(57)【要約】１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーと熱可塑性ポリウレタン組成物からのヒドロゲル組成物が開示される。このヒドロゲルは、低せん断において、高い降伏応力を示す。このヒドロゲル組成物は、とりわけパーソナルケア、ヘルスケア、医療および医薬品用途に有用な材料を提供する。本開示の技法は、快適な感覚特徴を有する、低せん断において強力な粘度プロファイルを示す、ヒドロゲル組成物を提供する。本明細書において開示されているゲルは、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）に起因する良好な機械特性と組み合わされて、ポリ（アクリル）酸ポリマーに関連する増粘剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマー、
ｂ）任意選択のコモノマー、および
ｃ）熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）であって、
ｉ）ポリイソシアネートと
ｉｉ）少なくとも１種のポリエチレングリコールポリオールからなるポリオール構成成分
との反応生成物を含む、熱可塑性ポリウレタン
を含み、
低せん断において、高い降伏応力を示す、
ヒドロゲル組成物。
【請求項２】
前記架橋ポリマーが、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマーまたはポリカルボフィルである、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項３】
前記ポリ（アクリル）酸ポリマーがアリルエーテル架橋剤またはジビニルグリコールにより架橋されている、請求項１〜２に記載のヒドロゲル。
【請求項４】
前記アリルエーテル架橋剤が、アリルペンタエリスリトール、アリルスクロース、またはトリメチプロパンジオリルエーテル（ＴＭＰＤＥ）の１つまたは複数を含む、請求項３に記載のヒドロゲル。
【請求項５】
前記熱可塑性ポリウレタンが、（ｉ）少なくとも１種の脂肪族または芳香族ジイソシアネートと、（ｉｉ）少なくとも１４５０の数平均分子量を有する１種のポリエチレングリコールポリオールを含むポリオール構成成分と、（ｉｉ）任意選択で、鎖延長剤構成成分との反応生成物を含む、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項６】
前記脂肪族ジイソシアネートがＨ１２ＭＤＩを含む、請求項５に記載のヒドロゲル。
【請求項７】
前記芳香族ジイソシアネートがＭＤＩ、ＴＤＩまたはＸＤＩを含む、請求項５に記載のヒドロゲル。
【請求項８】
前記鎖延長剤が脂肪族ジオールを含む、請求項５に記載のヒドロゲル。
【請求項９】
前記ポリオール構成成分が、少なくとも３００および少なくとも１４５０の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールのブレンドを含む、請求項５に記載のヒドロゲル。
【請求項１０】
前記ポリオール構成成分が、少なくとも１４５０および少なくとも８０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールのブレンドを含む、請求項９に記載のヒドロゲル。
【請求項１１】
前記架橋ポリマーが部分中和されている、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１２】
式：
【化８】
2017521528.tif 000024
（式中、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、１〜３０個の炭素原子を含有するアルキル基である）
の、少なくとも１種のアクリル酸エステルのうちの１種または複数を、前記カルボン酸または無水物および前記アクリル酸エステルの重量に対して、３０重量％未満の量で含むコモノマーをさらに含む、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１３】
（ａ）と（ｃ）との比が約１：９〜約２：１である、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１４】
前記親水性熱可塑性ポリウレタンが前記組成物の総重量の約０．０１〜２．５重量％を形成する、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１５】
前記架橋ポリマーが、前記組成物の総重量の約０．０１重量％〜約２．５重量％を形成する、請求項１４に記載のヒドロゲル。
【請求項１６】
医薬品、生物活性化合物、吸収材料、パーソナルケア化合物、活性成分、治療助剤のうちの１つもしくは複数、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１７】
請求項１に記載のヒドロゲルを含む、創傷被覆体。
【請求項１８】
請求項１に記載のヒドロゲルを含む、ゲル、クリームまたはローション。
【請求項１９】
前記熱可塑性ポリウレタンが水溶性ＴＰＵである、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項２０】
前記ヒドロゲルの粘度が３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓである、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項２１】
前記ヒドロゲルが、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定すると、５０〜２５００Ｐａの降伏応力を示す、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項２２】
前記鎖延長剤構成成分が、ジエチレングリコールまたはＣ３〜Ｃ１２ジオールのうちの１種または複数を含み、０．４重量％〜４重量％の量で存在している、請求項８に記載のヒドロゲル。
【請求項２３】
ａ）１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマー、
ｂ）任意選択のコモノマー、および
ｃ）熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）であって、
ｉ）脂肪族または芳香族ジイソシアネートと
ｉｉ）少なくとも１４５０の数平均分子量（Ｍｎ）を有する少なくとも１種のポリエチレングリコールからなるポリオール構成成分
との反応生成物を含む、熱可塑性ポリウレタン
を含み、
低せん断において、高い降伏応力を示す、
ヒドロゲル組成物。
【請求項２４】
前記脂肪族または芳香族ジイソシアネートが、Ｈ１２ＭＤＩ、ＭＤＩ、ＴＤＩまたはＸＤＩを含む、請求項２３に記載のヒドロゲル。
【請求項２５】
（Ｉ）
ａ）  １種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーと、
ｂ）  熱可塑性ポリウレタンであって、
ｉ）ポリイソシアネートと
ｉｉ）少なくとも１種のポリエチレングリコールポリオールからなるポリオール構成成分
との反応生成物を含む、熱可塑性ポリウレタン
とを反応させるステップを含む、ヒドロゲル組成物を作製するプロセスであって、
前記得られたヒドロゲル組成物が３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの粘度を有する、
プロセス。
【請求項２６】
ａ）  １種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーのホモポリマー、および
ｂ）  親水性熱可塑性ポリウレタン
を含む、ヒドロゲル組成物であって、
前記ヒドロゲル組成物は、
ｉ）３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの粘度、および
ｉｉ）マイクロ粘度によって測定すると、１３０ｍＰａ＊ｓ〜約２，５００ｍＰａ＊ｓのせん断応答
を示す、ヒドロゲル組成物。
【請求項２７】
前記組成物は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定すると、５０〜２５００Ｐａの降伏応力を示す、請求項２６に記載のヒドロゲル組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、架橋ポリ（アクリル）酸および熱可塑性ポリウレタンから形成されたヒドロゲル組成物に関する。本発明のヒドロゲルは、パーソナルケア、ヘルスケアおよび医薬品用途における、化学的および生理的活性成分のレオロジー、有効性、沈着、感触（ｐｓｙｃｈｏｓｅｎｓｏｒｙ）、審美性および送達を増強するための、ゲル化剤および結合剤、増粘剤、安定剤、乳化剤、拡散助剤および沈着助剤、ならびに担体として使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒドロゲルは、水中で膨潤するポリマーである。用語「膨潤」とは、体積の増加を伴う、ゲルによる液体の吸い上げを指す。ゲルを溶媒和するそうした液体しか、膨潤を引き起こすことができない。イオン性ヒドロゲルのゲルの膨潤は、ｐＨおよび電解質の存在によって影響を受ける。マイクロゲルは、あまりにも大きく、かつポリマー主鎖および架橋から構成されているので、一般に、従来の方法によって測定することができない、大きな分子量を有する。この架橋は、架橋剤と非架橋剤の比が小さく、重合がゲル化点より低い範囲の場合、ポリマーの分子量を拡大するために使用することができる。とはいえ、架橋性モノマーと非架橋性モノマーとの比が十分大きい場合、ゲルは、依然として溶媒中で膨潤することが可能でありながら、真の意味で溶解しないゲルが形成される。
【０００３】
架橋されているポリ電解質マイクロゲルの粘度挙動は、細密充填球に基づくモデルの観点から理解されてきた。低濃度では、膨潤したマイクロゲルは緊密に充填されていないので、降伏応力（この場合、降伏応力は、構造流体流にするために超えなければならない、付加された応力として定義される）はまったく観察されず、粘度はほとんど観察されない。ある最小充填濃度より高いと、粒子は、密接に充填された変形可能な粒子と見なされるようになり、その粘度はかなり大きくなる。粒子が密接に充填される濃度になると、降伏挙動および粘度だけが現れ始める。
【０００４】
熱可塑性ポリウレタンの溶液の粘度挙動は、ランダム立体配置をとる線状ポリマーの溶液の粘度挙動である。この粘度は、ポリマーの分子量と溶出媒体の溶解力の両方に依存する。線状のランダムコイルポリマーは、ポリマーの体積およびその分子量と関連する低い濃度において、固有の粘度を有する。より高い濃度では、ランダムコイルが絡み合うと、その溶液の見かけ粘度が増加することになる。ランダム立体配置をとる線状ポリマーの溶液は、通常、降伏挙動を示さず、粒子を懸濁させることができない。
【０００５】
増粘剤、乳化剤および懸濁助剤として使用されるこれらの材料を特徴づける際に、応力へのこうした材料の応答および単一流動場を使用して、粘度および応力への応答などの、それらの材料の機能を決定することができる。
【０００６】
これらの特性を説明するために、数学モデルが開発されている。ゲル、または増粘材料および懸濁材料に関するレオロジー測定は、材料の構造および特性を明確にし、現在使用されている材料よりも改善されている材料の変化および特徴を特定するために使用することができる。当業者にとって、応力および歪みに対するポリマー分散物またはゲルの応答の解釈は、材料の高度な指標である。
【０００７】
高い降伏点、降伏応力特性、およびせん断への高い応答を有するポリマー組成物が現在、必要とされており、ならびにこれらのポリマー組成物を作製する改善された方法が必要とされている。増粘剤、乳化剤、懸濁助剤、および医薬品の制御放出用添加剤として使用するための改善されたポリマー組成物もやはり必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本開示の技法は、快適な感覚特徴を有する、低せん断において強力な粘度プロファイルを示す、ヒドロゲル組成物を提供する。本明細書において開示されているゲルは、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）に起因する良好な機械特性と組み合わされて、ポリ（アクリル）酸ポリマーに関連する増粘剤を提供する。
【０００９】
本発明は、１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマー（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ｍｏｎｏｍｅｒ）に由来する架橋ポリマーと、任意選択のコモノマーと、熱可塑性ポリウレタン（ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ：ＴＰＵ）であって、ｉ）ポリイソシアネートと少なくとも１種のポリエチレングリコールポリオールを含むポリオール構成成分との反応生成物を含む、熱可塑性ポリウレタンとを含み、組成物が低せん断において高い降伏応力を示す、ヒドロゲルを提供する。
【００１０】
本発明は、架橋ポリマーがカルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマーまたはポリカルボフィルである、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００１１】
本発明は、ポリ（アクリル）酸ポリマーがアリルエーテル架橋剤またはジビニルグリコールにより架橋されている、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００１２】
本発明は、アリルエーテル架橋剤が、アリルペンタエリスリトール、アリルスクロース、トリメチロールプロパンジアリルエーテル（ＴＭＰＤＥ）の１つまたは複数を含む、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００１３】
本発明は、熱可塑性ポリウレタンが、（ｉ）少なくとも１種の脂肪族または芳香族ジイソシアネートと、（ｉｉ）少なくとも１４５０の数平均分子量を有する１種（ａｔ  ｏｎｅ）のポリエチレングリコール（ｇｙｌｏｃｏｌ）ポリオールを含むポリオール構成成分と、（ｉｉ）任意選択で、鎖延長剤構成成分との反応生成物を含む、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００１４】
本発明は、脂肪族ジイソシアネートがＨ１２ＭＤＩを含む、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００１５】
本発明は、芳香族ジイソシアネートがＭＤＩ、ＴＤＩまたはＸＤＩを含む、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００１６】
本発明は、鎖延長剤構成成分が脂肪族ジオールを含む、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００１７】
本発明は、ポリオール構成成分が、少なくとも３００および少なくとも１４５０の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールのブレンドを含む、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００１８】
本発明は、ポリオール構成成分が、少なくとも１４５０および少なくとも８０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールのブレンドを含む、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００１９】
本発明は、架橋ポリマーが部分中和されている、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００２０】
本発明は、式：
【化１】
2017521528.tif 000002
（式中、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、１〜３０個の炭素原子を含有するアルキル基である）の、少なくとも１種のアクリル酸エステルのうちの１種または複数を含むコモノマーを、カルボン酸または無水物およびアクリル酸エステルの重量に対して、３０重量％未満の量でさらに含む、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００２１】
本発明は、架橋ポリマーと熱可塑性ポリウレタンの比が約１：９〜約２：１である、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００２２】
本発明は、親水性熱可塑性ポリウレタンが組成物の総重量の約０．０２重量％〜１．５重量％を形成する、ヒドロゲルをさらに提供する。
【００２３】
本発明は、架橋ポリマーが、組成物の総重量の約０．０１重量％〜約１．０重量％を形成する、ヒドロゲルをさらに提供する。
【００２４】
本発明は、医薬品、生物活性化合物、吸収材料、パーソナルケア化合物、活性成分、治療助剤、またはそれらの組合せをさらに含む、本明細書に記載されているヒドロゲルをさらに提供する。
【００２５】
本発明は、本明細書に記載されているヒドロゲルを含む、創傷被覆体（ｗｏｕｎｄ  ｃｏｖｅｒｉｎｇ）をさらに提供する。
【００２６】
本発明は、本明細書に記載されているヒドロゲルを含む、ゲル、クリームまたはローションをさらに提供する。
【００２７】
本発明は、水溶性である熱可塑性ポリウレタンを含むヒドロゲルをさらに提供する。
【００２８】
本発明は、３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの粘度を有するヒドロゲルをさらに提供する。
【００２９】
本発明は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定すると、５０〜２５００Ｐａｓの降伏応力を有するヒドロゲルをさらに提供する。
【００３０】
本発明は、ジエチレングリコールまたはＣ３〜Ｃ１２ジオールのうちの１種または複数を、０．４重量％〜４．０重量％の量で含む、鎖延長剤構成成分をさらに提供する。
【００３１】
本発明は、１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーと、任意選択のコモノマーと、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）であって、脂肪族ジイソシアネートと少なくとも１４５０の数平均分子量（Ｍｎ）を有する少なくとも１種のポリエチレングリコールを含むポリオール構成成分との反応生成物を含む熱可塑性ポリウレタンとを含み、低せん断において高い降伏応力を示す、ヒドロゲル組成物をさらに提供する。
【００３２】
本発明は、（Ｉ）ａ）１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーと、ｂ）熱可塑性ポリウレタンであって、ｉ）脂肪族または芳香族とｉｉ）少なくとも１種のポリエチレングリコールポリオールからなるポリオール構成成分との反応生成物を含む、熱可塑性ポリウレタンとを反応させるステップを含む、ヒドロゲル組成物を作製するプロセスであって、得られたヒドロゲル組成物が３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの粘度を有する、プロセスをさらに提供する。
【００３３】
本発明は、ジイソシアネートがＨ１２ＭＤＩ、ＭＤＩ、ＴＤＩまたはＸＤＩを含む、ヒドロゲルを作製するプロセスをさらに提供する。
【００３４】
本発明は、ａ）１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーのホモポリマー、およびｂ）親水性熱可塑性ポリウレタンを含む、ヒドロゲル組成物であって、３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの粘度、マイクロ粘度によって測定すると、１３０ｍＰａ＊ｓ〜約２，５００ｍＰａ＊ｓのせん断応答を示す、ヒドロゲル組成物をさらに提供する。
【００３５】
本発明は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定すると、５０〜２５００Ｐａｓの降伏応力を示す、ヒドロゲル組成物をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、ポリ（アクリル）酸の含有量を向上させた、一定のポリマー濃度で、架橋ポリ（アクリル）酸と従来のポリエチレンオキシドとのブレンドと比較した、本発明のヒドロゲル組成物の粘度プロファイルを例示しているグラフである。
【００３７】
【図２】図２は、２種の異なる架橋ポリアクリル酸製剤を利用する、一定のポリマー濃度で、本発明によるヒドロゲルの粘度プロファイルを例示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
様々な好ましい特色および実施形態が、非限定的例示により、以下に記載される。
【００３９】
本明細書に記載されているヒドロゲルは、少なくとも２つのポリマー、すなわち部分中和された架橋ポリマーおよび水溶性である熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）を含有している溶液から調製される。「ゲル」とは、一実施形態では、粘度が、２０ＲＰＭのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ回転スピンドル法によって試験された場合、３，０００Ｃｐｓ〜２００，０００ｍＰａ＊ｓ、および別の実施形態では、３，０００〜１５０，０００ｍＰａ＊ｓ、または３，０００〜１２０，０００ｍＰａ＊ｓであることを意味する。
【００４０】
用語ポリ（アクリル）酸またはアクリル酸ポリマーは、ペンダントとなるカルボン酸基またはポリカルボン酸の無水物をその中に有する、重合可能なモノマーを高い割合で有する、様々なポリマーを包含するよう使用される。これらは、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第２，７９８，０５３号、同第３，９１５，９２１号、同第４，２６７，１０３号、同第５，２８８，８１４号および同第５，３４９，０３０号により詳細に記載されている。用語ポリアクリル酸は、様々なホモポリマー、コポリマーおよびインターポリマーを含むよう使用され、この場合、繰り返し単位の少なくとも５０または７５モル％が、ペンダントとなるカルボン酸基またはジカルボン酸基の無水物を有する。アクリル酸が、ポリアクリル酸を形成させるために使用される、最も一般的な主要モノマーであるが、この用語は、それには限定されず、一般に、米国特許第５，３４９，０３０号に記載されているカルボン酸ペンダント基（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ｐｅｎｄａｎｔ  ｇｒｏｕｐ）またはジカルボン酸の無水物を有する、α−β不飽和モノマーのすべてを含む。
【００４１】
カルボキシル含有ポリマーは、少なくとも１つの活性化＞Ｃ＝Ｃ＜基およびカルボキシル基を含有するモノマーから調製される。こうしたポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、イタコン酸、無水マレイン酸などの不飽和な重合可能なカルボン酸モノマーのホモポリマー、および重合可能なカルボン酸モノマーとアクリル酸エステル、アクリルアミド、オレフィン、ビニルエステル、ビニルエーテルまたはスチレン類（ｓｔｙｒｅｎｉｃｓ）とのコポリマーである。カルボキシル含有ポリマーは、約５００超から数百万という高い（通常、約１０，０００超〜９００，０００またはそれ超）分子量を有する。
【００４２】
コポリマーは、例えば、アクリル酸と少量のゲル様ポリマーであるポリアルケニルポリエーテル架橋剤とのコポリマーを含み、このコポリマーは、とりわけ、それらの塩の形態で、多量の水または溶媒を吸収し、その後に実質的に体積が増加する。他の有用なカルボキシル含有ポリマーは、不飽和カルボン酸と、アルキル基が１０〜３０個の炭素原子を含有する、アルキルアクリル酸エステルまたはアルキルメタクリル酸エステルの少なくとも１つとのポリマーを対象としている、米国特許第３，９４０，３５１号、ならびにビニルエーテルとの無水マレイン酸コポリマーを対象としている、米国特許第５，０３４，４８６号、同第５，０３４，４８７号および同第５，０３４，４８８号に記載されている。他のタイプのこうしたコポリマーは、米国特許第４，０６２，８１７号に記載されており、ここで米国特許第３，９４０，３５１号に記載されているポリマーが、さらに別のアルキルアクリル酸エステルまたはアルキルメタクリル酸エステルを含有し、アルキル基が１〜８個の炭素原子を含有する。アクリル酸およびメタクリル酸のものなどのカルボン酸ポリマーおよびコポリマーはまた、米国特許第２，３４０，１１０号、同第２，３４０，１１１号および同第２，５３３，６３５号に開示されている通り、ジビニルベンゼン、不飽和ジエステルなどとしての、多官能性物質と架橋されていてもよい。これらの米国特許のすべての開示が、参照により本明細書に組み込まれている。
【００４３】
カルボン酸モノマーは、少なくとも１つの活性化された炭素と炭素のオレフィン性二重結合および少なくとも１つのカルボキシル基を含有するオレフィン性不飽和カルボン酸である。すなわち、オレフィン性二重結合を含有する酸または酸に容易に変換される官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）であって、該オレフィン性二重結合が、モノマー分子において、カルボキシル基に対してアルファ−ベータ位のどちらかに存在するために重合に容易に作用する、上記の酸または官能基、すなわち−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＯＨであるか、または末端メチレン基であるＣＨ２＝Ｃ＜の一部としてである。このクラスのオレフィン性不飽和酸には、アクリル酸自体を典型とするアクリル酸、アルファ−シアノアクリル酸、ベータメチルアクリル酸（クロトン酸）、アルファ−フェニルアクリル酸、ベータ−アクリルオキシプロピオン酸、桂皮酸、ｐ−クロロ桂皮酸、１−カルボキシ−４−フェニルブタジエン−１，３、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニット酸、マレイン酸、フマル酸およびトリカルボキシエチレンとしてのこうした物質が含まれる。本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸」には、ポリカルボン酸、および無水マレイン酸などのそうした酸無水物が含まれ、無水物基は、同一カルボン酸分子上に位置している２つのカルボキシル基から１つの水分子を除去することにより形成される。本明細書において有用な無水マレイン酸および他の酸無水物は、一般構造
【化２】
2017521528.tif 000003
（式中、ＲおよびＲ’は、水素、ハロゲンおよびシアノゲン（−Ｃ≡Ｎ）基、ならびにメチル、エチル、プロピル、オクチル、デシル、フェニル、トリル、キシリル、ベンジル、シクロヘキシルなどのアルキル、アリール、アルカリール、アラルキルおよびシクロアルキル基からなる群から選択される）を有する。
【００４４】
好ましいカルボン酸モノマーは、一般構造：
【化３】
2017521528.tif 000004
（式中、Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびシアノゲン（−Ｃ≡Ｎ）基、１価のアルキルラジカル、１価のアリールラジカル、１価のアラルキルラジカル、１価のアルカリールラジカルおよび１価の脂環式ラジカルからなるクラスから選択される置換基である）を有するモノオレフィン性アクリル酸である。このクラスのなかで、アクリル酸およびメタクリル酸が最も好ましい。他の有用なカルボン酸モノマーは、マレイン酸およびその無水物である。
【００４５】
このポリマーには、カルボン酸もしくはその無水物、または少なくとも１つの末端＞Ｃ＝ＣＨ２基を含有する１つまたは複数の他のビニリデンモノマーと共重合する上記定義されたカルボン酸のホモポリマーのいずれも含む。他のビニリデンモノマーは、カルボン酸または無水物およびビニリデンモノマーの重量に対して、３０重量％未満の量で存在している。こうしたモノマーには、例えば、式
【化４】
2017521528.tif 000005
（式中、Ｒ４は、１〜３０個の炭素原子、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルである）によって表されるアクリル酸の誘導体などのそうしたアクリル酸エステルモノマーを含めた、アクリル酸エステルモノマーが含まれ、例えば、約１〜４０重量％またはそれ超の量でコポリマー中に存在している。代表的なアクリル酸エステルには、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、メタクリル酸メチル、エタクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、メタクリル酸エチル、アクリル酸オクチル、アクリル酸ヘプチル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸イソプロピル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ノニル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ｎ−ヘキシルなどが含まれる。より高級なアルキルアクリル酸エステルは、アクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸ベヘニルおよびアクリル酸メリシルである。２つまたは３つまたはそれ超の長鎖のアクリル酸エステルの混合物が、カルボン酸モノマーの１つと首尾よく重合することができる。他のコモノマーには、アルファオレフィン、ビニルエーテル、ビニルエステルおよびそれらの混合物を含めたオレフィンが含まれる。
【００４６】
このポリマーはまた、任意のポリエン、例えばデカジエンまたはトリビニルシクロヘキサン；メチレンビスアクリルアミドなどのアクリルアミド；トリメチロールプロパントリアクリレートなどの多官能性アクリレート；または例えば、ブタジエン、イソプレン、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、アクリル酸アリルなどを含めた、少なくとも２つの末端ＣＨ２＝Ｃ＜基を含有する、多官能性ビニリデンモノマーと架橋され得る。コポリマーの調製に使用するために特に有用な架橋性モノマーは、１分子あたり１つ超のアルケニルエーテル基を有するポリアルケニルポリエーテルである。最も有用なものは、オレフィン性二重結合が末端メチレン基に結合して存在しているアルケニル基、すなわちＣＨ２＝Ｃ＜を有する。それらは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも２つのヒドロキシル基を含有する多価アルコールのエーテル化によって作製される。このクラスの化合物は、塩化アリルまたは臭化アリルなどのアルケニルハライドと１つまたは複数の多価アルコールの強アルカリ性水溶液とを反応させることにより生成することができる。この生成物は、様々な数のエーテル基を有するポリエーテルの複雑な混合物であってもよい。分析により、各分子上のエーテル基の平均数が明らかになる。ポリエーテル架橋剤の効率は、分子上の潜在的に重合可能な基の数に伴い向上する。１分子あたり平均が２つまたはそれ超のアルケニルエーテル基を含有するポリエーテルを利用するのが好ましい。他の架橋性モノマーには、例えば、ジアリルエステル、ジメタアリルエーテル、アクリル酸アリルまたはアクリル酸メタアリルおよびアクリルアミド、テトラアリルスズ、テトラビニルシラン、ポリアルケニルメタン、ジアクリレートおよびジメタクリレート、ジビニル化合物（ジビニルベンゼン、ジビニルグリコールなど）、ポリアリルホスフェート、ジアリルオキシ化合物および亜リン酸エステルなどが含まれる。典型的な剤は、アリルペンタエリスリトール、アリルスクロース、トリメチロールプロパントリアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、ペンタエリスリトールトリアクリレート、テトラメチレンジメタクリレート、エチレンジアクリレート、エチレンジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレートなどである。アリルペンタエリスリトール、トリメチロールプロパンジアリルエーテルおよびアリルスクロースは優れたポリマーをもたらす。架橋剤が存在する場合、ポリマー混合物は、通常、カルボン酸モノマーおよび存在する場合、他のモノマーの合計に対して、架橋性モノマーを最大約５重量％またはそれ未満、より好ましくは約０．０１〜３．０重量％含有する。
【００４７】
アクリルニトリルを含めた、他のビニリデンモノマーもまた使用することができる。有用なα，β−オレフィン性不飽和ニトリルは、好ましくは、アクリロニトリル、メタクリロニトリルなどの、３〜１０個の炭素原子を有するモノオレフィン性不飽和ニトリルである。最も好ましいのは、アクリロニトリルおよびメタクリロニトリルである。例えば、一部のポリマーの場合、使用される量は、共重合したモノマーの合計の約１〜３０重量％である。モノオレフィン性不飽和アミドを含めた、３〜３５個の炭素原子を含有するアクリルアミドもまた使用することができる。代表的なアミドには、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド、高級アルキルアミド（窒素上のアルキル基は、８〜３２個の炭素原子を含有する）、４〜１０個の炭素原子を有するものを含めた、アルファ，ベータ−オレフィン性不飽和カルボン酸のＮ−アルキロールアミドを含むアクリルアミド（Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ−プロパノールアクリルアミド、Ｎ−メチロールメタクリルアミド、Ｎ−メチロールマレイミド、Ｎ−メチロールマレアミド酸エステル、Ｎ−メチロール−ｐ−ビニルベンズアミドなど）などが含まれる。さらに有用な物質は、当業者に公知の、２〜１８個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子を含有するアルファ−オレフィン；４〜１０個の炭素原子を含有するジエン；酢酸ビニルなどのビニルエステルおよびアリルエステル；スチレン、メチルスチレンおよびクロロスチレンなどのビニル芳香族類；ビニルメチルエーテルおよびメチルビニルケトンなどのビニルエーテルおよびアリルエーテルならびにビニルケトンおよびアリルケトン；クロロアクリレート；α−シアノメチルアクリレートならびにα−シアノプロピルアクリレート、β−シアノプロピルアクリレート、およびγ−シアノプロピルアクリレートなどのシアノアルキルアクリレート；メトキシエチルアクリレートなどのアルコキシアクリレート；クロロエチルアクリレートとしてのハロアクリレート；ハロゲン化ビニルおよび塩化ビニル、塩化ビニリデンなど；ジビニルエーテル、ジエチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレン−ビスアクリルアミド、アリルペンタエリスリトールなどのジビニル、ジアクリレートおよび他の多官能性モノマー；ならびにビス（β−クロロエチル）ビニルホスホネートなどのビス（β−ハロアルキル）アルケニルホスホネートなどである。カルボキシ含有モノマーが少量の構成物であるコポリマー、および主な構成成分として存在している他のビニリデンモノマーは、本発明のプロセスにより容易に調製される。
【００４８】
立体安定剤は、接近する粒子同士を反発させる立体障壁をもたらすよう機能する。立体安定剤に要求されることは、分散剤のセグメント（すなわち、疎水部）が溶媒（非水性分散重合プロセスにおける連続相）に非常に可溶性であること、および別のセグメント（すなわち、親水部）は、成長するポリマー粒子に少なくとも強力に接着することである。すなわち、本発明の立体安定剤は、親水基および疎水基を有する。この立体安定剤は、１０００を通常、十分に超える分子量（すなわち、鎖長）を有するが、余弦定理により計算した場合、５０オングストロームを超える長さの疎水部を有する、可溶性のブロックおよびアンカーブロックを含むブロックコポリマーである。これらの寸法は、結合長さおよび角度に関する文献値を使用して、立体配座を伸ばして決定される。したがって、本発明の立体安定剤は、ブロックコポリマーとすることができる、従来技術の立体性界面活性剤とは区別できるが、５０オングストローム未満の長さの疎水部を有する。本発明の立体安定剤は、線状ブロックまたは櫛型立体配座のどちらかを有しており、十分な立体障壁をもたらすのに十分に長い疎水部を有する。
【００４９】
立体安定剤が線状ブロックコポリマー状の立体安定剤である場合、それは、以下の式：
【化５】
2017521528.tif 000006
（式中、Ａは、２５℃において水に１％またはそれ超の溶解度、約２００〜約５０，０００の分子量を有する親水性部分であり、Ｂブロックに共有結合するよう選択され、
Ｂは、約３００〜約６０，０００の分子量、２５℃において水に１％未満の溶解度を有しており、Ａブロックに共有結合することが可能な、疎水性部分であり、
Ｄは、ＡまたはＢとすることができる末端基であり、同一または異なる基とすることができ、それらは、ポリマーの長さを制御するため、他の官能基を付与するため、または製造プロセスの結果として存在するので、製造プロセスに依存し、
ｗは、０または１であり、
ｘは、１またはそれ超の整数であり、
ｙは、０または１であり、
ｚは、０または１である）
によって定義される。
【００５０】
親水基の例は、ポリエチレンオキシド、ポリ（１，３−ジオキソラン）、ポリエチレンオキシドまたはポリ（１，３−ジオキソラン）のコポリマー、塩化ポリ（２−メチル−２−オキサゾリンポリグリシジルトリメチルアンモニウム、ポリメチレンオキシドなどであり、ポリエチレンオキシドが好ましい。疎水基の例は、２−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、２−ヒドロキシ吉草酸に由来するものなどのポリエステル、カプロラクトン、ブチロラクトンなどのポリラクトン、カプロラクタムに由来するものなどのポリラクタム、ポリウレタン、ポリイソブチレンであり、この場合、疎水部は、５０オングストローム超、好ましくは７５オングストローム超の立体障壁をもたらすべきであり、１００オングストローム超などがやはり好ましく、ポリ（１２−ヒドロキシステアリン酸）などのポリヒドロキシ脂肪酸が好ましい。立体障壁は、その完全に伸びた状態における疎水部の長さである。こうした立体安定剤は、ＣｒｏｄａからＨｙｐｅｒｍｅｒ（登録商標）という商標名で市販されている。
【００５１】
立体安定剤分子は、親水性単位と疎水性単位の両方を含む。疎水性ポリマー単位または疎水性ブロックは、いくつかの周知の方法によって調製することができる。これらの方法には、ヒドロキシ酸の縮合反応、ポリオール（好ましくはジオール）とポリカルボン酸（好ましくは二酸）との縮合が含まれる。他の有用な方法には、ラクトンおよびラクタムの重合、ならびにポリオールとポリイソシアネートとの反応が含まれる。当業者に公知の通り、疎水性ブロックまたはポリマー単位は、こうした反応によって親水性単位と反応することができる。これらの反応は、例えば、縮合反応およびカップリング反応を含む。立体安定剤の調製の後に、該安定剤は、その有用性を増強するため修飾剤によりさらに反応させてもよい。Ａｌａｎ  Ｓ．Ｂａｋｅｒの米国特許第４，２０３，８７７号は、こうした立体安定剤の作製を教示しており、その全体の開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００５２】
立体安定剤がランダムコポリマーの櫛型立体安定剤である場合、それは、以下の式：
Ｒ５−（Ｚ）ｍ−（Ｑ）ｎ−Ｒ６
（式中、Ｒ５およびＲ６は末端基であり、同一であってもまたは異なっていてもよく、ＺおよびＱとは異なり、
Ｚは、２５℃で水に１％未満の溶解度を有する疎水性部分であり、
Ｑは、２５℃で水に１％超の溶解度を有する親水性部分であり、
ｍおよびｎは、１またはそれ超の整数であり、このポリマーの分子量が約１００〜約２５０，０００となるよう選択される）
によって定義される。
【００５３】
疎水性モノマー単位または部分の例は、ジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン、メチルフェニルシロキサン、アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキルなどであり、ジメチルシロキサンが好ましい。
【００５４】
親水性モノマー単位または部分の例は、メチル−３−ポリエトキシプロピルシロキサン−Ω−ホスフェートまたはスルフェート、およびそれらから誘導されるアルカリ金属塩またはアンモニウム塩；１〜４０モルのエチレンオキシドを含有するポリエトキシ（メタ）アクリレートに由来する単位；アクリル酸；アクリルアミド；メタクリル酸、無水マレイン酸；ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート；またはその塩化メチルもしくは硫酸ジメチルとの塩；ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドおよびその塩化メチルまたは硫酸ジメチルとの塩などであり、メチル−３−ポリエトキシプロピルシロキサン−Ω−ホスフェートが好ましい。
【００５５】
停止剤の例は、モノハロシラン、メルカプタン、ハロアルカン、アルキル芳香族類、アルコールなどであり、これらは、トリアルキルシリル、アルキル、アリールアルキル、アルコレートなどの末端基を生成し、好ましい末端基はトリメチルシリルである。
【００５６】
特定のタイプの架橋ポリアクリル酸は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１ＮＦ；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦ；Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ１；Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ２；およびカルボマーインターポリマーであるＥＴＤ−２０２０−ＮＦ；Ｕｌｔｒｅｚ  １０ＮＦ、アクリル酸とアクリル酸アルキルとのコポリマー；アクリル酸とアルキルビニルエーテルとのコポリマー；およびエチレンと無水マレイン酸とのコポリマーが含まれる。医薬品用途に承認を受けたポリアクリル酸は、米国ではカルボマーおよびポリカルボフィルの公定書各条において記載されている、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマーまたはポリカルボフィルである。
【００５７】
本明細書に記載されているＴＰＵ組成物は、ａ）ポリイソシアネート構成成分を使用して作製される。ポリイソシアネートおよび／またはポリイソシアネート構成成分は、１つまたは複数のポリイソシアネートを含む。一部の実施形態では、ポリイソシアネート構成成分は、１つまたは複数のジイソシアネートを含む。
【００５８】
一部の実施形態では、ポリイソシアネートおよび／またはポリイソシアネート構成成分は、５〜２０個の炭素原子を有するα，ω−アルキレンジイソシアネートを含む。
【００５９】
適切なポリイソシアネートには、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネートまたはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、ポリイソシアネート構成成分は、１つまたは複数の芳香族ジイソシアネートを含む。一部の実施形態では、ポリイソシアネート構成成分は、脂肪族ジイソシアネートを本質的に含まないか、または完全に含まないことさえある。他の実施形態では、ポリイソシアネート構成成分は、１つまたは複数の脂肪族ジイソシアネートを含む。一部の実施形態では、ポリイソシアネート構成成分は、芳香族ジイソシアネートを本質的に含まないか、または完全に含まないことさえある。
【００６０】
有用なポリイソシアネートの例には、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）（ＭＤＩ）、ｍ−キシレンジイソシアネート（ＸＤＩ）、フェニレン−１，４−ジイソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシアネートおよびトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）などの芳香族ジイソシアネート、ならびにイソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、１，４−シクロヘキシルジイソシアネート（ＣＨＤＩ）、デカン−１，１０−ジイソシアネート、リシンジイソシアネート（ＬＤＩ）、１，４−ブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）、ヘキサン−１，６−ジイソシアネート（ＨＤＩ）、３，３’−ジメチル−４，４’−ビフェニレンジイソシアネート（ＴＯＤＩ）、１，５−ナフタレンジイソシアネート（ＮＤＩ）およびジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート（Ｈ１２ＭＤＩ）などの脂肪族ジイソシアネートが含まれる。２種またはそれ超のポリイソシアネートの混合物を使用してもよい。一部の実施形態では、ポリイソシアネートはＭＤＩおよび／またはＨ１２ＭＤＩである。一部の実施形態では、ポリイソシアネートはＭＤＩを含む。一部の実施形態では、ポリイソシアネートはＨ１２ＭＤＩを含む。
【００６１】
一部の実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、Ｈ１２ＭＤＩを含むポリイソシアネート構成成分を用いて調製される。一部の実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、Ｈ１２ＭＤＩから本質的になるポリイソシアネート構成成分を用いて調製される。一部の実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、Ｈ１２ＭＤＩからなるポリイソシアネート構成成分を用いて調製される。
【００６２】
一部の実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、Ｈ１２ＭＤＩ、ならびにＭＤＩ、ＨＤＩ、ＴＤＩ、ＩＰＤＩ、ＬＤＩ、ＢＤＩ、ＰＤＩ、ＣＨＤＩ、ＴＯＤＩおよびＮＤＩの少なくとも１つを含む（または、これらから本質的になる、またはそれからなることさえある）ポリイソシアネート構成成分を用いて調製される。
【００６３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されているＴＰＵおよび／またはＴＰＵ組成物を調製するために使用されるポリイソシアネートは、重量基準で、少なくとも５０％の脂環式ジイソシアネートである。一部の実施形態では、ポリイソシアネートは、５〜２０個の炭素原子を有するα，ω−アルキレンジイソシアネートを含む。
【００６４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されているＴＰＵおよび／またはＴＰＵ組成物を調製するために使用されるポリイソシアネートは、ヘキサメチレン−１，６−ジイソシアネート、１，１２−ドデカンジイソシアネート、２，２，４−トリメチル−ヘキサメチレンジイソシアネート、２，４，４−トリメチル−ヘキサメチレンジイソシアネート、２−メチル−１，５−ペンタメチレンジイソシアネートまたはそれらの組合せを含む。
ポリオール構成成分
【００６５】
本明細書に記載されているＴＰＵ組成物は、ｂ）ポリオール構成成分を使用して作製される。ポリオールには、ポリエーテルポリオールが含まれる。
【００６６】
存在する場合、ヒドロキシル末端中間体として記載することもできる、適切なポリオールは、ヒドロキシル末端ポリエーテル、ポリエーテル／ポリエステルブロックの１つまたは複数、またはそれらの混合物を含むことができる。
【００６７】
適切なヒドロキシル末端ポリエーテル中間体には、合計で２〜１５個の炭素原子を有するジオールまたはポリオール、一部の実施形態では、２〜６個の炭素原子を有するアルキレンオキシド（典型的には、エチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド、またはそれらの混合物）を含むエーテルと反応するアルキルジオールまたはグリコールに由来するポリエーテルオールが含まれる。例えば、ヒドロキシル官能性ポリエーテルは、まずプロピレングリコールをプロピレンオキシドと反応させ、次いで、エチレンオキシドとのその後の反応により生成することができる。エチレンオキシドに起因する第一級ヒドロキシル基は、第二級ヒドロキシル基よりも反応性が高く、したがって、好ましい。有用な市販のポリエーテルポリオールには、エチレンオキシドがエチレングリコールと反応したものを含むポリ（エチレングリコール）、プロピレンオキシドがプロピレングリコールと反応したものを含むポリ（プロピレングリコール）が含まれる。適切なポリエーテルポリオールは、アルキレンオキシドのポリアミド付加物も含んでおり、例えば、エチレンジアミンとプロピレンオキシドとの反応生成物を含むエチレンジアミン付加物、ジエチレントリアミンとプロピレンオキシドとの反応生成物を含むジエチレントリアミン、および類似のポリアミドタイプのポリエーテルポリオールが含まれ得る。コポリエーテルもまた、記載されている組成物中で利用することができる。典型的なコポリエーテルには、ＴＨＦとエチレンオキシド、またはＴＨＦとプロピレンオキシドとの反応生成物が含まれる。これらは、ＰｏｌｙＴＨＦ（登録商標）Ｂ（ブロックコポリマー）、およびＰｏｌｙＴＨＦ（登録商標）Ｒ（ランダムコポリマー）としてＢＡＳＦから入手可能である。様々なポリエーテル中間体は、一般に、末端官能基のアッセイにより決定した場合、約１，４５０〜約８，０００、もしくは約１，４５０〜約５，５００もしくは約１，４５０〜約３，０００などの約１４５０超の平均分子量である、数平均分子量（Ｍｎ）を有する。一実施形態では、８０００のＭｎを有するＰＥＧを含む。一部の実施形態では、ポリエーテル中間体には、３００のＭｎおよび１，４５０のＭｎのＰＥＧのブレンド、１４５０のＭｎおよび８，０００のＭｎのＰＥＧのブレンドなどの、２種またはそれ超の異なる分子量のポリエーテルのブレンドを含む。
【００６８】
ポリオール構成成分は、存在する場合、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（トリメチレンオキシド）、エチレンオキシドでキャップしたポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）グリコール、ポリ（ペンタメチレンカーボネート）グリコール、ポリ（トリメチレンカーボネート）グリコール、脂肪酸の二量体をベースとするポリエステルポリオールまたはそれらの任意の組合せを含むことができる。
【００６９】
一部の実施形態では、ポリオール構成成分はポリエーテルポリオールを含む。一部の実施形態では、ポリオール構成成分は、ポリエステルポリオールを本質的に含まないか、または完全に含まないことさえある。
【００７０】
一部の実施形態では、ポリオール構成成分には、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、スチレンオキシド、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）とポリ（プロピレングリコール）とのコポリマー、エピクロロヒドリンなど、またはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、ポリオール構成成分はポリ（エチレングリコール）を含む。
【００７１】
ポリオール構成成分は、一部の実施形態では、マルチブロックポリオールを含んでもよい。マルチブロックポリオールは、ポリエーテルとポリエステルとの組合せ、例えば、ポリエチレンオキシドポリエーテル（ＰＥＯ）−ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）または（ＰＣＬ−ＰＥＯ−ＰＣＬ）を含み、これは、親水性、分解および機械特性に良好な制御をもたらす。マルチブロックポリエーテル生成物ＰＥＯ−ＰＰＯ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）としてより公知であるポリプロピレンオキシド−ＰＥＯ（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標））およびＰＣＬ−ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ−ＰＣＬなどのブロックポリエステルも使用することができる。代替的なエステルブロックおよびエーテルブロック、例えば、ブロックポリエステルと組み合わせたマルチブロックポリエーテルを使用することができることも企図される。
任意選択の鎖延長剤構成成分
【００７２】
本明細書に記載されているＴＰＵ組成物には、ｃ）鎖延長剤構成成分がさらに含まれる。鎖延長剤には、ジオール、ジアミンおよびそれらの組合せが含まれる。
【００７３】
適切な鎖延長剤には、比較的小さなポリヒドロキシ化合物、例えば２〜２０個、または２〜１２個、または２〜１０個の炭素原子を有する、低級脂肪族グリコールまたは短鎖グリコールが含まれる。適切な例には、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，４−ブタンジオール（ＢＤＯ）、１，６−ヘキサンジオール（ＨＤＯ）、１，３−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、ネオペンチルグリコール、１，４−シクロヘキサンジメタノール（ＣＨＤＭ）、２，２−ビス［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロパン（ＨＥＰＰ）、ヘキサメチレンジオール、ヘプタンジオール、ノナンジオール、ドデカンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、エチレンジアミン、ブタンジアミン、ヘキサメチレンジアミンおよびヒドロキシエチルレゾルシノール（ＨＥＲ）など、ならびにそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、鎖延長剤には、ＢＤＯ、ＨＤＯ、３−メチル−１，５−ペンタンジオールまたはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、鎖延長剤はＢＤＯを含む。芳香族グリコールなどの他のグリコールを使用することができるが、一部の実施形態では、本明細書に記載されているＴＰＵは、こうした物質を本質的に含まないか、または完全に含まないことさえある。
【００７４】
一部の実施形態では、ＴＰＵを調製するために使用される鎖延長剤は、１，６−ヘキサンジオールを実質的に含まないか、または完全に含まないことさえある。一部の実施形態では、ＴＰＵを調製するために使用される鎖延長剤は、環式鎖延長剤を含む。適切な例には、ＣＨＤＭ、ＨＥＰＰ、ＨＥＲおよびそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、ＴＰＵを調製するために使用される鎖延長剤には、芳香族環式鎖延長剤、例えばＨＥＰＰ、ＨＥＲまたはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、ＴＰＵを調製するために使用される鎖延長剤は、脂肪族環式鎖延長剤、例えばＣＨＤＭを含む。一部の実施形態では、ＴＰＵを調製するために使用される鎖延長剤は、芳香族鎖延長剤、例えば芳香族環式鎖延長剤を実質的に含まないか、または完全に含まないことさえある。一部の実施形態では、ＴＰＵを調製するために使用される鎖延長剤は、ポリシロキサンを実質的に含まないか、または完全に含まないことさえある。
【００７５】
一部の実施形態では、鎖延長剤構成成分は、１，４−ブタンジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、２，２，４−トリメチルペンタン−１，３−ジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，４−シクロヘキサンジメチロール、１，３−プロパンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール（ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏ）、ジエチレングリコールまたはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、鎖延長剤構成成分には、１，４−ブタンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオールまたはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、鎖延長剤構成成分には、１，４−ブタンジオールが含まれる。鎖延長剤構成成分は、存在する場合、０．４重量％〜約４．０重量％の量で利用することができる。
付加的なＴＰＵ構成成分
【００７６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されているＴＰＵは、任意選択の連鎖停止剤をさらに含む。連鎖停止剤は周知であり、モノヒドロキシルもしくはモノ第一級アミン、またはジ−イソシアネートと反応して、ポリマー鎖の末端において逐次重合を停止する任意の他のモノ官能性化合物とすることができる。これらはポリマーの両末端が同一であってもよく、または異なっていてもよい。連鎖停止剤は、ウレタン結合またはウレア結合を介して、ポリマーに連結した１００〜８０００の範囲の数平均分子量を有することができる。
【００７７】
連鎖停止剤の例には、モノアミン末端化またはモノアルコール末端化された、ポリアルキレンオキシド、シリコーン、アルキル、アルキルエステル、ポリアルキレンエステル、およびそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、本発明によるポリウレタンコポリマーにおいて使用することができる連鎖停止基には、一官能性ポリエチレンオキシド、一官能性ポリテトラメチレンオキシド、一官能性ポリプロピレンオキシド、一官能性シロキサン、ならびにそれらの混合物および／またはコポリマーが含まれる。ドデシルアミン、アルコキシ化アルコール（ｃｅｔｅｒｅｔｈ−２０、ｓｔｅａｒｅｔｈ２０など）。一実施形態では、連鎖停止剤の量は、乾燥ポリウレタンコポリマーの総重量に対して、０重量％〜２重量％である。
【００７８】
本明細書に記載されている組成物は、一般に、水に架橋ポリ（アクリル）酸ポリマーを分散することにより形成される。架橋ポリ（アクリル）酸ポリマーの量は、一実施形態では、各１００重量部の水に対して、約０．０１重量％〜約２．５重量部、別の実施形態では、約０．０５重量％〜約１．５重量％、別の実施形態では、約０．１重量％〜約１．０重量％である。親水性ＴＰＵポリマーは、一実施形態では、各１００重量部の水に対して、約０．０１重量％〜約２．５重量％、別の実施形態では、約０．０５重量％〜約１．５重量％、別の実施形態では、約０．１重量％〜約１．０重量％の量で、水混合物中に溶解する。
【００７９】
ポリ（アクリル）酸ポリマーの中和の程度は、ブレンドしたポリ（アクリル）酸ポリマーおよびＴＰＵの調製、ならびに最終ヒドロゲルの特性に、直接的な影響を及ぼすことが見いだされた。したがって、一実施形態では、２種のポリマーのブレンド前に、ポリ（アクリル）酸ポリマーは、約２．０から最大約８．０、または約２．０から最大約６．５、または約２．０から最大約４．０の初期ｐＨから部分中和した。別の実施形態では、ＴＰＵと、ポリ（アクリル）酸ポリマーを中和するための塩基とがブレンドされる。ポリ（アクリル）酸ポリマーが、次に分散される。一実施形態では、使用される中和剤の量は、ｐＨ７のポリマー溶液を達成するために必要な理論値の２５％〜５０％である。別の実施形態では、中和の量はポリマーの酸含有量の１０％〜７５％である。さらなる実施形態では、ポリマー溶液のｐＨは４〜８である。中和は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、他の水酸化アルカリ、ボレート、ホスフェート、ピロホスフェートまたはポリホスフェート；アルギニンなどのアミノ酸；Ａｎｇｕｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌの製品であるＡＭＰ−９５（２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール）、コカミン、オレアミン、ジイソプロパノールアミン、ジイソプロピルアミン、ドデシルアミン、ＰＥＧ−１５ココアミン、モルホリン、テトラキス（ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン、トリアミルアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミンまたはトロメタミン（２−アミノ２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）などの任意の都合のよい中和剤または化合物を用いて実施することができる。一部の実施形態では、中和剤は、ＮａＯＨ、テトラキス（ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン、トリエタノールアミンおよびトロメタミンを含む。
【００８０】
次に、ポリ（アクリル）酸ポリマーおよび親水性ＴＰＵは一緒にブレンドされる。一実施形態では、ポリ（アクリル）酸ポリマーと親水性ＴＰＵとの重量比は、１：９〜２：１、および別の実施形態では、１：３〜１：１である。任意選択で、追加の水または他の溶媒（アルコール、ポリオールまたはポリアルコキシドなど）を加えることができる。こうした追加の水または溶媒は、個々の製剤の所望の最終量および物理的制約に依存する。
【００８１】
一部の実施形態では、本明細書において開示されているヒドロゲルは殺菌されてもよい。殺菌は、微生物の生存、細菌、真菌およびウイルスを含めた、考えられる汚染物質を材料から取り除く処置プロセスである。これらの汚染物質の伝播を限定するために、医療産業には、ある種のレベルの殺菌が要求される。いくつかの殺菌方法が使用され得る。一実施形態では、殺菌は、チャンバー中でエチレンオキシドガス中に製品を浸け、次にそれを空気に曝露することにより行うことができる。別の実施形態では、製品は、真空にした殺菌チャンバーに置き、過酸化水素蒸気を満たし、次に、空気に曝露する。低い浸透度を有しており、汚染物質を除去するために高い線量率を使用する、イオン化エネルギーを含む殺菌を使用することができる。促進剤は、殺菌される製品に集中する電子ビームを生じさせる。製品を通過するイオン化エネルギーを生成するために、同位体源、通常コバルト−６０を使用する殺菌もやはり使用することができる。このエネルギーにより、生物に細胞損傷が引き起こされ、製品からそれらが除去される。熱風を利用する殺菌、すなわち装置による熱伝導を使用することができる。対象物は定常温度に加熱され、材料に応じて、ある時間長、保持される。乾燥加熱殺菌は、組み立て製品の表面すべてに到達することができるので、非常に有効である。
【００８２】
本明細書に記載されているゲルは、ローション剤、スプレー剤、スプレーゲル剤、圧縮液剤、液状懸濁剤などを含む、様々な形態で利用することができる。
【００８３】
施用された物質は、先の段落に列挙されている物質などの、選択された基材に有益な作用を及ぼすと公知であるか、意図されたか、または考えられた任意の材料とすることができる。水可溶性活性成分が最も容易に取り込まれるが、非水性担体、乳化剤、分散した有機（炭化水素）相などの使用により、無極性化合物（例えば、脂肪族化合物および芳香族化合物などの炭化水素物質）の送達が可能になる。
【００８４】
物質のクラスの１つは、以下に限定されないが、保湿剤（または、基材（皮膚）が水分を保持する一助となるもの）；油（または、皮膚が油分を保持する一助となるもの）；医薬剤；抗微生物剤；抗菌剤；殺真菌剤；抗炎症／鎮痛剤（例えば、刺激を低減するもの）；軟化剤；強化剤；基材の弾性を増強する剤；細胞成長または細胞再産生を促進する剤；細胞成長または細胞再産生を遅らせる剤；細胞または神経の刺激薬、抗ヒスタミン薬；局所麻酔剤などを含む、治療助剤である。
【００８５】
本ヒドロゲルは、１つまたは複数の以下の利点：創傷治癒、熱傷治癒、瘢痕低減など；皮膚またはケラチンの色調変化（色薄化、暗色化、着色化）、装飾イメージの施用、強調；皮膚もしくは他の基材による別の活性成分または医薬品の浸透度の増強；基材の香気または芳香の変更、または脂肪の増強、例えば、セルライトの低減；ホルモン、ステロイドまたはフェロモンの施用などのための持続送達、投与量の一貫性、送達の増強、投与量の制御、効率およびバイオアベイラビリティを有する、１つまたは複数の活性成分を含むことができる。
【００８６】
活性成分は、香料、着色剤、顔料、軟膏剤などを含め、極性の低いものから高いものまでのいずれであってもよい。所望の場合、水溶解度は、他の担体、添加物などの追加によって増強することができる。多くの実施形態では、独立して、または互いに協力して作用する、２種またはそれ超の活性成分の混合物が使用される。この活性成分は下記のいずれかとすることができる：保湿剤、老化防止剤（加齢作用を除去するか、または加齢作用を修復する）；収斂薬、酸（例えば、グリコール酸、クエン酸およびビタミン）；皮膚刺激剤（例えば、メントール、ショウノウおよびカイエンペッパー抽出物）；固化剤（ｆｉｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；痩身剤；ラジカル捕捉剤；可溶化剤、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミンまたはクロルフェニラミンマレエート）；サリチル酸メチル；サリチル酸グリコール；アロマ治療薬；潤い剤；皮膚軟化剤；フィトケミカル（草木および植物、例えば、竹、ティーツリー油などの天然抽出物）、抗酸化剤、美白剤（例えば、ヒドロキノン、過酸化物およびコウジ酸）；自己日焼け剤または皮膚に色調を与えるための剤（例えば、ジヒドロキシアセトン）；皮膚保護剤（例えば、保湿剤、ワックス、日焼け止め（有機物または無機物））；しみ取り剤（基材は、ヒトとすることができる）；ケラチン、レチノール；ビタミン；ビタミン複合体；レチノールの前駆体などの活性成分の前駆体；サリチル酸およびサリチル酸の誘導体；ペプチド；オリゴマーペプチドおよびポリマーペプチド；酵素；補酵素；タンパク質およびそれらの前駆体；アミノ酸（例えば、二量体、環式アミノ酸および脂肪族アミノ酸）；グリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｅｏｇｌｙｃａｎ）；サッカライド；サッカライドの誘導体；ポリサッカライド（ｐｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）；オリゴマーサッカライド；環式オリゴマーサッカライド；炭水化物、脂肪酸トリグリセリド必須脂肪酸；脂質；レシチン；リン脂質；コンディショニング剤；ミルク誘導体；カロテン；シクロデキストリン；トコフェロール；フィトステロール；陽イオン剤；油（動物および植物などの天然物、プリムローズ油、ホホバ油、鉱物油、ヒマシ油、パーム油、ココナッツ油、トウモロコシ油、シリコーンおよびそれらの誘導形態を含めた合成物）；ゼラチン、自然デンプン、加工デンプン、セルロース化合物および化学修飾したセルロース化合物、アルギン酸ナトリウム、アカシア、トウモロコシデンプン、カゼイン（ｃａｓｃｉｎ）、天然ガム、および／または修飾天然ガム；ワックス（植物などの天然物および合成物）；四級化化合物；シリコーンおよび／またはシリコーン誘導体；タンパク質加水分解物（ｈｙｄｒｏｚｙｌａｔｅ）または誘導体タンパク質；キチン；変性キチン；キトサン；海洋由来の化合物または海洋源物質（例えば、ケルプ、サンゴ、海草、海洋性保湿因子、藻類、海洋植物、植物プランクトン、ケルプおよびそれらの抽出物などのものを含めた、海洋に由来するもののいずれも）；加水分解された動物および／または植物のタンパク質；収斂薬（例えば、酸化亜鉛、タンニン酸、ミョウバン、硫酸アルミニウム、ビタミン、ｄｌ−α−トコフェロール）；湿潤剤；はっ水剤；抗微生物薬；脱臭��；殺真菌剤；果実酸；堅果抽出物／油；香料；フラワーアシッド（ｆｌｏｗｅｒ  ａｃｉｄ）；セラミド；フラボノイド；生物的に誘導された物質（バイオテクノロジー）；ヒアルロン酸ナトリウム；ヒアルロン酸；など。
【００８７】
一実施形態では、本発明のヒドロゲルの清澄度および／または外観は、調節することができる。本ヒドロゲルの清澄度は、ほとんど目視上ヘイズがない実質的に透明なものから、ビーズ、気泡、光沢剤などの不溶性構成成分である添加物が視覚的に不透明であるとはっきりと目視可能な場合まで、様々となり得る。本ヒドロゲルは、媒体中に、粒子の長期懸濁液、不溶性液体液滴、または気泡の安定化を取り込むことができる。懸濁され得る物質または化合物は、可溶性または不溶性とすることができる。一部の実施形態では、本ヒドロゲルは、その中に真珠光沢物質を意図的に取り込ませることにより不透明にして、真珠光沢として公知の魅力的な真珠様外観を達成する。他のこうした不溶性化合物の例には、顔料、ビスマスなどの無機物、銀粒子または亜鉛粒子などの抗微生物薬、染料などが含まれる。
【００８８】
１つの相は濁りがなく、別の相は不透明である、視覚的に別個の複数の相の組成物もまた、考えられる。本発明の一実施形態では、互いに視覚的に別個の相を含むパターンが、濁りのない構成成分と不透明な構成成分とを混合することによって形成され得る。各相の間の視覚的な違いは、色調、質感、密度、およびその中に含有されている不溶性構成成分または有益剤のタイプとすることができる。具体的なパターンは、広範囲のパターンから選択することができる。
ゲル特性
【００８９】
ＴＰＵ構成成分の選択、およびポリ（アクリル）酸ポリマーとＴＰＵ構成成分との間の比、ならびにポリ（アクリル）酸ポリマーの中和の程度は、それぞれ、得られたヒドロゲルの物理特性に影響を及ぼす。これらのパラメータを使用して、得られたヒドロゲルにおける所望の特性の組合せを選択することができる。一例として、物理特性は、粘度、降伏応力、塩応答のうちの１つまたは複数を含むことができる。いくつかのより重要な物理特性は、以下にさらに注釈する。
【００９０】
粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度に準拠して決定することができる。一部の実施形態では、ヒドロゲルの粘度は、２０ＲＰＭのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ回転スピンドル法によって試験された場合、約３，０００Ｃｐｓ〜２００，０００ｍＰａ＊ｓ、別の実施形態では、３，０００〜１５０，０００ｍＰａ＊ｓまたは３，０００〜１２０，０００ｍＰａ＊ｓである。
【００９１】
図１を参照すると、架橋ポリアクリル酸と高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）との間に相乗作用が欠如していることに比べると、架橋ポリアクリル酸とＴＰＵとの本発明のヒドロゲルを用いて得られた粘度に関して、相乗効果があることを例示している。分かる通り、本発明のヒドロゲルは、架橋ポリアクリル酸と高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）の場合と比べて、粘度プロファイルの向上をもたらしている。
【００９２】
図２は、ポリマーの合計が１．０重量％で架橋ポリアクリル酸の割合を増加させた、粘度がより高い架橋ポリアクリル酸と熱可塑性ポリウレタンとを含有している本発明のヒドロゲル（実線）、および粘度がより低い架橋ポリアクリル酸と熱可塑性ポリウレタンとを含有している本発明のヒドロゲル（点線）での、２０ＲＰＭのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度における相乗作用をさらに例示している。高粘度および低粘度の架橋ポリアクリル酸のどちらも、熱可塑性ポリウレタンとブレンドされると、より高い粘度を示す。
【００９３】
降伏応力およびせん断応答は、Ｃａｓｓｏｎのレオロジーモデルまたはレオロジーへのフィッティング推定により、マイクロ粘度に従って決定することができる。一部の実施形態では、ヒドロゲルのせん断応答は、約１３０ｍＰａ＊ｓ〜約１，０００ｍＰａ＊ｓ、および別の実施形態では、約２１５ｍＰａ＊ｓ〜約１，０００ｍＰａ＊ｓである。
【００９４】
降伏応力およびせん断応答は、これ以降の実施例において説明されている通り、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ法により決定することもできる。
【００９５】
塩応答は、ヒドロゲル組成物１重量％および塩化ナトリウム１重量％において、２０ＲＰＭで測定されたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度に従って決定することができる。一部の実施形態では、ヒドロゲルの塩応答は、約３２５ｍＰａ＊ｓ〜約５０，０００ｍＰａ＊ｓである。
【００９６】
べき法則流体のせん断流動化挙動は、様々な速度におけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度を利用して決定することができる。粘度は、式：
ｙ＝ａｘｋ
（べき乗項ｋは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度によって測定される、試料のせん断流動化を表す傾きに相当し、流体挙動指数と呼ばれることがある（無次元数））の関係を示すスピンドル速度に対してプロットされる。ｋが１未満の場合、べき法則は、せん断速度の向上に伴って、有効粘度が低下すると予測する。
産業用途
【００９７】
本発明の一部の実施形態は、パーソナルケア、ヘルスケア、家庭用、施設用および工業用の製品の用途などにおける、多機能性ポリマー成分としてのヒドロゲルの使用に関する。本ヒドロゲルは、それが含まれる製剤の、化学的および生理的活性成分および化粧品原料の有効性、沈着および送達を増強するための乳化剤、拡散助剤および担体として、ならびに感触および審美特性を改善するためのビヒクルとして使用することができる。用語「パーソナルケア製品」は、本明細書で使用する場合、非限定的に、ヒトおよび動物の皮膚、毛髪、頭皮および爪に施用される、化粧品、トイレタリー（ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ）、薬用化粧品（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、美容助剤、個人衛生用品およびクレンジング製品が含まれる。用語「ヘルスケア製品」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、医薬品、医薬化粧品（ｐｈａｒｍａｃｏｓｍｅｔｉｃｓ）、口腔ケア製品（口、歯）、眼のケア製品、耳のケア製品、ならびにパッチ剤、プラスター剤、包帯などの店頭販売製品および器具が含まれる。この用語はまた、健康に関連する状態または医療的状態を改善するため、ヒトおよび動物の身体に外部施用されるまたは内部施用される、医療用デバイスも含む。用語「身体」は、全身（顔面、体幹、四肢、手および足）の角質皮膚領域（毛髪、爪）および非角質皮膚領域、身体開口部の組織、ならびに眼を含む。用語「皮膚」は、頭皮および粘膜を含む。
【００９８】
本発明のヒドロゲルは、非限定的に、クリーム製品、ローション製品およびクレンジング製品などの皮膚ケア製品（顔、身体、手、頭皮および足）、抗ざ瘡製品、アンチエージング製品（剥離剤（ｅｘｆｏｌｉａｎｔ）、角質溶解剤、抗セルライト剤、抗しわ剤など）、皮膚保護剤（サンスクリーン、日焼け止め、バリアクリーム、オイル、シリコーンなどのサンケア製品）、皮膚色調製品（美白剤、ライトナー、サンレス日焼け促進剤など）、風呂およびシャワー用製品（ボディークレンザー、ボディーウォッシュ、シャワーゲル、液体石鹸、コンディショニング液状バスオイル、バブルバスなど）を含めた、パーソナルケア（化粧品、トイレタリー、薬用化粧品）および局所ヘルスケア製品に適している。
【００９９】
局所向け健康および美容助剤は、拡散助剤として本発明のヒドロゲルを含むことができ、フィルム形成剤は、以下に限定されないが、虫よけ剤、かゆみ軽減剤、防腐剤、消毒薬、日焼け止め、サンスクリーン、皮膚の引き締めおよび張り用乳液およびローション、疣贅除去組成物などを含めた、皮膚保護スプレー、クリーム、ローション、ゲルを含む。
【０１００】
本発明のヒドロゲルは、剥離作用のあるスクラブ剤を含有する、シャワーゲル、マスクおよび皮膚クレンザーなどの、微粒子、マイクロ研磨剤および研磨剤を含有する皮膚用製品にとって、微粒子を好適なものにするための懸濁化剤としての使用を見いだすことができる。典型的な微粒子には、以下に限定されないが、外殻、種子および核の顆粒（アーモンド、アプリコット（種子、核粉末、外殻）、アボカド、ココナッツ、トウモロコシの穂軸、オリーブ、モモ、ローズヒップ種子、クルミの外殻など）、アルミニウムシリケート、ホホバ（ワックス、種子粉末）、牡蠣の殻の粉末、マツヨイグサの種子、ミル粉砕した小豆など、ポリエチレン（顆粒、球体）、ポリエチレン（および）ヒドロキシセルロース顆粒、微結晶性セルロース、ポリスチレン、ポリスチレン（および）タルク顆粒、粉砕軽石、粉砕ヘチマ、粉砕海草、コメ、オートムギのふすま、シリカ（水和物、コロイド状など）、粉砕した卵の殻、粉砕したブルーポピーシード、塩（塩化ナトリウム、死海の塩など）ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１０１】
本発明のヒドロゲルは、加齢、乾燥、光線によるダメージ、ざ瘡などによって引き起こされる皮膚状態を局所改善するために使用される様々な皮膚科学的な薬用化粧品組成物（コンディショナー、保湿剤、抗酸化剤、剥離剤、角質溶解剤、ビタミン剤などを含有する）における、増粘剤およびフィルム形成剤として有用である。本発明のヒドロゲルは、アルファ−ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）、ベータ−ヒドロキシ酸（ＢＨＡ）、アルファアミノ酸、アルファ−ケト酸（ＡＫＡ）およびそれらの混合物などの、そのままの活性成分、アンチエージング剤、抗セルライト剤および抗ざ瘡剤を含有する、皮膚処置用ローションおよびクリーム向けの増粘剤として使用することができる。こうした薬用化粧品では、ＡＨＡは、以下に限定されないが、乳酸、グリコール酸、果実酸（リンゴ酸、クエン酸、酒石酸など）、ＡＨＡを含有する天然化合物の抽出物（リンゴ抽出物、アプリコット抽出物など）、ハチミツ抽出物、２−ヒドロキシオクタン酸、グリセリン酸（ジヒドロキシプロピオン酸）、タルトロン酸（ヒドロキシプロパン二酸）、グルコン酸、マンデル酸、ベンジル酸、アゼライン酸、酢酸、アルファ−リポ酸（ｌｏｐｉｏｃ  ａｃｉｄ）、サリチル酸、ＡＨＡ塩および誘導体（アルギニングリコレート、乳酸アンモニウム、乳酸ナトリウムなど）、アルファ−ヒドロキシ酪酸、アルファ−ヒドロキシイソ酪酸、アルファ−ヒドロキシイソカプロン酸、アルファ−ヒドロキシイソ吉草酸、アトロ乳酸などを含むことができる。ＢＨＡは、以下に限定されないが、３−ヒドロキシプロパン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ベータ−フェニル乳酸、ベータ−フェニルピルビン酸などを含むことができる。アルファ−アミノ酸は、時として、果実酸と組み合わせて使用される、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアルファ−アミノ二カルボン酸、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。ＡＫＡは、ピルビン酸を含む。一部のアンチエージング組成物では、酸性の活性剤は、レチノイン酸、トリクロロ酢酸などのハロカルボン酸、アスコルビン酸（ビタミン剤Ｃ）などの酸性抗酸化剤、無機酸、フィチン酸、リゾホスファチジン酸などとすることができる。一部の抗ざ瘡剤は、例えば、サリチル酸、サリチル酸の誘導体（５−オクタノイルサリチル酸など）、レチノイン酸およびその誘導体を含むことができる。
【０１０２】
本発明のヒドロゲルの使用を見いだすことができる他のヘルスケア製品は、局所および非局所用医薬品およびデバイスなどの医療製品である。医薬品の製剤では、本発明のヒドロゲルは、それらに限定されず、結合剤、コーティング剤、制御放出剤、クリーム剤、ポマード、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、ゲルカプセル剤、下剤用流体（浣腸、催吐薬、結腸洗浄剤など）、座剤、抗真菌性発泡体、眼用製品（点眼剤、人工涙、緑内障薬送達用点滴、コンタクトレンズのクリーナーなどの眼科用製品）、耳用製品（耳垢軟化剤、耳垢除去剤、耳炎薬送達用点滴など）、鼻用製品（点滴、軟膏剤、スプレー剤など）、創傷ケア（液状包帯、創傷被覆体、抗生物質のクリーム剤、軟膏剤など）、および火傷用ゲル剤などの製品における、増粘剤および／または滑沢剤として使用することができる。
【０１０３】
記載されている個々の化学的構成成分の量は、特に示さない限り、市販物質中に慣用的に存在し得る、いかなる溶媒も除いて、すなわち活性化学物質基準で表されている。しかし、特に示さない限り、本明細書において言及された各化学物質または組成物は、異性体、副生成物、誘導体、および市販グレード品に存在していると通常理解されている他のこうした物質を含有し得る市販グレードの物質として解釈すべきである。
【０１０４】
上記の物質の一部は、最終製剤中で相互作用することがあり、その結果、該最終製剤の構成成分は、最初に添加したものとは異なっていることがあることが公知である。例えば、金属イオン（例えば、洗剤の金属イオン）は、他の分子の他の酸性または陰イオン性部位に移動することができる。これにより、その使用目的において本発明の組成物を使用する際に形成された製品を含め、形成された製品は、簡単に説明できるものではない可能性がある。とはいえ、こうした改変および反応生成物のすべてが、本発明の範囲内に含まれている。本発明は、上記の構成成分を混合することによって調製される組成物を包含する。
【実施例】
【０１０５】
本発明は、特に有利な実施形態を説明する、以下の実施例によってさらに例示される。これらの実施例は本発明を例示するために提示されるが、それらは、本発明を限定することを意図するものでない。別段の指定がない限り、重量％（ｗｔ．％）は、組成物の合計の重量に対する、ｗｔ．％で示されている。
試験方法
【０１０６】
Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ回転スピンドル法（本明細書に報告されているほとんどの粘度測定は、Ｐｈｙｓｉｃａ  Ｒｈｅｏｌａｂ  ＭＣ１００レオメータ法によると具体的に記載されていない限り、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ法によって行われる）：粘度測定は、約２０〜２５℃の周囲室温において、１分間あたり約２０回転（ｒｐｍ）で、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ回転スピンドル粘度計であるモデルＲＶＴ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、センチポアズ（ｃＰｓまたはｍＰａｓ）で算出する（これ以降、粘度と呼ぶ）。スピンドルサイズは、製造業者からの標準操作推奨に従い選択する。一般に、スピンドルサイズは以下の通り選択する：
【化６】
2017521528.tif 000007
スピンドルサイズの推奨は、例示を目的とするに過ぎない。当業者は、測定すべき系に適したスピンドルサイズを選択する。Ｌｕｂｒｉｚｏｌの文書である、ＴＤＳ−２４４  −  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｙｉｅｌｄ  Ｖａｌｕｅ（ＴＤＳ−２４４−降伏値の測定および理解）に報告されている、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ降伏値（応力）決定法。Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を使用して、０．５〜１００ｒｐｍの速度で液体試料によりスピンドルを回転させるのに必要なトルクを測定する。トルクの読み取り値をスピンドルおよび速度に関する適切な一定値をかけることにより、見かけ粘度が得られる。スピンドル速度は、せん断速度に相当する。降伏値は、測定された値をせん断速度０まで外挿したものである。Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ降伏値（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ｙｉｅｌｄ  ｖａｌｕｅ：ＢＹＶ）は、０．５および１ｒｐｍのスピンドル速度を使用した場合、以下により算出することができる：
【化７】
2017521528.tif 000008
レオロジー測定
【０１０７】
ねじれ流向けに設定されたＰｈｙｓｉｃａ  Ｒｈｅｏｌａｂ  ＭＣ１００レオメータを以下の測定に使用した。測定温度は２５Ｃであり、間隔は、１つの角度を有する７５ｍｍの円錐に対して、０．０５０ｍｍに設定した。正方向に３００秒間で０〜５０ｓｅｃ−１の線形勾配を使用し、３００秒間で５０〜０ｓｅｃ−１の線形低下を使用した。せん断速度を制御して、トルクからせん断応力を算出した。実施例で調製したポリマーの公知の粘性液を遠心分離にかけて、いかなる気泡も除去する。試料の粘性液をプレートの底部に投入し、余分な分を除去する。流動曲線プログラムを開始し、安定したせん断のレベルが向上している状態下でデータを採集する。Ｃａｓｓｏｎのモデルから得られた最後の２つの特性を含む、以下の情報が生じる：
粘度は、せん断速度の関数である。
η（γ）η＝σ／γ＝せん断応力／せん断速度
チキソトロピー指数：以下の式に従う、正方向の勾配曲線と逆方向の勾配曲線との間の面積：
Ｙ１／ｐ＝ａ＋ｂＸ１／ｐ
（式中、Ｙはせん断応力であり、Ｘはせん断速度であり、ｐは２に等しく、
降伏応力ρ（降伏値、降伏点）は、Ｙ切片（ａ）であり、
高せん断速度（マイクロ粘度、η∞ｂ）における限界粘度は、傾きである）。
材料
【０１０８】
材料は一般に、化学分野の当業者に公知の化学物質供給店から、または以下に示されている供給業者から市販されている。
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦ      カルボマーホモポリマータイプＣ、Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１ＮＦ      カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ−１０ＮＦ      カルボマーインターポリマータイプＡ、Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ２０２０      カルボマーインターポリマータイプＢ、Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能
Ｅｕｘｙｌ−ＰＥ９０１０      フェノキシエタノールおよびエチルヘキシルグリセリンをベースとする液体保存剤、Ｓｃｈｕｅｌｋｅ，Ｉｎｃ．から入手可能
Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ＰｏｌｙＣａｒｂｏｐｈｉｌ      ポリカルボフィル、Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能
ＡＡ−１  ＵＳＰ
ＰｏｌｙＯｘ  ＷＳＲ−３０１      分子量１×１０５〜７×１０６を有するポリエチレンオキシド、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能
ＴＰＵ１      脂肪族ポリエーテル熱可塑性ポリウレタン、Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能
ＴＰＵ２      脂肪族ポリエーテル熱可塑性ポリウレタン、Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能
ＴＰＵ３      脂肪族ポリエーテル熱可塑性ポリウレタン、Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能
Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦ（０．５重量％）マスターバッチの調製
【０１０９】
４９７グラムのＤＩ水を８００ｍｌのビーカーに入れ、３ブレードマリンインペラー（ｂｌａｄｅ  ｍａｒｉｎｅ  ｉｍｐｅｌｌｅｒ）を有するＬｉｇｈｔｎｉｎミキサーで、１，０００ｒｐｍで撹拌する。０．５グラムのＥｕｘｙｌ−ＰＥを上記の水に加えて混合する。撹拌しながら、２．５グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦを２０メッシュのふるいに通して導入し、完全に水和するまで、２０分間、混合する。このｐＨを記録し、最終ｐＨが６．５＋／−０．２を達成するまで、水中１８重量％のＮａＯＨを加える。ｐＨ、およびＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ−ＤＶ粘度計を使用する、２０ｒｐｍ．ｓでのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度。
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦ、９８１ＮＦおよびＥＴＤ２０２０ＮＦのマスターバッチの調製
【０１１０】
表１に説明されている指定重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８１ＮＦおよびＥＴＤ２０２０ＮＦのマスターバッチは、実施例１に記載されているものと同じ方法で調製する。各バッチのデータが表１に示されている。
【表１】
2017521528.tif 000009
ＴＰＵ１のマスターバッチの調製
【０１１１】
８８５．６グラムのＤＩ水を、１ｌのフタ付き広口瓶に入れ、磁気撹拌器を用いて撹拌する。０．９グラムのＥｕｘｙｌ−ＰＥを上記の水に加えて混合する。１３．５グラムのＴＰＵ１を上記の水に加え、滑らかな溶液が達成されるまで混合する。ｐＨ、および２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度を測定する。
【０１１２】
表２に説明されている指定重量％のＴＰＵ１のマスターバッチは、実施例２に記載されているものと同じ方法で調製する。
【表２】
2017521528.tif 000010
ＰｏｌｙＯｘの調製
【０１１３】
８８５．６グラムのＤＩ水を、１ｌのフタ付き広口瓶に入れ、磁気撹拌器を用いて撹拌する。０．９グラムのＥｕｘｙｌ−ＰＥを上記の水に加えて混合する。１３．５グラムのＳｅｎｔｒｙ  ＰｏｌｙＯｘ  ＷＳＲ３０１を上記の水に加え、滑らかな溶液が達成されるまで混合する。ｐＨ、および２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度を測定する。
【０１１４】
指定重量％のＰｏｌｙＯｘ  ＷＳＲ３０１のマスターバッチは、上記と同じ方法で調製する。データが表３に示されている。
【表３】
2017521528.tif 000011
【０１１５】
表１〜３中の試料の各々は、同じ濃度における１００％溶液の粘度を示している。ＴＰＵ１（試料番号ベースライン４〜６）およびＰＥＯ  Ｐｏｌｙｏｘ（試料番号ベースライン７〜９）のどちらも、０．５重量％および１重量％において低い粘度を有しており、１．５重量％を超えるまで、なんら有意な粘度を生じ始めない。それに比べて、Ｃａｒｂｏｐｏｌ試料（ベースライン番号１〜３）は、０．５重量％および１重量％という低い濃度で粘度を生じる。
Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦとＴＰＵ１とのブレンドの調製
【０１１６】
８００ｍｌのビーカー中で、マスターバッチ９８０−１（１００グラム）およびマスターバッチＴＰＵ１（１００グラム）および２００グラムのＤＩ水を、滑らかになるまでブレンドする。ｐＨ、および２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度を測定する。
【０１１７】
指定重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦとＴＰＵ１とのさらなるブレンドは、上記と同じ方法で調製する。最終ブレンドを調製するためのベースラインゲルおよび水の濃度に関するデータは表４に示されている。
【表４】
2017521528.tif 000012
Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８０−１とＰｏｌｙＯｘ  ＷＳＲ３０１とのブレンド
【０１１８】
８００ｍｌのビーカー中で、マスターバッチ９８０−１（１００グラム）およびマスターバッチＰｏｌｙＯｘ−１（１００グラム）および２００グラムのＤＩ水を、滑らかになるまでブレンドする。ｐＨ、および２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度を測定する。
【０１１９】
指定重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ９８０およびＰｏｌｙＯｘ  ＷＳＲ３０１のブレンドは、上記と同じ方法で調製する。比較例ブレンドを調製するためのベースラインゲルおよび水の濃度に関するデータが表５に示されている。
【表５】
2017521528.tif 000013
【０１２０】
Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８１およびＥＴＤ２０２０の同じベースラインゲルを使用する本発明のヒドロゲル組成物を、同様の方法でＴＰＵ１のベースラインゲルとブレンドする。
【表６】
2017521528.tif 000014
【０１２１】
表６において分かる通り、２０ＲＰＭにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は、粘度が向上していることを例示しており、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８０とＰｏｌｙＯｘとのブレンドに比べて、高粘度Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８０とＴＰＵ１との間に相乗作用があることを示している。これは図１においてさらに例示されており、この図はポリマーの合計濃度が同じベースラインゲルおよび比較例ブレンドよりも、本発明のブレンドの粘度が高いことを示している。
【０１２２】
表６はまた、ベースラインポリマー４〜９について、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄにより測定された降伏値（Ｐａｓ）も例示しており、これらのポリマー溶液は、懸濁する能力をほとんどまたはまったく有さないこと、および本発明のポリマー１〜５は、同じポリマー濃度の比較例およびベースラインよりも高い降伏値を示すことを示している。
【０１２３】
流体挙動指数とも称される、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定されるせん断応答が表６に示されている。ベースライン４、５および６の場合、数値は非常に小さく、線に対してほとんど傾きがないことを示している。ポリエチレンオキシドのベースライン７、８、９もやはり、せん断流動化しており、これは周知である。本発明のポリマーでは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定されるせん断応答は、２種のせん断流動化ポリマーの組合せである比較例ポリマーよりも、本発明のポリマーの方が大きいことが示されている。
【表７】
2017521528.tif 000015
【０１２４】
上記の表７において分かる通り、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦにＴＰＵ１を添加すると、２０ＲＰＭにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度が向上する一方、ＣａｒｂｏｐｏｌにＰｏｌｙｏｘを添加しても粘度は向上しない。さらに、比較試料１および３では、Ｃａｒｂｏｐｏｌは粘度プロファイルに主に寄与していること、およびＰｏｌｙｏｘは、Ｐｏｌｙｏｘの量を増加した場合でさえも、これらの試料の粘度は本質的に同じなので、粘度プロファイルには寄与しないことが分かる。
【０１２５】
表７は、本発明のポリマーのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ降伏応力と同じ濃度の比較例ポリマーの比較をさらに例示している。
【表８】
2017521528.tif 000016
【０１２６】
表８において分かる通り、２０ＲＰＭにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は、粘度およびせん断応答データを例示しており、低粘度のＣａｒｂｏｐｏｌ９８１ＮＦとＴＰＵ１との間に相乗作用があることを示している。図２は、ポリマーの合計濃度が１重量％という一定における、高粘度の架橋カルボマーおよび低粘度カルボマーとＴＰＵ１とのブレンドの場合、同様の粘度向上が認められることを示している。
ポリカルボフィルのマスターバッチの調製
【０１２７】
表９に説明されている指定重量％のポリカルボフィル（ベースライン１Ｄ、２Ｄおよび３Ｄ）のマスターバッチは、上記と同じ方法で調製する。各バッチのデータが表９に示されている。
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ−１０ＮＦのマスターバッチの調製
【０１２８】
表９に説明されている指定重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ−１０ＮＦ（ベースライン１Ｅ、２Ｅおよび３Ｅ）のマスターバッチは、上記と同じ方法で調製する。各バッチのデータが表９に示されている。
【表９】
2017521528.tif 000017
ポリカルボフィルとＴＰＵ１とのブレンドの調製
【０１２９】
２００ｇのマスターバッチ、０．５重量％のＴＰＵ１（ベースライン４）および７７ｇの１８重量％ＮａＯＨをブレンドする。０．５重量％のポリカルボフィルの酸分散物２００ｇを加える。均一になるまでこの溶液を撹拌する。ｐＨ、および２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度を測定する。
【０１３０】
指定重量％のポリカルボフィル分散物およびＴＰＵ１（ベースライン４、５および６）のさらなるブレンドは、上記と同じ方法で調製する。最終ブレンドを調製するためのベースラインゲルおよび水の濃度に関するデータが表１０に示されている。
【表１０】
2017521528.tif 000018
【表１１】
2017521528.tif 000019
【０１３１】
上記の表１１において分かる通り、ポリカルボフィルにＴＰＵ１を添加すると、２０ＲＰＭにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度または降伏応力のうちの少なくとも１つが向上することを示している。
【表１２】
2017521528.tif 000020
【０１３２】
上記の表１２において分かる通り、Ｕｌｔｒｅｚ１０にＴＰＵ１を添加すると、２０ＲＰＭにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度が向上し、降伏値がかなり向上する。
【表１３】
2017521528.tif 000021
【０１３３】
表１３において分かる通り、本発明の実施例は、より大きなせん断流動化のため、２０ｒｐｍにおいて、ベースラインＴＰＵを単独で含有するゲルよりも、大きなせん断および大きな降伏値を伴う、類似したＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度を示している。
リドカイン薬物投入（方法Ａ）
【０１３４】
２グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ９８０を１９０グラムの水に分散する。４グラムのリドカインを８グラムの９５％エタノールに溶解する。上記のリドカインエタノールをＣａｒｂｏｐｏｌ分散物に加える。ＴＰＵ溶液をＣａｒｂｏｐｏｌ溶液に加える。最終製剤のｐＨは７．０２であり、２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度（ｔｈｅ  Ｂｒｏｏｋ  ｆｉｅｌｄ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ２０  ｒｐｍ）は１１６，０００ｍＰａｓである。この清澄度は、３０ネフェロ分析濁度ユニット（ＮＴＵ）である。この実施例は、カルボマーの酸分散物と医薬活性であるリドカインアミンとをブレンドして、カルボマーを部分中和し、次に、ＴＰＵ溶液とブレンドする方法によって作製された医薬品ゲル剤は、高い粘度および高い透明度を有することを示している。
リドカイン薬物投入（方法Ｂ）
【０１３５】
２グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ９８０を１９０グラムの水に分散する。４グラムのリドカインを８グラムの９５％エタノールに溶解する。上記のリドカインエタノールをＴＰＵ溶液に加える。このＴＰＵ溶液をＣａｒｂｏｐｏｌ分散物に加える。最終製剤のｐＨは６．９３であり、２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は１１５，８００ｍＰａｓである。清澄度は３２ＮＴＵである。この実施例は、アミン薬物であるリドカインをＴＰＵと一緒に溶解し、次に、これをカルボマーの酸性分散物とブレンドして、高粘度および良好な清澄度のゲルを得る方法により作製される、水分含有量の高いヒドロアルコール性ゲルの医薬ゲルは、高い粘度および高い清澄度を有することを示している。
メントール／カンファー薬物を投入したヒドロアルコールの実施例の追加的なポリマーＴＰＵ−２
【０１３６】
５．４グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ９８０を３１８グラムの水に分散する。２５グラムのメントールおよび１．５グラムのカンファーを３７グラムのイソプロピルアルコールに溶解する。イソプロピルアルコール／水混合物（８０重量％アルコール）中のＴＰＵ−２（ＴＧ−２０００）の１０重量％溶液３０グラムを上記のメントールカンファー混合物に加え、０．２６グラムのトリエタノールアミンを加える。このメントールカンファーＴＰＵ−２混合物をＣａｒｂｏｐｏｌ分散物に加える（４０重量％アルコール）。最終製剤のｐＨは、であり、２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は１１，８００ｍＰａｓである。降伏値は１０６である。清澄度は３０ＮＴＵである。この実施例は、メントールおよびカンファーが疼痛緩和に対する活性体である、ヒドロアルコール性医薬ゲルは、高い粘度、良好な降伏値、高いせん断応答および高い清澄度を有することを示している。
メントール／カンファー薬物を投入したヒドロアルコールの実施例の追加的なポリマーＴＰＵ−３
【０１３７】
１．５グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ９８０を１５６グラムの水に分散する。１２．５グラムのメントールおよび０．７５グラムのカンファーを３７グラムのイソプロピルアルコールおよび４３．３グラムの水に溶解する。イソプロピルアルコール／水混合物（８０重量％アルコール）中のＴＰＵ−３（ＭＰＤ−３７１Ｄ）の１５重量％溶液１０グラムを上記のメントールカンファー混合物に加え、０．２６グラムのトリエタノールアミンを加える。このメントールカンファーＴＰＵ−３混合物をＣａｒｂｏｐｏｌ分散物に加える。２０ｒｐｍのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は２６，３００ｍＰａｓであり、この製剤は、３３０ＮＴＵの清澄度で曇りがある。この実施例は、メントールおよびカンファーが疼痛緩和に対する活性体である、０．５重量％のカルボマーおよび０．５重量％のＴＰＵ−３を有する２７重量％のイソプロパノールヒドロアルコール性医薬ゲルは、良好な粘度を有することを示している。このゲルの清澄度は、クリーム状の外観をもたらすよう、アルコール含有量を低くすることにより調節される。
メントール／カンファー薬物を投入したヒドロアルコールの実施例の追加的なポリマーＴＰＵ−１
【０１３８】
１．５グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ９８０を１５６グラムの水に分散する。１２．５グラムのメントールおよび０．７５グラムのカンファーを８１グラムのイソプロピルアルコールおよび１０グラムの水に溶解する。このメントールカンファー混合物をＣａｒｂｏｐｏｌ分散物に加える。水中のＴＰＵ−３（ＭＰＤ−３７１Ｄ）の３重量％の溶液１００グラムは、添加したトリエタノールアミンを０．２６グラム有する。ＴＰＵ−１混合物をＣａｒｂｏｐｏｌメントールカンファー分散物に加える。２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は６５，８００ｍＰａｓであり、この製剤は９４１ＮＴＵの清澄度で曇りがある。この実施例は、メントールおよびカンファーが疼痛緩和に対する活性体である、０．５重量％のカルボマーおよび１重量％のＴＰＵ−１の２７重量％のイソプロパノールヒドロアルコール性医薬ゲルは、高い粘度を有することを示している。このゲルの清澄度は、クリーム状の外観をもたらすよう、アルコール含有量を低くすることにより調節された。
メントール／カンファー薬物を投入したヒドロアルコールの実施例の比較−ＴＰＵ不含
【０１３９】
２グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ９８０を２５６グラムの水に分散する。１６．６グラムのメントールおよび１グラムのカンファーを１０８グラムのイソプロピルアルコールおよび１４グラムの水に溶解する。このメントールカンファー混合物をＣａｒｂｏｐｏｌ分散物に加え、次に０．５８グラムのトリエタノールアミンを加える。このメントールカンファーＴＰＵ−３混合物をＣａｒｂｏｐｏｌ分散物に加える。２０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は１２，２５０ｍＰａｓであり、この製剤は、９３２ＮＴＵの清澄度で曇りがある。この実施例は、カルボマーおよびＴＰＵ−３およびＴＰＵ−１のブレンドにより作製された先の実施例と比べて、０．５重量％のカルボマーの２７重量％のイソプロパノールヒドロアルコール性医薬ゲルは、低い粘度を有することを示している。清澄度は、ＴＰＵの存在によって影響を受けない。
せん断流動化
【０１４０】
レオロジー流動曲線は、ＣａｒｂｏｐｏｌとＴＰＵとのブレンドが低せん断時に高い粘度を有することを実証しており、これらの曲線から算出したデータを表１４に例示している。流動曲線は、チキソトロピーの尺度をもたらす、１〜１０００ｓ−１のせん断速度掃引を測定することにより生成される。降伏応力およびマイクロ粘度は、Ｃａｓｓｏｎのレオロジーモデルにあてはめることにより、せん断応力およびせん断速度データから見積もられる。曲線のＹ切片により決定される降伏応力は、せん断がないかまたは低せん断時に高い粘度を有することを実証する別の方法である。降伏応力は、異なるｒｐｍ速度におけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度の測定によっても決定することができる。降伏応力は、ゲルを流動化させるために、超過されなければならない付加された応力である。重力によって誘発される比較的低い応力下では、高い降伏応力ほど流動を阻止する。比較のため、マヨネーズは、典型的に、約１００Ｐａであり、毛髪用ゲルは約１３５Ｐａであり、ケチャップは１５Ｐａである。
【表１４】
2017521528.tif 000022
【表１５】
2017521528.tif 000023
【０１４１】
表１４および１５に例示されている通り、レオメトリック法により測定すると、本発明の試料は、ポリマー濃度の合計が同じベースラインゲルよりも高い降伏応力を示しており（表１４）、かつ同じブレンド濃度の比較例よりも高い降伏応力を示す（表１４）。さらに、本発明の試料は、レオメトリック法により測定すると、同じ濃度の比較例よりも高いマイクロ粘度を示しており、このことは、せん断の施行時に、ヒドロゲルに良好な展延性（ｓｐｒｅａｄａｂｉｌｉｔｙ）があることを示している。
【０１４２】
上で言及されている文献はそれぞれ、上で具体的に一覧表示されているか否かに関わらず、いかなる先行出願を含め、参照により本明細書に組み込まれており、そこから優先権を主張する。いずれの文献の言及も、こうした文献が従来技術として認定されること、または当業者の一般知識を構成することをいかなる権利においても認めるものではない。実施例中を除き、またはその他に特に明記しない限り、物質の量、反応条件、分子量、炭素原子数などを指定している本記載中のすべての数量は、語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。本明細書において説明されている量、範囲および比の上限および下限は、独立して組み合わせることができることを理解されたい。同様に、本発明の各要素に関する範囲および量は、他の要素のいずれかに関する範囲または量と一緒に使用することができる。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義語である、移行語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的またはオープンエンドであり、追加の、引用していない要素または方法ステップを排除するものではない。しかし、本明細書における「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の列挙の各々では、この用語はまた、代替実施形態として、句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」も包含し、この場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、指定しない任意の要素またはステップを排除し、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、考慮されている組成物または方法の必須のまたは基本的な、および新規の特徴に著しく影響を及ぼさない、列挙されていない追加的な要素またステップを含むことを許容することが意図されている。
【図１】
2017521528.tif 000025
【図２】
2017521528.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成29年3月7日(2017.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマー、
ｂ）任意選択のコモノマー、および
ｃ）水溶性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）であって、
ｉ）ポリイソシアネートと
ｉｉ）少なくとも１種のポリエチレングリコールポリオールからなるポリオール構成成分
との反応生成物を含む、水溶性熱可塑性ポリウレタン
を含み、
低せん断において、高い降伏応力を示す、
ヒドロゲル組成物。
【請求項２】
前記架橋ポリマーが、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマーまたはポリカルボフィルである、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項３】
前記ポリ（アクリル）酸ポリマーがアリルエーテル架橋剤またはジビニルグリコールにより架橋されている、請求項１〜２に記載のヒドロゲル。
【請求項４】
前記アリルエーテル架橋剤が、アリルペンタエリスリトール、アリルスクロース、またはトリメチロールプロパンジアリルエーテル（ＴＭＰＤＥ）の１つまたは複数を含む、請求項３に記載のヒドロゲル。
【請求項５】
前記熱可塑性ポリウレタンが、（ｉ）少なくとも１種の脂肪族または芳香族ジイソシアネートと、（ｉｉ）少なくとも１４５０の数平均分子量を有する少なくとも１種のポリエチレングリコールポリオールを含むポリオール構成成分と、（ｉｉｉ）任意選択で、鎖延長剤構成成分との反応生成物を含む、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項６】
前記脂肪族ジイソシアネートがＨ１２ＭＤＩを含む、請求項５に記載のヒドロゲル。
【請求項７】
前記芳香族ジイソシアネートがＭＤＩ、ＴＤＩまたはＸＤＩを含む、請求項５に記載のヒドロゲル。
【請求項８】
前記鎖延長剤が脂肪族ジオールを含む、請求項５に記載のヒドロゲル。
【請求項９】
前記ポリオール構成成分が、少なくとも３００および少なくとも１４５０の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールのブレンドを含む、請求項５に記載のヒドロゲル。
【請求項１０】
前記ポリオール構成成分が、少なくとも１４５０および少なくとも８０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールのブレンドを含む、請求項９に記載のヒドロゲル。
【請求項１１】
前記架橋ポリマーが部分中和されている、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１２】
式：
【化８】
2017521528.tif 000027
（式中、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、１〜３０個の炭素原子を含有するアルキル基である）
の、少なくとも１種のアクリル酸エステルのうちの１種または複数を、前記カルボン酸または無水物および前記アクリル酸エステルの重量に対して、３０重量％未満の量で含むコモノマーをさらに含む、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１３】
（ａ）と（ｃ）との比が約１：９〜約２：１である、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１４】
前記親水性熱可塑性ポリウレタンが前記組成物の総重量の約０．０１〜２．５重量％を形成する、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１５】
前記架橋ポリマーが、前記組成物の総重量の約０．０１重量％〜約２．５重量％を形成する、請求項１４に記載のヒドロゲル。
【請求項１６】
医薬品、生物活性化合物、吸収材料、パーソナルケア化合物、活性成分、治療助剤のうちの１つもしくは複数、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項１７】
請求項１に記載のヒドロゲルを含む、創傷被覆体。
【請求項１８】
請求項１に記載のヒドロゲルを含む、ゲル、クリームまたはローション。
【請求項１９】
前記ヒドロゲルの粘度が３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓである、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項２０】
前記ヒドロゲルが、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定すると、５０〜２５００Ｐａの降伏応力を示す、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項２１】
前記鎖延長剤構成成分が、ジエチレングリコールまたはＣ３〜Ｃ１２ジオールのうちの１種または複数を含み、０．４重量％〜４重量％の量で存在している、請求項８に記載のヒドロゲル。
【請求項２２】
ａ）１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマー、
ｂ）任意選択のコモノマー、および
ｃ）水溶性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）であって、
ｉ）脂肪族または芳香族ジイソシアネートと
ｉｉ）少なくとも１４５０の数平均分子量（Ｍｎ）を有する少なくとも１種のポリエチレングリコールからなるポリオール構成成分
との反応生成物を含む、水溶性熱可塑性ポリウレタン
を含み、
低せん断において、高い降伏応力を示す、
ヒドロゲル組成物。
【請求項２３】
前記脂肪族または芳香族ジイソシアネートが、Ｈ１２ＭＤＩ、ＭＤＩ、ＴＤＩまたはＸＤＩを含む、請求項２２に記載のヒドロゲル。
【請求項２４】
（Ｉ）
ａ）  １種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーと、
ｂ）  水溶性熱可塑性ポリウレタンであって、
ｉ）ポリイソシアネートと
ｉｉ）少なくとも１種のポリエチレングリコールポリオールからなるポリオール構成成分
との反応生成物を含む、水溶性熱可塑性ポリウレタン
とを反応させるステップを含む、ヒドロゲル組成物を作製するプロセスであって、
前記得られたヒドロゲル組成物が３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの粘度を有する、
プロセス。
【請求項２５】
ａ）  １種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーのホモポリマー、および
ｂ）  親水性熱可塑性ポリウレタン
を含む、ヒドロゲル組成物であって、
前記ヒドロゲル組成物は、
ｉ）３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの粘度、および
ｉｉ）マイクロ粘度によって測定すると、１３０ｍＰａ＊ｓ〜約２，５００ｍＰａ＊ｓのせん断応答
を示す、ヒドロゲル組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定すると、５０〜２５００Ｐａの降伏応力を示す、請求項２５に記載のヒドロゲル組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定すると、５０〜２５００Ｐａｓの降伏応力を示す、ヒドロゲル組成物をさらに提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
ａ）１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマー、
ｂ）任意選択のコモノマー、および
ｃ）熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）であって、
ｉ）ポリイソシアネートと
ｉｉ）少なくとも１種のポリエチレングリコールポリオールからなるポリオール構成成分
との反応生成物を含む、熱可塑性ポリウレタン
を含み、
低せん断において、高い降伏応力を示す、
ヒドロゲル組成物。
（項目２）
前記架橋ポリマーが、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマーまたはポリカルボフィルである、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目３）
前記ポリ（アクリル）酸ポリマーがアリルエーテル架橋剤またはジビニルグリコールにより架橋されている、項目１〜２に記載のヒドロゲル。
（項目４）
前記アリルエーテル架橋剤が、アリルペンタエリスリトール、アリルスクロース、またはトリメチプロパンジオリルエーテル（ＴＭＰＤＥ）の１つまたは複数を含む、項目３に記載のヒドロゲル。
（項目５）
前記熱可塑性ポリウレタンが、（ｉ）少なくとも１種の脂肪族または芳香族ジイソシアネートと、（ｉｉ）少なくとも１４５０の数平均分子量を有する１種のポリエチレングリコールポリオールを含むポリオール構成成分と、（ｉｉ）任意選択で、鎖延長剤構成成分との反応生成物を含む、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目６）
前記脂肪族ジイソシアネートがＨ１２ＭＤＩを含む、項目５に記載のヒドロゲル。
（項目７）
前記芳香族ジイソシアネートがＭＤＩ、ＴＤＩまたはＸＤＩを含む、項目５に記載のヒドロゲル。
（項目８）
前記鎖延長剤が脂肪族ジオールを含む、項目５に記載のヒドロゲル。
（項目９）
前記ポリオール構成成分が、少なくとも３００および少なくとも１４５０の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールのブレンドを含む、項目５に記載のヒドロゲル。
（項目１０）
前記ポリオール構成成分が、少なくとも１４５０および少なくとも８０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリエチレングリコールのブレンドを含む、項目９に記載のヒドロゲル。
（項目１１）
前記架橋ポリマーが部分中和されている、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目１２）
式：
【化８】
2017521528.tif 000028
（式中、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、１〜３０個の炭素原子を含有するアルキル基である）
の、少なくとも１種のアクリル酸エステルのうちの１種または複数を、前記カルボン酸または無水物および前記アクリル酸エステルの重量に対して、３０重量％未満の量で含むコモノマーをさらに含む、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目１３）
（ａ）と（ｃ）との比が約１：９〜約２：１である、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目１４）
前記親水性熱可塑性ポリウレタンが前記組成物の総重量の約０．０１〜２．５重量％を形成する、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目１５）
前記架橋ポリマーが、前記組成物の総重量の約０．０１重量％〜約２．５重量％を形成する、項目１４に記載のヒドロゲル。
（項目１６）
医薬品、生物活性化合物、吸収材料、パーソナルケア化合物、活性成分、治療助剤のうちの１つもしくは複数、またはそれらの組合せをさらに含む、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目１７）
項目１に記載のヒドロゲルを含む、創傷被覆体。
（項目１８）
項目１に記載のヒドロゲルを含む、ゲル、クリームまたはローション。
（項目１９）
前記熱可塑性ポリウレタンが水溶性ＴＰＵである、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目２０）
前記ヒドロゲルの粘度が３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓである、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目２１）
前記ヒドロゲルが、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定すると、５０〜２５００Ｐａの降伏応力を示す、項目１に記載のヒドロゲル。
（項目２２）
前記鎖延長剤構成成分が、ジエチレングリコールまたはＣ３〜Ｃ１２ジオールのうちの１種または複数を含み、０．４重量％〜４重量％の量で存在している、項目８に記載のヒドロゲル。
（項目２３）
ａ）１種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマー、
ｂ）任意選択のコモノマー、および
ｃ）熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）であって、
ｉ）脂肪族または芳香族ジイソシアネートと
ｉｉ）少なくとも１４５０の数平均分子量（Ｍｎ）を有する少なくとも１種のポリエチレングリコールからなるポリオール構成成分
との反応生成物を含む、熱可塑性ポリウレタン
を含み、
低せん断において、高い降伏応力を示す、
ヒドロゲル組成物。
（項目２４）
前記脂肪族または芳香族ジイソシアネートが、Ｈ１２ＭＤＩ、ＭＤＩ、ＴＤＩまたはＸＤＩを含む、項目２３に記載のヒドロゲル。
（項目２５）
（Ｉ）
ａ）  １種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーと、
ｂ）  熱可塑性ポリウレタンであって、
ｉ）ポリイソシアネートと
ｉｉ）少なくとも１種のポリエチレングリコールポリオールからなるポリオール構成成分
との反応生成物を含む、熱可塑性ポリウレタン
とを反応させるステップを含む、ヒドロゲル組成物を作製するプロセスであって、
前記得られたヒドロゲル組成物が３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの粘度を有する、
プロセス。
（項目２６）
ａ）  １種または複数の重合可能なオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーに由来する架橋ポリマーのホモポリマー、および
ｂ）  親水性熱可塑性ポリウレタン
を含む、ヒドロゲル組成物であって、
前記ヒドロゲル組成物は、
ｉ）３，０００〜２００，０００ｍＰａ＊ｓの粘度、および
ｉｉ）マイクロ粘度によって測定すると、１３０ｍＰａ＊ｓ〜約２，５００ｍＰａ＊ｓのせん断応答
を示す、ヒドロゲル組成物。
（項目２７）
前記組成物は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄによって測定すると、５０〜２５００Ｐａの降伏応力を示す、項目２６に記載のヒドロゲル組成物。
【国際調査報告】
2017521528.tif 000029
2017521528.tif 000030