(57)【要約】  Ｓ−エクオールの無水結晶形を見出した。形態ＩのＳ−エクオールの無水結晶形を、初めて単離し、特性決定した。Ｓ−エクオールの他の形、例えば、公知の水和物形または他の溶媒和物形などと比較して、Ｓ−エクオールの無水結晶形は改善された特性を有する。
2017531025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表されるＳ−エクオールの無水結晶多形。
【化１】
2017531025.tif 000007
【請求項２】
２θにて、約１１．４９度、１８．６４度、１８．８９度、１９．８５度、２１．０９度、２２．００度、および２６．６９度に特徴的なピークが現れるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載のＳ−エクオールの無水結晶多形。
【請求項３】
図１と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載のＳ−エクオールの無水結晶多形。
【請求項４】
４％未満の含水量を有する、Ｓ−エクオールの結晶多形。
【請求項５】
純度９５％である、請求項４に記載のＳ−エクオールの結晶多形。
【請求項６】
純度９９％である、請求項５に記載のＳ−エクオールの結晶多形。
【請求項７】
請求項１に記載のＳ−エクオールの無水結晶多形と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項８】
請求項４に記載のＳ−エクオールの結晶多形と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項９】
任意に１種または複数種の溶媒の存在下で、ビス−ピバロイル−Ｓ−エクオールを塩基と反応させるステップを含む方法によって調製される、Ｓ−エクオールの結晶多形。
【請求項１０】
前記塩基がＫＯＨである、請求項９に記載のＳ−エクオールの結晶多形。
【請求項１１】
前記１種または複数種の溶媒がメタノールを含む、請求項９に記載のＳ−エクオールの結晶多形。
【請求項１２】
酢酸およびヘプタンによるＳ−エクオールの結晶化をさらに含む、請求項９に記載のＳ−エクオールの結晶多形。
【請求項１３】
アンドロゲンホルモン作用を、それを必要とする対象にもたらす方法であって、請求項１に記載の無水結晶Ｓ−エクオールを有効量で前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記ホルモンがレプチンまたはサイロイド（Ｔ３）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物における疾患または病態を治療する方法であって、請求項１に記載の無水結晶Ｓ−エクオールを前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
前記疾患または病態が、皮膚または毛髪の老化、体重増加または肥満、神経精神性の疾患または障害、良性前立腺肥大症、前立腺癌、乳癌、骨粗鬆症、のぼせ、および寝汗である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アンドロゲンホルモン作用を、それを必要とする対象にもたらす方法であって、請求項４または９に記載のＳ−エクオールの結晶多形を有効量で対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記ホルモンがレプチンまたはサイロイド（Ｔ３）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物の疾患または病態を治療する方法であって、請求項４または９に記載の無水結晶Ｓ−エクオールを前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
前記疾患または病態が、皮膚または毛髪の老化、体重増加または肥満、神経精神性の疾患または障害、良性前立腺肥大症、前立腺癌、乳癌、骨粗鬆症、のばせ、および寝汗である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ−エクオール（活性薬学的成分）の無水結晶形、Ｓ−エクオールの無水結晶形を調製する方法、ならびにＳ−エクオールの無水結晶形を、それを必要とする対象に投与することによって様々な疾患および病態を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソフラボンおよびその多くの誘導体は、エストロゲン作用を含む広範囲の重要な生物学的特性を有している。大豆中に発見されたイソフラバノイド、例えばゲニステインおよびダイゼインなどもまた、ホルモン依存性の病態および疾患の治療に有効となり得る食物フィトエストロゲンとして関心を集めている。大豆イソフラボン（一般にフィトエストロゲンと呼ばれる）のエストロゲン活性の影響を調べる際、摂取されるイソフラボンおよびその複合体だけでなく、ｉｎ  ｖｉｖｏで発生し得る生物学的に活性な代謝産物も考慮する必要がある。ダイゼインは、対応するクロマンＳ−エクオール、すなわち、その前駆体よりも高いエストロゲン活性を有する化合物に転換され得る。Ｓｅｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．， Ｊ．  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  ２００２，  １３２（１２）：３５７７−３５８４。この還元的な代謝転換は、「エクオールプロデューサ(equol producers)」として公知の一部のヒト集団に見られるエクオール生産性腸内ミクロフローラの作用によりもたらされる。
【０００３】
エクオールは、１９３２年に妊娠中の雌ウマの尿から最初に単離され、その後、アカツメクサを摂取するヒツジの血漿中に確認された。１９８２年には、ヒトの尿中でエクオールが確認された。エクオールは、キラル中心を有し、２種のエナンチオマー形態で存在し得る。Ｓ−エクオールが、ヒトが摂取したイソフラボンの代謝還元で腸内細菌フローラにより産生される独占的なエナンチオマーであることが最近立証された。Ｓｅｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  ２００５，  ８１：１０７２−１０７９。
【０００４】
Ｓ−エクオールの構造を以下に示す。
【化１】
2017531025.tif 000003
【０００５】
Ｓ−エクオール、Ｒ−エクオール、Ｓ−およびＲ−エクオールの非ラセミ混合物（「エクオール」）；エクオールの組成物；エクオールを調製するプロセス；ならびにエクオールを使用する方法が、米国特許第８７１６４９７号明細書（２０１２年９月１０日出願）；米国特許第８０４８９１３号明細書（２００９年９月１４日出願）；米国特許第７９６０４３２号明細書（２００８年７月３日出願）；米国特許第７３９６８５５号明細書（２００３年７月２４日出願）；米国特許第８２６３７９０号明細書（２０１１年６月１日出願）；米国特許第７９６０５７３号明細書（２００９年５月４日出願）；米国特許第７５２８２６７号明細書（２００５年８月１日出願）；米国特許第８６６８９１４号明細書（２００９年７月３１日出願）；米国特許第８５８０８４６号明細書（２００６年８月１８日出願）；米国特許第８４５０３６４号明細書（２０１２年４月９日出願）；および米国特許第８１５３６８４号明細書（２００９年１０月２日出願）に記載されている。これらの各々は、引用することによりその全てが本明細書の一部をなすものとする。
【０００６】
商業用途の薬学的配合物の調製に利用される薬物は、ＧＭＰ（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）およびＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ガイドラインを含めたいくつかの基準を満たさなければならない。このような基準には、広範囲の物理的、化学的、および薬学的パラメータを包含する技術的要求が含まれる。
【０００７】
例えば、薬学的配合物の調製に利用される薬物は、許容される純度を満たすべきである。化学合成によって生成された新規な薬物物質中の不純物、すなわち、その新規な薬物物質の合成、精製、および貯蔵中に生じる可能性が高い実際のおよび潜在的な不純物の限度および品質を定義する確立されたガイドラインが存在する。ガイドラインは、薬物物質の容認される分解生成物の量、または薬物物質と賦形剤および／もしくは直接容器／密封系との反応生成物に関して制定されている。ガイドラインにおいて、水分仕様が満たされなければならない。
【０００８】
薬学的配合物を作製する場合、安定性も考慮に入れるパラメータである。安定な薬物製品によって、薬学的配合物の貯蔵寿命（ある製品が予測または指示される貯蔵条件下で貯蔵されたときにその品質特性の維持を信頼し得る時間枠）中、薬物物質の所望の化学的完全性が確実に維持されるであろう。様々な要因、例えば、光放射、温度、酸素、湿度、および溶液状態でのｐＨ感受性などが、安定性に影響を及ぼす可能性があり、貯蔵寿命および貯蔵条件を決定する可能性がある。
【０００９】
生体利用能はまた、薬学的に許容される配合物の薬物送達を設計する際に考慮すべきパラメータである。生体利用能は、特定薬物の完全形態が薬物投与後の体循環において出現する量および速度に関与する。したがって、薬物が示す生体利用能は、治療上有効な濃度が薬物の作用部位で達成されるかどうかの判定において適切なものである。
【００１０】
多くの薬学的固体が多形性を示すが、これは物質が２種以上の結晶相（すなわち、結晶格子中の分子の様々な配置および／または配座）として存在する能力として通常定義されている。したがって、多形は、分子が様々な配置および／または配座の分子を有する同じ物質の様々な結晶形である。その結果、多形固体は、パッキングによる性質、ならびに様々な熱力学的、分光学的、界面的、および機械的な性質を含めた様々な物理的な性質を有する。
【００１１】
パッキング性質には、多形のモル体積および密度、屈折率、熱伝導性および電気伝導性、ならびに吸湿性が含まれる。熱力学的な性質には、多形の融解温度および昇華温度、内部構造エネルギー、エンタルピー、熱容量、エントロピー、自由エネルギーおよび化学ポテンシャル、熱力学的活性、蒸気圧、ならびに溶解性が含まれる。分光学的な性質には、多形の電子遷移（紫外−可視吸収スペクトル）、振動遷移（赤外吸収スペクトルおよびラマンスペクトル）、回転遷移（遠赤外またはマイクロ波吸収スペクトル）、ならびに核スピン遷移（核磁気共鳴スペクトル）が含まれる。速度論的な性質には、多形の溶解速度、固体状態反応の速度、および安定性が含まれる。表面性質には、多形の表面自由エネルギー、界面張力、および形状晶癖（ｓｈａｐｅ  ｈａｂｉｔ）が含まれる。機械的な性質には、多形の硬度、引張強度、成形性（錠剤）、ならびに取扱い、流れ、およびブレンディングが含まれる。
【００１２】
多形形態の種々多様な化学的および物理的な性質は、薬物物質および薬物製品の加工および／または製造に直接効果を有し得る。例えば、活性成分の固体状態の性質は、薬物製品の製造にとって、特に直接圧縮によって製造される薬物製品においてそれが錠剤塊の大部分を占める場合、おそらく重要であろう。医薬品加工に関して、多形にとって最大の関連要因の１つは、それを適用可能なインプロセス制御および公表仕様に適合する薬物製品へと一貫して製造できるかどうかである。
【００１３】
薬物物質の多形形態は、乾燥、粉砕、微粉化、湿式造粒、噴霧乾燥、および圧縮などの一連の製造プロセスに曝露されると相転換を起こすことがある。湿度および温度などの環境条件への曝露もまた多形転換を誘発することがある。転換の程度は、通常、多形の相対的安定性、相転換への動力学的な障壁、および印加された応力に依存する。別の多形形態に転換するための最小ポテンシャルおよびそのより大きな化学安定性に基づいて、薬物物質の最も熱力学的に安定な多形形態が、開発中にしばしば選択される。したがって、薬物物質の最も熱力学的に安定な多形形態だけでなく大規模製造プロセスに最も適用できる多形形態も見つけることが重要である。
【００１４】
特に化合物が多形であり、かつ水和物または溶媒和物を形成し得る場合、結晶化および乾燥がスケールアッププロセスで最も困難な操作のうちの２つである。水和物の場合、結晶格子から水を除去するには、特殊化された条件が必要であり、試料の温度および湿度履歴に非常に左右される。配合物中の様々な成分間における水の移動性を常に考慮しなければならない。水は、事実上製造のすべての段階で薬学的固体と相互作用する。薬物および賦形剤が吸収した水分量は、顆粒剤および錠剤の流れ、圧縮特性、および硬度をもたらす。したがって、所望形態の生成を確立すること、およびバッチ間変動を最小限にすることが非常に重要である。
【００１５】
さらに、結晶性形態の違いが薬物の性質、例えば、調製、生体利用能、および安定性の性能などに影響を及ぼす可能性があるため、化学物質の結晶多形性またはその成分を調節することが望ましい。様々な固体状態の形態の物理的な性質の違いは、バルク固体中の隣接する分子または複合体の配向および分子間相互作用から生じる。したがって、多形は、同じ分子式を共有するが別個の物理的な性質を有する別個の固体であり、同じ化合物または複合体の他の固体状態の形態と比べて有利であり得る。
【００１６】
エクオールは、文献Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｃｒｙｓｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  （−）−（Ｓ）−Ｅｑｕｏｌ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｒａｔ’ｓ  Ｆｅｃｅｓ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ２００５，  ２，  ９５９−９６３にて、結晶形で単離された。しかしながら、９６０頁に示されるように、開示された唯一の結晶形は、Ｓ−エクオールの水和物である。結晶性材料の水和物形は、通常、あるいくつかの条件では無水結晶形ほど安定ではないことが公知である。したがって、安定性を向上させたＳ−エクオールの純粋な無水結晶形を提供することが当技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【００１７】
以下の概要は、本発明に係る特徴および態様をすべて含むことを意図するものではなく、本発明がこの概要で論じる特徴および態様をすべて含まなければならないことを示唆するものではない。
【００１８】
本発明は、Ｓ−エクオールの無水結晶形およびその薬学的組成物に関する。さらに、本発明は、Ｓ−エクオールの無水結晶形を必要とする対象の様々な疾患および障害の治療のためにＳ−エクオールの無水結晶形を作製かつ使用する方法に関する。好ましくは、対象は哺乳動物である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、無水結晶性のＳ−エクオールのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図２】図２は、無水結晶性のＳ−エクオールの特性回折線を示す表である。
【図３】図３は、無水結晶性のＳ−エクオールの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図４】図４は、無水結晶性のＳ−エクオールの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図５】図５は、無水結晶性のＳ−エクオールの赤外（ＩＲ）分光スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明に係る上記その他の目的、特徴、および利点は、添付の実施例および図面において説明するように、本発明に係る好ましい実施形態のより詳細な説明から明らかである。なお、図面の縮尺は必ずしも正確ではなく、本発明に係る原理を説明することに重点を置いている。
【００２１】
別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載しているものと類似または同等な任意選択的な方法および材料を本発明に係る実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。通常、関連して利用される命名法、および化学技術は、当技術分野で周知かつ一般に使用されるものである。ある種の実験技術（具体的には定義しない）は、通常、当技術分野で周知の従来方法に従って、本明細書の全体にわたって引用かつ説明する様々な一般的なかつより特定の参照文献に記載されるように実施される。明確にするために次の用語を以下に定義する。
【００２２】
用語「多形性(polymorphism)」は、化学構造の、様々な形態で存在する能力を指し、薬物を含めた多くの有機化合物に存在することが公知である。
【００２３】
用語「結晶性(crystalline)」は、分子の互いに関する位置が三次元格子の構造に従って組織化されている形態として定義される。
【００２４】
用語「無水(anhydrous)」および「無水物(anhydrate)」は、互換的に使用され、水を本質的に含まない特定の固体状態の形態を指す。また、同様に、用語「含水(hydrous)」および「水和物(hydrate)」は、互換的に使用され、三次元格子の構造に組み込まれた水分子を有する特定の固体状態の形態を指す。
【００２５】
本発明に係る一実施形態は、Ｓ−エクオールの無水結晶形の組成物である。このような組成物は、Ｓ−エクオールの無水結晶多形(anhydrous crystalline polymorph)、または代替的な一実施形態ではＳ−エクオールの無水結晶形Ｉ、ならびに１種または複数種の許容される補助剤、担体、および／または賦形剤を含む。組成物は、商業的および規格化された製品の作製に使用することができる。組成物、またはそれから作製された製品は、当技術分野で公知のすべての様々な投与経路のために配合することができ、またはこうした投与経路によって送達することができる。例えば、Ｓ−エクオールの無水物結晶形を含む組成物を、経口、直腸、または皮膚投与用に配合することができる。好ましくは、組成物は経口投与される。組成物は、錠剤、カプセル剤、または散剤の形で投与することができる。さらに、頬粘膜用製品および口腔内崩壊錠剤が含まれる。組成物は、経皮パッチまたは他の局所デバイスによって投与することができる。所与の場合の最も適切な経路は、治療している病態の性質および重症度ならびに患者の健康に依存するであろう。
【００２６】
製品には、Ｓ−エクオールの無水結晶形を含有する医薬品、栄養補助食品、食品、またはＯＴＣ（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ）医薬品が含まれる。経口投与される薬剤は、１回用量当たり少なくとも１ｍｇおよび最大２００ｍｇまでのＳ−エクオールの無水結晶形を含むことができる。例えば、５、１０、２０、５０、１００、１５０、または２００ｍｇの用量を使用することができる。
【００２７】
Ｓ−エクオールの無水結晶形の組成物または製剤を対象に投与して、それに関連する疾患および／または病態の素因を治療、予防、または軽減することができる。このような組成物または製剤はまた、１種または複数種の薬学的に許容される補助剤、担体、および／または賦形剤を含むことができる。補助剤、担体、および／または賦形剤は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  １９９４に記載されており、その全体を参照により組み込む。
【００２８】
本発明に係る別の実施形態は、Ｓ−エクオールの無水結晶多形を調製する方法である。以前の報告では、Ｓ−エクオールは、ＨＣｌを含むメタノールの１０ｗｔ％溶液を用いて、（Ｓ）−ビス−ＭＯＭ−エクオールから調製された。例えば、米国特許第８７１６４９７号明細書；同第８２６３７９０号明細書；同第７９６０５７３号明細書；および同第７５２８２６７号明細書の実施例６を参照されたい。その手順によれば、反応混合物は０℃から室温までゆっくり温められた。室温において６時間後、反応は停止され、標準的な実験技術を用いて、生成物が単離された。この手順により９６．６９％の化学純度および７％の含水量を有するＳ−エクオールが高収率でもたらされたが、この手順は大規模（すなわちキログラム）生成用には最適化されなかった。
【００２９】
Ｓ−エクオールを調製する新規な方法によって、無水結晶形での精製および単離が可能になることが分かった。（Ｓ）−ビス−Ｐｉｖ保護−エクオール（Ｐｉｖ＝ｔ−ブチルアシルまたは−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ）をＫＯＨとメタノール中で反応させることによって、９９．５％の化学純度および４％未満の含水量を有するＳ−エクオールを得ることができる。さらに、このプロセスは、無水結晶性のＳ−エクオールの大規模な合成に適用することができる。
【００３０】
本発明に係る別の実施形態は、Ｓ−エクオールの無水結晶形を対象、患者、または哺乳動物に送達する方法である。活性剤は、哺乳動物の血漿中において少なくとも１ミリリットルあたり５ナノグラム（ｎｇ／ｍＬ）、より典型的には少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ以上の一過性レベルのＳ−エクオール、または尿中において１０００ｎｍｏｌ／Ｌ超の一過性レベルのＳ−エクオールを生じるのに十分な量で投与され得る。
【００３１】
Ｓ−エクオールの無水結晶形の組成物は、様々なホルモン依存性疾患およびそれに関連する病態の治療に使用することができる。
【００３２】
エクオールの抗アンドロゲン活性は、全身のいくつかの組織に影響を及ぼす可能性がある。特に、方法には、（Ａ）加齢に伴う前立腺の肥大、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、および前立腺癌；（Ｂ）女性型および男性型脱毛症、（Ｃ）顔面および身体の毛の増殖（多毛症）、皮膚の健康（アクネ、老化防止、および抗光老化（ａｎｔｉ−ｐｈｏｔｏ  ａｇｉｎｇ））、皮膚の完全性（コラーゲンおよびエラスチンの頑健性）；（Ｄ）体重増加（および減少）、脂肪組織沈着および脂質の代謝の低下、ならびに食物摂取、水摂取、血圧変化、甲状腺、グルコース、レプチン、インスリン、および免疫系への影響などの一般的な調節性の行動および効果；ならびに（Ｅ）アルツハイマー病、ならびに気分、抑うつ、不安、および学習や記憶などの情緒的精神的健康問題の治療および予防が含まれる。
【００３３】
本発明に係るさらに別の実施形態は、対象の、エクオールで治療可能な疾患または障害の予防、治療、または緩和のためのＳ−エクオールの無水結晶形の使用に関する。このような疾患または障害には、（１）高コレステロール（高コレステロール血症）、高脂血症、脂肪血症、および異脂肪血症（脂質における障害）などの脂質障害；（２）骨減少症および骨粗鬆症；（３）「ほてり」または「のぼせ」と一般に呼ばれる血管運動障害および寝汗、ならびに乳癌の治療で使用される抗エストロゲン療法に伴うほてりを含めた急性および慢性の卵巣のエストロゲン欠乏状態；（４）心血管疾患および肝疾患；（５）哺乳動物におけるアンドロゲン関連状態および／またはエストロゲン関連状態；（６）加齢に伴うアンドロゲン／エストロゲンホルモンの失調；（７）哺乳動物における生理学的および病態生理学的状態；（８）顔および身体の毛と関係がある疾患および状態；（９）皮脂（油）の分泌と関係がある疾患および状態；（１０）アクネまたは他の皮膚の破損（引っかき傷、破裂したニキビ傷、または小さな切り傷など）；（１１）皮膚効果、皮膚の質および完全性、皮膚老化、皮膚光老化、ならびに皮膚色素沈着および美白と関係がある疾患および状態；（１２）良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）および前立腺癌を含めた前立腺健康の改善と関係がある疾患および状態；（１３）乳癌；（１４）脳障害、アルツハイマー型認知症、ならびに加齢と関係する、また短期および長期の記憶喪失と関係する他の認知機能の低下または障害を含めた、脳機能および精神健康と関連がある疾患および状態；あるいは（１５）抑うつ、不安、双極性障害、強迫性障害、活動亢進障害、体重増加、肥満、アルツハイマー病、パーキンソン病、または閉経期前後もしくは閉経後の症状などの神経精神性または神経変性の疾患または障害のうちの１種または複数種が含まれ得る。
【実施例】
【００３４】
［実施例１］
メタノール中にて、０℃でビス−ピバロイル−Ｓ−エクオールを水性ＫＯＨで処理することにより、Ｓ−エクオールを調製し、次いで、溶液を室温に温めた。約１．５時間後、反応を冷却し、氷を溶液に添加し、続いて、酢酸を添加した。次いで、溶液を濃縮し、得られた懸濁物を水で洗浄して、ＭｅＯＨを除去した。約２０時間撹拌した後、得られた固体を水およびヘキサンで洗浄し、湿っている固体を真空下で乾燥させて、灰色がかった白色固体を得た。次に、固体をヘプタンおよび酢酸エチル中に懸濁させ、約２０時間後、固体をろ過で収集し、ヘプタン／酢酸エチル、次いでヘプタンで洗浄し、真空下で単離して、Ｓ−エクオールを得た。
【００３５】
［実施例２］
蒸発結晶化法を用いて、無水結晶性のＳ−エクオールを得た。Ｓ−エクオールの試料５０ｍｇをガラス管中で秤量した。溶解性に応じて、１、２、または３ｍｌの溶媒を添加した。溶媒１ｍｌを最初に添加した後に懸濁物を少なくとも１時間撹拌して、溶解性を段階的に試験した。固体が完全には溶解していなかった場合、溶媒をさらに１ｍｌ添加（５０ｇ／ｌ）し、撹拌を再度１時間継続した。このステップを繰り返して、１つの実験につき最高３ｍｌ（１６．７ｇ／ｌ）の溶媒を加え、次いで、蒸発ステップのための透明な溶液または懸濁物を得た。ガラス管を窒素流下に置き、溶媒を放置して蒸発させた。これは、溶媒および適用温度に応じて数時間から数日を要した。溶媒の蒸発後、得られた固体をＸＲＰＤによって分析した。
【００３６】
［実施例３］
冷却結晶化法を用いて、無水結晶性のＳ−エクオールを得た。各実験において、飽和またはほぼ飽和している溶液を実験の開始温度で調製した。クラッシュ冷却実験では、透明な溶液を氷浴に入れ、２時間放置した。試料をろ過し、ＸＲＰＤで分析した。徐冷実験では、飽和溶液を５Ｋ／分の冷却速度で０℃に冷却し、その後、試料を終了温度で２時間放置した後、ろ過し、ＸＲＰＤで分析した。
【００３７】
［実施例４］
沈殿法を用いて、無水結晶性のＳ−エクオールを得た。各実験において、貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）および沈殿剤として水またはｎ−ヘプタンを用いて、沈殿結晶化を行った。使用した溶媒および実験パラメータならびに結果を表１に要約する。
【００３８】
【表１】
2017531025.tif 000004
【００３９】
沈殿結晶化のほとんどから水和物（形態ＩＩ）が生じた。例えば、貧溶媒としてｎ−ヘプタンを使用した沈殿実験のうちの３つは水和物形を生じた。しかし、ＤＭＳＯからの沈殿では、新規な溶媒和結晶形が生じた。これは、水和物が非常に積極的に形成され、従来技術に開示された唯一の形態である理由を示している。
【００４０】
Ｘ線粉末回折：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を用いて、２θ＝３°〜３５°の範囲で増分０．０１６７°の反射幾何学的配置で、２０℃でＣｕ放射を用いて、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを記録した。記録された２θ値を用いて、所定の格子面間隔ｄを計算した。ピーク強度（Ｙ軸：線形強度カウント）を、その２θ角度（Ｘ軸：２θ［度］）に対してプロットする。図２にこの特徴的な回折結果を示し、表２にて要約する。
【００４１】
【表２】
2017531025.tif 000005
【００４２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣを、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２２ｅモジュールで行った。溶液結晶化から生じた結晶および母液から得られた結晶を、濾紙上で徐々に乾燥させ、ＤＳＣ実験用のクリンプ式ベント付き(crimped but bented)アルミニウムパンに入れた。試料サイズは、各々の場合において５〜１０ｍｇであった。開始温度は各測定で３０℃であったが、終了温度は場合により変わり、通常２００℃未満であった。加熱速度は、１、２、５、または１０Ｋ／分であった。ＤＳＣ実験では、試料を１５０ｍＬ／分の窒素流でパージした。
【００４３】
熱重力分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡ／ＤＴＡ分析は、標準としてＡｌ２Ｏ３を用いて、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ  ８５１で行った。測定のために窒素流下で試料（８〜３０ｍｇ）を白金試料パンに入れ、１０℃／Ｋで３０〜６０５℃の温度プログラムを用いた。
【００４４】
ホットステージ顕微鏡検査法は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ９０中央プロセッサおよびＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＨ−２顕微鏡に連結したＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８２ＨＴホットステージで行った。使用した初期加熱速度は、光学顕微鏡を用いて３０℃から試料の融点まで５℃／分であった。
【００４５】
赤外分光：ＩＲ分析は、ＦＴＩＲ−Ｓｐｅｋｔｒｏｍｅｔｅｒ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ６７００を用いて行った。図５に無水結晶性のＳ−エクオールのＩＲスペクトルを示し、次の特性波数（ｃｍ−１）に集約する：３４３３、３０２３、３００３、２９０８、２８４４、１８８９、１６１４、１５９４、１５１７、１５０８、１４６９、１４５４、１４３８、１４００、１３６１、１３２３、１２９５、１２７６、１２６１、１２３４、１２１３、１１７６、１１５６、１１１６、１０６４、１０２０、９３５、８９７、８６５、８４０、８２５、８１０、７６９、７３４、６３１、６１６、５４７、５１７、４８０、および４６１。
【００４６】
安定性試験：所望の化学的完全性を維持する能力を入手するために、薬学的配合物の貯蔵寿命の代表的な期間のＳ−エクオールの無水結晶多形の安定性を評価した。Ｓ−エクオールの無水結晶多形を、室温貯蔵条件で維持し、純度および含水量について評価した。表３に試験結果を示す。
【００４７】
【表３】
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【００４８】
実施例は、本発明の理解を助けるために示すものであり、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に記載するものである。本発明の趣旨から逸脱することなく、記載の手順において改変を行い得ることを理解されたい。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態を参照して具体的に示し、記載してきた。しかしながら、添付の特許請求の範囲に網羅される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更を行い得ることは、当業者なら理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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