(57)【要約】  ３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩をマレイン酸ジアルキルを用いて環化して、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸アルキルを提供するステップと、塩素化して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキルを提供するステップと、酸化して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキルを提供するステップと、加水分解によりこのエステルをカルボン酸に転換して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩を提供するステップと、脱炭酸反応によりこのカルボン酸を除去するステップとにより、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを調製する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化１】
2017525703.tif 000017
を調製するための方法であって、
ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族アルコール中、約２５℃〜約１００℃の温度、アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドの存在下で、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩
【化２】
2017525703.tif 000018
を、マレイン酸ジアルキル
【化３】
2017525703.tif 000019
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す）
を用いて処理して、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸アルキル（１０ａ）
【化４】
2017525703.tif 000020
（式中、Ｒは先に定義した通りである）
を提供するステップと、
ｂ）不活性有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の温度で、塩素化試薬を用いて、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸アルキル（１０ａ）を処理して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｂ）
【化５】
2017525703.tif 000021
（式中、Ｒは先に定義した通りである）
を提供するステップと、
ｃ）不活性有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の温度で、酸化剤を用いて、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｂ）を処理して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｃ）
【化６】
2017525703.tif 000022
（式中、Ｒは先に定義した通りである）
を提供するステップと、
ｄ）約２５℃〜約１００℃の温度で、塩酸水溶液を用いて、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｃ）を処理して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）
【化７】
2017525703.tif 000023
を提供するステップと、
ｅ）極性非プロトン性溶媒中、約８０℃〜約１４０℃の温度で、酸化銅（ＩＩ）を用いて、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩を処理するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
ステップａ）において、前記マレイン酸ジアルキルがマレイン酸ジエチルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族アルコールがエタノールであり、前記アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドがナトリウムエトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｂ）において、前記塩素化試薬が塩化ホスホリルであり、前記不活性有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｃ）において、前記酸化剤が酸化マンガン（ＩＶ）であり、前記不活性有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップｅ）において、前記極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
以下の構造
【化８】
2017525703.tif 000024
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す）
を有する分子。
【請求項７】
以下の構造
【化９】
2017525703.tif 000025
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す）
を有する分子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、２０１４年８月１９日出願の米国特許仮出願番号第６２／０３９，１２８号の利益を主張し、その開示内容全体が参照により本出願に明示的に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを調製するための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許出願公開第２０１３０２８８８９３号明細書は、中でも、ある種の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドおよびカルバミン酸エステルならびにこれらの農薬としての使用について記載している。このような化合物を調製するための経路には、３−ブロモピリジンを３−クロロピラゾールと直接結合させることによる３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製が含まれていた。３−クロロピラゾールは、ａ）１Ｈ−ピラゾールを２ジメチルスルファモイルクロリドおよび水素化ナトリウムで処理して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドを提供するステップと、ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドをペルクロロエタンおよびｎ−ブチルリチウムで処理して、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドを提供するステップと、ｃ）トリフルオロ酢酸を用いて３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドからＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドを除去して、３−クロロピラゾールを得るステップとにより、調製された。
【０００４】
開示されている方法では、生成される収量が低く、調製が困難な出発材料（３−クロロピラゾール）に依存し、純粋な形態での単離が困難な生成物が提供される。これらの問題を回避する、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを調製するための方法があれば望ましいであろう。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、３−ヒドラジノピリジン−二塩酸塩を、マレイン酸ジアルキルを用いて環化して、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸アルキル（１０ａ）を提供するステップと、塩素化して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｂ）を提供するステップと、酸化して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｃ）を提供するステップと、加水分解によりこのエステルをカルボン酸に転換して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）を提供するステップと、脱炭酸反応によりこのカルボン酸を除去するステップとにより、このような代替的方法を提供する。したがって、本発明は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【０００６】
【化１】
2017525703.tif 000002
を調製するための方法に関し、この方法は、
ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族アルコール中、約２５℃〜約１００℃の温度、アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドの存在下で、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩
【０００７】
【化２】
2017525703.tif 000003
を、マレイン酸ジアルキル
【０００８】
【化３】
2017525703.tif 000004
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す）
を用いて処理して、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸アルキル（１０ａ）
【０００９】
【化４】
2017525703.tif 000005
（式中、Ｒは先に定義した通りである）
を提供するステップと、
ｂ）不活性有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の温度で、塩素化試薬を用いて、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸アルキル（１０ａ）を処理して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｂ）
【００１０】
【化５】
2017525703.tif 000006
（式中、Ｒは先に定義した通りである）
を提供するステップと、
ｃ）不活性有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の温度で、酸化剤を用いて、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｂ）を処理して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｃ）
【００１１】
【化６】
2017525703.tif 000007
（式中、Ｒは先に定義した通りである）
を提供するステップと、
ｄ）約２５℃〜約１００℃の温度で、塩酸水溶液を用いて、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｃ）を処理して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）
【００１２】
【化７】
2017525703.tif 000008
を提供するステップと、
ｅ）極性非プロトン性溶媒中、約８０℃〜約１４０℃の温度で、酸化銅（ＩＩ）を用いて、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩を処理するステップとを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、マレイン酸ジアルキルを用いて、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩を環化して、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸アルキル（１０ａ）を提供するステップと、塩素化して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｂ）を提供するステップと、酸化して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｃ）を提供するステップと、加水分解によりこのエステルをカルボン酸に転換して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）を提供するステップと、脱炭酸反応によりこのカルボン酸を除去するステップとにより、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を調製するための改善された方法を提供する。
【００１４】
第１のステップにおいて、（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族アルコール中、約２５℃〜約１００℃の温度、アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドの存在下で、マレイン酸ジアルキルを用いて、ヒドラジノピリジン二塩酸塩を処理して、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸アルキル（１０ａ）を提供する。化学量論量の３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩およびマレイン酸ジアルキルが必要とされるが、約１．５倍〜約２倍過剰のマレイン酸ジアルキルを使用するのが好都合であることが多い。環化は、アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシド塩基の存在下で行われる。約２倍〜約５倍過剰の塩基を使用するのが好都合であることが多い。環化は、（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族アルコール中で行われる。アルコキシド塩基、アルコール溶媒およびマレイン酸エステルが同じであること、例えば、エタノール中のナトリウムエトキシドとマレイン酸ジエチルを用いることが最も好都合である。
【００１５】
好ましい反応において、無水エタノール中のナトリウムエトキシドを反応容器の中へ導入し、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩を添加する。混合物を攪拌し、マレイン酸ジエチルを添加する。ほとんどの３−ヒドラジノピリジンが反応するまで、混合物を約６０℃にて加熱する。混合物を冷却し、過剰な塩基を酸で中和する。粗製の５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸エチル（１０ａ）を、好都合には標準的な手法により単離し、精製する。
【００１６】
第２のステップにおいて、不活性有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の温度で、塩素化試薬を用いて、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸アルキル（１０ａ）を処理して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｂ）を提供する。好適な塩素化試薬には、塩化ホスホリル（オキシ塩化リン）および五塩化リンが含まれる。塩化ホスホリルが好ましい。約１．１倍〜約１０倍過剰の塩素化試薬を使用するのが好都合であることが多い。塩素化は、塩素化試薬に不活性な有機溶媒中で行われる。好適な溶媒には、アセトニトリルなどのニトリルが含まれる。塩素化試薬として塩化ホスホリルを用いる場合、アセトニトリルが好ましい溶媒である。
【００１７】
好ましい反応において、５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸エチル（１０ａ）およびアセトニトリルを塩化ホスホリルと混合し、混合物を約６０℃にして２時間加熱する。反応の完了が判定された後に、反応物を室温に冷却し、水で希釈する。次に、反応混合物を塩基で中和し、抽出する。３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｂ）は、標準的な手法により精製することができる。
【００１８】
第３のステップにおいて、有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の温度で、酸化剤を用いて、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｂ）を処理して、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｃ）を提供する。好適な酸化剤には、酸化マンガン（ＩＶ）および過硫酸ナトリウム／硫酸が含まれる。約１．５倍〜約１５倍過剰の酸化物を使用するのが好都合であることが多い。酸化は、酸化剤に不活性な有機溶媒中で行われる。好適な溶媒には、アセトニトリルなどのニトリルが含まれる。酸化剤として酸化マンガン（ＩＶ）または過硫酸ナトリウム／硫酸を用いる場合、アセトニトリルが好ましい溶媒である。
【００１９】
好ましい反応において、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｂ）およびアセトニトリルを酸化マンガン（ＩＶ）と混合し、反応が完了するまで混合物を約６０℃にて加熱する。３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｃ）を、好都合には標準的な手法により単離し、精製する。
【００２０】
次に、第４のステップにおいて、約２５℃〜約１００℃で、塩酸水溶液中で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｃ）を処理することにより、所望の３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）に転換する。化学量論量の試薬が必要とされるが、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アルキル（１０ｃ）に対して過剰な試薬を使用するのが好都合であることが多い。したがって、塩酸水溶液は、反応媒体として大過剰に使用される。
【００２１】
好ましい反応において、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｃ）および塩酸水溶液の混合物を混合し、約９０℃に加熱する。反応の完了後、混合物を冷却し、有機溶媒で希釈する。得られた溶液を濃縮する。３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）は、濾過などの標準的な手法により精製することができる。
【００２２】
次に、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）を、酸化銅（ＩＩ）の存在下で約８０℃〜約１４０℃の温度の極性溶媒中で脱炭酸を行うことにより、所望の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）に転換する。驚くべきことに、この脱炭酸は酸化銅（ＩＩ）の存在下でのみ起きることが見出された。文献から公知のいくつかの脱炭酸剤、例えば、塩酸（実施例４を参照されたい）、硫酸（「ＣＥ−５」を参照されたい）、およびトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフルオロ酢酸（「ＣＥ−５」を参照されたい）は、所望の生成物をもたらさなかった。
【００２３】
好ましい反応において、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）および酸化銅（ＩＩ）の混合物を有機溶媒中で混合し、約１２０℃に加熱する。化学量論量未満の酸化銅（ＩＩ）を使用するのが好都合であることが多い。脱炭酸は、極性有機溶媒中で行われる。好適な溶媒には、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドが含まれる。反応の完了後、混合物を冷却し、水酸化アンモニウムで希釈し、抽出する。３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）は、標準的な手法により精製することができる。
【００２４】
以下の実施例は、本発明を例示するために示すものである。
［実施例］
【実施例１】
【００２５】
５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸エチル（１０ａ）の調製
【化８】
2017525703.tif 000009
四ツ口丸底フラスコ（２５０ｍｌ）にナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、５６ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を装填した。３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩（１０．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加したところ、発熱が生じ２０℃から３２℃になった。反応物を２０℃に冷却し、マレイン酸ジエチル（１３．４ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃にて３時間（ｈ）加熱した。反応物を２０℃に冷却し、酢酸でクエンチした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルを溶離剤として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、青色の油状物として標題化合物（６．６０ｇ、５１％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.21 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 17.0, 9.8 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.37, 146.60, 142.60, 137.28, 123.54, 121.94, 65.49, 61.32, 32.15, 20.72, 13.94;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【実施例２】
【００２６】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｂ）の調製
【００２７】
【化９】
2017525703.tif 000010
三ツ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸エチル（８．５０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）を装填した。塩化ホスホリル（４．０５ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を装填し、反応物を６０℃にて２時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。炭酸ナトリウムを添加してｐＨを８に調整し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮乾固させ、残渣を３０−８０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物として標題化合物（７．３０ｇ、７９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 17.7, 12.4 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 17.8, 6.9 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.65, 141.90, 141.33, 141.09, 135.13, 123.53, 120.37, 62.89, 62.35, 42.45, 14.03;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【実施例３】
【００２８】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｃ）の調製
【００２９】
【化１０】
2017525703.tif 000011
三ツ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ジヒドロピラゾール−５−カルボン酸エチル（２．００ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を装填した。酸化マンガン（ＩＶ）（３．４３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃にて１８時間攪拌した。追加の酸化マンガン（ＩＶ）（３．４３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃にて６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮乾固させ、残渣を１０−６０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮乾固させて、乾燥後に白色の固体（１．８４ｇ、９３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 - 8.64 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.2, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.90, 149.88, 147.01, 141.41, 136.24, 135.27, 133.34, 123.11, 111.97, 61.87, 13.98;ＥＳＩＭ  ｍ／ｚ  ２５２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００３０】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｃ）の代替的合成経路
バイアル（２０ｍＬ）に３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ジヒドロピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を装填した。過硫酸ナトリウム（０．７９９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に硫酸（０．７３３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した（発熱！）。反応物を６０℃にて１８時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）の中へ注いだ。混合物を炭酸ナトリウムで処理してｐＨ９を達成し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として標題化合物（０．２８０ｇ、５６％）を得た。
【実施例４】
【００３１】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１０ｄ）の調製
【００３２】
【化１１】
2017525703.tif 000012
三ツ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．２００ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）および塩酸（３７％、４ｍＬ）を装填した。反応物を９０℃にて１８時間加熱し、２０℃に冷却した。得られた懸濁液にジオキサン（５ｍＬ）を添加し、濃縮乾固させた。ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、懸濁液を再び濃縮して白色の固体を得た。ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２０℃にて１時間攪拌した。固体を濾過し、固体をジオキサン（２ｍＬ）ですすいだ。濾過ケーキを減圧下で２０℃にて乾燥させて、白色の固体として標題化合物（０．２１８ｇ、１００％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.3, 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.71, 146.00, 143.44, 140.36, 137.76, 137.00, 136.83, 125.19, 111.71.
[実施例４]
【００３３】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）の調製
【００３４】
【化１２】
2017525703.tif 000013
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で攪拌した。酸化銅（ＩＩ）（０．０５８０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃にて１６時間加熱したところ、この時点で反応は約２０％完了していた。追加の酸化銅（ＩＩ）（０．１１２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間攪拌した。混合物を水酸化アンモニウムおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化リチウム（１５％）で洗浄し濃縮して、オレンジ色の固体を得た。残渣を、酢酸エチルを溶離剤として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を濃縮して、白色の固体として所望の生成物（０．４８１ｇ、６９．７％）を得た：ｍｐ：６６〜６８℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 27 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.01, 142.72, 140.12, 135.99, 128.64, 126.41, 124.01, 108.0.
【００３５】
比較例
例ＣＥ−５  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−アミン（５ｂ）：
【００３６】
【化１３】
2017525703.tif 000014
硫酸を用いて試みた脱炭酸：３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を温かいスルホラン（１２．５ｍＬ）に溶解させた。硫酸（１．３５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に加熱した。１時間攪拌後、ＬＣＭＳは反応が起きなかったことを示した。反応物を１３０℃にて２時間さらに加熱したところ、この時点でＬＣＭＳは変化を示さなかった。追加の硫酸（４ｍＬ）を添加し、反応物を１５０℃にて２時間加熱したところ、この時点でＬＣＭＳは新たな大きなピークを示したが、これは所望の生成物に対応するものではなかった。
【００３７】
トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフルオロ酢酸を用いて試みた脱炭酸：３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．６２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１１．９ｍｌ）の混合物中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．９３ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加して、その後にトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフルオロ酢酸（０．３３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃にて終夜加熱したところ、このときＬＣＭＳは、反応は起きたものの所望の生成物は形成されなかったことを示した。
【００３８】
生物学的実施例
実施例Ａ  モモアカアブラムシ（「ＧＰＡ」）（ミズス・ペルシカエ（Myzus persicae））におけるバイオアッセイ（ＭＹＺＵＰＥ）。
ＧＰＡは、モモの木に対する最も重大なアブラムシ有害生物であり、成長の低下、葉のしぼみおよび様々な組織の死を引き起こす。ＧＰＡは、ナス属植物／ジャガイモの科であるナス科（Solanaceae）のメンバーに対するジャガイモウイルスＹおよびジャガイモ葉巻ウイルス、ならびに多くの他の食用作物に対する様々なモザイクウイルスなどの植物ウイルスを運ぶ媒介動物として働くという理由でも有害である。ＧＰＡは、植物の中でも、ブロッコリー、ゴボウ、キャベツ、ニンジン、カリフラワー、ダイコン、ナス、サヤインゲン、レタス、マカダミア、パパイヤ、コショウ、サツマイモ、トマト、オランダガラシおよびズッキーニなどの植物を攻撃する。ＧＰＡはまた、カーネーション、キク、ハボタン、ポインセチアおよびバラなどの多くの観賞用作物も攻撃する。ＧＰＡは多くの農薬に対する耐性を発達させてきた。
【００３９】
下記の手順を使用して、本明細書に開示されているいくつかの分子をＧＰＡに対して試験した。
【００４０】
３インチ鉢で生育し、２〜３枚の小さい（３〜５ｃｍ）本葉を有するキャベツ苗を試験基体として使用した。化学物質適用１日前に、２０−５−ＧＰＡ（無翅成虫および若虫段階）を苗に寄生させた。個々の苗を有する４個の鉢を各処理に使用した。試験化合物（２ｍｇ）をアセトン／ＭｅＯＨ（１：１）溶媒２ｍＬに溶解させて１０００ｐｐｍの試験化合物のストック溶液を形成した。ストック溶液を０．０２５％Ｔｗｅｅｎ２０水溶液で５倍希釈して２００ｐｐｍの試験化合物の溶液を得た。手持ち式吸引器型噴霧器を使用して、溶液が流れ落ちるまでキャベツの葉の両面に噴霧した。参照植物（溶媒チェック）には、アセトン／ＭｅＯＨ（１：１）溶媒２０容量％のみを含有する希釈液を噴霧した。処理した植物は、等級付けする前に、およそ２５℃および周囲相対湿度（ＲＨ）にて３日間保持室で保持した。評価は、植物当たりの生存アブラムシの数を顕微鏡下で計数することにより実施した。以下のＡｂｂｏｔｔの補正式（W.S. Abbott, “A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide” J. Econ. Entomol 18 (1925), pp.265-267）を使用することにより、防除パーセントを測定した。
【００４１】
補正防除％＝１００×（Ｘ−Ｙ）／Ｘ
（式中、
Ｘ＝溶媒チェック植物での生存アブラムシの数、および
Ｙ＝処理した植物での生存アブラムシの数）
【００４２】
結果は「表１：ＧＰＡ（ＭＹＺＵＰＥ）およびシルバーリーフコナジラミ幼虫（sweetpotato whitefly-crawler）（ＢＥＭＩＴＡ）の評価表」という題の表に示す。
【００４３】
実施例Ｂ  シルバーリーフコナジラミ幼虫（タバココナジラミ（Bemisia tabaci））におけるバイオアッセイ（ＢＥＭＩＴＡ）。
シルバーリーフコナジラミ、タバココナジラミ（Bemisia tabaci）（Gennadius）は、米国では１８００年代から記録されてきた。１９８６年には、フロリダにおいてタバココナジラミ（Bemisia tabaci）が甚大な経済的有害生物となった。コナジラミは通常、その宿主植物の葉の下面を摂食する。卵から孵化した微小な幼虫期には葉を動き回り、やがてその顕微鏡レベルの糸状の口器を挿入して師部から汁液を吸うことにより摂食を行う。成虫および若虫は蜜滴（主に師部の摂食から得られた植物の糖）を分泌し、このべたつく粘着性の液体中に暗色のススカビ類が生育する。成虫およびその後代が大量に寄生すると、単に汁液を失うことが原因で、苗の死、または、より育った植物の活力低下および収穫減少を引き起こす恐れがある。蜜滴は綿リントにくっついて綿繰りをより困難にするため、綿リントの価値を下げる恐れがある。ススカビ類は蜜滴で包まれた基体上で生育し、葉を覆って光合成を低下させ、果実の品質等級を下げる。ススカビ類は、栽培作物にかつて影響を及ぼすことのなかった植物病原性ウイルスを伝播し、トマトの不正成熟およびカボチャの銀葉病などの植物の生理学的病害を誘発した。コナジラミは、以前は有効だった多くの殺虫剤に抵抗性である。
【００４４】
３インチ鉢で生育し、１枚の小さい（３〜５ｃｍ）本葉を有するワタ植物を試験基体として使用した。この植物をコナジラミ成虫がいる部屋の中に置いた。成虫に２〜３日間卵を産み付けさせた。２〜３日の産卵期間後、植物をコナジラミ成虫の部屋から取り出した。手持ち式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器（２３ｐｓｉ）を使用して、成虫を葉から吹き飛ばした。卵が蔓延した植物（植物あたり１００〜３００個の卵）を、８２°Ｆおよび５０％ＲＨの保持室に５〜６日間置いて、卵が孵化し幼虫段階に発達するようにした。４個のワタ植物を各処理に使用した。化合物（２ｍｇ）をアセトン溶媒１ｍＬに溶解させて２０００ｐｐｍのストック溶液を形成した。このストック溶液を０．０２５％Ｔｗｅｅｎ２０水溶液で１０倍希釈して、２００ｐｐｍの試験溶液を得た。手持ち式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器を使用して、溶液が流れ落ちるまでワタの葉の両面に噴霧した。参照植物（溶媒チェック）には希釈液のみを噴霧した。処理した植物を、等級付けする前に、およそ８２°Ｆおよび５０％ＲＨの保持室で８〜９日間保持した。植物当たりの生存若虫の数を顕微鏡下で計数することにより評価を実施した。アボットの補正式（上記参照）を使用することにより農薬活性を測定し、表１に示した。
【００４５】
【表１】
2017525703.tif 000015
【００４６】
【表２】
2017525703.tif 000016
【国際調査報告】
2017525703.tif 000026