(57)【要約】  体液中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定する及び／又は体液中の化学物質又は生物学的物質を検出するための、様々な機器、システム、及び方法が、本明細書に記載される。機器又はシステムは、基板を含むことができる。電気的特性を有する能動型センサー及び／又は対照センサーを、基板上に配置することができる。いくつかの変形形態において、能動型センサーからの第一の信号と対照センサーからの第二の信号との間の示差を用いて、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定することができる。【選択図】図１
2017531157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための機器であって、前記機器が、能動型センサー及び対照センサーを有する基板を含み：
前記能動型センサーは、電気的特性を有する第一の電気部品を含み、少なくとも一つの機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は近傍に配置されており、前記機能化構造は、前記化学物質又は生物学的物質と相互作用するように構成され、前記化学物質又は生物学的物質と前記機能化構造との前記相互作用が、前記第一の電気部品の前記電気的特性における変化をもたらし；
前記対照センサーは、電気的特性を有する第二の電気部品を含み、前記化学物質又は生物学的物質と前記能動型センサー又は前記対照センサーとの相互作用は、前記第二の電気部品の前記電気的特性に変化をもたらさず；かつ
前記第一の電気部品の変化した電気的特性を示す、前記能動型センサーの前記第一の電気部品からの第一の信号と、前記対照センサーの前記第二の電気部品からの第二の信号との間の、示差が、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記パラメーターの測定に用いられる、
機器。
【請求項２】
請求項１に記載の機器であって、前記機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上あるいは前記基板から離れた位置に配置され、前記機能化構造が、前記化学物質又は生物学的物質に結合するように構成され、前記化学物質又は生物学的物質が、前記機能化構造と結合すると、一種又は複数種のイオンが生成され又は放出され、前記一種又は複数種のイオンが、前記第一の電気部品によって検出される又は前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化を引き起こす、
機器。
【請求項３】
請求項１に記載の機器であって、前記機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上あるいは前記基板から離れた位置に配置され、前記機能化構造が、前記化学物質又は生物学的物質に結合するように構成され、前記結合した化学物質又は生物学的物質が、一種又は複数種の試薬との反応を起こして、一種又は複数種のイオンを生成し又は放出し、前記一種又は複数種のイオンが、前記第一の電気部品によって検出される又は前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化を引き起こす、
機器。
【請求項４】
請求項１に記載の機器であって、前記基板が、第一の位置に配置され、前記機能化構造が、前記基板から離れた第二の位置に配置され、前記機能化構造が、前記化学物質又は生物学的物質に結合するように構成され、前記結合した化学物質又は生物学的物質が、反応を起こして、一種又は複数種の産物又はイオンを生成し又は放出し、前記産物又はイオンが、前記基板上の前記能動型センサーに流動して、前記能動型センサーの前記第一の電気部品によって検出される又は前記能動型センサーの前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化を引き起こす、
機器。
【請求項５】
請求項１に記載の機器であって、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記測定されるパラメーターが、濃度であり、前記能動型センサーの前記信号と、前記対照センサーの前記信号との間の、前記示差が、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記濃度を示す又は前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記濃度に対応する、
機器。
【請求項６】
請求項１に記載の機器であって、さらに、前記能動型センサーに接続した複数の導体と前記対照センサーに接続した複数の導体とを含み、前記導体が、前記能動型センサー及び前記対照センサーの前記電気部品からの電気的読出しを得るためのリーダーへの電気的接続に適合している、
機器。
【請求項７】
請求項１に記載の機器であって、前記対照センサーが不動態化されている、機器。
【請求項８】
請求項１に記載の機器であって、前記化学物質又は生物学的物質には、治療薬剤、生物学的部分、化学的部分、タンパク質、イオン、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、又はリガンドが含まれる、機器。
【請求項９】
請求項１に記載の機器であって、前記機能化構造には、前記体液サンプル中の治療薬剤、生物学的部分、化学的部分、タンパク質、イオン、又は抗体に結合するように構成された、タンパク質、抗体、又は化学的部分（例えば、ビオチン）が含まれる、機器。
【請求項１０】
請求項１に記載の機器であって、前記機能化構造には、標的イオンの通過のみを可能にする、透過性膜、ヒドロゲル、ＰＶＣ、又は他のフィルターが含まれる、機器。
【請求項１１】
請求項１に記載の機器であって、前記機能化構造には、前記能動型センサーの表面上に固定された、抗体、ペプチド、又はオリゴヌクレオチドが含まれ、前記抗体が、二次抗体に結合するように構成された、機器。
【請求項１２】
請求項１に記載の機器であって、前記基板又は前記能動型センサーの上に又は近傍に配置された、少なくとも一つの固定化構造をさらに含み、前記少なくとも一つの固定化構造が、前記機能化構造に接続している、機器。
【請求項１３】
請求項１２に記載の機器であって、前記固定化構造が、高κ誘電性ＡＬＤ層を含むことができる、機器。
【請求項１４】
請求項１３に記載の機器であって、前記高κ誘電性ＡＬＤ層が、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化イットリウム、酸化ケイ素、酸化タンタル、酸化ハフニウム、及び窒化ケイ素からなる群から選択される、機器。
【請求項１５】
請求項１２に記載の機器であって、前記固定化構造には、前記ＡＬＤ層に接着するための、ナノ粒子及び金属層からなる群から選択される部分が含まれる、機器。
【請求項１６】
請求項１に記載の機器であって、前記電気部品が、トランジスター、コンデンサー、抵抗器、及びインバーターからなる群から選択される、機器。
【請求項１７】
請求項１に記載の機器であって、前記対照センサーには、自己組織化単分子膜（ＳＡＭ）、金属層、又はポリマー層等の不動態構造が含まれる、機器。
【請求項１８】
請求項１７に記載の機器であって、前記ＳＡＭが、アルカンチオール又は芳香族チオール、芳香族シラン、あるいは、表面に共有結合的に結合する末端基を有する化学物質、炭化水素を有するスペーサー基、あるいは、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＨ３、‐ＳＨ、‐ＮＨ２、及び‐ＯＨからなる群から選択される頭部基を、含む、機器。
【請求項１９】
請求項１に記載の機器であって、前記基板が使い捨ての細片であり、複数の能動型センサー及び対照センサーが前記使い捨て細片上に配置されている、機器。
【請求項２０】
体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための機器であって、前記機器が、能動型センサーを有する基板を含み：
前記能動型センサーが、電気的特性を有する第一の電気部品を含み、少なくとも一つの機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は近傍に配置されており、前記機能化構造は、前記化学物質又は生物学的物質と相互作用し、少なくとも一つの機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は近傍に配置されており、前記機能化構造は、前記化学物質又は生物学的物質と接続するように構成され、前記接続された化学物質又は生物学的物質は、反応を起こして、産物を産生し、前記産物は、前記第一の電気部品と相互作用して、前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化をもたらし；かつ
前記変化した電気的特性を示す、前記第一の電気部品からの第一の信号が、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記パラメーターの測定に用いられる、
機器。
【請求項２１】
請求項２０に記載の機器であって、前記機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は前記基板から離れた位置に配置され、前記化学物質又は生物学的物質の前記機能化構造への接続により、一種又は複数種のイオンが生成され又は放出されて、前記一種又は複数種のイオンが、前記第一の電気部品によって検出される又は前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化をもたらす、機器。
【請求項２２】
請求項２０に記載の機器であって、前記機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は前記基板から離れた位置に配置され、前記結合した化学物質又は生物学的物質が、一種又は複数種の試薬との反応を起こして、一種又は複数種のイオンを生成し又は放出し、前記一種又は複数種のイオンが、前記第一の電気部品によって検出される又は前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化を引き起こす、機器。
【請求項２３】
請求項２０に記載の機器であって、前記機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は前記基板から離れた位置に配置され、前記結合した化学物質又は生物学的物質が、反応を起こして、一種又は複数種のイオンを生成し又は放出し、前記一種又は複数種のイオンが、ｐＨ又は他のイオンの濃度における変化を引き起こし、前記ｐＨ又は他のイオンの濃度における変化が、前記第一の電気部品によって検出される又は前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化を引き起こす、機器。
【請求項２４】
請求項２０に記載の機器であって、前記基板が、第一の位置に配置され、前記機能化構造が、前記基板から離れた第二の位置に配置され、前記機能化構造が、前記化学物質又は生物学的物質に結合するように構成され、結合した前記化学物質又は生物学的物質が、反応を起こして、一種又は複数種の産物又はイオンを生成し又は放出し、前記産物又はイオンが、前記基板上の前記能動型センサーに流動して、前記能動型センサーの前記第一の電気部品によって検出される又は前記能動型センサーの前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化を引き起こす、機器。
【請求項２５】
請求項２０に記載の機器であって、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記測定されるパラメーターが、濃度であり、前記能動型センサーからの前記信号が、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記濃度を示す又は前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記濃度に対応する、機器。
【請求項２６】
請求項２０に記載の機器であって、前記能動型センサーに接続した複数の導体を含み、前記導体が、前記能動型センサーの前記第一の電気部品からの電気的読出しを得るためのリーダーへの電気的接続に適合している、機器。
【請求項２７】
請求項２０に記載の機器であって、前記結合した化学物質又は生物学的物質が、一種又は複数種の試薬との反応を起こして、カスケード反応を開始させ、イオンを放出し、前記イオンが、前記能動型センサーの前記第一の電気部品によって検出される、機器。
【請求項２８】
請求項２０に記載の機器であって、化学物質又は生物学的物質の第一の部分と第二の部分との間の競争反応によって、イオンの放出が生じ、前記イオンが、前記能動型センサーの前記第一の電気部品によって検出される、機器。
【請求項２９】
請求項２８に記載の機器であって、前記競争反応によって、結合した前記化学物質又は生物学的物質の第一の部分と記化学物質又は生物学的物質の第二の部分との交換が生じて、イオンが放出される、機器。
【請求項３０】
請求項２０に記載の機器であって、前記電気部品が、前記第一の電気部品と前記反応によって放出されたイオンとの間の相互作用によって、前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化が生じて、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記濃度を示す又は前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記濃度に対応するように構成された、機器。
【請求項３１】
請求項２０に記載の機器であって、前記第一の電気部品が、トランジスター、コンデンサー、抵抗器、及びインバーターからなる群から選択される、機器。
【請求項３２】
請求項２０に記載の機器であって、前記化学物質又は生物学的物質には、治療薬剤、生物学的部分、化学的部分、タンパク質、イオン、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、又はリガンドが含まれる、機器。
【請求項３３】
請求項２０に記載の機器であって、前記機能化構造には、前記体液サンプル中の治療薬剤、生物学的部分、化学的部分、タンパク質、イオン、又は抗体に結合するように構成された、タンパク質、抗体、又は化学的部分（例えば、ビオチン）が含まれる、機器。
【請求項３４】
請求項２０に記載の機器であって、前記機能化構造には、標的イオンの通過のみを可能にする、透過性膜、ヒドロゲル、ＰＶＣ、又は他のフィルターが含まれる、機器。
【請求項３５】
請求項２０に記載の機器であって、前記機能化構造には、前記能動型センサーの表面上に固定された抗体が含まれ、前記抗体が、二次抗体に結合するように構成された、機器。
【請求項３６】
請求項２０に記載の機器であって、前記基板又は前記能動型センサーの上に又は近傍に配置された、少なくとも一つの固定化構造をさらに含み、前記少なくとも一つの固定化構造が、前記機能化構造に接続している、機器。
【請求項３７】
請求項３６に記載の機器であって、前記固定化構造が、酸化物表面、ナノ粒子、金属分子、ポリマー分子、又はリンカー分子からなる群から選択される、機器。
【請求項３８】
請求項２０に記載の機器であって、前記機能化構造には、前記体液サンプル中の治療薬剤、タンパク質、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リガンド、又はイオンに結合するように構成された、タンパク質、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リガンド、又は化学的部分が含まれる、機器。
【請求項３９】
請求項２０に記載の機器であって、前記機能化構造が、抗原特異的なポリクローナル一次抗体及びモノクローナル一次抗体に結合するように構成された種特異的抗体であり、化学的二官能性のクロスリンカーが、前記抗体に不可逆的に結合する、機器。
【請求項４０】
請求項２０に記載の機器であって、前記基板が使い捨ての細片であり、複数の能動型センサーが前記使い捨て細片上に配置されている、機器。
【請求項４１】
請求項２０に記載の機器であって、電気的特性を有する第二の電気部品を含む対照センサーをさらに含み：
前記化学物質又は生物学的物質が、前記能動型センサー又は前記対照センサーに接続しても、前記第二の電気部品の前記電気的特性に変化をもたらさず；かつ
前記能動型センサーの前記第一の電気部品からの第一の信号と前記対照センサーの前記第二の電気部品からの第二の信号との間の示差が、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記パラメーターの測定に用いられる、
機器。
【請求項４２】
体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するためのシステムであって、前記システムが、以下を含む：
能動型センサー及び対照センサーを有する基板；
前記能動型センサーは、電気的特性を有する第一の電気部品を含み、少なくとも一つの機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は近傍に配置されており、前記機能化構造は、前記化学物質又は生物学的物質に接続するように構成され、前記結合した化学物質又は生物学的物質が、反応を起こして、産物を生成し、前記産物が、前記第一の電気部品と相互作用して、前記第一の電気部品の前記電気的特性における変化をもたらし；
前記対照センサーは、電気的特性を有する第二の電気部品を含み、前記化学物質又は生物学的物質が前記能動型センサー又は前記対照センサーに接続しても、前記第二の電気部品の前記電気的特性に変化をもたらさず；
前記第一の電気部品の変化した電気的特性を示す、前記能動型センサーの前記第一の電気部品からの第一の信号と、前記対照センサーの前記第二の電気部品からの第二の信号との間の、示差が、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質の前記パラメーターの測定に用いられ；
前記第一の電気部品及び前記第二の電気部品から受信した信号を分析し、かつ前記示差信号を測定するように構成された、アナライザー；ならびに
前記アナライザーと通信し、前記測定されたパラメーターの電子的読出しを提供するように構成された、リーダー：
システム。
【請求項４３】
体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための方法であって、前記方法が、以下を含む：
能動型センサーと対照センサーを有する基板を用意すること；
前記能動型センサーは、電気的特性を有する第一の電気部品を含み、少なくとも一種の機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は近傍に配置され、前記対照センサーは、電気的特性を有する第二の電気部品を含む；
前記化学物質又は生物学的物質を、前記機能化構造に接続させること；
結合した前記化学物質又は生物学的物質は、反応を起こして、産物を生成し、前記産物は、前記第一の電気部品と相互作用して、前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化をもたらす一方、前記第二の電気部品の電気的特性には変化が生じない；
変化した電気的特性を示す、前記能動型センサーの前記第一の電気部品からの第一の信号と、前記対照センサーの前記第二の電気部品からの第二の信号との間の、示差を測定すること；
前記示差を用いて、前記体液サンプル中の前記化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定すること；ならびに
前記測定されたパラメーターの電子的読出しを、提供すること：
方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は前記基板から離れた位置に配置され、前記機能化構造が、前記化学物質又は生物学的物質と結合し、前記化学物質又は生物学的物質の前記機能化構造との結合によって、一種又は複数種のイオンが生成され又は放出されて、前記一種又は複数種のイオンが、前記第一の電気部品によって検出される又は前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化をもたらす、方法。
【請求項４５】
請求項４３に記載の方法であって、前記機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は前記基板から離れた位置に配置され、前記機能化構造が、前記化学物質又は生物学的物質と結合し、結合した前記化学物質又は生物学的物質が、一種又は複数種の試薬との反応を起こして、一種又は複数種のイオンを生成し又は放出し、前記一種又は複数種のイオンが、前記第一の電気部品によって検出される又は前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化をもたらす、方法。
【請求項４６】
請求項４３に記載の方法であって、前記機能化構造が、前記基板又は前記能動型センサーの上又は前記基板から離れた位置に配置され、前記機能化構造が、前記化学物質又は生物学的物質と結合し、結合された前記化学物質又は生物学的物質が、反応を起こして、一種又は複数種のイオンを生成し又は放出し、前記一種又は複数種のイオンが、ｐＨ又は他のイオンの濃度における変化を引き起こし、前記ｐＨ又は他のイオンの濃度における変化が、前記第一の電気部品によって検出される又は前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化を引き起こす、方法。
【請求項４７】
請求項４３に記載の方法であって、前記基板が、第一の位置に配置され、前記機能化構造が、前記基板から離れた第二の位置に配置され、前記機能化構造が、前記化学物質又は生物学的物質に結合するように構成され、前記結合した化学物質又は生物学的物質が、反応を起こして、一種又は複数種の産物又はイオンを生成し又は放出し、前記産物又はイオンが、前記基板上の前記能動型センサーに流動して、前記能動型センサーの前記第一の電気部品によって検出される又は前記能動型センサーの前記第一の電気部品の前記電気的特性に変化を引き起こす、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本システム及び本方法は、全体として、体液中の化学物質又は生物学的物質の様々なパラメーターを検知するための、機器、システム、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、施設内検査用の小型のバイオセンサーの一体化は、医療従事者によってますます求められているが、長年の課題である。光学系バイオセンサーは、大きな検知装置及び電力供給源へのアクセスを、必要とする。振動感知型のバイオセンサー（原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）、水晶振動子マイクロバランス、等々）は、暗振動が信号に干渉するため、携帯可能な機器に組み込むことができない。電気部品からなるバイオセンサーは、良好な解決策と考えられるが、既存のバイオセンサーは、複雑な媒体中の静電シールドに起因する制限を含む、いくつかの問題に直面している。サンプルの希釈及び電気的特性の振動を含む、これらの問題を回避するためのいくつかの方法が開発されており、追加のサンプル処理工程及びアナライトの希釈を必要とし、あるいは検知機器の設計をより複雑にしている。その上、このようなバイオセンサーの使用に先立つ、参照プロセス及び較正プロセスによって、このようなバイオセンサーの使用法は、複雑である。
【０００３】
体液中の物質の検出に用いられる既存のバイオセンサーには、他の数多い制限もある。例えば、既存のバイオセンサーは、アナライトの検出に使用可能であるが、体液サンプル及びバイオセンサーを取り巻く様々な環境的要因を制御できないため、これらの検出に係る信号は、不精確で、再現性がなく、信頼性がある又は安定した読出しをもたらさないことが、多い。
【０００４】
上述の制限及び制約の結果、そのような制限及び制約を最小化するまたは無くする、体液中の化学物質又は生物学的物質を検出するための改善された機器、システム、及び方法が、求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書には、体液中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための及び／又は体液中の化学物質又は生物学的物質を検出するための、様々な電気的な機器、システム、及び方法が、記載されている。
【０００６】
いくつかの変形形態における、体液中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための及び／又は体液中の化学物質又は生物学的物質を検出するための機器又はシステムが、本明細書に記載される。該機器又はシステムは、能動型センサー及び対照センサーを有する基板を、含むことができる。該能動型センサーは、電気的特性を有する第一の電気部品を含むことができる。少なくとも一つの機能化構造を、該基板上、該能動型センサー上、又は該基板の近傍、例えば該基板から離れた位置に、配置することができる。該機能化構造は、該化学物質又は生物学的物質に接続するように構成することができ、この場合、結合された化学物質又は生物学的物質は、産物を生成する反応を起こす。該産物は、該第一の電気部品と相互作用して、該第一の電気部品の電気的特性に変化をもたらす。
【０００７】
該対照センサーは、電気的特性を有する第二の電気部品を含み、この場合には、該化学物質又は生物学的物質が能動型センサー又は該該第二の電気部品に接続しても、第二の電気部品の電気的特性に変化をもたらさない。電気的特性における変化又は変化した電気的特性を示す、該能動型センサーの該第一の電気部品からの第一の信号と、該対照センサーの該第二の電気部品からの第二の信号との間の、示差は、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質のパラメーターの測定に用いられる。
【０００８】
いくつかの変形形態において、該第一の電気部品及び該第二の電気部品から受信した信号を分析し、該示差信号を測定するように構成された、アナライザーが提供される。該アナライザーと通信し、測定されたパラメーターを電子的に出力するように構成された、リーダーも提供される。
【０００９】
いくつかの変形形態において、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための方法は、一つ又は複数の以下のステップを含むことができる。電気的特性を有する第一の電気部品を含み、少なくとも一種の機能化構造が基板又は能動型センサーの上又は近傍に配置された、能動型センサーと、電気的特性を有する第二の電気部品を含む、対照センサーとを有する、基板を用意する。該化学物質又は生物学的物質を、該機能化構造に接続又は結合させて、ある産物を生成する反応を起こす。該産物を、該第一の電気部品と相互作用させて、該第一の電気部品の電気的特性に変化を生じさせる一方、該第二の電気部品の電気的特性には変化が生じない。変化した電気的特性又は電気的特性における変化を示す、該能動型センサーの該第一の電気部品からの第一の信号と、該対照センサーの該第二の電気部品からの第二の信号との間の、示差を測定する。該示差を用いて、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定して、測定されたパラメーターの電子的読出しを、ユーザーに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、能動型センサー及び対照センサー及びアナライザーを有する基板、ならびにリーダーを含む、体液中の化学物質又は生物学的物質を検出するためのシステムの、変形形態を、示す。
【図２】図２は、図１に記載のシステムの、信号検知及び信号読出しの概略図を、示す。
【図３Ａ】図３Ａは、機能化構造が能動型センサー上に配置された、能動型センサー及び対照センサーを有する基板を、示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図３Ａの基板の側面図を示し、標的の化学物質又は生物学的物質が、機能化構造に結合し、反応を起こして、該能動型センサーの表面に拡散するイオンを産生する。
【図４Ａ】図４Ａは、機能化構造が基板上で能動型センサー近傍に配置された、能動型センサー及び対照センサーを有する基板を、示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４Ａの基板の側面図を示し、標的の化学物質又は生物学的物質が、機能化構造に結合し、反応を起こして、該能動型センサーの表面に拡散するイオンを産生する。
【図５】図５は、その上に配置された機能化構造を有する能動型センサーの側面図を示し、化学物質又は生物学的物質の第一の部分及び第二の部分が、競争反応を起こし、該能動型センサーの表面に拡散するイオンを産生する。
【図６】図６は、様々な機能化機構及び、結合した化学物質又は生物学的物質が起こすことのできる二次的反応を、示す。
【図７】図７は、結合した化学物質又は生物学的物質が起こすことのできる様々な反応を、示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
該機器の変形形態は、添付の図面に結び付けて、詳細な説明を読む際に、最も良く理解される。一般的なやり方に従っては、これらの図面の様々な特性が正しく評価されないことが、強調される。逆に、これらの様々な特性の範囲は、任意に拡大することも明確を期すために縮小することもでき、各図面において、全ての特性を可視化することも標識付けすることもできない。これらの図面は、説明のためだけのものであって、請求の範囲が、これらに規定される又は限定されることを意図するものでないことを、理解すべきである。
【００１２】
いくつかの変形形態において、体液中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための及び／又は体液中の化学物質又は生物学的物質を検出するための、機器、例えば電気的機器又はバイオセンサーが、提供される。該機器には、基板が含まれる。一つ又は複数の能動型センサー及び一つ又は複数の対照センサーが、該基板上に配置され得る。
【００１３】
該能動型センサーには、電気的な性質又は特性を有する、一つ又は複数の第一の電気部品が含まれる。一つ又は複数の機能化構造は、該基板又は該能動型センサーの上に、直近に、又は近傍に、配置される。該機能化構造は、該化学物質又は生物学的物質と、例えば該化学物質又は生物学的物質の一つ又は複数の部分と、相互作用するように、例えば接続する又は結合するように、構成される。該化学物質又は生物学的物質と該機能化構造とのこのような相互作用は、該能動型センサーの該電気部品の電気的な性質又は特性における変化を、もたらす。
【００１４】
該対照センサーは、電気的な特性を有する一つ又は複数の第二の電気部品から成る。しかし、該対照センサーは、該化学物質又は生物学的物質と該能動型センサーとの及び／又は該対照センサーとの相互作用が、該対照センサーの該第二の電気部品の電気的特性に変化をもたらさないように、構成されている。
【００１５】
該能動型センサーの該第一の電気部品は、信号を発生し、該信号は、該機能化基と該化学物質又は生物学的物質との相互作用によって生じる、該第一の電気部品の電気的特性における変化を、示す。例えば、該信号は、変化した電流、電圧、電気容量、又は他の電気的特性を、示すことができる。該機能化基と該化学物質又は生物学的物質との間の該相互作用は、該能動型センサー上で又は該能動型センサーから離れた場所で又は該基板から離れた場所で、起こることができる。
同時に、該対照センサーの該第二の電気部品は、対照信号を発生する。該能動型センサーの該第一の電気部品からの信号と、該対照センサーの該第二の電気部品からの信号との間の、示差は、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターの測定に用いられる。実際、対照センサーの同時使用及び同時検出により、自己較正がなされる。
【００１６】
該示差信号は、該化学物質又は生物学的物質の様々なパラメーター又は特性を測定する、あるいは該化学物質又は生物学的物質の存在を検出するのに、使用可能である。いくつかの変形形態において、該示差信号は、該化学物質又は生物学的物質の濃度を測定するのに、使用可能である。該示差信号は、該化学物質又は生物学的物質中に又は体液サンプル中に存在する、様々なイオンの濃度を測定するのに、使用可能である。例えば、該示差信号は、該化学物質又は生物学的物質のｐＨを測定するのに、使用可能である。
【００１７】
いくつかの変形形態において、該能動型センサーによって発生される信号と、該対照センサーによって発生される信号との間の、該示差は、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質の濃度を示す、濃度に対応する、又は濃度の測定に使用される。実際、該対照センサーの信号は、既知の濃度に対応でき、そのため、該対照センサーの信号と該能動型センサーからの信号との間の示差は、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質の濃度の推定又は測定に、使用可能である。
【００１８】
該能動型センサーの信号と該対照センサーの信号との間の該示差は、該能動型センサー（Ｓ１）対該対照センサー（Ｓ２）の、電気的特性、例えば、電流、電圧、静電容量、抵抗、又は閾値電圧、における示差（ΔＳ）であることができ、該示差信号は、（ΔＳ＝Ｓ１−Ｓ２）を示す。
【００１９】
他の変形形態において、該機能化基と該化学物質又は生物学的物質との相互作用の結果として生じる、該第一の電気部品の変化した電気的特性又は電気的特性における変化を示す、該能動型センサーによって発生される信号は、変化した電流、電圧、静電容量、又は他の電気的特性を、示すことができる。例えば、該信号又は検知される電流は、既知の濃度に対応でき、そのため、該濃度は、検知される電流、又は電流の変化から、推定可能である、あるいは、該濃度は、既知の濃度に対応する、別の電気的な性質又は特性において検知される変化から、推定可能である。
【００２０】
該機能化構造は、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質と相互作用するように構成されている。上記のように、該化学物質又は生物学的物質と該機能化構造との相互作用は、該能動型センサーの該電気部品の電気的な性質又は特性における変化を、もたらすことができる。
【００２１】
本明細書に記載のすべての変形形態において、該電気部品は、トランジスター、コンデンサー、抵抗器、又はインバーター、あるいは当業者に既知のすべての他の好適な電気部品を、含むことができる。
【００２２】
該化学物質又は生物学的物質と該機能化構造との間の様々な相互作用及び／又は他の関係する反応は、そのような相互作用及び／又は反応が、該能動型センサーの該電気部品の電気的な性質又は特性における変化をもたらす、又は変化を生ずるように、意図される。
【００２３】
一種の変形形態において、一つ又は複数の機能化構造が、該能動型センサー上に配置され、かつ該化学物質又は生物学的物質に結合するように、構成される。該機能化構造が該化学物質又は生物学的物質に結合することで、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化がもたらされる。例えば、該機能化構造が該化学物質又は生物学的物質の荷電部分又はイオンに結合することで、該能動型センサー上又は近傍での電荷密度の増加又は減少あるいは電流における変化が、もたらされる。
【００２４】
別の変形形態において、一つ又は複数の機能化構造が、該基板上又は該能動型センサー上に配置され、かつ該化学物質又は生物学的物質に結合するように、構成される。該機能化構造が該化学物質又は生物学的物質に結合することで、一種又は複数種のイオンが生成されて、該能動型センサーの表面上に拡散して、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化がもたらされる。例えば、生成されるイオンは、該能動型センサーに接触する、結合する、又は他の形で相互作用することができ、例えば、該能動型センサーの電荷密度を増加させる又は減少させる、あるいは電流における変化をもたらす。任意選択で、該機能化構造を、該基板から離れた、別の位置に配置することができる。該生成されたイオンは、その後、該能動型センサーの表面上を流動することができ、該能動型センサーと相互作用して、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化をもたらすことができる。
【００２５】
別の変形形態において、一つ又は複数の機能化構造は、該基板上又は該能動型センサー上に配置され、かつ該化学物質又は生物学的物質に結合するように、構成される。結合された化学物質又は生物学的物質は、一種又は複数種の試薬との反応を起こし、こうして生成された一種又は複数種のイオンは、該能動型センサーの表面上に拡散して、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化をもたらす。例えば、生成されたイオンは、該能動型センサーに接触する、結合する、又は他の形で相互作用することができ、例えば、該能動型センサーの電荷密度を増加させる又は減少させる、あるいは電流における変化をもたらす。任意選択で、該機能化構造を、該基板から離れた、別の位置に配置することができる。その場合、反応は、基板から離れた場所で生じ、該生成されたイオンは、該能動型センサーの表面上を流動することができ、該能動型センサーと相互作用して、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化をもたらすことができる。
【００２６】
別の変形形態において、一つ又は複数の機能化構造は、透過性膜又は別のフィルターの形状であることができ、該能動型センサー上に配置される。該膜又はフィルターは、標的の化学物質又は生物学的物質又は生成されたイオンが通過できるように構成され、その結果、該物質又はイオンは、該能動型センサーと相互作用できる一方、該膜又はフィルターは、例えばサイズ又は他の特性に基づいて、他の部分又は他のイオンの通過を遮断する又は制約する。該イオンは、該機能化構造が該化学物質又は生物学的物質と結合した結果、あるいは結合した物質が試薬と反応した結果として、生成される。該イオンは、該膜又はフィルターを通過した後、局所又は離れた場所から、該能動型センサーの表面上を拡散する又は流動することができ、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化をもたらすことができる。例えば、生成されたイオンは、該能動型センサーに接触する、結合する、又は他の形で相互作用することができ、例えば、該能動型センサーの電荷密度を増加させる又は減少させる、あるいは電流における変化をもたらす。任意選択で、該膜、フィルター、又は他の機能化構造は、標的の物質又はイオンを捕捉できるが、他の非標的イオンの通過を可能にする。任意選択で、該膜、フィルター、又は他の機能化構造は、背景電荷を遮断でき、ある粒子が膜を通過して、該能動型センサーを通過する際に、電荷又は電荷欠乏を検出できる。
【００２７】
いくつかの変形形態において、体液中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するためのならびに／あるいは体液中の化学物質又は生物学的物質を検出するための、機器、例えば電気機器又はバイオセンサーが、提供される。該機器は、基板を含む。一つ又は複数の能動型センサーを、該基板上に配置することができる。
【００２８】
該能動型センサーには、電気的な性質又は特性を有する、一つ又は複数の第一の電気部品が含まれる。一つ又は複数の機能化構造は、該基板又は該能動型センサーの上に、直近に、又は近傍に、配置される。該機能化構造は、該化学物質又は生物学的物質と、例えば該化学物質又は生物学的物質の一つ又は複数の部分と、相互作用する、例えば接続する又は結合するように、構成される。結合した化学物質又は生物学的物質は、反応を起こして、ある産物を生成する。該産物は、該第一の電気部品と相互作用して、該第一の電気部品の電気的特性に変化をもたらす。該第一の電気部品の変化した電気的特性又は該第一の電気部品の電気的特性における変化を示す、該第一の電気部品からの信号は、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質のパラメーターの測定に使用できる。
【００２９】
該能動型センサーの該第一の電気部品からの信号は、該化学物質又は生物学的物質の様々なパラメーター又は特性の測定に、あるいは該化学物質又は生物学的物質の存在の検出に、使用できる。いくつかの変形形態において、該信号は、該化学物質又は生物学的物質の濃度の測定に、使用可能である。該信号は、該化学物質又は生物学的物質中に存在する様々なイオンの濃度の測定に、使用可能である。例えば、該信号は、該化学物質又は生物学的物質のｐＨの測定に、使用可能である。
【００３０】
いくつかの変形形態において、該能動型センサーによって発生された該信号は、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質の濃度を示し、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質の濃度に対応し、あるいは体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質の濃度の測定に使用される。実際、該信号は、既知の濃度に対応でき、そのため、該能動型センサーからの信号は、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質の濃度の推定に、使用可能である。
【００３１】
他の変形形態において、該第一の電気部品の変化した電気的特性又は該第一の電気部品の電気的特性における変化を示す、該能動型センサーによって発生された該信号は、変化した電流、電圧、静電容量、又は他の電気的特性を示すことができる。例えば、該信号又は検知された電流は、既知の濃度に対応でき、そのため、検知された電流から、濃度が推定できる。
【００３２】
本明細書に記載のすべての変形形態において、該電気部品は、トランジスター、コンデンサー、抵抗器、又はインバーター、あるいは当業者に既知のすべての他の好適な電気部品を、含むことができる。
【００３３】
該化学物質又は生物学的物質と該機能化構造との間の様々な相互作用及び／又は他の関係する反応は、そのような相互作用及び／又は反応が、該能動型センサーの該電気部品の電気的な性質又は特性における変化をもたらす、又は変化を生ずるように、意図される。
【００３４】
一種の変形形態において、一つ又は複数の機能化構造が、該基板上又は該能動型センサー上に配置され、かつ該化学物質又は生物学的物質に結合するように、構成される。該機能化構造が該化学物質又は生物学的物質に結合することで、一種又は複数種のイオンが生成されて、該能動型センサーの表面上に拡散して、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化がもたらされる。例えば、生成されるイオンは、該能動型センサーに接触する、結合する、又は他の形で相互作用することができ、例えば、該能動型センサーの電荷密度を増加させる又は減少させる、あるいは電流における変化をもたらす。任意選択で、該機能化構造を、該基板から離れた、別の位置に配置することができる。該生成されたイオンは、その後、該能動型センサーの表面上を流動することができ、該能動型センサーと相互作用して、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化をもたらすことができる。
【００３５】
別の変形形態において、一つ又は複数の機能化構造は、該基板上又は該能動型センサー上に配置され、かつ該化学物質又は生物学的物質に結合するように、構成される。結合された化学物質又は生物学的物質は、一種又は複数種の試薬との反応を起こし、こうして生成された一種又は複数種のイオンは、該能動型センサーの表面上に拡散して、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化をもたらす。例えば、生成されたイオンは、該能動型センサーに接触する、結合する、又は他の形で相互作用することができ、例えば、該能動型センサーの電荷密度を増加させる又は減少させる、あるいは電流における変化をもたらす。任意選択で、該機能化構造を、該基板から離れた、別の位置に配置することができる。その場合、反応は、基板から離れた場所で生じ、該生成されたイオンは、該能動型センサーの表面上を流動することができ、該能動型センサーと相互作用して、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化をもたらすことができる。
【００３６】
一種の変形形態において、該結合した化学物質又は生物学的物質（該基板上の又は離れた場所にある）は、反応を起こして、一種又は複数種のイオンを生成又は放出し、該イオンは、該能動型センサーの上を流動して、ｐＨ又は別のイオンの濃度における変化をもたらす。例えば、ｐＨにおける変化は、その上に配置されたプロトン感受性層を有することができる、該能動型センサーの該第一の電気部品によって検知可能である。ｐＨ又は別のイオンの濃度における該変化により、該第一の電気部品の電気的特性に変化が引き起こされ得る。
【００３７】
別の変形形態において、一つ又は複数の機能化構造は、透過性膜又は別のフィルターの形状であることができ、該能動型センサー上に配置される。該膜又はフィルターは、標的の化学物質又は生物学的物質又は生成されたイオンが通過できるように構成され、その結果、該物質又はイオンは、該能動型センサーと相互作用できる一方、該膜又はフィルターは、例えばサイズ又は他の特性に基づいて、他の部分又は他のイオンの通過を遮断する又は制約する。該イオンは、該機能化構造が該化学物質又は生物学的物質と結合した結果、あるいは結合した物質が試薬と反応した結果として、生成される。該イオンは、該膜又はフィルターを通過した後、局所又は離れた場所から、該能動型センサーの表面上を拡散する又は流動することができ、該能動型センサーの該電気部品の電気的特性における変化をもたらすことができる。例えば、生成されたイオンは、該能動型センサーに接触する、結合する、又は他の形で相互作用することができ、例えば、該能動型センサーの電荷密度を増加させる又は減少させる、あるいは電流における変化をもたらす。任意選択で、該膜、フィルター、又は他の機能化構造は、標的の物質又はイオンを捕捉できるが、他の非標的イオンの通過を可能にする。任意選択で、該膜、フィルター、又は他の機能化構造は、背景電荷を遮断でき、ある粒子が膜を通過して、該能動型センサーを通過する際に、電荷又は電荷欠乏を検出できる。
【００３８】
本明細書に記載の様々な反応による、間接的な検出も可能であって、該反応の産物は、該能動型センサーの表面に拡散し、該能動型センサーと相互作用することができる。これにより、本発明以外では生じる、静電シールドの問題が回避される。
【００３９】
いくつかの変形形態において、該基板は、対照センサー（上記のような）をも含むことができる。該対照センサーは、電気的特性を有する第二の電気部品を含む。該化学物質又は生物学的物質が、該能動型センサー又は該対照センサーに結合しても、該対照センサーの該第二の電気部品の電気的特性に変化をもたらさない。
【００４０】
該能動型センサー及び該対照センサーは、同時に使用され、この場合、双方が該基板上に配置される。上記の通りに、変化した電気的特性又は電気的特性における変化を示す、該能動型センサーの該第一の電気部品からの第一の信号と、該対照センサーの該第二の電気部品からの第二の信号との間の、示差は、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質のパラメーターの測定に、使用可能である。
【００４１】
いくつかの変形形態において、本明細書に記載の該機器は、センサー又は検出システムの一部であることができる。例えば、該機器は、アナライザーを含むこと、アナライザーと接続すること、又はアナライザーと通信することが、できる。該アナライザーは、該機器又はバイオセンサーの該第一の電気部品及び／又は該第二の電気部品から受信する信号を分析し、該信号間の示差を測定するように、構成される。該システムは、リーダーをも含むことができ、該リーダーは、該アナライザーを含む、該アナライザーと接続される、又は該アナライザーと通信する。該リーダーは、該示差信号に基づいて、分析された信号及び／又は測定されたパラメーターの電子的出力を提供するように、構成される。
【００４２】
該アナライザーを用いて、該能動型センサー及び該対照センサーからの信号を受信する又は読み出すこと、スマート操作を実施して測定値を精確な信号出力及びセンサー双方についての結果に変換することが、できる。該アナライザーは、アナログ又はデジタルのコンバーター及び／又はマルチプレクサーを含むことができる。該アナライザーを用いて、示差出力（図２参照）を提供すること、及び／又は信号を増幅することが、できる。該アナライザーは、電圧又は電流を印加するための、パルス信号を印加するための、電圧、電流、抵抗値、及び／又は静電容量の変化あるいは他の電気的特性の変化を読み出すための、一つ又は複数のソースメーター又は他の電子機器を、含むことができる。
【００４３】
該リーダーは、該機器に、該アナライザーに、及び／又はそれに含まれるアナライザーを有する該機器に、接続される又は連結されることができる。該機器は、上記のように、複数のセンサーを有する細片の形状であることができる。該リーダーは、該アナライザーから入力データを受け取ることができ、かつ単純でわかりやすい形で、検知された信号及び分析された信号又は該機器のセンサーからの結果を表示するのに、用いることができる。該リーダーは、電圧又は電流を印加するための、パルス信号を印加するための、電圧、電流、抵抗値、及び／又は静電容量の変化あるいは他の電気的特性の変化を読み出すための、一つ又は複数のソースメーター又は他の電子機器を、含むことができる。
【００４４】
一種の変形形態において、一つ又は複数のセンサー及びアナライザーを有する機器、例えば、本明細書に記載のような、複数のセンサーを有する機器細片は、該リーダーに挿入されて、該センサーによって検知される、パラメーター、例えば該化学物質又は生物学的物質の濃度、に関する、わかりやすい読み取りを提供することができる。該リーダーは、異なる電圧又は電流あるいは他の電気的特性を該機器細片又はアナライザーに印加することができ、単純かつ効果的にユーザーが見て取れる、出力を受け取る又は提供することができる。任意選択で、該リーダーは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）又はＷｉ−Ｆｉを介して、あるいは他の有線又は無線の機構又は通信モードを介して、一つ又は複数の他の機器と、通信する能力を有することができる、又は通信するように構成されることができる。任意選択で、コントローラーが備えられ、該コントローラーを用いて、該センサー及び／又は該アナライザーを含めて、該機器の機能を制御する又はプログラムすることができるように、該コントローラーは、該機器、例えば、該センサー、該アナライザー、及び／又は該リーダーに、接続されることができる、あるいは該機器、例えば、該センサー、該アナライザー、及び／又は該リーダーと通信することができる。該コントローラーは、該アナライザーに接続されることができる、又は該リーダー中に一体化されることができる。いくつかの変形形態において、コントローラーは、基板（チップ）中に、アナライザー中に、又はリーダー中に、配置されることができる。
【００４５】
いくつかの変形形態において、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための方法には、一つ又は複数の以下のステップが含まれる。
電気的特性を有する第一の電気部品を含み、少なくとも一種の機能化構造が基板又は能動型センサーの上又は近傍に配置された、能動型センサーと、電気的特性を有する第二の電気部品を含む、対照センサーとを有する、基板を用意する。該化学物質又は生物学的物質を、該機能化構造に接続又は結合させて、ある産物を生成する反応を起こす。該産物を、該第一の電気部品と相互作用させて、該第一の電気部品の電気的特性に変化を生じさせる一方、該第二の電気部品の電気的特性には変化が生じない。変化した電気的特性又は電気的特性における変化を示す、該能動型センサーの該第一の電気部品からの第一の信号と、該対照センサーの該第二の電気部品からの第二の信号との間の、示差を測定する。該示差を用いて、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定する。該示差に基づいて、測定されたパラメーターの電子的出力を、ユーザーに提供する。
【００４６】
該機能化構造は、該基板上又は該能動型センサー上あるいは該基板から離れた位置に配置され、そこで、該機能化構造は、該化学物質又は生物学的物質に、接続する又は結合することができる。該化学物質又は生物学的物質が該機能化構造に結合する又は接続すると、一種又は複数種のイオンが生成され又は放出されて、該第一の電気部品によって検知される、あるいは該第一の電気部品の電気的特性を変化させる。
【００４７】
結合した又は接続された化学物質又は生物学的物質は、一種又は複数種の試薬と反応を起こすことができ、一種又は複数種のイオンが生成され又は放出されて、該第一の電気部品によって検知される、あるいは該第一の電気部品の電気的特性を変化させる。
【００４８】
結合した又は接続された化学物質又は生物学的物質は、反応を起こすことができ、一種又は複数種のイオンが生成され又は放出されて、ｐＨ又は他のイオンの濃度を変化させ、これらのｐＨにおける変化又は他のイオンの濃度における変化は、該第一の電気部品によって検知される、あるいは該第一の電気部品の電気的特性を変化させる。
【００４９】
結合した又は接続された化学物質又は生物学的物質は、第一の位置で反応を起こすことができ、一種又は複数種の産物又はイオンが生成され又は放出されて、該基板上の第二の離れた位置にある該能動型センサーに流動し、該産物又はイオンは、該能動型センサーの該第一の電気部品によって検知される、あるいは該能動型センサーの該第一の電気部品の電気的特性を変化させる。
【００５０】
以下の文書は、全体として本明細書の一部を構成するものとして援用される：Ｈａｍｍｏｃｋ、Ｍ．Ｌ．ら、子癇前症用の予後判定検査としての有機電界効果トランジスターによる電子読出しＥＬＩＳＡ、米国特許仮出願第６１／９０７，３６３号；及びＭａｔｈｉａｓ、Ｗ．ら、示差設定での金被覆ケイ素ナノワイヤー電界効果トランジスターによる選択的ナトリウムセンシング、ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  ７、５９７８〜５９８３（２０１３年）：。
【００５１】
本明細書に記載の、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための及び／又は体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質を検出するための、該機器、システム、又は方法は、様々な物質の様々なパラメーターを検知するため、様々な体液を用いることができる。
【００５２】
該体液には、例えば、血液、尿、唾液、涙液、精液、臭気、又は他の体液が、含まれる。検出される物質には、例えば、ホルモン、異なる病原体、タンパク質、抗体、様々な薬剤又は治療薬剤、あるいは他の化学物質又は生物学的物質が、含まれる。検知される又は測定されるパラメーターには、例えば、ｐＨの変化、乳糖の変化、濃度の変化、粒子、例えば微量の粒子を、検出するための、体液が一定の時間内に該機器上を流動する際の、単位時間当たりの粒子数、ならびに他のパラメーターが含まれる。
【００５３】
本明細書に記載の、様々な機器、システム、又は方法は、下記の一種又は複数種の特性を含むことができる。
【００５４】
いくつかの変形形態において、複数の導体が該能動型センサー及び／又は該対照センサーに接続することができる。該導体は、該能動型センサー及び該対照センサーの該電気部品からの電気的読出しを得るためのリーダーに対して電気的に接続するように、構成されることができる。
【００５５】
該化学物質又は生物学的物質は、様々な物質、例えば、検出又はモニターリングに適するすべての物質、治療薬剤、生物学的部分、化学的部分、タンパク質、イオン又は抗体等を、含むが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
様々な機能化構造、例えば、タンパク質、抗体、又は化学的部分（例えば、ビオチン）を、用いることができる。これらの機能化構造のすべては、体液サンプル中の、治療薬、生物学的部分、化学的部分、タンパク質、抗体、二次抗体、又はイオンと、結合するように構成される、あるいは体液サンプル中の、治療薬剤、生物学的部分、化学的部分、タンパク質、抗体、二次抗体、又はイオンとの結合に適している。他の変形形態において、機能化構造のタイプには、透過性膜、ヒドロゲル、又は他のフィルター、例えばＰＶＣが、含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
一種の変形形態において、機能化構造は、該能動型センサーの表面上に固定化された抗体を含むことができ、該抗体は、本明細書に記載の該化学物質又は生物学的物質のいずれとも結合することができる。別の変形形態において、該機能化構造は、抗原特異的なポリクローナル一次抗体及びモノクローナル一次抗体と結合するように構成された、種特異的抗体であることができ、化学的二官能性クロスリンカーが、該抗体と不可逆的に結合できる。
【００５８】
いくつかの変形形態において、固定化構造は、機器の基板又は能動型センサーの上又は近傍に配置されることができ、また、機能化構造は、該固定化構造に接続されることができる。例えば、該固定化構造は、高κ誘電性原子層堆積（ＡＬＤ）層を含むことができる。該高κ誘電性ＡＬＤ層は、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化イットリウム、酸化ケイ素、酸化タンタル、酸化ハフニウム、及び窒化ケイ素を含むことができるが、これらに限定されるものではない。任意選択で、該固定化構造は、該ＡＬＤ層に接着するために、少なくとも一部がナノ粒子及び／又は金属層からなることができる。
【００５９】
いくつかの変形形態において、該対照センサーは、不動態化されることができる。例えば、該対照センサーは、自己組織化単分子膜（ＳＡＭ）、金属、又はポリマー層等の不動態構造を含むことができる。該ＳＡＭは、アルカンチオール又は芳香族チオール、芳香族シラン、あるいは、表面に共有結合的に結合する末端基を有する化学物質、炭化水素を有するスペーサー基、又は頭部基、例えば‐ＣＯＯＨ、‐ＣＨ３、‐ＳＨ、‐ＮＨ２、‐ＯＨ等のいずれかを、含むことができる。
【００６０】
本明細書に記載の変形形態のすべてにおいて、該機器又は該基板は、使い捨ての細片の形状であることができる。該細片は、その上に配置された、複数の能動型センサー及び／又は対照センサーすなわち不動態化されたセンサーを含むことができる。いくつかの変形形態において、該機器又は該細片は、それに取り込まれた、アナライザー及び／又はリーダーを含むことができる。
【００６１】
該機器又は該細片は、複数の能動型センサー及び／又は対照センサーを含むことができる。それぞれのセンサーによって生成された信号、例えば、該能動型センサーの電気特性の変化によって生じた信号は、読み取り可能である。センサーそれぞれに基づき測定されたすべてのパラメーター、例えば物質の濃度、の値の平均を、その後、算出すること又は推定することが可能である。
【００６２】
本明細書に記載の様々な機器、システム、又は方法のすべてにおいて、様々な電気部品又はセンサーが使用可能である。該電気部品又はセンサーは、いかなる好適なトランジスター、例えば、有機電界効果トランジスター（ＯＦＥＴ）又は電界効果トランジスター（ＦＥＴ）、であることもできる。例えば、ＦＥＴは、いかなる好適なタイプであることもでき、ｎ型金属又はｐ型金属でドープされた半導体層を含むことができる。ソース又はソース電極及びドレイン又はドレイン電極は、該半導体層の二つの側面上の間隔をおいた離れた位置に形成可能である。該ソース電極及び該ドレイン電極は、それぞれドープされて、該半導体層と反対の極性を有することができる。好適な誘電体層、酸化物層等は、該半導体層及び該ソース及び該ドレインの下に位置することができる。ゲート電極は、該誘電体層の下に位置する。他の変形形態において、該ゲート電極は、ＦＥＴの上又は近傍に位置することができる。プラスチック又はガラス等の好適な材料でできた基板層は、支持層として機能し、該ゲート電極の下に位置することができる。いくつかの変形形態において、該半導体層は、該誘電体層が接着している側の表面と反対側の表面を有することができる。
【００６３】
本明細書に記載の該リーダーのいずれもが、該センサーから受信するアナログ電気信号を受信する、デジタル化する、及び分析するための、又は該センサーを制御するための、電気部品を含むことができる。そのような電気部品は、好適なコンピュータープロセッサー又は中央演算処理装置を含むことができ、該コンピュータープロセッサー又は中央演算処理装置は、そのような特性がもたらされる、該センサーと電気的に係合している該リーダーの電気的ピックアップに、電気的に接続されることができる。該リーダーは、さらに、コンピューターのデータを保存するため、該プロセッサーに電気的に接続された好適な記憶装置又はメモリーを含むことができる。所望される情報を表示するため、好適なディスプレーを該リーダー内に含むことができる。該ディスプレーは、付加的に入力デバイス又は端末として機能するため、タッチスクリーンであることができる。該リーダーと好適なリモートデバイスとの間で無線的に情報を送信又は受信するため、送信器又は送受信器も、該リーダー内に含まれることができ、該リーダー内でプロセッサーと電気的に接続される。
【００６４】
該電気部品の電気的特性における変化を標的薬剤又は他の物質の濃度に変換するため、該リーダーを、単独で又は他の好適な演算装置と共に、較正することができる。一種の変形形態において、該リーダーのプロセッサーが、該機器上の該センサー又は該細片によって提供される複数の測定結果をコントロールすること又は処理すること、ならびに標的物質の直近の多くの濃度へアクセスすることを、可能にするため、好適なアルゴリズムを、ソフトウェア内に備えて、該リーダーのメモリー上に、又は該リーダーと通信するリモートデバイス上に保存すること、あるいは該リーダー上に設けられたチップ上でプログラム化することが、できる。
【００６５】
体液中の生物学的物質又は化学物質を検出するためのシステムの例示的な変形形態
【００６６】
図１は、体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質のパラメーターを測定するための及び／又は体液サンプル中の化学物質又は生物学的物質を検出するための、システム１の変形形態を、示す。該システムには、基板２が含まれる。一つ又は複数の能動型センサー３及び一つ又は複数の対照センサー４が、該基板２の表面上に配置される。例えば、図１は、３個の能動型センサー３及び３個の対照センサー４を示しているが、いかなる好適な数のセンサー又はセンサー対も使用可能であると、考えられる。
【００６７】
該システム１は、アナライザー１０をも含む。該アナライザー１０は、該能動型センサー３の該第一の電気部品から受信する信号、及び該対照センサー４の該第二の電気部品から受信する信号を、分析するように、構成される。該システム１は、リーダー２０をも含む。該リーダー２０は、該センサー３、４ならびに／あるいは該アナライザー１０と接続される又は通信する。該リーダー２０は、該アナライザー１０からの分析された信号を受信し、該分析された信号の電子的な出力を、例えば、目で見えるように、わかりやすいように、提供するように、構成される。任意選択で、コントローラーは、制御及び／又はプログラミングを提供するため、該アナライザーに接続されること又は該リーダー内に組み込まれることが、できる。
【００６８】
該能動型センサー３には、電気的な性質又は特性を有する、一つ又は複数の第一の電気部品が、含まれる。一つ又は複数の機能化構造（図示せず）は、該基板２又は該能動型センサー３の上、直近、又は近傍に、配置されることができる。該機能化構造及び機能化構造配列は、図３Ａ〜図６（以下で説明）に示される機能化構造を含む、本明細書に記載のすべての機能化構造を含むことができる。該機能化構造は、該化学物質又は生物学的物質と相互作用する（例えば、接続する又は結合する）ことができる。該化学物質又は生物学的物質の該機能化構造との該相互作用、あるいは結合した該化学物質又は生物学的物質が関係する反応によって放出される又は生成されるイオン又は産物の相互作用は、該能動型センサー３の該電気部品の電気的な性質又は特性に変化をもたらすことができる。
【００６９】
該対照センサー４には、電気的特性を有する、一つ又は複数の電気部品が、含まれる。該対照センサー４は、該化学物質又は生物学的物質の該能動型センサー３及び／又は該対照センサー４との相互作用が、該対照センサー４の該第二の電気部品の電気的特性に変化をもたらさないように、構成される。例えば、該対照センサー４は、標的の該化学物質又は生物学的物質が、該対照センサー４と結合しない又は相互作用しないように、不動態化されることができる。
【００７０】
図２の概略図を参照しながら示されるように、該能動型センサー３の該第一の電気部品は、能動信号３０を生成する。該能動信号３０は、該活性化基又は該第一の電気部品の、体液中の該化学物質又は生物学的物質との、あるいは該化学物質又は生物学的物質が関係する反応から放出された産物（例えば、イオン）との、相互作用によって生じる、該第一の電気部品の変化した電気的特性又は電気的特性における変化を、示す。例えば、該能動信号３０は、電流、電圧、静電容量、又は他の電気的特性における変化を、示すことができる。
同時に、該対照センサー４の該第二の電気部品は、対照信号４０を生成する。該アナライザー１０は、入力として、該能動型センサー３からの該能動信号３０及び該対照センサー４からの該対照信号４０を、受信する。該アナライザー１０は、該能動信号３０と該対照信号４０との間の示差である、示差信号５０を生成する。該アナライザーは、該能動信号及び該対照信号をアナログからデジタルに変換することができる。その後、該示差信号５０は、該リーダー２０に送信されて、体液サンプル中の該化学物質又は生物学的物質のパラメーター、例えば濃度、の推定に用いられる。その後、該リーダー２０は、該物質のパラメーター、例えば、該物質の濃度、の値５１の形で、ならびに／あるいは体液サンプル中に該物質が存在するか不明である又は該物質が存在しないことを示す値５２の形で、該示差信号に基づいて読取りを提供する。
【００７１】
該示差信号５０は、該化学物質又は生物学的物質の様々なパラメーター又は特性を測定する、あるいは該化学物質又は生物学的物質の存在を検出するのに、使用できる。いくつかの変形形態において、該示差信号５０は、標的の該化学物質又は生物学的物質中に、あるいは体液サンプル中に、存在する様々なイオンの濃度の測定に使用できる。例えば、該示差信号５０は、標的の該化学物質又は生物学的物質のｐＨの測定に使用できる。
【００７２】
図３Ａ〜図３Ｂは、その上に配置された一つ又は複数の機能化構造６５を有する、機器又は基板６１の一種の変形形態を、示す。該基板６１には、能動型センサー６２及び対照センサー６３が含まれる。機能化構造６５は、該能動型センサー６２の表面上に配置されている。図３Ｂに示されるように、標的の化学物質又は生物学的物質６７は、一つ又は複数の機能化構造６５に結合して、反応を起こして、一種又は複数種のイオン６８を生成し、該イオン６８は、該能動型センサー６２の表面に拡散して、該能動型センサー６２と相互作用し、該能動型センサー６２の電気的特性における変化を引き起こす及び／又は該能動型センサー６２によって検知される。
【００７３】
図４Ａ〜図４Ｂは、その上に配置された一つ又は複数の機能化構造７５を有する、機器又は基板７１の別の変形形態を、示す。該基板７１には、能動型センサー７２及び対照センサー７３が含まれる。機能化構造７５は、該基板７１の表面上で該能動型センサー７２の近傍に配置される。
【００７４】
図４Ｂに示されるように、標的の化学物質又は生物学的物質７７は、一つ又は複数の機能化構造７５に結合して、反応を起こして、一種又は複数種のイオン７８を生成し、該イオン７８は、該能動型センサー７２の表面に拡散して、該能動型センサー７２と相互作用し、該能動型センサー７２の電気的特性における変化を引き起こす及び／又は該能動型センサー７２によって検知される。
【００７５】
化学物質又は生物学的物質の様々なパラメーターを測定する及び／又は検出するのに、本明細書に記載の様々な機器は、様々な機能化構造及び機能化構造配列、さらには標的の化学物質又は生物学的物質と、機能化構造及び／又は他の試薬との間の反応を、用いる又は機能させることができる。
【００７６】
図５は、様々な能動型センサー８２を示す。機能化構造８５は、該能動型センサー８２の表面上に配置されている。この変形形態において、標的の化学物質又は生物学的物質の第一の部分８７及び第一の部分８８は、競合反応を起こして、これら二つの部分が該機能化構造８５上での結合位置を交換する際に、イオン８９を産生する。その後、該イオン８９は、該能動型センサー８２の表面上に拡散して、該能動型センサー８２と相互作用し、該能動型センサー８２の電気的特性における変化を引き起こす及び／又は該能動型センサー８２によって検知される。
【００７７】
図６は、本明細書に記載のセンサー機器及びセンサーシステムで使用可能な様々な反応を示し、該反応には、基板上、能動型センサー上、あるいは該センサー機器又は基板から離れた位置に配置された機能化構造と結合する化学物質又は生物学的物質が、含まれる。
【００７８】
反応Ａにおいて、標的の部分９１は、機能化構造９５と結合し、この結合によって二次産物９２が産生されて、能動型センサーの電気的特性に変化をもたらす。
【００７９】
反応Ｂにおいて、標的の部分１０１は、機能化構造１０５と結合する。結合した標的の部分１０１は、試薬１０３との反応を起こし、二次産物１０２を産生し、能動型センサーの電気的特性に変化をもたらす。
【００８０】
反応Ｃにおいて、標的の部分１１１は、機能化構造１１５と結合する。結合した標的の部分１１１は、二次機能化構造１１４と結合する。この二次機能化構造１１４との結合によって、二次産物１１２が産生されて、能動型センサーの電気的特性に変化をもたらす。
【００８１】
反応Ｄにおいて、標的の第一の部分１２１は、機能化構造１２５と結合する。結合した標的の第一の部分１２１は、二次機能化構造１２４と結合する。該二次機能化構造１２４は、標的の第二の部分１２６と結合する。結合した標的の第二の部分１２６は、試薬１２３との反応を起こし、二次産物１２２を産生し、能動型センサーの電気的特性に変化をもたらす。
【００８２】
反応の別の例において、該反応は、種特異的抗体（例えば、抗マウス、抗リス、抗ヤギ、抗モルモット、抗ラット、抗ラマ）を含み、該種特異的抗体は、該センサーの表面上又は該センサーから離れた別の位置に、固定される。例えば、マウス、リス、ヤギ、モルモット、ラット、又はラマで惹起される、抗原特異的なポリクローナル一次抗体及びモノクローナル一次抗体は、追加されることができ、該センサーの表面又は他の表面に固定される、二次抗体によって検出される。安定な相互作用のためには、化学的二官能性のクロスリンカーを用いて、両方の抗体に不可逆的に結合させる。
【００８３】
他の変形形態において、ペプチド、オリゴヌクレオチド、リガンド、あるいは他の構造又は分子を用いて、機能化をセンサー又は他の表面にもたらすことができる。該機能化構造は、様々な反応に関与する又は参加することができ、検出されることができ、又は該センサーによって検出可能な産物を産生することができる。
【００８４】
いくつかの変形形態において、本明細書に記載の該機器、該システム、及び該方法は、治療現場で使用可能で、携帯可能で、リアルタイムで結果を出せる、診断ツールを、提供できる。これらは、様々な化学物質又は生物学的物質を検出するための酵素結合免疫吸着体法（ＥＬＩＳＡ）又は他の分析法の電子的読取りを、提供できる。該電子部品は、生物化学的結合又は反応を、読み取り可能な電気信号に変える又は変換することができるように構成される。結合した化学物質又は生物学的物質の部位で産生される、自由に拡散し、電子的に活性な種の間接的な検出は、上記のバイオセンサー機器を用いて実行できる。酵素が電子的に活性な種を産生可能な場合のＥＬＩＳＡ方式の電子的読出しも、使用可能である。
【００８５】
一種の変形形態において、間接的な検出は、特異的結合部位を提供するため、表面が捕捉抗体（Ａｂｓ）で機能化された、本明細書に記載の機器又はシステムにおいて利用可能である。一つの例において、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ｓＦｌｔ１）を検出できる。ｓＦｌｔ１を該機器に導入した後、ｓＦｌｔ１は、固定化済みの捕捉抗体に結合する。二次的ビオチン標識捕捉抗体を導入すると、ｓＦｌｔ１の別のエピトープに結合する。ストレプトアビジン（ＳＡ）結合ＧＯｘ（ＳＡ‐ＧＯｘ）標識化酵素を導入すると、該捕捉抗体に特異的に結合する。最後に、グルコースを導入すると、グルコースのグルコン酸への酵素介在変換により、該センサーが測定できる、ｐＨの変化が生じる。
【００８６】
図７は、本明細書に記載の該機器で利用可能な、二次カスケード反応を引き起こす反応の例を、示す。図７に示した反応は、単なる例であって、限定を意味するものではなく、他の反応も、二次カスケード反応を引き起こすことができる。
【００８７】
いくつかの変形形態において、機能化及び反応が生じる、該センサーシステム直近の又は該センサーの表面上の、機能化領域が提供される。該機能化領域は、酸化物表面、ナノ粒子、金属、ポリマー、又はその他の金属種を、含むことができる。該機能化領域は、化学的表面修飾固定化リンカー（ＰｒｏＬｉｎｌｅｒ（登録商標）等）からなる又は該機能化部分を所望される表面に結合できる他のなんらかのものである、リンカーを用いて固定化された、タンパク質、抗体、又は化学基であることができる。
【００８８】
いくつかの変形形態において、該機能化は、分析、例えばサンドイッチ分析、の形であることができる。該センサーに試薬を導入して、カスケード反応を開始させ、ある部分、例えばイオン、を生成させて、放出させることができる。二次試薬を、該センサーの表面に自由に拡散させる、又は力を用いて（例えば、噴出、毛細管力、等）該表面に押し付けることができる。
【００８９】
いくつかの変形形態において、競争反応により、捕捉されていた部分が別の部分で置き換えられることがあり、このような置換えによって、二次イオンが放出される。
【００９０】
他の変形形態において、抗体固定化アナライト又は他のペプチドの部位で産生された、自由に拡散する、電子的に活性な種の、間接的な検出を実施できる。この反応は、放出される二次イオンの濃度に変化を生じさせることができる。この反応は、ｐＨ（酸又は塩基）における変化を生じさせることができる。放出され得るイオンは、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ−、‐ＣＯＯＨであることができるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本明細書に記載のすべての機能化及び反応は、第二の位置にある該センサー又は該機器から遠く離れた又は離れた第一の位置で、生じ得る。該反応産物又はイオンは、該センサーに及び／又は該センサーの上を、流動し、検出される。
【００９２】
本明細書に記載される及び図示される、個々の変形形態のそれぞれは、すべての他の変形形態の特性とは容易に識別可能な又は組み合わせ可能な、別個の成分及び特性を有する。特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの実行、又はステップを、本発明の目的、精神、又は範囲に適合させるための、修正をなし得る。
【００９３】
本明細書に記載の方法は、記載事項を論理的に可能ないかなる順番ででも、さらには記載された順番で、実行可能である。さらに、値の範囲が規定されている場合、規定される範囲及び特記される範囲の上限と下限の間に位置する値、あるいは特記される範囲内に位置する値は、本発明に包含される。また、記載された本発明の変形形態のすべての任意選択の特性は、独立して示されかつ請求されることができ、あるいは本明細書に記載の特性のいずれか一つ又は複数と組み合わせられることができる。
【００９４】
本明細書に記載のすべての既存の（例えば、出版物、特許、特許出願、及びハードウェアにある）主題は、該主題が本発明の主題と矛盾する場合を除き（その場合には、本明細書に記載の主題が優先される）、全体として本明細書の一部を構成するものとして援用される。該引用事項は、単にそれらが本出願の出願日より前に開示されたことを示すために、提示される。該引用事項が先に発明されたという理由で、本発明には優先される権利がないと、本明細書が認めたとは、解釈されるべきでない。
【００９５】
単数の事項の言及には、複数の同一事項が存在する可能性も含まれる。より具体的には、本明細書及び添付の請求の範囲で、単数形の「ａ」、「ａｎ」、「ｓａｉｄ」、及び「ｔｈｅ」には、特記しない限り、複数の引用対象が含まれる。さらに、請求項は、いかなる任意選択の要素も排除するように起案できることに、注意されたい。このため、この記述は、請求項の要素の記載に関連する、「単に（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」等の排他的な用語の使用、又は「否定的な」限定の使用の、優先性の基準となることが、意図される。特記しない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野において当業者により一般に理解されるものと同じ意味を、有する。
【００９６】
本開示は、記載された特定の形態の範囲への限定を意図するものではなく、本明細書に記載の該変形形態の代替形態、変更形態、及び等価形態を包含することを、意図している。さらに、本開示の範囲は、本開示に鑑み、当業者にとって自明である、他の変形形態をも完全に包含する。本発明の範囲は、添付の請求の範囲のみによって限定される。
【図１】
2017531157.tif 000003
【図２】
2017531157.tif 000004
【図３Ａ】
2017531157.tif 000005
【図３Ｂ】
2017531157.tif 000006
【図４Ａ】
2017531157.tif 000007
【図４Ｂ】
2017531157.tif 000008
【図５】
2017531157.tif 000009
【図６】
2017531157.tif 000010
【図７】
2017531157.tif 000011
【国際調査報告】
2017531157.tif 000012
2017531157.tif 000013
2017531157.tif 000014