(57)【要約】  式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）：2017518379.tif 000106［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ａ、及びＸは、明細書において定義した通りである。］の化合物を開示する。これらの化合物は、抗ウイルス剤であり、ウイルス感染症、例えば、Ｃ型肝炎の治療における使用が予想される。また、これらの化合物は、癌の治療又は予防における使用についても予想される。【選択図】なし
2017518379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化１】
2017518379.tif 000064
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化２】
2017518379.tif 000065
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物。
【請求項２】
Ａｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、及びＣＦ３から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項３】
Ａｒが、２−メチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２−エチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２−ブロモ−６−メトキシフェニル、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、及び２，４，６−トリメチルフェニルから選ばれる、請求項２に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項４】
化合物が、式（Ｉ）のものである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項５】
Ａが、
【化３】
2017518379.tif 000066
であり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項６】
化合物が：
【化４】
2017518379.tif 000067
である、請求項５に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項７】
Ａが、
【化５】
2017518379.tif 000068
であり、Ｙが、ＣＲ９Ｒ１０であり、Ｒ５〜Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項８】
Ａが：
【化６】
2017518379.tif 000069
から選ばれる、請求項７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項９】
化合物が：
【化７】
2017518379.tif 000070
【化８】
2017518379.tif 000071
【化９】
2017518379.tif 000072
【化１０】
2017518379.tif 000073
【化１１】
2017518379.tif 000074
【化１２】
2017518379.tif 000075
【化１３】
2017518379.tif 000076
から選ばれる、請求項８に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１０】
Ａが：
【化１４】
2017518379.tif 000077
［式中、Ａのピペリジニル環のメチル基を有するＣ−３及びＣ−５の炭素原子は、絶対配置（３Ｓ，５Ｒ）を有する。］である、請求項８に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１１】
化合物が：
【化１５】
2017518379.tif 000078
［式中、Ａのピペリジニル環のメチル基を有するＣ−３及びＣ−５の炭素原子は、絶対配置（３Ｓ，５Ｒ）を有する。］である、請求項１０に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１２】
Ｙが、Ｏである、請求項７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１３】
化合物が：
【化１６】
2017518379.tif 000079
である、請求項１２に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１４】
Ａが、
【化１７】
2017518379.tif 000080
である、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、１−メチルピペリジン−４−イル又は２−（ジメチルアミノ）エチルである、請求項１４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１６】
化合物が：
【化１８】
2017518379.tif 000081
である、請求項１５に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１７】
Ａが、
【化１９】
2017518379.tif 000082
である、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１８】
Ａが、
【化２０】
2017518379.tif 000083
である、請求項１７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１９】
化合物が：
【化２１】
2017518379.tif 000084
である、請求項１８に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２０】
Ａｒが、ナフト−１−イル、２−メチル−ナフト−１−イル、及びアントラセン−１−イルから選ばれる、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２１】
化合物が：
【化２２】
2017518379.tif 000085
である、請求項２０に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２２】
Ｘが、Ｓである、請求項７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２３】
化合物が：
【化２３】
2017518379.tif 000086
である、請求項２２に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２４】
化合物が、式（ＩＩ）のものである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２５】
Ａが、
【化２４】
2017518379.tif 000087
である、請求項２４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２６】
化合物が：
【化２５】
2017518379.tif 000088
である、請求項２５に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２７】
化合物が、式（ＩＩＩ）のものである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２８】
Ａが、
【化２６】
2017518379.tif 000089
である、請求項２７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２９】
化合物が：
【化２７】
2017518379.tif 000090
である、請求項２８に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物、及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2017518379.tif 000091
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化２９】
2017518379.tif 000092
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるウイルス感染症の治療又は予防方法。
【請求項３２】
ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎に起因する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
さらに有効量の少なくとも１種の抗Ｃ型肝炎化合物を、哺乳動物に投与することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗Ｃ型肝炎化合物が、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、ダクラタスビル、シクロスポリンＡ、ソホスブビル、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、アリスポリビル（ＤＥＢ０２５）、及びＩＤＸ２１４３７から選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
さらに有効量の少なくとも２種の抗Ｃ型肝炎化合物を、哺乳動物に投与することを含む、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
ウイルス感染症が、フラビウイルス科ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ又はＭＥＲＳ）から選ばれるウイルスに起因する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
フラビウイルス科ウイルスが、デング熱ウイルスである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３０】
2017518379.tif 000093
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化３１】
2017518379.tif 000094
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を哺乳動物に投与することを含む、抗Ｃ型肝炎化合物で治療を受ける哺乳動物において、抗Ｃ型肝炎化合物の抗ウイルス効果を相乗的に高める方法。
【請求項３９】
抗Ｃ型肝炎化合物が、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、ダクラタスビル、シクロスポリンＡ、ソホスブビル、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、アリスポリビル（ＤＥＢ０２５）、及びＩＤＸ２１４３７から選ばれる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３２】
2017518379.tif 000095
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化３３】
2017518379.tif 000096
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物、及び
（ｂ）式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物以外の少なくとも１種の抗Ｃ型肝炎化合物
を含むキット。
【請求項４１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物以外の少なくとも２種の抗Ｃ型肝炎化合物を含む請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３４】
2017518379.tif 000097
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化３５】
2017518379.tif 000098
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防方法。
【請求項４３】
化合物が、
【化３６】
2017518379.tif 000099
である、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項４４】
それを必要とする哺乳動物におけるウイルス感染症の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３７】
2017518379.tif 000100
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化３８】
2017518379.tif 000101
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物。
【請求項４５】
抗Ｃ型肝炎化合物で治療を受ける哺乳動物において、抗Ｃ型肝炎化合物の抗ウイルス効果を相乗的に高めるために使用するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３９】
2017518379.tif 000102
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化４０】
2017518379.tif 000103
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物。
【請求項４６】
それを必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化４１】
2017518379.tif 000104
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化４２】
2017518379.tif 000105
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本特許出願は、米国仮特許出願番号６２／０１１，４６２（２０１４年６月１２日出願）の利益を主張する。これは、参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
世界中で、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に約２億の人々が感染している。多くの感染した人々が、肝癌発症のリスクを伴う肝硬変を含む慢性肝疾患に進行する。現在までに、Ｃ型肝炎に有効なワクチンは存在しない。
【０００３】
ペグインターフェロンα及びリバビリンの組み合わせに基づく慢性Ｃ型肝炎の現在の標準治療は、約半数の患者のみに有効であり、重大な副作用を伴う。治療を成功で完結できるＨＣＶを有する人々の割合は、わずか１０パーセントであると推定される。プロテアーゼ及びポリメラーゼ阻害剤のようなＨＣＶに対する直接作用する抗ウイルス剤の最近の開発が有望であるが、最大の効能のためにはペグインターフェロン及びリバビリンとの併用を必要とする。さらに、これらの薬剤は、高い割合の耐性と関連があり、多くが重大な副作用を伴う。
【０００４】
上述のように、ウイルス感染症を治療又は予防するための新薬に対して、満たされていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【０００６】
【化１】
2017518379.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【０００８】
【化２】
2017518379.tif 000004
【０００９】
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を提供する。
【００１０】
また、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化３】
2017518379.tif 000005
【００１２】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【００１３】
【化４】
2017518379.tif 000006
【００１４】
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含むＣ型肝炎の治療又は予防方法を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化５】
2017518379.tif 000007
【００１７】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【００１８】
【化６】
2017518379.tif 000008
【００１９】
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を、抗Ｃ型肝炎化合物と組み合わせて、哺乳動物に投与することを含む、抗Ｃ型肝炎化合物で治療を受ける哺乳動物において、抗Ｃ型肝炎化合物の抗ウイルス効果を相乗的に高める方法を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに：
（ａ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化７】
2017518379.tif 000009
【００２２】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【００２３】
【化８】
2017518379.tif 000010
【００２４】
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物、及び
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物以外の抗Ｃ型肝炎化合物
を含むキットを提供する。
【００２５】
また、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【００２６】
【化９】
2017518379.tif 000011
【００２７】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【００２８】
【化１０】
2017518379.tif 000012
【００２９】
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１Ａ】図１Ａは、ＰＢＳにおける化合物１の安定性を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＰＢＳ／アセトニトリル（１／１）における化合物１の安定性を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、５０μＭジチオトレイトールの存在下のＰＢＳにおける化合物１の安定性を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、５０μＭジチオトレイトールの存在下のＰＢＳ／アセトニトリル（１／１）ＰＢＳにおける化合物１の安定性を示す。
【図３】図３は、化合物１の抗ＨＣＶ活性（三角により示されるＥＣ５０）及び細胞毒性（円により示されるＣＣ５０）についての滴定曲線を示す。
【発明の詳細な説明】
【００３１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化１１】
2017518379.tif 000013
【００３３】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【００３４】
【化１２】
2017518379.tif 000014
【００３５】
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を提供する。
【００３６】
本明細書で一般的に用いられる用語を参照すれば、用語「アルキル」は、例えば、１ないし約６個の炭素原子、好ましくは１ないし約４個の炭素原子、より好ましくは１ないし２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を意味する。このような置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、例えば、１ないし約６個の炭素原子、好ましくは１ないし約４個の炭素原子、より好ましくは１ないし２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ置換基を意味する。このような置換基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソアミオキシル、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、例えば、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素のような第７Ａ族から選ばれる置換基を意味する。
【００３９】
用語「アリール」とは、当技術分野で一般的に理解されるような無置換又は置換された芳香族炭素環の置換基をいう。用語「Ｃ６−Ｃ１４アリール」としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられる。用語アリールは、ヒュッケル則に従って４ｎ＋２個のπ電子を含む平面の環状置換基に適用されるということが理解される。
【００４０】
構造中の原子数の範囲（例、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ４のアルキル、アルコキシ等）が示された場合はいつでも、特に、示された範囲内の炭素原子の任意の部分範囲又は個々の数も用いることができると考える。したがって、本明細書で参照される任意の化学基（例、アルキル、アルキルアミノ等）に対して用いられる、例えば、１〜８個の炭素原子（例、Ｃ１−Ｃ８）、１〜６個の炭素原子（例、Ｃ１−Ｃ６）、１〜４個の炭素原子（例、Ｃ１−Ｃ４）、１〜３個の炭素原子（例、Ｃ１−Ｃ３）、又は２〜８個の炭素原子（例、Ｃ２−Ｃ８）の範囲の記載は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び／又は１２個の炭素原子のような適切なもの、並びにその任意の部分範囲（例、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜１１個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜９個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜１１個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜１１個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、４〜８個の炭素原子、４〜９個の炭素原子、４〜１０個の炭素原子、４〜１１個の炭素原子、及び／又は４〜１２個の炭素原子等のような適切なもの）を包含し、具体的に表現する。同様に、本明細書で参照される任意の化学基（例、アリール）に対して用いられる６〜１４個の炭素原子（例、Ｃ６−Ｃ１４）の範囲の記載は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、及び／又は１４個の炭素原子のような適切なもの、並びにその任意の部分範囲（例、６〜１４個の炭素原子、６〜１３個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、６〜１１個の炭素原子、６〜１０、７〜１０個の炭素原子、７〜９個の炭素原子、７〜８個の炭素原子、８〜１０個の炭素原子、及び／又は８〜９個の炭素原子等のような適切なもの）を包含し、具体的に表現する。
【００４１】
ある実施形態では、Ａｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、及びＣＦ３から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００４２】
ある好ましい実施形態では、Ａｒは、２−メチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２−エチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２−ブロモ−６−メトキシフェニル、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、及び２，４，６−トリメチルフェニルから選ばれる。
【００４３】
ある実施形態では、化合物は、式（Ｉ）のものである。
【００４４】
ある実施形態では、Ａは、
【００４５】
【化１３】
2017518379.tif 000015
【００４６】
であり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４７】
ある特定の実施形態では、化合物は：
【００４８】
【化１４】
2017518379.tif 000016
【００４９】
である。
【００５０】
ある実施形態では、Ａは、
【００５１】
【化１５】
2017518379.tif 000017
【００５２】
であり、Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０であり、Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５３】
ある好ましい実施形態では、Ａは：
【００５４】
【化１６】
2017518379.tif 000018
【００５５】
から選ばれる。
【００５６】
特定の実施形態では、Ａｒが、２−メチルフェニル又は２−クロロ−６−メチルフェニルであり且つＲ１が、メチルである場合、Ａは、
【００５７】
【化１７】
2017518379.tif 000019
【００５８】
ではない。
【００５９】
ある特定の実施形態では、化合物は：
【００６０】
【化１８】
2017518379.tif 000020
【００６１】
【化１９】
2017518379.tif 000021
【００６２】
【化２０】
2017518379.tif 000022
【００６３】
【化２１】
2017518379.tif 000023
【００６４】
【化２２】
2017518379.tif 000024
【００６５】
【化２３】
2017518379.tif 000025
【００６６】
から選ばれる。
【００６７】
特定のより好ましい実施形態では、Ａは：
【００６８】
【化２４】
2017518379.tif 000026
【００６９】
［式中、Ａのピペリジニル環のメチル基を有するＣ−３及びＣ−５の炭素原子は、絶対配置（３Ｓ，５Ｒ）を有する。］である。
【００７０】
特定の好ましい実施形態では、化合物は：
【００７１】
【化２５】
2017518379.tif 000027
【００７２】
［式中、Ａのピペリジニル環のメチル基を有するＣ−３及びＣ−５の炭素原子は、絶対配置（３Ｓ，５Ｒ）を有する。］である。
【００７３】
ある実施形態では、Ｙは、Ｏである。
【００７４】
特定の実施形態では、化合物は：
【００７５】
【化２６】
2017518379.tif 000028
【００７６】
である。
【００７７】
ある実施形態では、Ａは、
【００７８】
【化２７】
2017518379.tif 000029
【００７９】
である。
【００８０】
ある好ましい実施形態では、Ｒ４は、１−メチルピペリジン−４−イル又は２−（ジメチルアミノ）エチルである。
【００８１】
ある特定の実施形態では、化合物は：
【００８２】
【化２８】
2017518379.tif 000030
【００８３】
である。
【００８４】
ある実施形態では、Ａは、
【００８５】
【化２９】
2017518379.tif 000031
【００８６】
である。
【００８７】
ある好ましい実施形態では、Ａは、
【００８８】
【化３０】
2017518379.tif 000032
【００８９】
である。
【００９０】
特定の実施形態では、化合物は：
【００９１】
【化３１】
2017518379.tif 000033
【００９２】
である。
【００９３】
ある実施形態では、Ａｒは、ナフト−１−イル、２−メチル−ナフト−１−イル、及びアントラセン−１−イルから選ばれる。
【００９４】
ある特定の実施形態では、化合物は：
【００９５】
【化３２】
2017518379.tif 000034
【００９６】
である。
【００９７】
ある実施形態では、Ｘは、Ｓである。
【００９８】
特定の実施形態では、化合物は：
【００９９】
【化３３】
2017518379.tif 000035
【０１００】
である。
【０１０１】
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）のものである。
【０１０２】
これらのある実施形態では、Ａは、
【０１０３】
【化３４】
2017518379.tif 000036
【０１０４】
である。
【０１０５】
特定の実施形態では、化合物は：
【０１０６】
【化３５】
2017518379.tif 000037
【０１０７】
である。
【０１０８】
ある実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０１０９】
【化３６】
2017518379.tif 000038
【０１１０】
のものである。
【０１１１】
これらのある実施形態では、Ａは、
【０１１２】
【化３７】
2017518379.tif 000039
【０１１３】
である。
【０１１４】
特定の実施形態では、化合物は：
【０１１５】
【化３８】
2017518379.tif 000040
【０１１６】
である。
【０１１７】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又は医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を提供する。
【０１１８】
成句「医薬上許容される塩」は、従来の化学的手法により塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成される無毒性塩を含むことを意図している。一般的に、このような塩は、水若しくは有機溶媒又はその二つの混合液中で、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより得ることができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９０，  ｐ．  １４４５及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６，  ２−１９  （１９７７）で見出される。
【０１１９】
望ましい塩基としては、アルカリ及びアルカリ土類金属塩基のような無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のような金属カチオンを含む塩基）が挙げられる。望ましい塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。望ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、脂肪酸、長鎖脂肪酸等のような有機酸が挙げられる。酸性の部分を有する本発明の化合物の好ましい医薬上許容される塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。塩基性の部分（例、ジメチルアミノアルキル基）を有する本発明の化合物の好ましい医薬上許容される塩としては、塩酸塩及び臭化水素酸塩が挙げられる。酸性の部分又は塩基性の部分を含む本発明の化合物は、遊離塩基又は遊離酸の形態又はその医薬上許容される塩の形態であることが有用である。
【０１２０】
本発明のあらゆる塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が、全体として薬理学に許容される限り、さらに、対イオンが、全体として塩に望ましくない性質を与えない限り、通常、重大な性質を示さないと理解されるべきである。
【０１２１】
さらに、上記の化合物及び塩は、溶媒和物を形成していてもよく、或いは実質的に無水形態のような非錯体形態で存在していると理解される。本明細書で用いられる、用語「溶媒和物」とは、結晶化溶媒のような溶媒分子が結晶格子に組み込まれている分子複合体をいう。溶媒和物に組み込まれた溶媒が水の場合、分子複合体は水和物と呼ばれる。医薬上許容される溶媒和物としては、水和物、メタノール和物及びエタノール和物のようなアルコール和物、アセトニトリル和物等が挙げられる。これらの化合物は多形体で存在していてもよい。
【０１２２】
上記実施形態の何れかにおいて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物又は塩は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し得る。化合物又は塩が少なくとも１つの不斉炭素原子を有する場合、化合物又は塩は、ラセミ体で、その純粋な光学異性体の形態で、又は一方の異性体が他方に対して相対的に豊富な混合物の形態で存在し得る。特に、本発明によれば、本発明の化合物が単一の不斉炭素原子を有する場合、本発明の化合物は、ラセミ化合物として、即ち、等量の光学異性体の混合物として、即ち、等量の２つのエナンチオマーとして、或いは単一のエナンチオマーの形態で存在し得る。本明細書で用いられる、「単一のエナンチオマー」は、５０％を上回る単一のエナンチオマー（即ち、鏡像体過剰率最大１００％の純粋なエナンチオマー）を含む化合物を含むことを意図する。
【０１２３】
化合物又は塩が１つより多くのキラル中心を有する場合、化合物又は塩は、ジアステレオマー混合物として、或いは単一のジアステレオマーの形態で存在し得る。本明細書で用いられる「単一のジアステレオマー」は、５０％を超える単一のジアステレオマー（即ち、ジアステレオマー過剰率１００％の純粋なジアステレオマー）を含む化合物を意味することを意図する。
【０１２４】
本発明は、さらに、上記のような化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、医薬上許容される担体及び有効量（例えば、予防的有効量を含む治療有効量）の１以上の本発明の上記化合物又はその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
医薬上許容される担体は、任意の従来使用されるものであり得、化合物の溶解性や反応性欠如等の化学的物理的考慮事項によって、及び投与経路によってのみ限定される。以下に記載の医薬組成物に加えて；本発明の化合物が、シクロデキストリン包接体又はリポソームのような包接体として製剤化してもよいということが、当業者に理解され得る。
【０１２６】
本明細書に記載の医薬上許容される担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤は、当業者によく知られており、公衆に容易に利用可能である。医薬上許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性なもの、及び使用条件下で有害な副作用又は毒性を有さないものであることが好ましい。
【０１２７】
担体の選択は、特定の活性剤により、並びに組成物を投与するために用いられる特定の方法により、ある程度決定され得る。従って、本発明の医薬組成物には、広範囲の種類の適切な製剤が存在する。経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、直腸投与、及び経膣投与のための以下の製剤は、単なる代表例であり、決して限定されるものではない。
【０１２８】
経口投与に適した製剤としては、（ａ）有効量の化合物を、水、食塩水又はオレンジジュース等の希釈液に溶解したような液剤、（ｂ）それぞれ、固体又は顆粒として所定量の活性成分を含むカプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤、（ｃ）散剤、（ｄ）適切な液体中の懸濁剤、及び（ｅ）適切な乳剤が挙げられる。液体製剤は、医薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加した或いは添加してない水及びアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール）のような希釈液を含んでいてもよい。カプセル剤の形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性なフィラー（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びトウモロコシデンプン）を含む、通常の硬殻或いは軟殻ゼラチン型のものであり得る。錠剤の形態は、１種以上のラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及びその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤及び薬理学に適合する担体を含み得る。芳香錠が、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性な基剤中に活性成分を含み、乳剤、ゲル剤等が、活性成分に加えて、例えば当技術分野で周知の担体を含んでいるのと同様に、ロゼンジ剤の形態は、香味中に活性成分を含有し、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントを含有していてもよい。
【０１２９】
本発明の化合物は、単独で又は他の適切な成分と組み合わせて、エアロゾル製剤に調製し、吸入により投与することができる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような許容される圧縮噴霧剤中に置くこともできる。ネブライザー又はアトマイザーのような非圧縮調製の医薬製剤とすることもできる。
【０１３０】
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を所定のレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性等張性滅菌注射液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。化合物は、石鹸又は洗剤のような医薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース）、又は乳化剤及びその他の製剤アジュバントの添加を伴って或いは伴わずに、水、食塩水、水性デキストロース及び関連の糖溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）、グリセロールケタール（例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール）、エーテル（例えば、ポリ（エチレングリコール）４００）、油類、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドを含む滅菌液又は混合液のような医薬担体中の生理的に許容される希釈液で投与することができる。
【０１３１】
非経口製剤で使用可能な油類としては、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。油類の具体例としては、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン及び鉱物油が挙げられる。非経口製剤に使用するための好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。適切な脂肪酸エステル類の例としては、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。非経口製剤に用いられる適切な石鹸類としては、脂肪族アルカリ金属、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤類としては、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジニウムハライドのようなカチオン性洗剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール及びオレフインスルホナート、アルキル、オレフイン、エーテル及びモノグリセリド硫酸塩並びにスルホコハク酸塩のようなアニオン性洗剤、（ｃ）例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのような非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオナート及び２−アルキル−イミダゾリン第４級アンモニウム塩のような両性洗剤、並びに（３）それらの混合物が挙げられる。
【０１３２】
非経口製剤は、通常、溶液中で約０．５ないし約２５重量％の活性成分を含み得る。適切な保存剤及び緩衝剤を、このような製剤に用いることができる。注射部位の刺激を最小化する或いは除去するために、組成物は、約１２から約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含んでいていてもよい。このような製剤における界面活性剤の量は、約５ないし約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエートのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、並びにプロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合により形成する疎水性塩基を有するエチレンオキシドの高分子付加体が挙げられる。非経口製剤は、アンプル及びバイアルのような容器に密封して、単位用量或いは複数用量で提供することができ、凍結乾燥条件で保存することができる（使用直前に、注射のために、例えば水のような滅菌液体担体の添加のみを要するもの）。即席の注射液及び懸濁剤は、前記同様の滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、注射可能な製剤に調製してもよい。注射可能な組成物のための効果的な医薬担体の要件は、当業者によく知られている。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｊ．  Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐａ．，  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，  ｅｄｓ．，  ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０  （１９８２）、及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｔｏｉｓｓｅｌ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０  （１９８６）を参照。
【０１３４】
さらに、本発明の化合物は、乳化基剤又は水溶性基剤のようなさまざまな基剤と混合することにより坐剤に調製してもよい。経膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野で周知な上記担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤、又はスプレー剤の製剤として適切に提供することができる。
【０１３５】
実施形態において、本発明は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【０１３６】
【化３９】
2017518379.tif 000041
【０１３７】
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【０１３８】
【化４０】
2017518379.tif 000042
【０１３９】
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるウイルス感染症の治療又は予防方法を提供する。
【０１４０】
これらの方法の実施形態では、化合物は、本発明の化合物の実施形態として列挙することができる。
【０１４１】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎の治療又は予防方法を提供する。
【０１４２】
実施形態において、本発明の方法は、さらに、式（Ｉ）の化合物以外の有効量の抗Ｃ型肝炎化合物を、哺乳動物に投与することを含む。適切な抗Ｃ型肝炎化合物の非限定的な例としては、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、ダクラタスビル、シクロスポリンＡ、ソホスブビル、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、アリスポリビル（ＤＥＢ０２５）、及びＩＤＸ２１４３７が挙げられる。
【０１４３】
実施形態において、本発明は、抗Ｃ型肝炎化合物で治療を受ける哺乳動物において、抗Ｃ型肝炎化合物の抗ウイルス効果を相乗的に高める方法であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。Ｃ型肝炎の治療又は予防方法に関して、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の通りである。
【０１４４】
他の実施形態では、本発明の方法は、Ｃ型肝炎ウイルス以外のウイルスの治療に適している。例えば、本発明の方法は、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、又はデング熱ウイルスのようなフラビウイルス科のウイルス、並びにライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ又はＭＥＲＳ）等のような限定されない他の科のウイルスから選ばれるウイルスの治療に適している。
【０１４５】
「治療」とは、疾患又は病態が現れはじめた後に、その徴候又は症状を改善する治療的介入をいう。疾患又は病態に関して本明細書で用いられる用語「改善する」とは、いかなる観察可能な治療の有益な効果をもいう。有益な効果は、例えば、影響を受けやすい対象における疾患の臨床症状の遅延発現、一部又は全ての疾患の臨床症状の重症度の低下、疾患のより遅い進行、対象の全ての健康状態又は幸福の改善、或いは特定の疾患に特異的な当技術分野でよく知られた他のパラメーターにより証明可能である。Ｃ型肝炎の治療は、例えば、ウイルス負荷の低減、ウイルス感染症による臨床症状の低減、又はウイルス感染症（例えばＣ型肝炎感染症）に特異的な当技術分野でよく知られたその他のパラメーターの低減により証明される。本明細書で用いられる、疾患又は病態に関する用語「予防」とは、疾患を発症するリスク（例えば、ウイルスへの曝露による）がある無症候の対象において、疾患又は疾患に関連する症状の発症（例えば、ウイルス負荷の存在）を阻害することを言う。
【０１４６】
用語「同時投与する」は、少なくとも２種の化合物それぞれが、それぞれの生物活性の期間が重なる時間枠の間に投与されることを意味する。従って、この用語は、２種以上の薬剤化合物を連続的且つまんべんなく投与することを含む。化合物は、同時に、別々に（経時的に時差をつけて）、周期的に或いは順次、いかなる順序（例えば前或いは後）でも投与することができる。
【０１４７】
本発明により哺乳動物（特に、ヒト）に投与される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及び／又は抗Ｃ型肝炎化合物の用量は、所望の応答をもたらすのに十分であるべきである。このような応答は、治療が望まれるか或いは所望の利益を引き出すための疾患の有害な影響の回復又は予防を含む。当業者であれば、用量が、ヒトの年齢、状態及び体重、並びに人における根源、疾患の特定のタイプ及び疾患の程度を含む、さまざまな要素に依存し得ることが認識されるだろう。また、用量のサイズは、投与の経路、タイミング及び頻度、並びに特定の化合物の投与及び所望の生理学的効果に付随し得る任意の有害な副作用の存在、性質及び程度により決定され得る。当業者であれば、様々な状態又は病態が、多回投与を伴う長期治療を必要とし得ることが理解されるだろう。
【０１４８】
適切な投与量及び投与計画は、従来の当業者に周知の範囲測定技術により決定することができる。一般的に、治療は、化合物の最適な投与量未満のより低用量で開始される。その後、用量は、その条件下での最適効果が得られるまで小量分ずつ増加される。本発明の方法は、通常、１種以上の上記化合物を、動物又は哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．１ないし約３００ｍｇ投与することを含む。
【０１４９】
投与される化合物の治療有効量は、所望の効果及び上記の要因により変化し得る。通常、用量は、対象の体重の０．０１ｍｇ／ｋｇと２５０ｍｇ／ｋｇの間、より典型的には、対象の体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．２ないし約８０ｍｇ／ｋｇ、約５ないし約４０ｍｇ／ｋｇ又は約１０ないし約３０ｍｇ／ｋｇ）であり得る。このように、単位剤形は、上記の望ましい範囲及び対象の体重に基づき製剤化され得る。本明細書で用いられる用語「単位剤形」とは、治療対象に適切な物理的に別々の単位の治療剤をいう。
【０１５０】
別の方法として、用量は、体表面積に基づき計算され、１日あたり、約１ｍｇ／ｍ２ないし約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２）が、対象に投与され得る。特定の実施形態では、治療有効量の化合物の投与は、１日あたり約５ｍｇ／ｍ２ないし約５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２ないし約４０ｍｇ／ｍ２）を対象に投与することを含む。現在のところ、化合物を単回投与するのが望ましいが、治療上で効果的な用量が、長期にわたる期間にわたって投与されても、或いは１日あたり複数回投与されてもよいと考えらている。このように、単位剤形は、また、上記の望ましい範囲、及び望ましい投与スケジュールに基づき、対象の体表面積を用いて計算され得る。
【０１５１】
実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物又は医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を、動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における癌の治療方法を提供する。これらの実施形態によれば、本発明の化合物又はその塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物は、哺乳動物にそれ自体により投与される（即ち、抗がん剤、放射線、又はバイオ治療剤を同時に投与しない）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を、放射線及び／又はバイオ治療剤と同時に投与してもよい。
【０１５２】
癌は、任意の適切な癌であり得る。癌は、例えば、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門癌、小脳星細胞腫、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉腫／悪性繊維性組織球腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、癌腫、副腎皮質、膵島細胞癌腫、中枢神経系原発リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘明細胞肉腫、結腸癌、大腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫／腫瘍種、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含む）、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部癌、ホジキン病、下咽頭癌、視床下部及び視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、カポジ肉腫、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム型マクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌腫、潜在性原発性転移性扁平上皮頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／血漿細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔及び口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨悪性繊維状組織球腫、卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、遷移性細胞癌（例、腎盂及び尿管）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、口腔腺癌、骨悪性繊維状組織球腫、軟組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、胃癌、テント上初期神経外胚葉及び松果体腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、悪性胸腺腫、甲状腺癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌及びウイルムス腫瘍であり得る。好ましい実施形態では、癌は非小細胞性肺癌である。
【０１５３】
本発明の任意の実施形態において、癌は、任意の組織における任意の癌であり得、例えば、癌は、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞癌、胃癌、大腸癌、胃腸間質癌、膵臓癌、胆管癌、ＣＮＳ癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎癌、未分化大細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫及び黒色腫及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【０１５４】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物以外の抗Ｃ型肝炎化合物を含む医薬パック又はキットを提供する。医薬パック又はキットは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物以外の抗Ｃ型肝炎化合物で満たした１以上の容器を含む。このような容器と関連していてもよいものは、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の通知であり得る。このような通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の機関による承認を反映している。
【０１５５】
以下の実施例により、さらに本発明を説明するが、もちろん、その範囲に任意に限定するものとして解釈するべきではない。
【０１５６】
一般化学法。全ての試薬を、以下の供給業者のものをそのまま使用した：アルファエイサー、アークファーム、アルドリッチ、及びフィッシャーサイエンティフィック。アセトニトリル及びＴＨＦは、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＰｕｒｅＳｏｌｖ溶媒精製システムを用いて精製した。１Ｈ及び１３Ｃスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトを、百万分率で報告し、残留プロトン溶媒シグナルに準拠した。フラッシュカラムクロマトグラフィー分離を、ＲｅｄｉＳｅｐ  ＲＦシリカゲルカラムを用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲＦを用いて行った。ＴＬＣを、Ａｎａｌｔｅｃｈ  ＵＮＩＰＬＡＴＥシリカゲルＧＨＬＦプレート（蛍光を伴う石膏無機硬質層）で行った。ＴＬＣプレートをヨウ素蒸気を用いて現像した。自動分取ＲＰ  ＨＰＬＣ精製を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｍａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎシステムを用いて行った（グラジエントエクステンション、補給ポンプＧ１３１１Ａ、ｐＨ変更ポンプＧ１３１１Ａ、ＨＴ  Ｓ  ＰＡＬオートサンプラー、ＵＶ−ＤＡＤディテクションＧ１３１５Ｄ、フラクションコレクターＧ１３６４Ｂ、及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０四重極分光計Ｇ６１２０Ａを伴うＰｒｅｐ  Ｐｕｍｐ  Ｇ１３６１）。分取クロマトグラフィー条件には、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１９°−１０−ｍｍガードカラムを伴う１９°−１５０ｍｍ，５μｍ）、水及びアセトニトリルグラジエントでの溶出（２０ｍＬ／分の流速で４分間にわたりアセトニトリル含有量が２０％増加）（補助ポンプでＮＨ４ＯＨを加えることによるｐＨ９．８への変更）、及びＤＭＳＯ中での試料希釈が含まれた。分取グラジエント、トリガー閾値、及びＵＶ波長を、各粗試料の分析ＲＰ  ＨＰＬＣ分析に従って選択した。分析法は、ＵＶ検出（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＤＡＤ  ＳＬ）及び質量検出（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２２４  ＴＯＦ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＲＲＬＣシステムを使用した。分析法条件には、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１°−５０ｍｍ，１．７μｍ）及び０．４ｍＬ／分の流速でのギ酸アンモニウム水でバッファーリングされたｐＨ９．８の５％アセトニトリルの１００％アセトニトリルへの線形グラジエントでの溶出が含まれる。化合物純度を、ＵＶ／ｖｉｓ吸光度（２１４ｎｍ）からのピーク積分（曲線下面積）に基づいて測定した。化合物の同定を、質量分析に基づいて決定した。生物試験に用いた全ての化合物は、純度＞９０％を有する。
【０１５７】
実施例１
本実施例は、本発明の実施形態の化合物の合成方法を示す。
【０１５８】
【化４１】
2017518379.tif 000043
【０１５９】
２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４，５−ジメチルオキサゾール３−オキシド。（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）ブタン−２−オン（０．４１７ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド（０．７０２ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（２５．０ｍＬ）の混合物に、０℃で、ＨＣｌ（１．５５ｍＬ，４．０Ｍ，６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に昇温し、１６時間攪拌し、ＭＴＢＥで希釈し、ろ過した。固体を回収し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥し、褐色固体として生成物を得、さらに精製することなく用いた（０．７９７ｇ，３．３５ｍｍｏｌ，収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．８，１４７．５，１４３．０，１３４．５，１２９．３，１２７．３，１１８．９，２０．４，１１．２，７．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮＯ２（［Ｍ］＋＋Ｈ）２３８．０６３５；ｆｏｕｎｄ  ２３８．０６２７；ＨＰＬＣ純度：９５．１％．
【０１６０】
【化４２】
2017518379.tif 000044
【０１６１】
２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール。２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４，５−ジメチルオキサゾール−３−オキシド（７８９ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（０．３４０ｍＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間加熱して還流し、次いで室温に冷却し、慎重に水でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０．０ｍＬ）で抽出した。留去残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油状物を得た（３２７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．９，１４７．０，１４１．０，１３４．７，１３２．２，１３１．０，１２８．５，１２７．６，１２７．０，３７．２，２０．３，１０．３；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ（［Ｍ］＋＋Ｈ）２５６．０２９６；ｆｏｕｎｄ  ２５６．０２８８；ＨＰＬＣ純度：９８．１％．
【０１６２】
【化４３】
2017518379.tif 000045
【０１６３】
１−（（２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸。ピペリジン−４−カルボン酸（９８．０ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（８５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール（１３０ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＣＮ／水を用いるＣ−１８シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油状物を得た（１１３ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．８，１５５．０，１４６．４，１４０．７，１３３．４，１３１．５，１３１．４，１２８．９，１２７．７，１２６．９，５２．７，５２．３，４１．５，２８．６，１９．７，９．９；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３（［Ｍ］＋＋Ｈ）３４９．１３１９；ｆｏｕｎｄ  ３４９．１３４０；ＨＰＬＣ純度：９７．８％．
【０１６４】
【化４４】
2017518379.tif 000046
【０１６５】
１−（（２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＭＬ３９１）。１−（（２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（８０．０ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）、３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（５８．６ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５．１ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．０７１ｍＬ，０．４５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下１００℃で１０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ／（１％Ｅｔ３Ｎ含有ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた油状物をさらに分取逆相ＨＰＬＣで精製し、無色油状物を得た（７０．８ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５３（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．７，１５６．１，１４６．４，１４０．８，１３４．８，１３１．６，１３０．６，１２８．３，１２８．２，１２６．８，６１．８，５８．３，５３．４，５２．８，４３．４，４２．１，４０．０，３１．３，２９．０，２４．８，２０．２，１９．６，１０．３；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４２ＣｌＮ４Ｏ２（［Ｍ］＋＋Ｈ）５０１．２９９６；ｆｏｕｎｄ  ５０１．２９９５；ＨＰＬＣ純度：９６．１％．
【０１６６】
実施例２
本実施例は、本発明の実施形態の化合物の特性データを提供する。
【０１６７】
【化４５】
2017518379.tif 000047
【０１６８】
Ｎ−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（（５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド。収量：５１．４ｍｇ，６９％．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．６４（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．６３−０．４９（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．９，１５９．７，１４５．５，１３７．０，１３２．３，１３１．４，１２９．４，１２８．７，１２６．９，１２５．８，６１．６，５８．１，５３．９，５３．０８，４３．４，４２．０，３９．８，３１．２，２９．０，２４．８，２１．８，１９．６，１０．５．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４３Ｎ４Ｏ２（［Ｍ］＋＋Ｈ）４６７．３３８６；ｆｏｕｎｄ  ４６７．３３９２；ＨＰＬＣ純度：１００％．
【０１６９】
【化４６】
2017518379.tif 000048
【０１７０】
１−（（２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド。収率：４６．７ｍｇ，６４％．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．６１（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．５６（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．９，１５９．７，１４５．８，１３８．２，１３２．６，１３１．５，１２７．５，１２３．８，６１．７，５８．２，５４．０，５３．２，４３．４，４２．０，３９．８，３１．３，２９．０，２４．８，２１．２，１９．６，１０．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ４５Ｎ４Ｏ２（［Ｍ］＋＋Ｈ）４８１．３５４３；ｆｏｕｎｄ  ４８１．３５４７；ＨＰＬＣ純度：１００％．
【０１７１】
【化４７】
2017518379.tif 000049
【０１７２】
Ｎ−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１−（（５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド。収量：２０．３ｍｇ，２９％．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８Ｐａｇｅ２８ｏｆ３１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４２（ｍ，７Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．４，１７５．３，１５９．７，１４５．６，１３７．０，１３２．３，１３１．４，１２９．４，１２８．６，１２６．９，１２５．８，５３．９，５３．０，５２．９，５２．０，５１．８，５０．０，４８．７，４７．６８，４７．６６，４７．６，４６．２，３８．９，３８．８，２９．０，２３．３，２３．２，２２．９，２１．９，２１．０，１１．７４，１１．７２，１１．３，１１．２，１０．５．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ４１Ｎ４Ｏ２（［Ｍ］＋＋Ｈ）４４１．３２３０；ｆｏｕｎｄ  ４４１．３２２７；ＨＰＬＣ純度：１００％．
【０１７３】
【化４８】
2017518379.tif 000050
【０１７４】
Ｎ−（３−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（（５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド。収量：５５．０ｍｇ，５５％．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．８，１７４．７，１５９．７，１４５．６，１３７．０，１３２．３，１３１．４，１２９．４，１２８．７，１２６．９，１２５．８，５８．５，５４．５，５３．８，５３．１，４３．４，４２．２，４０．２，３２．４，２９．４，２９．１，２４．７，２１．８，１９．６，１０．４．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ４５Ｎ４Ｏ２（［Ｍ］＋＋Ｈ）４８１．３５４３；ｆｏｕｎｄ  ４８１．３５３７；ＨＰＬＣ純度：１００％．
【０１７５】
【化４９】
2017518379.tif 000051
【０１７６】
１−（（５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド。収量：４９．０ｍｇ，６８％．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６１（ｍ，１０Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８２（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．９，１５９．７，１４５．５，１３７．０，１３２．４，１３１．４，１２９．４，１２８．７，１２６．９，１２５．８，６２．２，５８．４，５４．１，５３．９，５３．１，４３．５，３９．９，３２．９，３１．３，２９．０９，２９．０５，２５．６，２４．７，２１．８，１９．７，１０．５．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４１Ｎ４Ｏ２（［Ｍ］＋＋Ｈ）４５３．３２３０；ｆｏｕｎｄ  ４５３．３２２８；ＨＰＬＣ純度：１００％．
【０１７７】
実施例３
本実施例は、本発明の実施形態の化合物の水溶性の決定を示す。
【０１７８】
水溶性を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中、室温（２３℃）で測定した。ＰＢＳの定義は、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ第二リン酸ナトリウム、２ｍＭ第一リン酸カリウム及び７．４のｐＨである。化合物１の溶解度は、ｐＨ７．４で＞７４μｇ／ｍＬ（＞１４７μＭ）であると決定された。
【０１７９】
実施例４
本実施例は、本発明の実施形態の化合物１の安定性を示す。
【０１８０】
手順：化合物を、１０μＭでＰＢＳ又はＰＢＳ／アセトニトリル（１／１）中にｐＨ７．４（１％ＤＭＳＯ）で溶解し、室温で陰性対照としての無チオールソース又は５０μＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）でインキュベートした。混合物を、８時間１時間毎に又は４８時間８時間毎にサンプリングし、ＲＰ  ＨＰＬＣ／ＵＶ／ＨＲＭＳで解析した。分析に用いた分析ＲＰ  ＨＰＬＣＵＶ／ＨＲＭＳシステムは、ＵＶ検出及び質量検出（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ）を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙシステムであった。分析法条件には、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ５０ｍｍ，１．８μｍ）及び０．６ｍＬ／分の流速での９９％水から１００％ＣＨ３ＣＮへの線形グラジエントでの溶出が含まれた。２１４ｎｍクロマトグラフのピークを、Ｗａｔｅｒｓ  ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウエアを用いて積分した。絶対曲線下面積を各時点で比較し、相対的化合物残存率を決定した。潜在的付加体の集合を、最終試料中で探し、任意の検出可能な付加体が形成されたかどうかを決定した。全ての試料を２回調製し、平均をプロットした。既知のマイケル受容体のエタクリン酸を陽性対照として使用した。化合物１は、ＰＢＳバッファー（図１Ａ）中及び５０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル溶媒系を伴うＰＢＳバッファー（図１Ｂ）中の両方で、４８時間の試験期間にわたって、安定し且つ１０μＭで溶解可能であることが分かった。サンプリングの４８時間後、上清に９７％を上回る試料が依然として検出された。求核分解に対するプローブ化合物の安定性を決定するために、化合物を、５０μＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）の存在下で上記の２つの溶媒系に溶解した（図２Ａ及び２Ｂ）。８時間後、何れの溶媒系でも測定可能な分解が生じず、１が、求核攻撃に対して強力な耐性を有することが示された。
【０１８１】
実施例５
本実施例は、本発明の実施形態の化合物１についての用量反応曲線を示す。
【０１８２】
ルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するＨＣＶｃｃ（ＨＣＶｃｃ−ＲＬｕｃ，遺伝子型２ａ）を用いて、増加濃度の試験化合物１の存在下で、Ｈｕｈ７．５．１細胞を感染させた。ウイルス感染及び複製を、治療の４８時間後にルシフェラーゼシグナルにより測定した。ＡＴＰベース細胞生存率アッセイ（ＡＴＰｌｉｔｅ）と同時に細胞毒性を評価した。結果は３回平均±ＳＥＭである。ＥＣ５０及びＣＣ５０値は、非線形回帰を用いてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウエアで計算した。結果を図３で説明する。ＥＣ５０曲線を三角で示し、ＣＣ５０曲線を円で示す。
【０１８３】
実施例６
本実施例は、本発明の実施形態の化合物についての、実施例５で説明したＨＣＶｃｃ−ＲＬｕｃレポーターアッセイのＨＣＶに対するＥＣ５０及びＣＣ５０値、及びＨｕｈ７．５．１ＡＴＰｌｉｔｅアッセイを用いる細胞毒性を実証する。結果を表１に示す。表１は、さらに、ラット肝ミクロソームアッセイ、細胞透過性、及び溶解度に関するデータを含む。
【０１８４】
【表１−１】
2017518379.tif 000052
【０１８５】
【表１−２】
2017518379.tif 000053
【０１８６】
【表１−３】
2017518379.tif 000054
【０１８７】
【表１−４】
2017518379.tif 000055
【０１８８】
【表１−５】
2017518379.tif 000056
【０１８９】
【表１−６】
2017518379.tif 000057
【０１９０】
【表１−７】
2017518379.tif 000058
【０１９１】
実施例７
本実施例は、本発明の実施形態の化合物についての、実施例５で説明したＨＣＶｃｃ−ＲＬｕｃレポーターアッセイのＨＣＶに対するＥＣ５０及びＣＣ５０値、及びＨｕｈ７．５．１ＡＴＰｌｉｔｅアッセイを用いる細胞毒性を実証する。結果を表２に示す。表２は、さらに、ラット肝ミクロソームアッセイ、細胞透過性、及び溶解度に関するデータを含む。
【０１９２】
【表２−１】
2017518379.tif 000059
【０１９３】
【表２−２】
2017518379.tif 000060
【０１９４】
【表２−３】
2017518379.tif 000061
【０１９５】
実施例８
本実施例は、本発明の実施形態の細胞アッセイを示す。本発明の化合物が作用するウイルスライフサイクルの段階を調べるために、ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイ、ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイ及びＨＣＶ擬似粒子（ＨＣＶｐｐ）アッセイを行った。
【０１９６】
Ａ．９６ウェルプレート（１０４細胞／ウェル）に播種したＨｕｈ７．５．１細胞を終夜培養した。細胞に、試験化合物と共に感染性ＨＣＶｓｃを接種した。細胞のルシフェラーゼ活性を、化合物治療４８時間後に測定した。
【０１９７】
Ｂ．ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイ。ＨＣＶレプリコン（ＧＴ１ｂ及び２ａ）細胞を、９６ウェルプレートに播種（１０４細胞／ウェル）し、終夜インキュベートした。細胞を、試験化合物で処理した。細胞のルシフェラーゼ活性を、化合物処理４８時間後に測定した。一過性レプリコンアッセイで、９６ウェルプレートに播種したＨｕｈ７．５．１細胞（１０４細胞／ウェル）を、終夜培養した。次いで、細胞を、４時間ＤＭＲＩＥ−Ｃを伴うレプリコンｍＲＮＡで一時的にトランスフェクトした。トランスフェクション試薬を除去した後、細胞を、１０μＭの各化合物を含むＤＭＥＭ培地で４８時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性を測定した。
【０１９８】
Ｃ．ＨＣＶｐｐアッセイ。Ｈｕｈ７．５．１細胞を、９６ウェルプレートに播種（１０４細胞／ウェル）し、終夜培養した。次いで、細胞を、ＨＣＶｐｐ  ＧＴ１ａ、１ｂ、ＶＳＶｐｐ及びＭＬＶｐｐで感染させると共に１０μＭの化合物で４時間処理した。次いで、細胞を洗浄し、４８時間培養し、続いてルシフェラーゼアッセイに付して、ＨＣＶ侵入を検出した。示された結果は、少なくとも五回平均±ＳＥＭである。１０μＭのシクロスポリンＡ及びロットレリンを、陽性対照として用いた。
【０１９９】
ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイ（Ｍａｓａｋｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ２０１０，  ８４：  ５８２４−５８３５）で、単一ラウンド感染性ＨＣＶ欠損粒子（ＨＣＶｓｃ、遺伝子型２ａ）を用いてＨｕｈ７．５．１細胞に感染させた。ＨＣＶｓｃは、感染して複製し得るが、新たなビリオンにアセンブルしない。したがって、このアッセイは、アセンブリ前のＨＣＶライフサイクルイベントに対する阻害活性を伴う化合物を検出する。ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイは、化合物がウイルスＲＮＡ複製を標的とするかどうかを評価する。ＨＣＶｐｐ（ＧＴ１ａ及び１ｂ）は、ＨＣＶエンベロープ糖タンパク質を示す欠損レトロウイルス粒子である。それらは、ウイルスの侵入に対する化合物処置の効果を評価するために用いられる。また、ＶＳＶｐｐ及びＭＬＶｐｐを、ウイルス選択性のための対照ウイルスとして、侵入アッセイで試験した。
【０２００】
実施例９
本実施例は、本発明の実施形態の化合物３の作用機序の研究を示す。
【０２０１】
ウイルスのライフサイクルにおけるこの化学種の標的を決定するために、ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイ、ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイ及びＨＣＶ擬似粒子（ＨＣＶｐｐ）アッセイを、１０μＭのヒット化合物３を用いて行った。ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイでは、シングルラウンド感染性ＨＣＶ欠損粒子（ＨＣＶｓｃ、遺伝子型２ａ）を用いてＨｕｈ７．５．１細胞を感染させた。ＨＣＶｓｃは、感染し、複製することができるが、新しいビリオンをアセンブルしない。したがって、このアッセイは、アセンブリ前のＨＣＶライフサイクルイベントに対する阻害活性を有する化合物を検出する。化合物３は、ＨＣＶｓｃ感染レベルで劇的な阻害活性をもたらし、この化学種がウイルスのライフサイクルの初期を標的とすることが示唆された。ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイは、化合物がウイルスＲＮＡの複製を標的とするかどうかを評価する。化合物３は、ＧＴ２ａレプリコンＲＮＡ又はＧＴ２ａレプリコン細胞株を用いる一過性トランスフェクションアッセイの何れにおいても、ＨＣＶ複製に対する阻害効果を示さなかった。これは、複製段階がこの化学種の標的である可能性が低いことを意味している。その一方で、ＨＣＶｐｐ（ＧＴ１ａ及び１ｂ）は、ＨＣＶエンベロープ糖タンパク質を示す欠損レトロウイルス粒子であり、ウイルスの侵入に対する化合物処置の効果を評価するために用いた。また、水疱性口内炎ウイルス由来のウイルス擬似粒子（ＶＳＶｐｐ）を、ウイルス選択性について、対照として化合物３を用いて試験した。化合物３は、ＨＣＶｐｐ  ＧＴ１ａアッセイにおいて強力な阻害活性（対照の＜３０％ＲＬＵ）を示し、ＶＳＶｐｐアッセイにおいては穏やかな阻害（〜５０％ＲＬＵ）を示した。全体的として、ＨＣＶライフサイクルアッセイにおけるＳＩＤ  １４４１８７７４２（ＣＩＤ３２４４７２５）についての結果は、化学種がウイルスのライフサイクルの初期を標的することを示唆し、ＨＣＶの侵入に対して強力な阻害活性を示した。結果を表３に示す。
【０２０２】
【表３】
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【０２０３】
注：ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイでは、Ｈｕｈ７．５．１細胞を９６ウェルプレートに播種（１０４細胞／ウェル）し、終夜培養した。細胞に、感染性ＨＣＶｓｃを試験化合物と共に接種した。細胞のルシフェラーゼ活性は、化合物処置の４８時間後に測定した。一過性レプリコンアッセイにおいて、Ｈｕｈ７．５．１細胞を９６ウェルプレートに播種（１０４細胞／ウェル）し、終夜培養した。次いで、細胞を、ＤＭＲＩＥ−Ｃと共にレプリコンＲＮＡ転写産物で４時間一時的にトランスフェクトした。トランスフェクション試薬を除去した後、細胞を、１０μＭの各化合物を含むＤＭＥＭ培地で４８時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性を測定した。ＨＣＶレプリコン（ＧＴ２ａ）細胞を用いるＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイにおいて、細胞を、９６ウェルプレートに播種（１０４細胞／ウェル）し、終夜インキュベートした。細胞を試験化合物で処理した。ルシフェラーゼ活性を、化合物処置の４８時間後に測定した。ＨＣＶｐｐアッセイでは、Ｈｕｈ７．５．１細胞を、９６ウェルプレートに播種（１０４細胞／ウェル）し、終夜培養した。次いで、細胞を、ＨＣＶｐｐ  ＧＴ１ａ又はＶＳＶｐｐで感染させると共に１０μＭの化合物で４時間処理した。次いで、細胞を洗浄し、４８時間培養し、続いてルシフェラーゼアッセイにより、ＨＣＶの侵入を検出した。示される結果は、５回平均±ＳＥＭである。リバビリン及びペグインターフェロンα（ＩＦＮ−α）の組み合わせは、長年にわたって、慢性ＨＣＶ感染症を治療するための標準治療法である。テラプレビル及びダクラタスビルのような直接作用型の抗ウイルス剤が、Ｃ型肝炎の治療のために最近承認された。ここでは、化合物３とこれらの異なるクラスの抗ＨＣＶ剤との組み合わせを調べた。様々な濃度の各薬剤と組み合わせて様々な濃度の化合物３の存在下で、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイと並行してＨＣＶｃｃ−ＲＬｕｃアッセイを行った。化合物３と各薬剤の組み合わせは、細胞生存率に有害な影響を及ぼさずに、用量依存的に、単独のそれらの何れよりも大きなＨＣＶ阻害効果をもたらした。相乗作用又は拮抗作用のログボリュームを、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩプログラムを用いることによりＢｌｉｓｓ独立モデルに従って生み出し、相乗作用量を、表４にまとめる。
【０２０４】
【表４】
2017518379.tif 000063
【０２０５】
ａ値は、単独で試験した場合のそれらのＥＣ５０値或いはその近傍で、試験薬剤とＳＩＤ１４４１８７７４２（ＣＩＤ３２４４７２５）の組み合わせから得られたコンビネーションインデックス（ＣＩ）の平均±ＳＥＭである（ｎ≧６）。ｂ相乗作用のレベルは、以下により定義される：「＋／−」は、おおよその相加作用（０．９＜ＣＩ＜１．１）を意味し、「＋＋」は、穏やかな相乗作用（０．７＜ＣＩ＜０．８５）を意味し、「＋＋＋」は、相乗作用（０．３＜ＣＩ＜０．７）を意味する。ｃ相乗作用のレベルは、以下により定義される：「＋＋」は、穏やかな相乗作用（５＜ｌｏｇ体積＜９）を意味し、「＋＋＋」は、強力な相乗作用（ｌｏｇ体積＞９）を意味する。
【０２０６】
また、結果をＣａｌｃｕＳｙｎプログラムで解析し、単独で試験した場合のそれらのＥＣ５０値或いはその近傍で、コンビネーションインデックスを、化合物３及び試験薬剤の組み合わせから計算した。全体として、化合物３の抗ウイルス効果は、有意な細胞毒性を伴わずに、リバビリン、インターフェロン−γ、テラプレビル（ＮＳ３／４Ａ阻害剤）、ダクラタスビル（ＮＳ５Ａ阻害剤）、シクロスポリンＡ、及び２’−Ｃ−メチルシチジン（ＮＳ５Ｂ阻害剤）と相乗的であり、これらの薬剤との併用療法におけるその使用を支持する。観察された相乗効果は、この化学種が、これらの薬剤の何れからも異なるメカニズムによりＨＣＶ感染を阻害することを示唆する。リバビリン及びＩＦＮ−αの作用機序は、ホスト抗ウイルス反応を介在する。テラプレビルはＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤であり、ダクラタスビルは、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害する。シクロスポリンＡは、ウイルスＲＮＡ複製を標的とし、２’−Ｃ−メチルシチジンは、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。化合物３とこれらの試薬との相乗効果は、その作用機序が新規で且つユニークであることを示唆する。これは、場合によりユニークなメカニズムを有するこの化学種の開発を引き寄せ、治療中に耐性ウイルス株を選択する確率を低くする。
【０２０７】
本発明を説明する文脈における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」及び類似の指示対象（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）の使用は、本明細書で特に指定がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を網羅するものと解釈される。１以上の項目の列挙に続く用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」）は、本明細書で特に指定がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、列挙された項目から選ばれる１つの項目（Ａ又はＢ）或いは列挙された項目の２以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味するものと解釈するべきである。用語「備える」、「有する」、「包含する」及び「含む」は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（即ち、「を含むが、それらに限定されない」を意味する）と解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において、本明細書に特に指定がない限り、単に、その範囲内のそれぞれの個別の値に対して、個々に言及することの簡略法としての役割を果たすことを意図しており、それぞれの個別の値は、本明細書でそれぞれが列挙されているかのごとく、明細書に明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に特に記載がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提示される任意の例示及び全ての例示又は例示的言語（例、「のような」）の使用は、単に、本発明をよりよく説明することを意図しており、特に特許請求されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書内のいかなる言語も、特許請求されていない任意の要素が、本発明の実施に絶対不可欠であることを示すものと解釈するべきではない。
【０２０８】
発明者が知る本発明を実施するための最良の形態を含めて、本発明の好ましい実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施態様の変形は、上述の記載を読んだ当業者には明らかになり得る。本発明者は、当業者がこのような変形を適宜使用することを予期しており、さらに本発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法により許容される限り、本明細書に添付した特許請求の範囲で述べられている主題のすべての変更及び均等物を含む。さらに、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが、本明細書で特に示されていない或いは文脈により明らかに否定されない限りは、本発明に包含される。
【図１Ａ】
2017518379.tif 000107
【図１Ｂ】
2017518379.tif 000108
【図２Ａ】
2017518379.tif 000109
【図２Ｂ】
2017518379.tif 000110
【図３】
2017518379.tif 000111
【手続補正書】
【提出日】平成28年4月11日(2016.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化１】
2017518379.tif 000112
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化２】
2017518379.tif 000113
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１又はＣ２アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物。
【請求項２】
Ａｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、及びＣＦ３から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項３】
Ａｒが、２−メチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２−エチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２−ブロモ−６−メトキシフェニル、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、及び２，４，６−トリメチルフェニルから選ばれる、請求項２に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項４】
化合物が、式（Ｉ）のものである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項５】
Ａが、
【化３】
2017518379.tif 000114
であり、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｃ１又はＣ２アルキルである、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項６】
化合物が：
【化４】
2017518379.tif 000115
である、請求項５に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項７】
Ａが、
【化５】
2017518379.tif 000116
であり、Ｙが、ＣＲ９Ｒ１０であり、Ｒ５〜Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項８】
Ａが：
【化６】
2017518379.tif 000117
から選ばれる、請求項７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項９】
化合物が：
【化７】
2017518379.tif 000118
【化８】
2017518379.tif 000119
【化９】
2017518379.tif 000120
【化１０】
2017518379.tif 000121
【化１１】
2017518379.tif 000122
【化１２】
2017518379.tif 000123
【化１３】
2017518379.tif 000124
から選ばれる、請求項８に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１０】
Ａが：
【化１４】
2017518379.tif 000125
［式中、Ａのピペリジニル環のメチル基を有するＣ−３及びＣ−５の炭素原子は、絶対配置（３Ｓ，５Ｒ）を有する。］である、請求項８に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１１】
化合物が：
【化１５】
2017518379.tif 000126
［式中、Ａのピペリジニル環のメチル基を有するＣ−３及びＣ−５の炭素原子は、絶対配置（３Ｓ，５Ｒ）を有する。］である、請求項１０に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１２】
Ｙが、Ｏである、請求項７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１３】
化合物が：
【化１６】
2017518379.tif 000127
である、請求項１２に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１４】
Ａが、
【化１７】
2017518379.tif 000128
である、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、１−メチルピペリジン−４−イル又は２−（ジメチルアミノ）エチルである、請求項１４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１６】
化合物が：
【化１８】
2017518379.tif 000129
である、請求項１５に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１７】
Ａが、
【化１９】
2017518379.tif 000130
である、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１８】
Ａが、
【化２０】
2017518379.tif 000131
である、請求項１７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項１９】
化合物が：
【化２１】
2017518379.tif 000132
である、請求項１８に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２０】
Ａｒが、ナフト−１−イル、２−メチル−ナフト−１−イル、及びアントラセン−１−イルから選ばれる、請求項４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２１】
化合物が：
【化２２】
2017518379.tif 000133
である、請求項２０に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２２】
Ｘが、Ｓである、請求項７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２３】
化合物が：
【化２３】
2017518379.tif 000134
である、請求項２２に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２４】
化合物が、式（ＩＩ）のものである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２５】
Ａが、
【化２４】
2017518379.tif 000135
である、請求項２４に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２６】
化合物が：
【化２５】
2017518379.tif 000136
である、請求項２５に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２７】
化合物が、式（ＩＩＩ）のものである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２８】
Ａが、
【化２６】
2017518379.tif 000137
である、請求項２７に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項２９】
化合物が：
【化２７】
2017518379.tif 000138
である、請求項２８に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物、及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2017518379.tif 000139
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化２９】
2017518379.tif 000140
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるウイルス感染症の治療又は予防方法。
【請求項３２】
ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎に起因する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
さらに有効量の少なくとも１種の抗Ｃ型肝炎化合物を、哺乳動物に投与することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗Ｃ型肝炎化合物が、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、ダクラタスビル、シクロスポリンＡ、ソホスブビル、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、アリスポリビル（ＤＥＢ０２５）、及びＩＤＸ２１４３７から選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
さらに有効量の少なくとも２種の抗Ｃ型肝炎化合物を、哺乳動物に投与することを含む、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
ウイルス感染症が、フラビウイルス科ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ又はＭＥＲＳ）から選ばれるウイルスに起因する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
フラビウイルス科ウイルスが、デング熱ウイルスである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３０】
2017518379.tif 000141
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化３１】
2017518379.tif 000142
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を哺乳動物に投与することを含む、抗Ｃ型肝炎化合物で治療を受ける哺乳動物において、抗Ｃ型肝炎化合物の抗ウイルス効果を相乗的に高める方法。
【請求項３９】
抗Ｃ型肝炎化合物が、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、ダクラタスビル、シクロスポリンＡ、ソホスブビル、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、アリスポリビル（ＤＥＢ０２５）、及びＩＤＸ２１４３７から選ばれる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３２】
2017518379.tif 000143
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化３３】
2017518379.tif 000144
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物、及び
（ｂ）式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物以外の少なくとも１種の抗Ｃ型肝炎化合物
を含むキット。
【請求項４１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物以外の少なくとも２種の抗Ｃ型肝炎化合物を含む請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３４】
2017518379.tif 000145
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化３５】
2017518379.tif 000146
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防方法。
【請求項４３】
化合物が、
【化３６】
2017518379.tif 000147
である、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項４４】
それを必要とする哺乳動物におけるウイルス感染症の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３７】
2017518379.tif 000148
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化３８】
2017518379.tif 000149
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物。
【請求項４５】
抗Ｃ型肝炎化合物で治療を受ける哺乳動物において、抗Ｃ型肝炎化合物の抗ウイルス効果を相乗的に高めるために使用するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化３９】
2017518379.tif 000150
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化４０】
2017518379.tif 000151
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物。
【請求項４６】
それを必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化４１】
2017518379.tif 000152
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化４２】
2017518379.tif 000153
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物。
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月13日(2017.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）：
【化１】
2017518379.tif 000154
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＦ３であり、
Ａは、
【化２】
2017518379.tif 000155
（式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｙは、ＣＲ９Ｒ１０又はＯであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ１又はＣ２アルキルであり、
Ｒ４は、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ２−Ｃ６アルキル又は５又は６員Ｎ含有複素環であり、
Ｒ５〜Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、若しくはその立体異性体を含む混合物。
【請求項２】
化合物が：
【化３】
2017518379.tif 000156
である、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項３】
化合物が：  
【化４】
2017518379.tif 000157
【化５】
2017518379.tif 000158
【化６】
2017518379.tif 000159
【化７】
2017518379.tif 000160
【化８】
2017518379.tif 000161
【化９】
2017518379.tif 000162
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項４】
化合物が：
【化１０】
2017518379.tif 000163
［式中、Ａのピペリジニル環のメチル基を有するＣ−３及びＣ−５の炭素原子は、絶対配置（３Ｓ，５Ｒ）を有する。］である、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項５】
化合物が：
【化１１】
2017518379.tif 000164
である、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項６】
化合物が：
【化１２】
2017518379.tif 000165
である、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項７】
化合物が：
【化１３】
2017518379.tif 000166
である、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物、及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物を含む、それを必要とする哺乳動物におけるウイルス感染症の治療又は予防のための医薬製剤。
【請求項１０】
リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、ダクラタスビル、シクロスポリンＡ、ソホスブビル、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、アリスポリビル（ＤＥＢ０２５）、及びＩＤＸ２１４３７から選ばれる少なくとも１種の抗Ｃ型肝炎化合物をさらに含む、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物を含む、それを必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防のための医薬製剤。
【請求項１２】
化合物が、
【化１４】
2017518379.tif 000167
である、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、又は立体異性体の混合物。
【国際調査報告】
2017518379.tif 000168
2017518379.tif 000169