(57)【要約】  本発明は、少なくとも1種の無水抗原成分を含む新規の安定圧縮ワクチン組成物であって、組成物を液体希釈剤と混合するときに発泡性の安定剤、及び有効量の糖アルコールを含む組成物に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体希釈剤との混合時に固体ワクチン組成物の発泡を低減させる方法であって、
前記組成物が、
(i)発泡性の安定剤を含む少なくとも1種の無水抗原成分を含み、
前記方法が、
(a)有効量の糖アルコールを前記固体ワクチン組成物に添加する工程を含む、
前記方法。
【請求項２】
前記方法がさらに、
(b)前記固体ワクチン組成物を圧縮して安定圧縮ワクチン組成物を形成する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記無水抗原成分が凍結乾燥又は乾燥されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記安定剤が、1種以上のアミノ酸若しくはその塩、タンパク質若しくはその塩、アルブミン、ゼラチン、又はその組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記抗原成分が、ニューカッスル病ウイルス、感染性気管支炎ウイルス、鶏痘ウイルス、トリ脳脊髄炎ウイルス、マレック病ウイルス、トリコフィトン・ベルコースム、トリパラミクソウイルス、ヨーネ菌、七面鳥ヘルペスウイルス、オーフウイルス、又は羊痘ウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記抗原成分がニューカッスル病ウイルス、又は感染性気管支炎ウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物を超音波、機械的又は化学的手段で混合する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物を超音波又は機械的手段で混合する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物を化学的手段で混合する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化学的手段が起泡反応である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物がさらに溶解剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶解剤が起泡剤又は起泡剤の対である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶解剤が起泡剤の対を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記起泡剤の対が塩と酸を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、酸無水物又はその混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩が、炭酸塩、炭酸水素塩、セスキ炭酸塩、又はその混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記糖アルコールの有効量が、前記組成物の約10質量%〜40質量%である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記糖アルコールの有効量が、前記組成物の約10質量%〜35質量%である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記糖アルコールの有効量が、前記組成物の約15質量%〜35質量%である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶解剤が、前記組成物の約60質量%までである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶解剤が、前記組成物の約30質量%〜約60質量%である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記無水抗原成分が、前記組成物の約20質量%〜約50質量%である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記無水抗原成分が、前記組成物の約20質量%超えから約40質量%までである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記固体ワクチン組成物が、前記希釈剤と接触すると約60〜700秒の間に前記組成物が前記希釈剤に完全に溶解することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記固体ワクチン組成物が、前記希釈剤と接触すると約60〜300秒の間に前記組成物が前記希釈剤に完全に溶解することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記固体ワクチン組成物の発泡が、前記糖アルコールの非存在下における前記組成物の発泡に比べて低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記糖アルコールが、キシリトール、マンニトール若しくはソルビトール又はその混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
安定ワクチン組成物であって、下記：
i) 前記組成物を液体希釈剤と混合するときに発泡性の安定剤を含む少なくとも1種の無水抗原成分；及び
ii)糖アルコールである、有効量の泡制御剤
を含む、前記安定ワクチン組成物。
【請求項２９】
前記無水抗原成分が凍結乾燥又は乾燥されている、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３０】
前記ワクチン組成物が錠剤に圧縮されている、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３１】
前記安定剤が、1種以上のアミノ酸若しくはその塩、タンパク質若しくはその塩、アルブミン、ゼラチン、又はその組み合わせを含む、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３２】
前記安定剤が、アミノ酸若しくはその塩、タンパク質若しくはその塩、又はその組み合わせである、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３３】
前記抗原成分が、ニューカッスル病ウイルス、感染性気管支炎ウイルス、鶏痘ウイルス、トリ脳脊髄炎ウイルス、マレック病ウイルス、トリコフィトン・ベルコースム、トリパラミクソウイルス、ヨーネ菌、七面鳥ヘルペスウイルス、オーフウイルス、又は羊痘ウイルスである、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３４】
前記抗原成分が、感染性気管支炎ウイルス株CR88121、感染性気管支炎ウイルス株H120又はニューカッスル病ウイルス株VG/GAである、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３５】
さらに溶解剤を含む、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３６】
前記溶解剤が、起泡剤又は起泡剤の対である、請求項３５に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３７】
前記溶解剤が、起泡剤の対を含む、請求項３５に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３８】
前記起泡剤の対が塩と酸を含む、請求項３６に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項３９】
前記糖アルコールの有効量が、前記組成物の約10質量%〜40質量%である、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４０】
前記糖アルコールの有効量が、前記組成物の約10質量%〜35質量%である、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４１】
前記糖アルコールの有効量が、前記組成物の約15質量%〜35質量%である、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４２】
前記溶解剤が、前記組成物の約60質量%までである、請求項３５に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４３】
前記溶解剤が、前記組成物の約30質量%〜約60質量%である、請求項３５に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４４】
前記凍結乾燥抗原成分が、前記組成物の90質量%までである、請求項２９に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４５】
前記凍結乾燥抗原成分が、前記組成物の80質量%までである、請求項２９に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４６】
前記組成物が、前記希釈剤と接触すると約60〜700秒の間に前記組成物が希釈剤に完全に溶解することを特徴とする、請求項３５に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４７】
前記組成物が、前記希釈剤との接触時に、前記糖アルコールの非存在下における組成物の発泡に比べて前記組成物の発泡が少ないことを特徴とする、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４８】
前記糖アルコールが、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、又はその混合物である、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項４９】
前記糖アルコールがマンニトールである、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項５０】
前記組成物が、約2%未満の摩損度を有する、請求項３５に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項５１】
前記抗原成分が生ウイルスであり、前記組成物が前記ウイルスに対する中和抗体をさらに含む、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項５２】
前記組成物が、無水条件で50℃にて少なくとも9カ月間安定である、請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項５３】
実施例の処方2、4、6、II、III、B、D又はEのいずれか1つに示すとおりの請求項２８に記載の安定ワクチン組成物。
【請求項５４】
疾患に対して対象にワクチン接種する方法であって、下記工程：
(a)前記疾患を防御する、請求項２８に記載のワクチン組成物を希釈剤で溶解させて溶液を形成する工程；及び
(b)結果として生じる溶液を、前記疾患に対して前記対象を免疫化するのに有効な量で前記対象に投与する工程
を含む、前記方法。
【請求項５５】
前記投与工程が、前記溶液から形成されたエアロゾルを対象に噴霧することを含む、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔発明の詳細な説明〕
関連出願の相互参照
本出願は、2014年10月10日に出願された米国仮出願第62/062,180号に対する優先権を主張し、この出願の開示内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
出願及びその特許の本文において又はその審査中、並びにその審査中に進められた特許性の支持の全ての論拠において、本明細書で引用するこれらの各出願、各特許、及び各文書、並びにこれらの各出願、各特許、及び各文書で引用された各文書(「出願引用文書」)、並びに出願引用文書で参照又は引用された各文書は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、少なくとも1種の凍結乾燥抗原成分及び泡制御剤を含む圧縮ワクチンを含む安定した緻密な圧縮ワクチン組成物、並びにその製造方法に関する。この安定した濃厚ワクチン組成物は、力価安定性を保持しながらさらに最小限の発泡で希釈剤に完全に溶解することができる。この安定ワクチン組成物を用いて対象にワクチン接種する方法をも提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
PCT公開第WO99/21579号(Seagerら)は、凍結乾燥させて緩く詰めた獣医学的ワクチン用高速分散組成物を開示している。米国特許第5,587,180号(Allenら)は、迅速溶解錠剤用の粒子支持マトリックスの製造方法を記載している。米国特許第5,336,666号(Newayら)は、液体形態に再構成すべき錠剤を形成し得る凍結乾燥液体ワクチンを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在のワクチン処方物に対する欠点は、それらが、希釈剤中で混合するときに発泡性の安定剤を含有し、該安定剤は組成物の溶解後に溶液の過剰な発泡を引き起こし、中で溶液を溶かす容器に溶液を収容する際に使用者にとっても問題を引き起こすことである。発泡が原因で容器から溶液が溢流すると、製品の損失及び使用者へのワクチンの曝露増加をもたらす恐れがある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
従って、本発明の目的は、固体の安定形態の無水ワクチンを単に希釈剤に溶解させることによって、最小限の発泡及び抗原活性の最小限の損失で達成される安定ワクチン組成物及び免疫化方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、調製中及び医薬的に許容できる時間に必要な持続期間にわたってその潜在的免疫化能力を保持し、かつ最小限の発泡で希釈剤に溶解できる、濃厚な安定固体として凝縮、圧縮又は錠剤化された凍結乾燥生ワクチン又は不活化ワクチンを提供することである。
本発明の別の目的は、処方できるワクチン接種及びその使用においてより大きな柔軟性で免疫化するワクチン組成物及び方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、過剰発泡に起因する力価の固有の不正確さ及び溶解中の製品の損失を補償するために必要な過剰のワクチン材料の必要性を低減させるワクチン組成物及び免疫化方法を提供することである。
本発明の別の目的は、トリ集団免疫化を容易にするワクチン組成物及び免疫化方法を提供することである。
【０００６】
これら及び他の目的は、少なくとも1種の前滴定した凍結乾燥抗原成分及び泡制御剤を含む安定ワクチン組成物であって、該ワクチン組成物が圧縮組成物の形態であるワクチン組成物に関する本発明によって達成可能である。さらに、本発明は、疾患に対して対象を免疫化する方法であって、下記工程：泡制御剤を含有する圧縮ワクチン組成物を医薬的に許容できる希釈剤に溶解させて溶液を形成する工程；及び結果として生じる溶液を該疾患に対して対象を免疫化するのに有効な量で対象に投与する工程を含む方法をも提供する。
その特定の特徴の発明は、添付実施例を参照して考えられる下記詳細な説明からさらに明らかになる。下記説明は、本発明が提供する課題と解決策が獣医学用途に適するように、課題と解決策を論じ続けることになる。
本発明は、USPTO(35 U.S.C. 112、第1項)又はEPO(EPC第83条)の明細書記載要件及び実施可能要件を満たす、以前に開示されたいずれの製品、製品の製造方法又は製品の使用方法をも本発明の範囲内に包含することを意図せず、その結果、出願人らは、以前に記載されたいずれの製品、製品の製造方法又は製品の使用方法の権利をも留保し、それによってその放棄を開示することに留意されたい。
さらに本開示、特に特許請求の範囲及び／又は項において、例えば“comprise(含む)”、“comprised(含まれた)”、“comprising(含んでいる)”等の用語は、米国特許法に起因する意味を有し得ること；例えば、それらは、“includes(含む)”、“included(含まれた)”、“including(含んでいる)”等を意味することができ；かつ例えば“consisting essentially of(本質的に〜から成っている)”及び“consists essentially of(本質的に〜から成る)”等の用語は、米国特許法でそれらが帰する意味を有し、例えば、それらは、明示的に列挙していない要素を許容するが、従来技術に見られるか又は本発明の基本的又は新規な特徴に影響を与える要素を排除することに留意されたい。
これら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明によって開示されるか又は明らかになり、かつそれらにより包含される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】処方II(15%マンニトール含有)及び処方III(33%マンニトール含有)が処方I(0%マンニトールを含有するコントロール)より泡形成が少ないことを示している。
【図２】処方B(15%マンニトール含有)が処方A(0%マンニトール含有)より約50%少ない泡を有することを示している。
【図３】処方D(15%マンニトール含有)が処方C(0%マンニトール含有)より約60%少ない泡を有することを示す。
【図４】処方E(26%マンニトール含有)が処方F(0%マンニトール含有)より約80%少ない発泡を有することを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも1種の凍結乾燥抗原成分と、泡制御剤とを含む安定圧縮ワクチン組成物を提供する。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は希釈剤に完全かつ迅速に溶解する。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、硬質錠剤、カプレット剤、顆粒化、スプリンクル(sprinkle)、ペレット、ビーズ、丸剤、又は凍結乾燥ケークの形態である。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、起泡剤又は起泡剤対である溶解剤を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、起泡剤対を含む溶解剤を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、起泡剤対として塩と酸、例えばクエン酸を含み、塩は炭酸水素塩である。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、組成物の約25質量%〜40質量%を構成する泡制御剤を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、組成物の約60質量%までを構成する溶解剤を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、組成物の約35質量%までを構成する溶解剤を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、組成物の90質量%までを構成する凍結乾燥抗原成分を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、組成物の80質量%までを構成する凍結乾燥抗原成分を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、希釈剤と接触すると約90〜700秒の間に完全に溶解することを特徴とする。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物の安定性は、実施例に示す差以下の力価損失を特徴とする。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、糖アルコールである泡制御剤を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、キシリトール、マンニトール及びソルビトールである泡制御剤を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、マンニトールである泡制御剤を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、IB88又はIBH120である抗原成分を含む。
【０００９】
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、約2%未満の摩損度を有する。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、天然に存在するか、組換えか又は修飾されたかにかかわらず、下記：ニューカッスル病ウイルス、感染性ファブリキウス嚢病ウイルス、鶏痘ウイルス、喉頭気管炎ウイルス、感染性家禽気管支炎ウイルス、羊痘ウイルス、牛疫ウイルス、又は前述の1つ以上の混合物から成る群より選択される生ウイルスを含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、天然に存在するか又は組換えか又は修飾されたかにかかわらず、下記：炭疽菌(anthrax bacilli)、サルモネラ属菌、大腸菌、又は前述の1つ以上の混合物から成る群より選択される抗原成分を含む。
本発明の実施形態において、ワクチン組成物は、生ウイルスである抗原成分を含み、かつ組成物は、該ウイルスに対する中和抗体をさらに含む。
本発明の実施形態において、疾患に対して対象にワクチン接種する方法は、下記工程：該疾患を防御する、本発明のワクチン組成物を希釈剤で溶解させて溶液を形成する工程；及び結果として生じる溶液を、該疾患に対して対象を免疫化するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。
本発明の実施形態において、対象にワクチン接種する方法は、溶解工程がワクチン組成物の完全な溶解をさらに特徴とする。
本発明の実施形態において、対象にワクチン接種する方法は、溶解は、希釈剤と接触すると約90〜700秒の間に起こり、投与工程は、溶液から形成されたエアロゾルを対象に噴霧することを含む。
本発明の実施形態において、本発明の安定した圧縮型迅速溶解性ワクチン組成物の製造方法は下記工程：少なくとも1種の抗原成分を凍結乾燥させる工程；この凍結乾燥抗原成分と泡制御剤を混合する工程；及びこの凍結乾燥抗原成分と泡制御剤の混合物を少なくとも1種の溶解剤と共に圧縮して、安定した圧縮型迅速溶解性ワクチン組成物を形成する工程を含む。
【００１０】
本発明の他の実施形態を以下の番号付き項によりさらに記述する。
1. 液体希釈剤との混合時に固体ワクチン組成物の発泡を低減させる方法であって、
組成物が、
(i)発泡性(susceptible to foaming)の安定剤を含む少なくとも1種の無水抗原成分を含み、
方法が、
(a)有効量の糖アルコールを固体ワクチン組成物に添加する工程を含む、
方法。
2. 方法がさらに、
(b)固体ワクチン組成物を圧縮して安定圧縮ワクチン組成物を形成する工程
を含む、項1に記載の方法。
3. 無水抗原成分が凍結乾燥又は乾燥されている、項1又は2に記載の方法。
4. 安定剤が、1種以上のアミノ酸若しくはその塩、タンパク質若しくはその塩、アルブミン、ゼラチン、又はその組み合わせを含む、項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
5. 抗原成分が、ニューカッスル病ウイルス、感染性気管支炎ウイルス、鶏痘ウイルス、トリ脳脊髄炎ウイルス、マレック病ウイルス、トリコフィトン・ベルコースム(trichophyton verrucosum)、トリパラミクソウイルス(avian paramyxovirus)、ヨーネ菌(mycobacterium paratuberculosis)、七面鳥ヘルペスウイルス、オーフウイルス、又は羊痘ウイルスである、項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
6. 抗原成分がニューカッスル病ウイルス、又は感染性気管支炎ウイルスである、項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
7. 組成物を超音波、機械的又は化学的手段で混合する、項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
8. 組成物を超音波又は機械的手段で混合する、項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
9. 組成物を化学的手段で混合する、項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
10. 化学的手段が起泡反応である、項9に記載の方法。
【００１１】
11. 組成物がさらに溶解剤を含む、項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
12. 溶解剤が起泡剤又は起泡剤対である、項11に記載の方法。
13. 溶解剤が起泡剤対を含む、項11に記載の方法。
14. 起泡剤対が塩と酸を含む、項13に記載の方法。
15. 酸が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、酸無水物又はその混合物である、項14に記載の方法。
16. 塩が、炭酸塩、炭酸水素塩、セスキ炭酸塩、又はその混合物である、項14に記載の方法。
17. 糖アルコールの有効量が、組成物の約10質量%〜40質量%である、項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
18. 糖アルコールの有効量が、組成物の約10質量%〜35質量%である、項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
19. 糖アルコールの有効量が、組成物の約15質量%〜35質量%である、項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
【００１２】
20. 溶解剤が、組成物の約60質量%までである、項11〜19のいずれか1項に記載の方法。
21. 溶解剤が、組成物の約30質量%〜約60質量%である、項11〜19のいずれか1項に記載の方法。
22. 無水抗原成分が、組成物の約20質量%〜約50質量%である、項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
23. 無水抗原成分が、組成物の約20質量%超えから約40質量%までである、項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
24. 固体ワクチン組成物が、希釈剤と接触すると約60〜700秒の間に組成物が希釈剤に完全に溶解することを特徴とする、項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
25. 固体ワクチン組成物が、希釈剤と接触すると約60〜300秒の間に組成物が希釈剤に完全に溶解することを特徴とする、項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
26. 固体ワクチン組成物の発泡が、糖アルコールの非存在下における組成物の発泡に比べて低減する、項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
27. 糖アルコールが、キシリトール、マンニトール若しくはソルビトール又はその混合物である、項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
【００１３】
28. 安定ワクチン組成物であって、下記：
i) 組成物を液体希釈剤と混合するときに発泡性の安定剤を含む少なくとも1種の無水抗原成分；及び
ii)糖アルコールである、有効量の泡制御剤
を含む、安定ワクチン組成物。
29. 無水抗原成分が凍結乾燥又は乾燥されている、項28に記載の安定ワクチン組成物。
30. ワクチン組成物が錠剤に圧縮されている、項28又は29に記載の安定ワクチン組成物。
31. 安定剤が、1種以上のアミノ酸若しくはその塩、タンパク質若しくはその塩、アルブミン、ゼラチン、又はその組み合わせを含む、項28〜30のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
32. 安定剤が、アミノ酸若しくはその塩、タンパク質若しくはその塩、又はその組み合わせである、項28〜30のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
33. 抗原成分が、ニューカッスル病ウイルス、感染性気管支炎ウイルス、鶏痘ウイルス、トリ脳脊髄炎ウイルス、マレック病ウイルス、トリコフィトン・ベルコースム、トリパラミクソウイルス、ヨーネ菌、七面鳥ヘルペスウイルス、オーフウイルス、又は羊痘ウイルスである、項28〜32のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
34. 抗原成分が、感染性気管支炎ウイルス株CR88121、感染性気管支炎ウイルス株H120又はニューカッスル病ウイルス株VG/GAである、項28〜33のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
35. さらに溶解剤を含む、項28〜34のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
36. 溶解剤が、起泡剤又は起泡剤対である、項35に記載の安定ワクチン組成物。
37. 溶解剤が、起泡剤対を含む、項35に記載の安定ワクチン組成物。
38. 起泡剤対が塩と酸を含む、項36に記載の安定ワクチン組成物。
39. 糖アルコールの有効量が、組成物の約10質量%〜40質量%である、項28に記載の安定ワクチン組成物。
40. 糖アルコールの有効量が、組成物の約10質量%〜35質量%である、項28〜39のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
41. 糖アルコールの有効量が、組成物の約15質量%〜35質量%である、項28〜39のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
42. 溶解剤が、組成物の約60質量%までである、項35〜41のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
43. 溶解剤が、組成物の約30質量%〜約60質量%である、項35〜41のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
【００１４】
44. 凍結乾燥抗原成分が、組成物の90質量%までである、項28〜43のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
45. 凍結乾燥抗原成分が、組成物の80質量%までである、項28〜43のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
46. 組成物が、希釈剤と接触すると約60〜700秒で組成物が希釈剤に完全に溶解することを特徴とする、項28〜45のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
47. 組成物が、希釈剤との接触時に、糖アルコールの非存在下における組成物の発泡に比べて該組成物の発泡が少ないことを特徴とする、項28〜46のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
48. 糖アルコールが、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、又はその混合物である、項28〜47のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
49. 糖アルコールがマンニトールである、項28〜47のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
50. 組成物が、約2%未満の摩損度を有する、項35に記載の安定ワクチン組成物。
51. 抗原成分が生ウイルスであり、組成物が該ウイルスに対する中和抗体をさらに含む、項28〜50のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
52. 組成物が、無水条件で50℃にて少なくとも9カ月間安定である、項28〜51のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
53. 実施例に示す処方2、4、6、II、III、B、D又はEのいずれか1つに記載の安定ワクチン組成物。
52. 泡が、糖アルコールのない同組成物より約50%、約60%又は約80%低減している、項28〜51のいずれか1項に記載の安定ワクチン組成物。
【００１５】
56. 疾患に対して対象にワクチン接種する方法であって、下記工程：
(a)該疾患を防御する、項28〜55のいずれか1項のワクチン組成物を希釈剤で溶解させて溶液を形成する工程；及び
(b)結果として生じる溶液を、該疾患に対して対象を免疫化するのに有効な量で対象に投与する工程
を含む、方法。
57. 投与工程が、溶液から形成されたエアロゾルを対象に噴霧することを含む、項54に記載の方法。
【００１６】
ワクチン組成物の凝縮、圧縮された硬質錠剤は、シングルパンチ12mm平斜角又は6mm標準凹面パンチを装備したMANESTY F3で製造可能である。硬質錠剤の形態のワクチン組成物は、最大4トンの圧力で製造可能である。上記ERWEKA錠剤硬度試験機モデルTBH20で錠剤を硬度について試験することができ、全て3.0seD超えの硬度を有することが分かった。一般的に治療薬と関連する伝統的錠剤は、このような「錠剤」であると理解される。しかしながら、医薬品分野では使用頻度が低いものを含め、いずれの凝縮又は圧縮された濃厚形態をも意図すするものと理解される。例えば、最終用途が大量の材料を必要とする場合は大型「ブリケット」が適切であろう。
特に、錠剤フィラーは、錠剤のバルクに関わり、主に担体として作用する物質である。典型的な錠剤フィラーとしては、限定するものではないが、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、加工デンプン(カルボキシメチルデンプン等)、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール及びソルビトールが挙げられる。錠剤フィラーレベルは、錠剤の約0質量%〜90質量%である。
結合剤は、粉末をまとめて保持して顆粒を形成する「接着剤」として作用する。結合剤としては、限定するものではないが、天然ポリマー、例えばデンプン若しくはアカシアガム、トラガカントガム及びゼラチン又は合成ポリマー、例えばPVP並びにメチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。結合剤レベルは、組成物の約0質量%〜20質量%である。
【００１７】
溶解助剤は、ワクチン組成物の溶解を促進する。典型例としては、限定するものではないが、起泡剤、崩壊剤、界面活性剤及び可溶化剤が挙げられる。
崩壊剤は、圧縮錠剤を分解させる。典型例としては、限定するものではないが、デンプン、微結晶性セルロース、精製ウールデンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウムグアーガム、架橋ポリビニルピロリドン(PVP)、イオン交換樹脂及びセルロース、例えばメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。溶解剤レベルは、組成物の約1質量%〜95質量%である。
潤沢剤は、圧縮及び排出中に圧縮すべき材料とダイ壁との間の摩擦を低減させる。ほとんどの潤沢剤は水不溶性であり、ステアリン酸塩(マグネシウム塩、カルシウム塩及びナトリウム塩)、ステアリン酸、タルク及びワックスが含まれる。水溶性潤沢剤として、PEG、安息香酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムが挙げられる。潤沢剤レベルは、組成物の約0質量%〜5質量%である。
【００１８】
着色料は、ワクチン処方物、例えば錠剤の形態のタイプを審美的及び機能的目的で識別する助けとなるように添加され、例えば、本発明への限定としてはなく、イスラエル国特許第46189号から抜粋した実施例A〜Dに開示されている色素が挙げられる。着色料レベルは、処方物の約＜1%からである。実施形態において、本発明の組成物は、溶解助剤として起泡剤を有して調製される硬質錠剤である。当業者は認めるように、起泡剤は、溶解すると適切な反応が起こって二酸化炭素と炭酸を発生させるように、塩基性成分と酸性成分、例えば起泡剤対を含有しなければならない。適切な起泡性成分としては、塩基性化合物の炭酸塩ファミリー及び無機又は有機酸化合物が挙げられる。塩基性化合物の炭酸塩ファミリーのうち、本発明の組成物に使用するのに好ましい起泡剤は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、グリシン炭酸塩、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、二水素クエン酸カリウム、及び炭酸カルシウムである。最も好ましい塩基性化合物は炭酸水素ナトリウムである。本発明の組成物に使用するのに好ましい酸性成分は、クエン酸、アジピン酸、酒石酸、マレイン酸、ホウ酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、マンデル酸、マロン酸、乳酸、ピルビン酸、グルタル酸、アスパラギン酸、塩酸、シュウ酸、サリチル酸、コハク酸、及び酢酸である。最も好ましい起泡性成分はクエン酸である。
上記塩基性及び酸性起泡性錠剤成分に加えて、本発明の錠剤組成物は、慣習的に用いられる他の賦形剤を含有してもよい。
【００１９】
定義
本明細書で使用する用語は、特に指定のない限り、当技術分野におけるそれらの通例の味を有することになる。
本明細書で使用する用語「抗原成分」又は「抗原」は、免疫系によって認識され、免疫反応を誘発する物質である。この物質は、死滅したか、弱毒化したか又は生きている全生物；生物のサブユニット又は部分；抗原特性を有する挿入断片を含有する組換えベクター；宿主動物への提示により免疫反応を誘発できる核酸小片又は断片；タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、糖タンパク質、エピトープ、ハプテン、炭水化物、糖、又はその任意の組み合わせを含み得る。或いは、抗原は、毒素又は抗毒素を含み得る。本明細書で互換的に用いる類似用語は、「免疫原」又は「抗原性の」である。
本明細書で使用する用語「凝縮した」は、1.0g/ccより大きい密度を有するが、Strong-Cobb Units(SCU)で測定し、ERWEKA錠剤硬度試験機モデルTBH20で高度について試験した場合に測定できるほどの硬度を持たないワクチン組成物を指す。
本明細書で使用する用語「圧縮した」は、少なくとも2.0SCUの硬度を有するワクチン組成物を指す。
本明細書で使用する用語「硬質錠剤」は、少なくとも3.0SCUの硬度を有する錠剤の形態又は他の濃厚形態のワクチン組成物を指す。
本明細書で使用する用語「完全に溶解」は、不溶成分が溶解せずに残らないことを意味すると理解される。
本明細書で使用する用語「迅速に崩壊」又は「迅速に溶解」は、小量の圧縮凍結乾燥ワクチン組成物について大量の水、例えば、400mgの起泡性錠剤について100mlの水を利用すると、ほぼ数分以内で崩壊又は溶解が完了することを意味すると理解される。希釈剤の体積が比較できるほどに減少すると、時間は増加する。従って同一錠剤は、10mlの水の体積では70秒必要とし、2mlの水では80秒必要とする。
本明細書で使用する用語「崩壊時間」又は「溶解時間」は、室温で測定量の水中で混合したときに錠剤の溶解又は崩壊にかかる時間である。
【００２０】
本明細書で使用する用語「安定」は、本発明の組成物が、調製中及び市販ワクチンの有効期間に必要とされる持続期間にわたってそれらの(潜在的)免疫化能力を維持することを意味すると理解される。
本明細書で使用する用語「賦形剤」は、ワクチン組成物の処方に用いる希釈剤又はビヒクルに対する用語を指す。賦形剤としては、希釈剤又はフィラー、結合剤又は接着剤、溶解助剤、潤沢剤、粘着防止剤、滑剤又は流動促進剤、着色料、香料、甘味料及び吸着剤が挙げられる。
本明細書で使用する用語「安定剤」は、低温貯蔵又は凍結乾燥中に抗原材料を安定化するために使用する化学物質である。該安定剤の例としては、アミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、シスチン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、及びバリン；そのアミノ酸塩、例えばL-アルギニン塩酸塩及びグルタミン酸アルカリ金属塩、例えばグルタミン酸一ナトリウム及びグルタミン酸一カリウム；タンパク質、又はその塩、例えばタンパク質加水分解物、ウシタンパク質、マウス血清タンパク質、仔ウシ血清タンパク質、酵母タンパク質、ニワトリタンパク質、卵タンパク質；アルブミン、例えばウシアルブミン及び卵白アルブミン、ゼラチン、及び加水分解ゼラチンが挙げられる。スクロースが好ましい。
安定剤として、単糖、例えば、ソルビトール、又は二糖、例えばスクロース、ラクトース、若しくはマルトースも挙げられる。
本明細書で使用する用語「混合」は、超音波、機械的手段又は化学的手段によって物質を混合することを意味する。機械的混合の例としては、撹拌、振盪、磁気撹拌、及び物質を適切なシリンジに通すことが挙げられる。化学的混合の例としては、混合作用を引き起こして結果として気泡が液体を通って表面に放出するのに十分な二酸化炭素(CO2ガス)の形成を含め、in-situガス形成(1種以上の成分の化学反応を介して)を引き起こす起泡反応が挙げられる。
【００２１】
本明細書の定義どおりの抗原成分は、生きている弱毒化病原、例えば生きている弱毒化ウイルス、細菌、真菌、又は寄生生物を含むことができる。しかしながら、活性抗原成分は、死滅ウイルス、組換え異種免疫原、抗原、抗原サブユニット(例えばタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、エピトープ、ハプテン)又はウイルスベクター、細菌ベクター、プラスミドベクター等から発現され得る本明細書に記載の1種以上の病原に由来するか若しくは起因する免疫原若しくは抗原のエピトープを含むこともできる。
本発明の活性抗原成分は、イヌ病原から選択される1種以上の免疫原を含むことができ、イヌ病原としては、限定するものではないが、狂犬病ウイルス、イヌアデノウイルス2型(CAV2)、イヌヘルペスウイルス(CHV)、イヌパルボウイルス(CPV)、イヌコロナウイルス、レプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・イクテロヘモラジア(Leptospira icterohaemorragiae)、レプトスピラ・グリポティフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)等があり、その組み合わせが含まれる。活性抗原成分として、とりわけ、CDV由来のHA、F、NP遺伝子、CPV由来のカプシド遺伝子、イヌコロナウイルス由来のスパイク、M、N遺伝子、cPi2由来のHN及びF遺伝子、レプトスピラ属(Leptospira)由来遺伝子、ボルデテラ属(Bordetella)由来遺伝子、ボレリア属(Borrelia)由来遺伝子、及びイヌヘルペスウイルス由来のgB、gC及びgD遺伝子が挙げられる。これらの成分は、これらの病原によって引き起こされる疾患に対してイヌを保護するための抗原組成物又はワクチン組成物として役立ち得る。
【００２２】
イヌアデノウイルス2型(CAV2)は広汎性であり、イヌに高度に伝染性である。それは風邪に似た症状を引き起こす。一般的に伝染性疾患の最初の徴候は発熱であり、通常は1〜2日で鎮まる。罹患イヌは、扁桃炎、腹部圧痛、肝腫大、嘔吐及び下痢を有し得る。急性疾患は一般的に致命的である。CAV2を不活化又は弱毒化し、CDV(及び／又はcPi2)と組み合わせて多価ワクチンを作製することができる。或いは、CAV2の免疫原若しくは抗原、又はCAV2免疫原のエピトープ、例えばカプシド、マトリックス、若しくはヘキソンタンパク質を使用することができる。
イヌパルボウイルス(CPV)は、若年イヌにおいて嘔吐、下痢、胃腸炎、心筋炎及び肝炎を引き起こし得る一般的な腸管内ウイルスである。それはイヌにおいて広汎性であることが分かっている。CPVは、本発明の抗原組成物、懸濁液、又は溶液中に不活化、生きている弱毒化、若しくはCPV免疫原、抗原、CPV免疫原のエピトープ、例えばVP1、VP2(カプシド)遺伝子産物として存在し得る。
【００２３】
本発明の組成物及び方法に有用な他の活性抗原成分は、トリ病原から選択される1種以上の免疫原を含むことができ、トリ病原としては、限定するものではないが、サルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・エンテリティディス(Salmonella enteritidis)、感染性気管支炎ウイルス(IBV)、ニューカッスル病ウイルス(NDV)、産卵低下症候群ウイルス(egg drop syndrome virus)(EDS)、感染性ファブリキウス嚢病ウイルス(IBDV)、七面鳥ウイルス、トリインフルエンザウイルス、マレック病ウイルス、ヘルペスウイルス、例えば感染性喉頭気管炎ウイルス、トリ感染性気管支炎ウイルス、トリレオウイルス、ポックスウイルス（トリポックス、鶏痘、カナリアポックス、鳩痘、ウズラポックス、及びハトポックス(dovepox)を含めて）、トリポリオーマウイルス、トリニューモウイルス、トリ鼻気管炎ウイルス、トリ細網内皮症ウイルス、トリレトロウイルス、トリ内在性ウイルス、トリ赤芽球症ウイルス、トリ肝炎ウイルス、トリ貧血ウイルス、トリ腸炎ウイルス、パチェコ氏病(Pacheco’s disease)ウイルス、トリ白血病ウイルス、トリパルボウイルス、トリロタウイルス、トリ白血症ウイルス、トリ筋腱膜線維肉腫ウイルス、トリ骨髄芽球症ウイルス、トリ骨髄芽球症関連ウイルス、トリ骨髄細胞腫症ウイルス、トリ肉腫ウイルス、トリ脾壊死ウイルス、及びその組み合わせが挙げられる。
特定の免疫原に関しては、活性抗原成分は、ニューカッスル病ウイルスのHN及びF遺伝子、感染性ファブリキウス嚢病ウイルス由来のポリタンパク質及びVP2遺伝子、感染性気管支炎ウイルス由来のS及びN遺伝子並びにマレック病ウイルス由来のgB及びgD遺伝子であってもよい。これらの成分は、これらの病原によって引き起こされる疾患に対してトリを保護するための抗原組成物又はワクチン組成物として使用可能であるる。
【００２４】
或いは、活性抗原成分は、ネコ病原、例えば、限定するものではないが、ネコヘルペスウイルス(FHV)、ネコカリシウイルス(FCV)、ネコ白血病ウイルス(FeLV)、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ネコ汎白血球減少症(feline panleucopenia)ウイルス、ネコ免疫不全症ウイルス(FIV)、狂犬病ウイルス等、及びその組み合わせ由来の1種以上の免疫原を含む。
活性抗原成分として、ネコヘルペスウイルス由来のgB、gC及びgD遺伝子、FeLV由来のenv及びgag/pro遺伝子、FIVウイルス由来のenv、gag/pol及びtat遺伝子、ネコカリシウイルス由来のカプシド遺伝子、ネコ感染性腹膜炎ウイルス由来のS修飾遺伝子、M、及びN遺伝子、並びにネコパルボウイルス由来のVP2遺伝子を含めることもできる。これらの成分は、これらの病原によって引き起こされる疾患に対してネコを保護するための抗原組成物又はワクチン組成物として役立ち得る。
【００２５】
活性抗原成分は、ウマ病原、例えばウマヘルペスウイルス(1型又は4型)、ウマインフルエンザウイルス、ウマ脳脊髄炎ウイルス(EEV)、破傷風、ウエストナイルウイルス等又はその組み合わせからの1種以上の免疫原を含むことができる。
活性抗原成分として、ウマヘルペスウイルス1型由来のgB、gC、gD及び前初期遺伝子、ウマヘルペスウイルス4型由来のgB、gC、gD及び前初期遺伝子、ウマインフルエンザウイルス由来のHA、NA、M及びNP遺伝子、東部ウマ脳炎ウイルス由来遺伝子、西部ウマ脳炎ウイルス由来遺伝子、ベネズエラウマ脳炎ウイルス由来遺伝子、ウエストナイルウイルス由来prM--M-E遺伝子、及びウマ動脈炎ウイルス由来遺伝子を含めることもできるが、これらのシーケンスに限定されない。これらの成分は、これらの病原によって引き起こされる疾患に対してウマを保護するための抗原組成物又はワクチン組成物として役立ち得る。
【００２６】
活性抗原成分は、ウシ病原、例えば狂犬病ウイルス、ウシロタウイルス、ウシパラインフルエンザウイルス3型(bCPI2-3)、ウシコロナウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス(BVDV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、ウシRSウイルス(BRSV)、感染性ウシ鼻気管炎ウイルス(IBR)、大腸菌、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurella haemolytica)等及びその組み合わせからの1種以上の免疫原を含むことができる。
活性抗原成分は、ウシヘルペスウイルス1型由来のgB、gC、gD及び前初期遺伝子、BRSV由来のF及びG遺伝子、BVDV由来のポリタンパク質、E1、E2遺伝子、PI3ウイルス由来のHN及びF遺伝子又はロタウイルス由来遺伝子からも選択可能である。これらの成分は、これらの病原によって引き起こされる疾患に対してウシを保護するための抗原組成物又はワクチン組成物として役立ち得る。
【００２７】
さらに、活性抗原成分は、ブタ病原、例えば、限定するものではないが、ブタインフルエンザウイルス(SIV)、ブタサーコウイルス2型(PCV-2)、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウイルス(PRRSV)、仮性狂犬病ウイルス(PRV)、ブタパルボウイルス(PPV)、ブタコレラウイルス(HCV)、FMDV、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)、ブタ丹毒菌(エリジペロスリックス・ルジオパシエ(Erysipelothrix rhusiopathiae))、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、大腸菌等、及びその組み合わせからの1種以上の免疫原を含むことができる。
活性抗原成分として、PRV由来のgB、gC、gD及び前初期遺伝子、ブタインフルエンザウイルス由来のHA、NA、M及びNP遺伝子、ブタコレラウイルス由来のポリタンパク質、E1、E2、PCV2ウイルス由来のORF1及びORF2遺伝子、PRRSVウイルス由来のORF3、ORF4、ORF5、ORF6、若しくはORF7又はマイコプラズマ・ハイオニューモニエ由来遺伝子を含めることもできる。これらの成分は、これらの病原によって引き起こされる疾患に対してブタを保護するための抗原組成物又はワクチン組成物として役立ち得る。
【００２８】
活性抗原成分は、とりわけ、HIV、HCV、HBV、HPV、EBV、HSV、CMV、HTLV、ハンタウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラッサウイルス及びインフルエンザウイルス、出血性腸炎(enteriditis)ウイルス(HEV)、感染性鼻気管炎ウイル(IBRV)のようなRNA又はDNAウイルス等の病原に発現されるタンパク質をコードする配列を含むことができる。該免疫原は、これらの病原によって引き起こされる疾患に対して、ヒト等の対象を保護するための抗原組成物又はワクチン組成物として有利に使用可能である。
活性抗原成分は、例えば、とりわけ、以下の病原性細菌及びそれらの抗原のいずれか1つ由来であってもよい：アクチノバチルス(Actinobacillus)種、例えばアクチノバチルス・プルロニューモニア(Actinobacillus pleuropneumoniae)、ボルデテラ・パータシス(Bordetella pertussis)、ボルデテラ・パラパータシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、ボルデテラ・アビウム(Bordetella avium)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、クラミジア・シタッシ(Chlamydia psittaci)、クレブシエラ(Klebsiella)種、例えばクレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・シュードツベルクローシス(Mycobacterium pseudotuberulosis)、マイコバクテリウム・ニューモニエ(Mycobacterium pneumoniae)、A群レンサ球菌(Group A Streptococcus)、ストレプトコッカス・エクイ(Streptococcus equi)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、緑色レンサ球菌群(Streptococcus viridans)、ナイセリア・ゴノレー(Neisseria gonorrhoeae)、エリシペロスリクス(Erysipelothrix)種、毒素原性大腸菌(Enterotoxigenic Escherichia coli)、ビブリオ・コレラエ(Vibrio cholerae)、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、ヘモフィルス・インフルエンザエ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・ソムナス(Haemophilus somnus)、ヘモフィルス・パラスイス(Haemophilus parasuis)、サルモネラ(Salmonella)種、サルモネラ・アゴナ(Salmonella agona)、サルモネラ・ブロックレイ(Salmonella blockley)、サルモネラ・エンテリジチス(Salmonella enteriditis)、サルモネラ・ハダル(Salmonella hadar)、サルモネラ・ハイデルベルグ(Salmonella Heidelberg)、サルモネラ・モンテビデオ(Salmonella montevideo)、サルモネラ・センフテンベルグ(Salmonella senftenberg)、サルモネラ・コレラスイス(Salmonella cholerasuis)、リケッチア(Rickettsia)種、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・フェリス(Helicobacter felis)、シゲラ(Shigella)種、リステリア(Listeria)種、レジオネラ・ニューモニエ(Legionella pneumoniae)、シュードモナス(Pseudomonas)種、ボレリア(Borrelia)種、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borellia burgdorferi)、髄膜炎菌(ネイッセリア・メニンギチド(Neisseria meningitides))、クロストリジウム(Clostridium)種、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)、スタフィロコッカス (Staphylococcus)種、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、ペスト菌(パストイレラ・ペスティス(Pasteurella pestis))、カンピロバクター(Campylobacter)種、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、トレポネーマ(Treponema)種、レプトスピラ(Leptospira)種、コリネバクテリウム・ジフテリエ(Corynebacterium diphtheria)、ヘモフィルス・デュクレイ(Hemophilus ducreyi)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Hemophilus influenza)、エーリキア(Erlichhia)種。
【００２９】
活性抗原成分は、真菌又はカビ、例えばアスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatis)、ペニシリウム(Penicillium)種、フサリウム(Fusarium)種、カンジダ(Candida)種、例えばカンジダ・トリコフィトン(Candida trichophyton)、カンジダ・パラプローシス(Candida parapsilosis), カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・デュブリニエンシス(Candida dubliniensis)、及びカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、リゾプス(Rhizopus)種、クリプトコッカス(Cryptococcus)種、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、クリプトコックス・グルビイ(Cryptococcus grubii)、クリプトコッカス・ガッティ(Cryptococcus gattii)、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidiodes brasiliensis)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、及び他の真菌及びカビ由来であってもよい。
活性抗原成分は、寄生種由来の寄生性抗原からも選択可能であり、寄生種としては、限定するものではないが、とりわけ、プラスモジウム(Plasmodium)種、トリパノソーマ(Trypanosome)種、ジアルジア(Giardia)種、ウシマダニ(Boophilus)種、バベシア(Babesia)種、エントアメーバ(Entamoeba)種、エイメリア(Eimeria)種、リーシュマニア(Leishmania)種、シストソーマ(Schistosoma)種、ブルギア(Brugia)種、ファシダ(Fascida)種、ディロフィラリア(Dirofilaria)種、ウケレリア(Wuchereria)種、オンコセレア(Onchocerea)種、トレポネーマ(Treponema)種、トキソプラズマ(Toxoplasma)種、クリプトコッカス(Cryptococcus)種、コクシジウム亜綱(Coccidia)種、ヒストモナス症(Histomoniasis)種、ヘキサミタ症(Hexamitiasis)種、ジアルジア(Giardia)種；線虫、例えばアスカリス(Ascaris)種、トリキネラ(Trichinella)種等、蠕虫、とりわけ、例えば吸虫、サナダムシ；及び他の同様の病原生物が挙げられる。ウイルス、細菌、真菌、カビ、原虫、線虫、及び蠕虫由来の免疫原の調製方法は技術上周知である。
【００３０】
他の有用な免疫原は、例えば、精製分泌抗原病原性因子、例えば毒素、細胞毒等であり得る。変性させることによって解毒される毒素抗原(トキソイド)は、水酸化アルミニウム等のアジュバントと共に投与可能であり、これを用いて毒素中和抗体の形成を刺激することができる。免疫原として使用し得る毒素の例としては、菌体内毒素及び菌体外毒素、例えばリポ多糖、エンテロトキシン、例えば熱不安定性エンテロトキシン(LT)、熱安定性エンテロトキシン(ST)、ベロ毒素(VT)等が挙げられる。細菌外毒素免疫原は、周囲媒体中に分泌され、これらには、例えば、ジフテリア毒素(コリネバクテリウム・ジフテリエ(Corynebacterium diphtheriae))、破傷風毒素(クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani))、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)により分泌されるエンテロトキシン、ボツリヌス毒素(クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum))；及び藻類によって産生される毒素、例えば神経毒等がある。細菌の自己分解によって遊離される熱安定性内毒素としては、例えば、グラム陰性ビブリオ・コレラエ(Vibrio cholerae)から遊離されるコレラ毒素、大腸菌等の腸内細菌によって産生されるコリシンが挙げられる。
【００３１】
ウイルス、細菌、真菌等に由来するか、又はそれらに起因する免疫原は、当業者に周知の適切な培地又は宿主細胞株及び通常の方法を用いてin vitro培養法により作製可能である。例えば、PRRSVは、MA-104細胞株等の適切な細胞株内で培養し得る(とりわけ、米国特許第5,587,164号；第5,866,401号；第5,840,563号；第6,251,404号参照)。同様に、PCV-2はPK-15細胞株を用いて培養可能であり(米国特許第6,391,314号参照)；SIVは、卵上で培養可能であり(米国特許第6,048,537号)；マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)は、適切な培地内で培養可能である(米国特許第5,968,525号；第5,338,543号；Ross R. F. et al., (1984) Am. J. Vet. Res. 45: 1899-1905)。有利には、CDVは、ミンク肺細胞、例えば米国特許第5,178,862号に記載のもので培養可能である。ウイルス由来免疫原の調製のための他の技術は当技術分野で知られており、例えば、Ulmer et al., Science 259: 1745 (1993)；Male et al., Advanced Immunology, pages 14.1-14.15, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa. (1989)に記載されている。
【００３２】
抗原性ペプチド配列を模倣する抗原性合成ペプチドも有用である。該免疫原は、例えば、R. B. Merrifield, Science 85:2149-2154 (1963)に記載の固相技法を用いて合成し、精製し、かつ場合によって、グルタルアルデヒド等の二官能性カップリング剤を用いてムラミルジペプチド(MDP)、ウシ血清アルブミン(BSA)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)等の担体タンパク質に連結可能である。
合成抗原は、ポリエピトープ、フランキングエピトープ、及び他の組換え由来又は合成由来抗原の定義内にも含められる。例えば、Bergmann et al. (1993) Eur. J. Immunol. 23, 2777-2781; Bergmann et al. (1996) J. Immunol. 157, 3242-3249；Suhrbier, A. (1997) Immunol. Cell Biol. 75, 402-408；Gardner et al. (1998) 12th World AIDS Conference, Geneva, Switzerland, Jun. 28-Jul. 3, 1998を参照されたい。本発明の目的では、抗原断片は、通常、分子の少なくとも約3個のアミノ酸、好ましくは少なくとも約5個のアミノ酸、さらに好ましくは少なくとも約10〜15個のアミノ酸、最も好ましくは25個以上のアミノ酸を含むことができる。断片の長さに決定的な上限はなく、ほとんど全長のタンパク質配列を含むか、或いはタンパク質の2つ以上、又は少なくとも1つのエピトープを含む融合タンパク質さえ含むことができる。
【００３３】
従って、エピトープを発現する核酸の最小構造は、タンパク質若しくはポリタンパク質のエピトープ、免疫原、又は抗原をコードするためのヌクレオチドを含むことができる。タンパク質若しくはポリタンパク質全体の断片をコードする核酸は、さらに有利には、タンパク質若しくはポリタンパク質全体をコードする配列の最小限約21個のヌクレオチド、有利には少なくとも42個のヌクレオチド、好ましくは少なくとも約57、約87又は約150個の連続若しくは近接ヌクレオチドを含むか又は本質的にそれらから成るか又はそれらから成る。例えば、オーバーラップペプチドライブラリの生成(Hemmer B. et al., (1998) Immunology Today 19(4), 163-168)、ペップスキャン(Pepscan)(Geysen et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 3998-4002; Geysen et al., (1985) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 82, 178-182; Van der Zee R. et al., (1989) Eur. J. Immunol. 19, 43-47; Geysen H.M., (1990) Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health 21, 523-533; Multipin(登録商標) Peptide Synthesis Kits de Chiron)及びアルゴリズム(De Groot A. et al., (1999) Nat. Biotechnol. 17, 533-561)、並びにPCT出願第PCT/US2004/022605号に記載のエピトープ決定手順は、過度の実験を行なわずに本発明の実施に使用可能である。なお、これらの文献は全て参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に引用及び組み込まれる他の文書も免疫原又は抗原のエピトープ、ひいては該エピトープをコードする核酸分子の決定方法のために参考にすることができる。
【００３４】
本発明は、例えば、ニューカッスル病ウイルスを含む安定な凍結乾燥抗原組成物又はワクチン組成物の作製方法であって、本発明の安定剤及び本発明の糖アルコールと混合した、生きている弱毒化ニューカッスル病ウイルス懸濁液又は溶液によって形成される安定化懸濁液又は溶液を凍結乾燥させる工程を含む方法をも提供する。
「凍結乾燥(Freeze-drying)」又は「凍結乾燥(lyophilization)」は、懸濁液を凍結させた後に低圧で昇華によって水を除去するプロセスを指す。本明細書で使用する場合、用語「昇華」は、組成物が固体状態から液体になることなく直接気体状態に変化する、組成物の物理的性質の変化を指す。本明細書で使用する場合、「T’g値」はガラス転移温度と定義され、その温度未満で、凍結した組成物がガラス質になる温度に相当する。
本発明の抗原懸濁液又は溶液の凍結乾燥プロセスは、下記工程：(a)抗原懸濁液又は溶液を本発明の安定剤と接触させ、それによって安定化抗原懸濁液又は溶液を形成する工程；(b)この安定化抗原懸濁液又は溶液を大気圧で、該安定化抗原懸濁液又は溶液の約T’g値未満の温度まで冷却する工程；(c)低圧での氷の昇華によって安定化抗原懸濁液又は溶液を乾燥させる工程(すなわち、一次乾燥又は昇華工程)；及びさらに圧力を下げ、該安定化抗原懸濁液又は溶液の温度を上げることによって過剰の残留水を除去する工程(すなわち、二次乾燥又は脱着工程)を含み得る。
冷却工程(b)は、約-40℃未満の温度で起こり得る(水凍結工程)。低圧での氷の昇華によって安定化抗原懸濁液又は溶液を乾燥させる工程(c)は、例えば、200μバール以下の圧力で起こり得るが、約100μバール以下の圧力でさらなる圧力低下が生じ得る。最終的に、過剰残留水の除去中(d)の安定化抗原懸濁液又は溶液の温度は、例えば、約20℃〜約30℃の間の温度で現れる。
生きている弱毒化ニューカッスル病ウイルスと、パラミクソウイルス以外の病原由来の少なくとも1種の活性抗原成分とを含む抗原懸濁液又は溶液を用いて凍結乾燥プロセスを行なうこともでき、これを本発明の安定剤と混合して、凍結乾燥した安定化多価抗原組成物又はワクチン組成物を得る。
凍結乾燥物質の含水量は、約0.5%〜約5%w/w、好ましくは約0.5%〜約3%w/w、さらに好ましくは約1.0%〜約2.6%w/wの範囲であり得る。
【００３５】
水の凍結、並びに一次及び二次乾燥中のその除去を含め、各工程は、本発明の抗原懸濁液又は溶液中の病原等の生物成分を、機械的、物理的及び生化学的ショックにさらし、病原又は生物成分の構造、外観、安定性、抗原性、感染力及び生存度に悪影響を及ぼす可能性がある。
本発明の安定剤は、イヌパラミクソウイルスのような生きている弱毒化病原の良い安定性を可能にし、凍結乾燥プロセス中及び貯蔵中に、特に、CDV及びcPi2の感染力を維持する。安定性は、凍結乾燥工程前の感染価と、凍結乾燥した安定化抗原組成物又はワクチン組成物の4℃で12カ月貯蔵した後の感染価との差によって計算可能である。良い安定性は、有利には、1.2 log10、好ましくは1.0 log10だけの差を含み得る。感染価の決定方法は当業者に周知である。感染価のいくつかの決定方法を本明細書の実施例に記載してある。また、貯蔵期間中に線形回帰計算及び／又はアルゴリズムを用いて、log10力価と滴定時点のフィッティングにより安定性を評価することができる。
さらに、本発明の安定剤は、良い態様を有する、言い換えれば、規則的な形状と均一な色を有する凍結乾燥トローチ(pastille)を可能にする。不規則な形状は、反転及びせん断変形後にレシピエントの底部に固着して不動のままであるトローチの全て又は一部が存在することを特徴とし得る(固着態様)。また、スプールの形状を有するトローチ(スプール型(spooled)態様)、又は水平面に続くトローチの2部分の分離(脱重複(de-duplicated)態様)、又は不規則な穴のあるムース態様を有するトローチ(海綿状態様)、又はレシピエント中への泡の態様を有するトローチ(メレンゲ(meringue)態様)は、不規則な形状を有し、許容されない。
本発明の安定剤を使用し、かつ上記凍結乾燥プロセスによって得られる安定化凍結乾燥抗原組成物又はワクチン組成物は本発明に包含される。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、本発明の凍結乾燥安定化抗原組成物又はワクチン組成物を含有する第1の容器と、希釈剤を含有する第2の容器とを含むキットを提供する。
その使用及び対象への投与のために、希釈剤による再水和によって凍結乾燥安定化抗原組成物又はワクチン組成物を再構成することができる。希釈剤は、典型的に脱塩水又は蒸留水等の水であるが、技術上周知の生理溶液又は生理緩衝液を含んでもよい。
再構成されたすぐに使える抗原組成物又はワクチン組成物は、非経口若しくは粘膜経路で注入によって、或いは好ましくは噴霧による経口又は眼投与によって動物に投与可能である。しかしながら、このような再構成されたすぐに使える抗原組成物又はワクチン組成物の投与は、鼻腔内、皮膚上又は局所投与を含むこともできる。
【実施例】
【００３７】
下記実施例は、種々の感染性疾患に対して対象を免疫化するために用いるときの本発明のワクチン組成物の調製及び効力を実証する。種々のワクチン処方について圧縮凍結乾燥錠剤形態の力価分析と共に安定性評価をも提示する。本発明の組成物の製造は、内容全体をここに援用するUS 2003/0026813及びWO 01/13896の教示に従って当業者が行ない得る。
実施例を提示して本発明をさらに実証及び説明するが、如何なる観点でも限定するものと実施例を解釈すべきでない。実施例並びに本明細書及び特許請求の範囲の他の部分に特に指定のない限り、全ての部及び百分率は質量による。温度は摂氏温度である。
【００３８】
安定性研究
ワクチン組成物の安定性に及ぼすマンニトールの効果をも研究した。表1に示すように6つの異なる処方を行なって、泡制御剤(マンニトール)は6カ月及び9カ月間隔で該処方物の安定性に如何なる悪影響をも及ぼさないことを示した。処方物から作製した錠剤を約5℃で持続期間にわたって標準的な密封アルミニウムブリスターパック内で貯蔵した後に希釈剤で再構成して力価を測定した。凍結乾燥ワクチンのウイルス力価の決定は、同一ワクチンについて繰り返した3回の滴定の平均力価の計算により行なった。力価の結果を表2に示す。
【００３９】
表1：
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【００４０】
表2-力価の結果：
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力価の単位：Log10 DICC50/cp
【００４１】
結果は、5℃での長期貯蔵についてマンニトールを含有する処方物の非常に良い安定性を示している。
【００４２】
泡制御研究
a)泡制御剤の濃度：
表3に示すように3つの処方物を作製して、溶液中の発泡の低減に及ぼす泡制御剤の量の効果を調べた。起泡錠の通常の作製手段を用いてこれらの処方物を錠剤化した。水中で室温にて錠剤を混合し、ピーク発泡時の泡立ちを測定した。炭酸水素ナトリウム及びクエン酸は起泡剤として作用して水中での組成物の混合を助ける。図1に示す結果は、処方II(15%マンニトール含有)及び処方III(33%マンニトール含有)が処方I(0%マンニトールを含有するコントロール)より泡形成が少ないことを示している。これは、組成物中のマンニトールの量が増加するにつれて泡形成が減少することを示している。
【００４３】
表3：
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【００４４】
b)種々のワクチン組成物に及ぼすマンニトールの効果の調査：
6つのワクチン組成物を表4に示すように作製した。発泡錠の通常の作製手段を用いてこれらの組成物を錠剤化した。水中で室温にて錠剤を混合し、ピーク発泡時の泡立ちを測定した。炭酸水素ナトリウム及びクエン酸は起泡剤として作用して水中での組成物の混合を助ける。図2に示す結果は、処方B(15%マンニトール含有)が処方A(0%マンニトール含有)より約50%少ない泡を有することを示している。図3は、処方D(15%マンニトール含有)が処方C(0%マンニトール含有)より約60%少ない泡を有することを示す。図4は、処方E(26%マンニトール含有)が処方F(0%マンニトール含有)より約80%少ない発泡を有することを示す。
【００４５】
表4：
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【００４６】
このように本発明の好ましい実施形態を詳述したが、添付の特許請求の範囲により規定される本発明は、その精神又は範囲を逸脱することなくその多くの明白な変形形態を実行できるので、上記説明で述べた特定の詳細によって限定されるべきでないことを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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