(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な置換架橋尿素類似体化合物またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としてのならびに限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
2017534665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩：
【化１】
2017534665.tif 000380
（式中、
Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
Ｒｇは、−直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−カルボシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは１〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）。
【請求項２】
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは請求項１で上に定義される通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化２】
2017534665.tif 000381
2017534665.tif 000382
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化３】
2017534665.tif 000383
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が
【化４】
2017534665.tif 000384
2017534665.tif 000385
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が
【化５】
2017534665.tif 000386
2017534665.tif 000387
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的塩：
【化６】
2017534665.tif 000388
（式中、
Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
Ｒｇは、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−カルボシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは１〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的塩：
【化７】
2017534665.tif 000389
（式中、
Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクシル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは２〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的塩：
【化８】
2017534665.tif 000390
（式中、
Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは２〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物またはその薬学的塩：
【化９】
2017534665.tif 000391
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、または−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクシル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的塩：
【化１０】
2017534665.tif 000392
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、または−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｘは０または１〜６の整数である）。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
追加の活性剤をさらに含んでなる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、代謝機能不全、糖尿病もしくはその合併症を治療する方法、またはインスリン感受性を高める方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または請求項１２もしくは１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害を治療する方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項１２もしくは１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する前記疾患または障害が、限定されるものではないが、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
乾癬を治療する方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または請求項１２もしくは１３に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病またはその合併症を患っているまたは罹患しやすい対象を治療するための、または対象におけるインスリン感受性を増加させるための療法における使用のための、請求項１〜１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
概して、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の置換架橋尿素類似体化合物、その対応する類似体もしくは誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としてのならびに限定されるものではないが、例えば、老化(aging)またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅(flushing)ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイレント・インフォメーション・レギュレーター（ＳＩＲ）遺伝子ファミリーは、古細菌から真核生物に及ぶ生物のゲノムに存在する高度に保存された遺伝子群を表す。コードされているＳＩＲタンパク質は、遺伝子サイレンシングの調節からＤＮＡ修復まで多様な過程に関与している。このファミリーのよく特徴付けられた遺伝子は、酵母接合型、テロメア位置効果および細胞老化を特定する情報を含有するＨＭ遺伝子座のサイレンシングに関与している出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）ＳＩＲ２である。酵母Ｓｉｒ２タンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素のファミリーに属する。ＳＩＲ遺伝子ファミリーのメンバーによってコードされているタンパク質は、２５０アミノ酸コアドメインにおいて高い配列保存性を示す。ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）のＳｉｒ２ホモログであるＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）依存性ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼとして機能する。
【０００３】
Ｓｉｒ２タンパク質は、補助基質としてＮＡＤを使用するクラスＩＩＩ脱アセチル化酵素である。その多くが遺伝子サイレンシングに関与している他の脱アセチル化酵素とは異なり、Ｓｉｒ２はトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）などのクラスＩおよびＩＩヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に感受性ではない。
【０００４】
Ｓｉｒ２によるアセチル−リジンの脱アセチル化は、ＮＡＤ加水分解と密接に連動し、ニコチンアミドおよび新規なアセチル−ＡＤＰリボース化合物を産生する。Ｓｉｒ２のＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素活性はその機能に必須であり、酵母においてその生物学的役割を細胞代謝と関連付けることができる。哺乳類Ｓｉｒ２ホモログは、ＮＡＤ依存性ヒストン脱アセチル化酵素活性を有する。
【０００５】
生化学的研究により、Ｓｉｒ２がヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端尾部を容易に脱アセチル化し、２’／３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）およびニコチンアミドの形成をもたらし得ることが示されている。ＳＩＲ２の追加のコピーを有する株は、ｒＤＮＡサイレンシングの増加および３０％長い寿命を示す。線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）ＳＩＲ２ホモログ、ｓｉｒ−２．１およびキイロショウジョウバエ（Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）ｄＳｉｒ２遺伝子の追加のコピーがこれらの生物で寿命を延ばすことも示されている。これは、老化のためのＳＩＲ２依存性調節経路が進化の早期に生じ、よく保存されていることを意味する。現在では、Ｓｉｒ２遺伝子は逆境を生き残る機会を増やすために生物の健康およびストレス抵抗性を高めるために進化してきたと考えられている。
【０００６】
ヒトでは、Ｓｉｒ２の保存された触媒ドメインを共有する７つのＳｉｒ２様遺伝子（ＳＩＲＴ１〜ＳＩＲＴ７）が存在する。ＳＩＲＴ１は、Ｓｉｒ２との配列類似性が最も高い核タンパク質である。ＳＩＲＴ１は、脱アセチル化によって、腫瘍抑制因子ｐ５３、細胞シグナル伝達因子ＮＦ−κＢおよびＦＯＸＯ転写因子を含む複数の細胞標的を調節する。
【０００７】
ＳＩＲＴ３は、原核生物および真核生物で保存されているＳＩＲＴ１のホモログである。ＳＩＲＴ３タンパク質は、Ｎ末端に位置する特有のドメインによってミトコンドリアクリステを標的とする。ＳＩＲＴ３は、ＮＡＤ＋依存性タンパク質脱アセチル化酵素活性を有し、特に代謝的に活発な組織において普遍的に発現している。ミトコンドリアに移動すると、ＳＩＲＴ３は、ミトコンドリアマトリックスプロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）によってより小さな活性形態に切断されると考えられている。
【０００８】
カロリー制限が健康を改善し、哺乳動物の寿命を延ばすことが７０年以上にわたって知られている。酵母の寿命も、後生動物のように、低グルコースなどのカロリー制限に似た介入によって延長される。カロリー制限した場合にＳＩＲ２遺伝子を欠く酵母とハエの両方が長く生存しないという発見は、ＳＩＲ２遺伝子が制限カロリー食の有益な健康効果を媒介するという証拠を提供する。さらに、酵母グルコース反応性ｃＡＭＰ（アデノシン３’，５’−一リン酸）依存性（ＰＫＡ）経路の活性を低下させる突然変異は、野生型細胞において寿命を延ばすが、突然変異ｓｉｒ２株では延ばさず、ＳＩＲ２がカロリー制限経路の重要な下流成分であると見られることを示している。
【０００９】
治療上の可能性に加えて、ＳＩＲＴ１活性および低分子サーチュイン調節因子による活性化の構造的および生物物理学的研究は、サーチュインの生物学的機能の理解を促進し、サーチュイン活性化の作用機序の理解をさらに促進し、新規なサーチュイン調節因子を同定するアッセイの開発を助けるのに有用であるだろう。
【００１０】
本発明は、当技術分野で遭遇するこれらのおよび他の課題を克服することに関する。
【発明の概要】
【００１１】
概して、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の置換架橋尿素類似体化合物、その対応する類似体もしくは誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としてのならびに限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
【００１２】
特に、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の新規な化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）およびそれぞれ式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を含んでなる対応する医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物および対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）をそれぞれ調製する方法にも関する。
【００１４】
本発明はまた、限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害の治療および／または予防において本明細書で定義されるサーチュイン調節因子化合物を使用するための方法または使用にも関し、該疾患および障害は、さらに、限定されるものではないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択され得るまたはこれらを含み得るものである。
【発明の具体的説明】
【００１５】
概して、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の置換架橋尿素類似体化合物、その対応する類似体もしくは誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としてのならびに限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
【００１６】
化合物
特に、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の新規な化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）およびそれぞれ式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を含んでなる対応する医薬組成物に関する。
【００１７】
国際特許出願第０９／０６１８７９号パンフレット、国際出願日：２０１４年５月１３日には、式（Ｉ）：
【化１】
2017534665.tif 000003
の新規なサーチュイン調節置換架橋尿素および関連する類似体化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、他の治療薬との組合せ、調製方法、ならびに細胞の寿命を延ばす、および例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防するための方法または使用が開示されている。
【００１８】
一側面では、本発明は、以下に詳細に説明されるように、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）の新規なサーチュイン調節化合物、それぞれ対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）を提供する。
【００１９】
一側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2017534665.tif 000004
（式中、Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく(optionally is further substituted)；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒｇは、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−カルボシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは１〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩(pharmaceutically salt)に関する。
【００２０】
別の側面では、本発明は、上（すなわち、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、それぞれ対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および本出願の全体を通して定義される本発明の化合物に関し、
ｎ＝１の場合、ｍ≠１であり、
ｎ＝３の場合、ｍ≠３である。
【００２１】
別の側面では、本発明は、Ｒ２がＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは上および本出願の全体を通して定義される通りである本発明の化合物に関する。
【００２２】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関する。
【００２３】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、各ＲｂおよびＲｃは上に定義される通りである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
一側面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2017534665.tif 000005
（式中、Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒｇは、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−カルボシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは１〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩に関する。
【００２５】
別の側面では、本発明は、上（すなわち、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、それぞれ対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および本出願の全体を通して定義される本発明の化合物に関し、
ｎ＝１の場合、ｍ≠１であり、
ｎ＝３の場合、ｍ≠３である。
【００２６】
別の側面では、本発明は、Ｒ２がＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは上および本出願の全体を通して定義される通りである本発明の化合物に関する。
【００２７】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関する。
【００２８】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、各ＲｂおよびＲｃは上に定義される通りである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
別の側面では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2017534665.tif 000006
（式中、Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクシル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは２〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩に関する。
【００３０】
別の側面では、本発明は、ｎが２または３であり、ｍが１である、本発明の化合物に関する。
【００３１】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２であり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは上に定義される通りである、
式（Ｉ）の本発明の化合物に関する。
【００３２】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが３であり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは上に定義される通りである、
式（Ｉ）の本発明の化合物に関する。
【００３３】
別の側面では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2017534665.tif 000007
（式中、Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクシル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは２〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩に関する。
【００３４】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは上に定義される通りである、
式（Ｉ）の本発明の化合物に関する。
【００３５】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは請求項１で上に定義される通りである、
式（Ｉ）の本発明の化合物に関する。
【００３６】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが３であり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは請求項１で上に定義される通りである、
式（Ｉ）の本発明の化合物に関する。
【００３７】
別の側面では、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2017534665.tif 000008
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクシル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩に関する。
【００３８】
別の側面では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2017534665.tif 000009
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、または−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクシル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩に関する。
【００３９】
別の側面では、本発明は、Ｒ１が
【化８】
2017534665.tif 000010
2017534665.tif 000011
から選択される、それぞれ式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物に関する。
【００４０】
別の側面では、本発明は、Ｒ１が
【化９】
2017534665.tif 000012
から選択される、それぞれ式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関する。
【００４１】
別の側面では、本発明は、
Ｒ４が
【化１０】
2017534665.tif 000013
2017534665.tif 000014
から選択される、それぞれ式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関する。
【００４２】
別の側面では、本発明は、Ｒ４が
【化１１】
2017534665.tif 000015
2017534665.tif 000016
から選択される、それぞれ式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関する。
【００４３】
別の側面では、本発明は、３５３頁で始まる本明細書の表１に定義される化合物に関する：
【００４４】
別の側面では、本発明は、本発明の対応する類似体または誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）である化合物に関する。
【００４５】
【表１】
2017534665.tif 000017
2017534665.tif 000018
2017534665.tif 000019
【００４６】
用語および定義
第１節
本発明の一定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内に入るシス−およびトランス−異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を包含する。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在してもよい。全てのこのような異性体、ならびにこれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００４７】
本明細書に記載される化合物およびその塩は、対応する水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）または溶媒和物として存在することもできる。溶媒和物および水和物の調製に適した溶媒は、一般に、当業者によって選択され得る。
【００４８】
化合物およびその塩は、非晶質または結晶（共結晶および多形を含む）形態で存在し得る。
【００４９】
本発明のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性、特にサーチュインタンパク質の脱アセチル化酵素活性を有利に調節する。
【００５０】
上記の特性とは別にまたはこれに加えて、本発明の一定のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質（例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質など）の脱アセチル化活性を調節するのに有効な化合物の濃度で、以下の活性：ＰＩ３−キナーゼの阻害、アルドレダクターゼの阻害、チロシンキナーゼの阻害、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのトランス活性化、冠動脈拡張または鎮痙活性の１つまたは複数を実質的には有さない。
【００５１】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、特に定義しない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが含まれる。Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００５２】
先の態様のいずれかにおいて、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ置換基は、例えば、１個、２個または３個のメトキシ基およびエトキシ基などの１個または複数のアルコキシ置換基を含み得る。代表的なＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００５３】
先の態様のいずれかにおいて、ヒドロキシ置換基は、１個または複数のヒドロキシ置換基、例えば、２個または３個のヒドロキシ基を含み得る。
【００５４】
「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００５５】
「ハロゲン置換」または「ハロ」置換は、１個または複数の水素のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによる置き換えを示す。
【００５６】
一側面では、ハロアルキルという用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている任意のアルキル基と定義される。先の態様のいずれかにおいて、「ハロ置換」基は、１個のハロ置換基から最大ペルハロ置換までを含む。代表的なハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＣＦＨ２、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨＦＣＨ３、ＣＨＣｌＣＨ３、ＣＨＢｒＣＨ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＣｌ２、ＣＦ２ＣＨＢｒ２、ＣＨ（ＣＦ３）２およびＣ（ＣＦ３）３を含む。ペルハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、例えば、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＣｌ２ＣＦ３およびＣＢｒ２ＣＦ３を含む。
【００５７】
「アルケニル」（「アルケン」）および「アルキニル」（「アルキン」）という用語は、長さおよび可能な置換が上記のアルキル基に類似しているが、それぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
【００５８】
先の態様のいずれかにおいて、「炭素環」基は、単環式炭素環の態様および／または多環式炭素環の態様、例えば縮合、架橋または二環式炭素環の態様を指し得る。本発明の「炭素環」基はさらに、芳香族炭素環の態様および／または非芳香族炭素環の態様、または多環式態様の場合には、１個または複数の芳香環および／または１個または複数の非芳香環の両方を有する炭素環を指し得る。多環式炭素環の態様は、二環式環、縮合環または架橋二環であってもよい。非限定的な代表的な炭素環は、フェニル、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセン、アマンタジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレン、アダマンタン、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ノルボルナン、デカリン、スピロペンタン、メマンチン、ビペリデン、リマンタジン、カンファー、コレステロール、４−フェニルシクロヘキサノール、ビシクロ［４．２．０］オクタン、メマンチンおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンを含む。
【００５９】
先の態様のいずれかにおいて、「複素環」基は、単環式複素環の態様および／または多環式複素環の態様、例えば、縮合、架橋または二環式複素環の態様を指し得る。本発明の「複素環」基はさらに、芳香族複素環の態様および／または非芳香族複素環の態様、または多環式態様の場合には、１個または複数の芳香環および／または１個または複数の非芳香環の両方を有する複素環を指し得る。多環式複素環の態様は、二環式環、縮合環または架橋二環であってもよい。非限定的な代表的な複素環は、ピリジル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ラクトン、ラクタム、ベンゾジアゼピン、インドール、キノリン、プリン、アデニン、グアニン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、ヘキサミンおよびメテナミンを含む。
【００６０】
「アルケニル」は、指定された数の員炭素原子を有し、鎖内に１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、２〜６員炭素原子を有するアルケニル基を指す。一定の態様では、アルケニル基が鎖内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の態様では、アルケニル基が鎖内に２個以上の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。アルケニル基は直鎖または分岐であってもよい。代表的な分岐アルケニル基は、１個、２個または３個の分岐を有する。アルケニルはエチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含む。
【００６１】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（式中、Ｃ１〜Ｃ６は本明細書に定義されている））を指す。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
【００６２】
「アルキニル」は、指定された数の員炭素原子を有し、鎖内に１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、２〜６員原子を有するアルキニル基を指す。一定の態様では、アルキニル基が鎖内に１個の炭素−炭素三重結合を有する。他の態様では、アルキニル基が鎖内に２個以上の炭素−炭素三重結合を有する。明快にするために、鎖内に１個または複数の炭素−炭素三重結合および鎖内に１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖は、アルキニル基と呼ばれる。アルキニル基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。代表的な分岐アルキニル基は、１個、２個または３個の分岐を有する。アルキニルはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含む。
【００６３】
「芳香族炭素環」という用語は、少なくとも１個の芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。この環は、他の芳香族炭素環または非芳香族炭素環に縮合または結合していてもよい。芳香族炭素環基の例には、フェニル、ナフチルおよびアントラシルなどの炭素環式芳香族基が含まれる。
【００６４】
「アザビシクロ」は、環骨格中に窒素原子を含有する二環式分子を指す。二環の２つの環は、２個の相互に結合した原子で縮合していても（例えば、インドール）、一連の原子を横切って縮合していても（例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、単一原子で結合していても（例えば、スピロ環）よい。
【００６５】
「二環」または「二環式」は、１個、２個または３個以上の原子が２個の環の間で共有されている二環系を指す。二環は、２個の隣接する原子が２個の環の各々によって共有されている縮合二環、例えば、デカリン、インドールを含む。二環は、２個の環が単一の原子を共有するスピロニ環、例えば、スピロ［２．２］ペンタン、１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンも含む。二環はさらに、少なくとも３個の原子が２個の環の間で共有されている架橋二環、例えば、ノルボルナンを含む。
【００６６】
「架橋二環」化合物は、少なくとも３個の原子が系の両方の環に共有される二環式環系である、すなわち、これらは２個の橋頭原子を接続する１個または複数の原子の少なくとも１個の架橋を含む。架橋アザビシクロは、環の少なくとも１個に窒素原子を含有する架橋二環式分子を指す。
【００６７】
「Ｂｏｃ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（一般的なアミン保護基）指す。
【００６８】
本明細書で使用される「炭素環」および「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１個の二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員単環および８〜１２員二環を含む。二環式炭素環の各環は、非芳香族および芳香環から選択され得る。炭素環は、１個、２個または３個以上の原子が２個の環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環の各々が２個の隣接原子を他の環と共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、非芳香芳香環(non-aromaticaromatic rings)から選択され得る。代表的な態様では、芳香環、例えばフェニルが、非芳香環または芳香環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンと縮合していてもよい。原子価が許す限り、非芳香族および芳香族の二環式環の任意の組合せが、炭素環の定義に含まれる。代表的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンを含む。代表的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンを含む。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つまたは複数の位置で置換され得る。
【００６９】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和（非芳香族）である指定される数の員炭素原子を有する環状炭化水素環である。典型的には、シクロアルキル基は、特に定義しない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３〜６員原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００７０】
「シクロアルケニル」基は、環内に１個または複数の二重結合を含有する環状炭化水素環である。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルは、３〜６員炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。一定の態様では、シクロアルケニル基が、環内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の態様では、シクロアルケニル基が、環内に２個以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は、単環式環系である。シクロアルケニル基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルを含む。
【００７１】
「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環はフェニルを指す。二環式アリール環は、ナフチルおよび、フェニルが５員、６員または７員炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環に縮合している環を指す。アリール基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。
【００７２】
「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」という用語は、置換または未置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、その環構造は少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」という用語はまた、環の少なくとも１個が複素芳香族であり、例えば、他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、芳香族炭素環、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る１個または２個の環を有する環系を含む。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンを含む。
【００７３】
本明細書で使用される「複素環」および「複素環式」という用語は、例えばＮ、Ｏ、ＢおよびＳ原子、好ましくはＮ、ＯまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでなる非芳香環または芳香環を指す。「複素環」という用語は、「芳香族複素環」と「非芳香族複素環」の両方を含む。複素環は、４〜７員単環式環および８〜１２員二環式環を含む。複素環は、１個、２個または３個以上の原子が２個の環の間で共有されている二環式分子を含む。二環式複素環の各環は、非芳香族および芳香環から選択され得る。「縮合複素環」という用語は、環の各々が２個の隣接原子を他の環と共有する二環式複素環を指す。縮合複素環の各環は、非芳香族および芳香環から選択され得る。代表的な態様では、芳香環、例えばピリジルが、非芳香環または芳香環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、ピロリジン、２，３−ジヒドロフランまたはシクロヘキセンと縮合していてもよい。「複素環」基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ラクトンおよびラクタムを含む。代表的な「縮合複素環」は、ベンゾジアゼピン、インドール、キノリン、プリンおよび４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾールを含む。「複素環」は、水素原子を有することができる任意の１個または複数の位置で置換され得る。
【００７４】
「単環式環」は、５〜７員芳香族炭素環またはヘテロアリール、３〜７員シクロアルキルまたはシクロアルケニル、および５〜７員非芳香族ヘテロシクリルを含む。代表的な単環式基は、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ジチアニル、ジオキサニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプタニル、アゼチジニル、オキセタニル、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルおよびチオモルホリニルなどの置換または未置換の複素環または炭素環を含む。
【００７５】
「員原子」は、鎖または環を形成する原子を指す。２個以上の員原子が鎖中および環内に存在する場合、各員原子は鎖または環中の隣接員原子と共有結合している。鎖または環上の置換基を構成する原子は、鎖または環中の員原子ではない。
【００７６】
「置換されていてもよい(optionally substituted)」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの基が未置換である、または基が本明細書で定義される１個もしくは複数の置換基により置換され得ることを示す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「置換された」は、構造内の水素原子を水素以外の原子または分子で置換することを意味する。基に関して「置換された」とは、基内の員原子に結合した１個または複数の水素原子が、定義される置換基の群から選択される置換基により置き換えられていることを示す。「置換可能な窒素」などの置換可能な原子は、少なくとも１つの共鳴形態の水素原子を有する原子である。水素原子は、ＣＨ３またはＯＨ基などの別の原子または基で置換されていてもよい。例えば、ピペリジン分子中の窒素は、窒素が水素原子と結合している場合に置換可能である。例えば、ピペリジンの窒素が水素以外の原子に結合している場合、その窒素は置換可能ではない。いずれの共鳴形態の水素原子も有することができない原子は、置換可能ではない。「置換された」という用語は、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換によって安定な化合物（すなわち、加水分解、再配列、環化または脱離などの変換を自発的に受けず、反応混合物からの単離に耐えるのに十分に頑強であるもの）が得られるという暗黙の規定を含むことを理解すべきである。基が１個または複数の置換基を含有してもよいことが述べられている場合、その基中の１個または複数（適切な場合）の原子が置換されていてもよい。さらに、このような置換が原子の許容される原子価に従う限り、基内の単一の原子が２個以上の置換基により置換されていてもよい。適当な置換基は、本明細書において、各置換されたまたは置換されていてもよい基について定義される。
【００７８】
本発明によって想起される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的に有用となるために十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００７９】
重水素化化合物
本明細書に開示される化合物はまた、部分的および完全に重水素化された変異体を含む。一定の態様では、重水素化変異体を速度論的研究のために使用することができる。当業者は、このような重水素原子が存在する部位を選択することができる。
【００８０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の種々の重水素化形態も含む。炭素原子に結合した各利用可能な水素原子は、独立に重水素原子で置き換えられていてもよい。当業者は、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物の重水素化形態を合成する方法を知っているだろう。例えば、重水素化された物質、例えばアルキル基は、慣用的な技術によって調製することができる（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、カタログ番号４８９，６８９−２から入手可能なメチル−ｄ３−アミンを参照されたい）。
【００８１】
同位体
本発明はまた、１個または複数の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて式（Ｉ）および（ＩＩ）に列挙されるものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が含まれる。
【００８２】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、調製の容易さおよび検出性ために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用である。
【００８３】
純度
本発明の化合物は医薬組成物中での使用が意図されているので、これらはそれぞれ好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量基準で重量に基づく）である。化合物の不純な調製物が、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。
【００８４】
塩
一定の態様では、式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、酸性官能基を含有し得る。一定の他の態様では、式Ｉによる化合物が塩基性官能基を含有し得る。よって、当業者であれば、式Ｉによる化合物の塩を調製することができることを認識するだろう。実際、本発明の一定の態様では、式Ｉによる化合物の塩が、例えば、このような塩が分子により大きな安定性または溶解性を与え、それによって、剤形への製剤化を容易にすることができるので、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。
【００８５】
医薬におけるこれらの潜在的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、適切には薬学的に許容可能な塩である。適当な薬学的に許容可能な塩は、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６、１〜１９頁に記載されているものを含む。
【００８６】
本明細書に記載される化合物の塩、特に薬学的に許容可能な塩も本発明に含まれる。十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有する本発明の化合物は、いくつかの無機塩基ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して塩を形成することができる。あるいは、四級窒素を有する化合物などの本質的に帯電した化合物は、適切な対イオン（例えば、臭化物、塩化物またはフッ化物、特に臭化物などのハロゲン化物）と塩を形成することができる。
【００８７】
酸付加塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が含まれる。
【００８８】
塩基付加塩は、無機塩基に由来するもの、例えばアンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩を含む。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なこのような塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどを含む。
【００８９】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」は、百分率としての１つのエナンチオマーの他のエナンチオマーに対する過剰率である。結果として、ラセミ混合物中では両方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかし、１つのエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように濃縮された場合、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅ（濃縮エナンチオマーの量、９５％−他のエナンチオマーの量、５％）となるだろう。
【００９０】
「エナンチオマー的に濃縮された」とは、エナンチオマー過剰率がゼロより大きい生成物を指す。例えば、エナンチオマー的に濃縮されたとは、エナンチオマー過剰率が５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、または９０％ｅｅより大きい生成物を指す。
【００９１】
「エナンチオマー的に純粋」とは、エナンチオマー過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物を指す。
【００９２】
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激または他の問題もしくは合併症なしにヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物および剤形を指す。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１つまたは複数の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有することができるので、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体形態として、またはこれらの混合物として存在することができる。
【００９４】
キラル炭素原子などのキラル中心が、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式Ｉまたは本明細書に例示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が指定されていない場合、その構造は全ての個々の立体異性体およびこれらの全ての混合物を含むことを意図している。
【００９５】
したがって、１つまたは複数のキラル中心を含有する式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、ジアステレオマー的に濃縮された混合物、またはエナンチオマー的およびジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
【００９６】
１つまたは複数の不斉中心を含有する式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容可能な塩の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオマー塩、錯体または他の誘導体の形成；（２）例えば、酵素的酸化または還元による立体異性体特異的試薬との選択的反応；（３）例えば、結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上で、またはキラル溶媒の存在下で、キラル環境中での気液または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者は、所望の立体異性体がジアステレオマー塩、錯体または誘導体に変換される場合、所望の形態を遊離させるために追加の工程が必要であることを認識するだろう。あるいは、特定の立体異性体を、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方に変換することによって合成することができる。
【００９７】
開示される化合物またはその塩が命名または構造によって描写される場合、その溶媒和物（特に、水和物）を含む化合物または塩は、結晶形態、非結晶形態またはこれらの混合物で存在し得ることが理解されるべきである。化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に水和物）はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形態で生じる能力）を示し得る。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形」として知られている。
【００９８】
これに照らして、本発明の塩形態（すなわち、その異なる多形、無水形態、溶媒和物または水和物を含み得る）は、特徴的な多形性を示し得る。当技術分野で従来理解されているように、多形性は、化合物が２つ以上の異なる結晶性または「多形性」種として結晶化する能力として定義される。多形は、固体状態の化合物分子の少なくとも２つの異なる配置または多形形態を有する化合物の固体結晶相として定義される。
【００９９】
本発明の化合物を含む任意の所与の化合物の多形形態は、同じ化学式または組成によって定義され、２つの異なる化学化合物の結晶構造とは化学構造が異なる。このような化合物は、それぞれの結晶格子の充填、幾何学的配置等が異なり得る。
【０１００】
命名されるまたは構造によって描写される場合、開示される化合物、またはその溶媒和物（特に、水和物）は、その全ての多形も含むことが理解されるべきである。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置および他の記述的特性が異なる。
【０１０１】
上記に照らして、溶解度、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、蒸気圧、安定性等の変動を含み得る、化学的および／または物理的特性または特徴は、各別個の多形形態で変化する。
【０１０２】
本発明の結晶塩形態の溶媒和物および／または水和物は、溶媒分子が結晶化プロセス中に化合物分子の結晶格子構造に組み込まれる場合にも形成され得る。例えば、本発明の溶媒和物形態は、本明細書で以下に記載されるメタノールなどの非水性溶媒を組み込むことができる。水和物形態は、溶媒としての水を結晶格子に組み込む溶媒和物形態である。
【０１０３】
固体状態の多形に関する無水は、格子中に反復結晶溶媒を含有しない結晶構造を指す。
【０１０４】
しかしながら、結晶材料は多孔性であり、水の可逆的表面吸着を示すことがある。
【０１０５】
用語および定義
第２節
１．定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、以下に示される意味を有するものとする。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【０１０６】
「薬剤(agent)」という用語は、本明細書では、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子（核酸、抗体、タンパク質もしくはその一部、例えばペプチドなど）、または細菌、植物、真菌もしくは動物（特に哺乳動物）の細胞もしくは組織などの生物学的材料から調製された抽出物を示すために使用される。
【０１０７】
化合物に言及する場合、「生物学的に利用可能な」という用語は、当該分野で認識されており、投与される化合物の量の全部または一部が、それが投与される対象または患者に吸収される、取り込まれる、または生理学的に利用可能になるのを可能にする化合物の形態を指す。
【０１０８】
「サーチュインの生物学的に活性な部分」は、脱アセチル化する能力（「触媒的に活性」）などの生物学的活性を有するサーチュインタンパク質の一部を指す。サーチュインの触媒的に活性な部分は、サーチュインのコアドメインを含んでなることができる。例えば、ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを含むＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０を有するＳＩＲＴ１の触媒的に活性な部分は、限定されないが、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のポリヌクレオチドによってコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２４０〜６６４または２４０〜５０５を含み得る。そのため、この領域はしばしばコアドメインと呼ばれる。ＳＩＲＴ１の他の触媒的に活性な部分（しばしばコアドメインとも呼ばれる）は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２６１〜４４７；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２〜４９３；またはＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２５４〜４９５を含む。ＳＩＲＴ１の別の「生物学的に活性な」部分は、化合物結合部位にとって重要なコアドメインに対するＮ末端ドメインを含んでなる、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３または１８３〜２２５である。
【０１０９】
「コンパニオンアニマル」という用語は、ネコとイヌを指す。本明細書中で使用される場合、「イヌ（複数可）」という用語は、イヌ（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）種のいずれかのメンバーを示し、多数の異なる品種が存在する。「ネコ（複数可）」という用語は、イエネコおよびネコ（Ｆｅｌｉｄａｅ）科、フェリス（Ｆｅｌｉｓ）属の他のメンバーを含むネコ動物を指す。
【０１１０】
「糖尿病」とは、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに長期間の高血糖状態または耐糖能の低下から生じる慢性全身代謝異常を指す。「糖尿病」は、疾患のＩ型とＩＩ型（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）の両方の形態を含む。糖尿病の危険因子は以下の因子を含む：男性では４０インチ以上もしくは女性では３５インチ以上のウエストライン、１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、１５０ｍｇ／ｄｌ超のトリグリセリド、１００ｍｇ／ｄｌ超の空腹時血中グルコース、または男性では４０ｍｇ／ｄｌ未満もしくは女性では５０ｍｇ／ｄｌ未満の高密度リポタンパク質。
【０１１１】
「ＥＤ５０」という用語は、当該分野で認識されている有効用量の尺度を指す。一定の態様では、ＥＤ５０は、その最大応答または効果の５０％をもたらす薬物の用量、あるいは試験対象または調製物（単離組織または細胞など）の５０％において所定の応答をもたらす用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は、当該分野で認識されている致死用量の尺度を指す。一定の態様では、ＬＤ５０は、試験対象の５０％で致命的である薬物の用量を意味する。「治療指数」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を指す当該分野で認識されている用語である。
【０１１２】
「高インスリン血症」という用語は、血中インスリンレベルが正常より高い個体における状態を指す。
【０１１３】
「インスリン抵抗性」という用語は、正常量のインスリンが、インスリン抵抗性を有さない対象における生物学的応答に対して正常以下の生物学的応答を生じる状態を指す。
【０１１４】
本明細書で論じられる「インスリン抵抗性障害」は、インスリン抵抗性によって引き起こされるまたはインスリン抵抗性に寄与する任意の疾患または状態を指す。例は、特に、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、高血圧症、高血圧、高血中コレステロール、脂質異常症、高脂血症、動脈硬化性疾患（脳卒中、冠動脈疾患または心筋梗塞を含む）、高血糖、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、耐糖能障害、インスリン放出遅延、糖尿病合併症（冠動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、認知症における認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化を含む）、ある種の癌（子宮内膜、乳房、前立腺および結腸など）、妊娠合併症、女性生殖の不健康（月経不順、不妊、不規則な排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）、リポジストロフィー、コレステロール関連障害（胆石、胆嚢炎および胆石症など）、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸障害、骨関節炎および骨量減少、例えば、骨粗鬆症を含む。
【０１１５】
「家畜動物」という用語は、肉類および種々の副産物用に飼育されているものを含む、飼い慣らされた四足動物、例えば、ウシ属動物（ウシおよびウシ属の他のメンバーを含む）、ブタ動物（家畜豚およびイノシシ属の他のメンバーを含む）、ヒツジ動物（ヒツジおよびヒツジ属の他のメンバーを含む）、家畜ヤギおよびヤギ属の他のメンバーを指し、飼い慣らされた四足動物は、荷役用の動物としての使用などの専門の仕事のために飼育されている（例えば、ウマ動物（家畜馬およびウマ科ウマ属の他のメンバーを含む））。
【０１１６】
「哺乳動物」という用語は当技術分野で公知であり、代表的な哺乳動物には、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタ等を含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。
【０１１７】
肥満を患っている「肥満」個体（複数可）は、一般的に少なくとも２５以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する個体である。肥満はインスリン抵抗性と関連していてもいなくてもよい。
【０１１８】
「非経口投与」および「非経口投与される」という用語は当該技術分野で認識されており、通常は注射による経腸および局所投与以外の投与様式を指し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
【０１１９】
「患者」、「対象」、「個体」または「宿主」は、ヒトまたはヒト以外の動物のいずれかを指す。
【０１２０】
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、当該分野で認識されており、任意の対象組成物またはその成分の運搬または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを指す。各担体は、対象組成物およびその成分に適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例は以下を含む：（１）糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（カカオ脂および座薬ワックスなど）；（９）油（落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油など）；（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）；（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質。
【０１２１】
「予防する」という用語は当該分野で認識されており、局所再発（例えば、疼痛）、癌などの疾患、心不全などの症候群複合体、または他の医学的状態などの状態に関連して使用される場合、組成物を受けない対象と比較して、対象における医学的状態の症状の頻度を低下させるか、または発症を遅延させる組成物の投与を含む。したがって、癌の予防は、例えば、統計学的および／または臨床的に有意な量、未治療の対照集団に対して予防的処置を受けている患者の集団における検出可能な癌性増殖の数を減少させること、および／または未治療の対照集団に対して治療集団における検出可能な癌性増殖の出現を遅延させることを含む。感染の予防は、例えば、未治療の対照集団に対して治療集団における感染の診断数を減少させること、および／または未治療の対照集団に対して治療集団における感染の症状の発症を遅延させることを含む。疼痛の予防は、例えば、未治療の対照集団に対して治療集団の対象が経験する疼痛感覚の大きさを減少させるまたはこれを遅延させることを含む。
【０１２２】
「予防的」または「治療的」治療という用語は当該分野で認識されており、宿主への薬物の投与を指す。薬物が望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的発現の前に投与される場合、治療は予防的である、すなわち、宿主が望ましくない状態を発症するのを防ぐ一方で、薬物が望ましくない状態の発現後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、これは、既存の望ましくない状態またはそこからの副作用を減少、改善または維持することを意図している）。
【０１２３】
組成物に関連する、「発熱物質を含まない」という用語は、組成物が投与された対象において、有害効果（例えば、刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸困難、内毒素性ショック等）をもたらすであろう量の発熱物質を含有しない組成物を指す。例えば、この用語は、例えば、リポポリ多糖（ＬＰＳ）などの内毒素を含まない、または実質的に含まない組成物を含むものとする。
【０１２４】
細胞の「複製寿命」は、個々の「母細胞」によって産生される娘細胞の数を指す。他方、「経時老化」または「経時寿命」は、栄養素が欠乏している場合に、非分裂細胞の集団が生存可能なままである時間の長さを指す。細胞または生物に適用される「細胞の寿命を増加させる」または「細胞の寿命を延ばす」とは、１つの細胞によって産生される娘細胞の数を増加させること；細胞または生物がストレスに対処するおよび例えば、ＤＮＡ、タンパク質に対する損傷と戦う能力を高めること；ならびに／あるいは細胞または生物が特定の条件、例えば、ストレス（例えば、熱ショック、浸透圧ストレス、高エネルギー放射線、化学誘導性ストレス、ＤＮＡ損傷、不十分な塩レベル、不十分な窒素レベルまたは不十分な栄養レベル）下でより長期間生存し、生きている状態で存在する能力を高めることを指す。本明細書に記載される方法または使用を用いて、寿命を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または２０％〜７０％、３０％〜６０％、４０％〜６０％の間またはそれ以上増加させることができる。
【０１２５】
「サーチュイン調節化合物」は、サーチュインタンパク質のレベルを増加させるおよび／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を増加させる化合物を指す。代表的な態様では、サーチュイン調節化合物が、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％またはそれ以上増加させることができる。サーチュインタンパク質の代表的な生物学的活性には、例えばヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命を延ばすこと；ゲノム安定性を増加させること；転写をサイレンシングすること；母細胞と娘細胞との間の酸化タンパク質の分離を制御することが含まれる。
【０１２６】
タンパク質は、例えばアセチル化ペプチド基質の脱アセチル化を含む。
【０１２７】
「サーチュインタンパク質」は、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ５３６８５）、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿５０１９１２）、ならびにヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））およびＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６およびＡＦ０８３１０７）タンパク質を含む、サーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質ファミリー、好ましくはｓｉｒ２ファミリーのメンバーを指す。他のファミリーメンバーには、「ＨＳＴ遺伝子」（Ｓｉｒ２のホモログ）ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３およびＨＳＴ４と呼ばれる４つの追加の酵母Ｓｉｒ２様遺伝子、ならびに５つの他のヒトホモログｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６およびｈＳＩＲＴ７が含まれる（Ｂｒａｃｈｍａｎｎら（１９９５）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．９：２８８８およびＦｒｙｅら（１９９９）ＢＢＲＣ  ２６０：２７３）。
【０１２８】
「ＳＩＲＴ１タンパク質」は、サーチュイン脱アセチル化酵素のｓｉｒ２ファミリーのメンバーを指す。一定の態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質が、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ５３６８５）、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８またはＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））、マウスＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１９８１２またはＮＰ＿０６２７８６）、ならびにこれらの同等物および断片を含む。別の態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質が、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列からなる、またはから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドを含む。ＳＩＲＴ１タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列およびその機能的断片の全部または一部を含んでなるポリペプチドを含む。本発明のポリペプチドはまた、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５のホモログ（例えば、オルソログおよびパラログ）、変異体または断片を含む。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＴ２タンパク質」、「ＳＩＲＴ３タンパク質」、「ＳＩＲＴ４タンパク質」、「ＳＩＲＴ５タンパク質」、「ＳＩＲＴ６タンパク質」および「ＳＩＲＴ７タンパク質」は、他の哺乳動物、例えば、ヒトの、特に約２７５アミノ酸の保存された触媒ドメインでＳＩＲＴ１タンパク質と相同であるサーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質を指す。例えば、「ＳＩＲＴ３タンパク質」は、ＳＩＲＴ１タンパク質と相同であるサーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質ファミリーのメンバーを指す。一定の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質が、ヒトＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１またはＮＰ＿００１０１７５２４）およびマウスＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０７１８７８）タンパク質、ならびにこれらの同等物および断片を含む。一定の態様では、ＳＩＲＴ４タンパク質が、ヒトＳＩＲＴ４（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２４０またはＮＰ＿０３６３７２）を含む。一定の態様では、ＳＩＲＴ５タンパク質が、ヒトＳＩＲＴ５（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２４１またはＮＰ＿０３６３７３）を含む。一定の態様では、ＳＩＲＴ６タンパク質が、ヒトＳＩＲＴ６（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１６５３９またはＮＰ＿０５７６２３）を含む。別の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質が、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列からなる、またはから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドを含む。ＳＩＲＴ３タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列およびその機能的断片の全部または一部を含んでなるポリペプチドを含む。本発明のポリペプチドはまた、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８のホモログ（例えば、オルソログおよびパラログ）、変異体または断片を含む。一定の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質が、ミトコンドリアマトリックスプロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリア中間体ペプチダーゼ（ＭＩＰ）による切断によって産生されるＳＩＲＴ３タンパク質の断片を含む。
【０１３０】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、当該分野で認識されており、同じ分子構成を有し、空間における原子団の三次元配列においてのみ異なる２つ以上の異性体のいずれかを指す。本明細書において化合物または化合物の属を記載するために使用される場合、立体異性体は、化合物の任意の部分または化合物全部を含む。例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーが立体異性体である。
【０１３１】
「全身投与」および「全身投与される」という用語は、当該分野で認識されており、対象組成物、治療または他の物質の経腸的または非経口的投与を指す。
【０１３２】
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、当該分野で認識されており、互変異性の結果として存在し得る可能な代替構造のいずれか１つを指し、特に酸素に結合した水素の位置に関して、構造が２つ以上の構成的配列で存在し得る構造異性の形態を指す。本明細書で化合物または化合物の化合物を記載するために使用する場合、「互変異性体」は容易に相互変換可能であり、平衡状態で存在することがさらに理解される。例えば、ケトおよびエノール互変異性体は、任意の所与の条件または条件のセットについての平衡位置によって決定される割合で存在する：
【化１２】
2017534665.tif 000020
【０１３３】
「治療剤」という用語は当該分野で認識されており、対象において局所的または全身的に作用する任意の生物学的、生理学的または薬理学的に活性な物質を指す。この用語はまた、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防、あるいは動物もしくはヒトにおける望ましい身体的もしくは精神的発達および／または状態の強化において使用することを意図した任意の物質を意味する。
【０１３４】
「治療効果」という用語は、当該分野で認識されており、薬理学的に活性な物質によって引き起こされる、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける有益な局所的または全身的効果を指す。「治療上有効量」という句は、任意の治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で何らかの所望の局所的または全身的効果を生じるような物質の量を意味する。このような物質の治療上有効量は、治療されている対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに依存して変化し、当業者によって容易に決定され得る。例えば、本明細書に記載される一定の組成物は、このような治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で所望の効果を生じるのに十分な量で投与され得る。
【０１３５】
ある状態または疾患を「治療する」とは、その状態または疾患の少なくとも１つの症状を治癒するならびに改善することを指す。
【０１３６】
「視力障害」という用語は、治療（例えば、手術）時に、しばしば部分的に可逆的または不可逆的である視力の低下を指す。特に重度の視力障害は、視力の完全な喪失、矯正レンズでは改善することができない２０／２００より悪い視力、または２０度直径（１０度半径）未満の視野を指す「盲目」または「視力喪失」と呼ばれる。
【０１３７】
略語および記号
本発明の説明において、化学元素は、元素の周期表に従って同定される。本明細書で利用される略語および記号は、化学および生物学の分野の当業者によるこのような略語および記号の一般的な使用法に従う。
【０１３８】
具体的には、以下の略語が実施例および明細書を通して使用され得る：
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；
ｋｇ（キログラム）；μｇ（マイクログラム）；
Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；
μＭ（マイクロモル濃度）；ｎＭ（ナノモル濃度）；
ｐＭ（ピコモル濃度）；ｎｍ（ナノメートル）；
ｍｍ（ミリメートル）；ｗｔ（重量）；
Ｎ（規定）。ＣＦＵ（コロニー形成単位）；
Ｉ．Ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（室温）；
ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；
ｂ．ｐ．（沸点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＡｃＯＨ（酢酸）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；
Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）；ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸；
ＥＤＣ（１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（大気）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）。
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；
ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；および
ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）。
【０１３９】
エーテルへの全ての言及はジエチルエーテルに対するものであり、食塩水はＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
【０１４０】
合成スキームおよび一般的調製方法
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および／またはその中間体化合物それぞれを調製する方法にも関する。
【０１４１】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および／またはその中間体化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下のスキームに例示される合成手順を使用するまたは熟練した有機化学者の知識を活用することによって得ることができる。
【０１４２】
これらのスキーム（Ｉ）〜（ＶＩ）で提供される合成は、本明細書に概説される反応との適合性を達成するために必要に応じて適切に保護された適切な前駆体を使用して種々の異なる官能基を有する本発明の化合物を製造するために適用可能である。その後の脱保護は、必要に応じて、一般的に開示された性質の化合物をもたらす。スキームが化合物と共に示されているが、これらは本発明の化合物を調製するために使用され得る方法の例示である。
【０１４３】
中間体（本発明の化合物の調製に使用される化合物）は塩として存在してもよい。したがって、中間体に関して、「式（数）の化合物（複数可）」という句は、その構造式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【０１４４】
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および／またはその中間体化合物それぞれ、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法にも関する。
【０１４５】
式（Ｉ）〜（ＩＩ）による化合物それぞれ、本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および／またはその中間体化合物それぞれ、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法にも関する、は慣用的な有機合成を用いて調製される。
【０１４６】
本発明の化合物は、以下のスキームに例示される合成手順を使用することによって、または熟練した有機化学者の知識を利用して得ることができる。
【０１４７】
適当な合成経路を、以下の一般的な反応スキームで以下に示す。
化合物の調製
【０１４８】
別の態様によると、本発明は、上に定義される化合物を製造する方法を提供する。化合物は、慣用的な技術を用いて合成することができる。有利には、これらの化合物が、容易に入手可能な出発材料から都合よく合成される。
【０１４９】
本明細書に記載される化合物を合成するのに有用な合成化学変換および方法論は、当技術分野で公知であり、例えば、を含む。
【０１５０】
一般的手順
スキームＩ
【化１３】
2017534665.tif 000021
試薬：（ａ）ＴＨＦ、ＮａＨＣＯ３、４５℃；（ｂ）Ｆｅ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＨＯＡｃ、７０℃；（ｃ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、０〜２５℃；（ｄ）ＤＥＡ、ＤＣＭ、ＰＯＣｌ３。
【０１５１】
市販のクロロピリミジン（Ｉ−１）を非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン）中、塩基の存在下で（ＨＣｌを除去するため）求核性アミン（Ｉ−２）と反応させて位置選択的付加生成物（Ｉ−３）を得た。種（Ｉ−３）のニトロ官能基を、ブロンステッド酸（ＨＣｌ、ＨＯＡｃ）および極性プロトン性溶媒の存在下で、Ｆｅ（０）（Ｂｅｃｈａｍｐ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ、Ｏｒｇ  Ｒｅａｃｔ．２、４２８、１９４４参照）を用いて還元した。この還元を行うために、Ｓｎなどの他の金属を使用してもよい。その場で形成される得られた中間体アミン種が、高温下でエステル官能基と反応して、環状アミドＩ−４を形成した。ＬｉＡｌＨ４などの強力なヒドリド還元剤を化合物Ｉ−４と反応させて、エステルを対応するアルコールに還元し、同時にラクタムを環状アミン（Ｉ−５）に還元した。この種の還元は、当業者に周知である（Ｈ．Ｃ．ＢｒｏｗｎおよびＳ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７９、３５、５６７参照）。アルコール（Ｉ−５）と、容易な脱離基を形成することができる活性化基（ＰＯＣｌ３など）との反応により、二環式アミン化合物（Ｉ−６）を得た。
【０１５２】
スキームＩＩ
【化１４】
2017534665.tif 000022
試薬：（ａ）ＴＥＡ、ＣＨ３ＯＨ、１４０℃、３００ｐｓｉ  ＣＯ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｂ）ＴＥＡ、ＴＨＦ、トリホスゲン、アニリン、室温；（ｃ）ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＬｉＯＨ、室温；（ｄ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＨＡＴＵ、アルキルアミン、室温。
【０１５３】
塩化アリール（Ｉ−６）をアルコールの存在下、圧力および高温下でＣＯと反応させてエステル（ＩＩ−１）を製造した。カルボニル化反応は、文献に記載されており（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、ＣＡ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ；１９８７参照）、当業者に周知である。ＩＩ−１のアミン官能性を、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等）中でトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化試薬と反応させ、引き続いて３級アルキルアミン塩基の存在下で、アニリン化合物またはアルキルアミンでその場処理することによって、エステル（ＩＩ−２）を得た。ＬｉＯＨ水溶液によるエステル官能基の加水分解により、酸種（ＩＩ−３）が得られた。カルボン酸（ＩＩ−３）を極性非プロトン性溶媒中、カップリング試薬（ＨＡＴＵ）の存在下で、アルキルアミンと反応させて、対応するアミド（ＩＩ−４）を得た。ＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐなどの種々のアミドカップリング試薬が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的に、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔなどの有機塩基を利用して、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中で行われる。
【０１５４】
スキームＩＩＩ
【化１５】
2017534665.tif 000023
試薬：（ａ）３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、９０℃；（ｂ）ＴＥＡ、トリホスゲン、ＴＨＦ；２−アミノピリジン、６５℃。
【０１５５】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング化学を用いて化合物Ｉ−６のクロロ官能基をボロン酸とカップリングさせてＩＩＩ−１を得た。Ｓｕｚｕｋｉ様カップリングは、典型的には、ＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦなどのエーテル性溶媒を含有する水性混合物中、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と共にＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（０）触媒を使用して行う。パラジウム媒介カップリングの方法は、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ出版）などの標準的な参考文献巻に記載されている。化合物ＩＩＩ−１を、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等）中でトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化試薬と反応させて、反応性アシル中間体種を得て、これを３級アルキルアミン塩基の存在下で、アニリン化合物またはアルキルアミンでその場処理して、尿素種（ＩＩＩ−２）を形成した。
【０１５６】
スキームＩＶ
【化１６】
2017534665.tif 000024
試薬：（ａ）ＴＨＦ、ＮａＨＣＯ３、６０℃；（ｂ）Ｆｅ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＨＯＡｃ、８０℃；（ｃ）ＡｌＣｌ３、ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、室温；（ｄ）ＰＯＣｌ３、ＤＥＡ、ＤＣＭ、０℃。
【０１５７】
市販のクロロピリジン（Ｉ−１）を非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン）中、塩基の存在下で（ＨＣｌを除去するため）求核性アミン（ＩＶ−１）と反応させて位置選択的付加生成物（ＩＶ−２）を得た。種（ＩＶ−２）のニトロ官能基を、ブロンステッド酸（ＨＣｌ、ＨＯＡｃ）およびプロトン性溶媒の存在下で、Ｆｅ（０）（Ｂｅｃｈａｍｐ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ、Ｏｒｇ  Ｒｅａｃｔ．２、４２８、１９４４参照）を用いて還元した。この還元を行うために、Ｓｎなどの他の金属を使用してもよい。その場で形成される得られた中間体アミン種が、高温下でエステル官能基と反応して、環状アミドＩＶ−３を形成した。ＬｉＡｌＨ４などの強力なヒドリド還元剤を化合物ＩＶ−３と反応させて、エステルを対応するアルコールに還元し、同時にラクタムを環状アミン（ＩＶ−４）に還元した。この種の還元は、当業者に周知である（Ｈ．Ｃ．ＢｒｏｗｎおよびＳ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７９、３５、５６７参照）。アルコール（ＩＶ−４）と、容易な脱離基を形成することができる活性化基（ＰＯＣｌ３など）との反応により、二環式アミン化合物（ＩＶ−５）を得た。
【０１５８】
スキームＶ
【化１７】
2017534665.tif 000025
試薬：（ａ）ＴＥＡ、ＣＨ３ＯＨ、１２０℃、３００ｐｓｉ  ＣＯ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン、６５℃、次いで、Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＨＡＴＵ、アルキルアミン、室温。
【０１５９】
塩化アリール（ＩＶ−５）をアルコールの存在下、圧力および高温下でＣＯと反応させてエステル（Ｖ−１）を製造した。カルボニル化反応は、文献に記載されており（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、ＣＡ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ；１９８７参照）、当業者に周知である。（Ｖ−１）のアミン官能性を、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等）中でトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化試薬と反応させ、引き続いて３級アルキルアミン塩基の存在下で、アニリン化合物またはアルキルアミンでその場処理した。ＮａＯＨのその場形成によるエステル官能基の加水分解により、酸種Ｖ−２が得られた。カルボン酸（Ｖ−２）を極性非プロトン性溶媒中、カップリング試薬（ＨＡＴＵ）の存在下で、アルキルアミンと反応させて、対応するアミド（Ｖ−３）を得た。ＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐなどの種々のアミドカップリング試薬が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的に、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔなどの有機塩基を利用して、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中で行われる。
【０１６０】
スキームＶＩ
【化１８】
2017534665.tif 000026
試薬：（ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、９０℃；（ｂ）ＴＥＡ、トリホスゲン、ＴＨＦ；２−アミノピリジン、６５℃。
【０１６１】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング化学を用いて化合物ＩＶ−５のクロロ官能基をボロン酸とカップリングさせてＶＩ−１を得た。Ｓｕｚｕｋｉ様カップリングは、典型的には、ＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦなどのエーテル性溶媒を含有する水性混合物中、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と共にＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（０）触媒を使用して行う。パラジウム媒介カップリングの方法は、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ出版）などの標準的な参考文献巻に記載されている。化合物ＶＩ−１を、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等）中でトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化試薬と反応させて、反応性アシル中間体種を得て、これを３級アルキルアミン塩基の存在下で、アニリン化合物またはアルキルアミンでその場処理して、尿素種（ＶＩ−２）を形成した。
【０１６２】
化合物の特徴および特性
代表的な態様では、治療化合物が、細胞の細胞膜を横断し得る。例えば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％または９５％の細胞透過性を有し得る。
【０１６３】
本明細書に記載される化合物はまた、以下の特徴の１つまたは複数を有し得る：化合物は、細胞または対象に対して本質的に非毒性であり得る；化合物は、２０００ａｍｕ以下、１０００ａｍｕ以下の有機分子または低分子であり得る；化合物は、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年の通常大気条件下での半減期を有し得る；化合物は、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年の溶液中での半減期を有し得る；化合物は、レスベラトロールよりも少なくとも約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍または１００倍、溶液中で安定であり得る；化合物は、ＤＮＡ修復因子Ｋｕ７０の脱アセチル化を促進し得る；化合物はＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進し得る；化合物は、一般的な代謝回転速度を上昇させ、ＴＮＦ誘発アポトーシスに対する細胞の感受性を高め得る。
【０１６４】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を調節するのに有効な濃度（例えば、インビボ）で、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）クラスＩおよび／またはＨＤＡＣクラスＩＩを阻害する実質的な能力を有さない。例えば、好ましい態様では、サーチュイン調節化合物がサーチュイン調節化合物であり、ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩの阻害についてＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低いサーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するよう選択される。ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩ活性をアッセイする方法は、当技術分野で周知であり、このようなアッセイを実施するためのキットは、商業的に購入することができる。例えば、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ、Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ；ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ  ａｔ  ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ．ｃｏｍ）およびＴｈｏｍａｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｗｅｄｅｓｂｏｒｏ、ＮＪ；ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ  ａｔ  ｔｏｍａｓｓｃｉ．ｃｏｍ）を参照されたい。
【０１６５】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、サーチュインホモログを調節する実質的な能力を有さない。一定の態様では、ヒトサーチュインタンパク質の活性化因子が、ヒトサーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な濃度（例えば、インビボ）で、下等真核生物、特に酵母またはヒト病原体からのサーチュインタンパク質を活性化する実質的な能力を有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュインを活性化するためのＥＣ５０、Ｓｉｒ２（例えば、カンジダ、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）等）などの酵母サーチュインを活性化するためのＥＣ５０より少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低い脱アセチル化酵素活性を有するように選択され得る。別の態様では、下等真核生物、特に酵母またはヒト病原体のサーチュインタンパク質の阻害剤が、下等真核生物のサーチュインタンパク質の脱アセチル化酵素活性を阻害するのに有効な濃度（例えば、インビボ）でヒトのサーチュインタンパク質を阻害する実質的な能力を有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュインを阻害するためのＩＣ５０、Ｓｉｒ２（例えば、カンジダ、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）等）などの酵母サーチュインを阻害するためのＩＣ５０より少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低い脱アセチル化酵素活性を有するように選択され得る。
【０１６６】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数などの１種または複数のサーチュインタンパク質ホモログを調節する能力を有し得る。いくつかの態様では、サーチュイン調節化合物が、ＳＩＲＴ１タンパク質とＳＩＲＴ３タンパク質の両方を調節する能力を有する。
【０１６７】
他の態様では、ＳＩＲＴ１調節因子が、ヒトＳＩＲＴ１の脱アセチル化酵素活性を調節するのに有用な濃度（例えば、インビボ）で、例えばヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数などの他のサーチュインタンパク質ホモログを調節する実質的な能力を有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数を調節するためのＥＤ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低いヒトＳＩＲＴ１脱アセチル化酵素活性を調節するためのＥＤ５０を有するように選択され得る。いくつかの態様では、ＳＩＲＴ１調節因子が、ＳＩＲＴ３タンパク質を調節する実質的な能力を有さない。
【０１６８】
他の態様では、ＳＩＲＴ３調節因子が、ヒトＳＩＲＴ３の脱アセチル化酵素活性を調節するのに有用な濃度（例えば、インビボ）で、例えばヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数などの他のサーチュインタンパク質ホモログを調節する実質的な能力を有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数を調節するためのＥＤ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低いヒトＳＩＲＴ３脱アセチル化酵素活性を調節するためのＥＤ５０を有するように選択され得る。いくつかの態様では、ＳＩＲＴ３調節因子が、ＳＩＲＴ１タンパク質を調節する実質的な能力を有さない。
【０１６９】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍまたはそれ以下のサーチュインタンパク質に対する結合親和性を有し得る。サーチュイン調節化合物は、その基質またはＮＡＤ＋（または他の補因子）についてのサーチュインタンパク質の見かけのＫｍを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍減少させる（活性化因子）または増加させる（阻害因子）ことができる。一定の態様では、Ｋｍ値が、本明細書に記載される質量分析アッセイを用いて決定される。好ましい活性化化合物は、同様の濃度でレスベラトロールにより引き起こされるよりも大きな程度にその基質もしくは補因子に対するサーチュインのＫｍを低下させる、またはより低い濃度でレスベラトロールにより引き起こされるのと同様にその基質もしくは補因子に対するサーチュインのＫｍを低下させる。サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のＶｍａｘを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍増加させることができる。サーチュイン調節化合物は、約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ、約１００μＭ未満、または約１〜１０ｎＭ、約１０〜１００ｎＭ、約０．１〜１μＭ、約１〜１０μＭ、または約１０〜１００μＭのＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の脱アセチル化酵素活性を調節するためのＥＤ５０を有し得る。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の脱アセチル化酵素活性を、細胞アッセイまたは細胞ベースアッセイで測定して少なくとも約５、１０、２０、３０、５０または１００倍、調節し得る。サーチュイン調節化合物は、同じ濃度のレスベラトロールに対して、少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍または１００倍以上のサーチュインタンパク質の脱アセチル化酵素活性の誘導を引き起こし得る。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３を調節するためのＥＤ５０よりも少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍大きいＳＩＲＴ５を調節するためのＥＤ５０を有し得る。
【０１７０】
代表的な使用
一定の側面において、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を調節するための方法または使用、ならびにその方法または使用を提供する。
【０１７１】
一定の態様では、本発明は、サーチュイン調節化合物がサーチュインタンパク質を活性化する、例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる、サーチュイン調節化合物を使用するための方法または使用を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞の寿命を延ばすこと、ならびに多種多様な疾患および障害（例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅等に関連する疾患または障害を含む）を治療および／または予防することを含む、種々の治療用途に有用であり得る。方法または使用は、薬学的有効量のサーチュイン調節化合物、例えばサーチュイン調節化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１７２】
理論によって拘束されることを望むものではないが、本発明の活性化因子は、サーチュインタンパク質内の同じ位置（例えば、活性部位または活性部位のＫｍもしくはＶｍａｘに影響を与える部位）でサーチュインと相互作用すると考えられる。これが、一定のクラスのサーチュイン活性化因子および阻害因子が実質的な構造類似性を有し得る理由であると考えられる。
【０１７３】
一定の態様では、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物が、単独でまたは他の化合物と組み合わせて用いられ得る。一定の態様では、２種以上のサーチュイン調節化合物の混合物が、それを必要とする患者に投与され得る。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、以下の化合物：レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセタノールまたはケルセチンの１つまたは複数と共に投与され得る。代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、ニコチン酸またはニコチンアミドリボシドと組み合わせて投与され得る。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を低下させるサーチュイン調節化合物が、以下の化合物：ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラミン；ＮＦ０２３（Ｇタンパク質アンタゴニスト）；ＮＦ２７９（プリン作動性受容体アンタゴニスト）；Ｔｒｏｌｏｘ（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）；（−）−エピガロカテキン（３、５、７、３’、４’、５’部位上のヒドロキシ）；（−）−エピガロカテキンガレート（ヒドロキシ部位５、７、３’、４’、５’および３上のガレートエステル）；塩化シアニジン（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラビリウムクロリド）；塩化デルフィニジン（３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラビリウムクロリド）；ミリセチン（カンナビセチン；３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、サーチノール（ｓｉｒｔｉｎｏｌ）；およびスプリトマイシンの１つまたは複数と共に投与され得る。さらに別の態様では、１種または複数のサーチュイン調節化合物が、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満、老化、ストレス等を含む種々の疾患を治療または予防するための１種または複数の治療剤と共に投与され得る。種々の態様では、サーチュイン調節化合物を含んでなる併用療法が、（１）１種または複数の治療剤（例えば、本明細書に記載される１種または複数の治療剤）と組み合わせて１種または複数のサーチュイン調節化合物を含んでなる医薬組成物；（２）サーチュイン調節化合物および治療剤が同じ組成物中に製剤化されていない（ただし、同じキットまたはパッケージ、例えば、ブリスターパックまたは他のマルチチャンバーパッケージ；使用者によって分離され得る接続され、別個に密閉された容器（例えば、箔パウチ）；または化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）が別々の容器中にあるキット内に存在してもよい）１種または複数のサーチュイン調節化合物と、１種または複数の治療剤の同時投与を指し得る。別個の製剤を使用する場合、サーチュイン調節化合物は、別の治療剤の投与と同時、間欠的に、互い違いに、投与の前に、後に、またはこれらの組合せで投与され得る。
【０１７４】
一定の態様では、本明細書に記載される化合物を使用して疾患または障害を軽減、予防または治療するための方法または使用が、サーチュイン、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、またはそのホモログのタンパク質レベルを増加させることも含んでなることができる。タンパク質レベルの増加は、サーチュインをコードする核酸の１つまたは複数のコピーを細胞に導入することによって達成することができる。例えば、サーチュインをコードする核酸を哺乳動物細胞に導入すること、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０に示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによってＳＩＲＴ１のレベルを増加させること、および／またはＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２に示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによってＳＩＲＴ３のレベルを増加させることによって、哺乳動物細胞中のサーチュインレベルを増加させることができる。
【０１７５】
サーチュインのタンパク質レベルを増加させるために細胞に導入される核酸は、サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるタンパク質をコードし得る。例えば、タンパク質をコードする核酸は、ＳＩＲＴ１（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＢＣ００１０４２）タンパク質をコードする核酸と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり得る。核酸はまた、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、野生型サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質をコードする核酸とハイブリダイズする核酸であり得る。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、ハイブリダイゼーションおよび６５℃で０．２×ＳＳＣ中での洗浄を含み得る。野生型サーチュインタンパク質とは異なるタンパク質、例えば野生型サーチュインの断片であるタンパク質をコードする核酸を使用する場合、タンパク質は好ましくは生物学的に活性である、例えば脱アセチル化可能である。生物学的に活性であるサーチュインの一部分を細胞内で発現させることが必要なだけである。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０を有する野生型ＳＩＲＴ１とは異なるタンパク質は、好ましくはそのコア構造を含有する。コア構造はしばしば、ＮＡＤ結合ドメインならびに基質結合ドメインを含むＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３を指す。ＳＩＲＴ１のコアドメインはまた、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２６１〜４４７；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２〜４９３；またはＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２５４〜４９５を指し得る。タンパク質が生物学的機能、例えば脱アセチル化能力を保持しているかどうかは、当技術分野で公知の方法に従って決定することができる。
【０１７６】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物を使用して疾患または障害を軽減、予防または治療するための方法または使用が、サーチュイン、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、またはそのホモログのタンパク質レベルを低下させることも含んでなることができる。サーチュインタンパク質レベルを低下させることは、当技術分野で公知の方法に従って達成することができる。例えば、サーチュインを標的とするｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸またはリボザイムを細胞内で発現させることができる。ドミナントネガティブサーチュイン変異体、例えば脱アセチル化能のない変異体も使用することができる。例えば、Ｌｕｏら（２００１）Ｃｅｌｌ  １０７：１３７に記載されているＳＩＲＴ１の変異体Ｈ３６３Ｙを使用することができる。あるいは、転写を阻害する薬剤を使用することができる。
【０１７７】
サーチュインタンパク質レベルを調節するための方法または使用は、サーチュインをコードする遺伝子の転写を調節するための方法または使用、対応するｍＲＮＡを安定化／不安定化するための方法または使用、および当技術分野で公知の他の方法も含む。
老化／ストレス
【０１７８】
一側面では、本発明は、細胞をサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる本発明のサーチュイン調節化合物と接触させることによって、細胞の寿命を延ばす、細胞の増殖能力を延ばす、細胞の老化を遅延させる、細胞の生存を促進する、細胞の細胞性老化を遅延させる、カロリー制限の効果を模倣する、細胞のストレスに対する抵抗性を増加させる、または細胞のアポトーシスを防止する方法を提供する。代表的な態様では、方法または使用が、細胞をサーチュイン調節化合物と接触させることを含んでなる。
【０１７９】
本明細書に記載される方法または使用を使用して、細胞、特に初代細胞（すなわち、生物、例えばヒトから得られた細胞）が細胞培養液中で生存し続けることができる時間の量を増加させることができる。胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、ならびにこれらから分化した細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理して、細胞またはその子孫をより長期間培養し続けることができる。このような細胞を、例えば、生体外修飾後に、対象への移植に使用することもできる。
【０１８０】
一側面では、長期間保存されることを意図した細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することができる。して、細胞は懸濁状態（例えば、血球、血清、生物学的増殖培地等）であってもよく、または組織もしくは器官に存在してもよい。例えば、輸血目的で個体から採取された血液を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理して、血球をより長期間保存することができる。さらに、法医学目的で使用される血液を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて保存してもよい。その寿命を延ばすためまたはアポトーシスから保護するために処理され得る他の細胞には、消費するための細胞、例えば、ヒト以外の哺乳動物の細胞（肉など）または植物細胞（野菜など）が含まれる。
【０１８１】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、発達および／または成長過程を変化させる、遅延させるまたは加速するために、哺乳動物、植物、昆虫または微生物の発達および成長段階中に適用することもできる。
【０１８２】
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、例えば固形組織移植片、臓器移植、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞等を含む移植または細胞療法に有用な細胞を処理することができる。細胞または組織は、自己移植片、同種移植片、同系移植片または異種移植片であり得る。細胞または組織を、対象への投与／移植前に、投与／移植と同時に、および／または投与／移植後に、サーチュイン調節化合物で処理することができる。細胞または組織を、ドナー個体から細胞または組織を除去する前に、ドナー固体から細胞または組織を除去した後生体外で、またはレシピエントへの移植後に、処理することができる。例えば、ドナーまたはレシピエント個体は、サーチュイン調節化合物で全身処理され得る、またはサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で局所処理された細胞／組織のサブセットを有し得る。一定の態様では、細胞または組織（またはドナー／レシピエント個体）が、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン、血管新生因子などの、移植片生存を延長するために有用な別の治療剤でさらに処理され得る。
【０１８３】
さらに他の態様では、細胞を、インビボでサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理して、例えば、その寿命を延ばすまたはアポトーシスを防止することができる。例えば、皮膚または上皮細胞をサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することによって、皮膚を老化（例えば、皺の発生、弾性の喪失等）から保護することができる。代表的な態様では、皮膚を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を含んでなる医薬組成物または化粧品組成物と接触させる。本明細書に記載される方法または使用に従って治療することができる代表的な皮膚の苦痛または皮膚の状態は、炎症、日光損傷または自然老化に関連するまたはこれらによって引き起こされる障害または疾患を含む。例えば、組成物は、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られている）、日光角化症、角質化障害（湿疹を含む）、表皮水疱症疾患（天疱瘡を含む）、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形性紅斑および結節性紅斑を含む）、日光または他の光源によって引き起こされる損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌および自然老化の影響の予防または治療に有用性を見出している。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、治癒を促進するために、例えば、第１度、第２度もしくは第３度熱傷および／または熱的、化学的もしくは電気的な熱傷を含む創傷および／または熱傷の治療に使用され得る。製剤は、局所的に、皮膚または粘膜組織に投与され得る。
【０１８４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物を含んでなる局所製剤を、予防的（例えば、化学予防的）組成物として使用することもできる。化学予防法で使用される場合、感受性皮膚を、特定の個体において目に見える状態の前に処理する。
【０１８５】
サーチュイン調節化合物は、対象に局所的または全身的に送達することができる。一定の態様では、サーチュイン調節化合物を、注射、局所製剤等によって、対象の組織または器官に局所的に送達する。
【０１８６】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、対象における細胞性老化によって誘発されるまたは悪化する疾患または状態を治療または予防するため；例えば老化の開始後の、対象の老化速度を低下させるための方法または使用；対象の寿命を延ばすための方法または使用；寿命に関連する疾患または状態を治療または予防するための方法または使用；細胞の増殖能力に関連する疾患または状態を治療または予防するための方法または使用；ならびに細胞損傷または死に起因する疾患または状態を治療または予防するための方法または使用に使用され得る。一定の態様では、方法が、対象の寿命を短くする疾患の発生率を低下させることによって作用しない。一定の態様では、方法が、癌などの疾患によって引き起こされる致死率を低下させることによって作用しない。
【０１８７】
さらに別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、一般的にその細胞の寿命を増加させる、ならびにその細胞をストレスおよび／またはアポトーシスから保護するために、対象に投与され得る。対象を本明細書に記載される化合物で治療することは、対象にホルミシス、すなわち、生物に有益な軽度のストレスを与えることに類似し、寿命を延ばすことができると考えられる。
【０１８８】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を対象に投与して、脳卒中、心臓病、心不全、関節炎、高血圧およびアルツハイマー病などの老化および老化関連の結果または疾患を予防することができる。治療することができる他の状態には、例えば、白内障、緑内障および黄斑変性などの眼の老化に関連する眼障害が含まれる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、細胞死から細胞を保護するために、細胞死に関連する疾患、例えば慢性疾患の治療のために対象に投与することもできる。代表的な疾患には、神経細胞死、神経機能不全、または筋細胞死または機能不全に関連する疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーなど）；エイズ；劇症肝炎；脳の変性に関連する疾患（クロイツフェルト・ヤコブ病、網膜色素変性症および小脳変性症など）；骨髄異形成（再生不良性貧血など）；虚血性疾患（心筋梗塞および脳卒中など）；肝疾患（アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎など）；関節疾患（骨関節炎など）；粥状動脈硬化；脱毛症(alopecia)；ＵＶ光による皮膚の損傷；扁平苔癬；皮膚の萎縮；白内障；および移植片拒絶反応が含まれる。細胞死は、手術、薬物療法、化学的暴露または放射線暴露によっても引き起こされ得る。
【０１８９】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、急性疾患、例えば、器官もしくは組織の損傷を患っている対象、例えば、脳卒中もしくは心筋梗塞を患っている対象または脊髄損傷を患っている対象に投与することもできる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用してアルコール性肝臓を修復することもできる。
【０１９０】
心血管疾患
別の態様では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、それを必要とする患者に投与することによって心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１９１】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて治療または予防することができる心血管疾患には、心筋症または心筋炎、例えば、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発性心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症が含まれる。また、大血管（巨大血管性疾患）、例えば、大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈および膝窩動脈のアテローム性障害が本明細書に記載される化合物および方法または使用を用いて治療可能または予防可能である。治療または予防することができる他の血管疾患には、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心臓細動脈、ならびに眼、腎臓、心臓と中枢および末梢神経系の関連毛細血管床に関連するものが含まれる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、個体の血漿中のＨＤＬレベルを増加させるために使用され得る。
【０１９２】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で治療することができるさらに他の障害には、例えば冠動脈インターベンション後の再狭窄、ならびに高密度および低密度コレステロールの異常なレベルに関連する障害が含まれる。
【０１９３】
一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、別の心血管作用薬との併用療法の一部として投与され得る。一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、抗不整脈薬との併用療法の一部として投与され得る。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、別の心血管作用薬との併用療法の一部として投与され得る。
【０１９４】
細胞死／癌
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、一定用量の放射線または毒素を最近受けたまたは受ける可能性が高い対象に投与することができる。一定の態様では、放射線または毒素の用量が、仕事関連または医療処置の一部として受けられる、例えば予防措置として投与される。別の態様では、放射線または毒素の暴露が意図せずに受けられる。このような場合、化合物を、好ましくは、アポトーシスおよびその後の急性放射線症候群の発症を阻害するために、暴露後可能な限り早く投与する。
【０１９５】
サーチュイン調節化合物を、癌を治療および／または予防するために使用することもできる。一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、癌を治療および／または予防するために使用され得る。カロリー制限は、癌を含む加齢性障害の発生の低下に関連している。したがって、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性の増加は、例えば癌などの加齢性障害の発生を治療および／または予防するために有用であり得る。サーチュイン調節化合物を用いて治療することができる代表的な癌は、脳および腎臓の癌；乳癌、前立腺癌、精巣癌および卵巣癌を含むホルモン依存性癌；リンパ腫および白血病である。固形腫瘍に関連する癌では、調節化合物を腫瘍に直接投与することができる。血球の癌、例えば、白血病は、調節化合物を血流または骨髄に投与することによって治療することができる。良性細胞増殖、例えば疣贅を治療することもできる。治療することができる他の疾患には、自己免疫細胞を除去すべき、自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症および関節炎が含まれる。ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルスおよびＨＴＬＶ−１に関連する悪性および良性障害などのウイルス感染症も、サーチュイン調節化合物の投与によって治療することができる。あるいは、細胞を、対象から得て、ある望ましくない細胞、例えば、癌細胞を除去するために生体外で処理し、同じまたは異なる対象に投与することができる。
【０１９６】
化学療法剤は、抗癌活性を有するものとして本明細書に記載される調節化合物、例えば、アポトーシスを誘導する化合物、寿命を減少させる化合物、または細胞をストレスに敏感にする化合物と同時投与することができる。化学療法剤は、細胞死を誘導する、または寿命を減少させる、またはストレスに対する感受性を増加させるものとして本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物とそれ自身で、ならびに／あるいは他の化学療法剤と組み合わせて使用することができる。慣用的な化学療法剤に加えて、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物を、望ましくない細胞増殖に寄与する細胞成分の発現を阻害するアンチセンスＲＮＡ、ＲＮＡｉまたは他のポリヌクレオチドと共に使用することもできる。
【０１９７】
サーチュイン調節化合物および慣用的な化学療法剤を含んでなる併用療法は、慣用的な化学療法剤がより低投与量でより大きな効果を発揮することを可能にするので、当技術分野で公知の併用療法より有利となり得る。好ましい態様では、化学療法剤または慣用的な化学療法剤の組合せについての有効用量（ＥＤ５０）が、サーチュイン調節化合物と組み合わせて使用する場合、化学療法剤単独についてのＥＤ５０の少なくとも２倍小さく、さらにより好ましくは５倍、１０倍またはさらに２５倍小さい。逆に、このような化学療法剤またはこのような化学療法剤の組合せについての治療指数（ＴＩ）は、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物と組み合わせて使用する場合、慣用的な化学療法計画単独についてのＴＩより少なくとも２倍大きく、さらにより好ましくは５倍、１０倍またはさらに２５倍大きくなり得る。
【０１９８】
ニューロン疾患／障害
一定の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性または機械的損傷を患っている患者を治療することができる。神経変性疾患は、典型的には、脳細胞の萎縮および／または死に起因し得る、ヒト脳の質量および体積の減少を伴い、これは、老化に起因する健康な人におけるものよりもはるかに重大である。神経変性疾患は、特定の脳領域の進行性変性（例えば、神経細胞の機能不全および死）により、長期の正常な脳機能の後に徐々に進展し得る。あるいは、外傷または毒素に関連するものなどの神経変性疾患は、急速な発症を有し得る。脳変性の実際の発症は、臨床的発現に何年も先行する場合がある。神経変性疾患の例には、限定されるものではないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィ小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、眼疾患（眼性神経炎）、化学療法誘発性神経症（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブによる）、糖尿病誘発性神経症およびフリートライヒ運動失調症が含まれる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、これらの障害および以下に記載される他の障害を治療することができる。
【０１９９】
ＡＤは記憶喪失、異常行動、人格の変化および思考能力の低下をもたらすＣＮＳ障害である。これらの損失は、特定のタイプの脳細胞の死ならびにこれらの間の接続およびその支持ネットワーク（例えば、グリア細胞）の崩壊に関連する。最も初期の症状は、最近の記憶の喪失、誤った判断および人格の変化を含む。ＰＤは、無制御の体の動き、硬直、振戦およびジスキネジアを引き起こすＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳の領域における脳細胞の死に関連する。ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）は、脳を骨格筋と接続するＣＮＳの成分である運動ニューロンを攻撃するＣＮＳ障害である。
【０２００】
ＨＤは、無制御の動き、知能の喪失および情緒障害を引き起こす別の神経変性疾患である。テイ・サックス病およびサンドホフ病は、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼについて関連する糖脂質基質が神経系に蓄積し、急性神経変性を誘因する糖脂質貯蔵疾患である。
【０２０１】
アポトーシスが免疫系におけるＡＩＤＳ病因において役割を果たすことは周知である。しかしながら、ＨＩＶ−１はまた、本発明のサーチュイン調節化合物で治療することができる神経疾患も誘発する。
【０２０２】
ニューロン喪失は、ヒトのクロイツフェルトヤコブ病、牛のＢＳＥ（狂牛病）、羊とヤギのスクレイピー病、およびネコのネコ海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン病の顕著な特徴でもある。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、これらの前の疾患に起因するニューロン喪失を治療または予防するのに有用であり得る。
【０２０３】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、軸索障害を伴う任意の疾患または障害を治療または予防することができる。遠位軸索症は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンのいくつかの代謝または毒性障害に起因する末梢神経障害の一種である。これは、代謝または毒性障害に対する神経の最も一般的な反応であるので、糖尿病、腎不全、欠陥症候群（栄養失調およびアルコール中毒など）、毒素または薬物の影響などの代謝性疾患によって引き起こされ得る、  遠位軸索症を有する者は、通常、対称な手袋靴下型感覚運動障害を示す。深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能も、患部において失われるまたは減少する。
【０２０４】
糖尿病性神経障害は、真性糖尿病に関連する神経障害である。糖尿病性神経障害に関連し得る比較的一般的な状態には、第ＩＩＩ脳神経麻痺；単神経障害；多発単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；有痛性多発性神経障害；自律神経障害；および胸腹部神経障害が含まれる。
【０２０５】
末梢神経障害は、末梢神経系の神経への損傷の医学用語であり、神経の疾患または全身性疾患の副作用のいずれかによって引き起こされ得る。末梢神経障害の主な原因には、発作、栄養不足およびＨＩＶが含まれるが、糖尿病が最も考えられ得る原因である。
【０２０６】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、再発性ＭＳおよび単一症候性ＭＳを含む多発性硬化症（ＭＳ）ならびに他の脱髄状態、例えば、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、またはそれに関連する症状を治療または予防することができる。
【０２０７】
さらに別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、疾患、傷害（外科的介入を含む）または環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール中毒等）による外傷を含む神経に対する外傷を治療することができる。
【０２０８】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、種々のＰＮＳ障害の症状を予防、治療および緩和するために有用であり得る。「末梢神経障害」という用語は、脳および脊髄の外側の神経−末梢神経−が損傷している広範な障害を含む。末梢神経障害は、末梢神経炎とも呼ばれることがある、または多くの神経が関与する場合、多発神経障害または多発神経炎という用語が使用され得る。
【０２０９】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で治療可能なＰＮＳ疾患には、糖尿病、ハンセン病、シャルコー・マリー・ツース病、ギラン・バレー症候群および腕神経叢神経障害（頚部および第１胸部の根、腕神経叢の神経幹、索、および末梢神経成分の疾患）が含まれる。
【０２１０】
別の態様では、サーチュイン調節化合物を使用して、ポリグルタミン病を治療または予防することができる。代表的なポリグルタミン病には、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（Ｈａｗ  Ｒｉｖｅｒ症候群）、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病）、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型および脊髄小脳失調症１７型が含まれる。
【０２１１】
一定の態様では、本発明は、細胞への血流の減少に応答した損傷を予防するために、中枢神経系細胞を治療する方法を提供する。典型的には、予防され得る損傷の重症度は、大部分が細胞への血流の減少の程度および減少の持続期間に依存する。一定の態様では、アポトーシスまたは壊死細胞死が防止され得る。なおさらなる態様では、細胞傷害性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症などの虚血媒介性損傷を予防することができる。各態様では、中枢神経系細胞が、脊髄細胞または脳細胞であり得る。
【０２１２】
別の側面は、中枢神経系の虚血状態を治療するためにサーチュイン調節化合物を対象に投与することを含む。いくつかの中枢神経系の虚血状態が、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物によって治療され得る。一定の態様では、虚血状態が、アポトーシスまたは壊死細胞死、細胞傷害性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症などの任意のタイプの虚血性中枢神経系損傷をもたらす脳卒中である。脳卒中は、脳の任意の領域に影響を与え得る、または脳卒中の発生をもたらすことが一般的に知られている任意の病因によって引き起こされ得る。この態様の１つの代替では、脳卒中が脳幹脳卒中である。この態様の別の代替では、脳卒中が小脳脳卒中である。さらに別の態様では、脳卒中が塞栓性脳卒中である。さらに別の代替では、脳卒中が出血性脳卒中であり得る。さらなる態様では、脳卒中が血栓性脳卒中である。
【０２１３】
さらに別の側面では、サーチュイン調節化合物を投与して、中枢神経系虚血状態後の虚血コアの梗塞サイズを減少させることができる。さらに、サーチュイン調節化合物が、中枢神経系虚血状態後の虚血ペナンブラまたは移行帯のサイズを減少させるために有益に投与され得る。
【０２１４】
一定の態様では、組合せ薬物計画が、神経変性障害またはこれらの状態に関連する続発性状態を治療または予防するための薬物または化合物を含み得る。したがって、組合せ薬物計画は、１種または複数のサーチュイン活性化因子と、１種または複数の抗神経変性剤とを含み得る。
【０２１５】
血液凝固障害
他の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、血液凝固障害（または止血障害）を治療または予防することができる。本明細書において互換的に使用される場合、「止血」、「血液凝固」および「凝結」という用語は、血管収縮および凝固の生理学的特性を含む出血の制御を指す。血液凝固は、傷害、炎症、疾患、先天性欠損、機能不全または他の破壊後の哺乳類循環の完全性を維持するのを助ける。さらに、血餅の形成は、損傷の場合に出血を制限する（止血）だけでなく、重要な動脈または静脈の閉塞による動脈硬化性疾患の状況において、重度の器官損傷および死につながる可能性がある。したがって、血栓症は間違った時間および場所での血餅形成である。
【０２１６】
したがって、本発明は、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患による肢の喪失または肺塞栓症などの血液凝固障害を予防または治療するために、血餅の形成を阻害することを目的とする抗凝固および抗血栓治療を提供する。
【０２１７】
本明細書において互換的に使用される場合、「止血を調節するまたは止血の調節」および「止血を制御もするまたは止血の制御」は、止血の誘導（例えば、刺激または増加）ならびに止血の阻害（例えば、低下または減少）を含む。
【０２１８】
一側面では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与することによって、対象における止血を低減または阻害する方法を提供する。本明細書に開示される組成物および方法または使用は、血栓性障害の治療または予防に有用である。本明細書中で使用される場合、「血栓性障害」は、過剰なもしくは望ましくない凝固または止血活性、または過凝固性状態を特徴とする任意の障害または状態を含む。血栓性障害は、血小板接着および血栓形成を伴う疾患または障害を含み、血栓形成の増加傾向、例えば、血栓の数の増加、幼時の血栓症、血栓症の家族性傾向、および異常な部位の血栓症として現れ得る。
【０２１９】
別の態様では、組合せ薬物計画が、血液凝固障害またはこれらの状態に関連する続発性状態を治療または予防するための薬物または化合物を含み得る。したがって、組合せ薬物計画は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物と、１種または複数の抗凝固剤または抗血栓剤とを含み得る。
【０２２０】
体重管理
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、対象における体重増加または肥満を治療または予防するために使用され得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、例えば、遺伝的肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、医薬品の投与に関連する肥満を治療または予防する、対象の体重を減少させる、あるいは対象の体重増加を低減または予防することができる。このような治療を必要とする対象は、肥満、肥満になりやすい、過体重または過体重になりやすい対象であり得る。肥満または過体重になりやすい対象は、例えば、家族歴、遺伝学、食事、活動レベル、医薬品摂取またはこれらの種々の組合せに基づいて同定することができる。
【０２２１】
さらに他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、対象における体重減少を促進することによって治療または予防され得る種々の他の疾患および状態を患っている対象に投与され得る。このような疾患には、例えば、高血圧症、高血圧、高血中コレステロール、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン血症、冠動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸障害、ある種の癌（子宮内膜、乳房、前立腺および結腸など）、妊娠合併症、女性生殖の不健康（月経不順、不妊、不規則な排卵など）、膀胱制御障害（腹圧性尿失禁など）、尿酸性腎結石症；精神障害（うつ病、摂食障害、歪んだ身体イメージおよび低自尊心など）が含まれる。最後に、エイズを有する患者は、エイズのための併用療法に反応して、脂肪異栄養またはインスリン抵抗性を発症し得る。
【０２２２】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、インビトロまたはインビボのいずれにせよ脂肪生成または脂肪細胞分化を阻害するために使用され得る。このような方法または使用は、肥満を治療または予防するために使用され得る。
【０２２３】
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、食欲を低下させるおよび／または満腹度を増加させ、それによって、体重減少または体重増加の回避を引き起こすために使用され得る。このような治療を必要とする対象は、過体重、肥満または過体重もしくは肥満になりやすい対象であり得る。方法は、毎日、または１日おき、または１週間に１回、例えば、丸剤の形態の用量を対象に投与することを含んでなることができる。用量は「食欲を低下させる用量」であってもよい。
【０２２４】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、体重増加または肥満を治療または予防するために併用療法として投与され得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物が、１種または複数の抗肥満薬と組み合わせて投与され得る。
【０２２５】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与して、薬物誘導体重増加を減少させることができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、食欲を刺激する、または体重増加、特に保水以外の因子による体重増加を引き起こし得る医薬品との併用療法として投与することができる。
【０２２６】
代謝障害／糖尿病
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、ＩＩ型糖尿病および／またはその合併症などの代謝障害を治療または予防するために使用され得る。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の投与は、対象におけるインスリン感受性を増加させる、および／またはインスリンレベルを低下させることができる。このような治療を必要とする対象は、ＩＩ型糖尿病のインスリン抵抗性もしくは他の前駆症状を有する対象、ＩＩ型糖尿病を有する対象、またはこれらの状態のいずれかを発症しやすい対象であり得る。例えば、対象は、インスリン抵抗性を有する、例えばインスリンの高循環レベルおよび／または関連する状態、例えば、高脂血症、異常脂質生成、高コレステロール血症、耐糖能障害、高血中グルコース糖レベル、シンドロームＸ、高血圧、粥状動脈硬化および脂肪異栄養症の他の症状を有する対象であり得る。
【０２２７】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、代謝障害を治療または予防するために併用療法として投与され得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物が、１種または複数の抗糖尿病薬と組み合わせて投与され得る。
【０２２８】
炎症性疾患
他の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、炎症に関連する疾患または障害を治療または予防することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、炎症の開始前、開始時または開始後に投与することができる。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、炎症反応または症状の前に提供される。化合物の投与は、炎症反応または症状を予防または軽減することができる。
【０２２９】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、および任意の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギーおよび呼吸状態を治療または予防することができる。これらの化合物を使用して、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染症を治療することができる。
【０２３０】
さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患に関連する炎症、例えば、関節炎（慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎を含む）、ならびに器官−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、潰瘍性大腸炎、クローン病、口腔粘膜炎、強皮症、重症筋無力症、移植拒絶反応、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても知られている）およびグレーブス病を治療することができる。
【０２３１】
一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物が、単独で、または炎症の治療もしくは予防に有用な他の化合物と組み合わせて使用され得る。
【０２３２】
潮紅
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、障害の症状である潮紅および／またはのぼせの発生率または重症度を低減するために使用され得る。例えば、本方法は、癌患者における潮紅および／またはのぼせの発生率または重症度を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の単独でのまたは他の薬剤と組み合わせての使用を含む。他の態様では、方法が、更年期および閉経後の女性における潮紅および／またはのぼせの発生率または重症度を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
【０２３３】
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、別の薬物療法の副作用である潮紅および／またはのぼせ、例えば、薬物誘発性潮紅の発生率または重症度を低減するための療法として使用され得る。一定の態様では、薬物誘発性潮紅を治療および／または予防する方法が、少なくとも１種の潮紅誘発化合物と、少なくとも１種のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物とを含んでなる製剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。他の態様では、薬物誘発性潮紅を治療する方法が、１種または複数の潮紅を誘発する化合物と、１種または複数のサーチュイン調節化合物とを別々に投与することを含んでなり、例えば、サーチュイン調節化合物および潮紅誘発剤が同じ組成物に製剤化されていない。別個の製剤を使用する場合、サーチュイン調節化合物は、（１）潮紅誘発剤の投与と同時に、（２）潮紅誘発剤と間欠的に、（３）潮紅誘発剤の投与と互い違いに、（４）潮紅誘発剤の投与前に、（５）潮紅誘発剤の投与後に、および（６）これらの種々の組合せで投与され得る。代表的な潮紅誘発剤には、例えば、ナイアシン、ラロキシフェン、抗うつ薬、抗精神病薬、化学療法薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗生物質が含まれる。
【０２３４】
一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、血管拡張薬または抗高脂血症薬（抗コレステロール薬および脂肪作用薬を含む）の潮紅副作用を低減することができる。代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、ナイアシンの投与に関連する潮紅を低減することができる。
【０２３５】
別の態様では、本発明は、潮紅副作用が低減した高脂血症を治療および／または予防する方法を提供する。別の代表的な態様では、方法が、ラロキシフェンの潮紅副作用を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を含む。別の代表的な態様では、方法が、抗うつ薬または抗精神病薬の潮紅副作用を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を含む。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、セロトニン再取り込み阻害剤または５ＨＴ２受容体アンタゴニストと併せて使用（別々にまたは一緒に投与）することができる。
【０２３６】
一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）による治療の一部として使用して、潮紅を低減することができる。さらに別の代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、シクロホスファミドおよびタモキシフェンなどの化学療法剤の潮紅副作用を低減することができる。
【０２３７】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬の潮紅副作用を低減することができる。
【０２３８】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、抗生物質の潮紅副作用を低減することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、レボフロキサシンと組み合わせて使用することができる。
【０２３９】
眼疾患
本発明の一側面は、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体から選択される治療投薬量のサーチュイン調節因子を患者に投与することによって、視力障害を阻害、軽減または治療する方法である。
【０２４０】
本発明の一定の側面では、視覚障害が、視神経または中枢神経系の損傷によって引き起こされる。特定の態様では、視神経損傷が、緑内障によって生じるような高い眼内圧によって引き起こされる。他の特定の態様では、視神経損傷が、しばしば視神経炎などの感染症または免疫（例えば、自己免疫）応答に関連する神経の腫脹によって引き起こされる。
【０２４１】
本発明の一定の側面では、視力障害が網膜損傷によって引き起こされる。特定の態様では、網膜損傷が眼への血流障害（例えば、動脈硬化症、血管炎）によって引き起こされる。特定の態様では、網膜損傷が、黄斑の崩壊（例えば、滲出性または非滲出性黄斑変性）によって引き起こされる。
【０２４２】
網膜疾患の例には、滲出型加齢黄斑変性、非滲出型加齢黄斑変性、網膜電子人工補綴およびＲＰＥ移植加齢黄斑変性、急性多発性小板状網膜色素上皮症、急性網膜壊死、ベスト病、網膜動脈分枝閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、癌関連および関連自己免疫網膜症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、中心性漿液性網脈絡膜症、イールズ病、黄斑上膜、網膜格子状変性、細動脈瘤、糖尿病黄斑浮腫、Ｉｒｖｉｎｅ−Ｇａｓｓ黄斑浮腫、黄斑円孔、網膜下新生血管膜、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎、非偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫、推定眼ヒストプラスマ症候群、滲出型網膜剥離、術後網膜剥離、増殖性網膜剥離、破裂性網膜剥離、牽引性網膜剥離、網膜色素変性症、サイトメガロウイルス性網膜炎、網膜芽腫、末熟児網膜症、散弾状網膜症（Ｂｉｒｄｓｈｏｔ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、異常ヘモグロビン症網膜症、Ｐｕｒｔｓｃｈｅｒ網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜症、老人性網膜症、テルソン症候群および白点症候群が含まれる。
【０２４３】
他の典型的な疾患には、眼細菌感染症（結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウイルス感染症（例えば、眼単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス網膜炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ならびにＨＩＶまたは他のＨＩＶ関連および他の免疫不全関連眼疾患に続発する進行性網膜外層壊死が含まれる。さらに、眼疾患には、真菌感染症（例えば、カンジダ脈絡膜炎、ヒストプラスマ症）、原生動物感染症（例えば、トキソプラズマ症）およびその他（眼トキソカラ症およびサルコイドーシスなど）が含まれる。
【０２４４】
本発明の一側面は、化学療法薬（例えば、神経毒性薬物、またはステロイドなどの眼内圧を上昇させる薬物）で治療を受けている対象における視力障害を阻害、低減または治療する方法であって、治療投与量の本明細書に開示されるサーチュイン調節因子をこのような治療を必要とする対象に投与することによる方法である。
【０２４５】
本発明の別の側面は、脊髄外科手術などの腹臥位で行われる眼科手術または他の手術を含む手術を受けている対象における視力障害を阻害、低減または治療する方法であって、治療投与量の本明細書に開示されるサーチュイン調節因子をこのような治療を必要とする対象に投与することによる方法である。眼科手術は、白内障、虹彩切開術およびレンズ交換を含む。
【０２４６】
本発明の別の側面は、白内障、ドライアイ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜損傷などを含む加齢性眼疾患の阻害および予防的治療を含む治療であって、治療投与量の本明細書に開示されるサーチュイン調節因子をこのような治療を必要とする対象に投与することによる治療である。
【０２４７】
本発明の別の側面は、ストレス、化学的傷害または放射線によって引き起こされる目に対する損傷の予防または治療であって、治療投与量の本明細書に開示されるサーチュイン調節因子をこのような治療を必要とする対象に投与することによる予防または治療である。目への放射線または電磁気損傷には、ＣＲＴまたは日光もしくはＵＶへの暴露によって引き起こされるものが含まれ得る。
【０２４８】
一定の態様では、組合せ薬物計画が、眼疾患またはこれらの状態に関連する続発性状態を治療または予防するための薬物または化合物を含み得る。したがって、組合せ薬物計画は、１種または複数のサーチュイン活性化因子と、眼障害を治療するための１種または複数の治療剤とを含み得る。
【０２４９】
一定の態様では、サーチュイン調節因子が、眼内圧を低下させるための療法と併せて投与され得る。別の態様では、サーチュイン調節因子が、緑内障を治療および／または予防するための療法と併せて投与され得る。さらに別の態様では、サーチュイン調節因子が、視神経炎を治療および／または予防するための療法と併せて投与され得る。一定の態様では、サーチュイン調節因子が、ＣＭＶ網膜症を治療および／または予防するための療法と併せて投与され得る。別の態様では、サーチュイン調節因子が、多発性硬化症を治療および／または予防するための療法と併せて投与され得る。
【０２５０】
ミトコンドリア関連疾患および障害
一定の態様では、本発明は、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害を治療するための方法または使用を提供する。方法は、治療上有効量のサーチュイン調節化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。ミトコンドリア活性の増加は、ミトコンドリアの全体的な数（例えば、ミトコンドリア質量）を維持しながら、ミトコンドリア活性を増加さる、ミトコンドリアの数を増加させ、それによってミトコンドリア活性を増加させる（例えば、ミトコンドリア生合成を刺激することによって）、またはこれらの組合せを指す。一定の態様では、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患および障害が、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患または障害を含む。
【０２５１】
一定の態様では、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害を治療するための方法または使用が、ミトコンドリア機能障害を患っている対象を同定する工程を含んでなることができる。ミトコンドリア機能障害を診断するための方法または使用は、分子遺伝学、病理学的および／または生化学的分析を含み得る。ミトコンドリア機能障害に関連する疾患および障害には、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠陥が哺乳動物におけるこのような疾患または障害の病態生理学の発達に寄与する疾患および障害が含まれる。ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害には、一般的に、例えば、フリーラジカル媒介酸化傷害が組織変性につながる疾患、細胞が不適切にアポトーシスを受ける疾患、および細胞がアポトーシスを受けることができない疾患が含まれる。
【０２５２】
一定の態様では、本発明は、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害を治療するための方法または使用であって、１種または複数のサーチュイン調節化合物を、例えば、ミトコンドリア機能不全を治療するのに有用な薬剤、またはミトコンドリア機能不全を伴う疾患もしくは障害に関連する症状を軽減するのに有用な薬剤などの別の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法または使用を提供する。
【０２５３】
代表的な態様では、本発明は、治療上有効量のサーチュイン調節化合物を対象に投与することによって、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害を治療するための方法または使用を提供する。代表的な疾患または障害には、例えば、神経筋障害（例えば、フリートライヒ運動失調症、筋ジストロフィー、多発性硬化症等）、ニューロン不安定性障害（例えば、発作障害、片頭痛等）、発達遅延、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症等）、虚血、腎尿細管アシドーシス、加齢性神経変性および認知低下、化学療法疲労、加齢性または化学療法誘発性閉経または月経周期もしくは排卵の不規則性、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア損傷（例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素暴露、低酸素症等）、およびミトコンドリア脱制御が含まれる。
【０２５４】
筋ジストロフィーは、神経筋構造および機能の低下を伴う疾患ファミリーを指し、しばしば、骨格筋の萎縮およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの心筋機能不全を生じる。一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、筋ジストロフィー患者における筋機能能力の低下速度を減少させるおよび筋機能状態を改善するために使用され得る。
【０２５５】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、ミトコンドリア筋症の治療に有用であり得る。ミトコンドリア筋症は、外眼筋の軽度で緩徐進行性衰弱から、重度の致命的な小児性筋症および多系統脳筋症にまで及ぶ。いくつかの症候群が定義されており、これらの間にはいくつかの重複がある。筋肉を冒す確立された症候群には、進行性の外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心臓伝導障害、小脳性運動失調および感音性難聴）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソード）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維）、肢帯分布衰弱、乳児筋症（良性または重度および致命的）が含まれる。
【０２５６】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素暴露、薬物誘発毒性損傷または低酸素による毒性損傷などのミトコンドリアへの毒性損傷を患っている患者を治療するのに有用であり得る。
【０２５７】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、ミトコンドリア脱調節に関連する疾患または障害を治療するのに有用であり得る。
【０２５８】
筋肉性能
他の態様では、本発明は、治療上有効量のサーチュイン調節化合物を投与することによって筋肉性能を高めるための方法または使用を提供する。例えば、サーチュイン調節化合物は、身体的持久力（例えば、運動、肉体労働、スポーツ活動などの物理的タスクを実行する能力等）を改善する、身体的疲労を阻害もしくは遅延させる、血中酸素レベルを増強する、健康な個体においてエネルギーを増強する、筋肉疲労を軽減する、ストレスを軽減する、心臓および心血管機能を増強する、性的能力を改善する、筋肉ＡＴＰレベルを増加させる、および／または血液中の乳酸を減少させるのに有用であり得る。一定の態様では、方法または使用が、ミトコンドリア活性を増加させる、ミトコンドリア生合成を増加させる、および／またはミトコンドリア質量を増加させる量のサーチュイン調節化合物を投与することを含む。
【０２５９】
スポーツパフォーマンスは、スポーツ活動に参加する際の運動選手の筋肉が働く能力を指す。スポーツパフォーマンス、強度、速度および持久力の増強は、筋肉収縮強度の増加、筋肉収縮の振幅の増加、刺激と収縮との間の筋肉反応時間の短縮によって測定される。運動選手は、例えば、ボディビルダー、自転車競技者、長距離ランナー、近距離ランナーなど、任意のレベルのスポーツに参加し、パフォーマンスの強度、速度および持久力のレベル改善を達成することを目指す個人を指す。スポーツパフォーマンス増強は、筋肉疲労を克服する能力、より長期間の活動を維持する能力、およびより効果的な運動を有する能力によって現れる。
【０２６０】
運動選手の筋肉パフォーマンスの分野では、長期間にわたってより高いレベルの試合またはトレーニングを可能にする条件を作り出すことが望ましい。
【０２６１】
本発明の方法または使用はまた、急性筋肉減少症、例えば、筋萎縮症ならびに／あるいは火傷、寝たきり、四肢の固定または大きな胸部、腹部および／もしくは整形外科手術に関連する悪液質を含む筋肉関連の病理学的状態の治療に有効であることが熟慮される。
【０２６２】
一定の態様では、本発明は、サーチュイン調節因子を含んでなる新規な食事性組成物、それらの調製方法、およびスポーツパフォーマンスを改善するために組成物を使用する方法を提供する。したがって、持久力を必要とするスポーツおよび反復的な筋肉鍛錬を必要とする労働を含む広く定義された運動に関与する人々の身体的持久力を改善するおよび／または身体的疲労を阻害する作用を有する治療用組成物、食品および飲料が提供される。このような食事性組成物は、電解質、カフェイン、ビタミン、炭水化物等をさらに含んでなることができる。
【０２６３】
その他の使用
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染症（インフルエンザ、ヘルペスもしくはパピローマウイルスによる感染症など）を治療もしくは予防するため、または抗真菌剤として使用することができる。一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、ウイルス疾患を治療するための別の治療剤との組合せ薬物療法の一部として投与され得る。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、別の抗真菌剤との組合せ薬物療法の一部として投与され得る。
【０２６４】
本明細書中に記載されるように治療することができる対象には、哺乳動物、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ヒト以外の霊長類、マウスおよびラットなどの真核生物が含まれる。治療することができる細胞には、例えば、上記の対象由来の真核細胞、または植物細胞、酵母細胞、および原核細胞、例えば、細菌細胞が含まれる。例えば、調節化合物を家畜に投与して、より長く飼養条件に耐える能力を改善することができる。
【０２６５】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、植物において寿命、ストレス耐性およびアポトーシス耐性を増加させることもできる。一定の態様では、化合物を、例えば、周期的に植物に、または真菌に施用する。別の態様では、植物を遺伝子改変して化合物を産生する。別の態様では、植物および果実をピッキングおよび輸送前に化合物で処理して、輸送中の損傷に対する耐性を高める。植物種子を、本明細書に記載される化合物と接触させて、例えば、これらを保護することもできる。
【０２６６】
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、酵母細胞の寿命を調節するために使用され得る。酵母細胞の寿命を延ばすことが望ましい状況には、酵母を使用する任意のプロセス、例えば、ビール、ヨーグルトおよびベーカリー品、例えば、パンの製造が含まれる。長寿命の酵母の使用は、より少ない酵母の使用または酵母を長期間活性化にすることをもたらすことができる。タンパク質を組換え生産するために使用される酵母または他の哺乳動物細胞を、本明細書に記載されるように処理することもできる。
【０２６７】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、昆虫において寿命、ストレス耐性およびアポトーシス耐性を増加させることもできる。この態様では、化合物が、有用な昆虫、例えば、植物の受粉に関与するハチおよび他の昆虫に適用されるだろう。特定の態様では、化合物が、蜂蜜の生産に関与するハチに適用されるだろう。一般に、本明細書に記載される方法または使用は、商業的重要性を有し得る任意の生物、例えば真核生物に適用され得る。例えば、これらを魚類（水産養殖）および鳥類（例えば、ニワトリおよび家禽）に適用することができる。
【０２６８】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる高用量のサーチュイン調節化合物を、サイレンシングされた遺伝子の調節および発達中のアポトーシスの調節を妨害することによって、殺有害生物剤として使用することもできる。この態様では、化合物が昆虫幼虫にとって生物学的に利用可能であるが植物にとってはそうではないことを保証する、当技術分野で公知の方法を用いて化合物が植物に適用され得る。
【０２６９】
少なくとも生殖と長寿との間の関係を考慮して、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を適用して、昆虫、動物および微生物などの生物の生殖に影響を及ぼすことができる。
【０２７０】
さらなる態様
一側面では、本発明は、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれと接触させる工程を含んでなる、細胞のサーチュイン−１活性を増加させる方法に関する。
【０２７１】
一側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を治療、またはインスリン感受性を増加させる方法であって、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２７２】
一側面では、本発明は、代謝機能不全を治療する方法であって、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２７３】
一側面では、本発明は、ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害を治療する方法であって、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２７４】
一側面では、本発明は、ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害が、限定されるものではないが、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される方法に関する。
【０２７５】
一側面では、本発明は、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される方法に関する。
【０２７６】
一側面では、本発明は、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される方法に関する。
【０２７７】
一側面では、本発明は、乾癬を治療する方法であって、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２７８】
一側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病またはその合併症を患っているまたは罹患しやすい対象を治療する際の療法に使用するため、あるいは対象のインスリン感受性を増加させるための化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれの投与に関する。
【０２７９】
一側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病またはその合併症の治療に使用するため、あるいは対象のインスリン感受性を増加させるための医薬品の製造における、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれの投与の使用に関する。
アッセイ
【０２８０】
本明細書で熟慮されるさらに他の方法または使用には、サーチュインを調節する化合物または薬剤を同定するためのスクリーニングの方法または使用が含まれる。薬剤は、核酸、例えばアプタマーであり得る。アッセイは、細胞系または無細胞フォーマットで実施することができる。例えば、アッセイは、サーチュインが、サーチュインを調節することが知られている薬剤によって調節され得る条件下で、サーチュインを試験薬剤とインキュベートする（またはこれに接触させる）工程と、試験薬剤の非存在下に対する、試験薬剤の存在下でのサーチュインの調節レベルを監視または決定する工程とを含んでなることができる。サーチュインの調節レベルは、基質を脱アセチル化する能力を決定することによって測定することができる。代表的な基質は、ＢＩＯＭＯＬ（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）から得ることができるアセチル化ペプチドである。好ましい基質には、アセチル化Ｋ３８２を含んでなるものなどのｐ５３のペプチドが含まれる。特に好ましい基質は、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１（ＢＩＯＭＯＬ）、すなわち、アセチル化ペプチドＡｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓである。他の基質は、ヒトヒストンＨ３およびＨ４由来のペプチドまたはアセチル化アミノ酸である。基質は蛍光発生性であってもよい。サーチュインは、ＳＩＲＴ１、Ｓｉｒ２、ＳＩＲＴ３、またはその一部であり得る。例えば、組換えＳＩＲＴ１はＢＩＯＭＯＬから得ることができる。反応は約３０分間実施し、例えば、ニコチンアミドで停止させることができる。ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／創薬キット（ＡＫ−５００、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用してアセチル化のレベルを測定することができる。同様のアッセイは、Ｂｉｔｔｅｒｍａｎら（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４５０９９に記載されている。アッセイにおけるサーチュインの調節レベルを、陽性または陰性対照として働くことができる本明細書に記載される１種または複数の（別個にまたは同時に）化合物の存在下でのサーチュインの調節レベルと比較することができる。アッセイで使用するためのサーチュインは、全長サーチュインタンパク質またはその一部であり得る。活性化化合物はＳＩＲＴ１のＮ末端と相互作用するように見えることが本明細書で示されているので、アッセイに使用するタンパク質は、サーチュインのＮ末端部分、例えば、ＳＩＲＴ１の約アミノ酸１〜１７６または１〜２５５；Ｓｉｒ２の約アミノ酸１〜１７４または１〜２５２を含む。
【０２８１】
一定の態様では、スクリーニングアッセイが、（ｉ）試験薬剤の非存在下でサーチュインが基質を脱アセチル化するのに適した条件下で、サーチュインを試験薬剤およびアセチル化基質と接触させる工程と；（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定する工程とを含んでなり、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のレベルが低いことは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示す一方で、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のレベルが高いことは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。
【０２８２】
別の態様では、スクリーニングアッセイが、サーチュイン媒介ＮＡＤ依存性脱アセチル化の２’／３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース産物の形成を検出することができる。このＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース産物は、サーチュイン脱アセチル化反応の脱アセチル化ペプチド産物と等モル量で形成される。したがって、スクリーニングアッセイは、（ｉ）試験薬剤の非存在下でサーチュインが基質を脱アセチル化するのに適した条件下で、サーチュインを試験薬剤およびアセチル化基質と接触させる工程と；（ｉｉ）Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成の量を測定する工程とを含むことができ、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下でのＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成の増加は、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示す一方で、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成の減少は、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。
【０２８３】
インビボでサーチュインを調節、例えば、刺激する薬剤を同定するための方法または使用は、（ｉ）試験薬剤の非存在下でサーチュインが基質を脱アセチル化するのに適した条件下、クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの阻害剤の存在下で、細胞を、細胞に進入することができる試験薬剤および基質と接触させる工程と；（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定する工程とを含んでなり、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のレベルが低いことは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示す一方で、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のレベルが高いことは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。好ましい基質はアセチル化ペプチドであり、これは本明細書にさらに記載されるように好ましくは蛍光発生性でもある。方法は、細胞を溶解して基質のアセチル化のレベルを測定する工程をさらに含んでなることができる。基質を、約１μＭ〜約１０ｍＭ、好ましくは約１０μＭ〜１ｍＭ、さらにより好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭ、例えば約２００μＭに及ぶ濃度で細胞に添加することができる。好ましい基質はアセチル化リジン、例えばε−アセチルリジン（Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ、ＦｄＬ）またはＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１である。クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの好ましい阻害剤は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）であり、これは約０．０１〜１００μＭ、好ましくは約０．１〜１０μＭ、例えば１μＭに及ぶ濃度で使用され得る。細胞の試験化合物および基質とのインキュベーションは、約１０分〜５時間、好ましくは約１〜３時間行うことができる。ＴＳＡは全てのクラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣを阻害し、ある種の基質、例えばＦｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓはＳＩＲＴ２にとっての不十分な基質、ましてＳＩＲＴ３〜７にとっての不十分な基質であるので、このようなアッセイを使用してインビボでＳＩＲＴ１の調節因子を同定することができる。
【０２８４】
治療または薬物療法のための方法および使用
本発明はまた、限定されるものではないが、例えば、さらに、限定されるものではないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択され得るまたはこれらを含み得る、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害の治療および／または予防において本明細書で定義されるサーチュイン調節因子化合物を使用するための方法または使用にも関する。
【０２８５】
別の側面では、本発明は、サーチュイン調節化合物、またはサーチュイン調節化合物を含んでなる組成物を使用するための方法または使用を提供する。一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、例えば、細胞の寿命を延ばすこと、ならびに多種多様な疾患および障害（例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、化学療法薬誘発性神経障害、虚血イベントに関連する神経障害、眼の疾患および／または障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、および／または潮紅等に関連する疾患または障害を含む）を治療および／または予防することを含む、種々の治療用途に使用され得る。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる対象における疾患もしくは障害を治療するため、筋肉性能を増強するため、筋肉ＡＴＰレベルを増加させるため、または低酸素もしくは虚血に関連する筋肉組織損傷を治療または予防するために使用され得る。他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を低下させるサーチュイン調節化合物が、例えば、ストレスに対する細胞感受性の増加、アポトーシスの増加、癌の治療、食欲の刺激、および／または体重増加の刺激等を含む種々の治療用途に使用され得る。以下にさらに記載されるように、方法または使用は、薬学的有効量のサーチュイン調節化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０２８６】
一定の側面では、サーチュイン調節化合物が、単独で、または他のサーチュイン調節化合物もしくは他の治療剤を含む他の化合物と組み合わせて投与され得る。
【０２８７】
別の側面では、本発明は、細胞におけるサーチュイン−１活性を増加させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、または本発明のその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【０２８８】
別の側面では、本発明は、細胞におけるサーチュイン−１活性を増加させる方法であって、細胞を本明細書で定義される本発明の医薬組成物と細胞を接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【０２８９】
別の側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を治療する、またはインスリン感受性を増加させる方法であって、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体または誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９０】
別の側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を患っているまたは患いやすい対象を治療する、あるいは対象のインスリン感受性を増加させる方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９１】
別の側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を治療する、またはインスリン感受性を増加させる方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９２】
別の側面では、本発明は、細胞におけるサーチュイン−１活性を増加させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【０２９３】
別の側面では、本発明は、細胞におけるサーチュイン−１活性を増加させる方法であって、細胞を本発明の医薬組成物と細胞を接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【０２９４】
別の側面では、本発明は、代謝機能不全を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９５】
別の側面では、本発明は、代謝機能不全を治療する方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９６】
別の側面では、本発明は、ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９７】
別の側面では、本発明は、ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害が、限定されるものではないが、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される方法に関する。
【０２９８】
別の側面では、本発明は、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される方法に関する。
【０２９９】
別の側面では、本発明は、乾癬を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０３００】
別の側面では、本発明は、乾癬を治療する方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０３０１】
医薬組成物および製剤
概して、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の置換架橋尿素類似体化合物、その対応する類似体もしくは誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としてのならびに限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
【０３０２】
特に、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の新規な化合物、その対応する類似体もしくは誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）またはその薬学的に許容可能な塩およびそれぞれ式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含んでなる対応する医薬組成物に関する。
【０３０３】
別の側面では、本発明は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体もしくは誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０３０４】
別の側面では、本発明は、追加の活性剤をさらに含んでなる、本発明の医薬組成物に関する。
【０３０５】
別の側面では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体もしくは誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０３０６】
本明細書に記載される化合物は、１種または複数の生理学的にまたは薬学的に許容可能な担体または賦形剤を用いて慣用的な様式で製剤化され得る。例えば、化合物およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、例えば、注射（例えば、ＳｕｂＱ、ＩＭ、ＩＰ）、吸入または吹送（口もしくは鼻のいずれかを通して）または経口、頬側、舌下、経皮、経鼻、非経口または直腸投与による投与のために製剤化され得る。一定の態様では、化合物が、標的細胞が存在する部位、すなわち、特定の組織、器官または体液（例えば、血液、脳脊髄液等）に局所投与され得る。
【０３０７】
化合物は、全身および局所または限局性投与を含む、種々の投与様式のために製剤化され得る。技術および製剤は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出され得る。非経口投与のためには、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下を含む注射が好ましい。注射のために、化合物は、液体溶液、好ましくはハンクス液またはリンゲル液などの生理学的に適合性の緩衝液に製剤化され得る。さらに、化合物は、固体形態に製剤化され、使用直前に再溶解または懸濁されてもよい。凍結乾燥形態も含まれる。
【０３０８】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用的な手段によって調製される錠剤、ロゼンジまたはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとり得る、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、薬学的に許容可能な添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；および保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて慣用的な手段によって調製され得る。これらの製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有し得る。経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすよう適当に製剤化され得る。
【０３０９】
吸入（例えば、肺送達）による投与のために、化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー体裁の形態で簡便に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と適当な粉末基剤（乳糖またはデンプンなど）の粉末混合物を含有して製剤化され得る。
【０３１０】
化合物は、例えば、ボーラス注射または持続注入による注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。あるいは、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０３１１】
化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化され得る。
【０３１２】
先に記載した製剤に加えて、化合物はデポー製剤としても製剤化され得る。このような長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。制御放出製剤はパッチも含む。
【０３１３】
一定の態様では、本明細書に記載される化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）への送達のために製剤化され得る（Ｂｅｇｌｅｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １０４：２９〜４５（２００４）に概説されている）。ＣＮＳへの薬物送達のための慣用的な手法には、神経外科的戦略（例えば、脳内注射または脳室内注入）；ＢＢＢの内因性輸送経路の１つを利用することを試みた分子操作（例えば、それ自体ＢＢＢを横切ることができない薬剤と組み合わせて内皮細胞表面分子に対する親和性を有する輸送ペプチドを含んでなるキメラ融合タンパク質の製造）；薬剤の脂質溶解性を増加させるように設計された薬理学的戦略（例えば、水溶性薬剤の脂質またはコレステロール担体への結合）；および高浸透圧性破壊によるＢＢＢの完全性の一過的な破壊（頸動脈へのマンニトール溶液の注入またはアンジオテンシンペプチドなどの生物学的に活性な薬剤の使用から得られる）が含まれる。
【０３１４】
リポソームは、容易に注射可能なさらなる薬物送達システムである。したがって、本発明の方法では、活性化合物をリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、当業者に周知である。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンから形成することができる。本発明の方法に使用可能なリポソームは、限定されるものではないが、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞を含む全ての種類のリポソームを含む。
【０３１５】
本明細書に記載される化合物の製剤、特に溶液を製造するための別の方法は、シクロデキストリンの使用によるものである。シクロデキストリンとは、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、Ｐｉｔｈａら、米国特許第４７２７０６４号明細書に詳細に記載されている。シクロデキストリンは、グルコースの環状オリゴマーである。これらの化合物は、その分子がシクロデキストリン分子の親油性の空洞に適合し得る任意の薬物との包接複合体を形成する。
【０３１６】
急速に崩壊するまたは溶解する剤形は、薬学的に活性な薬剤の急速な吸収、特に頬側および舌下吸収に有用である。速溶性剤形は、カプレットおよび錠剤などの典型的な固体剤形を嚥下することが困難な老齢および小児患者などの患者にとって有益である。さらに、速溶性剤形は、例えば、活性剤が患者の口内に留まる時間の長さが、味覚マスキングの量および患者が活性剤の喉へのザラザラした感じ（ｇｒｉｔｔｉｎｅｓｓ）を嫌う程度を決定するのに重要な役割を果たすチュアブル剤形に関連する欠点を回避する。
【０３１７】
医薬組成物（化粧用調製物を含む）は、約０．００００１〜１００重量％、例えば０．００１〜１０重量％または０．１重量％〜５重量％の本明細書に記載される１種または複数の化合物を含んでなることができる。他の態様では、医薬組成物が、（ｉ）０．０５〜１０００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｉｉ）０．１〜２ｇの１種または複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【０３１８】
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物が、一般的に局所薬物投与に適している局所単体を含有し、当技術分野で公知の任意のこのような材料を含んでなる局所製剤に組み込まれる。局所担体は、例えば、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ゲル、オイル、溶液などの所望の形態の組成物を提供するように選択することができ、天然または合成起源のいずれかの材料で構成され得る。選択された担体は、局所製剤の活性剤または他の成分に悪影響を及ぼさないことが好ましい。本明細書で使用するのに適した局所担体の例には、水、アルコールおよび他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱物油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックスなどが含まれる。
【０３１９】
製剤は、無色、無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョンおよびゲルであり得る。
【０３２０】
化合物は、一般にワセリンまたは他の石油誘導体に基づく半固体調製物である軟膏に組み込むことができる。当業者に認識されるように、使用される具体的な軟膏基剤は、最適な薬物送達を提供し、好ましくは、他の所望の特性、例えば、エモリエント性なども同様に提供するものである。他の単体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性で、非増感性であるべきである。
【０３２１】
化合物を、一般的に、摩擦なく皮膚表面に施用される調製物であり、典型的には、活性剤を含む固体粒子が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体調製物であるローションに組み込むことができる。ローションは通常、固体の懸濁物であり、水中油型の液体油状エマルジョンを含んでなることができる。
【０３２２】
化合物を、一般的に、水中油型または油中水型の粘性液体または半固体エマルジョンであるクリームに組み込むことができる。クリーム基剤は水洗可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は、一般的に、ワセリンと脂肪アルコール（セチルアルコールまたはステアリルアルコールなど）とで構成され、水相は、必ずしも必要ではないが、通常、油相を超える量であり、一般的に保水剤を含有する。上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに説明されているように、クリーム製剤中の乳化剤は、一般的に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性界面活性剤である。
【０３２３】
化合物を、一般的に、界面活性剤分子の界面膜によって安定化される、２つの非混和性液体（油と水など）の熱力学的に安定な、等方的に透明な分散液であるマイクロエマルジョンに組み込むことができる（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９２）、第９巻）。
【０３２４】
化合物を、一般的に、小さな無機粒子（二相系）または担体液体（単相ゲル）全体に実質的に均一に分布した大きな有機分子からなる懸濁液からなる半固体系であるゲル製剤に組み込むことができる。ゲルは一般的に水性担体液体を使用するが、担体液体としてアルコールおよび油を使用することもできる。
【０３２５】
他の活性剤、例えば、他の抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン、抗酸化剤および日焼け止め製剤中に一般的に見られる日焼け止め剤（限定されるものではないが、アントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン−３）、カンファー誘導体、シンナメート（例えば、オクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、ならびにサリチレート（例えば、サリチル酸オクチル）を含む）を製剤に含めることもできる。
【０３２６】
一定の局所製剤においては、活性剤が、製剤の約０．２５重量％〜７５重量％の範囲、好ましくは製剤の約０．２５重量％〜３０重量％の範囲、より好ましくは製剤の約０．５重量％〜１５重量％の範囲、最も好ましくは製剤の約１．０重量％〜１０重量％の範囲の量で存在する。
【０３２７】
眼の状態を、例えば、化合物の全身、局所、眼内注射によって、または化合物を放出する持続放出装置の挿入によって、治療または予防することができる。化合物は、化合物が角膜および眼の内部領域（例えば、前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜および強膜のような）に浸透するのを可能にするのに十分な時間、眼表面と接触して維持されるように、薬学的に許容可能な眼科用ビヒクル中で送達され得る。薬学的に許容可能な眼科用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル化材料であり得る。あるいは、本発明の化合物を、硝子体液および房水に直接注射することができる。さらなる代替では、化合物を、眼の治療のために、静脈内注入または注射など、全身投与することができる。
本明細書に記載される化合物は、無酸素環境で保存することができる。例えば、組成物を、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ．製のＣａｐｓｕｇｅｌなどの経口投与用の気密カプセル中で調製することができる
【０３２８】
例えば、本明細書に記載される化合物で生体外で処理された細胞を、例えば免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡの投与を伴い得る移植片を対象に投与する方法または使用に従って投与することができる。医薬製剤における一般原則については、Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｇ．ＭｏｒｓｔｙｎおよびＷ．Ｓｈｅｒｉｄａｎ編、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６；およびＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｅ．Ｄ．Ｂａｌｌ、Ｊ．ＬｉｓｔｅｒおよびＰ．Ｌａｗ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、２０００を参照されたい。
【０３２９】
化合物の毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。ＬＤ５０は集団の５０％に対する致死量である。ＥＤ５０は、集団の５０％において治療上有効な用量である。毒性と治療効果の間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）が治療指数である。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用することができるが、感染していない細胞への潜在的損傷を最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、このような化合物を罹患組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意すべきである。
【０３３０】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを、ヒトで使用するための投与量の範囲を公式化する際に使用することができる。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどまたはまったくないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり得る。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。いずれの化合物についても、治療上有効用量を、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量を動物モデルで公式化して、細胞培養で決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の半数阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成することができる。このような情報を使用してヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
キット
【０３３１】
キット、例えば、治療目的のためのキット、または細胞の寿命を調節するためもしくはアポトーシスを調節するためのキットも本明細書で提供される。キットは、例えば、予め測定された用量で、本明細書に記載される１種または複数の化合物を含んでなることができる。キットは、場合により細胞を化合物と接触させるための装置と、使用説明書とを含んでなることができる。装置は、化合物を対象（例えば、対象の血管）に導入するため、または化合物を対象の皮膚に施用するための、注射器、ステントおよび他の装置を含む。
【０３３２】
さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、別の治療剤（併用療法および組合せ組成物で使用されるのと同じもの）を別々の剤形であるが、互いに関連して含んでなる物質の組成物を提供する。本明細書で使用される「互いに関連する」という用語は、別々の剤形が一緒に包装される、または別々の剤形を同じ計画の一部として販売および投与することを意図していることが容易に明らかであるように互いに結合されることを意味する。化合物および他の薬剤は、好ましくは、ブリスターパックもしくは他のマルチチャンバーパッケージに一緒に、または（例えば、２つの容器の間のスコアラインを裂くことによって）使用者によって分離され得る、接続され、別個に密閉された容器（箔パウチなど）として包装される。
【０３３３】
さらに別の態様では、本発明は、ａ）本発明の化合物と；ｂ）本明細書のどこかで記載されているものなどの別の治療剤とを別々の容器に含んでなるキットを提供する。
【０３３４】
本方法または使用の実施は、特に指示しない限り、当業者の技能の範囲内である、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡおよび免疫学の慣用的な技術を使用する。このような技術は文献に十分に説明されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ編（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ：１９８９）；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、第Ｉ巻および第ＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編、１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｍｕｌｌｉｓら、米国特許第４６８３１９５号明細書；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編、１９８４）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編  １９８４）；Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８７）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６）；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｉｓｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  Ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｈ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第１５４巻および第１５５巻（Ｗｕら編）、Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＭａｙｅｒおよびＷａｌｋｅｒ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８７）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第Ｉ〜ＩＶ巻（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編、１９８６）；Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８６）を参照されたい。以下に示される実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図していない。
【実施例】
【０３３５】
以下に示される実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図しておらず、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法または使用を調製および使用するための当業者への指針を提供することを意図している。
【０３３６】
本発明の特定の態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および修正を行うことができることを認識するだろう。
【０３３７】
本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣習は、現代科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致する。特に注記しない限り、Ｌ−配置であると推定されるアミノ酸残基を示すために、標準的な１文字または３文字の略語が一般に使用される。特に注記しない限り、全ての出発材料は商業的供給元から得たものであり、さらに精製することなく使用した。
【０３３８】
エーテルへの全ての言及はジエチルエーテルに対するものである；食塩水はＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に指示しない限り、全ての温度は℃（摂氏度）で表される。全ての反応は、特に注記しない限り、不活性雰囲気下、室温で行われ、特に指示しない限り、全ての溶媒は入手可能な最高純度である。
【０３３９】
使用機器
ＰＤＡ付きＬＣＭＳ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌａｉｎｃｅ  ２６９５−２９９６／Ｑｕａｔｔｒｏｍｉｃｒｏ
Ａｇｉｌｅｎｔ−１２００／ＳＱＤ
ＵＶ検出器を備えた分取ＬＣ（分取ＨＰＬＣ）：
Ｗａｔｅｒｓ−２５４５／２９９８ＰＤＡおよび２４８７ＵＶ
Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＬＣ−２０ＡＰ／２０ＡＶ−ＵＶ
Ｇｉｌｓｏｎ−３３３、３３４／１１５−ＵＶ
キラルＨＰＬＣ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ−２６９５／２９９８＆２９９６
ＳＦＣ精製システム：
Ｔｈａｒ−ＳＦＣ−８０
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ−２００
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：
Ｖａｒｉａｎ−４００ＭＨｚ
２０１４  ＡＣＤラボソフトウェアを用いて１Ｈ−ＮＭＲ表を作成した。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」）スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ−４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分割パターンは、見かけの多重度を表し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）として示される。
【０３４１】
使用したＬＣＭＳ法
取得方法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−６−ＭＩＮ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）
移動相：Ａ：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニアを含むｐＨ−１０）：ＡＣＮ
時間（分）／％ＡＣＮ：０／５、０．５／５、１／１５、３．３／９８、５．２／９８、５．５／５、６．０／５
カラム温度：３５℃、流量１．３ｍｌ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
スキャン時間：０．５秒
スキャン間遅延：０．１秒
実行時間：６．０分
【０３４２】
取得方法条件：ＲＮＤ−ＦＡ−４．５−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）
移動相：Ａ：水中０．１％のＦＡ；Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＦＡ
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３
カラム温度：３５℃、流量：０．６ｍＬ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
スキャン時間：０．５秒
スキャン間遅延：０．１秒
実行時間：４．５分
【０３４３】
取得方法条件：ＲＮＤ−ＦＡ−４．５−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）
移動相：Ａ：水中０．１％のＦＡ；Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＦＡ
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３
カラム温度：３５℃、流量：０．６ｍＬ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
フラグメンター：１００
ステップサイズ：０．１
実行時間：４．５分
【０３４４】
取得方法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−６．５−ＭＩＮ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）
移動相：Ａ：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニアを含むｐＨ−１０）：ＡＣＮ
時間（分）／％ＡＣＮ：０／５、０．５／５、１／１５、３．３／９８、６．０／９８、６．１／５、６．５／５
カラム温度：３５℃、流量１．３ｍｌ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
フラグメンター：１００
ステップサイズ：０．１
実行時間：６．５分
【０３４５】
取得方法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−１０−ＭＩＮ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）
移動相：Ａ：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニアを含むｐＨ−１０）：ＡＣＮ
時間（分）／％ＡＣＮ：０／５、０．５／５、１．５／１５、７／９８、９．０／９８、９．５／５、１０／５
カラム温度：３５℃、流量１．３ｍｌ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
フラグメンター：１００
ステップサイズ：０．１
実行時間：１０．０分
【０３４６】
中間体
（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）スクシネートの合成
【化１９】
2017534665.tif 000027
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２２５ｇ、１１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５０ｍＬ）中攪拌溶液に、２５℃で重炭酸ナトリウム（２９２．２９ｇ、３４７９．７４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−ジメチル２−アミノスクシネート塩酸塩（３４４ｇ、１７３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下４０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して全てのＴＨＦ溶媒を除去し、残渣を水（３．０Ｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、石油エーテル中２０％〜４０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）スクシネート（１２５ｇ化合物、収率：２５．９％、ＬＣＭＳにより純度７６．７３％）が灰白色固体として得られた（ＴＬＣ：溶離液：石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ０．４）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
（Ｓ）−メチル２−（２−クロロ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）アセテートの合成
【化２０】
2017534665.tif 000028
（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）スクシネート（１２５ｇ、３９３．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびＩＰＡ（３７５ｍＬ）中攪拌溶液に、２５℃で鉄粉末（１０９．７６ｇ、１９６５．４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて氷酢酸（２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下７０℃で６時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中２％〜５％メタノールで溶出）によって精製すると、（Ｓ）−メチル２−（２−クロロ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）アセテート（８０ｇ、収率６７．４％）が灰白色固体として得られた（ＴＬＣ：溶離液：石油エーテル中６０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）エタノールの合成
【化２１】
2017534665.tif 000029
（Ｓ）−メチル２−（２−クロロ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）アセテート（１６０ｇ、６２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１８ｇ、３１１７ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で１時間にわたって小分けで添加した。反応混合物を窒素雰囲気下５０℃で３時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０×７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中５％〜１０％メタノールで溶出）によって精製すると、（Ｓ）−２−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）エタノール（８０ｇ、収率：５７．１％）が灰白色固体として得られた（ＴＬＣ：溶離液：ニート酢酸エチル、Ｒｆ：０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
（８Ｓ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
【化２２】
2017534665.tif 000030
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）エタノール（８０ｇ、３７３．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４５ｇ、１１１８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＰＯＣｌ３（８６ｇ、５５９ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で１時間にわたって滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下２５℃で３０〜４０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて過剰のＰＯＣｌ３を除去し、次いで、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液ＤＣＭ中５〜１０％メタノール）によって精製すると、（８Ｓ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５０ｇ、収率６６．５％）が黄色固体として得られた（ＴＬＣ：溶離液：酢酸エチル中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
置換二環式ピリミジンコアの合成
（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンジオエートの合成
【化２３】
2017534665.tif 000031
窒素下室温で攪拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）中の固体２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）に、固体重炭酸ナトリウム（２．０１９ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ジメチル２−アミノスクシネート塩酸塩（１４．２５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を１５分間少しずつ添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムに添加し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出すると、純粋な化合物が得られた（４．５ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ、収率２６．６％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
（Ｓ）−メチル２−（２−クロロ−４−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）アセテートの合成
【化２４】
2017534665.tif 000032
４０℃で攪拌した（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンジオエート（４．５ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、鉄（３．６２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）中溶液に、ＡｃＯＨ（４５ｍｌ、７８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を還流で１６時間攪拌した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を真空中で蒸発させると、生成物が灰白色固体（３．６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、収率８７％）として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）エタノールの合成
【化２５】
2017534665.tif 000033
窒素下０℃で攪拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３６０ｍＬ）中の固体（Ｓ）−メチル２−（２−クロロ−４−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）アセテート（３．６ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）に、固体ＬＡＨ（０．５０５ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で３６時間攪拌した。ＮａＯＨ８ｇの水２００ｍＬ中溶液をゆっくり添加して、水素ガスの発生を制御した。反応溶液を酢酸エチルで複数回抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。酢酸エチル溶液を真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＥｔＯＡｃで溶出すると純粋な化合物（１．６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、収率４９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
（８Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
【化２６】
2017534665.tif 000034
窒素下０℃で攪拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（１６ｍＬ）中の固体（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）エタノール（１．６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３．６７ｍＬ、２０．９９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．９７８ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって滴加した。反応混合物を０〜２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、化合物（８１０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率５３％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
【化２７】
2017534665.tif 000035
（８Ｓ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（８６９ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２５１９ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、次いで、２７℃で３０分間アルゴンでパージし、次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２９１ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して半純粋化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出すると、所望の生成物（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、５９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
（８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
【化２８】
2017534665.tif 000036
（８Ｓ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）および（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（２．０８９ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中脱気溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６．４８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ｘ−ｐｈｏｓ（０．９７０ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９３１ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、２％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出すると、純粋な生成物化合物が得られた。（９００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、収率３３％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
（８Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
【化２９】
2017534665.tif 000037
（８Ｓ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１．０４５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）／水（７．５ｍＬ）中脱気溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３．２４ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．９７０ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、２％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出すると、純粋な生成物が得られた、（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４７％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（（８Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化３０】
2017534665.tif 000038
（８Ｓ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（６３３ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／水（３．７５ｍＬ）中脱気溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１６１９ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（４８５ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、２％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出すると、純粋な生成物化合物が得られた、（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、５３％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（８Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化３１】
2017534665.tif 000039
（８Ｓ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（６３３ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）；水（３．７５ｍＬ）中脱気溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１６１９ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびｘ−ｐｈｏｓ（４８５ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６１９ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応をＴＬＣ（ＴＬＣ系；１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２）で監視した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中２％メタノールの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（８Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ、収率５４．１％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
（８Ｓ）−４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
【化３２】
2017534665.tif 000040
（８Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）の（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（４８８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１５１１ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液を攪拌し、アルゴンで１０分間脱気した。Ｘ−ｐｈｏｓ（６８．５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間脱気し、９０℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で監視した。有機相を水５０ｍＬ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、ジエチルエーテルを用いて研和すると、純粋な生成物化合物が得られた、（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２５％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３３】
2017534665.tif 000041
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶解し、窒素下０℃で攪拌し、トリホスゲン（２４２ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４２６ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。これに、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（７３５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温にし、水１００ｍｌでクエンチし、酢酸エチル２×２５０ｍｌで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（７５×４．６ｍｍ、３．５μ）移動相：Ａ：０．０１Ｍ重炭酸アンモニウムＢ：ＡＣＮ、勾配：時間／％Ｂ：０／５、０．８／５、５／５０、８／９５、１２／９５、１２．１／５、１５／５、カラム温度：周囲、流量：１．０ｍｌ／分  希釈液：ＡＣＮによって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、収率２３．２４％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３４】
2017534665.tif 000042
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（６６２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２９１ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１９ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液を、窒素下室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、収率５１．９％）が得られた。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３５】
2017534665.tif 000043
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．３６５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（４８４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下室温で３０分間攪拌し、次いで、この固体に、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１１０３ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。溶媒を減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。中性アルミナを粗化合物に添加し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘキサン中２０〜２５％酢酸エチルで溶出した。回収した分画を減圧下で蒸発させると、純粋な（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、収率３８．１％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３６】
2017534665.tif 000044
トリホスゲン（１．６４７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８７ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン（３．７３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２℃で１０時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍｌ）および食塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより選ばれる(elected by)中性アルミナ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率４７．８％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３７】
2017534665.tif 000045
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液に、トリホスゲン（０．９６９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で、室温で１時間攪拌した。次いで、その後、トリエチルアミン（４．５５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン（２．１９７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を７５℃で１６時間添加した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製して、生成物を得た。この化合物をＰｄ捕捉剤樹脂法で精製した。（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２．５ｇ）のエタノール（１２０ｍｌ）中攪拌溶液に、５０℃でＰｄ捕捉剤樹脂（１．５ｇ）を添加し、７０℃で５時間攪拌した。次いで、３０℃に冷却し、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２．５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率６８．５％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３８】
2017534665.tif 000046
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でトリホスゲン（４８４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（１．３６５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（７３５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色粘性化合物として得られた。粗生成物をコンビフラッシュシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収分画：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、生成物を溶出した。生成物分画を濃縮すると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率１３．０９％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３９】
2017534665.tif 000047
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（４８４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１３８ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌し、次いで、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（５５２ｍｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、粗化合物を１００〜２００メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物をヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃに溶出すると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（５５０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、収率５９．３％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４０】
2017534665.tif 000048
トリホスゲン（３８８ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（１．０９２ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（５８６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を次々に添加した。反応混合物を６５℃で６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは１つの極性スポットを示し、出発材料が消費された。反応を停止した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製し、カラムを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な分画を回収し、蒸発させると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、収率４７．２％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４１】
2017534665.tif 000049
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でトリホスゲン（４８４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（１．３６５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間攪拌し、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、１００〜２００シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（溶離液石油エーテル中３０〜３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、所望の純粋な生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、収率５４．６％）が淡褐色固体として淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４２】
2017534665.tif 000050
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３６５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に０℃で溶解し、得られた黄色溶液を１０分間攪拌した。次いで、トリホスゲン（４８４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。得られた黄色懸濁液を室温で４５分間攪拌した。（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（３６６ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で５分間にわたって上記黄色懸濁液に添加した。得られた黄色懸濁液を２４時間７０℃に加熱した。反応の進行をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨのＴＬＣで監視し、ＴＬＣは２４時間後に複数のスポットの形成を示した。反応塊を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で希釈した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物を、２３０〜４００メッシュサイズのシリカゲル上のコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムをＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出した。所望の化合物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で濃縮すると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、収率２９．６％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４３】
2017534665.tif 000051
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．５ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３６５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）に０℃で溶解し、得られた黄色溶液を１０分間攪拌した。次いで、トリホスゲン（０．４８４ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。得られた黄色懸濁液を室温で４５分間攪拌した。（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（０．３６６ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を０℃で５分間にわたって上記黄色懸濁液に添加した。得られた黄色懸濁液を２４時間７０℃に加熱した。反応の進行をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨのＴＬＣで監視し、ＴＬＣは２４時間後に複数のスポットの形成を示した。反応塊を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で希釈した。合わせた有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。粗生成物を、２３０〜４００メッシュサイズのシリカゲル上のコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これを化合物の前のバッチの化合物（３５０ｍｇ）と合わせ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するカラムによって精製した。所望の化合物をＤＣＭ中７％ＭｅＯＨで溶出した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で濃縮すると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（７５０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、収率５１．０％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４４】
2017534665.tif 000052
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３５０ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（２０３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下０℃で攪拌した。次いで、反応物を３０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．９９８ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（３８６ｍｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を冷水（２５ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を黄色固体として得た（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ  ０．２；ＵＶ活性）。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＬＣＭＳにより純度９６．２２％の２２０ｍｇを得た。粗化合物をｎ−ペンタンで洗浄すると、（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率３４．７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．００［Ｍ＋Ｈ
【０３７２】
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４５】
2017534665.tif 000053
ＤＩＰＥＡ（８８６ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（６７８ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７００ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中溶液に２５℃で添加し、１時間攪拌し、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１０３０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１７時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られた（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール  Ｒｆ０．３；ＵＶ活性）。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８：１％ギ酸水溶液中９０％メタノールで溶出）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率１５．２６％）が黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４６】
2017534665.tif 000054
ＴＥＡ（２０．４８ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７．２７ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７．５ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４５分間攪拌し、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（８．２４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶離すると、所望の生成物（８．５０ｇ）が白色固体として得られた。生成物（８．５０ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）で希釈し、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅパラジウム捕捉剤（４．２５ｇ）で処理し、６５℃で３時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅパッドを熱エタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（８ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、収率５８．５％）が白色固体として得られた。（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４７】
2017534665.tif 000055
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、０℃でトリホスゲン（２４２ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、室温で１時間攪拌した。次いで、その後、トリエチルアミン（１．１３８ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（５４９ｍｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）を７５℃で１６時間密閉管条件下で添加した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、収率４３．７％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４８】
2017534665.tif 000056
ＴＥＡ（０．６８３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（４８４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加し、１時間攪拌し、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（７３５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られた（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル  Ｒｆ：０．６；ＵＶ活性）。粗化合物をヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出する（１００−２００メッシュ）シリカゲルによって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２９０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率３１．４％）が得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４９】
2017534665.tif 000057
トリホスゲン（７．２７ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７．５ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．４８ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４時間攪拌し、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（１１．０３ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、引き続いて食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルに添加し、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。回収した分画を減圧下で蒸発させて、化合物を白色固体として得た。この化合物（７．５ｇ）をエタノールに溶解し、パラジウム捕捉剤（４．０ｇ）で処理し、５０℃で３時間攪拌した。これをｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、得られた濾液を減圧下で蒸発させると、（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（７．０ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、収率５１．０％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５０】
2017534665.tif 000058
トリホスゲン（１７４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１９ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、１時間攪拌した。次いで、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（４３９ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加し、８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５１】
2017534665.tif 000059
ＴＥＡ（１．１３８ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（４８４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に室温で添加し、１時間攪拌し、次いで、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（３６６ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×２）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、これをさらにカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、カラムをヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、収率２７．２％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５２】
2017534665.tif 000060
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、トリホスゲン（１４５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、トリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（３２９ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１６時間攪拌た。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、白色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５３】
2017534665.tif 000061
トリホスゲン（１７４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１９ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、１時間攪拌した。次いで、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（４３９ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加し、８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５４】
2017534665.tif 000062
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２９１ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液を窒素下室温で１５分間攪拌した。この反応混合物に、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（２８７ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、収率４１．９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５５】
2017534665.tif 000063
トリホスゲン（４８４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３６５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下２８℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（５５２ｍｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧＲＡＣＥによって精製し、生成物を水中０．１％ギ酸中５０％ＡＣＮで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、収率３２．７％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５６】
2017534665.tif 000064
トリホスゲン（４８４ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３６５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４時間攪拌し、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（９１９ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル１５０ｍＬ中で再構成し、水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を洗浄し、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＬＣＭＳによって決定した。粗生成物を精製した。粗生成物を中性アルミナカラムに添加し、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出した。回収した分画を減圧下で蒸発させると、（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの純粋な化合物（７００ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ、収率７３．６％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５７】
2017534665.tif 000065
トリホスゲン（４３６ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４５０．０ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２２９ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（９９３ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２℃で１０時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（１０ｍｌ）および食塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、中性アルミナで石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムによって精製して分画を回収し、蒸発させると、（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３９０．０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、収率４７．１％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５８】
2017534665.tif 000066
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、０℃でトリホスゲン（２３３ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．６８４ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌し、その後、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−アミン（４４１ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）を７５℃で１６時間添加した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中２％メタノールの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率２０．３１％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５９】
2017534665.tif 000067
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６５０ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、０℃でトリホスゲン（３７８ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８５３ｍＬ、１０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１時間攪拌し、その後、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−アミン（７１７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を７５℃で１６時間添加した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、溶離液：ヘキサン中８０％酢酸エチル）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率１１．１９％）が褐色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５８．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
（８Ｓ）−９−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸の合成
【化６０】
2017534665.tif 000068
窒素下室温で攪拌した（８Ｓ）−メチル９−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１０６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を１分間滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは、極性スポットの形成およびＳＭの完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水（４０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化したところ、固体は形成されなかった。得られた粗生成物を減圧下で濃縮すると、（８Ｓ）−９−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ、収率５４．４％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
（８Ｓ）−メチル９−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレートの合成
【化６１】
2017534665.tif 000069
（８Ｓ）−メチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（１．３２９ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（５６６ｍｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下室温で１時間攪拌し、次いで、固体（８Ｓ）−メチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは非極性スポットおよびＳＭが消費されたことを示した。後処理：反応塊を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（８Ｓ）−メチル９−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ、収率４４．２％）が褐色粘性塊として得られた。粗化合物を精製することなく次の工程を使用して(using)、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
（８Ｓ）−メチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレートの合成
【化６２】
2017534665.tif 000070
（８Ｓ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２００ｍＬ）中溶液に、アルゴンガスで３０分間脱気し、次いで、ＴＥＡ（１７７ｍＬ、１２７１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．３０ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、３００ｐｓｉ  ＣＯガスを充填した。反応混合物をスチールボンベ中１４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。これをこの物質の別のバッチと合わせ、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（８Ｓ）−メチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（４０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、収率６７．９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
（８Ｓ）−メチル９−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレートの合成
【化６３】
2017534665.tif 000071
（８Ｓ）−メチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）、フェニル（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（１０．６５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）を２５０ｍｌの密閉管に装入した。ＤＭＡＰ（５．５５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは、２つの非極性スポットの形成およびいくらかの量のＳＭを示した。反応塊を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム（８０ｇ、ＤＣＭ中２％メタノール）を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物（８Ｓ）−メチル９−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率３２．７％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
（８Ｓ）−９−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸の合成
【化６４】
2017534665.tif 000072
室温で攪拌した（８Ｓ）−メチル９−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム水和物（０．６０１ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは極性スポットの形成およびＳＭの完全な消費を示した。反応塊を減圧下で濃縮し、水３０ｍｌを添加し、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌで洗浄した。水層のｐＨを０℃で１Ｎ  ＨＣｌで４に調整した。固体を形成し、濾過し、乾燥させると、（８Ｓ）−９−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率６７．６％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
（８Ｓ）−Ｎ９−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化６５】
2017534665.tif 000073
（８Ｓ）−９−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（１．４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）溶液に、室温で１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１３５ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．３５０ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（０．４６９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは非極性スポットおよびＳＭが完全に消費されたことを示した。反応塊を水１００ｍｌで希釈し(To the reaction mass was diluted 100 ml of water)、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム（２４ｇ、ＤＣＭ中３％メタノール）を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の（８Ｓ）−Ｎ９−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（９５０ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ、収率５３．０％）が灰白色固体として得られた、（ｍ／ｚ）：５００．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
（８Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
【化６６】
2017534665.tif 000074
１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の（８Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（８ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１０．８２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の固体を攪拌し、アルゴンで１５分間脱気した。この反応混合物に、Ｘ−ＰＨＯＳ（１．４４０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８５３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。再びアルゴンで５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、引き続いて食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、５０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収した分画をペンタンで洗浄し、濾過すると、純粋な固体（８Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７．２ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、収率５７．８％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６７】
2017534665.tif 000075
トリホスゲン（０．９２６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６１ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中攪拌溶液に室温で小分けで添加した。この反応混合物を４０分間攪拌し、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（１．４００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、水中０．１％ギ酸中７５％アセトニトリルを溶出することによりコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。回収した分画を減圧下で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×７５）で抽出した。有機層を減圧下で蒸発させると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率１５．９４％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６８】
2017534665.tif 000076
トリホスゲン（５５６ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５６６ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で小分けで添加した。この反応混合物を４０分間攪拌し、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（８４０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を水中０．１％ギ酸中８０％ＡＣＮを溶出することにより、コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。回収した分画を減圧下で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０）で抽出した。有機層を減圧下で蒸発させると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率１３．６６％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６９】
2017534665.tif 000077
ＤＭＡＰ（０．９１５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．８ｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で小分けで添加した。この反応混合物を４０分間、攪拌し、（Ｒ）−フェニル（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）カルバメート（２．５９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を水中０．１％ギ酸中９４％ＡＣＮを溶出することにより、コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。回収した分画を減圧下で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×７５）で抽出した。有機層を減圧下で蒸発させると、（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（０．２５０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、収率１７．１９％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化７０】
2017534665.tif 000078
窒素下室温で攪拌した（８Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．８ｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（１．８５３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．９６ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１．６８０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７５℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは非極性スポットの形成およびＳＭが消費されなかったことを示した。反応塊を水２０ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、これをコンビフラッシュによって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、収率２４．１９％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化７１】
2017534665.tif 000079
（８Ｓ）−４−メチルー２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３０５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でトリホスゲン（４６３ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（７０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、中性アルミナ、溶離液として石油エーテル中６０％酢酸エチルによって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、収率３８．９％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
（８Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミドの合成
【化７２】
2017534665.tif 000080
（８Ｓ）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（１３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、これに(to this)、ＨＡＴＵ（３３．７ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０．９ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２０．０３ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを使用してカラムによって精製した（１００〜２００メッシュ；溶離液として石油エーテル中１〜５０％酢酸エチル）。回収した分画を減圧下で濃縮すると、（８Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド（２．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、ＬＣＭＳにより純度６４％、収率７．９５％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
（８Ｓ）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸
【化７３】
2017534665.tif 000081
（（８Ｓ）−メチル４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の攪拌溶液中。これに室温でＬｉＯＨ（２．４５４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。溶媒を反応混合物から完全に蒸留し、２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮してゴム状液体を得た。得られた生成物を、父親(father)精製なしに次の工程に直接使用した。
【０４０１】
（８Ｓ）−メチル４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレートの合成
【化７４】
2017534665.tif 000082
（８Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（８ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液を、器官ガス(organ gas)で３０分間脱気し、次いで、ＴＥＡ（１０．５９ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５５６ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加し、３００ｐｓｉ  ＣＯガスを充填した。反応混合物をスチールボンベ中１４０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を１００〜２００シリカゲルカラムに添加し、２％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出すると、純粋な化合物（８Ｓ）−メチル４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、収率７９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
（８Ｓ）−Ｎ９−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化７５】
2017534665.tif 000083
手順：
窒素下２８℃で攪拌した（８Ｓ）−９−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（２．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．７３３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．２５２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７２４ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、水で完全に洗浄した。残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、（８Ｓ）−Ｎ９−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（７５０ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ、収率２５．９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化７６】
2017534665.tif 000084
窒素下室温で攪拌した（８Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（０．９２６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６１ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１．４０６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７５℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは非極性スポットの形成およびＳＭがそのままであることを示した。反応塊を水２００ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、収率１０．９８％）が褐色ゴムとして得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化７７】
2017534665.tif 000085
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン（１１２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびトリホスゲン（１４８２ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）中溶液に、次いでを０℃でＴＥＡ（３．４８ｍＬ、２４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌し、その後、（８Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（８００ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）を７５℃で１６時間添加した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの粗生成物（３００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、収率２０．２１％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
（８Ｓ）−Ｎ９−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化７８】
2017534665.tif 000086
（８Ｓ）−９−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ（２４４ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（１９１ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．５、ＵＶ活性）。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ９−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、収率４４．５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
（８Ｓ）−９−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸
【化７９】
2017534665.tif 000087
（８Ｓ）−メチル９−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物（１４７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、（８Ｓ）−９−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、収率４２．３％）が褐色粘性固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
（８Ｓ）−メチル９−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート
【化８０】
2017534665.tif 000088
（８Ｓ）−メチル４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１．０１３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７８５ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（０．９５７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（８Ｓ）−メチル９−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ、収率３７．６％）が褐色粘性化合物として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
（８Ｓ）−９−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸Ｎ３６５０２−３５−Ａ２の合成
【化８１】
2017534665.tif 000089
（８Ｓ）−メチル９−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（０．３８８ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）、メタノール（３．００ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、得られた褐色溶液を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨのＴＬＣで監視し、ＴＬＣは極性スポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水（４０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、濾過すると、（８Ｓ）−９−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ、収率２９．３％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
（８Ｓ）−メチル９−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレートの合成
【化８２】
2017534665.tif 000090
トリホスゲン（２．０２１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下２８℃で攪拌した（８Ｓ）−メチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に添加し、ＴＥＡ（０．９４９ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）を２８℃で添加した。反応混合物を２８℃で４５分間攪拌した。これに、３−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．９４ｍＬ、２０．４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、７２℃で９時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を（１００−２００メッシュ）シリカゲル（ＴＥＡで中和）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃで溶出した。回収した分画を蒸発させると、（８Ｓ）−メチル９−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、２．０２５ｍｍｏｌ、収率２９．７％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化８３】
2017534665.tif 000091
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（０．９７５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ３ＰＯ４（２．０１３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、室温においてアルゴンで１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２１７ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（０．２２６ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応塊をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を完全に留去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ）、引き続いて食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を精製した。粗生成物をＥｔ２Ｏおよびペンタン（４：２０ｍＬ）の混合物で洗浄し、１５分間攪拌し、濾過した。固体を乾燥させると、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ、収率４２．８％）が黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化８４】
2017534665.tif 000092
ＰＯＣｌ３（２３．８５ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパン−１−オール（３９ｇ、１７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８９ｍＬ、５１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（６００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を０℃で反応混合物にゆっくり添加し、ｐＨを塩基性条件に調整し、１時間攪拌した。分離した有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル１５０ｍＬを用いて研和し、得られた固体を濾過し、乾燥させると、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ、収率５２．９％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化８５】
2017534665.tif 000093
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２０．２９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６９．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）、水（１２．００ｍＬ）中溶液を攪拌し、アルゴンで１５分間脱気した。この反応混合物に、ｘ−ｐｈｏｓ（０．８４９ｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７９９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を完全に蒸留した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、引き続いて食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、収率５８．９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化８６】
2017534665.tif 000094
トリエチルアミン（１．１０８ｍｌ、７．９５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（４１７ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（９４９ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。粗生成物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２５〜３０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、収率３７．１％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化８７】
2017534665.tif 000095
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４６３ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０８８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中溶液を窒素下室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（７０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＯＨを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を水中９０％ＭｅＯＨ／０．１％ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、収率３３．２％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化８８】
2017534665.tif 000096
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、トリホスゲン（２７８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１８ｍＬ、１．５６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、その後、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、密封管条件下７５℃で１６時間添加した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化８９】
2017534665.tif 000097
ＴＥＡ（２０．４８ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７．２７ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７．５ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４５分間攪拌し、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（８．２４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶離すると、所望の生成物（８．５０ｇ）が白色固体として得られた。生成物（８．５０ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）で希釈し、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅパラジウム捕捉剤（４．２５ｇ）で処理し、６５℃で３時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅパッドを熱エタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（８ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、収率５８．５％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９０】
2017534665.tif 000098
トリホスゲン（２２２ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（１．０４４ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に１０℃で添加し、２８℃で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（３６４ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に２８℃で添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲル（１００：２００メッシュ）カラムに添加し、石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出した。生成物を含む分画を回収すると、（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、収率３５．７％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９１】
2017534665.tif 000099
トリホスゲン（５．８４ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６．３ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３．７１ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中溶液に添加し、窒素下室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（９．９２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルに溶出し、分画を濃縮して白色固体を得て、エタノール中Ｐｄ捕捉剤（３．７５ｇ）で処理し、４時間８０℃に加熱し、高温条件下ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮すると、（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（７．３ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ、収率６４．４％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９２】
2017534665.tif 000100
ＴＥＡ（１．３０５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（２７８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中溶液に１０℃で添加し、３０分間攪拌し、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（移動相：酢酸エチル、０．５Ｒｆ、ＵＶ活性）およびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲル（１００：２００メッシュ）カラムに添加し、石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出した。回収した分画：（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、収率２７．８％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９３】
2017534665.tif 000101
窒素下２８℃で攪拌した（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（２７８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌し、次いで、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（４２０ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗塊を得た。粗塊を、ＤＣＭ中１％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００）メッシュシリカゲルによって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、収率７３．３％）が淡褐色半固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９４】
2017534665.tif 000102
トリホスゲン（２７８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（１．３０５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に１０℃で添加し、２８℃で３０分間攪拌した。次いで、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（７０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に２８℃で添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出し、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲル（１００：２００メッシュ）カラムに添加し、石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出した。回収した分画：（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、収率２７．８％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９５】
2017534665.tif 000103
窒素下室温で攪拌した（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（７０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（４６３ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。これに、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（７０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル２×２５ｍｌで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中２％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、純粋な化合物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、収率２７．１％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９６】
2017534665.tif 000104
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、トリホスゲン（２３２ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、その後、ＤＩＰＥＡ（０．８１８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を密閉管条件下７５℃で１６時間添加した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。
【０４２４】
粗生成物を、溶離液として石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、収率３８．８％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９７】
2017534665.tif 000105
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）に溶解し、窒素下０℃で攪拌し、トリホスゲン（３７１ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０８８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。これに、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（５２５ｍｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温にし、水６０ｍｌでクエンチし、酢酸エチル３×１００ｍｌで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、収率３９．７％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９８】
2017534665.tif 000106
トリホスゲン（４１７ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０．０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１７５ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に２５℃で添加した。反応混合物を周囲温度で６０分間攪拌し、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン（９４５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍｌ）および食塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、これを濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出する中性アルミナ上のカラムによって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、収率４９．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化９９】
2017534665.tif 000107
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０８８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．４６３ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液を、窒素下室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（０．８７９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％酢酸エチルに溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、収率３４．９％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１００】
2017534665.tif 000108
窒素下室温で攪拌した（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（７０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（４６３ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。これに、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（７０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル２×２５ｍｌで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中２％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、純粋な化合物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、収率３３．９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１０１】
2017534665.tif 000109
トリホスゲン（０．４６３ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０８８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液に添加し、窒素下室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−アミン（０．９２２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃに溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、収率３１．９％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１０２】
2017534665.tif 000110
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３７１ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８７０ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液を窒素下室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（５６３ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、収率４８．９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2017534665.tif 000111
トリホスゲン（５５６ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２６１ｍＬ、１．８７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４時間攪拌し、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（１０５５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ５００ｍＬで抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、引き続いて食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナに添加し、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。回収した分画を減圧下で蒸発させると、化合物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、収率１７．６２％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１０４】
2017534665.tif 000112
ＴＥＡ（１．０８８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（４６３ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に室温で添加し、１時間攪拌し、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、次いで、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルを使用、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、収率３５．８％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１０５】
2017534665.tif 000113
ＤＩＰＥＡ（７２６ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（５５６ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（８４０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中溶液に２５℃で添加し、１時間攪拌し、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８：１％ギ酸水溶液中９０％ＡＣＮで溶出）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、収率２３．２３％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５７１．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１０６】
2017534665.tif 000114
ＤＩＰＥＡ（１．２１０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（０．９２６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加し、２０時間攪拌し、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１．４０６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で８時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、水中１％ギ酸中９０％メタノールで溶出）によって精製して（２００ｍｇ、ＬＣＭＳ：９１．２０％）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中３％メタノールで溶出）によってさらに精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率８．８５％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１０７】
2017534665.tif 000115
ＴＥＡ（０．９１０ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．４ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加し、引き続いてトリホスゲン（０．３８８ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）を同温度で添加し、１時間攪拌した。（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（０．８８２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１５時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルに溶出すると、（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（０．２２ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、収率２９．１％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１０８】
2017534665.tif 000116
窒素下室温で攪拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中固体（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）に、固体トリホスゲン（０．８８９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．３６ｍＬ、２４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下室温で１６時間攪拌した。その後、これに、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１．６８８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を、密閉管条件下７５℃で４０時間添加した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をメタノールを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して分画を回収し、濃縮して化合物を得て、ペンタンで洗浄すると、純粋な化合物（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４０５ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、収率１３．５２％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１０９】
2017534665.tif 000117
トリホスゲン（３２４ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３５０ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１４ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍＬ）中攪拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を２時間攪拌し、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（６１５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。粗生成物をＤＣＭで希釈し、中性アルミナを用いて吸収させ、石油エーテル中３０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出し、分画を回収し、濃縮すると（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４２０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、収率６７．２％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５７２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ＝２．７４分。
【０４３８】
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１１０】
2017534665.tif 000118
トリホスゲン（４１７ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０．０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１７５ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０．０ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を６０分間攪拌し、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（９４９ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２℃で８時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を２５℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（１０ｍｌ）および食塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、これを濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、石油エーテル中４０〜５０％酢酸エチルで溶出する中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して分画を回収し、蒸発させると、（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、収率４８．９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１１１】
2017534665.tif 000119
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（７００ｍｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液に、０℃でトリホスゲン（６４９ｍｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＥＡ（１．８２８ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌し、その後、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−アミン（９８４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物（４００ｍｇ）および前のバッチ（７０ｍｇ）を一緒に混合し、フラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ−９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、化合物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率９．３８％）が淡褐色液体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１１２】
2017534665.tif 000120
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（８００ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、０℃でトリホスゲン（７４１ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＥＡ（２．０８９ｍＬ、１４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌し、その後、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−アミン（１１２５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を７５℃で１６時間添加した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ−９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、化合物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率７．５６％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンジオエートの合成
【化１１３】
2017534665.tif 000121
炭酸水素ナトリウム（１０８３ｇ、１．２９Ｅ＋０４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５００ｇ、２５７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ジメチル２−アミノペンタンジオエート塩酸塩（５４６ｇ、２５７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５Ｌ）中攪拌溶液に室温で添加し、６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（７Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈した。分離した有機層を水（２Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルを用いて研和すると、（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンジオエート（６０１ｇ、１７５２ｍｍｏｌ、収率６８．０％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１１４】
2017534665.tif 000122
水酸化リチウム（７０．４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−メチル１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に２８℃で添加し、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物溶媒（ＴＨＦ）を真空によって除去した。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して不純物を除去し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、水層を凍結乾燥用に保存して水を除去すると、（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、収率６４．７％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
（Ｓ）−メチル３−（２−クロロ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパノエートの合成
【化１１５】
2017534665.tif 000123
酢酸（０．３４４Ｌ、６０１１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンジオエート（４００ｇ、１２０２ｍｍｏｌ）および鉄（２０１ｇ、３６０７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３Ｌ）および水（７００ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加し、１５時間８０℃に加熱した。室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を０℃で炭酸ナトリウムを添加して塩基性化し、ジクロロメタン中１０％メタノール（７Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（２Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジクロロメタン（１Ｌ）を用いて研和すると、（Ｓ）−メチル３−（２−クロロ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパノエート（１６５ｇ、５７３ｍｍｏｌ、収率４７．７％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１１６】
2017534665.tif 000124
窒素下０℃で攪拌した６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（６６４ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（５３２ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中溶液に、（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌し、（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１５．５時間攪拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣで監視した。反応混合物を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ナトリウムＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
（Ｓ）−３−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパン−１−オールの合成
【化１１７】
2017534665.tif 000125
窒素下で攪拌した塩化アルミニウム（６９．０ｇ、５１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１Ｌ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．９２４Ｌ、１８４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中２Ｍ溶液を、ガス発生を制御する速度で滴加した。これにより、アラン（ＡｌＨ３）のＴＨＦ中溶液が得られた。別のフラスコ中で、（Ｓ）−メチル３−（２−クロロ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパノエート（１００ｇ、３６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５００Ｌ）中溶液を窒素下で調製し、これにアラン溶液を−７８℃で２時間にわたって滴加した。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応物を１６時間周囲温度まで加温させた。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を０℃で１０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、１６時間攪拌し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると所望の生成物（Ｓ）−３−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパン−１−オール（５２．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ、収率６０．５％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化１１８】
2017534665.tif 000126
ＰＯＣｌ３（１６．５１ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパン−１−オール（２７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１．６ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を０℃で反応混合物にゆっくり添加し、ｐＨを塩基性条件に調整し、１時間攪拌した。分離した有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル１５０ｍＬを用いて研和し、得られた固体を濾過し、乾燥させると、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、収率５８．５％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１１９】
2017534665.tif 000127
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中溶液に、３０分間脱気し、次いで、トリエチルアミン（１９．８５ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．１６３ｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、３００ｐｓｉ  ＣＯガスを充填した。反応混合物をオートクレーブ中１２０℃で１２時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を取り、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（４．０ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ、収率５３．９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
（９Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミドの合成
【化１２０】
2017534665.tif 000128
ＤＩＰＥＡ（３．１７ｍＬ、１８．１６ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（０．８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（０．６１６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．０７２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下０℃で添加した。反応混合物を２６℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を水中４２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（０．５７０ｇ、１．７６０ｍｍｏｌ、収率４８．４％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１２１】
2017534665.tif 000129
ＮａＨ（３．７９ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（３．７ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（５．６９ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を氷冷水（２５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、側面を保った。水層を取り、ＨＣｌ溶液で酸性化し、水層を完全に留去し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を添加し、室温で１０分間攪拌した。反応塊をｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を取り、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、生成物（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４．０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、収率５７．９％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．０［Ｍ＋Ｈ
【０４５０】
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１２２】
2017534665.tif 000130
（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１．７１０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．４６ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１．７３１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは非極性スポットの形成およびＳＭが消費されたことを示した。反応塊を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ、収率２９．７％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１２３】
2017534665.tif 000131
（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（２．２８０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．９５ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１．９２３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは非極性スポットの形成およびＳＭが消費されたことを示した。反応塊を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．８ｇ、１．８０１ｍｍｏｌ、収率２１．１０％）が黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
（９Ｓ）−メチル１０−（（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１２４】
2017534665.tif 000132
トリホスゲン（０．７６３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−メチル１０−（（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ、収率３５．７％）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に１０℃で添加し、２８℃で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（０．９６６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に２８℃で添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１２５】
2017534665.tif 000133
（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（１．２６７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（３．５７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２０分間攪拌した。（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１．９１５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を反応塊に添加し、得られた懸濁液を１６時間７０℃に加熱した。反応をＴＬＣで監視した（出発材料は完全に消費され、新たな主要スポットが０．４Ｒｆで観察された）。水（５０ｍＬ）を反応塊に添加し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。得られた粗化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、高真空下で乾燥させると、（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ、収率３９．０％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１２６】
2017534665.tif 000134
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物（０．２４２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視すると、ＴＬＣはＳＭが消費され、極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５５０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、収率２７．５％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１２７】
2017534665.tif 000135
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物（０．１５６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視すると、ＴＬＣはＳＭが消費され、極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、１．５１１ｍｍｏｌ、収率４０．７％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
リチウム１０−（（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１２８】
2017534665.tif 000136
ＬｉＯＨ（７９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、１０−（（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５５ｍＬ）および水（４４ｍＬ）中溶液に２８℃で添加し、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物溶媒を真空によって除去した。これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄して不純物を除去し、次いで、ｎ−ペンタン（１００ｍＬ×２）を用いて研和すると、リチウム１０−（（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４９３ｍｍｏｌ、収率９１％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１２９】
2017534665.tif 000137
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１ｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（０．１７３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の水（１０．００ｍＬ）中溶液を１分間滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは、極性スポットの形成およびＳＭの完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化したところ、固体は得られず、得られた水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。分離したＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、１．６７０ｍｍｏｌ、収率８１％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１３０】
2017534665.tif 000138
（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ（４０７ｍｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１８０ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視すると、ＴＬＣはＳＭが消費され、非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得て、粗化合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を得て、これを１００〜２００メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物をＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出し、純粋な分画を回収し、減圧下で蒸発させると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率２９．５％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１３１】
2017534665.tif 000139
（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（７００ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ（５６９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２５２ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視すると、ＴＬＣはＳＭが消費され、非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得て、粗化合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を得て、これを１００〜２００メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物をＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出し、純粋な分画を回収し、減圧下で蒸発させると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（４００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、収率４６．１％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１３２】
2017534665.tif 000140
窒素下２８℃で攪拌した（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（６００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、収率５８．４％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６３７ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９３ｍＬ、１．６７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を２８℃で３０分間攪拌した。これに、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１８９ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル２×１５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を水２×５０ｍｌおよび食塩水溶液５０ｍｌで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル（１００：２００メッシュ）カラムに添加し、酢酸エチルで溶出した。回収した画分：（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（６００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、収率５８．４％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１３３】
2017534665.tif 000141
０℃で攪拌した（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ））のピリジン（６ｍＬ）中溶液に。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１５９ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは、極性スポットの形成およびＳＭの完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水（５０ｍｌ）で希釈して固体を得て、形成された固体を濾過によって回収し、乾燥させると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（４００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、収率５２．０％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１３４】
2017534665.tif 000142
（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素雰囲気下、トリホスゲン（１．２６７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９７ｍＬ、２１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１．４３６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは非極性スポットの形成およびＳＭが消費されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを１００〜２００メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物をＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出し、純粋な分画を回収し、減圧下で蒸発させると、（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率６６．０％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１３５】
2017534665.tif 000143
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（１．５２０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１．７３１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは非極性スポットの形成およびＳＭが消費されたことを示した。反応塊を水２００ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗化合物（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、１．６１５ｍｍｏｌ、収率３１．５％）、が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１３６】
2017534665.tif 000144
窒素下０℃で攪拌した（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（６８４ｍｇ、２．３０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．３６ｍＬ、１９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２８℃で３０分間攪拌し、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１７２３ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１５．５時間攪拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣで監視した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を、１００〜２００メッシュサイズのシリカゲルおよび溶離液として５０％〜１００％酢酸エチルと石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。回収した分画を真空中で蒸発させると、（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ、収率３３．０％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
（９Ｓ）−メチル１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１３７】
2017534665.tif 000145
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．９７ｍＬ、２１．３４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１．２６７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。これに、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（０．９５７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色粘性化合物として得られた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、２％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。回収した分画。生成物分画を濃縮すると、（９Ｓ）−メチル１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ、収率４５．９％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１３８】
2017534665.tif 000146
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（０．２４３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視すると、ＴＬＣはＳＭが消費され、極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ、収率４４．２％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１３９】
2017534665.tif 000147
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．１７８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた懸濁液を室温で５時間攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視すると、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが極性で観察される）、反応塊を濃縮し、得られた物質を水に溶解した。水溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５に調整して褐色沈殿を得て、これを濾過し、真空中で乾燥させて褐色固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて研和し、乾燥させると、（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、収率２１．６２％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１４０】
2017534665.tif 000148
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（０．８００ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍＬ）および水（３５．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．０５９ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ、収率９４％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
（９Ｓ）−１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１４１】
2017534665.tif 000149
（９Ｓ）−メチル１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１ｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、水（２．５００ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ（０．１４８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（９Ｓ）−１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（７００ｍｇ、１．３９０ｍｍｏｌ、収率６７．３％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１４２】
2017534665.tif 000150
（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、１．７００ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ（６５２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２８８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視すると、ＴＬＣはＳＭが消費され、非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得て、粗化合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を得て、これを１００〜２００メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物をＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出し、純粋な分画を回収し、減圧下で蒸発させると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（４５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、収率４２．６％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１４３】
2017534665.tif 000151
（９Ｓ）−１０−（（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ（４２７ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１６８ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を窒素条件下室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。水（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、化合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を濃縮して粗化合物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率４５．２％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１４４】
2017534665.tif 000152
窒素下２８℃で攪拌した（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１８０ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４８５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７１ｍＬ、２．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を食塩水溶液２０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。試料をジクロロメタンに入れ、０−１５％メタノール−ジクロロメタンを用いてシリカ（Ｓｉ）５ｇで精製した。適切な分画を合わせ、真空中で蒸発させると、必要な生成物が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１４５】
2017534665.tif 000153
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（７００ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７８０ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４９ｍｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。これに、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２５２ｍｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されて０．４Ｒｆの新たなスポットを形成したことを示した。反応塊を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が灰白色固体として得られた。粗生成物をコンビフラッシュシリカゲル（４０ｇ）カラムに添加し、３％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。回収した画分：生成物分画を濃縮すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（４５０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、収率５２．１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンジオエートの合成
【化１４６】
2017534665.tif 000154
２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（２００ｇ、９６２ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で攪拌した（Ｓ）−ジメチル２−アミノペンタンジオエート塩酸塩（２０４ｇ、９６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６６ｇ、１９２３ｍｍｏｌ）のアセトン（２０００ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を２６℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応塊をｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を取り、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンジオエート（２０２ｇ、５７３ｍｍｏｌ、収率５９．６％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
（Ｓ）−メチル３−（２−クロロ−４−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパノエートの合成
【化１４７】
2017534665.tif 000155
鉄（１６３ｇ、２９１３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ジメチル２−（（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンジオエート（２０２ｇ、５８３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４５０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４０℃に加熱した。氷酢酸（５０．０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に４０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を取り、ＤＣＭ層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥して粗生成物を得る。粗生成物をエーテル（１０００ｍｌ）洗浄によって精製すると、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（２−クロロ−４−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパノエート（１２０ｇ、４１５ｍｍｏｌ、収率７１．３％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパン−１−オールの合成
【化１４８】
2017534665.tif 000156
窒素下で攪拌した塩化アルミニウム（７９ｇ、５９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２００ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１０５４ｍＬ、２１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中２Ｍ溶液を、ガス発生を制御する速度で滴加した。これにより、アラン（ＡｌＨ３）のＴＨＦ中溶液が得られた。別のフラスコ中で、（Ｓ）−メチル３−（２−クロロ−４−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパノエート（１２０ｇ、４２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１８００ｍＬ）中溶液を窒素下で調製し、これにアラン溶液を−７８℃で３０分間にわたって滴加した。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応物を１６時間周囲温度まで加温させた。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を０℃で１０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、６時間攪拌し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＤＣＭ（２０００ｍｌ）で洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をエーテル（５００ｍｌ）洗浄で精製すると、所望の生成物（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパン−１−オール（６７ｇ、２７５ｍｍｏｌ、収率６５．２％）が灰白色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
（９Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化１４９】
2017534665.tif 000157
ＰＯＣｌ３（３８．６ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−７−イル）プロパン−１−オール（６７ｇ、２７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２１ｍＬ、６９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（６７０ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、０℃で２時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。ＤＣＭ層を取り、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をペンタンおよびエーテル（２００ｍｌおよび５０ｍｌ）洗浄で精製すると、純粋な生成物（９Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４２ｇ、１８３ｍｍｏｌ、収率６６．２％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
（９Ｓ）−メチル４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１５０】
2017534665.tif 000158
（９Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５．０ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、３０分間脱気し、次いで、トリエチルアミン（１５．５１ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．９０９ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、３００ｐｓｉ  ＣＯガスを充填した。反応混合物をオートクレーブ中１３０℃で５時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を取り、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（９Ｓ）−メチル４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（３．７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、収率４１．９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
（９Ｓ）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化１５１】
2017534665.tif 000159
水（４ｍＬ）中水酸化リチウム一水和物（０．６７６ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−メチル４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を２６℃で２時間攪拌した。反応混合物溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。反応混合物を減圧下で完全に蒸発させ、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を添加し、１５分間攪拌した。反応塊をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）によりｃｅｌｉｔｅで洗浄した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をエーテル洗浄で精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率６８．１％）が褐色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミドの合成
【化１５２】
2017534665.tif 000160
ＤＩＰＥＡ（５．４１ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（１．４５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１．０５０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．５３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下０℃で添加した。反応混合物を２６℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、生成物（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率４７．８％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１５３】
2017534665.tif 000161
ＴＥＡ（２．１５８ｍＬ、１５．４９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．７６６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（０．８５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１．７３６ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を水中７４％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（０．７５０ｇ、１．２４０ｍｍｏｌ、収率４８．１％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１５４】
2017534665.tif 000162
（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．５２４ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（５４１ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、１時間攪拌し、次いで、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−アミン（８２１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２×５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を水中０．１％ギ酸中６４％ＡＣＮで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、収率２８．５％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１５５】
2017534665.tif 000163
（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（９００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．２８５ｍＬ、１６．４０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（８１１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を２６℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（９１９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を直接ＬＣ−ＭＳに供した。残渣をｇｒａｃｅ（１：１  ＭｅＣＮ／ＦＡ０．１％；４０ｇｍ逆相カラム）を介して精製した。回収した分画を蒸発させると、純粋な化合物（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（５４０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、収率３２．５％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
（９Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化１５６】
2017534665.tif 000164
（９Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（７．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（８．８８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０．５ｇ、９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）、水（１４ｍＬ）中溶液を攪拌し、アルゴンで１５分間脱気した。この反応混合物に、Ｘ−ＰＨＯＳ（１．１８１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６９９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、引き続いて食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（９Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（８．０ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ、収率７７％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５７】
2017534665.tif 000165
ＴＥＡ（２．５０１ｍＬ、１７．９５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．８８８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（２．０２１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を水中９６％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．４００ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、収率２２．４０％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５８】
2017534665.tif 000166
トリホスゲン（０．８８８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５０１ｍＬ、１７．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中攪拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（２．０１２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（２×６０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。中性アルミナを粗化合物に添加し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘキサン中３０〜３５％酢酸エチルで溶出した。回収した分画を減圧下で蒸発させると、（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率８．０５％）が白色ゴム状物質として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５９】
2017534665.tif 000167
（９Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．２５１ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４４４ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（５０３ｍｇ、２．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、５０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収した分画を蒸発させると、純粋な化合物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率２２．５０％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６０】
2017534665.tif 000168
（９Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（２．２５１ｍＬ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７９９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、１時間攪拌し、次いで、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１２１３ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２×６０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を１００％ＡＣＮで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率９．８５％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６１】
2017534665.tif 000169
（９Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（２．２５１ｍＬ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７９９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、１時間攪拌し、次いで、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１２０７ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２×３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を１００％ＡＣＮで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、収率１７．０５％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６２】
2017534665.tif 000170
（９Ｓ）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（２．２５１ｍＬ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７９９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、１時間攪拌し、次いで、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（９０９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）とＤＣＭ（２×１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を１００％ＡＣＮで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率９．０２％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１６３】
2017534665.tif 000171
窒素下０℃のＮａＨ（１１．６７ｇ、２９２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２５．７ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１００ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間滴加した。１０分後、６−クロロピリジン−２−アミン（２５ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１００ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間滴加した。反応混合物を１００℃で３６時間加熱した。ＴＬＣは、少量の出発材料を生成物と共に示している。
【０４９２】
反応混合物を氷冷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×３００ｍＬ）で洗浄して過剰のＮＭＰを除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、１００〜２００シリカゲル、溶離液として（石油エーテル中１２〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、収率２２．９３％）が黄色濃厚液体として得られた。
【０４９３】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１６４】
2017534665.tif 000172
窒素下０℃のＮａＨ（６２．２ｇ、１５５６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（８００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２０６ｇ、１５５６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（３００ｍＬ）中溶液を２時間滴加した。さらに１０分間攪拌した後、６−クロロピリジン−２−アミン（２００ｇ、１５５６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（３００ｍＬ）中溶液を０℃で３０分間滴加した。反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。ＴＬＣは出発物質があることを示した。反応混合物を氷冷水（２０００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０００ｍＬ）で洗浄して過剰のＮＭＰを除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、１００〜２００シリカゲル（溶離液石油エーテル中１２〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（７５ｇ、３２５ｍｍｏｌ、収率２０．９２％）が黄色粘性液体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１６５】
2017534665.tif 000173
密閉管中の（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．０００ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン−２−アミン（１．４５９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．５２２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に。反応混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨに溶解し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルを用いて２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な化合物（１．１ｇ、２１％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１６６】
2017534665.tif 000174
密閉管中の（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．０００ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン−２−アミン（１．４５９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．５２２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に。反応混合物を１４０℃で１６時間攪拌した後、室温に冷却し、ＭｅＯＨに溶解し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（１．２ｇ、２２％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
（Ｒ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１６７】
2017534665.tif 000175
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２．７２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（０．９２６ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。これに２−クロロピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を約１５分間かけて小分けで添加し、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温にし、その後、０℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ）によって精製すると、（Ｒ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン（１．６ｇ、８．８３９ｍｍｏｌ、収率５１．５％）が灰白色固体として得られた。
【０４９７】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１６８】
2017534665.tif 000176
窒素下０℃で攪拌した６−クロロピラジン−２−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２．３１６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（５．６１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液に、反応混合物を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で蒸発させると、所望の生成物（２．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３１％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１６９】
2017534665.tif 000177
６−クロロピラジン−２−アミン（０．９８０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．３４８ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を密閉管に入れ、１３０℃で１６時間加熱し、次いで、反応混合物をメタノールおよび氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物（１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率２８．２％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１７０】
2017534665.tif 000178
窒素下室温で攪拌した（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１０．２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４．６３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中懸濁液に、２−クロロピリミジン−４−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を１５分にわたって少しずつ添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、５０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物（３ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、収率３０．７％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１７１】
2017534665.tif 000179
室温の水素化ナトリウム（０．８１７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を１分間にわたって添加し、室温で１５分間攪拌し、次いで、室温で２−クロロピリミジン−４−アミン（２．０５９ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗化合物４．０ｇを得た。粗化合物を１００〜２００シリカゲルメッシュを用いて、２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な化合物（２．５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、４６％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミンの合成
【化１７２】
2017534665.tif 000180
２−クロロピリジン−４−アミン（１．４５９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．０ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウム（０．５２２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間攪拌し、反応の進行をにより監視した。
【０５０２】
反応混合物をＭｅＯＨに溶解し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗化合物４．０ｇを得た。粗化合物を１００〜２００シリカゲルを用いて、２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル））メトキシ）ピリジン−４−アミン（２．５ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、収率４７．３％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミンの合成
【化１７３】
2017534665.tif 000181
室温の密閉管中２−クロロピリジン−４−アミン（４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．０５６ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．７１５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に。反応混合物を１４０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ、引き続いて水でクエンチした。次いで、反応塊をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、完全に留去した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、回収した分画を蒸発させると、所望の生成物（２．２５０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、収率３１．９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
（Ｓ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１７４】
2017534665.tif 000182
２−クロロピリミジン−４−アミン（２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（０．７４１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を室温で５分間にわたって少しずつ添加した。次いで、反応物を３０℃で約１０分間攪拌した。上記反応物に、３０℃で（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１．０８８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を０℃の氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で十分に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を得た。粗生成物を、石油エーテルを用いて研和した、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジンの合成
【化１７５】
2017534665.tif 000183
炭酸セシウム（３７．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をマルチネックＲＢに入れた。次いで、フラスコを０℃に冷却し、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１００ｍＬ）を３分間にわたってゆっくり添加した。得られた反応混合物を窒素下で１５分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加した。この懸濁液を室温で１時間攪拌した。３−ブロモ−５−フルオロピリジン（７．６２ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を添加した後、懸濁液が淡黄色溶液になった。得られた溶液を７５℃で２４時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで監視した。ＴＬＣは、２４時間後にＳＭの消費および新しいスポットの形成を示した。反応塊を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。粗生成物を、１００〜２００メッシュサイズのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。所望の化合物をヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な化合物を含有する化合物分画を減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン（１０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、収率４４．９％）が淡黄色粘性油として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１７６】
2017534665.tif 000184
（Ｒ）−３−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン（５０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、アンモニア水（２５ｍＬ、１１５５ｍｍｏｌ）を密閉管に入れた。次いで、硫酸銅（ＩＩ）（５．５４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた青色溶液を２時間１２０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣ  ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで監視し、ＴＬＣは２４時間後に新たなスポットの形成およびＳＭの消費を示した。完了後、反応塊を室温に冷却した。反応塊を２０％ＮａＯＨでｐＨ１０にし、ＮａＣｌで飽和し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗褐色固体を得て、これをジエチルエーテルを用いて研和し、４時間攪拌し、次いで、濾過すると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（３５．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ、収率８４％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１７７】
2017534665.tif 000185
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン（１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、アンモニア水（１００ｍＬ、４６２１ｍｍｏｌ）を密閉管に入れた。得られた褐色溶液を２４時間１２０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣ  ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで監視し、ＴＬＣは２４時間後に新たなスポットの形成およびＳＭの消費を示した。完了後、反応塊を室温に冷却した。反応塊を２０％ＮａＯＨでｐＨ１０にし、ＮａＣｌで飽和し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、収率７４．２％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１７８】
2017534665.tif 000186
ＮａＨ（１１．３５ｇ、４７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を窒素下０℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。６−クロロピリミジン−４−アミン（１９．６１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を４８時間９０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視すると、少量の出発材料および極性で観察される新たなスポットを示す）、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡褐色固体（粗物質）を得た。粗物質をシリカゲルカラム（１００〜２００、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の生成物（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１３ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、収率２８．５％）が灰白色固体として得られ、不純化合物（１０ｇ）も得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１７９】
2017534665.tif 000187
ＮａＨ（９．０８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を窒素下０℃で滴加し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。６−クロロピリミジン−４−アミン（１５．６８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を反応塊に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を４８時間９０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視すると、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが極性で観察される）、反応塊を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡褐色固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル（２００ｍｌ）中で３０分間攪拌し、濾過し、真空下で乾燥させると、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、収率３７．９％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１８０】
2017534665.tif 000188
窒素下で攪拌したテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２５ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）中溶液に、２７℃で１０分間、ＮａＨ（２２．５２ｇ、５６３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間後、２７℃で２−クロロピリミジン−４−アミン（２２．２０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で３６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣはＳＭと共に極性スポットを示した。反応塊を氷冷水２００ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（６０〜１２０）シリカメッシュを用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、出発材料をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出し、必要な化合物をヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃで溶出し、合わせた化合物分画を濃縮すると、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−アミン（９ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率１６．３１％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの合成
【化１８１】
2017534665.tif 000189
ＮａＨ（９．０８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を窒素下０℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。４−クロロピリミジン−２−アミン（１５．６８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を４８時間９０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視すると、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが極性で観察された）、反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色液体（粗物質）を得た。得られた粗物質を０〜５０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルを使用することによりカラム（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１３ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、収率３７．７％収率）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの合成
【化１８２】
2017534665.tif 000190
ＮａＨ（８．２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を窒素下０℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。４−クロロピリミジン−２−アミン（７．８４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を４８時間９０℃に加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られた（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル  Ｒｆ０．３；ＵＶ活性）。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（８．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、収率４６．８％）が淡黄色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
（Ｒ）−フェニル（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）カルバメートの合成
【化１８３】
2017534665.tif 000191
窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル（２．７１ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７２４ｍＬ、２１．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中溶液に（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（３．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２８℃で２時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に、ジエチルエーテルとペンタン（３：１）の混合物を添加し、１０分間攪拌し、濾過すると、（Ｒ）−フェニル（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）カルバメート（２．５ｇ、２．３７５ｍｍｏｌ、収率１７．８３％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１８４】
2017534665.tif 000192
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、密閉管中で水酸化アンモニウム（３００ｍＬ、１９２６ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１．５６６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視し、ＴＬＣは、未反応ＳＭと共に極性スポットの形成を示す。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率８．０９％）が黄色油状粗化合物として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジンの合成
【化１８５】
2017534665.tif 000193
窒素下０℃で攪拌した（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（８．８７ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中懸濁液に、炭酸セシウム（３２．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。これに、２，５−ジクロロピラジン（１０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されて０．３Ｒｆの新たな極性スポットを形成したことを示した。反応塊を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を淡褐色液体として得た。粗生成物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収分画：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、生成物を溶出した。生成物画分を濃縮すると、（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１２ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、収率７１．０％）が淡褐色液体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１８６】
2017534665.tif 000194
室温で攪拌した（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（６３．７ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（３．２６ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を密閉管中１３０℃で２日間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が褐色粘性化合物として得られた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収分画：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、生成物を溶出した。生成物画分を濃縮すると、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率２１．４６％）（Ｎ３５１１９−５１−Ａ２）が淡褐色固体として得られた。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３中はＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋と一致。
【０５１７】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−アミンの合成
【化１８７】
2017534665.tif 000195
ＫＯｔＢｕ（１２．９９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（４．０８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ中溶液を窒素下０℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した．６−クロロピリダジン−３−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物部分に添加し、得られた懸濁液を１６時間１１０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視すると、少量の出発材料および極性で観察される新たなスポットを示す）、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１８８】
2017534665.tif 000196
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２７．８ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、ＫＯｔＢｕ（４５．８ｇ、４０８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、次いで、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、６−クロロピリジン−３−アミン（１５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、１４４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ×２）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルを使用、カラムをヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、収率３０．１％）が褐色油として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１８９】
2017534665.tif 000197
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１８．５０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、ＫＯｔＢｕ（３０．５ｇ、２７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、次いで、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、６−クロロピリジン−３−アミン（１０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、８８時間１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ×２）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗化合物がゴムとして得られた（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル、Ｒｆ０．５；ＵＶ活性）。粗生成物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ）によって精製すると、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、収率５３．６％）が暗色粘着性塊として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１９０】
2017534665.tif 000198
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３０．７ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を、ＫＯｔＢｕ（７０．１ｇ、６２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、次いで、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、５−フルオロピリジン−２−アミン（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を添加し、１１４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ×２）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、次いで、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルを使用、カラムをヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、収率２２．５０％）が褐色油として得られた、ＬＣＭＳ：２２５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１９１】
2017534665.tif 000199
ＮａＨ（１２．８４ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３１．８ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、次いで、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、５−フルオロピリジン−２−アミン（１５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加し、６０時間１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離液：１００％酢酸エチル、Ｒｆ０．５；ＵＶ活性）。粗生成物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ）によって精製すると、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（７．２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、収率２３．９９％）が淡黄色粘着物として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミンの合成
【化１９２】
2017534665.tif 000200
テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）をＮａＨ（５．５６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１２．４６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、反応混合物を２８℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中２−クロロピリミジン−５−アミン（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中４０〜４５％酢酸エチルで溶出すると、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（６．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率３６．６％）が淡黄色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミンの合成
【化１９３】
2017534665.tif 000201
ＮａＨ（６．１７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１３．２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。これに、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中２−クロロピリミジン−５−アミン（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、８０℃にゆっくり加熱し、８０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を塩化アンモニウム（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、これを濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルを用いて研和すると、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（５．０ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ、収率２５．６％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピラジンの合成
【化１９４】
2017534665.tif 000202
炭酸セシウム（４９２ｇ、１５１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１３３ｇ、１００７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、２，５−ジクロロピラジン（１５０ｇ、１００７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液を０℃で添加し、得られた反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。（ＴＬＣ系：石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５、ＵＶ活性）。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）および食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、所望の生成物（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（２００ｇ、７６８ｍｍｏｌ、収率７６％）が黄色液体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１９５】
2017534665.tif 000203
（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１２０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、密閉管中で水酸化アンモニウム（１０００ｍＬ、６４２０ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１５．６６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した（ＴＬＣ系：石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４、ＵＶ活性）。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲルを使用し、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで化合物を溶出）によって精製すると、所望の生成物（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（６５ｇ、２８０ｍｍｏｌ、収率５７．２％）が黄色結晶固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジンの合成
【化１９６】
2017534665.tif 000204
炭酸セシウム（３２．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（８．８７ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間攪拌した。次いで、２，５−ジクロロピラジン（１０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ヘキサン中２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５、ＵＶ活性）。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）および食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、収率６５．３％）が黄色油状化合物として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１９７】
2017534665.tif 000205
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、密閉管中で水酸化アンモニウム（４００ｍＬ、２５６８ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１．０４４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４、ＵＶ活性）。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲルを使用し、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで化合物を溶出）によって精製し、純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、収率２６．４％）が黄色結晶固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジンの合成
【化１９８】
2017534665.tif 000206
２−クロロピリミジン−５−オール（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１３．１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＥＡＤ（１９．７１ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。（ＴＬＣ溶出系：石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（２０ｇ、７９ｍｍｏｌ、収率７９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの合成
【化１９９】
2017534665.tif 000207
密閉管中の（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）とアンモニア水（６６．３ｍｌ、１２２６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。（ＴＬＣ溶出系：１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を黄色固体として得た。粗化合物をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）を用いて研和すると、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（６．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、収率７０．０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジンの合成
【化２００】
2017534665.tif 000208
２−クロロピリミジン−５−オール（２０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２４．３０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０．２ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＥＡＤ（３０．３ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶出系：石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（２３ｇ、９１ｍｍｏｌ、収率５９．５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの合成
【化２０１】
2017534665.tif 000209
密閉管中の（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（５ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）とアンモニア水（５０ｍｌ、９２４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４８時間加熱した。（ＴＬＣ溶出系：１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）に抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（２．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率５７．５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．０２；［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−アミンの合成
【化２０２】
2017534665.tif 000210
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．７５ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで、窒素雰囲気下で、６−クロロピリダジン−４−アミン（１．５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニート酢酸エチル、Ｒｆ：０．３）。反応混合物を氷冷水（４０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：石油エーテル中６５％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−アミン（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、収率３７．０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−アミンの合成
【化２０３】
2017534665.tif 000211
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（５．２０ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を窒素雰囲気下２５℃で１時間攪拌した。次いで、６−クロロピリダジン−４−アミン（３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系酢酸エチル、Ｒｆ：０．３）。反応混合物を氷冷水（４０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：石油エーテル中６５％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−アミン（２．２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、収率４１．７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．００分。
【０５３４】
化合物実施例
実施例１
（８Ｓ）−Ｎ９−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２０４】
2017534665.tif 000212
（８Ｓ）−Ｎ９−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）、次いで溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ペンタン（２０ｍＬ）を用いて研和すると、（８Ｓ）−Ｎ９−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（１１７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率３５．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．５５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５９，２．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｔｄ，Ｊ＝１４．１４，５．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３５】
実施例２
（８Ｓ）−Ｎ９−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２０５】
2017534665.tif 000213
（８Ｓ）−９−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４９０ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（５５．６ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム１２ｇ、溶離液：ＤＣＭ中５％メタノールを使用）によって精製すると、所望の化合物（８Ｓ）−Ｎ９−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（５３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率２１．４０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．０４（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．４４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０５３６】
実施例３
（８Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２０６】
2017534665.tif 000214
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５５０ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（８６３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３５９ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃に加熱した。室温にさせ、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、石油エーテル中７０〜１００％酢酸エチルの勾配混合物を使用）によって精製すると、純度９１％の半純粋化合物４００ｍｇが得られ、これをジエチルエーテルを用いて研和すると、（８Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２６０ｍｇ、収率３３．６％）が得られた（ＴＬＣ：１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．１５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，２Ｈ），８．６５−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．３３，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．８２，０．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０５３７】
実施例４
（８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２０７】
2017534665.tif 000215
（８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、０℃でトリホスゲン（１７６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、その後、ピリジン−２−アミン（１６７ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２５ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を密閉管中７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨの勾配混合物を使用）によって精製すると、（８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率４２％）が淡黄色固体として得られた（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２０（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ  １Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．８９，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．９３，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．３４−３．１９（ｍ，２Ｈ）３．１８−２．９８（ｍ，２Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．００−（ｍ，１Ｈ）．
【０５３８】
実施例５
（８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２０８】
2017534665.tif 000216
（８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、０℃でトリホスゲン（１７６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、その後、ピリジン−３−アミン（１６７ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２５ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨの勾配混合物を使用）によって精製すると、（８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、収率３５．２％）が淡黄色固体として得られた（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．５２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０１−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０３，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２５，７．１３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５３９】
実施例６
（８Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２０９】
2017534665.tif 000217
（８Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ、密閉管）中攪拌溶液に０℃でトリホスゲン（１７６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、その後、ピリジン−３−アミン（１６７ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２５ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製すると、（８Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率１８．２６％）が黄色固体として得られた（ＴＬＣ系：溶離液：ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ：０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．４８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１４，７．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５４０】
実施例７
（８Ｓ）−４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１０】
2017534665.tif 000218
（８Ｓ）−４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６５３ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１３３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、ピリジン−３−アミン（１０６ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温にさせ、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗残渣を得た。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製すると、（８Ｓ）−４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン９（６Ｈ）−カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、収率５６．８％）が淡黄色固体として得られた（ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ：０．４）ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．７１（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，６Ｈ），２．３６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．１４，８．６１，５．７３，５．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０５４１】
実施例８
（８Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１１】
2017534665.tif 000219
（８Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ、密閉管）中攪拌溶液に０℃でトリホスゲン（１１７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、その後、ピリジン−２−アミン（１１１ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製すると、（８Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、収率４７．２％）が淡黄色固体として得られた（ＴＬＣ：溶離液：ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ：０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２３，４．８２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２５，７．１３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５４２】
実施例９
（８Ｓ）−２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド
【化２１２】
2017534665.tif 000220
Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（（８Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ、密閉管）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１０５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、その後、ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製すると、（８Ｓ）−２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、収率４５．２％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：溶離液：酢酸エチル、Ｒｆ：０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４１，０．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．９３，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，８Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０５４３】
実施例１０
（８Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１３】
2017534665.tif 000221
（８Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１６３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。次いで、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（２７０ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温にし、これを水でクエンチし、引き続いて酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製すると、（４（８Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、収率５６．８％）が淡黄色固体として得られた（ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ：０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．４２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．９５，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２９，４．８８，０．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１４．５２，７．５４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５４４】
実施例１１
（８Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１４】
2017534665.tif 000222
Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（（８Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、トリホスゲン（１０５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を密封管条件下７５℃で順次添加し、１６時間攪拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製すると、（８Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率５５．４％）が黄色固体として得られた（ＴＬＣ：酢酸エチルで溶出、Ｒｆ０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １２．９６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０５４５】
実施例１２
（８Ｓ）−４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１５】
2017534665.tif 000223
（８Ｓ）−４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（７１．８ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。次いで、フェニルピリジン−２−イルカルバメート（４８１ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水（５０ｍｌ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（８Ｓ）−４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１３９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率４５．６％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２９，４．８８，０．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，６Ｈ），２．３５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．３１，８．９３，５．３７，５．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１４．２５，６．９１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５４６】
実施例１３
（８Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１６】
2017534665.tif 000224
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ、密閉管）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１４５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌し、次いで、ＴＥＡ（０．６８３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）および６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２１４ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．６）。反応混合物を室温に冷却した。ＴＨＦを留去し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：酢酸エチル中１％メタノール）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、収率３１．７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．１２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．２４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．９９，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，１Ｈ）．
【０５４７】
実施例１４
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１７】
2017534665.tif 000225
（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−アミン（２１３ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ、密閉管中）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１７４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌し、次いで、ＴＥＡ（０．６８３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）および（８Ｓ）−２（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．６）。反応混合物を室温に冷却した。ＴＨＦを留去し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：酢酸エチル中１％メタノール）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率２３．１４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２０，７．０４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５４８】
実施例１５
（８Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１８】
2017534665.tif 000226
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下２０℃で固体トリホスゲン（３．４９ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１３．６５ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１．３４２ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、８０℃で２．５時間攪拌した。（ＴＬＣ系：酢酸エチル中５％メタノール。Ｒｆ値：０．５）。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル  石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（５．２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、収率６７．９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｑｄ，Ｊ＝７．０２，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０５４９】
実施例１６
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１９】
2017534665.tif 000227
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（０．２２０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．５８６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で４時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．２５；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって塩基性化し（ｐＨ−８〜９まで）、次いで、揮発性物質を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（０．１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率４６．９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．４１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｑ，Ｊ＝１０．０８，５．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．８５，７．５９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５５０】
実施例１７
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２０】
2017534665.tif 000228
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、０℃で１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（条件−カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ、５μ）；移動相Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム  Ｂ：アセトニトリル；勾配−時間／％Ｂ：０／１０、１／１０、１０／４５、１２／４５、１２．５／１００、１７／１００；カラム温度：周囲；流量：３０ｍｌ／分：希釈液：ＴＨＦ＋ＭＥＯＨ＋ＡＣＮ）によって精製すると、所望の生成物（１１０ｍｇ）が８６：１３比のジアステレオマー混合物として得られた。これを、キラルＳＦＣ（条件−カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）；％ＣＯ２：７５．０；％共溶媒：２５．０（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）；総流量：７０．０ｇ／分；背圧：１００．０ｂａｒ；スタック時間：６．３分；充填／注入：７．６ｍｇ；希釈液：ＭｅＯＨ）によってさらに精製し、ＳＦＣ溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、乾燥させると、（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率２６．６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，２．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１４，６．９６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５５１】
実施例１８
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２１】
2017534665.tif 000229
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、３時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．１）。メタノールを真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、次いで、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）を用いて研和すると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率９５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１２−１３．３７（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ）．
【０５５２】
実施例１９
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５、８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２２】
2017534665.tif 000230
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、密閉管）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１４５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌した。次いで、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−アミン（２８７ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．５）。反応混合物を室温に冷却させた。ＴＨＦを留去し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：石油エーテル中５０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５、８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１９６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、収率３７．８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２２（ｓ，１Ｈ），８．７９−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．８４（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔｔ，Ｊ＝８．１１，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝９．７２，５．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０
【０５５３】
（８Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２３】
2017534665.tif 000231
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、密閉管）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１７４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８５５ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌した。次いで、シクロブタンアミン（１０４ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル、Ｒｆ：０．５）。反応混合物を室温に冷却させた。ＴＨＦを留去し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：石油エーテル中５０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２２７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、収率５７．３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １０．２３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．４３（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．６７（ｍ，２Ｈ）．
【０５５４】
実施例２１
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド、塩酸塩の合成。
【化２２４】
2017534665.tif 000232
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって添加した。次いで、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）、溶媒を蒸発させ、ｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド、塩酸塩（２６７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、収率６４．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ９．６６（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７６（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝１４．０３，７．２３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５５５】
実施例２２
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２５】
2017534665.tif 000233
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で(art RT)２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃ）。Ｒｆ値：０．２）。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を１０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）溶液で塩基性化し、得られた固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、収率５３．５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．８０（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２０，９．３７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０５５６】
実施例２３
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２６】
2017534665.tif 000234
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（５５０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で２．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）。次いで、反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた半固体をジエチルエーテルで洗浄すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３９０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、収率７６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ＝２．１５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝１４．６９，７．０２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５５７】
実施例２４
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２７】
2017534665.tif 000235
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（０．７５０ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、得られた黄色溶液を５時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％メタノール。Ｒｆ：０．２）。反応混合物を真空中で濃縮して黄色粘性油を得て、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１２％ＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（４７５ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、収率６８．０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，６．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ）．
【０５５８】
実施例２５
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２８】
2017534665.tif 000236
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、密閉管）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．８１９ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２９１ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−アミン（３５５ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）。反応混合物を室温に冷却させた。ＴＨＦを留去し、水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（条件：５Ｍｍ重炭酸アンモニウム（水溶液）ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル  カラム：ＫＲＯＭＯＳＩＬ  Ｃ１８（２１．２ｘ２５０）ｍｍ１０μ  方法：３０：７０  流量：１９ｍｌ／分  溶解度：過剰ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋ＭＥＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率３１．８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６
【０５５９】
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２９】
2017534665.tif 000237
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．８９７ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、同じ温度で４時間攪拌した（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．２）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ  溶離液：ヘキサン中７０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１４５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率７６％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１７，４．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３６−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０５６０】
実施例２７
（８Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３０】
2017534665.tif 000238
密閉管中で、（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１４５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌した。次いで、３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）アニリン（２４０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１５時間攪拌した。（ＴＬＣ系：Ｒｆ−０．３、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。反応混合物を室温に冷却させ、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：酢酸エチル中０．５％メタノール）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率２７．３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．８９，１．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９６，１．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）．
【０５６１】
実施例２８
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３１】
2017534665.tif 000239
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ：０．３、ＵＶ活性）。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し（ｐＨ−８〜９まで）、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）を用いて研和すると、純粋な（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、収率８９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）．
【０５６２】
実施例２９
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３２】
2017534665.tif 000240
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（０．０５４ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：Ｒｆ−０．４、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、得られた固体を濾過し、次いで、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率８０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．４１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｑ，Ｊ＝１０．００，５．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．８７，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．８５，７．５９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５６３】
実施例３０
（８Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３３】
2017534665.tif 000241
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、密閉管）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１４５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８５５ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間攪拌した。次いで、プロパン−２−アミン（０．１２６ｍＬ、１．４６９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：Ｒｆ−０．４、ニートＥｔＯＡｃ）。反応混合物を室温に冷却させ、これを水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中６０％酢酸エチル）によって精製し、これを分取ＨＰＬＣ（条件：ＭＰ−Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）  ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル＋メタノール（１：１）  カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０ｘ３０）ｍｍ５μ  方法：０／１５、１／１５、１０／３３、１０．５／１００  流量：２８ｍｌ／分  溶解度：ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ）によって再び精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２０１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、収率５２．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．９２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．３９（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１４，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５６４】
実施例３１
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３４】
2017534665.tif 000242
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で３Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニートＥｔＯＡＣ、Ｒｆ：０．３）、反応塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、収率８６％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．５１（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．８０，５．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０５６５】
実施例３２
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３５】
2017534665.tif 000243
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２．５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（１０ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニート酢酸エチル、Ｒｆ：０．２）、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、得られた固体を濾過し、次いで、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１．１ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ、収率４７．４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｑ，Ｊ＝９．９５，４．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１４．５２，７．３２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５６６】
実施例３３
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３６】
2017534665.tif 000244
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（２ｍＬ、２３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニート酢酸エチル、Ｒｆ：０．２）。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、次いで、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄すると、所望の化合物（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、収率４９．１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．１３（ｓ，１Ｈ），８．９２−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，４．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０５６７】
実施例３４
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化２３７】
2017534665.tif 000245
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１．５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１．６３８ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、濃縮した。残渣を水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）およびペンタン（３×１０ｍｌ）を用いて研和すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（１．０８６ｇ、１．９０５ｍｍｏｌ、収率７０．７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．００分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．１４，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，６．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ）．
【０５６８】
実施例３５
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３８】
2017534665.tif 000246
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（４５０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を０℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％メタノール  Ｒｆ：０．１；ＵＶ活性）。反応塊を減圧下で濃縮し、得られた褐色粘性油を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で塩基性にし、次いで、ＤＣＭ中１０％メタノール（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ＤＣＭ中５％メタノールを使用）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、収率３８．３％）（ＨＰＬＣ：９９．５％、ＬＣＭＳ：９９．８５％およびキラルＨＰＬＣ  ｅｅ：９９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．６２（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８９（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６５，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．６５，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１３．８１，７．１３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５６９】
実施例３６
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３９】
2017534665.tif 000247
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（８．０ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（８．７４ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて研和すると、（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（５．４ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、収率７２．７％）が白色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １３．２１（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７０−７．５７（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．２４−４．０４（ｍ，３Ｈ）３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ）３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ）２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ）
【０５７０】
実施例３７
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４０】
2017534665.tif 000248
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（７．０ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ、８２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で４時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）で塩基性化した。得られた固体を濾過し、ペンタン（１００ｍＬ）を用いて研和し、減圧下で乾燥させると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（５．５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、収率８４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．７６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６５（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｑ，Ｊ＝１０．００，５．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７１】
実施例３８
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４１】
2017534665.tif 000249
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（０．２ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニート酢酸エチル、Ｒｆ：０．２）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ×２）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル  溶離液：ヘキサン中８０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率７９％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８２，２．４１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ）．
【０５７２】
実施例３９
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４２】
2017534665.tif 000250
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、得られた固体を濾過し、次いで、水（２×１０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率９７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ：１．９９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．３６，７．２９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７３】
実施例４０
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４３】
2017534665.tif 000251
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、得られた固体を濾過し、次いで、水（２×１０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、収率８０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ：２．０９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝９．８７，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７４】
実施例４１
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４４】
2017534665.tif 000252
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（０．０１７ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ、３６％）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、濃縮した。残渣を水（８ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２４５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、収率８２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．５０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．６９（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．４８，４．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−２．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０５７５】
実施例４２
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４５】
2017534665.tif 000253
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（１ｍｌ、１１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニート酢酸エチル、Ｒｆ：０．２）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、次いで、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）、で洗浄すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１４６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率６２．９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ：２．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１４．６９，７．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７６】
実施例４３
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４６】
2017534665.tif 000254
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ：０．３、ＵＶ活性）。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し（ｐＨ−８〜９まで）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）を用いて研和すると、（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、収率６４．３％）が灰白色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０８，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，６．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０５７７】
実施例４４
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４７】
2017534665.tif 000255
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸（０．６ｍｌ、７．１１ｍｍｏｌ）を室温で５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を２８℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）。減圧下で濃縮して粗化合物を得て、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で中和し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率８１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．８７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｑ，Ｊ＝９．７０，５．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１４．６３，７．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７８】
実施例４５
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４８】
2017534665.tif 000256
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で２時間攪拌し（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．２、ＵＶ活性）、反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、引き続いてこれを０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。この化合物をｎ−ペンタン（３０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率７４．３％）が淡褐色固体として得られた。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．２、ＵＶ活性）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．７６（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０５７９】
実施例４６
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２４９】
2017534665.tif 000257
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で２時間攪拌した（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．２、ＵＶ活性）。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、水を添加し、引き続いて０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させ、ｎ−ペンタン（３０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（７１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率４９．８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．７６（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝１４．０９，５．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ）
【０５８０】
実施例４７
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５０】
2017534665.tif 000258
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（０．０３６ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニート酢酸エチル。Ｒｆ値：０．２）。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、引き続いて０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。この化合物をｎ−ペンタン（３０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率７２．２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．８８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．１４，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１７，４．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ）．
【０５８１】
実施例４８
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５１】
2017534665.tif 000259
（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＨＣｌ（１ｍＬ、１１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  Ｒｆ：０．３；ＵＶ活性）。反応塊を減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これを飽和重炭酸塩溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、得られた固体を濾過すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、収率８５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５８２】
実施例４９
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５２】
2017534665.tif 000260
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（０．４４８ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、メタノールを濃縮した。残渣を水で希釈し、１０分間攪拌した。得られた固体をブフナー漏斗を通して濾過し、減圧下で乾燥させると、（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率７４．９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．６２−１２．３６（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｑ，Ｊ＝１０．１４，５．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．３１，７．２１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５８３】
実施例５０
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５３】
2017534665.tif 000261
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０７６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、同じ温度で４時間攪拌した（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル、Ｒｆ値：０．２）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中７０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１５５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、収率６８．７％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０３，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝１０．４７，５．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）．
【０５８４】
実施例５１
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５４】
2017534665.tif 000262
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（１０．９０μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。２時間後、メタノールを蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）で中和し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、収率７１．５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０３，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，４．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，１Ｈ）．
【０５８５】
実施例５２
（８Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５５】
2017534665.tif 000263
（８Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下室温で固体トリホスゲン（１７４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（１２５ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７５℃で１６時間加熱した。（ＴＬＣ溶離液：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２×１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製すると、純粋な（８Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率２４．６２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．７７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．９７（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．４４（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．８０（ｍ，６Ｈ）
【０５８６】
実施例５３
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５６】
2017534665.tif 000264
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（０．４ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で４時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ。Ｒｆ値：０．３）。反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で中和し、得られた固体を濾過し、これをｎ−ペンタン（２５ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（０．１９３ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、収率５１．９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０−８．４０（ｍ，５Ｈ），８．０５−７．６７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，６．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１９，５．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１３−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０５８７】
実施例５４
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５７】
2017534665.tif 000265
（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（０．０７４ｍＬ、２．４２１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）、溶媒を反応混合物から蒸発させて残渣を得て、これを重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、引き続いてエーテル（２×５０ｍｌ）およびｎ−ペンタン（２×５０ｍｌ）で洗浄すると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率９１％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４  ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０５８８】
実施例５５
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５８】
2017534665.tif 000266
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（１．５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で２時間攪拌した（ＴＬＣ溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ値：０．３、ＵＶ活性）。反応混合物を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過した。この化合物（２３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（条件：ＭＰ−Ａ：１０Ｍｍ酢酸アンモニウム（水溶液）  ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル  カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８（２５０ｘ２１．２）ｍｍ、５ｕ流量：２０ｍｌ／分  方法：６０：４０  溶解度：ＴＨＦ＋ＣＡＮ）によって精製した。回収した分画を減圧下で蒸発させ、残渣を水に分配し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、所望の生成物（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率１２．１２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．７８−１２．５８（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝１３．８７，５．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ）．
【０５８９】
実施例５６
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２５９】
2017534665.tif 000267
（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＨＣｌ（１ｍＬ、１１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル、Ｒｆ値：０．２、ＵＶ活性）、次いで溶媒を蒸発させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、これを乾燥させると、純粋な化合物（８Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率８９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．８８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，４．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１４．４７，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５９０】
実施例５７
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２６０】
2017534665.tif 000268
（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＨＣｌ（０．５ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル：Ｒｆ：０．３；ＵＶ活性）、次いで、溶媒を蒸発させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、これを乾燥させると、純粋な化合物（８Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（２７６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、収率９８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．８５（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．０１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝１３．９８，６．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０５９１】
実施例５８
（８Ｓ）−Ｎ９−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２６１】
2017534665.tif 000269
（８Ｓ）−９−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（０．８３１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．１４１ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（２．３３０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、同じ温度で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ  Ｒｆ：０．３、ＵＶ活性）。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ×２）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ９−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（１３５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、収率１０．８１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ＝１．７０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．３３，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．９３，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑｄ，Ｊ＝９．０３，６．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．７４，７．６５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５９２】
実施例５９
（８Ｓ）−Ｎ９−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成。
【化２６２】
2017534665.tif 000270
（８Ｓ）−９−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＤＩＰＥＡ（０．６４２ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３２ｍｇ、２．４５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１３９ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％メタノール。Ｒｆ値：０．３）。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８（１５０×１９）ｍｍ；移動相Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル；方法（％Ｂ／時間）：０／１０〜２／２５／１０／５５；溶解度：ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ９−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（５３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率１０．２５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．８２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．８６（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６０（ｓ，３Ｈ）．
【０５９３】
実施例６０
（８Ｓ）−４−メチル−Ｎ９−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２６３】
2017534665.tif 000271
（８Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（５６５ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６６２ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４時間攪拌した。これに、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４２３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル、Ｒｆ値：０．２、ＵＶ活性）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件：ＭＰ−Ａ：水中０．１％ギ酸  ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル  カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０×３０ｍｍ）５μ方法：Ａ：Ｂ  ０／４２、１４／４２、１４．１／１００、１７／１００、１７．１／４２、２０／４２。流量：２５ｍｌ／分  溶解度：ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）によって精製した。分画を減圧下で濃縮すると、所望の生成物（８Ｓ）−４−メチル−Ｎ９−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（６４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率６．７７％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３６（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．５９，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｑ，Ｊ＝１６．９４，７．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１４．６３，７．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５９４】
実施例６１
（８Ｓ）−Ｎ９−（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド−［４，５−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２６４】
2017534665.tif 000272
（８Ｓ）−Ｎ９−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（５００ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（３２２ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中脱気溶液に、室温でＫ３ＰＯ４（６５５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、引き続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４２．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ））を添加し、１１０℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル  Ｒｆ：０．５；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｋｉｎｅｔｅｘ  ５ｕフェニルヘキシル（１５０ｘ３０）ｍｍ；ＭＰ−Ａ：１０Ｍｍ重炭酸アンモニウム（水溶液）、ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル；方法  Ｂの％：０／１０、１／１０、１０／５０、１０．１／１００、１５／１００、１５．１／１０；流量：３０ｍｌ／分；溶解度：ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ）によって精製すると、（８Ｓ）−Ｎ９−（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド−［４，５−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率９．９４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ）
【０５９５】
実施例６２
（９Ｓ）−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２６５】
2017534665.tif 000273
（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃で、２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（１．１９５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．３５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１１ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。（（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：ヘキサン中１００％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１．２５９０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率５０．７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．７７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．４５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．８４，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．９３，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑｄ，Ｊ＝８．９９，６．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．２３（ｍ，２Ｈ）
【０５９６】
実施例６３
（９Ｓ）−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２６６】
2017534665.tif 000274
（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃で、ＨＡＴＵ（２．２３４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５７ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ）、引き続いて（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１．３２９ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中１００％酢酸エチル：Ｒｆ＝０．５；ＵＶ活性）。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（０．５６０ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ、収率２１．８２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３３（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２９，４．８８，０．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．３７，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５９７】
実施例６４
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２６７】
2017534665.tif 000275
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣＬ（０．５２２ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．３）を添加した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。生成物をペンタンおよびジエチルエーテル（１：１）を用いて研和すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（９２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５６．４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．００（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，３．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，６．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９．９８，５．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，５Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０５９８】
実施例６５
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２６８】
2017534665.tif 000276
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（９３ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を２８℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）、氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得た。粗生成物をＧＲＡＣＥ（Ｃ−１８逆相カラム、溶離液：水中７０％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率４７．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０５９９】
実施例６６
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成。
【化２６９】
2017534665.tif 000277
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４．５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＥＤＣ（４．３７ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）、引き続いて２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（２．２０９ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した（ＴＬＣ系  ＤＣＭ中５％メタノール。Ｒｆ値：０．４）。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色固体として得られた。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて研和し、濾過し、乾燥して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを分取キラルＳＦＣ（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：５０．０；％共溶媒：４０．０（エタノール中０．５％ＤＥＡ）；総流量：７０．０ｇ／分、背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２２０ｎｍ、スタック時間：４分、充填／注入：１５．０ｍｇ、溶解度：ＥｔＯＨ＋ＤＣＭ、総注入回数：７００、機器の詳細：製造／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００  ＮＥＷ−１）によって分離した。
【０６００】
ピーク１：ＳＦＣからの回収分画を濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、乳鉢で粉砕すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（７８０ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ、収率１３．０６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．７８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．２４（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０６０１】
実施例６７
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２７０】
2017534665.tif 000278
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（７００ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で、ＨＣｌ水溶液（１．０１９ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をペンタン（２×２０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（５６２ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ、収率８５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．７４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．１４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，２Ｈ）
【０６０２】
実施例６８
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成。
【化２７１】
2017534665.tif 000279
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４．５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＥＤＣ（４．３７ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）、引き続いて２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（２．２０９ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．４）。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色固体として得られた。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて研和し、濾過し、乾燥して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを分取キラルＳＦＣ（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：５０．０％；％共溶媒：４０．０％（エタノール中０．５％ＤＥＡ）；総流量：７０．０ｇ／分、背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２２０ｎｍ、スタック時間：４分、充填／注入：１５．０ｍｇ、溶解度：ＥｔＯＨ＋ＤＣＭ、総注入回数：７００、機器の詳細：製造／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００  ＮＥＷ−１）によって分離した。
【０６０３】
ピーク２：ＳＦＣからの回収分画を濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、乳鉢で粉砕すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（４７０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、収率７．７５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．２４（ｓ，１Ｈ），１２．９３−１３．１５（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０６０４】
実施例６９
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２７２】
2017534665.tif 000280
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（６００ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（２ｍｌ、３９５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を３０℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ：酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３、ＵＶ）、溶媒を蒸発させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率２２．７０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．１２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝９．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．７６（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，４．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，６．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１９，５．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）．
【０６０５】
実施例７０
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２７３】
2017534665.tif 000281
（９Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＴＥＡ（１．１９４ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４２４ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、次いで４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３７５ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で１５時間加熱した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２×３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：１００％酢酸エチル）、引き続いて分取ＨＰＬＣ（カラム：ｋｉｎｅｔｅｘ  ５ｕフェニルヘキシル（１５０×３０）ｍｍ；ＭＰ−Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル、方法：０／２０、８／６０、１０／６５、１０．５／１００、１３／１００、１３．１／２０、１６／２０；流量：２８ｍｌ／分  溶解度：ＴＨＦ＋Ｈ２Ｏ）によって精製し、化合物を含有する分画を濃縮し、得られた固体をｍｉｌｌｉｑｕｅ水（１０ｍＬ）に懸濁し、１時間攪拌し、濾過し、真空下で乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１６５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、収率２２．２１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．０９−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０６０６】
実施例７１
（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ１０−（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２７４】
2017534665.tif 000282
（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＴＥＡ（１．２７０ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４５１ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、次いで４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３９９ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で１５時間加熱した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２×３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡｔｌａｎｔｉｅｓＴ３（２５０ｘ１９ｍｍ、１０ｕ）；ＭＰ−Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル；方法：０／６０、１０．５／６０、１１／１００、１５／１００、１５．１／６０、２０／６０；流量：１６ｍｌ／分；溶解度：アセトニトリル＋ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ）によって精製し、回収した分画を濃縮し、得られた固体をｍｉｌｌｉｑｕｅ水（１０ｍＬ）に懸濁し、１時間攪拌し、濾過し、真空下で乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ１０−（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２２９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、収率２８．２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＣＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８１，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，２Ｈ）
【０６０７】
実施例７２
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２７５】
2017534665.tif 000283
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＯＢＴ（４６６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５４ｍＬ、２．０２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、０℃で（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１１５ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。反応混合物を氷冷水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）に分配した。合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をＧＲＡＣＥ（Ｃ−１８逆相カラム、溶離液：水中８０％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、収率４８．２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．７１（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３０（ｍ，５Ｈ）．
【０６０８】
実施例７３
（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２７６】
2017534665.tif 000284
（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＴＥＡ（１．１４３ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（４０５ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、次いで、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４０５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、６５℃で１５時間加熱した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２×３５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅ、生成物を水中０．１％ギ酸中６７％ＡＣＮで溶出した）によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１９６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、収率２８．３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．９１（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，４Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０６０９】
実施例７４
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２７７】
2017534665.tif 000285
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．４３６ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、収率８６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．００（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６１０】
実施例７５
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２７８】
2017534665.tif 000286
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＨＣｌ（１ｍＬ、１１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニートＥｔＯＡＣ、Ｒｆ：０．１；ＵＶ活性）、反応塊を減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これを飽和重炭酸塩溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、得られた固体を濾過すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率８９％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．６６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０６１１】
実施例７６
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２７９】
2017534665.tif 000287
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で水中２．０Ｍ  ＨＣｌ（０．３５３ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得て、これをジエチルエーテル（５ｍＬ）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ）濾過し、十分乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（８５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率４５．７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．５５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９２−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７３，５．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，５．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．２１（ｍ，５Ｈ）．
【０６１２】
実施例７７
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２８０】
2017534665.tif 000288
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（４００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で水中２．０Ｍ  ＨＣｌ（１．７６５ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、１０分間攪拌し、得られた固体を濾過し、十分乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、収率４８．２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．７３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．５７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４８（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０６１３】
実施例７８
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化２８１】
2017534665.tif 000289
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（４５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で水中２Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルｌ：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製してゴム状固体を得た。ゴム状固体をｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、十分乾燥させると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、収率５７．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５１，６．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．９２，１３．９２，５．２６，３．２９Ｈｚ，１Ｈ）１．２２−１．５２（ｍ，５Ｈ）．
【０６１４】
実施例７９
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２８２】
2017534665.tif 000290
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２７５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物に、０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、収率７７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．７８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｑ，Ｊ＝９．９２，５．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０６１５】
実施例８０
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２８３】
2017534665.tif 000291
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸（４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌した。（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ）、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率４８．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ  １３．５９（ｓ，１Ｈ），８．９２−８．８５（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ  Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，６．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０６１６】
実施例８１
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２８４】
2017534665.tif 000292
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸（４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌した。（ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ）、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、収率６５．８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０６１７】
実施例８２
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２８５】
2017534665.tif 000293
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸（４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌し（ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２；ＵＶ活性）、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率７５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．８１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．８７（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．３９（ｍ，３Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０６１８】
実施例８３
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２８６】
2017534665.tif 000294
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸（４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌し（ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）、溶媒を蒸発させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率５６．３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，３．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，６．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０６１９】
実施例８４
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２８７】
2017534665.tif 000295
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（０．０２３ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ：０．３）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して半純粋化合物を得て、ペンタン（２×１０ｍｌ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、収率７６％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．０８（ｓ，１Ｈ），８．７６−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５７（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０６２０】
実施例８５
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２８８】
2017534665.tif 000296
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１．１７２μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．６）、溶媒を蒸発させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で中和し、生成した固体をエーテル（２ｘ１０ｍｌ）、ペンタン（２ｘ５ｍｌ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１８２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率８８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，２Ｈ）．
【０６２１】
実施例８６
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２８９】
2017534665.tif 000297
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、窒素下でトリエチルアミン（０．７８３ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２７８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に、ピリジン−２−アミン（２６４ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間加熱した。（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４）。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：ヘキサン中１５％酢酸エチル）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２２７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、収率５４．８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．９７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．３９，０．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．８２，０．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２９−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
【０６２２】
実施例８７
（９Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２９０】
2017534665.tif 000298
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（７．０ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、窒素下でトリエチルアミン（１８．２８ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（６．４９ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、シクロプロパンアミン（３．７４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ：０．４、ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＯＨを使用するＧｒａｃｅ機器、生成物を水中６５％ＭｅＯＨ／０．１％ギ酸で溶出）によって精製して、所望の化合物（５．６ｇ）を得た。これをエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅパラジウム捕捉剤（２．８ｇ）で処理し、５０℃で３時間攪拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、熱エタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮すると、（９Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（５．２ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、収率５８．５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３５（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０６２３】
実施例８８
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２９１】
2017534665.tif 000299
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ：０．２、ＵＶ活性）。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し（ｐＨ−８〜９まで）、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）を用いて研和すると、（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、収率８８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．７８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
【０６２４】
実施例８９
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成。
【化２９２】
2017534665.tif 000300
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（０．１２８ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し（ＴＬＣ系：Ｒｆ−０．４、５０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和して固体生成物を得て、濾過し、乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、収率６２．６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．０７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６２（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．０６−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｑ，Ｊ＝１０．０６，５．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０６２５】
実施例９０
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
【化２９３】
2017534665.tif 000301
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５０．０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離液１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ−０．２、ＵＶ活性）。粗生成物を水（５ｍｌ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２３３．６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率７１．７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４２（ｍ，３Ｈ），８．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４５−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．００−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６２６】
実施例９１
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２９４】
2017534665.tif 000302
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（０．３２０ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて研和すると、（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、収率７１．７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２０分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．７０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０６２７】
実施例９２
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２９５】
2017534665.tif 000303
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３５ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって塩基性化し（ｐＨ−８〜９まで）、次いで、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．１３５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、収率４１．０％）が灰白色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．９０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｑ，Ｊ＝９．８９，５．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０６２８】
実施例９３
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２９６】
2017534665.tif 000304
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムを添加して塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．１８５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、収率６５．８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．４８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．７１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．８７，３．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０６２９】
実施例９４
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２９７】
2017534665.tif 000305
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（７．０ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル：Ｒｆ＝０．１；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて研和して固体化合物を得た。得られた生成物をガラス乳鉢で粉砕すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの微粉末（６．０ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、収率９２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．５９（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．３９（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６５，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．６５，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｑ，Ｊ＝１０．１７，５．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０６３０】
実施例９５
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２９８】
2017534665.tif 000306
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で塩基性化した。得られた固体を濾過し、ペンタン（２５ｍＬ）を用いて研和し、減圧下で乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（８８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率６３．０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．６５（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３５，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３６（ｍ，２Ｈ）
【０６３１】
実施例９６
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２９９】
2017534665.tif 000307
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸（０．０１６ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌し（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３）、溶媒を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中４％メタノール）によって精製すると、所望の化合物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率３９．１％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．８０（ｓ，１Ｈ），  ８．９２−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，４．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０６３２】
実施例９７
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３００】
2017534665.tif 000308
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸（２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌し（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３）、溶媒を蒸発させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体化合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、所望の化合物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、収率９４％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，４．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０６３３】
実施例９８
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３０１】
2017534665.tif 000309
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（０．３ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニート酢酸エチル；Ｒｆ：０．２）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率７３．７％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６３４】
実施例９９
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３０２】
2017534665.tif 000310
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（０．１３３ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．２）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得た。残渣をｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率５５．８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０６３５】
実施例１００
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３０３】
2017534665.tif 000311
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、２５℃でＨＣｌ（０．２４３ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．３）。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率７９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．１７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，４．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１７，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６３６】
実施例１０１
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３０４】
2017534665.tif 000312
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、５℃で５分間にわたってＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ  Ｒｆ：０．３；ＵＶ活性）、氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、反応混合物のＰＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性に調整し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率５２．７％）が淡緑色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，２．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０６３７】
実施例１０２
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３０５】
2017534665.tif 000313
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル  Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、次いで、濃縮した。残渣を水中で１５分間攪拌して固体を得て、ブフナー漏斗を通して濾過し、引き続いて乾燥させると、（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、収率７１．１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．０１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｑ，Ｊ＝９．９８，５．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０６３８】
実施例１０３
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３０６】
2017534665.tif 000314
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のメタノール中攪拌溶液に、塩酸（５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって添加した。次いで、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。溶媒を蒸発させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて固体化合物を得た。固体化合物をｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、収率７４．０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．１７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０６３９】
実施例１０４
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３０７】
2017534665.tif 000315
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５０．０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（２．０４１ｍＬ、２４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ−８〜９まで）、沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて研和すると、（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２８４．５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、収率８７％）が灰白色物質として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ：２．０２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．０２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
【０６４０】
実施例１０５
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３０８】
2017534665.tif 000316
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ：０．２、ＵＶ活性）。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し（ｐＨ−８〜９まで）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）を用いて研和すると、（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率８９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．０１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０６４１】
実施例１０６
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３０９】
2017534665.tif 000317
（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３５０ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．５０４ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をペンタン（２０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率４２．７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３７−１２．９０（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７０，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．６６Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，２Ｈ）
【０６４２】
実施例１０７
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３１０】
2017534665.tif 000318
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下０℃〜室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。得られた固体をブフナー漏斗を通して濾過し、乾燥させると（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、収率６６．８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７０，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０６４３】
実施例１０８
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３１１】
2017534665.tif 000319
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈー５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸水溶液（１ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％メタノール。Ｒｆ値：０．３）。次いで、溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、１：１比のｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルを用いて研和し、乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（９８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率８６％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．４５（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０６４４】
実施例１０９
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３１２】
2017534665.tif 000320
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣＬ（４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２、ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をペンタン（２×２０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１３７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、収率７３．５％）が白色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．１３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７０，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ）
【０６４５】
実施例１１０
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３１３】
2017534665.tif 000321
（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加し、室温で２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、１：１比のｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルを用いて研和し、乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率４４．１％）が灰白色固体として得られた（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％メタノール。Ｒｆ値：０．３）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．６９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．４６（ｍ，３Ｈ），８．００−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９６，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ）．
【０６４６】
実施例１１１
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３１４】
2017534665.tif 000322
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣＬ水溶液（０．１８７ｍＬ、２．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗化合物をペンタン（２×１０ｍｌ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率９１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．３９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝３．０，５．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，２Ｈ）
【０６４７】
実施例１１２
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３１５】
2017534665.tif 000323
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．２１６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をペンタン（２×１０ｍｌ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率７０．０％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．４０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，４．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０６４８】
実施例１１３
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３１６】
2017534665.tif 000324
（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．３６１ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ−０．２、ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）およびペンタン（１０ｍｌ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、収率９９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．８１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ）
【０６４９】
実施例１１４
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３１７】
2017534665.tif 000325
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５５０ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（６１１ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７２１ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）を室温で３０分間添加した。次いで、ピリジン−３−アミン（３８７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニート酢酸エチル。Ｒｆ値：０．４：検出：ＵＶ活性）。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液石油エーテル中４０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２３１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率２８．８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．０６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１．４２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０６５０】
実施例１１５
（８Ｓ）−Ｎ９−（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化３１８】
2017534665.tif 000326
（８Ｓ）−Ｎ９−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（９００ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で酢酸カリウム（３５３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（５６４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１１８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を７０℃で５時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ＤＣＭ中２％メタノールを使用）によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮して固体化合物を得て、これを乳鉢で粉砕すると、（８Ｓ）−Ｎ９−（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５，８−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキサミド（３３０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、収率３６．３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝９．７６，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ，３Ｈ）２．３９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．０３，７．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）
【０６５１】
実施例１１６
（９Ｓ）−Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化３１９】
2017534665.tif 000327
（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下室温でＰＯＣｌ３（０．２７４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１２６ｍｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．３）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラムを使用およびＤＣＭ中３％メタノールで溶出）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、収率１８．１３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．６０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．０４−１３．２３（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７４，５．５４，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７０，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３９（ｍ，３Ｈ），０．６５−０．８１（ｍ，４Ｈ）．
【０６５２】
実施例１１７
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化３２０】
2017534665.tif 000328
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３７０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で水中２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ  溶離液：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、粘性固体が得られた。粘性固体をエタノール（１ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２０ｍＬ）の混合物で洗浄し、濾過し、十分乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率３７．７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８６−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．９２，１３．９２，５．２６，３．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．２６（ｍ，５Ｈ）．
【０６５３】
実施例１１８
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化３２１】
2017534665.tif 000329
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（４５０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１０％ＭｅＯＨおよびＤＣＭ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２×６０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をペンタン（２×２０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２７２ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、収率６４．９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８９分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．４２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８１，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，１Ｈ）
【０６５４】
実施例１１９
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化３２２】
2017534665.tif 000330
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下室温でＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。（ＴＬＣ系ＤＣＭ中５％メタノール。Ｒｆ値：０．１）。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて研和すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２３０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、収率７０．３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．７０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０６５５】
実施例１２０
生化学的活性
質量分析に基づくアッセイを使用して、ＳＩＲＴ１活性の調節因子を同定した。ＴＡＭＲＡに基づくアッセイは、以下のような２０アミノ酸残基を有するペプチドを利用した：Ａｃ−ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ−Ｋ（５ＴＭＲ）−ＥＥ−ＮＨ２（配列番号１）（Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リジン残基であり、Ｎｌｅはノルロイシンである）。ペプチドのＣ末端を発蛍光団５ＴＭＲ（励起５４０ｎｍ／発光５８０ｎｍ）で標識した。ペプチド基質の配列は、いくつかの改変を有するｐ５３に基づいていた。さらに、メチオニンが合成および精製中に酸化を受けやすいため、配列中に天然に存在するメチオニン残基をノルロイシンで置き換えた。Ｔｒｐに基づくアッセイは、以下のようなアミノ酸残基を有するペプチドを利用した：Ａｃ−Ｒ−Ｈ−Ｋ−Ｋ（Ａｃ）−Ｗ−ＮＨ２（配列番号２）。
【０６５６】
ＴＡＭＲＡに基づく質量分析アッセイを、以下のように行った：０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を、反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−酢酸塩ｐＨ８、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中２５℃で２５分間、１０ｎＭ  ＳＩＲＴ１とインキュベートした。ＳＩＲＴ１タンパク質は、ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７プロモーターを含有するベクターにクローニングし、次いで、これをＢＬ２１（ＤＥ３）細菌細胞で形質転換し、発現させることによって得た。試験化合物を種々の濃度でこの反応混合物に添加し、得られた反応物を監視した。ＳＩＲＴ１との２５分間のインキュベーション後、１０％ギ酸１０μＬを添加して反応を停止させた。得られた反応物を密閉し、後の質量分析のために凍結した。サーチュイン媒介性のＮＡＤ依存性脱アセチル化反応によって形成された脱アセチル化基質ペプチドの量（あるいは、生成されたＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）の量）を決定することによって、試験化合物を欠く対照反応物に対する、種々の濃度の試験化合物の存在下での相対的ＳＩＲＴ１活性の正確な測定が可能になった。
【０６５７】
Ｔｒｐ質量分析アッセイを以下のように行った。０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を、反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中２５℃で２５分間、１０ｎＭ  ＳＩＲＴ１とインキュベートした。ＳＩＲＴ１タンパク質は、ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７プロモーターを含有するベクターにクローニングし、次いで、これをＢＬ２１（ＤＥ３）細菌細胞で発現させ、さら以下に詳細に記載するように精製することによって得た。試験化合物を種々の濃度でこの反応混合物に添加し、得られた反応物を監視した。ＳＩＲＴ１との２５分間のインキュベーション後、１０％ギ酸１０μＬを添加して反応を停止させた。得られた反応物を密閉し、後の質量分析のために凍結した。次いで、試験化合物を欠く対照反応物に対する、種々の濃度の試験化合物の存在下で、ＮＡＤ依存性サーチュイン脱アセチル化反応によって形成されたＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）の量（あるいは、生成された脱アセチル化Ｔｒｐペプチドの量）を測定することによって、相対的ＳＩＲＴ１活性を測定した。試験薬剤がＳＩＲＴ１による脱アセチル化を活性化した程度を、ＥＣ１．５（すなわち、試験化合物を欠く対照に対してＳＩＲＴ１活性を５０％増加させるのに必要な化合物の濃度）および最大活性化パーセント（すなわち、試験化合物について得られる対照（１００％）に対する最大活性）によって表した。
【０６５８】
サーチュイン活性の阻害についての対照は、反応の開始時に陰性対照として５００ｍＭニコチンアミド１μＬ（例えば、最大サーチュイン阻害の測定を可能にする）を添加することによって行った。サーチュイン活性の活性化についての対照は、アッセイの線形範囲内の所与の時点での基質の脱アセチル化の量を決定するために、化合物の代わりにＤＭＳＯ１μＬを含む１０ｎＭのサーチュインタンパク質を用いて行った。この時点は試験化合物に使用されたものと同じであり、線形範囲内では、終点は速度の変化を表す。
【０６５９】
上記のアッセイのために、ＳＩＲＴ１タンパク質を発現させ、以下のように精製した。ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７プロモーターを含有するベクターにクローニングし、ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。１８℃で一晩Ｎ末端Ｈｉｓ−ｔａｇ融合タンパク質として１ｍＭ  ＩＰＴＧを用いて誘導することによりタンパク質を発現させ、３００００×ｇで回収した。細胞を、溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭ  Ｔｒｉｓ［２−カルボキシエチル］ホスフィン（ＴＣＥＰ）、１０μＭ  ＺｎＣｌ２、２００ｍＭ  ＮａＣｌ）中リゾチームによって溶解し、さらに完全溶解のために１０分間超音波処理した。タンパク質をＮｉ−ＮＴＡカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で精製し、純粋なタンパク質を含有する分画をプールし、濃縮し、サイジングカラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｓ２００  ２６／６０  ｇｌｏｂａｌ）上に流した。可溶性タンパク質を含鳦馁苣钃菣꾂苣麛迥鞁胣ꒂ苣뎃뫤鮏苣ꦃ菣袼볯辽뷯辽볯覼룤ꮁ뗦鞁臣芀该超뫦몇볯銼볯邼뷯궼胣閼볯邼뷯궼†볯膽볯貽볯ꮁ苣ꎁ臣膀듧讲臣뾂菣醃苣ꪳ臣鞾苣貂臣芀臣꺁苣뎃菣꾂돨銂뿦꺸臣膀胩邞럧鶡뛦袼볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣銼뷯궼†볯ꎼ볯낼볯ꮁ꿥鞁臣肸駦辀黦鞁臣芀苣뎃菣꾂돨銂귧蚈臣膀臣覂臣뾽铧馁苣뺁臣銈볯邼蓢ꞁ蟥邵臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꊂ菣뮂苣銂铧蒁臣뎼볯늼볯醼苣뮴胦隌臣龁볥袼볯覼臣떂菣膃菣ꒂ菣뾪꿧隌郥ꦉ苣貐껥鞁胣ꖻ룤꺁ꇨ醼臣몤臣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹢胥꾁胣뎼볯늼볯醼臣醼볯邼볯뮴胦隌苣节臣覂臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣莿뫥銂ꇨ馁胣込볯ꦼ볯꺁듦Ꞁ賥隌郥ꦉ臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲕猯扵ꒀ苣膀볯袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹢볯醼볎볯覼胣ꊼ볯ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯㲕猯扵醼胣銼볯캕궼볯膀볯袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹢볯銼볯캕궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣芀鳦Ꞥ듦Ꞁ賥趀軧醃菣뮂菣袃苣ꆼ볯뮴胦隌胥螎觢醼볯邼볯覼臣龁臣ꊼ볯뮴胦隌胥螎볯醼볯邼볯覼臣袂臣ꚁꇨ馁胣貀볯뒼胣꾁ꧨ鎨臣ꚁ臣ꪁ臣鎁臣銂蓦뎑臣膀胣꺼볯趀臣膀룦骮룤붃苣辄釥馁苣芀ꇨ궸臣隌郥ꦉ闧랏믤醁臣隌郥ꦉ闧랏볯邼臣讧臣誂胣겋볥ꪕ迥颻臣袼볯覼臣뎛볯誁苣뎁껥붖뻤馼볯鲀볯邼볯꺁볯뒼볯ꎼ闧랏믤醁苣릂菣ꂃ臣뺯뿥馁苣袼臣ꪁ苣ꆁ胣隌郥ꦉ闧랏볯颼臣뎼볯ꆼ볯醼臣节臣讂臣ꞁ볯颼볯醼볯膀臣覂臣뎼볯ꆼ볯骼볯钼볯袼볯覼胣钼볯钼볯钼볯膀볯醼볯袼볯覼胣颼볯隼볯鞼볯膀볯隼볯颼볯誁苣뎁볯醼볯馼볯ꢁ臣ꚁꓧ閁苣讂볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀볯袽뷯趽†볯���颽뷯躽볯ꪼ볯袽뷯趽裢ꖼ뷯莽뷯貽볯誁苣뎁볯膽뷯芽뷯覽뷯螽뷯₅뎼뷯蚽뷯袼볯袽뷯趽볯銽뷯鞽볯뮙賩蚕꣦覼볯膀臣貂臣貂臣膼ꗦꮁ苣ꎁ臣鲽裦閁苣讂볯ꒁ臣낕臣讂賥ꚭ鯥ꊝ臣袂臣込臣龁臣隌귥붑郥뎂菣钃菣벃苣鞃菣낂菣ꂃ臣袂臣ꚁ뷤邈臣貂苣銼臣꺁闧ꪁ苣隌귥붑郥辦듧ꮁ苣ꎁ臣붑郥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㌳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㌳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㌳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㌳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㌳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㐳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㐳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㐳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㐳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㐳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㔳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㔳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㌵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㔳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㔵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㔳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㜵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㤵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㘳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㘳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㘳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㘳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴���琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㜶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㘳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㜳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㜳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㜳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㜳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㘴㔶琮晩㸢〲㜱㌵㘴㔶琮晩ꃂ〰㌰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㐳㘶⸵楴≦㈾㄰㔷㐳㘶⸵楴쉦゠〰㜳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯醼戼㹲 ꢅ闩뎼볯늼볯醼ꏨꂀ戼㹲 ꢅ闩銃菣뎼볯늼볯醼볯袽볯ꦼ볯뒼볯覼苣뎃菣꾂돨銂볯閽뷯芽뷯銽뷯覂볯銼볯醼볯覼볯莽뷯薽뷯莽뷯膀볯鎼볯膀볯銼볯隼臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣ꎼ鳦꾫볯覽뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銂铧蒁臣몙迧閁臣膀닧붣臣龁胣蒐듧麃菣벃苣袃苣膀냦誸臣貮藥ꪁ볯꒼볯ꆼ菣ꪃ菣鞃菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ苣꾂菣ꮃ賩ꒉ볯늼뷯莽뷯薽볯銂ꏨ뎶臣龁볯邼볯邼볯꺁볯薽뷯骽뷯躽뷯鎽뷯貃苣것苣벃苣袼볯覽뷯趽뷯₁ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯銂郥肂럧鶡뛦ꆼ볯閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯₌邽볯鞼볯閼胣銼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣銼볯趽볯ꒂ菣肃苣벃菣誁苣뎁볯躼볯趽볯₭뒼볯ꖼ볯覼臣趆蟦膿臣龁胣钼볯랼臣袐꣨醼볯蚈雩꺁볯邼볯辽뷯誁苣뎁볯邼볯辽뷯蚽臣醃菣릂뛨뎟돦ꚇ郧ꮁ苣誂胣내菨銂ꃧ誣臣龁胣趸뫦Ꞁꃧ螉苣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣薸뻦隌臣龁룤薸苣醼뷯겼臣ꢼ뷯鎽볯銽뷯邽†볯ꚼ†볯銽뷯蒽뷯ꮂ菣ꂃ볯Ꞽ볯₥겼뷯蚽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯覼臣뒛軦궃菣覃臣龁胣ꦷꇨ늶볯ꞁ듦蒵臣龁뻥膀볯ꦼ볯뒼볯銂럧鶡뛦ꊼ볯閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯₌邽볯鞼볯閼胣銼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣閼볯邼뷯궼苣龃菣뺂菣ꮃ臣袂臣邼볯醼뷯궼†볯ꎼ볯낼볯ꞁ뫦몇臣龁胣ꢼ뷯銈뷯辽뷯蒽†볯閽뷯薽뷯蒽뷯颽†볯邼볯ₐ醼볯込볯邼苣ꦃ菣袼볯ꖼ†볯覽뷯薽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯銂铧蒁臣ꦷꇨ늶볯袼볯邼뷯궼菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯₌邽볯鞼볯閼胣鎼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣邼볯醼뷯궼†볯ꎼ볯낼볯궸臣떂苣몂軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂苣뎃菣꾂돨銂臣覂臣뺲ꏨ鞁臣芀볯뎼볯銂꣦隺臣鞁臣뾽铧鞁臣ꊼ뷯膽뷯蚽뷯銽뷯ꊂ菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣떅듧莿뫥銂룦骮臣龁胣肜뗧뾂菣醃苣ꪳ듧ꚺ苣늂菣螃菣랂���ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣ꎁ臣閩뻤鞁臣芀苣뎃菣꾂돨銂볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣몢ꫨ鞁臣芀藥ꚁ臣뾂菣醃苣ꪳ臣钴뫥馼볯薼뛨ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯㲒牢ਾ†볯ꦼ볯뒼볯놄苣뮂菣ꮃ賥趏뿥㲜牢ਾ†볯ꦼ볯뒼볯놄苣뮂菣ꮃ賥趏뿥銂胣ꎀ뛧蒚볯꺼볯醼볯Ꞽ볯ꢼ뗧袐苣莃苣ꒂ볯뎼뷯覽뷯袽볯ꊼ볯ꎼ볯覂볯銼볯邼볯覼볯躽뷯貽†볯覽뷯莽뷯薽뷯₍鎼볯钼胣醼볯醼볯銂铧蒁臣讃苣膃菣ꊂ菣覃铧龔臣龁臣ꪳ蟩蚈黦ꮁ苣誂볯銈苣뮂菣ꮃ볯꒼볯ꪃ菣벃苣袼볯ꆼ뷯ꆼ볯낼뷯覼铧龔볯ꢼ뷯芽뷯膽뷯蒽苣袼볯邼볯鎼볯뎼뷯覽뷯躽뷯薽†볯鎼볯膀볯銼볯隼볯꺁臣骁苣讁苣ꎛꛨ鞁臣膀볯閼蓢ꞁ迥鲿럧鶡뛦袼볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯銈볯膽볯ꢼ胣邽볯鞼볯閼胣醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣醼뷯궼†볯뒼볯誁苣뎁볯薼볯궼볯꾼볯궸臣財臣龁胣뾽铧鞁臣낼볯ꎼ볯込볯꒼볯ꮂ菣鞃菣뎃苣뮳裦蚈臣肜뗧莿뫥꾁胣銼볯ꚃ菣莃菣込뷯겼臣Ꚃ苣Ꞽ볯ꢼ볯뎼뷯螽뷯膽裢ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯膀볯캑궼臣떅꿦낼볯ꎼ볯膀볯躼볯趽볯꺁뇎裢놂菣낂菣뾂菣뢅臣袂臣銼볯邼볎볯꺁볯ꆼ볯ꢼ臣龁臣꺼볯꒼볯ꢼ臣芁臣龁胣隼볯銼볯趽볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵꺁룦낡뿤낕臣袂臣邼볯颼볯莽뷯꺁뗧꾷闩銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鎼볯邼뷯趽臣誁臣讂郥覅뫥銂胣뾽铧鞁臣醼볯邼볎볯趏뿥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣龔裦ꦉ뿦ꚺ臣覤迦鞁臣芀볯ꆼ뷯ꆼ볯낼뷯ꎔ铧銂鯧隦臣讂苣莃苣ꒂ苣膀볯躼볯閼볯ꊼ볯ꆼ苣ꮐ苣趏뿥ꦷꇨ늶룤ꞁꇨ蒁胣肜뗧莿뫥꺁볯薼苣뢅臣袂臣閼뷯궼菣뎂菣뎃苣龃菣銂룤袁苣鲁귦뚺뛦ꞁ蓨ꊂ苣膃菣隌迥鲿苣꾂苣뎃菣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣芙苧銂迥ꎁ臣芀苣ꢂ菣膃臣龁迥鲿觧銂볯骼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣閼胥貸蟩鞁胣閼볯邼볯쎐螽臣醼볯蚈雩麛믨閁臣ꚁ苣뎃菣꾂돨銂닦뾮臣鮁臣貾胣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣ꪂ菣隌뫦銂迥誂믤醁臣ꆼ볯뎼뷯覽뷯颽†볯낼볯₩钼볯邼볯ꪳ蟩蚈黦袨臣邵郥鞁臣ꆼ뷯覽뷯薽뷯钽†볯膽뷯覽뷯ꚼ뷯銽뷯₅銼볯邼菣ꒂ苣ꮃ菣鞃菣袃돨辇裥邞苣릂菣ꂃ볯ꆼ뷯覽뷯薽뷯钽胣랼뷯讽뷯蚽뷯薽뷯蒽胣궼볯覼臣蚈黦鞁臣芀뷯閼볯馃菣릂臣ꆼ뷯銈뷯閼볯袼볯閼볯袼볯莽裢늼볯ꮼ볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪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