(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物であって、  式中、可変物ＲＡ、ＲＡＡ、下付き文字ｎ、下付き文字ｑ、環Ａ、Ｘ２、Ｌ、下付き文字ｍ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、及びＥが本明細書に記載の意味を有する、化合物、及びその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含有する組成物、ならびにかかる化合物及び組成物の使用方法を提供する。本発明は、哺乳動物における治療に有用な有機化合物に関し、具体的には、疼痛等のナトリウムチャネル介在性疾患または状態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び状態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。2017525677.tif 000645【選択図】なし
2017525677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化５４５】
2017525677.tif 000582
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｄは、不在であるか、または−ＣＨ２−であり、
Ｅは、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｏａＲｏｂであり、
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｏａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｏｂは、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１置換基及び前記Ｒ２置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＣＨ−Ｒ１／２ａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換され、前記Ｒ１／２ａは、ＨまたはＣ１〜８アルキルであるか、または
Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜１０員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＣＨ−Ｒ１／４ａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、前記Ｒ１／４ａは、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４は組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキル及び前記Ｃ２〜７ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、及び−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ），及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合したいずれか２個の置換基が任意に組み合わされて、３〜５員炭素環式環を形成し、
下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
Ｘ１及びＸ２は各々独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの一方が不在であり、
中の環「Ａ」は、
（ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−（ＸＲＡＡ）０−１ＮＲＡＡ１ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＳＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡＡ３），及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ１からなる群から選択され、式中、ＸＲＡＡは、不在、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡＡ１及びＲＡＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ＲＡは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＡ１、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（Ｃ３〜１２シクロアルキル）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（Ｃ２〜１１ヘテロシクリル）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール、前記Ｃ３〜１２シクロアルキル、及び前記Ｃ２〜１１ヘテロシクリルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、５〜６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、前記ＲＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１及びＲＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｑは、０〜１の整数である、前記Ｃ２〜１１複素環と、
（ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜６の整数である、前記Ｃ３〜１２員炭素環と、
（ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、ならびに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、前記フェニルと、
（ｉｖ）ナフチルと、（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｉｖ）及び（ｖ）において、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、及びＣ２〜５ヘテロシクリルオキシから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑが、０〜４の整数であるが、
但し、前記化合物が、
【化５４６】
2017525677.tif 000583
【化５４７】
2017525677.tif 000584
【化５４８】
2017525677.tif 000585
【化５４９】
2017525677.tif 000586
【化５５０】
2017525677.tif 000587
【化５５１】
2017525677.tif 000588
【化５５２】
2017525677.tif 000589
【化５５３】
2017525677.tif 000590
【化５５４】
2017525677.tif 000591
またはその塩ではないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化５５５】
2017525677.tif 000592
式中、
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１置換基及び前記Ｒ２置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
Ｒ１及びＲ４は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４は組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキル及び前記Ｃ２〜７ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、及び−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ），及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合したいずれか２個の置換基が任意に組み合わされて、３〜５員炭素環式環を形成し、
下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
Ｘ１及びＸ２は各々独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの一方が不在であり、
中の環「Ａ」は、
（ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−（ＸＲＡＡ）０−１ＮＲＡＡ１ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＳＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡＡ３），及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ１からなる群から選択され、式中、ＸＲＡＡは、不在、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡＡ１及びＲＡＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ＲＡは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＡ１、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（Ｃ３〜１２シクロアルキル）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（Ｃ２〜１１ヘテロシクリル）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール、前記Ｃ３〜１２シクロアルキル、及び前記Ｃ２〜１１ヘテロシクリルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、５〜６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、前記ＲＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１及びＲＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｑは、０〜１の整数である、前記Ｃ２〜１１複素環と、
（ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜６の整数である、前記Ｃ３〜１２員炭素環と、
（ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、ならびに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、前記フェニルと、
（ｉｖ）ナフチルと、（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｉｖ）及び（ｖ）において、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、及びＣ２〜５ヘテロシクリルオキシから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑが、０〜４の整数である、前記化合物、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｏが水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｏがＣ１〜６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｏが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｏが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｏがメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素以外であり、（Ｒ）配置である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素以外であり、（Ｓ）配置である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環が任意に置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、またはピペリジニル環を形成し、任意に置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が任意に置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びホモピペリジンからなる群から選択される任意に置換された環を形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１／４置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜７、１５、及び１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、部分式（Ｉ−ａ），
【化５５６】
2017525677.tif 000593
を有する、請求項１〜７及び１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が水素であり、前記化合物が、
【化５５７】
2017525677.tif 000594
【化５５８】
2017525677.tif 000595
からなる群から選択される部分式を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がＦまたはＣｌであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がＦまたはＣｌであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が任意に置換されたＣ１〜４アルキレンである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ１が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が不在であり、Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１及びＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，−−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１及びＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが０であり、Ｘ１が−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２が不在である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ）中、環「Ａ」が、（ｉ）Ｃ２〜１１複素環であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ピペラジン、及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、任意に置換される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｉ）中の基
【化５５９】
2017525677.tif 000596
が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化５６０】
2017525677.tif 000597
【請求項３１】
式（Ｉ）中の基
【化５６１】
2017525677.tif 000598
が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化５６２】
2017525677.tif 000599
【請求項３２】
各ＲＡＡが独立して、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
各ＲＡが独立して、（フェニル）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜６員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）からなる群から選択され、式中、前記フェニルまたは前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ヘテロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＡが、（フェニル）−（ＸＲＡ）−または（５〜６員ヘテロアリール）−（ＸＲＡ）−である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
各ＲＡが独立して、からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【化５６３】
2017525677.tif 000600
【請求項３６】
式（Ｉ）中の基
【化５６４】
2017525677.tif 000601
が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化５６５】
2017525677.tif 000602
【請求項３７】
式（Ｉ）中、環「Ａ」が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタン、ノルピナン、スピロ［３．５］ノナニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、及びスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から選択される（ｉｉ）Ｃ３〜１２炭素環であり、任意に置換される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
各ＲＡが独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），及び−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
各ＲＡが独立して、フルオロ、メチル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
式（Ｉ）中の基
【化５６６】
2017525677.tif 000603
が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化５６７】
2017525677.tif 000604
【化５６８】
2017525677.tif 000605
【請求項４１】
式（Ｉ）中の基
【化５６９】
2017525677.tif 000606
が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化５７０】
2017525677.tif 000607
【請求項４２】
式（Ｉ）中の基
【化５７１】
2017525677.tif 000608
が、
【化５７２】
2017525677.tif 000609
からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
各ＲＡが独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され、ＲＡがさらに任意に置換される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
式（Ｉ）中の基
【化５７３】
2017525677.tif 000610
が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化５７４】
2017525677.tif 000611
【請求項４５】
式（Ｉ）中、環「Ａ」が、（ｉｖ）ナフチル、またはピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンからなる群から選択される（ｖ）５〜１０員ヘテロアリールであり、（ｉｖ）及び（ｖ）が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個のＲＡ基で任意に置換され、ＲＡがさらに任意に置換される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
式（Ｉ）中の基
【化５７５】
2017525677.tif 000612
が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化５７６】
2017525677.tif 000613
【請求項４７】
式（Ｉ）中の基
【化５７７】
2017525677.tif 000614
が、からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化５７８】
2017525677.tif 000615
【化５７９】
2017525677.tif 000616
【化５８０】
2017525677.tif 000617
【請求項４８】
式（Ｉ）中の基
【化５８１】
2017525677.tif 000618
が、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化５８２】
2017525677.tif 000619
【化５８３】
2017525677.tif 000620
【化５８４】
2017525677.tif 000621
【請求項４９】
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素及びＣ１〜８アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、３〜７員を形成するか、または
Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素及びＦからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４が組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｌが、Ｃ１〜６アルキレンであり、
下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
Ｘ１及びＸ２が各々独立して、不在及び−Ｏ−からなる群から選択され、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちのいずれか一方が不在であり、
中の環「Ａ」は、
（ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ＲＡは、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、式中、前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール  ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、ＲＲＡ置換基は、Ｆ及びＣｌから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレンからなる群から選択され、
ｑは、０〜１の整数である、前記Ｃ２〜１１複素環と、
（ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜６の整数である、前記Ｃ３〜１２員炭素環と、
（ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
ＲＡは、Ｃｌ、−ＯＲＡ１、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、ＲＡ１は、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、各ＲＡ置換基は、−ＮＨ２、及び１個以上のＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、前記フェニルと、
（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｖ）において、
ＲＡがは、Ｃｌ、−ＯＲＡ１、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡ１は、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、
ｎは、０の整数であり、
ｑが、０〜４の整数である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｄが不在である、請求項１、３〜１７、及び２０〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｄが−ＣＨ２−である、請求項１、３〜１７、及び２０〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｅがテトラゾリルである、請求項１、３〜１７、及び２０〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏである、請求項１、３〜１７、及び２０〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｏａＲｏｂである、請求項１、３〜１７、及び２０〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒｏａが水素であり、Ｒｏｂが水素またはヒドロキシルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｄが不在であり、Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏである、請求項１、３〜１７、及び２０〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
【化５８５】
2017525677.tif 000622
【化５８６】
2017525677.tif 000623
【化５８７】
2017525677.tif 000624
【化５８８】
2017525677.tif 000625
【化５８９】
2017525677.tif 000626
【化５９０】
2017525677.tif 000627
【化５９１】
2017525677.tif 000628
【化５９２】
2017525677.tif 000629
【化５９３】
2017525677.tif 000630
【化５９４】
2017525677.tif 000631
【化５９５】
2017525677.tif 000632
【化５９６】
2017525677.tif 000633
【化５９７】
2017525677.tif 000634
【化５９８】
2017525677.tif 000635
【化５９９】
2017525677.tif 000636
【化６００】
2017525677.tif 000637
【化６０１】
2017525677.tif 000638
【化６０２】
2017525677.tif 000639
【化６０３】
2017525677.tif 000640
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩。
【請求項５８】
【化６０４】
2017525677.tif 000641
【化６０５】
2017525677.tif 000642
【化６０６】
2017525677.tif 000643
【化６０７】
2017525677.tif 000644
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項６０】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項６１】
前記疾患または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感度、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の阻害による前記哺乳動物における疼痛の治療方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項６４】
哺乳動物における細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の低減方法であって、前記細胞を、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６５】
哺乳動物における掻痒症の治療方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項６６】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６７】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、または精神疾患の予防的または治療的治療のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の阻害による疼痛の予防的または治療的治療のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の低減のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
掻痒症の予防的または治療的治療のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
薬物療法における使用のための、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
本特許請求の範囲に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療に有用な有機化合物に関し、具体的には、疼痛等のナトリウムチャネル介在性疾患または状態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び状態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位開閉型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、及び他の電気興奮性細胞における活動電位を開始する膜貫通タンパク質であり、正常な感覚、感情、思考、及び動作に必要な成分である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットと会合している高度に処理されたアルファサブユニットからなる。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能に十分であるが、チャネル開閉の動態及び電位依存は、部分的には、ベータサブユニットによって修正されている（Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングにより、１０個の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び４個のベータサブユニットが特定されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．  ＳＴＫＥ（２００４），２５３、及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （２００３），２０：７５７７−８５）。
【０００３】
ナトリウムチャネルファミリーのタンパク質は広範に研究されており、いくつかの重要な身体機能に関与することが示されている。この分野における研究により、チャネル機能及び活性に大きな変化をもたらすアルファサブユニットの変異形が特定されており、それにより、最終的には主要な病態生理学的状態が引き起こされ得る。このタンパク質ファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と表される。
【０００４】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開閉型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、神経内分泌細胞から初めてクローニングされ（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、主に、末梢神経系で、具体的には、侵害受容体ならびに嗅覚ニューロン及び交感神経ニューロンで発現する。ＮａＶ１．７の阻害または遮断により鎮痛作用がもたらされることが示されている。主に侵害受容性の感覚ニューロンのサブセットでのＮａＶ１．７発現のノックアウトにより、炎症性疼痛への耐性がもたらされる（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。同様に、ヒトにおける機能喪失型変異により、個人が炎症性疼痛及び神経障害性疼痛の両方に耐性を示す先天性無痛症（ＣＩＰ）がもたらされる（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得型変異が、２つのヒト遺伝性疼痛状態、原発性肢端紅痛症、及び家族性直腸痛に確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２００４），４１（３）：１７１−４）。加えて、チャネル開閉の時間及び電位依存に非常にわずかな影響しか及ぼさない単一のヌクレオチド多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、疼痛知覚に大きな影響を及ぼす（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛状態を有する患者の約１０％が、疼痛により高い感受性を与える対立遺伝子を有し、それ故に、ＮａＶ１．７遮断に応答する可能性がより高くあり得る。ＮａＶ１．７が感覚ニューロン及び交感神経ニューロンの両方で発現するので、疼痛知覚が高血圧等の心血管異常に伴うであろうことが予想され得るが、それらの相関については報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の両方により、ヒト疼痛応答が自律機能の混乱よりもＮａＶ１．７電流の変化に感受性であることが示唆される。
【０００５】
ナトリウムチャネル遮断薬が疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  （２００４），６１（１），５５−７１を参照されたい。遺伝的及び機能的研究は、哺乳動物における疼痛シグナル伝達の主な原因としてのＮａＶ１．７の活性を裏付ける証拠を提供している  （Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ  １４，４９−６２、及びＬｅｅ，ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ  １５７；１−１２）。現在、現在臨床中の副作用が最小限に抑えられた疼痛の治療に有効なナトリウムチャネル遮断薬の数が限られている。したがって、治療用のより高い治療指数を提供することができる選択的電位開閉型ナトリウムチャネル調節薬（例えば、ＮａＶ１．７調節薬）が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８
【非特許文献３】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．  ＳＴＫＥ（２００４），２５３
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （２００３），２０：７５７７−８５
【非特許文献５】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．
【非特許文献６】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２
【非特許文献７】Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９
【非特許文献８】Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ  ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．
【非特許文献９】Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８
【非特許文献１０】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２００７）；７１：３１１−３１９
【非特許文献１１】Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２００４），４１（３）：１７１−４
【非特許文献１２】Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６
【非特許文献１３】Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３
【非特許文献１４】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  （２００４），６１（１），５５−７１
【非特許文献１５】Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ  １４，４９−６２
【非特許文献１６】Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ  １５７；１−１２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１．  一態様では、本発明は、疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する新規の化合物を提供する。第１の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略される）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2017525677.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｄは、不在であるか、または−ＣＨ２−であり、
Ｅは、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｏａＲｏｂであり、
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｏａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｏｂは、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１置換基及び前記Ｒ２置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＣＨ−Ｒ１／２ａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換され、前記Ｒ１／２ａは、ＨまたはＣ１〜８アルキルであるか、または
Ｒ１及びＲ４は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＣＨ−Ｒ１／４ａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、前記Ｒ１／４ａは、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４は組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキル及び前記Ｃ２〜７ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、及び−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ），及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合したいずれか２個の置換基が任意に組み合わされて、３〜５員炭素環式環を形成し、
下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
Ｘ１及びＸ２は各々独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの一方が不在であり、
中の環「Ａ」は、
（ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−（ＸＲＡＡ）０−１ＮＲＡＡ１ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＳＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡＡ３），及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ１からなる群から選択され、式中、ＸＲＡＡは、不在、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡＡ１及びＲＡＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ＲＡは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＡ１、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（Ｃ３〜１２シクロアルキル）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（Ｃ２〜１１ヘテロシクリル）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール、前記Ｃ３〜１２シクロアルキル、及び前記Ｃ２〜１１ヘテロシクリルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、５〜６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、前記ＲＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１及びＲＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｑは、０〜１の整数である、Ｃ２〜１１複素環と、
（ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜６の整数である、Ｃ３〜１２員炭素環と、
（ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、ならびに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、フェニルと、
（ｉｖ）ナフチルと、（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｉｖ）及び（ｖ）において、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、及びＣ２〜５ヘテロシクリルオキシから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜４の整数である。
【０００８】
本発明の化合物の第１の実施形態のさらなる実施形態（Ｅ２〜Ｅ５２）が以下に記載される。
【０００９】
Ｅ２．式（ＩＩ）の化合物であるＥ１に記載の化合物、
【化２】
2017525677.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ１置換基及び前記Ｒ２置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／２置換基で任意に置換されるか、または
Ｒ１及びＲ４は組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、及びＣ１〜８ジアルキルアミノからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４は組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキル及び前記Ｃ２〜７ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、及び−Ｎ（Ｃ１〜４ジアルキル）−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ），及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合したいずれか２個の置換基が任意に組み合わされて、３〜５員炭素環式環を形成し、
下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
Ｘ１及びＸ２は各々独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの一方が不在であり、
中の環「Ａ」は、
（ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−（ＸＲＡＡ）０−１ＮＲＡＡ１ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＳＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ２、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡＡ３、−（ＸＲＡＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡＡ１）（ＲＡＡ２），−（ＸＲＡＡ）０−１Ｎ（ＲＡＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡＡ３），及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡＡ１からなる群から選択され、式中、ＸＲＡＡは、不在、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡＡ１及びＲＡＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、ＲＡＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ＲＡは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＡ１、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−、（Ｃ３〜１２シクロアルキル）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（Ｃ２〜１１ヘテロシクリル）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、ＲＡの前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール、前記Ｃ３〜１２シクロアルキル、及び前記Ｃ２〜１１ヘテロシクリルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、５〜６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、前記ＲＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、及びオキソ（＝Ｏ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１及びＲＡ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｑは、０〜１の整数である、Ｃ２〜１１複素環と、
（ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜６の整数である、Ｃ３〜１２員炭素環と、
（ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ２〜５ヘテロシクリルオキシ、ならびに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、フェニルと、
（ｉｖ）ナフチルと、（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｉｖ）及び（ｖ）において、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３），−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、及びＣ２〜５ヘテロシクリルオキシから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、
ｎは、０の整数であり、
ｑが、０〜４の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１０】
Ｅ３．Ｒｏが水素である、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
【００１１】
Ｅ４．ＲｏがＣ１〜６アルキルである、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
【００１２】
Ｅ５．Ｒｏが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
【００１３】
Ｅ６．Ｒｏが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
【００１４】
Ｅ７．Ｒｏがメチルである、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物。
【００１５】
Ｅ８．Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８ヘテロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
【００１６】
Ｅ９．Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、及びメトキシエチルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
【００１７】
Ｅ１０．Ｒ２が水素である、Ｅ１〜Ｅ９のいずれか一項に記載の化合物。
【００１８】
Ｅ１１．Ｒ１が水素以外であり、（Ｒ）配置である、Ｅ８〜Ｅ１０のいずれか一項に記載の化合物。
【００１９】
Ｅ１２．Ｒ１が水素以外であり、（Ｓ）配置である、Ｅ８〜Ｅ１０のいずれか一項に記載の化合物。
【００２０】
Ｅ１３．Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式環または前記複素環式環が任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
【００２１】
Ｅ１４．Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、またはピペリジニル環を形成し、任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
【００２２】
Ｅ１５．Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
【００２３】
Ｅ１６．Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びホモピペリジンからなる群から選択される任意に置換された環を形成する、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物。
【００２４】
Ｅ１７．Ｒ１／４置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ７、Ｅ１５、及びＥ１６のいずれか一項に記載の化合物。
【００２５】
Ｅ１８．式Ｉの化合物が、部分式Ｉ−ａ、
【化３】
2017525677.tif 000005
を有する、Ｅ１〜Ｅ７及びＥ１７のいずれか一項に記載の化合物。
【００２６】
Ｅ１９．式Ｉの化合物において、Ｒ２が水素であり、前記化合物が以下からなる群から選択される部分式を有する、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか一項に記載の化合物：
【化４】
2017525677.tif 000006
【化５】
2017525677.tif 000007
【００２７】
Ｅ２０．Ｒ３がＦまたはＣｌであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項に記載の化合物。
【００２８】
Ｅ２１．Ｒ３がＦまたはＣｌであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項に記載の化合物。
【００２９】
Ｅ２２．Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が任意に置換されたＣ１〜４アルキレンである、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
【００３０】
Ｅ２３．Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
【００３１】
Ｅ２４．Ｘ１が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、Ｅ１〜Ｅ２３のいずれか一項に記載の化合物。
【００３２】
Ｅ２５．Ｘ１が不在であり、Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
【００３３】
Ｅ２６．Ｘ１及びＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，−−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
【００３４】
Ｅ２７．Ｘ１及びＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
【００３５】
Ｅ２８．ｍが０であり、Ｘ１が、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２が不在である、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一項に記載の化合物。
【００３６】
Ｅ２９．式Ｉ中、環「Ａ」が（ｉ）Ｃ２〜１１複素環であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ピペラジン、及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【００３７】
Ｅ３０．式Ｉ中の基
【化６】
2017525677.tif 000008
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
2017525677.tif 000009
【００３８】
Ｅ３１．式Ｉ中の基
【化８】
2017525677.tif 000010
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化９】
2017525677.tif 000011
【００３９】
Ｅ３２．各ＲＡＡが独立して、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか一項に記載の化合物。
【００４０】
Ｅ３３．各ＲＡが独立して、（フェニル）１−２−（ＸＲＡ）−、（５〜６員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）からなる群から選択され、式中、前記フェニルまたは前記５〜６員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ＸＲＡが、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、及びＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され、ＸＲＡが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ヘテロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ３２のいずれか一項に記載の化合物。
【００４１】
Ｅ３４．ＲＡが、（フェニル）−（ＸＲＡ）−または（５〜６員ヘテロアリール）−（ＸＲＡ）−である、Ｅ３３に記載の化合物。
【００４２】
Ｅ３５．各ＲＡが独立して、からなる群から選択される、Ｅ３４に記載の化合物。
【化１０】
2017525677.tif 000012
【００４３】
Ｅ３６．式Ｉ中の基
【化１１】
2017525677.tif 000013
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１２】
2017525677.tif 000014
【００４４】
Ｅ３７．式Ｉ中、環「Ａ」が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタン、ノルピナン、スピロ［３．５］ノナニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、及びスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から選択される（ｉｉ）Ｃ３〜１２炭素環であり、任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【００４５】
Ｅ３８．各ＲＡが独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），及び−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１からなる群から選択される、Ｅ３７に記載の化合物。
【００４６】
Ｅ３９．各ＲＡが独立して、フルオロ、メチル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、Ｅ３８に記載の化合物。
【００４７】
Ｅ４０．式Ｉ中の基
【化１３】
2017525677.tif 000015
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１４】
2017525677.tif 000016
【化１５】
2017525677.tif 000017
【００４８】
Ｅ４１．式Ｉ中の基
【化１６】
2017525677.tif 000018
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化１７】
2017525677.tif 000019
【００４９】
Ｅ４２．式Ｉ中の基
【化１８】
2017525677.tif 000020
が、
【化１９】
2017525677.tif 000021
からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【００５０】
Ｅ４３．各ＲＡが独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、ＲＡがさらに任意に置換される、Ｅ４２に記載の化合物。
【００５１】
Ｅ４４．式Ｉ中の基
【化２０】
2017525677.tif 000022
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化２１】
2017525677.tif 000023
【００５２】
Ｅ４５．式Ｉ中、環「Ａ」が（ｉｖ）ナフチル、またはピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジンからなる群から選択される（ｖ）５〜１０員ヘテロアリールであり、（ｉｖ）及び（ｖ）が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個のＲＡ基で任意に置換され、ＲＡがさらに任意に置換される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【００５３】
Ｅ４６．式Ｉ中の基
【化２２】
2017525677.tif 000024
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化２３】
2017525677.tif 000025
【００５４】
Ｅ４７．式Ｉ中の基
【化２４】
2017525677.tif 000026
が、からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化２５】
2017525677.tif 000027
【化２６】
2017525677.tif 000028
【化２７】
2017525677.tif 000029
【００５５】
Ｅ４８．式Ｉ中の基
【化２８】
2017525677.tif 000030
が、からなる群から選択される、Ｅ１に記載の化合物。
【化２９】
2017525677.tif 000031
【化３０】
2017525677.tif 000032
【化３１】
2017525677.tif 000033
【００５６】
Ｅ４９．
Ｒｏが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素及びＣ１〜８アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、３〜７員を形成するか、または
Ｒ１及びＲ４が組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される１〜３個のＲ１／４置換基で任意に置換され、Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素及びＦからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素またはＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１及びＲ４が組み合わされて、上述の３〜７員複素環を形成し、
Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜８アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｌが、Ｃ１〜６アルキレンであり、
下付き文字ｍが、０または１の整数を表し、
Ｘ１及びＸ２が各々独立して、不在及び−Ｏ−からなる群から選択され、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちのいずれか一方が不在であり、
中の環「Ａ」は、
（ｉ）窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに任意に含むＣ２〜１１複素環であって、
ＲＡＡは独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｎは、０〜５の整数であり、
ＲＡは、（Ｃ６〜１０アリール）１−２−（ＸＲＡ）−、及び（５〜１０員ヘテロアリール）１−２−（ＸＲＡ）−からなる群から選択され、式中、前記Ｃ６〜１０アリール、前記５〜１０員ヘテロアリール  ＲＡは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換され、ＲＲＡ置換基は、Ｆ及びＣｌから選択される１〜５個のＲＲＡｉ置換基で任意に置換され、ＸＲＡは、不在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキレンからなる群から選択され、
ｑは、０〜１の整数である、Ｃ２〜１１複素環と、
（ｉｉ）Ｃ３〜１２員炭素環であって、
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、及び−ＣＮからなる群から選択され、
ｎは、０の整数であり、
ｑは、０〜６の整数である、Ｃ３〜１２員炭素環と、
（ｉｉｉ）２位、３，４位、２，４位、または３，５位で、独立してＲＡから選択される基で置換されたフェニルであって、各々、
ＲＡは、Ｃｌ、−ＯＲＡ１、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され、ＲＡ１は、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、各ＲＡ置換基は、−ＮＨ２、及び１個以上のＣ１〜４アルコキシカルボニルで任意に置換されたＣ２〜７ヘテロシクリルから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意に置換される、フェニルと、
（ｖ）１〜３個の窒素原子を含み、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意にさらに含む５〜１０員ヘテロアリールとからなる群から選択され、（ｖ）において、
ＲＡがは、Ｃｌ、−ＯＲＡ１、及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡ１は、Ｃ１〜８ハロアルキルであり、
ｎは、０の整数であり、
ｑが、０〜４の整数である、Ｅ１またはＥ２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５７】
Ｅ５０．  Ｄが不在である、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ４９のいずれか一項に記載の化合物。
【００５８】
Ｅ５１．  Ｄが−ＣＨ２−である、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ４９のいずれか一項に記載の化合物。
【００５９】
Ｅ５２．  Ｅがテトラゾリルである、請求項Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の化合物。
【００６０】
Ｅ５３．  Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏである、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の化合物。
【００６１】
Ｅ５４．  Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｏａＲｏｂである、Ｅ１、Ｅ３〜Ｅ１７、及びＥ２０〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の化合物。
【００６２】
Ｅ５５．  Ｒｏａが水素であり、Ｒｏｂが水素またはヒドロキシルである、Ｅ５４に記載の化合物。
【００６３】
Ｅ５６．  Ｄが不在であり、Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｏである、のいずれか一項に記載の化合物。
【００６４】
Ｅ５７．
【化３２】
2017525677.tif 000034
【化３３】
2017525677.tif 000035
【化３４】
2017525677.tif 000036
【化３５】
2017525677.tif 000037
【化３６】
2017525677.tif 000038
【化３７】
2017525677.tif 000039
【化３８】
2017525677.tif 000040
【化３９】
2017525677.tif 000041
【化４０】
2017525677.tif 000042
【化４１】
2017525677.tif 000043
【化４２】
2017525677.tif 000044
【化４３】
2017525677.tif 000045
【化４４】
2017525677.tif 000046
【化４５】
2017525677.tif 000047
【化４６】
2017525677.tif 000048
【化４７】
2017525677.tif 000049
【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
2017525677.tif 000052
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩。
【００６５】
Ｅ５８．
【化５１】
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【化５２】
2017525677.tif 000054
【化５３】
2017525677.tif 000055
【化５４】
2017525677.tif 000056
からなる群から選択される化合物、ならびにその塩。
【００６６】
Ｅ５９．
【化５５】
2017525677.tif 000057
【化５６】
2017525677.tif 000058
【化５７】
2017525677.tif 000059
【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
2017525677.tif 000063
【化６２】
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【化６３】
2017525677.tif 000065
ではない、Ｅ１〜Ｅ５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００６７】
別の態様では、本発明は、Ｅ１〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物における疾患または状態の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、該疾患または状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、該疾患または状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感度、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
【００６９】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の阻害による哺乳動物における疼痛の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００７０】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の低減方法を提供し、この方法は、細胞を、Ｅ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００７１】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における掻痒症の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００７２】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における癌の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００７３】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛の予防ではない治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感度、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動からなる群から選択される疾患または状態と関連している。
【００７４】
別の態様では、本発明は、動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、若しくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防方法を提供し、この方法は、有効量のＥ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００７５】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療用の薬剤としての使用のための、Ｅ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療用の薬剤の製造のための、Ｅ１〜Ｅ５９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７７】
別の態様では、本発明は、以下の実施例に記載の化合物、またはその遊離塩基若しくは塩を提供する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の本発明を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途記述のない限り、指定される数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１〜８とは、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。かかる不飽和アルキル基としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高次の相同体及び異性体が挙げられる。
【００８０】
「ヘテロアルキル」という用語はそれ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別途記述のない限り、安定した直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカル、規定された数の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、この窒素及び硫黄原子は、任意に、酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に、四級化され得る。ヘテロ原子（複数を含む）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合された位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。「ヘテロアルキル」は、最大で３単位の不飽和を含むことができ、モノ及びポリハロゲン化変異体、またはその組み合わせも含む。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等、最大で２個のヘテロ原子が連続することができる。
【００８１】
「アルキレン」という用語はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカン（分岐アルカンを含む）由来の二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変異体を含むことも意味する。
【００８２】
「ヘテロアルキレン」という用語はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるように、ヘテロアルキル由来の飽和または不飽和またはポリ不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。「ヘテロアルキレン」という用語はまた、モノ及びポリハロゲン化変異体を含むことも意味する。
【００８３】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）、またはチオ基を介して、分子の残り部分に結合されたアルキル基を指し、そのモノ及びポリハロゲン化変異体をさらに含む。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよい。
【００８４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記述のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「（ハロ）アルキル」という用語は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むよう意図されている。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むよう意図されている。例えば、「Ｃ１〜４  ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むよう意図されている。
【００８５】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単一のすべての炭素芳香族環または複数の縮合されたすべての環系を指し、これらの環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、約９〜２０個の炭素原子を有する複数の縮合された環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、少なくとも１つの環は芳香族であり、他の環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち炭素環）。かかる複数の縮合された環系は、複数の縮合された環系の任意の炭素環部分において、１個以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で任意に置換される。複数の縮合された環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。上で定義したように、複数の縮合された環系の結合点は、環の芳香族または炭素環部分を含む環系の任意の位置にあることができることを理解されたい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）を有する、単一の飽和された（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分不飽和された（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）すべての炭素環を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」という用語はまた、複数の縮合された、飽和及び部分不飽和されたすべての炭素環系（例えば、２、３、または４個の炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサン等の約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）等の多環式炭素環、及び多環式炭素環（例えば、最大で約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）を含む。複数の縮合された環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに接続して、スピロ接続を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２つの接続する炭素原子を介して縮合された接続を形成し（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン等の炭素環）、または２つの非隣接炭素原子を介して架橋接続を形成する（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。「炭素環」または「カルボシクリル」はまた、１個以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で任意に置換され得る。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜１２炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜８炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜６炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜５炭素環を含む。炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５〜１２アルカン、及び１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００８７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、この原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのかかる芳香族環を有する複数の縮合された環系も含み、複数の縮合された環系は以下にさらに記載される。それ故に、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子はまた、酸化型で存在してもよいが、この環は芳香族であるものとする。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合された環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含み、上で定義されるヘテロアリール基は、複数の縮合された環系を形成するために、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環、（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１個以上の環で縮合される。それ故に、ヘテロアリール（単一芳香族環または複数の縮合された環系）は、ヘテロアリール環内の約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる複数の縮合された環系は、縮合環の炭素環または複素環における１個以上の（例えば、１、２、３、または４個の）オキソ基で任意に置換され得る。複数の縮合された環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複数の縮合された環系の個々の環が互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、（ヘテロアリールについて上で定義されるように）複数の縮合された環系の結合点は、複数の縮合された環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む複数の縮合された環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。また、ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合された環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合された環系の任意の好適な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル    ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−��トラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、この原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１つのかかる飽和または部分的に不飽和の環を有する複数の縮合された環系も含み、複数の縮合された環系は以下にさらに記載される。それ故に、この用語は、環中に、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子の単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。この環は、１個以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で置換され得、硫黄及び窒素原子はまた、それらの酸化型で存在し得る。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語は、複数の縮合された環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含み、単一の複素環式環（上で定義される）は、複数の縮合された環系を形成するために、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニル）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリル）、及びアリールから選択される１個以上の基で縮合され得る。それ故に、複素環（単一の飽和若しくは単一の部分的に不飽和の環または複数の縮合された環系）は、複素環式環内の約２〜２０個の炭素原子及び１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる複数の縮合された環系は、複数の縮合された環の炭素環または複素環部分における１個以上の（例えば、１、２、３または４個の）オキソ基で任意に置換され得る。複数の縮合された環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複数の縮合された環系の個々の環が互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、（複素環について上で定義されるように）複数の縮合された環系の結合点は、複素環、アリール、及び炭素環部分を含む複数の縮合された環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。複素環または複素環の複数の縮合された環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複素環または複素環の複数の縮合された環系の任意の好適な原子に存在し得ることも理解されたい。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜２０複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜７複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜５複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜４複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン  Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、基（ヘテロシクリル）−Ｏ−を指し、ヘテロシクリルという用語は、本明細書に定義される意味を有する。
【００９０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、基（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、アルキルという用語は、本明細書に定義される意味を有する。
【００９１】
上の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、指示されたラジカルの置換型及び非置換型の両方を含むであろう。ラジカルの各タイプについて好ましい置換基は、以下に提供される。
【００９２】
アルキルラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、炭素環、及びヘテロシクリルと称されるこれらの基を含む）に対する置換基には、０から（２ｍ’＋１）の範囲の数（式中、ｍ’はかかるラジカルにおける炭素原子の総数である）の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ’’が含まれるが、これらに限定されない、多様な基であり得る。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立して、例えば、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６  アルコキシまたはＣ１〜６アルキルチオ基、または非置換アリール−Ｃ１〜４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール等を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わされて、３−、４−、５−、６−、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むよう意図されている。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキルラジカルに対する他の置換基には、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨが含まれ、式中、Ｒ’は、上述の置換基を含む。
【００９３】
同様に、アリール及びヘテロアリール基に対する置換基は変化し、概して、０〜芳香族環系上の開放原子価の総数の範囲の数の、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１〜４  アルコキシ、及びペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含むが、これらに限定されない、基から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６  炭素環、Ｃ２−６  アルケニル、Ｃ２−６  アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される。他の好適な置換基には、１〜４個の炭素原子のアルキレン連結によって環原子に結合した上記アリール置換基の各々が含まれる。アリールまたはヘテロアリール基に対する置換基がアルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’）を含有する場合、このアルキレンリンカーは、ハロ変異体も含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１〜４−」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むよう意図されている。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ），窒素（Ｎ），硫黄（Ｓ），及びケイ素（Ｓｉ）を含むよう意図されている。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置が異なる化合物を指す。
【００９７】
本明細書で使用される場合、化学構造中の結合と交差する波線「
【化６４】
2017525677.tif 000066
」は、分子の残りの部分への、化学構造中の波状の結合が交差する結合の結合点を示す。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「Ｃ連結」という用語は、その用語が説明する基が環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「Ｎ連結」という用語は、その用語が説明する基が環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
【０１００】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順で分離することができる。
【０１０１】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１０２】
本明細書で使用される立体化学の定義及び規則は、概して、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．，  ”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４に従う。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性形態で存在することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性形態が、本発明の一部を形成するよう意図されている。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明において、そのキラル中心（複数を含む）のまわりの分子の絶対配置を表すために、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳが用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを指定するために用いられ、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造については、これらの立体異性体はそれらが互いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と呼ぶこともでき、かかる異性体の混合物は鏡像異性混合物としばしば呼ばれる。５０：５０の鏡像異性体の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、それは、化学的反応またはプロセスに立体選択または立体特異性がなかった場合に起こり得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学的活性を欠いた２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、陽子互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、陽子の移動を介しての相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。結合価互変異性体は、結合電子の一部の再構築による相互変換を含む。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、化合物の特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性を遮断または保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基及びそれらの使用の一般記載については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００６を参照されたい。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語としては、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物で見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むよう意図されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合は、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と未希釈または好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基由来の塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基由来の塩には、一級、二級、及び三級アミンの塩、例えば置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合は、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と未希釈または好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，  Ｓ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６，  １−１９を参照されたい）。本発明のある特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする、塩基性官能性及び酸性官能性の両方を含む。
【０１０８】
これらの化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、ある特定の物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解性において様々な塩の形態とは異なるが、それ以外では、塩は本発明のための化合物の親形態と同等である。
【０１０９】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で化学的変化を容易に経て、本発明の化合物を提供するような化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ中に入れられた場合に、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
【０１１０】
本発明のプロドラッグには、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３、または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合する化合物が含まれる。アミノ酸残基としては、一般的に３つの文字記号によって指定される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、さらに、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含まれる。
【０１１１】
さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９：１１５に概説されるように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるが、これらに限定されない、基に変換することによってプロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルも同様である。アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能性を含むが、これらに限定されない、基で任意に置換されるアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，（１９９６），  ３９：１０に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシル、またはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル等の基によるアルコール基の水素原子の置き換えを含み、各アルファ−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２、またはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から選択される。
【０１１２】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．  １１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７：２８５（１９８８）、及びｅ）Ｎ．  Ｋａｋｅｙａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらのそれぞれは、具体的には、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内の代謝を通して生成される生成物を指す。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によって生じ得る。
【０１１４】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物またはヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）そのままにし、その変換産物を尿、血液、または他の生体試料から単離することによって特定される。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される（他は代謝産物中に残存するエピトープを結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に公知である従来の薬物代謝研究と同じ手法で為される。代謝産物は、それらが別様にインビボで見られるものでない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【０１１５】
本発明のある特定の化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。通常は、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるよう意図されている。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶または非結晶形態で存在し得る。通常は、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用と同等であり、本発明の範囲内にあるよう意図されている。
【０１１６】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、分離鏡像異性体）は、すべて本発明の範囲に包含されるよう意図されている。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、原子の同位体の不自然な比率をそのような化合物を構成する１つ以上の原子で含有し得る。例えば、本発明はまた、１個以上の原子が、原子に対し通常見出される主な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるということがなければ、本明細書で示されたものと同一である本発明の同位体で標識された変異体も包含する。規定されたようなあらゆる特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内であると企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体として、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体的に標識した本発明の化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識したもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製のし易さ及び検出可能性で有用である。重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体によるさらなる置換は、より大きな代謝的安定性（例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要用量）から得られるある治療上の利点をもたらす場合があり、それ故にいくつかの環境で好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占有を検査する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体で標識された本発明の化合物は、同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬に対して置換することによる、本明細書の以下に記載のスキーム中及び／または実施例中に開示される手順と類似した以下の手順によって、一般的に調製することができる。
【０１１８】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的治療及び／または予防的治療若しくは予防的処置の両方を指し、ここでの目的は例えば、癌の発生または転移等の望ましくない生理学的変化または障害を予防することまたは遅延させる（和らげる）ことである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不可能に関わらず、症状の軽減、疾患または障害の範囲の縮小、疾患または障害の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態または障害の寛解または緩和、及び緩解（部分的または全体に関わらない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比べて、生存期間を延長することも意味し得る。治療が必要なものとしては、すでに疾患若しくは障害に罹患しているもの、ならびに疾患若しくは障害に罹患する傾向のあるもの、または疾患若しくは障害が予防されているものが挙げられる。
【０１１９】
「治療有効量」または「有効量」という表現は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは除去する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌治療について、有効性は、例えば、疾患進行の時間（ＴＴＰ）の評価、及び／または応答率（ＲＲ）の決定により測定することができる。
【０１２０】
「バイオアベイラビリティ」という用語は、患者に投与した所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿濃度）を指す。バイオアベイラビリティは、投与した剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び総量（範囲）の両方の測定値を示す絶対項である。
【０１２１】
Ａ．化合物
一態様では、本発明は、本明細書で上に記載の式Ｉの化合物及びその実施形態を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例に記載される式Ｉの化合物及びその塩から選択される。
【０１２３】
化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及びスキーム２に示されるプロセスによって調製され得る。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１がＯ、Ｓ、またはＮＨである）は、スキーム１に示されるプロセスによって調製され得る。
【化６５】
2017525677.tif 000067
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロ酢酸等の酸（Ｒがｔ−ブチルである場合）、塩化水素による処理により、または水酸化リチウム等の塩基が存在する条件下での塩基性加水分解によるステップ（ｉｘ）に従って、式（ＩＸ）の化合物から作製され得る。
【０１２５】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＩＩ）及び塩基（スキーム１における反応ステップｉｉ）による置換によって式（ＩＩ）の化合物から作製され得る。好適な条件には、ＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＭＦ中のＮａＨ、またはＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３が含まれる。式（ＩＩ）は、塩化オキサリル、カルボニルジ−イミダゾール（ＣＤｌ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウム系アミドカップリング試薬、またはカルボジイミド試薬等の試薬を用いた式（ＩＶ）の酸性基の活性化、続いて、式（ＶＩＩ）との置き換えによるステップ（ｉ）のアミド形成条件に従って、作製され得る。
【０１２６】
あるいは、式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１に記載のステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）を逆にすることによって式（ＩＶ）の化合物から作製され得る。ステップｖｉ及びステップｖｉｉの例示的な条件は、それぞれ、ステップ（ｉｉ）及びステップ（ｉ）において上に記載される通りである。
【０１２７】
式（ＩＸ）の化合物はまた、（ＯＰｇが好適なエステル解離基である場合に）エステルと式（ＶＩＩ）の化合物及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＨ、またはＤＢＵ等の好適な塩基との置換によるステップ（ｖ）に従って、式（Ｖ）の化合物からも作製され得る。
【０１２８】
式（ＩＸ）の化合物はまた、２つのステップの順序（スキーム１のステップｖｉｉｉ及びｖｉｉを参照のこと）による式（Ｖ）の化合物からも作製され得る。式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物及びステップｉｉに記載の塩基を用いた求核置換反応に介してステップ（ｉｖ）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物から作製され得る。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」等の参照文献に記載の保護基の手法を用いたステップ（ｉｉｉ）に従って、式（ＩＶ）の化合物から作製され得る。Ｐｇがトリルである場合、例示的な条件は、パラ−クレゾールを用いた塩化チオニルまたはカルボニルジイミダゾールを含む。Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルである場合、例示的な条件は、ｔｅｒｔ−ブタノール中のジ−ｔｅｒｔ  ブチルジカルボネート及び４−ジメチルアミノピリジンを含む。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５が、Ａｒ、ヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）は、スキーム１に例示の順序（ステップｖまたはステップｖｉｉｉ及びｖｉｉ）によって、スキーム２中の式（Ｖ）の化合物から調製され得る。
【化６６】
2017525677.tif 000068
【０１３０】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム２に記載の式（ＸＩ）の化合物からステップ（ｉｉ）に従って式（Ｒ５Ｍ）の化合物のパラジウム触媒カップリングによって調製され得、これをスキーム１（ステップｉｉｉ及びステップｉｖ）（式中、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩ等のハロゲン化物である）に例示される類似の条件下で調製され得る。便宜上、このカップリングは、式（Ｒ５Ｍ）のボロン酸またはエステルで有効である。カップリング反応は、様々な溶媒中で、様々な酢酸パラジウムまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の様々なパラジウム触媒、及び炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、フッ化セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基の存在下で実行され得る。
【化６７】
2017525677.tif 000069
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物（式中、部分−Ｘ２−（Ｌ）ｍ−Ｘ１−がＯＣＨＲ６、ＳＣＨＲ６、またはＮＲ７ＣＨＲ６である）は、式（Ｖ）の化合物（いずれかのＲ６及び／またはＲ７が、Ｈ、またはアルキル置換である）から調製され得る。式（Ｖ）の化合物は、スキーム３中に例示されるプロセスによって、塩基または酸性のいずれかの条件下で式（ＸＩＩ）の化合物から調製され得、Ｙがハロゲン化物、メシル酸塩、トシル酸塩、または２，２，２−トリクロロアセトイミデートである。
【０１３２】
Ｂ．薬学的組成物及び投与
上に提供される化合物のうちの１つ以上（またはその立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、同位体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ）に加えて、本発明はまた、式Ｉの化合物または及びその実施形態ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、組成物及び薬剤も提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
【０１３３】
「組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分との組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するよう意図している。「薬学的に許容される」とは、この担体、希釈剤、または賦形剤が配合物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害であってはならないことが意図されている。
【０１３４】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその一実施形態、及びその立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、同位体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ）、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物（または薬剤）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（薬剤）を調製することを提供する。別の実施形態では、本発明は、投与を必要とする患者（例えば、ヒト患者）に、式Ｉの化合物またはその実施形態、及び式Ｉの化合物またはその一実施形態を含む組成物を投与することを提供する。
【０１３５】
組成物は、良好な医療業務と一致した様式において、配合され、投薬され、かつ投与される。この文脈における考慮のための要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知である他の要素を含む。投与される化合物の有効量は、かかる考慮により支配されるであろう、及び例えば、疼痛等の望ましくない疾患または障害を予防または治療するために必要とされるＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最低量である。例えば、かかる量は、全体として正常細胞または哺乳動物に対して毒性がある量を下回り得る。
【０１３６】
一例において、１用量当たり非経口に投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり患者の体重１ｋｇにつき約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは、例えば、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。一日用量は、ある特定の実施形態では、一日単回用量として、または１日に２〜６回の分割用量で、または徐放性形態で与えられる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総一日用量は、概して、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するために調整されてもよい。本化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回のレジメンで投与されてもよい。
【０１３７】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及びさらなる活性剤を含有してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外、ならびに鼻腔内投与、そして局所処置が望ましい場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与されてもよい。非経口的注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内、または皮下投与を含む。
【０１３９】
式Ｉの化合物またはその一実施形態を含む組成物は、通常、薬学的組成物として標準的な薬学的慣例に従って、配合される。典型的な配合物は、本発明の化合物及び希釈剤、担体、または賦形剤を混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００、及びＲｏｗｅ，  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．  Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の美しい体裁を提供するため、または薬学的製品（すなわち、薬剤）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１４０】
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に公知であり、かつ、例えば、炭水化物、ロウ、水溶性及び／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的によって異なるであろう。溶媒は、概して、哺乳動物に投与されるのに安全と当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の美しい体裁を提供するため、または薬学的製品（すなわち、薬剤）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤も含むことができる。
【０１４１】
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、かつ、緩衝剤、例えば、ホスファート、シトラート、及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン；単糖類、二糖類、及び、グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。本発明の活性薬学的成分（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）はまた、例えば、コアセルベーション技術によるか、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル内、例えば、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）内またはマクロエマルション内の、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に閉じ込められ得る。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ及びＰｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡに開示されている。
【０１４２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）の徐放性製剤は、調製され得る。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物またはその一実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形された物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７，  １９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．    Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．  １５：１６７，  １９８１）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ  １３３，９８８Ａ）が挙げられる。徐放性組成物はまた、リポソームで閉じ込められている化合物も含み、それらは、それら自体が公知である方法によって調製され得る（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８２：３６８８，  １９８５、Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ  １０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％コレステロールを上回る、小型の（約２００〜８００オングストローム）単層タイプのものであり、選択される割合は、最適な療法のために調整される。
【０１４３】
配合物は、本明細書において詳述される投与経路に適するものを含む。配合物は、好都合に、単位剤形で提供され得、薬学の技術分野において公知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び配合物は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出される。かかる方法は、活性成分を１個以上の副成分を構成する担体と関連付けるステップを含む。
【０１４４】
一般に、配合物は、活性成分を液体担体、希釈剤、若しくは賦形剤または微粉化した固体担体、希釈剤、若しくは賦形剤または両方と一様及び密接に関連付けること、次いで必要ならば生成物を成形することによって調製される。典型的な配合物は、本発明の化合物と担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することによって調製される。配合物は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の周知の複合体形成剤）を、上に記載の１種以上の賦形剤の存在下、好適な溶媒中に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物の投薬量を提供し、所定のレジメンに対する患者のコンプライアンスを可能にするための薬学的剤形に配合される。
【０１４５】
一例において、式Ｉの化合物またはその一実施形態は、周囲温度で適切なｐＨで、かつ所要の純度で、生理学的に許容される担体、すなわちガレヌス投与形態に用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって配合され得る。配合物のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉの化合物（またはその一実施形態）は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合される。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその一実施形態は、無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として保存されてもよい。
【０１４６】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）の配合物は、各々所定量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤等の個別単位として調製され得る。
【０１４７】
圧縮錠剤は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤、または分散剤と共に混合された、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を好適な機械内で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械内で成型することによって作製され得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、または切り込みを入れられ得、任意に、錠剤からの活性成分のゆっくりとしたまたは制御された放出を提供するように配合される。
【０１４８】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用のために意図される本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施態様）の配合物は、薬学的組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、かかる組成物は、味の良い製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、及び保存剤を含む、１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和して活性成分を含有する錠剤が、許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、または胃腸管内で崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長い期間にわたり徐放作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独でまたはロウと共に、用いることができる。
【０１４９】
好適な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わされた、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。結果として生じた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来機器を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル配合物の例は、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を、好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、所望であれば、等張剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウム等の塩を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンフィルターを用いて濾過されてもよい。
【０１５０】
眼または他の外側組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、配合物は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０ｗ／ｗ％の量で活性成分（複数を含む）を含有する局所用軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤に配合されるとき、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。活性成分は、あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に配合され得る。所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物等の、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所用配合物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透賦活剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【０１５１】
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。その相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪若しくは油、または脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤としての機能を果たす親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤（複数を含む）を含むかまたは含まない乳化剤（複数を含む）は、いわゆる乳化ロウを作り上げ、そのロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム配合物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。本発明の配合物での使用に適した乳化剤及びエマルション安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリールアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１５２】
局所適用の一態様では、例えば、治療されるべき末梢ニューロンに隣接している、皮膚表面、粘膜等の標的領域に、本発明に従って有効量の薬学的組成物を投与することが望ましい。この量は、概して、治療される領域、その使用が診断的、予防的、または治療的使用であるかどうか、症状の重症度、及び用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、１回の適用につき本発明の化合物の約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの範囲に及ぶであろう。好ましい局所調製物は軟膏であり、軟膏基剤１ｃｃ当たり活性成分の約０．００１〜約５０ｍｇが使用される。薬学的組成物は、経皮組成物または経皮送達装置（「パッチ剤」）として配合され得る。かかる組成物は、例えば、裏張り層、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー、及び接触接着剤を含む。かかる経皮パッチ剤は、所望の本発明の化合物の連続式拍動（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、またはオンデマンド送達を提供するために使用されてもよい。
【０１５３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混和して活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に発生するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。水性懸濁剤はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンも含有することができる。
【０１５４】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその一実施形態）の配合物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤等の無菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁剤は、前述された好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って配合され得る。無菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であるか、または凍結乾燥粉末として調製される、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、従来的に、溶媒または懸濁媒として用いられ得る。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、同様に、注射可能物質の調製で使用され得る。
【０１５５】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合され得る活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードによって変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与用に意図される持続放出型の配合物は、全組成の約５〜約９５％（重量：重量）まで変わることができる適切かつ好都合な量の担体材料と混ぜ合わされる、活性材料の約１〜１０００ｍｇを含有することができる。薬学的組成物は、投与のために容易に計量できるを提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入用に意図される水性液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で好適な容量の注入が生じ得るために、液剤１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。
【０１５６】
非経口投与に適した配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射液剤、ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。
【０１５７】
眼への局所投与に適した配合物はまた、点眼剤を含み、この活性成分は、好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解されるかまたは懸濁される。活性成分は、好ましくは、かかる配合物中に、約０．５〜２０ｗ／ｗ％、例えば約０．５〜１０ｗ／ｗ％、例えば約１．５ｗ／ｗ％の濃度で存在する。
【０１５８】
口内での局所投与に適した配合物は、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアガムまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤、ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアラビアゴム等の不活性基剤中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
【０１５９】
直腸投与用の配合物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
【０１６０】
肺内または鼻腔内投与に適した配合物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒径を有し（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の増分ミクロンで、０．１〜５００ミクロンの間の範囲内の粒径を含む）、それは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通る急速吸入によって、または口を通る吸入によって投与される。好適な配合物は、活性成分の水性または油性液剤を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末剤投与に適した配合物は、従来の方法に従って調製され得、以下に記載されるような障害の処置においてこれまで使用されている化合物等の他の治療薬と共に送達され得る。
【０１６１】
配合物は、単位用量または複数用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアル内に包装され得、使用の直前に注射用の無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）させた状態で保存され得る。即席の注射液剤及び懸濁剤は、先に記載された種類の無菌粉末剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬配合物は、活性成分の、本明細書において上記で列挙した通りの一日用量若しくは単位一日サブ用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１６２】
結合標的が脳内に位置するとき、本発明のある特定の実施態様は、血液脳関門を横断する式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を提供する。ある特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性における増加に関連し、したがって式Ｉの化合物（またはその一実施形態）が、脳に容易に導入され得る。血液脳関門が無傷のままであるとき、それを横切って分子を運搬するために、当技術分野において公知のいくつかのアプローチが存在し、それは物理的方法、脂質ベースの方法、ならびに受容体及びチャネルベースの方法を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を運搬する物理的方法は、血液脳関門を完全に回避するもの、または血液脳関門に開口を作り出すことによるものを含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
回避方法は、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：３９８−４０６，  ２００２を参照のこと）、間質内注入／対流増大送達（例えば、Ｂｏｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照のこと）、及び送達装置を脳内に埋め込むこと（例えば、Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ９：５８９−５９５，  ２００３、及びＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標），  Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ．
【０１６５】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照のこと）を含むが、これらに限定されない。関門に開口を作り出す方法は、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，  Ｅ．  Ａ．，  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ａｎｄ  ２，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８９）を参照のこと）及び、例えばブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照のこと）を含むが、これらに限定されない。
【０１６６】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を運搬する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合されるリポソーム内に式Ｉの化合物（またはその一実施形態）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照のこと）、及び式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照のこと）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照のこと）でコーティングすることを含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその一実施形態）を運搬する受容体及びチャネルベースの方法は、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照のこと）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照のこと）、式Ｉの化合物（またはその一実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調整すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照のこと）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照のこと）を含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
脳内使用では、ある特定の実施形態では、ボーラス注射が許容され得るが、化合物は、ＣＮＳの流体リザーバへの注入によって連続的に投与され得る。阻害剤は、脳の室に投与され得るか、そうでなければＣＮＳまたは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル、及びポンプ等の連続投与手段の使用によって実施され得るか、または移植、例えば徐放ビヒクルの脳内移植によって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注射され得るか、または浸透圧ミニポンプを活用して慢性的に注入され得る。タンパク質を小管を介して脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して補充され得、それらの送達速度は、外科的介入なく設定され得る。皮下ポンプ装置を伴う好適な投与プロトコル及び送達システム、または完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する連続脳室内注入の例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．  Ｓｕｐｐｌ．  ２４：２７１，  １９８７、及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｖ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２：１４３，  １９８７によって説明されたように、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストのアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの投与のために使用されるものである。
【０１６９】
本発明において使用される式Ｉの化合物（またはその一実施形態）は、良好な医療行為と一致した様式において、配合され、投薬され、かつ投与される。この文脈における考慮のための要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知である他の要素を含む。式Ｉの化合物（またはその一実施形態）は、必要はないが、任意に、問題になっている障害を予防または治療するために現在使用されている１種以上の薬剤と共に配合される。かかる他の薬剤の有効量は、配合物中に存在する本発明の化合物の量、障害または処置のタイプ、及び上で論じられた他の要素に応じて異なる。
【０１７０】
これらは、概して、本明細書において記載されたのと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、あるいは本明細書において記載された投薬量の約１〜９９％か、または経験的／臨床的に適切であると決定されている任意の投薬量で、及び任意の経路によって使用される。
【０１７１】
疾患の予防または治療のために、適切な投薬量の式Ｉの化合物（またはその一実施形態）（単独または他の薬剤との組み合わせで使用されるとき）は、処置される疾患のタイプ、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防または治療目的のために投与されるかどうか、先の治療法、患者の臨床歴及び化合物に対する反応、及び担当医の裁量によって異なるであろう。化合物は、一度にまたは一連の処置にわたって患者に好適に投与される。疾患のタイプ及び重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が、例えば、１回以上の別個投与によるか、または連続注入によるかのいずれにせよ、患者への投与についての最初の投薬量候補であり得る。１つの典型的な一日投薬量は、前述の因子に応じて、約１μｇｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲でもよい。数日間以上にわたる反復投与について、状況に応じて、処置は、概して、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで、持続されるであろう。式Ｉの化合物（またはその一実施形態）の１つの例示的投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１種以上の用量（またはその任意の組み合わせ）が、患者に投与されてもよい。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間毎に投与されてもよい（例えば、患者が、約２〜約２０種、または例えば約６種類の用量の抗体を受けるように）。最初のより高い負荷用量、続いて１種以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的投与レジメンは、最初の負荷用量の約４ｍｇ／ｋｇの化合物、続いて毎週維持量の約２ｍｇ  ｋｇの化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０１７２】
他の典型的な一日投薬量は、前述の要素に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇから最大１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲であってもよい（例えば、約１μｇ  ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ  ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）。典型的には、臨床医は、処置される疾患または状態の１つ以上の症状に改善をもたらすか、または最適にはその症状の消失をもたらす投薬量に達するまで化合物を投与するであろう。この治療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書において提供される１種以上の薬剤は、一緒にまたは異なる時間に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤が、第２の薬剤の投与の前に投与される）。１種以上の薬剤が、異なる技術を使用して、対象に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤は経口投与され得るが、一方、第２の薬剤は筋肉内注射を介して、または鼻腔内に投与される）。１種以上の薬剤は、その１種以上の薬剤が対象において薬理学的効果を同時に有するように、投与されてもよい。あるいは、１種以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理活性が、１種以上の２番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３、または４種の２番目に投与される薬剤）の投与の前に無くなるように、投与されてもよい。
【０１７３】
Ｃ．適応症及び処置方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動を調節する、好ましくは阻害する。任意のかかる調節を、それがイオン流動の部分的または完全な阻害または阻止であるかに関わらず、本明細書では「遮断」と称し、対応する化合物を「遮断薬」または「阻害剤」として称する場合がある。概して、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによって下向きにナトリウムチャネルの活性を調節し、及び／またはイオン流動等のナトリウムチャネル活性を阻止することによって、細胞膜を横断するナトリウムイオン流動を低減若しくは阻止する。
【０１７４】
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤であり、したがって、哺乳動物、例えば、ヒト、及び他の生物における疾患及び状態を治療するのに有用であり、これには、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の結果として生じ、電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節により回復し得るすべてのこれらの疾患及び状態が含まれる。具体的には、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物及び実施形態及び（またはその立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、同位体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける疾患及び状態を治療するのに有用であり、これは、異常な電位依存性ＮａＶ１．７生物活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物活性の調節、好ましくは阻害によって回復し得る。ある特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【０１７５】
本明細書中で定義される通り、ナトリウムチャネル媒介性疾患または状態は、ナトリウムチャネルの調節により回復する、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態を指し、これには、疼痛、中枢神経の状態（例えばてんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患等）、循環器系の状態（例えば不整脈、心房細動、及び心室細動等）、神経筋の状態（例えば下肢静止不能症候群及び筋肉運動麻痺または破傷風等）、脳卒中、神経性外傷に対する神経防護作用及び多発性硬化症、ならびにチャネル病、例えば肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群等が挙げられるが、これらに限らない。
【０１７６】
一態様では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介性疾患、ならびに好ましくは、疼痛、中枢神経の状態（例えばてんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患等）、循環器系の状態（例えば不整脈、心房細動、及び心室細動等）、神経筋の状態（例えば下肢静止不能症候群及び筋肉運動麻痺または破傷風等）、脳卒中、神経性外傷に対する神経防護作用及び多発性硬化症、ならびにチャネル病、例えば肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群等に関連する疾患及び状態の治療のための、そのような治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに、ナトリウムチャネル遮断物質を調節、特に阻害する薬剤の有効量を投与することによって治療するための、化合物、薬学的組成物、ならびにこれらの化合物及び薬学的組成物を使用する方法に関する。
【０１７７】
ナトリウムチャネル媒介性疾患または状態はまた、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、ニューロパシーに続発する転移性浸潤、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫性疾患、喘息、薬物嗜癖（例えばオピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認知症、年齢関連性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再潅流障害、間欠性跛行、アンギナ、痙攣、呼吸障害、大脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールアミン性（ｃａｔｅｃｈｏｌｅｍｉｎｅｒｇｉｃ）多形性心室頻拍、眼疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパチー、重症筋無力症、先天性異常筋強直、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、狂躁、妄想症、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃力、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、鬱血性心不全、心停止、フリードライヒ運動失調、脊髄小脳性運動失調症（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌｅａｒ  ａｔａｘｉａ）、ミエロパシー、神経根症、全身性ループスエリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈａｍａｔｏｓｉｓ）、肉芽腫症、オリーブ橋小脳変性症、脊髄小脳性運動失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙攣、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症傷害、脊椎損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダーウィリ症候群、肥満、視神経炎、白内障、レチナール出血、虚血下の網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感度、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュナイハン症候群、ブルガダ症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース候群、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、知的障害、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、熱性発作、欠神発作（小発作）、ミオクローヌス発作、脱力発作、間代発作、レノックスガストー症候群、ウェスト症候群（点頭てんかん）、多耐性てんかん、てんかん予防（抗てんかん発作性）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動、ならびに全身または局所麻酔も含む。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、「疼痛」という用語は、全種類の疼痛を指し、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛性疼痛、口腔顔面痛、火傷疼痛、焼け口症候群、体性痛、内臓痛、顔面筋痛、歯痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、慢性複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格の及び術後疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部痛に伴う状態、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中に続く疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ペルペス後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、ならび腸障害及び消化不良に伴うに疼痛、ならびにこれらの組み合わせが含まれると認識されているが、これらに限定されない。
【０１７９】
さらに、ナトリウムチャネル遮断剤は、疼痛に加えて臨床での使用を有する。したがって、本発明はまた、化合物、薬学的組成物、ならびに癌及び掻痒症（かゆみ）等の疾患または状態の治療のために化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
【０１８０】
一般にかゆみとして知られている掻痒症は、よく起こる皮膚の状態である。掻痒症の正確な原因は複雑であり、完全には理解されていないが、長い間、疼痛を介在するものと同様に、かゆみには感覚ニューロン、特にＣ線維が関与するという証拠がある（Ｓｃｈｍｅｌｚ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開閉型ナトリウムチャネルを通るナトリウムの流入が皮膚からのかゆみ感の伝播に不可欠であると考えられている。かゆみインパルス伝達は、引っ掻きの欲求または反射を誘発する不快な感覚が生じる。
【０１８１】
かゆみを誘発する多くの原因及び電気経路が知られている。ヒトにおいて、掻痒症は、Ｃ線維の特徴的な集団を活性化する、ヒスタミンまたはムクナイン等のＰＡＲ−２アゴニストによって誘発され得る（Ｎａｍｅｒ，  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．  （２００８），１００：２０６２−９）。様々な神経栄養因子ペプチドが、動物モデルにおけるかゆみを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，  Ｈ．，  ａｎｄ  Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，  Ｇ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。かゆみはまた、疼痛反応のものとは異なる薬理学の証拠である、オピオイドによっても誘発され得る。
【０１８２】
皮膚からの重複する感覚入力より一部分において生じる（Ｉｋｏｍａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、ならびに疼痛及び掻痒症の両方の多様な病因よっても生じるかゆみと疼痛反応との間には、複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は中枢性感作を増強させることによってかゆみを悪化させる場合があるか、または有痛性の引っ掻き行動を阻害させる場合がある。慢性的なかゆみの特に重篤な形態は、ヘルペス後のかゆみの場合のように疼痛反応が非存在である場合に発生する（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，  Ａ．Ｌ．  ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、掻痒症を治療するのにも有用であり得る。電位開閉型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤でかゆみを治療するため根拠は、以下の通りである：
【０１８４】
掻痒作動性刺激因子を感知するＣ線維における電気的活動の伝播は電位開閉型ナトリウムチャネルを通じたナトリウム流入を必要とする。
【０１８５】
ＮａＶ１．７がヒト皮膚におけるＣ線維及びケラチノサイトにおいて発現する（Ｚｈａｏ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
【０１８６】
肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能獲得型突然変異が、慢性的なかゆみもまた引き起こす（Ｌｉ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
【０１８７】
慢性的なかゆみを局所麻酔性リドカイン等のナトリウムチャネル遮断薬による治療で軽減することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，  Ａ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，  Ａ．Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告では、静脈内または局所的（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）のいずれかで投与した場合に、リドカインが効果的であった。リドカインは、全身的に投与した場合に達しる血漿中濃度で複数の活性を有することができるが、局所的に投与した場合には、血漿中濃度はわずか約１μＭである（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断に選択的であり、かつ動物モデルにおいてＣ線維での自発的な電気的活動及び疼痛反応を阻害する（Ｘｉａｏ，  Ｗ．Ｈ．，  ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｇ．Ｊ．．  Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。かゆみまたは皮膚刺激の種類としては、
乾癬性掻痒、血液透析によるかゆみ、水原性掻痒症、及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性疾患、神経障害、心因性要因、またはそれらの混合によって引き起こされるかゆみ、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、皮膚乾燥、挫創、湿疹、乾癬）、炎症状態、または外傷によって引き起こされるかゆみ、
外陰部前庭炎と関連するかゆみ、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、及び抗ヒスタミン剤等の別の治療の投与による皮膚刺激または炎症効果、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌、及び甲状腺腫瘍等のホルモン感受性癌等のある特定の癌の治療にも有用である。電位開閉型ナトリウムチャネルは、前立腺及び乳癌細胞中で発現することが示されている。新生児ＮａＶ１．５の上方制御はヒト乳癌における転移過程の重要な部分として発生し、転移性表現型の新規のマーカー及び治療標的の両方として作用することができる（Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．  １；１１（１５）：５３８１−９）。電位開閉型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、特にＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロでの前立腺癌（ＣａＰ）における強力な転移能と関連している。電位開閉型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニットに特異的な抗体を用いる電位開閉型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット免疫染色はインビトロで、前立腺組織にて明白であり、ＣａＰ患者において非ＣａＰ患者と比較して顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．、ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０もまた参照のこと。
【０１８９】
上記を考慮して、一実施形態では、本発明は、ナトリウムチャネル媒介性疾患、特に疼痛の発生について哺乳動物を治療する方法、またはそれから哺乳動物を保護する方法を提供し、それらを必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物、または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含み、この化合物は１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。
【０１９０】
本発明の別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態を治療する方法であって、疾患または状態が、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物の一実施形態を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９１】
この実施形態の一実施形態は、疾患または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるものである。
【０１９２】
この実施形態の別の実施形態は、疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感度、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択されるものである。
【０１９３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防ではなく、治療する方法であって、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９４】
この実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷性疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢介在性疼痛、中枢介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
【０１９５】
この実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、熱感度、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷に起因する虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動から選択される疾患または状態と関連する、方法である。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流動の阻害によって、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛の治療方法であって、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物の一実施形態を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９７】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒症の治療方法であって、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物の一実施形態を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌の治療方法であって、この方法は、投与を必要とする哺乳動物に、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物の一実施形態を、あるいはその立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１９９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の低減方法であって、この方法は、細胞を、その立体異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体、若しくはこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグとして、上に記載される本発明の化合物の一実施形態、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０２００】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における第２の電位開閉型ナトリウムチャネルと比較して第１の電位開閉型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であって、この方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の一実施形態を投与することを含む。
【０２０１】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物または哺乳動物細胞におけるＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であって、この方法は、阻害を必要とする哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその一実施形態の一実施形態を投与することを含む。
【０２０２】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関連して記載される上の実施形態の各々について、本発明はまた、かかる疾患及び状態の治療における薬物として使用するための式Ｉの化合物またはその実施形態の使用も関連して企図する。
【０２０３】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関連して記載される上の実施形態の各々について、本発明はまた、かかる疾患及び状態の治療における薬物を製造するための式Ｉの化合物またはその実施形態の使用も関連して企図する。
【０２０４】
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節における試験化合物の有効性の判断でのインビトロまたはインビボアッセイにおける基準または対照として、式（Ｉ）の化合物の使用方法である。
【０２０５】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、そこに、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された１つ以上の原子を有することによって同位体で標識されている。かかる同位体で標識された（すなわち、放射標識された）式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内であるとみなされる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等であるが、これらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が含まれる。これらの同位体で標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上での作用部位若しくは作用様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上での作用の薬理学的に重要な部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の判定または測定を補助するのに有用であり得る。ある特定の同位体で標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同意元素を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち  ３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込み易さ、及び容易な検知手段の点からこの目的のために特に有用である。
【０２０６】
重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要用量から得られるある特定の治療上の利点をもたらし得、それ故にいくつかの環境で好ましい場合がある。
【０２０７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を試験するための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は概して、当業者に既知の従来の技術によって、または以前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、以下に示すような実施例に記載のものと類似の工程によって、調製することができる。
【０２０８】
試験化合物
ナトリウムチャネルイオン流動の媒介、特に阻害における本発明の化合物の評価は、本明細書で以下に記載されるアッセイを用いて決定することができる。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の治療での化合物の評価を疼痛の治療における化合物の有効性を実証するための業界標準動物モデルで確立してもよい。ヒト神経障害性疼痛の動物モデルが開発され、結果として官能検査によって評価することができる長時間にわたる再現性のある感覚消失（異痛症、痛覚過敏、及び自発痛）が得られている。存在する機械的に、化学的に、及び温度で誘発されたアロディニア及び痛覚過敏の程度を確立することで、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態を薬物療法の評価をさせてモデル化することができる。
【０２０９】
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、負傷した神経での異所性の活性は疼痛の行動徴候と対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔薬リドカインの静脈内投与は、一般行動及び運動機能に影響しない濃度で異所性の活性を抑制し、触覚アロディニアを逆転させることができる（Ｍａｏ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，  Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルに有効な用量の相対成長率を、ヒトにおいて効果的であると見られるものと同様の用量に換算する（Ｔａｎｅｌｉａｎ，  Ｄ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｂｒｏｓｅ，  Ｗ．Ｇ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形態で適用されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、ヘルペス後神経痛に対して、現在ＦＤＡで認可されている治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｇｌａｌｅｒ，  Ｂ．Ｓ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０２１０】
本発明は、治療薬として有用であるナトリウムチャネル調節薬を同定する、多くの異なる手段を容易にもたらす。ナトリウムチャネル調節薬の同定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイ、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流動（例えば、ナトリウムまたはグアニジウム）の測定、ナトリウム濃度の測定、２次メッセンジャー及び転写レベルの測定を用いて、ならびに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学を用いて、評価することができる。
【０２１１】
１つのこのようなプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力についての化学薬品のスクリーニングを行い、それによって、調節薬としてこれを同定することを含む。
【０２１２】
Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），  ８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、パッチクランプ技術を使用してチャネルの挙動を研究する。かかる技術は、当業者に既知であり、現在の技術を用いて、ナトリウムチャネル挙動を調節するそれらの能力について化合物を評価するための、低または中処理能力アッセイに発展させてもよい。
【０２１３】
試験化合物の処理能力は、使用するスクリーニングアッセイの選択において重要事項である。数十万の化合物が試験されるいくつかの戦略において、低処理能力の手段を使用するのは望ましいことではない。他の場合においては、しかしながら、限定数の化合物中の重要差異を同定するには低処理能力で十分である。特定のナトリウムチャネル調節化合物を同定するために、アッセイのタイプの併用がしばしば必要となるであろう。
【０２１４】
パッチクランプ技術を用いる電気生理学的なアッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特徴付けのための至適基準として受け入れられており、Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  前掲書中及びＬｅｕｗｅｒ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  前掲書中に記載の通りである。１日に２〜１０個の化合物を比較することができる手動低処理能力スクリーニング（ＬＴＳ）法；１日に２０〜５０枚のパッチ剤（すなわち化合物）の自動中処理能力スクリーニング（ＭＴＳ）の最近開発されたシステム；及び１日に１０００〜３０００枚のパッチ剤（すなわち化合物）の自動高処理能力スクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）の技術がある。
【０２１５】
１つの自動パッチクランプシステムは、創薬速度を速める平坦電極技術を利用している。平坦電極は、高い抵抗性、細胞が結合した密閉を達成し、続いて従来の記録に匹敵する安定した低ノイズホールセル記録を達成することができる。好適な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ，  Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）である。接着細胞ならびに懸濁液中で自発的に成長する細胞を含む様々な細胞株及び培養技術が密閉の成功率及び安定性について順位付けされている。高濃度の関連するナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化した細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）は高密度懸濁培養液に適応させることができる。
【０２１６】
チャネルの特定の状態、例えば、その開口状態、閉鎖状態、若しくは休止状態、または開口から閉鎖、閉鎖から休止、または休止から開口への移行を遮断する化合物を研究者が同定できるようにする他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般的に、そのようなアッセイに精通している。
【０２１７】
結合アッセイもまた利用することができる。設計は、伝統的な放射性フィルターベース結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩ企業グループ（Ｈａｍｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）より入手可能な共焦点ベース蛍光システムを含み、これらは両方ともＨＴＳである。
【０２１８】
放射性の流動アッセイもまた使用することができる。このアッセイにおいて、チャネルをベラトリジンまたはアコニチンで開口するように刺激し、毒素で安定した開口状態に維持し、チャネル遮断薬を、イオン流動を阻害するそれらの能力によって同定する。アッセイは、放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生細胞内のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  ＆  Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは分離ステップを回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳ適合性のために発展している。このアッセイの機能面に起因して、情報内容は適度に良い。
【０２１９】
さらに別の型式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）の一部門）より入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して膜電位の再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。いくつかの問題が、化合物の蛍光のバックグラウンドから生じ得る。試験化合物はまた細胞膜の流動性に直接影響する場合があり、細胞内の色素濃度の増加を引き起こし得る。しかし、このアッセイの機能的局面に起因して、情報量は適度に良い。
【０２２０】
ナトリウム色素を使用して、チャネルを通じたナトリウムイオン流動の速度または量を測定することができる。このアッセイの型は電位チャネル遮断薬に関して非常に多い情報量を提供する。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流動を直接測定し得る。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ、及び／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．  Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）を使用してＮａ流動を測定することができる；すべてＮａ応答性色素である。これらはＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の用途は、以前には文献に記載されていない。カルシウム色素もまたこの型式において有望であり得る。
【０２２１】
別のアッセイにおいて、ＦＲＥＴベース電位センサを使用してＮａ流動を直接遮断する試験化合物の能力を測定する。ＦＲＥＴ色素と関連して使用してもよいＶＩＰＲ（商標）  ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）を含む市販のＨＴＳシステムもまた、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓより入手可能である。このアッセイは、電位変化に対する１秒以内の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子に対する必要条件はない。このアッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のための割合計量出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳ版は、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＦＲＥＴ色素と共に、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を利用する。本明細書に開示されている化合物を試験する他の方法もまた、当業者であれば容易に公知であり、利用可能である。
【０２２２】
次いで、そのように同定した調節剤を、疼痛、特に慢性疼痛、または癌及び掻痒症（かゆみ）等の他の状態を最小の有害事象で軽減するかどうかを判定するために様々なインビボモデルにおいて試験する。以下の生物学的アッセイの段落に記載のアッセイは、本発明の化合物の生物活性を評価するのに有用である。
【０２２３】
通常、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「抑制濃度５０％」）で発現し、これは特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％の阻害を達成するのに必要な化合物の量の基準である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載のパッチ電位固定のＮａＶ１．７電気生理学アッセイ中で１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満のＩＣ５０の範囲を示している。
【０２２４】
本発明の別の態様では、本発明の化合物物は、本明細書で開示されている様々な疾患の治療、またはそれらからの保護にも有用である他の化合物を見つける比較の目的のための例示的な薬剤として、インビトロまたはインビボ研究で使用することができる。
【０２２５】
本発明の別の態様は、生物試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７活性を阻害することに関し、この方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与すること、または前記生物試料を、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物に接触させることを含む。「生物試料」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞培養液またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙、若しくは他の体液、またはそれらの抽出物を非限定的に含むが、これらに限定されない。
【０２２６】
生物試料のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者には公知の様々な目的に対して有用である。かかる目的の例としては、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、同位体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ）、ならびに／または薬学的に許容される賦形剤及び１個以上の本発明の化合物を含む本明細書に記載の薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または状態の治療のための薬剤の調製に使用することができる。
【０２２８】
Ｅ．併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介性疾患及び状態の治療において、１つ以上の他の本発明の化合物または１つ以上の他の治療剤またはそれらの任意の組み合わせと有益に併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、同時に、順次、または別々に、以下を含むが、これらに限定されない、他の治療剤と組み合わせて投与してもよい：
麻薬性鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ネルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メリピジン、メサドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非麻薬性鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン、サリチレート（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケプトロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリン；
ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
アルファ−アドレナリン作動性神経薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダニフィル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）遮断薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、デメチルセルトラリン代謝産物、‘３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標）））、ロボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、及びベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬鎮痛剤／抗不安薬等の、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン等の、二重セトロニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ドネペジル等のアセチルコリエステラーゼ阻害剤；
オンダンセトロン等の５−ＨＴ３拮抗薬；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬；
メキシレチン及びリドカイン等の局所麻酔；
デキサメタゾン等の副腎皮質ステロイド；
例えば、メキシレチン及びフェニトイン等の抗不整脈薬；
ムスカリン性拮抗薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウム  ｔ  塩化物、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン）または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
ベンゾジアゼピン等の抗不安薬、
ミルタザピン等の抗うつ薬、
局所用剤（例えば、リドカイン、カプサシン、及びレシニフェロトキシン）；
ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフレナジン等の筋弛緩剤；
抗ヒスタミンまたはＨ１拮抗薬；
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
５−ＨＴ受容体作動薬／拮抗薬；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬；
ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３拮抗薬。
【０２２９】
かかる組み合わせを用いて治療及び／または予防され得るナトリウムチャネル媒介性疾患及び状態としては、疼痛、中枢及び末梢性媒介、急性、慢性、神経障害、ならびに疼痛及びてんかん、不安症、うつ病、及び双極性疾患等の他の中枢神経障害と関連する疾患；または不整脈、心房細動、及び心室細動等の心血管障害；下肢静止不能症候群及び筋麻痺若しくは破傷風等の神経筋障害；脳卒中、神経性外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護；ならびに紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群等のチャネル病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
本明細書で使用される場合  「組み合わせ」とは、１つ以上の本発明の化合物及び１つ以上の他の本発明の化合物または１つ以上のさらなる治療剤のあらゆる混合物または置換を指す。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ」は、１つ以上の治療剤を有する本発明の化合物の同時または順次の送達を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療剤を有する本発明の化合物の剤形を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療剤を有する本発明の化合物の投与経路を含み得る。文脈で別段明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療剤を有する本発明の化合物の配合物を含み得る。剤形、投与経路、及び薬学的組成物には、本明細書に記載のものを含むが、これらに限定されない。
【０２３１】
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。これらは、しかしながら、本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。
【０２３２】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製し、使用するためのガイダンスを当業者に提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態を記載するが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び改変を成し得ることを当業者は理解するであろう。
【０２３３】
記載の実施例の化学反応は、本発明のいくつかのその他の化合物を調製するために容易に適用することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲にあると見なされる。本発明に従って例示されない化合物の合成は、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、当該技術分野に周知のその他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されるもの以外の当該技術分野に周知のその他の好適な試薬を利用することによって干渉する基を適切に保護することによって、及び／または反応条件を通例のように改変することによって、当業者に明白な改変によって上手く実施することができる。
【０２３４】
以下の実施例では、他に示されない限り、すべての温度は摂氏で示される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩ）またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の供給業者から購入し、他に示されない限り、さらなる精製することなく使用した。以下に示される反応は、通常、窒素またはアルゴンの陽圧下、または無水溶媒中の乾燥している管（他に示されない限り）で実施し、反応フラスコは、一般的には、シリンジを経由して基材及び試薬を導入するためにゴム製の隔壁を装着した。ガラス器具はオーブンで乾燥させ、及び／または加熱乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照基準として、またはトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残りの非重水素化溶媒ピークを使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）中において得られた。ピークの多重度を報告する場合に、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（広がった）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。所望であれば、結合定数が、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【０２３５】
試薬、反応条件、または器具を記載するために使用されるすべての略語は、以下の略語表に記載の定義と一致するよう意図されている。本発明の個々の化合物の化学名は、一般的には、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。
【表Ａ】
2017525677.tif 000070
【実施例】
【０２３６】
実施例１
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化６８】
2017525677.tif 000071
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化６９】
2017525677.tif 000072
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．３５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（０．６４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．２０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ），及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７４ｍＬ）を添加した。１０分後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．３０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を周囲温度で２０時間継続した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３），水、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって残渣を精製して、無色発泡体として表題化合物（０．３４ｇ、６８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．６３（ｍ、１７Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．６２−０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化７０】
2017525677.tif 000073
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、無色固体として表題化合物（０．２８ｇ、９２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．６４（ｍ、１７Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋１）。
【０２３８】
実施例２
（Ｒ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化７１】
2017525677.tif 000074
実施例１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２６ｇ、２ステップにわたって５８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．６４（ｍ、１７Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例３
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化７２】
2017525677.tif 000075
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化７３】
2017525677.tif 000076
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．４９ｇ、９０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ、１１Ｈ），０．５９−０．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化７４】
2017525677.tif 000077
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−  トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４０ｇ、８２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ、１１Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４．２（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例４
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化７５】
2017525677.tif 000078
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化７６】
2017525677.tif 000079
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２６ｇ、４７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．８８（ｍ、１１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化７７】
2017525677.tif 000080
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２１ｇ、９０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４４−１．６９（ｍ、１７Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９６．１（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例５
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化７８】
2017525677.tif 000081
ステップ１．  （Ｒ）−１−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オールの調製
【化７９】
2017525677.tif 000082
２５０ｍＬのフラスコを、削り屑状マグネシウム（１．９０ｇ、７８．００ｍｍｏｌ）で充填し、高真空下でヒートガンを介して加熱した。フラスコを周囲温度まで冷却し、新たに蒸留したジエチルエーテル（９ｍＬ）及び１，２−ジブロモエタン（２滴）を添加する前にアルゴンでフラッシュした。このフラスコに、穏やかな還流を維持するために、ジエチルエーテル（８４ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（１７．６４ｇ、７８．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する前に、凝縮器を装備した。混濁した溶液を周囲温度で１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、ヨウ化銅（１．４９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の撹拌後、ジエチルエーテル（８４ｍＬ）中の（Ｒ）−エピクロルヒドリン（５．１ｍＬ、６５．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を周囲温度までゆっくりと加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）で反応停止させ、水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を、すべての固体が溶解するまで、撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチル）を用いて精製して、無色油として表題化合物（１２．９３ｇ、６９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．９、１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３、１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２４４】
ステップ２．  （Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリンの調製
【化８０】
2017525677.tif 000083
水（２６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１２．９６ｇ、３２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（１２．９３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２−アミノエチル硫酸水素塩（３０．４９ｇ、２１５．６ｍｍｏｌ）を６分量で添加した。結果として生じた懸濁液を４０℃で３．５時間加熱した。トルエン（１３０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１２．９６ｇ、３２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、トルエン層を単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を水（２００ｍＬ）で希釈し、トルエン（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン中の０％〜１００％（８５：１４：１のジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム）］を用いて精製して、無色油として表題化合物（６．９８ｇ、５３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４６．１、２４８．１（Ｍ＋１）。
【０２４５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）安息香酸塩の調製
【化８１】
2017525677.tif 000084
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のポリマー結合トリフェニルホスフィン（２．６０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（０．５３ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨウ素（２．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸塩（１．６０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を周囲温度で１８時間継続し、反応混合物を濾過し、濾液を飽和水性重硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和水性重硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、１．０Ｎ  塩酸溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体として表題化合物（２．１４ｇ、９４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】
ステップ４．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）−メチル）−２−フルオロベンゾエートの調製
【化８２】
2017525677.tif 000085
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）ベンゾエート（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリン（０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で、８０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（０．１８ｇ、９８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９４．２、４９６．２（Ｍ＋１）。
【０２４７】
ステップ５．  （Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製
【化８３】
2017525677.tif 000086
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）−メチル）−２−フルオロベンゾエート（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．８ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、真空内で濃縮した。残渣を乾燥させて、白色固体として表題化合物（０．０８ｇ、４９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３７．９、４３９．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４３６．０、４３８．０（Ｍ  −  １）。
【０２４８】
ステップ６．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）−メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化８４】
2017525677.tif 000087
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、白色固体として表題化合物（０．０９ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９１．２、５９３．２（Ｍ＋１）。
【０２４９】
ステップ７．  （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【化８５】
2017525677.tif 000088
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロベンジル）モルホリノ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０６ｇ、６９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０７−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３５．１、５３７．１（Ｍ＋１），（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５３３．２、５３５．２（Ｍ  −  １）。
【０２５０】
実施例６
１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボン酸の合成
【化８６】
2017525677.tif 000089
ステップ１．  エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレートの調製
【化８７】
2017525677.tif 000090
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をエチル１−アミノシクロプロパン−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して  、無色発泡体として表題化合物（０．８８ｇ、９６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ、Ｊ  ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（、ｑ、Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，１４Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，５Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２５１】
ステップ２．  １−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の調製
【化８８】
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テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のエチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレート（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で５０時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。残渣を、５％  塩酸溶液でｐＨが約１になるまで酸性化し、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、無色固体として表題化合物（０．２０ｇ、９３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ、Ｊ  ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，１２Ｈ），１．２８−１．１３（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例７
１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）−シクロプロパンカルボン酸の合成
【化８９】
2017525677.tif 000092
ステップ１．  エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートの調製
【化９０】
2017525677.tif 000093
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレート（０．２８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．８０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲で５０時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって残渣の精製により、無色固体として表題化合物（０．２４ｇ、８３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５０−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１．５Ｈ），２．９２（ｓ，１．５Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．５５（ｍ，１３Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，５Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
ステップ２．  １−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の調製
【化９１】
2017525677.tif 000094
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のエチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレート（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２０時間加熱し、次いで真空内で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。残渣を、１０％  塩酸溶液でｐＨが約１になるまで酸性化し、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、無色固体として表題化合物（０．２１ｇ、９３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１１．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５３−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，１２Ｈ），１．４２−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋１）。
【０２５４】
実施例８
２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパン酸の合成
【化９２】
2017525677.tif 000095
ステップ１．  メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパノエートの調製
【化９３】
2017525677.tif 000096
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．３４ｇ、７６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ、Ｊ  ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ、１８Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
ステップ２．  ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパン酸の調製
【化９４】
2017525677.tif 000097
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレートをメチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−メチルプロパノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２３ｇ、９８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ、Ｊ  ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ、１８Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋１）。
【０２５６】
実施例９
（Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の合成
【化９５】
2017525677.tif 000098
ステップ１．  （Ｒ）−エチル１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートの調製
【化９６】
2017525677.tif 000099
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロ安息香酸と置き換え、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．１７ｇ、７０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１０−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０２５７】
ステップ２．  （Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の調製
【化９７】
2017525677.tif 000100
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレートを（Ｒ）−エチル１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して  、無色固体として表題化合物（０．１１ｇ、６９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１７−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．７８−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５０．０、４５２．０（Ｍ  −  １）。
【０２５８】
実施例１０
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メトキシプロパン酸の合成
【化９８】
2017525677.tif 000101
ステップ１．  （Ｓ）−メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メトキシプロパノエートの調製
【化９９】
2017525677.tif 000102
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メトキシプロパノエート塩酸塩（０．０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９８，  ９，  ３８４１に記載されるように調製）と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、８７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０．２（Ｍ＋１）。
【０２５９】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メトキシプロパン酸の調製
【化１００】
2017525677.tif 000103
テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メトキシプロパノエート（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２Ｍ  水酸化リチウム溶液（０．８８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。水層を単離し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層を５％  水性塩酸溶液でｐＨが約１になるまで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル（添加剤として０．１％のギ酸を用いる）］によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０５ｇ、６７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．４、９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．７、９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，１２Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６．２（Ｍ＋１），（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４４４．３（Ｍ  −  １）。
【０２６０】
実施例１１
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）プロパン酸の合成
【化１０１】
2017525677.tif 000104
ステップ１．  （Ｓ）−メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）プロパノエートの調製
【化１０２】
2017525677.tif 000105
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して  、無色発泡体として表題化合物（０．７０ｇ、８１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ、Ｊ  ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．４８（ｄ、Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２６１】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）プロパン酸の調製
【化１０３】
2017525677.tif 000106
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）プロパノエート（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲で２０時間撹拌し、次いで真空内で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。残渣を、５％  塩酸水溶液でｐＨが約１になるまで酸性化し、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、無色固体として表題化合物（０．２８ｇ、８３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ、Ｊ  ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．５４（ｄ、Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例１２
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１０４】
2017525677.tif 000107
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１０５】
2017525677.tif 000108
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４７ｇ、９３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．０４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．１１（ｍ，１２Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９６．３（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１０６】
2017525677.tif 000109
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２２ｇ、５４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４０．２（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例１３
（Ｓ）−１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−  カルボン酸の合成
【化１０７】
2017525677.tif 000110
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１０８】
2017525677.tif 000111
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３６ｇ、７９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．５３−０．９９（ｍ，１４Ｈ），０．９３−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６．２（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１０９】
2017525677.tif 000112
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２０ｇ、６５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．６７（ｍ，１０Ｈ），１．４１−１．０４（ｍ，５Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３８８．２（Ｍ  −  １）。
【０２６６】
実施例１４
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１１０】
2017525677.tif 000113
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１１１】
2017525677.tif 000114
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２９ｇ、９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２２．１、５２４．１（Ｍ＋１）。
【０２６７】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１１２】
2017525677.tif 000115
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、３０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４６４．０、４６６．０（Ｍ  −  １）。
【０２６８】
実施例１５
（Ｓ）−１−（４−（（Ｒ）−１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１１３】
2017525677.tif 000116
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（Ｒ）−１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１１４】
2017525677.tif 000117
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４２ｇ、８５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２９．２、５３１．２（Ｍ＋１）。
【０２６９】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（Ｒ）−１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１１５】
2017525677.tif 000118
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（Ｒ）−１−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１０ｇ、２７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．００（ｍ，３Ｈ），５．８０−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．０６−０．６２（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７３．２、４７５．１（Ｍ＋１）。
【０２７０】
実施例１６
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１１６】
2017525677.tif 000119
ステップ１．  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１１７】
2017525677.tif 000120
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３３ｇ、９７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋１）。
【０２７１】
ステップ２．  （２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１１８】
2017525677.tif 000121
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２３ｇ、７９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．８４（ｍ，１０Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例１７
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−イソプロピルベンゾイル）ピロリジン−２−  カルボン酸の合成
【化１１９】
2017525677.tif 000122
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−  イソプロピルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１２０】
2017525677.tif 000123
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−イソプロピル安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３１ｇ、８６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５００．３（Ｍ＋１）。
【０２７３】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−  イソプロピルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１２１】
2017525677.tif 000124
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−  イソプロピルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２２ｇ、７９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．５８（ｍ、１８Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例１８
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１２２】
2017525677.tif 000125
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１２３】
2017525677.tif 000126
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３３ｇ、９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０２．２（Ｍ＋１）。
【０２７５】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１２４】
2017525677.tif 000127
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１３ｇ、４４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３６−１．８３（ｍ，１３Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６．０（Ｍ＋１）。
【０２７６】
実施例１９
（Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１２５】
2017525677.tif 000128
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１２６】
2017525677.tif 000129
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］−  オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ），及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１．０  Ｍ  塩酸（２０ｍＬ），ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、油として表題化合物（０．２１ｇ、８１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，３Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５２（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６６７．２、６６９．２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２７】
2017525677.tif 000130
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。結果として生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（０．２２ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１１．２、６１３．３（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例２０
（Ｓ）−１−（４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１２８】
2017525677.tif 000131
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１２９】
2017525677.tif 000132
実施例１９の  ステップ１に記載の手順に従い、４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−  ８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、油として表題化合物（０．３９ｇ、９７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５４（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４１．２、６４３．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化１３０】
2017525677.tif 000133
実施例１９のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２８ｇ、６６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．９１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．３１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７３−．０５９（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８５．２、５８７．２（Ｍ＋１）。
【０２８０】
実施例２１
（Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１３１】
2017525677.tif 000134
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１３２】
2017525677.tif 000135
実施例１９の  ステップ１に記載の手順に従い、４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸塩酸塩を４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、油として表題化合物（０．４６ｇ、９４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４５（ｍ，２Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１２．１、６１４．１（Ｍ＋１）。
【０２８１】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１３３】
2017525677.tif 000136
実施例１９のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、５μｍ、３０×１５０ｍｍ；水（＋０．１％  トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリル（＋０．１％  トリフルオロ酢酸）；２．５分間２０％  アセトニトリル、２５分間にわたって２０〜８０％超）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、３２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．５９−０．４２（ｍ，４Ｈ）（注釈：２つの回転異性体を観察した。主要な回転異性体に対して得られたデータ。）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５６．２、５５８．２（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例２２
（Ｓ）−１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３４】
2017525677.tif 000137
ステップ１．  メチル４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾエートの調製
【化１３５】
2017525677.tif 000138
無水ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−オール（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及びメチル２，４，５−トリフルオロベンゾエート（４．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分け、有機相を水（５０ｍＬ  ｘ  ２），ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色発泡体として表題化合物（８．９ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１、６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
ステップ２．  ４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸の調製
【化１３６】
2017525677.tif 000139
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾエート（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．２８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１  Ｎ  塩酸でｐＨ約１〜２に調整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（０．４８ｇ、定量収率）を得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３５９．１、３６１．１（Ｍ  −  １）。
【０２８４】
ステップ３．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１３７】
2017525677.tif 000140
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（０．４８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７７ｇ、４．００ｍｍｏｌ），４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．４９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ），及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した後、有機相を１．０Ｎ  塩酸塩溶液（２×１０ｍＬ），ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色発泡体として表題化合物（０．６８ｇ、９９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１４．１、５１６．１（Ｍ＋１）。
【０２８５】
ステップ４．  （Ｓ）−１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５  −ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１３８】
2017525677.tif 000141
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．６８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。真空内で濃縮した後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．３０ｇ、４９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２、５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５６．２、４５８．２（Ｍ−１）。
【０２８６】
実施例２３
（Ｓ）−１−（（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ））−３−クロロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１３９】
2017525677.tif 000142
ステップ１．  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ安息香酸の調製
【化１４０】
2017525677.tif 000143
無水ジメチルスルホキシド（７００ｍＬ）中の１−アダマンテメタノールメタノール（１９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、結果として生じた濃い懸濁液を周囲温度で１６時間静置した。反応混合物を、１Ｎ  塩酸（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過によって回収し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合物（１：１のｖ／ｖ、１０００ｍＬ）中に溶解した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（３６．７ｇ、９９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，１２Ｈ）。
【０２８７】
ステップ２．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ））−３−  クロロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１４１】
2017525677.tif 000144
実施例２２のステップ３に記載の手順に従い、４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．９５ｇ、定量収率）を得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４７６．３、４７８．３（Ｍ＋１）。
【０２８８】
ステップ３．  （Ｓ）−１−（（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ））−３−クロロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１４２】
2017525677.tif 000145
実施例２２のステップ４に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ））−３−  クロロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４１ｇ、４８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４１６．２、４１８．１（Ｍ  −  １）。
【０２８９】
実施例２４
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１４３】
2017525677.tif 000146
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１４４】
2017525677.tif 000147
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（０．１４０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ），及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空内で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、ヘキサン中３０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物（０．２０ｇ、７４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５３．１（Ｍ＋１）。
【０２９０】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４５】
2017525677.tif 000148
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取  ＨＰＬＣ（水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、３１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１１−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６５−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９７．０、４９９．０（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例２５
（Ｓ）−１−（４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸の合成
【化１４６】
2017525677.tif 000149
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（０．１５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ），及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．０８５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色固体として表題化合物（０．０８ｇ、２５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．０９（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１４．１、５１６．１（Ｍ＋１）。
【０２９２】
実施例２６
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１４７】
2017525677.tif 000150
実施例２５に記載の手順に従い、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、２１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８２（ｍ，９Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２７．０、６２５．１（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例２７
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−  カルボン酸の合成
【化１４８】
2017525677.tif 000151
実施例２５に記載の手順に従い、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、３１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．６４−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ、１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例２８
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１４９】
2017525677.tif 000152
実施例２５に記載の手順に従い、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０６ｇ、４４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１３．０、６１１．１（Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例２９
（Ｓ）−１−（４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１５０】
2017525677.tif 000153
実施例２５に記載の手順に従い、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸を４−（（１−（（３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０５ｇ、３７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−４．９７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６０（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．４４−１．７８（ｍ，１０Ｈ），０．９７−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８５．１、５８３．１（Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例３０
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１５１】
2017525677.tif 000154
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−  フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１５２】
2017525677.tif 000155
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．４２ｇ、９２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．３Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，０．３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，０．６Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，０．７  Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，０．７Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５３．９、５５２．２（Ｍ＋１）。
【０２９７】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１５３】
2017525677.tif 000156
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３８ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６、５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４９５．９、４９３．９（Ｍ  −  １）。
【０２９８】
実施例３１
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１５４】
2017525677.tif 000157
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１５５】
2017525677.tif 000158
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．３７ｇ、８３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８、８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，０．３Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，０．６Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，０．７Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，０．７Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，５Ｈ），２．０２−１．７３（ｍ，１３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１７．０、５１９．０（Ｍ＋１）。
【０２９９】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１５６】
2017525677.tif 000159
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、トリフルオロ酢酸を用いた１：１の複合体として無色固体として表題化合物（０．３８ｇ、９７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．１１−１．７４（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６２．９、４６０．９（Ｍ＋１）。
【０３００】
実施例３２
（Ｓ）−１−（４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１５７】
2017525677.tif 000160
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１５８】
2017525677.tif 000161
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−  シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．３６ｇ、９０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０、８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，０．３Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，０．６Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，０．７Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，０．７Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．７３（ｍ，１４Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２３．２（Ｍ＋１）。
【０３０１】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１５９】
2017525677.tif 000162
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−  シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、トリフルオロ酢酸を用いた１：１の複合体として無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、８１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．０９−１．７４（ｍ，１３Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７．０（Ｍ＋１）。
【０３０２】
実施例３３
（Ｓ）−１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１６０】
2017525677.tif 000163
ステップ１．  （Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート
【化１６１】
2017525677.tif 000164
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸と置き換え、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−メチル  ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２９ｇ、９４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３０３】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１６２】
2017525677.tif 000165
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで真空内で濃縮して、テトラヒドロフランの大部分を除去した。残渣を、５％  塩酸溶液でｐＨが約１になるまで酸性化した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、無色固体として表題化合物（０．２２ｇ、７７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．３１−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４４−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ６０１．２、６０３．２（Ｍ−１）。
【０３０４】
実施例３４
（Ｓ）−１−（４−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１６３】
2017525677.tif 000166
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、５４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１−８．９４  ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．３５−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４７−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５０１．０、５０３．０（Ｍ  −  １）。
【０３０５】
実施例３５
２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
【化１６４】
2017525677.tif 000167
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）アセテートの調製
【化１６５】
2017525677.tif 000168
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．７１ｇ、７６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋１）。
【０３０６】
ステップ２．  ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）酢酸の調製
【化１６６】
2017525677.tif 000169
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）アセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１９ｇ、３１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１２Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ  −  １）。
【０３０７】
実施例３６
１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボン酸の合成
【化１６７】
2017525677.tif 000170
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートの調製
【化１６８】
2017525677.tif 000171
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸と、ならびに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．６０ｇ、９０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８１．９、４８３．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８０．０、４８２．０（Ｍ  −  １）。
【０３０８】
ステップ２．  １−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸の調製
【化１６９】
2017525677.tif 000172
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、９９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７．８、４６９．８（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４６５．９、４６７．９（Ｍ  −  １）。
【０３０９】
実施例３７
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１７０】
2017525677.tif 000173
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１７１】
2017525677.tif 000174
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１７ｇ、６７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３８．０、５４０．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８０．０、４８２．０（Ｍ  −  １）。
【０３１０】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１７２】
2017525677.tif 000175
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１４ｇ、９１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９１（ｍ，２Ｈ）（ＯＨプロトンは観察されず）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８１．９、４８３．９（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８０．０、４８２．０（Ｍ  −  １）。
【０３１１】
実施例３８
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１７３】
2017525677.tif 000176
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１７４】
2017525677.tif 000177
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１８ｇ、６７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７５．２、５７７．２（Ｍ＋１）。
【０３１２】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１７５】
2017525677.tif 000178
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、７２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６＋６０℃でＤ２Ｏを滴加）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，０．７Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，０．３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．３２−１．８０（ｍ，９Ｈ），０．９０−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１９．１、５２１．１（Ｍ＋１）。
【０３１３】
実施例３９
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１７６】
2017525677.tif 000179
ステップ１．  （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１７７】
2017525677.tif 000180
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．６０ｇ、５２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１９．２、６２１．２（Ｍ＋１）。
【０３１４】
ステップ２．  （２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１７８】
2017525677.tif 000181
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２７ｇ、５７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１１．２１−１０．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ、１１Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６３．１、５６５．０（Ｍ＋１）。
【０３１５】
実施例４０
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１７９】
2017525677.tif 000182
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１８０】
2017525677.tif 000183
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４２ｇ、９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋１）。
【０３１６】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１８１】
2017525677.tif 000184
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３２ｇ、８７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．５８９−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．５７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１６．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ  −  １）。
【０３１７】
実施例４１
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−  カルボン酸の合成
【化１８２】
2017525677.tif 000185
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１８３】
2017525677.tif 000186
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２４ｇ、６５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，０．７Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，０．３Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，０．７Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，０．６Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，０．７Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１２Ｈ），１．４５（ｓ，６．５Ｈ），１．２９（ｓ，２．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９２．１、４９４．１（Ｍ＋１）。
【０３１８】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−  カルボン酸の調製
【化１８４】
2017525677.tif 000187
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１８ｇ、８８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．９Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．１Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，０．９Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，０．１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，０．２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１．８Ｈ），２．４２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３６．０、４３８．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４３４．１、４３６．１（Ｍ  −  １）。
【０３１９】
実施例４２
シス−（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１８５】
2017525677.tif 000188
ステップ１．  シス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１８６】
2017525677.tif 000189
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をシス−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４３ｇ、８７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２８．１（Ｍ＋１），４７２．１（Ｍ  −  ５５）。
【０３２０】
ステップ２．  シス−（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１８７】
2017525677.tif 000190
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをシス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４０ｇ、９５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４７０．０（Ｍ  −  １）。
【０３２１】
実施例４３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタン酸の合成
【化１８８】
2017525677.tif 000191
ステップ１．  （２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタノエートの調製
【化１８９】
2017525677.tif 000192
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルペンタノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２７ｇ、７６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，１２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８５（ｍ，９Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
ステップ２．  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタン酸の調製
【化１９０】
2017525677.tif 000193
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２５ｇ、９５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．４９（ｍ，１３Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，８Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ  −  １）。
【０３２３】
実施例４４
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１９１】
2017525677.tif 000194
ステップ１．  （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１９２】
2017525677.tif 000195
実施例４６に記載の手順に従い、６−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸を５−クロロ−４−６，６−ジフルオロビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２５ｇ、２つのステップで６３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１８．０（Ｍ＋１）。
【０３２４】
実施例４５
２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸の合成
【化１９３】
2017525677.tif 000196
ステップ１．  ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
【化１９４】
2017525677.tif 000197
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（２．０６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（１．０４ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物を周囲温度で１４０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いた塩化オキサリルの共沸除去により、淡い固体として表題化合物（２．１９ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，１２Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２５】
ステップ２．  エチル  ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテートの調製
【化１９５】
2017525677.tif 000198
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４．３ｍＬ）中のサルコシンエチルエステル塩酸塩（０．１９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（４０ｍＬ）と１．０Ｎ  塩酸溶液（１５ｍＬ）とに分けた。有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ×２）及びブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）による残渣の精製により、無色発泡体として表題化合物（０．３４ｇ、９２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ、３．３Ｈ），３．９５（ｓ，０．７Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】
ステップ３．  ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸の調製
【化１９６】
2017525677.tif 000199
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のエチル  ２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート（０．３３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。周囲温度で３日間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  塩酸溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。再結晶（アセトニトリル）による残渣の精製により、無色固体として表題化合物（０．２９ｇ、９３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１２（ｓ，１．２Ｈ），３．８８（ｓ，０．８Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１．２Ｈ），２．８７−２．８６（ｍ，１．８Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１２Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ＋１）。
【０３２７】
実施例４６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１９７】
2017525677.tif 000200
ステップ１．  ４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドの調製
【化１９８】
2017525677.tif 000201
塩化チオニル（１１０５ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、混合物を溶液に入れた。混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮して、淡黄色固体として８１５ｍｇ（９７％）の４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを得た。この化合物は、精製することなく次のステップで用いた。
【０３２８】
ステップ２．  （２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１９９】
2017525677.tif 000202
トリフルオロ酢酸（０．４９ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（２ｓ，４ｓ）−１−ｔｅｒｔ−  ブトキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中に取り込み、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（２４７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（方法）によって精製して、白色固体として１７１ｍｇ（５７％）の（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．１分、ｍ＋Ｈ＝４５８．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８８  −  ６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７７  −  ６．７１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｑ，Ｊ＝１４．１、４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５  −  ３．５３（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．７、４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２  −２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８  −  １．９４（ｍ，４Ｈ），０．９４  −  ０．７９（ｍ，４Ｈ），０．６８  −  ０．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０３２９】
実施例４７〜５０の化合物を、上述のものと同様の手順を用いて調製した。
【０３３０】
実施例４７
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−  ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化２００】
2017525677.tif 000203
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．１分、３３３＋Ｈ＝４５８．４。
【０３３１】
実施例４８
（２Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化２０１】
2017525677.tif 000204
（ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．９分、ｍ＋Ｈ＝４７８．２。
【０３３２】
実施例４９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化２０２】
2017525677.tif 000205
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．７分、ｍ＋Ｈ＝４６０．２
【０３３３】
実施例５０
（４Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化２０３】
2017525677.tif 000206
ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｗａｔｅｒｓ，ＥＳＩ）：室温＝７．９分、ｍ＋Ｈ＝４６０．２
【０３３４】
実施例５１
（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２０４】
2017525677.tif 000207
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を２−メチル−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．４５ｇ、８７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ、１７Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３５】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２０５】
2017525677.tif 000208
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−カルボキシレートを（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６１（ｍ、１７Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５６．１（Ｍ＋１）。
【０３３６】
実施例５２
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３，３−ジメチルブタン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノエートの調製
【化２０６】
2017525677.tif 000209
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２０ｇ、７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３，３−ジメチルブタン酸の調製
【化２０７】
2017525677.tif 000210
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ、Ｊ  ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ、Ｊ  ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，１２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ＋１）。
【０３３８】
実施例５３
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
ステップ１．  メチル（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）アセテートの調製
【化２０８】
2017525677.tif 000211
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と、ならびに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセテート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．３０ｇ、４８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ、Ｊ  ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０３３９】
ステップ２．  （２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の調製
【化２０９】
2017525677.tif 000212
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパンカルボキシレートをメチル（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）アセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１１ｇ、３７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ、Ｊ  ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．３２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．２６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１７．１、６１９．１（Ｍ  ＋１）。
【０３４０】
実施例５４
（（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メタノンの合成
ステップ１．  （Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボニトリルの調製
【化２１０】
2017525677.tif 000213
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して  、無色発泡体として表題化合物（１．０４ｇ、６０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．９６（ｍ，７Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，１３Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋１）。
【０３４１】
ステップ２．  （（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メタノンの調製
【化２１１】
2017525677.tif 000214
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボニトリル（０．４２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．３０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．０８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、続いて、水（１０．０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．３５ｇ、７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．２Ｈ），５．３９−５．３４（ｍ，０．８Ｈ），５．０６−５．０１（ｍ，０．２Ｈ），３．７５−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６６．１（Ｍ＋１）。
【０３４２】
実施例５５
（５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−  ６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２１２】
2017525677.tif 000215
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．１９ｇ、９４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２２．３（Ｍ＋１）。
【０３４３】
ステップ２．  （５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
【化２１３】
2017525677.tif 000216
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０７３ｇ、４４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ｒｏｔｏｍｅｒ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．２、８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，ｒｏｔｏｍｅｒ），１．０７−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６６．１、４６７．１、（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４６４．２、４６５．２。
【０３４４】
実施例５６
合成（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
ステップ１．  メチル４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートの調製
【化２１４】
2017525677.tif 000217
無水クロロホルム（１２ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（０．０８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２−トリフルオロエタンアミン（２．５９ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）を滴加して、内部温度を最低限に抑えた。結果として生じた溶液を６０℃で２４時間加熱した。この溶液を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、無色液体として表題化合物（１．６７ｇ、８３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ３．６４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，６Ｈ）。
【０３４５】
ステップ２．  （４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノールの調製
【化２１５】
2017525677.tif 000218
無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．３４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のメチル４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１．６７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を周囲温度までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。反応物を０℃で冷却し、水（１．４ｍＬ）で慎重に反応停止させ、次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空内で濃縮して、無色液体として表題化合物（１．３３ｇ、９３％）を得、これをさらなる精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ３．２８（ｓ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３４６】
ステップ３．  調製ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−メトキシ）安息香酸塩
【化２１６】
2017525677.tif 000219
無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール（０．１８０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（０．２９６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ），及び炭酸セシウム（０．７４３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で加熱し、一晩撹拌した。溶液を  １Ｎ  水性塩酸（１０ｍＬ）で反応停止させ、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜５％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．２７ｇ、６１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，１２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
【０３４７】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−  １−イル）メトキシ）安息香酸塩の調製
【化２１７】
2017525677.tif 000220
トルエン（５．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．２６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ），シクロプロピルボロン酸（０．０８９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ），トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０２６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ），リン酸カリウム（０．６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（０．００８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加する前に、アルゴンで１０分間パージした。混合物を１１０℃で加熱し、一晩撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、水（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．２５５ｇ、９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３７．１、３３８．１（Ｍ＋１）。
【０３４８】
ステップ５．  ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−  １−イル）メトキシ）安息香酸の調製
【化２１８】
2017525677.tif 000221
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−  １−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１２Ｍ  水性塩酸（２．１０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、ゴム様物質として表題化合物（０．１７ｇ、定量収率）を得、これをさらなる精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１２Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３７．１、３３８．１（Ｍ＋１）。
【０３４９】
ステップ６．  調製ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナート
【化２１９】
2017525677.tif 000222
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の溶液５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）安息香酸（０．１６７ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ），Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．３１８ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８７ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ），及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を２０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルＬ−プロリナート塩酸塩（０．１２３ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％  水性塩酸（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．２２ｇ、９２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９０．３、４９１．３（Ｍ＋１）。
【０３５０】
ステップ７．  （５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−  １−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
【化２２０】
2017525677.tif 000223
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の溶液ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナート（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、１２Ｍ  水性塩酸（１．９ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．１７ｇ、８７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２、８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７１（ｍ，１２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４．１、４３５．１（Ｍ＋１）。
【０３５１】
実施例５７
（４−（（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−トレオニンの合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−トレオニナートの調製
【化２２１】
2017525677.tif 000224
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルＬ−トレオニナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変異を施す。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％  塩酸溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−トレオニナート（０．２３ｇ）を得た。残渣を、いかなるさらなる精製もすることなく次のステップで使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０２．３、５０３．３（Ｍ＋１）。
【０３５２】
ステップ２．  （４−（（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−スレオニンの調製
【化２２２】
2017525677.tif 000225
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−トレオニナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０６８ｇ、３４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．５８（ｍ，１２Ｈ），１．３６−１．１６（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６．２、４４７．２（Ｍ＋１）。
【０３５３】
実施例５８
（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１．  調製メチル（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］−オクタン−６−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナート
【化２２３】
2017525677.tif 000226
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）安息香酸と、ならびに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチルＬ−プロリナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変形を施して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．１２０ｇ、５８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４．２、４４５．２（Ｍ  １＋  １）。
【０３５４】
ステップ２．  （５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
【化２２４】
2017525677.tif 000227
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０６６ｇ、５７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．１８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３０．１、４３１．１（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例５９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２２５】
2017525677.tif 000228
１Ｎ  水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２．５４ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８９ｍＬ、２１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。結果として生じた溶液を周囲温度までゆっくりと１６時間加温した。反応混合物を濃縮し、５％  水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物（４．３８ｇ）を得、これをさらなる精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２３０．３．
【０３５６】
ステップ２．  １−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
【化２２６】
2017525677.tif 000229
無水アセトニトリル（１４０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．８４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（Ｉ）（９．２２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃で冷却したヨードメタン（４．９６ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた懸濁液を周囲温度までゆっくりと加温し、激しく２日間撹拌した。固体物質を吸引濾過によって除去し、濾液を真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色液体として表題化合物（１．７１ｇ、８３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １６０．１（Ｍ＋１）。
【０３５７】
ステップ３．  メチル（２Ｓ，  ４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２２７】
2017525677.tif 000230
ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，  ４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．７１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５５ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエンで希釈し、真空内で濃縮して、淡黄色ゴム様物質として表題化合物（１．６２ｇ、９０％）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく次のステップで使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ４．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４、１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １６０．１．
【０３５８】
ステップ４．  調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート
【化２２８】
2017525677.tif 000231
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（０．０８３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３４ｍＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を周囲温度までゆっくりと加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％  塩酸溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、表題化合物（０．１５ｇ、定量収率）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８６．２、４８７．２（Ｍ＋１）。
【０３５９】
ステップ５．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２２９】
2017525677.tif 000232
実施例１１のステップ２に記載の手順に従い、メチル（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−アラニナートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０９３ｇ、６６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ、ロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ））、３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，１２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−１１２．８４；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．３、４７３．３（Ｍ＋１）。
【０３６０】
実施例６０
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の合成
【化２３０】
2017525677.tif 000233
実施例５９のステップ４に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１６８ｇ、８９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４、９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝２．４、６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５、１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．６２（ｍ，１３Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．７３−０．５８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＭＮＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ−１１３．２５；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５４．２、４５５．２（Ｍ＋１）。
【０３６１】
実施例６１
ラセミ体−（１Ｒ、３Ｓ、５Ｒ）−２−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の合成
【化２３１】
2017525677.tif 000234
実施例５９のステップ４に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩をラセミ体−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を、添加剤として０．１％  ギ酸を用いるヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０６０ｇ、５７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，１３Ｈ），０．９５−０．７３（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５４．２、４５５．２（Ｍ＋１）。
【０３６２】
実施例６２
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  （２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２３２】
2017525677.tif 000235
無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．８１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びパラ−ニトロ安息香酸（１．３０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のジ−イソプロピルアザジカルボキシレート（１．５５ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた溶液を、１Ｎ  水性水酸化ナトリウム（２４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で反応停止させる前に、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、１時間撹拌した。溶液を部分的に真空内で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を１０％  水性硫酸水素カリウムでｐＨ＝２になるまで酸性化し、結果として生じた沈殿物を真空濾過によって除去した。濾液を飽和塩化ナトリウムで処理し、２：１のクロロホルム／エタノール（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、及び真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色シロップとして表題化合物（１．１４ｇ、６７％）を得、これをさらなる精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３０．３、２３１．３（Ｍ＋１）。
【０３６３】
ステップ２．  ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
【化２３３】
2017525677.tif 000236
メタノール（２３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．１４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１４ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。結果として生じた懸濁液を周囲温度まで０．５時間にわたってゆっくりと加温し、次いで真空内で濃縮した。水性残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍＬ）で希釈し、結果として生じたスラリーを０℃まで冷却し、次いで臭化ベンジル（０．６ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４９ｇ、３１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３２−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ロタマー），３．７１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ，ロタマー）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２２．２（Ｍ＋１）。
【０３６４】
ステップ３．  ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２３４】
2017525677.tif 000237
実施例５９のステップ３及びステップ４に記載の手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート  ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．１６ｇ、９６％）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４８．３、５４９．３（Ｍ＋１）。
【０３６５】
ステップ４．  （２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２３５】
2017525677.tif 000238
メタノール（４ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１０％  パラジウム炭素（０．０３８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を排気し、次いで水素ガスでフラッシュした。このプロセスを３回繰り返し、次いで水素雰囲気で反応槽をパージした。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、濾過床をメタノール（２×２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空内で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０６８ｇ、５３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．１４−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，１２Ｈ），０．９９−０．８０（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．２、４５９．１（Ｍ＋１）。
【０３６６】
実施例６３
（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  （２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２３６】
2017525677.tif 000239
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２Ｎ  水性水酸化リチウム（６．１２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  水性水酸化リチウム（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、ｐＨが２になるまで５％  水性塩酸で酸性化した。酸性水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、ゴム様物質として表題化合物（０．２５ｇ、８８％）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく次のステップで使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３０．３（Ｍ＋１）。
【０３６７】
ステップ２．  ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
【化２３７】
2017525677.tif 000240
実施例６２のステップ２に記載の手順に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために重要でない変形を施して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．１５ｇ、４４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２９−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ）［４．３４、ロタマー］、３．７１−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）［１．４６、ロタマー］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２２．１、３２２．１．
【０３６８】
ステップ３．  ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
【化２３８】
2017525677.tif 000241
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度までゆっくりと加温し、撹拌を２日間継続した。反応混合物を０℃で冷却し、メタノール（２ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）で慎重に反応停止させ、溶媒を真空内で濃縮した。水性残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ゴム様物質として表題化合物（０．０６ｇ、３６％）を得、これをさらなる分析特性評価をすることなく次のステップで直接使用した。
【０３６９】
ステップ４．  ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２３９】
2017525677.tif 000242
実施例５９のステップ３及びステップ４に記載の手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．０４１ｇ、５１％）を得、これをいかなるさらなる精製もすることなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５０．３、５５１．３（Ｍ＋１）。
【０３７０】
ステップ５．  （２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２４０】
2017525677.tif 000243
実施例６２のステップ４に記載の手順に従い、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートをベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣の逆相ＨＰＬＣの精製後、無色固体として表題化合物（０．０１３ｇ、３８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，１２Ｈ），０．９８−０．７８（ｍ，３Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０．１、４６１．１（Ｍ＋１）。
【０３７１】
実施例６４
（２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１〜３．  ２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
【化２４１】
2017525677.tif 000244
実施例３のステップ３に記載の手順に従い、２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、淡黄色油として表題化合物（０．１３ｇ、８６％）を得、これをいかなるさらなる分析特性評価をすることなく次のステップで直接使用した。
【０３７２】
ステップ２．  ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２４２】
2017525677.tif 000245
実施例５９のステップ３及びステップ４に記載の手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色ゴム様物質として表題化合物（０．１２ｇ、７４％）を得、これをいかなるさらなる分析特性評価をすることなく次のステップで使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５０．３、５５１．３（Ｍ＋１）。
【０３７３】
ステップ３．  （２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２４３】
2017525677.tif 000246
実施例６２のステップ４に記載の手順に従い、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートをベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣の逆相ＨＰＬＣの後、無色固体として表題化合物（０．０４９ｇ、５０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，１２Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，３Ｈ），０．６９−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０．２、４６１．２（Ｍ＋１）。
【０３７４】
実施例６５
１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【化２４４】
2017525677.tif 000247
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル  ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２６ｇ、７８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．３（Ｍ＋１）。
【０３７５】
ステップ２．  １−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【化２４５】
2017525677.tif 000248
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−シクロプロパン−１−カルボキシレートをメチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１５ｇ、６２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ、１１Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４４０．３（Ｍ  −  １）。
【０３７６】
実施例６６
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−バリナートの調製
【化２４６】
2017525677.tif 000249
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルＬ−バリナート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３０ｇ、８２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，１２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，８Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０３７７】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の調製
【化２４７】
2017525677.tif 000250
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−バリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３３ｇ、３７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．６１（ｍ，１２Ｈ），１．１３−０．９８（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋１）。
【０３７８】
実施例６７
Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンの合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリナートの調製
【化２４８】
2017525677.tif 000251
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−バリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３１ｇ、８９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１４．４（Ｍ＋１）。
【０３７９】
ステップ２．  Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンの調製
【化２４９】
2017525677.tif 000252
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４ｇ、１３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．０５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．１６−０．９８（ｍ，５Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋１）。
【０３８０】
実施例６８
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２５０】
2017525677.tif 000253
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、７８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋１）。
【０３８１】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２５１】
2017525677.tif 000254
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、８５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．１７（ｍ，６Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，８Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋１）。
【０３８２】
実施例６９
（４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１．  メチル（４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２５２】
2017525677.tif 000255
実施例のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチルＬ−プロリナート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２３ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋１）。
【０３８３】
ステップ２．  （４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
【化２５３】
2017525677.tif 000256
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレートをメチル（４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−  イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１９ｇ、８７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．１８（ｍ，５Ｈ），１．０５−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，３Ｈ），０．４２−０．３４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２．２（Ｍ＋１）。
【０３８４】
実施例７０
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２５４】
2017525677.tif 000257
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．３１ｇ、８４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４．３（Ｍ＋１）。
【０３８５】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２５５】
2017525677.tif 000258
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２１ｇ、７７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．７１（ｍ、１７Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋１）。
【０３８６】
実施例７１
（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２５６】
2017525677.tif 000259
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１０ｇ、９５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７６．３（Ｍ＋１）。
【０３８７】
ステップ２．  （４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
【化２５７】
2017525677.tif 000260
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、８９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６０（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０．２（Ｍ＋１）。
【０３８８】
実施例７２
４−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）モルホリン−３−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル４−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）モルホリン−３−カルボキシレートの調製
【化２５８】
2017525677.tif 000261
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル  モルホリン−３−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２９ｇ、８４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋１）。
【０３８９】
ステップ２．  ４−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）モルホリン−３−カルボン酸の調製
【化２５９】
2017525677.tif 000262
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレートをメチル４−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）モルホリン−３−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、２８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．００−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ、１１Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ＋１）。
【０３９０】
実施例７３ａ及び実施例７３ｂ
（５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリン及び（５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−  ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２６０】
2017525677.tif 000263
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３２ｇ、６８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６３．２、５６５．２（Ｍ  −  ５６）。
【０３９１】
ステップ２．  （５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−  ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリン及び（５−シクロプロピル−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
【化２６１】
2017525677.tif 000264
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、残渣を分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリルの勾配）によって精製した後、第１の溶離液（メチル置換ベンジル位での立体化学を任意に割り当てられた）の表題化合物（０．１０ｇ、３４％）を得：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ  ＋）ｍ／ｚ  ５６３．４、５６５．２（Ｍ  ＋１），及び無色固体として第２の溶離液の表題化合物（０．０５ｇ、１８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４５−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．２９（ｍ，３Ｈ），０．８４−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ  ＋）ｍ／ｚ  ５６３．３、５６５．１（Ｍ  ＋１）。
【０３９２】
実施例７４
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピル酢酸の合成
ステップ１．  メチル（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピルアセテートの調製
【化２６２】
2017525677.tif 000265
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２０ｇ、７６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．３（Ｍ＋１）。
【０３９３】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピル酢酸の調製
【化２６３】
2017525677.tif 000266
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−  １−カルボキシレートをメチル（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピルアセテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２３ｇ、６３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，１２Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５６（ｍ，５Ｈ），０．５３−０．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４２．３（Ｍ＋１）。
【０３９４】
実施例７５
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２６４】
2017525677.tif 000267
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４６ｇ、７０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋１）。
【０３９５】
ステップ２．  （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２６５】
2017525677.tif 000268
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−  １−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１１９ｇ、７７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，１０Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋１）。
【０３９６】
実施例７６
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２６６】
2017525677.tif 000269
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（０．１３ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酸化銀（０．２９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパットを通して濾過した。濾液を、ブライン（２０ｍＬ），飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中（０〜５０％）酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として表題化合物（０．１２５ｇ、６１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８６．３（Ｍ＋１）。
【０３９７】
ステップ２．  （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２６７】
2017525677.tif 000270
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−  １−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４９ｇ、４２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．０４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．１６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３１−１．５２（ｍ，１５Ｈ），０．９７−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋１）。
【０３９８】
実施例７７
３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）オキセタン−３−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）オキセタン−３−カルボキシレートの調製
【化２６８】
2017525677.tif 000271
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル３−アミノオキセタン−３−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して  、無色固体として表題化合物（０．３４ｇ、９４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋１）。
【０３９９】
ステップ２．  ３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）オキセタン−３−カルボン酸の調製
【化２６９】
2017525677.tif 000272
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−  １−カルボキシレートをメチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−  オキセタン−３−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３０ｇ、９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６１（ｍ，１２Ｈ），０．９８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋１）。
【０４００】
実施例７８
３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２７０】
2017525677.tif 000273
実施例のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチルチアゾリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２０ｇ、４９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋１）。
【０４０１】
ステップ２．  ３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）チアゾリジン−２−カルボン酸の調製
【化２７１】
2017525677.tif 000274
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−１−カルボキシレートをメチル３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−  チアゾリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１４ｇ、６９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．４９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，１２Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０．２（Ｍ＋１）。
【０４０２】
実施例７９ａ及び実施例７９ｂ
（２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化２７２】
2017525677.tif 000275
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶離画分の表題化合物を任意に割り当てた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６、４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５９．２、１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５、６．７、４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．６６（ｍ，９Ｈ），１．４２−１．２２（ｍ，５Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｑｄ，Ｊ＝５．８、２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６３．２（Ｍ），及び第２の溶離液の表題化合物を任意に割り当てた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７、７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．６５（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６３．２（Ｍ）。
【０４０３】
実施例８０
（Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，  ３Ｓ，  ５Ｒ，  ７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の合成
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｒ，  ３Ｓ，  ５Ｒ，  ７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−プロリナートの調製
【化２７３】
2017525677.tif 000276
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（定量的収率で）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１８．１、５２０．１（Ｍ＋１）。
【０４０４】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の調製
【化２７４】
2017525677.tif 000277
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−  クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、１９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９９−６．９７（ｍ，０．８５Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，０．１５Ｈ），６．６３（ｂｒ，  １Ｈ），６．５３−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．８Ｈ），２．３６−１．８６（ｍ、１６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６２．０、４６４．０（Ｍ＋１）。
【０４０５】
実施例８１
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の合成
【化２７５】
2017525677.tif 000278
実施例のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−  クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０１ｇ、１９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４８（ｍ，０．８５Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，０．１５Ｈ），６．６７．６．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ，  １Ｈ），４．５０（ｂｒ，  １Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，０．３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１．７Ｈ），２．３４−１．８８（ｍ，１５Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．０、４５８．０（Ｍ＋１）。
【０４０６】
実施例８２
（Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２７６】
2017525677.tif 000279
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２３ｇ、６４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１８．１、５２０．１（Ｍ＋１）。
【０４０７】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（任意に割り当てられた）の調製
【化２７７】
2017525677.tif 000280
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−５−  クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０９ｇ、４５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．８５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．１５Ｈ），６．７８（ｂｒ，  １Ｈ），６．５３−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，０．２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，１．８Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３−１．８５（ｍ，１４Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６２．１、４６４．１（Ｍ＋１）。
【０４０８】
実施例８３
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２７８】
2017525677.tif 000281
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２２ｇ、６７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７０．２（Ｍ＋１）。
【０４０９】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸の調製
【化２７９】
2017525677.tif 000282
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−  １−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる残渣後、無色固体として表題化合物（０．１５ｇ、６８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｂｒ，  １Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ，０．７５Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，０．２５Ｈ），４．３９（ｂｒ，０．２５Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２．７５Ｈ），３．２５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．４７（ｍ，１７Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ＋１）。
【０４１０】
実施例８４
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）コハク酸の合成
ステップ１．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−アスパルテートの調製
【化２８０】
2017525677.tif 000283
実施例のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をジ−ｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパルテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２４ｇ、９５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；
【０４１１】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）コハク酸の調製
【化２８１】
2017525677.tif 000284
実施例のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−  １−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−アスパルテートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１８ｇ、９２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｒ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ，４Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１２Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０．１（Ｍ＋１）。
【０４１２】
実施例８５
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２８２】
2017525677.tif 000285
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１８ｇ、８１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０８．１（Ｍ＋１）。
【０４１３】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２８３】
2017525677.tif 000286
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０９ｇ、５３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ９．９３（ｂｒ，  １Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５２．１（Ｍ＋１）。
【０４１４】
実施例８６
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【化２８４】
2017525677.tif 000287
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、メチル（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシレート塩酸塩とともに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩に必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、８４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋１）。
【０４１５】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−カルボン酸の調製
【化２８５】
2017525677.tif 000288
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−  １−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）アゼチジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｂｒ，  １Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１２Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋１）。
【０４１６】
実施例８７
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）ブタン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）ブタノエートの調製
【化２８６】
2017525677.tif 000289
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノブタノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２１ｇ、９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋１）。
【０４１７】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）ブタン酸の調製
【化２８７】
2017525677.tif 000290
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）ブタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１７ｇ、９６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｂｒ，  １Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋１）。
【０４１８】
実施例８８
（Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−４−メチルペンタン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−ロイシネートの調製
【化２８８】
2017525677.tif 000291
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノブタノエート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１９ｇ、９５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，８Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０４１９】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−４−メチルペンタン酸の調製
【化２８９】
2017525677.tif 000292
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−  １−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−ロイシネートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、９５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ，  １Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，１５Ｈ），１．００−０．８７（ｍ，８Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ＋１）。
【０４２０】
実施例８９
（Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ、５Ｓ、７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−  エチル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２９０】
2017525677.tif 000293
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−エチル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．２３ｇ、定量収率で）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
【０４２１】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２９１】
2017525677.tif 000294
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−  １−イル）メトキシ）−５−エチル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１３ｇ、６７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｂｒ  ｓ．  １Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋１）。
【０４２２】
実施例９０
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２  −イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化２９２】
2017525677.tif 000295
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．１３ｇ、５１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．８９−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．４４−１．１９（ｍ，１４Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，５Ｈ），０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０４２３】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２９３】
2017525677.tif 000296
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０８ｇ、８１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｂｒ  ｓ．  １Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．７１（ｍ，１０Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，５Ｈ），０．６３−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋１）。
【０４２４】
実施例９１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−  エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２９４】
2017525677.tif 000297
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換え、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、茶色油として表題化合物（０．２５ｇ、定量収率で）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９５．２，  ５９７．２（Ｍ＋１）。
【０４２５】
ステップ２．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−  ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２９５】
2017525677.tif 000298
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して  、無色固体として表題化合物（０．０５ｇ、２３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），０．５１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．６４（ｍ，９Ｈ），０．８０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８１．１，５８３．０（Ｍ＋１）。
【０４２６】
実施例９２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２９６】
2017525677.tif 000299
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、茶色油として表題化合物（０．７４ｇ、４０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４９．１，６５１．１（Ｍ＋１）。
【０４２７】
ステップ２．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２９７】
2017525677.tif 000300
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパンカルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４８ｇ、８２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ，  １Ｈ），５．２９（ｂｒ，０．５Ｈ），５．１２（ｂｒ，０．５Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３５．１，６３７．１（Ｍ＋１）。
【０４２８】
実施例９３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化２９８】
2017525677.tif 000301
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、表題化合物を得、これをさらなる精製することなく直接使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２２．３（Ｍ＋１）。
【０４２９】
ステップ２．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２９９】
2017525677.tif 000302
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）−シクロプロパンカルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（６−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、ステップにわたって２３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），０．５１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．５６（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０８．２（Ｍ＋１）。
【０４３０】
実施例９４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）−  ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化３００】
2017525677.tif 000303
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、茶色油として表題化合物（０．２０ｇ、９２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９５．３，５９７．１（Ｍ＋１）。
【０４３１】
ステップ２．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３０１】
2017525677.tif 000304
実施例６のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンザアミド）シクロプロパン−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（２−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、２７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｂｒ，  １Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２６−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，７Ｈ），０．８５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８１．１，５８３．１（Ｍ＋１）。
【０４３２】
実施例９５
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化３０２】
2017525677.tif 000305
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を（Ｓ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色油として表題化合物（０．４０ｇ、８３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７５．３，５７７．２（Ｍ＋１）。
【０４３３】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３０３】
2017525677.tif 000306
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−  ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３１ｇ、８６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｂｒ，  １Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−  ７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ，  １Ｈ），４．３４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．９４−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｂｒ，２Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１９．１，５２１．１（Ｍ＋１）。
【０４３４】
実施例９６
１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
ステップ１．  エチル１−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【化３０４】
2017525677.tif 000307
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル  ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（０．７３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、塩酸塩の１Ｎ  溶液でｐＨが約４になるまで調整し、次いでジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、２５％  塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．６０ｇ、６４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６９．２（Ｍ＋１）。
【０４３５】
ステップ２．  １−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の調製
【化３０５】
2017525677.tif 000308
メタノール（６ｍＬ）中のエチル１−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸塩の１Ｎ  溶液及び２５％  塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、メタノール中の勾配２％〜１０％  ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．２３ｇ、４１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  １Ｈ），６．９８（ｂｒ，  １Ｈ），５．０８−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１２Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＡＰＴ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．４，１６６．２，１６１．６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１５８．６（ｄ，Ｊ＝２５１Ｈｚ），１４８．０，１２７．９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１２６．９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１１２．６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），９８．７（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ），７８．４，５６．９，３９．４，３７．８，３６．９，３３．７，２８．０，９．５，６．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１．２（Ｍ＋１）。
【０４３６】
実施例９７
５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化３０６】
2017525677.tif 000309
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（１．３６ｇ、収率９６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２８．９，５２７．０（Ｍ＋１）。
【０４３７】
ステップ２．  ５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸塩の調製
【化３０７】
2017525677.tif 000310
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−  イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．８７ｇ、収率７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０５（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．７Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７，４２（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，０．８Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，０．４Ｈ），４．１１−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，０．６Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７７（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７３．０，４７１．０（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例９８
（５−シクロプロピル−４−（（５−シクロプロピル−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸塩及び（４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリントリフルオロ酢酸塩の合成
【化３０８】
2017525677.tif 000311
トルエン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリン（０．５３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０８２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（０．０５６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残渣をジクロロメタン中の５％  メタノールで溶出カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として第１の表題化合物（０．０６４ｇ、収率１２％）を得：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．８Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．２Ｈ），７．５８−７．２６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，０．８Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．００−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８４．０，４８３．０（Ｍ＋１）、及び無色固体として第２の表題化合物（０．２９ｇ、５３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０−８．４４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．８Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．８Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．６Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，０．４Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１．６Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，０．４Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，１．６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７９．０，４７７．０（Ｍ＋１）。
【０４３９】
実施例９９
１−（４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
ステップ１．  調製ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナート
【化３０９】
2017525677.tif 000312
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１４ｇ、３０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３１．２、６２９．２（Ｍ＋１）。
【０４４０】
ステップ２．  １−（４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【化３１０】
2017525677.tif 000313
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１０ｇ、７９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６−８．０５（ｂｒ，ｓ，２．５Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２３，１Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，７．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，０．２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１．８Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，１Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７５．０、５７３．０（Ｍ＋１）。
【０４４１】
実施例１００
（Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  （Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
【化３１１】
2017525677.tif 000314
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、淡黄色固体として表題化合物を得、これをさらなる精製することなく次のステップで使用した。
【０４４２】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３１２】
2017525677.tif 000315
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリド、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０２３ｇ、収率６．２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，０．５Ｈ），５．１１（ｓ，０．５Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．５２（ｍ，６．５Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１．５Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７３  −１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８４  −０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８２．０、５８１．０（Ｍ＋１）。
【０４４３】
実施例１０１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−  ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成  ステップ１．  ４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−  ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
【化３１３】
2017525677.tif 000316
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、淡黄色固体として表題化合物を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０４４４】
ステップ２．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−  ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３１４】
2017525677.tif 000317
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０１０ｇ、収率３．３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，０．５Ｈ），５．０８（ｓ，０．５Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−３．５２（ｍ，９Ｈ），２．７５−１．６３（ｍ，９Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４７（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２１．２、６１９．２（Ｍ＋１）。
【０４４５】
実施例１０２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
【化３１５】
2017525677.tif 000318
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、淡黄色固体として表題化合物を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０４４６】
ステップ２．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３１６】
2017525677.tif 000319
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド、及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０１０ｇ、２．７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，０．５Ｈ），５．１０（ｓ，０．５Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−３．３７（ｍ，８Ｈ），３．０４−２．１２（ｍ，９Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４４（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３９．２、６３７．２（Ｍ＋１）。
【０４４７】
実施例１０３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−  ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
【化３１７】
2017525677.tif 000320
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３０ｇ、収率９０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９９．２（Ｍ＋１）。
【０４４８】
ステップ２．  調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−  ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
【化３１８】
2017525677.tif 000321
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７ｇ、収率２３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，０．５Ｈ），５．０８（ｓ，０．５Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．４９（ｍ，７Ｈ），２．７４−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．６７（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４６（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８５．３（Ｍ＋１）。
【０４４９】
実施例１０４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
【化３１９】
2017525677.tif 000322
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２８ｇ、収率９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６７．１、５６５．１（Ｍ＋１）。
【０４５０】
ステップ２．  調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
【化３２０】
2017525677.tif 000323
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４ｇ、１３％  ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，０．５Ｈ），５．１０（ｓ，０．５Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．５９（ｍ，６Ｈ），０．８３−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４５（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５３．２、５５１．２（Ｍ＋１）。
【０４５１】
実施例１０５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
【化３２１】
2017525677.tif 000324
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３７ｇ、９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３３．２、６３１．２（Ｍ＋１）。
【０４５２】
ステップ２．  調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
【化３２２】
2017525677.tif 000325
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１０ｇ、２７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，０．５Ｈ），５．０５（ｓ，０．５Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．５４（ｍ，．６Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１９．３、６１７．３（Ｍ＋１）。
【０４５３】
実施例１０６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
【化３２３】
2017525677.tif 000326
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．５３ｇ、５０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３５．０、６３３．０（Ｍ＋１）。
【０４５４】
ステップ２．  調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
【化３２４】
2017525677.tif 000327
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．２１ｇ、４２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，０．５Ｈ），５．０８（ｓ，０．５Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．３９（ｍ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２１．２、６１９．２（Ｍ＋１）。
【０４５５】
実施例１０７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）−  ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
【化３２５】
2017525677.tif 000328
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１９ｇ、３６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８８．３（Ｍ＋１）。
【０４５６】
ステップ２．  調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
【化３２６】
2017525677.tif 000329
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−  １Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、１８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，０．５Ｈ），５．０８（ｓ，０．５Ｈ），４．８２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．００−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．０９（ｍ，７Ｈ），０．８７−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７４．３（Ｍ＋１）。
【０４５７】
実施例１０８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
【化３２７】
2017525677.tif 000330
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０３ｇ、１８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０１．１、５９９．１（Ｍ＋１）。
【０４５８】
ステップ２．  調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
【化３２８】
2017525677.tif 000331
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４０ｇ、１９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，０．５Ｈ），５．０１（ｓ，０．５Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｓ，１Ｈ），０．８９−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８７．２、５８５．２（Ｍ＋１）。
【０４５９】
実施例１０９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−  カルボン酸の合成
ステップ１．  調製メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート
【化３２９】
2017525677.tif 000332
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．３８ｇ、９８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２６．２、６２４．２（Ｍ＋１）。
【０４６０】
ステップ２．  調製（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸
【化３３０】
2017525677.tif 000333
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１５ｇ、４１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．１９（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２３−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９３−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１２．２、６１０．２（Ｍ＋１）。
【０４６１】
実施例１１０
２−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロブチル酢酸の合成
【化３３１】
2017525677.tif 000334
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アミノ−２−シクロブチル酢酸（０．１２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．０９７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．３７９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０５４ｇ、１８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ９．３６−８．５９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．７０（ｍ，９Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１７．２、６１５．２（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例１１１
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  １−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ）−３−メチル−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
【化３３２】
2017525677.tif 000335
無水アセトン（２５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ，Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１２．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、パラジウム炭素（２．４０ｇ）を添加した。この反応混合物を水素でパージし、撹拌を水素ガス雰囲気下で２日間継続した。この混合物をセライトパットを通して濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空内で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色シロップとして表題化合物（７．００ｇ、６７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ４．７４（ｄｄ，Ｊ  −２３．２，９．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，０．５Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，０．５Ｈ），２．６４−２．４９（ｍ，０．５Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０４６３】
ステップ２、メチル（２Ｓ）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテートの調製
【化３３３】
2017525677.tif 000336
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ）−３−メチル−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．５０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。粗生成物を真空内で濃縮して、濃茶色シロップとして表題化合物（２．８０ｇ、定量収率）を得、これをいかなる精製もすることなく次のステップで使用した。
【０４６４】
ステップ３．  メチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化３３４】
2017525677.tif 000337
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をメチル（２Ｓ）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（１．６０ｇ、９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４４．２、６４２．２（Ｍ＋１）。
【０４６５】
ステップ４．  メチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化３３５】
2017525677.tif 000338
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−メチル−４−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、単一分量で（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（０．８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を−７８℃まで冷却し、次いでボランジメチルスルフィド（７４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで周囲温度で水槽中に入れ、周囲温度で撹拌を７分間継続した。反応物をメタノール（５ｍＬ）の滴加により反応停止させ、撹拌を２．５時間継続した。溶媒を真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、０．２  Ｍ  塩酸溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の３％  メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．２３ｇ、４５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４７．３、６４５．３（Ｍ＋１）。
【０４６６】
ステップ５．  メチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化３３６】
2017525677.tif 000339
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（２．８０ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄三フッ化物（３６９μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）及びフッ化水素ピリジン（７２μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、撹拌を３時間継続した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の添加により反応停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残渣を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．１６ｇ、３４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４９．１、６４７．１（Ｍ＋１）。
【０４６７】
ステップ６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製の合成
【化３３７】
2017525677.tif 000340
実施例３３（ステップ２）に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４７ｇ、３４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．８９  −６．７２（ｍ，２Ｈ），６．３２−６．１５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．９７（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３５．１、６３３．１（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１１２
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３３８】
2017525677.tif 000341
表題化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．２０分、ｍ／ｚ  ５３５．２  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．６５（ｍ，９Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０４６９】
実施例１１３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
【化３３９】
2017525677.tif 000342
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。ジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第２の溶出画分を、（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸として任意に割り当てた：キラルＨＰＬＣ（セルロース−１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界  ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．５％  ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流速：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４２．６℃；室温＝  ５．３４分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．８９分、ｍ／ｚ  ６１１．２  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０４７０】
実施例１１４
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
【化３４０】
2017525677.tif 000343
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．８９分、ｍ／ｚ  ６１１．０  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３６（ｍ，４Ｈ）。
【０４７１】
実施例１１５
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３４１】
2017525677.tif 000344
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第２の溶出画分を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．６７分、ｍ／ｚ  ６２５．０  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
実施例１１６
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３４２】
2017525677.tif 000345
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．６７分、ｍ／ｚ  ６２５．０  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
実施例１１７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３４３】
2017525677.tif 000346
表題化合物を実施例２８に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４５分、ｍ／ｚ  ６２９．２  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０４７４】
実施例１１８
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）−（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
【化３４４】
2017525677.tif 000347
表題化合物を実施例２６に記載されるように合成した。鏡像異性体を（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）−（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．８７分、ｍ／ｚ  ６２５．２［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９−７．０６（ｍ，９Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０４７５】
実施例１１９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）−（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸の合成
【化３４５】
2017525677.tif 000348
表題化合物を実施例２６に記載されるように合成した。鏡像異性体を（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）酢酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．９８分、ｍ／ｚ  ６２５．２［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．２０（ｍ，９Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．３１（ｍ，４Ｈ）。
【０４７６】
実施例１２０
（Ｒ）−２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−２−シクロプロピル酢酸の合成
【化３４６】
2017525677.tif 000349
表題化合物を実施例９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝７．７８分、ｍ／ｚ  ５０２．１［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．３７４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．３６（ｍ，４Ｈ）。
【０４７７】
実施例１２１ａ及び実施例１２１ｂ
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３４７】
2017525677.tif 000350
表題化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４５分、ｍ／ｚ  ６３１．１［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝  ６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５６（ｍ，２Ｈ）、第２の溶出画分を（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４７分、ｍ／ｚ  ６３１．１［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝  ６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０４７８】
実施例１２２
（５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−  １−イル）メチル）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートの調製
【化３４８】
2017525677.tif 000351
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色発泡体として表題化合物（０．２４ｇ、４５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６３．０、５６４．９（Ｍ＋１）。
【０４７９】
ステップ２．  （５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの調製
【化３４９】
2017525677.tif 000352
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−  １−イル）メチル）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリナートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７６−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ  ＋）ｍ／ｚ  ５０９．１、５０７．１（Ｍ  ＋１）
【０４８０】
実施例１２３ａ及び実施例１２３ｂ
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３５０】
2017525677.tif 000353
表題化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４０分、ｍ／ｚ  ６１７．０［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５１（ｍ，２Ｈ）、及び第２の溶出画分を（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．４０分、ｍ／ｚ  ６１７．０［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３３−１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０４８１】
実施例１２４
（Ｓ）−５−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸の合成
ステップ１．  ４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
【化３５１】
2017525677.tif 000354
無水アセトニトリル（１２．３０ｍＬ）中の４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．４０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで真空内で乾燥するまで蒸発した。結果として生じた残渣をさらなる精製または特性評価することなく使用した。
【０４８２】
ステップ２．  （Ｓ）−５−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸の調製
【化３５２】
2017525677.tif 000355
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｓ）−６−カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イウムトリフルオロアセテート（０．２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで水性塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出後、プールした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１  ％  ギ酸でアセトニトリル及び水）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−５−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（０．１１ｇ、収率２１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．８４（ｍ，７Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６１−０．４２（ｍ，６Ｈ）；注釈：ＣＯＯＨプロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２７．１（Ｍ＋１）。
【０４８３】
実施例１２５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）−  ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３５３】
2017525677.tif 000356
表題化合物を実施例２６に記載されるように合成した。ジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．５％ＮＨ４ＯＨ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流速：２．１ｍＬ／分；カラム温度：４１．４℃；室温＝５．２４分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．７７分、ｍ／ｚ  ６４３．２［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６−７．２２（ｍ，８Ｈ），６．９３−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
実施例１２６ａ及び実施例１２６ｂ
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（４−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（４−シアノ−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３５４】
2017525677.tif 000357
表題化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（４−シアノ−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．００分、ｍ／ｚ  ６０６．２  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），６．９６−  ６．８０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｍ，５Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）、及び第２の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（４−シアノ−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝６．０５分、ｍ／ｚ  ６０６．２［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），６．９７−  ６．８１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｍ，５Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０４８５】
実施例１２７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化３５５】
2017525677.tif 000358
実施例１２８のステップ１に記載の手順に従い、３−クロロ−４−フルオロベンジル  ４−メチルベンゼンスルホネートを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−  ベンジルメタンスルホネートと置き換えるために必要とされる変形を施して、黄色油として表題化合物（２．７４ｇ、収率５４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５９．８、５６２．２（Ｍ＋１）。
【０４８６】
ステップ３．  ４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化３５６】
2017525677.tif 000359
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、得られた表題化合物をさらなる精製することなく使用した。
【０４８７】
ステップ４．  メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化３５７】
2017525677.tif 000360
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸及び４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、黄色油として表題化合物（０．２９ｇ、収率３８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．３０  −２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．９０  −  ０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３３．３、６３５．２（Ｍ＋１）。
【０４８８】
ステップ５．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３５８】
2017525677.tif 000361
実施例２３０のステップ２に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１１ｇ、収率３９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．００（六重項，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．５１（ｓ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６１９．１（Ｍ＋１）。
【０４８９】
実施例１２８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化３５９】
2017525677.tif 000362
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロベンジル  ４−メチルベンゼンスルホネート（０．４６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及び４−（（４−カルボキシ−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イウムクロリド（０．４３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いでブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（０．３５ｇ、収率４７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５４．３、５５６．３（Ｍ  ＋  ４５）。
【０４９０】
ステップ２．  ４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化３６０】
2017525677.tif 000363
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、エチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）シクロプロパン−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、得られた表題化合物をさらなる精製することなく使用した。
【０４９１】
ステップ３．  メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化３６１】
2017525677.tif 000364
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イウムクロリドと置き換えるために重要でない変形を施して、黄色油として表題化合物（０．２９ｇ、収率７３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８３．２、５８５．３（Ｍ＋１）。
【０４９２】
ステップ４．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３６２】
2017525677.tif 000365
実施例２３０のステップ２に記載の手順に従い、メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４４ｇ、収率１５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．７、１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；注釈：酸性プロトンは観察されず；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６９．２、５７１．２（Ｍ＋１）。
【０４９３】
実施例１２９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３６３】
2017525677.tif 000366
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．９６分、ｍ／ｚ  ５９９．０  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．９８−９．７３（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．４２（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２７−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４９４】
実施例１３０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３６４】
2017525677.tif 000367
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝５．５７分、ｍ／ｚ  ６１１．０  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９５】
実施例１３１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３６５】
2017525677.tif 000368
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝５．５４分、ｍ／ｚ  ６１１．０  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９６】
実施例１３２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３６６】
2017525677.tif 000369
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てられた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．２９分、ｍ／ｚ  ５９５．２  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）、及び第２の溶出画分を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てられた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝６．２９分、ｍ／ｚ  ５９５．１  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０４９７】
実施例１３３
（Ｓ）−３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１．  （Ｓ）−３−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
【化３６７】
2017525677.tif 000370
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、真空内で濃縮して、粗４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドを得、これをその後のステップで直接使用した。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの撹拌溶液に、（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を塩酸（１Ｍ、２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル＋０．２％のギ酸）によって精製して、無色固体として（Ｓ）−３−（４−（アダマンタン−  １−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸（０．０５５ｇ、１７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１３Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１０９．３（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ  −）ｍ／ｚ  ４１２．３（Ｍ  −４５）。
【０４９８】
実施例１３４
（Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレートの調製
【化３６８】
2017525677.tif 000371
酢酸（１００ｍＬ）中のメチル５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（９．８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（５０ｍＬ）中の塩化第二鉄（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び臭素（３．１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、それを室温で５時間撹拌した。反応混合物を亜ジチオン酸ナトリウム（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、ブライン（５０  ×  ２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテルで溶出する）によって精製して、黄色固体としてメチル４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０．７ｇ、７２％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５．０、２３７．０  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０４９９】
ステップ２．  メチル４−ブロモ−５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
【化３６９】
2017525677.tif 000372
四塩化炭素（２００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０．７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．３８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流し、濃縮し、石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてメチル４−ブロモ−５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（６．１ｇ、４３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０５００】
ステップ３．  メチル４−ブロモ−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
【化３７０】
2017525677.tif 000373
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（６．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロフェノール（３．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１００×  ３ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としてメチル４−ブロモ−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（７ｇ、９０％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．１、３９７．１  ［Ｍ＋１］。
【０５０１】
ステップ４．  メチル４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
【化３７１】
2017525677.tif 000374
アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中の２〜２０％  酢酸エチルで溶出する）によって精製して、淡黄色油として標的化合物（６０ｍｇ、６６％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７．０［Ｍ＋１］。
【０５０２】
ステップ５．  ４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸の調製
【化３７２】
2017525677.tif 000375
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のメチル４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍｌ）で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ  ×  ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体として標的化合物（５０ｍｇ、８７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１．０［Ｍ−１］。
【０５０３】
ステップ６．  （Ｓ）−メチル１−（４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化３７３】
2017525677.tif 000376
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩塩（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で反応停止させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×  ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油として標的化合物（３５ｍｇ、５３％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４．０［Ｍ＋１］。
【０５０４】
ステップ７．  （Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３７４】
2017525677.tif 000377
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル１−（４−シクロプロピル−５−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−チオフェン−２−  カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×  ３）で抽出し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（５％  ＨＣＯＯＨ中の０〜３５％  アセトニトリル）によって精製して、無色固体として表題化合物（１５ｍｇ、４４％）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０．０  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．７５（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０５０５】
実施例１３５
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３７５】
2017525677.tif 000378
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．５１分、ｍ／ｚ  ５７０．２  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６４（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０５０６】
実施例１３６
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３７６】
2017525677.tif 000379
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．４９分、ｍ／ｚ  ５７０．２  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６４（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０５０７】
実施例１３７ａ及び実施例１３７ｂ
（４−（（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリン及び（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３７７】
2017525677.tif 000380
この化合物を実施例３９に記載されるように合成した：実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いてジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した：表題化合物の第１の溶出画分を任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝４．８６分、ｍ／ｚ  ５３３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５４（ｍ，２Ｈ）、及び表題化合物の第２の溶出画分を任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝４．９０分、ｍ／ｚ  ５３３．０  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０５０８】
実施例１３８ａ及び実施例１３８ｂ
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸及び（４Ｓ，５Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化３７８】
2017525677.tif 000381
表題化合物を実施例２２５に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。表題化合物の第１の溶出画分を任意に割り当てた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４１（ｓ，１Ｈ），７．０３  −  ６．７０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６、８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋１）、及び表題化合物の第２の溶出画分を任意に割り当てた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝２２．１、１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．２５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６６−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３３．２（Ｍ）。
【０５０９】
実施例１３９ａ及び実施例１３９ｂ
（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−ベンズヒドリルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸及び（４−（（（Ｒ）−１−ベンズヒドリルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−プロリンの合成
【化３７９】
2017525677.tif 000382
この化合物を実施例２８に記載されるように合成した：実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いてジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。第１の溶出画分を（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−  ベンズヒドリルピロリジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝５．０４分、ｍ／ｚ  ５４３．２  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ、２  Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４８（ｍ，２Ｈ）、及び第２の溶出画分を表題化合物として任意に割り当てた：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：室温＝５．０３分、ｍ／ｚ  ５４３．１［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．９４−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０５１０】
実施例１４０ａ及び実施例１４０ｂ
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３８０】
2017525677.tif 000383
表題化合物を実施例９２に記載されるように合成した。実施例１１３に記載されるようにキラルＨＰＬＣ条件を用いたジアステレオマーの混合物から、鏡像異性体をキラルＳＦＣで分離した。表題化合物の第１の溶出画分を任意に割り当てた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３、８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３５．２（Ｍ）、及び第２の溶出画分をタイル化合物として任意に割り当てた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝５３．０、２７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．３９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３５．２（Ｍ）。
【０５１１】
実施例１４１
（Ｓ）−１−（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３８１】
2017525677.tif 000384
この化合物を実施例２８に記載されるように合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：室温＝５．０６分、ｍ／ｚ  ５１５．２  ［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０５１２】
実施例１４２ａ及び実施例１４２ｂ
（４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンゼンカルボノチオイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタノエートの調製
【化３８２】
2017525677.tif 000385
トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−  ブタノエート（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで２−（ベンゾチオイルチオ）酢酸（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  塩酸（２×３０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として表題化合物（２．３８  ｇ（８９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑｄ，Ｊ＝６．５、２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５３．９（Ｍ）。
【０５１３】
ステップ２．  メチル（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレートの調製
【化３８３】
2017525677.tif 000386
Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ−Ｅ（Ｒ）（９１３．２ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンゼンカルボノチオイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタノエート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によって精製して、黄色固体として表題化合物（２４０ｍｇ、５２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｑ，Ｊ＝７．７、７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３６．０（Ｍ＋１）。
【０５１４】
ステップ３．  （３Ｓ）−２−アミノ−３−スルファニル−ブタン酸塩酸塩の調製
【化３８４】
2017525677.tif 000387
メチル（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１Ｎ  塩酸（５ｍＬ）中で１００℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、エチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を濃縮して、白色固体として１７５ｍｇ（９９％）の（３Ｓ）−２−アミノ−３−スルファニル−ブタン酸塩酸塩を得た。この化合物を精製することなく次のステップで使用した。
【０５１５】
ステップ４．  （５Ｓ）−５−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸の調製
【化３８５】
2017525677.tif 000388
１，３，５−トリオキサン（２７５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中のメチル（３Ｓ）−２−アミノ−３−スルファニル−  ブタン酸塩酸塩（１７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌの混合物を添加した。混合物をほぼ透明な溶液（４時間）に変化するまで６５℃で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に取り込んだ。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、無色油として（５Ｓ）−５−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸を含有する化合物の混合物を得た。混合物を精製することなく次のステップを行った。
【０５１６】
ステップ５．  （４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−  チアゾリジン−４−カルボン酸の調製
【化３８６】
2017525677.tif 000389
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を（５Ｓ）−５−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸及び残渣と置き換えるために重要でない変形を施して、ジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣで分離し、第１の化合物は無色固体として（４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９３−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝３１．８、８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４、３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝５５．７、６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋１）、及び第２の化合物は無色固体として（４Ｓ，５Ｓ）−３−［４−（１−  アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９５−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ、１１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋１）。
【０５１７】
実施例１４３
（４Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−  １，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化３８７】
2017525677.tif 000390
３−クロロペロキシ安息香酸（４２．９ｍｇ  ０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（４Ｒ）−３−［４−（１−  アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］チアゾリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（１１．３ｍｇ、１３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝１５．３、１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｐ、Ｊ  ＝  ７．２、２．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９１．２（Ｍ＋１）。
【０５１８】
実施例１４４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−シアノピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化３８８】
2017525677.tif 000391
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩をメチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノピロリジン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，０．５Ｈ），５．１１（ｓ，０．５Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６、６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．５２（ｍ、６．５Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ、１．５Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７３  −１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８４−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８２．０、５８１．０（Ｍ＋１）。
【０５１９】
ステップ２．  （２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−シアノ−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３８９】
2017525677.tif 000392
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−シアノピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９４−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｐ、Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０、８．２、４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６７−０．５３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋１）。
【０５２０】
実施例１４５
（２Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  ４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドの調製
【化３９０】
2017525677.tif 000393
塩化チオニル（０．７３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸（８６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。０．５ｍＬのＤＭＦを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶液を濃縮して、無色固体として表題化合物（９００ｍｇ、９９．３％）を得、これを精製することなく次のステップのために使用した。
【０５２１】
ステップ２．  （２Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３９１】
2017525677.tif 000394
（２Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）と共に４０℃で１２時間撹拌した。次いで、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（４．４ｍｇ、７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９５−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９０−  ３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ、１１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６７−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋１）。
【０５２２】
実施例１４６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸の合成
【化３９２】
2017525677.tif 000395
ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩（３６．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（２５．９ｍｇ、５０．２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．６４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．３２  −  １．２５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５  −  ０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋１）。
【０５２３】
実施例１４７
１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３９３】
2017525677.tif 000396
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．２２  −２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｑ，Ｊ＝７．１、４．３、３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｔｔ，Ｊ＝５．３、２．８Ｈｚ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７０．２（Ｍ＋１）。
【０５２４】
実施例１４８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３９４】
2017525677.tif 000397
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０−  ６．７１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−  ３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６６−  ０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ＋１）。
【０５２５】
実施例１４９
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３９５】
2017525677.tif 000398
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），６．９０−  ６．７５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．４、１５．８、１２．２、６．２、３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．８、１６．７、１１．９、７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｄｄｑ，Ｊ＝１４．４、５．４、３．０、２．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ＋１）。
【０５２６】
実施例１５０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３９６】
2017525677.tif 000399
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，１２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．２、５．３、２．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ＋１）。
【０５２７】
実施例１５１
（２Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３９７】
2017525677.tif 000400
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｓ）−３，３−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８４−１．５８（ｍ、１１Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝９．６、７．６、４．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６７  −  ０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７０．２（Ｍ＋１）。
【０５２８】
実施例１５２
（２Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３９８】
2017525677.tif 000401
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ＋１）。
【０５２９】
実施例１５３
（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化３９９】
2017525677.tif 000402
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ＋１）。
【０５３０】
実施例１５４
（４Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化４００】
2017525677.tif 000403
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｓ）−オキサゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，１０Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋１）。
【０５３１】
実施例１５５
（４Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化４０１】
2017525677.tif 000404
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９４−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ），０．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．３、７．５、５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｔｄ，Ｊ＝５．８、３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋１１）。
【０５３２】
実施例１５６
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−４−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の合成
ステップ１．  ５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドの調製
【化４０２】
2017525677.tif 000405
実施例１４５のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、表題化合物を得、これをいかなるさらなる分析特性評価をすることなく次のステップで直接使用した。
【０５３３】
ステップ２．  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−４−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
【化４０３】
2017525677.tif 000406
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドと、ならびに（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２、５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ、３Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７３−０．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７５．２（Ｍ＋１）。
【０５３４】
実施例１５７
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４０４】
2017525677.tif 000407
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドと、ならびに（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩をオキサゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４  ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｑ，Ｊ＝１５．４、７．１、６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄｑ，Ｊ＝１１．８、８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９２  −  ０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７７．２（Ｍ＋１）。
【０５３５】
実施例１５８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４０５】
2017525677.tif 000408
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドと、ならびに（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝５３．３、１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝９．２、８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８１．２（Ｍ＋１）。
【０５３６】
実施例１５９
（４Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］チアゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化４０６】
2017525677.tif 000409
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド、ならびに（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．２、２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝３．７、１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８１．２（Ｍ＋１）。
【０５３７】
実施例１６０
（２Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４０７】
2017525677.tif 000410
（２Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）と共に４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物に、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（４．４ｍｇ、７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９５−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ、１１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６７−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋１）。
【０５３８】
実施例１６１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４０８】
2017525677.tif 000411
実施例１６０に記載の手順に従い、（２Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボキシリックを（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｑ，Ｊ＝１４．１、４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．７、４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，４Ｈ），０．６８−０．５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋１）。
【０５３９】
実施例１６２
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
【化４０９】
2017525677.tif 000412
１，３，５−トリオキサン（７９７ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ブタノエート塩酸塩（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌの混合物に添加した。混合物をほぼ透明な溶液（４時間）に変化するまで６５℃で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に取り込んだ。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色油として表題化合物を得た。この残渣を精製及び分析的特性評価をすることなく次のステップで使用した。
【０５４０】
ステップ２．  メチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボキシレートの調製
【化４１０】
2017525677.tif 000413
アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解した４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２ｍＬ）中の１：１のアセトニトリル（２ｍＬ）と炭酸ナトリウム（１５質量％）の混合物でメチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を真空内で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、無色固体として表題化合物（１１５ｍｇ、７１％）を得、これを精製することなく次のステップで使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋１）。
【０５４１】
ステップ３．  （４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の調製
【化４１１】
2017525677.tif 000414
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（１１０ｍｇ、９９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９７−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．２６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１０Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７１−０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋１）。
【０５４２】
実施例１６３
（４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化４１２】
2017525677.tif 000415
実施例１６２のステップ２及びステップ３に記載の手順に従い、メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートをメチル（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋１）。
【０５４３】
実施例１６４
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化４１３】
2017525677.tif 000416
実施例１６２のステップ２及びステップ３に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−［［１−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３２．１、８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝４５．３、６．３Ｈｚ，１０Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７９．２（Ｍ＋１）。
【０５４４】
実施例１６５
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［５−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゾイル］−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化４１４】
2017525677.tif 000417
実施例１６２のステップ２及びステップ３に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイルクロリドと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３０．９、１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．９、１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝２３．３、６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、８．３、１．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７５−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋１）。
【０５４５】
実施例１６６
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸の合成
【化４１５】
2017525677.tif 000418
実施例１６２のステップ２及びステップ３に記載の手順に従い、メチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボキシレートを（４Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１０．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２  −４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ、１１Ｈ），１．５０−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋１）。
【０５４６】
実施例１６７
１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロピロール−５−  カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，３−  ジヒドロピロール−５−カルボキシレートの調製
【化４１６】
2017525677.tif 000419
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（激しく撹拌して）、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、少量でＮ−クロロスクシンイミド（２６６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。次いでピリジン（０．３４ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物を−４０℃まで冷却し、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１．４５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を周囲温度まで加温し、４８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  塩酸及び水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ヘプタンの勾配中の勾配０〜８０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物（２１５ｍｇ、２６％）を得た：
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋１）。
【０５４７】
ステップ３．  １−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロピロール−５−カルボン酸の調製
【化４１７】
2017525677.tif 000420
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル１−［４−（１−  アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロピロール−５−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（２５．２ｍｇ、６９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．１３−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｑ，Ｊ＝３０．０、６．４、２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．７、３．９、２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１、５．３、２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４０．２（Ｍ＋１）。
【０５４８】
実施例１６８ａ及び実施例１６８ｂ
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  １−ベンジル  ２−メチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートの調製
【化４１８】
2017525677.tif 000421
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（激しく撹拌して）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、少量でＮ−クロロスクシンイミド（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。次いでピリジン（２．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物を−４０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（３．９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を周囲温度まで加温し、４８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  塩酸及び水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をヘプタン中勾配０〜８０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として表題化合物（２．７１ｇ、８６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６２．２（Ｍ＋１）。
【０５４９】
ステップ２．  １−ベンジル２−メチル（２Ｓ）−３−ビニルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
【化４１９】
2017525677.tif 000422
臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（３９．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の塩化ビニルマグネシウム（０．９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．６Ｍ）の溶液に−４０℃で添加した。この混合物を−４０℃で３時間撹拌した。１．０Ｎのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−ベンジル−５−メチル２，３−ジヒドロピロール−１，５−ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に−４０℃で滴加した。反応物を５時間にわたって周囲温度まで加温した。反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によって反応停止させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で濃縮し、ヘプタン中の勾配０〜１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として表題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９０．１（Ｍ＋１）。
【０５５０】
ステップ３．  メチル（２Ｓ）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化４２０】
2017525677.tif 000423
メタノール（５ｍＬ）中の１−ベンジル  ２−メチル（２Ｓ）−３−ビニルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び１０％  パラジウム炭素（６４．３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、混合物をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、無色固体として表題化合物（４５ｍｇ、４７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６９−３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔｔ，Ｊ＝１３．３、７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．４、３．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５１】
ステップ４．  調製メチル（２Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレート
【化４２１】
2017525677.tif 000424
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸（９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として表題化合物（１３５ｍｇ、９７％）を得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０５５２】
ステップ５．  （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化４２２】
2017525677.tif 000425
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、残渣をＳＦＣキラル分離によって精製した後、無色固体として第１の表題化合物（１５．９ｍｇ、１２％）を得：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９４−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．７６（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７０．２（Ｍ＋１）、無色固体として第２の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，５Ｈ），０．５７（ｄｔｄ，Ｊ＝１９．９、５．７、３．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７０．２（Ｍ＋１）。
【０５５３】
実施例１６９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−クロロ−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４２３】
2017525677.tif 000426
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−クロロピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０２６ｇ、収率１０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６  −  ６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０  −２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，１３．０Ｈｚ，５Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，９Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．６１−０．５６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ６１３（Ｍ  −  １）。
【０５５４】
実施例１７０
合成（２Ｓ）−２−［［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル］アミノ］−２−シクロブチル−酢酸
【化４２４】
2017525677.tif 000427
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロブチル酢酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｐ，Ｊ  ＝  １．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．６２（ｍ，１７Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．４（Ｍ＋１）。
【０５５５】
実施例１７１
３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸の合成
ステップ１．  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【化４２５】
2017525677.tif 000428
リチウムジイソプロピルアミド（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ溶液）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中のシス−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に−４０℃で滴加した。５分後、反応物を室温まで加温し、１．５時間撹拌した。反応物を１０％  水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。ジアステレオマーの粗混合物（ＬＣＭＳによる約１：１）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。２．５時間後、反応物を真空内で濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製することなく次のステップで使用した。
【０５５６】
ステップ２．  ３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸の調製
【化４２６】
2017525677.tif 000429
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−クロロピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（３．２ｍｇ、収率６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５４．３（Ｍ＋１）。
【０５５７】
実施例１７２
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の合成
【化４２７】
2017525677.tif 000430
実施例１４５のステップ２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−クロロピロリジン−２−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００６４ｇ、２０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０５．１、６０３．１（Ｍ＋１）。
【０５５８】
実施例１７３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  メチル４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
【化４２８】
2017525677.tif 000431
４−メチル−２−ペンタノン（９ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（４−ピペリジルメトキシ）ベンゾエート（０．０９０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルメタンスルホン酸塩（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、水（１ｍＬ）を添加し、続いて炭酸カリウム（０．０６１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で加熱し、２４時間撹拌した。粗溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油（０．０４６ｇ、収率３２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０５５９】
ステップ４．  ４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化４２９】
2017525677.tif 000432
実施例３３のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートをメチル４−［［１−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジル］メトキシ］−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．４８ｇ、収率９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ−１）。
【０５６０】
ステップ５．  ４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
【化４３０】
2017525677.tif 000433
実施例０４６のステップ１に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−安息香酸を４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、淡黄色固体として表題化合物を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０５６１】
ステップ６．  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化４３１】
2017525677.tif 000434
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００９ｇ、収率２９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３２（ｍ，２４Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．２９  −  １．２１（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝９．２，６．３，４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｔｔ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０１．２（Ｍ＋１）。
【０５６２】
実施例１７４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４３２】
2017525677.tif 000435
実施例１７３のステップ２〜６に記載の手順に従い、ステップ２における（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（２，４−ジクロロフェニル）メタノールと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０４２ｇ、収率４３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ  ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２  −  １．３４（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），０．５８（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．４，５．３，２．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ  ＋１）。
【０５６３】
実施例１７５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４３３】
2017525677.tif 000436
実施例１７３のステップ２〜６に記載の手順に従い、ステップ２における（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを（３，４−ジクロロフェニル）メタノールと置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０１６ｇ、収率５０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ  −  １）。
【０５６４】
実施例１７６
３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−４−カルボン酸の合成
【化４３４】
2017525677.tif 000437
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物（０．００９ｇ、収率２９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．５５（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋１）。
【０５６５】
実施例１７７
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル］−４−フルオロ−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４３５】
2017525677.tif 000438
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を２（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９５−６．６５（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｄｑ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋１）。
【０５６６】
実施例１７８
（２Ｒ）−３−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイル］−３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸の合成
【化４３６】
2017525677.tif 000439
実施例０４６のステップ２に記載の手順に従い、４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドを４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドと、ならびに（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を（Ｓ）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸と置き換えるために必要とされる重要でない変形を施して、無色固体として表題化合物を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９１−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０１−  ３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋１）。
【０５６７】
実施例１７９
（Ｓ）−１−（４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化４３７】
2017525677.tif 000440
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（５−クロロ−  ６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩と置き換えるために必要とされる変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．０９１ｇ、収率２０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９１−３．４７（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１．３Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，２．７Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）（回転異性体の２：１の混合物）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５８６．１、５８８．１（Ｍ＋１）。
【０５６８】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化４３８】
2017525677.tif 000441
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０９ｇ、収率７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），５．３１−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２９．９、５３１．９（Ｍ＋１）。
【０５６９】
実施例１８０
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化４３９】
2017525677.tif 000442
無水アセトニトリル（８ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（０．１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  塩酸（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色シロップとして表題化合物（０．１４ｇ、収率６７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，２．３Ｈ），６．０５（ｔｔ，Ｊ＝４．９、５３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，０．３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，０．６Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，０．７Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，０．７Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）（回転異性体の２：１の混合物）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５９９．０、６０１．０（Ｍ＋１）。
【０５７０】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化４４０】
2017525677.tif 000443
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ−  ６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、８０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４．９，４．９，５３．１，５３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６６（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４３．０、５４４．９（Ｍ＋１）。
【０５７１】
実施例１８１
（Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化４４１】
2017525677.tif 000444
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．１５ｇ、収率２３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，０．３Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，０．７Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，０．７Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，０．６Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５３（ｍ，２Ｈ）（回転異性体の２：１の混合物）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３９．１、６４１．１（Ｍ＋１）。
【０５７２】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化４４２】
2017525677.tif 000445
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、逆相ＨＰＬＣによって精製した後、無色固体として表題化合物（０．０９８ｇ、収率５９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８３（ｍ，７Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８３．１、５８５．１（Ｍ＋１）。
【０５７３】
実施例１８２
（Ｓ）−１−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【化４４３】
2017525677.tif 000446
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−  フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．１６ｇ、収率５７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，０．６Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，０．７Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，０．７Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ）（回転異性体の２：１の混合物）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５８．１、５６０．０（Ｍ＋１）。
【０５７４】
ステップ２．  （Ｓ）−１−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化４４４】
2017525677.tif 000447
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０７７ｇ、収率９４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０１．９、５０３．８（Ｍ＋１）。
【０５７５】
実施例１８３
（Ｓ）−２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の合成
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートの調製
【化４４５】
2017525677.tif 000448
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルＬ−バリナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．１８ｇ、収率７４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，８Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６０．１、５６２．１（Ｍ＋１）。
【０５７６】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の調製
【化４４６】
2017525677.tif 000449
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．０５３ｇ、収率７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９５（ｍ，８Ｈ），０．７６−０．７１（ｍ，２Ｈ）（酸性プロトンは観察されず）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０３．９、５０５．９（Ｍ＋１）。
【０５７７】
実施例１８４
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−４−（（（５−シクロプロピル−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化４４７】
2017525677.tif 000450
トルエン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、シクロプロピルボロン酸（０．１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０１９ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）三量体（０．００８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で１０時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。さらなる量のシクロプロピルボロン酸（０．０５０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０１７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）三量体（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、アルゴン雰囲気下で４時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物（０．０４３ｇ、収率４２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｔｔ，Ｊ＝４．７，５３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，４Ｈ）（酸性プロトンは観察されず）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５５．１（Ｍ＋１）。
【０５７８】
実施例１８５
（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の合成
ステップ１．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートの調製
【化４４８】
2017525677.tif 000451
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル  Ｌ−バリナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．３０ｇ、収率８１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．９、２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝０．７、６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．７、６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２９．０、５３１．０（Ｍ＋１）。
【０５７９】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸の調製
【化４４９】
2017525677.tif 000452
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−  イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１４ｇ、定量収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７３．０、４７４．９（Ｍ＋１）。
【０５８０】
実施例１８６
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタン酸の合成
ステップ１．  （２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタノエートの調製
【化４５０】
2017525677.tif 000453
実施例１８０のステップ１に記載の手順に従い、５−クロロ−４−（（（５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−  イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸と、ならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルＬ−イソロイシナート塩酸塩と置き換えるために重要でない変形を施して、無色シロップとして表題化合物（０．３１ｇ、収率８２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４３．１、５４５．１（Ｍ＋１）。
【０５８１】
ステップ２．  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタン酸の調製
【化４５１】
2017525677.tif 000454
実施例１のステップ２に記載の手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルペンタノエートと置き換えるために必要とされる変形を施して、無色固体として表題化合物（０．１２ｇ、収率９５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯鎼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯銼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯ₚ钼볯鞼볯邼胣钼볯馼볯邼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲗牢ਾ볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯閃苣躃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣膃菣隃苣뎃藩꺁郥邈戼㹲릂菣莃菣醼볯₎袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣馃菣몂苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꢂ菣袃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㘵㜷琮晩㸢〲㜱㈵㘵㜷琮晩ꃂ〰㐰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ蓧뒰볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯钼뷯겼볯궸臣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣몂苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꢂ菣袃볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁볯莄臣뚺뛦ꮁ胣놉닦궸볯邼볯₅蚈闦늶臣鞁臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ臣膀菣벃菣ꆃ苣뎃볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣ꂊ룦鞁臣貁苣膀볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯鞼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣醼볯₭ꦡ藩袼볯邼볯趽볯覼迥뎁菣ꦃ苣뎃볯銼韃볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣膀菣궂苣뎃룤邼胣銼볯薼藩뢅苣膃菣꺁该超臣뚺蟥馁苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀蓧늉苣궃菣鞃臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯銼뷯膀迥螎볯閼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼†볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉鞼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯閼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯钼볯閼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯銼볯覼볯邼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯邼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯邼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯麛믨낕胦鎽臣醼볯醼臣랷郥ꦉ볯銂뻥龁볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯ₚ閼볯钼볯醼胣閼볯隼볯醼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯₎袼볯覼裢銼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣馃菣몂苣龃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣뢅臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㘵㜷琮晩㸢〲㜱㈵㘵㜷琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ껥붖뻤醼臣릂菣莃菣銼臣風볨꺁触蚠臣鎾臣膀볯뎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯钼裢袼苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뺂苣ꮃ볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃苣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣膃菣隃苣躃苣벃菣ꢁ뷧趁迦袁苣龁苣ꮁ뿥膦臣閁苣讂ꓥꊽ苣붖臣ꚁ胣ꆄ觨몛뷤ꢁ臣ꚁꇨ財賥袐觧袼볯躼볯閼볯螽胣骮蟩躏軧覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼†볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯閼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢邼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯뎼볯ꖼ볯讼볯趽볯骽†볯醼볯躼볯膀볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼戼㹲袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뺂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㘵㜷琮晩㸢〲㜱㈵㘵㜷琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯銼뷯겼볯궸臣袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣膃菣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뺂苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯邼볯鎼볯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯醼胢銈苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ볯邼볯閼볯螽胣鎼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣钼볯蚈雩ꂊ蛧蒂뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ釥늛룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣鎼볯薼†냦Ꞁ냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣ꆬ臣ꞁ釥늛룦ꚺ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣醼볯₭ꦡ藩袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀蓧늉鯥鎽臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯鎼볯螽胣躏軧馼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯₌ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯銼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鎼볯颼볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯醼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯邼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯ₚ閼볯醼볯邼胣閼볯鎼볯邼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲙牢ਾ볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯鎼볯貼볯뎼볯鞼볯覼裢ꊂ菣麃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣覃볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣鞃菣醃菣뢅臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㘵㜷琮晩㸢〲㜱㈵㘵㜷琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯銼뷯겼볯궸臣钼裢袼苣肃菣뎃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅볯邼볯銼볯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯醼胢銈苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ볯邼裥鎖諥놆苩膵臣膀곦蒁臣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣랆跥鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣讃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誏臣醼볯颼裢뢂苣뚂菣랂苣궃苣뎃菣꾂裢鞼裢ꢂ菣袼볯躼볯銼뷯겼胣銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣醼볯₭ꦡ藩袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯誏臣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ薆臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀胩뢛볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꆄ觨몛뷤ꢁ臣ꚁꇨ財賥袐觧袼볯躼볯隼뷯膀迥螎볯閼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼†볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯膀볯鎼볯馼볯骽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯鎼볯骽볯醼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