(57)【要約】紫外（ＵＶ）光により引き起こされる、皮膚におけるバリア機能の喪失を、有効量のプテロスチルベンを使用することにより、処置、阻害、または防止するための化学保護方法が提供される。その後に起こる皮膚におけるＵＶに媒介されるバリア機能の喪失を防止するために、個体への投与に適する、プテロスチルベンを含有する医薬および栄養補助組成物が提供される。本発明は、例えば、個体における皮膚におけるＵＶに媒介されるＤＮＡ損傷を処置、阻害、または防止するための化学保護方法であって、このような処置を必要とする前記個体に、有効量のプテロスチルベン化合物を投与するステップを含む、化学保護方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における皮膚におけるＵＶに媒介されるＤＮＡ損傷を処置、阻害、または防止するための化学保護方法であって、このような処置を必要とする前記個体に、有効量のプテロスチルベン化合物を投与するステップを含む、化学保護方法。
【請求項２】
前記個体が、ヒトである、請求項１に記載の化学保護方法。
【請求項３】
前記プテロスチルベン化合物が、薬学的に、または栄養補助物質として許容される担体を含む組成物で提供される、前記請求項のいずれかに記載の化学保護方法。
【請求項４】
総用量に対するプテロスチルベンの前記有効量が、前記組成物の総重量に基づき約０．１重量％〜約１０重量％の範囲内である、前記請求項のいずれかに記載の化学保護方法。
【請求項５】
総１日用量に対するプテロスチルベンの前記有効量が、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内である、前記請求項のいずれかに記載の化学保護方法。
【請求項６】
前記化合物の投与経路が、経口、局所、皮内、経皮、および皮下からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化学保護方法。
【請求項７】
前記皮膚における損傷が、乾癬、ケロイド形成、光線性角化症（ＡＫ）、基底細胞癌、および扁平細胞癌からなる群から選択される細胞増殖性障害を含む、前記請求項のいずれかに記載の化学保護方法。
【請求項８】
個体における皮膚におけるＵＶに媒介されるＤＮＡ損傷により引き起こされる、皮膚におけるバリア機能の喪失を処置、阻害、または防止するための局所方法であって、このような処置を必要とする前記個体の皮膚表面に、有効量のプテロスチルベン化合物を投与するステップを含む、局所方法。
【請求項９】
前記個体が、ヒトである、請求項８に記載の局所方法。
【請求項１０】
前記プテロスチルベン化合物を、薬学的に許容される担体を含む組成物により提供する、請求項８または９に記載の局所方法。
【請求項１１】
総用量に対するプテロスチルベンの前記有効量が、前記組成物の総重量に基づき約０．１重量％〜約１０重量％の範囲内である、請求項８から１０のいずれかに記載の局所方法。
【請求項１２】
総１日用量に対するプテロスチルベンの前記有効量が、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内である、請求項８から１１のいずれかに記載の局所方法。
【請求項１３】
前記皮膚における損傷が、乾癬、ケロイド形成、光線性角化症（ＡＫ）、基底細胞癌、および扁平細胞癌からなる群から選択される細胞増殖性障害を含む、請求項８から１２のいずれかに記載の局所方法。
【請求項１４】
経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）により示される皮膚におけるバリア機能の喪失を含む前記皮膚における損傷が軽減される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１４年９月４日に出願された米国仮出願第６２／０４６，０６８号の利益を主張し、これは本明細書中に参照によって組み込まれる。
【０００２】
連邦によって援助された研究に関する声明
本発明は、国立がん研究所によって授与された助成金第Ｐ３０ＣＡ６２３３０号、および国立環境健康科学研究所によって授与された助成金第Ｒ０３ＥＳ０１９６６８号のもとの政府支援で行われた。政府は、本発明においてある一定の権利を有する。
【０００３】
紫外（ＵＶ）光により引き起こされる、皮膚におけるバリア機能の喪失を、有効量のプテロスチルベンを使用することにより、処置、阻害、または防止するための化学保護方法が記載される。その後に起こる皮膚におけるＵＶに媒介されるバリア機能の喪失を防止するために、個体への投与に適する、プテロスチルベンを含有する医薬および栄養補助組成物が記載される。プテロスチルベンを含有する組成物は、皮膚および皮膚状態のケアまたは処置において使用することができる。
【背景技術】
【０００４】
皮膚は、太陽による紫外（ＵＶ）放射を含む、環境曝露に対する、ヒト身体の最初で最良の防御である。ＵＶ光への曝露は、がんを含む皮膚障害の発症における、鍵となる因子である。皮膚がんは、米国において、最も高頻度で見られるがんの種類であり、推定で米国人の７人に１人が罹患している（Ｎｄｉａｙｅら、Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．（２０１１年）、５０８巻：１６４〜７０頁）。
【０００５】
非黒色腫皮膚がん（ＮＭＳＣ）は、過去２０年間において、急速に増大しており、米国では、毎年１００万例を超える非黒色腫皮膚がん（ＮＭＳＣ）の新たな症例が診断されている。皮膚の扁平細胞癌（ＳＣＣ）および基底細胞癌（ＢＣＣ）は報告の必要がなく、実際の毎年の症例数は、新たな症例が毎年３００万例を上回ると予測されることから、この推定値は、低いことが疑われる（Ｗｈｅｌｅｓｓら、「Ｎｏｎｍｅｌａｎｏｍａ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｓｅｃｏｎｄ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒｓ：  ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．（２０１０年）、１９巻：１６８６〜９５頁）。ＩＣ９コードに基づくと、メディケア予算のうちの５％が、これらの患者のケアに使用されていると推定される（Ｒｏｇｅｒｓら、「Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｏｆ  ｎｏｎｍｅｌａｎｏｍａ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，  ２００６」、Ａｒｃｈ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０１０年）、１４６巻：２８３〜７頁）。
【０００６】
米国において、今年の推定２，７００人の死亡例が、ＮＭＳＣに起因すると予想される。これらの死者のうちの大部分は、ＳＣＣを原因とする。ＳＣＣを含む大半のＮＭＳＣは、光発癌を結果としてもたらす、太陽曝露（ＵＶ−Ｂ光を含む）により引き起こされる。疫学データはまた、皮膚がんの履歴を伴う個体における、他の致死性のがん型の危険性の増大も示す。したがって、処置または防止の有効な方法を開発しうるように、ＵＶ光が皮膚に対して及ぼす有害な影響を理解することが極めて重要である。
【０００７】
光線性角化症（ＡＫ）とは、ＳＣＣを惹起しうる前がん性皮膚新生物である。ＡＫは、長期にわたる太陽曝露の結果として生じる。ＡＫおよびＮＭＳＣの他の原因は、日焼け室もしくはアーク溶接からのＵＶ光、ｘ線照射、またはある特定の化学物質への曝露である。ＡＫは、ごく一般的な病変であり、１０００万人を超える米国人において存在する。１つの試料集団では、オーストラリアの平均的危険者における、ＡＫからＳＣＣへの毎年の進行率は、１０，０００人当たり８〜２４人の間である。高危険性個体（複数のＡＫを伴う個体）の進行率は、３年間で１２〜３０パーセントという高さである。ＡＫに由来するＳＣＣの２パーセントは、転移する可能性があり、７パーセントは、局所的に再発しうる。
【０００８】
光線性角化症は、液体窒素、または、例えば、５−フルオロウラシルなど、局所化学療法剤で処置することが最も一般的である。他の局所薬剤（ジクロフェナクおよびイミキモド）、光力学療法、ケミカルピール、またはアブレーションレーザーリサーフェイシングでそれらを処置することは、それほど一般的ではない。ＮＭＳＣのための処置は通例、手術であり、瘢痕化および他の有病状態を結果としてもたらすことが多い。
【０００９】
本明細書では、「光線性角化症」とは、ＡＫをもたらす増殖性障害であることが理解される。
【００１０】
いくつかの処置は公知であるが、処置費用、有病率、および死亡率を低減するために、光線性角化症、過形成、および／または皮膚がんの形成を積極的に防止するか、または阻害することが望ましい。生涯にわたる日焼け防止は、光線性角化症、過形成、および／またはＮＭＳＣの発症の危険性を最小化するための優れた方法である。しかし、患者の大多数は既に広範にわたる光損傷を有し、日焼けを防止する行動を変化させることは困難であることが証明されている。
【００１１】
理想的な化学予防剤であれば、最小限の副作用でまたは副作用を伴わずに、前がん性変化の退縮を達成し、ＮＭＳＣの発症を防止し、紫外光と関連する損傷を最小化しうる。上記で言及した通り、光線性角化症を除去しうる局所薬剤が存在するが、それらは一般に、処置部位において、著明な炎症を結果としてもたらす。新規の手法が要求されている。
【００１２】
ＵＶに媒介されるＤＮＡ損傷
【００１３】
紫外（ＵＶ）光は、老化からがんに至る多数の皮膚病の発症において重要な役割を果たす。数十年間に及ぶ膨大な証拠から、ＵＶ放射が、複数の独立した細胞応答を誘発することが結論として実証されている。ＵＶ放射は、皮膚を透過し、タンパク質、脂質、およびＤＮＡにより吸収されると、細胞構造および細胞機能の進行性増悪を結果としてもたらす一連の事象を引き起こすことが公知である（Ｖａｌａｃｃｈｉら、「Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｓｔｒｅｓｓｏｒｓ」、Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．（２０１２年）、１２７１巻：７５〜８１頁）。ＤＮＡとは、生命の構成単位であり、その安定性は、全ての生細胞の適正な機能にとって極めて重要である。ＵＶ放射は、突然変異誘発性および細胞傷害性ＤＮＡ病変、最も注目すべきはシクロブタン−ピリミジン二量体（ＣＰＤ）および６−４光生成物（６４ｐｐ）を誘導することにより、広範な細胞障害を引き起こしうる最も強力な（かつ一般的な）環境因子のうちの１つである（Ｎａｒａｙａｎａｎら、「Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０１０年）、４９巻：９７８〜８６頁）。ＵＶに媒介されるＤＮＡ損傷が、幾多の増殖性細胞障害における初期事象であることに注目することが重要である。ＵＶに誘導されるＤＮＡ損傷の２つの主要な種類は、ＣＰＤおよび６４ｐｐ（それらのデュワー異性体と共に）である（Ｓｉｎｈａ，  Ｒ．Ｐ．およびＨａｄｅｒ，  Ｄ．Ｐ．、「ＵＶ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．（２００２年）、１巻：２２５〜３６頁；およびＲａｓｔｏｇｉら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ」、Ｊ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ（２０１０年）、２０１０巻：５９２９８０）。これらの夥多なＤＮＡ病変は、修復されなければ、ＤＮＡの複製に干渉する場合があり、その後、ＤＮＡ内の突然変異を引き起こしうる。したがって、これらの病変は、突然変異誘発性の（増殖性障害を潜在的にもたらす）場合もあり、かつ／または細胞傷害性の（細胞死を結果としてもたらす）場合もある。６４ｐｐの発生頻度は、ＣＰＤの約３分の１であるが、より突然変異誘発性である（Ｓｉｎｈａ  ＆  Ｈａｄｅｒ、２００２年）。一実施形態では、これらのＵＶに媒介されるＤＮＡ付加体の防止は、老化からがんに至る数々の増殖性障害の発症に対する防護にとって最重要である。
【００１４】
ＵＶに媒介される過形成
【００１５】
過形成を結果としてもたらす、角化細胞の増殖の増大は、ＵＶ曝露により引き起こされる、別の主要な有害な影響である。この皮膚の肥厚は、ＵＶ光への過剰な曝露の後で、身体がそれ自体を保護しようとする直接的な結果である。しかし、表皮の過形成はまた、皮膚がんの危険性も増大させる（Ｂｏｗｄｅｎ，  Ｇ．Ｔ．、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｍｅｌａｎｏｍａ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−Ｂ−ｌｉｇｈｔ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ（２００４年）、４巻：２３〜３５頁）。別の実施形態では、ＵＶに媒介される過形成の防止は、老化からがんに至る数々の増殖性障害の発症に対する防護にとって最重要である。
【００１６】
ＵＶに媒介されるバリア機能の喪失
【００１７】
生物と環境との間の、不透水性のバリアを維持することは、皮膚の不可欠の機能である。このバリア機能は、生物の死につながる可能性がある脱水を防止するのに役立つ（Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｊ．ら、「Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｇｒａｄｉｅｎｔ」、Ｅｘｐ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００７年）、１６巻：９８５〜９９２頁）。ＵＶ光は、表皮の皮膚バリア機能を、線量依存的に破壊することが実証されている（Ｈａｒａｔａｋｅ，  Ａ．ら、「ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｙｍｏｃｙｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ」、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１９９７年）、１０８巻：７６９〜７７５頁；および前出）。皮膚バリアの機能不全は、皮膚における水和の尺度である、経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）を測定することにより、直接評価することができる（Ｏｂａ，  Ｃ．ら、「Ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｈｙｄｒｏｌｙｓａｔｅ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｋｉｎ  ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＵＶＢ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｍｉｃｅ」、Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｐｈｏｔｏｍｅｄ．（２０１３年）、２９巻：２０４〜１１頁；および前出）。
【００１８】
ブドウおよび赤ワイン中に存在する天然のポリフェノールであるレスベラトロールは、抗酸化効果、化学予防効果、および心保護効果を含むいくつかの有益な効果がある（Ｐａｒｋ，  Ｋ．およびＬｅｅ，  Ｊ−Ｈ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｏｎ  ＵＶＢ−ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  ＨａＣａＴ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｓｐａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ」、Ｏｎｃｏｌ．  Ｒｅｐ．（２００８年）、１９巻：４１３〜７頁）。いくつかの研究から、レスベラトロールは、経口で施されるか、または局所適用される場合、マウス皮膚におけるＵＶ−Ｂに媒介される細胞損傷（過形成を含む）を防止することが示されている（Ａｆａｑ，  Ｆ．ら、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｂ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄａｍａｇｅｓ  ｂｙ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｉｎ  ＳＫＨ−１  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｍｉｃｅ」、Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３年）、１８６巻（１号）：２８〜３７頁；Ｒｅａｇａｎ−Ｓｈａｗ，  Ｓ．ら、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｅｖｅｎｔｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｂ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｂｙ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｉｎ  ＳＫＨ−１  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｍｏｕｓｅ  ｓｋｉｎ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４年）、２３巻（３０号）：５１５１〜６０頁；Ａｚｉｚ，  Ｍ．Ｈ．ら、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−Ｂ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄａｍａｇｅ  ｂｙ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｓｋｉｎ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖｉａ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｒｖｉｖｉｎ」、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．（２００５年）、８１巻（１号）：２５〜３１頁；およびＫｉｍ，  Ｋ．Ｈ．ら、「Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ２  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  Ｂｌｏｃｋ  ＵＶ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０１１年）、１３１巻：１９５〜２０２頁）。レスベラトロールは、いくつかのマウス研究において、ＵＶに誘導される皮膚がん進行を遮断することが示されている（Ａｔｈａｒ，  Ｍ．ら、「Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００７年）、２２４巻：２７４〜８３頁）。しかし、生物学的利用能が小さいために、ヒトにおける化学予防剤としてのその使用は、可能性が低いと考えられる（少なくとも、単剤としては）（Ｒｏｕｐｅ，  Ｋ．Ａ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ  ｏｆ  ｓｔｉｌｂｅｎｅｓ：  ｓｅｇｕｉｎｇ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ」、Ｃｕｒｒ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００６年）、１巻：８１〜１０１頁）。レスベラトロールは、ヒトにおける忍容が良好であるが、たやすく代謝される（ＵＧＴにより）ことから、半減期が短く、化学予防剤としてのその有効性は損なわれる（Ｃｏｔｔａｒｔ  Ｃ．Ｈ．ら、「Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ」、Ｍｏｌ．  Ｎｕｔｒ．  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．（２０１０年）、５４巻：７〜１６頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｎｄｉａｙｅら、Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．（２０１１年）、５０８巻：１６４〜７０頁
【非特許文献２】Ｗｈｅｌｅｓｓら、「Ｎｏｎｍｅｌａｎｏｍａ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｓｅｃｏｎｄ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒｓ：  ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．（２０１０年）、１９巻：１６８６〜９５頁）
【非特許文献３】Ｒｏｇｅｒｓら、「Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｏｆ  ｎｏｎｍｅｌａｎｏｍａ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，  ２００６」、Ａｒｃｈ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０１０年）、１４６巻：２８３〜７頁）
【非特許文献４】Ｖａｌａｃｃｈｉら、「Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｓｔｒｅｓｓｏｒｓ」、Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．（２０１２年）、１２７１巻：７５〜８１頁）
【非特許文献５】Ｎａｒａｙａｎａｎら、「Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０１０年）、４９巻：９７８〜８６頁）
【非特許文献６】Ｓｉｎｈａ，  Ｒ．Ｐ．およびＨａｄｅｒ，  Ｄ．Ｐ．、「ＵＶ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．（２００２年）、１巻：２２５〜３６頁
【非特許文献７】Ｒａｓｔｏｇｉら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ」、Ｊ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ（２０１０年）、２０１０巻：５９２９８０）
【非特許文献８】Ｂｏｗｄｅｎ，  Ｇ．Ｔ．、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｍｅｌａｎｏｍａ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−Ｂ−ｌｉｇｈｔ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ（２００４年）、４巻：２３〜３５頁
【非特許文献９】Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．Ｊ．ら、「Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｇｒａｄｉｅｎｔ」、Ｅｘｐ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００７年）、１６巻：９８５〜９９２頁
【非特許文献１０】Ｈａｒａｔａｋｅ，  Ａ．ら、「ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｙｍｏｃｙｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ」、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１９９７年）、１０８巻：７６９〜７７５頁
【非特許文献１１】Ｏｂａ，  Ｃ．ら、「Ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｈｙｄｒｏｌｙｓａｔｅ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｋｉｎ  ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＵＶＢ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｍｉｃｅ」、Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｐｈｏｔｏｍｅｄ．（２０１３年）、２９巻：２０４〜１１頁
【非特許文献１２】Ｐａｒｋ，  Ｋ．およびＬｅｅ，  Ｊ−Ｈ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｏｎ  ＵＶＢ−ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  ＨａＣａＴ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｓｐａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ」、Ｏｎｃｏｌ．  Ｒｅｐ．（２００８年）、１９巻：４１３〜７頁
【非特許文献１３】Ａｆａｑ，  Ｆ．ら、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｂ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄａｍａｇｅｓ  ｂｙ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｉｎ  ＳＫＨ−１  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｍｉｃｅ」、Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３年）、１８６巻（１号）：２８〜３７頁
【非特許文献１４】Ｒｅａｇａｎ−Ｓｈａｗ，  Ｓ．ら、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｅｖｅｎｔｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｂ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｂｙ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｉｎ  ＳＫＨ−１  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｍｏｕｓｅ  ｓｋｉｎ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４年）、２３巻（３０号）：５１５１〜６０頁
【非特許文献１５】Ａｚｉｚ，  Ｍ．Ｈ．ら、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−Ｂ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄａｍａｇｅ  ｂｙ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｓｋｉｎ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖｉａ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｒｖｉｖｉｎ」、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．（２００５年）、８１巻（１号）：２５〜３１頁
【非特許文献１６】Ｋｉｍ，  Ｋ．Ｈ．ら、「Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ２  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  Ｂｌｏｃｋ  ＵＶ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０１１年）、１３１巻：１９５〜２０２頁
【非特許文献１７】Ａｔｈａｒ，  Ｍ．ら、「Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００７年）、２２４巻：２７４〜８３頁
【非特許文献１８】Ｒｏｕｐｅ，  Ｋ．Ａ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ  ｏｆ  ｓｔｉｌｂｅｎｅｓ：  ｓｅｇｕｉｎｇ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ」、Ｃｕｒｒ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００６年）、１巻：８１〜１０１頁
【非特許文献１９】Ｃｏｔｔａｒｔ  Ｃ．Ｈ．ら、「Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ」、Ｍｏｌ．  Ｎｕｔｒ．  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．（２０１０年）、５４巻：７〜１６頁）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
皮膚ケア組成物は、ヒト皮膚におけるＵＶに媒介されるバリア機能の喪失を処置、阻害、または防止するためのプテロスチルベンを含む。
【００２１】
ヒト皮膚におけるＵＶに媒介されるバリア機能の喪失を処置、阻害、または防止する方法であって、このような処置を必要とする個体に、有効量のプテロスチルベン化合物を投与する（例えば、局所投与により）ステップを含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、レスベラトロールおよびプテロスチルベンの代謝を描示する図である。ヒト肝ミクロソームは、レスベラトロールを、プテロスチルベンよりはるかに急速に代謝する。１００μｇのヒト肝ミクロソームが、５００μＭのレスベラトロール（ＲＥＳ；上パネル）または５００μＭのプテロスチルベン（ＰＴＥＲＯ；下パネル）を、２時間で、グルクロン酸化する能力について検討するｉｎ  ｖｉｔｒｏグルクロン酸化アッセイが示される。親化合物または表示のグルクロニド代謝物を描示する、ＨＰＬＣクロマトグラフが提示される。グルクロニド代謝物のピークは、β−グルクロニダーゼを伴う後続の処理により確認した（データは示されていない）。３０８ｎｍにおけるＵＶ／ＶＩＳ検出器によるピークの検出である。
【００２３】
【図２】図２は、プテロスチルベンが、ＳＫＨ−１マウスの皮膚におけるＵＶ−Ｂに誘導される損傷を防止する様子を描示する図である。マウスを、１８０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶ−Ｂへの曝露の３０分前に、媒体単独（「＋」アセトン）、レスベラトロール、またはプテロスチルベンで、局所処置した。処置は、１４日間にわたり、隔日で反復した。写真は、４回目の処置の後における、代表的なマウスを示す。
【００２４】
【図３】図３は、プテロスチルベンが、図２について上記で記載した、ＵＶ−Ｂ放射への曝露後に、ＳＫＨ−１マウスにおける、ＵＶに媒介される皮膚バリア機能の喪失を防止する様子を描示する図である。ＴＥＷＬ測定値は、ｇ／ｍ２×時間単位で表す（かつ、「ＴＤ水分喪失量」と表記する）。ＶＥＨ＝媒体、ＲＥＳ＝レスベラトロール、およびＰＴＥＲＯ＝プテロスチルベンである。＊は、ｐ＜０．０１であり、ＮＳとは、非有意である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
紫外（ＵＶ）光により引き起こされる、皮膚におけるバリア機能の喪失を、有効量のプテロスチルベンを使用することにより、処置、阻害、または防止するための化学保護方法が発見された。その後に起こる皮膚におけるＵＶに媒介されるバリア機能の喪失を防止するために、個体への投与に適する、プテロスチルベンを含有する医薬および栄養補助組成物が記載される。
【００２６】
本明細書では、「有効量」という用語は、ＵＶに媒介されるバリア機能の喪失を、例えば、本明細書で記載されているか、当技術分野で公知の任意の手段（例えば、本明細書で記載される、経表皮水分喪失量［ＴＥＷＬ］）により測定される任意の程度に処置、阻害または防止するのに十分であるプテロスチルベンの量を指すのに使用される。処置のための有効量（すなわち、治療有効量）とは、処置を開始する前の状態と比べて、典型的にはバリア機能など状態の任意の改善をもたらす量である。「阻害」または「防止」は、プテロスチルベンで処置されていない対照個体において観察される結果と比べて決定することができる。対照個体は、当技術分野で標準的である通り（例えば、下記で記載される実施例において例示される通り）、処置された個体とマッチさせた個体である。多様な実施形態では、有効量とは、ＴＥＷＬ、ＵＶに媒介されるＤＮＡ損傷、および／または過形成を、対照と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％処置するか、阻害するか、または防止するのに十分な量である。有効量は、本明細書で記載される化学保護方法を実行する前に決定することが典型的である。
【００２７】
一部の実施形態では、「皮膚におけるバリア機能の喪失のための処置、その阻害、またはその防止を必要とする個体」から、異なる目的でプテロスチルベンにより処置された個体を除外する。
【００２８】
プテロスチルベン（３，５−ジメトキシ−４’−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）は、血中半減期ｔ１／２が約１０５分間である、経口で生物学的に利用可能な化合物である。これに対し、レスベラトロールは、生物学的利用能が小さく、ＵＧＴによりたやすく代謝されることから、半減期がはるかに短く（血中ｔ１／２約１４分間）、化学予防剤としてのその有効性が損なわれる。
【００２９】
プテロスチルベンは、ブドウおよびベリーにおいて見出される天然の生成物である。化学的に、プテロスチルベンは、レスベラトロールの自然発生のジメチル化類似体であるが、より長い半減期を有し、これは、ＵＧＴによるその代謝を劇的に低減するメチル基に起因する可能性が高い（図１）（Ｈｏｕｇｅｅ，  Ｓ．ら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  Ｐｔｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｍａｒｓｕｐｉｕｍ  ｅｘｔｒａｃｔ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅ，  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．（２００５年）、７１巻（５号）：３８７〜９２頁）。２００５）７１（５）：３８７−９２）。プテロスチルベンは、マウス皮膚におけるＮＦ−ＫΒ、ＡＰ−１、およびｉＮＯＳ活性化の阻害を含む、マウスにおけるいくつかの生物学的アッセイにおいて、レスベラトロールと同等に強力であるか、またはよりいっそう強力であることが示されている。重要なことは、プテロスチルベンは、ｉｎ  ｖｉｖｏのマウス表皮内の、ＣＯＸ−２の活性化および１２−Ｏ−テトラデカノイルフォボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）に誘導される腫瘍形成を防止することが示されていることである（Ｃｉｃｈｏｃｋｉ，  Ｍ．ら、「Ｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅ  ｉｓ  ｅｑｕａｌｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｓ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  １２−Ｏ−ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＮＦｋａｐｐａＢ，  ＡＰ−１，  ＣＯＸ−２，  ａｎｄ  ｉＮＯＳ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ」、Ｍｏｌ．  Ｎｕｔｒ．  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．（２００８年）、５２巻、補遺１号：Ｓ６２〜７０頁）。
【００３０】
本明細書では、プテロスチルベンを使用して、皮膚におけるＵＶに媒介されるバリア機能の喪失、またはＵＶ曝露と関連する皮膚における他のＤＮＡ損傷を阻害、処置、または防止する方法が記載される。バリア機能の喪失は、脱水のほか、発癌物質を含む環境ストレスへの曝露に対する個体の危険性を増大させる。水の喪失（ＴＥＷＬにより測定される）が少ないことは、皮膚組織の脱水が少ないことを示す。
【００３１】
ある特定の実施形態では、プテロスチルベンは、マウス皮膚におけるＵＶに誘導されるバリア機能の喪失を防止することにより、化学保護特徴を呈示する（図２および３）。本明細書では、プテロスチルベンは、ＵＶ曝露後におけるＴＥＷＬを防止することが示された（図３）。興味深いことは、全ての症例において、プテロスチルベンが、レスベラトロールより有効であったことである（図２および３）。実際、プテロスチルベンだけが、ＵＶに媒介されるバリア機能の喪失を防止した。レスベラトロールは、無効であった。したがって、プテロスチルベンは、ヒト皮膚の細胞増殖性障害を含む、多数のＵＶに媒介される損傷の防止において有効であると考えられる。
【００３２】
プテロスチルベンは、２０１１年５月に、ＧＲＡＳ（一般に安全と認識されること）認証を受け、それ以来、丸剤形態の栄養補助製品として販売される、市販の栄養補助物質となっている。臨床的には、プテロスチルベンは、２０１０年１２月、ミシシッピ大学において、コレステロール、血圧、および酸化ストレスを評価項目として、「初めてヒトに」投与された（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖによる識別番号：ＮＣＴ０１２６７２２７）。この研究では、１２５ｍｇのプテロスチルベンを経口で１日２回摂取する患者において、毒性の報告を伴わずに、全体的な血圧の低減が観察された（Ｒｉｃｈｅ，  Ｄ．Ｍ．ら、「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓａｆｅｔｙ  ｆｒｏｍ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｗｉｔｈ  ｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅ」、Ｊ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０１３年）、２０１３巻：４６３５９５）。したがって、プテロスチルベンは、そのヒト安全性プロファイルに基づき、ＵＶに媒介される皮膚損傷を防止するのに理想的な薬剤である。
【実施例】
【００３３】
（実施例Ａ）
プテロスチルベンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、レスベラトロールより生物学的利用能が大きい。
【００３４】
プールされたヒト肝ミクロソーム（ｎ＝２０）を使用して、レスベラトロールは、プテロスチルベンよりはるかに急速に代謝されることが、初めて実証された（図１を参照されたい）。具体的には、プテロスチルベンと対比した、レスベラトロールのグルクロン酸化の相対的比率についてアッセイするために、１００μｇのプールされたヒト肝ミクロソームを使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏグルクロン酸化アッセイを、１名の共同発明者の研究において既に記載されている通りに実施した（Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ，  Ｒ．Ｗ．ら、「Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰｈＩＰ  ａｎｄ  Ｎ−ＯＨ−ＰｈＩＰ  ｂｙ  ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  １Ａ１０」、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（２００７年）、２８巻：２４１２〜８頁；Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ，  Ｒ．Ｗ．ら、「Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  １Ａ１０  （ＵＧＴ１Ａ１０）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ：  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＧＴ１Ａ１０１３９Ｌｙｓ  ｉｓｏｆｏｒｍ」、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．（２００６年）、３４巻：９４３〜９頁；Ｃｈｅｎ，  Ｇ．、Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ，  Ｒ．Ｗ．ら、「Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｂａｃｃｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅｓ  ｂｙ  ＵＧＴ２Ｂ１０」、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．（２００８年）、３６巻：８２４〜３０頁）。２時間後、レスベラトロールが、そのグルクロニドにほぼ完全に転換された（図１；上パネル）のに対し、プテロスチルベンは、２０％だけが代謝される（図１；下パネル）ことから、プテロスチルベンは有意により長いヒトにおける半減期を有することが示される。レスベラトロールの３−ＯＨ位置は、グルクロン酸化の好ましい部位であるのに対し、プテロスチルベンでは、この位置がメチル化されている（したがって、グルクロン酸化されえない）ことは、かつての報告と符合する（Ａｕｍｏｎｔ，  Ｖ．ら、「Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓ−  ａｎｄ  ｃｉｓ−ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ」、Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．（２００１年）、３９３巻：２８１〜９頁）。
【００３５】
さらに、プテロスチルベンの生物学的利用能の増大は、ラットにおいて、結論的に実証されており、この場合、プテロスチルベンは、レスベラトロールと比較して５倍の生物学的利用能の増大を示した（Ｋａｐｅｔａｎｏｖｉｃ，  Ｉ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ  ａｎａｌｏｇ，  ｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅ，  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１１年）、６８巻：５９３〜６０１頁）。
【００３６】
非黒色腫皮膚がん（ＮＭＳＣ）、特に、扁平細胞癌（ＳＣＣ）およびその前駆体（皮膚細胞のＤＮＡ損傷を含む）を研究するための総合的な理論的解釈は、集団が老化するにつれて高頻度であり、かつ頻度が増大すること、ヒト組織へのアクセスが比較的容易であること、免疫不全個体において、有病率および死亡率が増大することから得られるが、皮膚のＳＣＣはまた、他の多くの上皮がんについての生物学を理解するための潜在的なモデルとしても役立つ。
【００３７】
したがって、上記で記載した方法を、以下のさらなる実施例との関連で、さらに理解することができる。
【００３８】
試薬。レスベラトロールおよびプテロスチルベンは、ＣｈｒｏｍａＤｅｘ  Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得た。６週齢の雌ＳＫＨ−１無毛マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ（Ｗｉｌｌｉｎｇｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から購入した。抗ＣＰＤ抗体（クローンＴＤＭ２）および抗６４ＰＰ抗体（クローン６４Ｍ−２）は、ＣｏｓｍｏＢｉｏ  ＵＳＡ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から購入した。
【００３９】
ＵＶ−Ｂへの曝露。３１２ｎｍのピーク発光で２９０〜３５０ｎｍの光を発光するブロードバンドＵＶＢランプ（ＴＬ  ４０Ｗ／１２  ＲＳ；Ｐｈｉｌｉｐｓ）を介して送達される１８０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶＢ放射の単回線量にマウスを曝露した。照射量は、サーモパイルセンサー（８１８Ｐ−００１−１２；Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびパワーメーター（８４２−ＰＥ；Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｉｎｃ．）を使用して測定した。
【００４０】
ＥＬＩＳＡ。ＤＮＡは、製造元の指示書に従い、Ｑｉａｇｅｎ  ＱＩＡａｍｐ  Ｂｌｏｏｄ  ｍｉｎｉキット（型番５１１０４）を使用して、瞬時凍結させた全背部皮膚から単離した。ＥＬＩＳＡは、製造元のプロトコールを使用して、精製されたＤＮＡに対して抗ＣＰＤ抗体（クローンＴＤＭ２）および抗６４ＰＰ抗体（クローン６４Ｍ−２）を用いて実施し、比色検出のための標準的な設定を使用する、ＤＴＸ  ８００  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒプレートリーダー（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して読み取った。技術的な４つの反復を使用し、ＤＮＡ非含有ウェルを、陰性対照として使用した。
【００４１】
ＴＥＷＬ測定値。経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）のために、製造元の指示書に従い、単一の操作者が、均一かつ一定の圧力で、センサーを背側皮膚に適用して、フラックス密度（グラム／ｍ２×時間）を測定する、閉鎖型測定チャンバーデバイス（ＶａｐｏＭｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ、Ｋｕｏｐｉｏ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用した。
【００４２】
統計。全ての統計学的解析は、Ｔｈｅ  Ｒ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇのオープンソースのプログラムである、ＣＲＡＮ  Ｒ、ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０．０を使用して実施した。線形混合効果モデルを、マウスについてのランダム効果と、ＵＶ曝露、処置群、およびこれらの相互作用についての固定効果とを伴う各評価項目に当てはめた。
【００４３】
（実施例１）
ＳＫＨ−１マウスの皮膚における経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）を含む有害なＵＶ−Ｂに媒介される損傷を防止する、プテロスチルベン処置。
【００４４】
無毛ＳＫＨ−１マウスを使用して、皮膚におけるＵＶに媒介される損傷の防止における、プテロスチルベンの有効性を査定した。ＳＫＨ−１モデルは、この目的に理想的に適し、前臨床研究において一般に使用されており、貴重な結果をもたらしている。かつて、レスベラトロールは、マウス皮膚における異常な変化を防止することが実証された（Ｒｅａｇａｎ−Ｓｈａｗ，  Ｓ．ら、２００４年）。プテロスチルベンもまた、これらの分子的変化を防止できるかどうかを確証するため、本発明者らは、これらの実験を再現した。具体的には、１５匹の成体雌ＳＫＨ−１（無毛）マウスを、それらの背側皮膚における、媒体（アセトン）、レスベラトロール、またはプテロスチルベン（各群のマウス５匹ずつ）の局所適用の３０分後に、ＵＶ−Ｂ放射（１８０ｍＪ／ｃｍ２）下に置いた。全ての局所処置のために、２００μｌの総容量を、マウスの背部皮膚に適用した。アセトン群には、２００μｌのアセトンを適用した。レスベラトロール群およびプテロスチルベン群には、適切なスチルベンを、マウス１匹当たり、アセトン０．２ｍｌ当たり１０μｍｏｌの濃度で適用した。これらのマウスは、２日ごとに処置して、合計７回処置した。対照として、１５匹のマウスを、局所媒体、レスベラトロール、またはプテロスチルベンで処置したが、ＵＶ−Ｂに曝露しなかった（各群のマウス５匹ずつ）。最終回の処置の２４時間後、マウスを安楽死させ、二つ折りした皮膚の測定を行い、背部皮膚を回収した。図２および３において示される通り、プテロスチルベンは、マウス皮膚におけるＵＶ−Ｂに誘導される損傷を防止した。目視では、プテロスチルベンは、背部皮膚上の発赤（サンバーン）を、媒体＋ＵＶ−Ｂで処置された場合と比較して、明らかに防止した（図２；右端のパネルを、左端のパネルと比較されたい）。実際、プテロスチルベン＋ＵＶ−Ｂ群内の５匹のマウスのいずれにおいても、発赤は観察されなかった。さらに、レスベラトロールは、背部上で観察される発赤の量を制限することが可能であったが、プテロスチルベンと同様には、発赤を防止しなかった（図２；右端のパネルを、真ん中のパネルと比較されたい）。この目に見えるプテロスチルベンによる皮膚損傷の防止は、バリア機能の喪失の防止と高い相関を示した。具体的には、プテロスチルベンは、ＵＶに媒介されるＴＥＷＬを、媒体＋ＵＶ−Ｂと比較して防止した（図３）。対照的に、レスベラトロールは、ＴＥＷＬを防止しなかった（図３）。したがって、プテロスチルベンは、ＳＫＨ−１マウスの皮膚の、ＵＶに誘導されるバリア機能の喪失を防止した。これは、プテロスチルベンが、皮膚におけるバリア機能の喪失の防止において有効であることの、最初の実証である。興味深いことは、プテロスチルベンが、全ての症例において、レスベラトロールより有効であったことである。
【００４５】
（実施例２）
別の実施形態では、ＳＫＨ−１マウスにおける、ＵＶに媒介されるＳＣＣの防止における経口プテロスチルベンの有効性を実証することができる。
【００４６】
上記のデータは、プテロスチルベンが、ＳＨＫ−１マウスの皮膚におけるＵＶに媒介される損傷（バリア機能の喪失を含む）を防止しうることを明らかに実証した。プテロスチルベンが、ＳＣＣの防止において有効であるかどうかを決定するために、ＳＫＨ−１マウスにおける、ＵＶに誘導されるＳＣＣを防止する、プテロスチルベンの能力を検討する。本実施例では、このモデルは、特に、ＵＶに誘導される皮膚の発癌に対して感受性であるので、ＳＫＨ−１マウスを使用する（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｓ．Ｅ．ら、「ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｌａｙｓ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ＵＶＢ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｓｋｉｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｍｏｌ．  Ｃａｒｃｉｎｏｇ．（２０１１年）、５０巻（６号）：４６９〜４７８頁）。８０匹の雌ＳＫＨ−１マウス（６週齢）を、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ−Ｉｒｖｉｎｅ（ＵＣＩ）ｍｏｕｓｅ  ｃｏｒｅ  ｆａｃｉｌｉｔｙから得、１５日間にわたり馴致させてから、実験を始める。マウスは、ＵＣ  Ｉｒｖｉｎｅにおける、Ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）により定められた基準に従い、ＵＣＩにおいて飼育される。マウスへの給餌および給水は自由になされる。４０匹の雌ＳＫＨ−１マウス（６週齢）を、２つの群へと、無作為に分ける。第１群の動物には、経口強制投与により、プテロスチルベン（０．５％のメチルセルロース溶液中の）を、週３回（体重１Ｋｇ当たり２００ｍｇ）施す。第２群の動物には、経口強制投与により、経口媒体（０．５％のメチルセルロース溶液）を施し、年齢をマッチさせた非処置対照として用いる。初回の処置の２週間後、既に記載されている（Ｐａｐａｚｏｇｌｏｕ，  Ｅ．ら、「Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ＵＶ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｋｉｎ  ｄａｍａｇｅ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｔｏ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ＭＭＰ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．（２０１０年）、８６巻：１３８〜４５頁）通り、太陽のシミュレーターを使用して、マウスをＵＶ照射に曝露する。ＵＶ処理は、２５週間にわたり、毎週実施する。ＵＶ−Ｂの初期線量を、０．９ｋＪ／ｍ２とし、ＵＶ−Ｂの最終線量が、２．７５ｋＪ／ｍ２に達するまで、各週２５％ずつ増大させ、これを、実験期間にわたり持続する。毎週皮膚腫瘍をカウントし、デジタル式キャリパーを使用して測定する。２５週間後の終了時に、マウス被験群を屠殺する。背部皮膚および腫瘍を、さらなる解析のために切り出す。腫瘍が出現した時期、腫瘍の数およびサイズに加えて生存寿命を個々のマウスについて記録して、処置の有効性を、対応する対照群と比較して査定する。
【００４７】
ＳＫＨ−１マウスの正常皮膚およびＳＣＣにおけるバイオマーカーの査定。本発明者らのモデル例において、プテロスチルベンの、ＡＡシグナル伝達に対する効果について検討するため、対照マウスに由来する正常皮膚および腫瘍からの発現レベルの変化を評価し、プテロスチルベン処置マウスに由来する正常皮膚および腫瘍と比較する。２５週間にわたる処置期間の後で、既に記載されている通り（Ｍａｓｋｒｅｙ，  Ｂ．Ｈ．ら、「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．（２００８年）、３６巻：１０５５〜９頁）、トリプル四重極質量分析計とカップリングさせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用して、１２−ＨＥＴＥおよびＰＧＥ２の濃度を、対照マウスに由来する正常皮膚および腫瘍で評価し、プテロスチルベン処置マウスに由来する正常皮膚および腫瘍と比較する。また、マウス皮膚におけるプテロスチルベンの濃度も、既に記載されている（Ｋａｐｅｔａｎｏｖｉｃ，  Ｉ．Ｍ．ら、２０１１年）通り、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより評価して、プテロスチルベンの、皮膚への有効な送達を確認する。ＣＯＸ−２、１２−ＬＯＸ、ＵＧＴ、および１５−ＰＧＤＨのタンパク質レベルは、ウェスタンブロットにより、半定量的に測定する。また、ＤＮＡ損傷応答タンパク質（例えば、ｐ５３およびＨ２ＡＸ）および血管新生（例えば、ＶＥＧＦ）も、正常組織内および腫瘍組織内で評価する。また、ＤＮＡ損傷（長期にわたる）の検出についても、査定する（ＣＰＤおよび６４ｐｐの両方）。
【００４８】
本明細書で記載されるマウスモデルは、プテロスチルベンが、ＵＶに媒介される皮膚がんの防止または処置において有効であることを示す。加えて、本実施例で生成されたデータは、ヒト対象を含む哺乳動物における、皮膚におけるＵＶに媒介されるバリア機能の喪失を処置するか、阻害するか、または防止するためのプテロスチルベン（例えば、局所適用された）の使用を裏付ける。
【００４９】
より具体的には、本発明者らは、プテロスチルベンが、ＴＥＷＬの防止により測定される皮膚におけるバリア機能の喪失の防止において有効であることを実証したので、プテロスチルベンは、哺乳動物（例えば、ヒト）皮膚の熱傷時の、バリア機能の喪失の処置または防止（および潜在的な修復）において有用であることが期待される。水喪失の管理は、やけどの罹患者のケアにおける、極めて重要な構成要素であり、新規の有効な処置が火急に必要とされている。
【００５０】
他の実施形態では、プテロスチルベンを、美容製剤中で使用して、ヒト皮膚におけるＵＶに媒介される損傷を処置するか、阻害するか、または防止することができる。例えば、プテロスチルベン含有組成物を使用して、ＵＶに誘導される皮膚のしわ、妊娠線などを処置するか、阻害するか、または防止することができる。
【００５１】
記載される皮膚細胞は、ＵＶ光に誘導される損傷、ＤＮＡ損傷、過形成、および発癌に対して感受性である。また、ＵＶに誘導される損傷と組み合わされた正常な老化も、しわの形成、加齢によるしみ、皮膚の弾力性の喪失、ならびに表在性のしわ、きめの粗い深いしわ、毛穴の肥大、光損傷、鱗屑、皮剥け、乾燥、皮膚のたるみ、眼の周りの皮膚の腫れ、顎の周りの皮膚の腫れ、皮膚の堅固さの喪失、皮膚の張りの喪失、皮膚の変形からの反跳の喪失、変色、斑点、黄ばみ、色素過剰、角化症、角質化過剰、弾性線維症、もしくはコラーゲン分解、およびセルライト、またはこれらの組合せを含む、老化の他の徴候に寄与しうる。
【００５２】
したがって、実施形態では、プテロスチルベンの投与を含む処置方法を、以下の通りに：表在性のしわ、きめの粗い深いしわ、毛穴の肥大、加齢によるしみ、光損傷、鱗屑、皮剥け、乾燥、皮膚のたるみ、眼の周りの皮膚の腫れ、顎の周りの皮膚の腫れ、皮膚の弾力性の喪失、皮膚の堅固さの喪失、皮膚の張りの喪失、皮膚の変形からの反跳の喪失、変色、斑点、黄ばみ、色素過剰、角化症、角質化過剰、弾性線維症、もしくはコラーゲン分解、およびセルライト、またはこれらの組合せを含むＵＶに誘導される、ある特定の老化の徴候を改善するために使用することができる。
【００５３】
加えて、本明細書のデータは、良性過形成（乾癬など）、ケロイド形成、ＡＫ形成、ＮＭＳＣのほか、皮膚がん（例えば、ＢＣＣまたはＳＣＣ）が挙げられるがこれらに限定されない、広範にわたるヒト細胞増殖性障害を処置するか、阻害するか、または防止する、プテロスチルベンの能力を裏付ける。
【００５４】
したがって、方法の他の実施形態では、プテロスチルベンを、本明細書で記載される任意の投与経路（例えば、局所）により投与して、ヒトを含む哺乳動物における、良性過形成（乾癬など）、ケロイド形成、ＡＫ形成、ＮＭＳＣのほか、皮膚がん（例えば、ＢＣＣまたはＳＣＣ）が挙げられるがこれらに限定されない増殖性障害を処置するか、阻害するか、または防止することができる。
【００５５】
プテロスチルベンを、化学予防方法で使用する場合は、特定の個体において、感受性の皮膚を、その皮膚に影響を及ぼす任意の目視可能な状態（または、一部の実施形態では、バリア機能の喪失の他の任意の証拠）の前に処置する。プテロスチルベンを、上記で記載した状態のうちのいずれかを阻害するのに使用する場合は、プテロスチルベンを、これらの状態のうちの１もしくは複数についての証拠を呈示する皮膚、またはこのような証拠を呈示しない皮膚に適用することができる。プテロスチルベンを、上記で記載した状態のうちのいずれかを処置するのに使用する場合は、プテロスチルベンを、これらの状態のうちの１または複数についての証拠を呈示する皮膚に適用することができる。全ての皮膚の処置は、全身投与により達成することができる。
【００５６】
プテロスチルベンの有用な治療投与量は、ヒト個体において、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたりうるがこれらに限定されない。別の適切な用量範囲は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の適切な用量範囲は、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。プテロスチルベンは、それぞれ、薬学的に、または栄養補助物質として許容される担体を含む、医薬または栄養補助組成物として製剤化することができる。プテロスチルベンを含有する医薬組成物の一実施形態では、適切なレベルのプテロスチルベンは、組成物の総重量に基づき約０．１重量％〜約１０重量％の範囲にわたりうる。
【００５７】
本発明の美容または薬用美容組成物は、栄養補助物質として許容される担体と組み合わせて投与することができる。このような製剤中の有効成分は、１重量％〜９９重量％、または代替的に、０．１重量％〜９９．９重量％を構成しうる。代替的に、有効成分は、約５重量％〜約７５重量％、または約１０重量％〜約７５重量％の範囲にわたりうる。「栄養補助物質として許容される担体」とは、製剤の他の成分と適合性であり、使用者に有害ではない、任意の担体、希釈剤、または賦形剤を意味する。有用な賦形剤としては、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、任意の許容される糖（例えば、マンニトール、キシリトール）が挙げられ、美容使用のためには、油性基剤が好ましい。
【００５８】
ある特定の実施形態では、本明細書で記載される方法は、経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）の減少により示される通り、皮膚におけるバリア機能の喪失を低減する。治療法において、この低減は、処置を開始する前にまたは処置を開始した後に、ＴＥＷＬを測定することにより決定することができる。ＴＥＷＬ（例えば、ヒト対象の）は、本明細書で記載される方法を含む、任意の適する方法により測定することができる。
【００５９】
本発明の医薬（例えば、局所）組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することができる。このような製剤中の有効成分は、１重量％〜９９重量％、または代替的に、０．１重量％〜９９．９重量％を構成しうる。「薬学的に許容される担体」とは、製剤の他の成分と適合性であり、使用者に有害ではない、任意の担体、希釈剤、または賦形剤を意味する。
【００６０】
ある特定の実施形態に従い、本明細書で開示される局所医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、または、参照により本明細書に組み込まれる、Ｌ．Ｖ．  Ａｌｌｅｎ，  Ｊｒ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、９版、２７２〜２９３頁（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０１１年）において記載されている、他の経皮送達系の形態で施すことができる。
【００６１】
本明細書で使用される軟膏は、１または複数の有効成分を、その中に組み込むか、または融合させた（すなわち、凝固調製物を形成するように、製剤の他の成分と併せて融解させ、一定の撹拌を伴って冷却された）、軟膏基剤を含む半固体調製物を指す。軟膏基剤は、油性または炭化水素基剤（例えば、石油または石油／蝋の組合せ）；油中水型エマルジョン（例えば、親水性石油）の形成を結果としてもたらす水溶液の組込みを可能とするか、または追加量の水溶液の組込みを可能とする油中水型エマルジョン（例えば、ラノリン）である、吸収基剤；水または水溶液で希釈しうる水中油型エマルジョンである、水で除去される基剤（例えば、親水性軟膏、ＵＳＰ）；または油性成分を含有しない水溶性基剤（例えば、平均分子量（ａｖｅｒａｇｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）が６００を下回るＰＥＧを、平均分子量が１，０００を上回るＰＥＧと組み合わせる、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）製剤）などの形態でありうる。
【００６２】
本明細書で使用されるクリームは、油中水型エマルジョンまたは水中油型エマルジョン中または別の種類の水洗可能基剤中に溶存または分散させた、１または複数の活性または医用薬剤を含有する半固体調製物を指す。一般に、クリームは、それらを皮膚などの表面に適用／塗布する場合の容易さと、それらを処置表面から除去する場合の容易さにより、軟膏と区別される。
【００６３】
本明細書で使用されるローションは、水性媒体中の固体材料の懸濁液を指す。一般に、ローションは、軟膏、クリーム、およびゲルより、べたべたしない特徴を有し、皮膚の大きな面積にわたり増加した塗り広げやすさを有する。
【００６４】
本明細書で使用されるゲルは、水性液体媒体中の小型および／または大型の分子の分散液であって、ゲル化剤の添加によりゼリー様にされる分散液を含む半固体系を指す。適切なゲル化剤としては、合成高分子（例えば、カルボマーポリマー）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、および天然ガム（例えば、トラガントガム、カラギーナンなど）が挙げられるがこれらに限定されない。ゲル調製物は、有効または医用成分を、目視可能な境界を伴わずに、液体媒体の全体に、均質に分散させた単相ゲルの形態の場合もあり、凝集剤、または有効もしくは医用成分の、小型の個別の粒子を、液体媒体中に分散させた二相ゲルの形態の場合もある。
【００６５】
経皮調製物は、透過増強剤と組み合わされた、軟膏、クリーム、またはゲルから形成することができ、有効または医用成分を全身に送達するようにデザインされる。透過増強剤としては、例えば、とりわけ、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ＰＥＧ、尿素、ジメチルアセトアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、Ｓｐａｎ、Ｔｗｅｅｎ、レシチン、および／またはテルペンが挙げられる。
【００６６】
美容および／または局所医薬組成物としての使用のための、他の適切な半固体形態としては、ペースト（それらを軟膏より硬質とする、より大きな比率の固体材料を含有する調製物）と、グリセロゼラチン（ゼラチン、グリセリン、水、および有効または医用成分を含有する可塑性の塊）とが挙げられる。
【００６７】
他の実施形態では、局所および／または美容組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｂ．  Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ編（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２０１１年）において記載されている剤形に従い調製することができる。
【００６８】
プテロスチルベンの、有用な毎日の局所投与量は、ヒト個体において、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にわたりうるがこれらに限定されない。別の適切な毎日の局所用量範囲は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の適切な毎日の局所用量範囲は、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。プテロスチルベンは、例えば、ヒト患者では、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの毎日の局所投与量で施すことができる。別の適切な局所投与量範囲は、毎日約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇである。別の適切な局所投与量範囲は、毎日約５０ｍｇ〜約１００ｍｇである。特に適切な投与量は、毎日投与される約１００ｍｇである。
【００６９】
経口投与のためには、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、または他の適切な剤形を調製するために、プテロスチルベンを、１または複数の固体の不活性成分と組み合わせることができる。例えば、活性薬剤は、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、または滑沢剤などの少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることができる。他の有用な賦形剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マンニトール、キシリトール、甘味剤、デンプン、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、シリカ、ゼラチン、二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００７０】
一部の実施形態では、本明細書で記載される方法において有用な組成物は、プテロスチルベンに加えて、皮膚におけるバリア機能の喪失など、ＵＶの望ましくない影響を処置、阻害、または防止するために有用な、別の活性薬剤を含みうる。例えば、プテロスチルベンは、任意の種類のサンスクリーンも含有する組成物により、例えば、局所および／または美容組成物により投与することができる。
【００７１】
投与経路
【００７２】
化合物は、経口、舌下、口腔内、眼内、肺内、直腸内、および非経口投与が挙げられるがこれらに限定されない、任意の経路により投与することもでき、経口または経鼻スプレー（例えば、噴霧化された蒸気、液滴、または固体粒子の吸入）として投与することもできる。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、膣内、嚢内（例えば、膀胱への）、皮内、経皮、局所、または皮下投与が挙げられる。本発明の範囲内ではまた、薬物の全身または局所放出が、後の時点で生じる、制御製剤による、患者の体内における、プテロスチルベンの点滴も想定される。例えば、薬物は、循環への制御放出のため、または腫瘍成長の局所部位への放出のためのデポ剤により局在化させることができる。
【００７３】
処置は、必要な期間にわたり、単一の不断のセッションにより実行することもでき、個別のセッションにより実行することもできる。処置する医師は、患者の応答に基づき、処置を増大させる、減少させる、または中断する方法を認識していると予想される。一実施形態によれば、処置は、約４〜約１２週間にわたり実行される。処置スケジュールは、必要に応じて反復することができる。
【００７４】
前出の本明細書において、本発明を、そのある特定の実施形態との関連で記載し、例示を目的として、多くの詳細について明示してきたが、当業者には、本発明には、さらなる実施形態を許容する余地があり、本明細書で記載された詳細のうちのいくつかは、本発明の基本的な原理から逸脱することなく、大幅に変更しうることが明らかであろう。
【００７５】
本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本発明は、その趣旨または必須の特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することが可能であり、したがって、前出の明細書ではなく添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を示すことが言及される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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