(57)【要約】B-Raf阻害剤、具体的にはＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチル−エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたは医薬的に許容されるその塩、および／またはMEK阻害剤であるＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたは医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）を含む新規な組合せ、それらを含む医薬組成物、ならびにMEKおよび／またはB-Rafおよび／またはEGFRの阻害が有益となる状態、例えばがんの処置における、こうした組合せおよび組成物を使用する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物
【化１】
2017500307.tif 000027
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、
（ｉｉ）パニツムマブを含む組合せであって、場合により
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【化２】
2017500307.tif 000028
または医薬的に許容されるその塩
を含む、組合せ。
【請求項２】
化合物（Ｉ）が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にあり、化合物（ＩＩ）がメタンスルホン酸塩の形態にある、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物
【化３】
2017500307.tif 000029
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉ）パニツムマブ
を含む、組合せ。
【請求項４】
（ｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【化４】
2017500307.tif 000030
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉ）パニツムマブ
を含む、組合せ。
【請求項５】
請求項１〜４に記載の組合せを、医薬的に許容される担体（複数可）と一緒に含む組合せキット。
【請求項６】
前記構造Ｉの化合物、または存在する場合、医薬的に許容されるその塩または溶媒和物が、経口投与に適した錠剤の形態で供給される、請求項５に記載の組合せキット。
【請求項７】
前記構造ＩＩの化合物、または存在する場合、医薬的に許容されるその塩が、経口投与に適したカプセル剤の形態で供給される、請求項５または請求項６に記載の組合せキット。
【請求項８】
パニツムマブが、ＩＶ投与に適した形態で供給される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の組合せキット。
【請求項９】
パニツムマブが、皮下投与に適した形態で供給される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の組合せキット。
【請求項１０】
がんの処置のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１〜９に記載の組合せ。
【請求項１２】
がんの処置において使用するための、請求項１〜９に記載の組合せ。
【請求項１３】
請求項１〜９に記載の組合せを、医薬的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１の組合せの投与を含む、それを必要としているヒトにおいてがんを処置する方法。
【請求項１５】
パニツムマブが、約６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
パニツムマブが、約６ｍｇ／ｋｇの量で投与され、６０分間にわたる静脈内注入として投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
パニツムマブが、構造Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および構造ＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩と併用投与される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんが、頭部および頸部のがん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多型性神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫  巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽頭がん、頬がん、口腔がん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、および精巣がんから選択される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
化合物（Ｉ）が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にあり、化合物（ＩＩ）がメタンスルホン酸塩の形態にある、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
パニツムマブが、約６ｍｇ／ｋｇの量で投与され、２週間毎に６０分間にわたる静脈内注入として投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記組合せが、構造（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、およびパニツムマブからなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドと、パニツムマブとの、治療有効量の組合せを含む、がんの処置に使用するための組合せまたは組合せキットであって、場合によりＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネートを含み、
前記組合せが、ある指定期間内に投与され、
前記組合せが、ある継続期間にわたり投与される、
組合せまたは組合せキット。
【請求項２３】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、かつその量が、１日１回投与され、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネートが存在する場合、その量が約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇから選択され、かつその量が、１回または複数の用量で１日２回投与され、パニツムマブの量が１４日毎に投与される約６ｍｇ／ｋｇから選択される、請求項２２に記載の組合せまたは組合せキット。
【請求項２４】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド、および存在する場合、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネートが７日間連続して投与され、パニツムマブがこの７日の間に１回投与され、場合により繰り返し投与の周期が１回または複数続く、請求項２３に記載の組合せまたは組合せキット。
【請求項２５】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドとパニツムマブとの、治療有効量の組合せを含む、がんの処置に使用するための組合せまたは組合せキットであって、
前記組合せが、ある指定期間内に投与され、
前記組合せが、ある継続期間にわたり投与される、
組合せまたは組合せキット。
【請求項２６】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、かつその量が１日１回投与され、パニツムマブの量が、１４日毎に投与される約６ｍｇ／ｋｇから選択される、請求項２５に記載の組合せまたは組合せキット。
【請求項２７】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１４日間連続して投与され、パニツムマブがこの１４日の間に１回投与され、場合により繰り返し投与の周期が１回または複数続く、請求項２６に記載の組合せまたは組合せキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳動物におけるがんを処置する方法、およびそのような処置において有用な組合せ（併用（combination））に関する。特に、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、具体的にはＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたは医薬的に許容されるその塩、および／またはＭＥＫ阻害剤であるＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたは医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）を含む新規な組合せ、それらを含む医薬組成物、ならびにＭＥＫおよび／またはＢ−Ｒａｆおよび／またはＥＧＦＲの阻害が有益となる状態、例えばがんの処置における、こうした組合せおよび組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がんを含む過剰増殖性障害の有効な処置は、腫瘍学分野における終わることのない目標である。一般に、がんは、細胞分裂、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程の調節解除に起因しており、無制限の成長、局所拡大、および全身性転移が起こる可能性を有する、悪性細胞の増殖を特徴としている。正常な過程の調節解除には、シグナル伝達経路における異常、および正常細胞に見られるものとは異なる因子に対する応答が含まれる。
【０００３】
酵素の重要な大きなファミリーは、タンパク質キナーゼ酵素のファミリーである。現在、約５００種の様々な既知タンパク質キナーゼが存在している。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−ホスフェートがアミノ酸側鎖に移動することにより、様々なタンパク質中の前記アミノ酸側鎖のリン酸化反応を触媒する働きをする。これらの酵素は、細胞内部の大部分のシグナル伝達過程を制御しており、それによって、タンパク質中のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的なリン酸化反応により、細胞機能、成長、分化、および破壊（アポトーシス）を支配している。タンパク質キナーゼは、シグナル伝達、転写調節、細胞運動、および細胞分裂を含む、多くの細胞機能の重要な調節因子であるという研究が示されている。いくつかの発がん遺伝子も、タンパク質キナーゼをコードすることが示されており、発がんにおいて、キナーゼがある役割を果たすことが示唆される。これらの過程は、多くの場合、複合体がかみ合う経路により高度に調節されており、この場合、各キナーゼ自体が、１種または複数のキナーゼによって調節されることになる。したがって、異常な、または不適当なタンパク質キナーゼ活性は、良性および悪性の増殖性障害、ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む、こうした異常なキナーゼ活性に関連する疾患状態が高まる一因となる恐れがある。それらの生理的関連性、多様性および遍在性のために、タンパク質キナーゼは、生化学的研究および医療研究における、最も重要で幅広い研究対象となる酵素ファミリーの１つとなっている。
【０００４】
酵素のタンパク質キナーゼファミリーは、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、２つの主なサブファミリー、すなわちタンパク質チロシンキナーゼとタンパク質セリン／トレオニンキナーゼに通常、分類される。タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）には、環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期タンパク質キナーゼなどが含まれる。これらのキナーゼは、通常、細胞質であるか、または恐らくタンパク質をアンカーすることにより、細胞の粒子フラクションに結合している。異常なタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ活性が関節リウマチ、乾癬、敗血症ショック、骨損失、多数のがん、および他の増殖性疾患などのいくつかの病変において関与しているか、または疑いが持たれている。したがって、セリン／トレオニンキナーゼ、およびそれらがその一部となっているシグナル伝達経路は、薬物設計の重要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節においても同時に重要な役割を果たしている。これらのキナーゼには、上皮成長因子受容体、インスリン受容体、血小板由来成長因子受容体などを含む、成長因子およびホルモンなどの分子に対するいくつかの受容体が含まれる。研究によって、多くのチロシンキナーゼが、細胞の外側に位置している受容体ドメインおよびその内部のそれらのキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質であるということが示されている。同様に、チロシンキナーゼのモジュレーターを特定するための多くの研究も進行中である。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞成長、増殖および分化を支配するそれら自体を含めた様々なタンパク質におけるある種のチロシルアミノ酸残基のリン酸化反応を触媒する。
【０００６】
いくつかのＲＴＫの下流には、いくつかのシグナル伝達経路があり、それらの中にはＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫキナーゼ経路がある。成長因子、ホルモン、サイトカインなどに応答するＲａｓ  ＧＴＰアーゼタンパク質の活性化により、Ｒａｆキナーゼのリン酸化反応および活性化が刺激されるものと、現在、理解されている。次に、これらのキナーゼは、細胞内タンパク質キナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化して活性化し、ひいては、他のタンパク質キナーゼであるＥＲＫ１および２をリン酸化して活性化する。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路、または細胞質カスケードとしても知られているこのシグナル伝達経路は、成長シグナルに対する細胞応答を媒介する。その最終的な機能は、細胞膜における受容体活性と、細胞増殖、分化、および生存を支配する細胞質標的または核標的の修飾とをリンクさせることである。
【０００７】
この経路の構成的活性化は、細胞形質転換を引き起こすのに十分である。異常な受容体チロシンキナーゼ活性化、Ｒａｓ変異、またはＲａｆ変異によるＭＡＰキナーゼ経路の調節解除された活性化が、ヒトがんにおいて頻繁に見いだされており、異常成長の制御を決定する主な因子となっている。ヒト悪性腫瘍では、Ｒａｓ変異は一般的なものであり、がんの約３０％において特定されている。ＧＴＰアーゼタンパク質（グアノシン三リン酸をグアノシン二リン酸に変換するタンパク質）のＲａｓファミリーは、活性化された成長因子受容体から下流の細胞内パートナーにシグナルを中継する。活性な膜結合型Ｒａｓによって動員される標的の中で傑出したものは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのＲａｆファミリーである。Ｒａｆファミリーは、Ｒａｓの下流エフェクターとして作用する、３種の関連（relarted）キナーゼ（Ａ−、Ｂ−およびＣ−Ｒａｆ）から構成される。Ｒａｓ媒介性Ｒａｆ活性化は、ひいては、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２（ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼ１および２）の活性化を引き起こし、ひいては、チロシン−１８５およびトレオニン−１８３上でＥＲＫ１およびＥＲＫ２（細胞外シグナル調節キナーゼ１および２）をリン酸化する。活性化されたＥＲＫ１およびＥＲＫ２は転座して細胞核内で蓄積し、ここでそれらは、細胞成長および生存を制御する転写因子を含む、様々な基質をリン酸化することができる。ヒトがんの発生におけるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の重要性を考慮に入れると、シグナル伝達カスケードのキナーゼ構成要素は、がんおよび他の増殖性疾患における、疾患進行のモジュレートに対する潜在的に重要な標的として融合する（merge）。
【０００８】
ＭＥＫ１およびＭＥＫ２は、様々なＭＡＰキナーゼのトレオニンおよびチロシン残基をリン酸化する、デュアル特異性キナーゼ（ＭＥＫ１−７）の大きなファミリーメンバーである。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２は、別個の遺伝子によってコードされるが、それらはＣ末端の触媒キナーゼドメインと大部分のＮ末端調節領域内部の両方で、高い相同性（８０％）を共有している。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の発がん性形態は、ヒトがんにおいて見いだされていないが、ＭＥＫの構成的活性化により細胞形質転換がもたらされることが示されている。Ｒａｆに加えて、ＭＥＫは、同様に、他の発がん遺伝子（oncognese）によっても活性化され得る。これまで、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の知られている基質は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２だけである。この特殊な基質特異性は、チロシンとトレオニン残基の両方をリン酸化する特有の能力の他に、多くの細胞外シグナルをＭＡＰＫ経路に統合することを可能にするシグナル伝達カスケードの要所に、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を配置させる。
【０００９】
したがって、ＭＡＰＫキナーゼ経路（例えば、ＭＥＫ）のタンパク質の阻害剤は、増殖性疾患または侵襲性疾患の封じ込めおよび／または処置に使用するための、抗増殖剤、アポトーシス促進剤、および抗侵襲剤として、両方とも価値あるべきものと認識されてきた。
【００１０】
さらに、ＭＥＫの阻害活性を有する化合物は、ＥＲＫ１／２活性および細胞増殖の抑制を効果的に誘発すること（The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No. 4 pp. 2686-2692, 2001）も知られており、該化合物が、腫瘍発生および／またはがんなどの望ましくない細胞増殖によって引き起こされる疾患に対して効果を示すことが期待されている。
【００１１】
ＭＡＰＫ経路の持続的かつ構成的活性化をもたらして、最終的に細胞分裂および細胞生存を高めることができる、様々なＲａｓ  ＧＴＰアーゼおよびＢ−Ｒａｆキナーゼにおける変異が特定されてきた。この結果として、これらの変異は、広範囲のヒトがんの定着、発症および進行と強くリンクしている。シグナル伝達における、Ｒａｆキナーゼの生物的役割、具体的にはＢ−Ｒａｆの生物的役割は、Davies, H., et al., Nature (2002) 9:1-6、Garnett, M.J. & Marais, R., Cancer Cell (2004) 6:313-319、 Zebisch, A. & Troppmair, J., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63:1314-1330、 Midgley, R.S. & Kerr, D.J., Crit. Rev. Onc/Hematol. (2002) 44:109-120、 Smith, R.A., et al., Curr. Top. Med. Chem. (2006) 6:1071-1089、およびDownward, J., Nat. Rev. Cancer (2003) 3:11-22に記載されている。
【００１２】
ＭＡＰＫ経路のシグナル伝達を活性化するＢ−Ｒａｆキナーゼの天然に発生する変異は、ヒト黒色腫（上記のDavies (2002)）および甲状腺がん（Cohen et al J. Nat. Cancer Inst. (2003) 95(8) 625-627、およびKimura et al Cancer Res. (2003) 63(7) 1454-1457）では大きな割合で、またより低いが、以下において、依然として有意な頻度で見いだされている。
【００１３】
バレット（Barret）の腺癌（Garnett et al., Cancer Cell (2004) 6 313-319および Sommerer et al Oncogene (2004) 23(2) 554-558）、胆管癌（Zebisch et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63 1314-1330）、乳がん（上記のDavies (2002)）、子宮頚がん（Moreno-Bueno et al Clin. Cancer Res. (2006) 12(12) 3865-3866）、胆管細胞癌（Tannapfel et al Gut (2003) 52(5) 706-712）、神経膠芽腫（glioblastomas）、星状細胞腫および上衣腫などの一次ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍（Knobbe et al Acta Neuropathol. (Berl.) (2004) 108(6) 467-470、上記のDavies (2002)および上記のGarnett et al., Cancer Cell (2004)）および二次ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外部に由来する腫瘍の中枢神経系への転移）、大腸結腸癌を含む結腸直腸がん（Yuen et al Cancer Res. (2002) 62(22) 6451-6455、上記のDavies (2002)、およびZebisch et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006)）、胃がん（Lee et al Oncogene (2003) 22(44) 6942-6945）、頭部および頸部の扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌（Cohen et al J. Nat. Cancer Inst. (2003) 95(8) 625-627および Weber et al Oncogene (2003) 22(30) 4757-4759）、白血病を含む血液がん（上記のGarnett et al., Cancer Cell (2004)、特に急性リンパ芽球性白血病（上記のGarnett et al., Cancer Cell (2004)および Gustafsson et al Leukemia (2005) 19(2) 310-312）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Lee et al Leukemia (2004) 18(1) 170-172および Christiansen et al Leukemia (2005) 19(12) 2232-2240）、骨髄異形成症候群（上記のChristiansen et al Leukemia (2005)）および慢性骨髄性白血病（Mizuchi et al Biochem. Biophys. Res. Commun. (2005) 326(3) 645-651）、ホジキンリンパ腫（Figl et al Arch. Dermatol. (2007) 143(4) 495-499）、非ホジキンリンパ腫（Lee et al Br. J. Cancer (2003) 89(10) 1958-1960）、巨核芽球性白血病（Eychene et al Oncogene (1995) 10(6) 1159-1165）および多発性骨髄腫（Ng et al Br. J. Haematol. (2003) 123(4) 637-645）、原発性肝細胞癌（Garnett et al., Cancer Cell (2004)、
小細胞肺がん（Pardo et al EMBO J. (2006) 25(13) 3078-3088）および非小細胞肺がん（上記のDavies (2002)）を含む、肺がん（Brose et al Cancer Res. (2002) 62(23) 6997-7000、上記のCohen et al J. Nat. Cancer Inst. (2003)および上記のDavies (2002)）、卵巣がん（Russell & McCluggage J. Pathol. (2004) 203(2) 617-619および上記のDavies (2002)）、子宮内膜がん（endometrial cancer）（上記のGarnett et al., Cancer Cell (2004)および上記のMoreno-Bueno et al Clin. Cancer Res. (2006)）、膵臓がん（Ishimura et al Cancer Lett. (2003) 199(2) 169-173）、下垂体腺腫（De Martino et al J. Endocrinol. Invest. (2007) 30(1) RC1-3）、前立腺がん（Cho et al Int. J. Cancer (2006) 119(8) 1858-1862）、腎がん（Nagy et al Int. J. Cancer (2003) 106(6) 980-981）、肉腫（上記のDavies (2002)）、および皮膚がん（Rodriguez-Viciana et al Science (2006) 311(5765) 1287-1290および上記のDavies (2002)）。ｃ−Ｒａｆの過剰発現は、ＡＭＬ（Zebisch et al., Cancer Res. (2006) 66(7) 3401-3408、およびZebisch (Cell. Mol. Life Sci. (2006)）および赤白血病（Zebisch et la., Cell. Mol. Life Sci. (2006)）にリンクしている。
【００１４】
これらのがんにおけるＲａｆファミリーキナーゼが果たす役割、ならびにＢ−Ｒａｆキナーゼ活性の阻害を選択的に標的とするものを含めた一連の前臨床剤および治療剤を用いた探索的研究（King A.J., et al., (2006) Cancer Res. 66:11100-11105）のおかげで、１種または複数のＲａｆファミリーキナーゼの阻害剤が、こうしたがんまたはＲａｆキナーゼに関連する他の状態の処置に有用であろうことが、一般に受け入れられている。
【００１５】
Ｂ−Ｒａｆの変異は、心臓顔面皮膚症候群（cardio-facio cutaneous syndrome）（Rodriguez-Viciana et al Science (2006) 311(5765) 1287-1290）および多発性嚢胞腎（Nagao et al Kidney Int. (2003) 63(2) 427-437）を含む、他の状態にも関連している。
【００１６】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、上皮成長因子ファミリーのメンバーに対する細胞−表面受容体であり、上皮成長因子を含む特異的リガンドに結合することにより活性化される。活性化に際して、ＥＧＦＲは不活性なモノマー形態からの変換を受けて、活性なホモダイマーとなる（Yarden et al Biochemistry, 26 (5) 1443-1451）。このホモダイマーにより、細胞内タンパク質チロシンキナーゼ活性が刺激される。その結果、ＥＧＦＲのＣ末端ドメイン中のいくつかのチロシン残基がリン酸化される（Downward et al, Nature 311 (5985) 483-485）。このリン酸化により、下流の活性化が誘発されて、いくつかのシグナル伝達カスケードが、原理的にはＭＡＰＫ、ＡｋｔおよびＪＮＫ経路が開始され、最終的にＤＮＡ合成および細胞増殖が引き起こされる（Oda et al Mol.Syst. Biol. 1(1)）。
【００１７】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰発現は、肺がん、肛門のがん、および神経膠芽腫（Walker et al, Hum. Pathol. 40(11) 1517-1527）を含むいくつかのがんに関係している。ＥＧＦＲの阻害は、がんに対して有効であることを示すが、多くの患者に抵抗性が発現する（Jackman et al Clin. Cancer. Res. 15 (16) 5267-5273）。
【００１８】
パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）は、十分にヒトモノクローナル抗体であり、腫瘍細胞上のＥＧＦＲに特異的に結合する。パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）がＥＧＦＲに結合すると、リン酸化反応、および受容体関連キナーゼの活性化が遮断され、細胞成長の阻害、アポトーシスの誘発、およびマトリックスメタロプロテイナーゼおよび血管内皮細胞成長因子の産生低下がもたらされる。
【００１９】
パニツムマブは、がんに使用するために、米国食品医薬品局により承認されている。パニツムマブは、Ａｍｇｅｎにより、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）の商標名で市販されている。
【００２０】
がんの処置において、最近の多くの進歩があるが、がんの影響に苦しむ個体の一層有効かつ／または先進的な処置が依然として必要とされている。本発明は、この必要性に対処するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の要旨
本発明は、がんの処置における、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤および／またはＭＥＫ阻害剤、およびＥＧＦＲ阻害剤の組合せを対象とする。
【００２２】
本発明は、各薬剤を単独で投与した場合の処置よりも利点があり、かつＭＥＫ阻害剤とＢ−ＲＡＦ阻害剤との組合せによる処置によりも利点がある、治療剤の組合せを対象とする。特に、ＭＥＫ阻害剤であるＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン-１−イル］フェニル｝アセトアミドまたは医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、場合によりＢ−Ｒａｆ阻害剤であるＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたは医薬的に許容されるその塩、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）を含む薬物の組合せが記載されている。
【００２３】
本発明のＭＥＫ阻害剤は、構造（Ｉ）
【００２４】
【化１】
2017500307.tif 000002
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物（本明細書では、まとめて「化合物Ａ」と呼ぶ）によって表される。
【００２５】
本発明のＢ−Ｒａｆ阻害剤は、構造（ＩＩ）
【００２６】
【化２】
2017500307.tif 000003
または医薬的に許容されるその塩（本明細書では、まとめて「化合物Ｂ」と呼ぶ）によって表される。
【００２７】
パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）は、ヒトＥＧＦＲに特異的に結合する、組換えヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である。パニツムマブは、１つの重鎖可変領域および軽鎖可変領域からなり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載されている手順に従って作製することができる。米国特許第６，２３５，８３３号に開示されているパニツムマブの重鎖およびその適合する軽鎖の配列を以下に列挙する。
重鎖８
ｖｓｇｇｓｖｓｓｇｄ  ｙｙｗｔｗｉｒｑｓｐ  ｇｋｇｌｅｗｉｇｈｉ  ｙｙｓｇｎｔｎｙｎｐ  ｓｌｋｓｒｌｔｉｓｉ  ｄｔｓｋｔｑｆｓｌｋ  ｌｓｓｖｔａａｄｔａ  ｉｙｙｃｖｒｄｒｖｔ  ｇａｆｄｉｗｇｑｇｔ  ｍｖｔｓｓ（配列番号１５）
軽鎖８
ｔｉｔｃｑａｓｑｄｉ  ｓｎｙｌｎｗｙｑｑｋ  ｐｇｋａｐｋｌｌｉｙ  ｄａｓｎｌｅｔｇｖｐ  ｓｒｆｓｇｓｇｓｇｔ  ｄｆｔｆｔｉｓｓｌｑ  ｐｅｄｉａｔｙｆｃｑ  ｈｆｄｈｌｐｌａｆｇ  ｇｇｔｋｖｅｉｋｒｔ  ｖａａｐｓｖｆｉｆｐ  ｐｓｄｅｑ（配列番号１６）
【００２８】
上の重鎖８および軽鎖８は、米国特許第６，２３５，８３３号における配列３７および３８に対応する。
【００２９】
本発明の第１の態様では、
（ｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【００３０】
【化３】
2017500307.tif 000004
もしくは医薬的に許容されるその塩、および／または
（ｉｉ）構造（Ｉ）の化合物
【００３１】
【化４】
2017500307.tif 000005
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉｉ）パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）
を含む、組合せが提供される。
【００３２】
本発明の別の態様では、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート（methanesulfonate）、および／またはＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド（溶媒和物）、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）を含む、組合せが提供される。
【００３３】
本発明の別の態様では、治療法に使用するための、
（ｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【００３４】
【化５】
2017500307.tif 000006
または医薬的に許容されるその塩、および／または
（ｉｉ）構造（Ｉ）の化合物
【００３５】
【化６】
2017500307.tif 000007
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉｉ）パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）
を含む、組合せが提供される。
【００３６】
本発明の別の態様では、がんの処置において使用するための、
（ｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【００３７】
【化７】
2017500307.tif 000008
または医薬的に許容されるその塩、および／または
（ｉｉ）構造（Ｉ）の化合物
【００３８】
【化８】
2017500307.tif 000009
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉｉ）パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）
を含む、組合せが提供される。
【００３９】
本発明の別の態様では、
（ｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【００４０】
【化９】
2017500307.tif 000010
または医薬的に許容されるその塩、および／または
（ｉｉ）構造（Ｉ）の化合物
【００４１】
【化１０】
2017500307.tif 000011
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉｉ）パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）
を、医薬的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【００４２】
別の態様では、がんを処置する組合せに使用するための医薬の製造における、
（ｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【００４３】
【化１１】
2017500307.tif 000012
または医薬的に許容されるその塩、および／または
（ｉｉ）構造（Ｉ）の化合物
【００４４】
【化１２】
2017500307.tif 000013
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉｉ）パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）
を含む組合せの使用を提供する。
【００４５】
別の態様では、哺乳動物におけるがんの処置方法であって、前記哺乳動物に
（ｉ）構造（ＩＩ）の化合物
【００４６】
【化１３】
2017500307.tif 000014
または医薬的に許容されるその塩、および／または
（ｉｉ）構造（Ｉ）の化合物の治療有効量
【００４７】
【化１４】
2017500307.tif 000015
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉｉ）パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）
を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００４８】
別の態様では、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドもしくは医薬的に許容されるその塩、および／またはＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたは医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）からなる、治療有効量の組合せを投与するステップを含む、それを必要としているヒトにおいてがんを処置する方法が提供される。
【００４９】
別の態様では、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート、および／またはＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド溶媒和物、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）からなる、治療有効量の組合せを投与するステップを含む、それを必要としているヒトにおいてがんを処置する方法が提供される。
【００５０】
本発明の別の態様では、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）を含む組合せが提供される。
【００５１】
別の態様では、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）からなる、治療有効量の組合せを投与するステップを含む、それを必要としているヒトにおいてがんを処置する方法が提供される。
【００５２】
本発明のさらなる態様では、治療有効量の本発明の組合せを投与するステップを含む、それを必要としている哺乳動物においてがんを処置する方法であって、この組合せが、ある指定期間内およびある継続期間にわたり投与される、方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、ヒト腫瘍細胞系において、化合物Ａ、化合物Ｂ、およびそれらとパニツムマブとの組合せによる、細胞成長阻害を図示しているグラフである。
【図２】図２は、化合物Ａ、化合物Ｂおよびパニツムマブにより４８時間、処置したＨＴ２９細胞におけるＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達、ならびにアポトーシスのウエスタンブロット解析を図示している図である。
【図３】図３は、Ｃｏ−０１２およびＣｏ−０１８ＰＤＸにおける遺伝的バックグラウンドおよびベースラインタンパク質を図示している図である。
【図４】図４は、Ｃｏ−０１２ＰＤＸモデルにおける、パニツムマブとダブラフェニブ（化合物Ｂ）、およびダブラフェニブプラストラメチニブ（化合物Ａ）の組合せの抗腫瘍効力を図示しているグラフである。
【図５】図５は、Ｃｏ−０１８ＰＤＸモデルにおける、パニツムマブとダブラフェニブ（化合物Ｂ）、プラストラメチニブ（化合物Ａ）の組合せの抗腫瘍効力を図示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
発明の詳細な説明
本明細書で使用する場合、ＭＥＫ阻害剤であるＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、構造（Ｉ）の化合物
【００５５】
【化１５】
2017500307.tif 000016
または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物によって表される。便宜上、可能な化合物および塩または溶媒和物の群は、まとめて化合物Ａとして呼ばれ、化合物Ａの言及は、その化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のいずれかを代替的に指すことを意味する。
【００５６】
命名規則に応じて、構造（Ｉ）の化合物は、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝アセトアミドと好適に呼ばれることもある。
【００５７】
本明細書で使用する場合、ＢＲａｆ阻害剤であるＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたは医薬的に許容されるその塩は、構造（ＩＩ）の化合物
【００５８】
【化１６】
2017500307.tif 000017
または医薬的に許容されるその塩によって表される。便宜上、可能な化合物および塩の群は、まとめて化合物Ｂとして呼ばれ、化合物Ｂの言及は、その化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれかを代替的に指すことを意味する。
【００５９】
パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）は、ヒトＥＧＦＲに特異的に結合する、組換えヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である。パニツムマブは、１つの重鎖可変領域および軽鎖可変領域からなり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載されている手順に従って作製することができる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「本発明の組合せ」とは、ＢＲＡＦ阻害剤、および／またはＭＥＫ阻害剤、およびＥＧＦＲ阻害剤、好適には化合物Ａ、化合物Ｂおよびパニツムマブを含む組合せを指す。本発明の代替的な実施形態では、「本発明の組合せ」は、ＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤、好適には化合物Ｂおよびパニツムマブを含む組合せを指す。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語「新生物」とは、細胞または組織の異常成長を指し、良性すなわち非がん性成長、および悪性すなわちがん性成長を含むことが理解される。「新生物性の」という用語は、新生物を意味するか、またはそれに関連する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「薬剤」とは、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において望ましい効果を生じる物質を意味するものと理解される。したがって、用語「抗新生物剤」とは、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において抗新生物効果を生じる物質を意味するものと理解される。「薬剤」は、単一の化合物であってもよく、または２種以上の化合物の組合せもしくは組成物であってもよいものと理解される。
【００６３】
本明細書で使用する「処置する（治療する（treating））」およびその派生語とは、治療的療法を意味する。具体的な状態を参照すると、処置とは、（１）その状態、またはその状態の１種または複数の生物的徴候を寛解させること、（２）（ａ）その状態に至らしめるか、またはその原因となる生物的カスケードにおける１つまたは複数の点、あるいは（ｂ）その状態の１種または複数の生物的徴候を妨害すること、（３）その状態に関連する症状、影響もしくは副作用の１つまたは複数、またはその状態もしくはその処置に関連する症状、影響もしくは副作用の１つまたは複数を緩和すること、あるいは（４）その状態またはその状態の１種または複数の生物的徴候の進行を遅延させることを意味する。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「予防」とは、ある状態もしくはその生物的徴候の可能性または重症度を実質的に低下させるため、またはこうした状態もしくはその生物的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を指すものと理解される。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。予防的治療法は、例えば、対象ががんの強い家族歴を有する場合、対象が高レベルの放射線に暴露した場合、または対象が発がん性物質に暴露した場合など、対象ががんを発症するリスクが高いと考えられる場合、適したものとなる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物的または医療的応答を誘発することになる薬物あるいは医薬剤（pharmaceutical agent）の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を摂取しない対応する対象と比較すると、疾患、障害、または副作用の処置、治癒、予防、または寛解が改善する、あるいは疾患または障害の進行速度が低下する任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。
【００６６】
治療有効量の本発明の組合せの投与は、治療有効量の構成要素の化合物の個別投与と比べた場合、該組合せが、以下の、ｉ）最も活発な単剤よりも大きな抗がん効果、ｉｉ）相乗的または高度に相乗的な抗がん活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルの低減を伴う、抗がん活性の増強を実現する投与プロトコル、ｉｖ）毒性作用プロファイルの低減、ｖ）治療可能時間の増加、またはｖｉ）１つまたは複数の構成要素の化合物の生体利用率の向上という特性の１種または複数の改善を実現するという点で、個々の構成要素の化合物よりも利点がある。
【００６７】
化合物Ａおよび／またはＢは、１個または複数のキラル原子を含有し得るか、またはそうでなければ鏡像異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物には、鏡像異性体の混合物、および精製されている鏡像異性体、または鏡像異性体に富む混合物が含まれる。さらに、化合物Ａおよび化合物Ｂの範囲内には、互変異性体のすべて、および互変異性体の混合物が含まれることが理解される。
【００６８】
さらに、化合物ＡおよびＢは、個々または両方が溶媒和物として提供されてもよいことが理解される。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」とは、本発明における溶質、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩および溶媒によって形成されている様々な化学量論の複合体を指す。本発明のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害しないことがある。適切な溶媒の例には、以下に限定されないが、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、および酢酸が含まれる。一実施形態では、使用される溶媒は、医薬的に許容される溶媒である。好適な医薬的に許容される溶媒の例は、非限定的に、水、エタノールおよび酢酸を含む。別の実施形態では、使用される溶媒は水である。
【００６９】
化合物ＡおよびＢは、２種以上の形態で結晶化する能力、すなわち知られている多形という特性を有することがあり、こうした多形形態（「多形体」）は、化合物ＡおよびＢの範囲内にあると理解される。多形は一般に、温度もしくは圧力、またはそれらの両方の変化に対する反応として起こり得るものであり、結晶化過程における変動にも起因し得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当技術分野で公知の様々な物理特性によって区別することができる。
【００７０】
その開示の全体が、参照により本明細書に組み込まれている、国際出願日が２００５年６月１０日、国際公開番号ＷＯ２００５／１２１１４２、および国際公開日が２００５年１２月２２日を有する国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２に、特にがんの処置におけるＭＥＫ活性阻害剤として有用なものとして、化合物Ａが医薬的に許容されるその塩および溶媒和物と共に開示され、かつ特許請求されている。化合物Ｂは、実施例４−１の化合物である。化合物Ｂは、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２に記載されている通り、調製することができる。化合物Ｂは、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００６年１月１９日に公開された、米国特許公開番号ＵＳ２００６／００１４７６８に記載されている通り調製することができる。
【００７１】
好適には、化合物Ａは、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある。好適には、化合物Ｂは、ナトリウム塩の形態にある。好適には、化合物Ｂは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタンシ（pentanci）、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、および３−メチル−１−ブタノールから選択される溶媒和物の形態にある。これらの溶媒和物および塩形態は、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２または米国特許公開番号ＵＳ２００６／００１４７６８における記載から、当業者により調製することができる。
【００７２】
ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／４２６８２に、特にがんの処置におけるＢＲａｆ活性阻害剤として有用なものとして、化合物Ｂが、医薬的に許容されるその塩と共に開示され、かつ特許請求されている。化合物Ｂは、本出願の実施例５８ａ〜５８ｅによって例示されている。ＰＣＴ出願は、公開ＷＯ２００９／１３７３９１として２００９年１１月１２日に公開され、参照により本明細書に組み込まれている。
【００７３】
より特には、化合物Ｂは、以下の方法に従って調製することができる。
【００７４】
方法１：化合物Ｂ（第１の結晶形態）−Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【００７５】
【化１７】
2017500307.tif 000018
【００７６】
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１９６ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびメタノール中のアンモニア７Ｍ（８ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を封管中、９０℃で２４時間加熱した。この反応物をＤＣＭにより希釈し、シリカゲルを加えて濃縮した。１００％ＤＣＭから１：１［ＤＣＭ：（９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）］を用いて溶出させて、シリカゲル上で粗組成物をクロマトグラフィーにかけた。きれいなフラクションを濃縮すると、粗生成物が得られた。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（両方に０．１％ＴＦＡを含む、アセトニトリル：水のグラジエント）により再精製した。合わせたきれいなフラクションを濃縮し、次にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。ＤＣＭ層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４により脱水した。表題化合物であるＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドが得られた（９４ｍｇ、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.27 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 5.79 (d, J=5.13 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
方法２：化合物Ｂ（代替結晶形態）−Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド  ２ｍＬのバイアル中、室温で、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（実施例５８ａに従って調製することができる）１９．６ｍｇを５００  Ｌの酢酸エチルと混合した。このスラリーを０〜４０℃の間で、４８時間、温度サイクルにかけた。得られたスラリーを室温まで冷却し、固体を吸引ろ過により集めた。この固体をラマン、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ／ＴＧＡ解析によって分析し、これにより結晶形態は、上の実施例５８ａから得られた結晶形態とは異なることを示した。
【００７８】
方法３：化合物Ｂ（代替の結晶形態、大規模回分）−Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【００７９】
【化１８】
2017500307.tif 000019
【００８０】
工程Ａ：３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ安息香酸メチル
【００８１】
【化１９】
2017500307.tif 000020
【００８２】
３−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル（５０ｇ、１当量）、次いでジクロロメタン（２５０ｍＬ、５体積）を反応器に投入した。内容物を撹拌し、約１５℃まで冷却し、ピリジン（２６．２ｍＬ、１．１当量）を加えた。ピリジンの添加後、この反応器の内容物を約１５℃に調節し、塩化２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル（３９．７ｍＬ、１．０当量）の添加を滴下漏斗により開始した。添加中の温度を＜２５℃に維持した。添加の完了後、反応器の内容物を２０〜２５℃に温め、一晩保持した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、蒸留によりジクロロメタンを除去した。一旦蒸留が完了すると、次に、この反応混合物を酢酸エチル（５体積）によりもう１回希釈し、濃縮した。この反応混合物を酢酸エチル（１０体積）および水（４体積）により希釈し、この内容物を、固体がすべて溶解するまで撹拌しながら５０〜５５℃に加熱した。層ができ、分離した。この有機層を水（４体積）により希釈し、内容物を２０〜３０分間５０〜５５℃に加熱した。層ができ、次に分離して、酢酸エチル層を約３体積まで減圧下で溶媒蒸発させた。酢酸エチル（５体積）を加え、再度、約３体積になるまで減圧下で溶媒蒸発させた。次に、シクロヘキサン（９体積）を反応器に加え、内容物を３０分間加熱して還流し、次に０℃に冷却した。固体をろ過して、シクロヘキサン（２×１００ｍＬ）によりすすいだ。固体を一晩、空気乾燥すると、３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ安息香酸メチル（９４．１ｇ、９１％）が得られた。
【００８３】
工程Ｂ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【００８４】
【化２０】
2017500307.tif 000021
【００８５】
上記のステップＡに従って一般に調製される、３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロ安息香酸メチル（４９０ｇ、１当量）をＴＨＦ（２．４５Ｌ、５体積）に溶解して撹拌し、０〜３℃に冷却した。この反応混合物に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（５．２５Ｌ、３．７当量）溶液を投入し、次いでＴＨＦ（２．４５Ｌ、５体積）中の２−クロロ−４−メチルピリミジン（２３８ｇ、１．３当量）を加えた。次に、この反応物を１時間撹拌した。この反応を４．５Ｍ  ＨＣｌ（３．９２Ｌ、８体積）によりクエンチした。水層（下（bootom）層）を除去して廃棄した。有機層を減圧下で、約２Ｌまで濃縮した。この反応混合物にＩＰＡＣ（酢酸イソプロピル）（２．４５Ｌ）を加え、次にこれを約２Ｌまで濃縮した。Ｎ２下、ＩＰＡＣ（０．５Ｌ）およびＭＴＢＥ（２．４５Ｌ）を加え、一晩撹拌した。固体をろ過した。固体および母液を一緒に戻して加え、数時間撹拌した。この固体をろ過し、ＭＴＢＥ（約５体積）により洗浄した。この固体を真空オーブン中、５０℃で一晩おいた。この固体を真空オーブン中、３０℃で週末にかけて乾燥すると、Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４７９ｇ、７２％）が得られた。
【００８６】
工程Ｃ：Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【００８７】
【化２１】
2017500307.tif 000022
【００８８】
反応容器に、Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３０ｇ、１当量）、続いてジクロロメタン（３００ｍＬ）を投入した。この反応物スラリーを約１０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）（１２．０９ｇ、１当量）を３つのほぼ等しい小分け分量で加え、各添加間に１０〜１５分間撹拌した。最後のＮＢＳを加えた後、この反応混合物を約２０℃に温め、４５分間撹拌した。次に、この反応容器に水（５体積）を加え、この混合物を撹拌し、次に層を分離した。再度、ジクロロメタン層に水（５体積）を加え、この混合物を撹拌し、層を分離した。ジクロロメタン層を約１２０ｍＬまで濃縮した。この反応混合物に酢酸エチル（７体積）を加え、約１２０ｍＬまで濃縮した。次に、この反応混合物にジメチルアセトアミド（２７０ｍＬ）を加え、約１０℃まで冷却した。この反応器の内容物に、２つの等しい小分け分量の２，２−ジメチルプロパンチオアミド（１．３ｇ、０．５当量）を、添加間に約５分間の撹拌をしながら加えた。この反応物を２０〜２５℃に温めた。４５分後、この容器の内容物を７５℃に加熱し、１．７５時間保持した。次に、この反応混合物を５℃まで冷却し、温度を３０℃未満に維持しながら、水（２７０ｍｌ）をゆっくり投入した。次に、酢酸エチル（４体積）を投入し、この混合物を撹拌し、層を分離した。水層に酢酸エチル（７体積）を再度投入し、この内容物を撹拌して分離した。水層に酢酸エチル（７体積）を再度投入し、内容物を撹拌して分離した。有機層を合わせ、水（４体積）により４回洗浄し、２０〜２５℃で一晩撹拌した。次に、この有機層を加熱および真空下で、１２０ｍＬになるまで濃縮した。次に、この容器の内容物を５０℃に加熱し、ヘプタン（１２０ｍＬ）をゆっくり加えた。ヘプタンの添加後、容器の内容物を加熱して還流し、次に０℃まで冷却して約２時間保持した。固体をろ過して、ヘプタン（２×２体積）によりすすいだ。次に、この固体生成物を、真空下、３０℃で乾燥すると、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２８．８ｇ、８０％）が得られた。
【００８９】
工程Ｄ：Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
１ガロンの加圧反応器中、上記の工程Ｃに従って調製した、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１２０ｇ）と水酸化アンモニウム（２８〜３０％、２．４Ｌ、２０体積）の混合物を、密封した加圧反応器中で９８〜１０３℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応物を室温（２０℃）までゆっくり冷却し、一晩撹拌した。固体をろ過して、最少量の母液で洗浄し、真空下で乾燥した。この固体をＥｔＯＡｃ（１５体積）／水（２体積）の混合物に加え、６０〜７０℃に加熱して完全に溶解させて、水層を除去して廃棄した。ＥｔＯＡＣ層に水（１体積）を投入し、水性ＨＣｌにより約ｐＨ５．４〜５．５に中和して、水（１体積）を加えた。６０〜７０℃で水層を除去して、廃棄した。有機層を６０〜７０℃で水（１体積）により洗浄し、水層を除去して廃棄した。有機層を６０℃でろ過し、濃縮して３体積にした。ＥｔＯＡｃ（６体積）をこの混合物に投入し、加熱して７２℃で１０分間撹拌し、次に、２０℃まで冷却して一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを真空蒸留により除去して反応混合物を約３体積まで濃縮した。この反応混合物を約６５〜７０℃で約３０分間維持した。ヘプタンスラリー中の、上記の実施例５８ｂにおいて調製したもの（および実施例５８ｂの手順によって調製可能である）と同じ結晶形態を有する生成物の結晶を投入した。ヘプタン（９体積）を６５〜７０℃でゆっくり加えた。このスラリーを６５〜７０℃で２〜３時間撹拌し、次に０〜５℃までゆっくりと冷却した。この生成物をろ過し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３／１  ｖ／ｖ、４体積）により洗浄し、真空下、４５℃で乾燥すると、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１０２．３ｇ、８８％）が得られた。
【００９０】
方法４：化合物Ｂ（メシル酸塩）−Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート
【００９１】
【化２２】
2017500307.tif 000023
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２０４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（０．１３１ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で３時間撹拌した。白色沈殿物が形成し、スラリーをろ過して、ジエチルエーテルによりすすぐと、表題生成物が白色結晶の固体として得られた（２１０ｍｇ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1H) 7.92 - 8.05 (m, 1H) 7.56 - 7.72 (m, 1H) 6.91 - 7.50 (m, 7H) 5.83 - 5.98 (m, 1H) 2.18 - 2.32 (m, 3H) 1.36 (s, 9H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
方法５：化合物Ｂ（代替のメシレート塩の実施形態）−Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネート
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（実施例５８ａに従って調製することができる）（２．３７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を事前ろ過済みアセトニトリル（５．２５体積、１２．４ｍＬ）と混合した。あらかじめろ過したＨ２Ｏ（０．７５当量、１．７８ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１．１当量、５．０２ｍｍｏｌ、０．４８ｇ）を２０℃で加えた。低速撹拌を維持しながら、得られた混合物の温度を５０〜６０℃に上げた。混合物の温度が一旦、５０〜６０℃に到達すると、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドメタンスルホネートの種スラリー（事前ろ過済みアセトニトリルの０．２体積量中、１．０％ｗ／ｗのスラリー）を加え、固体が沈殿しないよう十分速い速度で撹拌しながら、この混合物を５０〜６０℃で２時間、熟成した。次に、この混合物を０．２５℃／分で０〜５℃まで冷却し、０〜５℃で６時間保持した。この混合物をろ過して、湿潤ケーキを事前ろ過済みアセトニトリルにより２回洗浄した。第１の洗液は、１４．２ｍｌ（６体積）の事前ろ過済みアセトニトリルからなり、第２の洗液は、９．５ｍｌ（４体積）の事前ろ過済みアセトニトリルからなる。湿潤固体を真空下、５０℃で乾燥すると、２．３９ｇの生成物が得られた（収率８５．１％）。
【００９３】
通常、本発明の塩は、医薬的に許容される塩である。用語「医薬的に許容される塩」に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は、本発明の化合物中の置換基上の窒素に由来する酸付加塩を含むことができる。代表的な塩には以下の塩、すなわち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩が含まれる。医薬的に許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製に有用なことがあり、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。塩は、当業者によって容易に調製することができる。
【００９４】
治療に使用するため、化合物ＡおよびＢは、原料化学品として投与してもよいことが可能であるが、医薬組成物として活性成分を提供することが可能である。したがって、本発明はさらに、化合物Ａおよび／または化合物Ｂ、および１種もしくは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む、医薬組成物を提供する。化合物ＡおよびＢは、上記の通りである。担体、賦形剤、または添加剤は、製剤の他の成分と共存可能である、医薬製剤とすることができる、およびそのレシピエントに有害でないという意味において、許容されなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ａおよび／または化合物Ｂを、１種または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、または添加剤と混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。利用される医薬組成物のこうした要素は、個別の医薬組合せ中で提供されてもよく、または１つの医薬組成物中に一緒に製剤化されていてもよい。したがって、本発明はさらに、医薬組成物の組合せであって、その組合せの１つが、化合物Ａおよび１種もしくは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、または添加剤、ならびに化合物Ｂおよび１種もしくは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含有している医薬組成物を含む、組合せを提供する。
【００９５】
化合物Ｂおよび／または化合物Ａおよびパニツムマブが、本明細書に記載されている任意の組合せに利用することができる。
【００９６】
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有している単位用量形態で提供することができる。当業者に公知の通り、用量あたりの活性成分の量は、処置される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存することになろう。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の１日用量または部分用量（sub-dose）、またはその適切な分割分量を含有しているものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬分野において周知の、いかなる方法によっても調製することができる。
【００９７】
化合物ＡおよびＢは、任意の適切な経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内（intraveneous）、経皮、髄膜下、および硬膜外）が含まれる。好ましい経路は、例えば、組合せのレシピエントの状態および処置されるがんにより、変わり得ることが理解されよう。投与される薬剤のそれぞれが、同一または異なる経路によって投与されてもよいこと、ならびに化合物Ａおよび化合物Ｂが、一緒に、または個別の医薬組成物中に配合されていてもよいことも理解されよう。パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）は、静脈にゆっくりと注射することにより投与される。
【００９８】
経口投与向けの医薬組成物は、カプセル剤または錠剤などの個別の単位、散剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液中の溶液剤または懸濁剤、食用の発泡剤またはホイップ剤、あるいは水中油型の液状エマルション剤または油中水型の液状エマルション剤として提供することができる。
【００９９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与の場合、活性薬物の構成要素は、エタノール、グリセロール、水などの、医薬的に許容される経口の非毒性不活性担体と混合することができる。散剤は、該化合物を適切な微粉サイズに粉砕し、食用の炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトールとして）などの同様の粉砕医薬用担体と混合することによって調製される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在することができる。
【０１００】
カプセル剤は、上記の通り粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシースに充填することにより作製される。充填操作の前に、流動促進剤および滑沢剤（コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールなど）を粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際に、医薬の利用率を改善するために、崩壊剤または可溶化剤（寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなど）を加えることもできる。
【０１０１】
さらに、所望される場合または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も造粒してもよく、粉末混合物を錠剤機に通してもよく、結果は、不完全に形成されたスラッグが顆粒に粉砕されることになる。この顆粒剤は、滑沢化し、混合物に配合することができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはベータ−ラクトースなど）、コーンシロップ、天然および合成ガム（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物の調製、造粒またはスラッグ化、滑沢剤および崩壊剤の添加、および錠剤への圧縮により製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物と、上記の賦形剤または基剤、および場合により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩）、および／または吸収剤（ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなど）とを混合することにより調製される。結合剤（シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物、またはセルロースもしくはポリマー物質の溶液など）を用いて湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を造粒することができる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により、錠剤成形ダイへの付着を防止するための代替法として。次に、滑沢化された混合物は、圧縮されて錠剤になる。本発明の化合物は、自由流動性不活性担体と混合して、造粒工程またはスラッグ化工程を経由しないで、直接、錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング（sealing coat）、糖またはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングからなる、澄明または不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティング剤に色素を加えて、異なる単位用量を区別することができる。
【０１０２】
経口液剤（溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤など）は、所与の分量が所定量の化合物を含むよう、投与量の単位形態で調製することができる。シロップ剤は、適切に風味付けした水溶液中に化合物を溶解させることにより調製することができる一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いることにより調製される。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散することにより製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤（エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香料添加物（ペパーミント油、または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味剤）などを加えることもできる。
【０１０３】
適宜、経口投与向け組成物をマイクロカプセル化することができる。この組成物はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に、粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を延長または持続するように調製することもできる。
【０１０４】
本発明による使用のための薬剤は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１０５】
本発明による使用のための薬剤は、化合物分子が結合する個々の担体として、モノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。本化合物も、標的設定可能な薬物担体として、可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基により置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、本化合物は、薬物の放出制御を実現するのに有用な生分解性ポリマーに分類されるもの、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋化または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１０６】
経皮投与向け医薬組成物は、長期間、レシピエントの表皮と密着した接触を維持することを意図した、個別のパッチ剤として提供することができる。例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されている通り、活性成分はイオントフォレーシスによってパッチ剤から送達することができる。
【０１０７】
局所投与向け医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化することができる。
【０１０８】
眼または他の外部組織、例えば口腔および皮膚の処置の場合、本組成物は、好ましくは、局所用軟膏剤またはクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、活性成分はパラフィンまたは水−混和性の軟膏基剤のいずれかと一緒に使用することができる。あるいは、活性成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いて、クリーム剤に製剤化することができる。
【０１０９】
眼への局所投与向け医薬組成物には、活性成分が適切な担体、とりわけ水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。
【０１１０】
口腔内への局所投与向け医薬組成物には、ロゼンジ剤、パステル剤、および口腔洗浄剤が含まれる。
【０１１１】
直腸投与向け医薬組成物は、坐薬または浣腸剤として提供されてもよい。
【０１１２】
担体が固体である、経鼻投与向け医薬組成物には、例えば、２０〜５００ミクロンの粒子サイズを有する粗い粗散剤が含まれ、これは、すなわち、鼻に近づけて保持される散剤の容器から嗅剤が鼻腔を介して急速吸入されることにより摂取される形式で投与される。鼻腔用スプレー剤または点鼻剤として投与するための、担体が液体である適切な組成物には、活性成分の水性または油性溶液剤が含まれる。
【０１１３】
吸入による投与向け医薬組成物には、微粒子粉末剤または微粒子ミスト剤が含まれ、それは様々なタイプの定量加圧エアロゾル、ネブライザー、または吸入器により発生させることができる。
【０１１４】
膣内投与向け医薬組成物は、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー組成物として提供することができる。
【０１１５】
非経口投与向け医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性の無菌注射溶液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。本組成物は、単位用量または多回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提供されてもよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加しか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時調製注射溶液剤および懸濁剤は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【０１１６】
特に上記の成分に加えて、本組成物は、対象としている製剤のタイプを考慮に入れると、当技術分野に慣用的な他の薬剤を含むことができる（例えば経口投与に適したものは、着香剤を含むことができる）ことを理解すべきである。
【０１１７】
化合物ＡおよびＢは、両方の化合物を含む単一の医薬組成物中で同時に投与することにより、本発明による組合せ中で使用することができる。あるいは、本組合せは、各々が化合物ＡおよびＢの１つを含む、個別の医薬組成物中で、逐次的に投与してもよく、この場合、例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂが、最初に、もう一方は２番目に投与される。こうした逐次投与は、時間が接近していてもよく（例えば、同時）、または時間が離れていてもよい。さらに、化合物が同じ剤形で投与される場合、例えば、一方が局所投与されることがあること、および他方が経口投与されることがあることは、問題ではない。好適には、両方の化合物が経口投与される。
【０１１８】
したがって、一実施形態では、１回または複数の用量の化合物Ａが、１回または複数の用量の化合物Ｂおよび１回または複数の用量のパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）と同時にまたは個別に投与される。
【０１１９】
一実施形態では、１回または複数の用量の化合物Ａが、１回または複数の用量のパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）と同時にまたは個別に投与される。
【０１２０】
一実施形態では、１回または複数の用量の化合物Ｂが、１回または複数の用量のパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）と同時にまたは個別に投与される。
【０１２１】
一実施形態では、多回用量の化合物Ａが、多回用量の化合物Ｂおよび多回用量のパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）と同時にまたは個別に投与される。
【０１２２】
一実施形態では、多回用量の化合物Ａが、１回用量の化合物Ｂおよび１回用量のパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）と同時にまたは個別に投与される。
【０１２３】
一実施形態では、１回用量の化合物Ａが、多回用量の化合物Ｂおよび１回用量のパニツムマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）と同時にまたは個別に投与される。
【０１２４】
一実施形態では、１回または複数の用量の化合物Ａが、１回用量のパニツムマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）と同時にまたは個別に投与される。
【０１２５】
すべての上記の実施形態において、化合物Ａが最初に投与され得る、または化合物Ｂが最初に投与され得る、またはパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が最初に投与され得る。
【０１２６】
本組合せは、組合せキットとして提供されてもよい。本明細書で使用する用語「組合せキット」または「キットオブパーツ」とは、本発明による化合物Ｂ、化合物Ａ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）を投与するために使用される医薬組成物または組成物を意味する。化合物ＡおよびＢが同時に投与される場合、本組合せキットは、単一の医薬組成物中、または錠剤およびバイアル中のパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）などの単一の医薬組成物もしくは個別の医薬組成物中に、化合物Ａおよび化合物Ｂを含有することができる。化合物ＡおよびＢが同時に投与されない場合、本組合せキットは、化合物Ｂ、および化合物Ａを個別の医薬組成物中に、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）を含有することになり、この場合、化合物Ａおよび化合物Ｂのどちらか一方が単一の包装物中に存在するか、または化合物Ａおよび化合物Ｂは、個別の医薬組成物中で個別の包装物中に存在する。
【０１２７】
一態様では、構成要素、すなわち
医薬的に許容される賦形剤および担体を伴う化合物Ａ、医薬的に許容される賦形剤および担体を伴う化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）
を含むキットオブパーツが提供される。
【０１２８】
本発明の一実施形態では、以下の構成要素、すなわち
医薬的に許容される賦形剤または担体を伴う化合物Ａ、
医薬的に許容される賦形剤または担体を伴う化合物Ｂ（存在する場合）、
およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）
を含むキットオブパーツであり、これらの構成要素は、逐次、個別および／または同時投与に適した形態で提供される。
【０１２９】
一実施形態では、キットオブパーツは、
医薬的に許容される賦形剤担体を伴う化合物Ａを含む第１の容器、および、医薬的に許容される賦形剤または担体を伴う化合物Ｂ（存在する場合）を含む第２の容器、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）を含む第３の容器
を含む。
【０１３０】
本組合せキットはまた、投与量および投与指示書などの指示書によって提供することもできる。こうした投与量および投与指示書は、例えば薬物製品ラベルにより医師に提示される種類のものとすることができ、またはそれらは患者への指示書などの医者によって提供される種類のものとすることができる。
【０１３１】
本発明で使用する用語「負荷用量（loading dose）」は、例えば、薬物の血中濃度レベルを急速に上昇させるために対象に投与される、維持用量よりも多い投与量を有する化合物Ａまたは化合物Ｂまたはパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）の単回用量または短期間レジメンを意味すると理解される。好適には、本明細書において使用するための短期間レジメンは、１〜１４日間、好適には１〜７日間、好適には１〜３日間、好適には３日間、好適には２日間、好適には１日間となろう。一部の実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を治療有効レベルに上昇させることができる。一部の実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を該薬物の維持用量と併せて治療有効レベルに上昇させることができる。この「負荷用量」は、１日１回投与されてもよく、または１日２回以上（例えば、１日あたり最大４回）投与することができる。好適には、「負荷用量」は、１日１回投与されることになろう。好適には、負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量となろう。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投与プロトコルとなろう。
【０１３２】
本発明で使用する用語「維持用量（maintenance dose）」は、連続的に投与される（例えば、少なくとも２回）用量であって、化合物の血中濃度レベルを治療有効レベルにまでゆっくり上昇させるか、またはこのような治療有効レベルを維持することを意図する用量を意味すると理解されよう。維持用量は、一般に、１日１回投与され、維持用量の１日用量は、負荷用量の１日用量の合計よりも少ない。
【０１３３】
好適には、「指定期間（specified period）」内に本発明の組合せが投与される。
【０１３４】
本発明で使用する用語「指定期間」およびその派生語とは、本組合せの第１の化合物の投与と、本組合せの最後の化合物の投与との間の時間間隔を意味する。例えば、化合物Ａが最初に投与され、化合物Ｂが２番目に、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が３番目に投与される場合、化合物Ａとパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）の投与間の時間間隔が、指定期間である。本発明の一構成要素が、１日２回以上投与される場合、指定期間は、指定した日における各構成要素の最初の投与に基づいて算出される。指定期間を計算する場合、指定される日の間の最初のものの後になる本発明の化合物の投与はすべて考慮されない。
【０１３５】
好適には、化合物Ａ、場合により化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が「指定期間」内に投与されるが、同時には投与されない場合、それらの両方が、互いに約２４時間以内に投与され、この場合、指定期間は約２４時間になり、好適には、それらは互いに約１２時間以内に投与され、この場合、指定期間は約１２時間になり、好適には、それらは互いに約１１時間以内に投与され、この場合、指定期間は約１１時間になり、好適には、それらは互いに約１０時間以内に投与され、この場合、指定期間は約１０時間になり、好適には、それらは互いに約９時間以内に投与され、この場合、指定期間は約９時間になり、好適には、それらは互いに約８時間以内に投与され、この場合、指定期間は約８時間になり、好適には、それらは互いに約７時間以内に投与され、この場合、指定期間は約７時間になり、好適には、それらは互いに約６時間以内に投与され、この場合、指定期間は約６時間になり、好適には、それらは互いに約５時間以内に投与され、この場合、指定期間は約５時間になり、好適には、それらは互いに約４時間以内に投与され、この場合、指定期間は約４時間になり、好適には、それらは互いに約３時間以内に投与され、この場合、指定期間は約３時間になり、好適には、それらは互いに約２時間以内に投与され、この場合、指定期間は約２時間になり、好適には、それらは互いに約１時間以内に投与され、この場合、指定期間は約１時間になり、同時投与と見なされる。
【０１３６】
好適には、本発明の組合せが「指定期間」にわたり投与される場合、これらの化合物は、「継続期間（duration of time）」にわたり併用投与（co-administer）される。
【０１３７】
用語「継続期間」およびその派生語とは、化合物Ａおよび化合物Ｂに関して本発明で使用する場合、化合物Ａおよび場合により化合物Ｂが指定される連続日数にわたり投与され、場合によりその後に、いくつかの連続日数にわたり投与され、後者の場合、構成要素の化合物の１つだけが投与されることを意味する。
【０１３８】
用語「継続期間」およびその派生語とは、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）に関して本明細書で使用する場合、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）は指定の連続する週の間、１週間毎に約１回または、好適には２週間毎に約１回、投与されることを意味する。
【０１３９】
「指定期間」の投与に関して：
好適には、化合物Ａ、場合により化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）は、少なくとも１日間、指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも１日間になり、好適には、処置の過程中に、化合物Ａ、場合により化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が、少なくとも３日間連続して指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも３日間になり、好適には、処置の過程中に、化合物Ａ、場合により化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が、少なくとも５日間連続して指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも５日間になり、好適には、処置の過程中に、化合物Ａ、場合により化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が、少なくとも７日間連続して指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも７日間になり、好適には、処置の過程中に、化合物Ａ、場合により化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が、少なくとも１４日間連続して指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも１４日間になり、好適には、処置の過程中に、化合物Ａ、場合により化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が、少なくとも３０日間連続して指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも３０日間になろう。上記の指定期間のすべてにおいて、好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が、１４日毎に約１回投与される。
【０１４０】
好適には、構成要素が「指定期間」内に投与されない場合、それらは、逐次投与される。用語「逐次投与」およびその派生語とは、本明細書で使用する場合、化合物Ａ、場合により化合物Ｂ、またはパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）の組合せの第１の構成要素が１日または複数の連続する日数、投与され、次いで、該組合せ中の第２の構成要素の投与が、１日または複数の連続する日数、投与され、次いで、該組合せ中の最後の構成要素の投与が、１日または複数の連続する日数、投与される。さらに、本明細書では、化合物Ａ、場合により化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）の逐次投与中に、休薬期間が利用されることも考えられる。本明細書で使用する場合、休薬期間は、化合物Ａ、化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）の１つまたは複数の逐次投与後、かつ本発明の他の構成要素の投与前の期間である。好適には、休薬期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および１４日から選択される期間となろう。
【０１４１】
逐次投与に関して：
好適には、化合物Ｂがシークエンスの最初に投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ａが投与され、次いで、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が投与される。好適には、化合物Ｂが１〜３０日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１〜３０日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。好適には、化合物Ｂが１〜２１日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１〜２１日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。好適には、化合物Ｂが１〜１４日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１〜１４日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。好適には、化合物Ｂが１４日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが７日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。好適には、化合物Ｂが７日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが７日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。
【０１４２】
好適には、化合物Ａがシークエンスの最初に投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ｂが任意選択で投与され、次いで、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が投与される。好適には、化合物Ａが１〜３０日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１〜３０日間連続して任意選択で投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。好適には、化合物Ａが１〜２１日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１〜２１日間連続して任意選択で投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。好適には、化合物Ａが１〜１４日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１〜１４日間連続して任意選択で投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。好適には、化合物Ａが１４日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１４日間連続して任意選択で投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。好適には、化合物Ａが７日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが７日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与される。
【０１４３】
好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）がシークエンスの最初に投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ｂが任意選択で投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで、化合物Ａが投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１〜３０日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１〜３０日間、連続して投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１〜２１日間連続して任意選択で投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１〜２１日間、連続して投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１〜１４日間連続して任意選択で投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１〜１４日間、連続して投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１４日間連続して任意選択で投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１４日間、連続して投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが７日間連続して任意選択で投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが７日間連続して投与される。
【０１４４】
好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）がシークエンスの最初に投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ａが投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで、化合物Ｂが任意選択で投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１〜３０日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１〜３０日間、連続して任意選択で投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１〜２１日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１〜２１日間、連続して任意選択で投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１〜１４日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１〜１４日間、連続して任意選択で投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが１４日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが１４日間、連続して任意選択で投与される。好適には、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ａが７日間連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いで化合物Ｂが７日間、連続して任意選択で投与される。
【０１４５】
好適には、化合物Ａがシークエンスの最初に投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が投与され、次いで、化合物Ｂが任意選択で投与される。好適には、化合物Ａが１〜３０日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ｂが１〜３０日間、連続して任意選択で投与される。好適には、化合物Ａが１〜２１日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ｂが１〜２１日間、連続して任意選択で投与される。好適には、化合物Ａが１〜１４日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ｂが１〜１４日間、連続して任意選択で投与される。好適には、化合物Ａが１４日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ｂが１４日間、連続して任意選択で投与される。好適には、化合物Ａが７日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ｂが７日間、連続して任意選択で投与される。
【０１４６】
好適には、化合物Ｂがシークエンスの最初に投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が投与され、次いで、化合物Ａが投与される。好適には、化合物Ｂが１〜３０日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ａが１〜３０日間、連続して投与される。好適には、化合物Ｂが１〜２１日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ａが１〜２１日間、連続して投与される。好適には、化合物Ｂが１〜１４日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ａが１〜１４日間、連続して投与される。好適には、化合物Ｂが１４日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ａが１４日間、連続して投与される。好適には、化合物Ｂが７日間、連続して投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、次いでパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）が２〜１０週間、２週間毎に１回投与され、任意選択の休薬期間が後に続き、化合物Ａが７日間、連続して投与される。
【０１４７】
上記の投与量の投与プロトコルにおいて、本発明の一実施形態では、化合物Ｂがパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）と混合されること、およびこのプロトコルが、化合物Ｂおよびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）の組合せにも適用されることが理解される。
【０１４８】
「指定期間」の投与および「逐次」投与に続いて、繰り返し投与を行うことができること、または代替投与プロトコルを行うことができること、および休薬期間が繰り返し投与または代替投与プロトコルに先行してもよいことが理解される。
【０１４９】
適切には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａの量（非塩／非溶媒和物の量の重量に対して）は、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される量となり、好適には、その量は約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、好適には、その量は約０．２５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され、好適には、その量は約０．５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され、好適には、その量は約０．５ｍｇ〜約７ｍｇから選択され、好適には、その量は約１ｍｇ〜約７ｍｇから選択され、好適には、その量は約５ｍｇとなろう。したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａの量は、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される量となろう。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａの量は、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇとすることができる。
【０１５０】
好適には、化合物Ａの選択量は、１日１〜４回投与される。好適には、化合物Ａの選択量は１日２回で投与される。好適には、化合物Ａの選択量は１日１回投与される。好適には、化合物Ａの投与は、負荷用量として開始されることになろう。好適には、この負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量となろう。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投与プロトコルとなろう。
【０１５１】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂの量（非塩／非溶媒和物の量の重量に対して）は、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇから選択される量となろう。好適には、その量は約３０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、好適には、その量は約３０ｍｇ〜約２８０ｍｇから選択され、好適には、その量は約４０ｍｇ〜約２６０ｍｇから選択され、好適には、その量は約６０ｍｇ〜約２４０ｍｇから選択され、好適には、その量は約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇから選択され、好適には、その量は約９０ｍｇ〜約２１０ｍｇから選択され、好適には、その量は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇから選択され、好適には、その量は約１１０ｍｇ〜約１９０ｍｇから選択され、好適には、その量は約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇから選択され、好適には、その量は約１３０ｍｇ〜約１７０ｍｇから選択され、好適には、その量は約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択され、好適には、その量は１５０ｍｇになろう。したがって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂの量は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択される量となろう。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂの量は、好適には、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、および３００ｍｇから選択される。好適には、化合物Ｂの選択量は、１日１〜４回投与される。好適には、化合物Ｂの選択量は１日２回投与される。好適には、化合物Ｂの選択量は、１日１回投与される。
【０１５２】
好適には、化合物Ｂの投与は、負荷用量として開始されることになろう。好適には、負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量となろう。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投与プロトコルとなろう。
【０１５３】
パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）は、２週間毎に２ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、好適には、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、好適には、２週間毎に５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には、２週間毎に６ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
【０１５４】
本発明の一実施形態は、少なくとも８週間の期間、好適には、少なくとも４週間の期間、好適には、少なくとも２週間の期間、好適には、少なくとも１０日の期間、好適には、少なくとも７日の期間、１日１回投与される化合物Ａ、場合により１日１回または２回投与される化合物Ｂ、および上記のプロトコルに従って投与されるパニツムマブの組合せを提供し、好適には、３つの化合物のすべてが、１４日の各期間の最初の日に投与される。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、化合物Ａおよび化合物Ｂに関して指定される量はすべて、遊離または塩を形成していない化合物の量として示されている。
【０１５６】
処置方法
本発明の組合せは、ＭＥＫおよび／またはＢ−Ｒａｆおよび／またはＥＧＦＲの阻害が有益となる、障害に利用性を有すると考えられている。
【０１５７】
したがって、本発明はまた、特にＭＥＫおよび／またはＢ−Ｒａｆおよび／またはＥＧＦＲの阻害が有益となる障害、特にがんの処置における治療に使用するための本発明の組合せも提供する。
【０１５８】
本発明のさらなる態様は、ＭＥＫおよび／またはＢ−Ｒａｆおよび／またはＥＧＦＲの阻害が有益となる、障害の処置方法であって、本発明の組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５９】
本発明のさらなる態様は、ＭＥＫおよび／またはＢ−Ｒａｆおよび／またはＥＧＦＲの阻害が有益となる、障害の処置のための医薬の製造における、本発明の組合せの使用を提供する。
【０１６０】
通常、障害とは、ＭＥＫおよび／またはＢ−Ｒａｆおよび／またはＥＧＦＲの阻害が薬効を有するような、がんである。本発明の組合せによる処置に適したがんの例には、以下に限定されるが、頭部および頸部、胸部、肺、結腸、卵巣、および前立腺がんの原発形態と転移形態の両方が含まれる。好適には、がんは、脳（神経膠腫（gliomas））、神経膠芽腫、星状細胞腫、多型性神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳がん、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭部および頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球Ｔ細胞白血病（thyroid, lymphoblastic T cell leukemia）、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫  巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん（urothelial cancer）、肺がん、外陰がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽頭がん（nasopharangeal cancer）、頬がん、口腔がん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、および精巣がんから選択される。
【０１６１】
さらに、処置されるがんの例には、バレットの腺癌、胆管癌、乳がん、子宮頚がん、胆管細胞癌、一次ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍（神経膠芽腫、星状細胞腫（例えば、多型性神経膠芽腫）および上衣腫など）、および二次ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外部に由来する腫瘍の中枢神経系への転移）、大腸結腸癌を含む結腸直腸がん、胃がん、頭部および頸部の扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌、白血病およびリンパ腫を含む血液がん（急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、および赤白血病など）、原発性肝細胞癌、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、下垂体腺腫、前立腺がん、腎がん、肉腫、黒色腫を含む皮膚がん、および甲状腺がんが含まれる。
【０１６２】
好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多型性神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、胸部、結腸、頭部および頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫および甲状腺から選択されるがんを処置する方法、またはその重症度を低下させる方法に関する。
【０１６３】
好適には、本発明は、卵巣、胸部、膵臓、および前立腺から選択されるがんを処置する方法、またはその重症度を低下させる方法に関する。
【０１６４】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、前がん症候群を処置する方法またはその重症度を低下させる方法であって、該前がん症候群が、子宮頸部上皮内腫瘍、意義不明のモノクローナル免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープ、および重症な肝炎または肝硬変から選択される、方法に関する。
【０１６５】
好適には、本発明は、ＲａｆおよびＫＲＡＳに関して野生型または変異体のどちらか一方、およびＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎに関して野生型または変異体のどちらか一方である、がんを処置する方法、またはその重症度を低下させる方法に関する。これには、患者の、Ｒａｆ、ＫＲＡＳ、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮのいずれにも関して野生型、Ｒａｆ、ＫＲＡＳおよびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮに関して変異体、Ｒａｆに関して変異体およびＫＲＡＳとＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮとに関して野生型、ならびにＲａｆとＫＲＡＳとに関して野生型およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮに関して変異体が含まれる。
【０１６６】
化合物Ｂは、ＢＲＡＦ変異を含むがんに対して抗腫瘍効果を示すことが知られており、化合物Ｂおよびパニツムマブの組合せ、ならびに化合物Ａ（ＭＥＫｉ）、化合物Ｂ、およびパニツムマブの組合せは、Ｂ−Ｒａｆ変異を含むがんの処置に適している。化合物Ｂは、ＢＲＡＦ変異のないがんを処置するには、それほど有効ではなく、化合物Ａおよびパニツムマブの組合せは、ＢＲＡＦ変異のある、およびそれのないがんの処置に適している。
【０１６７】
化合物Ａとパニツムマブの組合せ、および化合物Ｂとパニツムマブの組合せは、化合物Ａ、化合物Ｂ、およびパニツムマブの組合せよりも低い毒性を示すことが期待される。化合物Ａとパニツムマブの組合せ、および化合物Ｂとパニツムマブの組合せは、さらに本発明の好適な組合せである。
【０１６８】
当技術分野において理解される、用語「野生型」とは、遺伝子修飾のない、天然集団において発生するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列のことを指す。当技術分野においてやはり理解される通り、「変異体」には、野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチドにおいてそれぞれ見いだされる対応するアミノ酸または核酸に比べ、アミノ酸または核酸に少なくとも１つの修飾を有する、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列が含まれる。変異体という用語には、一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれ、この場合、最も広く見いだされる（野生型）核酸鎖と比べて、１つの塩基対の差異が、核酸鎖の配列中に存在している。
【０１６９】
Ｒａｆに関して野生型または変異体の一方である、ＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎに関して野生型または変異体の一方である、および野生型または変異体の一方であるがんが、公知の方法により特定される。
【０１７０】
例えば、野生型もしくは変異体のＲａｆまたはＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅法および配列決定法、以下に限定されないが、それぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含む、ＤＮＡおよびＲＮＡ検出法、ならびに／または様々なバイオチップおよびアレイ法により特定することができる。野生型および変異体ポリペプチドは、以下に限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、または免疫細胞化学などの免疫診断的技法を含む、様々な技法によって検出することができる。好適には、加ピロリン酸分解活性化重合（ＰＡＰ）および／またはＰＣＲ法を使用することができる。Liu, Q et al; Human Mutation 23:426-436 (2004)。
【０１７１】
本発明の組合せは、単独で使用されてもよく、または１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。したがって、さらなる態様では、本発明は、本発明とさらなる治療剤（複数可）との組合せを含むさらなる組合せ、該組合せを含む組成物および医薬ならびに上記のさらなる組合せの使用、治療における、特にＭＥＫおよび／またはキナーゼＢおよび／またはＥＧＦＲの阻害に影響を受けやすい疾患の処置における組成物および医薬を提供する。
【０１７２】
実施形態では、本発明の組合せは、がん処置の他の治療法と共に使用されてもよい。特に、抗新生物治療では、他の化学療法剤、ホルモン剤、抗体剤、ならびに上記のもの以外の外科的および／または放射線処置との併用療法が考えられる。したがって、本発明による併用療法には、化合物Ａ、任意選択の化合物Ｂおよびパニツムマブの投与、ならびに他の抗新生物剤を含む治療剤の任意選択使用が含まれる。薬剤のそのような組合せは、一緒にまたは個別に投与することができ、個別に投与する場合、これは同時に、または任意の順番で、接近した時間および離れた時間の両方で、逐次に行うことができる。一実施形態では、本医薬組合せには、化合物Ａ、任意選択の化合物Ｂ、およびパニツムマブ、および場合により少なくとも１種の付加的な抗新生物剤が含まれる。
【０１７３】
一実施形態では、さらなる抗がん治療は、外科的および／または放射線治療である。
【０１７４】
一実施形態では、さらなる抗がん治療は、少なくとも１種の追加の抗新生物剤である。
【０１７５】
影響を受けやすい処置される腫瘍に対して活性を有する抗新生物剤は、組合せ中で利用することができる。有用な典型的な抗新生物剤には、以下に限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤、白金配位錯体、ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤、エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プリンおよびピリミジンアナログおよび抗葉酸化合物などの代謝拮抗薬、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシン血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤が含まれる。
【０１７６】
抗微小管剤または抗有系分裂剤：抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ期すなわち有糸分裂期中、腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤である。抗微小管剤の例には、以下に限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれる。
【０１７７】
天然源由来のジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質に結合することによって安定化すると考えられている。次に、有糸分裂の停止に伴い、このタンパク質の分解が阻害され、細胞死が続くように思われる。ジテルペノイドの例には、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびそのアナログであるドセタキセルが含まれる。
【０１７８】
パクリタキセルである（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイの木であるセイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペンの産生物であり、注射溶液剤のＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、米国で、難治性卵巣がんの処置（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991、McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）、および乳がんの処置（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）において臨床使用するために承認された。パクリタキセルは、皮膚における新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）、ならびに頭部および頸部の癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の処置に対する潜在的な候補である。この化合物はまた、嚢胞性腎臓疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺がん、およびマラリアを処置する可能性も示す。パクリタキセルによる患者の処置は、閾値濃度（５０ｎＭ）よりも高い投与量の期間に関連する骨髄抑制（multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）をもたらす（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）。
【０１７９】
ドセタキセルである（２Ｒ，３５）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射溶液剤として、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳がんの処置に適用される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針条葉から抽出される、天然の前駆体である１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製されるパクリタキセル（その項目を参照）の半合成誘導体である。
【０１８０】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウを由来とする、期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより、細胞周期のＭ期（有糸分裂）において作用する。その結果、結合したチューブリン分子は、微小管内に重合することができない。有糸分裂が分裂中期に停止され、細胞死を次に伴うと考えられている。ビンカアルカロイドの例には、以下に限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが含まれる。
【０１８１】
ビンブラスチン、すなわち硫酸ビンカレウコブラスチンは、注射溶液剤として、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、様々な固形腫瘍の第２選択療法として可能性ある効能を有するが、主として、精巣がん、ならびにホジキン病を含む様々なリンパ腫、ならびにリンパ芽球性リンパ腫および組織球性リンパ腫の処置において適用される。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量限定的な副作用である。
【０１８２】
ビンクリスチン、すなわち２２−オキソ−ビンカレウコブラスチン硫酸塩は、注射溶液剤として、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に適用されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫に対する処置レジメンにも使用されている。脱毛および神経学的影響が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、骨髄抑制および胃腸粘膜炎の影響は、それほど起こらない。
【０１８３】
ビノレルビン、すなわちビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射溶液剤として市販されている、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、様々な固形腫瘍、特に非小細胞肺がん、進行性乳がん、およびホルモン不応性前立腺がんの処置において、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学治療剤と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量限定的な副作用である。
【０１８４】
白金配位錯体：白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非期特異的抗がん剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り込み、アクア化（aquation）を受けて、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して生物的な悪影響を引き起こす。白金配位錯体の例には、以下に限定されないが、オキサリプラチン、シスプラチン、およびカルボプラチンが含まれる。
【０１８５】
シスプラチン、すなわちｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金は、注射溶液剤として、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、転移性睾丸がんおよび卵巣がん、ならびに進行性膀胱がんの処置において主に適用される。
【０１８６】
カルボプラチン、すなわちジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射溶液剤として、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の第１および第２選択処置において、主に適用されている。
【０１８７】
アルキル化剤：アルキル化剤は、非期特異的抗がん剤および強力な求電子剤である。通常、アルキル化剤は、リン酸エステル基、アミノ基、スルヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性の部位によるＤＮＡへのアルキル化によって、共有結合を形成する。そのようなアルキル化により、核酸機能が撹乱され、細胞死に至る。アルキル化剤の例には、以下に限定されないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、ブスルファンなどのスルホン酸アルキルエステル、カルムスチンなどのニトロソ尿素、およびダカルバジンなどのトリアゼンが含まれる。
【０１８８】
シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射溶液剤または錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の処置において、単剤として、または他の化学治療剤と組み合わせて適用される。
【０１８９】
メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射溶液剤または錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮性癌の対症処置に適用される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量限定的な副作用である。
【０１９０】
クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの慢性リンパ性白血病および悪性リンパ腫の対症処置に適用される。
【０１９１】
ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症処置に適用される。
【０１９２】
カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、バイアル入りの単一の凍結乾燥物としてＢｉＣＮＵ（登録商標）として、市販されている。カルムスチンは、単剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫向けの他の薬剤と組み合わせて、対症処置に適用される。
【０１９３】
ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、バイアル入りの単一の物質として、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の処置、およびホジキン病の第２選択処置のための他の薬剤と組み合わせて適用される。
【０１９４】
抗生物質の抗新生物剤：抗生物質の抗新生物剤は、ＤＮＡに結合またはインターカレートする非期特異的薬剤である。通常、そのような作用は、安定なＤＮＡ複合体またはＤＮＡ鎖の切断をもたらし、これにより、核酸の通常の機能が撹乱されて、細胞死に至る。抗生物質の抗新生物剤の例には、以下に限定されないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン（anthrocyclins）、およびブレオマイシンが含まれる。
【０１９５】
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、注射剤形で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に適用される。
【０１９６】
ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−ｃｉｓ−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソームの注射剤形として、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射剤として、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性のＨＩＶ関連性カポジ肉腫の処置における、寛解導入に適用される。
【０１９７】
ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射剤形として、ＲＵＢＥＸ（登録商標）として、またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の処置に主に適用されるが、ある固形腫瘍およびリンパ腫の処置における有用な構成要素でもある。
【０１９８】
ブレオマイシン、すなわちストレプトマイセス・ベルティキルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および睾丸癌の対症処置として適用される。
【０１９９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、以下に限定されないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
【０２００】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する、期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、通常、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三成分複合体を形成することにより、細胞周期のＳ期およびＧ２期における細胞に作用し、ＤＮＡ鎖の切断を引き起こす。鎖の切断が蓄積され、細胞死が後に続く。エピポドフィロトキシンの例には、以下に限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
【０２０１】
エトポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液剤またはカプセル剤として、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、またＶＰ−１６として一般に公知である。エトポシドは、睾丸がんおよび非小細胞肺がんの処置において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適用される。
【０２０２】
テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液剤として、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、またＶＭ−２６として一般に公知である。テニポシドは、小児における急性白血病の処置において、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適用される。
【０２０３】
代謝拮抗新生物剤：代謝拮抗新生物剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用し、これによりＤＮＡ合成を制限する、期特異的抗新生物剤である。その結果、Ｓ期が進まず、細胞死が後に続く。代謝拮抗新生物剤の例には、以下に限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが含まれる。
【０２０４】
５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与により、チミジル酸合成の阻害が導かれ、やはりＲＮＡとＤＮＡの両方に取り込まれる。この結果は、通常、細胞死である。５−フルオロウラシルは、胸部、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の処置において、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適用される。他のフルオロピリミジンアナログには、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。
【０２０５】
シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般に公知である。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端取り込みによりＤＮＡ鎖の伸長が阻害されることによって、Ｓ期において細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の処置において、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適用される。他のシチジンアナログには、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。
【０２０６】
メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現在のところいまだ特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期において細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の処置において、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適用される。有用なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。
【０２０７】
チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現在のところいまだ特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期において細胞期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の処置において、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて適用される。他のプリンアナログには、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが含まれる。
【０２０８】
ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期において、およびＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を阻止することにより細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺がんの処置においてシスプラチンと組み合わせて、および局所進行性膵臓がんの処置において単独で適用される。
【０２０９】
メトトレキセート、すなわちＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼ（dyhydrofolic acid reductase）の阻害により、ＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することによって、Ｓ期において特異的に、細胞期作用を示す。メトトレキセートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに胸部、頭部、頸部、卵巣および膀胱の癌の処置において、単剤または他の化学療法剤と組み合わせて適用される。
【０２１０】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：トポイソメラーゼＩ阻害剤として、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンが入手可能であるか、または開発中である。カンプトテシンの細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例には、以下に限定されないが、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載する７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が含まれる。
【０２１１】
イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射溶液剤のＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝産物であるＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三成分複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不可能な二重鎖切断の結果として起こると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性がんの処置に適用される。
【０２１２】
トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射溶液剤のＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合してＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答するトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖切断の再ライゲーションを防ぐカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌および小細胞肺がんの第２選択処置に適用される。
【０２１３】
ホルモンおよびホルモンアナログ：ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと、がんの成長および／または成長の欠如との間に関係性のあるがんを処置するのに有用な化合物である。がん処置に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例には、以下に限定されないが、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の処置に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、エストロゲン受容体を含む副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の処置に有用な、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンなどのアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、ホルモン依存性乳がんおよび子宮内膜癌の処置に有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン、前立腺癌および良性の前立腺肥大の処置に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび、フィナステリドおよびデュタステリドなどの、５α−レダクターゼなどの抗アンドロゲン剤、ホルモン依存性乳癌および他の発症しやすいがんの処置に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン剤、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載されているものなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）、ならびに前立腺癌の処置のための黄体形成ホルモン（leutinizing hormone）（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（antagagonist）が含まれる。
【０２１４】
シグナル伝達経路阻害剤：シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を誘発する化学過程を阻止または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達（tranduction）経路阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ発がん遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０２１５】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質において、特定のチロシル残基のリン酸化反応を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして、広く分類することができる。
【０２１６】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する、膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与しており、一般に成長因子受容体と称される。例えば、過剰発現または変異により、これらのキナーゼの多くの不適切または制御されない活性化、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性により、細胞成長が制御されないことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長にリンクする。したがって、そのようなキナーゼの阻害剤は、がん処置方法を提供することができる。成長因子受容体には、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ（tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domain）（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴがん原遺伝子が含まれる。成長受容体の阻害剤のいくつかは開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。成長因子受容体機能を阻害する成長因子受容体および薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818、 Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997、およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonにおいて記載されている。
【０２１７】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。抗がん薬物の標的または潜在的な標的となる、本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する、このような非受容体キナーゼおよび薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80、およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404において記載されている。
【０２１８】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、様々な酵素またはアダプタータンパク質における、ＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を撹乱する薬剤である。抗がん薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32において議論されている。
【０２１９】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬を含む、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）の遮断薬を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーの遮断薬。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼのファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。こうしたセリン／トレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803、 Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000),  Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107、 Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996)  Cancer Surveys. 27:41-64、 Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27、 Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226、米国特許第６，２６８，３９１号、ならびにMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０２２０】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕの遮断薬を含めたホスファチジルイノシトール−３キナーゼのファミリーメンバーの阻害剤も本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8、Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308、Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8、およびZ Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545において議論されている。
【０２２１】
ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明において有用である。このようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRCpress 1994, Londonに記載されている。
【０２２２】
別の群のシグナル伝達経路阻害剤は、Ｒａｓ発がん遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、これにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ発がん遺伝子の阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8、 Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102、およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30において議論されている。
【０２２３】
上記の通り、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤としての役割も果たし得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えばＩｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照されたい）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照されたい）、および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照されたい）である。
【０２２４】
抗血管新生剤：非受容体ＭＥＫ血管新生（MEKngiogenesis）阻害剤を含む抗血管新生剤も有用となり得る。血管内皮（edothelial）成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体であるベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］）、および他の機序によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチン）。
【０２２５】
免疫療法剤：免疫療法レジメンにおいて使用される薬剤も、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用となり得る。例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を向上させるためのエキソビボおよびインビボ手法を含めた免疫療法による手法（インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いたトランスフェクションなど）、Ｔ細胞のアネルギーを低下させる手法、サイトカインによりトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用する手法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する手法、および抗イディオタイプ抗体を使用する手法。
【０２２６】
アポトーシス促進剤：アポトーシス促進レジメンで使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の組合せにおいて使用することができる。
【０２２７】
細胞周期シグナル伝達阻害剤：細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリー、およびそれらとサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期の進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化および不活化は、細胞周期の正常な進行にとって必要である。細胞周期シグナル伝達の阻害剤がいくつか開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含めたサイクリン依存性キナーゼ、およびそれらに関する阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０２２８】
一実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、ならびに抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンＭＥＫ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも１つの抗新生物剤を含む。
【０２２９】
一実施形態では、本発明の組合せは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、ならびにジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される抗微小管剤である少なくとも１つの抗新生物剤を含む。
【０２３０】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物剤はジテルペノイドである。
【０２３１】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物剤は、ビンカアルカロイドである。
【０２３２】
一実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および白金配位錯体である少なくとも１つの抗新生物剤を含む。
【０２３３】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物剤はパクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである。
【０２３４】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物剤はカルボプラチンである。
【０２３５】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物剤はビノレルビンである。
【０２３６】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物剤はパクリタキセルである。
【０２３７】
一実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、およびシグナル伝達経路阻害剤である少なくとも１つの抗新生物剤を含む。
【０２３８】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、成長因子受容体キナーゼＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦｒ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはｃ−ｆｍｓの阻害剤である。
【０２３９】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、セリン／トレオニンキナーゼｒａｆｋ、ａｋｔ、またはＰＫＣ−ゼータの阻害剤である。
【０２４０】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、キナーゼのｓｒｃファミリーから選択される非受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０２４１】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、ｃ−ｓｒｃの阻害剤である。
【０２４２】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるＲａｓ発がん遺伝子の阻害剤である。
【０２４３】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋからなる群から選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤である。
【０２４４】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、二重ＥＧＦｒ／ｅｒｂＢ２阻害剤、例えばＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン（下記の構造）である。
【０２４５】
【化２３】
2017500307.tif 000024
【０２４６】
一実施形態では、本発明の組合せは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および細胞周期シグナル伝達阻害剤である少なくとも１つの抗新生物剤を含む。
【０２４７】
さらなる実施形態では、細胞周期シグナル伝達阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の阻害剤である。
【０２４８】
一実施形態では、本発明の方法および使用における哺乳動物はヒトである。
【０２４９】
示される通り、治療有効量の本発明の組合せ（化合物Ａ、任意選択の化合物Ｂ、およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ））がヒトに投与される。通常、本発明の投与される薬剤の治療有効量は、例えば、対象の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、状態の重症度、製剤の特徴、ならびに投与経路を含む、いくつかの要因に依存することになろう。結局のところ、治療有効量は、主治医の裁量となろう。
【０２５０】
本発明の組合せは、公知の手順に従って、有効性、有利な特性、および相乗特性が試験される。好適には、本発明の組合せは、一般的に、以下のコンビネーション細胞増殖アッセイに従って、有効性、有利な特性、および相乗特性が試験される。細胞は、３８４ウェルプレートにおいて、各細胞タイプに適した培養培地（１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補給）中、５００個細胞／ウェルでプレート培養し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。細胞は、３８４ウェルプレート上の左から右に、化合物Ａの希釈液（化合物に応じて１〜２０ｍＭから始めて、２倍希釈液の２０種の希釈液（化合物を含まないものも含む））を用いて、グリッド形式で処理し、また３８４ウェルプレート上の上部から下部に化合物Ｂ（化合物に応じて１〜２０ｍＭから始めて、２倍希釈液の２０種の希釈液（化合物を含まないものも含む））により処理し、またパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）により処理し、さらに７２時間、上記の通りインキュベートする。一部の例では、化合物は、時間差を設けて加え、インキュベート時間を最大７日まで延長することができる。細胞成長は、製造元のプロトコルに従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して測定し、シグナルは、０．５秒の読取りとする蛍光モードに設定した、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）リーダーで読み取る。データは、以下に記載されている通り解析する。
【０２５１】
結果は、ｔ＝０の値の百分率として表し、化合物濃度に対してプロットする。ｔ＝０の値を１００％に正規化し、化合物の添加時に存在している細胞数を表す。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ製のＥｘｃｅｌソフトウエアのＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔプラグインを使用して、濃度に対する細胞生存率の４−または６−パラメータ曲線の当てはめを使用して、各化合物および／または化合物の組合せに関する細胞応答を決定し、細胞成長の５０％阻害（ｇＩＣ５０）に必要な濃度を決定する。バックグラウンド補正は、細胞不含のウェルからの値を差し引くことによって行う。各薬物組合せに関して、併用指数（ＣＩ）、最良の単剤に対する超過（Excess Over Highest Single Agent）（ＥＯＨＳＡ）、およびＢｌｉｓｓ超過（Excess Over Bliss）（ＥＯＢｌｉｓｓ）を、Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37 to 55、およびBerenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335において記載されている公知の方法に従って算出する。
【０２５２】
以下は、腫瘍細胞系において、化合物Ａ（ＭＥＫｉ−トラメチニブ）、化合物Ｂ（ＢＲＡＦｉ−ダブラフェニブ）、およびそれらとパニツムマブを使用するＥＧＦＲ阻害剤との組合せによるインビトロ細胞成長阻害を実証している。
【０２５３】
アッセイ１
方法
細胞系および成長条件
ヒト結腸腫瘍系である、Ｃｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９、ＲＫＯ、ＳＷ１４１７、ＬＳ４１１Ｎ、およびヒト黒色腫系Ａ３７５は、ＡＴＣＣからのものであった。すべての系は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有しているＲＰＭＩ  １６４０培地中で培養した。
【０２５４】
細胞成長阻害アッセイおよび組合せのデータ解析
細胞はすべて、細胞のプレート培養前に、最小７２時間、培養した。細胞は、すべての細胞について、１ウェルあたり５００個の細胞で、１０％ＦＢＳを含有しているＲＰＭＩ培地からなる９６ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ１３６１０２）中でアッセイした。播種のおよそ２４時間後に、３ｎＭの化合物Ａを添加するかまたは添加しないで、化合物Ｂ、または１０：１のモル比となる一定のモル数の化合物Ｂと本明細書で使用するＥＧＦＲ阻害剤（パニツムマブ）との組合せの１０倍、３倍段階希釈液に、細胞を暴露させた。細胞は、化合物の存在下で、７日間インキュベートした。ＡＴＰレベルは、製造元のプロトコルに従って、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えることにより決定した。手短に言えば、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）を各プレートに加え、３０分間インキュベートし、次に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｌプレートリーダーで、０．５秒の積分時間で蛍光シグナルを読み取った。
【０２５５】
細胞成長の阻害は、７日間、化合物、または化合物の組合せによる処置を行った後に見積もり、ビヒクル（ＤＭＳＯ）により処理した細胞とシグナルを比較した。細胞成長は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）処理対照ウェルに対して計算した。
【０２５６】
細胞シグナル伝達およびアポトーシスマーカーは、細胞を４８時間、化合物により処置した後の、ウエスタンブロット解析により測定した。
【０２５７】
結果：
ＭＥＫ阻害剤である化合物Ａ、ＢＲＡＦ阻害剤である化合物Ｂ、およびそれらと本明細書で使用するＥＧＦＲ阻害剤（パニツムマブ）との組合せによる細胞成長阻害の効果を、５ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異体ヒトＣＲＣ腫瘍細胞系であるＣｏｌｏ−２０５、ＨＴ−２９、ＲＫＯ、ＳＷ１４１７、ＬＳ４１１Ｎ、およびＡ３７５黒色腫細胞系において決定した。図１に例示される通り、Ｃｏｌｏ２０５、ＨＴ−２９、ＬＳ４１１ＮおよびＡ３７５系は、化合物Ａと化合物Ｂの両方に対して単独では、感受性が高い。ＳＷ１４１７およびＲＫＯは、化合物Ａおよび化合物Ｂの単独には耐性がある。パニツムマブは単独では、６種の系すべてにおいて不活性であった。パニツムマブを加えると、３／５ＢＲＡＦ−変異体ＣＲＣ系であるＨＴ−２９、ＬＳ４１１Ｎ、およびＳＷ１４１７において、化合物Ｂ単独、または化合物Ａと化合物Ｂとの組合せにより感受性が向上し、かつ／または細胞成長阻害が増強した。細胞成長阻害感度の順序は、以下である。
ＥＧＦＲｉ＋化合物Ａ＋化合物Ｂ＞化合物Ａ＋化合物Ｂ＞化合物Ｂ単独、ＥＧＦＲｉ＋化合物Ａ＋化合物Ｂ＞ＥＧＦＲｉ＋化合物Ｂ。対照的に、他の２種のＣＲＣ系（Ｃｏｌｏ−２０５およびＲＫＯ）、および黒色腫系（Ａ３７５）は、３種のＥＧＦＲｉすべてによる組合せの利益を全くまたはほとんど示さなかった。
【０２５８】
ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達およびアポトーシスは、細胞を４８時間、化合物により処置した後の、ウエスタンブロット解析により測定した。図２に例示される通り、化合物Ｂに、または化合物Ａと化合物Ｂとの組合せにＥＧＦＲ阻害剤であるパニツムマブを加えると、ｐｐＥＲＫの持続的抑制、およびｃＰＡＲＰにより測定されるより多くのアポトーシスがもたらされる。ＥＧＦＲ阻害剤であるパニツムマブ、化合物Ａおよび化合物Ｂからなる３種を組み合わせると、ＨＴ２９細胞において、ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋシグナル伝達の尺度であるｐｐＥＲＫおよびｐＳ６の阻害、およびアポトーシスの尺度であるＰＡＲＰ切断を増加させるのに最も有効である。本化合物による処置によって、ＥＧＦＲおよびホスホＥＧＦＲの発現レベルの顕著な変化は検出されなかった。
【０２５９】
アッセイ２
方法
ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異体ＣＲＣの患者に由来する腫瘍異種移植片モデル
雌のヌードマウスにおいて定着させた、Ｃｏ−０１２およびＣｏ−０１８  ＢＲＡＦＶ６００Ｅ  ＣＲＣの患者に由来する腫瘍異種移植片（ＰＤＸ）において、インビボでの抗腫瘍効力を評価した。腫瘍の成長は、一次腫瘍から取り出した、５回（Ｃｏ−０１２）または６回（Ｃｏ−０１８）のインビボでの継代である腫瘍断片を皮下に植え込むことにより開始させた。ダブラフェニブおよびトラメチニブは、２８日間連続で１日１回（ｑｄ×２８）、強制経口投与（ｐ．ｏ．）により、それぞれ３０および１ｍｇ／ｋｇで投与した。パニツムマブは、４週間で１週あたり２回（ｂｉｗｋ×４）、３０ｍｇ／ｋｇで腹腔投与（ｉ．ｐ．）した。対照マウスは、経口ビヒクル（脱イオン水中、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．２％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）を摂取した。Ｃｏ−０１２腫瘍（平均体積、１６３〜１６７ｍｍ３）およびＣｏ−０１８腫瘍（平均体積、１１９〜１２３ｍｍ３）の定着したマウスの６つの群（ｎ＝８／群）において、１日目に投与を開始した。Ｃｏ−０１２およびＣｏ−０１８腫瘍がそれぞれ、５００ｍｍ３および１０００ｍｍ３体積のエンドポイントに到達するか、または６０日目のどちらか早い方で、マウスを安楽死させた。効力は、薬物処置マウス対対照マウスにおける、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）、平均時間対エンドポイント（ＴＴＥ）の増加として、および生存曲線のログランク検定の比較から決定した。処置期間を当てはめたＡＮＯＶＡを使用して、対数変換した腫瘍体積を解析した。次に、当てはめた処置方法間の差異を、関連する未処理のｐ値を用いて算出した。続いて、多重性のために、ステップダウンｐ値調整を行った。調整したｐ値＜０．０５を有意とみなした。
【０２６０】
結果
ダブラフェニブ、ダブラフェニブおよびトラメチニブとパニツムマブとの組合せは、２つのＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異体ＣＲＣの患者に由来する腫瘍異種移植片（ＰＤＸ）において、抗腫瘍活性を増強する。
【０２６１】
パニツムマブ、ダブラフェニブ、ダブラフェニブとトラメチニブを単独または組み合わせた抗腫瘍作用は、雌のヌードマウスにおいて定着させた、２つのＢＲＡＦＶ６００Ｅ  ＣＲＣの患者に由来する腫瘍異種移植片（ＰＤＸ）において評価した。一方のＰＤＸは、ＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７Ｒ変異（Ｃｏ−０１８）を内在し、他方（Ｃｏ−０１２）は、ＰＩＫ３ＣＡの野生型であった。Ｃｏ−０１２およびＣｏ−０１８腫瘍における、ＥＧＦＲ、ＥＲＫおよびＡＫＴの遺伝的変異バックグラウンドおよびベースラインのホスホタンパク質および全タンパク質レベルを図３に示している。両方の腫瘍が、ＥＧＦＲおよびｐＥＧＦＲの高い発現レベル、および免疫組織化学（ＩＨＣ）により測定されるＭＡＰＫ  ＡＫＴの活性なシグナル伝達経路を有している。
【０２６２】
図４に示されている通り、Ｃｏ−０１２ＰＤＸモデルでは、ダブラフェニブの単剤療法、およびダブラフェニブ／トラメチニブの組合せは、有意な腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を示さない一方、パニツムマブ単剤療法は、７０％ＴＧＤ、３／８（３８％）の６０日生存体を示した。ダブラフェニブ／パニツムマブの２種の組合せは、１０８％ＴＧＤ（ｐ＜０．０５対ビヒクル、ダブラフェニブ単独、パニツムマブ単独）、および７／８（８８％）の６０日生存体であった。ダブラフェニブ／トラメチニブ／パニツムマブの３種の組合せは最も有効であり、１０８％ＴＧＤ（ｐ＜０．０５対ビヒクル、ダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ、パニツムマブ）、および８／８（１００％）の６０日生存体であった。図５に示されている通り、Ｃｏ−０１８モデルでは、ダブラフェニブの単剤療法、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せ、ダブラフェニブ／パニツムマブの組合せは、有意な腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を示さなかった。パニツムマブ単剤療法は、−３８％ＴＧＤ（ｐ＜０．０５対ビヒクル）というビヒクル対照よりも短い生存を示した。ダブラフェニブ、トラメチニブおよびパニツムマブからなる３種の組合せだけが、９２％ＴＧＤ（ｐ＜０．０５対他のすべての群）、および４／７（５７％）の６３日生存体となった。
【０２６３】
パニツムマブは、Ｃｏ−０１２およびＣｏ−０１８モデルにおいて、ダブラフェニブ、またはダブラフェニブとトラメチニブとのどちらか一方の効力を有意に改善した。パニツムマブ、ダブラフェニブおよびトラメチニブからなる３種の組合せは、両方のＰＤＸにおいて非常に有効であり、Ｃｏ−０１８モデルにおいて、パニツムマブとダブラフェニブとの組合せ、またはダブラフェニブとトラメチニブとの組合せよりも効果的に腫瘍成長を遅延させる一方、ダブラフェニブおよびパニツムマブの単独は、ほとんどまたは全く活性を示さなかった。
【０２６４】
ＭＡＰＫまたはＥＧＦＲシグナル伝達の阻害は、ＢＲＡＦ変異体ＣＲＣでは限定的な活性を有する一方、ＭＡＰＫシグナル伝達とＥＧＦＲとの組合せ阻害は、有意な抗腫瘍活性を有しており、該３種の組合せが、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ  ＣＲＣの前臨床モデルにおいて最も有効である。
【０２６５】
上のデータは、パニツムマブとダブラフェニブ、およびダブラフェニブおよびトラメチニブとの組合せは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異体ＣＲＣ  ＰＤＸモデルにおいて抗腫瘍活性を増強すること、およびそれらの耐量では、パニツムマブ単独、ダブラフェニブ単独、ダブラフェニブとトラメチニブとの組合せよりもかなり活性であることを示している。
【０２６６】
がんを処置する際に有利な治療利用性を決定するために、本発明の組合せを上のアッセイで試験する。
【０２６７】
以下の実施例は、例示のみを意図したものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２６８】
実施例１−キット組成物
以下の表ＩおよびＩＩに示されている、スクロース、マイクロクリスタリンセルロース、ならびに発明した組合せの化合物ＡおよびＢを、１０％ゼラチン溶液と共に、示されている割合で個別に混合して造粒する。湿潤顆粒をふるいにかけて乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合して、次に、ふるいにかけて、錠剤に圧縮する。パニツムマブのバイアル（vile）も、表ＩＩＩに示されているキットに含まれている。
【０２６９】
【表１】
2017500307.tif 000025
【０２７０】
【表２】
2017500307.tif 000026
【０２７１】
表ＩＩＩ
パニツムマブ  １ｍｌあたり濃度２０ｍｇの２０ｍｌバイアル１個。
【０２７２】
本発明の好ましい実施形態は、上記によって例示されているが、本発明は本明細書において開示されている正確な指示に限定するものではないこと、および以下の特許請求の範囲内に収まるすべての修正に対する権利が確保されていることを理解されたい。
【図１】
2017500307.tif 000031
【図２】
2017500307.tif 000032
【図３】
2017500307.tif 000033
【図４】
2017500307.tif 000034
【図５】
2017500307.tif 000035
【配列表】
2017500307000001.app
【国際調査報告】
2017500307.tif 000036
2017500307.tif 000037
2017500307.tif 000038
2017500307.tif 000039