(57)【要約】  式Iの化合物及び当該化合物を含む組成物でウイルス感染症を治療する方法を開示する。    【化１】2017521455.tif 000059【選択図】なし
2017521455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2017521455.tif 000057
［式中、
R1は、C1〜3アルキル、ハロゲン、又は-CH2CH2CH2O-から選択される1〜4個の置換基によって置換されてもよいフェニルであって、-CH2CH2CH2O-基は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、環を形成しており、
Lは、結合、C1〜3アルキレン、-SO2-、-SO2CH2-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)OCH2-、-C(O)C(O)-、-CH2C(O)-、C3〜7ヘテロアリール、又は-C3〜7ヘテロアリールNH-であって、各ヘテロアリールがS、N及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、
R2は、H、シクロヘキシル、又はフェニルであって、前記シクロヘキシル及びフェニルがC1〜3アルキル及びハロゲンから選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
R3は、H又は-NHSO2R4であって、R4がC1〜8アルキルであり、前記アルキルがシクロアルキル部分を含むことができる］。
【請求項２】
R1がメチル基によって置換されてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Lが結合、-オキサジアゾリル-NH-、-C(O)NH-、又は-C(O)NHCH2-である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R2がH、シクロヘキシル、又はフェニルであって、前記シクロヘキシル及びフェニルが1又は2個のメチル基によって置換されてもよい、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R3がH、-NHSO2CH3、又は-NHSO2CH2シクロヘキシルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
t-ブチル基が結合している炭素の立体化学が以下に描く通りである、
【化２】
2017521455.tif 000058
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
ウイルスのレトロウイルス科に属するウイルスによって少なくとも部分的に媒介された患者のウイルス感染症を治療する方法であって、当該患者に請求項8に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記ウイルス感染症がHIVウイルスによって媒介される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
薬物療法に使用するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
ヒトにおけるウイルス感染症の治療に使用するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
ヒトにおけるウイルス感染症の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピリドン化合物、医薬組成物、及び当該化合物を投与することによって、(i)HIVに感染した対象のHIV複製を阻害するため、又は(ii)HIVに感染した対象を治療するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)は、後天性免疫不全疾患(AIDS)の罹患をもたらす。HIVの症例数は増加し続け、現在、世界で2500万人以上が当該ウイルスに罹患している。今日、抗レトロウイルス薬によるウイルス複製の長期的な抑制が、HIV-1感染症の治療のための唯一の選択肢である。確かに、米国食品医薬品局は、6つの異なる阻害剤クラスに亘る25種類の薬物を承認し、この承認によって患者の生存及びQOLをかなり向上させた。しかし、望ましくない薬物間相互作用、薬物-食物相互作用、治療に対するノンアドヒアランス、及び酵素標的の変異による薬剤耐性により、追加の治療が依然として必要とされている。
【０００３】
現在、ほとんど全てのHIV陽性患者が高活性抗レトロウイルス剤療法(HAART)と呼ばれる抗レトロウイルス薬の併用の治療方式で治療を受けている。しかし、HAART療法は、薬物耐性HIV-1変異株の急速な出現を避けるために、異なる薬物の組み合わせを患者に毎日投与することが多いため、複雑になることが多い。HAARTが患者の生存に良い影響を与えるにもかかわらず、薬物耐性が依然として発生する可能性がある。多剤耐性HIV-1分離株の出現は、深刻な臨床結果を示し、サルベージ療法として知られている薬物による新治療方式で抑制しなければならない。
【０００４】
現在のガイドラインでは、サルベージ療法に少なくとも2つ、好ましくは3つの十分に活性な薬物を含めることを推奨している。典型的には、第一選択治療は、ウイルス逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする3〜4つの薬物を組み合わせる。サルベージ療法の1つの選択肢は、耐性分離株に対して活性を維持している、同じ機序的クラスからの異なる組み合わせの薬物を投与することである。しかし、耐性変異が同じクラスの異なる薬物に広範な交差耐性を頻繁に与えるために、サルベージ療法のアプローチの選択肢が限定的であることが多い。最近、代替治療戦略が融合、侵入及びインテグラーゼ阻害剤の開発で利用可能になってきている。しかし、3つの新薬クラス全てに対する耐性が、検査室と患者の両方で、既に報告されている。したがって、抗レトロウイルス薬によるHIV-1感染患者の持続的な好成績の治療には、新しい標的及び作用機序を有する新しい改良された薬物の継続的な開発が必要となろう。
【０００５】
例えば、過去10年間のHIV阻害剤は、HIV-1インテグラーゼと水晶体上皮細胞由来増殖因子/p75(「LEDGF」)とのタンパク質間相互作用を標的とすることが報告されている。LEDGFは、組込み前複合体をクロマチンに繋ぎ止めることによって、逆転写ウイルスcDNAを宿主細胞のゲノムにウイルスで組み込むことを促進する、HIV-1インテグラーゼの細胞転写補助因子である。HIV複製の初期段階における決定的に重要な役割のために、LEDGFとインテグラーゼとの相互作用はHIV薬物治療の別の魅力的な標的でもある。
【発明の概要】
【０００６】
端的には、1つの態様では、本発明は式Iの化合物を開示し、
【０００７】
【化１】
2017521455.tif 000003
式中、
R1は、C1〜3アルキル、ハロゲン、又は-CH2CH2CH2O-から選択される1〜4個の置換基によって置換されてもよいフェニルであって、-CH2CH2CH2O-は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、環を形成しており、
Lは、結合、C1〜3アルキレン、-SO2-、-SO2CH2-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)OCH2-、-C(O)C(O)-、-CH2C(O)-、C3〜7ヘテロアリール、又は-C3〜7ヘテロアリールNH-であって、各ヘテロアリールがS、N及びOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、
R2は、H、シクロヘキシル、又はフェニルであって、前記シクロヘキシル及びフェニルがC1〜3アルキル及びハロゲンから選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよく、
R3は、がH又は-NHSO2R4であって、R4がC1〜8アルキルであり、前記アルキルがシクロアルキル部分を含むことができる。
【０００８】
別の態様では、本発明は式Iの化合物の薬学的に許容される塩を開示する。
【０００９】
別の態様では、本発明は式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を開示する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ウイルスのレトロウイルス科に属するウイルスによって少なくとも部分的に媒介された、患者のウイルス感染症を治療する方法を開示し、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を当該患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はHIVウイルスによって媒介される。
【００１１】
別の態様では、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染した対象を治療する方法を提供し、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を当該対象に投与することを含む。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明の特定の実施形態はHIVに感染するリスクのある対象のHIV感染の進行を阻害する方法を提供し、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を当該対象に投与することを含む。これら及びその他の実施形態は以下にさらに記述する。
【００１３】
本発明の別の実施形態に従って、ウイルスのレトロウイルス科に属するウイルスによって少なくとも部分的に媒介された、哺乳動物のウイルス感染症を予防又は治療する方法を提供し、当該方法は、前記ウイルス感染症と診断された、又は前記ウイルス感染症を発現するリスクのある哺乳動物に、式Iに記載の化合物を投与することを含み、前記ウイルスはHIVウイルスであり、さらに、HIVウイルスに対して活性の治療有効量の1つ以上の薬剤を投与することを含み、HIVウイルスに対して活性の前記薬剤はヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入、結合及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟阻害剤、CXCR4阻害剤、及びCCR5阻害剤から成る群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましくは、R1はメチル基によって置換されてもよいフェニルである。
【００１５】
好ましくは、Lは結合、-オキサジアゾリル-NH-、-C(O)NH-、又は-C(O)NHCH2-である。
【００１６】
好ましくは、R2はH、シクロヘキシル、又はフェニルであり、前記シクロヘキシル及びフェニルは1又は2個のメチル基によって置換されてもよい。
【００１７】
好ましくは、R3はH、-NHSO2CH3、又は-NHSO2CH2シクロヘキシルである。
【００１８】
好ましくは、t-ブチル基が結合している炭素の立体化学は以下に描く通りである。
【００１９】
【化２】
2017521455.tif 000004
【００２０】
「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野で周知の様々な有機及び無機対イオンから生じる薬学的に許容される塩を指し、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が塩基性官能基を有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩等の有機酸又は無機酸の塩を含む。適切な塩として、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載の塩が挙げられる。
【００２１】
[実施例]
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成方法を以下に示し、次いで本発明の特定の化合物を実施例で調製する。
【００２２】
【化３】
2017521455.tif 000005
【００２３】
[実施例1]:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
【００２４】
【化４】
2017521455.tif 000006
【００２５】
ステップ1:(E)-2-(4-ヒドロキシブタ-2-エンアミド)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００２６】
【化５】
2017521455.tif 000007
DMF(5mL)中の(E)-4-ヒドロキシブタ-2-エン酸(418mg、4.09mmol)の溶液に、DIPEA(3.5mL、20.5mmol)、HBTU(3.2g、8.2mmol)及び2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(1.05g、6.1mmol)を添加した。30分後、反応混合物をDCMと水とに分割した。層分離し、水層はDCM(20mLを2回)で抽出した。合わせた有機層は、NaHCO3(水溶液)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=1:1)によって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(1.05g、収率64%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=258.23。
【００２７】
ステップ2:(E)-2-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ-2-エンアミド)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００２８】
【化６】
2017521455.tif 000008
DCM(10mL)中の(E)-2-(4-ヒドロキシブタ-2-エンアミド)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(1.05g、4.1mmol)の溶液に、DMAP(498mg、4.1mmol)、イミダゾール(833mg、12.3mmol)及びTBSCI(922mg、6.2mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をH2Oでクエンチし、DCM(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=5:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(800mg、収率53%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=372.24。
【００２９】
ステップ3:2-(4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００３０】
【化７】
2017521455.tif 000009
1-メチル-4-(プロパ-1-イン-1-イル)ベンゼンをAngew.Chem.Int.Edit.,2012 51,1287-1294に記載の周知の手順から調製した。
【００３１】
DCE(10mL)中の(E)-2-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ-2-エンアミド)-4,4-アジメチルペンタン酸エチル(300mg、0.81mmol)、1-メチル-4-(プロパ-1-イニル)ベンゼン(132mg、1.0mmol)、RhCp*(MeCN)3(SbF6)2(33.7mg、0.04mmol)及びCu(OAc)2・H2O(340mg、1.7mmol)の混合物を80℃で撹拌した。18時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、飽和NH4Cl(水溶液)中の10%のNH3・H2Oでクエンチし、DCM(20mLを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の2%のMeOH)によって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(114mg、収率28%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=500.31。
【００３２】
ステップ4:2-(4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００３３】
【化８】
2017521455.tif 000010
THF(3mL)中の2-(4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(114mg、0.23mmol)の溶液に、TBAF(120mg、0.46mmol)を添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcと水に分割した。層分離し、有機層はH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として表題化合物を得て(108mg、定量的収率)、さらに精製せずに次のステップに使用した。LC-MS(ESI):m/z(M+1)386.18。
【００３４】
ステップ5:2-(4-ホルミル-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００３５】
【化９】
2017521455.tif 000011
DCM(5mL)中の2-(4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(108mg、0.28mmol)の溶液に、DMP(214mg、0.50mmol)を添加した。1時間後、反応混合物をNaHCO3(水溶液)でクエンチし、DCM(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=2:1)によって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(63mg、収率58%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=384.3。
【００３６】
ステップ6:1-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリル-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
【００３７】
【化１０】
2017521455.tif 000012
THF(2.2mL)中の2-(4-ホルミル-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(63mg、0.16mmol)の溶液、封管中のt-BuOH(2.2mL)及びイソブチレン(4.5ml)の溶液に、H2O(5mL)中のNaH2PO4及びNaClO2の溶液を添加した。18時間後、反応混合物を1N HCl(0.5mL)で酸性化し、酢酸エチル(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として表題化合物(51mg、収率80%)を得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=400.1。
【００３８】
ステップ7:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル
【００３９】
【化１１】
2017521455.tif 000013
DMF(2mL)中の1-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリル-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸の溶液(28mg、0.07mmol)をDIPEA(0.06ml、0.35mmol)、HBTU(54.2mg、0.14mmol)及びトランス-4-メチルシクロヘキシルアミン(0.02ml、0.14mmol)で処理した。18時間後、反応混合物を水で希釈し、DCM(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はNaHCO3(水溶液)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これを分取TLC(PE:EA=1:1)によって精製し、黄色の固体として表題化合物(30mg、86%)を得た。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=495.37。
【００４０】
ステップ8:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
【００４１】
【化１２】
2017521455.tif 000014
MeOH(2mL)中の4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル(30mg、0.06mmol)の溶液に1 N NaOH(0.6mL)を添加し、加熱還流した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、1 N HCl(0.6mL)(pH=6〜7)で酸性化し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これを逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸のH2O中70〜100%のCH3CN)によって精製して、白色粉末として表題化合物(12mg、収率40%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.58 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 467.33.
【００４２】
【化１３】
2017521455.tif 000015
【００４３】
[実施例2]:2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸
【００４４】
【化１４】
2017521455.tif 000016
【００４５】
ステップ1:(E)-2-(3-(3,4-ジメチルフェニル)アクリルアミド)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００４６】
【化１５】
2017521455.tif 000017
DCM(10mL)中の(E)-3-(3,4-ジメチルフェニル)アクリル酸(200mg、1.14mmol)、2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(240mg、1.4mmol)、HBTU(880mg、2.3mmol)及びDIPEA(733mg、5.7mmol)の混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物は飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、DCM(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=3:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(288mg、収率77%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=332.3。
【００４７】
ステップ2:2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００４８】
【化１６】
2017521455.tif 000018
DCE(2mL)中の(E)-2-(3-(3,4-ジメチルフェニル)アクリルアミド)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(60mg、0.18mmol)、1-メチル-4-(プロパ-1-イニル)ベンゼン(24mg、0.18mmol)、RhCp*(MeCN)3(SbF6)2(7.5mg、0.01mmol)及びCu(OAc)2・H2O(152mg、0.76mmol)の混合物を100℃で撹拌した。24時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、飽和NH4Cl(水溶液)中の10%のNH3・H2Oでクエンチし、DCM(10mLを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=3:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(50mg、収率60%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=460.5。
【００４９】
ステップ3:2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸
【００５０】
【化１７】
2017521455.tif 000019
MeOH(2mL)中の2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(50mg、0.11mmol)の溶液に1 N NaOH(1.0mL)を添加し、加熱還流した。12時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、1 N HCl(1.0mL)で酸性化(pH=6〜7)し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これを逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸のH2O中50〜100%のCH3CN)によって精製して、白色粉末として表題化合物(37mg、収率77%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (br, 1H), 7.57 - 6.99 (m, 7H), 6.24 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.15 (m, 7H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.61 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 432.4.
【００５１】
【化１８】
2017521455.tif 000020
【００５２】
[実施例3]:2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸
【００５３】
【化１９】
2017521455.tif 000021
【００５４】
ステップ1:2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００５５】
【化２０】
2017521455.tif 000022
DCM(5mL)中の2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(153mg、0.33mmol)及びNaNO2(28mg、0.37mmol)の混合物に、O2雰囲気下でTFA(0.5mL)を添加した。12時間後、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、DCM(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=3:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(140mg、収率83%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=505.3。
【００５６】
ステップ2:2-(3-アミノ-4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００５７】
【化２１】
2017521455.tif 000023
EtOAc(5mL)中の2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(140mg、0.28mmol)及びPd/C(130mg)の混合物をH2で3回パージした。2時間後、反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固体として表題化合物を得た(133mg、収率99%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=475.4。
【００５８】
ステップ3:2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００５９】
【化２２】
2017521455.tif 000024
ピリジン(1mL)中の2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(36mg、0.076mmol)及びDMAP(5mg、0.003mmol)の溶液に、MsCl(44mg、0.38mmol)を添加した。12時間後、反応混合物は飽和NH4Cl(水溶液)で希釈し、EtOAc(10mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=2:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(24mg、収率57%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=553.4。
【００６０】
ステップ4:2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸
【００６１】
【化２３】
2017521455.tif 000025
MeOH(2mL)中の2-(4-(3,4-ジメチルフェニル)-5-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(30mg、0.054mmol)の溶液に、1 N NaOH(0.6mL)を添加し、加熱還流した。12時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、1 N HCl(0.6mL)(pH=6〜7)で酸性化し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これを逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸のH2O中60〜100%のCH3CN)によって精製して、白色粉末として表題化合物(14mg、収率49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 4H), 7.28 - 7.16 (m, H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.91 (d, J = 4.6Hz, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.31 - 2.18 (m, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.61 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 525.8.
【００６２】
【化２４】
2017521455.tif 000026
【００６３】
[実施例4]:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
【００６４】
【化２５】
2017521455.tif 000027
【００６５】
ステップ1:2-アクリルアミド-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００６６】
【化２６】
2017521455.tif 000028
DCM(4mL)中の2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(150mg、0.86mmol)の溶液に塩化アクリル(156mg、1.72mmol)を添加した。1時間後、反応混合物は飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、DCM(20mlを2回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH=20:1)によって精製して、黄色の固体として表題化合物(190mg、収率96%)を得た。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=228.3。
【００６７】
ステップ2:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル
【００６８】
【化２７】
2017521455.tif 000029
DCE(4mL)中の2-アクリルアミド-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(200mg、0.18mmol)、1-メチル-4-(プロパ-1-イニル)ベンゼン(250mg、0.35mmol)、RhCp*(MeCN)3(SbF6)2(30mg、0.01mmol)、及びCu(OAc)2・H2O(365mg、0.37mmol)の混合物を100℃で撹拌した。24時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、飽和NH4Cl(水溶液)中の10%のNH3・H2Oでクエンチし、DCM(10mLを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=2:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物(50mg、収率16%)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=356.2。
【００６９】
ステップ3:2-(3-ブロモ-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００７０】
【化２８】
2017521455.tif 000030
CHCl3(4mL)中の4,4-ジメチル-2-(5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル(105mg、0.3mmol)の溶液に、NBS(61mg、0.33mmol)を添加し、40℃に加熱した。12時間後、反応混合物を水で希釈し、DCM(20mlを2回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=5:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(115mg、収率90%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)=434.2/436.2。
【００７１】
ステップ4:2-(3-((ジフェニルメチレン)アミノ)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００７２】
【化２９】
2017521455.tif 000031
ジオキサン(3mL)中の2-(3-ブロモ-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(130mg、0.30mmol)、ジフェニルメタンイミン(165mg、0.90mmol)、Pd2(dba)3(30mg、0.03mmol)、キサントホス(17mg、0.03mmol)及びCs2CO3(292mg、0.90mmol)の混合物を、N2雰囲気下で90℃で撹拌した。20時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、EtOAc(20mLを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=3:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物(100mg、収率63%)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=535.3。
【００７３】
ステップ5:2-(3-アミノ-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００７４】
【化３０】
2017521455.tif 000032
MeOH(5mL)中の2-(3-((ジフェニルメチレン)アミノ)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(100mg、0.19mmol)の溶液に1 N HCl(1mL)を添加した。1時間後、反応混合物は飽和NaHCO3(水溶液)で中和し、DCM(20mlを2回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=2:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(53mg、収率77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.17 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 0.56 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 371.2.
【００７５】
ステップ6:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル
【００７６】
【化３１】
2017521455.tif 000033
ピリジン(2mL)中の2-(3-アミノ-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(13mg、0.035mmol)及びDMAP(1mg、0.008mmol)の溶液に、MsCl(12mg、0.105mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチし、DCM(20mlを2回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として表題化合物を得て(53mg、収率77%)、さらに精製せずに次のステップに使用した。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=449.3。
【００７７】
ステップ7:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
【００７８】
【化３２】
2017521455.tif 000034
MeOH(3mL)中の4,4-ジメチル-2-(5-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル(15mg、0.033mmol)の溶液に、1 N NaOH(0.3mL)を添加し、加熱還流した。6時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、1 N HCl(0.3mL)(pH=6〜7)で酸性化し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これを逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸のH2O中60〜100%のCH3CN)によって精製して、白色粉末として表題化合物(7mg、収率50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (br, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 5H), 4.34 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 15.1, 3.7 Hz,1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 0.57 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 421.2.
【００７９】
【化３３】
2017521455.tif 000035
【００８０】
[実施例5]:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(((1s,4s)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
【００８１】
【化３４】
2017521455.tif 000036
【００８２】
ステップ1:2-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００８３】
【化３５】
2017521455.tif 000037
DCM(5mL)中の2-(4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(50mg、0.10mmol)、NaNO2(7.5mg、0.11mmol)の混合物に、O2雰囲気下でTFA(0.05mL)を添加した。12時間後、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、DCM(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=5:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(54mg、収率92%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=545.6。
【００８４】
ステップ2:2-(4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００８５】
【化３６】
2017521455.tif 000038
THF(10mL)中の2-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(138mg、0.25mmol)の溶液にTBAF(133mg、0.51mmol)を添加した。30分後、反応混合物をEtOAcと水とに分割した。層分離し、有機層をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=2:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(104mg、収率95%)。LC-MS (ESI):m/z(M+1)431.4。
【００８６】
ステップ3:2-(4-ホルミル-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００８７】
【化３７】
2017521455.tif 000039
DCM(5mL)中の2-(4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(33mg、0.08mmol)の溶液に、DMP(49mg、0.12mmol)を添加した。1時間後、反応混合物をNaHCO3(水溶液)でクエンチし、DCM(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)によって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た(27mg、収率82%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=429.5。
【００８８】
ステップ4:1-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸
【００８９】
【化３８】
2017521455.tif 000040
封管中、THF(1mL)中の2-(4-ホルミル-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(27mg、0.06mmol)、t-BuOH(1mL)及びイソブチレン(1ml)の溶液に、H2O(1mL)中のNaH2PO4(59mg、0.38mmol)及びNaClO2(46mg、0.50mmol)の溶液を添加した。12時間後、反応混合物を1N HClで酸性化し、EtOAc(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として表題化合物(30mg、収率99%)を得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=445.5。
【００９０】
ステップ6:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(((1s,4s)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル
【００９１】
【化３９】
2017521455.tif 000041
DMF(3mL)中の1-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-5-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(30mg、0.067mmol)の溶液を、DIPEA(35mg、0.27mmol)、HBTU(52mg、0.13mmol)及びトランス-4-メチルシクロヘキシルアミン(15mg、0.14mmol)で処理した。30分後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(20mlを3回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=2:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(18mg、50%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=540.8。
【００９２】
ステップ7:2-(3-アミノ-5-メチル-4-(((1s,4s)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【００９３】
【化４０】
2017521455.tif 000042
EtOAc(5mL)中の4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(((1s,4s)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-3-ニトロ-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル(18mg、0.03mmol)及びPd/C(10mg)の混合物をH2で3回パージした。12時間後、反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固体として表題化合物を得た(10mg、収率65%)。  LC-MS(ESI):m/z(M+1)=510.6。
【００９４】
ステップ8:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(((1s,4s)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル
【００９５】
【化４１】
2017521455.tif 000043
ピリジン(2mL)中の2-(3-アミノ-5-メチル-4-(((1s,4s)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(19mg、0.037mmol)及びDMAP(1mg、0.008mmol)の溶液に、MsCl(0.03mL、0.37mmol)を添加した。2時間後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(20mlを2回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=2:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物(5mg、収率23%)を得た。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=588.7。
【００９６】
ステップ9:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(((1s,4s)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
【００９７】
【化４２】
2017521455.tif 000044
MeOH(2mL)中の4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(((1s,4s)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-3-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル(5mg、0.008mmol)の溶液に、1 N NaOH(0.2mL)を添加し、加熱還流した。12時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、1 N HCl(0.2mL)(pH=6〜7)で酸性化し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これを逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸のH2O中10〜100%のCH3CN)によって精製して、白色粉末として表題化合物(3mg、収率67%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.56 (m, 5H), 1.32 - 1.20 (m, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.57 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 560.6.
【００９８】
【化４３】
2017521455.tif 000045
[実施例6]:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(5-(((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
【００９９】
【化４４】
2017521455.tif 000046
【０１００】
ステップ1:2-(4-(ヒドラジンカルボニル)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル
【０１０１】
【化４５】
2017521455.tif 000047
THF(3mL)中の1-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリル-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸(66mg、0.165mmol)の溶液に、CDI(107mg、0.66mmol)を添加した。30分後、ヒドラジン(0.1mL、1.65mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH=10:1)によって精製して、無色の油として表題化合物(44mg、収率64%)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=414.4。
【０１０２】
ステップ2:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-2-オキソ-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル
【０１０３】
【化４６】
2017521455.tif 000048
DCM(2mL)中の2-(4-(ヒドラジンカルボニル)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(44mg、0.11mmol)及びDIPEA(0.04mL、0.22mmol)の溶液に、トリホスゲン(13mg、0.04mmol)を添加した。30分後、反応混合物を水でクエンチし、DCM(20mlを2回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=1:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(46mg、収率100%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=440.4。
【０１０４】
ステップ3:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(5-(((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル
【０１０５】
【化４７】
2017521455.tif 000049
DMF(2mL)中の4,4-ジメチル-2-(5-メチル-2-オキソ-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル(25mg、0.06mmol)、(1r,4r)-4-メチルシクロヘキサンアミン(0.015mL、0.11mmol)、BOP(28mg、0.063mmol)及びDIPEA(0.02mL、0.11mmol)の混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(20mlを2回)で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EA=1:1)によって精製して、黄色の油として表題化合物を得た(20mg、収率66%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)=535.6。
【０１０６】
ステップ4:4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(5-(((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸
【０１０７】
【化４８】
2017521455.tif 000050
MeOH(2mL)中の4,4-ジメチル-2-(5-メチル-4-(5-(((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)ペンタン酸エチル(20mg、0.037mmol)の溶液に、1 N NaOH(0.4mL)を添加し、加熱還流した。12時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、1 N HCl(0.4mL)(pH=6〜7)で酸性化し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た後、これを逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸のH2O中60〜100%のCH3CN)によって精製して、白色粉末として表題化合物(8mg、収率42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 5H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.59 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 507.6.
【０１０８】
以下の化合物は、実施例1〜6に前述した手順と同様の方法で調製した。
【０１０９】
[実施例7]:2-(4-(シクロヘキシルカルバモイル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸
【０１１０】
【化４９】
2017521455.tif 000051
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.78 (br, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 6.27 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 7H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.34 - 1.06 (m, 6H), 0.58 (s, 9H).  LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 453.6
【０１１１】
[実施例8]:2-(4-(シクロヘキシルメチルカルバモイル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸
【０１１２】
【化５０】
2017521455.tif 000052
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.92 (br, 1H), 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.39 (s,3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 8H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.59 (s, 9H).  LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 467.6
【０１１３】
[実施例9]:2-(4-(ベンジルカルバモイル)-5-メチル-2-オキソ-6-p-トリルピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸
【０１１４】
【化５１】
2017521455.tif 000053
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (br, 1H), 9.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 - 6.96 (m, 9H), 6.38 (s, 1H), 4.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 0.59 (s, 9H).  LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 461.3
【０１１５】
[実施例10]:2-(3-(シクロヘキシルメチルスルホンアミド)-5-メチル-2-オキソ-6-(p-トリル)ピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸
【０１１６】
【化５２】
2017521455.tif 000054
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (br, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 4.31 (s, 1H), 3.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 5H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 1.24 - 0.99 (m, 5H), 0.56 (s, 9H).  LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 503.3
【０１１７】
[実施例11]:2-(6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5-メチル-4-(((1s,4s)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4,4-ジメチルペンタン酸
【０１１８】
【化５３】
2017521455.tif 000055
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 5H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m,2H), 1.55 (d, J = 24.2 Hz, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 4H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 33.7 Hz, 9H).  LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 541.9
【０１１９】
生物学的実施例
抗HIV活性
MT4アッセイ
表1の本発明の化合物についての抗ウイルスHIV活性及び細胞毒性の値は、既述された方法に基づいて、HTLV-1形質転換細胞株MT-4において並行して測定した(Hazenら、2007、他の抗レトロウイルスと組み合わせた、一団のプロテアーゼ阻害耐性HIV剤に対する、新規のチロシル系ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1型プロテアーゼ阻害剤ブレカナビル(GW640385)のin vitro抗ウイルス活性(Hazenら、“In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV", Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51: 3147-3154;及びPauwelsら、“Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus", J. of Virological Methods 1987, 16: 171-185)。
【０１２０】
ルシフェラーゼ活性は、cell titer glo(Promega、Madison、Wis.)を添加することにより、96時間後に測定した。細胞保護阻害率(%)のデータを化合物なしの対照に対してプロットした。同じ条件で、化合物の細胞毒性は、cell titer Glo(商標)(Promega、Madison、Wis)を用いて決定した。IC50は、各化合物について3〜4倍の連続希釈を用いて10点用量反応曲線から決定し、濃度範囲は1000倍超である。
【０１２１】
これらの値は、標準的な4パラメータロジスティック方程式を用いて化合物のモル濃度に対してプロットした。
y=((Vmax*x^n)/(K^n+x^n))+Y2
ここで、
Y2=最小のy、n=傾斜因子
Vmax=最大のy、x=化合物濃度  [M]
K=EC50
【０１２２】
MT4アッセイで試験したとき、化合物は、表2に示したIC50の値を有することが分かった。
【０１２３】
【表１】
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【国際調査報告】
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2017521455.tif 000062