(57)【要約】  本願は、新規の置換ピラゾロ［1，5−a］ピリジンおよびイミダゾ［1，2−a］ピラジン、それらの調製のための工程、疾患の治療および／または予防法のための単独または組み合わせのそれらの使用、ならびに、疾患の治療および／または予防法のための医薬品、特に心血管障害の治療および／または予防法のための医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I−A）または（I−B）
【化１】
2017537922.tif 000109
【化２】
2017537922.tif 000110
（式中、Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素で最大六置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、ハロゲン、シアノおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、フェニルまたは5員〜10員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよび（C3−C6）−シクロアルキルの群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミンで置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
ここで、5員〜10員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8（C1−C4）−アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルおよびアゼチジンからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員環ヘテロアリールは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アゼチジンは、ヒドロキシで置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
および
式中、ピペラジニルは、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−アルキルは、ハロゲン、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルコキシは、アミノで置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
および
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
または
R3は、式
【化３】
2017537922.tif 000111
の基を表し、
ここで、
＊は、ピラゾロピリジンまたはイミダゾピラジンとの結合点を表し、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
および
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R11は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
または
R10およびR11は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（I−A）または（I−B）（式中、
Aは、CH2またはCD2を表し、
R1は、シクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、シクロヘキシルは、フッ素で4回まで置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、フェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびシクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
ここで、5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびシクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルおよびアゼチジンからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキルおよび（C1−C4）−アルキルカルボニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
または
R3は、式
【化４】
2017537922.tif 000112
の基を表し、
ここで、
＊は、ピラゾロピリジンまたはイミダゾピラジンとの結合点を表し、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
R10は、メチルまたはエチルを表し、
R11は、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C5）−シクロアルキルを表し、
R6は、水素を表す。）の請求項1に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（I−A）（式中、
Aは、CH2またはCD2を表し、
R1は、シクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、シクロヘキシルは、フッ素で4回まで置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、フェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびシクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
ここで、5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびシクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルおよびアゼチジンからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキルおよび（C1−C4）−アルキルカルボニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C5）−シクロアルキルを表し、
R6は、水素を表す。）の請求項1または2に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素で3回まで置換され、
R2は、メチルを表し、
R3は、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたは4−ピラゾリルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素、（C1−C6）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C4）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素またはシクロプロピルを表し、
ここで、ピリジルおよび4−ピラゾリルは、フッ素、塩素、（C1−C6）−アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メトキシ、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピラゾリルは、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C6）−アルキル置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。）の請求項1、2または3に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【化５】
2017537922.tif 000113
のフェニル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの前記結合点を表し、
および
R9は、水素またはフッ素を表し、
R10は、フッ素を表し、
R11は、フッ素を表し、
R2は、メチルを表し、
R3は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは4−ピラゾリルを表し、
ここで、3位のフェニルは、フッ素、（C1−C6）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルで置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C4）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素またはシクロプロピルを表し、
ここで、3−ピリジルおよび4−ピリジルは、フッ素、塩素、（C1−C6）−アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C6）−アルキル置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
ここで、4−ピラゾリルは、（C1−C6）−アルキル、フェニルまたはピリジルで1位で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メトキシ、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピラゾリルは、1個〜3個のメチル置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
式中、フェニルおよびピリジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。）の請求項1、2、3または4に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項６】
式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【化６】
2017537922.tif 000114
のフェニル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの前記結合点を表し、
および
R9は、水素またはフッ素を表し、
R10は、フッ素を表し、
R11は、フッ素を表し、
R2は、メチルを表し、
R3は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは4−ピラゾリルを表し、
ここで、3位のフェニルは、（C1−C6）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノおよびピロリジニルで置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、ピロリジニルおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C4）−アルキル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素またはシクロプロピルを表し、
ここで、3−ピリジルおよび4−ピリジルは、フッ素、塩素、（C1−C6）−アルキル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニルおよびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C6）−アルキル置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8はそれぞれ、水素を表し、
ここで、4−ピラゾリルは、（C1−C6）−アルキルまたはフェニルで1位で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピラゾリル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびモルホリニルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピラゾリルは、1個または3個のメチル置換基で置換されてもよく、
式中、
R7は、水素を表し、
R8は、シクロプロピルを表し、
式中、フェニルおよびピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。）の請求項1、2、3、4または5に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項７】
式（I−B）（式中、
Aは、CH2またはCD2を表し、
R1は、またはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換され、
R2は、メチルを表し、
R3は、5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
ここで、5員環または6員環ヘテロアリールは、（C1−C4）−アルキルおよびアミノからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、フェニル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニルおよび1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキルで置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
または
R3は、式
【化７】
2017537922.tif 000115
の基を表し、
ここで、
＊は、前記イミダゾピラジンとの前記結合点を表し、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
R10は、メチルまたはエチルを表し、
R11は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。）の請求項1または2に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項８】
［A］式（II）
【化８】
2017537922.tif 000116
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有し、および
T1は、（C1−C4）−アルキルまたはベンジルを表す。）
の化合物が、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応して、式（III）
【化９】
2017537922.tif 000117
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有する。）のカルボン酸を与え、
次いで、これが、適した塩基の存在下、当量のハロゲンを用いて、式（IV）
【化１０】
2017537922.tif 000118
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有し、および
X1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。）の化合物に変換され、
これが、適した遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で式（V）
【化１１】
2017537922.tif 000119
（式中、
R3Aは、R3のために記載された意味を有し、および
T2は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、あるいは前記2個のT2基は、一緒に−C（CH3）2−C（CH3）2−架橋を形成する。）の化合物と引き続き反応し、
式（I−A1）
【化１２】
2017537922.tif 000120
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ、上述の意味を有する。）の化合物を与え、
続いて、これらの化合物は、R3Aが
【化１３】
2017537922.tif 000121
を表す場合、適した塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VII）
【化１４】
2017537922.tif 000122
（式中、
X1は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートを表し、
および
R12は、（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8（C1−C4）−アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルおよびアゼチジンからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員環ヘテロアリールは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アゼチジンは、ヒドロキシで置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
および
式中、ピペラジニルは、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよい。）
の化合物と反応して、式（I−A2）
【化１５】
2017537922.tif 000123
（式中、A、R1、R2、R4、R5、R6およびR12は、それぞれ、上述の意味を有する。）の化合物を与え、続いて、存在するあらゆる保護基が脱離され、式（I−A）の前記生じる化合物が、任意選択で、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または前記塩の溶媒和物に変換されること、
または
［B］式（VIII）
【化１６】
2017537922.tif 000124
（式中、A、R1、R2、R4およびR5は、それぞれ、上述の意味を有し、および
T1は、（C1−C4）−アルキルまたはベンジルを表す。）
の化合物が、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応して、式（IX）
【化１７】
2017537922.tif 000125
（式中、A、R1、R2、R4およびR5は、それぞれ、上述の意味を有する。）のカルボン酸を与え、
次いで、これが、塩基の存在下、当量のハロゲンを用いて、式（X）
【化１８】
2017537922.tif 000126
（式中、A、R1、R2、R4およびR5は、それぞれ、上述の意味を有し、および
X1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。）の化合物に変換され、
これが、適した遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で式（V）
【化１９】
2017537922.tif 000127
（式中、
R3Aは、R3のために記載された意味を有し、および
T2は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、あるいは前記2個のT2基は、一緒に−C（CH3）2−C（CH3）2−架橋を形成する。）の化合物と引き続き反応し、
次いで、存在するあらゆる保護基が脱離され、式（I−B）の前記生じる化合物が、任意選択で、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または前記塩の溶媒和物に変換されることを特徴とする請求項1から7のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物を調製するための工程。
【請求項９】
疾患の治療および／または予防法のための請求項1から7のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための医薬品の製造のための請求項1から7のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物の使用。
【請求項１１】
不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と組み合わせた請求項1から7のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物を含む医薬品。
【請求項１２】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、血圧降下剤および脂質代謝調節剤からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせた請求項1から7のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物を含む医薬品。
【請求項１３】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための請求項11または12に記載の医薬品。
【請求項１４】
有効量の少なくとも1つの請求項1から7のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物、あるいは請求項11から13のいずれか一項に記載の医薬品を使用する、ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規の置換ピラゾロ［1，5−a］ピリジンおよびイミダゾ［1，2−a］ピラジン、それらの調製のための工程、疾患の治療および／または予防法のための単独または組み合わせのそれらの使用、ならびに、疾患の治療および／または予防法のための医薬品、特に心血管障害の治療および／または予防法のための医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類細胞において最も重要な細胞伝達系の1つは、環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンのシグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と共に、NO／cGMP系をなす。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。これまでに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドのタイプのいずれかにより、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激される粒子状グアニル酸シクラーゼと、NOにより刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2つのサブユニットからなり、調節中枢の一部であるヘテロダイマーあたり1個のヘムを含んでいる可能性が高い。このことは、活性化機構において中心的な重要性を持つ。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができるため、酵素の活性を著しく高める。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激されない。一酸化炭素（CO）もヘム中心の鉄原子に結合することができるが、COによる刺激は、明らかにNOによる刺激よりもずっと少ない。
【０００３】
cGMPの産生、ならびにホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼに起因する制御により、グアニル酸シクラーゼは、さまざまな生理的過程において重要な役割を果たし、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、神経細胞の信号伝達、ならびに上述の過程の乱れに基づく疾患においても重要な役割を果たす。病態生理的な条件下では、NO／cGMP系が抑制される可能性があり、これは、例えば、高血圧症、血小板活性化、細胞増殖の増大、内皮機能障害、アテローム動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能低下につながり得る。
【０００４】
効率が高く、副作用が少ないことが予想されるため、生物におけるcGMPシグナル伝達経路に影響を与えることを目標とする、このような疾患のためのNO非依存的な可能性のある治療は有望なアプローチである。
【０００５】
これまで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のほとんどに、その効果がNOに基づいている有機硝酸塩などの化合物が用いられてきた。NOは、生物変換によって産生され、ヘム中心の鉄原子を攻撃することにより可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性発現がこの治療法の重大で不利な点のうちの1つである。
【０００６】
近年、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、NOを事前に放出することなく刺激する物質がいくつか記述されており、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC−1；Wuら、Blood 84（1994），4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997），681］、脂肪酸［Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977），1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスファート［Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985），307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995），1587］およびさまざまな置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）がある。
【０００７】
他の文書の中でも、国際公開第2012／072512号パンフレットおよび国際公開第2010／117787号パンフレットには、障害の治療のために使用することができるさまざまなピラゾロ［1，5−a］ピリジン誘導体が開示されている。国際公開第89／03833号パンフレットおよび国際公開第96／34866号パンフレットには、障害の治療のために使用することができるさまざまなイミダゾ［1，2−a］ピラジン誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2012／072512号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2010／117787号パンフレット
【特許文献４】国際公開第89／03833号パンフレット
【特許文献５】国際公開第96／34866号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wuら著、Blood 84（1994），4226
【非特許文献２】Mulschら著、Brit．J．Pharmacol．120（1997），681
【非特許文献３】Goldbergら著、J．Biol．Chem．252（1977），1279
【非特許文献４】Pettiboneら著、Eur．J．Pharmacol．116（1985），307
【非特許文献５】Yuら著、Brit．J．Pharmacol．114（1995），1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物として作用し、したがって疾患の治療および／または予防法に適した新規物質を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I−A）および（I−B）
【化１】
2017537922.tif 000002
【化２】
2017537922.tif 000003
（式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素で最大六置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、ハロゲン、シアノおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、フェニルまたは5員〜10員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよび（C3−C6）−シクロアルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミンで置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1−C4）−アルキルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
ここで、5員〜10員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8（C1−C4）−アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルおよびアゼチジンからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員環ヘテロアリールは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アゼチジンは、ヒドロキシで置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
および
式中、ピペラジニルは、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−アルキルは、ハロゲン、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルコキシは、アミノで置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
および
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
または
R3は、式
【化３】
2017537922.tif 000004
の基を表し、
ここで、
＊は、ピラゾロピリジンまたはイミダゾピラジンとの結合点を表し、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
および
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R11は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
または
R10およびR11は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（I−A）および（I−B）により包含され、以下で述べる化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I−A）および（I−B）の化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（I−A）および（I−B）により包含され、以下で述べる式の化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（I−A）および（I−B）により包含され、例示的な実施形態として以下で述べる化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１３】
本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。同様に包含されるのは、それ自体は医薬品用途に適してはいないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩である。
【００１４】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１５】
また、本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、例として、かつ好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは1個〜16個の炭素原子を有する有機アミン（例として、かつ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン）由来のアンモニウム塩の従来の塩基の塩も含まれる。
【００１６】
本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子を伴う配位による錯体を形成する本発明による化合物の形態のものとして記載される。水和物は、配位が水を伴う溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１７】
本発明の化合物は、その構造に応じて、さまざまな立体異性体、すなわち配置異性体の形態で、そうでなければ、適切な場合は、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在してもよい。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物それぞれを包含する。立体異性的に均質な組成物は、既知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができる；この目的のために好ましくは、クロマトグラフィー工程、特にアキラルまたはキラル相のHPLCクロマトグラフィーが用いられる。
【００１８】
本発明による化合物が互変異性体で発生する可能性がある場合、本発明は、すべての互変異性体を包含する。
【００１９】
本発明は、本発明による化合物のすべての適した同位体の変種も包含する。本発明の化合物の同位体の変種は、本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも1つの原子が、同じ原子番号ではあるが、原子質量は通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、2H（デューテリウム）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。本発明による化合物の特定の同位体の変種、特に1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変種は、例えば、体内における作用機序または活性成分の分布を調査するのに有益である可能性があるが、その理由は、比較的容易に調製および検出することができるためであり、特に3Hまたは14C同位体で標識した化合物は、この目的に適している。さらに、同位体、例えばデューテリウムの取り込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果、特定の治療上の利益、例えば、体内における半減期の延長、または必要とされる有効な用量の低減につながることがあり、したがって、本発明による化合物のこのような変更は、場合により、本発明の好ましい実施形態となることもできる。本発明の化合物の同位体の変種は、当業者に既知の工程、例えば、以下で説明する手順、および作業例において説明する方法により、それぞれの試薬および／または出発原料の対応する同位体の変更を利用することによって調製することができる。
【００２０】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。この文脈において、用語「プロドラッグ」は、それ自体が生物学的に活性または不活性であってもよいが、体内でのその滞留時間内に（例えば、代謝的または加水分解的に）反応して本発明による化合物を与える化合物を指す。
【００２１】
本発明の文脈において、別段の指定がない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、特定の数の指定の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
【００２２】
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環またはカルボシクリルは、特定の数の指定の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和アルキル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチル。
【００２３】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2個〜6個の炭素原子および1つまたは2つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基である。2個〜4個の炭素原子および1つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イル。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルキニルは、2個〜6個の炭素原子および1つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イル。
【００２５】
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価のアルキル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。
【００２６】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
【００２７】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基および酸素原子に結合したカルボニル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1個〜4個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合した直鎖または分岐鎖アルキル基である。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
【００２９】
本発明の文脈における複素環またはヘテロシクリルは、合計で4個〜7個の環原子または5個〜10個の環原子を有し、N、O、S、SOおよび／またはSO2からなる群からの1個または2個の環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子、または適切な場合には環窒素原子を介して結合した単環式飽和複素環である。例として、以下に言及してもよい：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００３０】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群からの4個までの同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して、または適切な場合には環窒素原子を介して結合した単環式または二環式の芳香族複素環（複素環式芳香族）である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、キノリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
【００３１】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３２】
R3またはR1が表し得る基の式において、記号＊および＃で印をつけた線の端点は、炭素原子またはCH2基を表すのではなく、R3またはR1が結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。
【００３３】
本発明による化合物内の基が置換されるとき、基は、別段の指定がない限り、一置換または多置換されてもよい。本発明の文脈において、1回を超えて発生するすべての基は、互いに無関係に定義される。1個、2個または3個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００３４】
本発明の文脈において、用語「治療」または「を治療する」には、疾患、状態、障害、傷害または健康問題、あるいは、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒が含まれる。本明細書において、用語「治療法」は、用語「治療」と同義であると理解される。
【００３５】
用語「予防（prevention）」、「予防法（prophylaxis）」および「防止（preclusion）」は、本発明の文脈において同義で用いられ、疾患、状態、障害、損傷または健康問題を罹患したり、経験したり、患ったり、または有したりするリスク、あるいは、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生または進行のリスクの回避または低減を指す。
【００３６】
疾患、状態、障害、損傷または健康問題の治療または予防は、部分的または完全でもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の文脈において、式（I−A）および（I−B）（式中、
Aは、CH2またはCD2を表し、
R1は、シクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、シクロヘキシルは、フッ素で4回まで置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、フェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびシクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
ここで、5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびシクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルおよびアゼチジンからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキルおよび（C1−C4）−アルキルカルボニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
または
R3は、式
【化４】
2017537922.tif 000005
の基を表し、
ここで、
＊は、ピラゾロピリジンまたはイミダゾピラジンとの結合点を表し、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
R10は、メチルまたはエチルを表し、
R11は、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C5）−シクロアルキルを表し、
R6は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
【００３８】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
Aは、CH2またはCD2を表し、
R1は、シクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、シクロヘキシルは、フッ素で4回まで置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、フェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびシクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニルおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
ここで、5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびシクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1−C4）−アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルおよびアゼチジンからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキルおよび（C1−C4）−アルキルカルボニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C5）−シクロアルキルを表し、
R6は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素で3回まで置換され、
R2は、メチルを表し、
R3は、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたは4−ピラゾリルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素、（C1−C6）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C4）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素またはシクロプロピルを表し、
ここで、ピリジルおよび4−ピラゾリルは、フッ素、塩素、（C1−C6）−アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メトキシ、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピラゾリルは、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C6）−アルキル置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【化５】
2017537922.tif 000006
のフェニル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、
および
R9は、水素またはフッ素を表し、
R10は、フッ素を表し、
R11は、フッ素を表し、
R2は、メチルを表し、
R3は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは4−ピラゾリルを表し、
ここで、3位のフェニルは、フッ素、（C1−C6）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルで置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C4）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素またはシクロプロピルを表し、
ここで、3−ピリジルおよび4−ピリジルは、フッ素、塩素、（C1−C6）−アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C6）−アルキル置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
ここで、4−ピラゾリルは、（C1−C6）−アルキル、フェニルまたはピリジルで1位で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メトキシ、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピラゾリルは、1個〜3個のメチル置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
式中、フェニルおよびピリジルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
【００３９】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【化６】
2017537922.tif 000007
のフェニル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、
および
R9は、水素またはフッ素を表し、
R10は、フッ素を表し、
R11は、フッ素を表し、
R2は、メチルを表し、
R3は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは4−ピラゾリルを表し、
ここで、3位のフェニルは、（C1−C6）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノおよびピロリジニルで置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、ピロリジニルおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C4）−アルキル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素またはシクロプロピルを表し、
ここで、3−ピリジルおよび4−ピリジルは、フッ素、塩素、（C1−C6）−アルキル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニルおよびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C6）−アルキル置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
式中、フェニルは、メチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8はそれぞれ、水素を表し、
ここで、4−ピラゾリルは、（C1−C6）−アルキルまたはフェニルで1位で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピラゾリル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびモルホリニルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピラゾリルは、1個または3個のメチル置換基で置換されてもよく、
式中、
R7は、水素を表し、
R8は、シクロプロピルを表し、
式中、フェニルおよびピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
本発明の文脈において、式（I−B）（式中、
Aは、CH2またはCD2を表し、
R1は、またはフェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換され、
R2は、メチルを表し、
R3は、5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
ここで、5員環または6員環ヘテロアリールは、（C1−C4）−アルキルおよびアミノからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、フェニル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニルおよび1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキルで置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
または
R3は、式
【化７】
2017537922.tif 000008
の基を表し、
ここで、
＊は、イミダゾピラジンとの結合点を表し、
R9は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
R10は、メチルまたはエチルを表し、
R11は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００４０】
本発明の文脈において、式（I−B）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【化８】
2017537922.tif 000009
のフェニル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、
および
R9は、水素を表し、
R10は、フッ素を表し、
R11は、フッ素を表し、
R2は、メチルを表し、
R3は、4−ピラゾリルまたは1，3，5−トリアジニルを表し、
ここで、1，3，5−トリアジニルは、アミノで2回まで置換され、
または
R3は、式
【化９】
2017537922.tif 000010
の基を表し、
ここで、
＊は、イミダゾピラジンとの結合点を表し、
R9は、水素を表し、
R10は、メチルを表し、
R11は、メチルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、メチルを表し、
R6は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
【００４１】
本発明の文脈において、式（I−A）
【化１０】
2017537922.tif 000011
の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４２】
本発明の文脈において、式（I−B）
【化１１】
2017537922.tif 000012
の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４３】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R1は、式
【化１２】
2017537922.tif 000013
のフェニル基を表し、
ここで、
＊は、Aとの結合点を表し、
および
R9は、水素またはフッ素を表し、
R10は、フッ素を表し、
R11は、フッ素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４４】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R2は、メチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４５】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R3は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは4−ピラゾリルを表し、
ここで、3位のフェニルは、（C1−C6）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノおよびピロリジニルで置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、ピロリジニルおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C4）−アルキル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素またはシクロプロピルを表し、
ここで、3−ピリジルおよび4−ピリジルは、フッ素、塩素、（C1−C6）−アルキル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8およびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C6）−アルキル置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8はそれぞれ、水素を表し、
ここで、4−ピラゾリルは、（C1−C6）−アルキルまたはフェニルで1位で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピラゾリル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびモルホリニルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピラゾリルは、1個または3個のメチル置換基で置換されてもよく、
式中、
R7は、水素を表し、
R8は、シクロプロピルを表し、
式中、フェニルおよびピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４６】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R3は、フェニルを表し、
ここで、3位のフェニルは、（C1−C6）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノおよびピロリジニルで置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、ピロリジニルおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C4）−アルキル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素またはシクロプロピルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４７】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R3は、3−ピリジルまたは4−ピリジルを表し、
ここで、3−ピリジルおよび4−ピリジルは、フッ素、塩素、（C1−C6）−アルキル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8およびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C6）−アルキル置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよく、
および式中、
R7およびR8はそれぞれ、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４８】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R3は、3−ピリジルを表し、
ここで、3−ピリジルは、塩素、メチル、ヒドロキシカルボニルおよび−（C＝O）NR7R8からなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8はそれぞれ、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。
【００４９】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R3は、4−ピリジルを表し、
ここで、4−ピリジルは、フッ素、アミノおよびピペラジニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C6）−アルキル置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、アミノで置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。
【００５０】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R3は、4−ピラゾリルを表し、
ここで、4−ピラゾリルは、（C1−C6）−アルキルまたはフェニルで1位で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピラゾリル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびモルホリニルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピラゾリルは、1個〜3個のメチル置換基で置換されてもよく、
式中、
R7は、水素を表し、
R8は、シクロプロピルであり、
式中、フェニルおよびピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５１】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R3は、4−ピラゾリルを表し、
ここで、4−ピラゾリルは、（C1−C6）−アルキルまたはフェニルで1位で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピラゾリル、（C3−C7）−シクロアルキルまたはモルホリニルで置換されてもよく、
式中、ピラゾリルは、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
式中、
R7は、水素を表し、
R8は、シクロプロピルを表し、
式中、フェニルは、フッ素で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。
【００５２】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R5は、水素またはメチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R5は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。
【００５３】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R5は、メチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。
【００５４】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基のそれぞれの組み合わせとは無関係に、他の組み合わせの基の定義によって所望の通り置き換えられる。
【００５５】
2つ以上の前述の好ましい範囲の組み合わせが特に好ましい。
【００５６】
さらに本発明は、
式（II）
【化１３】
2017537922.tif 000014
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上述の意味を有し、および
T1は、（C1−C4）−アルキルまたはベンジルを表す。）
の化合物が、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応して、式（III）
【化１４】
2017537922.tif 000015
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上述の意味を有する。）のカルボン酸を与え、
次いで、これが、適した塩基の存在下、当量のハロゲンを用いて、式（IV）
【化１５】
2017537922.tif 000016
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上述の意味を有し、および
X1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。）の化合物に変換され、
これが、適した遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で式（V）
【化１６】
2017537922.tif 000017
（式中、
R3Aは、R3のために記載された意味を有し、
T2は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、あるいは2個のT2基は、一緒に−C（CH3）2−C（CH3）2−架橋を形成する。）の化合物と引き続き反応し、
式（I−A1）
【化１７】
2017537922.tif 000018
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物を与え、
続いて、これらの化合物は、R3Aが
【化１８】
2017537922.tif 000019
を表す場合、適した塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VII）
【化１９】
2017537922.tif 000020
（式中、
X1は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートを表し、
および
R12は、（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8（C1−C4）−アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員環ヘテロアリール、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イルおよびアゼチジンからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員環ヘテロアリールは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、
R7およびR8は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アゼチジンは、ヒドロキシで置換されてもよく、
式中、アミノは、1個または2個の（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
および
式中、ピペラジニルは、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよい。）
の化合物と反応して、式（I−A2）
【化２０】
2017537922.tif 000021
（式中、A、R1、R2、R4、R5、R6およびR12はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物を与え、
次いで、存在するあらゆる保護基が脱離され、式（I−A）の生じる化合物が、任意選択で、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換されることを特徴とする本発明による式（I−A）の化合物を調製するための工程を提供する。
【００５７】
説明した調製工程は、以下の合成スキーム（スキーム1）により、例として説明することができる：
【００５８】
スキーム1：
【化２１】
2017537922.tif 000022
【００５９】
［a）：水酸化ナトリウム、1，4−ジオキサン、90℃；b）：N−ブロモスクシンイミド、DMF、重炭酸ナトリウム、室温；c）：（3−アセトアミドフェニル）ホウ酸、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］、K3PO4、アセトニトリル、60℃または100℃］。
【００６０】
さらに本発明は、
式（VIII）
【化２２】
2017537922.tif 000023
（式中、A、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ上で定義した通りであり、および
T1は、（C1−C4）−アルキルまたはベンジルを表す。）
の化合物が、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応して、式（IX）
【化２３】
2017537922.tif 000024
（式中、A、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ上述の意味を有する。）のカルボン酸を与え、
次いで、これが、塩基の存在下、当量のハロゲンを用いて、式（X）
【化２４】
2017537922.tif 000025
（式中、A、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ上述の意味を有し、および
X1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。）の化合物に変換され、
これが、適した遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で式（V）
【化２５】
2017537922.tif 000026
（式中、
R3Aは、R3のために記載された意味を有し、
T2は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、あるいは2個のT2基は、一緒に−C（CH3）2−C（CH3）2−架橋を形成する。）の化合物と引き続き反応し、
次いで、存在するあらゆる保護基が脱離され、式（I−B）の生じる化合物が、任意選択で、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換されることを特徴とする本発明による式（I−B）の化合物を調製するための工程を提供する。
【００６１】
式（V）および（VII）の化合物は、市販されているか、文献により既知か、または文献の工程と同様に調製することができる。
【００６２】
式（II）または（III）の化合物のエステル基T1の加水分解は、通例の方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基を用いて処理することにより行い、後者の場合、最初に生成する塩は、酸を用いて処理することにより、遊離カルボン酸に転換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解は、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル切断は、好ましくは活性炭上のパラジウムまたはラネーニッケルを用いて水素化分解により行う。この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解において通例となっている有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。エステルの塩基性加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物の使用が好ましい。
【００６３】
エステル加水分解に適した塩基は、通例の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好ましい。
【００６４】
エステル加水分解に適した酸は、概して、任意選択で水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましく、メチルエステルの場合、塩酸が好ましい。
【００６５】
エステル加水分解は、概して、0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。
【００６６】
これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で実施することができる。概して、反応は、それぞれの場合において大気圧で行う。
【００６７】
工程ステップ（III）→（IV）または（IX）→（X）に適した溶媒には、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、アセトニトリル、N−メチルピロリジン（NMP）、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミドまたはメチルピロリジンを使用することが好ましい。
【００６８】
変換（III）→（IV）または（IX）→（X）は、任意選択で、適した塩基の存在下で行う。この変換に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、あるいはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））などの有機アミンあるいはリン酸カリウムが含まれる。重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムを使用することが好ましい。
【００６９】
反応（III）→（IV）または（IX）→（X）に適したハロゲン源は、例えば、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素またはヨウ素である。N−ブロモスクシンイミドを使用することが好ましい。
【００７０】
反応（III）→（IV）または（IX）→（X）は、概して、−20℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは＋0℃〜＋50℃の範囲で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲）で実施することができる。概して、反応は大気圧で行う。
【００７１】
工程ステップ（IV）＋（V）→（I−A1）または（X）＋（V）→（1−B）は、反応条件下で不活性な溶媒中で行う。適した溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいは1，2−ジメトキシエタン（DME）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、アセトニトリル、トルエンなどの他の溶媒、そうでなければ水である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。アセトニトリルおよび水が好ましい。
【００７２】
変換（IV）＋（V）→（I−A1）または（X）＋（V）→（1−B）は、任意選択で、適したパラジウムおよび／または銅触媒の存在下で行うことができる。適したパラジウム触媒は、例えば、任意選択で、別のホスファン配位子、例えば、（2−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジメトキシビフェニル（SPHOS）、ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリス（1−メチルエチル）ビフェニル−2−イル］ホスファン（XPHOS）、ビス（2−フェニルホスフィノフェニル）エーテル（DPEphos）、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）［例えば、Hassan J．ら、Chem．Rev．102，1359−1469（2002）を参照。］またはクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］と組み合わせた、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリドおよび［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ならびに対応するジクロロメタン錯体である。
【００７３】
変換（IV）＋（V）→（I−A1）または（X）＋（V）→（1−B）は、任意選択で、適した塩基の存在下で行う。この変換に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、あるいはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））などの有機アミンあるいはリン酸カリウムが含まれる。リン酸カリウムを使用することが好ましい。
【００７４】
反応（IV）＋（V）→（I−A1）または（X）＋（V）→（1−B）は、概して、0℃〜＋200℃の温度範囲で、好ましくは＋60℃〜＋120℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）下で行うことができる。概して、反応は大気圧で行う。
【００７５】
工程ステップ（I−A1）＋（VII）→（I−A2）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素、あるいはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなどの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの使用が好ましい。
【００７６】
工程ステップ（I−A1）＋（VII）→（I−A2）に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを任意選択で添加した、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、あるいはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））などの有機アミンが含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドの使用が好ましい。
【００７７】
反応は、概して、0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で、任意選択でマイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）下で行うことができる。
【００７８】
使用されるアミノ保護基は、好ましくはtert−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシ官能基またはカルボキシル官能基に使用される保護基は、好ましくはtert−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基は、通例の方法、好ましくは、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いる反応により、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中で脱離される；別の不活性溶媒なしで脱離を起こすことも任意選択で可能である。保護基がベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらは、パラジウム触媒の存在下で水素化分解により除去されてもよい。述べた保護基の脱離は、任意選択で、ワンポット反応で同時に、または別々の反応ステップで行うことができる。
【００７９】
式（III）の化合物は、文献により既知であるか、または
【００８０】
［A］式（XI）
【化２６】
2017537922.tif 000027
（式中、R4、R5およびR6は、上述の意味を有する。）の化合物を、
適した塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（XII）
【化２７】
2017537922.tif 000028
（式中、AおよびR1はそれぞれ上述の意味を有し、および
X1は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートを表す。）の化合物を用いて、
式（XIII）
【化２８】
2017537922.tif 000029
（式中、A、R1、R4、R5およびR6はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物に変換し、
次いで、この化合物を、O−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）を用いて、化合物（XIV）
【化２９】
2017537922.tif 000030
に変換し、次いで、この化合物を、不活性溶媒中で式（XV）
【化３０】
2017537922.tif 000031
（式中、R2およびT1はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物と反応させるか、
または
［B］式（XVI）
【化３１】
2017537922.tif 000032
（式中、R4、R5およびR6はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物を、
O−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）を用いて、化合物（XVII）
【化３２】
2017537922.tif 000033
に変換し、次いで、この化合物を、不活性溶媒中で式（IX）
【化３３】
2017537922.tif 000034
（式中、R2およびT1はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物を用いて、化合物（XVIII）
【化３４】
2017537922.tif 000035
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上述の意味を有し、および
T1は、（C1−C4）−アルキルまたはベンジルを表す。）へと反応させ、
続いて、当業者に既知の方法により、そこからベンジル基を脱離させ、生じる化合物（XIX）
【化３５】
2017537922.tif 000036
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上述の意味を有し、および
T1は、（C1−C4）−アルキルまたはベンジルを表す。）を、
Mitsunobu条件下、不活性溶媒中で式（XX）
【化３６】
2017537922.tif 000037
（式中、AおよびR1はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００８１】
説明した工程を、以下のスキーム（スキーム2〜3）により、例として説明する：
スキーム2：
【化３７】
2017537922.tif 000038
［（a）Ag2CO3、THF、還流；（b）O−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）、ジクロロメタン、室温；（c）K2CO3、DMF、室温］。
【００８２】
スキーム3：
【化３８】
2017537922.tif 000039
［（a）O−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）、ジクロロメタン、室温；（b）K2CO3、DMF、室温；（c）シクロヘキセン、Pd／C、エタノール、還流；（d）トリフェニルホスフィン、ジイソプロピル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシラート（DIAD）、THF、室温］。
【００８３】
スキーム2に示した、化合物（XI）と式（XII）の化合物との反応によるR1の導入の代替として、スキーム4に示す通り、化合物（XXI）と式（XXII）のアルコールとを反応させて、化合物（XXIII）を与えることが可能である。
【００８４】
スキーム4：
【化３９】
2017537922.tif 000040
このような反応に典型的な反応条件は、専門家の文献、例えば、Poon，K．W．C．Synlet 2005，6，841に記載されている。通常、転換は、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、任意選択で、18−クラウン−6を添加して、不活性溶媒（例えば、THFまたはトルエン）中、0℃から使用溶媒の沸点の間の温度で行う。
【００８５】
工程ステップ（XI）＋（XII）→（XIII）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）などの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランを使用することが好ましい。
【００８６】
工程ステップ（XI）＋（XII）→（XIII）に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを任意選択で添加した、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸銀または炭酸セシウムなどの炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、あるいはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））などの有機アミンが含まれる。ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸銀または炭酸セシウムを使用することが好ましい。
【００８７】
反応は、概して、0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で、任意選択でマイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）下で行うことができる。
【００８８】
工程ステップ（XIII）→（XIV）または（XVI）→（XVII）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、またはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）などの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタンを使用することが好ましい。
【００８９】
反応は、概して、0℃〜＋120℃の温度範囲で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で実施することができる。
【００９０】
ピラゾロ［1，5−a］ピリジン骨格を与える閉環（XIV）＋（XV）→（II）または（XVII）＋（XV）→（XVIII）のための不活性溶媒は、通例の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。エタノールの使用が好ましい。
【００９１】
閉環は、概して、＋20℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋100℃で、任意選択でマイクロ波中で行う。
【００９２】
閉環（XIV）＋（XV）→（II）は、任意選択で、脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径3Åまたは4Å）の存在下で、または、水分離器を用いて行う。反応（XIV）＋（XV）→（II）は、式（XV）の試薬を過剰に用いて、例えば、1〜20当量の試薬（XV）を用いて、任意選択で塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）を添加して行い、この場合、この試薬の添加は、すべて1回で、または数回に分けて行うことができる。
【００９３】
反応ステップ（XVIII）→（XIX）におけるベンジル基の除去は、この場合、保護基の化学により既知の通例の方法により、好ましくは、パラジウム触媒（例えば、活性炭上のパラジウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノールまたは酢酸エチル）中で水素化分解により行う［例えば、T．W．Greene and P．G．M．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999も参照］。
【００９４】
Mitsunobu縮合（XIX）＋（XX）→（II）は、活性化試薬（例えば、ジエチル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシラート（DEAD）またはジイソプロピル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシラート（DIAD））およびホスフィン試薬（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン）の存在下、不活性溶媒（例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンまたはDMF）中、0℃から使用溶媒の沸点の間の温度で行う。
式（VIII）の化合物は、文献により既知であるか、または
【００９５】
［C］式（XXIV）
【化４０】
2017537922.tif 000041
（式中、R4およびR5はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物を、
適した塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（XXV）
【化４１】
2017537922.tif 000042
（式中、AおよびR1はそれぞれ上述の意味を有し、および
X1は、ヒドロキシを表す。）の化合物を用いて変換し、
式（XXVI）
【化４２】
2017537922.tif 000043
（式中、A、R1、R4およびR5はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物を与え、
次いで、この化合物を、不活性溶媒中で式（XXVII）
【化４３】
2017537922.tif 000044
（式中、R2およびT1はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００９６】
説明した工程を、以下のスキーム（スキーム5）により例示的な方法で示す：
【００９７】
スキーム5：
【化４４】
2017537922.tif 000045
［（a）カリウムtert−ブトキシド、1，2−ジメトキシエタン、80℃；（b）エタノール、モレキュラーシーブ、還流］。
【００９８】
示した合成の順序は、それぞれの反応ステップが異なる順番で行われるように、変更することができる。このような変更した合成の順序の例をスキーム6に示している。
【００９９】
スキーム6：
【化４５】
2017537922.tif 000046
［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；b）：カリウムtert−ブトキシド、1，2−ジメトキシエタン、80℃］。
【０１００】
工程ステップ（XXIV）＋（XXV）→（XXVI）または（XXX）＋（XXXI）→（VIII）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）などの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。ジメトキシエタンを使用することが好ましい。
【０１０１】
工程ステップ（XXIV）＋（XXV）→（XXVI）または（XXX）＋（XXXI）→（VIII）に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを任意選択で添加した、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、あるいはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））などの有機アミンが含まれる。ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドを使用することが好ましい。
【０１０２】
反応は、概して、0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で、任意選択でマイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）下で行うことができる。
【０１０３】
イミダゾ［1，2−a］ピラジン骨格を与える閉環（XXVI）＋（XXVII）→（VIII）または（XXVIII）＋（XXIX）→（XXX）のための不活性溶媒は、通例の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。エタノールまたはジメチルホルムアミドを使用することが好ましい。
【０１０４】
閉環は、概して、＋50℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で、任意選択でマイクロ波中で行う。
【０１０５】
閉環（XXVI）＋（XXVII）→（VIII）または（XXVIII）＋（XXIX）→（XXX）は、任意選択で、脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径3Åまたは4Å）の存在下で、または、水分離器により行う。反応（XVI）＋（XVII）→（VIII）または（XXVIII）＋（XXIX）→（XXX）は、式（XXVII）の試薬を過剰に用いて、例えば、1〜20当量の試薬（XXVII）を用いて、任意選択で塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）を添加して行い、この場合、この試薬の添加は、すべて1回で、または数回に分けて行うことができる。
【０１０６】
本発明の別の化合物を、任意選択で、上述の工程により得られる式（I−A）または（I−B）の化合物から進めて、個々の置換基の官能基、特にR3のために列記したものを変換することにより調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の通例の方法により実施され、例えば、求核置換および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル加水分解、カルボンアミドの生成などの反応、ならびに一時的な保護基の導入および除去を含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、価値のある薬理特性を有し、かつヒトおよび動物における疾患の予防および治療のために使用することができる。本発明の化合物は、別の治療の代替を提供し、したがって、薬学の分野を拡大する。
【０１０８】
本発明の化合物は、血管を弛緩させ、血小板凝集を抑制し、また、血圧を低下させ、冠血流を増加させる。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内のcGMPの増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを高める物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【０１０９】
本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓性および線維性の障害の治療および／または予防法に適している。
【０１１０】
したがって、本発明による化合物は、心血管障害、例えば、高血圧（高血圧症）、抵抗性高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈など、および、伝導障害、例えば、I度〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、AV接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、AV結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ACS）、自己免疫性心障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎（valvolitis）、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室期外収縮（PVC））などの治療および／または予防法のための医薬品、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性脳虚血発作（transient and ischaemic attacks）、妊娠高血圧腎症、炎症性心血管障害、冠状動脈および末梢血管の攣縮などの血栓塞栓性障害および虚血、例えば、肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫などの浮腫形成、または、心不全、末梢循環障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓、ミクロアルブミン尿、心筋不全、内皮機能障害によって引き起こされる浮腫の治療および／または予防法のための医薬品、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびパイパス手術の後の再狭窄、および、微小および大血管障害（血管炎）、フィブリノゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI−1）の濃度上昇も予防するための医薬品、ならびに勃起不全および女性性機能不全の治療および／または予防法のためでもある医薬品において使用することができる。
【０１１１】
本発明の文脈において、用語「心不全」は、心不全の急性および慢性徴候の両方を包含し、また、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、両室不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁の異常を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、連合弁膜症、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、貯留性心障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに現存する慢性心不全の悪化（心不全悪化）の急性期など、疾患のより具体的なタイプまたは関連するタイプも包含する。
【０１１２】
さらに、本発明の化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポ蛋白血症（abetelipoproteinaemia）、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症ならびにメタボリックシンドロームの治療および／または予防法のためにも使用することができる。
【０１１３】
さらに、本発明の化合物は、一次性および二次性レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢性および自律神経性ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、クレスト症候群、紅斑性疾患、爪真菌症、リウマチ障害の治療および／または予防法、ならびに創傷治癒促進のために使用することができる。
【０１１４】
さらに、本発明による化合物は、泌尿器系障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大症（BPH）、良性前立腺腫大（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（猫泌尿器症候群（FUS）を含むLUTS）など、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）を含む泌尿生殖系の障害、尿失禁（UI）、例えば、混合性尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）など、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖系の臓器の良性および悪性障害の治療に適している。
【０１１５】
本発明の化合物は、腎障害、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全の治療および／または予防法にも適している。本発明の文脈において、用語「腎機能不全」は、例えば、クレアチニンおよび／または水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎酵素、例えば、グルタミルシンテターゼの活性変化、尿浸透圧または尿量の変化、ミクロアルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の損傷、尿細管拡張、高リン血症および／または透析の必要により診断的に特徴づけることができる、腎機能不全の急性および慢性徴候の両方、ならびに腎の低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質障害などの基礎または関連腎障害、原発性および先天性腎疾患、腎炎などの腎症障害、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘導性腎障害などの免疫性腎障害、有毒物質により誘発される腎症、造影剤により誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を包含する。また、本発明は、腎機能不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の治療および／または予防法のための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１１６】
さらに、本発明の化合物は、喘息性の障害、肺動脈性肺高血圧症（PAH）、ならびに左心疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症関連の肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫症（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫症）および嚢胞性線維症（CF）を含む肺高血圧症（PH）の他の形態の治療および／または予防法にも適している。
【０１１７】
また、本発明に記載の化合物は、NO／cGMP系の障害により特徴づけられる中枢神経系の障害を抑制するための活性化合物でもある。これらは、特に、軽度認知障害、加齢性学習障害および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に発生する認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳外傷、一般的な集中力低下、学習障害および記憶障害を伴う小児の集中力低下、アルツハイマー病、レビー小体病、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（amyolateral sclerosis）（ALS）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状況／疾患／症候群に特に関連して発生するような認知機能障害後の知覚、集中、学習または記憶の改善に適している。これらは、また、不安、緊張およびうつ、CNS関連性機能低下、および睡眠障害などの中枢神経系の障害の治療および／または予防法、ならびに食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の抑制にも適している。
【０１１８】
さらに、本発明の化合物は、脳血流の制御にも適しており、片頭痛の抑制に有効な薬剤である。これらは、また、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷などの脳梗塞（脳出血）の続発症の予防法および抑制にも適している。本発明の化合物は、同じく、疼痛状態および耳鳴の抑制のためにも使用することができる。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物は抗炎症作用を有し、したがって、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性小腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の治療および／または予防法のための抗炎症剤として使用することができる。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療および／または予防法のためにも使用することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄など、特に肝臓の線維性障害の治療および／または予防法ならびに皮膚線維症および眼の線維性障害の治療および／または予防法にも適している。本発明の文脈において、用語「線維性障害（fibrotic disorder）」は、特に以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変症、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果生じる線維性障害（fibrotic damage）、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術後を含む。）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１２２】
本発明の化合物は、術後瘢痕、例えば、緑内障手術の結果の術後瘢痕の抑制にも適している。
【０１２３】
また、本発明の化合物は、老化および角質化する皮膚に美容的に使用することもできる。
【０１２４】
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の治療および／または予防法に適している。
【０１２５】
さらに本発明は、障害、特に前述の障害の治療および／または予防法のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２６】
さらに本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２７】
さらに本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための方法における使用のための本発明の化合物を提供する。
【０１２８】
さらに本発明は、障害、特に上述の障害の治療および／または予防法のための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２９】
さらに本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３０】
さらに、本発明は、有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を用いる、障害、特に前述の障害の治療および／または予防法のための方法を提供する。
【０１３１】
さらに本発明は、有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための方法を提供する。
【０１３２】
本発明による化合物は、単独で、または必要ならば他の活性成分と組み合わせて使用することができる。さらに本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物および1つまたは複数の別の活性化合物、特に、上述の障害の治療および／または予防法のためのものを含む医薬品を提供する。適した組み合わせ活性化合物の好ましい例には以下が含まれる：
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO；および／または
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE 5阻害剤；および／または
・抗血栓活性を有する薬剤、例として、かつ好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からのもの；および／または
・降圧活性化合物、例として、かつ好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体遮断剤、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤の群からのもの、およびこれらの群の組み合わせ、および利尿剤；および／または
・脂質代謝調節剤（lipid metabolism modifier）、例として、かつ好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例として、かつ好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からのもの；および／または
・抗線維化剤、例として、かつ好ましくは、キナーゼ阻害剤あるいはTGF−βまたはTNF−α調節物質の群からのもの。
【０１３３】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例として、かつ好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例として、かつ好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、GPIIb／IIIaアンタゴニスト、例として、かつ好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、第Xa因子阻害剤、例として、かつ好ましくは、リバーロキサバン（BAY 59−7939）、エドキサバン（DU−176b）、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンK拮抗剤、例として、かつ好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。
【０１４０】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体遮断剤、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗剤、例として、かつ好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α1受容体遮断剤、例として、かつ好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β受容体遮断剤、例として、かつ好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、アンジオテンシンAII拮抗剤、例として、かつ好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサルタン（embursatan）と組み合わせて、あるいはデュアルアンジオテンシンAII拮抗剤／NEP阻害剤、例として、かつ好ましくは、LCZ696（バルサルタン／サクビトリル）と組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ACE阻害剤、例として、かつ好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗剤、例として、かつ好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例として、かつ好ましくは、アリスキレン、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体遮断剤、例として、かつ好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと、ならびにサイアザイド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与される。
【０１５０】
脂質代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤ならびにリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、CETP阻害剤、例として、かつ好ましくは、ダルセトラピブ、BAY 60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例として、かつ好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS 23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS 26214）と組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチンのクラスからのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例として、かつ好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例として、かつ好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ACAT阻害剤、例として、かつ好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP−797と組み合わせて投与される。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、MTP阻害剤、例として、かつ好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、PPAR−γアゴニスト、例として、かつ好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、PPAR−δアゴニスト、例として、かつ好ましくは、GW 501516またはBAY 68−5042と組み合わせて投与される。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例として、かつ好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物はリパーゼ阻害剤、例として、かつ好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例として、かつ好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例として、かつ好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与される。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（a）アンタゴニスト、例として、かつ好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、例として、かつ好ましくは、ニンテダニブと組み合わせて投与される。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、TGF−βまたはTNF−α調節物質、例として、かつ好ましくは、ピルフェニドンと共に投与される。
【０１６６】
さらに本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物を、通常、1つまたは複数の不活性で非毒性の薬剤的に適した助剤と共に含む医薬品を提供し、上述の目的のためのその使用を提供する。
【０１６７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらの化合物は適した方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚（dermal）、経皮（transdermal）、結膜または耳の経路により、あるいは植込またはステントとして投与することができる。
【０１６８】
本発明による化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１６９】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または変更された方法で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１７０】
非経口投与は、再吸収ステップ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内の経路による。）を避けて、または再吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内の経路による。）を含めて実現することができる。非経口投与に適した投与形態には、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態で注入および輸注するための製剤が含まれる。
【０１７１】
他の投与経路については、適した例は、吸入可能な薬物形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む。）、点鼻液、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪合剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳剤、ペースト、泡、散布粉末、植込またはステントである。
【０１７２】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【０１７３】
本発明による化合物は、述べた投与形態に変換することができる。この変換は、それ自体既知の方法で、不活性で非毒性の薬剤的に適した助剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、キャリヤー（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体のポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）ならびに矯味薬および／または矯臭薬が含まれる。
【０１７４】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約0．001〜1mg／kg体重、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与するのが有利であることが明らかになっている。経口投与の場合、用量は約0．001〜2mg／kg体重、好ましくは約0．001〜1mg／kg体重である。
【０１７５】
それでも、場合によっては、記載した量から逸脱する必要があることがあり、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、製剤の特性および投与を行う時間または間隔に応じる。したがって、場合によっては、前述の最小量より少なくても十分に処置できる可能性がある一方で、他の場合においては、述べた上限を超えなければならない。さらに多い量を投与する場合は、それを1日数回に分けて投与するとよいこともある。
【０１７６】
以下の作業例により本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されない。
【０１７７】
特に記載のない限り、以下の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度のデータはそれぞれの場合において体積に基づく。
【０１７８】
A．実施例
【０１７９】
【表１Ａ】
2017537922.tif 000047
【表１Ｂ】
2017537922.tif 000048
【０１８０】
LC−MS法およびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
測定器：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ 50×1mm；移動相A：1lの水＋0．5mlの50％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．5mlの50％強度ギ酸；勾配：0．0min 90％A→0．1min 90％A→1．5min 10％A→2．2min 10％A；オーブン：50℃；流量：0．33ml／min；UV検出：210nm
【０１８１】
方法2（LC−MS）：
測定器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×1mm；移動相A：1lの水＋0．25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．25mlの99％強度ギ酸；勾配：0．0min 90％A→1．2min 5％A→2．0min 5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／min；UV検出：210〜400nm。
【０１８２】
方法3（LC−MS）：
測定器：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ 50×1mm；移動相A：1lの水＋0．5mlの50％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．5mlの50％強度ギ酸；勾配：0．0min 97％A→0．5min 97％A→3．2min 5％A→4．0min 5％A；オーブン：50℃；流量：0．3ml／min；UV検出：210nm。
【０１８３】
方法4（分取HPLC）：
Chromatorex C18 10μ 250×20mm勾配：A＝水＋0．5％HCOOH、B＝CH3CN、0min＝5％B、3min＝5％B物質なしで予備洗浄、次いで、注入、5min＝5％B、25min＝30％B、38min＝30％B、38．1min＝95％B、43min＝95％B、43．01min＝5％B、48．0min＝5％B流量20ml／min、波長210nm。
【０１８４】
方法5（分取HPLC）：
Chromatorex C18 10μ 250×20mm勾配：A＝水＋0．5％HCOOH、B＝CH3CN、0min＝5％B、3min＝5％B物質なしで予備洗浄、次いで、注入、5min＝5％B、25min＝50％B、38．1min＝50％B、38min＝95％B、43min＝95％B、43．01min＝5％B、48．0min＝5％B流量20ml／min、波長210nm。
【０１８５】
方法6（分取HPLC）：
XBridge Prep．C18 5μ 50×19mm勾配：A＝水＋0．5％NH4OH、B＝CH3CN、0min＝5％B、3min＝5％B物質なしで予備洗浄、次いで、注入、5min＝5％B、25min＝50％B、38min＝50％B、38．1min＝95％B、43min＝95％B、43．01min＝5％B、48．0min＝5％B 流量15ml／min、波長210nm。
【０１８６】
方法7（LC−MS）：
MS装置：Waters（Micromass）QM；HPLC装置：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3．0×50mm 3．5ミクロン；移動相A：1lの水＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：1lのアセトニトリル；勾配：0．0min 98％A→0．2min 98％A→3．0min 5％A→4．5min 5％A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／min；UV検出：210nm。
【０１８７】
方法8（LC−MS）：
測定器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 30×2mm；移動相A：1lの水＋0．25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．25mlの99％強度ギ酸；勾配：0．0min 90％A→1．2min 5％A→2．0min 5％A；オーブン：50℃；流量：0．60ml／min；UV検出：208〜400nm。
【０１８８】
方法9（分取HPLC）：
MS装置：Waters、HPLC装置：Waters（カラムWaters X−Bridge C18、18mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0．05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％トリエチルアミン、勾配あり；流量：40ml／min；UV検出：DAD；210〜400nm）。
または：
MS装置：Waters、HPLC装置：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2）100A、AXIA Tech．50×21．2mm、移動相A：水＋0．05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％ギ酸、勾配あり；流量：40ml／min；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０１８９】
方法10（LC−MS）：
MS装置：Waters SQD；HPLC装置：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．025％ギ酸；勾配：0．0min 98％A−0．9min 25％A−1．0min 5％A−1．4min 5％A−1．41min 98％A−1．5min 98％A；オーブン：40℃；流量：0．600ml／min；UV検出：DAD；210nm。
【０１９０】
方法11（MS）：
測定器：Waters ZQ 2000；エレクトロスプレーイオン化；移動相A：1lの水＋0．25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．25mlの99％強度ギ酸；25％A、75％B；流量：0．25ml／min。
【０１９１】
方法12（DCI−MS）：
測定器：Thermo Fisher Scientific DSQ；化学イオン化；反応ガスNH3；源温度：200℃；イオン化エネルギー70eV。
【０１９２】
方法13（LC−MS）：
MS装置：Waters（Micromass）Quattro Micro；HPLC装置：Agilent 1100シリーズ；カラム：YMC−Triart C18 3μ 50×3mm；移動相A：1lの水＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：1lのアセトニトリル；勾配：0．0min 100％A→2．75min 5％A→4．5min 5％A；オーブン：40℃；流量：1．25ml／min；UV検出：210nm。
【０１９３】
方法14（GC−MS）：
測定器：Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX−35MS、15m×200μm×0．33μm；ヘリウムで一定流量：1．20ml／min；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／min→300℃（3．33分間保持）。
【０１９４】
方法15（LC−MS、分析）：
測定器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×2．1mm；移動相A：1lの水＋0．25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．25mlの99％強度ギ酸；勾配：0．0min 90％A→0．3min 90％A→1．7min 5％A→3．0min 5％A；オーブン：50℃；流量：1．20ml／min；UV検出：205〜305nm。
【０１９５】
方法16（LC−MS、分析）：
MS装置タイプ：Thermo Scientific FT−MS；装置タイプUHPLC＋：Thermo Scientific UltiMate 3000；カラム：Waters、HSST3、2．1×75mm、C18 1．8μm；移動相A：1lの水＋0．01％ギ酸；移動相B：1lのアセトニトリル＋0．01％ギ酸；勾配：0．0min 10％B→2．5min 95％B→3．5min 95％B；オーブン：50℃；流量：0．90ml／min；UV検出：210nm／最適積分路210〜300nm。
【０１９６】
特に記載のない限り、以下の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度のデータはそれぞれの場合において体積に基づく。
【０１９７】
以下の段落で報告される1H NMRスペクトルにおけるプロトンシグナルの多重度は、それぞれの場合において観察されるシグナルの形態を表しており、さらに高次のどのようなシグナル現象も考慮していない。すべての1H NMRスペクトルデータにおいて、化学シフトδはppmで記載されている。
【０１９８】
さらに、出発材料、中間体および作業例は、水和物として存在してもよい。水分の定量は行わなかった。特定の場合において、水和物が1H NMRスペクトルに影響を与えることがあり、場合によって、1H NMRにおいて、水のシグナルをシフトさせ、かつ／または大きくブロードにすることがある。
【０１９９】
1H NMRスペクトルにおいて、化学系「2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン」のメチル基は、一重項として（しばしば、DMSO−d6中、2．40〜2．60ppmの範囲に）現れ、したがって、はっきり区別できるか、溶媒シグナルと重なり合うか、または完全に溶媒のシグナルの下になる。1H NMRスペクトルにおいて、このシグナルが存在すると仮定できる。
【０２００】
移動相が添加剤（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア）を含む上記の方法による分取HPLCによって本発明の化合物を精製するとき、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合は、本発明の化合物は塩の形で、例えば、トリフルオロアセタート、ホルマートまたはアンモニウム塩として得られてもよい。このような塩は、当業者に既知のさまざまな方法により、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０２０１】
以下で説明する本発明の合成中間体および作業例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるあらゆる化合物は概して、それぞれの調製および／または精製工程によって得られたままの未知の厳密な化学量論的組成の塩である。したがって、さらに詳細な指定がない限り、「塩酸」、「トリフルオロアセタート」、「ナトリウム塩」または「x HCl」、「x CF3CO2H」、「x Na＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的な意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩生成成分に関して、単に記述的な性質を有すると理解されるべきである。
【０２０２】
このことは、それに対応して、合成中間体または作業例またはそれらの塩が、記載されている調製工程および／または精製工程によって、未知の化学量論的組成（これらが定義されたタイプのものである場合。）の溶媒和物、例えば水和物の形態で得られた場合に適用される。
【０２０３】
出発化合物および中間体：
実施例1A
2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジン
【化４６】
2017537922.tif 000049
5．00g（24．2mmol、1．0当量）の2，6−ジフルオロベンジルブロミド［CAS−No：85118−00−9］および3．16g（29．0mmol、1．2当量）の2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン［CAS−No：13466−41−6］の混合物を50mlのTHFに溶解した。7．99g（29．0mmol、1．2当量）の炭酸銀を溶液に加え、遮光して混合物を還流させながら一晩加熱した。続いて、酢酸エチルで溶出させながら反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。未精製の生成物をBiotage Isolera（100gのシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、0％〜10％酢酸エチル）により精製した。これにより、3．51gの表題化合物（理論値の61％）を得た。
TLC（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル10：1）：RF＝0．50
LC−MS（方法2）：Rt＝1．17min
MS（ESpos）：m／z＝236（M＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．26（s，3H），5．35（s，2H），6．66（s，1H），6．86（d，1H），7．12−7．21（m，2H），7．47−7．56（m，1H），8．06（d，1H）．
【０２０４】
実施例2A
1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホナート
【化４７】
2017537922.tif 000050
3．4ml（43．9mmol、10当量）のトリフルオロ酢酸および0．33mlの水の混合物を−5℃まで冷却した。この温度で、1．88g（6．59mmol、1．5当量）のエチル（1E）−N−［（メシチルスルホニル）オキシ］エタンイミドアート［CAS−No：38202−27−6］を分割して加えた。1．5時間後、30mlの氷水を加え、混合物を短時間攪拌し、沈殿したO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）を、予冷したフリットを用いて濾過して取り出し、30mlの氷水で洗った。水で湿ったO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンを12mlのジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、2mlのジクロロメタン中の実施例1Aの1．03g（4．39mmol、1．0当量）の2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジンの溶液に濾液を直接滴加した。混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、ジエチルエーテルを滴加し、得られた沈殿物を濾過して取り出し、ジエチルエーテルで洗って乾燥した。1．3gの表題化合物を単離した（理論値の59％、純度90％）。
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．17（s，3H），2．46−2．57（s，3H and s，6H superposed by the solvent signal），5．64（s，2H），6．74（s，2H），7．23−7．48（m，4H），7．60−7．70（m，1H），7．86（br s，1H），8．44（d，1H）．
【０２０５】
実施例3A
エチル7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【化４８】
2017537922.tif 000051
実施例2Aの1．62g（3．60mmol、1．0当量）の1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホナートを36mlのDMFに溶解し、0．84ml（7．19mmol、2．0当量）のエチルブタ−2−イノアート［CAS−No：4341−76−8］を加えた。0．994g（7．19mmol、2．0当量）の炭酸カリウムを加え、混合物を室温で1．5時間攪拌した。続いて、混合物を150mlの水に注いで短時間攪拌し、沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗って乾燥した。これにより、440mgの表題化合物（理論値の45％、87％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．22min
MS（ESpos）：m／z＝361（M＋H）＋
【０２０６】
実施例4A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４９】
2017537922.tif 000052
4．9ml（4．88mmol、4．0当量）の1N水酸化ナトリウム水溶液を、12．7mlのジオキサン中の実施例3Aの0．440g（1．22mmol、1当量）のエチル7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラートの溶液に加え、混合物を90℃で36時間攪拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、沈殿した固体を濾過して取り出した。6N塩酸水溶液を用いて濾液を酸性にして短時間攪拌し、沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗って乾燥した。これにより、248mgの表題化合物（理論値の61％、純度60％）を得た。この化合物は、さらに精製することなくさらに変換した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．96min
MS（ESpos）：m／z＝333（M＋H）＋
【０２０７】
実施例5A
2−（ベンジルオキシ）−4−メチルピリジン
【化５０】
2017537922.tif 000053
13．6ml（114mmol、1．0当量）のベンジルブロミドおよび15．0g（137mmol、1．2当量）の2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン［CAS−No：13466−41−6］の混合物を470mlのTHFに溶解した。37．9g（137mmol、1．2当量）の炭酸銀を溶液に加え、遮光して混合物を還流させながら一晩加熱した。続いて、酢酸エチルで溶出させながら反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（700gのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル95：5）により精製した。これにより、21．4gの表題化合物（理論値の94％）を得た。
TLC（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル9：1）：RF＝0．41
LC−MS（方法2）：Rt＝1．12min
MS（ESpos）：m／z＝200（M＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．27（s，3H），5．33（s，2H），6．70（s，1H），6．83（d，1H），7．27−7．45（m，5H），8．02（d，1H）．
【０２０８】
実施例6A
1−アミノ−2−（ベンジルオキシ）−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホナート
【化５１】
2017537922.tif 000054
18．0mlのトリフルオロ酢酸（233mmol、10当量）および2．66mlの水の混合物を−5℃まで冷却した。この温度で、9．99g（35．0mmol、1．5当量）のエチル（1E）−N−［（メシチルスルホニル）オキシ］エタンイミドアート［CAS−No：38202−27−6］を一度に少量ずつ加えた。1．5時間後、150mlの氷水を加え、混合物を短時間攪拌し、100mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、生じるO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）の溶液を、0℃まで冷却した、50mlのジクロロメタン中の実施例5Aの4．65g（23．3mmol、1．0当量）の2−（ベンジルオキシ）−4−メチルピリジンの溶液に直接滴加した。混合物を室温で2時間攪拌した。続いて、1lのジエチルエーテルを滴加し、沈殿した固体を濾過して取り出し、250mlのジエチルエーテルで洗って乾燥した。4．6gの表題化合物を単離した（理論値の48％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．45min；
MS（ESpos）：m／z＝215（C13H15N2O）（M）＋；Rt＝0．57min；
MS（ESneg）：m／z＝199（C9H11O3S）−；
【０２０９】
実施例7A
エチル7−（ベンジルオキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【化５２】
2017537922.tif 000055
実施例6Aの11．7g（28．2mmol、1．0当量）の1−アミノ−2−（ベンジルオキシ）−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホナートを280mlのDMFに溶解し、6．6ml（56mmol、2．0当量）のエチルブタ−2−イノアート［CAS−No：4341−76−8］を加えた。7．8g（56mmol、2．0当量）の炭酸カリウムを加え、混合物を室温で1時間攪拌した。続いて、3．9g（28mmol、1当量）の炭酸カリウムを加え、混合物を室温でさらに16時間攪拌した。次いで、混合物を540mlの水に注いで短時間攪拌し、沈殿した固体を濾過して取り出し、220mlの水で洗って乾燥した。これにより、3．1gの表題化合物（理論値の34％、純度87％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．20min
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．34（t，3H），2．43（s，3H），4．27（q，2H），5．43（s，2H），6．60（d，1H），7．37−7．49（m，4H），7．52−7．59（m，2H），［s，3H under solvent signal］．
【０２１０】
実施例8A
エチル7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【化５３】
2017537922.tif 000056
実施例7Aの2g（5．98mmol）のエチル7−（ベンジルオキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラートをアルゴン下、初めに80mlのエタノールに入れ、636mg（0．59mmol、10％）の活性炭上のパラジウムおよび18ml（179．42mmol）のシクロヘキセンを加えた。反応混合物を還流下、2．5時間攪拌した。次いで、反応混合物を珪藻土に通して濾過し、エタノールで洗い、濾液を濃縮した。残留物をDMSOおよびアセトニトリルに取り、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮し、凍結乾燥した。これにより、1．2gの目標化合物（理論値の86％）を得た。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．60min
MS（ESpos）：m／z＝235（M＋H）＋
1H−NMR（500Mhz，DMSO−d6）：δ＝1．33（t，3H），2．35（s，3H），2．54（s，3H；obscurred under solvent peak），4．26（q，2H），6．17（d，1H），7．26（s，1H）．
【０２１１】
実施例9A
エチル2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【化５４】
2017537922.tif 000057
実施例8Aの1．2g（5．25mmol）のエチル7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラートを48mlのTHFに溶解した。1．7g（10．50mmol）の2，3，6−トリフルオロベンジルアルコールおよび2．9g（11．03mmol）のトリフェニルホスフィンを加えた。続いて、2．2ml（11．03mmol）のジイソプロピル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシラートを溶液に加え、これを室温で1時間攪拌した。120mlのtert−ブチルメチルエーテルを加え、次いで、混合物を短時間攪拌し、生成した固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、1．2gの目標化合物（理論値の62％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．22min
MS（ESpos）：m／z＝379（M＋H）＋
1H−NMR（500Mhz，DMSO−d6）：δ＝1．34（t，3H），2．46（s，3H），2．51（s，3H；obscurred under solvent peak），4．28（d，2H），5．51（s，2H），6．70（s，1H），7．29−7．37（m，1H），7．48（s，1H），7．66−7．76（m，1H）．
【０２１２】
実施例10A
2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化５５】
2017537922.tif 000058
実施例9Aの700mg（1．81mmol）のエチル2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラートを初めに18mlのジオキサンに入れ、90℃まで加熱した。4．5mlのジオキサンおよび7．25ml（14．50mmol）の2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を90℃で2日間攪拌した。さらに3．63ml（7．26mmol）の2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を90℃でさらに2時間攪拌した。15mlの1N塩酸水溶液を加え、反応溶液を30分間攪拌した。この過程で、固体が沈殿した。この懸濁液を濾過し、濾過して取り出した固体を少量の水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、358mgの目標化合物（理論値の54％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．97min
MS（ESpos）：m／z＝351（M＋H）＋
【０２１３】
実施例11A
メチル2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【化５６】
2017537922.tif 000059
実施例2Aの1．0g（2．22mmol）の1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホナートを7．2mlのDMFに溶解し、496mg（4．00mmol）のメチル3−シクロプロピルプロパ−2−イノアートを加えた。552mg（4．00mmol）の炭酸カリウムを加え、混合物を室温で3時間攪拌した。続いて、混合物を50mlの水に注いで短時間攪拌し、沈殿した固体を濾過して取り出し、水で洗って乾燥した。これにより、384mgの表題化合物（理論値の46％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．20min
MS（ESpos）：m／z＝373（M＋H）＋
1H−NMR（500Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．88−0．94（m，2H），0．95−1．00（m，2H），2．43（s，3H），2．70−2．77（m，1H），3．83（s，3H），5．46（s，2H），6．66（s，1H），7．21−7．27（m，2H），7．48（s，1H），7．57−7．64（m，1H）．
【０２１４】
実施例12A
2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化５７】
2017537922.tif 000060
10．2ml（10．2mmol）の1N水酸化ナトリウム水溶液を、10．6mlのジオキサン中の実施例99Aの384mg（1．02mmol）のメチル2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラートの溶液に加え、混合物を100℃で7時間攪拌した。反応溶液を冷却し、1N塩酸を用いてpH2に調整した。沈殿した固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。濾液にさらに1N塩酸を加えた。沈殿した固体を濾過して取り出し、先に単離した固体と共に高真空下で乾燥した。合計で361mgの表題化合物（LC−MSにより74％、理論値の73％）を得、さらに精製することなく変換した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．00min
MS（ESpos）：m／z＝359（M＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．87−0．99（m，4H），2．42（s，3H），2．73−2．82（m，1H），5．45（s，2H），6．61（s，1H），7．20−7．28（m，2H），7．48（s，1H），7．55−7．65（m，1H），12．29（br．s，1H）．
【０２１５】
実施例13A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラジン−2−アミン
【化５８】
2017537922.tif 000061
4．86gのカリウムtert−ブトキシド（43．3mmol、3．0当量）を、120mlの1，2−ジメトキシエタン中の2．71gの（2，6−ジフルオロフェニル）メタノール［CAS No．：19064−18−7］（18．8mmol、1．3当量）の溶液に加え、混合物を室温で60分間攪拌した。続いて、2．60gの2−アミノ−3−クロロ−5−メチルピラジン塩酸塩［CAS No．：89182−14−9］（14．4mmol、1．0当量）を加え、混合物を80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水性相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物をBiotage Isolera（340gのシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、10％→72％酢酸エチル）により精製した。これにより、1．77gの表題化合物（理論値の39％、純度85％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．94min
MS（ESpos）：m／z＝252（M＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．20（s，3H），5．35（s，2H），5．88（s，2H），7．09−7．23（m，2H），7．37（s，1H），7．46−7．57（m，1H）．
【０２１６】
実施例14A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキシラート
【化５９】
2017537922.tif 000062
4Aモレキュラーシーブおよび11．1gの2−クロロアセト酢酸エチル［CAS No．：609−15−4］（70．5mmol、10当量）を、50mlのエタノール中の実施例13Aの1．77gの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラジン−2−アミン（7．05mmol、1．0当量）の溶液に加え、混合物を還流させながら一晩加熱した。続いて、11．1gの2−クロロアセト酢酸エチル（70．5mmol、10．0当量）を加え、混合物を一晩加熱還流した。次いで、混合物を濾過して濾液を濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルと共に攪拌して抽出し、濾過して濾液を濃縮した。残留物をBiotage Isolera（120gのシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）により2回精製した。0．81gの表題化合物を単離した（理論値の16％；純度52％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．28min
MS（ESpos）：m／z＝362（M＋H）＋
【０２１７】
実施例15A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸
【化６０】
2017537922.tif 000063
5．8mlの1N水酸化ナトリウム水溶液（5．8mmol、5当量）を、10mlのジオキサン中の実施例14Aの800mgのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキシラート（52％純度、1．15mmol、1．0当量）の溶液に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。続いて、混合物を濃縮し、残留物を水に取り、不溶性の固体を濾過して取り出した。1N塩酸水溶液を用いて濾液を酸性にし、生成した固体を濾過して取り出し、乾燥した。354mgの表題化合物を単離した（理論値の83％；純度90％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．99min
MS（ESpos）：m／z＝334（M＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．41（s，3H），2．54（s，3H hidden under solvent peak），5．55（s，2H），7．12−7．28（m，2H），7．49−7．64（m，1H），8．64（s，1H），13．20−13．66（br s，1H）．
【０２１８】
実施例16A
2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホナート
【化６１】
2017537922.tif 000064
1．0g（8．40mmol）の2−メチル−2−ニトロプロパン−1−オールを初めに20mlのジクロロメタンに入れ、1．0ml（12．59mmol）のピリジンを加え、混合物を0℃まで冷却し、1．85ml（10．91mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくりと加えた。次いで、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応の過程をTLC（シクロヘキサン／酢酸エチル7／3、染色試薬：過マンガン酸カリウム染色剤）により監視した。反応溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれの場合において1回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮した。これにより、2．18gの目標化合物（理論値の99％）を得た。目標化合物を−18℃で保管し、さらに精製することなく使用した。
MS（方法12）：
MS（ESpos）：m／z＝269（M＋NH4）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）δ＝1．64（s，6H），5．13（s，2H）．
【０２１９】
実施例17A
3−ブロモ−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化６２】
2017537922.tif 000065
3．79g（45．14mmol）の重炭酸ナトリウムを60mlのDMF中の実施例4Aの5．0g（15．1mmol）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸の溶液に加えた。室温で、40mlのDMF中の2．81g（15．80mmol）のN−ブロモスクシンイミドの溶液を、シリンジポンプを用いて非常にゆっくり［2．6ml／h］と滴加した。続いて、2mlのDMF中の別の134mg（0．75mmol）のN−ブロモスクシンイミドを、シリンジポンプを用いて非常にゆっくり［2．6ml／h］と室温で滴加した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、次いで、水で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を水と共に攪拌し、得られた固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。4．80gの表題化合物を単離した（理論値の84％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．25min
MS（ESpos）：m／z＝367（M＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．30（s，3H），2．40（s，3H），5．43（s，2H），6．49（s，1H），6．92（s，1H），7．20−7．30（m，2H），7．57−7．67（m，1H）．
【０２２０】
実施例18A
3−ブロモ−2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化６３】
2017537922.tif 000066
70mg（0．84mmol）の重炭酸ナトリウムを1．1mlのDMF中の実施例10Aの103mg（0．28mmol）の2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸の溶液に加えた。室温で、0．75mlのDMF中の52mg（0．29mmol）のN−ブロモスクシンイミドの溶液を、シリンジポンプを用いて非常にゆっくり［2．6ml／h］と滴加した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、次いで、水で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を水と共に攪拌し、得られた固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。65mgの表題化合物を単離した（理論値の43％；純度71％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．29min
MS（ESpos）：m／z＝385（M＋H）＋
【０２２１】
実施例19A
3−ブロモ−2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化６４】
2017537922.tif 000067
1．79g（21．35mmol）の重炭酸ナトリウムを28．4mlのDMF中の実施例12Aの3．0g（6．2mmol；純度74％）の2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸の溶液に加えた。室温で、19mlのDMF中の1．10g（6．2mmol）のN−ブロモスクシンイミドの溶液を、シリンジポンプを用いて非常にゆっくり［2．6ml／h］と滴加した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、次いで、水で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を水と共に攪拌し、得られた固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。2．70gの表題化合物を単離した（理論値の98％；純度90％）。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．64min
MS（ESpos）：m／z＝393（M＋H）＋
【０２２２】
実施例20A
3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン
【化６５】
2017537922.tif 000068
91mg（1．08mmol）の重炭酸ナトリウムを1．4mlのDMF中の実施例15Aの120mg（0．32mmol、純度90％）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸の溶液に加えた。室温で、1．0mlのDMF中の57mg（0．32mmol）のN−ブロモスクシンイミドの溶液を40分にわたって滴加し、混合物の攪拌を室温で5分間続けた。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、次いで、水で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を水と共に攪拌し、得られた固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。118mgの表題化合物を単離した（理論値の98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．21min
MS（ESpos）：m／z＝368（M＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．30（s，3H），2．39（s，3H），5．55（s，2H），7．17−7．24（m，2H），7．52−7．62（m，1H），7．84（s，1H）．
【０２２３】
実施例21A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化６６】
2017537922.tif 000069
実施例1の40mg（0．11mmol）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）ピラゾロ［1，5−a］ピリジンを初めに0．65mlのDMFに入れ、41mg（0．13mmol）の炭酸セシウムおよび89mg（0．32mmol）の2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（実施例16A）を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、さらに89mg（0．32mmol）の2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを加え、混合物を室温で1時間攪拌した。もう1回、21mg（0．06mmol）の炭酸セシウムおよび89mg（0．32mmol）の2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。アセトニトリル／水／TFAを加え、反応混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。これにより、28mgの目標化合物（理論値の58％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．15min
MS（ESpos）：m／z＝456（M＋H）＋
【０２２４】
実施例22A
エチル7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラート
【化６７】
2017537922.tif 000070
実施例8Aの0．5g（2．13mmol）のエチル7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラート、416mg（2．35mmol）の（ブロモメチル）シクロヘキサンおよび1．53g（4．70mmol）の炭酸セシウムを初めに31mlのDMFに入れ、混合物を100℃で一晩攪拌した。反応混合物を260mlの水に注いだ。沈殿物を濾過して取り出した。これにより、196mgの目標化合物（理論値の28％）を得た。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、さらに、425mgの目標化合物（理論値の55％；純度92％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．33min
MS（ESpos）：m／z＝331（M＋H）＋
【０２２５】
実施例23A
7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化６８】
2017537922.tif 000071
実施例22Aの425mg（1．18mmol；純度92％）のエチル7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシラートを初めに12．3mlのジオキサンに入れ、混合物を90℃まで加熱した。9．47ml（9．47mmol）の1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を90℃で8時間攪拌した。反応溶液を冷却し、2N塩酸水溶液を用いてpH2に調整した。混合物を室温で30分間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過して取り出した固体を少量の水で洗い、高真空下で乾燥した。10mlのアセトニトリルを固体に加えて混合物を攪拌し、固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、178mgの目標化合物（理論値の50％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．08min
MS（ESpos）：m／z＝303（M＋H）＋
【０２２６】
実施例24A
3−ブロモ−7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化６９】
2017537922.tif 000072
148mg（1．77mmol）の重炭酸ナトリウムを2．34mlのDMF中の実施例23Aの178mg（0．59mmol）の7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸の混合物に加えた。室温で、1．56mlのDMF中の105mg（0．59mmol）のN−ブロモスクシンイミドの溶液を、シリンジポンプを用いて非常にゆっくり［2．6ml／h］と滴加した。続いて、もう1回、77μlのDMF中の5．3mg（0．029mmol）のN−ブロモスクシンイミドの溶液を75分にわたって非常にゆっくりと反応溶液に加えた。混合物を室温で30分間攪拌してジクロロメタンで希釈し、次いで、水で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留物を水と共に攪拌し、得られた固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。179mgの表題化合物を単離した（理論値の78％；純度87％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．47min
MS（ESpos）：m／z＝337（M＋H）＋
【０２２７】
実施例25A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７０】
2017537922.tif 000073
アルゴン下、24mlのDMF／ジクロロエタン（1／1）中の実施例4Aの0．80g（2．19mmol、純度91％）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸を初めに入れ、546mg（2．85mmol）の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸および436mg（2．85mmol）の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物（HOBT）を室温で次々に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、586mg（10．95mmol）の塩化アンモニウムおよび2．67ml（15．34mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で10分間、40℃で10分間攪拌した。続いて、さらに126mg（0．66mmol）の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸および101mg（0．66mmol）の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物（HOBT）を加え、混合物を40℃で30分間攪拌した。混合物を濃縮して水を残留物に加え、混合物を1時間攪拌した。生成した固体を減圧下で乾燥した。これにより、721mg（理論値の84％；純度85％）の表題化合物を得た。この化合物は、精製することなくさらに反応させた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．05min
MS（ESpos）：m／z＝332（M＋H）＋
【０２２８】
実施例26A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボニトリル
【化７１】
2017537922.tif 000074
実施例25Aの721mg（1．85mmol；純度85％）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミドを初めに8．6mlのTHFに入れ、0．39ml（4．81mmol）のピリジンを加えた。次いで、0．68ml（4．81mmol）のトリフルオロ酢酸無水物を滴加し、混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、混合物を水に加え、室温で30分間攪拌した。生じる固体を濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、605mg（理論値の87％；純度83％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．09min
MS（ESpos）：m／z＝314（M＋H）＋
【０２２９】
実施例27A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボイミドアミド
【化７２】
2017537922.tif 000075
実施例26Aの250mg（0．66mmol；純度83％）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボニトリルを9．2mlのエタノール中に懸濁させ、368mg（5．3mmol）のヒドロキシルアミン塩酸塩および0．74ml（5．3mmol）のトリエチルアミンを加え、混合物を80℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、8．9の水および0．45mlのエタノールを加え、混合物を1時間攪拌した。生成した固体を濾過して取り出し、2．2mlの水で洗い、高真空下で乾燥した。残留物をアセトニトリルに取り、水およびトリフルオロ酢酸を加え、混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。73mg（理論値の31％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．62min
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
【０２３０】
実施例28A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボイミドアミドアセタート
【化７３】
2017537922.tif 000076
実施例27Aの73mg（0．21mmol）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボイミドアミドを初めに2．1mlの酢酸に入れ、23．4μl（0．25mmol）の無水酢酸を加えた。次いで、16mgのパラジウム／炭素（10％、湿潤）を加え、混合物を大気圧で5時間水素化した。混合物をMilliporeフィルターに通して濾過し、酢酸エチルで洗った。濃縮後、2回、それぞれの場合において2mlのトルエンを残留物に加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を高真空下で乾燥した。これにより、65mg（理論値の73％；純度91％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．62min
MS（ESpos）：m／z＝331（M−CH3CO2H＋H）＋
【０２３１】
実施例29A
2−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化７４】
2017537922.tif 000077
アルゴン下、実施例34の70mg（0．12mmol）の4−アミノ−2−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセタートを初めに1．5mlの無水ジオキサンに室温で入れ、59μl（0．74mmol）のジヨードメタン、121mg（1．03mmol）の亜硝酸イソペンチルおよび200mgの4Aモレキュラーシーブを加え、混合物を85℃で一晩攪拌した。続いて、反応混合物を濾過し、残留物（モレキュラーシーブ）を酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させた。次いで、残留物をアセトニトリル／水で希釈し、少量のTFAを加えた。溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。23mg（理論値の31％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法16）：Rt＝2．48min
MS（ESpos）：m／z＝576（M＋H）＋
【０２３２】
作業例
実施例1
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化７５】
2017537922.tif 000078
実施例17Aの1．0g（2．64mmol）の3−ブロモ−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジンおよび1．17g（3．96mmol）のtert−ブチル4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを初めに32mlの無水アセトニトリルに入れ、アルゴンでガス処理した。次いで、104mg（0．13mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］を加え、続いて、15．9ml（7．93mmol）の0．5Mリン酸カリウム水溶液（無酸素）を加えた。反応混合物を60℃で12時間激しく攪拌した。さらに583mg（1．98mmol）のtert−ブチル4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートおよび104mg（0．13mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］を加えた。反応混合物を60℃で5時間激しく攪拌した。反応溶液を冷却し、ジクロロメタンを加え、混合物を水で3回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を数回に分けて分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、231mg（理論値の19％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．87min
MS（ESpos）：m／z＝355（M＋H）＋
1H−NMR（500Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．34−2．40（m，6H），5．43（s，2H），6．38（s，1H），7．13（s，1H），7．22−7．30（m，2H），7．57−7．67（m，1H），7．76（br．s，1H），7．98（br．s，1H），12．98（br．s，1H）．
【０２３３】
表1に示す実施例の化合物は、実施例1と同様に、記載の反応条件（溶媒：アセトニトリル；反応時間：4〜24時間；温度：60℃）下、実施例17Aの3−ブロモ−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジンを、市販されているか、または文献により既知の適切なボロン酸またはボロン酸エステル（1．5〜2．5当量）、リン酸カリウム水溶液（3当量）およびクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］（0．05〜0．1当量）と反応させることによって調製した。
【０２３４】
概して、反応開始時に、0．05当量のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］および1．5当量のボロン酸またはボロン酸エステルを使用した。変換が不完全な場合、さらに0．05当量のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］および1．0当量のボロン酸またはボロン酸エステルを反応混合物に加えた。
反応混合物の例示的なワークアップ：
【０２３５】
反応溶液を冷却し、水およびジクロロメタン（または酢酸エチル）を加え、混合物を水で3回洗った。合わせた水性相をジクロロメタン（または酢酸エチル）で2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。
【０２３６】
未精製の生成物を任意選択で厚層クロマトグラフィーにより再び精製した（溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝100／1または50／1または20／1あるいはジクロロメタン／シクロヘキサン＝10／1）。
【０２３７】
【表２Ａ】
2017537922.tif 000079
【表２Ｂ】
2017537922.tif 000080
【表２Ｃ】
2017537922.tif 000081
【表２Ｄ】
2017537922.tif 000082
【表２Ｅ】
2017537922.tif 000083
【表２Ｆ】
2017537922.tif 000084
【表２Ｇ】
2017537922.tif 000085
【０２３８】
実施例16
1−（4−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化７６】
2017537922.tif 000086
約102mgのラネーニッケル（50％水性懸濁液）を1mlのエタノール中の実施例21Aの35mg（0．08mmol）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピラゾロ［1，5−a］ピリジンに加え、混合物を大気圧下、室温で一晩水素化した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタン、およびメタノール中の2Nアンモニア溶液で洗った。濾液を濃縮し、残留物を厚層クロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール中の2Nアンモニア（45／1））。これにより、20mgの目標化合物（理論値の60％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．72min
MS（ESpos）：m／z＝426（M＋H）＋
1H−NMR（500Mhz，DMSO−d6）δ＝1．02（s，6H），1．69（br．s，2H），2．36−2．41（m，6H），4．02（s，2H），5．42（s，2H），6．38（s，1H），7．12−7．15（m，1H），7．23−7．30（m，2H），7．59−7．66（m，1H），7．73（s，1H），7．97（s，1H）．
【０２３９】
実施例17
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−（2，5−ジフルオロピリジン−4−イル）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化７７】
2017537922.tif 000087
アルゴン下、79mg（0．50mmol）の（2，5−ジフルオロピリジン−4−イル）ホウ酸、126mg（0．59mmol）のリン酸カリウムおよび10mg（0．02mmol）のビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）を、1．44mlのエタノール、0．72mlの水および0．72mlのトルエンの混合物中の75mg（0．20mmol）の3−ブロモ−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン（実施例17A）に次々に加えた。懸濁液をアルゴンで脱気し、次いで、120℃で30分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に取り、抽出した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、75mgの目標化合物（理論値の91％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．19min
MS（ESpos）：m／z＝402（M＋H）＋
【０２４０】
実施例18
エチル5−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝ニコチナート
【化７８】
2017537922.tif 000088
アルゴン下、60mg（0．22mmol）のエチル5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ニコチナート、92mg（0．43mmol）のリン酸カリウムおよび7mg（0，014mmol）のビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）を、0．26mlのエタノール、0．53mlの水および0．53mlのトルエンの混合物中の53mg（0．14mmol）の3−ブロモ−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン（実施例17A）に次々に加えた。懸濁液をアルゴンで脱気し、次いで、120℃で30分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に取り、抽出した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、もう1回、厚層クロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝100／1）。これにより、34mgの目標化合物（理論値の52％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．18min
MS（ESpos）：m／z＝438（M＋H）＋
【０２４１】
実施例19
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピラジントリフルオロアセタート
【化７９】
2017537922.tif 000089
実施例20Aの40mg（0．11mmol）の3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジンおよび48mg（0．16mmol）のtert−ブチル4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを初めに1．3mlの無水アセトニトリルに入れ、アルゴンでガス処理した。次いで、4．3mg（0．01mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］を加え、続いて、0．65ml（0．33mmol）の0．5Mリン酸カリウム水溶液（無酸素）を加えた。反応混合物を60℃で一晩攪拌した。反応溶液を冷却し、TFAを加え、生成物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。2．4mg（理論値の4％、純度90％）の表題化合物を単離した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．79min
MS（ESpos）：m／z＝356（M−TFA＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．34−2．40（m，6H），5．57（s，2H），7．17−7．24（m，2H），7．52−7．62（m，1H），7．86（s，1H），7．95−8．15（m，2H）．
【０２４２】
実施例20
6−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミントリフルオロアセタート
【化８０】
2017537922.tif 000090
アルゴン下、40mg（0．29mmol）のイミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩［ビグアニド塩酸塩］を初めに0．87ml無水メタノールに入れ、138mg（0．15ml、0．64mmol）のナトリウムメトキシド（メタノール中、25％）を加え、混合物を50℃で30分間攪拌した。続いて、実施例14Aの70mg（0．19mmol）のエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキシラートを加え、混合物を還流下、一晩攪拌した。冷却後、水およびTFAを加え、混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、ジクロロメタンに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。メタノールを少量添加したジクロロメタンで水性相を2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、残留物を水と共に攪拌した。沈殿物を吸引により濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、3．7mgの目標化合物（理論値の3．7％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．85min
MS（ESpos）：m／z＝399（M−TFA＋H）＋
【０２４３】
実施例21
メチル3−（4−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパノアートトリフルオロアセタート
【化８１】
2017537922.tif 000091
202mg（0．62mmol）の炭酸セシウム、4mg（0．02mmol）のヨウ化カリウムおよび52mg（0．31mmol）の3−ブロモプロパン酸メチルを、1．5mlのDMF中の実施例1の90mg（0．24mmol）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）ピラゾロ［1，5−a］ピリジンに加え、混合物を60℃で2時間攪拌した。冷却後、混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。これにより、71mgの目標化合物（理論値の53％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．04min
MS（ESpos）：m／z＝441（M−TFA＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）δ＝2．35−2．43（m，6H），2．94（t，2H），3．62（s，3H），4．41（t，2H），5．42（s，2H），6．38（s，1H），7．14（s，1H），7．26（t，2H），7．57−7．67（m，1H），7．72（s，1H），8．00（s，1H）．
【０２４４】
実施例22
3−（4−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパン酸トリフルオロアセタート
【化８２】
2017537922.tif 000092
0．32ml（0．32mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を、2．30mlのTHF／メタノール（5／1）中の実施例21の60mg（0．11mmol）のメチル3−（4−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパノアートトリフルオロアセタートに加え、混合物を室温で2時間攪拌した。0．34mlの1N塩酸水溶液を加え、次いで、反応溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。これにより、52mgの目標化合物（理論値の87％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．92min
MS（ESpos）：m／z＝427（M−TFA＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）δ＝2．33−2．42（m，6H），2．86（t，2H），4．37（t，2H），5．41（s，2H），6．38（s，1H），7．14（s，1H），7．27（t，2H），7．57−7．67（m，1H），7．72（s，1H），8．00（s，1H），12．39（br．s，1H）．
【０２４５】
実施例23
N−シクロプロピル−3−（4−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパンアミド
【化８３】
2017537922.tif 000093
0．16mlのDMF中の実施例22の25mg（0．05mmol）の3−（4−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパン酸トリフルオロアセタート、23mg（0．06mmol）のHATUおよび0．04ml（0．23mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを室温で20分間攪拌し、6μl（0．09mmol）のシクロプロピルアミンを加え、混合物を室温で1．5時間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを加え、反応溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、ジクロロメタンに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮した。これにより、20mgの目標化合物（理論値の91％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．93min
MS（ESpos）：m／z＝466（M＋H）＋
1H−NMR（500Mhz，DMSO−d6）δ＝0．30−0．36（m，2H），0．57−0．61（m，2H），2．34−2．40（m，6H），2．58−2．67（m，3H），4．38（t，2H），5．42（s，2H），6．38（s，1H），7．12（s，1H），7．25（t，2H），7．58−7．66（m，1H），7．70（s，1H），7．90（s，1H），8．01（s，1H）．
【０２４６】
実施例24
2−（4−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エタノールトリフルオロアセタート
【化８４】
2017537922.tif 000094
98mg（0．30mmol）の炭酸セシウム、2mg（0．01mmol）のヨウ化カリウムおよび0．012ml（0．15mmol）のヨードエタノールを、0．63のDMF中の実施例1の45mg（0．12mmol）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）ピラゾロ［1，5−a］ピリジンに加え、混合物を70℃で1．5時間攪拌した。続いて、さらに0．018ml（0．23mmol）のヨードエタノールを加え、混合物を70℃で4．5時間攪拌した。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水で1回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで3回抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を厚層クロマトグラフィーにより精製した（溶媒：ジクロロメタン／エタノール＝30／1）。生成物分画を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。これにより、5mgの目標化合物（理論値の8％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．89min
MS（ESpos）：m／z＝399（M−TFA＋H）＋
【０２４７】
実施例25
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−｛1−［2−（3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化８５】
2017537922.tif 000095
0．08ml（0．08mmol）のカリウムtert−ブトキシド溶液（THF中、1N）を、0．3mlのDMF中の実施例1の23mg（0．06mmol）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）ピラゾロ［1，5−a］ピリジンに加え、混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、18mg（0．09mmol）の4−（2−ブロモエチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾールおよび1mg（0．01mmol）のヨウ化カリウムを加え、混合物を70℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を厚層クロマトグラフィーにより精製した（溶媒：ジクロロメタン／エタノール＝20／1）。
これにより、10mgの目標化合物（理論値の34％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．88min
MS（ESpos）：m／z＝477（M＋H）＋
【０２４８】
実施例26
N1−（4−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−5−フルオロピリジン−2−イル）−2−メチルプロパン−1，2−ジアミントリフルオロアセタート
【化８６】
2017537922.tif 000096
実施例17の35mg（0．085mmol）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−（2，5−ジフルオロピリジン−4−イル）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジンを初めに0．20mlのNMPに入れた。室温で、89mg（1．02mmol）の2−メチルプロパン−1，2−ジアミンを加え、混合物を密閉容器内でマイクロ波中、150℃で2時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水で希釈し、TFAを加え、混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。これにより、2mgの目標化合物（理論値の1％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．61min
MS（ESpos）：m／z＝470（M−TFA＋H）＋
【０２４９】
実施例27
5−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝ニコチン酸
【化８７】
2017537922.tif 000097
0．35ml（0．35mmol）の1N水酸化リチウム水溶液を、1．5mlのTHF／エタノール（5／1）中の実施例18の31mg（0．07mmol）のエチル5−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝ニコチナートに加え、混合物を室温で4時間攪拌した。さらに0．35ml（0．35mmol）の1N水酸化リチウム水溶液および0．36mlのTHF／エタノール（5／1）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。0．48mlのTHF／エタノール（5／1）を加え、混合物を室温でさらに3時間攪拌した。氷で冷却しながら、1N塩酸水溶液を用いて混合物をpH＝4に調整し、次いで、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。懸濁液を濾過して取り出し、水で洗って乾燥した。26mg（理論値の87％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．90min
MS（ESpos）：m／z＝410（M＋H）＋
【０２５０】
実施例28
5−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝ニコチンアミド
【化８８】
2017537922.tif 000098
15mg（0．08mmol）の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸および12mg（0．08mmol）の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物を、1．0mlのジクロロメタン中の実施例27の22mg（0．05mmol）の5−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝ニコチン酸に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。続いて、14mg（0．26mmol）の塩化アンモニウムおよび46mg（0．36mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を厚層クロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール中の2Nアンモニア＝20／1）。15mg（理論値の70％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．82min
MS（ESpos）：m／z＝409（M＋H）＋
1H−NMR（500Mhz，DMSO−d6）δ＝2．40（s，3H），2．42（s，3H），5．47（s，2H），6．52（s，1H），7．15（s，1H），7．28（t，2H），7．59−7．69（m，2H），8．23（br．s，2H），8．78（s，1H），8．95（s，1H）．
【０２５１】
実施例29
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−3−（ピリミジン−5−イル）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化８９】
2017537922.tif 000099
実施例17Aの60mg（0．16mmol）の3−ブロモ−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジンおよび30mg（0．24mmol）のピリミジン−5−イルホウ酸を初めに2mlの無水アセトニトリルに入れ、アルゴンでガス処理した。次いで、6mg（0．008mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］を加え、続いて、0．98ml（0．49mmol）の0．5Mリン酸カリウム水溶液（無酸素）を加えた。反応混合物を60℃で5時間激しく攪拌した。反応溶液を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を、アセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、6mg（理論値の10％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．98min
MS（ESpos）：m／z＝367（M＋H）＋
【０２５２】
実施例30
2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−3−｛1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化９０】
2017537922.tif 000100
実施例19Aの60mg（0．14mmol、純度90％）の3−ブロモ−2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジンおよび63mg（0．21mmol）の4−｛2−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝モルホリンを初めに1．7mlの無水アセトニトリルに入れ、アルゴンでガス処理した。次いで、5．4mg（0．007mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］を加え、続いて、0．82ml（0．41mmol）の0．5Mリン酸カリウム水溶液（無酸素）を加えた。反応混合物を100℃で5分間激しく攪拌した。反応溶液を冷却してアセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、45mg（理論値の65％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．82min
MS（ESpos）：m／z＝494（M＋H）＋
【０２５３】
実施例31
2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化９１】
2017537922.tif 000101
実施例19Aの60mg（0．14mmol、純度90％）の3−ブロモ−2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジンおよび61mg（0．21mmol）のtert−ブチル4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを初めに0．8mlの無水アセトニトリルに入れ、アルゴンでガス処理した。次いで、5．4mg（0．007mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］を加え、続いて、0．82ml（0．41mmol）の0．5Mリン酸カリウム水溶液（無酸素）を加えた。反応混合物を100℃で10分間激しく攪拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、9mgの表題化合物を得た。
分取HPLCによる、生成物に関連する分画［すなわち、まだBocで保護された目標化合物］を濃縮した。0．1mlのジエチルエーテルおよび0．2mlの塩化水素溶液（ジエチルエーテル中、2N）を残留物に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、1mlの塩化水素溶液（ジエチルエーテル中、2N）を加え、もう1回、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、上で得られた分画と共に濃縮した。これにより、合計で14mg（理論値の26％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．01min
MS（ESpos）：m／z＝381（M＋H）＋
【０２５４】
実施例32
2，5−ジメチル−3−｛1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジントリフルオロアセタート
【化９２】
2017537922.tif 000102
実施例18Aの25mg（0．05mmol、純度71％）の3−ブロモ−2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジンおよび21mg（0．07mmol）の4−｛2−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝モルホリンを初めに0．6mlの無水アセトニトリルに入れ、アルゴンでガス処理した。次いで、2mg（0．002mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］を加え、続いて、0．28ml（0．14mmol）の0．5Mリン酸カリウム水溶液（無酸素）を加えた。反応混合物を60℃で7．5時間激しく攪拌した。さらに2mg（0．002mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］および14mg（0．05mmol）の4−｛2−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝モルホリンを加え、混合物を100℃で20分間攪拌した。反応混合物を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を、アセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。これにより、3．5mg（理論値の13％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．76min
MS（ESpos）：m／z＝486（M−TFA＋H）＋
【０２５５】
実施例33
7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチル−3−｛1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝ピラゾロ［1，5−a］ピリジン
【化９３】
2017537922.tif 000103
実施例24Aの35mg（0．09mmol、純度87％）の3−ブロモ−7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジンおよび42mg（0．14mmol）の4−｛2−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝モルホリンを初めに1．1mlの無水アセトニトリルに入れ、アルゴンでガス処理した。次いで、3．5mg（0．005mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］を加え、続いて、0．54ml（0．27mmol）の0．5Mリン酸カリウム水溶液（無酸素）を加えた。反応混合物を60℃で一晩激しく攪拌した。次いで、さらに3．5mg（0．005mmol）のクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］および10mg（0．03mmol）の4−｛2−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝モルホリンを加え、混合物を100℃で25分間激しく攪拌した。反応溶液を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を、アセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。これにより、22mg（理論値の55％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．82min
MS（ESpos）：m／z＝438（M＋H）＋
【０２５６】
実施例34
4−アミノ−2−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセタート
【化９４】
2017537922.tif 000104
アルゴン下、実施例28Aの65mg（0．15mmol；純度91％）の7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボイミドアミドアセタートを初めに1．7mlのtert−ブタノールに入れ、26mg（0．23mmol）のカリウムtert−ブトキシドおよび38mg（0．23mmol）のメチル3，3−ジシアノ−2，2−ジメチルプロパノアートを室温で次々に加え、混合物を還流させながら一晩加熱した。次いで、混合物を冷却して濃縮した。残留物をアセトニトリルに取り、水およびトリフルオロ酢酸を加え、混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。これにより、19mg（理論値の21％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．97min
MS（ESpos）：m／z＝465（M−TFA＋H）＋
1H−NMR（400Mhz，DMSO−d6）δ＝1．32（s，6H），2．44（s，3H），2．68（s，3H），5．43（s，2H），6．38−6．60（m，3H），7．27（t，2H），7．58−7．68（m，2H），8．12（s，1H），10．75（br．s，1H）．
【０２５７】
実施例35
4−［（2−アミノ−2−メチルプロピル）アミノ］−2−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化９５】
2017537922.tif 000105
アルゴン下、実施例29Aの20mg（0．035mmol）の2−｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オンを初めに0．15mlの1−メチル−2−ピロリドン（NMP）に入れ、23mg（0．26mmol）の2−メチルプロパン−1，2−ジアミンを加え、混合物を120℃で135分間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取った。溶液を2mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、凍結乾燥した。5．3mg（理論値の28％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．81min
MS（ESpos）：m／z＝536（M＋H）＋
【０２５８】
B．薬理学的有効性の評価
【０２５９】
【表３】
2017537922.tif 000106
【０２６０】
本発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイにおいて実証することができる：
【０２６１】
B−1．PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されたとき、GTPをcGMPとピロリン酸塩（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載の方法を利用して検出される。アッセイにおいて生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増大し、sGC酵素活性の尺度として役目を果たす。PPi参照曲線を利用して、酵素を既知の方法で、例えば、変換速度、刺激能（stimulability）またはミハエリス定数に関して特徴づけることができる。
【０２６２】
試験の実施
試験を実施するために、29μlの酵素溶液（0〜10nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Honickaら、Journal of Molecular Medicine 77（1999）14−23にしたがって調製。）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中）を初めにマイクロプレートに入れ、1μlの刺激物溶液（DMSO中の0〜10μM 3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を加えた。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。次いで、20μlの検出混合物（1．2nMホタルルシフェラーゼ（Photinus pyralis luciferase、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy，Arch．BioChem．Biophys．72（1957）358にしたがって調製。）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM ATP（Sigma）および0．4mM DTT（Sigma）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中）を加えた。酵素反応は、20μlの基質溶液（1．25mMグアノシン5’−三リン酸（Sigma）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中）を加えることで開始し、ルミノメーターにおいて連続的に分析した。
【０２６３】
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する作用
本発明による化合物の細胞活性を、F．Wunderら、Anal．BioChem．339，104−112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を用いて測定する。
【０２６４】
本発明の化合物における代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（場合によっては、個々の測定値からの平均値として）下表に示す：
【０２６５】
【表４Ａ】
2017537922.tif 000107
【表４Ｂ】
2017537922.tif 000108
【０２６６】
B−3．インビトロの血管弛緩作用
首への打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅1．5mmの環に分け、これらの環を、以下の組成（それぞれ、mM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4．8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1．4；リン酸二水素カリウム：1．2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有するカルボゲンをスパージした37℃のKrebs−Henseleit溶液が入った5mlの器官浴中に張力下、個別に置く。収縮力を、Statham UC2セルを用いて測定し、A／D変換器（DAS−1802 HC、Keithley Instruments（ミュンヘン））を用いて増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで並行して記録する。収縮を生じさせるために、フェニレフリンの濃度を上げて累積的に浴に添加する。数回の対照サイクルの後、調査する物質の投与量を、その後の試験毎に毎回増やして添加し、収縮の大きさを、直前の試験において達する収縮の大きさと比較する。これを用いて、対照値の量を50％低減させるのに必要な濃度（IC50値）を計算する。標準的な投与量は5μlであり、浴溶液中のDMSO含有量は、0．1％に相当する。
【０２６７】
B−4．麻酔したラットの血圧測定
300〜350gの体重を有する雄ウィスターラットをチオペンタール（100mg／kg、腹腔内）で麻酔する。気管切開後、血圧を測定するためにカテーテルを大腿動脈に導入する。試験する物質を溶液として胃管栄養法により経口的に、または大腿静脈経由で静脈内に投与する（Staschら、Br．J．Pharmacol．2002；135：344−355）。
【０２６８】
B−5．意識下の自然発症高血圧ラットのラジオテレメトリー血圧測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI（米国）製の市販されているテレメトリーシステムを、以下で説明する意識下ラットの血圧測定に使用する。
【０２６９】
システムは、3つの主要な構成要素からなる：
埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリー送信機）
受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。これは、多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して
データ取得コンピュータ
に結合される。
【０２７０】
テレメトリーシステムは、通常の生息環境における意識下の動物の血圧、心拍数および身体の動きを連続的に記録することができる。
【０２７１】
動物材料
試験は、体重＞200gの雌成体の自然発症高血圧ラット（SHR Okamoto）で行う。Okamoto Kyoto School of MedicineによるSHR／NCrl（1963）は、重度の高血圧の雄のWistar Kyotoラットと、わずかに高血圧の雌の交雑種で、F13にて米国立衛生研究所に引き渡された。
【０２７２】
送信機を埋め込んだ後、実験動物を3型Makrolonケージに個別に収容する。実験動物は、標準的な餌および水に自由に近づくことができる。
【０２７３】
実験室内の昼／夜リズムは、6：00 amと7：00 pmに室内照明により変化させる。
【０２７４】
送信機の埋め込み
使用するTA11 PA−C40テレメトリー送信機を、最初の実験での使用の少なくとも14日前に、無菌条件下で実験動物に外科的に埋め込む。このように装置を取り付けた動物は、創部が治癒し、埋め込み装置が定着した後に、繰り返し使用することができる。
【０２７５】
埋め込みのために、絶食した動物をペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg、腹腔内）を用いて麻酔し、それらの腹部の広い領域を剪毛および消毒する。腹腔を白線に沿って開いた後、液体を満たした本システムの測定カテーテルを下行大動脈内に、分枝の上で頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹腔内で腹壁筋に固定し、創部を層毎に閉じる。
【０２７６】
手術後、感染の予防のために抗生物質（Tardomyocel COMP、Bayer、1ml／kg、皮下）を投与する。
【０２７７】
物質および溶液
特に記載しない限り、調査する物質は、それぞれの場合において、動物群に胃管栄養法により経口投与する（n＝6）。5ml／kg体重の投与量にしたがって、試験物質を適した溶媒混合物に溶解させるか、または0．5％チロースに懸濁させる。
【０２７８】
溶媒処理した動物群を対照として用いる。
【０２７９】
実験手順
示したテレメトリー測定ユニットを24匹の動物用に構成する。各実験は実験番号（V年月日）で記録する。
【０２８０】
装置を取り付けたシステム内の生きているラットそれぞれに、別々の受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）が割り当てられる。
【０２８１】
埋め込んだ送信機は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から作動させることができる。これらの磁気スイッチは、実験の前段階で送信に切り替えられる。発せられたシグナルは、データ取得システム（Dataquest A．R．T．（商標）for WINDOWS（登録商標）、DSI）によりオンラインで検出し、それに応じて処理することができる。データは、それぞれの場合において、この目的のために作成され、実験番号を持つファイルに保存される。
【０２８２】
標準的な手順において、以下をそれぞれの場合について10秒間測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活性度（ACT）。
【０２８３】
測定値の取得は、コンピュータ制御下、5分間隔で繰り返される。絶対値で得られるソースデータは、現在の測定気圧（周囲圧力参照モニター；APR−1）を用いて図内で補正され、個別のデータとして保存される。さらに技術的な詳細については、製造会社（DSI）による広範な文書に記載されている。
【０２８４】
特に記載のない限り、試験物質は、実験日の9：00 amに投与する。投与後、上述のパラメーターを24時間にわたって測定する。
【０２８５】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを、解析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）A．R．T．（商標）ANALYSIS）を用いてソートする。この場合、ブランク値を投与の2時間前と想定し、したがって、選択したデータセットは、実験日の7：00 amから次の日の9：00 amまでの期間を包含する。
【０２８６】
データは、平均値（15分平均）の測定により、事前定義が可能な時間にわたって平滑化され、テキストファイルとして記憶媒体に転送される。このようにしてプレソートおよび圧縮された測定値は、Excelテンプレートに転送され、表にまとめられる。各実験日について、得られたデータは、実験番号を持つ専用のファイルに保存される。結果および試験プロトコルは、番号によりソートされる紙の形でファイルに保管される。
【０２８７】
文献：
Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Mussig，Georg Ertl and Bjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenergic signaling．Cardiovasc Res 47（2）：203−405，2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats．Int Rev Exp Pathol 7：227−270，1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior 55（4）：783−787，1994。
【０２８８】
B−6．静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの測定
本発明による化合物の薬物動態学的パラメーターを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌のビーグルにおいて測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的な血漿／DMSO製剤により行い、イヌの場合は、水／PEG400／エタノール製剤により行う。すべての種において、溶解させた物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール配合物をベースとして、胃管栄養法により実施する。ラットからの血液の取り出しは、物質投与前に、シリコンカテーテルを右外頸静脈に挿入することにより簡略化する。この作業は、実験の少なくとも1日前に、イソフルラン麻酔を用い、鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0．1ml、皮下）を投与して行う。血液は、物質投与後、少なくとも24時間から最長72時間の終わりの時点を含む時間枠内で（一般に、10回を超える時点で）採取する。血液を、ヘパリン処理したチューブ内に取り出す。次いで、血漿を遠心分離により得る。必要ならば、さらに処理を行うまで−20℃で保管する。
【０２８９】
内部標準（化学的に関連のない物質であってもよい。）を、本発明の化合物のサンプル、較正サンプルおよび基準を満たすサンプル（qualifier）に添加し、続いて、過剰なアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC条件に対応する緩衝液を添加した後、ボルテックスし、続いて、1000gで遠心分離する。上清を、C18逆相カラムおよび可変の移動相混合物を用いたLC−MS／MSにより分析する。物質を、特定の選択したイオンのモニタリング実験から抽出したイオンクロマトグラムのピーク高さまたは面積により定量する。
【０２９０】
求めた血漿濃度／時間プロットを用い、有効な薬物動態計算プログラムにより、AUC、Cmax、t1／2（終末半減期）、F（生物学的利用率）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態学的パラメーターを計算する。
【０２９１】
物質の定量は血漿中で実施するため、それに対応して薬物動態学的パラメーターを調整できるようにするために、物質の血液／血漿の分配を求める必要がある。この目的のために、規定の量の物質を、当該種のヘパリン処理した全血中で、ロッキングローラーミキサー内で20分間インキュベートする。1000gで遠心分離した後、血漿濃度を測定（LC−MS／MSによる；上記参照）し、Cblood／Cplasma値の比を算出することにより求める。
【０２９２】
B−7．代謝に関する調査
本発明の化合物の代謝プロファイルを測定し、実質的に非常に完全な肝細胞相Iおよび相IIの代謝についての情報および代謝に関与する酵素についての情報を得て比較するために、組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、肝ミクロソーム、またはさまざまな動物種（例えば、ラット、イヌ）由来、さらにはヒト起源の新鮮な初代肝細胞を用いてインキュベートする。
【０２９３】
本発明の化合物を、約0．1〜10μMの濃度でインキュベートした。この目的のために、アセトニトリル中の0．01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物の原液を調製し、次いで、1：100の希釈でインキュベーション混合物中にピペットで入れた。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、50mMリン酸カリウム緩衝液（pH7．4）中、1mM NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸、および1単位のグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼからなるNADPH産生系ありとなしで、37℃でインキュベートした。初代肝細胞は、Williams E培地中に懸濁させて、同じく37℃でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000 x gで遠心分離した。このように停止したサンプルを直接分析するか、または分析を行うまで−20℃で保管した。
【０２９４】
分析は、紫外線および質量分析検出を備えた高性能液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）により行う。この目的のために、インキュベーションサンプルの上清について、適したC18逆相カラム、ならびにアセトニトリルおよび10mMギ酸アンモニウム水溶液または0．05％ギ酸の可変の移動相混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと組み合わせたUVクロマトグラムは、代謝物の同定、構造の解明および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中における本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０２９５】
B−8．Caco−2透過性試験
試験物質の透過性を、Caco−2細胞株、胃腸管の障壁における透過性を予測するための確立されたインビトロモデルを利用して測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．（1991）．Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco−2）cells．Biochem．Biophys．175（3），880−885）。Caco−2細胞（ACC No．169，DSMZ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen（ブラウンシュワイク、ドイツ））をインサートを備えた24ウェルのプレートに播き、14〜16日間培養した。透過性を調査するために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送緩衝液（ハンクス緩衝塩液、Gibco／Invitrogen、19．9mMグルコースおよび9．8mM HEPESを含む。）で最終的な試験濃度まで希釈した。試験物質の頂端側から基底外側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco−2細胞単層の頂端側に、輸送緩衝液を基底外側に適用した。試験物質の基底外側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco−2細胞単層の基底外側に、輸送緩衝液を頂端側に適用した。物質収支を確認するために、実験開始時にそれぞれのドナー区画からサンプルを採取した。37℃で2時間インキュベーションした後、サンプルを2つの区画から採取した。サンプルをLC−MS／MSにより分析し、見かけの透過係数（Papp）を算出した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定し、細胞層の完全性を確認した。各試験において、品質管理として、アテノロール（低透過性のマーカー）およびスルファサラジン（能動的排出のマーカー）の透過性も測定した。
【０２９６】
B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（human ether−a−go−go related gene）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に大きく寄与する（Scheelら、2011）。医薬品によるこの電流の抑制はまれに、致命的となり得る心臓性不整脈を引き起こす可能性があり、したがって、薬剤開発の初期段階で調査される。
【０２９７】
この場合に使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定して発現する組換えHEK293細胞株に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞は、自動化されたシステム（Patchliner（商標）；Nanion、ミュンヘン、ドイツ）において「whole−cell voltage−clamp」法（Hamillら、1981）により調査され、この手法では膜電圧を制御し、hERGカリウム電流を室温で測定する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）が、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ解析を制御する。電圧は、PatchMasterPro（商標）ソフトウェア（いずれもHEKA Elektronik、ランブレヒト、ドイツ）により制御される2台のEPC−10 quadroアンプにより制御される。中程度の抵抗（〜2MΩ；Nanion）を持つNPC−16チップは、電圧クランプ実験の平面状の基質として役目を果たす。
【０２９８】
NPC−16チップは、細胞内および細胞外の溶液（Himmel、2007参照）および細胞懸濁液で満たされる。ギガオームシールの形成およびホールセルモードの確立（いくつかの自動化された品質管理ステップを含む。）の後、細胞膜は保持電位−80mVでクランプされる。その後の電圧クランププロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変え、−80mVの保持電位に戻す；このプロトコルは12s毎に繰り返される。初期の安定化段階（約5〜6分）の後、濃度を上昇させた試験物質溶液（例えば、0．1、1および10μmol／l）をピペットで導入し（濃度当たり約5〜6分の暴露）、いくつかの洗浄ステップが続く。
【０２９９】
＋20mV〜−120mVの電位の変化により生じる内向きの「テール」電流の大きさがhERGカリウム電流の定量に役立ち、時間に対して表される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。Die Stromamplitude am Ende verschiedener Zeitabschnitte（z．B．Stabilisierungsphase vor Testsubstanz，erste／zweite／dritte Konzentration Testsubstanz）dient zur Erstellung einer Konzentrations−Wirkungs−Kurve，aus der die halbmaximale Hemmkonzentration IC50 der Testsubstanz errechnet wird．
【０３００】
Hamill OP，Marty A，Neher E，Sakmann B，Sigworth FJ．Improved patch−clamp techniques for high−resolution current recording from cells and cell−free membrane patches．Pfluegers Arch 1981； 391：85−100。
【０３０１】
Himmel HM．Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in−vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential．J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145−158。
【０３０２】
Scheel O，Himmel H，Rascher−Eggstein G，Knott T．Introduction of a modular automated voltage−clamp platform and its correlation with manual human ether−a−go−go related gene voltage−clamp data．Assay Drug Dev Technol 2011；9：600−607。
【０３０３】
Zhou ZF，Gong Q，Ye B，Fan Z，Makielski JC，Robertson GA，January CT．Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature．Biophys J 1998；74：230−241。
【０３０４】
C．医薬組成物の作業例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
100mgの本発明の化合物、50mgのラクトース（一水和物）、50mgのコーンスターチ（天然）、10mgのポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF（ルートウィヒスハーフェン、ドイツ））および2mgのステアリン酸マグネシウム。
【０３０５】
錠剤の重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０３０６】
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、水中の5％PVP溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の錠剤プレス機で圧縮する（錠剤の形式については上記を参照）。プレスに用いられる指針値は、15kNのプレス圧である。
【０３０７】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
1000mgの本発明の化合物、1000mgのエタノール（96％）、400mgのRhodigel（登録商標）（FMC（米国ペンシルベニア）製キサンタンガム）および99gの水。
【０３０８】
10mlの経口懸濁剤は、100mgの本発明の化合物の単一用量に相当する。
【０３０９】
製造：
Rhodigelをエタノール中に懸濁させる；本発明の化合物を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。
【０３１０】
経口投与用の溶液：
組成：
500mgの本発明の化合物、2．5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口溶液は、100mgの本発明の化合物の単一用量に相当する。
【０３１１】
製造：
本発明の化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に懸濁させる。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌操作を継続する。
【０３１２】
静注液：
本発明の化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水、5％グルコース溶液および／または30％PEG400溶液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解させる。生じる溶液を滅菌濾過し、無菌かつパイロジェンフリーの注射容器に分注する。
【国際調査報告】
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