(57)【要約】  本発明は、変形性関節症及び変形性関節症による疼痛の治療又は予防における使用のための、シグマ受容体に対する薬理活性を有する式（I）又は式（II）の化合物に関する。【化１】2017537104.tif 000012
2017537104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変形性関節症の治療又は予防、及び／又は、変形性関節症による疼痛の治療又は予防に使用するためのシグマ受容体に結合する化合物。
【請求項２】
前記使用が、変形性関節症による疼痛の予防、好ましくは変形性関節症による疼痛の治療であり、好ましくは、前記治療又は疼痛が、変形性関節症による急性及び／又は慢性疼痛、特に、神経因性疼痛、神経痛、異痛症、灼熱痛、痛覚過敏症（hyperalgesia）、知覚過敏症（hyperesthesia）、痛覚過敏（hyperpathia）、神経炎又は外科的処置による2次的な神経障害から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記化合物が、シグマ受容体アンタゴニスト、中性アンタゴニスト、インバースアゴニスト又は部分アンタゴニストから選択され、及び／又は、
前記化合物が、シグマ-1受容体サブタイプに結合することを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式Iの化合物であることを特徴とする、請求項１又は３に記載の使用のための化合物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、異性体若しくは溶媒和物：
【化１】
2017537104.tif 000010
ここで、
Ｒ１は水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は、任意に、それらが一緒になって置換された縮合環系を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル基を形成し、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７又は８から選択され；
ｔは１、２又は３であり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアリールオキシ、及びハロゲンから選択される。
【請求項５】
前記化合物は、Ｒ１が水素であることを特徴とする、請求項４に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記化合物は、Ｒ２がＨ又はアルキル、好ましくはメチル又はＨであり；及び／又は、
前記化合物は、Ｒ３及びＲ４がフェニルと一緒になってナフチル基を形成することを特徴とする、請求項４又は５に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記化合物は、ｎが２、３、４から選択され、より好ましくはｎが２であり、及び／又は、
前記化合物は、Ｒ５及びＲ６が一緒になってモルホリン-4-イル基を形成することを特徴とする、請求項４〜６に記載の使用のための化合物。。
【請求項８】
前記化合物は、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-モルホリン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩又はその溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項１〜７に記載の使用のための化合物。。
【請求項９】
化合物が式IIの化合物であることを特徴とする、請求項１又は３に記載の使用のための化合物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、異性体若しくは溶媒和物：
【化２】
2017537104.tif 000011
ここで
Ｒ’１は、置換若しくは非置換の芳香族若しくは非芳香族ヘテロシクリル；置換若しくは非置換のアリール；又は置換若しくは非置換のシクロアルキルを表し；
Ｒ’２及びＲ’３は同一か又は相違し、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換のアルケニル；置換又は非置換のアルコキシ；置換又は非置換のシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換の、芳香族又は非芳香族のヘテロシクリル；置換又は非置換のシクロアルキルアルキル；置換又は非置換のアリールアルキル；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルアルキル；（Ｃ=Ｏ）-Ｒ’７基；（Ｃ=Ｏ）-Ｏ-Ｒ’８基；Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ’９基；又は（Ｃ=Ｏ）-ＮＲ’１０Ｒ’１１基を表し；
Ｒ’４及びＲ’５は、同一か又は相違し、水素原子；置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換のアルケニル；置換又は非置換のアルコキシ；置換又は非置換のシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換の、芳香族又は非芳香族のヘテロシクリル；置換又は非置換のシクロアルキルアルキル；置換又は非置換のアリールアルキル；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルアルキル；（Ｃ=Ｏ）-Ｒ’７基；（Ｃ=Ｏ）-Ｏ-Ｒ’８基；Ｓ（Ｏ）ｔ’-Ｒ’９基；又は（Ｃ=Ｏ）-ＮＲ’１０Ｒ’１１基を表し；
又は、
それらが結合する窒素原子と共に、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
Ｘは、酸素原子又はＣＨ-Ｒ’１２基を表し、Ｒ’１２が、Ｈ、ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから選択され；
ｍ’が、１、２、３及び４から選択され；
ｎ’が、１、２、３及び４から選択され；
ｔ’が、１、２及び３から選択され；
Ｒ’７、Ｒ’８、Ｒ’９、Ｒ’１０及びＲ’１１は、同一か又は相違し、水素原子；置換又は非置換のＣ１-６アルキル；置換若しくは非置換のＣ１-６アルケニル；置換若しくは非置換のＣ１-６アルコキシ；置換又は非置換のシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換の、芳香族又は非芳香族のヘテロシクリル；置換又は非置換のシクロアルキルアルキル；置換又は非置換のアリールアルキル；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルアルキルを表す。
【請求項１０】
前記化合物は、Ｒ’１が、好ましくはＮ、Ｏ又はＳを環に含む、５〜１０員の置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル基；５〜１０員の置換又は非置換のアリール基；及び、より好ましくは、Ｒ’１が、置換又は非置換のシクロペンチル、置換又は非置換のシクロヘキシル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチオフェン、置換又は非置換のベンゾフラン、置換又は非置換のピリジン及び置換又は非置換のキノリンから選択される、５〜１０員のシクロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、Ｒ’２及びＲ’３が独立してＨ及び置換若しくは非置換のＣ１-６アルキル基であり、好ましくはＲ’２がメチルから選択され、より好ましくはＲ’２がメチルであり、Ｒ’３がＨであり、又は、Ｒ’２及びＲ’３が同時にＨであり、又は、Ｒ’２及びＲ’３が同時にメチルであることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、Ｒ’４及びＲ’５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換又は非置換のヘテロシクリル基を形成し、より好ましくは、Ｒ’４及びＲ’５が一緒になってモルホリン-4-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピロリジン-4-イル基又はピペラジン-4-イル基を形成するすることを特徴とする、請求項９〜１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、ｍ’及びｎ’が独立して１及び２であり；及び／又は、
前記化合物は、Ｘが好ましくは酸素原子又は-ＣＨ２-基を表す
ことを特徴とする、請求項９〜１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩又はその溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項９〜１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び、1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩若しくはその溶媒和物から選択される、又は、
前記化合物は、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩又はその溶媒和物から選択される、請求項１〜３に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ受容体リガンドの使用、より特定的には、ピラゾール誘導体、それらを含む医薬組成物、並びに変形性関節症及び変形性関節症による疼痛の治療又は予防のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節症（OA）は、運動障害の唯一の最も重要な原因である滑膜関節に影響を及ぼす最も一般的な状態であり、老齢者での人数の増加に影響を与えるヘルスケアにおける大きな課題である（Jones＆Doherty、Br Med J, 1995, 310, 457）。2000万人以上のアメリカ人と3500万〜4000万人のヨーロッパ人がOAに罹患していると推定されている（Mobasheri、Curr Rheumatol Rep, 2013, 15, 364）。OAは、65歳を超える人々の少なくとも50％に影響を与え、関節傷害後の若年者に発症する。肥満の蔓延や人口の高齢化に伴い（個人的な苦しみとヘルスリソースの両方の面で）社会的負担が増加すると予想されている（Hunter＆Felson、Br Med J, 2006, 332, 639）。
【０００３】
OAは、局所的な軟骨喪失及びこれに伴う修復的な骨の応答を特徴とする。影響を受ける最も一般的な関節は、股関節や膝などの大きな体重を支える関節と、手を含むより小さな末梢関節である（Sofatら、Rheumatology, 2011, 50, 2157）。OAは、炎症及び自己免疫応答（Raviら、Arthritis Rheumatism, 2012, 64, 3839）によって特徴付けられるもう一つの一般的な関節炎状態である慢性関節リウマチからの病因、予後及び医学的管理に関して根本的に異なる。OAの診断は、通常、臨床的に行うことができ、次に、放射線画像診断法によって確認できる。診断を示唆する主な特徴には、疼痛、硬直、運動の減少、腫脹、捻髪音、及び、全身的特徴の欠損での年齢の増加が含まれる（Hunter＆Felson、Br Med J, 2006, 332, 639）。
【０００４】
OA患者が診療サービスを受診する主な理由は疼痛である。軟骨の顕著な喪失後に主として疼痛及び障害を呈する患者が発生しているが、放射線診断学的な損傷を有する患者の40％までが疼痛を有さないと推定されている（Sofatら、2011）。疾患の進行の改善が知られている治療法は現在のところ存在しない。現在、OAの認可された治療は、疼痛の症状や、理学療法やリハビリテーションなどの機能改善を目的とした身体的治療や、適切な患者に対する外科的関節置換療法に重点を置いている（Sofat ＆ Kuttapitiya、Int J Rheumatol, 2014, 9, 197）。OAを有する多くの患者は、現在利用可能な治療法があるにもかかわらず、疼痛の症状に苦しんでいる。従って、より効果的な鎮痛薬を開発するための満たされていない必要性が存在する（Sofatら、2011）。
【０００５】
OAによって影響を受ける最も一般的な関節は股関節及び膝などの大きな体重を支持する関節なので、軟骨細胞解糖阻害剤モノヨードアセテート（MIA）の膝内注射が、並びに外科的に誘発された又は自発的な膝OAモデルが、OA誘発性疼痛のメカニズムを研究するために使用されている（Zhangら、Osteoarthritis Cartilage, 2013, 21, 1308）。
【０００６】
OAの臨床的治療における課題は、生活習慣の変化（例えば、体重減少）、身体的な運動及び疼痛に対する鎮痛薬の投与によって多くの治療法が単に症状の治療を専ら頼りにするため、手ごわい問題である。しかしながら、最近のレビューにおいて、慢性関節リウマチ（RA）及び変形性関節症（OA）の治療に使用される鎮痛薬、NSAID、オピオイド及びCOX-2阻害薬の3つの主要なグループは、重大な副作用を示すことが認められた（Solomonら、Arch Intern Med、2010, 170, 1968）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
重要なのは、OAは軟骨（及び軟骨下骨）の変性によって惹起され、OA痛は軟骨下侵害受容性繊維の活性化及び侵害受容経路の増幅（感作）から生じるため、疾患の進行及び／又は疼痛経路の感作に対して、これらを停止又は減速させる治療薬を同定することが重要である。すなわち、例えばOA患者において、軟骨の消失/変性を抑制及び／又は予防する（又は、さらに/さらなる変性を阻害/予防する）及び／又は併存する疼痛を治療するために使用することができる。しかしながら、現時点では、OA（DMOAD）のためのそのような「疾患改善薬物」は同定されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、シグマ受容体の特に選択的阻害剤である構造的に異なるピラゾール誘導体の2つのファミリーを見出した。
【０００９】
第1のファミリーは、3位が窒素に直接結合したアルコキシ基で置換されていることを特徴とするピラゾール基を表す。これらの化合物は、WO2006/021462に記載されており、また、WO2009/103487、WO2009/130310、WO2011/018487、WO2011/095585、WO2011/144721、WO2011/095584、WO2012/016980、WO2012/072782、WO2012/156497、WO2006/010587、WO2007/025613に記載されている。
【００１０】
第2のファミリーは、その末端にアミンを含み、場合により中間オキサ部分を含むアルキル鎖によって3位で置換されていることを特徴とするピラゾール基を表す。これらの化合物は、WO2011/147910に記載されている。
【００１１】
シグマ（σ）受容体は、組織の中で中枢神経系（CNS）において発現される細胞表面及び小胞体受容体である。シグマ受容体の生物学及び機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、ジストニア及び遅発性ジスキネジーなどの精神病及び運動障害、ハンチントン舞踏病又はトゥレット症候群及びパーキンソン症候群に関連する運動障害の治療に有用である可能性があるとの証拠が提示されている（Walker JMら、Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355）。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の治療において臨床的に効果を示すことが報告されている（Hanner M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93：8072-8077；Snyder SH, Largent, BLJ Neuropsychiatry 1989, 1, 7）。シグマ結合部位は、（+）SKF10047、（+）シクラゾシン、及び（+）ペンタゾシンなどのある種のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体、及びハロペリドールなどのいくつかの睡眠誘発剤(narcoleptics)に対して好ましい親和性を有する。
【００１２】
シグマ受容体は少なくとも2つのサブタイプを有し、これらはこれらの薬理活性薬剤の立体選択的異性体によって区別され得る。SKF 10047は、シグマ1（σ-1）部位に対してナノモルレベルの親和性を有し、シグマ（σ-2）部位に対してマイクロモルレベルの親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。内因性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンはそれらの1つであると示唆されている。考えられるシグマ部位媒介性薬物の効果には、グルタミン酸受容体機能、神経伝達物質応答、神経保護、行動及び認知の調節が含まれる（Quirion R.ら、Trends Pharmacol Sci., 1992, 13：85-86）。CNS、免疫及び内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、それらが3つの系の間の連結として役立つ可能性を示唆している。
【００１３】
驚くべきことに、本発明のこれらのシグマ受容体リガンドは、OAによる疼痛に対する鎮痛薬として有効であり、OA疼痛を進行的に改善するので（疼痛閾値基準値への進行性の回復）、疾患改変効果を発揮するという二重の機能を有することが見出された。
【発明の効果】
【００１４】
したがって、本発明は、変形性関節症（DMOAD活性）の治療又は予防、及び変形性関節症に起因する疼痛の治療又は予防の両方に有効なシグマ受容体リガンドを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例Ａの実験プロトコルを表す。
【図２】変形性関節症のラットモデルに対する実施例1の化合物及びトラマドールの効果を表し、変形性関節症による疼痛を測定し、化合物の鎮痛効果を評価するために機械的異痛が評価された。
【図３】実施例Ｂの実験プロトコルを表す。
【図４】変形性関節症のラットモデルににおける実施例３の化合物及びオキシコドンの効果を表し、変形性関節症による疼痛を測定し、化合物の疼痛緩和効果を評価するために機械的異痛が評価された。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
1つの態様では、本発明は、変形性関節症の治療又は予防に、及び／又は変形性関節症による疼痛の治療又は予防に使用するためのシグマ受容体に結合する化合物に関する。
【００１７】
上記で定義された使用の好ましい実施形態において、疼痛が、変形性関節症による急性及び／又は慢性疼痛、特に、神経因性疼痛、神経痛、異痛症、灼熱痛(causalgia)、痛覚過敏症(hyperalgesia)、知覚過敏症(hyperesthesia)、痛覚過敏(hyperpathia)、神経炎又は外科手術後の2次的な神経障害による疼痛から選択される。
【００１８】
上記で定義された使用の好ましい実施形態において、前記化合物が、シグマ受容体アンタゴニスト、中性アンタゴニスト、逆アゴニスト又は部分アンタゴニストから選択される。
【００１９】
上記で定義された使用の好ましい実施形態において、前記化合物が、シグマ-1受容体サブタイプに結合する。
【００２０】
上記で定義された使用の好ましい実施形態において、前記化合物が、式Iの化合物、又は、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又は好ましくはその薬学的に許容可能な塩若しくは異性体である：
【化１】
2017537104.tif 000003
ここで
Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の芳香族ヘテロシクリル、又は、非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換の芳香族若しくは非芳香族ヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は、任意に、それらが一緒になって置換された縮合環系を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換の芳香族若しくは非芳香族ヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の芳香族若しくは非芳香族ヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７又は８から選択され；
ｔは１、２又は３であり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアリールオキシ、及びハロゲンから選択される。
【００２１】
上記で定義された使用の別の好ましい実施形態において、前記化合物は、式IIの化合物、又は、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又は、好ましくはその薬学的に許容可能な塩若しくは異性体であり：
【化２】
2017537104.tif 000004
ここで
Ｒ’１は、置換若しくは非置換の芳香族若しくは非芳香族ヘテロシクリル；置換若しくは非置換のアリール；又は置換若しくは非置換のシクロアルキルを表し；
Ｒ’２及びＲ’３は、同一か又は相違し、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換のアルケニル；置換又は非置換のアルコキシ；置換又は非置換のシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換の、芳香族又は非芳香族のヘテロシクリル；置換又は非置換のシクロアルキルアルキル；置換又は非置換のアリールアルキル；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルアルキル；（Ｃ=Ｏ）-Ｒ’７基；（Ｃ=Ｏ）-Ｏ-Ｒ’８基；Ｓ（Ｏ）ｔ’-Ｒ’９基；又は（Ｃ=Ｏ）-ＮＲ’１０Ｒ’１１基を表し；
Ｒ’４及びＲ’５は、同一か又は相違し、水素原子；置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換のアルケニル；置換又は非置換のアルコキシ；置換又は非置換のシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリル；置換又は非置換のシクロアルキルアルキル；置換又は非置換のアリールアルキル；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルアルキル；（Ｃ=Ｏ）-Ｒ’７基；（Ｃ=Ｏ）-Ｏ-Ｒ’８基；Ｓ（Ｏ）ｔ’Ｒ’９基；又は（Ｃ=Ｏ）-ＮＲ’１０Ｒ’１１基を表し；
又は
それらが結合する窒素原子と一緒に、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
Ｘは、酸素原子又はＣＨ-Ｒ’１２基を表し、Ｒ’１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから選択され；
ｍ’は、１、２、３及び４から選択され；
ｎ’は、１、２、３及び４から選択され；
ｔ’は、１、２及び３から選択され；
Ｒ’７、Ｒ’８、Ｒ’９、Ｒ’１０及びＲ’１１は、同一又は相違し、水素原子；置換又は非置換のＣ１-６アルキル；置換若しくは非置換のＣ１-６アルケニル；置換若しくは非置換のＣ１-６アルコキシ；置換又は非置換のシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルであり；置換又は非置換のシクロアルキルアルキル；置換又は非置換のアリールアルキル；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルアルキルを表す。
【００２２】
別の態様では、本発明は、上記定義の化合物を含有する医薬組成物であり、前記組成物は、さらに、薬学的に許容可能な担体、アジュバント及び／又はビヒクルを含有する。
【００２３】
上記の好ましい選択肢及び実施形態は、さらに好ましい化合物又は使用を与えるために組み合わせることができる。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明の1つの態様は、変形性関節症の治療又は予防に対して、及び／又は、変形性関節症による疼痛の治療又は予防に対して使用するためのシグマ受容体に結合する化合物である。
【００２５】
「骨関節炎」という用語は、哺乳類の体内のあらゆる種類の（骨）関節における軟骨欠損及び軟骨下骨変性/損傷のいずれかの種類を指す。好ましくは、これは、手、手首、足、背中、股関節、及び膝を含む身体のより大きな関節及び小さい関節の関節炎の変化を指す。
【００２６】
「骨関節炎の治療及び／又は予防」という用語は、上記定義の変形性関節症における軟骨及び／又は軟骨下骨の喪失/変性に関する本発明の化合物のいかなる種類の阻害効果を指す。
【００２７】
用語「シグマ受容体に結合する化合物」は、シグマ受容体、好ましくはシグマ-1受容体サブタイプに高い親和性で結合するいかなる化合物を指す。
【００２８】
「シグマ受容体に対する高い親和性での結合」という表現は、好ましくは、競合的結合アッセイにおいて、典型的に、WO2006/021462において、例えば、（DeHaven-Hudkinsら、Eur J Pharmacol. 1992なる227, 371）において記載されているとおりに実施されたσ1-受容体に対する結合アッセイ、又は、（Radescaら、J Med Chem, 1991, 34, 3058）に記載されているようなσ2受容体に対する結合アッセイにおいて記載されているとおりの競合的放射性リガンド結合アッセイにおけるリガンドを置換できる本発明の化合物を指す。好ましくは、シグマ-1受容体サブタイプへの結合に関する本発明の化合物の結合は、3[H]-（+）-ペンタゾシンの結合と競合することによって測定され、例えば、（例えば、DeHaven-Hudkinsら、1992）に記載されている放射性リガンドアッセイにおいて測定できる。好ましくは、本発明の化合物は、上記で定義された3[H]-（+）-ペンタゾシン放射性リガンドアッセイにおいて10-7Mの収率濃度でアッセイされる場合、シグマ-1受容体への結合は、少なくとも25％、より好ましくは少なくとも45％、さらにより好ましくは少なくとも65％、さらにより好ましくは少なくとも75％、最も好ましくは少なくとも85%である。
【００２９】
OAの治療に使用される現在の医薬化合物（すなわち、トラマドール）と比較して、全く予想外に、OAの反復毎日治療における本発明のシグマリガンドの有効性は、従来の化合物のものよりも顕著に高い。一方では、図２に示されたデータを考慮すると、本発明の化合物は（同日の「プレ」及び「ポスト」の値を比較すると）即時の鎮痛効果を示すことが明らかである。驚くべきことに、本明細書に定義されているシグマリガンド（ただし、OAの治療に現在使用されている化合物ではない）は、（治療期間中の「プレ」値を比較すると）疼痛に内在するメカニズムの変化と一致する毎日の治療前の基礎疼痛を進行的に改善する。
【００３０】
さらに、観察された結果は、本発明によるシグマリガンドが鎮痛耐性（反復処置後の鎮痛効力の喪失）を誘導しないことを示す。反対に、上記で検討したように、それらは反復投与に続いて時間と共に活性の驚くべき増加を示し、これは侵害性受容閾値基準値の正常への進行的な回復に関係し、疾患改善効果を強く指摘する。上記のシグマリガンドによる反復処置によってもたらされる疾患改善効果は、治療中止後も証明された。事実、本発明のシグマリガンドによる治療は、疾患を改善するだけでなく、改善を維持するためにも必要であることが実際に観察された。
【００３１】
重要なことに、本明細書に示されるように、本発明の化合物は、軟骨変性（及び軟骨下骨変性）を予防、阻害及び／又は妨害することによって、おそらく試験動物に対して長期間の疼痛改善効果及び移動度改善効果を示す。したがって、本発明の化合物は、骨関節炎における疾患の進行を遅延させるか、又は停止さえし、したがって、「疾患改善変形性関節症の薬物」（DMOAD）として作用できる。
【００３２】
したがって、本発明の別の態様は、OAに対する疾患改善剤としての上記で定義したようなシグマリガンドの使用であり、したがって変形性関節症及び／又は変形性関節症による疼痛の治療又は予防に有用である。
【００３３】
したがって、好ましい実施形態において、シグマ受容体に結合する化合物は、変形性関節症の治療又は予防に使用される。
【００３４】
好ましい実施形態において、シグマ受容体に結合する化合物は、変形性関節症の治療において使用される。
【００３５】
さらに、本発明の化合物のDMOAD-活性は、それらを骨関節炎の予防において興味深いツールとすることは明らかである。
【００３６】
好ましい実施形態において、シグマ受容体に結合する化合物は、変形性関節症の予防に使用される。
【００３７】
以下に示すように、本発明の化合物は、変形性関節症による疼痛に関する高い鎮痛効果を示す。
【００３８】
好ましい実施形態では、シグマ受容体に結合する化合物は、変形性関節症による疼痛の治療又は予防に使用される。
【００３９】
好ましい実施形態では、シグマ受容体に結合する化合物は、変形性関節症による疼痛の治療に使用される。
【００４０】
好ましい実施形態では、シグマ受容体に結合する化合物は、変形性関節症による疼痛の予防に使用される。
【００４１】
上記で定義された使用の好ましい実施形態では、疼痛が、変形性関節症による急性及び／又は慢性の疼痛、特に神経因性疼痛、神経痛、異痛症、灼熱痛(causalgia)、痛覚過敏症(hyperalgesia)、知覚過敏症(hyperesthesia)、痛覚過敏(hyperpathia)、神経炎又は外科手術後の2次的な神経障害による疼痛から選択される。
【００４２】
上記で定義された使用の好ましい実施形態では、化合物は、シグマ受容体アンタゴニスト、中性アンタゴニスト、インバースアゴニスト又は部分アンタゴニストから選択される。
【００４３】
上記で定義された使用の好ましい実施形態では、化合物はシグマ-1受容体サブタイプに結合する。
【００４４】
上記で定義された使用の好ましい実施形態では、化合物は、式Iの化合物、又はプロドラッグ若しくは溶媒和物、又は好ましくはその薬学的に許容可能な塩若しくは異性体である：
【化３】
2017537104.tif 000005
ここで
Ｒ１は水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換の芳香族若しくは非芳香族のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９及びハロゲンから選択されるか、又は、それらが一緒になって、任意に、置換された縮合環系を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換の芳香族若しくは非芳香族ヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、-ＣＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、-ＣＨ=ＮＲ８、-ＣＮ、-ＯＲ８、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ８、-ＮＲ８Ｒ９、-ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、-ＮＯ２、-Ｎ=ＣＲ８Ｒ９及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７又は８から選択され、
ｔは、１、２又は３であり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアリールオキシ、及びハロゲンから選択される。
【００４５】
上記で定義された使用の好ましい実施形態において、前記化合物は、Ｒ１が、Ｈ、-ＣＯＲ８、又は置換若しくは非置換のアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、Ｈ、メチル又はアセチルから選択されることを特徴とする。
【００４６】
上記で定義された使用の好ましい実施形態において、前記化合物は、Ｒ１が水素であることを特徴とする。
【００４７】
上記で定義した使用の好ましい実施形態において、前記化合物は、Ｒ２がＨ又はアルキル、好ましくはメチル又はＨであることを特徴とする。
【００４８】
上記で定義された使用の好ましい実施形態において、前記化合物は、Ｒ３及びＲ４がフェニル基のメタ位及びパラ位に位置することを特徴とする。
【００４９】
上記で定義された使用の好ましい実施形態において、前記化合物は、Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のアルキル、より好ましくはハロゲン若しくはハロアルキルから選択されることを特徴とする。
【００５０】
上記で定義された使用の特に好ましい実施形態では、前記化合物は、Ｒ３及びＲ４の両方がフェニル基と一緒になって、任意に、置換された縮合環系を形成することを特徴とする。より好ましくは、前記縮合環系は、置換又は非置換の縮合アリール基、及び置換又は非置換の芳香族又は部分的な芳香族縮合ヘテロシクリル基から選択される。前記縮合環系は、好ましくは、２つの環及び／又は９〜約１８の環原子、より好ましくは９又は１０の環原子を含む。さらにより好ましくは、縮合環系は、置換又は非置換の、ナフチル特に2-ナフチル環系である。
【００５１】
上記で定義された使用の好ましい実施形態では、前記化合物は、ｎが２、３、４、より好ましくはｎが２であることを特徴とする。
【００５２】
上記で定義された使用の好ましい実施形態において、前記化合物は、Ｒ５及びＲ６が一緒になってモルホリン-4-イル基を形成することを特徴とする。
【００５３】
本発明の好ましい変形において、一般式（I）のシグマリガンドは、以下から選択される：
[1] 4-{2-（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）エチル}モルホリン、
[2] 2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩
[3] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-3-[2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
[4] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-3-[3-（ピロリジン-1-イル）プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
[5] （1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
[6] 1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール
[7] 3-{1-[2-（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）エチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
[8] 1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン
[9] エチル4-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボキシレート
[10] 1-（4-（2-（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[11] 4-{2-[1-（4-メトキシフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
[12] 1-（4-メトキシフェニル）-5-メチル-3-[2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ]-1H-ピラゾール
[13] 1-（4-メトキシフェニル）-5-メチル-3-[3-（ピロリジン-1-イル）プロポキシ]-1H-ピラゾール
[14] 1-[2-（1-（4-メトキシフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）エチル]ピペリジン
[15] 1-{2- [1-（4-メトキシフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール
[16] 4-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
[17] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-フェニル-3-[2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
[18] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-フェニル-3-[3-（ピロリジン-1-イル）プロポキシ]-1H-ピラゾール
[19] 1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
[20] 1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール塩酸塩
[21] 2-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
[22] 4-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン塩酸塩
[23] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-3-[4-（ピロリジン-1-イル）ブトキシ]-1H-ピラゾール
[24] 1-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩
[25] 1-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン二塩酸塩
[26] 1-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール
[27] 4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン
[28] 1-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン塩酸塩
[29] 1-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4（5H）-オン
[30] 2-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
[31] 4-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
[32] 2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン
[33] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-イソプロピル-3-[2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
[34] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-イソプロピル-3-[3-（ピロリジン-1-イル）プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
[35] 1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
[36] 2-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
[37] 4-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
[38] 2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン
[39] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ]-1H-ピラゾール
[40] 1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
[41] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-（ピロリジン-1-イル）プロポキシ]-1H-ピラゾール
[42] 1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン二塩酸塩
[43] 1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン
[44] 4-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
[45] 2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩
[46] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-4,5-ジメチル-3-[2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
[47] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-4,5-ジメチル-3-[3-（ピロリジン-1-イル）プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
[48] 1-{2-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
[49] 4-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン塩酸塩
[50] （2S,6R）-4-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン塩酸塩
[51] 1-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩
[52] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[4-（ピロリジン-1-イル）ブトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
[53] 4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミンシュウ酸塩
[54] N-ベンジル-4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミンシュウ酸塩
[55] 4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-（2-メトキシエチル）-N-メチルブタン-1-アミンシュウ酸塩
[56] 4-{4-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリンシュウ酸塩
[57] 1-[1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-3-（2-モルホリノエトキシ）-1H-ピラゾール-4-イル]エタノンシュウ酸塩
[58] 1-{1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-3-[2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンシュウ酸塩
[59] 1-{1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-3-[2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンシュウ酸塩
[60] 1-{1-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[2-（ジエチルアミノ）エトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンシュウ酸塩
[61] 4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
[62] N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン
[63] 1-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン塩酸塩
[64] 5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-3-[2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
それらの塩、異なった任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、好ましくはそれらの塩又は異なる任意の薬学的に許容可能な塩。
【００５４】
より好ましい上記で定義した使用の実施形態では、前記化合物は、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。好ましくは、前記化合物は、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５５】
さらにより好ましい上記で定義された使用の実施形態では、前記化合物は、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩又はその溶媒和物又はそのプロドラッグである。好ましくは、前記化合物は、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩である。
【００５６】
上記で定義された使用の別の好ましい実施形態では、前記化合物は、式IIの化合物、プロドラッグ若しくは溶媒和物、又は好ましくはその薬学的に許容可能な塩若しくは異性体である：
【化４】
2017537104.tif 000006
ここで
Ｒ’１は、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル；置換又は非置換のアリール；又は、置換若しくは非置換のシクロアルキルを表し；
Ｒ’２及びＲ’３は、同一か又は相違し、水素原子；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；ＣＮ；置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換のアルケニル；置換又は非置換のアルコキシ；置換又は非置換のシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換の、芳香族又は非芳香族のヘテロシクリル；置換又は非置換のシクロアルキルアルキル；置換又は非置換のアリールアルキル；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルアルキル；（Ｃ=Ｏ）-Ｒ’７基；（Ｃ=Ｏ）-Ｏ-Ｒ’８基；Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ’９基；又は（Ｃ=Ｏ）-ＮＲ’１０-Ｒ’１１基を表し；
Ｒ’４及びＲ’５は、同一か又は相違し、水素原子；置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換のアルケニル；置換又は非置換のアルコキシ；置換又は非置換のシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換の、芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルであり；置換又は非置換のシクロアルキルアルキル；置換又は非置換のアリールアルキル；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルアルキル；（Ｃ=Ｏ）-Ｒ’７基；（Ｃ=Ｏ）-Ｏ-Ｒ’８基；Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ’９基；又は（Ｃ=Ｏ）-ＮＲ’１０Ｒ’１１基を表し；
又は、
それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
Ｘは、酸素原子又はＣＨ-Ｒ’１２基を表し、Ｒ’１２が、Ｈ、ＣＨ３、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから選択され；
ｍ’は、１、２、３及び４から選択され；
ｎ’は、１、２、３及び４から選択され；
ｔ’は、１、２及び３から選択され；
Ｒ’７、Ｒ’８、Ｒ’９、Ｒ’１０及びＲ’１１は、同一又は相違し、水素原子；置換又は非置換のC１-６アルキル；置換若しくは非置換のＣ１-６アルケニル；置換若しくは非置換のＣ１-６アルコキシ；置換又は非置換のシクロアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換の、芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルであり；置換又は非置換のシクロアルキルアルキル；置換又は非置換のアリールアルキル；置換又は非置換の芳香族又は非芳香族のヘテロシクリルアルキルを表す。
【００５７】
上記で定義された使用の１つの実施形態では、前記化合物は、上記式（II）のＲ’１が、好ましくはＮ、Ｏ又はＳを環に含む、５〜１０員の置換又は非置換の芳香族又は非芳香族ヘテロシクリル基、５〜１０員の置換又は非置換のアリール基；５〜１０員の置換又は非置換のシクロアルキル基から選択されることを特徴とする。
【００５８】
上記で定義された使用の好ましい実施形態では、前記化合物は、上記式(II)におけるＲ’１が、置換又は非置換のシクロペンチル、置換又は非置換のシクロヘキシル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチオフェン、置換又は非置換のベンゾフラン、置換又は非置換のピリジン及び置換又は非置換のキノリンから選択されることを特徴とする。
【００５９】
上記で定義された使用のさらにより好ましい実施形態では、前記化合物は、式（II）におけるＲ’１が、２-チエニル、3-チエニル、2,5-ジクロロ-3-チエニル、2,3-ジクロロ-5-チエニル、2,3-ジクロロ-4-チエニル、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、4-ベンゾチエニル、5-ベンゾチエニル、7-ベンゾチエニル、2-ベンゾフリル、5-ベンゾフリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、5-キノリル、6-キノリル及び3,4-ジクロロフェニルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００６０】
上記で定義された使用の別の好ましい実施形態では、前記化合物が、上記式（II）におけるＲ’１がα又はβナフチル基から選択され、好ましくは以下のα又はβナフチル基であることを特徴とする：7-ヒドロキシ-2-ナフチル、6-ヒドロキシ-2-ナフチル、5-ヒドロキシ-2-ナフチル、6-フルオロ-2-ナフチル、6-メトキシ-2-ナフチル、6-ブロモ-2-ナフチル、6-ヒドキシメチル-2-ナフチル、6-フルオロメチル-2-ナフチル、7-ヒドロキシ-1-ナフチル、6-ヒドロキシ-1-ナフチル、5-ヒドロキシ-1-ナフチル、5-フルオロ-1-ナフチル、5-ブロモ-1-ナフチル及び1-ナフチル。
【００６１】
上記で定義された使用の別の実施形態では、前記化合物は、式（II）におけるＲ’２及びＲ’３が、独立して、Ｈ及び置換又は非置換のＣ１-６アルキル基、好ましくはメチルから選択されることを特徴とする。上記で定義される使用のより特定の実施形態において、Ｒ’２がメチルであり、Ｒ’３がＨであるか、又はＲ’２及びＲ’３が同時にＨであるか、又は同時にメチルである実施形態である。
【００６２】
上記で定義された使用の好ましい実施形態では、化合物は、式（II）におけるＲ’４及びＲ’５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換又は非置換のヘテロシクリル基を形成することを特徴とする。より好ましくは、Ｒ’４及びＲ’５は、モルホリン-4-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピロリジン-4-イル基又はピペラジン-4-イル基を一緒に形成する。
【００６３】
式（II）におけるｍ’及びｎ’の好ましい値は、独立して１及び２である。
さらに、Ｘは、好ましくは、酸素原子又は-ＣＨ２-基を表す。
【００６４】
本発明の好ましい変形において、一般式（I）のシグマリガンドは、以下から選択される：
[65] 4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン、
[66] 4-（2-（（5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン、
[67] 4-（3-（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）プロピル）モルホリン
[68] 4-（3-（5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イル）プロピル）モルホリン
[69] 4-（2-（2-（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）エトキシ）エチル）モルホリン
[70] 4-（2-（（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン
[71] 4-（3-（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）プロピル）モルホリン
[72] 1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-3-（（2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ）メチル）-1H-ピラゾール
[73] 1-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペリジン
[74] 1-（4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[75] （2S,6R）-4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）-2,6-ジメチルモルホリン
[76] 4-（2-（（5-メチル-1-（キノリン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン
[77] 4-（4-（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）ブチル）モルホリン
[78] 4-（3-（5-メチル-1-（キノリン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-イル）プロピル）モルホリン
[79] 4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン
[80] 4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン
[81] 4-（3-（1-（キノリン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-イル）プロピル）モルホリン
[82] 4-（4-（1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）ブチル）モルホリン
[83] 4-（4-（5-メチル-1-（キノリン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-イル）ブチル）モルホリン
[84] 4-（3-（（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）プロピル）モルホリン
[85] 4-（2-（（1-シクロペンチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン
[86] 1-（4-（2-（（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩
[87] （3S,5R）-1-（2-（（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）-3,5-ジメチルピペラジン塩酸塩
[88] 4-（2-（2-（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）エトキシ）エチル）モルホリン塩酸塩
[89] 4-（2-（（1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン塩酸塩
[90] 4-（2-（（1-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン塩酸塩
[91] 1-（4-（2-（（1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[92] 1-（4-（3-（（1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）プロピル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[94] 1-（4-（4-（（1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）ブチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[95] 1-（4-（4-（（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）ブチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[96] 1-（4-（3-（（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）プロピル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[97] 1-（4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[98] 1-（4-（3-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）プロピル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[99] 1-（4-（4-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）ブチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[100] 1-（4-（3-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）プロピル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[101] 1-（4-（3-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）プロピル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[102] 1-（4-（3-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）プロピル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[103] 1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[104] 1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
[105] 4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン
[106] 4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）モルホリン
[107] 4-（3-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）プロピル）モルホリン
[108] 1-（4-（2-（（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロパン-1-オン
[109] 1-（4-（2-（（1-シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）-2-メチルプロパン-1-オン
[110] 1-（4-（2-（（1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロパン-1-オン
[111] 1-（4-（2-（（1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）-2-メチルプロパン-1-オン
[112] 1-（4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロパン-1-オン
[113] 1-（4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）-2-メチルプロパン-1-オン
[114] 1-（4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）プロパン-1-オン
[115] 1-（4-（2-（（1-（3,4-ジクロロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）-2-メチルプロパン-1-オン
又は、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物であり、好ましくはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００６５】
上記で定義された使用のより好ましい実施形態では、化合物は1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。好ましくは、化合物は、1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００６６】
上記で定義された使用のより好ましい実施形態において、前記化合物は、1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）ピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩又はその薬学的に許容可能な溶媒和物若しくはプロドラッグである。好ましくは、前記化合物は、1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００６７】
上記で定義された使用の最も好ましい実施形態では、前記化合物は、1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物から選択され、又は、
前記化合物は、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩又はその溶媒和物、又は
前記化合物は、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩若しくはその溶媒和物から選択される。
【００６８】
上記で定義された使用の最も好ましい実施形態において、前記化合物は、1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン又はその薬学的に許容可能な塩、及び1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩、又は、
前記化合物は、4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン又はその薬学的に許容可能な塩及び4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩から選択される。
【００６９】
「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有し、飽和を含まず、単結合によって分子の残りに結合する炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分枝状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル等を指す。アルキルラジカルは、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどの１つ以上の置換基で置換されてもよい。もし、アリールで置換される場合、ベンジル及びフェネチルなどの「アラルキル」ラジカルを使用する。
【００７０】
「アルケニル」は、少なくとも2個のC原子を有し、１つ以上の不飽和結合を有するアルキルラジカルを意味する。
【００７１】
「シクロアルキル」は、シクロヘキシル又はアダマンチルなどの、飽和又は部分飽和であり、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な３〜１０員の単環式又は二環式ラジカルを指す。前記の用語「シクロアルキル」は、本明細書において他に特に言及しなければ、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどの１つ以上の置換基で置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味する。
【００７２】
「アリール」は、単環又は多環のラジカルを指し、分離及び／又は縮合アリール基を含む多環ラジカルを含む。典型的なアリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリル又はアントラシルラジカルなどの、１〜３個の分離又は縮合環及び６〜約１８個の炭素環原子を含む。アリールラジカルは、任意に、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどの1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子、並びに、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる安定な３〜１５員環ラジカル、好ましくは１つ以上のヘテロ原子を含む４〜８員環、より好ましくは１つ以上のヘテロ原子を有する５員又は６員環である。それは、芳香族であっても芳香族でなくてもよい。本発明の目的のために、複素環は、単環式、二環式又は三環式の環系であってもよく；縮合環系を含んでいてもよく；ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は、任意に、酸化されていてもよく；窒素原子は、任意に、四級化されていてもよく；ヘテロシクリル基は部分又は完全に飽和又は芳香族であってもよい。このような複素環の例は、これらに限られない、アゼピン類、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどを含む。
【００７４】
「アルコキシ」は、式-ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの上記で定義されたアルキルラジカルである。
【００７５】
「アミノ」は、式-ＮＨ２、-ＮＨＲａ又はＮＲａＲｂのラジカルを指し、任意に四級化され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの上記で定義されたアルキルラジカルである。
【００７６】
「ハロ」又は「ｈａｌ」は、ブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロを指す。
【００７７】
本明細書の本発明の化合物における置換基の言及は、1つ以上の利用可能な位置で適切な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；例えば、アシルなどのＣ１-６アルカノイル基等のアルカノイル；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基を含むアルキル基；１個以上の不飽和結合、及び２〜約１２個の炭素原子又は２個〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルケニル及びアルキニル基；１つ以上の酸素結合、及び１〜約１２個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１個以上のチオエーテル結合、及び１個〜約１２個の炭素原子又は１個〜約６個の炭素原子を有する原子団を含むアルキルチオ基；１個以上のスルフィニル結合、及び１個〜約１２個の炭素原子又は１個〜約６個の炭素原子を有する原子団を含むアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合、及び１〜約１２個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子を有する原子団を含むアルキルスルホニル基；１個以上のＮ原子、及び１個〜約１２個の炭素原子又は１個〜約６個の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基；６個以上の炭素原子を有する炭素環アリール、特にフェニル又はナフチル、及びベンジルなどのアラルキル、で置換されてもよい特定の部位を指す。他に示さない限り、任意に置換された基は、該基の置換可能な各位置に置換基を有していてもよく、各置換基は、互いに独立している。
【００７８】
特に明記しない限り、本発明の前記化合物は、１つ以上の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ-若しくは１４Ｃ-富化炭素による炭素置換又は１５Ｎ-富化窒素の置換以外は提示される構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００７９】
「薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ」という用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を（直接的又は間接的に）提供することができる任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物又は任意の他の化合物を指す。しかし、薬学的に許容されない塩もまた、薬学的に許容可能な塩の調製に有用であり得るので、本発明の範囲内に含まれることが理解される。塩、プロドラッグ及び誘導体の調製は、当該分野で公知の方法によって実施することができる。
【００８０】
例えば、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部位を含む親化合物から合成される。一般に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離の酸又は塩基の形態を、化学量論的な量の適切な塩基若しくは酸と、水若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中で反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水系溶媒が好ましい。酸付加塩の例は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、及び、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩を含む。アルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム塩等の無機塩、並びに、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン及び塩基性アミノ酸塩を含む。
【００８１】
特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されたとき（例えば、経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されることを可能にすることによって）、又は、親化合物種と比較して生物学的コンパートメント（例えば、脳又はリンパ系）への親化合物の分布が向上する、本発明の化合物の生物学的利用能を増加するそれらである。
【００８２】
式（I）の化合物のプロドラッグであるいかなる化合物が、本発明の範囲内である。前記用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者には容易に想起され、分子中に存在する官能基に依存して、限定するものではないが、本化合物の以下の誘導体：エステル類、アミノ酸エステル類、リン酸エステル類、金属塩スルホネートエステル類、カルバメート類、及びアミド類を含む。所与の活性化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例は、当業者に知られており、例えば、Krogsgaard-Larsenら、"Textbook of Drug design and Discovery" Taylor＆Francis（2002年4月）で認められる。
【００８３】
本発明の化合物は、遊離化合物又は溶媒和物のいずれかの結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒和の方法は、当技術分野において一般的に知られている。適切な溶媒和物は、薬学的に許容可能な溶媒和物である。特定の実施形態では、溶媒和物は水和物である。
【００８４】
式（I）及び式（II）の化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、好ましくは薬学的に許容可能か又は実質的に純粋な形態である。薬学的に許容可能な形態とは、とりわけ、希釈剤及び担体などの通常の医薬品添加物を除き、通常の投与量レベルで毒性であると考えられる物質を含まない薬学的に許容可能なレベルの純度を有することを意味する。薬物物質の純度レベルは、好ましくは50％を超え、より好ましくは70％を超え、最も好ましくは90％を超える。好ましい実施形態において、式（I）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが95％以上である。
【００８５】
上記の式（I）及び式（II）によって表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に依存するエナンチオマー、又は多重結合（例えば、Ｚ、Ｅ）の存在に依存する異性体を含んでもよい。単一の異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００８６】
前記式（I）の化合物及びそれらの塩又は溶媒和物は、先の出願WO2006/021462に開示されているように調製することができる。
【００８７】
前記式（II）の化合物及びそれらの塩又は溶媒和物は、先の出願WO2011/147910に開示されているように調製することができる。
【００８８】
得られる反応生成物は、所望であれば、従来の方法、例えば結晶化及びクロマトグラフィーにより精製することができる。上記の本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術によって分離することができる。キラル中心がある場合、化合物はラセミ形態で調製されてもよく、又はエナンチオ選択的な合成又は分割によって個々のエナンチオマーを調製してもよい。
【００８９】
好ましい薬学的に許容可能な形態の１つは、医薬組成物中の形態を含む結晶形態である。塩及び溶媒和物の場合、追加のイオン及び溶媒部分もまた非毒性的でなければならない。本発明の化合物は、異なる多型を提供できるが、本発明は、そのような形態の全てを包含することが意図される。
【００９０】
本発明の別の態様は、変形性関節症を治療又は予防する方法、及び／又は変形性関節症による疼痛を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、上記で定義された化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量を投与することを含む。
【００９１】
好ましい実施形態は、変形性関節症を治療又は予防する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の上記で定義された化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００９２】
好ましい実施形態は、変形性関節症を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の上記で定義された化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００９３】
好ましい実施形態は、変形性関節症を予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の上記で定義された化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００９４】
本発明の別の態様は、変形性関節症に起因する疼痛を治療又は予防する方法に関し、そのような治療を必要とする患者に治療上の有効量の上記で定義された化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００９５】
本発明の別の態様は、変形性関節症による疼痛の治療方法に関し、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の上記で定義された化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００９６】
本発明の別の態様は、変形性関節症による疼痛の予防方法に関し、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の上記で定義された化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００９７】
別の態様において、本発明は、変形性関節症の治療又は予防、及び／又は変形性関節症による疼痛の治療若しくは予防のための薬剤の調製における、前記で定義された前記化合物の使用に関する。
【００９８】
好ましい実施形態は、変形性関節症の治療のための薬剤の調製における、上記で定義された前記化合物の使用に関する。
【００９９】
好ましい実施形態は、変形性関節症の予防のための薬剤の調製における、上記で定義された化合物の使用に関する。
【０１００】
好ましい実施形態は、変形性関節症による疼痛の治療又は予防のための薬剤の調製における、上記で定義された前記化合物の使用に関する。
【０１０１】
好ましい実施形態は、変形性関節症による疼痛の治療のための薬剤の調製における、上記で定義された前記化合物の使用に関する。
【０１０２】
好ましい実施形態は、変形性関節症による疼痛を予防するための薬剤の調製における、上記で定義された前記化合物の使用に関する。
【０１０３】
本発明はさらに、患者への投与のために、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ若しくは立体異性体を薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルとともに含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
したがって、別の態様において、本発明は、上記で定義された化合物を含む医薬組成物に関し、薬学的に許容可能な担体、アジュバント及び／又はビヒクルをさらに含む。
【０１０５】
医薬組成物の例は、経口投与、局所投与又は非経口投与のための、固形（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒剤など）又は液体（溶液剤、懸濁剤又はエマルジョン剤）の組成物を含む。
【０１０６】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、固形又は液体の経口剤である。経口投与のための適切な投与形態は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤又は溶液剤であってよく、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドンなどの結合剤；例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンの充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムの錠剤化のための潤滑剤；例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム又は微結晶セルロースの崩壊剤；又は、ラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容可能な湿潤剤などの当該分野で公知の従来の添加剤を含んでもよい。
【０１０７】
固形経口組成物は、混合、充填又は打錠の従来方法によって調製することができる。繰返し混合操作を使用して、大量の充填剤を使用する組成物全体に活性薬剤を分配することができる。そのような操作は、当技術分野において慣用的である。錠剤は、例えば、湿式造粒又は乾式造粒によって調製してもよく、任意に、通常の製薬実務において周知の方法、特に腸溶性コーティングで被覆されてもよい。
【０１０８】
医薬組成物はまた、適切な単位投与形態の滅菌溶液、懸濁液又は凍結乾燥製品などの非経口投与に適用させてもよい。増量剤、緩衝剤又は界面活性剤などの適切な添加剤を使用することができる。
【０１０９】
上記製剤は、スペイン及び米国薬局方並びに類似の参考文献に記載又は引用されているような標準的な方法を用いて調製される。
【０１１０】
本発明の化合物又は組成物の投与は、静脈内注入、経口剤、及び腹腔内及び静脈内投与などの任意の適切な方法であってもよい。経口投与は、患者の利便性及び治療される疾患の慢性的な性質のために好ましい。
【０１１１】
一般的に、本発明の化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的有効性、治療される疾患の重篤度及び患者の体重に依存する。しかし、活性化合物は、典型的には、１日１回以上、例えば１日当たり１、２、３又は４回、典型的には１日当りの投与量は0.1〜1000 mg/kg/日の範囲で投与される。
【０１１２】
重要なことには、以下に示されるように、本発明の化合物は、おそらく軟骨変性（及び軟骨下骨変性）に対して予防、阻害及び／又は妨害することによって、試験動物に対して長期間の疼痛改善効果及び長期間の可動改善効果を示す。したがって、本発明の化合物は、「変形性関節症疾患改善薬（DMOAD）」として作用する。
【０１１３】
長期間にわたる累積的な効果のために、本発明の化合物をいくつかの望ましい投薬計画で投与することも可能である。
【０１１４】
本発明の化合物の使用の好ましい実施形態において、任意に、医薬組成物の形態の前記化合物が１日１回投与される。
【０１１５】
本発明の化合物の使用の好ましい実施形態において、前記化合物が、任意に、医薬組成物の形態で、３６時間毎に１回投与される。
【０１１６】
本発明の化合物の使用の好ましい実施形態において、前記化合物が、任意に、医薬組成物の形態で、２日毎に１回投与される。
【０１１７】
本発明の化合物の使用の別の好ましい実施形態において、前記化合物が、任意に。医薬組成物の形態で、３日毎に１回投与される。
【０１１８】
本発明の化合物の使用の好ましい実施形態において、任意に、医薬組成物の形態の前記化合物が、４日毎に１回投与される。
【０１１９】
本発明の化合物の使用の好ましい実施形態において、前記化合物は、任意に、医薬組成物の形態で、５日毎に１回投与される。
【０１２０】
本発明の化合物の使用の好ましい実施形態において、任意に、医薬組成物の形態の前記化合物が、６日毎に１回投与される。
【０１２１】
本発明の化合物の使用の好ましい実施形態において、任意に、医薬組成物の形態の前記化合物が、７日毎に１回投与される。
【０１２２】
本発明の化合物及び組成物は、併用療法を提供するために他の薬物と共に使用される場合がある。他の薬物は、同じ組成物の一部を形成してもよく、又は同時若しくは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
【０１２３】
以下の実施例は、本発明のさらなる例示としてのみ与えられており、本発明の範囲の定義として解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２４】
[実施例１] 
4-{2-[5-メチル-1-（ナフタレン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン（化合物63）及びその塩酸塩
【化５】
2017537104.tif 000007
【０１２５】
化合物63は、先の出願WO2006/021462（化合物63はWO2006/021462の実施例61である）に開示されているように調製することができる。その塩酸塩は、以下の操作に従って得ることができる：
【０１２６】
化合物63（6.39g）をHCl飽和エタノールに溶解し、次いで混合物を数分間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣はイソプロパノールから結晶化された。第1の結晶化からの母液は濃縮により第2の結晶化を与えた。両方の結晶化を合わせると、対応する塩酸塩5.24g（63％）が得られた（m.p.=197〜199℃）。
1H-NMR（DMSO-d6）δppm：10.85（bs, 1H）、7.95（m, 4H）、7.7（dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H）、7.55（m, 2H）、5.9（s, 1H）、4.55（m, 2H）、3.95（m, 2H）、3.75（m, 2H）、3.55-3.4（m, 4H）、3.2（m, 2H）、2.35（s, 3H）。
HPLC純度：99.8%
【０１２７】
[実施例２]
1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン
【化６】
2017537104.tif 000008
【０１２８】
実施例２は、先の出願WO2011/147910に開示されているように調製することができる（実施例２はWO2011/147910の実施例39である）。
【０１２９】
[実施例３]
1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン塩酸塩
【化７】
2017537104.tif 000009
【０１３０】
1-（4-（2-（（1-（3,4-ジフルオロフェニル）-1H-ピラゾール-3-イル）メトキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エタノン（57.41 g、157.55 mmol）の酢酸エチル（900 mL）溶液に、HCl・Et2O（2.0 M、86.7 mL、173.30 mmol）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、エチルエーテル（300 mL）を加え、再び蒸発させた。このプロセスをCH2Cl2及びエチルエーテルで2回繰り返した。このようにして得られた固体をヘキサン（400 mL）で粉砕し、濾過し、ヘキサン（200 mL）及びエチルエーテル/ヘキサン（1：1、100 mL）で洗浄した。固体を乾燥させて、標題の化合物を得た（61.2g、収率97％）。
RMN-1H（CD3OD, 400 MHz, δ）：8.24（d, J=2.7 Hz, 1H, ArH）；7.76（ddd, J=11.7, 7.0, 2.7 Hz, 1H, ArH）；7.61-7.55（m, 1H, ArH）；7.47-7.37（m, 1H, ArH）；6.58（d, J=2.5 Hz、1H, ArH）；4.71（s, 2H, CH2）；4.59（sa, 1H, CH2）；4.20-4.05（m, 1H, CH2）；3.96-3.85（m, 2H, CH2）；3.69-3.39（m, 4H, CH2）；3.24-2.99（m, 2H, CH2）；2.14（s, 3H, CH3）。（図４）
EM-ESI + m/z：365（M+1-HCl）。
【０１３１】
薬理データ
動物
実験室に到着時の体重50〜75gの雄性Sprague-Dawleyラット（Harlan、San Pietro Nastisone、Udine、イタリア）を使用した。動物は、一定温度（21±1℃）及び相対湿度（60％）の部屋で1ケージあたり5匹のグループで餌及び水を自由に摂取させ、1週間馴化した。自動点灯及び消灯は、12時間：12時間の交互明暗サイクルを可能にし、午前7時に点灯した。実験操作は、エステヴェ（ESTEVE）の動物研究倫理委員会によって承認され、IASPのガイドライン（Zimmermann、1983）に準拠した。特に、実験期間はできるだけ短くし、使用したラットの数は最小限にした。
参考文献：Zimmermann M.（1983）、「意識のある動物の実験的疼痛の研究のための倫理的ガイドライン」Pain, 16, 109-10。
【０１３２】
MIA誘導性変形性関節症
基本的にダンハム（Dunham）（1993）らによって記載されたとおりに、右膝関節にヨウ素酸ナトリウム（MIA）の関節内注入（i.a.）によってラットの変形性関節症が誘発された。1週間馴化後、つま先をつまんでも反応しなくなるまでイソフルラン（600 cc/分でO2中5％；IsoFlo（登録商標）、Veterinaria ESTEVE、MI、イタリア）でラットを短時間麻酔した。手術領域をクロロヘキシジン及びアルコールで拭き取り、関節に挿入された28ゲージの針を用いてMIAの単回注射（0.9％生理食塩水中の40 mg/ml溶液50 μl、すなわち2 mg/注入に等しい）を、膝の穏やかな屈曲により、膝蓋骨靭帯を通る膝の空間に送達した。並行して、偽手術（シャム）動物には、等容量の0.9％滅菌生理食塩水が与えられた。
【０１３３】
フォンフライ（von Frey）フィラメントの圧力に対する機械的閾値の延長された顕著な減少を得るためのMIA用量は、用量応答実験（図示せず）に基づいて選択された。回復後、動物を元のケージに戻した。
【０１３４】
侵害受容性試験
試験条件にあらかじめ馴化させていないラットを、ワイヤメッシュボトムシリンダー（透明メタアクリレート、高さ300 mm×直径200 mm）に入れ、実験開始前に馴化させた。接触性異痛症が、1 gで開始し15 gまでの後肢の足底面上のフォンフライフィラメント刺激に対する足の逃避閾値（PWT）の決定によって評価された。逃避反応が生じるまで各フィラメントを3秒間適用した。1回の応答が陽性応答を示した。PWTは、炎症（同側）及び非炎症（対側）後肢の両方で評価し、グラムとして表した。対側の足における対照閾値も同様の方法で評価された。異痛症を評価するために、MIA注射（第0日）の前、そして2週間後（第14日）に侵害受容閾値を測定した。対側に対する同側の後肢の逃避を惹起する最小圧力（閾値）が有意に低下したラットのみを薬理グループに含めた。非応答動物（非損傷動物）は除外的な基準とみなされた。各動物は1回の実験のみに使用され、その後はCO2で屠殺された。
参考文献：
Zimmermann M.（1983）、「意識のある動物の実験的疼痛の研究のための倫理的ガイドライン」  Pain, 16, 109-10。
Dunham J.、Hoedt-Schmidt S.及びKalbhen D.A.（1993）、「関節リウマチ薬による関節軟骨及びその修飾に対するヨードアセテートの持続的効果」  Int J Exp Pathol、74, 283-9。
【０１３５】
実施例Ａ：変形性関節症誘発異痛症に対する投与化合物63・HCl（実施例1）及びトラマドールの効果
-14日目に右後肢の膝蓋靭帯におけるMIA注入によりOAを誘導した。並行して、偽手術動物には、50 μlの滅菌生理食塩水を与えた。2週間後、フォンフライモノフィラメントを用いて刺激した場合、同側後肢（vs対側後肢）の逃避を惹起する最小圧力（閾値）の顕著な低下によって異痛症ラットが特徴付けられた。1日目から、実施例1又はトラマドールを用いて3週間にわたり慢性的な処置（腹腔内投与（i.p.）、1日2回（b.i.d.））を3週間（22日まで）受けた後、処置を中止し、2日及び7日後（各24及び29日目）（ウォッシュアウト期間）に機械的異痛が評価された（図１）。
【０１３６】
MIAを膝に注入して2週間後、機械的異痛症に罹患したラットに、実施例１（60 mg/kg、図２Ａ）又はトラマドール（20 mg/kg、図２Ｂ）を用いて慢性処置（3週間i.p.、b.i.d.）を受けた。最初の朝の投与前（図２Ａの白丸、図２Ｂの白四角：プレ・実施例1及びプレ・トラマドール値）に、その後、処置の30分後（図２Ａの黒丸、図２Ｂの黒四角：各ポスト・実施例1及びポスト・トラマドール値）に機械的閾値を決定した。3週間後（22日目）、処置を中止し、2日及び7日後（ウォッシュアウト時間）に機械的異痛を評価した。各点は、10例（実施例1-及びトラマドール処置ラット）vs 9例（ビヒクル）の独立した測定（ラット当たり1回の測定）の平均±標準誤差に対応する。*ビヒクル注射ラットにおける対応する値と比較して、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
【０１３７】
トラマドールと比較した場合、実施例１（60 mg/kg腹腔内投与）は、1日目の単回投与後のトラマドール（20 mg/kg腹腔内投与）よりも有効性が低い（約40％ vs 90％：各実施例1及びトラマドール）、実施例１の有効性は、毎日の反復処置後のトラマドールの有効性よりも高い（22日目、3週間の処置後、鎮痛効果は90％の実施例１に対してトラマドールについては約10％であった）。興味深いことに、トラマドールではなく実施例１は、毎日の処置前に見られる基礎疼痛（プレ）を進行的に改善し（22日目に80％の減少）、これは疼痛に内在するメカニズムの改善と一致する。
【０１３８】
したがって、本結果は、トラマドールとは対照的に、実施例１が鎮痛耐性（反復処置後の鎮痛効果の喪失）を誘導しないと結論づける。これとは対照的に、驚くべきことに、反復投与の後に時間と共に活性の増加を示し、侵害受容閾値の基準値の正常への進行的な回復を伴い、疾患改善効果を強く示す。実際に、処置前の基準値の疼痛（プレ；処置なし）は、日々改善され、この効果は、化合物によって惹起される鎮痛効果の増加（ポスト；治療後30分）と並行して、前記化合物によって発揮される鎮痛効果（1日目に約40％）が進行的に疼痛を改善する疾患改善効果によって増加し、22日の反復処置後の前記化合物の顕著な効果（90％）を可能にする。実施例１の反復投与によって発揮される疾患改善効果は、処置の中断（ウォッシュアウト）後2日目の疼痛が最初の状態で未だ低下しているので、処置中断後においても実証される。処置中止（ウォッシュアウト）後7日目に、疼痛は初期の状態に戻り、疾患改善効果が実際に実施例１によってもたらされたこと、及び実施例１による処置が疾患を改善するだけでなく、改善を維持するために必要であることが実証される。
【０１３９】
実施例Ｂ：変形性関節症誘発異痛症に対する（実施例３）の化合物及びオキシコドンの投与の効果
オキシコドン（図４の白及び黒三角）は、以前に記載された実験プロトコルに従って評価された（図１）。実施例３（Ex.3）は、以下のプロトコル（図３）に従って評価された。29日目の後、処置が中止され、24時間、2日、7日後（ウォッシュアウト期間、各30、31及び36日目）（ウォッシュアウト期間）に機械的異痛症が評価された（図１）。最初の朝の投与前に機械的閾値を決定し（図４の白四角）、次いで処置30分後に決定した（図４の黒四角）。各点は10例のラットの平均±標準誤差に相当する。
【０１４０】
オキシコドンと比較すると、Ex.3（腹腔内に40 mg/kg投与）は、1日目の単回投与後のオキシコドン（2.5mg/kgの腹腔内投与）よりも効果が低い（Ex.3及びオキシコドンに対して各約5％vs 65%の鎮痛効果）。しかし、Ex.3の毎日の反復投与29日目後のオキシコドンよりも高い（29日目、鎮痛効果は、それぞれ、Ex.3及びオキシコドンに対して各約60％ vs. 15%の鎮痛効果、各3週間及び4週間の処置後）。興味深いことに、オキシコドンではなくEx.3は、毎日の処置（30日目の65％の減少）前（プレ）に見られる疼痛の基準値を進行的に改善し、これは疼痛に内在するメカニズムの改善と一致する。
【０１４１】
従って、本発明の化合物が鎮痛効果を発揮する（従って、変形性関節症の疼痛の治療に有用である）ラットの前臨床データに基づいて、本発明の化合物は、変形性関節症における疾患改善性を有する（したがって変形性関節症の治療、変形性関節症の予防及び変形性関節症による疼痛に有用である）と結論づけられる。
【図１】
2017537104.tif 000013
【図２】
2017537104.tif 000014
【図３】
2017537104.tif 000015
【図４】
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【国際調査報告】
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2017537104.tif 000018
2017537104.tif 000019