(57)【要約】【課題】デクスメデトミジンを含む、経口経粘膜投与（舌下）のために適切な組成物が提供される。【解決手段】組成物は睡眠障害（不眠症等）の治療に有用であり、需要に応じて睡眠を提供することが可能である。組成物は、被験体の口腔粘膜を通過するデクスメデトミジンの送達のために製剤化された、効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の口腔粘膜を通過するデクスメデトミジンの送達のために製剤化された、治療法上効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体を含む、組成物。
【請求項２】
前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体が、舌下経路を介する送達のために製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記デクスメデトミジンの治療法上効果的な量が、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲内である、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
α２−アドレナリン受容体アゴニストによる治療に感受性のある疾患または病態に罹患する患者を選択すること、及び治療法上効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体を患者へ投与することを含む、α２−アドレナリン受容体アゴニストによる治療に感受性のある疾患または病態を治療または予防する方法。
【請求項５】
睡眠障害に罹患する患者を選択すること、及び治療法上効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体を患者へ投与することを含む、睡眠障害を治療する方法。
【請求項６】
投与が口腔粘膜へ適用することを含み、前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体が、口腔粘膜を介して吸収される、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体が、舌下経路を介して送達される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記睡眠障害が不眠症である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記不眠症が、入眠障害不眠症、睡眠維持障害不眠症、早朝覚醒不眠症、一過性不眠症、真夜中不眠症、深夜不眠症、入眠後覚醒延長障害不眠症、及び睡眠維持障害不眠症である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
睡眠障害の治療のためのデクスメデトミジン医薬製剤の使用。
【請求項１１】
前記睡眠障害が不眠症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記不眠症が、入眠障害不眠症、睡眠維持障害不眠症、早朝覚醒不眠症、一過性不眠症、真夜中不眠症、深夜不眠症、入眠後覚醒延長障害不眠症、及び睡眠維持障害不眠症である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
デクスメデトミジンの送達が被験体の口腔粘膜を通過する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記デクスメデトミジンの送達が舌下経路を介する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
前記デクスメデトミジンが、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲内で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１６】
治療のための実効時間が、約３〜約３０分の範囲中である、先行請求項のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１７】
慢性疼痛が睡眠障害の主要な理由である、睡眠障害の治療のためのデクスメデトミジン医薬製剤の使用。
【請求項１８】
効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を舌下に投与することを含む、哺乳類における不眠症を治療する追加の利益を備えて慢性疼痛を治療する方法。
【請求項１９】
前記方法が慢性疼痛に起因する睡眠障害を有する患者に好適である、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
前頭側頭認知症に罹患する患者の治療のためのデクスメデトミジン医薬製剤の使用。
【請求項２１】
興奮性不眠及び／または過覚醒と関連する不眠症に罹患する患者の治療のためのデクスメデトミジン医薬製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はデクスメデトミジンの舌下製剤に関する。本発明は、効果的な量の舌下デクスメデトミジン製剤またはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体を投与することを含む、α２−アドレナリン受容体アゴニストによる治療に感受性のある、それを必要とする患者における疾患または病態（例えば睡眠障害）の治療のための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠障害（例えば不眠症）は何百万もの人々に影響を与える。不眠症は約６〜７０００万人のアメリカ人に影響を与えると推定される。不眠症障害は生活の質に重要な負の影響を有し、不眠症に罹患する人の健康、一般的な幸福、及び／または安全性を損ない得る。
【０００３】
不眠症は、寝入ることが持続的に不可能であること、または正常な睡眠時間の間に寝入ること及び／もしくは睡眠を維持することが持続的に困難であること、を包含する。
【０００４】
医学的な文献から４タイプの不眠症が認識されており、それらには、入眠障害不眠症（例えば就寝時刻で寝入ることが困難）、睡眠維持障害不眠症（例えば夜間の間の睡眠障害）、早朝覚醒、及び一過性不眠症（例えば新しい環境、ホテル初日症候群（ｆｉｒｓｔ  ｎｉｇｈｔ  ｉｎ  ｈｏｔｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））が含まれる。他のタイプの不眠症には、「真夜中」不眠症、「深夜」不眠症、「入眠後覚醒延長」不眠症、「睡眠維持障害」不眠症、及び「真夜中」の覚醒後に続く不眠症が含まれ、その各々は、睡眠中断の要素を有する。
【０００５】
不眠症は、例えば特定の薬物及び／もしくは刺激物（例えばカフェイン）、他の因子の中でも、ホルモン変動、ストレス、不安、うつ病、及び／または神経学的障害によって引き起こされ得る。
【０００６】
一般的には、催眠鎮静薬（ベンゾジアゼピン等）が不眠症の治療に長年使用されてきた。ベンゾジアゼピンの例には、テマゼパム（例えばレストリル（登録商標））、フルニトラゼパム（例えばロヒプノール（登録商標））、トリアゾラム（例えばハルシオン（登録商標））、フルラゼパム（例えばダルメーン（登録商標））、ニトラゼパム（例えばモガドン（登録商標））、及びミダゾラム（例えばベルセド（登録商標））が含まれる。ベンゾジアゼピン及びオピオイドの長期投与は耐性及び身体的依存を引き起こす。非ベンゾジアゼピン性薬剤も不眠症の治療に使用され、例えばゾルピデム、ザレプロン及びエスゾピクロンが含まれる。いくつかの事例において、抗ヒスタミン性のジフェンヒドラミン（例えばベナドリル（登録商標））は睡眠補助薬として使用されてきた。ジフェンヒドラミンは処方箋無しで入手可能であり、依存性を誘導するとは思われないが、その有効性は時間と共に減少し得る。加えて、それは翌日に鎮静作用をもたらすかもしれない。
【０００７】
世界人口における不眠症障害の有病率及び現在の療法の重篤な欠点を考慮して、不眠症治療のための新規薬物組成物及び方法を提供することが所望されるだろう。
【０００８】
現在、デクスメデトミジンは、鎮静に適応する注射製剤としてのみ商業的に入手可能であり、それは医療従事者によって静脈内に投与されるべきである。しかしながら、病院のセットアップなしに且つ自己投与により、不眠症及び他の睡眠障害の治療のために使用できるデクスメデトミジン製剤は商業的に入手可能ではない。
【０００９】
本発明は、先行技術におけるこれら及び他の不足の克服に関する。
【発明の概要】
【００１０】
薬物乱用及び静穏効果なしに不眠症を治療するための医薬製剤についての需要がある。
【００１１】
本発明は、デクスメデトミジン（５−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール、鎮静特性及び鎮痛特性を備えた非麻酔性α２−アドレナリン受容体アゴニスト）が、睡眠障害（例えば不眠症）の治療のために非常に効果的であることを開示する。
【００１２】
したがって、上述の問題を解決するために、そして期待を込めて、本発明は、被験体の口腔粘膜を通過するデクスメデトミジンの送達のために製剤化された、治療法上効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体を含む組成物を提供する。
【００１３】
一態様において、組成物はデクスメデトミジンの舌下製剤として製剤化され、製剤の単位剤形は舌下に配置され、有効成分はその周囲の粘膜を介して吸収される。これにより作用が非常に速く生じる。
【００１４】
一態様において、本発明は、薬理学的に効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくその誘導体を含む、舌下投与経由の単一用量の組成物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、舌下投与のための医薬製剤及びかかる製剤を調製するプロセスに関する。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤（複数可）と一緒に、薬学的に効果的な量のデクスメデトミジンまたはその塩、溶媒和物もしくは誘導体のうちの任意のものを含む。
【００１７】
更なる態様において、本出願の組成物は、薬学的に許容される賦形剤（複数可）と一緒にデクスメデトミジンを含む舌下錠の形状である。
【００１８】
別の態様において、本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤（複数可）と一緒にデクスメデトミジンを含む舌下パッチの形状である。
【００１９】
別の態様において、本発明の組成物は、薬学的に許容される液体ビヒクルと一緒にデクスメデトミジンを含む口腔スプレーの形状である。
【００２０】
なお別の態様において、本発明の組成物は急性及び慢性の不眠症の治療に有用である。
【００２１】
本発明の別の態様において、組成物は原発性不眠症の標的化のために使用され、そこで主な病訴は睡眠の開始または維持の困難さである。
【００２２】
本発明の別の態様において、組成物は前頭側頭認知症（ＦＴＤ）に罹患する患者のために使用される。
【００２３】
本発明の別の態様において、組成物は興奮性不眠及び／または過覚醒と関連する不眠症の治療のために使用される。
【００２４】
本発明の更なる態様は、α２−アドレナリン受容体アゴニストによる治療に感受性のある疾患または病態に罹患する患者を選択すること、及び治療法上効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体を患者へ投与することを含む、α２−アドレナリン受容体アゴニストによる治療に感受性のある疾患または病態を治療または予防する方法に関する。
【００２５】
本発明の更なる態様は、睡眠障害に罹患する患者を選択すること、及び治療法上効果的な量のデクスメデトミジンを患者へ投与することを含む、睡眠障害を治療するまたは予防する方法である。一実施形態において、投与は舌下で実行される。
【００２６】
したがって、本技術は、２４時間に１回の摂取によって不眠症の治療のために使用することができ、著しい鎮静作用なしに自己投与に好都合であり得る、デクスメデトミジンの舌下製剤を本明細書で開示する。本製剤は、薬物乱用の可能性なしに非常に速く作用する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ホームケージでの活動をビデオモニタリングで観察したＷｉｓｔａｒラットの総睡眠時間に対する、デクスメデトミジン（５、１０、２０、３０及び４０μｇ／ｋｇ、舌下）及び１．５μｇ／ｋｇ静脈内用量、そしてゾルピデム（３０ｍｇ／ｋｇ、経口）の効果。
【図２】ホームケージでの活動をビデオモニタリングで観察した、デクスメデトミジン（５、１０、２０、３０及び４０μｇ／ｋｇ、舌下）及び１．５μｇ／ｋｇ静脈内用量、そしてゾルピデム（３０ｍｇ／ｋｇ、経口）により処置したＷｉｓｔａｒのラットの睡眠潜時に対する効果。
【図３】ホームケージでの活動をビデオモニタリングで観察したＷｉｓｔａｒラットの睡眠エピソードの数に対する、デクスメデトミジン（５、１０、２０、３０及び４０μｇ／ｋｇ、舌下）及び１．５μｇ／ｋｇ静脈内用量、そしてゾルピデム（３０ｍｇ／ｋｇ、経口）の効果。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
デクスメデトミジンは、哺乳類において鎮静作用及び麻酔を引き起こす特異的なα２−アドレナリン作動性受容体アゴニストである。ヒトにおいて、デクスメデトミジンは、集中治療の設定において、最初に挿管された人工呼吸患者の治療の間の鎮静作用に加えて、外科手術及び他の手順の前または間の挿管されていない患者の鎮静作用のために、商業的に入手可能である。本発明は、デクスメデトミジンが鎮静作用を引き起こさず、且つ薬物依存性を引き起こさずに、睡眠障害（例えば不眠症）の治療のために非常に効果的であることを開示する。
【００２９】
デクスメデトミジンは注射製剤として商業的に入手可能である。注射可能物は、必ずしも不眠症のための治療の好ましいモードだとは限らない。
【００３０】
口腔からデクスメデトミジンを吸収することができるだろう。しかしながら、経胃経路経由の経口デクスメデトミジンは高い初回通過代謝に起因して好ましくない。この薬物の代謝は、それに応答して、低い全身バイオアベイラビリティー及び高いばらつきをもたらす。
【００３１】
特に、経胃経路経由の経口投与において、薬物は血流に入るために胃腸系（門脈循環）を介して通過しなければならない。治療法上の効果を達成する時間はかなり長い（典型的には約４５分以上）かもしれない。これを考慮すると、作用の開始は多くの患者において遅延し、「需要に応じた」睡眠の欠如からの欲求不満及び恐らく所望されない翌日の残留効果をもたらし得る。
【００３２】
したがって、本発明は、被験体の口腔粘膜を通過するデクスメデトミジンの送達のために製剤化されたデクスメデトミジンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは誘導体の新しい組成物、及び特定の実施形態において、睡眠障害（例えば不眠症）の予防、治療及び管理におけるその使用の方法を本明細書において提供する。粘膜経由の送達は非常に速く、初回通過代謝を回避する。最小用量は不眠症の治療及び迅速な作用の開始に効果的である。さらに、口腔の粘膜は血管が豊富であり、リンパ排液部位が良好に供給される。
【００３３】
薬物の経口経粘膜投与は、経口摂取（門脈循環）と比較して吸収速度の促進ももたらし、それによって、短い期間で大幅に増加したバイオアベイラビリティーをもたらす。
【００３４】
薬理学的に、デクスメデトミジンは２−アドレナリン受容体アゴニストである。それはノルエピネフリンおよび他の覚醒経路活性を合成する脳の青斑核中央部に影響を与えて、身体の覚醒を調節することができる。デクスメデトミジンは、青斑核ノルアドレナリン作動系、及び上行性網様体賦活系の他の覚醒経路の活性を変化させることによって、不眠症に罹患する患者における大脳皮質の高覚醒水準を低減させる。それは、睡眠−覚醒系の回復及び不眠症の症状の改善を支援する。デクスメデトミジンは、正常なＮＲＥＭ睡眠の間に観察されるものと定性的に同様のパターンのｃ−ｆｏｓ発現（青斑核及び隆起乳頭体核における減少、ならびに腹側両面の視束前核（ＶＬＰＯ）における増加）を誘導する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、非注射製剤中で治療法上効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体及び薬学的に許容される担体（複数可）を含む医薬組成物を開示する。
【００３６】
一実施形態において、医薬組成物は、被験体の口腔粘膜を通過するデクスメデトミジンの送達のために、例えば錠剤、カプセル、パッチまたは経口スプレーとして製剤化される。
【００３７】
一実施形態において、医薬組成物は、不眠症を治療するのに十分な量等で、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体（例えばプロドラッグ）の舌下組成物を、薬学的に許容される賦形剤に加えて、随意の着香剤、保存剤、賦形剤、乳化剤、バッファー、着色剤、及び同種のものと共に含む。
【００３８】
本発明の更なる実施形態は、α２−アドレナリン受容体アゴニストによる治療に感受性のある疾患または病態に罹患する患者を選択すること、及び治療法上効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体を患者へ投与することを含む、α２−アドレナリン受容体アゴニストによる治療に感受性のある疾患または病態を治療または予防する方法に関する。
【００３９】
適切な疾患及び病態には、睡眠障害（不眠症、鼾声、睡眠時無呼吸、睡眠遮断及び下肢静止不能症候群等）、中枢神経系の障害及び／または状態（頭痛、疼痛、癲癇、痙攣、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動失調症、ジストニア、運動障害、記憶障害、うつ病、回避性人格障害、不安、パニック障害、強迫障害、恐怖症、衝動性障害、認知障害、気分障害、精神病、統合失調症、薬物乱用、薬物依存、薬物耐性または薬物離脱、心的外傷後ストレス症候群及び摂食障害に限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明は、睡眠障害に罹患する患者を選択すること、及び治療法上効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体を患者へ投与することを含む、睡眠障害を治療または予防する方法に関する。
【００４１】
１つの特定の実施形態において、本発明は、不眠症に罹患する患者を選択するステップ、及び治療法的に効果的な投薬量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくは誘導体、薬学的に許容される賦形剤を含む舌下医薬組成物を患者へ投与するステップを含み、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体が該舌下経路を介して吸収される、不眠症を治療する方法も提供する。
【００４２】
別の実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量は、睡眠を誘導する血清中濃度（すなわちおよそ０．５〜１．２ｎｇ／ｍｌ）に基づく。要求される全用量は０．０２〜５ｍｇの範囲中であると推定される。この用量は４０〜１００ｋｇの範囲の体重を有するヒトのためのものである。体重に応じたヒトにより要求される詳細な用量を、以下の表中に記載する。
【表Ａ】
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【００４３】
別の実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む全身に吸収される医薬組成物を、投与に際して哺乳類における不眠症の治療または予防に効果的な量で、該哺乳類の口腔粘膜へ投与することを含み、医薬組成物が、投与の３〜３０分以内に鎮静作用なしに不眠症を生じる割合で該哺乳類の全身性循環系の中へ生理的に活性のある量のデクスメデトミジンを提供する、治療のための方法を提供する。
【００４４】
さらに別の実施形態において、医薬組成物は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を薬学的に許容される賦形剤と共に含み、該医薬組成物は、該哺乳類の粘膜への該医薬組成物の適用による哺乳類への経口経粘膜投与のために構成及び適合される。なお更に、医薬組成物は、前記哺乳類の舌下の粘膜への前記組成物の適用による舌下投与のために構成及び適合され得る。
【００４５】
本発明の更に別の実施形態において、哺乳類へデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を投与する方法には、薬学的に許容される液体ビヒクル中でデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を含むスプレー組成物により、哺乳類の口腔粘膜にスプレーすることが含まれる。
【００４６】
ある特定の実施形態において、本明細書において記載されたデクスメデトミジン製品は睡眠障害（例えば不眠症）の治療のための医薬製剤である。
【００４７】
本明細書において使用される時、「薬学的に許容される」という用語には、妥当な医学的判断の範囲内で、及び過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしであるが、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合い、所望される薬理学的応答を惹起する、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に好適な化合物、材料、組成物、投薬形状、及びその使用の方法が含まれる。
【００４８】
特定の他の実施形態において、本発明の医薬製剤は、不眠症及び睡眠障害に起因する追加の困難を有する、慢性的疼痛に罹患する患者にも有用である。背部疼痛は最も一般的なタイプの慢性疼痛問題であり、工業化社会において最もよく見られる医学的障害である。驚くことではないが、慢性的な背部疼痛問題を抱える個人では、多くの場合睡眠に対する著しい妨害が報告される。慢性背部疼痛に罹患する患者の３分の２が睡眠障害に悩まされることが報告されている。睡眠の中断が今度は慢性的な背部疼痛問題を悪化させるだろうことが、研究から実証された。したがって、背部疼痛が患者の睡眠を中断し、睡眠困難が疼痛をより悪くし、それが今度は睡眠をより困難にするという悪循環が発生する。
【００４９】
さらに別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、夜間に寝入ることに困難であり、頻繁に覚醒する患者にも有用である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、疼痛は、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏、痛覚異常鋭敏、神経炎または神経病であり得る。いくつかの実施形態において、疼痛は、癌、ウィルス感染、身体外傷、関節炎、頭痛、片頭痛または下背部疼痛に関連するか、またはそれらによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、身体外傷は、手術、熱傷、鈍的外傷、または疼痛を引き起こし得る他の外傷（事故にあう等）に関連するか、またはそれらによって引き起こされる。
【００５１】
１つの別の実施形態において、本発明の医薬製剤は不眠症に罹患する患者にも有用である。複数の精神的及び生理的な因子は不眠症の発症及び永続化の一因となり、それらは、心配性で考え込む人格特性、ストレスのある出来事、加齢に関連した睡眠ホメオスタシスを弱めるメカニズム、閉経、及び中枢神経系過覚醒の生物遺伝学的素因等である。
【００５２】
１つの別の実施形態において、本発明の医薬製剤は前頭側頭認知症（ＦＴＤ）に罹患する患者にも有用である。前頭側頭認知症または前頭側頭葉変性症は、脳の前頭葉（前額部の裏側の領域）または脳の側頭葉（耳の裏側の領域）における進行性の神経細胞喪失によって引き起こされる障害のグループを指す。前頭側頭認知症によって引き起こされる神経細胞損傷はこれらの脳領域における機能喪失をもたらし、それは行動及び人格の悪化、言語障害、または筋肉もしくは運動機能の変化を可変的に引き起こす。
【００５３】
１つの別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、多系統萎縮症、クロイツフェルト−ヤコブ病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー症候群、ハンチントン病、致死性家族性不眠症、クッシング症候群、高コルチゾール症、神経線維腫症１型、ノリエ病、進行性核上性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、アルパーズ症候群、スミス−レムリ−オピッツ症候群（Ｓｌｏｓ）、脆弱Ｘ症候群、マルビヒル−スミス症候群（Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ−Ｓｍｉｔｈ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、伝達性海綿状脳症、モルヴァン症候群、モルヴァン細動性舞踏病、末梢神経の過興奮性、ＣＡＰＳ及びＰＴＳＤからなる群から選択される適応症において、興奮性不眠及び／または過覚醒障害を伴う不眠症に罹患する患者にも有用である。
【００５４】
デクスメデトミジンは、薬学的に許容される酸により薬学的に許容される塩を形成することができる塩基性窒素原子を含有する。この点において「薬学的に許容される塩」という用語は、デクスメデトミジンの比較的毒性のない無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、デクスメデトミジンの最終的な単離及び精製の間にインサイツで、またはその遊離塩基形状での精製デクスメデトミジンを好適な有機酸もしくは無機酸と個別に反応させ、その後にこのように形成された塩を単離することによって、調製することができる。更に、塩を製造プロセスの間に形成して製剤を産生することができる。デクスメデトミジンの塩には、ヒドロハライド（臭化水素酸塩及び塩酸塩が含まれる）、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチル酸塩（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩及びラウリルスルホン酸塩、ならびに同種のものが含まれ、これらに限定されない。
【００５５】
デクスメデトミジン誘導体は、プロドラッグを生成する共有結合性修飾を含み得る。投与に際して、プロドラッグ誘導体は、哺乳類により化学的修飾を受けてデクスメデトミジンを生成する。
【００５６】
本明細書において記載されるデクスメデトミジンの舌下製剤は、粘膜（例えば哺乳類の口腔粘膜）への直接投与を意図する。薬物送達は、嚥下に続く消化管による吸収経由ではなく、実質的には経口経粘膜経路経由で起こる。「経粘膜」という用語は、粘膜を通過するかまたは粘膜を介する送達を指す。特に、「経口経粘膜」の薬物の送達には、口、咽頭、喉頭、気管または上部胃腸管の任意の組織、特に舌下、頬側、歯茎及び口蓋の粘膜組織を通過する送達が含まれる。
【００５７】
「舌下」という用語は文字通り「舌の下」を意味し、物質が消化管経由ではなく舌の下の血管経由で急速に吸収されるような手法で口経由で物質を投与する方法を指す。舌下吸収は高度に血管形成された舌下粘膜を介して生じ、このことは、物質の血液循環への直接的な接近を可能にし、それによって胃腸への影響とは無関係に直接的な全身投与を提供し、所望されない初回通過肝代謝を回避する。他の投与経路と比較して、本製剤におけるデクスメデトミジンの経粘膜吸収は、より高いバイオアベイラビリティーによる有意に速い開始を有することができ、それは上記のような異なるタイプの不眠症の治療に要求される。更に、製剤中の活性医薬成分の全量は低減され、それによって鎮静作用の可能性を減少させる。
【００５８】
本発明の医薬製剤は、ヒトを含む哺乳類に加えて、ペット用動物（例えばラット、ネコ及びイヌ）、農業用家畜、及びそれを必要とする他の動物へ投与することができる。
【００５９】
本明細書において記載されるデクスメデトミジンの舌下製剤は他の医薬品と共投与することができ、それらには、ＮＳＡＩＤＳ（アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、アセトアミノフェン、及び他のシクロオキシゲナーゼ阻害薬等）；オピオイド（コデイン、オキシコドン、モルヒネ、メタドン、及びフェンタニール等）；抗痙攣薬及び抗不整脈薬（フェニトイン及びカルバマゼピン等）；及び抗鬱薬（アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、クロニジン及び他の活性のあるα−２受容体アゴニスト化合物等）が含まれる。特に、デクスメデトミジンは、オピオイドの有効性を有意に増強し、等価な治療法上の有用性を維持しながら、要求されるオピオイド投薬量の低減を可能にすることができる。
【００６０】
「需要に応じた睡眠」によって、製剤が、一貫して、すなわち症例のうちの少なくとも９０％において（患者内ベース及び／または患者間ベースで）、６０分以内に、好ましくは４５分以内に、より好ましくは３分以内に睡眠を誘導することが包含される。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、薬物レベルは＞約０．３マイクログラム／ｍｌで２〜６時間維持される。
【００６２】
開示した実施形態は限定として意図されない。本発明の実践において、デクスメデトミジンを含有する製剤は、他の舌下及び／または頬側への適合性のある投薬形状として、あるいはまたは追加で提供され得る。
【００６３】
定義
【００６４】
「本発明の組成物」、「医薬製剤」という用語、及び等価な表現は上述されるような化合物を包含することを意味し、文脈が許す場合には、その表現には、その化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、酸化物、溶媒和物（例えば水和物）及び包接複合体に加えて、任意の比においてその化合物の任意のかかる形状の混合物が含まれる。包接複合体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．１：１７６−１７７（１９９５）（その全体は参照することにより本明細書に援用される）中で記載される。最も一般に用いられる包接複合体はシクロデキストリンによるものであり、すべてのシクロデキストリン複合体（天然及び合成）は請求項内に具体的に包含される。したがって、本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書において記載されるような化合物（医薬組成物、治療の方法、及び化合物それ自体の文脈中でのものが含まれる）は、塩形態として提供される。同様に、中間体への参照は、それら自体が請求項に記載されているかに否かに関わらず、文脈が許す場合には、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明瞭にするために、文脈が許す場合の特定の事例を本文中で時折示すが、これらの事例は純粋に例示的であり、文脈が許す場合の他の事例を除外することは意図しない。
【００６５】
医薬製剤：本発明の方法により不眠症を治療するデクスメデトミジン製剤の投与のための医薬製剤は、経皮パッチ、経頬側パッチ、鼻腔吸入形状、粘膜スプレー、経口投与される錠剤及びカプセル、ならびに錠剤もしくはロゼンジ、または経口粘膜組織を介する投与のための「棒付きキャンディー」製剤の形状をとることができる。後者の製剤は、舌上もしくは下で、または頬側嚢中で保持されながら溶解される錠剤、ロゼンジ及び同種のものを含む。
【００６６】
「薬学的に許容される」担体または賦形剤は、本明細書において使用される時、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されること、または米国薬局方もしくは哺乳類及びとりわけヒトにおける使用のための他の一般的に認められた薬局方に掲載されることを意味する。
【００６７】
本発明に従って使用されるような「医薬組成物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を使用して、任意の従来の様式で製剤化することができる組成物に関する。
【００６８】
「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子中に取り込まれる、固体状態における本技術の組成物を指す。治療法上の投与に好適な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に耐容性である。治療法上の投与のために好適な溶媒の例はエタノール及び水である。水が溶媒である場合、溶媒和物は水和物と称される。一般に、溶媒和物は、適切な溶媒中で化合物を溶解すること及び冷却または逆溶剤の使用により溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的には周囲条件下で乾燥または共沸される。
【００６９】
「誘導体」という用語は、例えば、妥当な医学的判断の範囲内で、不必要な毒性、刺激、アレルギー反応、及び同種のものなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させる使用に好適であり、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合い、それらの意図された使用のために効果的な、本発明に記載の有用な組成物の結晶形状、多形体またはプロドラッグ、加えて可能な場合には本発明の組成物の双性イオン形状を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によってインビボで迅速に転換されて親化合物をもたらす化合物を意味する。一般に、プロドラッグの薬物への転換は哺乳類の肝臓または血液中で酵素によるプロセスによって起こる。本発明の組成物は、全身循環の中で吸収されないように化学的に修飾することができ、それらの事例において、インビボの活性化は、化学作用（胃中での酸触媒切断のように）によって、または胃腸管中の酵素及び微生物相の仲介を通じて起こり得る。組成物は代謝的に切断可能な基を有することができ、代謝的に切断可能な基の存在のおかげで親化合物に付与される可溶性及び／または吸収速度の促進の結果として、バイオアベイラビリティーの改善を示し得るという利点を有する。プロドラッグの詳細な考察は、以下のＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，４２，ｐ．３０９−３９６（１９８５）；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｐ．１１３−１９１（１９９１）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，８，ｐ．１−３８（１９９２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；Ｎａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）（それらの全体は参照により本明細書に援用される）中で提供される。プロドラッグの例には、本発明の組成物におけるアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書において使用される時、互換的に使用される「ヒト」または「患者」という用語は、哺乳類（マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ等）または霊長類（ヒト等）が含まれる、任意の動物を意味する。
【００７１】
本明細書において使用される時、「鎮静作用」という用語は、患者または被験体が気道確保及び定期的な呼吸パターンを自立して連続的に維持し、身体的刺激及び言葉による指示に対して適切に合理的に応答する能力を保持する、意識の抑制を意味する。
【００７２】
「投薬量」という用語は、μｇ／ｋｇ／時間、μｇ／ｋｇ／日、ｍｇ／ｋｇ／日、またはｍｇ／ｋｇ／時間という用語で表現される製剤を包含することが意図される。
【００７３】
「用量」は、単位体積または単位質量で患者へ投与される薬剤の量（例えばｍｇで表現される薬剤の絶対単位用量）である。用量は、製剤中の薬剤の濃度（例えば１リットルあたりのモル（Ｍ）、体積あたりの質量（ｍ／ｖ）、または質量あたりの質量（ｍ／ｍ）で）に依存する。
【００７４】
「薬物中毒」という用語は、違法薬、規制物質または医薬物への依存性を意味する。中毒の場合、薬物使用を制御することができなくなり、それが引き起こす害にもかかわらず、薬物を使用し続けてしまうだろう。薬物中毒は、薬物についての強い欲求を引き起こし得る。大部分の人々はやめたいと思いながらも、独力ではやめられないことが分かる。
【００７５】
「治療する方法」という用語は、本明細書において記載される障害と関連した症状及び／または影響からの寛解または軽減を意味する。本明細書において使用される時、患者の「治療」への参照は予防を含むことが意図される。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、Ｃｐｌａｓｍａ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘへの時間の低減に対応する不眠症の迅速な軽減のためのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩及び／もしくはその誘導体の舌下製剤を開発できることを予想外に開示する。
【００７７】
錠剤形状での舌下投与のための組成物を製剤化する方法は当業者に周知である。任意のかかる方法は本発明の組成物を製剤化するために使用することができる。例えば、デクスメデトミジンは、顆粒または錠剤またはミクロスフェアとして他の成分と共に薬物粉末のブレンドとして製剤化することができる。
【００７８】
「鎮静剤」という単語は、感情動揺を緩和し、睡眠を可能にして、患者を落ち着かせる薬物を意味する。鎮静剤は、一般的には中枢神経系内のシグナルの修飾によって作動する。
【００７９】
以下の実施例は、例示であり、限定的でないことが意図される。
【実施例】
【００８０】
実施例１：舌下送達または頬側送達のために使用される典型的な錠剤製剤のための組成物。指定されるならば、頬側送達は裏打ちを要求し得る。
【表Ｂ】
2017534613.tif 000004
【００８１】
舌下デクスメデトミジン錠剤のための製造プロセス：
【００８２】
直接圧縮、湿式造粒または乾式造粒のような任意の従来の錠剤製造方法を使用することができる。
【００８３】
直接圧縮法において、薬物物質を含むすべての材料を、最適化されたプロセスに従って特異的な順序でふるいにかけ、次いでＶブレンダーまたは他の好適なブレンダー中で連続してブレンドして、ブレンド中での薬物物質の一様な混合を達成すべきである。次いで適切な型押しを使用して、ブレンドを錠剤へと更に圧縮する。
【００８４】
湿式造粒法において、薬物物質は、単独でまたは他の賦形剤（結合剤、甘味料及びその他等）と共に好適な溶媒（水または他の許容されるもの）の中へ溶解／分散すべきである。それを使用して、ふるいにかけた他の成分のブレンドを粒状にする。次いで、顆粒は適切に乾燥され整粒される。次いで顆粒を好適なブレンダー中で滑らかにし、適切な型押しを使用して特異的な寸法の錠剤へと圧縮する。
【００８５】
乾式造粒法において、顆粒は圧縮（例えばローラー圧縮機）もしくは強打または他の好適な技法のいずれかによって調製され、錠剤は湿式造粒技法と似た様式で調製されるだろう。
【００８６】
他の舌下投薬形状（フィルム、頬側パッチまたはスプレー製剤等）は、フィルム投薬形状の調製のためのフィルムキャスティング装置の使用、または頬側パッチ投薬形状のための不透過性もしくは半透過性の裏打ちまたはスプレー投薬形状のためのキャニスターの中への充填の使用のような適切な製造技術を包含するだろう。
【００８７】
実施例２：
【００８８】
Ｗｉｓｔａｒラットにおける舌下デクスメデトミジンの睡眠促進特性の評価
【００８９】
本発明の舌下デクスメデトミジン製剤は、所望されない効果なしで、睡眠の量を増加させる能力もしくは睡眠中断を減少させる能力またはその両者について、ラットにおいて試験された。試験動物の活動をオーバーヘッドビデオカメラの使用によって連続的にモニターし、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ−ＸＴ  １１の使用によって睡眠潜時、総睡眠時間及び睡眠エピソードの数について、データを分析した。
【００９０】
オスＷｉｓｔａｒのラットは、およそ１８０ｇ〜２２０ｇの体重及び約５〜７週齢であった。動物に番号を付け、実験の開始前に５〜７日の期間で馴化させた。動物に関するすべての実験は、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＰＣＳＥＡ）ａｎｄ  Ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌｓ、インド政府によるｔｈｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）のガイドラインに従って遂行された。
【００９１】
記録環境：動物を、垂直方向により多くの頭上スペースを可能にするように挿入したポリカーボネートフィルタートップライザーにより修飾したマイクロアイソレーターケージ内に群の様式（１ケージあたり３匹の動物）で収容した。動物を、通常の齧歯類固形飼料に対して自由裁量で飼育し、オートクレーブ滅菌した飲用に適した新鮮な飲料水へ自由に接近させた。動物は、２２±３℃の温度、５０±２０％の湿度、各１２時間の明暗サイクル、及び毎時１５〜２０回の新鮮な空気の交換による制御された環境条件において維持した。
【００９２】
動物群：Ｗｉｓｔａｒラットを、異なる群（各々は６匹の動物を含有する）へと無作為に分割した。試験群を、正常対照群、ビヒクル対照群、試験化合物群、及び参照化合物群として分けた。
【００９３】
試験薬物及び参照薬物：試験薬物デクスメデトミジンはＮｅｏｎ研究室（インド）から得られ、参照薬物ゾルピデムはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号Ｚ１０３  Ｓｉｇｍａ）から得られた。
【００９４】
試験デザイン及び用量：
【００９５】
動物を無作為化時に１回及びその後各々の日に体重測定した。動物は１日目から９日目まで調査した。１日目に、試験化合物及び参照化合物を投与し、オーバーヘッドビデオカメラを使用して活動を１８０分間記録し、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ−ＸＴ  １１によりデータを分析した。３日目に、動物に試験化合物を投薬し、呼吸パラメータ（一回呼吸量、呼吸数等）；心拍数及び血圧を記録した。５日目及び６日目に、動物をロータロッド装置（３００秒間で４〜４０ｒｐｍ）上で訓練した。７日目に、動物に試験化合物を投与し、投与後３、１０、１７、２４及び３０分でロータロッド上で運動協調性を試験して、運動活動性の消失及び傾眠の時間的尺度を確立した。９日目に、動物に試験化合物を投薬し、舌下投薬後１５、３０、６０及び１２０分で血液を収集して、デクスメデトミジンの血漿薬物濃度を推定した。すべての動物を９日目にＣＯ２吸入によって安楽死させた。サテライト群中の動物に試験化合物を投薬し、０日目に舌下投薬後１５、３０、６０及び１２０分で血液を収集して、最初の薬物曝露後のデクスメデトミジンの血漿薬物濃度を推定した。
【化１】
2017534613.tif 000005
【００９６】
正常対照群は処置を受けず；ビヒクル対照群は０．９％食塩水を受け取り；試験群は化合物（デクスメデトミジン）を受け取り、異なる用量（用量１、５．１４μｇ／体重ｋｇ、用量２、１０μｇ／体重ｋｇ、用量３、２０μｇ／体重ｋｇ、用量４、３０μｇ／体重ｋｇ、及び用量５、４０μｇ／体重ｋｇ）が舌下に投与され、非経口的にも投与され（用量６、１．５μｇ／体重ｋｇ）；参照化合物（ゾルピデム）が３０ｍｇ／体重ｋｇの用量で経口的に投与された。ラットが同じ処置を２回受けないように、処置が与えられた。
【００９７】
総睡眠時間、睡眠潜時、及び睡眠エピソードの数を測定した。動物の各々の群へ各々の用量の投与後に、睡眠潜時、総睡眠時間、及び睡眠エピソードを記録した。
【００９８】
結果：
【００９９】
異なる群（正常対照、ビヒクル対照ならびに異なる用量のデクスメデトミジン及びゾルピデム）についての総睡眠時間、睡眠潜時、及び睡眠エピソードの比較が遂行され、表１及び表２中で集計されるように示される。
【０１００】
総睡眠時間、睡眠潜時、及び睡眠エピソードの数について、異なる群からのデータの比較のために一元配置分散分析検定を適用した。
【表１−１】
2017534613.tif 000006
【表１−２】
2017534613.tif 000007
【表２】
2017534613.tif 000008
【０１０１】
結論：
【０１０２】
総睡眠時間（１８０分間における睡眠の総継続期間）：舌下デクスメデトミジン処置群について総睡眠時間の著しい増加が観察され、４０μｇ／ｋｇで著しい効果があった。正常対照及びビヒクル対照と比較して、標準用量で試験した参照化合物ゾルピデムも、睡眠時間の著しい増加を示した。
【０１０３】
睡眠潜時（入眠の時間）：睡眠潜時は、ビヒクル対照と比較して、舌下で投薬した１０、２０、３０及び４０μｇ／ｋｇの用量のデクスメデトミジン、ならびに非経口のデクスメデトミジン（１．５μｇ／ｋｇ、経口）で有意に低下した。睡眠潜時の著しい減少が、１０、２０、３０及び４０ｕｇ／ｋｇｕｇ用量のデクスメデトミジンで観察されたが、睡眠時間における著しい増加はこれらの用量では観察されなかった。正常対照及びビヒクル対照に比較した場合に、参照化合物ゾルピデムも睡眠潜時の低減を示した。
【０１０４】
睡眠エピソードの数：睡眠エピソードの数は、ビヒクル対照と比較して、舌下で投薬した１０、２０、３０及び４０μｇ／ｋｇの用量のデクスメデトミジン、ならびに非経口のデクスメデトミジン（１．５μｇ／ｋｇ、経口）で徐々に低減した。参照化合物ゾルピデムはビヒクル対照と同様の数の睡眠エピソードを示した。
【０１０５】
したがって、総睡眠時間に有意に影響しないが、１０〜４０マイクログラム／ｋｇの用量範囲で舌下に送達されたデクスメデトミジンは、睡眠潜時を有意に低減すると結論付けることができる。睡眠エピソードの数は、舌下デクスメデトミジンの投薬の増加に応答して徐々に減少した。４０マイクログラム／ｋｇの舌下デクスメデトミジンの用量は総睡眠時間の著しい増加も示した。したがって、舌下に送達されたデクスメデトミジンは睡眠潜時を有意に低減する。
【図１】
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【図２】
2017534613.tif 000010
【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年6月14日(2017.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の口腔粘膜を通過するデクスメデトミジンの送達のために製剤化された、治療法上効果的な量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体を含む、睡眠障害を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはその誘導体が、舌下経路を介する送達のために製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記デクスメデトミジンの治療法上効果的な量が、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲内である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記睡眠障害が不眠症である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記不眠症が、入眠障害不眠症、睡眠維持障害不眠症、早朝覚醒不眠症、一過性不眠症、真夜中不眠症、深夜不眠症、入眠後覚醒延長障害不眠症、及び睡眠維持障害不眠症からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
治療が投与の約３分後〜約３０分後以内に起こる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤、フィルム、パッチまたはスプレーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
したがって、本技術は、２４時間に１回の摂取によって不眠症の治療のために使用することができ、自己投与に好都合であり得る、デクスメデトミジンの舌下製剤を本明細書で開示する。本製剤は、薬物乱用の可能性なしに非常に速く作用する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
デクスメデトミジンは、哺乳類において鎮静作用及び麻酔を引き起こす特異的なα２−アドレナリン作動性受容体アゴニストである。ヒトにおいて、デクスメデトミジンは、集中治療の設定において、最初に挿管された人工呼吸患者の治療の間の鎮静作用に加えて、外科手術及び他の手順の前または間の挿管されていない患者の鎮静作用のために、商業的に入手可能である。本発明は、デクスメデトミジンが薬物依存性を引き起こさずに、睡眠障害（例えば不眠症）の治療のために非常に効果的であることを開示する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
薬理学的に、デクスメデトミジンはα２−アドレナリン受容体アゴニストである。それはノルエピネフリンおよび他の覚醒経路活性を合成する脳の青斑核中央部に影響を与えて、身体の覚醒を調節することができる。デクスメデトミジンは、青斑核ノルアドレナリン作動系、及び上行性網様体賦活系の他の覚醒経路の活性を変化させることによって、不眠症に罹患する患者における大脳皮質の高覚醒水準を低減させる。それは、睡眠−覚醒系の回復及び不眠症の症状の改善を支援する。デクスメデトミジンは、正常なＮＲＥＭ睡眠の間に観察されるものと定性的に同様のパターンのｃ−ｆｏｓ発現（青斑核及び隆起乳頭体核における減少、ならびに腹側両面の視束前核（ＶＬＰＯ）における増加）を誘導する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
別の実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量は、睡眠を誘導する血清中濃度（すなわちおよそ０．５〜１．２ｎｇ／ｍｌ）に基づく。要求される全用量は０．０２〜５ｍｇの範囲中であると推定される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
別の実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む全身に吸収される医薬組成物を、投与に際して哺乳類における不眠症の治療または予防に効果的な量で、該哺乳類の口腔粘膜へ投与することを含み、医薬組成物が、投与の３〜３０分以内に該哺乳類の全身性循環系の中へ生理的に活性のある量のデクスメデトミジンを提供する、治療のための方法を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
「舌下」という用語は文字通り「舌の下」を意味し、物質が消化管経由ではなく舌の下の血管経由で急速に吸収されるような手法で口経由で物質を投与する方法を指す。舌下吸収は高度に血管形成された舌下粘膜を介して生じ、このことは、物質の血液循環への直接的な接近を可能にし、それによって胃腸への影響とは無関係に直接的な全身投与を提供し、所望されない初回通過肝代謝を回避する。他の投与経路と比較して、本製剤におけるデクスメデトミジンの経粘膜吸収は、より高いバイオアベイラビリティーによる有意に速い開始を有することができ、それは上記のような異なるタイプの不眠症の治療に要求される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
総睡眠時間、睡眠潜時、及び睡眠エピソードの数について、異なる群からのデータの比較のために一元配置分散分析検定を適用した。
【表１−１】
2017534613.tif 000012
【表１−２】
2017534613.tif 000013
【表２】
2017534613.tif 000014
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2017534613.tif 000015
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2017534613.tif 000016
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2017534613.tif 000017
【国際調査報告】
2017534613.tif 000018
2017534613.tif 000019
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