(57)【要約】本発明は血管用内部人工器官をコーティングする方法に関し、血管用内部人工器官を有効成分の第１溶液で少なくとも部分的に湿潤させ、有効成分の第１溶液で少なくとも部分的に湿潤させた血管用内部人工器官の領域を水及び／又は少なくともアルコールを含有する液体で少なくとも部分的に湿潤させる。水／アルコールを含有する液体での追加の湿潤により有効成分層の堅さは変化し、具体的には透明度は低下し、ラッカー様、よりチョーク様で不透明となる。そのような有効成分層により有効成分が血管用内部人工器官を植え込んだ血管へと良好に移動することが判明している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
（ａ１）血管用内部人工器官を有効成分の第１溶液で少なくとも部分的に湿潤させるステップ並びに
（ｂ）前記有効成分の溶液で湿潤させた前記血管用内部人工器官の領域を水及び／又は少なくともアルコールを含有する液体で少なくとも部分的に湿潤させるステップ
を含む、血管用内部人工器官をコーティングする方法。
【請求項２】
前記水及び／又は少なくともアルコールを含有する液体がアルコール及び／又はケトンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記液体におけるアルコール及び／又はケトンの濃度が１０〜７０％（ｖ／ｖ）、好ましくは２０〜４０％（ｖ／ｖ）であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記液体がエタノール、メタノール、アセトン及び／又はイソプロパノールを含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記水及び／又は少なくともアルコールを含有する液体での湿潤後、前記血管用内部人工器官を２分以上、好ましくは３分以上、特に好ましくは５分以上乾燥させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
（ａ２）前記血管用内部人工器官をその長手方向軸を中心として回転させるさらなるステップを含み、
ステップ（ａ２）をステップ（ａ１）の後でありステップ（ｂ）の前に行う、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記血管用内部人工器官を長手方向軸を中心として少なくとも１０００ｒｐｍ、好ましくは少なくとも２０００ｒｐｍ、特に好ましくは少なくとも５０００ｒｐｍの回転速度で回転させることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（ａ３）半径方向に作用する機械的な力を前記血管用内部人工器官の外側に加えるさらなるステップを含み、
ステップ（ａ３）をステップ（ａ１）の後でありステップ（ｂ）の前に又はステップ（ａ２）の後でありステップ（ｂ）の前に行う、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記半径方向に作用する機械的な力が、前記血管用内部人工器官が面上を圧力を受けながら転がるように前記血管用内部人工器官の外側に加えられることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１溶液がクロロホルム又はジクロロメタンを溶媒として含有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記血管用内部人工器官を前記第１溶液から５０ｍｍ／秒以下、より好ましくは４０ｍｍ／秒以下、より好ましくは３０ｍｍ／秒以下、より好ましくは２０ｍｍ／秒以下、より好ましくは１０ｍｍ／秒以下、より一層好ましくは５ｍｍ／秒以下の速度で取り出すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記血管用内部人工器官を前記有効成分の第１溶液で少なくとも部分的に湿潤させる前に、前記血管用内部人工器官を溶媒を使用して清浄化し、
好ましくは水、アルコール及び／又は塩素化有機溶媒を溶媒として使用することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
（ｃ）前記第１溶液並びに前記水及び／又は少なくともアルコールを含有する液体で湿潤させた前記血管用内部人工器官の領域を多糖を含有する別の溶液で少なくとも部分的に湿潤させるさらなるステップを含み、
ステップ（ｃ）をステップ（ｂ）の後に行う、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
以下の：
（ａ１）血管用内部人工器官を有効成分の第１溶液で少なくとも部分的に湿潤させるステップ及び
（ｃ）前記第１溶液で湿潤させた前記血管用内部人工器官の領域を多糖を含有する別の溶液で少なくとも部分的に湿潤させるステップを含む、血管用内部人工器官をコーティングする方法。
【請求項１５】
前記多糖の平均分子量が１００００〜１００００００００Ｄａ、好ましくは２００００〜８００００Ｄａであることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記多糖がデキストランであることを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法で得られる、外側が有効成分で少なくとも部分的にコーティングされる血管用内部人工器官。
【請求項１８】
請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法で得られ、前記有効成分が少なくとも部分的に多糖でコーティングされることを特徴とする、請求項１７に記載の血管用内部人工器官。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管用内部人工器官（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）をコーティングする方法に関する。本発明は、この方法で得られる人工血管にも関する。
【背景技術】
【０００２】
いわゆる「最小侵襲法」は医療において重要性を増している。例えば、血管収縮（狭窄）の治療においては、ステントと呼ばれる血管用内部人工器官を血管に挿入することで血管を広げた状態に維持することが多い。血管用内部人工器官は典型的には管状であり、編んだ又は格子状の金属又はプラスチック製構造体から構成される。この血管用内部人工器官は、標的部位までカテーテルに通して挿入できるように圧縮形態をとることができる。標的部位において、次に、この血管用内部人工器官をその拡張形状まで広げることができる。この拡張は、バルーンを使用して行われる。形状記憶材料から構成され且つ圧縮形態から解放される又は温度変化に曝されるや否や自動的に拡張する自己拡張型血管用内部人工器官も知られている。血管用内部人工器官を使用して閉塞又は狭窄した血管を広げる方法は、ステントによる血管形成術とも呼ばれる。
【０００３】
慣用の血管用内部人工器官の使用には、細胞の増殖及び組織の新生により、一定期間が過ぎると再狭窄が起きやすい、すなわち血管管腔がまた細くなる問題があると判明している。これを防止しようと薬剤でコーティングした血管用内部人工器官（薬剤溶出性ステントと呼ばれる）が使用される。特に、この目的で使用される薬剤はパクリタキセル等の増殖阻害剤又はシロリムス等の免疫抑制剤になり得る。このコーティングは、溶媒に溶解させた有効成分を血管用内部人工器官に塗布することで形成できる。このようにして、有効成分は血管用内部人工器官上に積層され、植え込み後に徐々に放出される。
【０００４】
典型的には、血管用内部人工器官を有効成分の溶液と接触させることで（この溶液に血管用内部人工器官を例えば浸漬させる）血管用内部人工器官のコーティングを行う。次に、溶媒を、例えば蒸発により除去する。血管用内部人工器官を有効成分溶液の溶媒とは混ざるが有効成分自体は概ね不溶性である液体に浸漬させることで有効成分を析出させることも可能である。一般に、これにより結晶性でラッカー様の血管用内部人工器官コーティングが形成される。しかしながら、このタイプの血管用内部人工器官においては、植え込み後の有効成分の周囲の血管壁への放出が必ずしも最適ではないことが判明している。
【発明の概要】
【０００５】
この先行技術に基づき、本発明は、有効成分の改善された放出を特徴とする血管用内部人工器官を得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、本発明にしたがって、以下の：
（ａ１）血管用内部人工器官を有効成分の第１溶液で少なくとも部分的に湿潤させるステップ並びに
（ｂ）有効成分の第１溶液で湿潤させた血管用内部人工器官の領域を水及び／又は少なくともアルコールを含有する液体で少なくとも部分的に湿潤させるステップ
を含む、血管用内部人工器官をコーティングする方法により達成される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
水及び／又は少なくともアルコールを含有する液体でのこの湿潤により有効成分面が部分的に浸食され、有効成分面がより多孔質となることが判明している。これによりコーティングはより脆くなり、光学的透明度は低下し、より不透明となる。血管用内部人工器官を挿入すると、水及び／又は少なくともアルコールを含有する追加の液体での湿潤をしない場合より、表面の堅さがチョーク様であるため有効成分はより大きく浸食されてより多くの有効成分が周囲の血管に放出される。この水又はアルコール成分が、有効成分の結晶構造を変化させると考えられる。
【０００８】
水／アルコールを含有する液体での湿潤ステップは、血管用内部人工器官を完全に又は概ね乾燥させ、有効成分が可能な限り結晶化してから行うべきである。乾燥プロセスは、血管用内部人工器官を動かす及び／又は空気若しくはガス流を使用することで補助し得る。したがって、この追加の湿潤の出発点は、有効成分が確実に均質且つ再現可能に担持されるラッカー様で透明な有効成分層である。水／アルコールを含有する液体での湿潤は通常浸漬により行われるが、噴霧又は滴下等の他のタイプの湿潤も考えられる。
【０００９】
水及び／又は少なくともアルコールを含有するこの液体は好ましくはアルコール及び／又はケトンを含有する水溶液であるべきである。この水溶液中のアルコール及び／又はケトンの濃度は典型的には１０〜７０％（ｖ／ｖ）、好ましくは２０〜４０％（ｖ／ｖ）、特に好ましくは約３０％（ｖ／ｖ）である。概して、水と混和性のアルコール及びケトンを使用し得て、幾種類かのアルコール及び／又はケトンの混合物を使用することも可能であり、上記の好ましい濃度は全てこのケースに適用可能である。エタノール、メタノール、アセトン及び／又はイソプロパノールの使用が好ましい。エタノールが最も好ましい。水溶液は共沸溶媒も含み得て、特にはアルコール／水混合物、好ましくはエタノール／水混合物である。有効成分、特にはパクリタキセルを安定させる少量、典型的には約０．１％（ｖ／ｖ）の酢酸を添加することも可能である。湿潤後、血管用内部人工器官を好ましくは２分以上、より好ましくは３分以上、特に好ましくは５分以上乾燥させる。この乾燥中に、血管用内部人工器官を好ましくは回転させる及び／又は空気若しくはガス流に曝露することで乾燥を促進し、余分な溶媒を除去する。回転は、血管用内部人工器官の湿潤中に開始してもよい。血管用内部人工器官の薬剤担持量をさらに増量するために液体に追加量の有効成分を含有させることも可能である。
【００１０】
典型的な血管用内部人工器官は編んだ又は格子状の構造を有し、それゆえに血管用内部人工器官の外周には複数の開口部があるため、有効成分を溶解させた溶媒での血管用内部人工器官の湿潤は通常、内側及び外側の両方で行われる。しかしながら、これも望ましくない。血管用内部人工器官の内側にある有効成分は血管用内部人工器官の内生組織への埋め込みにも干渉するからである。したがって、好ましい実施形態においては、この方法を、血管用内部人工器官の内部が概ね有効成分不在のままとなるように改変する。これは、ステップ（ａ２）において血管用内部人工器官をその長手方向軸を中心として素早く回転させることで行われる。ステップ（ａ２）は、ステップ（ａ１）と（ｂ）との間で行われる。発生した遠心力により、有効成分を溶解させた溶媒は外側へとスピンし、血管用内部人工器官の内面又は内部領域は事実上、有効成分不在となる。血管用内部人工器官はステップ（ａ１）中、すなわち有効成分溶液での湿潤時に既に回転していてもよい。これは特には、湿潤を対応する溶液への浸漬により行う場合に当てはまる。あるいは、血管用内部人工器官を、ステップ（ａ１）を行った後に初めて回転させてもよい。
【００１１】
回転速度は少なくとも１０００ｒｐｍ、好ましくは少なくとも２０００ｒｐｍ、特に好ましくは少なくとも５０００ｒｐｍであるべきである。回転速度５０００〜１００００ｒｐｍが特に有利であると判明している。対応する高回転速度により効果的に、有効成分を含有する溶媒が振り落とされ、血管用内部人工器官の内部領域が事実上有効成分不在のままとなることが確実となる。加えて、血管用内部人工器官の隙間を完全又は部分的に覆い且つ中に入り込む有効成分残留物も除去される。そのような有効成分残留物は望ましくない。隙間に入る有効成分の量は再現性がない又は定量不可能だからである。血管用内部人工器官を典型的には、有効成分溶液での湿潤後、１０秒〜２分にわたって回転させ、概して３０秒で十分であると判明している。回転速度は、運動が有効成分の均一な分散又は乾燥の補助を目的としている先行技術で知られる一部の方法よりはるかに速い。
【００１２】
血管用内部人工器官の内部は概ね有効成分不在のままであるため、血管用内部人工器官はより迅速に内皮で覆われる。血管用内部人工器官による血液凝固刺激は同程度まで低下する。したがって、本発明の血管用内部人工器官の使用により、アセチルサリチル酸等の抗凝血剤の使用を初期段階で中断することが可能である。それでいて、同時に、有効成分を血管用内部人工器官の外側に塗布することで引き起こされる再狭窄が効果的に防止される。
【００１３】
血管用内部人工器官上での有効成分の結晶化は困難であると判断されることもあった。これは、例えばバルーン血管形成術用のバルーンの場合とは異なり、血管用内部人工器官の表面は疎水性というよりは親水性であるため、典型的には疎水性である有効成分の結晶化核が血管用内部人工器官の表面で速やかに形成されないからである。
【００１４】
特に好ましい実施形態では、したがって、ステップ（ａ３）において、半径方向に作用する機械的な力を血管用内部人工器官の外側に加える。これにより有効成分は外面上で良好に結晶化する。ステップ（ａ３）はステップ（ａ１）と（ｂ）との間で行われ、あるいはステップ（ａ２）も行う場合は、ステップ（ａ２）と（ｂ）との間で行われる。
【００１５】
ステップ（ａ３）において、半径方向に作用する機械的な力を血管用内部人工器官の外側に加えると、有効成分の結晶化核が形成され、（疎水性の）有効成分は血管用内部人工器官の親水性面上で良好に結晶化する。この半径方向に作用する力を内部人工器官の外側の外周全体にわたって、湿潤を行った領域に均一に加えることが重要である。半径方向の力とは、血管用内部人工器官の長手方向端部に軸方向に作用する力とは対照的な、外周に外側から作用する力のことであると理解される。
【００１６】
特に、半径方向に作用する機械的な力は、血管用内部人工器官を面上で転がすことで加えることができる。この面はゴム面等のエラストマー面になり得る。血管用内部人工器官にかかる圧力は、血管用内部人工器官に印加される力がその外周全体にわたって均一になるように一定であり続けるべきである。血管用内部人工器官を面上で転がすと結晶化核が生じ、この結晶化核は結晶化した有効成分コーティングの形成に重要である。面上で転がす際に変形しないように、血管用内部人工器官の内側の空間を例えば好ましくはガラス又は金属から成る棒で塞ぐのが賢明である。
【００１７】
当然のことながら、半径方向に作用する機械的な力を別のやり方で加えることも考えられる。例えば、血管用内部人工器官を、均一で半径方向に作用する機械的な力を加えるのに適した対応するツールに挿入することができる。この力は、血管用内部人工器官の望ましくない変形が起きないように測定されなくてはならない。
【００１８】
面上で転がすにせよ、別の方法であるにせよ、力の加え方に関わらず、典型的には軽い圧力で十分であり、例えば０．５〜５Ｎ、好ましくは１〜３Ｎ、例えば２Ｎの力である。
【００１９】
第１溶液は、有効成分に関して飽和させ得る。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、アルコール、特にはエタノール、メタノール又はイソプロパノール、アセトン、ジエチルエーテル、液化炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン又はオクタン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はエチルアセテートが含まれる。溶媒混合物の使用も可能である。有効成分のクロロホルム又はジクロロメタン溶液が好ましく、クロロホルムがより好ましい。蒸発がより緩慢であるため、回転運動により溶媒が有効成分と共に外側に向かってスピンする時間が長くなるからである。
【００２０】
第１溶液中の有効成分の典型的な濃度は５０〜５００ｍｇ／ｍｌの範囲、好ましくは１００〜３００ｍｇ／ｍｌである。これらの濃度はパクリタキセルコーティングの形成において効果的であると判明している。原則として、有効成分の飽和溶液も使用し得る。
【００２１】
有効成分溶液での湿潤後、血管用内部人工器官を好ましくは第１溶液から５０ｍｍ／秒以下、より好ましくは４０ｍｍ／秒以下、より好ましくは３０ｍｍ／秒以下、より好ましくは２０ｍｍ／秒以下、より好ましくは１０ｍｍ／秒以下、より一層好ましくは５ｍｍ／秒以下の速度で取り出す。第１溶液からゆっくり取り出すことで、血管用内部人工器官に有効成分層が均一に担持される。加えて、有効成分の担持量を取り出し速度を介して制御することができる。
【００２２】
ステップ（ａ１）を行う前に血管用内部人工器官から不純物を除去することも賢明である。不純物の除去は機械的に又は対応する溶媒を使用して行うことができ、水、アルコール及び／又は塩素化有機溶媒での清浄化が特に好ましい。アルコールは好ましくはエタノール又はイソプロパノールであるべきであり、塩素化有機溶媒は好ましくはジクロロメタン又はクロロホルムであるべきである。特に、有効成分を含有する第１溶液での湿潤前に、血管用内部人工器官を、第１溶液でも使用できる、有効成分を含有しない溶媒に浸漬させることで、そのままだと第１溶液に放出されてしまう物質をまず除去し得る。加えて、溶媒等で湿らせた布で清浄化することも可能である。
【００２３】
特に、使用する有効成分は、増殖阻害作用を有し且つ血管用内部人工器官により広げた部位での血管を細くしてしまう異常増殖を防止する薬物又は医薬品である。特に、有効成分は以下：トレチノイン、オーファン受容体アゴニスト、エラフィン誘導体、コルチコステロイド、ステロイドホルモン、パクリタキセル、ラパマイシン、シロリムス、タクロリムス、疎水性タンパク質及び細胞増殖を変化させる物質から選択することができる。これらの有効成分の混合物の使用も可能である。さらに、これらの有効成分の誘導体も使用でき、誘導体とは特には塩、エステル及びアミドのことであると理解される。適切なステロイドホルモンの例にはメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン及びエストラジオールが含まれる。パクリタキセル又はパクリタキセル誘導体の使用が特に好ましい。
【００２４】
血管用内部人工器官の有効成分でのコーティングは、可溶化剤を使用して行うこともできる。このタイプの既知の可溶化剤の例には、ホスファチジルコリン、ポリエトキシ化ひまし油、カルジオリピン、コレステロール及びこれらの混合物が含まれる。しかしながら、可溶化剤を使用しないことが好ましい。
【００２５】
上記のプロセスステップ、特にステップ（ａ１）及び任意の（ａ２）は、必要に応じて繰り返すこともでき、すなわち溶媒に溶解させた有効成分を血管用内部人工器官に複数回塗布し、人工器官を回転させることで血管用内部人工器官の内部から取り除くことができる。これにより有効成分の担持量が増加する。異なる有効成分を連続的に塗布することも考えられる。
【００２６】
上記のステップ（ｂ）に続く別のステップ（ｃ）として、第１溶液並びに水及び／又は少なくともアルコールを含有する液体で湿潤させた血管用内部人工器官の領域を少なくとも部分的に、多糖を含有する追加の溶液で湿潤させることができる。その結果、血管用内部人工器官は（完全に又は部分的に）多糖でコーティングされ、多糖のコーティングは有効成分の外側に位置し、すなわち有効成分は概ね多糖層でコーティングされる。多糖のコーティングも、単純に拭き取ることで血管用内部人工器官の内側から除去することができる。これは、この場合、多糖はなんの機能も果たしていないからである。しかしながら、一般に、多糖の除去は絶対に必要というわけではない。上記のプロセスステップ（ａ２）により既に十分に血管用内部人工器官の内部は事実上、有効成分不在となっているからである。
【００２７】
多糖が処置した血管の内壁上で接着剤と同様の役目を果たすこと、すなわち有効成分の血管壁への付着性が顕著に改善され、また有効成分が血流でより流されにくいことが判明している。有効成分とは対照的に親水性である多糖は血液等の水性環境で速やかに膨張するため、有効成分の血管内壁への移動を改善すると考えられる。したがって、有効成分はその作用を長時間にわたって発揮することができ、多糖コーティングから徐々に放出され、血管組織内へと浸透する。約３ヶ月後であっても、かなり高い濃度の有効成分が依然として検出可能であることが判明している。対照的に、多糖コーティングがないと、２〜３日後には事実上、有効成分は血管内壁の領域に存在せず、その結果、慣用の有効成分を被覆したステントで見られる有効成分によってもたらされる再狭窄からの保護が比較的短期間で見られなくなってしまう。
【００２８】
内部人工器官上への有効成分の固定が改善されることは、多糖コーティングの別の利点と見なせる。血管用内部人工器官のコーティングで使用され且つ増殖阻害作用を発揮するパクリタキセル等の有効成分は毒性が高いことが多く、医師及び医療従事者をこれらの成分の吸入又は接触から守らなくてはならない。有効成分を多糖層でコーティングすると、有効成分が放出されないため、問題なく血管用内部人工器官を取り扱うことが可能になる。したがって、ユーザが有効成分を吸入又は皮膚を通して吸収してしまうリスクが最小限に抑えられる。
【００２９】
まず有効成分、次にポリマーとしての多糖を溶解させた形態で塗布するため、多糖は、既にある有効成分のコーティングの有効成分の結晶の周囲に均一に分散する。加えて、有効成分粒子間又は血管用内部人工器官の表面上にある中空の空間が塞がれる。粒子は、多糖でコーティングされ、閉じ込められる。
【００３０】
これに関連して、このようにして得られた血管用内部人工器官のコーティングが機械的に安定であり且つ柔軟であることも特に有利であり、このことは、カテーテルを介して血管用内部人工器官を管腔が狭い血管に標的部位まで通さなくてはならないことが多いことから重要である。これらの特性は、血管用内部人工器官の包装及び取扱いをより安全なものにもする。
【００３１】
多糖は親水性のコーティングを構築し、コーティングは水性環境においてある程度膨張又は軟化する。これにより有効成分は、血管用内部人工器官を拡張すると、血管の内壁へと好適に移動する。本発明の方法は、脂溶性の有効成分のコーティングに特に良く適している。具体的には、特に親水性の多糖は、血管用内部人工器官の拡張中に脂溶性の有効成分を確実に、処置した血管の内壁へと効果的に移動させて持続的な有効成分濃度を確保するのに特によく適していると判明している。本発明の方法では、水及び／又は少なくともアルコールを含有する液体により有効成分が脆くなった後、続いて塗布した多糖の分子が水分子の間に堆積して有効成分が多糖のマトリックス中に均質に分散すると考えられる。本発明の方法で製造した血管用内部人工器官において、有効成分は有利には最後のステップにおいて塗布された多糖でコーティングされる。
【００３２】
多糖は好ましくはアルコール溶液中に存在する。特には、１種以上のアルコールに加えて、この溶液は水も含有し得る。多糖は好適に溶解するが既に塗布した有効成分層は除去しないことから、アルコール水溶液が有利である。加えて、溶液の有機成分は湿潤後の迅速な乾燥を可能にする。アルコール水溶液中のアルコールの濃度は典型的には１０〜７０％（ｖ／ｖ）、好ましくは３０〜６５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは５０〜６０％（ｖ／ｖ）、特に好ましくは約５５％（ｖ／ｖ）である。多糖が溶解するアルコールも使用可能である。一般に、そのようなアルコールは水とも混和性である。好ましいものはエタノール、メタノール及びイソプロパノールであり、エタノールが特に好ましい。余分な溶液を除去し、早く乾燥させるために、多糖を含有する溶液での湿潤に続いて及び／又は多糖を含有する溶液での湿潤中、血管用内部人工器官を回転させ得る又は血管用内部人工器官は回転し得る。
【００３３】
任意で、ステップ（ｂ）及び（ｃ）を組み合わせてもよい。多糖を溶解させるアルコール水溶液は有効成分面を所望の脆さにするのにも適しているからである。この場合、ステップ（ｂ）／（ｃ）により果たされる目的はわかり易い。すなわち、一方で、有効成分層はより多孔質となり、他方で、有効成分層は多糖でコーティングされ、この多糖は有効成分層に形成される個々の中空の空間及び隙間にも侵入する。
【００３４】
ステップ（ａ１）及び（ｃ）だけを含む、すなわちステップ（ｂ）を省略した方法も本発明の一部と見なすものとする。有効成分層を多糖層で被覆した血管用内部人工器官は、ステップ（ｂ）の効果で有効成分層が脆くならずとも、上記の見地から特に有利である。したがって、本発明は、有効成分を少なくとも部分的に多糖でコーティングするこのやり方で製造される血管用内部人工器官にも関する。加えて、多糖でのコーティング及び多糖それ自体に関しては、本願に記載するように（ステップ（ｂ）を伴う又は伴わない）、本発明の残りの実施形態もあてはまる。
【００３５】
多糖の平均分子量は好ましくは１００００〜１００００００００Ｄａであるべきである。平均分子量２００００〜８００００Ｄａが特に有利であると判明している。分岐多糖が好ましい。追加の溶液の多糖含有量は好ましくは１〜１５重量％、より好ましくは２〜１０重量％、特に好ましくは３〜８重量％であるべきである。
【００３６】
多糖は好ましくは分岐多糖であるべきである。幾つかの多糖及び修飾多糖の混合物も適している。好ましいものはデキストラン、特には天然デキストランである。デキストランは、グルコース単位から構成される高分子量分岐ポリマーである。ロイコノストック（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ）属のもの等の細菌が産生する。デキストランは血漿増補液又はクロマトグラフィにおける担体として使用される。デキストランは抗血栓作用も有する。
【００３７】
デキストランは好ましくは天然デキストランであるべきである。平均分子量が約４００００Ｄａのデキストラン４０が特に好ましい。
【００３８】
しかしながら、デキストランに加えて、他の多糖も普通に使用できる。適切な修飾多糖の例はヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）である。
【００３９】
血管用内部人工器官の表面の液体（第１溶液、水及び／若しくは少なくともアルコールを含有する液体又は多糖を含有する別の溶液）での湿潤はその液体への浸漬により行うことができる。一般に、この浸漬は最大で１分、典型的には１０〜３０秒続き、少なくとも５０秒が水／アルコールを含有する液体への浸漬に好ましい。浸漬による湿潤の代わりに、湿潤は、噴霧又は滴下等の別の方法でも行うことができる。個々の湿潤ステップを行った後、血管用内部人工器官の表面を典型的にはまず乾燥させてから次のプロセスステップを行う。乾燥は、空気又はガス流への曝露により補助することができる。血管用内部人工器官を回転させることでも乾燥を補助することができる。
【００４０】
必要ならば、機械的、化学的又は熱的手段により、例えば粗面化又はエッチングにより、有効成分の塗布に先立って、血管用内部人工器官の表面積を増加させることができる。これにより表面はより粗い構造となり、有効成分の担持量を増加させることができる。例えば、このようにして形成された表面の凹部は５〜５０μｍの深さ及び直径を有し得る。
【００４１】
プロセスステップは全て、室温で行うことができる。
【００４２】
上記の本発明の方法に加えて、本発明は、外側が少なくとも部分的に有効成分のコーティングで被覆され且つ上記の方法で得られる血管用内部人工器官にも関わる。有効成分及び多糖のコーティングは血管用内部人工器官の外面全体又はその一部の領域だけを被覆し得る。剥脱性を高めるために、また有効成分を血管壁により良好に移動させるために、有効成分層をステップ（ｂ）により脆くすることが重要である。内皮が成長して血管用内部人工器官が血管に埋め込まれるように、有効成分でのコーティング後に血管用内部人工器官を回転させることで、可能な限り血管用内部人工器官の内部領域を有効成分不在のままにすることも好ましい。これにより血管用内部人工器官は速やかに身体組織に取り込まれ、同時に、血管用内部人工器官の外面上に存在する有効成分が、無制御な細胞増殖に因る再狭窄を効果的に防止する。例えば、本発明の血管用内部人工器官はステント、例えば血管の管腔を広げた状態で維持すると知られているものになり得る。そのようなステントは典型的には管状であり、編んだ又は格子状の金属又はプラスチック製構造体から構成される。ステントは、標的部位までカテーテルに通して挿入できるように圧縮形態をとることができる。次にステントを標的部位で広げると、その拡張形態をとる。
【００４３】
有効成分を多糖、特にはデキストランでコーティングすることも特に有利である。これは、水／アルコールを含有する液体で事前に処理しているか又は上記の追加のステップ（ａ２）及び（ａ３）を行っているかに関わらず、当てはまる。多糖により有効成分は血管内壁に好適に付着し、有効成分が血流で流されてしまうことが概ね防止される。したがって、有効成分をコーティングした慣用の血管用内部人工器官では場合によっては数日後には有効成分が血管内壁上に殆ど存在していないというのに、本発明の血管用内部人工器官では数ヶ月後であってもかなりの濃度の有効成分を血管内壁で検出することができる。
【国際調査報告】
2017531486.tif 000002
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