(57)【要約】  本発明は、複素環化合物、及び抗生物質としてのそれらの使用、及び／又は抗生物質増強剤としての使用に関する。該化合物は、コリチン増強剤及びＳＯＳ阻害剤として作用し得る。
2017537947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2017537947.tif 000320
式中、
各々のＬは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒが１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールである、請求項１又は２に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒが１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＺがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ＺがＣＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒが、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールである、請求項１又は１０に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａｒが、１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１又は１０に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｎが１である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎが０である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＤがＣＲ７である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＤがＮである、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａｒが、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールである、請求項１又は１８に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ａｒが、１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１又は１８に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ｎが１である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
ｎが０である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ＤがＣＲ７である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ＤがＮである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
抗菌剤の活性を増強する方法であって、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
前記抗菌剤の活性を増強する前記少なくとも１つの化合物が、ＲｅｃＡを阻害する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗菌剤の活性を増強する前記少なくとも１つの化合物が、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗菌剤の活性を増強する前記少なくとも１つの化合物が、コリスチンの活性を増強し、ＲｅｃＡを阻害しない、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗菌剤の活性を増強する前記少なくとも１つの化合物が、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３２】
抗菌剤をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願相互参照］
本出願は、２０１４年１２月１２日に出願された米国仮出願番号第６２／０９１，４１８号及び２０１５年９月１０日に出願された米国仮出願番号第６２／２１６，７６８号の優先日の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【背景技術】
【０００２】
多剤耐性病原体の出現は、細菌性感染症の化学療法において重大な問題となっている。この問題を克服するために使用できる戦略の１つは、細胞増殖又は複製に必須の機能を提供する新しい細菌性タンパク質標的を見出し、そしてその本質的な機能をいくつかの方法で中断させる製剤をスクリーニングすることである。もう１つの戦略は、薬剤耐性の細菌機構に対抗することによって、既存の抗菌薬の有効性を改善することである。
【０００３】
適応耐性変異は、ＳＯＳＤＮＡ修復及び突然変異誘発経路の活性化によって引き起こされ得る。ＳＯＳ応答経路は、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）の蓄積によって開始され、ＲｅｃＡの活性化、ＬｅｘＡリプレッサーの不活性化、及びＳＯＳエラーが起こりやすいポリメラーゼを含むＳＯＳ遺伝子の誘導を促進する。殺菌性抗生物質は、ＳＯＳ応答の強力な誘因物質である。殺菌性抗生物質は、ＲｅｃＡ及びＳＯＳ応答を活性化する致命的な量の酸化的ラジカル（ヒドロキシルラジカル）の形成を刺激することによって、細胞死の共通機構を誘導することができる。ＲｅｃＡを欠く大腸菌株は、ＳＯＳ応答の活性化剤である静菌性抗生物質又は殺菌性抗生物質に感受性である。従って、ＲｅｃＡは、抗生物質誘発ＤＮＡ損傷によって直接的に、又は代謝的及び酸化的ストレスから間接的に起こるＤＮＡ損傷の修復を増強することによって、抗生物質治療に対する耐性の増大に寄与し得る。ＲｅｃＡ媒介性修復は、抗生物質耐性の獲得を促進し得る超突然変異状態を誘導することもできる。ＤＮＡ損傷がうまく修復されないと、変異原性ポリメラーゼ（ＰｏｌＩＶ及びＰｏｌＶ）が誘導され、突然変異誘発が起こり、細菌が抗生物質耐性を発揮することが可能になる。細菌はまた、ＳＯＳ応答媒介水平遺伝子伝達経路を用いて外来ＤＮＡから耐性遺伝子を得ることによって、抗生物質耐性を発揮することができる。したがって、ＳＯＳ応答の阻害によって、細菌が抗生物質に対して影響を受けやすくすることができる。抗生物質と組み合わせてＳＯＳ応答を阻害する化合物を使用することは、より低い用量の抗生物質を使用し、抗生物質耐性細菌感染を防止するのに役立つ可能性がある。
【０００４】
コリスチン（ポリミキシンEとも呼ばれる）は、抗生物質のポリミキシン群に属する。コリスチンは最初に日本で１９４９年にバチルス・ポリミキサ・バー・コリスチニウス(Bacillus polymyxa var. colistinus)から分離され、１９５９年に臨床での使用が可能になった。コリスチンはグラム陰性感染症の治療のための筋肉内注射として与えられたが、重大な副作用のためにアミノグリコシドが利用可能になった後に好まれなくなった。それは後に選択的な消化管汚染除去の一部として局所療法として使用され、嚢胞性線維症の患者のためにエアロゾル化された形態で依然として使用されている。
【０００５】
コリシチンの副作用−腎毒性及び神経毒性は、ポリミキシンの最も一般的な有害作用である。１件の研究では、ポリミキシン療法後の腎機能の減少が患者の２０％にも及ぶことが示された。しかしながら、より少ない量の薬物が投与されるならば、副作用を減少させることができる。したがって、コリスチンの活性を増強する化合物を使用することは、グラム陰性感染症の治療に必要とされるコリスチンの用量を減らすのに有益であろう。
【０００６】
キノロンは、合成広域抗菌薬の群である。キノロンは、細菌ＤＮＡの巻き戻し及び複製を妨害することによって作用する。キノロン抗生物質の１つの種類はフルオロキニロン類であり、フッ素原子が中央環系に、典型的には６位又はＣ−７位に結合している。臨床用途におけるキノロン類の大部分はフルオロキノロン類である。
【０００７】
キノロン類に対する耐性は、治療の経過中であっても迅速に獲得され得る。現在、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、及びストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）を含む数多くの病原体は世界的に耐性を示す。特にヨーロッパでは、キノロン類の広範な獣医学的使用が示唆されている。
【０００８】
重篤で生命を脅かす細菌感染症を治療するために必要とされる非常に重要かつ必要な薬物であると考えられているが、関連する抗生物質の誤用は未確認のままであり、細菌耐性の問題に寄与している。中耳炎（耳感染症）に苦しんでいる子供たちに起こるような抗生物質の過剰使用は、抗生物質に完全に耐性のある超細菌の品種をもたらしている。したがって、抗生物質耐性の出現を防止する薬剤、又は薬剤の効力を増強するか、又はこのような薬剤に対する細菌の感受性を増加させることによって、承認された用量、又は承認された用量よりも低い用量の既存の抗生物質の継続的使用を可能にする薬剤が早急に必要となる。
【０００９】
本発明は、一般に複素環化合物の分野及び抗生物質増強剤としてのこれらの用度に関する。本発明の化合物は、既知の抗生物質（例えば、コリスチン、キノロン及びフルオロキノロン）の効力を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は抗菌剤である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書中において、一態様では、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体、若しくはその薬学的に許容される塩が開示される。
【化１】
2017537947.tif 000003
式中、各々のＬは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
【００１１】
本明細書において、別の態様では、本明細書に開示される化合物を含む組成物が開示される。いくつかの実施形態において、組成物はさらに抗菌剤を含む。
【００１２】
本明細書において、別の態様では、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法が開示され、該方法は抗菌剤及び本明細書に開示される化合物を投与する工程を含む。
【００１３】
本明細書において、別の態様では、抗菌剤の活性を増強する方法が開示され、該方法は抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】コリスチン単独についてのタイムキルアッセイ（time kill assay）の結果を示す。
【図２】化合物（Ｉ）と組み合わせたコリスチンのタイムキルアッセイ（time kill assay）結果を示す。
【図３】化合物（ＩＩＩ）と組み合わせたコリスチンのタイムキルアッセイ（time kill assay）結果を示す。
【図４】化合物（ＩＩ）と組み合わせたコリスチンのタイムキルアッセイ（time kill assay）結果を示す。
【図５】アシネトバクター・バウマンニー臨床分離株Ａｂ２３感染のマウスモデルにおける化合物ＭＬＪ−０２−０７Ａ及びＭＬＪ−０２−０８６Ｂと組み合わせたコリスチンメタンスルホネート（ＣＭＳ）及びＣＭＳ単独の保護用量５０％（ＰＤ５０）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
［定義］
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、炭素原子数１〜１５の不飽和を含まない炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を意味する。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは、１〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５個の炭素原子（例えばＣ５〜Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）を含む。アルキルは、単結合によって分子の残部に結合さされ、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１、１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどがあげられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００１６】
「アルケニル」という用語は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残部に結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１、４−ジエニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００１７】
「アルキニル」という用語は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、炭素原子２〜１２個を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残部に付着され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００１８】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」という用語は、分子の残部を、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に結合する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキレン鎖は１〜６個の炭素を有する。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、単結合を介してラジカル基に結合される。分子の残部及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素を介して、又はアルキレン鎖中の任意の２個の炭素を介して存在し得る。いくつかの実施形態において、アルキレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２のうちの一つ以上によって任意に置換され、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００１９】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」という用語は、分子の残部を、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２個から１２個の炭素原子を有するラジカル基に結合する直鎖又は分枝鎖二価炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルケニレン鎖は２〜６個の炭素を有する。アルケニレン鎖は、二重結合又は単結合を介して分子の残部に結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合する。アルケニレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の１つの炭素又は任意の２つの炭素を介して存在し得る。いくつかの実施形態において、アルケニレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２０】
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」という用語は、分子の残部を、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２つ〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に結合する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニレン鎖は２〜６個の炭素を有する。アルキニレン鎖は、三重結合又は単結合を介して分子の残部に結合し、三重結合又は単結合を介してラジカル基に結合する。アルキニル鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の１つの炭素又は任意の２つの炭素を介して存在し得る。いくつかの実施形態において、アルキニレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２１】
「アリール」又は「芳香族部分」という用語は、環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、環系中の環の少なくとも１個が完全に不飽和である６〜１８個の炭素原子から炭素及び水素のみを含有する、すなわちヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含む。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基には、フェニル、フルオレニル、及びナフチルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「アリール」という用語又は（「アラルキル」中の）「ａｒ−」という接頭語は、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｃ−ＯＲａ、−Ｒｃ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｏ−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されたアリールラジカルを含むと意図され、式中、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に一つ以上のハロ基で置換された）、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｃは独立に直接結合又は直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖であり、Ｒｄは、独立に、直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖であり、上記の置換基の各々は、特に明記しない限り、置換されていない。
【００２２】
「アラルキル」という用語は、式：−ＲＣ−アリールのラジカルを指し、式中、ＲＣは、先に定義したアルキレン鎖であり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。いくつかの実施形態において、アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖に関して上記のように任意に置換される。いくつかの実施形態において、アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載したように任意に置換されている。
【００２３】
「アラルケニル」という用語は、式：−Ｒｆ−アリールのラジカルを指し、式中、Ｒｆは、上記定義のアルケニレン鎖である。いくつかの実施形態において、アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記のように任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上で定義したように任意に置換されている。
【００２４】
「アラルキニル」という用語は、式：−Ｒｇ−アリールのラジカルを指し、式、中Ｒｇは、上記で定義したアルキニレン鎖である。いくつかの実施形態において、アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述したように任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記で定義したように任意に置換される。
【００２５】
「カルボシクリル」という用語は、炭素原子と水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指し、３〜１５個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含み得る。特定の実施形態において、カルボシクリルは、３〜１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは、５〜７個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは４〜７個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは、５〜６個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合によって分子の残部に結合している。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ-Ｃ結合のみを含む）又は不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは、「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例には、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが含まれる。多環カルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７、７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」というは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されているアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｃ−ＯＲａ、−Ｒｃ−ＳＲａ、−Ｒｃ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｏ−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されたカルボシクリルラジカルを含むと意図され、式中、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に一つ以上のハロ基で置換された）、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｃは独立に直接結合又は直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖である。
【００２６】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、式：−ＲＣ−カルボシクリルの基を指し、式中、ＲＣは、上で定義したアルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、任意に上で定義したように置換される。
【００２７】
「フルオロアルキル」という用語は、上で定義したような１つ以上のフルオロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどによって置換されたアルキルラジカルである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記定義のように任意に置換され得る。
【００２８】
「複素環」という用語は、３〜１２個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む安定な４〜１８員非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に明記しない限り、複素環ラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、縮合又は架橋環系を含み得る。複素環ラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。いくつかの実施形態において、存在する場合、１つ以上の窒素原子は、任意に四級化される。複素環ラジカルは、部分的又は完全に飽和している。複素環は、環の任意の原子を介して分子の残部に結合していてもよい。このような複素環ラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１、３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１、１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「複素環」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｃ−ＯＲａ、−Ｒｃ−ＳＲａ、−Ｒｃ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｏ−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された上記定義の複素環ラジカルを含み、式中、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（一つ以上のハロ基で任意に置換された）、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｃは独立に直接結合又は直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖である。
【００２９】
「非芳香族環状部分」という用語は、上に定義したカルボシクリル又は複素環ラジカルを指す。いくつかの実施形態において、非芳香族環状部分は、上記定義のカルボシクリルラジカル及び上記定義の複素環ラジカルから選択される。いくつかの実施形態において、非芳香族環状部分は、上記で定義したカルボシクリルラジカルである。いくつかの実施形態において、非芳香族環状部分は、上記定義の複素環ラジカルである。
【００３０】
「複素環アルキル」という用語は、式：−Ｒｃ−複素環のラジカルを指し、式中、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。複素環が窒素含有複素環である場合、複素環は、窒素原子でアルキルラジカルに任意に結合する。いくつかの実施形態において、複素環アルキルラジカルのアルキレン鎖は、任意に、アルキレン鎖について上記で定義したように置換される。いくつかの実施形態において、複素環アルキルラジカルの複素環部分は、複素環基について上で定義したように任意に置換される。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜１７個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む、５〜１８員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用されるヘテロアリールラジカルは、環系中の環の少なくとも１個が完全に不飽和である、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよい。ヘテロアリールは、縮合又は架橋した環系を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化される。いくつかの実施形態において、存在する場合、１つ以上の窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に結合している。ヘテロアリールの例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１、３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１、４］オキサジニル、１、４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３、２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４、６］イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリジニル、６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４、５］チエノ［２、３−ｄ］ピリミジニル、５、６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５、６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６、７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６、７］シクロヘプタ［１、２〜Ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３、２〜Ｃ］ピリジニル、５、６、７、８、９、１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５、６、７、８、９、１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５、６、７、８、９、１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５、８−メタノ−５、６、７、８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１、６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５、６、６ａ、７、８、９、１０、１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニール−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３、２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３、４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５、６、７、８−テトラヒドロキナゾリニル、５、６、７、８−���トラヒドロベンゾ［４、５］チエノ［２、3−ｄ］ピリミジニル、６、７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４、５］チエノ［２、３−ｄ］ピリミジニル、５、６、７、８−テトラヒドロピリド［４、５−Ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２、３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３、２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２、３−Ｃ］プリジニル及びチオフェニル（チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｃ−ＯＲａ、−Ｒｃ−ＳＲａ、−Ｒｃ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｏ−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｃ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ及び−Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された上記で定義のヘテロアリールラジカルを含むと意味され、各々のＲａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に一つ以上のハロ基で置換された）、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｃは独立に直接結合又は直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖である。
【００３２】
「芳香族部分」という用語は、上で定義したアリール又はヘテロアリールラジカルを指す。いくつかの実施形態において、芳香族部分は、上記で定義したアリールラジカルである。いくつかの実施形態において、芳香族部分は、上記で定義したヘテロアリールラジカルである。いくつかの実施形態において、芳香族部分は、上記で定義したアリールラジカル及び上記で定義したヘテロアリールラジカルから選択される。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式：−Ｒｅ−ヘテロアリールのラジカルを指し、式中、Ｒｅは、上で定義したアルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは窒素原子でアルキルラジカルに任意に結合している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義したように任意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリールラジカルについて上で定義したように、任意に置換される。
【００３４】
「シアノ」という用語は、−ＣＮラジカルを指す。
【００３５】
「オキソ」という用語は、＝Ｏラジカルを指す。
【００３６】
「チオキソ」という用語は、＝Ｓラジカルを指す。
【００３７】
「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に記載される事象又は状況が起こっても起こらなくてもよく、その記載には、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、この記載は、置換されたアリールラジカルと置換されていないアリールラジカルの両方を含む。
【００３８】
「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる個々の分子の全ての異性体の総称である。それは、互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体及び異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００３９】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。「エピマー」という用語は、各々の分子実体中に存在する２つ以上の四面体立体中心のうちの１つのみで反対の立体配置を有するジアステレオマーを指す。
【００４０】
「立体中心」という用語は、任意の２つの基の交換が立体異性体をもたらすような基を有する原子である。
【００４１】
「鏡像異性体」及び「鏡像異性」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、したがって光学活性であり、鏡像異性体は一方向の偏光面を回転させ、その鏡像化合物は反対方向の偏光面を回転させる。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、水素及び二重結合が分子の他の原子に対して位置が変化した化合物の特定の異性体をいう。互変異性体の例には、ケト−エノール型、イミン−エナミン型、アミド−イミノアルコール型、アミジン−アミニジン型、ニトロソオキシム型、チオケトン−エネチオール型、Ｎ−ニトロソヒドロキシアゾ型、ニトロアシ−ニトロ型、ピリジノン−ヒドロキシピリジン形が挙げられる。
【００４２】
「ラセミ」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物を指し、この混合物は光学的に不活性である。
【００４３】
「分割」という用語は、１分子の２つの鏡像異性体形態のうちの１つの分離又は濃縮又は減少を指す。
【００４４】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つ以上を指す。
【００４５】
本明細書で使用する「約」という用語は、当業者に、使用される状況に応じてある程度変化すると理解されるであろう。当業者に明白ではない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」はその特定の用語のプラス又はマイナス１０％を意味するであろう。
【００４６】
「治療する」又は「治療」という用語は、障害に関連する状態、症状、又はパラメータを改善するために、又は障害の進行を予防するために有効な量、様式、又はモードで、統計学的に有意な程度、又は当業者に検出可能な程度に治療を実施することを指す。効果的な量、様式、又はモードは、対象に応じて異なり、患者に合わせて調整することができる。
【００４７】
「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」等のような開かれた用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載されている物質、組成、方法、又はプロセスなどの組成物の一つ実施形態が、上記に記載された特徴部「からなる」か又は「本質的にからなる」ことでもよい。
【００４８】
本明細書で使用する「最小阻害濃度（ＭＩＣ）」という用語は、微生物の増殖を防止するために必要な抗生物質の最小濃度を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「保護用量５０」（ＰＤ５０）という用語は、試験された集団の５０％を保護する抗生物質の用量（メジアン用量）を指す。
［本発明の化合物］
【００５０】
本明細書中において、一態様では、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体、若しくはその薬学的に許容される塩が開示される。
【化２】
2017537947.tif 000004
式中、
各々のＬは独立にＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体、若しくはその薬学的に許容される塩であって、
【化３】
2017537947.tif 000005
式中、各々のＬは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体、若しくはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、フェニル及びナフチルは、１〜５個のＲ５基で任意に置換される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１つ又は２つのＲ５基で置換されたフェニルである。
【００５４】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個又は２個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、１、３−ベンゾジオキサリル又はベンゾチオフェニルであり、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１〜４個のＲ５基で任意に置換される。
【００５５】
式（Ｉａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々Ｒ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、又は任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択される１〜４個の基で任意に置換された５〜６員複素環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、フェニル及びベンジルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換される。
【００５６】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意に置換される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００５７】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、又は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４の両方は水素である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４の両方はメチルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４の両方はエチルである
【００５８】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成する。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン又はホモピペラジンである。
【００５９】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素又はハロゲン、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６０】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換されたピリジルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はピリジルから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ７）２、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又はＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
【００６１】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、２、又は３である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、又は２である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０又は１である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは１である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは２である。
【００６２】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５又は６員芳香族部分及び４〜７員非芳香族環状部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された１個以上の基で任意に置換される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００６３】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＬは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＬは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンからなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−CH２−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立に、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＬは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される���のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）からなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。
【００６４】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０又は１である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは１である。
【００６５】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれそして独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれそして独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれそして独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、スルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂが−ＣＯＣＨ２−、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ３）３−、又は‐ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、−（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ３）３−、又は−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−である。
【００６６】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＣＨである。
【００６７】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１、又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１、又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１、又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜5個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１個以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【００６８】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはエチレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換さ、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【００６９】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１、又は２であり、Ｂはアルキレン基である。
【００７０】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【００７１】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒはナフチルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒはナフチルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒはナフチルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【００７２】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、１、３−ベンゾジオキサリル又はベンゾチオフェニルであり、Ａｒは、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルから選択される１〜４個のＲ５基で任意に置換され、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【００７３】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【００７４】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【００７５】
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、アリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である。
【００７７】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒはフェニル又はナフチルであり、フェニル及びナフチルは１〜５個のＲ５基で任意に置換される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１つ又は２つのＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、２つのＲ５基で置換されたフェニルである。
【００７８】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個又は２個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、２個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。
【００７９】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ３である。
【００８０】
式（ＩＩ）ａの化合物又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（ＩＩ）ａの化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５又は６員芳香族部分及び４〜７員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された一つ以上の基で任意に置換される。式（ＩＩ）ａの化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）及びヘテロアリールは独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１個以上の基で任意に置換される。
【００８１】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は独立に、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、又は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は独立に水素であり、Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立に選択される１以上の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４の両方は水素である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４の両方はメチルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４の両方はエチルである。
【００８２】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成する。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択された１つ以上の基で任意に置換された複素環を形成し、複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、又はホモピペラジンである。
【００８３】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルであるか、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された一つ以上の基で任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル又はエチルである。
【００８４】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、２又は３である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、又は２である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０又は１である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩の実施形態は、０である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは１である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは２である
【００８５】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された１つ以上の基で任意に置換される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１つ以上の基で任意に置換される。
【００８６】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンからなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−CH２−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立にトランス-ＣＨ＝ＣＨ−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ２〜Ｃ６アルキニレンである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）からなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立に−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−からなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のい��つかの実施形態において、Ｌは、独立に−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。
【００８７】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０又は１である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において,ｎは１である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０である。
【００８８】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基に任意に置換されたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基に任意に置換されたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基に任意に置換されたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、スルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはアルキレン又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。
【００８９】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＲ７である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｄは−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＮである。
【００９０】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００９１】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００９２】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはエチレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００９３】
式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００９４】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基である。
【００９５】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニル独立にはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００９６】
式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本発明は式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である。
【００９８】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒはフェニル又はナフチルであり、フェニル及びナフチルは１〜５個のＲ５基で任意に置換される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１つ又は２つのＲ５基で置換されたフェニルである。
【００９９】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１又は２個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個のＲ５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、独立にハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜４個のＲ５基で任意に置換されたピリジン又はピリダジンである。
【０１００】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、又は任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜４個の基で任意に置換された（５員〜６員複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ５は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は-ＣＨ２ＯＨである。
【０１０１】
式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５又は６員芳香族部分及び４〜７員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された一つ以上の基で任意に置換される。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された一つ以上の基で任意に置換される。
【０１０２】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルで、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択された一つ以上の基で任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１以上の基で置換されたフェニルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はC1〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ１は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【０１０３】
式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、5員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された一つ以上の基で任意に置換される。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された一つ以上の基で任意に置換される。
【０１０４】
式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、２又は３である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、又は２である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０又は１である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは１である、式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは２である。
【０１０５】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンからなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−CH２−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立に、トランス-ＣＨ＝ＣＨ−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若し��は薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）からなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立に−（ＣＨ２）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）−、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）−からなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−（ＣＨ２）ＮＨである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）−である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）−である。
【０１０６】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０又は１である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは１である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０である。
【０１０７】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたベンジル、又はＣ１〜Ｃ６−カルボキシアルキルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。
【０１０８】
式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＲ７である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｄは、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＮである。
【０１０９】
式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルであり、各々のＲ５は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は−ＣＨ２ＯＨであり、各々のＲ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１０】
式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ５は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は−ＣＨ２ＯＨであり、各々のＲ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１１】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は−ＣＨ２ＯＨであり、各々のＲ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである
【０１１２】
式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は−ＣＨ２ＯＨであり、各々のＲ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１３】
式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は−ＣＨ２ＯＨであり、各々のＲ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１４】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ５は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は−ＣＨ２ＯＨであり、各々のＲ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１５】
式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は−ＣＨ２ＯＨであり、各々のＲ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１６】
式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ａｒは１〜４個のＲ５基で置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は−ＣＨ２ＯＨであり、各々のＲ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。
【０１１７】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物、及びその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
【化４】
2017537947.tif 000006
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化５】
2017537947.tif 000007
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す）
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ又はＣ１〜Ｃ６アルキルアミドであり、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。
【０１１８】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び互変異性体又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化６】
2017537947.tif 000008
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す）
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換された、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレン基であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ニトロ又はＣ１〜Ｃ４アルキルアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２、３又は４であり、
ｙは１、２、３、４又は５である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化７】
2017537947.tif 000009
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意に置換された（ＣＨ２）３である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化８】
2017537947.tif 000010
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換された（ＣＨ２）３であり、
各々のＲ１は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５はハロゲンであり、
ｙは１、２又は３であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化９】
2017537947.tif 000011
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは独立にＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたエチレン、プロピレン又はブチレン基であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ニトロ又はＣ１〜Ｃ３アルキルアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２又は３であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化１０】
2017537947.tif 000012
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、メトキシ、エトキシ、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメトキシ又はエトキシである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４基であり、
各々のＲ１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ベンジル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化１１】
2017537947.tif 000013
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル、エチル、１〜２個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、メトキシ、エトキシ、１〜２個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメトキシ又はエトキシである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４基であり、
各々のＲ１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化１２】
2017537947.tif 000014
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル又はエチルである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４基であり、
各々のＲ１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、又はアセトアミドであり、
各々のＲ５は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、又はＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化１３】
2017537947.tif 000015
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル又はエチル基で任意に置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４基であり、
各々のＲ１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ニトロ又はアセトアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ又はＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化１４】
2017537947.tif 000016
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル又はエチル基で置換された（ＣＨ２）３であり、
各々のＲ１は、クロロ、フルオロ、メチル又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５は、フルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は独立にメチル又はエチルであり、
Ｒ６及びＲ７は水素である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化１５】
2017537947.tif 000017
Ｂは、１つ又は２つのメチル基で置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４であり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【０１２９】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化１６】
2017537947.tif 000018
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＢはＣＨ２、（ＣＨ２）３又はＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、Ｂは１又は２個のメチル基で置換されており、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立にメチル又はエチルである。
【０１３０】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化１７】
2017537947.tif 000019
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＢはＣＨ２、（ＣＨ２）３又はＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、Ｂは１又は２個のメチル基で置換されており、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立にメチル又はエチルである。
【０１３１】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化１８】
2017537947.tif 000020
Ｂは（ＣＨ２）３又はＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【０１３２】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
2017537947.tif 000021
Ｂは（ＣＨ２）３又はＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は独立にメチル又はエチルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、次の化合物である式（Ｉ）の化合物である。
【化１９】
2017537947.tif 000022
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、次の化合物から選択された化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である。
【化２０】
2017537947.tif 000023
【０１３５】
一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化２１】
2017537947.tif 000024
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
Ｂは独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたメチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン基であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ニトロ、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルアミドであり、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２、３又は４であり、
ｙは１、２、３、４又は５である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化２２】
2017537947.tif 000025
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは独立にＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたエチレン、プロピレン又はブチレン基であり、
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ニトロ、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアミドであり、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２又は３であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化２３】
2017537947.tif 000026
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意に置換された（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３であり、
ＤはＣＨである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化２４】
2017537947.tif 000027
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換された（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３であり、
各々のＲ１はクロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５はハロゲンであり、
ｙは１、２又は３であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化２５】
2017537947.tif 000028
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは独立にメチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、メトキシ、エトキシ、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメトキシ又はエトキシである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４基であり、
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ベンジル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化２６】
2017537947.tif 000029
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル、エチル、１〜２個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、メトキシ、エトキシ、１〜２個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメトキシ又はエトキシである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４基であり。
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化２７】
2017537947.tif 000030
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル又はエチルである１〜４個の基で置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４基であり、
ＤはＣＨであり、
各々のＲ１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ又はアセトアミドであり、
各々のＲ５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、又はＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化２８】
2017537947.tif 000031
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル又はエチル基で置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４基であり、
ＤはＣＨであり、
各々のＲ１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ニトロ又はアセトアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ又はＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化２９】
2017537947.tif 000032
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル又はエチル基で置換された（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３であり、
各々のＲ１は、クロロ、フルオロ、メチル又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５は、フルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は独立にメチル又はエチルであり、
Ｒ６及びＲ７は水素である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３０】
2017537947.tif 000033
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル基で置換された（ＣＨ２）３であり、
各々のＲ１はクロロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立にメチル又はエチルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３１】
2017537947.tif 000034
Ｂは、１つ又は２つのメチル基で置換された（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４であり、
ＤはＣＨであり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３２】
2017537947.tif 000035
Ｂは、１又は２個のメチル基で置換された-ＣＯＣＨ２、−（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４であり、
ＤはＣＨであり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【０１４８】
一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３３】
2017537947.tif 000036
Ｂは（ＣＨ２）３又はＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、
ＤはＮであり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【０１４９】
一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３４】
2017537947.tif 000037
ＢはＣＯＣＨ２−、（ＣＨ２）３又はＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、
ＤはＮであり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【０１５０】
一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３５】
2017537947.tif 000038
Ｂは（ＣＨ２）３又はＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は独立にメチル又はエチルである。
【０１５１】
一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３６】
2017537947.tif 000039
ＢはＣＯＣＨ２−、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ２）３又はＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は独立にメチル又はエチルである。
【０１５２】
一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及び互変異性体又はその薬学的に許容される塩である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３７】
2017537947.tif 000040
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ニトロ、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルアミドであり、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルあり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２、３又は４であり、
ｙは１、２、３、４又は５である。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３８】
2017537947.tif 000041
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは独立にＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたエチレン、プロピレン又はブチレン基であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ニトロ、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアミドであり、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２又は３であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化３９】
2017537947.tif 000042
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ベンジル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化４０】
2017537947.tif 000043
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化４１】
2017537947.tif 000044
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、又はアセトアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、又はＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化４２】
2017537947.tif 000045
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ニトロ又はアセトアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ又はＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化４３】
2017537947.tif 000046
ＤはＣＨであり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【０１６０】
一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化４４】
2017537947.tif 000047
ＤはＮであり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。
【０１６１】
一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化４５】
2017537947.tif 000048
ＤはＣＨであり、
各々のＲ１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３及びＲ４は独立にメチル又はエチルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明は、次の化合物である、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化４６】
2017537947.tif 000049
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本発明は、次の化合物から選択された化合物又はその互変異性体、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩である。
【化４７】
2017537947.tif 000050
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物であって、
式中、ＢはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、Ｌ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は表１に示すとおりである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化４８】
2017537947.tif 000051
Ｂは（ＣＨ２）３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化４９】
2017537947.tif 000052
ＢはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化５０】
2017537947.tif 000053
Ｂは（ＣＨ２）３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化５１】
2017537947.tif 000054
ＢはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は、３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
【化５２】
2017537947.tif 000055
式中、Ａは次の式であり、
【化５３】
2017537947.tif 000056
二重結合はトランス配置であり、Ｂは（ＣＨ２）３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化５４】
2017537947.tif 000057
二重結合はトランス配置であり、ＢはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化５５】
2017537947.tif 000058
Ｂは（ＣＨ２）３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化５６】
2017537947.tif 000059
ＢはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化５７】
2017537947.tif 000060
Ｂは（ＣＨ２）３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化５８】
2017537947.tif 000061
ＢはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化５９】
2017537947.tif 000062
二重結合はトランス配置であり、Ｂは（ＣＨ２）３であり、ＤはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化６０】
2017537947.tif 000063
二重結合はトランス配置であり、ＢがＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、ＤがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が表１に示されているとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化６１】
2017537947.tif 000064
Ｂは（ＣＨ２）３であり、ＤはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化６２】
2017537947.tif 000065
ＢはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、ＤはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化６３】
2017537947.tif 000066
Ｂは（ＣＨ２）３であり、ＤはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化６４】
2017537947.tif 000067
ＢはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３であり、ＤはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化６５】
2017537947.tif 000068
式中、Ａが次の式であり、
【化６６】
2017537947.tif 000069
二重結合はトランス配置であり、ＤはＣＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化６７】
2017537947.tif 000070
二重結合はトランス配置であり、ＤはＣＨであり、Ｒ６はブトキシカルボニルであり、Ｒ１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化６８】
2017537947.tif 000071
二重結合はトランス配置であり、ＤはＣＨであり、Ｒ６はベンジルであり、Ｒ１は表１に示される通りである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化６９】
2017537947.tif 000072
ＤはＣＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化７０】
2017537947.tif 000073
ＤはＣＨであり、Ｒ６はブトキシカルボニルであり、Ｒ１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化７１】
2017537947.tif 000074
ＤはＣＨであり、Ｒ６はベンジルであり、Ｒ１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化７２】
2017537947.tif 000075
ＤはＣＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化７３】
2017537947.tif 000076
ＤはＣＨであり、Ｒ６はブトキシカルボニルであり、Ｒ１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、
【化７４】
2017537947.tif 000077
ＤはＣＨであり、Ｒ６はベンジルであり、Ｒ１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。
【０１９０】
アイソスターの概念は、１９１９年にＩｒｖｉｎｇ  Ｌａｎｇｍｕｉｒによって考案され、後にＧｒｉｍｍによって修正された。１９３２年にＨａｎｓＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒによって、この概念を生物系に拡張した。古典的なアイソスターは、電子外殻が同じである原子、イオン、分子であると定義されている。この定義は場合によって類似の生物学的活性を有する化合物を生成する群を含むように広げられた。この概念の妥当性の証拠としては、ベンゼンとチオフェン、チオフェンとフラン、さらにはベンゼンとピリジンなどのいくつかの対が、多くの物理的及び化学的性質において類似性を示すという観察であった。
【０１９１】
アイソスターを含有する生物学的に活性な化合物は、バイオアイソスターと呼ばれる。バイオアイソスターは薬物設計で頻繁に使用されことで、依然として身体によって認識され、受容されるが、その機能は親分子と比較して変化される。
【０１９２】
当業者は、炭素が窒素で置換されているか又はその逆の、本明細書に開示されている化合物の単純なアイソスターが、当業者に公知の方法によって容易に調製できることを容易に認識するであろう。このようなアイソスターは開示された本発明の一部である。
［塩、溶媒和物、互変異性体及び放射性同位体］
【０１９３】
本発明の化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の開示された化合物の全ての塩を包含する。本発明の化合物はまた、式（Ｉａ）−（ＩＩＩａ）の開示された化合物の全ての塩を包含する。本発明は、好ましくは、開示される化合物のその全ての非毒性の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される付加塩の例には、無機及び有機酸付加塩及び塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩類、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、及びアルギン酸塩、アスパルギネート（ASPARGINATE）、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
【０１９４】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成することができる。
【０１９５】
本発明の化合物はまた、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の開示された化合物のいずれかの溶媒和物を包含する。本発明の化合物はまた、式（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）の開示された化合物のいずれかの溶媒和物を包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理活性又は毒性を有意に変化させず、薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と溶媒分子（たとえば、ジソルベート、モノソルベート又はヘミソルベート）との結合、物理的会合及び／又は溶媒和であり、溶媒分子対本発明の化合物の比が各々約２：１、約１：１又は約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む種々の程度のイオン結合及び共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在してもよく、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）及び式（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物の溶媒和型と非溶媒和型の両方を含む。１つのタイプの溶媒和物は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブ群に関する。溶媒和物は、典型的には、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は当該分野で公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、９３（３）：６０１−６１１頁（２００４年）に記載されており、フルコナゾールと酢酸エチル及びフルコナゾールと水の溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎＴｏｎｄｅｒ他、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．、５（１）、Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４年）及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ他、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：６０３−６０４頁（２００１年）に記載されている。溶媒和物を調製する典型的で非限定的なプロセスは、約２０℃を超える温度で所望の溶媒（有機、水又はそれらの混合物）中に式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）及び（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物を溶解し、その後結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却して、公知の方法、例えば濾過によって結晶を単離する工程を含む。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
本発明の化合物はまた、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）について開示された化合物のいずれかの互変異性体を包含する。本発明の化合物はまた、式（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）について開示された化合物のいずれかの互変異性体を包含する。「互変異性体」は、水素及び二重結合が分子の他の原子に対して位置が変化した化合物の特定の異性体である。互変異性体の対が存在するためには、相互変換のための機構が必要である。互変異性体の例には、ケト−エノール型、イミン−エナミン型、アミド−イミノアルコール型、アミジン−アミニジン型、ニトロソ−オキシム型、チオケトン−エネチオール型、Ｎ−ニトロソヒドロキシアゾ型、ニトロアシ−ニトロ型、ピリジオン−ヒドロキシピリジン形が挙げられる。
【０１９６】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されることができる。開示された化合物に組み込まれることができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、ｌ８Ｏ、ｌ７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、ｌ８Ｆ及び３６Ｃ１等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含み、好ましくは３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃである。本発明の同位体標識された化合物は、本開示を考慮して当該分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、本発明のトリチウム化合物は、トリチウムで触媒脱ハロゲン化することによって特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。本発明の方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウムガスと反応させる工程を含むことができる。トリチウム化合物を調製するための他の適切な方法は、Ｐｈｙｓｉｃａｌ及びＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１巻、標識化合物（パートＡ）、第６章（１９８７年）のＦｉｌｅｒ、ISOTOPEで見つかることができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。
［治療の方法］
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象において微生物感染を治療する方法であって、該方法は本明細書中に開示される化合物を投与する工程を含むか又は本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、該化合物は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、該化合物は表１〜１５から選択される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
【化７５】
2017537947.tif 000078
式中、
各々のＬは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び本明細書に開示される化合物を投与する工程を含む。
【０２００】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
【化７６】
2017537947.tif 000079
式中、
各Ｌは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれて、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、抗菌剤はグラム陰性菌を標的とする。いくつかの実施形態において、抗菌剤はグラム陽性菌を標的とする。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌を標的とする。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシン抗生物質である。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はポリミキシンＢである。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。キノロン抗生物質は、シノキサシン（cinoxacin）、ナリジクス酸（nalidixic acid）、オキソリン酸（oxolinic acid）、ピロミド酸（piromidic acid）、ピペミド酸（pipemidic acid）、ロソキサシン（rosoxacin）、シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、エノキサシン（enoxacin）、フレロキサシン（fleroxacin）、ロメフロキサシン（lomefloxacin）、ナジフロキサシン（nadifloxacin）、ノルフロキサシン（norfloxacin）、オフロキサシン（ofloxacin）、ペフロキサシン（pefloxacin）、ルフロキサシン（ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、バロフロキサシン（ｂａｌｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、グレパフロキサシン（grepafloxacin）、レボフロキサシン（levofloxacin）、パズフロキサシン（pazufloxacin）、スパルフロキサシン（sparfloxacin）、テマフロキサシン（temafloxacin）、トスフロキサシン（tosufloxacin）、クリナフロキサシン（clinafloxacin）、ガチフロキサシン（gatifloxacin）、ゲミフロキサシン（gemifloxacin）、モキシフロキサシン（moxifloxacin）、シタフロキサシン（sitafloxacin）、トロバフロキサシン（trovafloxacin）、プルリフロキサシン（prulifloxacin）、デラフロキサシン（ｄｅｌａｆｌｏｘａｃｉｎ）、及びネモノキサシン（ｎｅｍｏｎｏｘａｃｉｎ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。フルオロキノロン抗生物質には、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ロメフロキサシン（lomefloxacin）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、及びトロバフロキサシンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンはシプロフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンはレボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。β−ラクタム抗生物質には、ペニシリン、セファロスポリン（cephalosporins）、セファマイシン（cephamycins）及びカルバペネム（carbapenems）が含まれるが、これらに限定されない。例示的なβ−ラクタムとしては、ベンザチンペニシリン（benzathine penicillin）、ペニシリンＧ（penicillin G）、ペニシリンＶ（penicillin V）、プロカインペニシリン（procaine penicillin）、クロキサシリン（cloxacillin）、ジクロキサシリン（dicloxacillin）、フルクロキサシリン（flucloxacillin）、メチシリン（methicillin）、ナフシリン（nafcillin）、オキサシリン（oxacillin）、テモシリン（temocillin）、アンピシリン（ampicillin）、アモキシシリン（amoxicillin）、エピシリン（epicillin）、メシリナム（mecillinam）、カルベニシリン（carbenicillin）、チカルシリン（ticarcillin）、アズロシリン（azlocillin）、ピバンピシリン（pivampicillin）、ヘタシリン（hetacillin）、バカンピシリン（bacampicillin）、メタンピシリン（metampicillin）、タランピシリン（talampicillin）、エピシリン（epicillin）、メズロシリン（mezlocillin）、ピペラシリン（piperacillin）、スルベンシリン（ｓｕｌｂｅｎｃｉｌｌｉｎ）、ファロペネム（faropenem）、エルタペネム（ertapenem）、ドリペネム（doripenem）、イミペネム（imipenem）、メロペネム（meropenem）、ビアペネム（biapenem）、パニペネム（panipenem）、セファゾリン（cefazolin）、セファレキシン（cefalexin）、セファドロキシル（cefadroxil）、セファピリン（cefapirin）、セファゼドン（ｃｅｆａｚｅｄｏｎｅ）、セファザフルール（ｃｅｆａｚａｆｌｕｒ）、セフラジン（cefradine）、セフロキサジン（ｃｅｆｒｏｘａｄｉｎｅ）、デフテゾール（ｄｅｆｔｅｚｏｌｅ）、セファログリシン（cefaloglycin）、セファセトリル（ｃｅｆａｃｅｔｒｉｌｅ）、セファロニウム（ｃｅｆａｌｏｎｉｕｍ）、セファロリジン（cefaloridine）、セファロチン（cefalotin）、セファトリジン（cefatrizine）、セファクロル（cefaclor）、セフォテタン（cefotetan）、セフォキシチン（cefoxitin）、セフプロジル（cefprozil）、セフロキシム（cefuroxime）、セフロキシムアキセチル（cefuroxime axetil）、セファマンドール（cefamandole）、セフミノクス（ｃｅｆｍｉｎｏｘ）、セフォニシド（cefonicid）、セフォラニド（ceforanide）、セフォチアム（cefotiam）、セフブペラゾン（cefbuperazone）、セフゾナム（cefuzonam）、セフメタゾール（cefmetazole）、カルバセフェム（carbacephem）、セフィキシム（cefixime）、セフトリアキソン（ceftriaxone）、セフタジジム（ceftazidime）、セフジニル（cefdinir）、セフォペラゾン（cefoperazone）、セフカピン（cefcapene）、セフダロキシム（cefdaloxime）、セフチゾキシム（ceftizoxime）、セフメノキシム（cefmenoxime）、セフォタキシム（cefotaxime）、セフピラミド（cefpiramide）、セフポドキシム（cefpodoxime）、セフチブテン（ceftibuten）、セフジトレン（cefditoren）、セフェタメット（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ）、セフォジジム（cefodizime）、セフピミゾール（ｃｅｆｐｉｍｉｚｏｌｅ）、セフスロジン（cefsulodin）、セフテラム（cefteram）、セフタレン（ｃｅｆｔｉｏｌｅｎｅ）、フロモキセフ（flomoxef）、ラタモキセフ（latamoxef）、セフェピム（cefepime）、セフォゾプラン（cefozopran）、セフピロム（cefpirome）、セフキノム（cefquinome）、セフタロリンフォサミル（ceftaroline fosamil）、セフトロザン（ｃｅｆｔｏｌｏｚａｎｅ）、セフトビプロール（ceftobiprole）、セフチオフル（ceftiofur）、セフキノム（cefquinome）、セフォベシン（cefovecin）、アズトレオナム（aztreonam）、チゲモナム（tigemonam）、カルモナム（carumonam）、ノカルジシンＡ（nocardicin A）、スルバクタム（sulbactam）、タゾバクタム（tazobactam）、クラバム（clavam）、及びアビバクタム（avibactam）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、β−ラクタム抗生物質はメロペネムである。いくつかの実施形態において、抗菌剤はアミノグリコシド抗生物質���ある。アミノグリコシド抗生物質には、カナマイシンＡ（kanamycin A）、アミカシン（amikacin）、トブラマイシン（tobramycin）、ジベカシン（dibekacin）、ゲンタマイシン（gentamicin）、シソマイシン（sisomicin）、ネチルマイシン（netilmicin）、ネオマイシンＢ（neomycin B）、ネオマイシンＣ（neomycin C）、ネオマイシンE（neomycin E）及びストレプトマイシン（streptomycin）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アミノグリコシドはトブラマイシンである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はキノロン抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はフルオロキノロン抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はβ−ラクタム抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はアミノグリコシド抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、大環状抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。一つの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はコリスチンであるポリミキシン抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、抗菌剤及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
【化７７】
2017537947.tif 000080
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化７８】
2017537947.tif 000081
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここで、ｘとｙの両方は同時に０ではない。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は大環状抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。一つの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はコリスチンであるポリミキシン抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
【化７９】
2017537947.tif 000082
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化８０】
2017537947.tif 000083
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれて、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。一つの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はコリスチンであるポリミキシン抗生物質及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。
【０２１０】
特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、該式（Ｉ）の化合物が次に記載された化合物である。
【化８１】
2017537947.tif 000084
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、該化合物は次の化合物から選択される。
【化８２】
2017537947.tif 000085
【０２１２】
他の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はキノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含む。キノロン抗生物質には、ナリジクス酸が含まれ、これに限定されない。いくつかの実施形態において、フルオロキノロン抗生物質には、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、又はトロバフロキサシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を、対象に投与する工程を含み、該式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、次の化合物である。
【化８３】
2017537947.tif 000086
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び化合物又はその互変異性体、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、該化合物は次の化合物から選択される。
【化８４】
2017537947.tif 000087
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含む。一つの実施形態において、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、ＲｅｃＡを阻害する。別の実施形態において、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、ＲｅｃＡ媒介の鎖交換を阻害する。さらに他の実施形態において、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害する。特定の実施形態において、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害する少なくとも１つの化合物は、次の化合物である。
【化８５】
2017537947.tif 000088
いくつかの実施形態において、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害する少なくとも１つの化合物又はその互変異性体、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩は次の化合物から選択される。
【化８６】
2017537947.tif 000089
いくつかの実施形態において、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害しない。
【０２１６】
特定の実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は抗菌剤の活性を増強し、コリスチンの活性を増強し、ＲｅｃＡを阻害しない少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含む。特定の実施形態において、コリスチンの活性を増強する化合物は次の化合物である。。
【化８７】
2017537947.tif 000090
いくつかの実施形態において、コリスチンの活性を増強する化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩は、次の化合物から選択される。
【化８８】
2017537947.tif 000091
【０２１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩と組み合わせて抗菌剤を投与する工程を含む。
【化８９】
2017537947.tif 000092
式中、
各々のＬは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれて、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシン抗生物質である。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、フルオロキノロン抗生物質は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン又はトロバフロキサシンである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩と組み合わせて抗菌剤を投与する工程を含む。
【化９０】
2017537947.tif 000093
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化９１】
2017537947.tif 000094
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ又はＣ１〜Ｃ６アルキルアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここで、ｘとｙの両方は同時に０ではない。
【０２１９】
一つの実施形態において、本発明は、大環状抗生物質の活性を増強する方法であって、該方法は式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物を有する大環状抗生物質を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。
【０２２０】
他の実施形態において、本発明は、キノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質の活性を増強する方法であって、該方法は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物を有するキノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質を投与する工程を含む。一つの実施形態において、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質は、フルオロキノロン抗生物質である。特定の実施形態において、フルオロキノロン抗生物質は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン又はトロバフロキサシンである。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含み、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物である。
【化９２】
2017537947.tif 000095
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
2017537947.tif 000096
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ又は Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合（wavy bond）は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。
【０２２２】
一態様では、本発明の化合物は、抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を減少させる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、細菌に対する抗生物質のＭＩＣを減少させる方法であって、該方法は細菌を抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、細菌に対する抗生物質のＭＩＣを減少させる方法であって、該方法は細菌を抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、抗生物質のＭＩＣは、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、又は約８０％で減少される。いくつかの実施形態において、抗生物質のＭＩＣは、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、又は約７０％〜約８０％で減少される。いくつかの実施形態において、抗生物質のＭＩＣは、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２２５倍、２５０倍、２７５倍、３００倍、３２５倍、３５０倍、３７５倍、４００倍、４２５倍、４５０倍、４７５倍、５００倍、５２５倍、５５０倍、５７５倍、６００倍、６２５倍、６５０倍、６７５倍、７００倍、７２５倍、７５０倍、７７５倍、８００倍、８２５倍、８５０倍、８７５倍、９００倍、９２５倍、９５０倍、９７５倍、１０００倍、１１００倍、１２００倍、１３００倍、１４００倍、１５００倍、１６００倍、１７００倍、１８００倍、１９００倍、２０００倍、２５００倍、３０００倍、３５００倍、４０００倍、４５００倍、５０００倍、又はそれ以上減少され、その間の増分を含む。いくつかの実施形態において、抗生物質のＭＩＣは、約２倍〜約５０００倍、約２倍〜約３５００倍、約２倍〜約１０００倍、約１０倍〜約５０００倍、約１０倍〜約１０００倍で減少される。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗生物質は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。
【０２２３】
一態様では、本発明の化合物は、抗生物質の５０％（ＰＤ５０）の保護用量を減少させる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、細菌に対する抗生物質のＰＤ５０を減少させる方法であって、細菌を抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、細菌に対する抗生物質のＰＤ５０を減少させる方法であって、細菌を抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、抗生物質のＰＤ５０は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、又は約８０％で減少される。いくつかの実施形態において、抗生物質のＰＤ５０は、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、又は約７０％〜約８０％で減少される。いくつかの実施形態において、抗生物質のＰＤ５０は、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２２５倍、２５０倍、２７５倍、３００倍、３２５倍、３５０倍、３７５倍、４００倍、４２５倍、４５０倍、４７５倍、５００倍、５２５倍、５５０倍、５７５倍、６００倍、６２５倍、６５０倍、６７５倍、７００倍、７２５倍、７５０倍、７７５倍、８００倍、８２５倍、８５０倍、８７５倍、９００倍、９２５倍、９５０倍、９７５倍、１０００倍、１１００倍、１２００倍、１３００倍、１４００倍、１５００倍、１６００倍、１７００倍、１８００倍、１９００倍、２０００倍、２５００倍、３０００倍、３５００倍、４０００倍、４５００倍、５０００倍、又はそれ以上で減少され、その間の増分を含む。いくつかの実施形態において、抗生物質のＰＤ５０は、約２倍〜約５０００倍、約２倍〜約３５００倍、約２倍〜約１０００倍、約１０倍〜約５０００倍、約１０倍〜約１０００倍で減少される。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗生物質は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。
［組成物］
【０２２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物である。
【化９３】
2017537947.tif 000097
式中、
各々のＬは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、表１〜１５から選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩とを含む組成物である。
【化９４】
2017537947.tif 000098
式中、
各々のＬは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、 独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩とを含む組成物である
【化９５】
2017537947.tif 000099
式中、
各々のＬは独立にＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ７又はＮであり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｒ７）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立に水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ５は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ６は水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ７は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各々のＲ８は独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物及び大環状抗生物質を含む組成物である。別の実施形態において、本発明は、単回剤形の式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物と、ポリミキシンとを含む組成物である。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物とコリスチンとを含む組成物である。
【０２２９】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物と、キノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質である抗菌剤とを含む組成物である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。
【０２３０】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物と、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質又はアミノグリコシド抗生物質である抗菌剤とを含む組成物である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその互変異性体又は薬学的に許容される塩とを含む組成物である。
【化９６】
2017537947.tif 000100
式中、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
2017537947.tif 000101
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。
【０２３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物と大環状抗生物質とを含む組成物である。別の実施形態において、本発明は、単一の剤形の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物とポリミキシンとを含む組成物である。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物及びコリスチンを含む組成物である。
【０２３３】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物と、キノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質である抗菌剤とを含む組成物である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。
【０２３４】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物と、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質又はアミノグリコシド抗生物質である抗菌剤とを含む組成物である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩とを含む組成物である。
【化９７】
2017537947.tif 000102
式中、
Ａは次の基中の１つであり、
【化９８】
2017537947.tif 000103
（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、任意にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ２）によって割り込まれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ１は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ニトロ、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルアミドであり、
各々のＲ５は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。
【０２３６】
特定の実施形態において、本発明は、抗菌剤と、次の構造を有する少なくとも１つの化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩とを含む組成物である。
【化９９】
2017537947.tif 000104
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、次の化合物から選択される化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩とを含む組成物である。
【化１００】
2017537947.tif 000105
【０２３８】
他の実施形態において、本発明は、抗菌剤と、次の構造を有する化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩とを含む組成物である。
【化１０１】
2017537947.tif 000106
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、次の化合物から選択される化合物又はその互変異性体、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩とを含む組成物である。
【化１０２】
2017537947.tif 000107
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、表１〜１５から選択される少なくとも１つの化合物とを含む組成物である。
［薬用量剤形］
【０２４１】
患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医師が決定した任意の適切な経路によって投与することができる。投与方法は、経皮、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、大脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸の投与、又は吸入又は局所（特に、耳、鼻、目又は皮膚）による投与が挙げられる。デリバリーは、局所又は全身のいずれかにすることができる。特定の実施形態において、投与によって、本発明の化合物が血流へ放出される。
【０２４２】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、ペレット、粉末、多粒子、カプセル、液体を含むカプセル、粉末を含むカプセル、多微粒子を含むカプセル、ロゼンジ、持続放出製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤又はタブ、エアロゾル、スプレー、又は使用に適した他の任意の形態が挙げられる。一つの実施形態において、組成物は錠剤の形態である。別の実施形態において、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５、６９８、１５５号参照）。適切な医薬賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み入れられる、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１４４７−１６７６頁（ＡｌｆｏｎｓｏＲ．Ｇｅｎｎａｒｏｅｄ．、１９版、１９９５年）に記載されている。
【０２４３】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、患者に適切な投与のための形態を提供するために、薬学的に許容される賦形剤の適切な量を含む。このような医薬賦形剤は、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、潤滑剤などであり得る。医薬賦形剤は、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油又は水などの液体であってもよい。医薬賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与されたときに滅菌される。水は、本発明の化合物を静脈内投与する場合に特に有用な賦形剤である。生理食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射可能な溶液のために使用することができる。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及びそれらの混合物を含む。本発明の組成物は、任意に、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。経口剤形を製造するために使用することができる薬学的に許容される担体及び賦形剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。
【０２４４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に製造される。経口でデリバリーされる本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性又は油性溶液、懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、シロップ又はエリキシル剤の形態であり得る。本発明の化合物を経口錠剤に組み込む場合、そのような錠剤は圧縮、錠剤粉砕、腸溶性コーティング、糖衣錠、フィルムコーティング、多重圧縮又は多重層化することができる。
【０２４５】
本発明の経口投与された化合物は、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油又はチェリーのような香味剤、着色剤、保存剤、及び安定剤を含有し、安定で薬学的に美味な剤形を提供する。固体経口剤形を製造するための技術及び組成物は、Marcel Dekker, Inc.によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｌａｃｈｍａｎ及びＳｃｈｗａｒｔｚ編、第２版）に記載されている。錠剤（圧縮および成形）、カプセル（硬質及び軟質ゼラチン）及び丸薬の製造技術及び組成は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１５５３−１５９３（ＡｒｔｈｕＲＯｓｏｌ編、第１６版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ１９８０）にも記載されている。液体経口投与形態には、任意に１つ以上の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、香料などを含む、水性及び非水性溶液、乳化液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は 懸濁液 などが挙げられる。液体経口剤形を製造するための技術及び組成物は、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．によって出版されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ、（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、ＲｉｅｇｅＲａｎｄＢａｎｋｅｒ編）に記載されている。
【０２４６】
本発明の化合物を、注射（例えば、連続注入又はボーラス注射）による非経口投与のために製造される場合、該剤形は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳化液の形態であってもよく、そのような製剤は、１つ以上の安定化剤、懸濁化剤、分散剤などの薬学的に必要な添加剤をさらに含むことができる。本発明の化合物を非経口的に注入する場合、それは、例えば、等張滅菌溶液の形態で提供される。本発明の化合物は、注射可能な形態として再構成するための粉末の形態であってもよい。
【０２４７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、即時放出形態でデリバリーされ得る。他の実施形態において、本発明の化合物は制御放出系又は持続放出系でデリバリーすることができる。制御放出医薬組成物又は持続放出医薬組成物は、それらの非制御又は非持続放出対応物によって達成される結果よりも薬物療法を改善するという共通の目標を有することができる。一実施形態において、制御放出組成物又は持続放出組成物は、最短時間で状態（又はその症状）を治療又は予防するために、最小量の本発明の化合物を含む。制御放出組成物又は持続放出組成物の利点には、薬物の長期活性、投与頻度の減少、及びコンプライアンスの増大が含まれる。さらに、制御放出組成物又は持続放出組成物は、作用の発症時間又は本発明の化合物の血中濃度などの他の特性に好都合に影響し、したがって有害な副作用の発生を低減することができる。
【０２４８】
制御放出組成物又は持続放出組成物は、最初に、ある量の本発明の化合物を即座に放出して速やかに所望の治療又は予防効果を発揮して、徐々に他の量の本発明の化合物を連続的に放出して治療的又は予防的効果を長期間にわたり維持する。体内での本発明の化合物の一定レベルを維持するために、本発明の化合物は、体内から代謝され排泄される本発明の化合物の量を置換する速度で剤形から放出され得る。活性成分の制御放出又は持続放出は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度又は利用可能性、水の濃度又は利用可能性、又は他の生理学的条件又は化合物を含むが、これらに限定されない様々な条件によって刺激することができる。本発明による使用のための制御放出及び持続放出手段は、当該分野で公知のものから選択され得る。例えば、これらに限定されるものではないが、米国特許第３,８４５,７７０号、同第３,９１６,８９９号、同第３,５３６,８０９、同第３,５９８,１２３、同第４,００８,７１９号、同第５,６７４,５３３号、同第５,０５９,５９５号、同第５,５９１,７６７号、同第５,１２０,５４８号、同第５,０７３,５４３号、同第５,６３９,４７６号、同第５,３５４,５５６号、及び同第第５,７３３,５６６号に記載されたことが挙げられ、各々は参照により本明細書に組み入れられる。そのような剤形は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、多微粒子、リポソーム、マイクロスフェア又はそれらの組み合わせを用いて、１つ以上の活性成分の制御放出又は持続放出を提供して様々な割合で所望の放出プロフィールを提供するために使用することができる。本明細書に記載されているものを含む、当技術分野で公知の適切な制御放出又は持続放出剤形は、本開示の観点から本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。次の文献参照：Ｇｏｏｄｓｏｎ，  “Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”  （ｐｐ．  １１５−１３８）  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  Ｖｏｌ．  ２，  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  Ｒ．Ｓ．  Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８４）．Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）の総説で議論されている他の制御放出系又は持続放出系は、本発明による使用のために選択することができる。一つの実施形態において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：  １５２７−１５３３  （１９９０）；  Ｓｅｆｔｏｎ，  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅ  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．７４：２０１  （１９８７）；  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７  （１９８０）；  ａｎｄ  Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ  ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１：５７４  （１９８９）参照）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  （Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，  １９７４）；  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄ��ｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  （Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，  １９８４）；  Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，  Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２５：６１  （１９８３）；  Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２５：  １９０  （１９８５）；  Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ，  Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２５：３５１  （１９８９）；  ａｎｄ  Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ  ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ７ｉ  ：１０５  （１９８９）参照）。さらに別の実施形態において、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳又は胃腸管の近傍に、制御放出又は持続放出系を配置されて、全身投与量のほんの一部しか必要としない。
【０２４９】
本発明の医薬組成物が、錠剤又は丸剤形態である場合、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるためにコーティングすることによって、延長された期間を通して作用が維持される。浸透圧に活性な駆動化合物を取り囲む選択的透過性膜も経口投与された組成物に適合する。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、膨潤して、薬剤又は薬剤組成物を開口を通して移動させる。これらのデリバリープラットフォームは、即時放出剤形のスパイクされたプロファイル（spiked propile）とは対照的に、実質的にゼロ次デリバリープロファイルを提供することができる。グリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートなどの時間遅延材料も使用することができる。また、経口組成物は、標準的な賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及びマグネシウムカロボネートを含むことがある。一つの実施形態において、賦形剤は医薬グレードのものである。
【０２５０】
本発明の医薬組成物は、制御放出又は持続放出に適合した、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、及びキャプレットなどの経口投与に適した単一単位投与形態を含むが、これらに限定されない。
［本発明の化合物の調製方法］
【０２５１】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（式中、Ａは次の式の化合物であり、
【化１０３】
2017537947.tif 000108
Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｘ及びｙは、上で定義した通りである）、
式（ＩＩＩ）の化合物を塩基の存在下で無水酢酸と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程と、
【化１０４】
2017537947.tif 000109
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて式（ＶＩ）の化合物を得る工程と、
【化１０５】
2017537947.tif 000110
式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む。
【化１０６】
2017537947.tif 000111
【０２５２】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（式中、Ａは次の式の化合物である。）
【化１０７】
2017537947.tif 000112
式（ＶＩ）の化合物を任意に触媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を形成するのに十分な条件下で、水素と反応させる工程を含む。
【化１０８】
2017537947.tif 000113
【０２５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
（式中、Ａは次の式の化合物である）
2017537947.tif 000114
式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る工程を含む。
【化１０９】
2017537947.tif 000115
【０２５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
（式中、Ａは次の式の化合物であり、
【化１１０】
2017537947.tif 000116
Ｄ、Ｒ１、Ｒ５、ｘ、及びｙは上で定義された通りでありる）
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物を得るのに十分な条件下で、式（Ｖ）の化合物と反応させる工程を含む。
【化１１１】
2017537947.tif 000117
【０２５５】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（式中Ａは次の式の化合物であり、
【化１１２】
2017537947.tif 000118
Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｘ、及びｙ上で定義された通りである）
式（IＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物を形成するのに十分な条件下で、任意に触媒の存在下で式（Ｘ）の化合物と反応させる工程を含む。
【化１１３】
2017537947.tif 000119
(式中、Ｈａｌは式（ＩＸ）であり、Ｒ１及びｘは上で定義された通りである。）
2017537947.tif 000120
【０２５６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
（式中Ａは式（Ｘ）の化合物であり、
【化１１４】
2017537947.tif 000121
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｘ、及びｙは上で定義された通りである）
式（ＸＩ）の化合物を、任意に式（ＩＩＩ）の化合物を形成するのに十分な条件下で触媒の存在下で式（Ｘ）の化合物と反応させる工程を含む。
【化１１５】
2017537947.tif 000122
(式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｐｒｏｔは保護基であり、Ｄ、Ｒ１及びｘは上で定義された通りである。）
2017537947.tif 000123
［本発明の例示的な化合物］
【０２５７】
次の表１〜１５の化合物は、本発明の例示的な化合物である。これらの化合物は、本明細書に開示される手順又は類似の手順を用いて調製される。各表のエントリー番号（「Ｎｏ．」）に示されている置換は、特定の化合物を表すために表の対応する一般構造と共に使用される。例えば、表１の化合物No.１に関して、置換パターンは、表１に関連する一般構造と共に、化合物No.１について次の対応する式を生成する。
【化１１６】
2017537947.tif 000124
【０２５８】
表１、２及び３は、式（Ｉａ）の化合物を示す。
【化１１７】
2017537947.tif 000125
式中ＺはＮである。
【０２５９】
【表１−１】
2017537947.tif 000126
【表１−２】
2017537947.tif 000127
【表１−３】
2017537947.tif 000128
【表１−４】
2017537947.tif 000129
【表１−５】
2017537947.tif 000130
【表１−６】
2017537947.tif 000131
【表１−７】
2017537947.tif 000132
【０２６０】
【表２】
2017537947.tif 000133
【０２６１】
【表３】
2017537947.tif 000134
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
†特に明記しない限りｎ＝１。
【０２６２】
式（ＩＩａ）の例示的な化合物は、表４に示される。
【化１１８】
2017537947.tif 000135
(式中ＤはＣＨである）
【０２６３】
【表４】
2017537947.tif 000136
†特に明記しない限りｎ＝１。
【０２６４】
式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物は、表５に列挙される。
【化１１９】
2017537947.tif 000137
(式中ＤがＣＨである）
【０２６５】
【表５−１】
2017537947.tif 000138
【表５−２】
2017537947.tif 000139
【表５−３】
2017537947.tif 000140
【表５−４】
2017537947.tif 000141
【表５−５】
2017537947.tif 000142
【表５−６】
2017537947.tif 000143
【表５−７】
2017537947.tif 000144
【表５−８】
2017537947.tif 000145
【表５−９】
2017537947.tif 000146
＊４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒
†特に明記しない限りｎ＝１。
【０２６６】
式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物は、表６に列挙される
【化１２０】
2017537947.tif 000147
(式中ＤがＮであり、ｎは０である）
【０２６７】
【表６】
2017537947.tif 000148
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
【０２６８】
式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物が、表７に列挙される。
【化１２１】
2017537947.tif 000149
式中、ＤがＣ（ＣＨ３）である。
【０２６９】
【表７】
2017537947.tif 000150
†特に明記しない限りｎ＝１。
【０２７０】
表８は式（Ｉａ）の化合物を示す。
【化１２２】
2017537947.tif 000151
式中ＺはＮであり、ｎは０であり、Ａｒは次の式の化合物である。
【化１２３】
2017537947.tif 000152
【０２７１】
【表８】
2017537947.tif 000153
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
【０２７２】
表９は、式（Ｉａ）の化合物を示す。
【化１２４】
2017537947.tif 000154
(式中、ＺはＮであり、ｎは０である。）
【０２７３】
【表９】
2017537947.tif 000155
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
【０２７４】
表１０は、式（Ｉａ）の化合物を示す。
【化１２５】
2017537947.tif 000156
式中ＺはＮであり、ｎは０であり、Ａｒは次の式の化合物である。
【化１２６】
2017537947.tif 000157
【０２７５】
【表１０】
2017537947.tif 000158
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
【０２７６】
表１１は、式（Ｉａ）の化合物を示す。
【化１２７】
2017537947.tif 000159
式中ＺはＮであり、ｎは０であり、Ａｒは次の式の化合物である。
【化１２８】
2017537947.tif 000160
【０２７７】
【表１１】
2017537947.tif 000161
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
【０２７８】
式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物は表１２に列挙する。
【化１２９】
2017537947.tif 000162
式中ＤがＮであり、ｎが０であり、Ａｒが次の式の化合物である。
【化１３０】
2017537947.tif 000163
【０２７９】
【表１２】
2017537947.tif 000164
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
【０２８０】
式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物が表１３に列挙される。
【化１３１】
2017537947.tif 000165
式中ＤがＮであり、ｎが０である。
【０２８１】
【表１３】
2017537947.tif 000166
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
【０２８２】
表１４は、式（Ｉａ）の化合物を示す。
【化１３２】
2017537947.tif 000167
式中ＺはＮであり、ｎは０であり、Ａｒは次の式の化合物である。
【化１３３】
2017537947.tif 000168
【０２８３】
【表１４】
2017537947.tif 000169
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
【０２８４】
表１５は、式（Ｉａ）の化合物を示す。
【化１３４】
2017537947.tif 000170
式中ｎは０である。
【０２８５】
【表１５】
2017537947.tif 000171
＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
［実施例］
［実施例１］
化合物の合成
【０２８６】
上記合成スキームを用いて、次の化合物を調製した。
【化１３５】
2017537947.tif 000172
【０２８７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、撹拌子及び添加漏斗を取り付けた。化合物１（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加漏斗に添加し、系を排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＭｅＯＨをフラスコ（４ｍＬ）及び添加漏斗（５０ｍＬ）に添加した。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応フラスコに添加した。得られた溶液にクロロアセトニトリル（１．９ｍＬ、２．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を撹拌しながら滴下した。約４０分後、化合物１の溶液を攪拌しながら滴下した。一晩撹拌した後、スラリーが形成された。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２回）、水（２回）、ＭｅＯＨ（１回）ですすぎ、風乾した。１．３７ｇ（７．０ミリモル、収率７０％）の化合物２を白色固体として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋１］。
【０２８８】
撹拌子を備えた２５ｍＬナシ型フラスコに濃Ｈ２ＳＯ４（０．７ｍＬ）及び発煙ＨＮＯ３（０．７ｍＬ）を添加した。化合物２（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら無色溶液に添加した。４時間後、得られた黄色溶液を氷上に注いだ。得られた混合物を真空濾過して固体を回収した。濾過ケーキを水（２回）ですすぎ、風乾した。化合物３の０．５３２ｇ（２．２ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋１］。
【０２８９】
撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、２、４、６−トリクロロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３７８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、続いてＫ２ＣＯ３（０．２６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、０℃に冷却した。化合物３（０．４１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を０℃から室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた残渣にＤＣＭを添加した。３０分間撹拌した後、混合物をシリカゲルを通してプラグ濾過し、ＤＣＭで繰り返しすすいだ。濾液を回転蒸発により濃縮して、０．２０８ｇ（０．５２ｍｍｏｌ、３０％収率）の化合物４を灰白色固体として得た。
【０２９０】
撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに化合物４（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、続いて（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０８６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた撹拌された懸濁液を１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．０３４ｍＬ、０．０３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、均一溶液を迅速に形成した。１０分後、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．０４４ｍＬ、０．０３６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を任意の温度で１０分間攪拌した後、６０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡＣ／水に分配し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粘着性黄色半固体として化合物５の０．０３９７ｇ（０．０７３ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．５５（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９−１．０５（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋１］
【化１３６】
2017537947.tif 000173
【０２９１】
撹拌子を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、化合物５（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いてＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を激しく攪拌しながらＺｎ（０．０４５３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。４時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。混合物を水で希釈し、層を分離した。有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。０．０４３ｇ（０．０８４ｍｍｏｌ、６０％収率）の粗生成物６を単離し、精製することなく前進させた。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋１］。
【０２９２】
撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、化合物６（０．０４３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．０１２９ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて５分後に塩化アセチル（６μＬ、６．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。３０分後、冷却浴を除去し、反応物を室温まで加温した。任意温度で４時間撹拌した後、反応をＮａＨＣＯ３（aq, sat）でクエンチした。追加のＤＣＭを添加し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（aq, sat）／ＥｔＯＡｃ（１０：１．５：８８．５）で溶離するシリカゲルによるプラグ濾過により精製して、０．０１０８ｇ（０．０２ｍｍｏｌ、収率２３％）の化合物７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋１］．
【化１３７】
2017537947.tif 000174
【０２９３】
撹拌子を備えた２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物８（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）及び３、４−ジクロロベンズアルデヒド（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．４５０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＨＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、バイアルを閉じた。得られた混合物を一晩撹拌しながら１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をヘキサンで希釈し、固体を減圧濾過により回収した。濾過ケーキをヘキサン（３回）ですすぎ、真空下で乾燥させた。化合物９の０．８１６ｇ（２．３ｍｍｏｌ、９０％収率）を淡黄色固体として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋１］。
【０２９４】
撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物９（０．２５０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）及び５％Ｐｔ／Ｃ（０．０８０ｇ、３２重量％）を入れた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＨ２（バルーン圧）下で一晩激しく撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、１：１ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ（６００ｍＬ）ですすいだ。シリカゲル（２．５ｇ）を濾液に添加し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム）による精製により、白色固体として０．０９１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率３６％）の化合物１０を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋１］。
【０２９５】
撹拌子を備えた２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１０（０．０５１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＯＰ（０．０８２９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、ＤＢＵ（０．０３２ｍＬ、０．０３３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。均質な溶液が徐々に形成された。２０分後、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．０４２ｍＬ、０．０３４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を任意の温度で３０分間撹拌した後、５０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として０．０４５７ｇ（０．０９３ｍｍｏｌ、６６％収率）の化合物１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ７．６５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、６Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋１］．
【化１３８】
2017537947.tif 000175
【０２９６】
Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチル−１、３−プロパンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物９から化合物１２への変換を行った。ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物として収率３０％の化合物１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋１］．
【化１３９】
2017537947.tif 000176
【０２９７】
撹拌子を備えた１００ｍＬナシ型フラスコに、化合物１３（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１当量）及び尿素（７．９４ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。得られた撹拌混合物を１５０℃に一晩加熱した。１００℃まで冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加した。得られた熱い混合物を濾過して固体を回収した。濾過ケーキをＭｅＯＨで粉砕し（３回）、真空下で乾燥させた。２．８２ｇ（１６ｍｍｏｌ、１２０％収率）の粗生成物１４を淡色固体として単離した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２９８】
還流冷却器及び撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物１４（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。ＰＯＣｌ３（２．６ｍＬ、４．３５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、５当量）、続いてＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１．４７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を攪拌しながら加熱還流した。５時間後、反応物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷上に注いだ。得られた撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（濃縮水溶液）でｐＨ＝７〜８に調整した。固体を真空濾過により回収した。固体をＤＣＭに懸濁させ、ＤＣＭで溶離するシリカゲルを通して濾過した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固し、０．４６７ｇ（２．１９ｍｍｏｌ、収率３８％）の化合物１５を白色固体として得た。
【０２９９】
撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１５（０．３６７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加した。得られた攪拌溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２．３当量）で処理した。２時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約７に調整した。真空濾過により固体を回収し、風乾した。化合物１６の０．２８２ｇ（１．４５ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋１］。
【０３００】
撹拌子を備えた２５ｍＬナシ型フラスコに、化合物１６（０．１５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ナフタレン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．１９９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＯＡｃ（０．２８３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４．４７当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。ＥｔＯＨ／トルエン／水（２：５：２、９ｍＬ、Ａｒを散布した）を添加した。得られた混合物を攪拌しながらＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。混合物を一晩８０℃に加熱した。室温に冷却後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた固体をＤＣＭで粉砕し、固体を真空濾過により回収し、０．１０３ｇ（０．３６ｍｍｏｌ、収率４７％）の化合物１７を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋１］。
【０３０１】
上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物１７から化合物１８へ変換を行った。ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として収率７９％の化合物１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７８−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、５．８７−５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ、６Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋１］．
【化１４０】
2017537947.tif 000177
【０３０２】
３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物１７から化合物１９への変換を行った。ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、収率７９％の化合物１９を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．０５−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋１］．
2017537947.tif 000178
【０３０３】
撹拌子を備えた１００ｍＬナシ型フラスコに、化合物１３（１．３２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）、クロロホルムアミジン塩酸塩（ＯａｋｗｏｏｄＣｈｅｍｉｃａｌ、２．０１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２当量）及びジエチルスルホン（４．１１ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。スルホラン（０．３３ｍＬ、０．４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら１７０℃に加熱した。１時間後、熱い反応を水でクエンチし、得られた混合物を室温に冷却した。固体を真空濾過により回収した。固体を１：１のＭｅＯＨ／水中に懸濁させ、得られた混合物を濾過した。２つの濾液を合わせ、ＮＨ４ＯＨ（水性、濃）でｐＨを７〜８に調整した。黄色の固体が形成され、真空濾過によって回収した。固体をＤＣＭ（３回）で粉砕し、風乾して１．３４ｇ（７．６ｍｍｏｌ、８８％収率）の不純物２０を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋１］。
【０３０４】
撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルに、化合物２０（０．２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＯＰ（０．６５６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れた。バイアルを排気し、Ar（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、反応物を撹拌しながら０℃に冷却した。ＤＢＵ（０．２６ｍＬ、０．２６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて１０分後に２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．３３ｍＬ、０．２７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１０分後、冷却浴を除去した。反応物を室温で１時間撹拌した後、４０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、セライトで濾過して不溶性物質を除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機画分を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭと希ＨＣｌ（ｐＨ約２）に分配した。層を分離した。水層をＤＣＭ（１回）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。０．０５６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率１６％）の化合物２１を黄色油状物として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］。
【０３０５】
撹拌子を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに化合物２１（０．０１７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。３、４−ジクロロベンゾイル塩化物（０．０１２４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．０１４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．７当量）を撹拌しながら順次添加した。一晩攪拌した後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の１３％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによって精製し、続いて１０：２：８８のＭｅＯＨ／ＮＨ３（aq, sat）／ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣを行った。０．０１５ｇ（０．０２９ｍｍｏｌ、収率５９％）の化合物２２を白色の固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．４５（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、２６８−２．４６（ｍ、９Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．０４（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋１］．
【化１４１】
2017537947.tif 000179
【０３０６】
１、４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２３への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、収率６５％（最終段階）の化合物２３が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．１７−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．４５（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋１］．
【化１４２】
2017537947.tif 000180
【０３０７】
ベンゾフラン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２４への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、琥珀色の油状物として収率７３％（最終工程）の化合物２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．８９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８−８．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］．
【化１４３】
2017537947.tif 000181
【０３０８】
３−ビフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２５への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、琥珀色の油状物として収率６２％（最終段階）の化合物２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋１］．
【化１４４】
2017537947.tif 000182
【０３０９】
４−ベンゾイルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２６への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、琥珀色の油状物として収率６０％（最終段階）で化合物２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．４８（ｍ、６Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋１］．
【化１４５】
2017537947.tif 000183
ベンゾフラン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２７への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製、続いて１：１０：８９ＮＨ４ＯＨ（aq, sat）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣにより２７％収率（最終段階）の化合物２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ７．７０−７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−０．９９（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］．
【化１４６】
2017537947.tif 000184
【０３１０】
ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２８への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて１：１０：８９のＮＨ４ＯＨ（aq, sat）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣで精製して、収率１０％の化合物２７を得た（最終工程）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−１．００（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］．
【化１４７】
2017537947.tif 000185
【０３１１】
３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて上記１１の合成について記載した方法に従って、化合物１０から化合物２９への変換を行った。ＤＣＭ中８−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として収率５２％の化合物２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．３１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］．
【化１４８】
2017537947.tif 000186
【０３１２】
撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物３０（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．５００ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４Ｃｌ（０．４８６ｇ、９．１ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４４９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて５分後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。２０分後、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応物を０℃〜室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（aq, sat）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた固体を２０％ＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、固体を減圧濾過により回収した。０．４０９ｇ（２．５ｍｍｏｌ、収率８３％）の化合物３１を灰白色固体として回収した。
【０３１３】
撹拌子を備えた密封管容器に、化合物３１（０．２７３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）、２−ナフタレンアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２０８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＦｅＣｌ３（０．１０３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れた。ＣＨ３ＣＮ／水（１：１、３ｍＬ）を添加した。容器を閉じ、混合物を一晩１７０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを１：１ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭで粉砕し、風乾して、黄褐色固体として０．４２９ｇ（１．２ｍｍｏｌ、９４％収率）の化合物３２を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋１］。
【０３１４】
上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物３２から化合物３３への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として５０％の収率の化合物３３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．８７（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ、６Ｈ）、１．９０−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−１．０１（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９１、４９３［Ｍ＋１］．
【化１４９】
2017537947.tif 000187
【０３１５】
撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物１０（０．０１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．０５４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１５当量）及びＰＯＣｌ３（０．０２６ｍＬ、０．０４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１０当量）を攪拌しながら連続して添加した。均質な溶液が徐々に形成された。反応物を一晩攪拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去して粗生成物３４を得た。粗生成物３４を含むフラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。得られた撹拌溶液を無水ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．０３７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１０当量）、続いて５分後にＮ、Ｎ、Ｎ’−トリメチル−１、３−プロパンジアミン（０．０２１ｍＬ、０．０１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５当量）。反応物を一晩攪拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中３〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として０．００５０ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ、２段階で収率４０％）の化合物３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒｏａｄｓ、７Ｈ）、２．３４−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋１］．
【化１５０】
2017537947.tif 000188
【０３１６】
３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて、化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物３２から化合物３６への変換を行った。ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として収率２３％の化合物３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７１（ｍ、２Ｈ）、８．０４−７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、６Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５、４３７［Ｍ＋１］．
【化１５１】
2017537947.tif 000189
【０３１７】
上記化合物３３の合成について記載した方法と同様の方法で、化合物３７（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）から化合物３８への変換を行った。ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５０％収率（最終段階）の化合物３８を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７９−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．４７（ｍ、９Ｈ）、１．９２−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋１］．
【化１５２】
2017537947.tif 000190
【０３１８】
上記化合物３３の合成について記載した方法と同様の方法で化合物３７から化合物３９への変換を行った。ＤＣＭ中３〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として収率７７％（最終段階）の化合物３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．０３−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋１］．
【化１５３】
2017537947.tif 000191
【０３１９】
撹拌子を備えた２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物３２（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．０５２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＯＡｃ（０．１０５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４．５当量）を入れた。１、４−ジオキサン／水（３：１、７ｍＬ）を添加した。得られた撹拌混合物にＡｒを散布した（約１０分）。バイアルを密封し、反応物を一晩９５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水／ヘキサンで希釈し、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを２０％ＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、風乾した。０．０８３ｇ（０．２４ｍｍｏｌ、８５％収率）の化合物４０を灰色の固体として単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋１］。
【０３２０】
上記化合物１１の合成について記載された方法と同様の方法で、化合物４０から化合物４１への変換を行った。ＤＣＭ中３〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として収率６３％の化合物４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．７７（ｍ、７Ｈ）、７．５８−７．４３（ｍ、６Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋１］．
【化１５４】
2017537947.tif 000192
［Ｍ＋１］．
【０３２１】
３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて上記化合物１１の合成について記載した方法と同様の方法で、化合物４０から化合物４２への変換を行った。ＤＣＭ中３〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粘着性固体として収率６５％の化合物４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．９７−７．７９（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４２（ｍ、６Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］．
【０３２２】
ピリジン−４−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いた上記化合物４１の合成について記載した方法と同様の方法で、化合物３２から化合物４３への変換を行った。ＤＣＭ中の５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、 油状物として収率４５％（最終段階）の化合物４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．８１（ｍ、７Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５−１．００（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］．
【化１５５】
2017537947.tif 000193
【０３２３】
上記化合物４１の合成について記載した方法と同様の方法で化合物３２から化合物４４への変換を行った。ＤＣＭ中の５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、収率４９％の（最終工程）の化合物４４を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒｏａｄｓ、３Ｈ）、８．６０−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋１］．
【化１５６】
2017537947.tif 000194
【０３２４】
撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、化合物３６（０．０１７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）を充填した。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封し、撹拌した溶液にＡｒを散布した（約５分間）。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．００６３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００７９ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを閉じ（スクリューキャップ）、反応物を一晩１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を攪拌しながらＮＨ４ＯＨ／氷中に注いだ。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、続いて２：１０：８８（ＮＨ４ＯＨ（ａｑ、ｓａｔ）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で溶離する分取ＴＬＣにより精製して０．０１０５ｇ（０．０２８ｍｍｏｌ、収率５２％）の化合物４５を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．８１−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９４−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋１］．
【化１５７】
2017537947.tif 000195
【０３２５】
上記化合物４５の合成について記載した方法と同様の方法で、化合物３３の化合物４６への変換を行った。ＤＣＭ中の５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、続いて２：１０：８８（ＮＨ４ＯＨ（ａｑ、ｓａｔ）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で溶離する分取ＴＬＣにより、０．００５４ｇ（０．００１２ｍｍｏｌ、収率２６％）の化合物４６を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．３７（ｍ、４Ｈ）、４．７９（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、２．８７−２．７３（ｍ、６Ｈ）、１．９９−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７−１．２５（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋１］．
【化１５８】
2017537947.tif 000196
【０３２６】
撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物４７（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．５００ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。ＮａＨ（油中６０％、０．１７９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。４５分後、ＭｅＩ（０．４３ｍＬ、０．９８ｇ、６．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を０℃から室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。粗生成物を２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを通して濾過して、０．５３ｇ（３．３ミリモル、収率９８％）の化合物４８を徐々に凝固させた赤色油状物として得た。
【０３２７】
化合物４９を上記の化合物３１の合成手順に従って化合物１３から収率７６％で調製した。
【０３２８】
撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルに、化合物４９（０．０８２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４８（０．０９１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＦｅＣｌ３（０．０４４４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れた。水（１ｍＬ）を添加した。バイアルを閉じ（スクリューキャップ）、混合物を一晩１１０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水、続いてＭｅＯＨで粉砕し、風乾した。０．０６ｇ（０．２１ｍｍｏｌ、収率３８％）の粗生成物５０を固体として単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋１］。
【０３２９】
３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて上記化合物１１の合成について記載した方法に従って化合物５０から化合物５１への変換を行った。ＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２５％の収率の化合物５１を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９２−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．１７（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｂｒｏａｄｓ、５Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋１］．
【化１５９】
2017537947.tif 000197
【０３３０】
上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物５０から化合物５２への変換を行った。ＤＣＭ中４〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２３％の収率の化合物５２を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９０−８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．１８（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１−４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ、６Ｈ）、１．８０−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋１］．
【化１６０】
2017537947.tif 000198
【０３３１】
撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物５３（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５００ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。システムを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を撹拌しながらＨＣｌ（３７％、０．３４ｍＬ、０．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理した。反応液を４０℃に加熱し、無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｎ−ブチルナイトライト（０．４４ｍＬ、０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を
滴下した。５時間後、反応物を室温に冷却し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を水で粉砕し、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを１０％ＭｅＯＨ／水で粉砕し、風乾した。０．４４２ｇ（２．５ｍｍｏｌ、収率７４％）の化合物５４を黄色固体として回収した。
【０３３２】
撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物５４（０．４４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を撹拌しながら５０℃に加熱した。ＴｓＣｌ（０．６２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、温度を８５℃に上昇させた。１５分後、反応物を室温に冷却し、混合物を濾過した。濾液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝２−３に調整した。形成された固体を真空濾過によって回収した。濾過ケーキを水ですすぎ、風乾した。化合物５５の０．２８７５ｇ（１．６ｍｍｏｌ、収率６６％）を回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋１］。
【０３３３】
撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに化合物５５（０．１６７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。得られた撹拌溶液をＣＯＣｌ２（０．３２ｍＬ、０．４８ｇ、３．８ｍｍｏｌ、４当量）、続いてＤＭＦ（２滴）で処理した。均質な溶液が徐々に形成された。２時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をトルエンに溶解し、揮発性物質を回転蒸発により除去して酸塩化物を得た。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。ＨＣｌ（１、４−ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１２当量）を撹拌しながら添加した。均質な溶液が徐々に形成された。一晩攪拌した後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを２０％ＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、風乾して０．１８２ｇ（０．９４ｍｍｏｌ、９９％収率）の化合物５６を灰白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋１］。
【０３３４】
ナフタレン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いた上記化合物４０の合成について記載した方法に従って、化合物５６から化合物５７への変換を行った。化合物５７を木炭着色固体として収率９８％で単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋１］。
【０３３５】
撹拌子及び還流冷却器を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物５７（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。システムを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を添加し、反応物を加熱還流した。５時間後、反応物を室温まで冷却した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をトルエンに溶解し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。得られた撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（０．０２９１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）、続いて３０分後３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．０１６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。反応物を一晩６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、水ですすいだ。フラスコ及び濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３回）ですすいだ。合わせたＥｔＯＡｃ画分をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。粗生成物を、ＤＣＭで溶離するシリカゲルによるプラグ濾過により精製した。０．０２２ｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率７２％）の化合物５８を単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋１］。
【０３３６】
撹拌子を備えた２０ｍＬバイアルに、化合物５８（０．０２２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、続いて３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（０．０１８ｍＬ、０．０１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。バイアルを密封し（スクリューキャップ）、混合物を攪拌しながら１００℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣ／水で希釈し、セライトで濾過した。層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粗生成物を得た。粗生成物を塩基性アルミナに通して濾過し、１：１ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶離して、０．００２９ｇ（０．００８ｍｍｏｌ、１１％収率）の化合物５９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ、４Ｈ）、３．９４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋１］．
【化１６１】
2017537947.tif 000199
【０３３７】
撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物４７（０．４０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、ＢｎＢｒ（０．３６ｍＬ、０．５２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．４３７９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．１５当量）で順次処理した。反応物を一晩攪拌した。反応物を１：１ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。
【０３３８】
上記化合物５１の合成について記載した方法に従って、化合物６０から化合物６１への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として９％収率（最終段階）の化合物６１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９６−８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１０Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、２．００（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］．
【化１６２】
2017537947.tif 000200
【０３３９】
上記化合物５１の合成について記載した方法に従って、化合物６０から化合物６２への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として９％収率（最終段階）の化合物６２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１６（ｍ、９Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．６９−４．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ、６Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋１］．
【化１６３】
2017537947.tif 000201
【０３４０】
撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物６１（８．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、次いでＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．３８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた撹拌溶液にＯ２を散布した（１５分間）。反応物をＯ２下で５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡＣ／ＮａＨＣＯ３（aq、sat）で希釈した。層を分離した。有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の１４％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣ、続いて１０：２：８８（ＭｅＯＨ／ＮＨ３（ａｑ、ｓａｔ）／ＥｔＯＡｃ）で溶離する分取ＴＬＣによる精製により、灰白色の固体として１．８ｍｇ（収率２６％）の化合物６３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、３Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋１］．
【化１６４】
2017537947.tif 000202
【０３４１】
上記化合物６３の合成について記載した方法に従って、化合物６２から化合物６４への変換を行った。化合物６４を３０％の収率で灰白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ、６Ｈ）、１．８７−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７−１．０２（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋１］．
【化１６５】
2017537947.tif 000203
【０３４２】
上記化合物６０の合成について記載した方法に従って、化合物６５（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から化合物６６への変換を行った。化合物６６を桃色の固体として収率９３％で単離した。
【０３４３】
撹拌子を備えた２．５ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物４９（０．０７９７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、化合物６６（０．１４３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）及びＩｎＣｌ３（０．１１７４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。バイアルをセプタムで密封した。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で週末にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。バイアルにキャップをし、反応物を１５０℃で１時間照射した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、固体を真空濾過によって回収した。ＬＣＭＳは反応がまだ完了していないことを示した。固体をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、反応物を一晩１５０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。得られた固体を真空濾過により回収し、水ですすいだ。濾過ケーキをＭｅＯＨで粉砕し、風乾して０．０８９ｇの粗生成物６７を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋１］。
【０３４４】
３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて、上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物６７から化合物６８への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として収率２３％の化合物６８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９８−８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋１］．
【化１６６】
2017537947.tif 000204
【０３４５】
上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物６７から化合物６９への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物として収率１９％の化合物６９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９７−８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．９５（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋１］．
【化１６７】
2017537947.tif 000205
【０３４６】
上記化合物６３の合成について記載した方法に従って、化合物６８から化合物７０への変換を行った。化合物７０を灰白色の固体として収率３２％で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．８２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０７０（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋１］．
【化１６８】
2017537947.tif 000206
【０３４７】
上記の化合物６３の合成について記載した方法に従って、化合物６９から化合物７１への変換を行った。化合物７１を灰白色の固体として収率３５％で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９３（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．８２−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．９１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、６Ｈ）、１．８９−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．０５（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］．
【化１６９】
2017537947.tif 000207
【０３４８】
撹拌子を備えた２５ｍＬナシ型フラスコに、化合物４９（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）及び３−ブロモベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、続いて数滴の水を添加した。得られた撹拌溶液を空気に開放し、１００℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。温度は１４０℃に上昇した。３時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水、続いて２０％ＤＣＭ／ヘキサンですすぎ、風乾した。化合物７２の０．５２３ｇ（１．７ミリモル、収率８３％）を灰白色の固体として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］。
【０３４９】
３−クロロベンゼンボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて上記化合物４０の合成について記載した方法に従って、化合物７２から化合物７３への変換を行った。化合物７３を木炭着色固体として１００％収率で単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋１］。
【０３５０】
上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物７３から化合物７４への変換を行った。０−１００％溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ＝１０：１：８９ＭｅＯＨ／ＮＨ３（aq, sat）／ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粘着性のある琥珀色の半固体として２４％収率の化合物７３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５３（ｍ、６Ｈ）、７．４４−７．２７（ｍ、４Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１−０．９７（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋１］．
【化１７０】
2017537947.tif 000208
【０３５１】
３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを使用して、化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物７３から化合物７５への変換を行った。０−１００％溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ＝１０：１：８９ＭｅＯＨ／ＮＨ３（aq, sat）／ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粘着性のある琥珀色の半固体として６２％収率の化合物７５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．２８（ｍ、９Ｈ）、３．９０−３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋１］．
【化１７１】
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【０３５２】
２−アミノ−３−クロロ安息香酸化合物７６（５．０ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）及び尿素（３．５ｇ、５８．２７ｍｍｏｌ）を１４０℃で２時間そして１８０℃で２４時間、共に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、熱水、次いで酢酸エチルで粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて化合物７７（３．８ｇ、６７％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋１］。
【０３５３】
化合物７７（３．８ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）に、６０ｍＬのＰＯＣｌ３を添加した。次いで、混合物を１６時間加熱還流した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７８（３．１１ｇ、７６％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋１］。
【０３５４】
４５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ、１００ｍＬのＴＨＦ、及び３．１１ｇの化合物７８の混合物を室温でＮ２下で２時間撹拌した。溶液をＰＨ５で酸性化した。次いで、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。化合物７９を、粗生成物の残留物の形態で次の工程に搬送した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋１］。
【０３５５】
エタノール／トルエン／水（２／５／２ｍｌ）中のクロロ化合物７９（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って化合物８０（３０ｍｇ、３０％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋１］。
【０３５６】
アセトニトリル中のキナゾリノン化合物８０（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢＯＰ（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率２８％で化合物８１を得た。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０−８．５７（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０１−２．８３（ｍ、７Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．３９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１７−１．１２（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０３５８】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋１］．
【化１７２】
2017537947.tif 000210
【０３５９】
エタノール／トルエン／水（２／５／２ｍｌ）中のクロロ化合物７９（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ナフチルボロン酸（１０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率５０％で化合物８２を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋１］。
【０３６０】
アセトニトリル中のキナゾリノン化合物７（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢＯＰ（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次に、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で２．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率３４％の化合物８３を得た。
【０３６１】
2017537947.tif 000211
【０３６２】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋１］．
【化１７３】
2017537947.tif 000212
【０３６３】
エタノール／トルエン／水（２／５／２ｍｌ）中のクロロ化合物７９（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ））、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％で化合物８４を得た。
【０３６４】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］．
【０３６５】
アセトニトリル中のキナゾリノン９（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＯＰ（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次に、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で２．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率３４％の化合物８５を得た。
【０３６６】
2017537947.tif 000213
【０３６７】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋１］．
【化１７４】
2017537947.tif 000214
【０３６８】
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍｌ）中の２、８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン７９（６０ｍｇ、０．２８ミリモル）に、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ミリモル）を添加し、続いて３−メトキシベンジルアミン（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って８６％の収率で化合物８６を得た。
【０３６９】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］．
【０３７０】
アセトニトリル中のキナゾリノン（８６）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＯＰ（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率５５％の化合物（８７）を得た。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７２−７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６２−７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．１５−８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２８−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｂＲｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、７Ｈ）、１．７８−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１２−１．０７（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３７２】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋１］．
【化１７５】
2017537947.tif 000215
【０３７３】
アミン化合物８８（１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて水（５ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、粗生成物を次の工程に移した。
【０３７４】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋１］．
【０３７５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のキナゾリノン８９（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３１６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して５３％の化合物９０を得た。
【０３７６】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］．
【０３７７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のキナゾリノン９０（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率２０％で化合物９１を得た。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６６−８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２１−８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６４−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７０−６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．８４（ｂＲｓ、１Ｈ）、４．７６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、７Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ、１２Ｈ）、１．４２−１．４０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０４−０．９９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３７９】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋１］．
【化１７６】
2017537947.tif 000216
【０３８０】
化合物８８にシュウ酸ジエチルを添加し、１８０〜１８５℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０３８１】
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中のエステル化合物（９２）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って収率５０％の化合物１１を得た。
【０３８２】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋１］．
【０３８３】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン９３（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率３０％の化合物９４を得た。
【０３８４】
2017537947.tif 000217
【０３８５】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋１］．
【化１７７】
2017537947.tif 000218
【０３８６】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物（９２）（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物物質を次の工程に移した。
【０３８７】
このＤＣＭ中の粗生成物に、塩化オキサロイルを添加し、続いてＤＭＦの１滴を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を次の工程に移した。
【０３８８】
ＤＣＭ中の酸塩化物（９５）（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、水（４ｍｌ）中の３、４−ジクロロアニリン（８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラム精製して４４％の収率の化合物９６を得た。
【０３８９】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋１］．
【０３９０】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン（９６）（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率４０％の９７を得た。
【０３９１】
2017537947.tif 000219
【０３９２】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋１］．
【化１７８】
2017537947.tif 000220
【０３９３】
エタノール／トルエン／水（２／５／２ｍｌ）中の２、８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７９）（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に１、１’−ビフェニル−４−イル−ボロン酸酢酸（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％で化合物（９８）を得た。
【０３９４】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋１］．
【０３９５】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン（９８）（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（１０３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率４０％で化合物（９９）を得た。
【０３９６】
2017537947.tif 000221
【０３９７】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋１］．
【化１７９】
2017537947.tif 000222
【０３９８】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン（９０）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（１８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、（３−アミノプロピル）ジエチルアミン（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率５０％で化合物（１００）を得た。
【０３９９】
2017537947.tif 000223
【０４００】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋１］．
【化１８０】
2017537947.tif 000224
【０４０１】
Ｂｏｃ化合物（９１）（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して定量的収率で化合物（１０１）を得た。
【０４０２】
2017537947.tif 000225
【０４０３】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］．
【化１８１】
2017537947.tif 000226
【０４０４】
アミン（８８）（２５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）に１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（２６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（１０８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、続いて水（５ｍｌ）で添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、粗生成物を次の工程に移した。
【０４０５】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン（１０２）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（１９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（７８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率５０％で化合物（１０３）を得た。
【０４０６】
2017537947.tif 000227
【０４０７】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋１］．
【化１８２】
2017537947.tif 000228
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のインダゾール（１０４）（３．０ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（１８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２０（３．６４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、８９％の化合物（１０５）を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋１］．
ブロモ化合物（１０５）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３/１ｍｌ）中のナフチルボロン酸（６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率５１％で化合物（１０６）を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋１］．
Ｂｏｃ化合物（１０６）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）にジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、化合物（１０７）を定量的収率で得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋１］．
【化１８３】
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【０４０８】
ブロモ化合物（１０５）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６３％の化合物（１０８）を得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２８−８．１９（ｍ、３Ｈ）、７．９７−７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３８ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．７６（ｓ、９Ｈ）．
【０４１０】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋１］．
【化１８４】
2017537947.tif 000230
【０４１１】
Ｂｏｃ化合物（１０８）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、化合物（１０９）を定量的収率で得た。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．７６（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．２７−７．９９（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、１Ｈ）．
【０４１３】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋１］．
【化１８５】
2017537947.tif 000231
【０４１４】
ヨード化合物（１１０）（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率７２％の化合物（１１１）を得た。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４１（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０５−７．０２（ｔ、１Ｈ、ｊ＝６Ｈｚ）．
【０４１６】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋１］．
【化１８６】
2017537947.tif 000232
【０４１７】
ヨード化合物１１０（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中のナフチルボロン酸（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６４％の化合物（１１２）を得た。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．８９（ｍ、５Ｈ）、７．５４−７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２１−７．１８（ｄ、１Ｈ、ｊ＝６Ｈｚ）、７．０４−７．０１（ｔ、２Ｈ、ｊ＝６Ｈｚ）．
【０４１９】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］．
【化１８７】
2017537947.tif 000233
【０４２０】
ヨード化合物（１１０）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−ビフェニルボロン酸（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％の化合物（１１３）を得た
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．８７（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、２Ｈ）．
【０４２２】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋１］．
【化１８８】
2017537947.tif 000234
【０４２３】
ブロモ化合物（１１４）（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−ビフェニルボロン酸（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６０％の化合物（１１５）を得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．２２（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．２６（ｍ、４Ｈ）．
【０４２５】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋１］．
【化１８９】
2017537947.tif 000235
【０４２６】
ブロモ化合物（１１４）（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中のナフチルボロン酸（６２ｍｇ、０．３６ミリモル）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って化合物（１１６）を収率５５％で得た。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１２−７．８９（ｍ、５Ｈ）、７．５７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ、２Ｈ）．
【０４２８】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋１］．
【化１９０】
2017537947.tif 000236
【０４２９】
ブロモ化合物（１１４）（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の４−（２−ナフチル）フェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率４８％で化合物（１１７）を得た。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９７−７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．５３−７．２６（ｍ、５Ｈ）．
【０４３１】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋１］．
【化１９１】
2017537947.tif 000237
【０４３２】
ニトロ化合物（１１４）（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の４−（２−ナフチル）フェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率４５％で化合物（１１８）を得た。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４９−８．４１（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．７４−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、４Ｈ）．
【０４３４】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋１］．
【化１９２】
2017537947.tif 000238
【０４３５】
ヨード化合物（１１０）（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−ブロモフェニルボロン酸（３６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５９１ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率１５％の化合物（１１９）を得た。
【０４３６】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋１］．
【０４３７】
ブロモ化合物（１１９）（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−クロロフェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率３０％の化合物（１２０）を得た。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．３３（ｍ、６Ｈ）、６．９−６．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７６−６．７５（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
【０４３９】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋１］．
【化１９３】
2017537947.tif 000239
【０４４０】
ブロモ化合物１１４（３２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（６／２ｍＬ）中の３−ブロモフェニルボロン酸（３３３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５３６ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率４０％の化合物（１２１）を得た。
【０４４１】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋１］．
【０４４２】
ブロモ化合物１２１（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率３２％の化合物（１２２）を得た。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．２８（ｍ、１４Ｈ）．
【０４４４】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋１］．
【化１９４】
2017537947.tif 000240
【０４４５】
化合物１２２（１０ｇ、０．０４８７ｍｏｌ）に無水酢酸（２７ｇ、２５ｍｌ、０．２５４ｍｏｌ）を添加し、混合物を攪拌しながら１２０℃で３時間加温した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して（５０℃）、過剰の無水酢酸を除去し（沸点１３８℃）、乾燥固体を得た。水酸化アンモニウム（２８％ＮＨ３、１００ｍｌ）を添加し、混合物を９５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、真空濾過し、得られた固体を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びそれ以上の水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥して、２−ｍ−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１２３）７．３７ｇ（６６％）を得た。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  １２．５（ｂｓ、１Ｈ）、δ  ８．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、δ  ２．４０（ｓ、３Ｈ）．
【０４４７】
ガラス圧力管に、２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を入れた。３、４−ジクロロベンズアルデヒド（１．６９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸（４０ｍｌ）を混合物に添加した。混合物を油浴（２００℃）中で３６時間加熱した。反応物を冷却し、沈殿物を真空濾過し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び少量のジエチルエーテルで洗浄して過剰のアルデヒドを除去した。この固体を真空デシケーター中で乾燥して、２．３７グラムのスチリルキナゾリノン生成物（Ｅ）−２−（３、４−ジクロロスチリル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１２４）（７０％）を提供した。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  （１２．６（ｂｓ、１Ｈ）、δ  ８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．９５（ｓ、１Ｈｚ）、δ  ７．８７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、δ  ７．０７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）．
【０４４９】
(Ｅ）−２−（３、４−ジクロロスチリル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．５９６ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（１．４９３ｇ、３．３７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）とともに撹拌した。この混合物にＤＢＵ（１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）（５９３ｍｇ、０．５８３ｍｌ、３．８９４ｍｍｏｌ）を添加し、１０〜１５分間攪拌した。アミン３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（３９８ｍｇ、０．４５７ｍｌ、３．８９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に３時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及びブラインで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、目的生成物（Ｅ）−Ｎ１−（２−（３、４−ジクロロスチリル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ３、Ｎ３−ジメチルプロパン−１、３−ジアミン（化合物１２５）（３９％）を得た。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００Ｍｚ）： δ ８．５９（ｍ、１Ｈ）、δ  ８．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．１２（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ８．０５（ｓ、１Ｈ）、δ  ７．９０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．７２−７．７５（ｍ、１Ｈ）、δ  ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、δ  ７．２０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ３．７０（ｑ、２Ｈ）、δ  ２．４０（ｔ、２Ｈ）、δ  １．８５（ｍ、２Ｈ）．
【０４５１】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋１］．
【化１９５】
2017537947.tif 000241
【０４５２】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の６−トリフルオロメチル−２−ニトロトルエン（化合物１２６）（５．０ｇ、２４ミリモル）の溶液を、Ｎ、Ｎ−ジエメルホルムアミドジメチルアセタール（１６ｇ、１８ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）に処理した。混合物を１００℃に加熱し、６時間維持した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ＮＨ４Ｃｌ溶液、ＬｉＣｌ溶液、及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中で可溶化し、９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する予め平衡化したＳｉＯ２のパッドに通した。生成物（化合物１２７）をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（９８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。
【０４５３】
中間体エナミン（１２７）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶解し、鉄粉末（４．３ｇ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で１１０℃に一晩（１６時間）加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを添加して混合物を溶解させた。有機層をＫ２ＣＯ３の飽和溶液で中和し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、続いてＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１７％）（化合物１２８）０．７７ｇを得た。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．６４（ｂｓ、１Ｈ）、δ  ７．７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．５８−７．５９（ｍ、１Ｈ）、δ  ７．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ  ７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、δ  ６．５（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）．
【０４５５】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋１］．
【０４５６】
１０ｍｌのＥｔＯＨ中の水性ホルムアルデヒド（３７％、０．４６５ｍｌ、６．２４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（４０％、０．７９ｍｌ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。４−トリフルオロメチルインドール（０．７７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）（化合物１２８）をＨＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物（１：１、１０ｍｌ）に溶解し、反応混合物に滴下した。この温度で２時間撹拌した後、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。
【０４５７】
混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に慎重に添加した。１Ｎ  ＮａＯＨを、ｐＨが９−１０の間になるまで添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、１．０ｇのＮ、Ｎ−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン（化合物１２９）を提供した。これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０４５８】
粗４−トリフルオロメチルグラミン（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、３、４−ジクロロベンズアルデヒド（１．０８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２５ｇ、１．５ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩（１６時間）７８℃に加温した。冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１、２０ｍｌ）の混合物に取り、予め平衡化したＳｉＯ２のパッドに通し、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して、部分的に精製した生成物を得た。９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製）により、所望の（Ｅ）−３−（３、４−ジクロロスチリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（化合物１３０）（２６％）を得た。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：ｄ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、ｄ８．０５（ｄ、２．７３Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、ｄ７．４０−７．４９（ｍ、３Ｈ）、ｄ７．２９（ｍ、１Ｈ）、ｄ６．９９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）．
【０４６０】
１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１つのピークｄ−５７．２０ｐｐｍ（一重線）。
【化１９６】
2017537947.tif 000242
【０４６１】
市販の５−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドール、（５−ブロモグラミン）（１３１）（１．０２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１当量）を１０〜１５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。これに、３、４−ジクロロベンズアルデヒド（１．０４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、トリ−ｎ−ブチルホスフィンを添加した（１．２グラム（１．４８ｍｌ）、５．９３ミリモル、１．５当量）。この混合物を８０℃で２４時間加温した。冷却し、減圧下で濃縮する（浴温３０℃）。残渣に５０ｍＬの８０／２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを添加し、これを中間フリットブフナー漏斗中の調製したＳｉＯ２パッドに通し、８０／２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離した。洗浄した生成物を単離し、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（９９／１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、０．４グラムの所望の生成物（化合物１３２）（２８％）を得た。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）ｄ１１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、ｄ８．２４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．９２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．７５（ｓ、１Ｈ）、ｄ７．５２−７．６２（ｍ、３Ｈ）、ｄ７．４（ｄ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）．
【０４６３】
インドール１３２（４００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％、１４８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。３−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（４８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ及び水で分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。Ｓｉ−ゲルクロマトグラフィー（９、１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、シス及びトランス異性体の混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ）によるさらなる精製により、所望のトランス生成物（化合物１３３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、８Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｐｅａｋｓ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）．
【０４６４】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋１］．
【化１９７】
2017537947.tif 000243
【０４６５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＮａＯＨ（０．９１３３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、４当量）及び撹拌子を入れた。水（２３ｍＬ）を添加した。得られた攪拌溶液に４、７−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２、３−ジオン（エナミン、１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。Ｈ２Ｏ２（３０重量％、１．６２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。３時間後、ＴＬＣは完全な反応を示した。混合物をＨＣｌ（発泡）でｐＨ約２に慎重に調整した。混合物を濾過し、水ですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた固体をヘキサン中の５％ＤＣＭで粉砕し、真空濾過により回収した。濾過ケーキをヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ（１回）、ヘキサン（１回）で粉砕し、乾燥させた。化合物１３４の０．５０４ｇ（３．１ミリモル、収率５４％）を黄褐色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋１］実測値。
【０４６６】
２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物２（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、フラスコをＡｒでパージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｇ、約１５重量％）を添加した。得られた混合物をＨ２（バルーン圧）下で激しく撹拌した。９０分後、混合物をセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、及び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで、濾液中のＴＬＣによって追加の生成物が検出されなくなるまですすいだ。濾液を濃縮し、０．０９２２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ、≒１００％収率）の化合物３を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋１］実測値。
【化１９８】
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【０４６７】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−３−メチル安息香酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、４．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ４Ｃｌ（４．２５ｇ、７９．４ｍｍｏｌ、３当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。得られた撹拌混合物を０℃に冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．９３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて５分後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．５６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡ（３２ｍＬ、２３．９ｇ、１８５ｍｍｏｌ、７当量）を滴下した。反応物を０℃〜室温で一晩撹拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、濃ＮＨ３（ａｑ）で約８−９に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、得られた混合物をヘキサンで希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキをヘキサン中の１０％ＤＣＭで粉砕し、乾燥させた。化合物１３５の２．５６ｇ（１７．０ｍｍｏｌ、収率６４％）を灰白色の固体として回収した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５１［Ｍ＋１］実測値。
【０４６８】
次のアントラニルアミドを、溶媒としてＤＭＦ又はＤＣＭ／ＤＭＦのいずれかを用いて上記化合物１３５について記載されたものと同様の方法で合成した。
【化１９９】
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【０４６９】
オーブン乾燥した１００ｍＬの洋ナー型フラスコ、撹拌子、及び添加漏斗を組み立て、真空下で室温まで冷却した。２、３−ジクロロニトロベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．２５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。システムを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、得られた攪拌溶液を−４０℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム（Ａｃｒｏｓ、ＴＨＦ中０．７Ｍ、３０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加漏斗を介して滴下した。任意の温度で７０分後、反応をＮＨ４Ｃｌ（aq, sat）でクエンチした。得られた混合物をＭＴＢＥ（１回）で抽出し、層を分離した。有機層を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、シリカゲル（１３ｇ）を添加した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０−１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ゆっくりと凝固されたオレンジ色の油状物として、０．６９２８ｇ（３．７ｍｍｏｌ、５７％収率）の化合物１４８を得た。
【０４７０】
２つ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、撹拌子及び添加漏斗を取り付けた。システムを排気し、Ar（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）をフラスコに添加した。０℃に冷却した後、撹拌しながらＰＯＣｌ３（０．３８ｍＬ、０．６２８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。１０分後、冷却浴を除去した。無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の化合物１４８（０．６９２８ｇ、３．７ミリモル、１当量）の溶液を添加漏斗を介して滴下した。３時間後、混合物を氷／ＮａＨＣＯ３（aq, sat）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた固体をヘキサン中の１０％ＭＴＢＥで粉砕して、淡橙色固体として０．５３９ｇ（２．５ｍｍｏｌ、６８％収率）の化合物１４９を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋１］。
【０４７１】
撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底に、化合物１４９（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（７ｍＬ）、次いで臭化ベンジル（０．１６ｍＬ、０．２２９７ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。５分後、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４１８６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。フラスコをホイルで覆い、反応物を一晩攪拌した。反応物を水で希釈した。約２０分間攪拌した後、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（２回）、５％ＭＴＢＥ／ヘキサン（２回）、及びヘキサン（１回）で粉砕した。乾燥後、０．３２２６ｇ（１．１ｍｍｏｌ、収率９１％）の化合物１５０を淡黄色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋１］実測値。
【化２００】
2017537947.tif 000246
【０４７２】
２５０ｍＬの三角フラスコに、ＮａＮＯ２（４．５５ｇ、６６ｍｍｏｌ、１０当量）及び撹拌子を入れた。水（１３０ｍＬ）を添加した。７−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）、次いでアセトン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を攪拌しながら０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｎ、８．８ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ、８当量）を激しく撹拌しながら滴下した。添加の完了後、冷却浴を除去し、反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別した。シリカゲル（１０ｇ）を添加し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０−４５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、紫色固体として０．３５８３ｇ（２．０ｍｍｏｌ、３０％収率）の化合物１５１を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋１］実測値。
【０４７３】
化合物１５１は、上記化合物１５０について記載されたのと同様の様式で化合物１５２に変換された。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋１］実測値。
【０４７４】
次のＮ−置換インドールを、上記化合物１５０について記載したのと同様の様式で調製した。
【化２０１】
2017537947.tif 000247
【０４７５】
オーブンで乾燥した２つ口の５０ｍＬ丸底フラスコ、撹拌子、及び還流冷却器を組み立て、真空下で室温まで冷却した。このフラスコに、メチルクマレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．３１１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）及び２−アミノ−４、５−ジクロロ安息香酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ、０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加しこのシステムを排気し、Ａｒ（３回）で充填した。無水トルエン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。亜硝酸イソアミル（０．３３ｍＬ、０．２８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり滴加することにより添加した。得られた赤色スラリーを加熱還流した。２時間後、ＴＬＣは、未反応のメチルクマレートが存在することを示した。反応物を８０℃に戻し、追加の亜硝酸イソアミル（０．３３ｍＬ）で処理した。反応物を還流に戻した。２時間後、ＴＬＣは反応の改善を示さなかった。反応物を室温に冷却した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、重亜硫酸ナトリウム（aq、５％、×１）、水（１回）、１Ｎ  ＨＣｌ（１回）、水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０−１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として、０．０９０ｇ（０．３５ｍｍｏｌ、収率１８％）の化合物１６２を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋１］実測値。
【０４７６】
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１６２（０．０９０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、得られた攪拌溶液を０℃に冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下した。温度で２時間後、Ｎａ２ＳＯ４（aq、sat）の添加により反応をクエンチした。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。層を分離した。有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別した。シリカゲル（２ｇ）を添加し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として化合物１６３を０．０７３４ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、収率９２％）得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋１］実測値。
【０４７７】
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１６３（０．０７３４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（８ｍＬ）を添加した。得られた撹拌溶液をデス−マーチンペルヨージナン（０．１７１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）で処理した。４５分後、反応をＮａＨＣＯ３（aq、sat）でクエンチし、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去し、化合物１６４の０．０６７６ｇ（０．３ミリモル、９４％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋１］実測値。
【化２０２】
2017537947.tif 000248
【０４７８】
添加漏斗を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにピリジニウムトリブロミド（８．０９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．３当量）及び撹拌子を入れた。メチルクマレート（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加漏斗に添加した。システムを排気し、Ar（３回）で再充填した。ＨＯＡｃをフラスコ（１７ｍＬ）及び添加漏斗（１０ｍＬ）に添加した。反応フラスコを加熱還流した。メチルクマレート溶液を滴下した。４時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。溶液を１：１ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで抽出し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた粗生成物をＮａＨＣＯ３（aq、sat）で慎重に希釈した。得られた固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを追加のＮａＨＣＯ３及び水で粉砕した。乾燥後、３．７６ｇ（１６．１ｍｍｏｌ、収率８３％）の化合物１６５を淡黄色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３３／２３５［Ｍ＋１］実測値。
【０４７９】
還流冷却器及び２つの添加漏斗を備えたオーブン乾燥した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコを、真空下で室温まで冷却した。フラスコに化合物１６５（０．７５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。アントラニル酸（０．８８２８ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加漏斗の１つに添加した。システムを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。亜硝酸イソアミル（０．８６ｍＬ、０．７５４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２当量）を空の添加漏斗に添加した。無水１、２−ＤＭＥ（２４ｍＬ）をフラスコと２つの添加漏斗の間で均等に分割した。フラスコにＴＦＡ（２５μＬ、０．０３６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、溶液を加熱還流した。アントラニル酸及び亜硝酸イソアミル溶液を、一致する速度で滴加した。添加完了後、反応物を１時間還流した。反応物を５０℃に冷却し、トルエンで希釈した。反応液を室温に冷却後、２Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、重亜硫酸ナトリウム（水溶液、５％、１回）、水（１回）、２Ｎ  ＨＣｌ（１回）、水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲル（１０ｇ）を添加した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として０．６６８４ｇ（２．５ｍｍｏｌ、収率７８％）の化合物１６６を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６５／２６７［Ｍ＋１］実測値。
【０４８０】
化合物１６６を、化合物１６４について上に記載したのと同様の様式で化合物１６７に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３６／２３８［Ｍ＋１］実測値。
【化２０３】
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【０４８１】
撹拌子及び還流冷却器を備えたオーブン乾燥２つ口５０ｍＬ丸底フラスコを真空下で室温に冷却した。フラスコに２−アミノ−４、５−ジクロロ安息香酸（１．３２６２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び化合物１６５（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。システムを排気し、Ar（３回）で再充填した。無水１、２−ＤＭＥ（２５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（３０μＬ、０．０４９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を撹拌しながら加熱還流した。亜硝酸イソアミル（０．８６ｍＬ、０．７５４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。添加が完了した後、反応物を９０分間還流した後、無水トルエン（１０ｍＬ）を急速滴下により添加した。任意温度でさらに３０分後、反応物を５０℃に冷却した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応物を室温に冷却した。層を分離した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ（１回）、重亜硫酸ナトリウム（水溶液、５％、１回）、水（１回）、２Ｎ  ＨＣｌ（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮してＤＣＭ及びＭｅＯＨを除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（２回）、ヘキサン（２回）、２０％トルエン／ヘキサン（２回）、及び１０％ＤＣＭ／ヘキサン（２回）で粉砕した。乾燥後、サーモン色固体として１６８の０．５８１ｇ（１．７４ミリモル、収率４０％）を回収した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３／３３５［Ｍ＋１］実測値。
【０４８２】
４０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１６８（０．３００ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．２２２３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８７８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３当量）及び撹拌子を備えた。１、４−ジオキサン／水（１０：１、１５ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封し、撹拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０６５７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。バイアルを蓋で閉じ、反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水／ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機層を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭに溶解した。シリカゲル（５ｇ）を添加し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０〜６０％ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として化合物１６９を０．２００２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ、収率６５％）得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋１］実測値。
【０４８３】
化合物１６９を、化合物１６４について上記した方法と同様にして化合物１７０に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］実測値
【化２０４】
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【０４８４】
撹拌子を備えた１００ｍＬナシ型フラスコに、２−アミノ−３−メチル安息香酸（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１当量）及び尿素（７．９４ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。得られた攪拌混合物を１５０℃に一晩加熱した。１００℃に冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加した。得られた熱い混合物を濾過して固体を回収した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（３回）で粉砕し、真空下で乾燥させた。２．８２ｇ（１６ｍｍｏｌ、１２０％収率）の粗生成物１７１を淡色固体として単離した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４８５】
還流冷却器及び撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１７１（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。ＰＯＣｌ３（２．６ｍＬ、４．３５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、５当量）、続いてＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１．４７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を攪拌しながら加熱還流した。５時間後、反応物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷上に注いだ。得られた撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（濃縮水溶液）でｐＨ＝７〜８に調整した。固体を真空濾過により回収した。固体をＤＣＭに懸濁させ、ＤＣＭで溶離するシリカゲルを通して濾過した。濾液を回転蒸発により濃縮乾燥し、０．４６７ｇ（２．１９ｍｍｏｌ、３８％収率）の化合物１７２を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋１］実測値。
【０４８６】
撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物１７２（０．３６７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加した。得られた攪拌溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２．３当量）で処理した。２時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約７に調整した。真空濾過により固体を回収し、風乾した。化合物１７３の０．２８２ｇ（１．４５ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋１］実測値。
【０４８７】
２０ｍＬのスクリュートップバイアルに、化合物１７３（０．１０９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、アントラセン−２−イルボロン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、０．１８６６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＯＡｃ（０．２０６８ｇ２．５ミリモル、４．５当量）及び撹拌子を装備した。１、４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封し、撹拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８２６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを蓋で密封し、反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水／ヘキサンで希釈し、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキをヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ（１回）及びヘキサン中１０％ＤＣＭ（１回）で粉砕した。乾燥後、０．２６７ｇ（０．７９ｍｍｏｌ、収率１４２％）の不純物１７４を単離した。この物質を精製せずに使用した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋１］実測値。
【化２０５】
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【０４８８】
化合物１７３を、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて化合物１７４について上記した方法と同様の方法で化合物１７５に変換した。
【化２０６】
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【０４８９】
２５ｍＬ丸底フラスコに化合物１３８（０．０７９７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１５４（０．１００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。バイアルを排気し、Ar（３回）で再充填した。無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を添加した。５分後、撹拌混合物をＩｎＣｌ３（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、約３０ｍｏｌ％）で処理した。反応物を一晩４０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、中間体イミンの存在を示したが、出発物質又は生成物は存在しなかった。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６６／４６８［Ｍ＋１］実測値。反応物を室温に冷却し、固体を真空濾過によって回収した。乾燥後、固体を撹拌子と共に２０ｍＬスクリュートップバイアルに移した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。０．１１３ｇの粗生成物１７６を収集し、精製することなく使用した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４／４６６［Ｍ＋１］実測値。
【０４９０】
次のキナゾリノンを、上記化合物１７６について記載したのと同様の方法で合成した。イミンの形成は、室温〜４０℃で行った。キナゾリノンへの変換は、８０〜１５０℃の温度で行った。
【化２０７】
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【０４９１】
２０ｍＬのスクリュートップバイアルに化合物１３７（０．０５７１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１５４（０．１００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。得られた攪拌溶液をＩｎＣｌ３（０．０２４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２７当量）で処理した。バイアルを蓋で閉じ、反応物を一晩１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。反応物を１２５℃で５時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収し、０．０９０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ、６０％収率）の粗生成物１９５を、固体として得た。この物質を精製して前進させた。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋１］実測値。
【化２０８】
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【０４９２】
アントラニルアミドを化合物１９５について上に記載したのと同様の様式で化合物１９６に変換した。
【化２０９】
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【０４９３】
２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１３５（０．０４５１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１６４（０．０６７６ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を数滴の水と共に添加した。バイアルを蓋でゆるく密封し、反応物を１５０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、固体を真空濾過によって回収した。濾過ケーキをヘキサン中の１０％ＤＣＭで粉砕し、乾燥させて、０．０４９３ｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率４６％）の化合物１９７を黄褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋１］実測値。粗生成物を精製せずに使用した。
【０４９４】
次のキナゾリノンを、上記の化合物１９７について記載したのと同様の様式で、１００〜１５０℃の温度で合成した。
【化２１０】
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【０４９５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物１３５（０．４００ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）、続いて３−ブロモベンズアルデヒド（０．３１ｍＬ、０．４９８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた撹拌溶液をＴＦＡ（２０μＬ、０．０３０３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。１５分後、反応物を一晩１２５℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（３回）及び１０％ＤＣＭ／ヘキサン（３回）で粉砕した。乾燥後、０．７３１ｇ（２．３ｍｍｏｌ、８７％収率）の化合物１９９を灰白色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５／３１７［Ｍ＋１］。
【０４９６】
次のキナゾリノンは、８０℃〜１５０℃の範囲の温度で同様の方法で合成した。
【化２１１】
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【０４９７】
２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１９９（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、３、４−ジクロロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．０６４６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＯＡｃ（０．０８２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、４．５当量）及び撹拌子を入れた。１、４−ジオキサン／水（１０：１．５ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封した。得られた攪拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを蓋で閉じた。反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（３回）、１０％ＤＣＭ／ヘキサン（３回）、及びヘキサン（１回）で粉砕した。乾燥後、０．０８３５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ、９９％収率）の化合物２１９を灰色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋１］実測値。
【０４９８】
次のキナゾリノンを、上記化合物２１９について記載したのと同様の方法で合成した。
【化２１２−１】
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【化２１２−２】
2017537947.tif 000259
【０４９９】
２００ｍＬのスクリュートップバイアルに、化合物２００（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯｔＢｕ（０．０４３９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％、ビナップ（０．０３２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、及び撹拌子を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水１、４−ジオキサン（３ｍＬ）中のモルホリン（５７μＬ、０．０５６８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液にＡｒ（１０分間）を噴霧し、バイアルに添加した。バイアルを蓋で閉じ、反応物を一晩１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、未反応化合物２００の存在を示した。反応物を１２０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を水／ヘキサンで希釈し、固体を真空濾過により回収した。ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、黄褐色固体として化合物２５３の０．０６１６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋１］実測値。
【化２１３】
2017537947.tif 000260
【０５００】
２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１７９（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（０．０６７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２６７６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、３当量）及び撹拌子を入れた。１、４−ジオキサン／水（５：１．５ｍＬ）を添加した。得られた攪拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。バイアルを蓋で閉じた。反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水／ヘキサンで希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（１回）及び１０％ＤＣＭ／ヘキサン（１回）で粉砕した。乾燥後、０．０６４５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ、収率６３％）の化合物２５４を暗色の固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］実測値。
【化２１４】
2017537947.tif 000261
【０５０１】
２５ｍＬの丸底フラスコに、化合物１９８（０．０４６４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＢＯＰ（０．０８２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）及び撹拌子を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を攪拌しながら添加した。５分後、ＤＢＵ（３２μＬ、０．０３３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて１５分後３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２７μＬ、０．０２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で４０分間撹拌した後、５５℃に加熱した。３時間後、加熱を止め、反応物を一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡＣ／水で希釈し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．００２８ｇ（０．００７ｍｍｏｌ、収率４．８％）の化合物２５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．８３−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、６Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋１］．
【化２１５】
2017537947.tif 000262
【０５０２】
２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物２１４（０．０４０ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加した。得られた撹拌された懸濁液をＤＢＵ（２２．８μＬ、０．０２４７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．６当量）で処理した。５分後、得られた溶液を３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（２５．２μＬ、０．０２０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。ＢＯＰ（０．０６１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．４当量）を１０分後に添加した。反応物を一晩攪拌した。反応物を水／ＭＴＢＥで希釈した。１０分間撹拌した後、混合物を濾過し、ＭＴＢＥですすいだ。層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ中の０−２０％溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ中のＢ＝５％濃ＮＨ３（水溶液））で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．００３９ｇ（０．００８ｍｍｏｌ、収率８％）の化合物２５６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．２１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ、８Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋１］．
【０５０３】
次のキナゾリンを、溶媒としてＣＨ３ＣＮ又はＤＭＦのいずれかを用いて上記の化合物２５５又は化合物２５６のいずれかについて記載したのと同様の様式で適切なキナゾリノンから合成した。アミンは、ベンダーから購入し、精製せずに使用した。
【化２１６−１】
2017537947.tif 000263
【化２１６−２】
2017537947.tif 000264
【化２１６−３】
2017537947.tif 000265
【化２１６−４】
2017537947.tif 000266
【０５０４】
化合物１７８を、化合物２５５について上に記載したのと同様の様式で化合物３７９に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋１］実測値。
【０５０５】
１０ｍＬナシ型フラスコに、化合物３７９（０．０２０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を添加し、反応物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ、０．２８９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、大過剰）を滴下した。３０分後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、層を分離した。有機層を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。１：１ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ及びＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで順次溶離するシリカゲルによるプラグ濾過による精製により、０．０１２５ｇ（０．０２７ｍｍｏｌ、収率７６％）の化合物３８０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９６−８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋１］．
【０５０６】
次のキナゾリンを、上記の化合物３８０について記載したのと同様の様式で適切なキナゾリノンから合成した。アミンは、ベンダーから購入し、精製せずに使用した。
【化２１７】
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【０５０７】
２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物３７５（０．０２０ｇ、０．０４２ミリモル、１当量）、フェニルボロン酸（０．０８６ｇ、０．０７１ミリモル、１．７当量）、ＮａＯＡｃ（０．０１７４ｇ、０．２１ミリモル、５．１当量）、及び撹拌を入れた。１、４−ジオキサン／水（１０：１、５ｍＬ）を添加し、バイアルをセプタムで密封した。得られた攪拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００６１ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを蓋で密封し、反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をＭＴＢＥ／水で希釈した。１０分間撹拌した後、混合物を濾過した。層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ中の０−２０％溶媒Ｂ（Ｂ＝ＭｅＯＨ中の５％濃ＮＨ３（aq））で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、不純な生成物が得られた。ＤＣＭ中の１４％（１回）及び１７％（１回）ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによる精製により、０．００３９ｇ（０．００８ｍｍｏｌ、２０％収率）の化合物３８５ を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．９６−１．９４（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋１］．
【化２１８】
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【０５０８】
化合物３８６を、上記化合物３８５について記載したのと同様の様式で、化合物３７１から合成した。
【化２１９】
2017537947.tif 000269
【０５０９】
オーブンで乾燥した２つ口の５０ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌子を真空下で室温に冷却した。化合物３００（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。ＣｕＩ（０．００３７ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．４５当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００４７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を撹拌しながら添加した。ゆっくり滴加することにより、臭化シクロヘキシル亜鉛（ＡｌｆａＡｅｓａｒ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．１３ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を一晩攪拌した。ＬＣＭＳは部分変換のみを示した。反応物を４０℃に加熱した。４時間後には進歩が見られなかった。追加のＣｕＩ（０．００７４ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００９４ｇ）及び臭化シクロヘキシル亜鉛（０．２６ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で一晩攪拌した。少量の進歩が明白であった。温度を５０℃に上昇させた。５０℃で４日後には、進歩は見られなかった。反応物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ／水で希釈した。１０分間撹拌した後、混合物を濾過し、ＭＴＢＥですすいだ。層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ）（９０：９．５：０．５）（３回）で溶離する分取ＴＬＣにより精製により、０．００５１ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ、収率２５％）の化合物３８７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．６７−８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．２５（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］．
【化２２０】
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【０５１０】
２つ口の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰｈ３（０．１２３２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。ＤＥＡＤ（５６μＬ、０．０６１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、得られた攪拌溶液に滴下した。５分後、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（ＡｌｆａＡｅｓａｒ、５５μＬ、０．０４８５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。化合物２００（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡＣ／水に分配し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ中の０−２０％溶媒Ｂ（Ｂ＝ＭｅＯＨ中５％濃ＮＨ３（水溶液））で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、不純な生成物が得られた。ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．００３０ｇ（０．００６４ｍｍｏｌ、２．７％収率）の化合物３８８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．９３（ｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６８／４７０［Ｍ＋１］．
【化２２１】
2017537947.tif 000271
【０５１１】
ヨード化合物３８９（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍＬ）中の３、４−ジクロロフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％の化合物３９０（３−（３、４−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４１（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋１］．
【化２２２】
2017537947.tif 000272
【０５１２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のジクロロ化合物３９０（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、臭化４−ブロモベンジル（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％の化合物３９１（１−（４−クロロベンジル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋１］．
【化２２３】
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【０５１３】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のジクロロ化合物３９０（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリメチルアミン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、３、４−ジクロロベンゾイルクロライド（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率７２％の化合物３９２（（３、４−ジクロロフェニル）（３−（３、４−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋１］．
【０５１４】
５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール
【化２２４】
2017537947.tif 000274
【０５１５】
撹拌子を備えた４０ｍｌのセプタムのスクリュートップバイアルに、化合物３９３（５−クロロインドール、１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、アルゴンでフラッシュした。１、４−ジオキサン（１０ｍｌ）を添加し、次いでマグネシウムビス（ヘキサメチルジシラジド）（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。この混合物を３０分間６５℃に加熱した。
【０５１６】
別のスクリュートップバイアルにアルゴン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（Ａｌｄｒｉｃｈ、３７．０４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、２．５％）、及びＩｍｅｓ［（１、３−ビス−（２’、４’、６’トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリド）、Ａｌｄｒｉｃｈ、５６．２６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、２．５％］、続いて１、４−ジオキサン（１０ｍｌ）で穏やかに加熱しながら激しく撹拌した。このＰｄ（ＯＡｃ）２混合物に化合物３９４、［３、４−ジクロロブロモベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．７９ｇ、１．０２ｍｌ、７．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）］を添加した。次いで、この混合物をインドールマグネシウム塩を含むバイアルに添加した。最後に、混合物全体を１１０℃で２４時間加熱した。完了時に、反応物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して真空濾過した。回転蒸発により溶媒を除去して、赤褐色の残留物を得た。この残渣を、最初に９／１ヘキサン／ＤＣＭで溶離するシリカゲルのパッドに通して精製した。その後の精製工程は、ヘキサン中の３〜１０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを含んでいた。回転蒸発により溶媒を除去した後、得られた固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥して、化合物３９５（収率２６％）０．５１ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．６７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９４７．９４（ｄ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、８．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、８．５９Ｈｚ、１．９５Ｈｚ、１Ｈ）．
【０５１７】
５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール
【化２２５】
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【０５１８】
撹拌子を備えた４０ｍｌのセプタムスクリュートップバイアルに、化合物３９６（５−ブロモインドール、１ｇ、５．１０１ｍｍｏｌ、１当量）、化合物３９７（３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、１．１６３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）［１、１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ］、Ａｌｄｒｉｃｈ、３３．２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（１．０５７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１：１ＣＨ３ＣＮ／水（１１ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。冷却しながら形成された下層をピペットで除去した。９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中５〜１０％ＤＣＭの勾配で溶離するさらなるシリカゲルクロマトグラフィーにより化合物３９８（７２０ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ） δ １１．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）．
【０５１９】
(Ｅ）−３−（３、４−ジクロロスチリル）−６−フルオロ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−１Ｈ−インドール
【化２２６】
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【０５２０】
(Ｅ）−１−（２−クロロエチル）−３−（３、４−ジクロロスチリル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．４０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．７４−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９８−７．２０（ｍ、１Ｈ）．
【０５２１】
化合物３９９を、化合物１３０と同様の方法で調製した。
【０５２２】
撹拌子を備えた乾燥した２５０ｍｌの丸底フラスコに、化合物３９９（２００ｍｇ、０．６５３、１当量）を入れ、１０ｍｌの無水ＣＨ３ＣＮに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、ＮａＨ（油中６０％）４５０ｍｇ（油中６０％）、１１．１５ｍｍｏｌ、１７当量−大過剰を意図した）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでブロモクロロエタン（ｄ＝１．７２３ｇ／ｍｌ、０．５ｍｌ、６ｍｍｏｌ、９．１９当量）を滴下した。２時間後、（滴下）水を注意深く加えて反応をクエンチし、最終的に水／ＥｔＯＡｃで分配し、続いてブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去して、琥珀色の残留物を得た。ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉ−ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のクロロエチルインドール中間体化合物４００を得た（２００ｍｇ、８３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．０５−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．００−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）．