(57)【要約】本発明は、患者における、本明細書に記載の疾患または障害の治療に向けた治療血清中濃度を与える投与量での、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドまたはオピオイド様薬物に対して嗜癖的であるヒト患者における、その乱用の治療方法であって、治療投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、その結果、前記治療投与量が、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与え、前記濃度が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、前記乱用を抑制または寛解させるために十分である前記方法。
【請求項２】
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、前記初回用量が、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える前記投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、前記少なくとも１回の追加用量が、ある期間、前記平均血清中濃度を約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬに維持する前記投与と、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選択をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
最大血清中濃度が、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ノルイボガインの前記血清中濃度が、約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ〜約５８００ｎｇ＊時間／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
オピオイドまたはオピオイド様薬物に対して嗜癖的であるヒト患者における、その乱用の治療方法であって、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記濃度が、前記治療の間、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら、前記乱用を抑制または寛解させるために十分である前記方法。
【請求項７】
ニコチン嗜癖の治療を必要とする患者における、その治療方法であって、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、前記患者に対する投与を含み、前記治療上有効な量が、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満である前記方法。
【請求項８】
ニコチン渇望の予防を必要とする患者における、その予防方法であって、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、前記患者に対する投与を含み、前記予防上有効な量が、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満である前記方法。
【請求項９】
前記患者が、ニコチンに対して、もはや身体的に嗜癖的ではない、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アルコール依存に苦しむヒト患者における、その治療方法であって、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記濃度が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、前記依存を寛解させるために十分である前記方法。
【請求項１１】
総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、１日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
物質に対して嗜癖的であるヒト患者における、その乱用の治療方法であって、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記濃度が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、前記乱用を抑制または寛解させるために十分である前記方法。
【請求項１３】
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、前記初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える前記投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、前記少なくとも１回の追加用量が、ある期間、前記平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する前記投与と、
を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
物質に対して嗜癖的であるヒト患者における、その乱用の治療方法であって、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記濃度が、前記治療の間、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら、前記乱用を抑制または寛解させるために十分である前記方法。
【請求項１５】
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、前記初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える前記投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、前記少なくとも１回の追加用量が、ある期間、前記平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する前記投与と、
を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
患者における疼痛の治療方法であって、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記濃度が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、前記疼痛を軽減及び／または抑制するために十分である前記方法。
【請求項１７】
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、前記初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える前記投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、前記少なくとも１回の追加用量が、ある期間、前記平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する前記投与と、
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
患者における疼痛の治療方法であって、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記濃度が、前記治療の間、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら、前記疼痛を軽減及び／または抑制するために十分である前記方法。
【請求項１９】
片頭痛及び／またはその症状の治療を必要とする患者における、その治療方法であって、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、前記患者に対する投与を含む前記方法。
【請求項２０】
前記治療上有効な量が、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１０μｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
片頭痛及び／またはその症状の予防を必要とする患者における、その予防方法であって、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、前記患者に対する投与を含む前記方法。
【請求項２２】
前記予防上有効な量が、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１０μｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者において許容可能なＱＴ間隔延長を維持しながら、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物で治療可能な、前記患者における病態の治療方法であって、前記方法が、
ａ）初回単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与であって、前記単位用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの治療平均血清中濃度を与え、前記血清中濃度が、前記患者において許容可能なＱＴ間隔を与える前記投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の定期的投与による前記血清中濃度の維持であって、その結果、前記少なくとも１回の追加用量が、治療の間、前記治療平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する前記維持と、
を含み、
前記１回または複数回の追加用量が、前記病態を治療するために、必要に応じて継続され、さらに、前記許容可能なＱＴ間隔が、５００ｍｓ以下である前記方法。
【請求項２４】
前記ＱＴ間隔の延長が、５０ｍｓ未満または２０ｍｓ未満である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２５】
患者において許容可能なＱＴ間隔延長を維持しながら、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物で治療可能な、前記患者における病態の治療方法であって、前記方法が、
ａ）初回単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与であって、前記単位用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの治療平均血清中濃度を与え、前記血清中濃度が、前記患者において許容可能なＱＴ間隔延長を与える前記投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の定期的投与による前記血清中濃度の維持であって、その結果、前記少なくとも１回の追加用量が、治療の間、前記治療平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する前記維持と、
を含み、
前記１回または複数回の追加用量が、前記病態を治療するために、必要に応じて継続され、さらに、前記許容可能なＱＴ間隔延長が、５０ｍｓ以下である前記方法。
【請求項２６】
前記ＱＴ間隔延長が、２０ｍｓ未満である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
オピオイド鎮痛治療を受けている患者における、オピオイド鎮痛剤に対する耐性の調節方法であって、前記方法が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記オピオイド鎮痛治療との同時中断または同時投与を含み、前記濃度が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、鎮痛剤としての前記オピオイドに対して、前記患者を再感作させるために十分である前記方法。
【請求項２８】
投与量の鎮痛剤の中断をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記鎮痛剤との同時投与をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
オピオイド鎮痛治療を受けている患者における、オピオイド鎮痛剤に対する耐性の調節方法であって、前記方法が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記オピオイド鎮痛治療との同時中断または同時投与を含み、前記濃度が、前記治療の間、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら、鎮痛剤としての前記オピオイドに対して、前記患者を再感作させるために十分である前記方法。
【請求項３１】
前記オピオイド鎮痛剤が、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、コデイン、テバイン、ブプレノルフィン、メサドン、メペリジン、トラマドール、タペンタドール、レボルファノール、スフェンタニル、ペンタゾシン、及びオキシモルフォンからなる群から選択される、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
うつ病及び／または心的外傷後ストレス障害の治療を必要とする患者におけるその治療方法であって、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではなく、さらに、前記治療上有効な量が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える前記方法。
【請求項３３】
うつ病及び／または心的外傷後ストレス障害の治療を必要とする患者におけるその治療方法であって、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではなく、さらに、前記治療上有効な量が、前記治療の間、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える前記方法。
【請求項３４】
不安関連障害の治療を必要とする患者におけるその治療方法であって、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではなく、さらに、前記治療上有効な量が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える前記方法。
【請求項３５】
衝動制御障害の治療を必要とする患者におけるその治療方法であって、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではなく、さらに、前記治療上有効な量が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える前記方法。
【請求項３６】
食物摂取量の調節及び／または食物渇望の減弱を必要とする患者におけるその調節方法及び／またはその減弱方法であって、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、前記患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではなく、さらに、前記治療上有効な量が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える前記方法。
【請求項３７】
怒り関連障害の治療を必要とする患者におけるその治療方法であって、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、前記患者に対する投与を含み、さらに、前記治療上有効な量が、前記治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える前記方法。
【請求項３８】
治療用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物に向けたオピオイド嗜癖患者の耐性を決定するための、前記患者の選別方法であって、前記方法が、
前記患者の投与前ＱＴ間隔の測定と、
部分治療用量のノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩の、前記患者に対する投与と、
前記患者の投与後ＱＴ間隔の測定と、
を含む前記方法。
【請求項３９】
第１の延長を決定するための、投与前ＱＴ間隔と、投与後ＱＴ間隔との差異の決定と、
前記第１の延長に基づく第２の延長の推定であって、前記第２の延長が、治療用量のノルイボガインの投与時に前記患者において観測されると予想される推定ＱＴ間隔延長である前記推定と、
前記治療用量のノルイボガインに向けた前記患者の耐性の決定と、
前記治療用量のノルイボガインの、前記患者に対する投与であるか、またはノルイボガイン治療の中断であって、前記第２の延長が、約５０ｍｓ未満であると推定されるのであれば、治療用量が投与される前記投与または中断と、
の１つまたは複数をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与え、前記濃度が、約５０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を前記患者にもたらしながら、オピオイド嗜癖を抑制または寛解させるために十分である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、前記初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える前記投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、前記少なくとも１回の追加用量が、ある期間、前記平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する前記投与と、
をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年２月１８日出願の米国仮出願第６１／９４１，３８７号、２０１４年２月２７日出願の米国仮出願第６１／９４５，７４６号、２０１４年２月１８日出願の米国仮出願第６１／９４１，３９０号、２０１４年８月８日出願の米国仮出願第６２／０３５，３３５号、２０１４年３月１３日出願の米国仮出願第６１／９５２，７３１号、２０１４年３月１３日出願の米国仮出願第６１／９５２，７２７号、２０１４年５月３０日出願の米国仮出願第６２／００５，８５１号、２０１４年３月１３日出願の米国仮出願第６１／９５２，７３３号、２０１４年５月３０日出願の米国仮出願第６２／００５，８４７号、２０１４年３月１３日出願の米国仮出願第６１／９５２，７３８号、２０１４年５月３０日出願の米国仮出願第６２／００５，８５５号、２０１４年３月１３日出願の米国仮出願第６１／９５２，７４１号、２０１４年５月３０日出願の米国仮出願第６２／００５，８４１号、２０１４年３月１３日出願の米国仮出願第６１／９５２，７４４号、２０１４年５月３０日出願の米国仮出願第６２／００５，８５８号、２０１４年６月３日出願の米国仮出願第６２／００７，３４６号、２０１４年６月１４日出願の米国仮出願第６２／０２４，３８８号、及び２０１４年８月５日出願の米国仮出願第６２／０３３，５３８号、ならびに２０１４年３月３日出願の米国出願第１４／１９５，８２２号、２０１４年３月３０日出願の米国出願第１４／２９２，６３２号、及び２０１４年９月１２日出願の米国出願第１４／４８５，５１４号、ならびに２０１４年２月２８日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／１９６９２号に対する優先権を主張し、これらはそれぞれ、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、患者における疾患または障害の治療に向けた治療血清中濃度を与える投与量での、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ノルイボガインは、１２−ヒドロキシイボガイン（１２−ｈｙｄｒｏｘｙｉｂｏｇａｉｎｅ）と称されることがある。米国特許第２，８１３，８７３号は、「１２−Ｏ−デメチルイボガイン（１２−Ｏ−ｄｅｍｅｔｈｙｌｉｂｏｇａｉｎｅ）」であるにもかかわらず、イボガインの誤った構造式を提供し、ノルイボガインであると主張している。ノルイボガインは、下記の式によって示すことができる。
【化１】
2017506244.tif 000002
【０００４】
ノルイボガイン及び医薬的に許容可能なその塩は、薬物依存治療において有用な非嗜癖性アルカロイドとして（米国特許第６，３４８，４５６号）、及び強力な鎮痛剤として（米国特許第７，２２０，７３７号）、最近、非常に注目を集めている。そのような治療では、一般に、ノルイボガインを高用量で投与することが必要であり、典型的には、体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇが必要である。
【０００５】
ノルイボガインは、ヒト、イヌ、ラット、及びサルにおいてみられるイボガインの代謝物である。先行技術分野は、高用量のイボガインが、嗜癖の治療として有用であることを示唆するものの、イボガインの使用は、幻覚及び他の負の副作用と関連している。米国では、イボガインは、スケジュールＩ規制物質として分類されている。ノルイボガインでは、ヒトにおける、嗜癖性物質の渇望低減、及び薬物依存の治療に向けた活性が、イボガインと比較して、増大化及び長期持続化していることが示唆されている。米国特許第６，３４８，４５６号は、高度に精製されたノルイボガインについて開示すると共に、嗜癖の治療には、ノルイボガインは、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの投与量で与えられるべきであることを教示しているが、薬物嗜癖を治療するための有効用量を示すヒトのデータは、提供されなかった。当該特許文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００６】
ヒトにおける長期治療に向けたノルイボガインの治療投薬については、これまで対処されておらず、特に、有効な投薬プロトコル、ならびに安全に関するものについて、対処されてこなかった。実際、本発明以前は、患者にとって治療的であると同時に、安全である用量でノルイボガインを投与できるかどうかは、不確定であった。
【０００７】
嗜癖
ニコチン嗜癖は、一般に、喫煙に関するが、他の形態のニコチン嗜癖も一般的である（例えば、噛みタバコ）。喫煙及び他の形態のニコチン使用は、世界的な健康に対する重大な脅威を提起するものである。米国単独では、喫煙による年間死亡数（環境曝露、すなわち、「受動喫煙」を含む）は、４４０，０００人を超える。米国における喫煙関連疾病に関する毎年の総費用は、医療費では、９６０億ドルであり、生産性の損失では、９７０億ドルに上る。さらに、喫煙は、多くの疾患の危険を顕著に増大させるものであり、こうした疾患としては、冠動脈疾患、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、肺癌及び他の癌、ならびに慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。米国において、４，６００万人が、喫煙者であると推定され、これは、米国集団の２０．６％である。
【０００８】
毎年、４０％を超える現存喫煙者が、喫煙を止めようと試みる。ニコチン依存を治療するために、様々な承認治療（バレニクリン、ブプロピオン、ニコチンパッチ／ガム、ニコチン経鼻スプレー／吸入器、催眠療法、バイオフィードバック）が、臨床的に長く使用されてきた。禁煙向けの現在の治療は、カウンセリング、催眠などの行動学的治療、及び／または医薬的治療に焦点を置く傾向がある。禁煙は、困難であって、幾度の試行を必要とし得ると共に、成功率は、４％〜２５％であり、使用する手法に依存する。使用者は、ストレス、体重増加、及び離脱症状に起因し、再発することが多い。さらに、ニコチン補充治療（例えば、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチン経鼻スプレー、またはニコチン吸入器）は、ニコチン嗜癖を直接的に治療するものではなく、治療期間を通じて、患者は、ニコチンに対する嗜癖性を依然として有している。
【０００９】
寛解したニコチン嗜癖者は、ニコチン嗜癖の身体的症状が消失した後、長期間が経過してから、ニコチン嗜癖の心理学的症状を示し得る。元喫煙者の多くが、ストレスまたは環境的なきっかけなどの誘因に起因して再発する。例えば、元喫煙者が、飲酒を続けていると、再発率は、およそ５０％である。
【００１０】
喫煙及び他の形態のニコチン使用が、人体に与える甚大な害、医療制度に対する多額の費用、ニコチン使用の嗜癖性、及び従来治療を受けるときでさえ伴う止めることの困難さを考慮すれば、ニコチン嗜癖の治療に向けた有効な方法が、依然として緊急に必要である。寛解したニコチン嗜癖者の、ニコチン嗜癖の再発予防に向けた有効な方法も、依然として緊急に必要である。
【００１１】
アルコール依存（アルコール乱用、アルコール嗜癖、またはアルコール依存症（ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ）と称されることもある）は、世界を通じて、重大な公衆衛生問題でもある。世界で１４，０００万人もの人が、アルコール乱用の問題を有しているものの、そうした人のごく少数しか治療を受けていない。アルコール乱用は、脳を含む、身体におけるほとんどすべての臓器に損傷を引き起こし得る。長期のアルコール乱用は、多数の疾患を引き起こすか、または寄与することが知られ、こうした疾患としては、肝硬変、膵炎、てんかん、認知症、心臓疾患、消化性潰瘍、中枢神経系及び／または末梢神経系に対する損傷、癌、多発ニューロパチー、栄養障害、ならびに死が挙げられる。
【００１２】
アルコール使用を止めようとする際に、アルコール依存患者には、一般に、顕著であって致命的な可能性のある離脱症状が生じ、アルコール依存の治療を複雑なものとしている。急性離脱は、アルコール摂取の中止後１〜３週間持続する。急性離脱症状としては、不安、発作、振戦せん妄、幻覚、震え、及び心不全が挙げられる。急性離脱後は、不安、うつ病、睡眠障害、疲労、及び日常的緊張などの症状を伴って持続し、顕著に長期化し得る。
【００１３】
アルコール依存に向けた治療は、一般に、解毒を含み、その後、個人治療及び／または集団治療が実施される。解毒は、離脱症状を減少させる薬剤（ベンゾジアゼピンなど）での治療を含み得る。しかしながら、ベンゾジアゼピンなどの薬物は、有害な心理学的作用及び身体的依存を含む負の副作用を数多く有する。ベンゾジアゼピンは、アルコール依存者のアルコール渇望を増加させることでも知られており、したがって、アルコール依存／嗜癖の長期治療には適さない。アルコール依存患者は、高い再発率を有する。
【００１４】
アルコール摂取は、ヒト及び実験動物の両方の脳において、内因性オピオイドの放出を刺激することが示された。オピオイド系に対するアルコールの作用が、薬物が誘導する報酬及びアルコール使用の再発、ならびにアルコールの感受性に対する中核をなしていると考えられる。
【００１５】
離脱症状の重症度及び継続時間に起因し、アルコール依存患者は、高い再発率を有する。急性離脱症状及び急性離脱後症状に向けた有効かつ非嗜癖性の治療、ならびに解毒された患者によるアルコール使用の再発予防に向けた方法が、極めて必要とされている。
【００１６】
アルコール摂取は、ヒト及び実験動物の両方の脳において、内因性オピオイドの放出を刺激することが示された。オピオイド系に対するアルコールの作用が、薬物が誘導する報酬及びアルコール使用の再発、ならびにアルコールの感受性に対する中核をなしていると考えられる。
【００１７】
物質嗜癖は、世界を通じて、重大な公衆衛生問題である。米国では、２，３５０万人もの人が、薬物またはアルコール乱用の問題を有しているものの、そうした人のごく少数しか治療を受けていない。
【００１８】
薬物使用を止めようとする際に、薬物嗜癖患者には、一般に、顕著な離脱症状が生じ、薬物嗜癖の治療を複雑なものにしている。薬物依存からの急性離脱は、劇的症状及び外傷性症状によって特徴づけられ、こうした症状としては、発汗、激しい心臓鼓動、動悸、筋肉の緊張、胸の苦しみ、呼吸困難、振戦、嘔気、嘔吐、下痢、大発作てんかん性疾患、心臓発作、脳卒中、幻覚、及び振戦せん妄（ＤＴ）が挙げられる。離脱症状としては、薬物に対する重度の渇望、疲労、喜びの欠如、不安、易刺激性、眠気、自殺念慮、及び場合によっては、激越または極度の疑いもしくは妄想性障害も挙げることができる。急性離脱症状が、一旦治まると、急性離脱後症候群が、数ヶ月または数年持続し得る。急性離脱後症候群としては、疲労、うつ病、意欲の欠如、及び疼痛感受性の増加などの身体的症状、感情的症状、及び心理学的症状が挙げられる。急性離脱症状及び急性離脱後症状は、薬物嗜癖患者が治療後に、薬物を再度使用してしまう主な理由であり、これは患者が、かなりの時間薬物を絶っていたときでさえそうである。
【００１９】
急性離脱症状及び急性離脱後症状を寛解させようとする治療は開発されたが、そのような治療は、すべての型の薬物に向けて働くわけではない。さらに、離脱の治療は、他の嗜癖性物質（例えば、モルヒネ、ブプレノルフィン、またはメサドン）の使用を必要とし得る。離脱症状の重症度及び継続時間に起因し、嗜癖患者は、高い再発率を有する。急性離脱症状及び急性離脱後症状に向けた有効かつ非嗜癖性の治療が、極めて必要とされている。
【００２０】
先行技術分野は、高用量のイボガインが、嗜癖の治療として有用であることを示唆するものの、イボガインの使用は、幻覚及び他の負の副作用と関連している。米国では、イボガインは、スケジュールＩ規制物質として分類されている。
【００２１】
疼痛及び片頭痛
疼痛は、実際の組織損傷、もしくは潜在的な組織損傷と関連する不快な感覚経験であると広く定義されるか、またはそのような損傷の観点から説明される。侵害受容器と呼ばれる末梢神経終末が刺激され、その後に脊髄中の感覚ニューロンを介して信号が伝達されると、感覚疼痛の解釈が生じる。その後、信号は、脳へと伝達され、その時点で個人が、疼痛を認識する。
【００２２】
疼痛のカテゴリー及び分類は、数多く存在し、例えば、その源及び関連する侵害受容器によって４つのカテゴリーへと群化することができる。すなわち、（１）皮膚疼痛、（２）体性疼痛、（３）内臓疼痛、及び（４）神経障害性疼痛である。他の疼痛の分類は、急性疼痛及び慢性疼痛を含む。急性疼痛は、短期の疼痛であるか、または容易に特定可能な原因を有する疼痛であると定義される。急性疼痛は、現在の組織損傷または疾患を示し、「速く」かつ「鋭く」あり得、その後に疼痛が続く。急性疼痛は、幾分か広がる前に、１つの領域に集中する。急性疼痛は、一般に、薬剤（例えば、モルヒネ）がよく奏功する。
【００２３】
慢性疼痛は、６ヶ月またはそれより長く持続している疼痛であると医学的に定義され得る。この定常性、または断続性の疼痛は、期間を経てその目的を失っていることが多く、これは、当該疼痛が、身体の損傷予防に役立たないためである。慢性疼痛は、急性疼痛と比較して治療が、より難しいことが多い。慢性化しているどのような疼痛を治療するにも、一般に、専門家の管理が必要である。さらに、疼痛を制御しようとして、より強い薬剤が、長期間、使用されることが通常である。これは、薬物依存をもたらし得る。例えば、オピオイドは、実例によっては、慢性疼痛を制御するために長期間使用される。薬物耐性、薬物依存、及び心理学的嗜癖でさえ生じ得る。
【００２４】
衰弱性慢性疼痛に毎年数千万の人が冒されており、薬剤、身体的治療、及び生産損失の観点から数億ドルの費用がかかっている。様々なカテゴリーに属する疼痛を寛解させようと、多数の治療が開発された。慢性疼痛の治療に向けた現在の方法の成功率は限られており、場合によっては、薬物依存をもたらし得る。
【００２５】
片頭痛（「頭痛」とも称される）は、神経学的な障害であり、その症状は、強度が、中程度〜重度の頭痛を含み、嘔気、嘔吐、感覚流入に対する感受性（光、音、及び／もしくは臭い）、疲労、易刺激性、ならびに／または前兆を伴い得る。片頭痛は、長期間持続し得、通常４〜７２時間持続する。ヒト集団のおよそ１５％が、片頭痛に冒されており、当該集団の最大２．２％に、慢性片頭痛が生じている。米国における片頭痛関連費用（例えば、患者管理、生産性損失等）は、１年当たり最大１７０億ドルに上ると推定される。
【００２６】
片頭痛は、一般に、誘因回避、症状の制御、及び薬理学的薬剤使用の予防によって管理される。鍼、指圧、マッサージ、及びリラクゼーションも使用されてよい。より重度の場合であり、特に、他の治療が奏功しない場合には、バイオフィードバック、神経刺激装置、または片頭痛の手術が、実施されてよい。片頭痛の罹患率、ならびに治療及び／または予防の困難さを考慮すれば、片頭痛及びその症状の治療及び予防に向けた有効な方法が、依然として緊急に必要である。
【００２７】
うつ病、不安症、精神障害、及び関連障害
ＣＤＣによれば、米国における成人の１０人に約１人が、うつ病を患っていると推定される。高度のうつ病は、肥満、心臓疾患、及び脳卒中を含む他の疾患と高い割合で関連している。
【００２８】
同様に、不安関連障害が、米国において蔓延している。不安関連障害としては、強迫性障害、パニック障害、社会不安障害、及び全般性不安障害が挙げられる。
【００２９】
アメリカ人のおよそ８％が、その人生におけるある時点でＰＴＳＤに冒される。より際立ったことに、退役軍人を含む、交戦地帯で過ごす人の最大３０％が、ＰＴＳＤを発症する。ＰＴＳＤは、イラク及びアフガニスタンから帰還する米国軍隊、ならびに以前の戦争に従事した人達にとって主要な問題であるとの認識が強まっており、ＰＴＳＤは、退役軍人の高い自殺率への潜在的な寄与因子である。
【００３０】
衝動制御障害は、誘惑、切迫（ｕｒｇｅ）、または衝動（衝動性）に対する抵抗性の欠如が関与する精神障害のクラスであり、そのような衝動は、患者及び／または他人に対して潜在的に有害である。Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤＳＭ−５（２０１３年３月）は、「感情的及び行動学的な自己制御における問題によって特徴づけられる」衝動制御障害を含む。こうしたものとしては、境界性パーソナリティ障害、素行障害、反社会性パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、気分障害、病的賭博、放火症、間欠性爆発性障害、窃盗症、性的強迫行動、性的倒錯、インターネット嗜癖、抜毛症、病的皮膚むしり症、及び衝動買いが挙げられる。衝動制御障害は、不安障害及び／またはＯＣＤと関連し得る。
【００３１】
暴力及び怒りは、特に、刺激及び／または病的な怒りの結果とつり合いが取れていないとき、数多くの精神障害と関連している。こうしたものとしては、反抗挑戦性障害、注意欠陥／多動性障害、及び素行障害（小児及び青年において）、精神障害、双極性障害、反社会性パーソナリティ障害、境界性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、及び自己愛性パーソナリティ障害、素行の障害を伴う適応障害、ならびに間欠性爆発性障害が挙げられる。病的な怒り及び暴力は、暴力犯罪のかなりの部分を占めており、当該犯罪は、複数の犠牲者を含む目立った犯罪の多くを含む。米国の刑務所制度においては、高度に興奮しやすい個人が、大きな比率を占める。
【００３２】
食物摂取量
米国では、２／３を超える成人が、過体重であり、その約半数が肥満である。米国の減量市場は、６００億ドルを超えると推定され、痩せ薬単独で、約１０億ドルを占める。しかしながら、痩せ薬の多くが、有効性が最も疑わしく、危険性が最も高い成分を含んでいる。肥満は、様々な疾患に対する個人の危険性を大幅に増加させるものであり、こうした疾患としては、冠動脈心疾患、高血圧、脳卒中、２型糖尿病、異常なレベルの血中脂肪、メタボリック症候群、癌、変形性関節症、睡眠時無呼吸、生殖性の問題、及び胆石が挙げられる。
【００３３】
オピオイド鎮痛剤耐性
モルヒネなどの嗜癖性オピオイド鎮痛剤は、よく知られており、例外的に強力な鎮痛剤である。そのようなオピオイドは、ミュー受容体アゴニストとして機能する。投与の際、オピオイドは、セロトニン及びドーパミンの発現増加を含む生物学的事象のカスケードを開始させる。よく知られているとおり、多くのそのようなオピオイドを継続的に使用（特に高用量での使用）すれば、依存／嗜癖の顕著な危険性がもたらされる。実際、そのようなオピオイドに対する先在的な嗜癖は、鎮痛剤としての嗜癖性オピオイドの治療使用を制限する重大な問題である。例えば、嗜癖がもはや関心事ではない重篤な疼痛に苦しむ末期患者の間では、鎮痛剤としてのモルヒネの使用は、一般的である。
【００３４】
オピオイド鎮痛剤に対する薬物耐性は、一般的であると共に、心理学的及び／または生理学的であり得る。オピオイド鎮痛剤に対する耐性を発症した患者が、必ずしも鎮痛剤に対して嗜癖的であるか、または鎮痛剤を誤用しているというわけではない。薬物耐性は、薬物に対する患者の反応が減少すると生じ、同一の所望の作用を生じさせるには、用量を増やす必要がある。どのように耐性を発症するかについては、潜在的な道筋が、いくつか存在し、これには、受容体の脱感作、受容体のリン酸化、受容体の内部移行または下方制御、及び抑制経路の上方制御が挙げられる。
【００３５】
薬物耐性では、鎮痛剤の作用を持続して与えるために、鎮痛剤の投与量を増加させる必要がある。しかしながら、高用量のオピオイドは、重篤な合併症及び副作用をもたし得、こうした合併症及び副作用としては、身体的依存、嗜癖、呼吸抑制、嘔気、鎮静、多幸感または不快気分、胃腸運動の減少、及びそう痒が挙げられる。
【００３６】
ノルイボガインは、ヒト、イヌ、ラット、及びサルにおいてみられるイボガインの代謝物である。ヒトにおける薬物嗜癖及び他の疾患の治療に向けたノルイボガインの治療的な投薬については、これまで対処されておらず、特に、有効な投薬プロトコル、ならびに安全に関するものについて、対処されてこなかった。実際、本発明以前は、患者にとって治療的であると同時に、安全である用量でノルイボガインを投与できるかどうかは、不確定であった。
【００３７】
うつ病
ノルイボガインは、アルカロイドのイボガインファミリーのよく知られたメンバーであり、１２−ヒドロキシイボガインと称されることがある。米国特許第２，８１３，８７３号は、「１２−Ｏ−デメチルイボガイン」であるにもかかわらず、イボガインの誤った構造式を提供し、ノルイボガインであると主張している。ノルイボガインの構造は、現在、完全に調べられており、トリプタミン、テトラヒドロハバイン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｈａｖａｉｎｅ）、及びインドラゼピン（ｉｎｄｏｌａｚｅｐｉｎｅ）の特徴を組み合わせたものであることが明らかとなっている。ノルイボガインは、下記の式によって示すことができる。
【化２】
2017506244.tif 000003
【００３８】
うつ病性障害は、主要なうつ病性障害及び気分変調性障害を含む（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ｂ）。主要なうつ病性障害は、躁病エピソードまたは軽躁病エピソードを伴わない、１つまたは複数の主要なうつ病性エピソードの発生によって特徴づけられる。主要なうつ病性エピソードは、日常機能を妨げることが通常であり（少なくとも２週間ほぼ毎日）、顕著であって相対的に持続性である抑うつ気分または不快気分であると定義され、下記の８つの症状の内、少なくとも４つを含み得る。すなわち、食欲変化、睡眠変化、精神運動性激越または精神運動発達遅滞、日常活動に対する関心の消失または性的衝動の減少、疲労の増加、罪悪感または無価値感、思考鈍化または集中力低下、及び自殺試行または自殺念慮である。気分変調性障害には、主要なうつ病性エピソードと呼ぶ程は重篤でないが、高期を伴わず、主要なうつ病性障害と比較してはるかに長く持続する型のうつ病が関与している。
【００３９】
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ／ＩＶ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９８７、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）によって定義されるように、実際の死もしくは死の危惧、または重篤な損傷、あるいは自己または他人の身体的統合性に対する脅威が関与した外傷性の事象への曝露、及び激しい恐怖、無力感、または戦慄が関与する応答を必要とする。ＰＴＳＤは、不安障害として分類されるが、ＰＴＳＤは、外傷性事象への曝露が要件であるため、他の不安障害と比べて独特である。
【００４０】
外傷性事象に対する曝露の結果として生じる症状としては、侵入思考、フラッシュバック、または夢の形態である事象、ならびに事象のきっかけに対して曝露した際の激しい心理学的窮迫及び生理学的反応性の再発と、外傷性事象を連想させる状況の回避、事象の詳細の想起不能、及び／または意味のある活動に対する関心の減少、他人からの離別、感情範囲の限定、もしくは未来の短縮化感覚として顕在化する全般応答性の麻痺と、過覚醒、誇大な驚愕応答、睡眠障害、集中力低下、及び易刺激性または怒りの激発を含む自律神経覚醒症状と、が挙げられる。ＰＴＳＤの診断には、症状が少なくとも１ヶ月は存在すると共に、こうした症状が、臨床的に意味のある窮迫、または社会的領域の機能、職業的領域の機能、もしくは他の重要な領域の機能における機能障害を引き起こすことが必要である。
【００４１】
うつ病及びＰＴＳＤの罹患率及び影響を考慮すれば、こうした問題に対処する治療が必要である。本明細書で実施形態が説明されるより以前は、許容可能なＱＴ間隔延長での、ヒトにおけるうつ病及び／またはＰＴＳＤの治療に向けた、ノルイボガイン及びその誘導体の治療投薬については、これまでは対処されておらず、特に、有効である投薬プロトコルならびに安全に関するものについて対処されてこなかった。
【発明の概要】
【００４２】
ノルイボガインは、物質嗜癖の治療に向けて開示されたが、その一方で、先行技術分野における範囲は、例外的に広範である（０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重）という事実が、ヒトにおけるその使用を複雑化している。さらに、ヒト臨床試験によって、ノルボカインの低用量投薬は、嗜癖患者における離脱症状に対して最小の影響しか与えないことが示されている。したがって、以前に開示された広範囲は、この範囲の下端では、ヒト治療によっては、不十分であることが、現在は、明らかとなっている。
【００４３】
さらに、ノルイボガインの使用は、治療される患者のＱＴ間隔を用量依存的に延長し、これにより、ノルイボガインの高用量投薬を許容不可能なものとする。ＱＴ間隔延長は、潜在的な多形性心室頻拍の目印であり、これは、死をもたらし得る重篤な不整脈である。
【００４４】
本発明は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４ｍｇ／ｋｇ体重という狭い投与量範囲のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物での治療が、オピオイド嗜癖患者における離脱症状の治療の減少及び／またはオピオイド使用を再開するまでの時間の増加を与えるという驚くべき発見に一部基づく。好ましくは、オピオイド嗜癖者及びオピオイド様薬物嗜癖者において、治療結果、及び約５０ミリ秒未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える用量範囲は、体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜体重ｋｇ当たり約４ｍｇ以下であり、より好ましくは、体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜体重ｋｇ当たり約３ｍｇ以下であるか、または上記範囲内の任意の部分範囲もしくは部分値（ｓｕｂｖａｌｕｅ）である。コカイン、ケタミン、及びメタンフェタミンを含むオピオイド様薬物は、オピオイドではないが、オピオイド受容体を介して作用し、したがって、こうした薬物に対する嗜癖も、ノルイボガインで治療し得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、オピオイド嗜癖者及びオピオイド様薬物嗜癖者において、治療結果、及び約５０ミリ秒未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える単位用量は、約６０ｍｇ〜約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、オピオイド嗜癖者及びオピオイド様薬物嗜癖者において、治療結果、及び約５０ミリ秒未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える単位用量は、約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、オピオイド嗜癖者及びオピオイド様薬物嗜癖者において、治療結果、及び約５０ミリ秒未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える単位用量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、患者は、初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物を投与され、その後、１回または複数回の追加用量を投与される。１つの実施形態では、初回用量は、約５０ｍｇ〜約１２０ｍｇである。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、初回用量よりも少ない。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇである。１つの実施形態では、そのような投薬レジメンは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬであるノルイボガインの平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、ある期間にわたって、平均血清中濃度を約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬに維持する。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、定期的に投与される。
【００４７】
好ましい実施形態では、上記の狭い治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、ヒト嗜癖患者において、予想外に、ＱＴ間隔を許容不可能なレベルまで延長しない。心臓の監視を伴う臨床状況において、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物が、オピオイド嗜癖患者またはオピオイド様薬物嗜癖患者に対して投与されるであろうと予想される。いくつかの実施形態では、患者は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別されることになり、例えば、患者が、ノルイボガインでの治療に不適格となるであろう任意の既存の心臓疾病を有しているかどうかが決定される。
【００４８】
本発明のいくつかの態様は、低用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物でさえ、例えば、およそ８０％またはそれより少ない治療用量でさえ、オピオイド使用の寛解のために治療されるオピオイド嗜癖患者における、オピオイド（またはオピオイド様薬物）使用の再発予防に向けて有用であり得るという発見にさらに基づいている。すなわち、低用量のノルイボガインは、オピオイドに対して、もはや身体的に嗜癖的でない患者のオピオイド使用の再発を予防することができる。理論に拘束されるものではないが、オピオイドまたはオピオイド様薬物に対して、もはや身体的に嗜癖的でない患者が、再発予防に必要とするノルイボガインは、少なく、これは、オピオイドまたはオピオイド様薬物が、受容体結合に向けてノルイボガインと競合しないためであり、及び／または患者が、薬物摂取を中止すると、オピオイドまたはオピオイド様薬物による、脳内の１つまたは複数の受容体の脱感作が、元に戻るためであると考えられる。この低維持用量のノルイボガインは、臨床的な心臓の監視を必要としないＱＴ間隔延長をもたらす。
【００４９】
いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．９ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．８ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．７ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、患者に対して投与される治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約１０００〜約６０００ｎｇ＊時間／ｍＬの血清中濃度を与えるために十分である。いくつかの実施形態では、患者に対して投与される治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約２５０ｎｇ／ｍＬより少ない最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）を与えるために十分である。好ましい実施形態では、治療用量は、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与える。
【００５１】
いくつかの実施形態では、患者に対して投与される治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬ、またはその間に存在する任意の部分範囲もしくは部分値の平均血清中濃度を与えるために十分である。好ましい実施形態では、患者に対して投与される用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍｌの平均血清中濃度を与える。
【００５２】
いくつかの実施形態では、患者は、最も顕著な離脱症状を寛解させるために、ある期間、高（治療）用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を投与され、その後、オピオイドまたはオピオイド様薬物の使用の再発予防のために低（維持）用量を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、最も顕著な離脱症状を寛解させるために、ある期間、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を投与され、その後、維持用量に達するまでの期間にわたって、減少していく（漸減する）量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を投与される。いくつかの実施形態では、高初回治療用量が投与され、その後、低治療用量が投与される。いくつかの実施形態では、ノルイボガイン用量は、高治療用量から低治療用量の期間にわたって漸減される
【００５３】
いくつかの実施形態では、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物が、単回用量として投与される。いくつかの実施形態では、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物が、複数回用量として投与される。１つの実施形態では、総用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい実施形態では、総用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、血清中濃度は、当該治療の間に、ＱＴ間隔を約５００ミリ秒（ｍｓ）未満に維持しながら、当該乱用を抑制または寛解させるために十分である。好ましい実施形態では、血清中濃度は、当該治療の間に、ＱＴ間隔を約４５０ｍｓ未満に維持しながら、当該乱用を抑制または寛解させるために十分である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約８０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。１つの実施形態では、維持用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約５０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。いくつかの実施形態では、維持用量または治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約３０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。好ましい実施形態では、維持用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約２０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。１つの実施形態では、ＱＴ延長は、メサドン治療を受けている患者において観測されるものと等価であるか、またはそれ未満である。好ましい実施形態では、患者は、ノルイボガインでの治療の前に、ＱＴ間隔を決定するために試験され、ＱＴ延長が許容不可能な危険となるであろうと臨床医が決定するであれば、ノルイボガイン治療は、禁忌となるであろう。
【００５６】
別の実施形態では、ノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩が投与される。
【００５７】
オピオイドまたはオピオイド様薬物の乱用
１つの態様では、本明細書は、オピオイドまたはオピオイド様薬物に対して嗜癖的であるヒト患者における、その乱用の治療方法を提供し、当該方法は、治療投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、その結果、治療投与量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与え、当該濃度は、当該治療の間に、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、当該乱用を抑制または寛解させるために十分である。
【００５８】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物が、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【００５９】
別の実施形態では、初回用量は、約７５ｍｇ〜約１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、約６時間〜約２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、約６時間〜約２４時間に投与される。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選択をさらに含む。別の実施形態では、最大血清中濃度は、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬである。別の実施形態では、ノルイボガインの血清中濃度は、約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ〜約５８００ｎｇ＊時間／ｍＬである。
【００６０】
別の態様では、本明細書は、オピオイドまたはオピオイド様薬物に対して嗜癖的であるヒト患者における、その乱用の治療方法を提供し、当該方法は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間に、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら、当該乱用を抑制または寛解させるために十分である。
【００６１】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。
【００６２】
別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【００６３】
別の実施形態では、初回用量は、約７５ｍｇ〜約１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、約６時間〜約２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、約６時間〜約２４時間に投与される。
【００６４】
別の態様では、本明細書は、オピオイドまたはオピオイド様薬物の嗜癖に起因する離脱症状に感受性であるヒト患者におけるそのような症状の減弱方法を提供し、当該方法は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間に、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、当該症状を減弱させるために十分である。
【００６５】
１つの実施形態では、離脱症状は、急性離脱に起因する。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【００６６】
別の実施形態では、初回用量は、約７５ｍｇ〜約１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、約６時間〜約２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、約６時間〜約２４時間に投与される。
【００６７】
別の態様では、本明細書は、オピオイドまたはオピオイド様薬物の乱用を寛解させるために以前に治療された患者における、当該乱用の再発予防方法を提供し、当該方法は、維持投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、当該患者に対する定期的投与を含み、当該患者は、オピオイドまたはオピオイド様薬物をもはや乱用しておらず、当該投与量は、治療用量の約７０％未満であり、さらに、ＱＴ間隔延長は、約３０ｍｓ以下である。
【００６８】
１つの実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、１日当たり約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【００６９】
ニコチン
本発明は、非常に少ない用量でのノルイボガインの直接血流送達が、喫煙に対する欲求を減少させるという発見に一部基づいている。そのような投薬は、以前に説明されたものをはるかに下回る。ノルイボガインの直接血流送達は、脳に送達されるノルイボガイン量を増進する。これは、そのように投与されたノルイボガインが、経口摂取時にそうであるのとは異なり、脳に到達する前に、最初に肝臓を通過しないためである。ノルイボガインの直接血流送達としては、舌下送達、肺送達、及び鼻腔内送達が挙げられ、当該ノルイボガインは、血流へと直接吸収され、その後、脳へと入る。脳へのノルイボガインの迅速送達は、喫煙に対する渇望の顕著な減少を迅速に引き起こし、これは、典型的には、投与後５分未満である。
【００７０】
ノルイボガインは、脳におけるいくつかの受容体に結合すると考えられており、当該受容体としては、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）及びオピオイド受容体（例えば、μ−オピオイド受容体）が挙げられる。理論に拘束されるものではないが、ｎＡＣｈＲは、脳における他の受容体と比較して、ノルイボガインに向けた、より高い結合親和性を有していると考えられる。これにより、オピオイド離脱などの他の疾病の治療に向けて現在使用されるよりはるかに少ない用量のノルイボガインを使用して、ニコチン嗜癖及び／またはニコチン渇望を治療することが可能になる。さらに、寛解したニコチン嗜癖者は、嗜癖の身体的症状を示し得ないが、むしろ、タバコもしくは他の形態のニコチンに向けた心理学的渇望を有し得るか、または特定の状況でそのような渇望を予期する。したがって、理論に拘束されるものではないが、ニコチンに対して現在嗜癖的である患者で必要になるであろうより、そのような状況におけるニコチン渇望の治療または予防のために必要なノルイボガイン量は少ないと予想される。
【００７１】
１つの態様では、本発明は、ニコチン嗜癖の治療方法またはニコチン使用の再発予防方法に関し、当該方法は、治療量のノルイボガインの投与を含む。本明細書では、別段の記載がない限り、ノルイボガインには、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそのそれぞれの塩が含まれる。
【００７２】
１つの態様では、本発明は、必要とする患者における、ニコチン嗜癖の治療に関し、当該治療は、直接血流送達による、治療上有効な量のノルイボガインの、患者に対する投与を含む。１つの態様では、治療上有効な量のノルイボガインまたは誘導体は、体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満である。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体は、１日に１回、１日に２回、または１日に３回以上投与される。
【００７３】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における、ニコチン嗜癖の治療方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、またはノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与を含み、当該ノルイボガイン、または誘導体、または医薬的に許容可能なその塩は、舌下送達、鼻腔内送達、または肺内送達によって投与される。
【００７４】
１つの態様では、本発明は、ニコチン使用の再発予防方法に関し、当該方法は、ニコチンに向けた行動学的渇望の抑制のための、予防量のノルイボガインの投与を含む。本明細書では、別段の記載がない限り、ノルイボガインには、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそのそれぞれの塩が含まれる。
【００７５】
１つの態様では、本発明は、必要とする患者における、ニコチン使用の再発予防に関し、当該予防は、直接血流送達による、予防上有効な量のノルイボガインの、患者に対する投与を含む。１つの態様では、予防上有効な量のノルイボガインは、体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満である。いくつかの実施形態では、予防上有効な量のノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体は、１日に１回、１日に２回、または１日に３回以上投与される。いくつかの実施形態では、患者が、ニコチンに向けた渇望を感じるか、またはニコチンに向けた渇望を感じることを予期すると、予防上有効な量が投与される。
【００７６】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における、ニコチン使用の再発予防方法を提供し、当該方法は、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与を含み、当該ノルイボガイン、誘導体、またはその塩は、舌下送達、鼻腔内送達、または肺内送達によって投与される。
【００７７】
１つの態様では、本明細書は、必要とする患者における、ニコチン嗜癖の治療方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与を含み、当該治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満である。
【００７８】
１つの実施形態では、治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇである。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩は、舌下送達、鼻腔内送達、または肺内送達によって投与される。別の実施形態では、治療上有効な量が、１日に１回投与される。別の実施形態では、治療上有効な量が、１日当たり２回以上投与される。
【００７９】
１つの態様では、本明細書は、必要とする患者における、ニコチン渇望の予防方法を提供し、当該方法は、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与を含み、当該予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満である。
【００８０】
１つの実施形態では、患者は、ニコチンに対して、もはや身体的に嗜癖的ではない。別の実施形態では、治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇである。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩が、舌下送達、鼻腔内送達、または肺内送達によって投与される。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩が、対象者の決定に沿って、必要に応じて投与される。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩が、ニコチン渇望が生じる前に投与される。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩が、ニコチン渇望が生じた後に投与される。
【００８１】
アルコール依存
ノルイボガインは、アルコール依存治療に向けて開示されてきたが、その一方で、先行技術分野における範囲は、例外的に広範である（０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重）という事実が、ヒトにおけるその使用を複雑化している。さらに、ヒト臨床試験によって、ノルボカインの低用量投薬は、嗜癖患者における離脱症状に対して最小の影響しか与えないことが示されている。したがって、以前に開示された広範囲は、この範囲の下端では、ヒト治療に不十分であることが、現在は、明らかとなっている。
【００８２】
本発明は、約１ｍｇ／ｋｇ体重超〜約８ｍｇ／ｋｇ体重という狭い投与量範囲のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物での治療が、アルコール依存患者における離脱症状の治療の減少を与えるという驚くべき発見に一部基づく。好ましくは、嗜癖者において、治療結果、及び５０ミリ秒未満である許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える用量範囲は、体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜体重ｋｇ当たり約４ｍｇ以下であり、より好ましくは、体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜体重ｋｇ当たり約３ｍｇ以下であるか、または上記範囲内の任意の部分範囲もしくは部分値である。
【００８３】
好ましい実施形態では、上記の狭い治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能な塩及び／または溶媒和物は、ヒト患者において、ＱＴ間隔を許容不可能なレベルまで延長しない。心臓の監視を伴う臨床状況において、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、アルコール依存患者に対して投与されるであろうと予想される。いくつかの実施形態では、患者は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別されることになり、例えば、患者が、ノルイボガインでの治療に不適格となるであろう任意の既存の心臓疾病または他の指標を有しているかどうかが決定される。１つの実施形態では、１回または複数回の治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物での治療後、約２０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を示す患者は、さらなる臨床的な監視を必要としないであろう。
【００８４】
本発明のいくつかの態様は、例えば、およそ８０％またはそれより少ない治療用量といった低用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物でさえ、アルコール依存を寛解させるために治療された嗜癖患者におけるアルコール使用の再発予防に有効であり得るという発見にさらに基づいている。すなわち、低用量のノルイボガインは、もはや身体的にアルコール依存ではない患者の、アルコール使用の再発を予防することができる。理論に拘束されるものではないが、もはや身体的にアルコール依存ではない患者が、少なくとも部分的に再発を予防するために必要とするノルイボガインは少なく、これは、患者がアルコールから解毒されると、アルコール依存によってなされた脳に対する変化が、少なくとも部分的に元に戻るためであると考えられる。この低維持用量のノルイボガインは、臨床的な心臓の監視を必要としないＱＴ間隔延長をもたらす。
【００８５】
いくつかの実施形態では、患者に対して投与される治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度、またはその間に存在する任意の部分範囲もしくは部分値を与えるために十分である。好ましい実施形態では、患者に対して投与される用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える。
【００８６】
いくつかの実施形態では、最も顕著な離脱症状を寛解させるために、ある期間、高（治療）用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が患者に対して投与され、その後、アルコール使用の再発予防のために、低（維持）用量が投与される。いくつかの実施形態では、最も顕著な離脱症状を寛解させるために、ある期間、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、患者に対して投与され、その後、減少していく（漸減する）量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、維持用量に到達するまでの期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、高初回治療用量が投与され、その後、低治療用量が投与される。いくつかの実施形態では、ノルイボガイン用量は、高治療用量から低治療用量の期間にわたって漸減される
【００８７】
いくつかの実施形態では、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、単回用量として投与される。いくつかの実施形態では、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、複数回用量として投与される。いくつかの実施形態では、総用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ／ｋｇ超〜約８ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態では、総用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ／ｋｇ超〜約４ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい実施形態では、総用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ／ｋｇ超〜３ｍｇ／ｋｇである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ノルイボガインの血清中濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔を５００ミリ秒（ｍｓ）未満に維持しながら、当該乱用を抑制または寛解させるために十分である。いくつかの実施形態では、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、８０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。１つの実施形態では、維持用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、５０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。いくつかの実施形態では、維持用量または治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、３０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。好ましい実施形態では、維持用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、２０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。好ましい実施形態では、患者は、ノルイボガインでの治療の前に、ＱＴ間隔を決定するために試験され、ＱＴ延長が許容不可能な危険となるであろうと臨床医が決定するであれば、ノルイボガイン治療は、禁忌となるであろう。
【００８９】
１つの態様では、本明細書は、アルコール依存に苦しむヒト患者における、その治療方法を提供し、当該方法は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、当該依存を寛解させるために十分である。
【００９０】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える。別の実施形態では、ＱＴ間隔は、約４７０ｍｓ未満である。別の実施形態では、ＱＴ間隔は、約４５０ｍｓ未満である。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選択をさらに含む。別の実施形態では、選別段階は、ノルイボガイン治療が、約５００ｍｓを超えるＱＴ間隔をもたらさらないであろうことの確認を含む。別の実施形態では、選別段階は、ノルイボガイン治療が、約４７０ｍｓを超えるＱＴ間隔をもたらさらないであろうことの確認を含む。別の実施形態では、選別段階は、ノルイボガイン治療が、約４５０ｍｓを超えるＱＴ間隔をもたらさらないであろうことの確認を含む。
【００９１】
別の態様では、本明細書は、アルコール依存に起因する離脱症状に感受性であるヒト患者におけるそのような症状の減弱方法を提供し、当該方法は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、当該症状を減弱するために十分である。
【００９２】
１つの実施形態では、離脱症状は、急性離脱に起因する。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、ＱＴ間隔は、約４７０ｍｓ未満である。別の実施形態では、ＱＴ間隔は、約４５０ｍｓ未満である。
【００９３】
１つの態様では、本明細書は、アルコール乱用を寛解させるために治療される患者における当該乱用再発の予防方法を提供し、当該方法は、維持投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、当該患者に対する定期的投与を含み、当該患者は、もはや身体的にアルコール依存ではない。
【００９４】
１つの実施形態では、維持投与量は、治療用量の約７０％未満であり、さらに、ＱＴ間隔延長は、約３０ｍｓ以下である。別の実施形態では、投与量は、治療用量の約７０％未満であり、さらに、ＱＴ間隔延長は、約２０ｍｓ以下である。別の実施形態では、ノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が投与される。
【００９５】
薬物嗜癖
ノルイボガインは、物質嗜癖の治療に向けて開示されてきたが、その一方で、先行技術分野における範囲は、例外的に広範である（０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重）という事実が、ヒトにおけるその使用を複雑化している。さらに、ヒト臨床試験によって、ノルボカインの低用量投薬は、嗜癖患者における離脱症状に対して最小の影響しか与えないことが示されている。したがって、以前に開示された広範囲は、この範囲の下端では、ヒト治療に不十分であることが、現在は、明らかとなっている。
【００９６】
本発明は、１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｍｇ／ｋｇ体重という狭い投与量範囲のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物での治療が、嗜癖患者における離脱症状の治療の減少、及び／または薬物使用の再発までの時間の減少を与えるという驚くべき発見に一部基づく。好ましくは、嗜癖者において、治療結果、及び５０ミリ秒未満である許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える用量範囲は、体重ｋｇ当たり１．３ｍｇ〜体重ｋｇ当たり４ｍｇ以下であり、より好ましくは体重ｋｇ当たり１．３ｍｇ〜体重ｋｇ当たり３ｍｇ以下であるか、または上記範囲内の任意の部分範囲もしくは部分値である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、薬物嗜癖者において、治療結果及び５０ミリ秒未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える用量は、約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、薬物嗜癖者において、治療結果及び５０ミリ秒未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える用量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物が患者に対して投与され、その後、１回または複数回の追加用量が投与される。１つの実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、初回用量より少ない。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、５ｍｇ〜５０ｍｇである。１つの実施形態では、そのような投薬レジメンは、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、ある期間にわたって、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、定期的に投与される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、上記の狭い治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能な塩及び／もしくは溶媒和物は、ヒト嗜癖患者において、予想外に、ＱＴ間隔を許容不可能なレベルまで延長しない。心臓の監視を伴う臨床状況において、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、薬物嗜癖患者に対して投与されるであろうと予想される。いくつかの実施形態では、患者は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別されることになり、例えば、患者が、ノルイボガインでの治療に不適格となるであろう任意の既存の心臓疾病を有しているかどうかが決定される。
【０１００】
本発明のいくつかの態様は、例えば、およそ８０％またはそれより少ない治療用量といった低用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物でさえ、物質乱用を寛解させるために治療された嗜癖患者における薬物使用の再発予防に有効であり得るという発見にさらに基づいている。すなわち、低用量のノルイボガインは、嗜癖性物質に対して、もはや身体的に嗜癖的でない患者の、当該物質使用の再発を予防することができる。理論に拘束されるものではないが、薬物に対して、もはや身体的に嗜癖的ではない患者が、再発を予防するために必要とするノルイボガインは少なく、これは、薬物が、受容体結合に向けてノルイボガインと競合しないためであり、及び／または患者が、薬物摂取を中止すると、薬物による、脳内の１つまたは複数の受容体の脱感作が、元に戻るためであると考えられる。この低維持用量のノルイボガインは、臨床的な心臓の監視を必要としないＱＴ間隔延長をもたらす。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、５ｍｇ〜１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．９ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．８ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．７ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、維持用量のノルイボガインは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、患者に対して投与される治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、５０ｎｇ／ｍＬ〜４００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度、またはその間に存在する任意の部分範囲もしくは部分値を与えるために十分である。好ましい実施形態では、患者に対して投与される用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、最も顕著な離脱症状を寛解させるために、ある期間、高（治療）用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が患者に対して投与され、その後、薬物使用の再発予防のために、低（維持）用量が投与される。いくつかの実施形態では、最も顕著な離脱症状を寛解させるために、ある期間、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、患者に対して投与され、その後、減少していく（漸減する）量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、維持用量に到達するまでの期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、高初回治療用量が投与され、その後、低治療用量が投与される。いくつかの実施形態では、ノルイボガイン用量は、高治療用量から低治療用量の期間にわたって漸減される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、単回用量として投与される。いくつかの実施形態では、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が、複数回用量として投与される。１つの実施形態では、総用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、血清中濃度は、当該治療の間に、ＱＴ間隔を５００ミリ秒（ｍｓ）未満に維持しながら、当該乱用を抑制または寛解させるために十分である。いくつかの実施形態では、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、８０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。１つの実施形態では、維持用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、５０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。いくつかの実施形態では、維持用量または治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、３０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。１つの実施形態では、維持用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、２０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。１つの実施形態では、ＱＴ延長は、メサドン治療を受けている患者において観測されるものと等価であるか、またはそれ未満である。好ましい実施形態では、患者は、ノルイボガインでの治療の前に、ＱＴ間隔を決定するために試験され、ＱＴ延長が許容不可能な危険となるであろうと臨床医が決定するであれば、ノルイボガイン治療は、禁忌となるであろう。
【０１０６】
別の態様では、本明細書は、物質乱用に対して嗜癖的であるヒト患者におけるその治療方法を提供し、当該方法は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、当該乱用を抑制または寛解させるために十分である。
【０１０７】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【０１０８】
別の実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選択をさら含む。
【０１０９】
別の態様では、本明細書は、物質乱用に対して嗜癖的であるヒト患者におけるその治療方法を提供し、当該方法は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら、当該乱用を抑制または寛解させるために十分である。
【０１１０】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【０１１１】
別の実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。
【０１１２】
別の態様では、本明細書は、薬物嗜癖に起因する離脱症状に感受性であるヒト患者におけるそのような症状の減弱方法を提供し、当該方法は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、当該症状を減弱させるために十分である。
【０１１３】
別の実施形態では、離脱症状は、急性離脱に起因する。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【０１１４】
別の実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。
【０１１５】
別の態様では、本明細書は、薬物乱用を寛解させるために治療される患者における、当該乱用再発の予防方法を提供し、当該方法は、維持投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、当該患者に対する定期的投与を含み、当該患者は、もはや薬物を乱用しておらず、当該投与量は、治療用量の約７０％未満であり、さらに、ＱＴ間隔延長は、約３０ｍｓ以下である。
【０１１６】
別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、１日当たり５０ｍｇ〜１００ｍｇである。
【０１１７】
疼痛
いくつかの実施形態では、本発明は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重超〜約８ｍｇ／ｋｇ体重という狭い投与量範囲のイボガインでの治療が、疼痛の治療的な軽減を与えるという驚くべき発見に基づく。好ましくは、ヒトにおいて、治療結果、及び５０ミリ秒未満である許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える用量範囲は、体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜体重ｋｇ当たり約３ｍｇ以下であり、より好ましくは、体重ｋｇ当たり約０．７ｍｇ〜体重ｋｇ当たり約２ｍｇ以下であるか、または上記範囲内の任意の部分範囲もしくは部分値である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、上記の狭い治療用量のイボガインは、ヒト患者において、ＱＴ間隔を許容不可能なレベルまで延長しない。いくつかの実施形態では、患者は、心臓の監視を伴う臨床状況において、治療用量のイボガインを投与される。いくつかの実施形態では、患者は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別されることになり、例えば、患者が、イボガインでの治療に不適格となるであろう任意の既存の心臓疾病を有しているかどうかが決定される。１つの実施形態では、１回または複数回の治療用量のイボガインでの治療後に、約２０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を示す患者は、さらなる臨床的な監視を必要としないであろう。１つの実施形態では、患者は、イボガイン投与後、監視されない。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、患者に対して投与される治療用量のイボガインは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬ、またはその間に存在する任意の部分範囲もしくは部分値の平均血清中濃度を与えるために十分である。好ましい実施形態では、患者に対して投与される用量のイボガインは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える用量のイボガインは、単回用量として投与される。いくつかの実施形態では、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える用量のイボガインは、複数回用量として投与される。いくつかの実施形態では、総量のイボガインは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態では、総量のイボガインは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、総量のイボガインは、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇである。
【０１２１】
１つの態様では、本明細書は、患者における疼痛の治療方法を提供し、当該方法は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら当該疼痛を軽減及び／または抑制するために十分である。
【０１２２】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。１つの実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【０１２３】
別の実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔の延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選択をさらに含む。別の実施形態では、総投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、１日当たり７０ｍｇ〜１５０ｍｇである。
【０１２４】
別の態様では、本明細書は、患者における疼痛の治療方法を提供し、当該方法は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら当該疼痛を軽減及び／または抑制するために十分である。
【０１２５】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【０１２６】
別の実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。
【０１２７】
別の態様では、本明細書は、疼痛症状に感受性であるヒト患者におけるそのような症状の軽減方法を提供し、当該方法は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、当該症状を減弱させるために十分である。
【０１２８】
別の実施形態では、疼痛症状は、慢性疼痛に起因する。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【０１２９】
別の実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。
【０１３０】
片頭痛
本発明は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４ｍｇ／ｋｇ体重という狭い投与量範囲のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物での治療が、片頭痛の治療的な軽減を与えるという驚くべき発見に一部基づく。好ましくは、用量は、ヒトにおいて、治療結果及び約５０ミリ秒（ｍｓ）未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える。
【０１３１】
本発明は、ノルイボガインが、頭痛、及び具体的には、片頭痛の頻度、重症度、及び／または長さを減少させるという発見に一部基づく。本発明は、非常に低用量であるノルイボガインの直接血流送達が、片頭痛を治療及び／または予防することができるという発見にさらに基づく。ノルイボガインの直接血流送達は、脳に送達されるノルイボガイン量を増進し、これは、そのように投与されたノルイボガインが、経口摂取時にそうであるのとは異なり、脳に到達する前に、最初に肝臓を通過しないためである。ノルイボガインの直接血流送達には、舌下送達、頬側送達、肺送達、及び鼻腔内送達が挙げられ、当該ノルイボガインは、脳への送達に向けて、血流へと直接的に吸収される。脳へのノルイボガインの迅速送達は、片頭痛症状の顕著な減少を引き起こし得、これは、典型的には、投与後１５分未満である。
【０１３２】
片頭痛は、４つの期を含み得るが、すべての場合において、すべての期が生じるわけではない。第１期は、前駆症状期であり、患者には、易刺激性、気分変化、うつ病または多幸感、疲労、食物渇望、筋硬直、便秘または下痢、ならびに臭い及び／または雑音に対する感受性が生じる。第２期は、前兆期であり、視覚作用、感覚作用、または運動作用によって特徴づけられる。片頭痛の小集団のみが、前兆を含む。第３期は、疼痛期であり、疼痛は、嘔気、嘔吐、感覚流入に対する感受性、疲労、易刺激性、回転性めまい、もうろう状態、混乱、霧視、鼻閉、下痢、頻尿、顔面蒼白、または発汗を伴うことが多い。最終期は、後発症状期であり、片頭痛部位でのひりひり感、思考障害、疲労、頭痛、気分変化、胃腸症状、及び脱力感が含まれ得る。
【０１３３】
片頭痛の原因は不明であるが、片頭痛は、誘因によってもたらされ得、当該誘因としては、ホルモン変化、ストレス、空腹、疲労、特定の臭い、食物、空気質不良等が挙げられる。片頭痛は、遺伝的因子によっても影響され得る。
【０１３４】
１つの態様では、本発明は、片頭痛及び／またはその症状の治療方法または予防方法に関し、当該方法は、治療量のノルイボガインの投与を含む。本明細書では、別段の記載がない限り、ノルイボガインには、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそのそれぞれの塩が含まれる。１つの実施形態では、ノルイボガインに加えて、片頭痛の治療で知られる、治療量の薬剤が、患者に対して同時投与される。好ましい実施形態では、同時治療用量は、５０ｍｓを超えるＱＴ間隔延長をもたらさない。１つの実施形態では、両化合物は、同時に投与される。１つの実施形態では、化合物は、異なる時間（例えば、逐次的）に投与される。
【０１３５】
１つの態様では、本発明は、必要とする患者における、片頭痛及び／またはその症状の治療に関し、当該治療は、直接血流送達による、治療上有効な量のノルイボガインまたは誘導体の、患者に対する投与を含む。１つの態様では、治療上有効な量のノルイボガインまたは誘導体は、体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１０μｇである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体は、１日に１回、１日に２回、または１日に３回以上投与される。１つの実施形態では、片頭痛の治療及び／または予防で知られる薬剤も投与される。
【０１３６】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における、片頭痛及び／またはその症状の治療方法を提供し、当該方法は、治療量のノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体または医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与を含み、当該ノルイボガインまたは誘導体または医薬的に許容可能なその塩は、舌下送達、鼻腔内送達、頬側送達、または肺内送達によって投与される。
【０１３７】
本発明は、片頭痛及び／またはその症状の予防方法に関し、当該方法は、片頭痛及び／またはその症状を予防または寛解させるための、予防量のノルイボガインの投与を含む。本明細書では、別段の記載がない限り、ノルイボガインには、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそのそれぞれの塩が含まれる。１つの実施形態では、片頭痛の治療及び／または予防で知られる薬剤も投与される。
【０１３８】
１つの態様では、本発明は、必要とする患者における、片頭痛及び／またはその症状の予防に関し、当該予防は、直接血流送達による、予防上有効な量のノルイボガインの、患者に対する投与を含む。１つの態様では、予防上有効な量のノルイボガインは、体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約２ｍｇである。１つの態様では、予防上有効な量のノルイボガインは、体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１０μｇである。いくつかの実施形態では、予防上有効な量のノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体は、１日に１回、１日に２回、または１日に３回以上投与される。いくつかの実施形態では、予防上有効な量は、定期的（例えば、毎日）に投与される。いくつかの実施形態では、予防上有効な量は、片頭痛の潜在的誘因の前、同時、または直後に投与される。いくつかの実施形態では、予防上有効な量は、患者が少なくとも１種の片頭痛症状の発症を感じると投与される。１つの実施形態では、片頭痛の治療及び／または予防で知られる薬剤が投与される。
【０１３９】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における、片頭痛及び／またはその症状の予防方法を提供し、当該方法は、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該ノルイボガイン、誘導体、またはその塩は、舌下送達、鼻腔内送達、頬側送達、または肺内送達によって投与される。
【０１４０】
当業者が、本開示を読めば明らかなように、本発明は、１つの態様では、対象者における片頭痛及び／またはその症状の治療方法または予防方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、ノルイボガインプロドラッグ、または医薬的に許容可能なそのそれぞれの塩の、それを必要とする患者に対する投与を含む。１つの実施形態では、方法は、片頭痛及び／またはその症状の治療または予防で知られる、少なくとも１種の薬剤の投与をさらに含む。
【０１４１】
１つの態様では、本発明は、片頭痛の治療及び／または予防に向けた組成物を提供し、当該組成物は、治療量または予防量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物、片頭痛の治療及び／または予防で知られる少なくとも１種の薬剤、ならびに任意選択で、医薬的に許容可能な添加剤を含む。
【０１４２】
別の態様では、本明細書は、必要とする患者における、片頭痛及び／またはその症状の治療方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与を含む。
【０１４３】
１つの実施形態では、治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１０μｇである。別の実施形態では、治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約４ｍｇである。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩は、舌下送達、頬側送達、鼻腔内送達、または肺内送達によって投与される。別の実施形態では、治療上有効な量は、１日に１回投与される。別の実施形態では、治療上有効な量は、１日当たり、２回以上投与される。
【０１４４】
別の態様では、本明細書は、必要とする患者における、片頭痛及び／またはその症状の予防方法を提供し、当該方法は、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与を含む。
【０１４５】
１つの実施形態では、予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１０μｇである。別の実施形態では、予防上有効な量は、治療上有効な量の約９０％未満である。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩は、舌下送達、鼻腔内送達、頬側送達、または肺内送達によって投与される。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩は、対象者の決定に沿って、必要に応じて投与される。別の実施形態では、患者のＱＴ間隔延長は、約３０ｍｓを超えない。別の実施形態では、方法は、片頭痛及び／またはその症状の治療及び／または予防で知られる少なくとも１種の薬剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、少なくとも１種の薬剤は、鎮痛剤、トリプタン、エルゴタミン、及びデキサメタゾンからなる群から選択される。
【０１４６】
オピオイド鎮痛剤に対する耐性の低減
本発明は、鎮痛剤に対する耐性を発症したか、または発症の危険がある患者における、嗜癖性オピオイド鎮痛剤に対する耐性を調節するために、ノルイボガインを使用することを一部対象とする。そのような方法では、嗜癖性オピオイド鎮痛剤に対して、患者を再感作させながら、患者における有効な鎮痛が達成される。本明細書では、「患者の再感作（ｒｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ）」は、鎮痛剤に対する耐性の低減、軽減、減弱、及び／または反転を指す。１つの態様では、再感作された患者は、再感作前と比較して、少ない用量のオピオイド鎮痛剤で、治療効果を得る。１つの態様では、再感作された患者は、再感作前と比較して、同一用量のオピオイド鎮痛剤で、改善された治療効果を得る。
【０１４７】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、オピオイド鎮痛剤と同時に投与される。１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、鎮痛剤の投与後に投与され、例えば、鎮痛剤の投与後、１、２、３、４、８、１０、１２、２４時間、またはそれより後に投与される。１つの実施形態では、１回用量のノルイボガインが投与される。１つの実施形態では、２回以上の用量のノルイボガインが投与される。１つの実施形態では、ノルイボガインが投与される間、オピオイド鎮痛剤は、ある期間、中断される。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤が中断される間、非オピオイド鎮痛剤が投与される。１つの実施形態では、ノルイボガインは、鎮痛剤として作用する。１つの実施形態では、ノルイボガイン治療の間、オピオイド鎮痛剤は、中断される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、オピオイド耐性者における治療結果及び５０ミリ秒未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える単位用量は、約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、オピオイド耐性者における治療結果及び５０ミリ秒未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える単位用量は、２ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１４９】
１つの態様では、本明細書は、オピオイド鎮痛治療を受けている患者における、オピオイド鎮痛剤に対する耐性の調節方法を提供し、当該方法は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、当該オピオイド鎮痛治療との同時中断または同時投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、鎮痛剤としてのオピオイドに対して、患者を再感作させるために十分である。
【０１５０】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、方法は、投与量の鎮痛剤の中断をさらに含む。別の実施形態では、方法は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、鎮痛剤との同時投与をさらに含む。別の実施形態では、同時投与の間、オピオイド鎮痛剤用量は、減らされる。別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【０１５１】
別の実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔の延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選択をさらに含む。
【０１５２】
１つの態様では、本明細書は、オピオイド鎮痛治療を受けている患者における、オピオイド鎮痛剤に対する耐性の調節方法を提供し、当該方法は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、当該オピオイド鎮痛治療との同時中断または同時投与を含み、当該濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら、鎮痛剤としてのオピオイドに対して、患者を再感作させるために十分である。
【０１５３】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。別の実施形態では、方法は、投与量の鎮痛剤の中断をさらに含む。別の実施形態では、方法は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、鎮痛剤との同時投与をさらに含む。別の実施形態では、同時投与の間、オピオイド鎮痛剤用量は、減らされる。別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
をさらに含む。
【０１５４】
別の実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔の延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選択をさらに含む。
【０１５５】
別の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、コデイン、テバイン、ブプレノルフィン、メサドン、メペリジン、トラマドール、タペンタドール、レボルファノール、スフェンタニル、ペンタゾシン、及びオキシモルフォンからなる群から選択される。別の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、モルヒネである。
【０１５６】
うつ病
ノルイボガインには、特定の性質が存在し、その性質が、本化合物を、うつ病及び／または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療に向けた非常に魅力的な候補としている。こうした性質には、ノルイボガインと、脳における多様な受容体との相互作用が含まれ、当該受容体としては、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）及びオピオイド受容体（例えば、μ−オピオイド受容体）が挙げられる。さらに、ノルイボガインは、ＳＥＲＴトランスポーターを介したシナプス性の再取り込みを遮断することにより、脳の分泌レベルを上昇させる。したがって、本発明は、うつ病及び／もしくはＰＴＳＤ、またはその症状の治療方法に関し、当該方法は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含む。
【０１５７】
非常に低用量での、ノルイボガインの直接血流送達は、うつ病及び／またはＰＴＳＤの症状を減少させ得る。そのような投薬は、以前に説明されたものをはるかに下回る。ノルイボガインの直接血流送達は、脳に送達されるノルイボガインの量を増進し、これは、ノルイボガインが、経口摂取時にそうであるのとは異なり、肝臓を通過しないためである。ノルイボガインの直接血流送達としては、舌下送達、肺送達、及び鼻腔内送達が挙げられ、当該ノルイボガインは、血流へと直接的に吸収され、その後、脳へと入る。脳へのノルイボガインの迅速送達は、例えば、１５分未満であり、うつ病及び／またはＰＴＳＤの症状の顕著な減少を引き起こし得る。
【０１５８】
１つの態様では、本発明は、必要とする患者における、うつ病及び／またはＰＴＳＤの治療に関し、当該治療は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、溶媒和物、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含む。１つの実施形態では、本発明は、うつ病を治療する。別の実施形態では、本発明は、ＰＴＳＤを治療する。好ましい実施形態では、患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではない。ＰＴＳＤとは異なる従来の不安障害は、本発明の範囲に入らない。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、患者に対して投与される治療用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬ、またはその間に存在する任意の部分範囲もしくは部分値の平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、患者に対して投与される用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、患者に対して投与される用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、血清中濃度は、当該治療の間に、ＱＴ間隔を５００ミリ秒（ｍｓ）未満に維持しながら、うつ病及び／またはＰＴＳＤの症状を抑制または寛解させるために十分である。いくつかの実施形態では、用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、５０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。いくつかの実施形態では、用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、３０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。好ましい実施形態では、用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、２０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。好ましい実施形態では、患者は、ノルイボガインでの治療前に、ＱＴ間隔を決定するために試験され、ＱＴ延長が許容不可能な危険となるであろうと臨床医が決定するであれば、ノルイボガイン治療は、禁忌となるであろう。
【０１６１】
別の態様では、本発明は、必要とする患者における、うつ病及び／またはＰＴＳＤの治療方法を提供し、当該方法は、維持放出様式における、ノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体の、患者に対する投与を含み、その結果、約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、またはこうした継続時間の任意の２つの間に存在する期間、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、医薬的に許容可能なその塩及び／または溶媒和物の濃度が、治療上有効な量に維持される。
【０１６２】
別の態様では、本明細書は、必要とする患者における、うつ病及び／または心的外傷後ストレス障害の治療方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではなく、さらに、当該治療上有効な量は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える。
【０１６３】
別の態様では、本明細書は、必要とする患者における、うつ病及び／または心的外傷後ストレス障害の治療方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではなく、さらに、当該治療上有効な量は、当該治療の間、ＱＴ間隔延長を約２０ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える。
【０１６４】
１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、単回用量または複数回用量として投与される。
【０１６５】
別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【０１６６】
別の実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔の延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選択をさらに含む。別の実施形態では、うつ病が治療される。別の実施形態では、心的外傷後ストレス障害が治療される。
【０１６７】
不安症
ノルイボガインには、特定の性質が存在し、その性質が、本化合物を、不安障害、衝動制御障害、怒り／暴力関連障害の治療、または食物摂取量の調節に向けた非常に魅力的な候補としている。こうした性質には、ノルイボガインと、脳における多様な受容体との相互作用が含まれ、当該受容体としては、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）及びオピオイド受容体（例えば、μ−オピオイド受容体）が挙げられる。さらに、ノルイボガインは、ＳＥＲＴトランスポーターを介したシナプス性の再取り込みを遮断することにより、脳の分泌レベルを上昇させる。したがって、本発明は、不安障害、衝動制御障害、怒り／暴力関連障害、もしくはその症状、または食物摂取量の調節、の治療方法に関し、当該方法は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含む。
【０１６８】
非常に低用量での、ノルイボガインの直接血流送達は、不安障害、衝動制御障害、怒り／暴力関連障害の症状を減少させ得るか、または食物摂取量の調節を与え得る。そのような投薬は、以前に説明されたものをはるかに下回る。ノルイボガインの直接血流送達は、脳に送達されるノルイボガイン量を増進し、これは、ノルイボガインが、経口摂取時にそうであるのとは異なり、肝臓を通過しないためである。ノルイボガインの直接血流送達としては、舌下送達、肺送達、及び鼻腔内送達が挙げられ、当該ノルイボガインは、血流へと直接的に吸収され、その後、脳へと入る。脳へのノルイボガインの迅速送達は、例えば、約１５分未満であり、不安障害、衝動制御障害、怒り／暴力関連障害、または食物渇望の症状の顕著な減少を引き起こし得る。
【０１６９】
１つの態様では、本発明は、必要とする患者における、不安障害、衝動制御障害、怒り／暴力関連障害の治療、または食物摂取量の調節に関し、当該治療または調節は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、溶媒和物、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含む。１つの実施形態では、本発明は、不安障害を治療する。１つの実施形態では、本発明は、ＯＣＤを治療する。１つの実施形態では、本発明は、全般性不安障害を治療する。１つの実施形態では、本発明は、社会不安障害を治療する。１つの実施形態では、本発明は、パニック障害を治療する。別の実施形態では、本発明は、衝動制御障害を治療する。別の実施形態では、本発明は、病的な怒り及び／または暴力を治療する。別の実施形態では、本発明は、怒り／暴力関連障害を治療する。別の実施形態では、本発明は、患者における病的な怒りを減少させる。別の実施形態では、本発明は、患者における暴力的激発を減少させる。別の実施形態では、本発明は、食物摂取量を調節する。１つの実施形態では、摂食量が減少する。１つの実施形態では、食物渇望が減少する。好ましい実施形態では、患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではない。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、患者に対して投与される治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬ、またはその間に存在する任意の部分範囲もしくは部分値の平均血清中濃度を与えるために十分である。好ましい実施形態では、患者に対して投与される用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、患者に対して投与される用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、患者に対して投与される用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約５０ｎｇ／ｍＬ未満の平均血清中濃度を与える。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、血清中濃度は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ミリ秒（ｍｓ）未満に維持しながら、不安障害、衝動制御障害、怒り／暴力関連障害、の症状の抑制もしくは寛解させるために十分であるか、または食物摂取量の調節をするために十分である。いくつかの実施形態では、用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、ＱＴ間隔を約４５０ｍｓ未満に維持する。いくつかの実施形態では、用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、ＱＴ間隔を約４２０ｍｓ未満に維持する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約５０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。いくつかの実施形態では、用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約３０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。好ましい実施形態では、用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、約２０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を与える。好ましい実施形態では、患者は、ノルイボガインでの治療の前に、ＱＴ間隔を決定するために試験され、ＱＴ延長が許容不可能な危険となるであろうと臨床医が決定するであれば、ノルイボガイン治療は、禁忌となるであろう。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明は、必要とする患者における、不安障害、衝動制御障害、怒り／暴力関連障害の治療方法、または食物摂取量の調節方法を提供し、当該方法は、維持放出様式における、ノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体の、患者に対する投与を含み、その結果、約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、またはこうした継続時間の任意の２つの間に存在する期間、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、医薬的に許容可能なその塩及び／または溶媒和物の濃度が、治療上有効な量に維持される。
【０１７４】
１つの態様では、本明細書は、必要とする患者における、不安関連障害の治療方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的でなく、さらに、当該治療上有効な量は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える。
【０１７５】
１つの実施形態では、不安関連障害は、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、及び社会不安障害からなる群から選択される。
【０１７６】
１つの態様では、本明細書は、必要とする患者における、衝動制御障害の治療方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではなく、さらに、当該治療上有効な量は、当該治療上有効な量は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える。
【０１７７】
１つの実施形態では、衝動制御障害は、境界性パーソナリティ障害、素行障害、反社会性パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、統合失調症、気分障害、病的賭博、放火症、間欠性爆発性障害、窃盗症、性的強迫行動、性的倒錯、インターネット嗜癖、抜毛症、病的皮膚むしり症、及び衝動買いからなる群から選択される。
【０１７８】
１つの態様では、本明細書は、必要とする患者における、食物摂取量の調節方法及び／または食物渇望の減弱方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、当該患者は、コカインまたはオピエートに対して嗜癖的ではなく、さらに、当該治療上有効な量は、当該治療上有効な量は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える。
【０１７９】
１つの態様では、本明細書は、必要とする患者における、怒り関連障害の治療方法を提供し、当該方法は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物の、患者に対する投与を含み、さらに、当該治療上有効な量は、当該治療の間、ＱＴ間隔を約５００ｍｓ未満に維持しながら、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与える。
【０１８０】
１つの実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
を含む。
【０１８１】
別の実施形態では、初回用量は、約７５ｍｇ〜約１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、約５ｍｇ〜約２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、約６時間〜約２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、約６時間〜約２４時間に投与される。別の実施形態では、ＱＴ間隔は、約４５０ｍｓ未満である。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別される患者の選択をさらに含む。別の実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物は、舌下送達、頬側送達、鼻腔内送達、または肺内送達によって投与される。
【０１８２】
ノルイボガインは、患者によっては、副作用を誘導する。方法は、治療用量のノルイボガインに向けた患者の耐性を決定するために、オピオイド嗜癖患者の事前選別を必要とする。
【０１８３】
ノルイボガインは、急性離脱症状及び急性離脱後症状を寛解させるために投与される。具体的には、メサドン嗜癖患者での、ノルイボガイン治療の初回試験では、ノルイボガインの単回１２０ｍｇ投薬は、一般に、意義のある治療応答を与える一方で、ノルイボガインの単回６０ｍｇ投薬は、一般に、意義のある治療応答を与えないことが示される。さらには、単回９０ｍｇ用量のノルイボガインは、幾分か治療的であるが、商業目的に向けては、部分治療的である。
【０１８４】
予想外にも、ノルイボガインは、ＱＴ間隔延長に関して、直線パターンで挙動することが発見された。例えば、ノルイボガイン用量を２倍にすると、患者において、約２倍となるＱＴ間隔延長がもたらされることになる。したがって、約９０ｍｇなどの１２０ｍｇ未満の部分治療用量のノルイボガインから得られるＱＴ間隔及びＱＴ間隔延長のデータは、１２０ｍｇの治療用量での、治療的なノルイボガイン治療に向けた患者の耐性の予測材料として使用することができる。これが可能になる理由は、命を脅かす可能性のある、治療投与量での副作用に患者をさらすことなく、１２０ｍｇ未満である部分治療用量のノルイボガインから得られるＱＴ間隔及びＱＴ間隔延長のデータを１２０ｍｇ用量のノルイボガインに向けて、正確に外挿できることにある。
【０１８５】
上に最初に記載したように、６０ｍｇで治療された患者と比較して、１２０ｍｇのノルイボガインで治療されたオピオイド嗜癖患者では、オピオイド補充治療の再開までの時間が顕著に長い。１２０ｍｇのノルイボガインを投与されている患者は、およそ３８ミリ秒（ｍｓ）の平均延長を伴う可変ＱＴ間隔延長も示す。患者によっては、５０ｍｓを超えるＱＴ間隔延長を示すか、または５００ｍｓを超えるＱＴ間隔を示す。ＱＴ間隔が、５００ｍｓを超えるか、またはＱＴ間隔が、５０ｍｓを超えて延長される患者は、心室性頻脈性不整脈の危険性が高く、死の可能性がある。
【０１８６】
どの患者が、ノルイボガイン治療に適格であるかを予測するための事前選別方法が提供され、当該方法は、ノルイボガインで治療されると、許容不可能なＱＴ間隔延長または５００ミリ秒を超えるＱＴ間隔を示す患者を基礎としている。５０ミリ秒を超える許容不可能なＱＴ間隔延長、または５００ミリ秒を超えるＱＴ間隔のいずれかを予測するための本方法は、治療用量（１２０ｍｇ）のノルイボガインでの治療を開始する前に、そのような患者を選別除外するために、部分治療用量（１２０ｍｇ未満）のノルイボガインを使用する手段として使用できる。
【０１８７】
患者の事前選別
当業者が、本開示を読めば明らかなように、本発明は、治療用量のノルイボガインに向けた患者の耐性を決定するための、オピオイド嗜癖患者、または本明細書で提供される治療もしくは予防を必要とする別の患者の事前選別方法を提供する。
【０１８８】
１つの態様では、治療用量のノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物に向けた患者の耐性を決定するための、オピオイド嗜癖患者、または本明細書で提供される治療もしくは予防を必要とする別の患者の選別方法が提供され、当該方法は、
患者の投与前ＱＴ間隔の測定と、
部分治療用量のノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与と、
患者の投与後ＱＴ間隔の測定と、
を含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、方法は、１つまたは複数の、
第１の延長を決定するための、投与前ＱＴ間隔と、投与後ＱＴ間隔との差異の決定と、
当該第１の延長に基づく第２の延長の推定であって、当該第２の延長が、治療用量のノルイボガインの投与時に、患者において観測されると予想される推定ＱＴ間隔延長である当該推定と、
当該治療用量のノルイボガインに向けた患者の耐性の決定と、
当該治療用量のノルイボガインの、患者に対する投与であるか、またはノルイボガイン治療の中断であって、当該第２の延長が、約５０ｍｓ未満であると推定されるのであれば、治療用量が投与される当該投与または中断と、
をさらに含む。
【０１９０】
１つの実施形態では、治療用量のノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物に向けた患者の耐性を決定するための、オピオイド嗜癖患者の選別方法が提供され、当該方法は、
患者の投与前ＱＴ間隔の測定と、
部分治療用量のノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与と、
患者の投与後ＱＴ間隔の測定と、
第１の延長を決定するための、投与前ＱＴ間隔と、投与後ＱＴ間隔との差異の決定と、
当該第１の延長に基づく第２の延長の推定であって、当該第２の延長が、治療用量のノルイボガインの投与時に、患者において観測されると予想される推定ＱＴ間隔延長である当該推定と、
当該治療用量のノルイボガインに向けた患者の耐性の決定と、
当該治療用量のノルイボガインの、患者に対する投与であるか、またはノルイボガイン治療の中断であって、当該第２の延長が、約５０ｍｓ未満であると推定されるのであれば、治療用量が投与される当該投与または中断と、
を含む。
【０１９１】
１つの実施形態では、治療用量は、第２の延長が、約４０ｍｓ未満であると推定されれば、投与される。１つの実施形態では、治療用量は、第２の延長が、約３０ｍｓ未満であると推定されれば、投与される。１つの実施形態では、治療用量は、第２の延長が、約２０ｍｓ未満であると推定されれば、投与される。１つの実施形態では、治療用量は、第２の延長が、約１０ｍｓ未満であると推定されれば、投与される。
【０１９２】
１つの実施形態では、治療用量は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与え、当該濃度は、例えば、約５０ｍｓである許容限界未満のＱＴ間隔延長を患者にもたらしながら、オピオイド嗜癖を抑制または寛解させるために十分である。
【０１９３】
好ましい実施形態では、治療用量は、約１２０ｍｇのノルイボガインである。別の実施形態では、治療用量は、７０〜１２０ｍｇのノルイボガインである。別の実施形態では、治療用量は、１００〜１５０ｍｇのノルイボガインである。別の実施形態では、治療用量は、１５０ｍｇを超えるノルイボガインである。１つの実施形態では、治療用量は、体重ｋｇ当たり１ｍｇ〜体重ｋｇ当たり４ｍｇである。
【０１９４】
１つの実施形態では、治療用量は、１日または複数日にわたって、１回、２回、３回、４回、５回、またはそれより多い回数の投薬などの１回または複数回の投薬で投与される。
【０１９５】
１つの実施形態では、部分治療用量は、１日または複数日にわたって、１回、２回、３回、４回、５回、またはそれより多い回数の投薬などの１回または複数回の投薬で投与される。
【０１９６】
１つの実施形態では、部分治療用量のノルイボガインは、例えば、治療上有効な用量（例えば、１２０ｍｇ）のノルイボガインの８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、もしくは１０％未満であるか、またはその間に存在する任意の部分範囲もしくは部分値であってよい。
【０１９７】
１つの実施形態では、部分治療用量のノルイボガインは、例えば、１１０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７０ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、２ｍｇ、１ｍｇのノルイボガインであるか、またはその間に存在する任意の部分範囲もしくは部分値であってよい。
【０１９８】
１つの実施形態では、第２の延長が、許容限界であるＱＴ間隔延長より大きいと推定される場合、患者は、部分治療用量のノルイボガインを投与される。
【０１９９】
１つの実施形態では、第２の延長が、許容限界であるＱＴ間隔延長より大きいと推定される場合、患者は、複数回投与で、治療用量のノルイボガインを投与される。例えば、治療用量が、１日当たり１２０ｍｇである場合、６０ｍｇが、１２時間毎に与えられてよい。理論に拘束されるものではないが、複数回投与は、患者に生じるノルイボガインの最大血清中濃度を低下させることになり、それによって、ＱＴ間隔延長を減少させると考えられる。
【０２００】
１つの実施形態では、第２の延長が、許容限界であるＱＴ間隔延長より大きいと推定される場合、患者は、初回用量のノルイボガインを投与され、その後、１回または複数回の追加用量を投与される。１つの実施形態では、初回用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、初回用量よりも少ない。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、５ｍｇ〜５０ｍｇである。１つの実施形態では、そのような投薬レジメンは、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、そのような投薬レジメンは、８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、ある期間にわたって、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、ある期間にわたって、平均血清中濃度を８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬに維持する。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、４時間毎、６時間毎、８時間毎、１２時間毎、または２４時間毎などのように、定期的に投与される。
【０２０１】
１つの実施形態では、許容限界であるＱＴ間隔延長は、５０ｍｓである。１つの実施形態では、許容限界であるＱＴ間隔延長は、４０ｍｓである。１つの実施形態では、許容限界であるＱＴ間隔延長は、３０ｍｓである。１つの実施形態では、許容限界であるＱＴ間隔延長は、２０ｍｓである。１つの実施形態では、許容限界であるＱＴ間隔延長は、１０ｍｓである。
【０２０２】
１つの実施形態では、治療量のノルイボガインは、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、治療量のノルイボガインは、５０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、治療量のノルイボガインは、５０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、治療量のノルイボガインは、８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。範囲は、両端値ならびにその間に存在する任意の部分範囲を含む。
【０２０３】
１つの態様では、治療用量のノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物に向けた患者の耐性を決定するための、オピオイド嗜癖患者の選別方法が提供され、当該方法は、
患者の投与前ＱＴ間隔の測定と、
部分治療用量のノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩の、患者に対する投与と、
患者の投与後ＱＴ間隔の測定と、
を含む。
【０２０４】
１つの実施形態では、方法は、１つまたは複数の、
第１の延長を決定するための、投与前ＱＴ間隔と、投与後ＱＴ間隔との差異の決定と、
当該第１の延長に基づく第２の延長の推定であって、当該第２の延長が、治療用量のノルイボガインの投与時に、患者において観測されると予想される推定ＱＴ間隔延長である当該推定と、
当該治療用量のノルイボガインに向けた患者の耐性の決定と、
当該治療用量のノルイボガインの、患者に対する投与であるか、またはノルイボガイン治療の中断であって、当該第２の延長が、約５０ｍｓ未満であると推定されるのであれば、治療用量が投与される当該投与または中断と、
をさらに含む。
【０２０５】
別の実施形態では、治療用量は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与え、当該濃度は、約５０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を患者にもたらしながら、オピオイド嗜癖を抑制または寛解させるために十分である。
【０２０６】
別の実施形態では、方法は、
ａ）初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、当該初回用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の投与であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、ある期間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該投与と、
をさらに含む。
【０２０７】
別の実施形態では、治療用量は、１回または複数回の投薬で投与される。別の実施形態では、部分治療用量は、１回または複数回の投薬で投与される。別の実施形態では、部分治療用量は、治療用量の８０％であるか、またはそれ未満である。別の実施形態では、部分治療用量は、治療用量の７０％であるか、またはそれ未満である。別の実施形態では、部分治療用量は、６０ｍｇ〜１００ｍｇである。別の実施形態では、部分治療用量は、約９０ｍｇである。
【０２０８】
持続的治療
１つの態様では、本発明は、狭い投与量範囲のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物での治療が、治療される患者において、治療血清中濃度を与えるという驚くべき発見に基づく。
【０２０９】
いくつかの態様では、本発明は、患者において、許容可能なＱＴ間隔延長を維持しながら、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物で治療可能な、当該患者における病態の治療方法を提供し、当該方法は、
ａ）初回単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の、当該患者に対する投与であって、当該単位用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの治療平均血清中濃度を与え、当該血清中濃度が、最小のＱＴ間隔延長を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の定期的投与による当該血清中濃度の維持であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、治療の間、当該平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持し、当該１回または複数回の追加用量は、当該病態の治療のために、必要に応じて継続される当該維持と、
を含む。
【０２１０】
１つの実施形態では、治療血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、治療血清中濃度は、８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、用量範囲は、患者において、治療結果及び５０ミリ秒未満の許容可能なＱＴ間隔延長の両方を与える。１つの実施形態では、初回単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物が投与される。１つの実施形態では、初回単位用量は、最小のＱＴ間隔延長を伴う治療血清中濃度を与える。１つの実施形態では、ＱＴ間隔の延長は、２０ｍｓ以下である。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、患者は、初回用量単位のルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を投与され、その後、１回または複数回の追加用量が投与される。１つの実施形態では、初回単位用量は、５０ｍｇ〜１２０ｍｇである。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、初回用量よりも少ない。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、５ｍｇ〜５０ｍｇである。１つの実施形態では、そのような投薬レジメンは、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬのルイボガインの治療平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、ある期間にわたって、治療平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する。１つの実施形態では、１回または複数回の追加用量は、定期的に投与される。１つの実施形態では、初回単位用量の投与後、約６時間〜約２４時間に、少なくとも１回の追加用量が投与される。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、前回用量の投与後、約６時間〜約２４時間に投与される。１つの実施形態では、１回または複数回の用量は、制御放出製剤として投与される。
【０２１２】
１つの実施形態では、上記の狭い治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、ヒト患者において、予想外に、ＱＴ間隔を許容不可能なレベルまで延長しない。いくつかの実施形態では、患者は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別されることになり、例えば、患者が、ノルイボガインでの治療に不適格となるであろう任意の既存の心臓疾病を有しているかどうかが決定される。いくつかの実施形態では、患者は、治療の一部の期間、心臓の監視を受ける。好ましい実施形態では、心臓の監視を必要としない。１つの実施形態では、患者は、ノルイボガインでの治療の前に、ＱＴ間隔を決定するために試験され、ＱＴ延長が許容不可能な危険となるであろうと臨床医が決定するであれば、ノルイボガイン治療は、禁忌となるであろう。
【０２１３】
１つの態様では、本明細書は、患者において、許容可能なＱＴ間隔延長を維持しながら、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物で治療可能な、当該患者における病態の治療方法を提供し、当該方法は、
ａ）初回単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の当該患者に対する投与であって、当該単位用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの治療平均血清中濃度を与え、当該血清中濃度が、当該患者において、許容可能なＱＴ間隔を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の定期的投与による当該血清中濃度の維持であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、治療の間、当該治療平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該維持と、
を含み、
当該１回または複数回の追加用量は、当該病態の治療のために、必要に応じて継続され、さらに、当該許容可能なＱＴ間隔の長さは、５００ｍｓ以下である。
【０２１４】
１つの実施形態では、ＱＴ間隔延長は、５０ｍｓ未満である。別の実施形態では、ＱＴ間隔延長は、２０ｍｓ未満である。別の実施形態では、初回単位用量は、少なくとも１回の用量のいずれよりも多い。別の実施形態では、初回単位用量及び少なくとも１回の追加用量は、単一の制御放出製剤へと組み込まれる。別の実施形態では、初回単位用量は、分割単位用量として投与され、分割単位用量は、単位用量レベルが達成されるまで、連続的に投与され、総量の分割単位用量は、初回単位用量を与えると共に、治療平均血清中濃度をさらに与える。別の実施形態では、初回単位用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、初回単位用量は、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選別をさらに含む。
【０２１５】
別の態様では、本明細書は、患者において、許容可能なＱＴ間隔延長を維持しながら、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物で治療可能な、当該患者における病態の治療方法を提供し、当該方法は、
ａ）初回単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の当該患者に対する投与であって、当該単位用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの治療平均血清中濃度を与え、当該血清中濃度が、当該患者において、許容可能なＱＴ間隔延長を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の定期的投与による当該血清中濃度の維持であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、治療の間、当該治療平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該維持と、
を含み、
当該１回または複数回の追加用量は、当該病態の治療のために、必要に応じて継続され、さらに、当該許容可能なＱＴ間隔延長は、５０ｍｓ以下である。
【０２１６】
１つの実施形態では、ＱＴ間隔延長は、２０ｍｓ未満である。別の実施形態では、初回単位用量は、少なくとも１回の追加用量のいずれよりも多い。別の実施形態では、初回単位用量及び少なくとも１回の追加用量は、単一制御放出製剤へと組み込まれる。別の実施形態では、初回単位用量は、分割単位用量として投与され、当該分割単位用量は、単位用量レベルが達成されるまで、連続的に投与され、総量の分割単位用量は、初回単位用量を与えると共に、治療平均血清中濃度をさらに与える。別の実施形態では、初回単位用量は、７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、初回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、少なくとも２回の追加用量が投与され、さらに、当該追加用量は、前回用量後、６時間〜２４時間に投与される。別の実施形態では、方法は、ＱＴ間隔延長に向けた耐性の評価のために事前選別される嗜癖患者の選択をさらに含む。
【０２１７】
別の実施形態では、ノルイボガイン、または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物が投与される。
【０２１８】
製剤
別の態様では、本明細書は、単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を含む医薬的に許容可能な製剤を提供し、ノルイボガイン量は、患者に対して投与されるとき、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物が、１回または複数回の投薬において投与される。別の実施形態では、単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物は、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇである。
【図面の簡単な説明】
【０２１９】
【図１】３、１０、３０、または６０ｍｇの用量での単回経口投薬後の健康な患者における平均ノルイボガイン濃度−時間プロファイルを示す。挿入図は、１０ｍｇ用量後、０〜１２時間の個々の濃度−時間プロファイルを示すものである。
【図２】単回経口３０ｍｇ用量または６０ｍｇ用量後の健康な患者における平均血漿中ノルイボガイングルクロニド濃度−時間プロファイルを示すものである。
【図３】単回経口６０ｍｇ（菱形）用量、１２０ｍｇ（四角）用量、または１８０ｍｇ（三角）用量のノルイボガイン投与後のオピオイド嗜癖患者における平均ノルイボガイン濃度−時間プロファイルを示すものである。
【図４】プラセボ（円）、または単回経口用量のノルイボガイン（６０ｍｇは四角、１２０ｍｇは三角、１８０ｍｇは逆三角で示される）を与えられたそれぞれの患者に向けたオピオイド補充治療（ＯＳＴ）の再開までの時間を示すものである。中央の水平線は、平均値を示す。誤差バーは、標準偏差を示す。
【図５】ＯＳＴ再開前の最終ＣＯＷＳスコアでノルイボガイン治療の結果を示すものである。ボックスは、２５％〜７５％四分位を示す値を含む。菱形は、中央値を示し、クロスバーは、平均値を示す。ひげは、中央四分位の１標準偏差以内の値を示す。異常値は、存在しなかった。
【図６Ａ】ノルイボガイン（６０ｍｇは四角、１２０ｍｇは三角、１８０ｍｇは菱形で示される）またはプラセボ（円）の投薬後の最初の６時間にわたる総ＣＯＷＳスコアの平均変化量を示すものである。データは、ベースラインＣＯＷＳスコアに対して与えられている。
【図６Ｂ】ノルイボガインまたはプラセボの投与後の最初の６時間にわたる平均曲線下面積（ＡＵＣ）を示すものであり、図６Ａにおいて与えられるＣＯＷＳスコアのデータに基づくものである。スコアの負変化は、離脱症状が、期間にわたって治まったことを示す。
【図７Ａ】ノルイボガイン（６０ｍｇは四角、１２０ｍｇは三角、１８０ｍｇは菱形で示される）またはプラセボ（円）の投薬後の最初の６時間にわたる総ＯＯＷＳスコアの平均変化量を示すものである。データは、ベースラインＯＯＷＳスコアに対して与えられている。
【図７Ｂ】ノルイボガインまたはプラセボ投与後の最初の６時間にわたる平均曲線下面積（ＡＵＣ）を示すものであり、図７Ａにおいて与えられるＯＯＷＳスコアのデータに基づくものである。スコアの負変化は、離脱症状が、期間にわたって治まったことを示す。
【図８Ａ】ノルイボガイン（６０ｍｇは四角、１２０ｍｇは三角、１８０ｍｇは菱形で示される）またはプラセボ（円）の投薬後の最初の６時間にわたる総ＳＯＷＳスコアの平均変化量を示すものである。データは、ベースラインＳＯＷＳスコアに対して与えられている。
【図８Ｂ】ノルイボガインまたはプラセボ投与後の最初の６時間にわたる平均曲線下面積（ＡＵＣ）を示すものであり、図８Ａにおいて与えられるＳＯＷＳスコアのデータに基づくものである。スコアの負変化は、離脱症状が、期間にわたって治まったことを示す。
【図９Ａ】投与後最初の２４時間にわたる、それぞれのコホート（６０ｍｇは四角、１２０ｍｇは三角、１８０ｍｇは菱形で示される）またはプラセボ（円）のＱＴ間隔（ΔＱＴｃｌ）の平均変化量を示すものである。
【図９Ｂ】それぞれの患者の継時的な血清中ノルイボガイン濃度と、ΔＱＴｃｌとの相関を示すものである。線の式が与えられている。
【図１０Ａ】ニコチン依存ラットにおけるノルイボガイン及びバレニクリンの作用を示すものである。データは、平均値＋平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。＃Ｐ＜０．１０、＊＊＊Ｐ＜０．００１は、媒体または生理食塩水での処置との比較によるものである。
【図１０Ｂ】ニコチン自己投与間のレバー押しの休止割合に対するノルイボガイン及びバレニクリンの作用を示すものである。データは、平均値＋ＳＥＭを示す。
【図１１】ニコチン離脱間の、ゼブラフィッシュの全般運動活性に対するノルイボガインの作用を示す。検討した行動学的評価項目には、タンク上半分への潜時（パネルＡ）、タンク上半分への移行（パネルＢ）、分当たりのタンク上半分への移行（パネルＣ）、タンク上半分にいる時間（パネルＤ）、分当たりのタンク上半分にいる時間（パネルＥ）、平均侵入継続時間（パネルＦ）、及び分当たりの平均侵入継続時間（パネルＧ）が含まれる。
【図１２】ニコチン離脱間の、ゼブラフィッシュの全般運動活性に対するノルイボガインの作用を示す。検討した行動学的評価項目には、移動距離（パネルＡ）、速度（パネルＢ）、回転角度（パネルＣ）、回転事象数（パネルＤ）、体の方向変化／方位（パネルＥ）、移動距離当たりの動作方向変化／蛇行総計（パネルＦ及びパネルＧ）が含まれる。
【図１３】硬直発作頻度（パネルＡ）及び硬直発作の継続時間（パネルＢ及びパネルＣ）に対するノルイボガインの作用を示すものである。
【図１４】動作移動性に対するノルイボガイン処置の作用を示すものである。不動性（黒色四角）を使用して、空間転置とは無関係な程度の動作を伴うエピソードの頻度を示した（不動性の継続時間）。移動性（中間灰色四角）は、全体自発運動活性を示す。高移動性（薄灰色四角）は、遊泳加速発作（個体平均の＞６０％）を示す。
【図１５】対照、慢性ニコチン、反復ニコチン離脱（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）（ＷＤ）、及びＷＤ＋１ｍｇ／Ｌのノルイボガイン処置の代表的な軌跡（上から下）を示し、５分間の新規タンク試験（ＮＴＴ）において、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ８．５ソフトウェアにより記録されたものである。
【図１６】ゼブラフィッシュの全般運動活性に対するノルイボガイン処置（１、５、及び１０ｍｇ／Ｌ用量）の作用を示すものである。検討した行動学的評価項目には、タンク上半分への潜時（パネルＡ）、タンク上半分への移行（パネルＢ）、分当たりのタンク上半分への移行（パネルＣ）、タンク上半分にいる時間（パネルＤ）、分当たりのタンク上半分にいる時間（パネルＥ）、平均侵入継続時間（パネルＦ）、及び分当たりの平均侵入継続時間（パネルＧ）が含まれる。
【図１７】ゼブラフィッシュの全般運動活性に対するノルイボガイン処置（１、５、及び１０ｍｇ／Ｌ用量）の作用を示すものである。検討した行動学的評価項目には、移動距離（パネルＡ）、速度（パネルＢ）、回転角度（パネルＣ）、回転事象数（パネルＤ）、体の方向変化／方位（パネルＥ）、移動距離当たりの動作方向変化／蛇行総計（パネルＦ及びパネルＧ）が含まれる。
【図１８】硬直発作頻度（パネルＡ）及び硬直発作の継続時間（パネルＢ）に対するノルイボガイン（１、５、及び１０ｍｇ／Ｌ用量）の作用を示すものである。
【図１９】動物当たりの事象割合（パネルＡ）及び継続時間（パネルＢ）を含む動作移動性に対するノルイボガイン処置の作用を示すものである。「移動性」（高頻度「ＨＦ」または低頻度「ＬＦ」）を使用し、空間転置とは無関係な程度の動作を伴うエピソードの頻度を示した（不動性の継続時間）。移動性（ＨＦまたはＬＦ）は、中程度自発運動活性のエピソード頻度を示す。高移動性（ＨＦ及びＬＦ）は、速度加速発作（個体平均の＞６０％）を示す。
【図２０】対照（上の行）及びノルイボガインで処置された魚（上から下に向かって１、５、及び１０ｍｇ／Ｌ）の軌跡を示すものであり、５分間の新規タンク試験（ＮＴＴ）においてＥｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ８．５ソフトウェアにより記録されたものである。
【発明を実施するための形態】
【０２２０】
詳細な説明
本発明は、説明される特定の実施形態に限定されず、したがって、当然変わり得ると理解されることになる。本発明の範囲は、添付の請求の範囲によってのみ限定されることになるものであるから、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的に向けられており、限定の意図はないと理解されることにもなる。
【０２２１】
本発明の詳細な説明は、様々なセクションに分割されているが、これは、読者の利便性のためだけのものであり、任意のセクションに記載される開示は、別のセクションに記載のものと組み合わせてよい。別段の定義がない限り、本明細書では、専門用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者が、一般に理解する意味と同一の意味を有する。
【０２２２】
本明細書及び添付の請求の範囲において、単数形である「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段の記載がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されなくてはならない。したがって、例えば、「化合物」に対する参照は、複数の化合物を含む。
【０２２３】
Ｉ．定義
別段の定義がない限り、本明細書では、専門用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者が、一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書では、下記の用語は、下記の意味を有する。
【０２２４】
「約」という用語が、例えば、温度、時間、量、濃度、及び他の同様のものといった範囲を含む数字表記の前に使用されるとき、（＋）もしくは（−）２０％、１０％、５％、１％、またはその間に存在する任意の部分範囲もしくは部分値で変わり得る近似値を示す。好ましくは、用量に関して使用される「約」という用語は、当該用量が、＋／−２０％で変わり得ることを意味する。例えば、「約２ｍｇ／ｋｇのノルイボガイン」は、患者が、１．６ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇの用量のノルイボガインを投与され得ることを示す。別の実施例では、単位用量当たり約１２０ｍｇのノルイボガインは、当該単位用量が、９６ｍｇ〜１４４ｍｇの範囲であり得ることを示す。
【０２２５】
「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、患者に対するノルイボガインなどの薬剤の導入を指す。典型的には、有効量が投与され、当該量は、治療する医師等によって決定することができる。経口、局所、皮下、腹腔内、動脈内、吸入、膣内、直腸内、経鼻、脳脊髄液への導入、または身体区画への点滴などの任意の投与経路を使用することができる。ノルイボガインなどの薬剤は、直接血流送達によって投与されてよく、例えば、皮下投与、頬側投与、鼻腔内投与、または肺内投与である。
【０２２６】
「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」及び「の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ）」という関連用語及び関連語句が、化合物または医薬組成物（及び文法的に相当するもの）と関連して使用されるとき、医療従事者による患者に対する投与もしくは患者による自己投与によるものであり得る直接投与を共に指し、及び／または薬物処方行為であり得る間接投与を共に指す。例えば、患者に薬物の自己投与について指導し、及び／または患者に薬物に向けた処方を提供する医師が、患者に対して薬物を投与していることになる。
【０２２７】
「定期的投与（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「定期的投与（ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、毎日、毎週、または毎月を基本として生じる複数回の治療を指す。定期的投与は、１日当たり、１回、２回、３回、またはそれより多い回数のノルイボガインなどの薬剤の投与も指し得る。投与は、経皮吸収パッチ、ガム、トローチ剤、舌下錠、鼻腔内投与、肺内投与、経口投与、または他の投与を介したものであってよい。
【０２２８】
「Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、組成物及び方法が、記載の要素を含むが、他を除外しないという意味であることを意図する。「Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」が、組成物及び方法を定義するために使用されるとき、記載の目的に向けた組み合わせに対して任意の本質的な意義を有する他の要素を除外すると意味することになる。したがって、本明細書で定義される要素から実質的になる組成物であれば、請求される発明の基礎及び新規特性に実質的に影響を与えない他の材料または段階を除外しないことになる。「Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」は、微量を超える他の成分要素及び実質的な方法段階の除外を意味することになる。こうした移行用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【０２２９】
本明細書では、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する１価の飽和脂肪族ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を指す。本用語には、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖及び分岐鎖のヒドロカルビル基が挙げられる。「Ｃｘアルキル」という用語は、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を指し、ここで、ｘは、整数であり、例えば、Ｃ３は、３個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【０２３０】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜２つのビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指す。そのような基は、例えば、ビニル、アリル、及びブテ−３−エン−１−イル（ｂｕｔ−３−ｅｎ−１−イル）によって例示される。本用語は、シス異性体及びトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物を含む。
【０２３１】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜２つのアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有する直鎖または分岐鎖の１価のヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【０２３２】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、またはより好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、当該置換基は、本明細書で定義されるものである。
【０２３３】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、当該置換基は本明細書で定義されるものであるが、但し、ヒドロキシ置換またはチオール置換のいずれも、ビニル（不飽和）炭素原子には結合しないことが条件である。
【０２３４】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、当該置換基は、本明細書で定義されるものであるが、但し、ヒドロキシ置換またはチオール置換のいずれもアセチレン炭素原子には結合しないことが条件である。
【０２３５】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義されるものである。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｎ−ペントキシが挙げられる。
【０２３６】
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義されるものである。
【０２３７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−基、及び置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。アシルは、「アセチル」であるＣＨ３Ｃ（Ｏ）−基を含む。
【０２３８】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）アルキニル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）置換アリール基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ヘテロ環式基、及び−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環式基を指し、ここで、Ｒ３８は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２３９】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、及び置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２４０】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【０２４１】
「置換アミノ」は、−ＮＲ３９Ｒ４０基を指し、ここで、Ｒ３９及びＲ４０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式、及び−ＳＯ２−置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ３９及びＲ４０は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成するが、但し、Ｒ３９及びＲ４０は、両方共に水素ではないことが条件であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。Ｒ３９が、水素であり、Ｒ４０がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書でアルキルアミノと称されることがある。Ｒ３９及びＲ４０が、アルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書でジアルキルアミノと称されることがある。１置換アミノを指すとき、Ｒ３９またはＲ４０のいずれかは、水素であるが、両方が水素ではないことを意味する。２置換アミノを指すとき、Ｒ３９及びＲ４０のいずれも水素ではないことを意味する。
【０２４２】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２基を指し、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２４３】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４１Ｒ４２基を指し、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２４４】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２基を指し、ここで、Ｒ３８は、水素またはアルキルであり、Ｒ４１及びＲ４２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２４５】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ３８Ｃ（Ｓ）ＮＲ４１Ｒ４２基を指し、ここで、Ｒ３８は、水素またはアルキルであり、Ｒ４１及びＲ４２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２４６】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２基を指し、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２４７】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２基を指し、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２４８】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２基を指し、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２４９】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ３８−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２基を指し、ここで、Ｒ３８は、水素またはアルキルであり、Ｒ４１及びＲ４２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２５０】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ４３）ＮＲ４１Ｒ４２基を指し、ここで、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ４１及びＲ４２は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２５１】
「アリール（Ａｒｙｌ）」または「アリール（Ａｒ）」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の１価の芳香族炭素環式基を指し、当該縮合環は、芳香族であっても、芳香族でなくてもよいが（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、及び同様のもの）、但し、結合点は、芳香族炭素原子であることが条件である。好ましいアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【０２５２】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基、またはより好ましくは、１〜２個の置換基で置換されたアリール基を指し、ここで、当該置換基は、本明細書で定義されるものである。
【０２５３】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義されるとおりであり、例としては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。
【０２５４】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されるとおりである。
【０２５５】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義されるとおりである。
【０２５６】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されるとおりである。
【０２５７】
「カルボニル」は、２価の−Ｃ（Ｏ）−基を指し、当該基は、−Ｃ（＝Ｏ）−と等価である。
【０２５８】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【０２５９】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式基、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２６０】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式基、及び−ＮＲ３８−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式基を指し、ここで、Ｒ３８は、アルキルまたは水素であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２６１】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、置換−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式基、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基置換ヘテロ環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２６２】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【０２６３】
「シクロアルキル」は、融合環系、架橋環系、及びスピロ環系を含む単一または複数の環式環を有する３〜１０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。１つまたは複数の環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式であり得るが、但し、結合点は、非芳香族であって、非ヘテロ環式環である炭素環式環を介すことが条件である。適したシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル基の他の例としては、２環［２，２，２］オクタニル（ｂｉｃｙｃｌｅ［２，２，２，］ｏｃｔａｎｙｌ）基、ノルボルニル基、及びスピロ［４．５］デカ−８−イル（ｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）などのスピロビシクロ基が挙げられる。
【０２６４】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の環式環を有し、少なくとも１つの＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和、好ましくは、１〜２つの＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部位を有する３〜１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基を指す。
【０２６５】
「置換シクロアルキル」及び「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオから選択される１〜５個の置換基、または好ましくは、１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、ここで、当該置換基は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２６６】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【０２６７】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指す。
【０２６８】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを指す。
【０２６９】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指す。
【０２７０】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【０２７１】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【０２７２】
「シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−シクロアルケニルを指す。
【０２７３】
「置換シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【０２７４】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【０２７５】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ４４Ｃ（＝ＮＲ４４）Ｎ（Ｒ４４）２を指し、それぞれのＲ４４は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合している２個のＲ４４基は、任意選択で結合し、それらに結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成するが、但し、少なくとも１個のＲ４４が、水素でないことが条件であり、ここで、当該置換基は、本明細書で定義されるとおりである。
【０２７６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０２７７】
「ハロアルキル」は、１〜５個、１〜３個、または１〜２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びハロは、本明細書で定義されるとおりである。
【０２７８】
「ハロアルコキシ」は、１〜５個、１〜３個、または１〜２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシ及びハロは、本明細書で定義されるとおりである。
【０２７９】
「ハロアルキルチオ」は、１〜５個、１〜３個、または１〜２個のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、ここで、アルキルチオ及びハロは、本明細書で定義されるとおりである。
【０２８０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０２８１】
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子ならびに環内酸素、環内窒素、及び環内硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、ピリジニル、もしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有し得、ここで、当該縮合環は、芳香族であっても、芳香族でなくてもよく、及び／またはヘテロ原子を含んでもよいが、但し、結合点は、芳香族ヘテロアリール基の原子を介すことが条件である。１つの実施形態では、ヘテロアリール基の窒素環原子及び／または硫黄環原子は、任意選択で酸化され、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分、及び／またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルが挙げられる。
【０２８２】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリール向けに定義される置換基と同一の群からなる基から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基、またはより好ましくは、１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【０２８３】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【０２８４】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
【０２８５】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。
【０２８６】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
【０２８７】
「ヘテロ環（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、飽和または部分飽和であるが、芳香族ではない基であって、１〜１０個の炭素原子、及び窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロ環は、単一の環、または融合環系、架橋環系、及びスピロ環系を含む複数の縮合環を包含する。融合環系では、１つまたは複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得るが、但し、結合点は、非芳香族のヘテロ環式環を介すことが条件である。１つの実施形態では、ヘテロ環式基の窒素原子及び／または硫黄原子は、任意選択で酸化され、Ｎ−オキシド部分、スルフィニル部分、及び／またはスルホニル部分を与える。
【０２８８】
「置換ヘテロ環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキル向けに定義された置換基と同一の１〜５個の置換基、または好ましくは１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクリル基を指す。
【０２８９】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【０２９０】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）基を指す。
【０２９１】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【０２９２】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指す。
【０２９３】
ヘテロ環及びヘテロアリールの例としては、限定はされないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【０２９４】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０２９５】
「オキソ」は、（＝Ｏ）原子または（−Ｏ−）原子を指す。
【０２９６】
「スピロ環系」は、両方の環に共通する単一の環炭素原子を有する２環式環系を指す。
【０２９７】
「スルホニル」は、２価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【０２９８】
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル基、−ＳＯ２−置換アルキル基、−ＳＯ２−アルケニル基、−ＳＯ２−置換アルケニル基、−ＳＯ２−シクロアルキル基、−ＳＯ２−置換シクロアルキル基、−ＳＯ２−シクロアルケニル基、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−置換アリール基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール基、−ＳＯ２−ヘテロ環式基、−ＳＯ２−置換ヘテロ環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、及び４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が挙げられる。「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アルキルを指す。「ハロアルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−ハロアルキルを指し、ここで、ハロアルキルは、本明細書で定義されるものである。「（置換スルホニル）アミノ」という用語は、−ＮＨ（置換スルホニル）を指し、「（置換スルホニル）アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（置換スルホニル）を指し、ここで、置換スルホニルは、本明細書で定義されるとおりである。
【０２９９】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル基、−ＯＳＯ２−置換アルキル基、−ＯＳＯ２−アルケニル基、−ＯＳＯ２−置換アルケニル基、−ＯＳＯ２−シクロアルキル基、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル基、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル基、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル基、−ＯＳＯ２−アリール基、−ＯＳＯ２−置換アリール基、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール基、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール基、−ＯＳＯ２−ヘテロ環式基、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０３００】
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−基、アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、シクロアルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換シクロアルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、アリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、ヘテロ環式−Ｃ（Ｓ）−基、及び置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｓ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義されるとおりである。
【０３０１】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０３０２】
「チオカルボニル」は、２価の−Ｃ（Ｓ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｓ）−と等価である。
【０３０３】
「チオン」は、（＝Ｓ）原子を指す。
【０３０４】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義されるとおりである。
【０３０５】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義されるとおりである。
【０３０６】
本明細書では、「化合物」または「化合物」は、示される式の立体異性体及び互変異性体を含むことを意味する。
【０３０７】
「立体異性体」または「立体異性体」は、１つまたは複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【０３０８】
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体、及びイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の交互式の形態を指すか、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの、環の−ＮＨ−部分及び環の＝Ｎ−部分の両方に結合している環原子を含むヘテロアリール基の互変異性の形態を指す。
【０３０９】
本明細書では、「リン酸エステル」という用語は、ノルイボガインの一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステルのいずれか１つを指し、ここで、当該一リン酸エステル部分、二リン酸エステル部分、または三リン酸エステル部分は、ノルイボガインの１２−ヒドロキシ基及び／またはインドール窒素に結合される。
【０３１０】
本明細書では、「リン酸エステル」という用語は、ノルイボガインの一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステルのいずれか１つを指し、ここで、当該一リン酸エステル部分、二リン酸エステル部分、または三リン酸エステル部分は、ノルイボガインの１２−ヒドロキシ基及び／またはインドール窒素に結合される。
【０３１１】
本明細書では、「一リン酸」という用語は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を指す。
【０３１２】
本明細書では、「二リン酸」という用語は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基を指す。
【０３１３】
本明細書では、「三リン酸」という用語は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））２ＯＨ基を指す。
【０３１４】
本明細書では、「エステル」という用語は、当該用語が、一リン酸基のエステル、二リン酸基のエステル、または三リン酸基のエステルを指すように、一リン酸のエステルが、式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４５）２によって示すことができることを意味し、Ｒ４５は、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、１〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜４個の任意選択で酸化されたヘテロ原子のヘテロアリールならびに同様のものであるが、但し、少なくとも１個のＲ４５は、水素ではないことが条件である。同様に、二リン酸または三リン酸の例示のエステルは、式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４５）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４５）２及び式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４５）−（ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４５））２ＯＲ４５によって示すことができ、ここで、Ｒ４５は、上で定義されるとおりである。
【０３１５】
本明細書では、「加水分解性基」という用語は、加水分解条件下で、加水分解され、遊離のヒドロキシ基を放出することができる基を指す。加水分解性基の例としは、限定はされないが、上記のＲに向けに定義されるものが挙げられる。好ましい加水分解性基としては、カルボキシルエステル、リン酸、及びリン酸エステルが挙げられる。加水分解は、塩基加水分解または酸加水分解などの化学反応条件によって起きるものでもよく、またはリン酸加水分解酵素によって触媒されるものなどの生物学的過程によってインビボで起きるものでもよい。加水分解性基の非限定例としては、エステルに基づくリンカー（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−もしくは−ＯＣ（Ｏ）−）で連結された基、アミドに基づくリンカー（−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６−もしくは−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）−）で連結された基、またはリン酸のリンカー（−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ４６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ４６）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ４６）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ４６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ４６）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４６）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ４６）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４６）−Ｓ−、もしくは−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ４６）−Ｓ−）で連結された基が挙げられ、ここで、Ｒ４６は、水素またはアルキルであり得る。
【０３１６】
本発明の置換基は、上記のとおり、置換基の無限鎖によって得られるポリマーを含まない。多くても、任意の置換基が置換され得る回数は、最大で５回である。
【０３１７】
「ノルイボガイン」は、当該化合物、
【化３】
2017506244.tif 000004
ならびにノルイボガイン誘導体または医薬的に許容可能なその塩及び医薬的に許容可能なその溶媒和物を指す。本明細書で「ノルイボガイン」について記載される場合、もう１つの多形のノルイボガインを利用することができると共に、それを企図すると理解されるべきである。いくつかの実施形態では、ノルイボガインは、ノルイボガイングルクロニドである。
【０３１８】
ノルイボガインは、天然起源のイボガインを脱メチル化することによって調製でき、
【化４】
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天然起源のイボガインは、西アフリカの低木であるＴａｂｅｒｎａｎｔｈ  ｉｂｏｇａから単離される。脱メチル化は、室温で、三臭化ホウ素／ジクロロメタンとの反応を実施した後、従来の精製を行うなどの従来手法によって達成してよい。例えば、Ｈｕｆｆｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１４６０（１９８５）を参照のこと。当該文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。ノルイボガインは、例えば、米国特許公開第２０１３／０１６５６４７号、第２０１３／０３０３７５６号、及び第２０１２／０２５３０３７号、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１３／０４０４７１号（ノルイボガイン多形の調製に関する説明を含む）、ならびに米国特許出願第１３／５９３，４５４号において説明されるように合成することができ、これらはそれぞれ、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３１９】
「ノルイボガイン誘導体」は、限定はされないが、ノルイボガインのエステルもしくはＯ−カルバメート、または医薬的に許容可能なそのそれぞれの塩及び／もしくは溶媒和物を指す。ノルイボガインのプロドラッグ形態として働くノルイボガインの誘導体も本発明内に包含される。プロドラッグは、不活性（または顕著に活性が低い）形態において投与される薬理学的な物質である。プロドラッグが、一旦投与されると、インビボで活性代謝物へと代謝される。ノルイボガイン誘導体としては、限定はされないが、米国特許第６，３４８，４５６号及び第８，３６２，００７号、ならびに米国特許出願第１３／１６５，６２６号、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０１３１０４６号、第ＵＳ２０１３／０１６５６４７号、第ＵＳ２０１３／０１６５４２５号、及び第ＵＳ２０１３／０１６５４１４号において示される化合物が挙げられ、これらはすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明が包含するノルイボガイン誘導体の非限定例は、後述の「組成物」セクションにおいて、より詳細に与えられる。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、所望の最大血清中濃度及び効果的な平均ノルイボガイン血清中レベルを与えるノルイボガインのプロドラッグの投与を伴う。ノルイボガインのプロドラッグは、インビボでノルイボガインへと代謝される化合物を指す。いくつかの実施形態では、切断可能な連結アームによって容易に切断可能であるか、またはノルイボガインに結合するプロドラッグ実体の切断の切断であって、その結果、ノルイボガインがインビボにおいて生成するような切断によって容易に切断可能かのいずれかであるように、プロドラッグは、選択される。１つの好ましい実施形態では、血液脳関門の通過を促進することによってであるか、またはμ受容体及び／もしくはκ受容体以外の脳の受容体を標的とすることによってのいずれかで、脳におけるμ受容体及び／またはκ受容体への結合を促進するために、プロドラッグ部分は、選択される。ノルイボガインのプロドラッグの例は、米国特許出願第１３／１６５，６２６号において提供され、この内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３２１】
本発明は、ノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体のどのような特定の化学形態にも限定されず、当該薬物は、患者に対して与えられる際、遊離塩基、溶媒和物、または医薬的に許容可能な酸付加塩のいずれでもよい。後者の場合は、塩酸塩が、一般に好ましいが、有機酸または無機酸由来の他の塩も使用してよい。そのような酸の例としては、限定はされないが、下記の「医薬的に許容可能な塩」で説明されるもの、及び同様のものが挙げられる。
【０３２２】
「医薬的に許容可能な組成物」は、哺乳動物、好ましくはヒトに対する投与に適した組成物を指す。そのような組成物としては、様々な添加剤、希釈剤、及び担体、ならびに当業者によく知られるそのような他の不活性薬剤が挙げられる。
【０３２３】
「医薬的に許容可能な塩」は、医薬的に許容可能な部分塩を含む、化合物の医薬的に許容可能な塩を指し、当該塩は、本技術分野でよく知られる様々な有機対イオン及び無機対イオン由来であり、当該対イオンとしては、例にすぎないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、亜リン酸、硝酸、過塩素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エナント酸、シュウ酸、及び同様のものが挙げられ、分子が酸性機能を含むとき、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、及び同様のものが挙げられる。
【０３２４】
本発明の化合物の「医薬的に許容可能な溶媒和物」または「水和物」は、医薬的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する溶媒和物複合体または水和物複合体を意味し、限定はされないが、本発明の化合物と、１つまたは複数の溶媒分子または水分子との複合体、あるいは本発明の化合物と、１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、３、もしくは４つの溶媒分子または水分子との複合体が挙げられる。
【０３２５】
本明細書では、「溶媒和物」という用語は、内部に捕捉された１つまたは複数の溶媒分子と共に結晶化する固体形態の化合物を意味するとみなされる。医薬的に許容可能な溶媒和物などの溶媒和物を作るために使用することができる溶媒の少数例としては、確実に限定はされないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、一般的なＣ１〜Ｃ６アルコール（任意選択で置換されている）、テトラヒドロフラン、アセトン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸、ギ酸、水、及びその溶媒混合物が挙げられる。医薬的に許容可能な溶媒和物の調製において役立ち得る他のそのような生体適合性溶媒は、本技術分野においてよく知られており、本発明に適用可能である。さらに、所望の溶媒和物を作るために、様々な有機酸及び無機酸、ならびに有機塩基及び無機塩基を添加するか、または溶媒として単独で使用することさえできる。そのような酸及び塩基は、本技術分野においてよく知られている。溶媒が水であるとき、溶媒和物は、水和物と称することができる。さらに、大気中に置くか、または結晶化させることによって、本発明の化合物は、水分を吸収し得、形成される結晶中に１つまたは複数の水分子を含み得、そのようにして水和物となる。そのような水和物が、形成されるときでさえ、それは、「溶媒和物」という用語に含まれる。溶媒和物は、別の化合物または複合体が、関心化合物と共結晶化するような組成物を含むことも意味する。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、その中でノルイボガインが反応する溶媒との複合体を指すか、またはノルイボガインが、そこから沈殿、もしくは結晶化する溶媒との複合体を指す。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。ノルイボガインの溶媒和物は、本発明の範囲内である。有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が、１種以上の結晶形態で存在できることを理解されよう。例えば、結晶形態は、使用する溶媒和物に基づいて変わり得る。従って、ノルイボガインのすべての結晶形態またはその医薬的に許容可能な溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【０３２６】
「治療上有効な量」または「治療量」は、病態に苦しむ患者に対して投与されると、意図する治療作用を発揮するであろう薬物または薬剤の量を指し、当該意図する治療作用は、例えば、患者における１つまたは複数の病態出現の軽減、寛解、緩和、または消失である。治療上有効な量は、患者及び治療される病態、対象者の体重及び年齢、病態の重症度、選択する活性薬物部分の塩、溶媒和物、もしくは誘導体、選択する特定の組成物もしくは添加剤、後に続くことになる投薬レジメン、投与のタイミング、投与様式、ならびに同様のものによって変わるであろうし、これらはすべて、当業者によって容易に決定することができるものである。完全な治療作用は、１回用量の投与によって生じる必要はなく、一連の用量の投与後にのみ生じてもよい。したがって、治療上有効な量は、１回または複数回の投与によって投与されてよい。例えば、限定はされないが、オピオイド依存またはオピオイド様薬物依存の治療に関連する治療上有効な量のノルイボガインは、対照（プラセボ）を超えて少なくとも約２時間、対照を超えて少なくとも約５時間、及び好ましくは、対照を超えて少なくとも約１０時間、依存及び／または急性離脱症状を減弱させる量のノルイボガインを指す。例えば、限定はされないが、ニコチン依存の治療に関連した治療上有効な量のノルイボガインなどの薬剤は、依存を減弱させ、及び／またはニコチン使用再発の危険を、統計的にほとんど存在しないか、もしくは存在しないようにする量の薬剤を指す。例えば、限定はされないが、アルコール依存の治療に関連する治療上有効な量のノルイボガインは、対照（プラセボ）を超えて少なくとも２時間、対照を超えて少なくとも５時間、及び好ましくは、対照を超えて少なくとも１０時間、依存及び／または急性離脱症状を減弱させる量のノルイボガインを指す。例えば、限定はされないが、薬物依存の治療に関連する治療上有効な量のノルイボガインは、対照（プラセボ）を超えて少なくとも２時間、対照を超えて少なくとも５時間、及び好ましくは、対照を超えて少なくとも１０時間、依存及び／または急性離脱症状を減弱させる量のノルイボガインを指す。例えば、限定はされないが、オピオイド鎮痛剤耐性の調節に関連する治療上有効な量のノルイボガインは、オピオイド鎮痛治療に対して、患者を再感作させる量のノルイボガインを指す。
【０３２７】
治療上有効な量の化合物は、使用する投与経路によって多くても少なくてもよい。例えば、直接血中投与（例えば、舌下送達、肺送達、及び鼻腔内送達）が使用されるとき、低用量の化合物が投与されてよい。１つの態様では、治療上有効な量のノルイボガインまたは誘導体は、体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１００μｇ未満である。他の投与経路が使用される場合、高用量の化合物が投与される。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ超〜約８ｍｇである。
【０３２８】
「治療レベル」の薬物は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状の治療のために十分であるか、あるいは、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状の治療、予防、または減弱のために十分であるが、患者に対して任意の顕著な危険を引き起こすほどは高くはない量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的なその塩もしくは溶媒和物である。薬物治療レベルは、患者の血中における化合物の実際の濃度を測定する試験によって決定することができる。本濃度は、「血清中濃度」と称される。ノルイボガインの血清中濃度について記載される場合、ノルイボガインという用語は、その誘導体を含む任意の形態のノルイボガインを包含すると理解されることになる。
【０３２９】
「部分治療レベル（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｌｅｖｅｌ）」のノルイボガインまたは医薬的なその塩及び／もしくは溶媒和物は、上記の治療レベル未満である。例えば、部分治療レベルのノルイボガインは、例えば、治療上有効な量（例えば、１２０ｍｇ）のノルイボガインの８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満であるか、またはその間に存在する任意の部分値もしくは部分範囲であってよい。部分治療レベルのノルイボガインは、治療上有効な量未満の量であって、患者における急性離脱後症候群の幾分かの減弱及び／または予防を与える量である「維持量」のノルイボガインと一致してもよい。維持量の化合物は、治療上有効な量未満であると予想され、これは、オピオイドまたはオピオイド様薬物に対して、もはや身体的に嗜癖的ではない患者においては、抑制レベルは、高くある必要がないためである。
【０３３０】
本明細書では、「予防上有効な量」の薬物は、典型的には、治療上有効な量未満の量であり、患者における疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状の減弱及び／または予防を与える量である。例えば、予防上有効な量の化合物は、治療上有効な量未満であると予想され、これは、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状をもはや有さない（例えば、ニコチンに対して、もはや身体的に嗜癖的ではない）患者においては、抑制レベルは、高くある必要がないためである。例えば、予防上有効な量は、好ましくは、治療上有効な量の９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満である。しかしながら、例えば、ニコチン使用が不可能な期間、渇望の減弱のために、ニコチンに対して身体的に嗜癖的である患者が、ノルイボガインを投与されるとき、予防上有効な量は、治療上有効な量と同一であってよい。異なる疾患もしくは障害、または異なる疾患もしくは障害の症状で、治療上有効な量は、変わってよい。
【０３３１】
本明細書では、「維持量」の薬物または薬剤は、典型的には、患者における、症候群疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状の減弱及び／または予防を与える、治療上有効な量未満の量である。維持量の化合物は、治療上有効な量未満であると予想され、これは、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状をもはや身体的に示さない患者においては、抑制レベルは、高くある必要がないためである。例えば、維持量は、好ましくは、治療上有効な量の９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、もしくは１０％未満であるか、またはその間に存在する任意の部分値もしくは部分範囲であってよい。
【０３３２】
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、疾患、障害、または病態に対する、疾患、障害、または病態及び／もしくはその症状の有害であるか、または他の望ましくない任意の作用を減少または寛解させるための、ノルイボガインなどの薬剤での行為であると定義される。本明細書では、「治療」は、ヒト患者の治療を包含し、（ａ）病態になりやすいと決定されたが、まだ病態を有するとは診断されていない患者における病態発生の危険の低減、（ｂ）病態の発生の妨害、及び／または（Ｃ）病態の軽減を含み、例えば、病態の退縮、及び／または１つもしくは複数の病態の症状の退縮の誘起である。「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または病態もしくは患者「の治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、症状の減少などの臨床的な結果を含む、有利または所望の結果を得るためにとる段階を指す。本発明の目的に向けた、有利または所望の臨床的な結果としては、限定はされないが、ニコチン嗜癖治療と、ニコチンに向けた渇望の治療、予防、及び／または減弱と、ニコチン使用の再発予防と、が挙げられる。これには、患者における喫煙の減少もしくは消失、ならびに／または離脱、渇望、及び同様のものの症状の減少もしくは消失が挙げられる。本発明のいくつかの目的に向けた、有利または所望の臨床的な結果としては、限定はされないが、物質嗜癖の治療と、急性離脱症状の治療、予防、及び／または減弱と、長期（急性後）離脱症状の治療、予防、及び／または減弱と、物質使用の再発予防と、が挙げられる。本発明の特定の態様の目的に向けた、有利または所望の臨床的な結果としては、限定はされないが、疼痛のカテゴリー及び分類のすべてにおける疼痛緩和と、急性疼痛及び／または慢性疼痛の治療、軽減、及び／または予防と、皮膚疼痛、体性疼痛、及び／または神経障害性疼痛の治療、軽減、及び／または予防と、長期疼痛の再発予防と、が挙げられる。
【０３３３】
本明細書では、「患者」という用語は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。
【０３３４】
本明細書では、「オピエート」という用語は、ケシにおいてみられる天然起源のアルカロイドを指す。こうしたものとしては、コデイン、モルヒネ、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）、プソイドモルフィン（ｐｓｅｕｄｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、及びテバインが挙げられる。アヘン、ケシ、ケシがら、ならびにその抽出物及び濃縮物もこうしたものとして挙げられる。
【０３３５】
本明細書では、「オピオイド」という用語は、天然起源のオピエート及び精神賦活性作用を有する合成または半合成のオピオイドを指す。非限定例としては、アセチル−アルファ−メチルフェンタニル、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメタドール、アルファ−メチルフェンタニル、アルファ−メチルチオフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンゼチジン、ベータアセチルメタドール、ベータ−ヒドロキシフェンタニル、ベータ−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニル、ベータメプロジン（ｂｅｔａｍｅｐｒｏｄｉｎｅ）、ベータアセチルメタドール、ベータ−ヒドロキシフェンタニル、ベータ−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニル、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルヒネ、ジエチルチアンブテン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジフェノキシラート、ジフェノキシン、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボ−アルファアセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、レボモラミド、ロフェンタニル、ロペラミド、アヘンチンキ（ｌａｕｄａｎｕｍ）、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、３−メチルフェンタニル、３−メチルチオフェンタニル、メトポン、モルヒネ、モルフェリジン、ＭＰＰＰ（１−メチル−４−フェニル−４−プロピオノキシピペリジン）、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルアシメサドール、ノルレボルファノール、ノルメサドン（ｎｏｒｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、ナロルフィン、ナルブフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、パラ−フルオロフェンタニル、パレゴリック、ＰＥＰＡＰ（１−（−２−フェネチル）−４−フェニル−４−アセトキシピペリジン）、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナンプロミド、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、ラセモラミド（ｒａｃｅｍｏｒａｍｉｄｅ）、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トラマドール、トリメペリジン、前述のもののいずれかの混合物、前述のもののいずれかの塩、前述のもののいずれかの誘導体、及び同様のものが挙げられる。オピオイドという用語は、オピオイド中間体も包含し、当該オピオイド中間体としては、４−シアノ−２−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルブタン、２−メチル−３−モルホリノ−１，１−ジフェニルプロパン−カルボン酸、４−シアノ−１−メチル−４−フェニルピペリジン、エチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボキシレート、及び１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸が挙げられる。米国において、オピオイドの多くは、スケジュールＩまたはスケジュールＩＩの薬物である。オピオイドの特定の好ましい例としては、限定はされないが、ブプレノルフィン、コデイン、ヘロイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ、テバイン、及び当業者であればよく知っているであろうそれらの誘導体が挙げられる。
【０３３６】
本明細書では、「オピオイド様薬物」という用語は、１つまたは複数のオピオイド受容体に結合し、オピオイド様嗜癖を引き起こす任意の違法薬物を指す。そのような薬物の使用を中止することによる急性及び長期の離脱症状は、オピオイドを中止することによる離脱症状と類似し得る。オピオイド様薬物としては、アンフェタミン、メタンフェタミン、ケタミン、及びコカインが挙げられる。
【０３３７】
本明細書では、「ＱＴ間隔」という用語は、心臓の電気周波におけるＱ波の始まりと、Ｔ波の終わりとの間の時間の単位を指す。ＱＴ間隔の延長は、ＱＴ間隔の増加を指す。
【０３３８】
本明細書では、「嗜癖」、「乱用」及び「依存」という用語は、互換的に使用され、彼／彼女にとって、例えどんなに止めることが最善であったとしても、オピオイドまたはオピオイド様薬物、ニコチン、アルコール、嗜癖性物質、または同様のものの使用を、患者が中止できないことを指す。依存のＤＳＭＩＶ−ＴＲ基準は、
１２カ月間で、下記の３つまたはそれより多い数が顕在化する依存または顕著な機能障害もしくは窮迫を含む。
１．耐性、または陶酔もしくは所望の作用を生じさせるための物質量の顕著な増加、または同一量の物質の継続使用を伴う顕著な作用消失
２．離脱症状、または離脱症状回避のための特定物質の使用
３．大量の物質使用、または意図するより長い期間にわたる物質使用
４．持続性の欲求、または物質使用の低減試行もしくは制御試行の失敗
５．物質獲得、物質使用、またはその作用からの回復のための慢性行動の併発
６．物質使用に起因する社会的活動、職業的活動、または娯楽的活動の減少または放棄
７．物質によって引き起こされたか、または悪化した可能性のある、持続性または反復性の身体的または心理学的な問題が存在するにもかかわらず起きる物質使用
【０３３９】
本明細書では、「寛解したニコチン嗜癖者」という用語は、ある期間、ニコチン使用を止めた任意の患者を指す。本明細書では、寛解したニコチン嗜癖者は、任意の形態のニコチンに対して以前は嗜癖的であった任意の個人を含み、当該任意の形態としては、限定はされないが、タバコ、電子タバコ、または吸入器（「蒸気の吸入」）、噛みタバコ、葉巻、嗅ぎタバコ、キセル、水タバコ、及び同様のものが挙げられる。寛解したニコチン嗜癖者が、ニコチン使用を止めてから経過した期間は、短くてよく、例えば、１日〜数週間、またはそれより長い期間であり、例えば、数ヶ月または数年である。好ましくは、患者は、十分長い期間ニコチン使用を止めており、もはやニコチン嗜癖の身体的症状を示さない。患者は、ニコチン嗜癖の心理学的症状を示してよい。いくつかの実施形態では、患者は、ニコチン嗜癖の心理学的症状を示さない。
【０３４０】
本明細書では、「嗜癖性物質」、「薬物」、「嗜癖性薬物」及び同様のものといった用語は、その使用が、それを使用した個人の少なくとも小集団に嗜癖をもたらす薬物及び他の物質を指す。嗜癖性物質としては、限定はされないが、ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム（ｃｌｉｍａｚｏｌａｍ）、ロプラゾラム、及びミダゾラムを含む）、カンナビノイド及び合成カンナビノイド、刺激物質（アンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、混合アンフェタミン塩、デキストロメタンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、リスデキサンフェタミン、モダフィニル、アドラフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、エフェドリン、メチレンジオキシメタンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、メフェドロン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキサドリン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘａｄｒｉｎｅ）、プソイドエフェドリン、及びカート（ｋｈａｔ）を含む）、バルビツール酸（アロバルビタール、アモバルビタール、アプロバルビタール、アルフェナール、バルビタール、ブラロバルビタール（ｂｒａｌｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、及びセコバルビタールを含む）、ガンマ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、ケタミン、オピエート、オピオイド、オピオイド様薬物、ＰＣＰ、デキストロメトルファン（ＤＸＭ）、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン、タンパク質同化ステロイド、ならびにそれらのそれぞれの誘導体が挙げられる。嗜癖性物質は、違法薬物、乱用されやすい処方薬物、または乱用されやすい他の合法薬物であってよい。
【０３４１】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、自我異和的な、反復性及び持続性である念慮、思考、衝動、もしくはイメージ（強迫観念）であり、ならびに／またはその個人が、過剰もしくは不合理であると認識する、反復性で、目的があり、意図的な行動（強迫行動）によって特徴づけられる（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）。強迫観念または強迫行動は、顕著な窮迫を引き起こし、多大な時間を要し、及び／または社会的もしくは職業的な機能を顕著に妨げる。
【０３４２】
パニック障害は、反復性の予期しないパニック発作及び追加発作が起きることに関連する懸念、発作の影響もしくは結果についての心配、ならびに／または発作に関連する行動の顕著な変化によって特徴づけられる（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）。パニック発作は、激しい恐怖または不快感の分散期間であると定義され、下記の症状の４つ（またはそれより多く）を突然的に発症し、１０分以内にピークに達する。すなわち、（１）動悸、心臓の激しい鼓動、または心拍の加速、（２）発汗、（３）振戦または震え、（４）息切れ感または窒息感、（５）息が詰まる感覚、（６）胸部痛または胸部不快感、（７）嘔気または腹部苦悶、（８）めまい感、不安定感、意識朦朧感、または失神感、（９）現実感消失（非現実感）または離人感（自己からの解離）、（１０）制御を失うことへの恐怖、（１１）死への恐怖、（１２）感覚異常（しびれ感またはピリピリ感）、（１３）悪寒または熱による火照り、である。パニック障害は、広場恐怖症と関連していても、していなくてもよく、または公の場にでることへの、不合理であり、それをほとんど不可能にする恐怖と関連していても、していなくてもよい。
【０３４３】
社会不安障害は、社会恐怖症としても知られ、個人が面識のない人々、または他人による監視の可能性に曝露される１つまたは複数の社会的状況または舞台状況に対する顕著かつ持続性の恐怖によって特徴づけられる（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）。恐怖を感じる状況への曝露は、ほとんど一定に、不安を誘発し、当該不安は、パニック発作の強度に迫り得るものである。恐怖を感じる状況は、回避されるか、または激しい不安や窮迫と共に耐え忍ばれる。恐怖を感じる状況における、回避、不安予期、または窮迫は、個人の正常な習慣的機能、職業的機能、もしくは学術的機能、または社会的活動もしくは社会的関係を顕著に妨げるか、あるいは恐怖症を有することについての顕著な窮迫が存在する。軽度の舞台不安または内気は、一般に、精神薬理学的治療を必要としない。
【０３４４】
全般性不安障害は、少なくとも６ヶ月持続する過剰な不安及び心配（不安予期）によって特徴づけられ、当該個人は、制御することに対して困難を感じる（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）。全般性不安障害は、下記の６つの症状の少なくとも３つに関連しなければならない。すなわち、不穏状態または緊張感もしくは苛立ち感、易疲労性、集中困難または茫然自失、易刺激性、筋肉の緊張、及び睡眠障害、である。本疾患の診断基準は、ＤＳＭ−ＩＶにおいてさらに詳細に説明されており、参照によって、本明細書に組み込まれる（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａ）。
【０３４５】
衝動制御障害は、誘惑、切迫、または衝動（衝動性）に対する抵抗の欠如が関与する精神障害のクラスであり、そのような衝動は、患者及び／または他人に対して潜在的に有害である。Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤＳＭ−５（２０１３年３月）は、「感情的及び行動学的な自己制御における問題によって特徴づけられる」衝動制御障害を含む。こうしたものとしては、境界性パーソナリティ障害、素行障害、反社会性パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、気分障害、病的賭博、放火症、間欠性爆発性障害、窃盗症、性的強迫行動、性的倒錯、インターネット嗜癖、抜毛症、病的皮膚むしり症、及び衝動買いが挙げられる。衝動制御障害は、不安障害及び／またはＯＣＤと関連し得る。
【０３４６】
暴力及び怒りは、特に、それらが、刺激及び／または病的な怒りの結果に対する部分からくるとき、数多くの精神障害に関連している。こうしたものとしては、反抗挑戦性障害、注意欠陥／多動性障害及び素行障害（小児及び青年において）、精神障害、双極性障害、反社会性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、及び自己愛性パーソナリティ障害、素行の障害を伴う適応障害、ならびに間欠性爆発性障害が挙げられる。病的な怒り及び暴力は、暴力犯罪のかなりの部分を占めており、当該犯罪は、複数の犠牲者を含む目立った犯罪の多くを含む。米国の刑務所制度においては、高度に興奮しやすい個人が、大きな比率を占める。
【０３４７】
本明細書では、「疼痛」という用語は、疼痛のすべてのカテゴリー及び分類を指し、例証の目的で以下に要約される。第１に、皮膚疼痛は、皮膚または表面組織に対する損傷によって引き起こされる。皮膚の侵害受容器は、皮膚直下で終結しており、かつ神経終末の密度が高いことに起因し、よく定義され、局在化した、継続時間の短い疼痛を与える。皮膚疼痛を与える損傷の例としては、紙による切り傷、軽度の熱傷（例えば、第１度熱傷）、及び表面裂傷が挙げられる。
【０３４８】
第２に、体性疼痛は、靭帯、腱、骨、血管、及び神経自体からでさえ生じ、体性の侵害受容器で検出される。こうした領域における侵害受容器の不足は、皮膚疼痛と比較して、継続時間が長期化した、鋭く、疼く痛みを与えると共に、幾分か局在化度合は低い。例としては、足関節捻挫、骨折が挙げられる。
【０３４９】
第３に、内臓疼痛は、身体臓器から生じる。内臓の侵害受容器は、身体臓器内及び内腔に位置する。体性疼痛と類似し、こうした領域における侵害受容器の不足は、体性疼痛と比較して、より疼き、継続時間が長期化した痛みを与えることが通常である。内臓疼痛は、より局在化しがたくあり得る。内臓組織に対する損傷は、「関連」痛を示し得、感覚は、損傷部位とは完全に無関係の領域に局在化する。心筋虚血（すなわち、心筋組織の一部に対する血流の消失）は、関連痛の例であり、感覚は、締め付け感として上胸部に生じ得るか、または左の肩、腕、もしくは手における痛みとして生じ得る。関連痛の別の例は、幻肢痛である。幻肢痛は、個人が、もはや有しない肢由来の疼痛感覚であるか、または個人が、身体的な信号をもはや受けない肢由来の疼痛感覚である。本現象は、求心路遮断性疼痛としても知られ、切断患者及び四肢麻痺患者によって、ほとんど例外なく報告される。
【０３５０】
第４に、神経障害性疼痛（例えば、「三叉神経痛」）は、神経組織自体に対する損傷または疾患の結果として生じ得る。損傷または疾患は、感覚神経が、正しい情報を視床または皮質に伝達する能力を攪乱し得る。結果的に、明白または実証された身体的な疼痛の原因が存在しないにもかかわらず、脳が、有痛性の刺激を解釈する。
【０３５１】
他の疼痛の分類は、急性疼痛及び慢性疼痛を含む。急性疼痛は、短期の疼痛であるか、または容易に特定可能な原因を有する疼痛であると定義される。急性疼痛は、組織に対する現在の損傷、または疾患を示し、「速く」かつ「鋭く」あり得、その後に疼痛が続く。急性疼痛は、幾分か広がる前に、１つの領域に集中する。急性疼痛は、一般に、薬剤（例えば、モルヒネ）がよく奏功する。
【０３５２】
慢性疼痛は、６ヶ月またはそれより長く持続している疼痛であると医学的に定義され得る。この定常性または断続性の疼痛は、期間を経てその目的を失っていることが多く、これは、当該疼痛が、身体の損傷予防に役立たないためである。慢性疼痛は、急性疼痛と比較して治療が、より難しいことが多い。慢性化しているどのような疼痛を治療するにも、一般に、専門家の管理が必要である。さらに、疼痛を制御しようとして、より強い薬剤が、長期間、使用されることが通常である。これは、薬物依存をもたらし得る。例えば、オピオイドは、実例によっては、慢性疼痛を制御するために長期間使用される。薬物耐性、薬物依存、及び心理学的嗜癖でさえ生じ得る。
【０３５３】
「侵害受容性疼痛」は、侵害受容器によって感じる疼痛を指し、侵害受容器は、損傷を受けている身体の部分を感じ、応答する神経である。侵害受容器は、組織の刺激作用、切迫損傷、または実際の損傷の信号を送ることができる。侵害受容器は、活性化すると、疼痛の信号を（末梢神経ならびに脊髄を介して）脳に伝達する。侵害受容性疼痛は、典型的には、よく局在化し、定常性であり、疼くか、または拍動性の性質を有することが多い。侵害受容性疼痛のサブタイプは、内臓疼痛を含み、内臓が関与する。内臓疼痛は、突発性であり、局在化しにくい傾向がある。侵害受容性疼痛は、時限であり得、組織の損傷が治癒すると、疼痛から回復することが通常である。しかしながら、関節炎または癌に関連する侵害受容性疼痛は、時限ではあり得ない。侵害受容性疼痛は、例えば、ブプレノルフィン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ、及び同様のものなどのオピエート鎮痛剤での治療が奏功する傾向がある。侵害受容性疼痛の例としては、限定はされないが、捻挫由来の疼痛、骨折、熱傷、腫れ物（ｂｕｍｐ）、挫傷、感染症または関節障害由来の炎症性疼痛、閉塞症由来の疼痛、癌疼痛、及び異常な筋肉緊張に関連する筋膜疼痛が挙げられる。
【０３５４】
「神経障害性疼痛」は、慢性疼痛を指し、組織の損傷に起因することが多い。神経障害性疼痛は、一般に、神経線維に対する損傷（ｉｎｊｕｒｙ）または損傷（ｄａｍａｇｅ）によって引き起こされる。神経障害性疼痛としては、灼熱感もしくは冷感、「ピンや針での刺激のようなチクチクする」感覚、しびれ感、及び／またはそう痒が挙げられ得る。神経障害性疼痛は、継続的及び／または突発的であり得る。神経障害性疼痛は、治療することが困難であるが、オピオイドとしては、限定はされないが、メサドン、トラマドール、タペンタドール、オキシコドン、メサドン、モルヒネ、レボルファノール、及び同様のものが挙げられる。神経障害性疼痛の原因としては、限定はされないが、アルコール依存症、肢切断、背中、下肢、及び殿部に関する問題、化学療法、糖尿病、顔面神経に関する問題、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、多発性硬化症、帯状疱疹、脊髄の手術、三叉神経痛、線維筋痛症、ならびに同様のものが挙げられる。場合によっては、神経障害性疼痛の原因は、不明または未知であり得る。
【０３５５】
「嗜癖性（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ）」は、哺乳動物に対して、ある期間にわたって投与されると、当該哺乳動物において、その化合物に対する依存を生じさせる化合物を指す。依存は、生理学的及び／または心理学的であり得る。哺乳動物に対する嗜癖性化合物の治療作用は、嗜癖性化合物の投与が長引くと共に減少し得、これは、生理学的な依存の非限定例である。嗜癖性化合物は、哺乳動物に対して投与されると、当該哺乳動物において、さらに多くの当該化合物に向けた渇望も生じさせ得、これは、生理学的な依存の非限定例である。嗜癖性化合物の例としては、限定はされないが、嗜癖性オピオイド、及び同様のものが挙げられる。
【０３５６】
「鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）」及び「鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｇｅｎｔ）」は、哺乳動物における痛みの抑制及び／または減少が可能な化合物を指す。オピオイド鎮痛剤が、ミュー受容体に対して結合することによって、哺乳動物において、疼痛が、抑制／または減少し得る。鎮痛が、ミュー受容体を介してもたらされるとき、鎮痛剤は、ミュー受容体アゴニストと称される。特定の鎮痛剤は、侵害受容性疼痛及び／または神経障害性疼痛の抑制が可能であり、当該鎮痛剤の例としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、及び同様のものが挙げられる。
【０３５７】
本明細書では、「耐性」という用語は、心理学的過程及び／または生理学的過程を指し、患者は、物質が高頻度で存在することに慣れ、その結果、同一の作用を達成するには、高用量の物質が必要となる。耐性は、同一薬物の異なる作用（例えば、鎮痛作用と副作用）に向けて異なる時期に発生し得る。耐性の機構は、完全には理解されていないが、当該機構としては、受容体の下方制御もしくは脱感作、抑制経路の上方制御、代謝の増加、及び／または受容体プロセスの変化（例えば、リン酸化）が挙げられ得る。
【０３５８】
「用量（ｄｏｓｅ）」という用語は、必要とする患者に対して与えると、治療血清中レベルのノルイボガインを与えるノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の範囲を指す。用量は、例えば、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇといった範囲で記載され、ミリグラムまたはｍｇ／ｋｇ体重のいずれでも示すことができる。患者の体重、年齢、嗜癖度合、健康、及び他の関連因子に基づく範囲から、担当臨床医が、適切な用量を選択することになり、これらはすべて、本技術分野の技能によく合致するものである。
【０３５９】
「単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）」という用語は、治療結果を与えるために、患者の体重とは無関係に、患者に対して与えられる薬物の用量を指す。そのような実例では、単位用量は、標準形態で販売される（例えば、２０ｍｇの錠剤）。単位用量は、単回用量または一連の分割用量として投与されてよい。いくつかの実施形態では、単位用量は、患者の体重とは無関係に、標準レベルの薬物を患者に対して与える。薬剤の多くが、治療濃度域に基づき、すべての患者に対して治療的である用量に基づいて販売されている。そのような場合、患者の体重に基づく投与量の設定は、必要ではない。
【０３６０】
ＩＩ．組成物
当業者が、本開示を読めば明らかなように、本発明は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状の治療または予防に向けた組成物を提供し、当該組成物は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、ノルイボガインのプロドラッグ、医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩及び／または溶媒和物を含む。本発明は、本明細書に記載の疾患または障害の症状の治療、減弱、または予防に向けた組成物をさらに提供し、当該組成物は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、ノルイボガインのプロドラッグ、医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩及び／または溶媒和物を含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口送達、経皮送達、体内送達、肺送達、直腸内送達、経鼻送達、腟内送達、舌送達、静脈内送達、動脈内送達、筋肉内送達、腹腔内送達、皮内送達、または皮下送達に向けて製剤化される。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約４ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約３ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約２ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜約３ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．５ｍｇ〜約３ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜約４ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．５ｍｇ〜約４ｍｇである。範囲は、両端値ならびにその間に存在する任意の部分範囲を含む
【０３６２】
１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約８ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜約７ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜約６ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜約５ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜約４ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．３ｍｇ〜約２ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．５ｍｇ〜約３ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．７ｍｇ〜約３ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約２ｍｇ〜約４ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約２ｍｇ〜約３ｍｇである。
【０３６３】
１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約８ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約７ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約６ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０３６４】
１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約２ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．７ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．５ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１．２ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇである。
【０３６５】
１つの態様では、本発明は、治療上または予防上有効な量のノルイボガイン及び医薬的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物を提供し、当該治療上または予防上有効な量のノルイボガインは、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満であるノルイボガイン総量を送達する量である。いくつかの態様では、治療上または予防上有効な量のノルイボガインは、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約５μｇであるノルイボガイン総量を送達する量である。いくつかの態様では、治療上または予防上有効な量のノルイボガインは、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇであるノルイボガイン総量を送達する量である。いくつかの態様では、組成物は、１日当たり１回の投与に向けて製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、１日当たり２回以上の投与に向けて製剤化される。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、組成物は、舌下送達、鼻腔内送達、または肺内送達に向けて製剤化される。１つの態様では、本発明は、医薬的に有効な量のノルイボガイン及び医薬的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物を提供し、当該治療上有効な量のノルイボガインは、１日当たり体重ｋｇ当たり５０ｎｇ〜１００μｇ未満であるノルイボガイン総量を送達する量である。いくつかの態様では、治療上有効な量のノルイボガインは、１日当たり体重ｋｇ当たり５０ｎｇ〜５０μｇであるノルイボガイン総量を送達する量である。いくつかの態様では、治療上有効な量のノルイボガインは、１日当たり体重ｋｇ当たり５０ｎｇ〜１０μｇであるノルイボガイン総量を送達する量である。いくつかの態様では、治療上有効な量のノルイボガインは、１日当たり体重ｋｇ当たり５０ｎｇ〜１μｇであるノルイボガイン総量を送達する量である。いくつかの態様では、組成物は、１日当たり１回の投与に向けて製剤化される。いくつかの態様では、組成物は、１日当たり２回以上の投与に向けて製剤化される。範囲は、両端値ならびにその間に存在する任意の部分範囲を含む。
【０３６７】
別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり１．３ｍｇ〜４ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり１．５ｍｇ〜３ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり１．７ｍｇ〜３ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり２ｍｇ〜４ｍｇである。別の実施形態では、治療上有効な量の化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり２ｍｇ〜３ｍｇである。
【０３６８】
利用する化合物
１つの実施形態では、ノルイボガイン誘導体は、式Ｉによって示されるか、
【化５】
2017506244.tif 000006
または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物であり、
ここで、Ｒは、水素または１〜１２個の炭素原子の加水分解性エステルなどの加水分解性基である。
【０３６９】
一般に、上式において、Ｒは、水素または下記の式の基であり、
【化６】
2017506244.tif 000007
ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１２基であり、非置換であるか、または置換されている。例えば、Ｘは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、もしくはｎ−ドデシルなどの直鎖アルキル基であるか、またはｉ−プロピルもしくはｓｅｃ−ブチルなどの分岐鎖アルキル基であってよい。また、Ｘは、フェニル基またはベンジル基であってよく、これらのいずれも低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてよい。一般に低級アルキル基及び／または低級アルコキシ基は、１〜約６個の炭素を有する。例えば、Ｒ基は、アセチル、プロピオニル、またはベンゾイルであってよい。しかしながら、こうした基は、例示にすぎない。
【０３７０】
一般に、Ｘ基はすべて、非置換であるか、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されており、いずれでもよい。例えば、置換Ｘは、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、もしくはｐ−メチルベンジル基、またはｏ−メトキシベンジル基、ｍ−メトキシベンジル基、もしくはｐ−メトキシベンジル基であってよい。
【０３７１】
Ｃ１〜Ｃ１２基には、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル基が含まれ、ここで、Ｃｘは、基が、ｘ個の炭素原子を含むことを示す。低級アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを指し、低級アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシを指す。
【０３７２】
１つの実施形態では、ノルイボガイン誘導体は、式ＩＩによって示されるか、
【化７】
2017506244.tif 000008
または、医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物であり、
ここで、
【化８】
2017506244.tif 000009
Ｒ１は、ハロ、ＯＲ２、または１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、またはＣ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）２からなる群から選択される加水分解性基であり、ここで、それぞれのＲｘは、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、それぞれのＲｙは、水素、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール、１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、ここで、それぞれのＲｙは、Ｒｙに結合している窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロ環式を形成するか、または１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、水素、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ８、−ＣＲ７（ＯＨ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｌは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ５は、水素、１〜５個のＲ１０で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ１０で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルケニル、−Ｘ１−Ｒ７、−（Ｘ１−Ｙ）ｎ−Ｘ１−Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９からなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール、及び１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ６ヘテロ環からなる群から独立に選択され、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環は、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換され；
Ｘ１は、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ６〜Ｃ１０アリーレンであるか、またはそれらの組み合わせであり；
ｎは、１、２、または３であり；
Ｒ７及びＲ８は、水素、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロ環、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、及び１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ９は、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロ環、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、及び１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜５個のＲ１０で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＨＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択され、ならびに
Ｒ１１は、独立に水素であるか、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるが；
但し：
Ｌが結合であるとき、Ｒ５は水素ではなく；
【化９】
2017506244.tif 000010
【化１０】
2017506244.tif 000011
【化１１】
2017506244.tif 000012
【０３７３】
１つの実施形態では、ノルイボガイン誘導体は、式ＩＩＩによって示されるか、
【化１２】
2017506244.tif 000013
または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物であり、
ここで、
【化１３】
2017506244.tif 000014
Ｒ１２は、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｒｚ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｒｚ−Ｌ１−Ｒ１９、−Ｒｚ−Ｌ１−Ｒ２０、または−Ｒｚ−Ｌ１−ＣＨＲ１８Ｒ１９であり、ここで、Ｒｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１７であり；
Ｌ１は、アルキレン、アリーレン、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０−アリーレン、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２０−アルキレン、または−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＲ２０−アリーレンであり、ここで、Ｌ１は、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８が、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アリーレン−Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）−アリーレン−Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０−アルキレン−Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０−アリーレン−Ｒ１８、−ＯＣ（ＮＲ２０）ＮＲ２０−アルキレン−Ｒ１８、または−ＯＣ（ＮＲ２０）ＮＲ２０−アリーレン−Ｒ１８となるように構成され、ここで、当該アルキレン及びアリーレンは、１〜２個のＲ１６で任意選択で置換され；
Ｒ１３は、水素、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、１〜５個のＲ１６で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ１６で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルケニル、または１〜５個のＲ１６で任意選択で置換されたアリールであり；
Ｒ１４は、水素、ハロ、−ＯＲ１７、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、アリール、またはアリールオキシであり、ここで、当該アルキル、アルコキシ、アリール、及びアリールオキシは、１〜５個のＲ１６で任意選択で置換され；
それぞれのＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環からなる群から独立に選択され、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環は、１〜５個のＲ１６で任意選択で置換され；
Ｒ１６は、フェニル、ハロ、−ＯＲ１７、−ＣＮ、−ＣＯＲ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＮＲ１７Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１７、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１７からなる群から選択され；
それぞれのＲ１７は、独立に、水素であるか、または１〜３個のハロで任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、または−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；
Ｒ１９は、水素、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＮＲ２０Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、またはテトラゾールであり；ならびに
それぞれＲ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、及びアリールからなる群から独立に選択されるが；
但し：
【化１４】
2017506244.tif 000015
【化１５】
2017506244.tif 000016
【化１６】
2017506244.tif 000017
【０３７４】
１つの実施形態では、ノルイボガイン誘導体は、式ＩＶによって示されるか、
【化１７】
2017506244.tif 000018
または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物であり、
ここで、
Ｒ２１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６からなる群から選択される加水分解性基からなる群から選択され、ここで、Ｒ２３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、及び置換アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２４及びＲ２５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から独立に選択され、Ｒ２６は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から選択されるが、但し、Ｒ２１は、糖類またはオリゴ糖ではないことが条件であり；
Ｌ２は、共有結合及び切断可能なリンカー基からなる群から選択され；
Ｒ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式からなる群から選択されるが、但し、Ｒは、糖類またはオリゴ糖ではないことが条件であり；
但し、Ｌ２が、共有結合であり、Ｒ２２が、水素であるとき、Ｒ２１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６からなる群から選択されることが条件であり；ならびに
さらに但し、Ｒ２１は、水素であるか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり、Ｌ２が、共有結合であるとき、Ｒ２２は、水素ではないことが条件である。
【０３７５】
１つの実施形態では、ノルイボガイン誘導体は、式Ｖによって示されるか、
【化１８】
2017506244.tif 000019
または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物であり、
ここで、
【化１９】
2017506244.tif 000020
式Ｖは、対応するジヒドロ化合物を指すことが条件であり；
Ｒ２７は、水素であるか、またはＳＯ２ＯＲ２９であり；
Ｒ２８は、水素であるか、またはＳＯ２ＯＲ２９であり；
Ｒ２９は、水素であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが；
但し、Ｒ２７及びＲ２８の少なくとも１個は、水素ではないことが条件である。
【０３７６】
１つの実施形態では、ノルイボガイン誘導体は、式ＶＩによって示されるか、
【化２０】
2017506244.tif 000021
または医薬的に許容可能なその塩及び／もしくは溶媒和物であり、
ここで、
【化２１】
2017506244.tif 000022
式ＶＩは、対応する隣接ジヒドロ化合物を指し；
Ｒ３０は、水素、一リン酸、二リン酸、または三リン酸であり；及び
Ｒ３１は、水素、一リン酸、二リン酸、または三リン酸であるが；
但し、Ｒ３０及びＲ３１は、両方共、水素ではないことが条件であり；
ここで、Ｒ３０及びＲ３１の１個または複数個の一リン酸基、二リン酸基、及び三リン酸基は、１個または複数個のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルで任意選択でエステル化される。
【０３７７】
本明細書で利用するノルイボガインは、ノルイボガイン誘導体、またはノルイボガインもしくはノルイボガイン誘導体の塩、または前述のそれぞれの溶媒和物によって置き換えることができる。
【０３７８】
好ましい実施形態では、本明細書で利用する化合物は、ノルイボガインまたはその塩である。より好ましい実施形態では、本明細書で利用する化合物は、ノルイボガインである。
【０３７９】
ＩＩＩ．本発明の方法
当業者が本開示を読めば明らかとなるように、本発明は、本明細書に記載のノルイボガインを投与することによって治療可能な疾患の治療方法であって、患者に対して、ある投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０３８０】
ニコチン嗜癖
当業者が本開示を読めば明らかとなるように、本発明は、対象のニコチン嗜癖の治療方法であって、該治療方法を必要とする上記患者に対して、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、ノルイボガインプロドラッグ、または医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩を投与することを含む、上記治療方法を提供する。本発明はさらに、対象のニコチン渇望の治療、減弱化、または予防方法であって、該方法を必要とする上記患者に対して、治療上または予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、ノルイボガインプロドラッグ、または医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象のニコチン嗜癖の治療方法であって、該治療方法を必要とする上記患者に対して、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩を投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０３８２】
上記対象または患者は、タバコ、電子タバコまたは気化器（「蒸気の吸引」）、噛みタバコ、葉巻、嗅ぎタバコ、パイプ、水タバコ等を始めとする任意の形でニコチンを使用する任意の患者であってよい。いくつかの実施形態では、上記患者はニコチン嗜癖である。いくつかの実施形態では、上記患者は、身体的にニコチン嗜癖である。いくつかの実施形態では、上記患者は、心理的にニコチン嗜癖である。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、上記化合物の上記治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満である。別の実施形態では、上記化合物の上記治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約５μｇである。別の実施形態では、上記化合物の上記治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇである。別の実施形態では、上記化合物の上記治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇである。さらに別の実施形態では、上記化合物の上記治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５００ｎｇ〜１０μｇ未満である。さらに別の実施形態では、上記化合物の上記治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１μｇ〜１０μｇ未満である。さらに別の実施形態では、上記化合物の上記治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約１５０ｎｇ、約２００ｎｇ、約２５０ｎｇ、約３００ｎｇ、約３５０ｎｇ、約４００ｎｇ、約４５０ｎｇ、約５００ｎｇ、約５５０ｎｇ、約６００ｎｇ、約６５０ｎｇ、約７００ｎｇ、約７５０ｎｇ、約８００ｎｇ、約８５０ｎｇ、約９００ｎｇ、約９５０ｎｇ、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇである。上記化合物の上記治療上有効な量は、両端値を含むこれらの範囲のいずれかの内の任意量であってよい。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、上記治療上有効な量のノルイボガイン、誘導体、プロドラッグ、またはその塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、上記治療上有効な量は、１日当たり２回投与される。いくつかの実施形態では、上記治療上有効な量は、１日当たり３回以上投与される。
【０３８５】
上記治療上有効な量が１日当たり複数回投与される場合、それぞれの回に上記治療上有効な総量の一部が投与される。例えば、１日当たり体重ｋｇ当たり１μｇのノルイボガインを摂取する９０ｋｇの患者は、９０μｇを１日に１回、４５μｇを１日に２回、または３０μｇを１日に３回等々摂取することとなる。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、上記治療上有効な量のノルイボガイン、誘導体、プロドラッグ、またはその塩は、必要なとき、例えば、患者が本明細書に記載のニコチンに対する渇望を感じるか、またはニコチンに対する渇望を感じることを予測するときに、一回投与される。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、ノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体は、舌下投与、肺内投与、または鼻腔内投与される。これらの投与経路は、「投与量及び投与経路」と題する後述の下位節においてさらに詳細に議論される。
【０３８８】
ニコチン使用の再発防止
いくつかの実施形態では、本発明は、対象のニコチン渇望の治療、予防、または減弱化方法であって、該方法を必要とする上記患者に対して、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩を投与することを含む、上記方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象のニコチン嗜癖再発の予防方法であって、該方法を必要とする上記患者に対して、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
【０３８９】
それにも拘わらずニコチンの使用を止めていない患者は、いくつかの状況において、長期間ニコチンを使用することができない。例えば、殆どの航空機の飛行は、もはや喫煙を許可しないだけでなく、気化器及び電子タバコも同様に禁止している。ニコチンの使用が可能でない若しくは困難である他の場所または状況としては、映画館、（劇場、オペラ、コンサート等を始めとする）他の娯楽施設、さらには職場、特に敷地内の全ての場所で喫煙が認められない病院や学校が挙げられる。いくつかの実施形態では、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩は、患者がニコチンを使用することができないことが予想される期間の前及び／または最中に投与され、ノルイボガイン、誘導体、または塩が、ニコチンに対する渇望を防ぐ、中断させる、または減弱化する。いくつかの実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、１０、１５、または２４時間、ニコチン渇望が減弱化、中断、または防止される。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインは、患者によって必要に応じて投与される。いくつかの実施形態では、ノルイボガインは、ニコチン渇望が起こる前に投与されてもよい。例えば、当該の患者は、飲酒の前、ストレスの多い状況が起こる前、または別のニコチン使用の誘引に直面したときなど、渇望を見越してノルイボガインを摂取してもよい。いくつかの実施形態では、患者は、ニコチン渇望が発生した後、例えば渇望の最中に、渇望を低減または除去するためにノルイボガインを摂取する。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの上記用量は、渇望が起こる前に一回摂取し、彼／彼女がさらに渇望を感じる若しくは予期した場合に、同日に後でさらに一回摂取することができるように十分に低い。
【０３９１】
１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満である。別の実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約５μｇである。別の実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇである。さらに別の実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５００ｎｇ〜１０μｇ未満である。さらに別の実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１μｇ〜１０μｇ未満である。上記化合物の上記予防上有効な量は、両端値を含むこれらの範囲のいずれかの内の任意量であってよい。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、上記予防上有効な量のノルイボガイン、誘導体、プロドラッグ、またはその塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、上記予防上有効な量は、１日当たり２回投与される。いくつかの実施形態では、上記予防上有効な量は、１日当たり３回以上投与される。
【０３９３】
上記予防上有効な量のノルイボガインが１日当たり複数回投与される場合、それぞれの回に上記治療上有効な総量の一部が投与される。例えば、１日当たり体重ｋｇ当たり１μｇのノルイボガインを摂取する９０ｋｇの患者は、９０μｇを１日に１回、４５μｇを１日に２回、または３０μｇを１日に３回等々摂取することとなる。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、ノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体は、舌下投与、肺内投与、または鼻腔内投与される。これらの投与経路は、「投与量及び投与経路」と題する後述の下位節においてさらに詳細に議論される。
【０３９５】
オピオイドまたはオピオイド様薬物嗜癖
１つの態様では、本発明は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与を含む、嗜癖症患者のオピオイドまたはオピオイド様薬物からの急性離脱の治療法に関する。
【０３９６】
１つの態様では、本発明は、嗜癖症患者のオピオイドまたはオピオイド様薬物乱用の治療方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記乱用を抑制するまたは緩解させるために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０３９７】
１つの態様では、本発明は、オピオイドまたはオピオイド様薬物嗜癖に起因する離脱症状に感受性であるヒトの患者の離脱症状の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。１つの実施形態では、上記離脱症状は急性離脱の症状である。
【０３９８】
１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約５０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約４０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約３０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約２０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約１０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔延長は、メタドンによる治療を受けた患者に関して観測される延長と同等またはそれ未満である。
【０３９９】
１つの態様では、本発明は、オピオイドまたはオピオイド様薬物嗜癖に起因する離脱症状に感受性であるヒトの患者の離脱症状の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。１つの実施形態では、上記離脱症状は急性離脱の症状である。
【０４００】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ約１８０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬである。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４０１】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの血清中濃度を与える。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの血清中濃度を与える。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの血清中濃度を与える。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４０２】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約２５０ｎｇ／ｍＬ未満の最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）を与える。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与える。好ましい実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与える。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与える。
【０４０３】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。上記総投与量は足し合わせた投与量であり、例えば、より少量が１日当たり複数回投与される場合、２４時間の期間にわたって投与されるノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の総量である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．７ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重である。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４０４】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．９ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．８ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．７ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．６ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．１ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０４０５】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約８０ｍｇ〜約１４０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約９０ｍｇ〜約１４０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約９０ｍｇ〜約１３０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１００ｍｇ〜約１３０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇである。
【０４０６】
別の実施形態では、投与当たり約１２０ｍｇである単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が提供される。用語「単位用量」とは、全てを一度にまたはある期間にわたって順次投与されるかは問わず、治療結果を与えるために十分な用量を意味することが理解されるべきである。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、患者は、初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与を受け、それに続いて１回または複数回の追加用量の投与を受ける。１つの実施形態では、かかる投薬レジメンは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加投与は、ある期間にわたって約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を維持する。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の上記初回用量は、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約７５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約８０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約８５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約９０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約９５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約１０５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約１１０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約１１５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回用量は約１２０ｍｇである。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は上記初回用量よりも低い。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は５ｍｇ〜５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は、同一量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含んでもあるいは含まなくてもよい。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約１０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約１５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約２０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約２５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約３０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約３５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約４０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約４５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約５０ｍｇである。
【０４１０】
１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は定期的に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は４時間毎に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は６時間毎に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は８時間毎に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は１０時間毎に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は１２時間毎に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は１８時間毎に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は２４時間毎に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は３６時間毎に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は４８時間毎に投与される。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物は、ある期間にわたって漸減される投薬であり、該期間中患者は、例えば、顕著な急性離脱症状を被ることなく依存が治療される。理論に拘束されるものではないが、漸減はＱＴ間隔の延長をより小さくしつつ、ノルイボガインの完全な治療効果を可能にすると考えられる。漸減は、１回または複数回の経時的な、次のより低用量のノルイボガインの投与を伴う。例えば、いくつかの実施形態では、第１の漸減用量は、最初のすなわち初期用量の５０％〜９５％である。いくつかの実施形態では、第２の漸減用量は、最初のすなわち初期用量の４０％〜９０％である。いくつかの実施形態では、第３の漸減用量は、最初のすなわち初期用量の３０％〜８５％である。いくつかの実施形態では、第４の漸減用量は、最初のすなわち初期用量の２０％〜８０％である。いくつかの実施形態では、第５の漸減用量は、最初のすなわち初期用量の１０％〜７５％である。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、第１の漸減用量は、ノルイボガインの最初の用量の後に投与される。いくつかの実施形態では、第１の漸減用量は、ノルイボガインの２番目、３番目、またはその後の用量後に投与される。第１の漸減用量は、ノルイボガインの前回の投与後の任意の時点で投与することができる。例えば、第１の漸減用量を１回投与し、続いてその後のさらに漸減した用量を投与してもよく、または、第１の漸減用量を複数回投与し、続いてその後さらに漸減した用量（例えば、第２、第３、第４等々の漸減用量）を投与してもしなくてもよく、上記さらに漸減した用量は、例えば、同様に１回若しくは複数回の投与にわたって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、第１の漸減用量は、前回のノルイボガインの投与の約１時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれを超える時間の後に投与される。同様に、第２、第３、第４等々の漸減用量は、投与する場合、前回のノルイボガインの投与の約１時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれを超える時間の後に投与することができる。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、１回の漸減用量が投与されて所望のより低い治療用量に達する。いくつかの実施形態では、２回の漸減用量が投与されて所望のより低い治療用量に達する。いくつかの実施形態では、３回の漸減用量が投与されて所望のより低い治療用量に達する。いくつかの実施形態では、４回以上の漸減用量が投与されて所望のより低い治療用量に達する。漸減用量、漸減用量の回数等は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、上記患者に対してノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が、毎日１回、２回、３回、４回または５回といったように、定期的に投与される。いくつかの実施形態では、上記投与は毎日１回、または２日に１回、３日に１回、週に３回、週に２回、若しくは週に１回である。投与の量及び頻度は、投与経路、投与量、患者の年齢及び体重、患者の状態に依存するが、これらに限定はされない。本技術に好適な投与量及び頻度は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０４１５】
本明細書において提供される方法に従う投与に好適なノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその溶媒和物若しくは塩は、それらに限定はされないが、経口送達、経皮送達、舌下送達、頬側送達、肺内送達または鼻腔内送達を始めとする様々な送達様式に適し得る。内部経路、肺経路、直腸経路、鼻腔経路、膣経路、舌経路、静脈内経路、動脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮内経路及び皮下経路に適した組成物を用いてもよい。可能な剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、エアロゾル剤、坐剤、非経口剤、及び懸濁液、溶液及び乳化液を始めとする経口液剤が挙げられる。持続性放出剤形を用いてもよい。全ての剤形は、本技術分野において標準的な方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ａ．  Ｏｓｌｏ編、ペンシルバニア州イーストン  １９８０を参照のこと）を用いて製剤することができる。
【０４１６】
好ましい実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物は経口投与され、錠剤、カプレット剤、舌下剤、液剤またはカプセル剤の形態で利便性よく提供され得る。特定の実施形態では、上記ノルイボガインは、投与量が遊離塩基ノルイボガインの量として記録される、ノルイボガインＨＣｌとして提供される。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインＨＣｌは、添加剤を含まずノルイボガインＨＣｌのみを含む硬質ゼラチンカプセルで提供される。
【０４１７】
上記患者は、任意のオピオイドまたはオピエートまたはオピオイド様薬物に対する嗜癖を患っていてもよい。好ましい実施形態では、上記オピオイドまたはオピオイド様薬物は、ヘロイン、コカイン、オピエート、メタドン、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、及びメタンフェタミンからなる群より選択される。１つの実施形態では、上記オピオイドまたはオピオイド様薬物はヘロインである。１つの実施形態では、上記オピオイドまたはオピオイド様薬物はメタドンである。１つの実施形態では、上記オピオイドまたはオピオイド様薬物はモルヒネである。
【０４１８】
１つの態様では、本発明は、維持量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を用いる、嗜癖症患者のオピオイドまたはオピオイド様薬物からの急性離脱後の治療または減弱化に関する。
【０４１９】
いくつかの態様では、本発明は、治療を受けて、オピオイドまたはオピオイド様薬物乱用を緩解させた嗜癖症患者の上記乱用の再発防止方法であって、上記患者に対して維持投与量のノルイボガインを定期的に投与することを含む上記方法に関する。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、上記患者は、維持用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物を用いた長期（例えば、１年以上）の治療を受ける。いくつかの実施形態では、上記患者は、上述の治療用量のノルイボガインを用いて急性離脱に対する治療を受け、次いで急性離脱症状が収まったと予想されることとなった後に、ノルイボガイン量が維持レベルに低減される。急性離脱症状は一般的に、嗜癖薬物を中止後の最初の４８〜７２時間に最も顕著である。但し、急性離脱は１週間以上もの長きにわたって継続する場合もある。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、上記患者は、最も顕著な離脱症状を緩解させる期間には、高（治療）用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与され、次いでオピオイドまたはオピオイド様薬物の使用の再発を防止するための、より低（維持）用量を投与される。いくつかの実施形態では、上記患者は、最も顕著な離脱症状を緩解させる期間には、治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与され、次いで減少していく（漸減する）量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を、上記維持用量に到達するまで経時的に投与される。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の維持用量は、上記治療用量の７０％である。いくつかの実施形態では、上記維持投与量は上記治療用量の６０％である。いくつかの実施形態では、上記維持投与量は上記治療用量の５０％である。いくつかの実施形態では、上記維持投与量は上記治療用量の４０％である。いくつかの実施形態では、上記維持投与量は上記治療用量の３０％である。いくつかの実施形態では、上記維持投与量は上記治療用量の２０％である。いくつかの実施形態では、上記維持投与量は上記治療用量の１０％である。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持平均血清中レベルはノルイボガインの治療平均血清中レベルの約７０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持平均血清中レベルはノルイボガインの治療平均血清中レベルの約６０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持平均血清中レベルはノルイボガインの治療平均血清中レベルの約５０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持平均血清中レベルはノルイボガインの治療平均血清中レベルの約４０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持平均血清中レベルはノルイボガインの治療平均血清中レベルの約３０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持平均血清中レベルはノルイボガインの治療平均血清中レベルの約２０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持平均血清中レベルはノルイボガインの治療平均血清中レベルの約１０％である。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持Ｃｍａｘはノルイボガインの治療Ｃｍａｘの約７０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持Ｃｍａｘはノルイボガインの治療Ｃｍａｘの約６０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持Ｃｍａｘはノルイボガインの治療Ｃｍａｘの約５０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持Ｃｍａｘはノルイボガインの治療Ｃｍａｘの約４０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持Ｃｍａｘはノルイボガインの治療Ｃｍａｘの約３０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持Ｃｍａｘはノルイボガインの治療Ｃｍａｘの約２０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持Ｃｍａｘはノルイボガインの治療Ｃｍａｘの約１０％である。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持ＡＵＣ／２４ｈはノルイボガインの治療ＡＵＣ／２４ｈの約７０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持ＡＵＣ／２４ｈはノルイボガインの治療ＡＵＣ／２４ｈの約６０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持ＡＵＣ／２４ｈはノルイボガインの治療ＡＵＣ／２４ｈの約５０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持ＡＵＣ／２４ｈはノルイボガインの治療ＡＵＣ／２４ｈの約４０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持ＡＵＣ／２４ｈはノルイボガインの治療ＡＵＣ／２４ｈの約３０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持ＡＵＣ／２４ｈはノルイボガインの治療ＡＵＣ／２４ｈの約２０％である。いくつかの実施形態では、ノルイボガインの維持ＡＵＣ／２４ｈはノルイボガインの治療ＡＵＣ／２４ｈの約１０％である。
【０４２６】
１つの実施形態では、上記治療用量は、所望の維持用量に到達するまで経時的に漸減される。例えば、いくつかの実施形態では、第１の漸減用量は治療用量の５０％〜９５％である。いくつかの実施形態では、第２の漸減用量は治療用量の４０％〜９０％である。いくつかの実施形態では、第３の漸減用量は治療用量の３０％〜８５％である。いくつかの実施形態では、第４の漸減用量は治療用量の２０％〜８０％である。いくつかの実施形態では、第５の漸減用量は治療用量の１０％〜７５％である。いくつかの実施形態では、１回の漸減用量が投与されて維持用量に達する。いくつかの実施形態では、２回の漸減用量が投与されて維持用量に達する。いくつかの実施形態では、３回の漸減用量が投与されて維持用量に達する。いくつかの実施形態では、４回以上の漸減用量が投与されて維持用量に達する。漸減用量、漸減用量の回数等は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０４２７】
１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約３０ｍｓを超えて延長されない。好ましい実施形態では、ＱＴ間隔は約２０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約１０ｍｓを超えて延長されない。
【０４２８】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約６０ｍｇ〜約９０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇである。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、上記患者は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を、毎日１回、２回、３回、４回または５回といったように、定期的に投与される。いくつかの実施形態では、上記投与は毎日１回、または２日に１回、３日に１回、週に３回、週に２回、若しくは週に１回である。投与の量及び頻度は、投与経路、組成物の内容、患者の年齢及び体重、患者の状態に依存するが、これらに限定はされない。本技術に好適な投与量及び頻度は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０４３０】
本明細書において提供される方法に従う投与に好適なノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物は、それらに限定はされないが、経口送達、経皮送達、舌下送達、頬側送達、肺内送達または鼻腔内送達を始めとする様々な送達様式に適し得る。内部経路、肺経路、直腸経路、鼻腔経路、膣経路、舌経路、静脈内経路、動脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮内経路及び皮下経路に適した組成物を用いてもよい。可能な剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、エアロゾル剤、坐剤、非経口剤、及び懸濁液、溶液及び乳化液を始めとする経口液剤が挙げられる。持続性放出剤形を用いてもよい。全ての剤形は、本技術分野において標準的な方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ａ．  Ｏｓｌｏ編、ペンシルバニア州イーストン  １９８０を参照のこと）を用いて製剤することができる。
【０４３１】
好ましい実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物は経口投与され、錠剤、カプレット剤、舌下剤、液剤またはカプセル剤の形態で利便性よく提供され得る。特定の実施形態では、上記ノルイボガインは、投与量が遊離塩基ノルイボガインの量として記録される、ノルイボガインＨＣｌとして提供される。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインＨＣｌは、添加剤を含まずノルイボガインＨＣｌのみを含む硬質ゼラチンカプセルで提供される。
【０４３２】
上記患者は、任意のオピオイドまたはオピエートまたはオピオイド様薬物に対する嗜癖を患っていてもよい。好ましい実施形態では、上記オピオイドまたはオピオイド様薬物は、ヘロイン、コカイン、オピエート、メタドン、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、及びメタンフェタミンからなる群より選択される。１つの実施形態では、上記オピオイドまたはオピオイド様薬物はヘロインである。１つの実施形態では、上記オピオイドまたはオピオイド様薬物はメタドンである。１つの実施形態では、上記オピオイドまたはオピオイド様薬物はモルヒネである。
【０４３３】
アルコール依存
１つの態様では、本発明は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の投与を含む、アルコール依存症患者のアルコールからの急性離脱の治療法に関する。
【０４３４】
１つの態様では、本発明は、アルコール依存症患者のアルコール乱用の治療方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記乱用を抑制するまたは緩解させるために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０４３５】
１つの態様では、本発明は、アルコール依存に起因する離脱症状に感受性であるヒトの患者の離脱症状の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。１つの実施形態では、上記離脱症状は急性離脱の症状である。
【０４３６】
１つの態様では、本発明は、アルコール依存に起因する離脱症状に感受性であるヒトの患者の離脱症状の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。１つの実施形態では、上記離脱症状は急性離脱の症状である。
【０４３７】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬである。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４３８】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ超〜約８ｍｇ／ｋｇ体重である。上記総投与量は足し合わせた投与量であり、例えば、より少量が１日当たり複数回投与される場合、２４時間の期間にわたって投与されるノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の総量である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．７ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重である。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４３９】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約８ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約７ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約６ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．７ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０４４０】
１つの態様では、本発明は、維持量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することによる、嗜癖症患者のアルコール依存からの急性離脱後、並びに／あるいは離脱の症状の治療または減弱化法に関する。
【０４４１】
いくつかの態様では、本発明は、治療を受けて、アルコール乱用を緩解させた嗜癖症患者のアルコール乱用及び／または使用の再発防止方法であって、上記患者に対して維持投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を定期的に投与することを含む上記方法に関する。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、上記患者は、維持用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物を用いた長期（例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年以上）の治療を受ける。いくつかの実施形態では、上記患者は、上述の治療用量のノルイボガインを用いて急性離脱に対する治療を受け、次いで急性離脱症状が収まったと予想されることとなった後に、ノルイボガイン量が維持レベルに低減される。急性離脱症状は一般的に、アルコールの使用を中止後の最初の週に最も顕著である。但し、急性離脱は６週間以上の長きにわたって継続する場合もある。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、上記患者は、最も顕著な離脱症状を緩解させる期間には、高い（治療）用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与され、次いで薬物使用の再発を防止するための、より低い（維持）用量が投与される。いくつかの実施形態では、上記患者は、最も顕著な離脱症状を緩解させる期間には治療用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与され、次いで減少していく（漸減する）量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を、上記維持用量に到達するまで経時的に投与される。
【０４４４】
薬物依存
１つの態様では、本発明は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の投与を含む、嗜癖症患者の嗜癖性物質からの急性離脱の治療法に関する。
【０４４５】
１つの態様では、本発明は、嗜癖症患者の物質乱用の治療方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記乱用を抑制するまたは緩解させるために十分な濃度である、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０４４６】
１つの態様では、本発明は、物質嗜癖に起因する離脱症状に感受性であるヒトの患者の離脱症状の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、８０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。１つの実施形態では、上記離脱症状は急性離脱の症状である。
【０４４７】
１つの態様では、本発明は、物質嗜癖に起因する離脱症状に感受性であるヒトの患者の離脱症状の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。１つの実施形態では、上記離脱症状は急性離脱の症状である。
【０４４８】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は８０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４４９】
上記患者は、任意の嗜癖性薬物または物質に対する嗜癖を患っていてもよい。好ましい実施形態では、上記薬物は、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド及び合成カンナビノイド、覚せい剤、バルビツール酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、ケタミン、ＰＣＰ、デキストロメトルファン（ＤＸＭ）、リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン、アナボリックステロイド、及びそれらのそれぞれの誘導体からなる群より選択される。
【０４５０】
１つの態様では、本発明は、維持量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を用いる、嗜癖症患者の嗜癖性物質からの急性離脱後、並びに／あるいは離脱の症状の治療または減弱化法に関する。
【０４５１】
いくつかの態様では、本発明は、治療を受けて、薬物乱用を緩解させた嗜癖症患者の薬物乱用の再発防止方法であって、上記患者に対して、維持投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を定期的に投与することを含む上記方法に関する。
【０４５２】
疼痛
当業者が本開示を読めば明らかとなるように、本発明は、患者の疼痛を軽減及び／または抑制することによる上記患者の疼痛の治療方法であって、上記患者に対して、ある投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０４５３】
１つの態様では、本発明は、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／または溶媒和物の投与を含む、疼痛に苦しむ患者の疼痛の治療法に関する。
【０４５４】
１つの態様では、本発明は、疼痛に苦しむ患者の疼痛の治療方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記疼痛を抑制するまたは緩解させるために十分な濃度である、２０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約２０ｍｓ未満のＱＴ間隔延長を維持しつつ、上記疼痛を抑制するまたは緩解させるために十分である。
【０４５５】
１つの態様では、本発明は、ヒトの患者の疼痛の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、２０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。
【０４５６】
１つの態様では、本発明は、疼痛に感受性であるヒトの患者の疼痛の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。
【０４５７】
１つの態様では、本発明は、疼痛に感受性であるヒトの患者の疼痛の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。
【０４５８】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬ、または２０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または２０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬ、または２０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４５９】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ体重である。上記総投与量は足し合わせた投与量であり、例えば、より少量が１日当たり複数回投与される場合、２４時間の期間にわたって投与されるノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の総量である。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜３ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜２ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１．５ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜３ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜２ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜１．５ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜１．３ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜１．２ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜１．１ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜１ｍｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．７ｍｇ〜１．５ｍｇである。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４６０】
１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約１．４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約１．２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約１．１ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約０．９ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約０．８ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約０．７ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約０．６ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約０．４ｍｇ／ｋｇ体重である。上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約０．３ｍｇ／ｋｇ体重である。上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ体重である。上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０４６１】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、６０ｍｇ〜１５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、７０ｍｇ〜１５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、８０ｍｇ〜１４０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、９０ｍｇ〜１４０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、９０ｍｇ〜１３０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１００ｍｇ〜１３０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１１０ｍｇ〜１３０ｍｇである。
【０４６２】
別の実施形態では、投与当たり約１２０ｍｇである、ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の単位用量が提供される。用語「単位用量」とは、全てを一度にまたはある期間にわたって順次投与されるかは問わず、治療結果を与えるために十分な用量を意味することが理解されるべきである。
【０４６３】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１０ｍｇ〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、５０ｍｇ〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、６０ｍｇ〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、６０ｍｇ〜９０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、６０ｍｇ〜８０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインまたはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、６０ｍｇ〜７０ｍｇである。
【０４６４】
片頭痛の治療
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の片頭痛及び／またはその症状の治療方法であって、該方法を必要とする患者に対して、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩を投与することを含む、上記治療方法を提供する。１つの実施形態では、上記方法は、片頭痛及び／若しくはその症状を治療または予防することが知られている少なくとも１種の薬剤を投与することをさらに含む。好ましい実施形態では、ノルイボガイン及び／または上記薬剤を用いる治療は、約５０ｍｓを超えてＱＴ間隔を延長しない。本明細書全体を通してノルイボガインが議論されている場合には、かかる薬剤を任意選択でノルイボガインまたは誘導体と（例えば、その前に、後に、またはそれと同時に）併用して投与してもよいことが理解されるべきである。
【０４６５】
上記対象または患者は、片頭痛及び／またはその症状を示す任意の患者であってよい。好ましい実施形態では、上記患者は、反復性偏頭痛に罹患しやすい。１つの実施形態では、上記患者は慢性偏頭痛を有する。慢性片頭痛は、月当たり少なくとも８日の（前兆のない）片頭痛（または予期される症状の治療が奏功する）を伴う、少なくとも３ヶ月間、月当たり１５日を超える頭痛（緊張性頭痛及び／または片頭痛）によって特徴付けられる。
【０４６６】
１つの態様では、本発明は、患者の片頭痛及び／またはその症状の治療方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記片頭痛及び／または症状を治療するために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記治療方法に関する。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記患者を治療するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記患者を治療するために十分であることが好ましい。
１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記患者を治療するために十分である。
【０４６８】
１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約５０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約４０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約３０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約２０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約１０ｍｓを超えて延長されない。
【０４６９】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの血清中濃度を与える。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの血清中濃度を与える。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの血清中濃度を与える。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４７０】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約２５０ｎｇ／ｍＬ未満の最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）を与える。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与える。好ましい実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与える。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与量は、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与える。
【０４７１】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。上記総投与量は足し合わせた投与量であり、例えば、より少量が１日当たり複数回投与される場合、２４時間の期間にわたって投与されるノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の総量である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１．７ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重である。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４７２】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約８０ｍｇ〜約１４０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約９０ｍｇ〜約１４０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約９０ｍｇ〜約１３０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１００ｍｇ〜約１３０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇである。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１０μｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約５μｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇである。別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇである。さらに別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５００ｎｇ〜約１０μｇである。さらに別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１μｇ〜約１０μｇである。さらに別の実施形態では、上記化合物の治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約１５０ｎｇ、約２００ｎｇ、約２５０ｎｇ、約３００ｎｇ、約３５０ｎｇ、約４００ｎｇ、約４５０ｎｇ、約５００ｎｇ、約５５０ｎｇ、約６００ｎｇ、約６５０ｎｇ、約７００ｎｇ、約７５０ｎｇ、約８００ｎｇ、約８５０ｎｇ、約９００ｎｇ、約９５０ｎｇ、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、または約１０μｇである。上記化合物の治療上有効な量は、両端値を含むこれらのいずれかの範囲内の任意の量であってよい。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のノルイボガイン、誘導体、プロドラッグ、またはその塩は、１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、上記治療上有効な量は、１日に２回投与される。いくつかの実施形態では、上記治療上有効な量は、１日に３回以上投与される。
【０４７５】
上記治療上有効な量が１日当たり複数回投与される場合、それぞれの回に上記治療上有効な総量の一部が投与される。例えば、１日当たり体重ｋｇ当たり１μｇのノルイボガインを摂取する９０ｋｇの患者は、９０μｇを１日に１回、４５μｇを１日に２回、または３０μｇを１日に３回等々摂取することとなる。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、上記治療上有効な量のノルイボガイン、誘導体、プロドラッグ、またはその塩は、必要な場合、例えば、当該の患者に片頭痛若しくはその症状が起こった場合または該患者が、（例えば、誘引を予期した若しくは該患者に誘引が生じた、症状若しくは前駆症状段階が起こった等）片頭痛が起こることを予期した場合に投与される。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、患者に対してノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が、毎日１回、２回、３回、４回または５回といったように、定期的に投与される。いくつかの実施形態では、上記投与は毎日１回、または２日に１回、３日に１回、週に３回、週に２回、若しくは週に１回である。投与の量及び頻度は、投与経路、組成物の内容、患者の年齢及び体重、患者の状態に依存するが、これらに限定はされない。本技術に好適な投与量及び頻度は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体は、舌下投与、肺内投与、頬側投与、または鼻腔内投与される。これらの投与経路は、後述の「投与量及び投与経路」と題する下位節において、さらに詳細に議論される。
【０４７９】
片頭痛の予防
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の片頭痛及び／若しくはその症状の予防または減弱化方法であって、該方法を必要とする患者に対して、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩を投与することを含む、上記方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象の片頭痛及び／若しくはその症状の予防または減弱化方法であって、該方法を必要とする患者に対して、予防上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なそれらのそれぞれの塩を、片頭痛及び／またはその症状を予防することが知られている薬剤と併用して投与することを含む、上記方法を提供する。本明細書全体を通してノルイボガインが議論されている場合には、かかる薬剤を任意選択でノルイボガインまたは誘導体と（例えば、その前に、後に、それと同時にまたは実質的にそれと同時に）併用して投与してもよいことが理解されるべきである。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインは、上記患者によって必要に応じて投与される。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインは、片頭痛及び／またはその症状が起こる前に投与されてもよい。例えば、上記患者は、（例えば、片頭痛の誘引の後に、該誘引と同時に、または該誘引が予期される際に；１または複数の前駆症状が生じた場合等）症状を見越してノルイボガインを摂取してもよい。いくつかの実施形態では、予防上有効な量のノルイボガインが、片頭痛を防止するために、（例えば、毎日、隔日、毎週等）定期的な計画に基づいて投与されてもよい。
【０４８１】
１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、上記治療量の最大約９０％である。１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、上記治療量の最大約８０％である。１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、上記治療量の最大約７０％である。１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、上記治療量の最大約６０％である。１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、上記治療量の最大約５０％である。１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、上記治療量の最大約４０％である。１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、上記治療量の最大約３０％である。１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、上記治療量の最大約２０％である。１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、上記治療量の最大約１０％である。
【０４８２】
１つの実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜１０μｇ未満である。別の実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約５μｇである。別の実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇである。さらに別の実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５００ｎｇ〜１０μｇ未満である。さらに別の実施形態では、上記化合物の上記予防上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１μｇ〜１０μｇ未満である。上記化合物の上記予防上有効な量は、両端値を含むこれらのいずれかの範囲内の任意の量であってよい。
【０４８３】
１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約３０ｍｓを超えて延長されない。好ましい実施形態では、ＱＴ間隔は、約２０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約１０ｍｓを超えて延長されない。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、上記予防上有効な量のノルイボガイン、誘導体、プロドラッグ、またはその塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、上記予防上有効な量は１日当たり２回投与される。いくつかの実施形態では、上記予防上有効な量は１日当たり３回以上投与される。
【０４８５】
上記予防上有効な量のノルイボガインが１日当たり２回以上投与される場合には、
それぞれの回に上記治療上有効な総量の一部が投与される。例えば、１日当たり体重ｋｇ当たり１μｇのノルイボガインを摂取する９０ｋｇの患者は、９０μｇを１日に１回、４５μｇを１日に２回、または３０μｇを１日に３回等々摂取することとなる。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、上記患者は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を、毎日１回、２回、３回、４回または５回といったように、定期的に投与される。いくつかの実施形態では、上記投与は毎日１回、または２日に１回、３日に１回、週に３回、週に２回、若しくは週に１回である。投与の量及び頻度は、投与経路、組成物の内容、患者の年齢及び体重、患者の状態に依存するが、これらに限定はされない。本技術に好適な投与量及び頻度は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体は、経口投与、舌下投与、肺内投与、頬側投与、または鼻腔内投与される。これらの投与経路は、後述の「投与量及び投与経路」と題する下位節において、さらに詳細に議論される。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインの維持平均血清中レベルは、上記ノルイボガインの治療平均血清中レベルの約１０％から約８０％である。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインの維持平均血清中レベルは、上記ノルイボガインの治療平均血清中レベルの約７０％である。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインの維持平均血清中レベルは、上記ノルイボガインの治療平均血清中レベルの約６０％である。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインの維持平均血清中レベルは、上記ノルイボガインの治療平均血清中レベルの約５０％である。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインの維持平均血清中レベルは、上記ノルイボガインの治療平均血清中レベルの約４０％である。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインの維持平均血清中レベルは、上記ノルイボガインの治療平均血清中レベルの約３０％である。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインの維持平均血清中レベルは、上記ノルイボガインの治療平均血清中レベルの約２０％である。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインの維持平均血清中レベルは、上記ノルイボガインの治療平均血清中レベルの約１０％である。
【０４８９】
鎮痛剤耐性の低減
本発明の１つの態様では、患者は、該患者の疼痛を和らげるために嗜癖性オピオイド鎮痛剤による治療を受けつつある。該疼痛は任意の種類及び任意の起源由来であってよい。１つの実施形態では、上記患者は急性疼痛に関して治療を受けている。１つの実施形態では、上記患者は慢性疼痛に関して治療を受けている。１つの実施形態では、上記患者は侵害受容性疼痛に関して治療を受けている。１つの実施形態では、上記患者は神経因性疼痛に関して治療を受けている。いくつかの実施形態では、上記疼痛は、手術、糖尿病、三叉神経痛、線維筋痛症、癌、中枢性疼痛症候群、組織損傷、物理的傷害等に起因する。いくつかの実施形態では、上記疼痛の原因は不明であるか不明確である。
【０４９０】
１つの態様では、本発明は、オピオイド鎮痛剤療法を受けている患者のオピオイド鎮痛剤に対する耐性の調節方法であって、上記オピオイド鎮痛剤を中断する、あるいは、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、鎮痛剤としての上記オピオイドに対して上記患者の感受性を減じるために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を、上記オピオイド鎮痛剤と同時に投与することを含む、上記方法に関する。
【０４９１】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０４９２】
１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、１０ｍｇ〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、２０ｍｇ〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、３０ｍｇ〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、４０ｍｇ〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、５０ｍｇ〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、６０ｍｇ〜１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、６０ｍｇ〜９０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、６０ｍｇ〜８０ｍｇである。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の投与量あるいは総投与量は、６０ｍｇ〜７０ｍｇである。
【０４９３】
上記患者は、疼痛の治療のために任意の嗜癖性オピオイド鎮痛剤を受容していてもよい。好ましい実施形態では、上記オピオイド鎮痛剤は、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、コデイン、ヘロイン、テバイン、ブプレノルフィン、メタドン、メペリジン、トラマドール、タペンタドール、レボルファノール、スフェンタニル、ペンタゾシン、オキシモルホン、及びそれらのそれぞれの誘導体からなる群より選択される。
【０４９４】
うつ病
当業者が本開示を読めば明らかとなるように、本発明は、本治療方法を必要とする患者のうつ病及び／またはＰＴＳＤの治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記治療方法を提供する。好ましい実施形態では、上記患者は、コカイン嗜癖またはオピエート嗜癖ではない。ノルイボガイン誘導体としては、上記「本発明の組成物」節に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０４９５】
以下のうつ病性障害及びＰＴＳＤの説明は、本発明の化合物及び組成物の有用性の理解を容易にするために記載される。下記のうつ病性障害及びＰＴＳＤの定義は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａまたはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９８７に掲載されたものである。これらの障害に関する追加情報は、この参考文献並びに後に引用する他の文献で見ることができ、それらの全てが本明細書により、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、次の試験、すなわち、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＤＲＳ）、ハミルトン抑うつ気分項目、臨床全般印象度（ＣＧＩ）・疾患重症度のいずれかの施行に基づいて、うつ病と診断されている患者のうつ病の治療に有効となるであろうことが企図される。本発明の化合物は、抑うつ気分項目、睡眠障害因子及び不安因子を始めとするＨＤＲＳの下位因子スコア及びＣＧＩ・疾患重症度評価などの、これらの試験において測定される特定の因子の改善に有効となるであろうことがさらに企図される。また、本発明の化合物は、大うつ病エピソードの再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０４９７】
特定の実施形態では、本発明は、大うつ病性障害の患者の治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量の、上記対象の大うつ病性障害を治療するために有効な、本明細書で利用される化合物のいずれかを投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０４９８】
本発明はまた、気分変調性障害、双極Ｉ型またはＩＩ型障害、統合失調感情障害、抑うつ気分を伴う認知障害、人格障害、不眠症、過眠症、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、悪夢障害、夜驚症または夢遊病障害の患者の治療方法を提供する。
【０４９９】
本明細書で利用される化合物は、次の試験、すなわち、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度パート２（ＣＡＰＳ）、患者評価出来事インパクト尺度（ＩＥＳ）のいずれかの施行に基づいて、ＰＴＳＤと診断されている患者のＰＴＳＤの治療に有効となり得ることが企図される。本発明に記載の化合物は、ＣＡＰＳ、ＩＥＳ、ＣＧＩ・疾患重症度またはＣＧＩ・全般改善度試験のスコアの改善の誘導に有効となるであろうことがさらに企図される。また、本発明に記載の化合物は、ＰＴＳＤの再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５００】
本発明は、対象の心的外傷後ストレス障害の治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量の、上記対象の心的外傷後ストレス障害を治療するために、本明細書で利用される化合物のいずれかを投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０５０１】
本発明の別の態様は、本治療方法を必要とする患者のうつ病及び／またはＰＴＳＤの治療方法であって、上記患者に対して、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩及び／または溶媒和物を投与することを含み、上記ノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体の量が、上記患者のうつ病及び／またはＰＴＳＤを治療するために十分である、上記治療法を提供する。
【０５０２】
好ましい実施形態では、本発明は、本治療方法を必要とする患者のうつ病及び／または心的外傷後ストレス障害の治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩及び／または溶媒和物を投与することを含み、上記患者がコカイン嗜癖またはオピエート嗜癖ではなく、さらに、上記治療上有効な量が、５０〜８００ｎｇ／ｍＬの平均ノルイボガイン血清中レベルを与える、上記治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記投与量によって与えられる上記平均ノルイボガイン血清中レベルは、約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。１つの実施形態では、上記治療上有効な量は、体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜４ｍｇである。１つの実施形態では、上記治療上有効な量は、体重ｋｇ当たり５０ｎｇ〜１００μｇ未満である。１つの実施形態では、うつ病が治療される。１つの実施形態では、心的外傷後ストレス障害が治療される。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩及び／または溶媒和物は、舌下送達、鼻腔内送達、または肺内送達によって投与される。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、上記組成物は、舌下送達、鼻腔内送達、または肺内送達経由で投与される。１つの態様では、本発明は、医薬的に有効な量のノルイボガイン及び医薬的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物の投与であって、上記ノルイボガインの治療上有効な量が、１日当たり体重ｋｇ当たり５０ｎｇ〜１００μｇ未満の総量のノルイボガインを送達する量である、上記投与を提供する。いくつかの態様では、上記ノルイボガインの治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり５０ｎｇ〜５０μｇの総量のノルイボガインを送達する量である。いくつかの態様では、上記ノルイボガインの治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり５０ｎｇ〜１０μｇの総量のノルイボガインを送達する量である。いくつかの態様では、上記ノルイボガインの治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり５０ｎｇ〜１μｇの総量のノルイボガインを送達する量である。いくつかの態様では、上記組成物は１日当たり１回投与される。いくつかの態様では、上記組成物は１日当たり２回以上投与される。いくつかの実施形態では、上記組成物は１日１回未満、例えば２日に１回、３日に１回、４日に１回、週に１回等々で投与される。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、上記組成物は、経口送達、経皮送達、内部送達、肺送達、直腸送達、鼻腔送達、膣送達、舌送達、静脈内送達、動脈内送達、筋肉内送達、腹腔内送達、皮内送達または皮下送達経由で投与される。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜４ｍｇである。上記総投与量は足し合わせた投与量であり、例えば、より少量が１日当たり複数回投与される場合、２４時間の期間にわたって投与されるノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の総量である。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり１ｍｇ〜４ｍｇである。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜３ｍｇである。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり１ｍｇ〜２ｍｇである。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり１．５ｍｇ〜３ｍｇである。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり１．７ｍｇ〜３ｍｇである。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり２ｍｇ〜４ｍｇである。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり２ｍｇ〜３ｍｇである。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約２である。
【０５０５】
１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり約４ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり約１．７ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、化合物の上記投与量または総投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重未満である。
【０５０６】
本発明の特定の好ましい実施形態では、ルイボガイン、ルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬのルイボガインの平均血清中濃度を与える量で投与される。１つの実施形態では、上記ルイボガインの平均血清中濃度は５０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ルイボガインの平均血清中濃度は５０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ルイボガインの平均血清中濃度は８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、上記患者は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物を、毎日１回、２回、３回、４回または５回といったように、定期的に投与される。いくつかの実施形態では、上記投与は毎日１回、または２日に１回、３日に１回、週に３回、週に２回、若しくは週に１回である。投与の量及び頻度は、投与経路、組成物の内容、患者の年齢及び体重、患者の状態に依存するが、これらに限定はされない。本技術に好適な投与量及び頻度は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０５０８】
１つの態様では、本発明は、ヒトの患者のうつ病及び／またはＰＴＳＤの症状の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。
【０５０９】
１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約５０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約４０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約３０ｍｓを超えて延長されない。好ましい実施形態では、ＱＴ間隔は、約２０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約１０ｍｓを超えて延長されない。
【０５１０】
ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物は、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性または非水性溶媒、油分、パラフィン誘導体、グリコール等の、一般に医薬製剤に用いられる任意のビヒクル及び賦形剤と組み合わせて用いることもできる。着色料及び香味料も、製剤、特に経口投与向けの製剤に対して添加することができる。溶液剤は、水またはエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステル等の生理学的に適合性の有機溶媒を用いて製剤することができる。ノルイボガインを含有する非経口組成物は、無菌の等張生理食塩水、水、１，３−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリコール、水を混合したポリグリコール、リンガー溶液等を挙げることができる、従来の方法を用いて調製することができる。
【０５１１】
不安等
当業者が本開示を読めば明らかとなるように、本発明は、本方法を必要とする患者の不安障害、衝動制御障害、怒り／暴力関連障害の治療方法または摂食量の調節方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法を提供する。好ましい実施形態では、上記患者は、コカイン嗜癖またはオピエート嗜癖ではない。ノルイボガイン誘導体としては、上記「本発明の組成物」節に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０５１２】
以下の不安障害及び衝動制御障害の説明は、本発明の化合物及び組成物の有用性の理解を容易にするために記載される。暴力及び／または怒り関連障害はこれらの説明中に包含される。下記の不安障害及び衝動制御障害の定義は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４ａまたはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９８７に掲載されたものである。これらの障害に関する追加情報は、この参考文献並びに後に引用する他の文献で見ることができ、それらの全てが本明細書により、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０５１３】
不安障害は、パニック障害、パニック障害の病歴を伴うまたは伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害及び全般性不安障害を包含する。本発明の化合物は、かかる障害と診断されている患者のこれらの障害を治療するために有効となるであろうことが企図される。
【０５１４】
本発明は、不安症の患者の治療方法であって、上記患者に対して、上記対象の不安を治療するために有効な量の本明細書に記載の化合物のいずれかを投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０５１５】
本明細書に記載の化合物は、適宜の試験の施行に基づいて強迫性障害と診断されている患者の、強迫観念及び強迫行動の治療に有効となるであろうことが企図され、上記試験としては、それらに限定はされないが、エール・ブラウン強迫観念・強迫行為尺度（ＹＢＯＣＳ）（大人用）、国立精神衛生研究所全般ＯＣＤ尺度（ＮＩＭＨ  ＧＯＣＳ）、ＣＧＩ・疾患重症度尺度のいずれかを挙げることができる。本明細書に記載の化合物は、ＹＢＯＣＳ総スコアにおける数点の低下といった、これらの試験で測定される特定の因子の改善の誘導に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、強迫性障害の再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５１６】
本発明は、強迫性障害の患者の強迫観念及び強迫行動の治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量の、上記対象の強迫観念及び強迫行動を治療するために有効な、本明細書で利用される化合物のいずれかを投与することを含む、上記方法を提供する。
【０５１７】
本明細書に記載の化合物は、パニック発作の発生頻度に基づいて、またはＣＧＩ・疾患重症度尺度を用いてパニック障害と診断されている患者のパニック障害の治療に有効となるであろうことが企図される。本明細書に記載の化合物は、パニック発作の頻度の低下またはパニック発作の消失、ＣＧＩ・疾患重症度尺度の改善またはＣＧＩ・全般改善度スコアの１（非常に大幅に改善）、同２（大幅に改善）若しくは同３（最小限改善）といった、これらの評価で測定される特定の因子の改善の誘導に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、パニック障害の再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５１８】
本発明は、対象の、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害の治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量の、上記対象のパニック障害を治療するために、本明細書で利用される化合物のいずれかを投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０５１９】
本明細書に記載の化合物は、以下の試験のいずれかの施行に基づいて、社会不安障害と診断されている患者の社会不安障害の治療に有効となり得ることが企図され、上記試験は、リーボウィッツ社会不安尺度（ＬＳＡＳ）、ＣＧＩ・疾患重症度尺度、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）、ＤＳＭ−ＩＶの第Ｖ軸  社会的職業的機能評定尺度、第ＩＩ軸（ＩＣＤ−１０）世界保健機関障害評価、スケジュール２（ＤＡＳ−２）、シーハン障害尺度、シュナイダー障害プロフィール、世界保健機関生活の質−１００（ＷＨＯＱＯＬ−１００）、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｏｂｅｓ、１９９８年に記載される他の試験である。本明細書に記載の化合物は、リーボウィッツ社会不安尺度（ＬＳＡＳ）におけるベースラインからの変化、またはＣＧＩ・全般改善度スコアの１（非常に大幅に改善）、同２（大幅に改善）若しくは同３（最小限改善）といった、これらの試験で測定される改善の誘導に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、社会不安障害の再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５２０】
本発明は、患者の社会不安障害の治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量の、上記対象の社会不安障害を治療するために、本明細書で利用される化合物のいずれかを投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０５２１】
本明細書で利用される化合物は、ＤＳＭ−ＩＶまたはＤＳＭ−５に記載の診断基準に基づいて、全般性不安障害であると診断されている患者の該障害の治療に有効となり得ることが企図される。本明細書で利用される化合物は、以下のようなこの障害の症状、すなわち、過度の心配及び不安、心配を制御することの困難性、不穏状態または緊張感若しくは苛立ち感、易疲労性、集中困難性または茫然自失、神経過敏、筋肉の緊張、あるいは睡眠障害の低減に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、全般性不安障害の再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５２２】
本発明は、対象の全般性不安障害の治療方法であって、上記患者に対して、上記対象の全般性不安障害を治療するために有効な量の、本明細書に記載の化合物のいずれかを投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０５２３】
衝動制御障害としては、病的賭博（ＰＧ）、盗癖、抜毛癖（ＴＴＭ）、間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、及び放火症が挙げられる。衝動制御障害としてはまた、病的皮膚掻破（ＰＳＰ）、強迫的性行動（ＣＳＢ）、強迫的購買（ＣＢ）、行動障害、反社会的人格障害、反抗挑戦性障害、境界性人格障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ、注意欠陥障害ＡＤＤを含む）、統合失調症、気分障害、性的倒錯、及びインターネット嗜癖も挙げられる。衝動制御障害の症状としては、有害な結果にも拘わらず繰り返し行動をとること、当該行動に対する制御の低下、当該行動をとることに対する駆り立て／衝動、及び当該行動をとりながら喜びを感じることが挙げられる。
【０５２４】
本明細書で利用される化合物は、ＤＳＭ−ＩＶまたはＤＳＭ−５に記載の診断基準に基づいて、少なくとも１種の衝動制御障害である患者の衝動制御障害の治療に有効となり得ることが企図される。本明細書で利用される化合物は、衝動性または自己制御の欠如を始めとするこの障害の症状の低減に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、衝動制御障害の再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５２５】
本明細書で利用される化合物は、ＤＳＭ−ＩＶまたはＤＳＭ−５に記載の診断基準に基づいて、ＡＤＨＤまたはＡＤＤである患者の該障害の治療に有効となり得ることが企図される。本明細書で利用される化合物は、衝動性または自己制御の欠如を始めとするこの障害の症状の低減に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、ＡＤＨＤまたはＡＤＤの再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５２６】
本明細書で利用される化合物は、ＤＳＭ−ＩＶまたはＤＳＭ−５に記載の診断基準に基づいて、統合失調症である患者の該障害の治療に有効となり得ることが企図される。統合失調症は、妄想、幻覚、解体した会話及び行動、並びに社会的または職業的機能不全を引き起こす他の症状によって特徴付けられる。本明細書で利用される化合物は、この障害の症状の低減に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、統合失調症の再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５２７】
本明細書に記載の化合物は、患者が自殺の意図のない故意の組織損傷（例えば、切傷、火傷、服毒、または自傷）を始めとする症状を呈することに基づいて、非自殺自傷障害と診断されている上記患者の該障害の治療に有効となるであろうことが企図される。本明細書で利用される化合物は、自傷の頻度の低減または自傷の消失といった、特定のこれらの因子の改善の誘導に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、非自殺自傷障害の再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５２８】
本発明は、対象の非自殺自傷障害の治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量の、上記対象の非自殺自傷障害を治療するために、本明細書で利用される化合物のいずれかを投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０５２９】
本明細書に記載の化合物は、患者の、自己に対して注意、同情を引く、または励ましを受けるために、疾患、病気、または心的外傷を装う性癖に基づいて、ミュンヒハウゼン症候群と診断されている患者の該障害の治療に有効となるであろうことが企図される。症状としては、頻繁な入院、いくつかの病気に対する知識、頻繁な薬物療法（例えば、鎮痛剤）の要求、広範な手術を進んで受けようとすること、入院中の面会者が少数またはないこと、及び多くの医学的問題に関する誇張された話または作り話を挙げることができる。本明細書に記載の化合物は、１または複数の症状の頻度の低減または該症状の消失といった、特定のこれらの因子の改善の誘導に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、ミュンヒハウゼン症候群の再発の予防に有効となるであろうことも企図される。ミュンヒハウゼン症候群はまた、介護者が、彼／彼女が介護している人の病気を誇張する、作り上げる、または誘導する、代理者によるミュンヒハウゼン症候群も包含する。
【０５３０】
本発明は、対象のミュンヒハウゼン症候群の治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量の、上記対象のミュンヒハウゼン症候群を治療するために、本明細書で利用される化合物のいずれかを投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０５３１】
本明細書に記載の化合物は、刺激または状況に対して著しく不釣合いな、重篤且つ反復性の感情の激発、並びに殆どの時間の、不断の激しやすい／怒りの気分に基づいて、重篤気分調節症と診断されている患者の該障害の治療に有効となるであろうことが企図される。本明細書に記載の化合物は、感情の激発の頻度の低減または感情の激発の消失及び／または気分の改善といった、特定のこれらの因子の改善の誘導に有効となるであろうことがさらに企図される。本明細書に記載の化合物は、重篤気分調節症の再発の予防に有効となるであろうことも企図される。
【０５３２】
本発明は、対象の重篤気分調節症の治療方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量の、上記対象の重篤気分調節症を治療するために、本明細書で利用される化合物のいずれかを投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【０５３３】
本明細書で利用される化合物は、怒り及び／または暴力の一方または両方を起こしやすい個人の怒り及び／または暴力の頻度、強度、及び継続時間の低減に有効となり得ることが企図される。（例えば、上述の）他の障害に伴うもの以外の怒り及び暴力障害は、ＤＳＭ−ＩＶまたはＤＳＭ−５に概説されていないが、多くの医療従事者は、かかる障害が重大な機能不全に関係していることを認識している。これらの個人を治療するために、多くの場合、アンガーマネジメント研修や他の社会心理学的治療が用いられる。
【０５３４】
本明細書で利用される化合物は、本方法を必要とする患者の、摂食量の調節及び／または食物渇望の低減に有効となり得ることが企図される。いくつかの実施形態では、上記患者は過体重である。いくつかの実施形態では、上記患者は肥満である。いくつかの実施形態では、上記患者は、例えば、冠状動脈性心疾患、高血圧、脳卒中、２型糖尿病、血中脂質の異常なレベル、メタボリック症候群、癌、変形性関節症、睡眠時無呼吸、生殖性の問題、及び／または胆石などの、過体重／肥満に伴う共存症を示す。
【０５３５】
好ましい実施形態では、本発明は、本方法を必要とする患者の不安障害、衝動制御障害、ＯＣＤ、及び／若しくは怒り／暴力関連障害の治療方法、または摂食量及び／若しくは食物渇望の調節方法であって、上記患者に対して、治療上有効な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩／若しくは溶媒和物を投与することを含み、上記患者がコカイン嗜癖またはオピエート嗜癖ではなく、さらに、上記治療上有効な量が、約５０〜約１８０ｎｇ／ｍｌの平均ノルイボガイン血清中レベルを与える、上記方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記投与量によって与えられる平均ノルイボガイン血清中レベルは約５０ｎｇ／ｍＬ未満である。１つの実施形態では、上記治療上有効な量は、体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約４ｍｇである。１つの実施形態では、上記治療上有効な量は、体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１００μｇである。１つの実施形態では、不安障害が治療される。１つの実施形態では、ＯＣＤが治療される。１つの実施形態では、衝動調節障害が治療される。１つの実施形態では、怒り関連障害が治療される。１つの実施形態では、暴力関連障害が治療される。１つの実施形態では、怒りの症状が低減または排除される。１つの実施形態では、憤激が低減または排除される。１つの実施形態では、摂食量が調節される。１つの実施形態では、食物渇望が減弱化される。１つの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩／若しくは溶媒和物が、舌下送達、鼻腔内送達、または肺内送達により投与される。
【０５３６】
投与量及び投与経路
いくつかの実施形態では、上記組成物は、舌下送達、鼻腔内送達、または肺内送達経由で投与される。１つの態様では、本発明は、医薬的に有効な量のノルイボガイン及び医薬的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物の投与であって、上記ノルイボガインの治療上有効な量が、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１００μｇの総量のノルイボガインを送達する量である、上記投与を提供する。いくつかの態様では、上記ノルイボガインの治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約５０μｇの総量のノルイボガインを送達する量である。いくつかの態様では、上記ノルイボガインの治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１０μｇの総量のノルイボガインを送達する量である。いくつかの態様では、上記ノルイボガインの治療上有効な量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１μｇの総量のノルイボガインを送達する量である。いくつかの態様では、上記組成物は１日当たり１回投与される。いくつかの態様では、上記組成物は１日当たり２回以上投与される。いくつかの実施形態では、上記組成物は１日１回未満、例えば２日に１回、３日に１回、４日に１回、週に１回等々で投与される。
【０５３７】
いくつかの実施形態では、上記組成物は、経口送達、頬側送達、経皮送達、内部送達、肺送達、直腸送達、鼻腔送達、膣送達、舌送達、静脈内送達、動脈内送達、筋肉内送達、腹腔内送達、皮内送達または皮下送達経由で投与される。
【０５３８】
１つの実施形態では、化合物の投与量または総投与量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約４ｍｇである。上記総投与量は足し合わせた投与量であり、例えば、より少量が１日当たり複数回投与される場合、２４時間の期間にわたって投与されるノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物の総量である。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、上記患者は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩及び／若しくは溶媒和物を、毎日１回、２回、３回、４回または５回といったように、定期的に投与される。いくつかの実施形態では、上記投与は毎日１回、または２日に１回、３日に１回、週に３回、週に２回、若しくは週に１回である。投与の量及び頻度は、投与経路、組成物の内容、患者の年齢及び体重、患者の状態に依存するが、これらに限定はされない。本技術に好適な投与量及び頻度は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０５４０】
別の実施形態では、投与当たり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇである、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の単位用量が提供される。１つの実施形態では、上記単位用量は投与当たり約５０〜約１２０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は投与当たり約１２０ｍｇである。用語「単位用量」とは、全てを一度にまたはある期間にわたって順次投与されるかは問わず、治療結果を与えるために十分な用量を意味することが理解されるべきである。
【０５４１】
１つの態様では、本発明は、ヒトの患者の不安障害、衝動制御障害、または怒り及び／若しくは暴力関連障害の症状の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。
【０５４２】
１つの態様では、本発明は、ヒトの患者の食物渇望の減弱化方法であって、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記渇望を減弱化するために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガインまたは医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記渇望を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記渇望を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記渇望を減弱化するために十分である。
【０５４３】
１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約５０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約４０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約３０ｍｓを超えて延長されない。好ましい実施形態では、ＱＴ間隔は、約２０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は、約１０ｍｓを超えて延長されない。
【０５４４】
ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物は、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性または非水性溶媒、油分、パラフィン誘導体、グリコール等の、一般に医薬製剤に用いられる任意のビヒクル及び賦形剤と組み合わせて用いることもできる。着色料及び香味料も、製剤、特に経口投与向けの製剤に対して添加することができる。溶液剤は、水またはエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステル等の生理学的に適合性の有機溶媒を用いて製剤することができる。ノルイボガインを含有する非経口組成物は、無菌の等張生理食塩水、水、１，３−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリコール、水を混合したポリグリコール、リンガー溶液等をあげることができる、従来の方法を用いて調製することができる。
【０５４５】
持続的治療
当業者が本開示を読めば明らかとなるように、本発明の１つの態様は、患者の、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物によって治療可能な病態の治療方法であって、上記患者に対して、初回単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与し、その後少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与し、その結果、上記初回単位用量によって平均治療血清中濃度が得られ、上記少なくとも１回の追加用量によって該血清中濃度が維持されることを含む、上記治療方法を提供する。
【０５４６】
１つの態様では、本発明は、患者において許容可能なＱＴ間隔延長を維持しながら、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物での治療が可能な、当該患者における病態の治療方法に関し、当該方法は、
ａ）初回単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の当該患者に対する投与であって、当該単位用量が、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの治療平均血清中濃度を与え、当該血清中濃度が、最小のＱＴ間隔延長を与える当該投与と、
ｂ）少なくとも１回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の定期的投与による当該血清中濃度の維持であって、その結果、当該少なくとも１回の追加用量が、治療の間、平均血清中濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬに維持する当該維持と、
を含み、
当該１回または複数回の追加用量は、当該病態の治療のために、必要に応じて継続される。
【０５４７】
１つの態様では、上記治療の間、上記血清中濃度は約５００ｍｓ未満の最大ＱＴ間隔を与える。いくつかの実施形態では、治療の間、上記血清中濃度は約４７０ｍｓ未満の最大ＱＴ間隔を与える。記治療の間、上記血清中濃度は約４５０ｍｓ未満の最大ＱＴ間隔を与えることが好ましい。１つの実施形態では、治療の間、上記血清中濃度は約４２０ｍｓ未満の最大ＱＴ間隔を与える。
【０５４８】
１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約５０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約４０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約３０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約２０ｍｓを超えて延長されない。１つの実施形態では、ＱＴ間隔は約１０ｍｓを超えて延長されない。
【０５４９】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は８０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの平均血清中濃度は８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬである。本発明のいくつかの態様では、所与の病態に対して、より低い血清中濃度の方が治療効果のある場合がある。１つの実施形態では、上記治療血清中濃度は１ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬである。非限定的な例として、ニコチン嗜癖の治療に対する治療血清中濃度は、オピオイド嗜癖に対する治療血清中濃度よりも低いと考えられている。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の初回単位用量は、５０ｍｇ〜１２０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約５５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約６０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約６５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約７０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約７５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約８０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約８５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約９０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約９５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約１０５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約１１０ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約１１５ｍｇである。１つの実施形態では、上記初回単位用量は約１２０ｍｇである。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の上記初回単位用量は、総用量が上記単位用量に達するような分割用量として投与される。いくつかの実施形態では、上記初回単位用量は分割用量として投与され、該分割用量は上記単位用量に達するまで順次投与され、分割用量の総量が上記初回単位用量を与え、さらに上記治療平均血清中濃度を与える。１つの実施形態では、上記総用量が８０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬの治療平均血清中濃度を与える。いくつかの実施形態では、上記分割用量は１５分〜６時間毎に、上記単位用量に達するまで投与される。いくつかの実施形態では、上記分割用量は１５分毎、３０分毎、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、５時間毎、または６時間毎に、上記単位用量に達するまで投与される。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は上記初回用量よりも低い。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は５ｍｇ〜７５ｍｇである。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は、同一量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物を含んでもあるいは含まなくてもよい。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約１０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約１５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約２０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約２５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約３０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約３５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約４０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約４５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約５０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約５５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約６０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約６５ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約７０ｍｇである。１つの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は約７５ｍｇである。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０５５３】
１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は定期的に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は４時間毎〜４８時間毎に投与される。好ましい実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は６時間毎〜２４時間毎に投与される。１つの実施形態では、上記１回または複数回の追加用量は４時間毎に投与される。上記１回または複数回の追加用量は６時間毎に投与される。上記１回または複数回の追加用量は８時間毎に投与される。上記１回または複数回の追加用量は１０時間毎に投与される。上記１回または複数回の追加用量は１２時間毎に投与される。上記１回または複数回の追加用量は１８時間毎に投与される。上記１回または複数回の追加用量は２４時間毎に投与される。上記１回または複数回の追加用量は３６時間毎に投与される。上記１回または複数回の追加用量は４８時間毎に投与される。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の治療用量は、ある期間にわたって漸減される投与であり、該期間中患者は、例えば、顕著な急性の離脱症状を被ることなく、依存が治療される。理論に拘束されるものではないが、漸減はＱＴ間隔延長をより小さくしつつ、ノルイボガインの完全な治療効果を可能にすると考えられる。漸減は、１回または複数回の経時的な、次のより低用量のノルイボガインの投与を伴う。例えば、いくつかの実施形態では、第１の漸減用量は、初回のまたは少なくとも１回の追加用量の５０％〜９５％である。いくつかの実施形態では、第２の漸減用量は、初回のまたは少なくとも１回の追加用量の４０％〜９０％である。いくつかの実施形態では、第３の漸減用量は、初回のまたは少なくとも１回の追加用量の３０％〜８５％である。いくつかの実施形態では、第４の漸減用量は、初回のまたは少なくとも１回の追加用量の２０％〜８０％である。いくつかの実施形態では、第５の漸減用量は、初回のまたは少なくとも１回の追加用量の１０％〜７５％である。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、第１の漸減用量は、ノルイボガインの最初の用量の後に投与される。いくつかの実施形態では、第１の漸減用量は、ノルイボガインの第２、第３、またはその後の用量後に投与される。第１の漸減用量は、ノルイボガインの前回の投与後の任意の時点で投与することができる。例えば、第１の漸減用量を１回投与し、続いてその後のさらに漸減した用量を投与してもよく、または、第１の漸減用量を複数回投与し、続いてその後にさら漸減した用量（例えば、第２、第３、第４等々の漸減用量）を投与してもしなくてもよく、上記さらに漸減した用量は、例えば、同様に１回若しくは複数回の投与にわたって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、第１の漸減用量は、前回のノルイボガインの投与の約１時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれを超える時間の後に投与される。同様に、第２、第３、第４等の漸減用量は、投与する場合、前回のノルイボガインの投与の約１時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれを超える時間の後に投与することができる。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の１２〜９６時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の１２時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の１８時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の２４時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の３０時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の３６時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の４２時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の４８時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の５４時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の６０時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の６６時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の７２時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の７８時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の８４時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の９０時間後に開始して漸減される。いくつかの実施形態では、上記用量は上記初回用量の９６時間後に開始して漸減される。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１回の追加用量は、上記初回単位用量の４時間〜２４時間後に投与される。いくつかの実施形態では、上記追加用量は前回の用量の４時間〜２４時間後に投与される。いくつかの実施形態では、上記用量は４時間〜２４時間毎に投与される。いくつかの実施形態では、上記用量は必要に応じて投与される。上記投与の投与量及び頻度は、投与経路、投与量、患者の年齢及び体重、患者の状態に依存するが、これらに限定はされない。本技術に好適な投与量及び頻度は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、上記用量は様々な時点で投与される。すなわち、各用量は、前の用量と同一の間隔で投与される必要はない。いくつかの実施形態では、上記追加用量は、治療の開始時にはより高頻度で投与され、一定の期間後にはより低頻度で投与される。例えばであって限定はされないが、離脱症状は、嗜癖薬物の最後の投与後の最初の７２時間に最も重篤となる。ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその溶媒和物若しくは塩は、例えば、上記最初の７２時間の間には４時間〜１２時間毎に投与され、その後はそれよりも低頻度（例えば、１２時間〜２４時間）で投与されてもよい。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物は、（例えば、数ヶ月または数年、当該患者の生涯に及ぶ）無期限の期間にわたって投与される。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、患者は、維持用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物による長期（例えば、１年以上）の治療を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、最初に当該病態の急性症状に対して上述の治療用量のノルイボガインによる治療を受け、次いで、例えば、急性症状が収まったと予想されることとなった後に、ノルイボガインの量が維持レベルに低減される。この方法は特に薬物嗜癖の治療に適する。というのも、急性離脱症状は一般的に、嗜癖薬剤の中止後の最初の４８〜７２時間に最も顕著となるからである。但し、急性離脱は１週間以上の長きにわたって続く場合もある。
【０５６１】
患者の事前の選別及び監視
ＱＴ間隔が一定値を超えて延長されていないことを確保するために、ノルイボガインによる治療の前の患者の事前の選別並びに／あるいはノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物よる治療の間の患者の監視が必要となる場合がある。例えば、約５００ｍｓを超えるＱＴ間隔は、個々の患者にとって危険と見なし得る。高レベルのノルイボガイン治療においては、事前の選別及び／または監視が必要となる場合がある。
【０５６２】
好ましい実施形態では、治療用量のノルイボガインを受容する患者は、臨床環境において監視を受ける。監視は、ＱＴ間隔が許容できない程度にまで延長されないことを確保するために必要となる場合がある。「臨床環境」とは、入院環境（例えば、入院可能な診療所、病院、リハビリテーション施設）または高頻度の、定期的な監視を伴う外来環境（例えば、毎日通院して投与及び監視を受ける外来診療所）をいう。監視としてはＱＴ間隔の監視が挙げられる。ＱＴ間隔の監視方法は本技術分野において周知であり、例えばＥＣＧによる。
【０５６３】
１つの実施形態では、維持用量のノルイボガインを受容する患者は、臨床環境における監視を受けない。１つの実施形態では、維持用量のノルイボガインを受容する患者は、定期的に、例えば毎日、毎週、毎月、または時々監視を受ける。
【０５６４】
１つの態様では、本発明は、患者の予想されるＱＴ間隔延長に対する耐性を評価するために事前の選別を受ける前記患者の、本明細書に記載の疾患または障害または疾患若しくは障害の症状の治療、予防あるいは減弱化方法に関し、該方法は、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記乱用若しくは症状を抑制するまたは緩解させるために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記乱用若しくは症状を減弱化するために十分な濃度である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記乱用若しくは症状を減弱化するために十分な濃度であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記乱用若しくは症状を減弱化するために十分な濃度である。
【０５６５】
１つの実施形態では、上記患者の事前の選別は、ノルイボガイン治療の結果として約５００ｍｓを超える最大ＱＴ間隔を生じることにならないことを確認することを含む。１つの実施形態では、上記患者の事前の選別は、ノルイボガイン治療の結果として約４７０ｍｓを超える最大ＱＴ間隔を生じることにならないことを確認することを含む。１つの実施形態では、上記患者の事前の選別は、ノルイボガイン治療の結果として約４５０ｍｓを超える最大ＱＴ間隔を生じることにならないことを確認することを含む。１つの実施形態では、上記患者の事前の選別は、ノルイボガイン治療の結果として約４２０ｍｓを超える最大ＱＴ間隔を生じることにならないことを確認することを含む。１つの実施形態では、選別は、当該患者の治療前のＱＴ間隔を測定することを含む。
【０５６６】
選別は患者の事前の選別すなわち事前の選択に関することから、患者は、熟練した臨床医によって決定される任意の基準に基づいて選択することができる。かかる基準としては、非限定的な例として、治療前のＱＴ間隔、先在の心疾病、心疾病の危険性、年齢、性別、全般的な健康状態等を挙げることができる。以下は、ノルイボガイン治療を許可しない、または患者に投与されるノルイボガインの用量を制限することに対する選択基準の例である。すなわち、（例えば、治療の間に患者のＱＴ間隔が約５００ｍｓを超える危険性があるような）治療前の高ＱＴ間隔、先天性ＱＴ延長症候群、徐脈、低カリウム血症または低マグネシウム血症、最近の急性心筋梗塞、非代償性心不全、及びＱＴ間隔を増加させる他の薬の服用である。いくつかの実施形態では、上記方法は、もう１つのかかる基準を有していない患者を選択すること及び／または該患者に対してノルイボガインを投与／提供することを含んでもよい。
【０５６７】
１つの実施形態では、本発明は、事前の患者の選別であって、当該の患者が安全なレベルを超えるＱＴ間隔延長の危険性があるかどうかを判定するための、上記選別に関する。１つの実施形態では、安全なレベルを超えるＱＴ間隔延長の危険性がある患者に対しては、ノルイボガインは投与されない。１つの実施形態では、安全なレベルを超えるＱＴ間隔延長の危険性がある患者に対しては、ノルイボガインが限定された投与量で投与される。
【０５６８】
１つの実施形態では、本発明は、治療用量のノルイボガインが投与される患者の監視に関する。１つの実施形態では、上記患者に重篤な副作用がある場合には、ノルイボガインの用量が低減される。１つの実施形態では、上記患者に重篤な副作用がある場合には、ノルイボガイン治療が中止される。１つの実施形態では、上記副作用は安全なレベルを超えて延長されたＱＴ間隔である。延長の安全なレベルの判定は、適格な臨床医の技量の範疇である。
【０５６９】
１つの態様では、本発明は、患者の不安障害、衝動制御障害、若しくは怒り／暴力関連障害の治療方法、及び／あるいはそれらの症状の治療または減弱化方法であって、当該の患者の予想されるＱＴ間隔延長に対する耐性を評価するために事前の選別を受ける、不安障害、衝動制御障害、または怒り／暴力関連障害の症状を示す患者を選択することと、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記障害若しくは症状を抑制するまたは緩解させるために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することとを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４７０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。上記濃度は、治療の間、約４５０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分であることが好ましい。１つの実施形態では、上記濃度は、治療の間、約４２０ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記症状を減弱化するために十分である。
【０５７０】
１つの態様では、本発明は、患者の摂食量の調節方法、及び／または食物渇望の治療若しくは減弱化方法であって、当該の患者の予想されるＱＴ間隔延長に対する耐性を評価するために事前の選別を受ける、過体重すなわち肥満の患者を選択することと、上記患者に対して、該治療の間、約５００ｍｓ未満のＱＴ間隔を維持しつつ、上記障害若しくは症状を抑制するまたは緩解させるために十分な濃度である、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える投与量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を投与することとを含む、上記方法に関する。
【０５７１】
構成要素のキット
本発明の１つの態様は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物によって治療可能な、患者の病態の治療のための構成要素のキットを対象とし、該キットは、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物を含む組成物及び該組成物を、それを必要とする患者に対して投与するための手段を備える。上記患者に対して投与するための手段としては、例えば、ノルイボガイン、またはノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む、任意の医薬的に許容可能な製剤の１種あるいは組み合わせ（例えば、丸剤、経皮パッチ、注射液等、但しこれらに限定されない）及び任意選択で、上記製剤を投与及び／または調合するための手段（例えば、注射器、針、上記組成物を含むＩＶバッグ、上記組成物を含むバイアル、上記組成物を含む吸入器等、但しこれらに限定されない）を挙げることができる。１つの実施形態では、上記構成要素のキットは、上記組成物の投薬及び／または投与のための説明書を更に備える。
【０５７２】
いくつかの態様では、本発明は、ノルイボガインの投与のための構成要素のキットを対象とし、該キットは複数の送達ビヒクルを備え、各送達ビヒクルは個別の量のノルイボガインを含有し、さらに各送達ビヒクルはその中に与えられるノルイボガインの量によって識別され、且つ、任意選択で、可読媒体中の投薬治療計画をさらに備える。いくつかの実施形態では、上記投薬治療計画は、各平均血清中レベルを得るために必要なノルイボガインの量を含む。いくつかの実施形態では、上記構成要素のキットは、担当医が、患者の性別、患者の質量、及び該臨床医が達することを所望する血清中レベルに基づいたノルイボガインの投薬レジメンを選択することが可能になる投薬治療計画を含む。いくつかの実施形態では、上記投薬治療計画は、患者の体重（すなわち質量）及び性別に基づく、患者の血液の容量に対応する情報をさらに提供する。ある実施形態では、記憶媒体が、当該キット中の単位剤形に付随する添付のパンフレットまたは同様の書き込まれた情報を含んでもよい。ある実施形態では、上記記憶媒体としては、例えば、かかる情報のデジタル的にコードされた機械可読表現を格納するための、不揮発性メモリなどの、電子的、光学的、または他のデータ記憶装置を挙げることができる。
【０５７３】
本明細書では、用語「送達ビヒクル」とは、患者に対するノルイボガインの投与に用いることができる任意の製剤をいう。非限定的、例示的な送達ビヒクルとしては、カプレット剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、散剤、液剤、または薬剤を投与することが可能な任意の他の形態が挙げられる。送達ビヒクルは、経口、吸入、注射、または任意の他の手段による投与を意図したものであってよい。
【０５７４】
本明細書では、用語「可読媒体」とは、例えば、ヒトによってまたは機械によって読み取ることができるデータの表現をいう。ヒト可読形式の非限定的な例としては、パンフレット、添付文書、または他の書き込まれた形態が挙げられる。機械可読形式の非限定的な例としては、機械（例えば、コンピュータ、タブレット、及び／またはスマートフォン）によって可読な形態の情報を提供（すなわち、格納及び／または送信）する任意の機構が挙げられる。例えば、機械可読媒体としては、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、磁気ディスク記憶媒体、光学的記憶媒体、及びフラッシュメモリ・デバイスが挙げられる。１つの実施形態では、機械可読媒体はＣＤ−ＲＯＭである。１つの実施形態では、機械可読媒体はＵＳＢドライブである。１つの実施形態では、機械可読媒体はクイックレスポンスコード（ＱＲコード（登録商標））または他のマトリクスバーコードである。
【０５７５】
いくつかの態様では、上記機械可読媒体は、ノルイボガインの単位剤形の投薬計画に関する情報及び任意選択で他の薬剤についての情報を収納したソフトウェアを備える。いくつかの実施形態では、該ソフトウェアは、担当医または他の医療従事者が患者の情報を入力することができるように、双方向性であってもよい。非限定的な例において、医療従事者が治療を受ける患者の体重及び性別を入力することができ、当該ソフトウェアプログラムが、入力された情報に基づいて推奨される投薬レジメンを提示する。送達されることが推奨されるノルイボガインの量及びタイミングは、本明細書において提示される血清中濃度をもたらす投与量の範囲内となろう。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、上記構成要素のキットは、種々の投与の選択肢中に複数の送達ビヒクルを備える。例えば、上記構成要素のキットは、丸剤当たり１２０ｍｇ、９０ｍｇ、６０ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、及び／または５ｍｇのノルイボガインといった、複数の投与量で丸剤または錠剤を備えていてもよい。各丸剤は、医療従事者及び／または患者が、容易に異なる投与量を区別できるように標識される。標識は、丸剤上への印刷またはエンボス加工、丸剤の形状、丸剤の色、キット内の別個の標識された区画の配置位置、及び／または任意のその他の丸剤の際立った特徴に基づくことができる。いくつかの実施形態では、キット中の全ての送達ビヒクルが一人の患者向けであることが意図される。いくつかの実施形態では、キット中の送達ビヒクルは、複数の患者向けであることが意図される。
【０５７７】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載の疾患または障害または疾患若しくは障害の症状の治療、予防、あるいは減弱化のための構成要素のキットを対象とし、該キットは、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の単位剤形を備える。上記単位剤形は、患者に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中レベルを与える。上記単位剤形は、患者に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中レベルを与える。１つの実施形態では、上記単位剤形は、患者に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中レベルを与える。１つの実施形態では、上記単位剤形は、患者に、８０ｎｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中レベルを与える。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の上記単位用量は２０ｍｇ〜１２０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は２０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は３０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は４０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は６０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は７０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は８０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は９０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は１１０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は１２０ｍｇである。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、上記単位剤形は、毎日１回、２回、３回、４回、または５回といったように定期的に投与される、１回または複数回の投与量を含む。いくつかの実施形態では、上記投与は毎日１回、または２日に１回、３日に１回、週に３回、週に２回、若しくは週に１回である。投与の量及び頻度は、投与経路、組成物の内容、患者の年齢及び体重、患者の状態、患者の性別、並びに嗜癖の重篤度を始めとする基準に依存するが、これらに限定はされない。所与の患者に対する適切な投与量及び頻度を与える単位剤形は、適格な臨床医によって容易に決定することができる。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、上記初回単位用量及び１回または複数回の追加用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物は、毎日１回、２回、３回、４回または５回といったように定期的に投与される、１回または複数回の投与量として与えられる。いくつかの実施形態では、上記投与は毎日１回、または２日に１回、３日に１回、週に３回、週に２回、若しくは週に１回である。投与の量及び頻度は、投与経路、組成物の内容、患者の年齢及び体重、患者の状態、患者の性別、並びに嗜癖の重篤度を始めとする基準に依存するが、これらに限定はされない。所与の患者に対する適切な投与量及び頻度を与える単位剤形は、適格な臨床医によって容易に決定することができる。
【０５８１】
１つの態様では、本明細書において、２以上の１回分のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を備える構成要素のキットが提供され、上記２以上の１回分は、患者に投与した場合に５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬの血清中濃度を維持するために十分な量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む。
【０５８２】
１つの実施形態では、１つの１回分は、患者に投与した場合に、治療血清中濃度を得るために十分である初回用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物、及び患者に投与した場合に、治療血清中濃度を維持するために十分である少なくとも１回の追加用量を含み、上記治療血清中濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬである。別の実施形態では、上記初期用量は７５ｍｇ〜１２０ｍｇである。別の実施形態では、上記少なくとも１回の追加用量は５ｍｇ〜２５ｍｇである。
【０５８３】
これらの用量範囲は、単位剤形でのノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の経皮投与、経口投与、または非経口投与によって得ることができる。かかる単位剤形は、経皮パッチ、錠剤、カプレット剤、液剤、またはカプセル剤の形態で利便性よく提供することができる。特定の実施形態では、上記ノルイボガインは、投与量が遊離塩基ノルイボガインの量として記録される、ノルイボガインＨＣｌとして提供される。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインＨＣｌは、添加剤を含まずノルイボガインＨＣｌのみを含む硬質ゼラチンカプセルで提供される。いくつかの実施形態では、ノルイボガインは、静脈内投与向けの生理食塩水中で提供される。
【０５８４】
製剤
本発明はさらに、単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含み、上記ノルイボガインの量が、患者に投与された場合に約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与えるために十分である、医薬的に許容可能な製剤に関する。好ましい実施形態では、上記ノルイボガインの量は、患者に投与された場合に約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩の量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約５０ｎｇ〜約１０μｇのノルイボガインの総量を送達する量である。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、上記単位用量のノルイボガインは１回または複数回の投薬で投与される。
【０５８６】
本発明はさらに、単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含み、上記ノルイボガインの量が、患者に投与された場合に約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える及び／または維持するために十分である、医薬的に許容可能な製剤に関する。好ましい実施形態では、上記ノルイボガインの量は、患者に投与された場合に約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与える及び／または維持するために十分である。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、上記単位用量のノルイボガインは１回または複数回の投薬で投与される。
【０５８８】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１８０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、５０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または６０ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の初回単位用量は、約５０ｍｇ〜約１２０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約５５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は６０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約６５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約７０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約７５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約８０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約８５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約９０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約９５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約１０５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約１１０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約１１５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約１２０ｍｇである。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、上記ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の少なくとも１回の追加用量は、５ｍｇ〜７５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は１０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は１５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は２０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は２５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は３０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は３５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は４０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は４５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は５５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は６０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は６５ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は７０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は７５ｍｇである。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、上記製剤は上述の送達ビヒクルからなる。１つの実施形態では、上記送達ビヒクルは、５ｍｇ〜１２０ｍｇのノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む。
【０５９２】
いくつかの実施形態では、上記製剤は制御放出製剤である。用語「制御放出製剤」は、持続性放出製剤及び徐放製剤を包含する。制御放出製剤は本技術分野で周知である。制御放出製剤は、薬剤の持続性放出、定期的放出、パルス状放出、または遅延放出を可能にする添加剤を含む。制御放出製剤としては、マトリクス中への薬剤の包埋、腸溶剤皮、マイクロカプセル化、ゲル及びヒドロゲル、移植、経皮パッチ、並びに薬剤の制御放出を可能にする任意の他の製剤が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０５９３】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０５９４】
いくつかの実施形態では、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の上記単位用量は約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇである。
１つの実施形態では、上記単位用量は約２０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約３０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約４０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約５０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約６０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約７０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約８０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約９０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約１００ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約１１０ｍｇである。１つの実施形態では、上記単位用量は約１２０ｍｇである。
【０５９５】
本発明はさらに、単位用量のノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、または医薬的に許容可能なその塩及び／若しくは溶媒和物を含み、上記ノルイボガインの量が、患者に投与された場合に約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与えるために十分である、医薬的に許容可能な製剤に関する。好ましい実施形態では、上記ノルイボガインの量は、患者に投与された場合に約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬの平均血清中濃度を与えるために十分である。
【０５９６】
１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。好ましい実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。１つの実施形態では、上記ノルイボガインの量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬのノルイボガインの平均血清中濃度を与えるために十分である。上記範囲は両端値並びに任意のその間の部分範囲を包含する。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、上記製剤は、ノルイボガイン、ノルイボガイン誘導体、またはその塩若しくは溶媒和物の、毎日１回、２回、３回、４回または５回といった定期的な投与に対して設計される。いくつかの実施形態では、上記投与は毎日１回、または２日に１回、３日に１回、週に３回、週に２回、若しくは週に１回である。投与の量及び頻度は、投与経路、組成物の内容、患者の年齢及び体重、患者の状態に依存するが、これらに限定はされない。本技術に好適な投与量及び頻度は、適格な臨床医によって容易に決定され得る。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法に従う投与のために設計された製剤は、それらに限定はされないが、経口送達、経皮送達、舌下送達、頬側送達、肺内送達または鼻腔内送達を始めとする様々な送達様式に適し得る。内部経路、肺経路、直腸経路、鼻腔経路、膣経路、舌経路、静脈内経路、動脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮内経路及び皮下経路に適した製剤を用いてもよい。可能な剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、エアロゾル剤、坐剤、非経口剤、及び懸濁液、溶液及び乳化液を始めとする経口液剤が挙げられる。持続性放出剤形を用いてもよい。全ての剤形は、本技術分野において標準的な方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ａ．  Ｏｓｌｏ編、ペンシルバニア州イーストン  １９８０を参照のこと）を用いて製剤することができる。
【０５９９】
好ましい実施形態では、上記剤形は経口投与向けに設計され、該剤形は、錠剤、カプレット剤、舌下剤、液剤またはカプセル剤の形態で利便性よく提供され得る。特定の実施形態では、上記ノルイボガインは、投与量が遊離塩基ノルイボガインの量として記録される、ノルイボガインＨＣｌとして提供される。いくつかの実施形態では、上記ノルイボガインＨＣｌは、添加剤を含まずノルイボガインＨＣｌのみを含む硬質ゼラチンカプセルで提供される。
【０６００】
ノルイボガインまたはノルイボガイン誘導体は、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性または非水性溶媒、油分、パラフィン誘導体、グリコール等の、一般に医薬製剤に用いられる任意のビヒクル及び賦形剤と組み合わせて用いることもできる。着色料及び香味料も、製剤、特に経口投与向けの製剤に対して添加することができる。溶液剤は、水またはエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステル等の生理学的に適合性の有機溶媒を用いて製剤することができる。ノルイボガインを含有する非経口組成物は、無菌の等張生理食塩水、水、１，３−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリコール、水を混合したポリグリコール、リンガー溶液等をあげることができる、従来の方法を用いて調製することができる。
【０６０１】
本明細書において利用される組成物は、特に、肺内または鼻腔内投与を含む気道に対するエアロゾル投与向けに製剤することができる。上記化合物は一般的に、例えば５ミクロン未満のオーダーの小粒子径を有することとなる。かかる粒子径は、本技術分野で公知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素または他の適宜のガスなどの好適な噴射剤を含む加圧パックで提供することができる。上記エアロゾルは、利便性よく、レシチンなどの界面活性剤も含むことができる。薬物の用量は計量バルブにより制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドンなどの適宜の粉末基剤中の当該化合物の粉末混合物で提供することができる。いくつかの実施形態では、上記粉末担体は鼻腔内でゲルを形成することとなる。上記粉末組成物は、例えば、そこから粉末を吸入器によって投与することができる、カプセルまたはカートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパック入りの単位剤形で提供することができる。
【０６０２】
本明細書において利用される組成物は、舌下投与向け、例えば舌下錠として製剤することができる。舌下錠は、非常に迅速に溶解するように設計される。これらの錠剤の製剤は、薬剤に加えて、限定された数の可溶性の賦形剤、通常はラクトース、粉末スクロース、時にはデキストロース及びマンニトールを含有する。
【０６０３】
ノルイボガインは、少なくとも一部の患者にとって、苦味を有することが判っている。従って、（舌下製剤、吸入製剤、及び他の経口製剤を始めとする）経口使用向けの組成物は、味覚マスキング技術を利用して処方してもよい。糖、香味料、甘味料、若しくは剤皮の添加；リポタンパク質、ベシクル、及び／若しくはリポソームの使用；造粒；マイクロカプセル化；味蕾の麻痺；多元乳化液；粘度の改変；プロドラッグ若しくは塩の形成；包接若しくは分子錯体；イオン交換樹脂；及び固体分散体を始めとする、苦い薬剤の味をマスクするための多くの方法が本技術分野で公知である。本発明の化合物の苦味をマスキングする任意の方法を用いることができる。
【実施例】
【０６０４】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を更に例証することを意図し、本開示の範囲を限定することは意図しない。
【０６０５】
実施例１  ヒトにおけるノルイボガインの薬物動態学及び薬力学
３６名の健康な、薬物使用のない、１８〜５５歳の男性ボランティアが治験に参加し、これを完了した。該治験は、漸増単回投与、プラセボ対照、無作為化二重盲検、並行群間試験であった。平均（標準偏差）年齢は２２．０（３．３）歳、平均（標準偏差）身長は１．８２（０．０８）ｍ、平均（標準偏差）体重は７８．０（９．２）ｋｇであった。２６名の被験者が白人、３名がアジア人、１名がマオリ族の人、１名が太平洋諸島の住民、及び５名が他の人種であった。本治験のプロトコルは低南部地域倫理委員会によって認可され（ＬＲＳ／１２／０６／０１５）、且つ本治験は、オーストラリア・ニュージーランド臨床試験登録（ＡＣＴＲＮ１２６１２０００８２１８９７）に登録された。全ての被験者は登録前に署名したインフォームドコンセントを提出し、病歴の検討、身体検査、安全性臨床検査、バイタルサイン及びＥＣＧに基づいて、参加することが適切であることが評価された。
【０６０６】
各用量レベル内で、コンピュータにより発生させたランダム符号に基づいて、無作為に、６名の参加者がノルイボガインを受容し、３名がプラセボを受容した。投薬は最も低いノルイボガインの用量で開始し、試験が完了したコホートの安全性、忍容性、及び盲検の薬物動態を再検討し、且つ独立したデータ安全性監視委員会によって用量漸増が認可された後に、続くコホートがその次に高い用量を受容した。盲検化された治験薬物を、少なくとも１０時間の一晩の絶食後に、２４０ｍｌの水と共にカプセル剤として投与した。参加者は、投与後少なくとも５時間まで一切の食物を受容しなかった。参加者を薬物投与の１２時間前から投与後７２時間まで治験現場に拘束し、且つ投与後２１６時間まで、引き続き外来での評価を行った。
【０６０７】
薬物動態学的評価のために、投与前、次いで投与後０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、１０、１２、１４、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、９６、１２０、１６８及び２１６時間の時点で血液を採取した。試料を遠心分離し、分析を行うまで血漿を−７０℃で保存した。３０ｍｇ及び６０ｍｇのコホートについて、治験薬物投与後に２４時間毎の尿の一連の試料を採取した。分析を行うまでアリコートを−２０℃で凍結した。
【０６０８】
ＧＥ社ケアスケープＢ６５０を用いて、投薬の２時間前から投薬後の６時間まで連続的に、且つその後、投薬後１２、２４、４８及び７２時間の時点で、パルスオキシメトリー及びカプノグラフィーのデータを収取した。追加のオキシメトリーデータを、１２０、１６８及び２１６時間の時点で収取した。瞳孔測定により縮瞳を評価した。ニューロプティクス社ＰＬＲ−２００瞳孔計を用いて、投与前、並びに投薬後２、４、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１６８及び２１６時間の時点で、暗順応瞳孔径を、標準化された光強度（＜５ルクス）下、３回繰り返しで測定した。
【０６０９】
３ｍｇ及び１０ｍｇ用量の群において、有効性が検証された高感度ＬＣＭＳＭＳ法を用いて、血漿中ノルイボガイン濃度を測定した。試料の調製は、塩基性化した血漿試料のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによる２回の抽出、上記試料の窒素気流下での乾燥及び０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有するアセトニトリル：Ｂ．Ｐ．水（５：９５、ｖ／ｖ）を用いた試料の再構成を含んでいた。上記化合物を、１５０×２．０ｍｍ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８カラムによって分離し、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化及び多重反応モニタリングを用いたトリプル−四重極ＡＰＩ  ４０００または５０００質量分析計によって検出した。ノルイボガイン−ｄ４を内部標準として用いた。ノルイボガインに関する前駆体イオン−生成物イオン遷移値はｍ／ｚ  ２９７．６→１２２．３であり、内部標準のノルイボガイン−ｄ４に関してはｍ／ｚ  ３０１．１→１２２．２であった。データ取得及び処理にはＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェアを用いた。較正及びノルイボガインの未知の濃度の測定には、内部標準のノルイボガイン−ｄ４に対するノルイボガインのピーク面積比を用いた。定量下限（ＬＬＯＱ）は０．０２５ｎｇ／ｍｌのノルイボガインであった。検量線は０．０２５〜２５．６００ｎｇ／ｍｌのノルイボガインとした。移動相Ａは０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有するアセトニトリル：Ｂ．Ｐ．水（５：９５、ｖ／ｖ）であり、移動相Ｂは０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有するアセトニトリル：Ｂ．Ｐ．水（９５：５、ｖ／ｖ）であった。総操作時間は６分であった。バイナリ送液：初期濃度は８％の移動相Ｂであり；０．５分間８％の移動相Ｂで保持し１．５分かけて９０％の移動相Ｂまで直線的に上昇；１分間９０％の移動相Ｂで保持し次いで０．０１分かけて８％の移動相Ｂに戻った。システムを３分間平衡化した。総操作時間は６分であった。日内及び日間でのアッセイの精度は＜９％であり、日内及び日間でのアッセイの正確さは＜９％であった。
【０６１０】
３０ｍｇ及び６０ｍｇ用量の群において、有効性が検証された高感度ＬＣＭＳＭＳ法を用いて、血漿中ノルイボガイン濃度を測定した。試料の調製は、アセトニトリルによる血漿試料の除タンパク質及び０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸による上記試料の希釈を含んでいた。上記化合物を、１５０×２．０ｍｍ  Ｌｉｎａ  ５μｍ  Ｃ１８カラムによって分離し、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化及び多重反応モニタリングを用いたトリプル−四重極ＡＰＩ  ４０００または５０００質量分析計によって検出した。ノルイボガイン−ｄ４を内部標準として用いた。ノルイボガインに関する前駆体イオン−生成物イオン遷移値はｍ／ｚ  ２９７．６→１２２．３であり、内部標準のノルイボガイン−ｄ４に関してはｍ／ｚ  ３０１．１→１２２．２であった。データ取得及び処理にはＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェアを用いた。較正及びノルイボガインの未知の濃度の測定には、内部標準のノルイボガイン−ｄ４に対するノルイボガインのピーク面積比を用いた。ＬＬＯＱは０．５０ｎｇ／ｍｌのノルイボガインであった。検量線は０．５０〜２５６．００ｎｇ／ｍｌのノルイボガインとした。移動相は方法Ａと同一であり、バイナリ送液もまた方法Ａと同一であった。日内及び日間でのアッセイの精度は＜９％であり、日内及び日間でのアッセイの正確さは＜９％であった。
【０６１１】
３０ｍｇ及び６０ｍｇ用量の群において、有効性が検証された高感度ＬＣＭＳＭＳ法を用いて、血漿中ノルイボガイングルクロニド濃度を測定した。試料の調製は、アセトニトリルによる血漿試料の除タンパク質、上記試料の窒素気流下での乾燥及び０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有するアセトニトリル：Ｂ．Ｐ．水（５：９５、ｖ／ｖ）を用いた試料の再構成を含んでいた。上記化合物を、１５０×２．０ｍｍ  Ｌｉｎａ  ５μｍ  Ｃ１８カラムによって分離し、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化及び多重反応モニタリングを用いたトリプル−四重極ＡＰＩ  ４０００または５０００質量分析計によって検出した。ノルイボガイン−ｄ４を内部標準として用いた。ノルイボガイングルクロニドに関する前駆体イオン−生成物イオン遷移値はｍ／ｚ  ４７２．８→２９７．３であり、内部標準のノルイボガイン−ｄ４に関してはｍ／ｚ  ３０１．１→１２２．２であった。データ取得及び処理にはＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェアを用いた。較正及びノルイボガイングルクロニドの未知の濃度の測定には、内部標準のノルイボガイン−ｄ４に対するノルイボガイングルクロニドのピーク面積比を用いた。ＬＬＯＱは０．０５０ｎｇ／ｍｌのノルイボガイングルクロニドであった。検量線は０．０５０〜６．４００ｎｇ／ｍｌのノルイボガイングルクロニドとした。移動相は方法Ａと同一であった。バイナリ送液：初期濃度は６％の移動相Ｂであり；０．５分間６％の移動相Ｂで保持し２分かけて９０％の移動相Ｂまで直線的に上昇；１分間９０％の移動相Ｂで保持し次いで０．０１分かけて６％の移動相Ｂに戻った。システムを３．５分間平衡化した。総操作時間は７分であった。日内及び日間でのアッセイの精度は＜１１％であり、日内及び日間でのアッセイの正確さは＜１０％であった。
【０６１２】
３０ｍｇ及び６０ｍｇ用量の群において、有効性が検証された高感度ＬＣＭＳＭＳ法を用いて、尿中ノルイボガイン及びノルイボガイングルクロニド濃度を測定した。試料の調製は、アセトニトリルによる尿試料の除タンパク質及び０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸による上記試料の希釈を含んでいた。上記化合物を、１５０×２．０ｍｍ  Ｌｉｎａ  ５μｍ  Ｃ１８カラムによって分離し、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化及び多重反応モニタリングを用いたトリプル−四重極ＡＰＩ  ４０００または５０００質量分析計によって検出した。ノルイボガイン−ｄ４を内部標準として用いた。ノルイボガインに関する前駆体イオン−生成物イオン遷移値はｍ／ｚ  ２９７．６→１２２．３であり、ノルイボガイングルクロニドに関してはｍ／ｚ  ４７２．８→２９７．３であり、内部標準のノルイボガイン−ｄ４に関してはｍ／ｚ  ３０１．１→１２２．２であった。データ取得及び処理にはＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェアを用いた。較正及びノルイボガイン及びそのグルクロニドの未知の濃度の測定には、内部標準のノルイボガイン−ｄ４に対するノルイボガイン及びノルイボガイングルクロニドのピーク面積比を用いた。アッセイのＬＬＯＱは、ノルイボガイングに関しては２０．０ｎｇ／ｍｌであり、ノルイボガイングルクロニドに関しては２．０ｎｇ／ｍｌであった。検量線は２０．０〜５１２０．０ｎｇ／ｍｌのノルイボガイン、及び２．０〜５１２．０ｎｇ／ｍｌのノルイボガイングルクロニドとした。移動相は方法Ａに記載したものであり、バイナリ送液は方法Ｃに記載したものであった。日内及び日間でのアッセイの精度は＜１３％であり、日内及び日間でのアッセイの正確さは＜１２％であった。
【０６１３】
上記定量限界を超えたノルイボガイン及びノルイボガイングルクロニド濃度を用いて、モデルに依存しない方法を使用して薬物動態パラメータを算出した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘの）及び最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘは）が観測値であった。血漿中濃度−時間プロットの分布相後における血漿濃度データを、線形回帰を用いて、式ｌｎ  Ｃ＝ｌｎ  Ｃｏ−ｔ・Ｋｅｌ、但し、Ｃｏは外挿した終末期のゼロ時間切片、Ｋｅｌは終末消失速度定数、に当て嵌めた。半減期（ｔ１／２）は式ｔ１／２＝０．６９３／Ｋｅｌを用いて求めた。時間ゼロから最後に測定された分布相後における濃度−時間点（ｔｆ）までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、台形則を用いて計算した。分布相後における最後の濃度−時間点（Ｃｔｆ）から時間無限大までの曲線下面積を、ＡＵＣｔ−∞＝Ｃｔｆ／Ｋｅｌより算出した。Ｃｔｆ対して用いた濃度は、当該の時点でＬＬＯＱを超えた最後に測定された値である。総ＡＵＣ０−∞はＡＵＣｔｆとＡＵＣｔ−∞とを加え合わせることによって得た。ノルイボガインの見掛けの排出量（ＣＬ／Ｆ）は、式ＣＬ／Ｆ＝用量／ＡＵＣ０−∞×１０００を用いて求め、見掛けの分布の容積（Ｖｄ／Ｆ）は、式Ｖｄ／Ｆ＝（ＣＬ／Ｆ）／Ｋｅｌを用いて求めた。総尿中ノルイボガインは、両方の検体の合計であった。
【０６１４】
各用量群に関して、要約統計量（平均値、標準偏差、及び変動係数）を、安全性臨床検査データ、ＥＣＧ並びに薬物動態パラメータ及び薬力学的変数について求めた。カテゴリ変数を計数及び割合を用いて解析した。ＡＵＣ及びＣｍａｘの用量比例性を、線形回帰を用いて評価した。薬力学的パラメータ値に対する用量の経時的な効果を、分散（ＡＮＯＶＡ）の二因子解析を用いて評価した。（テューキー・クレーマー修正による）各用量群とプラセボ間の対の比較を、各時点において、ＳＡＳ  Ｐｒｏｃ  Ｍｉｘｅｄ（ＳＡＳ  ６．０版）を使用して、ＡＮＯＶＡより得られた最小二乗推定値を用いて行った。
【０６１５】
結果
薬物動態：ノルイボガインの平均血漿中濃度−時間プロットを図１に示し、平均の薬物動態パラメータを表１に示す。
【表１】
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【０６１６】
ノルイボガインは速やかに吸収され、経口投与後２〜３時間でピーク濃度を生じた。個人の分布相の濃度−時間プロファイルにおける変動は、腸肝循環の可能性を示唆し得る（図１の挿入図における、強調表示された個人４〜８時間のプロファイルを参照のこと）。Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方が、用量に伴って直線的に増加した（表１、上側の区画）。ノルイボガインに関する用量群全体にわたって、２８〜５０時間の平均半減期推定値が観測された。分布の容積は広範囲であった（用量群全体にわたって１４１７〜３０８６Ｌ）。
【０６１７】
３０ｍｇ及び６０ｍｇの用量群に関する平均血漿中ノルイボガイングルクロニド濃度−時間プロットを図２に示し、平均の薬物動態パラメータを表１の下側の区画に示す。全ての被験者において、ノルイボガイン投薬後０．７５時間までにノルイボガイングルクロニドが検出され、同３〜４時間でピーク濃度を生じた。血漿中ノルイボガイングルクロニドに関して２１〜２３時間の平均半減期が推定された。ノルイボガインに対するノルイボガイングルクロニドのＣｍａｘ及びＡＵＣの割合は、両方の用量群に関して３〜４％であった。総尿中ノルイボガイン排出量は、３０ｍｇ及び６０ｍｇの用量群に対して、それぞれ１．１６ｍｇ及び０．８２ｍｇであり、これらは投与された用量の３．９％及び１．４％に相当した。
【０６１８】
被験者の、絶食条件下での３ｍｇのノルイボガイン遊離塩基の単回投与由来の、ノルイボガイン遊離塩基の経時的な平均血清中レベルをプロットした。投与後１．９時間に５．２ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘが得られた一方、３．１ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ／２４ｈが得られた。
【０６１９】
被験者の、絶食条件下での１０ｍｇのノルイボガイン遊離塩基の単回投与由来の、ノルイボガイン遊離塩基の経時的な平均血清中レベルをプロットした。投与後２．９時間に１４．５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘが得られた一方、１０．６ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ／２４ｈが得られた。
【０６２０】
被験者の、絶食条件下での３０ｍｇのノルイボガイン遊離塩基の単回投与由来の、ノルイボガイン遊離塩基の経時的な平均血清中レベルをプロットした。投与後１．７５時間に５５．９ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘが得られた一方、２９．２ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ／２４ｈが得られた。
【０６２１】
被験者の、絶食条件下での６０ｍｇのノルイボガイン遊離塩基の単回投与由来の、ノルイボガイン遊離塩基の経時的な平均血清中レベルをプロットした。投与後１．７５時間に１１６ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘが得られた一方、６１ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ／２４ｈが得られた。
【０６２２】
４群のコホート全てに関する、被験者のノルイボガイン遊離塩基の経時的な平均血清中レベルをプロットした。約５．２ｎｇ／ｍｌ〜約１９８０ｎｇ／ｍｌの範囲のＣｍａｘ及び約３．１ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌのＡＵＣ／２４ｈを与えるために必要なノルイボガイン遊離塩基の外挿投与量を求めた。
【０６２３】
薬力学：ノルイボガインの投与を受けた被験者において、縮瞳の証拠は見られなかった。経時的に、瞳孔径の用量群間差は検知されなかった。ベースラインの差を修正した後では、ＡＮＯＶＡによる各用量群のプラセボとの比較は統計的に有意な差を示さなかった（Ｐ＞０．９）。
【０６２４】
寒冷昇圧試験において、ノルイボガイン治療は鎮痛効果を示さなかった。鎮痛効果は、氷水中への手の浸漬継続時間及び手を上記水浴から抜き出した際の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）疼痛スコアに基づいて評価した。手の浸漬継続時間については、ベースラインの差を修正した後では、ＡＮＯＶＡによる各用量群のプラセボとの比較は統計的に有意な差を示さなかった（Ｐ＞０．９）。同様に、ＶＡＳ疼痛スコアについても、ベースラインの差を修正した後では、ＡＮＯＶＡによる各用量群のプラセボとの比較は統計的に有意な差を示さなかった（Ｐ＝０．１７）。
【０６２５】
実施例２  健康なヒトにおけるノルイボガインの安全性及び忍容性
ノルイボガインの安全性及び忍容性を、実施例１の中からのボランティアの群において試験した。寒冷昇圧試験を、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（Ｊ  Ｐａｉｎ  ５：２３３−２３７，２００４）の方法に従って１℃の水中で、投与前、投与後６、２４、４８、７２及び２１６時間に実施した。安全性評価は、臨床監視、有害事象（ＡＥ）の記録、安全性臨床検査、バイタルサイン、投薬後−２時間〜６時間のＥＣＧ遠隔測定、及び投与後２１６時間までの１２誘導心電図（ＥＣＧ）を含んでいた。
【０６２６】
結果
合計１３の有害事象が７名の参加者により報告された（表２）。６の有害事象はプラセボ群の３名の参加者により報告され、５の有害事象は３ｍｇの用量群の２名の被験者により報告され、１の有害事象は、１０ｍｇ及び３０ｍｇの用量群のそれぞれ１名の被験者により報告された。最も共通な有害事象は頭痛（４の報告）及び鼻出血（２の報告）であった。全ての有害事象は軽度から中程度の強度であり、その全てが治験の完了前に解決した。バイタルサイン及び安全性臨床検査には、記録するに値する変化は見られなかった。特に、オキシメトリー若しくはカプノグラフィーの変化、または呼吸数の変化は見られなかった。いずれの時点においても、５００ミリ秒を超えるＱＴｃＦ値は見られなかった。１０ｍｇのノルイボガインの投与を受けた１名の被験者において、投与後２４時間の時点で、６０ミリ秒を超えるＱＴｃＦの増加が１回あった。
【表２】
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【０６２７】
実施例３  オピオイド嗜癖症のヒトにおけるノルイボガインの安全性、忍容性、及び有効性
この例は、ノルイボガインが、許容されるＱＴ間隔を維持しつつ、治療上の投薬において投与することができることを例証するためのものである。用いられる治療は、無作為化、プラセボ対照、二重盲検の治験へのオピオイド依存の参加者を対象とするが、これらの結果は、ノルイボガインに対して治療ウィンドウを設けることができることを示している。
【０６２８】
ヒトにおけるノルイボガインの有効性を、無作為化、プラセボ対照、二重盲検の治験へのオピオイド依存症の参加者において評価した。患者は、オピオイド代替療法としてメタドンによる治療を受けていたが、ノルイボガイン投与の前に、モルヒネによる治療へと移行させた。これを行ったのは、ノルイボガイン−メタドン間の負の相互作用を回避するためであり、該相互作用はノルイボガインとモルヒネとの間では観測されていない。２０１４年３月１４日出願の米国出願第１４／２１４，１５７号及び２０１４年３月２１日出願の第１４／３４６，６５５号を参照されたく、該特許文献はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６２９】
九（９）名の被験者のコホート３組（各コホートにおいて、６名にノルイボガインを投与し、３名にプラセボを投与）を、忍容性、薬物動態、及び有効性について評価した。コホート１は６０ｍｇのノルイボガインまたはプラセボの単回投与を受容した。コホート２は１２０ｍｇのノルイボガインまたはプラセボの単回投与を受容した。コホート３は１８０ｍｇのノルイボガインまたはプラセボの単回投与を受容した。最後のモルヒネ投与の２時間後に治療を施し、モルヒネ（オピオイド代替療法、ＯＳＴ）の再開までの時間を測定した。少数の、幻覚作用を含まないノルイボガインの副作用が、いずれの参加者においても観測された。表３は、各治療についての、オピオイドからの離脱に起因しない、報告された有害事象を示す。頭痛は、プラセボ及び６０ｍｇのノルイボガイン治療群で多かったが、１２０ｍｇ及び１８０ｍｇの用量群では減弱化された。
表３  治療で現れた有害事象の概要
【表３】
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【０６３０】
図３は、各コホートについての、ノルイボガインの投与後の経時的な平均血清中ノルイボガイン濃度を示す（６０ｍｇは菱形、１２０ｍｇは四角、または１８０ｍｇは三角）。さらなる結果は、２０１４年７月１０日に出願され、発明の名称が「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＡＣＵＴＥ  ＡＮＤ  ＬＯＮＧ−ＴＥＲＭ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＲＵＧ  ＡＤＤＩＣＴＩＯＮ」である、米国仮特許出願第６２／０２３，１００号に詳述されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６３１】
結果
各コホートについての薬物動態学的結果を表４に示す。ノルイボガインの最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）は用量依存的に増加した。Ｃｍａｘに到達する時間（Ｔｍａｘ）は、３組全てのコホートにおいて同様であった。血清中ノルイボガインの平均半減期は健康な患者において観測されたものと同様であった。
表４  ＩＢ相治験の患者由来の薬物動態学的結果
【表４】
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【０６３２】
図４は、プラセボ（丸）、６０ｍｇのノルイボガイン（四角）、１２０ｍｇのノルイボガイン（三角）、及び１８０ｍｇのノルイボガイン（逆三角）で治療した患者についての、モルヒネ（ＯＳＴ）の再開までの時間を示す。１２０ｍｇの単回投与のノルイボガインを受容した患者は、２０時間を超えるオピオイドの再開までの平均時間を示した。１８０ｍｇの単回投与のノルイボガインを受容した患者は、プラセボの場合と同様のオピオイドの再開までの平均時間を示した。このことは、ノルイボガインの用量を１８０ｍｇまで増加させると、ＯＳＴの再開までの時間が、１２０ｍｇのノルイボガインを受容した患者で観測された該時間よりも短くなることを示している。それでも、１８０ｍｇで治療した後のＯＳＴの再開までの時間は、治療を受けていない患者（７時間、図示せず）または６０ｍｇのノルイボガインを投与した患者の場合よりは長かった。
【０６３３】
ノルイボガイン（またはプラセボ）の投与からＯＳＴの再開までの期間にわたる、臨床オピエート離脱尺度（ＣＯＷＳ）、主観的オピエート離脱尺度（ＳＯＷＳ）、及び客観的オピエート離脱尺度（ＯＯＷＳ）スコアリングシステムに基づいて患者を評価した。これらの尺度は、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌｌｙ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ、世界保健機関、ジュネーブ（２００９）、付属文書１０に概説され、該文書はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。上記尺度は、臨床上の、主観的な、及び客観的な兆候に基づく離脱症状の強度を測定する。
【０６３４】
図５は、各コホートについてのＯＳＴの再開時のＣＯＷＳスコアを示す。ボックスは２５％〜７５％の四分位を表す値を含む。菱形＝中央値、ボックス内の横棒＝平均値、ひげ＝中央四分位の標準偏差内の値。異常値は存在しなかった。コホート間及び各コホート内の大きく変動するＣＯＷＳスコアは、患者が離脱の強度に関係なくオピエートを再開していたことを示す。これはまた、ＯＳＴの再開時のＳＯＷＳ及びＯＯＷＳスコアにも反映された。
【０６３５】
図６Ａは、投与後且つＯＳＴの再開前の最初の６時間にわたる総ＣＯＷＳスコアの変化の平均値を示す。図６Ｂは、ＣＯＷＳ総スコアの平均ＡＵＣ（０〜６時間）のベースラインからの変化を示す。図７Ａは、投与後且つＯＳＴの再開前の最初の６時間にわたる総ＯＯＷＳスコアの変化の平均値を示す。図７Ｂは、ＯＯＷＳ総スコアの平均ＡＵＣ（０〜６時間）のベースラインからの変化の変化を示す。図８Ａは、投与後且つＯＳＴの再開前の最初の６時間にわたる総ＳＯＷＳスコアの変化の平均値を示す。図８Ｂは、ＳＯＷＳ総スコアの平均ＡＵＣ（０〜６時間）のベースラインからの変化を示す。これらのデータは、離脱症状がＯＳＴの停止後経時的に悪化すること、及びプラセボの投与を受けた患者は、概して、その期間にわたって離脱症状がより悪化することを示している。１２０ｍｇのノルイボガインを受容した患者は、用いた尺度に拘わらず、概して他の患者よりも離脱症状が少なかった。プラセボの投与を受けた患者は、概してノルイボガインの投与を受けた患者よりも離脱症状が多かった。
【０６３６】
治験を通して、患者のＱＴ間隔を定期的な時点で評価した。図９Ａは、ノルイボガイン（またはプラセボ）投与後最初の２４時間にわたるＱＴ間隔の変化の平均値（ΔＱＴｃｌ、すなわち、ＱＴ間隔延長）を示す。図９Ｂは、ノルイボガイン濃度とＱＴ間隔の変化との間の推定される相関を示す。ノルイボガインの血清中濃度と相関するＱＴ間隔延長の、用量依存的な増加が見られる。
【０６３７】
上記データに基づいて、ノルイボガインの単回ボーラス投与に関する治療ウィンドウは、５０ｍｇまでの下端及び１８０ｍｇ未満までの上端に制限されると考えられる。特に、インビボでの治療血清中濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬの間と思われる。
＊＊私は、現在、最新の結果によってこれを削除することができ、これは上記「その他」の実施例３の中に含まれていると思料する。
【０６３８】
実施例４  ヒトにおけるノルイボガインの複数回投与
ヒトにおけるノルイボガインの複数回投与の有効性を、無作為化、プラセボ対照、二重盲検の治験へのオピオイド依存症の参加者において評価する。患者は、オピオイド代替療法としてメタドンによる治療を受けているが、ノルイボガイン投与の前に、モルヒネによる治療へと移行させる。
【０６３９】
表５に示すように、患者は、８０ｍｇの初回単位用量のノルイボガイン、それに続いて、６時間〜１２時間毎の１５ｍｇ〜２０ｍｇのノルイボガインによる治療を受ける。
【表５】
2017506244.tif 000030
【０６４０】
患者は、８０ｍｇの初回単位用量のノルイボガインによる治療を受け、該初回単位用量は、４０ｍｇ、及びそれに続く、最初の用量の２時間後及び４時間後の２０ｍｇの分割用量として投与される。表６に示すように、上記初回単位用量の後に、６時間〜１２時間毎の１５ｍｇ〜２０ｍｇのノルイボガインが続く。
【表６】
2017506244.tif 000031
【０６４１】
実施例５  ノルイボガインのヒトにおけるオピオイド忍容性を調節する有効性
慢性背部痛に対してオピオイド鎮痛剤療法を受けている５９歳の女性患者を、上記オピオイドと同時に、約２ｍｇ／ｋｇの用量のノルイボガイン塩酸塩によって治療する。ノルイボガイン治療後に、ノルイボガイン治療の前と同一のレベルまで該患者の背部痛を治療するために必要なオピオイドの量を測定する。
【０６４２】
実施例６  スプラーグ・ドーリー・ラットにおけるニコチン依存に対するノルイボガインの効果
本検討においては、ハーラン社の、１４頭の若い雄の成体スプラーグ・ドーリー・ラット（３００〜３２５ｇ）を用いた。該ラットはカテーテル取付け手術及びニコチン自己投与の訓練を受けた。
【０６４３】
到着時に、上記ラットに固有の識別番号（尾部の印）を割り当てた。動物を、ろ紙で覆った金網製棚付きの、吊り下げたポリカーボネート製ラット用ケージ中、ケージ当たり２〜３頭で飼育し、最大７日間順化させた。検討を開始する前に、全てのラットを検査し、手に取り、且つ体重を測定して、適切に健康であること及び適合性があることを確かめた。検討の過程の間、１２／１２時間明／暗周期を維持した。室温は２０〜２３℃であり、相対湿度を３０〜７０％に維持した。検討の継続期間中、水は自由に与えた。（１４頭のニコチン摂取を訓練したラットにおける）手術後、全てのラットを単独で飼育し、本検討の継続期間を通して単独での飼育を維持した。
【０６４４】
被験化合物
ノルイボガイン（１２．５、２５及び５０ｍｇ／ｋｇ、補正係数１．１２を用いて遊離塩基用量に換算）を、総必要容量の３５％の、０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０を含む５％のデキストロースに溶解した。懸濁液を少なくとも３０分間撹拌した。総容積の６５％を補うように１．５％のメチルセルロースを添加し、この懸濁液を少なくとも３０分間再度撹拌した。結果として、１２．５ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇ用量は透明な溶液であり、５０ｍｇ／ｋｇは僅かに濁った懸濁液であった。
【０６４５】
０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０を含む５％のデキストロース（総容量の３５％）と１．５％のメチルセルロース溶液（総容量の６５％）との混合物を、化合物ビヒクル治療として用いた。
【０６４６】
ビヒクル及びノルイボガインを、５ｍｌ／ｋｇの投与容量で試験の２時間前に経口投与した。
【０６４７】
バレニクリン（１．７ｍｇ／ｋｇ）を生理食塩水（０．９％のＮａＣｌ）に溶解し、試験の３０分前に腹腔内投与した。バレニクリンの投与容量は１ｍｌ／ｋｇであった。バレニクリンの製剤（１．７ｍｇ／ｋｇ）は透明な溶液であった。
【０６４８】
ニコチン自己投与試験
装置：静脈内薬物自己投与及び試験を、排気扇を備えた消音区画内の実験チャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社、バーモント州）中で行った。各チャンバは、チャンバの一方の壁上に位置する２つの応答レバーを備えていた。刺激灯が各レバーの上方に配置され、室内灯が反対側の壁の上部に配置されていた。各チャンバの上方に取り付けられた輸液ポンプが、単流路流体回り継手に接続されたＴｙｇｏｎ管を介して薬液を送達し、上記継手は、オペラント・チャンバの上方のバランスアーム上に取り付けられていた。上記液体回り継手の出力は、静脈内カテーテルの外部末端に結合されていた。
【０６４９】
食餌訓練及び手術：静脈内カテーテル留置の前に、動物を、食餌を得るためにレバーを押すように訓練した。レバー押し応答を習得した後、ラットに静脈内カテーテルを取り付けた。１週間後に、前もって薬液の送達の見返りとして食餌と対にしたレバーを押すことによって、ラットにニコンチン溶液（固定比３（ＦＲ３）下で、０．８秒間にわたって０．１ｍｌ中０．０３ｍｇ）を自己投与させた。本検討では、（連続する３日間にわたる１時間の訓練において、６回以上の注入及び獲得した強化子の平均個数における２０％未満の変動として定義される）安定したニコチン注入を得るためには、４週間のオペラント訓練が必要であった。
【０６５０】
自己投与手順：初めに動物を、ＦＲ３、２０秒で時間切れの強化子の工程下で、ニコチン（０．０３ｍｇ／ｋｇ／注入）に対して応答するように訓練した。訓練が完了し安定したベースラインが確立した後、ノルイボガインの効果を評価した。動物がベースラインレベル（すなわち最後の連続する３日間の非薬物試験日にわたる１時間の訓練において、６回以上の注入及び獲得した強化子の平均個数における２０％未満の変動）で応答を示した場合にのみ、ノルイボガインまたは対照化合物バレニクリン（ニコチン性アセチルコリン受容体部分アゴニスト）を投与した。火曜日及び木曜日に自己投与行動がベースラインレベルにあることを想定し、化合物試験を水曜日及び金曜日に実施した。
【０６５１】
研究設計及び解析
各ラットが全ての治療を受ける被験者内計画を、ラテン方格試験計画を用いて適用した。試験実施者に対して盲検である６種の治療は、以下の通りであった。
１．生理食塩水
２．バレニクリン１．７ｍｇ／ｋｇ
３．ビヒクル（０．５％のＴｗｅｅｎ−８０を含む５％のデキストロース３５％及び１．５％のメチルセルロース６５％）
４．ノルイボガイン１２．５ｍｇ／ｋｇ
５．ノルイボガイン２５ｍｇ／ｋｇ
６．ノルイボガイン５０ｍｇ／ｋｇ
【０６５２】
試験セッション中に得られたニコチン注入のデータを、適切な場合には、反復測定ＡＮＯＶＡ、続いてフィッシャーＬＳＤ事後比較によって解析した。無効なレバー押しの割合も、非特異的挙動効果のための反復測定ＡＮＯＶＡを用いて解析した。Ｐ＜０．０５の場合に効果は有意であると考えられる。データは平均値及び平均値に対する標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として表わされる。平均値＋／−（２×標準偏差）の外にある統計的異常値は解析から除去される。この基準によって、異なる測定において０〜２の異常値が除外された。
【０６５３】
結果
ノルイボガイン及びバレニクリンのニコチン注入に対する効果を図１０Ａに示す。反復測定ＡＮＯＶＡにより、有意な治療の主効果が見出された［Ｆ（５，５８）＝２９．７０８、Ｐ＜０．００１］。事後比較では、バレニクリン及びノルイボガインが、２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの両方で、ニコチン注入を有意に低下させたことが示された（Ｐｓ＜０．００１）。ニコチン注入低下の傾向は、１２．５ｍｇ／ｋｇ用量においても見出された（Ｐ＜０．１０）。データは平均値＋ｓ．ｅ．ｍ．を表わす。
【０６５４】
ノルイボガイン及びバレニクリンの、ニコチン自己投与時の無効なレバー押しに対する効果を図１０Ｂに示す。反復測定ＡＮＯＶＡにより、有意な治療の主効果は見出されなかった［Ｆ（５，５４）＝０．３５６、Ｐ＞０．０５］。これらの結果は、ニコチン注入のためのレバー押しに対する被験化合物の効果は、非特異的な無効なレバー押しによって損なわれなかったことを示唆する。
【０６５５】
実施例７  ヒトの禁煙に対する低用量ノルイボガイン効果
女性の習慣的な喫煙者が、ナノグラム量のノルイボガイン塩酸塩を鼻腔内吸収した。数時間の間は、如何なる喫煙に対する渇望も休止し、その後に元に戻ったのみであった。該患者は、その期間中は、如何なるニコチンまたは喫煙に対する渇望も意識になかった。
【０６５６】
実施例８  ヒトのアルコールからの離脱に対するノルイボガインの効果
無作為化、プラセボ対照、二重盲検の治験において、６人の患者が２ｍｇ／ｋｇの単回投与のノルイボガインの経口投与を受け、３人の患者が、プラセボを受容する。全ての患者がアルコール依存症である。治療は、最後のアルコール使用後少なくとも２時間後に施される。自己評価（例えば、アンケート調査）及び臨床観察によって判定して、ノルイボガインを受容する患者は、プラセボを受容する患者と比較して、より少ない及び／またはより重篤度の低いアルコール離脱症状を示す。
【０６５７】
実施例９  物質依存症の治療におけるノルイボガインの有効性
ノルイボガインの有効性を、無作為化、プラセボ対照、二重盲検の治験への物質依存症の参加者において評価する。患者に６０ｍｇまたは１２０ｍｇの化合物を投与し、ＱＴ間隔を測定する。
【０６５８】
実施例１０  ヒトの疼痛の治療に対するノルイボガインの効果
５７歳、慢性背部痛の女性患者を、約２ｍｇ／ｋｇの用量のノルイボガイン塩酸塩で治療する。自己評価及び臨床評価によって判定して、該患者の疼痛は減弱化される。
【０６５９】
実施例１１  ヒトの慢性片頭痛に対するノルイボガインの効果
２５歳、オピオイドからの離脱に起因しない再発性片頭痛の女性患者を、約１．５ｍｇ／ｋｇの用量のノルイボガイン塩酸塩で治療する。自己評価及び臨床評価によって判定して、数時間の間、該患者の片頭痛の症状は減弱化される。
【０６６０】
実施例１２  ラットによる強制遊泳試験（ＦＳＴ）
動物：全ての実験で雄のスプラーグ・ドーリー・ラット（タコニックファームズ社、ニューヨーク）を使用する。ラットをケージ当たり５頭で飼育し、１２：１２時間明暗周期に維持する。行動試験の前の４日間、毎日１分間ラットを手に取る。
【０６６１】
薬物投与：動物を無作為に割り当て、５分間の試験期間の開始前に、ビヒクル（２．５％のエタノール／２．５％のＴｗｅｅｎ−８０）、イミプラミン（陽性対照；６０ｍｇ／ｋｇ）、または被験化合物の単回腹腔内投与を受容させる。全ての注射は、２６  ３／８ゲージの針を装着した１ｃｃのツベルクリン注射器（ベクトン・ディッキンソン社、ＶＷＲサイエンティフィック社、ニュージャージュー州ブリッジポート）を用いて行う。注射の容量は１ｍｌ／ｋｇである。
【０６６２】
実験設計：本検討で用いる手順では、３１ｃｍの水深を採用する。この試験では、より大きな水深によって、ラットの足がシリンダの底に触れることによってラットが自立することを防ぐ。遊泳セッションは、ラットを個別の、２３〜２５℃の水が入ったプレキシガラス製のシリンダ（高さ４５ｃｍ及び直径２０ｃｍ）中に載置することによって行われる。遊泳試験は常に９：００〜１７：００に行い、最初の１５分間の調整試験及びその２４時間後の５分間の試験を含んでいた。薬物処置は上記５分間の試験期間の６０分前に施す。全ての遊泳セッション後、ラットをシリンダから取り出し、紙タオルで乾燥させ、１５分間加温したケージに入れ、ラットのホームケージに戻す。全ての試験セッションを、カラービデオカメラを用いてビデオテープに録画し、後のスコアリング用に記録する。
【０６６３】
行動スコア：ラットの行動を、５分間の試験中５秒間隔で、処置条件に関して盲検化された単一の個人が評価する。スコア付けする行動は、１．不動−−ラットは、もがくことなく水に浮いたままであり、頭を水上に保つために必要な動作のみを行っている；２．よじ登り−−ラットは、通常壁に向かって、前足による積極的な動作を水中及び水上で行っている；３．遊泳−−ラットは、単に頭を水上に保つために必要なものだけではない、例えばシリンダ内を動き回るなどの、積極的な遊泳の動きを行っている；及び４．潜水−−ラットの体全体が沈んでいる、である。
【０６６４】
データ解析：強制遊泳試験データ（不動、遊泳、よじ登り、潜水）を、無作為化した一方向ＡＮＯＶＡ及びニューマン・コイルス検定を用いて実施する事後検定に供する。データを、グラフパッド・プリズム（ｖ２．０１）（グラフパッド・ソフトウェア社、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて解析する。
【０６６５】
実施例１３  マウスによる強制遊泳試験（ＦＳＴ）
動物：全ての実験でＤＢＡ／２マウス（タコニックファームズ、ニューヨーク）を使用する。動物を、１２：１２時間明暗周期下、制御された環境で、ケージ当たり５頭で飼育する。動物を、実験の前の４日間、毎日１分間手に取る。この手順は、１．５インチの栄養管を用いた模擬強制飼養を含む。
【０６６６】
薬物投与：動物を無作為に割り当て、遊泳試験の１時間前に、経口強制飼養による、ビヒクル（５％のエタノール／５％のＴｗｅｅｎ−８０）、被験化合物、またはイミプラミン（６０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与を受容させる。
【０６６７】
実験設計：マウスにおける強制遊泳試験の手順は、ラットについて上述したものと同様であるが、以下の変更を伴う。試験に用いるシリンダは、２３〜２５℃の水を８００ｍｌ（水深１０ｃｍ）まで充填した１リットルのビーカー（直径１０．５ｃｍ及び高さ１５ｃｍ）である。１３：００〜１７：００に、各マウスについて１回のみの５分間の遊泳試験を実施する。薬物処置は、上記５分間の試験期間の３０〜６０分前に施す。全ての遊泳セッション後に、マウスをシリンダから取り出し、紙タオルで乾燥させ、１５分間加温したケージに入れる。全ての試験セッションは、ソニー社のカラービデオカメラ及びレコーダを用いて、後のスコアリング用にビデオテープに録画する。
【０６６８】
行動スコアリング：試験の２〜５分時の間の行動をＴＶモニタ上で再生し、研究者がスコアリングを行う。不動の状態（浮いたままでいるための最小限の動作のみで浮いている動物）及び移動性の状態（遊泳及び浮いているために必要なものを超える動作）で費やす合計の時間を記録する。
【０６６９】
データ解析：強制遊泳試験データ（不動、移動性を示す時間、秒）を、無作為化した一方向ＡＮＯＶＡ及びニューマン・コイルス検定を用いて実施する事後検定に供する。データを、グラフパッド・プリズム（ｖ２．０１）（グラフパッド・ソフトウェア社、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて解析する。
【０６７０】
実施例１４  ラットにおける単回投与毒性
本検討の目的は、スプラーグ・ドーリー・ラットにおける単回経口（強制飼養）投与後のノルイボガインＨＣｌの毒性及び毒物動態プロファイルを測定することであった。１００、３００及び８００ｍｇ／ｋｇ（最大用量製剤濃度の制限により、３時間±３０分の間隔での２回の４００ｍｇ／ｋｇの用量で達成）の単回投与。５頭の雄ラット／群を用いた。８００ｍｇ／ｋｇ群の雄のラットの全てが、２回目の４００ｍｇ／ｋｇの投与後約２〜３時間で死亡した。活動低下、発声、咀嚼動作、呼吸／姿勢の変化、流涎、刺激感受、振戦、けいれん及び陰茎勃起が死亡する前に生じた。３００ｍｇ／ｋｇを与えたラットの３／５において、処置した日に、活動低下、発声、流涎、刺激感受、肢機能の喪失及びケージの床上での横臥を生じ、これらが第２日まで継続した。１００ｍｇ／ｋｇで処置した低用量ラットは、処置に関係するいずれの兆候も示さなかった。最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は１００ｍｇ／ｋｇと判定した。
【０６７１】
実施例１５  イヌにおける単回投与毒性
イヌにおける急性経口毒性／毒物動態の検討では、５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）の用量で死亡は生じなかった。１０ｍｇ／ｋｇ用量では、けいれん並びに短収縮、流涎、発声、協調運動障害及び機能低下を始めとする他のＣＮＳ関連の臨床徴候が生じ、投与の２０分後に始まり、投与後３時間４０分まで継続した。５ｍｇ／ｋｇの用量がＮＯＡＥＬと考えられた。というのは、当該の用量では、１頭の犬における一過性の摂餌量の減少のみが起きたことによる。
【０６７２】
実施例１６  カニクイザルにおける単回投与毒性
本検討の目的は、カニクイザルへの経口（強制飼養）投与後のノルイボガインの毒性及び毒物動態プロファイルを測定することであった。各投与後に７日間の休薬期間を設けた。投薬を４５分間ずらした。検討の第１５日に、一頭の動物に８０ｍｇ／ｋｇを投与し、他方の動物に１６０ｍｇ／ｋｇを投与した。被験物を以下の表７のように投与した。
表７  カニクイザルにおける毒性及び毒物動態の検討
【表７】
2017506244.tif 000032
【０６７３】
本検討において監視したパラメータとしては、死亡、臨床徴候及び体重が挙げられる。血液試料を採取して毒物動態評価を行った。１６０ｍｇ／ｋｇまでの用量について、死亡または処置に関連する臨床徴候は認められなかった。単回投与の最大耐量（ＭＴＤ）は、当該検討中に監視したパラメータに基づいて、１６０ｍｇ／ｋｇを超えると判定した。
【０６７４】
実施例１７  ラットにおける１４日反復投与毒性及び毒物動態
本検討は、以下の表８に沿った、ラットへの１４日間の経口（強制飼養）投与後のノルイボガイン−ＨＣｌの毒性プロファイルを評価するために実施した。
表８  ラットにおける毒性及び毒物動態の検討
【表８】
2017506244.tif 000033
【０６７５】
雄及び雌のスプラーグ・ドーリー・ラット、１０頭／性別／群に、１４日間、毎日単回経口強制飼養により、０、２５、５０または１００ｍｇ／ｋｇのノルイボガインＨＣｌを投与した。０ｍｇ／ｋｇ（対照）群及び１００ｍｇ／ｋｇ群においては、追加の５頭のラット／性別／群を、当該期間は薬物を投与しない２８日間の回復期の間保持した。６頭のラット／性別／群（３頭のラット／性別／対照）に対して同様に投与し、検討の第１日及び第１４日に試料採取を行い、血液中のノルイボガイン−ＨＣｌ濃度を分析した。ラットを、死亡、臨床徴候、体重、摂餌量、眼科観察（投与前、第２週の間、及び回復の終了時）、血液学、凝固、臨床化学、尿検査、肉眼的剖検、臓器重量及び組織病理学（全組織パネル、これに加えて、ＧＦＡＰ及びカルビンジンに対する染色による脳の５区画及び脊髄の免疫細胞化学）について観測した。死亡（発生せず）、臨床徴候、眼底検査、血液学、凝固パラメータ、臨床化学、尿検査、肉眼的剖検または組織病理学に対する被験物に関連する影響は見られなかった。高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）群において、摂餌量及び体重が僅かに減少した（摂餌量：雄及び雌で−４．７％；体重：雄で−５．５％、雌で−２．６％）。中及び高用量群における肝臓重量の僅かな増加は、組織病理学的変化と相関せず、偶発的と考えられる。ＧＦＡＰまたはカルビンジンに対して染色した切片において、脳における処置に関連する差異は見られなかった。
【０６７６】
本検討におけるＮＯＡＥＬ用量は、本検討で試験した最大用量である１００ｍｇ／ｋｇと解された。
【０６７７】
実施例１８  イヌにおける１４日反復投与毒性及び毒物動態
本検討の目的は、以下の表９に従った、１４日間のイヌに対する経口（強制飼養）投与後に与えられたノルイボガインＨＣｌの毒性プロファイルを測定することであった。
表１９  イヌにおける毒性及び毒物動態の検討
【表９】
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2017506244.tif 000035
【０６７８】
ノルイボガインＨＣｌを、４頭の雄及び４頭のメスのイヌの群に、単回経口強制飼養により、０、０．５、１．０及び５．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１４日間毎日投与した。さらなる４頭の雄及び４頭のメスのイヌの群が、ビヒクル対照または５．０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかを１４日間受容し、投薬の停止後更に２８日間これを保持し、いずれかの潜在的な薬物に誘発される変化からの回復を評価した。本検討はＧＬＰ指針の下で実施し、本検討中に適当な間隔で、臨床徴候、体重、臨床病理パラメータ、眼科検査、ＥＣＧ記録及び薬物レベルの生物分析測定のための血漿の分析の包括的な試験を含んでいた。投薬期の終了時及び回復期の終了時に、全ての犬を、主要臓器の肉眼的検査及び組織の広範な項目の組織学的検査を始めとする全死後検査に供した。追加の脳の切片を大脳、小脳、脳幹及び脊髄から得、組織学的に検査して脳組織病理学への潜在的な影響を評価した。さらに、これらの切片を、神経膠症の証拠に関してＧＦＡＰ用の免疫組織化学的染色剤を用いて、また小脳プルキンエ細胞のより包括的な検査に関してカルビンジン用の上記染色剤を用いて検査した。いずれの処置群の中からのいずれのイヌにおいても、投与期または回復期の間に、臨床観察、体重、臨床病理学的パラメータ、眼科検査、ＥＣＧ記録、または剖検時の肉眼的病変において、有害作用の証拠は観測されなかった。本検討の第１日及び第１４日の血漿中薬物レベル測定の結果を以下の表に示す。投与後０．５〜０．９時間でノルイボガイン−ＨＣｌの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達し、その後、該血漿中濃度は、第４群の雄のイヌ及び雌のイヌの場合を除いて、２４時間までの期間にわたって徐々に減少し、第４群のイヌに関しては、第１日及び第１４日の両方で、投与後２４時間においてもなお、相当なレベルのノルイボガインが検出された。
【０６７９】
本検討において識別された唯一の標的組織は、５ｍｇ／ｋｇ／日を受容したイヌの涙腺であった。上記涙腺の変化は、僅か乃至中程度の茶色／黄色色素の沈着及び単核細胞の浸潤を伴う、僅か乃至中程度の腺房細胞の萎縮及び変性によって特徴付けられた。この用量群の影響を受けた犬の、流入領域下顎リンパ節における関連する単核球の浸潤が見られた。眼科検査での、この高用量群の数頭のイヌにおける孤立した眼の異常の発現にも拘わらず、これらの眼の兆候と涙腺の変化の発現との間には明確な関連は見られず、このことは、これらの形態学的変化が、目の外部構造の物理的変化を生じるに足る当該腺の機能異常に繋がらなかったことを示唆している。これらの高用量のイヌにおける薬物処置に関連する局所刺激の明確な証拠は見られなかった。薬物に誘発される作用の証拠は、従来の組織病理学または免疫組織化学を用いて評価した脳の広範囲の切片を始めとするいずれの他の組織においても観測されなかった。回復群の動物の試験は、この涙腺変化の再生の明確な証拠を示した。薬物停止２８日後においても未だ、当該腺の腺房細胞において僅かな萎縮が明らかであったが、継続的且つ進行中の変性または細胞浸潤の証拠は認めらなかった。この検討におけるＮＯＡＥＬは、５ｍｇ／ｋｇ／日における涙腺の変化に基づいて、１ｍｇ／ｋｇ／日であった。結果を表１０及び１１にまとめる。
表１０  第１日及び第１４日での雄のイヌにおけるノルイボガインに関する平均の血漿毒物動態パラメータ
【表１０】
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表１１  第１日及び第１４日での雌のイヌにおけるノルイボガインに関する平均の血漿毒物動態パラメータ
【表１１】
2017506244.tif 000037
【０６８０】
実施例１９  ヒトのうつ病に対するノルイボガインの効果
いずれの違法物質の使用とも無関係の５５歳のうつ病の男性患者を、４週間の期間、約１ｍｇ／ｋｇ／日の用量でノルイボガイン塩酸塩によって治療する。治療期間中、症状における当該患者のうつ病の変化及び／または１または複数の以下の試験：ＨＤＲＳ、ハミルトン抑うつ気分項目、及びＣＧＩ・疾患重症度尺度の変化を測定する。
【０６８１】
実施例２０  社会的相互作用試験（ＳＩＴ）
動物：雄の白皮症のスプラーグ・ドーリー・ラット（タコニック・ファーム社、ニューヨーク）を、１２時間の明暗周期（０７：００に点灯）下、食餌及び水を自由に摂取できる状態で、２頭で飼育する。
【０６８２】
ラットを５日間、動物飼育施設に順応させ、試験前に５日間単独で飼育する。動物を１日当たり５分間手にとる。試験日に、互いに見慣れない、重量が一致する（±５％）一対のラットに同一の処置を与え、ラットのホームケージに戻す。動物を無作為に群当たり５対で、５組の処置群に分割し、次のいずれかの腹腔内処置を与える。すなわち、被験化合物（１、２または４ｍｇ／ｋｇ）、ビヒクル（１ｍｌ／ｋｇ）またはクロルジアゼポキシド（５ｍｇ／ｋｇ）である。投薬は試験の１時間前に行う。その後ラットを、床が２４の等しい正方形に分割された、白色のパースペックス製試験ボックスすなわち活動領域（５４×３７×２６ｃｍ）内に１５分間載置する。空調機を用いて、背景となる雑音を発生させ、且つ室温を約７４°Ｆに維持する。全てのセッションを、ＴＤＫ社（最上級品質ＨＧ）またはソニー社のいずれかの３０分のビデオカセットを入れたＪＶＣ社の一体型ビデオカメラ（モデルＧＲ−ＳＺ１、ニュージャージー州エルムウッドパーク）を用いて、ビデオテープに録画する。全てのセッションを１３：００〜１６：３０に行う。毛繕い行動、臭い嗅ぎ行動、噛みつき行動、ボクシング行動、レスリング行動、後追い行動及び上側または下側での這行行動として定義される能動的な社会的相互作用を、ストップウォッチ（スポーツラインモデル、Ｎｏ．２２６、１／１００秒を識別可能）を用いてスコアリングする。立ち上がり行動（動物が後肢で立って体を完全に起き上がらせる）、毛繕い行動（体を舐める、噛む、掻くこと）、及び洗顔行動（すなわち手を顔の上で繰り返し動かす）のエピソードの回数、並びに正方形を横切る回数をスコアリングする。受動的な社会的相互作用（動物が横にまたは互いの上に横臥している）はスコアリングしない。全ての行動を、各対の処置に関して盲検化された観測者が後に評価する。各試験の終了時に、ボックスを湿らせた紙タオルで完全に拭う。
【０６８３】
データ分析：社会的相互作用データ（相互作用している時間、立ち上がり行動及び横切った正方形）を、無作為化した一方向ＡＮＯＶＡ及びスチューデント・ニューマン・コイルス検定を用いて実施する事後検定に供する。データを正規性検定（シャピロ・ウィルク検定）に供する。データを、ＧＢＳＴＡＴプログラム、６．５版（ダイナミックス・マイクロシステムズ社、メリーランド州シルバースプリング、１９９７）を用いて解析する。
【０６８４】
実施例２１：摂餌量に対するノルイボガインの効果
食餌維持応答性ラットにおける摂餌量に対するノルイボガイン及びバレニクリンの効果を図１０Ａに示す。反復測定ＡＮＯＶＡによって、有意な治療の主効果が見出された［Ｆ（５，３３）＝１６．９０５、Ｐ＜０．００１］。事後比較によって、ノルイボガイン（２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルによる治療に比較して、有意に摂餌量を低減させることが示された（それぞれ、Ｐ＜０．０５及びＰ＜０．００１）。ノルイボガイン（１２．５ｍｇ／ｋｇ）及びバレニクリン（１．７ｍｇ／ｋｇ）はこの測定に対して有意な効果を与えなかった。
【０６８５】
食餌維持応答性ラットにおける無効なレバーへの応答に対するノルイボガイン及びバレニクリンの効果を図１０Ｂに示す。反復測定ＡＮＯＶＡによって、有意な治療の主効果が見出された［Ｆ（５，３１）＝７．５８３、Ｐ＜０．００１］。事後比較に示されるように、この主効果は、唯一高用量ノルイボガイン（５０ｍｇ／ｋｇ）の寄与による（ビヒクルによる治療と比較して、Ｐ＜０．００１）。この結果は、食餌試験における高頻度のレバー押しに対して、高用量のノルイボガイン（５０ｍｇ／ｋｇ）が何らかの行動障害を引き起こす可能性があることを示唆する。
【０６８６】
１２．５ｍｇ／ｋｇでは、ノルイボガインは摂餌量に効果を示さなかった。２５ｍｇ／ｋｇでは、ノルイボガインは食餌摂取量を１０％低減させた（Ｐ＜０．０５）。５０ｍｇ／ｋｇでは、ノルイボガインは食餌摂取量を２５％低減させた（Ｐ＜０．００１）。概して、全ての治療下での摂餌試験中、無効なレバーへの応答の割合は非常に低かった。
【０６８７】
実施例２２  ラットにおける単回投与毒性
本検討の目的は、スプラーグ・ドーリー・ラットにおける単回経口（強制飼養）投与後のノルイボガインＨＣｌの毒性及び毒物動態プロファイルを測定することであった。１００、３００及び８００ｍｇ／ｋｇ（最大用量製剤濃度の制限により、３時間±３０分の間隔での２回の４００ｍｇ／ｋｇの用量で達成）の単回投与。５頭の雄ラット／群を用いた。８００ｍｇ／ｋｇ群の雄のラットの全てが、２回目の４００ｍｇ／ｋｇの投与後約２〜３時間で死亡した。活動低下、発声、咀嚼動作、呼吸／姿勢の変化、流涎、刺激感受、振戦、けいれん及び陰茎勃起が死亡する前に生じた。３００ｍｇ／ｋｇを与えたラットの３／５において、処置した日に、活動低下、発声、流涎、刺激感受、肢機能の喪失及びケージの床上での横臥を生じ、これらが第２日まで継続した。１００ｍｇ／ｋｇで処置した低用量ラットは、処置に関係するいずれの兆候も示さなかった。ＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇと判定した。
【０６８８】
実施例２３  ヒトにおける不安障害に対するノルイボガインの効果
いずれの違法物質の使用とも無関係の４５歳の全般性不安障害の男性患者を、４週間の期間、約１ｍｇ／ｋｇ／日の用量でノルイボガイン塩酸塩によって治療する。当該患者の全般性不安レベルを、以下の症状、すなわち、不穏状態または緊張感若しくは苛立ち感、易疲労性、集中困難性または茫然自失、神経過敏、筋肉の緊張、及び睡眠障害の少なくとも１の減弱化の、患者の自己申告によって測定する。
【０６８９】
実施例２４  不安関連評価項目によって示されるゼブラフィッシュのニコチン離脱に対するノルイボガインの効果
動物
本検討では、合計６０尾の成体の野生型ショートフィン・ゼブラフィッシュ（約５０：５０の雄：雌比）を用いた。魚を４０Ｌの水槽当たり２０〜３０尾の群で飼育した。水槽にろ過水を満たし、２５℃に維持した。ゼブラフィッシュ飼育の基準に従って、天板に取付けた蛍光灯により、１２時間周期（６：００点灯、１８：００消灯）で照明（１０００〜１１００ルクス）を行った。本検討で用いた全ての魚は実験的にナイーブであり、これに１日２回、Ｔｅｔｒａｍｉｎ  Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｆｌａｋｅｓ（Ｔｅｔｒａ  ＵＳＡ社、バージニア州ブラックスバーグ）を給餌した。行動試験の後、動物を、５００ｍｇ／ＬのｐＨ＝７．０に緩衝したトリカイン（シグマ・アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス）中で安楽死させた。本検討における動物実験は、国及び施設の指針及び規制を厳守した。
【０６９０】
被験化合物
予備実験及び他の同様の化合物の有効用量に関する文献報告に基づいて、１ｍｇ／Ｌ用量のノルイボガイン（ＤＭＸ１）を選択した。予備実験により、他のプロトコルにおいて、着目する有効性評価項目と混同されやすいいずれの自発運動作用も促進しなかった用量である、１ｍｇ／Ｌにおけるノルイボガインの準最大の有効性が明らかになった。広範な他の神経活性化合物を用いた経験及び予備実験の結果に基づいて、標準の２０分間の前処理時間を選択した。この曝露時間は、複数の薬物に対するゼブラフィッシュの生理学的（例えば、コルチゾール及びｃ−ｆｏｓ）応答の誘発にとっても十分であった。本検討における薬物曝露は、試験前に２０分間、１Ｌのプラスチック製ビーカー内に個々のゼブラフィッシュを浸漬することにより行った。それぞれの魚が確実に一貫した濃度のノルイボガインに曝露されるように、各曝露後に溶液を欠かさず交換した。上述のように、対照の魚は、同一の処理時間ノルイボガインを含まない水に曝露した。
【０６９１】
試験及び手順
装置：設置された部屋の温度（２５℃）に調整された水が入った水槽を用いて、１１：００〜１５：００の間に行動試験を行った。本検討は新規水槽試験（ＮＴＴ）プロトコルを用いた。ＮＴＴは、成体ゼブラフィッシュに対して最も一般的に用いられる神経表現型試験の１つを表わす。一連の試験または取り扱いの影響を回避するために、各アッセイは、それぞれの回で、別個の個々のナイーブな魚に対して一回行った。試験の前に、魚を、１Ｌのプラスチック製ビーカー内で２０分間、薬物処理した水または薬物を含まない水のいずれかに個別に事前に曝露した。試験中、ゼブラフィッシュの行動を、治療に対して盲検化された二人の熟練した観測者が記録し、該観測者は異なる行動の評価項目を手動でスコアリングし（全ての実験における評価者間及び評価者内信頼度＞０．８５）、その後、生み出された結果をＥｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ８．５ソフトウェア（Ｎｏｌｄｕｓ  ＩＴ、オランダ国ワーゲニンゲン）によって自動解析した。ゼブラフィッシュの不安及び自発運動を評価するために用いたＮＴＴは、最大量の水を満たし、外壁に付けた線の印によって、２つの等しい仮想的な水平部分に分割した１．５Ｌの台形の水槽（高さ１５ｃｍ×上部２８ｃｍ×低部２３ｃｍ×幅７ｃｍ、Ａｑｕａｔｉｃ  Ｈａｂｉｔａｔｓ社、フロリダ州アポップカ）であった。魚を個別に、水（水対照）、慢性ニコチン（１ｍｇ／Ｌ）、慢性ニコチンからの反復離脱（ＷＤ）、及び反復離脱に加えてノルイボガイン（１ｍｇ／Ｌ）に２０分間予め曝露し、標準の５分間のＮＴＴで試験した。
【０６９２】
行動解析：熟練した観測者がゼブラフィッシュの行動を記録し、水槽の上半分に到達するまでの潜時（秒）、上部で費やした時間（秒）、上部への移動回数、並びに硬直発作の回数及び継続時間（秒）をスコアリングした。硬直は、２秒間を超えて、エラ及び目を除いて一切の動作がなくなることと定義した。試験を、ＵＳＢウェブカメラ（２．０メガピクセル、Ｇｉｇａｗａｒｅ、英国）を用いてコンピュータにも記録し、後にＥｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ８．５によって解析し、移動距離（ｍ）、速度（ｍ／秒）、及び蛇行の評価項目を評価した。手動での観測中、水槽の２５ｃｍ手前に配置し、ラップトップコンピュータに接続した、自動焦点の２．０ＭＰ  ＵＳＢウェブカメラによって、各試験について、最大サンプリング速度３０ｆｐｓ、ＭＰＥＧ１形式でビデオを録画した。Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ８．５を用いて録画したビデオを解析した。各活動領域について全ての環境を較正し、その較正軸を、原点（０，０）を各水槽の中心に設定するように配置した。各魚に対するトラックデータを、生データとして個々のスプレッドシートにエクスポートした。エクスポートした結果を、ゼブラフィッシュの遊泳の空間パターンを説明するために、合意をベースに、治療に対して盲検化された２名の熟練した観測者が独立に評価した。
【０６９３】
研究設計及びデータ解析：本検討は、成体のゼブラフィッシュを個別に（群当たり１５尾）、水への浸漬によって、水対照、慢性ニコチン、反復ニコチン離脱、及びニコチン離脱＋１ｍｇ／Ｌのノルイボガインに急性的に（２０分間）曝露し、続いてＮＴＴで５分間試験し、その後魚を安楽死させた。手動及び自動での評価項目からの生データを、グラフパッド・プリズムを用いて解析し、手動の及びコンピュータが生み出した評価項目に関するグラフィックス及び記述統計量をつくり出した。データ群に対してダゴスティーノ・ピアソン  オムニバス正規性Ｋ２乗検定を実施した。対照群が正規性検定に合格した場合、データ群を、ベネット検定またはボンフェローニ全ペアワイズ比較検定（ＡＮＯＶＡ）により解析した。データがガウス分布に従わない、または上述の統計的手法に適さない場合には、下位群化及び／またはランク付けを行い、データを差動的方法で処理して、下位群及び／またはカテゴリの比較を可能にした。有意性に関して許容される値はｐ＜０．０５であり、より高い有意性が適用される場合はそれを表示した。説明のために、パラメトリック統計学によって解析したデータは平均値±ＳＥＭとして表わし、一方、非パラメトリックデータは散在する点またはカテゴリ分けされた下位群として表した。
【０６９４】
結果
ゼブラフィッシュの行動に対するノルイボガインの効果を図１１、パネルＡ〜Ｇ、及び図１２、パネルＡ〜Ｇに示す。慢性ニコチン（Ｃｈｒ  Ｎｉｃ）群及びニコチン離脱（Ｎｉｃ  ＷＤ）群中のゼブラフィッシュは、上部への潜時（秒）の増加を示し、一方、離脱＋１ｍｇ／Ｌのノルイボガイン（Ｎｉｃ  ＷＤ−ＤＭＸ１）群中のゼブラフィッシュは、統計的に有意な減少を示した。図１１、パネルＡ。慢性ニコチン（Ｃｈｒ  Ｎｉｃ）群及びニコチン離脱（Ｎｉｃ  ＷＤ）群中のゼブラフィッシュも、上部への移行の減少を示し、一方、離脱＋１ｍｇ／Ｌのノルイボガイン（Ｎｉｃ  ＷＤ−ＤＭＸ１）群中のゼブラフィッシュは、統計的に有意な増加を示した。図１１、パネルＢ。また、慢性ニコチン（Ｃｈｒ  Ｎｉｃ）群及びニコチン離脱（Ｎｉｃ  ＷＤ）群中のゼブラフィッシュは通常の馴化パターンを示し、一方、離脱＋１ｍｇ／Ｌのノルイボガイン（Ｎｉｃ  ＷＤ−ＤＭＸ１）群中のゼブラフィッシュは、５分時に対照群と同等の値に達した。図１１、パネルＣ。水槽の上部で費やした継続時間（秒）の統計的に有意な増加が、対照群、慢性ニコチン（Ｃｈｒ  Ｎｉｃ）群及びニコチン離脱（Ｎｉｃ  ＷＤ）群に比較して、離脱＋１ｍｇ／Ｌのノルイボガイン（Ｎｉｃ  ＷＤ−ＤＭＸ１）群中のゼブラフィッシュによって示された。図１１、パネルＤ。さらに、離脱＋１ｍｇ／Ｌのノルイボガイン（Ｎｉｃ  ＷＤ−ＤＭＸ１）群中のゼブラフィッシュは、対照群、慢性ニコチン（Ｃｈｒ  Ｎｉｃ）群及びニコチン離脱（Ｎｉｃ  ＷＤ）群に比較して、水槽の上部で費やした継続時間（秒）及び上部への平均進入継続時間（秒）の統計的に有意な増加を示した。図１１、パネルＥ及びＦ。ノルイボガインで治療した魚は、該魚の上部への各移動において、平均としてより多くの時間を費やしており、このことは、可能性としてノルイボガインの抗不安薬様作用を示唆した。ノルイボガインで治療した魚はまた、ノルイボガインで処理した魚はまた、対照群、慢性ニコチン（Ｃｈｒ  Ｎｉｃ）群及びニコチン離脱（Ｎｉｃ  ＷＤ）群に比較して、上部への平均進入継続時間の増加を示した。図１１、パネルＧ。
【０６９５】
水槽内の総移動距離を測定し、ニコチン離脱群中のゼブラフィッシュは不安様の応答の増加を示し、該応答はノルイボガインを用いた治療によって治った（図１２、パネルＡ）。ゼブラフィッシュの平均速度もノルイボガイン治療によって治った（図１２、パネルＢ）。いずれの試験群においても、ゼブラフィッシュの絶対的な方向変更に差異は観測されなかった（図１２、パネルＣ）。また、ノルイボガイン治療を受けたゼブラフィッシュは、慢性ニコチン群及びニコチン離脱群の双方に対して、方向転換／回転比の僅かな増加を示した（図１２、パネルＤ）。一方、いずれの群間における相対的な方向変更、または移動距離当たりの絶対的な移動方向の変更に変化は見られなかった（図１２、パネルＥ及びＦ）。ニコチン離脱群で観測された移動距離当たりの絶対的な移動方向の変更の減少は、ノルイボガインによる治療によって治った。（図１２、パネルＧ）。これらの結果は、ノルイボガイン治療の抗不安薬様の抗離脱作用を示唆している。
【０６９６】
硬直発作の頻度及び硬直継続時間を記録することによって、不安／恐怖応答も試験した。図１３。より多い硬直発作及びより長い硬直継続時間は、不安及び／または恐怖の上昇を示す。ノルイボガイン治療（Ｎｉｃ  ＷＤ＋Ｃｐｄ  １ｍｇ／Ｌ）は、ニコチン離脱に起因する高頻度の発作を対照レベル近くまで回復させ（パネルＡ）、且つ硬直継続時間を回復させた（パネルＢ及びＣ）。
【０６９７】
移動性に対するノルイボガイン治療の効果も検知した。図１４。表示「不動の（ｉｍｍｏｂｉｌｅ）」は、空間的転置とは独立の、ある程度の動作を伴うエピソードの頻度（不動の継続時間）を表わすために用いた。表示「移動性の（ｍｏｂｉｌｅ）」は、全体の自発運動を表わす。表示「高移動性の（Ｈｉ−ｍｏｂｉｌｅ）」は、遊泳の加速（個々の平均の６０％超）の発作を表わす。ニコチン離脱のゼブラフィッシュでは、不動の、移動性の、及び高移動性の事象の大幅な減少が観測された一方、ノルイボガイン治療を受けたゼブラフィッシュは、高移動性事象の数の増加を示した。（図１４、パネルＡ）。また、ニコチン離脱は、特に魚の移動性を低下させ、不動を増加させた。慢性ニコチン処置した魚は、移動性の中程度の増加及び不動の継続時間の中程度の減少を示した一方、ノルイボガイン治療を受けた魚は、移動性及び不動評価項目に関して対照と同等の値を示し、高移動性の運動の僅かな増加を示した。（図１４、パネルＢ）。
【０６９８】
考察
手動のＮＴＴ評価項目の解析により、ノルイボガイン治療を受けた魚による、対照に比較して、より短い上部に進入するまでの潜時、及びより長い、（より「保護される」下部との対比で）より嫌忌される上部の試験区画で費やす時間によって評価される、統計的に有意な、１ｍｇ／Ｌのノルイボガインの抗不安薬様作用が示される（図１１、パネルＡ及びＤ）。ニコチン離脱の魚において、上部から下部への移行（上部への進入）の回数も１ｍｇ／Ｌのノルイボガインで異なっており、この用量として、一般的な探査行動の活性化を示唆した（図１１、パネルＢ）。硬直発作の頻度及び継続期間は、慢性ニコチン及び特にニコチン離脱の魚において増加した。ノルイボガインは１ｍｇ／Ｌで、ニコチン離脱の魚におけるこの作用を元に戻した。（図１３）。全ての魚は、全ての手動のパラメータにおける遊泳の行動の分毎の分布によって評価される通常の訓化応答を示し、標準的であり、報告されている他のＮＴＴによる研究と整合する、適用した試験条件における行動上の例外がないことが概括的に確認された。コンピュータにより生み出されるＮＴＴ評価項目の解析により、１ｍｇ／Ｌのノルイボガインでは、（移動距離及び速度の測定によって評価される）変化しない運動活性の一貫したパターンが明らかになったが、ＷＤ群では活性の低下が明らかになった。（図１２、パネルＡ及びＢ）。進行方向（移動方向性指数）及び平均蛇行（直進性指数）は全ての群で同様であった。（図１２、パネルＥ及びＦ）。
【０６９９】
本検討における異状な動作は、高移動性エピソードの頻度を用いて自動的に測定した。これらの評価項目は一般的に、より高い不安状態に特徴的であるが、知覚の変化（例えば、幻覚薬）に特徴的な状態に到達した場合にも見られることがある。この実験では、慢性ニコチン及びニコチン離脱の治療に関して変化は見られなかった。（図１４）。ノルイボガイン治療を受けたニコチン離脱状態の魚において、高移動性の継続時間及び頻度の増加（約２倍）が観測された。ノルイボガインは周回行動（注  転向角を変えない場合も同様）を誘発することはなく、該周回行動は、急性的に与えられた抗グルタミン酸作動薬の場合であったならば一般的に見られる。その評価項目が一般的な自発運動及び不安を惹起する処置を反映している、移動性（移動性頻度）及び移動性の継続時間によって、慢性ニコチン、ニコチン離脱及びノルイボガイン治療の有意な影響が示された（図１４）。（移動性評価項目の継続時間及び頻度の両方、並びに移動した距離及び速度の評価項目に見られる）ニコチン離脱の自発運動抑制作用が観測された。（図１４）。（文献にある）慢性ニコチンの中程度の自発運動亢進作用が観測された。（図１４）。１ｍｇ／Ｌのノルイボガインは、ニコチン処置した魚における移動性（移動性の及び不動の）の継続時間及び頻度を対照の値に回復させ、このことはノルイボガインがニコチン離脱状態の自発運動作用を救済することが可能であることを示唆した。（図１４）。
【０７００】
結論
ノルイボガイン治療は、ニコチン離脱の作用、特にニコチン離脱により誘導される不安惹起作用及び自発運動抑制の両方を元に戻すことができる。反復ニコチン離脱のゼブラフィッシュモデルにおいて、１ｍｇ／Ｌ用量の急性的なノルイボガインは、対照と比較して、いずれの明白な機能亢進／機能低下を伴うことなく、確固たる抗不安薬様挙動を誘発した。慢性ニコチン、及び特に反復ＷＤは、ゼブラフィッシュ及び齧歯類に関する文献と一致して、ゼブラフィッシュにおける不安惹起剤様作用及び自発運動作用を誘発する。反復ニコチン離脱の不安惹起剤様作用及び自発運動作用が、１ｍｇ／Ｌの用量のノルイボガインによって完全に元に戻った。これらの結果に基づいて、ニコチン乱用、並びに他の薬物の乱用関連モデルに関連する、他の行動パラダイムにおけるノルイボガインの有益な活性を、１ｍｇ／Ｌの潜在的な用量において期待することができる。
【０７０１】
実施例２５  不安関連評価項目によって表されるゼブラフィッシュにおけるノルイボガインの効果
動物
本検討では、合計６０尾の成体の野生型ショートフィン・ゼブラフィッシュ（約５０：５０の雄：雌比）を用いた。魚を４０Ｌの水槽当たり２０〜３０尾の群で飼育した。水槽にろ過水を満たし、２５℃に維持した。ゼブラフィッシュ飼育の基準に従って、天板に取付けた蛍光灯により、１２時間周期（６：００点灯、１８：００消灯）で照明（１０００〜１１００ルクス）を行った。本検討で用いた全ての魚は実験的にナイーブであり、これに１日２回、Ｔｅｔｒａｍｉｎ  Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｆｌａｋｅｓ（Ｔｅｔｒａ  ＵＳＡ社、バージニア州ブラックスバーグ）を給餌した。行動試験の後、動物を、５００ｍｇ／ＬのｐＨ＝７．０に緩衝したトリカイン（シグマ・アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス）中で安楽死させた。本検討における動物実験は、国及び施設の指針及び規制を厳守した。
【０７０２】
被験化合物
１、５及び１０ｍｇ／Ｌにおいて実施した予備実験により、他のプロトコルにおいて、着目する有効性評価項目と混同されやすいいずれの自発運動作用も促進しなかった用量である、１ｍｇ／Ｌにおけるノルイボガインの準最大の有効性が明らかになった一方、５及び１０ｍｇ／Ｌ用量は、選択した遊泳の運動活性の低下を引き起こした。かくして、１ｍｇ／Ｌ用量のノルイボガイン（ＤＭＸ１またはＣｐｄ）を選択した。広範な他の神経活性化合物を用いた経験及び予備実験の結果に基づいて、標準の２０分間の前処理時間を選択した。この曝露時間は、複数の薬物に対するゼブラフィッシュの生理学的（例えば、コルチゾール及びｃ−ｆｏｓ）応答の誘発にとっても十分であった。本検討におけるノルイボガイン曝露は、試験前に２０分間、１Ｌのプラスチック製ビーカー内に個々のゼブラフィッシュを浸漬することにより行った。それぞれの魚が確実に一貫した濃度のノルイボガインに曝露されるように、各曝露後に溶液を欠かさず交換した。上述のように、対照の魚は、同一の処理時間ノルイボガインを含まない水に曝露した。
【０７０３】
試験及び手順
装置：設置された部屋の温度（２５℃）に調整された水が入った水槽を用いて、１１：００〜１５：００の間に行動試験を行った。本検討は新規水槽試験（ＮＴＴ）プロトコルを用いた。ＮＴＴは、成体ゼブラフィッシュに対して最も一般的に用いられる神経表現型試験の１つを表わす。一連の試験または取り扱いの影響を回避するために、各アッセイは、それぞれの回で、別個の個々のナイーブな魚に対して一回行った。試験の前に、魚を、１Ｌのプラスチック製ビーカー内で２０分間、ノルイボガイン処理した水またはノルイボガインを含まない水のいずれかに個別に事前に曝露した。試験中、ゼブラフィッシュの行動を、治療に対して盲検化された二人の熟練した観測者が記録し、該観測者は異なる行動の評価項目を手動でスコアリングし（全ての実験における評価者間及び評価者内信頼度＞０．８５）、その後、生じた結果をＥｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ８．５ソフトウェア（Ｎｏｌｄｕｓ  ＩＴ、オランダ国ワーゲニンゲン）によって自動解析した。ゼブラフィッシュの不安及び自発運動を評価するために用いたＮＴＴは、最大量の水を満たし、外壁に付けた線の印によって、２つの等しい仮想的な水平部分に分割した１．５Ｌの台形の水槽（高さ１５ｃｍ×上部２８ｃｍ×低部２３ｃｍ×幅７ｃｍ、Ａｑｕａｔｉｃ  Ｈａｂｉｔａｔｓ社、フロリダ州アポップカ）であった。魚を個別に、水（水対照）またはノルイボガイン（１、５及び１０ｍｇ／Ｌ）に２０分間予め曝露し、標準の５分間のＮＴＴで試験した。
【０７０４】
行動解析：熟練した観測者がゼブラフィッシュの行動を記録し、水槽の上半分に到達するまでの潜時（秒）、上部で費やした時間（秒）、上部への移行回数、並びに硬直発作の回数及び継続時間（秒）をスコアリングした。硬直は、２秒間を超えて、エラ及び目を除いて一切の動作がなくなることと定義した。試験を、ＵＳＢウェブカメラ（２．０メガピクセル、Ｇｉｇａｗａｒｅ、英国）を用いてコンピュータにも記録し、後にＥｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ８．５によって解析し、移動距離（ｍ）、速度（ｍ／秒）、及び蛇行の評価項目を評価した。手動での観測中、水槽の２５ｃｍ手前に配置し、ラップトップコンピュータに接続した、自動焦点の２．０ＭＰ  ＵＳＢウェブカメラによって、各試験について、最大サンプリング速度３０ｆｐｓ、ＭＰＥＧ１形式でビデオを録画した。Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ８．５を用いて録画したビデオを解析した。各活動領域について全ての環境を較正し、その較正軸を、原点（０，０）を各水槽の中心に設定するように配置した。各魚に対するトラックデータを、生データとして個々のスプレッドシートにエクスポートした。エクスポートした結果を、ゼブラフィッシュの遊泳の空間パターンを説明するために、合意をベースに、治療に対して盲検化された２名の熟練した観測者が独立に評価した。
【０７０５】
研究設計及びデータ解析：本検討は、成体のゼブラフィッシュを個別に（群当たり１５尾）、水への浸漬によって、水対照及び３種の用量のノルイボガイン（１、５及び１０ｍｇ／Ｌ）に急性的に（２０分間）曝露し、続いてＮＴＴで５分間試験し、その後魚を安楽死させた。手動及び自動での評価項目からの生データを、グラフパッド・プリズムを用いて解析し、手動の及びコンピュータが生み出した評価項目に関するグラフィックス及び記述統計量をつくり出した。データ群に対してダゴスティーノ・ピアソン  オムニバス正規性Ｋ２乗検定を実施した。対照群が正規性検定に合格した場合、データ群を、ベネット検定またはボンフェローニ全ペアワイズ比較検定（ＡＮＯＶＡ）により解析した。データがガウス分布に従わない、または上述の統計的手法に適さない場合には、下位群化及び／またはランク付けを行い、データを差動的方法で処理して、下位群及び／またはカテゴリの比較を可能にした。有意性に関して許容される値はｐ＜０．０５であり、より高い有意性が適用される場合はそれを表示した。説明のために、パラメトリック統計学によって解析されたデータは平均値±ＳＥＭとして表わし、一方、非パラメトリックデータは散在する点またはカテゴリ分けされた下位群として表した。
【０７０６】
結果
ゼブラフィッシュの行動に対するノルイボガインの効果を図１６、パネルＡ〜Ｇ及び図１７、パネルＡ〜Ｇに示す。ノルイボガイン治療を受けたそれぞれの群（１、５及び１０ｍｇ／Ｌ）中のゼブラフィッシュは、水槽の上半分に到達するまでの潜時の統計的に有意な減少を示した。図１６、パネルＡ。それに対して、治療群のいずれもが、水槽の上半分への移行において、対照群からの統計的に有意な変化さない一方（図１６、パネルＢ及びＣ）、各治療群中のゼブラフィッシュは、水槽の定義された上部で費やした時間の継続時間において統計的に有意な増加を示した（図１６、パネルＤ及びＥ）。ノルイボガインによる治療を受けたゼブラフィッシュは、それぞれの上部への移動において、平均でより多くの時間を費やし、５及び１０ｍｇ／Ｌの治療群の２〜３尾の魚は、水槽の上部においてその全ての時間を費やした（図１６、パネルＦ）。ノルイボガイン治療を受けたゼブラフィッシュの平均進入継続時間は、最初の１分により長く、次いで残りの２〜５分の間に定常レベルへと減少した（図１６、パネルＧ）。
【０７０７】
水槽内の総移動距離及び速度を測定し、ノルイボガイン治療群中のゼブラフィッシュは、中程度の、但し非有意な移動距離（図１７、パネルＡ）及び速度（図１７、パネルＢ）の低下を示した。さらに、ノルイボガイン治療を受けたゼブラフィッシュに関して、高い方向転換角度事象の減少傾向（図１７、パネルＣ）及び方向転換／回転比の減少が見られ、これは１０ｍｇ／Ｌの用量範囲で顕著であった（図１７、パネルＤ）。体の向きの相対的変化が観測された場合に、不変の行動が対照とノルイボガイン治療群の間で観測された（図１７、パネルＥ）。全体的な方向転換率及びパターン（蛇行）の統計的に有意な減少が５１０ｍｇ／Ｌ及び１０ｍｇ／Ｌでのノルイボガイン治療群において観測されたが（図１７、パネルＦ）、蛇行の平均値において差異は観測されなかった（図１７、パネルＧ）。
【０７０８】
不安／恐怖応答も、硬直発作頻度及び硬直継続時間を記録することによって試験した。図１８。より多い硬直発作及びより長い硬直発作継続時間が不安／恐怖の上昇を示す。硬直発作頻度（５分間当たりの硬直発作の回数）または硬直継続時間に差は見られなかった（図１８、パネルＡ及びＢ）。
【０７０９】
移動性に対するノルイボガイン治療の効果も検知した。図１９。表示「不動の（ｉｍｍｏｂｉｌｅ）」は、空間的転置とは独立の、ある程度の動作を伴うエピソードの頻度（不動の継続時間）を表わすために用いた。表示「移動性の（ｍｏｂｉｌｅ）」は、全体の自発運動を表わす。表示「高移動性の（Ｈｉ−ｍｏｂｉｌｅ）」は、遊泳の加速（個々の平均の６０％超）の発作を表わす。下位群は、各コホートにおける低頻度（ＬＦ）ゼブラフィッシュに対する高頻度（ＨＦ）ゼブラフィッシュの分類属性によって明らかであった（ＨＦ／ＬＦの閾値３５％）。下位群毎の平均値に差異は認められなかった。また、ノルイボガイン治療に伴う、ＨＦの高移動性事象の用量相関性の消失及びＬＦの不動の事象の用量相関性の消失が見られた。ＨＦ−不動の事象及びＨＦ−移動性の事象への全面的な再分配があった（図１９、パネルＡ）。各コホートにおいて観測された下位群を、中程度（Ｍ）の継続時間の自発運動対高い（Ｈ）継続時間の自発運動と定義し、各下位カテゴリの群毎の平均値に差異はなかった（図１９、パネルＢ）。移動性のカテゴリに影響はないように思われた。カテゴリ（不動の、移動性の、高移動性の）毎の、高い（Ｈ）継続時間に対する中程度（Ｍ）の継続時間（閾値は５０秒）を用いた偶然性解析により、Ｈ−不動のカテゴリの用量相関性の増加及びＭ−高移動性のカテゴリの用量相関性の減少が示された。
【０７１０】
考察
手動のＮＴＴ評価項目の解析によって、ノルイボガイン治療を受けた魚による、対照に比較して、より短い上部に進入するまでの潜時（図１６、パネルＡ）、及びより長い、（より「保護される」下部との対比で）より嫌忌される上部の試験区画で費やす時間（図１６、パネルＤ及びＥ）によって評価される、統計的に有意な、１、５及び１０ｍｇ／Ｌのノルイボガインの抗不安薬様作用が示される。また、実験中に研究者が独立して特記したように、薬剤治療を受けたゼブラフィッシュは、網で捕捉することがより容易であったように思われ、このことは、これらのコホートにおける不安の低減を間接的に支持する（データは示さず）。１ｍｇ／Ｌでのノルイボガイン治療群において、上部から下部への移行（上部への進入）の回数は異なっておらず、この用量での運動障害はない（すなわち、上記水の層を横断する能力が不変であることを表わしている）ことを示唆した（図１６、パネルＢ及びＣ）。上位２用量は、双方の用量に関して、上部への移行の回数を１０（対照）から約７まで僅かに減少させる傾向を示した（図１６、パネルＢ）。
【０７１１】
本検討の間、硬直発作の頻度及び継続期間は影響を受けず、概括的に低いレベルのままであった（図１８、パネルＡ及びＢ）。この状況は、一般的にゼブラフィッシュのＮＴＴによる検討に関して特異なことではなく、用いるゼブラフィッシュコホートの特定の行動の特徴及びベースラインプロファイルを反映する。全ての魚は、全ての手動のパラメータにおける遊泳の行動の分毎の分布によって評価される通常の訓化応答を示し、標準的であり、報告されている他のＮＴＴによる研究と整合する、適用した試験条件における行動上の例外がないことが、概括的に確認された。コンピュータにより生み出されるＮＴＴ評価項目の解析により、１ｍｇ／Ｌのノルイボガインでは、（移動距離及び速度の測定によって評価される）不変の運動活性の一貫したパターンが明らかになった（図１７、パネルＡ及びＢ）。ノルイボガインは、５ｍｇ／Ｌ及び１０ｍｇ／Ｌにおいては、対照群と比較して、総移動距離が僅かに減少した（有意ではない）（図１７、パネルＡ及びＢ）。
【０７１２】
進行方向（移動方向性指数）及び平均蛇行（直進性指数）は全ての群で同様であった一方、一般的に抗不安・セロトニン作動性化合物で起こるように、総蛇行を低下させるノルイボガインの有意な用量依存的効果が、不安の低減に起因し得る及び／またはＮＴＴの上部における相対的にゆっくりとしてより直線的な「穏やかな」遊泳に起因し得る。（図１７、パネルＥ〜Ｇ）。
【０７１３】
本検討における異状な動作は、高移動性エピソードの頻度を測定することによって自動的に評価した（図１９、パネルＡ及びＢ）。これらの評価項目は一般的に、より高い不安状態に特徴的であるが、知覚の変化（例えば、幻覚薬）に特徴的な状態に到達した場合にも見られることがある。天然のゼブラフィッシュの不安様覚醒行動の一部として、及び／または特定の幻覚薬治療中に、魚は通常、多くの回転／方向転換を行う。ノルイボガインは周回行動（注  転向角を変えない場合も同様）を誘発することはなく、該周回行動は、急性的に与えられた抗グルタミン酸作動薬の場合であったならば一般的に見られる。逆に、ノルイボガインは、統計的に有意な、方向転換／回転比の数の用量依存的な減少を誘発しており、このことは、抗不安作用及び／または、例えば、直接的または間接的なＮＭＤＡ機能の刺激を示唆し得る。
【０７１４】
その評価項目が一般的な自発運動及び不安を惹起する処置を反映する、移動性（移動性頻度）及び移動性の継続時間は、統計的に有意なノルイボガイン治療の効果を示した（図１９、パネルＡ及びＢ）。これらの評価項目において下位群が観測され、分類属性が下位群に割り当てられた。不動の継続時間カテゴリの利益となり、中程度の移動性には変化のない、高移動性の継続時間遊泳カテゴリの特定の再配分が観測された。（通常の遊泳を表わす）「移動性」は変化なしのままであるため、ノルイボガインの効果は一般的な自発運動抑制に関係するようには思われない。しかしながら、不動／高移動性の再分配は、ノルイボガインが、異常な「高ストレス」の遊泳をしている不安を生じた魚に一般的な、高速の加速した遊泳エピソードを低減したことを示唆し、このことは観測された抗不安作用と整合し得る。さらに、薬物治療によるＨＦ（高頻度）高移動性事象の用量相関的な消失並びにＨＦ−不動の事象及びＨＦ−移動性の事象への全体的な再配分によるＬＦ（低頻度）移動性の事象の用量相関的な消失が見られた（図１９、パネルＢ）。最新の分散は、高スコアの全カウントがより高頻度の不動の事象と相関した他方の５０％よりも控えめな事象の全カウントを示した、魚の特定の下位群（全個体の約５０％）から出た。１０ｍｇ／Ｌにおいて、魚は、最も低い「高移動性」の高継続時間の偶発事象を示した（該事象は、より多くの不安を生じた対照ゼブラフィッシュコホート中においても尚最も高い）。同様の傾向は、回転パラメータについて観測され、特に１０ｍｇ／Ｌ群について低下した。
【０７１５】
結論
１ｍｇ／Ｌでのノルイボガイン治療は、ゼブラフィッシュにおいて、いずれの明白な機能亢進／機能低下または回転行動を伴うことなく、確固たる抗不安薬様挙動を誘発する。試験を行った条件下では、ノルイボガインの用量をより高くしても、関連する且つ鋭敏な不安レベルの指標（上部での時間、上部への潜時）に対してそれ以上の有効性は示さず、このことは、ノルイボガインのこのドメインにおける半有効性（ｈａｌｆ−ｅｆｆｉｃａｃｙ）が１ｍｇ／Ｌ未満であることを示している。５ｍｇ／Ｌ及び１０ｍｇ／Ｌのノルイボガインは引き続き抗不安薬様作用を誘発する一方、インビボにおけるこれらの行動学的プロファイルには、高速での遊泳の継続時間が低下し、「穏やかな」／ゆっくりとした上部での遊泳の行動に移行することが加わった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１１Ｇ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１６Ｇ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ】
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【図１７Ｆ】
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【図１７Ｇ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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