(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004344890.tif 000009
の化合物2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］-1-ピペラジニル｝-5-フルオロピリミジン及びその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロピリミジンシトレートである請求項１に記載の化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１及び２のいずれかに記載の化合物の製造法であって、
炭酸カリウムの存在下、双極性の非プロトン性溶媒中での8-（5-フルオロ-2-ピリミジニル）-8-アザ-5-アゾニアスピロ［4.5］デカンと4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾールとの反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１及び２のいずれかに記載の化合物の製造法であって、
炭酸カリウムの存在下、双極性の非プロトン性溶媒中での5-フルオロ-2-（ピペラジン-1-イル）-ピリミジンと1-（4-クロロブチル）-4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾールとの反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１及び２のいずれかに記載の化合物の製造法であって、
溶媒中での、2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロピリミジン及び生理学的に許容される酸との反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項６】
めまい、乗物酔い（吐き気）、鬱、不安、胃酸分泌、嘔吐、強迫性障害
0004344890.tif 000010
パニック発作及び睡眠時無呼吸の治療を目的とする薬物の調製における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
薬学的に許容されるビヒクルに加えて、請求項１及び２のいずれかに記載の化合物2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］-1-ピペラジニル｝-5-フルオロピリミジン又はその薬学的に許容される塩の一つを含有することを特徴とする薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規化合物2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）-ブチル］-1-ピペラジニル｝-5-フルオロピリミジン、その製造及びその治療用途、その生理学的に許容される塩、それらの製造法及び人及び／又は獣医学的治療におけるそれらの薬剤としての応用並びにこれらを包含する医薬組成物に関する。
0004344890.tif 000002
本出願人の会社の特許EP382,637及びEP497,659は、抗不安及び／又は精神安定特性を有する各種のピリミジニルピペラジニルアルキルアゾール誘導体を開示した。特許EP382,637は、ピリミジンの５位がハロゲン原子で置換されたピリミジニルピペラジニルアルキルアゾール誘導体をクレームしているが、このタイプの化合物の二つの具体例のみを開示し、両方のケースにおいて、それは臭素原子である。
本出願人の会社は今回、アゾールが、２位のメチル基並びに４位及び５位の二つの塩素原子によって３置換されたイミダゾールである特定の場合において、ピリミジンの５位の置換基としてのフッ素原子の導入が、本発明の主題の化合物を生じさせ、当該化合物は、人及び／又は獣医学的治療におけるその応用において、それを特に有用ならしめるいくつかの有利な生物学的性質を示すことを発見した。とりわけ、本発明の主題の化合物は、船酔いに対する鎮吐薬（運動により引き起こされる吐き気）として、抗うつ薬又は抗不安薬として、胃酸分泌又は強迫性障害の抑制薬として、人を含む哺乳類のパニック発作及び睡眠時無呼吸において有用である。
本発明の化合物2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］-1-ピペラジニル｝-5-フルオロピリミジン及びその生理学的に許容される塩を、以下に示されるプロセスのうちの一つにより製造することが可能である。
ａ）炭酸カリウムの存在下、双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中での8-（5-フルオロ-2-ピリミジニル）-8-アザ-5-アゾニアスピロ［4.5］デカンと4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾールとの反応による。反応温度は、70℃から溶媒の還流温度の間で変更可能であり、反応時間は、３から48時間の間で変動する。
0004344890.tif 000003
ｂ）炭酸カリウムの存在下、双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中での5-フルオロ-2-（ピペラジン-1-イル）-ピリミジンと1-（4-クロロブチル）-4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾールとの反応による。反応温度は、70℃から溶媒の還流温度の間で変更可能であり、反応時間は、3から48時間の間で変化する。当該反応は、水酸化ナトリウム水溶液、トルエン及び触媒、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの使用による相間移動条件下で行うことも可能である。当該条件下で、反応温度は、50℃から90℃の間で変更可能であり、反応時間は、12から72時間の間で変化する。
0004344890.tif 000004
ｃ）適切な溶媒、例えばエタノール中での、2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロ-ピリミジン及び生理学的に許容される酸、例えばクエン酸の反応による。
0004344890.tif 000005
本発明の主題の新規化合物及びその生理学的に許容される塩の製造を以下の実施例に示す。いくつかの生物学的活性及びいくつかの使用形態も記述される。以下に示される実施例は、単に実例により与えられるが、本発明の範囲を何ら制限するものではない。
実施例１
2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロピリミジンの製造
3.17g（0.01モル）の8-（5-フルオロ-2-ピリミジニル）-8-アザ-5-アゾニアスピロ［4.5］デカン、2.26g（0.015モル）の4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾール及び76g（0.02モル）の炭酸カリウムの混合物を、80mlのジメチルホルムアミド中で、１２時間還流する。混合物を、次いで、乾燥するまで蒸発させ、生じた粗生成物をクロロホルムに再溶解し、水で繰り返し洗浄する。有機相を乾燥及び蒸発させ、次いで、生じた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製する。3.3g（収率85％）の2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロピリミジンをオイルの形態で得る。
IR（フィルム）, cm-1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
1H NMR（CDCl3, 300MHz）, δ：1.54（m, 2H）, 1.73（m, 2H）, 2.34（s, 3H）, 2.38（m, 2H）, 2.43（m, 4H）, 3.74（m, 4H）, 3.85（m, 2H）, 8.15（s, 2H）.
実施例２
2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロピリミジンの製造
3.5g（0.02モル）の5-フルオロ-2-（ピペラジン-1-イル）ピリミジン、6.04g（0.025モル）の1-（4-クロロブチル）-4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾール及び4.14g（0.03モル）の炭酸カリウムの混合物を、200mlのジメチルホルムアミド中で、12時間還流する。混合物を、次いで、乾燥するまで蒸発させ、生じた粗生成物をクロロホルムに再溶解し、水で繰り返し洗浄する。有機相を乾燥及び蒸発させ、次いで、生じた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製する。6.4g（収率83％）の2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロピリミジンをオイルの形態で得る。
IR（フィルム）, cm-1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
1H NMR（CDCl3, 300MHz）, δ：1.54（m, 2H）, 1.73（m, 2H）, 2.34（s, 3H）, 2.38（m, 2H）, 2.43（m, 4H）, 3.74（m, 4H）, 3.85（m, 2H）, 8.15（s, 2H）.
実施例３
2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロピリミジンシトレートの製造
1.1g（5.2ミリモル）のクエン酸一水和物を、2g（5.2モル）の2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］-ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロピリミジンの無水エタノール溶液に加える。一定の時間経過後、2.72g（収率91％）の2-｛4-［4-（4,5-ジクロロ-2-メチルイミダゾール-1-イル）ブチル］-ピペラジン-1-イル｝-5-フルオロピリミジンシトレートがM.p.151〜153℃の固体の形態で沈殿する。
IR（KBr）, cm-1: 3780-2270（bb）, 1707, 1616, 1482, 1429, 1375, 1244, 1214.
1H NMR（d6-DMSO, 300MHz）, δ：1.53（m, 2H）, 1.66（m, 2H）, 2.33（s, 3H）, 2.53-2.74（c.a., 10H）, 3.75（m, 4H）, 3.94（t, J=7.2Hz, 2H）, 8.46（s,2H）.
鎮吐活性：
本発明で得られた化合物は、コスタールら（Costall et al.）（Neuropharmacology, 1986, 25, 959-961）により記載された方法に従い、フェレットにおける吐き気に対する影響に関して研究される。
両方の性のフェレット（0.7〜1.4kg）を個々に21±1℃で飼育し、通常に摂食させる。次いで、実施例の化合物又はビヒクルを、硫酸銅（CuSO4・5H2O；胃内経路により100mg/kg）又はシスプラチン（持続性の頚静脈カニューレによる静脈内注射10mg/kg）の投与の15分前に、前処理としてこれらを皮下投与する。動物を、嘔吐の開始時、その後30分（硫酸銅）又は240分間（シスプラチン）観察する。嘔吐は、固形若しくは液状物質（嘔吐物）の排出と関連づけられるか又は口経由の物の通過と関連づけられない（吐き気）かのどちらか一方の律動性の腹部収縮により特徴づけられる。発症及び吐き気又は嘔吐の数を記録する。
実施例３の化合物は、硫酸銅により誘発される吐き気を変えること及びシスプラチンにより誘発される吐き気に対抗することができる。
ａ）硫酸銅
0004344890.tif 000006
ｂ）シスプラチン
0004344890.tif 000007
トガリネズミ（スンクス  ムリナス（SUNCUS MURINUS））の乗物酔いの研究
実施例３の化合物は、エヌ．マツキら（N. Matsuki et al.）（″Mechanisms and Control of Emesis″, John Libbey Emotex, 1992, 233, 323-329）により記載された方法に従い、スンクス  ムリナス（Suncus murinus）に誘発する乗物酔い（めまい）に対する影響に関して研究される。
58〜72グラムのスンクス  ムリナス種の雄を３のグループで飼育し、固形飼料及び水の利用は自由である。テストの１時間前、飼育かごの中にキャットフードを供する。テストの開始時点で、動物は、腹腔内ルートで試験品による処置を受ける。30分後、動物はテストボックス（15×15×10cm）中に個々に配置される。ボックスをモーターと連結し、いくつかのホイール上で動物を、動物に吐き気（乗物酔い）を誘発する頻度で、前方及び後方へ動かす。この頻度は、4cmの変位の振幅で1ヘルツである。動物がその環境に慣れるために、テストボックス中に動物を30分間放置し、その後、吐き気（消化管からの物の通過なし）及び嘔吐（消化管からの物の通過有り）の存在又は不存在を判定するために、20分間のかごの活発な運動を開始する。
実施例３の化合物は、腹腔内投与による0.01から10mg/kgの間の投与量で、運動により引き起こされる吐き気（乗物酔い）を顕著に抑制し、吐き気及び嘔吐の両方を減少させる。
0004344890.tif 000008
抗不安及び抗鬱活性
抗不安及び抗鬱活性を、新規化合物が5HT1Aセロトニンレセプターについて示す親和性（ディー．エー．  グリッツ（D.A. Glitz）, Drugs, 1991, 41, 11）及び条件回避反応テスト（ジェイ．エス．  ニューら（J.S. New et al.）, J. Med. Chem., 1986, 29, 1476）によって説明する。
ａ）5HT1Aセロトニンレセプターとの結合
ラット海馬のホモジネートを使用し、エス．ジェイ．  ペルートカ（S.J. Peroutka）（Neurochem., 1986, 47, 529）の方法の改変を行う。［3H］-8-HO-DPATを放射性リガンドとして用い、セロトニンを非特異性結合の測定に使用する。インキュベーション時間は、温度37℃で15分間である。プロテインと結合した放射性リガンドは、ガラス繊維フィルターを用いる濾過により分離され、フィルター上の残留放射能を、液体シンチレーションにより測定する。阻害定数（Ki, nM）を、EBDA/LIGANDプログラムを用いる非線形回帰分析（マンソン及びロッドバード（Munson and Rodbard）, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220）によって計算する。
実施例３の化合物      Ki＝19.4nM
ｂ）条件回避反応テスト（C.A.R.）
本テストでは、レチカシャトルボックス（Letica shuttle box）（リファレンスLI 910及びLI 2700）内で、当該ボックスに導入した後、30秒間障害物を跳び越えるようトレーニングされた体重200gの雄のウィスターラットが使用される。
抗不安又は精神安定活性を有する生成物は、条件回避反応を抑制する。
トレーニング：第一日、3分間隔で11テスト。30秒の足への電気ショック（5mA, 0.1s, 10s）。第二日及び第三日：選択されたラットのみによる二日間のテスト｛第一日のいくつかの評価（最初のテストを除く）＞14｝。テストの日：選択されたラットにより形成されたグループ。研究開始45分前の生成物又はビヒクルの経口投与。
実施例３の化合物      ED50＝9.7mg/kg, p.o.
胃酸分泌に関する阻害活性
当該活性を、シェイ（Shay）の手順（エイチ．シェイら（H. Shay et al.）, Gastroenterology, 1945, 5, 43;ビッシェーら（Visscher et al.）, J. Pharmac. Exp. Ther., 1954, 110, 188）により測定する。
体重200〜250gの雄のウィスターラットを本テストで使用する。当該ラットは、テストに先立ちその日まで食物を断たれ、水の利用は自由である。少なくとも、動物４匹毎の各バッチを使用する。
ラットをエチルエーテルで麻酔し、これらに対し開腹を行い、これらの幽門を縛り、その後、腹部を切開する。生成物を、腹部切開を縫合する前に、十二指腸内（i.d.）投与する。最初のテストでの投与量は40mg/kgで、その後、50％有効量（ED50）を測定する。使用するビヒクルは、二重蒸留水中、5％ w/vのアラビアゴムである。
幽門を結紮した２時間後、ラットをエチルエーテルを用いた持続性麻酔の犠牲にし、胃液の体積を測定する。総酸度を、自動ビュレットを備えたpHメーターで測定する。テストした各生産物及び投与量毎に、参照バッチに対する胃酸分泌の阻害のパーセンテージを測定する。
実施例３の化合物      ED50＝1.9mg/kg, i.d.
人又は獣医学薬での一日量は、生産物1mgから500mgの間である。当該生産物は、一又はそれ以上に分配されて投与され得る。組成物は、投与経路に適合する形態、例えば、錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、坐剤、溶液又は懸濁液で調合される。これらの組成物は、公知の方法で調製され、これらは、1〜60重量％の有効成分及び40〜99重量％の有効成分に適合し、組成物の物理的形態に適した適当な薬学的なビヒクルを含む。一例として、本発明の生産物を含む三つの薬学的剤形の処方を示す。
錠剤製剤の例
実施例３                            5mg
ラクトース                         60mg
結晶セルロース                     25mg
ポビドンK 90                        5mg
α化デンプン                        3mg
コロイド状二酸化ケイ素              1mg
ステアリン酸マグネシウム            1mg
総重量                            100mg
硬ゼラチンカプセル製剤の例
実施例３                           10mg
ポリオキシエチレングリセリド      135mg
ベヘン酸グリセロール                5mg
賦形剤                            150mg
注射用調製品製剤の例
実施例３                            4mg    8mg
塩化ナトリウム                     15mg   30mg
注射剤用水  適量を加えて全量を      2ml    4ml