(57)【要約】  本発明は、患者の内腔への治療液体の送達のためのカテーテルであって、患者の内腔に液体を送達するための流入ルーメンと、患者の内腔から液体を回収するための流出ルーメンと、使用中に患者の内腔内に位置する電極と、電極に電力を供給するための手段とを備える、カテーテルに関する。本発明は更に、カテーテルを備える、患者の内腔への治療液体の送達のためのシステムに関し、かつカテーテルを使用するステップを含む、患者の内腔内に治療液体を送達するための方法に関する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の内腔への治療液体の送達のためのカテーテルであって、
患者の内腔に治療液体を送達するための流入ルーメンと、
患者の内腔から前記治療液体を回収するための流出ルーメンと、
使用中に患者の内腔内に配置される電極と、
前記電極に電力を供給するための電力供給手段と
を備える、カテーテル。
【請求項２】
前記電極が、当該カテーテルの遠位端部に隣接して配置されている、請求項１に記載のカテーテル。
【請求項３】
前記電力供給手段が電力供給ケーブルを備える、請求項１または２に記載のカテーテル。
【請求項４】
前記流入ルーメンおよび前記流出ルーメンが、当該カテーテル内に一体に形成されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカテーテル。
【請求項５】
前記流入ルーメンと液体連通する１つまたは複数の流入口と、前記流出ルーメンと液体連通する１つまたは複数の流出口とを更に備え、
前記流入口と前記流出口が、使用中に患者の内腔内に配置される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカテーテル。
【請求項６】
前記流入口および前記流出口が、当該カテーテルの遠位端部に隣接して配置されている、請求項５に記載のカテーテル。
【請求項７】
前記流入口が前記電極に隣接して配置されている、請求項５または６に記載のカテーテル。
【請求項８】
当該カテーテルが可撓性である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のカテーテル。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のカテーテルを備える、患者の内腔への治療液体の送達のためのシステム。
【請求項１０】
使用中に患者の皮膚に配置される外部電極を更に備える、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記電極に電流を供給するための電源を更に備える、請求項９または１０に記載のシステム。
【請求項１２】
治療液体の供給源を更に備え、
前記治療液体が、１つまたは複数の薬剤化合物を含むイオン化溶液を含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
治療液体の供給源を更に備え、
前記治療液体が、イオン化形態のまたはイオン化可能な１つまたは複数の薬剤化合物を含む溶液を含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記治療液体を加熱するための加熱要素を更に備える、請求項９〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１５】
当該システムが液体再循環システムである、請求項８〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記液体再循環システムに対して前記治療液体の前記供給源を選択的に除外したり含めたりするための手段を更に備える、請求項１５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のカテーテルまたは請求項９〜１６のいずれか一項に記載のシステムを使用するステップを含む、患者の内腔内に治療液体を送達するための方法。
【請求項１８】
ａ）前記カテーテルを前記患者の内腔内に挿入するステップと、
ｂ）前記流入ルーメンを通して前記治療液体を送達し、前記流出ルーメンを通して前記治療液体を回収するステップと、
ｃ）前記電極に電流を印加するステップと
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップ（ｂ）および（ｃ）が同時に実行される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
当該方法が膀胱内治療である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
当該方法が腹腔内治療である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
例および添付図を参照して本明細書に実質的に説明したようなカテーテル。
【請求項２３】
例および添付図を参照して本明細書に実質的に説明したようなシステム。
【請求項２４】
例および添付図を参照して本明細書に実質的に説明したような、治療液体を送達するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者への治療液体の改善された投与のためのカテーテル装置ならびに対応するシステムおよび方法に関する。より詳細には、本発明は、低電圧の電流を使用した、特定のターゲット領域への加熱されイオン化された薬液の送達および／または再循環に基づく。
【背景技術】
【０００２】
化学療法では、癌細胞を破壊するために細胞毒性薬剤が使用される。従来から、細胞毒性薬剤は、患者の血流中に直接注入されるか、または細胞毒性薬剤が患者の血流に間接的に流入するように分解する錠剤またはカプセルの形態で提供されている。このような技術は、癌細胞に到達するように患者の血流中を循環する細胞毒性薬剤に依存する。
【０００３】
膀胱癌の治療のための膀胱内化学療法（ＩＶＣ）および卵巣癌の治療のための腹腔内化学療法（ＩＰＣ）などの、患者の血流をバイパスする投与方法が開発されている。ＩＶＣおよびＩＰＣ治療において、細胞毒性薬剤は、カテーテルを介して液体の形態で患者の膀胱または腹部に送達される。膀胱内化学療法では、カテーテルが患者の尿道を通して挿入され、これに対して、腫瘍縮小手術では、カテーテルが、患者の腹部の壁に開けられた孔を通して挿入される。液体を、第１のカテーテルを使用して患者の膀胱または腹部に加え、膀胱内または腹部内に循環させ、次いで、第２のカテーテルを使用して膀胱または腹部から取り出してもよい。これらの方法は、血流中への薬剤の最小限の吸収で、したがって従来の化学療法よりも少ない副作用で、細胞毒性薬剤を癌細胞に直接送達する。
【０００４】
ここ最近では、化学温熱療法（ＣＨＴ）および電動薬剤投与（ＥＭＤＡ）などの技術が導入されている。
【０００５】
化学温熱療法は、膀胱内または腹部内に循環させる細胞毒性薬剤が癌細胞を死滅させるのに薬剤をより効果的にするために体温よりも数度高い温度に加熱される、ＩＶＣおよびＩＰＣなどの治療の一種である。温熱療法では、薬剤の代謝と反応速度の両方を増加させながら、薬剤の細胞内分布を変化させることが示されている。特に、温熱療法では、損傷した腫瘍細胞におけるＤＮＡ修復を阻害すると同時に腫瘍細胞による薬剤の取り込みを増加させることが証明されている。この方法の用途は、本発明者自身の欧州特許第２６５４８６１号明細書に更に詳細に説明されている。
【０００６】
代替的な薬剤投与方法は、全て荷電粒子を移動させるために電流を印加することに基づく３つの機序、イオン導入法、電気泳動法および空気穿孔法を含む電動薬剤投与である。これらの機序の各々は、当技術分野では公知であり、例えば、米国特許第５７７９６６１号明細書で説明されている。実際には、電流の供給源に接続された第１の電極が患者の内部に挿入され、かつ第２の電極が外部に貼り付けられる。イオン化された薬液がターゲット領域の近傍に送達され、かつ治療すべき組織内への薬剤（複数可）の移動を容易にするために電流が印加される。
【０００７】
どちらの方法も期待できる結果を示している。しかしながら、これらの治療は、複数回のセッション、通例では年間６〜１２回のセッションでの薬剤（複数可）の投与を含み、かつ各セッション中に、カテーテルまたは他の装置を患者に挿入しなければならない。特にほとんどの患者が事前に手術を受けておりかつ回復期にあるので、それが消耗させる処置であることは明らかである。加えて、治療が行われたにもかかわらず癌細胞が再出現するという重大なリスクが依然として存在する。それゆえ、患者の快適性を改善するとともに腫瘍の再発率を低下させる治療が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上述の不利益を少なくとも軽減すること、または既存の製品の代替物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、患者の内腔への治療液体の送達のためのカテーテルが提供される。カテーテルは、患者の内腔に液体を送達するための流入ルーメンと、患者の内腔から液体を回収するための流出ルーメンと、使用中に患者の内腔内に配置される電極と、電極に電力を供給するための手段とを備える。
【００１０】
したがって、本発明によるカテーテルは、治療液体の送達、回収および／または再循環、ならびに同じ治療液体の電動投与を可能にする。この装置は、ＥＭＤＡおよび化学温熱療法の有益な効果を組み合わせるために液体が送達前に加熱される場合に特に有効である。二重の化学療法セッション、すなわち、年間１２〜２４回のセッションで、２つの治療が別々に適用されるので、これまでは２つの治療を組み合わせることが考慮されていなかった。２つの治療を別々に適用することは、患者を極度に消耗させるだけでなく、カテーテルを繰り返し挿入することにより組織損傷および感染のリスクも増加させる。更に、二重の化学療法は、累積的副作用をもたらし、かつ潜在的に毒性薬剤レベルに達する可能性がある。最終的に、二重の医療費ために経済的影響が生じる。代替的に、セッションの総数を年間６〜１２回に制限するためにＥＭＤＡセッションとＣＨＴセッションが順番に実行される場合には、各個別の療法の有益な効果が低減される。
【００１１】
流入ルーメンは、患者の内腔内への治療液体の送達を可能にし、流出ルーメンは、患者の内腔からの治療液体の回収を可能にする。この二重ルーメン構成は、カテーテルが治療液体再循環システムに組み込まれる場合に多くの利点をもたらす。例えば、加熱された治療液体を熱損失なしに送達することができる。実際に、送達され回収された液体が単一の通路内を循環する単一ルーメンカテーテルでは、送達液体の温度が、より低温の回収液体との混合により低下する。加えて、単一ルーメンシステムでは、流出する液体が流入する液体を妨害し、その逆も同じであり、その結果、効率的な再循環を達成できない。このことは、少なくとも２つのルーメンが設けられる場合には問題ではない。その上、二重ルーメンカテーテルは、システム内での閉塞のリスクを最小限に抑えるかまたは防止するために、回収液体を再循環させる前に処理できる（例えば濾過できる）点において有効である。
【００１２】
好ましくは、カテーテルは更に、１つまたは複数の流入口と、１つまたは複数の流出口とを備え、前記流入口と前記流出口は、使用中に患者の内腔内に配置される。流入口と流出口は、好ましくは、カテーテルの遠位端部に隣接して配置される。更に、最適なイオン化を確実なものにするために、流入口は電極に隣接して配置される。最適な隔たりのために、流入口および流出口は、互いに実質的に正反対の位置に位置決めされる。流入口および流出口の数、形状および寸法は、治療すべき内腔、送達すべき液体の体積、所望の流速などのパラメータによって決まる。
【００１３】
好ましくは、流入ルーメンおよび流出ルーメンは、カテーテル内に一体に形成される。例えば、カテーテルおよびルーメンを同じ材料から一体に成形してもよく、またはルーメンをカテーテルの材料内に一体に形成してもよい。カテーテルおよび／または内腔の材料は、好ましくは生体適合性および／または非導電性である。カテーテルのための好ましい材料の例としては、限定されるものではないが、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）およびシリコン系材料が挙げられる。
【００１４】
電力供給手段は、電源からカテーテル電極に電流が提供されることを可能にする。好ましくは、電力供給手段は電力供給ケーブルを備える。好ましい実施形態において、電力供給ケーブルは、患者の不快感および負傷を防止するのに十分に可撓性であり、かつ内腔内へのカテーテルの案内を容易にするのに十分に剛性である。この実施形態では、カテーテルの材料も好ましくは可撓性である。
【００１５】
本発明の第２の態様によれば、患者の内腔への治療液体の送達のためのシステムが提供される。上で説明したようなカテーテルを含めることにより、システムは、汎用性の高いものとなり、かつ治療液体を送達し、液体を回収し、液体を再循環させ、液体を加熱し、ＥＭＤＡを適用するために、個々の機能としてまたは組み合わせて使用することができる。上で説明したように、これらの機能の組み合わせを、１回のカテーテル挿入のみの単一の治療セッションで実行することができる。
【００１６】
好ましくは、システムは更に、使用中に患者の皮膚の領域に配置される外部電極を備える。貼り付けを容易にするために、この外部電極をパッドの形態で提示してもよい。好ましくは、システムは更に電源を備える。外部電極および電源は、カテーテル内に内部電極と電力供給手段とを含む電気回路を形成する。
【００１７】
好ましくは、システムは更に、溶液中に少なくとも１つまたは複数の薬剤化合物を含む治療液体の供給源を備える。効率的な電動投与のために、薬剤（複数可）自体を、イオン化してもよく、かつ／またはイオン化媒体中に存在させてもよい。好ましい薬剤としては、限定されるものではないが、化学療法薬剤（例えば、マイトマイシン）および抗生物質が挙げられる。蒸留水ベースの媒体などの、薬剤の有益な活性を阻害または低下させないイオン化媒体が選択される。治療液体は、好ましくは、液体を含むかまたは液体である。
【００１８】
好ましくは、システムは更に、再循環システムに対して治療液体の供給源を選択的に除外したり含めたりするための手段を備える。その手段は、液体供給源がシステム内に含まれる第１の位置と液体供給源がシステムから除外される第２の位置との間で切り換えできる弁を備えてもよい。治療液体をシステム内に導入するために、処置の開始時に、供給源をシステムに含めてもよい。必要量の液体がシステム内に導入された時点で、液体供給源はシステムから除外される。このことは、患者に送達され再循環される液体の量を正確に制御する効果的な方法を提供し、かつ少量の液体しか使用できない場合に、例えばＩＶＣ処置において、特に有効である。
【００１９】
好ましくは、システムは更に、治療液体を加熱するための加熱要素を備える。好ましい実施形態において、加熱要素は、治療液体が循環する熱交換器を暖める。例えば、治療液体は、加熱要素内に位置決めされる加温カセット内の通路中を循環する。本発明者により開発された好ましい熱交換器は、国際公開第２０１２／１６８４５１号パンフレットで説明されており、かつ金属箔からなる外層と生体適合性材料からなる内層とを備える熱伝導性シートを備える。
【００２０】
本発明によるシステムは、治療液体が患者の内腔に送達され、内腔から回収され、次いで廃棄される、開放システムとして使用することができる。より好適には、このシステムは、内腔から回収された液体が患者内へ再循環される閉鎖システムとして使用され、それにより、液体（したがって送達される薬剤）の量の正確な制御、システム内における液体の温度および圧力の正確な制御を可能にする。
【００２１】
本発明の第３の態様によれば、上で説明したようなカテーテルまたはシステムを含む、患者の内腔内に治療液体を送達するための方法が提供される。好ましい実施形態において、本方法は、（ａ）カテーテルを患者の内腔に挿入するステップと、（ｂ）流入ルーメンを通して治療液体を送達し、流出ルーメンを通して治療液体を回収するステップと、（ｃ）電極に電流を印加するステップとを含む。
【００２２】
好ましくは、本方法は、（ｄ）回収された治療液体を流入ルーメン内に再循環させるステップを含む。
【００２３】
本発明による方法は、膀胱内治療、腹腔内治療または血管内治療であってもよい。「体腔」という表現は、この方法が好適ではない、耳腔、肺もしくは口または他の内腔などの、内腔を除外する。
【００２４】
上述のように、カテーテルの種々の機能は、別々にまたは組み合わせて使用することができる。好ましい実施形態では、全ての機能が使用され、ＥＭＤＡと化学温熱療法の組み合わされた治療効果から患者が恩恵を受けることができるように、ステップ（ｂ）および（ｃ）が同時に実行される。本方法が年間に必要とされるセッション数を低減するだけでなく両方の技術を同時に適用する場合に相乗効果も観察できることが以下に示されている。
【００２５】
本発明によるカテーテルを備えるシステムの概略図である図１を参照して、本発明を更に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明によるカテーテルを備えるシステムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
図１を参照すると、患者の内腔Ｃへの治療液体の送達のためのカテーテル１であって、患者の内腔Ｃに液体を送達するための流入ルーメン２と、患者の内腔Ｃから液体を回収するための流出ルーメン３と、使用中に患者の内腔Ｃ内に配置される電極４と、電極４に電力を供給するための手段５とを備える、カテーテル１が図示されている。
【００２８】
この実施形態において、電力供給手段５は、電力ケーブルである。カテーテル１は、可撓性の生体適合性材料で作製され、かつ電力ケーブル５は、操作および挿入を容易にしかつ患者にとっての不快感が最小限であるように、可撓性ケーブルまたはワイヤである。電力供給手段５は、非導電性シース（図示せず）内に封入される。シースをカテーテル１内に一体に形成することができ、またはカテーテル１自体を非導電性材料で作製することができる。
【００２９】
カテーテル１は、流入ルーメン２と流出ルーメン３と電力供給手段５とが内部に封入される略細長い部材を備える。図２Ａ〜図２Ｃに示す構造などの種々の構造を考慮に入れることができる。妥当である場合には、ルーメン２、３および／または電力ケーブルシースを、別個の通路として形成することができ、またはカテーテル１内に一体に形成することができる。カテーテル１には、内腔に流入しかつ／または内腔から流出する液体の温度および／または圧力を測定するためのセンサ（図示せず）を含む、他の要素を加えることができる。
【００３０】
本発明の文脈において、カテーテルの近位端部として医療専門家に最も近接したカテーテルの端部と、カテーテルの遠位端部として患者の内腔に最も近接したカテーテルの端部とに言及する。与えられた全ての数値範囲は、最外値を含む。
【００３１】
カテーテル１の遠位端部は、挿入を補助するためにかつ組織損傷を最小限に抑えるために屈曲される。ルーメンの直径全体および直径は、治療すべき内腔（例えば、ＩＰＣでよりもＩＶＣで治療すべき内腔の方が小さい）、循環させるべき治療液体の必要な流速および体積によって決まる。カテーテル１は、生体適合性でかつ非導電性の材料で作製される。
【００３２】
図１において、電極４（時には「アンテナ」または「アクティブ電極」と称される）は、カテーテルの遠位端部に配置され、かつ電力ケーブル５を通じて外部電源６に接続される。この例ではパッドである、第２の電極７は、電気回路を効率的に閉じるために患者の皮膚に配置される。電極７は、電動システム１１に接続される。
【００３３】
カテーテル１は更に、流入ルーメン２および内腔Ｃと液体連通する流入口２’と、流出ルーメン３および内腔Ｃと液体連通する流出口３’とを備える。使用中に（すなわち、カテーテル１が患者の内腔内に正確に位置決めされたときに）、流入口２’および流出口３’は、治療液体を内腔Ｃに送達しかつ内腔Ｃから回収できるようにカテーテルの遠位端部にかつ患者の内腔内に配置される。図１において、流入口２’は、最適なＥＭＤＡ効率のために内部電極４に隣接して配置されている。
【００３４】
図１はまた、治療液体用のリザーバ８と、システムを通して液体を循環させるためのポンプ要素９と、液体を加熱するための加熱要素１０とを備える送達および／または再循環システムを示している。
【００３５】
液体リザーバ８は、治療液体を収容し、かつ注射器、液体バッグまたは他の種類のリザーバとすることができる。その容量は、ＩＶＣ処置用には５０〜５００ｍｌとし、かつＩＰＣ処置用には５０〜５０００ｍｌとすることができる。このことは、一定量の薬剤（複数可）、したがって一定体積の液体が必要とされる場合に特に重要である。システムは、液体がシステム内に送達された時点でシステムからリザーバ８を除外するためのスイッチを備える。液体リザーバ８を、加熱要素１０にまたはシステム内の管に直接接続することができる。
【００３６】
この好ましい実施形態における加熱要素１０は、液体が循環する液体加熱容器であって、加温ユニット内、通例では２つの加熱板間に配置できる液体加熱容器を備える。加熱要素は、最大でも±１℃の変動幅で温度を調節するようになされ、かつ治療液体が患者の内腔に流入するときの治療液体の温度は４０〜４４℃の範囲である。本発明の文脈において説明される任意の数値範囲は、最低値と最高値を含む。
【００３７】
本発明は、治療液体が再循環される場合、すなわち患者の内腔から回収された液体が内腔内に再循環される場合に特に有効である。治療液体は、必要な温度（最も好ましい温度は４３℃である）まで加熱される。次いで、液体は、熱なしに体腔内に送達され、液体が絶えず再循環されるので同じ温度に維持される。このようにして達成された持続する血管拡張は、薬剤（複数可）がより有効に作用することを可能にする。
【００３８】
最適な加熱のために、ポンプ要素９、この例では蠕動ポンプは、治療液体が正圧によりポンプ要素９内に送給されるように加熱要素１０よりも手前に位置決めされる。膀胱内化学療法では、ポンプが、通例では１ｍｌ／分〜５００ｍｌ／分の再循環流量を維持するが、最適な結果は、１００〜３５０ｍｌ／分の再循環流量において得られる。
【００３９】
液体が患者の内腔に流入するときに、液体が患者の内腔から流出するときに、（加熱要素を保護するために）加熱要素１０に流入する前に、温度および／または圧力を測定するために、温度および／または圧力センサをシステム内に含めることができる。センサは、液体の温度および／または圧力を直接測定することができ（インラインセンサ）、管の外部、患者の外部または患者の内部に配置することができる。
【００４０】
システムは、液体が患者の内腔に送達され、その後、取り除かれる「開放システム」とすることができる。この実施形態において、患者の内腔から取り除かれた液体は、内腔に再び送達されるようにシステムを通して再循環される。本システムは、液体が正確な一定の温度および圧力で送達されることを可能にする。
【００４１】
通例では、システムは、加熱要素、ポンプおよび／または電源を制御する統合制御ユニットを備える。好ましくは、統合制御ユニットは、制御盤と画面とを含み、この画面は、リアルタイムの測定値を表示してもよい。統合制御ユニットはまた、データの記録を可能にしてもよく、かつシステムのプログラミングを可能にしてもよい（例えば、ユーザは、患者の治療の特定の長さおよび温度プロファイルを有するプログラムを選択してもよい）。
【００４２】
使用中に、カテーテル１は患者に取り付けられる。ＩＶＣ処置では、カテーテルが患者の尿道を通して挿入され、ＩＰＣ処置では、カテーテルが患者の腹部の壁における切開部を通して挿入される。カテーテル１は、電極４と流入口２’と流出口３’が治療すべき領域に隣接して患者の内腔内に配置されるように取り付けられる。第２の電極は、患者に（一般にパッドとして患者の皮膚に）取り付けられる。
【００４３】
液体リザーバ８からの治療液体を、ポンプ９および加熱要素１０よりも手前の管を通してシステム内に注入するか、または加熱要素１０を通してシステム内に注入することができる。必要な量の治療液体が注入された時点で、システムからリザーバ８を除外する弁が切り換えられる。
【００４４】
液体は、ポンプ９によりシステムを通して循環され、加熱要素１０を通って流れる。加熱要素１０への流入前に循環圧力を測定および調節することができる。液体は、加温ユニットの２つの加熱板間に配置される液体加熱容器中を循環する。加熱要素１０内においてかつ／または液体が加熱要素１０から流出するときに、液体の温度を測定および調節することができる。次いで、液体は、カテーテル１の流入ルーメン２へ循環され、流入口２’を通して患者の内腔内に流出する。
【００４５】
その間に、電力ケーブル３を通じて電源６により低電圧の電流が内部電極４に供給される。推奨電圧は、１ｍＡ〜５ｍＡの範囲である。液体がカテーテルから流出するときに液体に電流が印加され、薬剤は、イオン導入法および電気泳動法によりターゲット領域へ移動する。この移動は、加熱液体により生じる高熱状態によって更に改善される。液体は、廃棄されるかまたは好ましくはシステム内に再循環されるように、流出口３’を通して流出口３内に回収される。
【００４６】
したがって、上の説明から、本発明が既存の癌治療法に対する優れた代替案を提供し、ならびに癌の再発を防止するためにかつ／またはハイリスク患者のための維持療法のために、手術前、手術中および／または手術後に本発明を化学療法治療として使用できることを確認することができる。特に、本発明によるカテーテルおよびシステムは、ＥＭＤＡと化学温熱療法と再循環とを組み合わせることにより薬剤の投与を可能にする。このことを、化学療法セッションの数および関連する不利益を増加させずに達成することができる。更に、ＥＭＤＡ技術を温熱療法と組み合わせることにより相乗効果が得られるとともに、再発率がより低くなることを観察することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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2017521149.tif 000005
2017521149.tif 000006
2017521149.tif 000007
2017521149.tif 000008