(57)【要約】  本発明はシロドシンの製造方法を提供する。本発明は更に、新規な重要中間体である、３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル）−１−ヒドロ−インドリル）プロピルアルコール（エステル又はエーテル）の有機酸塩、並びに３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェネチル）（２−（２−（トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）１−ヒドロ−インドリル）プロピルアルコール（エステル又はエーテル）及びその塩の製造方法を提供する。前記方法は、原料が低価で入手しやすく、操作ステップがシンプルで、中間体及び生成物の精製が容易であり、且つ収率が高く、工業生産に好適するという利点を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2017502009.tif 000009
（ここで、Ｒは水素、ホルミル基、脂肪族アシル基、置換又は未置換芳香族ホルミル基、テトラヒドロピラニル基又はトリアルキルシリル基である。）
【請求項２】
Ｒは４−フルオロベンゾイル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式が式（ＩＩ）で示される、請求項１に記載の化合物（Ｉ）を合成するための中間体化合物。
【化２】
2017502009.tif 000010
（ここで、Ｒは水素、ホルミル基、脂肪族アシル基、置換又は未置換芳香族ホルミル基、テトラヒドロピラニル基又はトリアルキルシリル基であり、前記有機酸はＬ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｒ−カンファースルホン酸、Ｓ−マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−酒石酸であり、好ましくはＲ−カンファースルホン酸又はＬ−酒石酸である。）
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）化合物及びその塩を製造する方法であって、
ａ）化合物（ＩＩＩ）と有機酸を有機溶剤中において反応させて化合物（ＩＩ）を生成し、
ｂ）式（ＩＩ）と式（ＩＶ）より、相間移動触媒及びアルカリ、有機溶剤（又は無溶剤）の存在下で、式（Ｉ）を生成することを特徴とする方法。
【化３】
2017502009.tif 000011
【請求項５】
ステップａ）の前記有機酸はＬ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｒ−カンファースルホン酸、Ｓ−マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−酒石酸であり、好ましくはＲ−カンファースルホン酸又はＬ−酒石酸であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）の前記有機溶剤即ち反応溶剤は、ジクロロメタン、アセトン、ブタノン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテルから選ばれる単一の有機溶剤であり、好ましくはアセトン又はブタノンであり、反応温度は０〜８０℃であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ステップｂ）の前記有機溶剤はアセトニトリル、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンから選ばれ、その中で、Ｎ−メチルピロリドン又は無溶剤が好ましいことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ステップｂ）の前記相間移動触媒は第四級アンモニウム塩又はクラウンエーテルから選ばれ、触媒の使用量は、それと反応する化合物（ＩＩ）のモル量の０．１−２．０倍であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項９】
ステップｂ）の前記相間移動触媒はテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５から選ばれ、テトラブチルアンモニウムブロミド又は１８−クラウン−６が好ましいことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｂ）の前記アルカリは無機アルカリ又は有機アルカリであり、無機アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムから選ばれ、炭酸ナトリウムが好ましく、有機アルカリはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジンから選ばれ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましいことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）化合物でシロドシン即ち化合物（ＶＩ）を製造する方法であって、
１）式（Ｉ）化合物をパラジウム炭素の触媒で水素化して脱ベンジル化し、マレイン酸と塩を形成して化合物（Ｖ）を生成するステップと、
２）化合物（Ｖ）を加水分解して化合物（ＶＩ）に変換するステップとを含むことを特徴とする方法。
【化４】
2017502009.tif 000012
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化学分野に関し、具体的には前立腺肥大症を治療する薬物であるシロドシン（ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）を合成する製造方法に関する。本発明は更にシロドシンを合成するための重要中間体である３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル）−１−ヒドロ−インドリル）プロピルアルコール（エステル又はエーテル）の有機酸塩、及び３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェネチル）（２−（２−（トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）１−ヒドロ−インドリル）プロピルアルコール（エステル又はエーテル）及びその塩、並びにこの二種の中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シロドシン（ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）は、尿道平滑筋収縮に対して選択的抑制作用を有し、また、尿道内圧を低下させながら、血圧に大きな影響を与えず、良性前立腺肥大症の治療に応用されている。
【０００３】
シロドシンを効果的に生産する方法として、特許ＣＮ１０１９９３４０６において以下のような経路が開示されている：
【化１】
2017502009.tif 000002
【０００４】
該経路は主に以下の欠点がある：１、ステップｃの収率が低く（３３．４％）、ｅｅ値が高くない（９３．９％）。２、ステップｄの収率が低く、且つ、その副生物の化合物（８）が精製過程において除去されにくい。
【化２】
2017502009.tif 000003
【０００５】
シロドシンを効果的に生産するその他の方法については、特許ＷＯ２０１２０６２２２９において以下のような経路が開示されている：
【化３】
2017502009.tif 000004
【０００６】
該経路は主に以下の欠点が存在する：１、反応経路が長い。２、ステップａ反応の収率が低く（４４．８％）、且つ、カラムクロマトグラフィーで精製することが必要である。
【発明の概要】
【０００７】
従来技術によるシロドシンの製造プロセスに存在する、ステップが煩雑で収率が低い等の欠点を克服するために、本発明を提出する。本発明は主にシロドシンを合成する経路を提供する。そして、本発明は更にシロドシンを合成するための二種の新規な中間体化合物及びその塩、並びにそれらの製造方法を提供する。
【０００８】
本発明の第一形態は、シロドシンを製造するための二種の新規な中間体化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）に関する。
【０００９】
具体的には、本発明が提供する前記中間体化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）は以下のものを含む。
【００１０】
構造式（Ｉ）で示される化合物である３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェネチル）（２−（２−（トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）１−ヒドロ−インドリル）−プロピルアルコール（エステル又はエーテル）及びその薬学的に許容可能な塩。
【化４】
2017502009.tif 000005
（ここで、Ｒは水素、ホルミル基、脂肪族アシル基、置換又は未置換芳香族ホルミル基、テトラヒドロピラニル基又はトリアルキルシリル基等である。好ましくは、前記Ｒは４−フルオロベンゾイル基である。）
【００１１】
式（ＩＩ）構造式は以下のとおりである。
【化５】
2017502009.tif 000006
（ここで、Ｒは水素、ホルミル基、脂肪族アシル基、置換又は未置換芳香族ホルミル基、テトラヒドロピラニル基又はトリアルキルシリル基等であり、４−フルオロベンゾイル基が好ましい。有機酸はＬ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｒ−カンファースルホン酸、Ｓ−マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−酒石酸等から選ばれ、Ｒ−カンファースルホン酸又はＬ−酒石酸が好ましい。）
【００１２】
本発明の第二形態により、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）並びにその塩の製造方法が提供される。
【化６】
2017502009.tif 000007
【００１３】
該方法としては、具体的には、特許ＣＮ１０１９９３４０６の製造方法を参照して、先ず化合物（ＶＩＩ）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリメチルクロロシラン及び過酸化水素水に反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を生成し、更に化合物（ＶＩＩＩ）をＲ−（＋）−α−フェネチルアミンに還元的アミノ化反応させて化合物（ＩＩＩ）を生成する。
【００１４】
続いて、化合物（ＩＩＩ）を有機酸に反応させて化合物（ＩＩ）を生成する。その中で、有機酸はＬ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｒ−カンファースルホン酸、Ｓ−マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−酒石酸等から選ばれ、好ましくはＲ−カンファースルホン酸又はＬ−酒石酸であり、化合物（ＩＶ）：有機酸のモル比は１：（０．８〜２．０）、好ましくは１：（１．０〜１．１）であり、反応溶剤はジクロロメタン、アセトン、ブタノン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル等から選ばれる単一有機溶剤であり、アセトン又はブタノンが好ましく、反応温度は０〜８０℃である。
【００１５】
次に、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）を反応させて化合物（Ｉ）を生成する。化合物（ＩＶ）におけるＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＳＯ2Ｍｅ等から選ばれ、そのうちＢｒが好ましく、前記相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩又はクラウンエーテルから選ばれ、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等が挙げられ、テトラブチルアンモニウムブロミド又は１８−クラウン−６が好ましい。このような相間移動触媒はいずれも本分野の通常の相間移動触媒の種類であり、同類の相間移動触媒は、構造も反応メカニズムもほぼ同じであり、本発明は実施例において上記タイプにおける最も一般的な相間移動触媒を挙げ、当業者にとっては、本発明に基づいて、本分野の公知常識を活用して、その他の相間移動触媒も同様に本発明の技術案を実現して、期待される技術効果を実現することができることが容易に予想できる。該ステップに使用されるアルカリは無機アルカリ又は有機アルカリであり、無機アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等から選ばれ、その中で、炭酸ナトリウムが好ましく、有機アルカリはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等から選ばれ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましく、化合物（ＩＩ）：化合物（ＩＶ）：相間移動触媒：アルカリのモル比は１：（１．０〜５．０）：（０．１〜２．０）：（１．０〜２０．０）であり、１：（１．５〜２．５）：（０．８〜１．５）：（３．０〜５．０）が好ましく、反応は有機溶剤の存在下で行ってもよく、有機溶剤は、アセトニトリル、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等から選ばれ、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。また、本発明は有機溶剤が存在しない条件下で反応してもよい。反応温度は２５〜１５０℃であり、１００〜１３０℃が好ましい。
【００１６】
本発明の第三形態により、構造式（Ｉ）で示される化合物を中間体としてシロドシンを製造する方法が提供され、該方法は下記２つのステップを含む。
【化７】
2017502009.tif 000008
（ここで、Ｒ基は水素、アルキル基で置換されたホルミル基、置換又は未置換ベンゾイル、ピラニル基又はアルキルシリル基等であり、４−フルオロベンゾイル基が好ましい。）
【００１７】
化合物（Ｉ）からシロドシンを製造する方法は、下記の通りである。
１）式（Ｉ）化合物をパラジウム炭素の触媒で水素化して脱ベンジル化し、マレイン酸と塩を形成して化合物（Ｖ）を生成し、
２）化合物（Ｖ）を加水分解してシロドシンに変換する。
【００１８】
本発明は下記利点を有する：
【００１９】
（１）本発明に提供される中間体としてのシロドシン中間体化合物（ＩＩ）である３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル）−１−ヒドロ−インドリル）プロピルアルコール（エステル又はエーテル）の有機酸塩は高いＤｅ値を有し、且つその合成方法の収率が高く、操作を簡素化させ、コストを低下させる。
【００２０】
（２）本発明に提供されるシロドシン中間体化合物（Ｉ）である３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェネチル）（２−（２−（トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）１−ヒドロ−インドリル）プロピルアルコール（エステル又はエーテル）及びその塩の合成方法は収率が高く、且つ分離が困難である従来技術の生成副生物が回避され、操作を簡素化させ、コストを低下させ、工業生産に好適される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、実施例に基づいて本発明の実施形態を詳細に説明する。下記実施例は本発明の実施形態に含まれるが、本発明の保護範囲を制限するものではない。
【００２２】
実施例１：３−（７−シアノ−５−（２−オキソプロピル）−１−ヒドロ−インドリル）プロピル４−フルオロベンゾエート（化合物ＶＩＩＩ、Ｒは４−フルオロベンゾイル基である）の製造
【００２３】
３−（７−シアノ−５−（２−ニトロプロピル）−１−ヒドロ−インドリル）プロピル４−フルオロベンゾエート（化合物ＶＩＩ、Ｒは４−フルオロベンゾイル基である）１５０グラム（０．３６５モル）を７５０ｍミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０〜５℃で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン８８．７グラム（０．５８３モル）を添加し、次にトリメチルクロロシラン１１８．８グラム（１．０９４モル）を−１５〜−１０℃で滴下し、滴下終了後、−１５〜−１０℃で２時間反応させ、次に３０％過酸化水素水６６．１グラム（０．３８３モル）を滴下し、滴下終了後、１時間反応させた。反応液を分液漏斗に投入し、上澄液を除去した。更に反応液を１０℃程度で１５００ミリリットルの１％亜硫酸ナトリウム溶液に添加し、１５００ミリリットルのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、水相を更に７５０ミリリットルで抽出し、合併した有機相を７５０ミリリットルの１モル／リットル塩酸、７５０ミリリットルの飽和炭酸水素ナトリウム、７５０ミリリットルの水、７５０ミリリットルの飽和食塩水の順で一回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮させて油状物を１３７．６グラム得た。該油状物のマススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は３８１、ＨＰＬＣ純度は８９．０％であった。
【００２４】
実施例２：３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル）−１−ヒドロ−インドリル）プロピル−４−フルオロベンゾエート（化合物ＩＩＩ、Ｒは４−フルオロベンゾイル基である）の製造
【００２５】
実施例１で得た油状物１３７．６グラムを１２８０ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解し、Ｒ−（＋）−α−フェネチルアミン  ４４．２グラム（０．３６５モル）、酸化白金１．３７６グラム、酢酸２１．９グラム（０．３６５モル）を添加し、水素化釜に移し、反応温度を５５℃、水素圧力を８気圧にした。２７時間反応後に反応を停止し、酸化白金を濾別し、減圧濃縮し、１リットルの酢酸エチル、１リットルの飽和食塩水を添加し、炭酸ナトリウムでｐＨ値を７〜８に調整し、分液して、水相を５００ミリリットルの酢酸エチルで一回抽出し、有機相を１リットルの飽和食塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮して油状物を１６９．６グラム得た。該油状物のマススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は４８６、ＨＰＬＣ純度は８２．１％であった。
【００２６】
実施例３：３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル）−１−ヒドロ−インドリル）プロピル−４−フルオロベンゾエートＬ−酒石酸塩（化合物ＩＩ、Ｒは４−フルオロベンゾイル基、有機酸はＬ−酒石酸である）の製造
【００２７】
実施例２で得られた油状物８４．８グラムを、４２４ミリリットルのアセトンに溶解し、撹拌しながら２１．９グラムのＬ−酒石酸（０．１５０モル）を添加し、加熱還流して２時間反応させて、室温に冷却して２時間結晶化し、濾過して、８０ミリリットルのアセトンで洗浄して、真空乾燥させ、白色固体を６４．５グラム得た。マススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は４８６、化合物ＶＩＩＩから計算すると、三つのステップの収率は５５．６％、ＨＰＬＣ純度は９９．０％、（Ｒ，Ｒ）立体配置と（Ｒ，Ｓ）立体配置のｄｅ値は９９．１％であった。
【００２８】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．０（３Ｈ，ｓ）、  １．５（３Ｈ，ｓ）、  ２．０（２Ｈ，  ｓ）、  ２．７−３．１（４Ｈ，  ｍ）、  ３．４−３．７  （４Ｈ，  ｍ）、  ３．９−４．５  （５Ｈ，  ｍ）、  ６．７−６．８  （２Ｈ，  ｍ）、  ７．１−７．７  （７Ｈ，  ｍ）、  ７．９−８．１（２Ｈ，  ｍ）。
【００２９】
実施例４：３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル）−１−ヒドロ−インドリル）プロピル−４−フルオロベンゾエートＲ−カンファースルホン酸（化合物ＩＩ、Ｒは４−フルオロベンゾイル基、有機酸はＲ−カンファースルホン酸である）の製造
【００３０】
実施例２で得られた油状物８４．８グラムを、４２４ミリリットルのジクロロメタンに溶解し、撹拌しながら３４．８グラムのＲ−カンファースルホン酸（０．１５０モル）を添加し、加熱還流して２時間反応させて、室温に冷却して２時間結晶化し、濾過して、８０ミリリットルのジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、白色固体を６７．７グラム得た。マススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は４８６、化合物ＶＩＩＩから計算すると、三つのステップの収率は５１．７％、ＨＰＬＣ純度は９８．５％、（Ｒ，Ｒ）立体配置と（Ｒ，Ｓ）立体配置のｄｅ値は９６．１％であった。
【００３１】
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．０  （６Ｈ，  ｓ）、  １．１（３Ｈ，  ｓ）、  １．４（３Ｈ，  ｓ）、  １．６．１−１．９（５Ｈ，  ｓ）、  ２．１−２．４  （４Ｈ，  ｍ）、  ２．８−３．１（４Ｈ，  ｍ）、  ３．４−３．８  （４Ｈ，  ｍ）、  ３．９−４．４  （５Ｈ，  ｍ）、  ６．７−６．８  （２Ｈ，  ｍ）、  ７．１−７．７  （７Ｈ，  ｍ）、  ７．９−８．１  （２Ｈ，  ｍ）。
【００３２】
実施例５：３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェネチル）（２−（２−（トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）１−ヒドロ−インドリル）プロピル４−フルオロベンゾエート（化合物Ｉ、Ｒは４−フルオロベンゾイル基である）の製造
【００３３】
実施例３で得られた白色固体２０．０グラム（０．０３１モル）を１００ミリリットルのメタノールに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整し、更に１００ミリリットルの酢酸エチルで三回抽出し、有機相を１００ミリリットルの水、１００ミリリットルの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮して油状物を得た。該油状物を反応器に添加し、撹拌しながら化合物（ＩＶ）１８．５グラム（０．０６２モル）、テトラブチルアンモニウムブロミド１０．０グラム（０．０３１モル）、ジイソプロピルエチルアミン１２．０グラム（０．０９３モル）、Ｎ−メチルピロリドン２０ミリリットルを添加し、１２０℃に加熱して３０時間反応させ、温度を１００℃に下げた後に４０ミリリットルのトルエン、１００ミリリットルの水を添加し、１０分間撹拌し、分液して、水相を更に４０ミリリットルのトルエンで二回抽出し、有機相を合併し、順に４０ミリリットルの１Ｎ塩酸、４０ミリリットルの飽和炭酸水素ナトリウム、４０ミリリットルの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後にカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）を行って１８．１グラム得て、マススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は７０４、収率は８３．２％であった。
【００３４】
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ０．８  （３Ｈ，  ｓ）、  １．２  （３Ｈ，  ｍ）、  ２．０  （２Ｈ，  ｍ）、  ２．１−２．３  （１Ｈ，  ｍ）、  ２．７−３．０（４Ｈ，  ｍ）、  ３．３  （２Ｈ，  ｓ）、  ３．４−３．５  （２Ｈ，  ｍ）、  ３．５−３．６  （２Ｈ，  ｓ）、  ３．８−４．１  （３Ｈ，  ｍ）、  ４．３  （２Ｈ，  ｓ）、  ４．５−４．７  （２Ｈ，  ｍ）、  ６．７  （２Ｈ，  ｓ）、  ６．８−６．９  （２Ｈ，  ｍ）、  ６．９−７．０（１Ｈ，  ｍ）、  ７．０−７．１（１Ｈ，  ｍ）、  ７．１−７．３  （７Ｈ，  ｍ）、  ７．９−８．１（２Ｈ，  ｓ）。
【００３５】
実施例６：３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェネチル）（２−（２−（トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）１−ヒドロ−インドリル）プロピル４−フルオロベンゾエート（化合物Ｉ、Ｒは４−フルオロベンゾイル基である）の製造
【００３６】
実施例３で得られた白色固体２０．０グラム（０．０３１モル）を１００ミリリットルのメタノールに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整し、更に１００ミリリットルの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を１００ミリリットルの水、１００ミリリットルの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮して油状物を得た。該油状物を反応器に添加し、撹拌しながら化合物（ＩＶ）１８．５グラム（０．０６２モル）、テトラブチルアンモニウムブロミド１０．０グラム（０．０３１モル）、ジイソプロピルエチルアミン１２．０グラム（０．０９３モル）を添加し、無溶剤の条件下で１２０℃に加熱して２４時間反応させ、温度を１００℃に下げた後に４０ミリリットルのトルエン、１００ミリリットルの水を添加し、１０分間撹拌して、分液し、水相を更に４０ミリリットルのトルエンで二回抽出し、有機相を合併し、順に４０ミリリットルの１Ｎ塩酸、４０ミリリットルの飽和炭酸水素ナトリウム、４０ミリリットルの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮させて３２．３グラムの油状物を得て、マススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は７０４、ＨＰＬＣ純度は７９．１％であった。
【００３７】
実施例７：３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェネチル）（２−（２−（トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）１−ヒドロ−インドリル）プロピル４−フルオロベンゾエート（化合物Ｉ、Ｒは４−フルオロベンゾイル基である）の製造
【００３８】
実施例３で得られた白色固体２０．０グラム（０．０３１モル）を１００ミリリットルのメタノールに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整し、更に１００ミリリットルの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を１００ミリリットルの水、１００ミリリットルの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮して油状物を得た。該油状物を反応器に添加して、撹拌しながら化合物（ＩＶ）１８．５グラム（０．０６２モル）、１８−クラウン−６  ８．２グラム（０．０３１モル）、炭酸ナトリウム１６．４グラム（０．１５５モル）、Ｎ−メチルピロリドン１５ミリリットルを添加し、１２０℃に加熱して２４時間反応させ、温度を１００℃に下げた後に４０ミリリットルのトルエン、１００ミリリットルの水を添加し、１０分間撹拌し、分液して、水相を更に４０ミリリットルのトルエンで二回抽出し、有機相を合併して、順に４０ミリリットルの１Ｎ塩酸、４０ミリリットルの飽和炭酸水素ナトリウム、４０ミリリットルの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して３１．５グラムの油状物を得て、マススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は７０４、ＨＰＬＣ純度は７９．５％であった。
【００３９】
実施例８：３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェネチル）（２−（２−（トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）１−ヒドロ−インドリル）プロピルアルコール（化合物Ｉ、Ｒは水素である）の製造
【００４０】
実施例４で得られた白色固体２０．０グラム（０．０２８モル）を１００ミリリットルのメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨを１３に調整し、半時間反応させ、更に１００ミリリットルの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を１００ミリリットルの水、１００ミリリットルの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮して油状物９．８グラム、即ち３−（７−シアノ−５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）プロピル）−１−ヒドロ−インドリル）プロピルアルコール（化合物ＩＩ、Ｒは水素である）を得た。該油状物を反応器に添加して、撹拌しながら化合物（ＩＶ）１６．７グラム（０．０５６モル）、テトラブチルアンモニウムブロミド９．０グラム（０．０２８モル）、ジイソプロピルエチルアミン１０．８グラム（０．０８４モル）、Ｎ−メチルピロリドン１５ミリリットルを添加し、１２０℃に加熱して４０時間反応させ、温度を１００℃に下げた後に４０ミリリットルのトルエン、１００ミリリットルの水を添加し、１０分間撹拌して、分液し、水相を更に４０ミリリットルのトルエンで二回抽出し、有機相を合併し、順に４０ミリリットルの１Ｎ塩酸、４０ミリリットルの飽和炭酸水素ナトリウム、４０ミリリットルの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）を行って１２．２グラム得て、マススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は５８２、収率は７５．２％であった。
【００４１】
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ０．８  （３Ｈ，  ｓ）、  １．２−１．３  （３Ｈ，  ｍ）、  ２．０−２．１  （２Ｈ，  ｍ）、  ２．２−２．３  （２Ｈ，  ｍ）、  ２．８−３．０  （４Ｈ，  ｍ）、  ３．３  （２Ｈ，  ｓ）、  ３．４−３．６  （２Ｈ，  ｍ）、  ３．６−３．７  （２Ｈ，  ｓ）、  ３．９−４．１  （３Ｈ，  ｍ）、  ４．３  （２Ｈ，  ｓ）、  ４．５−４．６  （２Ｈ，  ｍ）、  ６．７  （２Ｈ，  ｓ）、  ６．９−７．１  （１Ｈ，  ｍ）、  ７．１−７．２  （１Ｈ，  ｍ）、  ７．２−７．４  （７Ｈ，  ｍ）。
【００４２】
実施例９：３−（５−（（Ｒ）−２−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）プロピル）−７−シアノ−１−インドリル）プロピル４−フルオロベンゾエートマレイン酸塩（化合物Ｖ、Ｒは４−フルオロベンゾイル基である）の製造
【００４３】
実施例６で得られた油状物３２．３グラムを３２０ミリリットルのメタノールに溶解し、６．５ｇのパラジウム炭素を添加し、１気圧のＨ2で、６５℃で４時間反応させた。濾過、濃縮をして、１００ミリリットルの水を添加し、更に１００ミリリットルの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併した後に飽和食塩水１００ミリリットルで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮した。続いて６０ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解し、１２０ミリリットルのイソプロピルエーテル、３．１６グラムのマレイン酸（０．０２７モル）を添加し、加熱還流を１０分間行い、室温まで自然冷却し、０〜１０℃に冷却して結晶化し、更に１８０ミリリットルのイソプロピルエーテルを添加し、更に２時間結晶化し、濾過して、乾燥させて白色固体を１６．０グラム得た。化合物ＩＩから計算すると、二つのステップの収率は７１．９％であり、マススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は６００、ＨＰＬＣ純度は９８．０％、ｅｅ値は９９．５％であった。
【００４４】
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．１−１．２  （３Ｈ，  ｄ）、  ２．０−２．１（２Ｈ，  ｍ）、  ２．５−２．６  （１Ｈ，  ｄｄ）、  ２．８−２．９  （２Ｈ，  ｔ）、  ２．９６−３．０  （１Ｈ，  ｄｄ）、  ３．３−３．５  （３Ｈ，  ｍ）、  ３．５−３．７（４Ｈ，  ｍ）、４．２−４．３  （２Ｈ，  ｔ）、  ４．３−４．４  （２Ｈ，  ｔ）、  ４．６−４．７  （２Ｈ，  ｍ）、  ４．８−５．２  （１Ｈ，  ｍ）、  ６．９−７．２  （６Ｈ，  ｍ）、  ７．３−７．４  （２Ｈ，  ｍ）、  ８．０−８．１  （２Ｈ，  ｍ）。
【００４５】
実施例１０：化合物（ＶＩ）の製造
実施例９で得た固体１６．０グラム（０．０２４４モル）を、ＤＭＳＯ  ２００ミリリットルで溶解し、５モル／リットル水酸化ナトリウム２４．０ミリリットルを添加し、１８〜２０℃で３０％過酸化水素水１４．０グラムを緩やかに滴下し、次に２５〜３０℃で４時間反応させた。２００ミリリットルの水、１００ミリリットルの酢酸エチルを添加して３回抽出し、有機相を合併して、６０ミリリットルの２モル／リットル塩酸を添加し、１５分間撹拌して、有機相を分液した後に３０ミリリットルの２モル／リットル塩酸で二回抽出し、水相を合併して、炭酸ナトリウム飽和溶液を添加してｐＨ値を９〜１０に調整し、１００ミリリットルの酢酸エチルで三回抽出し、有機相を合併して３０ミリリットルの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮後に酢酸エチルで溶解し、自然冷却して結晶化し、濾過して、乾燥させて白色固体１０．０グラムを得て、マススペクトルにより、分子イオンピーク［Ｍ＋１］は４９６、収率は８２．８％、ＨＰＬＣ純度は９９．０％であった。
【００４６】
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ０．９−１．０  （３Ｈ，  ｄ）、  １．５−１．６  （１Ｈ，  ｓ）、  １．６−１．７  （２Ｈ，  ｍ）、  ２．３−２．４  （１Ｈ，  ｔ）、  ２．６−２．７  （１Ｈ，  ｄｄ）、  ２．８−３．０  （５Ｈ，  ｍ）、  ３．２−３．２  （２Ｈ，  ｍ）、  ３．３−３．４  （２Ｈ，  ｍ）、  ３．４−３．５  （２Ｈ，  ｔ）、  ４．０−４．１  （２Ｈ，  ｔ）、  ４．２−４．３  （１Ｈ，  ｂｒｓ）、  ４．６−４．８  （２Ｈ，  ｔ）、  ６．９−７．１５  （６Ｈ，  ｍ）、  ７．２−７．３  （１Ｈ，  ｂｒｓ）、  ７．５−７．６  （１Ｈ，  ｓ）。
【００４７】
比較実例：特許ＣＮ１０１９９３４０６の経路による化合物（４）の製造
実施例２の化合物（ＩＩＩ）８２．０グラムを、メタノール６００ミリリットルで溶解し、撹拌しながら３モル／リットルのＨＣｌ  ５６ミリリットルを添加し、均一まで撹拌した後にパラジウム炭素１４．０グラム（７．０％）を添加して２〜１０気圧、４０〜８０℃で反応させた。反応終了後、濾過してパラジウム炭素を除去し、濃縮後にジクロロメタン３００ミリリットルを添加して溶解し、水を添加して抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に濃縮して６５グラムの油状物を得る。この油状物を１８０ミリリットルのアセトンで加熱して溶解し、４０℃でＬ−酒石酸水溶液［２５．３グラム＋９０グラム水］を添加し、滴下終了後、加熱還流して溶解し、１５℃に自然冷却して、２時間撹拌し、濾過して固体を得る；固体をアセトン／水＝１７０ミリリットル：１７０ミリリットルで還流溶解し、３０℃まで冷却して結晶化を３時間行い、固体を濾別し、更にアセトン／水＝１４０ミリリットル：１４０ミリリットルで還流溶解し、３０℃まで冷却して結晶化を３時間行い、固体を濾別し、更に、アセトン／水＝１４０ミリリットル：１４０ミリリットルで還流溶解し、３０℃まで冷却して結晶化を３時間行い、固体を濾別し、乾燥させての固体３０．０グラム（３３．４％）を得て、ｅｅ値は９３．９％であった。
【００４８】
1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．０−１．２  （３Ｈ，  ｄ）、  ２．０−２．２  （２Ｈ，  ｍ）、  ２．６−２．８  （２Ｈ，  ｍ）、  ２．９−３．０  （３Ｈ，  ｍ）、  ３．２−３．４  （２Ｈ，  ｍ）、  ３．４−３．５（１Ｈ，  ｍ）、  ３．５−３．６  （２Ｈ，  ｔ）、  ３．６−３．７  （２Ｈ，  ｍ）、  ３．９−４．０  （２Ｈ，  ｔ）、  ４．３−４．４  （２Ｈ，  ｔ）、  ６．９−７．１  （２Ｈ，  ｍ）、  ７．２−７．４  （２Ｈ，  ｍ）、  ７．９−８．１  （２Ｈ，  ｍ）。
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月12日(2016.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2017502009.tif 000013
（ここで、Ｒは水素、ホルミル基、脂肪族アシル基、置換又は未置換芳香族ホルミル基、テトラヒドロピラニル基又はトリアルキルシリル基である。）
【請求項２】
Ｒは４−フルオロベンゾイル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式が式（ＩＩ）で示される、請求項１に記載の化合物（Ｉ）を合成するための中間体化合物。
【化２】
2017502009.tif 000014
（ここで、Ｒは水素、ホルミル基、脂肪族アシル基、置換又は未置換芳香族ホルミル基、テトラヒドロピラニル基又はトリアルキルシリル基であり、前記有機酸はＬ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｒ−カンファースルホン酸、Ｓ−マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−酒石酸であり、好ましくはＲ−カンファースルホン酸又はＬ−酒石酸である。）
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）化合物及びその塩を製造する方法であって、
ａ）化合物（ＩＩＩ）と有機酸を有機溶剤中において反応させて化合物（ＩＩ）を生成し、
ｂ）化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを、相間移動触媒及びアルカリ、有機溶剤（又は無溶剤）の存在下で反応させて、式（Ｉ）化合物を生成することを特徴とする方法。
【化３】
2017502009.tif 000015
（ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ2Ｍｅである。）
【請求項５】
ステップａ）の前記有機酸はＬ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｒ−カンファースルホン酸、Ｓ−マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−酒石酸であり、好ましくはＲ−カンファースルホン酸又はＬ−酒石酸であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）の前記有機溶剤即ち反応溶剤は、ジクロロメタン、アセトン、ブタノン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテルから選ばれる単一の有機溶剤であり、好ましくはアセトン又はブタノンであり、反応温度は０〜８０℃であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ステップｂ）の前記有機溶剤はアセトニトリル、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンから選ばれ、その中で、Ｎ−メチルピロリドン又は無溶剤が好ましいことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ステップｂ）の前記相間移動触媒は第四級アンモニウム塩又はクラウンエーテルから選ばれ、触媒の使用量は、それと反応する化合物（ＩＩ）のモル量の０．１−２．０倍であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項９】
ステップｂ）の前記相間移動触媒はテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５から選ばれ、テトラブチルアンモニウムブロミド又は１８−クラウン−６が好ましいことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｂ）の前記アルカリは無機アルカリ又は有機アルカリであり、無機アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムから選ばれ、炭酸ナトリウムが好ましく、有機アルカリはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジンから選ばれ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましいことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）化合物でシロドシン即ち化合物（ＶＩ）を製造する方法であって、
１）式（Ｉ）化合物をパラジウム炭素の触媒で水素化して脱ベンジル化し、マレイン酸と塩を形成して化合物（Ｖ）を生成するステップと、
２）化合物（Ｖ）を加水分解して化合物（ＶＩ）に変換するステップとを含むことを特徴とする方法。
【化４】
2017502009.tif 000016
【国際調査報告】
2017502009.tif 000017
2017502009.tif 000018
2017502009.tif 000019
2017502009.tif 000020