(57)【要約】式（Ｉ）の化合物を調製する方法が開示される。【化１】2017506226.tif 000032【選択図】なし
2017506226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017506226.tif 000020
を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換する工程と、
【化２】
2017506226.tif 000021
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を脱水剤と反応させて式（ＩＶ）の化合物
【化３】
2017506226.tif 000022
を得る工程と、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物
【化４】
2017506226.tif 000023
を得る工程と、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物
【化５】
2017506226.tif 000024
に変換する工程と、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の化合物が、塩基および溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物をアシル化剤と反応させ、続いてアンモニア水と反応させることによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アシル化剤が塩化ピバロイルまたはクロロギ酸エチルから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、トリエチルアミン、１−メチル−２−ピロリジノン、１−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）における脱水剤が、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、無水酢酸、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルハイドロジェンホスホネート、ビス（トリフェニル）オキソジホスホニウムトリフルオロメタンスルホネート、１−トリフルオロアセチルイミダゾール、２，４，６−トリクロロトリアジン、１，１’−カルボニルジベンゾトリアゾール、１，１’−スルホニルジベンゾトリアゾール、ジエチルクロロホスフェート、ヘキサメチルホスホラストリアミド、四塩化チタンまたはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物の水素化分解を、遷移金属触媒、水素源および溶媒の存在下で実施して、式（Ｖ）の化合物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記遷移金属触媒がパラジウム炭素であり、水素源が水素ガスである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が、アルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジオキサンまたはそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物をスルホン化剤と反応させ、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理することによって式（ＶＩ）の化合物が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記スルホン化剤が、三酸化硫黄ピリジン錯体、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体または三酸化硫黄トリエチルアミン錯体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩ）の化合物をナトリウム交換樹脂と接触させることによって式（Ｉ）の化合物が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ナトリウム交換樹脂がアンバーライト２００である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＨＰＬＣによって測定して約９８％超の純度を有する式（Ｉ）の化合物。
【化６】
2017506226.tif 000025
【請求項１５】
請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物
【化７】
2017506226.tif 000026
を調製する方法であって、
（ａ）Ｎ−メチルモルホリンおよびテトラヒドロフランの存在下で式（ＩＩ）の化合物を塩化ピバロイルと反応させ、続いてアンモニア水と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程と、
【化８】
2017506226.tif 000027
（ｂ）トリエチルアミンおよびジクロロメタンの存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させて式（ＩＶ）の化合物
【化９】
2017506226.tif 000028
を得る工程と、
（ｃ）パラジウム炭素上で式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物
【化１０】
2017506226.tif 000029
を得る工程と、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体と反応させ、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理して式（ＶＩ）の化合物
【化１１】
2017506226.tif 000030
を得る工程と、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物をアンバーライト２００ナトリウム樹脂と接触させて式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法。
【請求項１７】
ＨＰＬＣによって測定して約９８％超の純度を有する式（ＩＩＩ）の化合物。
【化１２】
2017506226.tif 000031
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本特許出願は、２０１４年２月３日に出願されたインド特許出願第３８２／ＭＵＭ／２０１４に対する優先権を主張し、その開示は、その全体を参照することにより本明細書に完全に再記載されているかのように本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−モノナトリウム塩を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−モノナトリウム塩として化学的に知られている式（Ｉ）の化合物は抗細菌性を有し、特許文献１に開示されている。本発明は式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017506226.tif 000003
を調製する方法を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４７０６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2017506226.tif 000004
を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換する工程と、
【化３】
2017506226.tif 000005
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を脱水剤と反応させて式（ＩＶ）の化合物
【化４】
2017506226.tif 000006
を得る工程と、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物
【化５】
2017506226.tif 000007
を得る工程と、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2017506226.tif 000008
に変換する工程と、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
【０００６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は特許請求の範囲を含む以下の詳細から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ここで、参照が例示的な実施形態に対してなされ、特定の用語がそれらを記載するために本明細書で使用される。しかしながら、それらによって本発明の範囲を限定することを意図していないことは理解されるべきである。本明細書に例示される本発明の特徴の代替およびさらなる変更は、関連分野の当業者および本開示の所有権を有する当業者に想起され、本発明の範囲内であるとみなされる。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「一つの（ａ、ａｎ）」および「その」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数の参照を含むことは留意されるべきである。本明細書で引用される特許、特許出願および文献を含む全ての参考文献はその全体が参照により明確に本明細書に援用される。
【０００８】
一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物
【化７】
2017506226.tif 000009
を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換する工程と、
【化８】
2017506226.tif 000010
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を脱水剤と反応させて式（ＩＶ）の化合物
【化９】
2017506226.tif 000011
を得る工程と、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物
【化１０】
2017506226.tif 000012
を得る工程と、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物
【化１１】
2017506226.tif 000013
に変換する工程と、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
【０００９】
【化１２】
2017506226.tif 000014
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はスキーム１に記載される一般手順を使用することによって調製される。典型的に、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物から調製される。式（ＩＩ）の化合物は適切な溶媒および適切な塩基の存在下で適切なアシル化剤と反応し、続いてアンモニア水と反応して、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。典型的に、アシル化剤の非限定的な例としては、塩化ピバロイル、クロロギ酸エチルなどが挙げられる。典型的に、溶媒の非限定的な例としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジオキサンまたはそれらの混合物が挙げられる。典型的に、塩基の非限定的な例としては、トリエチルアミン、トリエチルアミン塩酸塩、１−メチル−２−ピロリジノン、１−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は溶媒としてテトラヒドロフランおよび塩基として１−メチル−２−ピロリジンの存在下で塩化ピバロイルと反応し、続いてアンモニア水と反応して、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。式（ＩＩＩ）の化合物は塩化ｎ−ブチルなどの適切な溶媒から再結晶する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物はＨＰＬＣにより測定して約９８％超の純度を有する。
【００１０】
式（ＩＩＩ）の化合物は適切な試薬で脱水して式（ＩＶ）の化合物が得られる。典型的に、脱水剤の非限定的な例としては、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、無水酢酸、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルハイドロジェンホスホネート（ｄｉｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ビス（トリフェニル）オキソジホスホニウムトリフルオロメタンスルホネート、１−トリフルオロアセチルイミダゾール、２，４，６−トリクロロトリアジン、１，１’−カルボニルジベンゾトリアゾール、１，１’−スルホニルジベンゾトリアゾール、ジエチルクロロホスフェート、ヘキサメチルホスホラストリアミド、四塩化チタンまたはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は無水トリフルオロ酢酸の存在下で脱水して式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００１１】
式（Ｖ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物の水素化分解によって得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解は遷移金属触媒および水素源の存在下で実施される。典型的に、遷移金属の非限定的な例としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどが挙げられる。典型的に、水素源の非限定的な例としては、水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセンなどが挙げられる。いくつかの他の実施形態において、遷移金属触媒はパラジウム炭素であり、水素源は水素ガスである。いくつかの他の実施形態において、水素化分解反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解は、１０％のパラジウム炭素触媒を使用して、溶媒としてジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物の存在下で実施される。
【００１２】
式（Ｖ）の化合物は適切な溶媒の存在下で適切なスルホン化試薬と反応し、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理して、式（ＶＩ）の化合物が得られる。スルホン化試薬の典型的な非限定的な例としては、三酸化硫黄ピリジン錯体、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体または三酸化硫黄トリエチルアミン錯体などが挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物はジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体と反応して、スルホン化化合物が得られる。いくつかの実施形態において、スルホン化化合物は水などの適切な溶媒の存在下でテトラブチルアンモニウムアセテートでさらに処理されて、式（ＶＩ）の化合物が得られる。
【００１３】
式（ＶＩ）の化合物のナトリウム塩形成は適切な試薬で処理することによって行われ、式（Ｉ）の化合物が得られる。ナトリウム塩形成のための典型的な非限定的な方法としては、アンバーライトナトリウム、エチルヘキサン酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基で処理することが挙げられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物はアンバーライトナトリウムで処理することによって式（Ｉ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は水中の１０％テトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶解され、アンバーライト２００ナトリウム樹脂を充填したカラムを通されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＨＰＬＣにより測定して約９８％超の純度を有する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣにより測定して約９８％超の純度を有する式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣにより測定して約９８％超の純度を有する式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの他の実施形態において、医薬組成物は１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでもよい。
【００１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はスキームＩに記載される方法を使用して調製される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2017506226.tif 000015
を調製する方法であって、
（ａ）Ｎ−メチルモルホリンおよびテトラヒドロフランの存在下で式（ＩＩ）の化合物を塩化ピバロイルと反応させ、続いてアンモニア水と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程と、
【化１４】
2017506226.tif 000016
（ｂ）トリエチルアミンおよびジクロロメタンの存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させて式（ＩＶ）の化合物
【化１５】
2017506226.tif 000017
を得る工程と、
（ｃ）パラジウム炭素上で式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物
【化１６】
2017506226.tif 000018
を得る工程と、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体と反応させ、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理して式（ＶＩ）の化合物
【化１７】
2017506226.tif 000019
を得る工程と、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物をアンバーライト２００ナトリウム樹脂と接触させて式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法が提供される。
【００１８】
種々の置換および修飾が、本発明の範囲および精神から逸脱せずに本明細書に開示される本発明に対してなされても良いことは当業者に容易に明らかになるであろう。例えば、当業者は、本発明が、記載されている一般的な説明の範囲内の種々の異なる化合物を使用して実施できることを認識するであろう。
【実施例】
【００１９】
以下の実施例は現在最適に知られている本発明の実施形態を例示する。しかしながら、以下は本発明の原理の適用の単なる例示であるか、または実例であることが理解される。多数の修飾および代替の組成物、方法、およびシステムが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに当業者によって考案されてもよい。添付の特許請求の範囲はそのような修飾およびアレンジメントを含むことを意図する。したがって、本発明は特に上記されているが、以下の実施例は、現在最も実際的であり、本発明の好ましい実施形態であると考えられているものに関してさらに詳細を提供する。
【００２０】
実施例１
（２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−モノナトリウム塩の合成
工程１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＩＩＩ）の合成：
方法１：
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（ＩＩ）（１ｇ、０．００３３５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液にトリエチルアミン塩酸塩（０．６８８ｇ、０．００５０３ｍｏｌ）を２５℃にて少しずつ加えた。３０分後、トリエチルアミン（０．６７８ｇ、０．００６７ｍｏｌ）を加え、続いて撹拌下で０〜５℃にて塩化ピバロイル（０．６０５ｇ、０．００５０２ｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応塊を−２０℃にさらに冷却し、アンモニア水（２５％溶液、０．７５ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）をゆっくり加えた。アセトン：ヘキサン（３５：６５）溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって３０分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、混合物を室温に加温した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（５ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を（無水硫酸ナトリウムで）乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化ｎ−ブチルから再結晶により精製して、８１％の収率でオフホワイトの固体として０．７５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＩＩＩ）を得た。
【００２１】
分析：
質量：２７５．３１の分子量およびＣ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３の分子式について２７６．１（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０７−４．８９（ｄｄ，２Ｈ），３．９５−．３９３（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｄ，１Ｈ），２．７８−２．７５（ｄ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣにより測定した純度：９８．９％。
【００２２】
方法２：
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中のナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（ＩＩ）（５ｇ、０．０１６７ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化ピバロイル（３．０３ｇ、０．０２５１ｍｏｌ）を約０〜５℃にて滴下して加えた。３時間撹拌した後、得られた混合物を−２０℃に冷却し、アンモニア水（２５％溶液、３．７５ｍｌ、０．０５０１ｍｏｌ）を撹拌下でゆっくり加えた。アセトン：ヘキサン（３５：６５）溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって３０分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水（１２５ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、室温に加温した。ジクロロメタン層を分離し、水層を新鮮なジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を（無水硫酸ナトリウムで）乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、塩化ｎ−ブチルを使用した再結晶により精製して、１５％の収率でオフホワイトの固体として０．７ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＩＩＩ）を得た。
【００２３】
分析：
ＨＰＬＣにより測定した純度：９３．９％。
【００２４】
方法３：
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（ＩＩ）（５ｇ、０．０１６７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１−メチル−２−ピロリジノン（７．４４ｇ、０．０７５１ｍｏｌ）および塩化ピバロイル（８．０ｇ、０．０６６８ｍｏｌ）を約０〜５℃にて加えた。３時間撹拌した後、得られた混合物を−２０℃に冷却し、アンモニア水（２５％溶液、６．２ｍｌ、０．０８３５ｍｏｌ）を撹拌下でゆっくり加えた。アセトン：ヘキサン（３５：６５）溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって３０分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、室温に加温した。テトラヒドロフラン層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を（無水硫酸ナトリウムで）乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化ｎ−ブチルから再結晶によって精製して、５０％収率で２．３２ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＩＩＩ）を得た。
【００２５】
分析：
ＨＰＬＣにより測定した純度：９１．６％
【００２６】
方法４：
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（ＩＩ）（５ｇ、０．０１６７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１−メチル−２−ピロリジン（６．３９ｇ、０．０７５１ｍｏｌ）および塩化ピバロイル（８．０ｇ、０．０６６８ｍｏｌ）を約０〜５℃にて加えた。３時間撹拌した後、得られた混合物を−２０℃に冷却し、アンモニア水（２５％溶液、６．２ｍｌ、０．０８３５ｍｏｌ）を撹拌下でゆっくり加えた。アセトン：ヘキサン（３５：６５）溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって３０分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、室温に加温した。テトラヒドロフラン層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を（無水硫酸ナトリウムで）乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化ｎ−ブチルから再結晶によって精製して、９４％の収率で４．３５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＩＩＩ）を得た。
【００２７】
分析：
ＨＰＬＣにより測定した純度：９７．６％。
方法２、３および４から得た（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドについての分析データは方法１で得られたものと一致した。
【００２８】
工程２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル（ＩＶ）の合成：
無水トリフルオロ酢酸（４８ｍｌ、０．３４０ｍｏｌ）を、約−５℃にて撹拌下で、トリエチルアミン（１０７ｍｌ、０．７６５ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（１４３０ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（ＩＩＩ）（４７ｇ、０．１７０ｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。２時間後、反応混合物を水（１４５０ｍｌ）で希釈し、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４７０ｍｌ）、ブライン（４７０ｍｌ）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトン：ヘキサン（ヘキサン中０〜１５％のアセトン）溶媒を使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。合わせた溶媒画分を減圧下で濃縮して、７４％の収率で白色固体として３２ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル（ＩＶ）を得た。
【００２９】
分析：
質量：２５７の分子量およびＣ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の分子式について２５８（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．４２−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．０６−４．８８（ｄｄ，２Ｈ），４．３７−４．３５（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｄ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ）；
ＨＰＬＣにより測定した純度：１００％。
【００３０】
工程３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル（Ｖ）の合成：
１０％のパラジウム炭素（４．６ｇ、５０％湿潤）を含有するジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンの混合物（１：１、１６０ｍｌ：１６０ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル（ＩＶ）（３２ｇ、０．１２４ｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間、５０〜５５ｐｓｉにて水素化した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、残渣をジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンの混合物（１：１、２５ｍｌ：２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液からの溶媒を減圧下で蒸発させて、油として２０．６６ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル（Ｖ）を得た。得られた生成物をさらに精製せずに次の反応のためにそのまま使用した。
【００３１】
工程４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（スルホオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル，テトラブチルアンモニウム塩（ＶＩ）の合成：
ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル（２０．６６ｇ、０．１２４ｍｏｌ）の溶液に、約−５℃にて撹拌下で、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体（２２．８ｇ、０．１４９ｍｏｌ）を一度に加えた。６０分の撹拌後、クロロホルムおよびメタノールの混合物（９：１）を使用した薄層クロマトグラフィーによって反応の完了をモニターした。得られた混合物にテトラブチルアンモニウムアセテート（４８．６ｇ、０．１６１ｍｏｌ）水溶液（１６０ｍｌ）をゆっくり加えた。１時間の撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて油性残渣を得た。油性残渣をキシレン（２×２００ｍｌ）で共蒸発させて厚い塊を得た。この塊をジクロロメタン（３２０ｍｌ）と水（３２０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１６０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×１６０ｍｌ）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）乾燥させ、溶媒を約３５℃にて減圧下で蒸発させた。残存油性塊をエーテル（３×１６０ｍｌ）で粉砕し、毎回エーテル層をデカントし、最終的に残渣を減圧下で乾燥させて、８６％の収率で油として５２．５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−６−（スルホオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル，テトラブチルアンモニウム塩（ＶＩ）を得た。
【００３２】
分析：
質量：４８８の分子量およびＣ２３Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓの分子式について遊離スルホン酸として２４６（Ｍ−１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｄ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，１２Ｈ）；
ＨＰＬＣにより測定した純度：９５．２４％。
【００３３】
工程５：（２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−モノナトリウム塩（Ｉ）の合成：
活性化したアンバーライト２００ナトリウム樹脂（１２００ｇｍ）を充填したカラムを、水、続いて水中の１０％テトラヒドロフランで洗浄した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（スルホオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル，テトラブチルアンモニウム塩（ＶＩ）（５１．５ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の溶液をカラムに注いだ。水中の１０％テトラヒドロフランを使用することによってカラムをさらに溶出した。合わせた画分からのテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、水層を酢酸エチル（５×２５０ｍｌ）で抽出した。水層を中性の炭（３ｇ）で１時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、さらに水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を水分がなくなるまで減圧下で蒸発させて、７２％の収率で２０．５ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−モノナトリウム塩を得た。
【００３４】
分析：
質量：２６９の分子量およびＣ７Ｈ８Ｎ３Ｏ５ＳＮａの分子式について遊離スルホン酸として２４６（Ｍ−１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ４．５６−４．５４（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，４Ｈ）；および
ＨＰＬＣにより測定した純度：９８．４６％。
【国際調査報告】
2017506226.tif 000033
2017506226.tif 000034