(57)【要約】本発明は、遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮症、薬物誘発性ミオパチー、および筋力の低下を引き起こす関連する疾患、障害または状態を含む、筋骨格系疾患、筋肉機能不全、筋消耗疾患または障害の治療であって、Ｍａｓアゴニストおよび／またはアンジオテンシン１−７の模倣物として働く複素環非ペプチド性化合物の使用を含む治療のための方法、化合物および組成物を提供する。【選択図】図１
2017521390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮症、薬物誘発性ミオパチー、または筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害もしくは状態を含む、筋骨格系疾患、筋肉機能不全または筋消耗疾患もしくは障害を有する対象を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、一般式１：
【化１】
2017521390.tif 000023
を有する化合物（その塩を包含する）の有効量を投与することを含み、
式中、
環Ａは、２つの隣接しない窒素原子もしくは酸素原子の組合せまたは３つもしくは４つの窒素原子もしくは酸素原子の組合せのいずれかを含有する５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり；
環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、任意選択で置換されたアリール環であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、独立して、＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝、＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｏ−、または−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−からなる群より選択され、ｎは１または２であり；
Ｘ１−Ｘ２は、（Ｒ６）Ｃ−Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｎ−ＳまたはＳ−Ｎであり；
Ｘ３は、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ９）であり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、または、Ｒ５への結合であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、ＲａおよびＲｂが連結して最大６つの原子の環を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群より選択され、但し、ＲｃおよびＲｄが連結して最大６つの原子の環を形成してもよく；
Ｒｅは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルであり；  
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルである、
方法。
【請求項２】
環Ａが、
【化２】
2017521390.tif 000024
からなる群より選択され、
式中、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルからなる群より選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
環Ｂが、
【化３】
2017521390.tif 000025
からなる群より選択され、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、一般式１において定義された通りである、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、
【化４】
2017521390.tif 000026
2017521390.tif 000027
からなる群より選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＺは、一般式１において定義された通りであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルからなる群より選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２がトリフルオロメトキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＺがＯまたはＮＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が一般式４ａ：
【化５】
2017521390.tif 000028
を有し、
式中、
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；  
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が一般式４ａ：
【化６】
2017521390.tif 000029
を有し、
式中、
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素であり；
Ｒ１５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；  
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が一般式４ａ：
【化７】
2017521390.tif 000030
を有し、
式中、
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１５はトリフルオロメチルであり、Ｒ１６はエチルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が式７：
【化８】
2017521390.tif 000031
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記提供される化合物の量が、筋消耗疾患に関連する少なくとも１つの症状を寛解させるのに有効であるか、または前記疾患の少なくとも１つの症状の発症を遅らせるか予防するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記筋骨格系疾患、筋肉機能不全または筋消耗疾患もしくは障害が、筋ジストロフィー、筋萎縮症、Ｘ連鎖性脊髄球筋萎縮症、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィー、Ｂｅｃｋｅｒ型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、およびＥｍｅｒｙ−Ｄｒｅｉｆｕｓｓ型筋ジストロフィーからなる群より選択される、関節または骨格の変形を伴う遺伝性ミオパチーまたは神経筋疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記筋消耗疾患が筋ジストロフィーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記筋消耗疾患がＤｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記筋消耗疾患が肢帯型筋ジストロフィーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記筋消耗疾患が薬物誘発性ミオパチーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記提供される化合物またはその医薬的に許容される塩が、前記化合物またはその医薬的に許容される塩と、経口投与、非経口投与、または局所投与に好適な医薬的に許容される担体と、を含む組成物として提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮症、薬物誘発性ミオパチー、または筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害もしくは状態を含む、筋骨格系疾患、筋肉機能不全または筋消耗疾患もしくは障害を有する対象を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、Ｍａｓアゴニストとして、またはヘプタペプチドアンジオテンシン１−７の模倣物として働く非ペプチド性化合物の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年７月１７日に出願された米国仮出願第６２／０２６，００６号および２０１４年９月１９日に出願された米国仮出願第６２／０５３，０３５号の利益を主張する。両出願の全内容は、その全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
また、本出願は、２０１４年３月１５日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号にも関連し、このＰＣＴ出願の全内容は、その全体が参照により組み込まれる。
【０００３】
発明の分野
本発明は、Ｍａｓ受容体のアゴニストとして働く、および／またはヘプタペプチドアンジオテンシン（１−７）を模倣する、非ペプチド性化合物の使用による、筋骨格系疾患または障害および関連する状態（筋ジストロフィー、筋消耗、筋肉機能不全、および筋損傷を含む）の治療のための方法、化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
その全内容が全体として参照により組み込まれる２０１４年３月１５日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号は、レニン−アンジオテンシン系（本明細書では「ＲＡＳ」とも呼称される）のＭａｓ受容体を調節することが可能であり、且つアンジオテンシン１−７（本明細書では「Ａ（１−７）」とも呼称される）として知られる内因性Ｍａｓ受容体ヘプタペプチドリガンドＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏのインビトロおよびインビボでの活性を部分的または完全に模倣することが可能である新規のヘテロアリール非ペプチド性化合物を提供した。本発明は、筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害、および状態（本明細書では筋骨格系疾患、および筋肉機能不全および筋消耗疾患とも呼称される）の治療のための、これらの化合物の使用を記載する。
【０００５】
身体内の筋組織の主要な機能は、動力源を提供することである。筋肉は、骨格筋、心筋、および平滑筋という３つの種類に分けることができる。骨格筋は、力を発生させ、その力を骨格に伝達することが可能である筋組織であり、これにより呼吸、動作、および姿勢維持が可能となる。心筋は心臓の筋肉である。平滑筋は、動脈壁および腸壁の筋組織である。本発明の方法および組成物は主に、骨格筋に、および心機能不全の前臨床モデルにおけるＡ（１−７）の公開された有効性を伴って心筋に適用されるが、さらに、平滑筋に良い影響を与える可能性がある。「骨格筋」および「骨格筋（複数）」は、骨、腱、および関節との相互作用を伴う筋肉と定義される。
【０００６】
数多くの筋骨格系疾患が筋力の低下を招くことが示されている。これらには、限定されるものではないが、遺伝性または劣性遺伝性のミオパチー（筋ジストロフィーなど）、筋消耗疾患（後天性免疫不全疾患［ＡＩＤＳ］、関節リウマチ、癌、慢性閉塞性肺疾患［ＣＯＰＤ］、および硬変症などの基礎疾患に由来する結果である可能性がある悪液質など）、筋肉の萎縮または減衰の状態（老化の結果である可能性がある筋肉減少症など）、長期の不使用（麻痺、昏睡、ベッドでの長期安静、およびＩＣＵ滞在など）、手術（関節置換手術など）によって誘発される衰弱、薬物誘発性ミオパチーおよび横紋筋融解症が含まれる。これらの疾患および状態の筋肉の病態は、免疫反応、炎症反応、および線維化反応の組み合わせによって部分的または全体的に媒介される。これらの反応をブロックすること、および／または損傷組織の再生を刺激することが可能な因子は、これらの障害における疾患の進行を遅らせるか逆転させることが可能であろう。
【０００７】
ヘプタペプチドＡ（１−７）は、筋力が減衰する疾患に罹患している患者によく見られるいくつかの病状に良い影響を与えることが示されている。Ａ（１−７）は心臓の線維形成およびリモデリングをブロックして間質性心筋線維症および筋細胞肥大を有意に低減させることが示されている［Ｉｗａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｇｒｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７］。最近の研究では、これらの効果が骨格筋に対して推定され、筋ジストロフィー（本明細書では「ＭＤ」とも呼称される）のＤｍｄｍｄｘマウスモデルおよびＳｇｃｄ−／−マウスモデルの両方において、Ａ（１−７）が、線維症、酸化ストレスを低減し、ＤｍｄｍｄｘマウスではＴＧＦ−βシグナリングの阻害と関係している筋力の測定値を改善することが示された［Ａｃｕｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｓａｂｈａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２］。最後に、Ａ（１−７）は、幹細胞の活性化を介して組織の再生および修復を促進することが示されている［Ｊａｒａｊａｐｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３；  Ｄｕｒｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２］。
【０００８】
筋萎縮症または悪液質に関連するいくつかの状態においてアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）レベルの上昇が観察され、ＡｎｇＩＩは萎縮因子であることが実験的に示されている［Ｓｕｋｈａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１；  Ｂｒｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１］。ミニポンプを介してＡｎｇＩＩを慢性的に注入したマウスにおいて、Ａ（１−７）との併用治療がＡｎｇＩＩの萎縮作用をブロックすることが示されている［Ｃｉｓｔｅｒｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５］。この研究では、組織学的に、Ａ（１−７）併用治療が、ＡｎｇＩＩ注入単独の場合に観察される腓腹筋線維直径の低下を防いだ。また、ＡｎｇＩＩ注入単独の場合と比較して、ＡｎｇＩＩ／Ａ（１−７）併用治療では、ウエイト試験（ｗｅｉｇｈｔｓ  ｔｅｓｔ）［Ｄｅａｃｏｎ  ２０１３］の成績が向上した。さらに、リポ多糖（ＬＰＳ）を１回注射した後のエンドトキシン誘発敗血症のマウスモデルにおいて、Ａ（１−７）を注入したＬＰＳ注射マウスは、ビヒクルを注入したＬＰＳ注射マウスと比較して、骨格筋消耗の同様の低減（筋線維直径、ウエイト試験、および分離した単位面積当たりの強縮力（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｔｅｔａｎｉｃ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒｃｅ）によって評価）を示した［Ｍｏｒａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５］。
【０００９】
これらの前臨床モデルにおけるこれらの顕著な効果にもかかわらず、その製造コストの高さおよび送達方法の制限（通常、非経口経路での投与（例えば、皮下、筋肉内、および静脈内）に限定される）が原因で、Ａ（１−７）ペプチドおよび関連するペプチド類似体の治療上の可能性は限られている。従って、有効なＭａｓアゴニストとして、および／または、筋消耗および筋肉機能不全の疾患を含む筋骨格系疾患の治療に使用できるＡ（１−７）模倣物として働く小分子非ペプチド性化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一態様は、非ペプチド性Ｍａｓアゴニストおよび／またはＡ（１−７）の非ペプチド性模倣物を使用する、筋力の低下を引き起こす筋肉機能不全および筋消耗疾患または障害および関連する状態を含む筋骨格系疾患の治療のための方法、化合物、および組成物を提供する。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋委縮症、薬物誘発性ミオパチー、または筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害もしくは状態を含む、筋肉機能不全および筋消耗疾患または障害を含む筋骨格系疾患の治療であって、それを必要とする対象に、Ｍａｓアゴニストとして、および／またはヘプタペプチドＡ（１−７）の模倣物として働く非ペプチド性化合物の有効量を投与することを含む治療のための方法、化合物、および組成物を提供する。
【００１２】
本発明によれば、提供される方法、化合物、および組成物は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号において提供される化合物および組成物の使用を伴う。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮症、薬物誘発性ミオパチー、または筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害もしくは状態を含む、筋骨格系疾患、筋肉機能不全または筋消耗疾患もしくは障害を有する対象の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、一般式１：
【化１】
2017521390.tif 000003
を有する化合物（その塩を包含する）の有効量を投与することを含む方法を提供し、式中、
環Ａは、２つの隣接しない窒素原子もしくは酸素原子の組合せまたは３つもしくは４つの窒素原子もしくは酸素原子の組合せのいずれかを含有する５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり；
環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、任意選択で置換されたアリール環であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、独立して、＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝、＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｏ−、または−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−からなる群より選択され、ｎは１または２であり；
Ｘ１−Ｘ２は、（Ｒ６）Ｃ−Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｎ−ＳまたはＳ−Ｎであり；
Ｘ３は、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ９）であり；
ＺはＯ、ＮＨ、または、Ｒ５への結合であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、ＲａおよびＲｂが連結して最大６つの原子の環を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群より選択され、但し、ＲｃおよびＲｄが連結して最大６つの原子の環を形成してもよく；
Ｒｅは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルである。
【００１４】
第二の実施形態において、提供される方法は、それを必要とする対象に、上で定義されるような一般式１を有する化合物の有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明は、遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮症、薬物誘発性ミオパチー、または筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害もしくは状態を含む、筋骨格系疾患、筋肉機能不全または筋消耗疾患もしくは障害を有する対象の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、一般式４ａ：
【化２】
2017521390.tif 000004
を有する化合物（その塩を包含する）の有効量を投与することを含む方法を提供し、式中、
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；  
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
【００１６】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮症、薬物誘発性ミオパチー、または筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害もしくは状態を含む、筋骨格系疾患、筋肉機能不全または筋消耗疾患もしくは障害を有する対象の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、一般式４ａ：
【化３】
2017521390.tif 000005
を有する化合物（その塩を包含する）の有効量を投与することを含む方法を提供し、式中、
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素であり；
Ｒ１５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；  
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
【００１７】
例示的な実施形態において、遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮症、薬物誘発性ミオパチー、または筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害もしくは状態を含む、筋骨格系疾患、筋肉機能不全または筋消耗疾患もしくは障害を有する対象の治療のための提供される方法は、それを必要とする対象に、一般式７：
【化４】
2017521390.tif 000006
を有する化合物（その塩を包含する）の有効量を投与することを含む。
【００１８】
各実施形態における、提供される化合物の量は一般に、筋消耗疾患に関連する少なくとも１つの症状を寛解させるのに有効な量、または上記疾患の少なくとも１つの症状の発症を遅らせるか予防するのに有効な量であるべきである。
【００１９】
各実施形態における、提供される化合物またはその医薬的に許容される塩は、上記化合物またはその医薬的に許容される塩と、経口投与、非経口投与、または局所投与に好適な医薬的に許容される担体と、を含む組成物として提供されてよい。
【００２０】
一実施形態において、好ましくは、筋消耗疾患は、筋ジストロフィー、筋萎縮症、Ｘ連鎖性脊髄球筋萎縮症、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィー、Ｂｅｃｋｅｒ型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、およびＥｍｅｒｙ−Ｄｒｅｉｆｕｓｓ型筋ジストロフィーからなる群より選択される、遺伝性ミオパチーまたは関節もしくは骨格の変形を伴う神経筋疾患である。
【００２１】
特定の実施形態において、筋消耗疾患は、筋ジストロフィー、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィー、Ｂｅｃｋｅｒ型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、およびＥｍｅｒｙ−Ｄｒｅｉｆｕｓｓ型筋ジストロフィーからなる群より選択される遺伝性ミオパチーである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】逆さグリッド試験（Ｉｎｖｅｒｔｅｄ  Ｇｒｉｄ  Ｔｅｓｔ）：８週間のトレッドミル運動（１２〜１５ｍ／分を週に３回）および治療の後に握力の逆さグリッド試験においてマウスのぶら下がり時間を記録した。６つの異なる皮下送達治療群（ｎ＝６／群）を評価した−野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｎＪ対照マウスに加えて５つの群のＤｍｄｍｄｘ（Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎ−Ｄｍｄｍｄｘ／Ｊ）マウス：ビヒクル（生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ２０）、０．５ｍｇ／ｋｇ／日のＡ（１−７）、および３種の投与量（０．５、１．０、および２．０ｍｇ／ｋｇ／日）の化合物７。逆さグリッド試験において、２．０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物７でのＤｍｄｍｄｘマウスの治療では、ビヒクルで治療したＤｍｄｍｄｘマウスと比較して、ぶら下がり時間の有意（＊＝Ｐ≦０．０５；＊＊＝Ｐ≦０．０１、ｔ検定）な増加が示された。
【図２】９週間のトレッドミル運動（１２〜１５ｍ／分を週に３回）および治療の後に、前肢の握力の尺度となるウエイト試験の成績および握力スコア（ｇｒｉｐ  ｓｃｏｒｅ）の算出［Ｄｅａｃｏｎ，  ２０１３］を記録した。６つの異なる皮下送達治療群（ｎ＝６／群）を評価した−野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｎＪ対照マウスに加えて５つの群のＤｍｄｍｄｘ（Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎ−Ｄｍｄｍｄｘ／Ｊ）マウス：ビヒクル（生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ２０）、０．５ｍｇ／ｋｇ／日のＡ（１−７）、および３種の投与量（０．５、１．０、および２．０ｍｇ／ｋｇ／日）の化合物７。０．５、１．０および２．０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物７でのＤｍｄｍｄｘマウスの治療では、ビヒクルで治療したＤｍｄｍｄｘと比較して有意（＊＊＝Ｐ≦０．０１；＊＊＊＝Ｐ≦０．００１、ｔ検定）にウエイト試験スコアが示された。
【図３】６つの異なる皮下送達治療群（ｎ＝６／群）を評価した−野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｎＪ対照マウスに加えて５つの群のＤｍｄｍｄｘ（Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎ−Ｄｍｄｍｄｘ／Ｊ）マウス：ビヒクル（生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ２０）、０．５ｍｇ／ｋｇ／日のＡ（１−７）、および３種の投与量（０．５、１．０、および２．０ｍｇ／ｋｇ／日）の化合物７。剖検では、９週間のトレッドミル運動（１２〜１５ｍ／分を週に３回）および治療の後に両方の大腿骨から骨髄を回収して８日間培養し、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の数を記録した。０．５、１．０および２．０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物７ならびに０．５ｍｇ／ｋｇのＡ（１−７）でのＤｍｄｍｄｘマウスの治療では、ビヒクルで治療したＤｍｄｍｄｘと比較して、骨髄ＭＳＣの数の有意（＊＝Ｐ≦０．０５；＊＊＝Ｐ≦０．０１；＊＊＊＝Ｐ≦０．００１、ｔ検定）な増加が示された。
【図４】組織学的評価：６つの異なる皮下送達治療群（ｎ＝６／群）を評価した−野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｎＪ対照マウスに加えて５つの群のＤｍｄｍｄｘ（Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎ−Ｄｍｄｍｄｘ／Ｊ）マウス：ビヒクル（生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ２０）、０．５ｍｇ／ｋｇ／日のＡ（１−７）、および３種の投与量（０．５、１．０、および２．０ｍｇ／ｋｇ／日）の化合物７。剖検では、９週間のトレッドミル運動（１２〜１５ｍ／分を週に３回）および治療の後に横隔膜を回収してホルマリン中で２日間固定し、パラフィン包埋し、切片にし、Ｈ＆Ｅ染色した。ＷＴマウスならびに化合物７およびＡ（１−７）で治療したマウスと比較すると、生理食塩水で治療したマウスは、筋肉の萎縮症、線維症、および炎症の顕著な徴候を有した。
【図５】組織学的評価：図４で説明したように調製された、Ｈ＆Ｅ染色した横隔膜切片を、変性線維および再生線維ならびに炎症について解析した。各動物（治療群あたりｎ＝６）について、横隔膜切片全体にわたって５枚の無作為な４０倍視野を撮影し、解析した。（Ａ）変性線維を、間隙と共局在する死滅線維として計数した。生理食塩水で治療したＤｍｄｍｄｘマウスと比較すると、化合物７は変性線維を減少させることができた。化合物７は全ての投与量にわたって、Ａ（１−７）で治療したＤｍｄｍｄｘマウスと同様であった。（Ｂ）視野あたりの再生線維の数を、好塩基性染色を伴うように見える健康な線維として計数した。化合物７で治療した動物では再生線維の数が、生理食塩水での治療と比較すると有意に増加し、Ａ（１−７）での治療と同様であった。（Ｃ）炎症を、１０個以上の炎症細胞の部位として定量した。化合物７で治療した動物では再生線維の数が、生理食塩水での治療と比較すると有意に増加し、Ａ（１−７）での治療と同様であった（＊＝Ｐ≦０．０５；＊＊＝Ｐ≦０．０１；＊＊＊＝Ｐ≦０．００１、ｔ検定）。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中の用語に関して複数の定義が存在する場合、別段の記載がない限り、この節における定義が統制する。
【００２４】
本明細書において使用される場合、アルキル、アルコキシ、カルボニル等の用語は、化学分野における通常の知識を有する者により一般的に理解されるように使用される。本明細書において使用される場合、アルキル基は、最大約２０個の炭素または１〜１６個の炭素を含有する直鎖、分枝状および環状のアルキルラジカルを包含してよく、直鎖または分枝状である。本明細書における例示的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびイソヘキシルが挙げられる。本明細書において使用される場合、低級アルキルは、約１個または約２個の炭素から最大約６個の炭素を有する炭素鎖を指す。好適なアルキル基は、飽和または不飽和であってよい。さらに、アルキルは１つ以上の炭素上で１回以上、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、アリル、アレニル、アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７複素環、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、チオ、アルコキシ、ホルミル、カルボキシ、カルボキサミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホニル、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、およびスルホンアミドからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい。さらに、アルキル基は、最大１０個のヘテロ原子、特定の実施形態では１、２、３、４、５、６、７、８または９個のヘテロ原子置換基、を含有してよい。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は、特定の実施形態では３〜１０個の炭素原子の、他の実施形態では３〜６個の炭素原子の、単環式または多環式の環系を指す。シクロアルキル基の環系は、１つの環、または縮合、架橋もしくはスピロ結合様式で一緒に連結されていてよい２つ以上の環から構成されていてよい。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「アリール」は、３〜１６個の炭素原子を含有する芳香族の単環式または多環式の基を指す。本明細書において使用される場合、アリール基は、最大１０個のヘテロ原子、特定の実施形態では１、２、３または４個のヘテロ原子、を含有してよいアリールラジカルである。また、アリール基は任意選択で、１回以上、特定の実施形態では１〜３回または４回、アリール基または低級アルキル基で置換されていてもよく、また、アリール基は、他のアリール環またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。好適なアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、トリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピロリル基、チエニル基、ピリミジル基、チアゾリル基およびフリル基が挙げられる。
【００２７】
本明細書において使用される場合、環は、１つ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはリン原子を含んでよい最大２０個の原子を有すると定義され、但し、環は、水素、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、ホスホネート、ホスホンアミド、およびスルホニルからなる群より選択される１つ以上の置換基を有してよく、さらに環は１つ以上の縮合環を含有してもよく、この縮合環としては、炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環が挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する分枝状または非分枝状の炭化水素を指す。
【００２９】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する分枝状または非分枝状の炭化水素を指す。
【００３０】
「カルボキシ」なる用語は−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【００３１】
「ヒドロキシ」なる用語は−ＯＨ基を指す。
【００３２】
「アルコキシ」なる用語は式Ｒ−Ｏ−の基を指し、ここでＲは、本明細書で定義されるような「アルキル」である。
【００３３】
「炭素環」なる用語は、飽和、モノ不飽和または多価不飽和であってよい非芳香族の安定な３〜８員の炭素環を指す。
【００３４】
「アミノ」なる用語は、第一級、第二級または第三級のアミノ基を包含する。
【００３５】
「シアノ」なる用語は、基−ＣＮを指す。
【００３６】
本明細書において使用される場合、アルケニル炭素鎖およびアルキニル炭素鎖は、特定されていない場合には、２〜２０個の炭素、または２〜１６個の炭素を含有し、直鎖または分枝状である。２〜２０個の炭素のアルケニル炭素鎖は、特定の実施形態では１〜８つの二重結合を含有し、２〜１６個の炭素のアルケニル炭素鎖は、特定の実施形態では１〜５つの二重結合を含有する。２〜２０個の炭素のアルキニル炭素鎖は、特定の実施形態では１〜８つの三重結合を含有し、２〜１６個の炭素のアルキニル炭素鎖は、特定の実施形態では１〜５つの三重結合を含有する。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」は、環系内の１個以上（一実施形態では１〜４個）の原子がヘテロ原子（すなわち、限定されるものではないが、窒素、酸素または硫黄を含む、炭素以外の元素）である、特定の実施形態では約４〜約１５員の、単環式または多環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は任意選択でベンゼン環と縮合していてよい。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環系内の１個以上（特定の実施形態では１〜３個）の原子がヘテロ原子（すなわち、限定されるものではないが、窒素、酸素または硫黄を含む、炭素以外の元素）である、一実施形態では３〜１０員、別の実施形態では４〜７員、さらなる実施形態では５〜６員の、単環式または多環式の非芳香族環系を指す。ヘテロ原子（複数可）が窒素である実施形態では、窒素は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換されているか、または窒素は、第四級化されて、置換基が上記のように選択されるアンモニウム基を形成してよい。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「アラルキル」は、アルキルの水素原子の１つがアリール基に置き換わったアルキル基を指す。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲンに置き換わったアルキル基を指す。このような基としては、限定されるものではないが、クロロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」は、Ｒがフェニルなどのアリール（低級アリールを含む）であるＲＯ−を指す。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「アシル」は、例えばアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルを含む、−ＣＯＲ基を指し、これらは全て、任意選択で置換されていてよい。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「対象」は動物であり、典型的には哺乳動物（患者など、ヒトを包含する）である。
【００４５】
本明細書において使用される場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略称は、そうではないことが指示されない限り、それらの一般的な使用、公認の略称またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４を参照のこと）と一致する。
【００４６】
本明細書において使用される場合、化合物の医薬的に許容される誘導体としては、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は、このような誘導体化のための公知の方法を用いて当業者により容易に調製される可能性がある。作製される化合物は、実質的な毒性作用を伴うことなく動物またはヒトに投与されてよく、医薬的に活性を有するか、またはプロドラッグである。医薬的に許容される塩としては、限定されるものではないが、アミン塩（限定されるものではないがＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど）；アルカリ金属塩（限定されるものではないがリチウム、カリウムおよびナトリウムなど）；アルカリ土類金属塩（限定されるものではないがバリウム、カルシウムおよびマグネシウムなど）；遷移金属塩（限定されるものではないが亜鉛など）；および他の金属塩（限定されるものではないがリン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムなど）が挙げられ、さらには、限定されるものではないが、鉱酸の塩（限定されるものではないが塩酸塩および硫酸塩など）；および有機酸の塩（限定されるものではないが酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩など）も挙げられる。医薬的に許容されるエステルとしては、限定されるものではないが、酸性基（限定されるものではないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含む）のアルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アラルキルエステル、ヘテロアラルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられる。医薬的に許容されるエノールエーテルとしては、限定されるものではないが、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体が挙げられる。医薬的に許容されるエノールエステルとしては、限定されるものではないが、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体が挙げられる。医薬的に許容される溶媒和物および水和物は、化合物と１つ以上の溶媒分子または水分子あるいは１〜約１００または１〜約１０または１〜約２、３もしくは４つの溶媒分子または水分子との複合体である。
【００４７】
化合物、組成物および治療方法
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号は、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）のＭａｓ受容体を調節することが可能であり、および／または内因性Ｍａｓ受容体リガンドであるＡ（１−７）のインビトロおよびインビボでの活性を部分的または完全に模倣することが可能である新規の非ペプチド性化合物および組成物（それらの合成を含む）を提供した。本発明は、筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害、および状態（本明細書では筋消耗疾患とも呼称される）の治療のための、化合物および組成物の使用を記載する。
【００４８】
本発明は、遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋委縮症、薬物誘発性ミオパチー、または筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害もしくは状態を含む、筋肉機能不全および筋消耗疾患または障害を含む筋骨格系疾患の治療であって、それを必要とする患者に、Ｍａｓアゴニストとして、および／またはＡ（１−７）の模倣物として働く非ペプチド性化合物の有効量を投与することを含む治療のための方法、化合物、および組成物を提供する。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号において提供される化合物および組成物は、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）のげっ歯類モデルの筋組織において、筋力を増加させ、炎症を低減し、再生を刺激することができる。従って、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、限定されるものではないが筋ジストロフィー（例えばＤｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィー、Ｂｅｃｋｅｒ型筋ジストロフィー、および肢帯型筋ジストロフィー）、先天性ミオパチー、炎症性ミオパチー、ミトコンドリアミオパチー（例えばＫｅａｒｎｓ−Ｓａｙｒｅ症候群）、封入体筋炎（例えば、孤発性封入体筋炎および遺伝性封入体ミオパチー）、代謝性ミオパチー、神経筋疾患（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症）、心筋症、心筋梗塞、狭心症、薬物誘発性ミオパチーおよび横紋筋融解症、筋萎縮症（例えば、廃用性筋萎縮症、筋肉減少症、および悪液質）、敗血症、蛇咬傷、および失禁に関連する、筋肉機能不全および筋消耗の治療にも有用である。さらに、本発明の方法は、対象において筋力、筋肉量、または筋持久力を増加させ、筋肉疲労を低減するために使用されてよい。
【００４９】
従って、本発明の一態様は、非ペプチド性Ｍａｓアゴニストおよび／またはＡ（１−７）の非ペプチド性模倣物を使用する、筋消耗疾患または障害および関連する状態の治療のための方法を提供する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、遺伝性ミオパチー、神経筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮症、薬物誘発性ミオパチー、または筋力の低下を引き起こす病気、疾患、障害もしくは状態を含む、筋骨格系疾患、筋肉機能不全または筋消耗疾患もしくは障害を有する対象の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、一般式１：
【化５】
2017521390.tif 000007
を有する化合物（その塩を包含する）の有効量を投与することを含む方法を提供し、式中、
環Ａは、２つの隣接しない窒素原子もしくは酸素原子の組合せまたは３つもしくは４つの窒素原子もしくは酸素原子の組合せのいずれかを含有する５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり；
環Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、任意選択で置換されたアリール環であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、独立して、＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝、＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−Ｏ−、または−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｎ−からなる群より選択され、ｎは１または２であり；
Ｘ１−Ｘ２は、（Ｒ６）Ｃ−Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、Ｎ−ＳまたはＳ−Ｎであり；
Ｘ３は、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ９）であり；
ＺはＯ、ＮＨ、または、Ｒ５への結合であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、ＲａおよびＲｂが連結して最大６つの原子の環を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され、但し、ＲｃおよびＲｄが連結して最大６つの原子の環を形成してもよく；
Ｒｅは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルであり；  
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルである。
【００５１】
一部の好ましい実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメトキシである。
【００５２】
他の好ましい実施形態では、ＺはＯまたはＮＨである。
【００５３】
例示的な実施形態において、環Ａには、限定されるものではないが、
【化６】
2017521390.tif 000008
からなる群より選択される環が包含され、式中、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルからなる群より選択される。
【００５４】
他の例示的な実施形態において、環Ｂには、限定されるものではないが、
【化７】
2017521390.tif 000009
からなる群より選択される５員または６員のヘテロアリール環が包含され、式中、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、一般式１において定義された通りである。
【００５５】
一部の例示的な実施形態において、本明細書において提供される方法および組成物に関連して投与される化合物は、
【化８】
2017521390.tif 000010
2017521390.tif 000011
からなる群より選択される一般式を有し、式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＺは、一般式１において定義された通りである。
【００５６】
他の例示的な実施形態において、化合物は、
【化９】
2017521390.tif 000012
2017521390.tif 000013
からなる群より選択される一般式を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＺは、一般式１において定義された通りであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルからなる群より選択される。
【００５７】
さらなる例示的な実施形態において、本明細書において提供される方法および組成物に関連して投与される化合物は、
【化１０】
2017521390.tif 000014
2017521390.tif 000015
からなる群より選択される一般式を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＺは、一般式１において定義された通りであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルからなる群より選択される。
【００５８】
一部の好ましい実施形態において、本明細書において提供される方法に関連して投与される化合物は一般式２ａ，ｂまたは３ａ，ｂ：
【化１１】
2017521390.tif 000016
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＺは、一般式１において定義された通りであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、またはアリールオキシアルキルからなる群より選択される。
【００５９】
さらなる好ましい実施形態において、本明細書において提供される方法および組成物に関連して投与される化合物は一般式４ａ，ｂ、５ａ，ｂまたは６ａ，ｂ：
【化１２】
2017521390.tif 000017
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＺは、一般式１において定義された通りであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアシル、アミノアシル、ジアルキルアミノアシル、またはジアルキルアミノアシルであり；
Ｒ１５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
【００６０】
一部の例示的な実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、Ｒ１４はメチルである。
【００６１】
他の例示的な実施形態において、Ｒ１５はトリフルオロメチルであり、Ｒ１６はエチルである。
【００６２】
本明細書において提供される方法および組成物に関連して投与される化合物の好ましい実施形態は一般式４ａ：
【化１３】
2017521390.tif 000018
を有し、式中、
ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ホルミル、アシル、アシルアミドまたはカルボキシからなる群より選択され、但し、Ｒ１０およびＲ１１が連結して炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）環を形成してもよく；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、またはアシルアミドであり；
Ｒ１５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
【００６３】
一部の例示的な実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は水素である。
【００６４】
例示的な実施形態において、Ｒ１５はトリフルオロメチルであり、Ｒ１６はエチルである。
【００６５】
本明細書において提供される方法に関連して投与される化合物の例示的な実施形態は、化合物７、８、９、１０、および１１：
【化１４】
2017521390.tif 000019
によって提供される。
【００６６】
本明細書に開示される、提供される方法の代表的な例示的実施形態は、筋ジストロフィーおよび関連する筋消耗疾患の治療のための化合物７：
【化１５】
2017521390.tif 000020
の投与を含む。
【００６７】
本発明はさらに、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号において提供される化合物または医薬的に許容される塩とＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載されるような医薬的に許容される担体とを含む、筋消耗疾患の治療のための医薬組成物を提供する。提供される方法および組成物は、経口投与、非経口投与、または局所投与で利用される。
【００６８】
一実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、筋ジストロフィーを治療するために使用できる。
【００６９】
筋ジストロフィーは、遺伝性疾患または遺伝的疾患のファミリーである。主に横紋筋タンパク質における遺伝子の遺伝子異常は、筋肉の統合性の喪失および身体の動作を制御する骨格筋または随意筋の変性を介して衰弱（通常は進行性の衰弱）を引き起こす。また、一部の筋ジストロフィーは心筋および不随意筋にも影響する。
【００７０】
一部のタイプの筋ジストロフィーは寿命の短縮に関連しており、この場合、死因は、呼吸を制御する筋肉の機能不全に関係していることが多い。改良された機械的呼吸補助を用いた場合でさえ、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーを有する個体は通常、４０歳までに呼吸不全に陥る。また、多くのタイプの筋ジストロフィーは、臨床的進行が心不全に至る可能性がある心筋の効率も低下させ得る。消化管に見出される筋肉に上記の疾患が影響する場合、これは、栄養失調に至る可能性がある嚥下障害を引き起こし得る。筋ジストロフィーの症状および病態は、全ての年齢の個体に影響する可能性があり、ここで、一部の形態は幼児期または小児期の間に臨床的に顕在化する一方、他の特定の状態は中年またはそれ以降まで現れないことがある。小児期の筋ジストロフィーの最も一般的な形態はＤｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーである。成人における筋ジストロフィーの最も一般的な形態は筋緊張性ジストロフィーである。
【００７１】
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物によって治療できる筋ジストロフィーとしては、限定されるものではないが、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィー、Ｂｅｃｋｅｒ型筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー（Ｓｔｅｉｎｅｒｔ病としても知られる）、肢帯型筋ジストロフィー、サルコグリカノパチー、筋緊張性ジストロフィー、Ｅｍｅｒｙ−Ｄｒｅｉｆｕｓｓ型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー（例えば、メロシン欠損型先天性筋ジストロフィー、Ｂｅｔｈｌｅｍミオパチー、Ｕｌｌｒｉｃｈ型先天性筋ジストロフィー）、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、脊髄性筋ジストロフィー、脊椎硬直筋ジストロフィー（ｒｉｇｉｄ  ｓｐｉｎｅ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、遠位型筋ジストロフィー、および眼咽頭型筋ジストロフィーが挙げられる。
【００７２】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、ジストロフィン異常症を治療するために使用できる。ジストロフィン異常症は、劣性のＸ連鎖性遺伝的筋ジストロフィーである。これらの疾患は、機能性ジストロフィンタンパク質の欠損または喪失という遺伝子変異の結果である。ジストロフィン異常症は、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーおよびＢｅｃｋｅｒ型筋ジストロフィーの両方を含む筋ジストロフィーのファミリーである。
【００７３】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーを治療するために使用できる。
【００７４】
Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーは、小児期の最も一般的で壊滅的な遺伝性疾患の１つであり、出生男児３５００人につき約１人に影響する［Ｗｉｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ２０１１］。Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーは、２〜６歳の間に現れることが多い重度の進行性疾患であり、１１歳までに歩行ができなくなり、１０代において上腕を使用できなくなり、２０代前半において死につながる心不全および呼吸不全に至る。徴候および症状は通常、子供が歩行を開始する時に最初に表面化し、頻繁に転倒すること、臥位または座位から立ち上がるのが困難であること、走行および跳躍に問題があること、あひる歩行、腓腹筋肥大、および学習障害を含む可能性がある。Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーは、細胞外マトリックスへの筋細胞骨格の連結において構造的役割を担い、且つ、細胞シグナル伝達、および酸化ストレスに対する筋肉の反応の調節において顕著な役割を果たす、機能性ジストロフィンタンパク質の喪失に起因する［Ｂｒｅｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５］。ジストロフィンが存在しなければ、収縮によって誘発される立体構造の変化に対する筋肉の許容能力が妨げられる［Ｐｅｔｒｏｆ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３］。その結果生じる筋肉の変性および炎症反応は、脂肪細胞および線維芽細胞が増殖して筋前駆細胞の再生能力を損なわせる細胞環境をもたらす［Ｋｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２］。Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーにおいて、筋細胞の持続的な崩壊は、損傷組織を再生するという幹細胞の能力を損なわせるような混乱した環境を生じさせる。サテライト細胞のプールが枯渇した後、骨格筋は線維症に取って代わられ、進行性の筋肉衰弱に至る［Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７］。Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィーの現在の臨床管理としては、補助換気、コルチコステロイド投与、歩行運動を補助して拘縮を防止するための整形外科的装置の使用、理学療法、食事の変更、および矯正手術が挙げられる。しかし、これらの治療はいずれも、疾患の進行を停止または逆転させることができない［ＮＩＮＤＳ，  ２０１３］。好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、Ｂｅｃｋｅｒ型筋ジストロフィーを治療するために使用できる。Ｂｅｃｋｅｒ型筋ジストロフィーでは、Ｘ連鎖性遺伝子変異が、心肺機能に影響する可能性のある脚および骨盤の筋肉における緩徐な進行性の筋力喪失によって特徴付けられる、部分的に機能を有するジストロフィンタンパク質を生じさせる。
【００７５】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、肢帯型筋ジストロフィーを治療するために使用できる。肢帯型筋ジストロフィーは、進行した疾患では心肺機能に影響する可能性のある、主に股関節（ｈｉｐ）および肩の随意筋に影響を与える筋ジストロフィーのファミリーである。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物によって治療できる肢帯型筋ジストロフィーは、限定されるものではないが、Ｂｅｔｈｌｅｍミオパチー、カルパイノパチー（Ｃａｌｐａｉｎｏｐａｔｈｙ）、デスミンミオパチー、ディスファーリノパシー（ｄｙｓｆｅｒｌｉｎｏｐａｔｈｙ）、筋原線維ミオパチー、サルコグリカノパチー、ＺＡＳＰ関連ミオパチー（ＺＡＳＰ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｙｏｐａｔｈｙ）、ならびに肢帯型筋ジストロフィー１Ａ−Ｈ、２Ａ−Ｏ、および２Ｑであってよい。
【００７６】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、ディスファーリノパシーを治療するために使用できる。ディスファーリノパシーは、ジスフェリン遺伝子における変異が機能性ジスフェリンタンパク質の欠損を引き起こす常染色体劣性遺伝性障害である。ディスファーリノパシーは臨床的には、主に遠位（例えば、手、前腕、足、およびふくらはぎ）の筋肉衰弱によって特徴付けられる三好型ミオパチー（三好型筋ジストロフィー１）、および近位（例えば、股関節の筋肉および肩甲帯）の筋肉衰弱によって特徴付けられる肢帯型筋ジストロフィー（肢帯型筋ジストロフィー２Ｂ）として見つかる。
【００７７】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、筋緊張性筋ジストロフィーを治療するために使用できる。筋緊張性筋ジストロフィーには、筋緊張性筋ジストロフィー１型（Ｓｔｅｉｎｅｒｔ病としても知られる）および筋緊張性筋ジストロフィー２型（近位筋緊張性ミオパチーとしても知られる）という２つのタイプが存在する。筋緊張性筋ジストロフィー１型は、ＤＭＰＫ遺伝子のＣＴＧトリヌクレオチド反復配列の伸長の結果である。筋緊張性筋ジストロフィー２型は、ＺＮＦ９遺伝子のＣＣＴＧテトラヌクレオチド反復配列の伸長の結果である。筋緊張性筋ジストロフィーは、対象においてミオトニーならびに筋肉の衰弱および消耗を引き起こす。この実施形態による筋緊張性ジストロフィーを治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００７８】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、先天性筋ジストロフィーを治療するために使用できる。先天性筋ジストロフィーは、２歳までに症状が現れる筋ジストロフィーである。この実施形態による先天性筋ジストロフィーを治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００７９】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを治療するために使用できる。顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーは、最初は、顔、肩甲骨および上腕および肩の随意筋に衰弱を引き起こし、進行した疾患では他の筋肉に対する影響を伴う。疾患の発症は通常、１０代または若年成人から始まる。この実施形態による顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８０】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、眼咽頭型筋ジストロフィーを治療するために使用できる。眼咽頭型筋ジストロフィーの発症は、最初は瞼および喉から始まり、嚥下障害を引き起こす。患者における症状の発症は通常、４０〜６０歳である。この実施形態による眼咽頭型筋ジストロフィーを治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８１】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、神経筋疾患に関連する筋消耗を治療するために使用できる。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物によって治療できる神経筋疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、重症筋無力症、中心核ミオパチー（例えばＸ連鎖性筋細管ミオパチー）、自己免疫性神経変性疾患（例えば、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ランバート・イートン筋無力症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病、および脳卒中が挙げられる。この実施形態による神経筋疾患に関連する筋消耗を治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明の方法は、横紋筋融解症を引き起こし得る治療を受ける対象において薬物誘発性ミオパチーを治療または予防するために用いられる。横紋筋融解症は、遺伝性疾患、外傷、病気（例えば、敗血症、発作、脱水症、電解質異常）および薬物誘発により引き起こされ得る。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物によって治療できる筋肉の崩壊を引き起こし得る薬物としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または「スタチン」（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、またはフルバスタチン）、脂質低下薬または「フィブラート」（例えば、ゲムフィブロジル、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびシプロフィブラート）、違法薬物（例えば、ヘロイン、コカイン、アンフェタミン、メサドン、Ｄ−リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ））、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン）、マルチキナーゼ阻害薬（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびラパチニブ）および抗ヒスタミン薬が挙げられる。この実施形態による横紋筋融解症を引き起こし得る治療を受ける対象において薬物誘発性ミオパチーを治療または予防するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８３】
一実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、筋萎縮症を治療するために使用できる。筋萎縮症は、様々な疾患、障害、他の状態、または事象に起因する筋組織の消耗または減少によって特徴付けられる状態を言い表すために使用される一般的用語である。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物によって治療できる筋萎縮症は、限定されるものではないが、重度の火傷からの回復に起因する長期の固定化、主要関節置換手術、神経障害性疼痛、末梢神経障害、壊死性血管炎、無重力環境（例えば宇宙飛行士）、長期の入院、変性疾患（例えば筋萎縮性側索硬化症）、および臓器移植ならびに脊髄損傷、慢性血液透析、および脳卒中の結果であってよい。この実施形態による筋萎縮症を治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８４】
好ましい実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、廃用性筋萎縮症を治療するために使用できる。廃用性筋萎縮症は、長期の運動不足に起因する筋肉の消耗または減少によって特徴付けられる状態である。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物によって治療できる廃用性筋萎縮症は、限定されるものではないが、重度の火傷からの回復に起因する長期の固定化、主要関節置換手術、神経障害性疼痛、無重力環境（例えば宇宙飛行士）、長期の入院、食欲不振、および臓器移植ならびに脊髄損傷、慢性血液透析、および脳卒中の結果であってよい。この実施形態による廃用性筋萎縮症を治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８５】
一実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、加齢性筋萎縮症を治療するために使用できる。加齢性筋萎縮症は、対象の加齢に伴う筋組織の消耗または減少および筋組織の線維症組織への置換によって特徴付けられる状態である。この実施形態による加齢性筋萎縮症を治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８６】
一実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、筋肉減少症を治療するために使用できる。筋肉減少症は、対象の加齢に伴う筋組織の消耗または減少および筋組織の線維症組織への置換によって特徴付けられる状態である。この実施形態による筋肉減少症を治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８７】
一実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、悪液質における筋消耗を治療するために使用できる。悪液質は、慢性疾患の結果としての筋肉および脂肪組織の著しい減少である。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物によって治療できる悪液質のうちの筋消耗の要素は、限定されるものではないが、癌、多発性硬化症、結核、後天性免疫不全症候群、ヒト免疫不全ウイルス、栄養失調、パーキンソン病、気腫、心不全、運動ニューロン疾患、嚢胞性線維症、認知症、筋肉減少症、慢性閉塞性肺疾患、腎疾患、および腎不全の結果であってよい。この実施形態による悪液質における筋消耗を治療するための方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８８】
一実施形態において、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物は、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス）、細菌感染症（例えば、マイコバクテリアおよびリケッチア）、ポリオ後症候群、および寄生虫感染症（例えば、トリパノソーマおよび住血吸虫）に起因する筋消耗を治療するために使用できる。この実施形態による方法は、それを必要とする対象に、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物または組成物の有効量を投与することを含む。
【００８９】
治療および本発明の方法を必要とする対象は主に、筋消耗に罹患している哺乳動物（ヒトを含む）であるが、上記の対象は、運動能力および筋肉組織を増大させる健康な個体（例えばボディビルディング）、および予防を意図した肉体労働者、であってもよい。本明細書において使用される場合、「治療する」または「治療」なる用語は、疾患または障害の症状の１つ以上を寛解させるか、そうでなければ有利なように変化させる、任意の様式を意味する。また、治療は、本明細書の組成物の任意の医薬的な使用（本明細書に提供されるような疾患を治療するための使用など）も包含する。
【００９０】
本発明の方法は、治療される対象の罹患筋肉において機能不全を治療し、疲労を低減し、強度を増大させるためにＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物もしくは組成物またはその医薬的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む。化合物または組成物の「有効量」とは、具体的に示された目的を達成するのに十分な量である。
【００９１】
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物および組成物を含む治療の候補者として特定される対象は、当業者が特定できる。筋肉機能不全の状態および障害の症状としては、限定されるものではないが、頻繁に転倒すること、筋消耗、進行性の筋消耗、あひる歩行、脊柱側弯症、走行および跳躍に問題があること、物を持ち上げるのが困難であること、ミオトニー、眼瞼下垂、腓腹筋肥大、筋肥大、筋肉発育不全、呼吸困難、歩行不能、学習障害、平衡障害、臥位または座位から立ち上がるのが困難であること、立つためにガウアーの手順（Ｇｏｗｅｒ’ｓ  ｍａｎｅｕｖｅｒ）を用いること、および持久力の低下が挙げられる。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む治療を受ける哺乳動物における筋肉機能不全の状態および障害の診断は、限定されるものではないが、患者歴、家族歴、薬歴、危険因子、身体検査、血液検査、筋電図検査、筋生検、患者もしくは親（複数可）の遺伝子検査、または当業者が適切であると考える任意の他の証拠によるものである。
【００９２】
単独療法として用いられるか、他の介入治療と組み合わせて用いられる、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を使用する本発明の方法の治療上の有効性は、限定されるものではないが、筋力、肺機能、身体検査、可動域、血液検査（例えば血中クレアチンキナーゼレベル）、筋電図検査、虚血性前腕テスト、病理組織学（例えば筋生検）、最大酸素摂取量（ＶＯ２ｍａｘ）の直接または推定、機能転帰のアンケート、または当業者が適切であると考える任意の他の評価手法によって評価できる。筋力または筋肉の機能の測定は、限定されるものではないが、筋力計による測定（ｄｙｎａｍｏｍｅｔｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）、階段試験、座り立ち反復試験（ｓｉｔ−ｔｏ−ｓｔａｎｄ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）、６分間の歩行試験、時間１０歩行または走行（ｔｉｍｅｄ  １０  ｗａｌｋ  ｏｒ  ｒｕｎ）、および心機能によって決定されてよい。「筋力計による測定（Ｄｙａｎｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅ）」および「筋力計による測定（複数）（Ｄｙａｎｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）」には、限定されるものではないが、股関節、足首、膝、および肘の屈曲の力ならびに握力が包含されてよい。「心機能」の測定には、限定されるものではないがＭＲＩおよび心エコー検査によって測定されるような、左心室駆出率、収縮期および拡張期の左心室容積、ならびに遅延ガドリニウム造影（ＬＧＥ）が包含されてよいが、これらに限定されない。「肺機能」の測定には、限定されるものではないが、最大呼気流量、呼気圧力、１秒間での強制呼気量、強制肺活量、および最大吸気が包含されてよい。
【００９３】
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に記載される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、限定されるものではないが外科的手法、行動療法、理学療法、運動、グルココルチコイド、免疫調節剤、抗炎症剤、抗エストロゲン剤、アミノ酸サプリメント、タンパク質サプリメント、ハーブサプリメント、ビタミン、ミネラル、およびマルチビタミンなどの介入治療と組み合わせて、筋肉機能不全を治療または予防するか筋肉の機能を改善するために使用されてよい。
【００９４】
以下の実施例において本発明がさらに説明されるが、以下の実施例は例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載される発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００９５】
実施例
【００９６】
実施例１：ｍｄｘマウスにおいて転帰を改善することが文献において示されているペプチドであるアンジオテンシン（１−７）と比較した非ペプチド性小分子Ｍａｓアゴニスト（「Ｍａｓアゴニスト」）である化合物７の１０週間にわたる１日１回の皮下注射による投与の効果。
【００９７】
試験の系
種：ＤＭＤ変異体：雄のＤｍｄｍｄｘ
対照：Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎＪ；１０週齢；Ｎ＝６／群
測定パラメータ：逆さグリッド試験；前肢筋力試験（Ｆｏｒｅｌｉｍｂ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｔｅｓｔ）；骨髄中のＭＳＣの定量化；筋肉組織学的試験の項目：（１）生理食塩水中Ｔｗｅｅｎ中化合物７（０．５、１または２ｍｇ／ｋｇ／日）；（２）生理食塩水中Ａ（１−７）（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）
【００９８】
マウス：Ｘ連鎖性ジストロフィン遺伝子（Ｄｍｄ）は、筋細胞において高発現する。ヒトのＤｕｃｈｅｎｎｅ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）患者と同様にＤｍｄｍｄｘマウスはタンパク質ジストロフィンを産生しない。Ｄｍｄｍｄｘ変異マウスは、弾性が低く、その結果、伸長させる活性化によって容易に損傷しやすい筋肉を有する。
【００９９】
材料：使用したＭａｓアゴニストは、係属中の特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／３００７１号に開示されるように合成された、非ペプチド性低分子である（（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ブチル（化合物７）であった。Ａ（１−７）はＢＡＣＨＥＭから購入した。
【０１００】
方法：１０週齢の雄のＤｍｄｍｄｘマウスを１０週間にわたって週に３回、１２〜１５ｍ／分にて３０分間運動させた。Ｄｍｄｍｄｘマウスにおけるジストロフィンの欠損は、ヒトにおけるジストロフィンの欠損とは大きく異なる表現型をもたらす［Ｄｅ  Ｌｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３］。トレッドミル運動では、進行性の衰弱の特徴的な経時的パターンを示す、よりＤｕｃｈｅｎｎｅ型様の衰弱が現れる［Ｄｅ  Ｌｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３］。この研究では、治療中に１０週間の運動を用いた。６つの異なる治療群が存在した−野生型に加えて５つの群のＤｍｄｍｄｘマウス：ビヒクル、０．５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物７、１ｍｇ／ｋｇ／日の化合物７、２．０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物７、および０．５ｍｇ／ｋｇ／日のアンジオテンシン（１−７）。
【０１０１】
逆さグリッド試験：マウスの筋力を試験するために逆さグリッド試験をおこなった。
【０１０２】
逆さグリッド試験の基本的な目的は、金網を逆さにした際にマウスが金網につかまっていられる時間を決定することである。マウスのぶら下がり時間を用いてマウスの互いの相対的な筋力を計測できる。逆さグリッド疲弊試験では、試験を開始する前に少なくとも１時間、行動室においてマウスを順化させた。初めに、金網ボックスの中央にマウスを配置し、マウスが角に移動した場合は再配置した。ボックスを静かに、しかし迅速に反転させた。マウスが落ちた場合、同じ金網で再試験する前に少なくとも３０秒間、マウスを休ませた。このような場合、マウスが２回目の試行で動いたかどうかにかかわらず、３回試行した。３回の試行のうち、３回の中で最高のものをスコア付けのために考慮した。
【０１０３】
前肢握力試験：筋力を評価するための第二の試験である、握力のウエイト試験もおこなった［Ｄｅａｃｏｎ，  ２０１３］。ウエイトをベンチ上に昇順で並べた。それぞれ、２０ｇ〜８３ｇの範囲にわたって、金網のボールに取り付けられた金属の環の数が増大する合計６種のウエイトが存在した。
【０１０４】
試験される最初のマウスをその尾で持ち上げ、ウエイトの直上で５秒間保持した。次に、マウスがその前肢でウエイトを掴むまで、マウスをゆっくりと下ろした（マウスは物を掴むという先天的な性質を有する）。マウスがベンチからウエイトを持ち上げるようにマウスを持ち上げた。成功には、マウスがウエイトを３秒間、ベンチから離れた状態で保持する必要があった。最初のマウスを試験した後、３匹のマウスのケージの２匹目および３匹目のマウスで試験を繰り返した。３匹全てのマウスがウエイトの持ち上げに成功したら、最初のマウスを再び持ち上げて、より重い次のウエイトで試験した。
【０１０５】
各マウスは、各ウエイトを３秒間持ち上げるという試行を３回おこなった。２回目の試行では、ウエイトを掴むようにマウスを下げる前にウエイトの上でマウスを１０秒間保持した。これは、マウスに意欲を起こさせるためにおこなった。３回目の試行では、ウエイトを持ち上げるようにマウスを下げる前に１５秒間、マウスをその尾で保持した。
【０１０６】
３回の試行の全てにおいてマウスが特定のウエイトを３秒間持ち上げるのに成功しなかった場合、その現在のウエイトよりも軽いウエイトを、マウスが持ち上げるのに成功した最後のウエイトとして記録した。マウスが持ち上げることができる最も重いウエイトについて、秒数（０または１または２）を記録した。
【０１０７】
スコアの算出には以下の式を用いた：（マウスが３秒間持ち上げることができる環の数）×３＋（より重いウエイトをマウスが持ち上げた秒数）
【０１０８】
剖検：９週間の観察期間（１９週齢）の終わりに全ての動物を安楽死させ、組織のサンプルおよび骨髄（以下に記載）を回収した。回収した組織は、横隔膜、腓腹筋、ヒラメ筋、前脛骨筋、足底筋および心臓であった。ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のために、左脚由来の腓腹筋、ヒラメ筋、前脛骨筋、足底筋、ならびに横隔膜および心臓をホルマリン中で固定し、７０％ＥｔＯＨ中で保存した。
【０１０９】
横隔膜の組織学的評価：横隔膜をパラフィン包埋し、切片にし、Ｈ＆Ｅ（ヘマトキシリンおよびエオジン）で染色した。評価したパラメータには、（１）好塩基性線維によって規定される再生線維の数；（２）変性線維の数および炎症部位（１０個以上の炎症細胞の集まり）の数が包含される。横隔膜あたり５枚の無作為な４０倍視野を評価した。
【０１１０】
骨髄の回収：２１ゲージの針を用いて、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗い流すことにより、マウスの大腿骨から骨髄を回収した。洗い流しからの溶離液を遠心分離し、ペレットを、２％ＦＢＳおよび５％正常型ラット血清を含むＰＢＳ中に５×１０７有核細胞／ｍｌにて再懸濁した。
【０１１１】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の計数：骨髄細胞を培養して、ＭＳＣの数をＣＦＵ−Ｆアッセイによって評価した。５×１０５個の細胞を体積２ｍＬのＭｅｓｅｎｃｕｌｔ培地（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，  ＢＣ，  カナダ）で希釈し、２４ウェルプレートの各ウェルに配置した。次に、培養物を空気中５％のＣＯ２という加湿雰囲気中で３７℃にてインキュベートした。８日目に、形成された前駆細胞のコロニーの数を位相差顕微鏡の下で計数した。
【０１１２】
結果：この研究において、経口で生物が利用可能な新規の小分子非ペプチド性Ｍａｓアゴニストである化合物７は、逆さグリッド試験および握力のウエイト試験の両方で筋力を増加させた（図１および図２）。後者の試験では、このＭａｓアゴニストはＡ（１−７）より優れていた。
【０１１３】
横隔膜の組織学的評価により、化合物７またはＡ（１−７）での治療の後にＤｍｄｍｄｘマウスにおいて、（ｍｄｘ変異によりマウスにおいて増加した）変性線維の数が減少したことが明らかとなった（図４の顕微鏡写真および図５のグラフを参照のこと）。
【０１１４】
さらに、以下の骨髄の結果と一致するように、Ｍａｓアゴニストでの治療は、Ｄｍｄｍｄｘマウスの横隔膜における再生線維の数を増加させた（図５）。好塩基性線維は、炎症の集まりまたは領域に存在する傾向にあった。最後に、ＭａｓアゴニストでのＤｍｄｍｄｘマウスの治療は、横隔膜の組織学的評価で観察される炎症部位の数を減少させた。
【０１１５】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の細胞数についての骨髄の解析により、治療された動物においてこれらの細胞が有意に増加したことが明らかとなり、従って、Ｍａｓアゴニストが幹細胞の分化および活性化を介して筋肉を再生させるという可能性が示されている（図３）。さらに、筋ジストロフィーの動物モデルにＭＳＣを注入した研究では、それらの転帰の改善が示された［Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７］。これらの細胞は、再生要素および抗炎症要素の両方を有する。
【０１１６】
様々な態様および実施形態が本明細書に開示されているが、他の態様および実施形態は当業者には明らかであろう。本明細書に開示される様々な態様および実施形態は、説明を目的とし、限定することを意図するものではなく、本発明の真の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲に示されている。当業者は、本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または通常の実験のみを用いて確認できるであろう。このような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【０１１７】
参照文献
限定されるものではないが特許、特許出願、および非特許文献を含め、本明細書において引用される参照文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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