(57)【要約】  本発明は、グルコセレブロシダーゼをモジュレートおよび安定化し、ｉｎ  ｖｉｖｏでのこれらの酵素活性を増強する、以下の構造式（Ｉ）のイソファゴミン（ｉｓｏｆｏｇａｍｉｎｅ）類似体を提供する。このような化合物、そのプロドラッグおよび組成物は、シヌクレイン病、リソソーム蓄積症および関連する神経変性疾患を処置するのに有用である。
2017502961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2017502961.tif 000075
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3はＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項２】
Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＨであり、
Ｒ3が、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）；エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ビニル、（Ｚ）−２−フルオロビニル、（Ｅ）−２−フルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ペンタ−１−イン−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル、３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル、または４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イルであり、
Ｒ4がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（フルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ジフルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−８−メトキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニトリル；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−プロピル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−ビニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（プロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ペンタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；または
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
であるか、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
プロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
β−グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）を阻害する、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＧＣａｓｅと結合する、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＧＣａｓｅのモジュレーターとして作用する、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＧＣａｓｅのタンパク質レベルおよび／または酵素活性レベルを増加させる、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＧＣａｓｅが哺乳動物のＧＣａｓｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＧＣａｓｅのモジュレートを必要とする対象において、ＧＣａｓｅをモジュレートする方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【化２】
2017502961.tif 000076
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3はＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項１２】
ＧＣａｓｅタンパク質および／またはＧＣａｓｅ酵素活性のレベルの上昇を必要とする対象において、ＧＣａｓｅタンパク質および／またはＧＣａｓｅ酵素活性のレベルを上昇させる方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【化３】
2017502961.tif 000077
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項１３】
ＧＣａｓｅによりモジュレートされる状態の処置を必要とする対象において、ＧＣａｓｅによりモジュレートされる状態を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【化４】
2017502961.tif 000078
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項１４】
それを必要とする対象において、神経変性疾患、シヌクレイン病、およびリソソーム蓄積症から選択される状態を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【化５】
2017502961.tif 000079
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項１５】
状態が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ピック病（ＰｉＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、ブルイット病、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原繊維変性、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハラーフォルデン−スパッツ病（１型脳内鉄蓄積を伴う神経変性）、筋緊張性ジストロフィー、多発硬化性認知症、ニーマンピック病（Ｃ型）、パリドポントニグラル変性、グアムのパーキンソニズム−認知症複合、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、およびクールーを含む）、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、タングルオンリー認知症、ハンチントン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む）、または緑内障である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
状態がパーキンソン病である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１７】
状態がゴーシェ病である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１８】
表１に記載されている化合物の１種または複数である、請求項１１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与が、対象において、ＧＣａｓｅタンパク質および／または酵素活性のレベルを増加させる、請求項１１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
対象がヒトである、請求項１１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量の化合物の使用。
【化６】
2017502961.tif 000080
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項２２】
前記医薬品が、ＧＣａｓｅをモジュレートするためのもの、ＧＣａｓｅタンパク質および／もしくは酵素活性のレベルを増加させるためのもの、ＧＣａｓｅによりモジュレートされる状態を処置するためのもの、または神経変性疾患、もしくはリソソーム蓄積症を処置するためのものである、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、グリコシダーゼをモジュレートする化合物およびその使用に部分的に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病（ＰＤ）の病的特徴を定義することは、アルファ−シヌクレインタンパク質の異常な蓄積が脳内に堆積してレビー小体として公知のものになることである。脳内のアルファ−シヌクレインの蓄積は、ドパミン作動性ニューロンの進行性の死および下流での認識機能障害および行動障害をもたらす。ＰＤに加えて、アルファ−シヌクレインの凝集はまた、シヌクレイン病として総合的に知られている広範な群の神経変性疾患に関連しており、例として、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ピック病、および皮質基底核変性症が挙げられる。同様に、アルファ−シヌクレインタンパク質堆積物およびレビー小体は、多くの場合、アルツハイマー病の発症に関連している1。ＰＤのマウスモデルにおけるβ−グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ、ＥＣ．３．２．１．４５）活性の増大は、アルファ−シヌクレイン蓄積の減少および病態開始時期の遅延に関わる2-5。加えて、小分子ＧＣａｓｅモジュレーターは、ＰＤのげっ歯類モデルにおけるアルファ−シヌクレインレベルおよび行動の欠陥を減少させることが示されている6,7。
【０００３】
ゴーシェ病（ＧＤ）は、ＧＣａｓｅをコードしている遺伝子である、ＧＢＡ１におけるホモ接合性の機能欠失型変異体により引き起こされるリソソーム蓄積症である8。通常、リソソーム内に存在するＧＣａｓｅは、細胞のこの区画内の糖脂質グルコセレブロシド（グルコシルセラミドとしても公知）からのグルコースの加水分解的切断を触媒する。ゴーシェ病では、リソソームのＧＣａｓｅレベルは、大きく減少するか、または機能的に存在せず、リソソーム内のグルコシルセラミドの病的蓄積をもたらす。ゴーシェ病の症状は、以下：脾臓および肝臓の拡大；肝臓の異常；有痛であることもある骨障害および骨病変；重症の神経学的合併症；リンパ節および（時には）隣接する関節の腫脹；膨隆腹；茶色がかった皮膚の色合い；貧血；低レベルの血小板および強膜上の黄色い脂肪の沈着物の一部または全部を含む可能性がある。加えて、ゴーシェ病に侵されたヒトは、様々な感染症により罹りやすくなり得る。現在のゴーシェ病の処置は、ゴーシェ病の内臓および血液系の合併症の制御を助ける酵素補充療法（ＥＲＴ）として組換え型ヒトＧＣａｓｅを投与することを含む。しかし、組換え型酵素は脳浸透性ではないため、ＥＲＴは、疾患の神経学的兆候を改善しない。
【０００４】
２００４年１１月１２日に出願され、２００５年５月２６日にＷＯ２００５／０４６６１２で公開された、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７７０４；２００７年６月２５日に出願され、２００７年１２月２７日にＷＯ２００７／１５００６４で公開された、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７２０１６；２０１０年４月９日に出願され、２０１０年１０月１４日にＷＯ２０１０／１１８２８２で公開された、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３０４７０；２０１０年１０月５日に出願され、２０１１年４月２８日にＷＯ２０１１／０４９７３６で公開された、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１４４７；２０１０年１０月５日に出願され、２０１１年４月２８日にＷＯ２０１１／０４９７３７で公開された、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１４５８；２０１２年１１月２３日に出願され、２０１３年５月３０日にＷＯ２０１３／０７５２２７で公開された、ＰＣＴ／ＣＡ２０１２／００１０８４；２０１３年３月７日に出願され、２０１３年１０月３日にＷＯ２０１３／１４８１０３で公開された、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２９６１２などの国際特許出願は、ＧＣａｓｅの小分子モジュレーターを対象とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、部分的に、グリコシダーゼをモジュレートするための化合物、化合物のプロドラッグ、化合物およびプロドラッグの使用、化合物もしくは化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、ならびにＧＣａｓｅの欠損症もしくは過剰発現に関係する疾患および障害、ならびに／またはグルコシルセラミドの蓄積もしくは欠損症を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている化合物の１種または複数またはこの化合物のプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者に投与することによって、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患、またはゴーシェ病を含むリソソーム蓄積症を予防および／または処置するための組成物および方法を提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
【化１】
2017502961.tif 000003
(I)
（式中、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨもしくはメチルであってよい、またはＲ1はＦであってよく、Ｒ2はＨもしくはＦであってよい、またはＲ1はＨであってよく、Ｒ2はＦであってよく、Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種または複数を有する、１から最大数までの置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であってよく、Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであってよく、このＣ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００７】
【化２】
2017502961.tif 000004
(Ia)
（式中、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨもしくはメチルであってよい、またはＲ1はＦであってよく、Ｒ2はＨもしくはＦであってよい、またはＲ1はＨであってよく、Ｒ2はＦであってよく、Ｒ3は、Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）であってよく、Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ1-10アルキルであってよく、このＣ1-10アルキルは、フルオロおよび／またはＯＨのうちの１種または複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよく、Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルメチル、アリール、またはヘテロアリールであってよいが、ただし、それぞれは、フルオロ、ＯＨまたはメチルのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよいＨおよびＦを除く、またはＲ6およびＲ7は、これらが結合している炭素原子と一緒に連結することによって、環を形成し、この環は、独立して、フルオロ、ＯＨ、またはメチルのうちの１種または複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよく、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-10アルキルであってよく、このＣ1-10アルキルは、フルオロおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよく、Ｒ5がＯＨである場合、Ｒ6およびＲ7はＦ以外である）
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】
【化３】
2017502961.tif 000005
(Ib)
（式中、Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であってよい）
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００９】
【化４】
2017502961.tif 000006
(Ic)
（式中、Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはＲ3はＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であってよい）
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
【化５】
2017502961.tif 000007
(Id)
（式中、Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であってよい）
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
【化６】
2017502961.tif 000008
(Ie)
（式中、Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であってよい）
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｆ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
【化７】
2017502961.tif 000009
(If)
（式中、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、このＣ1-10アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／またはＯＨのうちの１種または複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【００１３】
代替の実施形態では、化合物はプロドラッグであってよく、この化合物は、β−グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）をモジュレートすることができ、この化合物は、ＧＣａｓｅ（例えば、哺乳動物のＧＣａｓｅ）に結合することができ、この化合物は、野生型ＧＣａｓｅに結合することができ、この化合物は、変異型ＧＣａｓｅに結合することができ、この化合物は、ＧＣａｓｅのタンパク質レベルを増加させることができ、この化合物は、ＧＣａｓｅの活性レベルを増加させることができる。
代替の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、または式（Ｉｆ）による化合物は、増強した浸透率を有することができる。
代替の実施形態では、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、または式（Ｉｆ）による化合物は、増強した浸透率を有することができる。
代替の実施形態では、式（Ｉｆ）による化合物は、増強した浸透率を有することができる。
【００１４】
代替の態様では、本発明は、本発明による化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
代替の態様では、本発明は、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種もしくは複数を含めた、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、対象に投与することによって、それを必要とする対象においてＧＣａｓｅをモジュレートする、またはそれを必要とする対象においてＧＣａｓｅのレベルを増加させる、またはそれを必要とする対象においてＧＣａｓｅの活性を増加させる、またはそれを必要とする対象において神経変性疾患、またはリソソーム蓄積症を処置する方法を提供する。
【００１５】
【化８】
2017502961.tif 000010
(I)
（式中、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨもしくはメチルであってよい、またはＲ1はＦであってよく、Ｒ2はＨもしくはＦであってよい、またはＲ1はＨであってよく、Ｒ2はＦであってよく、Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であってよく、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-10アルキルであってよく、このＣ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【００１６】
神経変性疾患は、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ピック病（ＰｉＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、ブルイット病、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原繊維変性、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハラーフォルデン−スパッツ病（１型脳内鉄蓄積を伴う神経変性）、筋緊張性ジストロフィー、多発硬化性認知症、ニーマンピック病（Ｃ型）、パリドポントニグラル変性、グアムのパーキンソニズム−認知症複合、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、およびクールーを含む）、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、タングルオンリー認知症、ハンチントン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む）、または緑内障であってよい。リソソーム蓄積症は、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型ゴーシェ病を含むゴーシェ病であってよい。
【００１７】
代替の実施形態では、投与は、対象におけるＧＣａｓｅのレベルを増加させることができる。対象はヒトであってよい。
代替の態様では、本発明は、医薬品の調製における、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種もしくは複数を含めた、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量の化合物の使用を提供する。医薬品は、ＧＣａｓｅをモジュレートするため、ＧＣａｓｅのレベルを増加させるため、ＧＣａｓｅの活性を増加させるため、ＧＣａｓｅによりモジュレートされる状態を処置するため、神経変性疾患またはリソソーム蓄積症を処置するためのものであってよい。
【００１８】
【化９】
2017502961.tif 000011
(I)
（式中、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨもしくはメチルであってよい、またはＲ1はＦであってよく、Ｒ2はＨもしくはＦであってよい、またはＲ1はＨであってよく、Ｒ2はＦであってよい、Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、およびＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-10アルキルであってよく、このＣ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【００１９】
代替の態様では、本発明は、本明細書に記載されているような化合物、または薬学的に許容されるその塩を調製するための合成の方法を提供する。
本発明の概要は、本発明のすべての特徴を必ずしも記載しているわけではない。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、部分的に、β−グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）をモジュレートするための化合物およびその使用を提供する。
「β−グルコセレブロシダーゼ」または「ＧＣａｓｅ」とは、糖脂質グルコセレブロシド（グルコシルセラミドとしても公知）のベータ−グルコシド結合の加水分解的切断を触媒するグルコシルセラミダーゼ活性（ＥＣ３．２．１．４５）を有する酵素を意味する。ＧＣａｓｅに対する代替の名称として以下が挙げられる：酸ベータ−グルコシダーゼ、ベータＧＣ、グルコシルセラミダーゼ、ＧｌｃＣｅｒａｓｅ、Ｄ−グルコシル−Ｎ−アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、ＧＢＡ、ＧＢＡ１、ＧＢＡ２、およびＧＢＡ３。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅは哺乳動物のＧＣａｓｅ、例えば、ラット、マウスまたはヒトＧＣａｓｅなどであってよい。ＧＣａｓｅは野生型ＧＣａｓｅまた変異型ＧＣａｓｅであってよい。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅは、野生型哺乳動物のＧＣａｓｅ、例えば、ラット、マウスまたはヒト野生型ＧＣａｓｅなどであってよい。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅは、変異型哺乳動物のＧＣａｓｅ、例えば、ラット、マウスまたはヒト変異型ＧＣａｓｅなどであってよい。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅは、ヒトリソソームＧＣａｓｅであってよい。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅはヒト非リソソームＧＣａｓｅであってよい。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅはヒトサイトゾルＧＣａｓｅであってよい。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅは、以下の受託番号のいずれか１つで示されているような配列を有することができる：Ｐ０４０６２、Ｑ９ＨＣＧ７、Ｑ９Ｈ２２７、Ｐ１７４３９、Ｐ９７２６５、Ｑ６９ＺＦ３、Ｑ５Ｍ８６８、Ｑ７０ＫＨ２、Ｑ２ＫＨＺ８、Ｑ５Ｒ８Ｅ３、またはＱ９ＢＤＴ０。代替の実施形態では、ＧＣａｓｅは、以下の受託番号のいずれか１つで示されているような配列によってコードすることができる：ＮＧ＿００９７８３．１、ＮＰ＿０６５９９５．１、ＮＰ＿０６６０２４．１、ＮＰ＿００１１２１９０４．１、ＮＰ＿００１２６４１５４．１、ＮＰ＿７６６２８０．２、ＮＰ＿００１１２１１１１．１、ＮＰ＿００１０１３１０９．２、ＮＰ＿００１００５７３０．１、ＮＭ＿００１０４６４２１．２、ＮＭ＿００１１３４０１６．１、またはＮＭ＿００１００８９９７．１。代替の実施形態では、ヒトＧＣａｓｅは、以下に示されている配列を有することができる：
【００２１】
10         20         30         40         50         60 
MEFSSPSREE CPKPLSRVSI MAGSLTGLLL LQAVSWASGA RPCIPKSFGY SSVVCVCNAT 
70         80         90        100        110        120 
YCDSFDPPTF PALGTFSRYE STRSGRRMEL SMGPIQANHT GTGLLLTLQP EQKFQKVKGF 
130        140        150        160        170        180 
GGAMTDAAAL NILALSPPAQ NLLLKSYFSE EGIGYNIIRV PMASCDFSIR TYTYADTPDD 
190        200        210        220        230        240 
FQLHNFSLPE EDTKLKIPLI HRALQLAQRP VSLLASPWTS PTWLKTNGAV NGKGSLKGQP 
250        260        270        280        290        300 
GDIYHQTWAR YFVKFLDAYA EHKLQFWAVT AENEPSAGLL SGYPFQCLGF TPEHQRDFIA 
310        320        330        340        350        360 
RDLGPTLANS THHNVRLLML DDQRLLLPHW AKVVLTDPEA AKYVHGIAVH WYLDFLAPAK 
370        380        390        400        410        420 
ATLGETHRLF PNTMLFASEA CVGSKFWEQS VRLGSWDRGM QYSHSIITNL LYHVVGWTDW 
430        440        450        460        470        480 
NLALNPEGGP NWVRNFVDSP IIVDITKDTF YKQPMFYHLG HFSKFIPEGS QRVGLVASQK 
490        500        510        520        530 
NDLDAVALMH PDGSAVVVVL NRSSKDVPLT IKDPAVGFLE TISPGYSIHT YLWRRQ（配列番号１）
【００２２】
代替の実施形態では、ヒトＧＣａｓｅは、配列番号１に示されている配列をコードしている核酸分子の核酸配列を有することができる。
変異型ヒトＧＣａｓｅの例として、Ｎ３７０Ｓアレル（変異型ＧＣａｓｅ配列：
ＱＳＶＲＬＧＳＷＤＲＧＭＱＹＳＨＳＩＩＴＳＬＬＹＨＶＶＧＷＴＤＷＮＬＡＬＮＰＥＧＧ；配列番号：２）、Ｌ４４４Ｐアレル（変異型ＧＣａｓｅ配列：
ＳＫＦＩＰＥＧＳＱＲＶＧＬＶＡＳＱＫＮＤＰＤＡＶＡＬＭＨＰＤＧＳＡＶＶＶＶＬＮＲＳ；配列番号：３）、Ｆ２１３Ｉアレル（変異型ＧＣａｓｅ配列：
ＧＫＧＳＬＫＧＱＰＧＤＩＹＨＱＴＷＡＲＹＩＶＫＦＬＤＡＹＡＥＨＫＬＱＦＷＡＶＴＡＥ；配列番号：４）、Ｇ２０２Ｒアレル（変異型ＧＣａｓｅ配列：
ＰＴＷＬＫＴＮＧＡＶＮＧＫＧＳＬＫＧＱＰＲＤＩＹＨＱＴＷＡＲＹＦＶＫＦＬＤＡＹＡＥ；配列番号：５）、または他の変異型アレルを保持する変異型酵素を挙げることができる9。
【００２３】
一部の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数はＧＣａｓｅをモジュレートすることができる。「モジュレートする」または「モジュレートすること」とは、本明細書で使用する場合、増加または低下のいずれかにより変化させることを意味する。したがって、「モジュレートする化合物」は、本明細書で使用する場合、ＧＣａｓｅの発現（例えば、転写、翻訳、または翻訳後のレベル）またはタンパク質活性または生物学的機能を変化させることが可能な任意の化合物を含む。
【００２４】
一部の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、ＧＣａｓｅの活性、例えば、グルコシルセラミドからのグルコースの切断を阻害する能力、または適切な基質分子、例えば、４−メチルウンベリフェロン−β−Ｄグルコピラノシドなどからのグルコースの切断を阻害する能力を阻害することができる。「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」とは、参考試料もしくは化合物と比較して、または野生型ＧＣａｓｅと比較して、約１０％〜約９０％の間の任意の値、もしくは約３０％〜約６０％の間の任意の値、もしくは約１００％超の低下、または約１分の１、２分の１、５分の１、１０分の１またはそれより多くの低下を意味する。阻害することは、完全な阻害を必要としないことを理解されたい。一部の実施形態では、阻害は一時的であってよい。例えば、本発明による化合物の１種または複数は、小胞体またはゴルジ器官などの特定の細胞の区画内でＧＣａｓｅを阻害することができるが、別の細胞の区画、例えば、リソソーム区画内では分離して、ＧＣａｓｅをもはや阻害することができない。
【００２５】
一部の実施形態では、ＧＣａｓｅの活性を阻害する本発明による化合物の１種または複数はまた、同じ酵素を安定化することができる。「安定化」とは、酵素の変性、タンパク質分解、または分解を阻止することを意味する。一部の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、小胞体またはゴルジ器官などの特定の細胞の区画内でＧＣａｓｅを安定化させることができる。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅの安定化を示す本発明による化合物の１種または複数は、その適切な細胞の目的地、例えば、リソソーム区画への分泌経路を介してＥＲまたはゴルジからの酵素のトラフィッキングを増強することができる。一部の実施形態では、その適切な細胞の目的地へのＧＣａｓｅのトラフィッキングを増強する本発明による化合物の１種または複数は、酵素がその目的地、例えば、リソソーム区画に一度到達すると、酵素から分離することができる。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅの安定化を示し、ＧＣａｓｅのトラフィッキングを増強する、１種または複数の化合物は、例えば、リソソーム区画内でのＧＣａｓｅのタンパク質レベルを増加させることができる。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅのタンパク質レベルを増加させる１種または複数の化合物はまた、例えば、リソソーム区画内のＧＣａｓｅの活性レベルを増加させることもできる。
【００２６】
一部の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、特異的にＧＣａｓｅと結合することができる。代替の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、ＧＣａｓｅの活性部位と特異的に結合することができる。一部の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、アロステリック部位、天然リガンド結合部位、またはＧＣａｓｅ上の他の部位に特異的に結合することができる。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅの活性部位と特異的に結合する本発明による化合物の１種または複数はまた、ＧＣａｓｅの活性を阻害することもできる。代替の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、ＧＣａｓｅの活性部位以外の部位と特異的に結合することができる。代替の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、ＧＣａｓｅの１つのアイソフォーム、例えば、ヒトリソソームＧＢＡ１アイソフォームと特異的に結合することができる。代替の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、ヒト非リソソームＧＢＡ２アイソフォームおよび／またはヒトサイトゾルＧＢＡ３アイソフォームよりもＧＣａｓｅのヒトリソソームＧＢＡ１アイソフォームと特異的に結合することができる。「特異的に結合する」とは、ＧＣａｓｅと結合するが、試料中の他の分子、例えば、ラクターゼ、スクラーゼ、イソマルターゼ、グルコシルセラミドシンターゼ、アルファ−グルコシダーゼＩＩ、グリコーゲンホスホリラーゼ、酸アルファ−グルコシダーゼ、ベータ−ヘキソサミニダーゼ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ、または別のＧＣａｓｅアイソフォームなどと実質的に結合しない化合物を意味する。「実質的に結合しない」とは、約５倍〜約１００，０００倍、もしくは約１０倍〜約１００，０００倍の範囲、もしくは約１００倍〜約１００，０００倍の範囲、もしくは約１０００倍〜約１００，０００倍の範囲、または少なくとも約５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、１５００倍、２０００倍、２５００倍、３０００倍、３５００倍、４０００倍、４５００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、１０，０００倍、２５，０００倍、５０，０００倍、７５，０００倍、または記載されている範囲内のもしくはほぼ記載されている範囲のあらゆる値の結合特異性を意味し、ここで、「結合特異性」とは、それぞれの結合定数の比、すなわち、Ｋｉ(他の分子)／ＫｉGCaseを意味する。
【００２７】
一部の実施形態では、本発明による１種または複数の化合物は、ＧＣａｓｅに対して薬理学的シャペロンとして作用し得る。薬理学的シャペロンとは、本明細書で使用する場合、薬理学的シャペロン療法すなわち「ＰＣＴ」などの場合のように酵素レベルを増加させるのに有用となり得る小分子である10、11。ＰＣＴにおいて、小分子は、小胞体（ＥＲ）またはゴルジ器官（ゴルジ）内で、ＧＣａｓｅなどの酵素に結合し、その適切な折り畳みに到達する、および／またはこれを維持する酵素の能力を増強する。薬理学的シャペロンである化合物は、活性部位阻害剤であってよいが、アロステリック部位などの酵素上の他の部位、天然リガンド結合部位、または他の部位にも結合することができる。任意の特定の仮説に拘束されることなく、シャペロンが酵素へ結合することによって、その適切な細胞の目的地への分泌経路を介してそのトラフィッキングを増強することができ、酵素がその正常機能を行うことを可能にする。したがって、一部の実施形態では、薬理学的シャペロンである本明細書に記載されているような化合物の投与は、リソソーム濃度および／またはＧＣａｓｅの活性を増加させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されているような化合物を薬理学的シャペロンとして使用することによって、ＧＣａｓｅの不足レベルまたは不良レベルを増加させることができる。代替の実施形態では、本明細書に記載されているような化合物を薬理学的シャペロンとして使用することによって、ＧＣａｓｅの野生型レベルを増加させることができる。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅに結合する阻害剤はまた、ＧＣａｓｅに対する薬理学的シャペロンとして作用することもできる。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅに対して薬理学的シャペロンとして作用する阻害剤は、ＧＣａｓｅの一時的阻害を示すことができる。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅに結合し、ＧＣａｓｅに対して薬理学的シャペロンとして作用する阻害剤は、酵素がその適切な細胞の目的地（例えば、リソソーム区画）に一度到達すると、ＧＣａｓｅから分離することができ、これによって、酵素はもはや阻害されず、その正常な機能を行うことができるようになっている。一部の実施形態では、本明細書に記載されているような化合物を薬理学的シャペロンとして使用することによって、変異型ＧＣａｓｅのレベルを増加させることができる。このような状況では、その適切に折り畳まれた状態の変異型ＧＣａｓｅは、十分な触媒活性を有するはずである。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅは、シャペロン応答性変異型哺乳動物のＧＣａｓｅ、例えば、ラット、マウスまたはヒト変異型ＧＣａｓｅなどであってよい。「シャペロン応答性変異型」とは、突然変異を保持する酵素（例えば、ＧＣａｓｅなど）を意味し、その効果は、その変異型酵素に対して薬理学的シャペロンとして作用することができ、これによって、その変異型酵素の濃度および／または活性レベルを増加させることができる化合物により回復させることができる。シャペロン応答性ＧＣａｓｅ突然変異として、これらに限定されないが、例えば、配列番号：２、３、４、または５で示されるような突然変異を保持する変異型ＧＣａｓｅ酵素が挙げられる。
【００２８】
一部の実施形態では、本発明による１種または複数の化合物は、ＧＣａｓｅに対して薬理学的シャペロンとして作用する優れた能力を示すことができる。一部の実施形態では、本発明による１種または複数の化合物は、ＧＣａｓｅに対する薬理学的シャペロンである適切な基準化合物と比較して、ＧＣａｓｅ濃度および／または活性レベルのより大きな増強を生じることができる。「より大きな増強」とは、ＧＣａｓｅに対する薬理学的シャペロンである適切な基準化合物により生じる増強と比較して、約１０％〜約９０％の間の任意の値、もしくは約３０％〜約６０％の間の任意の値、もしくは約１００％超のＧＣａｓｅ濃度および／もしくは活性レベルのより大きな増強、または約１倍、２倍、５倍、１０倍またはそれを超える増加を意味する。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅ濃度および／または活性レベルを増強するのに必要とされる、本発明による１種または複数の化合物の有効濃度は、ＧＣａｓｅに対して薬理学的シャペロンである適切な基準化合物に対する有効濃度より低くてもよい。「より低い」とは、ＧＣａｓｅに対して薬理学的シャペロンである基準化合物の有効濃度と比較して、約１０％〜約９０％の間の任意の値、もしくは約３０％〜約６０％の間の任意の値、もしくは約１００％超低下した化合物濃度、または約１分の１、２分の１、５分の１、１０分の１、５０分の１、１００分の１、もしくはそれより多くの低下を意味する。
【００２９】
一部の実施形態では、ＧＣａｓｅの薬理学的シャペロンは、グルコシルセラミドからのグルコースの切断を阻害することができる。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅの薬理学的シャペロンは、ＧＣａｓｅのタンパク質レベルを増加させることができる。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅの薬理学的シャペロンは、ＧＣａｓｅの酵素活性レベルを増加し得る。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅの薬理学的シャペロンは、アルファ−シヌクレインタンパク質の凝集を阻害し、および／またはレビー小体の形成を阻害することができる。「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」とは、参考試料もしくは化合物と比較して、または野生型ＧＣａｓｅと比較して、約１０％〜約９０％の間の任意の値、もしくは約３０％〜約６０％の間の任意の値、もしくは約１００％超の低下、または約１分の１、２分の１、５分の１、１０分の１もしくはそれより多くの低下を意味する。阻害することは、完全な阻害を必要としないことを理解されたい。一部の実施形態では、阻害は一時的であってよい。一部の実施形態では、ＧＣａｓｅの阻害剤もしくはモジュレーター、または薬理学的シャペロンは、細胞、組織、または器官において（例えば、脳、肝臓、脾臓、または筋肉組織において）および動物において、ＧＣａｓｅタンパク質レベルおよび／または酵素活性レベルを上昇させるまたは増強することができる。
【００３０】
一部の実施形態では、本発明の化合物の１種または複数は、アルファ−シヌクレイン凝集およびレビー小体の形成において低下を生じる薬剤として有用となり得る。
一部の実施形態では、本発明の化合物の１種または複数は、ＧＣａｓｅ酵素との相互作用を介してｉｎ  ｖｉｖｏで特異的にＧＣａｓｅタンパク質レベルを上昇させることができ、ＧＣａｓｅ活性の増強を必要とするまたはこれに応答する状態を処置するのに有効となり得る。
【００３１】
「上昇させる」または「増強する」または「増加させる」は、参考試料もしくは化合物と比較して、または野生型ＧＣａｓｅと比較して、約５％〜約９０％の間の任意の値、もしくは約３０％〜約６０％の間の任意の値、もしくは約１００％超の増加、または約１倍、２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、５０倍、１００倍またはそれを超える増加を意味する。
【００３２】
一部の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、増強された浸透率を示し得る。浸透率は、これらに限定されないがｉｎ  ｓｉｔｕでの潅流、ｅｘ  ｖｉｖｏでの組織拡散、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞単層（例えばＣａｃｏ−２細胞、ＭＤＣＫ細胞、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）、および人工細胞膜（例えばＰＡＭＰＡアッセイ）を含む様々な標準的な実験的技術を使用して評価することができる。有効浸透率（Ｐeff）または見掛け浸透率（Ｐapp）を測定するのに適切な技術は、例えば、Volpe in The AAPS Journal, 2010, 12(4), 670-678により概説されている。一部の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、ＰeffまたはＰappを決定するためのこれらのアッセイの１種または複数で試験した場合、増強された浸透率を示すことができる。一部の実施形態では、増強された浸透率を示す化合物は、より大きな経口吸収を示すことができる。一部の実施形態では、増強された浸透率を示す化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与された場合より大きな脳浸透度を示すことができる。一部の実施形態では、増強された浸透率を示す化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与された場合、より高い脳濃度を達成することができる。一部の実施形態では、増強された浸透率を示す化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与された場合、より高い脳／血漿中濃度比を示すことができる。一部の実施形態では、「増強された浸透率」は、測定されたＰeffまたはＰappにおいて、適切な基準化合物、例えば、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４−ジオール（イソファゴミン）などと比較して、約１０％〜約１００％の間の任意の値、もしくは約１０％〜約１００％の間の任意の整数値、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは１００％超の増加、または約１倍、２倍、もしくは３倍、もしくはそれを超える増加を意味する。一部の実施形態では、「増強された浸透率」とは、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰappの決定に対して以下に記載されているアッセイにおいて測定可能なＰapp値（すなわち、ゼロを超える値）を意味する。一部の実施形態では、「増強された浸透率」は、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰappの決定に対して以下に記載されているアッセイにおいて２×１０-6ｃｍ／秒を超えるＰapp値を意味する。代替の実施形態では、「増強された浸透率」は、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰappの決定に対して以下に記載されているアッセイにおいて２×１０-6ｃｍ／秒〜４０×１０-6ｃｍ／秒の範囲のＰapp値を意味する。
【００３３】
「基準化合物」または「対照」とは、ＧＣａｓｅモジュレーターおよび／またはＧＣａｓｅの薬理学的シャペロンである、文献に記載されている炭水化物模倣剤イミノ糖を意味する9。ＧＣａｓｅモジュレーターである基準化合物または対照の例として、これに限定されないが、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４−ジオール（イソファゴミン）、および（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−オクタヒドロインドリジン−１，６，７，８−テトラオール（カスタノスペルミン）が挙げられる。ＧＣａｓｅの薬理学的シャペロンである基準化合物または対照の例として、これに限定されないが、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４−ジオール（イソファゴミン）、および（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−オクタヒドロインドリジン−１，６，７，８−テトラオール（カスタノスペルミン）が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種または複数を含めた、式（Ｉ）で一般的に記載されている化合物、ならびにその塩、プロドラッグ、およびエナンチオマーの形態を提供し、
【００３４】
【化１０】
2017502961.tif 000012
(I)
式（Ｉ）に示されているように、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨもしくはメチルであってよい、またはＲ1はＦであってよく、Ｒ2はＨもしくはＦであってよい、またはＲ1はＨであってよく、Ｒ2はＦであってよい、Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであってよい、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であってよく、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-10アルキルであってよく、このＣ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）において示されているＲ1は、ＦまたはＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ1はＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ1はＦであってよい。
【００３６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）において示されているＲ2は、Ｈ、Ｆ、またはメチルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ2はＨまたはＦであってよい。一部の実施形態では、Ｒ2はメチルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ2はＦであってよい。一部の実施形態では、Ｒ2はＨであってよい。
【００３７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）において示されているＲ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3はＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であってよい。一部の実施形態では、Ｒ3は、以下であってよい：ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、エチニル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−フルオロプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロエチル、１−フルオロプロピル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル、（３，５−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル、ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル、２−シクロヘキシル−１−フルオロエチル、（３，５−ジフルオロフェニル）フルオロメチル、ピリジン−３−イルメチル、プロパ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ペンタ−１−イン−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル、３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル、４−フルオロブタ−１−イン−１−イル、４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イル、ビニル、プロパ−１−エン−２−イル、（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル、（Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル、（Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル、１−フルオロビニル、（Ｅ）−２−フルオロビニル、（Ｚ）−２−フルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、１，２，２−トリフルオロビニル、および（Ｅ）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル。一部の実施形態では、Ｒ3は以下であってよい：メチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ビニル、（Ｚ）−２−フルオロビニル、（Ｅ）−２−フルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ペンタ−１−イン−１−イル、３−ヒドロキ��プロパ−１−イン−１−イル、３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル、３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル、４−フルオロブタ−１−イン−１−イル、および４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イル。一部の実施形態では、Ｒ3はメチルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ3はエチルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ3はジフルオロメチルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ3はエチニルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ3はプロパ−１−イン−１−イルであってよい。
【００３８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）において示されているＲ4は、ｆ：Ｈ、Ｃ1-10アルキルであってよく、このＣ1-10アルキルは、フルオロおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ4は、２−フルオロエチル、ブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、または５−メチルヘキシルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ4はメチルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ4はＨであってよい。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨであってよく、Ｒ3は、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ビニル、（Ｚ）−２−フルオロビニル、（Ｅ）−２−フルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ペンタ−１−イン−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル、３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル、４−フルオロブタ−１−イン−１−イル、または４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イルであってよく、Ｒ4はＨであってよい。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨであってよく、Ｒ3は、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチニル、またはプロパ−１−イン−１−イルであってよく、Ｒ4はＨであってよい。
一部の実施形態では、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨであってよく、Ｒ3はメチルであってよく、Ｒ4はＨであってよい。
一部の実施形態では、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨであってよく、Ｒ3はエチルであってよく、Ｒ4はＨであってよい。
一部の実施形態では、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨであってよく、Ｒ3はジフルオロメチルであってよく、Ｒ4はＨであってよい。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨであってよく、Ｒ3はエチニルであってよく、Ｒ4はＨであってよい。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｒ1はＯＨであってよく、Ｒ2はＨであってよく、Ｒ3はプロパ−１−イン−１−イルであってよく、Ｒ4はＨであってよい。
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、表１に記載されている化合物を含む。
【００４３】
【表１】
2017502961.tif 000013
2017502961.tif 000014
2017502961.tif 000015
2017502961.tif 000016
2017502961.tif 000017
2017502961.tif 000018
2017502961.tif 000019
2017502961.tif 000020
当業者により理解されるように、上記式（Ｉ）はまた代わりに以下の通りに表すこともでき、
【００４４】
【化１１】
2017502961.tif 000021
本明細書で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「および（ａｎｄ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に指示されていない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、このような化合物の１種または複数を指す一方で、「その酵素（ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ）」は、特定の酵素、それに加えて当業者公知のそれらの他のファミリーメンバーの同等物を含む。
【００４５】
本出願全体にわたり、「化合物（またはその複数形）」という用語は、本明細書で考察された化合物を指し、アシル保護された誘導体を含めた、化合物の前駆体および誘導体、ならびに化合物、前駆体、および誘導体の薬学的に許容される塩を含むことが想定される。本発明はまた、化合物のプロドラッグ、化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびに化合物のプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００４６】
本発明の化合物は、１種または複数の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。さらなる不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在し得る。このような各不斉中心は、２つの光学異性体を独立して生じることになり、混合物で、および純粋なまたは部分的に精製された化合物として可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の領域内に含まれることを意図する。特定の立体配置を特定していない本明細書に記載されている化合物の任意の式、構造または名称は、上に記載されているような任意のおよびすべての既存の異性体ならびに任意の割合でのその混合物を包含することを意図する。立体配置が特定された場合、本発明は、純粋な形態のまたは他の異性体との任意の割合での混合物の一部としての特定の異性体を包含することを意図する。
【００４７】
「アルキル」は、不飽和を含有せず、例えば、１〜１０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含み、分子の残りに単結合により結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝の炭化水素鎖の基を指す。代替の実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有してもよい。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキル基は、本明細書に記載されているような１種または複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で別途具体的に述べられていない限り、置換はアルキル基の任意の炭素上で生じ得ることが理解されている。
【００４８】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含有し、例えば、２〜１０個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含み、分子の残りに単結合により結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝の炭化水素鎖の基を指す。代替の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルケニル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５、または６個の炭素原子を含有し得る。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルケニル基は、本明細書に記載されているような１種または複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で別途具体的に述べられていない限り、置換は、アルケニル基の任意の炭素上で生じ得ることが理解されている。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含有し、例えば、２〜１０個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含み、分子の残りに単結合により結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝の炭化水素鎖の基を指す。代替の実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルキニル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５、または６個の炭素原子を含有し得る。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキニル基は、本明細書に記載されているような１種または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
「アリール」とは、炭素原子のみを含有し、例えば、６〜１４員、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員を含む、単環式または二環式の芳香族環を指す。アリール基の例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。本明細書で別途具体的に述べられていない限り、「アリール」という用語は、本明細書に記載されているような１種または複数の置換基で置換されていてもよいアリール基を含むことを意図する。
【００５０】
「ヘテロアリール」とは、例えば、５〜１４員、例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員を含む、環の中に１種または複数のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓを含有する、単環式または縮合芳香族環の基を指す。ヘテロアリール基の例として、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジンなどが挙げられる。本明細書で別途具体的に述べられていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書に記載されているような１種または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を含むことを意図する。
【００５１】
「アリールアルキル」とは、式−ＲaＲbの基（式中、Ｒaは、本明細書に記載されているようなＣ1-10アルキル基であり、Ｒbは、本明細書に記載されているような１種または複数のアリール部分である）を指す。アリールアルキル基（複数可）は、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲaＲcの基（式中、Ｒaは、本明細書に記載されているようなＣ1-10アルキル基であり、Ｒcは、本明細書に記載されているような１種または複数のヘテロアリール部分である）を指す。ヘテロアリールアルキル基（複数可）は、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
【００５２】
「アルコキシアルキル」は、式−ＲaＯＲaの基（式中、各Ｒaは、独立して、本明細書に記載されているようなＣ1-10アルキルまたはＣ1-6アルキルまたはＣ1-5アルキル基である）を指す。アルコキシアルキル基（複数可）は、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
「アルコキシ」は、式−ＯＲaの基（式中、各Ｒaは、独立して、本明細書に記載されているようなＣ1-10アルキルまたはＣ1-6アルキルまたはＣ1-5アルキル基である）を指す。アルコキシ基（複数可）は、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
【００５３】
「シクロアルキル」は、例えば、３〜１５個の炭素原子を有し、飽和しており、分子の残りに単結合により結合している、炭素および水素原子だけからなる、安定した一価の単環式、二環式または三環式の炭化水素基を指す。代替の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５、または６個の炭素原子を含有し得る。本明細書で別途具体的に述べられていない限り、「シクロアルキル」という用語は、本明細書に記載されているように置換されていてもよいシクロアルキル基を含むことを意図する。
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲaＲdの基（式中、Ｒaは、本明細書に記載されているようなＣ1-10アルキルまたはＣ1-6アルキル基であり、Ｒdは本明細書に記載されているようなＣ3-8シクロアルキル基である）を指す。シクロアルキルアルキル基（複数可）は、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
「シクロアルキルメチル」は、式−ＣＨ2Ｒdの基（式中、Ｒdは、本明細書に記載されているようなＣ3-8シクロアルキル基である）を指す。シクロアルキルメチル基（複数可）は本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードなどを指す。一部の実施形態では、適切なハロゲンはフッ素または塩素を含む。
【００５４】
「〜してもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「〜してもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載されている状況の事象が生じても生じなくてもよく、この記載は、事象または状況が１回または複数回生じる場合と生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、アルキル基が置換されていてもいなくてもよく、この記載が、置換アルキル基と、置換を有さないアルキル基との両方を含み、アルキル基は、１回または複数回置換されていてもよいことを意味する。置換されていてもよいアルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。適切な任意選択の置換基の例として、これらに限定されないが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＮ、ハロ、およびＣ1-10アルコキシが挙げられる。
【００５５】
治療適応
本発明は、部分的に、ＧＣａｓｅ酵素により、またはＧＣａｓｅタンパク質レベルもしくはＧＣａｓｅ活性レベルにより直接的または間接的にモジュレートされる状態、例えば、ＧＣａｓｅ酵素をモジュレートすることにより、またはＧＣａｓｅタンパク質レベルの上昇により、またはＧＣａｓｅ酵素活性レベルの上昇により有利となる状態を処置する方法を提供する。このような状態として、これらに限定されないが、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、シヌクレイン病など、およびリソソーム蓄積症、例えば、ゴーシェ病などを挙げることができる。したがって、本発明の化合物の１種または複数を使用して、様々な神経変性または他の疾患を発症するリスクのある、またはすでにそう診断されている対象を処置することができる。代替の実施形態では、本発明の化合物の１種または複数を使用して、シャペロン応答性ＧＣａｓｅ突然変異を保持する対象を処置することができる。「処置する」という用語は、本明細書で使用する場合、処置、予防、および回復が挙げられる。
【００５６】
代替の実施形態では、本発明の化合物の１種または複数はまた、ＧＣａｓｅの欠乏もしくは過剰発現またはグルコシルセラミドの蓄積もしくは枯渇に関係した疾患もしくは障害、またはグリコシダーゼモジュレーター療法、グリコシダーゼ阻害療法またはグリコシダーゼ薬理学的シャペロン療法に応答する任意の疾患もしくは障害の処置において有用となり得る。このような疾患および障害として、これらに限定されないが、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、シヌクレイン病など、およびリソソーム蓄積症、例えば、ゴーシェ病などを挙げることができる。このような疾患および障害はまた、酵素グルコシルセラミドシンターゼの蓄積または欠乏に関係した疾患または障害も含み得る。その異常調節により、疾患または病態が生じ得る、ＧＣａｓｅを発現する標的細胞を保護または処置する方法もまた含まれる。
【００５７】
代替の実施形態では、本発明は、動物対象、例えば、獣医学的およびヒト対象などにおいてＧＣａｓｅタンパク質のレベルおよび／またはＧＣａｓｅ酵素活性レベルを増強または上昇させる方法を提供する。このＧＣａｓｅタンパク質および／または活性レベルの上昇は、パーキンソン病の予防または処置；他の神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、ピック病）の予防または処置；神経防護作用効果を得ること；ドパミン作動性ニューロンに対する損傷を阻止すること；およびＧＣａｓｅの遺伝的欠乏に関連する疾患、例えば、ゴーシェ病などを処置することに対して有用となり得る。
代替の実施形態では、本発明は、動物対象、例えば、獣医学的およびヒト対象などにおいてＧＣａｓｅ酵素を阻害するおよび／またはモジュレートする方法を提供する。
代替の実施形態では、本発明は、動物対象、例えば、獣医学的およびヒト対象などにおいてＧＣａｓｅ酵素にシャペロン作用する方法を提供する。
【００５８】
代替の実施形態では、本発明は、動物対象、例えば、獣医学的およびヒト対象などにおいて、アルファ−シヌクレインタンパク質の凝集を阻害する、またはレビー小体の形成を阻害する方法を提供する。対象となる病態は、アルファ−シヌクレインタンパク質の異常な凝集が疾病病因に関与している、パーキンソン病（ＰＤ）および関連する神経変性シヌクレイン病を含み得る。一部の実施形態では、本発明による化合物を使用して、ＧＣａｓｅの上昇したタンパク質レベルおよび／または上昇したＧＣａｓｅ酵素活性レベルを維持することによってアルファ−シヌクレインタンパク質の凝集を遮断することができ、これによって治療的利益が得られる。
【００５９】
本発明の化合物を用いて処置することができる神経変性疾患として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ピック病（ＰｉＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、ブルイット病、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原繊維変性、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハラーフォルデン−スパッツ病（１型脳内鉄蓄積を伴う神経変性）、筋緊張性ジストロフィー、多発硬化性認知症、ニーマンピック病（Ｃ型）、パリドポントニグラル変性、グアムのパーキンソニズム−認知症複合、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、およびクールーを含む）、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、タングルオンリー認知症、ハンチントン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む）、または緑内障。
【００６０】
本発明の化合物で処置することができるリソソーム蓄積症として、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：Ｉ型（非神経障害性）、ＩＩ型（急性乳児性神経障害性）、およびＩＩＩ型（慢性神経障害性）ゴーシェ病を含む、ゴーシェ病。
【００６１】
一部の実施形態では、本発明による化合物は、ＧＣａｓｅタンパク質レベルおよび／もしくは酵素活性レベルの調節が関係づけられている障害、または本明細書に記載されているような任意の状態の処置において有用となり得る。
本発明による化合物の１種または複数を使用して処置することができる他の状態は、ＧＣａｓｅタンパク質またはＧＣａｓｅ酵素活性レベルにより誘発される、影響を受ける、または任意の他の方式でこれと相関する状態である。本発明の化合物の１種または複数は、このような状態、特に、これらに限定されないが、パーキンソン病およびゴーシェ病の処置に対して有用となり得ることが予想される。
【００６２】
医薬および獣医学的組成物、用量、ならびに投与
本発明による化合物を含む、または本発明による使用のための医薬組成物は、本発明の範囲内にあると想定される。一部の実施形態では、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種または複数を含めた、式（Ｉ）の化合物の有効量を含む医薬組成物が提供される。
式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種または複数を含めた、式（Ｉ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、および誘導体は、これらがヒトを含めた動物において薬理学的活性を有することができるので、有用となり得る。一部の実施形態では、本発明による化合物の１種または複数は、ヒトなどの対象に投与された場合、血漿中で安定し得る。
一般的に、本発明による化合物は、例えば、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種または複数を含めた、式（Ｉ）による化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に、または細胞もしくは試料に接触させることによって、投与することができる。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明による、または本発明による使用のための化合物は、他の任意の活性剤または医薬組成物と組み合わせて提供することができ、このような併用療法は、例えば、神経変性、もしくはリソソーム蓄積症、または本明細書に記載されている任意の状態を処置するために、ＧＣａｓｅタンパク質および／または活性レベルをモジュレートするのに有用となり得る。一部の実施形態では、本発明による、または本発明による使用のための化合物は、パーキンソン病の予防または処置に有用な１種または複数の薬剤と組み合わせて提供されてもよい。このような薬剤の例として、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：
・レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）、
・末梢性ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ）、例えば、カルビドパなど（Ｌｏｄｏｓｙｎ（登録商標））、
・カルビドパ／レボドパの組合せ（Ｋｉｎｓｏｎ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｐａｒｃｏｐａ（登録商標）、Ａｔａｍｅｔ（登録商標））、
・カルビドパ／レボドパ／エンタカポンの組合せ（Ｓｔａｌｅｖｏ（登録商標））、
・アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））、
・ドパミン拮抗薬、例えば、ブロモクリプチン（Ｃｙｃｌｏｓｅｔ（登録商標）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ（登録商標）、Ｓｉｆｒｏｌ（登録商標）、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、ロピニロール（Ｒｏｎｉｒｏｌ（登録商標）、Ａｄａｒｔｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））、ピリベジル（Ｔｒｉｖａｓｔａｌ  Ｒｅｔａｒｄ（登録商標）、Ｔｒａｓｔａｌ（登録商標）、Ｔｒｉｖａｓｔａｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｕｍ（登録商標）、Ｐｒｏｎｏｒａｎ（登録商標））、カベルゴリン（Ｃａｂａｓｅｒ（登録商標）、Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（登録商標））、アポモルフィン（Ｉｘｅｎｓｅ（登録商標）、Ｓｐｏｎｔａｎｅ（登録商標）、Ｕｐｒｉｍａ（登録商標）、Ａｐｏｋｙｎ（登録商標））、Ｌｉｓｕｒｉｄｅ（登録商標）（Ｄｏｐｅｒｇｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｌａｃａｍ（登録商標）、Ｒｅｖａｎｉｌ（登録商標））、ロチゴチン（Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標））、Ｃｉｌａｄｏｐａ（登録商標）（ＡＹ−２７、１１０）、Ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｄｉｎｅ（登録商標）（ＤＡＲ−０１００）、Ｄｉｎａｐｓｏｌｉｎｅ（登録商標）、Ｄｏｘａｎｔｈｒｉｎｅ（登録商標）、エピクリプチン（ベータ−ジヒドロエルゴクリプチン）、Ｎ−ｎ−プロピルノルアポモルフィン（ＮＰＡ）、キナゴリド（Ｎｏｒｐｒｏｌａｃ（登録商標））、Ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ（登録商標）（ＥＭＤ−４９、９８０）、Ｓｕｍａｎｉｒｏｌｅ（登録商標）（ＰＮＵ−９５，６６６）、パルドプルノクス、アプリドアなど、
・モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤、例えば、セレギリン（Ａｎｉｐｒｙｌ（登録商標）、Ｌ−ｄｅｐｒｅｎｙｌ（登録商標）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標）、Ｅｍｓａｍ（登録商標）、Ｚｅｌａｐａｒ（登録商標））など、ラサギリン（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）、ＡＧＮ１１３５）、サフィナミドなど、
・抗コリン剤、例えば、ベンザトロピン（ベンズトロピン、Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）、Ｄｉｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｄａｅｄａｌｏｎ（登録商標）、Ｎｙｔｏｌ（登録商標））、オルフェナドリン（Ｎｏｒｆｌｅｘ（登録商標）、Ｍｅｐｈｅｎａｍｉｎ（登録商標）、Ｄｉｓｉｐａｌ（登録商標）、Ｂａｎｆｌｅｘ（登録商標）、Ｆｌｅｘｏｎ（登録商標）、Ｂｉｏｒｐｈｅｎ（登録商標）、Ｂｒｏｃａｓｉｐａｌ（登録商標）、Ｄｏｌａｎ（登録商標）、Ｎｏｒｇｅｓｉｃ（登録商標）、ＯｒｆｅｎＡｃｅ（登録商標））、トリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標）、Ａｐｏ−Ｔｒｉｈｅｘ（登録商標）、Ｐａｒｋｉｎ（登録商標）、Ｐａｃｉｔａｎｅ（登録商標）、ベンズヘキソール、トリヘクス）など、
・カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えば、エンタカポン（ＣＯＭＴａｎ（登録商標））、トルカポン（Ｔａｓｍａｒ（登録商標））、ニテカポン、ネビカポンなど、
・アデノシンＡ2A受容体拮抗薬、例えば、イストラデフィリン（ＫＷ−６００２）、プレラデナント、フィパメゾール（ＪＰ−１７３０）、ＳＣＨ−４２０８１４、ＢＩＩＡ−０１４、Ｌｕ  ＡＡ４７０７など、
・代謝調節型グルタミン酸受容体５（ｍｇｌｕＲ５）モジュレーター、例えば、ジプラグルラントなど、
・ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、例えば、ペランパネル（Ｆｙｃｏｍｐａ（登録商標））など、
・抗痙攣剤、例えば、ゾニサミド（Ｔｒｅｍｏｄｅ（登録商標））など、
・ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）作動薬、例えば、ニコチン、ＡＢＴ−４１８、ＷＡＹ−３１７，５３８（ＳＥＮ−１２３３３）、ＥＶＰ−６１２４、ＭＥＭ３４５４、ネフィラセタムなど、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（Ｒａｚａｄｙｎｅ  ＥＲ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）、Ｎｉｖａｌｉｎ（登録商標）、ガランタミン）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン）、フペルジンＡ、フェンセリン、Ｄｅｂｉｏ−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１ＳＲ）、ザナペジル（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン、ＮＰ７５５７など、
・非定型の抗精神病剤、例えば、クロザピンなど、および
・モダフィニル（Ａｌｅｒｔｅｃ（登録商標）、Ｍｏｄａｖｉｇｉｌ（登録商標）、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ（登録商標））。
【００６４】
本発明による、または本発明による使用のための化合物の、パーキンソン病薬剤との組合せは、本明細書に記載されている例に限定されず、パーキンソン病の処置に対して有用な任意の薬剤との組合せを含むことができることを理解されたい。本発明による、または本発明による使用のための化合物と他のパーキンソン病薬剤との組合せは、別々にまたは同時に投与してもよい。一方の薬剤の投与は、他方の薬剤（複数可）の投与の前、それと同時、またはその後であってよい。
【００６５】
一部の実施形態では、本発明による、または本発明による使用のための化合物は、ゴーシェ病の予防または処置において有用な１種または複数の薬剤と組み合わせて提供されてもよい。このような薬剤の例として、これらに限定されないが、以下を挙げることができる、
・組換え型ヒトＧＣａｓｅ酵素補充療法、例えば、イミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標））、ベラグルセラーゼアルファ（ＶＰＲＩＶ（登録商標））、タリグルセラーゼアルファ（Ｅｌｅｌｙｓｏ（登録商標））など、
・グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、例えば、Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシン（Ｚａｖｅｓｃａ（登録商標）、ミグルスタット）、ＥＸＥＬ−０３４６、Ｇｅｎｚ−１２３３４６、Ｅｌｉｇｌｕｓｔａｔ（登録商標）（Ｇｅｎｚ−１１２６３８）など、
・ビスホスホネート、例えば、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｚｏｍｅｒａ（登録商標）、Ａｃｌａｓｔａ（登録商標）、Ｒｅｃｌａｓｔ（登録商標））、アレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標））、クロドロネート（Ｂｏｎｅｆｏｓ（登録商標）、Ｌｏｒｏｎ（登録商標））、チルドロネート（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標））、パミドロネート（ＡＰＤ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ネリドロネート（Ｎｅｒｉｘｉａ（登録商標））、オルパドロネート、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））など、
・抗てんかん剤、例えば、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標）（Ｃａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標）、カルバマゼピン）、Ｚａｒｏｎｔｉｎ（登録商標）（エトスクシミド）、Ｆｅｌｂａｔｏｌ（登録商標）（フェルバメート）、Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標）（チアガビン）、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）（レベチラセタム）、Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標）（ラモトリジン）、Ｌｙｒｉｃａ（登録商標）（プレガバリン）、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）（ギャバペンチン）、Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）（フェニトイン）、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）（トピラメート）、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標）（オキシカルバゼピン）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、バルプロエート、バルプロ酸）、Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標）（ゾニサミド）、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）（ジアゼパム）、Ａｔｉｖａｎ（登録商標）（ロラゼパム）Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標）（クロナゼパム）、Ｆｙｃｏｍｐａ（登録商標）（ペランパネル）、Ｏｘｔｅｌｌａｒ  ＸＲ（登録商標）（オキシカルバゼピン）など、および
・遺伝子療法。
【００６６】
本発明による、または本発明による使用のための化合物とゴーシェ病薬剤との組合せは、本明細書に記載されている例に限定されず、ゴーシェ病の処置に対して有用な任意の薬剤との組合せを含むことができることを理解されたい。本発明による、または本発明による使用のための化合物と他のゴーシェ病薬剤との組合せは、別々にまたは同時に投与してもよい。一方の薬剤の投与は、他方の薬剤（複数可）の投与の前、それと同時、またはその後であってよい。
【００６７】
代替の実施形態では、化合物は、対象への投与後に化合物を放出する、「プロドラッグ」または保護された形態として供給されてもよい。例えば、化合物は、体液、例えば、血流中での加水分解により切り離され、したがって活性化合物を放出する、または体液中で酸化もしくは還元されて、化合物を放出する保護基を保持することができる。したがって、「プロドラッグ」は、生理的条件下でまたは加溶媒分解により、本発明の生物活性化合物へと変換することができる化合物を示すことを意図する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝性前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与された時点で不活性であってよいが、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換することができる。プロドラッグは、通常、例えば、血中の加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換して、本発明の親化合物を生成する。プロドラッグ化合物は、多くの場合、対象における溶解度の利点、組織適合性または遅延放出を提供する。
【００６８】
「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが対象に投与された際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことも意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、慣例的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにより修飾が切断されて、本発明の親化合物となるような方法で本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された際に切断されて、遊離ヒドロキシ、遊離アミノもしくは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ、アミノもしくはメルカプト基が結合する、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、本発明の化合物の１種または複数などの中のアルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩の誘導体、ならびにアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体などが挙げられる。
【００６９】
プロドラッグの考察は、“Smith and Williams’ Introduction to the Principles of Drug Design,” H.J. Smith, Wright, Second Edition, London (1988)；Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)；The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996); A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 191 (Harwood Academic Publishers, 1991)； Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14；またはBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に見出すことができる。
【００７０】
本発明の化合物の１種または複数の適切なプロドラッグ形態は、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種または複数を含めた、式（Ｉ）において示されているような１つまたは複数のＯＨ基が、ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい）として保護されていてもよい実施形態を含むことができる。これらの場合、エステル基は、ｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば、体液中）加水分解されて、ＯＨ基を遊離し、活性化合物を放出することができる。本発明の好ましいプロドラッグ実施形態は、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種または複数を含めた、式（Ｉ）の化合物（式中、１つまたは複数のＯＨ基は、例えば、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3として、酢酸塩で保護することができる）を含んでもよい。
【００７１】
本発明による、または本発明による使用のための化合物は、リポソーム、アジュバント、または任意の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の存在下、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ヒツジなどの対象への投与に対して適切な形態で、単独で、または他の化合物と組み合わせて提供することができる。所望する場合、本発明による化合物を用いた処置は、本明細書に記載されている治療適応のためのより伝統的な既存の治療と組み合わせることができる。本発明による化合物は、長期的または断続的に提供することができる。「長期的」投与とは、初期の治療効果（活性）を長期間の間維持するために、緊急モードとは対照的に、連続モードで化合物（複数可）を投与することを指す。「断続的」投与とは、中断なく引き続いて行うわけではなく、むしろ実際には周期的な処置である。「投与」、「投与可能な」、または「投与する」という用語は、本明細書で使用する場合、処置を必要とする対象へ本発明の化合物を提供することを意味すると考えるべきである。
【００７２】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」とは、これらに限定されないが、ヒトまたは家畜における使用に対して許容されるとして、例えば、米国食品医薬品局または他の政府機関により認可されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味料強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含み得る。
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。このような場合、本発明による医薬組成物は、このような化合物の塩、好ましくは生理学的に許容される塩を含むことができ、これらは当技術分野で公知である。一部の実施形態では、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、特に活性成分の遊離形態または以前に開示された他の塩形態と比較して、この塩形態が改善された薬物動態特性を活性成分に付与する塩の形態で使用される式Ｉの化合物を含む活性成分を意味する。
【００７３】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含み得る。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的またはその他の点で有害ではなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを用いて形成することができるような塩を指す。
【００７４】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持することができ、生物学的またはその他の点で有害となり得ないような塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加から調製することができる。無機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを挙げることができる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩であってよい。有機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、第１級、第２級、および第３級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を挙げることができる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインであってよい。
【００７５】
したがって、「薬学的に許容される塩」という用語は、これらに限定されないが、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩（ｂｉｔａｒｔａｒａｔｅ）、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル亜硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロ酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍｅ）、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラダミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などを含むすべての許容される塩を包含する。
【００７６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、溶解性または加水分解特性を改変するための投薬として使用してもよいし、または持続放出またはプロドラッグ製剤で使用してもよい。また、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオン、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ-メチル-グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ-ベンジルフェネチル-アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されるものを含み得る。
【００７７】
医薬製剤は通常、調製物の投与モード、例えば、注射、吸入、局所投与、洗浄、または選択された処置に対して適切である他のモードに対して許容される１種または複数の担体を含んでもよい。適切な担体は、このような投与モードで使用することが当技術分野において公知のものでよい。
【００７８】
適切な医薬組成物は、当技術分野で公知の手段により製剤化することができ、これらの投与モードおよび用量は、熟練した医師により決定することができる。非経口投与に対して、化合物は、滅菌水もしくは生理食塩水またはビタミンＫに使用されるものなどの非水溶性化合物の投与に使用される薬学的に許容されるビヒクルに溶解することができる。経腸投与に対して、化合物は、錠剤、カプセル剤で投与してもよいし、または液体形態に溶解してもよい。錠剤またはカプセル剤は、腸溶コーティングしてもよいし、または持続放出用製剤であってもよい。多くの適切な製剤が公知であり、これらには、放出されることになる化合物を封入しているポリマー性もしくはタンパク質微小粒子、軟膏剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤または化合物を投与するために局所的もしくは局在的に使用することができる液剤が含まれる。持続放出パッチまたはインプラントを利用することによって、長時間にわたる放出を得ることができる。熟練した医師に公知の多くの技術は、Remington: the Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro, 20th ed., Williams & Wilkins, (2000)に記載されている。非経口投与のための製剤は、例えば、賦形剤、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレンを含有することができる。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御することができる。モジュレート化合物のための他の潜在的に有用な非経口デリバリーシステムは、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、およびリポソームを含むことができる。吸入用製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有してもよいし、または、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含有する水溶液であってもよいし、あるいは点鼻剤の形態、またはゲル剤として投与するための油性液剤であってもよい。
【００７９】
本発明による化合物または医薬組成物は、経口もしくは非経口の、例えば、筋肉内、腹腔内、静注用、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、経皮的あるいは経粘膜的経路により投与することができる。一部の実施形態では、本発明による、または本発明における使用のための化合物もしくは医薬組成物は、例えば、インプラント、グラフト、プロステーシス、ステントなどの医療用具または器具の手段により投与することができる。このような化合物または組成物を含有および放出することを意図するインプラントを考案することができる。一例は、一定時間にわたり化合物を放出するように構成されているポリマー材で作製されたインプラントである。化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体との混合物として、例えば、錠剤、カプセル剤、粒剤、粉末剤などの固形剤として、シロップ、注射などの液体製剤として、注射、ドロップ剤、坐剤、ペッサリーとして投与することができる。一部の実施形態では、本発明による、または本発明における使用のための化合物もしくは医薬組成物は、吸入スプレー、鼻腔用、経膣、直腸、舌下、または局所的経路により投与することができ、単独で、または従来の無毒性薬学的に許容される担体、アジュバントおよび各投与経路に対して適切なビヒクルを含有する適切な用量単位製剤で一緒に製剤化することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルを含む動物を処置するために使用することができる。しかし、本発明の化合物はまた、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の生物に使用することもできる。本発明の化合物の１種または複数はまた、ヒトにおいて使用するのに有効となり得る。「対象」または本明細書では代わりに「患者」とも呼ばれる用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指すことを意図し、それは処置、観察または実験の対象である。しかし、本発明の化合物の１種または複数、方法、および医薬組成物は、動物の処置において使用することができる。したがって、本明細書で使用する場合、「対象」とは、ヒト、ヒト以外の霊長類、ラット、マウス、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであってよい。対象は、ＧＣａｓｅ活性の調節を必要とし得る状態を有するらしいと疑われているか、またはそのリスクがあり得る。
【００８１】
本発明による化合物の「有効量」は、治療有効量または予防的有効量を含み得る。「治療有効量」とは、必要な投薬量および期間で、所望の治療結果、例えば、ＧＣａｓｅを阻害および／またはモジュレートすること、ＧＣａｓｅタンパク質および／または酵素活性レベルの上昇、アルファ−シヌクレイン凝集、または本明細書に記載されている任意の状態の阻害などを達成するのに有効な量を指す。化合物の治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望の応答を導き出す化合物の能力などの因子により異なり得る。投与レジメンは、最適の治療応答が得られるように調整することができる。治療有効量はまた、治療上有益な効果が、任意の化合物の有毒性または有害な影響を上回る場合でもあり得る。「予防的有効量」とは、必要な投薬量および期間で、所望の予防的結果、例えば、ＧＣａｓｅを阻害および／またはモジュレートすること、ＧＣａｓｅタンパク質および／または酵素活性レベルの上昇、アルファ−シヌクレイン凝集、または本明細書に記載されている任意の状態の阻害などを達成するのに有効な量を指すことができる。通常、予防的用量は疾患に罹る前または疾患の早期段階で対象において使用することができ、よって、予防的有効量は治療有効量より少なくなることもある。化合物の治療的または予防的有効量に対して適切な範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜１５μＭまたは０．０１ｎＭ〜１０μＭの任意の整数であってよい。
【００８２】
代替の実施形態では、ＧＣａｓｅ活性の調節を必要とし得る状態の処置または予防において、適切な投薬レベルは、一般的に１日当たり、対象体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５００ｍｇであってよく、これを単回用量または複数回用量で投与することができる。一部の実施形態では、投薬レベルは、１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであってよい。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は変えることができ、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与のモードおよび時間、排せつ速度、薬物併用、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける患者を含む様々な因子に依存し得ることを理解されたい。
【００８３】
投薬の値は、緩和すべき状態の重症度により異なり得ることに注目されたい。任意の特定の対象に対して、特定の投与レジメンは、個々の必要性およびその組成物の投与の管理者または監督者の専門的判断に応じて時間の経過と共に調整することができる。本明細書で示されている投薬範囲は、単なる例示に過ぎず、医師により選択することができる投薬範囲を限定するものではない。組成物中の活性化合物（複数可）の量は、対象の病態、年齢、性別、および体重などの因子に応じて異なってもよい。投与レジメンは、最適の治療応答が得られるように調整することができる。例えば、単一のボーラスを投与してもよいし、いくつかの分割用量を時間の経過と共に投与してもよいし、または治療状況の緊急事態により示されるように、用量を比例的に増減させてもよい。投与の簡略化および投薬の均一性のために非経口組成物を用量単位剤形で製剤化することが有利となり得る。一般的に、本発明の化合物は、実質的な毒性をもたらすことなく使用されるべきであり、本明細書に記載されているように、化合物の１種または複数は、治療的使用に対して適切な安全性プロファイルを示すことができる。本発明の化合物の毒性は、標準的技術を使用して、例えば、細胞培養物または実験動物で試験し、治療指数、すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）とＬＤ１００（集団の１００％に対する致死用量）の間の比を決定することによって決定することができる。しかし、重症の疾患状態などいくつかの状況によっては、かなり過剰な組成物を投与することが必要となることもある。
【００８４】
式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種または複数を含めた、一般的な式（Ｉ）の化合物において、原子は、これらの天然同位体の存在量を示してもよいし、または原子のうちの１個もしくは複数は、同じ原子番号を有するが、主に自然界に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する特定の同位体において人為的に濃縮されていてもよい。本発明は、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種または複数を含めた、一般的な式（Ｉ）の化合物のすべての適切な同位体の変化形を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態は、プロチウム（1Ｈ）、重水素（2Ｈ）およびトリチウム（3Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界に見られる主要な水素同位体である。重水素を富化することによって、ある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加もしくは必要用量の減少などをもたらすことができ、または生体試料の特徴付けに対する標準物質として有用な化合物を得ることもできる。式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１種または複数を含めた、一般式（Ｉ）内の同位体が豊富に含まれる化合物は、当業者に周知の従来の技術により、または適切な同位体が豊富に含まれる試薬および／もしくは中間体を使用して、本明細書のスキームおよび実施例に記載されているものと類似のプロセスにより、不当な実験法を用いることなく調製することができる。
【００８５】
他の使用
代替の実施形態では、本発明の化合物の１種または複数を、細胞および生命体レベルでのＧＣａｓｅの生理的役割の実験に使用することができる。一部の実施形態では、化合物の１種または複数は、ＧＣａｓｅの欠乏、ＧＣａｓｅの過剰発現、グルコシルセラミドの蓄積、グルコシルセラミドの枯渇に関係し得る疾患または障害を実験するための、およびＧＣａｓｅの欠乏もしくは過剰発現、またはグルコシルセラミドの蓄積もしくは枯渇に関係し得る疾患および障害の処置を実験するための動物モデルの開発に有用となり得る。このような疾患および障害は、パーキンソン病を含む神経変性疾患、およびゴーシェ病を含むリソソーム蓄積症を含み得る。
【００８６】
有毒性アルファ−シヌクレイン種の蓄積に関連する病態（例えば、パーキンソン病および他のシヌクレイン病）の処置における化合物の有効性は、疾患の確立した細胞モデル12および／または遺伝子組み換え動物モデルにおける有毒性アルファ−シヌクレイン種の形成を遮断する化合物の能力を試験することによって確認することができる13。
ＧＣａｓｅの遺伝的欠乏に関連する病態（例えば、ゴーシェ病）の処置における化合物の有効性は、ゴーシェ病患者由来の線維芽細胞において14、または疾患の確立した細胞モデル15および／もしくは遺伝子組み換え動物モデルにおいて14,16、ＧＣａｓｅタンパク質および／またはＧＣａｓｅ酵素活性のレベルを増加させる化合物の能力を試験することによって確認することができる。ＧＢＡ１機能欠失型変異に対してホモ接合性であるゴーシェ病の線維芽細胞の細胞株は、例えば、ｔｈｅ  Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手することができる。
本発明の様々な代替の実施形態および実施例が本明細書に記載されている。これらの実施形態および実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例は、本発明の実施形態を例示することを意図し、これを限定するように解釈されることを意図するものではない。
【００８８】
略語
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ2Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デス−マーチンペルヨージナン
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル
ＴＦＡ＝２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
Ｔｆ2Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
チオ−ＣＤＩ＝１，１’−チオカルボニルジイミダゾール
ＴＭＳＣＦ3＝トリフルオロメチルトリメチルシラン
ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
【００８９】
一般的手順および中間体
本発明の化合物は、標準的スキームおよび手順により、例えば、適切であれば、スキーム１〜１８に示されている通り合成する。中間体Ａ（スキーム１）は、例えば、例２に記載の通り調製することができる。
【００９０】
【化１２】
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【００９１】
【化１３】
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【００９２】
【化１４】
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【００９３】
【化１５】
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【００９４】
【化１６】
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【００９５】
【化１７】
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【００９６】
【化１８】
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【００９７】
【化１９】
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【００９８】
【化２０】
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【００９９】
【化２１】
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【０１００】
【化２２】
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【０１０１】
【化２３】
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【０１０２】
【化２４】
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【０１０３】
【化２５】
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【０１０４】
【化２６】
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【０１０５】
【化２７】
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【０１０６】
【化２８】
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【０１０７】
【化２９】
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（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルピペリジン−３，４−ジオール
【０１０８】
【化３０】
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【０１０９】
セリウム（ＩＩＩ）塩化物ヘプタ水和物（３．３４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）粉末を真空下、１４５℃で５時間撹拌し、次いで１１０℃で１８時間撹拌した。固体を室温まで冷却させておいた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、固体を室温で２時間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却した。ＭｅＬｉ（５ｍＬ、Ｅｔ2Ｏ中１．６Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−カルボニトリル（７４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下で導入した。反応を、−７８℃で２時間、次いで０℃でもう２時間進行させた。濃縮ＮＨ4ＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトパッドを介して濾過した。セライトパッドをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得た残留物をクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の油状物として、２−（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）プロパン−２−アミンを得た（７８０ｍｇ、９５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78-4.62 (m, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.96-9.90 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 0.8, 12.8 Hz, 1H), 3.285 (s, 3H), 3.236 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (s, 3H); MS, (ES, m/z) [M+Na]+ 396.23.
【０１１０】
上記物質（７８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０質量％、７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素（１ａｔｍ）で１８時間処理した。触媒を、セライトを介して濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、淡黄色の油状物として、（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−２，３−ジメトキシ−２，３，７，７−テトラメチルオクタヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イル）メタノールを得た（５７０ｍｇ、１００％）。MS, (ES, m/z) [M+Na]+ 290.19.
【０１１１】
ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）混合物を０℃に冷却し、上記物質（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０：２０：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨを溶出液として使用）で精製することによって、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチルピペリジン−３，４−ジオールを得た（２４ｍｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.92-3.82 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); MS, (ES, m/z) [M+H]+ 176.13.
【０１１２】
〔実施例〕
（例１）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化３１】
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（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中５７％〜６３％、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＣＳ2（０．０７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．１５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物をさらに１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の泡として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチル−８−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（１３５ｍｇ、１００％）。
【０１１３】
上記物質（１３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍＬ）中還流溶液に、ｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ（０．１１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１ｍＬ）中溶液を１５分滴下添加した。反応物を還流下で１時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）中に再溶解し、１時間撹拌しながら固体ＫＦ（１００ｍｇ）で処理することによって、スズ副生成物を除去した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中７％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の泡として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−２，３，８−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（５７ｍｇ、５５％）。
【０１１４】
上記物質（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の泡として（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（２１ｍｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 3.50-3.42 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 8, 9.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 2.5 (dd, J = 10.8, 12.4 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.7-0.66 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 1H), 0.38-0.33 (m, 1H); MS m/z 158.30 (M+1, 100%).
【０１１５】
（例２）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化３２】
2017502961.tif 000042
トリイソプロポキシメチルチタンのストック溶液（０．５Ｍ）を以下の通り調製した：チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（２．６８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を充填し、撹拌し、予め冷却した（氷浴）フラスコに、四塩化チタン（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に温めておき、５分撹拌した。ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）を加え、撹拌を室温で３０分継続した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＬｉ（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、７．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加中、ＬｉＣｌが沈殿し、懸濁液の色が、オレンジ色から明るい黄色に変化した。１時間後、生成したトリイソプロポキシメチルチタン溶液（０．５Ｍ、１２．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の一部を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−カルボニトリル（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８１４４７７３）（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに室温で移し、これに続いてエチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ、２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した茶色の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで三フッ化ホウ素エーテレート（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温でさらなる時間の間撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次いで、ＮａＯＨ（３Ｍ、５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の添加により中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、生成した有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨおよび３％の水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（１−（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）シクロプロパンアミンを得た（１．４ｇ、７５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.0 Hz, 7.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11 Hz, 5.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.3 Hz, 3.5 Hz 1H), 3.60 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.19-1.80 (広幅, NH2), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.69-0.52 (m, 4H); MS m/z 394.22 (M+1, 100%).
【０１１６】
上記物質（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで５滴の酢酸を加え、これに続いて、Ｐｄ（ＯＨ）2（湿性、炭素上の２０％水酸化パラジウム、１００ｍｇ）を加えた。バルーン内の水素気体を、反応物を介して２０分バブリングし、次いで混合物を、水素（１ａｔｍ．）下、室温で８時間撹拌した。反応時間中、水素気体を、反応混合物を介して３回バブリングすることによって、溶液が絶えず水素で飽和されるようにした。粗製反応物を、セライト（登録商標）５４５を介して濾過し、溶媒を蒸発させて粗材料を得、ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８−イル）メタノールを生成した（２８４ｍｇ、６５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.82 (dd, J = 10 Hz, 10 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 11 Hz, 8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 11 Hz, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13 Hz, 5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13 Hz, 11 Hz, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.25-2.20 (広幅, NH), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 1H), 0.46-0.37 (m, 2H); MS m/z 288.177 (M+1, 100%).
【０１１７】
上記物質（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾燥させた。Ｅｔ2Ｏ（２．０ｍＬ）を粗材料に加えると、白色の固体が形成され、次いでこれを収集し、高真空下で乾燥させることによって、ＴＦＡ塩として（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを得た（１１ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 3.92 (dd, J = 11.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.88-3.86 (広幅, 2H), 3.79 (dd, J = 11.2 Hz, 6.0  Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.06-3.03 (広幅, 1H), 1.73-1.67 (広幅 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.93-0.55 (m, 1H); MS m/z 174.11 (M+1, 100%).
【０１１８】
（例３）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（フルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【０１１９】
【化３３】
2017502961.tif 000043
２，２，２−トリフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−イル）エタノン（０．１０３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。−７８℃で撹拌しながら、ＤＡＳＴ（０．１８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、冷却槽を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗残留物を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）で精製することによって、回転異性体の混合物として、２，２，２−トリフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−イル）エタノンを得た（０．０７６ｇ、７２．９％）。ES/MS: 408.13 [M + Na].
【０１２０】
上記物質（０．１０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を７：３  ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、これに続いてＫ2ＣＯ3（０．３６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、これに続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）で精製することによって、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（フルオロメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］を得た（０．０５５ｇ、７３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.53- 4.39 (ddd, J = 47.4, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 4.33- 4.19 (ddd, J = 47.9, 9.95, 1.05 Hz, 1H), 3.84- 3.79 (dd, J = 10.7, 9.6 Hz, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.99- 2.93 (dd, J = 12.8, 4.9 Hz, 1H), 2.79-2.73 (dd, J = 12.5, 11.4 Hz, 1H), 2.23- 2.11 (ddd, J = 32.0, 11.0, 4.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.88-0.83 (m, 1H), 0.81- 0.76 (m, 1H), 0.64- 0.59 (m,1H), 0.54- 0.48 (m, 1H). ES/MS: 290.17 [M +1].
【０１２１】
上記物質（０．０５５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で９０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、この温度で１時間撹拌し、次の１．５時間でゆっくりと室温に温めた。反応混合物を蒸発乾燥させ、２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えることによって、反応物を中和した。反応混合物を再び濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８５：１５）で精製することによって、白色の固体として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（フルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを得た（０．０２８ｇ、８４．２％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.62- 4.53 (ddd, J = 18.8, 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.50- 4.41 (ddd, J = 18.4, 10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.61- 3.51 (m, 2H), 3.14- 3.09 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H), 2.67-2.60 (dd, J = 12.7, 8.5 Hz, 1H), 2.05- 1.92 (m, 1H), 0.93- 0.87 (m, 1H), 0.86- 0.80 (m,1H), 0.71- 0.65 (m, 1H), 0.58- 0.51 (m, 1H).  ES/MS: 176.10 [M +1].
【０１２２】
（例４）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ジフルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化３４】
2017502961.tif 000044
（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８−イル）メタノール（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡＡ（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、次いでＴＨＦおよび飽和水性ＮａＨＣＯ3（１：１、２０ｍＬ）を加えた。生成した懸濁液を０．５時間激しく撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、２，２，２−トリフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−イル）エタノンを生成した（１４０ｍｇ、６０％）。
【０１２３】
上記物質（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（２３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８−カルボアルデヒドを生成した（１０６ｍｇ、７６％）。
【０１２４】
上記物質（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却した。−１５℃で撹拌しながら、ＤＡＳＴ（０．１１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲル上で、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡として、１−（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（ジフルオロメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを得た（８８ｍｇ、８１％）。
【０１２５】
上記物質（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１：１  ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、次いで固体Ｋ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（ジフルオロメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］を得た（５８ｍｇ、８７％）。
【０１２６】
上記物質（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ジフルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（２６ｍｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 6.37 (ddd, J = 56.4, 56.4, 6.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 0.78-0.70 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 1H), 0.56-0.53 (m, 1H); MS m/z 194.09 (M+1, 100%).
【０１２７】
（例５）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化３５】
2017502961.tif 000045
（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８−イル）メタノール（２８４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（２３７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和したＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（２７０ｍｇ、７０％）。
【０１２８】
上記物質（１３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（２７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＣＣｌ4（０．４ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗材料を、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（クロロメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（１４３ｍｇ、１００％）。この化合物をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（５９ｍｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 3.90 (dd, J = 11.6 Hz, 4.8Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz , 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 13.2 Hz, J = 4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 0.92-0.82 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 1H); MS m/z 191.07 (M+1, 100%).
【０１２９】
（例６）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化３６】
2017502961.tif 000046
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中５７％〜６３％、２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＭｅＩ（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−８−（メトキシメチル）−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（９６ｍｇ、８９％）。
【０１３０】
上記物質（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、（（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（３８ｍｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 3.62-3.44 (m, 3H), 3.30 (dd, J = 10, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 9.2, 12.8 Hz, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 1H), 0.42-0.38 (m, 1H) ; MS m/z 188.13 (M+1, 100%).
【０１３１】
（例７）
（６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−８−メトキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化３７】
2017502961.tif 000047
【０１３２】
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−ホルミル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（７７３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＭＣＰＢＡ（６７５ｍｇ、純度７７％、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中、最初１０％、次いで３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８−カルボン酸（２９６ｍｇ、４０％）および（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ホルミルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを得た（１６９ｍｇ、２０％）。
【０１３３】
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ホルミルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（１６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびＨ2Ｏ（３：１、４ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（３８０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流させ、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（１５８ｍｇ、１００％）。
【０１３４】
上記物質（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ、５７％〜６４％、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に２時間温め、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３，８−トリメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した。粗材料をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ3Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、（６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−８−メトキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（２２ｍｇ、２ステップにわたり８９％）。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 3.35-3.47 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37-3.38 (m, 2H), 3.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 10, 12.8 Hz, 1H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.57-0.54 (m, 1H), 0.40-0.34 (m, 1H); m/z 174.12 (M+1, 100%).
【０１３５】
（例８）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニトリル
【化３８】
2017502961.tif 000048
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−ホルミル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（３１６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮＨ2ＯＨ  ＨＣｌ塩（２８６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１、６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ3（２７６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて、粗製の（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（２８１ｍｇ、８５％）をｔｒａｎｓとｃｉｓ異性体の混合物として得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０１３６】
上記物質（２８１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（２２９ｍｇ、８６％）。
【０１３７】
上記物質（２２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニトリルを生成した（６３ｍｇ、６３％）。1H NMR (500 MHz, d-MeOH) δ 3.60 (t, J = 9Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13, 10.5 Hz, 1H), 0.91-0.78 (m, 3H), 0.67-0.63 (m, 1H); MS m/z 169.10 (M+1, 100%).
【０１３８】
（例９）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸
【化３９】
2017502961.tif 000049
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８−カルボン酸をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料をＥｔ2Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させることによって、ＴＦＡ塩として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸を得た（２３ｍｇ、５０％）。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 4.32 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.45 (br s, 1H), 1.02-1.09 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 2H); m/z 188.09 (M+1, 100%).
【０１３９】
（例１０）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
【化４０】
2017502961.tif 000050
【０１４０】
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８−カルボン酸（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として所望のアミド生成物を生成した。この中間体をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を５：１０：８５のＮＨ3Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミドを生成した（２０ｍｇ、２ステップにわたり４８％）。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 3.85 (dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 1H); m/z 201.13  (M+1, 100%).
【０１４１】
（例１１）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
【化４１】
2017502961.tif 000051
【０１４２】
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８−カルボン酸（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０２６ｍｌ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、所望のアミド生成物を生成した。この中間体をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を５：１０：８５のＮＨ3Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド（２５ｍｇ、２ステップにわたり５２％）を生成した。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 3.84 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H), 0.75-0.62 (m, 3H), 0.55-0.42 (m, 4H); m/z 227.15  (M+1, 100%).
【０１４３】
（例１２）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化４２】
2017502961.tif 000052
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−ビニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上の１０％、２０ｍｇ）を加えた。大気圧（バルーン）下の水素を室温で１時間反応物に通した。セライト（登録商標）５４５を介して粗製の反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（２５ｍｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, MeOH) δ 3.50-3.33 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 12.4, 13.2 Hz, 1H) , 1.65-1.56 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.01-0.90 (m, 4H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 1H); MS m/z 172.13 (M+1, 100%).
【０１４４】
（例１３）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−プロピル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【０１４５】
【化４３】
2017502961.tif 000053
（（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチル−８−（プロパ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（活性炭上１０％、２０ｍｇ）を加えた。水素（バルーン）を、室温で４８時間溶液に通した。セライト５４５を介して粗製反応物を濾過し、溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチル−８−プロピルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（７３ｍｇ、４１％）。
【０１４６】
上記物質（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−プロピル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（３１ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 3.52-3.47 (m, 1H), 3.38-3.31 (1H, MeOHピークと重複), 3.05 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.8, 12.8 Hz, 1H), 1.66-1.31 (m, 4H), 1.01-0.82 (m, 1H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.7-0.65 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 1H); m/z 186.16 (M+1, 100%).
【０１４７】
（例１４）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化４４】
2017502961.tif 000054
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−フルオロビニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０質量％、２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間水素（１ａｔｍ）で処理した。セライトを介して触媒を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油状物として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−フルオロエチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（２６ｍｇ、６５％）。MS, (ES, m/z) [M+Na]+ 426.23.
【０１４８】
ＴＦＡ（２ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−フルオロエチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０：２０：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨを溶出液として使用）で精製することによって、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを得た（８．５ｍｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.68-4.38 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 8.8, 12.8 Hz, 1H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 1H), 0.75-0.68 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 1H), 0.54-0.41 (m, 2H); MS, (ES, m/z) [M+H]+ 190.13.
【０１４９】
（例１５）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化４５】
2017502961.tif 000055
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジフルオロビニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０質量％、２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素（１ａｔｍ）で４日間処理した。セライトを介して触媒を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油状物として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（４７ｍｇ、７８％）。MS, (ES, m/z) [M+Na]+ 444.22.
【０１５０】
ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）混合物を０℃に冷却し、上記物質（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０：２０：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨを溶出液として使用）で精製することによって、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを得た（１２ｍｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.30-5.95 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 8.8, 12.8 Hz, 1H), 2.07-1.80 (m, 2H), 1.55-1.37 (m, 1H), 0.78-0.71 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 2H); MS, (ES, m/z) [M+H]+ 208.12.
【０１５１】
（例１６）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−ビニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化４６】
2017502961.tif 000056
【０１５２】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９０４ｍｇ、２．４０ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．２４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、生成した黄色の懸濁液を０℃で１０分撹拌し、次いで、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ホルミル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の泡として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチル−８−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（１７０ｍｇ、９０％）。
【０１５３】
上記物質（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の泡として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−ビニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール（７１ｍｇ、９１％）を生成した。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 5.41-5.32 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.95 (dd, H = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 0.59-0.43 (m, 4H); MS m/z 170.12 (M+1, 100%).
【０１５４】
（例１７）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化４７】
2017502961.tif 000057
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌａｍｉｄｅ）（２．２６ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を（フルオロメチル）トリフェニル−ホスホニウムテトラフルオロボレート（０．８６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ2下、−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−ホルミル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応を飽和水性アンモニウムクロリドでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（（Ｚ）−２−フルオロビニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを得た（１９ｍｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (ddd, J = 0.8, 4.8, 83.6 Hz, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.20-1.06 (br, 1H), 1.02-0.85 (m, 1H), 0.52-0.35 (m, 2H); MS, (ES, m/z) [M+Na]+ 424.22.
【０１５５】
ＴＦＡ（２ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、上記物質（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０：２０：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨを溶出液として使用）で精製することによって、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを得た（４．８ｍｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.65 (ddd, J = 0.8, 4.8, 83.6 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.27 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 10.8, 12.8 Hz, 1H), 0.60-0.48 (m, 3H), 0.42-0.34 (m, 1H); MS, (ES, m/z) [M+H]+ 188.12.
【０１５６】
（例１８）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化４８】
2017502961.tif 000058
【０１５７】
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（２．２６ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を、（フルオロメチル）トリフェニル−ホスホニウムテトラフルオロボレート（０．８６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ2下、−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−ホルミル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応を飽和水性アンモニウムクロリドでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することによって、油状物として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（（Ｅ）−２−フルオロビニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを得た（１２ｍｇ、４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (dd, J = 10.8, 84.4 Hz, 1H), 4.75-4.62 (m, 1H), 4.15-3.90 (br, 1H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.65 (br, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (s, 6H), 1.23-1.10 (br, 1H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.60-0.40 (m, 2H); MS, (ES, m/z) [M+Na]+ 424.22.
【０１５８】
ＴＦＡ（２ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、上記物質（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで、室温で４時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０：２０：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨを溶出液として使用）で精製することによって、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを得た（３．２ｍｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.61 (dd, J = 10.8, 85.2 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 0.61-0.40 (m, 4H); MS, (ES, m/z) [M+H]+ 188.11.
【０１５９】
（例１９）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化４９】
2017502961.tif 000059
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（５．１ｍｍｏｌ）の、作製したばかりの撹拌溶液に、ジエチルジフルオロメチルホスホネート（０．８０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をＮ2下、−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−ホルミル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（２７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。−７８℃で３０分撹拌した後、混合物を２時間還流させ、次いで室温で１８時間撹拌した。飽和水性アンモニウムクロリドで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の油状物として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジフルオロビニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを得た（２５８ｍｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.00 (br, 1H), 3.75-3.53 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.00-2.80 (br, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.33 (s, 6H), 1.22-1.10 (br, 1H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.53-0.40 (m, 2H); MS, (ES, m/z) [M+Na]+ 442.21.
【０１６０】
ＴＦＡ（２ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、上記物質（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去した。残留物を、７０：２０：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを得た（３４ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.04 (dd, J = 8.8, 24.8 Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 10.0, 12.4 Hz, 1H), 0.68-0.55 (m, 3H), 0.54-0.46 (m, 1H); MS, (ES, m/z) [M+H]+ 206.10.
【０１６１】
（例２０）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化５０】
2017502961.tif 000060
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｒ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（２７８．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（４５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ホルミル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（２７４ｍｇ、９５％）。
【０１６２】
上記物質（２７４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（２７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＫ2ＣＯ3（２６５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生が観察され、反応混合物が淡黄色となった。混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチニル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（１０４ｍｇ、３９％）。
【０１６３】
上記物質（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（４０ｍｇ、９３％）。1H NMR (500 MHz, d-MeOH) δ 3.43-3.36 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 13, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.36 (d, J = 2 Hz, 1H), 1.10-0.87 (m, 2H), 0.62-0.59 (m, 1H), 0.48-0.44 (m, 1H); MS m/z 168.10 (M+1, 100%).
【０１６４】
（例２１）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（プロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化５１】
2017502961.tif 000061
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチニル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を０℃で１０分撹拌した。ＭｅＩ（０．１ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の添加後、反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させて粗材料を得、これを、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチル−８−（プロパ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（１０３ｍｇ、９３％）。
【０１６５】
上記物質（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９：１、２ｍＬ）に溶解し、混合物を２時間室温で撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。粗材料を、５：１０：８５のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（プロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（３２ｍｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 3.42-3.36 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 2.4, 3H), 0.89-0.81 (m, 2H), 0.58-0.54 (m, 1H), 0.43-0.40 (m, 1H); MS m/z 181.11 (M+1, 100%).
【０１６６】
（例２２）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化５２】
2017502961.tif 000062
【０１６７】
Ｎ2下、０℃で、ＰＰｈ3（１．０５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）とＺｎダスト（０．１３１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＣＢｒ4（０．６６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分、次いで室温で２０分撹拌した後、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ホルミル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（０．３９０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、この時点でＴＬＣが完了を示した。ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、生成した沈殿物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０〜１：５）で精製して、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジブロモビニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．５１３ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 9.5, 10.3 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.47-0.38 (m, 2H).
【０１６８】
Ｎ2下、−７８℃で、上記物質（０．１３０ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．４７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＥｔＩ（０．３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０）で精製して、白色の泡として、（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ブタ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．０４４ｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, br., 1H), 3.65 (dd, J = 9.5, 10.4 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.09 (dq, J = 2.1,7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92-0.88 (m, 3H), 0.41-0.36 (m, 1H).
【０１６９】
上記物質（０．０３４ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ／０．１５ｍＬ）で一晩処理した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＮＨ3で中和し、続いてシリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：８中１．０Ｍ  ＮＨ3）で精製して、白色の固体として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（０．０１１ｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.42-3.35 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 4.8, 12.7 Hz, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 10.6, 12.7 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 2.2,7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.60-0.54 (m, 1H), 0.44 - 0.40 (m, 1H); MS, m/z = 196.13 [M+H].
【０１７０】
（例２３）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ペンタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化５３】
2017502961.tif 000063
Ｎ2下、−７８℃で、（（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジブロモビニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｉ（０．５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、４０時間撹拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１５〜１：８）で精製して、透明な油状物として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチル−８−（ペンタ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．０２３ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (s, br., 1H), 3.66 (dd, J = 9.6, 10.5 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.17 - 1.13 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 1H).
【０１７１】
上記物質（０．０２３ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ／０．１５ｍＬ）で一晩処理した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＮＨ3で中和し、続いてシリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：７中１．０Ｍ  ＮＨ3）で精製して、透明な膜として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ペンタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（０．００８３ｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.42-3.36 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 5.0, 12.7 Hz, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 10.6, 12.7 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 2.2,7.1 Hz, 2H), 1.48 (六重線, J = 7.1 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.57-0.54 (m, 1H), 0.45 - 0.41 (m, 1H); MS, m/z = 210.15 [M+H].
【０１７２】
（例２４）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化５４】
2017502961.tif 000064
（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（０．０３３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ／０．１５ｍＬ）で一晩処理した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＮＨ3で中和し、続いて、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ3、１：４中１．０Ｍ  ＮＨ）で精製して、白色の泡として（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−ヒドロキシｐｒｏｐ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（０．０１４ｇ、８６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.14 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 4.5, 12.7 Hz, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 10.2, 12.7 Hz, 1H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 1H), 0.55 - 0.51 (m, 1H); MS, m/z = 198.11 [M+H].
【０１７３】
（例２５）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【０１７４】
【化５５】
2017502961.tif 000065
Ｎ2下、−７８℃で、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチニル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（０．２４０ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．４４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で３０分撹拌した後、−７８℃で、メチルクロロホルメート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｍａｔｅ）（０．０８５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にし、０℃で２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１５〜１：６）で精製し、白色の泡として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−８−（３−メトキシ−３−オキソｐｒｏｐ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．１７０ｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, br., 1H), 3.81 (dd, J = 9.5, 10.8 Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 1H), 0.90-0.87 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 1H).
【０１７５】
Ｎ2下、−７８℃で、上記物質（０．１７０ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４〜１：２）で精製して、白色の泡として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．１４５ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.98 (s, br., 1H), 3.70 (dd, J = 9.5, 10.7 Hz, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.30-1.26 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 1H), 0.46-0.40 (m, 1H).
【０１７６】
Ｎ2下、−７８℃で、上記物質（０．１２０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．４３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、−７８℃で飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１２〜１：５）で精製して、白色の泡として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．１１２ｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.89 (dd, J = 1.9, 47.4 Hz, 2H), 4.04 (s, br., 1H), 3.75 (dd, J = 9.9, 11.2 Hz, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, br., 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.32-1.25 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 1H), 0.92-0.86 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 1H).
【０１７７】
上記物質（０．１１２ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（２ｍＬ／０．２ｍＬ）で一晩処理した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＮＨ3で中和し、続いてシリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：７中１．０Ｍ  ＮＨ3）で精製して、白色の泡として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（０．０４４ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.93 (dd, J = 1.9, 47.5 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 1H), 0.48 - 0.44 (m, 1H); MS, m/z = 200.11 [M+H].
【０１７８】
（例２６）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化５６】
2017502961.tif 000066
Ｎ2下、−７８℃で、（（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジブロモビニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した後、無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃にし、０℃で２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：６〜１：４）で精製して、白色の泡として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチル−８−（３−オキソプロパ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．０７５ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 0.6 Hz), 1H), 4.01 (s, br., 1H), 3.83 (dd, J = 9.5, 10.8 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.33-1.22 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 1H).
【０１７９】
Ｎ2下、−７８℃で、上記物質（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液にＤＡＳＴ（０．４３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した後、−７８℃で飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１２〜１：５）で精製して、白色の泡として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．０６９ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.11 (dt, J = 1.2, 55.0 Hz, 1H), 4.00 (s, br., 1H), 3.78 (dd, J = 9.5, 10.8 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (s, br., 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 1H), 0.53-0.47 (m, 1H).
【０１８０】
上記物質（０．０６９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ／０．１５ｍＬ）で一晩処理した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＮＨ3で中和し、続いて、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：７中１．０Ｍ  ＮＨ3）で精製して、白色の泡として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（０．０２８ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.33 (dt, J = 1.2, 54.8 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 1H), 0.54 - 0.49 (m, 1H); MS, m/z = 218.10 [M+H].
【０１８１】
（例２７）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化５７】
2017502961.tif 000067
【０１８２】
Ｎ2下、−７８℃で、（（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジブロモビニル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（０．１３０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した後、ＦＣＨ2ＣＨ2Ｉ（０．２６１ｇ、１．５０ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合物を室温し、一晩撹拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１５〜１：８）で精製して、白色の泡として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．００８２ｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (td, J = 6.6, 46.7 Hz, 2H), 3.98 (s, br., 1H), 3.67 (dd, J = 9.6, 10.6 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.52 (dtd, J = 2.1, 6.6, 19.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.89-0.85 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 1H).
【０１８３】
上記物質（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ／０．１５ｍＬ）で一晩処理した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＮＨ3で中和し、続いて、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：７中１．０Ｍ  ＮＨ3）で精製して、透明な膜として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（０．００４４ｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.42 (td, J = 6.4, 46.9 Hz, 2H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 4.8, 12.7 Hz, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.54 (dtd, J = 2.5, 6.4, 21.2 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 10.4, 12.7 Hz, 1H), 0.91-0.82 (m, 2H), 0.58-0.54 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H); MS, m/z = 214.12 [M+H].
【０１８４】
（例２８）
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
【化５８】
2017502961.tif 000068
【０１８５】
Ｎ2下、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチニル−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテート（０．０７５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．０１５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０〜１：４）で精製して、油状物として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．０４５ｇ、３５％）。室温で、ＣＤＣｌ3中に２種の安定した回転異性体が存在することにより、その1ＨＮＭＲは複雑である。
【０１８６】
０℃で、Ｎ2下、上記物質（０．０４５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４〜１：２）で精製して、油状物として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．０２６ｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, br., 1H), 3.69 (dd, J = 9.6, 11.0 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 1.3, 6.1 Hz, 2H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.02 (s, br., 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 2.2, 6.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 1H), 0.46-0.40 (m, 1H).
【０１８７】
上記物質（０．０２６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチル−８−（４−オキソブタ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。Ｎ2下、−７８℃で、溶液に、ＤＡＳＴ（０．４３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した後、−７８℃で飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上で、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１２〜１：５）で精製し、油状物として、（４ａＲ，８Ｓ，８ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イル）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−６（３Ｈ）−カルボキシレートを生成した（０．０１５ｇ、２ステップで５５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (tt, J = 4.4, 56.3 Hz, 1H), 3.99 (s, br., 1H), 3.70 (dd, J = 9.5, 10.7 Hz, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (s, br., 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.68 (ddt, J = 2.2, 4.4, 15.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.460-0.42 (m, 1H).
【０１８８】
上記物質（０．０１５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ／０．１ｍＬ）で一晩処理した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＮＨ3で中和し、続いて、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：７中１．０Ｍ  ＮＨ3）で精製し、白色の泡として、（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオールを生成した（０．００６０ｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.91 (tt, J = 4.2, 56.4 Hz, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 4.2, 12.7 Hz, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.74 (ddt, J = 2.2, 4.2, 16.1 Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 10.4, 12.7 Hz, 1H), 0.92-0.83 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 1H), 0.47 - 0.42 (m, 1H); MS, m/z = 232.12 [M+H].
表１に示されている通り、例２９〜７６は、本明細書で概説されているスキームおよび実施例に類似の手順により合成する。
【０１８９】
生物活性
ＧＣａｓｅ活性の阻害に対するＫｉ値の決定のためのアッセイ
様々な濃度の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製し、次いで５０ｍＭリン酸ナトリウム０．２５％（ｗ／ｖ）のタウロデオキシコール酸（ｄｅｘｏｙｃｈｏｌａｔｅ）ナトリウム、ｐＨ７．０からなる緩衝液に希釈した。ＧＣａｓｅ酵素（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手した組換え型ヒトＧＣａｓｅ）を同じ緩衝液中で０．１４３ｎＭに希釈した。反応液は、同じ緩衝液中の１０％ＤＭＳＯ中の２５μＬの６ｍＭ  ４−メチルウンベリフェロン−β−Ｄグルコピラノシド、１２．５μＬの酵素、および緩衝液中で希釈した、１２．５μＬの様々な濃度の試験化合物からなった。反応物中の最終濃度は０．０３６ｎＭ  ＧＣａｓｅ、３ｍＭ  ４−メチルウンベリフェロン−β−Ｄグルコピラノシド、および様々な濃度の阻害剤であった。酵素の添加により反応を開始し、３７℃で２０分進行させて、ＧＣａｓｅ活性を評価した。等量（５０μＬ）の０．５Ｍ  ＮａＯＨ、０．３Ｍグリシン、ｐＨ１０．５の添加により反応を停止した。励起に対して３６５ｎｍの波長でおよび発光に対して４５０ｎｍで、１データポイント当たり１０の測定という設定を使用して、Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４プレートリーダーで蛍光を測定した。酵素の添加なし、または阻害剤の添加なしのインキュベーションを使用して、酵素活性なしおよび最大酵素活性をそれぞれ定義した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、データを対数［阻害剤濃度］対応答曲線にフィッティングすることによって、ＩＣ50値を決定した。ＧＣａｓｅ活性を５０％阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度としてＩＣ50値を計算した。ｐＨ７．０の４−メチルウンベリフェロン−β−Ｄグルコピラノシドに対して７．９ｍＭのＧＣａｓｅ  Ｋｍを使用するＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を利用することによって、Ｋｉ値をＩＣ50値から決定した。
試験した本発明の化合物は、０．１ｎＭ〜５０μＭの範囲のＧＣａｓｅの阻害に対するＫｉ値を示している。
【０１９０】
見掛け浸透率（Ｐapp）の決定のためのアッセイ
双方向性の輸送をＬＬＣ−ＰＫ１細胞において評価することによって、見掛け浸透率（Ｐapp）を決定する。ＬＬＣ−ＰＫ１細胞は、堅い単層を形成することができ、したがって、これを使用して、側底側から先端側（Ｂ→Ａ）および先端側から側底側（Ａ→Ｂ）までの化合物のベクトル様輸送を評価することができる。
【０１９１】
Ｐappを決定するため、９６ウェルのトランスウェル培養プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）内にＬＬＣ−ＰＫ１細胞を培養する。試験化合物（１μＭ）を含有する溶液を、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを有するハンクス平衡塩溶液中に調製する。培養プレートの先端側（Ａ）または側底側（Ｂ）のいずれかの区画に基質溶液（１５０μＬ）を加え、緩衝液（１５０μＬ）を、化合物を含有する区画と反対の区画に加える。ｔ＝３時間において、５０μＬの試料を、試験化合物が供給され、９６ウェルプレート内に配置された単層の両側から取り出し、シンチラント（２００μＬ）または内部標準（１００μＬラベトロール１μＭ）を試料に加え、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）の液体シンチレーションカウンティングまたはＬＣＭＳ／ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ５０００トリプル四重極質量分析計）により濃度を決定する。［3Ｈ］ベラパミル（１μＭ）を陽性対照として使用する。実験は３回重複して実施する。
見掛け浸透率、Ｐappは、ｔ＝３時間において採取した試料に対して、以下の式により計算する：
【０１９２】
【数１】
2017502961.tif 000069
（式中、受容チャンバーの容量は０．１５ｍＬであり、膜の面積は０．１１ｃｍ2であり、初濃度は、ｔ＝３時間において、ドナーにおいて測定された濃度と、レシーバー区画において測定された濃度の合計であり、濃度のΔは、３時間におけるレシーバー区画の濃度であり、時間のΔは、インキュベーション時間（３×６０×６０＝１０８００秒）である。Ｐappは、１０-6ｃｍ／秒として表現される。Ｐapp（ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）は、ｔ＝３時間における、ＡからＢへの輸送に対するＰappと、ＢからＡへの輸送に対するＰappの平均である：
【０１９３】
【数２】
2017502961.tif 000070
上に記載されている結合アッセイからの代表的なデータが以下の表に示されている。比較のために、最初の２つの表の記入事項は、文献化合物である（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４−ジオールおよび（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジプロピルピペリジン−３，４−ジオールに対するデータを示している。
【０１９４】
【表２】
2017502961.tif 000071
2017502961.tif 000072
2017502961.tif 000073
2017502961.tif 000074
aHill et al. ChemBioChem 2011, 12, 2151に基づく。ＫｉはｐＨ７．０で測定。
【０１９５】
本発明は、１つまたは複数の実施形態に関して記載されている。しかし、特許請求の範囲に定義されているような本発明の範囲から逸脱することなく、いくつかの変化形および修正を作ることができることは当業者には明らかである。
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