(57)【要約】式Ｉａ又はＩｂ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書で定義された通りである］で表示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。また、炎症性疾患、例えば、関節炎の処置のための化合物を製造する方法及び同化合物を使用する方法も開示される。
2017521480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂで表される化合物であって：
【化２７】
2017521480.tif 000043
［式中、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０〜３であり、
ｐは、１又は２であり、
ｑは、１〜３であり、
ｒは、０〜２であり、
Ａは、結合、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−であり、
Ｄは、−Ｎ−又は−ＣＲｇ−であり、
Ｅは、−Ｎ−又は−ＣＲｈ−であり、
Ｇは、−Ｎ−又は−ＣＲｉ−であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の１つ又は２つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂであり、あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の３つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂであり、あるいは、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲｂであり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｃＲｄ−、又は−ＮＲｅ−であり、
Ｚは、ＣＲｆ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又は、非置換もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されていてもよい５〜７員の環を形成していてもよく、ここで、該環は、炭素環式であるか、又は、ここで、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４ならびにそれらが結合している原子の内の１つと共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されていてもよい５〜７員の環を形成していてもよく、ここで、該環は、炭素環式であるか、又は、ここで、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されており、
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はシアノであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、シアノ、又はオキソであり、
Ｒａは、水素、又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はシアノであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、ハロ、又は、非置換もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、又はヒドロキシルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はＲ９で１回以上置換されていてもよく、
あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく、該環は、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、
Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はＲ９で１回以上置換されていてもよく、
あるいは、Ｒｅ及びＲ７は、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく、
Ｒｆは、水素、ヒドロキシル、又は、非置換もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ａが＝ＣＨ−である場合、Ｒｆは存在せず、
Ｒｇは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒｇは、Ｒ３及びＲ４ならびにそれらが結合している原子の内の１つと共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されていてもよい５〜７員の環を形成していてもよく、ここで、該環は、炭素環式であってもよく、又は、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒｈは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｉは、水素又はＣ１〜６アルキルである］
ここで、下記：
４−（４−（（３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
６−（４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）インドリン；
（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
１−（４−（Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
５−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（（６−シアノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
２−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
９−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン；
２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）インドリン；
１−（５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル  メタンスルホナート；
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
３−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；
Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
６−フルオロ−２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−ベンジル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）アゼパン；
Ｎ−ベンジル−３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−イソブチルピリジン−２−スルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（メトキシ（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（（シアノメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−イソブチル−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド
から選択される、化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｘ
【化２８】
2017521480.tif 000044
［式中、
ｓが、０又は１であり、
ｔが、１又は２であり、
Ｊが、−ＣＲｊＲｋ−、−ＮＲｍ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり、
Ｒｊ、Ｒｋ、及びＲｍが、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである］
で表されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に許容し得る担体と、
請求項１又は２記載の化合物とを含む、
組成物。
【請求項４】
関節炎を処置するための方法であって、
有効量の請求項１又は２記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、
方法。
【請求項５】
治療活性物質として使用するための、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
関節炎を処置するための、請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項７】
関節炎を処置するための、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
関節炎を処置するための医薬を調製するための、請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項９】
本明細書で上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイドレセプター関連オーファンレセプターＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能をモデュレーションする化合物及び自己免疫疾患を処置するためのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患、例えば、リウマチ関節炎、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎の病理に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌型ＣＤ４＋  Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファンレセプターγ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞分化に必須の転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む、核ホルモンレセプターサブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、ＤＮＡにモノマーとして結合することにより、遺伝子転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的モデュレーションは、Ｔｈ１７細胞関連自己免疫疾患の発見及び開発方法として提唱されてきた。
【０００３】
したがって、自己免疫疾患、例えば、リウマチ関節炎、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎を処置するのに使用するための、ＲＯＲｃを阻害する化合物に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物であって：
【化１】
2017521480.tif 000003
［式中、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０〜３であり、
ｐは、１又は２であり、
ｑは、１〜３であり、
ｒは、０〜２であり、
Ａは、結合、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−であり、
Ｄは、−Ｎ−又は−ＣＲｇ−であり、
Ｅは、−Ｎ−又は−ＣＲｈ−であり、
Ｇは、−Ｎ−又は−ＣＲｉ−であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の１つ又は２つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂであり、あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の３つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂであり、あるいは、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲｂであり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｃＲｄ−、又は−ＮＲｅ−であり、
Ｚは、ＣＲｆ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又は、非置換もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されていてもよい５〜７員の環を形成していてもよく、ここで、該環は、炭素環式であるか、又は、ここで、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４ならびにそれらが結合している原子の内の１つと共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されていてもよい５〜７員の環を形成していてもよく、ここで、該環は、炭素環式であるか、又は、ここで、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されており、
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はシアノであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、シアノ、又はオキソであり、
Ｒａは、水素、又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はシアノであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、ハロ、又は、非置換もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、又はヒドロキシルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はＲ９で１回以上置換されていてもよく、
あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく、該環は、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、
Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はＲ９で１回以上置換されていてもよく、
あるいは、Ｒｅ及びＲ７は、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく、
Ｒｆは、水素、ヒドロキシル、又は、非置換もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ａが＝ＣＨ−である場合、Ｒｆは存在せず、
Ｒｇは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒｇは、Ｒ３及びＲ４ならびにそれらが結合している原子の内の１つと共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されていてもよい５〜７員の環を形成していてもよく、ここで、該環は、炭素環式であってもよく、又は、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒｈは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｉは、水素又はＣ１〜６アルキルである］、
ここで、下記：
４−（４−（（３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
６−（４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）インドリン；
（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
１−（４−（Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
５−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（（６−シアノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
２−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
９−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン；
２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）インドリン；
１−（５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル  メタンスルホナート；
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
３−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；
Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
６−フルオロ−２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−ベンジル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）アゼパン；
Ｎ−ベンジル−３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−イソブチルピリジン−２−スルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（メトキシ（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（（シアノメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−イソブチル−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド
から選択される、化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００５】
また、本発明は、本化合物を含む医薬組成物、本化合物を使用する方法、及び本化合物を製造する方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
特に断りない限り、明細書及び特許請求の範囲を含めて、本願で使用される下記用語は、下記で与えられた定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形である「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他の方法で明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
【０００７】
「アルキル」は、一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味し、炭素及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロプル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−へキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖で一価の炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖で一価の炭化水素基、例えば、エテニル、プロぺニルなどを意味する。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖で一価の炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖で一価の炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖で飽和の二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖で飽和の二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１１】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に使用することができ、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキル部分である）で表示される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
アルコキシアルキルは、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたアルキルであり、Ｒｂは、本明細書で定義されたアルキレンである）で表示される部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１３】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルコキシである）で表示される基を意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルコキシである）で表示される基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される基を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルコキシである）で表示される基を意味する。
【００１８】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルコキシである）で表示される基を意味する。
【００１９】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンである）で表示される基を意味する。
【００２０】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される基を意味する。
【００２１】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される基を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’’は、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される基を意味する。
【００２７】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されたアルキルである）で表示される部分を意味する。このため、「アミノ」は、「アルキルアミノ（式中、Ｒ及びＲ’の内の一方は、アルキルであり、他方は、水素である）」及び「ジアルキルアミノ（式中、Ｒ及びＲ’は、両方ともアルキルである）」を含む。
【００２８】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアミノである）で表示される基を意味する。
【００２９】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されたアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００３１】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（基中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアミノであり、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」をそれぞれ提供することができる。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００３２】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（基中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアミノであり、Ｒは、本明細書で定義されたアルキルである）を意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００３４】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されたアルキルである）で表示される基を意味する。
【００３５】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキニルである）で表示される基を意味する。
【００３６】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式の芳香環からなる、一価で環状の芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書で定義されたように置換されていることができる。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを含むが、これらに限定されない。それらは、場合により、本明細書で定義されたように置換されていることができる。
【００３７】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用することができ、基−ＲａＲｂ（基中、Ｒａは、本明細書で定義されたアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書で定義されたアリール基である）を意味する。例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが、アリールアルキルの例である。
【００３８】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアリールである）で表示される基を意味する。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアリールである）で表示される基を意味する。
【００４０】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’’は、本明細書で定義されたアリールである）で表示される基を意味する。
【００４１】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に使用することができ、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表示される基を意味する。
【００４２】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’’は、シアノ又はニトリルである）で表示される部分を意味する。
【００４３】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価で飽和の炭素環部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換、又は、アルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により、本明細書で定義されたように、置換されていてもよい。特に断りない限り、シクロアルキルは、場合により、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルなどを含み、それらの部分的に不飽和な（シクロアルケニル）誘導体を含むが、これらに限定されない。Ｒ’’は、本明細書で定義されたシクロアルキルである。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’’は、本明細書で定義されたシクロアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００４４】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたシクロアルキルである）で表示される基を意味する。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子を有する単環式又は二環式の基を意味する。ただし、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあるであろうことが理解される。「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、アルキレンである）で表示される部分を意味する。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書で定義されたように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含むが、これらに限定されない。それらはそれぞれ、場合により、本明細書で定義されたように置換されていることができる。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたヘテロアリールである）で表示される基を意味する。
【００４７】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたヘテロアリールである）で表示される基を意味する。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたヘテロアリールである）で表示される基を意味する。
【００４９】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’’は、本明細書で定義されたヘテロアリールである）で表示される基を意味する。
【００５０】
「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハライド」という用語は、互換的に使用することができ、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００５１】
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素が同じか又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
【００５２】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたハロアルキル部分である）で表示される部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５３】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００５４】
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環からなり、１、２、又は３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を包含する、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書で定義されたように置換されていることができる。ヘテロシクリル部分の例は、置換されていてもよいピぺジリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含むが、これらに限定されない。このようなヘテロシクリルは、場合により、本明細書で定義されたように置換されていてもよい。
【００５５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたヘテロシクリルである）で表示される部分を意味する。
【００５６】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたヘテロシクリルである）で表示される部分を意味する。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたヘテロシクリルである）で表示される部分を意味する。
【００５８】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたヒドロキシアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００５９】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されたアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたヒドロキシアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００６０】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されたアルキルであり、Ｒ’’は、本明細書で定義されたヒドロキシアルキルである）で表示される部分を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンである）で表示される基を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたアルキレンである）で表示される基を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、同じでも又は異なってもよい）で表示される基を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上、例えば、１、２、又は３つのヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されたアルキル部分を意味する。ただし、同じ炭素原子は、２つ以上のヒドロキシ基を有さないという条件である。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２、又は３つの水素原子がヒドロキシ置換基で置換されている、本明細書で定義されたシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロへキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、二重結合を有する酸素）で表示される基を意味する。このため、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【００６７】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に使用することができ、ヒドロキシで少なくとも１回、及び、アルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。このため、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【００６８】
「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）で表示される基を意味する。
【００６９】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）で表示される基を意味する。
【００７０】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表示される基を意味する。
【００７１】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）で表示される基を意味する。
【００７２】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」部分に関連して使用する場合、「場合により置換されている」は、このような部分が、置換されていなくてもよく（すなわち、全てのオープン価が水素原子により占有されている）、又は、本明細書に関連する特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００７３】
「脱離基」は、合成有機化学において、それと通常結合している基、すなわち、置換反応条件下において置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００７４】
「モデュレーター」は、ターゲットと相互作用する分子を意味する。該相互作用は、本明細書で定義されたように、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
「任意の」又は「場合により」は、その後に記載されたイベント又は状況が必ずしも起こる必要がなくてもよいことを意味し、該記載は、イベント又は状況が起こる例及びそれが起こらない例を含む。
【００７６】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、症状、兆候、障害、又は適応症を意味する。
【００７７】
「不活性な有機溶媒」又は「不活性な溶媒」は、溶媒がそれと併せて記載された反応条件下において不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に断りない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性な溶媒である。
【００７８】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に、安全で、非毒性で、生物学的にも又はその他にも望ましくなくもない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医及びヒトの薬学的用途に許容可能であるものを含む。
【００７９】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書で定義された薬学的に許容し得る、親化合物の所望の薬理学的活性を保持している塩を意味する。
【００８０】
薬学的に許容し得る塩に対する全ての言及は、本明細書で定義されたように、同じ酸付加塩の溶媒付加型（溶媒和物）又は結晶型（多型）を含むと理解されたい。
【００８１】
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、多官能性化合物中の１つの反応性部位を選択的にブロックすることにより、合成化学においてそれと従来法により会合させる目的において、別の保護されていない反応性部位で、化学反応を選択的に行うことができる基を意味する。本発明の特定のプロセスは、反応物質中に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子をブロックする保護基による。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において、互換的に使用され、窒素原子を合成手順中の望ましくない反応に対して保護することを意図したそれらの有機基を意味する。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含むが、これらに限定されない。当業者には、除去が容易な基、及びその後の反応に耐える基を選択する方法は公知であろう。
【００８２】
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加型を意味する。一部の化合物は、その結晶固体状態において、固定されたモル比の溶媒分子を補える傾向を有するため、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合には、形成された溶媒和物は、水和物である。溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する１つの物質との組み合わせにより形成される。このような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。
【００８３】
「関節炎」は、身体の関節に対する損傷及びこのような関節損傷に関連する痛みを生じる疾患又は症状を意味する。関節炎は、リウマチ関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、脊椎関節症、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節性症状を含む。
【００８４】
「呼吸障害」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを意味するが、これらに限定されない。
【００８５】
胃腸障害（「ＧＩ障害」）は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛障害及び他の疝痛障害、腎臓疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨張関連疼痛などを意味するが、これらに限定されない。
【００８６】
「痛み」は、炎症性疼痛、手術性疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、火傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス、寄生虫、もしくは細菌感染、外傷後傷害、又は過敏性腸症候群に関連する痛みを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、任意のメンバーの哺乳類クラスを意味し、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類、例えば、ラット、マウス、及びモルモットを含む実験動物などを含むが、これらに限定されない。非哺乳類の例は、トリなどを含むが、これに限定されない。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を指さない。
【００８８】
「治療的に有効な量」は、疾患状態を処置するために対象に投与された場合、疾患状態についてのこのような処置を達成するのに十分な化合物量を意味する。「治療的に有効な量」は、本化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、投与の経路及び形態、担当する医療又は獣医学実務家の判断、ならびに他の要因により変動するであろう。
【００８９】
変動部分に言及した場合、「上記で定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」という用語は、変動部分の広い定義及び必要に応じて特定の定義を参照することにより包含する。
【００９０】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、特に、疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態の進行又はその臨床兆候を停止させること、及び／又は、疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態又はその臨床兆候の一時的もしくは永続的回帰を生じさせることを含む。
【００９１】
化学反応に言及した場合、「処理すること」、「接触させること」、及び「反応させること」という用語は、示された及び／又は所望の生成物を生成するのに適した条件下において、２つ以上の試薬を加えること又は混合することを意味する。該示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じることを必要としない場合があることを理解されたい。すなわち、該示された及び／又は所望の生成物の形成を最終的にもたらす、混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在する場合がある。
【００９２】
学名及び構造
一般的に、本願で使用される学名及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づいている。本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子に存在する任意のオープン価は、特に断りない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上のオープン価と共に示され、可変部分、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃがヘテロアリール環上に示される場合、このような可変部分は、オープン価の窒素に結合又は連結することができる。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学がキラル中心について示されない場合、そのキラル中心に関連する両エナンチオマーが、その構造に包含される。本明細書で示された構造が、複数の互変異性型において示すことができる場合、全てのこのような互変異性体は、その構造に包含される。本明細書における構造において表される原子は、このような原子の全ての天然同位体を包含することを意図している。このため、例えば、本明細書において表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むのを意味する。炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４の同位体を含むのを意味する。本発明の化合物の１つ以上の炭素原子は、ケイ素原子により置換することができる。本発明の化合物の１つ以上の酸素原子は、硫黄又はセレン原子により置換することができることが考慮される。
【００９３】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物であって：
【化２】
2017521480.tif 000004
［式中、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０〜３であり、
ｐは、１又は２であり、
ｑは、１〜３であり、
ｒは、０〜２であり、
Ａは、結合、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−であり、
Ｄは、−Ｎ−又は−ＣＲｇ−であり、
Ｅは、−Ｎ−又は−ＣＲｈ−であり、
Ｇは、−Ｎ−又は−ＣＲｉ−であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の１つ又は２つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂであり、あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の３つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂであり、あるいは、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲｂであり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｃＲｄ−、又は−ＮＲｅ−であり、
Ｚは、ＣＲｆ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又は、非置換もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されていてもよい５〜７員の環を形成していてもよく、ここで、該環は、炭素環式であるか、又は、ここで、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４ならびにそれらが結合している原子の内の１つと共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されていてもよい５〜７員の環を形成していてもよく、ここで、該環は、炭素環式であるか、又は、ここで、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されており、
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はシアノであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はオキソであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、シアノ、又はオキソであり、
Ｒａは、水素、又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はシアノであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、ハロ、又は、非置換もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、又はヒドロキシルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はＲ９で１回以上置換されていてもよく、
あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく、該環は、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、
Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はハロで１回以上置換されていてもよく、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル部分は、非置換又はＲ９で１回以上置換されていてもよく、
あるいは、Ｒｅ及びＲ７は、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成していてもよく、
Ｒｆは、水素、ヒドロキシル、又は、非置換もしくはハロで１回以上置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ａが＝ＣＨ−である場合、Ｒｆは存在せず、
Ｒｇは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒｇは、Ｒ３及びＲ４ならびにそれらが結合している原子の内の１つと共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されていてもよい５〜７員の環を形成していてもよく、ここで、該環は、炭素環式であってもよく、又は、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒｈは、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｉは、水素又はＣ１〜６アルキルである］、
ここで、下記：
４−（４−（（３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
６−（４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）インドリン；
（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
１−（４−（Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
５−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（（６−シアノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
２−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
９−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン；
２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）インドリン；
１−（５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル  メタンスルホナート；
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
３−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソブチルピリジン−３−スルホンアミド；
１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；
Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
６−フルオロ−２−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−ベンジル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）アゼパン；
Ｎ−ベンジル−３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−イソブチルピリジン−２−スルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−１−（（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（メトキシ（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（（シアノメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−Ｎ−イソブチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−イソブチル−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチルベンゼンスルホンアミド
から選択される、化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００９４】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉａのものである。
【００９５】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉｂのものである。
【００９６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａが、＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である場合、Ｚは、ＣＲｆである。
【００９７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａが、＝ＣＨ−である場合、Ｒｆは存在しない。
【００９８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｍは、０である。
【００９９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｍは、１である。
【０１００】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｎは、０である。
【０１０１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｎは、１である。
【０１０２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｎは、２である。
【０１０３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｎは、３である。
【０１０４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｐは、１である。
【０１０５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｐは、２である。
【０１０６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｑは、１又は２である。
【０１０７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｑは、２又は３である。
【０１０８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｑは、１である。
【０１０９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｑは、２である。
【０１１０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｑは、３である。
【０１１１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｒは、０〜２である。
【０１１２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｒは、０又は１である。
【０１１３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｒは、０である。
【０１１４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｒは、１である。
【０１１５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、ｒは、２である。
【０１１６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−である。
【０１１７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、結合、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−である。
【０１１８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、結合、−ＮＲａ−、又は−Ｏ−である。
【０１１９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、結合である。
【０１２０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、−ＣＨ２−である。
【０１２１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、＝ＣＨ−である。
【０１２２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【０１２４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、−ＮＲａ−である。
【０１２５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、−Ｏ−である。
【０１２６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、−Ｓ−である。
【０１２７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、−ＳＯ２−である。
【０１２８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ａは、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−である。
【０１２９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｄは、−Ｎ−である。
【０１３０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｄは、−ＣＲｇ−である。
【０１３１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｅは、−Ｎ−である。
【０１３２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｅは、−ＣＲｈ−である。
【０１３３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｇは、−Ｎ−である。
【０１３４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｇは、−ＣＲｉ−である。
【０１３５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の１つ又は２つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂである。
【０１３６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の３つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂである。
【０１３７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲｂである。
【０１３８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の１つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂである。
【０１３９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内の２つは、Ｎであり、他のものは、ＣＲｂである。
【０１４０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲｂである。
【０１４１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、ＣＲｂである。
【０１４２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲｂである。
【０１４３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ３及びＸ４は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ２は、ＣＲｂである。
【０１４４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ２及びＸ４は、Ｎであり、Ｘ１及びＸ３は、ＣＲｂである。
【０１４５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｘ１及びＸ４は、Ｎであり、Ｘ２及びＸ３は、ＣＲｂである。
【０１４６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＲｃＲｄ−、又は−ＮＲｅ−である。
【０１４７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｙは、−ＣＲｃＲｄ−又は−ＮＲｅ−である。
【０１４８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１４９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｙは、−Ｓ−である。
【０１５０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｙは、−ＳＯ２−である。
【０１５１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｙは、−ＣＲｃＲｄ−である。
【０１５２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｙは、−ＮＲｅ−である。
【０１５３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｚは、ＣＲｆである。
【０１５４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｚは、Ｎである。
【０１５５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｚは、ＣＨである。
【０１５６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素である。
【０１５７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ１は、水素である。
【０１５８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ１は、非置換又はハロで１回以上置換されていることができるＣ１〜６アルキルである。
【０１５９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１６０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ２は、水素である。
【０１６１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ２は、非置換又はハロで１回以上置換されていることができるＣ２〜６アルキルである。
【０１６２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルキルである。
【０１６３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ３は、水素である。
【０１６４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ３は、非置換又はハロで１回以上置換されていることができるＣ３〜６アルキルである。
【０１６５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ３は、Ｃ３〜６アルキルである。
【０１６６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ４は、水素である。
【０１６７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ４は、非置換又はハロで１回以上置換されていることができるＣ４〜６アルキルである。
【０１６８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ４〜６アルキルである。
【０１６９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されている場合がある５〜７員の環を形成し、ここで、該環は、炭素環式であるか、又は、ここで、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されている。
【０１７０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換されていることができる。
【０１７１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１７２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ５は、ハロ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１７３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。
【０１７４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１７５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１７６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ５は、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１７７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４ならびにそれらが結合している原子の内の１つと共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されている場合がある５〜７員の環を形成し、ここで、該環は、炭素環式であるか、又は、ここで、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されている。
【０１７８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はシアノである。
【０１７９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、又はハロである。
【０１８０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１８１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ６は、ハロである。
【０１８２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシである。
【０１８３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ６は、シアノである。
【０１８４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ６は、ハロ又はトリフルオロメチルである。
【０１８５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ７及びＲ８は、水素である。
【０１８６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ７は、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【０１８７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ７は、水素である。
【０１８８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１８９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ７は、ヒドロキシルである。
【０１９０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ７は、ハロである。
【０１９１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ８は、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【０１９２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ８は、水素である。
【０１９３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１９４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ８は、ハロである。
【０１９５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ８は、ヒドロキシルである。
【０１９６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ８は、オキソである。
【０１９７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成する。
【０１９８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、各Ｒ９は、独立して、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、又はオキソである。
【０１９９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ９は、ハロである。
【０２００】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ９は、ヒドロキシルである。
【０２０１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルコキシである。
【０２０２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルである。
【０２０３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ９は、アミノである。
【０２０４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル−アミノである。
【０２０５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ９は、ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノである。
【０２０６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ９は、シアノである。
【０２０７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒ９は、オキソである。
【０２０８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒａは、水素である。
【０２０９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２１０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｃ及びＲｄは、水素である。
【０２１１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、又はハロである。
【０２１２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ、又はハロ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０２１３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｂは、水素である。
【０２１４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｂは、ハロである。
【０２１５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｃは、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、又はハロ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０２１６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｃは、水素である。
【０２１７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｃは、ハロである。
【０２１８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２１９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｃは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０２２０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ヒドロキシル、又はハロ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０２２１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、又はＣ１〜６アルキル−スルホニルアミノである。
【０２２２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、水素である。
【０２２３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２２４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ３〜６シクロアルキルである。
【０２２５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルである。
【０２２６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、ハロである。
【０２２７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル−カルボニルである。
【０２２８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニルである。
【０２２９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニルである。
【０２３０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルである。
【０２３１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニルである。
【０２３２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニルである。
【０２３３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、アミノカルボニルである。
【０２３４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２３５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２３６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、アミノスルホニルである。
【０２３７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２３８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２３９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、シアノである。
【０２４０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルコキシである。
【０２４１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノである。
【０２４２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、アミノである。
【０２４３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノである。式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノである。
【０２４４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、ハロ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０２４５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、ヒドロキシルである。
【０２４６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニルである。
【０２４７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−スルホニルである。
【０２４８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニルである。
【０２４９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニルである。
【０２５０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｄは、カルボキシである。
【０２５１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成し、該環は、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む。
【０２５２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニル、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２５３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、水素である。
【０２５４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２５５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ３〜６シクロアルキルである。
【０２５６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルである。
【０２５７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル−カルボニルである。
【０２５８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ３〜６シクロアルキル−カルボニルである。
【０２５９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−カルボニルである。
【０２６０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルである。
【０２６１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ３〜６シクロアルキル−スルホニルである。
【０２６２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−スルホニルである。
【０２６３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、アミノカルボニルである。式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２６４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２６５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、アミノスルホニルである。
【０２６６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２６７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２６８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニルである。
【０２６９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、シアノ−Ｃ１〜６アルキル−スルホニルである。
【０２７０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル−カルボニルである。
【０２７１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニルである。
【０２７２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅは、カルボキシである。
【０２７３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｅ及びＲ７は、それらが結合している原子と共に、４、５、６、又は７員の環を形成する。
【０２７４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｆは、水素である。
【０２７５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２７６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｆは、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【０２７７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｆは、ヒドロキシルである。
【０２７８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｆは存在しない。
【０２７９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｇは、水素である。
【０２８０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２８１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｇは、Ｒ３及びＲ４ならびにそれらが結合している原子の内の１つと共に、非置換又はＣ１〜６アルキルで１回以上置換されている場合がある５〜７員の環を形成する。ここで、該環は、炭素環式であることができ、又は、該環員の内の１つは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されていることができる。
【０２８２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｈは、水素である。
【０２８３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｈは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２８４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｉは、水素である。
【０２８５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様では、Ｒｉは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２８６】
式Ｉａの特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｇ：
【化３】
2017521480.tif 000005
［式中、
ｓは、０〜２であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、又はハロ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書で定義された通りである］
のもの又はそれらの薬学的に許容し得る塩であることができる。
【０２８７】
式ＩＩａ〜ＩＩｇの特定の実施態様では、ｓは、０又は１である。
【０２８８】
式ＩＩａ〜ＩＩｇの特定の実施態様では、ｓは、０である。
【０２８９】
式ＩＩａ〜ＩＩｇの特定の実施態様では、ｓは、１である。
【０２９０】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、及びＩＩｇの特定の実施態様では、各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル又はハロである。
【０２９１】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、及びＩＩｇの特定の実施態様では、各Ｒ１０は、独立して、メチル又はフルオロである。
【０２９２】
特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＩａのものである。
【０２９３】
特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＩｂのものである。
【０２９４】
特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＩｃのものである。
【０２９５】
特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＩｄのものである。
【０２９６】
特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＩｅのものである。
【０２９７】
特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＩｆのものである。
【０２９８】
特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＩｇのものである。
【０２９９】
式Ｉａの特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＩＩ：
【化４】
2017521480.tif 000006
［式中、
Ａ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０は、本明細書で定義された通りである］
のもの又はその薬学的に許容し得る塩であることができる。
【０３００】
式Ｉａの特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＶ：
【化５】
2017521480.tif 000007
［式中、
Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０は、本明細書で定義された通りである］
のもの又はその薬学的に許容し得る塩であることができる。
【０３０１】
式Ｉａの特定の実施態様では、目的の化合物は、式Ｖ：
【化６】
2017521480.tif 000008
［式中、
Ａ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０は、本明細書で定義された通りである］
のもの又はその薬学的に許容し得る塩であることができる。
【０３０２】
式Ｉａの特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＶＩ：
【化７】
2017521480.tif 000009
［式中、
Ｙ、Ｚ、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１０は、本明細書で定義された通りである］
のもの又はその薬学的に許容し得る塩であることができる。
【０３０３】
式Ｉａの特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＶＩＩ：
【化８】
2017521480.tif 000010
［式中、
ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲｅは、本明細書で定義された通りである］
のもの又はその薬学的に許容し得る塩であることができる。
【０３０４】
式Ｉａの特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化９】
2017521480.tif 000011
［式中、
ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲｅは、本明細書で定義された通りである］
のもの又はその薬学的に許容し得る塩であることができる。
【０３０５】
式Ｉａの特定の実施態様では、目的の化合物は、式ＩＸ：
【化１０】
2017521480.tif 000012
［式中、
ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲｅは、本明細書で定義された通りである］
のもの又はその薬学的に許容し得る塩であることができる。
【０３０６】
式Ｉａの特定の実施態様では、目的の化合物は、式Ｘ：
【化１１】
2017521480.tif 000013
［式中、
ｓは、０又は１であり、
ｔは、１又は２であり、
Ｊは、−ＣＲｊＲｋ−、−ＮＲｍ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり、
Ｒｊ、Ｒｋ、及びＲｍは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである］
のものであることができる。
【０３０７】
式Ｘの特定の実施態様では、ｓは、０である。
【０３０８】
式Ｘの特定の実施態様では、ｓは、１である。
【０３０９】
式Ｘの特定の実施態様では、ｔは、１である。
【０３１０】
式Ｘの特定の実施態様では、ｔは、２である。
【０３１１】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｊは、−ＣＲｊＲｋ−である。
【０３１２】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｊは、−ＮＲｍ−である。
【０３１３】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｊは、−Ｏ−である。
【０３１４】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｊは、−Ｓ−である。
【０３１５】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｒｊは、水素である。
【０３１６】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｒｊは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０３１７】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｒｋは、水素である。
【０３１８】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｒｋは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０３１９】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｒｍは、水素である。
【０３２０】
式Ｘの特定の実施態様では、Ｒｍは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０３２１】
また、本発明は、ＲＯＲｃレセプターにより媒介され、又は、同ＲＯＲｃレセプターと他の方法で関連する疾患又は症状を処置するための方法であって、
有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０３２２】
該疾患は、関節炎、例えば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、筋硬化症、ループス、又はシェーグレン病、喘息、又はＣＯＰＤであることができる。
【０３２３】
該疾患は、関節炎、例えば、リウマチ性関節炎又は骨関節炎であることができる。
【０３２４】
該疾患は、乾癬、筋硬化症、ループス、又はシェーグレン病であることができる。
【０３２５】
該疾患は、喘息又はＣＯＰＤであることができる。
【０３２６】
該疾患は、乾癬であることができる。
【０３２７】
該疾患は、筋硬化症であることができる。
【０３２８】
本発明の方法の代表的化合物は、以下の実験例に示される。
【０３２９】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載された例示的な合成反応スキームで示された、各種の方法により製造することができる。
【０３３０】
これらの化合物を調製するのに使用される開始材料及び試薬は、一般的には、商業的な供給元、例えば、Aldrich Chemical Co.から入手でき、又は、当業者に公知の文献に開示された以下の方法により調製されるかのいずれかである。参考文献は：例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5、及びSupplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40において説明される。下記合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに対して、種々の変更をすることができ、本願に含まれる開示を参照して、当業者に提案されるであろう。
【０３３１】
合成反応スキームの出発物質及び中間体を、必要に応じて、従来技術を使用して単離し、精製することができる。同従来技術は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない。このような材料を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手法を使用して特徴付けることができる。
【０３３２】
特に断りない限り、本明細書で記載された反応を、不活性な雰囲気下、大気圧において、約−７８℃〜約１５０℃、例えば、約０℃〜約１２５℃、又は便利に、約室温（又は雰囲気温度）、例えば、約２０℃の反応温度範囲で行うことができる。
【０３３３】
以下のスキームＡは、式Ｉａ（式中、Ｘは、脱離基であり、それぞれ独立して、同一でも又は異なってもよく、ｍ、ｎ、ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書で記載された通りである）で表示される特定の化合物を調製するのに使用可能な１つの合成手順を例示する。
【化１２】
2017521480.tif 000014
【０３３４】
スキームＡの工程１において、アリール又はアラルキルスルホニルハライド化合物ａを、アリール又はアラルキルアミン化合物ｂと反応させて、アリールスルホンアミド化合物ｃを与える。工程１の反応を、極性の非プロトン性溶媒中において、三級アミンの存在下で行うことができる。
【０３３５】
工程２において、Ｎ−アルキル化を、化合物ｃをアルキル化剤ｄ（例えば、アルキルハライド又はアルキルトリフラートであることができる）で処理することにより行って、アリールスルホンアミド化合物ｅを生成する。この反応を、例として、極性の非プロトン性溶媒条件下において行うことができる。
【０３３６】
ついで、工程３ａにおける化合物ｅと環状アミンｆとの反応により、本発明の式Ｉで表示される化合物であるアリールスルホンアミドｇを与えることができる。工程３ａの反応を、非極性溶媒中において、適切なパラジウム触媒の存在下で行うことができる。あるいは、化合物ｅを、工程３ｂにおいて、アルコール化合物ｈで処理して、本発明の式Ｉで表示される化合物であるアリールスルホンアミド化合物ｉを生成することができる。工程３ｂの反応を、極性溶媒中において、無水条件下で、かつ、アルカリ金属ハライド塩基の存在下において行うことができる。
【０３３７】
さらに別の代替手段において、化合物ｅは、環状アミンｉとの反応を経て、本発明の式Ｉで表示される化合物であるアリールスルホンアミド化合物ｋを与えることができる。工程３ｃの反応を、非極性溶媒中において、適切なパラジウム触媒の存在下で行うことができる。
【０３３８】
スキームＡの手順において、多くのバリエーションが可能であり、それ自体を当業者に提供するであろう。例えば、特定の実施態様では、アミン化合物ｂを、工程１の前に、試薬ｄによりアルキル化することができる。種々の保護基戦略を、スキームＡの反応において使用することができる。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、以下の実施例に記載されている。
【０３３９】
医薬組成物の投与
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体と、場合により、他の治療成分及び／又は予防成分とを含む、医薬組成物を含む。
【０３４０】
一般的には、本発明の化合物は、同様の有用性を果たす薬剤に許容された方式の投与のいずれかにより、治療的有効量で投与されるであろう。適切な用量範囲は、数多くの要因、例えば、処置されるべき疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効能、投与の経路及び形態、投与が向けられる適応症、及び関与する医療専門家の優先度及び経験に応じて、典型的には、日量１〜５００mg、例えば、日量１〜１００mg、及び最も好ましくは、日量１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者は、過度の思考錯誤をすることなく、個人の知識及び本願の開示に基づいて、所定の疾患のための本発明の化合物の治療的有効量を確認することができるであろう。
【０３４１】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、又は非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内を含む）の投与に適したものを含む医薬製剤として、又は、吸入又はガス注入による投与に適した形態で投与することができる。投与の特定の方法は、一般的には、都合の良い日量計画を使用する経口である。同計画は、苦痛の程度に従って調節することができる。本発明の１つ以上の化合物を、１つ以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位用量の形態に加えることができる。医薬組成物及び単位投与の形態は、従来の成分を従来の割合で、更なる活性化合物又は原理の有無を問わず含むことができる。単位投与形態は、利用される意図した日量範囲にふさわしい任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。医薬組成物を、固体、例えば、錠剤、充填カプセル剤、半固体、粉末剤、持続放出型製剤、又は液体、例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口用途の充填カプセル剤、又は、直腸もしくは膣投与用の坐剤の形態において、又は、非経口用途の無菌注射液剤の形態において利用することができる。したがって、錠剤あたりに、約１（１）ミリグラム 活性成分、又はより広く、約０．０１〜１００ミリグラムを含有する製剤が、各単位投与形態に適している。
【０３４２】
本発明の化合物を、広い各種の経口投与形態に配合することができる。医薬組成物及び投与形態は、活性成分として、本発明の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含むことができる。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれでもよい。固体状調製物は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カッシェ剤、坐剤、及び分散顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、溶解剤、滑剤、懸濁化剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用することができる、１つ以上の物質であることができる。粉末剤において、担体は、一般的には、微細に細分化された活性成分との混合物である微細に細分化された固体である。錠剤において、活性成分を、一般的には、適切な割合において必須の結合能を有する担体と混合し、所望の形状及びサイズに打錠する。粉末剤及び錠剤は、約１〜約７０パーセント 活性化合物を含有することができる。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどを含むが、これらに限定されない。「調製物」という用語は、活性化合物と担体としてのカプセル化材料との製剤を含むことを意図している。ここで、得られたカプセルは、担体を伴う又は担体を伴わない活性成分を担体により取り囲み、それとの会合状態にある。同様に、カッシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カッシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体状であることができる。経口投与に適した他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を含む液状調製物、又は、使用直前に液状調製物に変換されることを意図した固体状調製物を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液中において調製することができ、又は、乳化剤、例えば、レクチン、ソルビタン、モノオレアート、もしくはアカシアなどを含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香味料、安定剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微細に細分化された活性成分を、粘性材料、例えば、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製することができる。液体状調製物は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、バッファー、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有することができる。
【０３４３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続的な注入による）用に配合することができ、アンプル、予め充填したシリンジ、少量注入、又は複数回投与容器中に、加えられた保存剤と共に、単位投与形態で提供することができる。本組成物は、油性又は水性媒体中での懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤としてこのような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、エチルオレアート）を含み、配合剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、もしくは懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌分離により、又は、適切な媒体、例えば、無菌の発熱物質を含まない水による使用前構成のための、溶液からの凍結乾燥により得られた粉末状であることができる。
【０３４４】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、もしくはローション剤として、又は、経皮パッチとして、表皮への局所投与用に配合することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基材と共に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して配合することができる。ローション剤は、水性又は油性の基材と共に配合することができ、一般的には、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有するであろう。口への局所投与に適した製剤は、味付きの基材、通常、スクロース及びアカシア又はトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；不活性な基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含むトローチ剤；ならびに、適切な液体担体中に活性成分を含むうがい剤を含む。
【０３４５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に配合することができる。低融点ワックス、例えば、まず、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を溶融し、活性成分を、例えば、撹拌により均一に分散させる。ついで、溶融した均一混合物を、都合の良いサイズの型に注入し、冷却し、固化させる。
【０３４６】
本発明の化合物は、膣投与用に配合することができる。活性成分に加えて、このような担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、又は噴霧剤が、当技術分野において、妥当であると公知である。
【０３４７】
目的の化合物は、鼻投与用に配合することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の手段により、例えば、点滴器、ピペット、又は噴霧器により、鼻腔に直接適用する。本製剤は、単回又は多数回投与形態で提供することができる。点滴器又はピぺットの後者の例では、これは、適切な所定量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することにより達成することができる。噴霧器の場合には、これは、例えば、霧化スプレーポンプの手段により達成することができる。
【０３４８】
本発明の化合物は、特に、気道に対する、鼻内投与を含むエアロゾル投与用に配合することができる。本化合物は、一般的には、例えば、５マイクロメートル以下のオーダーの、小さな粒径を有するであろう。このような粒径は、当技術分野において公知の手段により、例えば、微粒子化により得ることができる。活性成分は、適切な噴霧剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、もしくは二酸化炭素、又は他の適切なガスを共に圧縮パックで提供される。また、エアロゾル剤は、都合良く、界面活性剤、例えば、レシチンも含有することができる。薬剤量を、測定値により制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の状態、例えば、適切な粉末基材、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の本化合物の粉末混合物で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位投与形態において、例えば、粉末剤が吸入手段により投与することができる、ゼラチン又はブリスターパックなどのカプセル又はカートリッジにおいて提供することができる。
【０３４９】
必要に応じて、製剤を、活性成分の持続性又は徐放性放出投与に採用される腸溶コーティングを使用して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬剤送達デバイスに配合することができる。これらの送達システムは、本化合物の持続性放出が必要な場合、及び、処置計画による患者コンプライアンスが重要である場合に有益である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚接着固体支持体に付着する。また、対象となる化合物は、浸透性向上剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続性放出送達システムは、皮下層内に、外科手術又は注入により、皮下に挿入される。皮下インプラントは、液体可溶性膜、例えば、シリコーンラバー又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を被包する。
【０３５０】
医薬調製物は、単位投与形態にあることができる。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与形態は、パッケージ化調製物、分離量の調製物を含有するパッケージ、例えば、パック錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤であることができる。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カッシェ剤、又はロゼンジ剤自体であることができ、又は、適切な数のパック状のこれらのいずれかであることができる。
【０３５１】
他の適切な薬学的な担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載される。
【０３５２】
有用性
本発明の化合物は、一般的には、免疫障害の処置に有用である。本化合物は、リウマチ関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、脊椎関節症、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、ならびに他の関節性症状を含む関節炎の処置に使用することができる。
【０３５３】
本化合物は、呼吸障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などの処置に使用することができる。
【０３５４】
本化合物は、胃腸障害（「ＧＩ障害」）、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛障害及び他の疝痛障害、腎臓疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨張関連疼痛などの処置に使用することができる。
【０３５５】
本化合物は、疼痛症状、例えば、炎症性疼痛、関節性疼痛、手術性疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、火傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス、寄生虫、もしくは細菌感染、外傷後傷害、又は過敏性腸症候群に関連する疼痛の処置に使用することができる。
【実施例】
【０３５６】
下記調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施するのを可能にするために与えられる。下記調製及び実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではなく、単に、本発明の実例及び代表例であると考えられるべきである。
【０３５７】
特に断りない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏（℃）である。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接生じることを必要としない場合があることを理解されたい。すなわち、該示された及び／又は所望の生成物の形成を最終的にもたらす、混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在する場合がある。下記略称を、調製及び実施例に使用することができる。
【０３５８】
全体的な実験
ＬＣＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー−保持時間（ＲＴ）を質量スペクトル（ＬＣＭＳ）測定により決定し、関連する質量イオンは、下記方法の内の１つにより行った。
【０３５９】
方法Ａ：
化合物を、下記条件を使用して分析した。実験を、ＵＶダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラーを備える、Hewlett Packard HP1100 LCシステムに連結されたWaters ZMD単一四重極質量分析計において行った。この分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、Phenomenex Luna  ３ミクロン  Ｃ１８（２）３０×４．６mmカラムを、雰囲気温度及び流速２．０mL/分で使用する。最初の溶媒系を、０．１％ ギ酸を含有する９５％ 水（溶媒Ａ）及び０．１％ ギ酸を含有する５％ アセトニトリル（溶媒Ｂ）を、最初の０．５分間とし、続けて、５％ 溶媒Ａ及び９５％ 溶媒Ｂまで、次の４分間にわたって勾配させた。これを、１分間維持し、その後、９５％ 溶媒Ａ及び５％ 溶媒に、次の０．５分間にわたって戻した。合計ラン時間を、６分とした。
【０３６０】
方法Ｂ：
化合物を、下記条件を使用して分析した。実験を、PDA  ＵＶ検出器を備えるWaters Acquity UPLCシステムに連結されたWaters Micromass ZQ2000四重極質量分析計において行った。この分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、４０℃で維持されたAcquity BEH  Ｃ１８  １．７μm  １００×２．１mmカラム、又は、４０℃及び流速０．４mL/分で維持されたAcquity BEH Shield RP18  １．７μm  １００×２．１mmカラムを使用する。最初の溶媒系を、０．１％ ギ酸を含有する９５％ 水（溶媒Ａ）及び０．１％ ギ酸を含有する５％ アセトニトリル（溶媒Ｂ）を、最初の０．４分間とし、続けて、５％ 溶媒Ａ及び９５％ 溶媒Ｂまで、次の５．６分間にわたって勾配させた。これを、０．８分間維持し、その後、９５％ 溶媒Ａ及び５％ 溶媒Ｂに、次の１．２分間にわたって戻した。合計ラン時間を、８分とした。
【０３６１】
ＮＭＲ法
下記機器：三重共鳴５mmプローブを備えるVarian Unity Inova（４００ＭＨｚ）分光計、三重共鳴５mmプローブを備えるBruker Avance DRX 400（４００ＭＨｚ）分光計、１Ｈ及び１３Ｃの検出のための標準的な５mmデュアル周波数プローブを備えるBruker Avance DPX 300（３００ＭＨｚ）、BBI Broad Band Inverse ５mmプローブを使用するBruker AVIII（４００ＭＨｚ）、又はQNP (Quad Nucleus detect)５mmプローブを使用するBruker AVIII（５００ＭＨｚ）の内の１つを使用して示された１Ｈ  ＮＭＲを、雰囲気温度又は８０℃で記録した。化学シフトを、内部標準であるテトラメチルシラン（ppm＝０．００）に対するppmで表わす。下記略称を使用した。ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット又は任意の組み合わせ。
【０３６２】
マイクロ波リアクタ
マイクロ波反応を、実験の詳細に記載された反応スケールならびに温度及び時間に適したバイアル中において、Biotage（登録商標）Initiator（登録商標）を使用して行った。
【０３６３】
精製機器
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）もしくはBiotage（登録商標）Isolera Four（登録商標）において、又は、外部圧を適用する圧縮空気を使用するかのいずれかにおける、予め充填されたシリカゲルカートリッジを使用して行った。実験の詳細で示された溶媒及び勾配を使用した。
【０３６４】
逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、示された化合物を精製した。固定相としてPhenomenex Gemini  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２mm、５ミクロン）における勾配溶出を使用し、示された移動相を使用する分離を、Gilson UV/Vis -155デュアルチャネル検出器及びGilson GX-271自動化液体ハンドラーを使用して、流速１８mL/分で行った。
相分離カートリッジは、Biotage（登録商標）のIsolute（登録商標）相分離カートリッジを使用した。
【０３６５】
略称の列記
ＡｃＯＨ    酢酸
ＡＩＢＮ    ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．    雰囲気
ＢＯＣ    tert−ブチルオキシカルボニル基
（ＢＯＣ）２Ｏ         ジ−tert−ブチルジカーボナート
ＣＤＣｌ３    重水素化クロロホルム
ＤａｖｅＰｈｏｓ    ２−ジクロロへキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ    ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＡＤ    ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ    ＤＩＰＥＡ
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ    エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ＥｔＯＨ    エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＡＴＵ    ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ    Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ    塩酸
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ  ＨＰＬ    逆相高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ    ２−インドキシ安息香酸
ＩＭＳ    工業用変性アルコール
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ｉ−ＰｒＯＨ    イソプロパノール／イソプロピルアルコール／プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフ／質量分析法
ＭｅＯＨ    メタノール／メチルアルコール
ＭＷ    マイクロ波
ＮａＨ    水素化ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３    炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
ＮＭＰ    １−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＳＩ    １平方インチ当たりのポンド
ＲＴ    室温
ｓａｔ．    飽和
ＳＣＸ−２    予め充填したIsolute（登録商標）、化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカ系吸着剤
ＴＢＤＭＳ    tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ    トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０３６６】
実施例１：１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチルメタンスルホンアミド
【化１３】
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【０３６７】
工程１：チオ酢酸  Ｓ−（４−ブロモ−ベンジル）エステル
０℃でのＤＣＭ（３０mL）中における４−ブロモベンジルアルコール（２ｇ、１０．７mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２mL、１６．０mmol）、続けて、メタンスルホニルクロリド（９１０μL、１１．８mmol）を加えた。反応を、室温に温め、２時間攪拌し、ついで、水で停止させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、生成物を、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジでろ過し、濃縮して、メタンスルホン酸  ４−ブロモ−ベンジルエステル（２．６７ｇ、１０mmol、９４％）を与えた。ＤＭＳＯ（４０mL）における粗生成物（２．６７ｇ、１０mmol）の溶液を、チオ酢酸カリウム（１．２６ｇ、１１mmol）と共に、室温で１６時間攪拌した。反応を、水で処理し、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＤＣＭ）により精製して、チオ酢酸  Ｓ−（４−ブロモ−ベンジル）エステル（１．８１ｇ、７．３９mmol、６９％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H)。
【０３６８】
工程２：（４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド
０℃でのアセトニトリル（１１．６mL）及び１M ＨＣｌ（２．３１mL）におけるＮ−クロロスクシンイミド（３．９５ｇ、２９．６mmol）の溶液に、アセトニトリル（６．３mL）におけるチオ酢酸  Ｓ−（４−ブロモ−ベンジル）エステル（１．８１ｇ、７．３９mmol）の溶液を、反応を１５℃に温めながら、６０分にわたってゆっくり加えた。残った溶液を加え、反応を、室温に１０分間で温めた。混合物を、０℃に冷却し、１時間攪拌した。水を加え、生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド（２．６ｇ、９．６mmol）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 4.81 (s, 2 H)。
【０３６９】
工程３：Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド
室温でのＤＣＭ（２０mL）における（４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド（１．４ｇ、５．２mmol）の溶液に、ピリジン（１．２６mL、１５．６mmol）、続けて、３−クロロアニリン（１．１mL、１０．４mmol）を加えた。反応を、室温で３時間攪拌した。１M ＨＣｌ水溶液を加え、ついで、ＤＣＭで抽出し、分離器でろ過し、濃縮して、シリカ上にドライロードし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ ＤＣＭ）により精製して、Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．６１ｇ、１．６８mmol）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.13-7.15 (m, 4 H), 6.96-6.98 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H)。
【０３７０】
工程４：Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（５mL）におけるＣ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．６１ｇ、１．６８mmol）及びＫ２ＣＯ３（４６４mg、３．４mmol）の混合物に、１−ヨード−２−メチルプロパン（５８４μL、５．０mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波リアクタ中において、１００℃で３時間加熱した。水を加え、反応を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＤＣＭ）により精製して、Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド（４２３mg、１．０mmol、６０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ４１５．８［Ｍ＋１］＋。
【０３７１】
工程４：１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチルメタンスルホンアミド
トルエン（３mL）におけるＣ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド（１５０mg、３６１μmol）、１−メタンスルホニルピペリジン（５９．２mg、３６１μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３mg、３６μmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０．９mg、３６μmol）、及びナトリウム  tert−ブトキシド（１０４mg、１．０８mmol）の混合物を、窒素で脱気し、ついで、マイクロ波リアクタ中において、１２０℃で３０分間加熱した。水を加え、反応を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、ついで、凍結乾燥させて、表記化合物（２２．４mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.33-7.34 (m, 4 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.45 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.22-3.27 (m, 8H), 2.92 (s, 3 H), 1.44-1.46 (m, 1 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４９９．９［Ｍ＋１］＋。
【０３７２】
実施例２：Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
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【０３７３】
工程１：４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（４０mL）における４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ、７．８mmol）の溶液に、ピリジン（１．９mL、２３．５mmol）、続けて、イソブチルアミン（１．５６mL、１５．７mmol）を加え、反応を、室温で１６時間攪拌した。１M ＨＣｌ水溶液を加え、反応を、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．９９ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ２９４［Ｍ＋１］＋。
【０３７４】
工程２：４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
無水ジメチルアセトアミド（５mL）における４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、８５６μmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、３７．７mg、９４２μmol）を加えた。混合物を、室温で１５分間攪拌した。４−フルオロベンジルブロミド（１１７μL、９４２μmol）を加え、反応を、９０℃で２時間加熱した。反応を、室温に冷却し、水を加え、ついで、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ ＤＣＭ）により精製して、４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２６７mg、７８％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.66 (m, 4 H), 7.23 (m, 2 H), 6.99 (t, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 2.89 (d, 2 H), 1.64 (dt, 1 H), 0.74 (d, 6 H)。
【０３７５】
工程３：４−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
トルエン（５mL）における４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２００mg、５００μmol）、４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（１２０mg、６００μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６mg、５０μmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２９mg、５０μmol）、及びナトリウム  tert−ブトキシド（１０６mg、１．１mmol）の混合物を、窒素で脱気し、ついで、マイクロ波リアクタ中において、１２５℃で３０分間加熱した。水を加え、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（２０８mg、８０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ−  ５１８［Ｍ−１］−。
【０３７６】
工程４：Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド）
ＤＣＭ（９mL）における４−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（２０８mg）の溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、反応を、室温で３０分間攪拌した。反応を濃縮し、SCXカラムにより、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶出して精製して、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドを与えた。ＤＣＭ（５mL）における粗生成物（１４９mg）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２４μL、７１１μmol）、続けて、メタンスルホニルクロリド（２８μL、３５６μmol）を加え、反応を、室温で３０分間攪拌した。ついで、水を加え、相分離器を通過させ、もう一度相分離器を通過させて抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（１３９mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.4 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2 H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.48-3.53 (m, 3 H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.44-1.49 (m, 3 H), 0.65 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４９８．０［Ｍ＋１］＋。
【０３７７】
実施例３：Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2017521480.tif 000017
【０３７８】
工程１：４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
室温での４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ、１０．３mmol）の溶液を、ピリジン（２．４９mL、３０．８mmol）及び４−フルオロアニリン（１．９５mL、２０．６mmol）と共に、２時間攪拌した。反応を、１M ＨＣｌ水溶液で停止させ、ついで、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ ＤＣＭ）により精製して、４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２．１５ｇ、７８％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ２７０［Ｍ＋１］＋。
【０３７９】
工程２：４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（５mL）における４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．７mmol）及びＫ２ＣＯ３（１．０３ｇ、７．４mmol）の混合物に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．２１mL、１１．２mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波リアクタ中において、１００℃で３時間加熱した。水を加え、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサンに再度溶解させ、ついで、濃縮して、４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ、８６％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.57 (m, 2 H), 7.12-7.13 (m, 2 H), 7.00 (d, 4 H), 3.28 (d, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 0.91 (d, 6 H)。
【０３８０】
工程３：（Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド）
室温での無水テトラヒドロフラン（５mL）における１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール（６１mg）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１５mg、３６９μmol）を加えた。反応を、室温で３０分間攪拌した。４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１００mg、３０８μmol）を加え、反応を、９０℃で３時間加熱した。反応を、室温に冷却し、水を加え、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、調製用逆相ＨＰＬＣにより精製し、ついで、凍結乾燥させて、表記化合物（５１．８mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.13-7.14 (m, 7 H), 4.69 (t, J= 3.8 Hz, 1 H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 4 H), 3.28 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 3.12-3.14 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.03 (br s, 3 H), 1.71-1.79 (m, 3 H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４８４．９［Ｍ＋１］＋。
【０３８１】
実施例４：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2017521480.tif 000018
【０３８２】
工程１：シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−アミン
トルエン（１０mL）における３−フルオロヨードベンゼン（１．０ｇ、４．５mmol）、シクロブチルアミン（３２０μL、３．８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４mg、３８μmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５４mg、９４μmol）、及びナトリウム  tert−ブトキシド（５４１mg、５．６mmol）の混合物を、窒素で脱気し、ついで、マイクロ波リアクタ中において、１２０℃で３０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＤＣＭ）により精製して、シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４４７mg、７１％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  １６６［Ｍ＋１］＋。
【０３８３】
工程２：Ｎ−シクロブチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（８mL）におけるシクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４４７mg、２．７mmol）の溶液に、ピリジン（４３８μL、５．４mmol）、続けて、ＤＣＭ（３mL）における４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６３３mg、３．３mmol）を加えた。ついで、反応を、室温で２時間攪拌した。反応を、室温で６４時間静置した。１M ＨＣｌ水溶液を加え、ついで、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−シクロブチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（７５６mg、２．３mmol、８５％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３２４［Ｍ＋１］＋。
【０３８４】
工程３：４−｛４−［シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−スルファモイル］−フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（５mL）におけるtert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１３７mg、６８１μmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、３０mg、７４３μmol）を加えた。反応を、室温で１５分間攪拌した。Ｎ−シクロブチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２００mg、６１９μmol）を加え、反応を、９０℃で４時間加熱した。反応を、室温に冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−｛４−［シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−スルファモイル］−フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（３３０mg）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ５２７［Ｍ＋２３］＋。
【０３８５】
工程４：（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド）
ＤＣＭ（９mL）における４−｛４−［シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−スルファモイル］−フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（３３０mg、６５５μmol）の溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、ついで、反応を、室温で３０分間攪拌した。反応を濃縮し、ついで、SCXにより、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶出して精製して、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（１９５mg、４８３μmol）を与えた。ＤＣＭ（１０mL）におけるＮ−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６８μL、９６５μmol）及びメタンスルホニルクロリド（４１μL、５３１μmol）を加え、反応を、室温で３０分間攪拌した。水を加え、ついで、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、続けて、調製用逆相ＨＰＬＣにより精製して、表記化合物（１６９mg）を与えた。1H NMR δ (DMSO): 7.46 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.38-7.39 (1 H, m), 7.16-7.17 (3 H, m), 6.77-6.78 (2 H, m), 4.69-4.71 (1 H, m), 4.20-4.22 (1 H, m), 3.33-3.38 (4 H, m), 3.13 (2 H, ddd, J = 12.1, 8.09, 3.4 Hz), 2.91 (3 H, s), 2.03-2.06 (4 H, m), 1.77-1.81 (4H, m), 1.53-1.56 (2 H, m)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４８２．９［Ｍ＋１］＋。
【０３８６】
実施例５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１７】
2017521480.tif 000019
【０３８７】
工程１：（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン
室温でのＤＣＭ（２０mL）における４−フルオロアニリン（１ｇ、９mmol）の溶液に、イソブチルアルデヒド（９８５μL、１０．８mmol）を加え、続けて、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．８６ｇ、１３．５mmol）を少しずつ加えた。反応を、室温で６４時間攪拌した。反応を濃縮し、ついで、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中において溶解させ、シリカ上にドライロードし、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ ＤＣＭ）により精製して、（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（８１７mg、５４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  １６８［Ｍ＋１］＋。
【０３８８】
工程２：６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド
ＤＣＭ（５mL）における（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（２５０mg、１．５mmol）の溶液に、ピリジン（２４２μL、３．０mmol）、続けて、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（３７９mg、１．８mmol）を加えた。反応を、室温で２時間攪拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ついで、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮し、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％ ＥｔＯＡＣ）により精製して、６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１１mg、８０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３４３［Ｍ＋１］＋。
【０３８９】
工程３：（６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド）
室温での無水ＴＨＦ（５mL）における１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール（８６mg、４８２μmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、２１mg、５２６μmol）を加えた。反応を、室温で１５分間攪拌した。６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（１５０mg、４３９μmol）を加え、反応を、室温で４５分間攪拌し、ついで、８０℃で２時間加熱した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（１３７mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.30 (dd, J = 2.6, 0.67 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.60 Hz, 1 H), 7.19-7.20 (m, 4 H), 6.97 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1 H), 5.23-5.25 (m, 1 H), 3.39 (d, J= 8.8 Hz, 4 H), 3.13 (ddd, J = 12.2, 8.56, 3.46 Hz, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.04-2.09 (m, 2 H), 1.78-1.80 (m, 2 H), 1.44 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４８５．９［Ｍ＋１］＋。
【０３９０】
実施例６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド
【化１８】
2017521480.tif 000020
【０３９１】
工程１：（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン
室温でのＤＣＭ（２０mL）における４−フルオロアニリン（１ｇ、９mmol）の溶液に、イソブチルアルデヒド（９８５μL、１０．８mmol）を加え、続けて、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．８６ｇ、１３．５mmol）を少しずつ加えた。反応を、室温で６４時間攪拌した。反応を濃縮し、ついで、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中において溶解させ、シリカ上にドライロードし、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ ＤＣＭ）により精製して、（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（８１７mg、５４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  １６８［Ｍ＋１］＋。
【０３９２】
工程２：５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド
ＤＣＭ（１０mL）における５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド（３３０mg、１．２９mmol）の溶液に、ピリジン（２０８μL、２．５７mmol）、続けて、ＤＣＭ（１０mL）における（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（２１５mg、１．２９mmol）の溶液を加えた。反応を、室温で１６時間攪拌した。水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、ついで、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮し、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％ ＥｔＯＡＣ）により精製して、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１４mg、７８％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３８７／３８９［Ｍ＋１］＋。
【０３９３】
工程３：５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド
トルエン（４mL）における５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（１５０mg、３８８μmol）、４−アミノ−１−メタンスルホニルピペリジン（８２．８mg、４６５μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６mg、３９μmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２２mg、３９μmol）、及びナトリウム  tert−ブトキシド（８２mg、８５３μmol）の混合物を、窒素で脱気し、ついで、マイクロ波リアクタ中において、１２５℃で３０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（１０３mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.15 (d, 4 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 3.50-3.52 (m, 5 H), 2.89 (s, 5 H), 1.99 (s, 2 H), 1.43-1.47 (m, 3 H), 0.83 (d, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ４８４．９［Ｍ＋１］＋。
【０３９４】
実施例７：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１９】
2017521480.tif 000021
【０３９５】
工程１：（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン
室温でのＤＣＭ（２０mL）における４−フルオロアニリン（１ｇ、９mmol）の溶液に、イソブチルアルデヒド（９８５μL、１０．８mmol）を加え、続けて、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．８６ｇ、１３．５mmol）を少しずつ加えた。反応を、室温で６４時間攪拌した。反応を濃縮し、ついで、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ中において溶解させ、シリカ上にドライロードし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ ＤＣＭ）により精製して、（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（８１７mg、５４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  １６８［Ｍ＋１］＋。
【０３９６】
工程２：６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド
ＤＣＭ（５mL）における（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（２５０mg、１．５mmol）の溶液に、ピリジン（２４２μL、３．０mmol）、続けて、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（３７９mg、１．８mmol）を加えた。反応を、室温で２時間攪拌した。水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、ついで、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮し、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％ ＥｔＯＡＣ）により精製して、６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１１mg、６７％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３４３［Ｍ＋１］＋。
【０３９７】
工程３：４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
アセトニトリル（３mL）における６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（１５０mg、４３９μmol）及び４−アミノ−１−ｂｏｃピペリジン（１１４mg、５７０μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１５μL、６５８μmol）を加えた。反応を、マイクロ波リアクタ中において、１６０℃で２．５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（６９mg、３１％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ−  ５０６［Ｍ−１］−。
【０３９８】
工程４：（６−（１−（メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド）
ＤＣＭ（８mL）における４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（６６mg、１３０μmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を加え、反応を、室温で３０分間攪拌した。反応を濃縮し、SCXカラムにより、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶出して精製して、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１mg、１０１μmol）を与えた。ＤＣＭ（５mL）における６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１mg、１０１μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５μL、２０２μmol）、続けて、メタンスルホニルクロリド（１mL中の７８μL、ＤＣＭ １０mL中の１mmol溶液）を加え、反応を、室温で３０分間攪拌した。ついで、水及び飽和ＮａＨＣＯ３を加え、抽出し、相分離器でろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（４９mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.03 (d, J = 2.52 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.47 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.95, 2.54 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 8.01 Hz, 4 H), 6.51 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 3.91 (br s, 1 H), 3.51 (d, J = 11.88 Hz, 2 H), 3.25 (d, J = 7.31 Hz, 2 H), 2.86 (m, 5 H), 1.97 (d, J = 12.65 Hz, 2 H), 1.44-1.49 (m, 2 H), 0.82 (d, J = 6.63 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４８５．０［Ｍ＋１］＋。
【０３９９】
実施例８：Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2017521480.tif 000022
【０４００】
工程１：Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２０mL）における４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、４．８mmol）の溶液に、ピリジン（１．１７mL、１４．５mmol）、続けて、イソブチルアミン（９６１μL、９．７mmol）を加えた。反応を、室温で１６時間攪拌した。１M ＨＣｌ水溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮し、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、８８％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ−  ２４２［Ｍ−１］−。
【０４０１】
工程２：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
０℃での無水ジメチルアセトアミド（２０mL）におけるＮ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、４．２mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１８６mg、４．６mmol）を、ガスがそれ以上生じなくなるまで加え、ついで、さらに１０分間攪拌した。４−クロロベンジルブロミド（９５１mg、４．６mmol）を加えた。反応を、９０℃で２時間加熱した。反応を、室温に冷却し、水を加え、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮し、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、６７％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３６８［Ｍ＋１］＋。
【０４０２】
工程３：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２５mL）におけるＮ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、２．８mmol）の溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．１４ｇ、３．１mmol）を加えた。反応を、−７８℃に冷却した。この溶液に、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中の１M溶液 ４．２mL、４．２mmol）を２分にわたって加え、ついで、さらに５分間攪拌した。反応を、０℃に温め、さらに２時間攪拌した。水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮し、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（６２９mg、６４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ−  ３５２［Ｍ−１］−。
【０４０３】
工程４：（＋／−）trans−４−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェノキシ｝−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（５mL）における７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸  tert−ブチルエステル（３５４mg、１．８mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４６mg、１．８mmol）及びＥｔＯＨ（５mL）におけるＮ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（６２９mg、１．７８mmol）の溶液を加えた。反応を、９５℃で１６時間加熱した。反応を、室温に冷却し、濃縮した。水及びＥｔＯＡｃを加え、抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（＋／−）trans−４−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェノキシ｝−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（２５９mg、２６％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ５５３［Ｍ＋１］＋。
【０４０４】
工程５：Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（８mL）における（＋／−）trans−４−｛４−［（４−クロロベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェノキシ｝−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（２２２mg、４０２μmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を加え、反応を、室温で３０分間攪拌した。反応を濃縮し、SCXカラムにより、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶出して精製して、Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２０２mg、４４７μmol）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ４５３［Ｍ＋１］＋。
【０４０５】
工程６：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１０mL）におけるＮ−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２０２mg、４４７μmol）の溶液に、トリエチルアミン（１８７μL、１．３４mmol）、続けて、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１３２μL、４９２μmol）を加えた。反応を、室温で１時間攪拌した。この反応に、Ｅｔ３Ｎ（１８７μL、１．３４mmol）、続けて、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１３２μL、４９２μmol）を加え、反応を、室温でさらに３０分間攪拌した。水を加え、混合物を、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮し、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（１８９mg、７０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ６０９［Ｍ＋１］＋。
【０４０６】
工程７：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−１−メタンスルホニル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（５mL）におけるＮ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（１８５mg、３０４μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０６μL、６０９μmol）、続けて、メタンスルホニルクロリド（１mLの内の２３１μL、ＤＣＭ １０mL中の３mmol溶液）を加え、反応を、室温で１時間攪拌した。ついで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、相分離器でろ過し、濃縮して、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−１−メタンスルホニル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（２７１mg、１００％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ７０９［Ｍ＋２３］＋。
【０４０７】
工程８：（Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド）
ＴＨＦ（５mL）におけるＮ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−１−メタンスルホニル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（２７１mg）の溶液に、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（６０９μL、６０９μmol）を加えた。反応を、室温で３０分間攪拌した。水を加え、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ついで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、凍結乾燥させて、表記化合物（１０７mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.76 (d, 2 H), 7.36-7.37 (m, 4 H), 7.20 (d, 2 H), 5.54 (d, 1 H), 4.41 (td, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.70-3.72 (m, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.04-3.08 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.90 (dd, 1 H), 2.83 (d, 2 H), 2.12-2.19 (m, 1 H), 1.57-1.59 (m, 2 H), 0.67 (d, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５３１［Ｍ＋１］。
【０４０８】
実施例９：４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2017521480.tif 000023
【０４０９】
工程１：４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１００mL）におけるイソブチルアミン（６．６４mL、６６．８mmol）及びピリジン（６．２４mL、７７．１mmol）の溶液を、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１０．０ｇ、５１．４mmol）で処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ペンタンによる粉砕により、４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１０．４８ｇ、８８％）を、淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88-7.81 (m, 2H), 7.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  Ｅ-Ｓ＋  ２３２．０［Ｍ＋１］＋。
【０４１０】
工程２：Ｎ−イソブチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
マイクロ波バイアルに、４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、４．３２mmol）、ピペラジン（１．８６ｇ、２１．６０mmol）、及び水（２０mL）を充填し、マイクロ波リアクタを使用して、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物から、ろ過により固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−イソブチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（１．１５ｇ、９０％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 7H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ２９８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４１１】
工程３：４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２５mL）におけるＮ−イソブチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（１．１４ｇ、３．８３mmol）及びＥｔ３Ｎ（７９５μL、５．７５mmol）の溶液を、アセチルクロリド（３４０μL、４．７９mmol）で処理し、室温で３０分間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の６０〜７５％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．２３ｇ、９５％）を、白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 8H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.54 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  Ｅ-Ｓ＋  ３４０．０［Ｍ＋１］＋。
【０４１２】
工程４：（４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド）
ＤＭＡ（２mL）における４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１００mg、０．２９５mmol）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１８mg、０．４４３mmol）で処理し、室温で３０分間攪拌した。２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１４１mg、０．５９０mmol）を加えた。混合物を、９０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、表記化合物（１１０mg、７５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2 H), 3.59 (d, J = 5.26 Hz, 4H), 3.38 (dd, J = 26.2, 5.0 Hz, 4H), 2.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  Ｅ-Ｓ＋  ４９８．１［Ｍ＋１］＋。
【０４１３】
実施例１０：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド
【化２２】
2017521480.tif 000024
【０４１４】
工程１：４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
０℃でのＴＨＦ（２００mL）における２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５．００ｇ、３８．６０mmol）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（９．３２ｇ、４６．３１mmol）、及びトリフェニルホスフィン（１５．１９ｇ、５７．９０mmol）の溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１１．１４mL、５７．９０mmol）により、滴下して処理した。混合物を、室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ガソリン（４０〜６０℃）中の２５〜４０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（５．７０ｇ、４７％）を、淡黄色の残留物として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ３１１．１［Ｍ＋１］＋。
【０４１５】
工程２：２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン
ＤＣＭ（２mL）における４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（５．６８ｇ、１８．１６mmol）の溶液を、ＴＦＡ（２５mL）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を、真空下で濃縮し、１N ＨＣｌ水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を、水酸化アンモニウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（４．５８ｇ）を、黄色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.54 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ２１３．１［Ｍ＋１］＋。
【０４１６】
工程３：２−クロロ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン
ＤＣＭ（５０mL）における２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（４．５５ｇ、２１．３９mmol）及びＥｔ３Ｎ（５．９２mL、４２．８mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（２．４８mL、３２．０９mmol）で処理し、室温で２時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−クロロ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（３．１９ｇ、５１％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.13-1.92 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ２９０．９［Ｍ＋１］＋。
【０４１７】
工程４：２−ベンジルスルファニル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン
０℃での無水ＤＭＦ（１２mL）におけるＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、４１３mg、１０．３２mmol）の懸濁液を、ベンジルメルカプタン（１．２１mL、１０．３２mmol）を滴下して処理した。添加後、混合物を、室温で１５分間攪拌した。２−クロロ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（１．００ｇ、３．４４mmol）を加え、混合物を、室温で１８時間攪拌し、８０℃でさらに８時間過熱し、一晩冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−ベンジルスルファニル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（６５９mg、５１％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32-7.18 (s, 4H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ３７９．１［Ｍ＋１］＋。
【０４１８】
工程５：５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−スルホニルクロリド
０℃での酢酸（８mL）及び水（４mL）における２−ベンジルスルファニル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（６５０mg、１．７２mmol）の懸濁液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（９１７mg、６．８７mmol）で処理し、室温で４時間攪拌した。混合物を、真空下で濃縮し、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−スルホニルクロリド（２６９mg、４４％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.21-1.99 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ３５５．１［Ｍ＋１］＋。
【０４１９】
工程６：（５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチルーアミド）
ＤＣＭ（３mL）における（４−フルオロベンジル）−イソブチルアミン（５３mg、０．２９５mmol）及びピリジン（３４μL、０．４２３mmol）の溶液を、５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−スルホニルクロリド（７５mg、０．２１１mmol）で処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、１M クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）による再精製により、表記化合物（３９mg、３７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 7.17-7.09 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  Ｅ-Ｓ＋  ４９９．９［Ｍ＋１］＋。
【０４２０】
実施例１１：１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸｛４−［イソブチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−スルファモイル］−フェニル−アミド
【化２３】
2017521480.tif 000025
【０４２１】
工程１：４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（３０mL）における２−（トリフルオロメチル）アニリン（１．５１ｇ、９．３７mmol）及びピリジン（１．０８mL、１３．３８mmol）の溶液を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．４８ｇ、６．６９mmol）で処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ペンタンによる粉砕により、４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．９１ｇ、８２％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.23 (m, 2H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３４７．１［Ｍ＋１］＋。
【０４２２】
工程２：Ｎ−イソブチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（２０mL）における４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．９０ｇ、５．４９mmol）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．１９mL、１０．９７mmol）、及びＫ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９７mmol）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−イソブチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．６９ｇ、７７％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 3.48-3.31 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  質量イオンは観察されなかった。
【０４２３】
工程３：４−アミノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（ＩＭＳグレード、５０mL）及び水（１５mL）におけるＮ−イソブチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．６８ｇ、４．１９mmol）の部分溶液を、鉄粉末（３２５メッシュ以下、９３６mg、１６．７６mmol）及び塩化アンモニウム（８９６mg、１６．７６mmol）で処理し、還流で１時間過熱した。冷却した混合物を、珪藻土でろ過し、フィルターケーキを、ＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を、真空下で少量に濃縮した。得られた残留物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７５％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、４−アミノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．５３ｇ、９８％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３７３．１［Ｍ＋１］＋。
【０４２４】
工程４：（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸｛４−［イソブチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−スルファモイル］−フェニル｝−アミド）
ＤＣＭ（８mL）における４−アミノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１００mg、０．２６８mmol）、１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジンカルボニルクロリド（１０８mg、０．４８mmol）、及びＤＩＰＥＡ（１３８μL、０．８０４mmol）の溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製及びＥｔ２Ｏ／ペンタンによる粉砕により、表記化合物（９８mg、６５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO δ 10.42 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.38-3.39 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.76-2.78 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５６２．０［Ｍ＋１］＋。
【０４２５】
実施例１２：４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化２４】
2017521480.tif 000026
【０４２６】
工程１：４−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル
ＤＣＭ（２０mL）における４−フルオロアニリン（４８４μL、５．１１mmol）及びピリジン（６８８μL、８．５２mmol）の溶液を、メチル  ４−（クロロスルホニル）ベンゾアート（１．００ｇ、４．２６mmol）で処理し、室温で３時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ペンタンによる粉砕により、４−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（１．０２ｇ、７７％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 3.94 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ３１０．０［Ｍ＋１］＋。
【０４２７】
工程２：４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）における４−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２３mmol）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（５２７μL、４．８５mmol）、及びＫ２ＣＯ３（８９１mg、６．４６mmol）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸メチルエステル（１．６９ｇ、７７％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３６６．１［Ｍ＋１］＋。
【０４２８】
工程３：４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸
ＭｅＯＨ（４０mL）における４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸メチルエステル（１．０５ｇ、２．８７mmol）の溶液を、１M ＮａＯＨ水溶液（８．６mL、８．６０mmol）を処理し、室温で２．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを、真空下で除去し、水相を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、１N ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ１〜２に酸性化した。酸性水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸（９１４mg、９１％）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.48 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.05 (m, 4H), 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51-1.33 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３５２．０［Ｍ＋１］＋。
【０４２９】
工程４：４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（２mL）における４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸（１００mg、０．２８５mmol）、４−アミノ−１−メタンスルホニルピペリジン（６６mg、０．３７０mmol）、及びＤＩＰＥＡ（１４６μL、０．８５５mmol）の溶液を、ＨＡＴＵ（１６２mg、０．４２８mmol）で処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製及びＥｔ２Ｏによる粉砕により、表記化合物（１２４mg、８５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 3.93-3.95 (m, 1 H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 5H), 1.93 (s, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.42-1.44 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５１１．８［Ｍ＋１］＋。
【０４３０】
実施例１３：Ｎ−イソブチル−４−（１−（メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2017521480.tif 000027
【０４３１】
工程１：４−ブロモメチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（６０mL）におけるイソブチルアミン（１．１０mL、１１．１４mmol）及びピリジン（６００μL、７．４２mmol）の溶液を、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．００ｇ、７．４２mmol）で処理し、室温で１．５時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、４−ブロモメチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、４８％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81-1.65 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３０８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３２】
工程２：４−イソブチルスルファモイル−ベンジル−ホスホニウムブロミド
トルエン（２０mL）における４−ブロモメチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、３．５３mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．３９ｇ、５．２９mmol）の混合物を、還流で１８時間加熱した。沈殿物を、冷却した混合物から収集し、トルエンで洗浄し、風乾させて、４−イソブチルスルファモイル−ベンジル−ホスホニウムブロミド（１．８８ｇ、９４％）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96-7.88 (m, 2H), 7.79-7.56 (m, 15H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.29 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ４８８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３３】
工程３：Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１０mL）における４−イソブチルスルファモイル−ベンジル−ホスホニウムブロミド（１．８７ｇ、３．２９mmol）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、３２９mg、８．２２mmol）で処理し、室温で１時間攪拌した。１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オン（７５８mg、４．２８mmol）を加え、混合物を、室温で１８時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンゼンスルホンアミド（３９２mg、３１％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 5H), 2.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ５２３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３４】
工程４：（Ｎ−イソブチル−４−（１−（メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド）
ＤＭＦ（５mL）におけるＮ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンゼンスルホンアミド（３７５mg、０．９７mmol）、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２８９mg、１．２２mmol）、及びＫ２ＣＯ３（２０１mg、１．４６mmol）の混合物を、１１０℃で６時間加熱した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製及びＥｔ２Ｏからの残留物の濃縮により、表記化合物（２９０mg、５５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.73 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.22 (dt, J = 30.4, 5.7 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.49-2.50 (m, 4H), 1.39-1.40 (m, 1H), 0.70 (d,  J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５４４．９［Ｍ＋１］＋。
【０４３５】
実施例１４：４−（ヒドロキシ（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2017521480.tif 000028
窒素雰囲気下でのＴＨＦ（５mL）におけるＮ−イソブチル−４−（１−（メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ、１．９３mmol）の溶液を、ホウ素ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の１．０M溶液、１５．４mL、１５．４mmol）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、９５％ エタノール（ＩＭＳグレード）、２M ＮａＯＨ水溶液（１０mL）、及び過酸化水素（水中の５０wt％、１０mL）を加えることにより停止させた。混合物を、１時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製及び調製用逆相ＨＰＬＣ（０．１％ 蟻酸を含む水中のアセトニトリル  勾配３０〜９８％）による再精製、続けて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により、表記化合物（７５mg、７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70-7.69 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 3H), 3.61-3.49 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 4H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５６３．０［Ｍ＋１］＋。
【０４３６】
上記手法を使用して、本発明の化合物を調製し、以下で説明されたアッセイ法から決定される選択された化合物についてのＲＯＲｃ  ＩＣ５０（マイクロモル濃度）データと共に、以下の表１に示す。化合物の立体異性体を単離したが、立体化学を割り当てることができかった場合には、「立体異性体Ａ」及び「立体異性体Ｂ」という用語を使用する。
【０４３７】
【表１】
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2017521480.tif 000030
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【０４３８】
実施例１５  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＲＯＲｃリガンド結合アッセイ法
このアッセイ法を使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０、又は％  阻害値を決定することにより、ＲＯＲｃの阻害活性における化合物の活性を決定した。本実施例に使用した消耗品を、以下の表２に示す。
【表２】
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【０４３９】
フィルタプレートの準備
アッセイ当日に、０．０５％ ＣＨＡＰＳ １００μL（脱イオン水中） １００μLを、GFB Unifilterプレートの全てのウェルに加え、１時間浸した。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄バッファーを調製し、該フィルタプレートを洗浄した。アッセイバッファーを調製するために、ＢＳＡを、洗浄バッファーに加えて、０．０１％にし、ＤＴＴを加えて、１mMにした。
【０４４０】
化合物
ＩＣ５０モードのために、１０mM 化合物ストックを、ＤＭＳＯにより、ＤＭＳＯ中において系列希釈して、ＤＭＳＯ中に２０×要求最終濃度を与えた（化合物 １５μL＋ＤＭＳＯ ３０μL）。２０×化合物ストックを、アッセイバッファーを含むＤＭＳＯ中に４倍希釈して、２５％ ＤＭＳＯ中に、５×最終試験濃度にした（１０μL 化合物＋３０μL アッセイバッファー）。溶液を、ピペットセットによる容量５０μLでの複数回の吸引により混合した。アッセイ法のために、２５％ ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液 １０μLを、アッセイプレートに２回加えた。２点スクリーニングのために、１０mM ストック化合物溶液を、ＤＭＳＯ中に希釈して、２００μM（２０×高試験濃度）を得た。ついで、さらに１０倍希釈して、２０μM（２０×低試験濃度）にした。２０×ストックを、アッセイバッファーで４倍希釈して（化合物 １０μL＋アッセイバッファー ３０μL）、５×試験濃度（５０μM及び５μM）にした。１０μLを、２つのウェルのために２つのアッセイプレートに加えた。２つのプレートで試験した各濃度について、８０個の化合物の各セットを、４つのアッセイプレートで使用した（１μM及び１０μM、ｎ＝２）。
【０４４１】
非特異的結合（ＮＳＢ）サンプル、総結合（ＴＢ）サンプル、及び非レセプター（ＮｏＲ）サンプル
２５−ヒドロキシコレステロール（１μM）を使用し、ＮＳＢシグナルのレベルを決定した。２５−ヒドロキシコレステロールを、上記化合物についてと同様にＤＭＳＯ中で調製して、ついで、アッセイバッファー中で希釈して、最終濃度５μMを与える。２５％ ＤＭＳＯ／７５％ アッセイバッファー中の２５−ヒドロキシコレステロールについて、ウェル当たりに１０μLを、ＮＳＢサンプル用に使用した。総結合及び非レセプターサンプル決定のため、ウェル当たりに、２５％ ＤＭＳＯ／７５％ アッセイバッファー １０μLを、ウェルに含ませた。
【０４４２】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）の調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールを、アッセイバッファーで希釈して、１５nMにし、ボルテックスして混合した。２０μLを全てのウェルに加えて、アッセイ法における最終濃度６nMにした。
【０４４３】
レセプター調製
ＲＯＲｃレセプターについての最適濃度が、０．６μg/mLであると見出した。ストックレセプター溶液を、アッセイバッファーで希釈して、アッセイバッファー中の１．５μg/mLを得た。２０μLを、全てのウェルに加えた。非レセプターサンプルについて、アッセイバッファー ２０μLで、レセプター溶液を置き換えた。
【０４４４】
プレートへのサンプル添加及びインキュベーション
アッセイプレートを、９６ウェルポリプロピレンＶ字底プレートとした。２５％ ＤＭＳＯ／７５％ アッセイバッファー中の５×化合物 １０μLを、試験ウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％ アッセイバッファー １０μLを、総結合又は非レセプターウェルに加えた。２５％ ＤＭＳＯ／７５％ アッセイバッファー中の５μM ２５−ヒドロキシコレステロール １０μLを、ＮＳＢウェルに加えた。アッセイバッファー中で調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール ２０μLを、全てのウェルに加えた。１．５μg/mL ＲＯＲｃレセプター ２０μLを、ウェルに（又は、ＮｏＲウェルに４０μL アッセイバッファー）加えた。ウェルに加えた後、プレートを、２５℃で３時間インキュベーションした。
【０４４５】
ろ過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、フィルタプレートを、インキュベーションしたサンプルの移動後に、４回洗浄した。プレートを、完全にドライろ過した（５０℃で２時間又は室温で一晩）。Microscint 0 ５０μLを、全てのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
【０４４６】
最終濃度
最終濃度を、下記：５０mM ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ ＢＳＡ；５％ ＤＭＳＯ；０．６μg/mL ＲＯＲｃレセプター；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールの通りとした。また、ＮＳＢウェルについて、１μM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在させた。
【０４４７】
本発明を、その具体的な実施態様を参照して説明してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく、種々の変更をすることができ、均等物に置き換えることができることを理解されたい。加えて、本発明の目的となる趣旨及び範囲に対して、多くの改変を、特定の状況、材料、物体の組成、プロセス、プロセスの１つ以上の工程を採用することができる。全てのこのような改変は、本明細書に添付した特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。
【国際調査報告】
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