(57)【要約】  眼感染症の治療のために患者の眼に投与するための眼科用組成物。眼科用組成物は、眼感染症の治療又は制御又は予防に有効な量のε-ポリリジン(εPL)を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼感染症の治療又は予防のための、患者の眼への投与用の眼科用組成物であって、治療に有効な量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む、前記組成物。
【請求項２】
前記眼感染症が、細菌性結膜炎である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記眼感染症が、細菌性角膜炎である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記眼感染症が、細菌性眼内炎である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記眼感染症が、細菌性眼内炎である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記眼感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
εＰＬの量が０．００１〜２．０質量％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
増粘剤を更に含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９】
粘膜付着剤を更に含む、請求項１〜８のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ゲランガム、キサンタンガム、グアーガム、トレハロース、タマリンド種子多糖、若しくはシクロデキストリンである賦形剤、又は前述の賦形剤のいずれか２種以上の組合せを更に含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
防腐剤を含まない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
眼に１滴以上投与するための液体として処方されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
眼の結膜嚢内に留置するための単位用量眼球インサートとして処方されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１及び５〜９のいずれか１項に記載の眼科用組成物を液体形態で含む、点眼薬調剤ボトル。
【請求項１５】
患者の眼感染症の治療又は予防方法であって、有効量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む眼科用組成物を患者の眼に局所投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１６】
前記患者が、ヒト又は獣医学患者である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
細菌性結膜炎の治療のための、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
細菌性角膜炎の治療のための、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記眼感染症が、ＭＲＳＡによって引き起こされる、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記眼科用組成物が、細菌性眼内炎予防のために白内障手術前に前記患者に投与される、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項２１】
眼感染症の治療又は予防のための患者の眼への局所投与用の薬剤の調製のための、医薬的に許容される担体及び有効量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む眼科用組成物の使用。
【請求項２２】
前記眼感染症が、ＭＲＳＡによって引き起こされる、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、眼感染症、特に抗生物質耐性菌によって引き起こされる細菌性結膜炎の治療又は制御のための眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼の病原の間で抗菌薬耐性の出現及び伝播は、眼科開業医の間で幅広い注目を集め、懸念を引き起こした。特別に関心をもたれている1つの特定病原は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococus aureus)(MRSA)である。2つの型のMRSA、すなわち院内関連又は医療関連(hospital- or healthcare-associated)MRSA(HA-MRSA)及び市中型(community-associated)MRSA(CA-MRSA)がある。これらの2つのMRSA間の差は、単に病原の起源にあるだけでなく、それらの遺伝子構造にもある。HA-MRSAは典型的に多剤耐性生物であるが、CA-MRSAアイソレートは、通常はほとんどの非βラクタム抗菌薬に感受性である。臨床上の黄色ブドウ球菌アイソレートのうちのMRSAの百分率は2006年に米国内で16.8%であると報告された(Asbell et al. Am J Ophthalmol. (2008) 145:951-958)。さらに2007年及び2008年には、百分率が約50%に上昇した(白内障、眼内レンズ、及び屈折矯正手術に関する2009年のASCRSシンポジウム＆会議で発表されたAsbell et al.  Ocular TRUST 3: Ongoing Longitudinal Surveillance of Antimicrobial Susceptibility in Ocular Isolates；並びに眼科診療管理及び臨床＆手術スタッフプログラムに関するASOA会議)。この割合は、台湾個体群で報告された当該割合と同様である(Hsiao et al, Ophthalmology (2012) 119: 522-527)。眼科TRUST(Tracking Resistance in the U.S. Today, Asbell, et al., 2008)のデータによれば、MRSAの75%より多くが、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、及びモキシフロキサシン等の種々のフルオロキノロンに耐性であるとみなされた。それらは、ペニシリン及びトブラマイシン等の他の一般的な抗生物質に耐性であることも分かっている。より新しい抗生物質、例えばリネゾリド、ダプトマイシン、及びチゲサイクリン(tigecyline)等の出現によってさえ、耐性細菌は依然として生き残る。従って、これらの耐性細菌に対抗できる新規抗生物質を緊急に開発する必要がある。
コンタクトレンズケア溶液におけるε-ポリリジンの使用は記載されている(例えば米国特許第6,187,264号、及び米国特許出願公開第2005/0074467号参照)。別の背景出願としては、同時係属米国特許出願第14/109,976号がある。この参考文献及び全ての参考文献は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の特徴は、眼感染症及び／又は眼感染症源の治療に一層効果的であり得る眼科用組成物を提供することである。
本発明のさらなる特徴は、眼感染症及び／又は眼感染症源を治療するための容易かつ無毒な方法を可能にする眼科用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
これら及び他の利点を達成するために、また本明細書で具体化され、広く記載される本発明の目的によれば、本発明は、眼感染症、及び／又は眼感染症源の治療又は予防のため患者の眼に投与するための眼科用組成物に関する。本組成物は、眼感染症、及び／又は眼感染症源の治療又は予防に有効な量のε-ポリリジン(εPL)を含むことができる。眼感染症は細菌性結膜炎であり得る。眼感染症は細菌性角膜炎であり得る。眼感染症は細菌性眼内炎(endothalmitis)であり得る。眼感染症は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)によって引き起こされ得る。組成物中のεPLの量は、組成物の質量に基づいて、約0.001〜約2.0質量%であり得る。
本発明はさらに、患者の眼感染症の治療又は予防方法に関する。本方法は、患者の眼に眼科用組成物を局所投与することを含むことができる。眼科用組成物は、有効量のε-ポリリジン(εPL)を含む。患者はヒト又は獣医学患者であり得る。
本発明は、医薬的に許容される担体及び有効量のε-ポリリジン(εPL)を含む眼科用組成物の、眼感染症の治療又は予防のために患者の眼に局所投与するための薬物調製のための使用にも関する。この眼感染症はMRSAによって引き起こされ得る。
【０００５】
本発明の追加の特徴及び利点は、一部は以下の説明に示され、一部は該説明から明らかになるであろう。或いは本発明の実施によって知ることができる。本発明の目的及び他の利点は、下記説明及び添付の特許請求の範囲で特に指摘される要素及び組合せを利用して実現及び達成されるであろう。
前述の一般的説明と以下の詳細な説明は両方とも単に例示及び解説であり、請求項に記載の本発明のさらなる解説を与える意図であることを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書に記載の発明は、ε-ポリリジン(εPL)がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を含めた眼の病原に対して非常に有効であり、眼科用組成物として眼に直接投与するときに眼組織に無細胞毒性であるという発見に基づいている。従って、本明細書では、眼感染症の治療又は予防のために患者の眼に投与するための眼科用組成物であって、前記組成物が前記治療又は予防に有効な量のε-ポリリジン(εPL)及び医薬的に許容される担体を含む、前記組成物を提供する。一例では、眼感染症は微生物性角膜炎、特に細菌性角膜炎である。別の例では、眼感染症は微生物性結膜炎、特に細菌性結膜炎である。特定例では、眼感染症は黄色ブドウ球菌によって引き起こされる。さらなる特定例では、眼感染症はMRSAによって引き起こされる。特定例では眼感染症は細菌性眼内炎である。細菌性眼内炎は、グラム陽性菌によって引き起こされる眼窩(ocular cavities)、例えば房水及び／又は硝子体液等の感染症である。それは白内障手術の重大な有害事象である。発生率は低いが、それは失明する恐れがある。従って、本明細書で開示する眼科用組成物は、白内障手術前に患者に予防的に投与して細菌性眼内炎の発症を予防することができる。一例では、患者は哺乳動物である。特定例では、患者はヒト患者又は獣医学患者である。
【０００７】
本明細書で使用する場合、用語「眼科用組成物」は、生体適合性かつ生分解性組成物を意味する。本明細書で使用する場合、用語「生分解性」は、眼科用組成物が最終的に完全に眼組織内に吸収される(涙腺ドレナージによる場合を含めて)ことを意味する。従って、この用語は、中にεPLを組み込ませ得る非吸収性材料製の医療デバイス、例えばコンタクトレンズ又は眼内レンズ等を排除する。言い換えれば、本明細書に記載の眼科用組成物は、εPLと、医薬的に許容される担体と、場合によって1種以上の追加の活性剤及び／又は非活性剤、例えば潤沢剤、緩衝剤、賦形剤、界面活性剤、及び／又は点眼溶液、ゲル若しくはクリームに通常見られる他の薬剤とから成るか、或いは基本的にこれらから成る。生体適合性という用語は、眼科用組成物が不当な毒性を持たないか又は如何なる生理学的若しくは薬理学的な有害作用をも引き起こさないことを意味する。しかしながら、最初の刺すような又はささいな不快感は局所眼科製剤では一般的であり、このようなささいな反応は、本明細書で開示する眼科用組成物を非生体適合性にするとはみなされない。
【０００８】
εPLは、約25〜約35個の範囲のリジン(LYS)残基のL-リジンのホモポリマーとして商業的に入手可能である(例えばCAS番号28211-04-3参照)。本開示の眼科用組成物に含まれるεPLは、天然に存在するεPLホモポリマーの全ての画分を含んでよい。或いは、εPLLは、選択画分のεPLホモポリマーから成ってよい。例えば、εPLは、少なくとも27個のLYS残基を有するεPLのホモポリマーから成ってよく、より低分子量のεPLホモポリマーは本眼科用組成物から除外される。天然に存在するεPLの代替物として、本眼科用組成物に用いるεPLは、合成ペプチド法から得ることができる。本明細書で使用する場合、用語εPLには、εPLの誘導体も含まれる。但し、ホモポリマーの誘導体化形が抗菌活性を保持することを条件とする。例えば誘導体化εPLは、別のポリマーと共有結合して眼組織上での滞留時間を増やすことができる。代替例では、εPLは誘導体化されす、すなわちεPLはL-リジンのホモポリマーから成る。
【０００９】
眼科用組成物中のεPLの量は、眼感染症及び／又は眼感染症源の治療又は予防に有効である。特定例では、眼科用組成物中のεPLの量は、眼感染症の治療に有効である。本明細書で使用する場合、「治療」は、感染症若しくは感染症関連症状の軽減、又は両方の軽減を意味する。別の例では、眼科用組成物中のεPLの量は、眼感染症の予防に有効である。本明細書で使用する場合、「予防」は、眼科用組成物を眼に投与するときには(種菌の導入の前又は後のいずれでも)、眼に導入された眼病原の種菌が症候性眼感染症に進展していないが、眼科用組成物を投与しなかった(又はεPLを欠くがその他の点では同一であるコントロール組成物で治療した)眼は症候性眼感染症にかかることを意味する。予防は、例えば、手術後の感染からの予防、新生児誕生後の感染からの予防、又は汚染物質との偶発的接触からの予防であってよい。日常的な臨床試験を行なって、以下の実験セクションに記載の前臨床in vitro及びin vivo研究によって導かれる、眼感染症の治療及び／又は予防に効果的である薬用量及び投与計画を確立する。典型的に、組成物中のεPLの量は、組成物の質量の百分率としてεPLのwt.%を計算した場合に、少なくとも0.001質量%(wt.%)、0.005wt.%、0.01wt.%、0.05wt.%、又は0.1wt.%から0.25wt.%、0.50wt.%、1.0wt.%、5.0wt.%、又は10wt.%までである。この開示全体を通じて、一連の下限範囲と一連の上限範囲を与えてあるとき、あたかも各組合せを具体的に列挙したかのように、与えた範囲の全ての組合せを企図している。例えば、εPL量の上記リストにおいては、25の全ての可能な範囲を企図している(すなわち0.001〜0.25 wt.%、0.001〜0.50wt.0%...0.1〜5wt.%、及び0.1〜10wt.%)。特定例では、組成物中のεPLの量は、0.001〜1.0質量パーセントである。
【００１０】
本眼科用組成物は、患者の眼への局所投与に適したいずれの様式でも処方可能である。多数の適切な局所点眼薬形が周知である(例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Baranowski et al., The Scientific World Journal, Vol. 2014, Article ID 861904参照)。種々の例では、眼科用組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、クリーム、ゲル、又は徐放ビヒクル、例えば眼球インサートの形態である。本明細書で使用する場合、「局所投与」には、角膜の表面及び／又は結膜の表面への眼科用組成物の投与が含まれる。局所投与には、眼の結膜嚢内に眼科用組成物を留置することも含まれる。眼科用組成物は、水性又は非水性(例えば鉱物油ベース)であってよいが、一般に水性であろう。
一例では、本眼科用組成物は、マルチユース又はシングルユース点眼薬調剤ボトル又はバイアル内に収容された無菌液、例えば溶液又は懸濁液等である。特定例では、眼科用組成物は、マルチユース点眼薬調剤ボトル又はバイアル内に収容された約0.005〜約2.0wt.%のεPLを含む無菌液として提供される。典型的に点眼薬製剤は、緩衝生理食塩水、例えば約4〜約8のpH、典型的に約7.0〜約8.0のpH、さらに典型的に約7.2〜約7.4のpHのリン酸緩衝食塩水又はホウ酸緩衝食塩水を含む。製剤の浸透圧は、典型的に約200、250、又は270mOsm/kgから約310、350、又は400mOsm/kgまでの範囲内である。マルチユース点眼薬調剤ボトルに詰められた液体製剤は、塩化ベンザルコニウム等の添加防腐剤を含有し得る。しかしながら、一部の例では、眼科用組成物は防腐剤無添加であってよい。本明細書で使用する場合、「防腐剤無添加」は、組成物がεPLに加えて防腐剤を含まないことを意味する。
【００１１】
本組成物は、特に点眼器によって調剤するための溶液又は懸濁液等の液体として処方されるとき、投与量の組成物が角膜と接触し続ける時間を延長する賦形剤を含有することがある。例えば、賦形剤は、増粘剤及び／又は粘膜付着剤であってよい。該賦形剤の例としては、高分子量の親水性ポリマーがあり、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリオキシエチレン(polyoxyethlene)-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(例えばPoloxamer 407)、セルロース誘導体(例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロース)、天然多糖類(例えばヒアルロン酸、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ゲランガム、キサンタンガム、グアーガム、トレハロース、及びタマリンド種子多糖)が挙げられる。追加の粘膜付着性ポリマーは、文献に記載されている(例えば、参照によってここに援用するYadav et al. J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2(5):418-432参照)。前述のポリマーの2種以上のいずれの組合せをも組成物に含めてよい。本明細書で使用する場合、高分子量ポリマーは、少なくとも100,000ダルトンの分子量を有する。別の例では、組成物はシクロデキストリン(例えば2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)を含む。一例では、組成物は徐放液として処方される。例えば、組成物は、εPLの放出を保持する粘膜付着性ミクロスフェアを含む眼科用懸濁液の形態であってよい。ミクロスフェアは、粘膜付着性ポリマー及びεPLを含む。眼科用懸濁液のための粘膜付着性ミクロスフェアの製造方法は文献に記載されている(例えばDandagi et al., Sci Pharm (2013) 81(1):259-280参照)。
【００１２】
別の特定例では、眼科用組成物は、眼の結膜嚢内に留置するための単位用量眼球インサートとして処方される。眼球インサートの製造方法は文献に記載されている(例えば、参照によってここに援用する米国特許第4,730,013号、米国特許第7,749,970号、及び米国特許出願公開2012/0215184参照)。眼球インサートは、本眼科用組成物の場合はεPLである活性薬を含有する生分解性マトリックスを含んでなる固体単位剤形である。マトリックスは典型的に、例えば上記親水性ポリマー及び眼球インサートについて記載している上記特許公報に開示されている追加のポリマー等の高分子量ポリマー又は高分子量ポリマーの組合せから作られる。眼球インサートは、快適さを向上させるたの潤沢剤をさらに含むことがある。眼内に留置されると、眼球インサートは、数時間から1日、場合によっては数日かけて溶解するか又は侵食される。
本発明の別の態様は、患者の眼感染症の治療方法である。本方法は、典型的に、有効量のε-ポリリジン(εPL)を含む眼科用組成物を患者の眼に投与することを含む。種々の特定例においては患者はヒト若しくは獣医学患者であり、及び／又は眼感染症は細菌性結膜炎若しくは細菌性角膜炎であり、及び／又は眼感染症はMRSAによって引き起こされる。
下記実施例は本発明の特定の態様及び利点を例示するが、それによって本発明は限定されないものと理解すべきである。
【実施例】
【００１３】
実施例1：感受性研究
これらの研究では、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌及びMRSAに対するεPLのMIC50及びMIC90を決定した。（表中の「最小」、「最大」、及びMIC50及びMIC90は、μg/mlの単位で与えてある。）他の抗菌薬、例えばトブラマイシン、モキシフロキサシン、及びPHMB(ポリヘキサメチレンビグアナイド)等を比較用に含めた。好気性及び通性嫌気性菌株に関する臨床検査標準委員会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)(M07-A9, Vol. 32 No. 2, January, 2012)に従ってブロス微量希釈試験を行なった。ブドウ球菌種を試験するためにカチオン調整ミューラーヒントン(Mueller-Hinton)ブロスを用いた。表1に要約する結果は、MSSAとMRSAが両方とも等しくεPLに感受性であることを実証している。MICは、4〜8μg/mlの狭い範囲にあった。これは、50個の被験アイソレートには、ずっと高いMICを有する耐性アイソレートが存在しないことを示唆している。
【００１４】
2017518332.tif 000002
【００１５】
実施例2：時間-殺菌研究
MRSA株K-950に対するεPLの殺菌活性を評価した。被験株のMICは4.0μg/mLのεPLであることが分かった。ミューラーヒントンブロス増殖培地中に0.25μg/mL、1.0μg/mL、4.0μg/mL又は16.0μg/mLのεPLで0.5mLのεPL及び約106個のCFU/mL(K-950)を含有する試験管を37℃でインキュベートした。1、2、4、6、8及び24時間のインキュベーション後、試験管を取り出し、コロニー形成単位を計算した。CFUを計算するため、100μLの培地を試験管から取り出し、培地で段階希釈した(1:10希釈)。各希釈の一定分量100μLを、2回繰り返して、5%のヒツジ血液を含有するTSA寒天プレート上に置いた。プレートを一晩37℃でインキュベートし、次の日にコロニーを数えた。下表2に要約する結果は、εPLはMIC濃度の4倍(16.0μg/ml)で接種後8時間にて3対数より多くMRSAコロニー数を減らしたが、MICでは、2.4対数減少をもたらすだけだった。MICの4分の1(1μg/ml)では、それはコロニー数に効果を及ぼさなかった。この研究の結果は、εPLがMRSAに対して有効であり、その作用は殺菌であることを確証する。
【００１６】
表2：コロニー数CFU/ml
2017518332.tif 000003
【００１７】
実施例3：ウサギにおける眼毒性研究
ウサギを3つの治療群に分け、pH7.3のリン酸緩衝食塩水(PBS)中のεPLの濃度を上昇させて(50、150、及び500μg/mL)各群を治療した。具体的には、各群のウサギに7時間の間に8回ウサギの左眼に1滴のεPL溶液を投与した。右眼にはPBSを投与した。最初の投与前、及び各投与の10分後に肉眼検査を行なった。最初の投与前及び最後にスリットランプ顕微鏡検査を行なった。最後に眼組織を収集し、組織学的評価に供した。
投与時間の間に、肉眼検査によって観察したところ一部に結膜眼脂の孤発的発生があった。しかしながら、それらはεPL治療とPBS治療の両方の眼間に等しく分かれた。さらに、投与関連の相関性はなく、眼脂は偶発的であることを示唆している。スリットランプ顕微鏡検査も組織学的知見もεPL治療に起因し得るいずれの異常をも明らかにしなかった。これらの知見に基づいて、500μg/mLまでの濃度で7時間の間に8回εPLを眼に適用することは、ウサギにおいて良い耐容性を示すという結論を下した。
本明細書の開示は特定の解説実施例に言及するが、これらの実施例は、限定としてではなく、例として提示したものであることを理解すべきである。前述の詳細な説明の意図は、典型例について論じているが、追加の開示によって定義される本発明の精神及び範囲内に入り得る実施例の全ての変更形態、代替形態、及び等価形態を包含するように解釈することである。
【００１８】
本発明は、下記態様／実施形態／特徴をいずれの順序及び／又はいずれの組合せでも包含する。
1.  眼感染症の治療又は予防のために患者の眼に投与するための眼科用組成物であって、前記治療に有効な量のε-ポリリジン(εPL)を含む組成物。
2.  眼感染症が細菌性結膜炎である、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
3.  眼感染症が細菌性角膜炎である、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
4.  眼感染症が細菌性眼内炎である、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
5.  眼感染症が細菌性眼内炎である、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
6.  眼感染症がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)によって引き起こされる、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
7.  εPLの量が0.001〜2.0質量パーセントである、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
8.  さらに増粘剤を含む、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
9.  さらに粘膜付着剤を含む、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
10.  ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ゲランガム、キサンタンガム、グアーガム、トレハロース、タマリンド種子多糖、若しくはシクロデキストリンである賦形剤、又は前述の賦形剤のいずれか2種以上のいずれかの組合せをさらに含む、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
11.  組成物が防腐剤無添加である、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
12.  組成物が、眼に1滴以上投与するための液体として処方される、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
13.  組成物が、眼の結膜嚢内に留置するための単位用量眼球インサートとして処方される、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の組成物。
14.  いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の眼科用組成物を液体形態で含む、点眼薬調剤ボトル。
15.  患者の眼感染症の治療又は予防方法であって、有効量のε-ポリリジン(εPL)を含む眼科用組成物を患者の眼に局所投与することを含む、前記方法。
16.  患者がヒト又は獣医学患者である、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の方法。
17.  方法が細菌性結膜炎の治療のためである、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の方法。
18.   方法が細菌性角膜炎の治療のためである、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の方法。
19.  眼感染症がMRSAによって引き起こされる、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の方法。
20.  眼科用組成物が、細菌性眼内炎予防のために白内障手術前に患者に投与される、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の方法。
21.  医薬的に許容される担体及び有効量のε-ポリリジン(εPL)を含む眼科用組成物の、眼感染症の治療又は予防のために患者の眼に局所投与するための薬物調製のための使用。
22.  眼感染症がMRSAによって引き起こされる、いずれかの先行する又は下記実施形態／特徴／態様の使用。
【００１９】
本発明は、文章及び／又は段落に示されるこれらの上記及び／又は下記の種々の特徴又は実施形態のいずれの組合せをも包含し得る。本明細書で開示する特徴のいずれの組合せをも本発明の一部とみなし、組合せ可能な特徴に関して限定する意図ではない。
出願人らは、引用した全ての参考文献の内容全体をこの開示に明確に組み込む。さらに、量、濃度、又は他の値若しくはパラメーターを範囲、好ましい範囲、又は上限の好ましい値と下限の好ましい値のリストのどれかとして与えてあるとき、これは、範囲が別々に開示されているかどうかに関係なく、いずれもの上限若しくは好ましい値といずれもの下限若しくは好ましい値とのいずれもの対から形成される全ての範囲を明確に開示しているものと理解すべきである。本明細書に数値範囲が列挙されている場合、特に指定のない限り、該範囲はその終点、並びに該範囲内の全ての整数及び分数を含める意図である。範囲を限定するときに列挙される特定値に本発明の範囲を限定する意図ではない。
当業者には、本明細書の考察及びここに開示した本発明の実施から本発明の他の実施形態が明らかになるであろう。以下の特許請求の範囲及びその等価物によって示される本発明の真の範囲及び精神によってのみ本明細書及び実施例を典型的とみなす意図である。
【手続補正書】
【提出日】平成28年12月15日(2016.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼に投与する場合に眼感染症の治療における使用のための、又は眼病原の種菌の導入の前若しくは後に患者の眼に投与する場合に眼感染症の予防における使用のための眼科用組成物であって、治療に有効な量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む、前記組成物。
【請求項２】
前記眼感染症が、細菌性結膜炎である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記眼感染症が、細菌性角膜炎である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記眼感染症が、細菌性眼内炎である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記眼感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
εＰＬの量が０．００１〜２．０質量％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
増粘剤を更に含む、請求項１〜６のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
粘膜付着剤を更に含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ゲランガム、キサンタンガム、グアーガム、トレハロース、タマリンド種子多糖、若しくはシクロデキストリンである賦形剤、又は前述の賦形剤のいずれか２種以上の組合せを更に含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
ε-ポリリジン（εＰＬ）に加えて、防腐剤を含まない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
眼に１滴以上投与するための液体として処方されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
眼の結膜嚢内に留置するための単位用量眼球インサートとして処方されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
請求項１及び４〜８のいずれか１項に記載の眼感染症の治療又は予防における使用のための眼科用組成物を液体形態で含む、点眼薬調剤ボトル。
【請求項１４】
患者の眼感染症の治療方法であって、有効量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む眼科用組成物を患者の眼に局所投与する工程を含む方法、又は患者の眼感染症の予防方法であって、眼病原の種菌の導入の前若しくは後に、有効量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む眼科用組成物を患者の眼に局所投与する工程を含む方法であって、前記患者が、獣医学患者である、前記方法。
【請求項１５】
細菌性結膜炎の治療のための、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
細菌性角膜炎の治療のための、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記眼感染症が、ＭＲＳＡによって引き起こされる、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記眼科用組成物が、細菌性眼内炎予防のために白内障手術前に前記患者に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
眼感染症の治療ための又は眼病原の種菌の導入の前若しくは後に眼科用組成物が患者の眼に投与される場合には眼感染症の予防のための患者の眼への局所投与用の薬剤の調製のための、医薬的に許容される担体及び有効量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む眼科用組成物の使用。
【請求項２０】
前記眼感染症が、ＭＲＳＡによって引き起こされる、請求項１９に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明は、文章及び／又は段落に示されるこれらの上記及び／又は下記の種々の特徴又は実施形態のいずれの組合せをも包含し得る。本明細書で開示する特徴のいずれの組合せをも本発明の一部とみなし、組合せ可能な特徴に関して限定する意図ではない。
出願人らは、引用した全ての参考文献の内容全体をこの開示に明確に組み込む。さらに、量、濃度、又は他の値若しくはパラメーターを範囲、好ましい範囲、又は上限の好ましい値と下限の好ましい値のリストのどれかとして与えてあるとき、これは、範囲が別々に開示されているかどうかに関係なく、いずれもの上限若しくは好ましい値といずれもの下限若しくは好ましい値とのいずれもの対から形成される全ての範囲を明確に開示しているものと理解すべきである。本明細書に数値範囲が列挙されている場合、特に指定のない限り、該範囲はその終点、並びに該範囲内の全ての整数及び分数を含める意図である。範囲を限定するときに列挙される特定値に本発明の範囲を限定する意図ではない。
当業者には、本明細書の考察及びここに開示した本発明の実施から本発明の他の実施形態が明らかになるであろう。以下の特許請求の範囲及びその等価物によって示される本発明の真の範囲及び精神によってのみ本明細書及び実施例を典型的とみなす意図である。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕眼感染症の治療又は予防のための、患者の眼への投与用の眼科用組成物であって、治療に有効な量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む、前記組成物。
〔２〕前記眼感染症が、細菌性結膜炎である、前記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕前記眼感染症が、細菌性角膜炎である、前記〔１〕に記載の組成物。
〔４〕前記眼感染症が、細菌性眼内炎である、前記〔１〕に記載の組成物。
〔５〕前記眼感染症が、細菌性眼内炎である、前記〔１〕に記載の組成物。
〔６〕前記眼感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる、前記〔１〕に記載の組成物。
〔７〕εＰＬの量が０．００１〜２．０質量％である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔８〕増粘剤を更に含む、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔９〕粘膜付着剤を更に含む、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔１０〕ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ゲランガム、キサンタンガム、グアーガム、トレハロース、タマリンド種子多糖、若しくはシクロデキストリンである賦形剤、又は前述の賦形剤のいずれか２種以上の組合せを更に含む、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１１〕防腐剤を含まない、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１２〕眼に１滴以上投与するための液体として処方されている、前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１３〕眼の結膜嚢内に留置するための単位用量眼球インサートとして処方されている、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１４〕前記〔１〕及び〔５〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の眼科用組成物を液体形態で含む、点眼薬調剤ボトル。
〔１５〕患者の眼感染症の治療又は予防方法であって、有効量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む眼科用組成物を患者の眼に局所投与する工程を含む、前記方法。
〔１６〕前記患者が、ヒト又は獣医学患者である、前記〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕細菌性結膜炎の治療のための、前記〔１５〕又は〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕細菌性角膜炎の治療のための、前記〔１５〕又は〔１６〕に記載の方法。
〔１９〕前記眼感染症が、ＭＲＳＡによって引き起こされる、前記〔１５〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２０〕前記眼科用組成物が、細菌性眼内炎予防のために白内障手術前に前記患者に投与される、前記〔１５〕又は〔１６〕に記載の方法。
〔２１〕眼感染症の治療又は予防のための患者の眼への局所投与用の薬剤の調製のための、医薬的に許容される担体及び有効量のε-ポリリジン（εＰＬ）を含む眼科用組成物の使用。
〔２２〕前記眼感染症が、ＭＲＳＡによって引き起こされる、前記〔２１〕に記載の使用。
【国際調査報告】
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