(57)【要約】  本明細書にて、プロスタグランジンＦ２アルファアナログ組成物および局所投与により偏頭痛を処置する方法が提供される。該方法は、プロスタグランジンＦ２アルファアナログまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、偏頭痛を処置するのに有効な量で、それを必要とする対象に局所的に投与することを伴う。処置は予防的または治療的に施されてもよい。局所投与は、爪、皮膚、毛髪、目の表面、まぶたの内面などの表皮、結膜表面または他の粘膜に対するものである。プロスタグランジンＦ２ａアナログは、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストもしくはタフルプロスト、またはその薬学的に許容可能な塩であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象における偏頭痛を処置する方法であって、該方法が、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、偏頭痛を処置するのに有効な量で、対象に局所的に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩が、予防的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩が、治療的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩が、対象の爪に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩が、対象の目に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩が、対象の皮膚または粘膜に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
プロスタグランジンＦ２αアナログが、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストおよびタフルプロストからなる群から選択されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩が、ビマトプロストまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩が、ビマトプロスト、トラボプロストもしくはラタノプロスト、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、米国仮出願番号６１／９２５，６７６、２０１４年１月１０日出願の出願日の利益を主張し、その全内容が本明細書に参照として組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
偏頭痛は頭痛の一種であり、前兆が先行し得る、ひどく、深刻に衰弱させられる、および通常は片側で不規則に起こる頭痛であり、吐き気、嘔吐、下痢、光への過敏性（羞明）、音への過敏性（音恐怖症）および匂いへの過敏性（臭気恐怖症）；不眠ならびにうつなどの神経学的および胃腸管の症状をしばしば伴う。処置しないときは、偏頭痛の頭痛発作は４時間から７２時間どこでも続き得る。偏頭痛は群発性頭痛および血管性頭痛を含み、時に嘔吐性頭痛（sick headache）またはヒスタミン性頭痛（histamine headache）とも称される。
【０００３】
片頭痛は２つの主なサブタイプ、前兆を伴わない偏頭痛および前兆を伴う偏頭痛に分けることができる。前兆を伴わない偏頭痛（ＭＯ）は、頭痛発作が４〜７２時間続くことを特徴とする臨床症候群である。頭痛の典型的な特徴は、片側位置、脈動性の特質（拍動性）、中程度または強い強度、（髄膜血管への機械的負担の原因となる）肉体的活動による悪化ならびに吐き気、嘔吐、羞明および／または音恐怖症との関連である。偏頭痛に罹患する対象の約７０％が、前兆を伴わない偏頭痛を有している。前兆を伴う偏頭痛（ＭＡ）においては、発作は、可逆的で限局的な神経学的症状（ほとんどが視覚的症状であるが、感覚的または運動症状もある）を伴う。前兆は５〜２０分以上発症し、６０分未満の間続く。ＭＯの特徴を有する頭痛が、通常前兆の後に続く。偏頭痛に罹患する対象の約３０％が、前兆を伴う偏頭痛を有している。
【０００４】
あまり一般的ではないが、他のタイプの偏頭痛が存在し、これは長期の前兆（前兆症状が６０分以上続く）のある偏頭痛；頭痛を伴わない偏頭痛前兆；急性発症性前兆を伴う偏頭痛、めまい、歩行摂動（gait perturbances）および／または意識消失を伴い得る脳底動脈偏頭痛；眼球まひ、複視および／または眼瞼下垂症を伴う眼筋まひ性偏頭痛；網膜性偏頭痛；および片側不全まひまたは片まひを伴う家族性片まひ性偏頭痛を含む。
【０００５】
偏頭痛の管理のための薬理学的介入は、二つの一般的な戦略に分類することができる：痛みおよび／または随伴症状の防止ならびに痛みおよび随伴症状の緩和／停止。プロスタグランジン活性が偏頭痛に関連しており、プロスタグランジンの活性をブロックすることが偏頭痛の処置に効果的であると一般的に考えられている。
【発明の概要】
【０００６】
予想外なことに、プロスタグランジンでの局所的な処置が、偏頭痛の頻度、重篤度および持続時間を低減することが発見された。あらゆる特定の発明の理論に拘束されることを望むものではないが、局所処置により得られるプロスタグランジンの低い全身レベルのために、偏頭痛がプロスタグランジンで成功裏に処置されると考えられる。
【０００７】
本発明の側面によれば、偏頭痛を処置する方法が提供される。該方法は、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、片頭痛を処置するのに有効な量で、それを必要とする対象に局所的に投与することを伴う。処置は、予防的または治療的に適用されてよい。局所的投与は、表皮、結膜面または他の粘膜へ、典型的には爪、皮膚、毛髪、目の表面、まぶたの内面などへ行われる。また、例えば舌下、坐薬または吸入送達などによるものを含む、口腔、直腸および肺組織などの粘膜表面へ、適用または送達されてよい。前述の任意の態様において、プロスタグランジンＦ２αアナログは、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストもしくはタフルプロスト、またはその薬学的に許容可能な塩であり得る。いくつかの態様において、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩は、ビマトプロストまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０００８】
局所以外の送達であるが、本発明の実施に好適な用量が達成される量での処方もまた検討される。かかる送達は経口および徐放性のフォーマットを含む。
【０００９】
前述の任意の形態において、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩は、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩ではない偏頭痛薬と一緒に投与されてよい。投与は同時（同一のまたは異なる処方および投与形式で）に、または異なる時間および同一もしくは異なる投与経路での投与を含むスキームで行われてよい。一つの態様において、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩は予防的に投与され、他の薬剤が急性に、すなわち中断的（abortively）に投与される。本発明の一側面によれば、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩およびプロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩ではない偏頭痛薬を含む局所用医薬組成物が提供される。プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩ではない偏頭痛薬は、以下に列挙された任意の偏頭痛薬であってよい。本発明の別の態様によれば、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩および非局所投与形態のプロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩でない偏頭痛薬、例えば経口投与形態など、を含む局所用医薬組成物を含むキットが提供される。プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩でない偏頭痛薬は、以下に列挙される任意の偏頭痛薬であってよい。
本発明のこれらのおよび他の側面が、以下に詳述される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
いくつかの側面において、本発明は、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、偏頭痛を処置するのに有効な量で、それを必要とする対象に局所的に投与することを伴う。本明細書において用いられる対象は、ヒト対象を意味する。それを必要とする対象は、偏頭痛または前偏頭痛症状（pre-migraine symptoms）の履歴を有する対象である。それを必要とする対象はまた、偏頭痛に罹患する対象であり得る。
局所的に投与するとは、皮膚へ、毛髪へ、爪へまたは目の表面、結膜、直腸、鼻、咽喉もしくは肺、または口腔などの粘膜へなど、表皮へ投与することを意味する。
【００１１】
本明細書で用いられるプロスタグランジンＦ２αアナログは、プロスタグランジンＦ２αアナログおよびプロスタミドＦ２αアナログを意味する。プロスタグランジンＦ２αアナログは、プロスタグランジンＦ２α受容体および／またはプロスタミドＦ２α受容体のリガンドであり、これらに結合する。プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α−（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸）は構造：
【化１】
2017502089.tif 000002
を有する。
【００１２】
いくつかの態様において、プロスタグランジンＦ２αアナログは、二つのヒドロキシル基をシクロペンタン環に関してシス配置で、および二つの側鎖を互いに関してトランス配置で含む。側鎖中の二重結合および側鎖上の置換基の数ならびに側鎖の長さは、アナログに依存して変化してもよい。プロスタグランジンＦ２αアナログの例は、これに限定するものではないが、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストおよびタフルプロストを含む。いくつかの態様において、プロスタグランジンＦ２αアナログは、ビマトプロストである。いくつかの態様において、プロスタグランジンＦ２αアナログは、ビマトプロスト、トラボプロスト、またはラタノプロストである。いくつかのプロスタグランジンＦ２αアナログは、商業的に生産され、利用可能である；例えばLUMIGAN（登録商標）およびLATISSE（登録商標）（Allergan）、XALATAN（登録商標）（Pfizer）、TRAVATAN（登録商標）およびTRAVATAN Z（登録商標）（Alcon）、TRAVO-Z（商標）（Micro Labs）、RESCULA（登録商標）（CIBA Vision）、TAFLOTAN（登録商標）（参天製薬）、およびZIOPTAN（商標）（Merck）など。他の形態のプロスタグランジンＦ２αアナログもまた検討される；例えば、プロスタグランジンＦ２αアナログのアミド、ラクトン、ケトン、酸、ニトロ誘導体、およびエステル（例えば欧州特許EP1501530 B1参照）などの誘導体（プロドラッグを含む）、ならびにかかるアナログの薬学的に許容可能な塩および誘導体など。かかる他の形態の例は、これに限定するものではないが、１５−ケト−ラタノプロスト、１５−ケト−ビマトプロスト、ラタノプロストニトロキシドウノプロストン、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト遊離酸、フルプロステノール遊離酸、タフルプロスト遊離酸、およびビマトプロスト遊離酸を含む。
【００１３】
上記化合物および関連するプロスタグランジンＦ２αアナログ化合物ならびにその合成は、当該技術分野においてよく知られており、例えば米国特許番号5,296,504、5,607,978、5,665,773、6,011,062、6,689,901、6,927,300、7,166,730、7,157,590、7,109,371、7,351,404、7,388,029、7,629,345、7,674,921、7,947,740、8,227,514、8,263,054および米国特許公開公報番号2012/0270946、2012/0016136A1、2010/0105771、2010/0010239、および2011/0152264A1（これらの全ては参照として本明細書に組み込まれる）などに開示されている。
【００１４】
薬学的に許容可能な塩は、親化合物の所望の生物学的活性を維持し、いかなる許容できない毒物学的効果も示さない塩である（例えばBerge, S.M., et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。かかる塩の例は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの非毒性無機酸から、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸から誘導されたものを含む。塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属から、ならびにＮ，Ｎ’−ジベンゾイルエチレンジアミン、Ｎメチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの非毒性有機アミンから誘導されたものを含む。
【００１５】
偏頭痛処置は、予防的処置と治療的処置とに分類される。各クラスの処置は、頭痛の頻度および重篤度ならびにその随伴症状に基づいて、偏頭痛罹患者に適用される。高頻度の偏頭痛には、偏頭痛の頻度を低減するため、ならびにまた偏頭痛の重篤度および持続時間および生じたときにはその随伴症状を低減するために予防的処置が採用される。低頻度の偏頭痛には、偏頭痛が始まった後に、偏頭痛の重篤度および持続時間ならびにその随伴症状を消滅または低減するため、治療的処置が用いられる。
【００１６】
投与レジメンは、最適な所望の応答を提供するために調節される。本明細書で用いられる用量単位形態は、処置される対象のための単位投与に適した物理的に別個の単位をいい、各単位は所望の治療的効果を生むために計算された所定の量の活性化合物を、求められる薬学的担体を伴って含む。用量単位形態の仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特徴および達成すべき特定の治療効果および（ｂ）該活性化合物に対する個体の感受性によっておよび直接的に基づいて決定され得る。
【００１７】
本明細書に開示される医薬組成物は、治療的有効量の本明細書に開示されるプロスタグランジンＦ２αアナログを含んでよい。「治療的有効量」は、必要な用量および期間で、所望の治療的結果（例えば、偏頭痛の頻度の低減および／または偏頭痛およびその随伴症状の重篤度および持続期間の低減）を達成するのに有効な量をいう。活性化合物の有効量は、当業者によって決定されてよいが、採用される化合物、投与の頻度および所望の結果に依存して変化する。組成物の有効量もまた、対象の疾患の状態、年齢、性別および体重によって変化してよい。
【００１８】
典型的には、投与される投与量は一般的に、組成物の約０．０００００１〜約５０重量％、好ましくは組成物の約０．００１〜約５０重量％、およびより好ましくは組成物の約０．１〜約３０重量％の範囲である。用量値は、緩和または処置すべき状態のタイプおよび重篤度によって変化してよい。特定の対象のため、個々のニーズおよび組成物を投与または組成物の投与を監督するプロフェッショナルの判断に従って、特異的投与レジメンを時間とともに調節し得る。
【００１９】
本発明のある側面によれば、投与形態は、特定のプロスタグランジンＦ２αアナログを含む局所処方である。局所処方のための好適な組成物は、滴下薬、溶液、粉末、膏薬、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、泡沫、高粘度液体、半固形、塗料／研磨剤（例えば色素性または非色素性の爪用研磨剤または塗料）、懸濁液、乳液、マイクロエマルション、逆エマルション、コロイド、分散液、などを含み、プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその塩を、単独または１もしくは２以上の他の剤と一緒に、所定の期間、所定の投与部位に対し、規定の割合で放出する。投与のシステムは、１以上の薬剤を規定の割合で放出する薬剤含有デバイス（例えば貼付剤、ディスクなどを含む）などのアプリケーターシステムまたは経皮送達システムを含んでよく、これらのタイプは当該技術分野においてよく知られている。いくつかの態様において、局所投与は、プロスタグランジンＦ２αアナログを皮膚に適用することを伴う。皮膚の領域は、通常毛髪の生育を経験する領域であっても通常毛髪の生育を経験しない領域、例えば対象の指骨（指またはつま先）の背側先端部、であってもよい。いくつかの態様において、本発明の組成物は、対象の少なくとも一つの爪に局所的に適用される。いくつかの態様において、本発明の組成物は、対象の少なくとも二つの爪（例えば、二つ、三つ、四つまたは五つの爪）に局所的に適用される。組成物は、爪全体または爪の少なくとも一部、例えばキューティクル、爪基質、または爪甲の先端もしく終端、に適用されてもよい。組成物はまた、爪の周囲の皮膚に適用されてもよい。プロスタグランジンＦ２αアナログはまた、眼球表面または別の粘膜表面に適用されてもよい。
【００２０】
局所処方は直接調製しても、プロスタグランジンＦ２αアナログ−含有濃縮物と希釈剤、例えば水性希釈剤とを組み合わせることにより調製してもよい。かかる局所処方は、必要に応じて追加の賦形剤、例えばプロスタグランジンＦ２αアナログ成分の吸収率の一貫性を改変するためのもの、を含んでもよい。局所投与に有用な薬学的に許容可能な賦形剤の特定の例は、オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、鉱油、ワセリン、ジメチルスルホキシド、クレモフォール（chremophor）、Miglyol 182（Dynamit Nobel Kay-Fries Chemical Company、Mont Vale、N.J.から商業的に入手可能）、アルコール（例えば、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、またはイソプロピルアルコール）、リポソームもしくはリポソーム様製品またはシリコーン油を含む。好ましい賦形剤は、ジメチルスルホキシドおよびオリーブ油である。少なくとも二つの任意の好適な賦形剤の混合物もまた用いてよい。
【００２１】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、爪または爪の少なくとも一部への適用のための研磨剤または塗料、例えば爪用研磨剤、として処方される。薬剤送達のための研磨剤および塗料は、当該技術分野において知られている（例えばWO9949835、米国特許公開公報US 2003049307、US 2003232070、US 6224887、および米国特許5,264,206、および5,346,692参照、これらの全ては参照により本願明細書に組み込まれる）。かかる処方は、例えば１以上の溶媒および１以上のフィルム形成ポリマーを含む。好適な溶媒は、これに限定するものではないが、化粧品において慣習的な炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトンおよびエステル、特に酢酸と一価アルコールとのエステル（酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなど）を含む。いくつかの態様において、溶媒は、トルエンなどの芳香族炭化水素および／またはエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび／または例えばジメチルスルホキシドまたはスルホランなどの脂肪族スルホキシドおよびスルホンと混合することができる。いくつかの態様において、フィルム形成ポリマーは水に不溶性である。かかるフィルム形成ポリマーは、これに限定するものではないが、ポリビニル酢酸、部分的に加水分解されたポリビニル酢酸、ビニル酢酸、アクリル酸、クロトン酸、リンゴ酸モノアルキルのコポリマー、ビニル酢酸、クロトン酸およびネオデカン酸ビニルの三元コポリマー、ビニル酢酸、クロトン酸およびプロピオン酸ビニルの三元コポリマー、メチルビニルエーテルおよびリンゴ酸モノアルキルのコポリマー、脂肪酸ビニルエステルおよびアクリル酸もしくはメタクリル酸のコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸およびメタクリル酸アルキルのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸もしくはアクリル酸アルキルもしくはメタクリル酸アルキルのコポリマー、ポリビニルアセタール、ポリビニルブチラール、アルキル置換ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、およびオレフィンおよび無水マレイン酸のコポリマーのアルキルエステルを含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのフィルム形成ポリマーは、ニトロセルロースと混合される。研磨剤または塗料処方はまた、フタラートまたは樟脳ベースの可塑剤、着色料または色素、光沢剤、沈降抑制剤、スルホンアミド樹脂、シリカート、香料、ジオクチルスルホスクシン酸ナトリウムなどの湿潤化剤、およびラノリン誘導体などの、化粧品において普及している添加剤を含み得る。任意に、かかる処方はまた、１以上の、薬剤の爪への流入を増大させる剤、例えば、オキサシクロヘキサデカン−２−オンなどの爪浸透促進剤、および角質溶解剤を含み得る。例示的な研磨剤処方は、（１）Eudragit（登録商標） RL 100、トリ酢酸グリセロール、酢酸ブチル、酢酸エチルおよびエタノール、ならびに（２）酢酸エチル、イソプロパノールおよびポリ（メチルビニルエーテル／マレイン酸）のブチルモノエステルを含む。塗料および研磨剤は、当該技術分野において知られた標準的なアプリケーター（例えば爪ブラシ）を用いて適用することができる。
【００２２】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、米国特許公開公報2010/0317595、そのすべての開示は参照により本願明細書に組み込まれる、に記載されるように、局所用途のために処方される。例えば、組成物は、乳液、コロイド、懸濁液、半固体、溶液、分散液、カプセル、ゲル、ローション、クリームなどとして処方されてよい。いくつかの態様において、組成物は、油中水乳液、薬学的に許容可能な油分などの疎水性成分を含む乳液である。いくつかの態様において、乳液は、少なくとも１つの油分および少なくとも一つの界面活性剤を含む。疎水性成分は、有効量、例えば、約０．０１％〜９０％ｗ／ｖまでの量で、好ましくはｗ／ｖで約０．０１〜１０％、０．０５％〜５％ｗ／ｖ、０．０５％〜２％ｗ／ｖまたはｗ／ｖで１．０％〜１．５％で存在してよい。有用な薬学的に許容可能な油分の例は、植物油、動物油、鉱油、合成油など、およびそれらの混合物を含む。代替的な態様において、疎水性成分は、１以上の脂肪酸グリセリドを含むかまたはそれからなっていてよい。いくつかの態様において、疎水性成分は、ヒマシ油を含むかまたはそれからなっていてよい。
【００２３】
界面活性剤もまた、ｗ／ｖで約０．０１〜１０％、０．０５％〜５％ｗ／ｖ、０．０５％〜２％ｗ／ｖまたはｗ／ｖで１．０％〜１．５％までの量で存在してよい。界面活性剤は、カルボキシル化されたおよびエトキシル化されたアルコールを含むアルコール、酸化アミン、ブロックポリマー、カルボキシル脂肪酸を含む脂肪酸、エトキシル化されたアルキルフェノール、エトキシル化された脂肪酸エステル、グリセロールエステル、ラノリンベースの誘導体、リグニン誘導体、メチルエステル、モノ−およびトリ−グリセリド、ポリエチレングリコール、重合体の界面活性剤、プロポキシル化されたおよびエトキシル化された脂肪酸、アルコール、またはアルキルフェノール、タンパク質ベースの界面活性剤、スクロースおよびグルコースエステルおよび誘導体を含んでいてよい。好ましい態様において、界面活性剤は、ポリソルベートおよび特にポリソルベート８０であるが、他の界面活性剤を用いてもよい。
【００２４】
非イオン性、アニオン性、カチオン性、およびそれらの組み合わせを含む、任意の既知の薬学的に許容可能な界面活性剤を用いてよい。非イオン性界面活性剤、特に１０以上の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する界面活性剤が好ましい。代替的に、高ＨＬＢおよび低ＨＬＢ界面活性剤のある組み合わせを利用可能である；特に、かかる混合された界面活性剤は、会合体界面活性剤ＨＬＢ（用いられた比率に応じて加重された場合）が依然として１０を上回っているような比率で用いられる。
【００２５】
用いてもよい特定の界面活性剤の例は、限定せずに、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノラートポリオキシル３５ヒマシ油（CREMOPHOR（登録商標）EL、BASF Corporationより入手可能）、およびポリオキシル４０水添ヒマシ油（CREMOPHOR（登録商標） RH40、BASF Corporationより入手可能）などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（TWEEN（登録商標） 80）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート（TWEEN（登録商標） 60）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミタート（TWEEN（登録商標） 40）、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート（TWEEN（登録商標） 20）（全てICI Surfactants、Wilmington、Del.から入手可能）などのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリコール200モノステアラート（MYRJ（登録商標） 52、Calgene Chemicals、Skokie、Ill.から入手可能）；デカグリセリルモノ−およびジオレアートなどの、１０以上のＨＬＢを有するポリグリセロールエステル；およびそれらの混合物を含む。
【００２６】
いくつかの場合（組成物が半固体として調製された場合）において、１以上の上記高ＨＬＢ界面活性剤とともに少なくとも１つの追加の低ＨＬＢ界面活性剤を用いることは有利である。用いてもよい低ＨＬＢ補助界面活性剤の例は、これに限定するものではないが、ポリグリセロールオレアート（CAPROL（登録商標） 10G40など）；レシチン；グリセリルモノオレアートまたはモノリノレアート混合物（MYVEROL（登録商標） 18-99または18-92など）；プロピレングリコールラウラート；およびソルビタンモノオレアート（SPAN（登録商標） 80）、ソルビタントリオレアート（SPAN（登録商標） 85）、およびソルビタンセスキオレアート（SPAN（登録商標） 20）（全てICI Surfactants、Wilmington、Del.から入手可能）などのソルビタンオレアートを含む。界面活性剤相は、組成物の約１０％〜９０重量％を含んでよい。好ましくは、界面活性剤は組成物の約２０重量％〜約７０重量％、およびより好ましくは約４０重量％〜約６０重量％を含む。
【００２７】
体の１つの領域から体の他の領域へと組成物が拡散するのを防止するため、高粘度を有することは本発明の組成物にとって望ましいだろう。したがって、処方は例えばポリマーまたは塩などの増粘剤を含むことにより粘度を増大させる成分を含んでよい。例示的な増粘剤は、これに限定するものではないが、ポリエチレングリコール、カルボマー、AMMONYX（登録商標）ポリマー、AMPHOSOL（登録商標）ポリマー、NINOL（登録商標）ポリマー、COCOAMIDOPROPYLAMINE OXIDE、LAURAMIDOPROPYLAMINE/MYRISTAMIDOPROPYLAMOXIDE、BIO-SOFT（登録商標） 9966 T ANIONIC/NONIONIC BLEND、BIO-TERGE（登録商標） AS-40 CG-P SODIUM C14-16 OLEFIN SULFONATE、STEPAN-MILD（登録商標） L3 LAURYL LACTYL LACTATE、STEPAN（登録商標） 745 GC PEG/PPG - 6/2 Glyceryl Cocoate、およびSTEPAN（登録商標） SLL-FB ナトリウムラウロイルラクチラートを含む。
【００２８】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、腕、足、胴、および顔など、皮膚の領域への局所投与のために処方される。皮膚の領域への局所投与のための処方の例は、tegacid、鯨蝋、メチルパラベン、プロピレングリコールおよびポリソルベート８０を含む処方、白色ワセリンおよび羊毛脂を含む処方、軽流動ワセリンおよび羊毛脂を含む処方、Ｎ−メチルピロリドンおよびプロピレングリコールを含む処方、ならびにアルコール、ジクロロジフルオロエタン、およびジクロロテトラフルオロエタンを含む処方を含む。
【００２９】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、米国特許公開公報20130150423、その全開示が参照により本願明細書に組み込まれる、に記載されるような局所使用のために処方される。この公報には、少なくとも１つの水不溶性で、薬学的に承認された、アルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースなどを含む、ある局所処方が記載されている。局所処方に用いるためのアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースポリマーが、エチルセルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、およびエチルヒドロキシエチルセルロースを、単独でまたは組み合わせて含むことが開示されている。加えて、ポリマーの特性を改変するため、可塑剤または架橋剤を用いてよい。例えば、ジブチルまたはジエチルフタラートなどのエステル、ジエチルジフェニルウレアなどのアミド、植物油、オレイン酸およびミリスチル酸などの脂肪酸およびアルコールを、セルロース誘導体と組み合わせて用いてよい。記載されたある態様において、局所処方は、液体パラフィン、ワセリン、固形パラフィン、微結晶ろうなどの炭化水素；セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級脂肪族アルコール；蜜蝋などの高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどの高級脂肪酸と低級アルコールとのエステル；植物油、改変植物油、含水ラノリンおよびその誘導体、スクワレン、スクワラン；パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸などをさらに含んでよい。ある記載された態様において、局所処方は、例えば、アニオン性、カチオン性および非イオン性界面活性剤を含む乳化剤および分散剤をさらに含んでよい。皮膚への刺激作用が低レベルであることから、非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤の典型は、モノステアリン酸グリセリルなどの脂肪酸モノグリセリド；ソルビタンモノラウラートなどのソルビタン脂肪酸エステル；スクロース脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンステアラートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル；およびポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテルである。記載されたある態様において、局所処方は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマーなどのゲル化剤を含んでよい。記載されたある態様において、記載された局所処方は、水性ベースの局所処方である。薬剤の適用のためのビヒクルとして水性ゲル組成物を頼る医薬組成物を開示するいくつかの特許の例は、米国特許番号4,883,660；4,767,619；4,511,563；4,861,760および5,318,780であり、その全開示は参照により組み込まれる。 
【００３０】
肺内投与に好適な処方は、乾燥粒子を含んでよい。かかる組成物は、便宜的には、推進剤の気流を粉末の分散に向けることができる乾燥粉末容器を含むデバイスを用いた、および／または密閉コンテナ内に、低沸点推進剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの、自己推進溶媒／粉末分注コンテナを用いた投与のために、乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでよく、便宜的に単位投与形態で提供される。肺内送達のための処方は、活性成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供してもよい。かかる処方は、活性成分を含む水性および／または希釈溶液および／または懸濁液として、任意に無菌で、調製、包装、および／または販売することができ、便宜的には任意の噴霧および／または微粒子化デバイスを用いて投与してよい。かかる処方は、口または鼻により送達されてよい。
【００３１】
処方は口腔内投与のためのものであり得る。かかる処方は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤および／またはトローチ剤の形態であってよく、例えば、活性成分を口腔内で溶けるおよび／または崩壊する組成物と一緒に含んでよい。代替的に、口腔内投与用の処方は、活性成分を含む粉末ならびに／あるいはエアロゾル化されたおよび／または霧化された溶液および／または懸濁液を含んでよい。
【００３２】
直腸内送達のための処方は、例えば、典型的には活性化合物と坐薬基剤との組み合わせである坐薬を含む。好適な坐薬基剤は、例えば、天然または合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、または高級アルカノールである。加えて、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルもまた用いることができる。可能な基剤材料は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。 
【００３３】
経口処方は、液体または固体であり得る。固体の投与形態は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含む。かかる固体の投与形態において、活性成分は少なくとも１つの、不活性で薬学的に許容可能な賦形剤または担体および／または（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarding agents）、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）湿潤剤、（ｈ）、および（ｉ）潤滑剤と混合されている。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投与形態は緩衝剤を含んでよい。
【００３４】
同様のタイプの固体組成物を、軟充填および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体の投与形態は、腸溶性コーティングおよび薬学分野において周知の他のコーティングなどのコーティングまたは外殻とともに調製可能である。これらは任意に乳白剤を含んでもよく、腸管のある部分において、任意に遅延されたやり方で、活性成分（単数または複数）のみを、または優先的に、放出する組成物とすることができる。
【００３５】
局所処方はさらに、１以上の保存料、安定化剤または抗酸化剤を含んでもよい。
本発明の処方に用いてよい保存料の例は、これに限定するものではないが、静菌化合物および様々なアルコール、ソルビン酸およびその塩および誘導体、エチレンジアミン、モノチオグリセロール、およびチメロサールを含む他の局所投与に好適な保存料を含む。
【００３６】
本発明の処方中に存在してよい安定化剤の例は、局所投与に好適なｐＨ緩衝剤、錯化剤、キレート化剤などを含む。
本発明の処方に用いてよい抗酸化剤の例は、例えばアスコルビルパルミタートなどのアスコルビン酸およびその誘導体、ならびにブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなどを含む。
本薬剤処方に含んでよい他の補助剤は、担体、粘着付与剤、色素、染料、および処方の機械的性質または粘着性に悪く影響しない他の添加剤を含む。
【００３７】
好ましい投与レジメンは、一般的に、１日に１、２、３回以上、１日おき、３日ごとに、毎週など、定期性を伴い、各場合において少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年の処置期間で行う。投与レジメンは、当該技術分野の通常の知識を有する者により決定することができ、対象の疾患の状態、年齢、性別および体重などの因子により変化してよい。
上述のとおり、本発明のいかなる理論に拘束されることを望むものではないが、非常に低い血漿レベルのプロスタグランジンＦ２αアナログ濃度の供給が所望の結果を生み出していると考えられる。投与および血漿レベルは、かかるアナログで緑内障を処置するのに有用であることが見出されたものと同一であり得る。
【００３８】
例えば、タフルプロストは、緑内障の処置において投与されるプロスタグランジンＦ２αアナログである。タフルプロストの化学名は、１−メチルエチル（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル｝−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］５−ヘプテノアートである。それは、０．００１５％（１５μｇ／ｍＬ）の溶液として供給されている（Zioptan（商標）、Merck）。用量は、疾患のある目に、０．３ｍＬ（４．５μｇ）のタフルプロストを有する目薬を毎日１回夜に１滴点す。健康なボランティアの両眼への、毎日１回の０．００１５％溶液の１滴の滴下の後、１日目および８日目の両日において、平均１０分の時間でタフルプロスト酸の血漿濃度が極大となった。タフルプロスト酸の平均血漿Ｃｍａｘは、１日目および８日目でそれぞれ２６ｐｇ／ｍＬおよび２７ｐｇ／ｍＬであった。タフルプロスト酸の平均血漿ＡＵＣの推定値は、１日目および８日目でそれぞれ３９４ｐｇ  ｍｉｎ／ｍＬおよび４３２ｐｇ  ｍｉｎ／ｍＬであった。
【００３９】
ラタノプロストは緑内障の処置において投与されるプロスタグランジンＦ２αアナログである。その化学名は、イソプロピル−（Ｚ）７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノアートである。ラタノプロスト眼科用溶液は、ミリリットル当たり５０マイクログラムのラタノプロストを含む無菌で等張の緩衝水溶液として供給されている。推奨される用量は、１日１回夜に１滴（１．５μｇ）を目に点す。ヒトにおける分布容積は、０．１６±０．０２Ｌ／ｋｇである。ラタノプロストの酸は、最初の４時間の間は房水中で、局所的投与の最初の時間後は血漿中のみ、計測することができる。
【００４０】
ビマトプロスト０．０１％および０．０３％眼科用溶液は、緑内障の処置のために投与される合成プロスタミドアナログである。その化学名は、（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］シクロペンチル］−５−Ｎ−エチルヘプテンアミドである。ビマトプロスト眼科用溶液０．０３％の１滴を１日１回、１５人の健康な対象の両眼に２週間投与し、投与後１０分以内の極大し、および投与後１．５時間以内にほとんどの対象において検出下限（０．０２５ｎｇ／ｍＬ）を下回る血中濃度をもたらした。平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４ｈｒ値は、７日目および１４日目で同様であり、それぞれ約０．０８ｎｇ／ｍＬおよび０．０９ｎｇ  ｈｒ／ｍＬで、これは眼球投与の最初の週の間に定常状態に到達したことを示唆する。ビマトプロストは、０．６７Ｌ／ｋｇの定常状態分布容積で体組織にほどほどに分配される。ヒトの血中では、ビマトプロストは主に血漿中に存在する。
【００４１】
トラボプロストは、緑内障の処置において投与されるプロスタグランジンＦ２αアナログである。その化学名は、［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（１Ｅ，３Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−［３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ−１−ブテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸１−メチルエチルエステルである。目の中に吸収された後、遊離酸形態のトラボプロストは内在性ＦＰプロスタノイド受容体と相互作用して、房水流出を増強し、眼圧（ＩＯＰ）を低下させる。トラボプロストは、０．００４％の眼科用溶液として供給されている。推奨される用量は、１日１回夜に１滴を目に点す。両眼に毎日１滴を投与した時の遊離酸の血漿濃度は、対象の２／３において０．０１ｎｇ／ｍｌ（アッセイの検出限界）を下回る。検出可能な血漿濃度の個体（Ｎ＝３８）において、平均血漿Ｃｍａｘは０．０１８±０．００７ｎｇ／ｍｌ（０．０１から０．０５２ｎｇ／ｍＬの範囲）であり、３０分以内に到達した。
【００４２】
実施例に示すように、偏頭痛を防止または治療的に処置するため、前述のタフルプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストの製剤を、上述の毎日投与で目に投与してもよい。製剤は片眼または両眼に適用してよい。これらの溶液はまた、同じ効果を達成するために、他の上皮組織に投与されてもよい。例えば、手の指の付け根および隣接する皮膚（例えば、片手または両手の１、２、３、４または５本の指）に、かかる溶液を毎日１滴投与し乾燥させると、偏頭痛を防止および／または治療的に処置するのに有効な濃度を得ることができる。本製剤のいずれか１つのいくつかの態様において、製剤を目または爪の領域に、少なくとも１ヶ月間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、またはそれ以上）毎日適用してよい。
【００４３】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、１つ以上の治療剤、例えば、プロスタグランジンＦ２αアナログおよび少なくとも１つのプロスタグランジンＦ２αアナログではない、偏頭痛を（治療的または予防的に）処置する追加の治療剤を含んでよい。いくつかの態様において、組成物はプロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を、（ｉ）プロスタグランジンＦ２αアナログまたはその薬学的に許容可能な塩または誘導体ではなく、および（ｉｉ）偏頭痛を処置するための薬剤である薬剤と一緒に処方して含む。
【００４４】
いくつかの態様において、本発明の方法は、プロスタグランジンＦ２αアナログおよび、治療剤（例えば、偏頭痛を処置するための薬剤）、レーザー治療、手術、デバイスおよび／または行動療法など、偏頭痛を（治療的または予防的に）処置する少なくとも１つの追加の治療の使用を含んでよい。
【００４５】
偏頭痛を処置することが知られている剤は、治療的（中断的）および予防的薬剤を含む。中断的処置は、セロトニンを特異的に標的とするトリプタンを含む。例としては、アルモトリプタン（AXERT（登録商標））、エレトリプタン（RELPAX（登録商標））、フロバトリプタン（FROVA（登録商標））、ナラトリプタン（AMERGE（登録商標）、NARAMIG（登録商標））、リザトリプタン（MAXALT（登録商標））、スマトリプタン（ALSUMA（登録商標）、DosePro（登録商標）、IMITREX（登録商標）、SUMAVEL（登録商標）、TREXIMET（登録商標）、ZECUITY（登録商標））、およびゾルミトリプタン（ZOMIG（登録商標））を含む。他の中断的偏頭痛薬は、アセトアミノフェン−イソメテプテン−ジクロラルフェナゾン （MIDRIN（登録商標））、ジヒドロエルゴタミン（D.H.E. 45 Injection、Migranal Nasal Spray)、およびエルゴタミンタルタラート（Cafergot）である。加えて、Advil（登録商標） Migraine（イブプロフェン含有）、Excedrin（登録商標） Migraine（アスピリン、アセトアミノフェン、カフェイン含有）、およびMotrin（登録商標） Migraine Pain （イブプロフェン含有）などの市販薬も知られている。ジクロフェナクは、化学的には［（２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−フェニル］−２−酢酸として知られ、偏頭痛を処置することが知られている別の非ステロイド系抗炎症剤（”ＮＳＡＩＤ”）である。以下の薬剤は、偏頭痛処置に加えて、主として偏頭痛に関連する吐き気に用いられるものである：メトクロプラミド （REGLAN（登録商標））、プロクロルペラジン（COMPAZINE（登録商標））およびプロメタジン（PHENERGAN（登録商標））。いくつかの薬剤は頭痛の痛みに用いられるが偏頭痛に特異的でない。これらは、鎮痛薬、麻酔薬、およびバルビツラートを含む。これらは習慣性であり得るため、非加算的化合物（non-additive compounds）に対して欠点がある。偏頭痛を防止するのに用いられる薬剤は、高血圧を処置する薬：ベータ−ブロッカー（プロプラノロール（INDERAL（登録商標））、チモロール）、カルシウムチャネルブロッカー（ベラパミル（COVERA（登録商標）））；抗うつ剤：アミトリプチリン（ELAVIL（登録商標））、ノルトリプチリン（PAMELOR（登録商標））；抗痙攣薬：ガバペンチン（NEURONTIN（登録商標））、トピラマート（TOPAMAX（登録商標））、バルプロ酸（Depakote（登録商標））；およびボツリヌス毒素（BOTOX（登録商標））を含む。
【００４６】
偏頭痛を（治療的にまたは予防的に）処置する他の例示的な追加の治療は、弛緩訓練、熱バイオフィードバック、筋電図バイオフィードバック、認知行動療法、動脈手術、誘因部位解放手術（trigger site release surgery）、卵円孔開存症閉塞手術、脊椎刺激、バイオフィードバック刺激用デバイス、神経刺激用デバイス（例えば、経皮電気神経刺激デバイスなど)、前庭リハビリテーション運動、後頭神経刺激、鍼療法、および赤外レーザー治療を含む。
【００４７】
いくつかの態様において、対象は、以下の疾患を、１以上、任意の組み合わせで、または全て有していないか、または症状を示していない：緑内障、高眼圧症、眼瞼痙攣、まつ毛の貧毛、メニエール病、耳鳴、難聴または毛髪菲薄化もしくは脱毛症状（例えば、脱毛症または男性型脱毛症）。いくつかの態様において、対象は日焼けを防ぐように処置されていない。いくつかの態様において、対象は爪の健康を改善するように処置されていない。いくつかの態様において、対象は、体脂肪の低減のいずれか一つまたは任意の組み合わせを必要としていないかまたは処置されておらず、またはクッシング症候群、偽性クッシング症候群、薬剤性肥満、ＨＩＶ関連リポジストロフィー、甲状腺機能低下、偽性副甲状腺機能低下、視床下部性肥満症、多嚢胞卵巣、うつ、過食、プラダー・ウィリー症候群、バルデ・ビードル症候群、コーエン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン分泌不全、成長ホルモン不応、および／またはレプチン欠損もしくは不応の１以上の疾患を有していないか症状を示していない。
【実施例】
【００４８】
例１
５３歳の男性の対象を、１日１回夜に両眼に各１滴のトラボプロスト０．０００４％の眼球投与で処置した。対象は処置開始後３０日間に偏頭痛がなかったと報告した。
【００４９】
例２
古典的な誘因（チーズ、赤ワイン、アルコール、グルタミン酸ナトリウム、エビ、マッシュルーム、および睡眠不足）に直接的に関する偏頭痛の履歴（毎週１〜３回）のある６３歳の健康な男性に、毎日１滴（約０．０５ｍｌ）のプロスタグランジン、LUMIGAN（登録商標）（ビマトプロスト眼科用溶液）、を片手の４本の指の爪上皮領域に局所的に投与した。１ヶ月後、頭痛の頻度は、典型的パターンである毎週１〜３回から、頭痛のない時間幅が２〜３週間に延長されるように減少した。
【００５０】
３ヶ月間のLUMIGAN（登録商標）の毎日局所投与後、処置を中断した。処置後の２ヶ月で、偏頭痛の頻度は処置前のレベル（毎週１〜３回）に戻った。
その後LUMIGAN（登録商標）処置を、４本の指の爪への毎日局所投与で４ヶ月間再開した。上記第１の処置で言及したように、１ヶ月後、頭痛の頻度における同様の減少が観察された。処置の中止により、１ヶ月後、頭痛の頻度は基底レベル（毎週１〜３回）に戻った。
【００５１】
４本の指の爪への２ヶ月のLUMIGAN（登録商標）処置を再び開始し、以前のLUMIGAN（登録商標）使用で言及したように、頭痛の頻度における同様の減少が１ヶ月以内に生じた。
次の３ヶ月間は、投与を３本の指の爪に少なくしたが、治療的効果に損失はなかった。
さらに、１ヶ月間用量を２本の指の爪に少なくしたが、再度頭痛頻度における変化はなかった。処置を終了した。
【００５２】
LUMIGAN（登録商標）処置の中止後１ヶ月以内に、偏頭痛の発生は基底頻度に戻った。
そこで２ヶ月後、処置を３本の指の爪への局所投与で再開した。処置再開後最初の２週間以内に、頭痛の頻度の減少が観察された。
【００５３】
２ヶ月後、用量を２本の指の爪への局所投与に低減させて３ヶ月間行ったが、基底の頭痛頻度に戻ることはなかった。
３ヶ月後、用量を１本の指の爪への毎日の局所投与に少なくした。偏頭痛頻度は、用量の低減から２週間以内に、処置前の基底レベル（毎週１〜３回）に戻った。 
１本の指の爪のみへの投与で１ヶ月経過後、用量を２本の指の爪への毎日投与に増加させた。頭痛頻度は２週間以内に低減した。
２本の指の爪への毎日投与をさらに２ヶ月維持し、頭痛頻度は引き続き低減していた。
【００５４】
例３
毎日偏頭痛を経験する履歴を有する３２歳の女性に、片手の４本の指の爪にLUMIGAN（登録商標）を各１滴滴下して投与する処置を開始した。液滴を爪床の上に５分間維持した。２週間以内に、彼女はほとんど頭痛を有しなくなり、彼女が時折頭痛を有する時も、処置前と比べると穏やかなものであった。
処置を中止した後、毎日の頭痛が戻った。
【００５５】
例４
複数の頭痛の専門家に見てもらい、全ての誘因食品を避けているものの頭痛頻度または強度に低減がない、４０年間の偏頭痛の履歴を有する５８歳の女性。約４５日間の、片手の４本の指の爪にLUMIGAN（登録商標）を各１滴、１日１回の投与を行い、彼女の頭痛頻度および重篤度は減少した。
処置を中止した後、頭痛の頻度および重篤度は、処置前のレベルに戻った。
【００５６】
例５
複数の治療に対して難治性の重篤な偏頭痛の履歴を有する５４歳の男性に、TRAVATAN Z（登録商標）（トラボプロスト眼科用溶液）による片眼への毎日局所投与の処置を開始した。１ヶ月後、偏頭痛は完全になくなった。
【００５７】
例６
偏頭痛の履歴（毎週１回）を有する６４歳の女性に、プロスタグランジン、XALATAN（登録商標）（ラタノプロスト眼科用溶液）の毎日局所投与処置を、毎日両眼に開始した。６ヶ月の処置後、偏頭痛の頻度は６ヶ月に１回に低減し、重篤度もより穏やかになった。
【００５８】
例７
毎週の偏頭痛の履歴を有する４７歳男性に、片手の３本の指の爪へのLUMIGAN（登録商標）の各１滴の適用を開始した。２週間後、偏頭痛の頻度および重篤度は減少し、処置の３ヶ月間維持された。
【００５９】
さらなる詳説なしに、上記記載に基づいて、当業者は最大限本発明を利用可能であると考える。特定の態様は、したがって、単に例示的なものであると解釈され、決していかなる方法で本開示の残余を限定するものでもない。本明細書に引用される全ての刊行物は、本明細書に参照された目的または主題のため、参照により組み込まれる。
【００６０】
上記記載から、当業者は本発明の重要な特徴を容易に認識でき、その精神と範囲から解離しない限りにおいて、本発明に様々な変更および改変を加え、様々な使用および状況に適応させることができる。したがって、他の態様もまた本請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2017502089.tif 000003