(57)【要約】  スルホニルウレア除草剤であるフルセトスルフロンの中間体を製造するプロセスを開示する。中間体化合物も提示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式の化合物。
【化１】
2017506634.tif 000024
【請求項２】
トルエン、クロロベンゼン及びキシレンからなる群から選択される溶媒中において、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウムフレーク、水酸化カリウム水溶液及び水酸化カリウムフレークからなる群から選択される塩基の存在下で、３−クロロ−２−シアノピリジンをベンジルメルカプタンと反応させる、
ことを備える、請求項１に記載の化合物を製造するプロセス。
【請求項３】
前記塩基は、水酸化ナトリウム水溶液である、
ことを特徴とする請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記溶媒は、トルエンである、
ことを特徴とする請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
トルエン中において、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で、３−クロロ−２−シアノピリジンをベンジルメルカプタンと反応させる、
ことを備える、請求項１に記載の化合物を製造するプロセス。
【請求項６】
テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒中にエチルマグネシウムブロミドを含む溶液に、請求項１に記載の化合物を加え、
約−２０℃から約１０℃の範囲の反応温度で、請求項１に記載の化合物をエチルマグネシウムブロミドと反応させる、
ことを備える、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを製造するプロセス。
【請求項７】
テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒中に請求項１に記載の化合物を含む溶液に、エチルマグネシウムブロミドを加え、
約−２０℃から約１０℃の範囲の反応温度で、エチルマグネシウムブロミドを請求項１に記載の化合物と反応させる、
ことを備える、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを製造するプロセス。
【請求項８】
前記溶媒は、ＴＨＦである、
ことを特徴とする請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記反応温度は、約０℃から約５℃の範囲である、
ことを特徴とする請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】
以下に記載の化学式の化合物。
【化２】
2017506634.tif 000025
【請求項１１】
１，２−ジクロロエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン、メタノール、イソプロパノール及びエタノールからなる群から選択される溶媒中において、約−５℃から約４０℃の範囲の反応温度で、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロパン−１−オンを、水素化ホウ素ナトリウムと反応させる、
ことを備える、請求項１０に記載の化合物のジアステレオ異性体混合物を製造するプロセス。
【請求項１２】
前記溶媒は、メタノールである、
ことを特徴とする請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
以下の化学式の化合物。
【化３】
2017506634.tif 000026
【請求項１４】
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン及びエチルアセテートからなる群から選択される溶媒中において、塩基の存在下、約０℃から約５０℃の範囲の反応温度で、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロパン−１−オールを２−メトキシアセチルクロリドと反応させる、
ことを備える、請求項１４に記載の化合物のジアステレオ異性体混合物を製造するプロセス。
【請求項１５】
前記塩基は、有機塩基である、
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記塩基は、無機塩基である、
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記有機塩基は、トリエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記無機塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記反応温度は、約１０℃から約２５℃の範囲である、
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記反応ステップは、少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、
ことを特徴とする請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記触媒は相間移動触媒である、
ことを特徴とする請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記相間移動触媒は、ＴＢＡＣ、ＴＢＡＢ、アリコート３３６及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
以下の化学式の化合物。
【化４】
2017506634.tif 000027
【請求項２４】
ＤＣＥ、ＤＣＭ及びクロロベンゼンからなる群から選択される溶媒中において、有機酸の存在下、約−１５℃から約２０℃の範囲の反応温度で、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロピル−２−メトキシアセテートを塩素化剤と反応させる、
ことを備える、請求項２３に記載の化合物を製造するプロセス。
【請求項２５】
前記塩素化剤は、塩素及び塩化スルフリルからなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記有機酸は、ギ酸水溶液及び酢酸水溶液からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２７】
以下の化合物のジアステレオ異性体混合物を製造するプロセスであって、
【化５】
2017506634.tif 000028
ＤＣＥ、ＤＣＭ、エチルアセテート及びクロロベンゼンからなる群から選択される溶媒中において、約−１５℃から約２０℃の範囲の反応温度で、１−（３−クロロスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロピル−２−メトキシアセテートをアンモニアガスと反応させる、
ことを備えるプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルセトスルフロンの中間体の合成、スルホニルウレア除草剤、及び合成の結果として生成される中間体に関連する。
【背景技術】
【０００２】
スルホニルウレアは、１９７５年に発見され、１９８２年に小麦及び大麦の作物用に商品化された環境的に適合する除草剤の仲間である。それらは、今も開発されており、全ての主要な農作物で、そして多くの専門の用途のために（例えば、放牧地／牧草地、森林、植生管理）、世界的に商品化されている。
【０００３】
スルホニルウレアは、広範囲の農作物保護技術において大きな進歩を表し、独特の作用様式を導入することによって、雑草防除に大きな変革をもたらしてきた。特に、これらの化合物は、雑草の細胞成長−アセトラクテート合成に必要な、鍵となる酵素を阻害する。更に、スルホニルウレアは、次に出現する雑草防除と統合された害虫管理とに向けた世界的な傾向と適合性がある。
【０００４】
スルホニルウレア除草剤は、雑草の成長に不可欠なアセトラクテート合成酵素を阻害することによって、雑草を枯らす。それらは、イネ科雑草及び広葉雑草の広範囲に働くが、保護するように設計された農作物へは働かない。米、小麦、大麦、大豆、トウモロコシ及び他の多くのような農作物は、スルホニルウレアを安全に代謝することができる。
【０００５】
フルセトスルフロンは、小麦、大麦、イネ科の植物及び米を雑草から保護するために使用される特定のスルホニルウレア除草剤である。フルセトスルフロンを合成するためのいくつかの方法は知られているが、当技術分野では、中間体の高収率をもたらすフルセトスルフロンの製造中間体の合成のためのより経済的なプロセスが求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この必要性は、本開示で達成される。本明細書は、複数のステップを通して３−クロロ−２−シアノピリジン（化合物１）を出発原料として用いるスルホニルウレア誘導体（フルセトスルフロン、Flucetosulfuron）のための中間体を合成するためのプロセスを開示する。本明細書は、開示されたプロセスから製造される新規な中間体化合物も提供する。
【０００７】
ある観点において、以下の化学式で示される、３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−カルボニトリルである、化合物（以後「化合物−２（Ｃｏｍｐ−２）」とも称する）を提供する。
【化１】
2017506634.tif 000002
他の観点において、本開示は、塩基の存在下で、溶媒中において３−クロロ−２−シアノピリジンをベンジルメルカプタンと反応させるステップを含む、Ｃｏｍｐ−２を製造するためのプロセスを提供する。１つの実施形態において、溶媒は、トルエン、クロロベンゼン及びキシレンから選択される。他の実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウムフレーク、水酸化カリウム水溶液、水酸化カリウムフレークから選択される。好適な実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウム水溶液である。他の好適な実施形態において、溶媒はトルエンである。
【０００８】
他の観点において、本開示は、溶媒中にエチルマグネシウムブロミドを含む溶液にＣｏｍｐ−２を加え、約−２０℃から約１０℃の範囲の反応温度でＣｏｍｐ−２をエチルマグネシウムブロミドと反応させるステップを含む、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（以後「化合物−３（Ｃｏｍｐ−３）」とも称する）を製造するプロセスを提供する。ある実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランから選択される。
【０００９】
他の観点において、本開示は、溶媒中にＣｏｍｐ−２を含む溶液に、エチルマグネシウムブロミドを加え、約−２０℃から約１０℃の範囲の反応温度でエチルマグネシウムブロミドをＣｏｍｐ−２と反応させるステップを含む、Ｃｏｍｐ−３を製造するためのプロセスを提供する。１つの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランから選択される。好適な実施形態において、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。別の好適な実施形態において、反応温度は、約０℃から約５℃の範囲である。
【００１０】
別の観点において、本開示は、以下の化学式で示される、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロパン−１−オールである、化合物（以後、「化合物−６（Ｃｏｍｐ−６）」とも称する）を提供する。
【化２】
2017506634.tif 000003
【００１１】
別の観点において、本開示は、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン（以後、「化合物−５（Ｃｏｍｐ−５）」とも称する）を溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムと約−５℃から約４０℃の範囲の反応温度で反応させるステップを含む、Ｃｏｍｐ−６のジアステレオ異性体混合物を製造するためのプロセスを提供する。１つの実施形態において、溶媒は、１，２−ジクロロエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロベンゼン、メタノール、イソプロパノール及びエタノールから選択される。好適な実施形態において、溶媒はメタノールである。
【００１２】
別の観点において、本開示は、以下の化学式で示される、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロピル−２−メトキシアセテートである、化合物（以後、「化合物−７（Ｃｏｍｐ−７）」とも称する）を提供する。
【化３】
2017506634.tif 000004
【００１３】
別の観点において、本開示は、約０℃から約５０℃の範囲の反応温度で、塩基の存在下で、溶媒中においてＣｏｍｐ−６を２−メトキシアセチルクロリドと反応させるステップを含む、Ｃｏｍｐ−７のジアステレオ異性体混合物を製造するためのプロセスを提供する。１つの実施形態において、溶媒は、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びエチルアセテートから選択される。他の実施形態において、塩基は有機塩基である。好適な実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン及びピリジンから選択される。他の実施形態において、塩基は、無機塩基である。好適な実施形態において、無機塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３から選択される。他の実施形態において、反応温度は、約１０℃から約２５℃の範囲である。他の実施形態において、反応ステップは、少なくとも１つの触媒の存在下で実施される。好適な実施形態において、触媒は相間移動触媒である。より好適な実施形態において、相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、アリコート３３６及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリドから選択される。
【００１４】
他の観点において、本開示は、以下の化学式で示される、１−（３−（クロロスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロピル−２−メトキシアセテートである、化合物（以後、「化合物−８（Ｃｏｍｐ−８）」とも称する）を提供する。
【化４】
2017506634.tif 000005
【００１５】
他の観点において、本開示は、約−１５℃から約２０℃の範囲の反応温度、有機酸の存在下で、Ｃｏｍｐ−７を溶媒中の塩素化剤と反応させるステップを含む、Ｃｏｍｐ−８を製造するプロセスを提供する。１つの実施形態において、溶媒は、１，２−ジクロロエタン（「ＤＣＥ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）及びクロロベンゼンから選択される。他の実施形態において、塩素化剤は、塩素及び塩化スルフリルから選択される。他の実施形態において、有機酸は、ギ酸水溶液及び酢酸水溶液から選択される。
【００１６】
別の観点において、本開示は、約−１５℃から約２０℃の範囲の反応温度で、溶媒中において、Ｃｏｍｐ−８をアンモニアガスと反応させるステップを含む、以下の化合物のジアステレオ異性体混合物を製造するためのプロセスを提供する。
【化５】
2017506634.tif 000006
１つの実施形態において、溶媒は、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、エチルアセテート及びクロロベンゼンから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示は、出発原料として３−クロロ−２−シアノピリジンを用いたスルホニルウレア誘導体（フルセトスルフロン）の中間体の合成のためのプロセスを提供する。３−クロロ−２−シアノピリジンからフルセトスルフロンへの全体の合成ルートは、以下の図解に示す。
【化６】
2017506634.tif 000007
【００１８】
本明細書で使用され、特に示されない限り、「有機塩基」という用語は、限定されないが、アミン化合物（例えば、第一級、第二級及び第三級アミン）、窒素含有複素環を含む複素環及び水酸化アンモニウムを含む。「無機塩基」という用語は、限定されないが、例えば水酸化物、炭酸、重炭酸及びリン酸の金属塩のような塩を形成するために、酸と反応又は中和する能力を有する無機化合物を含む。
【００１９】
「塩素化剤」という用語は、限定されないが、例えば、塩素及び塩化スルフリルのようなハロゲン及び無機化合物を含む。
【００２０】
「相間移動触媒」という用語は、ある相から反応が起きる別の相への反応物の移動を促進させる化合物を含む。相間移動触媒は、その相間移動触媒の添加で反応が加速することを意味する。
【００２１】
１つの観点において、本開示は、以下の化学式で示される、Ｃｏｍｐ−２の化合物を提供する。
【化７】
2017506634.tif 000008
【００２２】
他の観点において、本開示は、以下の図解によって説明されるＣｏｍｐ−２を製造するためのプロセスを提供する。
【化８】
2017506634.tif 000009
この観点は、塩基の存在下で、溶媒中において、Ｃｏｍｐ−１をベンジルメルカプタンと反応させることを含む。１つの実施形態において、溶媒は、トルエン、クロロベンゼン及びキシレンから選択される。他の実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウムフレーク、水酸化カリウム水溶液及び水酸化カリウムフレークから選択される。好適な実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウム水溶液である。他の好適な実施形態において、溶媒はトルエンである。
【００２３】
他の観点において、本開示は、以下の図解で説明される、Ｃｏｍｐ−３を製造するプロセスを提供する。
【化９】
2017506634.tif 000010
この観点は、Ｃｏｍｐ−２を、溶媒中にエチルマグネシウムブロミドを含む溶液に加え、約−２０℃から約１０℃の範囲の反応温度でＣｏｍｐ−２をエチルマグネシウムブロミドと反応させることを含む。ある実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランから選択される。
【００２４】
他の観点において、本開示は、エチルマグネシウムブロミドを、溶媒中にＣｏｍｐ−２を含む溶液に加え、約−２０℃から約１０℃の範囲の反応温度でＣｏｍｐ−２をエチルマグネシウムブロミドと反応させるステップを含む、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを製造するプロセスを提供する。１つの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランから選択される。好適な実施形態において、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。別の好適な実施形態において、反応温度は、約０℃から約５℃の範囲である。
【００２５】
他の観点において、本開示は、以下の化学式で示される、Ｃｏｍｐ−６の化合物を提供する。
【化１０】
2017506634.tif 000011
【００２６】
他の観点において、本開示は、以下の図解で説明される、Ｃｏｍｐ−６のジアステレオ異性体混合物を製造するプロセスを提供する。
【化１１】
2017506634.tif 000012
この観点は、約−５℃から約４０℃の範囲の反応温度で、Ｃｏｍｐ−５を溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムと反応させることを含む。１つの実施形態において、溶媒は、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロベンゼン、メタノール、イソプロパノール、及びエタノールから選択される。好適な実施形態において、溶媒はメタノールである。
【００２７】
他の観点において、本開示は、以下の化学式で示される、Ｃｏｍｐ−７の化合物を提供する。  
【化１２】
2017506634.tif 000013
【００２８】
他の観点において、本開示は、以下の図解で説明されるＣｏｍｐ−７のジアステレオ異性体混合物を製造するプロセスを提供する。
【化１３】
2017506634.tif 000014
この観点は、約０℃から約５０℃の範囲の反応温度で、塩基の存在下で、溶媒中においてＣｏｍｐ−６を２−メトキシアセチルクロリドと反応させることを含む。１つの実施形態において、溶媒は、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びエチルアセテートから選択される。他の実施形態において、塩基は有機塩基である。好適な実施形態において、有機塩基は、トリエチルアミン及びピリジンから選択される。他の実施形態において、塩基は無機塩基である。好適な実施形態において、無機塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３から選択される。他の実施形態において、反応温度は、約１０℃から約２５℃の範囲である。他の実施形態において、反応ステップは、少なくとも１つの触媒の存在下で実施される。好適な実施形態において、触媒は、相間移動触媒である。より好適な実施形態において、相間移動触媒は、ＴＢＡＣ、ＴＢＡＢ、アリコート３３６及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリドから選択される。
【００２９】
他の観点において、本開示は、以下の化学式で示される、Ｃｏｍｐ−８を提供する。
【化１４】
2017506634.tif 000015
【００３０】
他の観点において、本開示は、以下の図解で説明されるＣｏｍｐ−８を製造するためのプロセスを提供する。
【化１５】
2017506634.tif 000016
この観点は、約−１５℃から約２０℃の範囲の反応温度で、有機酸の存在する溶媒中において、Ｃｏｍｐ−７を塩素化剤と反応させることを含む。１つの実施形態において、溶媒は、ＤＣＥ、ＤＣＭ及びクロロベンゼンから選択される。他の実施形態において、塩素化剤は、塩素及び塩化スルフリルから選択される。他の実施形態において、有機酸は、ギ酸水溶液及び酢酸水溶液から選択される。
【００３１】
他の観点において、本開示は、以下の化合物のジアステレオ異性体混合物を製造するプロセスを提供する。
【化１６】
2017506634.tif 000017
この観点は、以下の図解で説明され、約−１５℃から約２０℃の範囲の反応温度で、Ｃｏｍｐ−８を溶媒中において、アンモニアガスと反応させることを含む。１つの実施形態において、溶媒は、ＤＣＥ、ＤＣＭ、エチルアセテート及びクロロベンゼンから選択される。
【化１７】
2017506634.tif 000018
【００３２】
本発明の組成物及び方法は、更に以下の実施例によって説明される。これらの実施例は単に本発明の特定の実施形態を説明するために機能するものであって、如何なる方法であっても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。開示された発明によって包含される更なる修正は、当業者には明らかであろう。全てのそのような修正は、本明細書及び請求項中で定義される本発明の範囲の中にあるとみなされる。
【００３３】
（実施例）
特に示されない限り、アセトニトリル／水で平衡化されたＸＤＢ−フェニル、３．５μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍのカラムを、以下の実施例においてカラムクロマトグラフィの固定層として使用した。
【００３４】
実施例１
３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃｏｍｐ−２）の合成
第一に、反応フラスコから空気を除去するため、窒素でパージした。次に、９．６ｇの５０％ＮａＯＨ水溶液、１４．９ｇのベンジルメルカプタン及び５５．５ｇのトルエンをフラスコ内に入れ、攪拌機によって撹拌を開始した。次に、共沸蒸留によって水を除去するため、温度を上昇させ環流させた。そして、１３．９ｇの３−クロロ−２−シアノピリジン（Ｃｏｍｐ−１）を加え、混合物を、４〜６時間、６０〜１００℃で維持した。反応後、混合物を水で２回洗浄した。減圧下でトルエンを除去した後、粗Ｃｏｍｐ−２が得られた。そして、２０ｇの石油エーテル（６０〜９０℃）をスラリーに加え、３０分間、２０〜２５℃でかき混ぜた。濾過と乾燥の後、２０．３ｇのＣｏｍｐ−２（９８％、ＬＣＡ）が得られた。Ｃｏｍｐ−２の追加量を得るため、この反応を繰り返した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.48-8.46 (m, 1 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.34-7.26 (m, 6 H), 4.22 (s, 2 H); MS m/z ([M+H]+) 227.12.
【００３５】
実施例２
１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン−１オン（Ｃｏｍｐ−３）の合成
反応フラスコから空気を除去するため、窒素でパージした。１３３ｍＬの１Ｎ  ＥｔＭｇＢｒ  ＴＨＦ溶液をフラスコ内に入れ、攪拌機で撹拌を開始し、その間、温度を−２０℃まで冷却した。４５ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に２２．６ｇのＣｏｍｐ−２を含む溶液を、上記溶液に１時間以上かけ、−２０〜１０℃で加えた。反応が完了した後、１Ｎ  ＨＣｌを撹拌しながら混合物に加えた。ＴＨＦを減圧下で除去し、水溶液をＤＣＭによって抽出し、そして水、１０％ＮａＨＣＯ３溶液、及び再度の水によって洗浄した。減圧下でＤＣＭを除去し、乾燥させることによって、２１．９ｇのＣｏｍｐ−３が得られた。Ｃｏｍｐ−３の追加量を得るため、この反応を繰り返した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.4 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 7.7 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 7.40-7.32 (m, 6 H), 4.12 (s, 2 H), 3.2 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3 H).
MS m/z ([M+H]+) 258.26. 
【００３６】
実施例３
１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−ブロモプロパン−１−オン（Ｃｏｍｐ−４）（特開２００３−３３５７５８号公報の方法を参照）の合成
Ｃｏｍｐ−３（２５．７ｇ）及び９５％エタノール（７５ｇ）をフラスコに入れ、攪拌機で撹拌を開始し、その間、温度を２０〜３０℃に温めた。５６ｇのＣｕＢｒ２を、上記の溶液内に加えた。混合物を、２０〜３０℃で１６〜２０時間かき混ぜ、反応を完了させた。反応の完了後、有機溶液を濾過した。次に、減圧下で濾液からエタノールを除去し、残留物にＤＣＭを加え、水、１０％ＮａＨＣＯ３溶液及び再度の水によって洗浄した。相分離の後、減圧下でのＤＣＭの除去と、乾燥とによって、２８．６ｇのＣｏｍｐ−４が得られた。Ｃｏｍｐ−４の追加量を得るため、この反応を繰り返した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.42 (s, 1 H), 7.75-7.72 (m, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.35-7.26 (m, 4 H), 6.07 (q, J= 6.6 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 1.90 (d, 3 H); MS m/z ([M+H]+) 337.34.
【００３７】
実施例４
１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン（Ｃｏｍｐ−５）の合成（特開２００３−３３５７５８号公報の方法を参照）
反応フラスコから空気を除去するため、窒素でパージした。次に、Ｃｏｍｐ−４（３３．６ｇ）及び１２０ｇのＰＥＧ−６００をフラスコに入れ、攪拌機で撹拌を開始し、その間、温度を３０〜４０℃に温めた。１７ｇのＫＦを上記の溶液に加えた。混合物は、５〜７時間、５０〜６０℃に温め、反応を完了させた。反応の完了後、水を混合物に加え、水溶液をＤＣＭによって３回抽出し、ＤＣＭ溶液と合わせた。ＤＣＭ溶液を水１０％ＮａＨＣＯ３溶液及び再度の水によって洗浄した。減圧下でＤＣＭを除去することで、粗化合物５が得られた。メタノールからの結晶化によって、２２．８ｇのＣｏｍｐ−５が得られた。Ｃｏｍｐ−５の追加量を得るため、この反応を繰り返した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.38 (s, 1 H), 7.75-7.72 (m, 1 H), 7.41-7.31 (m, 6 H), 6.37-6.18 (qd, J1=6.6, Hz, J2=23.7 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 1.90 (dd, J1=6.6, Hz, J2=23.7 Hz, 3 H); MS m/z ([M+H]+) 276.29.
【００３８】
実施例５
１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロパン−１−オル（Ｃｏｍｐ−６）の合成
２７．５ｇのＣｏｍｐ−５及び１１０ｇのメタノールをフラスコに入れ、攪拌機で撹拌を開始し、混合物を−５℃まで冷却した。次に、１．２ｇのＮａＢＨ４を何回かに分けて溶液に加えた。反応の完了後、反応生成物を水によって急冷し、ＤＣＥによって抽出した。減圧下でＤＣＥを除去することで、２６．３ｇのＣｏｍｐ−６が得られた。Ｃｏｍｐ−６の追加量を得るため、この反応を繰り返した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.45 (m, 1 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 5 H), 7.21-7.19 (m, 1 H), 5.30-5.26 (m, 0.5 H), 4.96-4.81 (m,  1 H), 4.72-4.70 (m, 0.5 H), 4.13-4.11 (m,  4 H), 3.46 (s, 3 H), 1.51 (dd, J1= 4.8 Hz,  J2= 18.0 Hz, 1.5 H), 1.31 (dd, J1= 4.8 Hz,  J2= 18.0 Hz, 1.5 H).  MS m/z ([M+H]+) 278.29.
【００３９】
実施例６
１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロピル−２−メトキシアセテート（Ｃｏｍｐ−７）の合成
第一に、反応フラスコから空気を除去するため、窒素でパージした。次に、２７．７ｇのＣｏｍｐ−６、１１．４ｇの２−メトキシアセチルクロリド、１２．２ｇのトリエチルアミン及び１１０ｇのＤＣＥをフラスコに入れ、混合物の温度を室温に維持した。反応の完了後、水を加え、有機相を水によって洗浄した。最後に、減圧下でＤＣＥを除去することで、３３．２ｇのＣｏｍｐ−７が得られた。Ｃｏｍｐ−７の追加量を得るため、この反応を繰り返した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.4 (m, 1 H), 7.54 (d, J= 0.9 Hz, 0.5 H), 7.52 (d, J= 0.9 Hz, 0.5 H), 7.29-7.27 (m, 5 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 6.66-6.57 (m, 1 H), 5.20-5.07 (m,  1 H), 4.20-4.17 (m,  4 H), 3.46 (s, 3 H), 1.50 (dd, J1= 4.8 Hz,  J2= 18.3 Hz, 1.5 H), 1.24 (dd, J1= 4.8 Hz,  J2= 18.3 Hz, 1.5 H).  MS m/z ([M+H]+) 350.21.
【００４０】
実施例７
１−（３−（クロロスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロピル−２−メトキシアセテート（Ｃｏｍｐ−８）の合成
第一に、反応フラスコから空気を除去するため、窒素でパージした。次に、３４．９ｇのＣｏｍｐ−７、１１５ｇの８８％ＨＣＯＯＨ及び１１５ｇのＤＣＥをフラスコに入れた。そして、混合物を０〜１０℃に冷却し、塩素ガスを溶液中にバブリングした。反応の完了後、有機相を水で洗浄した。相分離後、減圧下で有機相から全ての揮発性物質を除去することで、３０．２ｇのＣｏｍｐ−８（＞９８％ＬＣＡ）が得られた。Ｃｏｍｐ−８の追加量を得るため、この反応を繰り返した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.90-8.63 (m, 1 H), 8.41-8.37 (m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 1 H), 6.68-6.56 (m, 1 H), 5.29-5.00 (m, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 3.38 (s,  2 H), 1.44 (dd, J1= 6.3 Hz,  J2= 22.8 Hz, 1.5 H), 1.22 (dd, J1= 6.3 Hz,  J2= 22.8 Hz, 1.5 H).  MS m/z ([M]+) 325.76.
【００４１】
実施例８
２−フルオロ−１−（３−スルファモイルピリジン−２−イル）プロピル−２−メトキシアセテート（Ｃｏｍｐ−９）の合成
第一に、反応フラスコから空気を除去するため、窒素でパージした。次に、３２．６ｇのＣｏｍｐ−８及び１３０ｇのＤＣＥをフラスコに入れた。混合物の温度を０〜１０℃とした状態で、アンモニアガスを溶液中にバブリングした。反応の完了後、塩化アンモニウムを溶解させるため、水を加えた。有機相を、水相から分離した。ＤＣＥを減圧下で除去し、残った固形物を乾燥させ、２３ｇのＣｏｍｐ−９を得た。Ｃｏｍｐ−９の追加量を得るため、この反応を繰り返した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.80-8.78 (m, 1 H), 8.39-8.34 (m, 1 H), 7.49-7.42 (m, 1 H), 6.71-6.62 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 4.16 (s,  2 H), 3.41 (s,  3 H), 1.56 (dd, J1= 6.3 Hz,  J2= 24.6 Hz, 1.5 H), 1.24 (dd, J1= 6.3 Hz,  J2= 24.6 Hz, 1.5 H).  MS m/z ([M+H]+) 307.24.
【００４２】
実施例９
フルセトスルフロンの合成（国際公開第２００２／０３０９２１号の方法を参照）
第一に、反応フラスコから空気を除去するため窒素でパージした。次に、３０．６ｇのＣｏｍｐ−９及び１３０ｇのアセトニトリルをフラスコに入れた。混合物を室温にした状態で、２９ｇのフェニル（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）カルバメートを溶液に加えた。３０．４ｇの１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）をゆっくりと１時間以上かけて溶液中に加えた。反応終了後、ＤＣＭ及び５％ＨＣｌ水溶液を混合物に加えた。相を分離させ、有機相を除去した。減圧下でＤＣＭを除去することで、粗フルセトスルフロンが得られた。最後に、残留物をＤＣＭ／ｎ−ヘキサンから結晶化させ、４０ｇの純粋な標記化合物を白い固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 13.30 (s, 0.5 H),  13.16 (s, 0.5 H),  8.85-8.81 (m, 1 H), 8.70-8.64 (m, 1 H), 7.53-7.49 (m, 2 H), 6.71-6.66 (m, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 4.08-3.99 (m, 1 H), 4.08-4.05 (m,  8 H), 3.99 (s, 1.5 H), 3.24 (s, 1.5 H). 1.50 (dd, J1= 6.0Hz, J2= 24.8 Hz, 1.5 H), 1.26 (dd, J1= 6.0 Hz,  J2= 24.8 Hz, 1.5 H). MS m/z ([M+H] +) 487.84.
【００４３】
本発明は好適な実施形態について強調して説明しており、当業者であれば好適な組成物及び方法が使用可能であることと、本発明が、本明細書に特に説明されているものとは異なる方法で実施されうることが意図されていることとは、当業者には明らかである。従って、本発明は、以下の請求項によって定義される精神及び範囲に包含される全ての変更を含む。
【００４４】
［付記１］
以下の化学式の化合物。
【化１８】
2017506634.tif 000019
【００４５】
［付記２］
トルエン、クロロベンゼン及びキシレンからなる群から選択される溶媒中において、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウムフレーク、水酸化カリウム水溶液及び水酸化カリウムフレークからなる群から選択される塩基の存在下で、３−クロロ−２−シアノピリジンをベンジルメルカプタンと反応させる、
ことを備える、付記１に記載の化合物を製造するプロセス。
【００４６】
［付記３］
前記塩基は、水酸化ナトリウム水溶液である、
ことを特徴とする付記２に記載のプロセス。
【００４７】
［付記４］
前記溶媒は、トルエンである、
ことを特徴とする付記２に記載のプロセス。
【００４８】
［付記５］
トルエン中において、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で、３−クロロ−２−シアノピリジンをベンジルメルカプタンと反応させる、
ことを備える、付記１に記載の化合物を製造するプロセス。
【００４９】
［付記６］
テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒中にエチルマグネシウムブロミドを含む溶液に、付記１に記載の化合物を加え、
約−２０℃から約１０℃の範囲の反応温度で、付記１に記載の化合物をエチルマグネシウムブロミドと反応させる、
ことを備える、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを製造するプロセス。
【００５０】
［付記７］
テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒中に付記１に記載の化合物を含む溶液に、エチルマグネシウムブロミドを加え、
約−２０℃から約１０℃の範囲の反応温度で、エチルマグネシウムブロミドを付記１に記載の化合物と反応させる、
ことを備える、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを製造するプロセス。
【００５１】
［付記８］
前記溶媒は、ＴＨＦである、
ことを特徴とする付記７に記載のプロセス。
【００５２】
［付記９］
前記反応温度は、約０℃から約５℃の範囲である、
ことを特徴とする付記７に記載のプロセス。
【００５３】
［付記１０］
以下に記載の化学式の化合物。
【化１９】
2017506634.tif 000020
【００５４】
［付記１１］
１，２−ジクロロエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン、メタノール、イソプロパノール及びエタノールからなる群から選択される溶媒中において、約−５℃から約４０℃の範囲の反応温度で、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロパン−１−オンを、水素化ホウ素ナトリウムと反応させる、
ことを備える、付記１０に記載の化合物のジアステレオ異性体混合物を製造するプロセス。
【００５５】
［付記１２］
前記溶媒は、メタノールである、
ことを特徴とする付記１１に記載のプロセス。
【００５６】
［付記１３］
以下の化学式の化合物。
【化２０】
2017506634.tif 000021
【００５７】
［付記１４］
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン及びエチルアセテートからなる群から選択される溶媒中において、塩基の存在下、約０℃から約５０℃の範囲の反応温度で、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロパン−１−オールを２−メトキシアセチルクロリドと反応させる、
ことを備える、付記１４に記載の化合物のジアステレオ異性体混合物を製造するプロセス。
【００５８】
［付記１５］
前記塩基は、有機塩基である、
ことを特徴とする付記１４に記載のプロセス。
【００５９】
［付記１６］
前記塩基は、無機塩基である、
ことを特徴とする付記１４に記載のプロセス。
【００６０】
［付記１７］
前記有機塩基は、トリエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される、
ことを特徴とする付記１５に記載のプロセス。
【００６１】
［付記１８］
前記無機塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３からなる群から選択される、
ことを特徴とする付記１６に記載のプロセス。
【００６２】
［付記１９］
前記反応温度は、約１０℃から約２５℃の範囲である、
ことを特徴とする付記１４に記載のプロセス。
【００６３】
［付記２０］
前記反応ステップは、少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、
ことを特徴とする付記１４に記載のプロセス。
【００６４】
［付記２１］
前記触媒は相間移動触媒である、
ことを特徴とする付記２０に記載のプロセス。
【００６５】
［付記２２］
前記相間移動触媒は、ＴＢＡＣ、ＴＢＡＢ、アリコート３３６及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、
ことを特徴とする付記２１に記載のプロセス。
【００６６】
［付記２３］
以下の化学式の化合物。
【化２１】
2017506634.tif 000022
【００６７】
［付記２４］
ＤＣＥ、ＤＣＭ及びクロロベンゼンからなる群から選択される溶媒中において、有機酸の存在下、約−１５℃から約２０℃の範囲の反応温度で、１−（３−（ベンジルチオ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロピル−２−メトキシアセテートを塩素化剤と反応させる、
ことを備える、付記２３に記載の化合物を製造するプロセス。
【００６８】
［付記２５］
前記塩素化剤は、塩素及び塩化スルフリルからなる群から選択される、
ことを特徴とする付記２４に記載のプロセス。
【００６９】
［付記２６］
前記有機酸は、ギ酸水溶液及び酢酸水溶液からなる群から選択される、
ことを特徴とする付記２４に記載のプロセス。
【００７０】
［付記２７］
以下の化合物のジアステレオ異性体混合物を製造するプロセスであって、
【化２２】
2017506634.tif 000023
ＤＣＥ、ＤＣＭ、エチルアセテート及びクロロベンゼンからなる群から選択される溶媒中において、約−１５℃から約２０℃の範囲の反応温度で、１−（３−クロロスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロプロピル−２−メトキシアセテートをアンモニアガスと反応させる、
ことを備えるプロセス。
【国際調査報告】
2017506634.tif 000029
2017506634.tif 000030
2017506634.tif 000031
2017506634.tif 000032