(57)【要約】  本発明は、治療的に有用な可能性を有し、より具体的には、ＮＡＭＰＴ阻害物質である、式（Ｉ）の４，５−ジハイドロイソオキサゾール誘導体を提供する。【化９８】2017521426.tif 000105ここで、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、哺乳類のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）のレベルの上昇に起因する疾患又は障害の治療及び予防に有用な仕様で指定されている及びその薬学的に許容可能な塩という意味を有する。また、本発明は式（Ｉ）の少なくともひとつの置換４，５−ジハイドロイソオキサゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体からなる、化合物及び薬剤処方の調製法も提供する。
2017521426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって：
【化８７】
2017521426.tif 000090
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルである；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は単独で、Ｃ又はＮである；ここで、すべてのＸ１、Ｘ２、及びＸ３は、いかなる状況下でもＣではないことを前提とする；
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−である；
Ｌ２は、直接結合、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−である；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＣＮである；
各出現時のＲ１  は、単独で、アルキル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、−（ＳＯ２）−アルキル、−（ＳＯ２）−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨ（ＣＯ）アルキル、又は−（ＣＯ）ＮＨＲｂである；
Ｒ２は、任意に置換されたカルボシクリル又は任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、任意の置換基はＲ６である；
各出現時のＲ３は、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシである；
Ｒ４及びＲ５は、単独で、水素又はアルキルである；
又は、結合先となる炭素原子を伴うＲ４及びＲ５で、任意に置換されたシクロアルキル環を形成する；ここで、任意の置換基は、アルキル又はハロである；
各出現時のＲ６  は、単独でひとつ以上のアルキル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで任意の置換基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、又はハロアルキルである；
Ｒａは、水素、アルキル、又はアリールアルキルである；
Ｒｂ及びＲｃは、単独で、水素又はアルキルである；
ｍ、ｎ、及びｐは、単独で、０、１、２、又は３である；
ｑは、１、２、又は、３である；及び
ｒは、０、１、又は２である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物は、式（ＩＡ）の化合物であって：
【化８８】
2017521426.tif 000091
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びｑは、請求項１で定義したものと同じである。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物は、式（ＩＢ）の化合物であって：
【化８９】
2017521426.tif 000092
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
Ｒ４及びＲ５は水素であり、環Ａ、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、請求項１で定義したものと同じである。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物は、式（ＩＣ）の化合物であって：
【化９０】
2017521426.tif 000093
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
Ｒ４及びＲ５は水素であり、環Ａ、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、請求項１で定義したものと同じである。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物は、式（ＩＤ）の化合物であって：
【化９１】
2017521426.tif 000094
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
Ｒ４及び Ｒ５  は水素であり、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、請求項１で定義したものと同じである。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物は、式（ＩＥ）の化合物であって：
【化９２】
2017521426.tif 000095
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
Ｒ４及びＲ５は水素であり、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、請求項１で定義したものと同じである。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物は、式（ＩＦ）の化合物であって：
【化９３】
2017521426.tif 000096
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｑは、請求項１で定義したものと同じである。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物は、式（ＩＧ）の化合物であって：
【化９４】
2017521426.tif 000097
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｑは、請求項１で定義したものと同じである。
【請求項９】
環Ａがフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリダジニル、又は任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物は、式（ＩＨ）の化合物であって：
【化９５】
2017521426.tif 000098
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、及びｑは、請求項１で定義したものと同じである。
【請求項１２】
環
【化９６】
2017521426.tif 000099
が次である、請求項１に記載の化合物。
【化９７】
2017521426.tif 000100
【請求項１３】
Ｌ１がＯである、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ２は直接結合又は−ＮＨ−である、請求項１から４、７及び８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ５の両方が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体は、次からなる基から選択される：
【表２】
2017521426.tif 000101
【表３】
2017521426.tif 000102
【表４】
2017521426.tif 000103
【表５】
2017521426.tif 000104
【請求項１７】
医薬組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の少なくともひとつの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、又はその立体異性体、及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤からなる、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物は、更に、少なくとも一つの追加医薬品からなり、ここで、前記追加医薬品は、抗癌剤、化学療法薬剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、又は抗増殖剤である。
【請求項１９】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくともひとつの化合物、又は薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体で、薬剤としての使用を目的とした化合物。
【請求項２０】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくともひとつの化合物、又は薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体で、免疫性又は炎症性疾患の治療用薬剤としての使用を目的とした化合物。
【請求項２１】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物であって、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）のレベルの上昇に起因する疾患又は状態の治療用薬剤としての使用を目的とした化合物。
【請求項２２】
対象者に請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくともひとつの化合物の有効治療量を投与することにより、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼを抑制する方法。
【請求項２３】
対象者が哺乳類、より好ましくはヒトである、２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＮＡＭＰＴ媒介疾患又は障害を治療する方法であって、対象者に請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の有効治療量を投与することからなるＮＡＭＰＴ媒介疾患又は障害を治療する方法。
【請求項２５】
ＮＡＭＰＴ媒介疾患が免疫疾患又は炎症性疾患である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＮＡＭＰＴ媒介疾患が癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
対象者に請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の有効治療量を投与することにより、当該対象者の疾患又は障害を治療、予防、抑制、除去する方法であって、ここで、前期疾患又は障害は、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、乳癌、子宮癌、腎臓癌、頭部及び頸部癌、脳腫瘍、結腸癌、子宮頸癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病などからなる癌グループ、成人の呼吸窮迫症候群、血管拡張性失調症、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスなどのウイルス感染、炎症性疾患、過敏性腸症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、線維症、皮膚病、アトピー性皮膚炎、乾癬、紫外線誘発型皮膚損傷、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリック症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、脳及び中枢神経系の癌、扁平上皮癌、腎臓癌、尿管及び膀胱の癌、頭部及び頸部の癌からなるグループが含まれるがこれには限定されない。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本出願は、本書に参考として記載のインド完全出願３６０４／ＣＨＥ／２０１４（２０１４年７月２３日）の利点を申し立てるものである。
【０００２】
本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）に関連し、より具体的には、ＮＡＭＰＴの作用を緩和する化合物に関連する癌及び炎症性疾患の治療に有用な化合物に関する。また、本発明は、ＮＡＭＰＴのモジュレーションに関連する疾患及び／又は障害の治療において、本発明の化合物からなる薬学的に許容可能な組成物と、係る組成物を使用した手法を提供する。
【発明の背景】
【０００３】
ＮＡＤ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は、生理学的に不可欠な多くのプロセスで重要な役割を担う補酵素である（Ｚｉｅｇｌｅｒ、Ｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２６７、１５５０−１５６４、２０００）。ＮＡＤ＋は、ＤＮＡ修復におけるポリ−ＡＤＰ−リボシル化、免疫反応及びＧ−タンパク−共役シグナリングの両方におけるモノ−ＡＤＰ−リボシル化、サーチュイン媒介による脱アシル化を含む、シグナリング経路における複数のプロセスに必要である（Ｇａｒｔｅｎ、Ａ．  ｅｔ  ａｌ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ及びＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２０、１３０−１３８、２００８）。
【０００４】
ＮＡＭＰＴ（ＰＢＥＦ（ｐｒｅ−Ｂ−ｃｅｌｌ−ｃｏｌｏｎｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）及びビスファチンとしても周知されている）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤ＋をサルベージする２つの経路のひとつにおける律速酵素である。
【０００５】
【化１】
2017521426.tif 000003
【０００６】
多くの証拠によって、ＮＡＭＰＴ阻害物質が抗癌剤としての可能性を有することが示唆されている。癌細胞は、正常細胞と比較し、より高いＮＡＤ＋基底ターンオーバー機能を有し、また、より高いエネルギー必要量を示す。更に、結腸直腸癌においては、ＮＡＭＰＴ発現の増加が報告されており（Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ、Ｊ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １０１、１１８−１２７、２００２）、ＮＡＭＰＴは、血管形成に関与する（Ｋｉｍ、Ｓ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ３５７、１５０−１５６、２００７）。ＮＡＭＰＴの小分子阻害物質は、細胞内ＮＡＤ＋レベルの減少をもたらし、最終的には腫瘍細胞殺傷を誘発（Ｈａｎｓｅｎ、Ｃ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０、４２１１−４２２０、２０００）し、ゼノグラフト（異種移植）モデルでの腫瘍増殖を抑制する（Ｏｌｅｓｅｎ、Ｕ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｍオール  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ９、１６０９−１６１７、２０１０）ことが示されている。
【０００７】
ＮＡＭＰＴは、ＳＩＲＴ１とともに、ヒトの前立腺癌細胞に過剰に発現することが顕著である。ＮＡＭＰＴ発現増加は、前立腺腫瘍の初期に発生する。ＮＡＭＰＴの抑制物質は、培養液での細胞増殖、軟寒天コロニー形成、細胞侵入、及びマウスのゼノグラフト前立腺癌細胞の増殖を有意に抑制する（Ｗａｎｇ、Ｂ．  Ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ３０（８）， ９０７−９２１、２０１１）。更に、ＮＡＭＰＴは、ＥＧＦＲ−遺伝子−突然変異ＮＳＣＬＣの治療においても、強力な治療標的である（Ｏｋｕｍｕｒａ、Ｓｈｕｎｓｕｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ７（１）， ４９−５６、２０１２）。また、ＮＡＭＰＴは、前立腺癌（ＰＣａ）細胞のサーチュイン活性のモジュレーションを介し、デノボ糖質生成制御における新たな役割を果たすことが明らかになっている（Ｂｏｗｌｂｙ、Ｓａｒａｈ  Ｃ．  Ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ， ７（６）， ｅ４０１９５、２０１２）。
【０００８】
また、ＮＡＭＰＴ阻害物質は、炎症性疾患及び代謝性疾患における治療薬としての潜在性を有する（Ｇａｌｌｉ、Ｍ．  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７０、８−１１、２０１０）。たとえば、ＮＡＭＰＴは、Ｔ及びＢリンパ球の優勢酵素である。ＮＡＭＰＴの選択的阻害は、自己免疫疾患の進行を伴う拡大をブロックするリンパ球におけるＮＡＤ＋  減少を導くのに対し、その他のＮＡＤ＋生成経路を発現する細胞タイプはスペア化されることがある。小分子ＮＡＭＰＴ阻害物質（ＦＫ８６６）は、増殖を選択的にブロックし、活性化Ｔ細胞のアポトーシスを誘発することが示されており、関節炎の動物モデルでは有効であった（コラーゲン誘導関節炎）（Ｂｕｓｓｏ、Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ  ３（５）、ｅ２２６７、２００８）。ＦＫ８６６は、Ｔ−細胞媒介自己免疫疾患のひとつのモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の兆候を改善した（Ｂｒｕｚｚｏｎｅ、Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ  ４、ｅ７８９７、２００９）。また、ＭＴＴアッセイ及びフロー・サイトメトリーにより判別した通り、ＦＫ８６６は、細胞増殖の抑制効果を上げ、アポトーシスを誘導することにより、フルオロウラシルに対する胃癌細胞の化学的感受性も増加させた（Ｂｉ、Ｔｉｅ−Ｑｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ， ２６（５）， １２５１−１２５７、２０１１）。ＮＡＭＰＴ活性は、ヒト培養血管内皮細胞内のＮＦ−ｋＢ転写活性を増加し、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９活性化につながることから、肥満及び２型糖尿病の炎症性媒介合併症の防止におけるＮＡＭＰＴ阻害物質の役割が示唆される（Ａｄｙａ、Ｒ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、３１、７５８−７６０、２００８）。第１のＮＡＭＰＴ阻害物質（ＦＫ８６６及びＣＨＳ８２８）は、すでに臨床試験段階にあり、新規分子の合成における影響力の上昇が発生している（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５６（１６）， ６２７９−６２９６、２０１３）。
【０００９】
ＮＡＭＰＴの阻害物質については、ＷＯ２０１３０８２１５０、ＵＳ  ２０１２０３２９７８６、ＷＯ２０１２１７７７８２、ＷＯ  ２０１２１５４１９４、ＷＯ  ２０１２１５０９５２、ＷＯ１９９７０４８６９６、ＷＯ  ２０１３０６７７１０、ＵＳ２０１２０１２２８４２、ＵＳ２０１２０１２２９２４、ＷＯ２０１２０３１１９７、ＷＯ２０１２０３１１９６、ＷＯ２０１２０３１１９９、ＷＯ２０１２１５４１９４、ＷＯ２０１２１５０９５２、ＷＯ２０１１１０９４４１、ＷＯ２０１１１２１０５５、ＷＯ２００９０８６８３５、ＷＯ２０１５１００３２２及びその他多数の用途で開示されている。これらはすべて、前臨床開発段階の初期にあることは明らかである。ＮＡＭＰＴレベルの上昇に関連する疾患及び／又は障害を治療するための治療薬が待ち望まれている。したがって、本発明の目的は、ＮＡＭＰＴのモジュレーションに関連する係る疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防又は改善に有用な化合物を提供することである。
【発明の要旨】
【００１０】
本書では、ＮＡＭＰＴ阻害物質として有用な、４，５−ジヒドロイソオキサゾール誘導体及びその医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物からなる：
【化２】
2017521426.tif 000004
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルである；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は単独で、Ｃ又はＮである；ここで、すべてのＸ１、Ｘ２、及びＸ３は、いかなる状況下でもＣではないことを前提とする；
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−である；
Ｌ２は、直接結合、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−である；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＣＮである；
各出現時のＲ１  は、単独で、アルキル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、−（ＳＯ２）−アルキル、−（ＳＯ２）−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨ（ＣＯ）アルキル、又は−（ＣＯ）ＮＨＲｂである；
Ｒ２は、任意に置換されたカルボシクリル又は任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、任意の置換基はＲ６である；
各出現時のＲ３は、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシである；
Ｒ４及びＲ５は、単独で、水素又はアルキルである；
又は、結合先となる炭素原子を伴うＲ４及びＲ５  で、任意に置換されたシクロアルキル環を形成する；ここで、任意の置換基は、アルキル又はハロである；
各出現時のＲ６  は、単独で、ひとつ以上のアルキル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、出現時の任意の置換基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、又はハロアルキルである；
Ｒａは、水素、アルキル、又はアリールアルキルである；
Ｒｂ及びＲｃは、単独で、水素又はアルキルである；
ｍ、ｎ、及びｐは、単独で、０、１、２、又は３である；
ｑは、１、２、又は、３である；及び
ｒは、０、１、又は２である。
【００１２】
また、本発明の別の一態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体からなる医薬組成物と、少なくともひとつの薬学的に許容可能な賦形剤（薬学的に許容可能な担体又は希釈剤など）を提供する。
【００１３】
また、本発明の別の一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に関係する。
【００１４】
また、本発明のさらなる一態様では、本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）レベルの上昇に起因する疾患及び／又は障害の治療又は予防に向けた、式（Ｉ）又は薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の化合物の使用法を提供する。
【００１５】
より具体的には、本発明は、ＮＡＭＰＴを阻害することにより、薬物としてあらゆる割合におけるその混合物を含む、式（Ｉ）又は薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の化合物の使用法に関する。
【００１６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＮＡＭＰＴを抑制する治療上の役割を保持しており、癌、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、乳癌、子宮癌、腎臓癌、頭部及び頸部癌、脳腫瘍、結腸癌、子宮頸癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病などからなる癌グループ、成人の呼吸窮迫症候群、血管拡張性失調症、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスなどのウイルス感染、炎症性疾患、過敏性腸症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、線維症、皮膚病、アトピー性皮膚炎、乾癬、紫外線誘発型皮膚損傷、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリック症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、脳及び中枢神経系の癌、扁平上皮癌、腎臓癌、尿管及び膀胱の癌、頭部及び頸部の癌からなるグループが含まれるがこれには限定されない、疾患及び／又は障害の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【００１７】
特段に定義されていない限り、本書で使用される技術的及び学術的用語は、すべて、本書に規定する対象が属する熟練した当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。特段に定めのある場合を除き、本発明の理解を促すため、仕様並びに補足請求項で使用されている通り、下記の用語は指定する意味を有するものとする。
【００１８】
本書では、「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、単結合により残りの分子に付着している、バックボーンの単なる炭素及び水素原子を含む炭化水素鎖ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖又は分岐の場合がある。例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む一価、直鎖、又は分岐脂肪族基を指す（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。
【００１９】
本書では、「アルコキシ」という用語は、ラジカル−Ｏ−アルキルであり、アルキルは上記に定義されている。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、及びヘプチルオキシが含まれるが、これには限定されない。アルコキシのアルキル部分は、任意に置換してもよい。
【００２０】
本書では、「シクロアルキル」という用語は、Ｃ３−Ｃ１０飽和炭化水素環を指す。シクロアルキルは、典型的に３〜７個の炭素環原子を含む単環でもよい。単環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。シクロアルキルは、多環であってもひとつ以上の環を含んでいてもよい。多環シクロアルキルの例には、架橋、縮合、及びスピロ環シクロアルキルが含まれる。
【００２１】
本書では、「アリール」という用語は、単体で又はその他の用語と組み合わせ、ひとつ以上の環を含む炭素環式芳香族系であることを意味し、当該環は縮環してもよい。「縮合」という用語は、２環が１環に結合しているか、又は１環と共通して２つの隣接する原子を有することによって形成されることを意味する。特段に指定のない限り、アリール基は、典型的に、６〜１４個の炭素原子を有するが、本発明では、この限りではない。Ｃ６−Ｃ１４アリールは、６〜１２個の炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル等が含まれるが、これには限定されない。特段に指定のない限り、本書に記載のすべてのアリール基は任意に置換してもよい。
【００２２】
本書では、「カルボシクリル」という用語は、単体で又はその他の用語と組み合わせ、飽和、部分飽和、又は不飽和炭素環系を指す。カルボシクリルには、「シクロアルキル」及び「アリール」基の両方の定義が含まれ、これらは上記に定義されている。カルボシクリル環は、単環式でもよい；又はひとつ以上の環を縮合してアリール−縮合−シクロアルキル又はシクロアルキル−縮合−アリール等の二環式又は多環式カルボシクリル環を形成してもよい。「カルボシクリル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、シクロヘクセニル、シクロペンテニル、２，３−ジハイドロ−１Ｈ−インデン又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が含まれるが、これには限定されない。
【００２３】
本書では、「アリールアルキル」という用語は、上記で定義する通り、アルキル基を指し、ここで、アルキル基のひとつ以上の水素原子が、上記で定義したアリール基と置換されている。アリールアルキルの例には、ベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が含まれるが、これには限定されない。アリールアルキルは、非置換でもひとつ以上の適切な基と置換しても構わない。
【００２４】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００２５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００２６】
本書では、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単体で又はその他の用語と組み合わせ、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００２７】
本書では、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。このアミノ基は、任意に置換されたひとつ以上のアルキル基でもよく、アルキル基は上記に定義されている。アルキルアミノ基の代表例には、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２等が含まれるが、これには限定されない。
【００２８】
本書では、「ハロアルキル」という用語は、ひとつ以上の水素原子と置換されているアルキルを意味し、ここで、アルキル基は上記に定義されている。本書では、「ハロ」という用語が「ハロゲン」という用語と同義的に使用されており、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。「ハロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等が含まれるが、これには限定されない。
【００２９】
本書では、「ハロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−ハロアルキルを指し、ハロアルキルは上記に定義されている。ハロアルコキシの代表例には、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ等が含まれるが、これには限定されない。
【００３０】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００３１】
本書では、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ひとつ以上のヒドロキシ基と置換されているアルキルを指し、アルキル基は上記に定義されている。「ヒドロキシアルキル」の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が含まれるが、これには限定されない。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、特段に指定のない限り、それぞれがＮ、Ｏ、又はＳから単独で選択したひとつ以上のヘテロ原子を伴う置換又は非置換の５〜１４員芳香族環ラジカル（つまり、５〜１４員ヘテロアリール）を指す。ヘテロアリールは、単環、二環、又は三環系でもよい。ヘテロアリール環ラジカルは、安定構造の作成に結びつくように、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合させてもよい。ヘテロアリール環ラジカルの例には、オキサゾリル、イソオキサゾーリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、オキサジアゾリル、チアゾイル、イソチアゾイル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルなどが含まれるが、これには限定されない。特段に定めのある場合を除き、本書に記載又は請求されるすべてのヘテロアリール基は、置換でも非置換でもよい。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特段に指定のない限り、炭素原子及び窒素、酸素、及び硫黄から選択した１〜５のヘテロ原子からなる置換又は非置換の飽和３〜１５員環ラジカル（つまり、３〜１５員ヘテロシクロアルキル）を指す。ヘテロシクロアルキルラジカルは、単、二、又は三環系でもよく、これには、縮合、架橋、又はスピロ環系が含まれ、又、複素環ラジカル内の窒素又は硫黄原子は、各種酸化状態へ任意で参加してもよい。ヘテロシクロアルキルラジカルは、安定構造の作成に結びつくように、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合させてもよい。特段に定めのある場合を除き、本書に記載又は請求されるすべてのシクロアルキル基は、置換でも非置換でもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピリジル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，１−ジオキシド−２，３−ジハイドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル等が含まれるが、これには限定されない。
【００３４】
本書では、「ヘテロシクリル」という用語は、単体で又はその他の用語と組み合わせ、飽和、部分飽和、又は不飽和複素環系を指す。ヘテロシクリルには、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロアリール」基の両方の定義が含まれ、これらは上記に定義されている。ヘテロシクリル環は、単環式でもよい；又はひとつ以上の環を縮合して二環式又は多環式ヘテロシクリルを形成してもよい。「ヘテロシクリル」の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル  、ピリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル等が含まれるが、これには限定されない。
【００３５】
本書では、「任意に置換された」という用語は、指定構造におけるひとつ以上の水素ラジカルの置換を指し、次のような指定交換機のラジカルを伴うが、これには限定されない：ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アクリル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシリック、及び脂肪族化合物。当然のことながら、置換基は、更に置換されてもよい。
【００３６】
本書では、「化合物」という用語は、本発明で開示する化合物からなる。
【００３７】
本書では、「からなる（から成る）」又は「構成する」という用語は、一般的に、ひとつ以上の特徴又は成分の存在を認めるというような意味で用いられているが、これには限定されない。
【００３８】
本書では、「含む」並びに「含める」、「含んでいる」、「含まれた」といったその他の用語形式は限定されない。
【００３９】
「薬学的に許容可能な」とは、一般的に安全で、生物学的に又はその他の意味において非有毒性が確保されている、有害医薬組成物の調製に有用であり、動物及びヒトのへの製薬学的用途が含まれることを意味する。
【００４０】
「薬学的に許容可能な塩」という用語には、無機及び有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容可能な塩基又は酸を含む。係る塩の例には、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾナート、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、クエンサ年、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾシナート、ヨウ化水素酸塩、水素酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化水素、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、担任酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、及び吉草酸塩が含まれるが、これには限定されない。無機塩基から導出される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、アルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が含まれるが、これには限定されない。
【００４１】
本書では、「薬学的に許容可能な担体」とは、リン酸緩衝食塩溶液、水、エマルジョン（例：オイル／水又は水／オイルエマルジョン）、及び各種湿潤剤等の、標準的な任意の医薬品担体を指す。又、組成物には、例えば、文献上で周知の担体、安定剤、及び補助剤等の安定剤及び防腐剤を含めることができる。「薬学的に許容可能な」という表記は、担体、希釈剤、又は賦形剤が、調製におけるその他の成分との親和性を有し、その受容体に有害影響を与えてはならないことを意味する。
【００４２】
状態、障害、又は症状の「処置」又は「治療」という用語には、下記が含まれる。（ａ）状態、障害、又は症状に罹患又は発症する可能性があるが、状態、障害、又は症状の臨床的又は潜在的症状をまだ経験していない、対象者において進行しつつある状態、障害、又は症状の臨床症状の発生を予防する又は遅延させること。（ｂ）状態、障害、又は症状を抑制すること。即ち、疾患又は少なくともそのひとつの臨床的又は潜在的症状の進行を停止又は低減すること。（ｃ）疾患を緩和すること。即ち、状態、障害、又は症状又は少なくともそのひとつの臨床的又は潜在的症状を緩解させること。
【００４３】
「対象者」という用語は、哺乳類（特にヒト）及び家畜等のその他の動物（即ち、ネコや犬などのペット）、及び非家畜動物（野生動物等）を含む。
【００４４】
本書では、「有効治療量」という用語は、状態、障害、又は症状の治療のために対象者に投与した場合に、そのような利用に効果を表すのに十分な化合物量を意味する。「有効治療量」は、化合物、疾患及びその重要度、並びに、対象者の年齢、体重、身体的状況、及び感応性によって異なる。
【００４５】
本書では、「組成物」という用語は、指定量での指定成分からなる生成物質、並びに、直接的又は間接的に、指定量での指定成分の組み合わせから生成される任意の生成物質を包含することを意図している。
【００４６】
「立体異性体」という用語は、キラルであってもひとつ以上の二重結合があっても、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体を指す。式（Ｉ）及び関連式の化合物がキラルである場合、ラセミ化合物又は任意に活性体として存在しても構わない。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーを含む立体化学的異性体や、ｄ−異性体ｌ−異性体、及びその混合物を含む、すべての立体科学的形状を包含する。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する合成的に市販されている開始材料から調製するか、又はエナンチオマー生成物の混合物を調整し、その後、ジアステレオマー混合物への転換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶化、クロマトグラフィ技術、キラル  クロマトグラフィックカラム上でのエナンチオマーの直接分離、又は当業者には周知の適切な手法を実施してエナンチオマー生成物の混合物を調整できる。特定の立体化学の開始化合物は、市販品を使用するか、又は周知の技術により作成及び解決される。また、本発明の化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、及びｚｕｓａｍＭｅｎ（Ｚ）異性体と、その適切な混合物を含む。
【００４７】
本発明は、ＮＡＭＰＴの抑制に有用である、式（Ｉ）の４，５−ジヒドロイソオキサゾール誘導体を提供する。
【００４８】
本発明は、更に、治療薬としての４，５−ジヒドロイソオキサゾール誘導体からなる医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明の第１の実施態様では、式（Ｉ）に定める化合物を提供する：
【化３】
2017521426.tif 000005
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルである；
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は単独で、Ｃ又はＮである；ここで、すべてのＸ１、Ｘ２、及びＸ３は、いかなる状況下でもＣではないことを前提とする；
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−である；
Ｌ２は、直接結合、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−である；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮＣＮである；
各出現時のＲ１  は、単独で、アルキル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、−（ＳＯ２）−アルキル、−（ＳＯ２）−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨ（ＣＯ）アルキル、又は−（ＣＯ）ＮＨＲｂである；
Ｒ２は、任意に置換されたカルボシクリル又は任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、任意の置換基はＲ６である；
各出現時のＲ３は、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシである；
Ｒ４及びＲ５は、単独で、水素又はアルキルである；
又は、結合先となる炭素原子を伴うＲ４及びＲ５  で、任意に置換されたシクロアルキル環を形成する；ここで、任意の置換基は、アルキル又はハロである；
各出現時のＲ６  は、単独で、ひとつ以上のアルキル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、出現時の任意の置換基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、又はハロアルキルである；
Ｒａは、水素、アルキル、又はアリールアルキルである；
Ｒｂ及びＲｃは、単独で、水素又はアルキルである；
ｍ、ｎ、及びｐは、単独で、０、１、２、又は３である；
ｑは、１、２、又は、３である；及び
ｒは、０、１、又は２である。
【００５０】
別の実施態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物、
【化４】
2017521426.tif 000006
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びｑは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００５１】
別の実施態様では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、
【化５】
2017521426.tif 000007
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、及びｑは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００５２】
更に別の実施態様では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【００５３】
別の実施態様では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物、
【化６】
2017521426.tif 000008
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００５４】
別の実施態様では、本発明は、式（ＩＤ）の化合物、
【化７】
2017521426.tif 000009
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００５５】
別の実施態様では、本発明は、式（ＩＥ）の化合物、
【化８】
2017521426.tif 000010
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、及びｑは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００５６】
更に別の実施態様では、本発明は、式（ＩＦ）の化合物、
【化９】
2017521426.tif 000011
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、環Ａ、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、及びｑは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００５７】
更に別の実施態様では、本発明は、式（ＩＧ）の化合物、
【化１０】
2017521426.tif 000012
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、環Ａ、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、及びｑは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００５８】
更に別の実施態様では、本発明は、式（ＩＨ）の化合物、
【化１１】
2017521426.tif 000013
又は、薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体であり；
ここで、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、及びｑは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。
【００５９】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで
【化１２】
2017521426.tif 000014
は、
【化１３】
2017521426.tif 000015
【００６０】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
【化１４】
2017521426.tif 000016
は、ピリジニルである。
【００６１】
下記の実施様態は、本発明を例証したものであり、例示した具体的な請求を限定するものではない。
【００６２】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、環Ａは、ヘテロアリール又はアリールである。
【００６３】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、環Ａは、フェニル、ピリジニル、又はピラゾリルである。
【００６４】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｚは、Ｏ又はＳである。特定の実施様態では、ＺはＯである。
【００６５】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｌ１は、−Ｏ−又は−Ｓ−である。特定の実施様態では、Ｌ１は−Ｏ−である。
【００６６】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｌ２は、直接結合又は−ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ＲｂはＨ、ｒは０である。
【００６７】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、各出現時のＲ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、又は−（ＣＯ）ＮＨＲｂであり、ここでＲｂはメチルである。
【００６８】
前述の実施様態によると、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルはメチルであり、前期ハロはフルオロ又はクロロである。
【００６９】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２は、任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００７０】
前述の実施様態によると、前記の任意に置換されたヘテロシクリルはピリジニル、ピリダジニル又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり、ここで任意の置換基はメチルである。
【００７１】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、各出現時のＲ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はシアノであり、ここで、前記ハロはフルオロ又はクロロ並びに前記Ｃ１−Ｃ４アルキルはメチルである。
【００７２】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４及びＲ５は単独で水素又はアルキルである。
【００７３】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素である。
【００７４】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ｍ及びｎは１である。
【００７５】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ｐは、０、１、又は２である。
【００７６】
更に別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ｑは、１、２、又は３である。
【００７７】
また、本発明は、本書に記載の少なくともひとつの化合物と少なくともひとつの薬学的に許容可能な賦形剤（薬学的に許容可能な担体又は希釈剤等）を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、好ましくは、少なくとも本書に記載の化合物の有効治療量からなる。本特許出願に記載の化合物は、薬学的に許容可能な賦形剤（薬学的に許容可能な担体又は希釈剤等）と共に、又は希釈剤で希釈して、又はカブセル、袋、紙、又はその他の容器の形状内で担体に包含してもよい。
【００７８】
本発明の化合物及び医薬組成物は、さまざまな疾患状態に関連すると考えらえるＮＡＭＰＴの作用の抑制に有用である。
【００７９】
本特許出願は、更に、対象者に本書に記載のひとつ以上の化合物を、係るレセプターを抑制する有効量を用いて投与することにより、必要性を有する対象者のＮＡＭＰＴ抑制の手法を提供する。
【００８０】
本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形式で投与される。係る組成物は、周知の製薬技術による手順と少なくともひとつの本発明の化合物を用いて調製できる。本特許出願の医薬組成物は、少なくともひとつの本書に記載の化合物と、少なくともひとつの薬学的に許容可能な賦形剤からなる。典型的に、薬学的に許容可能な賦形剤は、規制当局による承認を受けているか、又は、一般的に、ヒト又は動物への使用の安全性が確保されている。薬学的に許容可能な賦形剤には、担体、希釈剤、流動促進剤及び潤滑剤、保存剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶剤等が含まれるが、これには限定されない。
【００８１】
適切な担体の例には、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツオイル、オリーブオイル、ゼラチン、乳糖、石膏、サッカロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、及びポリオキサエチレン等が含まれるが、これには限定されない。
【００８２】
また、医薬組成物には、ひとつ以上の薬学的に許容可能な助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、緩衝剤、甘味料、香味剤、着色料、又は前記の任意の組み合わせを含めてもよい。
【００８３】
医薬組成物は、錠剤、カプセル、溶剤、混濁液、注入又は局所使用向け製品等の従来形状の場合がある。更に、本発明の医薬組成物を定式化し、望ましいリリース特性を提供してもよい。
【００８４】
純形状又は適切な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与経路として受け入れられ任意の経路を使用して行うことができる。投与の経路は、本特許出願の活性化合物を適切又は望ましい作用部位に効果的に輸送する任意の経路でよい。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル（ソフト又はハードゼラチン）、錠剤、顆粒剤、糖衣錠（活性成分を粉又はペレット形状で含有）、トローチ、及び薬用キャンディ等の形状で傾向投与できる。しかしながら、投与は、座薬などの形式で直腸から、又は注入可能な混濁液又は溶液等の形式で静脈、筋肉、又は皮下で非経口的に、又は軟膏又はクリーム等の形式、パッチ、含浸包帯等の形式、又はエアゾール、ネーザルスプレー、目薬、耳薬等のその他の方法で局所的に行うことができ、薬物浸透を補助する保存剤、溶剤等の従来の適切な添加物を含んでもよい。
【００８６】
液剤には、シロップ、エマルジョン、及び混濁液又は溶液等の殺菌注入可能液剤が含まれるが、これには限定されない。
【００８７】
医薬組成物は、通常、式（Ｉ）又は薬学的にその許容可能な塩の化合物の１％〜９９％（例えば、約５％〜７５％など）、又は重量で約１０％から約３０％を含む。医薬組成物における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、又は約２．５ｍｇから約５００ｍｇ又は約５ｍｇから約２５０ｍｇ又は１ｍｇから１０００ｍｇ又は上述の境界範囲内の任意の範囲にできる。
【００８８】
本特許出願の医薬組成物は、文献上で既知の従来技術により調製してもよい。
【００８９】
本書に記載の疾患又は障害の処置の使用に適した化合物は、関連技術に熟練した当業者が決定できる。治療投与量は、一般的に、動物実験から導出された予備的証拠に基づくヒトでの投与量決定試験を介して特定される。投与量は、望まれない副作用を引き起こすことなく、望ましい治療的有用性に結びつくのに十分な量でなければならない。投与方法、剤形、及び医薬品賦形剤も、熟練した当業者が良好に使用及び調整できる。すべての変更及び改良は、本特許出願の範囲内に含まれる。
【００９０】
本発明で開示する化合物は、免疫性又は炎症性疾患又は障害に苦しむ対象者に治療的有用性を提供することを意図している。また、本発明の一実施様態では、免疫性又は炎症性疾患又は障害からなるグループから選択した疾患又は障害を治療する手法を提供する。当該方法は、疾患又は障害の症状の改善するため、その必要性がある対象者に本発明の化合物有効治療量を投与する方法からなる。
【００９１】
別の実施態様では、疾患又は障害は、癌である。
【００９２】
別の実施態様では、疾患又は障害は、免疫疾患又は障害である。
【００９３】
更に別の実施態様では、疾患又は障害は、炎症性疾患又は障害である。
【００９４】
更に別の実施態様では、疾患又は障害は、自己免疫疾患又は障害である。
【００９５】
更に別の実施態様では、疾患又は障害には、癌、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、乳癌、子宮癌、腎臓癌、頭部及び頸部癌、脳腫瘍、結腸癌、子宮頸癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病などからなる癌グループ、成人の呼吸窮迫症候群、血管拡張性失調症、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスなどのウイルス感染、炎症性疾患、過敏性腸症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、線維症、皮膚病、アトピー性皮膚炎、乾癬、紫外線誘発型皮膚損傷、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリック症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、脳及び中枢神経系の癌、扁平上皮癌、腎臓癌、尿管及び膀胱の癌、頭部及び頸部の癌からなるグループが含まれるがこれには限定されない。
【００９６】
更に別の実施態様では、疾患又は障害は、疥癬である。
【００９７】
更に別の実施態様では、疥癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、倒置乾癬、膿疱性乾癬、又は乾癬性紅皮症である。
【００９８】
更に別の実施態様では、疾患又は障害は、関節リュウマチである。
【００９９】
更に別の実施態様では、対象者はヒトである。
【０１００】
更に別の実施態様では、本発明は、薬剤として使用する化合物を提供する。
【０１０１】
更に別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を薬剤として使用する方法を提供する。
【０１０２】
更に別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を免疫性又は炎症性疾患又は障害の治療用の薬剤として使用する方法を提供する。
【０１０３】
更に別の実施態様では、本発明は、癌治療用の薬剤として使用する化合物を提供する。
【０１０４】
更に別の実施態様では、薬剤は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）のレベル上昇に起因する疾患又は障害を治療することを目的とする。
【０１０５】
本特許出願の治療の方法は、式（Ｉ）に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体を安全かつ効果的な量を、それを必要とする対象者（特に、ヒト）に投与することからなる。
【０１０６】
本発明の化合物は、上述の状態の治療処置及び予防処置の両面で提示されている。上述の治療用途では、用法・用量は、当然ながら、採用する化合物、投与方法、望まれる治療、及び提示される疾患又は障害により異なる。
【０１０７】
一実地様態によれば、本発明の化合物は、ひとつ以上の原子により構成される原子同位体の不自然な釣り合いも含むことができる。例えば、本発明はまた、本書で列挙したものと同一であるが、化合物のひとつ以上の原子は、その原資の本質として検出される優勢原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号を有する原子で置換されたという事実により、本発明の同位体で標識された変異体も含む。指定された通り特定の原子又は元素のすべての同位体は、本発明の化合物、及びその用途の範囲内にあることを意図している。本発明の化合物に取り込むことができる典型的な同位体には、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素を含む。本発明の同位体で標識された化合物は、一般的に、同位体で標識された試剤を同位体で標識されていない試剤で交換した、本書下記のスキーム又は例で開示しているものと類似する、下記の手順で調製できる。
【０１０８】
例に示すＭＳ（マススペクトル）データは、次の機器を用いて取得した。
ＡＰＩ  ２０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ／Ｔｒｉｐｌｅｑｕａｄ、
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／ＬＣ／ＭＳ／ＤＶＬ／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄ、
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄ。
【０１０９】
例で提供するＮＭＲデータは、機器−１Ｈ  ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ  ６００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚを用いて取得した。
【０１１０】
下記の機器を使用して提供事例のＨＰＬＣを実施した。
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ、
Ｓｈｉｍａｄｚｕ（ＵＦＬＣ）  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ、
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ−ＵＨＰＬＣ。
【０１１１】
下記の略称は、それぞれ下記の定義を指す：
ＮＣＳ−Ｎ−クロロスクシンイミド；ＤＭＦ−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＢＯＰ試剤−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＨＯＢｔ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジオキサン．ＨＣｌ−ジオキサン／塩化水素酸；ＤＥＡ−ジエチルアミン；Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム；Ｔｅｔｒａｋｉｓ−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｈ２Ｏ−水；ＡＣＮ−アセトニトリル；Ｋ３ＰＯ４−リン酸三カリウム；ｂｒ−Ｂｒｏａｄ；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］  ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＣｙ３−トリシクロヘキシルホスフィン；Ｐｄ（ｄｂａ）３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ｏＣ−摂氏温度；Å−オングストローム；Ｂ（ＯＨ）２−ボロン酸；ｃｏｎｃ−濃縮；ＣＤＣｌ３−重水素置換クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６−重水素置換ジメチルスルホキシド；ＣＨ２Ｃｌ２  ＿  ＤＣＭ−ジクロロメタン；ｇ−グラム；ｈ−時間；１Ｈ−プロトン；ＨＣｌ−塩化水素酸；Ｈｚ−Ｈｅｒｔｚ；Ｊ−結合定数；ＬＣ−ＭＳ−液体クロマトグラフィ−質量分析；ＨＰＬＣ−高性能液体クロマトグラフィ；キラルＨＰＬＣ−キラル高性能液体クロマトグラフィ；ＭｅＯＨ−メタノール；Ｍ−モル；ＭＨｚ−メガヘルツ（周波数）；ＭＳ−質量分析；ｍｍｏｌ−ミリモル；ｍＬ−ミリリットル；ｍｉｎ−分；ｍｏｌ−モル；Ｍ＋−分子イオン；Ｎ−正規性；ＮＭＲ−核磁気共鳴；Ｅｔ３Ｎ／ＴＥＡ−トリエチルアミン；ｐｐｍ−ピーピーエム；ｒｔ／ＲＴ−室温；ｓ−シングレット；ｄ−ダブレット；ｔ−トリプレット；ｑ−クアトレット；ｍ−マルチプレット；ｄｄ−ダブレットのダブレット；ｔｄ−ダブレットのトリプレット；ｑｄ−ダブレットのクアドレット；ｄｄｄ−ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ−トリプレットのダブレット；ｄｄｔ−トリプレットのダブレットのダブレット；ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィ；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；％−パーセンテージ；μ−マイクロン；及びδ−デルタ；ａｎｈ．−無水；ＰＭＳ−フェナジンメチルスルファート；ＸＴＴ−２，３−ビス−（２−Ｍエトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド；ｃＤＭＥＭ−ダルベッコ１５改変イーグル培地；ＦＢＳ−ウシ胎仔血清；ＮＡＭ−Ｎａｍ−ニコチンアミド；ＮＭＮ−Ｎｍｎ−ニコチンアミドモノヌクレオチド；ｎｍ−ナノメートル；ＰＲＰＰ−ホスホリボシルリロリン酸塩；ＡＴＰ−アデノシントリリン酸塩；ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン；ＤＴＴ−ジチオレイトール；ＭｇＣｌ２−塩化マグネシウム；ＩＣ５０−抑制濃度５０；ＲＦＵ−相対蛍光単、及びＴｒｉｓ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
【０１１２】
調製の一般様式：
本書に記載の化合物の調製手法を下記の事例に図示する。本発明を図示する目的でスキームを提供するが、本発明の範囲や精神を限定することを目的とはしてない。スキームに示す開始材料は、市販のものを取得したり、文献に記載の手順に基づき調製できる。更に、特定の酸、基、試剤、結合剤、溶剤等を記載する後述のスキームでは、適切な酸、基、試剤、結合剤等を使用してもよく、本発明の範囲内に含まれる。温度、反応機関、又はその組み合わせなどの反応条件への変更は、本発明で想定されている。可能性のあるすべての立体異性体は、本発明で想定されている。
【０１１３】
この合成に必要な中間体は、市販のものを使用するか、又は中間体を文献上で既知の手法を使用して調製できる。本発明は、具体例の方法により詳細を説明する。
【０１１４】
本発明で開示されている中間体の一部は、一切の分類データなしで次のステップに使用されることを意図している。
【０１１５】
これは、プロセス内のステップの順序が変化すること、特段の記載があれば試剤、溶剤、及び反応条件を置換してかまわないこと、及び必要に応じて脆弱な個所を保護したり保護解除することを意図している。
【０１１６】
一般的合成スキーム
スキーム−１：
【化１５】
2017521426.tif 000017
【０１１７】
試剤及び条件：ｉ）  手法Ａ；ｉｉ）  手法Ｂ；ｉｉｉ）  ＮＨ２ＮＨ２、Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ、ＲＴ、１６ｈ；ｉｖ）手法Ｃ。
手法Ａ：ＮＣＳ、ＤＭＦ、ＲＴ、３ｈ、Ｅｔ３Ｎ、０°Ｃ−ＲＴ、３６ｈ。
手法Ｂ：ＮＣＳ、ＤＭＦ、ＲＴ、３ｈ、Ｅｔ３Ｎ、０°Ｃ−ＲＴ、１８ｈ。
手法Ｃ：ＨＣｌ／１，４−ジオキサン、ジオキサン、０°Ｃ−ＲＴ、１２ｈ。
【０１１８】
本発明の式５、６ａ、及び６ｂの中間体は、一般合成スキーム−１で概説したプロセスを用いて合成してもよい。市販又は式１の合成中間体は、適切な条件下において適切な溶剤（ＤＭＦ）及びＮ−クロロスクシニミドの存在下で式２の中間体と処理を行うと、式４の中間体が得られ、適切な条件下でヒドラジン水和物と処理を行うと式６ａの中間体をもたらす。
【０１１９】
又は、適切な条件下において適切な溶剤（ＤＭＦ）及びＮ−クロロスクシニミドの存在下で式３の中間体と処理を行う市販又は式１の合成中間体は、式５の中間体をもたらし、ＨＣｌ下で１，４−ジオキサンと処理を行うと式６ｂの中間体をもたらす。
【０１２０】
スキーム−２：
【化１６】
2017521426.tif 000018
【０１２１】
試剤及び条件：ｉ）  手法Ｄ又は手法Ｅ；ｉｉ）  手法Ｆ又は手法Ｆ（ａ）
手法Ｄ：ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＴ、１６ｈ。
手法Ｅ：ＢＯＰ試剤又はＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＴ、１６ｈ。
手法Ｆ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン：Ｈ２Ｏ、１００℃、１２ｈ。
手法Ｆ（ａ）：Ｐｄ（ｄｂａ）３、ＰＣｙ３  Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン：Ｈ２Ｏ、１００℃、１６ｈ。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物の合成の一般的な第一のアプローチを一般合成スキーム−２に示す。式６ａ／６ｂの中間体は、適切な条件下において適切な塩基（ＤＩＰＥＡ）及び適切な溶剤（ＤＭＦ）の存在下で式７の中間体と処理を行うと、式８の中間体が得られ、これは、適切な結合条件下で適切な塩基（Ｋ２ＣＯ３）及び適切な溶剤（ジオキサン：水）の存在下で式９の中間体と処理を行うと、式（Ｉ）の望ましい化合物をもたらす。
【０１２３】
スキーム−３：
【化１７】
2017521426.tif 000019
【０１２４】
試剤及び条件：ｉ）  手法Ｆ；ｉｉ）  手法Ｃ；ｉｉｉ）  手法Ｄ又は手法Ｅ；ｉｖ）  手法Ｇ．
手法Ｃ：ＨＣｌ／１，４  ジオキサン、ジオキサン、０°Ｃ−ＲＴ、１２ｈ。
手法Ｄ：ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＴ、１６ｈ。
手法Ｅ：ＢＯＰ試剤又はＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＴ、１６ｈ。
手法Ｆ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン：Ｈ２Ｏ、１００℃、１２ｈ。
手法Ｆ（ａ）：Ｐｄ（ｄｂａ）３、ＰＣｙ３、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン：Ｈ２Ｏ、１００℃、１６ｈ。
手法Ｇ：Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＳＯ、ＲＴ、１６ｈ。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の合成の一般的な別のアプローチを一般合成スキーム−３に示す。式−５の中間体は、適切な条件下において適切な（Ｋ２ＣＯ３）及び適切な溶剤（ジオキサン：水）の存在下で式−９の中間体と処理を行うと、式−１０の中間体が得られる。式−１０の中間体は、適切な条件（ジオキサン／ＨＣｌ）下において脱保護すると、式１１−の中間体が得られ、これは、適切な条件下において適切な塩基（ＤＩＰＥＡ）及び適切な溶剤（ＤＭＦ）の存在下で式−７の中間体と処理を行うと、式（Ｉ）の望ましい化合物をもたらす。
【０１２６】
代替的に、式１１の中間体は、適切な条件下において適切な塩基（Ｅｔ３Ｎ）及び適切な溶剤（ＤＭＳＯ）の存在下で式１２の中間体の中間体と処理を行うと、式（Ｉ）の望ましい化合物がもたらされる
【０１２７】
本発明の化合物の調製に向けたプロセスの具体性は、実験項に詳述されている。
【０１２８】
本発明は、一部の例の手段として図示されており、本発明の範囲を制限するものとは解釈されない。
【実験】
【０１２９】
特段に記載のない限り、試案には、示されている有機相及び水相間の反応混合物の分布、層の分離、及び無水硫酸ナトリウムを介した有機層の乾燥、ろ過、及び溶剤の蒸着が含まれる。精製は、特段に記載のない限り、シリガゲルクロマトグラフ法による生成、一般的には、移動相として適切な両極性のエチルアセタート／石油エーテル混合物を使用した精製が含まれる。該当する場合は、異なる溶離系の使用を提示している。
【０１３０】
本発明の化合物の分析は、特段に記載のある場合を除き、当業者にはよく知られている一般的な手法で実施された。発明を特定の好ましい実施様態への参照とともに説明しているが、仕様の検討により熟練した当業者にはその他の実施様態が明らかになるだろう。本発明は更に、本発明の化合物の分析の詳細を説明する下記の例への参照により定義される。
【０１３１】
熟練した当業者においては、材料及び手法両面における多くの改良が、本発明の範囲から離れることなく実施できることは明らかである。
【事例】
【０１３２】
本発明は更に、本発明に記載の化合物の調製を図示する下記の事例により実証するが、これには限定されない。
【０１３３】
例−１：Ｎ−（（５−（（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【０１３４】
ステップ−１：２−（アリルオキシ）−３−ブロモピリジン。
【化１８】
2017521426.tif 000020
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）内の３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）溶液及びアリルアルコール（１．９６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌに対し、水酸化ナトリウム（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）を少量ずつ追加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物は、水（５０ｍＬ）を加えて冷却し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合有機層は、硫酸ナトリウム硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧状況下で濃縮して表題化合物（１．４ｇ、９８％）をオイルとして得ることができる。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４  ［Ｍ＋２］  ＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１３−８．００（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８ＭＨｚ、１Ｈ）、７．８８−７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、６．８８−６．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９ＭＨｚ、１Ｈ）、６．２２−５．９７（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．４、１０．５、５．２、５．２ＭＨｚ、１Ｈ）、５．５３−５．３７（ｄｑ、Ｊ＝１７．２、１．７、１．６、１．６ＭＨｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２０（ｄｑ       、Ｊ＝１０．４、１．５、１．４、１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、４．９９−４．８２（ｄｔ、Ｊ＝５．０、１．７、１．７ＭＨｚ、２Ｈ）。
【０１３５】
ステップ−２：２−（２，２−ジメトキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン。
【化１９】
2017521426.tif 000021
【０１３６】
トルエン（１０００ｍＬ）内のイソベンゾフラン−１，３−ジオン（８０．０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）溶液に、２，２−ジメトキシエタンアミン（８５．１０ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍＬ、１．０８０ｍｍｏｌ）を室温で順に追加した。反応混合物は、ディーン・スターク装置を用いて１２０°Ｃで１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧状況下で蒸着させた。取得した残留物は、ジクロロメタンで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。取得した粗生成物は、石油エーテルを用いて洗浄し、表題化合物（１００ｇ、７９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚイオン化なし；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８９−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｔｄ、Ｊ＝５．８、０．８ＭＨｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．８、０．８ＭＨｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝０．９ＭＨｚ、６Ｈ）。
【０１３７】
ステップ−３：２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）アセトアルデヒド。
【化２０】
2017521426.tif 000022
【０１３８】
２−（２，２−ジメトキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ステップ−２の生成物、１００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）内で、８０°Ｃ、２時間撹拌した。反応混合物は、室温で冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、エチルアセタート（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合有機層は、水（２ｘ２００ｍＬ）、ブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（６０．０ｇ、７５％）を灰白色固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９．６６（ｄ、Ｊ＝０．８ＭＨｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝０．８ＭＨｚ、２Ｈ）。
【０１３９】
ステップ−４：２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）アセトアルデヒドオキシム。
2017521426.tif 000023
【０１４０】
エタノール（４０ｍＬ）に溶解させた２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）アセトアルデヒド（ステップ−３の生成物、４．０ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９３０ｇ、４２．３０５ｍｍｏｌ）、次に、重炭酸ナトリウム（３．５５ｇ、４２．３０５ｍｍｏｌ）を室温で追加し、室温で１６時間撹拌した。溶剤が剥離され、水（５０ｍＬ）を追加し、エチルアセタート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合有機層は、水（１００ｍＬ）、ブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物（３．２ｇ、７４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．７８（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝３．８ＭＨｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝３．９、０．９ＭＨｚ、２Ｈ）。
【０１４１】
ステップ−５：２−（（５−（（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（±）。
【化２２】
2017521426.tif 000024
【０１４２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）アセトアルデヒドオキシム（ステップ−４の生成物、１．３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）  ｉｎの溶剤に、Ｎ−クロロスクシミニド（０．９６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を室温で追加して３時間撹拌し、０°Ｃまで冷却して、２−（アリルオキシ）−３−ブロモピリジン（ステップ−１の生成物、１．４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を１ロットで追加し、次に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間で徐々に加えた。反応混合物は更に、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エチルアセタート（５０ｍＬ）で抽出し、エチルアセタート層水（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得ることができる。残留物は、シリカゲル（ヘキサン／エチルアセタート＝８０／２０）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．４００ｇ、１５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４１７．６  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ８．０８−７．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．１ＭＨｚ、２Ｈ）、７．８３−７．６９（ｄｄｔ、Ｊ＝７．１、５．５、２．４、２．４ＭＨｚ、３Ｈ）、６．８２−６．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９ＭＨｚ、１Ｈ）、５．１１−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．３３（ｑｄ、Ｊ＝１１．５、１１．５、１１．５、４．５ＭＨｚ、３Ｈ）、３．２８−３．００（ｍ、３Ｈ）。
【０１４３】
ステップ−６：（５−（（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン（±）。
【化２３】
2017521426.tif 000025
【０１４４】
ヒドラジン水和物（２ｍＬ）に２−（５−（（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）  イソインドリン−１，３−ジオン（±）（ステップ−５の生成物、０．４００ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。アセトニトリル（５０ｍＬ）を反応混合物に追加し、得られた沈殿物をろ過した。ろ過物は、減圧下で蒸着させ、表題化合物（０．０７０ｇ、２５％）を得ることができる。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８７．９  ［Ｍ＋２］  ＋。
【０１４５】
ステップ−７：Ｎ−（（５−（（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化２４】
2017521426.tif 000026
【０１４６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）の（５−（（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン（±）（ステップ−６の生成物、０．０７ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．０６ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥＤＣＩ（０．０９４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで追加した。反応混合物は、室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物は、エチルアセタート（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相は、重炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空化で濃縮し、残留物を得ることができる。残留物は、シリカゲル（ヘジクロロメタン／メタンオール＝９６／４）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．０７ｇ、６６％）を粘着固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．４０  ［Ｍ＋２］  ＋。
【０１４７】
ステップ−８：Ｎ−（（５−（（（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化２５】
2017521426.tif 000027
【０１４８】
ジオキサン：水（３：１）（３ｍＬ）内で事前に脱気したＮ−（（５−（（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）（ステップ−７の生成物、０．０７０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０５０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、次に、炭酸カリウム（０．０６７ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を、ジクロロメタン（０．０１３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を用いて室温、窒素雰囲気下で追加した。得られた反応混合物は、１００°Ｃで１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エチルアセタート（５０ｍＬ）で抽出し、エチルアセタート層水（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧状況下で濃縮した。残留物は、シリカゲル（ヘジクロロメタン／メタンオール＝９６／４）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．０３５ｇ、５０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；ＨＰＬＣ：９４．０２％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）  δ  ８．８２−８．７５（ｄ、Ｊ＝１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．００−７．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．８ＭＨｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｄ、Ｊ＝９．４ＭＨｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、７．０９−６．９８（ｑ、Ｊ＝７．７、７．７、５．７ＭＨｚ、１Ｈ）、６．９４−６．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９ＭＨｚ、１Ｈ）、５．１５−５．０４（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．５、６．９、３．４、３．４ＭＨｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．８ＭＨｚ、１Ｈ）、４．５３−４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．８ＭＨｚ、１Ｈ）、４．４３−４．２７（ｑｄ、Ｊ＝１６．９、１６．９、１６．８、５．６ＭＨｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）  ３．２７−３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、１１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、３．０６−２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、６．８ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０１４９】
例−２：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化２６】
2017521426.tif 000028
【０１５０】
Ｎ−（（５−（（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）（例−１のステップ−７の生成物、０．４２０ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）は、例−１ステップ−８に記載の通り、１，４  ジオキサン：水（３：１）（３０ｍＬ）の（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．２０７ｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）を用いて処置した。取得した粗生成物を調合ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（０．１９１ｇ、４３％  Ｗ／Ｗ）を白色個体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；ＨＰＬＣ：９４．３３％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９．０６−８．９０（ｄ、Ｊ＝１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．６３−８．４４（ｄ、Ｊ＝２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３１−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．０５−７．８８（ｔｄ、Ｊ＝８．０、７．５、２．６ＭＨｚ、１Ｈ）、７．８２−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．１５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．１５−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．６ＭＨｚ、１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、５．８ＭＨｚ、１Ｈ）、４．３９−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、６．６ＭＨｚ、１Ｈ）。予備的ＨＰＬＣ手法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８（２１．２ｘ２５０ｍＭ  ５μｍ）；水（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）の０．１％  ＴＦＡ；アイソクラティック：９０：１０。
【０１５１】
例−３：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【０１５２】
ステップ−１：４−（アリルオキシ）−３−ヨードピリジン。
【化２７】
2017521426.tif 000029
【０１５３】
３−ヨード−４−ヒドロキシピリジン（０．５００ｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（０．７８０ｇ、５．６３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の存在下で臭化アリル（０．４０９ｇ、３．３８０ｍｍｏｌ）と還流温度で２時間反応させた。反応混合物は、室温まで冷却され、フィルタリングされ、フィルタリングされた物質は、減圧状況下で濃縮された。残留物は、シリカゲル（ヘキサン／エチルアセタート＝９０／１０）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．４００ｇ、６７％）を液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ２６１．９  ［Ｍ＋１］  ＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８６−７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．３８（ｄ、Ｊ＝７．２ＭＨｚ、１Ｈ）、５．９７−５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．５ＭＨｚ、１Ｈ）、５．２９−５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．８，１．０ＭＨｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０１５４】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシイミノ）エチル）カルバマート（Ｅ及びＺ異性体の混合物）。
【化２８】
2017521426.tif 000030
【０１５５】
Ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバマート（１８．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．８ｇ、２３２ｍｍｏｌ）、及び、重炭酸ナトリウム（２４．３ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２００  ｒｎＬ）で溶解し、反応物を室温で１２時間撹拌した。溶剤は、減圧状況下で蒸留した。反応混合物は、エチルアセタート（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧状況下で濃縮して、表題化合物（１８．５ｇ、粗生成物を固体（Ｅ及びＺ異性体）として得た。生成物は、その後の一切の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０１５６】
ステップ−３：Ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（３−ヨードピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化２９】
2017521426.tif 000031
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシイミノ）エチル）カルバマート（ステップ−２の生成物、０．３００ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）を、例−１のステップ−５に記載の通り、Ｎ−クロロスクシニミド（０．３４６ｇ、２．５８６ｍｍｏｌ）、及び４−（アリルオキシ）−３−ヨードピリジン（ステップ−１の生成物、０．４００ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）と順にＤＭＦ（２０ｍＬ）で反応させた。残留物は、シリカゲル（ヘキサン／エチルアセタート＝５０／５０）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．２００ｇ、２７％）を液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９９−７．８６（ｄ、Ｊ＝２．２ＭＨｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３１（ｄ、Ｊ＝７．１ＭＨｚ、１Ｈ）、６．４４−６．３１（ｄ、Ｊ＝７．４ＭＨｚ、１Ｈ）、５．０６−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１９−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、６．８ＭＨｚ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
【０１５８】
ステップ−４：Ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化３０】
2017521426.tif 000032
【０１５９】
１，４−ジオキサン：水（９：１）（２０ｍＬ）でのｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（３−ヨードピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−３の生成物、０．２００ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に対し、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０７８ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、次に、炭酸カリウム（０．１６０ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（０．０３８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を伴う［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を室温、不活性雰囲気で追加した。得られた反応混合物は、９０°Ｃで１６ｈ撹拌した。反応混合物は、室温で冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、エチルアセタート（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで分離及び乾燥し、減圧状況下で濃縮した。取得した残留物は、天然アルミナ（ジクロロメタン／メタンオール＝  ９０／５）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．１００ｇ、５４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．１３（ｔ、Ｊ＝８．０、８．０ＭＨｚ、１Ｈ）、７．７１−（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｄ、Ｊ＝７．１ＭＨｚ、１Ｈ）、６．９９−６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４ＭＨｚ、１Ｈ）、６．５７−６．４６（ｄ、Ｊ＝７．５ＭＨｚ、１Ｈ）、５．０９−４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．２９−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．７ＭＨｚ、１Ｈ）、２．８７−２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、６．６ＭＨｚ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、９Ｈ）。
【０１６０】
ステップ−５：（５−（（（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【化３１】
2017521426.tif 000033
【０１６１】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）でのＴｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−４の生成物、０．１００ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで徐々に１，４−ジオキサン．ＨＣｌ（５ｍＬ）に追加した。反応混合物は、室温で１２時間フィルタリングされ、減圧状況下で濃縮された。取得された固体は、乾燥ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（０．０６０ｇ、粗生成物）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ステップ−６：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化３２】
2017521426.tif 000034
【０１６３】
（５−（（（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン  塩酸塩（±）（ステップ−５の生成物、０．０６０ｇ、０．１９８ｍＭｏ）は、例−１のステップ−７の合成例の記載の通り、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したＨＡＴＵ（０．１１３ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）の存在下でイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．０４８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（０．００５ｇ、６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４４７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：８７．９２％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍエタノール−ｄ４）  δ  ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．２３−８．０２（ｍ、４Ｈ）、７．９６−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７ＭＨｚ、１Ｈ）、６．５７−６．４７（ｄ、Ｊ＝７．４ＭＨｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、６．１ＭＨｚ、１Ｈ）、３．４７−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０１６４】
例−４：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【０１６５】
ステップ−１：３−（アリルオキシ）−２−ブロモピリジン。
【化３３】
2017521426.tif 000035
【０１６６】
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（２．０ｇ、１１．４９４ｍｍｏｌ）は、アセトン（５０ｍＬ）に用化した炭酸カリウム（３．９７ｇ、２８．７３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）で臭化アリル（２．０８ｇ、１７．２４１ｍｍｏｌ）と還流温度で２時間反応させた。反応混合物は、室温でフィルタリングされた；フィルタリングされた物質は、減圧状況下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラム（ヘキサン／エチルアセタート＝９０／１０）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（１．８０ｇ、７４％）を液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１６．０  ［Ｍ＋２］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０４−７．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．６ＭＨｚ、１Ｈ）、７．３４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．１７−５．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、１０．３、５．０、５．０ＭＨｚ、１Ｈ）、５．６１−５．４０（ｄｑ、Ｊ＝１７．２、１．６、１．６、１．６ＭＨｚ、１Ｈ）、５．４０−５．２６（ｄｑ、Ｊ＝１０．７、１．５、１．５、１．５ＭＨｚ、１Ｈ）、４．６９−４．４４（ｄｔ、Ｊ＝４．８、１．６、１．６ＭＨｚ、２Ｈ）。
【０１６７】
ステップ−２：Ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化３４】
2017521426.tif 000036
【０１６８】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）内のｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシイミノ）エチル）カルバマート（例−３のステップ−２の生成物、１．７７０ｇ、１０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温でＮＣＳ（１．７１０ｇ、１２．７４０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物は、室温で３時間撹拌し０°Ｃまで冷却し、１ロットで３−（アリルオキシ）−２−ブロモピリジン（ステップ−１の生成物、１．８０ｇ、８．４９０ｍｍｏｌ）を追加し、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．２３０ｍｍｏｌ）を徐々に追加した。反応混合物は更に、室温で１８ｈ撹拌された。反応混合物を氷水に注ぎ、エチルアセタート（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧状況下で濃縮した。残留物は、シリカゲルカラム（ヘキサン／エチルアセタート  ＝５０／５０）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（１．２０ｇ、４９．５％）を液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５．９  ［Ｍ−１００］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．０８−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．６２（ｍ、２Ｈ）、５．５６−５．３７（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ、９Ｈ）。
【０１６９】
ステップ−３：（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【化３５】
2017521426.tif 000037
【０１７０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）内のＴｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−カルバマート（±）（ステップ−２の生成物、１．２０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで徐々に１，４−ジオキサン．ＨＣｌ（１５ｍＬ）に追加した。反応混合物は、室温で１２時間撹拌し、減圧状況下で濃縮して粗固体物を得た。この固体は、乾燥ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物（０．９００ｇ、粗生成物）を固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（イオン化は観測されず）。取得された生成物は、次のステップに持ち込まれた。
【０１７１】
ステップ−４：Ｎ−（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化３６】
2017521426.tif 000038
【０１７２】
（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）（ステップ−３の生成物、０．９００ｇ、２．８００ｍｍｏｌ）を、例−１のステップ−７の合成に記載の通り、ＨＡＴＵ（１．６００ｇ、４．１９０ｍｍｏｌ）存在下のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．５４４ｇ、３．３５０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２１０ｍＬ、６．９８０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）で処理し、表題化合物（０．９００ｇ、７５％）を固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４３３．０  ［Ｍ＋２］  ＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８０−８．７２（ｄ、Ｊ＝１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．００−７．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｄ、Ｊ＝１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．８ＭＨｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．１２−４．８８（ｔｔ、Ｊ＝８．０、８．０、３．６、３．６ＭＨｚ、１Ｈ）、４．５４−４．３４（ｔ、Ｊ＝４．８、４．８ＭＨｚ、２Ｈ）、４．２８−４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．８ＭＨｚ、１Ｈ）、４．１４−３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．３ＭＨｚ、１Ｈ）、３．３１−３．１３（ｄ、Ｊ＝８．７ＭＨｚ、２Ｈ）。
【０１７３】
ステップ−５：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化３７】
2017521426.tif 000039
【０１７４】
Ｎ−（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）（ステップ−４の生成物、０．４５０ｇ、１．０５０ｍＭｏ）を、例−１のステップ−８の通り、炭酸カリウム（０．３６３ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）の存在下の（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．２２２ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をジクロロメタン（０．０８６ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をと１，４−ジオキサン：水（９：１）（２０ｍＬ）で９０°Ｃで１６ｈ反応させた。取得した粗生成物は、予備的ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．０９２ｇ、３６％  Ｗ／Ｗ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４４７．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；ＨＰＬＣ：９３．３８％；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９．０５−８．９８（ｄ、Ｊ＝１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．８８−８．７８（ｄ、Ｊ＝２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、７．６、２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．４０−８．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．９ＭＨｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、５．１５−５．００（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．７ＭＨｚ、１Ｈ）、４．６０−４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、５．９ＭＨｚ、１Ｈ）、４．４３−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．８ＭＨｚ、１Ｈ）、３．４６−３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１２．１ＭＨｚ、１Ｈ）、３．２４−３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、６．７ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０１７５】
予備的ＨＰＬＣ手法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８（２１．２ｘ２５０ｍＭ  ５μｍ）；１０ｍＭ  ＮＨ４水（Ａ）／ＯＡｃ、アセトニトリル（Ｂ）；アイソクラティック９０：１０。
【０１７６】
更に、ラセミ混合物（ステップ−５の生成物、０．０８０ｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、分離エナンチオマー（例４ａ及び４ｂ）を得ることができる。手法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０ｍＭｘ８１０ｍｍｘ５μｍ）；ヘキサン：ＭｅＯＨ／０．１％  ＤＥＡ：エタノール：アイソクラティック（５０：５０）；フローレート：７ｍＬ／分。
【０１７７】
例−４ａ：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−１）。
収量：０．０２９ｇ；キラルＨＰＬＣ：９６．１５％（保持時間−１０．９４８分）、ＨＰＬＣ：９４．０７％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．１  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０１７８】
例−４ｂ：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−２）。
収量：０．０２９ｇ；キラルＨＰＬＣ：９６．７４％（保持時間−１４．７１分）、ＨＰＬＣ：９７．０４％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４４７．１  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０１７９】
例−５：Ｎ−（（５−（（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化３８】
2017521426.tif 000040
【０１８０】
Ｎ−（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−６−カルボオキサミド（±）（例−４のステップ−４の生成物、０．４５０ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）を、例−１のステップ−８の合成に記載の通り、１，４−ジオキサン：水（９：１）（２０ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（０．３６３ｇ、２．６２０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（０．０８６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を伴う［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の存在下で１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３２８ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）と反応させた。取得した粗生成物は、天然アルミナ（ジクロロメタン／メタンオール＝  ９０／５）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．０４５ｇ、１０％）を灰白色固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；ＨＰＬＣ：９４．９５％；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８２−８．７６（ｄ、Ｊ＝１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．２４−８．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｄ、Ｊ＝１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．４、１．９ＭＨｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．７ＭＨｚ、１Ｈ）、５．１６−５．０５（ｔ、Ｊ＝９．４、９．４ＭＨｚ、１Ｈ）、４．５４−４．２９（ｍ、３Ｈ）、４．１５−４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．９ＭＨｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、１１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ、１Ｈ）。
【０１８１】
例−６：Ｎ−（（５−（（（２−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化３９】
2017521426.tif 000041
【０１８２】
Ｎ−（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）（例−４のステップ−４の生成物、０．２００ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、例−１のステップ−８の通り、炭酸カリウム（０．１９２ｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）存在下での２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボラン−２−イル）ベンズアミド（０．１５５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をジクロロメタン（０．０３７ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン：水（４：１）（１２ｍＬ）、１００°Ｃで１６反応させた。取得した粗生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（メタンオール／ジクロロメタン＝９／９１）で精製し、表題化合物（０．０６１ｇ、２６％）を固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ５０３．２  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；ＨＰＬＣ：９４．０３％；１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９９−８．９３（ｔ、Ｊ＝５．７、５．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３２−８．２６（ｄ、Ｊ＝４．４ＭＨｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４５−７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６ＭＨｚ、１Ｈ）、４．９７−４．８９（ｄｔｄ、Ｊ＝１１．１、７．４、７．２、４．０ＭＨｚ、１Ｈ）、４．２７−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．１ＭＨｚ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、７．５ＭＨｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７４（ｄ、Ｊ＝４．６ＭＨｚ、３Ｈ）。
【０１８３】
例−７：Ｎ−（（５−（（［２，３’−ビピリジン］−３−イルオキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【０１８４】
ステップ−１：Ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（［２，３’−ビピリジン］−３−イルオキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−カルバマート（±）。
【化４０】
2017521426.tif 000042
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−カルバマート（±）（例−４のステップ−２の生成物、０．５００ｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を、例−３のステップ−４の合成に記載の通り、１，４−ジオキサン：水（４：１）（２０ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（０．５３５ｇ、３．８８３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（０．１０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を伴う［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の存在下でピリジン−３−ボロン酸（０．１９８ｇ、１．５５３ｍｍｏｌ）と１００°Ｃで１６時間反応させた。取得した粗生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／エチルアセタート＝１０／９０）で精製し、表題化合物（０．３９０ｇ、７８％）を固体として得て、更に次のステップに持ち込まれた。
【０１８６】
ステップ−２：（５−（（［２，３’−ビピリジン］−３−イルオキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【０１８７】
【化４１】
2017521426.tif 000043
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（［２，３’−ビピリジン］−３−イルオキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−カルバマート（±）（ステップ−１の生成物、０．３９０ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を、例−３のステップ−５に記載の通り、ジオキサン．ＨＣｌと反応させ、表題化合物（０．３２０ｇ、９８．５％）を得ることができる。
【０１８９】
ステップ−３：Ｎ−（（５−（（［２，３’−ビピリジン］−３−イルオキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化４２】
2017521426.tif 000044
【０１９０】
（５−（（［２，３’−Ｂｉピリジン］−３−イルオキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン  塩酸塩（±）（ステップ−２の生成物、０．３２０ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰ試剤（０．４８５ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）の存在下でイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．１９３ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）と、及びＤＩＰＥＡ（０．５２５ｍＬ、２．９９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）、室温で１６ｈ反応させた。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で希釈し、エチルアセタート（５０ｍＬ）で抽出し、水（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧状況下で濃縮して、残留物を得た。残留物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタンオール／トリエチルアミン＝９１／８／１）で精製し、表題化合物（０．１５０ｇ、３５％）を固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４２８．７  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；ＨＰＬＣ：９７．９３％；１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１６−９．１２（ｄ、Ｊ＝１．８ＭＨｚ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、９．０５−８．９９（ｔ、Ｊ＝５．５、５．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．６１−８．５４（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１．５、１．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３７−８．３１（ｄ、Ｊ＝４．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３０−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５１−７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８ＭＨｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６ＭＨｚ、１Ｈ）、５．０１−４．９１（ｄｑ、Ｊ＝１０．４、５．６、５．６、５．４ＭＨｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．２ＭＨｚ、１Ｈ）、３．００−２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、７．１ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０１９１】
更に、ラセミ混合物（ステップ−３の生成物、０．０７０ｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、２つの分離エナンチオマー（例７ａ及び７ｂ）を取得した。手法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＡ（２５０ｘ１０）ｍＭ、５μｍ）；ヘキサン：エタノール内の０．１％ＤＥＡ：アイソクラティック（６２：３８）；フローレート：７ｍＬ／分。
【０１９２】
例−７ａ：Ｎ−（（５−（（［２，３’−ビピリジン］−３−イルオキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−１）。
収量：０．０１８ｇ；キラルＨＰＬＣ：９８．５４％（保持時間−１５．４１９分）、ＨＰＬＣ：９７．５５％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．０  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０１９３】
例−７ｂ：Ｎ−（（５−（（［２，３’−ビピリジン］−３−イルオキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（（異性体−２）。
収量：０．０１８ｇ；キラルＨＰＬＣ：９９．４２％（保持時間−１７．９５５分）、ＨＰＬＣ：９９．４２％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．０  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０１９４】
例−８：Ｎ−（（５−（（（６’−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化４３】
2017521426.tif 000045
【０１９５】
Ｎ−（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ  ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）（例−４のステップ−４の生成物、０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、例−１のステップ−８に記載の通り、炭酸カリウム（０．０９６ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の存在下で、２−クロロ−５−（４，４，５，５−ｔｅｔｒａメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン（０．０６６ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）と、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をジクロロメタン（０．０１９ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：水（４：１）（５ｍＬ）、９０°Ｃで１６ｈ反応させた。取得した粗生成物は、予備的ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタンオール＝９５／５）により精製し、表題化合物（０．０３３ｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４６３．３  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１３（ｄ、Ｊ＝１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．９８（ｔ、Ｊ＝５．８ＭＨｚ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３７−８．３２２（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．２ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．４４８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．９ＭＨｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６ＭＨｚ、１Ｈ）、４．３７−４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．２ＭＨｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．３ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０１９６】
更に、ラセミ混合物（例−８、０．０２４ｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、分離エナンチオマー（例８ａ及び８ｂ）を得た。手法：カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０ｘ１０）ｍＭ、５μｍ）；ヘキサン：［エタノール：イソプロピル  アルコール（８：２）］アイソクラティック（３０：７０）；フローレート：２０ｍＬ／分。
【０１９７】
例−８ａ：Ｎ−（（５−（（（６’−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−１）。
収量：０．００８ｇ；キラルＨＰＬＣ：９８．７１％（保持時間−１５．７７７分）、ＨＰＬＣ：９８．５１％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．０  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０１９８】
例−８ｂ：Ｎ−（（５−（（（６’−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−２）。
収量：０．００８ｇ；キラルＨＰＬＣ：９２．６７％（保持時間−２２．２２４分）、ＨＰＬＣ：９３．６０％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．１  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０１９９】
例−９：Ｎ−（（５−（（（５，６’−ジフルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）
ステップ−１：３−（アリルオキシ）−２−クロロ−５−フルオロピリジン。
【化４４】
2017521426.tif 000046
【０２００】
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−オール（０．５００ｇ、３．３８９ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−１に記載の通り、アセトンに溶解した炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で臭化アリルと反応させ、表題化合物（０．６３０ｇ、９９％）を液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８８．１  ［Ｍ＋１］  ＋  。
【０２０１】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化４５】
2017521426.tif 000047
【０２０２】
３−（アリルオキシ）−２−クロロ−５−フルオロピリジン（ステップ−１の生成物、０．６３０ｇ、３．３６８ｍｍｏｌ）は、例−４のステップ−２に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＮＣＳで反応させ、表題化合物（０．８８ｇ、６６％）を液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５，６’−ジフルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化４６】
2017521426.tif 000048
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）の（ステップ−２の生成物、０．１００ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）プレパージした（水素、１５分）溶液に、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）（５ＭＬ）で溶解した（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０４７ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．１７６ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の存在下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２７ｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）及びＰＣｙ３（０．００９３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を追加した。その後、得られた反応混合物は、封管、１００°Ｃで１６ｈ撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物はセライトパッドを介してフィルタリングされた。ろ過した液体は、エチルアセタート（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。取得した粗生成物は、シリカゲル（ヘキサン／エチルアセタート＝  ４０／４０）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．０５０ｇ、４２．０％）を灰白色固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ステップ−４：（５−（（（５，６’−ジフルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【化４７】
2017521426.tif 000049
【０２０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５，６’−ジフルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−３の生成物、０．０５０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−５に記載の通り、１，４−ジオキサン．ＨＣｌで処理した。取得された固体は、乾燥ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物（０．０３０ｇ、粗生成物）を固体として得ることができる。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２０７】
ステップ−５：Ｎ−（（５−（（（５，６’−ジフルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化４８】
2017521426.tif 000050
【０２０８】
（５−（（（５，６’−ジフルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）−メタンアミン塩酸塩（±）（ステップの生成物−４、０．０３０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、例−７のステップ−３に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＢＯＰ試剤及びＤＩＰＥＡの存在下でイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸と反応させた。取得した粗生成物は、予備的ＨＰＬＣ手法により精製した：カラム：Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１９ｍｍｘ１５０ｍｍ）、水：アセトニトリル（１：１）、フローレート：５  ｍｌ／分］で表題化合物（０．０１５ｇ、３８％）を得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１３（ｄ、Ｊ＝１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝５．８ＭＨｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．４２（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．６ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．２ＭＨｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．２ＭＨｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．３ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．９ＭＨｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６ＭＨｚ、１Ｈ）、４．３７−４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．２ＭＨｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．３ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０２０９】
更に、ラセミ混合物（ステップ−５の生成物、０．１７０ｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、分離エナンチオマー（例９ａ及び９ｂ）を得た。手法：カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０ｘ１０）ｍＭ、５μｍ）；ヘキサン：［エタノール：イソプロピル  アルコール（８：２）］  アイソクラティック（５０：５０）；フローレート：２０ｍＬ／分。
【０２１０】
例−９ａ：Ｎ−（（５−（（（５，６’−ジフルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−１）。
収量：０．０５０ｇ；キラルＨＰＬＣ：９６．４７％（保持時間−１１．６９１分）、ＨＰＬＣ：９６．１１；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．３  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２１１】
例−９ｂ：Ｎ−（（５−（（（５，６’−ジフルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−２）。
収量：０．０７０、ｇ；キラルＨＰＬＣ：９７．４２％（保持時間−１５．４４２分）、ＨＰＬＣ：９７．７１；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．３  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２１２】
例−１０：Ｎ−（（５−（（（６−シアノ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）
【０２１３】
ステップ−１：３−（アリルオキシ）−２−クロロ−６−ヨードピリジン
【化４９】
2017521426.tif 000051
【０２１４】
２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−オール  （４．６５ｇ、１８．１９９ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−１に記載の通り、アセトンに溶解した炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で臭化アリルと反応させ、表題化合物（５．３ｇ、９８％）を液体として得た。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２１５】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）
【化５０】
2017521426.tif 000052
【０２１６】
３−（アリルオキシ）−２−クロロ−６−ヨードピリジン（ステップ−１の生成物、５．３ｇ、１７．９３５ｍｍｏｌ）を、例−４のステップ−２に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＮＣＳで反応させ、表題化合物（５．１ｇ、６１％）を液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．１［Ｍ−１００］＋。
【０２１７】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化５１】
2017521426.tif 000053
【０２１８】
ＤＭＦに溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−２の生成物、０．５００ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．０９４ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）１５分間窒素でパージし、次に、反応管にテトラキス（０．０９８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を追加し、密閉して８０°Ｃで２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物はセライトパッドを介してフィルタリングされた。ろ液は、Ｎａ２ＳＯ４（濃縮）により乾燥された。取得した粗生成物は、シリカゲル（ヘキサン／エチルアセタート＝  ６０／４０）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．２４０ｇ、粗生成物）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７．２  ［Ｍ−１００］＋。
【０２１９】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６−シアノ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化５２】
2017521426.tif 000054
【０２２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−３の生成物、０．２４０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）は、例−９のステップ−３に記載の通り、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）  でのＰｄ２（ｄｂａ）３、ＰＣｙ３及びＫ３ＰＯ４  の存在下での（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて処理した。取得した粗生成物は、シリカゲル（ヘキサン／エチルアセタート＝  ２０／８０）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．０９０ｇ、粗生成物）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．３［Ｍ−１００  ］＋。
【０２２１】
ステップ−５：３−（（３−（アミノメチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボニトリル塩酸塩（±）。
【化５３】
2017521426.tif 000055
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６−シアノ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロ−イソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−４の生成物、０．０９０ｇ、粗生成物）は、例−３のステップ−５に記載の通り、１，４−ジオキサン．ＨＣｌを用いて処理し、表題化合物（０．０６０ｇ、粗生成物）を固体として得た。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２２３】
ステップ−６：Ｎ−（（５−（（（６−シアノ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化５４】
2017521426.tif 000056
【０２２４】
３−（（３−（アミノメチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボニトリル塩酸塩（±）（ステップ−５の生成物、０．０６０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）は、例−７のステップ−３に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＢＯＰ試剤及びＤＩＰＥＡの存在下でイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシル酸と反応させた。取得した粗生成物は、予備的ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタンオール＝  ９５／５  Ｘ  ３）で精製し、表題化合物（０．０２０ｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２（ｔ、Ｊ＝１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．９５（ｔ、Ｊ＝５．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．４５（ｔｄ、Ｊ＝８．３、２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、１．３ＭＨｚ、３Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．８ＭＨｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１０．５ＭＨｚ、１Ｈ）、４．４５−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、７．３ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０２２５】
更に、ラセミ混合物（ステップ−６の生成物、０．６００ｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、分離エナンチオマーを取得した（例１０ａ及び１０ｂ）。手法：カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０ｘ１０）ｍＭ、５μｍ）；ヘキサン：［メタノール：イソプロピル  アルコール（８：２）］  Ｉアイソクラティック（７０：３０）；フローレート：１０ｍＬ／分。
【０２２６】
例−１０ａ：Ｎ−（（５−（（（６−シアノ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−１）。
収量：０．２７０ｇ；キラルＨＰＬＣ  ９８．７０％（保持時間−１６．４３１分）、ＨＰＬＣ：９５．７８；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２．３  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２２７】
例−１０ｂ：Ｎ−（（５−（（（６−シアノ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−２）
収量：０．１８０ｇ；キラルＨＰＬＣ：９５．８３％（保持時間−１８．６９１分）、ＨＰＬＣ：９１．６３；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２．３  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２２８】
例−１１：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−５−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【０２２９】
ステップ−１：３−（アリルオキシ）−２−クロロ−５−メチルピリジン。
【化５５】
2017521426.tif 000057
【０２３０】
２−クロロ−５−メチルピリジン−３−オール（１．５ｇ、１０．４４７ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−１に記載の通り、炭酸カリウムの存在下の臭化アリル及びアセトンのヨウ化カリウムと反応させた。粗生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／エチルアセタート＝７５／２５）で精製し、表題化合物（１．５６ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０２３１】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−クロロ−５−メチルｃ−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化５６】
2017521426.tif 000058
【０２３２】
３−（アリルオキシ）−２−クロロ−５−メチルピリジン（ステップ−１の生成物、１．５５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を、例−４のステップ−２の合成に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＮＣＳと反応させると、表題化合物（１．４５ｇ、４８％）を灰白色固体として得ることができる。生成物は、一切の分析なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２３３】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６’−フルオロ−５−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化５７】
2017521426.tif 000059
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−２の生成物、０．５００ｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）は、例−９のステップ−３に記載の通り、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）に溶解したＰｄ２（ｄｂａ）３、ＰＣｙ３、及びＫ３ＰＯ４の存在下で（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて処理し、表題化合物（０．３５０ｇ、６０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．１［Ｍ＋Ｈ  ］＋。
【０２３５】
ステップ−４：（５−（（（６’−フルオロ−５−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【化５８】
2017521426.tif 000060
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６’−フルオロ−５−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロ−イソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−３の生成物、０．３５０ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−５に記載の通り、１，４−ジオキサン．ＨＣｌを用いて処理し、表題化合物（０．２５０ｇ、粗生成物）を固体として得た。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２３７】
ステップ−５：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−５−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化５９】
2017521426.tif 000061
【０２３８】
（５−（（（６’−フルオロ−５−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）（ステップ−４の生成物、０．２５０ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を、例−７のステップ−３に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＢＯＰ試剤及びＤＩＰＥＡの存在下でイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸と反応させ、表題化合物（０．１２０ｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１３（ｔ、Ｊ＝１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝５．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．４６（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８ＭＨｚ、１Ｈ）、４．９５（ｔｄ、Ｊ＝１０．５、５．０ＭＨｚ、１Ｈ）、４．３４−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．１ＭＨｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．３ＭＨｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０２３９】
更に、ラセミ混合物（ステップ−５の生成物、０．０９０ｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、分離エナンチオマーを取得した（例１１ａ及び１１ｂ）。手法：カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０ｘ１０）ｍＭ、５μｍ）；ヘキサン：エタノール；アイソクラティック（４０：６０）；フローレート：９ｍＬ／分。
【０２４０】
例−１１ａ：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−５−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−１）。
収量：０．０４５ｇ；キラルＨＰＬＣ：９６．０２％（保持時間−１５．８７２分）、ＨＰＬＣ：９７．４７；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．９  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２４１】
例−１１ｂ：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−５−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−２）。
収量：０．０３５ｇ；キラルＨＰＬＣ  ９５．１９％（保持時間−１９．２５０分）、ＨＰＬＣ：９５．７４；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．０［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２４２】
例−１２：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【０２４３】
ステップ−１：３−（アリルオキシ）−２−ブロモ−６−メチルピリジン。
【化６０】
2017521426.tif 000062
【０２４４】
２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オール（２．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−１に記載の通り、アセトンに溶解した炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で臭化アリルと反応させ、表題化合物（２．４７ｇ、粗生成物）を得た。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２４５】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化６１】
2017521426.tif 000063
【０２４６】
３−（アリルオキシ）−２−ブロモ−６−メチルピリジン（ステップ−１の生成物、２．４７ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を、例−４のステップ−２に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＮＣＳと反応させ、表題化合物（１．４ｇ、３２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．２［Ｍ＋Ｈ  ］＋。
【０２４７】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６’−フルオロ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化６２】
2017521426.tif 000064
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−２の生成物、０．５００ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）を、例−３のステップ−４に記載の通り、炭酸カリウム及びジクロロメタンを伴う［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の存在下でピリジン−３−イルボロン酸と反応させると、表題化合物（０．４５０ｇ、８６．０％）を灰白色固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ−４：（５−（（（６’−フルオロ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【化６３】
2017521426.tif 000065
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６’−フルオロ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−３の生成物、０．４５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−５に記載の通り、１，４−ジオキサン．ＨＣｌで表題化合物（０．３８０ｇ、粗生成物）を固体として得た。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２５１】
ステップ−５：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化６４】
2017521426.tif 000066
【０２５２】
（５−（（（６’−フルオロ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）（ステップ−４の生成物、０．３８０ｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）  を、例−７のステップ−３に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＢＯＰ試剤及びＤＩＰＥＡの存在下で、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸と反応させた。取得した粗生成物は、予備的ＨＰＬＣ手法：カラムＧｅｍｉｎｉ  ＮＸＣ−１８（２１．２ｘ２５０）ｍＭ、水：［アセトニトリル：Ｍエタノール（１：１）］内に溶解した１０ｍＭ酢酸アンモニウム、フローレート：１５  ｍｌ／分により生成すると、表題化合物（０．１２０ｇ、２４％）を白色固体として得ることができる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２（ｔ、Ｊ＝１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．９５（ｑ、Ｊ＝７．０、６．３ＭＨｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．４６（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６ＭＨｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄｑ、Ｊ＝１０．７、６．６、４．０、３．４ＭＨｚ、１Ｈ）、４．３０−４．００（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．３ＭＨｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０２５３】
更に、ラセミ混合物（ステップ−５の生成物、０．０９０ｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、分離エナンチオマーを取得した（例１２ａ及び１２ｂ）。手法：カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０ｘ１０）ｍＭ、５μｍ）；ヘキサン：エタノール  ；アイソクラティック（３０：７０）；フローレート：９ｍＬ／分。
【０２５４】
例−１２ａ：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−１）
収量：０．０４０ｇ；キラルＨＰＬＣ：９８．５％（保持時間−１４．４５１分）、ＨＰＬＣ：９８．７７％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．１  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２５５】
例−１２ｂ：Ｎ−（（５−（（（６’−フルオロ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−２）
収量：０．０４０ｇ；キラルＨＰＬＣ：９３．１３％（保持時間−２０．６４９分）、ＨＰＬＣ：９９．５７；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．８  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２５６】
例−１３：Ｎ−（（５−（（（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）
【０２５７】
ステップ−１：３−（アリルオキシ）−５−クロロ−２−ヨードピリジン。
【化６５】
2017521426.tif 000067
【０２５８】
５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（ＵＳ２０１２／２３８５４８ Ａ１に準拠して合成）（２．４０ｇ、９．３９１ｍｍｏｌ）を、例−３のステップ−１に記載の通り、アセトンに溶解した炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で臭化アリルと反応させると、表題化合物（２．６ｇ、９３％）を液体として得られる。取得された生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２５９】
ステップ−２：Ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）  。
【化６６】
2017521426.tif 000068
【０２６０】
３−（アリルオキシ）−５−クロロ−２−ヨードピリジン（ステップ−１の生成物、２．６ｇ、８．７９８ｍｍｏｌ）を、例−４のステップ−２に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＮＣＳと反応させ、表題化合物（１．６ｇ、３９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化６７】
2017521426.tif 000069
【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−２の生成物、０．４００ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を、例−３のステップ−４に記載の通り、炭酸カリウム及びジクロロメタンを伴う［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の存在下でピリジン−３−イルボロン酸と反応させ、表題化合物（０．３５０ｇ、９７．０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ステップ−４：（５−（（（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【化６８】
2017521426.tif 000070
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）  メチル）カルバマート（±）（ステップ−３の生成物、０．３５０ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−５に記載の通り、１，４−ジオキサン．ＨＣｌで処理した。取得された固体は、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（０．３００ｇ、粗生成物）を固体として得た。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２６５】
ステップ−５：Ｎ−（（５−（（（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化６９】
2017521426.tif 000071
【０２６６】
（５−（（（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタン−アミン塩酸塩（±）（ステップ−４の生成物、０．３００ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を、例−７のステップ−３に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＢＯＰ試剤及びＤＩＰＥＡの存在下でイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸と反応させ、表題化合物（０．１５０ｇ、３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１４（ｓ、１Ｈ）、９．０９−８．９７（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．８ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０ＭＨｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９ＭＨｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．２ＭＨｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７ＭＨｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝９．６ＭＨｚ、１Ｈ）、４．４１−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、７．３ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０２６７】
更に、ラセミ混合物（ステップ−５の生成物、０．１５０ｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、分離エナンチオマーを取得した（例１３ａ及び１３ｂ）。手法：カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０ｘ１０）ｍＭ、５μｍ）；ヘキサン：［メタノール：イソプロピル  アルコール（１：１）］  アイソクラティック（５０：５０）；フローレート：９ｍＬ／分。
【０２６８】
例−１３ａ：Ｎ−（（５−（（（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−１）
収量：０．０４５ｇ；キラルＨＰＬＣ：９８．３５％（保持時間−１８．４４３分）、ＨＰＬＣ：９７．１％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．９  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２６９】
例−１３ｂ：Ｎ−（（５−（（（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−２）
収量：０．０５５ｇ；キラルＨＰＬＣ：９８．５％（保持時間−２７．２４４分）、ＨＰＬＣ：９９．０２  ％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．９  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２７０】
例−１４：Ｎ−（（５−（（（５−クロロ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロ−イソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）
【０２７１】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５−クロロ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化７０】
2017521426.tif 000072
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）−メチル）カルバマート（±）（例−１３のステップ−２の生成物、０．４００ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を、例−３のステップ−４に記載の通り、炭酸カリウム及びクロロメタンを伴う［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の存在下で（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させ、表題化合物（０．３００ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ−２：（５−（（（５−クロロ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【化７１】
2017521426.tif 000073
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５−クロロ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−１の生成物、０．３００ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−５に記載の通り、１，４−ジオキサン．ＨＣｌで処理した。取得した固体は、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（０．１５０ｇ、５８％）を固体として得た。取得した生成物は、次のステップに持ち込まれた。
【０２７５】
ステップ−３：Ｎ−（（５−（（（５−クロロ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化７２】
2017521426.tif 000074
【０２７６】
（５−（（（５−クロロ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）（ステップ−２の生成物、０．１５０ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、例−７のステップ−３に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＢＯＰ試剤及びＤＩＰＥＡの存在下でイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸と反応させ、表題化合物（０．０４５ｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１３（ｔ、Ｊ＝１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．９７（ｔ、Ｊ＝５．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．４６（ｔｄ、Ｊ＝８．３、２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０ＭＨｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．０ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．８ＭＨｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．７、６．５、３．７ＭＨｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝３８．１、１０．４、４．４ＭＨｚ、４Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．１ＭＨｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．２ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０２７７】
更に、ラセミ混合物（ステップ−３の生成物、０．４２０ｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣにより分離し、分離エナンチオマーを取得した（例１４ａ及び１４ｂ）。手法：カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０ｘ１０）ｍＭ、５μｍ）；ヘキサン：エタノール／０．２％ジエチルアミン：アイソクラティック（５０：５０）；フローレート：８ｍＬ／分。
【０２７８】
例−１４ａ：Ｎ−（（５−（（（５−クロロ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−１）
収量：０．１４０ｇ；キラルＨＰＬＣ：９７．３０％（保持時間−１５．２５７分）、ＨＰＬＣ：９６．２６％  ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．２  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２７９】
例−１４ｂ：Ｎ−（（５−（（（５−クロロ−６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（異性体−２）
収量：０．１４０ｇ；キラルＨＰＬＣ：９７．７７％（保持時間−１８．９５９分）、ＨＰＬＣ：９７．９０％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．９  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２８０】
例−１５：Ｎ−（（５−（（（５−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）
【０２８１】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）
【化７３】
2017521426.tif 000075
【０２８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（例−９のステップ−２の生成物、０．４８０ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）は、例−９のステップ−３に記載の通り、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰＣｙ３の存在下でピリジン−３−イルボロン酸、及び１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）のＫ３ＰＯ４で処理した。取得された粗生成物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／エチルアセタート＝７０／３０で精製し、表題化合物（０．３６０ｇ、６６％）を灰白色の固体を得た。取得した生成物は、次のステップに持ち込まれた。
【０２８３】
ステップ−２：（５−（（（５−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）
【化７４】
2017521426.tif 000076
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（５−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）  メチル）カルバマート（±）（ステップ−１の生成物、０．３６０ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−５の合成に記載の通り、１，４−ジオキサン．ＨＣｌで処理した。取得された固体は、乾燥ジエチルで洗浄し、表題化合物（０．３００ｇ、粗生成物）を固体として得た。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２８５】
ステップ−３：Ｎ−（（５−（（（５−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボオキサミド（±）。
【化７５】
2017521426.tif 000077
【０２８６】
（５−（（（５−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）（ステップ−２の生成物、０．３００ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）は、例−７のステップ−３に記載の通り、ＤＭＦに溶解したＢＯＰ試剤及びＤＩＰＥＡの存在下でイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシル酸と反応させ、表題化合物（０．２１０ｇ、５３．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４４６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１４（ｔ、Ｊ＝１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、９．０７−８．９８（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３８−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．０ＭＨｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．９ＭＨｚ、１Ｈ）、５．０６−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．１ＭＨｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．２ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０２８７】
例−１６：１−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）尿素（±）
【０２８８】
ステップ−１：フェニル（２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
【化７６】
2017521426.tif 000078
【０２８９】
ピリジン（５ｍＬ）に溶解させた２−Ｍエチルピリジン−４−アミン（０．１５０ｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）溶液に、フェニルクロロギ塩酸（０．２６１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで追加した。反応混合物は、１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、エチルアセタート（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧状況下で濃縮して、表題化合物（０．２１０ｇ、粗生成物）を固体として得た。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２９０】
ステップ−２：Ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化７７】
2017521426.tif 000079
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−カルバマート（±）（例−４のステップ−２の生成物、５．００ｇ、１２．９４６ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−４に記載の通り、１，４ジオキサン：水（４：１）（６２ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（５．３５０ｇ、３８．８３８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．０５０ｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を伴う［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の存在下で、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２．１８０ｇ、１５．５３５ｍｍｏｌ）と１００°Ｃで１６時間反応させた。取得した粗生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／エチルアセタート＝３０／７０）により精製し、表題化合物（４．６０ｇ、８８％）を固体として得て、更に、分析になしで次のステップに持ち込まれた。
【０２９２】
ステップ−３：（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【化７８】
2017521426.tif 000080
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）  カルバマート（±）（ステップ−２の生成物、４．６０ｇ、１１．４３４ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−５の合成に記載の通り、ジオキサン．ＨＣｌと反応させ表題化合物（３．８００ｇ、９８．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４３６．２  ［Ｍ＋  Ｈ］＋。
【０２９４】
ステップ−４：１−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）尿素（±）。
【化７９】
2017521426.tif 000081
【０２９５】
（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン  塩酸塩（±）（ステップ−３の生成物、０．２０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）溶液、フェニル（２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（ステップ−１の生成物、０．１６１ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）／トリエチルアミン（０．２４５ｍＬ、１．７７０ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物は、水（２０ｍＬ）で希釈し、エチルアセタート（５０ｍＬ）で抽出し、水（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧状況下で濃縮して、残留物を得た。残留物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタンオール＝９４／６）で精製し、表題化合物（０．０６１ｇ、２３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４３６．７  ［Ｍ＋  Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７８−８．７４（ｄ、Ｊ＝２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．５２−８．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．４、８．３、２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３６−８．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．２ＭＨｚ、１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｄ、Ｊ＝５．６ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６ＭＨｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．１ＭＨｚ、１Ｈ）、６．７６−６．６９（ｔ、Ｊ＝５．７、５．７ＭＨｚ、１Ｈ）、５．００−４．８９（ｔｄ、Ｊ＝１１．２、１１．１、５．２ＭＨｚ、１Ｈ）、４．２７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９５（ｄ、Ｊ＝５．４ＭＨｚ、２Ｈ）、３．２３−３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１１．１ＭＨｚ、１Ｈ）、２．９８−２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、７．２ＭＨｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０２９６】
例−１７：１−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素（±）
【０２９７】
ステップ−１：フェニル（ピリジン−４−イル）カルバマート。
【化８０】
2017521426.tif 000082
【０２９８】
４−アミノピリジン（０．３００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を、例−１６のステップ−１に記載の通り、ピリジン（５ｍＬ）に溶解したフフェニルクロロフォルマート（０．６００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（０．５ｇ、粗生成物）を固体として得た。粗生成物は、その後の精製なしで次のステップに持ち込まれた。
【０２９９】
ステップ−２：１−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素（±）
【化８１】
2017521426.tif 000083
【０３００】
（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタン−アミン  塩酸塩（±）（例−１６のステップ−３の生成物、０．２００ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）は、例−１６のステップ−４に記載の通り、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で溶解したトリエチルアミン（０．２４５ｍＬ、１．７７０ｍｍｏｌ）の存在下でフェニル（ピリジン−４−イル）カルバマート（ステップ−１の生成物、０．１５１ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）と反応させ、窒素雰囲気で１６時間処理した。取得した粗生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタンオール＝９４／６）で精製し、表題化合物（０．０２８ｇ、１０％）を固体として得た。ＨＰＬＣ  ：９３．３７％；ＬＣＭＳ  ：ｍ／ｚ    ４２２．７  ［Ｍ＋  Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７３（ｄ、Ｊ＝２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．５４−８．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．４、８．４、２．５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３５−８．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、４．７、１．５ＭＨｚ、３Ｈ）、７．６８−７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６ＭＨｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８ＭＨｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７０（ｔ、Ｊ＝５．７、５．７ＭＨｚ、１Ｈ）、５．００−４．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．７ＭＨｚ、１Ｈ）、４．２９−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．９ＭＨｚ、１Ｈ）、２．９７−２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、７．３ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０３０１】
例−１８：１−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素（±）。
【０３０２】
ステップ−１：フェニル（ピリダジン−４−イル）カルバマート。
【化８２】
2017521426.tif 000084
【０３０３】
アセトニトリル：ＴＨＦ（１：１）（１０ｍＬ）に溶解したピリダジン−４−アミン塩酸塩（０．０９０ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１２０ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）溶液に、フェニルクロロギ塩酸（０．０９０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで追加した。上述の反応混合物は、室温で１２時間撹拌した。反応混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈し、エチルアセタート（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧状況下で濃縮した。残留物は、カラムクロマトグラフィ（エチルアセタート／ヘキサン＝６０／４０）で精製し、表題化合物（０．１００ｇ、６８％）を固体として得た。
【０３０４】
ステップ−２：１−（（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素（±）
【化８３】
2017521426.tif 000085
【０３０５】
（５−（（（６’−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタン−アミン  塩酸塩（±）（例−１６のステップ−３の生成物、０．２００ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）は、例−１６ステップ−４に記載の通り、フェニル（ピリダジン−４−イル）カルバマート（ステップ−１の生成物、０．１５２ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４５ｍＬ、１．７７０ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＳＯ（５ｍＬ）、室温で１６時間処理した。取得した粗生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタンオール＝９４／６）で精製し、表題化合物（０．０５１ｇ、２０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ    ４２３．７  ［Ｍ＋  Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１５−９．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１．２ＭＨｚ、１Ｈ）、８．９１−８．８５（ｄ、Ｊ＝６．０ＭＨｚ、１Ｈ）、８．７９−８．７４（ｄ、Ｊ＝２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．５３−８．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．３、８．３、２．４ＭＨｚ、１Ｈ）、８．３７−８．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．７ＭＨｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３ＭＨｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６ＭＨｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．８ＭＨｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９４（ｔ、Ｊ＝５．６、５．６ＭＨｚ、１Ｈ）、５．０１−４．９１（ｄｑ、Ｊ＝１０．９、５．２、５．２、４．３ＭＨｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．１０−３．９５（ｄ、Ｊ＝５．５ＭＨｚ、２Ｈ）、３．２６−３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１１．１ＭＨｚ、１Ｈ）、２．９７−２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、７．２ＭＨｚ、１Ｈ）。
【０３０６】
例−１９：１−（（５−（（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）尿素（±）
【０３０７】
ステップ−１：Ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）。
【化８４】
2017521426.tif 000086
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−カルバマート（±）（例−４のステップ−２の生成物、３．００ｇ、７．７６７ｍｍｏｌ））は、例−３のステップ−４に記載の通り、１，４  ジオキサン：水（４：１）（３８ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（３．２１０ｇ、２３．３０１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（０．６３０ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を伴う［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体の存在下で、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９４０ｇ、９．３２１ｍｍｏｌ）と１００°Ｃで１６時間反応させた。取得した粗生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／エチルアセタート＝５／９５）で精製し、表題化合物（２．２００ｇ、７３％）を固体として得た。
【０３０９】
ステップ−２：（５−（（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）。
【化８５】
2017521426.tif 000087
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバマート（±）（ステップ−１の生成物、２．２００ｇ、６．４９５ｍｍｏｌ）は、例−３のステップ−５に記載の通り、ジオキサン．ＨＣｌ と反応させ、表題化合物（１．８０ｇ、８５％）を得た。
【０３１１】
ステップ−３：１−（（５−（（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）尿素（±）
【化８６】
2017521426.tif 000088
【０３１２】
（５−（（（２−（１−Ｍエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−４，５−ジハイドロイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン塩酸塩（±）（ステップ−２の生成物、０．２００ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、例−１６のステップ−４に記載の通り、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で溶解したエチルアミン（０．２５６ｍＬ、１．８５１ｍｍｏｌ）の存在下で、フェニル（２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（例−１６のステップ−１の生成物、０．１６９ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を処理した。取得した粗生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタンオール＝８／９２）で精製し、表題化合物（０．０６８ｇ、２６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．８  ［Ｍ＋  Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．０７（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ＭＨｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｄ、Ｊ＝２．１ＭＨｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７２（ｔ、Ｊ＝５．７、５．７ＭＨｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９８（ｔｄ、Ｊ＝１１．２、１１．０、４．８ＭＨｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１１（ｑｄ、Ｊ＝１０．３、１０．１、１０．１、４．６ＭＨｚ、２Ｈ）、４．１０−４．０２（ｄ、Ｊ＝５．４ＭＨｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１０．９ＭＨｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、７．５ＭＨｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
生態：
ＭｉａＰａＣａ−２における細胞毒性アッセイ：
ＭｉａＰａＣａ−２細胞（ＡＴＣＣ）は、９６ウェルプレート（コースタークリアフラットボトム）に密度３０００細胞／ウェルで播種し、一晩安定させた。試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄ２６５０）に溶解させ、ＭｉａＰａＣａ−２細胞で７２ｈ培養した。７２ｈ後、５０μｌ  ＸＴＴ（１ｍｇ／ｍＬ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｘ  ６４９３）及びＰＭＳ（８  μＭ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ９６２５）試剤を、１００μｌのｃＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｄ５６４８）  ＋  １０％  ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ−５４３００８８−０３）  ＋  １Ｘ  Ｐｅｎ  Ｓｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｐ０７８１）の細胞に追加した。１時間の培養後のＸＴＴ及びＰＭＳ吸光度を使用してＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）でモニタリングした。１０μＭ及び１μＭ濃度での増殖の抑制パーセントは、ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ＤＭＳＯ制御を０％抑制と検討して算出した。ＩＣ５０値は、ｐｒｉｓｍソフトウエア（Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  Ｉｎｃ、米国カリフォルニア州ラホヤ）を使用してプロットした。
【０３１４】
ＮＡＭＰＴ蛍光アッセイ：
酵素アッセイは、Ｅ．ｃｏｌｉ発現及び基材としてのＮＡＭ（Ｃａｔ  ＃  ４７８６５−Ｕ）から、内部の組み換え型ＮＡＭＰＴワイルドタイプタンパクを使用して標準化した。酵素反応後に形成された生産物ＮＭＮアセトフェノン／ＫＯＨ、及びキ酸との連続的反応を開始、蛍光誘導体に誘導体化された。誘導体化された蛍光ＮＭＮ誘導体は、３８２ｎｍ励起波長及び４４５ｎｍ放射波長で検出された。最終アッセイ状況は、５０  ｎｇ  ＮＡＭＰＴ、２μＭ  Ｎａｍ（Ｋｍ  ｃｏｎｃ．）、０．４ｍＭ  ＰＲＰＰ（Ｃａｔ  ＃  Ｐ８２９６）、２ｍＭ  ＡＴＰ（Ｃａｔ  ＃  Ａ７６９９）、０．０２％  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、１２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  トリス  ＨＣｌ  ｐＨ−７．５、２％  ＤＭＳＯ（２５μＬ  反応量：化合物の酵素の培養前１５分及び反応完了については１５分培養）、９６  ウェルブラックプレート。Ｖｉｃｔｏｒ３  Ｖ蛍光光度計を使用して蛍光性を測定した（励磁３８２ｎｍ及び放出４４５ｎｍ）。使用データは、ＲＦＵ値を使用して算出している。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイでは２％であった。個別ＩＣ５０  それぞれは、シグモイド投与反応（変異スロープ）に適合する非線形回帰曲線を使用してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４（米国カリフォルニア州サンディエゴ）で生成した１０ポイント投与曲線を使用して判別した。
【０３１５】
化合物は、１μＭ／１０μＭ濃度でスクリーニングし、次に、ＩＣ５０測定を行い、細胞毒性アッセイデータに即して下記の表に結果を要約した。細胞毒性アッセイデータで提供される範囲は、「＋＋＋」がＩＣ５０値５０μＭ以下、「＋＋」がＩＣ５０値５０．０１μＭ〜２５０μＭの「＋」がＩＣ５０値２５０μＭを超えるものを指す。
【０３１６】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイＩＣ５０（ｎＭ）データも下記の表に要約した。「Ａは」ＩＣ５０値１０ｎＭ以下、「Ｂ」がＩＣ５０値１０．０１ｎＭ〜２５ｎＭ、「Ｃが」ＩＣ５０値２５ｎＭ超を指す。
【表１】
2017521426.tif 000089
【国際調査報告】
2017521426.tif 000106
2017521426.tif 000107