(57)【要約】本発明は、エリブリン中間体の製造方法に関し、具体的には、本発明は式IVで表される化合物に関し、式中、R1はヒドロキシル保護基、好ましくは（C1-10アルキル基またはアリール基)3シリル基、より好ましくはTBDPSであり；R2はヒドロキシル保護基、好ましくはベンジル基または（C1-10アルキル基またはアリール基)3シリル基、より好ましくはベンジル基またはTBSである。本発明はまた特に式IVで表される化合物の製造方法に関する。この方法は穏やかな反応条件、シンプルで簡便な操作および低合成コストの利点を有し、大量生産に適している。 2017525664.tif 000031 【選択図】なし
2017525664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IVの化合物：
【化１】
2017525664.tif 000018
式中、R1はヒドロキシル保護基、好ましくは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはTBDPSであり；R2はヒドロキシル保護基、好ましくはベンジルまたは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはベンジルまたはTBSである。
【請求項２】
式Vの化合物のヒドロキシル基を酸化して式IVの化合物を調製することを特徴とする、式IVの化合物の製造法：
【化２】
2017525664.tif 000019
式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである。
【請求項３】
式Vの化合物：
【化３】
2017525664.tif 000020
式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである。
【請求項４】
式Vの化合物を式VIの化合物から分子内環化反応により調製することを特徴とする、式Vの化合物の製造法：
【化４】
2017525664.tif 000021
式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである。
【請求項５】
以下のステップ：
１）式IVの化合物のヒドロキシル保護基を除去して式IIIの化合物を得る；
２）式IIIの化合物からウィッティヒ反応により式IIの化合物を得る；
【化５】
2017525664.tif 000022
（式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである）
を含むことを特徴とする、式IIの化合物の製造法。
【請求項６】
さらに式Vの化合物のヒドロキシル基を酸化して式IVの化合物を得るステップを含むことを特徴とする、請求項５に記載の式IIの化合物の製造法、
【化６】
2017525664.tif 000023
式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである。
【請求項７】
さらに式VIの化合物から分子内環化反応により式Vの化合物を調製するステップを含むことを特徴とする、請求項６に記載の式IIの化合物の製造法、
【化７】
2017525664.tif 000024
式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである。
【請求項８】
式VIの化合物：
【化８】
2017525664.tif 000025
式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである。
【請求項９】
式VIの化合物を式VIIの化合物からキラリティー誘導還元反応により調製することを特徴とする、式VIの化合物の製造法、
【化９】
2017525664.tif 000026
式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである。
【請求項１０】
式VIIの化合物：
【化１０】
2017525664.tif 000027
式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである。
【請求項１１】
式VIIIの化合物を式IXの化合物とアルドール反応により反応させて式VIIの化合物を調製することを特徴とする、式VIIの化合物の製造法、
【化１１】
2017525664.tif 000028
式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである。
【請求項１２】
以下のステップ：
【化１２】
2017525664.tif 000029
（式中、R1およびR2は請求項1で定義したとおりである）
１）式VIIIの化合物を式IXの化合物とアルドール反応により反応させて式VIIの化合物を得る；
２）式VIIの化合物からキラリティー誘導還元反応により式VIの化合物を得る；
３）式VIの化合物から分子内環化反応により式Vの化合物を得る；
４）式Vの化合物のヒドロキシル基を酸化して式IVの化合物を得る；
５）式IVの化合物のヒドロキシル保護基を除去して式IIIの化合物を得る；
６）式IIIの化合物からウィッティヒ反応により式IIの化合物を得る；
を含むことを特徴とする、式IIの化合物の製造法。
【請求項１３】
以下のステップ：
【化１３】
2017525664.tif 000030
１）式VIIIaの化合物を式IXaの化合物とアルドール反応により反応させて式VIIaの化合物を得る；
２）式VIIaの化合物からキラリティー誘導還元反応により式VIaの化合物を得る；
３）式VIaの化合物から分子内環化反応により式Vaの化合物を得る；
４）式Vaの化合物のヒドロキシル基を酸化して式IVaの化合物を得る；
５）式IVaの化合物のヒドロキシル保護基を除去して式IIIaの化合物を得る；
６）式IIIaの化合物からウィッティヒ反応により式IIaの化合物を得る；
を含むことを特徴とする、式IIaの化合物の製造法。
【請求項１４】
請求項５〜７および１２のいずれか１項に記載の方法に従って式IIの化合物を調製し、または請求項１３に記載の方法に従って式IIaの化合物を調製し、次いで式IIまたはIIaの化合物からエリブリンを製造するステップを含むことを特徴とする、エリブリンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エリブリン中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリブリン（式Iの化合物）は、チューブリン阻害薬である。それは、クロイソカイメン（Halichondria okadai）から抽出されたマクロライドであるハリコンドリアB（Halichondria B）の誘導体である。2010年11月15日に米国食品医薬品局（FDA）は少なくとも２つの化学療法計画を受けていた転移性乳がん患者の治療のためにエリブリンメシル酸塩（ハラベン）注射剤を承認した。エリブリンメシル酸塩の作用機序は、チューブリンに直接結合することにより有糸分裂を阻害し、次いで微小管の発達をブロックして、これにより癌細胞の増殖を阻害しているようである。新しい作用機序を持つチューブリン重合阻害薬として、エリブリンメシル酸塩は局所進行性乳癌または転移性乳癌患者が彼らの生存率や生活の質を改善するための新しい治療オプションを提供する。
【化１】
2017525664.tif 000003
【０００３】
１９の不斉炭素原子のために、エリブリンの全合成経路および合成方法は非常に複雑であり、特に全合成過程中、各不斉中心の立体選択性のコントロールが非常にチャレンジングである。
【化２】
2017525664.tif 000004
【０００４】
式IIのキラル化合物は、エリブリンを合成するためのキーとなる中間体である。その合成は化学者から大きな関心と注目を集めており、例えば米国のハーバード大学の岸教授の研究グループはキー戦略としてNHK反応を用いる合成方法を報告している（非特許文献１〜３）。しかしながら、この方法は工業生産のためにスケールアップすることは困難である。何故なら、NHK反応は非常に毒性の高い塩化クロム(II)を使用する必要があり、水と酸素に対するその高い感受性のために非常に厳密な無水と酸素フリーの反応条件が要求され、反復率が乏しい。米国のコロラド大学のフィリップス教授の研究グループはキーステップとしてジアゾケトンの野依不斉水素化と転移を採用する他の合成方法を報告した（非特許文献４）。この方法は比較的シンプルではあるが、爆発性のジアゾメタンと高価な不斉貴金属触媒を用いるため生産を増大することは困難である。近年、カナダのAlphora Research Inc.はキラル源として天然糖を用いる式IIの化合物の製造法を開示した。しかしながら、この合成ルートはうんざりするほど長くて複雑であり、工業生産に適用するのは困難である。要するに、上記の式IIの化合物の合成法は、厳しい反応条件を有し、コストがかかり、複雑であり、危険であり、そのため工業生産には適していない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Org. Lett. 2002, 4, 4435
【非特許文献２】Org. Lett. 2009, 11, 4520
【非特許文献３】J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15636
【非特許文献４】Angew. Chem. Intl. Ed. 2009, 48, 2346
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
式IIのエリブリン中間体の現在の合成法の欠点を解決するために、本発明は容易に入手できるキラル塩素化アルデヒドから出発し、厳しい反応条件とジアゾケトンの危険な環化反応を有する現在のNHK反応の代わりにマイルドなアルドール反応と分子内環化反応を適用する。本発明は、従って、マイルドな反応条件およびシンプルな方法を有し、低コスト、および工業生産に適した、式IIのエリブリン中間体の製造法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は式IIのエリブリン中間体の新規な製造法を提供する、
【化３】
2017525664.tif 000005
式中、R1およびR2はヒドロキシル保護基であり、R1は好ましくは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはTBDPS；R2は好ましくはベンジルまたは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはベンジルである。
【０００８】
具体的には、該製造法は以下のステップを含む：
１）式VIIIの化合物を式IXの化合物とアルドール反応により反応させて式VIIの化合物を得る；反応は好ましくは塩基（例、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下で行う；
２）式VIIの化合物からキラリティー誘導還元反応により式VIの化合物を得る；還元剤は好ましくは水素化アルキルアルミニウムである；
３）式VIの化合物から分子内環化反応により式Vの化合物を得る；分子内環化は好ましくは酸化銀（II）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下で行う；
４）式Vの化合物のヒドロキシル基を酸化して式IVの化合物を得る；例えば酸化剤は好ましくはデス‐マーチン試薬およびスワーン試薬から選択される；
５）式IVの化合物のヒドロキシル保護基の一つを選択的に除去して式IIIの化合物を得る；
６）式IIIの化合物からウィッティヒ反応により式IIの化合物を得る；反応は好ましくは塩基性条件下で行い、反応試薬は好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムハライドである。
上記で、式VIIIの化合物は参考文献（Angew. Chem. Intl. Ed. 2009, 48, 5121）に従って調製できる。
【０００９】
本発明の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPS、ヒドロキシル保護基R2はベンジルである。
本発明の他の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPS、ヒドロキシル保護基R2はTBSである。
【００１０】
特に好ましい実施態様において、本発明は以下のような式IIaの化合物の合成ルートを提供する：
【化４】
2017525664.tif 000006
【００１１】
具体的には、該方法は以下のステップを含む：
１）式VIIIaのキラル塩素化アルデヒドを式IXaの化合物とリチウムジイソプロピルアミドの存在下でアルドール反応により反応させて式VIIaの化合物を得る；
２）式VIIaの化合物から水素化ジイソブチルアルミニウムを用いるキラリティー誘導還元反応を経て式VIaの化合物を得る； 
３）式VIaの化合物から酸化銀（II）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下での分子内環化反応により式Vaの化合物を得る； 
４）式Vaの化合物の非保護ヒドロキシル基をデス‐マーチン試薬によりケト基に酸化して式IVaの化合物を得る； 
５）式IVaの化合物のヒドロキシル基の一つを選択的に除去して式IIIaの化合物を得る；
６）式IIIaの化合物から塩基性条件下でメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いてウィッティヒ反応により式IIaの化合物を得る 
上記で、式VIIIaのキラル塩素化アルデヒドは参考文献（Angew. Chem. Intl. Ed. 2009, 48, 5121）に従って調製できる。
【００１２】
本発明はまた式VIIの化合物を提供する、
【化５】
2017525664.tif 000007
式中、R1およびR2はヒドロキシル保護基であり、R1は好ましくは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはTBDPSであり；R2は好ましくはベンジルまたは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはベンジルである。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPS、ヒドロキシル保護基R2はベンジルである。
【００１４】
本発明の他の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPS、ヒドロキシル保護基R2はTBSである。
【００１５】
本発明はさらに、式VIIIの化合物を式IXの化合物とアルドール反応により反応させて式VIIの化合物を得るが、該反応は好ましくは塩基（例、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下で行う、式VIIの化合物の製造方法を提供する、
【化６】
2017525664.tif 000008
式中、R1およびR2は式VIIの化合物で定義したとおりである。
【００１６】
本発明はまた式VIの化合物を提供する、
【化７】
2017525664.tif 000009
式中、R1およびR2はヒドロキシル保護基であり、R1は好ましくは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはTBDPS；R2は好ましくはベンジルまたは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはベンジルである。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPS、ヒドロキシル保護基R2はベンジルである。
【００１８】
本発明の他の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPS、ヒドロキシル保護基R2はTBSである。
【００１９】
本発明はさらに、式VIの化合物を式VIIの化合物からキラリティー誘導還元反応により調製し、還元剤は好ましくは水素化アルキルアルミニウムである、式VIの化合物の製造法を提供する、
【化８】
2017525664.tif 000010
式中、R1およびR2は式VIの化合物で定義したとおりである。
【００２０】
本発明はまた式Vの化合物を提供する、
【化９】
2017525664.tif 000011
式中、R1およびR2はヒドロキシル保護基であり、R1は好ましくは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはTBDPSであり；R2は好ましくはベンジルまたは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはベンジルである。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPSであり、ヒドロキシル保護基R2はベンジルである。
【００２２】
本発明の他の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPSであり、ヒドロキシル保護基R2はTBSである。
【００２３】
本発明はさらに、式Vの化合物を式VIの化合物から分子内環化反応により調製し、該分子内環化は好ましくは酸化銀（II）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下で行う、式Vの化合物の製造法を提供する、
【化１０】
2017525664.tif 000012
式中、R1およびR2は式Vの化合物で定義したとおりである。
【００２４】
本発明はまた式IVの化合物を提供する、
【化１１】
2017525664.tif 000013
式中、R1およびR2はヒドロキシル保護基であり、R1は好ましくは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはTBDPSであり；R2は好ましくはベンジルまたは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはベンジルである。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPSであり、ヒドロキシル保護基R2はベンジルである。
【００２６】
本発明の他の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPSであり、ヒドロキシル保護基R2はTBSである。
【００２７】
本発明はさらに、式Vの化合物のヒドロキシル基を酸化して式IVの化合物を調製し、かつ、例えば、酸化剤が好ましくはデス‐マーチン試薬およびスワーン試薬から選択される、式IVの化合物の製造法を提供する、
【化１２】
2017525664.tif 000014
式中、R1およびR2は式IVの化合物で定義したとおりである。
【００２８】
式IVの化合物は、式IIの化合物から比較的短いルートを経て調製でき、該ルートは以下の具体的なステップから成る：
１）式Vの化合物を式VIの化合物から分子内環化反応により得る；該分子内環化は好ましくは酸化銀（II）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下で行う；
２）式Vの化合物のヒドロキシル基を酸化して式IVの化合物を得る；例えば、該酸化剤は好ましくはデス‐マーチン試薬およびスワーン試薬から選択される；
３）式IVの化合物のヒドロキシル保護基を除去し、次いでウィッティヒ反応により式IIの化合物を得る、該反応は好ましくは塩基性条件下で行い、反応試薬は好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムハライドである、
【化１３】
2017525664.tif 000015
式中、R1およびR2はヒドロキシル保護基であり、R1は好ましくは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはTBDPSであり；R2は好ましくはベンジルまたは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、より好ましくはベンジルである。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPSであり、ヒドロキシル保護基R2はベンジルである。
【００３０】
本発明の他の好ましい実施態様において、ヒドロキシル保護基R1はTBDPSであり、ヒドロキシル保護基R2はTBSである。
【００３１】
上記ステップの幾つかの中間体が市販されている場合、式IIの化合物はより短いルートで調製できる。例えば、式VまたはIVの中間体が購入できる場合、この中間体から式IIの化合物を上記方法に従って調製できる。
【００３２】
さらに、本発明はまた、本発明の前述の方法に従って式IIまたはIIaの化合物を調製し、次いで公知の方法に従って式IIまたはIIaの化合物からエリブリンを調製することから成る、エリブリンの製造方法を提供する。公知の方法は次の文献を参照できる：Org. Lett. 2002, 4, 4435; Org. Lett. 2009, 11, 4520；J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15636；Angew. Chem. Intl. Ed. 2009, 48, 2346；Synlett. 2013, 24, 323; Synlett. 2013, 24, 327; Synlett. 2013, 24, 333。
【００３３】
特に定義しない限り、本明細書で用いる用語は以下の意味を有する：
「アルキル」とは、１〜１０の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。該アルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基はどの置換可能な位置で置換してもよく、好ましくは、置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、およびオキソ基から成る群から独立して選択される１以上の基である。
【００３４】
本発明で用いられるヒドロキシル保護基は、本発明の分野で公知の適切なヒドロキシル保護基である。“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wutsに記載のヒドロキシル保護基を参照。例えば、ヒドロキシル保護基は好ましくは（C1-10アルキルまたはアリール)3シリル基、例、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル等である。ヒドロキシル保護基は、またC1-10アルキルまたは置換アルキル基、例、メチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、メトキシメチル、エトキシエチル、2-テトラヒドロピラニル（THP）等であってもよい。ヒドロキシル保護基は、また（C1-10アルキルまたはアリール)アシル基、例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル等であってもよい。ヒドロキシル保護基は、また（C1-6アルキルまたはC6-10アリール）スルホニル基または（C1-6アルコキシルまたはC6-10アリールオキシ）カルボニル基であってもよい。
【００３５】
「アリール」とは、共役π電子系を持つ６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環（縮合環系は、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有していることを意味する）、好ましくは６〜１０員、より好ましくはフェニル基およびナフチル基、最も好ましくはフェニルをいう。アリール基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、およびヘテロシクロアルキルチオから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００３６】
略語のリスト
2017525664.tif 000016
【００３７】
下記の表の実施例に開示された化合物の構造式
2017525664.tif 000017
【００３８】
好ましい実施態様
当業者がより総合的に本発明を理解できるように本発明を以下の具体的実施態様を参照して詳細に記載する。これらの具体的実施態様は本発明の技術的解決を単に説明するために用いるもので、いかなる場合も本発明の範囲を限定するために用いるものではない。
【００３９】
実施例1
式VIIaの化合物の調製
式IXaの化合物(13.1 g, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9233)をテトラヒドロフラン(240 mL)に溶解した。反応混合物を-10℃まで冷却した後、LDAのテトラヒドロフラン溶液(46 mL, 1.0 M)を滴下した。反応混合物を-10℃で2時間撹拌した後、式VIIIaの化合物(6.5 g, Angew. Chem. Intl. Ed. 2009, 48, 5121の方法に従って調製されたもの)を加えた。反応混合物を-10℃でさらに2時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(56 mL)で急冷させ、200 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式VIIaの化合物(14.2 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.46-7.32 (m, 11 H), 4.51 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 3.97-3.86 (m, 3 H), 3.73-3.67 (m, 2 H), 3.55-3.49 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H).
【００４０】
実施例2
式VIaの化合物の調製
式VIIaの化合物(12.2 g)をテトラヒドロフラン(330 mL)に溶解した。反応混合物を-30℃まで冷却した後、DIBAL-Hのヘキサン溶液(66 mL, 1.0 M溶液)を滴下した。反応混合物を-30℃で5時間撹拌した後、8 mLのメタノールおよび160 mLの酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液で急冷させ、300 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式VIaの化合物(9.6 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.46-7.32 (m, 11 H), 4.51 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 3.97-3.86 (m, 3 H), 3.73-3.67 (m, 2 H), 3.55-3.49 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H).
【００４１】
実施例3
式Vaの化合物の調製
式VIaの化合物(8.0 g)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した後、酸化銀(II)(3.2 g)およびトリフルオロメタンスルホン酸銀(3.5 g)を加えた。反応混合物を20℃で18時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷させ、200 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式Vaの化合物(6.9 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.42-7.32 (m, 11 H), 4.51 (s, 1.6 H), 4.50 (s, 0.4 H), 4.25-4.15 (m, 1.6 H), 4.05-3.92 (m, 0.8 H), 3.79-3.74 (td, J = 2.9, 6.9 Hz, 1 H), 3.70-3.65(m, 2 H), 3.56-3.47 (m, 2 H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
【００４２】
実施例4
式IVaの化合物の調製
式Vaの化合物(11.5 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した後、重炭酸ナトリウム(7.2 g)およびデス-マーチン・ペルヨージナン(10.9 g)を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した後、飽和塩水で急冷させ、500 mLのメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式IVaの化合物(11.1 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.42-7.32 (m, 11 H), 4.49 (s, 1.6 H), 4.33-4.25 (m, 1 H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.53 (dd, J = 6.9, 18.2 Hz, 1 H), 2.22-2.14 (m, 1 H), 1.79-1.57 (m, 9 H), 1.04 (s, 9H).
【００４３】
実施例5
式IIIaの化合物の調製
式IVa(4.0 g)の化合物をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解した。反応混合物にPd/C(0.4 g, 10 wt%)を加えた後、1.5 atmの水素雰囲気下および50℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式IIIaの化合物(2.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.45-7.35 (m, 6 H), 4.38-4.30 (m, 0.33 h), 4.19-4.09 (m, 1 H), 3.95-3.91 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 0.33 H), 3.88-3.80 (m, 1.3 H), 3.73-3.62 (m, 4 H).
【００４４】
実施例6
式IIaの化合物の調製
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(4.7 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解した。反応混合物を-50℃まで冷却した後、カリウムtert-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(13 mL, 1.0 M)を滴下した。反応混合物を-10℃で1時間撹拌した後、式IIIaの化合物(4.0 g)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)を滴下した。反応混合物を-10℃でさらに4時間撹拌し、50 mLの塩化アンモニウムの飽和水溶液および50 mLの飽和塩水で急冷させ、200 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式IIaの化合物(3.7 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.66-7.64 (m 4 H), 7.44-7.35 (m, 6 H), 4.99 (dd, J = 2.0, 4.4, 1 H), 4.85 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.41-4.36 (m, 1 H), 4.07-4.00 (m, 1 H), 3.72-3.60 (m, 4 H), 2.69-2.63 (m, 1 H), 2.56-2.53 (m, 1 H), 2.29-2.23 (m, 1 H), 1.77-1.51 (m, 8 H), 1.04 (s, 9 H).
【００４５】
実施例7
式VIIbの化合物の調製
式IXaの化合物(13.1 g, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9233の方法に従って調製されたもの)をテトラヒドロフラン(240 mL)に溶解した。反応混合物を-10℃まで冷却した後、LDAのテトラヒドロフラン溶液(46 mL, 1.0 M)を滴下した。反応混合物を-10℃で2時間撹拌した後、式VIIIbの化合物(7.2 g, Angew. Chem. Intl. Ed. 2009, 48, 5121の方法に従って調製されたもの)を加えた。反応混合物を-10℃でさらに2時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(56 mL)で急冷させ、200 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式VIIbの化合物(14.6 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67-7.63 (m, 4 H), 7.45-7.36 (m, 6 H), 4.15-4.08 (m, 1 H), 3.95-3.91 (m, 1 H), 3.71-3.63 (m, 4 H), 3.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.85-2.70 (m, 2 H), 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.07-1.97 (m, 1 H), 1.89-1.78 (m, 3 H), 1.74-1.57 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H), 0.90 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H).
【００４６】
実施例8
式VIbの化合物の調製
式VIIbの化合物(12.7 g)をテトラヒドロフラン(330 mL)に溶解した。反応混合物を-30℃まで冷却した後、DIBAL-Hのヘキサン溶液(66 mL, 1.0 M溶液)を滴下した。反応混合物を-30℃で5時間撹拌した後、8 mLのメタノールおよび160 mLの酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液で急冷させ、300 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式VIbの化合物(9.9 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.46 (m, 4 H), 7.44-7.38 (m, 6 H), 3.97-3.90 (m, 3 H), 3.72-3.66 (m, 4 H), 2.08-1.93 (m, 1 H), 1.87-1.50 (m, 9 H), 1.07 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H).
【００４７】
実施例9
式Vbの化合物の調製
式VIbの化合物(8.5 g)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した後、酸化銀(II)(3.2 g)およびトリフルオロメタンスルホン酸銀(3.5 g)を加えた。反応混合物を20℃で18時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷させ、200 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式Vbの化合物(7.2 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.44 (m, 4 H), 7.41-7.35 (m, 6 H), 4.26-4.22 (m, 1 H), 4.21-4.18 (m, 1 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m, 4 H), 2.27 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 1.74-1.50 (m, 10 H), 1.05 (s, 9H), 0.91 (s, 9 H), 0,08 (s, 6 H).
【００４８】
実施例10
式IVbの化合物の調製
式Vbの化合物(11.9 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した後、重炭酸ナトリウム(7.2 g)およびデス-マーチン・ペルヨージナン(10.9 g)を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した後、飽和塩水で急冷させ、500 mLのメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式IVbの化合物(11.3 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67-7.65 (m, 4 H), 7.45-7.36 (m, 6 H), 4.32-4.29 (m, 1 H), 3.93-3.90 (m, 1 H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.54 (dd, J = 6.4, 17.6 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 7.2, 18.0 Hz, 1 H), 1.80-1.55 (m, 8 H), 1.05 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H).
【００４９】
実施例11
式IIIaの化合物の調製
式IVbの化合物(4.6 g)をメタノール(100 mL)に溶解した後、ピリジニウム4-トルエンスルホネート(0.6 g)を加えた。反応混合物を20℃で22時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷させ、200 mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、式IIIaの化合物(3.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.45-7.35 (m, 6 H), 4.38-4.30 (m, 0.33 h), 4.19-4.09 (m, 1 H), 3.95-3.91 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 0.33 H), 3.88-3.80 (m, 1.3 H), 3.73-3.62 (m, 4 H).
【００５０】
具体的実施態様に基づき本発明を記載したが、当業者による自明な改変および同等な変更も本発明の範囲に属する。  
【国際調査報告】
2017525664.tif 000032
2017525664.tif 000033
2017525664.tif 000034
2017525664.tif 000035