(57)【要約】  ３’５’−（２−メチルプロパノエート）−４’−Ｃ−（クロロメチル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−シチジン、又は薬学的に許容されるその塩（化合物（Ａ））の使用を含む、パラミクソウイルス感染症を治療及び／又は改善するための方法であって、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩が、４’−Ｃ−クロロメチル−２’デオキシ−２’２フルオロ−５’−（三リン酸四水素）−シチジン、又は薬学的に許容されるその塩（化合物（Ｂ））を与えることができる方法について記載する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の、薬剤の調製における使用であって、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含み、化合物（Ａ）が
【化１】
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である、使用。
【請求項２】
パラミクソウイルスの複製を阻害するための、有効量の化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、前記化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含み、化合物（Ａ）が
【化２】
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であり、化合物（Ｂ）が
【化３】
2017525681.tif 000019
である、使用。
【請求項３】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の前記第１の用量が初期用量であり、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の前記別個の第２の用量のそれぞれが維持用量である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の前記第１の用量が、７００ｍｇ〜１６００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の前記第１の用量が、５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の前記第１の用量が、１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記第１の用量が複数回用量で与えられる、請求項３〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の前記第１の用量が２回用量で与えられ、前記２回用量のそれぞれが、７００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記２回用量のそれぞれが、７５０ｍｇ±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記２回用量が１日２回投与される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記第１の用量が１回用量で与えられる、請求項３〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記１回用量が、７００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記１回用量が、７５０ｍｇ±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記１回用量が、４５０ｍｇ〜５５０ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
前記１回用量が、５００ｍｇ±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記１回用量が、５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
前記１回用量が、１０±０．５ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記１回用量が、２５±１．０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記１回用量が、３０±１．０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記１回用量が、５０±２．０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記第２の用量のそれぞれが、４５０ｍｇ〜５５０ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記第２の用量のそれぞれが、５００ｍｇ±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記第２の用量のそれぞれが、１００ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
前記第２の用量のそれぞれが、１５０ｍｇ±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記第２の用量のそれぞれが、４５０ｍｇ〜５５０ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記第２の用量のそれぞれが、５００ｍｇ±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記第２の用量のそれぞれが、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
前記第２の用量のそれぞれが、２±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記第２の用量のそれぞれが、５±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記第２の用量のそれぞれが、６±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
前記第２の用量のそれぞれが、１０±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
前記第２の用量のそれぞれが、２５±１．０ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項３３】
前記第２の用量のそれぞれが１日２回投与される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
最初の第２の用量が、前記第１の用量の完了から約１２時間後に投与される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
前記複数の第２の用量が、前記第１の用量の完了後、全体で３日間〜７日間にわたって投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
前記複数の第２の用量が、前記第１の用量の完了後、全体で４日間にわたって投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩が、全体で３日間〜３０日間の範囲の日数にわたって与えられる、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩が、全体で５日間の日数にわたって与えられる、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩が、経口剤形で与えられる、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩が、前記第１の用量の初期投与後、５日未満でウイルスＲＮＡを検出不能なレベルとする、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩が、前記第１の用量の初期投与後、３日未満でウイルスＲＮＡを検出不能なレベルとする、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを更に含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド、又は薬学的に許容されるその塩を、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与する、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド、又は薬学的に許容されるその塩を、２００±１０ｍｇの量で投与する、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド、又は薬学的に許容されるその塩を、１回用量で投与する、請求項４３又は４４に記載の使用。
【請求項４６】
パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の、薬剤の調製における使用であって、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含み、化合物（Ａ）が
【化４】
2017525681.tif 000020
であり、前記第１の用量及び前記複数の別個の第２の用量が、下記表に示される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３から選択されるレジメンにしたがって与えられる、使用。
【表１】
2017525681.tif 000021
【表２】
2017525681.tif 000022
【請求項４７】
前記パラミクソウイルスがＲＳＶである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４８】
前記パラミクソウイルスがヒトメタニューモウイルスである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４９】
前記パラミクソウイルスがヒトパラインフルエンザウイルスである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
前記ヒトパラインフルエンザウイルスがＨＰＩＶ−３である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
対象が成人である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５２】
対象が子供である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５３】
対象が乳児である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の基礎をなすすべての出願の参照による援用）
例えば本出願とともに提出された出願データシート又はリクエストに、それに対する国外又は国内における優先権の主張を示したすべての出願を、３７  ＣＦＲ  １．５７及び規則４．１８及び２０．６の下、本出願に参照により援用するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より詳細には、本明細書ではパラミクソウイルス感染症を改善及び／又は治療する方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
上下気道ウイルス感染症を含む呼吸器ウイルス感染症は、毎年、何百万人もの人に感染し、主たる死因となっている。上気道ウイルス感染症は、鼻腔、副鼻腔、咽頭及び／又は喉頭に関係する。下気道ウイルス感染症は、気管、一次気管支、及び肺を含む、声帯よりも下部の呼吸器系に関係する。
【０００４】
ヌクレオシド類似体は、インビトロ及びインビボの両方で抗ウイルス活性を有することが示されている化合物群であり、そのため、ウイルス感染症の治療における幅広い研究の対象となってきた。ヌクレオシド類似体は、通常は治療活性を示さない化合物であるが、ホスト又はウイルスの酵素によってそれぞれの活性な代謝拮抗剤に変換され、これがウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害することができる。その活性化は、１個又は２個以上のリン酸基の付加、及び／又はこれと他の代謝プロセスとの組み合わせなどの様々な機構によって生じる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に述べられる特定の実施形態は概して、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象に、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための方法であって、化合物（Ａ）が
【０００６】
【化１】
2017525681.tif 000003
である方法に関する。
【０００７】
本明細書に述べられる他の実施形態は概して、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための方法であって、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含んでよく、化合物（Ａ）が
【０００８】
【化２】
2017525681.tif 000004
であり、化合物（Ｂ）が
【０００９】
【化３】
2017525681.tif 000005
である方法に関する。
【００１０】
本明細書に述べられる更なる他の実施形態は概して、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルスの複製を阻害するための方法であって、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含んでよく、化合物（Ａ）が
【００１１】
【化４】
2017525681.tif 000006
であり、化合物（Ｂ）が
【００１２】
【化５】
2017525681.tif 000007
である方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＩＴＴ−Ｉ集団に化合物（Ａ）又はプラセボを５日間投与した後のＲＳＶウイルス量の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
パラミクソウイルス科（Paramyxoviridae family）は、一本鎖ＲＮＡウイルスのファミリーである。パラミクソウイルス科のいくつかの属として、レスピロウイルス属、ルブラウイルス属、ニューモウイルス属、及びメタニューモウイルス属が挙げられる。これらのウイルスは、汚染された呼吸飛沫又は感染媒介物との直接的又は至近距離での接触によってヒトからヒトに感染する。
【００１５】
ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、ニューモウイルスの一種であり、（−）鎖型一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＲＳＶは呼吸器感染症を引き起こし、細気管支炎及び肺炎と関連しうる。ＲＳＶ感染症の症状には、咳、くしゃみ、鼻水、発熱、食欲減退、咽喉痛、頭痛、及び喘鳴が含まれる。ＲＳＶは、世界的に１才未満の乳児の細気管支炎及び肺炎の最も一般的な原因であり、これよりも大きな子供及び成人では気管気管支炎の原因となりうる。米国では、毎年７５，０００人〜１２５，０００人の乳児がＲＳＶで入院している。６５才を超える成人では、１４，０００人の死亡例及び１７７，０００人の入院例がＲＳＶが原因と推定されている。
【００１６】
ＲＳＶ感染者の現在の治療選択肢は限られている。細菌感染症を治療するために通常処方される抗生物質及び市販薬は、ＲＳＶの治療に有効ではなく、一部の症状の緩和に役立つ場合があるだけである。重症例では、アルブテロールなどの霧化した気管支拡張薬を喘鳴などの一部の症状を緩和するために処方することができる。ＲＳＶに対する予防用途では、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧＩＶ製剤、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社、生後２４ヶ月未満の高リスク乳児に対する使用が承認されている）及びＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社、生後２４ヶ月未満の高リスク乳児に対する使用が承認されている）が承認されており、ＲＳＶの治療用途では、Ｖｉｒｚｏｌｅ（登録商標）（エアゾールによるリバビリン、ＩＣＮ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）が承認されている。
【００１７】
パラインフルエンザウイルスは、一般的にマイナスセンスＲＮＡウイルスである。レスピロウイルス属の種としてヒトパラインフルエンザウイルス１型及び３型が挙げられ、ルブラウイルス属の種としてヒトパラインフルエンザウイルス２型及び４型が挙げられる。ヒトパラインフルエンザウイルスには、４つの血清型（ＨＰＩＶ−１、ＨＰＩＶ−２、ＨＰＩＶ−３及びＨＰＩＶ−４）があり、ヒトパラインフルエンザウイルス４型（ＨＰＩＶ−４）には、Ａ及びＢの２つの抗原性サブグループがある。ヒトパラインフルエンザウイルスは、上下気道の感染症を引き起こしうる。ヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）及びヒトパラインフルエンザウイルス２型（ＨＰＩＶ−２）はクループと関連しうる。ヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）は、細気管支炎及び肺炎と関連しうる。アメリカ疾病予防管理センター（ＣＤＣ）によると、ヒトパラインフルエンザウイルスに対するワクチンは開発されていない。
【００１８】
メタニューモウイルス属の一種として、ヒトメタニューモウイルスがある。ヒトメタニューモウイルスは、（−）鎖型一本鎖ＲＮＡウイルスである。ヒトメタニューモウイルスは、ヒト、例えば小児において上下気道の感染症のような気道感染症を引き起こしうる。
【００１９】
呼吸器感染症としては、風邪、クループ、肺炎、気管支炎、気管気管支炎、及び細気管支炎が挙げられる。症状としては、咳、鼻水、鼻詰まり、咽喉痛、発熱、呼吸困難、頻呼吸、喘鳴、嘔吐、下痢、及び耳感染症が挙げられる。
【００２０】
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象に、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象のパラミクソウイルス感染症を改善及び／又は治療するための薬剤の製造における、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩、及び、複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象のパラミクソウイルス感染症を改善及び／又は治療するために使用することができる、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩、及び、複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２１】
本明細書に開示される特定の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善及び／又は治療するための方法であって、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための薬剤の製造における、化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び／又は複数の化合物と接触させることを含んでよく、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び／又は複数の化合物と接触させることにより、パラミクソウイルス感染症を改善及び／又は治療するために使用することができる化合物に関し、使用は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる。
【００２２】
本明細書に開示される特定の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルスの複製を阻害する方法であって、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造における、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び／又は複数の化合物と接触させることを含んでよく、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び／又は複数の化合物と接触させることにより、パラミクソウイルスの複製を阻害するために使用することができる化合物に関し、使用は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる。
【００２３】
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含みうる、パラミクソウイルスポリメラーゼを阻害する方法であって、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルスポリメラーゼを阻害するための薬剤の製造における、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び／又は複数の化合物と接触させることを含んでよく、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルスポリメラーゼを阻害するために使用することができる化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩に関し、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物及び／又は複数の化合物と接触させることを含んでよく、使用は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる。
【００２４】
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症によって引き起こされる呼吸器感染症（例えば上及び／又は下気道ウイルス感染症）に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び／又は治療する方法であって、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症によって引き起こされる呼吸器感染症に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び／又は治療する方法であって、対象のパラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含んでよく、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる方法に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を原因とする呼吸器感染症を改善及び／又は治療するための薬剤の製造における化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症による呼吸器感染症に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び／又は治療するために使用することができる化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩に関し、対象のパラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含んでよく、使用は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる。本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症による呼吸器感染症に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び／又は治療するために使用することができる化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩に関し、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症による呼吸器感染症に罹患した対象の呼吸器感染症を改善及び／又は治療するために使用することができる化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩に関し、対象のパラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩と接触させることを含んでよく、使用は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の用量で投与することと、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を複数の別個の第２の用量で投与することと、を含みうる。呼吸器感染症の例としては、風邪、クループ、肺炎、気管支炎、気管気管支炎、及び細気管支炎などの本明細書に述べられるものが挙げられる。呼吸器感染症の症状の非限定的なリストには、咳、鼻水、鼻詰まり、咽喉痛、発熱、呼吸困難、頻呼吸、喘鳴、嘔吐、下痢、及び耳感染症が含まれる。
【００２５】
特定の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び／又は使用は、ＲＳＶ感染症、ＲＳＶ感染症に起因する呼吸器感染症、及び／又はＲＳＶ感染症の１又は２以上の症状を改善及び／又は治療するために使用することができる。本明細書に述べられる化合物は、複数のタイプのＲＳＶに対して活性を示すことができる。特定の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び／又は使用は、ＲＳＶ  Ａ株によって引き起こされる感染症を改善及び／又は治療するために使用することができる。他の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び／又は使用は、ＲＳＶ  Ｂ株によって引き起こされる感染症を改善及び／又は治療するために使用することができる。更なる他の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び／又は使用は、ＲＳＶ  Ａ株及びＲＳＶ  Ｂ株によって引き起こされる感染症を改善及び／又は治療するために使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び／又は使用は、メタニューモウイルス感染症（例えばヒトメタニューモウイルス感染症）、メタニューモウイルス感染症に起因する呼吸器感染症、及び／又はメタニューモウイルス感染症の１又は２以上の症状を改善及び／又は治療するために使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に述べられる方法及び／又は使用は、パラインフルエンザウイルス感染症（例えば、ＨＰＩＶ−１、ＨＰＩＶ−２、ＨＰＩＶ−３及びＨＰＩＶ−４感染症）、パラインフルエンザウイルス感染症に起因する呼吸器感染症、及び／又はパラインフルエンザウイルス感染症の１又は２以上の症状を改善及び／又は治療するために使用することができる。
【００２６】
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を予防するための方法に関する。特定の実施形態では、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩、及び複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩をパラミクソウイルス感染症を予防するために（例えば予防的治療として）対象に投与することができる。他の実施形態では、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩、及び複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を、対象のパラミクソウイルス感染症を予防するための薬剤として製造することができる。更なる他の実施形態では、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩、及び複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を、パラミクソウイルス感染症を予防するために使用することができる。
【００２７】
化合物（Ａ）及び（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩については、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４００号及び同第２０１５／００５１１６７号、並びに国際公開第ＷＯ２０１３／１４２５２５号及び同第ＷＯ２０１３／１４２５２５号に記載されており、これらをいずれもその全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。当業者であれば、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、いったん吸収されると、３’位及び５’位に結合した基が、エステラーゼ、プロテアーゼ、及び／又は他の酵素によって容易に除去されうる点は理解されるであろう。細胞の内部に入ると、三リン酸塩（化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩）が細胞の酵素による代謝によって形成されうる。化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩は、チェーンターミネーション機構によってＲＮＡポリメラーゼ活性を阻害し、半減期はおよそ１７．６時間である。
【００２８】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、１０００ｍｇ〜５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、８００ｍｇ〜７００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、７２５ｍｇ〜７７５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、３２５ｍｇ〜４２５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、３５０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、１００ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、４５０ｍｇ〜５５０ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、４７５ｍｇ〜５２５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、５ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、１５ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、２０ｍｇ〜１３０ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、７００ｍｇ〜１６００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
【００２９】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、１０００ｍｇ〜５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、８００ｍｇ〜７００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、７２５ｍｇ〜７７５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、３２５ｍｇ〜４２５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、３５０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、１００ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、４５０ｍｇ〜５５０ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、４７５ｍｇ〜５２５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、５ｍｇ〜１７５ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、１５ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、２０ｍｇ〜１３０ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、７００ｍｇ〜１６００ｍｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
【００３０】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、３７５±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、７５０±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、１５０±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、５００±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、少なくとも２５±２ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、少なくとも５０±２ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、少なくとも２±０．５ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、少なくとも５±０．５ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、少なくとも６±０．５ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、少なくとも１０±０．５ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、少なくとも２５±１．０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、少なくとも１００±２ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
【００３１】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、３７５±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、７５０±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、１５０±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、５００±１０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、少なくとも２５±２ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、少なくとも５０±２ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、少なくとも２±０．５ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、少なくとも５±０．５ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、少なくとも６±０．５ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、少なくとも１０±０．５ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、少なくとも２５±１．０ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、少なくとも１００±２ｍｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
【００３２】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、８ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、９ｍｇ／ｋｇ〜１３ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、５ｍｇ／ｋｇ〜１８ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、２ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、１０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
【００３３】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、８ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、９ｍｇ／ｋｇ〜１３ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、５ｍｇ／ｋｇ〜１８ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、２ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、１０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
【００３４】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、２±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、５±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、１０±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、２５±１．０ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、３０±１．０ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、５０±２．０ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、５０ｍｇ／ｋｇよりも多い量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
【００３５】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、２±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、５±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、１０±０．５ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、２５±１．０ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、３０±１．０ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、５０±２．０ｍｇ／ｋｇの量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、５０ｍｇ／ｋｇよりも多い量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。
【００３６】
特定の実施形態では、異なる量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を治療の間に投与することができる。他の実施形態では、同じ量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を治療の間に投与することができる。特定の実施形態では、所定量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる１又は２以上の「初期」用量（loading dosage）を投与した後、所定量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる複数の「維持」用量（maintanance dosage）を投与することができる。「初期用量」及び「維持用量」なる用語は、本明細書では当業者によって理解されるものと同じ意味で用いられる。「初期用量」とは、標的組織（例えば肺）中の化合物の治療的濃度を確立する目的で与えられる化合物の量である。「維持用量」とは、標的組織（例えば肺）中の化合物の所望の濃度を維持するために与えられる化合物の量である。特定の実施形態では、初期用量の量は、各維持用量の量よりも大きくすることができる。他の実施形態では、初期用量の量は、各維持用量の量と同じとすることができる。特定の実施形態では、維持される化合物の量は、標的組織中の活性代謝物質である（例えば肺組織中の化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩の量）。当業者には、１回用量又は複数回用量を含みうる初期用量を第１の期間にわたって投与した後、１又は２以上の維持用量を第２の期間にわたって投与することができる点が理解されるであろう。初期用量及び維持用量は、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び／又は血漿中の曲線下面積（ＡＵＣ）が、各投与後特定の時間において同じであるように調整することができる。
【００３７】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量を、複数回用量に分割することができる。例えば、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量を、２回用量に分割することができ、その場合、各用量は、３２５ｍｇ〜４２５ｍｇ（例えば３７５±１０ｍｇ）の範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量は、７００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば７５０±１０ｍｇ）の範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる１回用量とすることができる。化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量が複数回用量に分割される場合、各用量中の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の量は同じであってよい。また、各用量中の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の量は、１又は２以上の他の用量と異なってもよい。特定の実施形態では、第１の用量を初期用量とすることができる。
【００３８】
第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の後に複数の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。特定の実施形態では、第２の用量のそれぞれは、１００ｍｇ〜２００ｍｇ（例えば１５０±１０ｍｇ）の範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。他の実施形態では、第２の用量のそれぞれは、４５０ｍｇ〜５５０ｍｇ（例えば５００±１０ｍｇ）の範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。更なる他の実施形態では、第２の用量のそれぞれは、３２５ｍｇ〜４２５ｍｇ（例えば３７５±１０ｍｇ）の範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。一層更なる他の実施形態では、第２の用量のそれぞれは、１００ｍｇ〜２５ｍｇ（例えば５０±５ｍｇ）の範囲の量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含みうる。化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれは、同じ量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩、又は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の別の第２の用量とは異なる量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。特定の実施形態では、第２の用量は維持用量とすることができる。
【００３９】
本明細書で述べるように、複数の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。特定の実施形態では、第２の用量の数は、２〜２０の範囲の複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。他の実施形態では、第２の用量の数は、２〜１５の範囲の複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。更なる他の実施形態では、第２の用量の数は、２〜１２の範囲の複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。更なる他の実施形態では、第２の用量の数は、２〜１０の範囲の複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。特定の実施形態では、第２の用量の数は、２よりも多い別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。他の実施形態では、第２の用量の数は、５よりも多い別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。更なる他の実施形態では、第２の用量の数は、８よりも多い別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩とすることができる。
【００４０】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の投与の頻度及び長さは異なりうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、１日１回投与することができる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、１日２回投与することができる。例えば、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、第１の期間で投与され、その後、第２の期間で投与されることができ、第１の期間と第２の期間とは少なくとも８時間離される。特定の実施形態では、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、１日１回、１回用量で投与することができる。他の実施形態では、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、異なる時点で、２回用量で投与することができる。一例として、第１の用量の１つを第１の期間で投与し、第１の用量の他のものを第２の期間で投与することができ、２つの期間は１時間又はそれ以上離される（例えば８〜１４時間離される）。特定の実施形態では、第１の用量の２回用量は、およそ１２時間離すことができる。
【００４１】
最初の第２の用量と後続の第２の用量とは、異なる時点で投与することができる。特定の実施形態では、最初の第２の用量は、第１の用量の完了（例えば第１の用量の最後の用量の後）の８時間〜１４時間後の範囲で投与することができる。特定の実施形態では、最初の第２の用量は、第１の用量の完了のおよそ１２時間後に投与することができる。後続の第２の用量は、最初の第２の用量の後、ほぼ一定の間隔で投与することができる。一例として、後続の第２の用量のそれぞれは、およそ８時間〜１４時間の間隔で投与することができる。特定の実施形態では、後続の第２の用量は、最初の第２の用量の後、およそ１２時間おきに投与することができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれを、１日１回投与することができる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれを、１日２回投与することができる。投与の一例では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量を１日１回投与し、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第２の用量のそれぞれを１日２回投与することができる。
【００４２】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも３日間、投与することができる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも５日間、投与することができる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも７日間、投与することができる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも１４日間、投与することができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で少なくとも２８日間、投与することができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で３日間〜１４日間の範囲の期間にわたって投与することができる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、全体で３日間〜３０日間の範囲の期間にわたって投与することができる。特定の実施形態では、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第１の期間（例えば、ＲＳＶ感染の陽性診断の直後、又は診断後の最初の１２〜２４時間以内）に投与した後、複数の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を第２の期間（例えば複数の日数）にわたって投与することができる。特定の実施形態では、第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、少なくとも３日間にわたって投与することができる。他の実施形態では、第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、少なくとも４日間にわたって投与することができる。特定の実施形態では、第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、３〜７日間の範囲の日数にわたって投与することができる。他の実施形態では、第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、３〜１４日間の範囲の日数にわたって投与することができる。更なる他の実施形態では、第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、３〜３０日間の範囲の日数にわたって投与することができる。
【００４３】
本明細書に述べられる実施形態のいくつかを含むレジメンの例を表１、表２、及び表３に示す。表１及び表２の量は、成人に使用するための化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩についてのものである。表３の量は、子供及び乳児に使用するための化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩についてのものである。
【００４４】
【表１】
2017525681.tif 000008
*２回用量は、異なる時点で投与される（例えば１回の投与を朝に、１回の投与を夜に）。
【００４５】
【表２】
2017525681.tif 000009
【００４６】
【表３】
2017525681.tif 000010
【００４７】
本明細書に述べられる特定の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象に、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与することと、を含みうる、パラミクソウイルス感染症を改善又は治療するための方法であって、第１の用量及び複数の別個の第２の用量が、表１、表２及び／又は表３の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３及び３４から選択されるレジメンにしたがって与えられる方法に関する。本明細書に述べられる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象のパラミクソウイルス感染症を改善及び／又は治療するための薬剤の製造における、第１の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩、及び複数の別個の第２の用量の化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、第１の用量及び複数の別個の第２の用量が、表１、表２及び／又は表３の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３及び３４から選択されるレジメンにしたがって与えられる使用に関する。本明細書に述べられる更なる他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患した対象のパラミクソウイルス感染症を改善及び／又は治療するために使用することができる、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の第１の用量、及び化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の複数の別個の第２の用量に関し、第１の用量及び複数の別個の第２の用量が、表１、表２及び／又は表３の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３及び３４から選択されるレジメンにしたがって与えられる。
【００４８】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与するために様々な経路が適当である。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、経口剤形で投与することができる。これらに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、粒剤、エマルション、マイクロエマルション、懸濁液（例えば水性懸濁液）、シロップ剤、エリキシル剤、又は溶液を含む任意の経口的に許容される剤形を、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与するために使用することができる。経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤（例えば、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセル）、錠剤、丸剤、散剤、及び粒剤が挙げられる。経口剤形は当業者には周知の方法を用いて調製することができ、薬学的に許容される賦形剤又は担体などの更なる材料を含むことができる。
【００４９】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、１又は２種類以上の抗ＲＳＶ剤と併用することができる。適当な抗ＲＳＶ剤の１つとして、ＧＳ−５８０６（Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−３−アミノピリジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド）、又は薬学的に許容されるその塩がある（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）。ＧＳ−５８０６は、経口投与が可能なＲＳＶ融合阻害剤である。化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と同様、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、異なる用量、頻度、及び時間の長さで投与することができる。
【００５０】
【化６】
2017525681.tif 000011
【００５１】
ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩の適当な量の例としては、以下の実施形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、７５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。他の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、７５ｍｇ〜１２５ｍｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。更なる他の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。一層更なる他の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、２．５ｍｇ〜８ｍｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。特定の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、１０ｍｇ〜７５ｍｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。他の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、２５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。更なる他の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。一層更なる他の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、１２５ｍｇ〜２２５ｍｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。
【００５２】
特定の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。他の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。更なる他の実施形態では、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、１．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の量でＲＳＶに罹患した対象に投与することができる。
【００５３】
化合物（Ａ）と同様、第１の用量のＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩を投与した後、複数の別個の第２の用量のＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。第１及び第２の用量に適したＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩の量を本明細書に示す。特定の実施形態では、第１の用量のＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩は、複数回用量で投与することができる。複数回用量は、第１の期間に同時に服用することができる。また、第１の用量の複数回用量のうちの少なくとも１つの用量を第１の期間に服用し、第１の用量の複数回用量のうちの少なくとも１つの用量を第２の期間に服用することができる（例えば１日２回）。
【００５４】
化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩に関して本明細書に併せて述べたレジメンのいずれかと組み合わせて使用することができるＧＳ−５８０６を使用した適当なレジメンの例としては、表４に示されるものが挙げられる。表４の量は、ＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩のものである。
【００５５】
【表４】
2017525681.tif 000012
a  １回用量又は複数回用量で投与することができる（例えば４×５０ｍｇ）。
【００５６】
併用療法における各化合物（例えば化合物（Ａ）及びＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるその塩）の投与の順序は異なりうる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法のすべての化合物よりも先に投与することができる。他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法の少なくとも１つの化合物よりも先に投与することができる。更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法の１又は２以上の化合物と同時に投与することができる。一層更なる他の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法の少なくとも１つの化合物の投与の後に投与することができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、併用療法のすべての他の化合物の投与の後に投与することができる。
【００５７】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）及びＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるこれらの塩の併用によって、相加作用を得ることができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）及びＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるこれらの塩の併用によって、相乗作用を得ることができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）及びＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるこれらの塩の併用によって、強い相乗作用を得ることができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）及びＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるこれらの塩の併用は、拮抗的ではない。
【００５８】
本明細書で使用するところの「拮抗的」なる用語は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に（すなわち単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するところの「相乗作用」なる用語は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより高いことを意味する。本明細書で使用するところの「相加作用」なる用語は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
【００５９】
化合物（Ａ）及びＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるこれらの塩を併用することの潜在的な利点の１つとして、各化合物が単独療法として投与される場合に同じ治療効果を得るのに必要とされる量と比較して、ＲＳＶを治療するうえで効果的な化合物の必要量を減らすことができることがある。例えば、化合物（Ａ）及び／又はＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるこれらの塩を本明細書に述べられるように併用した場合の量は、単独療法として投与される場合と同じウイルス量の低減を実現するために必要とされる化合物（Ａ）及び／又はＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるこれらの塩の量と比較して少なくて済む。化合物（Ａ）及びＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるこれらの塩を併用することの別の潜在的な利点は、作用機序の異なる２種類以上の化合物を使用することによって、化合物が単独療法として投与される場合の障壁と比較して耐性ウイルス株の出現に対するより高い障壁を与えることができることである。化合物（Ａ）及びＧＳ−５８０６、又は薬学的に許容されるこれらの塩を併用することの更なる利点としては、組み合わせの化合物間で交差耐性がほとんど又はまったくないこと、排出経路が異なること、重複毒性がほとんど又はまったくないこと、シトクロムＰ４５０に対して顕著な作用がほとんど又はまったくないこと、及び／又は、組み合わせの化合物間で薬物動態的相互作用がほとんど又はまったくないことが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用するところの「治療する」、「治療の」、「治療」、「治療上の」、及び「療法」なる用語は、疾患又は状態の完全な治癒若しくは消失を必ずしも意味しない。疾患又は状態のいずれの望ましくない兆候又は症状のいかなる程度のいかなる緩和も、治療及び／又は療法と見なすことができる。更に、治療には、対象の健康な生活状態又は外観の全体の感覚を悪化させうる行為も含まれうる。
【００６１】
本明細書で使用するところの「予防する」、及び「予防の」なる用語は、ウイルスの複製効率を低下させること、及び／又はウイルスの複製を、化合物を投与されない対象と比較して化合物が投与される対象においてより大きな程度で阻害することを意味する。予防の形態の例としては、パラミクソウイルス（例えばＲＳＶ）などの感染因子に曝露されたか、又は曝露される可能性のある対象への予防的投与が含まれる。
【００６２】
本明細書で使用するところの「対象」なる用語は、治療、観察、又は実験の対象となる動物のことを指す。「動物」には、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳動物などの変温及び恒温脊椎動物並びに無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、これらに限定されるものではないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ；サル、チンパンジー、及び類人猿などの霊長類、並びに特にヒトが含まれる。特定の実施形態では、対象は成人（１８才以上）とすることができる。他の実施形態では、対象は子供（１才超〜１７才）とすることができる。更なる他の実施形態では、対象は乳児（１才以下）とすることができる。
【００６３】
「治療的有効量」及び「有効量」なる用語は、表示された生物学的又は薬剤応答を生じる活性化合物又は医薬品の量を示すために用いられる。例えば、化合物の有効量とは、疾患の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を引き延ばすのに必要な量とすることができる。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じるものでよく、治療される疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に示される開示内容を考慮すれば、充分に当業者の能力の範囲内である。投与量として必要な本明細書に開示される化合物の治療的有効量は、投与経路、ヒトを含む治療される動物の種類、及び、考慮される特定の動物の身体的特性によって決まる。投与量は所望の効果が得られるように調整することができるが、体重、食餌、併用薬剤、及び当業者には認識されるであろう他の因子などの因子によって決まる。
【００６４】
ＲＳＶウイルス感染症の治療方法の有効性を判定するための様々な指標が当業者に知られている。適当な指標の例としては、これらに限定されるものではないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョン（患者の血清中でウイルスが検出不能となる）までの時間の短縮、臨床転帰における罹病率若しくは致死率の低下、及び／又は、疾患応答の他の指標が挙げられる。
【００６５】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、ウイルス価を検出不能なレベル、例えば、１．７ｌｏｇ10ＰＦＵｅ（プラーク形成単位当量）／ｍＬ未満、又は０．３ｌｏｇ10ＰＦＵｅ（プラーク形成単位当量）／ｍＬ未満にまで低下させるうえで有効な量である。特定の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の投与前のウイルス量と比較してウイルス量を低下させるうえで有効な量である。例えば、ウイルス量は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の投与前の測定値、及び、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の数時間後（例えば化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の６０時間後）に再度測定した測定値である。特定の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩は、ウイルス量を１．７ｌｏｇ10（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満、又は０．３ｌｏｇ10（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満にまで低下させるうえで有効な量とすることができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、対象の血清中のウイルス価を、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の投与前のウイルス量と比較して、約１．５ｌｏｇ〜約２．５ｌｏｇの範囲で低下させるか、約３ｌｏｇ〜約４ｌｏｇの範囲で低下させるか、又は約５ｌｏｇよりも大きく低下させる低下率を得るうえで有効な量である。例えば、ウイルス量は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の投与前の測定値、及び、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の数時間後（例えば化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の６０時間後）に測定した測定値である。
【００６６】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩は、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の数時間後（例えば化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の初期用量の投与の６０時間後）に測定した場合に、ＲＳＶの複製を対象の治療前のレベルに対して少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍又はそれ以上低下させることができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩は、ＲＳＶの複製を治療前のレベルに対して約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、又は約５０〜約１００倍の範囲で低下させることができる。特定の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩は、リバビリン（ribavirin）（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））によって得られるＲＳＶ低下の低下率と比較して、１〜１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇ、又は３．５〜４ｌｏｇ以上の範囲の低下率でＲＳＶの複製を低下させることができるか、又はリバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法の低下率と同じ低下率を、より短期間、例えばリバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法の５日後に得られる低下率と比較して、１日、２日、３日、４日、又は５日で得ることができる。
【００６７】
特定の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、第１の用量の初期投与後、５日（１２０時間）未満でウイルスＲＮＡを検出不能なレベルとするのに有効な量である。特定の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）、又は薬学的に許容されるその塩の有効量は、第１の用量の初期投与後、３日（７２時間）未満でウイルスＲＮＡを検出不能なレベルとするのに有効な量である。
【００６８】
別途定義されない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照するすべての特許、特許出願、出願公開、及び他の刊行物は、特に断らない限り、それらの全容を参照により援用するものである。本明細書の用語に複数の定義がある場合には、特に断らない限り、この項における定義が優先する。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、投与される生物に顕著な刺激を引き起こさない化合物の塩であって、その化合物の生物学的活性及び特性を消失させない塩のことを指す。特定の実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的な塩はまた、化合物を、脂肪族又は芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸などの有機酸、例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的な塩はまた、化合物を塩基と反応させることによってアンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ1〜Ｃ7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成させることによって得ることもできる。
【００７０】
本出願で使用する用語及び語句、並びにそれらの変化形は、特に添付の特許請求の範囲においては、特にそうでない旨が明らかに断られない限り、限定的なものではなく、オープンエンドなものとして解釈するべきである。上記の例として、「含む」なる用語は、「限定されることなく〜を含む」、「〜を含むがそれらに限定されない」、といった意味として読まれるべきである。本明細書で使用するところの「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（備える）なる用語は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」（含む）、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」（含有する）、又は「ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ」（によって特徴付けられる）と同義であり、包括的又はオープンエンドであり、更なる列挙されていない要素又は方法の工程を排除しない。「有する」なる用語は、「〜を少なくとも有する」として解釈するべきである。「含む」なる用語は、「〜を含むがそれらに限定されない」として解釈するべきである。「例」なる用語は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、それらの網羅的又は限定的なリストを与えるものではない。更に、「ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ」（好ましくは）、「ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ」（好ましい）、「ｄｅｓｉｒｅｄ」（所望の）、又は「ｄｅｓｉｒａｂｌｅ」（望ましい）といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の要素が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解されるべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられても用いられなくともよい代替的又は追加的要素を強調するためだけのものとして理解されるべきである。更に、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（含む）なる用語は、「ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ」（〜を少なくとも有する）又は「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ」（〜を少なくとも含む）なる語句と同義として解釈するべきである。ある方法との関連で使用される場合、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（〜を包含する）なる用語は、その方法が少なくとも列挙される工程を含み、ただし更なる工程も含みうることを意味する。ある化合物、組成物、又は装置との関連で使用される場合、「〜を包含する」なる用語は、その化合物、組成物、又は装置が少なくとも記載される要素又は成分を含み、ただし更なる要素又は成分も含みうることを意味する。同様に、接続詞「及び」で接続された一群の対象物は、これらの対象物の一つ一つがその群の中に存在しなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、そうでないことが明確に断られない限り、「及び／又は」として読まれるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された一群の対象物は、その群の中での互いの排除性がなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、そうでないことが明確に断られない限り、「及び／又は」として読まれるべきである。
【００７１】
本明細書におけるほぼすべての複数形及び／又は単数形の用語の使用に関し、当業者であれば文脈及び／又は用法に則して複数形から単数形に、かつ／又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の入れ替えを、説明を分かりやすくするため、本明細書では明示的に記載する場合がある。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外しない。１個のプロセッサ又は他の装置によって、特許請求の範囲に記載されるいくつかの項目の機能を実現することができる。特定の手段が互いに異なる従属請求項に記載されているということだけで、これらの手段の組み合わせを有利に使用することができないということを示すものではない。特許請求の範囲におけるすべての参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈するべきではない。
【００７２】
１又は２個以上のキラル中心を有する本明細書に述べられるすべての化合物において、絶対立体化学が明らかに示されていない限り、それぞれの中心は、独立してＲ配置又はＳ配置又はこれらの混合物でありうる点は理解されよう。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー純粋であるか、エナンチオマー濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー純粋であるか、ジアステレオマー濃縮されているか、又は立体異性体の混合物でありうる。更に、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生じる１つ又は２つ以上の二重結合を有する本明細書に述べられるすべての化合物において、それぞれの二重結合は独立してＥ、又はＺ、又はこれらの混合物でありうる点は理解されよう。
【００７３】
同様に、本明細書に述べられるすべての化合物において、すべての互変異性体も含まれることも意図している点は理解されよう。更に、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体を含む当該技術分野では周知の複素環式塩基のすべての互変異性体も含まれることを意図している。
【００７４】
本明細書に開示される化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価は水素又はその同位体（例えば水素１（プロチウム）及び水素２（重水素））によって満たされる点は理解されるはずである。
【００７５】
本明細書に述べられる化合物は、同位体標識することができる点は理解される。重水素などの同位体による置換によって、例えば長いインビボ半減期又は低い用量条件といった、高い代謝安定性に起因する特定の治療上の効果を得ることができる。特定の化合物の構造中に示される各化学元素は、その元素のあらゆる同位体を含みうる。例えば、特定の化合物の構造において、水素原子がその化合物中に存在するものとして明確に開示されるか又は理解されうる。水素原子が存在しうるその化合物の任意の位置において、水素原子は、水素１（プロチウム）及び水素２（重水素）を含む（ただしこれらに限定されない）水素の任意の同位体とすることができる。したがって、本明細書において化合物と言う場合には、文脈によってそうでないことが明確に示されない限り、すべての可能な同位体型を包含するものである。
【００７６】
本明細書に述べられる方法及び組み合わせには、結晶形（特定の化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填構造を含む、多型としても知られる）、非晶質相、塩、溶媒和物、及び水和物を含む点は理解されよう。特定の実施形態では、本明細書に述べられる化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形として存在する。他の実施形態では、本明細書に述べられる化合物は、非溶媒和形として存在する。溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化のプロセスにおいて形成されうる。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコール和物は溶媒がアルコールである場合に形成される。更に、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形としてだけでなく、非溶媒和形として存在することもできる。一般的に、溶媒和形は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的では非溶媒和形と同等のものと見なされる。
【００７７】
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間のそれぞれの中間の値は、各実施形態に包含されることが理解される。
【実施例】
【００７８】
（実施例１）
治療レジメン
健康な成人に、ヒトＲＳＶチャレンジモデルを用いて５日間にわたって以下の投与レジメンの１つ又はプラセボを投与した。
【００７９】
【表５】
2017525681.tif 000013
【００８０】
被験者にＲＳＶ−Ａ  Ｍｅｍｐｈｉｓ  ３７ｂチャレンジウイルスを鼻内接種した。鼻咽頭洗浄液中のＲＳＶのＲＮＡの存在によって判定したＲＳＶ感染の確認の約１２時間後に、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩の投与を開始した。試験化合物は、薬剤溶媒がメチルセルロース及び滅菌水である経口液体懸濁液として投与した。プラセボは、試験化合物を含まない薬剤溶媒とした。第２の用量を、第１の用量の投与の１２時間後に開始し、残りの第２の用量はおよそ１２時間の間隔で投与した。鼻腔洗浄液をＲＳＶの接種のおよそ３６〜４８時間後、１２日目まで１日２回、採取した。組織感染力プラークアッセイ及びＰＣＲを用いてウイルス量を検出し、鼻腔洗浄液試料のアリコートから定量化した。（ＤｅＶｉｎｃｅｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．（２０１０）１８２（１０）：１３０５〜１３１４を参照）被験者にチャレンジ接種後、１６日目（±２日）及び２８日目（±２日）に２回、経過観察のため外来通院してもらった。
【００８１】
図１に示されるように、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を用いたすべてのレジメンによって、ＲＳＶのウイルス量はプラセボと比較して顕著に低減した。プラセボ群は、ＲＳＶ  ＲＮＡの対数的な増加を示し、投与開始後、およそ３．５日後にウイルス量のピークを示した。１２日目に、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩で治療したすべての被験者でＲＳＶ  ＲＮＡは検出不能となった。これに対して、プラセボを投与した被験者では、１２日目に０．５２ｌｏｇ10ＰＦＵｅ（プラーク形成単位当量）／ｍＬの平均のＲＳＶ  ＲＮＡを示した。１６日目及び２８日目の両方で、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与した被験者ではＲＳＶ  ＲＮＡは検出不能のままであった。１日目に７５０ｍｇの化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を投与した被験者では、最初の２４時間以内にＰＦＵｅ／ｍＬ（プラーク形成単位当量）の多対数的（multi-log）低減を示した。更に、試験期間中、治療を中断した被験者はなく、臨床的に有意な検査所見の異常は認められなかった。したがって、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩は、ＲＳＶの治療の大きな進歩をもたらすものである。
【００８２】
（実施例２）
治療レジメン
臨床開発プログラム内で、本明細書に述べられる化合物（例えば、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩）を用いてＲＳＶ感染症を有する成人において広範囲の投与量及び投与期間の評価を行う。例えば、被験者に、ランダム化臨床試験において５〜７日間にわたって、以下の経口投与される投与レジメンの１つを投与する。
【００８３】
【表６】
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【００８４】
（実施例３）
治療レジメン
臨床開発プログラム内で、本明細書に述べられる化合物（例えば、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩）を用いてＲＳＶ感染症を有する乳児及び子供において広範囲の投与量及び投与期間の評価を行う。例えば、被験者に、ランダム化臨床試験において５〜７日間にわたって、以下の経口投与される投与レジメンの１つを投与する。
【００８５】
【表７】
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【００８６】
（実施例４）
組み合わせ実験
ＲＳＶ及びウミシイタケレポーター
ウミシイタケ（Renilla）ルシフェラーゼを発現するＲＳＶ（Ａ２−ＲＬ−１９Ｆ系統）は、エモリー大学（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ，ＵＳＡ）のＭａｒｔｉｎ  Ｍｏｏｒｅ博士により作製されたものである。Ａ２−ＲＬ−１９Ｆ系統のインビトロのウイルス動態は、野生型ＲＳＶと同様である（Ｈｏｔａｒｄ，Ａ．Ｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１２）４３４（１）：１２９〜１３６を参照）。
【００８７】
ホスト細胞ＨＥｐ−２はＡＴＣＣより購入し（カタログ番号ＣＣＬ−２３）、細胞を、Ｌ−グルタミン及び１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社、カタログ番号１０−０９２−ＣＭ）を含んだＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２  ５０／５０  １×中で培養する。培地に更に、５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社、カタログ番号３５−０１０−ＣＶ）及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社、カタログ番号３０−００２−ＣＩ）を添加する。ＨＥｐ−２細胞を、加湿した５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃に維持する。
【００８８】
薬剤治療及びウイルス投与
化合物の組み合わせの効果を調べるため、以下の手順に従う。第１日目に、９６穴プレートにウェル当たり２０，０００個のＨＥｐ−２細胞を撒く。翌日、検体を１００％  ＤＭＳＯ（化学物質の場合）又は１×ＰＢＳ（生体物質の場合）中に可溶化して２００×の所望の最終試験濃度とする。次いで、化合物（Ａ）、又は薬学的に許容されるその塩を、９６穴プレートの「横方向」に９つの異なる濃度に連続希釈（１：３）し、第２の試験化合物を９６穴プレートの「縦方向」に７つの異なる濃度に連続希釈（１：３）する。連続希釈した２００×の検体を次に細胞培地中に１：１０に希釈して２０×の検体を得る。２０×検体の５μＬのアリコートを９０μＬの既存の培地とともに、チェッカーボードの形で細胞に加える。基準対照として用いるためにそれぞれの化合物単独を滴定したものにもスペースを割り当てる。各検体を１２時間プレインキュベートした後、Ａ２−ＲＬ−１９Ｆ系統をＭＯＩ  ０．５でプレートに加え、５％  ＣＯ2中、３７℃で２日間更にインキュベートする。
【００８９】
抗ＲＳＶ活性の測定
ウミシイタケルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ社、カタログ番号Ｅ２８２０）を使用して抗ＲＳＶレプリコン活性を測定する。アッセイプレートは上記に述べたように準備する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製多標識カウンターＶｉｃｔｏｒ３Ｖを使用して発光量を記録する。
【００９０】
細胞生存率アッセイ
Ｐｒｏｍｅｇａ社製ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（カタログ番号Ｇ７５７２）を使用して細胞生存率を測定する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイは、代謝活性を有する細胞の存在を示す、存在するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の定量化に基づいて培養物中の生存細胞数を測定するための均質な方法である。アッセイプレートは、細胞生存率アッセイにはウイルスを加えない点以外は、抗ＲＳＶアッセイと同じフォーマットで準備する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬の１００μＬのアリコートを各ウェルに加え、室温で８分間インキュベートする。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製多標識カウンターＶｉｃｔｏｒ３Ｖを使用して発光量を記録する。
【００９１】
データ解析
各実験は、抗ＲＳＶ活性及び細胞生存率の両方でＮ＝５で行う。５つの実験からのレプリコン値の平均阻害率（％）を求め、抗ＲＳＶ活性についてはアイソボログラム解析及び／又はＰｒｉｃｈａｒｄモデルの２つの薬剤相互作用解析モデルを用いて解析する。
【００９２】
アイソボログラム解析
薬剤−薬剤の組み合わせの効果を、ロエベ相加性モデル（Loewe additivity model）により解析し、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの方法に基づいたコンピュータプログラムであるＣａｌｃｕＳｙｎ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）を使用して実験データを解析する。それぞれの実験的組み合わせについて複合指数（ＣＩ）値及びアイソボログラムを計算する。１よりも小さい、１、及び１よりも大きいＣＩ値は、それぞれ、相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を示す。相乗作用のカテゴリーでは、ＣＩ＜０．１は極めて強い相乗作用を、ＣＩが０．１〜０．３は強い相乗作用を、ＣＩが０．３〜０．７は相乗作用を、ＣＩが０．７〜０．８５は穏やかな相乗作用と考えられる。相加的、相乗的、及び拮抗的な薬剤の作用をグラフィックで表すアイソボログラム解析はまた、抗ウイルス活性の相互作用をモデリングするためにも用いられる。この表現では、１つの薬剤の有効濃度（ＥＣ）の値を一方の軸上にプロットし、第２の薬剤の対応するＥＣ値を第２の軸上にプロットする。これらの２点を結ぶ線は、これらの薬剤の作用が相加的なものと仮定して、等しいＥＣ値に達するのに必要とされる組み合わせ中のそれぞれの薬剤の量を表す。
【００９３】
Ｐｒｉｃｈａｒｄモデル（ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩ）
ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩソフトウェアがＭ．Ｐｒｉｃｈａｒｄ博士（ミシガン大学）の厚意により提供されている。このプログラムは、ブリス独立性モデル（Bliss-Independence model）を用いて２種類の阻害剤のチェッカーボードでの組み合わせから得られるすべての薬剤相互作用のデータポイントの３次元的な解析を可能とするものである。信頼区間は反復実験のデータから求める。９５％信頼限界（ＣＬ）が理論上の相加的表面と重ならない場合、２つの薬剤間の相互作用は、相加作用とは有意に異なる。相乗作用又は拮抗作用の体積を求めて３次元グラフィックで描写し、２つの薬剤の変化当たりの相乗作用又は拮抗作用の相対量を表すことができる。相乗作用及び拮抗作用の体積は、両方の化合物が異なる標的に独立して作用することを仮定したブリス独立性モデルに基づいたものである。ブリス独立性モデルの下で予想される部分応答のセットｆａＡＢは、ｆａＡ及びｆａＢが、可能性のある応答の割合、例えば、化合物Ａ及びＢの量ｄＡ及びｄＢにおける阻害率（％）をそれぞれ表すものとして、ｆａＡＢ＝ｆａＡ＋ｆａＢ−ｆａＡ・ｆａＢとして計算され、化合物Ａの量と化合物Ｂの量との組み合わせ（ｄＡ＋ｄＢ）の阻害率（％）を示すものである。ｆａＡＢ＞ｆａＡ＋ｆａＢ−ｆａＡ・ｆａＢである場合にはブリス相乗作用を得る。ｆａＡＢ＜ｆａＡ＋ｆａＢ−ｆａＡ・ｆａＢである場合にはブリス拮抗作用を得る。９５％の相乗作用／拮抗作用体積は、観察される阻害率と、ブリス独立性モデルの下でのｆａＡＢの予想に対する９５％信頼限界との差の総和である。表１は、ブリス独立性解析の結果における体積及び対応する体積の説明を示す。データ解析にはＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩを使用する。
【００９４】
【表８】
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【００９５】
更に、上記の説明は、明確さ及び理解を助ける目的で実例及び例としてある程度詳細に説明したものであるが、当業者によれば、本開示の趣旨から逸脱することなく多くの、また様々な改変を行いうる点は理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される各形態は、あくまで説明的なものであって、本開示の範囲を限定することを目的としたものではなく、むしろ、発明の真の範囲及び趣旨に付随するすべての改変例及び代替例をも包含することを目的とするものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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