(57)【要約】  少なくとも１つの第１の装置及び少なくとも１つの第２の装置を含む血液処理システムであって、第１の装置は、有害なメディエーターを血液から除去するためのメンブランフィルターであり、第２の装置は、顆粒球及び単球を血液から除去するのに好適である。第１の装置は、血液を導くための第１の血液流路を有し、第２の装置は、第２の血液流路を有する。第１の装置及び第２の装置は、第１の血液流路が第２の血液流路と流体連通しているように、直列に連続して連結されている。  メンブランフィルターは、そのハウジング内の内部濾過空間と、内部濾過空間内に配置され、内部濾過空間を保持物チャンバと透過液チャンバとに分割する半透膜と、を有する。ハウジングは、保持物チャンバと流体連通している血液の入口装置及び血液の出口装置、並びに透過液チャンバから透過液を迂回させるための透過液の出口を有する。血液の入口装置、保持物チャンバ、及び血液の出口装置は、第１の血液流路を形成する。メンブランフィルターは、アルブミンに対するふるい係数ＳＫＡｌｂが０．０１５〜０．３５の範囲内であるような分離特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メディエーターによって引き起こされる急性の炎症性疾患を治療するための血液処理システムであって、少なくとも１つの第１の装置及び少なくとも１つの第２の装置を含み、
前記少なくとも１つの第１の装置は、血液を送液するための第１の血液流路を有し、前記少なくとも１つの第２の装置は、血液を送液するための第２の血液流路を有し、前記少なくとも１つの第１の装置及び前記少なくとも１つの第２の装置は、前記第１の血液流路が前記第２の血液流路と流体連通しているように、直列に連続して連結され、
前記少なくとも１つの第１の装置は、有害なメディエーターを血液から除去するためのメンブランフィルターであり、前記少なくとも１つの第２の装置は、顆粒球及び単球を血液から除去するのに好適であり、
前記メンブランフィルターは、ハウジングと、前記ハウジング内に形成された内部濾過空間と、前記内部濾過空間内に配置され、前記内部濾過空間を保持物チャンバと透過液チャンバとに分割する半透膜と、を有し、
前記ハウジングは、前記保持物チャンバと流体連通している血液の入口装置及び血液の出口装置を有し、前記血液の入口装置、前記保持物チャンバ、及び前記血液の出口装置は、血液を前記第１の装置を通して送液するための前記第１の血液流路を形成し、
前記ハウジングは、前記透過液チャンバから、前記半透膜を通過した透過液を排出するための透過液の出口を更に有し、
前記メンブランフィルターは、アルブミンに対するふるい係数ＳＫＡｌｂが０．０１５〜０．３５の範囲内であるような分離特性を有する、血液処理システム。
【請求項２】
前記半透膜が、壁及び前記壁によって取り囲まれた管腔を有する少なくとも１つの半透性の中空糸膜であり、前記保持物チャンバが、前記少なくとも１つの中空糸膜の前記管腔によって形成されることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記少なくとも１つの中空糸膜が、前記中空糸膜の前記壁の上に非対称の細孔構造を有し、前記管腔に対向する前記中空糸膜の前記壁の側に分離層を有する、請求項１又は２のいずれかに記載のシステム。
【請求項４】
前記半透膜の水における限外濾過速度ＵＦＲｗａｔｅｒが、５００〜２０００ｍＬ／（ｈ  ｍ２  ｍｍＨｇ）の範囲内であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記メンブランフィルターの全血存在下のアルブミンに対するふるい係数ＳＫＡｌｂが、０．０５〜０．３の範囲内であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記メンブランフィルターの免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）に対するふるい係数ＳＫＩｇＧが、０．００１〜０．１の範囲内であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記第２の装置が、濾過装置及び／又は吸着装置であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記少なくとも１つの第２の装置が、顆粒球及び単球を除去するための濾過装置であって、前記濾過装置が、
内部空間、並びに前記内部空間と流体連通している入口装置及び出口装置を有するハウジングを有し、
血液を流すことができるフローチャネルを有する濾材が、前記濾過装置の前記ハウジングの内部空間内に配置され、
前記入口装置、前記出口装置、及び前記濾材の前記フローチャネルが、前記内部空間内で前記第２の流路を形成し、
前記濾材が、サイズ排除及び／又は吸着によって顆粒球及び単球を分離するように適合されていることを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
血液から顆粒球及び単球を除去するための前記少なくとも１つの第２の装置が、内部空間を取り囲む内側、並びに入口装置及び出口装置を有するハウジングを備えた吸着装置であり、
複数のスレッドが前記内部空間に配列され、
前記スレッドが、前記ハウジングの内側に接続された封止用コンパウンドに埋め込まれている少なくとも１つのスレッドの末端を有し、血液が前記スレッドの周囲を流れることができるように、前記入口装置及び前記出口装置と流体連通している外部空間が形成され、それによって、前記入口装置、前記出口装置、及び前記内側空間が前記第２の流路を形成し、
前記スレッドの配列が高度な秩序を有し、高度な秩序とは、少なくとも２５％の割合の前記スレッドが、前記スレッドの長さ方向に配列しているという意味であるものと理解され、
有機ポリマーに基づく前記スレッドが、スレッド表面１ｍ２当たり少なくとも１０μｇの濃度で、補体活性化生成物Ｃ５ａを生成させることを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
前記スレッドが、管腔、及び前記管腔を取り囲む壁、並びに内部の管腔側の表面及び外面を有する中空のスレッドであり、前記中空のスレッドがハウジング内に配列され、前記中空のスレッドの前記外面のみが、前記外部空間を流れる血液にアクセス可能であるが、前記中空のスレッドの前記管腔は流体にアクセス可能でないことを特徴とする、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
血液から顆粒球及び単球を除去するための前記少なくとも１つの第２の装置が、内部空間を取り囲む内側、並びに入口装置及び出口装置を有するハウジングを備えた吸着装置であり、
粒子によって構成された吸着材が前記内部空間に配置され、
血液が流れることができる外部空間が、前記吸着材の前記粒子の周囲に形成され、前記外部空間が、前記入口装置及び前記出口装置と流体連通しており、これによって、前記入口装置、前記出口装置、及び前記内部区間が、前記第２の流路を形成することを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項１２】
第１の装置及び第２の装置が、接着継手、溶着継手、ねじ継手、又はフランジ継手によって互いに直接連結された円筒の形状を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
炎症性メディエーター並びに顆粒球及び単球を血液から除去するためのシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液の治療、特に、敗血症の治療のためのシステムに関する。
【発明の概要】
【０００２】
敗血症及び全身性炎症反応（ＳＩＲＳ）は、集中治療室における最も多い死因であり、死亡率は３０％〜７０％である。敗血症は、感染病原体の侵入に対する生体の複雑な全身性炎症反応を特徴とする病気である。炎症反応によって臓器は様々な程度の臓器不全をきたし、患者の死亡に至ることが多い。したがって、罹患した患者は、細菌感染の直接の影響よりも、身体の多くの場合過剰な炎症反応による全身的な影響によって死亡する。この免疫反応の制御において、好中性顆粒球及び単球による、サイトカイン等の炎症性メディエーターとして知られる物質の産生が重要な役割を果たしており、敗血症の進行と共に、制御が益々困難となる。
【０００３】
抗生物質の投与及び支持的な手段、すなわち循環補助薬の投与、人工呼吸及び腎代償療法が、敗血症に対する標準的な療法として確立されている。対照的に、サイトカイン阻害物質の追加投与は無効であることがわかっている。更に、近年、サイトカインの除去について、一方では体外血液濾過によるもの、他方では体外吸着によるもの等、いくつかの構想が発表されている。
【０００４】
体外血液濾過によるサイトカイン又は全般的な炎症性メディエーターの除去に関する構想は、例えば、米国特許第５５７１４１８号、米国特許出願公開第２０１２／０３１２７３２号、欧州特許第２２８１６２５号、国際公開第０３／００９８８５号又は同第２０１１／１３１５３４号に記載されている。サイトカインの体外吸着は、例えば独国特許出願公開第１９９１３７０７号、国際公開第２０１３／０２５４８３号、同第２０１２／０９４５６５号、又は米国特許出願公開第２０１３／００１１８２４号の主題である。
【０００５】
最後に、これを実施するための方法及び装置について説明すると、この方法及び装置において、例えば、限外濾過装置又は血漿濾過装置の形状のメンブランフィルターを介して、サイトカインを透過液と共に血液から分離し、サイトカインを含む透過液を、サイトカインを特異的に吸着するための吸着装置を通して送液し、最終的に、このようにして浄化された透過液を患者に戻す（例えば、国際公開第００／０２６０３号、同第０３／００９８８５号、米国特許出願公開第２０１２／０３１２７３２号、欧州特許第０７８７５００号、同第０９５８８３９号を参照）。
【０００６】
敗血症動物モデルにおける実験により、サイトカイン濾過（ブタにおける実験）又はサイトカイン吸着（ラットにおける実験）の明確な効果が示されている。しかしながら、ヒトにおける初期の検討では、血液中のサイトカイン濃度を効果的に低減できることを証明しながらも、明白な効果を確認するのには程遠い。
【０００７】
体外で単にサイトカインを除去する方法の短所は、濾過にしてもあるいは吸着にしても、炎症性が活性化したサイトカイン産生白血球はこの方法では除去されず、持続性の過剰な免疫反応が続くため、疾患のプロセスも継続することである。
【０００８】
国際公開第２００７／０２５７３５号は、敗血症の治療について記載し、その方法を追跡しているが、それによると、活性化された白血球がサイトカインの産生に寄与し、次いで他の免疫細胞を活性化し、最終的に、免疫防御系の全身的な過剰反応及び敗血症を引き起こす。したがって、敗血症の治療のために、国際公開第２００７／０２５７３５号は、活性化した白血球を除去するための濾過装置を提案しており、この装置において、血液は終端モードとして知られる濾材を通過して流れ、ここで白血球が保持され、血液から除去される。一実施形態において、濾材には、例えば、特異的にサイトカインと相互作用し、濾材によって処理対象の血流中のサイトカインを更に除去する、リガンド又は他の生理活性物質を備えることができる。
【０００９】
本発明の目的は、特に敗血症に罹患している患者が効果的に治療される、血液の処理のためのシステムを提供することである。
【００１０】
この目的は、少なくとも１つの第１の装置及び少なくとも１つの第２の装置を含む、血液処理システムによって達成することができ、
−少なくとも１つの第１の装置は、血液を送液するための第１の血液流路を有し、
少なくとも１つの第２の装置は、血液を送液するための第２の血液流路を有し、
少なくとも１つの第１の装置及び少なくとも１つの第２の装置は、第１の血液流路が第２の血液流路と流体連通しているように、逐次、連続して切り替えられ、
−少なくとも１つの第１の装置は、有害なメディエーターを血液から除去するためのメンブランフィルターであり、
少なくとも１つの第２の装置は、顆粒球及び単球を血液から除去するのに好適であり、
−メンブランフィルターは、
ハウジングと、
ハウジング内に形成された内部濾過空間と、
内部濾過空間内に配置され、内部濾過空間を保持物チャンバと透過液チャンバとに分割する半透膜と、
を有し、
−ハウジングは、保持物チャンバと流体連通している血液の入口装置及び血液の出口装置を有し、
血液の入口装置、保持物チャンバ、及び血液の出口装置は、血液を第１の装置を通して送液するための第１の血液流路を形成し、
−ハウジングは、透過液チャンバから、半透膜を通過した透過液を排出するための透過液の出口を更に有し、
−メンブランフィルターは、アルブミンに対するふるい係数ＳＫＡｌｂが０．０１５〜０．３５の範囲内であるような分離特性を有する。
【００１１】
使用に当たり、このシステムを流れる処理対象の血液を、本発明の血液処理システムによって、多段階（すなわち連続的に）処理し、サイトカイン等の炎症性メディエーターを少なくとも１つの装置で除去し、顆粒球及び単球を第２の装置で除去する。こうして、血液は、まず少なくとも１つの装置を流れ、その結果、炎症性メディエーターがまず除去され、続いて少なくとも１つの第２の装置を流れて顆粒球及び単球が除去されるように、本発明のシステムを通過することができる。同様に、血液は、まず少なくとも１つの第２の装置を流れ、その結果、顆粒球及び単球がまず除去され、続いて少なくとも１つの装置を流れ、炎症性メディエーターが除去されるように、本発明のシステムを通過することも可能である。
【００１２】
少なくとも１つの第１の装置及び少なくとも１つの第２の装置は、第１の装置の血液を送液するための第１の血液流路が、第２の装置の第２の血液流路と流体連通しているように、互いに連結されている。その結果、システムに導入された血液は、互いに独立して２段階で連続した少なくとも１つの第１の装置と少なくとも１つの第２の装置とを通過する際に、処理される。炎症性メディエーターを除去するプロセス並びに顆粒球及び単球を除去するプロセスはそれぞれ分離されており、それぞれが血液自体に対して実施される。分離されていることには、個々の装置がそれぞれの除去プロセスに特化して対応できるという利点がある。
【００１３】
用途に応じて、血液処理のためのシステムは、血液流路が互いに連結した、単一の第１の装置と、単一の第２の装置と、を備えることが可能である。しかしながら、例えば、単一の第１の装置を、互いに並列に連結された２つの第２の装置に連結し、第１の装置から流出し、炎症性メディエーターを除去された保持物が２つの物質の流れに分割され、２つの第２の装置の第２の血液流路に供給されるようにすることもまた、可能である。血液処理のためのシステムが、単一の第１の装置と、単一の第２の装置と、を備え、第１の装置から流出した保持物が２つの物質の流れに分割され、１つの物質の流れが単一の第２の装置を流れ、第２の物質の流れは更なる処理を受けずに側路に導かれることもまた、可能である。続いて、第２の装置から流出し、顆粒球及び単球を除去された物質の流れと、側路内に導かれた物質の流れとを、（流れの進行方向に向かい）第２の装置の後で合流させ、全体の流れとして、例えば治療対象の患者へと送液することができる。血液処理のための本発明のシステムにおいて、単一又は複数の第１及び第２の装置の他の組み合わせは、当然可能である。
【００１４】
メンブランフィルター内において、処理対象の血液は第１の血液流路内を流れ、血液の入口装置を介して内部濾過空間へと流入し、更に半透膜の保持物側にある保持物チャンバを流れる。保持物チャンバを流れる際、処理対象の血液の一部は、透過液又は限外濾過液として半透膜を通過するが、この半透膜は、そのサイズに関し、血液から除去される炎症性メディエーターを、透過液又は限外濾過液の一部として、細孔を通過して透過液チャンバ中に運ぶことができるように設計されている。このように処理され、炎症性メディエーター富化となった血液は、血液出口装置を介して第１の流路上のメンブランフィルターから流出し、血液から除去された、炎症性メディエーターを含む透過液は、透過液出口を介してメンブランフィルターから流出する。
【００１５】
好ましい一実施形態において、半透膜は、壁と、壁によって囲まれた管腔を有する、少なくとも１つの中空糸膜である。好ましい実施形態において、少なくとも１つの中空糸膜は、その壁を介して、管腔に対向する中空糸膜の壁の側に分離層を有する、非対称の細孔構造を有することができる。特に好ましくは、複数の中空糸膜が、メンブランフィルター内に束として配置される。特に好ましい一実施形態において、メンブランフィルターの保持物チャンバは、少なくとも１つの中空糸膜の管腔によって形成される。
【００１６】
メンブランフィルターの半透膜は、好ましくは親水性の膜である。これに関し、親水性膜の特に好ましい実施形態は、親水性の第２のポリマーと組み合わされた疎水性の第１のポリマーで作製されたものである。第１のポリマーの可能性としては、ポリスルフォン、ポリエーテルスルフォン、ポリフェニレンスルフォン、若しくはポリアリールエーテルスルフォン等の芳香族スルフォン化ポリマー、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン、ポリフェニレンサルファイド、これらのポリマーのコポリマー若しくは改変、又はこれらのポリマーの混合物の群からなる工業用プラスチックが挙げられる。特に好ましい一実施形態において、疎水性の第１のポリマーは、下記の式（Ｉ）及び（ＩＩ）に示した繰り返し分子単位を有する、ポリスルフォン又はポリエーテルスルフォンである。
【００１７】
【化１】
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【００１８】
一方で合成の第１のポリマーとの相溶性を有し、それ自体が親水性である繰り返しポリマー単位を有する長鎖ポリマーは、親水性の第２のポリマーとして使用するのに好都合である。好ましくは、親水性の第２のポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリグリコールモノエステル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリソルビテート、カルボキシルメチルセルロース、又はこれらのポリマーの改変若しくはコポリマーである。ポリビニルピロリドンが特に好ましい。
【００１９】
炎症性メディエーターの除去のためのメンブランフィルターは、例えば、標準的な血液濾過装置の形態を有してもよく、この形態において、処理対象の血液の供給及び排出は、メンブランフィルターのエンドキャップの血液入口装置又は血液出口装置を介して行われ、血液濾過装置は、保持物チャンバを形成する、メンブランフィルター中に束となって配置された中空糸膜の管腔と、流体連通している。少なくとも１つの出口装置、すなわち、血液から除去された炎症性メディエーターを含む透過液が通過してメンブランフィルターから流出する、透過液の出口は、通常は、ハウジングの壁を介し、中空糸膜の周囲の外部空間、すなわち、透過液又は濾過液チャンバへと送り込まれる。しかしながら、メンブランフィルター内に含まれる半透膜に関する限り、本発明のメンブランフィルターは、下記で説明するとおり、典型的な血液濾過装置とは異なる。
【００２０】
少なくとも１つの第１の装置において、すなわち、有害なメディエーターを血液から除去するためのメンブランフィルターにおいて、使用に際し、血漿水の一部が限外濾過液として保持物側の血流から除去され、この限外濾過液は、血液中に含まれていた有害なメディエーターを含んでいる。その理由は、これらのメディエーターが、これらの（中程度の分子範囲として知られる）分子のサイズのため、膜の分離特性によって半透膜を通過できるからである。これとは対照的に、細胞構成成分等の血液の重要な構成成分、アルブミン、免疫グロブリン、ＨＤＬ若しくはＬＤＬ、抗体、又はフィブリノゲン等の血漿中に溶解されている、より大型のタンパク質は、メンブランフィルターに含まれる半透膜によって、全面的に又はほぼ完全に保持される。この半透膜を含む本発明のメンブランフィルターは、本発明に従い、血液中のアルブミンに対するふるい係数ＳＫＡｌｂが０．０１５〜０．３５の範囲内である。メンブランフィルターに関し、血液中のアルブミンに対するふるい係数ＳＫＡｌｂは、好ましくは０．０５〜０．３の範囲内、特に好ましくは、０．１〜０．２５の範囲内である。本発明のメンブランフィルターの半透膜は、こうして、その時点で有害なメディエーターが結合することができる、ある一定の割合のアルブミンを通過させる。このようなふるい係数を有する本発明のメンブランフィルターは、５０，０００〜１５０，０００ダルトンの範囲の分離限界を呈する。
【００２１】
他の好ましい一実施形態において、分子量が約１８０，０００ダルトンの免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は、メンブランフィルターにおいて、すなわちメンブランフィルターの半透膜によって保持される。メンブランフィルターのＩｇＧに対するふるい係数ＳＫＩｇＧは、好ましくは、０．００１〜０．１の範囲内である。特に好ましくは、ＩｇＧに対するふるい係数ＳＫＩｇＧは、０．００３〜０．０８の範囲内である。
【００２２】
したがって、本発明のメンブランフィルター内に含まれる半透膜、又は本発明のメンブランフィルターは、血漿濾過装置とは異なる。血漿濾過装置は血液を浄化する現場で使用されることが多く、分離限界が約２００万を超え、血漿中に溶解された前述の構成成分が、血漿の分離により、血液細胞からほぼ完全に分離される。このような血漿濾過装置は、本発明のメンブランフィルターの膜よりも、非常に多くの開放性の構造を有する。このより多くの開放性の構造は、同時に、血漿濾過膜の高い透過性をもたらし、水に対する限外濾過速度ＵＦＲｗａｔｅｒは、約１５，０００ｍＬ／（ｈ  ｍ２  ｍｍＨｇ）を超過する。
【００２３】
一方、本発明のメンブランフィルター又はその内部に含まれる半透膜は、血液透析器、血液透析濾過装置若しくは血液濾過装置、又はこれらにおいて使用される膜とは異なる。これらの膜の分離限界は全血において最大４０，０００ダルトンと、アルブミン及びアルブミンより大型の分子を少なくともほぼ完全に保持するように設計されており、そのために、０．００５未満という血液中のアルブミンに対するふるい係数ＳＫＡｌｂが達成されている。
【００２４】
好ましくは、本発明のメンブランフィルターの半透膜の水における限外濾過速度、すなわち透水率ＵＦＲｗａｔｅｒは、５００〜２０００ｍＬ／（ｈ  ｍ２  ｍｍＨｇ）の範囲内である。特に好ましくは、透水率は５００〜１５００ｍＬ／（ｈ  ｍ２  ｍｍＨｇ）の範囲内である。最も好適であるのは、ＵＦＲｗａｔｅｒが８００〜１２００ｍＬ／（ｈ  ｍ２  ｍｍＨｇ）の範囲である半透膜である。こうして、血液処理中の有害メディエーターの十分に高速な除去が達成される。
【００２５】
使用に際し、メンブランフィルターで生成され、血液から除去された炎症性メディエーターを含む透過液又は限外濾過液は、廃棄することができる。しかしながら、透過液又は限外濾過液を浄化すること、すなわち、例えば、好適な吸着装置を介して透過液から炎症性メディエーターを除去し、浄化された透過液を、血液の処理済みの流れに戻すこともまた可能である。
【００２６】
例えば、遠心分離装置を、顆粒球及び単球を除去するために設計されかつ好適な、第２の装置として使用することができる。しかしながら、顆粒球及び単球を除去するための少なくとも１つの第２の装置は、好ましくは、顆粒球及び単球を除去するために設計されかつ好適な、濾過装置、吸着装置、又はこれら２つの組み合わせである。
【００２７】
好ましい一実施形態において、少なくとも１つの第２の装置を、顆粒球及び単球を除去するための濾過装置とすることができ、この濾過装置は、内部空間、並びに内部空間と流体連通している入口装置及び出口装置を有する濾過ハウジングを有し、
−血液を流すことができるフローチャネルを有する濾材は、濾過ハウジングの内部空間内に配置され、
−入口装置、出口装置、及び濾材のフローチャネルは内部空間内で第２の流路を形成し、
−顆粒球及び単球を分離するための濾材は、サイズ排除及び／又は吸着によって適合される。
【００２８】
濾材は、ファイバー素材、例えば不織布素材、又は１つ以上の層の布地の形態の素材とすることができる。このような濾過装置は、例えば、欧州特許第０１５５００３号、同第１４４４９９６号、同第１５５３１１３号、同第１５８２２２８号、同第１７５４４９６号、米国特許出願公開第２０１１／００３１１９１号、国際公開第２００４／０１８０７８号、同第２００４／０３９４７４号、同第２００５／００２６４７号、又は同第２００６／０６１８６２号に記載されている。これらの文書に開示された濾過装置において、サイズ排除による顆粒球及び単球の除去に加え、又はその代替として、濾材と顆粒球及び単球との間の特異的な相互作用、すなわち吸着による除去が、使用される濾材においても起こり得る。濾過装置はまた、表面特性が顆粒球又は単球等の白血球を吸着するように設計された濾材を有することも知られている（例えば、欧州特許第０４７８９１４号、同第０６０６６４６号、同第１０１６４２６号、米国特許第４４７６０２３号、国際公開第２００４／０６４９８０号、同第２００８／０２８８０７号を参照）。顆粒球及び単球等の白血球を除去するためのこのような濾過装置はまた、商標名Ｃｅｌｌｓｏｒｂａ（登録商標）（Ａｓａｈｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）で市販もされている。
【００２９】
濾材はまた、血液を流すことができ、（例えば）白血球がそこから除去される、多孔質素材の形態で存在することもできる。半透膜の形態の多孔質の濾材は、例えば、欧州特許第０６０６６４６号、同第１６６６１２９号、又は米国特許第５４７８４７０号に開示されている。
【００３０】
血液の処理のためのシステムの他の好ましい一実施形態において、血液から顆粒球及び単球を除去するための少なくとも１つの第２の装置は、内部空間を取り囲む内側、並びに入口装置及び出口装置を有するハウジングを備えた吸着装置とすることができ、
−複数のスレッドが内部空間に配列され、
−スレッドは、ハウジングの内側に接続された封止用コンパウンドに埋め込まれている少なくとも１つのスレッドの末端を有し、
血液がスレッドの周囲を流れることができるように、入口装置及び出口装置と流体連通している外部空間が形成され、
それによって、入口装置、出口装置、及び内側空間が第２の流路を形成し、
−スレッドの配列は高度な秩序を有し、高度な秩序とは、少なくとも２５％の割合のスレッドが、スレッドの長さ方向に配列しているという意味であるものと理解され、
−有機ポリマーに基づくスレッドは、スレッド表面１ｍ２当たり少なくとも１０μｇの濃度で、補体活性化生成物Ｃ５ａを生成させる。
【００３１】
好ましくは、これらの装置におけるスレッドは中空のスレッドであり、管腔、及び管腔を取り囲む壁、並びに内部の管腔側の表面及び外面を有し、中空のスレッドはハウジング内に配列され、中空のスレッドの外面のみが、外部空間を流れる血液にアクセス可能であるが、対照的に、中空のスレッドの管腔は流体にアクセス可能ではない。
【００３２】
顆粒球及び単球等の白血球を除去するためのこのような吸着装置は、米国特許出願公開第２００８／０２０３０２４号及び同第２０１０／００８４３３１号に記載されており、これらの開示は、この点において、明示的に参照される。
【００３３】
他の好ましい一実施形態において、血液から顆粒球及び単球を除去するための少なくとも１つの第２の装置は、内部空間を取り囲む内側並びに入口装置及び出口装置を有するハウジングを備えた吸着装置とすることができ、粒子で構成された吸着材が内部空間に配置されている。血液が流れることができる外部空間が、吸着材の粒子の周囲に形成され、外部空間は、入口装置及び出口装置と流体連通しており、入口装置、出口装置、及び内部区間は、第２の流路を形成する。使用に際し、これらの吸着装置において、血液は第２の血液流路上で取入れ装置を介して内部空間に流入し、吸着粒子の周囲を流れ、出口装置を介して内部空間から流出する。
【００３４】
好ましくは、酢酸セルロース又はスチレンを基材とする粒子が、吸着装置内の吸着粒子として使用される。しかしながら、ポリアミド、ポリエチレンテレフタレート、又はポリアクリルニトリル等の他の素材が、表面改質されたか、又はコーティングを施されたことが知られている。
【００３５】
この種の吸着装置は、顆粒球及び単球を除去するための第２の装置として適切であり、様々な特許公報の主題ともなっており（欧州特許第０３１９９６１号、同第１８８２７３８号、国際公開第２０００／５５６２１号、米国特許第４３７０３８１号）、市販品、例えば商標名Ａｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標）（ＪＩＭＲＯ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で入手可能である。
【００３６】
血液の処理のためのシステムの好ましい一実施形態において、炎症性メディエーターの除去のための少なくとも１つの第１の装置はメンブランフィルターであり、顆粒球及び単球を除去するための少なくとも１つの第２の装置は、ハウジングを有する吸着装置であり、前述のとおり、ハウジングの内部空間には複数のスレッドが、高度の秩序で配列されている。特に好ましくは、メンブランフィルターは、少なくとも１つの半透膜が半透性の中空糸膜であるメンブランフィルターである。メンブランフィルター及び高度の秩序で配列されたスレッドに基づく吸着装置を第１及び第２の装置とする、この好ましい実施形態において、これら２つの装置は、第１の装置の保持物チャンバが第２の装置のスレッドを取り囲む外部空間と流体連通しているように、互いに連結されている。中空糸膜を備えたメンブランフィルターを有する特に好ましい実施形態において、保持物チャンバとなる半透性の中空繊維の管腔は、第２の装置を取り囲む外部空間のスレッドと流体連通している。
【００３７】
使用に際し、これらの実施形態に関し、処理対象の血液は、第１の血液流路上を流れ、メンブランフィルターの血液入口装置を流れてメンブランフィルターの保持物チャンバへと流入し、保持物チャンバを流れ、その際に、濾過によって、処理対象の血液の一部が透過液として半透膜を通過し、濾過中に炎症性メディエーターの除去が行われる。保持物チャンバを流れた後、保持物は血液出口装置を介してメンブランフィルターから流出し、血液から除去された炎症性メディエーターを含む限外濾過液は、保持物出口を介し、メンブランフィルターから除去される。メンブランフィルターから流出した後、保持物、すなわち、第１の装置で処理された血液は、第２の血液流路上を吸着装置の入口装置を介し、吸着装置内に配列されたスレッドを取り囲む外部空間へと流入し、スレッドの外側で、スレッド上を流れる。スレッド上を流れる処理対象の血液からの顆粒球及び単球の除去は、このようにして、前述のスレッドにおける吸着によって達成される。
【００３８】
続いて第２の装置でも処理され、この時点では炎症性メディエーター並びに顆粒球及び単球をも除去された血液は、次に、吸着装置の出口装置を介し、吸着装置から流出する。
【００３９】
処理対象の血液がまず第１の装置を流れ、続いて第２の装置を流れることも、同様に可能である。上記の好ましい実施形態に関し、使用に際し、処理対象の血液は、続いて第２の血液流路上を吸着装置の入口装置を介し、吸着装置内に配列されたスレッドを取り囲む外部空間へと流入し、スレッドの外側で、スレッド上を流れる。スレッド上を流れる処理対象の血液からの顆粒球及び単球の除去は、このようにして、前述のスレッドにおける吸着によって達成される。第２の装置で処理され、顆粒球及び単球を除去された血液は、次に、吸着装置の出口装置を介し、吸着装置から流出する。
【００４０】
吸着装置から流出した後、第２の装置で処理された血液は、第１の血液流路上を、メンブランフィルターの血液入口装置を介し、メンブランフィルターの保持物チャンバへと流入し、保持物チャンバを流れ、その際に、濾過によって、処理対象の血液の一部が透過液として半透膜を通過し、濾過中に炎症性メディエーターの除去が行われる。保持物チャンバを流れた後、保持物、すなわち、第１の装置でも処理され、この時点では炎症性メディエーター並びに顆粒球及び単球をも除去された血液が、メンブランフィルターの血液出口装置を介し、メンブランフィルターから流出する。炎症性メディエーターを含む透過液は、透過液出口を介し、メンブランフィルターから除去される。
【００４１】
炎症性メディエーターを除去するための少なくとも１つの第１の装置、及び顆粒球及び単球を除去するための少なくとも１つの第２の装置は、本発明のシステムの別々の装置として直列に連結することができ、既に説明したとおり、装置の順序及び処理対象の血液が装置を通過する順序は、血液処理の要件に応じて適合させることができる。この際、ただし、装置は、少なくとも１つの第１の装置の第１の血液流路及び少なくとも１つの第２の装置の第２の血液流路が互いに流体連通しており、処理対象の血液が２つの血液流路を連続して流れる（すなわち、血液はこれらの流路を連続して流れ、血液処理を適用できる）ように、互いに連結されていなくてはならない。第１の装置及び第２の装置は、例えば、好適なホース接続、接続ノズル、又は接続アダプタを介して連結することができる。
【００４２】
第１及び第２の装置はまた、例えば、接着継手、溶着継手、ねじ継手、又はフランジ継手によって互いに直接連結された円筒の形状を有することもできる。第１の装置は、中空糸膜モジュールとすることができ、中空糸膜は、円筒形のハウジング内で、円筒形のハウジングの長手方向軸の方向に、本質的に互いに平行に配列され、流れは、ハウジングの末端から中空糸膜の管腔に入ることができる。第２の装置もまた、例えば、顆粒球及び単球を吸着するためのスレッドの配列、線維性の濾材、又は粒子状の吸着材を含むことができる円筒形のハウジングを有し、この第２の装置を、次に装置のハウジング末端の１つで、第１の装置のハウジング末端の１つとフランジ留めするか、又は、例えば、袋ナットによって第１の装置のハウジング末端の１つと接着するか、溶着するか、若しくはボルトで留めることができる。
【００４３】
血液処理のためのシステムの他の一体型の設計もまた可能である。第２の装置は、吸着材を充填したチャンバを有し、円筒形の形状の第１の装置の末端の１つにボルトで留められる、エンドキャップとして設計することができる。同様に、血液の処理のためのシステムは、第２の装置が、円筒形の形状の第１の装置のハウジングの周囲に、シースの形状で同心円状に配置され、こうして、第１及び第２の装置が一体型のユニットを形成するように、設計することができる。
【００４４】
第１の装置のメンブランフィルターの半透膜の特性表示のためのパラメーターの測定は、下記の測定方法に基づく。
【００４５】
メンブランフィルターのふるい係数の測定：
ふるい係数ＳＫは、α１酸性糖タンパク質（分子量＝４４，０００ダルトン）、ＳＫＧｐ、アルブミン（分子量＝６８，０００ダルトン）、ＳＫＡｌｂ、及び免疫グロブリンＧ（分子量＝１８０，０００ダルトン）、ＳＫＩｇＧについて測定する。ふるい係数の測定は、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ８６３７：２０１４−０３、特にセクション５．６．２及び図５に従い、提供されたばかりの新鮮なヒトヘパリン血（１０ＩＵ／ｍＬ）を用い、透析機（Ｎｉｋｋｉｓｏ  ＤＢＢ−０３）で実施し、測定中、全血を再循環する。血液は、実験に先立ち、ヘマトクリット値を３２％、総タンパク質濃度を６０ｇ／Ｌに設定する。ヘマトクリット値の測定は、細胞計数装置（例えばＡＢＣ  Ｐｅｎｔｒａ  ６０，Ａｘｏｎ  Ｌａｂ  Ａｇ）を使用して行い、総タンパク質濃度の測定は、臨床分析装置（例えばＣｏｂａｓ  ｃ  １１１，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して行う。
【００４６】
メンブランフィルターをまず生理食塩水１Ｌの単回通過、続いて、更に生理食塩水１Ｌの再循環（２０分間、２００ｍＬ／分）で洗浄する。第２の洗浄工程において、洗浄液を、メンブランフィルターを介し、外部ポンプ（ＭＰＣ，Ｉｓｍａｔｅｃ）によって濾過液チャンバに抽出する（６０ｍＬ／分）。生理食塩水を血液で完全に置き換え、３７℃、血流量ＱＢ＝３００ｍＬ／分、及び濾過液流量ＱＦ＝６０ｍＬ／分（＝血流量の２０％）で実験を開始する。６０分後に流入血液及び流出血液の試料、並びに濾過液の試料を採取し、これらの試料から遠心分離によって血漿を抽出し、α１酸性糖タンパク質、アルブミン、及びＩｇＧの濃度を、レーザー比濁分析（ＢＮ  ＰｒｏＳｐｅｃ，Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）により測定する。ふるい係数の算出は、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ８６３７：２０１４−０３のセクション５．６．２．４に記載のとおり実施する。
【００４７】
分離限界
分離限界を求めるため、前述の方法に従い、α１酸性糖タンパク質（分子量＝４４，０００ダルトン）、ＳＫＧｐ、アルブミン（分子量＝６８，０００ダルトン）、ＳＫＡｌｂ、及び免疫グロブリンＧ（分子量＝１８０，０００ダルトン）、ＳＫＩｇＧについて求めたふるい係数を、グラフにおいて分子量に対してプロットする。推定される頂点、１０，０００ダルトンにおけるふるい係数ＳＫ＝１、及び１００万ダルトンにおけるふるい係数ＳＫ＝０を統合し、これらの点を通る補正曲線を引く。分離限界として、保持率９５％、すなわちふるい係数ＳＫが０．０５における分子量を求める。
【００４８】
水における限外濾過速度ＵＦＲｗａｔｅｒ（透水率）：
中空糸膜：
メンブランフィルターに含まれる半透膜の透水率、すなわち水における限外濾過速度ＵＦＲｗａｔｅｒを求めるため、規定数及び規定の長さの中空糸を有する試験セルを、試験対象の中空糸膜から調製する。この目的のため、中空糸をその末端の両側を熱いろうに埋め込む。ろうが硬化した後、中空糸膜の管腔が開くように、埋め込み物を切り出す。埋め込み物の中空糸の管腔を、連続性について点検しなくてはならない。試験セルの長さは、典型的には３００±５ｍｍである。中空糸膜の数は、概ね１６０〜２４０である。
【００４９】
試験セルの有効表面は、下記のとおり規定する。
Ａ＝ｎ・ｌ・ｄｉ・π・ｆｄｉｍ［ｍ２］
式中、
Ａ＝有効面積［ｍ２］
ｎ＝毛管の数
ｌ＝毛管の自由長［ｍｍ］
ｄｉ＝毛管の内径［μｍ］
ｆｄｉｍ＝寸法係数［１・１０−９ｍ２／（ｍｍ・μｍ）］
【００５０】
試験セルは、測定前に少なくとも１５分間室温で脱イオン水中に保管し（湿潤）、続いて試験装置中にまとめる。測定は、３７℃に温度調節した、限外濾過及び脱イオンを施した水について実施する。試験セルを、測定中、温度調節した水中に完全に浸漬する。試験セルの上流の試験圧は、２００±２ｍｂａｒに設定する。測定は終端方式である。試験セルはまず試験圧下で９００秒間コンディショニングする。実測定時間は６０秒間であり、この測定中に生成された透過液の容量を測定する。
【００５１】
下記の式に従ってＵＦＲｗａｔｅｒを求める。
【００５２】
【数１】
2017525489.tif 000003
式中、
ＶＷ＝測定時間中に膜試料を流れた水の容量［ｍＬ］
Δｔ＝測定時間［秒］
Ａ＝有効面積［ｍ２］
Ｐ０＝試験圧［ｍｂａｒ］（試験セルの上流の圧）
ＰＥ＝末端圧［ｍｂａｒ］（試験セルの下流の圧）
ｆｔｏｒｒ＝１／１．３３３２２、［ｍｂａｒ］から［ｍｍＨｇ］への換算
【００５３】
平膜：
直径１５ｃｍの円板状の膜試料を試験対象の平膜から切り出し、周囲が液密の好適な試料ホルダーに、開放表面の測定値が４３．２０ｃｍ２の結果となるように固定する。試料ホルダーは、圧が加えられた際に水が流れることができるハウジング内に設置する。固定された膜試料を、まず３７℃に温度調節した脱イオン水に浸漬し、次に、３７℃に温度調節した脱イオン水の流れに、規定圧０．４〜１．０ｂａｒ下でさらす。圧が一定となるまでの５０秒間のリードタイムの後、６０秒間の測定時間中に膜試料を流れた水の容量を、重量測定又は容量測定によって求める。
【００５４】
下記の式に従って限外濾過速度ＵＦＲｗａｔｅｒを求める。
【００５５】
【数２】
2017525489.tif 000004
式中、
ＶＷ＝測定時間中に膜試料を流れた水の容量［ｍＬ］
Δｔ＝測定時間［秒］
Ａ＝流れにさらされた膜試料の面積（４３．２０ｃｍ２）
ｐＯ＝測定中の設定圧［ｂａｒ］
【国際調査報告】
2017525489.tif 000005
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2017525489.tif 000007
2017525489.tif 000008