(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルテオロール、チモロール、ベタキサロールおよびそれらの塩から選択されたβ遮断薬およびＣ３〜Ｃ７脂肪酸またはその塩を含有してなる点眼剤。
【請求項２】
Ｃ３〜Ｃ７脂肪酸が不飽和脂肪酸である請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
Ｃ３〜Ｃ７脂肪酸がＣ６不飽和脂肪酸である請求項１記載の点眼剤。
【請求項４】
Ｃ６不飽和脂肪酸がソルビン酸である請求項３記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、β遮断薬およびＣ３〜Ｃ７脂肪酸またはその塩を含有してなる点眼剤に関する。また、β遮断薬を含有する点眼剤にＣ３〜Ｃ７脂肪酸またはその塩を配合することにより、β遮断薬の眼内移行性を亢進し、眼内組織でのβ遮断薬の貯留性を向上させる方法に関する。
背景技術
塩酸カルテオロール、マレイン酸チモロールおよび塩酸ベタキソロールなどをはじめとするβ遮断薬は点眼剤として、現在、緑内障の治療薬として使用されている。しかし、これら点眼剤の生薬（例えば、塩酸カルテオロールなど）は水溶性が極めて高い場合が多く、かかる場合には疎水性の高い角膜上皮が眼内移行時のバリアとなり、眼圧低下効果を示す十分な眼内移行量を得るためには、高用量の点眼剤を点眼するか、頻回点眼が必要となる。しかし、β遮断薬の全身的な作用と分離して、眼局所での眼圧低下効果をより多く得、かつその効果を長時間持続きせるためには、高用量の点眼剤の点眼や頻回点眼するよりも、薬物の眼内移行性を高め、かつ眼内貯留性を高めることのほうが望ましい。
かかる観点から、β遮断薬の角膜透過性を高めるために種々検討がなされ、カプリン酸（Ｃ１０飽和脂肪酸）は、インビトロ実験で、β遮断薬であるアテノロール、カルテオロール、チリソロールおよびチモロールの角膜透過性を亢進したこと（Ｈ．Ｓａｓａｋｉら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２巻，８号，１１４６−１１５０頁，１９９５年）およびカプリル酸（Ｃ８飽和脂肪酸）とチモロールとのイオンペアを家兎に点眼するとチモロールの房水移行量が増大したことが報告されている（Ｍ．Ｒ．Ｇａｓｃｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，７巻，４３３−４３９，１９８９年）。また、特許番号第２５６３３３６号には、交感神経α１受容体遮断薬である塩酸ブナゾシンは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸（Ｃ６〜Ｃ１０直鎖脂肪酸）を配合することにより角膜透過性を良好にできることが開示されている。
しかし、これらの先行技術文献には、β遮断薬もしくは交感神経α１受容体遮断薬の角膜透過性の亢進や房水移行量の増大が記載されているのみで、眼内組織での該薬物の貯留時間を長時間延長させる旨のデータや記載は認められない。
一方、Ｃ６不飽和脂肪酸であるソルビン酸は、静菌効果を有するためコンタクレンズ用剤の保存剤などとして広く使用されている化合物である。しかし、かかるソルビン酸などの不飽和脂肪酸が点眼により薬物の眼内移行性を亢進させたという報告は認められず、逆に、インビトロ実験で、β遮断薬であるチリソロールの角膜透過性に影響を与えないことが報告されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７巻，７０３−７０７頁，１９９５年）。また、β遮断薬の角膜透過性におよぼすＣ３〜Ｃ７脂肪酸の影響に関する先行技術文献は見当たらない。
発明の開示
本発明の目的は、塩酸カルテオロール、マレイン酸チモロールおよび塩酸ベタキソロールをはじめとするβ遮断薬の眼内移行性を亢進させるとともに、該薬物の眼内組織での貯留性を向上させる点眼剤を提供することである。
ここで、眼内移行とは、点眼後の薬物が角膜上皮などを透過し、角膜実質、房水、虹彩、毛様体、水晶体、硝子体および網膜などの眼内組織に移行することをいうものとする。
本発明者らは鋭意研究をした結果、意外にもインビトロ実験でβ遮断薬の角膜透過性促進作用を示さなかったソルビン酸が、インビボ実験ではβ遮断薬の眼内移行量を亢進させるとともに、眼内組織でのβ遮断薬の貯留時間を延長させることを見出した。さらに、Ｃ３〜Ｃ７脂肪酸がβ遮断薬の眼内移行を亢進することも見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）β遮断薬およびＣ３〜Ｃ７脂肪酸またはその塩を含有してなる点眼剤、
（２）β遮断薬がカルテオロールまたはその塩である上記（１）の点眼剤、
（３）β遮断薬がチモロールまたはその塩である上記（１）の点眼剤、
（４）β遮断薬がベタキソロールまたはその塩である上記（１）の点眼剤、
（５）Ｃ３〜Ｃ７脂肪酸が不飽和脂肪酸である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の点眼剤、
（６）Ｃ３〜Ｃ７脂肪酸がＣ６不飽和脂肪酸である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の点眼剤、
（７）Ｃ６不飽和脂肪酸がソルビン酸である上記（６）記載の点眼剤、
（８）β遮断薬を含有する点眼剤にＣ３〜Ｃ７脂肪酸またはをその塩を配合することにより、β遮断薬の眼内移行性を亢進し、眼内組織でのβ遮断薬の貯留性を向上させる方法、に関する。
本発明の点眼剤に使用されるβ遮断薬としては、例えば緑内障治療薬として使用されているカルテオロール、チモロール、ベタキソロール、ベフノロール、メチプラノロールおよびレボブノロールなどが挙げられる。とりわけカルテオロール、チモロールおよびベタキソロールが好適に使用できる。
本発明の点眼剤に使用されるβ遮断薬の製薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩および酒石酸塩などの酸付加塩などが挙げられる。これら塩類の中でも、とりわけ塩酸塩、マレイン酸塩が好ましい。
本発明の点眼剤に使用されるβ遮断薬またはその塩（以下、単に「β遮断薬」ということもある）の濃度は、緑内障の程度などによっても異なるが、通常、０．０２〜３ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜２ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％程度である。
本発明の点眼剤には、Ｃ３〜Ｃ７脂肪酸（以下、単に「脂肪酸」ということもある）、好ましくはＣ４〜Ｃ６脂肪酸が使用される。また、本発明に使用される脂肪酸は、直鎖あるいは分岐した飽和および不飽和のモノカルボン酸またはジカルボン酸のいずれでもよく、例えば、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、ピバリン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、クロトン酸、ソルビン酸、マレイン酸、フマル酸などが挙げられるが、とりわけソルビン酸が好適である。かかる脂肪酸の塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩などが挙げられる。
本発明の点眼剤に使用される脂肪酸またはその塩の配合量は、β遮断薬の種類によって異なるが、通常、０．０１〜１０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０２〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０４〜２ｗ／ｖ％程度である。β遮断薬と脂肪酸またはその塩との配合割合は、β遮断薬１重量に対し、脂肪酸またはその塩は、通常、０．０１〜１０重量比、好ましくは０．０５〜３重量比、より好ましくは０．１〜５重量比である。また、脂肪酸またはその塩の配合割合は、塩酸カルテオロール１モルに対し０．２〜５モル、好ましくは０．２〜２モル；マレイン酸チモロール１モルに対し０．２〜１０モル、好ましくは１〜５モル；塩酸ベタキソロール１モルに対し０．５〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。
本発明の点眼剤のｐＨは、通常、４．５〜８．５、好ましくは５〜８、より好ましくは６〜７に調整される。
本発明の点眼剤は、点眼剤に通常用いられる添加剤、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸など）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、エデト酸ナトリウム、ホウ酸など）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、粘稠剤（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの水溶性セルロース誘導体、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなと）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）などを適宜添加してもよい。これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧比が０．８〜１．２になるように添加する。また、緩衝剤は０．０１〜２ｗ／ｖ％程度、安定化剤は０．００１〜１ｗ／ｖ％程度、粘稠剤は０．００１〜３ｗ／ｖ％程度添加する。
本発明の点眼剤には、本発明の目的を損なわない限り、β遮断薬以外の薬効成分を適宜配合することもできる。
本発明の点眼剤は、通常の点眼剤の製造方法に従って製造すればよく、例えば第１３改正日本薬局方、製剤総則の点眼剤に記載された方法で製造することができる。
本発明の点眼剤は、β遮断薬の眼内移行性を亢進し、かつ眼内組織でのβ遮断薬の貯留性が向上されているため、点眼回数を減少でき、頻回点眼の煩わしさを回避できる。また、該薬物配合量を減量しても、十分な効果が得られる。具体的には、例えば、本発明の塩酸カルテオロール１ｗ／ｖ％点眼剤を成人の緑内障の患者に用いる場合、１〜３日に１回、１滴程度、好ましくは１日１回、１滴程度点眼すればよい。また、マレイン酸チモロール０．６８ｗ／ｖ％（チモロールとして０．５ｗ／ｖ％）を用いる場合、１日１回、１滴程度点眼すればよい。
発明を実施するための最良の形態
本発明を以下の試験例および実施例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１．点眼剤
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ２．０  ｇ
ソルビン酸                                  ０．３  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．７  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例２．
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ２．０  ｇ
ソルビン酸                                  ０．３  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．４３  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例３．
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          １．０  ｇ
ソルビン酸                                  ０．３  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．５３  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ６．５
実施例４．
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ２．０  ｇ
ソルビン酸                                  ０．１５  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．４７  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ６．５
実施例５．
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ２．０  ｇ
ソルビン酸                                  ０．５１  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．２９  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例６．
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ０．５  ｇ
ソルビン酸                                  ０．１７  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．１６  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例７．
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ２．０  ｇ
ソルビン酸                                  １．３６  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例８．
常法に従い、下記処方のマレイン酸チモロール点眼剤を調製した。
マレイン酸チモロール                        ０．６８  ｇ
ソルビン酸                                  ０．３５  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．５６  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例９．
常法に従い、下記処方のマレイン酸チモロール点眼剤を調製した。
マレイン酸チモロール                        ０．６８  ｇ
ソルビン酸                                  ０．０４６  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．７  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ６．５
実施例１０．
常法に従い、下記処方のマレイン酸チモロール点眼剤を調製した。
マレイン酸チモロール                        ０．６８  ｇ
ソルビン酸                                  ０．１８  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．６３  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ６．５
実施例１１．
常法に従い、下記処方のマレイン酸チモロール点眼剤を調製した。
マレイン酸チモロール                        ０．３４  ｇ
ソルビン酸                                  ０．３５  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．３７  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例１２．
常法に従い、下記処方のマレイン酸チモロール点眼剤を調製した。
マレイン酸チモロール                        ０．６８  ｇ
ソルビン酸                                  １．７６  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例１３．
常法に従い、下記処方の塩酸ベタキソロール点眼剤を調製した。
塩酸ベタキソロール                          ０．５６  ｇ
ソルビン酸                                  ０．９１  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例１４．
常法に従い、下記処方の塩酸ベタキソロール点眼剤を調製した。
塩酸ベタキソロール                          ０．５６  ｇ
ソルビン酸                                  ０．３７  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．５６  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例１５．
常法に従い、下記処方の塩酸ベタキソロール点眼剤を調製した。
塩酸ベタキソロール                          ０．５６  ｇ
ソルビン酸                                  ０．１８  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．６５  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例１６．
常法に従い、下記処方の塩酸ベタキソロール点眼剤を調製した。
塩酸ベタキソロール                          ０．５６  ｇ
ソルビン酸                                  ０．０９  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．７  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例１７．
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ２．０  ｇ
カプロン酸                                  ０．３１  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．４１  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例１８．
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ２．０  ｇ
クロトン酸                                  ０．２３  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．４１  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例１９．
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ２．０  ｇ
酪酸                                        ０．２４  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．４  ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
実施例２０．点眼剤
常法に従い、下記処方の塩酸カルテオロール点眼剤を調製した。
塩酸カルテオロール                          ２．０  ｇ
ソルビン酸                                  ０．３  ｇ
リン酸二水素ナトリウム                      ０．１  ｇ
塩化ナトリウム                              ０．７  ｇ
水酸化ナトリウム                            適量
滅菌精製水                                  全量１００ｍＬ
ｐＨ                                        ７．０
試験例１．白色家兎における塩酸カルテオロールの眼内移行性試験
（実験方法）
雄性白色家兎に実施例１の点眼剤５０μｌを単回点眼した。点眼１時間後に家兎を屠殺、房水を採取し、房水中の塩酸カルテオロール濃度を測定した。対照として、実施例１の処方からソルビン酸を除いた点眼剤を調製し、同様に家兎に点眼し、房水中の塩酸カルテオロール濃度を測定した。
（実験結果）
その結果を図１に示す。房水中の塩酸カルテオロール量は、ソルビン酸を配合した点眼剤では、ソルビン酸を配合していない点眼剤と比較して、約３倍であった。
この結果は、塩酸カルテオロールの点眼剤にソルビン酸を配合すると、塩酸カルテオロールの眼内移行性が亢進されることを示すものである。
試験例２．有色家兎眼内組織における塩酸カルテオロールの貯留性試験
（実験方法）
雄性有色ダッチ種家兎に実施例２０の点眼剤５０μｌを単回点眼した。点眼０．５、１、２、４、６、１２および２４時間後に家兎を屠殺、房水を採取後、角膜および虹彩・毛様体を摘出し、角膜、房水および虹彩・毛様体中の塩酸カルテオロール濃度を測定した。対照として、実施例２０の処方からソルビン酸を除いた点眼剤を調製し、同様に家兎に点眼し、角膜、房水および虹彩・毛様体中の塩酸カルテオロール濃度を測定した。
（実験結果）
（１）角膜中の塩酸カルテオロール濃度の経時的変化を図２に示すが、ソルビン酸を配合した処方では、対照としたソルビン酸を配合していない処方と比較して、角膜中からの塩酸カルテオロールの消失が遅延し、全ての時点で高濃度であった。ソルビン酸配合処方の角膜中薬物濃度−時間下曲線（ＡＵＣ）は、対照と比較して、約１．９倍改善された。
（２）房水中の塩酸カルテオロール濃度の経時的変化量を図３に示すが、角膜と同様、ソルビン酸を配合した処方では、対照としたソルビン酸を配合していない処方と比較して、房水からの塩酸カルテオロールの消失が遅延し、全ての時点で高濃度であった。ソルビン酸配合処方の房水中薬物濃度−時間下曲線は、対照と比較して約２．１倍改善された。
（３）虹彩・毛様体中の塩酸カルテオロール濃度の経時的変化量を図４に示すが、ソルビン酸を配合した処方では、対照としたソルビン酸を配合していない処方と比較して、虹彩・毛様体中の塩酸カルテオロール濃度は高濃度で維持された。ソルビン酸配合処方の虹彩・毛様体中薬物−時間下曲線は、対照と比較して、約３．６倍改善された。
これらの結果は、塩酸カルテオロールの点眼剤にソルビン酸を配合すると、眼内組織で塩酸カルテオロールが高濃度で維持され、かつ各組織からの消失も遅延するため、眼内組織での塩酸カルテオロールの貯留性が向上されることを示すものである。
試験例３．白色家兎におけるマレイン酸チモロールの眼内移行性試験
（実験方法）
雄性白色家兎に実施例８の点眼剤５０μｌを単回点眼した。点眼１５分、３０分、１時間および３時間後に家兎を屠殺した。房水を採取後、角膜および虹彩・毛様体を摘出し、房水、角膜および虹彩・毛様体中チモロール濃度を測定した。対照として、０．５％チモプトール点眼液（萬有製薬株式会社製）を、同様に家兎に点眼し、房水、角膜および虹彩・毛様体中チモロール濃度を測定した。
（実験結果）
（１）チモロールの房水中濃度−時間曲線を図５に示す。ソルビン酸を配合した処方の点眼１５分および３０分後の房水中チモロール濃度は、それぞれ、対照の約３．６倍、約３．８倍高い値となった。また、ソルビン酸配合処方のチモロール濃度は、対照と比較して、全ての時点で高濃度となり、房水中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は約２．２倍改善された。
（２）チモロールの角膜中濃度−時間曲線を図６に示す。ソルビン酸を配合した処方の点眼１５分および３０分後の角膜中チモロール濃度は、それぞれ、対照の約２．９倍、約３．６倍高い値となった。また、房水中薬物濃度と同様に、ソルビン酸配合処方の角膜中チモロール濃度は、対照と比較して、各時点とも高濃度を維持し、角膜中薬物濃度−時間曲線下面積は約２．４倍改善された。
（３）チモロールの虹彩・毛様体中濃度−時間曲線を図７に示す。ソルビン酸を配合した処方の点眼１５分および３０分後の虹彩・毛様体中チモロール濃度は、それぞれ、対照の約３．１倍、約３．４倍高い値となった。また、房水および角膜中薬物濃度と同様に、ソルビン酸配合処方の虹彩・毛様体中チモロール濃度は、対照と比較して、各時点とも高濃度となり、虹彩・毛様作中薬物濃度−時間曲線下面積は約２．１倍改善された。
これらの結果は、マレイン酸チモロール点眼剤にソルビン酸を配合すると、点眼直後から、房水、角膜および虹彩・毛様体へのマレイン酸チモロールの移行性が亢進されることを示す。また、対照とした０．５％チモプトール点眼液（萬有製薬株式会社製）と比較して、マレイン酸チモロールの眼内組織濃度は、各測定時間で高濃を維持したことから、マレイン酸チモロールの眼内組織貯留性も改善されることを示す。
試験例４．塩酸カルテオロールの眼内移行性におよぼす飽和あるいは不飽和脂肪酸の影響
（実験方法）
雄性白色家兎に実施例２（不飽和脂肪酸、ソルビン酸配合処方）、実施例１７（飽和脂肪酸、カプロン酸配合処方）、実施例１８（不飽和脂肪酸、クロトン酸配合処方）、実施例１９（飽和脂肪酸、酪酸配合処方）で調製した点眼剤５０μｌを単回点眼した。点眼１時間後に家兎を屠殺し、房水を採取し、房水中の塩酸カルテオロール濃度を測定した。対照として、実施例２からソルビン酸を除いた点眼剤を調製し、同様に家兎に点眼し、房水中塩酸カルテオロール濃度を測定した。
（実験結果）
結果を図８に示す。点眼１時間後の房水中塩酸カルテオロール濃度は、対照とした脂肪酸を配合していない点眼剤と比較して、ソルビン酸配合処方で約２．１倍、カプロン酸配合処方で約２．８倍、クロトン酸配合処方で約１．８倍、酪酸配合処方で約２倍移行した。
これらの結果は、塩酸カルテオロール点眼剤に飽和あるいは不飽和脂肪酸を配合することにより、塩酸カルテオロールの眼内移行性が亢進されることを示す。
試験例５．塩酸ベタキソロールの眼内移行性におよぼすソルビン酸の影響
（実験方法）
雄性白色家兎に実施例１３（塩酸ベタキソロール：ソルビン酸＝１：２，モル比）、実施例１４（塩酸ベタキソロール：ソルビン酸＝１：５，モル比）で調製した点眼剤５０μｌを単回点眼した。点眼１時間後に家兎を屠殺し、房水を採取し、房水中の塩酸ベタキソロール濃度を測定した。対照として、実施例１３からソルビン酸を除いた点眼剤を調製し、同様に家兎に点眼し、房水中塩酸ベタキソロール濃度を測定した。
（実験結果）
点眼１時間後の房水中塩酸ベタキソロール濃度は、実施例１３の点眼剤で２．５７±１．４５μｇ／ｍｌ（例数３）、実施例１４の点眼剤で２．８９±０．７５μｇ／ｍｌ（例数４）となり、対照としたソルビン酸を配合していない点眼剤の１．１６±０．４５μｇ／ｍｌ（例数４）と比較して、それぞれ、約２．２倍、約２．５倍移行した。この結果は、塩酸ベタキソロール点眼剤にソルビン酸を配合することにより、塩酸ベタキソロールの眼内移行性が亢進されることを示す。
産業上の利用可能性
本発明の点眼剤は、β遮断薬の眼内移行性が亢進され、かつ眼内組織でのβ遮断薬の貯留性が向上されるため、点眼回数を減少でき、頻回点眼の煩わしさを回避できる有用な点眼剤である。また、β遮断薬配合量を減じても十分な眼圧降下作用が得られる有用な点眼剤である。
本発明は、日本で出願された平成９年特許願第３０２８０２号および平成１０年特許願２５０００９号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるもである。
【図面の簡単な説明】
図１は、試験例１における、実施例１の点眼剤（２ｗ／ｖ％塩酸カルテオロール含有）を点眼した１時間後の房水中の塩酸カルテオロール量を示すグラフである。横軸は被験群を、縦軸は房水中塩酸カルテオロール濃度（μｇ／ｍｌ）を表す。各値は平均値±標準偏差（例数４）を表す。＊は、スチューデント−ｔ検定による対照群に対する有意差ｐ＜０．０５を表す。
図２は、試験例２における、実施例２０の点眼剤（２ｗ／ｖ％塩酸カルテオロール含有）を点眼した後の角膜中の塩酸カルテオロール量の経時変化を示すグラフである。横軸は時間（時）を、縦軸は角膜中塩酸カルテオロール濃度（μｇ／ｇ）を表す。各値は平均値±標準偏差（例数４）を表す。黒丸は実施例２０の点眼剤を、黒四角は実施例２０の処方からソルビン酸を除いた点眼剤をそれぞれ点眼した場合を示す。＊＊は、スチューデント−ｔ検定による対照群に対する有意差ｐ＜０．０１を、＊はｐ＜０．０５を表す。
図３は、試験例２における、実施例２０の点眼剤（２ｗ／ｖ％塩酸カルテオロール含有）を点眼した後の房水中の塩酸カルテオロール量の経時変化を示すグラフである。横軸は時間（時）を、縦軸は房水中塩酸カルテオロール濃度（μｇ／ｍｌ）を表す。各値は平均値±標準偏差（例数４）を表す。黒丸は実施例２０の点眼剤を、黒四角は実施例２０の処方からソルビン酸を除いた点眼剤をそれぞれ点眼した場合を示す。＊＊は、スチューデント−ｔ検定による対照群に対する有意差ｐ＜０．０１を、＊はｐ＜０．０５を表す。
図４は、試験例２における、実施例２０の点眼剤（２ｗ／ｖ％塩酸カルテオロール含有）を点眼した後の虹彩・毛様体中の塩酸カルテオロール量の経時変化を示すグラフである。横軸は時間（時）を、縦軸は虹彩・毛様体中塩酸カルテオロール濃度（μｇ／ｇ）を表す。各値は平均値±標準偏差（例数４）を表す。黒丸は実施例２０の点眼剤を、黒四角は実施例２０の処方からソルビン酸を除いた点眼剤をそれぞれ点眼した場合を示す。＊＊は、スチューデント−ｔ検定による対照群に対する有意差ｐ＜０．０１を、＊はｐ＜０．０５を表す。
図５は、試験例３における、実施例８の点眼剤（０．６８ｗ／ｖ％マレイン酸チモロール含有）を点眼した後の房水中チモロール量の経時変化を示すグラフである。横軸は時間（時）を、縦軸は房水中チモロール濃度（μｇ／ｍｌ）を表す。各値は平均値±標準偏差（例数５）を表す。黒丸は実施例８の点眼剤を、黒四角は実施例８の処方からソルビン酸を除いた点眼剤の場合を示す。＊＊は、スチューデント−ｔ検定による対照群に対する有意差ｐ＜０．０１を、＊はｐ＜０．０５を表す。
図６は、試験例３における、実施例８の点眼剤（０．６８ｗ／ｖ％マレイン酸チモロール含有）を点眼した後の角膜中チモロール量の経時変化を示すグラフである。横軸は時間（時）を、縦軸は角膜中チモロール濃度（μｇ／ｇ）を表す。各値は平均値±標準偏差（例数５）を表す。黒丸は実施例８の点眼剤を、黒四角は実施例８の処方からソルビン酸を除いた点眼剤の場合を示す。＊＊は、スチューデント−ｔ検定による対照群に対する有意差ｐ＜０．０１を、＊はｐ＜０．０５を表す。
図７は、試験例３における、実施例８の点眼剤（０．６８ｗ／ｖ％マレイン酸チモロール含有）を点眼した後の虹彩・毛様体中チモロール量の経時変化を示すグラフである。横軸は時間（時）を、縦軸は虹彩・毛様体中チモロール濃度（μｇ／ｇ）を表す。各値は平均値±標準偏差（例数５）を表す。黒丸は実施例８の点眼剤を、黒四角は実施例８の処方からソルビン酸を除いた点眼剤の場合を示す。＊＊は、スチューデント−ｔ検定による対照群に対する有意差ｐ＜０．０１を、＊はｐ＜０．０５を表す。
図８は、試験例４における、実施例２、１７、１８および１９の点眼剤（２ｗ／ｖ％塩酸カルテオロール）の点眼１時間後の房水中塩酸カルテオロール移行量を示すグラフである。横軸は被検群を、縦軸は房水中塩酸カルテオロール濃度（μｇ／ｍｌ）を表す。各値は平均値±標準偏差（例数３）を表す。＊は、スチューデント−ｔ検定による対照群に対する有意差ｐ＜０．０５を表す。
【図１】
0004377052.tif 000002
【図２】
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【図３】
0004377052.tif 000004
【図４】
0004377052.tif 000005
【図５】
0004377052.tif 000006
【図６】
0004377052.tif 000007
【図７】
0004377052.tif 000008
【図８】
0004377052.tif 000009