(57)【要約】  本明細書には、脱ユビキチン化酵素阻害剤である化合物、そのような化合物を含む医薬組成物および製剤を作る方法、および脱ユビキチン化酵素活性から恩恵を得るであろう、疾病、疾患、または障害の処置においてそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物であって、
【化１】
2017518287.tif 000149
式中、
環Ａは置換または非置換のシクロアルキレン、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキレンであり、
環Ｂはフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、
環Ｃはフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のフルオロアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ９から独立して選択され、
Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（＝Ｎ）−、−ＣＨ（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ４は存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、非置換または置換のヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、非置換または置換のヘテロアリーレン、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−であり、ｓは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−であり；
Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレンであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲ４基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
ｍは０、１、２、または３であり、
ｎは０、１、２、または３である、
化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２】
環Ａは、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、置換または非置換のシクロヘキシレン、あるいは置換または非置換のシクロヘプチレンである、置換または非置換のシクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有し：
【化２】
2017518287.tif 000150
式中、
ｔは１、２、３、４、または５である、請求項１または２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項４】
環Ａは、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロフラノニル、置換または非置換のジヒドロフラノニル、置換または非置換のジヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロチエニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のジヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、アゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、置換または非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、置換または非置換のインドリニル、あるいは置換または非置換のインドリノニルである、置換または非置換のヘテロシクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有し：
【化３】
2017518287.tif 000151
Ｌ１は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり；
Ｌ２は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−であり、ｑは０、１、２、３、または４であり、
Ｘ１は存在しないか、−（Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、介在する原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成し、
各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、両方のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成し、
各Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘ１は存在しないか、−（Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項５に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ１は存在しない、請求項５に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ１は−（Ｃ（Ｒ７）２−であり、
各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、
あるいは、両方のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成する、請求項５に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項５に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ１は−ＮＲ８−であり、
各Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５から独立して選択される、請求項５に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１１】
各Ｒ６はＨであり、
ｐは１または２であり、および、
ｑは１または２である、請求項５乃至１０のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１２】
環Ｂはフェニルである、請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１３】
環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、単環式のヘテロアリールである、請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１４】
環Ｂはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１５】
環Ｂはピリジニルである、請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１６】
【化４】
2017518287.tif 000152
は、
【化５】
2017518287.tif 000153
である、請求項１乃至１５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキルから選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキルから独立して選択される、請求項１乃至１６のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される、請求項１乃至１７のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項１９】
環Ｃは、フェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールである、請求項１乃至１８のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２０】
環Ｃはフェニルである、請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２１】
環Ｃは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、単環式のヘテロアリールである、請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２２】
環Ｃはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、請求項１乃至１９、または２１のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２３】
環Ｃは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである、二環式のヘテロアリールである、請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２４】
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のフルオロアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリールから独立して選択される、請求項１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２５】
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される、請求項１乃至２４のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２６】
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される、請求項１乃至２５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ３は−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ９であり、および、
ｎは１である、請求項１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２８】
−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｌ６−は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、または−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である、請求項２７に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ９は非置換または置換の単環式のヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換の二環式のヘテロシクロアルキルである、請求項２７または２８に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ９は非置換または置換のアジリジニル、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピロリジノニル、非置換または置換のオキサゾリジノニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、非置換または置換のマレイミジル、あるいは非置換または置換のビオチニルである、請求項２７乃至２９のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１乃至３０のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１０はＨである、請求項１乃至３１のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項３３】
式（Ｉ）の構造を有する化合物は、
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−フルオロ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）シクロペンチル）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド；（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロヘプチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−トリル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（［２，３’−ビピリジン］−６−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−エチル  ４−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸塩；
（Ｅ）−エチル  ４’−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸塩；
（Ｅ）−メチル  ６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボン酸塩；
（Ｅ）−メチル  ３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−（４−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−メチル  ５−（４−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）フェニル）ピコリン酸塩；
（Ｅ）−メチル  ４’−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸塩；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；  
（Ｅ）−２−（４−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）酢酸；  
（Ｅ）−メチル  ４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）安息香酸塩；
（Ｅ）−メチル  ３−（６−（（Ｅ）−２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）アクリル酸塩；
（Ｅ）−３−（６−（３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロプ−１−イヌ−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロプ−１−イヌ−１−イル）フェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；  
（Ｅ）−３−（３−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２’−エトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−メチル  ３−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）安息香酸塩；  
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６’−クロロ−６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボン酸塩；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（３−モルホリノプロプ−１−イヌ−１−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（３−モルホリノプロプ−１−イヌ−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸塩；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（６’−モルホリノ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）シクロペンチル）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−エチル  ３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸塩；
（Ｅ）−３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；  
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−３−（６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−３−（６’−（ピペリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−４−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；  
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロプ−１−イヌ−１−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（３−フェニルテトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−４’−（１−（２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸；
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）テトラデカン酸ベンジル；
（Ｅ）−４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）ベンジル  ６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−１−イル）ヘキサン酸塩；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）酢酸ベンジル；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）フェノキシ）酢酸塩；
（Ｅ）−３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸；
（Ｅ）−２−（４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸；  
（Ｅ）−４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
（Ｅ）−４’−（１−（２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
（Ｅ）−２−（４’−（１−（２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸；
（Ｅ）−４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）フェニル）シクロペンチル）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−インドル−５−イル）フェニル）シクロペンチル）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド；
（Ｅ）−エチル  ２−（７−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸塩；
（Ｅ）−２−（４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−インドル−５−イル）フェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−（３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロプ−１−イヌ−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）−２−シアノアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（２−フルオロピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
である、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物。
【請求項３４】
請求項１乃至３３のいずれか１つの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
少なくとも１つの脱ユビキチン化酵素の活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法であって、請求項１乃至３３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、哺乳動物に化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３８】
疾患または疾病は、癌、繊維症、自己免疫疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、神経変性疾患または疾病、あるいは感染症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１乃至３３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法。
【請求項４０】
癌は固形腫瘍である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
癌は、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液とリンパ腺の癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺癌、または皮膚癌である、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１４年６月２日に出願された「ＤＥＵＢＩＱＵＩＴＩＮＡＳＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」という表題の米国仮特許出願第６２／００６，７６７号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、脱ユビキチン化酵素阻害剤である化合物、そうした化合物を含む医薬組成物と製剤、および脱ユビキチン化酵素活性の阻害から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
ユビキチン化は複雑な酵素のカスケードを含む細胞タンパク質の共有結合の翻訳後修飾である。ユビキチン化カスケードの酵素は、癌を含む多くの疾患において特異的に発現するか活性化する。タンパク質のユビキチン化は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）により逆転または調節可能な動的な２方向プロセスである。ＤＵＢは主としてユビキチン−タンパク質結合を平衡させて、かつその前駆体と固定されていないポリユビキチン鎖からのユビキチンの切断を促す役割を果たす。したがって、ＤＵＢは、細胞中の遊離ユビキチンプールの恒常性を調節および維持する。ＤＵＢは活性中のタンパク質分解と調節異常を防ぐことによりタンパク質安定性を増強し、ＤＵＢの発現は癌の発生と悪化に関連付けられてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
１つの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、
【０００５】
【化１】
2017518287.tif 000002
式中、
環Ａは置換または非置換のシクロアルキレン、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキレンであり、
環Ｂはフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、
環Ｃはフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のフルオロアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ９から独立して選択され、
Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（＝Ｎ）−、−ＣＨ（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ４は存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、非置換または置換のヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、非置換または置換のヘテロアリーレン、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−であり、ｓは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレンであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲ４基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
ｍは０、１、２、または３であり、
ｎは０、１、２、または３である。
【０００６】
実施形態のいくつかまたはすべてについて、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【０００７】
いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換のシクロアルキレンである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換の単環式のシクロアルキレン、あるいは置換または非置換の二環式のシクロアルキレンである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキレンである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、置換または非置換のシクロヘキシレン、あるいは置換または非置換のシクロヘプチレンである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し：
【００１２】
【化２】
2017518287.tif 000003
式中、
ｔは１、２、３、４、または５である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換のヘテロシクロアルキレンである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換の単環式のヘテロシクロアルキレン、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロシクロアルキレンである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換の単環式のヘテロシクロアルキレンである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロフラノニル、置換または非置換のジヒドロフラノニル、置換または非置換のジヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロチエニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のジヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、アゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換の二環式のヘテロシクロアルキレンである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換のインドリニル、あるいは置換または非置換のインドリノニルである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し：
【００２０】
【化３】
2017518287.tif 000004
Ｌ１は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり；
Ｌ２は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−であり、ｑは０、１、２、３、または４であり、
Ｘ１は存在しないか、−（Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、介在する原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成し、
各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、両方のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成し、
各Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は存在しないか、−（Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は存在しない。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−（Ｃ（Ｒ７）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−（Ｃ（Ｒ７）２−であり、各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、あるいは、両方のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−（Ｃ（Ｒ７）２−であり、両方のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−ＮＲ８−である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５から独立して選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ６はＨである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリールである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニルである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、
【００３８】
【化４】
2017518287.tif 000005
は、
【００３９】
【化５】
2017518287.tif 000006
である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキルから選択され、各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキルから独立して選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、環Ｃは単環式のヘテロアリールまたは二環式のヘテロアリールである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、環Ｃは単環式のヘテロアリールである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、環Ｃはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、環Ｃは二環式のヘテロアリールである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、またはベンズイミダゾリルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のフルオロアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ９であり、および、ｎは１である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｌ６−は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、または−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は非置換または置換の単環式のヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換の二環式のヘテロシクロアルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は非置換または置換のアジリジニル、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピロリジノニル、非置換または置換のオキサゾリジノニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、非置換または置換のマレイミジル、あるいは非置換または置換のビオチニルである。
【００６０】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００６１】
１つの態様において、表１または表２または表３に記載されるような化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供される。
【００６２】
別の態様において、本明細書で記載されるような化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。
【００６３】
１つの態様において、少なくとも１つの脱ユビキチン化酵素の活性の阻害から利益を得る哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、癌、繊維症、自己免疫疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、神経変性疾患または疾病、あるいは感染症である。
【００６４】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液とリンパ腺の癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺癌、または皮膚癌である。
【００６５】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、式（Ｉ）の有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は：（ａ）哺乳動物に全身に投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される。
【００６６】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、化合物が１日に複数回哺乳動物に投与されるさらなる実施形態を含む。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００６７】
少なくとも１つのＤＵＢ酵素の活性の阻害から利益を得る疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含む。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００６８】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は経口で投与される。
【００７１】
包装材料と、包装材料内の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物が、少なくとも１つのＤＵＢ酵素の活性を阻害するために、あるいは少なくとも１つのＤＵＢ酵素の活性の阻害から利益を得る疾患または疾病の１つ以上の症状の予防または改善のために使用されることを示すラベルとをふくむ製品が提供される。
【００７２】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
ユビキチンは、ユビキチン化機構によってタンパク質と共有結合する７６のアミノ酸ポリペプチドである。この機構は、ユビキチンモノマーのＣ末端グリジン残基とチオールエステル中間物を形成するユビキチン活性化酵素（Ｅ１）と、活性化ユビキチンが転移するユビキチン結合酵素（Ｅ２）と、ユビキチンのタンパク質基質のリジン残基への最終的な転移が生じるユビキチンリガーゼ（Ｅ３）からなる。ユビキチン付加は、タンパク質基質の１つ以上のリジン残基への単一の分子結合（モノユビキチン化）、あるいはユビキチン鎖（ポリユビキチン化）として生じる場合がある。ユビキチンは７つの内部リジン残基（Ｋ６、Ｋ１１、Ｋ２７、Ｋ２９、Ｋ３３、Ｋ４８、およびＫ６３）を含み、ユビキチン鎖は、ユビキチン間結合で利用された内部リジン残基に依存して、いくつかのフォーマットに存在し得る。こうした異なるようにフォーマット化されたユビキチン鎖は、ユビキチン化されたタンパク質の細胞の運命を決定づける。例えば、Ｋ４８結合鎖を含むユビキチン化タンパク質は２６Ｓプロテアソームに送達されて分解されるが、Ｋ６３結合鎖を含むユビキチン化タンパク質は標的タンパク質の構造、局在化、および活性を変える。
【００７４】
ユビキチン化は可逆プロセスであり、ユビキチンの除去は脱ユビキチン化酵素により緊密に調節される。脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）は、ユビキチンのＣ末端でイソペプチド結合の特定の切断によってユビキチンの除去を媒介するプロテアーゼスーパーファミリーを含む。ヒトゲノムは最大で９８のＤＵＢをコード化し、ＤＵＢは往々にして大きな多タンパク質複合体の一部であり、ユビキチン経路に沿った複数の点に含まれる。例えば、ＤＵＢは、ポリユビキチン前駆体からユビキチンを処理し、非分解性のユビキチンシグナルを除去し、２６Ｓプロテアソームとリソソームの経路からのタンパク質の分解を防ぎ、ユビキチンの恒常性を維持し、ユビキチン鎖を編集して、それによりユビキチンシグナルを調整することができる。ＤＵＢ活性は、タンパク質の分解と活動中の調節異常を防ぐことにより、タンパク質安定性を増強することができ、ＤＵＢの発現は多くの疾患に関連付けられている。
【００７５】
ＤＵＢ活性は３つの主要な機能別カテゴリーに分類される。最初に、ユビキチンは、遊離ユビキチンの生成がＤＵＢ活性を必要とするように、複数のユビキチン分子の線形融合として、またはリボソームタンパク質で、複数の遺伝子から転写可能である。次に、ＤＵＢは翻訳後に修飾されたタンパク質からユビキチン鎖を除去することができ、それにより、プロテアソーム（例えば、細胞質タンパク質）またはリソソーム（例えば、インターナライズされた受容体）の分解のいずれかからの救出によって、ユビキチンのシグナル伝達の逆転またはタンパク質安定化が生じる。しかしながら、いったんこうした分解性の機構に対する関与がなされると、関連するＤＵＢ活性はユビキチンを再利用することができ、それによって、ユビキチンの恒常性に貢献することができる。第３に、ＤＵＢは、ユビキチン鎖を整えることによりユビキチン修飾の形態を編集するために使用可能である。
【００７６】
ユビキチン化−脱ユビキチン化のプロセスは、遺伝子発現調節、細胞周期進行、細胞表面受容体の修飾、リボソームの生合成、染色体の分離、タンパク質分解、ＤＮＡ損傷応答、アポプトーシス、およびシグナル伝達経路を含む無数の細胞のプロセスを修飾する。これらの細胞のプロセスはとりわけ、癌、繊維症、神経変性障害、自己免疫性の機能不全、および病原性の感染のような複数の疾患状態に関連する。例えば、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）シグナル伝達経路は細胞成長、細胞分化、アポプトーシス、および細胞の恒常性に関する中央集権化指令センターであり、その破壊により、神経変性疾患と繊維症疾患、自己免疫性の機能不全、および癌が生じる。多くの脱ユビキチン化酵素は、ＵＣＨＬ５（ＵＣＨ３７としても知られている）、ＵＳＰ４、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ１１、およびＵＳＰ１５を含むＴＧＦ−β経路の制御に関与している。さらに、複数のＤＵＢ中の突然変異は癌から神経学的障害まで及ぶ疾患に関連付けられてきた。
【００７７】
脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）
ＤＵＢは５つの主なファミリーに分類される：ユビキチン特異的なプロテアーゼ（ＵＳＰ）、ユビキチンＣ末端ヒドロラーゼ（ＵＣＨ）、卵巣腫瘍プロテアーゼ（ＯＴＵ）、マカド・ジョセフ病タンパク質ドメインプロテアーゼ（または、Ｊｏｓｅｐｈｉｎドメイン）、およびＪＡＢ１／ＭＰＮ／ＭＯＶ３４金属酵素（ＪＡＭＭ）。ＵＳＰ、ＵＣＨ、ＯＴＵ、およびマカド・ジョセフ病タンパク質ドメインプロテアーゼは、システインプロテアーゼとして特徴づけられ、ＪＡＭＭタンパク質はＺｎ２＋含有メタロプロテアーゼと特徴づけられる。
【００７８】
ＵＳＰファミリーは、ＵＳＰ１、ＵＳＰ２、ＵＳＰ３、ＵＳＰ４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ６、ＵＳＰ７、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１１、ＵＳＰ１２、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ１５、ＵＳＰ１６、ＵＳＰ１７（ＤＵＢ３）、ＵＳＰ１８、ＵＳＰ１９、ＵＳＰ２０、ＵＳＰ２１、ＵＳＰ２２、ＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５、ＵＳＰ２６、ＵＳＰ２７Ｘ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ２９、ＵＳＰ３０、ＵＳＰ３１、ＵＳＰ３２、ＵＳＰ３３、ＵＳＰ３４、ＵＳＰ３５、ＵＳＰ３６、ＵＳＰ３７、ＵＳＰ３８、ＵＳＰ３９、ＵＳＰ４０、ＵＳＰ４１、ＵＳＰ４２、ＵＳＰ４３、ＵＳＰ４４、ＵＳＰ４５、ＵＳＰ４６、ＵＳＰ４７、ＵＳＰ４８、ＵＳＰ４９、ＵＳＰ５０、ＵＳＰ５１、ＵＳＰ５２、ＵＳＰ５３、ＵＳＰ５４、ＣＹＬＤ、ＵＳＰＬ１、およびＴＬ１３２を含む。ＵＣＨファミリーはＵＣＨＬ１、ＵＣＨＬ３、ＵＣＨＬ５、およびＢＡＰ１を含む。
【００７９】
ＯＵＴファミリーは、ＯＴＵＢ１、ＯＴＵＢ２、ＯＴＵＤ１、ＯＴＵＤ３、ＯＴＵＤ４、ＨＩＮ１Ｌ、ＯＴＵＤ５、ＯＴＵＤ６Ａ、ＯＴＵＤ６Ｂ、ＯＴＵ１、Ａ２０、Ｃｅｚａｎｎｅ−１、Ｃｅｚａｎｎｅ−２、ＴＲＡＢＩＤ、およびＶＣＰＩＰ１を含む。
【００８０】
マカド・ジョセフ病タンパク質ドメインプロテアーゼファミリーは、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＪＯＳＤ１、およびＪＯＳＤ２を含む。ＪＡＭＭ／ＭＰＮ＋ファミリーは、ＢＲＣＣ３６、ＣＳＮ５、ＰＯＨ１（ｒｐｎ１１としても知られている）、ＡＭＳＨ、ＡＭＳＨ−ＬＰ、ＭＰＮＤ、ＰＳＭＤ７、ＭＹＳＭ１、ＰＲＰＦ８、ＥＩＦ３Ｓ３、およびＥＩＦ３Ｓ５を含む。ＤＵＢスーパーファミリーの特定のメンバー（例えば、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ７、ＵＳＰ２４、ＵＣＨＬ１、およびＵＣＨＬ５などのＵＳＰとＵＣＨのファミリーメンバー）は、多くの疾患に関連付けられてきた。
【００８１】
ＵＳＰ９Ｘ
ＵＳＰ９Ｘ（またはＦＡＭ）は、ＳＭＡＤ４、ＭＣＬ１、β−カテニン、α−Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ、ＡＦ−６、およびＥＦＡ６などの様々な基質に関連付けられ、癌や神経変性疾患に関与している。例えば、ＳＭＡＤ４はＴＧＦβ応答の中央トランスデューサであり、遺伝子発現を調節するヘテロマー複合体を形成するＲ−ＳＭＡＤの様々なメンバーと相互作用する。ＳＭＡＤ４は、ＴＧＦβとＢＭＰのシグナル伝達経路の下流のシグナル伝達を媒介とする唯一の同時活性化ＳＭＡＤ（Ｃｏ−ＳＭＡＤ）であり、その核局在化と活性化はＵＳＰ９ｘ媒介性の脱ユビキチン化によって制御される（Ｄｕｐｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ，“ＦＡＭ／ＵＳＰ９ｘ，  ａ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ＴＧＦ−β  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｓｍａｄ４  ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ”  Ｃｅｌｌ  １３６：１２３−１３５，  ２００９を参照）。複数の系譜の幹細胞と前駆細胞の生存に対する別の決定的なタンパク質は、生存促進性タンパク質ＭＣＬ１である。ＵＳＰ９ｘの下方制御または薬理学的な阻害は、ＭＣＬ１の分解を促進することにより腫瘍細胞の増殖を阻害することが観察された（例えば、Ｓｃｈｗｉｃｋａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ  ＵＳＰ９ｘ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  ＭＣＬ１  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ”  Ｎａｔｕｒｅ  ４６３：１０３−１０７，  ２０１０を参照）。加えて、ＵＳＰ９Ｘは、骨髄腫細胞、乳癌細胞、膵臓癌細胞、結腸癌細胞、および前立腺癌細胞でアップレギュレートすることが観察されている。
【００８２】
転写因子Ｅ−２６関連遺伝子（ＥＲＧ）は、前立腺腫瘍の最大４０％で遺伝子融合を介して過剰発現し、前立腺癌の重要なドライバーである。ＵＳＰ９ｘはＥＲＧを脱ユビキチン化して蓄積させる。ＵＳＰ９ｘの薬理学的な阻害はＥＲＧを結果的に分解し、インビボとインビトロでＥＲＧ陽性の前立腺腫瘍細胞の増殖を減弱する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＥＲＧ  ｂｙ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１１（１１）：４２５１−４２５６，  ２０１４を参照）。
【００８３】
ＵＳＰ２４
ＵＳＰ２４はＵＳＰ９ｘに高い相同性を有し、いくつかの細胞では、それがＤＮＡ損傷結合タンパク質２を安定させることによりＤＮＡ修復において一定の役割を果たす核の中で局地化されている（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＵＳＰ２４  ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ＤＤＢ２  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＤＤＢ２  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  １１：４３７８−４３８４，  ２０１２）。加えて、ＵＳＰ２４遺伝子転写は、炎症とアポプトーシスで重要な有意な役割を果たすタンパク質である、ＮＦＫβによってしっかりと調節される（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＵＳＰ２４  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ＮＦＫ＊”．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １２８（６）：８１８−８２８，  ２０１４を参照）。
【００８４】
ＵＳＰ７
ＵＳＰ７（またはＨＡＵＳＰ）はウイルスと細胞タンパク質の両方と相互作用すると示されている。１つの態様では、ＵＳＰ７は、グルコース代謝、アポプトーシス、細胞増殖、転写、および細胞遊走の原因となるＡＫＴシグナル伝達経路のアンタゴニストであるＰＴＥＮと相互作用する。ＰＴＥＮの還元された核局在化は、膀胱、前立腺、結腸、肝臓、肺、および前立腺癌などの攻撃的な癌の一般的な特徴である。確かに、ＵＳＰ７の過剰発現は前立腺癌細胞のＰＴＥＮの核局在化を阻害する（Ｓｏｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ａｒｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ＨＡＵＳＰ−ＰＭＬ  ｎｅｔｗｏｒｋ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：８１３−８１７，  ２００８）。加えて、ＵＳＰ７の阻害は、多発性骨髄腫細胞中でアポプトーシスを引き起こし、かつボルテゾミブなどの化学療法剤に対する細胞耐性を克服することが分かっている。さらに、ＵＳＰ７は、単純疱疹ウイルスの溶菌サイクルに必要とされるウイルスタンパク質であるＶｍｗ１１０と、エプスタイン・バーウイルスによりコード化されるＥＢＮＡ１とに相互作用し、ＥＢＮＡ１はｐ５３とのＵＳＰ７の相互作用を妨害する。
【００８５】
ＵＳＰ１４
ＵＳＰ１４は、多発性骨髄腫細胞と結腸直腸癌細胞を含む複数の癌細胞株で高発現することが分かっている。さらに、ＵＳＰ１４は、結腸直腸癌を含む多様な癌で異常な活性化を示すＷｎｔシグナル伝達経路の重要なレギュレーターであるディシブルド（Ｄｖｌ）の脱ユビキチン化を媒介する（Ｊｕｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ  ｂｙ  Ｕｓｐ１４  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２（８）：ｅ６４，  ２０１３）。ＵＳＰ１４は２６Ｓプロテアソーム中の３つのＤＵＢ（それ以外のものはＵＣＨＬ５とＰＯＨ１である）の１つである。
【００８６】
ＵＳＰ５
ＵＳＰ５（またはイソペプチダーゼＴ、ＩＳＯＴ）は、固定されていないポリユビキチンを優先的に処理して遊離ユビキチンにすることによりｐ５３経路を調節する。固定されていないポリユビキチンは、プロテアソーム認識と遊離ユビキチンへの分解に関してユビキチン化されたｐ５３と競合する。１つの態様において、ＵＳＰ５の阻害は、ユビキチン化されたｐ５３の分解を干渉することにより、ｐ５３活性化と安定化をひきおこす。（Ｄａｙａｌ，  ｅｔ  ａｌ，  “Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ＵＳＰ５  ｃａｕｓｅｓ  ｔｈｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎａｎｃｈｏｒｅｄ  ｐｏｌｙｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３，”  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８４（８）：５０３０−５０４１，  ２００９を参照）。
【００８７】
ＵＣＨＬ１
ＵＣＨＬ１（またはＰＧＰ９．５）は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、骨髄腫、およびＢリンパ球癌を含む多くの癌でアップレギュレートされる。例えば、ＵＣＨＬ１の過剰発現は、すべての非小細胞肺癌の５４％、およびステージＩＩとＩＩＩの非小細胞肺癌の７５％で観察される。結腸直腸癌では、検体の４６％がＵＣＨＬ１を発現した。加えて、ＵＣＨＬ１の過剰発現は、肺癌患者での腫瘍サイズの拡大と侵襲性の増加に関連づけられ、膵癌患者における術後の生存と負の相関関係にある。さらに、ＵＣＨＬ１は、ｐ２７に相互作用するＪｕｎ活性化ドメイン結合タンパク質であるＪＡＢ１に相互に作用するとともに共存することが示されている。この相互作用と共存は、上皮癌におけるその損失が病的な腫瘍悪性度と相関付けられている（高悪性度の腫瘍はその相当物よりもｐ２７発現が有意に低いことを示す）サイクリン依存性のキナーゼ阻害剤であるｐ２７の分解に寄与することがある。ｐ２７の発現の減少は、乳癌、肺癌、ＰＴＥＮ前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、および卵巣癌でも観察されており、癌の進行や生存率の低さに相関している。
【００８８】
ＵＣＨＬ５（ＵＣＨ３７としても知られている）
ＵＣＨＬ５は、細胞の生存率にとって必要不可欠でかつ肝細胞癌の再発の前兆となるものとして役立つことができる、グルコース調節タンパク質７８に相互作用する（Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  “ｐ７８／ＭＣＲＳ１  ｆｏｒｍｓ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｎｄｅ１  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ，”  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５：４２５−４７９，  ２００６を参照）。症例によっては、ＵＣＨＬ５はさらに、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）患者における全生存（ＯＳ）と無病生存（ＤＦＳ）の前兆となるものとして役立つことがある（Ｃｈｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ＵＣＨ３７  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ，”  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  ５７：２３１０−２０１７，  ２０１２を参照）。ＵＳＨＬ５は、２６Ｓプロテアソームにおける３つのＤＵＢの１つである（他のものはＵＳＰ１４とＰＯＨ１である）。
【００８９】
ＤＵＢとＤＵＢ阻害
本明細書において、組成物と、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）を阻害する方法とが開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢスーパーファミリーの全メンバーを阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢスーパーファミリーの１つ以上のメンバーを阻害する。いくつかの実施形態では、ＤＵＢは、ＵＳＰ１、ＵＳＰ２、ＵＳＰ３、ＵＳＰ４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ６、ＵＳＰ７、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１１、ＵＳＰ１２、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ１５、ＵＳＰ１６、ＵＳＰ１７（ＤＵＢ３）、ＵＳＰ１８、ＵＳＰ１９、ＵＳＰ２０、ＵＳＰ２１、ＵＳＰ２２、ＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５、ＵＳＰ２６、ＵＳＰ２７Ｘ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ２９、ＵＳＰ３０、ＵＳＰ３１、ＵＳＰ３２、ＵＳＰ３３、ＵＳＰ３４、ＵＳＰ３５、ＵＳＰ３６、ＵＳＰ３７、ＵＳＰ３８、ＵＳＰ３９、ＵＳＰ４０、ＵＳＰ４１、ＵＳＰ４２、ＵＳＰ４３、ＵＳＰ４４、ＵＳＰ４５、ＵＳＰ４６、ＵＳＰ４７、ＵＳＰ４８、ＵＳＰ４９、ＵＳＰ５０、ＵＳＰ５１、ＵＳＰ５２、ＵＳＰ５３、ＵＳＰ５４、ＣＹＬＤ、ＵＳＰＬ１、ＴＬ１３２、ＵＣＨＬ１、ＵＣＨＬ３、ＵＣＨＬ５、ＢＡＰ１、ＵＣＨ３７、ＯＴＵＢ１、ＯＴＵＢ２、ＯＴＵＤ１、ＯＴＵＤ３、ＯＴＵＤ４、ＨＩＮ１Ｌ、ＯＴＵＤ５、ＯＴＵＤ６Ａ、ＯＴＵＤ６Ｂ、ＯＴＵ１、Ａ２０、Ｃｅｚａｎｎｅ１、Ｃｅｚａｎｎｅ  ２、ＴＲＡＢＩＤ、ＶＣＰＩＰ１、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＪＯＳＤ１、ＪＯＳＤ２、ＢＲＣＣ３６、ＣＳＮ５、ＰＯＨ１、ＡＭＳＨ、ＡＭＳＨ−ＬＰ、ＭＰＮＤ、ＭＹＳＭ１、ＰＲＰＦ８、ＰＳＭＤ７、ＥＩＦ３Ｓ３、およびＥＩＦ３Ｓ５を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＳＰ１、ＵＳＰ２、ＵＳＰ３、ＵＳＰ４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ６、ＵＳＰ７、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１１、ＵＳＰ１２、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ１５、ＵＳＰ１６、ＵＳＰ１７（ＤＵＢ３）、ＵＳＰ１８、ＵＳＰ１９、ＵＳＰ２０、ＵＳＰ２１、ＵＳＰ２２、ＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５、ＵＳＰ２６、ＵＳＰ２７Ｘ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ２９、ＵＳＰ３０、ＵＳＰ３１、ＵＳＰ３２、ＵＳＰ３３、ＵＳＰ３４、ＵＳＰ３５、ＵＳＰ３６、ＵＳＰ３７、ＵＳＰ３８、ＵＳＰ３９、ＵＳＰ４０、ＵＳＰ４１、ＵＳＰ４２、ＵＳＰ４３、ＵＳＰ４４、ＵＳＰ４５、ＵＳＰ４６、ＵＳＰ４７、ＵＳＰ４８、ＵＳＰ４９、ＵＳＰ５０、ＵＳＰ５１、ＵＳＰ５２、ＵＳＰ５３、ＵＳＰ５４、ＣＹＬＤ、ＵＳＰＬ１、ＴＬ１３２、ＵＣＨＬ１、ＵＣＨＬ３、ＵＣＨＬ５、ＢＡＰ１、ＵＣＨ３７、ＯＴＵＢ１、ＯＴＵＢ２、ＯＴＵＤ１、ＯＴＵＤ３、ＯＴＵＤ４、ＨＩＮ１Ｌ、ＯＴＵＤ５、ＯＴＵＤ６Ａ、ＯＴＵＤ６Ｂ、ＯＴＵ１、Ａ２０、Ｃｅｚａｎｎｅ１、Ｃｅｚａｎｎｅ  ２、ＴＲＡＢＩＤ、ＶＣＰＩＰ１、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＪＯＳＤ１、ＪＯＳＤ２、ＢＲＣＣ３６、ＣＳＮ５、ＰＯＨ１（ｒｐｎ１１としても知られている）、ＡＭＳＨ、ＡＭＳＨ−ＬＰ、ＭＰＮＤ、ＭＹＳＭ１、ＰＲＰＦ８、ＰＳＭＤ７、ＥＩＦ３Ｓ３、およびＥＩＦ３Ｓ５、またはその任意の組み合わせを含む。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ２４、またはＵＣＨＬ５、あるいはその任意の組み合わせを阻害する。  
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢの一部を阻害する。いくつかの実施形態では、ＤＵＢの一部はＤＵＢの１つ以上のドメインを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢのメンバーの中で保存された一部であるＤＵＢの一部を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢのメンバーの中で保存されないＤＵＢの一部を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ２４、ＵＣＨＬ３、およびＵＣＨＬ５の中で保存される部分を阻害する。
【００９３】
ＤＵＢと疾患
本明細書では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、１つ以上のＤＵＢの活性の阻害から利益を得ることになる疾患または疾病を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書では、ＤＵＢ活性に関連する疾患を除去する疾患の進行を緩和し、ＤＵＢ活性に関連する疾患の進行を覆し、ＤＵＢ活性に関連する疾患の緩解の期間を延ばし、または、ＤＵＢ活性に関連する疾患を除去する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載される化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、処置方法は、疾患の進行を停止すること、疾患の部分的または完全な除去、疾患の進行を覆すこと、疾患の悪化または再発のエピソードを停止し、減少させ、または、覆すこと、あるいは、被験体の疾患の緩解のエピソードを延長させることを指す。いくつかの実施形態では、疾患は、癌、繊維症、自己免疫疾患または疾病、神経変性疾患または疾病、あるいは感染症から選択される。
【００９４】
癌
いくつかの実施形態では、哺乳動物中の１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、癌を抱える哺乳動物へ投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は肉腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は癌腫である。いくつかの実施形態では、肉腫は、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉種；エナメル上皮腫；血管肉腫；軟骨肉腫；脊索腫；軟組織の明細胞肉腫；脱分化型脂肪肉腫；デスモイド；線維形成性小円形細胞腫瘍；胎児性横紋筋肉腫；類上皮性線維肉腫；類上皮性血管内皮腫；類上皮肉腫；感覚神経芽腫；ユーイング肉腫；腎外ラブドイド腫瘍；骨格外の粘液性軟骨肉腫；骨外性骨肉腫；線維肉腫；巨細胞腫；血管周囲細胞腫；乳児線維肉腫；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；カポジ肉腫；骨の平滑筋肉腫；脂肪肉腫；骨の脂肪肉腫；悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；悪性間葉腫；悪性末梢神経鞘腫；間葉性軟骨肉腫；粘液線維肉腫；粘液性脂肪肉腫；粘液炎症性（ｍｙｘｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）繊維芽細胞肉腫；血管周囲の類上皮細胞分化を含む腫瘍；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；血管周囲の類上皮細胞分化を含む腫瘍；骨膜性骨肉腫；多形態脂肪肉腫；多形型横紋筋肉腫；ＰＮＥＴ／骨外性ユーイング腫瘍；横紋筋肉腫；円形細胞脂肪肉腫；小細胞骨肉腫；単発性線維性腫瘍；滑膜肉腫；血管拡張性骨肉腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌腫は、肛門癌、垂癌；エイズ関連癌；胆管癌（例えば胆管細胞癌）；膀胱癌；骨腫瘍；脳腫瘍；乳癌；子宮頚部癌；結腸癌；原発不明（ＣＵＰ）癌；食道癌；目癌；卵管癌；消化器癌；頭頚部癌；腎癌；肝臓癌；肺癌；髄芽腫；黒色腫；口腔癌；卵巣癌；膵癌；副甲状腺の疾患；陰茎癌；下垂体腫瘍；前立腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宮癌；膣癌；または、外陰癌から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は転移性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は転移癌である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、癌は乳癌、骨癌、脳癌、結腸直腸癌、腎癌、前立腺癌、および皮膚癌から選択される。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は骨癌である。いくつかの実施形態では、癌は脳癌である。いくつかの実施形態では、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は腎癌である。いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は皮膚癌である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、乳癌は、腺管上皮内癌（分泌管内癌）、上皮内小葉癌、侵襲性の（または浸潤性）腺管癌、侵襲性（または浸潤性）小葉癌、炎症性乳癌、三種陰性乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫、または侵襲性の乳癌である。いくつかの実施形態では、侵襲性の乳癌はさらにサブタイプへ分類される。いくつかの実施形態では、サブタイプは、アデノイド嚢胞性の（または腺様嚢胞の）癌腫、低悪性度腺扁平上皮癌、髄様癌、粘液性（またはコロイド）癌、乳頭状癌、管状腺癌、化生性癌、微小毛細血管（ｍｉｃｒｏｐａｐｉｌｌａｒｙ）癌、または混合癌を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、骨癌は、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ腫、悪性線維性組織球腫、転移性骨疾患、骨髄腫、骨肉腫（ＯＳ）、またはユーイング肉腫である。いくつかの実施形態では、軟骨肉腫は、他の方法で指定されない限り、軟骨肉腫、傍皮質性軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、間葉性軟骨肉腫、明細胞軟骨肉腫、および脱分化型軟骨肉腫としてさらに分類される。いくつかの実施形態において、骨肉腫はさらに、従来の骨肉腫（例えば、骨芽細胞、軟骨芽細胞、繊維芽細胞、類上皮、巨細胞の豊かな、小細胞、または末梢血管拡張のもの）、皮質に関連する骨肉腫（例えば、傍骨性、脱分化型傍骨性、骨膜性、高悪性度表面、または皮質内）、低悪性度（中央）骨肉腫、骨芽細胞腫様骨肉腫、疾患に関連する骨肉腫（例えばパジェット病における骨肉腫、線維性形成異常における骨肉腫、またはＭａｚａｂｒａｕｄ病における骨肉腫）、多中心性骨肉腫、照射後骨肉腫、または顎骨の骨肉腫として分類される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、腺腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍（ＡＴＲＴ）、軟骨肉腫、脊索腫、脈絡叢、頭蓋咽頭腫、嚢腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞性腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、血管腫、脂肪腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経線維腫、神経細胞系および混合神経細胞・膠細胞腫瘍、乏突起星細胞腫、希突起神経膠腫、松果体部腫瘍、下垂体腫瘍、ＰＮＥＴ、またはシュワン細胞腫である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、腺癌（例えば粘液性腺癌、印環細胞癌）、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、または扁平上皮癌である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、腎癌は、腎細胞癌、腎盂癌腫、扁平上皮癌、傍糸球体細胞腫、血管筋脂肪腫、腎オンコサイトーマ、ベリニ管癌、腎臓明細胞肉腫、間葉芽腎腫、ウィルムス腫瘍、混合型上皮間質腫瘍、透明細胞腺癌、移行上皮癌（尿路上皮細胞癌腫）、内反乳頭腫、腎リンパ腫、奇形腫、癌肉腫、腎盂または膨大細胞腫からの類癌腫である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌はさらに、嫌色素性腎細胞癌（ＣｈＲＣＣ）、乳頭状の腎細胞癌（ＰＲＣＣ）、明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）、多房性嚢胞腎細胞癌、ベッリニーの集合管の癌腫、髄様癌、Ｘｐ１１．２トランスロケーション癌腫、粘液性気管の紡錘体細胞癌、および神経芽腫後腎細胞癌へ分類される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は、腺房腺癌、導管腺癌、移行細胞（または尿路上皮）癌、扁平上皮癌、カルチノイド、小細胞癌、肉腫、または肉腫様癌である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、皮膚癌は基底細胞癌、扁平上皮癌、または悪性黒色腫である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌はさらに、結節性および非結節性の潰瘍性基底細胞癌、色素基底細胞癌、表在性扁平型基底細胞上皮腫、および形態性（ｍｏｒｐｈｏｅｉｃ）基底細胞癌として分類される。いくつかの実施形態では、扁平上皮癌はさらに、ボーエン病、乳頭状甲状腺癌、疣状扁平上皮細胞癌、乳頭状扁平上皮癌、扁平上皮癌、大細胞型角化扁平上皮癌、大細胞型非角化扁平上皮癌、小細胞型角化扁平上皮癌、紡錘細胞扁平上皮癌、アデノイド／偽腺様扁平上皮癌、表皮内有棘細胞癌、リンパ上皮癌、ケラトアカントーマ、ケーラー紅色肥厚症、およびマルジョラン潰瘍として分類される。いくつかの実施形態では、悪性黒色腫は、悪性黒子、悪性黒子由来黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端性黒子性黒色腫、粘膜黒色腫、結節性メラノーマ、ポリープ状の黒色腫、癒着性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟組織黒色腫、小母斑様細胞を含む黒色腫、スピッツ母斑の特徴を備えた黒色腫、およびぶどう膜黒色腫として分類される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、癌は血液の癌である。いくつかの実施形態では、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液の癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー・セル白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞性前リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、攻撃的なナチュラルキラー細胞白血病、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、二重適合びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、特段の定めのない限り、（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽細胞性ナチュラルキラー細胞リンパ腫、腸疾患タイプＴ細胞性リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫、セザリー症候群、エイズ関連リンパ腫、処置関連のＴ細胞性リンパ腫、古典的な非ホジキンリンパ腫（例えば、結節性、硬化性、混合型の細胞充実性、リンパ球の豊富な、およびリンパ球の枯渇した）および、結節性リンパ球の優勢なタイプから選択される。
【０１０４】
繊維症
いくつかの実施形態では、哺乳動物中の１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する工程を含む、哺乳動物の繊維症を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、繊維症を抱える哺乳動物へ投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に開示される化合物で繊維症を処置する方法が開示されている。
【０１０５】
「繊維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞の増殖、および腫瘍形成に続いて生じる、細胞外マトリックス成分の蓄積を指す。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本明細書では、繊維症を減少させるまたは阻害するのに十分な量の本明細書で開示される化合物に、繊維症の細胞または組織を接触させる工程を含む、組織中の繊維症を減少させる方法が開示される。いくつかの実施形態では、繊維症は線維性疾患を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、繊維症の減少（または、繊維性疾患の処置）は、以下の１つ以上を減らすまたは阻害することを含んでいる：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前繊維症性の細胞タイプの数（例えば、繊維芽細胞または免疫細胞の数）；繊維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；繊維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連する繊維症の減少を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は原発性繊維症である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、繊維性疾患は、疾患；毒素；発作（例えば、環境危険）；内科療法、あるいはその組み合わせに関連付けられる（例えば、続発する）。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、繊維性疾患は、肺の繊維性疾患（肺線維症）、肝臓の繊維性疾患（肝繊維症）、心臓または血管系の繊維性疾患（心繊維症）、腎臓の繊維性疾患（腎繊維症）、皮膚の繊維性疾患、胃腸管の繊維性疾患、あるいはその組み合わせである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は肺の繊維性疾患である。いくつかの実施形態では、肺の線維性疾患は以下の１つ以上から選択される：肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性間質性肺炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、または気管支拡張症。いくつかの実施形態では、本発明の方法で処置される肺の繊維性疾患は、癌治療に関連付けられる（続発する）。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は肝臓の繊維性疾患である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は肺の繊維性疾患である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は心臓の繊維性疾患である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は腎臓の繊維性疾患である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は皮膚の繊維性疾患である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は胃腸管の繊維性疾患である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は腹膜の繊維性疾患である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は骨髄の繊維性疾患である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は目の繊維性疾患である。
【０１２０】
さらなる疾患
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は自己免疫疾患または疾病の処置で使用される。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または疾病は、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギランバレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、小児脂肪便症、グッドパスチャー症候群、川崎病、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、視神経炎、ブドウ膜炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、視神経炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、真性糖尿病（Ｉ型）、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労症候群、小児脂肪便症、クローン病、潰瘍性大腸炎、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または外陰部痛である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は炎症性疾患または疾病の処置で使用される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または疾病は、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰部炎である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、哺乳動物において１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する工程を含む、哺乳動物の神経変性疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、神経変性疾患を抱える哺乳動物へ投与する工程を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症、およびシャルコー・マリー・ツース病から選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、哺乳動物において１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する工程を含む、哺乳動物の感染症を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、感染症を抱える哺乳動物へ投与する工程を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、感染症は細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫により引き起こされる。いくつかの実施形態では、感染症はウイルスによって引き起こされる。典型的なウイルスとしては、限定されないが、サイトメガロウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）、エプスタイン−バーウイルス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、カポジ肉腫ヘルペスウィルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトＴ細胞白血球ウイルス−１インフルエンザウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、および呼吸系発疹ウイルスが挙げられる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、感染症は細菌によって引き起こされる。典型的な細菌としては、限定されないが、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ，  Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ，  Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ，  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ，  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃ，  Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ，  Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｉｌｉａ，  Ｓｔｈａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、および、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  Ａｕｒｅｕｓ  （ＭＲＳＡ）が挙げられる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、感染症は真菌によって引き起こされる。典型的な真菌としては、限定されないが、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｅｓ，  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ，  Ｐｅｎｉｃｉｌｉｕｎ  ｓｐ．  Ｃｈｒｙｓｏｎｉｌｉａ  ｓｐ，  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ，  Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、およびＥｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓが挙げられる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、感染症は寄生虫によって引き起こされる。典型的な寄生虫としては、限定されないが、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ，  肝吸虫，  Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ，  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ、および日本住血吸虫が挙げられる。
【０１２９】
化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、少なくとも１つの脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの脱ユビキチン化酵素は、ＵＳＰ９ｘ、ＵＳＰ５、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ２４、および／またはＵＣＨＬ５である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキナーゼの活性を阻害する。いくつかの実施形態では、１つ以上のキナーゼは非受容体チロシンキナーゼを含んでいる。いくつかの実施形態では、１つ以上のキナーゼは１つ以上のヤヌスキナーゼを含んでいる。いくつかの実施形態では、１つ以上のキナーゼはＪａｋ／Ｓｔａｔキナーゼを含んでいる。いくつかの実施形態では、１つ以上のキナーゼはＪａｋ／Ｓｔａｔ、および／またはＪａｋ２／Ｓｔａｔ３を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキナーゼの活性を阻害することにより、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキナーゼの活性を阻害することにより、哺乳動物の癌を処置するために使用される。
【０１３０】
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が記載されており、
【０１３１】
【化６】
2017518287.tif 000007
式中、
環Ａは置換または非置換のシクロアルキレン、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキレンであり、
環Ｂはフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、
環Ｃはフェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のフルオロアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ９から独立して選択され、
Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（＝Ｎ）−、−ＣＨ（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは１、２、３、または４であり、
Ｌ４は存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、非置換または置換のヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、非置換または置換のヘテロアリーレン、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−であり、ｓは１、２、３、または４であり、
Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレンであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲ４基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
ｍは０、１、２、または３であり、
ｎは０、１、２、または３である。
【０１３２】
ありとあらゆる実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｍは０または１である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換のシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換の単環式のシクロアルキレン、あるいは置換または非置換の二環式のシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、置換または非置換のシクロヘキシレン、あるいは置換または非置換のシクロヘプチレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換のシクロプロピレン、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、あるいは置換または非置換のシクロヘキシレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換のシクロブチレン、置換または非置換のシクロペンチレン、あるいは置換または非置換のシクロヘキシレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換のシクロペンチレンである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し：
【０１３７】
【化７】
2017518287.tif 000008
式中、
ｔは１、２、３、４、または５である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ｔは１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｔは１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｔは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｔは２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｔは３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｔは１である。いくつかの実施形態では、ｔは２である。いくつかの実施形態では、ｔは３である。いくつかの実施形態では、ｔは４である。いくつかの実施形態では、ｔは５である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換の単環式のヘテロシクロアルキレン、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換の単環式のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換の単環式の５または６−員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換の単環式の５−員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロフラノニル、置換または非置換のジヒドロフラノニル、置換または非置換のジヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロチエニル、置換または非置換のオキサゾリジノニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のジヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のアジリジニル、アゼチジニル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のチエタニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のオキセパニル、置換または非置換のチエパニル、置換または非置換のオキサゼピニル、置換または非置換のジアゼピニル、置換または非置換のチアゼピニル、あるいは置換または非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換の二環式のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは置換または非置換のインドリニル、あるいは置換または非置換のインドリノニルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し：
【０１４１】
【化８】
2017518287.tif 000009
Ｌ１は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり；
Ｌ２は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−であり、ｑは０、１、２、３、または４であり、
Ｘ１は存在しないか、−（Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、隣接する炭素原子上の２つのＲ６は、介在する原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成し、
各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、両方のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成し、
各Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は存在しないか、−（Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は存在しない。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−（Ｃ（Ｒ７）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−（Ｃ（Ｒ７）２−であり、各Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、あるいは、両方のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−（Ｃ（Ｒ７）２−であり、両方のＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、単環式の炭素環または単環式の複素環を形成する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−ＮＲ８−である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５から独立して選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ６はＨである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリールである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、環はピリジニルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、
【０１５９】
【化９】
2017518287.tif 000010
は、
【０１６０】
【化１０】
2017518287.tif 000011
である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキルから選択され、各Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロアルキルから独立して選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル、ナフチル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、環Ｃは単環式のヘテロアリールまたは二環式のヘテロアリールである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、環Ｃは単環式のヘテロアリールである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、環Ｃはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、環Ｃは二環式のヘテロアリールである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、またはベンズイミダゾリルである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のフルオロアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、非置換または置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式のヘテロアリール、あるいは非置換または置換の二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は非置換または置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は非置換または置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は非置換または置換の二環式のヘテロアリールである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｌ６−Ｒ９であり、および、ｎは１である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（＝Ｎ）−、−ＣＨ（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ−ＮＨ）−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｌ４は存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のアルキニレン、あるいは、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−であり、ｓは１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は存在しないか、あるいは非置換または置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、非置換または置換のシクロアルキレン、非置換または置換のヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、あるいは非置換または置換のヘテロアリーレンである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ５は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｌ６は存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ６は存在しないか、あるいは非置換または置換のアルキレンである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｌ６−は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、または−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、あるいは非置換または置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は非置換または置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は非置換または置換のヘテロアリールである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、非置換または置換の単環式のヘテロシクロアルキル、非置換または置換の二環式のヘテロシクロアルキルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は非置換または置換のアジリジニル、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピロリジノニル、非置換または置換のオキサゾリジノニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、非置換または置換のマレイミジル、あるいは非置換または置換のビオチニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は非置換または置換のマレイミジルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、
【０１８８】
【化１１】
2017518287.tif 000012
は、表１に記載される通りＢである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、環Ｌ１は表１に記載される通りである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、環Ｘ１は表１に記載される通りである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、環Ｌ２は表１に記載される通りである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、環Ｒ３は表１および／または表２に記載される通りである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、環Ｒ１０は表２に記載される通りである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の表に記載される化合物を含んでいる：
【０１９５】
【表１−１】
2017518287.tif 000013
【０１９６】
【表１−２】
2017518287.tif 000014
【０１９７】
【表１−３】
2017518287.tif 000015
【０１９８】
【表１−４】
2017518287.tif 000016
【０１９９】
【表１−５】
2017518287.tif 000017
【０２００】
【表１−６】
2017518287.tif 000018
【０２０１】
【表２−１】
2017518287.tif 000019
【０２０２】
【表２−２】
2017518287.tif 000020
【０２０３】
【表２−３】
2017518287.tif 000021
【０２０４】
【表３】
2017518287.tif 000022
【０２０５】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２０６】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備えた溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０２０７】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、かつ、比較的無毒である担体または希釈剤などの材料を指し、つまり、該材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または、それが含まれる組成物の成分のいずれかに対して有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。
【０２０８】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、適切なアニオンと組み合わされた治療上有効な薬剤のカチオンの形態からなる、または、代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わされた治療上有効な薬剤のアニオン形態からなる、治療上有効な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２．医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、かつ迅速に溶解可能であり、したがって、固体の剤形に役立つ。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０２１２】
薬学的に許容可能な塩への言及が溶媒付加形態を含むことに留意されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０２１３】
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩に加えて、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含んでいる。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は様々な代謝反応に弱い。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０２１５】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体標識される（例えば放射性同位元素で）か、または、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識の使用を含む、別の他の手段により標識される。
【０２１６】
本明細書に記載される化合物は、同位体標識された標識化合物を含み、これは、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、本明細書で提示される様々な式と構造で列挙されたものと同一である。
本化合物に組み入れることができる同位元素の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位元素が挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様では、重水素のような同位元素を用いる置換は、例えば、インビボでの半減期の増大または必要用量の減少などの一層の代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えるものである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０２１８】
個々の立体異性体は、必要に応じて、立体選択的な合成および／または、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって、行なわれる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によって、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解され活性な実体を与える本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０２２０】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルエステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  および、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。該文献は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２２１】
本明細書に記載される化合物は請求項の範囲内に包含され、プロドラッグは本明細書で説明されるように、インビボで代謝されて本明細書に記載される化合物を生成する。ある場合には、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０２２２】
追加の、またはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、生命体への投与時に代謝されて代謝産物を生成し、これはその後、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される。
【０２２３】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」とは、本明細書で使用されるように、特別の物質が生物により変化するプロセス（限定されないが、酵素により触媒される加水分解反応と反応を含む）の合計を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化反応や還元反応を触媒するが、その一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒している。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与と宿主からの組織サンプルの分析によって、または、インビトロでの肝細胞を用いる化合物のインキュベーションと結果として生じる化合物の分析によって同定される。
【０２２４】
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して、合成される。
【０２２５】
化合物は例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．に記載される技術のような標準的な有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０２２６】
本明細書に記載される化合物は、様々な方法で調製されてもよい。いくつかの実施形態において、模式図Ｉで示されるように、一般的な構造Ｉ−１のアミンは、標準的なアミド結合形成反応を使用して（例えば、ＤＭＦなどの溶媒中のＤＩＥＡのような有機塩基を含むＨＡＴＵを使用して）酸Ｉ−２と結合して、α−シアノアミドＩ−４をもたらす。他の実施形態では、酸塩化物Ｉ−３は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でＩ−１と反応させられることで、Ｉ−４を得る。いくつかの実施形態において、触媒、例えば、例えば、水性アルコール中のβ−アラニンまたはピペリジンの存在下で適切なアルデヒドＩ−５を用いるＩ−４の縮合により、標的シアノアクリルアミドＩが得られる。
【０２２７】
【化１２】
2017518287.tif 000023
【０２２８】
一般的な構造Ｉ−１のアミンは様々な方法で調製されてもよい。いくつかの実施形態では、一般的な構造Ｉ−１のアミンは、シクロ（ヘテロ）アルキルベンジルアミンまたはシクロ（ヘテロ）アルキルヘテロアリールメチルアミンである。他の実施形態では、一般的な構造Ｉ−１のアミンは市販で入手可能である。他の実施形態では、一般的な構造Ｉ−１のアミンは、標準的な方法を用いて化学合成によって容易に調製される。こうした方法の例が記載された模式図ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶであるが、限定的であることを意味しているわけではない。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、一般的な構造Ｉ−１のアミンは模式図ＩＩで概説されるように調製される。
【０２３０】
【化１３】
2017518287.tif 000024
【０２３１】
一般的な構造ＩＩ−１のベンジルニトリルとヘテロアリールメチルニトリルは、市販で入手可能であるか、または合成可能である。他の実施形態では、一般的な構造ＩＩ−１の化合物は、対応するハロゲン化ベンジルのＮａＣＮとの置換によって得られる。いくつかの実施形態では、一般的な構造ＩＩ−１の化合物はビス−官能化求電子（ＩＩ−２）でアルキル化され、シクロ（ヘテロ）アルキル誘導体ＩＩ−３が得られる。他の実施形態では、例えば、ＴＨＦやＥｔＯＨなどの極性有機溶媒中の水性のＬｉＯＨを用いるＩＩ−３のニトリルの加水分解により、酸ＩＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、酸ＩＩ−４は、（ａ）酸の酸塩化物への変換（例えば、ＤＭＦ中のＳＯＣｌ２）、（ｂ）アジ化アシルを生成するための水中のＮａＮ３を用いる処置、（ｃ）その後の、キシレンまたはｔ−ブタノール／トルエンなどの高沸点溶媒中の熱転位と酸ワークアップ（例えば３Ｎ  ＨＣｌを用いる）を含む、以下の順序によってアミンＩ−１に変換され、アミンＩ−１が得られる（Ｔａｖｅｒａｓ  ｅｔ  ａｌと特許出願公開第ＷＯ２００５／６８４６０号ｐ２４３を参照）。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、一般的な構造Ｉ−１の化合物は、模式図ＩＩＩで示される合成ルートにより調製される（例えば、Ｔｈｕｒｋａｕｆ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９０，  ３３，  ｐ１４５２−１４５８を参照）。
【０２３３】
【化１４】
2017518287.tif 000025
【０２３４】
他の実施形態では、ブロモ（またはヨード）化合物ＩＩＩ−１から調製されたグリニャール試薬は環状ケトンＩＩＩ−２で縮合されて三級アルコールＩＩＩ−３が得られる。いくつかの実施形態において、ＣＨＣｌ３などの有機溶媒中のＮａＮ３とＴＦＡを用いるアルコールＩＩＩ−３の処理により、三級アジドＩＩＩ−４が得られる。他の実施形態において、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中のＬｉＡｌＨ４を用いるアジドＩＩＩ−４の還元により、アミンＩ−１が得られる。
【０２３５】
他の実施形態では、一般的な構造Ｉ−１のアミンは、模式図ＩＶで示される合成ルートから調製される。
【０２３６】
【化１５】
2017518287.tif 000026
【０２３７】
いくつかの実施形態では、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの溶媒中のビス・グリニャール試薬ＩＶ−２を用いるアリールニトリルＩＶ−Ｉの処理により、一般的な構造Ｉ−Ｉのアミンが得られる。
【０２３８】
特定の化学用語
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語は以下で与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。
【０２３９】
本明細書で使用される段落の表題は、組織化する目的のみのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【０２４０】
本明細書に使用されるように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、その部分に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０２４１】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０２４２】
「アルキレン」基は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。
【０２４３】
「ジュウテロアルキル」とは、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられているアルキル基を指す。
【０２４４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０２４５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル群の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０２４６】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０２４７】
用語「アルキルアミン」は−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘが０、ｙが２であるか、または、ｘが１、ｙが１であるか、または、ｘが２、ｙが０である。
【０２４８】
用語「芳香族」とは、４ｎ＋２−電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０２４９】
「炭素環式」または「炭素環」との用語は、環のバックボーンを形成する原子がすべて炭素原子である環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０２５０】
「二環式」とは２つの縮合環を指す。環の融合は３つの方法：２つの原子間の結合、原子（橋頭）の配列、または単一の原子（スピロ環。スピロ化合物を形成する）で生じ得る。
【０２５１】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０２５２】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、は環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２５３】
用語「ハロ」、代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０２５４】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられたアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０２５５】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、またはその組み合わせ）から選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２５６】
用語「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜４のヘテロ原子を含む、芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）基としても知られる）を指し、環のヘテロ原子はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、各複素環基はその環系に３〜１０の原子を有し、ただし、どの環も２つの隣接するＯまたはＳの原子を含まないとする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（またはＣ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）またはピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。二環式複素環は２つの縮合環を含む。環の縮合は３つの方法：２つの原子間の結合、原子（橋頭）の配列、または単一の原子（スピロ環。スピロ化合物を形成する）で生じ得る。
【０２５７】
「ヘテロアリール」、あるいは代替的に、「芳香族複素環式」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５−員または６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２５８】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。
【０２５９】
「結合」または「単結合」との用語は、２つの原子または２つの部分間の化学結合を指し、結合によって連結された原子はより大きな下部構造の一部であるとみなされる。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０２６０】
用語「部分」とは分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【０２６１】
「随意に置換される」または「置換される」との用語は、参照される基が１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に独立して選択される。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ２ＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０２６２】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関して「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な損傷効果を有していないことを意味する。
【０２６３】
本明細書で使用されるような用語「調整する」は、標的の活性を変える（ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含む）ために、標的と直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０２６４】
本明細書で使用されるような用語「モジュレーター」は、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、修飾物質はアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、修飾物質は分解剤である。
【０２６５】
用語は「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を使用可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０２６６】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に、薬剤が投与される処置レジメンを含むことを意図している。
【０２６７】
「有効な量」または「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０２６８】
用語「増強する」または「増強すること」は、本明細書で使用されるように、効能または継続時間のいずれかで、所望の効果を増加させるか、または延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長する能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２６９】
用語「薬学的な組み合わせ」とは、本明細書で使用されるように、１つを超える活性成分の混合または併用に由来し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせを含む製品を意味している。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２７０】
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０２７１】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物の分類の任意のメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０２７２】
本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的に及び／又は治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０２７３】
＜医薬組成物＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調剤への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２７４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独で又は薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾患および障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所に投与され得る。投与はまた、病気の組織または臓器の部位での直接注射によるものであり得る。
【０２７５】
幾つかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤；粉末または顆粒；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンなどの個別のユニットとして提供される。幾つかの実施形態では、有効成分は、塊（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
【０２７６】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作られ得る。幾つかの実施形態では、錠剤は、コーティングまたはスコア化され、その中に有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のためのすべての製剤は、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。幾つかの実施形態では、安定剤が加えられる。
【０２７７】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形に、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器に提供されてもよい。医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含有してもよい。医薬組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態、または無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時の注射液および懸濁液は、前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０２７８】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、バッファー、静菌薬および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌の注射液；および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。
【０２７９】
医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注入によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０２８０】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器で加圧したパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の好適な手段から好都合に送達される。加圧したパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧したエアロゾルの場合、投与単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器の助けによって投与され得る、単位剤形で、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０２８１】
上に特に言及される成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題になっている製剤のタイプに関係する当該技術分野における他の薬剤を含んでよいこと、例えば、経口投与に適した化合物および組成物が香味剤を含んでよいことを理解されたい。
【０２８２】
＜投薬方法および処置レジメン＞
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性の阻害または減少から恩恵を得るであろう哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物を、治療上有効な量で、前記哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２８３】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有している医薬組成物は、予防的な及び／又は治療的な処置のために投与される。特定の治療用途において、医薬組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に止めるのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しむ患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増及び／又は用量漸範囲の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０２８４】
予防的な用途において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害または疾病にかかりやすい又はそのリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この使用では、正確な量も、患者の健康状態、体重などによって様々である。この使用のための有効な量は、患者に使用されるときに、疾患、障害または疾病の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験した及び寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０２８５】
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を寛解する、またはそうでなければ抑制または制限するために、医者の判断で、化合物の投与は、慢性的、すなわち、患者の生涯を含む、長期間の間投与される。
【０２８６】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の投与量は、一時的に減少されるか、または一定の期間の間、一時的に中断される（つまり、「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、またはそれ以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
【０２８７】
患者の状態が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０２８８】
そのような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要としている被験体または宿主の主体性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変わるが、それでも、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況にしたがって決定される。
【０２８９】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲にある。一態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、または同時に又は適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０２９０】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重当たり約０．０１乃至約５０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか又は高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０２９１】
そのような治療レジメンの毒性および治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の判定を含む、細胞培養物または実験動物中の標準の製薬手順によって判定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための、治療上有効な毎日の投与量範囲及び／又は治療上有効な単位用量の製剤に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、毎日の投与量範囲及び／又は単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で様々である。
【０２９２】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所に投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身に又は局所に投与される、さらなる実施形態がある。
【０２９３】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１日に１回投与される、または（ｉｉ）化合物が、１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０２９４】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が、継続的または断続的に投与される；
単回投与として；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなる又は代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減少され、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日から１年の間で変わる。
【０２９５】
特定の例では、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに、１つ以上の抗癌剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態では、医薬組成物は、ヒト血清アルブミンに結合された１つ以上の抗癌剤（例えばアブラキサン）をさらに含む。
【０２９６】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバント単独で最小の治療効果を有するが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、幾つかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、さらに治療効果を有する別の薬剤とともに投与すること（これは治療レジメンも含む）によって増大される。
【０２９７】
１つの具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２治療剤と同時投与され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２治療剤は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調整し、それによって、治療剤単独の投与より大きな全体的な効果がもたらされる。
【０２９８】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な効果は、単に２つの治療剤の追加であるか、または患者は相乗効果を受ける。
【０２９９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される異なる治療上有効な量の化合物は、本明細書に開示される化合物が、追加の治療上有効な薬物、アジュバントなどの、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されるときに、医薬組成物の製剤に及び／又は処置レジメンに利用される。併用療法レジメンでの使用のための薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分（ａｃｔｉｖｅｓ）自体に対して上に明記された手段に類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、メトロノミック投与の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁に少ない投与量を提供する。幾つかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２薬剤での処置の前に、間に、または後に始められ、第２薬剤での処置の間または第２薬剤での処置の終了後の時点まで継続する処置レジメンを包含する。それはまた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２薬剤が、同時に又は様々な時間に及び／又は処置期間の間の減少する又は増加する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を助けるために様々な時点で開始および停止する定期的処置も含む。
【０３００】
軽減が求められる疾病を処置、予防、または改善する投与レジメンが、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正されることが理解される。したがって、幾つかの例では、実際に利用される投与レジメンは様々であり、幾つかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０３０１】
本明細書に記載される併用療法のために、同時投与される化合物の用量は、利用される同時の薬物のタイプ、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって様々である。さらなる実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０３０２】
併用療法では、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順で又は同時でも投与される。投与が同時の場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の、一体となった形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３０３】
併用療法とともに、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、間または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病を進行させる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間に又はその後できるだけすぐに被験体に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知された又は疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間の間、投与される。幾つかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は、各被験体の具体的な必要性に合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または該化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０３０４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン阻害療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
【０３０５】
化学療法は、抗癌剤の使用を含む。
【実施例】
【０３０６】
以下の実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定しない。
【０３０７】
実施例１：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物１）の調製
【０３０８】
【化１６】
2017518287.tif 000027
【０３０９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のシアノ酢酸（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−フェニルシクロペンタン−１−アミン（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩室温で撹拌した。その後、混合物を、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチルと蒸留水で抽出した。有機質層を、分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、エタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中で再溶解した。その後混合物に、β−アラニン（３５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、結果として生じる混合物を、室温で一晩撹拌し、白色沈殿物が形成された。その後、生成物を、濾過によって収集し、１：１のエタノール：水３×の溶液で洗い流し、白色固形物として（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物１）（９４ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．８３−７．９８（ｍ、３Ｈ），８．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０３１０】
実施例２：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アクリルアミド（化合物２）の調製。
【０３１１】
【化１７】
2017518287.tif 000028
【０３１２】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例３：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）アクリルアミド（化合物３）の調製。
【０３１４】
【化１８】
2017518287.tif 000029
【０３１５】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−フェニルシクロブタンアミン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例４：（Ｅ）−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物４）の調製。
【０３１７】
【化１９】
2017518287.tif 000030
【０３１８】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｍ、２Ｈ）、７．２０ （ｔ、１Ｈ）、７．３０ （ｔ、２Ｈ）、７．３９ （ｄ、２Ｈ）、８．１０ （ｓ、１Ｈ）、８．６７ （ｓ、１Ｈ）、８．７２ （ｓ、１Ｈ）、８．８８ （ｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
実施例５：（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物５）の調製。
【０３２０】
【化２０】
2017518287.tif 000031
【０３２１】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに５−クロロ−３−フルオロピコリンアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｍ、２Ｈ）、７．２０ （ｔ、１Ｈ）、７．３０ （ｔ、２Ｈ）、７．３９ （ｄ、２Ｈ）、８．００ （ｓ、１Ｈ）、８．３０ （ｄ、１Ｈ）、８．７２ （ｄ、２Ｈ）。
【０３２２】
実施例６：（Ｅ）−３−（３−フルオロ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物６）の調製。
【０３２３】
【化２１】
2017518287.tif 000032
【０３２４】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに６−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｍ、２Ｈ）、７．１８ （ｔ、１Ｈ）、７．２９ （ｔ、２Ｈ）、７．８６−８．０１ （ｍ、３Ｈ）、８．７５ （ｓ、１Ｈ）。
【０３２５】
実施例７：（Ｅ）−３−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物７）の調製。
【０３２６】
【化２２】
2017518287.tif 000033
【０３２７】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，６−ジクロロピコリンアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｍ、２Ｈ）、７．１８ （ｔ、１Ｈ）、７．２９ （ｔ、２Ｈ）、７．３９ （ｄ、２Ｈ）、７．７３ （ｄ、１Ｈ）、８．０６ （ｓ、１Ｈ）、８．１８ （ｄ、１Ｈ）、８．７５ （ｓ、１Ｈ）。
【０３２８】
実施例８：（Ｅ）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物８）の調製。
【０３２９】
【化２３】
2017518287.tif 000034
【０３３０】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３−フルオロ−２−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｍ、２Ｈ）、７．１８ （ｔ、１Ｈ）、７．２９ （ｔ、２Ｈ）、７．３９ （ｄ、２Ｈ）、７．６７ （ｍ、１Ｈ）、７．９２ （ｔ、１Ｈ）、８．０４ （ｓ、１Ｈ）、８．６１ （ｄ、１Ｈ）、８．７１ （ｓ、１Ｈ）。
【０３３１】
実施例９：（Ｅ）−３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物９）の調製。
【０３３２】
【化２４】
2017518287.tif 000035
【０３３３】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに５−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｍ、２Ｈ）、７．１８ （ｔ、１Ｈ）、７．２９ （ｔ、２Ｈ）、７．３９ （ｄ、２Ｈ）、７．９９ （ｓ、１Ｈ）、８．４１ （ｄ、１Ｈ）、８．６６−８．８４ （ｍ、２Ｈ）。
【０３３４】
実施例１０：（Ｅ）−３−（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物１０）の調製。
【０３３５】
【化２５】
2017518287.tif 000036
【０３３６】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボキサルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．３３ （ｍ、２Ｈ）、７．１９ （ｔ、１Ｈ）、７．２９ （ｔ、２Ｈ）、７．３７ （ｄ、２Ｈ）、７．５１ （ｄ、１Ｈ）、８．０２ （ｓ、１Ｈ）、８．２０ （ｄ、１Ｈ）、８．７３ （ｓ、１Ｈ）。
【０３３７】
実施例１１：（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物１１）の調製。
【０３３８】
【化２６】
2017518287.tif 000037
【０３３９】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，４−ジクロロベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．３３ （ｍ、２Ｈ）、７．１９ （ｔ、１Ｈ）、７．２９ （ｔ、２Ｈ）、７．３７ （ｄ、２Ｈ）、７．８５ （ｄ、１Ｈ）、７．９２ （ｄ、１Ｈ）、８．０４ （ｓ、１Ｈ）、８．１５ （ｓ、１Ｈ）、８．６１ （ｓ、１Ｈ）。
【０３４０】
実施例１２：（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物１２）の調製。
【０３４１】
【化２７】
2017518287.tif 000038
【０３４２】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．３８ （ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．５０ （ｍ、５Ｈ）、７．７５−７．９８ （ｍ、３Ｈ）、８．０４ （ｓ、１Ｈ）、８．６１ （ｓ、１Ｈ）。
【０３４３】
実施例１３：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物１３）の調製。
【０３４４】
【化２８】
2017518287.tif 000039
【０３４５】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりにｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４６】
実施例１４：（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物１４）の調製。
【０３４７】
【化２９】
2017518287.tif 000040
【０３４８】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３４９】
実施例１５：（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）シクロペンチル）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド（化合物１５）の調製。
【０３５０】
【化３０】
2017518287.tif 000041
【０３５１】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（４−ブロモフェニル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．３８ （ｍ、２Ｈ）、７．３４ （ｄ、２Ｈ）、７．４８ （ｄ、２Ｈ）、７．７８ （ｄ、１Ｈ）、７．８６ （ｄ、１Ｈ）、７．９０−７．９６ （ｍ、２Ｈ）。
【０３５２】
実施例１６：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物１６）の調製。
【０３５３】
【化３１】
2017518287.tif 000042
【０３５４】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３５５】
実施例１７：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１７）の調製。
【０３５６】
【化３２】
2017518287.tif 000043
【０３５７】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−フェニルシクロヘキサン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５−１．８５ （ｍ、８Ｈ）、２．４０ （ｍ、２Ｈ）、７．１９ （ｔ、１Ｈ）、７．３０ （ｔ、２Ｈ）、７．４０ （ｄ、２Ｈ）、７．７９ （ｄ、１Ｈ）、７．８５−８．０２ （ｍ、３Ｈ）、８．３７ （ｓ、１Ｈ）。
【０３５８】
実施例１８：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド（化合物１８）の調製。
【０３５９】
【化３３】
2017518287.tif 000044
【０３６０】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに４−フェニルオキサン−４−アミンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．４０ （ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．８６ （ｍ、４Ｈ）、７．２３ （ｔ、１Ｈ）、７．３３ （ｔ、２Ｈ）、７．４１ （ｄ、２Ｈ）、７．７９ （ｄ、１Ｈ）、７．８６−７．９７ （ｍ、２Ｈ）、８．０１ （ｓ、１Ｈ）、８．７１ （ｓ、１Ｈ）。
【０３６１】
実施例１９：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物１９）の調製。
【０３６２】
【化３４】
2017518287.tif 000045
【０３６３】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７８ （ｍ、４Ｈ）、２．０１ （ｍ、２Ｈ）、２．４２ （ｍ、２Ｈ）、７．６０ （ｄ、２Ｈ）、７．６８ （ｄ、２Ｈ）、８．１３ （ｓ、１Ｈ）、８．６７ （ｄ、１Ｈ）、８．８７−８．９０ （ｍ、２Ｈ）。
【０３６４】
実施例２０：（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド（化合物２０）の調製。
【０３６５】
【化３５】
2017518287.tif 000046
【０３６６】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（３−クロロフェニル）シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７８ （ｍ、４Ｈ）、１．９８ （ｍ、２Ｈ）、２．４２ （ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３９ （ｍ、３Ｈ）、７．４２ （ｓ、１Ｈ）、８．１２ （ｓ、１Ｈ）、８．６７ （ｓ、１Ｈ）、８．７７ （ｓ、１Ｈ）、８．８８ （ｓ、１Ｈ）。
【０３６７】
実施例２１：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物２１）の調製。
【０３６８】
【化３６】
2017518287.tif 000047
【０３６９】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７８ （ｍ、４Ｈ）、１．９８ （ｍ、２Ｈ）、２．４２ （ｍ、２Ｈ）、７．１２ （ｔ、２Ｈ）、７．４３ （ｔ、２Ｈ）、８．１０ （ｓ、１Ｈ）、８．６７ （ｓ、１Ｈ）、８．７２ （ｓ、１Ｈ）、８．８７ （ｓ、１Ｈ）。
【０３７０】
実施例２２：（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド（化合物２２）の調製。
【０３７１】
【化３７】
2017518287.tif 000048
【０３７２】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（４−クロロフェニル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７６ （ｍ、４Ｈ）、１．９８ （ｍ、２Ｈ）、２．４２ （ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４４ （ｍ、４Ｈ）、８．１０ （ｓ、１Ｈ）、８．６７ （ｓ、１Ｈ）、８．７７ （ｓ、１Ｈ）、８．８７ （ｓ、１Ｈ）。
【０３７３】
実施例２３：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）アクリルアミド（化合物２３）の調製。
【０３７４】
【化３８】
2017518287.tif 000049
【０３７５】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−フェニルシクロヘキサン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５−１．８５ （ｍ、８Ｈ）、２．４３ （ｍ、２Ｈ）、７．１９ （ｔ、１Ｈ）、７．３０ （ｔ、２Ｈ）、７．４０ （ｄ、２Ｈ）、８．１３ （ｓ、１Ｈ）、８．４２ （ｓ、１Ｈ）、８．６７ （ｓ、１Ｈ）、８．８９ （ｓ、１Ｈ）。
【０３７６】
実施例２４：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド（化合物２４）の調製。
【０３７７】
【化３９】
2017518287.tif 000050
【０３７８】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに４−フェニルオキサン−４−アミンを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９７ （ｔ、２Ｈ）、２．４０ （ｍ、２Ｈ）、３．６６ （ｔ、２Ｈ）、３．８０ （ｍ、２Ｈ）、７．２３ （ｔ、１Ｈ）、７．３３ （ｔ、２Ｈ）、７．４１ （ｄ、２Ｈ）、８．１４ （ｓ、１Ｈ）、８．６８ （ｓ、１Ｈ）、８．７７ （ｓ、１Ｈ）、８．８９ （ｓ、１Ｈ）。
【０３７９】
実施例２５：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロヘプチル）アクリルアミド（化合物２５）の調製。
【０３８０】
【化４０】
2017518287.tif 000051
【０３８１】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−フェニルシクロヘプチルアミン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１−１．７３ （ｂｒ ｍ、８Ｈ）、２．０４ （ｍ、２Ｈ）、２．２８ （ｍ、２Ｈ）、７．１６ （ｔ、１Ｈ）、７．２８ （ｔ、２Ｈ）、７．３６ （ｔ、２Ｈ）、８．１２ （ｓ、１Ｈ）、８．５４ （ｓ、１Ｈ）、８．６７ （ｓ、１Ｈ）、８．８９ （ｓ、１Ｈ）。
【０３８２】
実施例２６：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−トリル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物２６）の調製。
【０３８３】
【化４１】
2017518287.tif 000052
【０３８４】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（３−メチルフェニル）シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９７ （ｍ、２Ｈ）、２．２８ （ｓ、３Ｈ）、２．４２ （ｍ、２Ｈ）、７．００ （ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２４ （ｍ、３Ｈ）、７．４２ （ｓ、１Ｈ）、８．０９ （ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．７２ （ｍ、２Ｈ）、８．８８ （ｓ、１Ｈ）。
【０３８５】
実施例２７：（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド（化合物２７）の調製。
【０３８６】
【化４２】
2017518287.tif 000053
【０３８７】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）シクロペンタン−１−アミンを使用して，表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５ （ｓ、９Ｈ）、１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９５ （ｍ、２Ｈ）、２．４２ （ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．４１ （ｍ、４Ｈ）、８．１１ （ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．７２ （ｍ、２Ｈ）、８．８８ （ｓ、１Ｈ）。
【０３８８】
実施例２８：（Ｅ）−３−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物２８）の調製。
【０３８９】
【化４３】
2017518287.tif 000054
【０３９０】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに４−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９８ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｍ、２Ｈ）、７．１８ （ｔ、１Ｈ）、７．２９ （ｔ、２Ｈ）、７．３９ （ｄ、２Ｈ）、７．８１ （ｄ、１Ｈ）、７．９５ （ｓ、１Ｈ）、８．１１ （ｓ、１Ｈ）、８．５９−８．６７ （ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋）。
【０３９１】
実施例２９：（Ｅ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物２９）の調製。
【０３９２】
【化４４】
2017518287.tif 000055
【０３９３】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋）。
【０３９４】
実施例３０：（Ｅ）−３−（［２，３’−ビピリジン］−６−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物３０）の調製。
【０３９５】
【化４５】
2017518287.tif 000056
【０３９６】
工程１：密封したバイアルにおいて、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）とイオン交換水（０．４ｍＬ）の混合物中で懸濁した。混合物を、窒素でパージした。その後、混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を、３−４時間Ｎ２下の１００℃で加熱した。完了後、混合物を、セライトを介して濾過し、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ブラインで洗浄し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、精製なしで工程２に使用した。
【０３９７】
工程２：残留物を、エタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中で再溶解した。その後、混合物に、β−アラニン（９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ニトリル（３１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、実施例１の工程１の手順に従って、インサイチュで調製した。その後、結果として生じる混合物を、室温で一晩撹拌し、沈殿物が形成された。その後、生成物を、濾過によって収集し、１：１のエタノール：水３×の溶液で洗い流し、黄褐色固形物として（Ｅ）−３−（［２，３’−ビピリジン］−６−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物３０）（３１ｍｇ、２９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７７ （ｍ、４Ｈ）、１．９８ （ｍ、２Ｈ）、２．４１ （ｍ、２Ｈ）、７．２０ （ｔ、１Ｈ）、７．２９ （ｔ、２Ｈ）、７．４０ （ｄ、２Ｈ）、７．７９ （ｄ、１Ｈ）、８．０５−８．１６ （ｍ、２Ｈ）、８．２７ （ｄ、１Ｈ）、８．６２−８．７３ （ｍ、３Ｈ）、９．５１ （ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例３１：（Ｅ）−エチル４−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸塩（化合物３１）の調製。
【０３９９】
【化４６】
2017518287.tif 000057
【０４００】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに４−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例３２：（Ｅ）−エチル４’−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸塩（化合物３２）の調製。
【０４０２】
【化４７】
2017518287.tif 000058
【０４０３】
工程１：水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応物を、一晩室温に０℃で撹拌した。翌日、混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固形物としてＩを得た。固形物を、さらなる精製なしで工程２に使用した。
【０４０４】
【化４８】
2017518287.tif 000059
【０４０５】
工程２：４０ｍＬのバイアル中の、ブロミドＩ（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を、窒素で３回脱気した。水（０．３ｍＬ）を混合物に加え、バイアルを密閉した。反応物を、２時間９０℃で加熱した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、最小のＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。濾液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固形物としてＩＩ（９５ｍｇ、７５％）を得た。
【０４０６】
【化４９】
2017518287.tif 000060
【０４０７】
工程３：４ｍＬのバイアルにおけるエーテル（２ｍＬ）中のエスターＩＩ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２．０ＭのＨＣｌを、一晩室温で撹拌した。翌日、混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層を、飽和したＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物としてアミンＩＩＩ（２４ｍｇ、５８％）を得た。固形物を、さらなる精製なしで工程４に使用した。
【０４０８】
【化５０】
2017518287.tif 000061
【０４０９】
工程４：４ｍＬのバイアル中の、アミンＩＩＩ（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）を、５分間室温で撹拌した。シアノ酢酸（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル・エチルアミン（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、２時間室温で撹拌した。反応物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物としてニトリルＩＶ（２９ｍｇ、１００％）を得た。固形物を、さらなる精製なしで工程５に使用した。
【０４１０】
【化５１】
2017518287.tif 000062
【０４１１】
工程５：４ｍＬのバイアル中の、ニトリルＩＶ（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン−２−カルボキサルデヒド（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、β−アラニン（５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ：水（１：１）（２ｍＬ）を、一晩５０℃で加熱した。翌日、固形物を、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ベージュ固形物として、（Ｅ）−エチル４’−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸塩３２（１７ｍｇ、３５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２（ｔ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．６６−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８７−８．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０４１２】
実施例３３：（Ｅ）―メチル６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボン酸塩（化合物３３）の調製。  
【０４１３】
【化５２】
2017518287.tif 000063
【０４１４】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに３−（メトキシカルボニル）ピリジン−５−ボロン酸，ピナコールエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例３４：（Ｅ）―メチル３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸塩（化合物３４）の調製。
【０４１６】
【化５３】
2017518287.tif 000064
【０４１７】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸，ピナコールエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例３５：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物２−８２）の調製。
【０４１９】
【化５４】
2017518287.tif 000065
【０４２０】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりにインサイチュで調製した、１−メチル１−フェニルシクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２１】
実施例３６：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（化合物３５）の調製。
【０４２２】
【化５５】
2017518287.tif 000066
【０４２３】
工程１：
４０ｍｌのバイアルにおいて、１−フェニルシクロペンタン−１−アミン（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とピリジン−３−カルバルデヒド（６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で懸濁した。混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（３０μＬ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、４〜５時間６０℃で加熱した。その後、混合物を、ＥｔＯＡｃと水で抽出した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。
【０４２４】
工程２および工程３：実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、表題化合物（３６ｍｇ）をオフホワイト固形物として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例３７：（Ｅ）−２−（４−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）酢酸（化合物３６）の調製
【０４２６】
【化５６】
2017518287.tif 000067
【０４２７】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−［４−（ジヒドロキシボラニル）フェノキシ］酢酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例３８：（Ｅ）−メチル５−（４−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）フェニル）ピコリン酸塩（化合物３７）の調製
【０４２９】
【化５７】
2017518287.tif 000068
【０４３０】
実施例３２の手順に従って、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸の代わりに６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例３９：（Ｅ）−メチル４’−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸塩（化合物３８）の調製
【０４３２】
【化５８】
2017518287.tif 000069
【０４３３】
実施例３２の手順に従って、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸，ピナコールエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６３４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４３４】
実施例４０：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物３９）の調製
【０４３５】
【化５９】
2017518287.tif 000070
【０４３６】
実施例３２の手順に従って、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １０２９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
実施例４１：（Ｅ）−２−（４−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）酢酸（化合物４０）の調製
【０４３８】
【化６０】
2017518287.tif 000071
【０４３９】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−［４−（ジヒドロキシボラニル）フェニル］酢酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
実施例４２：（Ｅ）−メチル４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）安息香酸塩（化合物４１）の調製
【０４４１】
【化６１】
2017518287.tif 000072
【０４４２】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりにメチル４−（１−アミノシクロペンチル）安息香酸塩を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例４３：（Ｅ）−メチル３−（６−（（Ｅ）−２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）アクリル酸塩（化合物４２）の調製
【０４４４】
【化６２】
2017518287.tif 000073
【０４４５】
工程１：密封したバイアルにおいて、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２９μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で懸濁した。その後、混合物を、一晩Ｎ２下の６０℃で加熱した。完了後、混合物を、セライトに通して濾過し、蒸発乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、１０ｍｇの望ましいアルデヒドを得た。
【０４４６】
工程２：実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに工程１からの生成物を使用して、表題化合物（化合物４２）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
実施例４４：（Ｅ）−３−（６−（３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物４３）の調製。
【０４４８】
【化６３】
2017518287.tif 000074
【０４４９】
工程１：密封したバイアルにおいて、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１５２μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥したＤＭＦ（４ｍＬ）中で懸濁した。その後、その混合物を、３〜４時間Ｎ２下の６０℃で加熱した。完了後、混合物を、セライトに通して濾過し、蒸発乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で抽出した。組み合わさった有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、３７ｍｇの望ましいアルデヒドを得た。
【０４５０】
工程２：実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに工程１からの生成物を使用して、表題化合物（化合物４３）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例４５：（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（化合物４４）の調製。
【０４５２】
【化６４】
2017518287.tif 000075
【０４５３】
工程１：４０ｍＬバイアル中の、実施例３２の中間物（Ｉ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を、Ｎ２で脱気した。反応物を、一晩６０℃で加熱した。混合物を、水とＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色油（２３ｍｇ、２２％）として中間物（Ｖ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
工程４：実施例３２の工程３−５の手順に従って、実施例３２の中間物（ＩＩ）の代わりに上記の中間物（Ｖ）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
実施例４６：（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物４５）の調製。
【０４５６】
【化６５】
2017518287.tif 000076
【０４５７】
実施例４４の手順に従うが、１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチニルシクロペンタノールを使用して、表題化合物（化合物４５）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例４７：（Ｅ）−３−（３−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物４６）の調製。
【０４５９】
【化６６】
2017518287.tif 000077
【０４６０】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、表題化合物（化合物４６）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例４８：（Ｅ）−２−シアノ−３−（２’−エトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物４７）の調製。
【０４６２】
【化６７】
2017518287.tif 000078
【０４６３】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例４９：（Ｅ）−メチル３−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）安息香酸塩（化合物４８）の調製
【０４６５】
【化６８】
2017518287.tif 000079
【０４６６】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりにメチル３−（１−アミノシクロペンチル）安息香酸塩を使用して、表題化合物（化合物３−７）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例５０：（Ｅ）―ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボン酸塩（化合物４９）の調製
【０４６８】
【化６９】
2017518287.tif 000080
【０４６９】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに、３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロピリジン−５−ボロン酸，ピナコールエステル）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
実施例５１：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物５０）の調製
【０４７１】
【化７０】
2017518287.tif 000081
【０４７２】
実施例４５の手順に従って、１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（Ｎ−モルホリノ）−２−プロピンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
実施例５２：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物５１）の調製
【０４７４】
【化７１】
2017518287.tif 000082
【０４７５】
実施例３２の手順に従って、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸の代わりに４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
実施例５３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）安息香酸塩（化合物５２）の調製
【０４７７】
【化７２】
2017518287.tif 000083
【０４７８】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりにメチル・ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−アミノシクロペンチル）安息香酸塩を使用して、表題化合物（化合物５３）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例５４：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物５３）の調製
【０４８０】
【化７３】
2017518287.tif 000084
【０４８１】
実施例３２の手順に従うが、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−３−ピリジルボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
実施例５５：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物５４）の調製
【０４８３】
【化７４】
2017518287.tif 000085
【０４８４】
実施例３２の手順に従って、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸の代わりに［２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例５６：（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物５５）の調製
【０４８６】
【化７５】
2017518287.tif 000086
【０４８７】
実施例４４の手順に従うが、１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（プロプ−２−イン−１−イル）モルホリンを使用して、表題化合物（化合物５５）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
実施例５７：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸塩（化合物５６）の調製
【０４８９】
【化７６】
2017518287.tif 000087
【０４９０】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸塩を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例５８：（Ｅ）−２−シアノ−３−（６’−モルホリノ−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物５７）の調製
【０４９２】
【化７７】
2017518287.tif 000088
【０４９３】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−（４−モルホリノ）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
実施例５９：（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）シクロペンチル）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド（化合物５８）の調製
【０４９５】
【化７８】
2017518287.tif 000089
【０４９６】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（３−ブロモフェニル）シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
実施例６０：（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド（化合物５９）の調製
【０４９８】
【化７９】
2017518287.tif 000090
【０４９９】
実施例３２の手順に従って、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
実施例６１：（Ｅ）−エチル３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物６０）の調製
【０５０１】
【化８０】
2017518287.tif 000091
【０５０２】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
実施例６２：（Ｅ）−３−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物６１）の調製
【０５０４】
【化８１】
2017518287.tif 000092
【０５０５】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
実施例６３：（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物６２）の調製
【０５０７】
【化８２】
2017518287.tif 000093
【０５０８】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
実施例６４：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物６３）の調製
【０５１０】
【化８３】
2017518287.tif 000094
【０５１１】
工程１：実施例３２の工程１からの手順に従って、１−（４−ブロモフェニル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩の代わりにメチル３−（１−アミノシクロペンチル）安息香酸塩を使用して、中間物（ＶＩ）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２０３（Ｍ−ＮＨＢｏｃ）＋。
【０５１２】
【化８４】
2017518287.tif 000095
【０５１３】
工程２：４０ｍＬのバイアル中の中間物（ＶＩ）（５０ｍｇ、０１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を、Ｎ２で脱気した。バイアルを、ブラインの水浴中で冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ：トルエン中に１．４Ｍ、３５８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。反応物を、４時間にわたって室温まで−１０℃で撹拌した。混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、白色固形物として中間物（ＶＩＩ）（３６ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５１４】
【化８５】
2017518287.tif 000096
【０５１５】
工程３：４ｍＬのバイアルにおけるエーテル（１．０ｍＬ）中の中間物（ＶＩＩ）（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２．０Ｍの塩酸はを、一晩撹拌した。溶媒を除去し、透明の油（２８ｍｇ）として中間物（ＶＩＩＩ）を得た。
【０５１６】
工程４−５：実施例３２の工程４−５からの手順に従って、実施例３２の中間物（ＩＩ）の代わりに上記の中間物（ＶＩＩＩ）を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）。
【０５１７】
実施例６５：（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−３−（６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド（化合物６４）の調製
【０５１８】
【化８６】
2017518287.tif 000097
【０５１９】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イルボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例６６：（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−３−（６’−（ピペリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド（化合物６５）の調製
【０５２１】
【化８７】
2017518287.tif 000098
【０５２２】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例６７：（Ｅ）−４−（１−（２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物６６）の調製
【０５２４】
【化８８】
2017518287.tif 000099
【０５２５】
工程１：４ｍＬのバイアル中の、実施例６４の中間物（ＶＩ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．０Ｍの水性溶液、３４４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：１）（２ｍＬ）を、一晩撹拌した。翌日、反応物を、６時間の５０℃に加熱した。  溶媒を除去し、白色固形物として中間物（ＩＸ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １８９（Ｍ−ＮＨＢｏｃ）＋。
【０５２６】
【化８９】
2017518287.tif 000100
【０５２７】
工程２：４ｍＬのバイアル中の、中間物（ＩＸ）（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、一晩室温で撹拌した。反応物を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白い泡として中間物（Ｘ）（４６ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０５２８】
工程３−５：実施例３２の工程３−５からの手順に従って、実施例３２の中間物（ＩＩ）の代わりに上記の中間物（Ｘ）を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例６８：（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物６７）の調製
【０５３０】
【化９０】
2017518287.tif 000101
【０５３１】
工程１：４０ｍＬのバイアル中の、６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６９３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）、および水（２．０ｍＬ）を、窒素で３回脱気した。反応物を、一晩９０℃で加熱した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、セライトのパッドに通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色液体として中間物（ＸＩ）（１９０ｍｇ、２４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．００ （ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１９ （ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．５６ （ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．８４ （ｍ、１Ｈ）、９．８５ （ｓ、１Ｈ）。
【０５３２】
【化９１】
2017518287.tif 000102
【０５３３】
工程２：２５０ｍＬの丸底フラスコ中の、シアノ酢酸（１．５４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（９０ｍＬ）を、ブラインの水浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１５ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を、１０分間−１０℃で撹拌した。１−（４−ブロモフェニル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、一晩−１０℃で室温に撹拌した。反応物を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）上で洗い流した。生成物の分画（ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）を、組み合わせ、減圧下で濃縮した。固形物を、粉砕し、濾過し、白色固形物として中間物（ＸＩＩ）（４．５ｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−１．６６ （ｍ、６Ｈ）、２．２４−２．１９ （ｍ、２Ｈ）、３．６２ （ｓ、２Ｈ）、７．２８ （ｄ、１Ｈ）、７．４４ （ｄ、２Ｈ）、８．４５ （ｓ、１Ｈ）。
【０５３４】
【化９２】
2017518287.tif 000103
【０５３５】
工程３：４０ｍＬのバイアル中の、中間物（ＸＩＩ）（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（４８０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）を、窒素で３回脱気した。反応混合物を、４時間８０℃で加熱した。混合物を、水で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オフホワイト固形物として中間物（ＸＩＩＩ）（６７８ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
【化９３】
2017518287.tif 000104
【０５３７】
工程４：４ｍＬのバイアル中の、中間物（ＸＩ）（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間物（ＸＩＩＩ）（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、β−アラニン（１００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ：水（１：１）（２ｍＬ）。反応物を、５日間室温で撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機質層を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、白い泡として２（４３ｍｇ、４７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９８−０．９２（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｄｄ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｔ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例６９：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（６−（トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物６８）の調製
【０５３９】
【化９４】
2017518287.tif 000105
【０５４０】
実施例３８の手順に従うが、（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
実施例７０：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミドピリジン（化合物６９）の調製
【０５４２】
【化９５】
2017518287.tif 000106
【０５４３】
実施例３８の手順に従うが、（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例７１：（Ｅ）−３−（６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）アクリルアミド（化合物７０）の調製
【０５４５】
【化９６】
2017518287.tif 000107
【０５４６】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
実施例７２：（Ｅ）−３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸（化合物７１）の調製
【０５４８】
【化９７】
2017518287.tif 000108
【０５４９】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに３−カルボキシベンゼンボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例７３：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物７２）の調製
【０５５１】
【化９８】
2017518287.tif 000109
【０５５２】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
実施例７４：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物７３）の調製
【０５５４】
【化９９】
2017518287.tif 000110
【０５５５】
実施例６８の手順に従って、実施例６８の中間物（ＸＩ）の代わりに６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
実施例７５：（Ｅ）−４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（化合物７４）の調製
【０５５７】
【化１００】
2017518287.tif 000111
【０５５８】
実施例６８の手順に従って、ピリジン−３−ボロン酸の代わりに３−カルボキシフェニルボロン酸を使用して、および実施例６８の中間物（ＸＩ）の代わりに６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．７４ （ｍ、４Ｈ）、２．０９−１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４２ （ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．４９ （ｍ、５Ｈ）、７．７７ （ｄｄ、１Ｈ）、７．９７−７．８５ （ｍ、５Ｈ）、８．１５ （ｓ、１Ｈ）、８．７４ （ｓ、１Ｈ）、１３．０６ （ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５５９】
実施例７６：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチニル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物７５）の調製
【０５６０】
【化１０１】
2017518287.tif 000112
【０５６１】
工程１：実施例４５の工程１の手順に従って、実施例３２の中間物（Ｉ）の代わりに実施例６８の中間物（ＸＩＩ）を使用して、および１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−エチニルオキセタン−３−オールを使用して、中間物（ＸＩＶ）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
【化１０２】
2017518287.tif 000113
【０５６３】
工程２：実施例６８の工程４の手順に従って、実施例６８の中間物（ＸＩ）の代わりに６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドを使用して、および実施例６８の中間物（ＸＩＩＩ）の代わりに中間物（ＸＩＶ）を使用して、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．９５−１．７２ （ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３８ （ｍ、２Ｈ）、４．５７ （ｄ、２Ｈ）、４．７２ （ｄ、２Ｈ）、６．５９ （ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３９ （ｍ、４Ｈ）、７．９６−７．７９ （ｍ、４Ｈ）、８．７３ （ｓ、１Ｈ）。
【０５６４】
実施例７７：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物７６）の調製
【０５６５】
【化１０３】
2017518287.tif 000114
【０５６６】
実施例７６の手順に従って、３−エチニルオキセタン−３−オールの代わりに、１−エチニルシクロペンタノールを使用して、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９７−１．７０ （ｍ、１４Ｈ）、２．４０−２．３６ （ｍ、２Ｈ）、５．２８ （ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２８ （ｍ、４Ｈ）、７．７８ （ｄｄ、１Ｈ）、７．９５−７．８４ （ｍ、３Ｈ）、８．７０ （ｓ、１Ｈ）。
【０５６７】
実施例７８：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物７７）の調製
【０５６８】
【化１０４】
2017518287.tif 000115
【０５６９】
実施例６８の手順に従って、ピリジン−３−ボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ボロン酸を使用して、および実施例６８の中間物（ＸＩ）の代わりに、３，５−ジブロモピリジン−２−カルバルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
実施例７９：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物７８）の調製
【０５７１】
【化１０５】
2017518287.tif 000116
【０５７２】
実施例７６の手順に従って、３−エチニルオキセタン−３−オールの代わりに２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エタン−１−オール塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
実施例８０：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物７９）の調製
【０５７４】
【化１０６】
2017518287.tif 000117
【０５７５】
シアノ酢酸（１当量）を、０℃でＤＣＭ中に溶解し、および塩化オキサリル（５ｍＬ）および触媒のＤＭＦを加え、混合物を２時間室温で撹拌した。揮発性物質を、蒸発させ、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ（３当量）および１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝シクロペンタン−１−アミンを、０℃で加え（４．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、４時間室温で撹拌した。６−ブロモピコリンアルデヒド（４当量）、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、およびβ−アラニン（１６当量）を加え、４時間６０℃で撹拌した。ＤＤＱ（３当量）を加え、混合物を室温でＤＣＭ中に撹拌した。物質を精製して、最終生成物を与た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
実施例８１：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（３−フェニルテトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミド（化合物８０）の調製
【０５７７】
【化１０７】
2017518287.tif 000118
【０５７８】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに３−フェニルオキソラン−３−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
実施例８２：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物８１）の調製
【０５８０】
【化１０８】
2017518287.tif 000119
【０５８１】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに［３−（１−アミノシクロペンチル）フェニル］メタノールを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
実施例８３：（Ｅ）−４’−（１−（２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシル酸（化合物８２）の調製
【０５８３】
【化１０９】
2017518287.tif 000120
【０５８４】
実施例６８の手順に従って、ピリジン−３−ボロン酸の代わりに３−カルボキシフェニルボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
実施例８４：（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（化合物８３）の調製
【０５８６】
【化１１０】
2017518287.tif 000121
【０５８７】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−カルバルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
実施例８５：（Ｅ）−４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）テトラデカン酸ベンジル（化合物８４）の調製
【０５８９】
【化１１１】
2017518287.tif 000122
【０５９０】
２０ｍＬのバイアルにおいて、ミリスチン酸（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、開始ベンジルアルコール（化合物８６）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で懸濁した。その後、混合物を、２〜３時間室温で活発に撹拌した。完了後、混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油として２３ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６５８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５９１】
実施例８６：（Ｅ）−４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）ベンジル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸塩（化合物８５）の調製
【０５９２】
【化１１２】
2017518287.tif 000123
【０５９３】
実施例８５の手順に従って、ミリスチン酸の代わりに６−マレイミドカプロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５９４】
実施例８７：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（４−（ヒドロキシメチルフェニル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物８６）の調製
【０５９５】
【化１１３】
2017518287.tif 000124
【０５９６】
工程１：２０ｍＬのバイアルにおいて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロペンチル｝カルバマート（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ、５ｍＬ中で懸濁した。その後、混合物を、一晩室温で撹拌した。その後、混合物を、蒸発乾固した。生成物を、冷たいエーテルから粉砕し（ｔｉｔｕｒａｔｅｄ）、１００ｍｇの望ましいアミンを得た。
【０５９７】
工程２：実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに工程１からのアミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５９８】
実施例８８：（Ｅ）−４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）ベンジル酢酸塩（化合物８７）の調製
【０５９９】
【化１１４】
2017518287.tif 000125
【０６００】
実施例８５の手順に従って、ミリスチン酸の代わりに酢酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６０１】
実施例８９：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）フェノキシ）酢酸塩（化合物８８）の調製
【０６０２】
【化１１５】
2017518287.tif 000126
【０６０３】
シアノ酢酸（１当量）を、０℃でＤＣＭ中に溶解し、塩化オキサリル（５ｍＬ）および触媒のＤＭＦを加え、混合物を２時間室温で撹拌した。揮発性物質を、蒸発させ、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ（３当量）および１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝シクロペンタン−１−アミンを、０℃で加え（４．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、４時間室温で撹拌した。６−ブロモピコリンアルデヒド（４当量）、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、およびβ−アラニン（１６当量）を加え、４時間６０℃で撹拌した。ＤＤＱ（３当量）を加え、混合物を室温でＤＣＭ中に撹拌した。物質を、精製し、その後、ｔ−ブチルブロモ酢酸と反応させて、最終生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
実施例９０：（Ｅ）−３−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（化合物８９）の調製
【０６０５】
【化１１６】
2017518287.tif 000127
【０６０６】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
実施例９１：（Ｅ）−２−（４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸（化合物９０）の調製
【０６０８】
【化１１７】
2017518287.tif 000128
【０６０９】
実施例３８の手順に従うが、３，５−ジブロモピコリンアルデヒドの代わりに６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、および（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６１０】
実施例９２：（Ｅ）−４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（化合物９１）の調製
【０６１１】
【化１１８】
2017518287.tif 000129
【０６１２】
実施例３８の手順に従うが、３，５−ジブロモピコリンアルデヒドの代わりに６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、および（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに４−カルボキシルフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５ （ｍ、４Ｈ）、１．９６ （ｍ、２Ｈ）、２．３８ （ｍ、２Ｈ）、７．５０ （ｄ、２Ｈ）、７．６６ （ｄ、２Ｈ）、７．７８ （ｍ、３Ｈ）、７．８５−８．０１ （ｍ、５Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、１２．９５ （ｓ、１Ｈ）。
【０６１３】
実施例９３：（Ｅ）−４’−（１−（２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（化合物９２）の調製
【０６１４】
【化１１９】
2017518287.tif 000130
【０６１５】
実施例６８の手順に従って、ピリジン−３−ボロン酸の代わりに４−カルボキシフェニルボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
実施例９４：（Ｅ）−２−（４’−（１−（２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アクリルアミド）シクロペンチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸（化合物９３）の調製
【０６１７】
【化１２０】
2017518287.tif 000131
【０６１８】
実施例６８の手順に従って、ピリジン−３−ボロン酸の代わりに４−（カルボキシメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
実施例９５：（Ｅ）−４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（化合物９４）の調製
【０６２０】
【化１２１】
2017518287.tif 000132
【０６２１】
４ｍＬのバイアル中の、実施例７５（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を、１０分間室温で撹拌した。ベンゼンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、２時間室温で撹拌した。反応物を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、オフホワイト固形物として表題化合物（３９ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
実施例９６：（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）シクロペンチル）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド（化合物９５）の調製
【０６２３】
【化１２２】
2017518287.tif 000133
【０６２４】
実施例３８の手順に従うが、３，５−ジブロモピコリンアルデヒドの代わりに６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、および（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６２５】
実施例９７：（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−インドル−５−イル）フェニル）シクロペンチル）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド（化合物９６）の調製
【０６２６】
【化１２３】
2017518287.tif 000134
【０６２７】
実施例３８の手順に従うが、３，５−ジブロモピコリンアルデヒドの代わりに６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドを使用して、および（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに１Ｈ−インドール−５−ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６２８】
実施例９８：（Ｅ）−エチル２−（７−（６−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸塩（化合物９７）の調製
【０６２９】
【化１２４】
2017518287.tif 000135
【０６３０】
実施例３０の手順に従って、３−ピリジニルボロン酸の代わりにエチル２−［６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸塩を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
実施例９９：（Ｅ）−２−（４’−（１−（３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノアクリルアミド）シクロペンチル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸（化合物９８）の調製
【０６３２】
【化１２５】
2017518287.tif 000136
【０６３３】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに２−｛５−［４−（１−アミノシクロペンチル）フェニル］−２−メチルフェニル｝酢酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
実施例１００：（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−インドル−５−イル）フェニル）シクロペンチル）−２−シアノ−３−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アクリルアミド（化合物９９）の調製
【０６３５】
【化１２６】
2017518287.tif 000137
【０６３６】
実施例６８の手順に従うが、２−ピリジンボロン酸の代わりに１Ｈ−インドール−５−ボロン酸を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
実施例１０１：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物３−１）の調製
【０６３８】
【化１２７】
2017518287.tif 000138
【０６３９】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（ピリジン−３−イル）シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
実施例１０２：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物３−２）の調製
【０６４１】
【化１２８】
2017518287.tif 000139
【０６４２】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（ピリジン−４−イル）シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
実施例１０３：（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物３−３）の調製
【０６４４】
【化１２９】
2017518287.tif 000140
【０６４５】
実施例１の手順に従うが、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３，５−ジブロモピコリンアルデヒドを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（ピリジン−４−イル）シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
実施例１０４：（Ｅ）−３−（６−（３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物３−４）の調製
【０６４７】
【化１３０】
2017518287.tif 000141
【０６４８】
実施例４４の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（ピリジン−４−イル）シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
実施例１０５：（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物３−５）の調製
【０６５０】
【化１３１】
2017518287.tif 000142
【０６５１】
実施例４４の手順に従うが、１−（プロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾルの代わりに１−エチニルシクロペンタノールを使用して、および１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（ピリジン−４−イル）シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
実施例１０６：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）シクロペンチル）−２−シアノアクリルアミド（化合物３−６）の調製
【０６５３】
【化１３２】
2017518287.tif 000143
【０６５４】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（２−クロロ−４−イル）シクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物（化合物３−７）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
実施例１０７：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−（２−フルオロピリジン−４−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物３−７）の調製
【０６５６】
【化１３３】
2017518287.tif 000144
【０６５７】
実施例１の手順に従うが、１−フェニルシクロペンタン−１−アミンの代わりに１−（２−フルオロピリジン−４−イルシクロペンタン−１−アミンを使用して、表題化合物（化合物３−７）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
生物学の実施例
実施例Ｂ−１：ＨＡ−ユビキチン−ビニルスルホン（ＨＡ−Ｕｂ−ＶＳ）細胞標識
ＤＵＢ活性の阻害を、ヘマグルチニン−ユビキチン−ビニルスルホン（ＨＡ−Ｕｂ−ＶＳ）標識アッセイを使用して、細胞（ＮＣＩ−Ｈ９２９、Ｚ１３８、ＭＭ．１Ｓ、Ａ３７５）において測定する。簡潔には、１−２×１０６細胞を、１ｍｌの完全増殖培地において１２ウェルのプレートに蒔き、０．５％のジメチルスルホキシド（またはＤＭＳＯ対照）中の２５０μｌの試験化合物を、各ウェルに加える。プレートを、細胞がエッペンチューブにおいて採取される前に２−６時間、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートし、ＰＢＳ中で一度洗浄し、１００μｌの冷たい溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５％のＮＰ−４０、２ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニルおよび完全なプロテアーゼ阻害剤の錠剤）中で再懸濁する。再懸濁した細胞を、ドライアイス上で冷凍し、その後、解凍し、１５分間氷上でインキュベートする。チューブを、４℃での１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけ、取り除いた上清を、きれいなチューブに移す。ＤＵＢ活性の阻害を分析するために、２０−４５μｌの取り除かれた上清を、２．５μＭのＨＡ−ユビキチン−ビニルスルホン、２−５μｌを含有しているきれいなチューブへと移し、混合する。ＳＤＳゲルのローディングバッファーの追加前に、サンプルを、３７℃で１５−６０分間インキュベートする。タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースに移し、ブロットを、抗ＨＡ抗体および抗βアクチン抗体でプローブする。ＨＡおよびβアクチン抗体を、ＩＲｄｙｅ ８００またはＩＲｄｙｅ ６８０に結合された二次抗体を使用して検出し、ＬｉＣｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙのマシンを使用して視覚化および定量化する。
【０６５９】
実施例Ｂー２：Ｍｃｌ−１発現およびＰＡＲＰ開裂の分析。
発癌促進タンパク質である、Ｍｃｌ−１の発現を減少させる、およびＰＡＲＰタンパク質の不活性化／開裂を誘発する試験化合物の能力を、ウェスタンブロッティングによって細胞（ＮＣＩ−Ｈ９２９、Ｚ１３８、ＭＭ．１Ｓ、Ａ−３７５）中で評価する。細胞を、ＨＡ−Ｕｂ−ＶＳ細胞標識アッセイで記載されるように蒔き、処理する（上記参照）。透明溶解液（１５−５０μｌ）の一部を、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上に流して、タンパク質を分離し、その後、ニトロセルロースに移す。ニトロセルロースに移した後、ブロットを抗Ｍｃｌ−１および抗ＰＡＲＰの抗体で、その後、ＩＲｄｙｅ ８００およびＩＲｄｙｅ ６８０に結合された二次抗体で精査することによって、タンパク質を検出し、ＬｉＣｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙのマシンを使用して視覚化および定量化する。試験化合物の活性を、ビヒクルで処置した細胞に対するＭｃｌ−１発現およびビヒクルで処置した細胞に対するＰＡＲＰの開裂されたフラグメントの出現（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）の有意な減少として特定する。
【０６６０】
以下の化合物を、５μＭで上記のアッセイにおいて試験した：
【０６６１】
【表４−１】
2017518287.tif 000145
【０６６２】
【表４−２】
2017518287.tif 000146
【０６６３】
【表４−３】
2017518287.tif 000147
【０６６４】
【表４−４】
2017518287.tif 000148
【０６６５】
実施例Ｂ−３：インビボの腫瘍増殖アッセイ。
腫瘍増殖を阻害する際の化合物の有効性を試験するために、異種移植モデルを使用する。簡潔には、１×１０６−２×１０７の腫瘍細胞懸濁液（Ｚ１３８、Ａ３７５、ＭＭ．１Ｓ、ＶＣａＰ）を、同量のマトリゲルにおいてマウス（ＳＣＩＤ、ＮＳＧ、ヌード）の側腹部へと皮下注射する。腫瘍容積を、キャリパーを使用して測定し、腫瘍容積が〜１００ｍｍ３であるときに、ビヒクルで処置した動物の腫瘍容積が〜１０００−２０００ｍｍ３となるまで、試験化合物を、強制経口投与（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）によって、または注入（腹腔内、静脈内、皮下）によって１−３日ごとに投与する。一次腫瘍増殖の阻害は、ビヒクルで処置したマウスに対する腫瘍容積の有意な減少として明白である（ｅｖｉｄｅｎｔ）。
【０６６６】
１週当たり３回、ＭＭ．１Ｓ骨髄腫腫瘍細胞を注入し、１５ｍｐｋで化合物７４を投与したＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅのマウスを使用する上記のプロトコルに従って、腫瘍容積のおよその５０％の減少を、観察した。
【０６６７】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみであり、当業者に示される様々な変更または変化は、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれることとする。
【国際調査報告】
2017518287.tif 000154
2017518287.tif 000155
2017518287.tif 000156