(57)【要約】  本開示は、有害事象の危険性を最小化するための、体液貯留の予測因子を使用する慢性腎疾患および糖尿病性腎症を処置する方法に関する。開示されている方法は、エンドセリン受容体拮抗剤、特にアトラセンタンおよびこの医薬として許容される塩が関与する処置において特に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンドセリン受容体拮抗剤（ＥＴＲＡ）を用いて慢性腎疾患を処置する方法であって、
慢性腎疾患に罹患した対象において、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の１つ以上を測定すること、
上記測定値に基づいて、ＥＴＲＡが対象に投与される場合の体液貯留の危険性を決定すること、および
危険性が許容される水準である場合、ＥＴＲＡを対象に投与すること
を含む方法。
【請求項２】
ＥＴＲＡが、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が、アトラセンタンまたは医薬として許容されるこの塩である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
体液貯留の危険性を許容される水準に調整するために、対象に投与される治療を調整することをさらに含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
エンドセリン受容体拮抗剤（ＥＴＲＡ）を用いて糖尿病性腎症を処置する方法であって、
糖尿病性腎症に罹患した対象において、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の１つ以上を測定すること、
上記測定値に基づいて、ＥＴＲＡが対象に投与される場合の体液貯留の危険性を決定すること、および、
危険性が許容される水準である場合、ＥＴＲＡを対象に投与すること
を含む方法。
【請求項６】
ＥＴＲＡが、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が、アトラセンタンまたは医薬として許容されるこの塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項８】
体液貯留の危険性を許容される水準に調整するために、対象に投与される治療を調整することをさらに含む、請求項５から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
エンドセリン受容体拮抗剤（ＥＴＲＡ）を用いて慢性腎疾患、糖尿病性腎症または両方を処置する方法であって、
慢性腎疾患、糖尿病性腎症または両方を処置する必要のある対象にＲＡＳ阻害剤を投与すること、
対象において、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の１つ以上を測定すること、
上記測定値に基づいて、ＲＡＳ阻害剤に加えてＥＴＲＡが対象に投与される場合の体液貯留の危険性を決定すること、および
危険性が許容される水準である場合、ＥＴＲＡを対象に投与すること
を含む方法。
【請求項１０】
ＲＡＳ阻害剤が、測定ステップに先立つ少なくとも４週間、対象に投与されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
対象が、測定ステップに先立つ少なくとも４週間、最大耐表示１日量（ＭＴＬＤＤ）のＲＡＳ阻害剤を投与されている、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
危険性の水準が、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の２つ以上に基づいて決定される、請求項９から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
危険性の水準が、ｅＧＦＲ、ＨｂＡ１ｃまたは両方に基づいて決定される、請求項９から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
危険性が、対象へのＥＴＲＡの２週間投与後の体液貯留の危険性である、請求項９から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
体液貯留の危険性が、対象にＥＴＲＡを２週間投与した後に対象が２ｋｇ以上の体重増加を有する危険性である、請求項９から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
体液貯留の危険性が、対象にＥＴＲＡを２週間投与した後に対象が１．３ｇ／ｄｌ以上のヘモグロビンの低下を有する危険性である、請求項９から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ＥＴＲＡが、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤である、請求項９から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が、アトラセンタンまたは医薬として許容されるこの塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
利尿剤を処方するステップ、または対象によって既に摂取されている利尿剤の用量を増加させるステップ、または対象によって摂取される利尿剤を変更するステップ、ならびに、測定ステップおよび処方される、増加させる、または変更される利尿剤に基づいて、対象にＥＴＲＡを投与することの危険性を決定するステップをさらに含む、請求項９から１８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年１１月７日に出願された米国仮出願第６２／０７７，１０８号に対する優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本開示は、一般に、体液貯留の予測因子に基づいて慢性腎疾患（ＣＫＤ）を処置する方法に関する。さらに、本開示は、体液貯留の予測因子に基づいて糖尿病性腎症を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病患者の２５％超は、ある程度のアルブミン尿を有し、これは、慢性腎疾患の進行につながる。現在、レニン−アンジオテンシン軸系（ＲＡＡＳ）を抑制し、腎疾患の進行を遅らせる薬剤が開発されているにもかかわらず、アルブミン尿を低下させ、疾患の進行をさらに遅らせる、未だに満たされていない重要な医学的必要性が残されている。アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）またはアンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）のようなＲＡＡＳ阻害剤の有効量を投与された患者に関して、尿中アルブミン−クレアチニン比（ＵＡＣＲ）の低下によって測定されるアルブミン尿の低下は、血清クレアチニンの倍増、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）および死亡までの時間のような「困難な転帰」の腎臓の事象の発生率の低下と関連している。
【０００４】
臨床試験は、エンドセリン受容体拮抗剤（ＥＴＲＡ）が、腎疾患を有する高血圧症患者の血圧を低下させることができることを示したが、ＥＴＲＡならびにＥＴＡおよびＥＴＢ受容体の一方または両方の拮抗剤は、体液貯留を引き起こすことが知られている。体液貯留は、以前に試験されたＥＴＲＡと関連する一般的な副作用である。以前に試験された、いくつかのＥＴＲＡによって浮腫が観察された割合により、アルブミン尿または他の疾患の状態のためのそれらの開発の中止がもたらされた。したがって、尿タンパク質の排泄を低下させ、一方で末梢性浮腫および体液貯留の発生率を制限する様式においてＥＴＲＡを使用する場合、所望の腎保護と臨床的安全性との間のバランスが求められる。
【０００５】
例えば、ＥＴＲＡであるダルセンタンは、抵抗性高血圧症の処置のために試験された。世界中の複数の場所で行われた、Ｗｅｂｅｒによる重要な二重盲検試験（Ｗｅｂｅｒ，Ｍ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、３７４：１４２３−３１（２００９））は、利尿剤を含む、少なくとも３種の血圧低下剤がフルドーズで投与されている、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇを超える３７９人を登録した。患者は、無作為化され、１日１回摂取するプラセボまたはダルセンタン（５０ｍｇ、１００ｍｇまたは３００ｍｇ）のいずれかの投与を受けた。試験のほぼ全ての患者は、ＲＡＡＳ阻害剤の形態の１つを投与されており、約４分の３がカルシウムチャネル遮断剤を投与されており、約３分の２がベータ遮断剤を投与されており、患者の９９％はこれらの薬剤をフルドーズで投与されていた。加えて、ほぼ全ての患者は、なんらかの形態の利尿剤治療を受けており、利尿剤投与の患者の大多数（８３％）は、１日あたり２５ｍｇの用量でヒドロクロロチアジドを投与されていた。
【０００６】
１４週間の処置後、ダルセンタンの追加は、プラセボ処置と比較して、診療所での収縮期および拡張期の座位血圧のそれぞれ約１０ｍｍＨｇおよび５ｍｍＨｇの非用量依存的低下と関連していた。浮腫および／または体液貯留は、本試験におけるダルセンタン投与患者の２７％、プラセボ投与患者の１４％で報告された。ダルセンタン併用処置群の４人の患者（２％）のみが、体液貯留または末梢性浮腫のため、試験への参加を中止しなければならなかったが、ダルセンタンを摂取した５人の患者は心臓関連の重篤な有害事象を経験した（２人の患者に心筋梗塞、１人の患者に心房細動、２人の患者に偶発的なうっ血性心不全があった。）。１件の突然の死亡事象が、プラセボ群で起こった。
【０００７】
同様の合併症が、糖尿病患者のタンパク尿を低下させるための、別のＥＴＲＡであるアボセンタンの使用を調査する臨床試験で観察された。特に、顕性糖尿病性腎症の進行に対するアボセンタンの効果が、Ｍａｎｎら（Ｍａｎｎ  Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，Ｎｅｐｈｒｏｌｏ．２１：５２７−５３５（２０１０））によって、多施設の多国間二重盲検プラセボ対照臨床試験において試験された。この試験において、２型糖尿病の１３９２人の参加者は、無作為にアボセンタン（２５または５０ｍｇ）またはプラセボ投与に割り当てられた。全ての患者は、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢ剤での処置を継続した。追跡期間中央値４カ月の後、アボセンタンによる過度の心血管事象は、試験の早期終了をもたらした。アボセンタンはＵＡＣＲを有意に低下させたが（プラセボで９．７％のみと比較して、アボセンタン２５ｍｇで４４％、アボセンタン５０ｍｇで４９％の低下中央値）、アボセンタンで、有害事象による試験薬投与の中止が有意に増加した（プラセボでの１．５％のみと比較して、アボセンタン２５ｍｇで１９．６９％、アボセンタン５０ｍｇで１８．２％）。アボセンタンについて試験のドロップアウトをもたらした有害事象は、主に、水分過負荷およびうっ血性心不全に関連した。プラセボで１２人の死亡、アボセンタン２５ｍｇで２１人の死亡、アボセンタン５０ｍｇで１７人の死亡があった。
【０００８】
ＥＮＡＢＬＥおよびＲＥＡＣＨ−１臨床試験において、ボセンタンの治療は、最初の４−８週間以内のうっ血性心不全（ＣＨＦ）の早期の悪化と関連しており、これは体液貯留の結果であると考えられた。ＥＡＲＴＨおよびＨＥＡＴ−ＣＨＦ臨床試験において、ダルセンタンは、高用量で投与された場合に、ＣＨＦを悪化させる傾向があった。
【０００９】
１ｍｇ／ｈｒを超える用量での静脈内へのテゾセンタンは、急性ＣＨＦの患者の尿量を低下させ、それによって臨床的有効性が制限された。
【００１０】
アンブリセンタン（１−１０ｍｇ／日）は浮腫を伴う（発生率２５％）。
【００１１】
高用量のシタクスセンタンは、有意に浮腫を引き起こし、一方、低用量（１日１００または３００ｍｇ）は浮腫を引き起こす傾向が低い。
【００１２】
アトラセンタンは、前立腺癌の処置のために以前に試験された、非常に強力な選択的ＥＴＲＡである。前臨床の結果の詳細な評価の後、アトラセンタンは、残存アルブミン尿の処置について評価された。重要な目的は、浮腫のような許容できない重大な副作用と、尿中アルブミン−クレアチニン比（ＵＡＣＲ）に対する有効な効果をもたらし得る全身作用とのバランスをとることであった。その後、アトラセンタンは、糖尿病性腎症に伴う残存アルブミン尿の患者において試験された。
【００１３】
１型糖尿病およびタンパク尿を有する、レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤を投与されていない１１人の対象における、第２相二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験（本明細書において試験Ｍ９６−４９９と称する）において、１日５ｍｇ（ＱＤ）のアトラセンタンは、尿中アルブミン排泄量の６５％の低下をもたらした。平均動脈血圧（ＢＰ）も低下したが、ＢＰの変化とアルブミン尿の低下との間には弱い相関性しか存在しなかった。アトラセンタン群において最も一般的に経験された、処置により発生した有害事象は、末梢性浮腫（６４％）、肺浮腫（１８％）、鼻炎（３６％）および頭痛（１８％）であり、一方、プラセボ群では、末梢性浮腫はなかったが、鼻炎（１１％）および頭痛（５６％）の報告があった。
【００１４】
体液貯留および末梢性浮腫が腫瘍学プログラムおよび試験Ｍ９６−４９９で観察されたように、２．５ｍｇ未満の用量が、浮腫の割合を制限して使用するために考慮された。その後の試験での用量は、体液貯留および浮腫を制限するための試みの間に、受容体結合データに基づいて推定された。
【００１５】
第２ａ相二重盲検、無作為化プラセボ対照試験（本明細書においてＭ１０−８１５と称する）において、ＲＡＳ阻害剤が安定用量であった２型糖尿病およびアルブミン尿の対象は、８週間、０．２５、０．７５または１．７５ｍｇＱＤのアトラセンタンＨＣｌを投与された。この試験の結果は、０．７５ｍｇＱＤ（４２％低下、片側Ｐ＝０．０２３）および１．７５ｍｇＱＤ（３５％低下、片側Ｐ＝０．０７３）を摂取した対象について、ベースラインからの平均ＵＡＣＲの低下を示したが、多くの対象が、軽度から中等度の末梢性浮腫を経験し、プラセボの９％のみと比較して、０．７５ｍｇＱＤアトラセンタン用量群では１８％、１．７５ｍｇＱＤアトラセンタン用量群では４６％であった。０．２５ｍｇＱＤを投与された対象の１４％のみが軽度から中等度の末梢性浮腫を経験したが、これらの対象は、プラセボを投与された対象（１１％低下）と比較して、２１％（Ｐ＝０．２９１）の有意ではない平均ＵＡＣＲの低下を示した。加えて、心不全の素因を有する０．７５ｍｇ群の１名の対象は、急性心不全の事象を患い、試験を中止された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｗｅｂｅｒ，Ｍ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、３７４：１４２３−３１（２００９）
【非特許文献２】Ｍａｎｎ  Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，Ｎｅｐｈｒｏｌｏ．２１：５２７−５３５（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、顕著な利益が、浮腫の危険性を低下させる様式でＥＴＲＡを投与する方法によって提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本明細書に開示する臨床的分析は、推定された糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）、血圧、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の濃度および恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ生成物）が、ＥＴＲＡの投与によって引き起こされる体液貯留の使用可能な予測因子であることを示す。
【００１９】
本開示は、アトラセンタンまたは別の選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤のようなＥＴＲＡを用いる慢性腎疾患を処置する方法であって、慢性腎疾患に罹患した対象において、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の１つ以上を測定すること、測定値に基づいて、ＥＴＲＡが対象に投与される場合の体液貯留の危険性を決定すること、および危険性が許容される水準である場合、ＥＴＲＡを対象に投与することによる方法を示す。
【００２０】
さらに、本開示は、アトラセンタンまたは選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤である別のＥＴＲＡのようなＥＴＲＡを用いて糖尿病性腎症を処置する方法であって、糖尿病性腎症に罹患した対象において、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の１つ以上を測定すること、測定値に基づいて、ＥＴＲＡが対象に投与される場合の体液貯留の危険性を決定すること、および危険性が許容される水準である場合、ＥＴＲＡを対象に投与することによる方法を示す。
【００２１】
本開示は、エンドセリン受容体拮抗剤（ＥＴＲＡ）を用いて慢性腎疾患、糖尿病性腎症または両方を処置する方法であって、慢性腎疾患、糖尿病性腎症または両方を処置する必要のある対象にＲＡＳ阻害剤を投与すること、対象において、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の１つ以上を測定すること、測定値に基づいて、ＲＡＳ阻害剤に加えてＥＴＲＡが対象に投与される場合の体液貯留の危険性を決定すること、および危険性が許容される水準である場合、ＥＴＲＡを対象に投与することを含む方法も示す。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ阻害剤は、測定ステップに先立つ少なくとも４週間、対象に投与されている、および／または、対象は、測定ステップに先立つ少なくとも４週間、最大耐表示１日量（ＭＴＬＤＤ）のＲＡＳ阻害剤を投与されている。前述の方法は、測定ステップに基づいて、対象に既に投与される利尿剤の量または回数を調整するステップ、ならびに測定ステップおよび利尿剤調整ステップに基づいて、対象にＥＴＲＡを投与することの危険性を決定するステップをさらに含むこともできる。
【００２２】
前述の方法において、危険性は、対象へのＥＴＲＡの２週間投与後の体液貯留の危険性である。いくつかの実施形態において、体液貯留の危険性は、対象にＥＴＲＡを２週間投与した後に、対象が２ｋｇ以上の体重の増加を有する危険性であり、および／または、ＥＴＲＡを対象に２週間投与した後に対象が１．３ｇ／ｄｌ以上のヘモグロビンの低下を有する危険性である。
【００２３】
前述の方法において、ＥＴＲＡは、アトラセンタンまたは医薬として許容されるこの塩のような選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であってよい。
【００２４】
許容される危険性は、対象の治療必要性に対する体液貯留の危険性を比較検討する臨床医によって決定され得る。危険性の水準は、入力として、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃおよび／またはＨＯＭＡ生成物を使用して、体液貯留の危険性の水準を計算するアルゴリズムを使用するように、手動または自動で決定され得る。危険性の水準は、１つのパラメータまたはパラメータの組合せに基づいて決定され得る。例えば、危険性の水準は、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃもしくはＨＯＭＡ生成物の２つ以上に基づいてまたはｅＧＦＲ、ＨｂＡ１ｃもしくは両方に基づいて決定され得る。
【００２５】
いくつかの実施形態において、前述の方法は、対象から生物学的試料（例えば、尿または血液）を得ること、および生物学的試料を使用してパラメータ（例えば、ｅＧＦＲまたはＨｂＡ１ｃ）の１つを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、測定値は、許容される体液貯留の危険性と相関する、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の所定の値と比較される。所定の値は、許容される危険性の水準の値、許容できない危険性の水準の値または両方であってよい。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の測定値に基づいて、臨床医が体液貯留の危険性が許容できないと決定した場合、ＥＴＲＡ治療は投与されない。いくつかの実施形態において、体液貯留の危険性が比較的高い場合、例えば、利尿剤を処方すること、対象によって既に摂取される利尿剤の（量または回数のような）用量を増加させることまたは対象によって摂取される利尿剤を変更することによって、臨床医は、対象に投与される治療を調整して、許容できない体液貯留の危険性を許容される危険性とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】１２週間のアトラセンタンまたはプラセボ投与を通した、ＵＡＣＲ、体重、ヘモグロビンおよびヘマトクリットのベースラインからの変化を示す。
【図２】対象がＵＡＣＲの３０％超の応答を示したか否かに基づく、体重、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本項目で使用される項目の表題および本明細書で開示される全体は、限定を意図するものではない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、そうでないことが、内容から明白である場合を除き、複数形も含む。本明細書の数値範囲の記述に関して、同一精度でその範囲内の各数値を明確に想定する。例えば、６−９の範囲に関して、６および９に加えて７および８の数値を想定し、６．０−７．０の範囲に関して、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０の数値を明確に想定する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語と同義的に使用される。説明的には、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語の使用は、引用した値のわずかに外側の値、すなわち、プラスまたはマイナス１０％を示す。したがって、このような用量は、「約（ａｂｏｕｔ）」および「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語を記載する特許請求の範囲に包含される。
【００３１】
「投与する」、「投与すること」、「投与された」または「投与」という用語は、薬剤（例えば、アトラセンタンまたは医薬として許容されるこの塩）を、対象または患者に提供する任意の方法を示す。投与経路は、当業者に公知の任意の手段によって達成することができる。そのような手段としては、限定されないが、経口、頬側、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、吸入などが挙げられる。
【００３２】
「アトラセンタン」という用語は、以下に示す構造：
【００３３】
【化１】
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を有する、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸およびアトラセンタンのＨＣｌ塩のようなこの塩を示す。アトラセンタンを製造する方法は、例えば、米国特許第６，３８０，２４１号、第６，９４６，４８１号、第７，３６５，０９３号、第５，７３１，４３４号、第５，６２２，９７１号、第６，４６２，１９４号、第５，７６７，１４４号、第６，１６２，９２７号および第７，２０８，５１７号に記載されており、これらの内容を参照により本明細書に組み込む。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）を用いるＥＴＲＡの治療レジメンは、米国特許第８，６２３，８１９号および第８，８６５，６５０号に開示されており、これらを参照により本明細書に組み込む。
【００３４】
活性薬剤の「有効量」または「治療有効量」とは、活性薬剤の非毒性量であるが所望の効果を提供する十分な量を意味する。「有効」である活性薬剤の量は、個体の年齢および一般的な状態、単一または複数の特定の活性薬剤などに応じて、対象ごとに変わる。したがって、正確な「有効量」を特定することが常に可能というわけではない。しかしながら、任意の個体のケースにおける適切な「有効量」は、通例の実験方法を使用して当業者によって決定されてよい。
【００３５】
「医薬として許容される賦形剤」または「医薬として許容される添加剤」の記述のような「医薬として許容される」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない物質を意味し、すなわち、物質は、任意の望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれてよい。
【００３６】
「対象」という用語は、動物を示す。１つの態様において、動物は、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物である。患者および対象という用語は、本明細書において互換的に使用されてよい。
【００３７】
「処置すること」および「処置」という用語は、症状の重症度および／または頻度の低下、症状および／または根底の原因の除去、症状および／またはこれらの根底の原因の発生の予防、ならびに損傷の改善または治療を示す。したがって、例えば、患者を「処置すること」は、感受性の個体における特定の障害または有害な生理学的事象の予防、ならびに障害もしくは疾患を阻害することまたは後退を引き起こすことによる、臨床的に症状のある個体の処置を含む。
【００３８】
残存アルブミン尿の低下における、プラセボと比較した、アトラセンタンの有効性および安全性を評価するために、２つの第２ｂ相、多施設、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照１２週間試験を行った。アトラセンタンは、０．７５ｍｇＱＤおよび１．２５ｍｇＱＤの用量で試験された。試験の方法は同一であったが、場所は異なっていた（米国、カナダおよび台湾におけるＮＣＴ０１３５６８４９；日本におけるＮＣＴ１０４２４３１９）。さらなる臨床の詳細は、Ｋｏｈａｎ，ＤＥら「Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｆｌｕｉｄ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  Ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ」、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ、２０１５年９月、１０：１５６８−１５７４に見出すことができ、これは、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００３９】
体重の変化およびヘモグロビンの変化の観察は、体液貯留の変化に関する代替のマーカーとして使用してよい。
【００４０】
人口統計的パラメータは、プラセボとアトラセンタン０．７５ｍｇ／ｄおよび１．２５ｍｇ／ｄ治療群の間で類似していた（表１）。表中では以下の略称を使用する：ＢＮＰ＝Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド；ＤＢＰ＝拡張期血圧；ｅＧＦＲ＝推定糸球体濾過率；ＨｂＡ１ｃ＝糖化ヘモグロビン；ＲＡＳ＝レニン−アンジオテンシン系；ＳＢＰ＝収縮期血圧；ＵＡＣＲ＝尿中アルブミン−クレアチニン比。表１は、ｄｅ  Ｚｅｅｕｗ  Ｄらから一部を複製されている。エンドセリン拮抗剤であるアトラセンタンは、２型糖尿病性腎症を有する患者における残存アルブミン尿を低下させる。Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２５：１０８３−１０９３、２０１４は、その全体を参照により本明細書に組み込む。表１中の値は、特に断りのない限り、平均±標準偏差である。
【００４１】
【表１】
2017534634.tif 000004
2017534634.tif 000005
【００４２】
表２は、経時的な測定／計算パラメータの変化を示す。
【００４３】
【表２】
2017534634.tif 000006
【００４４】
表２は、プラセボ群の約１ｋｇの低下と比較して、２週間の処置後、体重が約１ｋｇ増加したことを示す。アトラセンタン処置群において、３０日間の回復期間中に体重は１−２ｋｇ減少したが、プラセボ群では体重は変化しなかった。２週間の処置後、ヘモグロビン（Ｈｂ）は、両アトラセンタン群で約１ｇ／ｄｌ低下し、これらの低下は、処置期間を通じて持続した。Ｈｂは、処置の中止後３０日目までに正常化し、アトラセンタンが関連するＨｂの低下は、血液希釈によって引き起こされたことを示唆している。アトラセンタンを投与された患者での体重の増加にもかかわらず、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の有意な変化は観察されなかった。利尿剤の用量の変化は、試験中を通じて、処置群の間で同様であった（プラセボ、０．７５ｍｇ／日および１．２５ｍｇ／日の群で、それぞれ、４％、５％および８％）。
【００４５】
表３は、２週間のアトラセンタン治療後の体重およびヘモグロビンの変化の、可能性のある独立したベースラインの予測因子のリストを示す。
【００４６】
【表３】
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【００４７】
表３で使用した略称は、ＢＰ＝血圧；ｅＧＦＲ＝推定糸球体濾過率；ＨｂＡ１ｃ＝糖化ヘモグロビン；ＨＯＭＡ＝恒常性モデル評価を含む。以下の共変数は、初期の後ろ向き選択モデルに含まれた：処置の割り当て、年齢、性別、体重、Ｈｂ、ｅＧＦＲ、アルブミン尿、収縮期血圧（ＢＰ）、ｅＧＦＲ、ｌｏｇ変換した恒常性代謝評価（ＨＯＭＡ）生成物、ｌｏｇ変換したＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、チアジドおよびループ利尿剤使用。収縮期血圧およびアトラセンタンの用量は、体重およびヘモグロビンそれぞれの最終的なロジスティック回帰モデルには含めなかった。
【００４８】
表３は、２週間のアトラセンタン処置後の体重増のベースラインの予測因子が、アトラセンタン用量０．７５または１．２５ｍｇ／日対プラセボ、より低いｅＧＦＲ、より高い糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、より高い収縮期ＢＰおよびより低いＨＯＭＡ生成物を含むことを確認する。１０ｍＬ／分でより低いベースラインのｅＧＦＲそれぞれに関して、体重は、０．２（０．１−０．３）ｋｇ高かった。より低いＨｂＡ１ｃの割合それぞれに関して、体重は、０．２（０．１−０．４）ｋｇ増加した。１０ｍｍＨｇ低いベースラインの収縮期ＢＰそれぞれに関して、体重は、０．１（０．０−０．３）ｋｇ高かった。体重増が２ｋｇ以上であることを予測する因子のロジスティック回帰分析（分布の上位四分位）は、体重増が２ｋｇ以上についてのオッズが、アトラセンタン０．７５および１．２５ｍｇ／日群のそれぞれについて、３．０（１．０−８．５）および６．６（２．３−１８．６）倍高かったことを示す（図１、パネルＡ）。ロジスティック回帰における決定因子は、線形回帰モデルのものと同様であった。
【００４９】
表３は、２週間のアトラセンタン処置後のＨｂ変化のベースラインの予測因子が、アトラセンタン用量０．７５または１．２５ｍｇ／日対プラセボ、ｅＧＦＲ、Ｈｂおよび体重を含んでいたことも開示する。Ｈｂの低下が１．３ｇ／ｄｌ以上であることを予測する因子のロジスティック回帰分析（アトラセンタン０．７５および１．２５ｍｇ／日群を組み合わせた分布の上位四分位）は、オッズが、アトラセンタン１．２５ｍｇ／日対プラセボで、５．６（２．５−１２．７）倍（０．７５ｍｇ／日群での関連は有意ではない。）、ならびに１０ｍＬ／分でより低いベースラインのｅＧＦＲそれぞれに関して０．６（０．２−０．９）倍、上昇することを示した。ベースラインの体重およびＨｂとの小さいが有意な関連も観察された。ベースラインのＢＮＰは、体重またはＨｂの変化と関連しなかった。
【００５０】
当該分析に基づき、アトラセンタンのようなＥＴＲＡを対象に投与した場合の体液貯留の危険性は、ｅＧＦＲ、血圧、ＨｂＡ１ｃまたはＨＯＭＡ生成物の１つ以上を測定することに基づいて決定することができる。臨床医は、ＥＴＲＡが処方または投与される前に、測定値を使用して、特定の対象について体液貯留の危険性が許容されるかどうかを決定することができる。
【００５１】
表４は、２週間のプラセボまたはアトラセンタン処置後の、ヘモグロビンおよび体重の変化と尿中アルブミン−クレアチニン比の変化の間の相関を示す。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
アトラセンタンの用量およびｅＧＦＲは、２週目のヘモグロビン変化の予測因子であった。また、ベースラインのヘモグロビンおよび体重は、２週目のヘモグロビン変化を予測した。
【００５４】
弱い相関が、２週目の体重およびヘモグロビンの変化とアルブミン尿の変化との間で観察された。Ｒ２値は０．００５から０．０７の間の範囲であり、アルブミン尿の応答におけるわずか０．５％から７％の可変性が、体重の変化によって説明されることを示唆している。ＵＡＣＲと体重の変化の間で相関は認められなかった。また、相関は、プラセボまたはアトラセンタン０．７５もしくは１．２５ｍｇ／日を摂取した対象の２週目で、ＵＡＣＲと体重の変化の間で認められなかった。Ｒ２値は、アルブミン尿の応答における４％から６．９％の可変性が、Ｈｂの応答によって説明されたことを示す。
【００５５】
アトラセンタンでの２週間の処置後、体重またはＨｂの変化をＵＡＣＲの応答者（ＵＡＣＲが＞３０％低下）および非応答者（ＵＡＣＲが＜３０％低下）の間で比較した。いずれかのアトラセンタン用量を投与された対象における体重またはヘモグロビンの変化において、ＵＡＣＲの応答者および非応答者の間で差は認められなかった（図２を参照）。
【００５６】
これらのデータをまとめると、２型糖尿病性腎症の患者において、アトラセンタンが誘発する体液貯留は、初期ｅＧＦＲ、血圧およびグルコース管理によって予測されることを示す。ＵＡＣＲの低下は、体液貯留の予測因子ではない。したがって、どのベースラインの測定値が体液貯留の予測因子であるかということは、驚くべきことであり、予測できるものではなかった。さらに、アトラセンタン処置で観察された体液貯留は、観察されたアルブミン尿の低下効果と有意には相関しない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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