(57)【要約】  インテグリン−リガンド安定剤を使用する養子細胞療法の効力および有効性を増強する組成物および方法であって、インテグリンが、α４β１、α５β１、α４β７、αｖβ３およびαＬβ２からなる群から選択され、エフェクター細胞をｅｘ  ｖｉｖｏで一般式（Ｉ）を有するアゴニストまたは安定剤と接触させるステップを含む、組成物および方法、腫瘍浸潤を増強させるためのかかる安定剤でインテグリン発現細胞を処理する方法、ならびに安定剤またはアゴニスト処理細胞を固形腫瘍、血液のがんの処置を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、治療方法。
2017521435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エフェクター細胞、および
有効量の１種または複数の連関増強化合物
を含む組成物であって、
連関増強化合物が、エフェクター細胞のインテグリンの、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる、組成物。
【請求項２】
インテグリンが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２および／またはαＶβ３を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
リガンドが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２および／またはビトロネクチンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
連関増強化合物が、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｍ1は、ＣＨ2であり、
Ｍ2は、ＣＯであり、
Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、
Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）
（式中、
Ｒ11は、水素であり、
Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6であり、Ｍ4が存在せずかつＲ12がＣＯＮＲ22Ｒ23であるとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）
であり、
Ｍ6は、（ＣＨ2）ｑであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、
Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
により示される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
連関増強化合物が、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
有効量の１種または複数の連関増強化合物で処理されたエフェクター細胞を含む組成物であって、
連関増強化合物は、エフェクター細胞のインテグリンの、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる、組成物。
【請求項８】
インテグリンが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２および／またはαＶβ３を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
リガンドが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２および／またはビトロネクチンを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
連関増強化合物が、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｍ1は、ＣＨ2であり、
Ｍ2は、ＣＯであり、
Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、
Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6であり、Ｍ4が存在せずかつＲ12がＣＯＮＲ22Ｒ23であるとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、
Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2ＲＳ、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
により示される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
連関増強化合物が、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１３】
エフェクター細胞と１種または複数の連関増強化合物とを共投与するステップを含む、がんを有する患者を処置するための方法であって、
連関増強化合物が、エフェクター細胞のインテグリンの、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる、方法。
【請求項１４】
リガンドが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２および／またはビトロネクチンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
これらの化合物によって標的とされるインテグリンが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２およびαＶβ３を含むがこれらに限定されない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｍ1は、ＣＨ2であり、
Ｍ2は、ＣＯであり、
Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、
Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）、
（式中、
Ｒ11は、水素であり、
Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6であり、Ｍ4が存在せずかつＲ12がＣＯＮＲ22Ｒ23であるとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）
であり、
Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、
Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
により示される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
連関増強化合物が、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
処理エフェクター細胞と連関増強化合物とを共投与するステップを含む、がんを有する患者を処置するための方法であって、
処理エフェクター細胞が、連関増強化合物で処理されており、連関増強化合物が、処理エフェクター細胞のインテグリンの、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる、方法。
【請求項２０】
リガンドが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２および／またはビトロネクチンを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
インテグリンが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２および／またはαＶβ３を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
連関増強化合物が、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｍ1は、ＣＨ2であり、
Ｍ2は、ＣＯであり、
Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、
Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6であり、Ｍ4が存在せずかつＲ12がＣＯＮＲ22Ｒ23であるとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、
Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
により示される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
連関増強化合物が、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
等張性培地、および
一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｍ1は、ＣＨ2であり、
Ｍ2は、ＣＯであり、
Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、
Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6であり、Ｍ4が存在せずかつＲ12がＣＯＮＲ22Ｒ23であるとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、
Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
の連関増強化合物を含む組成物。
【請求項２６】
連関増強化合物が、不活性成分または賦形剤である、請求項２５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１４年７月１日（０７／０１／２０１４）に出願された米国特許仮出願第６２／０１９，７９３号の優先権および利益を主張する。
本発明の実施形態は、養子Ｔ細胞療法（ＡＣＴ）のための組成物および方法に関する。
より詳細には、本発明の実施形態は、Ｔ細胞ベースの治療法の効力を改善するための組成物および方法に関する。組成物は、エフェクター細胞、処理エフェクター細胞、およびインテグリンとそれらの同族リガンドとの間のインテグリン受容体−リガンド相互作用を安定化することができる少なくとも１つの連関増強化合物（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含む、養子細胞療法に適切である。
【背景技術】
【０００２】
養子細胞療法（ＡＣＴ；ａｄｏｐｔｉｖｅ  ｃｅｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）は、単純なワクチン接種よって達成できた数より多い腫瘍反応性エフェクターＴ細胞を得るために、腫瘍特異的リンパ球を単離してｅｘ  ｖｉｖｏ増殖させることを含む。腫瘍特異的Ｔ細胞は、がんを有する患者に注入されて、患者の免疫系を初回刺激し、腫瘍細胞を死滅させる。ＡＣＴは、特に転移性メラノーマにおいて、顕著な臨床的成果を示してきた（Dudley, Wunderlich et al. 2005; Dudley, Yang et al. 2008）。
がんに対して使用されているＡＣＴには多くの形態があり、一般的には以下のように分類される：１）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の培養、２）腫瘍細胞に反応する１つの特定の種類のＴ細胞またはクローンの単離および増殖、ならびに３）腫瘍特異的Ｔ細胞受容体またはキメラ抗原受容体を用いた遺伝子的改変。
【０００３】
アプローチにかかわらず、抗腫瘍活性ＡＣＴの効力および有効性は、エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞（ＣＤ８＋およびＣＤ４＋）およびナチュラルキラー（ＮＫ）の体循環から腫瘍間質への腫瘍内生物学的利用能（浸潤）と直接的に相関する。本発明は、ＡＣＴの腫瘍内生物学的利用能を改善し、それによりエフェクター細胞の効力および有効性を増加させるための組成物、製造方法および処置方法を提供する。
最近の進展にかかわらず、多くの患者でＡＣＴが効かないことがよくあるが、これはおそらくは、注入された細胞治療薬が固形腫瘍に浸透できていないことによる（Melero, Rouzautetal 2014）。ＡＣＴで用いられるエフェクター細胞の腫瘍内生物学的利用能は、静脈内に注入された細胞治療薬が、１）腫瘍脈管床に向かうこと、２）腫瘍内皮（ｔｕｍｏｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ）に接着すること、３）内皮バリアを越えて遊出すること、および３）腫瘍間質に浸潤することを必要とする。
【０００４】
治療的細胞、例えばＴ細胞（ＣＤ８＋、ＣＤ４＋）およびＮＫ細胞の固形腫瘍への浸潤の程度は、生存向上と関連している（Galon, Castes et al. 2006; Fridman, Pages et al. 2012）。しかしながら、活性化Ｔ細胞は、明白に体循環中に存在していても、腫瘍血管内皮を越えて遊出できないことが多い（Buckanovich, Facciabene et al. 2008）。腫瘍脈管構造は、腫瘍脈管内皮へのＴ細胞接着ならびにそれへの遊出およびそれを越える遊出に対するバリアを有し、細胞治療薬の腫瘍内生物学的利用能を低下させ、結果的に免疫療法の有効性を低下させる。
正常な組織では、内皮細胞は、異常なリンパ球遊出に対する機能的バリアとして働く。しかしながら損傷組織では、内皮細胞および他の細胞が炎症促進性サイトカインを産生するときに体循環から損傷部位への炎症細胞の遊出が誘発され、リンパ球の接着および内皮を越える遊出を導き、創傷治癒および抗原提示などの多数の細胞プロセスを促進するエフェクター細胞が送達される。ＡＣＴの場合、この遊出は、抗原提示または直接的細胞毒性により媒介される抗腫瘍活性のために必要である。
【０００５】
インテグリンは、内皮バリアを越えてリンパ球が遊出するために必要な細胞接着分子である。炎症促進性サイトカインは、インテグリン受容体を活性化させ、リンパ球および内皮細胞上のそれらの同族細胞外リガンドをそれぞれ上方調節する。そのようにして、サイトカインは、受容体の親和性およびリガンドのクラスター形成を増加させる。様々なサイトカインが、リンパ球上のＬＦＡ−１（αＬβ２）およびＶＬＡ４（α４β１）インテグリン受容体のそれぞれ内皮細胞表面上のＩＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ−１への結合を増加させることが示されている。これらのインテグリン経路の活性化は、炎症が生じている非癌性組織において内皮を越えるＴ細胞遊出を媒介することが知られている。
したがって、これらの細胞接着および遊出経路の刺激が、エフェクターＴ細胞治療薬の腫瘍内皮を越える遊出を改善するための一つの好ましい手段である。しかしながら、正常組織内の内皮細胞と異なり、腫瘍細胞により分泌されるパラクリン因子、例えばＶＥＧＦは、腫瘍脈管構造中の隣接内皮細胞の表面上のＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１および他の接着分子を下方調節する（Griffioen, Damen et al. 1996; Griffioen, Damen et al. 1996; Bouzin, Brouet et al. 2007; Motz and Coukos 2011, Motz, Santoro et al Santoro et al. 2014）。
【０００６】
したがって、腫瘍内皮細胞上のインテグリンアゴニスト、例えばＩＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ−１の、Ｔ細胞上のそれらの同族受容体への結合効率を増加させることが、堅固な接着および腫瘍内皮バリアを越える治療細胞のより多数の遊出を促進することにより、Ｔ細胞治療薬の効力を改善しうる。本発明者は、インテグリンリガンド−受容体相互作用の低分子安定剤が、Ｔ細胞療法の腫瘍内生物学的利用能を改善するために有用であることを見出した。
【０００７】
米国特許出願公開第２０１３０２３６４３４号およびＶａｎｄｅｒｓｌｉｃｅら（The Journal of Biological Chemistry, 288, (27), p 19414-19428, 2013）は、選択されたインテグリン−リガンド相互作用の低分子安定剤を開示している。米国特許出願公開第２０１３０２３６４３４号は、インテグリン発現細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏでα４β１（β−１インテグリン、最晩期抗原４（ＶＬＡ−４））からなる群から選択されるインテグリンのアゴニストで処理すること、および処理された細胞をインテグリン−結合リガンド；インテグリンアゴニスト化合物と接触させることを含む、細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強する方法を開示している。この出願の着目点は、心血管適応症のための医薬有効成分の候補として意図される化合物を使用して、組織修復および血管新生のために内皮前駆細胞および造血幹細胞のホーミングおよび移植を改善することである。そのように、この出願は、養子細胞療法のための組成物、ならびに腫瘍内生物学的利用能を改善することによりエフェクター細胞の効力および有効性を改善するための手段は開示されていない。
【０００８】
Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅらは、インテグリン発現細胞を、インテグリン−リガンド相互作用を安定化する化合物でｉｎ  ｖｉｔｒｏ処理することを含み、インテグリンは、それぞれのリガンドへのα４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２およびαＶβ３からなる群から選択される、細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強させる組成物および方法を開示している。特に、これらの研究者は、化合物ＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−ｌ−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）が、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン被覆表面に対するＴ細胞（Ｊｕｋａｔ細胞、ヒトＴリンパ球細胞の不死化株）の強力な安定剤であることを示した。さらに研究者らは、その化合物が、α４β７／ＭｅｄＣａｍ−１、αＬβ２−ＩＣＡＭ−１相互作用も安定化し、疑似内皮表面に接着する細胞の数を大きくしたことも示した。この化合物の適用の明確な意図は、組織修復および血管新生のために内皮前駆細胞のホーミングおよび移植を改善することであった。
【０００９】
同じα４β１−ＶＣＡＭ−１、α４β７／ＭｅｄＣａｍ−１、αＬβ２−ＩＣＡＭ−１がＴ細胞と腫瘍内皮との相互作用を媒介することは公知であるが、Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅらは、かかるＴ細胞ベースの治療法の腫瘍内生物学的利用能を増加させるためのかかる化合物の使用を認識し損ねている。α４β１−ＶＣＡＭ−１を安定化することによる細胞の接着および疑似内皮表面を越える遊走の効力の顕著な改善が直接実証されているにもかかわらず、研究者は、ＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−ｌ−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）などの化合物の使用が、腫瘍内皮を越える遊出を促進することにより、ＡＣＴの効力を改善するために使用しうることを検討していない。
【００１０】
養子Ｔ細胞療法を増強させるためのいくつかの方法および組成物が提案されているが、組成物がエフェクター細胞、処理細胞、およびインテグリンとそれらの連関リガンドとの間のインテグリン受容体−リガンド相互作用を安定化することができる少なくとも１つの連関増強化合物を含むＡＣＴの効力および有効性を改善するための新しい方法論が当技術分野で依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の実施形態は、インテグリン−リガンド安定剤を含む細胞治療薬、インテグリン−リガンド安定剤でｅｘ  ｖｉｖｏ処理された細胞治療薬、がんに対するそのようなエフェクター細胞の使用、インテグリン−リガンド安定剤で患者を処置するための方法、および細胞治療薬の抗腫瘍活性を改善するためのエフェクター細胞治療薬を含む。好ましいインテグリン−リガンド安定剤は、４β１−ＶＣＡＭ−１、α４β７／ＭｅｄＣａｍ−１またはαＬβ２−ＩＣＡＭ−１の結合を増強する化合物であり、例えば、ＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）である。
【化１】
2017521435.tif 000003
【００１２】
組成物
連関増強化合物を介したエフェクター細胞および腫瘍内皮細胞接着
本発明の実施形態は、エフェクター細胞、および細胞の、それらのそれぞれの腫瘍内皮細胞上リガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種または複数の連関増強化合物を含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物により標的とされるインテグリンには、限定されないが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２および／またはαＶβ３が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２および／またはビトロネクチンが含まれる。
【００１３】
ｅｘ  ｖｉｖｏ処理エフェクター細胞
本発明の実施形態は、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種または複数の連関増強化合物で処理されたｅｘ  ｖｉｖｏ処理エフェクター細胞を含む、細胞治療組成物を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２およびαＶβ３が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびビトロネクチンが含まれる。
【００１４】
エフェクター細胞、処理エフェクター細胞および連関増強化合物
本発明の実施形態は、エフェクター細胞、処理エフェクター細胞、および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種または複数の連関増強化合物を含む組成物であって、処理エフェクター細胞は、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種または複数の連関増強化合物で処理されている、組成物を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２およびαＶβ３が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびビトロネクチンが含まれる。
【００１５】
方法
エフェクター細胞および腫瘍内皮細胞接着増強化合物
本発明の実施形態は、ＡＣＴで使用されるエフェクター細胞の接着および遊出を増強するための方法であって、方法は、組成物を患者の標的組織へ流入する工程を含み、組成物は、エフェクター細胞、および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種または複数の化合物を含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２およびαＶβ３が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびビトロネクチンが含まれる。
【００１６】
ｅｘ  ｖｉｖｏ処理エフェクター細胞
本発明の実施形態は、養子細胞療法の効力を改善するための方法であって、組成物は、エフェクター細胞、処理エフェクター細胞、およびインテグリンとそれらの連関リガンドとの間のインテグリン受容体−リガンド相互作用を安定化することができる少なくとも１種の連関増強化合物を含み、方法は、組成物を患者の標的組織に流入する工程を含み、組成物は、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種または複数の化合物で処理されたエフェクター細胞を含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２およびαＶβ３が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびビトロネクチンが含まれる。
【００１７】
エフェクター細胞、処理エフェクター細胞、および連関増強化合物
本発明の実施形態は、エフェクター細胞の接着および遊出を増強するための方法であって、方法は、組成物を標的組織に直接流入するまたは患者に全身的に注入する工程を含み、組成物は、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種または複数の化合物で処理されたエフェクター、および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる追加的な量の１種または複数の化合物を含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２およびαＶβ３が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびビトロネクチンが含まれる。
【００１８】
ある特定の実施形態において、化合物は、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｍ1は、ＣＨ2であり、
Ｍ2は、ＣＯであり、
Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、
Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6であり、Ｍ4が存在せずかつＲ12がＣＯＮＲ22Ｒ23であるとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、
Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
により示される。
【００１９】
本発明の実施形態は、エフェクター細胞の効力およびまたは有効性を、腫瘍内生物学的利用能を増加させることにより増加させる方法であって、方法は組成物を標的組織に直接流入するまたは患者に全身的に注入する工程を含み、組成物は細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種または複数の化合物で処理されたエフェクター、および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる追加的な量の１種または複数の化合物を含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２およびαＶβ３が含まれる。様々な実施形態において、リガンドには、限定されないが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびビトロネクチンが含まれる。
【００２０】
ある特定の実施形態において、化合物は、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｍ1は、ＣＨ2であり、
Ｍ2は、ＣＯであり、
Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、
Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6であり、Ｍ4が存在せずかつＲ12がＣＯＮＲ22Ｒ23であるとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、
Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
により示される。
【００２１】
本発明は、以下の詳細な説明と共に添付の例示的図面を参照することによりさらによく理解することができる。図面中、同様の構成要素には同じ番号を付している。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】フィブロネクチン（ＦＮ）またはＶＣＡＭ−１細胞におけるＡＥＣ１を使用する細胞遊走試験を示すグラフである。
【図２】対照細胞と、処理なし、ペレット形成、ペレット後１回洗浄およびペレット形成後２回洗浄でのＡＥＣ１処理細胞とについての結合した細胞量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明で使用される定義
慣用および通常の意味に加えて、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲における文脈が許容する場合に適用する。
「医薬組成物」は、医薬として哺乳動物に投与するための１つまたは複数の化学物質または医薬として許容されるその塩と適切な担体との混合物を示す。
「細胞治療薬」は、医薬として哺乳動物に投与するための１つもしくは複数の細胞または１つもしくは複数の化学物質もしくは医薬として許容されるその塩と適切な担体との混合物を示す。
「治療有効量」は、処置される障害の１つまたは複数の症状を少なくともある程度和らげる、投与される化合物の量を指す。例えば、疾患の症状を予防、軽減もしくは寛解するためまたは処置される対象の生存を延長させるために有効な化合物の量を指す。
【００２４】
疾患または障害に関して、用語「処置」は、疾患もしくは障害を予防もしくはその発生を遅延すること、疾患または障害の症状もしくは副作用を停止、退行もしくはそれらからの救済を与えること、および／または処置される対象の生存を延長することを指す。
用語「アルキル」は、本明細書で単独でまたは組合せで使用されるとき、飽和炭化水素から１つの水素原子を除去することにより誘導されるＣ1−Ｃ12直鎖または分岐の置換されているまたは置換されていない飽和鎖基を指す。アルキル基の代表的な例には、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
用語「アルケニル」は、単独でまたは組合せで、置換されているもしくは置換されていない直鎖のまたは置換されているもしくは置換されていない分岐鎖の２〜１０個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。そのような基の例には、限定されないが、エテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどが含まれる。
用語「アルキニル」は、単独でまたは組合せで、置換されているもしくは置換されていない直鎖のまたは置換されているもしくは置換されていない分岐鎖の２〜１０個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。そのような基の例には、限定されないが、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが含まれる。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコキシ」を修飾している用語「低級」は、特定の官能基に関するＣ1−Ｃ6単位を指す。例えば、低級アルキルは、Ｃ1−Ｃ6アルキルを意味する。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で単独でまたは組合せで使用されるとき、３〜１０個の炭素原子および１〜３個の環を有する置換されているまたは置換されていない脂肪族環系を指し、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルおよびアダマンチルが特に含まれる。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、または低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。この用語は、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を包含することが意味されている。「シクロアルキル」には、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形が含まれる。さらに、置換基は、架橋二環式系のｅｎｄｏまたはｅｘｏのいずれの位置であってもよい。
【００２６】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で単独でまたは組合せで使用されるとき、４〜８個の炭素原子および１つまたは複数の二重結合を含む環式炭素環を指す。そのようなシクロアルケニル基の例には、限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなどが含まれる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で使用されるとき、低級アルキル基に付加されたシクロアルキル基を指し、限定されないが、シクロヘキシルメチルが含まれる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用されるとき、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを指す。
【００２７】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つのハロゲン置換基、例えば、特に、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが付加されている低級アルキル基を指す。
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組合せで、アルキルエーテル基を指し、ここで用語「アルキル」は、上記で定義された通りである。適切なアルキルエーテル基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
用語「アルケノキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）」は、単独でまたは組合せで、式アルケニル−Ｏ−の基を指し、ただし、この基はエノールエーテルでなく、用語「アルケニル」は上記で定義された通りである。適切なアルケノキシ基の例には、限定されないが、アルキルオキシ、Ｅ−およびＺ−３−メチル−２−プロペンオキシなどが含まれる。
【００２８】
用語「アルキノキシ（ａｌｋｙｎｏｘｙ）」は、単独でまたは組合せで、式アルキニル−Ｏ−の基を指し、ただし、この基は−イノールエーテルでない。適切なアルキノキシ基の例には、限定されないが、プロパルギルオキシ、２−ブチニルオキシなどが含まれる。
用語「カルボキシル」は、本明細書で使用されるとき、−ＣＯ2Ｈを指す。
用語「チオアルコキシ」は、式アルキル−Ｓ−のチオエーテル基を指し、「アルキル」は、上記で定義された通りである。
用語「カルボキシアルデヒド」は、本明細書で使用されるとき、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素である）を指す。
用語「カルボキサミド」は、本明細書で使用されるとき、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（式中、Ｒは、水素、アルキルまたは任意の他の適切な置換基である）を指す。
用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、ＲbＯ−ＲcＯ−（式中、Ｒbは、上記で定義された通りの低級アルキルであり、Ｒcは、アルキレンであり、アルキレンは、−（ＣＨ2）n'−（ｎ’は、１〜６の整数である）である）を指す。アルコキシアルコキシ基の代表的な例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよびｔ−ブトキシメトキシが特に含まれる。
【００２９】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用されるとき、ＲdＮＨ−を指し、（式中、Ｒdは、低級アルキル基、例えば、特にエチルアミノ、ブチルアミノである）。
用語「アルケニルアミノ」は、単独でまたは組合せで、式アルケニル−ＮＨ−または（アルケニル）2Ｎ−の基を指し、用語「アルケニル」は上記で定義された通りであり、ただし、この基はエナミンでない。そのようなアルケニルアミノ基の一例は、アリルアミノ基である。
用語「アルキニルアミノ」は、単独でまたは組合せで、式アルキニル−ＮＨ−または（アルキニル）2Ｎ−の基を指し、用語「アルキニル」は上記で定義された通りであり、ただし、この基はアミンでない。そのようなアルキニルアミノ基の一例は、プロパルギルアミノ基である。
【００３０】
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書で使用されるとき、ＲeＲfＮ−（式中、ＲeおよびＲfは、独立して、低級アルキル、例えばジエチルアミノおよびメチルプロピルアミノから特に選択される）を指す。
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるとき、Ｈ2Ｎ−を指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で使用されるとき、カルボニル基を介して親分子部分に付加された前述で定義した通りのアルコキシル基を指す。アルコキシカルボニルの例には、特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルが含まれる。
【００３１】
用語「アリール」または「芳香族」は、本明細書で単独でまたは組合せで使用されるとき、約６〜１２個の炭素原子を有する置換されているまたは置換されていない炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニル、またはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフトリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルからなる群から選択される複素環式芳香族基などを指す。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、上記で定義された通りの用語「アルキル」を用いる。環は、多様に置換されていてもよい。芳香環は、他の芳香環または非芳香環と縮合して多環式環を形成していてもよく、これらも、本明細書で使用される用語「芳香族」に包含される。
【００３２】
用語「アラルキル」は、単独でまたは組合せで、アリール置換されているアルキル基を指し、ここで用語「アルキル」および「アリール」は上記で定義された通りである。適切なアラルキル基の例には、限定されないが、フェニルメチル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが含まれる。
用語「アラルケニル」は、単独でまたは組合せで、アリール置換されているアルケニル基を指し、ここで用語「アリール」および「アルケニル」は、上記で定義された通りである。
用語「アリールアミノ」は、単独でまたは組合せで、式アリール−ＮＲｇ−の基を指し、「アリール」は上記で定義された通りである。Ｒｇは、特に、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されてもよい。アリールアミノ基の例には、限定されないが、フェニルアミノ（アニリド）、ナフチルアミノ、２−、３−および４−ピリジルアミノなどが含まれる。
【００３３】
用語「ビアリール」は、単独でまたは組合せで、式アリール−アリールの基を指し、用語「アリール」は、上記で定義された通りである。
用語「チオアリール」は、単独でまたは組合せで、式アリール−Ｓ−の基を指し、用語「アリール」は、上記で定義された通りである。チオアリール基の一例は、チオフェニル基である。
用語「アロイル」は、単独でまたは組合せで、式アリール−ＣＯ−の基を指し、用語「アリール」は、上記で定義された通りである。適切な芳香族アシル基の例には、限定されないが、ベンゾイル、４−ハロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが含まれる。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル」は、単独でまたは組合せで、少なくとも１つの環内Ｎ、ＯもしくはＳ原子を含有する非芳香族３〜１０員環を指す。複素環は、縮合アリールであってもよい。複素環は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群から特に選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
用語「アルキルヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるとき、ヘテロシクリル基を介して親分子部分に付加された前述で定義した通りのアルキル基を指す。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で使用されるとき、アルキルを介して親分子部分に付加された前述で定義した通りのヘテロシクリル基を指す。
用語「アミナール」は、本明細書で使用されるとき、構造ＲＣＨ（ＮＨ2）（ＯＨ）のヘミアセタールを指す。
【００３６】
用語「電子求引性」または「電子供与性」は、水素が分子内の同じ位置を占めるとした場合に水素の能力と比較して電子を求引するまたは供与する置換基の能力を指す。これらの用語は当業者に十分理解されており、参照により本明細書に組み込まれるADVANCED ORGANIC CHEMISTRY by J. March, 1985, pp. 16-18において考察されている。電子求引性基には、ハロ、ニトロ、カルボキシル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、アリール、第４級アンモニウム、トリフルオロメチルおよびアリール低級アルカノイルが特に含まれる。電子供与性基には、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプトおよびジスルフィドなどの基が特に含まれる。当業者は、前述の置換基が、異なる化学条件下で電子供与性または電子求引性特性を有しうることを認識する。さらに本発明は、上記で同定した基から選択される任意の置換基の組合せを企図している。
最も好ましい電子供与性または電子求引性の置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボキシアルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、グアニジン、第４級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオおよびアルキルジチオである。
【００３７】
上記用語の使用は、置換されている部分および置換されていない部分を包含することを意味している。置換は、１つまたは複数の基、例えば、アルコール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルまたは先行する段落に記載のいずれかの置換基または直接もしくは適切なリンカーにより結合しているこれらのいずれかの置換基などによるものであってもよい。リンカーは、典型的には、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−の任意の組合せを含有する１〜３原子の短鎖である。環は複数回置換されていてもよい。
【００３８】
用語「哺乳動物」には、ヒトおよび他の動物が含まれる。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用されるとき、窒素、硫黄および酸素を包含する。
用語「アルファ」は、本明細書で使用されるとき、説明されている位置のすぐ隣の位置を示す。
用語「不活性成分」は、本明細書で使用されるとき、不活性成分として通常使用される無害な薬物を示し、例えば、他の薬物の調製において法令（２１ＣＦＲ  ２０１．１１７）の５０２条（ｆ）（１）から免除される着色剤、乳化剤、賦形剤、芳香剤、滑沢剤、保存剤または溶媒を示す。
用語「賦形剤」は、本明細書で使用されるとき、活性薬物または産物以外であって、安全性について適切に評価されており、製造中の薬物送達系の処理を補助するため、安定性、生物学的利用能もしくは患者の忍容性を保護、補足もしくは増強するため、生成物の同定を援助するため、または保存もしくは使用中の薬物送達系の全体的な安全性および有効性（４０  ＣＦＲ  ６３．１２５１）に関する任意の他の寄与因子を増強するために薬物送達系に含まれる任意の物質を意味する。
【００３９】
用語「エフェクター細胞」は、本明細書で使用されるとき、それらの同族腫瘍抗原により活性化されており、がん細胞の除去に関与する細胞を意味する。エフェクター細胞の種類には、以下が含まれうる：１）腫瘍から単離され、ｅｘ  ｖｉｖｏで増殖し、細胞表面マーカー、例えば限定されないがＣＤ８もしくはＣＤ４を保有するリンパ球である腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、２）細胞表面マーカー、例えば限定されないがＣＤ８もしくはＣＤ４を保有する１つもしくは複数の腫瘍抗原に反応するＴ細胞クローン、３）細胞表面マーカー、例えば限定されないがＣＤ８もしくはＣＤ４を保有する腫瘍特異的Ｔ細胞受容体もしくはキメラ抗原受容体を用いて遺伝子的に改変されたＴ細胞、４）特定のまたは複数の腫瘍抗原に反応するナチュラルキラー細胞。
【００４０】
用語「養子Ｔ細胞」は、エフェクター作用が可能なナイーブ（ｎａｉｅｖｅ）Ｔ細胞または活性化Ｔ細胞から誘導されるエフェクター細胞である。
用語「固形腫瘍」は、本明細書で使用されるとき、嚢腫または液体領域を通常含有していない、組織の異常な塊を意味する。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がん）でありうる。様々な種類の固形腫瘍は、腫瘍を形成する細胞の種類によって名付けられている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。
用語「低分子アゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、従来のリガンドではなく、同族リガンド−受容体相互作用の安定剤の同意語である。
【００４１】
本発明で使用される略称
以下の略称が、本明細書で使用される：Ａｃはアセチルであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、６−Ａｈｘ−ＯＨは６−アミノヘキサン酸であり、Ｂｎはベンジルであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ｎＢｕはｎ−ブチルであり、ｎＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであって（他の濃度が記述されていない限り）ヘキサン中１．６Ｍであり、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルであり、ＣＤＩはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、ＣＯＭＵは（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートであり、Ｄａｂは２，４−ジアミノブチリルであり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、ＤＣＥは１，２−ジクロロエタンであり、ＤＣＨＡはジシクロヘキシルアミンであり、ＤＣＭはジクロロメタン（塩化メチレン）であり、ジオキサンは１，４−ジオキサンであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥＤはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、Ｅｔはエチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｆｍｏｃは９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニルであり、Ｇｌｕはグルタミン酸であり、Ｇｌｙはグリシンであり、ＨＢＴＵはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンであり、ｉＰｒはイソプロピルであり、ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、Ｌｙｓはリジンであり、ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、Ｍｅはメチルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、Ｎｌｅはノルロイシンであり、ＮＭＭは４−メチルモルホリンであり、ＮＳＭＣはＮ−スクシンイミジル−Ｎ−メチルカルバメートであり、ＯＡｃはアセテートであり、Ｏｒｎはオルニチンであり、ｐＴｓＯＨはパラ−トルエンスルホン酸であり、Ｐｈはフェニルであり、ＲＴは室温であり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、Ｔｆａはトリフルオロアセチルであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、Ｔｏｌはトルエンであり、Ｔｙｒはチロシンであり、およびＺはベンジルオキシカルボニルである。
【００４２】
同じ４β１−ＶＣＡＭ−１、α４β７／ＭｅｄＣａｍ−１、αＬβ２−ＩＣＡＭ−１がＴ細胞と腫瘍内皮との相互作用を媒介することは公知であるが、Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅらは、かかるＴ細胞ベースの治療法の腫瘍内生物学的利用能を増加させるためのかかる化合物の使用を認識し損ねている。α４β１−ＶＣＡＭ−１を安定化することによる細胞の接着および疑似内皮表面を越える遊走の効力の顕著な改善が直接実証されているにもかかわらず、研究者は、ＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−ｌ−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）などの化合物の使用が、腫瘍内皮を越える遊出を促進することにより、ＡＣＴの効力および有効性を改善するために使用しうることを検討していない。
【００４３】
本発明の実施形態は、インテグリン−リガンド安定剤を含むＴ細胞治療薬、インテグリン−リガンド安定剤でｅｘ  ｖｉｖｏ処理されたＴ細胞治療薬、がんに対するそのようなＴ細胞の使用、インテグリン−リガンド安定剤で患者を処置するための方法、およびＴ細胞治療の抗腫瘍活性を改善するためのＴ細胞治療薬を含む。好ましいインテグリン−リガンド安定剤は、４β１−ＶＣＡＭ−１、α４β７／ＭｅｄＣａｍ−１および／またはαＬβ２−ＩＣＡＭ−１の知見を増強する化合物であり、例えば、ＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−ｌ−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）である。
本発明者は、インテグリン媒介接着を増強させるある特定の低分子化合物またはその混合物が、養子Ｔ細胞療法を増強させるための治療剤として有益でありうることを見出した。これに応じて、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強することができる一群の化合物を合成した。これらの化合物によって標的とされるインテグリンには、限定されないが、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２および／またはαＶβ３が含まれる。対応するリガンドには、限定されないが、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２および／またはビトロネクチンが含まれる。
【００４４】
アゴニスト化合物、インテグリン発現細胞の結合を増強させる代表的な化合物の能力、およびアゴニスト処理細胞の治療適用を、以下でさらに記述する。
本発明の一実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストを含む、養子Ｔ細胞療法のための組成物が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストを含む、ｅｘ  ｖｉｖｏ養子Ｔ細胞療法のための培地用組成物が提供される。
本発明の別の実施形態においては、養子Ｔ細胞の腫瘍内皮細胞への接着を増強するために十分な量の最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストを含む、ｅｘ  ｖｉｖｏ養子Ｔ細胞療法のための培地用組成物が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施形態においては、養子Ｔ細胞療法を増強するために十分な量の最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストでｅｘ  ｖｉｖｏ処理された養子Ｔ細胞を含む組成物。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストでｅｘ  ｖｉｖｏ処理された養子Ｔ細胞を含む組成物であって、細胞は、腫瘍内皮への養子Ｔ細胞治療薬の接着を可能にするための養子Ｔ細胞の注入を行う前に、低分子アゴニストを本質的に含まず、１ｆＭ（１フェムトモルまたは１×１０-15Ｍ）および１００ｎＭ（１００ナノモルまたは１×１０-9Ｍ）未満とする、組成物。
【００４７】
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストを電解質溶液中に含む、養子Ｔ細胞を運ぶための培地用組成物が提供される。代表的な培地には、限定されないが、以下が含まれうる：１）多電解質注射溶液、１型、ＵＳＰ、名目ｐＨ範囲５．５〜８．０、例えば培地は滅菌非発熱性等張性溶液でありうる、２）フェノールレッドを含まない組織培養培地（例えば、ＲＰＭＩ−１６４０［ＲＰＭＩ］）、３）５％ヒト血清アルブミン（ＢａｘｔｅｒもしくはＴａｌｅｃｒｉｓ）および８％デキストラン４０（Ｈｏｓｐｉｒａ）（ＬＭＤ／ＨＳＡ）を含有する生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）を含む最少培地、４）培養および増殖培地、ならびに５）ＭｎＣｌ2またはＭｇＣｌ2を含む任意の等張性溶液。代表的な培地は、細胞または細胞膜の浸透圧安定剤、限定されないが血清または血漿由来のタンパク質（０．５質量％〜５０質量％の量で存在）を含有してもよい。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストを含む、エフェクター細胞の回収のための培地用組成物。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストを含む、養子Ｔ細胞のための組成物。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニスト、培地、ならびに治療有効量の養子Ｔ細胞を含む、投与のための組成物であって、養子Ｔ細胞が親Ｔ細胞から誘導される、組成物。
【００４８】
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニスト、培地、ならびに治療有効量の、連関増強化合物の存在下の養子Ｔ細胞および連関増強化合物の存在下の処理養子Ｔ細胞を含む組成物を、静脈内、動脈内、リンパまたは外リンパ注射によって投与することによる、移植のための方法。
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニスト、培地、ならびに治療有効量の、連関増強化合物の存在下の養子Ｔ細胞および連関増強化合物の存在下の処理養子Ｔ細胞を含む組成物を、静脈内または動脈内注射によって投与することによる、長期移植のための方法であって、ＨＳＣが、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストで前処理されており、養子Ｔ細胞は、動物への注入前に最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストを本質的に含まない、方法。
【００４９】
本発明の別の実施形態においては、注入バッグ、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニスト、連関増強化合物の存在下の養子Ｔ細胞および連関増強化合物の存在下の処理養子Ｔ細胞を運ぶための培地を含む組成物であって、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストを電解質溶液中に含む、組成物が提供される。代表的な培地には、限定されないが、以下が含まれうる：１）多電解質注射溶液、１型、ＵＳＰ、名目ｐＨ範囲５．５〜８．０。そのような培地は、滅菌非発熱性等張性溶液でありうる、２）フェノールレッドを含まない組織培養培地（例えば、ＲＰＭＩ−１６４０［ＲＰＭＩ］）、３）５％ヒト血清アルブミン（ＢａｘｔｅｒもしくはＴａｌｅｃｒｉｓ）および８％デキストラン４０（Ｈｏｓｐｉｒａ）（ＬＭＤ／ＨＳＡ）を含有する生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）を含む最少培地、４）培養および増殖培地、ならびに５）ＭｎＣｌ2またはＭｇＣｌ2を含む任意の等張性溶液。代表的な培地は、細胞または細胞膜の浸透圧安定剤、限定されないが、血清または血漿由来のタンパク質（０．５質量％〜５０質量％の量で存在）を含有してもよい。
【００５０】
本発明の別の実施形態においては、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの低分子アゴニストを含有する注入バッグを含む医療機器であって、最晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）および／またはＬＦＡ−１インテグリンの内在性リガンドへの相互作用を促進する低分子化合物は、不活性成分および／または賦形剤である、医療機器。
本発明の化合物は、インテグリン発現細胞の結合を増強させる能力を有しており、アゴニスト処理細胞の治療適用を以下にさらに説明する。
【００５１】
一般的組成物および方法
本発明の実施形態は、養子Ｔ細胞、および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種または複数の化合物を含む組成物であって、有効量は約１ｆＭから約３００μＭの間であり、組成物は養子Ｔ細胞を使用して処置可能ながんを有する患者を処置するために使用される、組成物に関する。ある特定の実施形態において、がんは、肉腫、癌腫、リンパ腫および白血病である。他の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンは、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２、αＶβ３およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、リガンドは、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ビトロネクチンおよびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｍ1は、ＣＨ2であり；Ｍ2は、ＣＯであり；Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり；Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり；Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6でありかつＭ4が存在しないとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルならびにそれらの混合物または組合せからなる群から選択される）であり；Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり；Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
により示される。他の実施形態において、化合物が有するＲ1は、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2は、アルキルまたはアラルキルであり、Ｍ1は、ＣＨ2であり、Ｍ2は、ＣＯであり、Ｍ3は、存在しないまたはＯもしくはＣＨ2であり、Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ5は、存在しないまたはＯもしくは（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24およびＮＲ21ＣＯＯＲ24からなる群から選択され、Ｍ6は、（ＣＨ2）q、（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）q−アリーレン−（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qからなる群から選択され、ｑおよびｒは、独立して、０〜６の整数であり、Ｒ3は、ＣＯＮＲ13Ｒ14であり、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素および低級アルキルの群から選択され、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる。他の実施形態において、化合物が有するＲ1は、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2は、アルキルまたはアラルキルであり、Ｍ1は、ＣＨ2であり、Ｍ2は、ＳＯ2またはＣＯであり、Ｍ3は、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ5は、存在しないまたは（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｒ11は、存在するとき、水素であり、Ｒ12は、存在するとき、水素、アルキル、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24およびＮＲ21ＣＯＯＲ24からなる群から選択され、Ｍ6は、（ＣＨ2）qまたはＮＲ34（ＣＨ2）qであり、ｑは、０〜６の整数であり、Ｒ3は、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14およびＮＲ15ＳＯ2Ｒ16からなる群から選択され、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ34は、存在するとき、アルキル、アラルキル、ＣＯＲ35およびＳＯ2Ｒ35からなる群から選択され、Ｒ35は、存在するとき、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ34およびＲ35は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり、ただし、Ｍ2がＣＯであるとき、Ｍ6はＮＲ34（ＣＨ2）q（式中、ｑは、０ではない）である。他の実施形態において、化合物は、不活性成分または賦形剤である。他の実施形態において、担体中の有効量は、１ｆＭを超えて１００ｎＭ未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、１ｆＭを超えて５０ｎＭ未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、１ｆＭを超えて２５ｎＭ未満である。
【００５２】
本発明の実施形態は、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる１種または複数の化合物で処理された養子Ｔ細胞を含む処理養子Ｔ細胞を含む組成物であって、がんを有する患者の処置に使用される、組成物に関する。ある特定の実施形態において、がんは、肉腫、癌腫、リンパ腫および白血病である。他の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンは、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２、αＶβ３およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、リガンドは、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ビトロネクチンおよびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｍ1は、ＣＨ2であり；Ｍ2は、ＣＯであり；Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり；Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり；Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6でありかつＭ4が存在しないとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルならびにそれらの混合物または組合せからなる群から選択される）であり；Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり；Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
により示される。他の実施形態において、化合物が有するＲ1は、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2は、アルキルまたはアラルキルであり、Ｍ1は、ＣＨ2であり、Ｍ2は、ＣＯであり、Ｍ3は、存在しないまたはＯもしくはＣＨ2であり、Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ5は、存在しないまたはＯもしくは（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24およびＮＲ21ＣＯＯＲ24からなる群から選択され、Ｍ6は、（ＣＨ2）q、（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）q−アリーレン−（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qからなる群から選択され、ｑおよびｒは、独立して、０〜６の整数であり、Ｒ3は、ＣＯＮＲ13Ｒ14であり、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素および低級アルキルの群から選択され、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる。他の実施形態において、化合物が有するＲ1は、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2は、アルキルまたはアラルキルであり、Ｍ1は、ＣＨ2であり、Ｍ2は、ＳＯ2またはＣＯであり、Ｍ3は、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ5は、存在しないまたは（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｒ11は、存在するとき、水素であり、Ｒ12は、存在するとき、水素、アルキル、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24およびＮＲ21ＣＯＯＲ24からなる群から選択され、Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、またはＮＲ34（ＣＨ2）qであり、ｑは、０〜６の整数であり、Ｒ3は、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14およびＮＲ15ＳＯ2Ｒ16からなる群から選択され、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ34は、存在するとき、アルキル、アラルキル、ＣＯＲ35およびＳＯ2Ｒ35からなる群から選択され、Ｒ35は、存在するとき、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ34およびＲ35は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり、ただし、Ｍ2がＣＯであるとき、Ｍ6はＮＲ34（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０ではない。他の実施形態において、化合物は、不活性成分または賦形剤である。他の実施形態において、担体中の有効濃度は、１ｆＭを超えて１００ｎＭ未満である。他の実施形態において、担体中の有効濃度は、１ｆＭを超えて５０ｎＭ未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、１ｆＭを超えて２５ｎＭ未満である。
【００５３】
本発明の実施形態は、組成物を患者の標的組織に満たすステップを含む方法により養子Ｔ細胞の腫瘍間質への浸潤を増強させるための方法であって、組成物は、養子Ｔ細胞および細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる有効量の１種もしくは複数の化合物を、化合物の有効量が約１ｆＭから約３００μＭの間で存在させて含み、ならびに／または、細胞の、それらのそれぞれのリガンドに対するインテグリン媒介結合を増強させることができる１種もしくは複数の化合物で処理された養子Ｔ細胞を含む処理養子Ｔ細胞を含み、標的組織は固形腫瘍間質であり、患者は、肉腫、癌腫、リンパ腫および白血病であるがんを有する、方法に関する。ある特定の実施形態において、処理養子Ｔ細胞を、化合物の濃度が、約１ｆＭ〜約３００μＭの濃度になるまで、洗浄するステップをさらに含む。他の実施形態において、これらの化合物によって標的とされるインテグリンは、α４β１、α４β７、α５β１、αＬβ２、αＶβ３、それらの混合物または組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、リガンドは、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ビトロネクチンおよびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （１）
［式中、Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｍ1は、ＣＨ2であり；Ｍ2は、ＣＯであり；Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり；Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり；Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6でありかつＭ4は存在しないとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルならびにそれらの混合物または組合せからなる群から選択される）であり；Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり；3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
により示される。特定の実施形態において、化合物が有するＲ1は、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2は、アルキルまたはアラルキルであり、Ｍ1は、ＣＨ2であり、Ｍ2は、ＣＯであり、Ｍ3は、存在しないまたはＯもしくはＣＨ2であり、Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ5は、存在しないまたはＯもしくは（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24およびＮＲ21ＣＯＯＲ24からなる群から選択され、Ｍ6は、（ＣＨ2）q、（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）q−アリーレン−（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qからなる群から選択され、ｑおよびｒは、独立して、０〜６の整数であり、Ｒ3は、ＣＯＮＲ13Ｒ14であり、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素および低級アルキルの群から選択され、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる。特定の実施形態において、化合物が有するＲ1は、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2は、アルキルまたはアラルキルであり、Ｍ1は、ＣＨ2であり、Ｍ2は、ＳＯ2またはＣＯであり、Ｍ3は、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ5は、存在しないまたは（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｒ11は、存在するとき、水素であり、Ｒ12は、存在するとき、水素、アルキル、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24およびＮＲ21ＣＯＯＲ24からなる群から選択され、Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、またはＮＲ34（ＣＨ2）qであり、ｑは、０〜６の整数であり、Ｒ3は、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14およびＮＲ15ＳＯ2Ｒ16からなる群から選択され、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ34は、存在するとき、アルキル、アラルキル、ＣＯＲ35およびＳＯ2Ｒ35からなる群から選択され、Ｒ35は、存在するとき、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ34およびＲ35は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり、ただし、Ｍ2がＣＯであるとき、Ｍ6はＮＲ34（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０ではない。他の実施形態において、化合物は、不活性成分または賦形剤である。他の実施形態において、担体中の有効量は、１ｆＭを超えて１００ｎＭ未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、１ｆＭを超えて５０ｎＭ未満である。他の実施形態において、担体中の有効量は、１ｆＭを超えて２５ｎＭ未満である。
【００５４】
アゴニスト前処理エフェクター細胞
１つまたは複数のインテグリン発現細胞を、本明細書に記載の一般式（Ｉ）を有するアゴニスト化合物で最初に処理（前処理）し、アゴニスト結合インテグリン分子を細胞表面上に形成する。インテグリン発現細胞は、例えば、活性化ＣＤ４＋もしくはＣＤ８  Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞でありうる。一部の場合では、細胞は、インテグリンα４β１、α５β１、α４β７、αｖβ３およびαＬβ２の１つまたは複数を発現する。細胞の処理は、一般に、インテグリン発現細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏでアゴニストに接触させるステップを含む。ほとんどの適用において、アゴニスト化合物は、処理培地中に、約１００ｎＭ〜約３０μＭの範囲の濃度で存在する。一部の場合では、アゴニスト濃度は、約１μＭ〜約１０μＭの範囲である。アゴニストに曝露された後、得られるアゴニスト処理細胞は、同族リガンドへの増強された結合能力を有する。インテグリンは、細胞の表面で発現され、天然に存在しているものでもよくまたは細胞外インテグリン遺伝子を発現するように形質転換された細胞によって遺伝子導入的に発現されるものでもよい。インテグリンが結合するタンパク質または他の同族リガンドは、細胞表面に発現するかまたは細胞外マトリックスの一部である。
【００５５】
前処理エフェクター細胞のインテグリン−結合リガンドへの増強された結合
本明細書に記載されるように、医薬として許容される希釈剤に溶解されたアゴニストは、細胞培養培地もしくは細胞懸濁液に添加され、混合される。得られたアゴニスト処理細胞がインテグリン−結合リガンドまたは結合部位に導入されると、処理細胞が、溶液中または表面もしくは標的組織上の同族リガンドに結合、付着、または接着する。一部の場合では、インテグリン結合タンパク質は、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ１）、フィブロネクチン、粘膜アドレッシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、細胞間接着分子−２（ＩＣＡＭ−２）またはビトロネクチンである。アゴニスト処理の結果として、アゴニスト処理細胞のリガンドへの結合は、アゴニストで処理されていないインテグリン発現細胞の結合と比較して、増強または増加される。一部の場合では、未処理インテグリン発現細胞よりも少なくとも３倍多いアゴニスト処理細胞がリガンド被覆表面に結合される。一部の場合では、未処理細胞よりも最大で３倍多いアゴニスト処理細胞が、インテグリン結合タンパク質に結合される。
【００５６】
前処理細胞のインテグリン−結合リガンド発現組織への増強された保持
細胞の種類、作用機序、またはどのようにそれらが送達されるかにかかわらず、多くの適用に関して、エフェクター細胞が腫瘍間質に遊出されることおよび保持されることが重要である。動物モデルおよび臨床試験で観察される低レベルの細胞保持は、ＡＣＴベースの治療法の進展に対する主要な障害の１つと考えられる。多数のエフェクター細胞が全身的に注射され、体循環に存在するときでさえ、従来の細胞ベースの治療法の使用では、腫瘍間質で検出される注射された細胞は非常に少ない。対照的に、本発明で開示される多くの実施形態は、外来的に送達されるエフェクターの腫瘍内皮を越えて遊出するエフェクター細胞の割合および程度を増加させ、結果的に細胞治療薬の効力および抗腫瘍活性の有効性を向上させる。
【００５７】
哺乳動物のｉｎ  ｖｉｖｏ標的部位における外来的に導入された細胞の保持を増強させる方法は、一般的に、（ａ）インテグリン発現細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏでインテグリンのアゴニストで処理することであって、アゴニストは本明細書に記載の一般式Ｉを有する化合物である、処理すること、（ｂ）アゴニスト処理細胞を哺乳動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏ標的部位に導入すること、および（ｃ）前記導入されたアゴニスト処理細胞を、前記アゴニストで処理されていないインテグリン発現細胞を前記標的部位に導入するとした場合に保持される細胞数と比較して多数で、前記標的部位に残存させることを含む。標的部位には、インテグリン結合タンパク質、例えば、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ１）、フィブロネクチン、粘膜アドレッシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、細胞間接着分子−２（ＩＣＡＭ−２）またはビトロネクチンなどが含まれる。
【００５８】
限定されないが、皮膚、乳房、肺、肝臓、結腸、前立腺、膵臓および脳の固形腫瘍または白血病、リンパ腫もしくはミエローマなどの血液由来のがんを含む、癌性病変への腫瘍内注射により外来的に導入された細胞の保持を増強する方法。
【００５９】
培地組成物
本明細書に記載のｅｘ  ｖｉｖｏ培地生産で使用される化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬として許容される塩の形態で使用されうる。表現「医薬として許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触において不当な毒性、炎症、アレルギー反応などを生じることなく適切に使用され、合理的な利益／リスク比に見合う塩を意味する。医薬として許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge et al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.において、医薬として許容される塩が詳細に記載されている。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで調製されてもよく、または遊離の塩基官能基を適切な有機酸と反応させて別個に調製されてもよい。代表的な酸付加塩には、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。また塩基性窒素含有基は、例えば低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アリールアルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物などの作用剤で第４級化してもよい。それにより、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために用いうる酸の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【００６０】
一部の実施形態において、塩基付加塩は、開示された化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、カルボン酸含有部分と、適切な塩基、例えば、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアンモニアもしくは第１級、第２級もしくは第３級有機アミンとを反応させることにより調製してもよい。医薬として許容される塩には、限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムに基づくカチオンおよびアルミニウム塩など、ならびに非毒性の第４級アンモニアおよびアミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムが特に含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンにはエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
【００６１】
培地組成物中の成分の実際の濃度は、培地と共に処理された細胞治療薬によって媒介される所望の治療応答を達成するために有効な化合物の量が得られるように、特定の患者、組成物、および投与様式に対して変動されうる。選択される濃度レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置される状態の重症度、ならびに処置される患者の状態および以前の薬歴に依存する。しかしながら、化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルから開始して、所望の効果が達成されるまで用量を漸増することは、当該分野における技能の範囲内である。
【００６２】
様々な治療処置のための細胞の生産に使用されるとき、治療有効量の１つまたは複数の開示された化合物は、純粋な形態で用いてもよく、または、そのような形態が存在する場合は、医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ形態で用いてもよい。一部の場合では、化合物は、目的の化合物と組み合わせて１つまたは複数の他の医薬として許容される不活性成分または賦形剤を含有する医薬組成物として投与される。開示された化合物の「治療有効量」という表現は、任意の医学的処置に適用されうる合理的な利益／リスク比で障害を処置する細胞治療薬を生じさせるために十分な化合物の量を意味する。任意の特定の患者に対する化合物および細胞用量の特定の治療有効濃度は、様々な因子、例えば処置される障害および障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事、用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度、処置期間、用いられる特定の化合物と組み合わせてもしくは同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の因子に依存する。例えば、化合物の細胞用量を所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増することは、当該分野における技能の十分な範囲内である。
【００６３】
単独でまたは治療細胞と適当な培地中で組み合わされてヒトまたは下等動物に注入される開示された化合物のｅｘ  ｖｉｖｏ処理培地中の濃度は、１ｆＭ（１フェムトモルまたは１×１０-15Ｍ）から１０μＭ未満の間でありうる。所望される場合には、有効濃度は、投与の目的のために複数回用量に分割されてもよく、結果的に単一の用量組成物が細胞または化合物の一日用量を構成するような量またはその分割量（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅ）を含むものでもよい。
【００６４】
治療細胞と適当な培地中で組み合わされてヒトまたは下等動物に投与される開示された化合物の全一日濃度は、１ｆＭ（１フェムトモルまたは１×１０-15Ｍ）から１０μＭ未満の間でありうる。所望される場合には、有効一日用量は、投与の目的のために複数回用量に分割されてもよく、結果的に、単一の用量組成物が、細胞または曝露する化合物の一日用量を構成するような量またはその分量を含むものでもよい。
【００６５】
非経口注射に適切な組成物には、生理学的に許容される滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳化液、ならびに滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末が含まれてもよい。適切な水溶性および非水溶性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物が含まれる。これらの組成物は、補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などを含有してもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保してもよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることが必要な場合もある。注射用医薬形態の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により行ってもよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはそれらの物質の混合物などを含んでもよい。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
【００６６】
最小の溶解性を有する化合物に関し、一部の場合では、溶解増強剤、例えば、限定されないが、双性イオンリン脂質、非エステル化脂肪酸、モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドなどの界面活性剤を単独でまたは二次界面活性剤との組合せで使用してもよい。
【００６７】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用培地に溶解もしくは分散されうる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌化されてもよい。
【００６８】
一部の実施形態において、一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ｍ1−Ｎ（Ｒ2）−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4−Ｍ5−Ｍ6−Ｒ3    （Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｍ1は、ＣＨ2であり、
Ｍ2は、ＣＯであり、
Ｍ3は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、存在するとき、水素または低級アルキルであり、
Ｍ4は、存在しないまたはＣＨ2であり、
Ｍ5は、（ＣＲ11Ｒ12）（式中、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、ＣＯＯＲ24、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3がＮＲ6であり、Ｍ4が存在せずかつＲ12がＣＯＮＲ22Ｒ23であるとき、Ｒ23は１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピルでなく、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｍ6は、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、
Ｒ3は、水素、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる］
を有する化合物が提供される。
【００６９】
一部の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｓ，１０Ｒ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−７−メチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−９−メチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；エチル（６Ｓ，１０Ｒ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−７−メチル−３，８−ジオキソ−１−（−２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニル−メチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−２−メチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｓ）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，−９−トリアザドデカン−１２−オエート；（２Ｓ）−２−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝ヘキシルビス（２−チエニルメチル）カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１０−フェニル−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝アミノ）ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−｛［（３−メトキシプロピル）カルバモイル］アミノ｝ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ］ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−［（イソプロピルカルバモイル）アミノ］ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−［（メチルカルバモイル）アミノ］ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；メチル（９Ｓ，１３Ｓ）−１３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−１５−オエート；（２Ｓ）−２−アセトアミドヘキシルビス（２−チエニルメチル）カルバメート；メチル（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［（２Ｓ）−２−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝ヘキサノイル］アミノ｝プロパノエート；メチル（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝ヘキサノイル］アミノ｝プロパノエート；メチル（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝ヘキサノイル］アミノ｝プロパノエート；メチル（６Ｒ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｒ，１０Ｒ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（２Ｓ）−２−｛［ビス（２−チエニルメチル）−カルバモイル］アミノ｝ヘキサノエート；メチル（２Ｒ）−２−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝ヘキサノエート；３−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−２−イル］−１，１−ビス（２−チエニルメチル）尿素；３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシヘキサン−２−イル］−１，１−ビス（２−チエニルメチル）尿素；メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝ヘキサノエート；メチル｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］（メチル）アミノ｝アセテート；メチル｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝アセテート；メチル｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］（ブチル）アミノ｝アセテート；３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ビス（２−チエニルメチル）尿素；メチル（２Ｒ）−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝（フェニル）アセテート；ｔｅｒｔ−ブチル｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝アセテート；ｔｅｒｔ−ブチル｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］（ブチル）アミノ｝アセテート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−｛［ビス（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ｝−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−２−（４−メトキシベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−３，８−ジオキソ−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝アミノ）ヘキシルビス（４−メトキシベンジル）カルバメート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルジベンジルカルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ベンジル−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−フェニル−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（４−メチルベンジル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−２−（４−メチルベンジル）−１−（４−メチルフェニル）−３，８−ジオキソ−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（４−クロロベンジル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−３，８−ジオキソ−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル（４−ブロモベンジル）（２−チエニルメチル）カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−２−（４−アジドベンジル（ａｚｉｄｏｏｂｅｎｚｙｌ））−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルフェニル（２−チエニルメチル）カルバメート；メチル（６Ｓ，１００Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−２−フェニル−１−（２−チエニル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（３−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（３−チエニル−）−２−（３−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［ブチル（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキシル］カルバメート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルブチル（２−チエニルメチル）カルバメート；メチル（３Ｓ，７Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−ブチル−５，１０−ジオキソ−［１−（２−チエニルメチル）−９−オキサ−４，６，１１−トリアザペンタデカン−１−オエート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［（２−メトキシエチル）（２−チエニル−メチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキシル］カルバメート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル（２−メトキシエチル）（２−チエニルメチル）−カルバメート；メチル（９Ｓ，１３Ｓ）−１３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−ブチル−６，１１−ジオキソ−５−（−２−チエニルメチル）−２，７−ジオキサ−５，１０，１２−トリアザペンタデカン−１５−オエート；（２Ｓ）−２−［（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバモイル）アミノ］ヘキシル（２−メトキシエチル）（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモベンジル）カルバモイル］アミノ｝ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−｛［（４−アジドベンジル）カルバモイル］アミノ｝ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］チオ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；およびメチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−チア−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートからなる群から選択される。
【００７０】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００７１】
一部の実施形態において、一般式（Ｉ）を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2が、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｍ1が、ＣＨ2であり、Ｍ2が、ＣＯであり、Ｍ3が、存在せず、Ｍ4が、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ5が、（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｍ6が、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、ＳＣＯＲ24、ＳＲ24、Ｎ3、ＣＮおよびＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24からなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルまたはアラルキルからなる群から選択され、Ｒ23は、存在するとき、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アラルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、Ｒ24は、存在するとき、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｍ3およびＭ4が存在しないとき、Ｒ12は下記式
【化２】
2017521435.tif 000004
（式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ26−からなる群から選択され、Ｅは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ27−からなる群から選択され、Ｊは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ28−からなる群から選択され、Ｔは、ＣＯおよび（ＣＨ2）bからなる群から選択され、ここで、ｂは、ゼロから３の整数であり、Ｌは、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ29−からなる群から選択され、ここで、ｎは、ゼロから３の整数であり、Ｍは、ＣＲ30Ｒ31および（ＣＨ2）uｕからなる群から選択され、ここで、ｕは、ゼロまたは１の整数であり、Ｘは、ＣＯ2Ｂ、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＯＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮＨＣＯＲ32、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ33、オキサゾリル、テトラゾリルおよび水素からなる群から選択され、Ｂ、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32およびＲ33は、独立して、水素、ハロゲン  アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、脂肪族アシル、−−ＣＦ3、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノ、ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ）、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ）、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＯＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリック、ヘテロシクリックアルキル、スルホニル、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよびＣＯＮＨ（ベンジル）、からなる群から選択され、ここで、Ｂ、Ｘ、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、置換されていないまたは少なくとも１つの電子供与性もしくは電子求引性基で置換されている）でなく、Ｒ3が、水素、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、アルキル、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、グアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）およびアリールの群から選択され、ここで、Ｒ13およびＲ15は、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ14およびＲ16は、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ3が水素、アルキルまたはアリールであるとき、Ｒ12は水素でなく、ただし、Ｒ1がフェニルであるとき、Ｒ3はベンジルオキシカルボニルアミノであり、Ｒ12は水素であり、Ｒ2は、２−メトキシベンジルでなく、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる、化合物が提供される。
【００７２】
一部の実施形態において、化合物は、（２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；メチル（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛３−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｒ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；（２Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル｛（５Ｓ）−５−アセトアミド−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；（２Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル｛（５Ｓ）−５−（ベンゾイルアミノ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；（２Ｓ）−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；２−［（フェニルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；２−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；（２Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−（｛［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（３−メトキシベンジル）（２−チエニル−メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（３−メトキシベンジル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（３−メトキシベンジル）（２−チエニル−メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｒ）−６−［ビス（３−メトキシベンジル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−｛［２−（２−チエニル）エチル］（−２−チエニルメチル）アミノ｝ヘキシル］カルバメート；ベンジル［（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−｛［２−（２−チエニル）エチル］（−２−チエニルメチル）アミノ｝ヘキシル］カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（ジベンジルアミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（４−ニトロベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（４−ニトロベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−［（４−アミノベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−６−｛［（ベンジルオキシ）−カルボニル］アミノ｝−１−オキソヘキサン−２−イル］カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−［（４−アミノベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−６−｛［（ベンジルオキシ）−カルボニル］アミノ｝−１−オキソヘキサン−２−イル］カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［ブチル（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）（−２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−［（ピリジン−３−イルメチル）（−２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソ−６−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−６−アセトアミド−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソ−６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソ−６−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］ヘキサン−２−イル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソ−６−［（フェニルスルホニル）アミノ］ヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソ−６−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］ヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソ−６−［（２−チエニルアセチル）アミノ］ヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソ−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−６−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−６−［ベンジル（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］カルバメート；メチル（４Ｓ）−５−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタノエート；ベンジル｛（３Ｓ）−４−［ビス（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート；ベンジル｛（４Ｓ）−５−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝メチルカルバメート；Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）−６−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ヘキサンアミド；Ｎ−｛６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝チオフェン−２−カルボキサミド；Ｎ−｛６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝チオフェン−２−カルボキサミド；６−［ベンジル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；６−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；６−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；Ｎ−｛６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド；６−［（３−メトキシベンジル）（２−チエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；６−［（ベンジルスルホニル）（３−メトキシベンジル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル｛６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［ビス（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート；メチル（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキサノエート；（２Ｓ）−２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［アセチル（メチル）アミノ］−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イルアセテート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−６−［ベンジル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−｛ビス［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−｛（２−チエニルメチル）［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ヘキシル］カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−｛（２−チエニルメチル）［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキシル］カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−（２−チエニルメチル）アミノ｝−６−オキソヘキシル］カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；Ｎ−｛６−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド；Ｎ−｛６−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド；Ｎ−｛６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；６−［（３−メトキシベンジル）（２−チエニルアセチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート；メチル（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛４−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；６−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサンアミド；６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）ヘキサンアミド；３−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ブチルカルバメート；３−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］（ブチル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；３−｛ブチル［（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ブタンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）−３−｛［（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝プロパンアミド；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−ヒドロキシ−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−シアノ−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｒ）−５−アジド−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；Ｓ−｛（２Ｒ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝エタンチオエート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−（｛［（４−ブロモベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル］カルバメート；４−アジドベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［（４−ブロモベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−［（４−アジドベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−６−｛［（ベンジルオキシ）−カルボニル］アミノ｝−１−オキソヘキサン−２−イル］カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［（４−ブロモベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル−｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（３−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；およびベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（シクロプロピルメチル）（２−チエン−イルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメートからなる群から選択される。
【００７３】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００７４】
一部の実施形態において、一般式（Ｉ）を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2が、アラルキルおよびアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ1がアルキルであるとき、Ｒ2はアラルキルであり、Ｍ1が、ＣＯまたはＳＯ2であり、ただし、Ｍ1がＳＯ2であり、Ｒ1がフェニル、４−メチルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルであるとき、Ｒ2はアルキル、２−フェネチル、ベンジルまたは２−メトキシ−２−オキソエチルでなく、Ｍ1がＣＯであり、Ｒ1が２−フリル、４−ピリジルまたは３，５−ジニトロフェニルであるとき、Ｒ2はアルキル、ベンジルまたは２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチルでなく、Ｍ2が、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ3およびＭ4が、存在せず、Ｍ5が、（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＣＯＯＲ24、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、ｓは、１〜６の整数であり、Ｍ6が、（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、Ｒ3が、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14およびＮＲ15ＳＯ2Ｒ16からなる群から選択され、Ｒ13、Ｒ21およびＲ22は、存在するとき、独立して、水素および低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ23およびＲ24は、存在するとき、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる、化合物が提供される。
【００７５】
一部の実施形態において、化合物は、メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［ベンジル（２−チエニルスルホニル）アミノ］ヘキサノエート；メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［ベンジル（フェニルスルホニル）アミノ］−ヘキサノエート；メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（２−チエニルカルボニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキサノエート；メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（２−チエニルアセチル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキサノエート；メチル（２Ｓ）−２−［ベンジル（イソブチルスルホニル）アミノ］−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（２−チエニルメチル）（２−チエニル−スルホニル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（２−チエニルアセチル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（メチルスルホニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（フェニルスルホニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（２−チエニルカルボニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；Ｎ，Ｎ’−ヘプタン−１，７−ジイルビス［Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンズアミド］；Ｎ，Ｎ’−ヘプタン−１，７−ジイルビス［Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド］；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−（２−チエニルメチル）アミノ｝ヘキシル］カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（４−メトキシベンゾイル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；Ｎ，Ｎ’−ヘキサン−１，６−ジイルビス［Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド］；Ｎ，Ｎ’−ヘキサン−１，６−ジイルビス［Ｎ−（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド］；ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（４−メトキシベンジル）（２−チエニルスルホニル）アミノ］ペンチル｝カルバメート；Ｎ，Ｎ’−ペンタン−１，５−ジイルビス［Ｎ−（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−スルホンアミド］；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−−｛５−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ペンチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（２−チエニルカルボニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ペンチル｝カルバメート；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−｛５−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］ペンチル｝チオフェン−２−カルボキサミド；およびＮ，Ｎ’−ペンタン−１，５−ジイルビス［Ｎ−（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド］からなる群から選択される。
【００７６】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００７７】
一部の実施形態において、一般式（Ｉ）を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2が、アルキルまたはアラルキルであり、Ｍ1が、ＣＨ2であり、Ｍ2が、ＣＯであり、Ｍ3が、存在しないまたはＯもしくはＣＨ2であり、Ｍ4が、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ5が、存在しないまたはＯもしくは（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｒ11は、水素であり、Ｒ12は、水素、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24およびＮＲ21ＣＯＯＲ24からなる群から選択され、Ｍ6が、（ＣＨ2）q、（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）q−アリーレン−（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qからなる群から選択され、ここで、ｑおよびｒは、独立して、０〜６の整数であり、Ｒ3が、ＣＯＮＲ13Ｒ14であり、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素および低級アルキルの群から選択され、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24は存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかでありうる、化合物が選択される。
【００７８】
一部の実施形態において、化合物は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ’−［２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（３−メトキシベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ヘキサンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）ヘキサンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−メトキシベンジル）ヘキサンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ヘプタンジアミド；２，２’−（１，３−フェニレン）ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド］；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）ヘプタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）オクタンジアミド；（３Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ヘキサ−３−エンジアミド；２，２’−オキシビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド］；３−オキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４，７，１０−トリオキサ−２−アザドデカン−１２−イルビス（２−チエニルメチル）カルバメート；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）スクシンアミドエタン−１，２−ジイルビス［ビス（２−チエニルメチル）カルバメート］；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）オクタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；２，２’−（１，４−フェニレン）ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド］；８−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）キノリン−２−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ’−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンジアミド；およびｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１，６−ビス［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル｝カルバメートからなる群から選択される。
【００７９】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００８０】
一部の実施形態において、一般式（Ｉ）を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ2が、アルキルまたはアラルキルであり、Ｍ1が、ＣＨ2であり、Ｍ2は、ＳＯ2またはＣＯであり、Ｍ3が、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ4が、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｍ5が、存在しないまたは（ＣＲ11Ｒ12）であり、Ｒ11は、存在するとき、水素であり、Ｒ12は、存在するとき、水素、アルキル、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24およびＮＲ21ＣＯＯＲ24からなる群から選択され、Ｍ6が、（ＣＨ2）q、またはＮＲ34（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０〜６の整数であり、Ｒ3が、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14およびＮＲ15ＳＯ2Ｒ16からなる群から選択され、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ34は、存在するとき、アルキル、アラルキル、ＣＯＲ35およびＳＯ2Ｒ35からなる群から選択され、ここで、Ｒ35は、存在するとき、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ34およびＲ35は、存在するとき、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（アラルキル）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、−ＮＨＳＯ2（アラルキル）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、および−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）、からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかであり、ただし、Ｍ2がＣＯであるとき、Ｍ6はＮＲ34（ＣＨ2）qであり、ここで、ｑは、０ではない、化合物が提供される。
【００８１】
一部の実施形態において、化合物は、Ｎ−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；２−｛ブチル［（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）エタンスルホンアミド；２−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］（ブチル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）エタンスルホンアミド；Ｎ−｛３−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］プロピル｝−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−スルホンアミド；２−［（メチルスルホニル）（２−チエニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）エタンスルホンアミド；２−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）エタンスルホンアミド；Ｎ−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド；Ｎ−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝チオフェン−２−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）−２−｛［（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝エタンスルホンアミド；２−（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；３−［｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝（ブチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；２−［｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；２−［｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝（ブチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；３−（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；３−（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパンアミド；３−（｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；３−［｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；３−［｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル］エチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−（｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；２−（アセチル｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；および２−（アセチル｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニル−メチル）アセトアミドからなる群から選択される。
【００８２】
一部の実施形態において、化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（シクロプロピルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルジイソブチルカルバメート；メチル（８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−ブチル−４−イソブチル−２−メチル−５，１０−−ジオキソ−６−オキサ−４，９，１１−トリアザテトラデカン−１４−オエート；およびベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−］−６−オキソヘキシル｝カルバメートからなる群から選択される。
【００８３】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００８４】
ある特定の実施形態によれば、上記の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００８５】
ある特定の実施形態によれば、インテグリン発現細胞を処理する方法が提供される。インテグリンは、例えば、α４β１、α５β１、α４β７、αｖβ３およびαＬβ２の１つまたは複数でありうる。一部の実施形態において、インテグリン発現細胞を処置する方法は、少なくとも１つのインテグリン発現細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで前記インテグリンのアゴニストと接触させるステップを含み、前記アゴニストは、一般式（Ｉ）を有する化合物であって、式中、Ｒ1およびＲ2が、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、Ｍ1およびＭ2の一方がＣＯまたはＳＯ2であり、他方が（ＣＲ4Ｒ5）lであり、ただし、Ｍ2がＣＯであるとき、Ｍ3はＯ、Ｓ、ＮＲ6または（ＣＲ7Ｒ）mであり、ただし、Ｍ2がＳＯ2または（ＣＲ4Ｒ5）lであるとき、Ｍ3は（ＣＲ7Ｒ8）mであり、Ｍ4が、存在しないまたは（ＣＲ9Ｒ10）nであり、Ｍ5が、存在しないまたはＯもしくは（ＣＲ11Ｒ12）pであり、Ｍ6が、存在しないまたは（ＣＨ2）q、（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）q−アリーレン−（ＣＨ2）r、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qおよびＮＲ34（ＣＨ2）qからなる群から選択され、Ｒ3が、水素、ＯＨ、ＯＲ16、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、ＯＣＯＲ16、ＣＯＯＲ16、アルキル、アリール、アラルキル、ＳＲ16、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルおよびグアニジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）からなる群から選択され、Ｒ34は、存在するとき、アルキル、アラルキル、ＣＯＲ35およびＳＯ2Ｒ35からなる群から選択され、Ｒ35は、存在するとき、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ12は、存在するとき、水素、アルキル、ＯＨ、Ｎ3、ＣＮ、ＮＲ21ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＮＲ21ＣＯＲ24、ＮＲ21ＣＯＯＲ24、ＮＲ21ＳＯ2Ｒ24、ＣＯＮＲ22Ｒ23、ＣＯＯＲ24、ＯＣＯＲ24、ＯＲ24、ＳＣＯＲ24、ＳＲ24、アジド、ＣＮ、およびＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）sＲ24、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ15、およびＲ21、からなる群から選択され、それぞれ、存在するとき、独立して、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ、存在するとき、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され、ｌ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜１の整数であり、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０〜６の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ34およびＲ35はそれぞれ、存在するとき、独立して、置換されていないまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、化合物である。
【００８６】
ある特定の実施形態によれば、細胞のインテグリン結合リガンドへの結合を増強する方法であって、インテグリン発現細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで上記インテグリンのアゴニストで処理するステップであり、前記インテグリンがα４β１、α５β１、α４β７、αｖβ３およびαＬβ２からなる群から選択される、ステップと、処理細胞をインテグリン−結合リガンドと接触させるステップとを含む、方法が提供される。
【００８７】
一部の実施形態において、上記方法で利用されるインテグリンのアゴニストは、メチル（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛（２Ｒ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；メチル（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛（２Ｒ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［ビス（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；メチル（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛（２Ｒ）−１−［ビス（チオフェン−２−イル−メチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；メチル（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；メチル（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；メチル（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；メチル（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝（メチル）カルバモイル］アミノ｝プロパノエート；メチル（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝（メチル）カルバモイル］アミノ｝プロパノエート；メチル（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；メチル（２Ｒ）−［（｛（２Ｓ）−１−［ビス（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］（フェニル）エタノエート；メチル−３−［（｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；（２Ｓ）−２−［（イソプロピルカルバモイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−［（メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｒ）−２−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；（２Ｓ）−２−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル［（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソ−５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝ヘキシル］カルバメート；（２Ｓ）−２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−（｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（−２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−（｛［３−（モルホリン−４−イル）ベンジル］カルバモイル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−｛［（４−ヒドロキシベンジル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］カルバモイル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル［（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−（｛［３−（モルホリン−４−イル）ベンジル］カルバモイル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝カルバモイル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ベンジル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−（ブチリルアミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート；およびベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（３−フェノキシプロパノイル）アミノ］ヘキシル｝カルバメートからなる群から選択される化合物である。
【００８８】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００８９】
他の実施形態において、細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強する方法に使用されるインテグリンアゴニストは、一般式（Ｉ）を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ2が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、Ｍ1が、ＣＨ2であり、Ｍ2が、ＳＯ2であり、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5およびＭ6が、独立して、存在しないまたはＣＨ2であり、Ｒ3が、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、−ＮＨＣＯ（ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ2（アルキル）、−ＮＨＳＯ2（アリール）、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、−ＯＣＯ（アルキルアミノ）、または−ＯＣＯ（ジアルキルアミノ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているかのいずれかである、化合物からなる群から選択される。
【００９０】
一部のさらなる実施形態によれば、細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強する方法で使用されるインテグリンアゴニストは、Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；１−フェニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）メタンスルホンアミド；２−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）プロパン−２−スルホンアミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジベンジルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；−（２−メトキシエチル）−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（３−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）チオフェン−２−スルホンアミド；２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（２−フリルメチル）−（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（２−フリルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−スルホンアミド；メチル−３−［ビス（３−メトキシベンジル）スルファモイル］チオフェン−２−カルボキシレート；２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メトキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−フェニル−（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−−フェニルベンゼンスルホンアミド；３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパン−１−スルホンアミド；４−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；２−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミド；および３−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される。
【００９１】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００９２】
他の実施形態において、細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強する方法であって、前記インテグリンのアゴニストが、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−７−メチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；（２Ｓ）−２−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝ヘキシル−ビス（２−チエニルメチル）カルバメート；メチル（６Ｓ，１００Ｓ）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１０−フェニル−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；（２Ｓ）−２−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］ヘキシルビス（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝アミノ）ヘキシルビス（２−チエニルメチル）カルバメート；メチル（６Ｓ，１００Ｒ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；メチル（９Ｓ，１３Ｓ）−１３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−１５−オエート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］（ブチル）アミノ｝アセテート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−｛［ビス（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ｝−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−２−（４−メトキシベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−３，８−ジオキソ−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝アミノ）ヘキシル−ビス（４−メトキシベンジル）カルバメート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルジベンジルカルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ベンジル−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−フェニル−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（４−メチルベンジル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート−メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−２−（４−メチルベンジル）−１−（４−メチルフェニル）−３，８−ジオキソ−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（４−クロロベンジル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−−クロロフェニル）−３，８−ジオキソ−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（４−ブロモベンジル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−２−（４−アジドベンジル（ａｚｉｄｏｏｂｅｎｚｙｌ））−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルフェニル（２−チエニルメチル）カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−２−フェニル−１−（２−チエニル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（３−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（３−チエニル）−２−（３−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［ブチル（２−チエニルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキシル］カルバメート；（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルブチル（２−チエニルメチル）カルバメート；メチル（３Ｓ，７Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−ブチル−５，１０−ジオキソ−１１−（２−チエニルメチル）−９−オキサ−４，６，１１−トリアザペンタデカン−１−オエート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［（２−メトキシエチル）（２−チエニル−メチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキシル］カルバメート；（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモベンジル）カルバモイル］アミノ｝ヘキシルビス（２−チエニルメチル）カルバメート；（２Ｓ）−２−｛［（４−アジドベンジル）カルバモイル］アミノ｝ヘキシルビス（２−チエニルメチル）カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］チオ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；およびメチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−チア−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートからなる群から選択される化合物である、方法が提供される。
【００９３】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００９４】
一部の実施形態において、細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強する方法であって、インテグリンのアゴニストが、ベンジル｛（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（３−メトキシベンジル）（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｒ）−６−［ビス（３−メトキシベンジル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−［（ピリジン−３−イルメチル）（−２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；（２Ｓ）−２−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；（２Ｓ）−２−（｛［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル｛（５Ｒ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソ−５−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１−オキソ−６−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ヘキサン−２−イル｝カルバメート；６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；６−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；ベンジル｛（４Ｓ）−５−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−｛（２−チエニルメチル）［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ヘキシル］カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−６−｛（２−チエニルメチル）［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキシル］カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−（２−チエニルメチル）アミノ｝−６−オキソヘキシル］カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；Ｎ−｛６−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド；Ｎ−｛６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；６−［（３−メトキシベンジル）（２−チエニルアセチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンアミド；メチル（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛４−［ビス（２−チエニルメチル−）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバモイル）アミノ］プロパノエート；６−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサンアミド；３−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；３−｛ブチル［（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；ベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−５−シアノ−６−オキソヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｒ）−５−アジド−６−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート；およびベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（３−チエニルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメートからなる群から選択される化合物である、方法が提供される。
【００９５】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００９６】
他の実施形態において、細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強する方法であって、インテグリンのアゴニストが、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（３−メトキシベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ヘキサンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−メトキシベンジル）ヘキサンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）ヘキサンジアミド；（３Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ヘキサ−３−エンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ペンタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）ペンタンジアミド；２，２’−オキシビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド］；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）オクタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ヘプタンジアミド；３−オキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４，７，１０−トリオキサ−２−アザドデカン−１２−イルビス（２−チエニルメチル）カルバメート；２，２’−（１，３−フェニレン）ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド］；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）ヘプタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）スクシンアミドエタン−１，２−ジイルビス［ビス（２−チエニルメチル）カルバメート］；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メトキシベンジル）オクタンジアミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ピリジン−３，５−ジカルボキサミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサミド；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−チエニルメチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；２，２’−（１，４−フェニレン）ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド］；およびＮ，Ｎ’−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−チエニルメチル）ヘキサンジアミドからなる群から選択される化合物である、方法が提供される。
【００９７】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【００９８】
別の実施形態において、インテグリン発現細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強する方法は、メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［ベンジル（フェニルスルホニル）アミノ］−ヘキサノエート；メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［ベンジル（２−チエニルスルホニル）アミノ］ヘキサノエート；メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（２−チエニルアセチル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキサノエート；メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（２−チエニルカルボニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキサノエート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（２−チエニルメチル）（２−チエニルスルホニル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（フェニルスルホニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（２−チエニルアセチル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（メチルスルホニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（２−チエニルカルボニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；ベンジル［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−（２−チエニルメチル）アミノ｝ヘキシル］カルバメート；ベンジル｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［（４−メトキシベンゾイル）（２−チエニルメチル）アミノ］ヘキシル｝カルバメート；Ｎ，Ｎ’−ヘプタン−１，７−ジイルビス［Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド］；Ｎ，Ｎ’−ヘプタン−１，７−ジイルビス［Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンズアミド；Ｎ，Ｎ’−ヘキサン−１，６−ジイルビス［Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド］；Ｎ，Ｎ’−ヘキサン−１，６−ジイルビス［Ｎ−（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド］；ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（４−メトキシベンジル）（２−チエニルスルホニル）アミノ］ペンチル｝カルバメート；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−｛５−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ペンチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１，６−ビス［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−１，６−ジオキソヘキサン−２−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（２−チエニルカルボニル）（２−チエニルメチル）アミノ］ペンチル｝カルバメート；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−｛５−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］ペンチル｝チオフェン−２−カルボキサミド；およびＮ，Ｎ’−ペンタン−１，５−ジイルビス［Ｎ−（３−メトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド］からなる群から選択されるインテグリンアゴニスト化合物を利用する。
【００９９】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【０１００】
さらなる実施形態において、インテグリン発現細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強する方法は、Ｎ−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）チオフェン−２−カルボキサミド；２−｛ブチル［（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）エタンスルホンアミド；２−［（メチルスルホニル）（２−チエニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）エタンスルホンアミド；２−｛［ビス（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）エタンスルホンアミド；Ｎ−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝−２−（２−チエニル）アセトアミド；Ｎ−｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝チオフェン−２−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）−２−｛［（２−チエニルメチル）カルバモイル］アミノ｝エタンスルホンアミド；２−（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；３−［｛２−［ビス（２−チエニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝（ブチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；２−［｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；３−（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）プロパンアミド；３−（｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパンアミド；２−（アセチル｛２−［ビス（２−チエニルメチル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミド；および２−（アセチル｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル］エチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−チエニルメチル）アセトアミドからなる群から選択されるインテグリンアゴニスト化合物を利用する。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【０１０２】
一部の実施形態において、細胞のインテグリン−結合リガンドへの結合を増強する方法であって、前記インテグリンのアゴニストが、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛［ビス（シクロプロピルメチル）カルバモイル］オキシ｝ヘキサン−２−イル］カルバメート；（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシルジイソブチルカルバメート；メチル（８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ブチル−４−イソブチル−２−メチル−５，１０−ジオキソ−６−オキサ−４，９，１１−トリアザテトラデカン−１４−オエート；およびベンジル｛（５Ｓ）−６−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（ａｒｂａｍａｔｅ）からなる群から選択される化合物である、方法が提供される。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、化合物は、メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートである。
【０１０４】
発明の実験
（例１）
ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１およびＭＡｄＣａｍ−１によって媒介される、エフェクター細胞および内皮細胞の、それぞれのインテグリン受容体化合物、例えばＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−ｌ−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）への接着増強の実証は、Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅらの図３、５、８におけるＪｕｒｋａｔ細胞株の使用を参照することによって含める。
エフェクターＴ細胞機能の根本的役割は、宿主としてこの白血病Ｔ細胞株を使用したシグナル伝達の洞察をベースとしてきた（Abraham and Weiss, 2004）。Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅらの文献は、本件優先日前に公開されているが、ＡＣＴのための改善された組成物および方法を生み出す新規な手段を実行に移す知見が、著者自身およびそこで引用されている研究（Isreali-Roseberg et al, 2014, Galetti, et al. 2014, Wang et al. 2014, and Sishido et al. 2014）によって認識されていないことは明らかである。
【０１０５】
Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅらは、疑似内皮表面を越えるＪｕｒｋａｔ細胞の動きを模すために遊走アッセイを使用し、内皮または造血幹細胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍｓ）の損傷心臓組織への遊出をモデル化するために間質（ｓｔｏｍａｌ）走化性因子を使用した。この系で認識されていない特徴は、体循環から腫瘍間質（ｓｔｏｍａ）へのエフェクターＴ細胞の遊出をより高い忠実度で直接的に模すということである。
【０１０６】
この系では、間質走化性物質の刺激の存在下でＪｕｒｋａｔ細胞のＶＣＭ−１被覆表面を越える遊走の程度を測定した。遊走アッセイは、３μＭの孔径のＴｒａｎｓｗｅｌｌ（２４ウェル、Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）で実施した。上部チャンバーは、ＴＢＳ  ５０ｍＬ中の３ｍｇ／ｍＬのフィブロネクチン（ＦＮ）または１０ｍｇ／ｍＬのＶＣＡＭ−１を用いて４℃で終夜プレコートし、次いで２％のＢＳＡを用いて室温で１時間ブロックした。リガンド濃度は≦５％である。遊走培地（１％のＦＢＳ、１００ユニット／ｍＬのペニシリン、および１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ−１６４０）で洗浄した後、上部チャンバーにＪｕｒｋａｔ細胞（２×１０5細胞）を１６０ｍＬの遊走培地中で充填した。下部チャンバーには、走化を誘導するために１０ｍｇ／ｍＬの間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１ａ）を補足した６００ｍＬの遊走培地を含有させた。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、示された濃度のビヒクル（１％ＤＭＳＯ）またはＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）と、上部チャンバーに添加する直前に混合した。３７℃、５％ＣＯ2で４時間インキュベーションした後、上部チャンバーを除去し、下部チャンバー中の細胞を回収し、血球計数器で計数した。結果は、ＳＤＦ−１単独に対する遊走した全細胞数±Ｓ．Ｄ．*、ｐ＜０．０５として表す。
【０１０７】
固形腫瘍に対するこの遊走モデルの文脈で本発明者が再定義したように、これらの系には、内皮を越え、腫瘍間質に入るエフェクター細胞の接着および遊出にとって重要な固形腫瘍脈管床の必須要素を刺激する３つの重要な実験的要素が存在する：
１．  Ｊｕｒｋａｔ細胞は、養子細胞療法で潜在的に使用される活性化Ｔ細胞の代表例である。Ｔ細胞受容体シグナル伝達およびエフェクター機能への根本的洞察の多くは、宿主としての形質転換されたＴ細胞株に基づいている。最もよく知られたモデル系は、このＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞株（Abraham and Weiss, 2004）である。Ｊｕｒｋａｔ細胞は、ナイーブＴ細胞の活性化Ｔ細胞と同様に、ＶＬＡ−４を高親和性状態で構成的に発現する。
２．  疑似内皮表面のモデルで使用されるリガンドＶＣＡＭ−１の濃度は、疑似間質への最大遊走を促進するには不十分である。ＶＬＡ−４ならびにＩＣＡＭ−１およびＭＡｄＣａｍ−１は、固形腫瘍の内皮細胞において下方調節されていることが公知であり、エフェクター細胞の接着、遊出の程度の減少となりえ、エフェクター細胞の腫瘍間質内への腫瘍内生物学的利用能の低下をもたらす。
２．  ＳＤＦ−１は、線維芽細胞と関連して乳癌などの固形腫瘍の間質で見られる線維芽細胞より分泌される公知の走化性物質である（Orimo et al, 2005）．
【０１０８】
この文脈に関して図１に示されるように、ＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）によって誘導される２倍の遊走増加は、化合物が、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１によって媒介されるエフェクターＴ細胞の堅固な接着および遊出を改善するために使用しうることを直接的に示す。さらに、ＶｅｎｄｅｒｓｌｉｃｅらがＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−ｌ−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）がＩＣＡＭ−１およびＭＡｄＣａｍ−１により媒介される、それらの同族インテグリンへの細胞接着を増加させることを示したように、化合物、例えば、ＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−ｌ−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）は、そのような接着経路が下方調節されている固形腫瘍にとって、エフェクター細胞と内皮との相互作用の特に好ましい安定剤でありうる。
【０１０９】
そのようにして、エフェクターＴ細胞を使用するＡＣＴの効力および有効性は、ＡＥＣ１（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）などの腫瘍内皮細胞接着および遊出を改善する化合物で細胞を前処置することにより改善することができる。４〜６週間かかる場合もある大量のｅｘ  ｖｉｖｏ細胞増殖が必要であるとき、本件のＡＣＴ手法の効力の改善により、抗腫瘍活性を含まないより少ないエフェクター細胞の注入を容易にすることができる。ＡＣＴで使用されるエフェクター細胞の製造におけるｅｘ  ｖｉｖｏ細胞倍加がより短くなることで、細胞老化のリスクおよび程度の減少によりｉｎ  ｓｉｔｕ寿命も増加させることができ、後期エフェクター細胞よりむしろ中間エフェクター細胞の好ましい使用（ＵＳ８３８３０９９Ｂ２およびGattinoni et al. 2006）を可能にすることができる。腫瘍内皮バリアをわたる治療エフェクター細胞の数がより増大することにより、ＡＣＴの全体的な有効性または抗腫瘍活性が改善しうる。
【０１１０】
Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅらのデータのさらなる検討において、本出願人は、化合物（メチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエート）が、ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との相互作用を安定化し、内在性リガンド結合に際してこの化合物が置き換えられることを見出した。この化合物はｅｘ  ｖｉｖｏ細胞処理培地から除去することができ、本質的にこの化合物を含まない細胞を患者に流入することができた。処理した後、アゴニストを除去してから処理エフェクター細胞の導入を行う利点は、アゴニストの全身曝露が最小になることである。そのようにして任意の関連する毒性が縮小される。内在性リガンドと受容体との間の既存の分子相互作用を安定化する化合物の使用によって、二価カチオンの場合と同様に、細胞治療薬の生産に使用される化合物は、不活性成分および／または賦形剤とみなされる。
【０１１１】
（例２）
平行平板フロー脱離試験
脱離アッセイを、先に記載されるように実施した。組換えヒトＶＣＡＭ−１（０．１ＭのＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．５）中の１０μｇ／ｍＬまたは５μｇ／ｍＬ）を、１５×１００ｍｍポリスチレンペトリ皿から切り取った２４×５０ｍｍスライド上に終夜４℃で固定化した。スライドをリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、２％（質量／体積）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて室温で２時間ブロックし、平行平板フローチャンバー中に集めた。脱離アッセイについては、ビヒクル、１０μＭのメチル（６Ｓ，１０Ｓ）−１０−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ブチル−３，８−ジオキソ−１−（２−チエニル）−２−（２−チエニルメチル）−４−オキサ−２，７，９−トリアザドデカン−１２−オエートをＴＦ−１細胞、造血幹細胞株と低親和性で細胞担体が流動する中で混合した後、２．０×１０6個の細胞をフローチャンバーに注入し、１０分間スライドに定着させた。剪断フローの直線勾配の増加を、コンピュータ制御シリンジポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を使用して接着細胞全体にわたり３００秒引っ張った。剪断応力計算値は５０秒ごとに求めた。ダイン／ｃｍ２での剪断応力は、（６μＱ）／（ｗｈ2）と規定され、μは培地の粘度（０．００７）であり、Ｑはｃｍ3／秒での流速であり、ｗはチャンバーの幅（０．３１７５ｃｍ）であり、ｈはチャンバーの高さ（０．０１５２４ｃｍ）である。付着した細胞の数は、デジタル顕微鏡法により記録した。Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅらは、ＶＬＡ−４アゴニストが、ＶＣＡＭ−１被覆表面への接着を劇的に改善することを示している。これらのデータの再検討において、本出願人は、化合物（ＡＥＣ１）がＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との相互作用を安定化し、内在性リガンド結合に際してこの化合物が置き換えられることを見出した。この化合物は、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞処理培地から除去することができ、本質的にこの化合物を含まない細胞を患者に流入することができた。追加的な詳細について、読者に、Vanderslice et al The Journal of Biological Chemistry, 288, (27), p 19414-19428, 2013が案内される。
【０１１２】
有効濃度
代表的なアゴニスト化合物ＡＥＣ１の細胞担体中の有効濃度を、インテグリン発現細胞の固定化インテグリンリガンドへのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの静的接着により、下記に記述されるように評価した。図１に例証されるように、細胞担体中に存在するアゴニスト化合物の有効量は、少なくとも１フェムトモル（ｆＭ）から１０μＭである。アゴニストに曝露された後、得られるアゴニスト処理細胞は、数分以内に同族リガンドに結合する増強された能力を有する。細胞担体における化合物を１０μＭから複数回１０００分の１段階希釈し、細胞担体は１ｆＭまで低くなったが、希釈担体中の細胞は、ＶａｎｄｅｒｓｌｉｃｅらまたはＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６６９８７により効果がないと考えられる濃度であるにもかかわらず、増強した接着効力を示す能力を保持していた。そのように、本件技術は、（１）有効濃度範囲を拡大し、（２）本質的に化合物を含まない（１ｆＭ〜１００ｎＭ未満）処置方法および細胞担体組成物を提供し、ならびに（３）古典的受容体アゴニストとしてではなく、高親和性状態でインテグリン受容体を安定化し、インテグリン発現細胞のインテグリンリガンド発現細胞または表面への接着効力を増加させる保存剤である不活性成分として、アゴニスト化合物を再定義する。この担体の成分の機能を設計する制御的目的について、この化合物の保存的作用は、不活性成分および／または賦形剤と考えられる。
【０１１３】
静的接着を評価するための方法
この例で使用される代表的なアゴニスト化合物であるＡＥＣ１の有効濃度を、インテグリン発現細胞の固定化インテグリンリガンドへの静的接着により評価した。連結セグメント１（ＣＳ１）と名付けたフィブロネクチンの２５アミノ酸選択的スプライシング配列を合成し、ＢＳＡにコンジュゲートした。代表的な細胞担体５０μＬ中０．３μｇ／ｍＬのＣＳ１−ＢＳＡを、９６ウェルプレートのウェルに添加し、４℃で終夜被覆させた。代表的な細胞担体は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＭｇＣｌ2を含む等張性Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩溶液であり、これは典型的な等張性緩衝液である。平板を細胞担体で洗浄し、２質量％のＢＳＡで１時間ブロックした。３２×１０6個のＪｕｒｋａｔ細胞をカルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で３０分間標識し、細胞担体で２回洗浄し、８ｍＬの細胞担体中に再懸濁し、２つのチューブ間に等しく分割した。細胞懸濁液の１つのチューブは、４０μＬのＤＭＳＯ（対照）で処理し、他方は４０μＬのＤＭＳＯ中１ｍＭのＡＥＣ１で処理した。対照含有チューブおよびＡＥＣ１含有チューブを、それぞれ４つのエッペンドルフチューブ（各群についてチューブ１〜４）に均等にさらに分割し、それぞれが１ｍＬの対照またはＡＥＣ１含有細胞担体中に４×１０6個の細胞を含有するようにした。各群のチューブ１は、さらに処理しなかった（「無処理」）。チューブ２〜４は、１００×Ｇで５分間、室温で遠心分離した。上清をピペットで慎重に除去し、各細胞ペレットを、アゴニスト化合物を含まない１ｍＬの細胞担体中に再懸濁した。チューブ２は、さらに処理しなかった（「ペレット」）。チューブ３〜４は、１００×Ｇで５分間、再度遠心分離した。上清をピペットで慎重に除去し、各細胞ペレットを、アゴニスト化合物を含まない１ｍＬの細胞担体中に再懸濁した。チューブ３は、さらに処理しなかった（「１洗浄」）。チューブ４は、１００×Ｇで５分間、再度遠心分離した。上清をピペットで慎重に除去し、細胞ペレットを、アゴニスト化合物を含まない１ｍＬの細胞担体中に再懸濁した。チューブ４はさらに処理しなかった（「２洗浄」）。無処理、ペレット、１洗浄および２洗浄についての各細胞担体中のＡＥＣ１の最終濃度は、１０μＭ、０．０１μＭ、０．００００１μＭおよび０．００００００００１μＭであった。５０μＬの各細胞懸濁液を、リガンド被覆プレート（２×１０5細胞／ウェル）に添加した。３７℃で３０分間インキュベーションした後、プレートを結合細胞担体で３回洗浄し、接着細胞を溶解し、蛍光をＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーで測定した。結合した細胞数は、アッセイのために使用した同じ混合物で生じた細胞数に蛍光を相関させた検量線により決定した。
【０１１４】
本発明で引用されている参照文献
以下の参照文献が本明細書で引用されている：
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【０１１５】
本明細書で引用されているすべての参照文献が、参照により組み込まれる。本発明は、その好ましい実施形態を参照して開示されているが、この記載を読むことにより、当業者は、上記の説明および以下の特許請求の範囲に記載の発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、改変および修飾がなされうることを認識することができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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