(57)【要約】式（Ｉ）2017500319.tif 000027の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形、これらの組成物、これらの調製のための方法、およびこれらの使用のための方法が開示される。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒形態、これらの組成物、これらの調製のための方法、およびこれらの使用のための方法もまた開示される。
2017500319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化５】
2017500319.tif 000023
の塩酸塩の多形。
【請求項２】
前記多形が、形態Ｉ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、および形態ＸＩＩＩからなる群から選択され、
形態Ｉが、１１．６、１６．６、１８．２、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｖが、１５．９、２４．０、２５．６および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩが、１１．８、１７．０、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩが、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩＩが、１０．０、１９．９、２１．７および２４．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＸが、９．８、１９．６、２１．８および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｘが、９．９、２１．８、および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩが、１２．５、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０および２５．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩが、７．４、１２．４、１６．９および２５．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩＩが、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する、
請求項１に記載の多形。
【請求項３】
形態Ｉが、８．９、１１．６、１３．８、１６．６、１８．２、１９．４、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｖが、８．０、１５．９、１８．９、２０．３、２４．０、２５．６、２８．１および３６．３での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩが、１１．８、１３．９、１６．７、１７．０、１９．９、２２．３、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩが、６．０、９．８、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２１．７、２４．０、２８．４および２８．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩＩが、１０．０、１２．４、１５．３、１９．０、１９．９、２０．３、２１．７、２４．１および２８．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＸが、９．５、９．８、１２．５、１９．６、２０．８、２１．８、２４．０および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｘが、９．９、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２１．８、２４．２、２８．６および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩが、７．４、１２．５、１５．０、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０、２５．５および３１．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩが、７．４、１２．４、１６．９、１９．１、１９．６、２３．３、２４．９、２５．４および２９．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩＩが、６．９、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、１６．８、１８．５、２３．５、２３．９および２５．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する、
請求項１に記載の多形。
【請求項４】
形態Ｉが、図１に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＩが、図２に実質的に示されているような、計算されたＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＩＩが、図３に実質的に示されているような計算されたＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＶが、図４に実質的に示されているような計算されたＸ線回折パターンを有し、
形態Ｖが、図５に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩが、図６に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩが、図７に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩＩが、図８に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＸが、図９に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態Ｘが、図１０に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩが、図１１に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩが、図１２に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩＩが、図１３に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有する、
請求項１に記載の多形。
【請求項５】
前記多形が、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態ＸＩＩからなる群から選択され、
形態Ｉが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝３１．１０２（１５）Å；ｂ＝９．１６６（５）Å；ｃ＝１９．７３８（１０）Å；α＝９０°；β＝１２５．９４８（１７）°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＩＩが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．２６６（３）Å；ｂ＝１３．８５８（３）Å；ｃ＝３１．０１２（６）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＩＩＩが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝２５．０７７（３）Å；ｂ＝９．１４９（１０）Å；ｃ＝１４．２４８（１４）Å；α＝９０°；β＝１１０．９６７（３）°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＩＶが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．４６９（６）Å；ｂ＝１３．８４２（６）Å；ｃ＝３１．７５４（１４）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＸＩＩが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１０．７１７（３）；ｂ＝１０．１６１（３）；ｃ＝１２．４０９（４）；α＝９０；β＝１０４．０２１（４）；およびγ＝９０の単位格子を有する、
請求項１に記載の多形。
【請求項６】
前記多形が形態Ｉである、請求項１から５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項７】
前記多形が形態ＩＩである、請求項４または５に記載の多形。
【請求項８】
前記多形が形態ＩＩＩである、請求項４または５に記載の多形。
【請求項９】
前記多形が形態ＩＶである、請求項４または５に記載の多形。
【請求項１０】
前記多形が形態Ｖである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１１】
前記多形が形態ＶＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１２】
前記多形が形態ＶＩＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１３】
前記多形が形態ＶＩＩＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１４】
前記多形が形態ＩＸである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１５】
前記多形が形態Ｘである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１６】
前記多形が形態ＸＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１７】
前記多形が形態ＸＩＩである、請求項１から５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１８】
前記多形が形態ＸＩＩＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物を塩酸および溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップ、または
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップにより生成される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の多形であって、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択されるステップにより生成される、多形。
【請求項２０】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項６に記載の形態Ｉの多形であり、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の多形。
【請求項２１】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項７に記載の形態ＩＩの多形、請求項１５に記載の形態Ｘの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がアセトンである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２２】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項８に記載の形態ＩＩＩの多形、請求項１０に記載の形態Ｖの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２３】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項９に記載の形態ＩＶの多形、請求項１４に記載の形態ＩＸの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２４】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１１に記載の形態ＶＩの多形であり、
前記溶媒がメチルイソブチルケトンである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２５】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１２に記載の形態ＶＩＩの多形であり、
前記溶媒がメチルエチルケトンである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２６】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１３に記載の形態ＶＩＩＩの多形であり、
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２７】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１６に記載の形態ＸＩの多形であり、
前記溶媒が２−プロパノールである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２８】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１７に記載の形態ＸＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−プロパノールである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２９】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１８に記載の形態ＸＩＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−ブタノールである、請求項１９に記載の多形。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の多形と生物学的同等性のある、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2017500319.tif 000024
の塩酸塩の多形。
【請求項３１】
前記塩酸塩が一塩酸塩である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の多形。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の、１つまたは複数の多形を含む、組成物。
【請求項３３】
前記１つまたは複数の多形が、少なくとも２種の多形の混合物である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が実質的に純粋である、請求項３２または３３に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の多形または請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物と、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が錠剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の多形、または請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物を含む、単位用量。
【請求項３８】
（ｉ）請求項１から３１のいずれか一項に記載の多形、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項３５もしくは３６に記載の医薬組成物と、（ｉｉ）パッケージとを含む、キット。
【請求項３９】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の多形、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項３５もしくは３６に記載の医薬組成物を含む、製造物品。
【請求項４０】
前記多形または前記組成物の使用のための指示書を含むラベルをさらに含む、請求項３９に記載の製造物品。
【請求項４１】
処置を必要とするヒトを処置する方法であって、請求項１から３１のいずれか一項に記載の多形、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項３５もしくは３６に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
前記ヒトが、がんまたは自己免疫疾患に対する処置を必要としている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが血液悪性腫瘍である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性の疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、不応性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、および濾胞状Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、および不応性ｉＮＨＬからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記自己免疫疾患が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、およびループスからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2017500319.tif 000025
の塩酸塩の１つまたは複数の多形を含む組成物を生成する方法であって、
式（Ｉ）の化合物を、塩酸および溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップ；または
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップを含み、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
【請求項４８】
前記１つまたは複数の多形が、請求項６に記載の形態Ｉの多形であり、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記１つまたは複数の多形が、請求項７に記載の形態ＩＩの多形、請求項１５に記載の形態Ｘの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がアセトンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記１つまたは複数の多形が、請求項８に記載の形態ＩＩＩの多形、請求項１０に記載の形態Ｖの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記１つまたは複数の多形が、請求項９に記載の形態ＩＶの多形、請求項１４に記載の形態ＩＸの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１１に記載の形態ＶＩの多形であり、
前記溶媒がメチルイソブチルケトンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１２に記載の形態ＶＩＩの多形であり、
前記溶媒がメチルエチルケトンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１３に記載の形態ＶＩＩＩの多形であり、
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１６に記載の形態ＸＩの多形であり、
前記溶媒が２−プロパノールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１７に記載の形態ＸＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−プロパノールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１８に記載の形態ＸＩＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−ブタノールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2017500319.tif 000026
の塩酸塩の溶媒和物。
【請求項５９】
前記溶媒和物が、酢酸エチル、酢酸プロピル、１−メチル−１−プロパノール、酢酸イソプロピル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトン：水、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ニトロメタン、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、１−プロパノール、２−プロパノール、ＩＰＡ：水（５％）、および２−メチル−１−プロパノールからなる群から選択される、請求項５８に記載の溶媒和物。
【請求項６０】
前記溶媒和物が、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、１，２−ジメトキシエタン、イソプロピルアルコール、２−メチル−１−プロパノール、１，４−ジオキサン、およびトルエンからなる群から選択される、請求項５８または請求項５９に記載の溶媒和物。
【請求項６１】
前記多形が、パターン１、パターン２、パターン３、パターン４、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、１，４−ジオキサン溶媒和物、およびトルエン溶媒和物からなる群から選択され、
パターン１が、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、；
パターン２が、７．８、２３．４、９．２、２５．８、および１６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
パターン３が、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、および１９．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
パターン４が、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、および２０．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
２−メチル−１−プロパノール溶媒和物が、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、および２４．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
１，４−ジオキサン溶媒和物が、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、および２１．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
トルエン溶媒和物が、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する、請求項５８から６０のいずれかに記載の多形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／９１９，５５８号の利益および優先権を主張し、これにより、この米国仮特許出願の開示は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
分野
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形、これらの組成物、これらの調製のための方法、およびこれらの使用のための方法が提供される。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物形態、これらの組成物、これらの調製のための方法、およびこれらの使用のための方法もまた提供される。
【背景技術】
【０００３】
背景
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば悪性転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫性に関わってきた。概説については、Ｒａｍｅｈら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁（１９９９年）を参照されたい。これらのリン酸化シグナル伝達生成物を発生させる原因となる酵素は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ  ３キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）である。ＰＩ３Ｋは、ウイルス性オンコプロテイン、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼ、およびイノシトール環の３’−ヒドロキシルでのそのリン酸化誘導体に関連する活性として、当初は同定された。Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２巻：３５８〜６０頁（１９９２年）を参照されたい。
【０００４】
ＰＩ３Ｋは、細胞成長、分化、およびアポトーシスを含めたある範囲の細胞応答に関与することが、研究によって示唆されている。Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、５巻：５７７〜９９頁（１９９５年）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７巻：２００３〜０５頁（１９９５年）を参照されたい。ＰＩ３Ｋは、白血球活性化のいくつかの態様にも関与するようである。例えば、Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９巻：３２７〜２９頁（１９９４年）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４巻：５２７〜３４頁（１９９６年）；Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１巻：３１３〜１６頁（１９９１年）を参照されたい。
【０００５】
いくつかの化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として同定された。例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを含めたヒトＰＩ３Ｋの生物学的活性を阻害することができる化合物、およびその使用は、米国特許第６，５１８，２７７号、米国特許第６，６６７，３００号、および米国特許第７，９３２，２６０号に開示されている。これらの参考文献のそれぞれは、これによって、その全体が参考として本明細書に援用される。２０１４年７月、画期的なＰＩ３Ｋデルタ阻害剤であるＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）（イデラリシブ）は、３種のＢ細胞血液がんの処置に対して、米国食品医薬品局により認可された。ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）はまた、２種の血液がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および濾胞性リンパ腫（ＦＬ）に対して欧州委員会により認可された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６５１８２７７号明細書
【特許文献２】米国特許第６６６７３００号明細書
【特許文献３】米国特許第７９３２２６０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁（１９９９年）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２巻：３５８〜６０頁（１９９２年）
【非特許文献３】Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、５巻：５７７〜９９頁（１９９５年）
【非特許文献４】Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７巻：２００３〜０５頁（１９９５年）
【非特許文献５】Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９巻：３２７〜２９頁（１９９４年）
【非特許文献６】Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４巻：５２７〜３４頁（１９９６年）
【非特許文献７】Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１巻：３１３〜１６頁（１９９１年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
簡単な要旨
本出願は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は実質的に結晶性である。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は結晶性である。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物が提供される。
【０００９】
一態様では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形が本明細書に提供され、この化合物は以下の構造：
【化１】
2017500319.tif 000003
を有する。
【００１０】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの１つまたは複数が提供される。本明細書に提供されている多形のある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は一塩酸塩である。
【００１１】
これらの多形は、例えば、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）、および単結晶Ｘ線結晶構造解析を含めた様々な固体分析用データにより特徴付けることができる。当業者であれば、このような特徴付けデータを生成するために使用することができる様々な技術または方法を認識している。特に述べられていない限り、本明細書に提供されているＸＲＰＤパターンは、室温で粉末Ｘ線回折計により生成される。ある特定の事例では、ＸＲＰＤパターンはまた、多形形態に対して１００Ｋにおいて取得した単結晶データから計算することもできる。
【００１２】
別の態様では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１つまたは複数の多形形態（多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの任意の１つまたは複数を含む）と、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物または医薬組成物が提供される。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態の任意の１つまたは複数（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの任意の１つまたは複数）を含む製造物品および単位剤形もまた提供される。多形形態の任意の１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの任意の１つまたは複数）と、使用のための指示書（例えば、ＰＩ３Ｋ媒介性障害、例えば、がんなどにおける使用のための指示書）とを含むキットもまた提供される。医薬組成物、製造物品、単位剤形、およびキットの一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は一塩酸塩である。
【００１３】
これらの多形形態を使用する方法が提供される。別の態様では、それを必要とするヒトを処置する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）の塩酸塩の多形（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの任意の１つまたは複数）、または１つもしくは複数のこのような多形を含む組成物（医薬組成物を含む）をヒトに投与することを含む方法が提供される。ヒトは、がんまたは自己免疫疾患に対する処置を必要とし得る。
【００１４】
１つの変化形では、それを必要とするヒトにおいてＰＩ３Ｋ媒介性障害を処置する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）の塩酸塩の多形（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの任意の１つまたは複数）、または１つもしくは複数のこのような多形を含む組成物（医薬組成物を含む）をヒトに投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性障害はがん（例えば、白血病もしくはリンパ腫）または自己免疫疾患である。
【００１５】
化学療法に対するがん細胞の感度を増加させるための方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）の塩酸塩の多形（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの任意の１つまたは複数）、または１つもしくは複数のこのような多形を含む組成物（医薬組成物を含む）の、化学療法剤に対するがん細胞の感度を増加させるのに十分な量を、化学療法剤を用いた化学療法を受けるヒトに投与することを含む、方法もまた提供される。
【００１６】
がん（例えば、白血病もしくはリンパ腫）または自己免疫疾患などのＰＩ３Ｋ活性の阻害に応答する疾患の処置のための医薬品の製造における、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）の塩酸塩の多形（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの任意の１つまたは複数）、または１つもしくは複数のこのような多形を含む組成物（医薬組成物を含む）の使用もまた提供される。
【００１７】
本明細書に記載されている多形形態を使用する方法、および使用の一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は一塩酸塩である。
【００１８】
これらの多形形態を作製する方法が提供される。さらに他の態様では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）の塩酸塩の１つまたは複数の多形（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの任意の１つまたは複数）を含む組成物を生成する方法が提供される。本方法は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）の塩酸塩を、適切な溶媒または適切な溶媒の混合物と合わせることを含む。一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は一塩酸塩である。溶媒は、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択することができる。本明細書で詳述された方法（例えば、作製する方法）により得られる多形生成物もまた提供される。
【００１９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2017500319.tif 000004
の塩酸塩の溶媒和物が提供される。
【００２０】
一部の実施形態では、溶媒和物は、酢酸エチル、酢酸プロピル、１−メチル−１−プロパノール、酢酸イソプロピル、１，２−ジメトキシエタン（1,2-dimethyoxyethane）、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトン：水、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン（dicholoromethane）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ニトロメタン、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、１−プロパノール、２−プロパノール、ＩＰＡ：水（５％）、および２−メチル−１−プロパノールからなる群から選択される。一部の実施形態では、溶媒和物は、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、１，２−ジメトキシエタン、イソプロピルアルコール、２−メチル−１−プロパノール、１，４−ジオキサン、およびトルエンからなる群から選択される。
【００２１】
一部の実施形態では、多形は、パターン１、パターン２、パターン３、パターン４、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、１，４−ジオキサン溶媒和物、およびトルエン溶媒和物からなる群から選択され、
パターン１は、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
パターン２は、７．８、２３．４、９．２、２５．８、および１６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
パターン３は、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、および１９．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
パターン４は、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、および２０．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、および２４．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
１，４−ジオキサン溶媒和物は、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、および２１．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
トルエン溶媒和物は、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する。
【００２２】
本発明の開示は、添付の図と関連させて、以下の記載を参照することにより最も良く理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｅは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフ、および２種の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）のグラフをそれぞれ示している。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｅは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフ、および２種の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）のグラフをそれぞれ示している。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｅは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフ、および２種の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）のグラフをそれぞれ示している。
【図１Ｄ】図１Ａ〜１Ｅは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフ、および２種の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）のグラフをそれぞれ示している。
【図１Ｅ】図１Ａ〜１Ｅは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフ、および２種の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）のグラフをそれぞれ示している。
【図２】図２は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示している。
【図３】図３は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示している。
【図４】図４は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示している。
【図５】図５は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶのＸＲＰＤパターンを示している。
【図６】図６は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示している。
【図７】図７は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示している。
【図８】図８は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示している。
【図９】図９は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＸのＸＲＰＤパターンを示している。
【図１０】図１０は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸのＸＲＰＤパターンを示している。
【図１１】図１１は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩのＸＲＰＤパターンを示している。
【図１２】図１２は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩのＸＲＰＤパターンを示している。
【図１３】図１３は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示している。
【図１４Ａ】図１４Ａは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物形態（湿式）のＸＲＰＤパターン１を示している。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物形態のＸＲＰＤパターン９を示している。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物形態のＸＲＰＤパターン９’を示している。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、パターン９として表された、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフを示している。
【図１４Ｅ】図１４Ｅは、パターン９として表された、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩のサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１５Ａ】図１５Ａ〜１５Ｃは、パターン２の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１５Ｂ】図１５Ａ〜１５Ｃは、パターン２の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１５Ｃ】図１５Ａ〜１５Ｃは、パターン２の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１６Ａ】図１６Ａ〜１６Ｃは、パターン３の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１６Ｂ】図１６Ａ〜１６Ｃは、パターン３の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１６Ｃ】図１６Ａ〜１６Ｃは、パターン３の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１７Ａ】図１７Ａ〜１７Ｃは、パターン４の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１７Ｂ】図１７Ａ〜１７Ｃは、パターン４の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１７Ｃ】図１７Ａ〜１７Ｃは、パターン４の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１８Ａ】図１８Ａ〜１８Ｄは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の２−メチル−１−プロパノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフ、および粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターンを示している。
【図１８Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｄは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の２−メチル−１−プロパノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフ、および粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターンを示している。
【図１８Ｃ】図１８Ａ〜１８Ｄは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の２−メチル−１−プロパノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフ、および粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターンを示している。
【図１８Ｄ】図１８Ａ〜１８Ｄは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の２−メチル−１−プロパノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフ、および粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターンを示している。
【図１９Ａ】図１９Ａ〜１９Ｃは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１，４−ジオキサン溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１９Ｂ】図１９Ａ〜１９Ｃは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１，４−ジオキサン溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図１９Ｃ】図１９Ａ〜１９Ｃは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１，４−ジオキサン溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のグラフ、およびサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示している。
【図２０】図２０は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩のトルエン溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のパターンを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
以下の記述は、当業者が様々な実施形態を作製し使用できるようにするために示される。特定の化合物、方法、技法、および応用に関する記述は、単なる例として提供される。本明細書に記述される実施例に対する様々な改変は当業者に容易に明らかとなり、本明細書に記述される一般原則を、様々な実施形態の精神および範囲から逸脱することなく他の実施例および応用に適用してもよい。したがって、様々な実施形態は、本明細書に記述され図示される実施例に限定されることが意図されているものではなく、特許請求の範囲と矛盾のない範囲に一致するものである。
【００２５】
単数形で使用される用語は複数形も含むことになり、その逆もまた同様である。「約」という用語の使用は、値またはパラメーターそのものを含みかつ記述する。例えば「約ｘ」は、「ｘ」そのものを含みかつ記述する。いくつかの実施形態では、測定値に関連して使用される場合、または値、単位、定数、もしくは値の範囲を修飾するのに使用される場合、「約」という用語は、±５％の変分を指す。
【００２６】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩への中間体として存在することができ、異なる多形形態または多形は、ある特定の目的、例えば、医学的または薬学的使用などに対して有利であり得る。
【００２７】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成において有用である、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態、または薬学的に許容されるその塩を開発することが望ましい。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩への中間体であってよい。多形形態または多形は、医学的または薬学的使用に対して適切である、ある特定の状態におけるバイオアベイラビリティーおよび安定性などの特性を有する。例として、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の結晶形態は、医薬組成物中の活性剤または活性成分への中間体である。
【００２８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態、または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物中の活性成分としての使用に対して適切である、バイオアベイラビリティーおよび安定性という利点を提供することができる。医薬品の原薬または活性成分の結晶構造の変動は、医薬製剤または活性成分の溶解速度（バイオアベイラビリティーなどに影響を与える可能性がある）、製造可能性（例えば、取扱い易さ、既知の強度の用量を常に調製する能力）および安定性（例えば、熱安定性、貯蔵寿命など）に影響を与える可能性がある。このような変動は、異なる用量または送達形態の医薬組成物、例えば、錠剤およびカプセル剤を含む固形経口剤形などの調製または製剤化に影響を与える可能性がある。他の形態、例えば、非結晶性または非晶質形態などと比較して、結晶形態は、所望のまたは適切な吸湿性、粒径制御、溶解速度、溶解度、純度、物理的および化学的安定性、製造可能性、収率、ならびに／またはプロセス制御を提供することができる。したがって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形態、または薬学的に許容されるその塩は、活性剤の製造方法、または化合物もしくは活性成分の製剤形態の安定性もしくは保存性を改善する、あるいは活性剤として適切なバイオアベイラビリティーおよび／もしくは安定性を有するという利点を提供する。
【００２９】
ある特定の溶媒の使用によって、上に記載されている１つまたは複数の好ましい特徴を示し得る多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの任意の１つまたは複数を含めた、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の異なる多形形態が生成されることが判明した。本明細書に記載されている多形の調製、およびこれらの多形の特徴付けのための方法が、以下により詳細に記載されている。
【００３０】
本出願の１つの態様は、以下に示す分子構造を有する化合物である、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態を提供する。
【化３】
2017500319.tif 000005
【００３１】
ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。ある特定の実施形態では、提供される多形形態の１つまたは複数はチャンネル溶媒和物であってよい。このような多形形態の結晶格子は、その格子に侵入するトンネルを含有することができ、これらのトンネルは、１つまたは複数の分子（例えば、溶媒分子）およびイオン（例えば、塩化物イオン）で占有され得る。
【００３２】
上で示される化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａを使用して命名され、当業者なら、この化合物構造を、他の一般に認められている命名システムおよび記号を使用して命名するかまたは特定することができることが理解される。例として、化合物は、一般名、体系名、または非体系名により命名されても特定されてもよい。化学分野で一般に認められている命名システムおよび記号には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）が含まれるが、これらに限定するものではない。したがって上で提供された化合物構造は、ＩＵＰＡＣの下で５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと、また、ＣＡＳの下で５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンと命名されても特定されてもよい。
【００３３】
形態Ｉ
一態様では、多形が図１Ａに実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉが提供される。多形形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。多形形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示されているようなサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示し得る。多形形態Ｉは、図１Ｄおよび１Ｅに実質的に示されているような動的蒸気吸着（ＤＶＳ）のグラフを示し得る。
【００３４】
「実質的に示されているような」という用語は、例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、またはＴＧＡグラフを指す場合、本明細書で示されているものと必ずしも同一ではないが、当業者により考慮された場合、実験誤差または偏差の限界内に入る、パターン、サーモグラムまたはグラフを含む。
【００３５】
多形形態Ｉは、結晶Ｘ線結晶構造解析により判定した場合、以下の寸法：ａ＝３１．１０２（１５）Å；ｂ＝９．１６６（５）Å；ｃ＝１９．７３８（１０）Å；α＝９０°；β＝１２５．９４８（１７）°；およびγ＝９０°の単位格子を有し得る。
【００３６】
多形形態Ｉの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｋ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、またはすべてがあてはまる：（ａ）多形形態Ｉは、図１Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）多形形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）多形形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示されているようなＴＧＡグラフを有する、（ｄ）多形形態Ｉは、図１Ｄおよび１Ｅに実質的に示されているようなＤＶＳグラフを有する、（ｅ）多形形態Ｉは、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝３１．１０２（１５）Å；ｂ＝９．１６６（５）Å；ｃ＝１９．７３８（１０）Å；α＝９０°；β＝１２５．９４８（１７）°；およびγ＝９０°の単位格子を有する、（ｆ）多形形態Ｉは、ＤＳＣで判定した場合、約２０２℃での溶融温度の開始を有する、（ｇ）多形形態Ｉは、単斜晶系を有する、（ｈ）多形形態Ｉは、Ｃ２空間群を有する、（ｉ）多形形態Ｉは、４５５５（４）Å３の容量を有する、（ｊ）多形形態Ｉは、８のＺ値を有する；ならびに（ｋ）多形形態Ｉは、１．３５６ｇ／ｃｍ３の密度を有する。
【００３７】
一部の実施形態では、多形形態Ｉは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてを有する：
（ａ）図１Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図１Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）図１Ｄおよび／または１Ｅに実質的に示されているようなＤＶＳグラフ、ならびに
（ｄ）結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法の単位格子：ａ＝３１．１０２（１５）Å；ｂ＝９．１６６（５）Å；ｃ＝１９．７３８（１０）Å；α＝９０°；β＝１２５．９４８（１７）°；およびγ＝９０°。
【００３８】
一部の実施形態では、多形形態Ｉは、図１Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用する機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態Ｉに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００３９】
ある特定の実施形態では、多形形態Ｉは、１１．６、１６．６、１８．２、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｉは、１１．６、１６．６、１８．２、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．９、１３．８、１９．４、および２２．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つまたは複数とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｉは、１１．６、１６．６、１８．２、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．９、１３．８、１９．４、および２２．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｉは、１１．６、１６．６、１８．２、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．９、１３．８、１９．４、および２２．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの２つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｉは、１１．６、１６．６、１８．２、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．９、１３．８、１９．４、および２２．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの３つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｉは、８．９、１１．６、１３．８、１６．６、１８．２、１９．４、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００４０】
ある特定の実施形態では、多形形態Ｉの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。一実施形態では、多形形態Ｉはチャンネル溶媒和物であってよい。当業者により一般的に呼ばれているように、「チャンネル溶媒和物」という用語、またはその変形は、溶媒分子（例えば、チャンネル溶媒）、ならびに他の分子およびイオンにより占有され得るトンネルを含有する結晶格子を指す。多形形態Ｉのチャンネル内に存在し得る他の分子およびイオンの例として、水、エタノールおよび／または塩化物イオンが挙げられる。
【００４１】
形態ＩＩ
別の態様では、多形が、単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．２６６（３）Å；ｂ＝１３．８５８（３）Å；ｃ＝３１．０１２（６）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有する、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩが提供される。
【００４２】
多形形態ＩＩは、図２に実質的に示されているような、計算したＸＲＰＤパターンを有し得る。図２に提供されているＸＰＲＤは、多形形態ＩＩに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤであることを理解されたい。
【００４３】
多形形態ＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｇ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、またはすべてがあてはまる：（ａ）多形形態ＩＩは、図２に実質的に示されているような、多形形態ＩＩに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）多形形態ＩＩは、単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．２６６（３）Å；ｂ＝１３．８５８（３）Å；ｃ＝３１．０１２（６）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有する、（ｃ）多形形態ＩＩは、斜方晶の結晶系を有する、（ｄ）多形形態ＩＩは、Ｃ２２２（１）空間群を有する、（ｅ）多形形態ＩＩは、５７０２（２）Å３の容量を有する、（ｆ）多形形態ＩＩは、８のＺ値を有する；ならびに（ｇ）多形形態Ｉは、１．２５４ｇ／ｃｍ３の密度を有する。
【００４４】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、または両方を有する：
（ａ）図２に実質的に示されているような、多形形態ＩＩに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤパターン；および
（ｂ）単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．２６６（３）Å；ｂ＝１３．８５８（３）Å；ｃ＝３１．０１２（６）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子。
【００４５】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、図２に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示する、多形形態ＩＩに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用する機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＩＩに対するものを含めた本明細書で開示されているピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００４６】
ある特定の実施形態では、多形形態ＩＩの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【００４７】
形態ＩＩＩ
別の態様では、多形が、単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝２５．０７７（３）Å；ｂ＝９．１４９（１０）Å；ｃ＝１４．２４８（１４）Å；α＝９０°；β＝１１０．９６７（３）°；およびγ＝９０°の単位格子を有する、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩが提供される。
【００４８】
多形形態ＩＩＩは、図３に実質的に示されているような、計算したＸＲＰＤパターンを有し得る。図３に提供されているＸＰＲＤは、多形形態ＩＩＩに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤであることを理解されたい。
【００４９】
多形形態ＩＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｅ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、またはすべてがあてはまる：（ａ）多形形態ＩＩＩは、図３に実質的に示されているような、多形形態ＩＩＩに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）多形形態ＩＩＩは、単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝２５．０７７（３）Å；ｂ＝９．１４９（１０）Å；ｃ＝１４．２４８（１４）Å；α＝９０°；β＝１１０．９６７（３）°；およびγ＝９０°の単位格子を有する、（ｃ）多形形態ＩＩＩは、単斜晶系を有する、（ｄ）多形形態ＩＩＩは、Ｃ２空間群を有する；ならびに（ｅ）多形形態ＩＩＩは、３０５２．２（５）Å３の容量を有する。
【００５０】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、または両方を有する：
（ａ）図３に実質的に示されているような、多形形態ＩＩＩに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤパターン；および
（ｂ）単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝２５．０７７（３）Å；ｂ＝９．１４９（１０）Å；ｃ＝１４．２４８（１４）Å；α＝９０°；β＝１１０．９６７（３）°；およびγ＝９０°の単位格子。
【００５１】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、図３に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用する機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＩＩＩに対するものを含めた本明細書で開示されているピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００５２】
ある特定の実施形態では、多形形態ＩＩＩの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。一実施形態では、多形形態ＩＩＩは、１つまたは複数のチャンネルを有し得る。このようなチャンネルは、ある特定の分子および／またはイオン、例えば、水および／または塩化物イオンなどにより占有され得る。
【００５３】
形態ＩＶ
別の態様では、多形が、単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．４６９（６）Å；ｂ＝１３．８４２（６）Å；ｃ＝３１．７５４（１４）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有する、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶが提供される。
【００５４】
多形形態ＩＶは、図４に実質的に示されているような、計算したＸＲＰＤパターンを有し得る。図４に提供されているＸＰＲＤは、多形形態ＩＶに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤであることを理解されたい。
【００５５】
多形形態ＩＶの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｈ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、またはすべてがあてはまる：（ａ）多形形態ＩＶは、図４に実質的に示されているような、多形形態ＩＶに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）多形形態ＩＶは、単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．４６９（６）Å；ｂ＝１３．８４２（６）Å；ｃ＝３１．７５４（１４）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有する、（ｃ）多形形態ＩＶは、斜方晶の結晶系を有する、（ｄ）多形形態ＩＶは、Ｃ２２２（１）空間群を有する、（ｅ）多形形態ＩＶは、５９１９．８（５）Å３の容量を有する、（ｆ）多形形態ＩＶは、８のＺ値を有する、（ｇ）多形形態ＩＶは、１．４０５ｇ／ｃｍ３の密度を有する；ならびに（ｈ）多形形態ＩＶは、０．１８４ｍｍ−１の吸収係数を有する。
【００５６】
一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、または両方を有する：
（ａ）図４に実質的に示されているような、多形形態ＩＶに対して１００Ｋで取得した単結晶データから計算したＸＲＰＤパターン；および
（ｂ）単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．４６９（６）Å；ｂ＝１３．８４２（６）Å；ｃ＝３１．７５４（１４）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子。
【００５７】
一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、図４に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用する機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＩＶに対するものを含めた本明細書で開示されているピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００５８】
ある特定の実施形態では、多形形態ＩＶの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。一実施形態では、多形形態ＩＶは、１つまたは複数のチャンネルを有し得る。このようなチャンネルは、ある特定のイオン、例えば、塩化物イオンなどで占用され得る。
【００５９】
形態Ｖ
別の態様では、多形が図５に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｖが提供される。
【００６０】
一部の実施形態では、多形形態Ｖは、図５に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態Ｖに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００６１】
ある特定の実施形態では、多形形態Ｖは、１５．９、２４．０、２５．６、および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｖは、１５．９、２４．０、２５．６、および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、１８．９、２０．３、および３６．３での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｖは、１５．９、２４．０、２５．６、および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、１８．９、２０．３、および３６．３での１つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｖは、１５．９、２４．０、２５．６、および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、１８．９、２０．３、および３６．３での２つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｖは、１５．９、２４．０、２５．６、および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、１８．９、２０．３、および３６．３での３つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｖは、８．０、１５．９、１８．９、２０．３、２４．０、２５．６、２８．１および３６．３での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６２】
形態ＶＩ
別の態様では、多形が図６に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩが提供される。
【００６３】
一部の実施形態では、多形形態ＶＩは、図６に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用する機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＶＩに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００６４】
ある特定の実施形態では、多形形態ＶＩは、１１．８、１７．０、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩは、１１．８、１３．９、１６．７、１７．０、１９．９、２２．３、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１３．９、１６．７、１９．９、２２．３、および２２．５での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩは、１１．８、１３．９、１６．７、１７．０、１９．９、２２．３、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１３．９、１６．７、１９．９、２２．３、および２２．５での１つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩは、１１．８、１３．９、１６．７、１７．０、１９．９、２２．３、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１３．９、１６．７、１９．９、２２．３、および２２．５での２つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩは、１１．８、１３．９、１６．７、１７．０、１９．９、２２．３、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１３．９、１６．７、１９．９、２２．３、および２２．５での３つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩは、１１．８、１３．９、１６．７、１７．０、１９．９、２２．３、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１３．９、１６．７、１９．９、２２．３、および２２．５での４つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩは、１１．８、１３．９、１６．７、１７．０、１９．９、２２．３、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６５】
形態ＶＩＩ
別の態様では、多形が図７に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩが提供される。
【００６６】
一部の実施形態では、多形形態ＶＩＩは、図７に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＶＩＩに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００６７】
ある特定の実施形態では、多形形態ＶＩＩは、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある特定の実施形態では、多形形態ＶＩＩは、９．８、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩは、９．８、１７．８、２１．７、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、６．０、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２８．４および２８．９での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩは、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、６．０、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２８．４および２８．９での１つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩは、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、６．０、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２８．４および２８．９での２つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩは、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、６．０、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２８．４および２８．９での３つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩは、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、６．０、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２８．４および２８．９での４つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩは、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、６．０、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２８．４および２８．９での５つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩは、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、６．０、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２８．４および２８．９での６つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩは、６．０、９．８、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２１．７、２４．０、２８．４および２８．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６８】
形態ＶＩＩＩ
別の態様では、多形が図８に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩが提供される。
【００６９】
一部の実施形態では、多形形態ＶＩＩＩは、図８に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＶＩＩＩに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００７０】
ある特定の実施形態では、多形形態ＶＩＩＩは、１０．０、１９．９、２１．７および２４．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある特定の実施形態では、多形形態ＶＩＩＩは、１０．０、１２．４、１５．３、２０．３、２１．７および２８．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩＩは、１０．０、１９．９、２１．７および２４．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１２．４、１５．３、１９．０、２０．３、および２８．９での１つまたは複数の２θ反射（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩＩは、１０．０、１９．９、２１．７および２４．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１２．４、１５．３、１９．０、２０．３、および２８．９での１つの２θ反射（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩＩは、１０．０、１９．９、２１．７および２４．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１２．４、１５．３、１９．０、２０．３、および２８．９での２つの２θ反射（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩＩは、１０．０、１９．９、２１．７および２４．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１２．４、１５．３、１９．０、２０．３、および２８．９での３つの２θ反射（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩＩは、１０．０、１９．９、２１．７および２４．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１２．４、１５．３、１９．０、２０．３、および２８．９での４つの２θ反射（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＶＩＩＩは、１０．０、１２．４、１５．３、１９．０、１９．９、２０．３、２１．７、２４．１および２８．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７１】
形態ＩＸ
別の態様では、多形が図９に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＸが提供される。
【００７２】
一部の実施形態では、多形形態ＩＸは、図９に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＩＸに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００７３】
ある特定の実施形態では、多形形態ＩＸは、９．８、１９．６、２１．８および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある特定の実施形態では、多形形態ＩＸは、９．８、１９．６、２１．８、２４．０および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＩＸは、９．８、１９．６、２１．８および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、９．５、１２．５、２０．８、および２９．０での１つまたは複数の２θ反射（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＩＸは、９．８、１９．６、２１．８および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、９．５、１２．５、２０．８、および２９．０での１つの２θ反射（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＩＸは、９．８、１９．６、２１．８および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、９．５、１２．５、２０．８、および２９．０での２つの２θ反射（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＩＸは、９．８、１９．６、２１．８および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、９．５、１２．５、２０．８、および２９．０での３つの２θ反射（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＩＸは、９．５、９．８、１２．５、１９．６、２０．８、２１．８、２４．０、および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７４】
形態Ｘ
別の態様では、多形が図１０に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｘが提供される。
【００７５】
一部の実施形態では、多形形態Ｘは、図１０に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態Ｘに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００７６】
ある特定の実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、２１．８および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある特定の実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、１１．９、１５．５、２１．８、２４．２、２８．６および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、２１．８、および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２８．６および２９．０での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、２１．８および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２８．６および２９．０での１つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、２１．８および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２８．６および２９．０での２つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、２１．８および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２８．６および２９．０での３つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、２１．８および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２８．６および２９．０での４つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、２１．８および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２８．６および２９．０での５つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、２１．８および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２８．６および２９．０での６つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態Ｘは、９．９、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２１．８、２４．２、２８．６および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７７】
形態ＸＩ
別の態様では、多形が図１１に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩが提供される。
【００７８】
一部の実施形態では、多形形態ＸＩは、図１１に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＸＩに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００７９】
ある特定の実施形態では、多形形態ＸＩは、１２．５、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０および２５．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩは、１２．５、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０および２５．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、７．４、１５．０、および３１．７での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩは、１２．５、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０および２５．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、７．４、１５．０、および３１．７での１つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩは、１２．５、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０および２５．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、７．４、１５．０、および３１．７での２つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩは、７．４、１２．５、１５．０、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０、２５．５および３１．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８０】
形態ＸＩＩ
別の態様では、多形が図１２に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩが提供される。
【００８１】
多形形態ＸＩＩは、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１０．７１７Å（３）；ｂ＝１０．１６１Å（３）；ｃ＝１２．４０９Å（４）；α＝９０°；β＝１０４．０２１°（４）；およびγ＝９０°の単位格子を有し得る。
【００８２】
一部の実施形態では、多形形態ＸＩＩは、以下の特性のうちの少なくとも１つ、または両方を有する：
（ａ）図１２に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターン、および
（ｂ）単結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１０．７１７Å（３）；ｂ＝１０．１６１Å（３）；ｃ＝１２．４０９Å（４）；α＝９０°；β＝１０４．０２１°（４）；およびγ＝９０°である単位格子。
【００８３】
一部の実施形態では、多形形態ＸＩＩは、図１２に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＸＩＩに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００８４】
ある特定の実施形態では、多形形態ＸＩＩは、７．４、１２．４、１６．９および２５．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩは、７．４、１２．４、１６．９および２５．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１９．１、１９．６、２３．３、２４．９、および２９．４での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩは、７．４、１２．４、１６．９および２５．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１９．１、１９．６、２３．３、２４．９、および２９．４での１つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩは、７．４、１２．４、１６．９および２５．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１９．１、１９．６、２３．３、２４．９、および２９．４での２つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩは、７．４、１２．４、１６．９および２５．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１９．１、１９．６、２３．３、２４．９、および２９．４での３つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩは、７．４、１２．４、１６．９および２５．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１９．１、１９．６、２３．３、２４．９、および２９．４での４つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩは、７．４、１２．４、１６．９、１９．１、１９．６、２３．３、２４．９、２５．４および２９．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８５】
ある特定の実施形態では、多形形態ＸＩＩの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。一実施形態では、多形形態ＸＩＩは、１つまたは複数のチャンネルを有し得る。
【００８６】
形態ＸＩＩＩ
別の態様では、多形が図１３に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩが提供される。
【００８７】
一部の実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、図１３に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、多形形態ＸＩＩＩに対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００８８】
ある特定の実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、２３．５、および２５．７での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、２３．５、および２５．７での１つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、２３．５、および２５．７での２つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、２３．５、および２５．７での３つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、２３．５、および２５．７での４つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、２３．５、および２５．７での５つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、２３．５、および２５．７での６つの２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、多形形態ＸＩＩＩは、６．９、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、１６．８、１８．５、２３．５、２３．９および２５．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８９】
さらなる実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の溶媒和物形態の追加のパターンが提供される。
【００９０】
パターン１
一態様では、パターン１が図１４Ａで実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩のパターン１が提供される。
【００９１】
一部の実施形態では、パターン１は、図１４Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００９２】
一部の実施形態では、パターン１は、酢酸プロピルの存在下で調製される。一部の実施形態では、パターン１は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の酢酸プロピル溶媒和物に相当する。
【００９３】
一部の実施形態では、パターン１は、図１４Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、パターン１に対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００９４】
ある特定の実施形態では、パターン１は、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン１は、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２２．９、１１．７、８．３、および１７．０での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン１は、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２２．９、１１．７、８．３、および１７．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン１は、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２２．９、１１．７、８．３、および１７．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの２つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン１は、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２２．９、１１．７、８．３、および１７．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの３つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン１は、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、２５．８、２２．９、１１．７、８．３、および１７．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。表１は、パターン１についての完全なＸＲＰＤピークリストを示している。
【表１】
2017500319.tif 000006
【００９５】
パターン９
一態様では、パターン９が図１４Ｂで実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩のパターン９が提供される。
【００９６】
一部の実施形態では、パターン９は、図１４Ｂに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００９７】
一部の実施形態では、パターン９は、酢酸プロピルの存在下で調製される。一部の実施形態では、パターン９は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の酢酸プロピル溶媒和物に相当する。
【００９８】
一部の実施形態では、パターン９は、図１４Ｂに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、パターン１に対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【００９９】
ある特定の実施形態では、パターン９は、９．２、１８．５、２５．８、１６．７、および２３．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン１は、９．２、１８．５、２５．８、１６．７、および２３．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２７．９、２２．９、１４．０、および１７．０での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン９は、９．２、１８．５、２５．８、１６．７、および２３．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２７．９、２２．９、１４．０、および１７．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン９は、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２７．９、２２．９、１４．０、および１７．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの２つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン９は、９．２、１８．５、２５．８、１６．７、および２３．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２７．９、２２．９、１４．０、および１７．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの３つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン９は、９．２、１８．５、２５．８、１６．７、２３．４、２７．９、２２．９、１４．０、および１７．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。表２は、パターン９についての完全なＸＲＰＤピークリストを示している。
【表２】
2017500319.tif 000007
【０１００】
パターン２
一態様では、多形が図１５Ａに実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉのパターン２が提供される。パターン２は、図１５Ｂに実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。パターン２は、図１５Ｃに実質的に示されているようなサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示し得る。
【０１０１】
一部の実施形態では、パターン２は、酢酸イソプロピルの存在下で調製される。一部の実施形態では、パターン２は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の酢酸イソプロピル溶媒和物に相当する。
【０１０２】
パターン２の一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｆ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、またはすべてがあてはまる：（ａ）パターン２は、図１５Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）パターン２は、図１５Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）パターン２は、図１５Ｃに実質的に示されているようなＴＧＡグラフを有する、（ｄ）形態２は、ＤＳＣで判定した場合、約６８℃で溶融温度の開始を有する、（ｅ）パターン２は、ＤＳＣで判定した場合、約１５３℃で第２の溶融温度の開始を有する；および（ｆ）パターン２は、ＤＳＣで判定した場合、約１７９℃で第３の溶融温度の開始を有する。
【０１０３】
一部の実施形態では、パターン２は、以下の特性のうちの少なくとも１つまたは両方を有する：
（ａ）図１５Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターン；
（ｂ）図１５Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラム。
一部の実施形態では、パターン２は、図１５Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、パターン２に対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、パターン２は、７．８、２３．４、９．２、２５．８、および１６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン２は、７．８、２３．４、９．２、２５．８、および１６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２２．８、２５．０、１８．６、１３．３、および２８．１での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン２は、７．８、２３．４、９．２、２５．８、および１６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２２．８、２５．０、１８．６、１３．３、および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン２は、７．８、２３．４、９．２、２５．８、および１６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２２．８、２５．０、１８．６、１３．３、および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの２つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン２は、７．８、２３．４、９．２、２５．８、および１６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２２．８、２５．０、１８．６、１３．３、および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの３つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン２は、７．８、２３．４、９．２、２５．８、１６．７、２２．８、２５．０、１８．６、１３．３、および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。表３は、パターン２についての完全なＸＲＰＤピークリストを示している。
【表３】
2017500319.tif 000008
【０１０５】
パターン３
一態様では、多形が図１６Ａに実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉのパターン３が提供される。パターン３は、図１６Ｂに実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。パターン３は、図１６Ｃに実質的に示されているようなサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示し得る。
【０１０６】
一部の実施形態では、パターン３は、１，２−ジメトキシエタンの存在下で調製される。一部の実施形態では、パターン３は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１，２−ジメトキシエタン溶媒和物に相当する。
【０１０７】
パターン３の一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてがあてはまる：（ａ）パターン３は、図１６Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）パターン３は、図１６Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）パターン３は、図１６Ｃに実質的に示されているようなＴＧＡグラフを有する；および（ｄ）パターン３は、ＤＳＣで判定した場合、約１７２℃で溶融温度の開始を有する。
【０１０８】
一部の実施形態では、パターン３は、以下の特性のうちの少なくとも１つまたは両方を有する：
（ａ）図１６Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターン；
（ｂ）図１６Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラム。
一部の実施形態では、パターン３は、図１６Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、パターン３に対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、パターン３は、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、および１９．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン３は、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、および１９．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２０．０、２８．７、１５．１、１２．２、および２６．７での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン３は、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、および１９．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２０．０、２８．７、１５．１、１２．２、および２６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン３は、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、および１９．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２０．０、２８．７、１５．１、１２．２、および２６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの２つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン３は、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、および１９．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２０．０、２８．７、１５．１、１２．２、および２６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの３つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン３は、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、１９．７、２０．０、２８．７、１５．１、１２．２、および２６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。表４は、パターン３についての完全なＸＲＰＤピークリストを示している。
【表４】
2017500319.tif 000009
【０１１０】
パターン４
一態様では、多形が図１７Ａに実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉのパターン４が提供される。パターン４は、図１７Ｂに実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。パターン４は、図１７Ｃに実質的に示されているようなサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示し得る。
【０１１１】
一部の実施形態では、パターン４は、イソプロピルアルコールの存在下で調製される。一部の実施形態では、パターン４は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩のイソプロピルアルコール溶媒和物に相当する。
【０１１２】
パターン４の一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてがあてはまる：（ａ）パターン４は、図１７Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）パターン４は、図１７Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）パターン４は、図１７Ｃに実質的に示されているようなＴＧＡグラフを有する；および（ｄ）パターン４は、ＤＳＣで判定した場合、約１７０℃での溶融温度の開始を有する。
【０１１３】
一部の実施形態では、パターン４は、以下の特性のうちの少なくとも１つまたは両方を有する：
（ａ）図１７Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターン；
（ｂ）図１７Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラム。
一部の実施形態では、パターン４は、図１７Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、パターン４に対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、パターン４は、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、および２０．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン４は、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、および２０．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１９．１、２１．８、７．２、１４．８、および１９．６での１つまたは複数の２θ反射角度（２θ±０．２度）とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン４は、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、および２０．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１９．１、２１．８、７．２、１４．８、および１９．６での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン４は、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、および２０．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１９．１、２１．８、７．２、１４．８、および１９．６での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの２つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン４は、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、および２０．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１９．１、２１．８、７．２、１４．８、および１９．６での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの３つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、パターン４は、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、２０．２、１９．１、２１．８、７．２、１４．８、および１９．６での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。表５は、パターン４についての完全なＸＲＰＤピークリストを示している。
【表５】
2017500319.tif 000010
【０１１５】
２−メチル−１−プロパノール溶媒和物
一態様では、多形が図１８Ａに実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の２−メチル−１−プロパノール溶媒和物形態が提供される。２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、図１８Ｂに実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、図１８Ｃに実質的に示されているようなサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示し得る。
【０１１６】
２−メチル−１−プロパノール溶媒和物の一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてがあてはまる：（ａ）２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、図１８Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、図１８Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、図１８Ｃに実質的に示されているようなＴＧＡグラフを有する；および（ｄ）２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、ＤＳＣで判定した場合、約１１３℃での溶融温度の開始を有する。
【０１１７】
一部の実施形態では、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、以下の特性のうちの少なくとも１つまたは両方を有する：
（ａ）図１８Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターン；
（ｂ）図１８Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラム。
一部の実施形態では、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、図１８Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物に対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、および２４．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、および２４．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２４．３、１２．４、２２．５、１２．９、および２８．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つまたは複数とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、および２４．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２４．３、１２．４、２２．５、１２．９、および２８．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、および２４．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２４．３、１２．４、２２．５、１２．９、および２８．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの２つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、および２４．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２４．３、１２．４、２２．５、１２．９、および２８．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの３つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物は、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、２４．５、２４．３、１２．４、２２．５、１２．９、および２８．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。表６は、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物についての完全なＸＲＰＤピークリストを示している。
【表６】
2017500319.tif 000011
【０１１９】
１，４−ジオキサン溶媒和物
一態様では、多形が図１９Ａに実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１，４−ジオキサン溶媒和物形態が提供される。１，４−ジオキサン溶媒和物は、図１９Ｂに実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。１，４−ジオキサン溶媒和物は、図１９Ｃに実質的に示されているようなサーモグラフィー解析（ＴＧＡ）のグラフを示し得る。
【０１２０】
１，４−ジオキサン溶媒和物の一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてがあてはまる：（ａ）１，４−ジオキサン溶媒和物は、図１９Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）１，４−ジオキサン溶媒和物は、図１９Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）１，４−ジオキサン溶媒和物は、図１９Ｃに実質的に示されているようなＴＧＡグラフを有する；および（ｄ）１，４−ジオキサン溶媒和物は、ＤＳＣで判定した場合、約１５８℃で溶融温度の開始を有する。
【０１２１】
一部の実施形態では、１，４−ジオキサン溶媒和物は、以下の特性のうちの少なくとも１つまたは両方を有する：
（ａ）図１９Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターン；
（ｂ）図１９Ｂに実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラム。
一部の実施形態では、１，４−ジオキサン溶媒和物は、図１９Ａに実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、１，４−ジオキサン溶媒和物に対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、１，４−ジオキサン溶媒和物は、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、および２１．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、１，４−ジオキサン溶媒和物は、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、および２１．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２０．６、２１．７、１１．９、２４．５、および１４．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つまたは複数とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、１，４−ジオキサン溶媒和物は、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、および２１．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２０．６、２１．７、１１．９、２４．５、および１４．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、１，４−ジオキサン溶媒和物は、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、および２１．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２０．６、２１．７、１１．９、２４．５、および１４．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの２つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、１，４−ジオキサン溶媒和物は、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、および２１．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、２０．６、２１．７、１１．９、２４．５、および１４．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの３つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、１，４−ジオキサン溶媒和物は、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、２１．１、２０．６、２１．７、１１．９、２４．５、および１４．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。表７は、１，４−ジオキサン溶媒和物についての完全なＸＲＰＤピークリストを示している。
【表７】
2017500319.tif 000012
【０１２３】
トルエン溶媒和物
一態様では、多形が図２０に実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩のトルエン溶媒形態が提供される。
【０１２４】
トルエン溶媒形態の一部の実施形態では、トルエン溶媒形態は、図２０に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する。
【０１２５】
一部の実施形態では、トルエン溶媒形態は、図２０に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、最も大きな強度を有する２θ反射角度のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料の調製、取付け、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含めたいくつかの因子に応じて異なり得ることを理解されたい。よって、トルエン溶媒形態に対するものを含めた本明細書で列挙されたピーク帰属は、２θ±０．２度の変動を包含することを意図する。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、トルエン溶媒形態は、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、トルエン溶媒形態は、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１６．６、２２．５、２７．９、１２．７、および２７．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つまたは複数とを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、トルエン溶媒形態は、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１６．６、２２．５、２７．９、１２．７、および２７．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの１つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、トルエン溶媒形態は、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１６．６、２２．５、２７．９、１２．７、および２７．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの２つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、トルエン溶媒形態は、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）と、１６．６、２２．５、２７．９、１２．７、および２７．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）のうちの３つとを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態では、トルエン溶媒形態は、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、２４．０、１６．６、２２．５、２７．９、１２．７、および２７．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸＲＰＤパターンを有する。表８は、トルエン溶媒形態についての完全なＸＲＰＤピークリストを示している。
【表８】
2017500319.tif 000013
【０１２７】
その組成物
本明細書中に記載されているような多形（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの任意の１つまたは複数）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、またはすべてを含む組成物もまた提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの１つを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの２つを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの３つを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの４つを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの５つを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの６つを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの７つを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの８つを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの９つを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの１０を含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの１１を含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの１２を含む組成物が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、実質的に純粋な多形形態を含んでもよいし、または他の多形および／または不純物を実質的に含んでいなくてもよい。
【０１２８】
一部の実施形態では、化合物の特定の多形形態に関する「実質的に純粋な」または「実質的に含まない」という用語は、多形形態を含む組成物が、９５重量％未満、９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６５重量％未満、６０重量％未満、５５重量％未満、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１５重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、または１重量％未満の、他の多形形態および／または不純物を含めた他の物質を含有することを意味する。ある特定の実施形態では、「実質的に純粋な」または「実質的に〜を含まない」とは、他の多形形態および／または不純物を含めた、他の物質を含まない物質を指す。不純物として、例えば、化学反応からの副生成物または残された試薬、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を挙げることができる。
【０１２９】
形態Ｉ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態Ｉである、本明細書中に記載されているような多形形態Ｉを含む組成物が提供される。多形形態Ｉを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態Ｉである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態Ｉを含む。
【０１３０】
多形形態Ｉを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態ＩＩ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１３１】
多形形態Ｉを含む組成物のさらに他の実施形態では、不純物は、存在する多形形態Ｉの質量に対して、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態Ｉを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１３２】
さらに他の実施形態において、多形形態Ｉを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１３３】
さらに他の実施形態において、多形形態Ｉを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１３４】
形態ＩＩ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＩＩである、本明細書中に記載されているような多形形態ＩＩを含む組成物が提供される。多形形態ＩＩを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＩＩである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＩＩを含む。
【０１３５】
多形形態ＩＩを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩＩ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１３６】
多形形態ＩＩを含む組成物のさらに他の実施形態では、不純物は、存在する多形形態ＩＩの質量に対して、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＩＩを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１３７】
多形形態ＩＩを含む組成物のある特定の実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｘをさらに含む。言い換えると、組成物は多形形態の混合物を含み得る。多形形態ＩＩとＸの混合物を含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、多形形態ＩＩおよびＸである。組成物中に存在する多形形態ＩＩの、多形形態Ｘに対する相対比は異なり得ることを理解されたい。
【０１３８】
さらに他の実施形態において、多形形態ＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１３９】
さらに他の実施形態において、多形形態ＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１４０】
形態ＩＩＩ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＩＩＩである、本明細書中に記載されているような多形形態ＩＩＩを含む組成物が提供される。多形形態ＩＩＩを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＩＩＩである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＩＩＩを含む。
【０１４１】
多形形態ＩＩＩを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜ＩＩ、ＩＶ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１４２】
多形形態ＩＩＩを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態ＩＩＩの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＩＩＩを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１４３】
多形形態ＩＩＩを含む組成物のある特定の実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｖをさらに含む。言い換えると、組成物は多形形態の混合物を含み得る。多形形態ＩＩＩとＶの混合物を含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、多形形態ＩＩＩおよびＶである。組成物中に存在する多形形態ＩＩＩの、多形形態Ｖに対する相対比は異なり得ることを理解されたい。
【０１４４】
さらに他の実施形態において、多形形態ＩＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１４５】
さらに他の実施形態において、多形形態ＩＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１４６】
形態ＩＶ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＩＶである、本明細書中に記載されているような多形形態ＩＶを含む組成物が提供される。多形形態ＩＶを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＩＶである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＩＶを含む。
【０１４７】
多形形態ＩＶを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜ＩＩＩ、Ｖ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１４８】
多形形態ＩＶを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態ＩＶの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＩＶを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１４９】
多形形態ＩＶを含む組成物のある特定の実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＸをさらに含む。言い換えると、組成物は多形形態の混合物を含み得る。多形形態ＩＶとＩＸの混合物を含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、多形形態ＩＶおよびＩＸである。組成物中に存在する多形形態ＩＶの、多形形態ＩＸに対する相対比は異なり得ることを理解されたい。
【０１５０】
さらに他の実施形態において、多形形態ＩＶを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１５１】
さらに他の実施形態において、多形形態ＩＶを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１５２】
形態Ｖ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｖを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態Ｖである、本明細書中に記載されているような多形形態Ｖを含む組成物が提供される。多形形態Ｖを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態Ｖである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態Ｖを含む。
【０１５３】
多形形態Ｖを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜ＩＶ、ＶＩ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１５４】
多形形態Ｖを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態Ｖの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態Ｖを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１５５】
多形形態Ｖを含む組成物のある特定の実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩをさらに含む。言い換えると、組成物は多形形態の混合物を含み得る。多形形態ＩＩＩとＶの混合物を含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、多形形態ＩＩＩおよびＶである。組成物中に存在する多形形態ＩＩＩの、多形形態Ｖに対する相対比は異なり得ることを理解されたい。
【０１５６】
さらに他の実施形態において、多形形態Ｖを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１５７】
さらに他の実施形態において、多形形態Ｖを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１５８】
形態ＶＩ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＶＩである、本明細書中に記載されているような多形形態ＶＩを含む組成物が提供される。多形形態ＶＩを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＶＩである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＶＩを含む。
【０１５９】
多形形態ＶＩを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜Ｖ、ＶＩＩ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１６０】
多形形態ＶＩを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態ＶＩの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＶＩを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１６１】
さらに他の実施形態において、多形形態ＶＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１６２】
さらに他の実施形態において、多形形態ＶＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１６３】
形態ＶＩＩ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＶＩＩである、本明細書中に記載されているような多形形態ＶＩＩを含む組成物が提供される。多形形態ＶＩＩを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＶＩＩである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＶＩＩを含む。
【０１６４】
多形形態ＶＩＩを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜ＶＩ、ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１６５】
多形形態ＶＩＩを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態ＶＩＩの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＶＩＩを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１６６】
さらに他の実施形態において、多形形態ＶＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１６７】
さらに他の実施形態において、多形形態ＶＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１６８】
形態ＶＩＩＩ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＶＩＩＩである、本明細書中に記載されているような多形形態ＶＩＩＩを含む組成物が提供される。多形形態ＶＩＩＩを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＶＩＩＩである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＶＩＩＩを含む。
【０１６９】
多形形態ＶＩＩＩを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＸ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１７０】
多形形態ＶＩＩＩを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態ＶＩＩＩの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＶＩＩＩを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１７１】
さらに他の実施形態において、多形形態ＶＩＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１７２】
さらに他の実施形態において、多形形態ＶＩＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１７３】
形態ＩＸ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＸを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＩＸである、本明細書中に記載されているような多形形態ＩＸを含む組成物が提供される。多形形態ＩＸを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＩＸである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＩＸを含む。
【０１７４】
多形形態ＩＸを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜ＶＩＩＩ、Ｘ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１７５】
多形形態ＩＸを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態ＩＸの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＩＸを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１７６】
多形形態ＩＸを含む組成物のある特定の実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶをさらに含む。言い換えると、組成物は多形形態の混合物を含み得る。多形形態ＩＶとＩＸの混合物を含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、多形形態ＩＶおよびＩＸである。組成物中に存在する多形形態ＩＶの、多形形態ＩＸに対する相対比は異なり得ることを理解されたい。
【０１７７】
さらに他の実施形態において、多形形態ＩＸを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１７８】
さらに他の実施形態において、多形形態ＩＸを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１７９】
形態Ｘ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｘを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態Ｘである、本明細書中に記載されているような多形形態Ｘを含む組成物が提供される。多形形態Ｘを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態Ｘである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態Ｘを含む。
【０１８０】
多形形態Ｘを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜ＩＸ、ＸＩ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１８１】
多形形態Ｘを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態Ｘの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態Ｘを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１８２】
多形形態Ｘを含む組成物のある特定の実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩをさらに含む。言い換えると、組成物は多形形態の混合物を含み得る。多形形態ＩＩとＸの混合物を含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、多形形態ＩＩおよびＸである。組成物中に存在する多形形態ＩＩの、多形形態Ｘに対する相対比は異なり得ることを理解されたい。
【０１８３】
さらに他の実施形態において、多形形態Ｘを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１８４】
さらに他の実施形態において、多形形態Ｘを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１８５】
形態ＸＩ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＸＩである、本明細書中に記載されているような多形形態ＸＩを含む組成物が提供される。多形形態ＸＩを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＸＩである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＸＩを含む。
【０１８６】
多形形態ＸＩを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１８７】
多形形態ＸＩを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態ＸＩの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＸＩを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１８８】
さらに他の実施形態において、多形形態ＸＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１８９】
さらに他の実施形態において、多形形態ＸＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１９０】
形態ＸＩＩ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＸＩＩである、本明細書中に記載されているような多形形態ＸＩＩを含む組成物が提供される。多形形態ＸＩＩを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＸＩＩである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＸＩＩを含む。
【０１９１】
多形形態ＸＩＩを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜ＸＩ、ＸＩＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１９２】
多形形態ＸＩＩを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態ＸＩＩの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＸＩＩを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１９３】
さらに他の実施形態において、多形形態ＸＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１９４】
さらに他の実施形態において、多形形態ＸＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０１９５】
形態ＸＩＩＩ
一部の実施形態では、本組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩを含む。ある特定の実施形態では、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が実質的に純粋な多形形態ＸＩＩＩである、本明細書中に記載されているような多形形態ＸＩＩＩを含む組成物が提供される。多形形態ＸＩＩＩを含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は多形形態ＸＩＩＩである。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＸＩＩＩを含む。
【０１９６】
多形形態ＸＩＩＩを含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形（例えば、多形形態Ｉ〜ＸＩＩを含む）および／または不純物である。
【０１９７】
多形形態ＸＩＩＩを含む組成物のさらに他の実施形態では、存在する多形形態ＸＩＩＩの質量と比較して、不純物は、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、および溶媒を含んでもよい。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの副生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を合成する方法からの混入物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の分解生成物を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の他の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。多形形態ＸＩＩＩを含む組成物のある特定の実施形態では、不純物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の合成からの副生成物、混入物、分解生成物、他の多形形態、水、溶媒およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１９８】
さらに他の実施形態において、多形形態ＸＩＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を有する。
【０１９９】
さらに他の実施形態において、多形形態ＸＩＩＩを含む組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（例えば、その遊離形態で）有する。
【０２００】
多形の調製
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを合成する１つの方法が、米国特許第７，９３２，２６０号に既に記載されている。この参考文献は、その全体が参考として本明細書に援用されており、詳細には（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成に関する。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１つまたは複数の多形形態は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその塩酸塩から調製することができる。
【０２０１】
例えば、一態様では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１つまたは複数の多形を含む組成物を生成する方法であって、式（Ｉ）の化合物を、塩酸および適切な溶媒または適切な溶媒の混合物と合わせて、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つまたは複数の多形を含む組成物を生成することを含む方法が提供される。別の態様では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１つまたは複数の多形を含む組成物を生成する別の方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、適切な溶媒または適切な溶媒の混合物と合わせることを含む方法が提供される。
【０２０２】
特定の溶媒または溶媒の組合せの選択により、塩酸塩（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの１つの多形形態が別の多形形態よりも好まれる、形成に影響を及ぼす。多形の形成のために適切な溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびこれらの任意の混合物を挙げることができる。
【０２０３】
別の態様では、本明細書に記載されている方法のいずれかに従い生成した、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１つまたは複数の多形もまた提供される。
【０２０４】
本明細書に記載されている多形（多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つまたは複数を含む）を調製するための方法は、実験室スケールで生成される（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を調製するための方法と比較して、量および質の違いを生じる可能性があることを理解されたい。
【０２０５】
形態Ｉ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２０６】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２０７】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉが提供される。
【０２０８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉもまた提供される。
【０２０９】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態Ｉのある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２１０】
形態ＩＩおよびＸ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩ、形態Ｘ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、アセトンである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩ、形態Ｘ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２１１】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩ、形態Ｘ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、アセトンである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩ、形態Ｘ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２１２】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、アセトンである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩ、形態Ｘ、またはこれらの混合物が提供される。
【０２１３】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、アセトンである溶媒と合わせることによって調製される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩ、形態Ｘ、またはこれらの混合物もまた提供される。
【０２１４】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態ＩＩ、形態Ｘ、またはこれらの混合物のある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２１５】
形態ＩＩＩおよびＶ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩ、形態Ｖ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、２−メチルテトラヒドロフランである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩ、形態Ｖ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２１６】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩ、形態Ｖ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、２−メチルテトラヒドロフランである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩ、形態Ｖ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２１７】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、２−メチルテトラヒドロフランである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩ、形態Ｖ、またはこれらの混合物が提供される。
【０２１８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、２−メチルテトラヒドロフランである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩ、形態Ｖ、またはこれらの混合物もまた提供される。
【０２１９】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態ＩＩＩ、形態Ｖ、またはこれらの混合物のある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２２０】
形態ＩＶおよびＩＸ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶ、形態ＩＸ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、テトラヒドロフランである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶ、形態ＩＸ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２２１】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶ、形態ＩＸ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、テトラヒドロフランである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶ、形態ＩＸ、またはこれらの混合物を含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２２２】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、テトラヒドロフランである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶ、形態ＩＸ、またはこれらの混合物が提供される。
【０２２３】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、テトラヒドロフランである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶ、形態ＩＸ、またはこれらの混合物が提供される。
【０２２４】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態ＩＶ、形態ＩＸ、またはこれらの混合物のある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２２５】
形態ＶＩ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、メチルイソブチルケトンである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２２６】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、メチルイソブチルケトンである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２２７】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、メチルイソブチルケトンである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩが提供される。
【０２２８】
メチルイソブチルケトンである溶媒を用いて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を生成するための、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩもまた提供される。
【０２２９】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態ＶＩのある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２３０】
形態ＶＩＩ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、メチルエチルケトンである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２３１】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、メチルエチルケトンである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２３２】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、メチルエチルケトンである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩが提供される。
【０２３３】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、メチルエチルケトンである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩもまた提供される。
【０２３４】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態ＶＩＩのある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２３５】
形態ＶＩＩＩ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、ジクロロメタンである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２３６】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、ジクロロメタンである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２３７】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、ジクロロメタンである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩが提供される。
【０２３８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、ジクロロメタンである溶媒と合わせることによって調製される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩもまた提供される。
【０２３９】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態ＶＩＩＩのある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２４０】
形態ＸＩ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、２−プロパノールである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２４１】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、２−プロパノールである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２４２】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、２−プロパノールである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩが提供される。
【０２４３】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、２−プロパノールである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩもまた提供される。
【０２４４】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態ＸＩのある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２４５】
形態ＸＩＩ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、１−プロパノールである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２４６】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、１−プロパノールである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２４７】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、１−プロパノールである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩが提供される。
【０２４８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、１−プロパノールである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩもまた提供される。
【０２４９】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態ＸＩＩのある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２５０】
形態ＸＩＩＩ
一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、１−ブタノールである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２５１】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩを含む組成物を生成する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、１−ブタノールである溶媒と合わせて、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩを含む組成物を生成することを含む、方法が提供される。
【０２５２】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩酸と、１−ブタノールである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩが提供される。
【０２５３】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を、１−ブタノールである溶媒と合わせることによって生成される、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩもまた提供される。
【０２５４】
上に記載されている方法に従い生成される多形形態ＸＩＩＩのある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２５５】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩と、上に記載されているような１つまたは複数の適切な溶媒との組合せは、溶媒と、生成された１つまたは複数の多形形態とを含む組成物または混合物を生成する。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の一部分のみが１つまたは複数の多形形態に変換される一部の事例では、組成物はこの塩酸塩をさらに含む。１つまたは複数の多形形態を生成するための、上に記載されている方法の一部の実施形態では、本方法は、生成した組成物から１つまたは複数の多形形態を単離することをさらに含む。組成物から１つまたは複数の多形形態を単離するための、当技術分野で公知の、任意の適切な技術または方法を利用することができる。例えば、上に記載されている方法で使用される溶媒または溶媒混合物は、生成した１つまたは複数の多形形態を組成物から単離するために、公知の方法、例えば、濾過および／または蒸発などにより除去することができる。
【０２５６】
医薬組成物
本明細書に記述される多形性形態は、ニートの化学物質として投与することができるが、医薬組成物または製剤の形態で化合物を投与することが典型的であり好ましい。したがって、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数、およびこれらの任意の組合せ）と、１種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤、または他の成分（不活性な固体賦形剤およびフィラー、賦形剤（無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含む）とを含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）と、１種または複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）を含む医薬組成物はまた、１種または複数の追加の治療剤、ならびに１種または複数の薬学的に許容される添加剤も含む。組成物は、本明細書に記述される多形性形態を単独の活性剤として含むことができるか、あるいは１種または複数種の薬学的に許容される担体、添加剤または他の成分と混合させた他の剤、例えばオリゴもしくはポリヌクレオチド、オリゴもしくはポリペプチド、薬物、またはホルモンと組み合わせて含むことができる。担体、添加剤、および他の成分は、製剤の他の成分に対して適合性がありかつそのレシピエントに有害ではない限り、薬学的に許容されると考えることができる。
【０２５７】
本明細書に記載されている（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１つまたは複数の多形形態（例えば、多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【０２５８】
本明細書に記載されている（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の１つまたは複数の多形形態（例えば、多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物もまた本明細書に提供される。
【０２５９】
一実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６０】
別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６１】
別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６２】
別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６３】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｖと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｖと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６４】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６５】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６６】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６７】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＸと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＸと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６８】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｘと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｘと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６９】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２７０】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２７１】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２７２】
医薬組成物を製剤化し投与するための技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０年に見出すことができる。ここに記述される医薬組成物は、任意の従来方法、例えば混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル封入、包封、溶融スピン、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスを使用して製造することができる。最適な医薬製剤は、投与経路および所望の投薬量に応じて当業者が決定することができる。そのような製剤は、投与される剤の物理的状態、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度、およびｉｎ  ｖｉｖｏクリアランス速度に影響を及ぼす可能性がある。処置がなされる状態に応じて、これらの医薬組成物を製剤化し、全身にまたは局所的に投与することができる。
【０２７３】
医薬組成物は、適切な薬学的に許容される担体を含有するように製剤化され得、任意選択で、医薬品として使用することができる調製物への本明細書に記述される多形性形態の加工を容易にする添加剤および助剤を含むことができる。投与形態は、一般に担体の性質を決定する。例えば、非経口投与用の製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与に適切な担体は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、および他の生理学的に適合性のある溶液の中から選択することができる。非経口投与に好ましい担体は、ハンクス液、リンゲル液、または生理学的緩衝食塩水などの、生理学的に適合性のある緩衝液である。組織または細胞投与の場合、特定の障壁を透過するのに適切な浸透剤が、製剤中で使用される。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で公知である。タンパク質を含む調製の場合、製剤は、ポリオール（例えば、スクロース）および／または界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）などの安定化材料を含むことができる。
【０２７４】
あるいは、非経口使用のための製剤は、適切な油性注射懸濁液として調製された本明細書に記述された多形性形態の分散液または懸濁液を含むことができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油と、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストラン、およびこれらの混合物を含有することができる。任意選択で懸濁液は、適切な安定化剤または化合物の溶解度を増大させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする剤を含有することもできる。活性剤のｐＨ感受性の可溶化および／または持続放出をもたらす水性ポリマー、例えばＲｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）製のＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）シリーズなどのメタクリルポリマーを、コーティングまたはマトリックス構造として使用することもできる。エマルジョン、例えば水中油型および油中水型分散液を、任意選択で乳化剤または分散化剤（界面活性材料；界面活性剤）により安定化させて使用することもできる。懸濁液は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、およびこれらの混合物などを含有することができる。
【０２７５】
本明細書に記述される多形性形態を含有するリポソームを、非経口投与に用いることもできる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソーム形態の組成物は、安定化剤、保存剤、および添加剤などの他の成分を含有することもできる。好ましい脂質には、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）であって天然のものおよび合成のものの両方が含まれる。リポソームを形成する方法は当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、３３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７６年）を参照されたい。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される多形またはその組成物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体、添加剤または他の成分を使用して、経口投与用に製剤化される。経口投与用に製剤化される調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、エリキシル剤、懸濁液剤、または散剤の形態であり得る。例示するために、経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体添加剤と合わせ、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、適切な助剤を望みに応じて添加した後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって、得ることができる。経口製剤は、非経口使用に関して記述されたものにタイプが類似した液体担体、例えば緩衝水溶液および懸濁液などを用いることができる。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態である。特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、錠剤の形態である。好ましい経口製剤には、錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセル剤が含まれる。これらの調製物は、
ａ）賦形剤、例えば微結晶性セルロースおよび糖（ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが挙げられる）；
ｂ）結合剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ由来のデンプンなど；
ｃ）セルロース材料、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムやトラガカントゴムなどのゴム、ゼラチンやコラーゲンなどのタンパク質；
ｄ）崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）、または発泡性組成物；
ｅ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール；
ｆ）矯味矯臭剤および甘味剤；
ｇ）着色剤または顔料、例えば製品を識別するかまたは活性化合物の量（投薬量）を特徴付けるためのもの；および
ｈ）他の成分、例えば保存剤、安定化剤、膨潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および緩衝剤
を含むがこれらに限定されない１種または複数種の添加剤を含有することができる。
【０２７８】
例えば、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数、およびこれらの任意の組合せ）と、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む錠剤が提供される。本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数と、これらの任意の組合せ）と、１種または複数の薬学的に許容される添加剤とを含む錠剤もまた提供される。
【０２７９】
一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態Ｉと、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態Ｉと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８０】
別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８１】
別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＩＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＩＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８２】
別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＩＶと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＩＶと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８３】
さらに別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態Ｖと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態Ｖと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８４】
さらに別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＶＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＶＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８５】
さらに別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＶＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＶＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８６】
さらに別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＶＩＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＶＩＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８７】
さらに別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＩＸと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＩＸと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８８】
さらに別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態Ｘと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態Ｘと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２８９】
さらに別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＸＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＸＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２９０】
さらに別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＸＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＸＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２９１】
さらに別の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＸＩＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の実質的に純粋な多形形態ＸＩＩＩと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２９２】
前述の錠剤のいずれかにおいて、１つの変化形では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質のまたは非結晶性の塩酸塩を実質的に含まない。別の実施形態では、前述の錠剤のいずれにおいても、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質または非結晶性の塩酸塩を含まない。
【０２９３】
ゼラチンカプセルは、ゼラチンで作製された押込み嵌めカプセル、ならびにゼラチンで作製された軟質密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングを含む。押込み嵌めカプセル剤は、充填剤、結合剤、滑沢剤、および／または安定化剤などと混合した（１種または複数種の）活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、安定化剤と共にまたは安定化剤を含まずに脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な流体に溶解または懸濁させることができる。
【０２９４】
糖衣錠のコアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒の混合物を含有することもできる濃縮糖溶液などの適切なコーティングを伴って提供され得る。
【０２９５】
組成物は、好ましくは単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳類への単位投薬量として適切な、物理的に個別に切り離された単位を指し、各単位は、所望の治療的効果を生じるように計算された所定量の活性材料を、適切な医薬添加剤と併せて含有している（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。本明細書に記述される多形は、広い投薬量範囲で有効であり、一般に、医薬有効量で投与される。しかし、実際に投与される多形の量は、処置がなされる状態、選択された投与経路、このような処置を受ける被験体の年齢、体重、および応答、ならびにこの被験体の症状の重症度などを含めた関連する状況に照らして、医師により決定されることになることが理解されよう。
【０２９６】
本明細書に記述される錠剤または丸剤は、長期にわたる作用といった利点をもたらす剤形を提供するようにまたは胃の酸性条件から保護されるように、コーティングされてもよく、また、他の手法で配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬要素を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２つの要素は、胃の中での崩壊に耐えるようにかつ内部要素を無傷で十二指腸へと通過させるようにまたは放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離することができる。様々な材料を、そのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料には、いくつかの多形性酸、ならびに多形性酸とシェラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が含まれる。
【０２９７】
例えば、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）を含む単位用量が提供される。一実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉを含む。別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩを含む。別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＩＩを含む。別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＶを含む。さらに別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｖを含む。さらに別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩを含む。さらに別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩを含む。さらに別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＶＩＩＩを含む。さらに別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＩＸを含む。さらに別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｘを含む。さらに別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩを含む。さらに別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩを含む。さらに別の実施形態では、単位用量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態ＸＩＩＩを含む。
【０２９８】
前述の単位剤形のいずれかにおいて、ある特定の実施形態では、塩酸塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一塩酸塩である。
【０２９９】
前述の単位剤形のいずれかにおいて、１つの変化形では、単位剤形は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの非晶質または非結晶性の塩酸塩を実質的に含まない。
【０３００】
ある特定の実施形態では、前述の単位剤形のいずれかにおいて、錠剤は、１種または複数の添加剤をさらに含む。
【０３０１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている単位剤形は、７５〜３００ｍｇの、本明細書に記載されている多形形態を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている単位剤形は、７５〜２００ｍｇの、本明細書に記載されている多形形態を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている単位剤形は、７５〜１５０ｍｇの、本明細書に記載されている多形形態を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている単位剤形は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの、本明細書に記載されている多形形態を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている単位剤形は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの、本明細書に記載されている多形形態を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている単位剤形は、１００ｍｇまたは１５０ｍｇ、２００ｍｇの、本明細書に記載されている多形形態を含む。
【０３０２】
投与形態および投薬量
本明細書に記述される多形性形態を含む医薬組成物は、非経口および腸溶技法を含めた任意の従来方法によって、被験体に投与することができる。非経口投与様式には、組成物が胃腸管を経るもの以外の経路によって投与されるもの、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、髄内、筋肉内、関節内、鞘内、および脳室内注射が含まれる。経腸投与様式には、例えば経口、頬側、舌下、および直腸投与が含まれる。経上皮投与様式には、例えば経粘膜投与および経皮投与が含まれる。経粘膜投与には、例えば経腸投与、ならびに経鼻、吸入、および深肺投与；経腟投与；頬側および舌下投与が含まれる。経皮投与には、例えばパッチおよびイオン泳動デバイス、ならびにペースト、ろう膏、または軟膏の局所施用を含めた、受動的なまたは能動的な経皮または経真皮様式が含まれる。非経口投与は、高圧技法、例えばＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）を使用して実現することができる。
【０３０３】
さらに、本明細書に記述される多形性形態を有する化合物の治療指数は、癌細胞をそういうものとして同定するマーカーを発現する癌細胞への標的化送達に合わせて化合物を修飾するかまたは誘導体化することによって、高めることができる。例えば化合物は、癌細胞に対して選択的または特異的なマーカーを認識する抗体に連結させることができ、その結果、この化合物は、細胞の近傍に運ばれて前述のように局所的にその効果を発揮する。例えば、Ｐｉｅｔｅｒｓｚら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、１２９：５７（１９９２年）；Ｔｒａｉｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１：２１２（１９９３年）；およびＲｏｗｌｉｎｓｏｎ−Ｂｕｓｚａら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、４：１１４２（１９９２年）を参照されたい。化合物の腫瘍指向送達は、とりわけ、放射線処置または化学療法の結果として生じ得る潜在的な非特異的毒性を最小限度に抑えることによって、治療的利益を高めることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態を有する化合物と、放射性同位体または化学療法剤とを、同じ抗腫瘍抗体に結合することができる。
【０３０４】
本明細書に記述される多形性形態と、本明細書に記述される多形性形態を有する化合物の製剤とに関する薬物動態および薬力学的情報は、前臨床ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験を通して収集することができ、後で、臨床試験の過程で、ヒトで確認する。したがって、本明細書で記述される方法で使用される、本明細書に記述される多形性形態を有する化合物の場合、治療有効用量は、生化学的および／または細胞ベースのアッセイから最初に推定することができる。次いで投薬量は、ＰＩ３Ｋδ発現または活性をモジュレートする所望の循環濃度範囲を実現させるために、動物モデルで公式化され得る。ヒト研究が実施されるにつれ、様々な疾患および状況に対して適切な投薬レベルおよび処置持続時間に関するさらなる情報が明らかになる。
【０３０５】
そのような化合物の毒性および治療的効力は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物における標準的な医薬手順によって決定することができる。毒性と治療的効果との間の用量比は、「治療指数」であり、これは典型的には、比ＬＤ５０／ＥＤ５０で表される。大きい治療指数を示す化合物、即ち毒性用量が有効用量よりも実質的に高い化合物が好ましい。そのような細胞培養アッセイおよび追加の動物研究から得られるデータは、ヒトが使用するための、ある範囲の投薬量を製剤化するのに使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を僅かしかまたは全く含まないＥＤ５０を含んだ循環濃度の範囲内にある。
【０３０６】
用量のタイミングおよび順序を調節する任意の有効な投与レジメンを使用できることを、理解すべきである。本明細書に記述される多形性形態を有する化合物、およびその医薬組成物は、その意図される目的を達成するのに有効な量で活性成分が投与されるものを含んでいてもよい。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、「治療有効量」は、ＰＩ３Ｋの発現もしくは活性（ＰＩ３Ｋδの発現もしくは活性を含む）をモジュレートし、かつそれによって適応症に罹患している被験体（例えば、ヒト）を処置するのに、またはその適応症の既存の症状を緩和するのに、十分な量を意味する。
【０３０８】
ヒト被験体に関する例示的な投薬レベルは、体重１キログラム当たり活性剤約０．００１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）から約１０００ｍｇ／ｋｇ程度であり得る。活性剤の投薬単位は、例えば適応症、投与経路、および状態の重症度に応じて、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、または約０．１ｍｇから約１００ｍｇを含み得る。投与経路に応じて、適切な用量は、体重、体表面積、または器官サイズに従い計算することができる。例えば、経口的に投与される場合、ヒト被験体に対する１日当たりの総用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇの間、約１０〜５００ｍｇ／日の間、約５０〜３００ｍｇ／日の間、約７５〜２００ｍｇ／日の間、または約１００〜１５０ｍｇ／日の間であってよい。ある特定の実施形態では、ヒト被験体に対する１日当たりの総用量は約１５０〜３００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、ヒト被験体に対する１日当たりの総用量は約２００〜３００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、ヒト被験体に対する１日当たりの総用量は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇである。ある特定の実施形態では、ヒト被験体に対する１日当たりの総用量は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇである。ある特定の実施形態では、ヒト被験体に対する１日当たりの総用量は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇである。ある特定の実施形態では、ヒト被験体に対する１日当たりの総用量は、２００ｍｇまたは３００ｍｇである。ある特定の実施形態では、ヒト被験体に対する１日当たりの総用量は、１００ｍｇまたは１５０ｍｇである。最終投薬レジメンは、薬物の作用を改変する様々な要因、例えば化合物の特異的活性、疾患状態の識別および重症度、被験体の応答性、被験体の年齢、状態、体重、性別、および食餌、および任意の感染の重症度を考慮する良好な医療行為に鑑み、主治医によって決定される。考慮することができる追加の要因には、投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応感受性、および療法に対する耐性／応答が含まれる。本明細書で述べた製剤のいずれかを含む処置に適切な投薬量のさらなる改善は、特に開示される投薬量情報およびアッセイならびにヒト臨床試験で観察された薬物動態データに照らして、過度な実験をすることなく当業者によって日常的に行われる。適切な投薬量は、用量応答データと一緒に体液または他のサンプル中の剤の濃度を決定するための確立されたアッセイの使用を通して確認することができる。
【０３０９】
投薬する頻度は、剤の薬物動態パラメーターおよび投与経路に依存する。投薬量および投与は、十分なレベルの活性部分を提供するようにまたは所望の効果を維持するように調整される。したがって、医薬組成物は、必要に応じて剤の所望の最小レベルを維持するように、単一用量で、複数の個別的用量で、連続注入で、持続放出デポーで、またはこれらの組合せで投与することができる。短時間作用型医薬組成物（即ち、短い半減期）は、１日１回、または１日あたり１回を超える回数で（例えば、１日２回、３回、または４回）投与することができる。長時間作用型医薬組成物は、３日から４日ごと、毎週、または２週間に１回投与されてもよい。
【０３１０】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、１日１回、２回、または３回投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、１日１回または２回投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、１日１回投与される。
【０３１１】
多形の生物学的同等物
本明細書に記載されている（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つまたは複数と生物学的同等性のある多形もまた本明細書に提供されている。
【０３１２】
ある実施形態では、２種の多形の間の生物学的同等性は、実質的に類似した生物学的利用可能性、実質的に類似した効力、実質的に類似した安全性プロファイル、またはこれらの組合せを有する多形を指す。
【０３１３】
さらに他の実施形態では、生物学的同等性は、実質的に類似した薬物動態プロファイルまたは治療的効果を示す多形を指す。生物学的同等性は、いくつかのｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法を通して実証することができる。これらの方法は、例えば、薬物動態、薬力学、臨床、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、生物学的同等性は、負荷用量、定常状態用量、薬物の初期または定常状態濃度、生物学的半減期、排出速度、曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス、ピーク血液または血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、生物学的利用可能性、および効力を含めた、当技術分野で公知の任意の適切な薬物動態尺度または薬物動態尺度の組合せを使用して実証することができる。いくつかの実施形態では、生物学的同等性は、類似の投薬量を用いて実現される。代替の実施形態では、生物学的同等性は異なる投薬量を用いて実現される。
【０３１４】
多形およびその組成物の使用
治療的使用
治療的または予防的にＰＩ３Ｋδの活性を選択的にまたは特異的に阻害するための、本明細書に記述される多形またはその組成物の使用も提供される。上記方法は、ＰＩ３Ｋδ活性を阻害するのに十分な量で多形またはその組成物を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与するステップを含む。上記方法は、その症状または病状がＰＩ３Ｋδの発現または活性によって媒介される状態を罹っているかまたは該状態に曝されているヒトまたは動物を処置するのに用いることができる。
【０３１５】
「処置」または「処置する」とは、臨床結果を含む、有利なまたは所望の結果を得るための手法である。有利なまたは所望の臨床結果は、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：
（ｉ）疾患から結果として生じる１つまたは複数の症状を低減させる、
（ｉｉ）疾患の程度を縮小させるおよび／もしくは疾患を安定化させる（例えば、疾患の悪化を遅延させる）、
（ｉｉｉ）疾患の拡散（例えば、転移）を遅延させる、
（ｉｖ）疾患の再発および／もしくは疾患の進行を遅延もしくは減速させる、
（ｖ）病態を改善するおよび／もしくは疾患の寛解を得る（部分的であれ全体的であれ）および／もしくは疾患を処置するために必要とされる１種もしくは複数の他の薬物の用量を低減させる、
（ｖｉ）生活の質を上げる、ならびに／または
（ｖｉｉ）生存を長引かせる。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、「障害」は、限定するものではないが医学的障害、疾患、状態、および症候群などを包含することが意図されている。
【０３１７】
本出願に開示される方法は、動物被験体、好ましくは哺乳類、より好ましくは霊長類、さらにより好ましくはヒトを処置する様々な形態を包含する。処置することができる哺乳類動物の中には、例えば、ヒト；イヌおよびネコを含めた伴侶動物（ペット）；ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、およびヤギを含めた家畜；ラット、マウス、ウサギ、モルモット、および非ヒト霊長類を含めた実験用動物；および動物園用標本がある。処置することができる非哺乳類動物には、例えば、鳥、魚、爬虫類、および両生類が含まれる。
【０３１８】
一態様では、本明細書に記述される多形およびその組成物は、癌細胞などの、造血起源の癌細胞の成長または増殖を阻害する方法で用いることができる。いくつかの実施形態では、癌細胞はリンパ起源のものであり、特定の実施形態では、癌細胞は、Ｂリンパ球またはＢリンパ球前駆細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）に関連するかまたはそれらに由来する。別の態様では、本明細書に記載されている多形およびその組成物は、がんを患うヒトを処置する方法において利用することができる。
【０３１９】
本出願に開示される方法を使用する処置が適している癌には、例えば、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫などの、リンパ様および細網内皮細胞組織の悪性新生物）；多発性骨髄腫；白血病（例えば、リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病）、ならびに固形腫瘍（例えば、膵臓）が含まれる。ｐ１１０δを発現する他の癌細胞（造血起源またはその他のもの）は、本明細書に記述される多形およびその組成物を投与することによって処置することもできる。
【０３２０】
他の実施形態では、本明細書に記載されている形態は、ＰＩ３Ｋ活性、例えば、ＰＩ３Ｋδ活性などに媒介される、依存する、または付随するがんを処置するために使用することができる。ある特定の実施形態では、がんは血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんはリンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍がんである。特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、不応性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、または濾胞状Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）である。一実施形態では、がんはＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。一実施形態では、がんは緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、ある特定の実施形態では、例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫を含む緩慢性Ｂ細胞疾患、ならびに、例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵攻性リンパ腫を包含し得ることを理解されたい。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている形態は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞状Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を処置するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている形態は、再発性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、再発性の濾胞状Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）、または再発性の小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を処置するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている形態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）を処置するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている形態は、再発性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または再発性の緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）を処置するために使用することができる。
【０３２１】
別の態様では、本明細書に記載されている多形およびその組成物は、自己免疫疾患を処置する方法において利用することができる。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性の溶血性貧血、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、またはループスである。
【０３２２】
さらに別の態様では、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）をヒトに投与することによって、ＰＩ３Ｋ媒介性障害を患うヒトを処置する方法が提供される。別の態様では、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、パターン１、２、３、４に対応する溶媒和物形態、または２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、または１，４−ジオキサン溶媒和物、またはトルエン溶媒和物のうちの１つまたは複数）をヒトに投与することによって、ＰＩ３Ｋ媒介性障害を患うヒトを処置する方法が提供される。本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩの塩酸塩のうちの１つまたは複数）を投与することによって、個体においてＰＩ３Ｋをモジュレートする方法もまた提供される。１つの変化形では、ヒトは、がん、例えば、白血病またはリンパ腫などを患っている。別の変化形では、ヒトは、自己免疫疾患、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、またはループスなどを患っている。
【０３２３】
前述の方法のいずれかにおいて、１つまたは複数の多形形態は、例えば、本明細書中に記載されているような錠剤の形態で、単位用量として個体に投与されてもよい。ヒト被験体に対する、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの例示的単位用量レベルは、ある特定の変化形において、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの間、もしくは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの間、または約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇであってよい。
【０３２４】
別の態様では、本明細書に記載されている多形形態（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩ）は、がんまたは炎症性障害を処置するために使用および／または開発されている１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。１種または複数の追加の治療剤は、ＰＩ３Ｋ、例えば、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋαなど、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３など、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（ＢＲＤ）、例えば、ＢＲＤ４など、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、例えば、ＬＯＸＬ１〜５など、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ１〜１０など、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、イソシトレートデヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）、例えば、ＩＤＨ１など、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、例えば、ＡＳＫ１など、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、例えば、ＤＤＲ１およびＤＤＲ２など、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、またはモノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体または抗ＣＤ３９モノクローナル抗体など）に対する阻害剤またはこれらの任意の組合せであってよい。
【０３２５】
治療剤のうちの１種、２種、３種、またはそれ超（例えばＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＤＤＲ１阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、またはモノクローナル抗体）は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはこれらの任意の組合せと共にさらに使用する、またはこれらと組み合わせることができる。
【０３２６】
化学療法剤は、これらの作用機序により、例えば、以下の群に分類することができる：代謝拮抗剤／抗がん剤、例えば、ピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビン、およびシタラビン）など；プリン類似体、葉酸拮抗剤および関連阻害剤、抗増殖剤／抗有糸分裂剤、例えば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）などの天然産物を含むものなど、および微小管、例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン（epidipodophyllotoxins）（エトポシド、テニポシド）など；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン（merchlorehtamine）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシンなど；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身代謝し、細胞自体のアスパラギンを合成する能力を有していない細胞を剥奪するＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖剤／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよび類似体など（ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル）、および（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）；抗増殖剤／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば、葉酸類似体（メトトレキセート）など；白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（oxiloplatinim）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン活性因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走剤；抗分泌性剤（ブレフェルジン（breveldin））；免疫抑制剤である、タクロリムス  シロリムス  アザチオプリン、ミコフェノレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および成長因子阻害剤（血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘発剤（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（eniposide）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothesin））、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（methylpednisolone）、プレドニゾン、およびプレドニゾロン（prenisolone）；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発剤、毒素、例えば、コレラ毒素など、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性因子；ならびにクロマチン。
【０３２７】
本明細書で使用する場合、「化学療法剤」または「化学療法性」という用語（または、化学療法剤での処置の場合「化学療法」）は、がんの処置に有用な任意の非タンパク質（例えば、非ペプチド性）化学化合物を包含し得る。化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えば、ベンダムスチン、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））など；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど；アルトレタミン（alfretamine）、トリエチレンメラミン（triemylenemelamine）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（trimemylolomelamine）を含むエチレンイミン（emylerumines）およびメチルメラミン（memylamelamines）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（foremustine）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマＩＩおよびカリケアミシンファイＩ１、例えば、Agnew、Chem.  Intl.  Ed.  Engl、３３号：１８３〜１８６頁（１９９４年）を参照されたい；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネートなど；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン（carrninomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン��代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸類似体、例えば、デモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；副腎皮質ホルモン抑制剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタンなど；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸；アセグラトンなど；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシンなど；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；ホリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（tricUorotriemylamine）；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリンＡ（verracurin  A）、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオペタ（thiopeta）；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（mitroxantrone）；ビンクリスチン（vancristine）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（xeoloda）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸など；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）および上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。��種または複数の化学療法剤は本出願において使用される、または含まれている。例えば、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、およびゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセルは、過剰増殖性障害を処置するために、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋδ阻害剤と共に使用される。
【０３２８】
化学療法剤としてまた、例えば、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド（leuprohde）、およびゴセレリンなど；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を挙げることができる。
【０３２９】
抗血管新生剤として、これらに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、エンドスタチン、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ（metalloproternase）−２の組織阻害剤、プラスミノゲン活性因子阻害剤−１、プラスミノゲン活性因子阻害剤−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製）、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’−ジピリジル（.alpha.-dipyridyl）、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロンを含むマトリックス代謝モジュレーター；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（chloroanthronilic  acid）ジナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール（cargboxynaminolmidazole）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、ＢＢ９４などが挙げられる。他の抗血管新生剤として、以下の血管新生成長因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。Ferrara  N.およびAlitalo,  K.「Clinical  application  of  angiogenic  growth  factors  and  their  inhibitors」（１９９９年）Nature  Medicine、５巻：１３５９〜１３６４頁を参照されたい。
【０３３０】
抗線維化剤として、これらに限定されないが、ベータ−アミノプロピオニトリル（aminoproprionitrile）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびにリシルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常沈着に伴う疾患および状態の処置におけるこれらの使用に関する、１９９０年１０月２３日に発行された、Palfreymanらに対する「Inhibitors  of  lysyl  oxidase」という発明の名称の米国特許第４，９６５，２８８号；様々な病的な線維化状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する、１９９１年３月５日に発行された、Kaganらに対する「Anti-fibrotic  agents  and  methods  for  inhibiting  the  activity  of  lysyl  oxidase  in  situ  using  adjacently  positioned  diamine  analogue  substrate」という発明の名称の米国特許第４，９９７，８５４号（これらは本明細書中に参照により援用されている）において開示された化合物が挙げられる。さらなる例示的阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関する、１９９０年７月２４日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」という発明の名称の米国特許第４，９４３，５９３号；ならびに、例えば、米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメチル（naphthyloxymemyl））−３−フルオロアリルアミンに関する）；ならびに米国特許出願第２００４／０２４８８７１号（これら全体が本明細書中に参照により援用されている）に記載されている。例示的抗線維化剤としてまた、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的には、カルボニルと結合した後に共鳴により安定化される生成物を生成するもの、例えば、以下の第一級アミン：エミレンマミン（emylenemamine）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびこれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えば、ベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）など、または２−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば、２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンが挙げられる。また、抗線維化剤は、細胞に浸透する、または浸透しない銅キレート剤である。例示的化合物として、リシルオキシダーゼによりリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化によって生じるアルデヒド誘導体を遮断する化合物などの間接的阻害剤、例えば、チオールアミン、特にＤ−ペニシラミン、またはその類似体、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート、ナトリウム−４−メルカプトブタンス���フィネート三水和物が挙げられる。
【０３３１】
免疫療法剤として、患者を処置するのに適切な治療用抗体；例えば、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ドゥリゴツマブ、ドゥシギツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ（farietuzumab）、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イマガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ（nofetumomabn）、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ８が挙げられるが、これらに限定されない。例示された治療用抗体は、ラジオアイソトープ粒子、例えば、インジウムＩｎ  １１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などでさらに標識するか、またはこれらと組み合わせることができる。
【０３３２】
本出願はまた、１種または複数の標準的治療法、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術、またはこれらの組合せを受けている被験体を処置するための方法を提供する。したがって、１種または複数の治療剤または阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはこれらの組合せを施す前に、施す間、または施した後に投与することができる。
【０３３３】
ある特定の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に対して実質的に不応性である、または（ｉｉ）化学療法での処置後に再発している、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであってよい。実施形態の一部では、被験体は、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の化学療法処置（標準的または実験的化学療法を含む）に対して不応性である。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ハイパーＣＶＡＤ（多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）；Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の化学療法処置（標準的または実験的化学療法を含む）に対して不応性である。
【０３３５】
化学療法処置の他の例（標準的または実験的化学療法を含む）は以下に記載されている。加えて、ある特定のリンパ腫の処置は、Cheson,  B.D.、Leonard,  J.P.、「Monoclonal  Antibody  Therapy  for  B-Cell  Non-Hodgkin’s  Lymphoma」The  New  England  Journal  of  Medicine、２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびWierda,  W.G.、「Current  and  Investigational  Therapies  for  Patients  with  CLL」Hematology、２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫発生パターンの概略が、Morton,  L.M.ら、「Lymphoma  Incidence  Patterns  by  WHO  Subtype  in  the  United  States,  1992-2001」、Blood、２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に記載されている。
【０３３６】
リンパ腫または白血病を処置する免疫療法剤の例として、これらに限定されないが、リツキシマブ（例えば、リツキサンなど）、アレムツズマブ（例えば、キャンパス、マブキャンパスなど）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシズマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、ヒト自己の腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、およびベルツズマブが挙げられる。追加の免疫療法薬剤には、リンパ腫などの個々の患者の腫瘍の遺伝的組成に基づき、がんワクチンを使用することが含まれ、ワクチンの例はＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。
【０３３７】
リンパ腫または白血病を処置するための化学療法薬剤の例として、アルデスロイキン、アルボシジブ、抗ネオプラストンＡＳ２−１、抗ネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、酢酸カスポファンギン、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Leustarin））、クロラムブシル（リューケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（シトキサン（Cyloxan）、エンドキサン、エンドキサナ、シクロスティン）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、アドリブラスチン）、塩酸ドキソルビシン、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（ゲナセンス）オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Pentstatin）（ニペント）、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Selicilib）、ＣＹＣ２０２）、組換え型インターフェロンアルファ、組換え型インターロイキン−１２、組換え型インターロイキン−１１、組換え型ｆｌｔ３配位子、組換え型ヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用同種異形リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（オンコビン）、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、��ＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブプラスＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブプラスＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブプラスＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、およびＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が挙げられる。
【０３３８】
治療的処置は、幹細胞移植または処置を用いた上記の治療法のいずれかを補足するか、またはこれらと組み合わせることができる。改変された手法の１つの例は、モノクローナル抗体をインジウムＩｎ  １１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などのラジオアイソトープ粒子と組み合わせる放射免疫療法である。併用療法の例として、これらに限定されないが、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられる。
【０３３９】
他の治療手段として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射法、幹細胞注入、幹細胞サポートを用いた骨髄切除、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ処置した末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、慣例的手術、放射線の療法、および非骨髄破壊的同種造血幹細胞移植が挙げられる。
【０３４０】
薬物製品の製造における使用
薬物製品の製造における、本明細書に記載されている多形の使用もまた提供される。本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）は、薬物製品を生成するための製造方法において、中間体として使用することができる。
【０３４１】
ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態Ｉ〜ＸＩＩＩは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態Ｉは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＩＩは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＩＩＩは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＩＶは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態Ｖは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＶＩは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＶＩＩは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＶＩＩＩは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＩＸは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態Ｘは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＸＩは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＸＩＩは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の形態ＸＩＩＩは、活性医薬成分の製造において使用される。ある特定の実施形態では、活性医薬成分はイデラリシブである。
【０３４２】
製造物品およびキット
本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）を含み、１種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または他の成分中に製剤化された組成物は、調製され、適当な容器内に配置され、適応状態の処置に対してラベルを付けることができる。したがって、製造物品、例えば、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）の剤形と、これらの化合物の使用のための指示書を含有するラベルとを含む容器などもまた想定される。
【０３４３】
一部の実施形態では、製造物品は、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたは複数（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つまたは複数）と、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、添加剤または他の成分との剤形を含む容器である。本明細書に記載されている製造物品の一実施形態では、剤形は錠剤である。
【０３４４】
キットも企図される。例えばキットは、医薬組成物の剤形と、医学的状態の処置において上記組成物を使用するための指示を含む添付物（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ）とを含むことができる。キット内の、使用するための指示は、例えば血液学的悪性腫瘍を含めたＰＩ３Ｋ媒介型障害を処置するためのものであってもよい。ある実施形態では、キット内の、使用するための指示は、白血病を処置するためのものであってもよい。一実施形態では、キット内の使用するための指示は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置するためのものであってもよい。
【０３４５】
ある特定の実施形態では、ラベル上に示された状態は、例えば、がんの処置を含むことができる。ラベル上に示された状態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含むことができる。一実施形態では、状態は緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）であってよい。別の実施形態では、状態は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）であってよい。ラベル上に示され得る他の状態は、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）；辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）；および小細胞リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む。
【０３４６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形および溶媒和物形態は、改善された特性を潜在的に示すことができる。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形および溶媒和物形態は、改善された安定性を潜在的に示すことができる。このような改善された安定性は、式Ｉの化合物の製造に対して潜在的に有利な影響、例えば、長期間の間、工程の中間体を保存する能力を提供することなどを有することができる。改善された安定性はまた、式Ｉの化合物の組成物または医薬組成物に潜在的に利益をもたらすこともできる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形および溶媒和物形態はまた、式Ｉの化合物の改善された収率を潜在的にもたらすことができ、または式Ｉの化合物の質の改善を潜在的にもたらすことができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている多形および溶媒和物形態はまた改善された薬物動態特性および／または潜在的に改善されたバイオアベイラビリティーを示すことができる。
【実施例】
【０３４７】
以下の実施例は、本出願に開示される実施形態の理解をさらに助けるために提供され、実施例が関係する技術の当業者に周知の従来の方法の理解を前提とする。以下に記述される特定の材料および条件は、本明細書に開示される実施形態の特定の態様を具体化するものであり、その妥当な範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０３４８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形性形態を、以下に記述される手順を使用したＸ線粉末回折パターン（ＸＰＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびサーモグラフィ分析（ＴＧＡ）を含めた様々な分析技法によって特徴付けた。
【０３４９】
Ｘ線粉末回折：ＸＲＰＤパターンを、室温で、回転する反射ステージと共に構成されたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ  Ｐｒｏ粉末Ｘ線回折計、データ獲得範囲：２〜４０度２θ、銅（Ｃｕ）アノード；Ｋα１／Ｋα２放射線；管電流４０ｍＡ；管張力４５ｋＶ；自動発散および抗散乱スリットを使用して収集した。サンプルは、ケイ素ホルダー上の薄層として固体材料を分布させることにより、分析用に調製した。各ホルダーを、反射／透過ステージ上に取り付け、データ獲得中は回転させた。
【０３５０】
示差走査熱量測定：ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣ機器を使用して行った。サンプルをアルミニウムＤＳＣパン内に置き、重量を正確に記録した。パンを蓋で覆い、次いで圧着するかまたは密閉封止した（ｈｅｒｍｅｔｉｃａｌｌｙ  ｓｅａｌｅｄ）。同じセルを、１０℃／分の速度で３００℃の最終温度まで、窒素パージ下で加熱した。インジウムを較正標準として使用した。
【０３５１】
熱重量分析：ＴＧＡを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＴＧＡ機器を使用して行った。各サンプルを、アルミニウムのサンプルパンに置き、ＴＧ炉内に挿入した。炉を、１０℃／分の速度で３００℃の最終温度まで窒素下で加熱した。ＴＧＡ炉を、磁気Ｃｕｒｉｅ点法を使用して較正した。
【０３５２】
（実施例１）
式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩の形態Ｉの調製
本実施例は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式（Ｉ）の化合物）の塩酸塩を合成する例示的方法を実証する。
方法Ａ
【０３５３】
容器内に、１０．０グラムの（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンおよび５０ｍＬの無水エタノールを充填した。別の容器内で、１ｍＬの１２Ｍ  ＨＣｌ（０．５当量）を２０ｍＬの無水エタノール中に希釈した。撹拌しながら、酸性化したエタノールを、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン懸濁液を含有する容器に加えた。数分間後、懸濁液に、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉの懸濁液（＜１ｍＬ）を用いて種結晶をまいた。非晶質固体にエタノールを加えて、非晶質固体の結晶性固体への変換を可能にすることによって、種を調製した。次いで、結晶性固体を風乾した。ＸＲＰＤを使用して、ＨＣｌ塩への変換の進行をモニターした。約２４時間後、追加の１ｍＬの１２Ｍ  ＨＣｌ（０．５当量）を充填した。１４日後、ＸＲＰＤにより、ＨＣｌ塩への完全な変換を確認した。懸濁液を周辺温度で３０日間保存し、固体を濾過により単離した。固体を約５０ｍＬの水で１回洗浄し、室温で風乾させた。
【０３５４】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの生成した塩酸塩のＫＦは、約１３％および約１６％（平均約１５％）であると観察された。生成した塩酸塩のＤＳＣ（図１Ｂに見られる通り）は、一方は約４８℃で開始し、他方は約１８４℃で開始する、２つの広範な吸熱性事象を示す。発熱性事象は、いかなる存在も観察されなかった。生成した塩酸塩のＴＧＡ（図１Ｃに見られる通り）は、一方は約２５℃で開始して約５０℃で終わり、他方は約１２５℃で開始して約２００℃で（大部分について）終わる、２つの質量損失事象を示す。生成した塩酸塩のＤＶＳ（図１Ｄおよび１Ｅに見られる通り）は、２５℃でのＲＨの関数として微量な質量増加を示した。生成した塩酸塩濾液から成長した結晶の単結晶Ｘ線を撮り、そのデータを以下の表９に要約している。単結晶Ｘ線結晶構造解析データは、結晶がチャンネル溶媒和物および一ＨＣｌ塩であることを示した。結晶のさらなる特徴付けからのデータは、以下の表１０に要約されている。
【表９】
2017500319.tif 000014
【表１０】
2017500319.tif 000015
【０３５５】
方法Ｂ
【化４】
2017500319.tif 000016
温度を≦３０℃で維持しながら、５−フルオロ−３−フェニル−２−（（１Ｓ）−１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１８ｇ、約３０％ＴＥＡ  ＨＣｌを含有）のエタノール（３０ｇ）中スラリーに、濃塩酸（５．０ｇ、１．６モルｅｑ．）を加えた。添加が完了したら直ちに、高純度水（１５．０ｇ）を溶液に加えた。内容物を約１９から２５℃へと調整し、ｐＨを確認した（標的値は≦２．０であり、必要であればさらなる濃塩酸を加える）後、溶液を約１９〜２５℃で約１ｈ撹拌した。基質濃度をわずかに増加させるため、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（遊離形態）（０．４ｇ）を約１９〜２５℃で少しずつ充填した。濁った混合物が観察され、これは３０分後懸濁液へと変化した。生成したスラリーを約１９〜２５℃で約５ｈ撹拌し、濾過した。湿性ケーキを冷たいＥｔＯＨ（８．０ｇ、約９℃）で洗浄し、真空下、約５０℃で乾燥させた。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.62  (d,  2H),  7.85  (m,  1H),  7.70-7.40  (m,  6H),  7.30  (m,  1H),  4.67  (br,  1H),  2.10  (m,  1H),  1.90  (m,  1H),  0.85  (t,  3H)。
【０３５６】
（実施例２）
式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩の水和物スクリーニング
本実施例は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態Ｉの安定性に対する水の効果を実証する。
【０３５７】
上記実施例１に記載されているプロトコルに従い調製した、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、すなわち、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉを、エタノールおよび水と混合した。塩酸塩（形態Ｉ）の量と、エタノール／水の比を以下の表１１に要約した。第５日目および第２１日目にＸＲＰＤを取った。本実施例からの結果を以下の表１１に要約する。
【表１１】
2017500319.tif 000017
【０３５８】
水／エタノール系における水和物スクリーニングは、塩酸塩の一部を、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、すなわち、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の多形形態Ｉに変換した、水活性０．９の場合を除いてＸＲＰＤの変化を示さなかった。
【０３５９】
（実施例３）
式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩に対する形態スクリーニング
本実施例は、使用した特定の溶媒に基づく、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、すなわち、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉの、他の多形形態への変換を実証する。
【０３６０】
上記実施例１に記載されているプロトコルに従い調製した、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、すなわち、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉをバイアル／フラスコ内で、溶媒（以下の表１２に列挙した通り）と混合すると、懸濁液が生じた。塩酸塩（形態Ｉ）の量もまた以下の表１２に列挙されている。
【０３６１】
７日後、懸濁液の試料をバイアル／フラスコから取り出し、試料を遠心分離し、濾過して、試料中の固体を液体から分離した。単離した固体をＸＲＰＤ（室温で収集）で特徴付けた。濾液は保持しておいた。
【０３６２】
ＴＨＦ、アセトンおよび２−ＭｅＴＨＦが関与する実験を含めたいくつかの実験に対して、単結晶Ｘ線結晶構造解析のために十分大きな結晶がバイアル／フラスコ内で観察された。懸濁液中で取った結晶の試料を取り出し、単結晶Ｘ線結晶構造解析で分析した（１００Ｋで取得したデータ）。
【０３６３】
約２５日後、別の試料をバイアル／フラスコから取り出し、試料を遠心分離し、濾過して、試料中の固体を液体から分離した。単離した固体をＸＲＰＤ（室温で収集）で特徴付けた。この実施例からの結果を以下の表１２に要約する。
【表１２】
2017500319.tif 000018
【０３６４】
多形形態ＩＩ〜ＸＩＩＩに対して取ったＸＲＰＤが図２〜１３にそれぞれ提供されている。単結晶Ｘ線結晶構造解析データを多形形態ＩＩ〜ＩＶおよび本実施例で調製したＸＩＩから収集し、このようなデータを以下の表１３に要約する。
【表１３】
2017500319.tif 000019
【０３６５】
（実施例４）
式（Ｉ）の化合物のＨＣｌ塩の形態Ｉに対する溶媒スクリーニング
本実施例は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、すなわち、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉの溶媒和形態の調製を実証する。
【０３６６】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、すなわち、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉを、５ｇの（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの遊離塩基形態Ｉを、２５ｍＬの無水エタノール中に懸濁させることによって調製した。試料を２００ｒｐｍおよび約２３℃で撹拌した。１．０５ｍＬの１２Ｍ  ＨＣｌ（１．１ｅｑ．）を１０ｍＬの無水エタノール中で希釈し、次いで、式（Ｉ）の化合物のエタノール中懸濁液に加えて、スラリーを形成した。スラリー懸濁液を約２３℃で約２４時間撹拌し、濾過し、１０ｍＬの無水エタノールで洗浄し、真空下で３日間乾燥させた。式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉの形成を粉末Ｘ線回折で確認した。
【０３６７】
上に記載されているプロトコルに従い調製した式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉ、５０ｍｇを、物質が溶解するまで、または溶媒の最大量に到達するまで、増加する量（１０ｖｏｌ、２０ｖｏｌ、３０ｖｏｌ、４０ｖｏｌ、５０ｖｏｌ、６０ｖｏｌ、７０ｖｏｌ、７０ｖｏｌ（約５０℃））の以下の表１４に列挙された各溶媒と混合した。次いで、以下のスクリーニング手順を使用して、固体形態の識別のために混合物を評価した：
熟成：プラットフォームシェーカーインキュベーター内で、約５０℃と室温との間で懸濁液を循環させた（１周期が８時間、これを３日間）；
５℃でのスラリー：式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉ、５０ｍｇを、４０ｖｏｌの溶媒中に懸濁させた。懸濁液を約５℃で約７日間撹拌したまま置いた；
５０℃でのスラリー：式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉ、５０ｍｇを、４０ｖｏｌの溶媒中に懸濁させた。懸濁液を約５０℃で約２日間撹拌したまま置いた；
塩の形成：式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉ、５０ｍｇを、１０ｖｏｌの溶媒中に溶解または懸濁させ、約５０℃で１５分間保持し、この後、１．１ｅｑのＨＣｌ（１１．６μＬの１２Ｍ  ＨＣｌ）を加え、試料を毎分約０．１℃で約５℃までゆっくりと冷却した；
溶媒の析出：式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉ、２５ｍｇを、２ｍＬバイアルに移し、次いでこれを３ｍＬの対応する溶媒を含むより大きな密閉バイアル内に入れ、次いで約４０℃で約１３日間保持した。
【０３６８】
上記スクリーニング手順から得た任意の固体を、以下に記載されているように、ＸＲＰＤで湿性／湿式分析した。固体をデカントおよび／または濾過で単離し、次いで真空下で乾燥させた。熟成実験後に得た固体形態試料を真空下で乾燥させ、ＮＭＲで分析して、溶媒和エタノールが懸濁溶媒で置き換えられているかどうかを判定した。表１４に示されているように、スクリーニング実験は、式Ｉの化合物のＨＣｌ塩の新規溶媒和形態を特定した。パターン１、２、３、および４について、特定された溶媒和形態の４種のそれぞれは、溶媒和物の１種のファミリーであり、これらが２種以上の溶媒から観察される。
【表１４】
2017500319.tif 000020
【０３６９】
結晶化スクリーニングから得た、表１４に列挙された溶媒和物形態の代表的な試料を、真空下で乾燥させ、さらに特徴付けた。これらのさらなる特徴付け実験から得たデータを表１５に要約する。
【表１５】
2017500319.tif 000021
n/t:試験していない
【０３７０】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
上に記載されている試料に対するＸＲＰＤを収集するため、２つの方法を使用した。
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ
粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ  Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、試料の自動位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ２次元面積検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計で収集した。Ｘ線光学機器は、０．３ｍｍピンホールコリメーターと一体となった単一Ｇｏｅｂｅｌ多層鏡からなる。
【０３７１】
ビーム広がり、すなわち、試料上のＸ線ビームの有効サイズは約４ｍｍであった。θ−θ連続スキャンモードを、３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲が得られる２０ｃｍの試料−検出器距離で利用した。通常、試料はＸ線ビームに対して１２０秒曝露した。データ収集のために使用したソフトウエアは、ＸＰ／２０００  ４．１．４３に対してＧＡＤＤＳであり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡｖ１３．０．０．２またはｖ１５．０．０．０を使用してデータを分析し、提示させた。
【０３７２】
周囲条件：周囲条件下で測定する試料を、粉砕せずに未処理のままの粉末を使用してフラットプレート供試体として調製した。約１〜２ｍｇの試料をガラススライド上で軽く圧縮して、平らな面を得た。
【０３７３】
非周囲条件：非周囲条件下で測定する試料を、熱伝導化合物と共にシリコンウエハー上に固定した。次いで、試料を５０℃／ｍｉｎで適当な温度に加熱し、その後最大４分間まで等温的に保持してから、データ収集を開始した。
【０３７４】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ
Ｃｕ  Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、ならびにＶ４の発散および受光スリット、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、粉末Ｘ線回折パターンを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  回折計で収集した。データ収集のために使用したソフトウエアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１であり、データをＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１３．０．０．２またはｖ１５．０．０．０を使用して分析し、提示させた。
【０３７５】
試料を、周囲条件下で、未処理のままの粉末を使用して、フラットプレート供試体として測定した。試料を、研磨された、ゼロバックグランド（５１０）シリコンウエハーに空けた空洞へそっと詰めた。分析中、試料をそれ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りである：角度範囲：２〜４２°の２θ、ステップサイズ：０．０５°の２θ、収集時間：０．５秒／ステップ。
【０３７６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
オートサンプラーを備え、ＤＲＸ４００コンソールで制御されるＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ機器で、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを収集した。自動化した実験を、標準的なＢｒｕｋｅｒ荷重実験を使用して、Ｔｏｐｓｐｉｎ  ｖ１．３で作動するＩＣＯＮ−ＮＭＲ  ｖ４．０．７を使用して得た。非慣例的分光法に対しては、Ｔｏｐｓｐｉｎ単独の使用を介してデータを取得した。
【０３７７】
特に述べられていない限り、試料をＤＭＳＯ−ｄ６中で調製した。ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ２０１２リリース（ｂｕｉｌｄ  ６１８５１）を使用して、オフライン分析を行った。
【０３７８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
３４ポジションオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８２３Ｅで、ＤＳＣデータを収集した。機器を、認定されたインジウムを使用して、エネルギーおよび温度について較正した。小さい穴を開けたアルミニウムパン内で、通常０．５〜４ｍｇの各試料を１０℃／ｍｉｎで２５℃から３５０℃へと加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを試料に対して維持した。
【０３７９】
機器制御およびデータ分析ソフトウエアは、ＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０であった。
【０３８０】
熱重量分析（ＴＧＡ）
３４ポジションオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅで、ＴＧＡデータを収集した。機器は、認定インジウムを使用して温度較正した。通常２〜１３ｍｇの各試料を予め秤量したアルミニウムるつぼに充填し、周辺温度から３５０℃まで１０℃／ｍｉｎで加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを試料に対して維持した。
【０３８１】
機器制御およびデータ分析ソフトウエアは、ＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０であった。
【０３８２】
表１４に特定された溶媒和物形態に対して取ったＸＲＰＤが、図１４Ａ、１４Ｂ、１５Ａ、１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、２９Ａ、および２０にそれぞれ提供されている。
図１４Ａおよび１５Ｂに示されているパターン１については、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩、５０ｍｇを酢酸プロピル（３．５ｍＬ、７０ｖｏｌ）中に懸濁させ、５０℃で１５分間保持し、その後、１．１ｅｑの１２Ｍ  ＨＣｌ（１１．６μＬ）を加え、試料を、毎分０．１℃で５０℃から５℃までゆっくりと冷却した。試料が湿性である間、図１４Ａに示されているＸＲＰＤパターンが観察された。真空オーブン内で、約２５℃で６日間乾燥させると、試料は、図１４Ｂに示されているＸＲＰＤパターン（パターン９）へと変換した。ＮＭＲデータは、結晶化形態での酢酸プロピルの存在を確認している。図１４Ｃは、約１４５℃で約１６時間さらに加熱した後のＸＲＰＤパターン（パターン９’）を表している。表１６は、パターン９’に対するＸＲＰＤピークを列挙する。
【表１６】
2017500319.tif 000022
【０３８３】
図１５Ａに示されているパターン２については、５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉを酢酸イソプロピル（３．５ｍＬ、７０ｖｏｌ）で処理し、５０℃で懸濁液を生成した。この懸濁液を、５０℃と室温の間で（１周期８時間）３日間熟成させた。１Ｈ  ＮＭＲデータは、結晶化形態中の酢酸イソプロピルの存在を確認している。
【０３８４】
図１６Ａに示されているパターン３については、５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉを１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍＬ、７０ｖｏｌ）で処理し、５０℃で懸濁液を生成した。この懸濁液を、５０℃と室温の間で（１周期８時間）３日間熟成させた。１Ｈ  ＮＭＲデータは、結晶化形態中の１，２−ジメトキシエタンの存在を確認している。
【０３８５】
図１７Ａに示されているパターン４については、５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉを、２−プロパノール（３．５ｍＬ、７０ｖｏｌ）で処理し、５０℃で懸濁液を生成した。この懸濁液を、５０℃と室温の間で（１周期８時間）３日間熟成させた。１Ｈ  ＮＭＲデータは、結晶化形態中の２−プロパノールの存在を確認している。
【０３８６】
図１８Ａに示されている２−メチル−１−プロパノール溶媒和物については、５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉを２−メチル−１−プロパノール（３．５ｍＬ、７０ｖｏｌ）で処理し、５０℃で懸濁液を生成した。この懸濁液を、５０℃と室温の間で（１周期８時間）３日間熟成させた。図１８Ｄは、Ｙ軸の全体を示す（すなわち、短縮していない）同じＸＲＰＤ回折図を表している。１Ｈ  ＮＭＲデータは、結晶化形態中の２−メチル−１−プロパノールの存在を確認している。
【０３８７】
図１９Ａに示されている１，４−ジオキサン溶媒和物については、５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉを１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ、７０ｖｏｌ）で処理し、５０℃で懸濁液を生成した。この懸濁液を、５０℃と室温の間で（１周期８時間）３日間熟成させた。ＸＲＰＤパターンが図２０に示されている。１Ｈ  ＮＭＲデータは、結晶化形態中の１，４−ジオキサンの存在を確認している。
【０３８８】
図２０に示されているトルエン溶媒和物（湿性）については、５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の多形形態Ｉをトルエン（３．５ｍＬ、７０ｖｏｌ）で処理し、５０℃で懸濁液を生成した。この懸濁液を５０℃と室温の間で（１周期８時間）３日間熟成させた。乾燥させると、トルエン溶媒のＸＲＰＤは、パターン１とパターン９’の混合物である。
【０３８９】
表１４において特定された、パターン９、パターン２、パターン３、パターン４、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物形態、および１，４−ジオキサン溶媒和物形態に対するＤＳＣプロットは、図１４Ｄ、１５Ｂ、１６Ｂ、１７Ｂ、１８Ｂ、および１９Ｂにそれぞれ提供されている。表１４において特定された、パターン９、パターン２、パターン３、パターン４、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物形態、および１，４−ジオキサン溶媒和物形態に対するＴＧＡプロットは、図１４Ｅ、１５Ｃ、１６Ｃ、１７Ｃ、１８Ｃ、および１９Ｃにそれぞれ提供されている。
【図１Ａ】
2017500319.tif 000028
【図１Ｂ】
2017500319.tif 000029
【図１Ｃ】
2017500319.tif 000030
【図１Ｄ】
2017500319.tif 000031
【図１Ｅ】
2017500319.tif 000032
【図２】
2017500319.tif 000033
【図３】
2017500319.tif 000034
【図４】
2017500319.tif 000035
【図５】
2017500319.tif 000036
【図６】
2017500319.tif 000037
【図７】
2017500319.tif 000038
【図８】
2017500319.tif 000039
【図９】
2017500319.tif 000040
【図１０】
2017500319.tif 000041
【図１１】
2017500319.tif 000042
【図１２】
2017500319.tif 000043
【図１３】
2017500319.tif 000044
【図１４Ａ】
2017500319.tif 000045
【図１４Ｂ】
2017500319.tif 000046
【図１４Ｃ】
2017500319.tif 000047
【図１４Ｄ】
2017500319.tif 000048
【図１４Ｅ】
2017500319.tif 000049
【図１５Ａ】
2017500319.tif 000050
【図１５Ｂ】
2017500319.tif 000051
【図１５Ｃ】
2017500319.tif 000052
【図１６Ａ】
2017500319.tif 000053
【図１６Ｂ】
2017500319.tif 000054
【図１６Ｃ】
2017500319.tif 000055
【図１７Ａ】
2017500319.tif 000056
【図１７Ｂ】
2017500319.tif 000057
【図１７Ｃ】
2017500319.tif 000058
【図１８Ａ】
2017500319.tif 000059
【図１８Ｂ】
2017500319.tif 000060
【図１８Ｃ】
2017500319.tif 000061
【図１８Ｄ】
2017500319.tif 000062
【図１９Ａ】
2017500319.tif 000063
【図１９Ｂ】
2017500319.tif 000064
【図１９Ｃ】
2017500319.tif 000065
【図２０】
2017500319.tif 000066
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月15日(2016.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化５】
2017500319.tif 000067
の塩酸塩の多形。
【請求項２】
前記多形が、形態Ｉ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、および形態ＸＩＩＩからなる群から選択され、
形態Ｉが、１１．６、１６．６、１８．２、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｖが、１５．９、２４．０、２５．６および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩが、１１．８、１７．０、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩが、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩＩが、１０．０、１９．９、２１．７および２４．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＸが、９．８、１９．６、２１．８および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｘが、９．９、２１．８、および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩが、１２．５、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０および２５．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩが、７．４、１２．４、１６．９および２５．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩＩが、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する、
請求項１に記載の多形。
【請求項３】
形態Ｉが、８．９、１１．６、１３．８、１６．６、１８．２、１９．４、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｖが、８．０、１５．９、１８．９、２０．３、２４．０、２５．６、２８．１および３６．３での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩが、１１．８、１３．９、１６．７、１７．０、１９．９、２２．３、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩが、６．０、９．８、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２１．７、２４．０、２８．４および２８．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩＩが、１０．０、１２．４、１５．３、１９．０、１９．９、２０．３、２１．７、２４．１および２８．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＸが、９．５、９．８、１２．５、１９．６、２０．８、２１．８、２４．０および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｘが、９．９、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２１．８、２４．２、２８．６および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩが、７．４、１２．５、１５．０、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０、２５．５および３１．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩが、７．４、１２．４、１６．９、１９．１、１９．６、２３．３、２４．９、２５．４および２９．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩＩが、６．９、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、１６．８、１８．５、２３．５、２３．９および２５．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する、
請求項１に記載の多形。
【請求項４】
形態Ｉが、図１に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＩが、図２に実質的に示されているような、計算されたＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＩＩが、図３に実質的に示されているような計算されたＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＶが、図４に実質的に示されているような計算されたＸ線回折パターンを有し、
形態Ｖが、図５に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩが、図６に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩが、図７に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩＩが、図８に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＸが、図９に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態Ｘが、図１０に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩが、図１１に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩが、図１２に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩＩが、図１３に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有する、
請求項１に記載の多形。
【請求項５】
前記多形が、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態ＸＩＩからなる群から選択され、
形態Ｉが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝３１．１０２（１５）Å；ｂ＝９．１６６（５）Å；ｃ＝１９．７３８（１０）Å；α＝９０°；β＝１２５．９４８（１７）°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＩＩが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．２６６（３）Å；ｂ＝１３．８５８（３）Å；ｃ＝３１．０１２（６）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＩＩＩが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝２５．０７７（３）Å；ｂ＝９．１４９（１０）Å；ｃ＝１４．２４８（１４）Å；α＝９０°；β＝１１０．９６７（３）°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＩＶが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．４６９（６）Å；ｂ＝１３．８４２（６）Å；ｃ＝３１．７５４（１４）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＸＩＩが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１０．７１７（３）；ｂ＝１０．１６１（３）；ｃ＝１２．４０９（４）；α＝９０；β＝１０４．０２１（４）；およびγ＝９０の単位格子を有する、
請求項１に記載の多形。
【請求項６】
前記多形が形態Ｉである、請求項１から５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項７】
前記多形が形態ＩＩである、請求項４または５に記載の多形。
【請求項８】
前記多形が形態ＩＩＩである、請求項４または５に記載の多形。
【請求項９】
前記多形が形態ＩＶである、請求項４または５に記載の多形。
【請求項１０】
前記多形が形態Ｖである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１１】
前記多形が形態ＶＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１２】
前記多形が形態ＶＩＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１３】
前記多形が形態ＶＩＩＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１４】
前記多形が形態ＩＸである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１５】
前記多形が形態Ｘである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１６】
前記多形が形態ＸＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１７】
前記多形が形態ＸＩＩである、請求項１から５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１８】
前記多形が形態ＸＩＩＩである、請求項１から４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物を塩酸および溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップ、または
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップにより生成される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の多形であって、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択されるステップにより生成される、多形。
【請求項２０】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項６に記載の形態Ｉの多形であり、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の多形。
【請求項２１】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項７に記載の形態ＩＩの多形、請求項１５に記載の形態Ｘの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がアセトンである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２２】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項８に記載の形態ＩＩＩの多形、請求項１０に記載の形態Ｖの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２３】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項９に記載の形態ＩＶの多形、請求項１４に記載の形態ＩＸの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２４】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１１に記載の形態ＶＩの多形であり、
前記溶媒がメチルイソブチルケトンである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２５】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１２に記載の形態ＶＩＩの多形であり、
前記溶媒がメチルエチルケトンである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２６】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１３に記載の形態ＶＩＩＩの多形であり、
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２７】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１６に記載の形態ＸＩの多形であり、
前記溶媒が２−プロパノールである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２８】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１７に記載の形態ＸＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−プロパノールである、請求項１９に記載の多形。
【請求項２９】
前記１つもしくは複数の多形が、請求項１８に記載の形態ＸＩＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−ブタノールである、請求項１９に記載の多形。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の多形と生物学的同等性のある、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2017500319.tif 000068
の塩酸塩の多形。
【請求項３１】
前記塩酸塩が一塩酸塩である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の多形。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の、１つまたは複数の多形を含む、組成物。
【請求項３３】
前記１つまたは複数の多形が、少なくとも２種の多形の混合物である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が実質的に純粋である、請求項３２または３３に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の多形または請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物と、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が錠剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の多形、または請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物を含む、単位用量。
【請求項３８】
（ｉ）請求項１から３１のいずれか一項に記載の多形、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項３５もしくは３６に記載の医薬組成物と、（ｉｉ）パッケージとを含む、キット。
【請求項３９】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の多形、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項３５もしくは３６に記載の医薬組成物を含む、製造物品。
【請求項４０】
前記多形または前記組成物の使用のための指示書を含むラベルをさらに含む、請求項３９に記載の製造物品。
【請求項４１】
処置を必要とするヒトを処置するための組成物であって、請求項１から３１のいずれか一項に記載の多形、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項３５もしくは３６に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項４２】
前記ヒトが、がんまたは自己免疫疾患に対する処置を必要としている、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記がんが血液悪性腫瘍である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性の疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、不応性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、および濾胞状Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）からなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記がんが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、および不応性ｉＮＨＬからなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記自己免疫疾患が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、およびループスからなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2017500319.tif 000069
の塩酸塩の１つまたは複数の多形を含む組成物を生成する方法であって、
式（Ｉ）の化合物を、塩酸および溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップ；または
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップを含み、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
【請求項４８】
前記１つまたは複数の多形が、請求項６に記載の形態Ｉの多形であり、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記１つまたは複数の多形が、請求項７に記載の形態ＩＩの多形、請求項１５に記載の形態Ｘの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がアセトンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記１つまたは複数の多形が、請求項８に記載の形態ＩＩＩの多形、請求項１０に記載の形態Ｖの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記１つまたは複数の多形が、請求項９に記載の形態ＩＶの多形、請求項１４に記載の形態ＩＸの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１１に記載の形態ＶＩの多形であり、
前記溶媒がメチルイソブチルケトンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１２に記載の形態ＶＩＩの多形であり、
前記溶媒がメチルエチルケトンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１３に記載の形態ＶＩＩＩの多形であり、
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１６に記載の形態ＸＩの多形であり、
前記溶媒が２−プロパノールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１７に記載の形態ＸＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−プロパノールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
前記１つまたは複数の多形が、請求項１８に記載の形態ＸＩＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−ブタノールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2017500319.tif 000070
の塩酸塩の溶媒和物。
【請求項５９】
前記溶媒和物が、酢酸エチル、酢酸プロピル、１−メチル−１−プロパノール、酢酸イソプロピル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトン：水、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ニトロメタン、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、１−プロパノール、２−プロパノール、ＩＰＡ：水（５％）、および２−メチル−１−プロパノールの溶媒和物からなる群から選択される、請求項５８に記載の溶媒和物。
【請求項６０】
前記溶媒和物が、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、１，２−ジメトキシエタン、イソプロピルアルコール、２−メチル−１−プロパノール、１，４−ジオキサン、およびトルエンの溶媒和物からなる群から選択される、請求項５８または請求項５９に記載の溶媒和物。
【請求項６１】
前記溶媒和物が、パターン１、パターン２、パターン３、パターン４、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、１，４−ジオキサン溶媒和物、およびトルエン溶媒和物からなる群から選択される多形であり、
パターン１が、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、；
パターン２が、７．８、２３．４、９．２、２５．８、および１６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
パターン３が、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、および１９．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
パターン４が、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、および２０．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
２−メチル−１−プロパノール溶媒和物が、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、および２４．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
１，４−ジオキサン溶媒和物が、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、および２１．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
トルエン溶媒和物が、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する、請求項５８から６０のいずれかに記載の溶媒和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の開示は、添付の図と関連させて、以下の記載を参照することにより最も良く理解することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
【化５】
2017500319.tif 000071
の塩酸塩の多形。
（項目２）
前記多形が、形態Ｉ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、および形態ＸＩＩＩからなる群から選択され、
形態Ｉが、１１．６、１６．６、１８．２、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｖが、１５．９、２４．０、２５．６および２８．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩが、１１．８、１７．０、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩが、９．８、１７．８、２１．７および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩＩが、１０．０、１９．９、２１．７および２４．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＸが、９．８、１９．６、２１．８および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｘが、９．９、２１．８、および２４．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩが、１２．５、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０および２５．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩが、７．４、１２．４、１６．９および２５．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩＩが、６．９、１６．８、１８．５および２３．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する、
項目１に記載の多形。
（項目３）
形態Ｉが、８．９、１１．６、１３．８、１６．６、１８．２、１９．４、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｖが、８．０、１５．９、１８．９、２０．３、２４．０、２５．６、２８．１および３６．３での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩが、１１．８、１３．９、１６．７、１７．０、１９．９、２２．３、２２．５、２３．２および２５．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩが、６．０、９．８、１１．９、１５．３、１９．７、２０．１、２１．７、２４．０、２８．４および２８．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩＩが、１０．０、１２．４、１５．３、１９．０、１９．９、２０．３、２１．７、２４．１および２８．９での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＸが、９．５、９．８、１２．５、１９．６、２０．８、２１．８、２４．０および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態Ｘが、９．９、１１．９、１５．５、１９．４、１９．８、２０．３、２１．８、２４．２、２８．６および２９．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩが、７．４、１２．５、１５．０、１７．０、１９．３、２０．３、２２．０、２５．５および３１．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩが、７．４、１２．４、１６．９、１９．１、１９．６、２３．３、２４．９、２５．４および２９．４での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩＩが、６．９、８．０、８．１、９．７、１１．７、１３．６、１６．８、１８．５、２３．５、２３．９および２５．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する、
項目１に記載の多形。
（項目４）
形態Ｉが、図１に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＩが、図２に実質的に示されているような、計算されたＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＩＩが、図３に実質的に示されているような計算されたＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＶが、図４に実質的に示されているような計算されたＸ線回折パターンを有し、
形態Ｖが、図５に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩが、図６に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩが、図７に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＶＩＩＩが、図８に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＩＸが、図９に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態Ｘが、図１０に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩが、図１１に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩが、図１２に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有し、
形態ＸＩＩＩが、図１３に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有する、
項目１に記載の多形。
（項目５）
前記多形が、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態ＸＩＩからなる群から選択され、
形態Ｉが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝３１．１０２（１５）Å；ｂ＝９．１６６（５）Å；ｃ＝１９．７３８（１０）Å；α＝９０°；β＝１２５．９４８（１７）°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＩＩが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．２６６（３）Å；ｂ＝１３．８５８（３）Å；ｃ＝３１．０１２（６）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＩＩＩが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝２５．０７７（３）Å；ｂ＝９．１４９（１０）Å；ｃ＝１４．２４８（１４）Å；α＝９０°；β＝１１０．９６７（３）°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＩＶが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１３．４６９（６）Å；ｂ＝１３．８４２（６）Å；ｃ＝３１．７５４（１４）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°の単位格子を有し、
形態ＸＩＩが、結晶Ｘ線結晶構造解析で判定した場合、以下の寸法：ａ＝１０．７１７（３）；ｂ＝１０．１６１（３）；ｃ＝１２．４０９（４）；α＝９０；β＝１０４．０２１（４）；およびγ＝９０の単位格子を有する、
項目１に記載の多形。
（項目６）
前記多形が形態Ｉである、項目１から５のいずれか一項に記載の多形。
（項目７）
前記多形が形態ＩＩである、項目４または５に記載の多形。
（項目８）
前記多形が形態ＩＩＩである、項目４または５に記載の多形。
（項目９）
前記多形が形態ＩＶである、項目４または５に記載の多形。
（項目１０）
前記多形が形態Ｖである、項目１から４のいずれか一項に記載の多形。
（項目１１）
前記多形が形態ＶＩである、項目１から４のいずれか一項に記載の多形。
（項目１２）
前記多形が形態ＶＩＩである、項目１から４のいずれか一項に記載の多形。
（項目１３）
前記多形が形態ＶＩＩＩである、項目１から４のいずれか一項に記載の多形。
（項目１４）
前記多形が形態ＩＸである、項目１から４のいずれか一項に記載の多形。
（項目１５）
前記多形が形態Ｘである、項目１から４のいずれか一項に記載の多形。
（項目１６）
前記多形が形態ＸＩである、項目１から４のいずれか一項に記載の多形。
（項目１７）
前記多形が形態ＸＩＩである、項目１から５のいずれか一項に記載の多形。
（項目１８）
前記多形が形態ＸＩＩＩである、項目１から４のいずれか一項に記載の多形。
（項目１９）
式（Ｉ）の化合物を塩酸および溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップ、または
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップにより生成される、項目１から１８のいずれか一項に記載の多形であって、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択されるステップにより生成される、多形。
（項目２０）
前記１つもしくは複数の多形が、項目６に記載の形態Ｉの多形であり、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される、項目１９に記載の多形。
（項目２１）
前記１つもしくは複数の多形が、項目７に記載の形態ＩＩの多形、項目１５に記載の形態Ｘの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がアセトンである、項目１９に記載の多形。
（項目２２）
前記１つもしくは複数の多形が、項目８に記載の形態ＩＩＩの多形、項目１０に記載の形態Ｖの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、項目１９に記載の多形。
（項目２３）
前記１つもしくは複数の多形が、項目９に記載の形態ＩＶの多形、項目１４に記載の形態ＩＸの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がテトラヒドロフランである、項目１９に記載の多形。
（項目２４）
前記１つもしくは複数の多形が、項目１１に記載の形態ＶＩの多形であり、
前記溶媒がメチルイソブチルケトンである、項目１９に記載の多形。
（項目２５）
前記１つもしくは複数の多形が、項目１２に記載の形態ＶＩＩの多形であり、
前記溶媒がメチルエチルケトンである、項目１９に記載の多形。
（項目２６）
前記１つもしくは複数の多形が、項目１３に記載の形態ＶＩＩＩの多形であり、
前記溶媒がジクロロメタンである、項目１９に記載の多形。
（項目２７）
前記１つもしくは複数の多形が、項目１６に記載の形態ＸＩの多形であり、
前記溶媒が２−プロパノールである、項目１９に記載の多形。
（項目２８）
前記１つもしくは複数の多形が、項目１７に記載の形態ＸＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−プロパノールである、項目１９に記載の多形。
（項目２９）
前記１つもしくは複数の多形が、項目１８に記載の形態ＸＩＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−ブタノールである、項目１９に記載の多形。
（項目３０）
項目１から２９のいずれか一項に記載の多形と生物学的同等性のある、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2017500319.tif 000072
の塩酸塩の多形。
（項目３１）
前記塩酸塩が一塩酸塩である、項目１から２９のいずれか一項に記載の多形。
（項目３２）
項目１から３１のいずれか一項に記載の、１つまたは複数の多形を含む、組成物。
（項目３３）
前記１つまたは複数の多形が、少なくとも２種の多形の混合物である、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
前記組成物が実質的に純粋である、項目３２または３３に記載の組成物。
（項目３５）
項目１から３０のいずれか一項に記載の多形または項目３２から３４のいずれか一項に記載の組成物と、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
（項目３６）
前記医薬組成物が錠剤である、項目３５に記載の医薬組成物。
（項目３７）
項目１から３１のいずれか一項に記載の多形、または項目３２から３４のいずれか一項に記載の組成物を含む、単位用量。
（項目３８）
（ｉ）項目１から３１のいずれか一項に記載の多形、項目３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、または項目３５もしくは３６に記載の医薬組成物と、（ｉｉ）パッケージとを含む、キット。
（項目３９）
項目１から３１のいずれか一項に記載の多形、項目３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、または項目３５もしくは３６に記載の医薬組成物を含む、製造物品。
（項目４０）
前記多形または前記組成物の使用のための指示書を含むラベルをさらに含む、項目３９に記載の製造物品。
（項目４１）
処置を必要とするヒトを処置する方法であって、項目１から３１のいずれか一項に記載の多形、項目３２から３４のいずれか一項に記載の組成物、または項目３５もしくは３６に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目４２）
前記ヒトが、がんまたは自己免疫疾患に対する処置を必要としている、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記がんが血液悪性腫瘍である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性の疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、不応性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、および濾胞状Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）からなる群から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記がんが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、および不応性ｉＮＨＬからなる群から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記自己免疫疾患が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、およびループスからなる群から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2017500319.tif 000073
の塩酸塩の１つまたは複数の多形を含む組成物を生成する方法であって、
式（Ｉ）の化合物を、塩酸および溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップ；または
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を溶媒と合わせることによって、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の１つもしくは複数の多形を含む組成物を生成するステップを含み、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
（項目４８）
前記１つまたは複数の多形が、項目６に記載の形態Ｉの多形であり、
前記溶媒が、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル、およびこれらの任意の混合物からなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記１つまたは複数の多形が、項目７に記載の形態ＩＩの多形、項目１５に記載の形態Ｘの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がアセトンである、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記１つまたは複数の多形が、項目８に記載の形態ＩＩＩの多形、項目１０に記載の形態Ｖの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記１つまたは複数の多形が、項目９に記載の形態ＩＶの多形、項目１４に記載の形態ＩＸの多形、またはこれらの混合物であり、
前記溶媒がテトラヒドロフランである、項目４７に記載の方法。
（項目５２）
前記１つまたは複数の多形が、項目１１に記載の形態ＶＩの多形であり、
前記溶媒がメチルイソブチルケトンである、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
前記１つまたは複数の多形が、項目１２に記載の形態ＶＩＩの多形であり、
前記溶媒がメチルエチルケトンである、項目４７に記載の方法。
（項目５４）
前記１つまたは複数の多形が、項目１３に記載の形態ＶＩＩＩの多形であり、
前記溶媒がジクロロメタンである、項目４７に記載の方法。
（項目５５）
前記１つまたは複数の多形が、項目１６に記載の形態ＸＩの多形であり、
前記溶媒が２−プロパノールである、項目４７に記載の方法。
（項目５６）
前記１つまたは複数の多形が、項目１７に記載の形態ＸＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−プロパノールである、項目４７に記載の方法。
（項目５７）
前記１つまたは複数の多形が、項目１８に記載の形態ＸＩＩＩの多形であり、
前記溶媒が１−ブタノールである、項目４７に記載の方法。
（項目５８）
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2017500319.tif 000074
の塩酸塩の溶媒和物。
（項目５９）
前記溶媒和物が、酢酸エチル、酢酸プロピル、１−メチル−１−プロパノール、酢酸イソプロピル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトン：水、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ニトロメタン、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、１−プロパノール、２−プロパノール、ＩＰＡ：水（５％）、および２−メチル−１−プロパノールからなる群から選択される、項目５８に記載の溶媒和物。
（項目６０）
前記溶媒和物が、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、１，２−ジメトキシエタン、イソプロピルアルコール、２−メチル−１−プロパノール、１，４−ジオキサン、およびトルエンからなる群から選択される、項目５８または項目５９に記載の溶媒和物。
（項目６１）
前記多形が、パターン１、パターン２、パターン３、パターン４、２−メチル−１−プロパノール溶媒和物、１，４−ジオキサン溶媒和物、およびトルエン溶媒和物からなる群から選択され、
パターン１が、９．２、２３．４、１６．８、１８．５、および２５．８での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、；
パターン２が、７．８、２３．４、９．２、２５．８、および１６．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
パターン３が、９．８、２１．５、２４．０、１１．７、および１９．７での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
パターン４が、１２．３、２４．９、１６．８、２５．３、および２０．２での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
２−メチル−１−プロパノール溶媒和物が、８．６、２６．０、１７．３、２０．７、および２４．５での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
１，４−ジオキサン溶媒和物が、２３．２、１８．８、１１．５、１９．４、および２１．１での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有し、
トルエン溶媒和物が、２５．５、８．４、２３．３、２３．１、および２４．０での２θ反射角度（２θ±０．２度）を含むＸ線回折パターンを有する、項目５８から６０のいずれかに記載の多形。
【国際調査報告】
2017500319.tif 000075
2017500319.tif 000076