非置換ブチル（Ｂｕ））、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。アルキル基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００３１】
用語「アルケニル」は、１つの水素原子を取り除くことによる、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素部分由来の一価の基を示す。ある態様において、本発明で用いられるアルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの態様において、本発明で用いられるアルケニル基は２〜１５個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルケニル基は２〜１０個の炭素原子を含有する。また別の態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を含有する。さらにまた別の態様において、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を含有する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。アルケニル基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００３２】
用語「アルキニル」は、１つの水素原子を取り除くことによる、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素由来の一価の基をいう。ある態様において、本発明で用いられるアルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの態様において、本発明で用いられるアルキニル基は２〜１５個の炭素原子を含有する。別の態様において、用いられるアルキニル基は２〜１０個の炭素原子を含有する。また別の態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を含有する。また別の態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基は、限定するものではないが、例えば、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。アルキニル基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００３３】
例示の炭素原子の置換基は、限定するものではないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールを含み、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
あるいは、１つの炭素上の２つのジェミナル水素が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；
各Ｒａａの例は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５〜１４員のヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基が結合して３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｂｂの例は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パ−ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリ−ルおよび５〜１４員のヘテロアリ−ルから選択され、または２つのＲｂｂ基が結合して３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｃｃの例は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パ−ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリ−ルおよび５〜１４員のヘテロアリ−ルから選択され、または２つのＲｃｃ基が結合して３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｄｄの例は、独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が、＝Ｏまたは＝Ｓを形成するために結合することができ；
各Ｒｅｅの例は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パ−ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリ−ルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｆｆの例は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パ−ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、および５〜１０員のヘテロアリ−ルから選択され、または２つのＲｆｆ基が結合して３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｇｇの例は、独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成するために結合することができ；式中、Ｘ−は対イオンである。
【００３４】
用語「アミノ」は、式（−ＮＨ２）で表される基を指す。「置換されたアミノ」は、一置換アミン（−ＮＨＲｈ）または二置換アミン（−ＮＲｈ２）のいずれかをいい、式中、Ｒｈ置換基は安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した任意の置換基である（例えば、好適なアミノ保護基；脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。ある態様において、二置換アミン（−ＮＲｈ２）基のＲｈ置換基は５−〜６−員のヘテロシクリル環を形成する。
【００３５】
用語「アルコキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアルキル基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００３６】
用語「アルキルチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）で表される「置換されたチオール」をいい、式中Ｒｒは、本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアルキル基であり、硫黄部分は、親分子に直接付いている。
【００３７】
用語「アルキルアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）で表される「置換されたアミノ」をいい、式中Ｒｈは、独立して、水素または本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアルキル基であり、窒素部分は、親分子に直接付いている。
【００３８】
用語「アリール」は、全ての環原子が炭素である３〜２０個の環原子を有する安定な芳香族単環式または多環式環系をいい、これは置換されていても、非置換でもよい。本発明のある態様において、「アリール」は、１個、２個、または３個の芳香環を有する単環式、二環式または三環式Ｃ４〜Ｃ２０芳香環をいい、限定するものではないが、１以上の置換基をもっていてもよいフェニル、ビフェニル、ナフチルなどを含む。アリールの置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００３９】
用語「アリールアルキル」は、アリール置換アルキル基をいい、ここで用語「アリール」および「アルキル」は本明細書に定義されたものであり、およびここでアリール基は、次に親分子に付いたアルキル基に付いている。例示のアリールアルキル基は、ベンジルおよびフェネチルである。
【００４０】
用語「アリールオキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアリール基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００４１】
用語「アリールアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）で表される「置換されたアミノ」をいい、式中Ｒｈは、独立して、水素または本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアリール基であり、窒素部分は、親分子に直接付いている。
【００４２】
用語「アリールチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）で表される「置換されたチオール」をいい、式中Ｒｒは、本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいアリール基であり、硫黄部分は、親分子に直接付いている。
【００４３】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００４４】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書中で定義されているとおりの脂肪族部分をいい、これは飽和および不飽和両方の、非芳香族、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式（すなわち、ヘテロ環）もしくは多環式の炭化水素を含み、これらは任意に１以上の官能基で置換されていてもよく、これらは１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を、例えば炭素原子に代えて、含有している。ある態様において、ヘテロ脂肪族部分は、その水素原子の１以上が独立に１以上の置換基で置き換えられることによって置換されている。当業者によって理解されるように、用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書において、限定するものではないが、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキニル部分を含むことを意図する。よって、用語「ヘテロ脂肪族」は、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などを含む。さらに、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などは、置換された基および非置換の基の両方を包含する。ある態様において、「ヘテロ脂肪族」は、１〜２０個の炭素原子を有するそれらのヘテロ脂肪族基（環式、非環式、置換された、非置換の、分枝または非分枝）を示すために使用される。ヘテロ脂肪族基の置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００４５】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのアルキル部分であって、例えば炭素原子に代えて、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子などを含有しているものをいう。
【００４６】
用語「ヘテロアルケニル」は、本明細書で定義されるとおりのアルケニル部分であって、例えば炭素原子に代えて、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子などを含有しているものをいう。
【００４７】
用語「ヘテロアルキニル」は、本明細書で定義されるとおりのアルキニル部分であって、例えば炭素原子に代えて、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子などを含有しているものをいう。
【００４８】
用語「ヘテロアルキルアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）で表される「置換されたアミノ」をいい、式中Ｒｈは、独立して、水素または本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアルキル基であり、窒素部分は、親分子に直接付いている。
【００４９】
用語「ヘテロアルキルオキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアルキル基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００５０】
用語「ヘテロアルキルチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）で表される「置換されたチオール」をいい、式中Ｒｒは、本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアルキル基であり、硫黄部分は、親分子に直接付いている。
【００５１】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３〜１４個の環炭素原子を有し（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）、かつ、非芳香族環系中のヘテロ原子が０個である、非芳香族環式炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示のＣ３−６カルボシクリル基は、限定するものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。例示のＣ３−８カルボシクリル基は、限定するものではないが、上述したＣ３−６カルボシクリル基、および、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２，２，２］オクタニル（Ｃ８）などを含む。例示のＣ３−１０カルボシクリル基は、限定するものではないが、上述したＣ３−８カルボシクリル基、および、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含む。前述の例が例証するように、ある態様において、カルボシクリル基は単環（「単環式カルボシクリル」）でも、多環（例えば、二環系（「二環式カルボシクリル」）や三環系（「三環式カルボシクリル」）などの、縮合、架橋またはスピロ環系を含有するもの）でもどちらでもよく、また、飽和されていてもよいし、１以上の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含有してもよい。「カルボシクリル」はまた、環系であって、そのうちの、上記で定義されたとおりのカルボシクリル環が、１以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、その付着点がカルボシクリル環上であるものを含み、かかる例では、炭素数は、引き続き、炭素環系の炭素数を示すものとする。特に他に特定しない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１以上の置換基で置換されたものとする（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
【００５２】
ある態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ６）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、上述したＣ５−６シクロアルキル基、および、シクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、上述したＣ３−６シクロアルキル基、および、シクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。特に他に特定しない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１以上の置換基で置換されたものとする（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。
【００５３】
用語「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、環式のヘテロ脂肪族基をいう。ヘテロ環式基は、非芳香族の、部分不飽和または完全に飽和の、３−〜１２−員の環系をいい、これはサイズが３〜８個の原子の単環、および非芳香族環と縮合した芳香族の５−または６−員のアリールまたはヘテロアリール基を含んでいてもよい二環式および三環式環系を含む。これらのヘテロ環式環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものを含み、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ある態様において、ヘテロ環式という用語は、非芳香族の５−、６−または７−員の環または多環式基であって、そのうちの少なくとも１つの環原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり（窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい）、残りの環原子が炭素であり、ラジカルが環原子のいずれかを介して分子の残りに結合しているものをいう。ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、縮合した５、６または７−員の環を含んでなるものである二環式または三環式基を含み、ここで（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、および各７員環は０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、および（ｉｖ）上記ヘテロ環式環のいずれかはアリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。例示のヘテロ環は、アザシクロプロパニル、アザシクロブタニル、１，３−ジアザチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、チアラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアシクロヘキサニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロプラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、テトラヒドロナフチルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、その１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される、３〜２０個の環原子を有する安定な芳香族単環式または多環式環系であって；０、１または２個の環原子はＳ、ＯおよびＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素であり、ラジカルは環原子のいずれかを介して分子の残りと結合しているものをいう。例示のヘテロアリールは、限定するものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフトリジニル、キノキサリニル、チオフェニル、チアナフテニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、オキサジアジオリルなどを含み、これは１以上の置換基をもっていてもよい。ヘテロアリールの置換基は、限定するものではないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載した置換基のいずれかを含む（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００５５】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、式（−ＮＲｈ２）で表される「置換されたアミノ」をいい、式中Ｒｈは、独立して、水素または本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアリール基であり、窒素部分は、親分子に直接付いている。
【００５６】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、式（−ＯＲｉ）で表される「置換されたヒドロキシル」をいい、式中Ｒｉは、本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアリール基であり、酸素部分は、親分子に直接付いている。
【００５７】
用語「ヘテロアリールチオキシ」は、式（−ＳＲｒ）で表される「置換されたチオール」をいい、式中Ｒｒは、本明細書中で定義されているとおりの任意に置換されていてもよいヘテロアリール基であり、硫黄部分は、親分子に直接付いている。
【００５８】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、式（−ＯＨ）で表される基をいう。「置換されたヒドロキシル」は、式（−ＯＲｉ）で表される基をいい、式中Ｒｉは、安定な部分をもたらす任意の置換基であり得る（例えば、好適なヒドロキシル保護基；脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、ニトロ、アルキルアリール、アリールアルキルなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００５９】
用語「イミノ」は、式（＝ＮＲｒ）で表される基をいい、式中Ｒｒは、水素、または、本明細書に記載したとおりの任意の置換基に対応し、安定な部分の形成をもたらす（例えば、好適なアミノ保護基；脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアリール、アリールアルキルなどであり、これらの各々はさらに置換されていても、いなくてもよい）。ある態様において、イミノは、Ｒｒが水素である＝ＮＨをいう。
【００６０】
用語「ニトロ」は、式（−ＮＯ２）で表される基をいう。
【００６１】
用語「オキソ」は、式（＝Ｏ）で表される基をいう。
【００６２】
「保護基」は当技術分野において周知であり、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts and T. W. Greene, 4th edition, Wiley-Interscience, 2006に詳細に記載されたものを含み、この全体を参照により本明細書に組み込む。好適な「アミノ保護基」（「窒素保護基」ともいう）は、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンジソキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバマート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロムまたはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート類、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリ���ルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドを含む。
【００６３】
「ヒドロキシル保護基」（「酸素保護基」ともいう）は、当技術分野において周知であり、Greene (1999)に詳細に記載されているものを含む。好適なヒドロキシル保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンジソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリン酸）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナート、アルキルアリルカルボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシナート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナートおよびトシラート（Ｔｓ）を含む。１，２−または１，３−ジオールを保護するための保護基は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケ���ール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カルボナート類、環状ボロナート類、エチルボロナートおよびフェニルボロナートを含む。
【００６４】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」ともいう）である。硫黄保護基は、限定するものではないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されているとおりである。硫黄保護基は当技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含み、これを参照により本明細書に組み込む。
【００６５】
用語「炭水化物」または「糖類（saccharide）」は、多価アルコールのアルデヒドまたはケトン誘導体をいう。炭水化物は、比較的低分子の化合物（例えば、糖）を含み、高分子または重合物質（例えば、デンプン、グリコゲン、およびセルロース多糖）も含む。用語「糖」は、単糖、二糖、または多糖をいう。単糖は、それらがより小さな炭水化物に加水分解されることができないという点で、最も単純な炭水化物である。ほとんどの単糖は、一般式ＣｙＨ２ｙＯｙで表すことができ（例えば、Ｃ６Ｈ１２Ｏ６（グルコースなどのヘキソース））、式中ｙは３以上の整数である。上述の一般式で表されない特定の多価アルコールもまた、単糖であると考えることができる。例えば、デオキシリボースは式Ｃ５Ｈ１０Ｏ４で表されるが、単糖である。単糖は通常、５個または６個の炭素原子からなるものであり、それぞれペントースおよびヘキソースという。単糖がアルデヒドを含有していればアルドースといい；ケトンを含有していればケトースという。単糖はまた、アルドースまたはケトース形態で３個、４個、または７個の炭素原子からなるものであってもよく、それぞれトリオース、テトロース、およびヘプトースという。グリセルアルデヒドおよびジヒドロキシアセトンは、それぞれ、アルドトリオース糖およびケトトリオース糖であると考えられている。アルドテトロース糖の例にはエリトロースおよびトレオースが含まれ；ケトテトロース糖にはエリトルロースが含まれる。アルドペントース糖にはリボース、アラビノース、キシロース、およびリキソースが含まれ；ケトペントース糖にはリブロース、アラブロース、キシルロース、およびリキスロースが含まれる。アルドヘキソース糖の例にはグルコース（例えば、デキストロース）、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、タロース、グロース、およびイドースが含まれ；ケトヘキソース糖にはフルクトース、プシコース、ソルボース、およびタガトースが含まれる。ケトヘプトース糖にはセドヘプツロースが含まれる。単糖の、最初と最後の炭素を除いて、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をもつ各炭素原子は不斉であり、その炭素原子を立体中心として２つの配置（ＲまたはＳ）が存在し得る。この不斉のため、任意の所与の単糖の式に対していくつかの異性体が存在し得る。例えば、アルドヘキソースのＤ−グルコースは、式としてＣ６Ｈ１２Ｏ６を有し、その６個の炭素原子のうちの２個を除いたものはステレオジェニックであり、したがってＤ−グルコースは１６個の（すなわち２４個の）存在し得る立体異性体のうちの１つである。ＤまたはＬの割り当ては、カルボニル基から最も遠い不斉炭素の向きに従ってなされる：標準的なフィッシャー投影式においては、ヒドロキシル基が分子の右側にある場合はＤ糖であり、そうでない場合はＬ糖である。直鎖状の単糖のアルデヒド基またはケトン基は、異なる炭素原子上のヒドロキシル基と可逆的に反応してヘミアセタールまたはヘミケタールを形成するようになっており、そこでは２つの炭素原子間に酸素架橋を有する複素環を形成する。５個または６個の原子の環は、それぞれフラノースおよびピラノース形態と呼ばれ、直鎖形態と平衡して存在する。直鎖形態から環状形態への変換の間には��アノマー炭素と呼ばれるカルボニル酸素を含有する炭素原子が、２つの存在し得る配置を伴う立体中心となる：酸素原子は、環の平面の上側または下側のいずれかの位置をとることができる。結果として得られる、存在し得る一対の立体異性体は、アノマーと呼ばれる。αアノマーでは、アノマー炭素上の−ＯＨ置換基が、−ＣＨ２ＯＨ側の枝から見て環の反対側（トランス）に載っている。代替する形態である、−ＣＨ２ＯＨ置換基とアノマーヒドロキシルとが環の平面の同じ側（シス）にあるものは、βアノマーと呼ばれる。２つのまたはそれより多くの結合した単糖単位を含む炭水化物はそれぞれ、二糖または多糖（例えば、三糖）と呼ばれる。２つ以上の単糖単位が、脱水反応を介して形成されるグリコシド結合として知られる共有結合により一緒に結合し、そこでは一方の単糖から水素原子の、他方の単糖からはヒドロキシル基の喪失が生じる。例示の二糖は、スクロース、ラクチュロース、ラクトース、マルトース、イソマルトース、トレハロース、セロビオース、キシロビオース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、マンノビオース、メリビオース、ニゲロース、およびルチノースを含む。例示の三糖は、限定するものではないが、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレジトース、マルトトリウロース、ラフィノース、およびケストースを含む。炭水化物という用語はまた、本明細書に記載された炭水化物の、他の自然または合成の立体異性体も含む。
【００６６】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応などを引き起こすことなく、妥当な利益／リスク比に相応の、ヒトおよびその他の動物の組織に接触して用いるために適した塩をいう。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において周知である。たとえばBergeらがJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容し得る塩を詳細に記載しており、これを参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。塩は、化合物の最終単離および精製がなされる間に、または別々に、適当な化合物の遊離塩基の形態と好適な酸とを反応させることによって、調製することができる。代表的な酸付加塩は、アセタート、アジパート、アルギナート、Ｌ−アスコルビン酸、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート（ベシラート）、ビスルファート、ブチラート、カンホラート、カンファースルホナート、シトラート、ジグルコナート、ホルマート、フマラート、ゲンチサート、グルタラート、グリセロホスファート、グリコラート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒプラート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート（イセチオナート）、ラクタート、マレアート、マロナート、ＤＬ−マンデラート、メシチレンスルホナート、メタンスルホナート、ナフチレンスルホナート、ニコチナート、２−ナフタレンスルホナート、オキサラート、パモアート、ペクチナート、パースルファート、３−フェニルプロプリオナート、ホスホナート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ピログルタマート、スクシナート、スルホナート、タルトラート、Ｌ−タルトラート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、ホスファート、グルタマート、ビカルボナート、パラ−トルエンスルホナート（ｐ−トシラート）、およびウンデカノアートを含む。また、本明細書に開示された化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジウチルおよびジアミルスルファート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチル臭化物で四級化されてもよい。治療上許容される塩を形成するために用いることができる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸；ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸を含む。「塩基付加塩」は、適当な塩基に由来する塩をいい、これらの塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および第四級アミン塩を含む。ゆえに、本発明は、本明細書に開示された化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩なども意図している。塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製がなされる間に調製することができ、多くの場合、カルボキシル基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいは、アンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンとを反応させることによってできる。治療上許容される塩におけるカチオンは、リ���ウム、ナトリウム（例えばＮａＯＨを使用することによる）、カリウム（例えばＫＯＨを使用することによる）、カルシウム（例えばＣａ（ＯＨ）２を使用することによる）、マグネシウム（例えばＭｇ（ＯＨ）２や酢酸マグネシウムを使用することによる）、亜鉛（例えばＺｎ（ＯＨ）２や酢酸亜鉛を使用することによる）、およびアルミニウムを含み、また、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性の第四級アミンカチオンも含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、水酸化コリン、ヒドロキシエチルモルホリン、ヒドロキシエチルピロリドン、イミダゾール、ｎ−メチル−ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびトロメタミンを含む。塩基性アミノ酸（例えば、１−グリシンおよび１−アルギニン）、および中性ｐＨで両性イオン性であってもよいアミノ酸（例えば、ベタイン（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシン））も意図している。
【００６７】
用語「互変異性体」は、化合物の特定の異性体であって、水素と二重結合とが分子における他の原子に対して位置を変更したものをいう。一対の互変異性体が存在するためには、相互変換のためのメカニズムが存在しなければならない。互変異性体の例は、ケト−エノール型、イミン−エナミン型、アミド−イミノアルコール型、アミジン−アミニジン型、ニトロソ−オキシム型、チオケトン−エンチオール型、Ｎ−ニトロソ−ヒドロキシアゾ型、ニトロ−ａｃｉ−ニトロ型、ラクタム−ラクチム型、ケテン−イノール型、エナミン−イナミン型、およびピリドン−ヒドロキシピリジン型を含む。
【００６８】
用語「多形」は、化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態をいう。多形はすべて、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学特性および電子特性、安定性ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度、および他の要因が、１つの結晶形態を優勢に生じさせ得る。種々の化合物の多形が、異なる条件下での結晶化によって、調製され得る。
【００６９】
用語「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と会合した化合物またはその塩の形態をいう。この物理的会合は、水素結合を含んでもよい。慣用的な溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどを含む。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、そして溶媒和され得る。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を含み、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。ある例においては、溶媒和物は単離可能となり、それは例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合である。「溶媒」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを含む。
【００７０】
用語「水和物」は、水と会合した化合物をいう。典型的には、化合物の水和物が含有する水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率である。したがって、ある化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏで表すことができ、式中、Ｒはその化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、複数種類の水和物を形成し得、それは例えば、一水和物（ｘが１）、低水和物（lower hydrates）（ｘが０より大きく１より小さい数である、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、およびポリ水和物（ｘが１より大きい数である、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）や六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む。
【００７１】
用語「対象」は、任意の動物をいう。ある態様において、対象は哺乳動物である。ある態様において、対象はヒト（例えば、男性、女性または子供）である。ヒトは、男女のいずれでもよく、任意の発達段階にあってもよい。ある態様において、対象は処置されるべき状態または疾患と診断されている。他の態様において、対象はその状態または疾患を発症するリスクがある。ある態様において、対象は実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ブタ、または霊長類）である。実験動物は、遺伝子操作されていてもよい。ある態様において、対象は、家畜（例えば、イヌ、ネコ、トリ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ）である。
【００７２】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本発明の化合物またはその医薬組成物を、インプラント、吸収、摂取、注射、吸入、または他の方法で導入することをいう。
【００７３】
用語「処置」、「処置する」および「処置すること」は、本明細書に記載の「病的状態」（例えば、疾患、障害、または状態、またはそれらの１以上の兆候もしくは症状）を、逆転させること、軽減すること、発病を遅延させること、または進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の徴候または症状が発症した後または観察された後に、投与されてもよい。他の態様において、処置は、疾患または状態の兆候または症状の不存在下で投与されてもよい。例えば、症状の発症前に、感受性のある個体に（例えば、症状の履歴に照らしておよび／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）、処置が投与されてもよい。処置はまた、症状が回復した後に、例えば再発を遅延または防止するために継続してもよい。
【００７４】
用語「状態」、「疾患」および「障害」は同義的に使用される。
【００７５】
本発明の化合物またはその医薬組成物の「有効量」は、所望の生物学的応答、すなわち状態を処置することを誘発するのに十分な量をいう。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与の様式、および対象の年齢や健康状態などの要因に応じて変わり得る。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防処置のための有効量である。ある態様において、有効量は、単回投与における本発明の化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数回投与における、本明細書に記載の化合物の合計量である。
【００７６】
本発明の化合物またはその医薬組成物の「治療有効量」とは、状態、例えば鉄過剰負荷の、処置において治療上の利益を提供するか、または状態に関連する１以上の症状を遅延させもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、状態の処置における治療上の利益を提供するのに十分な、単独または他の治療法との組み合わせでの治療薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療法を改善し、症状をまたはその状態の原因を減少させもしくは回避させ、および／または別の治療薬剤の治療効能を増強させる量を包含することができる。ある態様において、治療有効量は、本明細書に記載された金属をキレート化するのに十分な量である。ある態様において、治療有効量は、本明細書に記載された病的状態を処置するのに十分な量である。ある態様において、治療有効量は、本明細書に記載された金属をキレート化するのに、および本明細書に記載された病的状態を処置するのに十分な量である。
【００７７】
本発明の化合物の「予防有効量」とは、状態、例えば鉄過剰負荷を、または状態に関連する１以上の症状を、防止しまたはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、状態の防止における予防上の利益を提供するのに十分な、単独または他の治療薬剤との組み合わせでの治療薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防法を改善し、または別の予防薬剤の予防効能を増強させる量を包含することができる。ある態様において、予防有効量は、本明細書に記載された金属をキレート化するのに十分な量である。ある態様において、予防有効量は、本明細書に記載された病的状態を防止するのに十分な量である。ある態様において、予防有効量は、本明細書に記載された金属をキレート化するのに、および本明細書に記載された病的状態を防止するのに十分な量である。
【００７８】
用語「生物学的試料」は、組織試料（組織切片、および組織の針生検）；細胞試料（例えば、細胞学的塗抹（Ｐａｐまたは血液塗抹など）、または顕微解剖により得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母またはバクテリアの試料など）；または、細胞画分、フラグメントもしくは細胞小器官（細胞を溶解し、遠心分離その他の方法によってその構成成分を分離して得られたものなど）を含む任意の試料をいう。生物学的試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便の物質、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科生検又は針生検で得られたもの）、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ（頬スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含有する任意の素材を含む。
【００７９】
「キレート化」「キレート化すること」「封鎖」「封鎖すること」とは、多座（多結合）の化合物と単一の中心原子との間に、２以上の別々の配位結合が形成されることまたは存在することである。多座の化合物は、典型的には有機化合物であり、「キレーター」、「キレート剤」、「キレート化薬剤」、「封鎖剤（sequestrator）」、「封鎖剤（sequestering agent）」または「リガンド」といわれる。中心原子は通常、金属原子または金属イオン（例えば、鉄（例えばＦｅ（ＩＩＩ））、Ａｌ（ＩＩＩ）、クロム（例えば、Ｃｒ（ＩＩＩ）もしくはＣｒ（ＶＩ））、およびウラン（例えばＵ（ＶＩ））などの本明細書に記載の金属原子または金属イオン）である。キレーターは、配位結合を通じて中心原子と安定な錯体を形成し得、中心原子が他の分子または原子と反応しにくくなるように中心原子を不活性にする。
【００８０】
用語「金属除去効率」または「ＭＣＥ」は、所与の濃度のキレーターの、金属原子または金属イオン（例えば、鉄（例えばＦｅ（ＩＩＩ））、Ａｌ（ＩＩＩ）、クロム（例えば、Ｃｒ（ＩＩＩ）もしくはＣｒ（ＶＩ））、およびウラン（例えばＵ（ＶＩ））などの本明細書に記載の金属原子または金属イオン）を体からまたはそのうちの臓器もしくは部位の１つから除去（clearing）する効能をいう。次に、有効性は、単位時間当たりの、標的の系（例えば、体全体、臓器、または組織）から取り除かれた金属原子または金属イオンの量に関係する。金属原子または金属イオンのキレーターは、３つの臨床場面：（１）金属原子又は金属イオンの摂取又は注入からの急性金属毒性のため；（２）輸血または過剰な金属の吸収に対して二次的に全身の金属を減少させるため；および、（３）全身の金属が満足に減少され、毎日の食事からの金属のみが排出される必要がある場合の金属バランスの維持のため、のうち１以上で必要とされる。実際面では、したがって、輸血に二次的な慢性の金属過剰負荷に対しては、０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ（すなわち、ｍｇ鉄／対象の体重ｋｇ当たり／１日当たり）が排出される必要があることが推奨される。維持の処置のためには、０．２５〜１ｍｇ／ｋｇ／ｄで十分である。他の範囲もまた可能である。ある態様において、金属除去効率は鉄除去効率、または「ＩＣＥ」である。ある態様において、金属除去効率はアルミニウム除去効率である。ある態様において、金属除去効率はクロム除去効率である。ある態様において、金属除去効率はウラン除去効率である。
【００８１】
用語「局所的な鉄過剰負荷」は、組織または臓器における管理されない鉄の蓄積が関与する任意の疾患または状態をいう。局所的な鉄過剰負荷は、典型的には、対象の体全体に関与するには満たないが、１以上の臓器または組織に関与し得る。いずれかの組織または臓器におけるにおける管理されない鉄は、典型的には望ましくないものであり、本発明の処置の焦点になり得る。処置は、組織または臓器からなるべく多くの鉄を取り除くことに関わるものでもよく、あるいは、過剰な鉄を取り除くことのみに関わるものでもよい。局所的な鉄過剰負荷に関連する疾患及び状態の例は、限定するものではないが、黄斑変性症、ＩＢＤ、再灌流損傷、出血性卒中を含む脳卒中、および閉鎖性頭部損傷を含む；しかしながら、局所的な鉄過剰負荷の任意の疾患または状態が、本明細書に記載したとおり、処置され得る。ある態様において、用語「局所的な鉄過剰負荷」は、全身的な鉄過剰負荷に関連する疾患または状態（例えば、長期間の輸血療法に関連する全身的鉄過剰負荷、遺伝性ヘモクロマトーシスなど）を含まない。局所的な鉄過剰負荷の処置は、有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物の、全身投与または局所投与であり得る。
【００８２】
用語「活性酸素種」または「ＲＯＳ」は、酸素の不完全な還元によって形成された分子またはイオンをいう。活性酸素種は、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２・−）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）などの過酸化物、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）、および次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）を含む。これらの分子は、典型的には化学的に活性である。活性酸素種は、任意の数のメカニズムによって（例えば、酵素的に、電離放射線によって、酸素と金属との反応によって）形成され得る。ある態様において、活性酸素種はＦｅ＋２などの鉄イオンにより、酸素の還元によって形成される。
【００８３】
「原発性ヘモクロマトーシス」は、組織の損傷をもたらす過剰な鉄の蓄積によって特徴づけられる遺伝的な障害である。所見は、全身症状、肝臓障害、心筋症、糖尿病、勃起不全、および関節症を含む。正常な体内総鉄分量は、女性で約２．５ｇ、男性で約３．５ｇである。鉄の蓄積が過剰となるまで症状が遅れる可能性があるため、ヘモクロマトーシスは体内総鉄分量が＞１０ｇとなるまで、またはしばしばその数倍大きくなるまで、認識されないこともあり得る。女性では、月経（および、時には妊娠や出産）による鉄の損失が鉄の蓄積を相殺する傾向があるため、閉経前の臨床所見はめったにない。鉄の過剰負荷の１つのメカニズムは、消化管からの鉄吸収の増加であり、それは慢性的な組織内への鉄の沈着につながる。肝臓由来のペプチドであるヘプチジンは、鉄の吸収のための重要なコントロールメカニズムである。ヘプチジンは、正常なＨＦＥ遺伝子とともに、過剰な鉄吸収および貯蔵を、正常な人においては防止する。原発性ヘモクロマトーシスを有する対象における組織損傷は、組織中に沈着した鉄によりその形成を触媒されたときに生成される活性フリーヒドロキシルラジカルに起因し得る。他のメカニズムは、特定の臓器に影響を与え得る（例えば、皮膚の色素沈着過剰は、メラニンの増加および鉄の蓄積に起因し得る）。
【００８４】
「二次性ヘモクロマトーシス」は、鉄過剰負荷を引き起こす別の疾患、または輸血、あるいはその両方による結果としてもたらされた状態であり、典型的には、肝臓および体内総鉄分量の増加、ならびに肝臓におけるはっきりとした門脈性肝硬変によって特徴づけられる。二次性ヘモクロマトーシスは、通常、赤血球産生障害（例えば、サラセミア、鎌状赤血球貧血、Ｘ連鎖性鉄芽球性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠損症、遺伝性球状赤血球症、および先天性赤血球形成異常性貧血（ＣＤＡ））と、それらの疾患に対する輸血による処置によって引き起こされる。マクロファージにより輸血赤血球が損傷された後、ヘムから解放された鉄が体内（例えば、肝臓、心臓、または皮膚内）に蓄積される。
【００８５】
「糖尿病（diabetes）」または「糖尿病（diabetes mellitus）」は、血中のグルコースのレベルが高くなる代謝障害である。糖尿病は、インスリン（膵臓で作られる血糖をコントロールするためのホルモン）の量が不十分であること、または対象のインスリンへの抵抗性、あるいはその両方によって引き起こされ得る。糖尿病には３つの主な型がある：１型、２型および妊娠性糖尿病である。１型糖尿病は、通常、子供や若年成人で診断され、以前は若年性糖尿病として知られていた。１型糖尿病では、体がインスリンを作らず、これは膵臓における膵島細胞が破壊された結果によるものであり得る。２型糖尿病、またはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、または成人発症型糖尿病は、最もよく見られる糖尿病の型である。２型糖尿病は、インスリン抵抗性および相対的なインスリン欠乏という背景での高血糖によって特徴づけられる。これは、絶対的なインスリン欠乏のある１型糖尿病とは対照的である。遺伝的に肥満に罹りやすい対象では、肥満が２型糖尿病の主要な原因の１つと考えられている。妊娠性糖尿病は、妊娠前に糖尿病を有しない女性で、妊娠中に発症する高血糖によって特徴づけられる。妊娠性糖尿病は、インスリンに対する身体の応答を妨害し得る種々の妊娠ホルモンによって引き起こされ得る。
【００８６】
用語「閉鎖性頭部損傷」は、頭蓋骨を貫通しない頭部への任意の損傷をいう。閉鎖性頭部損傷は、落下、突風、車両事故を含めた事故および暴行に起因し得る。閉鎖性頭部損傷は、出血または脳腫脹につながることがあり、これは頭蓋内圧亢進をもたらすことがあり、これは次に永続する脳障害または死にさえもつながり得る。様々な種類の閉鎖性頭部損傷は、脳震盪、脳挫傷、びまん性軸索損傷および血腫を包含する。
【００８７】
「サラセミア」は、地中海地域に起源をもつ常染色体劣性の遺伝性の血液障害である。サラセミアを有する対象では、変異または欠失であり得る遺伝的欠陥によって、ヘモグロビンを構成するグロビン鎖の１つの合成率の減少または合成されなくなることがもたらされる。これは異常ヘモグロビン分子の形成を引き起こし得、それによって貧血を引き起こし得る。サラセミアには２つの主要な型がある：アルファおよびベータサラセミアである。アルファサラセミアは、アルファグロビンタンパク質に関する１つまたは複数の遺伝子が欠けている場合または変化した（すなわち、変異した）場合に起こる。ベータサラセミアは、類似の遺伝的欠陥がベータグロビンタンパク質の生産に影響を与えた場合に起こる。アルファおよびベータサラセミアの各々は２つの型を含む：サラセミアメジャーおよびサラセミアマイナーである。ベータサラセミアマイナーは、クーリー貧血症または地中海貧血症ともいう。
【００８８】
「フリードライヒ運動失調症」または「ＦＲＤＡ」は、対象の神経系への進行性の損傷を引き起こす遺伝性疾患であり、筋脱力、発話の問題、および心臓病を含む症状をもたらす。フリードライヒ運動失調症を有する対象では、脊髄および末梢神経が変性し細くなる。バランス及び運動を調整する脳の部位である小脳も、より少ない程度まで変性する。この損傷は、ぎこちない不安定な運動と、損なわれた感覚機能とをもたらす。フリードライヒ運動失調症は心臓や背骨にも問題を引き起こし、その状態を有する一部の対象は糖尿病を発症する。しかしながら、この障害は、思考や推論などの認知機能には、通常は影響しない。フリードライヒ運動失調症は、ＦＸＮとラベルされた遺伝子における変異の結果であり得る欠陥によって引き起こされる。この障害は劣性であり、それは、欠陥のある遺伝子のコピーを、両親の各々から１つずつで２つ引き継いだ人にのみ起こるという意味である。
【００８９】
「黄斑変性症」は、対象の網膜に影響を与える疾患である。網膜は、眼の裏の内側を覆う薄い組織である。網膜中の感光性細胞は、光を電気インパルスに変換することを担っており、電気インパルスは次いで視神経を介して脳に送られ翻訳される。網膜の中心には黄斑がある。網膜は、シャープな、きめ細かい、及び中心の視野を担う錐体と呼ばれる感光性細胞を最も高い濃度で含有する。黄斑変性では、黄斑の領域の細胞が死滅し始め、それが、盲点や歪んだ視野をもたらす。黄斑変性は、６０歳以上のヒトにおける失明の主要な原因である。黄斑変性には２つの形態がある：乾性および湿性黄斑変性である。対象は両方の形態を患うことがあり得、それは片方または両方の目に影響を与えることがあり得、疾患はゆっくりとまたは早く進行することがあり得る。乾性黄斑変性は、最もよく見られる黄斑変性の型であり、黄斑の感光細胞がゆっくりと分解する。網膜の下で、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）層と網膜を支えるブルッフ膜との間に、ドルーゼンと呼ばれる黄色の沈着物（代謝による細胞外の老廃物）が形成され蓄積される。時間とともに、ドルーゼンは、黄斑の劣化、そしてＲＰＥおよび感光細胞の死滅に関連しており、それは、はっきりしたまっすぐ前方の視野に、ぼやけまたはムラ状の欠けをもたらす。このプロセスは、いかなる痛みも引き起こさない。疾患の早い段階では、対象は、視野のわずかなぼやけに気づき得る。しかしながら、細胞のより多くが死滅するにつれて、中心視野が悪化する。乾性黄斑変性は、疾患の湿性の形態に変わることなく進んで失明を引き起こし得る。しかしながら、早い段階の乾性の形態が、黄斑変性の湿性の形態に変わることもあり得る。湿性黄斑変性は、ＲＰＥおよび感光細胞が死滅するにつれて黄斑の後ろで異常な血管が成長したときに起こる。ブルッフ膜が、通常はドルーゼンの沈着物の近くで分解し始め、新しい血管が成長する。これらの血管は非常にもろく、液体や血液を漏出させ得る。それにより黄斑の瘢痕化と重度の損傷が生じ得る。まっすぐ前方の視野は、短期間で歪むかまたは完全に失われ得る。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１−１】図１は、あるキレート化化合物の化学構造を示す。図１Ａは、デスフェリチオシン（ＤＦＴ、１）が構造修飾されたことでデサザデスフェリチオシン（ＤＡＤＦＴ）類似体２−５を与えたことを例証する。
【図１−２】図１Ｂは、さらなるデサザデスフェリチオシン類似体（７および９）の化学構造および本発明のデスフェリチオシン類似体の数個の例を示す（Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３）。
【００９１】
【図２】図２は、ＤＦＴ類似体Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３のＦｅ（ＩＩＩ）錯体のジョブプロット（Job’s plot）を示す。ＤＦＴ類似体／Ｆｅ（ＩＩＩ）を異なる比で含有する溶液が、ｐＨ７．４でトリス−ＨＣｌ緩衝液中で[ＤＦＴ類似体]＋[Ｆｅ（ＩＩＩ）]＝１．０ｍＭとなるように調製された。２：１のＤＦＴ類似体：Ｆｅ錯体についての最大の理論上のモル分率は、０．６６７である（矢印で表示されている）。Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３についての観察された最大値は、それぞれ、０．６６９、０．６７６および０．６７７である。光学密度（ｙ軸）は、Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３について、それぞれ、４９８、４８４および４８５ｎｍと決定された。
【００９２】
【図３】図３は、胆管にカニューレを挿入されたラットにおけるＤＦＴ類似体（Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３）およびＤＡＤＦＴ類似体（３、７および９）の胆管の鉄動態を示す。化合物は、ｐｏで３００μｍｏｌ／ｋｇ与えられた。
【００９３】
【図４】図４は、胆管にカニューレを挿入されたラットにおける、ＤＦＴ類似体Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３についての、鉄除去効率対ｌｏｇＰａｐｐを示すプロットである。化合物１は、ｐｏで１５０μｍｏｌ／ｋｇの投与量で与えられ、化合物Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３はｐｏで３００μｍｏｌ／ｋｇで投与された。
【００９４】
【図５−１】図５は、ＤＦＴ類似体（１（図５Ａ）、Ｉ−１（図５Ｃ）、Ｉ−２（図５Ｄ）もしくはＩ−３（図５Ｆ））またはＤＡＤＦＴ類似体（３（図５Ｂ）もしくは７（図５Ｅ））で処置されたラットの、Ｋｉｍ−１として表現される腎臓損傷分子−１（Ｋｉｍ−１）の尿中排出（ｎｇ／ｋｇ／２４ｈ）を示す棒グラフを含む。ラットは、化合物をｐｏで毎日２回（ＢＩＤ）、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）の投与量で７日まで与えられた。ラットのいずれも、計画された７日間の１への曝露を生き延びなかった。１、Ｉ−１、７、Ｉ−２およびＩ−３についてはＮ＝５；化合物３についてはＮ＝３である。
【図５−２】図５は、ＤＦＴ類似体（１（図５Ａ）、Ｉ−１（図５Ｃ）、Ｉ−２（図５Ｄ）もしくはＩ−３（図５Ｆ））またはＤＡＤＦＴ類似体（３（図５Ｂ）もしくは７（図５Ｅ））で処置されたラットの、Ｋｉｍ−１として表現される腎臓損傷分子−１（Ｋｉｍ−１）の尿中排出（ｎｇ／ｋｇ／２４ｈ）を示す棒グラフを含む。ラットは、化合物をｐｏで毎日２回（ＢＩＤ）、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）の投与量で７日まで与えられた。ラットのいずれも、計画された７日間の１への曝露を生き延びなかった。１、Ｉ−１、７、Ｉ−２およびＩ−３についてはＮ＝５；化合物３についてはＮ＝３である。
【図５−３】図５は、ＤＦＴ類似体（１（図５Ａ）、Ｉ−１（図５Ｃ）、Ｉ−２（図５Ｄ）もしくはＩ−３（図５Ｆ））またはＤＡＤＦＴ類似体（３（図５Ｂ）もしくは７（図５Ｅ））で処置されたラットの、Ｋｉｍ−１として表現される腎臓損傷分子−１（Ｋｉｍ−１）の尿中排出（ｎｇ／ｋｇ／２４ｈ）を示す棒グラフを含む。ラットは、化合物をｐｏで毎日２回（ＢＩＤ）、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）の投与量で７日まで与えられた。ラットのいずれも、計画された７日間の１への曝露を生き延びなかった。１、Ｉ−１、７、Ｉ−２およびＩ−３についてはＮ＝５；化合物３についてはＮ＝３である。
【図５−４】図５は、ＤＦＴ類似体（１（図５Ａ）、Ｉ−１（図５Ｃ）、Ｉ−２（図５Ｄ）もしくはＩ−３（図５Ｆ））またはＤＡＤＦＴ類似体（３（図５Ｂ）もしくは７（図５Ｅ））で処置されたラットの、Ｋｉｍ−１として表現される腎臓損傷分子−１（Ｋｉｍ−１）の尿中排出（ｎｇ／ｋｇ／２４ｈ）を示す棒グラフを含む。ラットは、化合物をｐｏで毎日２回（ＢＩＤ）、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）の投与量で７日まで与えられた。ラットのいずれも、計画された７日間の１への曝露を生き延びなかった。１、Ｉ−１、７、Ｉ−２およびＩ−３についてはＮ＝５；化合物３についてはＮ＝３である。
【図５−５】図５は、ＤＦＴ類似体（１（図５Ａ）、Ｉ−１（図５Ｃ）、Ｉ−２（図５Ｄ）もしくはＩ−３（図５Ｆ））またはＤＡＤＦＴ類似体（３（図５Ｂ）もしくは７（図５Ｅ））で処置されたラットの、Ｋｉｍ−１として表現される腎臓損傷分子−１（Ｋｉｍ−１）の尿中排出（ｎｇ／ｋｇ／２４ｈ）を示す棒グラフを含む。ラットは、化合物をｐｏで毎日２回（ＢＩＤ）、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）の投与量で７日まで与えられた。ラットのいずれも、計画された７日間の１への曝露を生き延びなかった。１、Ｉ−１、７、Ｉ−２およびＩ−３についてはＮ＝５；化合物３についてはＮ＝３である。
【図５−６】図５は、ＤＦＴ類似体（１（図５Ａ）、Ｉ−１（図５Ｃ）、Ｉ−２（図５Ｄ）もしくはＩ−３（図５Ｆ））またはＤＡＤＦＴ類似体（３（図５Ｂ）もしくは７（図５Ｅ））で処置されたラットの、Ｋｉｍ−１として表現される腎臓損傷分子−１（Ｋｉｍ−１）の尿中排出（ｎｇ／ｋｇ／２４ｈ）を示す棒グラフを含む。ラットは、化合物をｐｏで毎日２回（ＢＩＤ）、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）の投与量で７日まで与えられた。ラットのいずれも、計画された７日間の１への曝露を生き延びなかった。１、Ｉ−１、７、Ｉ−２およびＩ−３についてはＮ＝５；化合物３についてはＮ＝３である。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
本発明のある態様の詳細な説明
輸血療法、高鉄分食、急性鉄摂取、または吸収不良に起因する鉄過剰負荷の処置における使用のために、種々のデサザデスフェリチオシン類似体が記載されている。かかる類似体は、特定の組織または臓器中の鉄の局所濃度が病的なプロセスに寄与する局所的な鉄過剰負荷を処置するためにも使用され得る。例えば、組織または臓器中の管理されないＦｅ＋２イオンは、組織もしくは細胞の損傷につながるヒドロキシルラジカルその他の活性酸素種の生産をもたらし得る。類似体のフェニル環をピリジニル環で置き換えることによるデサザデスフェリチオシン類似体の構造修飾は、デスフェリチオシン（１）などのデスフェリチオシン類似体を生じさせる。１への構造修飾で、とりわけ、１以上の炭水化物（例えば、α−Ｄ−、β−Ｄ−、α−Ｌ−およびβ−Ｌ−グルコースを含むグルコースなどの、糖）部分を、任意にリンカーを通じてでもよいが、１に付けることによるものは、式（Ａ）または（Ｊ）で表される新規なデスフェリチオシン類似体を生じさせる。これらの本発明の化合物は、親化合物１および／または他のデスフェリチオシン類似体と比較して、１以上のより優れた特性（例えば、より大きな溶解性、透過性、および生物学的利用能；改善された分布性、吸収性、代謝性、および鉄除去効率；ならびに、減少したクリアランス、排出、および毒性など）を有し得る。本発明の化合物はまた、効率的に細胞内に届けられまたは細胞に取り込まれて細胞内に保持されるものであり得、そのことは本発明の化合物を使用して対象における病的状態の処置および／または予防をするうえで望ましい。例えば、炭水化物部分は親水性であり、これらの部分をもった本発明の化合物は、より溶解性がよくおよび／または細胞に入るためのより高い能力を有し得る。しかも、炭水化物部分は、本発明の化合物の細胞内への取り込みにつなげる膜輸送タンパク質によって認識され得る。その結果、炭水化物部分の付いた本発明の化合物は、より効率よく対象の細胞内に輸送され得る。加えて、炭水化物部分とデスフェリチオシン１とを接続するリンカーは、細胞内で加水分解して炭水化物部分なしのデスフェリチオシン類似体を生じさせ得る。この類似体は、それ以降は膜輸送タンパク質によって認識されなくなり得るので、したがって、細胞内に保持され得る。この類似体はまた、細胞から抜け出すために細胞膜を通過するにはあまりにも類似体に極性があるからという理由でも細胞内に留まり得る。生理学的条件下で加水分解可能な任意のリンカーが、本発明では使用され得る。例えば、−ポリエーテル−（例えば、ＰＥＧ部分）がリンカーとして採用された場合、本発明の化合物は式：
デスフェリチオシン−ポリエーテル−炭水化物
で表されるものである。ある態様においては、ポリエーテルリンカーの酸素分子の１つが、炭水化物部分のアノマー炭素（すなわち、Ｃ１）に付いている。このポリエーテル−Ｃ１結合は、生理学的条件下で加水分解され得、加水分解生成物の、アルコールであるデスフェリチオシン−ポリエーテル−Ｈが生成し得る。
【００９６】
ある態様において、−ポリエーテル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−がリンカーとして使用され、本発明の化合物は式：
デスフェリチオシン−ポリエーテル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−炭水化物
で表されるものである。カルバマート部分−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−は、生理学的条件下で加水分解され得、正に帯電した加水分解生成物のデスフェリチオシン−ポリエーテル−ＮＨ３＋が形成され得る。
【００９７】
化学式（Ａ）および（Ｊ）で表されるデスフェリチオシン類似体は、限定するものではないが、金属過剰負荷（例えば、鉄過剰負荷、アルミニウム過剰負荷、クロム過剰負荷、マグネシウム過剰負荷、カルシウム過剰負荷、ストロンチウム過剰負荷、ニッケル過剰負荷、マンガン過剰負荷、コバルト過剰負荷、銅過剰負荷、亜鉛過剰負荷、銀過剰負荷、ナトリウム過剰負荷、カリウム過剰負荷、カドミウム過剰負荷、水銀過剰負荷、鉛過剰負荷、モリブデン過剰負荷、タングステン過剰負荷、またはアクチニド過剰負荷（例えば、ウラン過剰負荷））、金属中毒（例えば、鉄中毒、アルミニウム中毒、タリウム中毒、クロム中毒、マグネシウム中毒、カルシウム中毒、ストロンチウム中毒、ニッケル中毒、マンガン中毒、コバルト中毒、銅中毒、亜鉛中毒、銀中毒、ナトリウム中毒、カリウム中毒、カドミウム中毒、水銀中毒、鉛中毒、アンチモン中毒、モリブデン中毒、タングステン中毒、ランタニド中毒（例えば、セリウム中毒）、またはアクチニド中毒（例えば、ウラン中毒））、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、および再灌流損傷を含む、幅広い病的状態の処置および／または予防に有用であることが期待される。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明の化合物は、金属（例えば、鉄、アルミニウム、タリウム、クロム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ニッケル、マンガン、コバルト、銅、亜鉛、銀、ナトリウム、カリウム、カドミウム、水銀、鉛、アンチモン、モリブデン、タングステン、ランタニド（例えば、セリウム）、またはアクチニド（例えば、ウラン））をキレート化するものと考えられる。本発明の化合物は、鉄を活性酸素種の生成に関与させることを防止し得る。しかも、本発明の化合物は、フリーラジカル捕捉剤の役割を果たし得、それによって活性酸素種その他のラジカルによる損傷を制限し得る。
【００９８】
本発明の化合物は、感染性疾患（例えば、マラリア）の処置および／または予防にも有用であり得る。感染性疾患は、細菌、真菌、および寄生虫などの微生物によって引き起こされる。これらの病原性微生物は、典型的には、生命を維持するために１以上の金属（例えば、鉄、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、カリウム、ナトリウム、クロム、銅、マンガン、モリブデン、亜鉛、およびタングステン）を必要とする。例えば、鉄はシトクロムによって使用され、電子輸送タンパク質における酵素の補因子として使用される。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明の化合物は、鉄をキレート化することで、微生物の代謝プロセスに必要な鉄を奪うと考えられる。
【００９９】
本発明は、したがって、新規な炭水化物修飾されたデスフェリチオシン類似体を提供し；ならびに、病的状態を処置および／または予防するための、各々本発明の化合物が関与するものである方法、医薬組成物、使用、およびキットを提供する。
【０１００】
化合物
デスフェリチオシン（ＤＦＴ）１（図１Ａ）は、Streptomyces antibioticusから単離された天然産物の鉄キレーターである（Naegeli et al., “Metabolites of Microorganisms. Part 193. Ferrithiocin.” Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1400-1406）。それは、Ｆｅ（ＩＩＩ）と２：１錯体を形成し、累積形成定数（cumulative formation constant）は４×１０２９Ｍ−１である（Hahn et al., “Coordination Chemistry of Microbial Iron Transport. 42. Structural and Spectroscopic Characterization of Diastereomeric Cr(III) and Co(III) Complexes of Desferriferrithiocin.” J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1854-1860；Anderegg et al., “Metal Complex Formation of a New Siderophore Desferrithiocin and of Three Related Ligands.” J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1194-1196）。該化合物は、ラットに経口投与（ｐｏ）したときに（Bergeron et al., “Evaluation of Desferrithiocin and Its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1991, 34, 2072-2078）、また霊長類においても（Bergeron et al., “A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models.” Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 612, 378-393；Wolfe et al., “A Non-Human Primate Model for the Study of Oral Iron Chelators.” Br. J. Haematol. 1989, 72, 456-461）、優れた除鉄薬剤（deferration agent）であることが示されたが、ラットに重度の腎毒性を引き起こした（Bergeron et al., “A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogs with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model.” Blood 1993, 81, 2166-2173）。それでもなお、該化合物の経口活性は、経口的に活性で安全なＤＦＴ類似体を同定することを狙いとするＤＦＴプラットフォームに焦点を当てたＳＡＲ研究に拍車をかけた（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “Methoxylation of Desazadesferrithiocin Analogs: Enhanced Iron Clearing Efficiency.” J. Med. Chem. 2003, 46, 1470-1477；Bergeron et al., “Desazadesmethyldesferrithiocin Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108）。効果的にキレート化をして生物系から金属を取り除く種々のデサザデスフェリチオシン類似体が開発されてきた。ＰＣＴ国際出願の、１９９７年１０月９日発行のＷＯ１９９７／０３６８８５号；２０００年３月３０日発行のＷＯ２０００／０１６７６３号；２０００年３月９日発行のＷＯ２０００／０１２４９３号；２００４年３月４日発行のＷＯ２００４／０１７９５９号；２００５年４月２１日発行のＷＯ２００５／０３４９４９号；２００５年３月１７日発行のＷＯ２００５／０２３３１０号；２００６年１０月１２日発行のＷＯ２００６／１０７６２６号；２００８年１０月３０日発行のＷＯ２００８／１３０３９５号；２００８年９月２５日発行のＷＯ２００８／１１５４３３号；２０１１年３月１０日発行のＷＯ２０１１／０２８２５５号；２０１３年６月２０日発行のＷＯ２０１３／０９０７５０号；および２０１３年６月２０日発行のＷＯ２０１３／０９０７６６号を参照、これらの各々を参照により本明細書に組み込む。また、米国特許ＵＳ５，８４０，７３９号；ＵＳ６，８６４，２７０号；ＵＳ７，１４４，９０４号；ＵＳ７，８７９，８８６号；ＵＳＲＥ３９，１３２号；ＵＳＲＥ３９，１３２号；ＵＳ６，０８３，９６６号；ＵＳ６，５２１，６５２号；ＵＳ６，５２５，０８０号；ＵＳ６，５５９，３１５号；ＵＳ８，２７８，４５８号；およびＵＳ８，３２４，���９７号を参照、これらの各々を参照により本明細書に組み込む。また、米国特許出願公開ＵＳ２００４／０４４２２０号；ＵＳ２００４／１３２７８９号；ＵＳ２００５／２３４１１３号；ＵＳ２００８／２５５０８１号；ＵＳ２００６／２１１７４６号；ＵＳ２００６／２１１７７３号；ＵＳ２００８／０９６９７４号；ＵＳ２０１３／０３００２８号；ＵＳ２０１０／１３７３４６号；ＵＳ２０１３／２１０８７０号；およびＵＳ２０１２／１８４５８６号を参照、これらの各々を参照により本明細書に組み込む。
１におけるピリジン窒素を取り除いたことで、デサザデスフェリチオシン（ＤＡＤＦＴ）シリーズの親化合物である２が提供された（図１Ａ）（Bergeron et al., “Desazadesmethyldesferrithiocin Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108）。興味深いことに、２はあからさまに腎毒性ではなかったが、深刻な胃腸（ＧＩ）の問題を誘発した（Bergeron et al., “A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogs with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model.” Blood 1993, 81, 2166-2173；Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “Desazadesmethyldesferrithiocin Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108）。そのＧＩ毒性にもかかわらず、該化合物の優れた鉄除去効率（ＩＣＥ）、また、その腎毒性がないことは、このファーマコフォアを前提としたさらなるＳＡＲ研究を促した。これは、ＤＡＤＦＴ類似体の親油性（オクタノールと水との間で分配させ、オクタノール層中の分配率の対数ｌｏｇＰａｐｐとして表現）（Sangster, Octanol-Water Partition Coefficients: Fundamentals and Physical Chemistry; John Wiley and Sons: West Sussex, England, 1997; Vol. 2）が、化合物のＩＣＥ、臓器分布性、および毒性プロファイルに対して重大な効果を有する可能性があるという発見につながった（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “Iron Chelators and Therapeutic Uses.” Abraham, ed. Burger's Medicinal Chemistry. 6th. Wileyより; New York: 2003. pp. 479-561；Bergeron et al., “Desferrithiocin Analogs and Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2008, 51, 5993-6004）。デスフェリチオシン類似体は、鉄その他の金属をキレート化し取り除くと報告されている。ＰＣＴ国際出願の、１９９７年１０月９日発行のＷＯ１９９７／０３６８８５号；２０００年３月３０日発行のＷＯ２０００／０１６７６３号；２０００年３月９日発行のＷＯ２０００／０１２４９３号；および２００４年３月４日発行のＷＯ２００４／０１７９５９号を参照、これらの各々を参照により本明細書に組み込む。また、米国特許ＵＳ５，８４０，７３９号；ＵＳ６，８６４，２７０号；ＵＳ７，１４４，９０４号；ＵＳ７，８７９，８８６号；ＵＳＲＥ３９，１３２号；ＵＳＲＥ３９，１３２号；ＵＳ６，０８３，９６６号；ＵＳ６，５２１，６５２号；ＵＳ６，５２５，０８０号；およびＵＳ６，５５９，３１５号を参照、これらの各々を参照により本明細書に組み込む。また、米国特許出願公開ＵＳ２００４／０４４２２０号；ＵＳ２００４／１３２７８９号；ＵＳ２００５／２３４１１３号；およびＵＳ２００８／２５５０８１号を参照、これらの各々を参照により本明細書に組み込む。
【０１０１】
最終的には、ＤＡＤＦＴおよびいくつかの異なる類似体における３’−、４’−、または５’−位のヒドロキシル化が、非常に効率的な、経口的に活性で１や２よりも毒性が少ない鉄キレーターとなる化合物をもたらしたと決定された（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “Iron Chelators and Therapeutic Uses.” Abraham, ed. Burger's Medicinal Chemistry. 6th. Wileyより; New York: 2003. pp. 479-561）。ヒドロキシル化は、毒性減少に有意な効果を有していた。これらの化合物の１つである、３は、ジェンザイム社（Genzyme）によりヒトの臨床試験で研究された（Galanello et al., “A Dose Escalation Study of the Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Deferitrin, an Oral Iron Chelator in Beta Thalassaemia Patients.” ASH Annu. Meet. Abstr. 2007, 110, 2669）。
【０１０２】
化合物３が、その４’−位に３，６，９−トリオキサデシルオキシ基を導入することによって再構築され（reengineered）、４が得られた（図１Ａ）（Bergeron et al., “(S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783）。これは、著しく効率的な、経口的に活性のある鉄キレーターを提供し、それはラットに毎日１回または２回与えられた場合に事実上腎毒性がなかった（Bergeron et al., “(S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783）。これは、ＤＡＤＦＴのファーマコフォアの３’−、４’−、または５’−位に種々のポリエーテル骨格が取り付けられた場合にもまた真であることが判明した（Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; Bharti, N.; Singh, S.; Rocca, J. R. Impact of 3,6,9-Trioxadecyloxy Group on Desazadesferrithiocin Analog Iron Chelators and Organ Distribution. J. Med. Chem. 2007, 50, 3302-3313；Bergeron et al., “Design, Synthesis, and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogs.” J. Med. Chem. 2008, 51, 3913-3923；Bergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853；Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）。実際に、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸］（（Ｓ）−３’−（ＨＯ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ、５；図１Ａ）は現在臨床試験へと前に進められている。このように、ＤＡＤＦＴの骨組みにポリエーテルフラグメントを取り付けることもまた、３によって誘発される腎毒性をさらに減少させるうえで一様に効果的なツールであるかのように見られた。
【０１０３】
化合物クラスとしてＤＦＴおよびＤＡＤＦＴ類似体は金属キレート化薬剤として有望であると見られるが、対象における病的状態に対するよりよい処置および／または予防のための安全で効果的な化合物を提供するという目的のために、これらの化合物の吸収性、分布性、金属除去効率、および毒性などの、物理化学的、薬物動態、薬力学的、および／または毒物学的な特性を改善するには、多くのなすべき作業が残っている。本発明は、１以上の炭水化物（例えば、α−Ｄ−、β−Ｄ−、α−Ｌ−およびβ−Ｌ−グルコースを含むグルコースなどの、糖）部分を含む新規なＤＦＴ類似体を提供する。炭水化物部分は、親化合物のＤＦＴ１上の異なる位置、例えば、ピリジニル環上の２’−、３’−、４’−および／または５’−位、および／またはカルボキシル基に、直接またはリンカー部分を通じて付けられ得る。本発明の化合物は、様々な病的状態の処置および／または予防に有用であり得る。
【０１０４】
本発明のある側面では、式（Ａ）：
【化１１】
2017500295.tif 000013
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、および多形が提供され、式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、
【化１２】
2017500295.tif 000014
であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ”、または−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”であり；
各Ｒ３の出現は、独立して、アルキル、アリールアルキル、または−ＯＲ８であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＲ９または−ＳＲ９であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、
【化１３】
2017500295.tif 000015
であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、
【化１４】
2017500295.tif 000016
、酸素保護基（酸素原子に付いている場合）、または硫黄保護基（硫黄原子に付いている場合）であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アシル、または窒素保護基であり；
Ｒ’は、水素または酸素保護基であり；
Ｒ”は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、
【化１５】
2017500295.tif 000017
であり；
各ｎの出現は、独立して１〜８の整数であり；
ｋは、０〜２の整数であり；
ｘは、１〜８の整数であり；および
ｙは、０〜８の整数である。
【０１０５】
ある態様において、Ｒ１およびＲ９の少なくとも一方が、
【化１６】
2017500295.tif 000018
であるか；あるいは、Ｒ２が−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ”または−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”であり、かつ、Ｒ”が
【化１７】
2017500295.tif 000019
であるか；あるいは、
Ｒ３が−ＯＲ８であり、Ｒ８が
【化１８】
2017500295.tif 000020
であり、かつ、ｋが１または２である。
【０１０６】
ある態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、アシル、または酸素保護基であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ”、または−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”であり；
各Ｒ３の出現は、独立して、アルキル、アリールアルキル、または−ＯＲ８であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＲ９または−ＳＲ９であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アシル、または酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、酸素保護基（酸素原子に付いている場合）、または硫黄保護基（硫黄原子に付いている場合）であり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アシル、または窒素保護基であり；
Ｒ’は、水素または酸素保護基であり；
Ｒ”は、水素、アルキル、アシル、または酸素保護基であり；
各ｎの出現は、独立して１〜８の整数であり；
ｋは、０〜２の整数であり；
ｘは、１〜８の整数であり；および、
ｙは、０〜８の整数である。
【０１０７】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ１は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、
【化１９】
2017500295.tif 000021
である。ある態様において、Ｒ１は水素である。ある態様において、Ｒ１はアルキルである。ある態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１はメチルである。ある態様において、Ｒ１はエチルである。ある態様において、Ｒ１はプロピルである。ある態様において、Ｒ１はブチルである。ある態様において、Ｒ１はアシルである。ある態様において、Ｒ１はアセチルである。ある態様において、Ｒ１はピバロイルである。ある態様において、Ｒ１は酸素保護基である。ある態様において、Ｒ１はシリルである。ある態様において、Ｒ１はＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、またはＴＭＳである。ある態様において、Ｒ１はＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚである。ある態様において、Ｒ１は
【化２０】
2017500295.tif 000022
である。ある態様において、Ｒ１は
【化２１】
2017500295.tif 000023
である。ある態様において、Ｒ１は
【化２２】
2017500295.tif 000024
である。ある態様において、Ｒ１は
【化２３】
2017500295.tif 000025
である。ある態様において、Ｒ１は
【化２４】
2017500295.tif 000026
である。ある態様において、Ｒ１は
【化２５】
2017500295.tif 000027
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ１は
【化２６】
2017500295.tif 000028
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ１は
【化２７】
2017500295.tif 000029
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ１は
【化２８】
2017500295.tif 000030
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ１は
【化２９】
2017500295.tif 000031
である。ある態様において、Ｒ１は
【化３０】
2017500295.tif 000032
である。ある態様において、Ｒ１は
【化３１】
2017500295.tif 000033
である。ある態様において、Ｒ１は
【化３２】
2017500295.tif 000034
である。ある態様において、Ｒ１は
【化３３】
2017500295.tif 000035
である。ある態様において、Ｒ１は
【化３４】
2017500295.tif 000036
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ１は
【化３５】
2017500295.tif 000037
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ１は
【化３６】
2017500295.tif 000038
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ１は
【化３７】
2017500295.tif 000039
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。
【０１０８】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ”、または−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”である。ある態様において、Ｒ２は水素である。ある態様において、Ｒ２はアルキルである。ある態様において、Ｒ２は任意に１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−１２アルキルであって、当該置換基は、独立に、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、および−ＣＯ２Ｈからなる群から選択されたものである。ある態様において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＯＨ、−（ＣＨ２）６−ＯＨ、−（ＣＨ２）７−ＯＨ、または−（ＣＨ２）８−ＯＨである。ある態様において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）５−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）７−ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）８−ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）６−ＣＯ２Ｈ、または−（ＣＨ２）７−ＣＯ２Ｈである。ある態様において、Ｒ２は、少なくとも−ＣＯ２Ｒ３１で置換されたＣ１−１２アルキルであって、式中、Ｒ３１が、置換されたまたは非置換のＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）であるものである。ある態様において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）５−ＣＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）６−ＣＯ２Ｒ３１、または−（ＣＨ２）７−ＣＯ２Ｒ３１である。ある態様において、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ２はメチルである。ある態様において、Ｒ２はエチルである。ある態様において、Ｒ２はプロピルである。ある態様において、Ｒ２はブチルである。ある態様において、Ｒ２はアシルである。ある態様において、Ｒ２はアセチルである。ある態様において、Ｒ２はピバロイルである。ある態様において、Ｒ２は酸素保護基である。ある態様において、Ｒ２はシリルである。ある態様において、Ｒ２はＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、またはＴＭＳである。ある態様において、Ｒ２はＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚである。ある態様において、Ｒ２は−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ”である。ある態様において、Ｒ２は
【化３８】
2017500295.tif 000040
である。ある態様において、Ｒ２は
【化３９】
2017500295.tif 000041
である。ある態様において、Ｒ２は
【化４０】
2017500295.tif 000042
である。ある態様において、Ｒ２は
【化４１】
2017500295.tif 000043
である。ある態様において、Ｒ２は
【化４２】
2017500295.tif 000044
である。ある態様において、Ｒ２は
【化４３】
2017500295.tif 000045
である。ある態様において、Ｒ２は
【化４４】
2017500295.tif 000046
である。ある態様において、Ｒ２は
【化４５】
2017500295.tif 000047
である。ある態様において、Ｒ２は
【化４６】
2017500295.tif 000048
である。
ある態様において、Ｒ２は
【化４７】
2017500295.tif 000049
であって、式中、Ｒ３２が、置換されたもしくは非置換のＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）であるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化４８】
2017500295.tif 000050
である。ある態様において、Ｒ２は
【化４９】
2017500295.tif 000051
である。ある態様において、Ｒ２は
【化５０】
2017500295.tif 000052
である。ある態様において、Ｒ２は
【化５１】
2017500295.tif 000053
である。ある態様において、Ｒ２は
【化５２】
2017500295.tif 000054
である。ある態様において、Ｒ２は
【化５３】
2017500295.tif 000055
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化５４】
2017500295.tif 000056
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化５５】
2017500295.tif 000057
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化５６】
2017500295.tif 000058
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化５７】
2017500295.tif 000059
である。ある態様において、Ｒ２は
【化５８】
2017500295.tif 000060
である。ある態様において、Ｒ２は
【化５９】
2017500295.tif 000061
である。ある態様において、Ｒ２は
【化６０】
2017500295.tif 000062
である。ある態様において、Ｒ２は
【化６１】
2017500295.tif 000063
である。ある態様において、Ｒ２は
【化６２】
2017500295.tif 000064
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化６３】
2017500295.tif 000065
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化６４】
2017500295.tif 000066
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化６５】
2017500295.tif 000067
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ２は−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”である。ある態様において、Ｒ２は−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”である。ある態様において、Ｒ２は
【化６６】
2017500295.tif 000068
である。ある態様において、Ｒ２は
【化６７】
2017500295.tif 000069
である。ある態様において、Ｒ２は
【化６８】
2017500295.tif 000070
である。ある態様において、Ｒ２は
【化６９】
2017500295.tif 000071
である。ある態様において、Ｒ２は
【化７０】
2017500295.tif 000072
である。ある態様において、Ｒ２は
【化７１】
2017500295.tif 000073
である。ある態様において、Ｒ２は
【化７２】
2017500295.tif 000074
である。ある態様において、Ｒ２は
【化７３】
2017500295.tif 000075
である。ある態様において、Ｒ２は
【化７４】
2017500295.tif 000076
である。ある態様において、Ｒ２は
【化７５】
2017500295.tif 000077
である。ある態様において、Ｒ２は
【化７６】
2017500295.tif 000078
である。ある態様において、Ｒ２は
【化７７】
2017500295.tif 000079
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化７８】
2017500295.tif 000080
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化７９】
2017500295.tif 000081
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化８０】
2017500295.tif 000082
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化８１】
2017500295.tif 000083
である。ある態様において、Ｒ２は
【化８２】
2017500295.tif 000084
である。ある態様において、Ｒ２は
【化８３】
2017500295.tif 000085
である。ある態様において、Ｒ２は
【化８４】
2017500295.tif 000086
である。ある態様において、Ｒ２は
【化８５】
2017500295.tif 000087
である。ある態様において、Ｒ２は
【化８６】
2017500295.tif 000088
である。ある態様において、Ｒ２は
【化８７】
2017500295.tif 000089
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化８８】
2017500295.tif 000090
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化８９】
2017500295.tif 000091
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ２は
【化９０】
2017500295.tif 000092
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。
【０１０９】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である。
【０１１０】
式（Ａ）で表される化合物において、各Ｒ３の出現は、独立して、アルキル、アリールアルキル、または−ＯＲ８である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つはアルキルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つはメチルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つはエチルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つはブチルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つはアリールアルキルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つはベンジルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−ＯＲ８である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−Ｏ−アルキルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−ＯＭｅである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−ＯＥｔである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−ＯＰｒである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−ＯＢｕである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−Ｏ−アシルである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化９１】
2017500295.tif 000093
である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化９２】
2017500295.tif 000094
である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化９３】
2017500295.tif 000095
である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化９４】
2017500295.tif 000096
である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化９５】
2017500295.tif 000097
である。
ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化９６】
2017500295.tif 000098
であって；；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化９７】
2017500295.tif 000099
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化９８】
2017500295.tif 000100
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化９９】
2017500295.tif 000101
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化１００】
2017500295.tif 000102
である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化１０１】
2017500295.tif 000103
である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化１０２】
2017500295.tif 000104
である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化１０３】
2017500295.tif 000105
である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化１０４】
2017500295.tif 000106
である。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化１０５】
2017500295.tif 000107
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化１０６】
2017500295.tif 000108
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化１０７】
2017500295.tif 000109
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ３の出現の少なくとも１つは
【化１０８】
2017500295.tif 000110
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。
【０１１１】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ４は、水素またはアルキルである。ある態様において、Ｒ４は水素である。ある態様において、Ｒ４はアルキルである。ある態様において、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４はメチルである。ある態様において、Ｒ４はエチルである。ある態様において、Ｒ４はプロピルである。ある態様において、Ｒ４はブチルである。
【０１１２】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ５は、水素またはアルキルである。ある態様において、Ｒ５は水素である。ある態様において、Ｒ５はアルキルである。ある態様において、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ５はメチルである。ある態様において、Ｒ５はエチルである。ある態様において、Ｒ５はプロピルである。ある態様において、Ｒ５はブチルである。
【０１１３】
ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれアルキルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれエチルである。
【０１１４】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ６は、水素またはアルキルである。ある態様において、Ｒ６は水素である。ある態様において、Ｒ６はアルキルである。ある態様において、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６はメチルである。ある態様において、Ｒ６はエチルである。ある態様において、Ｒ６はプロピルである。ある態様において、Ｒ６はブチルである。
【０１１５】
ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ６がアルキルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ６がＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ６がメチルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ６がエチルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ６がプロピルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ６がブチルである。
【０１１６】
ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれアルキルであり；Ｒ６がメチルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＣ１−６アルキルであり；Ｒ６がメチルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルであり；Ｒ６がメチルである。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれエチルであり；Ｒ６がメチルである。
【０１１７】
ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれアルキルであり；Ｒ６が水素である。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＣ１−６アルキルであり；Ｒ６が水素である。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルであり；Ｒ６が水素である。ある態様において、Ｒ４およびＲ５がそれぞれエチルであり；Ｒ６が水素である。ある態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である。
【０１１８】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ７は、−ＯＲ９または−ＳＲ９である。ある態様において、Ｒ７は−ＯＨである。ある態様において、Ｒ７は−Ｏ−アルキルである。ある態様において、Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ７は−ＯＭｅである。ある態様において、Ｒ７は−ＯＥｔである。ある態様において、Ｒ７は−ＯＰｒである。ある態様において、Ｒ７は
【化１０９】
2017500295.tif 000111
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１１０】
2017500295.tif 000112
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１１１】
2017500295.tif 000113
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１１２】
2017500295.tif 000114
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１１３】
2017500295.tif 000115
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１１４】
2017500295.tif 000116
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１１５】
2017500295.tif 000117
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１１６】
2017500295.tif 000118
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１１７】
2017500295.tif 000119
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１１８】
2017500295.tif 000120
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１１９】
2017500295.tif 000121
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１２０】
2017500295.tif 000122
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１２１】
2017500295.tif 000123
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１２２】
2017500295.tif 000124
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１２３】
2017500295.tif 000125
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１２４】
2017500295.tif 000126
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１２５】
2017500295.tif 000127
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１２６】
2017500295.tif 000128
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１２７】
2017500295.tif 000129
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１２８】
2017500295.tif 000130
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１２９】
2017500295.tif 000131
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１３０】
2017500295.tif 000132
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１３１】
2017500295.tif 000133
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１３２】
2017500295.tif 000134
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１３３】
2017500295.tif 000135
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１３４】
2017500295.tif 000136
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１３５】
2017500295.tif 000137
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１３６】
2017500295.tif 000138
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１３７】
2017500295.tif 000139
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１３８】
2017500295.tif 000140
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１３９】
2017500295.tif 000141
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１４０】
2017500295.tif 000142
である。ある態様において、Ｒ７は
【化１４１】
2017500295.tif 000143
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１４２】
2017500295.tif 000144
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１４３】
2017500295.tif 000145
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ７は
【化１４４】
2017500295.tif 000146
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。
【０１１９】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ８は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、
【化１４５】
2017500295.tif 000147
である。ある態様において、Ｒ８は水素である。ある態様において、Ｒ８はアルキルである。ある態様において、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ８はメチルである。ある態様において、Ｒ８はエチルである。ある態様において、Ｒ８はプロピルである。ある態様において、Ｒ８はブチルである。ある態様において、Ｒ８はアシルである。ある態様において、Ｒ８はアセチルである。ある態様において、Ｒ８はピバロイルである。ある態様において、Ｒ８は酸素保護基である。ある態様において、Ｒ８はシリルである。ある態様において、Ｒ８はＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、またはＴＭＳである。ある態様において、Ｒ８はＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚである。ある態様において、Ｒ８は
【化１４６】
2017500295.tif 000148
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１４７】
2017500295.tif 000149
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１４８】
2017500295.tif 000150
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１４９】
2017500295.tif 000151
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１５０】
2017500295.tif 000152
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１５１】
2017500295.tif 000153
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ８は
【化１５２】
2017500295.tif 000154
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ８は
【化１５３】
2017500295.tif 000155
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ８は
【化１５４】
2017500295.tif 000156
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ８は
【化１５５】
2017500295.tif 000157
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１５６】
2017500295.tif 000158
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１５７】
2017500295.tif 000159
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１５８】
2017500295.tif 000160
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１５９】
2017500295.tif 000161
である。ある態様において、Ｒ８は
【化１６０】
2017500295.tif 000162
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ８は
【化１６１】
2017500295.tif 000163
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ８は
【化１６２】
2017500295.tif 000164
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ８は
【化１６３】
2017500295.tif 000165
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。
【０１２０】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ９は、水素、アルキル、
【化１６４】
2017500295.tif 000166
、
【化１６５】
2017500295.tif 000167
、酸素保護基（酸素原子に付いている場合）、または硫黄保護基（硫黄原子に付いている場合）である。ある態様において、Ｒ９は水素である。ある態様において、Ｒ９はアルキルである。ある態様において、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ９はメチルである。ある態様において、Ｒ９はエチルである。ある態様において、Ｒ９はプロピルである。ある態様において、Ｒ９はブチルである。ある態様において、Ｒ９は
【化１６６】
2017500295.tif 000168
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１６７】
2017500295.tif 000169
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１６８】
2017500295.tif 000170
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１６９】
2017500295.tif 000171
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１７０】
2017500295.tif 000172
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１７１】
2017500295.tif 000173
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ９は
【化１７２】
2017500295.tif 000174
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ９は
【化１７３】
2017500295.tif 000175
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ９は
【化１７４】
2017500295.tif 000176
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ９は
【化１７５】
2017500295.tif 000177
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１７６】
2017500295.tif 000178
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１７７】
2017500295.tif 000179
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１７８】
2017500295.tif 000180
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１７９】
2017500295.tif 000181
である。ある態様において、Ｒ９は
【化１８０】
2017500295.tif 000182
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ９は
【化１８１】
2017500295.tif 000183
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ９は
【化１８２】
2017500295.tif 000184
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ９は
【化１８３】
2017500295.tif 000185
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ９は酸素保護基（酸素原子に付いている場合）である。ある態様において、酸素原子に付いている場合、Ｒ９はシリルである。ある態様において、酸素原子に付いている場合、Ｒ９はＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、またはＴＭＳである。ある態様において、酸素原子に付いている場合、Ｒ９はＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚである。ある態様において、Ｒ９は硫黄保護基（硫黄原子に付いている場合）である。ある態様において、硫黄原子に付いている場合、Ｒ９はアセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【０１２１】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ１０は、水素、アルキル、アシル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１０は水素である。ある態様において、Ｒ１０はアルキルである。ある態様において、Ｒ１０はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１０はメチルである。ある態様において、Ｒ１０はエチルである。ある態様において、Ｒ１０はプロピルである。ある態様において、Ｒ１０はブチルである。ある態様において、Ｒ１０はアシルである。ある態様において、Ｒ１０はアセチルである。ある態様において、Ｒ１０はピバロイルである。ある態様において、Ｒ１０は窒素保護基である。ある態様において、Ｒ１０はＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフロロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１２２】
式（Ａ）で表される化合物において、少なくとも１つのＲ’は、水素または酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲ’は水素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ’は酸素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はシリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はＴＢＤＰＳである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はＴＢＤＭＳである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はＴＩＰＳである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はＴＥＳである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はＴＭＳである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はＭＯＭである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はＴＨＰである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はｔ−Ｂｕである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はＢｎである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はアリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はアセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はピバロイルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ’はＢｚである。ある態様において、すべてのＲ’は水素である。ある態様において、すべてのＲ’は酸素保護基である。ある態様において、すべてのＲ’はシリルである。ある態様において、すべてのＲ’はＴＢＤＰＳである。ある態様において、すべてのＲ’はＴＢＤＭＳである。ある態様において、すべてのＲ’はＴＩＰＳである。ある態様において、すべてのＲ’はＴＥＳである。ある態様において、すべてのＲ’はＴＭＳである。ある態様において、すべてのＲ’はＭＯＭである。ある態様において、すべてのＲ’はＴＨＰである。ある態様において、すべてのＲ’はｔ−Ｂｕである。ある態様において、すべてのＲ’はＢｎである。ある態様において、すべてのＲ’はアリルである。ある態様において、すべてのＲ’はアセチルである。ある態様において、すべてのＲ’はピバロイルである。ある態様において、すべてのＲ’はＢｚである。
【０１２３】
式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ”は、水素、アルキル、アシル、酸素保護基、
【化１８４】
2017500295.tif 000186
である。ある態様において、Ｒ”は水素である。ある態様において、Ｒ”はアルキルである。ある態様において、Ｒ”はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ”はメチルである。ある態様において、Ｒ”は置換されたメチルである。ある態様において、Ｒ”は−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである。ある態様において、Ｒ”は−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ（置換されたまたは非置換のＣ１−６アルキル）（例えば、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ”はエチルである。ある態様において、Ｒ”はプロピルである。ある態様において、Ｒ”はブチルである。ある態様において、Ｒ”はアシルである。ある態様において、Ｒ”はアセチルである。ある態様において、Ｒ”はピバロイルである。ある態様において、Ｒ”は酸素保護基である。ある態様において、Ｒ”はシリルである。ある態様において、Ｒ”はＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、またはＴＭＳである。ある態様において、Ｒ”はＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚである。ある態様において、Ｒ”は
【化１８５】
2017500295.tif 000187
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１８６】
2017500295.tif 000188
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１８７】
2017500295.tif 000189
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１８８】
2017500295.tif 000190
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１８９】
2017500295.tif 000191
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１９０】
2017500295.tif 000192
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ”は
【化１９１】
2017500295.tif 000193
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ”は
【化１９２】
2017500295.tif 000194
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ”は
【化１９３】
2017500295.tif 000195
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ”は
【化１９４】
2017500295.tif 000196
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１９５】
2017500295.tif 000197
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１９６】
2017500295.tif 000198
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１９７】
2017500295.tif 000199
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１９８】
2017500295.tif 000200
である。ある態様において、Ｒ”は
【化１９９】
2017500295.tif 000201
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ”は
【化２００】
2017500295.tif 000202
であって；式中、すべてのＲ’が酸素保護基であるものである。ある態様において、Ｒ”は
【化２０１】
2017500295.tif 000203
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。ある態様において、Ｒ”は
【化２０２】
2017500295.tif 000204
であって；式中、すべてのＲ’が、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはＢｚであるものである。
【０１２４】
式（Ａ）で表される化合物において、各ｎの出現は、独立して１〜８の整数である。ある態様において、ｎの出現の少なくとも１つは１である。ある態様において、ｎの出現の少なくとも１つは２である。ある態様において、ｎの出現の少なくとも１つは３である。ある態様において、ｎの出現の少なくとも１つは４である。ある態様において、ｎの出現の少なくとも１つは５である。ある態様において、ｎの出現の少なくとも１つは６である。ある態様において、ｎの出現の少なくとも１つは７である。ある態様において、ｎの出現の少なくとも１つは８である。
【０１２５】
式（Ａ）で表される化合物において、ｋは、０〜２の整数である。ある態様において、ｋは０である。ある態様において、ｋは１である。ある態様において、ｋは２である。
【０１２６】
式（Ａ）で表される化合物において、ｘは、１〜８の整数である。ある態様において、ｘは１である。ある態様において、ｘは２である。ある態様において、ｘは３である。ある態様において、ｘは４である。ある態様において、ｘは５である。ある態様において、ｘは６である。ある態様において、ｘは７である。ある態様において、ｘは８である。
【０１２７】
式（Ａ）で表される化合物において、ｙは、０〜８の整数である。ある態様において、ｙは０である。ある態様において、ｙは１である。ある態様において、ｙは２である。ある態様において、ｙは３である。ある態様において、ｙは４である。ある態様において、ｙは５である。ある態様において、ｙは６である。ある態様において、ｙは７である。ある態様において、ｙは８である。
【０１２８】
式（Ａ）で表される化合物において、ｎ、ｘおよびｙのすべての組み合わせが意図されている。ある態様において、ｎが２であり；ｘが０であり；およびｙが１である。ある態様において、ｎが２であり；ｘが０であり；およびｙが２である。ある態様において、ｎが２であり；ｘが０であり；およびｙが３である。ある態様において、ｎが２であり；ｘが０であり；およびｙが４である。
【０１２９】
式（Ａ）で表される化合物は、１以上のキラル中心を有していてもよい。ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｂ）：
【化２０３】
2017500295.tif 000205
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３０】
他の態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２０４】
2017500295.tif 000206
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３１】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２０５】
2017500295.tif 000207
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３２】
式（Ａ）の−ＯＲ２基は、原子価が許す限り、式（Ａ）のピリジル環のどの位置にあってもよい。ある態様において、式（Ａ）の−ＯＲ２基は式（Ａ）のピリジル環の３’−位にあり、そして式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｃ）：
【化２０６】
2017500295.tif 000208
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３３】
ある態様において、式（Ａ）の−ＯＲ２基は式（Ａ）のピリジル環の４’−位にあり、そして式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｄ）：
【化２０７】
2017500295.tif 000209
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３４】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２０８】
2017500295.tif 000210
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３５】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２０９】
2017500295.tif 000211
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３６】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２１０】
2017500295.tif 000212
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３７】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２１１】
2017500295.tif 000213
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３８】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２１２】
2017500295.tif 000214
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１３９】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２１３】
2017500295.tif 000215
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４０】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｅ）：
【化２１４】
2017500295.tif 000216
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４１】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｆ）：
【化２１５】
2017500295.tif 000217
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４２】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２１６】
2017500295.tif 000218
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４３】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２１７】
2017500295.tif 000219
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４４】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２１８】
2017500295.tif 000220
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４５】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２１９】
2017500295.tif 000221
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４６】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｇ）：
【化２２０】
2017500295.tif 000222
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４７】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２２１】
2017500295.tif 000223
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４８】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｈ）：
【化２２２】
2017500295.tif 000224
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１４９】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２２３】
2017500295.tif 000225
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５０】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２２４】
2017500295.tif 000226
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５１】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２２５】
2017500295.tif 000227
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５２】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２２６】
2017500295.tif 000228
で表され、式中、Ｒ３０が、Ｈ、置換されたもしくは非置換のＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、または酸素保護基であり；ａが、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（例えば、４、５、６、７、または８）であるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５３】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２２７】
2017500295.tif 000229
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５４】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２２８】
2017500295.tif 000230
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５５】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２２９】
2017500295.tif 000231
で表され、式中、ｂが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０（例えば、１、２、３、４、または５）であるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５６】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３０】
2017500295.tif 000232
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５７】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３１】
2017500295.tif 000233
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５８】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３２】
2017500295.tif 000234
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１５９】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３３】
2017500295.tif 000235
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１６０】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３４】
2017500295.tif 000236
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１６１】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３５】
2017500295.tif 000237
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１６２】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３６】
2017500295.tif 000238
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１６３】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３７】
2017500295.tif 000239
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１６４】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３８】
2017500295.tif 000240
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１６５】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２３９】
2017500295.tif 000241
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１６６】
ある態様において、Ｒ７が−ＯＨである場合、Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３ではない。ある態様において、Ｒ７が−ＯＨである場合、Ｒ２はＨまたは−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｘ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｙ−Ｒ”ではない。ある態様において、Ｒ７が−ＯＨである場合、Ｒ２はピリジニル環の５’−位に付いている。
【０１６７】
別の側面において、新規なＤＦＴ類似体は、とりわけ、ＤＦＴ１のチアゾリニル環を他の５員環に変えることによって得られるものである。ある態様において、本発明における有用な化合物は、式（Ｊ）：
【化２４０】
2017500295.tif 000242
式中：
【化２４１】
2017500295.tif 000243
は、単結合または二重結合を表し；
Ｗ１〜Ｗ３は、独立してＣＲ２２、ＮＲ２３、酸素、または硫黄であり、ただし：
Ｗ３が窒素である場合、Ｒ２３は空白であり、
Ｒ２１がメチルまたは水素である場合、Ｗ１は硫黄ではなく； 
Ｚは、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、モルホリン、または任意に置換されてもよいピペラジニルであり；
Ｒ１１は、−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−Ｏ］ｖ−Ｒ１４、−［（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５、または−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５であり ；
Ｒ１２は、水素、アルキル、−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−Ｏ］ｖ−Ｒ１４、−［（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５、または−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５であり ；
Ｒ１３は、水素またはアルキルであり； 
ｐおよびｑは、独立して１〜８の整数であり；
ｕは、０〜８の整数であり；
ｖは、１〜８の整数であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、アルキル、またはアシルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、またはアルコキシルであり；
Ｒ１７は、−ＯＲ１８または−Ｎ（ＯＨ）Ｒ１９であり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ１９は、アルキルまたは−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０であり；
ｓは、１〜８の整数であり；
Ｒ２０は、アルキルであり；
Ｒ２１は、水素またはアルキルであり；
各Ｒ２２の出現は、独立して空白、水素、またはアルキルであり；
各Ｒ２３の出現は、独立して空白、水素、またはアルキルである；
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１６８】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｚは、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、モルホリン、または任意に置換されてもよいピペラジニルである。ある態様において、Ｚは−ＯＲ１１である。ある態様において、Ｚは−Ｏ−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−Ｏ］ｖ−Ｒ１４である。ある態様において、Ｚは
【化２４２】
2017500295.tif 000244
である。ある態様において、Ｚは
【化２４３】
2017500295.tif 000245
である。ある態様において、Ｚは
【化２４４】
2017500295.tif 000246
である。ある態様において、Ｚは
【化２４５】
2017500295.tif 000247
である。ある態様において、Ｚは
【化２４６】
2017500295.tif 000248
である。ある態様において、Ｚは
【化２４７】
2017500295.tif 000249
である。ある態様において、Ｚは
【化２４８】
2017500295.tif 000250
である。ある態様において、Ｚは−Ｏ−［（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５である。ある態様において、Ｚは−Ｏ−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５である。ある態様において、Ｚは−ＮＲ１２Ｒ１３である。ある態様において、Ｚはモルホリンである。ある態様において、Ｚは非置換のピペラジニルである。ある態様において、Ｚは置換されたピペラジニルである。ある態様において、Ｚは、任意に置換されてもよいアルキルで４位を置換されたピペラジニルである。ある態様において、Ｚは４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イルである。
【０１６９】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ１１は、−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−Ｏ］ｖ−Ｒ１４、−［（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５、または−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５である。ある態様において、Ｒ１１は−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−Ｏ］ｖ−Ｒ１４である。ある態様において、Ｒ１１は
【化２４９】
2017500295.tif 000251
である。ある態様において、Ｒ１１は
【化２５０】
2017500295.tif 000252
である。ある態様において、Ｒ１１は
【化２５１】
2017500295.tif 000253
である。
ある態様において、Ｒ１１は
【化２５２】
2017500295.tif 000254
である。
ある態様において、Ｒ１１は
【化２５３】
2017500295.tif 000255
である。
ある態様において、Ｒ１１は
【化２５４】
2017500295.tif 000256
である。ある態様において、Ｒ１１は
【化２５５】
2017500295.tif 000257
である。ある態様において、Ｒ１１は−［（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５である。ある態様において、Ｒ１１は−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５である。
【０１７０】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ１２は、水素、アルキル、−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−Ｏ］ｖ−Ｒ１４、−［（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５、または−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５である。ある態様において、Ｒ１２は水素である。ある態様において、Ｒ１２はアルキルである。ある態様において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１２はメチルである。ある態様において、Ｒ１２はエチルである。ある態様において、Ｒ１２はプロピルである。ある態様において、Ｒ１２はブチルである。ある態様において、Ｒ１２は−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−Ｏ］ｖ−Ｒ１４である。ある態様において、Ｒ１２は
【化２５６】
2017500295.tif 000258
である。ある態様において、Ｒ１２は
【化２５７】
2017500295.tif 000259
である。ある態様において、Ｒ１２は
【化２５８】
2017500295.tif 000260
である。ある態様において、Ｒ１２は
【化２５９】
2017500295.tif 000261
である。ある態様において、Ｒ１２は
【化２６０】
2017500295.tif 000262
である。ある態様において、Ｒ１２は
【化２６１】
2017500295.tif 000263
である。ある態様において、Ｒ１２は
【化２６２】
2017500295.tif 000264
である。ある態様において、Ｒ１２は−［（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５である。ある態様において、Ｒ１２は−［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ］ｕ−［（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１４］ｖ−Ｒ１５である。
【０１７１】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ１３は、水素またはアルキルである。ある態様において、Ｒ１３は水素である。ある態様において、Ｒ１３はアルキルである。ある態様において、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１３はメチルである。ある態様において、Ｒ１３はエチルである。ある態様において、Ｒ１３はプロピルである。ある態様において、Ｒ１３はブチルである。
【０１７２】
式（Ｊ）で表される化合物において、ｐは、１〜８の整数である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。ある態様において、ｐは４である。ある態様において、ｐは５である。ある態様において、ｐは６である。ある態様において、ｐは７である。ある態様において、ｐは８である。
【０１７３】
式（Ｊ）で表される化合物において、ｑは、１〜８の整数である。ある態様において、ｑは１である。ある態様において、ｑは２である。ある態様において、ｑは３である。ある態様において、ｑは４である。ある態様において、ｑは５である。ある態様において、ｑは６である。ある態様において、ｑは７である。ある態様において、ｑは８である。
【０１７４】
式（Ｊ）で表される化合物において、ｕは、０〜８の整数である。ある態様において、ｕは０である。ある態様において、ｕは１である。ある態様において、ｕは２である。ある態様において、ｕは３である。ある態様において、ｕは４である。ある態様において、ｕは５である。ある態様において、ｕは６である。ある態様において、ｕは７である。ある態様において、ｕは８である。
【０１７５】
式（Ｊ）で表される化合物において、ｖは、１〜８の整数である。ある態様において、ｖは１である。ある態様において、ｖは２である。ある態様において、ｖは３である。ある態様において、ｖは４である。ある態様において、ｖは５である。ある態様において、ｖは６である。ある態様において、ｖは７である。ある態様において、ｖは８である。
【０１７６】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ１４は、水素、アルキル、またはアシルである。ある態様において、Ｒ１４は水素である。ある態様において、Ｒ１４はアルキルである。ある態様において、Ｒ１４はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１４はメチルである。ある態様において、Ｒ１４はエチルである。ある態様において、Ｒ１４はプロピルである。ある態様において、Ｒ１４はブチルである。ある態様において、Ｒ１４はアシルである。ある態様において、Ｒ１４はアセチルである。
【０１７７】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ１５は、水素、アルキル、またはアシルである。ある態様において、Ｒ１５は水素である。ある態様において、Ｒ１５はアルキルである。ある態様において、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１５はメチルである。ある態様において、Ｒ１５はエチルである。ある態様において、Ｒ１５はプロピルである。ある態様において、Ｒ１５はブチルである。ある態様において、Ｒ１５はアシルである。ある態様において、Ｒ１５はアセチルである。
【０１７８】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ１６は、水素、アルキル、またはアルコキシルである。ある態様において、Ｒ１６は水素である。ある態様において、Ｒ１６はアルキルである。ある態様において、Ｒ１６はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１６はメチルである。ある態様において、Ｒ１６はエチルである。ある態様において、Ｒ１６はプロピルである。ある態様において、Ｒ１６はブチルである。ある態様において、Ｒ１６はアルコキシルである。ある態様において、Ｒ１６はＣ１−６アルコキシルである。ある態様において、Ｒ１６はメトキシルである。ある態様において、Ｒ１６はエトキシルである。ある態様において、Ｒ１６はプロポキシルである。ある態様において、Ｒ１６はブトキシルである。
【０１７９】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ１７は、−ＯＲ１８または−Ｎ（ＯＨ）Ｒ１９である。ある態様において、Ｒ１７は−ＯＲ１８である。ある態様において、Ｒ１７は−ＯＨである。ある態様において、Ｒ１７は−Ｏ−アルキルである。ある態様において、Ｒ１７は−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ１７は−ＯＭｅである。ある態様において、Ｒ１７は−ＯＥｔである。ある態様において、Ｒ１７は−ＯＰｒである。ある態様において、Ｒ１７は−ＯＢｕである。ある態様において、Ｒ１７は−Ｏ−アリールアルキルである。ある態様において、Ｒ１７は−Ｏ−フェナルキル（phenalkyl）である。ある態様において、Ｒ１７は−Ｏ−Ｂｎである。ある態様において、Ｒ１７は−Ｏ−フェネチルである。ある態様において、Ｒ１７は−Ｎ（ＯＨ）Ｒ１９である。ある態様において、Ｒ１７は−Ｎ（ＯＨ）−アルキルである。ある態様において、Ｒ１７は−Ｎ（ＯＨ）−（Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ１７は−Ｎ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０である。
【０１８０】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ１８は、水素、アルキル、またはアリールアルキルである。ある態様において、Ｒ１８は水素である。ある態様において、Ｒ１８はアルキルである。ある態様において、Ｒ１８はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１８はメチルである。ある態様において、Ｒ１８はエチルである。ある態様において、Ｒ１８はプロピルである。ある態様において、Ｒ１８はブチルである。ある態様において、Ｒ１８はアリールアルキルである。ある態様において、Ｒ１８はアリール−（Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ１８はフェニル−（Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、Ｒ１８はＢｎである。ある態様において、Ｒ１８はフェネチルである。
【０１８１】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ１９は、アルキルまたは−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０である。
【０１８２】
ある態様において、Ｒ１９はアルキルである。ある態様において、Ｒ１９はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１９はメチルである。ある態様において、Ｒ１９はエチルである。ある態様において、Ｒ１９はプロピルである。ある態様において、Ｒ１９はブチルである。ある態様において、Ｒ１９は−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０である。
【０１８３】
式（Ｊ）で表される化合物において、ｓは、１〜８の整数である。ある態様において、ｓは１である。ある態様において、ｓは２である。ある態様において、ｓは３である。ある態様において、ｓは４である。ある態様において、ｓは５である。ある態様において、ｓは６である。ある態様において、ｓは７である。ある態様において、ｓは８である。
【０１８４】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ２０は、アルキルである。ある態様において、Ｒ２０はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ２０はメチルである。ある態様において、Ｒ２０はエチルである。ある態様において、Ｒ２０はプロピルである。ある態様において、Ｒ２０はブチルである。
【０１８５】
式（Ｊ）で表される化合物において、Ｒ２１は、水素またはアルキルである。ある態様において、Ｒ２１は水素である。ある態様において、Ｒ２１はアルキルである。ある態様において、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ２１はメチルである。ある態様において、Ｒ２１はエチルである。ある態様において、Ｒ２１はプロピルである。ある態様において、Ｒ２１はブチルである。
【０１８６】
式（Ｊ）で表される化合物において、各Ｒ２２の出現は、独立して空白、水素、またはアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２２は空白である。ある態様において、少なくとも１つのＲ２２は水素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ２２はアルキルである。少なくとも１つのＲ２２はＣ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２２はメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２２はエチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２２はプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２２はブチルである。
【０１８７】
式（Ｊ）で表される化合物において、各Ｒ２３の出現は、独立して空白、水素、またはアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２３は空白である。ある態様において、少なくとも１つのＲ２３は水素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ２３はアルキルである。少なくとも１つのＲ２３はＣ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２３はメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２３はエチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２３はプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ２３はブチルである。
【０１８８】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式：
【化２６３】
2017500295.tif 000265
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１８９】
式（Ｊ）で表される化合物は、１以上のキラル中心を有していてもよい。ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｋ）：
【化２６４】
2017500295.tif 000266
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１９０】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式：
【化２６５】
2017500295.tif 000267
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１９１】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式：
【化２６６】
2017500295.tif 000268
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１９２】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式：
【化２６７】
2017500295.tif 000269
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１９３】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式：
【化２６８】
2017500295.tif 000270
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１９４】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式：
【化２６９】
2017500295.tif 000271
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１９５】
本発明の化合物は、種々の塩の形態で提供されてもよい。ある態様において、本発明の化合物は、アルカリ金属塩として提供される。ある態様において、本発明の化合物は、アルカリ土類金属塩として提供される。ある態様において、Ｒ９が−ＯＨである場合、該化合物は、正に帯電した対イオンとのカルボン酸塩として提供され得る。ある態様において、対イオンは、ベタイン、水酸化コリン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ヒドロキシエチルモルホリン、４−（２−ヒドロキシエチルモルホリン）、１−（２−ヒドロキシエチルピロリジン）、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン、１，２−ＥＤＳＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＭＳＡ、ｐ−ＴＳＡ、ヒドロキシエチルピロリジン、イミダゾール、リシン（例えば、Ｌ−リシン）、アルギニン（例えば、Ｌ−アルギニン）、ヒスチジン（例えば、Ｌ−ヒスチジン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＧ）、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、カルシウム（例えば、Ｃａ（ＯＨ）２）、マグネシウム（例えば、Ｍｇ（ＯＨ）２、酢酸マグネシウム）、カリウム（例えば、ＫＯＨ、２−エチルヘキサン酸カリウム）、ナトリウム（例えば、ＮａＯＨ、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム）、亜鉛（例えば、Ｚｎ（ＯＨ）２、酢酸亜鉛）、Ｚｎ（ＯＨ）２／Ｍｇ（ＯＨ）２、ＥＤＡ、またはピペラジニルである。ある態様において、対イオンはリシンである。ある態様において、対イオンはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＧ）である。ある態様において、対イオンはトロメタミンである。ある態様において、対イオンはカルシウムである。ある態様において、対イオンはマグネシウムである。ある態様において、対イオンはセシウムである。ある態様において、対イオンはカリウムである。ある態様において、対イオンはナトリウムである。ある態様において、対イオンはリチウムである。ある態様において、対イオンは亜鉛である。ある態様において、対イオンは亜鉛である。ある態様において、対イオンはピペラジン（piperzine）である。ある態様において、対イオンはＭｇＯＨ＋である。ある態様において、対イオンはＺｎＯＨ＋である。
【０１９６】
ある態様においては、本発明の化合物の塩の多形が提供される。ある態様において、本発明の化合物のマグネシウム塩の多形が提供される。ある態様において、本発明の化合物のＮａ＋塩の多形が提供される。ある態様において、本発明におけるＲ９が−ＯＨであるカルボン酸化合物の塩の多形が提供される。ある態様において、本発明におけるＲ９が−ＯＨであるカルボン酸化合物のマグネシウム塩の多形が提供される。ある態様において、本発明におけるＲ９が−ＯＨであるカルボン酸化合物のＮａ＋塩の多形が提供される。
【０１９７】
本明細書に開示された塩におけるカチオンとアニオンとは１：１のモル比で組み合わされてもよい。他のモル比（例えば、１：１．５、１：２、１：６、および２：１）もまたあり得る。本明細書で示す塩は、ただ表記のうえでの利便性のみを目的として、１：１の比で示され得る。存在し得るすべての化学量論的なアレンジが、本発明の範囲に包含される。
【０１９８】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−１）：
【化２７０】
2017500295.tif 000272
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０１９９】
ある態様において、式（Ｉ−１）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｉ−１）で表される化合物の塩が、式（Ｉ−１−ｉ）：
【化２７１】
2017500295.tif 000273
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２００】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−１−ｉｉ）：
【化２７２】
2017500295.tif 000274
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２０１】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−１−ｉｉｉ）：
【化２７３】
2017500295.tif 000275
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２０２】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−１−ｉｖ）：
【化２７４】
2017500295.tif 000276
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２０３】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−２）：
【化２７５】
2017500295.tif 000277
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２０４】
ある態様において、式（Ｉ−２）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｉ−２）で表される化合物の塩が、式（Ｉ−２−ｉ）：
【化２７６】
2017500295.tif 000278
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２０５】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−２−ｉｉ）：
【化２７７】
2017500295.tif 000279
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２０６】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−２−ｉｉｉ）：
【化２７８】
2017500295.tif 000280
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２０７】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−２−ｉｖ）：
【化２７９】
2017500295.tif 000281
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２０８】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−３）：
【化２８０】
2017500295.tif 000282
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２０９】
ある態様において、式（Ｉ−３）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｉ−３）で表される化合物の塩が、式（Ｉ−３−ｉ）：
【化２８１】
2017500295.tif 000283
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２１０】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−３−ｉｉ）：
【化２８２】
2017500295.tif 000284
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２１１】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−３−ｉｉｉ）：
【化２８３】
2017500295.tif 000285
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２１２】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−３−ｉｖ）：
【化２８４】
2017500295.tif 000286
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２１３】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２８５】
2017500295.tif 000287
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２１４】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２８６】
2017500295.tif 000288
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２１５】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２８７】
2017500295.tif 000289
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２１６】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２８８】
2017500295.tif 000290
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２１７】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２８９】
2017500295.tif 000291
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２１８】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式：
【化２９０】
2017500295.tif 000292
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２１９】
式（Ａ）で表されるさらなる例示の化合物は、限定するものではないが、
【化２９１−１】
2017500295.tif 000293
【化２９１−２】
2017500295.tif 000294
【化２９１−３】
2017500295.tif 000295
およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、および多形を含む。
【０２２０】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１）：
【化２９２】
2017500295.tif 000296
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２２１】
ある態様において、式（Ｊ−１）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１−ｉ）：
【化２９３】
2017500295.tif 000297
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２２２】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１−ｉｉ）〜（Ｊ−１−ｉｖ）：
【化２９４】
2017500295.tif 000298
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２２３】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−２）：
【化２９５】
2017500295.tif 000299
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２２４】
ある態様において、式（Ｊ−２）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−２）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−２−ｉ）：
【化２９６】
2017500295.tif 000300
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２２５】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−２−ｉｉ）〜（Ｊ−２−ｉｖ）：
【化２９７】
2017500295.tif 000301
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２２６】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−３）：
【化２９８】
2017500295.tif 000302
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２２７】
ある態様において、式（Ｊ−３）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−３）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−３−ｉ）：
【化２９９】
2017500295.tif 000303
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２２８】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−３−ｉｉ）〜（Ｊ−３−ｉｖ）：
【化３００】
2017500295.tif 000304
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２２９】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−４）：
【化３０１】
2017500295.tif 000305
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２３０】
ある態様において、式（Ｊ−４）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−４）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−４−ｉ）：
【化３０２】
2017500295.tif 000306
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２３１】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−４−ｉｉ）〜（Ｊ−４−ｉｖ）：
【化３０３】
2017500295.tif 000307
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２３２】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−５）：
【化３０４】
2017500295.tif 000308
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２３３】
ある態様において、式（Ｊ−５）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−５）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−５−ｉ）：
【化３０５】
2017500295.tif 000309
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２３４】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−５−ｉｉ）〜（Ｊ−５−ｉｖ）：
【化３０６】
2017500295.tif 000310
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２３５】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−６）：
【化３０７】
2017500295.tif 000311
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２３６】
ある態様において、式（Ｊ−６）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−６）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−６−ｉ）：
【化３０８】
2017500295.tif 000312
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２３７】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−６−ｉｉ）〜（Ｊ−６−ｉｖ）：
【化３０９】
2017500295.tif 000313
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２３８】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−７）：
【化３１０】
2017500295.tif 000314
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２３９】
ある態様において、式（Ｊ−７）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−７）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−７−ｉ）：
【化３１１】
2017500295.tif 000315
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２４０】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−７−ｉｉ）〜（Ｊ−７−ｉｖ）：
【化３１２】
2017500295.tif 000316
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２４１】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−８）：
【化３１３】
2017500295.tif 000317
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２４２】
ある態様において、式（Ｊ−８）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−８）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−８−ｉ）：
【化３１４】
2017500295.tif 000318
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２４３】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−８−ｉｉ）〜（Ｊ−８−ｉｖ）：
【化３１５】
2017500295.tif 000319
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２４４】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−９）：
【化３１６】
2017500295.tif 000320
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２４５】
ある態様において、式（Ｊ−９）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−９）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−９−ｉ）：
【化３１７】
2017500295.tif 000321
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２４６】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−９−ｉｉ）〜（Ｊ−９−ｉｖ）：
【化３１８】
2017500295.tif 000322
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２４７】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１０）：
【化３１９】
2017500295.tif 000323
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２４８】
ある態様において、式（Ｊ−１０）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１０）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１０−ｉ）：
【化３２０】
2017500295.tif 000324
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２４９】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１０−ｉｉ）〜（Ｊ−１０−ｉｖ）：
【化３２１】
2017500295.tif 000325
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２５０】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１１）：
【化３２２】
2017500295.tif 000326
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２５１】
ある態様において、式（Ｊ−１１）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１１−ｉ）：
【化３２３】
2017500295.tif 000327
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２５２】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１１−ｉｉ）〜（Ｊ−１１−ｉｖ）：
【化３２４】
2017500295.tif 000328
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２５３】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１２）：
【化３２５】
2017500295.tif 000329
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２５４】
ある態様において、式（Ｊ−１２）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１２）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１２−ｉ）：
【化３２６】
2017500295.tif 000330
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２５５】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１２−ｉｉ）〜（Ｊ−１２−ｉｖ）：
【化３２７】
2017500295.tif 000331
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２５６】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１３）：
【化３２８】
2017500295.tif 000332
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２５７】
ある態様において、式（Ｊ−１３）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１３）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１３−ｉ）：
【化３２９】
2017500295.tif 000333
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２５８】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１３−ｉｉ）〜（Ｊ−１３−ｉｖ）：
【化３３０】
2017500295.tif 000334
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２５９】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１４）：
【化３３１】
2017500295.tif 000335
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２６０】
ある態様において、式（Ｊ−１４）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１４）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１４−ｉ）：
【化３３２】
2017500295.tif 000336
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２６１】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１４−ｉｉ）〜（Ｊ−１４−ｉｖ）：
【化３３３】
2017500295.tif 000337
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２６２】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１５）：
【化３３４】
2017500295.tif 000338
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２６３】
ある態様において、式（Ｊ−１５）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１５）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１５−ｉ）：
【化３３５】
2017500295.tif 000339
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２６４】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１５−ｉｉ）〜（Ｊ−１５−ｉｖ）：
【化３３６】
2017500295.tif 000340
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２６５】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１６）：
【化３３７】
2017500295.tif 000341
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２６６】
ある態様において、式（Ｊ−１６）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１６−ｉ）：
【化３３８】
2017500295.tif 000342
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２６７】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１６−ｉｉ）〜（Ｊ−１６−ｉｖ）：
【化３３９】
2017500295.tif 000343
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２６８】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１７）：
【化３４０】
2017500295.tif 000344
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２６９】
ある態様において、式（Ｊ−１７）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１７）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１７−ｉ）：
【化３４１】
2017500295.tif 000345
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２７０】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１７−ｉｉ）〜（Ｊ−１７−ｉｖ）：
【化３４２】
2017500295.tif 000346
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２７１】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１８）：
【化３４３】
2017500295.tif 000347
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２７２】
ある態様において、式（Ｊ−１８）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１８）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１８−ｉ）：
【化３４４】
2017500295.tif 000348
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２７３】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１８−ｉｉ）〜（Ｊ−１８−ｉｖ）：
【化３４５】
2017500295.tif 000349
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２７４】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１９）：
【化３４６】
2017500295.tif 000350
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２７５】
ある態様において、式（Ｊ−１９）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−１９）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−１９−ｉ）：
【化３４７】
2017500295.tif 000351
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２７６】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−１９−ｉｉ）〜（Ｊ−１９−ｉｖ）：
【化３４８】
2017500295.tif 000352
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２７７】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−２０）：
【化３４９】
2017500295.tif 000353
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２７８】
ある態様において、式（Ｊ−２０）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−２０）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−２０−ｉ）：
【化３５０】
2017500295.tif 000354
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２７９】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−２０−ｉｉ）〜（Ｊ−２０−ｉｖ）：
【化３５１】
2017500295.tif 000355
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２８０】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−２１）：
【化３５２】
2017500295.tif 000356
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２８１】
ある態様において、式（Ｊ−２１）で表される化合物の塩が提供される。ある態様において、式（Ｊ−２１）で表される化合物の塩が、式（Ｊ−２１−ｉ）：
【化３５３】
2017500295.tif 000357
に示すとおり、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形が提供される。
【０２８２】
ある態様において、式（Ｊ）で表される化合物は、式（Ｊ−２１−ｉｉ）〜（Ｊ−２１−ｉｖ）：
【化３５４】
2017500295.tif 000358
のいずれか１つで表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形である。
【０２８３】
医薬組成物、キット、および投与
本発明は、本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、および多形、ならびに、任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。ある態様において、有効量は治療有効量である。ある態様において、有効量は予防有効量である。
【０２８４】
本明細書に記載された医薬組成物は、薬物学の技術分野において知られている任意の方法で調製することができる。一般に、かかる調製方法は、本発明の化合物（「活性成分」）を担体もしくは賦形剤および／または１以上の他の副成分と会合させ、そしてその後、必要であればおよび／または望ましければ、造形し、および／または、産物を所望の単回投与の単位もしくはマルチドーズ（multi-dose）の単位にパッケージ化する工程を含む。
【０２８５】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として調製され、パッケージ化され、および／または販売されることができる。「単位用量（unit dose）」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、対象に投与されることとなる活性成分の用量および／またはかかる用量に対するきりのよい比率（例えば、半分または３分の１など）に、概ね等しい。
【０２８６】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／または任意の副成分の相対的な量は、処置される対象の性質（identity）、サイズ、および状態に応じて、さらに、化合物の投与される経路に応じて変わり得る。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含むものであり得る。
【０２８７】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤および／または油を含む。組成物中には、ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料もまた、存在してもよい。
【０２８８】
例示の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物を含む。
【０２８９】
例示の造粒および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の果肉、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材、天然の海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、微晶質デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム（Veegum））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物を含む。
【０２９０】
例示の表面活性剤および／または乳化剤は、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（Veegum）（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミタート（Span 40）、ソルビタンモノステアラート（Span 60）、ソルビタントリモノステアラート（Span 65）、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびソルトール（Solutol））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（CremophorＴＭ））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ−６８（Pluronic F-68）、ポロキサマー１８８（Poloxamer 188）、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物を含む。
【０２９１】
例示の結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガッチ（ghatti）ゴム、イサポール（isapol）の殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム（Veegum））、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物を含む。
【０２９２】
例示の保存剤は、酸化防止剤、キレート化薬剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール性保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を含む。
【０２９３】
例示の酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、プロピルガラート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含む。
【０２９４】
例示のキレート化薬剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物を含む。例示の抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。
【０２９５】
例示の抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
【０２９６】
例示のアルコール性保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。
【０２９７】
例示の酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。
【０２９８】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシラート（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダントプラス（Glydant Plus）、フェノニプ（Phenonip）、メチルパラベン、ジェルマール１１５（Germall 115）、ゲルマベンＩＩ（Germaben II）、ネオロン（Neolone）、カトン（Kathon）、およびユーキシル（Euxyl）を含む。ある態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート化薬剤である。
【０２９９】
例示の緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシウム（dibasic calcium phosphate）、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム（dibasic potassium phosphate）、リン酸二水素カリウム（monobasic potassium phosphate）、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム（dibasic sodium phosphate）、リン酸二水素ナトリウム（monobasic sodium phosphate）、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を含む。
【０３００】
例示の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、モルト、グリセリルベハナート（glyceryl behanate）、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
【０３０１】
例示の天然の油は、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカラント種子、ルリジサ、ケード、カモミール、カノーラ、カラウェー、カルナバ、ヒマシ油、桂皮、ココアバター、ココナッツ、タラ肝油、コーヒー、コーン油、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚油、アマニ、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、アオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、ピーチカーネル、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ（sasquana）、セイバリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、およびコムギ胚種油を含む。例示の合成の油は、限定するものではないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物を含む。
【０３０２】
経口投与および非経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤、ならびに、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料および香料も含み得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の抱合体（conjugate）は、（クレモフォール（CremophorＴＭ）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
【０３０３】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤することができる。滅菌された注射可能な調製物は、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤または溶媒での、滅菌された注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであり得、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてのものであり得る。採用することができる許容し得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油が、慣用的に溶媒または懸濁媒質として採用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌（bland）の不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製で使用される。
【０３０４】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または、使用前に滅菌水または他の滅菌された注射可能な媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０３０５】
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、難水溶性の結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。次いで、薬物の吸収率は、その溶解率に依存し、ひいては、結晶のサイズおよび結晶の形態に依存し得る。またはそれに代えて、非経口投与される薬物の吸収を遅延させることは、油ビヒクルへの薬物の溶解または懸濁によっても達成される。
【０３０６】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本発明の抱合体を、ココアバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが体温で液体であり、直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０３０７】
本明細書に開示された化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形は、そのまま経口で投与されるものとしてもよく、一方、医薬製剤または用量として提示することも可能である。経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の薬学的に許容し得る賦形剤または担体、ならびに／または、（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの、充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）第四級アンモニウム化合物など吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と、混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０３０８】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤の技術分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分においてのみもしくは優先的に、任意で遅延様式にて、活性成分を放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物は、ポリマー物質およびワックスを含む。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用することもできる。
【０３０９】
活性成分は、上述したとおりの１以上の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の技術分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混ぜ合わせられてもよい。かかる剤形はまた、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、剤化潤滑剤および他の錠剤助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなども含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合において、剤形はまた緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分においてのみもしくは優先的に、任意で遅延様式にて、活性成分を放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０３１０】
本発明の化合物の局所および／または経皮投与に好適な剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤および／またはパッチを含み得る。一般的には、活性成分は薬学的に許容し得る賦形剤、および／または、必要とされ得るとおり、任意に必要な保存剤および／または緩衝液と滅菌条件下で混ぜ合わせられる。加えて、本発明は、しばしば身体への活性成分のコントロールされた送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用も意図している。かかる剤形は、例えば、適切な媒質に活性成分を溶解および／または分注することによって調製することができる。これに代えて、あるいはこれに加えて、速度は、速度制御膜を提供すること、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散させることのいずれかによっても、コントロールすることができる。
【０３１１】
本明細書に記載された皮内医薬組成物を送達するのに使用するために好適なデバイスには、米国特許４，８８６，４９９号；５，１９０，５２１号；５，３２８，４８３号；５，５２７，２８８号；４，２７０，５３７号；５，０１５，２３５号；５，１４１，４９６号；および５，４１７，６６２号に記載されたものなどのような短い針デバイスが含まれる。皮内組成物は、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９９／３４８５０号に記載されたものおよびその機能的な均等物などの、皮膚への針の有効貫入長を制限するデバイスによって投与することができる。液体ジェット注射器を介しておよび／または、角質層を貫通し真皮に到達するジェットを作る針を介して真皮に液体ワクチンを送るジェット注射デバイスは、好適である。ジェット注射デバイスは、例えば、米国特許５，４８０，３８１号；５，５９９，３０２号；５，３３４，１４４号；５，９９３，４１２号；５，６４９，９１２号；５，５６９，１８９号；５，７０４，９１１号；５，３８３，８５１号；５，８９３，３９７号；５，４６６，２２０号；５，３３９，１６３号；５，３１２，３３５号；５，５０３，６２７号；５，０６４，４１３号；５，５２０，６３９号；４，５９６，５５６号；４，７９０，８２４号；４，９４１，８８０号；４，９４０，４６０号；ならびにＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／３７７０５号およびＷＯ９７／１３５３７号に記載されている。皮膚の外層を通して真皮へと粉末形態のワクチンを加速させるために圧縮ガスを使用したバリスティック式（ballistic）の粉末／粒子送達デバイスは、好適である。これに代えて、あるいはこれに加えて、慣用的なシリンジを、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。
【０３１２】
局所投与に好適な製剤は、限定するものではないが、リニメント剤、ローション剤、また、クリーム剤、軟膏剤、および／またはペースト剤などの水中油型および／もしくは油中水型エマルジョン、および／または溶液、および／または懸濁液などの、液体および／または半液体調製物を含む。活性成分の濃度は溶媒中の活性成分の溶解限度と同じくらい高くすることができるが、局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。局所投与のための製剤は、本明細書に記載された副成分の１以上をさらに含んでもよい。
【０３１３】
低沸点噴霧剤は、一般的には大気圧で６５°Ｆ以下の沸点を有する液体噴霧剤を含む。一般的には、噴霧剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し、活性成分が組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴霧剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同じ程度の粒子径を有し得る）などの副成分をさらに含んでもよい。
【０３１４】
経肺送達のために製剤された本発明の医薬組成物は、活性成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、任意に滅菌され、活性成分を含む水性および／または希アルコール性溶液および／または懸濁液として調製され、パッケージ化され、および／または販売されることができ、好都合には、任意の噴霧および／または微粒化デバイスを使用して投与され得る。かかる製剤は、限定するものではないが、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤を含む１以上の副成分をさらに含んでもよい。この投与経路により提供される液滴は、平均直径が約０．１〜約２００ナノメートルの範囲であってもよい。
【０３１５】
経肺送達に有用であるものとして本明細書に記載された製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００ミクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。かかる製剤は、鼻孔に近づけて保持した粉末の容器から鼻道を通して急速吸入により投与される。
【０３１６】
経鼻投与のための製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）の少量から１００％（ｗ／ｗ）の多量の活性成分を含むものであり得、また、本明細書に記載された副成分の１以上をさらに含んでもよい。本発明の医薬組成物は、口腔投与のための製剤として調製され、パッケージ化され、および／または販売されることができる。かかる製剤は、例えば慣用的な方法で作製された錠剤および／またはトローチ剤の形態であり得、また、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物、および任意に本明細書に記載された副成分の１以上を含む残余とを、含有し得る。代わって、口腔投与のための製剤は、活性成分を含む粉末および／またはアエロゾル化および／もしくは微粒化溶液および／もしくは懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、アエロゾル化、および／またはアエロゾル化された製剤は、分散された場合に約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴径を有するものであり得、また、本明細書に記載された副成分の１以上をさらに含んでもよい。
【０３１７】
本発明の医薬組成物は、経眼投与のための製剤として調製され、パッケージ化され、および／または販売されることができる。かかる製剤は、例えば、活性成分の、水性または油性の液体担体もしくは賦形剤中における０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む点眼剤の形態であり得る。かかる液滴は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載された他の副成分の１以上をさらに含んでもよい。他の有用な経眼投与のための製剤は、活性成分を微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物として含んでいるものを含む。点耳剤および／または点眼剤は、本発明の範囲内として意図される。
【０３１８】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、当業者は、かかる組成物が一般的にはすべての種類の動物への投与に好適であることを理解するであろう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を、様々な動物への投与に好適な組成物にするために変更することはよく理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、かかる変更を通常の実験法により設計および／または実行可能である。
【０３１９】
本明細書で提供される化合物は、典型的には投与の容易性および用量の均一性のため投与単位形態で処方される。しかしながら、本発明の組成物の１日の合計使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物にとっての具体的な治療有効用量レベルは、処置する疾患、および障害の重症度；採用した具体的な活性成分の活性；対象の年齢、体重、健康全般、性別、および食餌；投与の時間、投与経路、および採用した具体的な活性成分の排出速度；処置期間；採用した具体的な活性成分と組み合わせてまたは偶然一緒に使用される薬物；ならびに医療の技術分野で公知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。
【０３２０】
本明細書で提供される化合物および組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏剤、クリーム剤、および／または液滴として）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；ならびに／または、経口スプレー、経鼻スプレー、および／またはアエロゾルとして、を含む、任意の経路で投与することができる。具体的に意図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ液供給による領域投与、および／または、影響を受けた部位への直接投与である。本発明の化合物および組成物はまた、血液とエクスビボで混合されてもよく、得られた混合物が、対象に（例えば、静脈内に）投与されてもよい。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な因子に依存するであろう。
【０３２１】
有効量を実現するのに必要な化合物の正確な量は、対象ごとに異なり、例えば、種、年齢、対象の一般的な状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の性質（identity）、投与の様式、などに依存するであろう。有効量は、単回投与（例えば、単回経口投与）に含まれていてもよいし、複数回投与（例えば、複数回経口投与）に含まれていてもよい。ある態様において、複数回投与が対象に投与され、または組織もしくは細胞に適用されるとき、複数回投与のうちの任意の２回の投与は、異なる量のまたは実質的に同じ量の本明細書に記載の化合物を含む。ある態様において、複数回投与が対象に投与され、または組織もしくは細胞に適用されるとき、対象への複数回投与の投与または組織もしくは細胞への適用の頻度は、１日３回投与、１日２回投与、１日１回投与、１日おきに１回投与、３日ごとに１回投与、１週間に１回投与、２週間に１回投与、３週間に１回投与、または４週間に１回投与である。ある態様において、対象への複数回投与の投与または組織もしくは細胞への適用の頻度は、１日につき１回投与である。ある態様において、対象への複数回投与の投与または組織もしくは細胞への適用の頻度は、１日につき２回投与である。ある態様において、対象への複数回投与の投与または組織もしくは細胞への適用の頻度は、１日につき３回投与である。ある態様において、複数回投与が対象に投与され、または組織もしくは細胞に適用されるとき、複数回投与における初回投与と最終投与との間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９か月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、あるいは、対象、組織または細胞の一生である。ある態様において、複数回投与における初回投与と最終投与との間の期間は、３ヶ月、６ヶ月、または１年である。ある態様において、複数回投与における初回投与と最終投与との間の期間は、対象、組織または細胞の一生である。ある態様において、本明細書に記載された投与量（dose）（例えば、単回投与、または複数回投与のいずれかの投与）は、独立して、本明細書に記載された化合物の０．１μｇ〜１μｇ、０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または１〜１０ｇを含む。ある態様において、本明細書に記載された投与量は、独立して、本明細書に記載された化合物の１ｍｇ〜３ｍｇを含む。ある態様において、本明細書に記載された投与量は、独立して、本明細書に記載された化合物の３ｍｇ〜１０ｍｇを含む。ある態様において、本明細書に記載された投与量は、独立して、本明細書に記載された化合物の１０ｍｇ〜３０ｍｇを含む。ある態様において、本明細書に記載された投与量は、独立して、本明細書に記載された化合物の３０ｍｇ〜１００ｍｇを含む。
【０３２２】
本明細書に記載したとおりの用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与の指標を提供するものであると理解されるであろう。例えば小児または青年への投与量は、医療従事者または当業者により決定可能であり、成人への投与量より少量または同量とすることが可能である。
【０３２３】
本明細書に記載したとおりの化合物または組成物は、１以上のさらなる治療的に活性な薬剤と組み合わせて投与することが可能であることもまた理解されるであろう。当該化合物または組成物は、それらの生物学的利用能を改善する、それらの代謝を低減および／または変更する、それらの排出を抑制する、ならびに／またはそれらの体内での分布性を変更するものである、さらなる治療的に活性な薬剤と組み合わせて投与することが可能である。採用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を実現してもよいし、および／または異なる効果を実現してもよいこともまた理解されるであろう。
【０３２４】
化合物または組成物は、１以上のさらなる治療的に活性な薬剤と共に同時か、その前か、またはその後に投与してもよい。一般に、各薬剤は、１回の投与でおよび／またはその薬剤のために決められたタイムスケジュールで投与されるであろう。この組み合わせにおいて利用されるさらなる治療的に活性な薬剤は、１つの組成物中で一緒に投与されても異なる組成物で別々に投与されてもよいことが、さらに理解されるであろう。投薬計画において採用される特定の組み合わせは、本発明の化合物とさらなる治療的に活性な薬剤との適合性および／または実現したい所望の治療効果を考慮する。一般に、組み合わせにおけるさらなる治療的に活性な薬剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個別に利用されるそれらのレベルよりも低くなるであろう。
【０３２５】
例示のさらなる治療的に活性な薬剤は、限定するものではないが、抗がん剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、および鎮痛剤を含む。治療的に活性な薬剤は、薬物化合物(例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に提示されている、食品医薬品局によって認可された化合物) などの小有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド若しくはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。
【０３２６】
本発明には、キット（例えば、医薬パック）もまた包含される。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物と容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含み得る。いくつかの態様において、提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物を希釈または懸濁するための医薬賦形剤が入っている第２の容器を、任意にさらに含み得る。いくつかの態様において、第１の容器で提供される本発明の医薬組成物または化合物と、当該第２の容器とが、組み合わせられて１つの単位用量形態を形成する。
【０３２７】
よって、別の側面において、対象の病的状態の処置および／または予防のためのキットが提供される。ある態様において、該キットは、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形もしくは組成物が入っている第１の容器と；病的状態を処置および／または予防するために対象に該化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形もしくは組成物を投与するための説明書と、を含む。ある態様において、本発明のキットは、併用治療法としての使用のための１以上のさらなる認可済みの治療薬剤を含む。ある態様において、説明書は、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知を含み、その通知は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売についての該機関による認可を反映する。
【０３２８】
処置方法および使用
本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、対象における病的状態の処置および／または予防に有用であることが期待される。ある側面では、本明細書では、対象における病的状態を処置および／または予防する方法が提供され、該方法は、治療有効量または予防有効量の、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形を、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を、対象に投与することを含む。
【０３２９】
本発明の別の側面において、病的状態を処置および／または予防する方法が提供され、該方法は、血液またはその構成成分（例えば、赤血球）を、治療有効量または予防有効量の、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形、または本発明の医薬組成物と、混合させることと；その血液またはその構成成分（例えば、赤血球）と該化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくは多形、または該医薬組成物との混合物を対象に投与することと、を含む。血液は、全血でもよく、あるいは、全血のうちの１以上の構成要素（例えば、赤血球、白血球、血漿、血液凝固因子、及び血小板）を含む体液でもよい。ある態様において、混合物は対象に静脈内投与される。
【０３３０】
本発明の別の側面では、対象の病的状態の処置および／または予防における使用のための、本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、および多形が提供される。
【０３３１】
本発明は、酸化ストレス、輸血鉄過剰負荷、サラセミア、原発性ヘモクロマトーシス、二次性ヘモクロマトーシス、糖尿病、肝臓病、心臓病、がん、放射線損傷、神経学的または神経変性障害、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、過敏性腸疾患、再灌流損傷、およびその他の病的状態を含む種々の病的状態の病因は、遊離鉄、ならびに、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、次亜塩素酸、およびヒドロキシルラジカルを含む活性酸素種（ＲＯＳ）およびその他のより長い寿命のフリーラジカルの生成を伴う、という認識に端を発する。かかるラジカルは、現在、これらの病的状態にとって重要な寄与要因であると認識されている。遊離鉄は、活性酸素種の形成に寄与することが知られている。例えば、生物系の中のＦｅ＋２イオンは、酸素種と反応して、フェントン反応を介して反応性の高いヒドロキシルラジカルを作る（下記スキームを参照）。ヒドロキシルラジカルは、効果の高い酸化剤であり、核酸、タンパク質および脂質などのほとんどの有機種と拡散制御された速度で反応する。さらに、スーパーオキシドアニオンまたは生物学的な還元剤（例えば、アスコルビン酸）は、もたらされたＦｅ＋３イオンを、継続的な過酸化物の還元のためにＦｅ＋２に還元して戻すことができ、よって問題のあるサイクルである。
【化３５５】
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【０３３２】
したがって、出血および／または炎症性応答につながる疾患または状態は、活性酸素種がＦｅ＋２イオンと接触し、反応性が高く有害なヒドロキシルラジカルを作る可能性を伴う。すなわち、赤血球から放出された鉄は、好中球などの炎症細胞によって作られた活性酸素種と反応して、細胞および組織損傷を引き起こすヒドロキシルラジカルを作る。したがって、解決策は、管理されていない鉄のキレート化および取り除くことである。
【０３３３】
いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明の化合物は、金属をキレート化しまたは封鎖するものと考えられ、そして、ある態様において、病的状態は、金属のキレート化または封鎖に応答性を有する。ある態様において、金属は、鉄（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）またはＦｅ（ＩＩＩ））、アルミニウム、タリウム（例えば、Ｔｌ（Ｉ）またはＴｌ（ＩＩＩ））、クロム（例えば、Ｃｒ（ＩＩＩ）またはＣｒ（ＶＩ））、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、ニッケル（例えば、Ｎｉ（ＩＩ））、マンガン（例えば、Ｍｎ（ＩＩ））、コバルト（例えば、Ｃｏ（ＩＩ）またはＣｏ（ＩＩＩ））、銅（例えば、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ））、亜鉛、銀（例えば、Ａｇ（Ｉ））、ナトリウム、カリウム、カドミウム（例えば、Ｃｄ（ＩＩ））、水銀（例えば、Ｈｇ（Ｉ）またはＨｇ（ＩＩ））、鉛（例えば、Ｐｂ（ＩＩ）またはＰｂ（ＩＶ））、アンチモン（例えば、Ｓｂ（ＩＩＩ）またはＳｂ（Ｖ））、モリブデン（例えば、Ｍｏ（ＩＩＩ）またはＭｏ（ＶＩ））、タングステン（例えば、Ｗ（ＶＩ））、ランタニド（例えば、Ｃｅ（ＩＩＩ）またはＣｅ（ＩＶ）などのセリウム）、またはアクチニド（例えば、Ｕ（ＶＩ）などのウラン）である。ある態様において、金属は三価の金属である。ある態様において、金属は鉄（例えば、Ｆｅ（ＩＩＩ））である。ある態様において、金属はアルミニウムである。ある態様において、金属は、Ｔｌ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）、Ｍｏ（ＩＩＩ）、またはＣｅ（ＩＩＩ）である。ある態様において、金属は一価の金属（例えば、Ｔｌ（Ｉ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ａｇ（Ｉ）、Ｎａ（Ｉ）、Ｋ（Ｉ）、またはＨｇ（Ｉ））である。ある態様において、金属は二価の金属（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｃａ（ＩＩ）、Ｓｒ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｄ（ＩＩ）、Ｈｇ（ＩＩ）、またはＰｂ（ＩＩ））である。ある態様において、金属は四価の金属（例えば、Ｐｂ（ＩＶ）またはＣｅ（ＩＶ））である。ある態様において、金属は五価の金属（例えば、Ｓｂ（Ｖ））である。ある態様において、金属は六価の金属（例えば、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｍｏ（ＶＩ）、Ｗ（ＶＩ）、またはＵ（ＶＩ））である。
【０３３４】
ある態様において、本発明の化合物または医薬組成物を投与される対象は哺乳動物である。ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類または非ヒト霊長類などの実験動物である。
【０３３５】
本発明の化合物、医薬組成物、および方法は、対象における感染性疾患の処置および／または予防にも有用であり得る。感染性疾患は、典型的には、対象（「宿主」）の細胞（「宿主細胞」）内への微生物（例えば、ウィルス、細菌、寄生虫（例えば、原虫および多細胞性寄生虫）、および真菌）によって引き起こされる。鉄は、酸化剤であり、数多くの微生物にとっての栄養素である。生き残り、複製するためには、微生物病原体は、それらの宿主から鉄を取得する必要がある。強毒性の微生物菌株は通常、宿主から鉄を得るための強力なメカニズムを保有する。病原性微生物から鉄を奪うことは、それらの活動を阻害し得、微生物によって引き起こされる感染性疾患の処置および／または予防に有用であり得る。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物、および方法によって処置および／または予防される病的状態はウィルス感染である。ある態様において、病的状態は細菌感染である。ある態様において、病的状態は寄生虫感染である。ある態様において、病的状態は原虫感染である。ある態様において、病的状態はマラリアである。マラリアは、典型的には、Plasmodium属（Apicomplexa門）（限定するものではないが、P. falciparum、P. malariae、P. ovale、P. vivax、およびP. knowlesi種を含む）の寄生によって引き起こされる。ある態様において、病的状態は多細胞性寄生虫感染である。ある態様において、病的状態は真菌感染である。
【０３３６】
ある態様において、対象における金属過剰負荷の処置および／または予防に有用な方法が、本明細書中で提供される。金属の貯蔵能力が不十分であるときまたは金属貯蔵系に金属の放出につながるような異常があるときなどに、対象の中で（例えば、血清中でまたは細胞内で）遊離金属（例えば、鉄（ＩＩＩ）またはアルミニウムなどの三価の金属）の量が上昇し得る。ある態様において、金属過剰負荷は鉄過剰負荷（例えば、Ｆｅ（ＩＩＩ）過剰負荷またはＦｅ（ＩＩ）過剰負荷）である。
【０３３７】
鉄過剰負荷状態または疾患は、全身的な鉄過剰負荷または局所的な鉄過剰負荷によって特徴づけることができる。全身的な鉄過剰負荷状態は、一般的に、複数の組織中の過剰な鉄、または、生物のあらゆる場所に位置する過剰な鉄を伴う。全身的な鉄過剰負荷状態は、対象による過剰な鉄の取り込み、鉄の過剰な貯蔵および／または貯留、例えば、食事性の鉄または輸血から、によってもたらされ得る。全身的な鉄過剰負荷状態の１つは原発性ヘモクロマトーシスであり、これは典型的には遺伝的な障害である。２つめの全身的な鉄過剰負荷状態は二次性ヘモクロマトーシスであり、これは典型的には複数の（長期間の）輸血を受けた結果である。輸血はしばしば、サラセミアまたは鎌状赤血球貧血を患っている対象のために必要である。食事性の鉄過剰負荷のタイプはバンツー血鉄症（Bantu siderosis）といわれ、鉄含有量の高い自家醸造ビールの摂取と関連がある。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、全身的な鉄過剰負荷である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、局所的な鉄過剰負荷である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、原発性ヘモクロマトーシスである。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、二次性ヘモクロマトーシスである。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、バンツー血鉄症である。
【０３３８】
局所的な鉄過剰負荷状態では、過剰な鉄は、１つまたは数種の細胞タイプまたは組織、または特定の臓器に限られる。あるいは、過剰な鉄に関連した症状は、心臓、肺、肝臓、膵臓、腎臓、または脳などの個別の臓器に限られる。局所的な鉄過剰負荷は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ニューロフェリチノパチー（neuroferritinopathy）、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症などの神経学的または神経変性障害につながる可能性があるとされている。金属のキレート化または封鎖から利益がある病的状態は、しばしば、対象の組織中における金属の沈着と関連がある。沈着は、全身的にまたは局所的に起こる可能性がある。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、神経学的または神経変性障害である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、神経学的障害である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、神経変性障害である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、パーキンソン病である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、アルツハイマー病である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、ハンチントン病である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、ニューロフェリチノパチーである。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、筋萎縮性側索硬化症である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、多発性硬化症である。
【０３３９】
ヒトは、毎日約１ｍｇの鉄を吸収および排出する、高度に効率的な鉄管理系を有する一方、過剰な金属の排出のための導管がない。サラセミアのような輸血依存性の貧血は、肝臓、心臓、膵臓、および他の部分における鉄の増大につながり、その結果として（ｉ）肝硬変に進行し得る肝臓病（Angelucci et al., “Hepatic Iron Concentration and Total Body Iron Stores in Thalassemia Major.” N. Engl. J. Med. 2000, 343, 327-331；Bonkovsky et al., “Iron-Induced Liver Injury.” Clin. Liver Dis. 2000, 4, 409-429；Peitrangelo, “Mechanism of Iron Toxicity.” Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 509, 19-43）、（ｉｉ）鉄によって誘導された膵臓ベータ細胞分泌の低下および肝臓のインスリン抵抗性の増加の両方と関係がある糖尿病（Cario et al., “Insulin Sensitivity and β-Cell Secretion in Thalassemia Major with Secondary Haemochromatosis: Assessment by Oral Glucose Tolerance Test.” Eur. J. Pediatr. 2004, 162, 139-146；Wojcik et al., “Natural History of C282Y Homozygotes for Haemochromatosis.” Can. J. Gastroenterol. 2002, 16, 297-302）、および（ｉｉｉ）心臓病をもたらす。相対的過剰な鉄は、心臓病のリスク増加と関連づけられてきた。サラセミアメジャーおよび関係した輸血鉄過剰負荷の形態では、心不全が依然として主な死の原因である（Brittenham, “Disorders of Iron Metabolism: Iron Deficiency and Overload.” Hoffman et al., editors. Hematology: Basic Principles and Practice. 3. Churchill Livingstoneより; New York: 2000. pp. 397-428；Brittenham et al., “Efficacy of Deferoxamine in Preventing Complications of Iron Overload in Patients with Thalassemia Major.” N. Engl. J. Med. 1994, 331, 567-573；Zurlo et al., “Survival and Causes of Death in Thalassemia Major.” Lancet. 1989, 2, 27-30）。 血清フェリチンレベル、Ｃ反応性タンパクなどの炎症バイオマーカー、およびインターロイキン−１の間には強い相関があり、および死亡率は、末梢動脈疾患の患者のサブセットであり；瀉血および鉄のキレート化が、そのリスクを和らげるために使用されている。鉄キレーターを用いた処置は、鉄の貯蔵を減少させ、血清フェリチンを減少させ、潜在的には心臓病および脳卒中の発生率を減少させる。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、輸血鉄過剰負荷である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、輸血依存性の貧血である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、サラセミアである。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、肝臓病（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、および肝硬変）である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、心臓病（例えば、心筋症、冠状動脈性心疾患、炎症性心疾患、虚血性心疾患、弁膜心疾患、高血圧性心疾患、およびアテローム性動脈硬化症）である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、膵臓疾患である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、糖尿病である。
【０３４０】
しかも、本発明の化合物、医薬組成物、および方法は、金属が鉄ではない金属過剰負荷の処置および／または予防に有用であり得る。本明細書に記載された全ての金属が、本発明の化合物によるキレート化のために意図されている。ある態様において、金属はアルミニウムである。ある態様において、金属は、Ｔｌ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）、Ｍｏ（ＩＩＩ）、またはＣｅ（ＩＩＩ）である。ある態様において、金属は、一価の金属（例えば、Ｔｌ（Ｉ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ａｇ（Ｉ）、Ｎａ（Ｉ）、Ｋ（Ｉ）、またはＨｇ（Ｉ））である。ある態様において、金属は、二価の金属（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ｃａ（ＩＩ）、Ｓｒ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｄ（ＩＩ）、Ｈｇ（ＩＩ）、またはＰｂ（ＩＩ））である。ある態様において、金属は、四価の金属（例えば、Ｐｂ（ＩＶ）またはＣｅ（ＩＶ））である。ある態様において、金属は、五価の金属（例えば、Ｓｂ（Ｖ））である。ある態様において、金属は、六価の金属（例えば、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｍｏ（ＶＩ）、Ｗ（ＶＩ）、またはＵ（ＶＩ））である。
【０３４１】
ある態様において、金属過剰負荷は、アルミニウム過剰負荷、クロム過剰負荷、マグネシウム過剰負荷、カルシウム過剰負荷、ストロンチウム過剰負荷、ニッケル過剰負荷、マンガン過剰負荷、コバルト過剰負荷、銅過剰負荷、亜鉛過剰負荷、銀過剰負荷、ナトリウム過剰負荷、カリウム過剰負荷、カドミウム過剰負荷、水銀過剰負荷、鉛過剰負荷、モリブデン過剰負荷、タングステン過剰負荷、またはアクチニド過剰負荷（例えば、ウラン過剰負荷）である。ある態様において、金属過剰負荷は、三価金属過剰負荷である。ある態様において、金属過剰負荷はアルミニウム過剰負荷である。ある態様において、金属過剰負荷は、Ｃｒ（ＩＩＩ）過剰負荷、Ｍｏ（ＩＩＩ）過剰負荷、またはＣｏ（ＩＩＩ）過剰負荷である。ある態様において、金属過剰負荷は、一価金属過剰負荷（例えば、Ｃｕ（Ｉ）過剰負荷、Ａｇ（Ｉ）過剰負荷、Ｎａ（Ｉ）過剰負荷、Ｋ（Ｉ）過剰負荷、またはＨｇ（Ｉ）過剰負荷）である。ある態様において、金属過剰負荷は、二価金属過剰負荷（例えば、Ｍｇ（ＩＩ）過剰負荷、Ｃａ（ＩＩ）過剰負荷、Ｓｒ（ＩＩ）過剰負荷、Ｎｉ（ＩＩ）過剰負荷、Ｍｎ（ＩＩ）過剰負荷、Ｃｏ（ＩＩ）過剰負荷、Ｃｕ（ＩＩ）過剰負荷、Ｚｎ（ＩＩ）過剰負荷、Ｃｄ（ＩＩ）過剰負荷、Ｈｇ（ＩＩ）過剰負荷、またはＰｂ（ＩＩ）過剰負荷）である。ある態様において、金属過剰負荷は、四価金属過剰負荷（例えば、Ｐｂ（ＩＶ）過剰負荷）である。ある態様において、金属過剰負荷は、五価金属過剰負荷である。ある態様において、金属過剰負荷は、六価金属過剰負荷（例えば、Ｃｒ（ＶＩ）過剰負荷、Ｍｏ（ＶＩ）過剰負荷、Ｗ（ＶＩ）過剰負荷、またはＵ（ＶＩ）過剰負荷）である。
【０３４２】
本発明の化合物、医薬組成物、および方法はさらに、対象における金属中毒の処置および／または予防にも有用であり得る。金属中毒は、対象への金属毒性によって引き起こされ得る。例えば、内因的な機能をほとんどまたは全く持たない金属が対象の体内に入る途を見つけて損傷を引き起こし得る。Ｈｇ（ＩＩ）などの重金属イオンが、Ｚｎ（ＩＩ）イオンなどの金属タンパク質中のイオンに置き換わりそれらを活性のない状態にし、その結果、患者の死亡または出生異常に至る可能性がある深刻な急性または慢性毒性をもたらす。さらにもっと著しくは、ランタニド（例えば、セリウム）およびアクチニド（例えば、ウラン）シリーズの放射性同位体は、口、空気、または皮膚の接触によりそれらに曝露された個人に重篤な病気を引き起こす可能性がある。かかる曝露は、核爆弾の爆発または核廃棄物からなる「汚染爆弾」からのみならず、原子力施設の破壊からももたらされる可能性がある。ある態様において、金属中毒は、鉄中毒、アルミニウム中毒、タリウム中毒、クロム中毒、マグネシウム中毒、カルシウム中毒、ストロンチウム中毒、ニッケル中毒、マンガン中毒、コバルト中毒、銅中毒、亜鉛中毒、銀中毒、ナトリウム中毒、カリウム中毒、カドミウム中毒、水銀中毒、鉛中毒、アンチモン中毒、モリブデン中毒、タングステン中毒、ランタニド中毒（例えば、セリウム中毒）、またはアクチニド中毒（例えば、ウラン中毒）である。ある態様において、金属中毒は鉄中毒（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）中毒またはＦｅ（ＩＩＩ）中毒）である。ある態様において、金属中毒はアルミニウム中毒である。ある態様において、金属中毒は、三価金属中毒（例えば、Ｆｅ（ＩＩＩ）中毒、Ａｌ（ＩＩＩ）中毒、Ｔｌ（ＩＩＩ）中毒、Ｃｒ（ＩＩＩ）中毒、Ｃｏ（ＩＩＩ）中毒、Ｓｂ（ＩＩＩ）中毒、Ｍｏ（ＩＩＩ）中毒、またはＣｅ（ＩＩＩ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、一価金属中毒（例えば、Ｔｌ（Ｉ）中毒、Ｃｕ（Ｉ）中毒、Ａｇ（Ｉ）中毒、Ｎａ（Ｉ）中毒、Ｋ（Ｉ）中毒、またはＨｇ（Ｉ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、二価金属中毒（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）中毒、Ｍｇ（ＩＩ）中毒、Ｃａ（ＩＩ）中毒、Ｓｒ（ＩＩ）中毒、Ｎｉ（ＩＩ）中毒、Ｍｎ（ＩＩ）中毒、Ｃｏ（ＩＩ）中毒、Ｃｕ（ＩＩ）中毒、Ｚｎ（ＩＩ）中毒、Ｃｄ（ＩＩ）中毒、Ｈｇ（ＩＩ）中毒、またはＰｂ（ＩＩ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、四価金属中毒（例えば、Ｐｂ（ＩＶ）中毒またはＣｅ（ＩＶ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、五価金属中毒（例えば、Ｓｂ（Ｖ）中毒）である。ある態様において、金属中毒は、六価金属中毒（例えば、Ｃｒ（ＶＩ）中毒、Ｍｏ（ＶＩ）中毒、Ｗ（ＶＩ）中毒、またはＵ（ＶＩ）中毒）である。
【０３４３】
本発明の化合物、医薬組成物、および方法はさらに、対象における酸化ストレスの処置および／または予防にも有用であり得る。酸化ストレスを患い、よって酸化ストレスの減少を必要としている対象において、対象の赤血球から放出された鉄は好中球などの炎症細胞によって作られた酸素種と反応し得、細胞および組織損傷を引き起こすヒドロキシルラジカルを作る。管理されていない鉄のキレート化および取り除くことは、これらの危険な反応を防止しまたは妨げ得るので、したがって酸化ストレスを減少させる。酸化ストレスの減少を必要としている対象は、次の状態の１以上を有している可能性がある：還元剤のレベルの低下、活性酸素種のレベルの増加、抗酸化酵素の変異またはレベルの低下（例えば、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドディスムターゼ、Ｍｎスーパーオキシドディスムターゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、チオレドキシン、チオレドキシンペルオキシダーゼ、ＤＴ−ジアホラーゼ）、金属結合タンパク質の変異またはレベルの低下（例えば、トランスフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、アルブミン、メタロチオネイン）、スーパーオキシドを作ることが可能な、変異したまたは過活動な酵素（例えば、一酸化窒素合成酵素、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼ、ＮＡＤＨオキシダーゼ、アルデヒドオキシダーゼ、ジヒドロオロト酸オキシダーゼ、シトクロムｃオキシダーゼ）、および放射線損傷。還元剤、活性酸素種およびタンパク質の増加または低下したレベルは、かかる物質の健康な人間において典型的に見出される量に対して相対的に決定される。酸化ストレスの減少を必要としている対象は、虚血性エピソードを患っている可能性がある。虚血性エピソードは、動脈狭窄または分断などからの、機械的な血液供給の閉塞があるときに起こる可能性がある。狭心症や心筋梗塞を生じさせる可能性がある心筋虚血は、心筋への血液の不十分な循環、通常は冠動脈疾患によるもの、からもたらされる。脳における虚血性エピソードであって２４時間以内に解決するものは、一過性脳虚血発作といわれる。より長く続く虚血性エピソードである脳卒中は、不可逆的な脳損傷を伴い、その症状のタイプおよび重症度は、血液循環へのアクセスに支障をきたした脳組織の場所および程度に依存する。典型的には、虚血性エピソードを患うリスクのある対象は、アテローム性動脈硬化症、その他の血管の障害、血液凝固傾向の増加、または心臓病を患っている。
【０３４４】
酸化ストレスの減少を必要としている対象は、炎症を患っている可能性がある。炎症は、損傷または物理的、化学的、もしくは生物学的薬剤によって引き起こされる異常な刺激に応答した、血管および隣接する組織において起こる細胞学的および化学反応の複合からなる、基本的な病的プロセスである。炎症性障害（inflammatory disorder）は、長く延びた期間にわたって続く（例えば、慢性炎症）か、または組織を損傷する、特徴づけられた炎症である。かかる炎症性障害は、気道、関節、腸、および軟組織などの広く様々な組織に影響を与えることを可能とする。本発明の化合物または医薬組成物は、これらの病的状態を処置するのに使用することができる。特定の理論に縛られることを望まないが、本発明の化合物は、酸化ストレスを減少させるそれらの能力を、種々のメカニズムを通して導き出すとされている。１つのメカニズムでは、化合物が金属、特に酸化還元活性な金属（例えば、鉄）に結合し、金属の全ての配位部位を埋める。金属の配位部位が全て埋まっているとき、酸化および／または還元剤は、金属と相互作用して酸化還元サイクルを引き起こす能力が弱まるとされている。別のメカニズムでは、化合物は金属を、それが酸化還元サイクルをより受けにくくなるように、特定の酸化状態に安定させる。さらに別のメカニズムでは、化合物そのものが抗酸化活性（例えば、フリーラジカル捕捉、活性酸素または窒素種の捕捉）を有している。デスフェリチオシンおよびデサザデスフェリチオシン、およびそれらの誘導体および類似体は、２００４年３月４日発行で現在は放棄された米国特許出願公開２００４／００４４２２０号；現在は放棄された２００４年７月８日発行の米国特許出願公開２００４／０１３２７８９号；２００４年３月４日発行のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００４／０１７９５９号；２００５年１０月２０日発行で現在は放棄された米国特許出願公開２００５／０２３４１１３号；２００８年１０月１６日発行で現在は放棄された米国特許出願公開２００８／０２５５０８１号；２００３年１２月２５日発行で現在は放棄された米国特許出願公開２００３／０２３６４１７号；２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９２０号；２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９１３号；ならびに米国特許６，０８３，９６６号；６，５５９，３１５号；６，５２５，０８０号；６，５２１，６５２号；７，１２６，００４号；７，５３１，５６３号；および８，００８，５０２号（これらの各々を参照により本明細書に組み込む）に記載されるように、内在的な抗酸化活性を有することが知られている。本発明の化合物は、これらの病的状態を処置するのに使用することができる。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、酸化ストレスである。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物、および方法は、酸化ストレスを減少させるのに有用である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、放射線損傷である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、炎症である。
【０３４５】
また本発明は、黄斑変性の処置のための化合物、医薬組成物および方法も提供する。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明の化合物は、眼の中に入ることができる。例えば、２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９２０号；２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９１３号；２０１３年６月２０日発行のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１３／０９０７５０号；および２０１３年６月２０日発行のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１３／０９０７５０号を参照。本発明の化合物は次いで眼から鉄をキレート化して取り除くことができ、Ｆｅ＋２が活性酸素種を生成するのをそれによって防ぐことができる。鉄の局所的な蓄積は、黄斑変性に寄与すると考えられている。したがって、眼（網膜を含む）から鉄を取り除くことは、黄斑変性を予防し処置することができる。黄斑変性の処置において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、全身的にまたは眼に投与され得る。ある態様において、該化合物または組成物は経口投与される。他の態様において、該化合物または組成物は、眼に点眼剤または眼への投与のために好適な軟膏剤を使用して投与される。
【０３４６】
本発明の化合物およびその医薬組成物は、頭部損傷、特に脳または中枢神経系の他の部分への出血を伴うそれらの、治療に有用であることが期待される。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明の化合物は、頭部損傷から生じた血液における赤血球から鉄をキレート化すると考えられており、鉄イオンが活性酸素種を生成するのをそれによって防ぐと考えられている。脈管構造に支障をきたしている、中枢神経系への出血をもたらす頭部損傷の場合には、使用される化合物は血液脳関門を通過する能力を有していても有していなくてもよい。ある態様において、対象における頭部損傷を処置するのに使用される化合物は、血液脳関門を通過することができる。他の態様において、化合物は、血液脳関門を通過することができない。本発明のある化合物は、全身投与（経口（ｐｏ）及び皮下（ｓｃ））後のＣＳＦ中に見出されている。
【０３４７】
頭部損傷には種々の形態があり、種々の原因からもたらされる。ある態様において、該損傷は、頭蓋骨を貫通する頭部への損傷である。他の態様において、処置される頭部損傷は、頭蓋骨を貫通しない閉鎖性頭部損傷である。閉鎖性頭部損傷は、車両事故を含めた事故、落下、および暴行を含む様々な原因によってもたらされる。閉鎖性頭部損傷のタイプは、脳震盪、脳挫傷、びまん性軸索損傷、および血腫を含む。ある態様において、本発明で処置される閉鎖性頭部損傷は、脳の血管外への血液をもたらす閉鎖性頭部損傷を含む。
【０３４８】
出血による鉄の局所的な蓄積は、閉鎖性頭部損傷に関連した後遺症に寄与すると考えられている。脳からの鉄の除去を助けることによって、出血の影響は最小限に抑えられる。
【０３４９】
閉鎖性頭部損傷の処置において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、全身的に、例えば、非経口または経口投与され得る。ある態様において、該化合物または組成物は経口投与される。他の態様において、該化合物または組成物は、非経口（例えば、静脈内）投与される。
【０３５０】
活性酸素種は、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）の病因に関係があるとされてきた。Grisham et al., “Neutophil-mediated mucosal injury. Role of reactive oxygen metabolites.” Dig. Dis. Sci. 33:6S-15S, 1988；Allgayer “Clinical relevance of oxygen radicals in inflammatory bowel disease-facts and fashion.” Klin. Wochenschr. 69:1001-1003, 1991；Ymamada et al. “Role of neutrophil-derived oxidants in the pathogenesis of intestinal inflammation.” Klin. Wocheschr. 69:988-944, 1991；Babbs, “Oxygen radicals in ulcerative colitis.” Free Radic. Biol. Med. 13:169-181, 1992。本発明は、ＩＢＤの処置または予防を提供する。鉄キレーターであるＤＦＯが、ＩＢＤの動物モデルであるラットにおいて酢酸誘発性大腸炎を防ぐことが発見されている。例えば、２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９２０号；２０１１年１２月１６日出願の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／５７６，９１３号；Bergeron et al., “Prevention of Acetic Acid-Induced Colitis by Desferrithiocin Analgos in a Rat Model.” Digestive Diseases and Sciences, 48(2):399-407, February 2003を参照。本発明の処置に用いられる化合物は、活性酸素種またはその他のより長い寿命のより安定なラジカル、それらはＩＢＤを有する対象で見られる組織損傷および炎症の原因であり得る、の生成を防止または排除すると考えられている。本発明において有用な化合物の別のあり得る作用のメカニズムは、ヒドロキシルラジカルおよび過酸化水素などの細胞損傷を引き起こす活性酸素種の生成に寄与し得る鉄などの金属のキレート化である。
【０３５１】
本発明はさらに、ＩＢＤと診断された対象を処置するのにも有用であり得る。処置は対象を長期間処置するために使用しても、または突発のＩＢＤを有する対象を処置するために使用してもよい。本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量が、ＩＢＤの処置のためにこれらを必要とする対象に投与される。ある態様において、本発明の化合物での処置は、腸内、具体的には腸粘膜の活性酸素種のレベルの減少につながる。化合物またはその組成物は、ＩＢＤの処置において、対象に１回または複数回、投与され得る。
【０３５２】
ＩＢＤの処置において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、全身的に、例えば、非経口または経口投与され得る。ある態様において、該化合物または組成物は経口投与される。他の態様において、該化合物または組成物は、非経口（例えば、静脈内）投与される。ある態様において、該化合物または組成物は経口投与される。他の態様において、該化合物または組成物は、直腸投与される。
【０３５３】
本発明の方法はさらに、脳卒中の処置および／または予防にも有用であり得る。本発明の処置は、典型的には、脳卒中からのよりよいおよび／またはより早い回復につながる。処置される脳卒中は、虚血性脳卒中または出血性卒中のいずれでもよい。虚血性脳卒中の治療では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、脳の影響を受けた部分への血液供給が修復された後の再灌流障害による損傷を防止するかまたは最小限に抑えるために対象に投与される。該化合物は、活性酸素種の生成を、かかる種の生成を担う鉄をキレート化すること、および／またはかかるラジカル種をそれらが発生してしまったときにクエンチ（quenching）することのいずれかによって防止すると考えられている。出血性卒中では、おそらく脳内の血液からの鉄の封鎖が本発明の処置が働く主なメカニズムであるが、該化合物が類似のメカニズムで働くと考えられている。本発明の化合物の作用のメカニズムは、頭部損傷の処置におけるそれと似ている。
【０３５４】
処置に使用される化合物は、血液脳関門を通過する能力を有してもよい。ある態様において、対象が虚血性脳卒中と診断されている場合、処置に使用される化合物は血液脳関門を通過可能である。
【０３５５】
しかも、本発明は、対象が脳卒中を有すると診断された後の当該対象の処置に有用であり得、あるいは脳卒中にかかりやすい対象に、脳卒中の影響を予防しまたは最小限に抑えるために本発明の化合物またはその組成物を投与してもよい。ある態様において、化合物は、対象が脳卒中を有すると診断された後にできるだけ速やかに投与される。ある態様において、化合物は、脳卒中が依然起こっている間に対象に投与される。ある態様において、化合物またはその組成物は、脳卒中の履歴を有するか、または、対象の根底にある医学的条件のため脳卒中にかかりやすい対象に、投与される。化合物またはその組成物は、脳卒中の処置において、１回または複数回、投与され得る。
【０３５６】
脳卒中の処置において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、全身的に、例えば、非経口または経口投与され得る。ある態様において、該化合物または組成物は経口投与される。他の態様において、該化合物または組成物は、非経口（例えば、静脈内）投与される。
【０３５７】
また本発明は、再灌流損傷の処置を提供する。再灌流損傷は、身体のいずれかの血液供給に支障をきたしたエリアで起こり得る。ある態様において、処置される再灌流損傷は、心臓で起こる。ある態様において、再灌流損傷は、例えば脳卒中についての文脈で上に述べたとおり、脳で起こる。本発明の処置は、影響を受けた臓器または組織への血液供給が修復されると、再灌流損傷を最小限に抑える。再潅流損傷の処置または予防において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、組織または臓器の虚血を患っている対象に投与される。いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明の化合物は、該化合物は、活性酸素種の生成を、かかる種の生成を担う鉄をキレート化すること、および／またはかかるラジカル種をそれらが発生してしまったときにクエンチすることのいずれかによって防止すると考えられている。
【０３５８】
本発明は、対象が特定の臓器または組織の虚血と診断された後の当該対象の処置に有用であり得る。本発明の化合物またはその組成物の治療有効量が、再灌流損傷を予防しまたは最小限に抑えるために対象に投与される。ある態様において、化合物は、対象が特定の臓器または組織の虚血と診断された後にできるだけ速やかに投与される。ある態様において、化合物は、虚血のリスクがある対象に投与される。ある態様において、化合物またはその組成物は、臓器または組織の虚血につながり得る手当て（例えば、心臓手術）を受けようとしている対象に投与される。ある態様において、化合物またはその組成物は、移植臓器における再灌流損傷を防止するために使用される。ある態様において、化合物またはその組成物は、寄付のために準備される摘出臓器を潅流するために使用される。化合物またはその組成物は、再灌流損傷の処置において、対象に１回または複数回、投与され得る。
【０３５９】
再灌流損傷の予防または処置において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、全身的に、例えば、非経口または経口投与され得る。ある態様において、該化合物または組成物は経口投与される。他の態様において、該化合物または組成物は、非経口（例えば、静脈内）投与される。ある態様において、該化合物または組成物は、虚血を患っている臓器または組織に局所的に投与される。
【０３６０】
本発明の化合物またはその医薬組成物はさらに、新生物性疾患または新生物発生前状態（preneoplastic condition）の処置および／または予防にも有用であり得る。新生物性疾患（例えば、新生物）は、正常な組織よりも速い細胞増殖で成長する異常な組織によって特徴づけられる。この異常な組織は、新生物を発生開始させた刺激が止まった後にも成長し続ける。新生物は、構造的機構および正常な組織との機能的協調の部分的なまたは完全な欠如を示し、通常、良性または悪性であり得る明確な組織塊を形成する。悪性の新生物性疾患は、がんとしても知られている。新生物は、例えば、脳、皮膚、口、鼻、食道、肺、胃、膵臓、肝臓、膀胱、卵巣、子宮、睾丸、結腸、および骨を含む広く様々な組織、ならびに、免疫系（リンパ節）および内分泌系（甲状腺、副甲状腺、副腎、胸腺、下垂体、松果体）で起こる可能性がある。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、良性の新生物性疾患である。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、がんである。ある態様において、本発明の化合物、医薬組成物および方法によって処置および／または予防され得る病的状態は、聴神経腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（angiosarcoma）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、血管肉腫（hemangiosarcoma））；虫垂がん；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；胆管がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺がん、乳房の髄様癌）；脳のがん（例えば、髄膜腫、膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起細胞腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（大腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジー肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮体がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼の癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性の過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；生殖細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；造血器がん（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＡＬＬ、Ｔ細胞性ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＡＭＬ、Ｔ細胞性ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＭＬ、Ｔ細胞性ＣＭＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＬＬ、Ｔ細胞性ＣＬＬ）などの白血病）；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＨＬ、Ｔ細胞性ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細���リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織型（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾Ｂ細胞辺縁帯リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、および一次中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞性ＮＨＬ；および、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性鼻型ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞性ＮＨＬ；上記のとおりのリンパ腫／白血病の１つ以上の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、などのリンパ腫；血管芽細胞腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍としても知られる）、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝癌）；肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原因不明骨髄化生（ＡＭＭ）（骨髄線維症（ＭＦ）としても知られる）、慢性突発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、過好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、胃・腸・膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のページェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；骨膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、卵巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；または外陰がん（例えば、外陰部のページェット病）である。
【０３６１】
新生物発生前状態は、良性または悪性新生物の形成に先立つ。典型的には悪性新生物の前に前がん病変が形成される。新生物発生前状態は、限定するものではないが、光線皮膚炎、Ｘ線皮膚炎、タール皮膚炎、ヒ素皮膚炎、狼瘡皮膚炎、老人性角化症、ページェット病、コンジローム、火傷瘢痕、梅毒瘢痕、瘻孔瘢痕、下腿潰瘍瘢痕、慢性潰瘍、静脈瘤性潰瘍、骨の瘻孔、直腸瘻、バレット食道、胃潰瘍、胃炎、胆石症、外陰萎縮症、色素性母斑、ボーエン皮膚炎、色素性乾皮症、紅色肥厚症、白斑症、骨のページェット病、外骨腫、外軟骨腫、線維性骨炎、骨性獅子面症、神経線維腫症、ポリープ症、胞状奇胎、腺腫様過形成及び結節性甲状腺腫を含む。本発明の化合物、医薬組成物および方法は、これらの新生物発生前状態を処置および／または予防するのに使用することができる。
【０３６２】
本発明の化合物の金属塩を対象に投与した後で、１以上の臓器、組織、腫瘍、またはそれらの組み合わせのイメージングまたは検査を行うことができる。イメージングおよび検査の方法は、Ｘ線法（ＣＴスキャンおよび慣用的なＸ線画像を含む）、磁気イメージング（磁気共鳴イメージング、電子常磁性共鳴イメージング）、および放射化学的方法などの、診断に使用される種々の機器技術を包含することが意図される。典型的には、イメージングまたは検査で使用される該金属塩は、造影剤としての役割をもつ。したがって、１つの態様において、本発明の化合物の金属錯体または金属塩は、例えば、１以上の臓器、例えば胃腸管のイメージングまたは検査において、造影剤として使用することができる。造影剤としての役割をもつことができる金属は、ガドリニウム、鉄、マンガン、クロム、ジスプロシウム、テクネチウム、スカンジウム、バリウム、アルミニウム、およびホルミウムを含み、より好ましくは三価のカチオンである。放射性金属塩は、２４１Ａｍ、５１Ｃｒ、６０Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、６７Ｇａ、１９８Ａｕ、１１３ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、５９Ｆｅ、５５Ｆｅ、１９７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ、および１６９Ｙｂ、を含む同位体から作製することができ、先と同様に、より好ましくは金属が三価のカチオンとして存在している場合である。
【０３６３】
例
本明細書に記載の本発明がより完全に理解されるために、以下の例を示す。なお、これらの例は例示のみを目的としたものであり、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【０３６４】
例１．化合物の合成
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（３，５−ジヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸、（（Ｓ）−５’−(ＨＯ)−ＤＦＴ、Ｉ−１）、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［３−ヒドロキシ−５−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−２−ピリジニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸、（（Ｓ）−５’−(ＨＯ)−ＤＦＴ−ノルＰＥ、Ｉ−２）、および（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−２−ピリジニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸、（（Ｓ）−４’−(ＨＯ)−ＤＦＴ−ノルＰＥ、Ｉ−２）などの新規なＤＦＴ類似体が合成された（化学構造は図１Ｂに示す）。
【０３６５】
５’−ヒドロキシデスフェリチオシン（Ｉ−１）およびその５’−ノルポリエーテル（Ｉ−２）の調製は、２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン（１１）から始まり、それは２−シアノ−３，５−ジヒドロキシピリジン（１３）に２段階で変換された（スキーム１）。１１の、４−メトキシベンジルアルコールのアニオン（ＮａＨ、２．５当量）とともにＤＭＦ中での加熱（Feau et al., “Preparation and Optical Properties of Novel 3-Alkoxycarbonyl Aza- and Diazacoumarins.” Synth. Commun. 2010, 40, 3033-3045；Ornelas et al., “An Efficient Synthesis of Highly Functionalized Chiral Lactams.” Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4760-4763）を９５℃で１８時間行ったことで、保護されたジオール１２が収率７３％で与えられた。過剰のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（White et al., “Total Synthesis of Geodiamolide A, a Novel Cyclodepsipeptide of Marine Origin.” J. Org. Chem. 1989, 54, 736-738）およびペンタメチルベンゼン（Marriott et al., “Synthesis of the Farnesyl Ether 2,3,5-Trifluoro-6-hydroxy-4-[(E,E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yloxy]nitrobenzene, and Related Compounds Containing a Substituted Hydroxytrifluorophenyl Residue: Novel Inhibitors of Protein Farnesyltransferase, Geranylgeranyltransferase I and Squalene Synthase.” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000, 1, 4265-4278）を使用して室温で２２時間、１２の４−メトキシベンジル基を取り除くことで、定量的収率のニトリル１３を提供した。ｐＨ６で緩衝化したＣＨ３ＯＨ水溶液中にて７５℃で４５時間、１３を（Ｓ）−２−メチルシステイン（１４）と環状縮合させ、続いて粗製の酸Ｉ−１をＤＭＦ中でヨードエタンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１．３当量ずつ）とエステル化させたことで、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（３，５−ジヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（Ｉ−１−ｉｉｉ）を収率７０％で作った。Ｉ−１−ｉｉｉの、ＣＨ３ＯＨ中、ＮａＯＨ水溶液を用いた室温での加水分解によって、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（３，５−ジヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（Ｉ−１）が固体として収率９６％で生成された。また、エステルＩ−１−ｉｉｉは、ピリジン窒素の存在下において、トシラート１６およびＫ２ＣＯ３を用いて還流アセトン中で、妨げが少ないほうの（less hindered）フェノールがアルキル化され（Bergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853）、化合物前駆体Ｉ−２−ｉｉｉが収率６５％で得られた。該カルボン酸塩が、アルカリ条件下で脱マスキング（unmasked）されたことによって、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［３−ヒドロキシ−５−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−２−ピリジニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（Ｉ−２）が油として収率９７％で与えられた。
【化３５６】
2017500295.tif 000360
【０３６６】
Ｉ−２の異性体である４’−ノルポリエーテルデスフェリチオシン類似体（Ｉ−３）（図１Ｂ）の合成は、マルトールから２段階で入手可能である、２−メチル−３−（ベンジルオキシ）−４−ピリドン（１８）から出発して行われた（Piyamongkol et al., “Novel Synthetic Approach to 2-(1'-Hydroxyalkyl)- and 2-Amido-3-Hydroxypyridin-4-ones.” Tetrahedron 2001, 57, 3479-3486）（スキーム２）。還流アセトニトリル中、トシラート１６およびＫ２ＣＯ３を用いた１８のＯ−アルキル化によって（Li et al., “Synthesis of Coumarin-Appended Pyridyl Tricarbonylrhenium (I) 2,2'-Bipyridyl Complexes with Oligoether Spacer and Their Fluorescence Resonance Energy Transfer Studies.” Organometallics 2009, 28, 1620-1630）、２−メチル−３−（ベンジルオキシ）−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）ピリジン（１９）が収率６８％で得られ、それは既知の技法によってアルデヒド２１に酸化された（Piyamongkol et al., “Novel Synthetic Approach to 2-(1'-Hydroxyalkyl)- and 2-Amido-3-Hydroxypyridin-4-ones.” Tetrahedron 2001, 57, 3479-3486）。具体的には、１９をＣＨ２Ｃｌ２中で３−クロロ過安息香酸によって処理し、得られたＮ−酸化物を無水酢酸中、還流下で加熱した。塩基による酢酸エステルの開裂によって、２−ピリジンメタノール２０が全体収率８７％で与えられた。第一級アルコール２０は、ＤＭＳＯおよびＣＨＣｌ３中にて、三酸化硫黄−ピリジン錯体およびＮＥｔ３を用いて、収率８３％でアルデヒド２１へとさらに酸化された。標準条件下にて収率９０％で生成されたオキシム２２は、無水酢酸と還流下で加熱されたことで、対応するニトリル２３を収率９４％で供給した。シアノ基およびピリジル環の存在下での水素化分解（１気圧、１０％Ｐｄ−Ｃ、 ＣＨ３ＯＨ）により２３からベンジル保護基を取り除いたことで、４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボニトリル（２４）を収率８１％で作った。ｐＨ６で緩衝化したＣＨ３ＯＨ水溶液中、アミノ酸１４とともに２４を加熱したことによって、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−２−ピリジニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（Ｉ−３）が収率９５％で生成された。
【化３５７】
2017500295.tif 000361
【０３６７】
試薬はAldrich Chemical Co.（Milwaukee, WI）より購入した。化合物１１はMatrix Scientific（Columbia, SC）より得た。Fisher Optimaグレードの溶媒を日常的に用いた。反応は、窒素雰囲気下で行われ、有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させた。SiliCycle, Inc.（Quebec City, Quebec, Canada）からのシリカゲル４０−６３を、カラムクロマトグラフィに用いた。融点は校正していない。３ＮのＨＣｌに１５分間予め浸漬し、蒸留水および蒸留ＥｔＯＨで洗浄し、オーブン乾燥されたガラス製品を、Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３の単離の間に使用した。旋光度測定は、５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）で２０℃にてPerkin-Elmer 341偏光計を用いて行われ、ｃはＣＨＣｌ３の１００ｍＬあたりの化合物のグラム数で表した濃度である。１ＨＮＭＲスペクトルは、（他に示していない限り）ＣＨＣｌ３中にて４００ＭＨｚで行われており、化学シフト（δ）は、テトラメチルシランから低磁場に百万分率で与えられる。１３ＣＮＭＲスペクトルは、（他に示していない限り）１００ＭＨｚで測定されており、化学シフト（δ）は、（示していないとき）ＣＤＣｌ３についてのδ７７．１６である、あるいはＤＭＳＯ−ｄ６についてのδ３９．５２である、残存溶媒共鳴（residual solvent resonance）を基準としている。カップリング定数（Ｊ）はヘルツで表す。ＥＳＩ−ＦＴＩＣＲ質量スペクトルを報告する。元素分析がAtlantic Microlabs（Norcross, GA）によって行われ、計算値の±０．４％以内であった。化合物の純度は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３について≧９５％）および元素分析によって支持されている。
【０３６８】
３，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１２）。水素化ナトリウム（６０％、３．６６ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８９ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１１．５ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を５０分間撹拌し、氷水浴で冷却し、続いて１１（５．１３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温で撹拌し、９５〜１００℃で１８時間加熱した後、反応をＥｔＯＨによって０℃でクエンチし、高真空下で回転蒸発により濃縮させた。残留物を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で処理し、温ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄した。２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１０．１１ｇの１２（７３％）が、白色の固体として与えられ、融点１２２〜１２２．５℃：１ＨＮＭＲδ３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２ Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），６．９２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６，６．６），７．３１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０）．１３ＣＮＭＲδ５５．４４，５５．４７，７０．９８，７１．００，１０６．８６，１１４．４１，１１５．６３，１１６．２６，１２６．８３，１２６．９４，１２９．０４，１２９．５６，１３１．９８，１５８．４１，１５９．１０，１６０．００，１６０．１４． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２Ｏ４について）、３７７．１４９６（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３７７．１５００．Ａｎａｌ．（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３６９】
３，５−ジヒドロキシ−２−ピリジンカルボニトリル（１３）。トリフルオロ酢酸（４７７ｇ）を２６分かけて、１２（３．４４８ｇ、４１．０５ｍｍｏｌ）およびペンタメチルベンゼン（３８．２２ｇ、０．２５７９ｍｏｌ）に、氷浴で冷却しながら加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、揮発物を回転蒸発により取り除いた。残留物を、２Ｎの冷ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）とで分配させて分離させた。Ｅｔ２Ｏ層を０．５ＮのＮａＯＨ（８０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた水層を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、氷水浴で冷却し、そして２Ｍの冷ＨＣｌ（２２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）と合わせた。水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、２×１２０ｍＬ）で抽出した。後の方の有機抽出物を、飽和ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮させたことによって、３．７０ｇの１３（定量的）が、薄い褐色の固体として与えられ：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），１０．９８（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１ Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０８．６９，１１１．１７，１１６．７４，１３２．５４，１５８．１０，１５９．２１． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ６Ｈ３Ｎ２Ｏ２について）、１３５．０２００（Ｍ−Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：１３５．０１９６．であった。分析試料は、水性ＥｔＯＨから再結晶された。３００℃より大で、試料は暗色になったが、融解しなかった。  Ａｎａｌ．（Ｃ６Ｈ４Ｎ２Ｏ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．。
【０３７０】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（３，５−ジヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（Ｉ−１−ｉｉｉ）。脱気した０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６、３１０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（３００ｍＬ）を１３（４．０４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および１４（６．９５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）に加えた。ＮａＨＣＯ３（４．９２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を用いて反応溶液のｐＨを６．０に調節した。反応混合物を撹拌しながら７３〜７６℃で４５時間加熱し、０℃に冷却し、回転蒸発によって体積減少させた。残留物を、２Ｎの冷ＨＣｌ（６１ｍＬ）でおよそｐＨ１まで酸性化させ、続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮させてトルエンで乾燥させた結果、６．３０ｇのＩ−１が得られた。ヨードエタン（３．０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．５ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のＩ−１に連続的に加え、その溶液を室温で４７時間撹拌した。高真空下で溶媒を取り除いた後、残留物を１２：５の０．５ＭＨＣｌ／飽和ＮａＣｌ（１７０ｍＬ）で処理し、続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、４×７０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、１００ｍＬ部分の１％ＮａＨＳＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、溶媒を蒸発させた。（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５．８８ｇのＩ−１−ｉｉｉ（７０％）が、淡い黄色の固体として与えられ、融点８５〜８７．５℃：［α］＋３５．６°（ｃ０．７４）．１ＨＮＭＲδ１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），１．６９ （ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７），３．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３）．１３ＣＮＭＲδ１４．２３，２４．７８，３９．６０，６２．３３，８３．６７，１１０．１１，１２７．７１，１３０．８０，１５６．１７，１５７．７９，１７３．２１，１７４．０２． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｓについて）、２８３．０７４７（Ｍ＋Ｈ），３０５．０５６７（Ｍ＋Ｎａ）；ｆｏｕｎｄ：２８３．０７５１，３０５．０５７３．Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。 
【０３７１】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（３，５−ジヒドロキシ−２−ピリジニル）−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（Ｉ−１）。ＣＨ３ＯＨ（１３５ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（１３．７ｇ、０．１７１ｍｏｌ）の溶液を、０℃で１３分かけて、ＣＨ３ＯＨ（１２５ｍＬ）中のＩ−１−ｉｉｉ（４．８５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、１９時間かけて室温まで温め、大部分の溶媒を回転蒸発によって取り除いた。濃縮物を希釈ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を氷中で冷却し、６Ｎの冷ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃによる抽出物を飽和ＮａＣｌ（８０ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を取り除いたことによって、４．１８ｇのＩ−１（９６％）が、オフホワイトの固体として提供され、融点２２６〜２２７℃（分解された）：［α］＋４６．０°（ｃ０．８２、ＤＭＦ）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．３２，３８．４８，８２．９８，１０８．５９，１２５．８８，１３１．１３，１５６．６８，１５７．５８，１７３．３０，１７３．７４． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ４Ｓについて）、２５５．０４３４（Ｍ＋Ｈ），２７７．０２５３（Ｍ＋Ｎａ），２９９．００７３（Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ），３２０．９８９２（Ｍ−２Ｈ＋３Ｎａ）；ｆｏｕｎｄ：２５５．０４３９，２７７．０２５５，２９９．００７７，３２０．９８９９．Ａｎａｌ．（Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３７２】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［３−ヒドロキシ−５−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−２−ピリジニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（Ｉ−２−ｉｉｉ）。フレーム活性化（flame activated）Ｋ２ＣＯ３（０．７２ｇ、５．２５ｍｏｌ）を、乾燥アセトン（２５ｍＬ）中の１６（０．９６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とＩ−１−ｉｉｉ（０．９０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。反応混合物を、２４時間、還流下で加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を回転蒸発により取り除いた。残留物を０．２ＮのＨＣｌ／飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を取り除いた。１：２：７のＣＨ３ＯＨ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したカラムクロマトグラフィーによって、０．８０ｇのＩ−２−ｉｉｉ（６５％）が、粘性の油として供給され：［α］＋３０．９°（ｃ１．１２）．１ＨＮＭＲδ１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０），１．６７ （ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７），３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３），１２．３７（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲδ１４．２３，２４．７７，３９．４５，５９．２５，６２．０４，６８．１１，６９．４６，７０．９９，７２．０１，８３．８４，１０７．６３，１２７．７２，１３１．４９，１５７．３９，１５８．２２，１７２．８７，１７３．９６． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ６Ｓについて）、３８５．１４２８（Ｍ＋Ｈ），４０７．１２４７（Ｍ＋Ｎａ）；ｆｏｕｎｄ：３８５．１４３２，４０７．１２６６．Ａｎａｌ．（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３７３】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［３−ヒドロキシ−５−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−２−ピリジニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（Ｉ−２）。ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）中の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（１．４６ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中のＩ−２−ｉｉｉ（１．６６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌し、大部分の溶媒を減圧下で取り除いた。残留物を希釈ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を氷中で冷却し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化させ、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を取り除いたことによって、１．４９ｇのＩ−２（９７％）が、黄色の油として供給され：［α］＋２５．３°（ｃ０．８８）．１ＨＮＭＲδ１．７３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４）．１３ＣＮＭＲδ２４．６２，３９．１３，５８．９８，６７．９９，６９．２８，７０．６３，７１．８１，８２．８３，１０７．６７，１２６．９８，１３１．６４，１５８．１５，１５８．４４，１７４．５９，１７５．９４． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ６Ｓについて）、３５７．１１１５（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３５７．１１２５．Ａｎａｌ．（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３７４】
２−メチル−３−（ベンジルオキシ）−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）ピリジン（１９）。フレーム活性化（flame activated）Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）および１６（２７．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の１８（２１．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、２４時間、還流下で加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を回転蒸発により蒸発させた。残留物を１０％ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を取り除いた後、４：４：２のＥｔＯＡｃ／石油エーテル／アセトンを使用したカラムクロマトグラフィーによって、２１．５ｇの１９（６８％）が、無色の粘性の油として供給され：１ＨＮＭＲδ２．４２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），７．３１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６）．１３ＣＮＭＲδ１９．３４，５９．１６，６７．８６，６９．４５，７０．９２，７１．９９，７４．５７，１０６．６８，１２８．２１，１２８．４５，１２８．４９，１３７．５３，１４２．３２，１４５．４１，１５３．４０，１５７．６４． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ４について）、３１８．１７００（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３１８．１７１４．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ４・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３７５】
４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ピリジンメタノール（２０）。氷冷された、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（３．６７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１５分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１９（１０．４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させたことによって、無色の油が与えられた。無水酢酸（８０ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解させた。２Ｎの水酸化ナトリウムを用いて水溶液のｐＨを８に調節し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮させた。残留物をＣＨ３ＯＨ中に溶解させ、脱色炭（decolorizing charcoal）で処理し、濾過し、濃縮させたことによって茶褐色の油が得られ、それをＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させた。水酸化ナトリウム（１Ｍ、８０ｍＬ）を加え、反応混合物を４時間還流させて冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させ、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いたカラムクロマトグラフィーによって、９．５２ｇ（８７％）の２０が、薄い茶褐色の油として提供され：１ＨＮＭＲδ３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６）．１３ＣＮＭＲδ５９．２０，６０．２３，６８．１３，６９．４４，７０．９６，７２．０４，７４．７９，１０７．８３，１２８．４９，１２８．５４，１２８．６３，１３７．１５，１４０．５３，１４４．６６，１５２．９８，１５７．５２． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ５について）、３３４．１６４９（Ｍ＋Ｈ），３５６．１４６８（Ｍ＋Ｎａ）；ｆｏｕｎｄ：３３４．１６４８，３５６．１４５５．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３７６】
４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２１）。トリエチルアミン（７０ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）、続けてＤＭＳＯ（７０ｍＬ）を、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の２０（１６．５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）に加えた。三酸化硫黄−ピリジン錯体（３５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、３５分かけて、反応混合物に氷浴で冷却しながらゆっくりと加えた。室温まで温めた後、反応混合物を一晩撹拌し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を取り除いた後、５：５：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨを使用したカラムクロマトグラフィーによって、１３．６１ｇの２１（８３％）が、無色の粘性の油として供給され：１ＨＮＭＲδ３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），１０．２５（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲδ５９．１７，６８．５４，６９．２３，７０．９４，７１．９７，７６．２４，１１１．６９，１２８．６８，１２８．７５，１２８．８７，１３６．１６，１４５．８７，１４６．９０，１４８．１４，１５９．４９，１８９．８７． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１８Ｈ２１ＮＮａＯ５について）、３５４．１３１２（Ｍ＋Ｎａ）；ｆｏｕｎｄ：３５４．１３２６．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３７７】
４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボキシアルデヒドオキシム（２２）。ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（５．２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の２１（１３．５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、反応混合物を、２時間、還流下で加熱した。反応混合物を回転蒸発により濃縮させ、残留物を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）および０．１Ｍのクエン酸（１００ｍＬ）で処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を取り除いたことによって、１２．７ｇ（９０％）の２２が、淡い色の固体として提供され、融点７２〜７３℃：１ＨＮＭＲδ３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），７．２９−７．４６（ｍ，５Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），８．４６（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲδ５９．１４，６８．１２，６９．２８，７０．８６，７１．９４，７５．６７，１０８．６２，１２８．４２，１２８．５５，１２８．５９，１３６．７０，１４３．４３，１４４．８１，１４５．２３，１４６．７１，１５８．６６． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１８Ｈ２１ＮａＮＯ５について）、３５４．１３１２（Ｍ＋Ｎａ）；ｆｏｕｎｄ：３５４．１３２６．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３７８】
４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（２３）。化合物２２をＡｃ２Ｏ（４０ｍＬ）中に溶解させ、ドライアライトチューブ（Drierite tube）下で、８時間、還流下で加熱した。 反応混合物を濃縮させ、８％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を４％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、続けて真空中で溶媒を取り除いた。１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出に用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１１．３１ｇ（９４％）の２３が、淡い色の固体として与えられ、融点３４〜３５℃：１ＨＮＭＲδ３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），７．３１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）．１３ＣＮＭＲδ５９．１４，６８．５９，６９．０９，７０．９２，７１．９４，７５．８４，１１１．２７，１１５．４３，１２８．６０，１２８．６６，１２８．７３，１２８．８４，１３５．７８，１４７．２１，１４８．２８，１５８．４２． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＮａＯ４について）、３５１．１３１５（Ｍ＋Ｎａ）；ｆｏｕｎｄ：３５１．１３２５．Ａｎａｌ．（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３７９】
４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボニトリル（２４）。パラジウム炭素（１０％、０．０６５ｇ）を、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中の２３（１．３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、大気圧のＨ２下で２時間撹拌した。反応混合物を、セライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、残留物をＣＨ３ＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮させ、残留物を、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶出に用いたカラムクロマトグラフィーにかけたことによって、０．８０ｇ（８５％）の２４が、無色の油として供給され：：１ＨＮＭＲδ３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６）．１３ＣＮＭＲδ５８．９２，６８．６６，６９．０５，７０．５２，７１．７８，１１０．６８，１１５．２８，１２０．２９，１４３．４９，１４８．８４，１５３．７２． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ＮａＯ４について）、２６１．０８４６（Ｍ＋Ｎａ）；ｆｏｕｎｄ：２６１．０８４９．Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３８０】
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［３−ヒドロキシ−４−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）−２−ピリジニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボン酸（Ｉ−３）。化合物１４（０．７８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ｐＨ６のリン酸緩衝液（３０ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３（０．４４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、脱気したＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の２４（０．７８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、連続的に加えた。反応混合物を撹拌しながら７５℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、回転蒸発によって濃縮させた。残留物を蒸留Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中に溶解させ、水層を２Ｎの冷ＨＣｌで＜ｐＨ２まで酸性化させ、続いてＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。真空中で濃縮させた結果、１．１５ｇのＩ−３（９５％）が淡黄色の油として得られ：：［α］＋５２．８°（ｃ０．４０）．１ＨＮＭＲδ１．７３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８）．１３ＣＮＭＲδ２４．６５，３９．５２，５９．０８，６８．５７，６９．３１，７０．８７，７１．９４，８３．６７，１０９．８１，１３３．２０，１４１．５６，１４７．１６，１５４．３９，１７５．１１，１７６．２６． ＨＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ６Ｓについて）、３５７．１１１５（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ：３５７．１１１５．Ａｎａｌ．（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．であった。
【０３８１】
例２．鉄（III）の錯体および化合物の化学量論
AndereggとRaberによる、１についての以前の研究は、キレーターがＦｅ（ＩＩＩ）と２：１錯体を形成することを示した（Anderegg et al., “Metal Complex Formation of a New Siderophore Desferrithiocin and of Three Related Ligands.” J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1194-1196）。この錯体の累積形成定数（cumulative formation constant）は４×１０２９Ｍ−１であると決定された。Hahnらは、最終的にΔおよびλの１−Ｃｒ（ＩＩＩ）錯体を両方とも、Ｆｅ（ＩＩＩ）の代理として働くクロムを用いて単離することができた（Hahn et al., “Coordination Chemistry of Microbial Iron Transport. 42. Structural and Spectroscopic Characterization of Diastereomeric Cr(III) and Co(III) Complexes of Desferriferrithiocin.” J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1854-1860）。期待されたとおり、錯体の結晶構造は、はっきりと２：１のリガンドの金属に対する比を実証した。以降の研究において、３（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogues.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440）、およびその対応するデスメチル類似体（Bergeron et al., “Desazadesmethyldesferrithiocin Analogues as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108）についてのジョブプロット（Job’s plot）もまた、これらのリガンドがＦｅ（ＩＩＩ）と２：１錯体を形成することを示した。それは、キレーターの供与基、芳香族ヒドロキシル、チアゾリン窒素、およびカルボン酸が１そのものにおけるものと同じであるという事実に沿っている。さらに、３の構造（Bergeron et al., “Iron Chelation Promoted by Desazadesferrithiocin Analogs: An Enantioselective Barrier.” Chirality 2003, 15, 593-599）の、１との比較は、配位部位の配置が本質的に同じであることを明らかにする。
【０３８２】
Ｆｅ（ＩＩＩ）とＤＦＴ類似体Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３との錯体の化学量論は、ジョブプロット（Job’s plot）を使用して分光光度法で決定された（図２）。各例において、ＤＦＴ類似体はＦｅ（ＩＩＩ）と２：１錯体を形成した。溶液は、Ｆｅ（ＩＩＩ）錯体の可視λｍａｘ（Ｉ−１について４９８ｎｍ、Ｉ−２について４８４ｎｍ、およびＩ−３について４８５ｎｍ）でモニターされた。１００ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液が、ｐＨを７．４に維持するために使用された。異なるＤＦＴ類似体／Ｆｅ（ＩＩＩ）比を含有する溶液を、適当な体積の１．０ｍＭのＤＦＴ類似体溶液と１．０ｍＭのＦｅ（ＩＩＩ）−ニトリロ酢酸塩（ＮＴＡ）とをトリス−ＨＣｌ緩衝液中で混合することによって調製した。ＤＦＴ類似体のストック溶液を、モノナトリウム塩であるＤＦＴ類似体をｐＨ７．４でトリス−ＨＣｌ緩衝液中に溶解させたことによって調製したのに対し、１．０ｍＭのＦｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡ溶液は、４１．６ｍＭのＦｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡのストック溶液をトリスＨＣｌ緩衝液で希釈したことによって使用の直前に調製した。Ｆｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡのストック溶液は、等体積の９０ｍＭのＦｅＣｌ３と１８０ｍＭのＮＴＡ三ナトリウムとを混合することによって調製した。Ｆｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡ溶液中の鉄含有量は、原子吸光光度法（ＡＡＳ）によって証明した。
【０３８３】
例３．化合物の分配特性
オクタノールと水との間の分配値（ｐＨ７．４、トリス緩衝液において）は、ｌｏｇＰＡａｐｐ値を測定する「振盪フラスコ」の直接的な方法を使用して決定した（Sangster et al., Octanol-Water Partition Coefficients: Fundamentals and Physical Chemistry; John Wiley and Sons: West Sussex, England, 1997; Vol. 2）。オクタノール層中の化合物の分配率は、次いでｌｏｇＰＡａｐｐとして表現される。値は広範にわたって異なるが（表１）、一方、１つの観察結果が突出する：ＤＦＴおよびその類似体は、常にそれらのＤＡＤＦＴの対応物よりも、すなわち、１が２に対して、Ｉ−１が３に対して、Ｉ−２が７に対して、 およびＩ−３が９に対して、より親水性である。これは、ＤＦＴ類似体上の、適度に良好な水素結合の受け手である芳香族窒素の存在による可能性が高い。ＤＦＴとＤＡＤＦＴとの間の親油性の差とは相対的に、ポリエーテル骨格をＤＦＴまたはＤＡＤＦＴのファーマコフォアのいずれかに取り付けたことは、よりいっそう適度な効果を有した（表１）。
【表１】
2017500295.tif 000362
ａげっ歯類［ｎ＝３（７），４（２、Ｉ−３），５（１、Ｉ−１、Ｉ−２、９），または８（３）］では、化合物はｐｏで１５０μｍｏｌ／ｋｇ（Ｉ−２）または３００μｍｏｌ／ｋｇ（３、Ｉ−１、７、Ｉ−２、９、およびＩ−３）の投与量で与えられた。化合物はカプセルで投与され（７）、４０％のクレモフォール（Cremophor）ＲＨ−４０／水で可溶化され（１、２）、または、蒸留水中における遊離酸の懸濁液に１当量のＮａＯＨを加えることで調製されたそれらのモノナトリウム塩として与えられた（３、Ｉ−１、Ｉ−２、９、およびＩ−３）。各化合物の効率は、コントロール動物における２４または４８時間の鉄の排出を、処置された動物の鉄の排出から差し引くことで、算出された。次いで、数値を理論上の排出量で割った；結果は百分率で表現している。胆汁中および尿中の排出された鉄の相対的な百分率を、角括弧内に表している。鉄除去効率（ＩＣＥ）のデータは：１についてはBergeron, R. J.; Wiegand, J.; Dionis, J. B.; Egli-Karmakka, M.; Frei, J.; Huxley-Tencer, A.; Peter, H. H. Evaluation of Desferrithiocin and Its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators. J. Med. Chem. 1991, 34, 2072-2078からであり；２についてはBergeron et al., “A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogs with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model.” Blood 1993, 81, 2166-2173からであり；３についてはBergeron et al., “Iron Chelators and Therapeutic Uses.” Abraham, ed. Burger's Medicinal Chemistry. 6th. Wileyより; New York: 2003. pp. 479-561からであり；７についてはBergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853からであり；および９についてはBergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258からである。
ｂＩＣＥは４８時間の試料回収期間に基づく。
ｃ霊長類［ｎ＝４（１、２、Ｉ−１、カプセル中の７、Ｉ−２、９、およびＩ−３），または６（３），または７（モノナトリウム塩としての７）］では、化合物はｐｏで７５μｍｏｌ／ｋｇ（２、Ｉ−１、７、Ｉ−２、９、およびＩ−３）または１５０μｍｏｌ／ｋｇ（１，３）の投与量で与えられた。化合物Ｉ−３はまた霊長類にｓｃで７５μｍｏｌ／ｋｇの投与量でも与えられた。化合物はカプセルで投与され（７）、４０％のクレモフォール（Cremophor）ＲＨ−４０／水で可溶化され（１、２）、または、蒸留水中における遊離酸の懸濁液に１当量のＮａＯＨを加えることで調製されたそれらのモノナトリウム塩として与えられた（１、２、３、Ｉ−１、Ｉ−２、９、およびＩ−３）。効率は、化合物の前４日の鉄の排出量を平均化し、それらの数値を化合物の投与後２日の鉄の除去から差し引いて、次いで理論上の排出量で割ることで算出した；結果は百分率で表現している。ＩＣＥのデータは：Ｉ−３についてはBergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440からであり；７についてはBergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853からであり；および９についてはBergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258からである。胆汁中および尿中の排出された鉄の相対的な百分率を、角括弧内に表している。
ｄ性能比（ＰＲ）は、平均ＩＣＥ霊長類／ＩＣＥげっ歯類として定義されている。
【０３８４】
例４．化合物の生物学的アッセイ
全ての動物実験処置プロトコルは、University of Florida’s Institutional Animal Care and Use Committeeによってレビューされ認可された。
【０３８５】
雄のSprague-Dawleyラットを、Harlan Sprague-Dawley (Indianapolis, IN)から調達した。雄のCebus apellaサル（３．３〜４ｋｇ）を、World Wide Primates (Miami, Fl)から得た。超高純度の塩を、Johnson Matthey Electronics (Royston, UK)から得た。全ての血液学的および生化学的研究は、Antech Diagnostics (Tampa, FL) で実行した。原子吸収（ＡＡ）測定は、Perkin-Elmer model 5100 PC (Norwalk, CT)で行った。ラット尿中の腎臓損傷分子−１（Ｋｉｍ−１）の検出のためのR-Rena-strip Lateral-flow KitをBioAssay Works (Ijamsville, MD) から得た。Chromatoreader ReaScan （大塚電子株式会社、日本）を利用して、試験紙を読み、ラット尿中のＫｉｍ−１の計量を可能にした。
【０３８６】
１ＨＮＭＲ水素−重水素交換の研究
化合物３、Ｉ−１およびＩ−２を、０．１ＭのｐＤ７．０のリン酸緩衝液に５．４ｍＭの濃度で：３（１．１ｍｇ、４．３４μｍｏｌ）およびＩ−１（１．１ｍｇ、４．３３μｍｏｌ）を緩衝液（０．８０ｍＬ）中に、ならびに、Ｉ−２（１．８ｍｇ、５．０５μｍｏｌ）を緩衝液（０．９３３ｍＬ）中に、溶解させた。［３］（交換されなかった）の［３］（元のもの）に対する比を、１０４分までの時点のδ６．３９（ｄ，Ｈ−５’，Ｊ＝９．０）の積分に対する相対的なδ６．３３（ｄ，Ｈ−３’，Ｊ＝２．３）の縮小によって測定した。［Ｉ−１］（交換されなかった）の［Ｉ−１］（元のもの）に対する比を、１６時間までの時点のδ７．５４（ｄ，Ｈ−６’，Ｊ＝２．３）の積分に対する相対的なδ６．４１（ｄ，Ｈ−４’，Ｊ＝２．３）の縮小によって測定した。３およびＩ−１のための一次速度定数（表２）とともに、［化合物］（交換されなかった）の自然対数の対時間のプロットは線形である。Ｉ−２のδ６．７６（ｄ，Ｈ−４’，Ｊ＝２．０）のδ７．７２（ｄ，Ｈ−６’，Ｊ＝２．３）に対する１：１の比は、１７時間までに変わりがないことが観察された。
【表２】
2017500295.tif 000363
【０３８７】
鉄過剰負荷なしのラットにおける胆管のカニューレ挿管
カニューレ挿管は以前に記載している（Bergeron et al., “A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogs with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model.” Blood 1993, 81, 2166-2173；Bergeron et al., “A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models.” Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 612, 378-393）。胆汁の試料を雄のSprague-Dawleyラット（４００〜４５０ｇ）から３時間間隔で４８時間まで回収した。尿の試料を２４時間間隔で採った。試料の回収および取扱いは、以前に記載したとおりである（Bergeron et al., “A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogs with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model.” Blood 1993, 81, 2166-2173；Bergeron et al., “A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models.” Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 612, 378-393）。
【０３８８】
C. apellaサルへの鉄の負荷
以前の文献（Bergeron et al., “A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models.” Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 612, 378-393；Bergeron et al., “A Comparison of the Iron-Clearing Properties of 1,2-Dimethyl-3-Hydroxypyrid- 4-one, 1,2-Diethyl-3-Hydroxypyrid-4-one, and Deferoxamine.” Blood 1992, 79, 1882-1890）で特定したとおりに、静脈内へのデキストラン鉄により、サルに鉄過剰負荷をかけたことで、体重ｋｇあたり約５００ｍｇの鉄を提供し；血清トランスフェリン鉄飽和度が７０〜８０％の間にまで上昇した。いずれかの動物を鉄キレート化薬剤の評価の実験に使用する前に、少なくとも２０半減期である６０日（Wood et al., “The Metabolism of Iron-Dextran Given As a Total-Dose Infusion to Iron Deficient Jamaican Subjects.” Br. J. Hamaetol. 1968, 14, 119-129）が経過した。
【０３８９】
霊長類の糞便および尿の試料
糞便および尿の試料を２４時間間隔で回収し、以前に記載したとおりにプロセスした（Bergeron et al., “A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogs with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model.” Blood 1993, 81, 2166-2173；Bergeron et al., “A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models.” Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 612, 378-393；Bergeron et al., “HBED: A Potential Alternative to Deferoxamine for Iron-Chelating Therapy.” Blood 1998, 91, 1446-1452）。簡単には、試験化合物の投与の４日前に回収が始まり、化合物が与えられた後で追加の５日間続けられた。鉄濃度を、他の文献に提示したとおり、フレーム吸光分析によって決定した（Bergeron et al., “A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models.” Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 612, 378-393；Bergeron et al., “Synthesis and Biological Evaluation of Naphthyldesferrithiocin Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1996, 39, 1575-1581）。
【０３９０】
化合物の調製および投与：鉄除去
鉄除去実験において、ラットには、Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３がｐｏで３００μｍｏｌ／ｋｇの投与量で与えられた。霊長類には、Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３がｐｏで７５μｍｏｌ／ｋｇの投与量で与えられ；化合物Ｉ−３はまたｓｃで７５μｍｏｌ／ｋｇの投与量でも与えられた。化合物は、それらのモノナトリウム塩（蒸留水中における遊離酸の懸濁液に１当量のＮａＯＨを加えることで調製された）として、ラットおよび霊長類に投与された。１、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３が関与するげっ歯類の尿中Ｋｉｍ−１排出の研究のための化合物の調製は、以下に記載するとおりである。
【０３９１】
鉄除去効率の算出
以下の文において、用語「鉄除去効率」（ＩＣＥ）は、キレーターにより誘発された鉄排出の量を測定した大きさとして使用する。ＩＣＥは、百分率として表現され、（化合物に誘発された鉄排出／理論上の鉄排出）×１００として算出されている。例証すると、Ｆｅ（ＩＩＩ）と１：１錯体を形成する六座のキレーターであるデスフェリオキサミンＢメシル酸（ＤＦＯ）（図３）を１ミリモル投与した後の理論上の鉄排出は、１ミリ−g−原子（milli-g-atom）の鉄である。Ｆｅ（ＩＩＩ）と２：１錯体を形成する三座の鉄キレーターであるデスフェリチオシン（ＤＦＴ）（表１）の２ミリモルが、１ミリ−g−原子の鉄の理論上の排出のために必要である。キレーターの理論上の鉄の排出量は、２：１の化合物：鉄の錯体をベースとして生成された。ラットおよびサルにおける効率を、他の所で記載したとおりに算出した（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “HBED: A Potential Alternative to Deferoxamine for Iron-Chelating Therapy.” Blood 1998, 91, 1446-1452）。データは平均±平均の標準誤差として提示される；ｐ−値は分散の不均等性を想定した片側スチューデントのｔ検定（one-tailed Student's t-test）を介して生成された；および、ｐ−値＜０．０５を有意と考えた。
【０３９２】
化合物の調製および投与：げっ歯類毒性／尿中Ｋｉｍ−１排出の研究
化合物１、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の尿中Ｋｉｍ−１に及ぼす影響を、げっ歯類において評価した。化合物を、上記のとおりに調製したそれらのモノナトリウム塩としてｐｏでラットに、毎日２回、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）の投与量で７日まで投与した。正常な鉄貯蔵のラットについて研究を実行した。ラットに一晩絶食させ、朝一番に化合物の初回投与を与えた。ラットには投与後およそ３時間で餌を与え、一晩絶食させる前に、食事へのアクセスをおよそ５時間有した。
【０３９３】
Ｋｉｍ−１の研究のための尿の回収
ラットは個々の代謝ケージで飼育した。尿の試料を代謝ケージから２４時間間隔で回収した。ベースライン（０日目）の尿の試料を回収し、そのＫｉｍ−１含有量のために調べた；各動物が、それ自身のコントロールとされた。以前に記載したとおりに、尿を冷やして回収した（Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）。
【０３９４】
尿中Ｋｉｍ−１の研究の実行
冷やした尿を回収し、ボルテックスし、室温まで温めた；試料中のいかなる沈殿物も沈殿させた。製造者の説明書に従ってRat Kim-1 Rapid Test Kitを使用してＫｉｍ−１含有量を調べた。ReaScan Test Readerを使用して結果を読んだ。１日あたりの尿中に排出されたＫｉｍ−１の量を、Ｋｉｍ−１の濃度（ｎｇ／ｍｌ尿）×２４時間分の尿の体積の乗算をし、動物の重量で割ることによって算出した。結果は、尿中Ｋｉｍ−１（ｎｇ／ｋｇ／２４ｈ）として表現する。データは平均±平均の標準誤差として提示される；ｐ−値は分散の不均等性を想定した片側スチューデントのｔ検定を介して生成された；および、ｐ−値＜０．０５を有意と考えた。
【０３９５】
結果
キレーターにより誘発された鉄排出の量を測定した大きさは、その鉄除去効率（ＩＣＥ）によって最も良く記載される。ＩＣＥは、百分率として表現され、（化合物に誘発された鉄排出／理論上の鉄排出）×１００として算出されている。例証すると、Ｆｅ（ＩＩＩ）と１：１錯体を形成する六座のキレーターであるＤＦＯ（図３）を１ミリモル投与した後の理論上の鉄排出は、１ミリ−g−原子の鉄である。Ｆｅ（ＩＩＩ）と２：１錯体を形成する三座のキレーターであるデスフェリチオシン（ＤＦＴ、１）（表１）の２ミリモルが、１ミリ−g−原子の鉄の理論上の排出のために必要である。
【０３９６】
化合物１、２、３、７および９（表１）のためのＩＣＥ値は履歴のものであり、比較を目的に含められている（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “(S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783；Bergeron et al., “Evaluation of Desferrithiocin and Its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1991, 34, 2072-2078；Bergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853；Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）。化合物３、Ｉ−１、７、Ｉ−２、９およびＩ−３の胆管の鉄動態プロファイルが図３に提示される。これらの研究におけるラットの各々は、３００μｍｏｌ／ｋｇの投与量で化合物の単回ｐｏ投与を与えられた。化合物１および２のための胆管の鉄動態データは含まれておらず、単純に、これらの動物が１５０μｍｏｌ／ｋｇで投与を受けたので、曲線が３００μｍｏｌ／ｋｇのデータと厳密に比較可能でないという理由からである。これらの結果は、以前に発行された（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “Evaluation of Desferrithiocin and Its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1991, 34, 2072-2078）。
【０３９７】
ラットに１５０μｍｏｌ／ｋｇの投与量で与えられたＤＦＴ（１）は、５．５±３．２％のＩＣＥを有した（Bergeron et al., “Evaluation of Desferrithiocin and Its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators.” J. Med. Chem. 1991, 34, 2072-2078）。最大鉄除去（ＭＩＣ）は３時間で出現したが、１２時間までには、除鉄（deferration）がベースラインレベルまで戻った。ＤＦＴのデサザ類似体である２は、１５０μｍｏｌ／ｋｇで、２．７±０．５％のＩＣＥを有した（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440）。該化合物では６時間でＭＩＣに到達し、投与後１２時間までにはベースラインの鉄排出に戻った。
【０３９８】
化合物３は最も効果が少ない化合物であり、ＩＣＥが１．１±０．８％であった（Bergeron et al., “(S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783）。それはＭＩＣを３時間で提示し；除鉄は事実上９時間で終わりであった（図３）。３のＤＦＴ類似体である化合物Ｉ−１は、３よりも有意によりよいＩＣＥ、９．０±３．８％（ｐ＜０．００５）を有した。ＭＩＣは６時間で出現し、それの鉄の除去（decorporation）は、２４時間までに、ゆっくりとベースラインレベル付近まで下がっていった。最も効果的な化合物である７は、２６．７±４．７％のＩＣＥを有した（Bergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853）。該化合物はまた、非常に長くの鉄除去を有した；そのＭＩＣは１２時間辺りで出現したにもかかわらず、それは４８時間でも依然として活性であった。７の、胆管の鉄動態の曲線は、二相性に見え得るが（図３）、この通常ではない線の形状の理由は、数体の動物が一時的に胆汁の流れを閉塞されたことである。閉塞が解決されると、胆汁の体積および全体的な鉄排出は正常化した。
【０３９９】
ＤＦＴ類似体Ｉ−２は、７のそれよりも有意に少ないＩＣＥを有した（１１．７±１．２％対２６．７±４．７％、それぞれＩ−２および７について、ｐ＜０．０２）。化合物Ｉ−２はまた、７よりも早くＭＩＣを実現し（６時間対１２時間、図３）、Ｉ−２により誘発される鉄除去は、基本的には２１時間までに終わりであった。最後に、ＤＡＤＦＴ類似体９（Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）およびその対応するＤＦＴ類似体Ｉ−３では、提示したＩＣＥは似ていたが（およそ１５％）、胆管の鉄動態が非常に異なっていた（図３）。両方の化合物が、ＭＩＣを６時間で達成した。しかしながら、化合物９に誘発された鉄除去が２４時間までにはベースラインに戻った一方、Ｉ−３は依然としてかなり活性であった。
【０４００】
最後に、ＤＦＴ類似体１、Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３の間で、げっ歯類におけるＩＣＥとｌｏｇＰａｐｐとの間に優れた相関がある（図４）。最も親油性の化合物が、最も活性でもある。このＩＣＥ対ｌｏｇＰａｐｐのパターンが、以前に観察されている（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “Iron Chelators and Therapeutic Uses.” Abraham, ed. Burger's Medicinal Chemistry. 6th. Wileyより; New York: 2003. pp. 479-561；Bergeron et al., “Desferrithiocin Analogs and Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2008, 51, 5993-6004）。以前の観察に沿っていて、ＤＦＴおよびその類似体のためのＩＣＥ／ｌｏｇＰａｐｐ曲線は、−１．４辺りを最適ｌｏｇＰａｐｐにして折り返し始めているように見える。これは、ｌｏｇＰａｐｐがおおよそ０．５であったＤＡＤＦＴ類似体についてのもの（Bergeron et al., “Desferrithiocin Analogs and Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2008, 51, 5993-6004）より、非常に異なっている。
【０４０１】
霊長類の鉄除去のデータが表１に提供される。化合物１、２、３、７および９のためのＩＣＥ値は報告されていて、比較を目的に含められている（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440；Bergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853；Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）。化合物は霊長類にｐｏで７５μｍｏｌ／ｋｇ（２、Ｉ−１、７、Ｉ−２、９、およびＩ−３）または１５０μｍｏｌ／ｋｇ（１、３）の投与量で与えられ；Ｉ−３はまた霊長類にｓｃで７５μｍｏｌ／ｋｇの投与量でも与えられた。化合物１は１６．１±８．５％のＩＣＥを有することが見出された（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440）。ピリジン窒素を取り除いたことで２が得られたことは、ＩＣＥを２１．５±１２％に増加させた（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440）。しかしながら、ＩＣＥの増加は有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。２の４’−位へのヒドロキシル基の導入は類似体３を提供し、結果として化合物のＩＣＥが１６．８±７．２％であった（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440）、これは１および２のために見出されたＩＣＥの誤差以内である（ｐ＞０．０５）。ＤＡＤＦＴ類似体３へのピリジン窒素の再導入でＤＦＴ類似体Ｉ−１を提供したことは（表１）、ＩＣＥを、そのＤＡＤＦＴの対応物３より有意に少ない（ｐ＜０．０５）、１０．０±２．９％に低下させた。ポリエーテルフラグメントがＩ−１の５’−位に付いたことでＩ−２が得られたときには、ＩＣＥは１８．０±５．２％に増加し、先と同様に、対応するＤＡＤＦＴ類似体７によって実現されたものより少なかった。同じように、ｐｏで与えられたＩ−３のＩＣＥもまた、ＤＡＤＦＴ類似体９のそれより少なかった（表１）。実際に、ＤＡＤＦＴ類似体は一貫して、霊長類において、対応するＤＦＴ類似体よりもよりよい除鉄をする薬剤であった（表１）。
【０４０２】
いくつかの一般化を、表１から導き出すことができる。性能の比である性能比（ＰＲ）値（すなわち、ＩＣＥ霊長類／ＩＣＥげっ歯類）（表１）は、化合物が、同じくらい効果的であるか、または、霊長類においてげっ歯類よりもよりよい鉄除去であるかのいずれかであることを示している。これに対する例外は化合物Ｉ−３である。霊長類にｐｏで投与されたこの化合物のＩＣＥは６．１±１．８％であり、一方、ラットにおいては１４．２±２．４％である。そのＰＲ値は０．４で、霊長類においてげっ歯類よりもはるかに低効率であることが示された。げっ歯類に対して相対的に霊長類において鉄除去がよくないことは驚くべきことであった。説明づけを求めて２つのシナリオを評価した：化合物−血漿結合（compound-plasma binding）および潜在的なＧＩ吸収の問題。
【０４０３】
化合物−血漿結合実験を実行した、ここではげっ歯類および霊長類の血漿を別々に、化合物Ｉ−３と３７℃で４時間インキュベートした。各試料は、次いで、ミリポアアミコンウルトラ（Millipore Amicon Ultra）再生セルロースフィルター（３，０００ＭＷＣＯ）を通過した。濾液をＩ−３のためにアッセイした。げっ歯類または霊長類のどちらの血漿とも、化合物の結合は、たとえあったとしてもほとんどなかったという結果が示された。これは、化合物−血漿結合ではげっ歯類対霊長類のＩＣＥ値の差異が説明されない、ということを示唆する。しかしながら、霊長類に化合物Ｉ−３をｓｃで与えたときに、ＩＣＥは１６．９±７．３％に上昇し、これはげっ歯類にＩ−３を経口的に与えたときに見られたものと似ている（表１）。この観察結果は、霊長類は化合物Ｉ−３を、該化合物が経口的に投与されたときにはよく吸収しない、という考え方と一致する。
【０４０４】
Ｉ−１を作るための１への、または、３を生成するための２への、第２のヒドロキシルの導入の、潜在的な問題の１つは、加えたヒドロキシルとイミン結合との間の１，４−  の関係性があるために、キノンが形成される潜在性である。キノンの形成は、酸化還元サイクルを、および細胞レベルで厄介な副作用をもたらすおそれがある。これを評価するため、水素−重水素交換の研究を、２５℃、ｐＨ７．０、リン酸緩衝液（０．１Ｍ）中で、化合物３、Ｉ−１およびＩ−２を用いて実施した（表２）。該研究は、３の３’−（Ｈ）が非常に不安定であり、３のデスメチル類似体の３’−（Ｈ）がそうであったとおりである（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440）ことを、Ｉ−１については４’−（Ｈ）での３’−（Ｈ）−重水素交換がより少ないこと、Ｉ−２については全くないこととともに、明らかにした（表２）。交換速度の順位は、理解できる。最も交換されやすい３における３’−（Ｈ）は、Ｉ−１における４’−（Ｈ）よりもさらにまたいっそう速く交換され、そこではエノラート／エノールの形成の間に芳香族窒素の隣で電子密度の増加が起こる。
【０４０５】
以前の研究において、１は正常な鉄貯蔵のラットにｐｏで毎日１回３８４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ（１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の投与量で与えられた。全てのラットは、計画された１０日間の実験の５日目までに死亡した。該化合物は極度に腎毒性であるということが見出された（Bergeron et al., “A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogs with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model.” Blood 1993, 81, 2166-2173）。病理医は、多巣性の空胞変性および壊死を伴うびまん性で重度の近位尿細管の空胞化に注目した。それでもなお、該化合物の顕著な経口活性は、経口的に活性で、非毒性のＤＦＴ類似体の開発を狙いとした一連のＳＡＲ研究を開始させた。これは、３（表１）の開発につながり、臨床試験まで到達した（Galanello et al., “A Dose Escalation Study of the Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Deferitrin, an Oral Iron Chelator in Beta Thalassaemia Patients.” ASH Annu. Meet. Abstr. 2007, 110, 2669）。該化合物は、毎日１回与えられたとき、患者から鉄を除去しており、前に進められた。残念なことに、該化合物は毎日２回投与されたときに近位尿細管の腎毒性を誘発するということが発見され、試験は中止された（Galanello et al., “A Dose Escalation Study of the Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Deferitrin, an Oral Iron Chelator in Beta Thalassaemia Patients.” ASH Annu. Meet. Abstr. 2007, 110, 2669）。該化合物は再構築され、３の３’−または４’−位にポリエーテルフラグメントを取り付けること、例えば、４および５（図１）、または７（表１）によって、腎毒性が事実上消失したと決定された（Bergeron et al., “(S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783；Bergeron et al., “Design, Synthesis, and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogs.” J. Med. Chem. 2008, 51, 3913-3923；Bergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853；Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）。この成果は、ヒドロキシル基またはポリエーテルフラグメントのいずれかの、ＤＦＴそのものへの直接的な導入が、化合物の腎毒性を減少させ得ることを示唆した。そのため、化合物Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３を合成して、１に対して相対的なそれらのげっ歯類における毒性のために調べた。
【０４０６】
キレーターに誘発された損傷された腎機能の調査は、伝統的に、血中尿素窒素（ＢＵＮ）および／または血清クレアチニン（ＳＣｒ）の上昇の検出を頼りにしてきた。しかしながら、腎臓の機能的な予備のおかげで、これらのパラメーターはしばしば急性腎臓損傷の指標として信頼できないことがある；最終的な答えには組織病理学を必要とする。Critical Path研究所の安全性予測試験コンソーシアム（Predictive Safety Testing Consortium）（ＰＳＴＣ）は、腎臓損傷分子−１（Ｋｉｍ−１、ラット）または（ＫＩＭ−１、ヒト）を、急性腎細管毒性をモニターするための早期診断のバイオマーカーとして特定した（Goodsaid et al., “Novel Biomarkers of Acute Kidney Toxicity.” Clin. Pharmacol. Ther. 2009, 86, 490-496；Hoffmann et al., “Evaluation of a Urinary Kidney Biomarker Panel in Rat Models of Acute and Subchronic Nephrotoxicity.” Toxicology 2010, 277, 49-58）。Ｋｉｍ−１は、近位尿細管の上皮細胞に位置する１型膜貫通タンパクである（Han et al., “Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): A Novel Biomarker for Human Renal Proximal Tubule Injury.” Kidney Int. 2002, 62, 237-244；Bonventre, “Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): A Urinary Biomarker and Much More.” Nephro. Dial. Transplant 2009, 24, 3265-3268）。損傷、例えば、腎毒性の薬剤または虚血への曝露の後、Ｋｉｍ−１の細胞外ドメインは、近位尿細管の腎臓上皮細胞から尿中へ放出される（Zhou et al., “Comparison of Kidney Injury Molecule-1 and other Nephrotoxicity Biomarkers in Urine and Kidney Following Acute Exposure to Gentamicin, Mercury, and Chromium.” Toxicol. Sci. 2008, 101, 159-170；Vaidya et al., “Urinary Kidney Injury Molecule-1: A Sensitive Quantitative Biomarker for Early Detection of Kidney Tubular Injury.” Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006, 290, F517-F529; Bailly et al., “Shedding of Kidney Injury Molecule-1, A Putative Adhesion Protein Involved in Renal Regeneration.” J. Biol. Chem. 2002 277, 39739-39748）。BioAssay Worksは、昨今、直接側方流動イムノクロマトグラフィーアッセイであるRenaStickを開発してきており、これは、尿中Ｋｉｍ−１（ラット）またはＫＩＭ−１（ヒト）の排出の迅速な検出（３０分未満）、および計量を可能にする。本研究では、ラットに１、Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３をｐｏで毎日２回、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）の投与量で７日まで与えることで処置した。尿中Ｋｉｍ−１レベルを２４時間間隔で調べた（図５）。研究は正常な鉄貯蔵のラットについて実行した；各動物が、それ自身のコントロールとされた。化合物３および７のためのデータは報告されていて、比較を目的に含められている（Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）。
【０４０７】
１で処置されたラット（ｎ＝５）のいずれも、計画された７日間の化合物への曝露を生き延びなかった。２匹のラットが瀕死になり、化合物を４日間与えた後で犠牲になった。３匹の残った動物は６日目の朝に死亡して見つかった；それらは５日間化合物を受けていた。霊長類のいずれも、５日目には全く尿を出さなかった。１で処置されたラットのベースライン（０日目）の尿中Ｋｉｍ−１値は、＜２０ｎｇ／ｋｇ／２４ｈであった（図５Ａ）。１日の１の後、Ｋｉｍ−１は１０倍近くの１９２±３１５ｎｇ／ｋｇ／２４ｈに増加した。３日間の１の後、Ｋｉｍ−１はさらに１５２８±５３９ｎｇ／ｋｇ／２４ｈに増加した。血液を２匹の瀕死の動物から、犠牲にする直前に取った；血清をそのＢＵＮおよびＳＣｒの含有量のために調べた。ラットのＢＵＮは１３９±８ｍｇ／ｄｌであった（正常範囲は９〜３０ｍｇ／ｄｌであると報告されている（Antech Diagnostics: www.antechdiagnostics.com/#））、一方、それらのＳＣｒは５．１±０．３ｍｇ／ｄｌであった（正常は０．４〜１ｍｇ／ｄｌ）（Antech Diagnostics: www.antechdiagnostics.com/#）。加えて、死亡して見つかった３匹の動物からは血が得られていないので、これらの値は、これらのパラメーターに１が実際に及ぼす影響には過小評価である可能性が高い。
【０４０８】
対照的に、尿中Ｋｉｍ−１排出に３が及ぼす影響を調べた以前の研究（Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）では、全ての処置されたラット（ｎ＝３）が、２３７μｍｏｌ／ｋｇ毎日２回（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）×７日の投与期間を生き延びた。ラットのベースライン（０日目）の尿中Ｋｉｍ−１含有量は、＜２０ｎｇ／ｋｇ／２４ｈであった（図５Ｂ）。３日間の３への曝露の後、尿中Ｋｉｍ−１は６９±４７ｎｇ／ｋｇ／２４ｈに増加した。７日の投与期間の終わりには、尿中Ｋｉｍ−１はさらに１８９±１８７ｎｇ／ｋｇ／２４ｈに増加した（図５Ｂ）。ラットを８日目に安楽死させた；それらのその時のＢＵＮは３２±１３ｍｇ／ｄｌであった、一方、それらのＳＣｒは１．３±１．０ｍｇ／ｄｌであった。
【０４０９】
本研究ではまた、対応するヒドロキシル化されたＤＦＴ類似体であるＩ−１の毎日２回の２３７μｍｏｌ／ｋｇで処置された全ての動物もまた、処置の全７日間を生き延びた。ラットのベースライン（０日目）の尿中Ｋｉｍ−１含有量は、＜２０ｎｇ／ｋｇ／２４ｈであった、および、５日目まで＜５０ｎｇ／ｋｇ／２４ｈにとどまっていた（図５）。６日目にＫｉｍ−１は１２５±４８ｎｇ／ｋｇ／２４ｈに増加し、７日目には４３５±２６９ｎｇ／ｋｇ／２４ｈにさらに増加した（図５Ｃ）。Ｋｉｍ−１の増加はＩ−１で処置されたラットについては３で処置された動物についてよりも大きかったが、増加は統計的に有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。ラットを８日目に安楽死させた；それらのその時のＢＵＮは１３±２ｍｇ／ｄｌであった、一方、それらのＳＣｒは０．５±０．１ｍｇ／ｄｌであった。よって、ＤＡＤＦＴおよびＤＦＴ、例えばそれぞれ３およびＩ−１、の両方における芳香環の単純なヒドロキシル化によって、結果としてＤＦＴそのものよりもいっそう低毒性である化合物が得られた。
【０４１０】
ＤＡＤＦＴファーマコフォアの３’−または４’−位にポリエーテルフラグメントを導入したことで、著しく効率的な、経口的に活性のある鉄キレーターであって、３よりもいっそう低毒性であったものが提供されたことが、以前に実証されている（Bergeron et al., “(S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783；Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; Bharti, N.; Singh, S.; Rocca, J. R. Impact of 3,6,9-Trioxadecyloxy Group on Desazadesferrithiocin Analog Iron Chelators and Organ Distribution. J. Med. Chem. 2007, 50, 3302-3313; Bergeron et al., “Design, Synthesis, and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogs.” J. Med. Chem. 2008, 51, 3913-3923；Bergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853；Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）。例えば、尿中Ｋｉｍ−１排出への化合物７の及ぼす影響を、該化合物をｐｏで与えたときについて決定した：１）２８日毒性試験の経過中に毎日１回；２）３８４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅの投与量で毎日１回、および３）２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）の投与量で毎日２回×７日（Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）。全てのラットが、投与期間を生き延びた。ラットのベースライン（０日目）の尿中Ｋｉｍ−１含有量は、＜２０ｎｇ／ｋｇ／２４ｈであった、および、化合物への曝露の期間、この値の誤差以内のままであった。２３７μｍｏｌ／ｋｇ毎日２回（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）×７日投薬計画（Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）からのデータは、図５Ｅに示されている。加えて、７で処置された全てのラットのＢＵＮおよびＳＣｒは十分に正常範囲内であった。 
【０４１１】
本研究では、ポリエーテルフラグメントをＤＦＴそのものに取り付けることが腎毒性に及ぼし得る影響を評価した。In the present study, the impact was evaluated that affixing a polyether fragment to DFT itself would have on nephrotoxicity. Accordinglyそのため、ラットの群（ｎ＝５）にＩ−２またはＩ−３をｐｏで毎日２回、２３７μｍｏｌ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（４７４μｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）×７日与えた。全ての動物が、化合物投与の投薬計画を生き延びた。動物の尿中Ｋｉｍ−１排出は、ベースライン（０日目）レベルの誤差以内にとどまっていた（図５Ｄおよび５Ｆ）。加えて、Ｉ−２またはＩ−３で処置された全てのラットのＢＵＮおよびＳＣｒは十分に正常範囲内であった。よって、ＤＡＤＦＴのファーマコアでそうであったように、ＤＦＴの骨組みにポリエーテルフラグメントを取り付けることは、腎毒性をさらに減少させるうえで効果的なツールであった。
【０４１２】
結論
１と関連した重度の腎毒性は、１のピリジン窒素を取り除いて２を提供し、および２の芳香環の単純なヒドロキシル化により３が得られることによって（図１）、改善され得たことが、以前に実証されていた（Bergeron et al., “Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440; Bergeron et al., “Iron Chelators and Therapeutic Uses.” Abraham, ed. Burger's Medicinal Chemistry. 6th. Wileyより; New York: 2003. pp. 479-561）。化合物をｐｏで２３７μｍｏｌ／ｋｇの毎日２回で与えたときに観察された３に誘発される腎毒性の、さらなる減少が、ポリエーテルフラグメントの付加によって、例えば、４、５および７で、達成された（図１および表１）（）Further reduction in 3-induced nephrotoxicity, observed when the compound was given po at 237 μmol/kg twice daily, was accomplished by the addition of polyether fragments, e.g., 4, 5, and 7 (Figure 1 and Table 1)（Bergeron et al., “(S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity.” J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783；Bergeron et al., “Design, Synthesis, and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogs.” J. Med. Chem. 2008, 51, 3913-3923；Bergeron et al., “The Impact of Polyether Chain Length on the Iron Clearing Efficiency and Physiochemical Properties of Desferrithiocin Analogs.” J. Med. Chem. 2010, 53, 2843-2853；Bergeron et al., “Desferrithiocin Analog Iron Chelators: Iron Clearing Efficiency, Tissue Distribution, and Renal Toxicity.” Biometals, 2011, 24, 239-258）。本研究の目的は、これらの同じ構造修飾をＤＦＴそのものに行うことが、新たな化合物のＩＣＥおよび腎毒性にどう影響を及ぼすかを決定することであった。そのため、Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３の３つのＤＦＴ類似体を合成して、それらの親油性、ラットおよび霊長類におけるＩＣＥ特性、およびそれらのラットにおける毒性のために調べた。
【０４１３】
ＤＦＴ（１）（表１）およびその類似体は全て、対応するＤＡＤＦＴ類似体よりも、例えば、１が２に対して、Ｉ−１が３に対して、Ｉ−２が７に対して、およびＩ−３が９に対して、有意に水溶性が大きかった（より低いｌｏｇＰａｐｐ）。より親油性の化合物がより大きなＩＣＥを有するので、ＤＦＴ類似体１、Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３の間で、げっ歯類におけるＩＣＥとｌｏｇＰａｐｐとの間に優れた相関があった（図４）。この動向は、より親油性の化合物がよいＩＣＥ特性を有するという以前の観察に沿っている。ＤＦＴおよびＤＡＤＦＴ化合物の、胆管にカニューレを挿入されたラットにおける胆管の鉄動態（図３）は、似た時間特性を有し、例外は化合物７である。この化合物は、最も高いＩＣＥと、非常に長い鉄除去時間を有する。
【０４１４】
霊長類において、ＤＡＤＦＴ類似体は一貫して、対応するＤＦＴ類似体よりもよりよい除鉄薬剤であった（表１）。最も通常ではない調査結果は、１の４’−位に４’−（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）エーテル官能性が取り付けられたＤＦＴ類似体である化合物Ｉ−３についてであった。該化合物が霊長類にｐｏで与えられたとき、そのＩＣＥはたったの６．１±１．８％であった、ラットにおける１４．２±２．４％に対してであり、および０．４のＰＲ値であった（表１）。しかしながら、サルが該化合物をｓｃで与えられたとき、そのＩＣＥは１６．９±７．３％に増加し、ここでＰＲ値は１．２であった。これは、化合物Ｉ−３が単純に霊長類には経口的によく吸収されなかったという考え方と一致する。
【０４１５】
ＤＦＴの腎毒性に対する、ＤＦＴへの構造修飾の効果を、ラットにおいて、尿中Ｋｉｍ−１（腎臓損傷分子）アッセイを使用して調べ、ならびに、ＢＵＮおよびＳＣｒをモニターした。最も注目すべき調査結果は、ヒドロキシル基またはポリエーテルフラグメントをＤＦＴの芳香環に取り付けたことで、結果として、ＤＡＤＦＴに同じ修飾をした後に見られたのと同一に近い腎毒性の減少をもたらしたということであった（図５）。ヒドロキシル化されたＤＡＤＦＴおよびＤＦＴ類似体、それぞれ３およびＩ−１、の両方について、いくらかの腎毒性が注目されたが、どちらもファーマコフォア中へのポリエーテル基の導入により、結果として、腎機能に及ぼす影響がほとんどない〜全くない化合物が得られた、例えば、７、Ｉ−２、およびＩ−３（図５Ｅ、５Ｄ、および５Ｆ）。
【０４１６】
要約すると、ＤＦＴの芳香環の操作、例えば、ヒドロキシル化、またはポリエーテル官能性の導入は、化合物のＩＣＥおよび腎毒性に対して、際立った、かつ、予想外の効果を有する可能性がある（表１および図５）。結果として得られたＤＦＴのキレーターは、一般的にげっ歯類においてはそれらのＤＡＤＦＴの対応物と同じくらい効果的であったが、これらは霊長類においてはより低活性であった。しかしながら、げっ歯類におけるＩ−１、Ｉ−２およびＩ−３の組織分布性は解明されるべく残っている。重要な標的臓器、すなわち、肝臓、心臓、および膵臓において、これらの類似体のより高いレベルは、それらの幾分低いＩＣＥ値を容易に補償することもできた可能性がある。それでもなお、少なくともＤＦＴポリエーテル１（Ｉ−２）は、げっ歯類（ＩＣＥ＝１１．７±１．２％）および霊長類（ＩＣＥ＝１８．０±５．２％）において鉄除去について十分に効果的であり、許容される毒性プロファイルを有していたので、さらなる研究に値する。
【０４１７】
均等物および範囲
クレームにおいて、「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」などの冠詞は、逆が示されているかまたは文脈から別であることが明らかでない限り、１または１より多いことを意味することができる。１つの群の１つ以上のメンバー（members）の間に「または」を含む請求項や説明は、逆が示されているかまたは文脈から別であることが明らかでない限り、その群のメンバーのうちの１つ、１つより多く、または全てが、所与の物（product）もしくは方法（process）中に、存在するか、採用されるか、またはその他の関連の仕方をする場合には、満たされていると考えるものとする。本発明は、群のちょうど１つのメンバーが、所与の物もしくは方法中に、存在するか、採用されるか、またはその他の関連の仕方をする態様を含む。本発明は、群のメンバーのうちの１つより多く、または全てが、所与の物もしくは方法中に、存在するか、採用されるか、またはその他の関連の仕方をする態様を含む。
【０４１８】
さらに、本発明は、１以上の列挙された請求項からの１以上の限定事項、要素、節、記載用語等を別のクレームに導入した変形物、組み合わせ、および並べ替え（permutation）の全てを包含する。例えば、他の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本クレームに従属している他の任意の請求項に見出される１以上の限定事項を含むように改変することができる。要素が列挙で提示されている場合、例えばマーカッシュグループ形式で提示されている場合、要素の各サブグループもまた開示され、任意の要素を群から取り除くことができる。一般に、発明または発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含む（comprising）という場合、発明のある態様または発明の側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または実質的にこれらからなることが、理解されるべきである。簡単にするため、それらの態様は本明細書に具体的にこの通りの文言での記載はしていない。さらに、用語「含む（comprising）」および「含有する（containing）」は、開かれていることを意図し、追加の要素またはステップも含まれることを許容することに留意されたい。範囲が与えられている場合、両端点が含まれる。さらに、他に示していない限り、または他に文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表された値は、発明の異なる態様において、その述べられた範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を、文脈から明確にそれ以外が指示されている場合を除いて、その範囲の下限の十分の一まで（to the tenth of the unit of the lower limit of the range）で想定することができる。
【０４１９】
本出願は種々の交付済み特許、発行された特許出願、雑誌記事、およびその他の刊行物に言及しているが、それらのすべての各々を参照により本明細書に組み込む。組み込まれた参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書が優先するものとする。加えて、本発明のいずれかの特定の態様で先行技術の範囲内に収まるものは、請求項のいずれか１以上から明白に除外され得る。かかる態様は、当業者に知られていると見なされるため、それらはたとえ除外する旨が本明細書に明白に記載されていなくても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、先行技術の有無を問わず、任意の理由で、いずれかの請求項から除外することができる。
【０４２０】
当業者は、日常的な実験を実施するだけで、本明細書に記載される本発明の具体的な態様についての数多くの均等物を認め又は確認することができるであろう。本明細書に記載した本発明の態様の範囲は、上記の説明に限定することは意図されず、むしろ添付した請求項に記載したとおりである。当業者は、下記の請求項に定義されたとおり、本発明の要旨または範囲から逸脱することなく、この説明についての種々の変更や改変を行い得ることを理解するであろう。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図５−６】
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【国際調査報告】
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