(57)【要約】  本発明は、重度のざ瘡に関連した疾患、優先的には重度のざ瘡又は結節性ざ瘡を処置する新規な治療レジメンに関する。新規な治療レジメンは、1日につき150mgから300mgの範囲の一日用量の抗生物質を使用する経口抗生物質治療の過程に、レチノイド及び抗菌剤、例えば過酸化ベンゾイルの局所多剤混合薬を加える。本発明は、前記治療レジメンに使用するレチノイド及び抗菌剤の多剤混合薬、並びにそのような治療の遂行に適したキットにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの局所抗菌剤を含む、治療有効量の多剤混合薬を、必要とする個々の対象に局所的に適用する工程;(b)治療有効量の経口抗生物質製品と多剤混合薬を、所定期間にわたり投与する工程を含み、抗生物質が、1日につき150mgから300mgの範囲の投与量で投与される、重度のざ瘡に関連した疾患を阻害又は処置する治療レジメン。
【請求項２】
重度のざ瘡に関連した疾患が、重度の炎症性尋常性ざ瘡、結節性ざ瘡及びざ瘡瘢痕から選択される、請求項1に記載のレジメン。
【請求項３】
丘疹、膿疱、小結節及び嚢胞から選択される炎症性ざ瘡病変の数を減少させる、請求項1又は2に記載のレジメン。
【請求項４】
処置の継続期間が2週間である、請求項1から3のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項５】
工程b)の継続期間が14から25週間、好ましくは18から22週間に及び、より好ましくは工程b)の継続期間が20週間である、請求項1から3のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項６】
レチノイドがアダパレンである、請求項1から5のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項７】
局所抗菌剤が過酸化ベンゾイルである、請求項1から6のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項８】
多剤混合薬が、薬学的に許容される担体中に混和されているアダパレン及び過酸化ベンゾイルを含む組成物である、請求項1から7のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項９】
多剤混合薬が一日一回適用される、請求項1から8のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項１０】
組成物がゲルである、請求項8に記載のレジメン。
【請求項１１】
組成物が水性ゲルである、請求項10に記載のレジメン。
【請求項１２】
組成物が、組成物全体の質量に対して、0.0001から20質量%の間の過酸化ベンゾイル、及び0.0001から20質量%の間のアダパレン、優先的には、組成物全体の質量に対して、0.025から10質量%の間の過酸化ベンゾイル、及び0.01質量%から2質量%の間のアダパレンを含む、請求項8から11のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項１３】
組成物が、組成物全体の質量に対して、2から10質量%、優先的には2.5質量%から5質量%の過酸化ベンゾイルを含む、請求項12に記載のレジメン。
【請求項１４】
組成物が、組成物全体の質量に対して、0.01質量%から1質量%、優先的には0.01質量%から0.5質量%、最も好ましくは0.1質量%から0.3質量%のアダパレンを含む、請求項12又は13に記載のレジメン。
【請求項１５】
経口抗生物質製品が、リメサイクリン、クリンダマイシン及びドキシサイクリンからなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項１６】
経口抗生物質製品がドキシサイクリンである、請求項15に記載のレジメン。
【請求項１７】
経口抗生物質がカプセル剤の形態である、請求項1から16のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項１８】
経口抗生物質が、一日に150mgから250mgの範囲の濃度、優先的には一日に200mgの濃度で投与される、請求項1から17のいずれか一項に記載のレジメン。
【請求項１９】
(a)治療有効量の多剤混合薬を、必要とする個々の対象に局所的に適用する工程;(b)治療有効量の経口抗生物質製品と多剤混合薬を、所定期間にわたり投与する工程を含み、抗生物質が、1日につき150mgから300mgの範囲の投与量で投与されるレジメンに従って、重度のざ瘡関連疾患を阻害又は処置するよう意図されている組成物を調製するための、少なくとも1つのレチノイド、及び少なくとも1つの抗菌剤を含む、多剤混合薬の使用。
【請求項２０】
レチノイドがアダパレンである、請求項19に記載の使用。
【請求項２１】
抗菌剤が過酸化ベンゾイルである、請求項19又は20に記載の使用。
【請求項２２】
(a)少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの局所抗菌剤を含む組成物を含有する包装;
(b)150mgから300mgの範囲の抗生物質用量を含む一日単位の形態で、経口抗生物質製品を含有する包装;並びに
(c)治療レジメンの患者の服薬遵守を容易にする説明書
を含む、重度のざ瘡に関連した疾患を阻害又は処置する治療レジメンキット。
【請求項２３】
(a)治療有効量の多剤混合薬を、必要とする個々の対象に局所的に適用する工程;(b)治療有効量の経口抗生物質製品と多剤混合薬を、所定期間にわたり投与する工程を含み、抗生物質が、1日につき150mgから300mgの範囲の投与量で投与される治療レジメンに従って、重度のざ瘡関連疾患の阻害又は処置に使用する、請求項1、6から8及び10から14のいずれか一項に規定の、少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの抗菌剤を含む、多剤混合薬。
【請求項２４】
治療レジメンが、請求項2から5、9及び15から18のいずれか一項に規定されたとおりである、請求項23に記載の多剤混合薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重度のざ瘡に関連した疾患、特に重度の尋常性ざ瘡を処置する新たな治療レジメンに関する。レジメンは、レチノイド、例えばアダパレン、及び抗菌剤、例えば過酸化ベンゾイル(BPO)の多剤混合薬、並びに経口抗生物質を用いた局所処置を含む。
【背景技術】
【０００２】
ざ瘡の負担は大きい。5000万人を超える米国人が何らかの形態のざ瘡を経験している。尋常性ざ瘡は、皮膚科医来診の20%を占める一般的な皮膚障害であり、若年成人及び青年の約80%が影響を受ける。ざ瘡の管理は、特に疾患の慢性化及び処置に対する反応のばらつきを考慮すると、難題である。ざ瘡の管理は、疾患が多因性であり、濾胞性過角化、皮脂産成の増加、アクネ菌(P. acnes)の増殖及び炎症を含む、様々な病因学的特徴を伴うため複雑なことがある。
【０００３】
経口イソトレチノイン(13-シス-レチノイン酸)は、現在、主なざ瘡の病原因子すべてに影響を与える唯一の薬である。しかし、この薬物は、複数の重篤な副作用を伴っており、その最も重篤なものは催奇形性である。したがって、疾患の最も重度又は侵襲的なケースを除いて、炎症性ざ瘡に対しては、代用処置、例えば経口抗生物質及び局所処置の組合せを好ましい選択肢とすべきである。
【０００４】
炎症性ざ瘡における局所レチノイド-経口抗生物質併用療法に関して、認められている根拠の大部分は、アダパレン0.1%についてである。具体的には、100mgドキシサイクリンとアダパレンゲル0.1%の組合せが経口抗生物質単体と比較してより強力に、且つ速く改善したことが、ある試験で実証されている。「Combination therapy with adapalene gel 0.1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study」、Skinmed.、2005年、5〜6月;4(3):138〜46頁を参照されたい。
【０００５】
最近のConsensus Recommendations for the Management of Acne (JAAD sup、2003年;49:1)は、効果的なざ瘡の処置は、その病原因子をできるだけ多く標的とすべきと述べている。
【０００６】
この推奨は、ざ瘡を有する新規患者の最初の処置では、局所レチノイドが、現在利用できる最も効果的な抗面皰剤であるため、ほぼ全員に使用されるべきとも述べている。レチノイドは、新たな微小面皰の発症を予防することによりざ瘡の病因の妨害を促し、一部のレチノイドは、直接的及び間接的な抗炎症活性の両方を所有する。
【０００７】
ざ瘡の管理は、併用療法及び長期的な治療方針を必要とすることが多い。例えば、Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne、Arch Family Med、2000年;9:179〜187頁;Gollnick H.ら、Management of Acne, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne、J. Am. Acad. Dermatol.、2003年;49(1 suppl):S1〜S37頁)を参照されたい。
【０００８】
Eur J Dermatol、2004年;14:391〜9頁でDrenoらは、ざ瘡における経口抗生物質の使用に関して、欧州のざ瘡専門家のグループにより開発され、皮膚科医及び一般開業医が抗生物質、薬物用量、処置の継続期間、併用処置及び維持療法の最適な選択を網羅するために検討するよう策定された、一連の推奨を提示している。
【０００９】
Am J Clin Dermatol、2011年;12(1)でMarissa D. Newmanらは、重度の結節性ざ瘡に対する処置様式を再検討し;疾患の多因子性病因を標的とするために、新規な処置方法を示した。
【００１０】
最近は、ゲル(アダパレンBPOゲル)形態をとった、アダパレン及び過酸化ベンゾイルの独特な多剤混合薬が、Epiduo(登録商標)(Galderma社)の販売名で、欧州及び米国において販売承認されている。アダパレンBPOゲルは、耐容性良好且つ有効な局所レチノイドであるアダパレン0.1%、及び十分に定評のある抗微生物剤であるBPO2.5%の抗生物質を含まない独特の組合せである。こうした2つの作用剤の作用、有効性及び安全性プロファイルの補完様式により、あらゆる種類のざ瘡に対する一日一回の処置では、最も重度なケースを除いて、アダパレンBPOゲルが最も適切な選択になる。アダパレンの{6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸}は、抗面皰性、面皰抑制性及び抗炎症性を所有する一方、最も強力な殺菌剤であるBPOは、アクネ菌に対して他の局所抗生物質より効果的である。「Adapalene-Benzoyl Peroxide, A Unique Fixed-Dose Combination Gel For Acne treatment: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial In 1668 Patients」(http://www.galdermanordic.com/sverige/pdf/FP0039.pdf)を参照されたい。レチノイドもBPOも耐性への選択圧を生じないため、この組合せは、抗生物質に対する表在菌の耐性の発生率を低下させることが期待できる。更に、トレチノインとは異なり、BPOと組み合わせた場合に、光の存在下でアダパレンは安定である。「Adapalene-Benzoyl Peroxide Combination Effective and Safe for Acne」:2007年9月11日にCMEが公開;2008年9月11日まで有効を参照されたい。
【００１１】
アダパレンBPOゲルの有効性及び安全性は、大規模な臨床プログラムで確立した。アダパレンBPOゲルの組合せは、それぞれの単一療法と比較して、中等度の尋常性ざ瘡処置に有意に高い有効性及び速やかな作用発現を示し、アダパレンと比較して同程度の安全性及び忍容性プロファイルを有する。
【００１２】
更に、尋常性ざ瘡は:
・皮脂の過生成、
・濾胞性上皮の過角化及び角化の保持によって生じる微小面皰及び面皰の形成、
・皮脂における微生物、特にアクネ菌の増殖、並びに
・面皰の破裂から生じる炎症
に特徴づけられる多因子疾患である。
【００１３】
適切に処置しなければ、ざ瘡は、重篤な身体的及び情緒的な傷跡を生む恐れがあり、疾患により影響を受けた者の生活の質に著しく影響を及ぼし得る。
【００１４】
1982年以来、イソトレチノインは、重度の結節性ざ瘡を有する患者に対して最適な処置である。しかし、その使用は多くの副作用を伴い、その一部は非常に悲惨な結果を招く恐れがある。
【００１５】
重度のざ瘡の理想的な処置レジメンは、有効なだけではなく、できるだけ安全であるべきである。結果として、重度の炎症性尋常性ざ瘡の処置を改善し、ざ瘡を引き起こす多くの因子に対応するという、満たされていない医学的必要性が依然として存在する。本発明では、ドキシサイクリンを伴うアダパレン-BPOの有効性/安全性の比が経口イソトレチノインのものより劣性ではなく、重度のざ瘡又は結節性ざ瘡に対して有効な処置を示すことが実証される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】WO03/055472
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】「Combination therapy with adapalene gel 0.1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study」、Skinmed.、2005年、5〜6月;4(3):138〜46頁
【非特許文献２】Consensus Recommendations for the Management of Acne (JAAD sup、2003年;49:1)
【非特許文献３】Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne、Arch Family Med、2000年;9:179〜187頁
【非特許文献４】Gollnick H.ら、Management of Acne, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne、J. Am. Acad. Dermatol.、2003年;49(1 suppl):S1〜S37頁)
【非特許文献５】Drenoら、Eur J Dermatol、2004年;14:391〜9頁
【非特許文献６】Marissa D. Newmanら、Am J Clin Dermatol、2011年;12(1)
【非特許文献７】「Adapalene-Benzoyl Peroxide, A Unique Fixed-Dose Combination Gel For Acne treatment: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial In 1668 Patients」(http://www.galdermanordic.com/sverige/pdf/FP0039.pdf)
【非特許文献８】「Adapalene-Benzoyl Peroxide Combination Effective and Safe for Acne」:2007年9月11日にCMEが公開;2008年9月11日まで有効
【非特許文献９】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版(Easton、Pa.:Mack Publishing Co.、1995年)、1399〜1404頁
【非特許文献１０】Goodman GJら、Postacne scarring - a quantitative global scarring grading system.  Journal of Cosmetic Dermatology、2006年;5:48〜52頁
【非特許文献１１】Layton AMら、Scarred for life? Dermatology、1997年;195(suppl 1):15〜21頁
【非特許文献１２】Jemec GBE, Jemec B. Acne: Treatment of Scars. Clinics in Dermatology、2004年;22:434〜438頁
【非特許文献１３】Alam M, Dover JS.「Treatment of Acne Scarring.」Skin Therapy Letter.、2006年12月〜2007年1月;11(10)
【非特許文献１４】Goodman GJ, Baron JA.「The management of post-acne scarring.」Dermatologic Surgery.、2007年10月;33(10):1175〜1188頁
【非特許文献１５】Jacob CI, Dover JS, Kaminer MS.「Acne scarring: a classification system and review of treatment options.」Journal of the American Academy of Dermatology.、2001年;45(1):109〜117頁)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、本発明の目的は、ざ瘡に関連した疾患を処置し、経口イソトレチノインの有害効果を回避し、ざ瘡を引き起こす多くの因子に対応する新規な治療レジメンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、重度のざ瘡に関連した疾患を処置する、特に重度のざ瘡若しくは結節性ざ瘡及び/又は瘢痕を処置する、新規な治療レジメンを提供する。したがって、本発明の目的の1つは:(a)少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの局所抗菌剤を含む、治療有効量の多剤混合薬を、必要とする個々の対象に局所的に適用する工程;(b)治療有効量の経口抗生物質製品と多剤混合薬を、所定期間にわたり投与する工程を含み、抗生物質が、1日につき150mgから300mgの範囲の投与量で投与される、重度のざ瘡に関連した疾患を阻害又は処置する治療レジメンを提供することである。
【００２０】
特定の実施形態において、重度のざ瘡に関連した疾患は、重度のざ瘡若しくは結節性ざ瘡及び/又はざ瘡瘢痕から選択される。
【００２１】
本発明の新規な治療レジメンは、レチノイド及び抗菌剤、例えばBPOの局所多剤混合薬を経口抗生物質治療の過程に加える。レジメンは、ざ瘡に関連した疾患の処置に予期しない結果を招く。したがって、本発明は、ざ瘡に関連した疾患を阻害又は処置する治療レジメンに関する。
【００２２】
好ましい実施形態において、処置の継続期間は20週間である。
【００２３】
レジメンは、少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの局所抗菌剤を有する、治療有効量の多剤混合薬を、必要とする個々の対象に局所的に適用する工程;治療有効量の経口抗生物質製品と多剤混合薬を、所定期間にわたり投与する工程を含む。
【００２４】
好ましい実施形態において、一実施形態において、レチノイドは、好ましくはアダパレンである。別の実施形態において、局所抗菌剤は、好ましくは過酸化ベンゾイルである。
【００２５】
好ましい実施形態において、多剤混合薬は、薬学的に許容される担体中に混和されているアダパレン及び過酸化ベンゾイルを含む。
【００２６】
一実施形態によれば、多剤混合薬は一日一回適用される。一実施形態において、多剤混合薬は晩に適用され、経口抗生物質製品は朝投与される。
【００２７】
好ましい実施形態において、アダパレン及び過酸化ベンゾイルの多剤混合薬は、ゲル状である。好ましくは、水性ゲルである。
【００２８】
特定の実施形態によれば、経口抗生物質製品は、リメサイクリン、クリンダマイシン、ドキシサイクリンからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、(a)少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの局所抗菌剤を含む、組成物を含有する包装;(b)150mgから300mgの範囲の抗生物質用量を含む一日単位の形態で、経口抗生物質製品を含有する包装;並びに(c)治療レジメンの患者の服薬遵守を容易にする説明書を含む、重度のざ瘡に関連した疾患を阻害又は処置する治療レジメンキットに関する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は:(a)少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの局所抗菌剤を含む、治療有効量の多剤混合薬を、必要とする個々の対象に局所的に適用する工程;(b)治療有効量の経口抗生物質製品と多剤混合薬を、所定期間にわたり投与する工程を含み、抗生物質が、1日につき150mgから300mgの範囲の投与量で投与される、重度のざ瘡関連疾患を阻害又は処置するよう意図されている組成物を調製するための、1つのレチノイド及び少なくとも1つの抗菌剤の多剤混合薬の使用に注目する。好ましい実施形態において、レチノイドはアダパレンである。また、別の好ましい実施形態においても、抗菌剤は過酸化ベンゾイルである。
【００３１】
本発明は、本明細書で開示されているように:
(a)治療有効量の多剤混合薬を、必要とする個々の対象に局所的に適用する工程;(b)治療有効量の経口抗生物質製品と多剤混合薬を、所定期間にわたり投与する工程を含み、抗生物質が、1日につき150mgから300mgの範囲の投与量で投与される治療レジメンに従って、重度のざ瘡関連疾患を阻害又は処置するために使用する、少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの抗菌剤を含む多剤混合薬に更に関する。
【００３２】
本発明の他の特徴及び利点は、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１Ａ】以下の例で記載されている本発明の治療レジメン、及び経口イソトレチノインを伴う比較の治療レジメンに対する、小結節のパーセント変化を開示するグラフである。
【図１Ｂ】以下の例で記載されている本発明の治療レジメン、及び経口イソトレチノインを伴う比較の治療レジメンに対する、丘疹/膿疱のパーセント変化を開示するグラフである。
【図１Ｃ】以下の例で記載されている本発明の治療レジメン、及び経口イソトレチノインを伴う比較の治療レジメンに対する、ベースラインからの病変の合計数のパーセント変化を開示するグラフである。
【図１Ｄ】以下の例で記載されている本発明の治療レジメン、及び経口イソトレチノインを伴う比較の治療レジメンに対する、IGAで成功とされた対象の割合を開示するグラフである。
【図２】上の2つの治療レジメンに対する、萎縮性ざ瘡瘢痕の数の平均変化を開示するグラフである。
【図３】上の2つの治療レジメンに対するアクネ菌の減少を、蛍光強度の%変化で示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
発明者らは、当業者が、本明細書の説明に基づいて、本発明を本発明の最大限の程度まで使用できると考える。以下の具体的な実施形態は、単なる例示であり、本開示の残りを限定する役割を決して有さないと解釈されるべきである。
【００３５】
特に定義されていない限り、本明細書で使用される技術及び科学用語はすべて、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。また、本明細書で言及される刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献はすべて、参照により組み込まれる。指示がない限り、割合は、質量に対する割合を指す[すなわち、%(W/W)]。
【００３６】
定義
本明細書及び以下の特許請求の範囲部分で使用されているように、「阻害する」という用語及びその派生語は、処置される状態又は疾患の発生又は再発を抑制又は制限することを指し、本発明のレジメン自体が、処置される状態又は疾患が再発する見込みを低下させる。
【００３７】
本明細書で使用されている、「処置すること(treating)」又は「処置」という用語は、望ましい薬理学的及び/又は生理学的な効果を得ることを指す。効果は、予防的であっても治療的であってもよく、効果は、1つ又は複数の以下の結果を部分的又は実質的に達成することを含む:疾患、障害若しくは症候群の程度の部分的若しくは全体的な縮小;臨床症状若しくは障害に関連する指標の寛解若しくは改善;疾患、障害若しくは症候群が進展する見込みの遅延、阻害若しくは低下;又は、疾患、障害若しくは症候群が開始若しくは発症する見込みの部分的若しくは全体的な遅延、阻害若しくは低下。
【００３８】
本明細書で使用されている「局所」という用語及びその派生語は、処置を必要とする皮膚に、例えば、手又はアプリケーターを使用することにより直接的に塗る、又は広げることを指す。
【００３９】
本明細書で使用されている「対象」という用語は、哺乳類の動物、好ましくはヒトを指す。
【００４０】
本明細書で使用されている治療剤の「治療有効量」という用語は、有意義な患者の利益を示す、すなわち、処置される状態の症候の減少、寛解又は予防を引き起こすのに十分な医薬製剤の各有効成分の量を指す。医薬製剤の有効量は、因子、例えば個人の罹患性の程度、個人の年齢、性及び体重、並びに個人の特異的反応に応じて変化する。
【００４１】
本明細書で使用されているように、治療剤の「一定用量」という用語は、患者の体重(WT)又は体表面積(BSA)を考慮せずに、ヒト患者に投与される組合せの用量を指す。したがって、一定用量は、mg/kg用量又はmg/m2用量としては表されず、むしろ治療剤の絶対量として表される。
【００４２】
本明細書で使用されているように、「経口」は、摂取されるよう意図されている組成物を投与することを意味する。経口形態の例は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、液剤又は懸濁液剤及びドロップ剤を含むが、それらに限定されない。そのような形態は、丸ごと嚥下してもよく、チュアブル形態であってもよい。経口形態は、皮膚に局所的に投与されるよう意図されている組成物を含まない。
【００４３】
本明細書で使用されているように、「薬学的に許容される」は、過度の毒性、配合禁忌、不安定性、刺激、アレルギー応答等を伴わず、妥当な利益/危険性の比の釣り合いが取れている活性剤、不活性成分又は局所若しくは経口投与に適している組成物を意味する。
【００４４】
多剤混合薬
本発明によれば、多剤混合薬は、少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの局所抗菌剤を含む。レチノイド及び局所抗菌剤は、レチノイド及び局所抗菌剤の両方を含む単一の局所組成物と適用される。
【００４５】
「多剤混合薬」という用語は、同一のビヒクル/媒体中で活性成分を一定用量で合わせ(単一の配合物)、それらを一緒に適用箇所に送達する組合せの意味として理解されるべきである。好ましくは、一定の組合せ形態の医薬組成物は、ゲルである;このケースでは、2つの活性成分は、製造中に同一ビヒクル中に分散し、密接に混合され、ゲルの適用中に活性成分が一緒に送達される。
【００４６】
本明細書で使用されているように、「レチノイド」という用語は、頭-尾様式でつながったイソプレノイド4単位からなる化合物の分類を指す。レチノイドは、形式的には、炭素-炭素二重結合5個及び非環式部の末端に官能基を含有する単環式親化合物に由来し得る。本発明に適しているレチノイドは、ざ瘡の処置に効果的なものである。本発明に有用なレチノイドの例は、トレチノイン、イソトレチノイン、タザロテン、アダパレン、安息香酸末端レチノイド及びそれらの複素環式類似体、薬学的に許容されるそれらの塩及びエステル等、並びにそれらの混合物を含む。
【００４７】
本明細書で使用されている「抗菌剤」という用語は、1つ又は複数の細菌の増殖を止める、又は阻害するが、宿主をほとんど、又はまったく傷害しない公知の抗生物質すべてを含む、天然、半合成又は合成起源のあらゆる物質を指す。
【００４８】
本明細書で使用されているように、「局所抗菌剤」という用語は、局所適用に適している抗菌剤の分類を指す。そのような、本明細書に使用する局所抗菌剤の例は、過酸化ベンゾイル(BPO)及び局所抗生物質、例えばフルオロキノロン、β-ラクタム、テトラサイクリン、マクロライド、アミノグリコシド、グリコペプチド、リネゾリド、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、イミペネム、メロペネム、セフォテタン、セフォキシチン、セフロキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、アラトロフロキサシン、ガチフロキサシン、ミノサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、ペニシリンG、ナフシリン、オフロキサシン及びオキサシリンを含むが、それらに限定されない。
【００４９】
好ましい実施形態において、局所組成物は、治療有効量の(i)アダパレン、(ii)過酸化ベンゾイル及び(iii)薬学的に許容される局所担体を含む。本発明の局所組成物は、当業者が周知の方法論を使用して調製できる。
【００５０】
投与される最適な投与量は、当業者により容易に判定でき、使用される特定の抽出物、投与様式、調製物の強度及び処置される疾患/状態の進行によって異なる。更に、個人の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、処置される特定の個人に関連する因子により、投与量の調整が必要になる。
【００５１】
一定用量の組成物は、組成物全体の質量に対して、0.0001から20質量%の間の過酸化ベンゾイル(BPO)、及び0.0001から20質量%の間のアダパレンを含むと有利であり;優先的には、それぞれ組成物全体の質量に対して、0.025から10質量%の間のBPO、及び0.01質量%から2質量%の間のアダパレンを含むと有利である。
【００５２】
好ましい実施形態において、BPOは、組成物全体の質量に対して、2質量%から10質量%の間、優先的には2.5質量%から5質量%の間の濃度で使用される。アダパレンは、この種類の組成物に、組成物全体の質量に対して、0.01質量%から1質量%の間、優先的には0.01質量%から0.5質量%の間、最も好ましくは0.1質量%から0.3質量%の濃度で使用される。
【００５３】
本発明に使用する特に好ましい多剤混合薬は、2.5質量%の過酸化ベンゾイル及び0.1質量%のアダパレンを含む。
【００５４】
多剤混合薬は、以下に限定されないが、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤及びパスタ剤を含む、多種多様な物品にすることができる組成物である。
【００５５】
軟膏剤は、医薬製剤業界で周知の通り、典型的には石油又は他の石油誘導体を基剤にした半固体調製物である。使用される具体的な軟膏基剤は、当業者に理解されるように、最適な薬物送達をもたらし、好ましくは、他の望ましい特性、例えば、エモリエント性等も同様にもたらすものである。他の担体又はビヒクルのように、軟膏基剤は、不活性であり、安定であり、刺激が少なく、且つ感作性もないべきである。Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版(Easton、Pa.: Mack Publishing Co.、1995年)、1399〜1404頁で説明されているように、軟膏基剤は4つの分類にグループ化できる:油性基剤;乳化基剤;エマルション基剤;及び水溶性基剤。油性軟膏基剤は、例えば、植物油、動物から得られる脂肪及び石油から得られる半固体炭化水素を含む。乳化軟膏基剤は、吸収性軟膏基剤としても知られており、水をほとんど、又はまったく含有せず、例えば、ヒドロキシステアリンスルフェート、無水ラノリン及び親水ワセリンを含む。エマルション軟膏基剤は、油中水(W/O)エマルション又は水中油(O/W)エマルションであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン及びステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、分子量を変化させたポリエチレングリコールから調製される;更なる情報については、やはり、Remington: The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい。
【００５６】
ローション剤は、皮膚表面に摩擦なしで適用される調製物であり、典型的には、活性剤を含む固体粒子が、水又はアルコール基剤に存在する半液体調製物である。ローション剤は、通常、固体の懸濁液であり、本発明の目的のために、好ましくは水中油型の液体油性エマルションを含む。ローション剤は、より流動性の組成物を適用しやすいため、広い体面積を処置するには本明細書において好ましい製剤である。一般的に、ローション剤中の不溶性物質は微粉化することが必須である。ローション剤は、典型的には、より良好に分散させるための懸濁剤、並びに皮膚と接触する活性剤を局在させ、保持するのに有用な化合物、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチル-セルロースナトリウム等を含有する。
【００５７】
クリーム剤は、やはり当技術分野で周知のように、水中油又は油中水の粘性液体又は半固体エマルションである。クリーム基剤は、水洗浄可能であり、油相、乳化剤及び水性相を含有する。「内」相とも呼ばれる油相は、一般的に、石油及び脂肪族アルコール、例えばセチル又はステアリルアルコールからなる。水性相は、通常、必ずではないが体積で油相を超え、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性界面活性剤である。
【００５８】
医薬製剤分野の当業者には容易に理解されるように、ゲル剤は半固体であり、懸濁液型系である。本明細書において使用されるゲル形成剤は、典型的には、局所半固体剤形用に医薬品業界で使用される、いかなるゲル化剤であってもよい。単一相のゲル剤は、キャリア液中に実質的に均一に分散する有機高分子を含有し、このキャリア液は、典型的には水性であるが、アルコール、場合により油も含有し得る。均一なゲル剤を調製するために、分散剤、例えばアルコール又はグリセリンを加えてよく、又はゲル化剤を滴定、機械混合若しくは撹拌、又はそれらの組合せにより分散させてよい。ゲル化剤の量は、幅広く変動し、普通は、組成物全体の質量に基づいて約0.1質量%から約2.0質量%の範囲である。ゲル形成剤は、共重合の原理によっても作用する。アルカリ性pHにおいて、水の存在下でカルボマーに架橋を施し、ゲル状構造を形成する。重合の程度はpHに依存する。閾値pHでは、ポリマーグレードにより達成される粘度が最大である。
【００５９】
具体的な実施形態において、前記多剤混合薬組成物は、アダパレン及び過酸化ベンゾイルを、ゲル形態、例えばWO03/055472に記載されており、参照により本明細書に組み込まれるもの、好ましくは水性ゲル形態で含む。
【００６０】
パスタ剤は、活性剤が適切な基剤中に懸濁した半固体剤形である。基剤の性質に応じて、パスタ剤は、脂肪ペースト又は単一相の水性ゲルから作られるものに分かれる。脂肪ペーストの基剤は、一般的に石油又は親水ワセリン等である。単一相の水性ゲルから作られるパスタ剤は、一般的に、カルボキシメチルセルロース等を基剤として組み込む。
【００６１】
抗生物質製品:
本発明に適している抗生物質製品は、当業者に公知であり、本発明の文脈において実行するのに適切な、いかなる抗生物質も含む。本発明に使用する抗生物質製品は、経口的に投与できる。
【００６２】
本明細書で使用されているように、「経口抗生物質製品」という用語は、経口投与に適している抗生物質製剤の分類を指す。好ましい実施形態において、抗生物質製品は、リメサイクリン、クリンダマイシン及びドキシサイクリンからなる群から選択される。ドキシサイクリンは、好ましくは、そのヒクレート塩として、又は水和物、好ましくは一水和物として投与される。本発明によれば、1日につき150mgから300mg、好ましくは150から250mgに及び、より好ましくは200mgの高い投与量の経口抗生物質が投与される。
【００６３】
キット:
本レジメンの服薬遵守を容易にするために、その成分をキットとして提供してよい。キットは、例えば、(a)少なくとも1つのレチノイド及び少なくとも1つの局所抗菌剤を含む組成物を含有する包装;(b)150mgから300mgの範囲の抗生物質用量を含む、一日単位の形態で経口抗生物質製品を含有する包装;並びに(c)本開示による治療レジメンの患者の服薬遵守を容易にする説明書を含み得る。本レジメンを完遂するための説明書は、キットの外部容器に印刷しても、そこに入れる別紙として提供してもよい。キットが、場合により、含有する組成物を適用する前に、患部の清浄化に使用する洗浄剤(例えば、顔又は体用のシャワーゲル、スキンウォッシュ等)を含み得ることも検討される。
【００６４】
処置:
本発明の治療レジメンは、重度のざ瘡に関連した疾患、特に、重度のざ瘡又は結節性ざ瘡及び/又はざ瘡瘢痕の処置に向けられている。好ましい実施形態において、ざ瘡は、重度のざ瘡、好ましくは重度の炎症性尋常性ざ瘡若しくは結節性ざ瘡、及び/又は瘢痕である。
【００６５】
炎症性尋常性ざ瘡又は結節性ざ瘡で、炎症性ざ瘡の病変、例えば以下の処置及び/又は数の減少及び/又は改善について理解されるべきである:
丘疹:直径1センチメートル未満の小さい固体の隆起。病変の大半は皮膚表面の上である。
膿疱:黄白色の滲出物を含有する、小さい、限局した皮膚の隆起
小結節/嚢胞:一般的に直径1.0cm超の限局し、隆起した病変
【００６６】
ざ瘡瘢痕は一様ではなく、いくつかの亜型が存在する。より肥厚し、ケロイド状の外観のものもあれば、より萎縮性のものもある(Goodman GJら、Postacne scarring - a quantitative global scarring grading system.  Journal of Cosmetic Dermatology、2006年;5:48〜52頁)。ざ瘡瘢痕の重症度は、ざ瘡のグレードと相関し、また、疾患の開始から適合した処置の開始の間における遅延にも関連する。普遍的ではないが、ざ瘡瘢痕は、一般的に、適切に処置されなかった多くの炎症性ざ瘡病変を併発する[Layton AMら、Scarred for life ? Dermatology、1997年;195(suppl 1):15〜21頁]。ざ瘡瘢痕は、定着すると、医学的に処置できないと考えられているが、侵襲的な手順は、いくつかの改善を示すことができた(Jemec GBE, Jemec B. Acne: Treatment of Scars. Clinics in Dermatology、2004年;22:434〜438頁)。
【００６７】
瘢痕は、皮膚又は組織への傷害を治癒する最中に作り出される跡である。瘢痕は不変であり、完全に除去することができない。
【００６８】
前記方法に従って処置した瘢痕は、優先的には、ざ瘡瘢痕である。具体的には、ざ瘡瘢痕は、萎縮性瘢痕及び肥厚性瘢痕から選択される。より具体的には、ざ瘡瘢痕は、アイスピック型、ボックスカー型、ローリング型、ブリッジ及びトンネル型、肉眼的萎縮性、ジストロフィー性及びケロイド状瘢痕から選択される。ざ瘡瘢痕の定義は、先行技術により示されている(Alam M, Dover JS.「Treatment of Acne Scarring.」Skin Therapy Letter.、2006年12月〜2007年1月;11(10);Goodman GJ, Baron JA.「The management of post-acne scarring.」Dermatologic Surgery.、2007年10月;33(10):1175〜1188頁;Jacob CI, Dover JS, Kaminer MS.「Acne scarring: a classification system and review of treatment options.」Journal of the American Academy of Dermatology.、2001年;45(1):109〜117頁):
-  アイスピック型瘢痕は深く、真皮内へと伸びる非常に狭い瘢痕である。皮膚は、アイスピック又は鋭利な器具で穴を開けられたかのように見える。アイスピック型瘢痕は、皮膚に小さく深い「穴」が作られているようである。一部のものは大きく開けた細孔のように見える場合がある。アイスピック型瘢痕は、嚢胞、又は他の深い炎症性の傷から感染が表面に入り込んでから発症する。皮膚組織は破壊され、長柱状の瘢痕が残る。アイスピック型瘢痕は、一般的に、パンチ切除又はパンチ植皮で処置され得る。
-  ボックスカー型瘢痕は、辺縁が急角度な、円形又は楕円形のくぼんだざ瘡瘢痕である。これらは、水痘の瘢痕に外観が類似している。ボックスカー型瘢痕は、炎症性ざ瘡病変が組織を破壊する場合に発生し、皮膚に落ち込んだ領域を残す。ボックスカー型瘢痕は、軽度で表在性であることも、より深く、より重度のこともある。
-  ローリング型瘢痕は、皮膚及びその下の皮下組織の間において、組織の線維帯が発達する場合に生じる。これらの線維帯が表皮を引っ張り、表皮を皮膚のより深い構造に結び付ける。深い構造内から表皮をこうして引っ張ることで、皮膚がうねるような外観が生み出される。この型の瘢痕化は、うねるような、又は「波状」の起伏を、その他の点では通常の外観の皮膚にわたって生じる。ローリング型瘢痕は、サブシジョンで最適に処置される。
-  肥厚性瘢痕は、膨れた硬い組織腫瘤のように見える。こうした型の瘢痕は、元の創傷より大きく拡大することが多い。ざ瘡によって引き起こされる肥厚性瘢痕は、胴体に、特に男性で見出されることがきわめて多い。アイスピック又はボックスカー型瘢痕とは異なり、肥厚性瘢痕は、組織の欠損によっては引き起こされない。むしろ、肥厚性瘢痕は、コラーゲンの過剰産生のために発症する。
【００６９】
本発明の一実施形態によれば、治療レジメンは、12時間から36時間の間の間隔で一日一回投与してよい。治療レジメンは、一日おきにも投与してよい、すなわち、投与の間の平均期間は約48時間、例えば36から60時間の間である。処置の経過中に偶発的に行われなかった投与では、本発明の範囲から処置レジメンは除外されない。
【００７０】
好ましくは、アダパレン及び過酸化ベンゾイルを含む多剤混合薬組成物は、晩に適用され、抗生物質製品は、朝に投与される。好ましい実施形態において、アダパレン及び過酸化ベンゾイルを含む多剤混合薬組成物は、局所的に適用され、抗生物質製品は経口的に投与される。
【００７１】
治療レジメンの継続期間は、14週間から25週間の間、好ましくは18から22週間の間、より好ましくは20週間である。
【００７２】
本発明によれば、多剤混合薬組成物の局所適用は、経口抗生物質製品の終了後も続けてよい。そのような期間の継続は、治療剤又は製品製造者のラベル又は推奨に従って、及び対象の状態に従って容易に判定することもできる。これにより、経口抗生物質治療の延長に伴う潜在的な細菌耐性を、対象が回避することが可能となる。
【００７３】
当業者は、適切な、公知の、且つ一般的に許容される細胞及び/又は動物モデルを使用したin vivo及びin vitroトライアルの両方により、所定の状態を処置する、又は予防する抽出物の能力が予測されると認識する。当業者は、健常な個体及び/又は所定の状態又は障害に罹患した個体における、ファーストインヒューマンを含むヒト臨床トライアル、用量設定トライアル及び有効性トライアルは、臨床分野及び医学分野で周知の方法に従って完了し得ると更に認識する。
【実施例】
【００７４】
本発明は、実施例として以下に更に例示されるが、本発明はそれらに限定されない。
【００７５】
(実施例1):一日一回のドキシサイクリン200mgカプセル剤を伴う、アダパレン0.1% /過酸化ベンゾイル2.5%ゲルを含有するゲル組成物対イソトレチノインを伴う、カプセル剤形態のビヒクルゲルを用いた、重度の尋常性ざ瘡を処置する臨床試験に対する試験プロトコル
この実施例は、こうした処置の併用を評価する第1の試験であった。この試験の目的は、20週間の範囲の重度の尋常性ざ瘡の処置において、有効性/安全性の比の観点から、イソトレチノインを伴うアダパレン0.1%/過酸化ベンゾイル2.5%ビヒクルゲル(以下、ビヒクルゲル)と比較して、一日一回のドキシサイクリンヒクレート200mgカプセル剤(以下、ドキシサイクリン)を伴うアダパレン0.1%/過酸化ベンゾイル2.5%ゲル(以下、アダパレンBPOゲル)が非劣性であると示すことであった。
【００７６】
イソトレチノインは、カプセル剤形態で投与される(各40mg及び/又は10mg)。投与される量は、処置の最初の4週間で0.5mg/kg、残りの16週間で1mg/kgの投与量を最終的に投与するために、患者の体重及び処置の継続期間に従って計算された。
【００７７】
研究対象母集団
合計266名の対象を登録した(133名がアダパレン-BPO+ドキシサイクリン200mg群、及び133名がビヒクル+イソトレチノイン群)
【００７８】
重度の尋常性ざ瘡と診断され、以下の特定の包含/除外基準に合う、年齢12から35歳の間で、12歳及び35歳も含めた、あらゆる人種の男性又は女性対象。
【００７９】
包含基準
1.年齢12から35歳で、12歳及び35歳も含めたあらゆる人種の男性又は女性、
2.体重50から110kgの間の対象
3.重度の顔面尋常性ざ瘡を有する対象[治験責任医師の総合評価(IGA)スケールによれば、少なくとも、総合重症度スコア4]、
4.最少20箇所の炎症性病変(丘疹及び膿疱)を、鼻を除く顔面に有する対象、
5.最少5箇所の小結節を有する対象、
6.ベースライン来診時に尿による妊娠試験で陰性の、妊娠の可能性がある女性対象、試験中は高度に効果的な避妊方法を実践しなけばならない:経口/全身[注入物質、パッチ等]避妊(試験エントリー前から3カ月間安定して投与されなければならない)、子宮内避妊器具、厳格な節制、コンドーム、ペッサリー、スポンジ、殺精子剤又はパートナーが精管切除術を受けている、
7.妊娠の可能性がない女性、すなわち初経前、閉経後(月経性出血が2年間見られない)、子宮摘出、両側卵管結紮又は両側卵巣摘出、二次性不妊症及び生殖不能は、試験の開始時にUPTを受ける必要はない、
8.対象は、試験へのいかなる参加にも先立って、認可されたインフォームドコンセント用紙を読み、署名しなければならない。未成年対象は、試験に参加するために同意書に署名することができ、未成年対象は、試験に関連するいかなる手順にも先立って、片親又は保護者にインフォームドコンセント用紙を読ませ、且つ署名させなければならない(しかし親又は保護者は、必要とされ無ければその後の来診への出席は必要とされない)、
9.対象は、プロトコルによって必要とされる範囲及び程度まで協力する意思があり、協力できる。
【００８０】
試験設計
この試験は、多施設、無作為、治験責任医師盲検、対照及び並行群トライアルとして実施した。この非劣性試験には、重度のざ瘡を有し、特定の適格性基準に合う、年齢12から35歳で、12歳及び35歳も含めたあらゆる人種の対象が関与した。
【００８１】
約360名の対象にスクリーニングを行って、カナダの約30施設で300名の対象を登録することになっていた(各群に150名)。
【００８２】
対象をベースラインで無作為化し、経口ドキシサイクリンを伴うアダパレンBPOゲル、又は経口イソトレチノインを伴うそのビヒクルゲルのいずれかで20週間にわたり処置した。
【００８３】
試験結果
a.対象の特性及び対象の素因
合計266名の対象を、カナダの29施設に登録した。そのうち217名の対象は、主要評価項目分析に対する、パープロトコル分析(PP)母集団(主要なプロトコルからいかなる逸脱もなく無作為化した対象すべて)に含まれていた。他の評価項目はすべて、インテントトゥトリート母集団(ITT)で分析した(試験薬物を投薬した、すべての無作為化した対象)(N=266)。
【００８４】
試験対象母集団は、主に男性(85.3%)、白人(74.8%)のフォトタイプII又はIII(72.2%)であり、平均年齢は19歳であった。
【００８５】
【表１】
2017500328.tif 000002
【００８６】
対象は、主に重度(88%がIGA=4)であり、一部は非常に重度のケース(12%がIGA=5)であり、平均8例の小結節を含む107例の合計病変を提示する。更に、これらは、16例の萎縮性ざ瘡瘢痕を呈した。
【００８７】
b.成功の数(有効性/安全性)
全体的な成功の観点から、ドキシサイクリン(200mg)と組み合わせたアダパレン-BPOは、イソトレチノインに対して非劣性であることを、PP及びITT母集団で実証した。PP及びITT/観察したケースの母集団の結果から、A-BPO+ドキシサイクリンがイソトレチノインに対して非劣性であることだけではなく、その優越性(それぞれp=0.014及びp=0.013)も実証された。
【００８８】
【表２】
2017500328.tif 000003
【００８９】
両方の処置レジメンで、イソトレチノイン(ISO)を用いて優れた有効性能(ざ瘡病変の>75%の縮小)が示され、ざ瘡病変の転帰の大半でアダパレン-BPO+ドキシサイクリン(D+A/BPO)を依然として超えていた。イソトレチノインと比較して、A-BPO+ドキシサイクリンは、図3で示されているように、処置期間の始めに大幅な縮小を引き起こした(全体のざ瘡病変に対して2週目[p<0.01]に、小結節に対して2週目及び8週目[それぞれp<0.01及びp=0.011]に、並びに炎症性病変に対して2週目[p<0.001]に、統計的に有意)
【００９０】
c.全体的な成功
アダパレン-BPO+ドキシサイクリン(200mg)レジメンは、PP及びITT母集団でイソトレチノインを上回ることが実証された。
【００９１】
【表３】
2017500328.tif 000004
【００９２】
全体的な不良は、主に安全性の不良カテゴリーによるもので、不良は、イソトレチノイン群で、アダパレン-BPO+ドキシサイクリン群に対してほぼ2倍多くの対象に影響を及ぼした(40.0%対23.3%)。
【００９３】
【表４】
2017500328.tif 000005
【００９４】
d.有効性
20週目で、アダパレン-BPO+ドキシサイクリンは、すべてのざ瘡病変において75%超の中央値が減少した優れた有効性能を示した。しかし、イソトレチノインレジメンは、ざ瘡病変の転帰の大半でアダパレン-BPO+ドキシサイクリンを上回ったままであった。
【００９５】
【表５】
2017500328.tif 000006
【００９６】
病変が変化する転帰は、図1(A)小結節、図1(B)丘疹/膿疱及び図1(C)ベースラインからの病変の合計数及び図1(D)IGAで成功とされた対象の割合に提示されている。
【００９７】
萎縮性ざ瘡瘢痕の増加は、20週間の処置期間を通して、いずれの群でも観察されず、これにより、萎縮性ざ瘡瘢痕の外観を予防する際、いずれのレジメンの効果も同等であることが示唆された。
【００９８】
【表６】
2017500328.tif 000007
【００９９】
e.安全性
アダパレン-BPOとドキシサイクリンのレジメンは、イソトレチノインよりはるかに安全なプロファイルを示した。
【０１００】
アダパレン-BPO+ドキシサイクリンレジメン対イソトレチノインレジメン(52.6%対88%)では、少なくとも1つの関連AEについて、実質的にほとんどの対象で報告されなかった。
【０１０１】
合計441例の処置関連AEにおいて、299例のAEがイソトレチノイン群に、142例のAEがアダパレン-BPO+ドキシサイクリン群に起因していた。
【０１０２】
これらの441例の処置関連AEのうち、73例がイソトレチノイン群に起因し、33例がアダパレン-BPO+ドキシサイクリン群に起因する106例を安全性の不良とみなした。こうしたAEの特別な管理に対する懸念は、イソトレチノイン群で、アダパレン-BPO+ドキシサイクリン群に対して、ほぼ2倍多くの対象に影響を及ぼした(33.8%対18%)。
【０１０３】
【表７】
2017500328.tif 000008
【０１０４】
更に、アダパレン-BPO+ドキシサイクリン群で関連SAE又は重度のAEが報告されなかったが、イソトレチノイン群で、1例の重篤な関連AE(入院を必要とする多形性紅斑大)及び5例の重度の関連AE(すなわち重度の口唇の乾燥、重度の多形性紅斑大、重度の疲労及び重度のざ瘡の発赤拡大)が報告されたことは注目され得る;
いずれの群でも中止を引き起こす関連AEが、同様の数(すなわち5例)報告された。
【０１０５】
定義
有害事象(AE)
有害事象(AE)は、医薬品/治験薬又は試験手順に関連しているかいないかを問わず、医薬品/治験薬の使用に一時的に伴う、あらゆる好ましくない、及び/若しくは不慮の兆候(異常な検査所見を含む)、症状、又は疾患であり得る。
【０１０６】
したがって、いかなる新たな兆候、症状若しくは疾患、又は存在する兆候、症状若しくは疾患の強度における臨床的に有意な増大も、有害事象と考えた。
注記:
評価される疾患/状態の、試験中に発生する臨床的に有意な悪化は、有害事象と考えた。
【０１０７】
不慮の、又は意図された過量投与又は誤用の後でみられる、対象が罹患したいかなる新たな兆候又は症状も、有害事象として報告した。
【０１０８】
いかなる有害事象も、治験薬又は試験手順に関連していようといまいと、好ましくは診断、又は兆候/症状の説明、発症日、重症度、重篤度、関連性及び治験薬で生じる作用だけではなく、AEを処置するために与えられる処置並びに最終的なAEの転帰と共に有害事象用書類で報告した。
【０１０９】
AE重篤度、重症度及び因果関係の評価は、特定の定義に基づいていた。
【０１１０】
有害事象のために対象が中止した場合、有害事象用書類及び終了用書類に記入しなければならなかった。
【０１１１】
副作用は、局所試験処置中に予想でき、副作用の特性は、このプロトコルに記載されている(例えば、紅斑、落屑、乾燥及び刺痛/灼熱感)。こうした予想される事象の経過を評価し、忍容性評価で報告した。予想される兆候及び症状の重症度により、治験責任医師の判断において、試験中に対象の参加中断が発生した場合及び/又は兆候/症状を処置するために併用薬(保湿液の場合は除く)が処方された場合にのみ、有害事象用書類に記入した。
【０１１２】
重篤な有害事象(SAE)
重篤な有害事象は、あらゆる用量での、好ましくないあらゆる医学的出来事:
死に至るもの、
生命を脅かすもの、
入院若しくは入院期間の延長が必要になるもの、
持続性の、若しくは重大な不能/無能力に至るもの、
又は先天異常/出生時欠損をきたすもの、
また、
対象を危機に曝す、又は上に列挙した転帰の1つを予防するための介入を必要とする他の重要な医学的事象
である。
注記:
「生命を脅かすもの」という用語は、事象の際に、対象に死亡の危険性がある事象を指し;より重度であっても、仮定として死亡を引き起こし得る事象を指さない。
【０１１３】
有害事象に関連していたとしても、診断試験のみが目的の入院、試験に対象を含む前に既に計画された介入の予約入院、及びデイケア施設への入所は、重篤な有害事象として考えられる十分な理由をそれら自体で構成し得ない。
【０１１４】
試験薬との関連性
Galderma社により実施される又は依頼される臨床トライアル中に発生するすべての有害事象の指針として、以下の定義を使用して、有害事象に対する関連性の評価を完了した:
【０１１５】
【表８】
2017500328.tif 000009
【０１１６】
可能性がある、可能性が高い又は明確に関連していると等級づけしたAEに関して、治験責任医師は、局所若しくは経口治験薬に関連しているか、又はその両方に関連しているかを決定した。
【０１１７】
以下の母集団を分析した:
インテントトゥトリート有効性母集団(ITT)
この母集団は、登録され、無作為化された母集団全体からなった[すなわち、処置(又はキット)数を割り当てた]。
【０１１８】
安全性の母集団(APT)
この母集団は、モニタリングの報告に基づいて確実に処置を受けていない対象の除外後における、インテントトゥトリート母集団からなった。
【０１１９】
欠測値
有効性の変数に関しては、大幅な逸脱又はデータ除外の効果を評価するために、最終観察繰越(LOCF)を使用して、ITT母集団を各来診時に分析して、欠測値を帰属させた。ベースライン後のデータを利用できない場合、ベースラインを引き延ばした。したがって、各来診時に対象の数は変化しなかった。他の欠測値は置き換えなかった(観察したデータ)。
【０１２０】
データの提示及び画像
通常の統計値:値の数、平均、中央値、標準偏差、最小値及び最大値を使用して、並びに、質的データに対して度数分布(n、%)により、すべての連続データを要約した。順序データに関しては、度数分布及び通常の統計値の両方を提示した。すべての表を試験薬物及び来診により提示した。
【０１２１】
安全変数に関しては、すべての要約は、安全性母集団(APT)に基づいていた。有害事象は、治験薬に対する関連性により、及び強度(すなわち軽度、中等度及び重度)により記述的に要約した(n、%)。試験期間中に有害事象が1回超発生するケースでは、その期間中における薬物の関連率が最高の有害事象を、薬物に対する関連性の分野で要約に使用した。同様に、その期間中における最高強度の有害事象を、強度で要約に使用した。SOC内の有害事象及び基本語(MedDRA)を要約した(n、%)。死亡及び重篤な有害事象、並びに有害事象による中止例を報告した。
【０１２２】
この試験の目的は、有効性/安全性の比の観点から、イソトレチノインカプセル剤を伴うビヒクルゲルと比較して、200mgドキシサイクリンカプセル剤を伴うアダパレンBPOゲルが非劣性であると実証することであった。
【０１２３】
この目的を達成するために、主要転帰である全体的な成功は、有効性及び安全性測定を含む複合評価項目と定義した。
【０１２４】
以下の2つの基準が満たされた場合に、全体的な成功が達成されたとみなされた:
1 -  有効性:
処置終了時に小結節の数の少なくとも75%の減少
2 -  安全性:
以下に列挙したどの安全性の不良もみられない:
・あらゆる重篤な関連有害事象(SAE)
・あらゆる重度の関連有害事象(AE)
・あらゆる処置の中止を引き起こす関連AE
・あらゆる同時医療処置の処方薬を必要とする関連AE
・イソトレチノインに対して、4週目での1mg/kg/日への上昇不能
・処置の下方調整の要求(両方の経口処置に対して)
・処置の懸念が理由になった場合の、対象の要求による試験停止
・上の列挙でまだカバーされていなければ、下に列挙されている他の特定の安全性の不良:
○関連する口唇炎、乾燥症、紅斑、口内乾燥、掻痒、鼻出血、結膜炎、眼の刺激、ドライアイ:対象が少なくとも1カ月にわたり「非常に悩まされる」場合(3段階スケール:「悩まされない」、「悩まされる」、「非常に悩まされる」)
○関連する腹痛、嘔吐、悪心、下痢、筋肉又は関節痛、頭痛:少なくとも2週間持続する場合
○関連する鬱病(ICD-10/MDIによれば中等度から重度の鬱病)
○関連する光毒症、アレルギー性皮膚/湿疹性反応、カンジダ膣炎:少なくとも1つの症状発現に対する
○関連する臨床的に有意な関連生物学的異常
【０１２５】
PP及びITT母集団に関して、全体的な成功の観点から15%劣性であることを除外し、処置の差の間における95%信頼区間を示すことにより、非劣性であることが実証されるであろう。
【０１２６】
他の第2の有効性評価項目は、病変の合計数、炎症性病変の数、小結節の数及び萎縮性ざ瘡瘢痕の合計数における、ベースライン来診からのパーセント変化であった。
有害事象の記録により安全性を評価した。
【０１２７】
(実施例2):実施例1の試験に対する生成物処方
1.Epiduoゲル
アダパレン0.1%/過酸化ベンゾイル2.5%ゲルを含有するEpiduoゲルを試験に使用した。各対象にEpiduoゲルを一日一回晩に適用した。
【０１２８】
Epiduoゲルは、以下の処方を有する(%質量/全体の質量として表現される)。
アダパレン  0.10%
過酸化ベンゾイル  2.50%
アクリルアミド&アクリロイル-ジメチルタウリンナトリウムのコポリマー  4.00%
ドクセートナトリウム  0.05%
EDTA二ナトリウム  0.10%
グリセロール  4.00%
ポロキサマー124 0.20%
プロピレングリコール  4.00%
精製水  100%まで
【０１２９】
2.ドキシサイクリンヒクレート
ドキシサイクリンヒクレート200mgカプセル剤を、試験に使用した。対象の選択及びドキシサイクリンの投与量は、USA/カナダで承認されたドキシサイクリンのラベルに基づいた。各対象は、ドキシサイクリンを一日一回、朝に食事と共に摂取する。
【０１３０】
3.ビヒクルゲル
アダパレン及び過酸化ベンゾイルを伴わないEpiduoゲルと本質的に同一の処方であるビヒクルゲルを用いた結果を、試験に対するベースラインとして使用した。
【０１３１】
実施例1及び2の結論
全体的な成功の観点から、ドキシサイクリン(200mg)と組み合わせたアダパレン-BPOは、PP母集団において、イソトレチノインに対して非劣性であることが実証された。この結果をITT分析で確認した。PP及びITT/観察したケースの母集団の結果から、A-BPO+ドキシサイクリンがイソトレチノインに対して非劣性であることだけではなく、その優越性(それぞれp=0.014及びp=0.013)も実証された。
【０１３２】
両方の処置レジメンが優れた有効性能(ざ瘡病変の>75%の減少)を示し、更に処置期間の20週間を通して萎縮性ざ瘡瘢痕の増加は両方の群で観察されず、萎縮性ざ瘡瘢痕の外観を予防する際のレジメンの効果がいずれも同等であることが示唆された。
【０１３３】
安全性に関しては、アダパレン-BPOとドキシサイクリンは、イソトレチノインよりはるかに安全なプロファイルを示した:合計441例の処置関連AEにおいて、299例のAEがイソトレチノイン群に、142例のAEがアダパレン-BPO+ドキシサイクリン群に起因していた。
【０１３４】
これらの441例の処置関連AEのうち、73例がイソトレチノイン群に起因し、33例がアダパレン-BPO+ドキシサイクリン群に起因する106例を、安全性の不良とみなした。こうしたAEの特別な管理に対する懸念は、イソトレチノイン群で、アダパレン-BPO+ドキシサイクリン群に対して、ほぼ2倍多くの対象に影響を及ぼした(33.8%対18%)。
【０１３５】
有効性及び安全性基準の両方を含む複合評価項目では、パープロトコル(74.3%対58%;p=.014)及びインテントトゥトリート(63.9%対54.9%;p=.125)母集団で実証されているように、アダパレン-BPO+ドキシサイクリン200mgは、イソトレチノインに対して非劣性であったことが示された。
【０１３６】
アダパレン-BPO+ドキシサイクリン200mgは、重度の結節性ざ瘡の処置においてイソトレチノインと比較して有利な利益/危険性プロファイルを有し、効果が炎症及び全体の病変において早期に発現することが実証される。
【０１３７】
こうした所見から、ドキシサイクリン(200mg)と組み合わせたアダパレン-BPOは、重度の結節性ざ瘡患者の効果的且つ安全な処置のために、経口イソトレチノインの興味深い代用物であることが示唆される。
【０１３８】
顔面の半分で萎縮性ざ瘡瘢痕の計数を実施し、UV蛍光撮影[Visia(登録商標)system  -  Canfield Scientific, Inc.社]によりアクネ菌の存在も評価した。アクネ菌の存在は、その代謝産物に由来するオレンジ色がかった赤色の蛍光発光の強度と相関することが示されている(コプロポルフィリンIII)。16この方法は、合計のスポット領域又はUV蛍光スポットを伴うピクセル数を測定し、減少した場合は、アクネ菌の存在の減少を指し示す。デジタル蛍光撮影は、信頼性が高く、迅速且つ実用的であることが見出され、ポルフィリン蛍光性は、スクラブ培養(scrub culture)に由来するアクネ菌の密度の低下と明白に相関していた。17アクネ菌のわずかな変化を検出するほどの感受性はないが、臨床的関連を指し示す大きい変化が発生した場合は高度に信頼性が高い。このシステムを備えた施設は多くないので、わずか40名の対象の小集団でこの試験を行った。
【０１３９】
各々の顔面の半分に対してベースラインで評価した萎縮性ざ瘡瘢痕の合計の平均数は、各群で約16箇所であった(図2)。処置の20週間後、いずれの群でも、ざ瘡瘢痕の数に変化は観察されなかった。
【０１４０】
病変及びIGAの結果と同様に、開始2週目で、アダパレン/BPO+ドキシサイクリンで有利な早い作用発現を、アクネ菌蛍光性の低下で観察し(図3)、それぞれ-30.2%対+14.1%の中央値パーセント変化がみられた。20週目で、ISOで有利なアクネ菌の減少があった。
【０１４１】
アダパレン/BPO+ドキシサイクリンは、重度の結節性ざ瘡の処置において20週間にわたるイソトレチノインに対して利益/危険性で同等であり、非劣性であること、並びに、禁忌のために後者を使用したくない、又は使用できない者には代用物の選択肢になり得ることが実証される。アダパレン/BPO+ドキシサイクリンは、2週目での丘疹/膿疱、小結節及び合計のざ瘡病変の縮小に、より有効なので、この組合せは、迅速な有効性が望ましい場合に特に指示され得る。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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