(57)【要約】  本発明は、神経系の変性疾患の治療及び／又は予防に有用な新規ｐ３８及びＪＮＫマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼのアロステリック阻害剤を提供する。従って本発明は、前記疾患の治療及び／又は予防のための方法に使用される化合物、並びに一般的な療法に使用される化合物を提供する。本化合物は、ＭＡＰキナーゼ１４（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ１６５３９又は配列番号１）及び／又はＭＡＰキナーゼ１１（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ１５７５９又は配列番号２）、即ち、各々ＭＡＰＫ１４（ｐ３８α）及びＭＡＰＫ１１（ｐ３８β）のアミノ酸配列である配列番号１及び２の１７０〜１９９位のアミノ酸で構成される領域に結合する。１７０〜１９９位のアミノ酸で構成される特定の領域を、ＭＡＰキナーゼ１４に対する配列番号４及びＭＡＰキナーゼ１１に対する配列番号５として開示し、これらは新規な抑制結合部位と考えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
2017518333.tif 000027
式中、
Ａは多環式芳香族、複素環式芳香族、脂環式、複素脂環式置換基であるか、又は以下の構造によって表され；
【化２】
2017518333.tif 000028
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、及び
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表され；且つ
前記多環式芳香族、複素環式芳香族、脂環式、複素脂環式置換基は、場合により−Ｗ−Ｒ２で置換され得る。
【請求項２】
式（ＩＩ）によって表される化合物又はその塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2017518333.tif 000029
式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
【請求項３】
Ｒ１は、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ２、Ｚ１及びＺ２は、＝ＣＨ−によって表され、
Ｙ２は＝Ｎ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１は、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ２、Ｚ１及びＹ２は、＝ＣＨ−によって表され、
Ｚ２は＝Ｎ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１は、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２及びＺ２は、＝ＣＨ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、塩素原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−４アルキル基であり、
Ｙ３は、−ＣＨ−によって表され、及び
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項７】
式（ＩＩａ）によって表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化４】
2017518333.tif 000030
【請求項８】
式（ＩＩｂ）によって表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化５】
2017518333.tif 000031
【請求項９】
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基であり、
Ｒ２は、エチル基又はｎ−プロピル基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２及びＹ３は、−ＣＨ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項７又は８に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項１０】
ヒト又は動物の身体治療に使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項１１】
神経系の変性疾患の治療又は予防に使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
該神経系の変性疾患が、老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、大脳小脳変性症、家族性黒内障性白痴（ニューロンのリピドーシス）、ロイコジストロフィー、家族性ミオクローヌスてんかんおよびウィルソン病（肝レンズ核変性、ウェストファール・シュトリュンペル偽硬化症）からなる群から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の用途である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩であって、
該神経系の変性疾患が、振戦麻痺（パーキンソン病）、変形性筋緊張異常（捻転ジストニア）、ハラーフォルデン・シュパッツ病および他の制限性ジスキネジア、家族性振戦および痙性斜頸、小脳変異症および脊髄小脳変性（フリードライヒ運動失調症、マリー遺伝性運動失調症）、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、悪液質およびサルコペニア、進行性球麻痺、原発性側索硬化症、小児筋萎縮（ウェルドニッヒ・ホフマン病）、他の形態の家族性進行性筋萎縮（ウオールフアルト・クーゲルベルク・ウエランダー症候群を含む）、遺伝性痙性対麻痺、進行性の神経性筋萎縮、腓骨筋萎縮（シャルコー・マリー・トゥース病）、肥厚性間質性ニューロパチー（デジュリーヌ・ソッタス病）、その他の形態の慢性進行性ニューロパチー、遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）、加齢関連黄斑変性症、および網膜の色素変性（色素性網膜炎）からなる群から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の用途である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、該神経系の変性疾患が、鬱病及び統合失調症からなる群から選択される、化合物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項１５】
経口剤形である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経系の変性疾患の治療及び予防に有用である新規ｐ３８及びＪＮＫマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のアロステリック阻害剤を提供する。このような疾患の例は、パーキンソン病、アルツハイマー病、色素性網膜炎、加齢関連黄斑変性症、及び痴呆を含む。
【背景技術】
【０００２】
ｐ３８ａ  ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、炎症細胞のシグナル調節に関与し、炎症性サイトカイン産生の調節において中心的役割を果たす細胞内セリン／スレオニンキナーゼである。ｐ３８αの活性化は、上流のキナーゼＭＫＫ６及びＭＫＫ３によって生じる。ｐ３８αは分子レベルで、他のタンパク質キナーゼ同様、ＡＴＰから、転写因子ＡＴＦ２、Ｅｌｋ−ｌ及びＭＥＦ２Ａを含めた基質タンパク質領域、並びにＭＫ２、ＭＫ３、ＰＲＡＫ、ＭＮＫ１／２及びＭＳＫ１のような下流のキナーゼへのγーホスフェートの転移、更にその機能調節を担う（Ｓｔｏｋｏｅら、１９９２、ＥＭＢＯ  Ｊ．１１、３９８５−３９９４）。
【０００３】
ｐ３８αは抗炎症薬の潜在的標的として同定され、これらの薬物に対する種々の結合部位が同定された（Ａｋｅｌｌａら、２００８年１月、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ；１７８４（１）：４８−５５）。Ｙｏｎｇらは、炎症性疾患及び癌の治療のための潜在的薬物として開発中である種々のｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤について検討している（Ｙｏｎｇら、２００９、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ；１８（１２））。大部分の候補薬はＡＴＰと競合し、活性部位と結合することが実証された。いくつかの阻害剤が、活性部位に隣接した部位に結合することも見出された。Ａｋｅｌｌａらは、Ｄ−モチーフ、ＦＸＦＰ及びＢａｃｋｓｉｄｅ部位に対する結合部位のような他の結合部位の潜在的関連性について述べている。
【０００４】
近年、臨床試験及び前臨床動物モデルの両方から得た証拠は、炎症性サイトカインの過剰生産がアルツハイマー病、パーキンソン病及び多発硬化症のような慢性神経変性疾患における病態生理進行の一因として関与していることを示すものであった（例えばＡ．Ｄ，Ｂａｃｈｓｔｅｔｔｅｒら、Ａｇｅｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１０、第１巻、Ｎｏ．３、ｐｐ．１９９−２１１）。これは、ｐ３８  ＭＡＰＫシグナル伝達経路が、神経疾患の炎症反応を調節する実現可能な標的であり得ることを示す。
【０００５】
神経系の変性疾患の治療において重要な薬剤標的となる他のＭＡＰキナーゼが、ＪＮＫ  ＭＡＰキナーゼである。ＪＮＫ  ＭＡＰキナーゼは、アルツハイマー病の最も重要な２つの特徴である、ニューロンのアポトーシス及びＡＰＰのアミロイド形成過程の両方で脳内のキーシグナルを提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＥＭＢＯ  Ｊ．１１，３９８５−３９９４（１９９２）
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ；１７８４（１）：４８−５５（２００８）
【非特許文献３】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ；１８（１２）（２００９））
【非特許文献４】Ａｇｅｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１０，Ｖｏｌ．1，Ｎｏ．３，ｐｐ．１９９−２１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
いくつかのｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤が報告されているにもかかわらず、現在、神経系の変性疾患の治療のためのｐ３８及びＪＮＫ  ＭＡＰＫ阻害剤の使用に関する研究はなく、あるいはこのような化合物のいずれかが脳血液関門を通過できるかどうかに関する情報も提供されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明の第一の目的は、神経系の変性疾患の治療及び／又は予防に有用である化合物、特にｐ３８及びＪＮＫ  ＭＡＰＫ阻害剤、並びにその組成物及び製剤を提供することである。本明細書で使用される場合、「神経系の変性疾患」という用語は、段階的で、通常は対称性の持続進行性ニューロン消失がある障害群を指す。典型的には、神経系の変性疾患は、潜行的に発症し、長年に及び得る段階的な進行性過程を辿る。これらの疾患の一般的な特徴は、解剖学的又は生理学的に関連するニューロン系とほぼ選択的に関与することである。
【０００９】
様々な神経系の変性疾患を分類する一般的な方法は、実際の症例に見出し得る臨床的特徴に従った分類に基づいている。従って、前記疾患のうちある群は、他に目立った神経学的徴候がなく、進行性の痴呆が顕著な特徴である症候群を含む。この変性疾患群には特に、いずれもびまん性脳萎縮を伴う老人性痴呆及びアルツハイマー病が含まれる。この群の更なる例は、限局性脳萎縮を伴うピック病である。
【００１０】
神経系の変性疾患の更に重要な群は、他の神経学的徴候と進行性の痴呆が併発する症候群である。このような障害の例は、例えば、主に成人に発生するハンチントン舞踏病及び大脳小脳変性症である。前記障害の更なるサブグループの例としては、小児及び成人の両方に発生するもの、特に家族性黒内障性白痴（ニューロンのリピドーシス）、ロイコジストロフィー、家族性ミオクローヌスてんかん、ハラーフォルデン・シュパッツ病及びウィルソン病（肝レンズ核変性症、ウェストファール・シュトリュンペル偽硬化症）が挙げられる。
【００１１】
神経系の変性疾患の更に重要な群は、主に不随意運動による姿勢異常の段階的発症によって顕在化する症候群である。この障害群は、振戦麻痺（パーキンソン病）、変形性筋緊張異常（捻転ジストニア）、ハラーフォルデン・シュパッツ病、並びに他の制限性ジスキネジア、家族性振戦及び痙性斜頸を含む。
【００１２】
神経系の変性疾患の更に重要な群は、主に徐々に発症する運動失調によって顕在化する症候群である。これらの障害としては、限定されないが、小脳変位症及び脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症、マリー遺伝性運動失調症）等が挙げられる。  
【００１３】
神経系の変性疾患の更なる群は、徐々に発症する筋肉の虚弱化及び消失を伴う症候群を含む。これに相当する障害は、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性筋萎縮、悪液質、サルコペニア、進行性球麻痺若しくは成人における原発性側索硬化症、又は小児筋萎縮（ウェルドニッヒ・ホフマン病）、多様な形態の家族性進行性筋萎縮（ウオールフアルト・クーゲルベルク・ウエランダー症候群を含む）、又は小児若しくは若年成人における遺伝性痙性対麻痺のような障害など、感覚の変化なく進行する場合がある。前記疾患群は、進行性の神経性筋萎縮、例えば腓骨筋萎縮（シャルコー・マリー・トゥース病）および肥厚性間質性ニューロパチー（デジュリーヌ・ソッタス病）又はその他の形態の慢性進行性ニューロパチーのような感覚の変化を伴うものを更に含む。
【００１４】
最後に、神経系の変性疾患の更なる群は、主に進行性の視覚損失によって顕在化する症候群である。これらの障害は特に、遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）、加齢関連黄斑変性症及び網膜の色素変性（色素性網膜炎）を含む。
【００１５】
本発明は更に、神経系の変性疾患及び関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に使用される化合物を提供する。好ましくは、本発明の化合物は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１４（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ１６５３９又は配列番号１）及び／又はマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１１（Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ１５７５９又は配列番号２）、即ち、それぞれＭＡＰＫ１４（ｐ３８α）及びＭＡＰＫ１１（ｐ３８β）のアミノ酸配列である配列番号１及び配列番号２の１７０〜１９９位のアミノ酸を構成する領域に結合することができる。本明細書で１７０〜１９９位のアミノ酸を構成する特定の領域を、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１４に対する配列番号４及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１１に対する配列番号５として開示しており、これらは新規な抑制結合部位であると考えられる。この三次元構造は、タンパク質構造データバンクから入手可能である（ＰＤＢエントリ２０ＺＡ）。
【００１６】
重要なことに、本発明の化合物は、効果的なｐ３８及びＪＮＫ  ＭＡＰＫ阻害剤として作用するだけでなく、優れた脳血液関門透過性も有する。従って、患者への本発明の化合物の投与により、前記化合物は患者の脳及び神経系組織に相当量蓄積することになる。これによって、前記化合物と、対応する組織内のｐ３８及びＪＮＫ  ＭＡＰＫとの相互作用が可能になり、神経系の変性疾患の効果的な治療及び／又は予防を可能にする。
【００１７】
特に、本発明は一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する：
【化１】
2017518333.tif 000002
式中、
Ａは多環式芳香族、複素環式芳香族、脂環式、複素脂環式置換基であるか、又は以下の構造によって表され、
【化２】
2017518333.tif 000003
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表され、且つ、
前記多環式芳香族、複素環式芳香族、脂環式、複素脂環式置換基は場合により−Ｗ−Ｒ２で置換され得る。
【００１８】
本発明は、本明細書に記載される、神経系の変性疾患の治療及び／又は予防のためのｐ３８及びＪＮＫ  ＭＡＰＫ阻害剤を使用した治療及び／又は予防方法を提供する。
【００１９】
更なる態様において、本発明は、活性成分として治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、患者に投与利便性を与えるため、経口剤形として製剤化することが好ましい。
【００２０】
本発明の更なる態様は、ヒト又は動物の身体治療に使用される、特に神経系の変性疾患の治療及び／又は予防に使用される、一般式（Ｉ）の化合物である。換言すれば、本発明は、本明細書に記載される、ヒト又は動物の身体治療用のｐ３８及びＪＮＫ  ＭＡＰＫ阻害剤を使用した治療方法、特に神経系の変性疾患の治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】化合物１によるオリゴマーのＡβ２５−３５ペプチド製剤の急性脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｓｉｃｕｌａｒ）注射によってラットに生じる病理の軽減。
【図２】化合物１の投与の結果として生じた、ラットのＡβ１−４２レベル上昇の低下。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、神経系の変性疾患、特にｐ３８及びＪＮＫ媒介性神経変性疾患の治療及び／又は予防に使用される化合物を提供する。本発明の化合物は、脳血液関門を通過でき、配列番号１及び／又は配列番号２の１７０〜１９９位のアミノ酸を構成する領域と結合する。ここで配列番号１及び配列番号２は、それぞれＭＡＰＫ１４（ｐ３８α）及びＭＡＰＫ１１（ｐ３８β）のアミノ酸配列である。本発明の化合物は、配列番号１及び／又は配列番号２のタンパク質に対しては阻害効果を有するが、配列番号１及び／又は配列番号２のタンパク質の変異体Ｒ１８６Ａ又はＲ１８９Ａに対しては有しないことが好ましい。
【００２３】
本発明の一態様は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩に関し；
【化３】
2017518333.tif 000004
式中、
Ａは多環式芳香族、複素環式芳香族、脂環式、複素脂環式置換基であるか、または以下の構造によって表され、
【化４】
2017518333.tif 000005
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表され；且つ、
前記多環式芳香族、複素環式芳香族、脂環式、複素脂環式置換基は場合により−Ｗ−Ｒ２で置換され得る。
【００２４】
好ましくは、多環式芳香族、複素環式芳香族、脂環式、複素脂環式置換基は、融合した二環式芳香族、複素環式芳香族、脂環式、複素脂環式置換基である。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「多環式芳香族置換基」の語は、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、及びテトラヒドロナフチル基から選択される群を指す場合がある。
【００２６】
「多環式複素環式芳香族置換基」の語は、インダニル、インデニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、及びベンズイソオキサゾリルから選択される群を指す場合がある。
【００２７】
本発明によれば、「多環式脂環式置換基」の語は、ノルボルニル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、イソボルニル、又はデカヒドロナフチル等の群を指す場合がある。
【００２８】
最後に、「多環式複素環式置換基」の語は、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、又はキヌクリジニル基を指す場合がある。
【００２９】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、置換基Ａは、以下の構造式のいずれかによって表される。
【化５】
2017518333.tif 000006
【００３０】
更なる別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）又はその塩によって表され：
【化６】
2017518333.tif 000007
式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
【００３１】
本出願において、「ハロゲン原子」の語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す場合があり、フッ素又は塩素原子が特に好ましい。特に好ましい実施形態において、「ハロゲン原子」の語は、フッ素原子を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「脂肪族基」の語は、直鎖又は分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基、アルキルシクロ−アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、又はアルキネニル（ａｌｋｙｎｅｎｙｌ）基を指すことができる。脂肪族基は飽和していてもよく、１又はいくつかの炭素−炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでもよい。従って、「Ｃ１−６脂肪族基」の語は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ４−６アルキルシクロアルキル基、Ｃ４−６シクロアルキルアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ４−６アルカジエニル基、及びＣ４−６アルキネニル基を含む。好ましくは、「Ｃ１−６脂肪族基」の語は、Ｃ１−６アルキル基を指す。
【００３３】
「アルキル基」の語は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。従って、「Ｃ１−６アルキル基」の語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。Ｃ１−６アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシル基が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、「Ｃ１−６アルキル基」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。特に好ましい実施形態において、「Ｃ１−６アルキル基」は、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである。
【００３４】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」の語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す場合がある。「Ｃ４−６アルキルシクロアルキル基」の語は、例えば、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、又はシクロペンチルメチル基を指す場合がある。一般式（Ｉ）の「Ｃ４−６シクロアルキルアルキル基」は、特に、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、又はメチルシクロペンチル基によって表すことができ、これは（Ｅ）又は（Ｚ）異性体であってよい。
【００３５】
「アルケニル基」の語は、炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪族基を指す。従って、「Ｃ２−６アルケニル基」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を指す。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、限定されないが、ビニル、アリル、メタリル、１−プロペニル、及び５−ヘキセニル基が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、「Ｃ２−６アルケニル基」は、ビニル又はアリル基である。
【００３６】
「アルキニル基」の語は、炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪族基を指す。従って、「Ｃ２−６アルキニル基」の語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を指す。Ｃ２−６アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、１―  プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、及び１−ヘキシニルが挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、「Ｃ２−６アルキニル基」は、エチニル、１−プロピニル又は２−プロピニル基である。
【００３７】
「アルカジエニル基」の語は、２つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪族基を指す。従って、「Ｃ４−６アルカジエニル基」の語は、４〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルカジエニル基を指す。Ｃ４−６アルカジエニル基の例としては、限定されないが、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、又は２，４−ペンタジエニルが挙げられる。
【００３８】
「アルキネニル基」の語は、２つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪族基を指す。従って、「Ｃ４−６アルキネニル基」の語は、４〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキネニル基を指す。Ｃ４−６アルキネニル基の例としては、限定されないが、ブタ−１−エン−３−イニル、ペンタ−１−エン−３−イニル、又はヘキサ−１−エン−３−イニルが挙げられる。
【００３９】
アルキル基などの脂肪族基、例えばＣ１−６アルキル基は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されてもよい。従って、例えば、対応する置換基は、ペルフルオロ化されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、又はｎ−ヘプタフルオロプロピルなどであってもよい。本発明の特に好ましい実施形態において、「場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基」の語は、トリフルオロメチル基を指す。
【００４０】
好ましい一態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、または場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ２、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ−によって表され、Ｙ２は＝Ｎ−によって表され、及び
Ｗは−Ｏ−によって表される。
【００４１】
更なる好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ２、Ｚ１、及びＹ２は＝ＣＨ−によって表され、Ｚ２は＝Ｎ−によって表され、並びに
Ｗは−Ｏ−によって表される。
【００４２】
更なる好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）によって表され、式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、及びＺ２は、＝ＣＨ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−によって表される。
【００４３】
更なる別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）によって表され、式中、
Ｒ１は、塩素原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−４アルキル基であり、
Ｙ３は、−ＣＨ−によって表され、及び
Ｗは、−Ｏ−によって表される。
【００４４】
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）によって表され、式中、
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基であり、
Ｒ２は、エチル基又はｎ−プロピル基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、−ＣＨ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−によって表される。
【００４５】
当業者であれば理解されるように、一般式（Ｉ）中の以下の構造部分：
【化７】
2017518333.tif 000008
には、１，４−置換パターン、１，３−置換パターンまたは１，２−置換パターンを有する場合がある。本発明の一実施形態において、前記部分は、１，３−置換パターンを有する。したがって、本発明の化合物は、式（Ｉａ）によって表される。
【化８】
2017518333.tif 000009
【００４６】
本発明の更に別の実施形態において、対応する構造部分は、１，４−置換パターンを有する。従って、本発明の化合物は、式（Ｉｂ）によって表される。
【化９】
2017518333.tif 000010
【００４７】
本発明の特に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の構造断片：
【化１０】
2017518333.tif 000011
は、以下の置換基：
【化１１】
2017518333.tif 000012
からなる群から選択することができる。
【００４８】
好ましくは、一般式（Ｉ）の構造部分：
【化１２】
2017518333.tif 000013
は、以下の構造要素：
【化１３】
2017518333.tif 000014
からなる群から選択される構造によって表される。
【００４９】
本発明の特に好ましい化合物の例としては、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化１４】
2017518333.tif 000015
2017518333.tif 000016
2017518333.tif 000017
【００５０】
本発明の更なる態様は、神経系の変性疾患の治療及び／又は予防での式（Ｉ）の化合物の使用に関する。神経系の対応する変性疾患は、老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、大脳小脳変性症、家族性黒内障性白痴（ニューロンのリピドーシス）、ロイコジストロフィー、家族性ミオクローヌスてんかん、及びウィルソン病（肝レンズ核変性症、ウェストファール・シュトリュンペル偽硬化症）からなる群から選択されてよい。
【００５１】
更なる実施形態において、神経系の変性疾患は、振戦麻痺（パーキンソン病）、変形性筋緊張異常（捻転ジストニア）、ハラーフォルデン・シュパッツ病、及び他の制限性ジスキネジア、家族性振戦及び痙性斜頸、小脳変異症及び脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症、マリー遺伝性運動失調症）、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、原発性側索硬化症、小児筋萎縮（ウェルドニッヒ・ホフマン病）、他の形態の家族性進行性筋萎縮（ウオールフアルト・クーゲルベルク・ウエランダー症候群を含む）、悪液質及びサルコペニア、遺伝性痙性対麻痺、進行性の神経性筋萎縮、腓骨筋萎縮（シャルコー・マリー・トゥース病）、肥厚性間質性ニューロパチー（デジュリーヌ・ソッタス病）、その他の形態の慢性進行性ニューロパチー、遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）、加齢関連黄斑変性症、及び網膜の色素変性（色素性網膜炎）からなる群から選択されてよい。
【００５２】
更に別の実施形態において、神経系の変性疾患は、鬱病及び統合失調症からなる群から選択される。
【００５３】
本発明の特に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防に使用される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、基本的に、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、２００２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４３、４７４１−４７４５；Ｓｔａｒｃｈｅｎｋｏｖら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  １９９７、３３（１９）、１２１９−１２３３；及びＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｋｉｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．、１９９７、１４０２−１４１６に記載されているように調製することができる。
【００５５】
本発明の化合物は医薬的に許容され得る塩、アミド、及びそのプロドラッグを含み、これには、限定されないが、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、アミド、及び堅実な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などなく、患者の組織と接触させて使用するのに適しており、適正なベネフィット／リスク比で釣り合い、その意図された使用に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、及び可能な場合は本発明の化合物の双性イオン形態を含む。
【００５６】
「塩」の語は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で調製することも、あるいは遊離塩基形態の精製された化合物を好適な有機酸又は無機酸と反応させ、それにより生成された塩を単離して調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等に基づいたカチオン、並びに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンのカチオン、例えば、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含み得る（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９参照）。
【００５７】
本発明の更なる態様は、上記に開示された本発明の１つ以上の治療有効量の化合物と、付随する医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物と、を含む。投与のため、化合物は通常、指示された投与経路に適した１つ以上のアジュバントと混合される。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン並びに／又はポリビニルアルコールと混合し、通常投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースのコロイド溶液、エタノール、とうもろこし油、落花生油、綿実油、胡麻油、トラガカントゴム及び／又は各種の緩衝液に溶解することができる。他のアジュバント及び投与様式は、医薬分野において周知である。担体又は希釈剤には、グリセリルモノステアレート若しくはグリセリルジステアレートなどの遅延放出材料を単独で、又はワックス若しくは当該技術分野において周知の物質と共に含んでもよい。
【００５８】
本発明の化合物の医薬的に許容され得る非毒性アミドの例としては、第二級アミンから誘導されるアミドが挙げられる。本発明の化合物のアミドは、従来法に従って調製してよい。
【００５９】
「プロドラッグ」の語は、例えば、血液中の加水分解によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に転化され、上記製剤の親化合物を産生する化合物を指す。プロドラッグについての包括的議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載され、両者とも参照により本明細書に組み込まれる。
【００６０】
本発明の化合物は通常、医薬組成物の形態で、個別投与又は共投与することができる。このような組成物は、医薬分野において周知の方法で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【００６１】
従って、本発明の更なる態様は、上記に開示される本発明の１つ以上の化合物と、付随する医薬的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物を含む。投与のため、化合物は通常、指示された投与経路に適した１つ以上のアジュバントと混合される。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン及び／又はポリビニルアルコールと混合し、通常投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースのコロイド溶液、エタノール、とうもろこし油、落花生油、綿実油、胡麻油、トラガカントゴム及び／又は各種の緩衝液に溶解することができる。他のアジュバント及び投与様式が、医薬分野において周知である。担体又は希釈剤には、グリセリルモノステアレート若しくはグリセリルジステアレートなどの遅延放出材料を単独で、又はワックス若しくは当該技術分野において周知の物質と共に含んでもよい。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態は、以下の（１）〜（１５）を含む：
【００６３】
（１）一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩であり、
【化１５】
2017518333.tif 000018
式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
【００６４】
（２）（１）による一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩であり、ここで、
Ｒ１は、ハロゲン原子又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は＝ＣＨ−によって表され、Ｙ２は＝Ｎ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−によって表される。
【００６５】
（３）（１）による一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩であり、ここで、
Ｒ１は、ハロゲン原子又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ２、Ｚ１、及びＹ２は＝ＣＨ−によって表され、Ｚ２は＝Ｎ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−によって表される。
【００６６】
（４）（１）による一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩であり、ここで、
Ｒ１は、ハロゲン原子又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、及びＺ２は、＝ＣＨ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−によって表される。
【００６７】
（５）（１）〜（４）のいずれかによる一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩であり、ここで、
Ｒ１は、塩素原子又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−４アルキル基であり、
Ｙ３は、−ＣＨ−によって表され、及び、
Ｗは、−Ｏ−によって表される。
【００６８】
（６）（１）〜（５）のいずれかによる一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩であり、ここで、化合物は、式（ＩＩａ）：
【化１６】
2017518333.tif 000019
によって表わされる。
【００６９】
（７）（１）〜（５）のいずれかによる一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩であり、ここで、化合物は、式（ＩＩｂ）：
【化１７】
2017518333.tif 000020
によって表わされる。
【００７０】
（８）（６）又は（７）による一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩であり、ここで、
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基であり、
Ｒ２は、エチル基又はｎ−プロピル基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、−ＣＨ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−によって表される。
【００７１】
（９）ヒト又は動物の身体治療に使用される、（１）〜（８）のいずれかによる一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩。
【００７２】
（１０）神経系の変性疾患の治療又は予防に使用される、（１）〜（８）のいずれかによる一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩。
【００７３】
（１１）（１０）に従って使用される、（１）〜（８）のいずれかによる一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩。前記神経系の変性疾患が老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、大脳小脳変性症、家族性黒内障性白痴（ニューロンのリピドーシス）、ロイコジストロフィー、家族性ミオクローヌスてんかん、及びウィルソン病（肝レンズ核変性症、ウェストファール・シュトリュンペル偽硬化症）からなる群から選択される。
【００７４】
（１２）（１０）に従って使用される、（１）〜（８）のいずれかによる一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩。前記神経系の変性疾患は、振戦麻痺（パーキンソン病）、変形性筋緊張異常（捻転ジストニア）、ハラーフォルデン・シュパッツ病および他の制限性ジスキネジア、家族性振戦および痙性斜頸、小脳変異症及び脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症、マリー遺伝性運動失調症）、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、悪液質およびサルコペニア、進行性球麻痺、原発性側索硬化症、小児筋萎縮（ウェルドニッヒ・ホフマン病）、他の形態の家族性進行性筋萎縮（ウオールフアルト・クーゲルベルク・ウエランダー症候群を含む）、遺伝性痙性対麻痺、進行性の神経性筋萎縮、腓骨筋萎縮（シャルコー・マリー・トゥース病）、肥厚性間質性ニューロパチー（デジュリーヌ・ソッタス病）、その他の形態の慢性進行性ニューロパチー、遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）、加齢関連黄斑変性症、並びに網膜の色素変性（色素性網膜炎）からなる群から選択される。
【００７５】
（１３）（１０）に従って使用される、（１）〜（８）のいずれかによる一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩。前記神経系の変性疾患は鬱病及び統合失調症からなる群から選択される。
【００７６】
（１４）（１）〜（８）のいずれかによる治療有効量の一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩を活性成分として含む医薬組成物。
【００７７】
（１５）前記医薬組成物が経口剤形である、（１４）による医薬組成物。
【実施例】
【００７８】
以下の実施例は、本発明の例示のみを目的とすることを意図する。
【００７９】
実施例１：結合アッセイ
１．１．材料および方法
ｐ３８
化合物１〜１２の阻害を試験するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを実施した。精製された組換え活性化ｐ３８α（１０ｎＭ）（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）を、最終容量３０μｌのキナーゼ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ  ６０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  ３ｍＭ、ＭｎＣｌ２  ３ｍＭ、オルトバナジン酸ナトリウム  ３μＭ、ＤＴＴ  １．２ｍＭ）中で、１〜１００μＭの２通りの濃度の目的化合物と共に３０℃で１０分間プレインキュベートした。プレインキュベート後、ペプチド基質（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ＃Ｐ０３−５８）およびＡＴＰを、それぞれ最終濃度１０μＭ及び１００μＭになるまで添加し、３０℃で４０分間インキュベートしてキナーゼ反応させた。リン酸化反応をＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｖ９１０１）にて分析し、放射された発光をＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒマイクロプレートリーダーで測定した。
【００８０】
ＪＮＫ
化合物１〜１２の阻害を試験するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを実施した。精製された組換え活性化ＪＮＫ（１０ｎＭ）（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）を、最終容量３０μｌのキナーゼ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ  ６０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  ３ｍＭ、ＭｎＣｌ２  ３ｍＭ、オルトバナジン酸ナトリウム  ３μＭ、ＤＴＴ  １．２ｍＭ）中で、１〜１００μＭの２通りの濃度の目的化合物と共に３０℃で１０分間プレインキュベートした。プレインキュベート後、ペプチド基質（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ＃Ｐ０３−５８）およびＡＴＰを、それぞれ最終濃度１０μＭ及び１００μＭになるまで添加し、３０℃で４０分間インキュベートしてキナーゼ反応させた。リン酸化反応をＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｖ９１０１）にて分析し、放射された発光をＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒマイクロプレートリーダーで測定した。
【００８１】
ヒト単球細胞株（ＴＨＰ−１）によるＴＮＦ−α分泌のＴｈｐ１阻害
対数増殖期のＴＨＰ−１細胞を遠心分離により回収し、ＲＰＭＩ  １６４０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）に再懸濁し、最終細胞濃度を２×１０６細胞／ｍｌにした。細胞を２４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に播種した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の希釈化合物を最終濃度Ｍまで培地に添加した。最終のＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。０．１〜５０の懸濁範囲である細胞を、５％のＣＯ２加湿雰囲気内にて３７℃で１時間、化合物と共にプレインキュベートした後、ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌ２６５４）を１ｇ／ｍｌになるように添加した。その後、細胞を３時間インキュベートした後、遠心分離により、２℃でペレット細胞になるまで最終濃縮した。ＴＮＦ−α含有量を人力分析するまで、細胞上清を４℃で保管した。ＴＮＦ−αレベルは、製造業者の指示に従って、ＥＬＩＳＡ法（ＴＮＦ  Ｂｉｏｔｒａｋ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により決定した。試験する化合物濃度ごとにパーセンテージ阻害を算出し、化合物ごとにＩＣ５０を算出した。
【００８２】
ｐ３８／ＪＮＫ阻害剤はＳＨＳＹ５Ｙ細胞内で活性化ＴＨＰ−１の毒性上清から保護する
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞株を１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミンおよび抗生物質を有するＤＭＥＭ中で増殖および維持させた。以前に公開されているように（Ｇｉｍｅｎｅｚ−Ｃａｓｓｉｎａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ；２００６）、細胞を分化した。簡潔には、７×１０３細胞／ｃｍ２をＭａｔｒｉｇｅｌ基底膜でコートされた培養用２４ウェルプレートに播種し、一晩付着できるようにした。次に、細胞を５日間、１０ｕＭレチン酸に曝露した。その後、Ｂ２７、２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘＩ、２ｍＭのｄｂＡＭＰｃ、２０ｍＭのＫＣｌ、５０ｎｇ／ｍｌのｈＢＤＮＦおよび抗生物質を含む、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で、更に５日間、細胞を培養した。
【００８３】
並行して、ヒト単球ＴＨＰ−１細胞を、血清のないＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地の２４ウェルプレート（２×１０６細胞／ｍｌ）に播種し、刺激剤ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）およびＩＦＮｃｔ（３３３Ｕ／ｍｌ）の存在下又は不存在下にて２４時間インキュベートした。インキュベート後、培養物を遠心分離して、分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞へ上清を移した。次に、細胞を、阻害剤の存在下又は不存在下にてさらに７２時間インキュベートした。処置後、細胞の生存性をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価し、発光をＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒマイクロプレートリーダーで測定した。非刺激のＴＨＰ−１細胞からの上清を高コントロールとして使用した。
【００８４】
１．２．結果
１０μＭ及び１μＭで分析を実施した。収集した結果を以下の表１及び２にまとめる。
【００８５】
【表１】
2017518333.tif 000021
【００８６】
【表２】
2017518333.tif 000022
【００８７】
このように、１〜１２の試験化合物全てが、ｐ３８及びＪＮＫ  ＭＡＰキナーゼの効果的な阻害剤として作用した。
【００８８】
実施例２：雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットでの単一用量の腹腔内及び静脈内投与による血液脳関門の透過性試験
この試験の目的は、腹腔内（ｉ．ｐ．）及び静脈内（ｉ．ｖ．）の単回投与後、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットでの化合物１の血漿中及び脳内濃度を決定することである。
【００８９】
２．１  実験手順
実験計画を、以下の表３にまとめる：
【表３】
2017518333.tif 000023
【００９０】
２．２  試験化合物の投与
化合物１を尾静脈経由で静脈内投与（ｉ．ｖ．）し、腹腔に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。各動物に投薬した後、時間を記録した。試験期間中にわたり、投薬後に現れる何らかの異常行動の徴候について、全ての動物を観察した。
【００９１】
組成の詳細
化合物１の重量：３０．１４ｍｇ
ビヒクルの組成：２０ｖｏｌ％の「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ」、１０ｖｏｌ％のエタノール、７０ｖｏｌ％の通常の生理食塩水
ビヒクルの組成量：６．０２８ｍｌ
【００９２】
２．３  バイオ分析試験の計画
試験化合物１の血漿サンプル及び脳ホモジネートの定量化のための、目的に適したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、バイオ分析を実施した。この方法は、二重のブランクサンプル及びゼロ標準サンプルに加え、９つのゼロ以外の校正標準からなる校正曲線で検証した。試験サンプルは、２セットの品質コントロールサンプル（６つのＱＣサンプル；低、中、および高ＱＣサンプル）と共に分析された。
【００９３】
２．４  サンプル採取の詳細−血液
抗凝固剤：リチウムヘパリン管
採取部位：血液：頚静脈へのカニューレ挿入
サンプルのサイズ：約０．２５〜０．３０ｍｌの血液
サンプルの処理：遠心分離前に血液サンプルを氷に配置し、１５分以内に、５０００ｒｐｍで４℃にて１０分間遠心分離した。
サンプル貯蔵条件：バイオ分析まで、ＣｏｎｄＰｌａｓｍａサンプルを−８０±１０℃で直ちに保管した。
【００９４】
２．５  サンプル採取の詳細−脳
サンプル採取の処理
血液を回収した直後、冷却した生理食塩水を使用して、ｉｎ  ｓｉｔｕ脳灌流を実施した。ラットの胸部を露出し、腹部大動脈をクランプして両方の頚静脈を切開した。左心室の挿入経路から心臓灌流を実施した。各ラットの灌流に続いて、脳摘出のために瀉血させた。頭蓋上の皮膚を切開して反転させた。頭部を屈曲させ、大後頭孔と第１頸椎の接合部で筋肉および脊髄を切断した。骨カッターを使用して、頭蓋の周囲に慎重に切り込みを入れた。頭蓋頂部を持ち上げて、髄膜および脳を露出させた。髄膜を慎重に除去した。鼻先を上に向けて頭部を保持し、脳の前部を持ち上げて脳を摘出した。摘出された脳を直ちに計量し、均質化するまで−８０±１０℃で凍らせた。
【００９５】
サンプル貯蔵条件
バイオ分析するまで脳サンプルを即座に−８０±１０℃で保存した。
【００９６】
脳の均質化
脳サンプルを氷上で解凍した。適量の氷冷均質化媒体（通常は生理食塩水）を添加した。脳サンプルを、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）ホモジナイザーを用いて氷上で均質化し、均質化媒体で調節して、５ｍｌのホモジネート当たり１ｇの脳を得た。均質化後、脳ホモジネートを直ちに−８０℃で分析まで凍らせた。
【００９７】
２．６  結果
分析の結果を、以下の表４及び５にまとめる：
【００９８】
【表４】
2017518333.tif 000024
【００９９】
【表５】
2017518333.tif 000025
【０１００】
このように、上記の結果は、化合物１が優れた血液−脳透過性を有することを示す。従って、この化合物及び本発明の他の構造的に関連した化合物は、脳内及び神経組織内に位置するｐ３８α及びＪＮＫ  ＭＡＰキナーゼに達することができる。
【０１０１】
実施例３：ラットのｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ２５−３５アミロイドペプチド誘発性の毒性に対する、試験化合物１の防御特性の分析
この試験の目的は、オリゴマーのＡβ２５−３５ペプチド製剤の急性脳室内（ｉ．ｃ．ｖ）注射によってラットに生じる病理を試験化合物１が軽減できるかどうかを判定することである。
【０１０２】
以下に関する化合物の効能を、ペプチド投与の７日後に評価した：
−Ａβ２５−３５誘発性の学習欠損の弱化（認識の長期記憶：新規物体認識）；
−ラットの海馬でのＡβ２５−３５誘発性のＡβ１−４２蓄積の弱化。
【０１０３】
１つの投与手順について検討した：化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、９日間静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。
【０１０４】
３．２プロトコルおよび材料
動物群と処置群
３６匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ＲｊＨａｎ：ＳＤラット（２３０〜２６０ｇ）を使用した。以下の方法で、群当たりｎ＝１２の３つの動物群を構成した：
【表６】
2017518333.tif 000026
【０１０５】
０日目に、Ａβ２５−３５（オリゴマー、９ｎｍｏｌ）又はスクランブルしたＡβ２５−３５ペプチドコントロール（Ｓｃ．Ａβ、９ｎｍｏｌ）を午前９時にｉ．ｃ．ｖ投与した。化合物１又はビヒクルを、０日目から９日目まで、１日１回午前９時３０分にｉ．ｖ投与した。
【０１０６】
８日目及び９日目に、新規物体認識（ＮＯＲ）手順を使用して動物の認識の長期記憶を評価した。馴化（物体のないセッション）は、７日目に実施した。
【０１０７】
１０日目に動物を全て犠牲死させ、前頭皮質および海馬を解剖摘出した。１つの海馬をＡβ１−４２含有量のＥＬＩＳＡ分析に使用した。
【０１０８】
組成
溶液は全て、各投与前に新たに調製した。ビヒクルは、生理食塩水中、エタノール５％（Ｆｌｕｋａ）、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（参照番号：Ｃ−５１３５、バッチ３２Ｈ０９２５、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）２０％であった。これを２．５ｍｇ／ｍｌで投与した。処置群を以下のように作成した：
群１、２：ビヒクル溶液（蒸留水）
群３：２．５ｍｇ／ｍｌの化合物１
【０１０９】
アミロイド−βペプチド
Ａβ２５−３５
・種類：アミロイド−βタンパク質（２５〜３５）、ヒト、マウス、ラット
・ＣＡＳ：１３１６０２−５３−４
・供給元：Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｆｒａｎｃｅ）
・参照番号：ＳＣ４８９
・バッチ：ＡＷ１３２８５Ａ
・分子量：１０６０．２８
・保存温度：−２０℃
・外観：白色粉末
【０１１０】
Ｓｃ．Ａβ：
・種類：スクランブルしたアミロイド−βタンパク質（２５〜３５）、ヒト、マウス、ラット  
・ＣＡＳ：該当なし
・供給元：Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｆｒａｎｃｅ）
・参照番号：ＳＣ９４２
・バッチ：ＡＷ１３１５７Ａ
・分子量：１０６０．２６
・保存温度：−２０℃
・外観：白色粉末
【０１１１】
ペプチド調製及び注射
定位固定法を使用して、Ａβ２５−３５ペプチド（２×５ｎｍｏｌ／ｓｉｄｅ）又はＳｃ．Ａβペプチド（２×５ｎｍｏｌ／ｓｉｄｅ）の両側ｉ．ｃ．ｖ．注射をラットに受けさせた。動物は、ケタミン塩酸塩（８０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ）とキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ）との混合物０．２ｍＬを筋内注射して麻酔した。次に、動物を定位フレーム（Ｄａｖｉｄ．Ｋｏｐｆ）に固定して、露出した頭蓋骨をＨ２Ｏ２で消毒し、定位座標ＡＰ：−１ｍｍ及びＬ：±１．５ｍｍに穿孔した。次に、Ｖ：−３．５ｍｍで側脳室の両側に注射した（２×５μｌ）。次に、皮膚を縫合し、１０％のベタダイン溶液（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）で消毒した。
【０１１２】
Ａβ２５−３５ペプチドの均一オリゴマーの調製を、ＡＭＹＬＧＥＮによる手順に従って実施した。
【０１１３】
試験化合物及び／又はビヒクル溶液の投与
・経路：尾静脈にｉ．ｖ．
・頻度：午前１０時に毎日１回
・処置期間：０日目（ペプチド注射直後）から８日目（ＮＯＲセッション２の２時間前）までの９日間。
【０１１４】
動物
Ｊａｎｖｉｅｒ（Ｓａｉｎｔ  Ｂｅｒｔｈｅｖｉｎ，Ｆｒａｎｃｅ）から入手した、体重２３０〜２６０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットをケージに収容し、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ  ２の動物実験施設棟内で実験を実施した（ＣＥＣＥＭＡ，Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ＃Ｂ−３４−１７２−２３）。動物は３個体の群に分けて収容し、行動実験中を除き、食餌及び水を自由に摂取できるようにした。１２時間／１２時間の明暗サイクル（午後７時に消灯）の、温度及び湿度管理された動物施設に収容した。油性マジックを使用して尾部にマーキングすることにより、ラットを計数した。動物の手順は全て、法令８７−８４８及び２００１−４６４によって改定された、ＥＵ指令８６／６０９を厳守して実施した。
【０１１５】
処置及び動物の無作為化
動物は無作為に処置した。全ての投薬は、行動実験に関与しない担当者によって、１日１回実施した。
【０１１６】
致死率
急性致死又は致死の遅延を毎日確認した。１匹の動物は、定位固定手術後に死亡した。ｉ．ｖ．処置期間中に死亡した動物はいなかった。
【０１１７】
３．３  行動及び生化学分析
新規物体認識
セッション１：ペプチド注射後７日目に、赤外線発光ダイオード搭載床を備える白いプレキシグラス製の正方形のオープンフィールド（１００ｃｍ×１００ｃｍ×高さ５０ｃｍ）にラットを置いた。１０分間のセッション期間で、ラットをオープンフィールドに馴化させた。
【０１１８】
セッション２：ペプチド注射後８日目に、２つの同一物体（キャップのある５０ｍｌのプラスチックバイアル）を、所定位置（オープンフィールドの１対角線の１／４及び３／４の位置）に配置した。各ラットをオープンフィールドに配置し、１０分間のセッション期間の探索行動を記録した。「Ｎｏｓｅｔｒａｃｋ」（登録商標）のプロトコル（Ｖｉｅｗｐｏｉｎｔ）を使用して、物体との接触回数及び接触継続時間に関して行動を分析した。オープンフィールド及び物体は、２つの実験の間に５０％のエタノール溶液を使用して消毒した。
【０１１９】
セッション３：９日目に、位置＃１の物体を、見慣れた物体とは色、形状および材質の異なる新しいもの（軟らかいプラスチック製の椅子脚保護具）と入れ替えた。各ラットを再度、オープンフィールドに配置し、１０分間のセッション期間の探索行動を記録した。同様に行動を分析した。探索嗜好性の指数を、２つの物体との総接触回数（又は継続時間）に対する、位置＃１の物体との接触回数（又は継続時間）の割合として算出した。
【０１２０】
セッション２の期間中、１つの物体との接触がなかった動物、又は１つの物体との接触が１０未満であった動物は、各同一物体を十分に探索していないと見なし、算出から除外した。その結果、５匹の動物を除外した。それによる消耗度は１１．１％であった。この手順で、これは依然として適度である。
【０１２１】
動物の犠牲死及び脳のサンプリング
行動が終わったら、断頭によって動物を全て犠牲死させ、前頭皮質及び両方の海馬を速やかに除去して計量し、分析するまで液体窒素中で保管した。
【０１２２】
ＥＬＩＳＡアッセイ
群あたりラットごとに１つの海馬組織からサンプルを調製し、市販のＥＬＩＳＡアッセイキット専用の抽出緩衝液中で均質化した。
【０１２３】
使用したキット：
Ａβ１−４２：供給元ＵＳＣＮ、参照番号ＳＥＡ９４６Ｒａ、バッチ番号Ｌ１４０３１１２１３。
【０１２４】
解凍後、５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ  ７．５）中で海馬を均質化し、２０秒間超音波処理した。遠心分離（１６，１００ｇで１５分間、４℃）後、製造業者のマニュアルに従って、上清をＡβ１−４２のＥＬＩＳＡアッセイに使用した。４５０ｎｍでの吸光度を読み取り、標準曲線を利用してサンプル濃度を算出した。結果は、組織のｍｇあたりＡβ１−４２のｐｇで表す。サンプルはすべて、２連で分析した。
【０１２５】
タンパク質濃度の測定
Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ（ビシンコニン酸）タンパク質分析キット（Ｐｉｅｒｃｅ、参照番号２３２２７）を用いてタンパク質の定量化を実施して、抽出能力を評価し、標準化を可能にした。アジ化ナトリウム（参照番号２３２０９、Ｐｉｅｒｃｅ）を含む０．９％のＮａＣｌで、２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン原液を連続希釈して標準溶液を次のように調製した：
溶液Ａ：２ｍｇ／ｍｌ、７５μｌの原液。
溶液Ｂ：１ｍｇ／ｍｌ、５０μｌの溶液Ａ＋５０μｌのＰＢＳ
溶液Ｃ：０．５ｍｇ／ｍｌ、５０μｌの溶液Ｂ＋５０μｌのＰＢＳ
溶液Ｄ；０．２５ｍｇ／ｍｌ、５０μｌの溶液Ｃ＋５０μｌのＰＢＳ
溶液Ｅ；０．１２５ｍｇ／ｍｌ、５０μｌの溶液Ｄ＋５０μｌのＰＢＳ
溶液Ｆ：０．０５ｍｇ／ｍｌ、１０μｌの溶液Ｃ＋９０μｌのＰＢ
溶液Ｇ：０．０２５ｍｇ／ｍｌ、５０μｌの溶液Ｆ＋５０μｌのＰＢＳ
溶液Ｈ：１００μｌのＰＢＳ（０ｍｇ／ｍｌ）
【０１２６】
９６ウェルプレートに、１０μｌの２通りの標準物質及びサンプルを添加した（サンプルをＰＢＳで５倍に希釈）。作用試薬を２００μｌ／ウェル（比率５０／１の試薬Ａ＋試薬Ｂ）添加し、３０秒混合した後、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。５６２ｎｍの吸光度を測定した。
【０１２７】
次に、総タンパク濃度を標準曲線希釈物から算出し、これによりＥＬＩＳＡを標準化した。
【０１２８】
統計分析
値はすべて平均±ＳＥＭで表した。一元ＡＮＯＶＡ（Ｆ値）、次いでダネットの事後多重比較検定を使用して、違う条件での統計分析を実施した。ｐ＜０．０５を統計的有意と見なした。新規物体のデータ（接触回数又は接触継続時間について算出された、物体＃２又は新規物体との接触嗜好性）を平均±ＳＥＭとして表し、各処置群に関して、「非嗜好性」レベル（５０％）に対する一元ＡＮＯＶＡ及び１サンプルｔ検定を使用して分析した。
【０１２９】
３．４  結果及びコメント
新規物体認識
算出に含めるには、動物が、物体との２つのセッション中に両方の物体と相互作用しなければならないため、この手順は通常、消耗度が高い手順である。セッション２の２つの同一物体の探索において、極度の場所偏向を示す動物（Ｐｒｅｆ＞９０％又は＜１０％）も除外される。その結果、この研究では、４匹の動物が除外され、これは１１％の消耗度に相当する。このような動物は３つの実験群のうちの２つに分布していたが、特定の処置との関連性を示すものではない。
【０１３０】
収集した実験結果を、図１ａ〜ｄに示すグラフにまとめている。このグラフは、Ａβ２５−３５注射後８〜９日目に、新規物体認識を施したラットでの化合物１の効果を示している。（ａ）では、オープンアームでの滞在時間に対するクローズドアームでの滞在時間に関しての位置嗜好性を示し、（ｂ）では、オープンアームへの進入回数に対するクローズドアームへの進入回数に関しての位置嗜好性を示す。
【０１３１】
＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１（対非嗜好性レベル（５０％））；１サンプルｔ検定；Ａｌｋ３ａｌ２は化合物１で処置した群の省略形である。
【０１３２】
物体との接触回数（図１ａ）又は接触継続時間（図１ｂ）を使用して算出した、セッション２の物体嗜好性は、明らかな例外として、有意に５０％より高いＡβ２５−３５／化合物１で処置した群を除き、全群で約５０％であった。実際は、２匹の動物が物体＃２に対して非常に高い（＞６５％）嗜好性を示した。セッション３の新規物体嗜好性では、Ｓｃ．Ａβ／Ｖｅｈ処置動物が、接触回数（図１ｃ）及び接触継続時間（図１ｄ）の両方について、新規物体に対する有意な嗜好性を表したことを示した。Ａβ２５−３５／Ｖｅｈ処置動物は、新規物体に対して何らかの嗜好性を示さなかった（図１ｃ、ｄ）。
【０１３３】
両方のパラメータが５０％レベルとは大きい有意差を示したことから、化合物１による処置は、障害を軽減した（図１ｃ、１ｄ）。
【０１３４】
ＥＬＩＳＡ法によるＡβ１−４２レベルの測定
コントロールであるＳｃ．Ａβ／Ｖｅｈ処置したラットの海馬でのＡβ１−４２レベルは、約１．２ｐｇ／ｍｇ組織であると評価された。Ａβ２５−３５誘発性の毒性は、Ａβ１−４２組織含有量において＋１５８％の有意な上昇を誘発した（図２）。
【０１３５】
図２は、Ａβ２５−３５注射後９日目に化合物１で処置されたラットの海馬でのＡβ１−４２の含有量を示す。
Ｖｅｈ：ビヒクル溶液。＊＊ｐ＜０．０１（対Ｓｃ．Ａβ／Ｖｅｈ）、ダネットの検定；Ａｌｋ３ａｌ２は化合物１で処置した群の省略形である。
【０１３６】
データがＳｃ．Ａβ／Ｖｅｈ処置群と有意差を示さなかったことから、化合物１による動物の処置は、Ａβ１−４２レベルの上昇を低減させた（図２）。データの顕著な分散から、同時再現性の高さが認められる。
【図１】
2017518333.tif 000032
【図２】
2017518333.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成28年4月13日(2016.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
2017518333.tif 000034
式中、
Ａはベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、又は以下の構造によって表され；
【化２】
2017518333.tif 000035
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、及び
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
【請求項２】
式（ＩＩ）によって表される化合物又はその塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2017518333.tif 000036
式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
【請求項３】
Ｒ１は、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ２、Ｚ１及びＺ２は、＝ＣＨ−によって表され、
Ｙ２は＝Ｎ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１は、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ２、Ｚ１及びＹ２は、＝ＣＨ−によって表され、
Ｚ２は＝Ｎ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１は、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキル基であり、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２及びＺ２は、＝ＣＨ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、塩素原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ２−４アルキル基であり、
Ｙ３は、−ＣＨ−によって表され、及び
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項７】
式（ＩＩａ）によって表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化４】
2017518333.tif 000037
【請求項８】
式（ＩＩｂ）によって表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化５】
2017518333.tif 000038
【請求項９】
Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基であり、
Ｒ２は、エチル基又はｎ−プロピル基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２及びＹ３は、−ＣＨ−によって表され、並びに、
Ｗは、−Ｏ−によって表される、請求項７又は８に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項１０】
ヒト又は動物の身体治療に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその塩又は請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩：
【化６】
2017518333.tif 000039
式中、
Ａはベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、又は以下の構造によって表され；
【化７】
2017518333.tif 000040
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
【請求項１１】
神経系の変性疾患の治療又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその塩又は請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩であって、
該神経系の変性疾患が、好ましくは、老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、大脳小脳変性症、家族性黒内障性白痴（ニューロンのリピドーシス）、ロイコジストロフィー、家族性ミオクローヌスてんかんおよびウィルソン病（肝レンズ核変性、ウェストファール・シュトリュンペル偽硬化症）からなる群から選択される、化合物又はその塩：
【化８】
2017518333.tif 000041
式中、
Ａはベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、又は以下の構造によって表され；
【化９】
2017518333.tif 000042
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
【請求項１２】
該神経系の変性疾患が、振戦麻痺（パーキンソン病）、変形性筋緊張異常（捻転ジストニア）、ハラーフォルデン・シュパッツ病および他の制限性ジスキネジア、家族性振戦および痙性斜頸、小脳変異症および脊髄小脳変性（フリードライヒ運動失調症、マリー遺伝性運動失調症）、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、悪液質およびサルコペニア、進行性球麻痺、原発性側索硬化症、小児筋萎縮（ウェルドニッヒ・ホフマン病）、他の形態の家族性進行性筋萎縮（ウオールフアルト・クーゲルベルク・ウエランダー症候群を含む）、遺伝性痙性対麻痺、進行性の神経性筋萎縮、腓骨筋萎縮（シャルコー・マリー・トゥース病）、肥厚性間質性ニューロパチー（デジュリーヌ・ソッタス病）、その他の形態の慢性進行性ニューロパチー、遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）、加齢関連黄斑変性症、および網膜の色素変性（色素性網膜炎）からなる群から選択される、請求項１１に記載の用途である化合物。
【請求項１３】
該神経系の変性疾患が、鬱病及び統合失調症からなる群から選択される、請求項１１に記載の用途である化合物。
【請求項１４】
治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物若しくはその塩又は請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩を活性成分として含む、医薬組成物：
【化１０】
2017518333.tif 000043
式中、
Ａはベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、又は以下の構造によって表され；
【化１１】
2017518333.tif 000044
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−によって表され、
Ｙ１、Ｚ１、Ｙ２、Ｚ２、及びＹ３は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−によって表され、並びに
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−によって表される。
【請求項１５】
経口剤形である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2017518333.tif 000045
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