(57)【要約】  イダロピルジン及びその薬学的に許容できる塩の調製の方法が本明細書に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（ＩＶ）の調製の方法であって、
【化２０】
2017537128.tif 000027
（ａ）（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルと、水中のＮＨ３と、担持されたニッケル触媒を溶媒中で混合する工程；及び
（ｂ）前記混合物をＨ２により水素化する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記溶媒がアルコール性溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ニッケル触媒がシリカ又はアルミナにより担持されている、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記担持されたニッケル触媒が、ＰＲＩＣＡＴ  ５５／５Ｐ及びＰＲＩＣＡＴ  ６２／１５Ｐを含む群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコール性溶媒が、メタノール、エタノール、又は２−プロパノールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記水素化が、約２〜約１０バールの圧力で実施される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記水素化が、約４０℃〜約７０℃の温度で実施される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記水素化が、（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルに対して、約８％〜約３１％（ｗ／ｗ）の担持ニッケル触媒のローディングで実施される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
化合物（Ｘ）の調製の方法であって、
【化２１】
2017537128.tif 000028
ａ．４−フルオロ−１−メチル−２−ニトロベンゼンを、ピロリジン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのアセタールと溶媒中で反応させ、その後、得られた混合物をセミカルバジド塩酸塩により処理して、固体の（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−ニトロスチリル）ヒドラジン−１−カルボキサミドを得る工程、
ｂ．（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−ニトロスチリル）ヒドラジン−１−カルボキサミドを、触媒及び還元剤と共に還元工程に付して、化合物（Ｘ）を得る工程
を含む方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのアセタールがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである、請求項９又は１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記触媒が、ラネーニッケル又はパラジウム炭素である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記還元剤が、ヒドラジン又は水素である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかの１つ以上の工程を含む、化合物（Ｉ）の調製の方法。
【化２２】
2017537128.tif 000029
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン、ＩＮＮ名イダロピルジン、及びその薬学的に許容できる塩の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンは、現在臨床開発されている、強力で選択的な５−ＨＴ６受容体拮抗剤である。その化学構造は、以下に化合物（Ｉ）として描かれている。
【化１】
2017537128.tif 000002
【０００３】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの合成、認知機能不全疾患などの疾患の治療のためのその使用、及びこの物質を含む医薬組成物は、米国特許第７，１５７，４８８号明細書（「’４８８号特許」明細書）に開示されている。’４８８号特許明細書は、対応する一塩酸塩の調製をさらに記載している。
【０００４】
上記に特定された参考文献に開示された合成方法は、少量の物質を調製するには充分であるが、種々の安全性の問題、低い収率、又は大規模合成には適さない方法という欠点がある。
【０００５】
前臨床、臨床、及び商業的使用のためのキログラム量の物質の製造に有用な製造の方法が、国際特許出願国際公開第２０１１／０７６２１２号パンフレットに開示されている。
【０００６】
国際公開２０１１／０７６２１２号パンフレットに開示された製造の方法は、市販の６−フルオロインドールから出発し、スキームＡに略記されている。
【化２】
2017537128.tif 000003
【０００７】
この製造方法は、以下の工程を含む：
１）６−フルオロインドールを、ホルムアルデヒドとジメチルアミンから酸性水溶液の存在下インサイチュで発生させたイミニウムイオン種と反応させて、化合物（ＩＩ）を製造する工程；
【化３】
2017537128.tif 000004
２）ＤＭＦ−水の存在下で、化合物（ＩＩ）をＫＣＮと反応させて、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程；
【化４】
2017537128.tif 000005
３）ＮＨ３の存在下でラネーニッケル（ＲａＮｉ）を使用する化合物（ＩＩＩ）の水素化により、化合物（ＩＶ）を製造する工程；
【化５】
2017537128.tif 000006
４）及び、溶媒の存在下で、化合物（ＩＶ）を３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンズアルデヒド（化合物（ＩＸ））と反応させ、それに続いて還元剤を加える工程。
【０００８】
国際公開第２０１１／０７６２１２号パンフレットに開示された（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（化合物（ＩＩＩ））の２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（化合物（ＩＶ））への水素化は、より具体的には、以下の工程を含む：
（ａ）（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルと、アンモニア水溶液と、ＲａＮｉ触媒をアルコール性溶媒中で混合する工程；及び
（ｂ）混合物をＨ２で水素化する工程。
【０００９】
化合物（ＩＸ）の合成は、簡便には、スキームＢに表される通り実施できる。
【化６】
2017537128.tif 000007
【００１０】
化合物（ＩＸ）の合成は、以下の工程を含む：
１）２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノールをトシル化して、化合物（ＶＩＩＩ）をもたらす工程；
２）及び、化合物（ＶＩＩＩ）を、置換反応において、３−ヒドロキシベンズアルデヒドと、塩基の存在下で反応させて、化合物（ＩＸ）をもたらす工程。
【００１１】
国際公開第２０１１／０７６２１２号パンフレットは、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン水素Ｌ−（＋）−酒石酸塩（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンとＬ−（＋）−酒石酸との１：１塩）並びに以下の工程を含む２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンの精製の方法をさらに開示する：
（ａ）２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンをメタノールに溶解させる工程；
（ｂ）Ｌ−（＋）−酒石酸のメタノール溶液を加える工程；及び
（ｃ）酒石酸塩沈殿物を濾去する工程。
【００１２】
しかし、工業生産におけるラネーニッケルの使用は、貯蔵、使用の間、又は廃棄物として乾燥すると容易に発火するので問題がある。そのため、収率を著しく低下させることなくラネーニッケルの使用を回避する、費用対効果が高く選択性のあるＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの合成の代替方法が望ましい。そのような方法が見出され、本特許出願に開示される。
【００１３】
出発物質６−フルオロインドール（化合物（Ｘ））の合成経路は、古典的なレイングルーバー・バッチョインドール合成を経るものである。しかし、既報の通り（Ｇｉｌｌｍｏｒｅ，Ａ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２，１６，１８９７−１９０４；Ｂｏｉｎｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００６，１０，１２０５−１２１１）、エナミン中間体、例えば、化合物（ＸＩＩ）の単離及び取扱いは、熱的不安定性のため問題になることが多い。したがって、改変されたレイングルーバー・バッチョインドール合成が開発され、本明細書に開示される。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の一実施形態において、化合物（ＩＶ）の調製方法であって、
【化７】
2017537128.tif 000008
（ａ）化合物（ＩＩＩ）、（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルと、水中のＮＨ３と、担持されたニッケル触媒を溶媒中で混合する工程；及び
（ｂ）混合物を水素により水素化する工程
を含む方法が開示される。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、化合物（ＩＶ）の調製の方法の上述の工程を含む、化合物（Ｉ）の調製の方法が開示される。
【化８】
2017537128.tif 000009
【００１６】
本発明の別の実施形態において、改変されたレイングルーバー・バッチョインドール合成による化合物（Ｘ）の調製の方法が開示される。
【化９】
2017537128.tif 000010
化合物（Ｘ）のこの新たな合成経路は、スキームＣに表される通り化合物（ＸＩＩ）を単離する必要を回避する：
【化１０】
2017537128.tif 000011
【００１７】
化合物（Ｘ）の合成は、以下の工程を含む：
（ａ）化合物（ＸＩＩＩ）を、ピロリジン及びＤＭＦのアセタールと溶媒中で反応させ、その後に、得られた混合物をセミカルバジド塩酸塩により処理して、固体の化合物（ＸＩ）を得る工程、
（ｂ）化合物（ＸＩ）を触媒及び還元剤と共に還元工程に付して、化合物（Ｘ）をもたらす工程。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
下記は、本明細書及び特許請求の範囲全体で使用される種々の略語の定義である。
「ＤＥＭ」は、ジエトキシメタンである。
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
「ＭｅＯＨ」は、メタノールである。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。
「ＴＣＥ」は、２，２，２−トリクロロエタノールである。
「ｉ−ＰｒＯＨ」は、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）である。
「ＯＴｓ」は、ｐ−トルエンスルホナートである。
「ＲａＮｉ」／「ラネーニッケル」は、任意選択で別の金属によりドープされ、種々の粒径及び形態で売られている活性化されたニッケル触媒である。
「シアニド源」は、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、又はＣＮ−アニオンを放出する他の作用物質である。
「ａｑ」は、水性である。
「ＤＩ」は、蒸留又は超純である。
「ｒｔ」は、室温である。
「ａｐｐｒｏｘ．」は、およそである。
「ｍｉｎ」は、分である。
「ｈ」は、時間である。
「ｅｑ」は、当量である。
「ｇ」は、グラムである。
「ｍＬ」は、ミリリットルである。
「Ｌ」は、リットルである。
「ｋｇ」は、キログラムである。
「Ｍ」は、モルである。
「ｗ／ｗ」は、重量対重量である。
「ｖ／ｖ」は、体積対体積である。
「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーである。
「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析法である。
「Ｐｄ／Ｃ」は、パラジウム炭素である。
「Ｐｔ／Ｃ」は、白金担持炭素である。
「Ｒｈ／Ｃ」は、ロジウム担持炭素である。
「Ｒｈ／アルミナ」は、酸化アルミニウムに担持されたロジウムである。
「Ｎｉ／シリカ−アルミナ」は、酸化ケイ素と酸化アルミニウムの混合物に担持されたニッケルである。
「ＰＲＩＣＡＴ（商標）」は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の、助触媒が加えられた又は加えられていないシリカに担持された一連のニッケル触媒の商標である。
「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリジノンである。
「ＤＭＦ−ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
「ＥＤＧ」は、エチレングリコールである。
【００１９】
本明細書及び特許請求の範囲全体で、用語「ニッケル触媒」は、ニッケル又は酸化ニッケル又はその混合物を含む触媒を指す。
【００２０】
本発明の一実施形態において、化合物（ＩＶ）の調製の方法であって、
【化１１】
2017537128.tif 000012
（ａ）（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルと、水中のＮＨ３と、担持されたニッケル触媒を溶媒中で混合する工程；及び
（ｂ）混合物を水素により水素化する工程
を含む方法が開示される。
【００２１】
第１の特定の実施形態において、溶媒はアルコール性溶媒である。
【００２２】
第２の特定の実施形態において、ニッケル触媒は、シリカ又はアルミナに担持されている。
【００２３】
先の実施形態のいずれかの第３の特定の実施形態において、担持されたニッケル触媒は、ＰＲＩＣＡＴ  ５５／５Ｐ及びＰＲＩＣＡＴ  ６２／１５Ｐを含む群から選択される。
【００２４】
先の実施形態のいずれかの第４の特定の実施形態において、アルコール性溶媒は、メタノール、エタノール、又は２−プロパノールである。
【００２５】
先の実施形態のいずれかの第５の特定の実施形態において、水素化は、およそ２からおよそ１０バール、より詳細にはおよそ２からおよそ６バール、最も詳細にはおよそ２からおよそ４バールの圧力で実施される。
【００２６】
先の実施形態のいずれかの第６の特定の実施形態において、水素化は、約４０℃から約７０℃、より詳細には約５０℃から約６０℃の温度で実施される。
【００２７】
先の実施形態のいずれかの第７の特定の実施形態において、水素化は、（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルに対して、約８％から約３１％（ｗ／ｗ）の担持されたニッケル触媒のローディングで実施される。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、化合物（Ｉ）の調製の方法であって、
【化１２】
2017537128.tif 000013
化合物（ＩＶ）の調製の方法の上述の実施形態のいずれかの工程を含む方法が開示される。
【００２９】
特定の実施形態において、化合物（ＩＶ）は、溶媒中で化合物（ＩＸ）と反応し、それに続いて還元により化合物（Ｉ）を与える。
【００３０】
より特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウムが、化合物Ｉへの還元の還元剤として使用される。
【００３１】
本発明の別の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｍｔ）において、化合物（Ｘ）の調製の方法であって、
【化１３】
2017537128.tif 000014
（ｃ）化合物（ＸＩＩＩ）を、溶媒中で、ピロリジン及びＤＭＦのアセタールと反応させ、その後に、得られた混合物をセミカルバジド塩酸塩により処理して、固体の化合物（ＸＩ）を得る工程、
（ｄ）化合物（ＸＩ）を触媒及び還元剤と共に還元工程に付して、化合物（Ｘ）をもたらす工程
を含む方法が開示される。
【００３２】
特定の実施形態において、化合物（ＸＩＩＩ）は、溶媒としてのＤＭＦ又はＮＭＰ中で反応する。
【００３３】
より特定の実施形態において、化合物（ＸＩＩＩ）は、ＤＭＦ−ＤＭＡを使用して化合物（ＸＩ）に転化される。
【００３４】
特定の実施形態において、化合物（ＸＩ）は、ラネーニッケル又はパラジウム炭素（palladium on charcoal）を触媒として使用して、化合物（Ｘ）に還元される。
【００３５】
より特定の実施形態において、化合物（ＸＩ）は、ヒドラジン又は水素を還元剤として使用して化合物（Ｘ）に還元される。
【００３６】
化合物（Ｉ）は、多種多様な有機及び無機酸と共に薬学的に許容できる酸付加塩を形成し、製薬科学にしばしば使用される生理的に許容できる塩を含む。そのような塩も本発明の一部である。そのような塩には、当業者に公知であるＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９に列記される薬学的に許容できる塩がある。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などがある。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導された塩も使用できる。そのため、そのような薬学的に許容できる塩は、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、ａ−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、へキシン−１，４−ジカルボキン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などを含む。
【実施例】
【００３７】
一般的な実験
特記されない限り、全ての反応を窒素下で実施した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。試薬は全て購入し、さらに精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトルは、５００又は６００  ＭＨｚ（１Ｈ  ＮＭＲ）で記録し、残留溶媒ピークに対して較正した。以下の略語をＮＭＲデータに使用する：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット。カップリング定数を、一番近い０．５Ｈｚに丸めた。
【００３８】
ＬＣ−ＭＳ方法：
水＋０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸（Ｂ）からなる二元系勾配の流量１．２ｍＬ／分で６０℃で運転しているＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍカラム；２．１×５０ｍｍ。２５４ｎｍでのＵＶ検出。
【００３９】
ＨＰＬＣ方法：
Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８カラム（１００ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、移動相：１０ｍＭ炭酸アンモニウム（ｐＨ  ８．５）／アセトニトリル、８６／１４〜１４／８６（ｖ／ｖ、％）、流量：２ｍＬ／分、カラム温度：約４５℃、検出：２８０ｎｍでのＵＶ。
【００４０】
化合物リスト：
（Ｉ）：Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン
（ＩＩ）：（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン
（ＩＩＩ）：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
（ＩＶ）：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン
（Ｖ）：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン水素Ｌ−（＋）−酒石酸塩
（ＶＩ）：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン
（ＶＩＩ）：ビス（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミン
（ＶＩＩＩ）：２，２，３，３−テトラフルオロプロピルｐ−トルエンスルホナート
（ＩＸ）：３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド
（Ｘ）：６−フルオロインドール
（ＸＩ）：（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−ニトロスチリル）ヒドラジン−１−カルボキサミド
（ＸＩＩ）：（Ｅ）−１−（４−フルオロ−２−ニトロスチリル）ピロリジン
（ＸＩＩＩ）：４−フルオロ−１−メチル−２−ニトロベンゼン
【００４１】
実施例１：化合物（ＸＩ）の合成
【化１４】
2017537128.tif 000015
化合物（ＸＩＩＩ）（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させる。ＤＭＦ−ＤＭＡ（４．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に温め、１８時間撹拌する。次いで、生じた溶液を、セミカルバジド塩酸塩（４．７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）と水（４０ｍＬ）中のＨＣｌ水溶液（３６％ｗ／ｗ、２ｍＬ）の、撹拌されている５０℃の温溶液に加え、２時間撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、形成した橙色の固体を濾去し、水で洗浄し、真空下５０℃で１８時間乾燥させると、１Ｈ  ＮＭＲ分析による９５％超の純度を有する化合物（ＸＩ）（６．４ｇ、８３％）を与える。
【００４２】
実施例２：化合物（Ｘ）の合成
【化１５】
2017537128.tif 000016
化合物（ＸＩ）（７．５０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（５％Ｐｄローディング、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙタイプ３３８、５９．４％ｗ／ｗ水）（１．６４ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の混合物を、５０℃及び１．２バール水素で３時間水素化した。
【００４３】
反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。固体残渣をエタノール（５０ｍＬ）と共に５０℃で加熱すると、均質な溶液が生じた。次いで、激しく撹拌しながら、水（５０ｍＬ）を５０℃で滴加した。生じた混合物を、ロータリーエバポレーターで、真空中４０℃で、およそ１／２の体積に濃縮した。生じた懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄し、真空中４０℃で乾燥させて、ＬＣ−ＭＳ分析による１００％ＵＶ純度を有する灰白色の固体として化合物（Ｘ）（３．５８ｇ、８５％）が生じた。
【００４４】
実施例３：化合物（ＩＩ）の合成
市販の６−フルオロインドールからの化合物（ＩＩ）の合成の詳細を以下に与える。スキームＩＩＩの略記された手順は、ジエトキシメタン及びジメチルアミンを使用して「イミニウムイオン種」を発生させる。ジエトキシメタンの代りにホルムアルデヒドを使用する代替手順も以下に与える。
【化１６】
2017537128.tif 000017
【００４５】
ジエトキシメタンを使用する手順
反応器Ａに、ジエトキシメタン（ＤＥＭ）（６５ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）、及びギ酸（３９ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を入れた。混合物をおよそ８０℃（還流）でおよそ２時間加熱し、次いでおよそ２０℃に冷却した。反応器Ｂに、６−フルオロインドール（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）及び８０％酢酸（６６ｍＬ、１．１７ｍｏｌ）を入れた。懸濁液を２〜５℃に冷却した。４０％ジメチルアミン水溶液（１０３ｍＬ、２．０４ｍｏｌ）を、温度をおよそ１５℃未満に保ちながら、反応器Ｂに滴加した。反応混合物をおよそ２０分間撹拌し、同時に温度を２〜４℃に調整した。
【００４６】
反応器Ａの混合物（約２０℃のＤＥＭ、水、ギ酸、ホルムアルデヒド、及びエタノール）を、温度を２〜８℃に保ちながら反応器Ｂに滴下した。反応混合物をさらに１０分間２〜８℃で撹拌した。反応混合物を、１時間かけてゆっくりとおよそ４０℃に温めた。反応混合物をおよそ４０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を約２０℃に冷却した。
【００４７】
反応器ＣにＮａＯＨ水溶液（８００ｍＬ、２．４０ｍｏｌ、３Ｍ）を入れ、溶液を約１０℃に冷却した。反応器Ｂの反応混合物を、温度を１０〜１５℃（ｐＨ＞１４）に保ちながら、反応器Ｃ中のＮａＯＨ溶液に滴加した。懸濁液を４０分間５〜２０℃（ｐＨ＞１４）で撹拌した。生成物を濾過により回収し、フィルターケーキを２回水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。生成物をおよそ６０℃で真空下で１６時間乾燥させると、ＨＰＬＣ分析での９８％ＵＶ純度を有する化合物（ＩＩ）（６７．６ｇ、９５％）が生じた。
【００４８】
ホルムアルデヒドを使用する手順：
２５０Ｌ反応器におよそ４０％ジメチルアミン水溶液（３５．７ｋｇ、３１７ｍｏｌ）を、およそ１７℃で、不活性雰囲気下で入れた。混合物をおよそ４．５℃に冷却し、温度をおよそ１５℃に保ちながら、氷酢酸（４３．４ｋｇ、７２３ｍｏｌ）を１４０分かけて滴加した。約３℃で２０分間撹拌した後、温度をおよそ０℃からおよそ１０℃に保ちながら、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２５．９ｋｇ、３１９ｍｏｌ）を、約２０分かけてゆっくりと加えた。６−フルオロインドール（３９．２ｋｇ、２９０ｍｏｌ）を加えた。反応は発熱性であり、およそ４０℃の最終温度に達し、次いで、それをおよそ２０℃に冷却した。反応溶液を、およそ４０分かけてゆっくりと、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ）を事前に入れてある６５０Ｌ反応器に加えた。形成された懸濁液を、温度を５〜２０℃に保ちながら、およそ４０分間撹拌した。沈殿物を溶液から濾過し、フィルター上で水により洗浄し、およそ５０℃で乾燥させると、化合物（ＩＩ）（４５．４ｋｇ、８１％）が生じた。
【００４９】
実施例４：化合物（ＩＩＩ）の合成
化合物（ＩＩ）からの化合物（ＩＩＩ）の詳細な合成を以下のスキームＩＶに与える。
【化１７】
2017537128.tif 000018
【００５０】
段階的手順：
（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン（ＩＩ）（６５ｇ、０．３３８ｍｏｌ）、ＫＣＮ（３１ｇ、０．４７６ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１９５ｍＬ）、及び水（１０４ｍＬ）を反応器に入れた。反応混合物を、約１００〜１０５℃（強い還流）に約５〜８時間加熱した。反応混合物を、２０〜２５℃に冷却した。水（７８０ｍＬ）及びトルエン（４３５ｍＬ）を反応器に入れ、混合物を２時間以上激しく撹拌した。有機層と水層を分離した。有機層を、５％ＮａＨＣＯ３（６×２６０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２６０ｍＬ、２Ｍ）、５％ＮａＨＣＯ３（２６０ｍＬ）、及び５％ＮａＣｌ（２６０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機層を濾過し、濃縮乾固させた。ＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）を加え、溶液を濃縮乾固させると、化合物（ＩＩＩ）を、ＨＰＬＣ分析による９５％ＵＶ純度を有する茶色の油として（５３．０ｇ、９０％）与えた。
【００５１】
実施例５：パラジウム触媒のスクリーニング：
化合物（ＩＩＩ）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、添加剤及びＰｄ／Ｃ触媒を室温で加えた。混合物を、４バールで、明示された温度で明示された時間水素化した。反応混合物を、直接ＬＣ−ＭＳにより分析した。結果を表１に列記する。
【００５２】
【表１】
2017537128.tif 000019
【００５３】
実施例６：均一系触媒のスクリーニング：
金属錯体とリガンドの固体混合物に溶媒（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶媒（１．０ｍＬ）中の添加剤（１０ｍｏｌ％）と化合物（ＩＩＩ）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。
【００５４】
混合物を、４バールで、明示された温度で明示された時間水素化した。反応混合物を、直接ＬＣ−ＭＳにより分析した。
【００５５】
【表２】
2017537128.tif 000020
【００５６】
実施例７：ロジウム、白金、及びニッケル触媒のスクリーニング
化合物（ＩＩＩ）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶媒中の溶液に、添加剤及び触媒を室温で加えた。混合物を、４バールで、明示された温度で明示された時間水素化した。反応混合物を直接ＬＣ−ＭＳにより分析した。
【００５７】
【表３−１】
2017537128.tif 000021
【００５８】
【表３−２】
2017537128.tif 000022
【００５９】
【表３−３】
2017537128.tif 000023
【００６０】
【表４】
2017537128.tif 000024
【００６１】
実施例８：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン水素Ｌ−（＋）−酒石酸塩（Ｖ）の合成
化合物（ＩＩＩ）（１０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、ＬＣ−ＭＳにおける９６％ＵＶ純度）のアンモニア水溶液（５９．２ｇ、６５．０ｍＬ、８３４ｍｍｏｌ、２４％ｗ／ｗ）及びＩＰＡ（３５．０ｍＬ）中の溶液に、ＰＲＩＣＡＴタイプ５５／５Ｐ触媒（３．０ｇ）を室温で加えた。混合物を、スチールのオートクレーブに移し、４バール水素で２３時間５０℃で水素化した。混合物を冷却し、追加のＩＰＡ（３５ｍＬ）を使用してガラスマイクロファイバーフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ａ）に通して濾過した。濾液を、真空中での蒸発により、およそ１／３の体積に濃縮した。ＩＰＡ（７０ｍＬ）を加え、混合物を再びおよそ１／３の体積に濃縮した。ＩＰＡ添加及び蒸発のシーケンスを２回繰り返した。最後に、混合物を、真空中で蒸発乾固させた。
【００６２】
残渣をＩＰＡ（２００ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）を加えた。溶液を還流に加熱した。次いで、Ｌ−（＋）−酒石酸（８．６２ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を、１０分かけてゆっくりと、還流状態で撹拌されている溶液に加えた。生じた溶液を、撹拌しながらゆっくりと室温に冷却した。形成された懸濁液を濾過し、沈殿物を冷ＩＰＡ（５０ｍＬ）により洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物（Ｖ）（１４．５ｇ、収率７７％）が、ＬＣ−ＭＳ分析において９９．９％超のＵＶ純度を有する白色粉末として生じた。
【００６３】
化合物（Ｖ）の分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ  ２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＣ  ２３．６，３９．７，７２．４（酒石酸塩），９７．９（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ），１０７．４（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），１１０．４，１１９．６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１２４．０，１２４．５，１３６．６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１５９．４（ｄ，Ｊ＝２３２．５Ｈｚ），１７５．２（酒石酸塩）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＰＩ）：ｍ／ｅ  Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１７９．１０，実測値１７９．２（遊離塩基）。
【００６４】
実施例９：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン水素Ｌ−酒石酸塩（Ｖ）の大規模合成
水素化
ＰＲＩＣＡＴタイプ５５／５Ｐ触媒（１４．０ｋｇ）を反応器に入れ、それに続いて化合物（ＩＩＩ）（４６．３ｋｇ、２６６ｍｏｌ）のイソプロパノール（７６．４ｋｇ）溶液を入れた。次いで、イソプロパノール（１０６Ｌ）及びアンモニア水溶液（３０２Ｌ、２５％）を入れた。追加のイソプロパノール（９２Ｌ）を反応器の洗浄に使用して、混合物をスチールのオートクレーブに窒素下で移した。オートクレーブを排気し、水素ガスで３バールに加圧した。内容物を５５℃に加熱し、３バール水素で４８時間水素化した。内容物を２５℃に冷却し、オートクレーブを窒素ガスで置換し、内容物を圧力ヌッチェフィルターで濾過した。フィルターをイソプロパノール（２×１４５Ｌ）で洗浄した。これにより、化合物（ＩＶ）の溶液が生じた。
【００６５】
沈殿
上記のサイズの２回の水素化から得た量の化合物（ＩＶ）の溶液を、真空蒸留（ｄｅｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）により可能な限り小さい体積に濃縮し、ＩＰＡ（４８６Ｌ）で希釈して、再び真空蒸留により濃縮した。これを、２バッチのイソプロパノール（２８５Ｌ及び、次いで３０６Ｌ）で２回繰り返した。次いで、イソプロパノール（９３０Ｌ）及び酢酸エチル（４５０ｋｇ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。Ｌ−（＋）−酒石酸（３９．９ｋｇ、２６．６ｍｏｌ）の水（８５Ｌ）とイソプロパノール（２８０Ｌ）中の溶液を、およそ３０分かけてゆっくりと溶液に加えた。形成した懸濁液を６０℃で３時間撹拌し、３時間かけて２５℃に冷却した。懸濁液を、圧力ヌッチェフィルターで濾過し、フィルターケーキを、イソプロパノール（１７０Ｌ）と、酢酸エチル（７８ｋｇ）と、水（１７Ｌ）の混合物で２回洗浄した。フィルターケーキを分割し、６０℃の真空オーブン中のトレイ上で５日間乾燥させると、化合物（Ｖ）（１６３ｋｇ、９４％）が灰白色の固体として生じた。
【００６６】
実施例１０：２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン水素Ｌ−（＋）−酒石酸塩（Ｖ）の沈澱
化合物（ＩＶ）（５．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（６０ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱した。Ｌ−（＋）−酒石酸（４．５５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液を調製し、この溶液のおよそ３分の１を５分かけて滴加し、シーディングの前に溶液をさらに１０分間撹拌したままにした。沈殿が観察された。この溶液のさらに３分の１を滴加し、１０分後に水溶液の残りを滴加した。懸濁液を６０℃で３０分間撹拌したままにして、次いで５０℃に放冷し、その温度で１時間撹拌した。次いで、懸濁液を室温に（およそ２２℃）一晩（およそ１６時間）放冷した。懸濁液を濾過し、残渣を真空下で乾燥させると、化合物（Ｖ）（７．７ｇ、収率７７％）を固体として与えた。
【００６７】
実施例１１：水素化後の粗製２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−１−アミン（ＩＩＩ）からの２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン水素Ｌ−（＋）−酒石酸塩（Ｉ）の沈澱
粗製化合物（ＩＶ）（３２９ｇ、１．８ｍｏｌ）をイソプロパノール（６６０ｍＬ）に溶解させ、溶液を５０℃に温めた。これを１０Ｌのフラスコに移し、さらにイソプロパノール（２．３Ｌ）を加えた。次いで、サーモスタット制御のマントルヒーターを使用して、生じた溶液を６０℃に加熱し維持した。別に、Ｌ−（＋）−酒石酸（２４６ｇ、１．６ｍｏｌ）の水（６５０ｍＬ）溶液、総体積８００ｍＬを調製した。この水溶液の一部（２６６ｍＬ）を、２５ｍＬ／分の速度でアミンの溶液に加えた。およそ８０ｍＬの溶液を加えた後に、沈殿を観察した。さらに１３０ｍＬの溶液を２ｍＬ／分の速度で加えた。次いで、溶液の残りを６ｍＬ／分の速度で加えた。次いで、マントルヒーターのスイッチを切り、懸濁液を２３℃に一晩（およそ１７時間）放冷した。次いで、水浴を使用して懸濁液を２０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを分割し、真空下５０℃で乾燥させると、化合物（Ｖ）（４４３ｇ、７３％）を固体として与えた。
【００６８】
実施例１２：化合物（ＩＸ）の合成
【化１８】
2017537128.tif 000025
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４０ｇ、０．７３４ｍｏｌ）に、２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノール（１００ｇ、０．７５７ｍｏｌ）を加え、それに続いて水（４４０ｍＬ）を加えた。ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ、２７．７％ｗ／ｗ）をゆっくりと加えながら、混合物を撹拌した。混合物を５０℃に加熱し、その温度で５時間維持した。混合物を室温に冷却し、トルエン（７００ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、相を分離した。有機相を、アンモニア水溶液（２５０ｍＬ、５％ｗ／ｗ）、ブライン（２００ｍＬ、５％ｗ／ｗ）で２回洗浄し、最後に濾過し、蒸発乾固させると、化合物（ＩＸ）（１８３ｇ、８７％）が無色の油として生じた。
【００６９】
上記の粗製の化合物（ＶＩＩＩ）（４５．８ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を、炭酸カリウム（３２．２ｇ、０．２３３ｍｏｌ）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５．０ｇ、０．２０５ｍｏｌ）とＮ−メチルピロリジノン（１３７ｍＬ）中で混合した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで１００℃で３時間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、水（２２０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を、トルエン（４００ｍＬ）と、ブライン（７５ｍＬ、１５％ｗ／ｗ）と、水（２００ｍＬ）と、ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ、２７．７％ｗ／ｗ）の混合物に加えた。混合物を短時間撹拌し、相を分離した。有機相を、ＮａＯＨ水溶液（２３０ｍＬ、２Ｍ）で２回、ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ、２Ｍ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ、５％ｗ／ｗ）、及び最後にブライン（５０ｍＬ、５％ｗ／ｗ）で連続的に洗浄した。有機相を濾過し、真空中で蒸発乾固させた。生じた油を、イソプロパノール（１００ｍＬ）で２回ストリッピングすると、化合物（ＩＸ）が（３４．４ｇ、９１％）油として生じた。
【００７０】
実施例１３：ＨＣｌ塩としての化合物（Ｉ）の合成
【化１９】
2017537128.tif 000026
手順：
化合物（Ｖ）（４９．３ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を、トルエン（２７０ｍＬ）と、ＴＨＦ（１００ｍＬ）と、ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ、２Ｍ）と、ＮａＣｌ水溶液（６５ｍＬ、１５％ｗ／ｗ）の混合物中で撹拌した。相を分離した。有機相をＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ、５％ｗ／ｗ）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮乾固し、残渣をイソプロパノール（４００ｍＬ）に溶解させた。
【００７１】
化合物（ＩＸ）（３９．０ｇ、０．１６５ｍｏｌ）及びイソプロパノール（２００ｍＬ）を、反応混合物に入れた。反応混合物を６０℃で２．５時間加熱し、次いで約５５℃に冷却した。熱い反応混合物に、ＮａＢＨ４（７．４ｇ、０．１９６ｍｏｌ）のイソプロパノール（１００及び５０ｍＬ）中の懸濁液を入れた。反応混合物を５５℃で２．５時間加熱し、次いで約１５〜２０℃に冷却した。ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ、２Ｍ）を、約３０分かけて滴加した。ＨＣｌ水溶液（１４０ｍＬ、２Ｍ）を１５分かけて加えた。混合物を１５分間激しく撹拌した。混合物を半分の体積に濃縮し、それに続いてＮａＯＨ水溶液（８３ｍＬ、６Ｍ）を加えてｐＨ≧１４にした。トルエン（４００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を、ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ、２Ｍ）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ、３％ｗ／ｗ）、及び水（２００ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機相を濾過し、濃縮乾固した。残渣をトルエン（５５０ｍＬ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ水溶液（３３ｍＬ、６Ｍ）を滴加した。生じた懸濁液を２〜４時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを、トルエン：アセトニトリル混合物（９：１、２×７５ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（２×７５ｍＬ、０．１Ｍ）でそれぞれ洗浄した。化合物（Ｉ）の粗製のＨＣｌ塩を、約４５℃で約１６時間真空下で乾燥させた。
【００７２】
化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩の最終的な精製を、最初に単離した塩をアセトン（３００ｍＬ）に溶解させることにより実施した。溶液を濾過し、約９０〜１２０ｍＬの体積に濃縮した。濾過されたＨＣｌ水溶液（１９００ｍＬ、０．１Ｍ）を３０分かけて滴加した。生じた懸濁液を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを、濾過されたＨＣｌ（２００ｍＬ、０．１Ｍ）及び濾過された水（１５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。化合物（Ｉ）の精製されたＨＣｌ塩（５２．２ｇ、８０％）を４０℃で真空下約１６時間乾燥させ、ＨＰＬＣ分析における９９．５％超のＵＶ純度を有する白色の固体として単離した。
【国際調査報告】
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