(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に記載するものである］およびそれらのプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、ならびにそれらの化合物を含有する組成物、ならびにそれらの化合物をＴＬＲ７アゴニストとしてウイルス感染症の治療および予防のために使用する方法に関する。2017537158.tif 000202【選択図】なし
2017537158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017537158.tif 000192
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉａ）の化合物
【化２】
2017537158.tif 000193
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルまたはチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項５】
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ３が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項７】
Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ２−６アルケニルである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルである、請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６アルケニルである、請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルである、請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素またはイソブチリルである、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ３が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
請求項５〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１４】
Ｒ１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ３が、水素またはイソブチリルである；
請求項５〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素である；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ１が、フルオロイソプロピル、メチルスルファニル、シアノ、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素である；
請求項１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１７】
Ｒ１がＣ１−６アルキル−Ｓ−または複素環式アミノである、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメチルスルファニルまたはピロリジニルである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
下記のものから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシペンチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリノ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−ピペリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２０】
下記のものから選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２１】
式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2017537158.tif 000194
［式中：
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
【請求項２２】
Ｒ４が、ヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ６が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
請求項２１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２３】
請求項２１または２２に記載の式（ＩＩａ）の化合物
【化４】
2017537158.tif 000195
［式中：
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
【請求項２４】
Ｒ４が、ヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ６が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２５】
Ｒ４が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ６が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２６】
Ｒ４が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ６が、水素またはイソブチリルである；
請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２７】
Ｒ４が、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−であり；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２８】
Ｒ４が、ヒドロキシまたはアセチルオキシであり；
Ｒ５が、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはアセチルである；
請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２９】
下記のものから選択される、請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
および５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３０】
下記の工程を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法：
（ａ）式（Ｘ）の化合物
【化５】
2017537158.tif 000196
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｂはアシル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒｃは水素またはヒドロキシである］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｂ）式（Ｐ１）の化合物
【化６】
2017537158.tif 000197
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｃは水素またはヒドロキシである］を酸無水物または酸塩化物と反応させる；
（ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物
【化７】
2017537158.tif 000198
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｂはアシル、ベンゾイルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒｄはトリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｄ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【化８】
2017537158.tif 000199
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である］を塩基と反応させる；
（ｅ）式（ＸＸＶＩ）の化合物
【化９】
2017537158.tif 000200
［式中のＲｃは水素またはヒドロキシであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である］を塩基と反応させる；
（ｆ）式（ＸＸＸＩ）の化合物
【化１０】
2017537158.tif 000201
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である］を塩基と反応させる；
またはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１〜１８、２１〜２８のいずれか１項に定めたものである。
【請求項３１】
療法活性物質として使用するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３２】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物および療法不活性キャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項３３】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防に用いる医薬の調製のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
ＴＬＲ７アゴニストとしての、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
インターフェロン−αの産生を誘導するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３８】
請求項３０に記載の方法に従って製造した、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３９】
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法であって、療法有効量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４０】
前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性をもつ新規な３−置換された５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物およびそれらのプロドラッグ、ならびにそれらの製造、それらを含有する医薬組成物、および医薬としてのそれらの有効な使用に関する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物
【０００３】
【化１】
2017537158.tif 000003
【０００４】
ならびにそれらの式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のプロドラッグ
【０００５】
【化２】
2017537158.tif 000004
【０００６】
［式中のＲ１〜Ｒ６は以下に記載するものである］、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
【背景技術】
【０００７】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、広範な保存された病原体関連分子パターン(pathogen-associated molecular pattern)（ＰＡＭＰ）を検出する。それらは、侵入する病原体を感知し、続いて自然免疫応答を開始する、重要な役割を果たす。ヒトにはＴＬＲファミリーの１０の既知のメンバーがあり、それらはＩ型膜貫通タンパク質であって、細胞外ロイシンリッチドメイン、および保存されたＴｏｌｌ／インターロイキン（ＩＬ）−１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含む細胞質テイルを特徴とする。このファミリーのうち、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９はエンドソーム内にある。ＴＬＲ７は、特異的な小分子リガンド（すなわち、ＴＬＲ７アゴニスト）またはそれの天然リガンド（すなわち、一本鎖ＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ）に結合することによって活性化できる。ｓｓＲＮＡがＴＬＲ７に結合するのに伴って二量体形態のこの受容体が構造変化を行ない、続いてミエロイド系分化初期応答遺伝子８８(myeloid differentiation primary response gene 88)（ＭｙＤ８８）を含めたアダプタータンパク質を細胞質ドメインにリクルートすると考えられる。ＭｙＤ８８経路による受容体シグナル伝達カスケードの開始に伴って、細胞質転写因子、たとえばインターフェロン調節因子７(interferon regulatory factor 7)（ＩＲＦ−７）および核内因子カッパＢ(nuclear factor kappa B)（ＮＦ−κＢ）が活性化される。これらの転写因子が次いで核へトランスロケーションして、種々の遺伝子、たとえばＩＦＮ−αおよび他の抗ウイルス性サイトカイン遺伝子の転写を開始する。ＴＬＲ７は形質球様細胞(plasmacytoid cell)に主として発現し、Ｂ細胞にも発現する。免疫細胞の応答性の変化は、慢性ウイルス感染症に際しての自然免疫応答の低減に関与する可能性がある。したがって、アゴニスト誘導によるＴＬＲ７の活性化は慢性ウイルス感染症の新規なアプローチとなる可能性がある(D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333)。
【０００８】
慢性ＨＢＶ感染症の現在の療法は、２つの異なるタイプの薬物に基づく：伝統的な抗ウイルス性ヌクレオシ（チ）ドアナログおよびより最近のペグＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）。経口ヌクレオシ（チ）ドアナログはＨＢＶ複製を抑制することにより作用する。これは生涯にわたる治療コースであり、その間に薬物耐性がしばしば起きる。ある慢性感染症ＨＢＶ患者を治療するために、代替選択肢としてペグＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）が有限療法期間内で用いられている。それは少なくとも小割合のＨＢＶ患者においてはＨＢｅＡｇのセロコンバージョンを達成したが、有害作用のためそれは忍容性に乏しいものになっている。注目すべきことに、ＨＢｓＡｇセロコンバージョンとして定義される機能的治癒(functional cure)は、現在の療法の両方ともきわめて稀である。したがって、機能的治癒を得るためにＨＢＶ患者を治療する新世代の療法選択肢が緊急のニーズである。経口ＴＬＲ７アゴニストによる処置は、より良い耐容性を備えたより大きな有効性を提供するための有望な解決策となる。ペグＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）は慢性ＨＢＶを治療するために現在用いられており、抗ウイルスヌクレオシ（チ）ドアナログによる生涯にわたる可能性のある処置の代替である。一部の慢性ＨＢＶ患者において、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α療法は一定期間の療法後に持続的なウイルス免疫制御を誘導することができる。しかし、インターフェロン療法でセロコンバージョンを達成するＨＢＶ患者のパーセントは低く（ＨＢｅＡｇ陽性患者について最大２７％）、かつその処置は一般に忍容性に乏しい。さらに、機能的治癒（ＨＢｓＡｇ消失およびセロコンバージョンとして定義）もＰＥＧ−ＩＦＮ−αおよびヌクレオチ（シ）ド処置の両方についてきわめて低頻度である。これらの限界があるので、慢性ＨＢＶを処置して機能的治癒を誘導するための改良された療法選択肢に対する緊急のニーズがある。経口小分子ＴＬＲ７アゴニストによる処置は、より大きな有効性および忍容性をもたらす可能性のある有望な方法である(T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849)。
【０００９】
事実、幾つかの同定されたＴＬＲ７アゴニストが療法目的で考慮されている。これまでに、イミキモド(imiquimod)（ＡＬＤＡＲＡ（商標））が、ヒト乳頭腫ウイルスによる皮膚病変の処置に局所使用するために米国ＦＤＡにより承認されたＴＬＲ７アゴニスト薬である。ＴＬＲ７／８二重アゴニストであるレジキモド(resiquimod)（Ｒ−８４８）およびＴＬＲ７アゴニスト８５２Ａが、それぞれヒト外陰ヘルペスおよび化学療法抵抗性転移性メラノーマの処置のために評価された。ＡＮＡ７７３は経口プロドラッグＴＬＲ７アゴニストであり、慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症および慢性Ｂ型肝炎感染症を伴う患者の処置のために開発された。ＧＳ−９６２０は経口使用可能なＴＬＲ７アゴニストである。第Ｉｂ相試験は、慢性Ｂ型肝炎を伴う患者において、ＧＳ−９６２０による処置が安全であり、良好に忍容され、用量依存性ＩＳＧ１５  ｍＲＮＡ誘導を生じることを立証した(E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946)。したがって、より多くの療法解決策を提供する、または既存の部分的に有効な処置に代わる、新たなＨＢＶ処置としての、有効かつ安全なＴＬＲ７アゴニストの開発について高いアンメットクリニカルニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518
【非特許文献２】P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333
【非特許文献３】T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849
【非特許文献４】E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性をもつ一連の新規な３−置換された５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物、およびそれらのプロドラッグを提供する。本発明はまた、Ｔｏｌｌ様受容体、たとえばＴＬＲ７受容体を活性化することによりＳＥＡＰレベル上昇を誘導するそのような化合物の生物活性、ヒト肝細胞の存在下でのプロドラッグから親化合物への代謝変換、ならびにそのような化合物の、ならびにこれらの化合物およびそれらのプロドラッグを含むそれらの医薬組成物の、ＨＢＶもしくはＨＣＶなどの感染性疾患を治療または防止するための療法使用または予防使用を提供する。本発明はまた、卓越した活性をもつ化合物を提供する。さらに、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は良好な溶解性およびＰＫプロフィールをも示した。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の新規化合物に関する：
【００１３】
【化３】
2017537158.tif 000005
【００１４】
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
【００１５】
本発明はまた、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のプロドラッグに関する：
【００１６】
【化４】
2017537158.tif 000006
【００１７】
［式中：
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
【００１８】
本発明はまた、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬、およびそれらの調製、ならびにＴＬＲ７アゴニストとしての式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の使用に関する。したがって、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）および（ＩＩａ）は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズムによりＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染症を治療または予防するために有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１：実施例１−Ａは、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲアッセイにおいてマウスＴＬＲ７を活性化する。細胞を、指示した濃度の実施例１−Ａおよび陽性対照ＧＳ−９６２０と共に２０時間インキュベートした。クアンチ−ブルー(Quanti-Blue)アッセイを用いてマウスＴＬＲ７の活性化を測定した。
【図２】図２：マウスＰＢＭＣにおける実施例１−Ａによるインビトロサイトカイン誘導。マウスＰＢＭＣを指示した濃度の実施例１−Ａで刺激した。処理後２４時間目に上清を採集し、上清中のサイトカインレベルをマルチプレックスアッセイにより査定した。
【図３】図３：ビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇの低用量の実施例６−Ａおよび１００ｍｇ／ｋｇの高用量の実施例６−Ａで処理したＡＡＶ−ＨＢＶ感染マウスにおけるＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ。マウスに２９日間ＡＡＶ−ＨＢＶを感染させた後、処理を開始した。それらに４２日間、処理を施し、指示した時点でマウス血清中のＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇをそれぞれＲＴ−ｑＰＣＲおよびＨＢｓＡｇ  ＣＬＩＡにより測定した。結果を平均±ＳＥＭとして提示した。ＬＬＱ：定量下限(lower limit of quantification）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
別に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているものと同じ意味をもつ。さらに、本発明を記載するために用いる種々の用語の意味および範囲を説明および定義するために以下の定義を述べる。
【００２１】
定義
本明細書中で用いる用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを示す。格別な“Ｃ１−６アルキル”基はメチル、エチルおよびｎ−プロピルである。
【００２２】
用語“ハロゲン”と“ハロ”は本明細書中で互換性をもって用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
用語“ハロＣ１−６アルキル”は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられたアルキル基を表わす。ハロＣ１−６アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、たとえば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが含まれる。
【００２３】
用語“複素環式”環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３〜１０個の環原子の、１価、飽和または部分不飽和、単環式または２環式環系を示す。特定の態様において、複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子の、１価、飽和、単環式環系である。単環式飽和複素環式環の例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、およびオキシアゼパニルである。２環式飽和複素環式環の例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、および３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和複素環式環の例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、およびジヒドロピラニルである。
【００２４】
用語“複素環式アミノ”は、複素環式環上に窒素原子をもつアミノ基を示す。
用語“Ｃ２−６アルケニル”は、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含む不飽和の直鎖または分枝鎖アルケニル基、たとえばビニル、プロペニル、アリル、ブテニルなどを示す。格別な“Ｃ２−６アルケニル”基はアリルおよびビニルである。
【００２５】
用語“Ｃ２−６アルキニル”は、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含む不飽和の直鎖または分枝鎖アルキニル基、たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、ブチニルなどを示す。格別な“Ｃ２−６アルキニル”基は、エチニルおよび１−プロピニルである。
【００２６】
用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、単独または組合わせで、３個から７個までの炭素原子、特に３個から６個までの炭素原子を含む飽和炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを表わす。格別な“Ｃ３−７シクロアルキル”基は、シクロプロピルである。
【００２７】
用語“カルボニル”は、単独または組合わせで、−Ｃ（Ｏ）−を表わす。
用語“Ｃ１−６アルキルカルボニル”は、基Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表わし、その際、“Ｃ１−６アルキル”は前記に定義したとおりである。格別な“Ｃ１−６アルキルカルボニル”基はアセチルである。
【００２８】
用語“エナンチオマー（鏡像異性体）”は、ある化合物の互いに重ね合わせることができない鏡像である２種類の立体異性体を意味する。
用語“ジアステレオマー”は、２以上のキラリティー中心をもち、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性をもつ。
【００２９】
用語“医薬的に許容できる塩類”は、生物学的またはその他の点で不都合ではない塩類を意味する。医薬的に許容できる塩類には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００３０】
用語“医薬的に許容できる酸付加塩”は、下記のもので形成された医薬的に許容できる塩類を意味する：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、および下記のものから選択される有機酸：脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸。
【００３１】
用語“医薬的に許容できる塩基付加塩”は、有機塩基または無機塩基で形成された医薬的に許容できる塩類を意味する。許容できる無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩類が含まれる。医薬的に許容できる有機無毒性塩基から誘導される塩類には、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、たとえばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂の塩類が含まれる。
【００３２】
１つまたは幾つかのキラル中心を含む一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびそれらのプロドラッグは、ラセミ体、ジアステレオマー混合物として、または光学活性である単一異性体として存在することができる。ラセミ体は既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、光学活性酸、たとえばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸との反応により、結晶化により分離できるジアステレオマー塩がラセミ混合物から形成される。
【００３３】
本発明の化合物は互変異性の現象を示す場合がある。式の図は可能性のあるすべての互変異性形態を明白に描くことができないが、それらは描かれた化合物のいずれの互変異性形態をも表示することを意図しており、その式の図により描かれた特定の化合物形態のみに限定すべきではないことを理解すべきである。たとえば、式（ＩＩＩ）について、置換基がそれらのエノール形またはそれらのケト形のいずれで示されているかにかかわらず、それらは同じ化合物を表わすことを理解すべきである（下記の例に示すように）。
【００３４】
【化５】
2017537158.tif 000007
【００３５】
Ｒｘはいずれか可能な置換基を表わす。
ある本発明化合物は、単一立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、ならびに／あるいはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。そのような単一立体異性体、そのラセミ体および混合物はすべて本発明の範囲に含まれるものとする。好ましくは、光学活性である本発明化合物を光学的に純粋な形態で使用する。当業者に一般に理解されるように、１つのキラル中心（すなわち、１個の不斉炭素原子）をもつ光学的に純粋な化合物は、可能性のある２つのエナンチオマーのうちの１つから本質的になるものであり（すなわち、エナンチオマーとして純粋である）、１より多いキラル中心をもつ光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマーとして純粋かつエナンチオマーとして純粋なものである。好ましくは、本発明の化合物は、光学的に少なくとも９０％純粋な形態、すなわち少なくとも９０％（８０％エナンチオマー過剰率（“ｅ．ｅ．”）またはジアステレオマー過剰率（“ｄ．ｅ．”））、より好ましくは少なくとも９５％（９０％  ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、よりいっそう好ましくは少なくとも９７．５％（９５％  ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％  ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一異性体を含有する形態で用いられる。さらに、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物ならびにそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）および（ＩＩａ）、ならびに本発明の他の化合物は、同定した構造の溶媒和された形態および溶媒和されていない形態を含むものとする。たとえば、式（Ｉ）または（Ｉａ）は、示した構造の水和された形態および水和されていない形態の両方の化合物を含む。溶媒和物の他の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせた構造が含まれる。
【００３６】
用語“プロドラッグ”は、希望する薬理作用を生じさせるために、投与後にインビボで、たとえば対象による体液または酵素により代謝されて薬理活性形態の化合物になる、化合物の形態または誘導体を示す。プロドラッグは、たとえば“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558に記載されている。
【００３７】
“医薬活性代謝産物”は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝により産生される薬理活性産物を意味するものとする。体内へ入った後、大部分の薬物はそれらの物理的特性および生物学的作用を変化させる可能性のある化学反応の基質である。通常は本発明化合物の極性に影響を及ぼすこれらの代謝変換は、薬物が体内に分布し、そして体内から排出される様式を変化させる。しかし、ある場合には、療法効果を得るために薬物の代謝が必要である。
【００３８】
用語“療法有効量”は、対象に投与した際に、本明細書に記載する（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または防止する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状を減弱、改善または排除する、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状の発症を防止または遅延する、本発明の化合物または分子の量を示す。療法有効量は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて異なるであろう。
【００３９】
用語“医薬組成物”は、その必要がある哺乳類、たとえばヒトに投与するための、療法有効量の活性医薬成分を医薬的に許容できる賦形剤と共に含む混合物または溶液を意味する。
【００４０】
ＴＬＲ７アゴニストおよびプロドラッグ
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００４１】
【化６】
2017537158.tif 000008
【００４２】
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、
（ｉｉ）Ｒ１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４４】
本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式（Ｉａ）の化合物：
【００４５】
【化７】
2017537158.tif 000009
【００４６】
［式中：
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルまたはチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテートおよびそれらのジアステレオマーを除外する。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、
（ｉｖ）Ｒ１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４８】
本発明の他の態様は、
（ｖ）Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ３が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、
（ｖｉ）Ｒ１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５０】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ２−６アルケニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ１がヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００５２】
本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６アルケニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００５４】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉ）Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）Ｒ３が水素またはイソブチリルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００５５】
本発明の他の態様は、
（ｘｉｉｉ）Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ３が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｉｖ）Ｒ１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ３が、水素またはイソブチリルである；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５７】
本発明の他の態様は、
（ｘｖ）Ｒ１が、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素である；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｖｉ）Ｒ１が、フルオロイソプロピル、メチルスルファニル、シアノ、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素である；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキル−Ｓ−または複素環式アミノである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉｉ）Ｒ１がメチルスルファニルまたはピロリジニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
【００６０】
本発明の他の態様は、（ｘｉｘ）格別な式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物が下記のもの：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシペンチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリノ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−ピペリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。
【００６１】
本発明の他の態様は、（ｘｘ）より格別な式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物が下記のもの：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。
【００６２】
本発明の他の態様は、（ｘｘｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【００６３】
【化８】
2017537158.tif 000010
【００６４】
［式中：
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｉｉ）Ｒ４が、ヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ６が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００６６】
本発明の他の態様は、（ｘｘｉｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物：
【００６７】
【化９】
2017537158.tif 000011
【００６８】
［式中：
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
【００６９】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｉｖ）Ｒ４が、ヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ６が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００７０】
本発明の他の態様は、
（ｘｘｖ）Ｒ４が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ６が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｖｉ）Ｒ４が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ６が、水素またはイソブチリルである；
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００７２】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ４が、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルカルボニル−Ｏ−であり；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである；
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ４が、ヒドロキシまたはアセチルオキシであり；
Ｒ５が、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはアセチルである；
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００７４】
本発明の他の態様は、（ｘｘｉｘ）格別な式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が下記のもの：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
および５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。
【００７５】
合成
本発明の化合物は、いずれかの一般的な手段により製造できる。これらの化合物を合成するのに適した方法およびそれらの出発物質を、以下のスキームおよび例に示す。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ１１は、別に指示しない限り前記に定めたとおりである。さらに、別に明白に記載しない限り、すべての反応、反応条件、略号および記号は有機化学の当業者に周知の意味をもつ。
【００７６】
【化１０】
2017537158.tif 000012
【００７７】
ＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｂはアシル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒｄはトリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である。
【００７８】
化合物Ｖを、適宜な塩基、たとえばＮａＨの存在下に二硫化炭素およびヨードメタンで処理して、メチルスルファニルメタンチオエート１ａを得る。メチルスルファニルメタンチオエート１ａを、適宜な試薬、たとえば水素化トリ−ｎ−ブチルスズで脱酸素(deoxylation)して、１ｂを得る。１ｂを、適宜な酸、たとえば酢酸で脱保護して、ジオール１ｃを得る。１ｃを、酸化剤、たとえばメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化することにより、アルデヒド１ｄが得られる。アルデヒド１ｄを、適宜な求核試薬、たとえばグリニャール試薬で処理することにより、アルコールＶＩが得られる。アルコールＶＩを、適宜な酸無水物または酸塩化物、たとえば塩化酢酸または無水安息香酸で保護して、エステルＶＩＩを得る。エステルＶＩＩを、適宜な酸、たとえば濃硫酸の存在下に、酢酸および無水酢酸で処理して、エステルＶＩＩＩを得る。エステルＶＩＩＩとＩＸを、適宜なケイ素エーテル化剤、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、およびルイス酸、たとえばＴＭＳＯＴｆの存在下でカップリングさせることにより、中間体Ｘが得られる。中間体Ｘを、適宜な試薬、たとえばＫ２ＣＯ３またはＴＢＡＦで脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物Ｐ１、Ｐ２またはＰ３を得る。化合物Ｐ１を、適宜な酸無水物または酸塩化物、たとえば塩化酢酸または無水酢酸で保護して、化合物Ｐ３を得る。Ｐ２を、適宜な酸化剤、たとえばデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)で酸化して、ケトンＸＩを得る。ケトンＸＩを、適宜な還元剤、たとえば水素化ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムで還元して、アルコールＸＩＩを得る。アルコールＸＩＩをスルホン酸無水物またはスルホニルクロリドで処理して、中間体ＸＩＩＩを得る。中間体ＸＩＩＩを、適宜な求核試薬、たとえばナトリウムアジドで処理して、化合物ＸＩＶを得る。ＸＩＶを、適宜な塩基、たとえばＫ２ＣＯ３、または適宜なフルオリド試薬、たとえばＴＢＡＦで脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ４を得る。
【００７９】
【化１１】
2017537158.tif 000013
【００８０】
ＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である。
酸２８ａを、適宜な試薬、たとえばオキサリルジクロリドでアシルクロリド２８ｂに変換する。アシルクロリド２８ｂを、適宜な求核試薬、たとえばグリニャール試薬で処理して、ケトンＸＶを得る。ケトンＸＶを、適宜な還元剤、たとえばＬ−セレクトリド(L-selectride)で還元して、アルコールＸＶＩを得る。ＸＶＩをｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランで保護することにより、中間体ＸＶＩＩが得られる。ＸＶＩＩを、適宜な塩基、たとえばリチウム  ジイソプロピルアミドの存在下に、アルキル化試薬、たとえばヨードメタンでアルキル化して、中間体ＸＶＩＩＩを得る。ＸＶＩＩＩを、適宜な試薬、たとえばＴＢＡＦで脱保護して、アルコールＸＩＸを得る。アルコールＸＩＸをベンゾイルクロリドで保護して、エステルＸＸを得る。エステルＸＸを、適宜な還元剤、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、アルコールＸＸＩを得る。アルコールＸＸＩを塩化酢酸または無水酢酸でエステル化して、ＸＸＩＩを得る。ＸＸＩＩとＩＸを、適宜なケイ素エーテル化剤、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびルイス酸の存在下でカップリングさせることにより、ＸＸＩＩＩが得られる。ＸＸＩＩＩを、適宜な塩基、たとえばＫ２ＣＯ３で脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ５を得る。
【００８１】
【化１２】
2017537158.tif 000014
【００８２】
Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒｄはトリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である。
アルコール２５ｅをベンゾイルクロリドで保護して、中間体３２ａを得る。３２ａを、適宜な溶媒、たとえばメタノールの存在下に、適宜な酸、たとえば塩酸で脱保護して、中間体３２ｂを得る。３２ｂをスルホン酸無水物またはスルホニルクロリドで処理して、中間体ＸＸＩＶを得る。ＸＸＩＶを、求核試薬、たとえばナトリウムアジドおよびアミンで処理して、中間体ＸＸＶを得る。ＸＸＶとＩＸを、適宜なケイ素エーテル化剤、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびルイス酸の存在下でカップリングさせることにより、ＸＸＶＩが得られる。ＸＸＶＩを、適宜な塩基、たとえばＫ２ＣＯ３で脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＸＸＶＩＩを得る。
【００８３】
【化１３】
2017537158.tif 000015
【００８４】
ＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である。
ＸＸＩＸを、適宜な試薬、たとえばＯ−フェニル  クロロメタンチオエートで、適宜な塩基、たとえばＤＭＡＰの存在下に処理して、中間体ＸＸＸを得る。中間体ＸＸＸを、有機スタンナン(organostannane)試薬、たとえばアリル（トリ−ｎ−ブチル）スタンナンで処理して、中間体ＸＸＸＩを得る。ＸＸＸＩを、適宜な塩基、たとえばＫ２ＣＯ３で脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ６を得る。
【００８５】
本発明はまた、下記の反応を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の製造方法に関する：
（ａ）式（Ｘ）の化合物
【００８６】
【化１４】
2017537158.tif 000016
【００８７】
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｂはアシル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒｃは水素またはヒドロキシである］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｂ）式（Ｐ１）の化合物
【００８８】
【化１５】
2017537158.tif 000017
【００８９】
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｃは水素またはヒドロキシである］を酸無水物または酸塩化物と反応させる；
（ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物
【００９０】
【化１６】
2017537158.tif 000018
【００９１】
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｂはアシル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒｄはトリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｄ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【００９２】
【化１７】
2017537158.tif 000019
【００９３】
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である］を塩基と反応させる；
（ｅ）式（ＸＸＶＩ）の化合物
【００９４】
【化１８】
2017537158.tif 000020
【００９５】
［式中のＲｃは水素またはヒドロキシであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である］を塩基と反応させる；
（ｆ）式（ＸＸＸＩ）の化合物
【００９６】
【化１９】
2017537158.tif 000021
【００９７】
［式中のＲａはＲ２またはＲ５であり；Ｒｃは水素またはヒドロキシであり；ＲｅはＲ１またはＲ４である］を塩基と反応させる；
またはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記に定めたものである。
【００９８】
工程（ａ）において、塩基はたとえばＫ２ＣＯ３であってもよく、フルオリド試薬はたとえばＴＢＡＦであってもよい。
工程（ｂ）において、酸無水物または酸塩化物は、たとえば塩化酢酸または無水酢酸であってもよい。
【００９９】
工程（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）において、塩基はたとえばＫ２ＣＯ３であってもよく、フルオリド試薬はたとえばＴＢＡＦであってもよい。
前記方法に従って製造した式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物も本発明の対象である。
【０１００】
医薬組成物および投与
他の態様は、本発明の化合物、および療法不活性であるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する、医薬組成物または医薬、ならびに本発明の化合物を用いてそのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグは、周囲温度、適宜なｐＨ、および希望する純度で、生理的に許容できるキャリヤー、すなわちガレン製薬投与剤形中に用いる用量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるキャリヤーと混合することにより配合できる。配合物のｐＨは、主に個々の用途および化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８までのいずれかの範囲である。一例において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグはｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合される。他の態様において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグは無菌である。化合物は、たとえば固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として、貯蔵できる。
【０１０１】
組成物は、適正な医療行為と調和する方法で配合、配分および投与される。これに関して考慮すべき要因には、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、その薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に既知である他の要因が含まれる。投与する化合物の“有効量”はそのような考慮事項により支配され、ＴＬＲ７受容体を活性化してＩＮＦ−αおよび他のサイトカインの産生をもたらすために必要な最小量であり、それをＢ型肝炎および／またはＣ型肝炎ウイルス感染患者の治療または防止に使用できるが、それらに限定されない。
【０１０２】
一例において、非経口投与する本発明化合物の１回当たりの医薬有効量は、１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の範囲であり、使用する化合物の一般的な初回範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。他の態様において、経口単位剤形、たとえば錠剤およびカプセル剤は、好ましくは約２０から約１０００ｍｇまでの本発明化合物を含有する。
【０１０３】
本発明の化合物はいずれかの適切な手段で投与でき、それには経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下および硬膜外、ならびに鼻内、所望により局所処置のために病変部内投与が含まれる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。
【０１０４】
本発明の化合物は、いずれかの好都合な投与形態、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与できる。そのような組成物は、医薬製剤において一般的な成分、たとえば希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性薬剤を含有することができる。
【０１０５】
一般的な配合物は、本発明の化合物とキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、たとえば Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; および Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述されている。薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁を提供または医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、配合物は１種類以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および他の既知の添加剤も含有することができる。
【０１０６】
適切な経口剤形の例は、約３０〜９０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと共に調合した、約２０〜１０００ｍｇの本発明化合物を含有する錠剤である。粉末成分をまず混和し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を用いて圧縮して錠剤の形態にすることができる。エアゾール配合物の例は、たとえば２０〜１０００ｍｇの本発明化合物を、適切な緩衝液、たとえばリン酸緩衝液に溶解し、所望により等張化剤、たとえば塩化ナトリウムなどの塩を添加することにより調製できる。たとえば０．２ミクロンのフィルターを用いてこの溶液を濾過して、不純物および混在物を除去することができる。
【０１０７】
したがって、ある態様には、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物が含まれる。
【０１０８】
さらなる態様には、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物が含まれる。
【０１０９】
他の態様には、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置に使用するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物が含まれる。
【０１１０】
適応症および処置方法
本発明は、その必要がある患者においてＢ型肝炎ウイルス感染症および／またはＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止するための方法を提供する。
【０１１１】
本発明はさらに、Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎ウイルス感染症の治療および／または防止に際して療法有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそれらのプロドラッグ、または他の本発明化合物を、患者の血流に導入するための方法を提供する。
【０１１２】
本発明の方法はヒト患者に特に好適である。特に、本発明の方法および用量は、ＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染患者に有用であり得るが、これらに限定されない。本発明の方法および用量は、他の抗ウイルス処置を受けている患者にも有用である。本発明の防止方法は、ウイルス感染のリスクをもつ患者に特に有用である。これらの患者には下記の者が含まれるが、それらに限定されない：ヘルスケアワーカー、たとえば医師、看護士、ホスピスケア提供者；軍人；教師；チャイルドケアワーカー；国外の地域、特に第三世界地域へ旅行する患者またはそこに住んでいる患者：ソーシャルエイドワーカー、宣教師、および外交官を含む。最後に、本方法および組成物は、難治性患者または治療に対して抵抗性である患者、たとえば逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬などに対して抵抗性である患者の処置を含む。
【０１１３】
他の態様には、そのような処置を必要とする哺乳類においてＢ型肝炎ウイルス感染症および／またはＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止する方法であって、その哺乳類に療法有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、もしくはそれらの医薬的に許容できる塩類を投与することを含む方法が含まれる。
【実施例】
【０１１４】
本発明は下記の例を参照することによってより十分に理解されるであろう。ただし、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
略号
ＡＣＮ：  アセトニトリル
ＤＭＡＰ：  ４−ジメチルアミノピリジン
ＣＤＣｌ３：  重水素化クロロホルム
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＦＢＳ：  ウシ胎仔血清
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ（ＥＳＩ）：  質量分析（電子スプレーイオン化）
ＢＳＡ：  Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＮＭＲ：  核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：  実測値
ＮａＢＨ４：  水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＡＦ：  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＥＣ５０：  そのアゴニストについて可能性のある最大応答の５０％を生じるアゴニストのモル濃度
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＭＳＯＴｆ：  トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホネート
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、下記の装置のうちの１つを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製された：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール．ｉｉ）ＩＳＣＯ  コンビ−フラッシュ(combi-flash)クロマトグラフィー装置。シリカゲルの銘柄およびポアサイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å，粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録ＮＯ：シリカゲル：６３２３１−６７−４，粒径：４７〜６０ミクロン  シリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ，Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から，ポア：２００−３００または３００−４００。
【０１１５】
中間体および最終化合物は、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標）  ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標）  ３０×１００ｍｍ）カラムを用いる逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製された。
【０１１６】
ＬＣ／ＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ  Ｍａｓｓを用いて得られた。標準ＬＣ／ＭＳ条件は下記のとおりであった（作動時間３分）：
酸性条件：Ａ：０．１％ギ酸および１％アセトニトリル，Ｈ２Ｏ中；Ｂ：０．１％ギ酸，アセトニトリル中；
塩基性条件：Ａ：０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ，Ｈ２Ｏ中；Ｂ：アセトニトリル。
【０１１７】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみをレポートし、別に記載しない限り、引用したイオンは正質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて得られた。
【０１１８】
空気感受性試薬を伴うすべての反応をアルゴン雰囲気下で実施した。別に記載しない限り、試薬を供給業者から受け取ったままでさらに精製することなく使用した。
製造例
実施例１
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０１１９】
【化２０】
2017537158.tif 000022
【０１２０】
Ｏ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］  メチルスルファニルメタンチオエートの製造
【０１２１】
【化２１】
2017537158.tif 000023
【０１２２】
ＮａＨ（鉱油中６０％，，４ｇ，１００ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中における懸濁液に、ジアセトン−α−Ｄ−グルコース（１０．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１３６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、内部温度を１５℃未満に維持しながら滴加した。生成した混合物を１０℃で１５分間撹拌した。この混合物に二硫化炭素（１４．８ｇ，２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（２４．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７０ｍＬ）により停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１４．６ｇのＯ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］  メチルスルファニルメタンチオエート（化合物１ａ）を無色の油として得た。
【０１２３】
化合物１ａ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.89-5.97 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.29-4.39 (m, 2H), 4.04-4.17 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (d, J = 4.02 Hz, 6H)。
【０１２４】
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソールの製造
【０１２５】
【化２２】
2017537158.tif 000024
【０１２６】
Ｏ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］  メチルスルファニルメタンチオエート（化合物１ａ，１４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の、トルエン中における溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２３．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）およびアゾジイソブチロニトリル（８２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を１３０℃で窒素下に３時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、８．２ｇの（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物１ｂ）を油として得た。
【０１２７】
化合物１ｂ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.82 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 262。
【０１２８】
(１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオールの製造
【０１２９】
【化２３】
2017537158.tif 000025
【０１３０】
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物１ｂ，１０．０ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）の、水中６０％ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中における溶液を、４０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応混合物をｐＨ８〜８．５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５．２ｇの（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオール（化合物１ｃ）を得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 222。
【０１３１】
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドの製造
【０１３２】
【化２４】
2017537158.tif 000026
【０１３３】
（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオール（化合物１ｃ，１８ｇ，９０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中における溶液（氷浴中で冷却）に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２３．１ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１４ｇの（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（化合物１ｄ）を得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 190。
【０１３４】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オールの製造
【０１３５】
【化２５】
2017537158.tif 000027
【０１３６】
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（化合物１ｄ，２９６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ，２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を−２０℃でアルゴン下に添加した。−２０℃で２０時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮すると、粗生成物１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１ｅ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 316。
【０１３７】
［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０１３８】
【化２６】
2017537158.tif 000028
【０１３９】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１ｅ，前記で製造した粗製のもの）の、酢酸（２ｍＬ）および無水酢酸（２ｍＬ）の混合物中における溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりｐＨ５．０に調整した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５１０ｍｇの［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ）を得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 316。
【０１４０】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０１４１】
【化２７】
2017537158.tif 000029
【０１４２】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（ＣＡＳ  ＃：３０１６１−９７−８，Ｃａｔ．＃：ａｓ  Ｊ９２−０９４７９０，Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販，２７６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（９１３．５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ，４５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（５１０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を順に添加した。７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を採集し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４１２ｍｇの粗生成物［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ）が得られ、それを精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 411。
【０１４３】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０１４４】
【化２８】
2017537158.tif 000030
【０１４５】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ，粗製，４１２ｍｇ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ８．２に調整し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、１３３．１ｍｇの実施例１−Ａおよび１１８．２ｍｇの実施例１−Ｂを白色固体として得た。
【０１４６】
実施例１−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.93-6.00 (m, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 327。
【０１４７】
実施例１−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.89-5.96 (m, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 327。
【０１４８】
実施例２
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１４９】
【化２９】
2017537158.tif 000031
【０１５０】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０１５１】
【化３０】
2017537158.tif 000032
【０１５２】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（ＣＡＳ  ＃：８４８６９１−２２−５，Ｃａｔ．＃：ａｓ  ＳＹ０２８９５４，Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｈａｏｙｕａｎ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．から市販，３２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１．２ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃で１時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ，４３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（６６６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートが得られた。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３１０ｍｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ）を得た。
【０１５３】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造
【０１５４】
【化３１】
2017537158.tif 000033
【０１５５】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ，１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、９．５ｍｇの実施例２−Ａおよび２．８ｍｇの実施例２−Ｂを白色固体として得た。
【０１５６】
実施例２−Ａ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 8.35 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.81-5.87 (m, 1H), 5.43-5.52 (m, 1H), 4.73-4.81 (m, 1H), 4.48-4.59 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 1H), 1.18-1.33 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS 実測値(ESI+) [(M+H)+]: 313。
【０１５７】
実施例２−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 8.35 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.79-5.88 (m, 1H), 5.37-5.54 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 3.87-4.01 (m, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=2.76, 6.21, 12.61 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=3.26, 7.47, 13.61 Hz, 1H), 1.14-1.28 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 313。
【０１５８】
実施例３
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート
【０１５９】
【化３２】
2017537158.tif 000034
【０１６０】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０１６１】
【化３３】
2017537158.tif 000035
【０１６２】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シランの製造
【０１６３】
【化３４】
2017537158.tif 000036
【０１６４】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１ｅ，２．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中における溶液に、イミダゾール（６．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（８．２２ｇ，３０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３．６ｇの１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物３ａ）を得た。
【０１６５】
化合物３ａ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.65-7.79 (m, 4H), 7.33-7.49 (m, 6H), 5.52-5.81 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 3.67-4.01 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.74-1.94 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.07 (d, J = 1.25 Hz, 9H), 0.72-0.83 (m, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 458。
【０１６６】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０１６７】
【化３５】
2017537158.tif 000037
【０１６８】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物３ａ，３．６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中における溶液に、酢酸（１５ｍＬ）、無水酢酸（１５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＥＡ（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３．７ｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物３ｂ）を得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 502。
【０１６９】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０１７０】
【化３６】
2017537158.tif 000038
【０１７１】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．０８ｇ，６ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（３．６ｇ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物３ｂ，１．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２．０ｇ，９ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．０４ｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物３ｃ）を得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 593。
【０１７２】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０１７３】
【化３７】
2017537158.tif 000039
【０１７４】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］（化合物３ｃ，１．０４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製すると６２０ｍｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（実施例３）が得られ、それをさらに分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、１１２．８ｍｇの実施例３−Ａおよび９９．８ｍｇの実施例３−Ｂを白色固体として得た。
【０１７５】
実施例３−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 6.04-6.07 (m, 1H), 5.74-5.80 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 7.40, 10.23, 13.49 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値(ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０１７６】
実施例３−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 5.99-6.07 (m, 1H), 5.70-5.81 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０１７７】
実施例４
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート
【０１７８】
【化３８】
2017537158.tif 000040
【０１７９】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ，１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の添加により反応物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、１７．５ｍｇの実施例４−Ａおよび８．５ｍｇの実施例４−Ｂを白色固体として得た。
【０１８０】
実施例４−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20 (s, 1H), 5.98-6.08 (m, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 4.31-4.42 (m, 1H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.54-1.78 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.53 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０１８１】
実施例４−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 8.28-8.39 (m, 1H), 6.81-6.92 (br. s., 2H), 5.76-5.86 (m, 1H), 5.46-5.58 (br. s, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 4.79-4.89 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０１８２】
実施例５
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート
【０１８３】
【化３９】
2017537158.tif 000041
【０１８４】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例１，３２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中における溶液に、ＴＥＡ（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を酢酸（２４０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）により停止し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、３１．５ｍｇの実施例５−Ａおよび２０．０ｍｇの実施例５−Ｂを白色固体として得た。
【０１８５】
実施例５−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.96 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 5.63-5.77 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.53 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 369。
【０１８６】
実施例５−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.95 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 1H), 2.09 (s, 4H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 369。
【０１８７】
実施例６
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート
【０１８８】
【化４０】
2017537158.tif 000042
【０１８９】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０１９０】
【化４１】
2017537158.tif 000043
【０１９１】
［（２Ｒ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］  ４−メチルベンゼンスルホネートの製造
【０１９２】
【化４２】
2017537158.tif 000044
【０１９３】
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオール（１００ｇ，４９０ｍｍｏｌ）の、乾燥ピリジン（１０００ｍＬ）中における溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３９ｇ，７３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、得られた溶液を水（１００ｍＬ）により停止し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０−１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１３０ｇの［（２Ｒ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］  ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物６ａ）をわずかに黄色の油として得た。
【０１９４】
化合物６ａ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.20- 4.12 (m, 2H), 4.03- 3.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 2.08-2.15 (m, 1 H), 1.75-1.80 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H)。
【０１９５】
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソールの製造
【０１９６】
【化４３】
2017537158.tif 000045
【０１９７】
［（２Ｒ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］  ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物６ａ，１００ｇ，２８０ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中における溶液（−７０℃に冷却）に、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（３４０ｍＬ，３４０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下で添加した。−７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、４０．５ｇの（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物６ｂ）をわずかに黄色の油として得た。
【０１９８】
化合物６ｂ： 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.87 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.00, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 5.00, 2.80 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 12.00, 4.00 Hz, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
【０１９９】
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オールの製造
【０２００】
【化４４】
2017537158.tif 000046
【０２０１】
ＣｕＩ（１９．３ｇ，１０７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中における懸濁液に、Ｎ２雰囲気下でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ，５３７ｍＬ，１．６１ｍｏｌ）を−７０℃で添加した。この温度で１時間撹拌した後、（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソールの溶液（化合物６ｂ，１００ｇ，５３７ｍｍｏｌ，無水ＴＨＦ  ２００ｍＬに溶解）を反応混合物に滴加した。−７０℃でさらに２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、８２ｇの（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｃ）をわずかに黄色の固体として得た。
【０２０２】
化合物６ｃ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。
【０２０３】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  ４−ニトロベンゾエートの製造
【０２０４】
【化４５】
2017537158.tif 000047
【０２０５】
（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｃ，５０ｇ，２４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９５ｇ，７４３ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１２４ｇ，７４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中における撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１３０ｇ，７４３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下に滴加した。１８℃で１０時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、６１ｇの［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  ４−ニトロベンゾエート（化合物６ｄ）わずかに黄色の固体として得た。
【０２０６】
化合物６ｄ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.34-8.22 (m, 4 H), 5.85 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 5.23- 5.17 (m, 1H), 4.76 (t, J = 4.27 Hz, 1H), 4.48- 4.39 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.30, 4.52 Hz, 1H), 1.88- 1.78 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.55 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3 H)。
【０２０７】
（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オールの製造
【０２０８】
【化４６】
2017537158.tif 000048
【０２０９】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  ４−ニトロベンゾエート（化合物６ｄ，１００ｇ，２８５ｍｍｏｌ）の、メタノール（１２００ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８．７ｇ，５７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：８  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５４．７ｇの（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｅ）わずかに黄色の固体として得た。
【０２１０】
化合物６ｅ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.81 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.20 Hz, 1H), 4.18- 4.11 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.59- 1.47 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H)。
【０２１１】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］アセテートの製造
【０２１２】
【化４７】
2017537158.tif 000049
【０２１３】
（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｅ，１３．５ｇ，６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８１ｇ，８０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６ｇ，１３ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水酢酸（６２ｇ，６０３ｍｍｏｌ）を添加した。２２℃で１０時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：８  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１３ｇの［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］アセテート（化合物６ｆ）を無色の油として得た。
【０２１４】
化合物６ｆ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 7.97, 5.18 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.35- 4.27 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.74- 1.56 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.40 Hz, 3H)。
【０２１５】
［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０２１６】
【化４８】
2017537158.tif 000050
【０２１７】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］アセテート（化合物６ｆ，４．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、酢酸（１２．２ｇ，２００ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。２２℃で３時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１：８  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２．３ｇの［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物６ｇ）を無色の油として得た。
【０２１８】
化合物６ｇ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.12 (s, 1H), 5.19 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.83-4.91 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 2.09- 2.19 (m, 9H), 1.51-1.74 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.40 Hz, 3H)。
【０２１９】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０２２０】
【化４９】
2017537158.tif 000051
【０２２１】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１．４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（７．７ｇ，３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物６ｇ，７２０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（８．３ｇ，３８ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４７０ｍｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物６ｈ）をわずかに黄色の固体として得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 411。
【０２２２】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテートの製造
【０２２３】
【化５０】
2017537158.tif 000052
【０２２４】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物６ｈ，２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６６．７ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート（実施例６）を白色固体として得た。
【０２２５】
実施例６： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.94 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 5.00- 4.93 (m, 2H), 4.37- 4.30 (m, 1H), 2.63- 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3 H), 1.91- 1.83 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 369。
【０２２６】
実施例７
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２２７】
【化５１】
2017537158.tif 000053
【０２２８】
表題化合物を、実施例１と同様にして、メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例７を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例７−Ａおよび実施例７−Ｂを白色固体として得た。
【０２２９】
実施例７−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.91-5.97 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.53 Hz, 3H). MS 実測値(ESI-) [(M-H)-]: 313。
【０２３０】
実施例７−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.97 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.27 Hz, 3H). MS 実測値(ESI-) [(M-H)-]: 313。
【０２３１】
実施例８
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２３２】
【化５２】
2017537158.tif 000054
【０２３３】
表題化合物を、実施例１と同様にして、アリルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例８を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例８−Ａおよび実施例８−Ｂを白色固体として得た。
【０２３４】
実施例８−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.94-5.99 (m, 1H), 5.86-5.92 (m, 1H), 5.05-5.15 (m, 3H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 1.95 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 339。
【０２３５】
実施例８−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.83-5.99 (m, 2H), 4.96-5.21 (m, 3H), 4.17 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 2.58-2.73 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.19 (td, J = 7.06, 14.24 Hz, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 339。
【０２３６】
実施例９
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシペンチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２３７】
【化５３】
2017537158.tif 000055
【０２３８】
表題化合物を、実施例１と同様にして、ブチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例９を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例９−Ａおよび実施例９−Ｂを白色固体として得た。
【０２３９】
実施例９−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.95 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 3H), 0.87-0.98 (m, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 355。
【０２４０】
実施例９−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.90-5.95 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.29-1.44 (m, 4H), 0.91-0.97 (m, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 355。
【０２４１】
実施例１０
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２４２】
【化５４】
2017537158.tif 000056
【０２４３】
表題化合物を、実施例１と同様にして、プロピルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１０を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１０−Ａおよび実施例１０−Ｂを白色固体として得た。
【０２４４】
実施例１０−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.93-5.99 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 3H), 0.91-1.01 (m, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 341。
【０２４５】
実施例１０−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.90-5.96 (m, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.90 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 341。
【０２４６】
実施例１１
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２４７】
【化５５】
2017537158.tif 000057
【０２４８】
［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メタノールの製造
【０２４９】
【化５６】
2017537158.tif 000058
【０２５０】
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（４．０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、シクロペンチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を−２０℃でアルゴン下に添加した。−２０℃で２０時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮すると、１．２ｇの粗生成物［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メタノール（化合物１１ａ）が無色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 243。
【０２５１】
［［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエートの製造
【０２５２】
【化５７】
2017537158.tif 000059
【０２５３】
［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メタノール（化合物１１ａ，１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、ベンゾイルクロリド（１．４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を徐々に０℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．４ｇの［［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエート（化合物１１ｂ）を無色の油として得た。
【０２５４】
［シクロペンチル−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル］ベンゾエートの製造
【０２５５】
【化５８】
2017537158.tif 000060
【０２５６】
［［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエート（化合物１１ｂ，８００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の、酢酸（２ｍＬ）および無水酢酸（２ｍＬ）の混合物中における溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりｐＨ５．０に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、４８０ｍｇの［シクロペンチル−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１１ｃ）を得た。
【０２５７】
［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエートの製造
【０２５８】
【化５９】
2017537158.tif 000061
【０２５９】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（３７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［シクロペンチル−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１１ｃ，４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２．２５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を採集し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１６０ｍｇの［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエート（化合物１１ｄ）を得た。
【０２６０】
化合物１１ｄ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.96-7.99 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 5.82-5.93 (m, 1H), 5.23-5.26 (m, 1H) ,4.45-4.52 (m, 1H) , 3.73-3.76 (m, 1H) , 2.81-2.85 (m, 1H) , 2.41-2.43 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.31-1.89 (m, 8H)。
【０２６１】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０２６２】
【化６０】
2017537158.tif 000062
【０２６３】
［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエート（化合物１１ｄ，７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．７ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例１１）を白色固体として得た。
【０２６４】
実施例１１： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.91-5.93 (m, 1H), 4.94-4.98 (m, 2H), 4.31-4.36 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 2H), 1.31-1.72 (m, 8H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 369。
【０２６５】
実施例１２
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２６６】
【化６１】
2017537158.tif 000063
【０２６７】
表題化合物を、実施例１と同様にして、ベンジルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１２を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１２−Ａおよび実施例１２−Ｂを白色固体として得た。
【０２６８】
実施例１２−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.24-7.33 (m, 4H), 7.16-7.24 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 4.02, 7.53 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.74-2.90 (m, 2H), 2.60 (td, J = 7.53, 13.05 Hz, 1H), 1.97 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 389。
【０２６９】
実施例１２−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.51-7.57 (m, 1H), 7.09-7.25 (m, 4H), 5.91-5.96 (m, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 389。
【０２７０】
実施例１３
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２７１】
【化６２】
2017537158.tif 000064
【０２７２】
表題化合物を、実施例１と同様にして、イソ−ブチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１３を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１３−Ａおよび実施例１３−Ｂを白色固体として得た。
【０２７３】
実施例１３−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.93-5.99 (m, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 0.95 (t, J = 6.78 Hz, 6H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 355。
【０２７４】
実施例１３−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.89-5.96 (m, 1H), 4.92-4.98 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.23-1.40 (m, 2H), 0.94 (dd, J = 6.65, 14.18 Hz, 6H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 355。
【０２７５】
実施例１４
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０２７６】
【化６３】
2017537158.tif 000065
【０２７７】
［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０２７８】
【化６４】
2017537158.tif 000066
【０２７９】
化合物１４ａを、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ）と同様にして、シクロプロピルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。
【０２８０】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０２８１】
【化６５】
2017537158.tif 000067
【０２８２】
化合物１４ｂを、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ）と同様にして、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１４ａ）を［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ）の代わりに用いて製造した。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 441。
【０２８３】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０２８４】
【化６６】
2017537158.tif 000068
【０２８５】
表題化合物を、実施例１と同様にして、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１４ｂ）を［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ）の代わりに用いて製造した。実施例１４を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１４−Ａおよび実施例１４−Ｂを白色固体として得た。
【０２８６】
実施例１４−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.94-6.00 (m, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 0.88-0.99 (m, 1H), 0.46-0.56 (m, 2H), 0.26-0.39 (m, 2H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 339。
【０２８７】
実施例１４−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.93-5.96 (m, 1H), 4.92-5.00 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 0.81-0.92 (m, 1H), 0.49-0.58 (m, 2H), 0.35-0.43 (m, 1H), 0.25-0.33 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 339。
【０２８８】
実施例１５
［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート
【０２８９】
【化６７】
2017537158.tif 000069
【０２９０】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１４ｂ，粗製，２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、７．５ｍｇの実施例１５−Ａおよび７．５ｍｇの実施例１５−Ｂを白色固体として得た。
【０２９１】
実施例１５−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.94-5.98 (m, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.39-4.47 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 1H), 1.92-2.07 (m, 4H), 1.03-1.12 (m, 1H), 0.60-0.66 (m, 1H), 0.38-0.55 (m, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 381。
【０２９２】
実施例１５−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.89-5.96 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 0.98-1.08 (m, 1H), 0.58-0.66 (m, 1H), 0.46-0.53 (m, 1H), 0.36 (m, 2H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 381。
【０２９３】
実施例１６
［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート
【０２９４】
【化６８】
2017537158.tif 000070
【０２９５】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（１６ａ）の製造
【０２９６】
【化６９】
2017537158.tif 000071
【０２９７】
化合物１６ａを、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ）と同様にして、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１４ａ）を［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ）の代わりに用いて製造した。
【０２９８】
［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテートの製造
【０２９９】
【化７０】
2017537158.tif 000072
【０３００】
表題化合物を、実施例４と同様にして、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１６ａ）を［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ）の代わりに用いて製造した。実施例１６を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１６−Ａおよび実施例１６−Ｂを白色固体として得た。
【０３０１】
実施例１６−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.21 (s, 1H), 6.06 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.38-4.52 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.02-1.12 (m, 1H), 0.59-0.67 (m, 1H), 0.49-0.55 (m, 1H), 0.36-0.48 (m, 2H). MS 実測値 (ESI-) [(M+H)+]: 367。
【０３０２】
実施例１６−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.18-8.25 (m, 1H), 5.98-6.07 (m, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 0.96-1.09 (m, 1H), 0.58-0.68 (m, 1H), 0.44-0.55 (m, 1H), 0.27-0.41 (m, 2H). MS 実測値 [(M+H)+]: 367。
【０３０３】
実施例１７
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０３０４】
【化７１】
2017537158.tif 000073
【０３０５】
表題化合物を、実施例２と同様にして、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１６ａ）を［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ）の代わりに用いて製造した。実施例１７を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１７−Ａおよび実施例１７−Ｂを白色固体として得た。
【０３０６】
実施例１７−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 6.07 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 0.89-0.98 (m, 1H), 0.49-0.58 (m, 2H), 0.32-0.41 (m, 2H). MS 実測値 (ESI-) [(M+H)+]: 325。
【０３０７】
実施例１７−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.74-2.81 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 0.83-0.92 (m, 1H), 0.49-0.58 (m, 2H), 0.36-0.42 (m, 1H), 0.26-0.33 (m, 1H). MS 実測値 [(M+H)+]: 325。
【０３０８】
実施例１８
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３０９】
【化７２】
2017537158.tif 000074
【０３１０】
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチニルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１８を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１８−Ａおよび実施例１８−Ｂを白色固体として得た。
【０３１１】
実施例１８−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.00 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.90-4.98 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 1.97-2.11 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 323。
【０３１２】
実施例１８−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.26-11.41 (br. s, 1H), 6.90-7.07 (br. s, 2H), 5.71-5.77 (m, 1H), 5.56-5.64 (m, 1H), 5.44-5.50 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 323。
【０３１３】
実施例１９
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３１４】
【化７３】
2017537158.tif 000075
【０３１５】
表題化合物を、実施例１と同様にして、プロピニルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１９を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１９−Ａおよび実施例１９−Ｂを白色固体として得た。
【０３１６】
実施例１９−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.97-6.03 (m, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.84 (d, J = 2.26 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 337。
【０３１７】
実施例１９−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.93-5.98 (m, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.01 Hz, 3H). MS 実測値(ESI-) [(M-H)-]: 337。
【０３１８】
実施例２０
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３１９】
【化７４】
2017537158.tif 000076
【０３２０】
表題化合物を、実施例１と同様にして、２−チエニルリチウムをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例２０を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２０−Ａおよび実施例２０−Ｂを白色固体として得た。
【０３２１】
実施例２０−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.33-7.39 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 4.90-4.97 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 381。
【０３２２】
実施例２０−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.30-7.34 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 5.09-5.14 (m, 1H), 4.98-5.04 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 381。
【０３２３】
実施例２１
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３２４】
【化７５】
2017537158.tif 000077
【０３２５】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０３２６】
【化７６】
2017537158.tif 000078
【０３２７】
（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノールの製造
【０３２８】
【化７７】
2017537158.tif 000079
【０３２９】
［（２Ｓ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］  ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物６ａ，３．２ｇ，８．９ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．６２ｇの（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノール（化合物２１ｂ）を無色の油として得た。
【０３３０】
化合物２１ｂ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.76-5.83 (m, 1H), 4.67-4.77 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.46 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 3.31-3.42 (m, 4H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
【０３３１】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノンの製造
【０３３２】
【化７８】
2017537158.tif 000080
【０３３３】
（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノール（化合物２１ｂ，１．６２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、デス−マーチン  ペルヨージナン(Dess-Martine periodinane)（４．７ｇ，１１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．４ｇの１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノン（化合物２１ｃ）を無色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 234。
【０３３４】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノールの製造
【０３３５】
【化７９】
2017537158.tif 000081
【０３３６】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノン（化合物２１ｃ，１．４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４９４ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、１．２４ｇの粗生成物１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノール（化合物２１ｄ）を無色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 236。
【０３３７】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０３３８】
【化８０】
2017537158.tif 000082
【０３３９】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノール（化合物２１ｄ，１．２４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の、酢酸（４ｍＬ）および無水酢酸（４ｍＬ）の混合物中における溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりｐＨ８．０に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．５ｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２１ｅ）を無色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 322。
【０３４０】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造
【０３４１】
【化８１】
2017537158.tif 000083
【０３４２】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（３６８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１．２ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２１ｅ，３０４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（６６６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３２０ｍｇの粗生成物［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２１ｆ）が得られ、それを精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 427。
【０３４３】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０３４４】
【化８２】
2017537158.tif 000084
【０３４５】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２１ｆ，前記で製造）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（２４０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ７〜８に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、２２．６ｍｇの実施例２１−Ａおよび２２．３ｍｇの実施例２１−Ｂを白色固体として得た。
【０３４６】
実施例２１−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.92-5.98 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 343。
【０３４７】
実施例２１−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.91-5.96 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 343。
【０３４８】
実施例２２
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３４９】
【化８３】
2017537158.tif 000085
【０３５０】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０３５１】
【化８４】
2017537158.tif 000086
【０３５２】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテートの製造
【０３５３】
【化８５】
2017537158.tif 000087
【０３５４】
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ，７．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の、メタノール（２００ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１．２ｇ，１７ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ６．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２．８ｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ａ）を黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 369。
【０３５５】
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテートの製造
【０３５６】
【化８６】
2017537158.tif 000088
【０３５７】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ａ，２．８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における撹拌溶液に、デス−マーチン  ペルヨージナン（４．８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、２．８ｇの粗生成物１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ｂ）を得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 367。
【０３５８】
１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテートの製造
【０３５９】
【化８７】
2017537158.tif 000089
【０３６０】
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ｂ，２．８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、水素化リチウム  トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、１．７６ｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ｃ）を得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 369. (参照: Tetrahedron 1984, 40, 125-135)。
【０３６１】
１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテートの製造
【０３６２】
【化８８】
2017537158.tif 000090
【０３６３】
１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ｃ，１．７６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ピリジン（１５４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、４２０ｍｇの１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ｄ）を得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 502。
【０３６４】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテートの製造
【０３６５】
【化８９】
2017537158.tif 000091
【０３６６】
１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ｄ，４２０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍＬ）中における撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（８４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ｅ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 399。
【０３６７】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０３６８】
【化９０】
2017537158.tif 000092
【０３６９】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  アセテート（化合物２２ｅ，２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、４．７ｍｇの実施例２２−Ａおよび１．８ｍｇの実施例２２−Ｂを白色固体として得た。
【０３７０】
実施例２２−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.09-6.16 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 357。
【０３７１】
実施例２２−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.05-6.12 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.52-1.65 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 357。
【０３７２】
実施例２３
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３７３】
【化９１】
2017537158.tif 000093
【０３７４】
表題化合物を、実施例２２と同様にして、ナトリウムアジドをナトリウムチオメトキシドの代わりに用いて製造した。実施例２３を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２３−Ａおよび実施例２３−Ｂを白色固体として得た。
【０３７５】
実施例２３−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.93-5.99 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 352。
【０３７６】
実施例２３−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.92-5.97 (m, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 1H), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 352。
【０３７７】
実施例２４
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０３７８】
【化９２】
2017537158.tif 000094
【０３７９】
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチレンマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムの代わりに用いて製造した。実施例２４を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２４−Ａおよび実施例２４−Ｂを白色固体として得た。
【０３８０】
実施例２４−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.96-6.01 (m, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.16-5.22 (m, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 357。
【０３８１】
実施例２４−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.93-5.95 (m, 1H), 5.84-5.92 (m, 1H), 5.37 (td, J = 1.76, 17.32 Hz, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 4.22 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 357。
【０３８２】
実施例２５
５−アミノ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３８３】
【化９３】
2017537158.tif 000095
【０３８４】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０３８５】
【化９４】
2017537158.tif 000096
【０３８６】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオールの製造
【０３８７】
【化９５】
2017537158.tif 000097
【０３８８】
Ｄ−アラビノース（５０ｇ，０．３３ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中における撹拌溶液に、イミダゾール（４５ｇ，０．６６ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１０９ｇ，０．４ｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１１  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３３ｇの（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（化合物２５ａ）を得た。
【０３８９】
化合物２５ａ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.66-7.75 (m, 4H), 7.38-7.52 (m, 6H), 5.44-5.50 (m, 1H), 4.30 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 1.02-1.09 (m, 9H)。
【０３９０】
（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールの製造
【０３９１】
【化９６】
2017537158.tif 000098
【０３９２】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（化合物２５ａ，３３ｇ，８５ｍｍｏｌ）の、アセトン（２５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１３．２ｇ，１２７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１１  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２０ｇの（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（化合物２５ｂ）を得た。
【０３９３】
化合物２５ｂ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.66-7.71 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.78 Hz, 6H), 5.87-5.93 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)。
【０３９４】
［（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−フェノキシ−メタンチオンの製造
【０３９５】
【化９７】
2017537158.tif 000099
【０３９６】
（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（化合物２５ｂ，２３ｇ，５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中における溶液に、ＤＣＭ中のＯ−フェニル  クロロメタンチオエート（１０．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、得られた混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、２０ｇの［（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−フェノキシ−メタンチオン（化合物２５ｃ）を得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 582。
【０３９７】
［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シランの製造
【０３９８】
【化９８】
2017537158.tif 000100
【０３９９】
［（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−フェノキシ−メタンチオン（化合物２５ｃ，１７ｇ，３０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５０ｍＬ）中における溶液に、トリ（トリメチルシリル）シラン（１６．４ｇ，６６ｍｍｏｌ）およびアゾジイソブチロニトリル（９８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で窒素下に３時間加熱した。反応が完了した後、反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１１ｇの［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物２５ｄ）を得た。
【０４００】
化合物２５ｄ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.70 (qd, J = 1.89, 5.87 Hz, 4H), 7.37-7.46 (m, 6H), 5.78-5.83 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.08 (s, 9H)。
【０４０１】
［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノールの製造
【０４０２】
【化９９】
2017537158.tif 000101
【０４０３】
［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物２５ｄ，１１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で４時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５．８ｇの［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノール（化合物２５ｅ）を得た。
【０４０４】
化合物２５ｅ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.81-5.89 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.57-1.59 (s, 6H)。
【０４０５】
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドの製造
【０４０６】
【化１００】
2017537158.tif 000102
【０４０７】
［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノール（化合物２５ｅ，２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、デス−マーチン  ペルヨージナン（７．２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．２ｇの（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（化合物２５ｆ）を得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 190。
【０４０８】
１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタノールの製造
【０４０９】
【化１０１】
2017537158.tif 000103
【０４１０】
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（化合物２５ｆ，８００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ，０．７ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を−２０℃でアルゴン下に添加した。−２０℃で２０時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮すると、４００ｍｇの粗生成物１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタノール（化合物２５ｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 206。
【０４１１】
１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エチル  ベンゾエートの製造
【０４１２】
【化１０２】
2017537158.tif 000104
【０４１３】
１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタノール（化合物２５ｇ，２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）中における冷却溶液に、ベンゾイルクロリド（１７８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を自然に室温まで温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１７０ｍｇの１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｈ）を得た。
【０４１４】
化合物２５ｈ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.05 (s, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 5.85 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 5.38-5.52 (m, 1H), 4.73-4.83 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 2.22 (d, J = 4.77 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H)。
【０４１５】
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエートの製造
【０４１６】
【化１０３】
2017537158.tif 000105
【０４１７】
１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｈ，１７０ｍｇ，１８ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中０．１Ｎ，３ｍＬ）中における溶液を、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を水酸化アンモニウムで中和し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、次いで濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、１４８ｍｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｉ）が得られ、それを次の工程にそのまま用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 267。
【０４１８】
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエートの製造
【０４１９】
【化１０４】
2017537158.tif 000106
【０４２０】
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｉ，４８３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（８８５ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６６５ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で０．５時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、７４０ｍｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｊ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 400。
【０４２１】
１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエートの製造
【０４２２】
【化１０５】
2017537158.tif 000107
【０４２３】
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｊ，４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムアジド（６５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、６００ｍｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｋ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０４２４】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエートの製造
【０４２５】
【化１０６】
2017537158.tif 000108
【０４２６】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（６３０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｋ，３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．１５ｇ，５ｍｍｏｌ）を順に添加した。７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、６００ｍｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｌ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 442。
【０４２７】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０４２８】
【化１０７】
2017537158.tif 000109
【０４２９】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル  ベンゾエート（化合物２５ｌ，６００ｍｇ，粗製）の、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２５）を白色固体として得た。
【０４３０】
実施例２５： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.26 (s, 1H), 6.96 (br. s., 2H), 5.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 7.4, 2.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 13.2, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 338。
【０４３１】
実施例２６
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０４３２】
【化１０８】
2017537158.tif 000110
【０４３３】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０４３４】
【化１０９】
2017537158.tif 000111
【０４３５】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル  ベンゾエートの製造
【０４３６】
【化１１０】
2017537158.tif 000112
【０４３７】
粗製１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１ｅ，８．０８ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６．１ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ中における撹拌溶液に、ベンゾイルクロリド（５．０ｍＬ，４３．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、６．８６ｇの１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ａ）を得た。
【０４３８】
１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエートの製造
【０４３９】
【化１１１】
2017537158.tif 000113
【０４４０】
１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ａ，６．７３ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１ｍＬ）の、酢酸（４４ｍＬ）およびクロロホルム（１１ｍＬ）中における撹拌溶液に、濃硫酸（２００μＬ）を滴加した。室温で一夜撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：１０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５．１ｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｂ）を粘稠な油として得た。
【０４４１】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエートの製造
【０４４２】
【化１１２】
2017537158.tif 000114
【０４４３】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（２．８２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１０．４ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｂ，４．９ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（４．７ｍＬ，２．３２１ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２００  メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、５．２７ｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｃ）を淡黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 475。
【０４４４】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエートの製造
【０４４５】
【化１１３】
2017537158.tif 000115
【０４４６】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｃ，４．９８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１．２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）で反応物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２００  メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、４．５ｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｄ）を淡褐色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 433。
【０４４７】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエートの製造
【０４４８】
【化１１４】
2017537158.tif 000116
【０４４９】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｄ，４．３２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中における溶液に、ＤＭＡＰ（２．４４ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＯ−フェニル  クロロメタンチオエート（１．６ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０−１：１  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．９ｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｅ）を得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 569。
【０４５０】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエートの製造
【０４５１】
【化１１５】
2017537158.tif 000117
【０４５２】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｅ，１．１４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１６８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびアリル（トリブチル）スタンナン（３．０８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（１５ｍＬ）中における混合物を、アルゴンで脱気し、次いで撹拌しながら８０℃で４時間加熱した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｆ水溶液と共に室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、８２０ｍｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｆ）を褐色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 457。
【０４５３】
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０４５４】
【化１１６】
2017537158.tif 000118
【０４５５】
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物２６ｆ，８００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２００ｍｇの３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２６）を得た。１００ｍｇの実施例２６をさらに超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により精製して、３２．０ｍｇの実施例２６−Ａおよび３０．８ｍｇの実施例２６−Ｂを白色固体として得た。
【０４５６】
実施例２６： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.32 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 2H), 5.64-5.81 (m, 2H), 4.92-5.10 (m, 2H), 4.45-4.63 (m, 1H), 3.74-3.93 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 2.97-3.14 (m, 1H), 2.12-2.39 (m, 3H), 1.61-1.79 (m, 1H), 1.36-1.52 (m, 1H), 1.14-1.29 (m, 1H), 0.88 (q, J = 7.36 Hz, 3H)MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 353。
【０４５７】
実施例２６−Ａ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.24 (br. s., 1H), 6.87 (br. s., 2H), 5.66-5.80 (m, 2H), 4.95-5.11 (m, 2H), 4.45 (d, J = 6.53 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.14-2.30 (m, 3H), 1.66 (ddd, J = 4.89, 7.09, 12.11 Hz, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 1.18-1.33 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.28 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 353。
【０４５８】
実施例２６−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.28 (br. s., 1H), 6.87 (br. s., 2H), 5.65-5.79 (m, 2H), 4.92-5.10 (m, 2H), 4.57 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 5.77, 8.66, 12.42 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 7.15 Hz, 2H), 1.73 (td, J = 7.34, 12.42 Hz, 1H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.14-1.28 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.28 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 353。
【０４５９】
実施例２７
実施例２７−Ａおよび実施例２７−Ｂ：  ５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０４６０】
【化１１７】
2017537158.tif 000119
【０４６１】
実施例２６−Ａ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の、メタノール中における溶液を、ＰｔＯ２（１０ｍｇ）と共に水素雰囲気下に４時間、室温で撹拌した。反応混合物を濾過してＰｔＯ２を除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、３２．１ｍｇの実施例２７−Ａを白色固体として得た。
【０４６２】
実施例２７−Ａ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 10.86-11.27 (br. s, 1H), 6.81-7.00 (br. s, 2H), 5.64-5.72 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 2.16-2.30 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.34-1.50 (m, 4H), 1.22-1.34 (m, 4H), 0.79-0.94 (m, 6H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０４６３】
実施例２７−Ｂを、実施例２７−Ａと同様にして、実施例２６−Ｂを実施例２６−Ａの代わりに用いて製造した。
実施例２７−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.18-11.47 (br. s., 1H), 6.79-7.02 (br. s., 2H), 5.61-5.75 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 3.69-3.85 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.12-1.31 (m, 3H), 0.69-0.95 (m, 6H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０４６４】
実施例２８
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０４６５】
【化１１８】
2017537158.tif 000120
【０４６６】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０４６７】
【化１１９】
2017537158.tif 000121
【０４６８】
（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造
【０４６９】
【化１２０】
2017537158.tif 000122
【０４７０】
（Ｓ）−２−アミノペンタン二酸（１００ｇ，６８０ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌ（１４０ｍＬ，１．６ｍｏｌ）を添加し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７０．４ｇ，１．０２ｍｏｌ）を徐々に−５℃〜０℃で添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で５０℃未満において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、５６ｇの粗生成物（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（化合物２８ａ）が黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０４７１】
（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリドの製造
【０４７２】
【化１２１】
2017537158.tif 000123
【０４７３】
（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（化合物２８ａ，７０ｇ，５３９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦの、無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中における溶液に、オキサリルジクロリド（１３７ｇ，１．０７ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を次いで真空中で濃縮すると、７０ｇの粗生成物（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド（化合物２８ｂ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０４７４】
（５Ｓ）−５−プロパノイルテトラヒドロフラン−２−オンの製造
【０４７５】
【化１２２】
2017537158.tif 000124
【０４７６】
（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド（化合物２８ｂ，７０ｇ，４７３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中における溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１７３ｍＬ，５２０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中３Ｍ）を徐々に−７８℃でＮ２下に添加した。添加後、反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。混合物を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：７−１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３５ｇの（５Ｓ）−５−プロパノイルテトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｃ）を黄色の油として得た。
【０４７７】
（５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−オンの製造
【０４７８】
【化１２３】
2017537158.tif 000125
【０４７９】
（５Ｓ）−５−プロパノイルテトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｃ，３５ｇ，２４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（３２０ｍＬ，３２０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃でＮ２下に添加した。添加後、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を次いで２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：７−１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２０ｇの（５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｄ）を黄色の油として得た(参照: Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 617-623)。
【０４８０】
（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オンおよび（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オンの製造
【０４８１】
【化１２４】
2017537158.tif 000126
【０４８２】
（５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｄ，９ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４２．８ｇ，１５６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０．６ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。５０℃で１２時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：３  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１８ｇの（５Ｓ）−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オンを得た。１０ｇの混合物をさらにＳＦＣにより精製および分離して、５．６ｇの（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｅ−Ｓ）および２ｇの（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｅ−Ｒ）を得た(参照: Tetrahedron. 1997, 53, 6281-6294)。
【０４８３】
化合物２８ｅ−Ｓ：1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ ppm: 7.73-7.69 (m, 4H), 7.46- 7.39 (m, 6H), 4.56 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 9H), 0.82-0.73 (t, 3H)。
【０４８４】
化合物２８ｅ−Ｒ：1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ ppm: 7.72-7.69 (m, 4H), 7.48- 7.39 (m, 6H), 4.54 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.74-0.72 (t, 3H)。
【０４８５】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オンの製造
【０４８６】
【化１２５】
2017537158.tif 000127
【０４８７】
（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｅ−Ｓ，３．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中における溶液に、−７８℃でリチウム  ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ，５．９ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物にヨードメタン（５．５ｇ，３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：１０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２．７ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｆ）を無色の油として得た(参照: Tetrahedron. 1997, 53, 6281-6294)。
【０４８８】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オンの製造
【０４８９】
【化１２６】
2017537158.tif 000128
【０４９０】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｆ，２．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，１３．６ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３０−１：２０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．０２ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｇ）を無色の油として得た。
【０４９１】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの製造
【０４９２】
【化１２７】
2017537158.tif 000129
【０４９３】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｇ，１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、ベンゾイルクロリド（１．８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を徐々に０℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．４ｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｈ）を無色の油として得た。
【０４９４】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの製造
【０４９５】
【化１２８】
2017537158.tif 000130
【０４９６】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｈ，１．３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）により停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、１．２ｇの粗生成物［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｉ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０４９７】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−アセトキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの製造
【０４９８】
【化１２９】
2017537158.tif 000131
【０４９９】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｉ，粗製，１．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の、ピリジン（６０ｍＬ）中における溶液に、無水酢酸（０．９１８ｇ，９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２００ｍｇ）を撹拌しながら添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．０ｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−アセトキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｊ）を無色の油として得た。
【０５００】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ａ）および［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ｂ）の製造
【０５０１】
【化１３０】
2017537158.tif 000132
【０５０２】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（８７２ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（９１３．５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に２時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−アセトキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｊ，２９４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．４４ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら２０℃で１４時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、９．７ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ａ）および８．４ｍｇの［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ｂ）を白色固体として得た。
【０５０３】
化合物２８ｋ−Ａ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.97-8.05 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 5.77 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 5.19 -5.27 (m, 1H), 4.35 (dt, J = 8.38, 6.48Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 7.40, 4.27 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 12.33, 8.77 Hz, 1 H), 1.67 -1.87 (m, 3H), 1.16 (d, J = 7.28 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.47 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 431。
【０５０４】
化合物２８ｋ−Ｂ： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.03-8.08 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 6.41 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 5.06 (td, J = 6.65, 4.27 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.25-2.42 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.90 Hz, 3 H). MS 実測値(ESI+) [(M+H)+]: 431。
【０５０５】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０５０６】
【化１３１】
2017537158.tif 000133
【０５０７】
化合物［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ａ，１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、ＣＯ２の吹き込みにより反応混合物をｐＨ７に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２４ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２８）を白色固体として得た。
【０５０８】
実施例２８： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.81 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 4.03-4.18 (m, 1 H), 3.45-3.48 (m, 1 H), 3.05-3.11 (m, 1 H), 2.37-2.42 (m, 1 H), 1.80-1.85 (m, 1 H), 1.40 -1.62 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.00 (t, J = 7.40 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 327。
【０５０９】
実施例２９
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０５１０】
【化１３２】
2017537158.tif 000134
【０５１１】
表題化合物を、実施例２８と同様にして、１−プロピニルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２９）を白色固体として得た。
【０５１２】
実施例２９： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.83-5.85 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.12-4.13 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 1H), 1.87-1.89(m, 1H), 1.83-1.84 (m, 3H), 1.10-1.12 (m, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 337。
【０５１３】
実施例３０
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０５１４】
【化１３３】
2017537158.tif 000135
【０５１５】
表題化合物を、実施例２８と同様にして、シクロプロピルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３０）を白色固体として得た。
【０５１６】
実施例３０： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.82 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 7.87, 5.22 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 8.34, 4.58 Hz, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 1.83 (dt, J = 12.39, 7.73 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.90 Hz, 3 H), 0.87-0.98 (m, 1H), 0.46-0.52 (m, 2 H), 0.26-0.39 (m, 2 H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 339。
【０５１７】
実施例３１
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０５１８】
【化１３４】
2017537158.tif 000136
【０５１９】
表題化合物を、実施例２９と同様にして、メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３１）を白色固体として得た。
【０５２０】
実施例３１： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.81 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 3.90-4.06 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 2.97-3.16 (m, 1H), 2.25-2.41 (m, 1H), 1.68-1.83 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.90 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 313。
【０５２１】
実施例３２
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０５２２】
【化１３５】
2017537158.tif 000137
【０５２３】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０５２４】
【化１３６】
2017537158.tif 000138
【０５２５】
［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５２６】
【化１３７】
2017537158.tif 000139
【０５２７】
粗製［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノール（化合物２５ｅ，７．６ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．６ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ中における冷却溶液に、ベンゾイルクロリド（９．１ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴加した。添加後、混合物を自然に室温まで温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、５．８ｇの１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル  ベンゾエート（化合物３２ａ）を得た。
【０５２８】
化合物３２ａ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.06-8.16 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 5.88 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 4.51-4.65 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 4.64, 10.16 Hz, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
【０５２９】
［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５３０】
【化１３８】
2017537158.tif 000140
【０５３１】
［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ａ，５．１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中における溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を室温で添加した。８０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３により中和し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水で２回洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４．１ｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ｂ）が油として得られ、それを次の工程にそのまま用いた。MS 実測値(ESI+) [(M+NH4)+]: 270。
【０５３２】
［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５３３】
【化１３９】
2017537158.tif 000141
【０５３４】
［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ｂ，４．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．８ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。−３０℃〜０℃で２時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、６．６ｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ｃ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 385。
【０５３５】
［（２Ｓ，４Ｒ）−５−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５３６】
【化１４０】
2017537158.tif 000142
【０５３７】
［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ｃ，４００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中における溶液に、ピロリジン（１４２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮すると、２３０ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ）−５−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ｄ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 306。
【０５３８】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５３９】
【化１４１】
2017537158.tif 000143
【０５４０】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１３８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（５３５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｓ，４Ｒ）−５−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ｄ，２３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（８３２ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２５０ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ｅ）を黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 458。
【０５４１】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０５４２】
【化１４２】
2017537158.tif 000144
【０５４３】
化合物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ｅ，２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０．０ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３２）を白色固体として得た。
【０５４４】
実施例３２： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.79 (m, 4H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 354。
【０５４５】
実施例３３
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミド
【０５４６】
【化１４３】
2017537158.tif 000145
【０５４７】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０５４８】
【化１４４】
2017537158.tif 000146
【０５４９】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５５０】
【化１４５】
2017537158.tif 000147
【０５５１】
［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３２ｃ，１．１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムアジド（３７２ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮すると、１．１ｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３３ａ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０５５２】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５５３】
【化１４６】
2017537158.tif 000148
【０５５４】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（７３０ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（２．８ｍｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３３ａ，粗製，１．１ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（４．４ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５００ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３３ｂ）を黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 430。
【０５５５】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５５６】
【化１４７】
2017537158.tif 000149
【０５５７】
化合物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３３ｂ，２００ｍｇ，０．４６６ｍｍｏＬ）およびトリフェニルホスフィン（３６４ｍｇ，１．３９ｍｍｏＬ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、水（０．５ｍＬ）を室温で添加した。８０℃で１時間撹拌した後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、８０ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３３ｃ）が得られ、それを次の工程にそのまま用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 404。
【０５５８】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（メタンスルホンアミド）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５５９】
【化１４８】
2017537158.tif 000150
【０５６０】
化合物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３３ｃ，粗製，８０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏＬ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液に、ＴＥＡ（４４ｍｇ，０．４３６ｍｍｏＬ）およびメタンスルホニルクロリド（２７ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭにより希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、８０ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（メタンスルホンアミド）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３３ｄ）が得られ、それを次の工程にそのまま用いた。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 480。
【０５６１】
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造
【０５６２】
【化１４９】
2017537158.tif 000151
【０５６３】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（メタンスルホンアミド）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３３ｄ，粗製，８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８．０ｍｇのＮ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミド（実施例３３）を白色固体として得た。
【０５６４】
実施例３３：  ８ｍｇ， 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.45-11.78 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (br. s., 2H), 5.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68-4.84 (m, 2H), 4.15 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.37-2.44 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 378。
【０５６５】
実施例３４
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド
【０５６６】
【化１５０】
2017537158.tif 000152
【０５６７】
表題化合物を、実施例３３と同様にして、アシルクロリドをメチルスルホニルクロリドの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド（実施例３４）を白色固体として得た。
【０５６８】
実施例３４： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 6.09 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.10-3.23 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 342。
【０５６９】
実施例３５
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリノ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０５７０】
【化１５１】
2017537158.tif 000153
【０５７１】
表題化合物を、実施例３２と同様にして、モルホリンをピロリジンの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリノ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３５）を白色固体として得た。
【０５７２】
実施例３５： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.26 (tt, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 6H), 2.52-2.64 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.2, 8.8, 7.4 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 13.1, 7.8, 5.0 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 370。
【０５７３】
実施例３６
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−ピペリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０５７４】
【化１５２】
2017537158.tif 000154
【０５７５】
表題化合物を、実施例３２と同様にして、ピペリジンをピロリジンの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−ピペリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３６）を白色固体として得た。
【０５７６】
実施例３６： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 2.54-2.21 (m, 6H), 1.63-1.48 (m, 6H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 368。
【０５７７】
実施例３７
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０５７８】
【化１５３】
2017537158.tif 000155
【０５７９】
表題化合物を、実施例３２と同様にして、ジメチルアミンをピロリジンの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３７）を白色固体として得た；
実施例３７： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.08 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.92, 2.89 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.92, 3.64 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.11, 8.47, 5.02 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.19 (ddd, J = 12.89, 8.63, 7.59 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 328。
【０５８０】
実施例３８
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル
【０５８１】
【化１５４】
2017537158.tif 000156
【０５８２】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０５８３】
【化１５５】
2017537158.tif 000157
【０５８４】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０５８５】
【化１５６】
2017537158.tif 000158
【０５８６】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（４．４２ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１４．８ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（ＣＡＳ  ＃：４６１３−７１−２，Ｃａｔ．＃：ＭＤ０４７２５，Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄから市販，６．４５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（５．５ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．７ｇの［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３８ａ）を淡黄色固体として得た。
【０５８７】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｂ）および［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３８ｃ）の製造
【０５８８】
【化１５７】
2017537158.tif 000159
【０５８９】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３８ａ，４．７２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０６ｍＬ）中における混合物を、室温で３．５時間撹拌した。反応を酢酸（１．５ｍＬ）の添加により停止した。得られた混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶離）により精製して、１．０ｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｂ）および２．８ｇの［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３８ｃ）を淡色固体として得た。
【０５９０】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０５９１】
【化１５８】
2017537158.tif 000160
【０５９２】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｂ，３．８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中における溶液に、イミダゾール（２．６ｇ，３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．２ｇ，２８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：５  ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３．３ｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｄ）を得た。
【０５９３】
化合物３８ｄ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.21 (s, 1H), 6.94 (br. s., 2H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.79 (ddt, J = 6.6, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 4.11-4.24 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 2.32 (ddd, J = 12.7, 9.4, 6.8 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 12.7, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 0.79-0.92 (s, 9H), 0 (s, 6H)。
【０５９４】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０５９５】
【化１５９】
2017537158.tif 000161
【０５９６】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｄ，３．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、デス−マーチン  ペルヨージナン（３．６８ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、２．４ｇの粗生成物５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｅ）を得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 413。
【０５９７】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０５９８】
【化１６０】
2017537158.tif 000162
【０５９９】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｅ，１．０ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、水素化リチウム  トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，２．７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０  メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、７５０ｍｇの粗生成物５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｆ）を得た(参照: Tetrahedron 1984, 40, 125-135)。
【０６００】
化合物３８ｆ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 7.00 (br. s., 2H), 6.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 0.84-0.86 (m, 9H), 0.84-0.88 (m, 10H), 0.84-0.86 (m, 9H), 0.01 (d, J = 2.3 Hz, 6H)。
【０６０１】
［５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］  トリフルオロメタンスルホネートの製造
【０６０２】
【化１６１】
2017537158.tif 000163
【０６０３】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｆ，１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１４７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルクロリド（１２２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮すると、１２０ｍｇの粗生成物［５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］  トリフルオロメタンスルホネート（化合物３８ｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 679。
【０６０４】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの製造
【０６０５】
【化１６２】
2017537158.tif 000164
【０６０６】
［５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］  トリフルオロメタンスルホネート（化合物３８ｇ，粗製，１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（１００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、１００ｍｇの粗生成物（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（化合物３８ｈ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 424。
【０６０７】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの製造
【０６０８】
【化１６３】
2017537158.tif 000165
【０６０９】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（化合物３８ｈ，粗製，１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、９ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（実施例３８）を白色固体として得た。
【０６１０】
実施例３８： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.11-11.99 (br. s., 1H), 7.10 (br. s., 2H), 6.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.33 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.23-2.36 (m, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]:310。
【０６１１】
実施例３９
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０６１２】
【化１６４】
2017537158.tif 000166
【０６１３】
表題化合物を、実施例３８と同様にして、ナトリウムメチルスルフィドをシアン化ナトリウムの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３９）を白色固体として得た。
【０６１４】
実施例３９： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.37-11.55 (br. s., 1H), 6.91-7.10 (br. s., 2H), 5.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (ddd, J = 12.8, 6.8, 4.8 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 331。
【０６１５】
実施例４０
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０６１６】
【化１６５】
2017537158.tif 000167
【０６１７】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０６１８】
【化１６６】
2017537158.tif 000168
【０６１９】
（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−フラン−５−オンの製造
【０６２０】
【化１６７】
2017537158.tif 000169
【０６２１】
エチル（Ｚ）−３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパ−２−エノエート（ＣＡＳ  ＃：９１９２６−９０−８，Ｃａｔ．＃：ＰＢ１１３１８９７，Ｐｈａｒｍａ  Ｂｌｏｃｋ  （Ｎａｎｊｉｎｇ）  Ｒ＆Ｄ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販，４．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の、メタノール中における溶液に、触媒量の濃硫酸（２５μＬのメタノール中１０％濃硫酸）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−１０％メタノールで溶離）により精製して、２．２５ｇの（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−フラン−５−オン（化合物４０ｂ）を粘稠な油として得た。
【０６２２】
（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２Ｈ−フラン−５−オンの製造
【０６２３】
【化１６８】
2017537158.tif 000170
【０６２４】
２．２５ｇの（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−フラン−５−オン（化合物４０ｂ，２．１１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．６３ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（５．２ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて１Ｎ塩酸で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、４．６ｇの（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２Ｈ−フラン−５−オン（化合物４０ｃ）を白色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 353。
【０６２５】
（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２−オンの製造
【０６２６】
【化１６９】
2017537158.tif 000171
【０６２７】
（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２Ｈ−フラン−５−オン（化合物４０ｃ，２．８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中における溶液を、カーボン上１０％パラジウム（２８０ｍｇ）と共に水素雰囲気下で一夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２．７ｇの（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｄ）を粘稠な油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
【０６２８】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オンの製造
【０６２９】
【化１７０】
2017537158.tif 000172
【０６３０】
（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｄ，５．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の、乾燥テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中における冷却溶液に、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アザニド溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ，１１．８ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン下に滴加した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで蒸留アセトン（１．２３ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、得られた混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、５．７ｇの（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｅ）を黄色の油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+NH4)+]: 430. (合成については下記を参照されたい： Tetrahedron 1997,53, 6281-6294)。
【０６３１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オンの製造
【０６３２】
【化１７１】
2017537158.tif 000173
【０６３３】
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４１４μＬ，３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、−７８℃で、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｅ，１．０３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液を、滴加した。得られた混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−２０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、８２０ｍｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｆ）を粘稠な油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 415。
【０６３４】
［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］アセテートの製造
【０６３５】
【化１７２】
2017537158.tif 000174
【０６３６】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｆ，８２０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における冷却溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，６．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで混合物にピリジン（７９０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．９３ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７３２ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に−２０℃に温め、反応が完了するまで−２０℃で数時間撹拌した。得られた混合物をブラインで停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−２０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、３６０ｍｇの［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］アセテート（化合物４０ｇ）を粘稠な油として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 459。
【０６３７】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０６３８】
【化１７３】
2017537158.tif 000175
【０６３９】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５２７ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら７５℃でアルゴン下に、混合物が透明になるまで加熱した。混合物を室温に冷却した。この反応混合物に、［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］アセテート（化合物４０ｇ，２８０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２９０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を７５℃でアルゴン下に３時間加熱した。次いで得られた混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶離）により精製して、２２５ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物４０ｈ）を褐色固体として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 583。
【０６４０】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０６４１】
【化１７４】
2017537158.tif 000176
【０６４２】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物４０ｈ，６６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｆ（１３３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の、メタノール中における混合物を、１．５時間、加熱還流した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例４０）を白色固体として得た。
【０６４３】
実施例４０： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.27-11.40 (br. s., 1H), 6.90-7.08 (br. s., 2H), 6.03-6.10 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.19-1.42 (m, 6H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 345。
【０６４４】
実施例４１：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
【０６４５】
【化１７５】
2017537158.tif 000177
【０６４６】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０６４７】
【化１７６】
2017537158.tif 000178
【０６４８】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０６４９】
【化１７７】
2017537158.tif 000179
【０６５０】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物３８ｃ，２．０８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、Ｏ−フェニル  クロロメタンチオエート（０．８０ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１．２２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、２．２０ｇの［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物４１ａ）を淡色固体として得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 539。
【０６５１】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエートの製造
【０６５２】
【化１７８】
2017537158.tif 000180
【０６５３】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物４１ａ，３２４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびトリブチル（２−メチルアリル）スタンナン（０．７０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（１０ｍＬ）中における混合物を、アルゴンで脱気し、次いで撹拌しながら８０℃で４時間加熱した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｆ水溶液と共に室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、１９０ｍｇの［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物４１ｂ）を褐色固体として得た。MS 実測値 (ESI-) [(M-H)-]: 441。
【０６５４】
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造
【０６５５】
【化１７９】
2017537158.tif 000181
【０６５６】
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（化合物４１ｂ，１８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の、メタノール中における溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と共に室温で４時間撹拌した。反応を酢酸の添加により停止し、得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４１ｍｇの３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例４１）を白色粉末として得た。
【０６５７】
実施例４１： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.03-11.29 (m, 1H), 6.76-7.04 (m, 2H), 5.68 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 4.62-4.70 (m, 3H), 3.96-4.10 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.13 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.62 (s, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 339。
【０６５８】
実施例４２
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート
【０６５９】
【化１８０】
2017537158.tif 000182
【０６６０】
表題化合物を下記のスキームに従って製造した：
【０６６１】
【化１８１】
2017537158.tif 000183
【０６６２】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエートの製造
【０６６３】
【化１８２】
2017537158.tif 000184
【０６６４】
（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｅ，５０５．６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の、ピリジン中における冷却溶液に、氷水浴で冷却しながらイソブチリルクロリド（０．３９ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、４７０ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート（化合物４２ａ）を得た。
【０６６５】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエートの製造
【０６６６】
【化１８３】
2017537158.tif 000185
【０６６７】
［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート（化合物４２ａ，４７０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．８１ｍＬ，８．６４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５１ｍＬ，８．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、濃硫酸（１８．４μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−２０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、１０５ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート（化合物４２ｂ）を得た。
【０６６８】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエートの製造
【０６６９】
【化１８４】
2017537158.tif 000186
【０６７０】
５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（６３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（２５２μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート（化合物４２ｂ，１０５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１１３μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、得られた混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶離）により精製して、７５ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート（化合物４２ｃ）を淡黄色固体として得た。
【０６７１】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエートの製造
【０６７２】
【化１８５】
2017537158.tif 000187
【０６７３】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート（化合物４２ｃ，７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の、メタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜撹拌した。反応を酢酸（１滴）の添加により停止した。得られた混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１８．２ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］  ２−メチルプロパノエート（実施例４２）を淡色固体として得た。
【０６７４】
実施例４２： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.89-5.95 (m, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.15 (dd, J = 4.02, 7.03 Hz, 6H), 0.88-0.95 (m, 3H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 399。
【０６７５】
実施例４３
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞系をＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した（Ｃａｔ．＃：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７，米国カリフォルニア州サンディエゴ）。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによりヒトＴＬＲ７の刺激を調べるためにデザインされた。ＳＥＡＰ(secreted embryonic alkaline phosphatase（分泌型胚アルカリホスファターゼ））レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−βミニマルプロモーター(minimal promotor)の制御下においた。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することによりＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することによって、ＳＥＡＰを誘導した。したがって、このレポーター発現はヒトＴＬＲ７を２０時間刺激した際にＮＦ−κＢプロモーターにより調節された。細胞培養上清ＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（Ｃａｔ．＃：ｒｅｐ−ｑｂ１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州サンディエゴ）、すなわちアルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化する検出媒体を用いて、６４０ｎｍの波長で決定された。
【０６７６】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、細胞２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度、１８０μＬの体積で、９６−ウェルプレートにおいて、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン(Normocin)、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化ウシ胎仔血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、２４時間インキュベートした。次いで、系列希釈した被験化合物２０μＬを添加し、１％の最終ＤＭＳＯの存在下に３７℃でＣＯ２インキュベーター内における２０時間のインキュベーションを実施して、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞をインキュベートした。次いで各ウェルからの上清２０μＬを、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、６２０〜６５５ｎｍで分光光度計を用いて吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流ＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は広く受け入れられており、したがって類似のレポーターアッセイが同様にＴＬＲ７アゴニストを評価するために広く用いられている(Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002)。
【０６７７】
本発明化合物のＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおけるＴＬＲ７アゴニズム活性を表１に挙げる。実施例を前記アッセイで試験して、約１０μＭ〜約９０μＭのＥＣ５０をもつことが認められた。
【０６７８】
【表１】
2017537158.tif 000188
【０６７９】
特許WO2006066080(A1)に化合物１２２として開示されている基準化合物（本明細書中でＡＮＡ−１２２と呼ぶ）も前記のＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおいてＴＬＲ７アゴニズム活性が試験され、ＡＮＡ−１２２のＥＣ５０は４４６μＭであることが認められた。
【０６８０】
【化１８６】
2017537158.tif 000189
【０６８１】
実施例４４
プロドラッグ：式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）の代謝
プロドラッグである式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）から本発明の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物への代謝変換を評価するために、試験を行なった。プロドラッグである式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）は、それらがプロドラッグとして作用するならば、体内で代謝されて本発明の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の活性化合物および他の化合物になることができる。動物またはヒトの体内でのプロドラッグ代謝変換度を査定するために、しばしば肝細胞が用いられる。
【０６８２】
プロドラッグである実施例２−Ａ、実施例３−Ａ、実施例４−Ａ、実施例１６−Ａおよび実施例１７−Ａから対応する活性形態である実施例１−Ａおよび実施例１４−Ａへの代謝変換を評価するために、ヒト肝細胞の存在下で試験を行なった。活性形態である実施例１−Ａおよび実施例１４−Ａの形成を、この試験においてモニターした。比較のために、ファムシクロビル(famciclovir)からペンシクロビル(penciclovir)への代謝変換も査定した。
【０６８３】
肝細胞懸濁液
凍結保存肝細胞プレーティング培地（Ｃａｔ．＃：ＰＹ−ＨＭＤ−０１）をＲＩＬＤ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入した。凍結保存したヒト肝細胞（Ｃａｔ．＃：Ｘ００８００５，Ｌｏｔ＃：ＶＲＲ）をＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（メリーランド州ボルチモア）から購入した。
【０６８４】
肝細胞懸濁原液を、凍結保存肝細胞からプレーティング培地中に細胞１．８×１０６個／ｍＬの密度で調製した。
化合物の作業溶液
化合物をＤＭＳＯに溶解して５０ｍＭ原液を作成した。１０μＬの原液を５ｍＬのプレーティング培地に希釈して、１００μＭの作業溶液を得た。
【０６８５】
インキュベーション
２４ウェル細胞培養プレート内で２００μＬの肝細胞懸濁液（イヌ(Cyno)またはヒト）および２００μＬの作業溶液を混合することにより、反応懸濁液を調製した。最終インキュベーションは細胞０．９×１０６個／ｍＬおよび化合物５０μＭを含有していた。上記混合物を、３７℃で、加湿した５％  ＣＯ２雰囲気において、１５０ｒｐｍで振とうしながらインキュベートした。
【０６８６】
分析用試料の調製
１８０分間のインキュベーション後、２００μＬのインキュベーション混合物を１．５ｍＬチューブへ移し、４００μＬの停止溶液（氷冷アセトニトリル，０．２μＭのトルブタミド(Tolbutamide)を内部標準として含む）で停止した。試料を１２０００ｒｐｍで１０分間遠心し、得られた上清にＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を施した。
【０６８７】
検量曲線を下記の方法で作成した。２００μＬの細胞懸濁液（細胞１８０万個／ｍＬの細胞密度）に、１９８μＬの肝細胞プレーティング培地、およびＤＭＳＯ中の適宜な濃度の化合物２μＬを添加した。試料を十分に混合し、２００μＬの混合物を４００ｕＬの停止溶液（前記を参照）へ移した。標準曲線の範囲は１μＭから２５μＭまでである。
【０６８８】
生物学的分析
化合物をＡＰＩ５５００  ＬＣ−ＭＣ／ＭＣ装置によりＥＳＩ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＭＲＭモードで定量した。プロドラッグ変換および代謝産物生成の結果を表２にまとめる。
【０６８９】
【表２】
2017537158.tif 000190
【０６９０】
ヒト肝細胞において、実施例２−Ａ、実施例３−Ａ、実施例４−Ａ、実施例１６−Ａおよび実施例１７−Ａの化合物ならびにファムシクロビルは代謝されて、それぞれ対応する活性代謝産物、実施例１−Ａ、実施例１４−Ａおよびペンシクロビルが得られた。
【０６９１】
実施例４５
ＴＬＲ７アゴニストである実施例１−ＡはマウスＴＬＲ７を活性化する
ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから入手できる安定ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７細胞系（Ｃａｔ．＃：ｈｋｂ−ｍｔｌｒ７，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、ＴＬＲ７アゴニストである実施例１−ＡがマウスＴＬＲ７を活性化する力価を査定した。実施例４３に記載したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７と同様に、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７はＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによりマウスＴＬＲ７の刺激を調べるためにデザインされている。ＳＥＡＰレポーター遺伝子を５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−βミニマルプロモーターの制御下においた。ＴＬＲ７リガンドでマウスＴＬＲ７を刺激した際のＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性化により、ＳＥＡＰ発現を誘導した。細胞培養上清中のＳＥＡＰ発現は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（Ｃａｔ．＃：ｒｅｐ−ｑｂ１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州サンディエゴ）、すなわちアルカリホスファターゼの存在下で紫／青色に変化する検出媒体を用いて、６５５ｎｍの波長で決定された。
【０６９２】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７細胞を、細胞２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度、１８０μＬの体積で、９６ウェルプレートにおいて、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化ウシ胎仔血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、２４時間インキュベートした。次いで、系列希釈した被験化合物２０μＬと共に、１％の最終ＤＭＳＯの存在下に、３７℃でＣＯ２インキュベーター内において２０時間、上記ＨＥＫ２９３−細胞をインキュベートした。次いで各ウェルからの上清２０μＬを、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、６５５ｎｍで分光光度計を用いて吸光度を読み取った。
【０６９３】
図１に示すように、実施例１−Ａは用量依存的にマウスＴＬＲ７を活性化し、７１．８μＭのＥＣ５０をもつ。
実施例４６
ＴＬＲ７アゴニストである実施例１−Ａは、マウス末梢血単核細胞(peripheral blood mononuclear cell)（ＰＢＭＣ）においてインビトロで抗ウイルス性サイトカインを誘導する
本発明の化合物による白血球におけるＴＬＲ７活性化を立証するために、マウスＰＢＭＣ（ＡＬＬＣｅｌｌｓ，ＬＬＣ．から入手できる）を実施例１−Ａにより刺激した。７０００万個のネズミＰＢＭＣ（Ｃ５７ｂｌ／６株）を、２４−ウェルプレートの各ウェルに、１０％のウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地１．５ｍＬ中、２×１０６／ｍＬの濃度で播種した。播種したＰＢＭＣを、２から１０μＭまでの濃度範囲にわたる実施例１−Ａと共に２４時間インキュベートした。５０μＬの細胞培養培地を採集し、３６ｐｌｅｘ  Ｐｒｏｃａｒｔａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｘキット（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＥＰＸ３６０−２６０９２−９０１，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で分析し、それにより製造業者の指示に従って１５種類のサイトカイン被検体のレベルを測定した。
【０６９４】
図２に示すように、高レベルのＩＦＮα、ＩＰ１０、ＴＮＦα、およびＩＬ−６が実施例１−Ａにより用量依存的に誘導されることが認められた。刺激されたＰＢＭＣにおけるこれらのサイトカインのレベル上昇は、ＴＬＲ７アゴニストである実施例１−Ａが免疫活性化を誘導し、感染性疾患を処置する可能性を有することを立証する。
【０６９５】
実施例４７
実施例４−ＡはＡＡＶ−ＨＢＶモデルにおいてＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇを減少させる
ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルを用いて実施例４−Ａをそれのインビボ抗ウイルス効力について評価した。ＨＢＶ感染についてのこのマウスモデルは、複製可能なＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）ゲノムを保有する組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）（ＡＡＶ−ＨＢＶ）をＣ５７ＢＬ／６マウスに注射することにより作製された。感染後２〜３週間で、高レベルのＨＢＶウイルスマーカー、たとえばＨＢＶゲノムＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）が感染マウスの血清中に検出された。持続性ＨＢＶウイルス血症および十分にコンピテントな免疫系を備えたこのＡＡＶ−ＨＢＶモデルは、実施例４−Ａのインビボ効力を調べるために適切である。
【０６９６】
実施例４−Ａの抗ウイルス効力を査定するために、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇで２つの独立したインビボ試験を実施した。各試験のために、特定病原体を含まない１０匹の４〜５週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＳｈａｎｇｈａｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＳＬＡＣ）から入手し、所内動物飼育ガイドライン(Institutional Animal Care guideline)に従って動物飼育施設で個別換気ケージ内に管理した温度および照明条件下で飼育した。ＡＡＶ−ＨＢＶウイルス原液をＢｅｉｊｉｎｇ  ＦｉｖｅＰｌｕｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（中国北京）から購入した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに緩衝食塩水中２００μＬの組換えウイルスを尾静脈注射により注射した。マウスを注射後１４日目に採血して、血清中のＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、およびＨＢＶゲノムＤＮＡのレベルをモニターし、これらのＨＢＶバイオマーカーレベルに基づいてランダムにグループ分けした。次いで、グループ分けしたマウスを表３に示す試験デザインに従って処理した。
【０６９７】
【表３】
2017537158.tif 000191
【０６９８】
グループ１および３のマウスを、ビヒクルプラセボ（水中、２％のＫｌｕｃｅｌ  ＬＦ、０．１％のポリソルベート８０、および０．１％のパラベン）で処理した；グループ２および４のマウスに、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの実施例４−Ａを隔日（ＱＯＤ）に経口投与した。すべてのマウスを合計６週間処理した。血清試料を週２回採集してＨＢＶバイオマーカーのレベルをモニターした。血清ＨＢｓＡｇはＣＬＩＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ，中国鄭州市）を用いて製造業者の指示に従って測定された。ＨＢｓＡｇの定量下限（ＬＬＱ）は０．１ｎｇ／ｍＬであった。５００倍の血清希釈（ＨＢｓＡｇについて）を用いて標準曲線の直線範囲内の数値を得た。血清ＨＢＶ  ＤＮＡは、ＭａｇＮＡ  Ｐｕｒｅ  ９６  ＤＮＡ  ａｎｄ  Ｖｉｒａｌ  ＮＡ  Ｓｍａｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ）を用いて製造業者の指示に従って抽出された。ヌクレオチド２９６９から３０９６までの１２８ｂｐ  ＨＢＶゲノム領域の特異的な増幅および検出のためのＨＢＶ特異的プライマーおよびプローブのセットを用いて、ＤＮＡ試料をリアルタイム定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）により分析した。ＨＢＶ  ＤＮＡについてのＬＬＱは２０コピー／μＬであった。
【０６９９】
図３に示すように、６週間の処理後に、実施例４−Ａは１００ｍｇ／ｋｇでＨＢＶ  ＤＮＡの２−ｌｏｇ以上の低減およびＨＢｓＡｇの１．５−ｌｏｇ以上の低減を誘導した。より高い３００ｍｇ／ｋｇの用量で、実施例４−Ａは処理終了時にＨＢＶ  ＤＮＡを３−ｌｏｇ以上、ＨＢｓＡｇを２．７−ｌｏｇ、低減した。この試験の結果は、実施例４−Ａのインビボ抗ウイルス効力を明瞭に立証し、本発明の化合物が感染性疾患に対する新規療法を開発する可能性を強調する。
【図１】
2017537158.tif 000203
【図２】
2017537158.tif 000204
【図３】
2017537158.tif 000205
【国際調査報告】
2017537158.tif 000206
2017537158.tif 000207
2017537158.tif 000208
2017537158.tif 000209