(57)【要約】  本発明は、1型グルコース輸送体（GLUT1）を選択的に阻害する化学化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2017521465.tif 000164
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合していてもよく；
前記フェニル−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されていてもよく；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成してもよく；各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との結合点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、または−S（＝O）（＝NR10a）R10b
から選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−基から選択される基で置換されていてもよく；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝N）R11、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−、またはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−、または（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−、および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されていてもよく；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されていてもよく；
R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10b、またはテトラゾリル−基を表す；
あるいは
2個のR9基は、フェニル−またはヘテロアリール−環上に互いにオルトで存在する場合、＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記フェニル−またはヘテロアリール−環との結合点を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、または−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
L1が−CH2−、−C（H）（CH3）−から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R6が水素原子を表し；R4bが水素原子を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R1がC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10、または−C（＝O）N（R10a）R10bを表し；
R10が水素原子またはメチル−基を表し；
R10aが水素原子またはメチル−基を表し；
R10bが水素原子またはメチル−、ヒドロキシ−エチル−、メトキシ−エチル−から選択される基を表す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R3がフェニル−または5〜6員ヘテロアリール−基を表し；前記フェニル−および5〜6員ヘテロアリール−基が1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R5aが水素原子であり；R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、メチル−、トリフルオロメチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、−C（＝O）O−R10、−NH2、−N（H）C（＝O）R10から選択され；R10がメチル−を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R7がオキソ、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、フェニル−から選択される基を表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R8が水素原子またはメチル−基を表し；R8a、R8bが互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−基を表し；前記C1〜C10−アルキル−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
p＝0である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R4aがC1〜C3−アルキル、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10bから選択される基を表す、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R3がフェニル−基を表し；前記フェニル−基が1回または2回、フッ素で置換されている；あるいは
R3がフェニル−基を表し；前記フェニル−基が1回シアノ基で置換されている；あるいは
R3がフェニル−基を表し；前記フェニル−基が1回メトキシ−基で置換されている；あるいは
R3がフェニル−基を表し；前記フェニル−基が1回メチル−基で置換されている；あるいは
R3がフェニル−基を表し；前記フェニル−基が1回−S（＝O）2CH3基で置換されている；あるいは
R3がピラゾリル−基を表し；前記基がメチル−基で置換されている；あるいは
R3がイソオキサゾリル−基を表し；前記基がメチル−基で置換されている；あるいは
R3がチアゾリル−基を表し；前記基がメチル−基で置換されている；あるいは
R3がオキサジアゾリル−基を表し；前記基がエチル−、−C（＝O）N（H）CH3から選択される基で置換されている；あるいは
R3がピリジル−基を表す；あるいは
R3がシクロヘキシル−基を表す；あるいは
R3がピペリジニル−基を表し；前記基が−S（＝O）2−CH2−CH3基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
2−シクロプロピル−6−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
6，8−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
2−メトキシ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（2−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N−［1−（2−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
N4−［1−（2−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
メチル 4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、
4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
6−ブロモ−N−［3−（ジメチルカルバモイル）−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−｛1−（4−フルオロベンジル）−3−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［3−カルバモイル−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（メチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−｛1−（4−フルオロベンジル）−3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
メチル 4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−シアノベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、
4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−シアノベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
6−ブロモ−N−｛1−（4−シアノベンジル）−3−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−（メチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［3−カルバモイル−1−（4−シアノベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−（ジメチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−｛1−（4−シアノベンジル）−3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6，8−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド、
6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド、
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
（±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［1−（ピリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−｛1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−N−｛1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
7−フルオロ−N4−｛1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
2−メトキシ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド、
N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボキサミド、
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［3−メチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［1−（3−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［1−（シクロヘキシルメチル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［3−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−｛3−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−N−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N4−（3−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
N4−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−N−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N4−｛3−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−N−（3−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−｛3−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
6−ブロモ−N−｛3−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N4−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−N−｛3−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド、
N4−｛3−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を製造する方法であって、一般式（II）：
【化２】
2017521465.tif 000165
（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は請求項１から１３のいずれか一項で定義される通りである）
の中間体を一般式（III）：
【化３】
2017521465.tif 000166
（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは請求項１から１３のいずれか一項で定義される通りである）
の化合物と反応させて、一般式（I）：
【化４】
2017521465.tif 000167
（式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R6およびL1は請求項1から13のいずれか一項で定義される通りである）
の化合物を得る、製造方法。
【請求項１５】
一般式（II）
【化５】
2017521465.tif 000168
（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は請求項１から１３のいずれか一項で定義される通りである）
の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか一項で定義される一般式（I）の化合物を調製するための、
（i）一般式（II）
【化６】
2017521465.tif 000169
（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は請求項１から１３のいずれか一項の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
または
（ii）一般式（III）
【化７】
2017521465.tif 000170
（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは請求項１から１３のいずれか一項の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物の使用。
【請求項１７】
疾患の治療または予防法における使用のための請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、その薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか一項で定義される式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
−請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（I）の1種または複数の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と；
−タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール；エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレジニソロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；5−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；アラ−C；2−クロロ−2’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される1種または複数の剤と
を含む医薬組み合わせ物。
【請求項２０】
疾患の予防法または治療のための請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、その薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項２１】
疾患の予防法または治療のための医薬の調製のための請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、その薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、制御されていない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患であり、特に、ここで、前記制御されていない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応は、GLUT1によって媒介され、とりわけ、ここで、制御されていない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の前記疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／もしくはその転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、ならびに／もしくはその転移である請求項１７、２０、または２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1型グルコース輸送体（GLUT1）を選択的に阻害する化学化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコースはほとんどの細胞において代謝に必須の基質である。グルコースは極性分子であるので、生体膜を通る輸送に特異的な輸送タンパク質が要求される。腸および腎臓上皮細胞の頂端膜を通るグルコースの輸送は、二次的活性Na＋／グルコース共輸送体、SGLT−1およびSGLT−2の存在に依存し、これらはその電気化学的勾配に沿ったNa＋イオンの共輸送によって提供されるエネルギーを用いて、グルコースを細胞の内側に濃縮する。細胞膜を通るグルコースの促進拡散は、有機アニオンおよびカチオン輸送体、酵母ヘキソース輸送体、植物ヘキソース／プロトン共輸送体および細菌糖／プロトン共輸送体を含む輸送促進因子のスーパーファミリー（主要な促進因子スーパーファミリー）に属するグルコース運搬体（タンパク質記号はGLUT、遺伝子記号は溶質キャリヤータンパクファミリー2についてSLC2）によって触媒される。
【０００３】
基礎的なグルコース輸送体（GLUT）は、グルコースチャネルとして機能し、細胞の基本的なグルコース要求を維持するために要求される。これらのGLUTは、細胞内で構成的に発現され、機能的であり、インスリンによって調節されない（または感受性でない）。全ての細胞が解糖とミトコンドリアでの酸化的リン酸化の両方を使用するが、酸素が豊富にある場合は酸化的リン酸化に圧倒的に頼り、がんで起こるように酸素欠乏（低酸素）時には解糖に切り替える。解糖では、グルコースがピルビン酸に変換され、過程で2個のATP分子が産生される。がん細胞は、その速い増殖速度のために、主に低酸素（少ない酸素）状態にある。そのため、がん細胞は、その主なグルコース代謝経路として解糖（乳酸形成）を使用する。このような糖分解スイッチは、がんに高い転移および侵襲性の可能性を与えるだけでなく、解糖における外部干渉に対するがんの脆弱性を増加もさせる。基礎的なグルコース輸送の減少は、がん細胞へのグルコース供給を制限し、がん細胞に増殖を減速させるまたは飢餓状態にさせるグルコース欠乏をもたらすとみられる。
【０００４】
全ての既知のGLUTタンパク質は、12個の膜貫通ドメインを含有し、促進拡散、エネルギー非依存過程によってグルコースを輸送する。GLUT1は、おそらくそのコンフォメーションを変えることによってグルコースを細胞内に輸送する。このモデルによると、GLUT1は、細胞の外側または内側のいずれかに向けて単一の基質結合部位を露出させている。グルコースと1つの部位の結合が、コンフォメーション変化を誘因し、グルコースを膜の他面に放出する。トランスジェニックおよびノックアウト動物研究の結果が、グルコース利用、グルコース貯蔵およびグルコース感知の制御におけるこれらの輸送体の重要な役割を裏付けている。GLUTタンパク質はその速度論が異なり、これらが働く細胞型の要求に適合される。2種以上のGLUTタンパク質が特定の細胞型によって発現され得るが、がんはしばしば、高親和性グルコース輸送体であるGLUT1を過剰発現しており、その発現レベルはがんの侵襲性および転移可能性と相関し、がん細胞増殖およびがん悪性度におけるグルコース輸送の上方制御の重要性を示している。GLUT1発現が任意の他のグルコース輸送体よりも有意に高いことも分かった。
【０００５】
証拠により、がん細胞が正常細胞よりもグルコース欠乏に感受性であることが示されている。多数の研究が、基礎的なグルコース輸送阻害がアポトーシスを誘導し、がん細胞増殖を遮断することを強く示唆している。血管新生阻害が、がん細胞増殖を制限し、がん除去を引き起こすための極めて有用な方法であることが示されている。
【０００６】
GLUT1アンチセンスcDNAのがん細胞株へのトランスフェクション後のGLUT1発現低下が、インビトロでの細胞増殖およびインビボでの腫瘍増殖を抑制し、細胞のインビトロ侵襲性を低下させることが示されている（Noguchi Y．らCancer Lett 154（2）、2000、175〜182；Ito S．らJ Natl Cancer Inst 94（14）、2002、1080〜1091）。
【０００７】
GLUT1がErbB2−およびPyVMT誘発マウス乳癌モデルで最も高度に発現しているヘキソース輸送体であること、およびshRNAまたはCre／loxを用いたGLUT1のレベルの低下が、グルコース利用減少、プラスチックおよび軟寒天での増殖減少ならびにヌードマウスにおける腫瘍増殖不全をもたらすことが証明されている（Christian D．Youngら、PLoS ONE、2011年8月、第6巻、第8号、e23205、1〜12）。
【０００８】
そのため、GLUT1の阻害は、癌腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ性悪性腫瘍、または制御されていない細胞増殖に関連する他の障害を含む増殖性障害の治療のための有望な手法となる。
【０００９】
GLUT1に対する阻害効果を示すさまざまな化合物が、先行技術において開示されている。例えば、国際公開第2011／119866号パンフレットは、グルコース輸送阻害のための組成物および方法を開示しており；国際公開第2012／051117号パンフレットおよび国際公開第2013／155338号パンフレットは、GLUT1阻害剤として置換ベンズアミドを開示している。
【００１０】
本発明の化合物と一定の構造類似性を示す化合物が先行技術で開示されている。国際公開第97／36881号パンフレットは、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害するアリールヘテロアリール含有化合物を開示している。国際公開第00／07996号パンフレットは、ピラゾールエストロゲン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト化合物を開示している。国際公開第01／21160号パンフレットは、ヘルペスウイルス科の阻害剤としてカルボキサミド誘導体を開示している。国際公開第03／037274号パンフレットおよび国際公開第2004／099154号パンフレットは、ナトリウムチャネル阻害剤としてピラゾール−アミドを開示している。国際公開第2004／098528号パンフレットは、p38キナーゼの阻害剤としてピラゾール由来化合物を開示している。国際公開第2006／132197号パンフレットは、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤として複素環式化合物を開示している。国際公開第2006／062249号パンフレットは、トロンボポチエン受容体の活性化が有効な疾患の予防、療法または改善のための化合物を開示している。国際公開第2008／126899号パンフレットは、キサンチンオキシダーゼの阻害剤として5員複素環式化合物を開示している。国際公開第2008／008286号パンフレットは、グレリン受容体アンタゴニストとして置換ピラゾールを開示している。国際公開第2009／025793号パンフレットは、苦味遮断剤として機能する化合物を開示している。国際公開第2009／027393号パンフレットおよび国際公開第2010／034737号パンフレットは、無脊椎有害生物を防除するためのピラゾール化合物を開示している。国際公開第2009／099193号パンフレットは、メラニン産生に対する阻害作用を有する化合物を開示している。国際公開第2009／119880号パンフレットは、アンドロゲン受容体拮抗作用を有するピラゾール誘導体を開示している。国際公開第2011／050305号パンフレットおよび国際公開第2011／050316号パンフレットは、mGluR4受容体活性のアロステリック調節剤としてピラゾール化合物を開示している。国際公開第2011／126903号パンフレットは、トロンビン阻害剤として置換ピラゾリルを含む多置換芳香族化合物を開示している。国際公開第2004／110350号パンフレットは、アミロイドβタンパク質を調節する化合物を開示している。国際公開第2009／055917号パンフレットは、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を開示している。国際公開第02／23986号パンフレットは、殺真菌活性を示す4−アシルアミノピラゾール誘導体を開示している。国際公開第03／051833号パンフレットは、mGluR5調節剤としてヘテロアリール置換ピラゾール化合物を開示している。国際公開第2009／076454号パンフレットは、ストア作動性カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を開示している。国際公開第99／32454号パンフレットは、第Xa因子阻害剤としてオルト置換P1基を有する窒素含有複素芳香族を開示している。国際公開第2004／037248号パンフレットおよび国際公開第2004／043951号パンフレットは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節剤としての化合物を開示している。国際公開第2014031936号パンフレットは、HIF経路活性の調節剤として複素環式化合物を開示している。
【００１１】
しかしながら、上記先行技術は、本発明の一般式（I）の化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性と呼ばれるその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を具体的に開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第2011／119866号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2012／051117号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2013／155338号パンフレット
【特許文献４】国際公開第97／36881号パンフレット
【特許文献５】国際公開第00／07996号パンフレット
【特許文献６】国際公開第01／21160号パンフレット
【特許文献７】国際公開第03／037274号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2004／099154号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2004／098528号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2006／132197号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2006／062249号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2008／126899号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2008／008286号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2009／025793号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2009／027393号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第2010／034737号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第2009／099193号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第2009／119880号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第2011／050305号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第2011／050316号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第2011／126903号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第2004／110350号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第2009／055917号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第02／23986号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第03／051833号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第2009／076454号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第99／32454号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第2004／037248号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第2004／043951号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第2014031936号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Noguchi Y．らCancer Lett 154（2）、2000、175〜182
【非特許文献２】Ito S．らJ Natl Cancer Inst 94（14）、2002、1080〜1091
【非特許文献３】Christian D．Youngら、PLoS ONE、2011年8月、第6巻、第8号、e23205、1〜12
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、一般式（I）：
【化１】
2017521465.tif 000002
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
前記フェニル−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との付着点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bまたは−S（＝O）（＝NR10a）R10b
から選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−基から選択される基で置換されており；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝N）R11、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−またはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−または（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10bまたはテトラゾリル−基を表す；
あるいは
2個のR9基は、フェニル−またはヘテロアリール−環上に互いにオルトで存在する場合、＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記フェニル−またはヘテロアリール−環との付着点を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10bまたは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００１５】
さらに、本発明は、一般式（I）の化合物を調製する方法、上記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患の治療または予防法のための医薬組成物を製造するための上記化合物の使用、ならびに上記化合物の調製において有用な中間化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で述べられる用語は、好ましくは以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」または「ハロ−（halo−）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【００１７】
「オキソ」という用語は、好ましくは例えば、カルボニル基−C（＝O）−またはスルホニル基−S（＝O）2−の形成をもたらす二重結合によって飽和炭素原子または硫黄原子などの適当な結合価を特徴とする原子に結合した酸素原子を意味すると理解されるべきである。
【００１８】
「C1〜C10−アルキル−」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソ−プロピル−、イソ−ブチル−、sec−ブチル−、tert−ブチル−、イソ−ペンチル−、2−メチルブチル−、1−メチルブチル−、1−エチルプロピル−、1，2−ジメチルプロピル−、ネオ−ペンチル−、1，1−ジメチルプロピル−、4−メチルペンチル−、3−メチルペンチル−、2−メチルペンチル−、1−メチルペンチル−、2−エチルブチル−、1−エチルブチル−、3，3−ジメチルブチル−、2，2−ジメチルブチル−、1，1−ジメチルブチル−、2，3−ジメチルブチル−、1，3−ジメチルブチル−もしくは1，2−ジメチルブチル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−もしくはデシル−基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C1〜C6−アルキル−」）、さらに特に、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル−」）、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、イソ−プロピル−、イソ−ブチル−、sec−ブチル−、tert−ブチル−基、一層さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル−」）、例えば、メチル−、エチル−、n−プロピル−またはイソ−プロピル−基である。
【００１９】
「−C1〜C6−アルキレン−」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖（または「テザー」）、例えば、−CH2−（「メチレン」もしくは「−C1−アルキレン−」）または例えば、−CH2−CH2−もしくは−C（H）（CH3）−（「エチレン」もしくは「−C2−アルキレン−」）、−CH2−CH2−CH2−、−C（H）（CH3）−CH2−もしくは−C（CH3）2−（「プロピレン」もしくは「−C3−アルキレン−」）、または例えば−CH2−C（H）（CH3）−CH2−、−CH2−C（CH3）2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−（「ブチレン」もしくは「−C4−アルキレン」）、「−C5−アルキレン−」、例えば−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−（「n−ペンチレン」）、または「−C6−アルキレン−」、例えば、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−（「n−ヘキシレン」）基を意味すると理解される。特に、前記アルキレンテザーは、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子（「−C1〜C5−アルキレン−」）、さらに特に、1個もしくは2個の炭素原子（「−C1〜C2−アルキレン−」）、または3、4もしくは5個の炭素原子（「−C3〜C5−アルキレン−」）を有する。
【００２０】
「ハロ−C1−C3−アルキル−」という用語は、好ましくは、「C1−C3−アルキル−」という用語が上で定義され、水素原子の1個または複数が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられる、直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFであり、「フルオロ−C1〜C3−アルキル−」とも呼ばれる基をもたらす。前記ハロ−C1〜C3−アルキル−基またはフルオロ−C1〜C3−アルキル−基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００２１】
「シアノ−C1〜C4−アルキル−」という用語は、好ましくは「C1〜C4−アルキル−」という用語は上に定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってシアノ基によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記シアノ−C1〜C4−アルキル−基は、例えば、−CH2CN、−CH2CH2−CN、−C（CN）H−CH3、−C（CN）H−CH2CNまたは−CH2CH2CH2CH2−CNである。
【００２２】
「ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−」という用語は、好ましくは、「C1−C3−アルキル−」という用語が上で定義され、1個または複数個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられ、ただし、単一の炭素原子に結合した1個を超える水素原子が置き換えられない直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきである。前記ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−基は、例えば、−CH2OH、−CH2CH2−OH、−C（OH）H−CH3または−C（OH）H−CH2OHである。
【００２３】
「C1−C3−アルコキシ−」という用語は、好ましくは、「C1−C3−アルキル−」という用語が上で定義された、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ−である、式−O−（C1−C3−アルキル−）の直鎖または分岐鎖の一価の飽和基を意味すると理解されるべきである。
【００２４】
「ハロ−C1−C3−アルコキシ−」という用語は、好ましくは、水素原子の1個または複数が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられる、上で定義された、直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1−C3−アルコキシ−基を意味すると理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFであり、「フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−」とも呼ばれる基をもたらす。前記ハロ−C1〜C3−アルコキシ−基またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２５】
「C1−C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子の1個または複数が、上で定義された、C1〜C3−アルコキシ基によって同一に、または異なるように置き換えられる、上で定義された、直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1−C3−アルキル−基、例えば、メトキシアルキル−、エトキシアルキル−、プロピルオキシアルキル−またはイソ−プロポキシアルキル−を意味すると理解されるべきである。
【００２６】
「ハロ−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子の1個または複数が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられる、上で定義された、直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル−基を意味すると理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFであり、「フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−」とも呼ばれる基をもたらす。前記ハロ−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル−基またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２７】
「C2〜C6−アルケニル−」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C3〜C6−アルケニル−」）、さらに特に3または4個の炭素原子を有する（「C3〜C4−アルケニル−」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル−基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解されるべきである。前記アルケニル−基は、例えば、ビニル−、アリル−、（E）−2−メチルビニル−、（Z）−2−メチルビニル−、ホモアリル−、（E）−ブタ−2−エニル−、（Z）−ブタ−2−エニル−、（E）−ブタ−1−エニル−、（Z）−ブタ−1−エニル−、ペンタ−4−エニル−、（E）−ペンタ−3−エニル−、（Z）−ペンタ−3−エニル−、（E）−ペンタ−2−エニル−、（Z）−ペンタ−2−エニル−、（E）−ペンタ−1−エニル−、（Z）−ペンタ−1−エニル−、ヘキサ−5−エニル−、（E）−ヘキサ−4−エニル−、（Z）−ヘキサ−4−エニル−、（E）−ヘキサ−3−エニル−、（Z）−ヘキサ−3−エニル−、（E）−ヘキサ−2−エニル−、（Z）−ヘキサ−2−エニル−、（E）−ヘキサ−1−エニル−、（Z）−ヘキサ−1−エニル−、イソ−プロペニル−、2−メチルプロパ−2−エニル−、1−メチルプロパ−2−エニル−、2−メチルプロパ−1−エニル−、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル−、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル−、3−メチルブタ−3−エニル−、2−メチルブタ−3−エニル−、1−メチルブタ−3−エニル−、3−メチルブタ−2−エニル−、（E）−2−メチルブタ−2−エニル−、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル−、
（E）−1−メチルブタ−2−エニル−、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル−、（E）−3−メチルブタ−1−エニル−、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル−、（E）−2−メチルブタ−1−エニル−、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル−、（E）−1−メチルブタ−1−エニル−、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル−、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル−、1−エチルプロパ−1−エニル−、1−プロピルビニル−、1−イソプロピルビニル−、4−メチルペンタ−4−エニル−、3−メチルペンタ−4−エニル−、2−メチルペンタ−4−エニル−、1−メチルペンタ−4−エニル−、4−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル−、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル−、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル−、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル−、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル−、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル−、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル−、3−エチルブタ−3−エニル−、2−エチルブタ−3−エニル−、1−エチルブタ−3−エニル−、（E）−3−エチルブタ−2−エニル−、
（Z）−3−エチルブタ−2−エニル−、（E）−2−エチルブタ−2−エニル−、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル−、（E）−1−エチルブタ−2−エニル−、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル−、（E）−3−エチルブタ−1−エニル−、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル−、2−エチルブタ−1−エニル−、（E）−1−エチルブタ−1−エニル−、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル−、2−プロピルプロパ−2−エニル−、1−プロピルプロパ−2−エニル−、2−イソプロピルプロパ−2−エニル−、1−イソプロピルプロパ−2−エニル−、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル−、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル−、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル−、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル−、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル−、ブタ−1，3−ジエニル−、ペンタ−1，4−ジエニル−、ヘキサ−1，5−ジエニル−またはメチルヘキサジエニル−基である。特に、前記基はビニル−またはアリル−である。
【００２８】
「C2〜C6−アルキニル−」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−アルキニル−」）、さらに特に3または4個の炭素原子を含む（「C3〜C4−アルキニル−」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2−C6−アルキニル−基は、例えば、エチニル−、プロパ−1−イニル−、プロパ−2−イニル−、ブタ−1−イニル−、ブタ−2−イニル−、ブタ−3−イニル−、ペンタ−1−イニル−、ペンタ−2−イニル−、ペンタ−3−イニル−、ペンタ−4−イニル−、ヘキサ−1−イニル−、ヘキサ−2−イニル−、ヘキサ−3−イニル−、ヘキサ−4−イニル−、ヘキサ−5−イニル−、1−メチルプロパ−2−イニル−、2−メチルブタ−3−イニル−、1−メチルブタ−3−イニル−、1−メチルブタ−2−イニル−、3−メチルブタ−1−イニル−、1−エチルプロパ−2−イニル−、3−メチルペンタ−4−イニル−、2−メチルペンタ−4−イニル−、1−メチル−ペンタ−4−イニル−、2−メチルペンタ−3−イニル−、1−メチルペンタ−3−イニル−、4−メチルペンタ−2−イニル−、1−メチル−ペンタ−2−イニル−、4−メチルペンタ−1−イニル−、3−メチルペンタ−1−イニル−、2−エチルブタ−3−イニル−、1−エチル−ブタ−3−イニル−、1−エチルブタ−2−イニル−、1−プロピルプロパ−2−イニル−、1−イソプロピルプロパ−2−イニル−、2，2−ジメチルブタ−3−イニル−、1，1−ジメチルブタ−3−イニル−、1，1−ジメチルブタ−2−イニル−または3，3−ジメチルブタ−1−イニル−基である。特に、前記アルキニル−基は、エチニル−、プロパ−1−イニル−またはプロパ−2−イニル−である。
【００２９】
「C3−C7−シクロアルキル−」という用語は、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を含む一価の飽和単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。前記C3−C7−シクロアルキル−基は、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−またはシクロヘプチル−環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含み（「C3〜C6−シクロアルキル−」）、さらに特に、前記環は5個または6個の炭素原子を含む（「C5〜C6−シクロアルキル−」）。
【００３０】
「C4−C8−シクロアルケニル−」という用語は、好ましくは、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子、および上記シクロアルケニル−環のサイズによって可能になる共役または非共役の1つまたは2つの二重結合を含む一価の単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。特に、前記環は、4個、5個または6個の炭素原子を含む（「C4−C6−シクロアルケニル−」）。前記C4−C8−シクロアルケニル−基は、例えば、シクロブテニル−、シクロペンテニル−またはシクロヘキセニル−基である。
【００３１】
用語「4〜10員ヘテロシクロアルキル−」という用語は、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個の炭素原子、および−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−NRa−（式中、Raは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3−C7−シクロアルキル−基を表す。）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基を含む一価の単環式または二環式飽和炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；前記ヘテロシクロアルキル−基は、炭素原子、または存在する場合は窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りの部分に結合することが可能である。以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキル−、ヘテロビシクロアルキル−および架橋ヘテロシクロアルキル−も本定義の範囲に含まれる。
【００３２】
「ヘテロスピロシクロアルキル−」という用語は、2個の環が1個の共通の環炭素原子を共有し、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−NRa−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり；前記ヘテロスピロシクロアルキル−基は、炭素原子、または存在する場合は窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキル−基は、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル−、アザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［5．3］ノニル−、オキサアザスピロ［4．3］オクチル−、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル−、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［4．3］オクチル−またはアザスピロ［5．5］デシル−である。
【００３３】
「ヘテロビシクロアルキル−」という用語は、2個の環が2個の隣接した環原子を共有し、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−NRa−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり；前記ヘテロビシクロアルキル−基は、炭素原子、または存在する場合は窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロビシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル−、アザビシクロ［4．3．0］ノニル−、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、チアザビシクロ［4．3．0］ノニル−またはアザビシクロ［4．4．0］デシル−である。
【００３４】
「架橋ヘテロシクロアルキル−」という用語は、2個の環が隣接していない2個の共通の環原子を共有し、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−NRa−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり；前記架橋ヘテロシクロアルキル−基は、炭素原子、または存在する場合は窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。前記架橋ヘテロシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、アザビシクロ［2．2．2］オクチル−、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、チアザビクロ［2．2．2］オクチル−、アザビシクロ［3．2．1］オクチル−、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、アザビシクロ［3．3．1］ノニル−、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、アザビシクロ［4．2．1］ノニル−、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、アザビシクロ［3．3．2］デシル−、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル−、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル−、チアザビシクロ［3．3．2］デシル−またはアザビシクロ［4．2．2］デシル−である。
【００３５】
特に、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−は、3個、4個、5個または6個の炭素原子、および1つまたは複数の前述のヘテロ原子含有基を含むことができて（「4〜7員ヘテロシクロアルキル−」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキル−は、4個または5個の炭素原子、および1つまたは複数の前述のヘテロ原子含有基を含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル−」）。
【００３６】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキル−は、例えば、4員環（アゼチジニル−、オキセタニルなど−）、または5員環（テトラヒドロフラニル−、ピロリジニル−、イミダゾリジニル−、ピラゾリジニル−など）、または6員環（テトラヒドロピラニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、ジチアニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−もしくはトリチアニル−など）、または7員環（ジアゼパニル−環など）であり得る。
【００３７】
好ましい実施形態では、5〜6員ヘテロシクロアルキル−基がピペリジニル−基である。
【００３８】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル−」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−NRa−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり；前記ヘテロシクロアルケニル−基は、炭素原子、または存在する場合には窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニル−の例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル−、2H−ピラニル−、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル−、4H−［1，3，4］チアジアジニル−、2，5−ジヒドロフラニル−、2，3−ジヒドロフラニル−、2，5−ジヒドロチオフェニル−、2，3−ジヒドロチオフェニル−、4，5−ジヒドロオキサゾリル−または4H−［1，4］チアジニル−基がある。
【００３９】
「アリール−」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環系（「C6〜C14−アリール−」基）、特に6個の炭素原子を有する基（「C6−アリール−」基）、例えば、フェニル−基；または9個の炭素原子を有する基（「C9−アリール−」基）、例えば、インダニル−もしくはインデニル−基、または10個の炭素原子を有する基（「C10−アリール−」基）、例えば、テトラリニル−、ジヒドロナフチル−もしくはナフチル−基、またはビフェニル−基（「C12−アリール−」基）、または13個の炭素原子を有する基（「C13−アリール−」基）、例えば、フルオレニル−基、または14個の炭素原子を有する基（「C14−アリール−」基）、例えば、アントラセニル−基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール−基はフェニル−基である。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは炭素環原子の少なくとも1個が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子によって置き換えられる、上で定義された、「アリール−」基を意味すると理解される。「ヘテロアリール−」基は、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール−」基）、特に5個または6個または9個または10個の環原子（「5〜10員ヘテロアリール−」基）、さらに特に5個または6個の環原子（「5〜6員ヘテロアリール−」基）を含む。特に、ヘテロアリール−は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル−、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、チア−4H−ピラゾリル−など、およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル−、ベンゾチエニル−、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾイソオキサゾリル−、ベンゾイミダゾリル−、ベンゾトリアゾリル−、ベンゾチアジアゾリル−、インダゾリル−、インドリル−、イソインドリル−など；または、ピリジニル−、ピリダジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−など、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル−、キナゾリニル−、イソキノリニル−など；または、アゾシニル−、インドリジニル−、プリニル−など、およびそのベンゾ誘導体；または、シンノリニル−、フタラジニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、ナフトピリジニル−、プテリジニル−、カルバゾリル−、アクリジニル−、フェナジニル−、フェノチアジニル−、フェノキサジニル−、キサンテニル−またはオキセピニル−などから選択される。
【００４１】
好ましい実施形態では、ヘテロアリール−基がピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される。
【００４２】
通常、特に述べられていない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基には、すべての可能なその異性体の形態、例えば、その位置異性体が含まれる。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジル−という用語は、ピリジン−2−イル−、ピリジン−3−イル−およびピリジン−4−イル−を含む；またはチエニル−という用語は、チエン−2−イル−およびチエン−3−イル−を含む。好ましくは、ヘテロアリール−基はピリジニル−基である。
【００４３】
本明細書全体にわたって用いられる「C1〜C6」という用語は、例えば、「C1〜C6−アルキル−」の定義の文脈において、1個〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル−基を意味すると理解されるべきである。さらに、上記用語「C1〜C6」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；特に、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；とりわけ、C1〜C4；「C1〜C3−ハロアルキル−」または「ハロ−C1〜C3−アルコキシ−」の場合は、さらにとりわけ、C1〜C2と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００４４】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル−」および「C2〜C6−アルキニル−」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル−基またはアルキニル−基を意味するものと理解されるべきである。さらに、上記用語「C2〜C6」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特に、C2〜C3と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００４５】
さらに、本明細書において用いられるとき、本明細書全体にわたって用いられる用語「C3〜C7」は、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈において、3個〜7個の有限数の炭素原子、すなわち3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、上記用語「C3〜C7」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特に、C3〜C6と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００４６】
本明細書において用いられるとき、用語「脱離基」は、結合電子を持つ安定化学種として化学反応において置換される原子または原子の群を指す。本明細書で使用される脱離基は、求核脂肪族および／または芳香族置換に適している、例えば、ハロゲン原子、特にクロロ−、ブロモ−もしくはヨード−、またはメタンスルホニルオキシ−、p−トルエンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ−、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（4−tert−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−および（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ−から選択される基である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式（I）の化合物を調製するために使用される中間体中の窒素に結合する保護基である。このような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのアミノ基の化学修飾によって導入される。アミノ基のための保護基は、例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されており；より具体的には、前記基は、置換スルホニル基、例えば、メシル−、トシル−もしくはフェニルスルホニル−、アシル基、例えば、ベンゾイル−、アセチル−もしくはテトラヒドロピラノイル−、またはカルバメート系基、例えば、tert−ブトキシカルボニル−（Boc）から選択することができる、あるいは例えば、2−（トリメチルシリル）エトキシメチル−（SEM）のようにケイ素を含むことができる。
【００４８】
本明細書において用いられるとき、用語「1回または複数回（one or more times）」は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「1回、2回、3回、4回または5回、特に、1回、2回、3回または4回、とりわけ、1回、2回または3回、さらにとりわけ、1回または2回」を意味すると理解される。
【００４９】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００５０】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は（R）または（S）配置で存在し得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2つの置換芳香族環を結合する中心結合まわりの回転が制限されることにより、非対称性が存在してもよい。
【００５１】
また、環上の置換基は、シス形またはトランス形のいずれかで存在してもよい。すべてのこのような配置が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００５２】
好ましい化合物は、望ましい生物活性をもたらす化合物である。本発明の化合物の分離された純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野において既知の標準的な技術によって実現することができる。
【００５３】
光学異性体は、従来の工程によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性な酸または塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成、あるいは共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的な違いに基づいて、当技術分野において既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学活性な塩基または酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するための異なる工程は、従来の誘導体化あり、またはなしで、エナンチオマーを最大限に分離するために最も適切に選ばれたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）を使用するものである。適したキラルHPLCカラムはダイセルにより製造されており、例えば、数あるなかで、Chiracel ODおよびChiracel OJがすべて日常的に選択可能である。酵素分離もまた、誘導体化あり、またはなしで有用である。本発明の光学活性な化合物も同じく、光学活性な出発材料を利用してキラル合成により得ることができる。
【００５４】
異なるタイプの異性体を互いに特定するために、IUPAC規則セクションEを参照する（Pure Appl Chem 45，11−30，1976）。
【００５５】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体の変形形態は、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられた化合物と定義される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、2H（デューテリウム）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなど、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体が含まれる。本発明の化合物のある特定の同位体の変形形態、例えば、3Hまたは14Cなど、1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変形形態は、薬剤および／または基質組織の分布調査において有用である。トリチウム標識した同位体および炭素14、すなわち、14Cの同位体は、それらの調製および検出性を容易にするために特に好ましい。さらに、デューテリウムなどの同位体での置換によって、より大きな代謝安定性の結果生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増大、または必要用量の低減がもたらされることがあり、したがって、場合によっては好ましいこともある。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によって、または適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００５６】
本発明には、単一の立体異性体として、または任意の比の上記立体異性体の任意の混合物として、本発明の化合物のすべての可能な立体異性体が含まれる。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在してもよい。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または任意の量の2つの互変異性体の混合物としても存在することができて、あるいは、トリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または任意の量の上記1H、2Hおよび4H互変異性体、すなわち、
【化２】
2017521465.tif 000003
の混合物としても存在することができる。
【００５８】
本発明には、単一の互変異性体として、または任意の比の上記互変異性体の任意の混合物として、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体が含まれる。
【００５９】
さらに、本発明の化合物はN−オキシドとして存在することができて、これは、本発明の化合物の少なくとも1つの窒素が酸化されていると定義される。本発明には、このようなすべての可能なN−オキシドが含まれる。
【００６０】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００６１】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在してもよい。化学量論的な溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００６２】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００６３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Berge等「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【００６４】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の上記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００６５】
さらに、本発明には、本発明の化合物のすべての可能な結晶形または多形が、単一の多形として、または任意の比の1つを超える多形の混合物として含まれる。
【００６６】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：
【化３】
2017521465.tif 000004
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合によりベンゾ縮合しており；
前記フェニル−、ヘテロアリール−、C5〜C6−シクロアルキル−および5〜6員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、アリール−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記アリール−またはヘテロアリール−基との付着点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表す；
あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって−C3〜C5−アルキレン−基を形成し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bまたは−S（＝O）（＝NR10a）R10b
から選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−基から選択される基で置換されており；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝N）R11、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−またはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−または（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10bまたはテトラゾリル−基を表す；
あるいは
2個のR9基は、フェニル−またはヘテロアリール−環上に互いにオルトで存在する場合、＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記フェニル−またはヘテロアリール−環との付着点を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10bまたは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
L3は−C1〜C6−アルキレン−基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００６７】
好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1−C3−アルキル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がメチル、エチルまたはイソ−プロピル基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がハロ−C1〜C3−アルキル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−C（＝O）O−R10基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−C（＝O）OHまたは−C（＝O）OCH3基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−C（＝O）N（R10a）R10b基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−CH3、−CH2−CH3、−CH（CH3）2、−CF3、−C（＝O）−O−CH3、−C（＝O）−OH、−C（＝O）−N（CH3）2、−C（＝O）−NH2、−C（＝O）−N（H）−CH3、−C（＝O）−N（H）−CH2−CH2−OHまたは−C（＝O）−N（H）−CH2−CH2−O−CH3を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−CH3、−CF3、−C（＝O）−O−CH3、−C（＝O）−OH、−C（＝O）−N（CH3）2、−C（＝O）−NH2、−C（＝O）−N（H）−CH3、−C（＝O）−N（H）−CH2−CH2−OHまたは−C（＝O）−N（H）−CH2−CH2−O−CH3を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−CH3または−CF3を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−CH3を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が−CF3を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはシアノ−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−または5〜6員ヘテロアリール−基を表し；
前記フェニル−および5〜6員ヘテロアリール−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−またはピリジル−基を表し；
前記フェニル−およびピリジル−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−またはピリジル−基を表し；
前記フェニル−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−またはピリジル−基を表し；
前記フェニル−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7（式中、pは整数0であり、R7はハロゲン原子を表す、またはC1〜C3−アルキル−、−CN、C1〜C3−アルコキシ、−C（＝O）N（R8a）R8b−および−S（＝O）2R8から選択される基を表す）で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がピリジル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がシクロヘキシル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がピペリジニル−基を表し；前記基が場合により1回−S（＝O）2−CH2−CH3で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルから選択されるヘテロアリール−基を表し；前記ヘテロアリール−基が場合により1回−（L2）p−R7で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がピリジル−、イソオキサゾリル−、ピラゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−から選択されるヘテロアリール−基を表し；前記ヘテロアリール−基が場合により1回−（L2）p−R7で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がオキサジアゾリル−基を表し；前記基が場合により1回−C（＝O）−N（H）CH3で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がチアゾリル−基を表し；前記基が場合により1回メチルで置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がピラゾリル−基を表し；前記基が場合により1回メチルで置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がオキサゾリル−基を表し；前記基が場合により1回メチルで置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がイソオキサゾリル−基を表し；前記基が場合により1回メチルで置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が
【化４】
2017521465.tif 000005
（式中、＊は前記基とL1の付着点を表す）
から選択される、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−基を表し；
前記フェニル−基が場合により1回−（L2）p−R7で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−基を表し；
前記フェニル−基が場合により1回または2回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7（式中、pは整数0であり、R7はハロゲン原子を表す、またはC1〜C3−アルキル−、−CN、C1〜C3−アルコキシ−および−S（＝O）2R8から選択される基を表す）で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−基を表し；
前記フェニル−基が場合により1回または2回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7（式中、pは整数0であり、R7はハロゲン原子を表す、またはC1〜C3−アルキル−、−CN、C1〜C3−アルコキシ−および−S（＝O）2R8から選択される基を表す）で置換されており、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bが水素原子を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−基を表し；
前記フェニル−基が1回フッ素原子または−CN基で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がフェニル−基を表し；
前記フェニル−基が1回フッ素原子または−CN基で置換されており、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bが水素原子を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10bから選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが−CH3、−CF3、メトキシ−、シクロプロピル−、−C（＝O）NH2から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが−CH3、−CF3、メトキシ−、シクロプロピル−、−C（＝O）NH2から選択される基を表し、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bが水素原子を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが−C（＝O）NH2を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが−C（＝O）NH2を表し、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bが水素原子を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが−CF3を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aが−CF3を表し、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bが水素原子を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがメトキシ基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがメチル基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4aがシクロプロピル基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4bが水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）S（＝O）2R10、
から選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基が場合により1回または複数回、C1〜C3−アルキル−基で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
−NO2、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b
から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5a、R5b、R5c、R5dが互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
メチル−、トリフルオロメチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、−C（＝O）O−R10、−NH2、−N（H）C（＝O）R10から選択される基を表し、R10がメチル−を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aが水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが水素原子、ハロゲン原子またはメチル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが臭素原子または塩素原子またはフッ素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bがメチル基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが水素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはメチル基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが水素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはメチル基を表し、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bが水素原子を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5cが水素原子またはハロゲン原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5cが水素原子またはフッ素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5cが水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5cがフッ素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5dが水素原子またはハロゲン原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5dが水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5dが塩素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4bが水素原子を表し、R5aが水素原子を表し、R5dが水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4bが水素原子を表し、R5aが水素原子を表し、R5cが水素原子を表し、R5dが水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4bが水素原子を表し、R5aが水素原子を表し、R5bが水素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはメチル基を表し、R5cが水素原子を表し、R5dが水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bが水素原子を表し、R5aが水素原子を表し、R5bが水素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはメチル基を表し、R5cが水素原子を表し、R5dが水素原子を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、アリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し、L2が−CH2−または−CH2CH2−を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキルから選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し、L2が−CH2−または−CH2CH2−を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはアリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子またはアリール−（L2）−、ヘテロアリール−（L2）−から選択される基を表し、L2が−CH2−または−CH2CH2−を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がオキソ、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、フェニル−から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−S（＝O）2R8から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−S（＝O）2R8から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルコキシ−、−CN、ハロ−、−S（＝O）2R8から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がメチル、メトキシ−、−CN、−F、−S（＝O）2−CH3から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がメトキシ−、−CN、−F、−S（＝O）2−CH3から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7が−CN、−Fから選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7が−CN基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7が−F基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7が−C（＝O）N（R8a）R8b基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7が−C（＝O）N（H）CH3基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルキル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がメチル−またはエチル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がメチル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8が水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはベンジル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8がC1〜C3−アルキル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8が水素原子またはメチル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8がメチル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、R8a、R8bが互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−または（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8a、R8bが互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−基を表し；前記C1〜C10−アルキル−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8aおよびR8bがこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されている、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）OR10またはテトラゾリル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10またはテトラゾリル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−OR10またはテトラゾリル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10、R10a、R10b、R10cが互いに独立に、水素原子またはメチル−、ヒドロキシ−エチル−、メトキシ−エチル−から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10が水素原子またはメチル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10aが水素原子またはメチル−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R10bが水素原子またはメチル−、ヒドロキシ−エチル−、メトキシ−エチル−から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11が水素原子またはシアノ−、−C（＝O）R10もしくは−C（＝O）O−R10基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11が水素原子またはシアノ−もしくは−C（＝O）O−R10基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11が−C（＝O）O−R10基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11がシアノ−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R11が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−C1〜C4−アルキレン−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−C1〜C3−アルキレン−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−CH2−、−CH2−CH2−、−C（H）（CH3）−から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−CH2−、−C（H）（CH3）−から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−CH2−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L1が−CH2−を表し、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bが水素原子を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L2が−CH2−、−CH2−CH2−から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L2が−CH2−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、L3が−CH2−基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、pが0の整数である、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、pが0の整数であり、R1がメチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、R4bが水素原子を表し、R6が水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８９】
本発明が上記の一般式（I）の化合物の任意の実施形態内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
【０１９０】
組み合わせのいくつかのさらなる例が以下に記載されている。しかし、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０１９１】
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化５】
2017521465.tif 000006
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−またはピリジル−基を表し；
前記フェニル−またはピリジル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されており；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
−NO2、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b
から選択される基を表し；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキルから選択される基を表し；
R7は
C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−S（＝O）2R8
から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
L1は−C1〜C4−アルキレン−、−CH2−CH＝CH−、−C（フェニル）（H）−、−CH2−CH2−O−から選択される基を表し；
L2は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択される基を表し；
pは0または1の整数である）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化６】
2017521465.tif 000007
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−またはピリジル−基を表し；
前記フェニル−またはピリジル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されており；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−、シアノ−から選択される基を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
−NO2、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b
から選択される基を表し；
R6は水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−（L2）−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキルから選択される基を表し；
R7は
C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−S（＝O）2R8
から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
L1は−CH2−−、−CH2−CH2−、−C（H）（CH3）−から選択される基を表し；
L2は−CH2−基を表し；
pは0の整数である）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化７】
2017521465.tif 000008
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−またはピリジル−基を表し；
前記フェニル−基は場合により1回−R7で置換されており；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7は
C1〜C3−アルコキシ−、−CN、ハロ−、−S（＝O）2R8
から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；
L1は−CH2−、−C（H）（CH3）−から選択される基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化８】
2017521465.tif 000009
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−、ピリジル−、イソオキサゾリル−、ピラゾリル−、チアゾリル−またはオキサジアゾリル−基を表し；
前記フェニル−、イソオキサゾリル−、ピラゾリル−、チアゾリル−およびオキサジアゾリル−基は場合により1回−R7で置換されており；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7は
C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−CN、ハロ−、−S（＝O）2R8
から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；
L1は−CH2−、−C（H）（CH3）−から選択される基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化９】
2017521465.tif 000010
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記フェニル−およびヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されており；
2個の−（L2）p−R7基は、フェニル−またはヘテロアリール−基上に互いにオルトで存在する場合、場合により
＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記フェニル−またはヘテロアリール−基との付着点を表し；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
シアノ−、−NO2、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（R10a）C（＝O）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10bまたは−S（＝O）（＝NR10a）R10b
から選択される基を表し、
前記フェニル−またはヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−基から選択される基で置換されており；
R6は水素原子を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、−S（＝O）（＝N）R11、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−C1〜C4−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、フェニル−、5〜6員ヘテロアリール−またはベンジル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−または（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、（C3〜C7−シクロアルキル）−（L3）−、C3〜C6−アルケニル−、C3〜C6−アルキニル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル−、（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−（L3）−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−（L3）−、（フェニル）−O−（L3）−、ヘテロアリール−（L3）−および（アリール）−（4〜10員ヘテロシクロアルキル）−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10bまたはテトラゾリル−基を表す；
あるいは
2個のR9基は、フェニル−またはヘテロアリール−環上に互いにオルトで存在する場合、＊−C3〜C5−アルキレン−＊、＊−O（CH2）2O−＊、＊−O（CH2）O−＊、＊−O（CF2）O−＊、＊−CH2C（R10a）（R10b）O−＊、＊−C（＝O）N（R10a）CH2−＊、＊−N（R10a）C（＝O）CH2O−＊、＊−NHC（＝O）NH−＊から選択される架橋を形成し；各＊は前記フェニル−またはヘテロアリール−環との付着点を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−から選択される基を表し；
R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10bまたは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−CH2−基を表し；
L2は−CH2−基を表し；
L3は−CH2−基を表し；
pは0の整数である）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化１０】
2017521465.tif 000011
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記フェニル−およびヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されており；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
−NO2、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b
から選択される基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、フェニル−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−CN、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10b、−C（＝O）O−R10、−N（R10a）R10b、−NO2、−N（H）C（＝O）R10、−N（R10a）C（＝O）R10b、−N（H）C（＝O）N（R10a）R10b、−N（R10a）C（＝O）N（R10b）R10c、−N（H）C（＝O）OR10、−N（R10a）C（＝O）OR10b、−N（H）S（＝O）2R10、−N（R10a）S（＝O）2R10b、−OR10、−O（C＝O）R10、−O（C＝O）N（R10a）R10b、−O（C＝O）OR10、−SR10、−S（＝O）R10、−S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R10、−S（＝O）2N（R10a）R10b、−S（＝O）（＝NR10a）R10bまたはテトラゾリル−基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；
R11は水素原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10、−C（＝O）N（H）R10、−C（＝O）N（R10a）R10bまたは−C（＝O）O−R10基を表し；
L1は−CH2−基を表し；
L2は−CH2−基を表し；
pは0の整数である）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化１１】
2017521465.tif 000012
（式中、
R1はC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R10または−C（＝O）N（R10a）R10b基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−、5〜6員ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記フェニル−および5〜6員ヘテロアリール−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、−（L2）p−R7で置換されており；
R4aは水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、−C（＝O）N（R10a）R10bから選択される基を表し；
R4bは水素原子を表し；
R5a、R5b、R5c、R5dは
互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（＝O）N（R10a）R10b
から選択される基を表し；
R6は水素原子を表し；
R7はオキソ、C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−OH、−CN、ハロ−、−C（＝O）R8、−C（＝O）−O−R8、−C（＝O）N（R8a）R8b、−S（＝O）2R8、フェニル−から選択される基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R8a、R8bは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C10−アルキル−基を表し；
前記C1〜C10−アルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されている；
あるいは
R8aおよびR8bはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜10員ヘテロシクロアルキル−基は場合により1回または複数回、同一にまたは異なって、R9で置換されており；
R9はハロゲン原子またはオキソ、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R10または−S（＝O）2R10基を表し；
R10、R10a、R10b、R10cは
互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；
L1は−CH2−基を表し；
L2は−CH2−基を表し；
pは0の整数である）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）：
【化１２】
2017521465.tif 000013
（式中、
R1はメチル−、トリフルオロメチル−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）CH3、−C（＝O）N（H）CH2CH2OH、−C（＝O）N（H）CH2CH2OCH3、−C（＝O）N（CH3）2、−C（＝O）O−CH3、−C（＝O）OHから選択される基を表し；
R2は水素原子を表し；
R3はフェニル−基を表し；前記フェニル−基は1回または2回、フッ素で置換されている；あるいは
R3はフェニル−基を表し；前記フェニル−基は1回シアノ基で置換されている；あるいは
R3はフェニル−基を表し；前記フェニル−基は1回メトキシ−基で置換されている；あるいは
R3はフェニル−基を表し；前記フェニル−基は1回メチル−基で置換されている；あるいは
R3はフェニル−基を表し；前記フェニル−基は1回−S（＝O）2CH3基で置換されている；あるいは
R3はピラゾリル−基を表し；前記基はメチル−基で置換されている；あるいは
R3はイソオキサゾリル−基を表し；前記基はメチル−基で置換されている；あるいは
R3はチアゾリル−基を表し；前記基はメチル−基で置換されている；あるいは
R3はオキサジアゾリル−基を表し；前記基はエチル−、−C（＝O）N（H）CH3から選択される基で置換されている；あるいは
R3はピリジル−基を表す；あるいは
R3はシクロヘキシル−基を表す；あるいは
R3はピペリジニル−基を表し；前記基は−S（＝O）2−CH2−CH3基で置換されており；
R4aは−C（＝O）NH2基を表す；あるいは
R4aは−CF3基を表す；あるいは
R4aはメトキシ−基を表す；あるいは
R4aはメチル−基を表す；あるいは
R4aはシクロプロピル−基を表し；
R4bは水素原子を表し；
R5aは水素原子を表し；
R5bは水素原子を表す；あるいは
R5bは臭素原子または塩素原子またはフッ素原子を表す；あるいは
R5bはメチル−基を表し；
R5cは水素原子を表す；あるいは
R5cはフッ素原子を表し；
R5dは水素原子を表す；あるいは
R5dは塩素原子を表し；
R6は水素原子を表し；
L1は−CH2−基を表す；あるいは
L1は−C（H）（CH3）−基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９９】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を対象に含み、上記方法は、本明細書の実験の部に記載のステップを含む。
【０２００】
好ましい実施形態では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、該方法では一般式（II）：
【化１３】
2017521465.tif 000014
（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を一般式（III）：
【化１４】
2017521465.tif 000015
（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物と反応させて、一般式（I）：
【化１５】
2017521465.tif 000016
（式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R6およびL1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を得る。
【０２０１】
別の態様によれば、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製において、特に、本明細書に記述される方法において有用な中間化合物を対象に含む。
【０２０２】
特に、本発明は、一般式（II）：
【化１６】
2017521465.tif 000017
（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は、上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物を網羅する。
【０２０３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に、本明細書に記載される方法に有用な中間化合物を網羅する。
【０２０４】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（II）：
【化１７】
2017521465.tif 000018
（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０２０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（III）：
【化１８】
2017521465.tif 000019
（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の中間体化合物の使用を網羅する。
【０２０６】
当業者が気づくように、上記方法は、例えば、保護基の導入および保護基の切断などのさらなるステップを含んでもよい。
【０２０７】
また、本発明は、本発明の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することにより、所望の薬理効果を得ることができる。本発明において、患者は、特定の状態または疾患のための治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、医薬として許容される担体および医薬として有効な量の本発明の化合物、またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬として許容される担体は、好ましくは、担体に起因し得るどのような副作用も活性成分の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対して比較的毒性がなく、無害な担体である。医薬として有効な量の化合物は、好ましくは、治療される特定の状態に対して結果を生じる、または影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当技術分野において周知の医薬として許容される担体と共に、即時、遅延および時限放出製剤を含む任意の効果的な従来の投与単位形態を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、点眼で、経耳的に、舌下に、直腸に、腟内でなど、投与することができる。
【０２０８】
本発明の化合物は、唯一の医薬品として、または、組み合わせによって容認できない副作用が引き起こされない場合は1つまたは複数の他の医薬品と組み合わせて投与することができる。本発明は、また、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾剤、または抗ホルモン剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
好ましいさらなる薬剤は、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、BAY86−9766（RDEA119）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、
クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、
フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミ、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デフォロリムス、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、
メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、
ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、
テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンである。
【０２１０】
組成物に添加することができる任意の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、これにより参照により組み込まれる、cancer chemotherapy drug regimens、Merck Indexの第11版、（1996）に列挙されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれる。
【０２１１】
本発明の組成物で使用するのに適した他の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、これにより参照により組み込まれる、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、Molinoffら編、McGraw−Hill出版、1225〜1287頁、（1996）の新生物疾患の治療に使用されることが認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’，2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチル−メラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれる。
【０２１２】
本発明の組成物との使用に適した他の抗過剰増殖剤には、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンなど、他の抗癌剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
本発明の化合物は、タンパク質療法と組み合わせて投与されてもよい。癌または他の血管新生障害の治療および本発明の組成物との使用に適したこのようなタンパク質療法剤には、それだけに限らないが、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ、ベータまたはガンマ）超アゴニスト（supraagonistic）モノクローナル抗体、Tuebingen、TRP−1タンパク質ワクチン、Colostrinin、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1＋ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的イムノトキシン、SGN−35、MT−103、リンファバート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19ベースの放射免疫療法剤、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r（m）CRP、MORAb−009、アビスクミン、MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1．3、IGN−311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO−1762、
レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド（tigapotide）、CAT−3888、ラベツズマブ、α粒子放出放射線同位元素結合リンツズマブ、EM−1421、HyperAcuteワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、Javelin−前立腺がん、Javelin−メラノーマ、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス（cintredekin besudotox）、WX−G250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エフングマブ（efungumab）または131I−chTNT−1／Bも含まれる。タンパク質療法剤として有用なモノクローナル抗体には、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、（5）治療されている患者間の高い奏功率を提供する、（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。
【０２１５】
本明細書に記載および定義される、上記の式（I）の化合物は、驚くべきことに、GLUT1を有効かつ選択的に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療および／または予防に使用され得る。
【０２１６】
したがって、別の態様によれば、本発明は、上述の通り、疾患の治療または予防法における使用のための、本明細書において記述および定義される一般式（I）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【０２１７】
本発明の別の特定の態様は、上述の一般式（I）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の、疾患の予防法または治療のための使用である。
【０２１８】
本発明の別の特定の態様は、疾患の治療または予防法のための医薬組成物の製造のための、上述の一般式（I）の化合物の使用である。
【０２１９】
本発明の化合物は、腫瘍の増殖および転移、特に、すべての適応症および段階の固形腫瘍において、腫瘍の増殖の前治療あり、またはなしで、治療法および予防、すなわち予防法において特に用いることができる。
【０２２０】
特定の薬理学的性質または医薬としての特性の試験方法は当業者に周知である。
【０２２１】
本発明は、哺乳類の過剰増殖障害を治療する目的で本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、ブロック、減少、低下などに、かつ／またはアポトーシスを生じるのに利用することができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０２２２】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２３】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２４】
脳がんの例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０２２５】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣がんが含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０２２６】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが含まれる。
【０２２７】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれる。
【０２２８】
眼癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２９】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板型変異を伴う、または伴わない肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞・胆管細胞癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３０】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３１】
頭頸部癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭の癌、口唇および口腔の癌ならびに扁平細胞が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３２】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３３】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３４】
これらの障害は、ヒトにおいてはっきりと特徴づけられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０２３５】
この文書全体にわたって記載の用語「を治療する」または「治療」は、慣習的に用いられ、例えば、癌などの疾患または障害の状態の抑制、緩和、縮小、軽減、改善などを目的とする対象の管理または看護である。
【０２３６】
過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価する既知の標準的な実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、および、哺乳動物における上で明らかにした状態の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、および、これらの結果と、これらの状態を治療するのに用いられる既知の医薬の結果との比較によって、本発明の化合物の効果的な投与量を、所望の適応症それぞれの治療のために容易に決定することができる。これらの状態のうちの1つの治療において投与される活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投与単位、投与方法、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などを考慮して、大幅に変わり得る。
【０２３７】
投与される活性成分の総量は、概して、約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日の範囲になる。臨床的に有用な投与スケジュールは、1日に1〜3回の投与から、4週間毎に1回の投与の範囲になる。さらに、患者にある一定の期間薬剤を投与しない「休薬期間」が、薬理効果と認容性の全体的なバランスのために有益なことがある。単位投与は、約0．5mg〜約1500mgの活性成分を含んでもよく、1日に1回または複数回、または1日に1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口の注射を含む注射および点滴法の使用による投与の平均1日投与量は、好ましくは、全体重の0．01〜200mg／kgになる。直腸の平均1日投与計画は、好ましくは、全体重の0．01〜200mg／kgになる。膣の平均1日投与計画は、好ましくは、全体重の0．01〜200mg／kgになる。局所の平均1日投与計画は、好ましくは、1日に1〜4回の間で0．1〜200mg投与されることになる。経皮濃度は、好ましくは、0．01〜200mg／kgの一日量を維持するのに必要なものになる。吸入による平均1日投与計画は、好ましくは、全体重の0．01〜100mg／kgになる。
【０２３８】
もちろん、各患者についての初期および継続的な特定の投与計画は、担当診断医によって決定される状態の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬剤の排泄速度、薬剤の組み合わせなどによって変わることになる。所望の治療法、および本発明の化合物、または医薬として許容される塩またはエステルまたはその組成物の投与回数は、当業者によって従来の治療試験を用いて確認することができる。
【０２３９】
本発明の一般式（I）の化合物の一般的合成
以下の段落は、一般式（I）の化合物およびその合成に有用な中間体を調製するために適した種々の合成手法を概説する。
【０２４０】
下記の経路に加えて、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。そのため、以下のスキームで例示される変換の順序は限定的であることを意図しておらず、種々のスキームからの適当な合成ステップを組み合わせて追加の合成順序を形成することができる。さらに、置換基、特にR1、R2、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5dまたはR6、ならびに−（L2）p−を介してR3に結合しているR7基のいずれかの相互変換を、例示する転換の前および／または後に達成することができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応（それだけに限らないが、Suzuki、SonogashiraおよびUllmannカップリングによって例示される）、エステルけん化、アミドカップリング反応、および／または置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。
【０２４１】
前記相互変換の具体例を以下の段落で説明する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０２４２】
一般式（I）の化合物を、スキーム1により、当業者に周知のカルボキサミド（またはペプチド）カップリング反応によって式（II）（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の4−アミノピラゾール誘導体、および式（III）（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のキノリン−4−カルボン酸誘導体から構築することができる。前記カップリング反応は、適当な溶媒中、塩基、例えば、脂肪族または芳香族三級アミン、好ましくは式N（C1〜C4−アルキル）3の三級脂肪族アミンの存在下、適当なカップリング試薬、例えば、HOBt（1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物）と組み合わせたHATU（O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、TBTU（O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、PyBOP（ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）またはEDC（1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下での式（II）および（III）の化合物の反応によって行うことができる。
【０２４３】
0℃〜50℃の温度範囲内で、塩基としてのN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下および溶媒としてのテトラヒドロフラン中、カップリング剤としてO−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）を用いる前記カルボキサミドカップリング反応の実施が本明細書で好ましい。
【０２４４】
0℃〜50℃の温度範囲内で、塩基としてのN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下および溶媒としてのジメチルスルホキシド中、カップリング剤としてO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）を用いる前記カルボキサミドカップリング反応の実施も本明細書で好ましい。
【０２４５】
0℃〜50℃の温度範囲内で、塩基としてのN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下および溶媒としてのテトラヒドロフラン中、カップリング剤としてベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）を用いる前記カルボキサミドカップリング反応の実施も本明細書で好ましい。
【０２４６】
式（II）（式中、R1、R2、R3、R6およびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の4−アミノピラゾール誘導体、および式（III）（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のキノリン−4−カルボン酸誘導体からのアミドの調製はさらに、当業者に周知のように、式（III）のカルボン酸を、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルまたは塩化ホスホロキシ（phosphoroxy chloride）などのハロゲン化剤と反応させることによって対応するハロゲン化アシルに変換し、その後、式（II）の前記4−アミノピラゾール誘導体を用いてアミノ分解することによって達成することができる。
【０２４７】
【化１９】
2017521465.tif 000020
スキーム1：式（II）の4−アミノピラゾール誘導体および式（III）のカルボン酸からの一般式（I）の化合物の調製
【０２４８】
式（II）の4−アミノピラゾール中間体および式（III）のキナゾリン−4−カルボン酸誘導体を、以下に示されるスキーム3a、3b、4および5に記載されるように、さらに詳細に記載される合成方法を用いて調製することができる。一定のキナゾリン−4−カルボン酸はまた、いくつかの構造種類で商業的に入手可能である。
【０２４９】
式（II）（式中、R6は水素原子を表す）のアミノピラゾール誘導体を上記のカルボキサミドカップリング反応に使用した場合、スキーム2に概説されるように、式（Ia）（式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5dおよびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の得られた化合物を、アルカリ金属ヒドリド、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて脱プロトン化し、引き続いて式（IV）（式中、LGは脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを表し、R6は一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素とは異なる）の化合物と反応させて、式（Ib）の化合物を得ることによって、水素とは異なるR6基を前記カルボキサミドカップリング反応の後に導入することもできる。
【０２５０】
【化２０】
2017521465.tif 000021
スキーム2：式（Ia）の化合物からの式（Ib）の化合物の調製
【０２５１】
式（IV）の化合物は当業者に周知であり、容易に商業的に入手可能である。
【０２５２】
式（II）の中間体4−アミノピラゾール誘導体は、例えば、炭酸アルカリ、例えば、炭酸セシウムなどの適当な塩基、または例えば、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）もしくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、式（V）（式中、R1およびR2は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の4−ニトロピラゾール誘導体を式（VI）（式中、R3およびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを表す）の化合物を反応させて、式（VII）および（XII）のN−1−置換ニトロピラゾール中間体を得ることによって入手可能である。あるいは、上記−L1−R3によるピラゾールN−1の置換後にニトロ基を導入することができる。
【０２５３】
R1とR2は互いに異なるので、前記ニトロピラゾール中間体は、ピラゾールコアを備える互変異性（tautomery）の結果として、位置異性体（式（VII）の化合物と式（XII）の化合物）の混合物として形成され得る。前記混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの当業者に知られている方法によって、または分取HPLCによって、反応直後にまたは後でもしくは最終段階で純粋な位置異性体に分離することができる。
【０２５４】
その後、式（VII）の前記化合物を、当業者に周知の還元反応を用いて還元して、式（IIa）の一級アミンを得ることができる。前記還元反応は、水素原子または代わりの水素源（ギ酸アンモニウムなど）を用いるパラジウム触媒水素化の使用、および酢酸の存在下での亜鉛末または鉄粉の使用、または例えば、溶媒としてのエタノール中での塩化スズ（II）の使用を包含する。基質が、特に芳香環に結合したシアノ−、ブロモまたはクロロなどの接触水素化を受けやすい官能基を含む場合、後者の試薬を使用するのが好ましい。
【０２５５】
【化２１】
2017521465.tif 000022
スキーム3a：式（V）の化合物からの式（IIa）のアミノピラゾールの調製
【０２５６】
あるいは、式（VII）と（XII）の化合物の混合物を、式（IIa）と（IIb）の対応するアミンの混合物に還元することができ、次いで、これらを互いに分離する。
【０２５７】
【化２２】
2017521465.tif 000023
スキーム3b：式（V）の化合物からの式（IIa）のアミノピラゾールの調製
【０２５８】
式（V）の4−ニトロピラゾールは当業者に周知であり、例えば、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール、4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル、メチル4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾールなど、容易に商業的に入手可能である、あるいは商業的に入手可能なおよび／または既知のピラゾールから始めて、ニトロ化を介して調製することができる（例えば、国際公開第2012／62783号パンフレット、Organic Process Research and Development、2009、698〜705頁）。
【０２５９】
水素とは異なるR6基は、スキーム2に概説されるように、後の段階で導入することができる、またはこれらを当業者に周知の還元的アミノ化反応によって、例えば、前記一級アミンと適当なアルデヒドまたはケトンの反応、引き続いて例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって一級アミンに導入することができる。
【０２６０】
式（III）のキノリン−4−カルボン酸誘導体は、商業的に入手可能でない場合、スキーム4に概説されるように、式（VIII）（式中、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のインドール−2，3−ジオン前駆体から（例えば、Monatshefte fur Chemie 2013、391頁；Chinese Chemical Letters 2010、35頁；The Pfitzinger Reaction．（Review）in Chemistry of Heterocyclic Compounds、第40巻（2004）、第3号、257頁参照）、高温で、例えば、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸および水を含む水性緩衝溶媒中、式（IX）（式中、R4aおよびR4bは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のカルボニル化合物との反応によって、式（III）の化合物を直接得ることによって、容易に調製することができる。
【０２６１】
【化２３】
2017521465.tif 000024
スキーム4：式（VIII）のインドール−2，3−ジオンからの式（III）のキノリン−4−カルボン酸誘導体の調製
【０２６２】
式（VIII）のインドール−2，3−ジオンは当業者に周知であり、商業的に入手可能である、または例えば、Chinese Chemical Letters、2013、929頁；J．Med．Chem．2006、4638頁に記載される方法によって調製することができる。式（IX）のカルボニル化合物は広範な構造種類で商業的に購入することができる。
【０２６３】
式（III）の化合物中に存在する基R4aの化学反応性を、隣接環窒素原子の結果として調節することができるので、R4aの化学選択的操作が可能になる。これは、（それだけに限らないが）スキーム5に概説されるように、式（IIId）（式中、R4aは基−C（＝O）N（R10a）R10bによって表される）によって記載される前記キノリン−4−カルボン酸誘導体のサブセットの合成によって例示される。例えば、スキーム4によりピルビン酸を式（V）のインドール−2，3−ジオンと反応させることによって入手可能な式（IIIa）の二酸を、当業者に周知の方法を用いて、例えば、塩化チオニルと反応させ、引き続いて式C1〜C3−アルキル−OHの脂肪族アルコール、好ましくはメタノール中で加溶媒分解することにより、カルボキシ基をハロゲン化アシルに変換することによって、式（IIIb）（式中、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、REはC1〜C3−アルキル−を表す）のそれぞれのジエステルに容易に変換することができる。次いで、式（IIIb）の得られたジエステルを式（X）（式中、R10aおよびR10bは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のアミンと反応させて式（IIIc）のモノアミドを得て、その後、これを当業者に既知の方法により、好ましくは式C1〜C3−アルキル−OHの水性脂肪族アルコール中水酸化アルカリにより、エステル加水分解に供して、式（IIId）のキノリン−4−カルボン酸誘導体を得る。以下の実験部の中間体2Aの調製を説明するプロトコルの順序は、この反応順序についての有益な例を構成する。
【０２６４】
【化２４】
2017521465.tif 000025
スキーム5：式（III）のキノリン−4−カルボン酸誘導体のサブセット中のR4a基の化学選択的修飾
【０２６５】
後の段階で前記−L1−R3部分を導入することによる、異なる−L1−R3部分を備える複数の誘導体の調製に特に適した一般式（I）の化合物への代替合成手法をスキーム6に概説する。式（IIc）（式中、R1、R2およびR6は一般式（I）の化合物について定義される通りである）の4−アミノピラゾール、および式（III）（式中、R4a、R4b、R5a、R5b、R5cおよびR5dは一般式（I）の化合物について定義される通りである）のキノリン−4−カルボン酸誘導体を、スキーム1に関して上で論じられるように、当業者に周知のカルボキサミド（またはペプチド）カップリング反応に供して、式（XI）の中間体化合物を得る。前記カップリング反応は、適当な溶媒中、塩基、例えば、脂肪族または芳香族三級アミン、好ましくは式N（C1〜C4−アルキル）3の三級脂肪族アミンの存在下、適当なカップリング試薬、例えば、HOBt（1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物）と組み合わせたHATU（O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、TBTU（O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、PyBOP（ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）またはEDC（1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下での式（IIc）および（III）の化合物の反応によって行うことができる。
【０２６６】
ピラゾール環NHの前記カルボキサミドカップリング反応への参加により、対応するN1アミドとの位置異性体混合物としての式（XI）の中間体化合物の形成がもたらされ得る。これらを、当業者に周知の分離技術、例えば、分取HPLCによって、カップリング直後、または好ましくは一般式（I）の化合物への変換後に除去することができる。
【０２６７】
式（XI）の前記中間体化合物を、適当な無機塩基、例えば、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸セシウム、またはアルカリヒドリド、例えば、水素化ナトリウム、または有機塩基、例えば、カリウムtert−ブトキシドもしくは1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エンの存在下で、式（VI）（式中、R3およびL1は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを表す）の化合物と反応させることによって、一般式（I）の化合物に変換することができる。
【０２６８】
式（IIc）の4−アミノピラゾールは当業者に周知であり、多くの場合商業的に購入することができる。
【０２６９】
【化２５】
2017521465.tif 000026
スキーム6：式（IIc）の4−アミノピラゾール誘導体および式（III）のカルボン酸からの一般式（I）の化合物の調製
【０２７０】
【表１】
2017521465.tif 000027
【０２７１】
以下の方法によって実施例を分離した：
方法A：Agilent：Prep 1200、2×Prep Pump、DLA、MWD、Prep FC；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；温度：室温；検出：UV254nm。
A1：溶媒：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン70：30：0．1（v／v／v）；流量：50mL／分
A2：溶媒：ヘキサン／2−プロパノール70：30（v／v）；流量：50mL／分
A3：溶媒：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン70：30：0．1（v／v／v）；流量：45mL／分
【０２７２】
方法B：2×Labomatic Pumpe HD−3000、Labomatic AS−3000、Knauer DAD 2600、Labomatic Labcol Vario 4000 Plus；カラム：Xbrigde C18 5μm 150x50mm；溶媒：A＝水、B＝アセトニトリル；流量：150mL／分；温度：室温；検出：UV280nm。
B1：勾配：0〜7分50〜60％B
B2：勾配：0〜8分54％B
B3：勾配：0〜1分30％、1〜10分30〜40％B
B4：勾配：0〜8分43％B
【０２７３】
方法C：システム：Waters自動精製システム：Pump 254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、SQD 3100；カラム：XBrigde C18 5μm 100x30mm；溶媒：A＝H2O＋0．2％体積アンモニア（32％）、B＝アセトニトリル；流量：70mL／分；温度：室温；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
C1：勾配：0．5分入口（21％B、25mL／分）；0．5〜5．5分43〜47％B
C2：勾配：0〜0．5分25mL／分 auf 70mL／分59％B；0．5〜5．5分59％B
C3：勾配：0〜0．5分25mL／分 auf 70mL／分52％B；0．5〜5．5分52％B
C4：勾配：0〜0．5分25mL／分 auf 70mL／分29％B；0．5〜5．5分29％B
C5：勾配：0〜0．5分25mL／分 auf 70mL／分40％B；0．5〜5．5分40％B
【０２７４】
方法D：システム：Waters自動精製システム：Pump 254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、SQD 3100；カラム：YMC C18 5μm 100x30mm；溶媒：A＝H2O＋0．2％体積アンモニア（99％）、B＝アセトニトリル；勾配：0．5分入口（21％B、25mL／分）；0．5〜5．5分43〜47％B；流量：70mL／分；温度：室温；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
【０２７５】
方法E：システム：Waters自動精製システム：Pump 254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、SQD 3100；カラム：XBrigde C18 5μm 100x30mm；溶媒：A＝H2O＋0．1％HCOOH（99％）、B＝アセトニトリル；流量：70mL／分；温度：室温；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
E1：勾配：0．5分入口（20％B、25mL／分）；0．5〜5．5分20〜90％B
E2：勾配：0．5分入口（20％B、25mL／分）；0．5〜5．5分20〜70％B
【０２７６】
方法F：システム：Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm；溶媒：A：H2O＋0．1％体積ギ酸（99％）、B：アセトニトリル；勾配：0〜8分10〜100％B、8〜10分100％B；流量：50mL／分；温度：室温；溶液：最大250mg／最大2．5mL DMSOまたはDMF；注入：1×2．5mL；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
【０２７７】
方法G：システム：Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm；溶媒：A：H2O＋0．1％体積アンモニア（99％）、B：アセトニトリル；勾配：0〜8分10〜100％B、8〜10分100％B；流量：50mL／分；温度：室温；溶液：最大250mg／最大2．5mL DMSOまたはDMF；注入：1×2．5mL；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
【０２７８】
方法H：システム：2×Labomatic Pumpe HD−3000、Labomatic AS−3000、Knauer DAD 2600、Labomatic Labcol Vario 4000 Plus；カラム：Chiralpak IB 5μm 250x30mm；流量：50mL／分；温度：室温；溶液：最大323mg／3 mL塩化メチレン；注入：6×0．5mL；検出：UV254nm
H1：勾配：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン80：20：0．1（v／v／v）
H2：勾配：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン65：35：0．1（v／v／v）
【０２７９】
方法I：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：LUNA HILIC 5μm 250x30mm；溶媒：CO2／メタノール90／10＋0．5％NH3；流量：100mL／分；温度：40℃；溶液：1．5mL DMSO中100mg；注入：5×0．3mL；検出：UV254nm
【０２８０】
方法J：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶媒：CO2／メタノール60／40；流量：80mL／分；温度：40℃；溶液：3．2mLメタノール中229mg；注入：16×0．2mL；検出：UV254nm
【０２８１】
方法K：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶媒：CO2／エタノール87／13；流量：80mL／分；温度：40℃；溶液：2mL DMSO中107mg；注入：5×0．4mL；検出：UV254nm
【０２８２】
方法L：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶媒：CO2／メタノール74／26；流量：80mL／分；温度：40℃；溶液：1mL DMSO中55mg；注入：4×0．25mL；検出：UV254nm
【０２８３】
方法M：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶媒：CO2／メタノール87／13；流量：80mL／分；温度：40℃；溶液：2mL DMSO中175mg；注入：10×0．2mL；検出：UV254nm
【０２８４】
方法N：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶媒：CO2／2−プロパノール60／40；流量：80mL／分；温度：40℃；溶液：1mL DMSO中66mg；注入：10×0．1mL；検出：UV254nm
【０２８５】
方法O：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250x20mm；溶媒：CO2／2−プロパノール88／12；流量：80mL／分；温度：40℃；溶液：1．8mL DMSO中105mg；注入：6×0．3mL；検出：UV254nm
【０２８６】
方法P：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶媒：CO2／2−プロパノール70／30；流量：80mL／分；温度：40℃；溶液：2mL DMSO中37mg；注入：4×0．5mL；検出：UV254nm
【０２８７】
方法Q：システム：Waters自動精製システム；カラム：YMC Triart C18 5μm 100x30mm；溶媒：H2O＋0．1体積％HCOOH／メタノール99／1；流量：70mL／分；温度：22℃；溶液：2．5mL DMSO中110mg；注入5×0．5mL；検出：DADスキャン範囲210〜400nm
【０２８８】
方法R：システム：Agilent：Prep 1200；カラム：Chiralpak IE 5μm 250x20mm；溶媒：ヘキサン／エタノール67／33；流量：15mL／分；温度：22℃；溶液：2mL DMSO中50mg；注入：14×0．15mL；検出：UV254nm
【０２８９】
方法S：システム：Agilent：Prep 1200；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶媒：ヘキサン／エタノール79／21；流量：15mL／分；温度：22℃；溶液：3mL DMSO中233mg；注入：30×0．1mL；検出：UV325nm
【０２９０】
方法T：システム：Agilent：Prep 1200；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶媒：アセトニトリル／エタノール90／10；流量：15mL／分；温度：22℃；溶液：2mL DMSO中211mg；注入：21×0．1mL；検出：UV254nm
【０２９１】
方法U：システム：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250x20mm；溶媒：CO2／エタノール77／23；流量：80mL／分；温度：40℃；溶液：2．5mL DMSO中210mg；注入：7×0．4mL；検出：UV254nm
【０２９２】
方法V：システム：Agilent：Prep 1200；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶媒：アセトニトリル＋0．1％ジエチルアミン；流量：15mL／分；温度：22℃；溶液：2．5mL DMSO中190mg；注入：20×0．125mL；検出：UV254nm
【０２９３】
カラムクロマトグラフィーをBiotage（登録商標）Isolera（商標）Spektra Four Flash Purification Systemで行った。
【０２９４】
NMRピークの形状は、スペクトルに現れる通り示しており、可能性のあるさらに高次の効果は考慮されていない。シグナルが極めて広いまたは溶媒ピークによって部分的にもしくは完全に隠れている場合、NMRスペクトルに示される水素原子の総数が、それぞれの分子中に存在する水素原子の数と異なる場合がある。
【０２９５】
収率（％）は、特に明言しない場合、得られた所望の生成物の純度を反映し；90％より有意に低い純度は可能なら明示的に指定した。
【０２９６】
特に明言しない場合、プロトコルで言及される出発材料は商業的供給業者から購入した。
【０２９７】
実施例および中間体のIUPAC名は、ACD LABS製のプログラム「ACD／Name batch version 12．01」を用いて作成し、必要に応じて適合させた。
【０２９８】
中間体
中間体1A
6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
【化２６】
2017521465.tif 000028
5−ブロモ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．33mmol）をマイクロ波バイアル中の水3mLに懸濁した。水酸化カリウム82mg（1．46mmol）、酢酸152μL（2．65mmol）および酢酸ナトリウム152mg（1．86mmol）を、pHが約5になるように添加した。溶液を10℃に冷却し、1，1，1−トリフルオロアセトン238μL（2．65mmol）を迅速に添加し、マイクロ波バイアルを密閉し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。10％塩酸水溶液を添加して反応を停止し、得られた沈殿を濾過によって単離し、水で洗浄し、50℃の真空乾燥棚で一晩乾燥させると、所望の標記化合物409mg（1．28mmol、96％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．14（dd，1H），8．21（d，1H），8．32（s，1H），9．09（d，1H），14．50（br．s．，1H）．
【０２９９】
中間体2A
2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸
【化２７】
2017521465.tif 000029
ステップ1：7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸
6−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン5．0g（30．3mmol）の33％水酸化カリウム水溶液75mL中混合物に、ピルビン酸4．67g（53．0mmol）を添加し、この混合物を40℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、10％硫酸水溶液を添加した（pH約1）。形成した固体を濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。固体は所望の7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸であり、これをさらに精製することなく使用した。収量：6．02g（85％）
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．78（ddd，1H），7．99（dd，1H），8．42（s，1H），8．89（dd，1H）．
ステップ2：ジメチル7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート
ステップ1）中間体2A）の二酸6．0g（25．5mmol）と塩化チオニル28mL（383mmol）の混合物を80℃で2日間加熱した。25℃に冷却した後、得られた懸濁液を真空中で蒸発乾固した。この粗生成物をメタノール47mLに懸濁し、3時間還流した。25℃に冷却した後、形成した固体を濾過によって単離した。収量：3．06g（44％）
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），7．85（ddd，1H），8．07（dd，1H），8．45（s，1H），8．80（dd，1H）．
ステップ3：メチル2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート
ステップ2）中間体2A）のジエステル3．05g（11．6mmol）のメタノール42mL中溶液に、アンモニアのメタノール中7M溶液41mLを添加し、50℃で3．5時間攪拌した。25℃に冷却した後、形成した固体を濾過によって単離し、乾燥させた。この方法論を用いて、所望のメチル2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレートを得た。収量：2．33g（81％）
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．03（s，3H），7．83（ddd，1H），7．94（dd，1H），7．97（s，1H），8．39（s，1H），8．52（s，1H），8．83（dd，1H）．
ステップ4：2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸
ステップ3）中間体2A）からの化合物3．00g（12．1mmol）のメタノール56mLおよびテトラヒドロフラン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム4．35gの水111mL中溶液を添加した。この混合物を25℃で1時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、10％硫酸水溶液を最高でpH5まで添加した。さらに15分間攪拌した後、形成した固体を濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。この方法論を用いて、所望の標記化合物を得た。収量：2．38g（80％）
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．76（ddd，1H），7．84−7．96（m，2H），8．35（br．s．，1H），8．46（s，1H），8．89（dd，1H），14．02（br．s．，1H）．
【０３００】
中間体3A
2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸
【化２８】
2017521465.tif 000030
ステップ1：ジメチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート
中間体2A）のステップ2）と同様に、商業的に入手可能なキノリン−2，4−ジカルボン酸11．4g（44．9mmol）を反応させると、ジメチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート6．44g（59％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），7．88（ddd，1H），7．96（ddd，1H），8．26（dd，1H），8．46（s，1H），8．70（dd，1H）．
ステップ2：メチル2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレート
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体3A）のステップ1）のジメチルキノリン−2，4−ジカルボキシレート1．0g（4．08mmol）を反応させると、メチル2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレート650mg（66％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．85（ddd，1H），7．89（br．s．，1H），7．95（ddd，1H），8．22（d，1H），8．37（br．s．，1H），8．53（s，1H），8．71（d，1H）．
ステップ3：2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体3A）のステップ2）のメチル2−カルバモイルキノリン−4−カルボキシレート650mg（2．82mmol）を反応させると、所望の標記化合物540mg（86％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．82（dt，1H），7．86（br．s．，1H），7．92（td，1H），8．20（d，1H），8．34（br．s．，1H），8．50（s，1H），8．78（d，1H），13．98（br．s．，1H）．
【０３０１】
中間体4A
6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
【化２９】
2017521465.tif 000031
中間体1Aと同様に、5，7−ジクロロ−1H−インドール−2，3−ジオン1g（4．63mmol）を、水10mL中1，1，1−トリフルオロアセトン830μL（9．26mmol）、水酸化カリウム286mg（5．10mmol）、酢酸530μL（9．26mmol）および酢酸ナトリウム531mg（6．48mmol）とマイクロ波中120℃で2時間加熱すると、水性後処理後に、所望の標記化合物1．40g（4．52mmol、98％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．39（d，1H），8．42（s，1H），8．87（d，1H）．
【０３０２】
中間体5A
6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸
【化３０】
2017521465.tif 000032
中間体1Aと同様に、5，6−ジフルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン265mg（1．45mmol）を、水2．7mL中1，1，1−トリフルオロアセトン259μL（2．89mmol）、水酸化カリウム89mg（1．59mmol）、酢酸166μL（2．89mmol）および酢酸ナトリウム166mg（2．03mmol）とマイクロ波中120℃で1時間加熱した。変換が完全でなかったので、1，1，1−トリフルオロアセトンさらに259μL（2．89mmol）を反応混合物に添加し、マイクロ波中120℃で1時間再度加熱すると、水性後処理後に、所望の標記化合物312mg（1．13mmol、78％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝8．33（s，1H），8．41（dd，1H），8．81（dd，1H），14．62（br．s．，1H）．
【０３０３】
中間体6A
2−シクロプロピル−6−フルオロキノリン−4−カルボン酸
【化３１】
2017521465.tif 000033
中間体1Aと同様に、5−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン300mg（1．82mmol）を、水3mL中1−シクロプロピルエタノン900μL（9．08mmol）、水酸化カリウム112mg（2．00mmol）、酢酸208μL（3．63mmol）および酢酸ナトリウム209mg（2．54mmol）と24時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、乾燥後に、所望の標記化合物381mg（1．65mmol、90％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝0．54−0．64（m，1H），0．66−0．83（m，3H），1．92−2．04（m，1H），6．09（br．s．，1H），6．74（dd，1H），6．98（ddd，1H），7．16（dd，1H），10．19（s，1H）．
【０３０４】
中間体7A
2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸
【化３２】
2017521465.tif 000034
ステップ1：6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸
中間体2A）のステップ1）と同様に、商業的に入手可能な5−クロロ−6−フルオロ−1H−インドール−2，3−ジオン10．0g（50．1mmol）を反応させると、6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸3．63g（25％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝8．14（d，1H），8．38（s，1H），9．19（d，1H）．
ステップ2：ジメチル6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート
中間体2A）のステップ2）と同様に、中間体7A）のステップ1）の6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボン酸3．63g（13．5mmol）を反応させると、
ジメチル6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート3．12g（74％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．98（s，3H），4．01（s，3H），8．29（d，1H），8．46（s，1H），8．94（d，1H）．
ステップ3：メチル2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート
中間体2A）のステップ3）と同様に、中間体7A）のステップ2）のジメチル6−クロロ−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキシレート3．12g（10．5mmol）を反応させると、メチル2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート2．52g（77％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．01（s，3H），7．98（br．s．，1H），8．11（d，1H），8．36（br．s．，1H），8．54（s，1H），8．96（d，1H）．
ステップ4：2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸
中間体2A）のステップ4）と同様に、中間体7A）のステップ3）のメチル2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボキシレート520mg（1．84mmol）を反応させると、所望の標記化合物390mg（63％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝7．92（br．s．，1H），8．06（d，1H），8．31（br．s．，1H），8．51（s，1H），9．10（d，1H）．
【０３０５】
中間体1B
1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
【化３３】
2017521465.tif 000035
3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（CAS番号5334−39−4）1．0g（7．87mmol）をDMSO20mLに溶解し、1−（ブロモメチル）−4−フルオロベンゼン1．78g（9．44mmol）およびDBU1．76mL（11．8mmol）を添加した。懸濁液を室温で2時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をBiotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／30〜100％酢酸エチル）を介して精製した。この方法論を用いて、所望の標記化合物1．72g（93％）を混合物として得た。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．40／2．62（s，3H），5．31／5．43（s，2H），7．16−7．25（m，2H），7．26−7．34／7．36−7．46（m，2H），8．28／8．96（s，1H）．
【０３０６】
中間体2B
1−（3−フルオロベンジル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび1−（3−フルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
【化３４】
2017521465.tif 000036
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．0g（7．63mmol）および1−（ブロモメチル）−3−フルオロベンゼン1．6g（8．40mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物587mg（33％）が混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．41／2．62（s，3H），5．34／5．47（s，2H），7．02−7．09（m，1H），7．13−7．22（m，2H），7．38−7．47（m，1H），8．30／8．98（s，1H）．
【０３０７】
中間体3B
1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
【化３５】
2017521465.tif 000037
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．0g（7．63mmol）および1−（ブロモメチル）−3，4−ジフルオロベンゼン1．77g（8．40mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物1．77mg（91％）が混合物として得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．39／2．61（s，3H），5．30／5．42（s，2H），7．03−7．11／7．15−7．23（m，1H），7．28−7．50（m，2H），8．28／8．95（s，1H）．
【０３０８】
中間体4B
4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化３６】
2017521465.tif 000038
3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール5．00g（39．4mmol）をアセトニトリル115mLに溶解し、4−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル9．26g（47．2mmol）および炭酸セシウム15．4g（47．2mmol）を添加した。懸濁液を60℃で3時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をBiotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／40〜100％酢酸エチル）を介して精製すると、所望の標記化合物7．27g（76％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39／2．59（s，3H），5．42／5．55（s，2H），7．35／7．47（d，2H），7．80−7．85（m，2H），8．29／8．99（s，1H）．
【０３０９】
中間体5B
2−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび2−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化３７】
2017521465.tif 000039
中間体4B）と同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．5g（19．7mmol）および2−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル4．6g（23．6mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物4．8g（100％）が混合物として得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．39／2．68（s，3H），5．54（s，2H），5．60（s，1H），7．25（d，1H），7．41（d，1H），7．50−7．59（m，2H），7．64−7．77（m，2H），7．89（d，1H），8．28（s，1H），8．98（s，1H）．
【０３１０】
中間体6B
1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
【化３８】
2017521465.tif 000040
中間体4B）と同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．5g（19．7mmol）および1−（ブロモメチル）−4−メトキシベンゼン3．70g（23．6mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物4．9g（100％）が混合物として得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．38／2．60（s，3H），3．72／3．72（s，3H），5．21／5．34（s，2H），6．85−6．94（m，2H），7．18／7．29（d，2H），8．24／8．89（s，1H）．
【０３１１】
中間体7B
3−メチル−1−（4−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび5−メチル−1−（4−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール
【化３９】
2017521465.tif 000041
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．0g（7．63mmol）および4−メチルベンジルブロミド1．6g（8．40mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物1．61g（91％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．28／2．29（s，3H），2．40／2．60（s，3H），5．26／5．39（s，2H），7．09−7．25（m，4H），8．27／8．93（s，1H）．
【０３１２】
中間体8B
4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジンおよび4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジン
【化４０】
2017521465.tif 000042
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．0g（7．63mmol）、4−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩4．1g（16．0mmol）およびDBU3．42ml（22．9mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物220mg（13％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝2．42／2．60（s，3H），5．40／5．53（s，2H），7．14／7．24（d，2H），8．53−8．59（m，2H），8．33／9．01（s，1H）．
【０３１３】
中間体9B
1−（シクロヘキシルメチル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび1−（シクロヘキシルメチル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
【化４１】
2017521465.tif 000043
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール1．0g（7．63mmol）および（ブロモメチル）−シクロヘキサン1．5g（8．40mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物1．47g（86％）が混合物として得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．83−1．26and1．43−1．89（m，10H），2．41／2．59（s，3H），3．92／3．97（d，2H），8．21／8．78（s，1H）．
【０３１４】
中間体10B
メチル1−（4−フルオロベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートおよびメチル1−（4−フルオロベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
【化４２】
2017521465.tif 000044
中間体4B）と同様に、メチル4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（Russ．Chem．Bull．第42巻、第11号、1993 1861〜1864に記載される調製）1．0g（5．84mmol）および1−（ブロモメチル）−4−フルオロベンゼン1．33g（7．01mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に、極性異性体メチル1−（4−フルオロベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート1．22g（71％）および非極性異性体メチル1−（4−フルオロベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート0．46g（27％）が得られた。
所望の化合物のNMR
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．87（s，3H），5．43（s，2H），7．18−7．30（m，2H），7．41−7．49（m，2H），9．15（s，1H）．
位置異性体のNMR
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．95（s，3H），5．51（s，2H），7．18−7．27（m，2H），7．30−7．38（m，2H），8．44（s，1H）．
【０３１５】
中間体11B
メチル1−（4−シアノベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートおよびメチル1−（4−シアノベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
【化４３】
2017521465.tif 000045
中間体4B）と同様に、メチル4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（欧州特許第1953148号明細書を参照して調製）1．0g（5．84mmol）および4−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル1．38g（7．01mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の2倍精製後に、極性異性体メチル1−（4−シアノベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート1．02g（58％）および非極性異性体メチル1−（4−シアノベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート0．43g（24％）が得られた。
所望の化合物のNMR
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．87（s，3H），5．57（s，2H），7．53（d，2H），7．88（d，2H），9．19（s，1H）．
位置異性体のNMR
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．93（s，3H），5．65（s，2H），7．42（d，2H），7．86（d，2H），8．48（s，1H）．
【０３１６】
中間体12B
1−（4−フルオロベンジル）−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
【化４４】
2017521465.tif 000046
中間体4B）と同様に、4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（国際公開第2012062783号パンフレットを参照して調製または商業的に入手可能な［1046462−99−0］、例えば、Fluorochem）2．20g（12．2mmol）および1−（ブロモメチル）−4−フルオロベンゼン2．76g（14．6mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／30〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物3．02g（86％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝5．47（s，2H），7．17−7．27（m，2H），7．41−7．50（m，2H），9．30（s，1H）．
【０３１７】
中間体13B
4−｛［4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【化４５】
2017521465.tif 000047
中間体1B）と同様に、4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール500mg（2．76mmol）および4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル650mg（3．31mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物630mg（73％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．32（s，2H），5．61（s，2H），7．53（d，2H），7．87（d，2H），9．34（s，1H）．
【０３１８】
中間体14B
1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
【化４６】
2017521465.tif 000048
中間体1B）と同様に、4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール450mg（2．49mmol）および4−（ブロモメチル）フェニルメチルスルホン743mg（2．98mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物600mg（66％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．21（s，3H），5．63（s，2H），7．61（d，2H），7．94（d，2H），9．35（s，1H）．
【０３１９】
中間体15B
1−（4−メトキシベンジル）−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール
【化４７】
2017521465.tif 000049
中間体4B）と同様に、4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール500mg（2．76mmol）および1−（クロロメチル）−4−メトキシベンゼン519mg（3．31mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物800mg（82％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．76（s，3H），5．41（s，2H），6．96（d，2H），7．37（d，2H），9．27（s，1H）．
【０３２０】
中間体16B
（±）−4−｛1−［4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝ベンゾニトリル
【化４８】
2017521465.tif 000050
中間体1B）と同様に、4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール259mg（1．43mmol）および4−（1−ブロモエチル）ベンゾニトリル（米国特許第5756528号明細書を参照して調製、ただし商業的に入手可能、例えば、Enamine）360mg（1．71mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／10〜90％酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物249mg（51％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．87（d，3H），5．92（d，1H），7．54（d，2H），7．87（d，2H），9．41（s，1H）．
【０３２１】
中間体17B
4−｛［4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン
【化４９】
2017521465.tif 000051
中間体1Bと同様に、4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール0．65g（3．59mmol）、4−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩1．09g（4．31mmol）およびDBU1．07ml（7．18mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物290mg（29％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝5．57（s，2H），7．28（d，2H），8．58（d，2H），9．34（s，1H）．
【０３２２】
中間体18B
3−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび5−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール
【化５０】
2017521465.tif 000052
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．0g（15．7mmol）および3−（クロロメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール（CAS番号84547−64−8）2．47g（18．9mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に、所望の標記化合物3．62g（100％）が位置異性体の65：35混合物として得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．39／2．65（s，3H），3．80／3．78（s，3H），5．24／5．32（s，2H），6．23／6．14（d，1H），7．64／7．63（d，1H），8．62／8．21（s，1H）．
【０３２３】
中間体19B
5−メチル−3−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2−オキサゾールおよび5−メチル−3−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2−オキサゾール
【化５１】
2017521465.tif 000053
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．0g（15．7mmol）および3−（クロロメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール（CAS番号35166−37−1）2．48g（18．9mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に、所望の標記化合物1．19g（34％）が位置異性体の60：40混合物として得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．37／2．37（s，3H），2．40／2．63（s，3H），5．39／5．50（s，2H），6．21／6．16（br．s．，1H），8．95／8．27（s，1H）．
【０３２４】
中間体20B
3−エチル−5−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2，4−オキサジアゾールおよび3−エチル−5−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2，4−オキサジアゾール
【化５２】
2017521465.tif 000054
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．0g（15．7mmol）および5−（クロロメチル）−3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール（CAS番号64988−69−8）2．77g（18．9mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に、所望の標記化合物1．93g（52％）が位置異性体の70：30混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．20／1．22（t，3H），2．66／2．43（s，3H），2．71／2．72（q，2H），5．91／5．80（s，2H），8．32／9．00（s，1H）．
【０３２５】
中間体21B
N−メチル−3−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドおよびN−メチル−3−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
【化５３】
2017521465.tif 000055
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．0g（15．7mmol）および3−（クロロメチル）−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド（CAS番号1123169−42−5）3．32g（18．9mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に、所望の標記化合物3．32g（79％）が位置異性体の60：40混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．42／2．69（s，3H），2．78（d，3H），5．67／5．77（s，2H），9．00／8．30（s，1H），9．30／9．26（br．q．，1H）．
【０３２６】
中間体22B
2−メチル−4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，3−チアゾールおよび2−メチル−4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，3−チアゾール
【化５４】
2017521465.tif 000056
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール2．0g（15．7mmol）および4−（クロロメチル）−2−メチル−1，3−チアゾール塩酸塩（1：1）（CAS番号77470−53−2）3．48g（18．9mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に、所望の標記化合物2．47g（79％）が位置異性体の55：45混合物として得られた。
【０３２７】
中間体23B
tert−ブチル4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート
【化５５】
2017521465.tif 000057
中間体1Bと同様に、3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール381mg（3．00mmol）およびtert−ブチル4−（ブロモメチル）ピペリジン−1−カルボキシレート（CAS番号158407−04−6）1．00g（3．60mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に、所望の標記化合物940mg（97％）が位置異性体の60：40混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．05／1．11（m，2H），1．38（s，9H），1．46（m，2H），2．01（m，1H），2．42／2．61（s，3H），2．67（m，2H），3．92（m，2H），4．00／4．05（d，2H），8．78／8．23（s，1H）．
【０３２８】
中間体24B
4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジンおよび4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン
【化５６】
2017521465.tif 000058
tert−ブチル4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン−1−カルボキシレート（中間体23B）940mg（2．90mmol）のジクロロメタン5mL中溶液をトリフルオロ酢酸2．2mL（29．0mmol）と3時間攪拌した。反応混合物をNH2誘導体化シリカゲル上で濾過し、濾液を蒸発させると、所望の標記化合物557mgが粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．04／1．11（m，2H），1．39（m，2H），1．89（m，1H），2．38（m，2H），2．42／2．60（s，3H），2．90（m，2H），3．95／4．01（d，2H），8．80／8．23（s，1H）．
【０３２９】
中間体25B
1−（エチルスルホニル）−4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジンおよび1−（エチルスルホニル）−4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン
【化５７】
2017521465.tif 000059
4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジンおよび4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン（中間体24B）550mg（2．45mmol）のDMF5mL中溶液をエタンスルホニルクロリド195μL（2．06mmol）およびトリエチルアミン1．23mL（8．83mmol）と一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応物に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物としての所望の標記化合物628mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．19（t，3H），1．20／1．27（m，2H），1．57（m，2H），2．00（m，1H），2．42／2．62（s，3H），2．76（m，2H），3．01（q，2H），3．58（m，2H），4．03／4．09（d，2H），8．80／8．24（s，1H）．
【０３３０】
中間体26B
4−［（3−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（5−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化５８】
2017521465.tif 000060
中間体1B）と同様に、4−ニトロ−3−エチル−1H−ピラゾール（CAS番号70951−91−6、商業的に入手可能、例えば、Accel Pharmtech LLC、Advanced ChemBlocks Inc．またはTractus Company Limited）2．49g（17．6mmol）、4−（ブロモメチル）ベンゾニトリル4．15g（21．2mmol）およびDBU3．9ml（26mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜90％酢酸エチル）を介した粗生成物の2倍精製後に、所望の標記化合物3．09g（89％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．02／1．16（t，3H），2．84／3．03（q，2H），5．44／5．58（s，2H），7．36／7．46（d，2H），7．81−7．87（m，2H），8．32／8．98（s，1H）．
【０３３１】
中間体27B
4−［（3−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（5−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化５９】
2017521465.tif 000061
中間体4Bと同様に、4−ニトロ−3−（イソプロピル）−1H−ピラゾール（CAS番号51355−77−2、商業的に入手可能、例えば、Combi−Blocks Inc．またはUkrOrgSynthesis Ltd．）2．08g（13．4mmol）および4−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル2．19g（21．2mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜15％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物1．30g（43％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．21／1．27（d，6H），3．48／3．57（quin，1H），5．47／5．67（s，2H），7．32／7．446（d，2H），7．84−7．89（m，2H），8．99（s，1H）．
【０３３２】
中間体1C
1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンおよび1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン
【化６０】
2017521465.tif 000062
1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体1B）9．48g（40．3mmol）のエタノール211mL中溶液に塩化第一スズ二水和物45．5g（202mmol）を添加した。この反応混合物を還流で2時間、次いで、70℃で18時間攪拌した。25℃に冷却した後、混合物を蒸発させた。酢酸エチル250mlで希釈した残渣に、5M水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性pHにした。形成した沈殿を濾過によって分離し、分離した水相を酢酸エチル150mLで3回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られ、これをBiotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜40％メタノール）を介して精製すると、所望の標記化合物6．06g（73％）が混合物として得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．97／1．99（s，3H），3．69（br．s．，2H），5．01／5．12（s，2H），6．93／7．00（s，1H），7．04−7．23（m，4H）．
【０３３３】
中間体2C
1−（3−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンおよび1−（3−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン
【化６１】
2017521465.tif 000063
中間体1C）と同様に、1−（3−フルオロベンジル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび1−（3−フルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体2B）500mg（2．13mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物375mg（86％）が混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．00／2．01（s，3H），3．69（s，2H），5．07／5．18（s，2H），6．79／6．93（d，1H），6．88／6．99（d，1H），6．97／7．05（s，1H），7．05−7．12（m，1H），7．31−7．41（m，1H）．
【０３３４】
中間体3C
1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンおよび1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン
【化６２】
2017521465.tif 000064
中間体1C）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体3B）500mg（2．13mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物251mg（57％）が混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．99／2．01（s，3H），3．65（s，2H），5．04／5．15（s，2H），6．85−7．10and7．16−7．24（m，3H），7．33−7．43（m，1H）．
【０３３５】
中間体4C
4−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化６３】
2017521465.tif 000065
中間体1C）と同様に、4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体4B）7．27g（30．0mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜40％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物4．42g（69％）が混合物として得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98（s，3H），3．66（br．s．，2H），5．15／5．25（s，2H），6．97／7．06（s，1H），7．15／7．26（d，2H），7．77（d，2H）．
【０３３６】
中間体5C
2−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび2−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化６４】
2017521465.tif 000066
中間体1C）と同様に、2−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび2−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体5B）4．84g（20．0mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／80〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜50％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物2．70g（64％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．97／1．98（s，3H），3．68（br．s．，2H），5．24／5．31（s，2H），6．88／7．13（d，1H），6．97／7．07（s，1H），7．42−7．51（m，1H），7．60−7．68（m，1H），7．80−7．87（m，1H）．
【０３３７】
中間体6C
1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンおよび1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン
【化６５】
2017521465.tif 000067
1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体6B）4．94g（20．0mmol）をメタノール78mLに溶解し、パラジウム炭素（10重量％）522mgおよびギ酸アンモニウム10．1g（160mmol）を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。その後、懸濁液をCeliteを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水50mLで希釈し、この相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗物質が得られ、これをBiotageクロマトグラフィーシステム（100g snap KP−Silカラム、ヘキサン／20〜70％酢酸エチル）を介して精製すると、所望の標記化合物3．64g（84％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．96／1．98（s，3H），3．55（s，2H），3．70／3．71（s，3H），4．94／5．05（s，2H），6．83−6．88（m，2H），6．90／6．94（s，1H），6．98−7．02／7．09−7．14（m，2H）．
【０３３８】
中間体7C
3−メチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミンおよび5−メチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミン
【化６６】
2017521465.tif 000068
中間体6C）と同様に、3−メチル−1−（4−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾールと5−メチル−1−（4−メチルベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾールの混合物（中間体7B）500mg（2．160mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物337mg（78％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．96／1．97（s，3H），2．24／2．25（s，3H），3．57（s，2H），4．96／5．08（s，2H），6．88−6．96（m，2H），7．02−7．14（m，3H）．
【０３３９】
中間体8C
3−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミンおよび5−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
【化６７】
2017521465.tif 000069
中間体6C）と同様に、4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジンと4−［（3，5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピリジンの混合物（中間体8B）200mg（0．92mmol）を反応させると、単なるCeliteを通した濾過を介して、所望の標記化合物141mg（82％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．98／1．99（s，3H），3．59−3．71（m，2H），5．10／5．20（s，2H），6．93−7．07（m，3H），8．45−8．50（m，2H）．
【０３４０】
中間体9C
1−（シクロヘキシルメチル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンおよび1−（シクロヘキシルメチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン
【化６８】
2017521465.tif 000070
中間体6C）と同様に、1−（シクロヘキシルメチル）−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールと1−（シクロヘキシルメチル）−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾールの混合物（中間体9B）500mg（2．24mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物199mg（46％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．81−1．23（m，5H），1．43−1．76（m，6H），1．96（s，3H），3．50（s，2H），3．63（d，1H），6．88（s，1H）．
【０３４１】
中間体10C
メチル4−アミノ−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
【化６９】
2017521465.tif 000071
メチル1−（4−フルオロベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体10B）250mg（0．90mmol）のエタノール9．2mL中溶液に、水4．6mL、酢酸1．02mLおよび亜鉛末205mg（3．13mmol）を添加した。この反応混合物を60℃で1時間攪拌した。25℃に冷却した後、懸濁液をCeliteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、完全な濾液を蒸発させた。この粗生成物を、エチル1−（4−フルオロベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体10B）970mg（3．47mmol）で始める第2の実験のものと合わせた。これらの合わせた残渣に水50mLおよび濃炭酸ナトリウム水溶液40mLを添加した。この水相を酢酸エチル100mLで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が得られ、これをBiotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜75％メタノール）を介して精製すると、所望の標記化合物837mg（69％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．75（s，3H），4．71（s，2H），5．22（s，2H），7．15−7．22（m，2H），7．23（s，1H），7．31（dd，2H）．
【０３４２】
中間体11C
メチル4−アミノ−1−（4−シアノベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
【化７０】
2017521465.tif 000072
中間体10C）と同様に、第1の実験ではメチル1−（4−シアノベンジル）−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体11B）250mg（0．873mmol）および第2の実験では770mg（2．69mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜75％メタノール）を介した両粗生成物の合わせた精製後に、所望の標記化合物701mg（69％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．75（s，3H），4．75（s，2H），5．36（s，2H），7．37（d，2H），7．83（d，2H）．
【０３４３】
中間体12C
1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
【化７１】
2017521465.tif 000073
中間体6C）と同様に、第1の実験では1−（4−フルオロベンジル）−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体12B）200mg（0．692mmol）および第2の実験では2．82g（9．75mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／40〜100％酢酸エチル）を介した両粗生成物の合わせた精製後に、所望の標記化合物1．8g（57％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．25（s，2H），5．20（s，2H），7．14−7．21（m，2H），7．26（q，1H），7．27−7．32（m，2H）．
【０３４４】
中間体13C
4−｛［4−アミノ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【化７２】
2017521465.tif 000074
中間体10C）と同様に、第1の実験では4−｛［4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体13B）100mg（0．338mmol）および第2の実験では500mg（1．69mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した両粗生成物の合わせた精製後に、所望の標記化合物0．5g（88％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．33（s，2H），5．37（s，2H），7．35（q，1H），7．38（d，2H），7．85（d，2H）．
【０３４５】
中間体14C
1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
【化７３】
2017521465.tif 000075
中間体6C）と同様に、第1の実験では1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体14B）100mg（0．286mmol）および第2の実験では500mg（1．43mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、酢酸エチル／0〜100％メタノール）を介した両粗生成物の合わせた精製後に、所望の標記化合物0．43g（76％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝3．21（s，3H），4．33（s，2H），5．39（s，2H），7．35−7．38（m，1H），7．47（d，2H），7．93（d，2H）．
【０３４６】
中間体15C
1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
【化７４】
2017521465.tif 000076
中間体6C）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（中間体15B）800mg（2．66mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／50〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜80％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物710mg（84％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝3．72（s，3H），4．21（s，2H），5．12（s，2H），6．90（d，2H），7．18−7．24（m，3H）．
【０３４７】
中間体16C
（±）−4−｛1−［4−アミノ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝ベンゾニトリル
【化７５】
2017521465.tif 000077
中間体10C）と同様に、（±）4−｛1−［4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝ベンゾニトリル（中間体16B）238mg（0．77mmol）を反応させると、粗生成物227mg（97％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．76（d，3H），4．30（s，2H），5．66（q，1H），7．34（d，1H），7．39（d，2H），7．84（d，2H）．
【０３４８】
中間体17C
1−（ピリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン
【化７６】
2017521465.tif 000078
中間体6Cと同様に、4−｛［4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ピリジン（中間体17B）0．29g（1．07mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜80％メタノール）を介した粗生成物の精製後に、所望の標記化合物101mg（37％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝4．31（s，2H），5．30（s，2H），7．12（d，2H），7．34（d，1H），8．53（d，2H）．
【０３４９】
中間体18C
3−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンおよび5−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン
【化７７】
2017521465.tif 000079
中間体1Cと同様に、3−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−4−ニトロ−1H−ピラゾールおよび5−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−4−ニトロ−1H−ピラゾール（中間体18B）3．26g（15．7mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に、所望の標記化合物422mg（14％）が位置異性体の65：35混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．97／2．07（s，3H），3．78／3．77（s，3H），4．93／5．02（s，2H），6．04／5．90（d，1H），6．92／6．87（s，1H），7．57／7．55（d，1H）．
【０３５０】
中間体19C
3−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンおよび5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン
【化７８】
2017521465.tif 000080
中間体1Cと同様に、5−メチル−3−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2−オキサゾールおよび5−メチル−3−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2−オキサゾール（中間体19B）1．19g（5．36mmol）を反応させると、所望の標記化合物500mg（49％）の粗生成物が位置異性体の60：40混合物として得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
【０３５１】
中間体20C
1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンおよび1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン
【化７９】
2017521465.tif 000081
中間体1Cと同様に、3−エチル−5−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2，4−オキサジアゾールおよび3−エチル−5−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2，4−オキサジアゾール（中間体20B）1．93g（5．70mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に、所望の標記化合物1．14g（67％）が位置異性体の80：20混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．17／1．19（t，3H），1．99／2．26（s，3H），2．70／2．71（q，2H），5．70／5．63（s，2H），7．39／7．77（s，1H）．
【０３５２】
中間体21C
3−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドおよび3−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
【化８０】
2017521465.tif 000082
中間体1Cと同様に、N−メチル−3−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドおよびN−メチル−3−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド（中間体21B）3．32g（12．5mmol）を反応させると、所望の標記化合物2．80g（95％）が粗生成物として位置異性体の55：45混合物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．78／2．78（d，3H），2．31／2．11（s，3H），5．57／5．53（s，2H），7．40／7．81（s，1H），9．30／9．31（br．q．，1H）．
【０３５３】
中間体22C
3−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンおよび5−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミン
【化８１】
2017521465.tif 000083
中間体1Cと同様に、2−メチル−4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，3−チアゾールおよび2−メチル−4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−1，3−チアゾール（中間体22B）2．47g（10．4mmol）を反応させると、フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製後に、所望の標記化合物450mg（21％）が位置異性体の55：45混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．01／2．16（s，3H），2．61／2．60（s，3H），5．10／5．18（s，2H），7．18／7．05（s，1H），7．22／7．04（s，1H）．
【０３５４】
中間体23C
1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンおよび1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン
【化８２】
2017521465.tif 000084
中間体1Cと同様に、1−（エチルスルホニル）−4−［（3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジンおよび1−（エチルスルホニル）−4−［（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ピペリジン（中間体25B）628mg（1．98mmol）を反応させると、所望の標記化合物661mgが粗生成物として位置異性体の55：45混合物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．18（t，3H），1．21／1．16（m，2H），1．52（m，2H），1．89（m，1H），2．07／2．19（s，3H），2．73（m，2H），2．99（q，2H），3．56（m，2H），3．86／3．89（d，2H），7．40／7．21（s，1H）．
【０３５５】
中間体24C
4−［（4−アミノ−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（4−アミノ−5−エチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化８３】
2017521465.tif 000085
中間体10C）と同様に、第1の実験では4−［（3−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（5−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体26B）250mg（0．98mmol）および第2の実験では2．84g（11．1mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（50g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜10％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に、所望の標記化合物1．60g（59％）が混合物として得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝0．88／1．08（t，3H），2．38−2．47（m，2H），3．72（br．s．，2H），5．17／5．27（s，2H），6．97／7．04（s，1H），7．16／7．26（d，2H），7．74−7．82（m，2H）．
【０３５６】
中間体25C
4−［（4−アミノ−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（4−アミノ−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化８４】
2017521465.tif 000086
中間体10C）と同様に、第1の実験では4−［（3−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび4−［（5−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリル（中間体27B）200mg（0．74mmol）および第2の実験では1．10g（4．1mmol）を反応させると、Biotageクロマトグラフィーシステム（25g snap KP−Silカラム、ヘキサン／0〜100％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／0〜25％メタノール）を介した合わせた粗生成物の精製後に、所望の標記化合物0．66g（57％）が混合物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO d6）δ（ppm）＝1．09／1．15（d，6H），2．89／3．07（dt，2H），3．68（s，2H），5．20／5．34（s，2H），6．98／7．04（s，1H），7．25（d，2H），7．76−7．85（m，2H）．
【実施例１】
【０３５７】
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
【化８５】
2017521465.tif 000087
1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体1C）245mg（1．19mmol）のDMSO4．0mL中溶液に、HATU453mg（1．19mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．26mLおよび商業的に入手可能な2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸200mg（0．99mmol）を添加した。反応混合物を25℃で20時間攪拌した。この混合物を分取HPLC（方法A1）を介して直接精製すると、所望の標記化合物208mg（51％）が位置異性体N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド92mg（23％）と一緒に得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），2．48（s，3H），2．68（s，3H），5．25（s，2H），7．19（t，2H），7．36（dd，2H），7．50（s，1H），7．60（dd，1H），7．80（s，1H），7．89（d，1H），8．23（s，1H），10．21（s，1H）．
【実施例２】
【０３５８】
6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化８６】
2017521465.tif 000088
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体1C）222mg（1．08mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体5A）250mg（0．90mmol）を反応させると、HPLC（方法B1）を介した精製後に、所望の標記化合物137mg（32％）が位置異性体6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド72mg（17％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），5．25（s，2H），7．15−7．22（m，2H），7．35（dd，2H），8．17−8．27（m，3H），8．38（dd，1H），10．44（s，1H）．
【実施例３】
【０３５９】
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
【化８７】
2017521465.tif 000089
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体1C）303mg（1．48mmol）および商業的に入手可能な2−メトキシキノリン−4−カルボン酸250mg（1．23mmol）を反応させると、HPLC（方法C1）を介した精製後に、所望の標記化合物201mg（37％）が位置異性体N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド97mg（19％）と一緒に得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3H），4．03（s，3H），5．24（s，2H），7．16−7．21（m，3H），7．31−7．37（m，2H），7．47（ddd，1H），7．71（ddd，1H），7．84（d，1H），7．97（dd，1H），8．22（s，1H），10．23（s，1H）．
【実施例４】
【０３６０】
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化８８】
2017521465.tif 000090
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体1C）192mg（0．94mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）250mg（0．78mmol）を反応させると、HPLC（方法A2）を介した精製後に、所望の標記化合物99mg（24％）が位置異性体6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド30mg（7．2％）と一緒に得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），5．25（s，2H），7．16−7．22（m，2H），7．33−7．38（m，2H），8．13（dd，1H），8．20−8．23（m，2H），8．27（s，1H），8．41（d，1H），10．45（s，1H）．
【実施例５】
【０３６１】
N4−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化８９】
2017521465.tif 000091
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体1C）228mg（1．11mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）200mg（0．93mmol）を反応させると、HPLC（方法D）を介した精製後に、所望の標記化合物100mg（25％）が位置異性体N4−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド62mg（16％）と一緒に得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．17（s，3H），5．25（s，2H），7．16−7．22（m，2H），7．33−7．38（m，2H），7．77（ddd，1H），7．87（d，1H），7．92（ddd，1H），8．16−8．21（m，3H），8．24（s，1H），8．33−8．39（m，1H），10．37（s，1H）．
【実施例６】
【０３６２】
2−シクロプロピル−6−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
【化９０】
2017521465.tif 000092
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体1C）213mg（1．04mmol）および2−シクロプロピル−6−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体6A）200mg（0．87mmol）を反応させると、HPLC（方法A3）を介した精製後に、所望の標記化合物172mg（45％）が位置異性体2−シクロプロピル−6−フルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド107mg（28％）と一緒に得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．07−1．14（m，4H），2．33−2．39（m，1H），2．53（s，3H），5．24（s，2H），7．16−7．21（m，2H），7．32−7．36（m，2H），7．62−7．67（m，2H），7．73（dd，1H），7．97（dd，1H），8．22（s，1H），10．25（s，1H）．
【実施例７】
【０３６３】
6，8−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化９１】
2017521465.tif 000093
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体1C）199mg（0．97mmol）および6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体4A）250mg（0．81mmol）を反応させると、HPLC（方法C2）を介した精製後に、所望の標記化合物79mg（19％）が位置異性体6，8−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド46mg（11％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），5．25（s，2H），7．19（t，2H），7．35（dd，2H），8．22（d，1H），8．27（s，1H），8．35（s，1H），8．37（d，1H），10．48（s，1H）．
【実施例８】
【０３６４】
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化９２】
2017521465.tif 000094
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体4C）199mg（0．94mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）250mg（0．78mmol）を反応させると、HPLC（方法C3）を介した精製後に、所望の標記化合物90mg（22％）が位置異性体6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド66mg（16％）と一緒に得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．19（s，3H），5．39（s，2H），7．42（d，2H），7．84（d，2H），8．13（dd，1H），8．19−8．27（m，2H），8．36（s，1H），8．41（d，1H），10．51（s，1H）．
【実施例９】
【０３６５】
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化９３】
2017521465.tif 000095
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体4C）236mg（1．11mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）200mg（0．93mmol）を反応させると、HPLC（方法C4）を介した精製後に、所望の標記化合物73mg（19％）が位置異性体N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド64mg（16％）と一緒に得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），5．39（s，2H），7．42（d，2H），7．74−7．97（m，5H），8．15−8．26（m，3H），8．32（s，1H），8．38（s，1H），10．43（s，1H）．
【実施例１０】
【０３６６】
N−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
【化９４】
2017521465.tif 000096
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体4C）313mg（1．48mmol）および商業的に入手可能な2−メトキシキノリン−4−カルボン酸250mg（0．93mmol）を反応させると、HPLC（方法C4）を介した精製後に、所望の標記化合物131mg（25％）が位置異性体N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド87mg（17％）と一緒に得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．16（s，3H），4．03（s，3H），5．38（s，2H），7．18（s，1H），7．40（d，2H），7．47（t，1H），7．67−7．76（m，1H），7．80−7．88（m，3H），7．97（d，1H），8．30（s，1H），10．29（s，1H）．
【実施例１１】
【０３６７】
2−メトキシ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
【化９５】
2017521465.tif 000097
実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体6C）321mg（1．48mmol）および商業的に入手可能な2−メトキシキノリン−4−カルボン酸250mg（0．93mmol）を反応させると、HPLC（方法E1）を介した精製後に、所望の標記化合物205mg（39％）が位置異性体2−メトキシ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド113mg（22％）と一緒に得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．15（s，3H），3．72（s，3H），4．02（s，3H），5．15（s，2H），6．91（d，2H），7．15（s，1H），7．25（d，2H），7．43−7．51（m，1H），7．66−7．77（m，1H），7．84（d，1H），7．96（d，1H），8．14（s，1H），10．22（s，1H）．
【実施例１２】
【０３６８】
6−ブロモ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化９６】
2017521465.tif 000098
実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体6C）204mg（0．94mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）250mg（0．78mmol）を反応させると、HPLC（方法E1）を介した精製後に、所望の標記化合物95mg（22％）が位置異性体6−ブロモ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド37mg（8．6％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．20（s，3H），3．76（s，3H），5．20（s，2H），6．91−6．97（m，2H），7．24−7．32（m，2H），8．15（dd，1H），8．21−8．25（m，3H），8．42（d，1H），10．45（s，1H）．
【実施例１３】
【０３６９】
N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化９７】
2017521465.tif 000099
実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体6C）241mg（1．11mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）200mg（0．93mmol）を反応させると、HPLC（方法E2）を介した精製後に、所望の標記化合物99mg（25％）が位置異性体N4−［1−（4−メトキシベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド65mg（16％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．17（s，3H），3．74（s，3H），5．16（s，2H），6．89−6．94（m，2H），7．27（d，2H），7．73−7．81（m，1H），7．83−7．98（m，2H），8．15−8．22（m，4H），8．36（s，1H），10．35（s，1H）．
【実施例１４】
【０３７０】
6−ブロモ−N−［1−（2−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化９８】
2017521465.tif 000100
実施例1）と同様に、2−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと2−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体5C）199mg（0．94mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）250mg（0．78mmol）を反応させると、HPLC（方法E1）を介した精製後に、所望の標記化合物124mg（30％）が位置異性体6−ブロモ−N−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド22mg（5．2％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．19（s，3H），5．49（s，2H），7．32（d，1H），7．50−7．55（m，1H），7．69−7．74（m，1H），7．89（dd，1H），8．13（dd，1H），8．20−8．26（m，2H），8．35（s，1H），8．41（d，1H），10．49（s，1H）．
【実施例１５】
【０３７１】
N−［1−（2−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
【化９９】
2017521465.tif 000101
実施例1）と同様に、2−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと2−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体5C）313mg（1．48mmol）および商業的に入手可能な2−メトキシキノリン−4−カルボン酸250mg（1．23mmol）を反応させると、HPLC（方法E2）を介した精製後に、所望の標記化合物172mg（33％）が純粋でない位置異性体N−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド70mgと一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．17（s，3H），4．04（s，3H），5．48（s，2H），7．19（s，1H），7．31（d，1H），7．49（ddd，1H），7．53（td，1H），7．69−7．77（m，2H），7．86（d，1H），7．89（dd，1H），7．99（dd，1H），8．31（s，1H），10．29（s，1H）．
【実施例１６】
【０３７２】
N4−［1−（2−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１００】
2017521465.tif 000102
実施例1）と同様に、2−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと2−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体5C）236mg（1．11mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）200mg（0．93mmol）を反応させると、HPLC（方法E1）を介した精製後に、所望の標記化合物122mg（29％）が位置異性体N4−［1−（2−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド3．8mg（0．92％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），5．48（s，2H），7．32（d，1H），7．53（td，1H），7．72（ddd，1H），7．78（ddd，1H），7．84−7．95（m，3H），8．17−8．23（m，3H），8．32（s，1H），8．36（s，1H），10．43（s，1H）．
【実施例１７】
【０３７３】
メチル 4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
【化１０１】
2017521465.tif 000103
実施例1）と同様に、メチル4−アミノ−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体10C）837mg（3．36mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）895mg（2．80mmol）を反応させると、3日間攪拌した後、固体が得られ、これを濾過によって得た。この固体を25℃で、メチルtert−ブチルエーテル中で再度攪拌した。固体を濾過によって得ると、所望の標記化合物が得られた。収量：1．09g（64％）
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．80（s，3H），5．46（s，2H），7．23（t，2H），7．43（dd，2H），8．14（dd，1H），8．20−8．25（m，2H），8．52（d，1H），8．60（s，1H），10．34（s，1H）．
【実施例１８】
【０３７４】
4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化１０２】
2017521465.tif 000104
実施例17）からの化合物250mg（0．45mmol）のメタノール4．0mL中溶液に、水酸化ナトリウム326mgの水8．0mL中溶液を添加した。この混合物を40℃で2時間攪拌し、次いで、実施例17）からの化合物840mg（1．52mmol）で始める第2の実験と一緒に真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、10％硫酸水溶液を最高でpH4まで添加した。さらに15分間攪拌した後、形成した固体を濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。この方法論を用いて、所望の標記化合物を得た。収量：960mg（90％）
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．45（s，2H），7．22（t，2H），7．43（dd，2H），8．13（dd，1H），8．21（d，1H），8．24（s，1H），8．54（d，1H），8．58（s，1H），10．27（s，1H）．
【実施例１９】
【０３７５】
6−ブロモ−N−［3−（ジメチルカルバモイル）−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１０３】
2017521465.tif 000105
実施例18）からの化合物150mg（0．28mmol）のDMSO1．8mL中溶液に、HATU127mg（0．42mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン73μLおよびジメチルアミンのTHF中2．0M溶液209μL（0．42mmol）を添加した。反応混合物を25℃で20時間攪拌した。形成した固体を濾過によって単離し、真空中で乾燥させると、所望の化合物68mgが得られた。濾液を真空中で濃縮し、分取HPLC（方法F）を介して精製すると、さらなる量の9．5mgの所望の標記化合物が得られた。合わせた収量：77．5mg（47％）
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．99（s，3H），3．33（s，3H），5．44（s，2H），7．20−7．27（m，2H），7．40−7．46（m，2H），8．15（dd，1H），8．20（s，1H），8．23（d，1H），8．53（d，1H），8．55（s，1H），10．80（s，1H）．
【実施例２０】
【０３７６】
6−ブロモ−N−｛1−（4−フルオロベンジル）−3−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１０４】
2017521465.tif 000106
実施例18）からの化合物150mg（0．28mmol）のDMSO2．0mL中溶液に、HATU127mg（0．42mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン74μLおよびエタノールアミン25．6mg（0．42mmol）を添加した。反応混合物を25℃で20時間攪拌した。さらなる量のHATUおよびエタノールアミンを添加し、攪拌を25℃で数時間続けた。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると残渣が得られ、これを分取HPLC（方法G）を介して精製すると所望の標記化合物9．8mg（5．6％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．23（s，1H），3．51（d，1H），3．61（dt，2H），3．85（dt，2H），5．33（s，2H），7．12（t，2H），7．23−7．36（m，3H），7．94（s，1H），7．97（dd，1H），8．17（d，1H），8．41（s，1H），8．62（d，1H），10．41（s，1H）．
【実施例２１】
【０３７７】
6−ブロモ−N−［3−カルバモイル−1−（4−フルオロベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１０５】
2017521465.tif 000107
実施例20）と同様に、実施例18）からの化合物150mg（0．28mmol）およびアンモニアのジオキサン中0．5M溶液840μL（0．42mmol）を反応させると、分取HPLC（方法G）を介したその後の2回の精製後に、所望の標記化合物88mg（57％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．46（s，2H），7．20−7．28（m，2H），7．39−7．46（m，2H），7．58（s，1H），7．79（s，1H），8．15（dd，1H），8．23（d，1H），8．27（s，1H），8．59（d，1H），8．61（s，1H），10．70（s，1H）．
【実施例２２】
【０３７８】
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（メチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１０６】
2017521465.tif 000108
実施例19）と同様に、実施例18）からの化合物150mg（0．28mmol）およびメチルアミンのTHF中2．0M溶液209μL（0．42mmol）を反応させると反応混合物が得られ、これを分取HPLC（方法F）を介して直接精製すると、所望の標記化合物87mg（55％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．72（d，3H），5．44（s，2H），7．19−7．25（m，2H），7．36−7．42（m，2H），8．13（dd，1H），8．21（d，1H），8．26（s，1H），8．37（q，1H），8．56（d，1H），8．62（s，1H），10．67（s，1H）．
【実施例２３】
【０３７９】
6−ブロモ−N−｛1−（4−フルオロベンジル）−3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１０７】
2017521465.tif 000109
実施例20）と同様に、実施例18）からの化合物150mg（0．28mmol）および2−メトキシエチルアミン31．5mg（0．42mmol）を反応させると反応混合物が得られ、これを分取HPLC（方法G）を介して直接精製すると、所望の標記化合物35mg（20％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．24（s，3H），3．37−3．46（m，4H），5．47（s，2H），7．21−7．28（m，2H），7．42（dd，2H），8．15（dd，1H），8．23（d，1H），8．27（s，1H），8．30（t，1H），8．56（d，1H），8．64（s，1H），10．63（s，1H）．
【実施例２４】
【０３８０】
メチル 4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−シアノベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
【化１０８】
2017521465.tif 000110
実施例1）と同様に、メチル4−アミノ−1−（4−シアノベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体11C）701mg（2．74mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）730mg（2．28mmol）を反応させると、3日間攪拌した後、固体が得られ、これを濾過によって得た。この固体を25℃で、メチルtert−ブチルエーテル中で再度攪拌した。固体を濾過によって得ると、所望の標記化合物が得られた。収量：0．96g（68％）
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．81（s，3H），5．60（s，2H），7．49（d，2H），7．87（d，2H），8．14（dd，1H），8．20−8．25（m，2H），8．53（d，1H），8．67（s，1H），10．37（s，1H）．
【実施例２５】
【０３８１】
4−（｛［6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−イル］カルボニル｝アミノ）−1−（4−シアノベンジル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化１０９】
2017521465.tif 000111
実施例18）と同様に、実施例24）からの化合物960mg（1．72mmol）を反応させると所望の標記化合物840mg（76％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．54（s，2H），7．47（d，2H），7．86（d，2H），8．13（dd，1H），8．19−8．24（m，2H），8．57（s，1H），8．59（d，1H），11．09（s，1H）．
【実施例２６】
【０３８２】
6−ブロモ−N−｛1−（4−シアノベンジル）−3−［（2−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１１０】
2017521465.tif 000112
実施例20）と同様に、実施例25）からの化合物150mg（0．23mmol）およびエタノールアミン21．5mg（0．35mmol）を反応させると所望の標記化合物20mg（14％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝2．14（t，1H），3．62（q，2H），3．86（q，2H），5．42（s，2H），7．23（t，1H），7．40（d，2H），7．73（d，2H），7．95（s，1H），7．98（dd，1H），8．18（d，1H），8．48（s，1H），8．62（d，1H），10．44（s，1H）．
【実施例２７】
【０３８３】
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−（メチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１１１】
2017521465.tif 000113
実施例20）と同様に、実施例25）からの化合物150mg（0．23mmol）およびTHF中2．0Mメチルアミン溶液176μL（0．35mmol）を反応させると反応混合物が得られ、これをHPLC（方法G）を介して直接精製すると、所望の標記化合物40mg（30％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．74（d，3H），5．60（s，2H），7．46（d，2H），7．88（d，2H），8．15（dd，1H），8．24（d，1H），8．28（s，1H），8．39（q，1H），8．55−8．62（m，1H），8．71（s，1H），10．70（s，1H）．
【実施例２８】
【０３８４】
6−ブロモ−N−［3−カルバモイル−1−（4−シアノベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１１２】
2017521465.tif 000114
実施例20）と同様に、実施例25）からの化合物150mg（0．23mmol）およびジオキサン中0．5Mアンモニア溶液703μL（0．35mmol）を反応させると反応混合物が得られ、これをHPLC（方法G）を介して直接精製すると、所望の標記化合物54mg（39％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．59（s，2H），7．48（d，2H），7．60（s，1H），7．81（s，1H），7．88（d，2H），8．15（dd，1H），8．23（d，1H），8．28（s，1H），8．60（d，1H），8．69（s，1H），10．72（s，1H）．
【実施例２９】
【０３８５】
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−（ジメチルカルバモイル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１１３】
2017521465.tif 000115
実施例19）と同様に、実施例25）からの化合物150mg（0．23mmol）およびTHF中2．0Mジメチルアミン溶液176μL（0．35mmol）を反応させると反応混合物が得られ、これをHPLC（方法F）を介して直接精製すると、所望の標記化合物43mg（31％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．99（s，3H），3．31（s，3H），5．58（s，2H），7．49（d，2H），7．86−7．91（m，2H），8．15（dd，1H），8．20−8．25（m，2H），8．54（d，1H），8．62（s，1H），10．82（s，1H）．
【実施例３０】
【０３８６】
6−ブロモ−N−｛1−（4−シアノベンジル）−3−［（2−メトキシエチル）カルバモイル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１１４】
2017521465.tif 000116
実施例20）と同様に、実施例25）からの化合物150mg（0．23mmol）および2−メトキシエチルアミン26．4mg（0．35mmol）を反応させると反応混合物が得られ、これをHPLC（方法G）を介して直接精製すると、所望の標記化合物35mg（24％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．23（s，3H），3．35−3．47（m，4H），5．61（s，2H），7．47（d，2H），7．89（d，2H），8．15（dd，1H），8．24（d，1H），8．28（s，1H），8．32（t，1H），8．57（d，1H），8．72（s，1H），10．65（s，1H）．
【実施例３１】
【０３８７】
6−ブロモ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１１５】
2017521465.tif 000117
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体12C）77．7mg（0．30mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）80mg（0．25mmol）を反応させると、HPLC（方法G）を介した精製後に、所望の標記化合物66mg（43％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．46（s，2H），7．20−7．30（m，2H），7．40−7．49（m，2H），8．14（dd，1H），8．17（s，1H），8．23（d，1H），8．40（d，1H），8．50（s，1H），10．68（s，1H）．
【実施例３２】
【０３８８】
6，8−ジクロロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１１６】
2017521465.tif 000118
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体12C）80．3mg（0．31mmol）および6，8−ジクロロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体4A）80mg（0．26mmol）を反応させると、HPLC（方法G）を介した精製後に、所望の標記化合物74mg（47％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．47（s，2H），7．20−7．28（m，2H），7．44（dd，2H），8．19（d，1H），8．29（s，1H），8．39（d，1H），8．48−8．50（m，1H），10．67（s，1H）．
【実施例３３】
【０３８９】
N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2，6−ジメチルキノリン−4−カルボキサミド
【化１１７】
2017521465.tif 000119
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体12C）124mg（0．48mmol）および商業的に入手可能な2，6−ジメチルキノリン−4−カルボン酸80mg（0．40mmol）を反応させると、HPLC（方法G）を介した精製後に、所望の標記化合物144mg（74％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．47（s，3H），2．68（s，3H），5．44（s，2H），7．19−7．29（m，2H），7．39−7．48（m，3H），7．61（dd，1H），7．80（s，1H），7．89（d，1H），8．47（s，1H），10．43（s，1H）．
【実施例３４】
【０３９０】
6，7−ジフルオロ−N−［1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１１８】
2017521465.tif 000120
実施例1）と同様に、1−（4−フルオロベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体12C）89．8mg（0．35mmol）および6，7−ジフルオロ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体5A）80mg（0．29mmol）を反応させると、HPLC（方法G）を介した精製後に、所望の標記化合物88mg（53％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．47（s，2H），7．18−7．31（m，2H），7．38−7．49（m，2H），8．10−8．25（m，2H），8．42（dd，1H），8．49（s，1H），10．68（s，1H）．
【実施例３５】
【０３９１】
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１１９】
2017521465.tif 000121
実施例1）と同様に、4−｛［4−アミノ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体13C）100mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体7A）84mg（0．32mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物41mg（25％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．61（s，2H），7．52（d，2H），7．90（d，2H），8．01（s，1H），8．15（d，1H），8．31（s，1H），8．41（s，1H），8．46（d，1H），8．58（s，1H），10．72（s，1H）．
【実施例３６】
【０３９２】
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１２０】
2017521465.tif 000122
実施例1）と同様に、4−｛［4−アミノ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体13C）100mg（0．38mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）100mg（0．32mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物106mg（57％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．62（s，2H），7．52（d，2H），7．91（d，2H），8．16（dd，1H），8．20（s，1H），8．24（d，1H），8．42（d，1H），8．59（d，1H），10．73（s，1H）．
【実施例３７】
【０３９３】
N−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メトキシキノリン−4−カルボキサミド
【化１２１】
2017521465.tif 000123
実施例1）と同様に、4−｛［4−アミノ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体13C）100mg（0．38mmol）および商業的に入手可能な2−メトキシキノリン−4−カルボン酸64mg（0．32mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物85mg（58％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝4．04（s，3H），5．60（s，2H），7．14（s，1H），7．47−7．55（m，3H），7．74（ddd，1H），7．86−7．93（m，3H），7．98（dd，1H），8．55（d，1H），10．52（s，1H）．
【実施例３８】
【０３９４】
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１２２】
2017521465.tif 000124
実施例1）と同様に、4−｛［4−アミノ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体13C）100mg（0．38mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）73mg（0．32mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物42mg（27％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．61（s，2H），7．52（d，2H），7．78（ddd，1H），7．85−7．95（m，3H），7．97（d，1H），8．24（s，1H），8．29（dd，1H），8．40（d，1H），8．56（d，1H），10．67（s，1H）．
【実施例３９】
【０３９５】
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１２３】
2017521465.tif 000125
実施例1）と同様に、4−｛［4−アミノ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］メチル｝ベンゾニトリル（中間体13C）100mg（0．38mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）68mg（0．32mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物69mg（44％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．59（s，2H），7．51（d，2H），7．77−7．82（m，1H），7．87−7．96（m，4H），8．19（dd，2H），8．22（s，1H），8．37−8．44（m，1H），8．56（s，1H），10．63（s，1H）．
【実施例４０】
【０３９６】
（±）−N4−｛1−［1−（4−シアノフェニル）エチル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１２４】
2017521465.tif 000126
実施例1）と同様に、（±）−4−｛1−［4−アミノ−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝ベンゾニトリル（中間体16C）156mg（0．56mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）100mg（0．46mmol）を反応させると、HPLC（方法G）を介した精製後に、所望の標記化合物37mg（16％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．88（d，3H），5．91（q，1H），7．53（d，2H），7．76−7．83（m，1H），7．86−7．97（m，4H），8．15−8．24（m，3H），8．39（d，1H），8．57（s，1H），10．60（s，1H）．
【実施例４１】
【０３９７】
N4−［1−（ピリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１２５】
2017521465.tif 000127
実施例1）と同様に、1−（ピリジン−4−イルメチル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体17C）101mg（0．42mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）75mg（0．39mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物50mg（32％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝5．67（s，2H），7．45（d，2H），7．80（ddd，1H），7．88−7．99（m，2H），8．19（dd，2H），8．23（s，1H），8．37−8．44（m，1H），8．61（s，1H），8．71（d，2H），10．68（s，1H）．
【実施例４２】
【０３９８】
N4−｛1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１２６】
2017521465.tif 000128
実施例1）と同様に、1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体14C）107mg（0．33mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）60mg（0．28mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物64mg（43％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．21（s，3H），5．61（s，2H），7．60（d，2H），7．80（ddd，1H），7．89−7．99（m，4H），8．16−8．23（m，3H），8．38−8．43（m，1H），8．57（s，1H），10．63（s，1H）．
【実施例４３】
【０３９９】
6−ブロモ−N−｛1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１２７】
2017521465.tif 000129
実施例1）と同様に、1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体14C）110mg（0．34mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）92mg（0．28mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物118mg（64％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．23（s，3H），5．64（s，2H），7．61（d，2H），7．98（d，2H），8．16（dd，1H），8．20（s，1H），8．25（d，1H），8．41（d，1H），8．60−8．64（m，1H），10．73（s，1H）．
【実施例４４】
【０４００】
6−クロロ−7−フルオロ−N4−｛1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１２８】
2017521465.tif 000130
実施例1）と同様に、1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体14C）110mg（0．34mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体7A）77mg（0．29mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物71mg（42％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．23（s，3H），5．63（s，2H），7．62（d，2H），7．95−8．00（m，2H），8．01（s，1H），8．15（d，1H），8．31（s，1H），8．37−8．43（m，1H），8．47（d，1H），8．59（d，1H），10．72（s，1H）．
【実施例４５】
【０４０１】
7−フルオロ−N4−｛1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１２９】
2017521465.tif 000131
実施例1）と同様に、1−［4−（メチルスルホニル）ベンジル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体14C）110mg（0．34mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）67mg（0．29mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物26mg（16％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．23（s，3H），5．63（s，2H），7．62（d，2H），7．78（ddd，1H），7．93（dd，1H），7．96−8．01（m，3H），8．23（s，1H），8．28（dd，1H），8．36−8．42（m，1H），8．58（s，1H），10．67（s，1H）．
【実施例４６】
【０４０２】
6−クロロ−7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１３０】
2017521465.tif 000132
実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体15C）140mg（0．52mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体7A）116mg（0．43mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物88mg（35％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．76（s，3H），5．38（s，2H），6．95−7．01（m，2H），7．34−7．40（m，2H），8．00（s，1H），8．14（d，1H），8．30（s，1H），8．37−8．48（m，3H），10．65（s，1H）．
【実施例４７】
【０４０３】
6−ブロモ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１３１】
2017521465.tif 000133
実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体15C）140mg（0．52mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）138mg（0．43mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物126mg（50％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．76（s，3H），5．39（s，2H），6．94−7．01（m，2H），7．36（d，2H），8．16（dd，1H），8．18（s，1H），8．24（d，1H），8．41（d，1H），8．43（s，1H），10．66（s，1H）．
【実施例４８】
【０４０４】
2−メトキシ−N−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−4−カルボキサミド
【化１３２】
2017521465.tif 000134
実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体15C）140mg（0．52mmol）および商業的に入手可能な2−メトキシキノリン−4−カルボン酸87mg（0．43mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物118mg（57％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．76（s，3H），4．04（s，3H），5．37（s，2H），6．94−7．01（m，2H），7．13（s，1H），7．33−7．39（m，2H），7．50（ddd，1H），7．74（ddd，1H），7．87（dd，1H），7．97（dd，1H），8．40（s，1H），10．44（s，1H）．
【実施例４９】
【０４０５】
N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１３３】
2017521465.tif 000135
実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体15C）101mg（0．38mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）68mg（0．31mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物56mg（35％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．74（s，3H），5．36（s，2H），6．93−6．99（m，2H），7．32−7．38（m，2H），7．79（ddd，1H），7．89−7．96（m，2H），8．15−8．22（m，3H），8．39（d，1H），8．42（s，1H），10．56（s，1H）．
【実施例５０】
【０４０６】
7−フルオロ−N4−［1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１３４】
2017521465.tif 000136
実施例1）と同様に、1−（4−メトキシベンジル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン（中間体15C）138mg（0．51mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）100mg（0．43mmol）を反応させると、HPLC（方法F）を介した精製後に、所望の標記化合物89mg（39％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝3．76（s，3H），5．38（s，2H），6．94−7．01（m，2H），7．33−7．39（m，2H），7．77（ddd，1H），7．92（dd，1H），7．96（br．s．，1H），8．22（s，1H），8．28（dd，1H），8．39（d，1H），8．42（d，1H），10．60（s，1H）．
【実施例５１】
【０４０７】
6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボキサミド
【化１３５】
2017521465.tif 000137
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体4C）218mg（1．03mmol）および商業的に入手可能な6−ブロモ−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸250mg（0．86mmol）を反応させると、HPLC（方法B2）を介した精製後に、所望の標記化合物143mg（33％）が位置異性体6−ブロモ−N−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−シクロプロピルキノリン−4−カルボキサミド95mg（22％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．09−1．20（m，4H），2．20（s，3H），2．38（s，1H），5．39（s，2H），7．42（d，2H），7．67（s，1H），7．81−7．87（m，4H），8．21−8．24（m，1H），8．33（s，1H），10．33（s，1H）．
【実施例５２】
【０４０８】
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１３６】
2017521465.tif 000138
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体4C）272mg（1．28mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）250mg（1．07mmol）を反応させると、HPLC（方法B3）を介した精製後に、所望の標記化合物74mg（16％）が位置異性体N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド84mg（17％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），5．38（s，2H），7．42（d，2H），7．73（td，1H），7．83（d，2H），7．87−7．95（m，2H），8．21（s，1H），8．24−8．32（m，2H），8．35（s，1H），10．44（s，1H）．
【実施例５３】
【０４０９】
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１３７】
2017521465.tif 000139
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体4C）237mg（1．18mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体7A）250mg（0．93mmol）を反応させると、HPLC（方法B4）を介した精製後に、所望の標記化合物63mg（13％）が位置異性体6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド42mg（9％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．19（s，3H），5．38（s，2H），7．42（d，2H），7．81−7．85（m，2H），7．96（s，1H），8．12（d，1H），8．31（d，2H），8．36（s，1H），8．46（d，1H），10．50（s，1H）．
【実施例５４】
【０４１０】
N4−［3−メチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１３８】
2017521465.tif 000140
実施例1）と同様に、3−メチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミンと5−メチル−1−（4−メチルベンジル）−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体7C）337mg（1．68mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）302mg（0．93mmol）を反応させると、HPLC（方法H1）を介した精製後に、所望の標記化合物51mg（9％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），2．30（s，3H），5．21（s，2H），7．15−7．24（m，4H），7．74−7．83（m，1H），7．87−7．97（m，2H），8．16−8．23（m，4H），8．38（s，1H），10．38（s，1H）．
【実施例５５】
【０４１１】
N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１３９】
2017521465.tif 000141
実施例1）と同様に、1−（3，4−ジフルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体3C）250mg（1．12mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）202mg（0．93mmol）を反応させると、HPLC（方法H1）を介した精製後に、所望の標記化合物99mg（24％）が位置異性体N4−［1−（3，4−ジフルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド45mg（11％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．25（s，3H），5．34（s，2H），7．02（td，1H），7．20−7．28（m，1H），7．40−7．48（m，1H），7．80（t，1H），7．82−7．85（m，1H），7．90（br．s．，1H），7．94（td，1H），8．19−8．28（m，3H），8．39（s，1H），10．33（s，1H）．
【実施例５６】
【０４１２】
N4−［1−（3−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１４０】
2017521465.tif 000142
実施例1）と同様に、1−（3−フルオロベンジル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（3−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体2C）375mg（1．12mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）329mg（1．52mmol）を反応させると、HPLC（方法H2）を介した精製後に、所望の標記化合物131mg（20％）が位置異性体N4−［1−（3−フルオロベンジル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド30mg（4．7％）と一緒に得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．20（s，3H），5．30（s，2H），7．08−7．16（m，3H），7．41（td，1H），7．78（ddd，1H），7．88（d，1H），7．92（ddd，1H），8．18−8．22（m，2H），8．23（s，1H），8．28（s，1H），8．36（d，1H），10．40（s，1H）．
【実施例５７】
【０４１３】
N4−［1−（シクロヘキシルメチル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１４１】
2017521465.tif 000143
実施例1）と同様に、1−（シクロヘキシルメチル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−（シクロヘキシルメチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体9C）425mg（2．20mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）396mg（1．83mmol）を反応させると、HPLC（方法I）を介した精製後に、所望の標記化合物81mg（11％）が位置異性体N4−［1−（シクロヘキシルメチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド49mg（6．4％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝0．89−1．02（m，2H），1．13−1．25（m，3H），1．66（t，5H），1．73−1．83（m，1H），2．17（s，3H），3．86（d，2H），7．78（ddd，1H），7．87（d，1H），7．92（ddd，1H），8．06（s，1H），8．17−8．22（m，3H），8．36（d，1H），10．32（s，1H）．
【実施例５８】
【０４１４】
N4−［3−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１４２】
2017521465.tif 000144
実施例1）と同様に、3−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミンと5−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体8C）141mg（0．758mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）135mg（0．62mmol）を反応させると、HPLC（方法J）を介した精製後に、所望の標記化合物43mg（16％）が位置異性体N4−［5−メチル−1−（ピリジン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド24mg（8．5％）と一緒に得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．21（s，3H），5．35（s，2H），7．20（d，2H），7．78（t，1H），7．88（br．s．，1H），7．93（t，1H），8．17−8．28（m，3H），8．30−8．40（m，2H），8．55（d，2H），10．43（s，1H）．
【実施例５９】
【０４１５】
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１４３】
2017521465.tif 000145
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−エチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体24C）125mg（0．55mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）155mg（0．66mmol）を反応させると、HPLC（Chromatorex RP C−18 10μm；125＊30mmカラム、水／30〜100％アセトニトリル）を介した精製後に、所望の標記化合物58mg（23％）が位置異性体N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド8．8mg（3．3％）と一緒に得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．16（t，3H），2．63（q，2H），5．42（s，2H），7．42（d，2H），7．69−7．78（m，1H），7．85（d，2H），7．91（dd，1H），7．96（s，1H），8．21（s，1H），8．26−8．32（m，2H），8．38（s，1H），10．45（s，1H）．
【実施例６０】
【０４１６】
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１４４】
2017521465.tif 000146
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−エチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体24C）125mg（0．55mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）143mg（0．66mmol）を反応させると、HPLC（方法K）を介した精製後に、所望の標記化合物32mg（13％）が位置異性体N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル］キノリン−2，4−ジカルボキサミド12．1mg（4．4％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．16（t，3H），2．63（q，2H），5．42（s，2H），7．43（d，2H），7．79（ddd，1H），7．86（d，2H），7．90−7．97（m，2H），8．18（dd，1H），8．20−8．23（m，2H），8．32（s，1H），8．37−8．43（m，1H），10．42（s，1H）．
【実施例６１】
【０４１７】
6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−エチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１４５】
2017521465.tif 000147
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−エチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−エチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体24C）125mg（0．55mmol）および2−カルバモイル−6−クロロ−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体7A）178mg（0．66mmol）を反応させると、HPLC（Chromatorex RP C−18 10μm；125＊30mmカラム、水／30〜100％アセトニトリル）を介した精製後に、所望の標記化合物29mg（11％）が位置異性体6−クロロ−N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド19mg（7．5％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．17（t，3H），2．65（q，2H），5．42（s，2H），7．43（d，2H），7．86（d，2H），7．99−8．04（m，1H），8．14（d，1H），8．31（d，2H），8．37−8．53（m，2H），10．51（s，1H）．
【実施例６２】
【０４１８】
N4−［1−（4−シアノベンジル）−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１４６】
2017521465.tif 000148
実施例1）と同様に、4−［（4−アミノ−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルと4−［（4−アミノ−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］ベンゾニトリルの混合物（中間体25C）200mg（0．83mmol）および2−カルバモイル−7−フルオロキノリン−4−カルボン酸（中間体2A）234mg（1．0mmol）を反応させると、HPLC（Chromatorex RP C−18 10μm；125＊30mmカラム、水／30〜100％アセトニトリル）を介した精製後に、所望の標記化合物135mg（32％）が位置異性体N4−［1−（4−シアノベンジル）−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−7−フルオロキノリン−2，4−ジカルボキサミド15mg（3．6％）と一緒に得られた。
1H NMR（600MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．20（d，6H），3．15（quin，1H），5．43（s，2H），7．41（d，2H），7．73（td，1H），7．84（d，2H），7．91（dd，1H），7．95（s，1H），8．20（s，1H），8．25−8．29（m，2H），8．37（s，1H），10．37（s，1H）．
【実施例６３】
【０４１９】
N4−｛3−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１４７】
2017521465.tif 000149
実施例1）と同様に、3−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンと5−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体18C）211mg（1．10mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）199mg（0．92mmol）を反応させると、HPLC（方法L）を介した精製後に、所望の標記化合物12mg（3％）が位置異性体N4−｛5−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド6mg（1％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．17（s，3H），3．82（s，3H），5．16（s，2H），6．19（d，1H），7．63（d，1H），7．78（m，1H），7．87（br．s．，1H），7．91（m，1H），8．10（s，1H），8．18（d，1H），8．20（d，1H），8．21（s，1H），8．37（br．s．，1H），10．35（s，1H）．
【実施例６４】
【０４２０】
6−ブロモ−N−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１４８】
2017521465.tif 000150
実施例1）と同様に、1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体20C）250mg（1．21mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）203mg（0．60mmol）を反応させると、HPLC（方法O）を介した精製後に、所望の標記化合物18mg（3％）が位置異性体6−ブロモ−N−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド62mg（10％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．23（t，3H），2．20（s，3H），2．73（q，2H），5．73（s，2H），8．15（dd，1H），8．23（d，1H），8．23（s，1H），8．28（s，1H），8．42（d，1H），10．55（s，1H）．
【実施例６５】
【０４２１】
N4−（3−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１４９】
2017521465.tif 000151
実施例1）と同様に、3−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドと3−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの混合物（中間体21C）140mg（0．59mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）107mg（0．49mmol）を反応させると、HPLC（方法Q）を介した精製後に、所望の標記化合物14mg（7％）が位置異性体N4−（5−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド17mg（8％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），2．79（d，3H），5．59（s，2H），7．80（m，1H），7．90（br．s．，1H），7．94（m，1H），8．19（d，1H），8．21（d，1H），8．23（s，1H），8．35（s，1H），8．39（br．s．，1H），9．35（br．q．，1H），10．46（s，1H）．
【実施例６６】
【０４２２】
N4−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１５０】
2017521465.tif 000152
実施例1）と同様に、1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体20C）250mg（1．30mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）145mg（0．60mmol）を反応させると、HPLC（方法P）を介した精製後に、所望の標記化合物5mg（2％）が位置異性体N4−｛1−［（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）メチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド10mg（4％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．23（t，3H），2．20（s，3H），2．74（q，2H），5．72（s，2H），7．79（m，1H），7．88（br．s．，1H），7．93（m，1H），8．20（d，1H），8．22（d，1H），8．24（s，1H），8．37（s，1H），8．37（br．s．，1H），10．47（s，1H）．
【実施例６７】
【０４２３】
6−ブロモ−N−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１５１】
2017521465.tif 000153
実施例1）と同様に、1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体23C）325mg（1．13mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）159mg（0．47mmol）を反応させると、HPLC（方法U）を介した精製後に、所望の標記化合物70mg（25％）が位置異性体6−ブロモ−N−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド55mg（20％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．20（t，3H），1．23（m，2H），1．60（m，2H），1．98（m，1H），2．20（s，3H），2．78（m，2H），3．02（q，2H），3．60（m，2H），3．99（d，2H），8．14（dd，1H），8．16（s，1H），8．23（d，1H），8．24（s，1H），8．43（d，1H），10．45（s，1H）．
【実施例６８】
【０４２４】
N4−｛3−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１５２】
2017521465.tif 000154
実施例1）と同様に、3−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンと5−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体22C）225mg（1．08mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）216mg（0．90mmol）を反応させると、HPLC（方法T）を介した精製後に、所望の標記化合物30mg（8％）が位置異性体N4−｛5−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド20mg（5％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），2．64（s，3H），5．29（s，2H），7．38（s，1H），7．78（m，1H），7．88（br．s．，1H），7．93（m，1H），8．18（s，1H），8．19（d，1H），8．21（d，1H），8．22（s，1H），8．37（br．s．，1H），10．38（s，1H）．
【実施例６９】
【０４２５】
6−ブロモ−N−（3−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１５３】
2017521465.tif 000155
実施例1）と同様に、3−［（4−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドと3−［（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）メチル］−N−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの混合物（中間体21C）140mg（0．59mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）166mg（0．49mmol）を反応させると、HPLC（方法R）を介した精製後に、所望の標記化合物14mg（5％）が位置異性体6−ブロモ−N−（5−メチル−1−｛［5−（メチルカルバモイル）−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド18mg（7％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．19（s，3H），2．79（d，3H），5．60（s，2H），8．15（dd，1H），8．23（d，1H），8．26（s，1H），8．39（s，1H），8．41（d，1H），9．35（br．q．，1H），10．54（s，1H）．
【実施例７０】
【０４２６】
6−ブロモ−N−｛3−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１５４】
2017521465.tif 000156
実施例1）と同様に、3−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンと5−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体22C）225mg（1．08mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）288mg（0．90mmol）を反応させると、HPLC（方法S）を介した精製後に、所望の標記化合物40mg（9％）が位置異性体6−ブロモ−N−｛5−メチル−1−［（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド10mg（2％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．19（s，3H），2．64（s，3H），5．29（s，2H），7．38（s，1H），8．14（dd，1H），8．21（s，1H），8．22（d，1H），8．24（s，1H），8．42（d，1H），10．45（s，1H）．
【実施例７１】
【０４２７】
6−ブロモ−N−｛3−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１５５】
2017521465.tif 000157
実施例1）と同様に、3−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンと5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体19C）250mg（1．30mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）347mg（1．08mmol）を反応させると、HPLC（方法M）を介した精製後に、所望の標記化合物29mg（5％）が位置異性体6−ブロモ−N−｛5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド23mg（4％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．20（s，3H），2．39（s，3H），5．33（s，2H），6．13（s，1H），8．14（dd，1H），8．23（d，1H），8．24（s，1H），8．30（s，1H），8．42（d，1H），10．49（s，1H）．
【実施例７２】
【０４２８】
N4−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１５６】
2017521465.tif 000158
実施例1）と同様に、1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−3−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンと1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体23C）325mg（1．13mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）102mg（0．47mmol）を反応させると、HPLC（方法V）を介した精製後に、所望の標記化合物34mg（15％）が位置異性体N4−（1−｛［1−（エチルスルホニル）ピペリジン−4−イル］メチル｝−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）キノリン−2，4−ジカルボキサミド26mg（11％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝1．20（t，3H），1．23（m，2H），1．61（m，2H），1．97（m，1H），2．19（s，3H），2．78（m，2H），3．02（q，2H），3．60（m，2H），3．98（d，2H），7．79（m，1H），7．89（br．s．，1H），7．93（m，1H），8．13（s，1H），8．20（d，1H），8．21（d，1H），8．22（s，1H），8．38（br．s．，1H），10．37（s，1H）．
【実施例７３】
【０４２９】
6−ブロモ−N−｛3−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド
【化１５７】
2017521465.tif 000159
実施例1）と同様に、3−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンと5−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体18C）211mg（1．10mmol）および6−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボン酸（中間体1A）294mg（0．92mmol）を反応させると、HPLC（方法K）を介した精製後に、所望の標記化合物41mg（8％）が位置異性体6−ブロモ−N−｛5−メチル−1−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−（トリフルオロメチル）キノリン−4−カルボキサミド19mg（3％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），3．82（s，3H），5．17（s，2H），6．18（d，1H），7．63（d，1H），8．13（s，1H），8．14（dd，1H），8．22（d，1H），8．23（s，1H），8．41（d，1H），10．44（s，1H）．
【実施例７４】
【０４３０】
N4−｛3−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド
【化１５８】
2017521465.tif 000160
実施例1）と同様に、3−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンと5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−アミンの混合物（中間体19C）250mg（1．30mmol）および2−カルバモイルキノリン−4−カルボン酸（中間体3A）234mg（1．08mmol）を反応させると、HPLC（方法N）を介した精製後に、所望の標記化合物10mg（2％）が位置異性体N4−｛5−メチル−1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝キノリン−2，4−ジカルボキサミド11mg（2％）と一緒に得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO d6）：δ（ppm）＝2．18（s，3H），2．39（s，3H），5．32（s，2H），6．14（s，1H），7．79（m，1H），7．89（br．s．，1H），7．94（m，1H），8．19（d，1H），8．21（d，1H），8．22（s，1H），8．27（s，1H），8．39（br．s．，1H），10．42（s，1H）．
さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に既知の任意の方法によって、本明細書に記載の任意の塩に転換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に既知の任意の方法によって、遊離化合物に転換することができる。
【０４３１】
生物学的インビトロアッセイ
本明細書に記述される実験を行う実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明は記載の実施例に限定されない。
【０４３２】
生物学的評価
本発明をより良く理解することができるようにするために、以下の例を示す。これらの例は単なる例示の目的のためのものであり、本発明の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきでない。本明細書で言及される全ての刊行物は、全体が参照により組み込まれる。
【０４３３】
本発明の化合物の活性の証明は、当技術分野で周知のインビトロおよびインビボアッセイを通して達成され得る。例えば、薬剤がグルコース輸送体GLUT1および／またはGLUT2を阻害する効力を証明するために、以下のアッセイが使用され得る。
【０４３４】
細胞内ATPレベルの定量化によるGLUT活性の間接的測定
ミトコンドリア電子伝達系とグルコース異化の低分子阻害剤の組み合わせが、相乗的にATP産生を抑制し、細胞生育力を損なうことは周知である（Ulanovskayaら、2008、2011；Liuら2001）。そのため、DLD1またはCHO−K1細胞を酸化的リン酸化阻害剤と組み合わせて使用してGLUT阻害剤を同定した。細胞株を、10％FCSおよび1％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液および2％Glutamaxを補ったDMEM培地に維持した。細胞をトリプシンで処理し、4000個細胞／ウェルの密度で384プレートに蒔いた。次いで、細胞を1％FCSを含むグルコースフリー培地で一晩培養して細胞内ATPレベルを低下させた。24時間後、細胞を、化合物および1μMロテノンを含むまたは含まない、適当なグルコースまたはGLUT2の場合、フルクトース濃度（それぞれ1mMおよび30mM）を含む培地中37℃で15分間インキュベートした。次いで、Promega製のCellTiter−Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assayを使用してATPレベルを測定した。グルコース適用の15分以内にATPレベルを低下させることができる化合物をグルコース取り込み阻害剤とみなした。
【０４３５】
【表２Ａ】
2017521465.tif 000161
【表２Ｂ】
2017521465.tif 000162
【０４３６】
1DLD1細胞をATPレベル測定に使用し、全てのIC50値をサイトカラシンB IC50値に標準化した。
【０４３７】
【表３】
2017521465.tif 000163
【０４３８】
生物学的アッセイ：グルコース取り込みアッセイ
細胞（例えば、H460またはCHO−K1）を標準条件下で培養した。10000個細胞／ウェルを透明な96ウェル組織培養isoplateプレートに蒔き、標準条件下で一晩培養した（PerkinElmer、1450−516）。培養培地を除去し、細胞をそれぞれ100μL KRP緩衝液で2回洗浄し、次いで、37℃で45分間インキュベートした（KRP緩衝液：10mMリン酸水素ナトリウム、130mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム、1．3mM硫酸マグネシウム、1．3mM塩化カルシウム（pH7．5）、50mM HEPES（pH7．5）、4．7mM塩化カリウム、1．25mM硫酸マグネシウム、1．25mM塩化カルシウム）。KRP洗浄緩衝液を除去し、化合物126（KRP緩衝液に希釈）を添加し、37℃で30分間インキュベートした。200nM放射性リガンド（KRP緩衝液中放射性リガンド2［1，2］3H−デオキシ  D−グルコース）を添加し、室温で5分間インキュベートした。上清を除去し、細胞をそれぞれ100μL氷冷KRPで2回洗浄した。溶解緩衝液25μL（1％Triton−X、0．5N水酸化ナトリウム）を添加し、室温で5分間インキュベートした。75μLシンチレーション溶液（Microscint−20、PerkinElmer）を添加し、プレートを1分間振盪した。プレートを室温で3時間インキュベートし、Wallace MicroBetaカウンターを用いてカウントを測定した（60秒／ウェル）。
【０４３９】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養腫瘍細胞（MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22；NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177；DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81；HeLa−MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLaヒト子宮頸部腫瘍細胞、ATCC CCL−2；B16F10マウス黒色腫細胞、ATCC CRL−6475）を、5000細胞／ウェル（MCF7、DU145、HeLa−MaTu−ADR）、3000細胞／ウェル（NCI−H460、HeLa−MaTu、HeLa）または1000細胞／ウェル（B16F10）の密度で、96ウェルマルチタイタープレートで、10％ウシ胎児血清を追加した200μLのそれぞれの増殖培地に播種した。24時間後、1つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタルバイオレット（下記参照）で染色し、一方で、他のプレートの培地を新鮮な培養培地（200μL）に置き換えて、そこに、試験物質をさまざまな濃度（0μMならびに0．01〜30μMの範囲；ジメチルスルホキシド溶媒の最終濃度は0．5％であった。）で加えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットで細胞を染色することによって測定し、細胞を、20μL／測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間加えることにより固定した。固定した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。100μL／測定点の0．1％クリスタルバイオレット溶液（pH3．0）を加えることによって細胞を染色した。染色した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。100μL／測定点の10％酢酸溶液を加えることによって色素を溶解した。吸光度を測光法により595nmの波長で測定した。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度値に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算した。4パラメータ当てはめによってIC50値を測定した。
【０４４０】
インビトロでの代謝安定性の測定
（インビボでの肝臓血中クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）の計算を含む）
試験化合物1μMを100mMリン酸緩衝液（pH7．4）（NaH2PO4×H2O＋Na2HPO4×2H2O）中の肝ミクロソーム懸濁液を用いて、タンパク質濃度0．5mg／mL、37℃でインキュベートすることにより、インビトロでの試験化合物の代謝安定性を測定した。反応は、1．2mg NADP、3 IUグルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ、14．6mgグルコース6−リン酸および4．9mg MgCl2を含むリン酸緩衝液（pH7．4）中の補助因子mixを加えることによって活性化させた。インキュベーション中の有機溶媒を0．2％未満のジメチルスルホキシド（DMSO）および1％未満のメタノールに限定した。インキュベーション中、ミクロソーム懸濁液を連続的に振盪し、一定分量を2分、8分、16分、30分、45分および60分に採取して、これに等量の冷メタノールをすぐに加えた。サンプルを−20℃で一晩凍結させ、引き続き3000rpmで15分間遠心分離し、上清を、LCMS／MS検出を備えたAgilent 1200 HPLCシステムを用いて分析した。
【０４４１】
試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから求めた。半減期から固有クリアランスを計算した。追加のパラメータである肝血流、特定の肝臓重量およびミクロソームタンパク質含量と一緒に、肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を異なる種について計算した。以下のパラメータ値を使用した：肝血流−1．3L／時間／kg（ヒト）、2．1L／時間／kg（イヌ）、4．2L／時間／kg（ラット）；特定の肝臓重量−21g／kg（ヒト）、39g／kg（イヌ）、32g／kg（ラット）；ミクロソームタンパク質含量−40mg／g。
【０４４２】
記載したアッセイでは、ミクロソームの第I相代謝、例えば、チトクロムP450酵素およびフラビンモノオキシゲナーゼ（FMO）による典型的な酸化還元（oxidoreductive）反応、およびエステラーゼによる加水分解反応（エステルおよびアミド）のみが反映される。
【０４４３】
文献
-  Liu H、Hu YP、Savarai N、Priebe W、Lampadis T．Hypersensitization of tumor cells to glycolytic inhibitors．Biochemistry．2001；40：5542〜5547．
-  Ulanovskaya O、Janjic J、Matsumoto K、Schumacker PT、Kron SJ、Kozmin SA．Synthesis enables identification of the cellular target of leucascandrolide A and neopeltolide．Nat Chem Biol．2008；4：418〜424．
-  Ulanovskaya O、Jiayue Cui、Stephen J．KronおよびSergey A．Kozmin．A pairwise chemical genetic screen identifies new inhibitors of glucose transport．Chem Biol．2011年2月25日；18（2）：222〜230．
【国際調査報告】
2017521465.tif 000171
2017521465.tif 000172
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