(57)【要約】  本発明は供給流から製品を分離する方法を提供する。本方法は、製品と少なくとも一種の他の成分とを含む供給流を疑似移動床システムに導入することを含む。入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに二種以上のスケール係数を適用してフロー制御の時間的パターン決定する。この製品は、供給流の少なくとも一種の他の成分から分離される。
2017534445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
供給流から製品を分離する方法であって、
製品と少なくとも一種の他の成分とを含む供給流を疑似移動床システムに導入することと、
少なくとも二種のスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することと、
前記供給流を前記疑似移動床システムにフローさせることと、
前記供給流の少なくとも一種の他の成分から前記製品を分離することと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
少なくとも二種のスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することは、前記少なくとも二種のスケール係数により特定されるインターバルで前記入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローを作動させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも二種のスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することは、前記少なくとも二種のスケール係数を、前記疑似移動床システムを流れる供給流、溶離液流、ラフィネート流及び抽出液流のうち少なくとも一つのフローに適用することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記供給流の少なくとも一種の他の成分から前記製品を分離することは、前記製品を含む抽出液流を製造することを含み、この抽出液流は前記製品を供給流よりも高濃度で含み且つ前記少なくとも一種の他の成分を供給流よりも低濃度で含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記製品と少なくとも一種の他の成分とを含む供給流を疑似移動床システムに導入することは、甘味料を含む混合物、無機組成物、バイオマス由来の混合物又は医薬組成物を含む供給流を前記疑似移動床システムに導入することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記供給流を前記疑似移動床システムにフローさせることは、前記疑似移動床システムを介して連続内部再循環における供給流をフローさせることを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
製品と少なくとも一種の他の成分とを含む供給流を疑似移動床システムに導入することは、連続ＳＭＢ、半連続ＳＭＢ、時間変化ＳＭＢ、カップルループＳＭＢからなる群から選択される疑似移動床（ＳＭＢ）システムに供給流を導入することを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも二種のスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することは、一定のスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも二種のスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することは、異なるスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローの各々に適用することを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも二種のスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することは、少なくとも二種のスケール係数を前記供給流のフローに適用することを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも二種のスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することは、少なくとも３種のスケール係数を前記入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに繰り返し適用することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法において、製品を回収することを更に含む方法。
【請求項１３】
製品と少なくとも一種の他の成分を含む供給流の疑似移動床システムへの導入は、
前記供給流を疑似移動床システムの疑似移動床に入口フローを介して導入することを含み、
前記供給流を前記疑似移動床システムにフローさせることは、前記供給流を疑似移動床システムの他の床を介することを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも二種のスケール係数を前記疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することは、疑似移動床システムの連続する内部再循環を維持しつつ、少なくとも二種のスケール係数により特定される間隔において前記入口フローを作動させることを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
製品と少なくとも一種の他の成分を含む供給流の疑似移動床システムへの導入は、スクロースと非スクロース成分を含む供給流の導入を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、スクロースを回収することを更に含む方法。
【発明の詳細な説明】
【優先権の主張】
【０００１】
本出願は、２０１４年１０月２３日に出願された米国特許出願第１４／５２２，３０７、「マルチスケール疑似移動床クロマトグラフィーを利用する成分分離方法」の関連出願であり、この出願に基づく優先権を主張するものであり、この関連出願の記載内容全体を本発明の一部を構成するものとしてここに援用する。
【技術分野】
【０００２】
本出願明細書に開示される本発明の実施形態は、一般に疑似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーにより多成分混合物の特定成分を分離する方法に関する。より詳細には、本出願明細書に開示される本発明の実施形態は、多成分混合物の特定成分を分離する方法であって、ＳＭＢクロマトグラフィーシステムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに二種以上のスケール係数を適用してフロー制御の時間的パターン決定することにより行う分離方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来のＳＭＢシステムには、樹脂等の吸着吸収材が充填されたいくつかのコンパートメント（例えば、カラム、床、等）が含まれている。流体管はこのシステムの上流端と下流端を相互に結合してループを形成し、分離すべき成分が含まれる供給物がそのループを介して継続的に再循環する。このループによる供給物の定常流は「内部再循環流」と呼ばれる。配管とバルブからなる多岐菅システムには、供給物入口、脱着材（溶離液）入口、吸着成分出口及び非吸着（又は少量吸着）成分出口が設けられている。各入口と各出口は個別のコンパートメントで連通しており、これら個別のコンパートメントはフローループに沿って複数の入口と出口が設けられる場合もある。供給物はシステム中の指定されたコンパートメントに流入し、継続的な内部再循環流によって指定コンパートメント内の吸着材を通過して流れる。コンパートメント内の供給物と吸着材との前記動的接触により、供給物中の成分のクロマトグラフィー分離が行われる。吸着された成分は比較的ゆっくり流れ、吸着成分出口から除去される。吸着されなかった成分は比較的早く流れ、非吸着成分出口から除去される。吸着成分と非吸着成分の個々の出口バルブ位置間の入口バルブから脱着材が添加される。各成分の溶出順と分離効率は、吸着材、溶離液、供給物の特性の選択を含む諸因子に依存し得る。
【０００４】
ＳＭＢシステム中の指定された入口バルブの位置及び出口バルブの位置は、マニホールドの下流の一ポジションから次のコンパートメントへと所定の時間間隔（例えばステップ時間）で移動させる。次のコンパートメントとは、容器（カラム等）の隔離された一部分や、個々のカラム等である。前記ステップ時間は、指定されたバルブ類が的確に内部再循環流と同期するよう選択される。このような条件下でＳＭＢシステムは定常状態となり、各バルブ位置において特定の製品特性が所定の時間間隔で順に現れる。この種のＳＭＢシステムは単一の位置に固定されたバルブをシミュレートする一方、吸着材はフローループを一定の連続速度で移動し、各バルブにおいて一定品質の製品を提供する。
【０００５】
ＳＭＢクロマトグラフィーで使用されるクロマトグラフィー媒体や溶離液の量はバッチ式クロマトグラフィーの場合より少なく、この特徴は工業規模でのクロマトグラフィーの実施にとって重要である。また、ＳＭＢクロマトグラフィーは操作容量、収率、製品純度、製品濃度に優れた結果をもたらす。
【０００６】
ＳＭＢクロマトグラフィーは連続式でも逐次式でも行うことができる。連続式疑似移動床クロマトグラフィーでは、全てのフロー（例えば入口フローと出口フロー）が連続する。これらのフローは、供給物及び溶離液の供給、液体混合物のリサイクル及び目的物の回収を含む。各フローの流速は、供給物の分離の最終目的（例えば、収率、純度、容量）により調整することができる。供給物と目的物の回収ポイントは、下流方向において周期的に移動する。供給物と溶離液の投入ポイント及び目的物の回収（例えば排出）ポイントは、供給物の成分が床を移動する際の速度と実質的に同じ速度で徐々に移動させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
逐次式ＳＭＢクロマトグラフィーでは、必ずしも全てのフローが連続していない。この種の方法は供給、溶出、リサイクルの基本３フェーズを含む。供給フェーズにおいては、供給物（場合によっては溶離液も）が所定の粒子充填材床に供給されると同時に製品フラクションが回収される。溶出フェーズにおいては、溶離液が所定の粒子充填材床に供給される。これらフェーズにおいて、残渣フラクションと共に製品フラクションが回収される。リサイクルフェーズにおいては、供給物も溶離液も粒子充填材床に供給されないため、目的物は回収されない。
【０００８】
断続的疑似移動床（ＩＳＭＢ）クロマトグラフィーは２フェーズの反復プロセスにより遂行される。第１フェーズにおいては、入口フローと出口フローがＳＭＢ溶離液として装置に沿って分布し、抽出液、供給物、ラフィネートが続く。しかし最終セクションではフローが無いため、第１セクションへの流体のリサイクルはない。第２フェーズにおいては、装置への全ての入口フローと出口フローが閉止され、最終セクションからのリサイクル物が第１セクションにもたらされる。これら２フェーズの後、全ての入口フローと出口フローが１カラム床毎に流体フローの方向に移動され、プロセスが第１フェーズから再度スタートする。このプロセス及び変法は従来のＳＭＢクロマトグラフィーと同程度の性能を発揮し得るが、ＩＳＭＢクロマトグラフィーの１セクション当たりのカラム数を減らすことができる。
【０００９】
カーニーらの米国特許第５１０２５５３号（その記載内容全体を本発明の一部を構成するものとしてここに援用する）はＳＭＢシステムにおける個々の流速の経時的制御について開示している。時間変化（経時的）疑似移動床（ＴＶＳＭＢ）クロマトグラフィーにおいては、各コンパートメントの流量を制御することにより、プロセスの特定の定常状態波形特性を調節する。この制御は、再循環流速、投入（供給物、溶媒）流速及び排出（ラフィネート、抽出液）流速のいずれかの組み合わせを各ステップにおいて非一定様式の時間関数として変更することにより達成される。従って、一定流速のＳＭＢクロマトグラフィー（以下、従来のＳＭＢクロマトグラフィーと称する）に対して生産性を向上させることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は供給流から目的物を分離する方法を提供する。この方法は、目的物及び一種以上の他の成分を含む供給流を疑似移動床システムに導入することを含む。２以上のスケール係数が、該疑似移動床システムの入口フロー及び出口フローの少なくとも１以上に適用されることにより、フロー制御の時間的パターンが決定される。目的物は供給流の少なくとも１供給流の他の成分から分離される。
【００１１】
本発明は更に供給流からの目的物の分離方法を提供する。この方法は、投入流を介して目的物及び一種以上の他の成分を含む供給流を疑似移動床システムの疑似移動床に導入することを含む。２以上のスケール係数が入口フローに適用され、供給流は疑似移動床システムの他の床を流れる。目的物は、一種以上の他の成分を含む供給流から分離される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の実施形態に従うスケール係数の決定方法の概略図。
【図２】本発明の実施形態に従うスケール係数の決定方法の概略図。
【図３】実施例１で用いられるＳＭＢシステムの構造の簡略図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のＳＭＢクロマトグラフィーに対するマルチスケールの試みにおいては、ＳＭＢシステムの入口フローと出口フローの少なくとも一つのフローにスケール係数が適用される。スケール係数はＳＭＢシステムに入るフロー（入口フロー）と該システムから出るフロー（出口フロー）の少なくとも一つのフローに影響を及ぼす。マルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーを利用することにより、供給流等の多成分混合物から望む目的物を高効率で分離でき、また、その目的物の純度と収率を上げることができる。前記スケール係数は、ＳＭＢシステムの入口フローと出口フローの少なくとも一つのフローに繰り返し適用することができる。
【００１４】
本明細書において、「マルチスケール疑似移動床クロマトグラフィー」とは、クロマトグラフィープロセスにおいてＳＭＢシステムの入口フローと出口フローの少なくとも一つのフローを「オン」と「オフ」の状態とし、ＳＭＢシステムにおいて内部再循環（即ち、流体流が床を通過し、次の床の頂上に流れ込むこと）を継続させるプロセスを意味する。断続的フローを伴うＳＭＢシステムは当業界で知られているが、この種のＳＭＢシステムは入口フローと出口フローを「オン」と「オフ」の状態とし且つ他の全てのフローを継続させることができるスケール係数を採用していなかった。
【００１５】
本明細書において「スケール係数」とは、０と１との間の実数であり、本発明に開示される実施形態に従うＳＭＢシステムの稼働パターンを決定するのに用いられるものである。この稼働パターンにより入口フローと出口フローの少なくとも一つのフローを「オン」と「オフ」の状態とする。このスケール係数は数学的に作用するものであり、初期スケールと先行するスケールから誘導されるものである。図１に詳細を示す。
【００１６】
本発明のマルチスケールアプローチは各種ＳＭＢクロマトグラフィープロセスに利用することができる。その例としては、入口フローと出口フローが連続的であり、時間変化関数又はステップに従うことができ、流れの機能が異なるＳＭＢプロセスである。幾つかの実施形態においては、分離すべき成分を他の成分と共に含む供給流を、イオン交換樹脂等のクロマトグラフィー媒体を充填した疑似移動床を含むＳＭＢシステムに導入することができる。本ＳＭＢシステムは、クロマトグラフィー媒体を含む１以上のコンパートメント（床）を通常有する。疑似移動床システムはフィードタンクや、フィルター、カラム間のフローを結合するチューブ、連結された床及び／又はコンパートメント、ポンプ、バルブ、圧力調整器、測定機器、流量制御装置、マイクロプロセッサを有することもできる。これらは当業界で良く知られているため、詳細については記載を省略する。マルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーを実行するために、ＳＭＢシステムの運転と制御にスケール係数を組み入れることができる。マイクロプロセッサは通常の技法によりプログラムされることにより、ＳＭＢシステムのバルブに開閉、入口流・出口流の流量及び圧力を適正にコントロールすることができる。
【００１７】
図３に、一実施形態として４床を有するＳＭＢシステムの運用の様子を示す。しかしながら、４より多いか少ない床のＳＭＢシステムも当業者には理解されよう。個々の床は流れ方向順に部材番号１〜４で示す。これらの床は互いに連結され再循環ループを形成する。ここにおいて、床４を出たフローは床１に帰る。入口（例えば、供給流、溶離液）バルブ及び出口（ラフィネート、抽出液）バルブは、再循環ループにおける各床の位置に該ループに沿って取り付けられる。ＳＭＢシステムの利用・動作時には、ステップ１のステップ時間が経過した後、入口及び出口の機能（バルブ位置）が下流の一ポジションに変更されてステップ２が開始される。続く段階においては、バルブ位置が各ステップの下流の一ポジションに変更されてＳＭＢプロセスのステップ１が再度開始される。この記載により当業者には、このようなステップを種々変更したアレンジも可能であり、それにより本発明のプロセスを特殊なニーズや供給流のために最適化できることが明らかであろう。
【００１８】
従来のＳＭＢプロセスにおいては、全ステップのサイクルを通してＳＭＢシステムに入る或いはＳＭＢシステムから出るフローの全て（供給流、溶離液、抽出液、ラフィネート）は継続的に「オン」の状態とされる。これに対して本発明のマルチスケールＳＭＢにおいては、時間関数としてのフローはスケール係数の反復によって決定され得る。図１に本発明の一実施形態に従う時間的スケール化のフローを概略的に示す。数学関連の文献によれば、このフローはカントール集合として知られている。カントール集合は、初期線分から中間部を切り取って同じ長さの部分を有する他の線分を発生させることにより創出する。発生した新たな線分の等長部分から中間部を切り取り、同じ長さの部分を有する他の線分を更に発生させる。例えば図１の「スケール２」に示すように、スケール１の線分（初期線分）の中間に存在する１／３部分を切り取り、２個の線分を残す。次に、スケール２の各線分の中間１／３部分を切り取り、図１のスケール３に示す４線分を残す。スケール４及び５の線分のパターンは同様に創出される。図１には当該プロセスの５スケール分を例示するが、プロセス自体は永久に継続することができる。更に、図１にはスケール係数１／３を例示するが、他のスケール係数（１／２、１／４、１／５等）も使用可能である。
【００１９】
図１の概略図は本発明のスケール係数とフローの時間的分布を提示することによる方法のマルチケール特性を表す。図１の個々の線分は、特定の入口フロー又は出口フロー（供給流、溶離液、ラフィネート、抽出液）が該システムの適切なバルブとポンプの操作により流出され得る間の時間を示している。黒色の線分は、フローが「オン」状態の場合を概略的に表し、黒線分間のギャップはフローが時間関数として「オフ」状態の場合を概略的に表す。従来のＳＭＢシステムは、図１のスケール１において連続する黒の線分として表され、フローが連続して「オン」状態にあることを示す。これに対して、マルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーを行う間の入口フロー又は出口フローは、スケール２〜５のいずれかのパラメータに従う床のパス長の沿って時間関数として「オン」にも「オフ」にもなり得る。このスケール係数は、フローの「オン」及び「オフ」の状態に対応し、供給流の所望する分離特性を達成する要求に応じて選択することができる。スケール係数の数学的表現は、理論的考察及び／又は経験的考察から誘導することができ、特定の供給流に基づく経験（実験）から決定することができる。
【００２０】
図１に示すように、異なるスケール間であってもスケール係数は一定（例えば１／３）である。しかしスケール係数はスケール間で異なっていてもよく、目標とする製品分離を実現するための任意の倍数因子であってもよい。このように、図１は１／３という一定のスケール係数を示すが、図２に示すように異なるスケール係数を用いることもできる。この場合、第一のスケール係数は１／４で、第二のスケール係数は１／２である。図２に示す異なるスケール係数はＳＭＢクロマトグラフィーシステムの入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローに適用することができる。従って、入口フロー及び出口フローの少なくとも一つのフローの各々に異なるスケール係数を適用することができる。
【００２１】
スケール係数は、ＳＭＢシステムの入口フロー及び出口フロー（供給流、溶離液、ラフィネート、抽出液）の少なくとも一つのフローに適用することができる。更に、本発明のマルチスケールＳＭＢの方法はどのようなＳＭＢシステムにも利用することができるため、マルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーを利用すれば、連続ＳＭＢ、時間変化ＳＭＢ、カップルループＳＭＢ等の他の制御方法に関する制御自由度を増すことができる。例えば、ＴＶＳＭＢプロセスにおいてフローが「オン」の時、あるフローが時間の関数として変化できる場合、流速は本発明のマルチスケールＳＭＢプロセスによりオンオフ調整される。また、２以上の独立したフローは、本発明のマルチスケールＳＭＢプロセス又は他の等価な方法により個々に且つ同時に制御することができる。必要であれば、本発明のマルチスケールＳＭＢプロセスをクロマトグラフィー分離プロセス又は他の分離プロセスを連続するように構成することができる。例えば、本発明の方式に従って稼働する初期ＳＭＢシステムから得られる製品は、続くＳＭＢシステム及び／又はバッチ式クロマト操作への供給流として使用することができる。
【００２２】
一実施形態において、マルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーは種々の異なる供給流から目的物を分離する際に利用することができる。このような供給流には甘味料組成物、無機物混合物、医薬組成物、バイオマス系混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。甘味料組成物の例としては、糖蜜、コーンシロップ、液糖、単糖類混合物が挙げられるが、これらに限定されない。無機物混合物としては金属類と酸の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
次に本発明を以下の実施例により更に詳述するが、これらは本発明を説明する目的であり、発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００２４】
（実施例１）
甜菜から得られショ糖を含む供給流をマルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーに付し、ショ糖成分と非ショ糖成分とに分離した。非ショ糖成分は塩類と高分子化合物を含んでいた。ショ糖成分と非ショ糖成分とに分離するのに利用したＳＭＢシステムの構成を図３に示す。このシステムは、４床を有するＳＭＢクロマトセパレーターを含んでいた。このＳＭＢシステムは、連続内部再循環流を利用して稼働する。各ＳＭＢ床は、カリウム型強カチオン性ゲルタイプ樹脂（粒子径：３５０ミクロン）のダウエックス−９９を含有していた。図２のスケール係数（１、０．２５、０．５）を利用して、スケール３における時間的パターンを決定した。このパターンは、供給流をＳＭＢシステムに導入する入口フローに適用した。他の全てのＳＭＢシステムのフローは連続するＳＭＢフローとして維持した。スケール１には全サイクル時間８０分が示されるが、この全サイクル時間をスケール２及び３にも維持した。入口フローはスケール３のインターバルに従って実施した。例えば、スケール３に示すように、入口フローを０分から１０分までオンとし、１０分から４０分までオフにした。更に、４０分から５０分までオンとし、５０分から８０分までオフにした。この後、このフローサイクルを混合物の供給が完全となるまで繰り返した。本ＳＭＢシステムの他の全てのフローは連続ＳＭＢフローとして維持した。
【００２５】
表１及び２に、本発明のマルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーに対して従来のＳＭＢオペレーション（スケール１）を利用した際の製品プロファイルを示す。供給流、抽出液（製品）及びラフィネートの各流れの純度、色、導電性及びｐＨを公知の方法で測定した。尚、これらについては詳述しない。
【００２６】
【表１】
2017534445.tif 000003
【００２７】
【表２】
2017534445.tif 000004
【００２８】
マルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーで得られた製品（スクロース）の純度は従来のＳＭＢ操作を利用して得られる純度より明らかに高かった。マルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーで得られた製品の色は明らかに低減していたことにより、マルチスケールＳＭＢクロマトグラフィーにより着色された化合物が良く脱色されたことがわかる。更に、製品の導電率は非常に低かったことから、塩類等の荷電化合物が良く除去されたことがわかる。通常、上の実施例における抽出液は後続の晶出段階に付し、最終製品（販売可）であるスクロースを得る。従って、製品スクロースの回収率（収率）は、クロマトグラフィーと晶出段階を共に考慮して決定すべきである。この点から、表１に示す従来のＳＭＢ操作の製品収率は７２．４％であり、表２に示すマルチスケールＳＭＢ操作の製品収率は８７．１％である。
【図１】
2017534445.tif 000005
【図２】
2017534445.tif 000006
【図３−１】
2017534445.tif 000007
【図３−２】
2017534445.tif 000008
【国際調査報告】
2017534445.tif 000009
2017534445.tif 000010