(57)【要約】  一群のイソキサゾール-3(2H)-オン類似化合物並びに皮膚疾患の処置及び予防のための外用製剤へのそれらの使用について記載されている。
2017537935.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
式１．
【化１】
2017537935.tif 000007
式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、１つ又は２つ以上の置換基により任意に置換されていてよく、該置換基は独立してＲ３であり、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、フッ素、１つ又は２つ以上のフッ素、１つ又は２つ以上の重水素を含有しているＣ１−Ｃ６アルキル、水酸基を含有しているＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記アリール及びヘテロアリールは、１つ又は２つ以上のハロゲン、フッ素化アルコキシ、フッ素化アルキル、スルホニル、１つ又は２つ以上の重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトリルにより任意に置換されていてよく、
もしくはＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルとして１つ又は２つ以上の下記基により任意に置換されていてよい：
ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＯＲ４；
式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって１つ又は２つ以上のフッ素、重水素、アルコキシ、アリールカルボキシレート、アリルキルカルボキシレートにより任意に置換されていてよい；
Ｒ５及びＲ６は水素、アルキルから独立して選択されるか、又は一緒に４−８員炭素環を形成してよい；
あるいはＲ１及びＲ２は、一緒に３−１０員炭素環を形成してよく、該炭素環はＯ又はＮを任意に含んでいてよく、またＣ１−Ｃ１０アルキルもしくは任意にＲ３により置換されていてよいアリール、ヘテロアリールにより任意に置換されていてよい、
その医薬的に適切な塩、水和物又は溶媒和物を包含する、皮膚疾患の処置の使用のための、前記化合物。
【請求項２】
計算された親油性ＡＣＤ  ｌｏｇＤ（ｐＨ７．４）が−２より大きい、請求項１に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
化合物が下記から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物:
5-[(2S,4R)-2-ベンジルピペリジン4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-ベンジルピペリジン4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4R)-2-ベンジルピペリジン4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-{[3-(トリフルオロメチル)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(3-tert-ブチルフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-{[(2S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、及び
5-[(2R,4S)-2-ベンジルピペリジン4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン。
【請求項４】
化合物が5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンである、請求項１に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
疾患が炎症性皮膚疾患である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項６】
炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、にきび、酒土性座瘡及び脂漏性湿疹から選択される、請求項５に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項７】
疾患が非炎症性皮膚疾患である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項８】
非炎症性皮膚疾患が肝斑、日焼け、及び良性又は悪性皮膚腫瘍から選択される、請求項７に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項９】
皮膚疾患が酒土性座瘡である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項１０】
皮膚疾患が肝斑である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項１１】
皮膚疾患が乾癬である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物が、皮膚科学的に許容される、皮膚への外用投与のための担体に混合されている、医薬組成物。
【請求項１３】
水中油型エマルションである請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
皮膚科学的に許容される担体が白色ワセリン、鉱物油、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール1000、クロロクレゾール又はベンジルアルコール、無水リン酸二水素ナトリウム、濃リン酸(85%)及び蒸留水から構成されていることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
皮膚科学的に許容される担体がプロピレングリコール及び／又はグリセロール、白色ワセリン、鉱物油、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール1000、クロロクレゾール又はベンジルアルコール、無水リン酸二水素ナトリウム、濃リン酸(85%)及び蒸留水から構成されていることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
下記のものと組み合わせての使用のための、皮膚疾患の処置又は予防のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物：
アゼライン酸、メトロニダゾール、ブリモニジン、オキシメタゾリン、オミガナン、硫黄、ドキソサイクリンのようなテトラサイクリン類、エリスロマイシン、スルファセタミド、過酸化ベンゾイル及び過酸化水素のようなペルオキシド類、イベルメクチン及び同様な駆虫性化合物類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚疾患の処置の使用のための化合物に関する。より具体的には、本発明は、皮膚疾患の処置の使用のための特定の5-(ピペリジン-4-イル)イソキサゾール-3(2H)-オン誘導体に関する。
背景
【０００２】
特許出願ＷＯ２０１０１１７３２３（Ａ１）には、イソキサゾール-3(2H)-オン類似化合物の群、並びに、例えば遺伝性出血障害、脳卒中、月経過多、及び肝疾患などの線維素溶解に関連する疾患又は症状の治療及び遺伝性血管浮腫（一般的にＣ１−エステラーゼ欠損を原因とする全身性障害（Ｌｏｎｇｈｕｒｓｔ２０１２年））の治療におけるそれらの使用が記載されている。したがって、特許出願ＷＯ２０１０１１７３２３（Ａ１）では、皮膚疾患に関して検討されていない。
【０００３】
イプシロンアミノ−カプロン酸（ＥＡＣＡ）、トラネキサム酸（ＴＸＡ）、及び特許出願ＷＯ２０１０１１７３２３（Ａ１）の化合物の作用機序は、血塊中のプラスミノーゲンのフィブリンへの結合を阻害することである。フィブリンへ結合すると、プラスミノーゲンは立体構造の変化を受け、これによってプラスミノーゲンアクチベータのｔＰＡ及びｕＰＡによりプラスミンへ活性化することができる。このプラスミンは、血塊中でフィブリンをフィブリン分解産物に分解することができる。初めに、プラスミノーゲンはタンパク質構造であるクリングル１を介してフィブリンのＣ末端のリシン残基に結合する。ＥＡＣＡ及びＴＸＡ並びに特許出願ＷＯ２０１０１１７３２３（Ａ１）の化合物は、プラスミノーゲンのクリングル１に結合する。ＥＡＣＡ及びＴＸＡは、本来リシン類似化合物として開発された（Ｄｕｎｎ１９９９年）。
【０００４】
ＥＡＣＡ及びＴＸＡの臨床効果は、線維素溶解の阻害によって出血を低下させることに主に関連しており、このためＥＡＣＡ及びＴＸＡは、一般的に線溶阻害剤と呼ばれている。しかし、プラスミノーゲンは、フィブリンだけでなく他の多くの生体表面に結合し、フィブリン以外の他の多くの基質を持つ。したがって、プラスミノーゲンは、ラミニンのような他の線維タンパク質並びに細胞及び細胞由来微粒子上のプラスミノーゲン受容体への結合が可能である。さらに、こうした表面で産生されたプラスミンは、例えば細胞遊走、走化性、及び炎症誘発性の細胞活性の亢進に繋がる多くの標的に対する作用を有する（参考文献及び詳細に関してはＳｙｒｏｖｅｔｓ２０１２年及びＰｌｏｗ２０１２年を参照）。結果として、慢性炎症性疾患又は自己免疫疾患におけるプラスミンの過剰な活性化は、炎症細胞の活性化及び該疾患の病因を増悪させる可能性がある（Ｓｙｒｏｖｅｔｓ２０１２年）。実験的研究で実証されているとおり、プラスミノーゲン受容体及びプラスミノーゲン／プラスミンは、腫瘍細胞の増殖及び伸展において重要であるとも考えられている（Ｍａｄｕｒｅｉｒａ２０１２年及びＣｅｒｕｔｉ２０１３年による総説を参照）。
【０００５】
皮膚科学におけるＴＸＡの文献には、肝斑の治療に対するトラネキサム酸の使用について主に記載されており、その場合、経口投与は有効となり得るが、外用投与の効果もっとは疑わしいようである（Ｔｓｅ２０１３年による総説を参照）。ＴＸＡ及びＥＡＣＡによる他の皮膚科適応症（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）はあまり研究されていない。
しかし、他の皮膚疾患におけるプラスミノーゲン及びプラスミンの役割については検討されている。このような疾患の例は、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び酒土性座瘡である。
【０００６】
アトピー性皮膚炎では、皮膚の最外層である角質層の透過性が増大しており、これは水分の損失の増加及び皮膚の乾燥感を招く。さらに、透過性の増大により、炎症に対する感受性が高くなる。近年、乾燥した皮膚症状における角質層のプロテアーゼについて総説されている（Ｒａｗｌｉｎｇｓ２０１３年）。総説の焦点は、正常な皮膚落屑において重要なカリクレインについてであるが、プラスミノーゲンが角質層に認められ、プラスミノーゲンはカリクレインによってプラスミンへの活性化が可能となり、次にプラスミンはカリクレイン前駆体からカリクレインへの活性化を可能とすることが認められた。表皮におけるプラスミノーゲン系は、バリア障害後の角質層バリア機能回復の遅延に関与する主要なプロテアーゼ作用の１つと考えられている（Ｒａｗｌｉｎｇｓ２０１３年を参照）。このため、健常者において実験的に角質層に障害を与えた後、ＴＸＡを外用として適用したところ、角質層バリア機能回復の促進が認められた（Ｋｉｔａｍｕｒａ１９９５年、Ｄｅｎｄａ１９９７年、Ｙｕａｎ２０１４年）。
【０００７】
乾癬病巣は、プラスミノーゲン発現の増加又はプラスミン活性の増強を示す（Ｊｅｎｓｅｎ１９８８年、Ｊｅｎｓｅｎ１９９０年、Ｓｐｉｅｒｓ１９９４年）。別の研究では、プラスミノーゲンの濃度が低下しており、そのほとんどが活性プラスミンに変換されていた。同様に、プラスミノーゲンをプラスミンへと活性化するための受容体であるアネキシンＩＩの濃度は、乾癬における真皮及び表皮の両方で上昇していた。炎症部位におけるプラスミンは、炎症誘発性であった（Ｌｉ２０１１年）。
【０００８】
酒土性座瘡では、病変部位において角質層バリア機能が低下していると思われる。我々は、酒土性座瘡患者を対象にＴＸＡ又はＥＡＣＡのいずれかを評価した３件の臨床研究について把握している。Ｗｕ２０１０年（英語の会議抄録）、Ｓｕｎ２０１３年（中国語の論文）、及びＺｈｏｎｇ２０１５年（英語の論文）は同じ研究である。さらに、韓国における研究が１つ（Ｋｉｍ２０１３年）、米国における研究が１つ（Ｔｗｏ２０１３年）ある。ある研究では、外用ＴＸＡによって、角質層バリア機能が改善し（Ｗｕ２０１０年、Ｓｕｎ２０１３年、Ｚｈｏｎｇ２０１５年）、ＥＡＣＡを用いた研究では、角質層におけるプロテアーゼ活性の低下が認められた（Ｔｗｏ２０１４年）。３つの研究すべての著者は、臨床的症状の改善傾向を示唆した（Ｗｕ２０１０年、Ｓｕｎ２０１３年、及びＺｈｏｎｇ２０１５年、Ｋｉｍ２０１２年、Ｔｗｏ２０１４年）。これらの研究では、３％（約０．２Ｍ）ＴＸＡ（Ｗｕ２０１０年、Ｓｕｎ２０１３年、及びＺｈｏｎｇ２０１５年）、２０分間濡れガーゼに浸み込ませた１０％（約０．６Ｍ）ＴＸＡ（Ｋｉｍ２０１２年）、及び約１３％ＥＡＣＡ（１Ｍ）クリーム剤（Ｔｗｏ２０１４年）の処方で、薬剤を高濃度で用いた。
【０００９】
ともにプラスミノーゲンからプラスミンへの活性化に関与する２種のタンパク質ｕＰＡ及びＰＡＩ−１は、リンパ節転移陰性乳癌に現在利用できる最も有効な予後バイオマーカーの中にあり、（Ｄｕｆｆｙ２０１４年）、線維素溶解経路（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ）が患者における癌の生成、増殖、及び伸展に関与し得ることを示している。
【００１０】
副作用はＴＸＡに関連する可能性がある。ＴＸＡ経口投与によって、服用者の１／１００未満でアレルギー性皮膚反応が生じたと報告されている（ＣＹＣＬＯ−ｆ、ＥＭＡ２０００年）。二重盲検無作為化前向き試験において、外用の（５％（約０．３Ｍ）ＴＸＡ）は、溶媒に比して肝斑に対して効果を示さずに、外用ＴＸＡが紅斑を生じた（Ａｙｕｔｈａｙａ２０１２年）。
発明の概要
【００１１】
一側面は、皮膚疾患の処置の使用のための、その医薬的に適切な塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグを包含する、5-(ピペリジン-４-イル)イソキサゾール-3(2H)-オン誘導体に関する。
本発明の化合物は、プラスミノーゲンのクリングル１に対し、ＴＸＡ及びＥＡＣＡより高い親和性を有するため、皮膚疾患の処置及び予防を改善する可能性がある。
【００１２】
ＴＸＡ及びＥＡＣＡより強力でより親油性が高いほど、皮膚で有効濃度に到達する可能性が高く、また局所的副作用の発生をより減少させる可能性がある。
皮膚疾患の処置方法に使用するため、該化合物を外用投与用として製剤化する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】プロピレングリコール（ＰＧ）含有又は非含有のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した、０．５％  5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのブタ皮膚膜の受容側（ｒｅｃｅｉｖｅｒ  ｓｉｄｅ）における累積量を、時間の関数として示したグラフである。
【図２】プロピレングリコール（ＰＧ）含有又は非含有のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン０．５％のブタ皮膚膜を透過する定常状態流束（ｆｌｕｘ）を示すグラフである。
【図３】プロピレングリコール（ＰＧ）含有又は非含有のＥｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍに溶解した、様々な濃度の5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのブタ皮膚膜を透過する定常状態流束を示すグラフである。これらの試験で使用されたＥｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍにｐＨ調整剤は含まれていなかった。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明に記載の使用のための化合物は、下記の一般式１によって定義される。
皮膚疾患は、炎症性及び非炎症性として記載され得る。
本発明の化合物を使用し得る炎症性皮膚疾患の例には、以下に限定されないが、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、にきび、酒土性座瘡、及び脂漏性湿疹が包含される。
本発明の化合物を使用し得る非炎症性皮膚疾患の例には、以下に限定されないが、肝斑、日焼け、及び良性又は悪性皮膚腫瘍が包含される。
【００１５】
本発明によって、本発明の化合物は、プラスミノーゲンのクリングル１モチーフに対し、ＥＡＣＡ及びＴＸＡより高い親和性を有することが発見された。このことは、ＥＡＣＡ及びＴＸＡと比較して皮膚疾患に対する臨床的有効性が増大すると解釈すべきである。
本発明の化合物の多くは、ＥＡＣＡ及びＴＸＡより親油性が高く、これにより皮膚透過性が向上され得る。
プラスミノーゲン／プラスミン系のより強力な阻害剤は、皮膚において十分有効な濃度に到達することが可能となり得るので、非常に有益であり、治療効果を向上させることができると思われる。表１にみられるとおり、特許出願ＷＯ２０１０１１７３２３（Ａ１）の化合物の親和性は、ＥＡＣＡ及びＴＸＡと比較して単離したクリングル１に対し、より高い結合親和性を有す。
【００１６】
また、ＥＡＣＡ及びＴＸＡは非常に親水性の高い化合物であり、そのため皮膚透過性が低い。表１には、ＴＸＡ及びＥＡＣＡより親油性が高い本発明の化合物の例について、一般的に使用されているフラグメントに基づく方法（ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｂａｓｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ）であるＡＣＤ  ｌｏｇＤ（ｐＨ７．４）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｆｒｅｅｗａｒｅ／ｃｈｅｍｓｋｅｔｃｈ／ｌｏｇｐ／）による親油性の理論的計算が包含される。親水性及び双性イオン性の化合物について、実験的に測定した比較用ｌｏｇＤ値を得ることは困難であり、このため、計算された値は化合物間の相対的親油性を比較するためによく適している。
【００１７】
本発明の化合物は、皮膚での有効濃度がより低くなり得るので、ＴＸＡ及びＥＡＣＡと比較して局所的副作用が減少する可能性がある。
ヒトにおける処置のため、本発明の化合物を皮膚科学的に許容される担体と混合し、その後、皮膚に対し外用投与した。適当な、従来の、皮膚科学的に許容されるあらゆる担体を使用してもよい。同様に、本発明の化合物は動物の皮膚疾患の処置に使用してもよい。
【００１８】
本発明の第１の側面によって、皮膚疾患の処置の使用のための、式１の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
【化１】
2017537935.tif 000003
【００１９】
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、重水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、１つ又は２つ以上の置換基により任意に置換されていてよく、該置換基は独立してＲ３であり、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、フッ素（単数又は複数）、１つ又は２つ以上のフッ素を含有しているＣ１−Ｃ６アルキル、１つ又は２つ以上の重水素を含有しているＣ１−Ｃ６アルキル、水酸基を含有しているＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記アリール及びヘテロアリールは、１つ又は２つ以上のハロゲン、フッ素化アルコキシ、フッ素化アルキル、スルホニル、１つ又は２つ以上の重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトリルにより任意に置換されていてよく、
若しくは、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、１つ又は２つ以上の下記基により任意に置換されていてよい：
ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＯＲ４；
式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであって１つ又は２つ以上のフッ素、重水素、アルコキシ、アリールカルボキシラート、アルキルカルボキシラートにより任意に置換されていてよい；
Ｒ５及びＲ６は水素、アルキルから独立して選択されるか、又は一緒に４−８員炭素環を生成してよい；
或いはＲ１及びＲ２は、一緒に３−１０員炭素環を生成してよく、該炭素環はＯ又はＮを任意に含んでいてよく、またＣ１−Ｃ１０アルキル若しくは任意にＲ３により置換されていてよいアリール、ヘテロアリールにより任意に置換されていてよい。
【００２０】
医薬的に許容される塩は、無機及び有機のどちらでもよく、一例はＨＣｌ塩である。
【００２１】
本発明の第２の側面によって、皮膚疾患の処置の使用のための、計算された親油性ＡＣＤ  ｌｏｇＤ（ｐＨ７．４）が−２より大きいことを特徴とする、式１の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が提供される。
【００２２】
本発明の第３の側面によって、皮膚疾患の処置の使用のための、下記から選択される化合物が提供される。
5-[(2S,4R)-2-ベンジルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-ベンジルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4R)-2-ベンジルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-{[3-(トリフルオロメチル)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イルメチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(3-tert-ブチルフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S]-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2-メチル-2H-1,2,3,4-トリアゾロ-5-イル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン
5-[(2R,4S)-2-{[(2S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン
5-[(2R,4S)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン
及び
5-[(2R,4S)-2-ベンジルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン。
【００２３】
本発明の一態様において、前記化合物は、皮膚疾患の処置の使用のための、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。
【化２】
2017537935.tif 000004
5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン
【００２４】
本発明のさらに別の側面によって、式１の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が、皮膚への外用投与が可能である皮膚科学的に許容される担体と混合されている、医薬組成物が提供される。
【００２５】
本発明の別の側面によって、本明細書で定義される化合物は、本明細書で定義される皮膚疾患の処置のための薬剤の製造のために使用される。
【００２６】
さらに、該処置を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、治療上有効な量の式１の化合物を外用投与することによる、皮膚疾患の処置方法が提供される。
【００２７】
本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の他の治療薬と一緒に任意に製剤化されてもよく、前記薬剤は治療上有効な量で存在する。したがって、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物は、例えば、以下に限定されないが、アゼライン酸、メトロニダゾール、ブリモニジン、オキシメタゾリン、オミガナン、硫黄、ドキソサイクリンのようなテトラサイクリン類、エリスロマイシン及びスルファセタミドのような他の抗生剤、過酸化ベンゾイル及び過酸化水素のようなペルオキシド類、イベルメクチン及び同様の駆虫性化合物類などの、皮膚疾患の処置のために使用又は検討されている他の薬剤と組み合わせてもよい。
【００２８】
式１の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を組み入れた医薬組成物では、本発明の化合物の量は、前記製剤の約０．１〜５重量％、より好ましくは０．２〜２重量％の範囲である。
本発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、液剤、水剤、ローション剤、クリーム剤、ペースト剤、乳剤、ゲル剤、固形石鹸剤、噴霧剤、エアゾール剤、マイクロエマルション剤、イオン性及び／又は非イオン性の微粒子又は小胞分散液剤、又はワックス相／水相分散液剤など、多くの剤形をとることができる。これらの組成物は、定法によって調製される。このような組成物は、手又は様々な適用デバイス（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて適用してもよい。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、皮膚科学分野で一般的に使用され、本発明の化合物と適合性のあらゆる添加剤を含んでもよい。このような添加剤は、キレート剤、抗酸化剤、日焼け止め剤、保存剤、充填剤、電解質、湿潤剤、着色剤、常套の塩基又は酸（無機又は有機）、香料、精油、活性化粧品、保湿剤、ビタミン剤、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、皮膚の鎮静及び保護のためのセルフタンニング化合物及びセルフタンニング剤、浸透剤、並びにゲル化剤、又はそれらの混合物であってよい。これらの添加剤及びその濃度は、本発明による前記混合物の有利な特性を損なうことのないものである。該添加剤は、該組成物の総重量に対し０〜３０重量％の量で該組成物中に存在してもよい。
【００３０】
保存剤の例には、ここで限定するものではないが、クロロクレゾール、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、パラベン、及びそれらの混合物が包含される。
湿潤剤の例には、ここで限定するものではないが、グリセロール、ソルビトール、尿素、プロピレングリコール、及びそれらの混合物が包含される。
キレート剤の例には、ここで限定するものではないが、エチレンジアミン−四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその誘導体又はその塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物が包含される。
【００３１】
浸透剤の例には、ここで限定するものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ、エトキシジグリコール、及びそれらの混合物が包含される。
前記組成物がエマルション剤形である場合、エマルションの油相の割合は、該組成物の総重量に対し、例えば５〜８０重量％、好ましくは５〜５０重量％の範囲であってよい。エマルション剤形の該組成物に使用されている油剤及び乳化剤は、皮膚科学分野で従来使用されているものから選択される。該乳化剤は、該組成物の総重量に対し、０．３〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲の割合で該組成物中に概ね存在する。該エマルション剤は、脂質小胞を含んでもよい。
【００３２】
油脂の例には、ここで限定するものではないが、鉱油、植物由来の油、動物由来の油、合成油、シリコン油、及びフッ素化油が包含される。脂肪物質として、セチルアルコール、脂肪酸、ワックス、及びゴムなどの脂肪アルコールも使用され得る。
前記乳化剤は、アニオン性、カチオン性、両性、及び／又は非イオン性であってよい。
【００３３】
本発明の組成物において有用なアニオン性及びカチオン性の乳化剤は、荷電基に加え、約６〜約２２個の炭素原子を持つ親油基を持っているべきである。
アニオン性基は、例えばカルボキシル基、スルホン酸基、ホスホン酸基などである。本発明の組成物において有用なカチオン性乳化剤には、アミン塩及び／又は第四級アンモニウム化合物が包含される。両性乳化剤には、塩基性基及び酸性基の両方、例えば、ＮＨ３＋、−−ＣＯＯ−が包含されてよい。
【００３４】
ラウリル、セチル、ステアリル、及び／又はオレイルアルコールのポリエチレングリコールエーテルを基にした非イオン性界面活性剤は、本発明の組成物における乳化剤として有用である。他の有用な非イオン性界面活性剤には、ステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸ソルビタン、及びオキシエチレン化したステアリン酸ソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ６０及びＴｗｅｅｎ２０）などの多価アルコールの脂肪酸エステルが包含される。
本発明にとって非常に有用な非イオン性乳化剤は、約０．５〜約５重量％の量の、ポリオキシエチレン−２０セチルエーテルの一般名で知られている乳化剤、セトマクロゴール１０００である。
【００３５】
本発明の組成物は、増粘剤を含んでもよく、これは天然増粘剤又はその誘導体であってよい。例えば、アルギン酸塩、ペクチン、又はカルボキシメチルセルロース及び他のセルロースエーテル類を使用してもよい。本発明の組成物に包含し得る他の増粘剤は、ポリアクリル及びポリメタクリル化合物、ポリビニル系高分子、ポリカルボン酸類、並びにポリエーテル類などの合成増粘剤である。分散シリカ、ポリケイ酸塩、並びにモンモリロナイト、ゼオライト、及び層状ケイ酸塩などの粘土鉱物など、無機増粘剤を使用してもよい。上記増粘剤は、０〜１５％、好ましくは０．１〜５％の範囲の濃度で使用してよい。
本発明の一態様では、Ｅｓｓｅｘ  Ｃｒｅａｍ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）が使用されている。該クリーム剤中の保存剤であるクロロクレゾールは、ベンジルアルコールで代用してよい。任意に、得られた製剤のｐＨが、６を上回る場合、５〜６の間に調整してよい。
【００３６】
本発明の別の態様では、プロピレングリコール及び／又はグリセロールを加えたＥｓｓｅｘ  Ｃｒｅａｍが使用され、プロピレングリコール及びグリセロールの合計濃度は、０〜２０％、好ましくは５〜１５％の範囲である。該クリーム剤中の保存剤であるクロロクレゾールは、ベンジルアルコールで代用してよい。任意に、得られた製剤のｐＨが、６を上回る場合、５〜６の間に調整してよい。
前記製剤の外用投与は、１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日でよい。
例
【００３７】
下記例は、ここで限定するものではないが、本発明を例証するものである。
（例１）
プラスミノーゲンのクリングル１に対する本発明の化合物の結合親和性を、ＮＭＲによって下記のとおり測定した：
ＮＭＲ実験では、トラネキサム酸を基準化合物として用いた競合アッセイによって、リシン結合ポケットに結合している化合物を同定し、１Ｄ  Ｔ１Ｐ実験を用いて検出を行った。組換えクリングル１タンパク質を加えると、このタンパク質に結合するため、遊離したトラネキサム酸のシグナル強度が減弱する。加えた化合物がクリングル１のリシン結合ポケットのトラネキサム酸と置換すると、トラネキサム酸のＮＭＲシグナルの強度が回復する。
該化合物は、１５〜３００μＭの間の濃度で、１つずつ分析した。タンパク質及びトラネキサム酸の濃度は、それぞれ１０及び１００μＭであった。トラネキサム酸の強度を少なくとも１０％増強（置換）した試験化合物はクリングル１に結合すると判断した。相対的Ｋｄ値は、トラネキサム酸１μＭのＫｄ値を用いて計算した。
こうした測定のために、１Ｄ  Ｔ１Ｐ実験を用いて２９３Ｋで実施した。
スペクトルは、スピンロック時間２００ミリ秒、スキャン回数２５６、及び緩和遅延２ｓで記録された。
【００３８】
表１は、プラスミノーゲンのクリングル１に対する本発明の化合物の結合親和性を、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及びイプシロンアミノ−カプロン酸（ＥＡＣＡ）と比較して示す。また、計算された親油性値も包含される（ＡＣＤ  ｌｏｇＤ、ｐＨ７．４）。
【表１−１】
2017537935.tif 000005
【表１−２】
2017537935.tif 000006
（例２）
ヒト血漿の血塊溶解アッセイにおける線維素溶解の阻害（ＭｃＣｏｒｍａｃｋ２０１２年）
本例は、トラネキサム酸（ＴＸＡ）及びイプシロンアミノ−カプロン酸（ＥＡＣＡ）と比較して、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのより高い力価を例証する。
【００３９】
線維素溶解の阻害は、ｔＰＡ及びＣａＣｌ２を加えることにより、クエン酸加乏血小板血漿を用いたアッセイ系で測定された。このクエン酸加血漿にカルシウムを再添加して、トロンビンの内因性生成が起こると、フィブリンの生成が開始される。次に、ｔＰＡによるプラスミノーゲンからプラスミンへの活性化によって、フィブリン粒子の断片化が開始する。線維素溶解の阻害によって、フィブリン塊の残存期間がより長くなる。脂肪断食している（ｆａｔ−ｆａｓｔｉｎｇ）健常者の血液を０．１０９Ｍクエン酸三ナトリウム中に採取し（１に対して９）、該チューブを、室温にて２０００×ｇで２０分間遠心分離し、該上澄み（前記乏血小板血漿）をプールし、等分して−８５℃で冷凍した。組換えヒトｔＰＡ（アルテプラーゼ、Ａｃｔｉｌｙｓｅ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）を使用した。試験当日、該血漿を解凍し、ｔＰＡを除くすべての成分をあらかじめ３７℃に加温した。半量マイクロタイタープレートの各ウェルに、化合物溶液又は生理食塩水を９μＬ、ＣａＣｌ２を１０μＬ（最終濃度７．５ｍＭ）、及び生理食塩水を２０μＬ加えた。氷冷したｔＰＡ（最終濃度８０ｎｇ／ｍＬ）５部と血漿４５部を混合した後、直ちに該混合液を各ウェルに５０μＬずつ添加した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）リーダーを用い、３７℃、４０５ｎｍ、測定間隔２分にて、プレートの読み取りを行った。データ収集は２０時間行った。フィブリンの生成及び溶解は、血塊生成（ｔ１）と１５％血塊溶解（ｔ２）における半値幅（ｈａｌｆ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）間の期間として測定された。これらは、いずれも最大吸光度と血漿凝固開始前の吸光度の差から計算された。線維素溶解に対する作用は、下記方程式によって、非阻害率として計算された：
％＝１００＊（（ｔ２−ｔ１）溶媒／（ｔ２−ｔ１）化合物）。
【００４０】
ＩＣ５０及びＩＣ９０は、溶媒の数値の２倍及び９倍に延長する血塊溶解時間として定義され、ソフトウェアＧｒａＦｉｔ３２によって計算された。
【００４１】
トラネキサム酸（ＴＸＡ）のＩＣ５０が６．６６μＭ及びイプシロンアミノ−カプロン酸（ＥＡＣＡ）のＩＣ５０が７２．７μＭであることと比較して、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのＩＣ５０は０．９４μＭであった。しかし、出血障害の治療におけるＴＸＡの治療的血漿濃度は、３０〜９０μＭの範囲であり（ＭｃＣｏｒｍａｃｋ２０１２年）、これは、トラネキサム酸（ＴＸＡ）に関する血塊溶解測定法における線維素溶解のおおよそ９０％阻害（ＩＣ９０）に相当する。トラネキサム酸（ＴＸＡ）のＩＣ９０が５５．４μＭ及びイプシロンアミノ−カプロン酸（ＥＡＣＡ）のＩＣ９０が６３７μＭであることと比較して、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのＩＣ９０は３．２６μＭであった。
【００４２】
（例３）
５０ｍｇの5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンを１０ｇのＥＳＳＥＸ  ｃｒｅａｍに配合した。5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンをＥｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍに加えると、ｐＨ指示薬スティック（Ａｃｉｌｉｔ、Ｍｅｒｃｋ、ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を用いて、最初に蒸留水でスティックを湿らせ、次に指示薬の上に該Ｅｓｓｅｘ製剤を薄く塗り延ばすことによって測定したクリーム剤のｐＨは、おおよそ１ｐＨ単位上昇している。ｐＨ上昇分を補正するため、（5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのモル量に対して）１／２モル量の濃リン酸を該Ｅｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍに加えた。Ｉｎｆｉｎｉｔｙ２カメラを搭載したＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｓｋｏｐにて、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ａｎａｌｙｚｅ  ｒｅｌｅａｓｅ６．３．０ソフトウェア（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ、ＬＬＣ、米国）を用いて測定したところ、ｐＨの回復によって、該製剤中の長期的な結晶生成が減少した。
【００４３】
６０ｇのＥｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）には下記のものが含まれる：
白色ワセリン９ｇ
鉱物油３．６ｇ
セトステアリルアルコール４．３２ｇ
セトマクロゴール１０００  １．３５ｇ
クロロクレゾール０．０６ｇ
無水リン酸二水素ナトリウム０．１８ｇ
濃リン酸（８５％）０．００１２ｇ
蒸留水４１．４８８ｇ
【００４４】
（例４）
７０ｍｇの5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンを、プロピレングリコール（Ａｐｏｔｅｋ  Ｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎ＆Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｒ  ＡＢ（ＡＰＬ））を２０％含有する、１０ｇのＥＳＳＥＸ  Ｂ  ｃｒｅａｍに配合した。5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンをＥｓｓｅｘ  Ｂ  ｃｒｅａｍに加えると、ｐＨ指示薬スティック（Ａｃｉｌｉｔ、Ｍｅｒｃｋ、ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を用いて、最初に蒸留水でスティックを湿らせ、次に指示薬の上に該Ｅｓｓｅｘ製剤を薄く塗り延ばすことによって測定したクリーム剤のｐＨは、おおよそ１ｐＨ単位上昇している。ｐＨ上昇分を補正するため、（5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのモル量に対して）１／２モル量の濃リン酸を該Ｅｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍに加えた。Ｉｎｆｉｎｉｔｙ２カメラを搭載したＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｓｋｏｐにて、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ａｎａｌｙｚｅ  ｒｅｌｅａｓｅ６．３．０ソフトウェア（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ、ＬＬＣ、米国）を用いて評価したところ、ｐＨの回復によって、該製剤中の長期的な結晶生成が減少した。
【００４５】
プロピレングリコール（Ａｐｏｔｅｋ  Ｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎ＆Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｒ  ＡＢ（ＡＰＬ））を２０％含有する、１００ｇのＥｓｓｅｘ  Ｂ  ｃｒｅａｍには下記のものが含まれる：
プロピレングリコール２０ｇ
セトマクロゴール１０００
セトステアリルアルコール
鉱物油
白色ワセリン
リン酸二水素ナトリウム二水和物
濃リン酸
水
ベンジルアルコール１％
【００４６】
（例５）
７０ｍｇの5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンを、プロピレングリコールを５％及びグリセロールを５％添加した、１０ｇのＥＳＳＥＸ  Ｃｒｅａｍに配合した。5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンをＥｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍに加えると、ｐＨ指示薬スティック（Ａｃｉｌｉｔ、Ｍｅｒｃｋ、ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を用いて、最初に蒸留水でスティックを湿らせ、次に指示薬の上に該Ｅｓｓｅｘ製剤を薄く塗り延ばすことによって測定したクリーム剤のｐＨは、おおよそ１ｐＨ単位上昇している。ｐＨ上昇分を補正するため、（5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのモル量に対して）１／２モル量の濃リン酸を該Ｅｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍに加えた。Ｉｎｆｉｎｉｔｙ２カメラを搭載したＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｓｋｏｐにて、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ａｎａｌｙｚｅ  ｒｅｌｅａｓｅ６．３．０ソフトウェア（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ、ＬＬＣ、米国）を用いて評価したところ、ｐＨの回復によって、該製剤中の長期的な結晶生成が減少した。
【００４７】
プロピレングリコール及びグリセロールの添加前、６０ｇのＥｓｓｅｘ  Ｃｒｅａｍ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）には下記のものが含まれる：
白色ワセリン９ｇ
鉱物油３．６ｇ
セトステアリルアルコール４．３２ｇ
セトマクロゴール１０００  １．３５ｇ
クロロクレゾール０．０６ｇ
無水リン酸二水素ナトリウム０．１８ｇ
濃リン酸（８５％）０．００１２ｇ
蒸留水４１．４８８ｇ
【００４８】
（例６）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるブタ皮膚膜を介した5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンの透過性。解剖学的構造、脂質組成、透過性、及び電気的特性という観点から、ヒト皮膚に該当するモデルであるため、ブタ耳皮膚が本試験に使用された（Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ２０１３年）。
【００４９】
プロピレングリコール（ＰＧ）を２０％含有／非含有のいずれにおいても、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのリン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ）中及びＥｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍ中の濃度を変化させる際のその作用を検討するため、改良したＦｒａｎｚセル装置を用いた。皮膚膜を介した化合物の透過度は、３２℃の一定温度に保つためにヒートブロック中に取り付けたフロースルー型拡散セルを用いて確定された。レセプター溶液であるＰＢＳ（ｐＨ７．４）を、流速１．５ｍＬ／ｈにて該セル中にポンプで持続的に移送し、規定した時間間隔でバイアルに採取した（２ｈ）。無限用量の該試験溶液を適用する前に、該レセプター溶液をレセプターチャンバーを通して１時間流すことによって、該膜を湿らせた。該実験は、約２ｍＬの試験製剤をドナーチャンバー（有効拡散面積０．６４ｃｍ２）に入れたときに開始した。試験中、ドナーチャンバーはパラフィルムで密封した。
【００５０】
ブタ耳は、地元の食肉処理場から新たに入手し、使用するまで−８０℃に冷凍した。中間層皮膚膜（厚さ約５００μｍ）は、ダーマトームを用いて外耳内の組織から用意した。円形の膜（直径１６ｍｍ）を拡散セル（直径９ｍｍ）に合わせて切り出した。
皮膚膜に対する定常状態流束の計算において、１６〜２４ｈの間の５つの時点が用いられた。
【００５１】
ＨＰＬＣ測定法を用いて、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンの分析を行った。移動相は、アセトニトリルと１０ｍＭ酢酸アンモニウムの混合物であった。プレカラムガードフィルターはＣｏｌｕｍｎ  Ｓａｖｅｒ、２μｍ、（ＩＴ  Ｉｎｃ）、カラムはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ５０ｍｍであった。カラム温度は室温、流速は０．６５ｍＬ／分、波長は２２０ｎｍであった。注入量は１０μＬ、実行時間は５分であった。
【００５２】
図１〜３に示されるとおり、得られたデータによって、プロピレングリコール（ＰＧ）を含有又は非含有のいずれの製剤においても、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンはブタ耳を透過することが示された。
図１はプロピレングリコール（ＰＧ）含有又は非含有のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル）ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン０．５％のブタ皮膚膜の受容側における累積量を、時間の関数として示したグラフである。
図２はプロピレングリコール（ＰＧ）含有又は非含有のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル）ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン０．５％のブタ皮膚膜を透過する定常状態流束を示すグラフである。
図３はプロピレングリコール（ＰＧ）含有又は非含有のＥｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍに溶解した、様々な濃度の5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル）ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのブタ皮膚膜を透過する定常状態流束を示すグラフである。該試験で使用されたＥｓｓｅｘ  ｃｒｅａｍにｐＨ調整剤は含まれていなかった。
【００５３】
参考文献、特許出願
ＷＯ２０１０１１７３２３（Ａ１）
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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