(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物などの新規フェナジン誘導体、およびそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。本発明の化合物は、抗微生物剤であることが期待され、微生物の戦いの戦略（microbial warfare strategy）（例として、活性酸素種（ＲＯＳ）ベースの競争戦略）によって働き得る。本発明はまた、本発明の化合物を伴い、ならびに、対象における微生物感染（例として細菌感染）を予防または処置するのに、微生物（例として細菌）の成長および／または増殖を阻害するのに、微生物（例として細菌）を殺すのに、バイオフィルムの形成および／または成長を阻害するのに、あるいは、バイオフィルムを減少または一掃するのに有用であり得る、医薬組成物、キット、使用および方法をも提供する。
2017500368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017500368.tif 000158
式中、
各Ｘは、独立してハロゲンであり；
Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−または−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−であり；
各ＲＬは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは窒素保護基であり；
ＲＡは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）または酸素保護基（酸素原子に付いているとき）であり；
ＲＢは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＲＢ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）Ｎ（ＲＢ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２であり；
各ＲＢ１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）、酸素保護基（酸素原子に付いているとき）または硫黄保護基（硫黄原子に付いているとき）であるか、あるいは、２つのＲＢ１が互いに結合して置換もしくは非置換複素環を形成し；
各ＲＣは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−ＳＲＣ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＲＣ１、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２であるか、あるいは、２つのＲＣが互いに結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
各ＲＣ１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）、酸素保護基（酸素原子に付いているとき）または硫黄保護基（硫黄原子に付いているとき）であるか、あるいは、２つのＲＣ１が互いに結合して置換もしくは非置換複素環を形成し；および
ｎは、０、１、２、３または４である、
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2017500368.tif 000159
式中、
各Ｘは、独立してハロゲンであり；
ＬＲＡは、置換および非置換アルキレン、置換および非置換アルケニレン、置換および非置換アルキニレン、置換および非置換ヘテロアルキレン、置換および非置換ヘテロアルケニレン、置換および非置換ヘテロアルキニレン、置換および非置換ヘテロシクリレン、置換および非置換カルボシクリレン、置換および非置換アリーレン、置換および非置換ヘテロアリーレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり；
Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−または−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−であり；
各ＲＬは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは窒素保護基であり；
ＲＢは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＲＢ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）Ｎ（ＲＢ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２であり；
各ＲＢ１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）、酸素保護基（酸素原子に付いているとき）または硫黄保護基（硫黄原子に付いているとき）であるか、あるいは、２つのＲＢ１が互いに結合して置換もしくは非置換複素環を形成し；
各ＲＣは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−ＳＲＣ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＲＣ１、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２であるか、あるいは、２つのＲＣが互いに結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
各ＲＣ１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）、酸素保護基（酸素原子に付いているとき）または硫黄保護基（硫黄原子に付いているとき）であるか、あるいは、２つのＲＣ１が互いに結合して置換もしくは非置換複素環を形成し；および
ｎは、０、１、２、３または４である、
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグ。
【請求項３】
化合物が、式：
【化３】
2017500368.tif 000160
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
化合物が、式：
【化４】
2017500368.tif 000161
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
化合物が、式：
【化５】
2017500368.tif 000162
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
化合物が、式：
【化６】
2017500368.tif 000163
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
化合物が、式：
【化７】
2017500368.tif 000164
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
化合物が、式：
【化８】
2017500368.tif 000165
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
化合物が、式：
【化９】
2017500368.tif 000166
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
化合物が、式：
【化１０】
2017500368.tif 000167
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
化合物が、式：
【化１１】
2017500368.tif 000168
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
化合物が、式：
【化１２】
2017500368.tif 000169
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
化合物が、式：
【化１３】
2017500368.tif 000170
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
化合物が、式：
【化１４】
2017500368.tif 000171
で表される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
少なくとも１つのＲＬが、水素である、請求項１、２および５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも１つのＲＬが、非置換Ｃ１〜６アルキル、または、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１、２および５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＡが、置換または非置換アルキルである、請求項１、２および３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＡが、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＡが、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＡが、置換または非置換アルケニルである、請求項１、２および３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＡが、置換または非置換スチリルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＡが、置換または非置換アルコキシアルキルである、請求項１、２および３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＡが、置換または非置換の６〜１４員のアリールである、請求項１、２および３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＡが、置換されたフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＡが、ハロゲン、非置換Ｃ１〜６アルキル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキル、および−ＯＲＡ１からなる群から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で置換されたフェニルであり、ここでＲＡ１が、非置換Ｃ１〜６アルキル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキル、または酸素保護基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＡが、式：
【化１５】
2017500368.tif 000172
で表される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＡが、非置換フェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＡが、置換または非置換の５または６員の複素環と縮合した置換または非置換アリールである、請求項１、２および３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＡが、式：
【化１６】
2017500368.tif 000173
で表される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＡが、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１、２および３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＡが、置換または非置換の５員の単環式ヘテロアリールである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＡが、置換もしくは非置換の５員のフランまたはチオフェンである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＢが、水素である、請求項１〜７および１３〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
全てのＲＣが、水素である、請求項１〜１１および１３〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
少なくとも１つのＲＣが、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、−ＯＲＣ１または−ＣＮである、請求項１〜１１および１３〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
少なくとも１つのＸが、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである、請求項１、２および１４〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＬＲＡが、置換もしくは非置換アルキレンまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項２、１４〜１６および３４〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＬＲＡが、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキレンまたは置換もしくは非置換ヘテロＣ１〜６アルキレンである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＬＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキレンである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が、式：
【化１７−１】
2017500368.tif 000174
【化１７−２】
2017500368.tif 000175
【化１７−３】
2017500368.tif 000176
で表される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
追加の薬剤をさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
微生物感染の防止または処置を必要とする対象においてそれを行う方法であって、方法が、有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的な許容し得る塩、または請求項４２もしくは４３に記載の医薬組成物を、対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
対象が、ヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
対象が、非ヒト動物である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
微生物感染が、多剤耐性微生物によって引き起こされる、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
微生物感染が、バイオフィルムに関連する、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
微生物感染が、微生物気道感染、微生物胃腸管感染、微生物尿生殖路感染、微生物血流感染、微生物耳感染、微生物皮膚感染、微生物経口感染、微生物歯牙感染、創傷もしくは手術部位の微生物感染、嚢胞性線維症に関連する微生物感染またはインプラントされたデバイスに関連する微生物感染である、請求項４４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
微生物感染が、微生物性肺炎、微生物性副鼻腔炎、微生物性心内膜炎、歯肉炎、歯垢、歯科インプラントに関連する微生物感染、カテーテルに関連する微生物感染、心臓弁に関連する微生物感染、子宮内デバイスに関連する微生物感染または人工関節に関連する微生物感染である、請求項４４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
微生物感染が、細菌感染である、請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
細菌感染が、グラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
細菌感染が、グラム陰性細菌によって引き起こされる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
細菌感染が、メチシリン耐性のStaphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）に関する感染である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
微生物の成長を阻害する方法であって、方法が、微生物を、有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的な許容し得る塩、または請求項４２もしくは４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５６】
微生物の増殖を阻害する方法であって、方法が、微生物を、有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的な許容し得る塩、または請求項４２もしくは４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５７】
微生物を殺す方法であって、方法が、微生物を、有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的な許容し得る塩、または請求項４２もしくは４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５８】
バイオフィルムの形成を阻害する方法であって、方法が、バイオフィルムを、有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的な許容し得る塩、または請求項４２もしくは４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５９】
バイオフィルムの成長を阻害する方法であって、方法が、バイオフィルムを、有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的な許容し得る塩、または請求項４２もしくは４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６０】
バイオフィルムを減少または一掃する方法であって、方法が、バイオフィルムを、有効量の、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的な許容し得る塩、または請求項４２もしくは４３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６１】
バイオフィルムが、微生物を含む、請求項４８および５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
微生物が、in vitroで存在する、請求項４７、５５〜５７および６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
微生物が、in vivoで存在する、請求項４７、５５〜５７および６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
微生物が、多剤耐性微生物である、請求項４７、５５〜５７および６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
微生物が、細菌である、請求項４７、５５〜５７および６１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
細菌が、グラム陽性細菌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
細菌が、Staphylococcus種である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
細菌が、Staphylococcus aureusまたはStaphylococcus epidermidisの菌株である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
細菌が、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
細菌が、Streptococcus種、Enterococcus種、Listeria種またはClostridium種である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
細菌が、グラム陰性細菌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
細菌が、Acinetobacter種である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
細菌が、Acinetobacter baumanniiの菌株である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
キットであって、以下：
請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項４２もしくは４３に記載の医薬組成物；および
キットを使用するための説明書
を含む、前記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもと２０１３年１２月２４日に出願された米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／９２０，５７１および２０１４年６月１０日に出願された米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／０１０，０２３に対し優先権を主張し、これらの各々は参考として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
多剤耐性微生物感染（例として細菌感染）の出現は、重大な世界的危機につながった。診療所に導入されている抗生物質のほとんどどのクラスも、薬物耐性細菌の発生に遭っている（A. E. Clatworthy, E. Pierson, and D. T. Hung, Nat. Chem. Biol., 2007, 3, 541-548; K. Lewis, Nat. Rev. Drug Discov., 2013, 12, 371-387）。新しい抗微生物剤への高まる必要性があるにもかかわらず、数多くの製薬会社が彼らの抗微生物発見計画を諦めているのは、標的ベースのハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）のキャンペーンの予期されていた成功がまだ実現していないからである（K. Lewis, Nat. Rev. Drug Discov., 2013, 12, 371-387; S. J. Projan, Curr. Opin. Microbiol., 2003, 6, 427-430; E. D. Brown and G. D. Wright, Chem. Rev., 2005, 105, 759-774; D. J. Payne, M. N. Gwynn, D. J. Holmes, and D. L. Pompliano, Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 29-40）。薬物耐性細菌感染から生じた医療の緊急事態が過去４０年間にわたって勢いを獲得しつつあるのは、抗生物質の新たなクラスが２つしか診療所に導入されていないからである（K. Lewis, Nat. Rev. Drug Discov., 2013, 12, 371-387; E. D. Brown and G. D. Wright, Chem. Rev., 2005, 105, 759-774）。
【０００３】
広範囲の微生物は、微生物の戦いおよび競争（microbial warfare and competition）の剤として強力な抗生物質を産生する。その結果、抗生物質の兵器庫の大半は、１９４０年代と１９６０年代との間の抗生物質黄金時代に発見された、かかる天然産物（例としてペニシリン、ストレプトマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン）またはそれらの合成誘導体に基づく（Lewis, Nat. Rev. Drug Discov., 2013, 12, 371-387）。事実、微生物感染のための臨床的に有用な処置の選択肢として、純粋に合成を起源として開発されたものは、極少数しかない（例としてスルホンアミド、キノロン、オキサゾリジノン）。
【０００４】
浮遊細菌（planktonic bacteria）から生じる感染に加えて、バイオフィルムもまた、病因においてキーとなる役割を担う。ＮＩＨは、細菌バイオフィルムが、すべての細菌感染のうち最大８０％までと関連すると述べている。バイオフィルムは、それらが従来の抗生物質処置に対して耐性があるため、悪名高い。現在、臨床的に有用な抗バイオフィルム剤への切実な必要性があるのは、ＦＤＡに認可された薬物に、効果的にバイオフィルムの機構を標的にするものがないからである。微生物感染、特に多剤耐性微生物感染と病原性細菌バイオフィルムとから生じる微生物感染、の生物医学的難問に対処するための革新的な抗微生物戦略が必要とされる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）：
【化１】
2017500368.tif 000003
式中、Ｘ、ＬＲＡ、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびｎは、本明細書に記載されるとおりである、で表される化合物などの新規フェナジン誘導体、および、それらの塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体および同位体標識された誘導体を提供する。本発明の例示化合物は、これらに限定されないが、以下：
【化２−１】
2017500368.tif 000004
【化２−２】
2017500368.tif 000005
【化２−３】
2017500368.tif 000006
および、それらの塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体および同位体標識された誘導体を含む。
【０００６】
本発明の化合物は抗微生物活性（例として抗菌活性）を示す。いかなる特定の理論にも縛られることを望まないが、本発明の化合物は、Pseudomonas aeruginosaによって採用されているのと類似した、微生物の戦いの戦略（microbial warfare strategy）（例として、活性酸素種（ＲＯＳ）ベースの競争戦略）によって、働き得ると考えられる。本発明の化合物は、微生物に有害であり得るＲＯＳを、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の近くにまたは周囲に発生させ得る。
【０００７】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の医薬組成物は、治療有効量の、本発明の化合物を、対象への投与のために含む。ある態様において、医薬組成物は、本発明の方法（例として、微生物感染を処置する、微生物感染を予防する、微生物の成長を阻害する、微生物の増殖を阻害する、微生物を殺す、バイオフィルムの形成および／または成長を阻害する、または、バイオフィルムを減少もしくは除去する、方法）において有用である。ある態様において、微生物は、細菌である。ある態様において、細菌は、グラム陽性細菌（例としてStaphylococcus種）である。ある態様において、細菌は、グラム陰性細菌（例としてAcinetobacter種）である。
【０００８】
本発明の別の側面は、微生物感染の処置および／または予防を、それを必要とする対象において行う方法に関し、方法は、治療または予防的有効量の、本発明の化合物または医薬組成物を、対象へ投与することを含む。ある態様において、微生物感染は、本発明の方法により処置されおよび／または予防される。本発明の方法により処置および／または予防され得る微生物感染は、これらに限定されないが、微生物気道感染、微生物胃腸管感染、微生物尿生殖路感染、微生物血流感染、微生物耳感染、微生物皮膚感染、微生物経口感染、微生物歯牙感染、創傷もしくは手術部位の微生物感染、嚢胞性線維症に関連する微生物感染およびインプラントされたデバイスに関連する微生物感染を含む。ある態様において、本明細書に記載される微生物感染は、細菌感染である。ある態様において、細菌感染を引き起こしている細菌は、グラム陽性細菌（例としてStaphylococcus種）である。ある態様において、細菌感染を引き起こしている細菌は、グラム陰性細菌（例としてAcinetobacter種）である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、嚢胞性線維症をもつヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。
【０００９】
別の側面において、本発明は、in vitroまたはin vivoで、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の成長を阻害する方法を提供する。
【００１０】
さらに別の側面において、本発明は、in vitroまたはin vivoで、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の増殖を阻害する方法を提供する。
【００１１】
さらに別の側面において、本発明は、in vitroまたはin vivoで、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）を殺す方法を提供する。
【００１２】
ある態様において、本発明の方法は、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）を、微生物の成長および／または増殖を阻害するのに、または、微生物を殺すのに有効な量での本発明の化合物または医薬組成物と、接触させることを含む。
【００１３】
本発明の別の側面は、バイオフィルムの形成および／または成長を阻害する、バイオフィルムを減少させる、または、除去する方法に関し、方法は、バイオフィルムを、有効量の、本発明の化合物または医薬組成物と接触させることを含む。ある態様において、バイオフィルムは、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）を含む。ある態様において、バイオフィルムは、細菌を含む。バイオフィルムは、細菌および／または他の微生物の１以上の種を含み得る。
【００１４】
本発明の別の側面は、本発明の化合物または医薬組成物をもつ容器を含むキットに関する。本発明のキットは、化合物またはその医薬組成物の単回用量または複数回用量を含み得る。提供されるキットは、本発明の方法（例として、微生物感染を処置する、微生物感染を予防する、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の成長を阻害する、微生物の増殖を阻害する、微生物を殺す、バイオフィルムの形成および／または成長を阻害する、あるいは、バイオフィルムを減少または除去する、方法）において有用であり得る。本発明のキットは、キットを使用するための説明書（例として、キットに含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明書）をさらに含み得る。
【００１５】
別の側面において、本発明は、微生物感染を処置および／または予防するための医薬を製造するための、本発明の化合物および医薬組成物の使用を提供する。
【００１６】
別の側面において、本発明は、微生物感染を予防および／または処置する方法における使用のための、本発明の化合物および医薬組成物を提供する。
【００１７】
別の側面において、本発明は、微生物感染を処置および／または予防するための本発明の化合物および医薬組成物を提供する。
【００１８】
本出願は、種々の交付済み特許、発行された特許出願、雑誌記事およびその他の刊行物に言及しており、これらの全ては参考として本明細書に組み込まれる。本発明の１以上の態様の詳細は、本明細書に記載されている。本発明のその他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、図面、例およびクレームから明らかであろう。
【００１９】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、より詳細に以下に記載される。化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.、内表紙に従って同定され、具体的な官能基は、そこに記載されているとおり一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的な原理、ならびに、特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００２０】
本明細書に記載される化合物は、１以上の不斉中心を含むことができ、およびそれによって種々の異性体形態、例としてエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、で存在することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であることができるか、または、ラセミ混合物、および、１以上の立体異性体に富んだ混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であることができる。異性体は、当業者に知られている方法、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、によってラセミ混合物から単離されることができ；または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製されることができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions （Wiley Interscience, New York, 1981）; Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 （1977）; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds （McGraw-Hill, NY, 1962）;およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 （E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。本発明は、実質的に他の異性体がない個別の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物を、加えて包含する。
【００２１】
値の範囲が列挙されているとき、その範囲内の各値およびサブ範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５およびＣ５〜６を包含することを意図する。
【００２２】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環基を指す。同様に、本明細書で使用される用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび複素環基を指す。
【００２３】
「アルキル」は、１から２０個までの炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜２０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基の、追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を含む。他に規定しない限り、各アルキル基は独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または、１以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（非置換Ｃ１〜６アルキル、例として−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ））、など）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキル（置換Ｃ１〜６アルキル、例として−ＣＦ３、Ｂｎ、など）である。
【００２４】
「アルケニル」は、２から２０個までの炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有しない、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニル中など）または末端（１−ブテニル中など）であることができる。Ｃ２〜４アルケニルの例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を含む。Ｃ２〜６アルケニルの例は、前で述べたＣ２〜４アルケニル、および、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を含む。アルケニル基の、追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を含む。他に規定しない限り、各アルケニル基は独立して、任意に置換されてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または、１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が規定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化３】
2017500368.tif 000007
は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であり得る。
【００２５】
「アルキニル」は、２から２０個までの炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合、および任意に、１以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニル中など）または末端（１−ブチニル中など）であることができる。Ｃ２〜４アルキニルの例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を含む。Ｃ２〜６アルキニルの例は、前で述べたＣ２〜４アルキニル、および、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を含む。アルキニル基の、追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を含む。他に規定しない限り、各アルキニル基は独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または、１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２６】
用語「カルボシクリル」または「炭素環（carbocyclic）」は、３から１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を非芳香族環系に有する、非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示Ｃ３〜６カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を含む。例示Ｃ３〜８カルボシクリル基は、限定せずに、前で述べたＣ３〜６カルボシクリル基、および、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を含む。例示Ｃ３〜１０カルボシクリル基は、限定せずに、前で述べたＣ３〜８カルボシクリル基、および、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を含む。前述の例が例証するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は単環（「単環式カルボシクリル」）または多環（例として、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）などの、縮合、架橋もしくはスピロ環系を含有するもの）のいずれかであり、および、飽和したものとすることができ、または１以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有することができる。「カルボシクリル」はまた、上で定義されたとおりのカルボシクリル環が、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合され、結合点（point of attachment）がカルボシクリル環上にある環系をも含み、かかる場合において、炭素の数は引き続き、炭素環系中の炭素の数を指定する。他に規定しない限り、各カルボシクリル基は独立して、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００２７】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３から１４個までの環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ６）を含む。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前で述べたＣ５〜６シクロアルキル基、ならびに、シクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、前で述べたＣ３〜６シクロアルキル基、ならびに、シクロペンチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。他に規定しない限り、各シクロアルキル基は独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。
【００２８】
「ヘテロシクリル」または「複素環（heterocyclic）」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される、３〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指す（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、原子価が許容するとおり、結合点を炭素または窒素原子とすることができる。ヘテロシクリル基は単環（「単環式ヘテロシクリル」）、または、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）などの、縮合、架橋もしくはスピロ環系の、いずれかとすることができ、および、飽和したものとすることができ、または、部分的に不飽和とすることができる。ヘテロシクリル二環系は、一方のまたは両方の環中に１以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義されたとおりの複素環が、１以上のカルボシクリル基と縮合され、結合点がカルボシクリル上または複素環上のいずれかにある環系、あるいは、上で定義されたとおりの複素環が、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合され、結合点が複素環上にある環系をも含み、かかる場合において、環員数は引き続き、複素環系中の環員数を指定する。他に規定しない限り、各ヘテロシクリルは独立して、任意に置換されてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００２９】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される、を有する５〜１０員の非芳香族環系である（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子、ここで各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される、を有する５〜８員の非芳香族環系である（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子、ここで各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される、を有する５〜６員の非芳香族環系である（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３０】
１個のヘテロ原子を含有する例示３員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示４員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（oxasulfuranyl）、ジスルフラニル（disulfuranyl）およびオキサゾリジン−２−オンを含む。３個のヘテロ原子を含有する例示５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾニリル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジナニル（triazinanyl）を含む。１個のヘテロ原子を含有する例示７員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示８員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニル（oxecanyl）およびチオカニル（thiocanyl）を含む。Ｃ６アリール環に縮合した例示５員ヘテロシクリル基（本明細書ではまた、５，６−二環式複素環とも言及される）は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル等を含む。アリール環に縮合した例示６員ヘテロシクリル基（本明細書ではまた、６，６−二環式複素環とも言及される）は、限定せずに、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含む。
【００３１】
「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例として、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式のアレイ中に共有される６、１０または１４のｐ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例としてフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例としてアントラシル）。「アリール」はまた、上で定義されたとおりのアリール環が、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合され、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系をも含み、かかる場合において、炭素の数は引き続き、アリール環系中の炭素の数を指定する。他に規定しない限り、各アリール基は独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換アリール」）、または、１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３２】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールのサブセットであり、および、任意に置換されていてもよいアリール基で置換された、任意に置換されたアルキル基を指す。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されていてもよいベンジルである。ある態様において、アラルキルは、ベンジルである。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されていてもよいフェネチルである。ある態様において、アラルキルは、フェネチルである。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子、ここで各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される、を有する５〜１０員の単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式のアレイ中に共有される６または１０のｐ電子を有する）のラジカルを指す（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基においては、原子価が許容するとおり、結合点を炭素または窒素原子とすることができる。ヘテロアリール二環系は、一方または両方の環に、１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上で定義されたとおりのヘテロアリール環が、１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合され、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、かかる場合において、環員数は引き続き、ヘテロアリール環系中の環員数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、上で定義されたとおりのヘテロアリール環が、１以上のアリール基と縮合され、結合点がアリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をも含み、かかる場合において、環員数は引き続き、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指定する。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例として、員ドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を持っている環上（例として２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環上（例として５−インドリル）のいずれかとすることができる。
【００３４】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子、ここで各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される、を有する５〜１０員の芳香族環系である（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子、ここで各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される、を有する５〜８員の芳香族環系である（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子、ここで各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される、を有する５〜６員の芳香族環系である（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。他に規定しない限り、各アリール基は独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、または、１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３５】
１個のヘテロ原子を含有する例示５員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示５員ヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルを含む。３個のヘテロ原子を含有する例示５員ヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。４個のヘテロ原子を含有する例示５員ヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを含む。３または４個のヘテロ原子を含有する例示６員ヘテロアリール基は、限定せずに、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示７員ヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルを含む。例示５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルを含む。例示６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを含む。
【００３６】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、および、任意に置換されていてもよいヘテロアリール基で置換された、任意に置換されたアルキル基を指す。
【００３７】
「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」の環系は、不飽和の部位を複数有する環を包含することをさらに意図するが、本明細書で定義されるような芳香族基（例としてアリール基またはヘテロアリール基）を含むことは意図しない。同様に、「飽和」は二重結合または三重結合を含有しない、すなわち、単結合を全て含有する基を指す。
【００３８】
二価の架橋基である、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、さらに、接尾語−エンを使用して、例としてアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンに対して言及される。
【００３９】
用語「任意に置換され」（た／ている／ていてもよい）（optionally substituted）は、置換もしくは非置換を指す。
【００４０】
他に明白に提供されていない場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換されている（例として、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」（の／された／されている）（substituted）は、用語「任意に」に先行されるか否かを問わず、基（例として炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例として、置換すると安定化合物（例として、自発的に転位、環化、脱離またはその他の反応による転換を経ない化合物）をもたらす置換基と、置き換えられたことを意味する。他に表示されていない限り、「置換」の基は、その基の１以上の置換可能な位置に置換基を有し、および、所与の構造中の１より多くの位置が置換されているとき、置換基は、各位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物の、全ての許容される置換基、安定化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかでの置換を含むことを想定する。本発明は、安定化合物にたどり着くためのかかる組み合わせの、いずれかおよび全てを想定する。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基を、および／または、ヘテロ原子の原子価を満足させ、および安定化合物の形成をもたらす、本明細書に記載されるとおりのいずれか好適な置換基を、有し得る。
【００４１】
例示炭素原子置換基（carbon atom substituents）は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールを含み、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲｄｄ基で置換され；
あるいは、炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ；
各Ｒａａは、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択され、あるいは、２つのＲａａ基が互いに結合して３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択され、あるいは、２つのＲｂｂ基が互いに結合して３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｃｃは、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択され、あるいは、２つのＲｃｃ基が互いに結合して３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲｇｇ基で置換され、あるいは、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が互いに結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
各Ｒｅｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｆｆは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、あるいは、２つのＲｆｆ基が互いに結合して３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲｇｇ基で置換され；および
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル），−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール；あるいは、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が互いに結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；ここでＸ−は、対イオンである。
【００４２】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的な中性を維持するためにカチオン性第四級アミノ基と結びつく、負に帯電した基である。例示対イオンは、ハロゲン化物イオン（例としてＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例としてメタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナート等）およびカルボン酸イオン（例としてアセタート、エタノアート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タルトラート、グリコラート等）を含む。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４４】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａまたは−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群から選択される部分を指し、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４５】
窒素原子は、原子価が許容するとおり、置換または非置換であることができ、ならびに、第一級、第二級、第三級および第四級窒素原子を含む。例示窒素原子置換基（nitrogen atom substituents）は、これらに限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択され、あるいは、窒素原子に付いている２つのＲｃｃ基が互いに結合して３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲｄｄ基で置換され、ならびに、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されるとおりである。
【００４６】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基とも言及される）。窒素保護基は、これらに限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例としてアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリール基を含み、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲｄｄ基で置換され、ならびに、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参考として本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されたものを含む。
【００４７】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例として−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド（o-nitophenylacetamide）、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含む。
【００４８】
カルバマート基などの窒素保護基（例として−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート（p-nitobenzyl carbamate）、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェ��ル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマートおよび２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを含む。
【００４９】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例として−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドを含む。
【００５０】
その他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート類、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含む。
【００５１】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基とも言及される）。酸素保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含み、ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参考として本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されたものを含む。
【００５２】
例示酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（���ＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナート、アルキルアリルカルボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナートおよびトシラート（Ｔｓ）を含む。
【００５３】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（チオール保護基とも言及される）。硫黄保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含み、ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。硫黄保護基は、当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参考として本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されたものを含む。
【００５４】
その他の定義
以下の定義は、本出願を通して使用される、より一般的な用語である：
【００５５】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、および、妥当な利益／リスク比と釣り合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参考として本明細書に組み込まれる）に詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容し得る、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いるか、あるいは、イオン交換などの当技術分野で知られている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。その他の薬学的に許容し得る塩は、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、カンホラート、カンファースルホナート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルコヘプトナート、グリセロホスファート、グルコナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクタート、ラウラート、ラウリルスルファート、マラート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチナート、ペルスルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、ｐ−トルエンスルホナート、ウンデカノアート、バレラートの塩等を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−の塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナートおよびアリールスルホナートなどの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
【００５６】
用語「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と結びついた、化合物またはその塩の形態を指す。この物理的結びつきは、水素結合を含み得る。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を含む。式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は、例として結晶形態で調製され得、および、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は、薬学的に許容され得る溶媒和物を含み、さらに化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を含む。ある場合において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれているときに、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラートおよびメタノラートを含む。
【００５７】
用語「水和物」は、水と結びついた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定比にある。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ、式中Ｒは化合物であり、および式中ｘは０より大きい数である、で表され得る。所与の化合物は、例として一水和物（ｘが１である）、低水和物（lower hydrates）（ｘが０より大きく１より小さい数である、例として半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および、ポリ水和物（ｘが１より大きい数である、例として二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む、１より多くの種類の水和物を形成し得る。
【００５８】
用語「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、ならびに、水素原子および電子の転位に違いがある化合物を指す。よって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動を通じて平衡状態であり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処置により迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に酸または塩基での処置により形成されるフェニルニトロメタンのアシ（aci）−およびニトロ−形態である。
【００５９】
互変異性形態は、関心対象の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の達成に関係し得る。
【００６０】
同一分子式を有するが、それらの原子の性質もしくは結合順序、または、空間内のそれらの原子の配置が異なる化合物が、「異性体」と称されることもまた、理解されるべきである。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００６１】
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重なり合わない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、異なる４つの基に結合されているとき、一対のエナンチオマーが存在し得る（possible）。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、および、CahnおよびPrelogのＲ−およびＳ−順序付け規則により、または、分子が偏光面を回転する方式により記載され、および、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）もしくは（−）−異性体として）指定されることができる。キラル化合物は、いずれかの個別のエナンチオマーまたはそれらの混合物として存在することができる。エナンチオマーを等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６２】
「多形」は、所与の化合物の特定の多形変異形を指す。多形性（polymorphism）は、所与の化学組成の固体物質の、１より多くの形態または結晶構造で存在する能力である。多形性は、結晶充填の差異（充填多形（packing polymorphism））、配座の差異（配座多形）、または、他の化学成分との共結晶化による変化（擬多形）、の結果として存在することができる。多形性は、医薬開発の重要な側面であり、その場合において、薬物は、典型的には、単一の形態についてしか規制当局の承認を受けられない。区別がつく多形形態は、高頻度で、それらの物理的特性の点で大幅に変動する。変化した溶解速度、熱安定性および吸湿性が、高頻度で観察される。
【００６３】
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、および、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、in vivoで医薬活性のある式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物になる化合物（式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の誘導体を含む）を指す。かかる例は、これらに限定されないが、エステル誘導体等を含む。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸の形態および酸誘導体の形態の両方で活性を有するが、酸感受性の形態では、しばしば、哺乳類生物において、溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当技術分野の熟練者に周知である、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応より調製されるエステル、または、親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、または、酸無水物または混合無水物などの酸誘導体を含む。本発明の化合物上に張り出た酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合において、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物のＣ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルエステル、アリールエステル、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリールエステルおよびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましいものであり得る。
【００６４】
投与が想定される「対象」または「患者」は、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児の対象（例として、乳児、子供、青年）または成人の対象（例として、若年成人、中年成人または老年成人））、および／または、他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例として、霊長類（例として、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなどの商業関連の哺乳動物）、および、鳥（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウなどの商業関連の鳥）を含む。ある態様において、動物は、哺乳動物である。動物は、いずれかの発生段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
【００６５】
用語「投与する（administer）」、「投与すること（administering）」または「投与（administration）」は、本発明の化合物またはその医薬組成物のインプラント、吸収、摂取、注入、吸入またはその他の導入を行うことを指す。
【００６６】
用語「処置（treatment）」、「処置する（treat）」および「処置すること（treating）」は、微生物感染（例として細菌感染）の逆転、軽減、発症遅延、または進行阻害を行うことを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の徴候または症状を患ったかまたは観察した後で施され得る。他の態様において、処置は、疾病または状態の徴候または症状の不在下で施され得る。例えば、処置は、罹患しやすい個体へ、症状の発症前に施され得る（例として、微生物への曝露に照らして、症状の履歴に照らして、および／または、遺伝的またはその他の罹患しやすさの要因に照らして）。処置はまた、例えば、再発を遅延または予防するために、症状が解消した後でも引き続き行われ得る。
【００６７】
用語「状態（condition）」、「疾患（disease）」、および「障害（disorder）」は、互換可能に使用される。
【００６８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の「有効量」は、所望の生物学的反応の惹起、すなわち、微生物感染（例として細菌感染）の処置を行うのに十分な量を指す。この技術分野における当業者らには分かるであろうが、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与の様式および対象の年齢や健康などの因子に依存して変動し得る。有効量は、治療処置および予防処置を包含する。例えば、がんの処置において、本発明の化合物の有効量は、腫瘍組織量を減少させまたは腫瘍の成長もしくは広がりを止め得る。
【００６９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療上の利益を提供するのに、または、状態に関連する１以上の症状を遅延もしくは最小限に抑えるのに、十分な量である。化合物の治療有効量は、状態の処置において治療上の利益を提供する単独または他の治療との組合せでの治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体にわたる改善をする、症状をまたは状態の原因を減少させもしくは回避する、または、別の治療剤の治療上の有効性を向上させる量を包含することができる。ある態様において、治療有効量は、対象における微生物感染（例として細菌感染）を処置するのに、微生物（例として細菌）の成長および／または増殖を阻害するのに、微生物（例として細菌）を殺すのに、バイオフィルムの形成および／または成長を阻害するのに、および／または、バイオフィルムを減少または一掃するのに、有効である。
【００７０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の「予防的有効量」は、状態または状態に関連する１以上の症状を予防するのに、または、その再発を予防するのに、十分な量である。化合物の予防的有効量は、状態の予防において予防上の利益を提供する単独または他の剤との組合せでの治療剤の量を意味する。用語「予防的有効量」は、予防全体にわたる改善をするか、または、別の予防剤の予防上の有効性を向上させる量を包含することができる。ある態様において、予防的有効量は、対象における微生物感染（例として細菌感染）を予防するのに、微生物（例として細菌）の成長および／または増殖を阻害するのに、微生物（例として細菌）を殺すのに、バイオフィルムの形成および／または成長を阻害するのに、および／または、バイオフィルムを減少または一掃するのに、有効である。
【００７１】
用語「阻害（inhibition）」、「阻害すること（inhibiting）」、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibitory）」または「阻害剤（inhibitor）」は、化合物の、ビヒクルに対して相対的な、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の特定の生物学的プロセス（例として、成長または増殖）の活性を、減少させ、遅め、停止させまたは予防する能力を指す。
【００７２】
用語「最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration）」または「ＭＩＣ」は、化合物の、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の目視可能な成長を、微生物と化合物との約３７℃での終夜（例として約１６〜約２０時間）のインキュベーション後に阻害するであろう最低濃度を指す。
【００７３】
用語、化合物の「半数阻害濃度（half maximal inhibitory concentration）」または「ＩＣ５０」は、接種材料である微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の半数の成長を阻害する化合物の濃度を指す。
【００７４】
用語「微生物（microorganism）」は、単細胞または多細胞生物であり得る微細な生物を指す。ある態様において、微生物は、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫である。ある態様において、微生物は、細菌である。ある態様において、微生物の長さまたは直径は、最大でも約１０ｃｍ、最大でも約１ｃｍ、最大でも約１ｍｍ、最大でも約１００μｍ、最大でも約１０μｍ、最大でも約１μｍ、最大でも約１００ｎｍまたは最大でも約１０ｎｍである。ある態様において、微生物の長さまたは直径は、最大でも約１０μｍである。
【００７５】
用語「バイオフィルム」は、微生物の細胞同士が互いに表面で付着し合った微生物（例として細菌）の群を指す。これらの接着細胞は、頻繁に、自己産生された細胞外高分子物質（extracellular polymeric substance）（ＥＰＳ）のマトリクス内に埋め込まれる。ＥＰＳは、一般的に細胞外ＤＮＡ、タンパク質および多糖類から構成される、高分子集合体である。バイオフィルムは、生物または非生物の表面（living or non-living surfaces）上に形成され得、ならびに、自然環境(natural setting)、工業環境(industrial setting)および病院(hospital setting)において蔓延することができる。バイオフィルム中で成長する細胞は、同じ微生物の、液体媒体中で浮くかまたは泳ぎ得る単一細胞である浮遊細胞（planktonic cells）とは、生理学的に区別がつけられる。バイオフィルムは、多種多様な微生物感染に関与していることが見出されている。バイオフィルムは、多数のグラム陰性およびグラム陽性細菌種により形成される。非限定の例は、Bacillusの種、Staphylococcusの種、Pseudomonasの種およびAcinetobacterの種を含む。
【００７６】
用語「微生物の戦い（microbial warfare）」は、第２の微生物に対して毒性があるが、第１の微生物に対しては、第２の微生物と比べて毒性がないかまたは毒性がほとんどない物質（例として抗生物質）を産生する、第１の微生物を指す。
第１の微生物に近接している第２の微生物が、物質に接触したとき、第２の微生物の成長および／または増殖が阻害され得、または、第２の微生物が殺され得る。その結果、第１の微生物は、生存、成長および／または増殖の観点で、第１の微生物に近接している第２の微生物に対する競争上の利点を勝ち取り得る。
【００７７】
用語「生体試料（biological sample）」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例として細胞学的スメア（Ｐａｐまたは血液スメアなど）または顕微解剖により取得された細胞の試料）；生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または、細胞の分画（fractions）、フラグメントもしくは細胞小器官（細胞を溶解すること（lysing）、および、遠心分離またはその他の方法によりその構成要素を分離することによって取得される、など）を含む、いずれかの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例として、外科生検または針生検によって取得される）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（口腔内スワブなど）、または、第１の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれの材料をも含む。生体試料はまた、トランスジェニックであるそれらの生体試料、例えばトランスジェニックの卵母細胞、精子細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞または細胞核などをも含む。
【００７８】
用語「浮遊（planktonic）」は、受動的に浮いているか、漂っているか、または、いくらか運動性のある、液体媒体（例として水溶液）中に存在する生物の群のいずれをも指す。この群は、これらに限定されないが、微細な細菌、藻類または原虫を含む。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、数種類の天然フェナジン誘導体１〜５の化学構造を示す。
【００８０】
【図２】図２は、Staphylococcus aureusに対する化合物１〜１３の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。
【００８１】
【図３】図３は、Staphylococcus aureusに対する化合物１、５、９〜１１および１４〜２０の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。
【００８２】
【図４】図４は、Staphylococcus aureusに対する化合物１１および２１の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。
【００８３】
【図５】図５は、細菌成長阻害を決定するための、Luria Broth（ＬＢ）媒体中のStaphylococcus aureusに対する化合物１１、４ａ、２８ａ、２３ａ、８ａ、２７ａおよび１５ａの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。
【００８４】
【図６】図６は、バイオフィルム阻害を決定するための、トリプチックソイブロス（ＴＳＢ）媒体中のStaphylococcus aureusに対する化合物１１、４ａ、２８ａ、２３ａ、８ａ、２７ａおよび１５ａの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。
【００８５】
【図７】図７は、浮遊性成長（planktonic growth）およびバイオフィルム形成の両方の阻害を決定するための、Staphylococcus aureusに対する化合物１１、２１、２５、２２、２３および２６の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。この実験から、５種類のブロモフェナジンの小分子が、「抗菌」の表現型を保有すると決定されたのは、これらの化合物のバイオフィルム阻害活性が成長阻害と密接に相関していたからである。最下行のブロモフェナジンが、「不活性」であると決定されたのは、１００μＭで観察可能な成長阻害またはバイオフィルム阻害がないからである。
【００８６】
【図８】図８は、浮遊性成長およびバイオフィルム形成の両方の阻害を決定するための、Staphylococcus aureusに対する化合物４ａ、２８ａ、２３ａ、８ａ、２７ａ、２４ａおよび１６ａの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。この実験から、７種類全てのブロモフェナジンの小分子が、「抗菌」の表現型を保有すると決定されたのは、これらの化合物のバイオフィルム阻害活性が成長阻害と密接に相関していたからである。
【００８７】
【図９】図９は、浮遊性成長およびバイオフィルム形成の両方の阻害を決定するための、Staphylococcus aureusに対する化合物５ａ、９ａ、２６ａ、２１ａ、２２ａ、２５ａおよび２９ａの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。この実験から、３種類のブロモフェナジンの小分子が、「バイオフィルム阻害剤」の表現型を保有すると決定された（ボックスで囲まれている）のは、これらの化合物が、S. aureusバイオフィルム形成を阻害しつつ、浮遊性成長を阻害しないからである。
【００８８】
【図１０】図１０は、浮遊性成長およびバイオフィルム形成の両方の阻害を決定するための、Staphylococcus aureusに対する化合物２０ａおよびエラグ酸（Ellagic acid）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。
【００８９】
【図１１】図１１は、浮遊性成長およびバイオフィルム形成の両方の阻害を決定するための、Staphylococcus aureusに対する化合物１９ａ、１７ａ、１８ａ、１４ａ、１５ａおよび１２ａの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を図示する。
【００９０】
【図１２】図１２は、Staphylococcus aureusに対する化合物１１、２１、４ａ、５ａ、２２、８ａ、９ａ、２３、２４、１２ａ、２５および１４ａによるバイオフィルム阻害の用量反応曲線（dose-response curves）を図示する。
【００９１】
【図１３】図１３は、Staphylococcus aureusに対する化合物１５ａ、１６ａ、１７ａ、１８ａ、２０ａ、２３ａ、２４ａ、２７ａおよび２８ａによるバイオフィルム阻害の用量反応曲線を図示する。
【００９２】
【図１４】図１４は、Staphylococcus aureusに対する化合物２０ａ、１８ａ、１４ａおよび１２ａについての、浮遊性成長阻害およびバイオフィルム阻害アッセイプレート（３の１）ならびに分光光度測定値（spectrophotometric readings）を図示する。
【００９３】
【図１５】図１５は、Staphylococcus aureusに対する化合物２０ａ、１８ａ、１４ａおよび１２ａについての、浮遊性成長阻害およびバイオフィルム阻害アッセイプレート（３の２）ならびに分光光度測定値を図示する。
【００９４】
【図１６】図１６は、Staphylococcus aureusに対する化合物２０ａ、１８ａ、１４ａおよび１２ａについての、浮遊性成長阻害およびバイオフィルム阻害アッセイプレート（３の３）ならびに分光光度測定値を図示する。
【００９５】
【図１７】図１７は、Staphylococcus aureusに対する化合物２０ａ、１８ａ、１４ａおよび１２ａによるバイオフィルム阻害の用量反応曲線（３重の（triplicate）データ）を図示する。
【００９６】
【図１８】図１８は、トリプチックソイ寒天（ＴＳＡ）媒体およびトリプチックソイブロス（ＴＳＢ）媒体中のStaphylococcus aureusに対する化合物１１、４ａ、２８ａおよび２３ａによるバイオフィルムの分散（dispersion）を図示する。
【００９７】
【図１９】図１９は、Staphylococcus aureusに対する化合物１１、４ａ、２８ａおよび２３ａによるバイオフィルムの分散の用量反応曲線を図示する。
【００９８】
【図２０】図２０は、細菌バイオフィルム形成が阻害されつつ、浮遊性成長の用量依存的な増加があることを実証した、Mueller-Hintonブロス中のAcinetobacter baumanniiに対する化合物１７ａによる浮遊性成長阻害およびバイオフィルム阻害を図示する。
【００９９】
【図２１】図２１は、新規ブロモフェナジン抗菌剤の合成および同定のためのライブラリ戦略全体を図示する。合成収率は、各類似体の下の括弧内に示されている。
【０１００】
【図２２】図２２は、浮遊性成長阻害（上のパネル）およびバイオフィルム形成阻害（中央のパネル）を決定するための、Staphylococcus aureusに対する化合物１８ａおよび２０ａの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）実験の例示の結果を、化合物１１、４ａ、２８ａおよび２３ａについてのバイオフィルムの分散（下のパネル）とともに図示する。
【０１０１】
【図２３】図２３は、代わりにハロゲン化フェナジン骨格（すなわち、クロロおよびヨード変異形）を提供するための合成経路を図示する。
【０１０２】
【図２４】図２４は、化合物１１によるＭＲＳＡ−２バイオフィルムの分散を図示する。化合物１１は、確立されたＭＲＳＡ−２バイオフィルムを、強力に分散させた（ＥＣ５０＝３．５３μＭ）。
【０１０３】
【図２５】図２５Ａは、化合物１１によるＭＲＳＡ−２バイオフィルムの撲滅を図示する（最小バイオフィルム撲滅濃度（minimum biofilm eradication concentration）（ＭＢＥＣ）＝１００〜２００μＭ）。図２５Ｂは、バンコマイシンによるＭＲＳＡ−２バイオフィルムの撲滅を図示する（ＭＢＥＣ＞２，０００μＭ）。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
本発明のある態様の詳細な記載
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物などの新規フェナジン誘導体、およびそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。本発明の化合物は、抗微生物剤であることが期待され、微生物の戦いの戦略（例として、活性酸素種（ＲＯＳ）ベースの競争戦略）によって働き得る。本発明はまた、本発明の化合物を伴い、ならびに、対象における微生物感染を予防および／または処置するのに、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の成長および／または増殖を阻害するのに、微生物を殺すのに、バイオフィルムの形成および／または成長を阻害するのに、あるいは、バイオフィルムを減少または一掃するのに有用であり得る、医薬組成物、キット、使用および方法をも提供する。ある態様において、微生物は、細菌である。ある態様において、細菌は、グラム陽性細菌（例としてStaphylococcus種）である。ある態様において、細菌は、グラム陰性細菌（例としてAcinetobacter種）である。
【０１０５】
抗生物質発見における数多くの過去の成功は、微生物からの、微生物の戦いの剤／戦略に基づいていた。したがって、将来の抗微生物処置もまた、微生物から着想を得た革新的な抗微生物戦略の発見および実施に依存し得る。１つのかかる戦略は、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成を通じた他の細菌および真菌との競争の間中の、Pseudomonasによる酸化還元活性フェナジン抗生物質の使用である（A. Price-Whelan, L. E. P. Dietrich, and D. K. Newman, Nat. Chem. Biol., 2006, 2, 71-78; Z. A. Machan, T. L. Pitt, W. White, D. Watson, G. W. Taylor, P. J. Cole, and R. Wilson, J. Med. Microbiol., 1991, 34, 213-217）。この競争の１つの例は、若年嚢胞性線維症（ＣＦ）患者にある（Z. A. Machan, T. L. Pitt, W. White, D. Watson, G. W. Taylor, P. J. Cole, and R. Wilson, J. Med. Microbiol., 1991, 34, 213-217）。たびたび、ＣＦをもつ個人は、彼らが若年であるとき、最初にStaphylococcus aureus肺感染を患う。ＣＦ患者が老化するにつれて、Pseudomonas aeruginosaが肺に重感染するが、酸化還元活性フェナジン抗生物質を使用するとこのニッチをめぐるS. aureusとの競争に成功する。
【０１０６】
化合物１〜５（図１）などの、あるフェナジン誘導体は、知られている抗微生物剤である。ピオシアニン（化合物１）は、グラム陰性細菌であるPseudomonas aeruginosaによって産生される毒素の１つである。Pseudomonas aeruginosaは、他の微生物（例として他の細菌）と競争するのに、これらの毒素を産生することによる微生物の戦いの戦略を採用していると考えられる。ピオシアニンは、他の分子を酸化および還元することが可能であり（Hassan et al., J. Bacteriology 1980, 141, 156-163）、ならびに、Pseudomonas aeruginosaと競争する微生物（microbes）を、および、嚢胞性線維症の間中Pseudomonas aeruginosaが感染した肺の哺乳動物細胞を、殺すことができる。ピオシアニンは、その酸化還元活性特性のため、細菌に対して毒性であり得る活性酸素種（ＲＯＳ）を発生させることができる。フェナジンの還元電位および酸化還元サイクル能（redox-cycling capabilities）は、フェナジニル環系上の官能基置換に電子的に影響を受けることが報告されている（Price-Whelan et al., Nat. Chem. Biol., 2006, 2, 71-78; Wang et al., J. Bacteriol., 2010, 192, 365-369）。したがって、フェナジン誘導体の酸化還元活性特性は、フェナジン誘導体を構造的に改変することにより変化され得る。しかしながら、知られているフェナジン誘導体が、抗微生物活性などのその特性を改善するためにどのように構造的に改変され得るかについては、当技術分野において教示または示唆がない。
【０１０７】
本発明の化合物は、改善されたフェナジン誘導体であり、および、知られているフェナジン誘導体と比べて、細菌、例としてStaphylococcus aureus（S. aureus）およびStaphylococcus epidermidis（S. epidermidis）、に対する向上した阻害活性などの、予想外および優れた特性を示した。Staphylococcus aureusは、病院および集団内における生命を脅かす薬物耐性感染症のため悪名高いヒト病原体である（H. F. Chambers and F. R. DeLeo, Nat. Rev. Microbiol., 2009, 7, 629-641）。合衆国単独でも、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）に関する微生物感染からの年間死亡者数がＡＩＤＳよりも多い（IDSA Policy Paper d CID 2011:52 （Suppl 5） d S397）。Staphylococcus epidermidisもまた、重要性が大きい病原体であるのは、それがとりわけ、カテーテルに関連する持続的な微生物感染において蔓延するからである（I. Uckay, D. Pittet, P. Vaudaux, H. Sax, D. Lew, and F. Waldvogel, Ann. Med., 2009, 41, 109-119）。
【０１０８】
いかなる特定の理論にも縛られることを望まないが、本発明の化合物は、Pseudomonas aeruginosaによって採用されているのと類似した、微生物の戦いの戦略（例として、ＲＯＳベースの競争戦略）によって、働き得ると考えられる。本発明の化合物は、還元および酸化（酸化還元）反応を経ること、および、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の近くにまたは周囲にＲＯＳを形成することが、可能であり得る。本発明の化合物は、単一の電子を受け取り得、比較的安定なアニオンのラジカルを生み出し、および、容易に酸化還元サイクルを経るものであり得る。本発明の化合物は、微生物中のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋）によって還元され得、微生物内の電子の流れを、正常なシトクロム経路からＲＯＳ産生経路（ROS-producing pathway）へ転向させ得る。その結果として、Ｏ２−およびＨ２Ｏ２などの、微生物に対して毒性であるＲＯＳの産生が増加し得る。
【０１０９】
さらに、本明細書に開示された化合物は、バイオフィルム成長の阻害および／または既存のバイオフィルムの一掃のための効果的な剤である。細菌バイオフィルムは、細胞外高分子物質（ＥＰＳ）として知られる生体分子（すなわち、細胞外ＤＮＡ、タンパク質、多糖類）の分泌されたマトリクス内に包み込まれている、表面付着した（surface-attached）細菌集団である。バイオフィルム内の細菌細胞は、それらの自由遊泳性の浮遊性の対応物とは全く異なる生理機能を呈し、ならびに、従来の抗生物質処置および宿主免疫反応に対して高耐性であるため悪名高い（Donlan, R. M. and Costerton, J. W. Clin. Microbiol. Rev. 2002, 15, 167-193）。国立衛生研究所（The National Institutes of Health）は、バイオフィルムが、すべての細菌感染のうち最大８０％にまで存在すると報告している。あいにく、バイオフィルムは、それらが従来の抗生物質処置に対して耐性があるため悪名高く、および、したがって、我々の現在の抗生物質の兵器庫は、効果的にバイオフィルムの機構を標的にするか、または、臨床の場（clinical setting）において確立されたバイオフィルムを一掃する剤を含まない。かかる抗バイオフィルム剤は、細菌感染がどのように処置されるかにおいて顕著なブレイクスルーにつながるであろうし、および、生命を脅かす数多くの細菌感染の効果的な処置をもたらすであろう。
【０１１０】
細菌バイオフィルム形成は、集団密度（population density）を監視し、および、細菌毒性（bacterial virulence）を制御するために細菌によって使用される、クオラムセンシング（quorum sensing）として知られるシグナル伝達プロセスによって支配される（Camilli, A. and Bassler, B. L. Science 2006, 311, 1113-1116; Ng, W.-L. and Bassler, B. L. Annu. Rev. Genet. 2009, 43, 197-222）。クオラムセンシングは、続いてバイオフィルム形成および成熟が行われる、表面の同時の付着およびコロニー形成（colonization）を連係させるために、自由遊泳性の個別の浮遊細菌によって使用される。細菌の、連係された表面付着は、宿主生物によって仕掛けられた免疫応答を上回り、細菌による表面（すなわち組織表面）のコロニー形成の成功を可能にする。細菌バイオフィルムは、それらの浮遊性の対応物と比べて１０００倍を超える耐性をもつことが知られている。クオラムセンシングを、および／または、バイオフィルム形成および分散の表現型を標的とする治療戦略が、有望な抗菌戦略になってきているのは、細菌バイオフィルム形成を、非成長阻害メカニズム（non-growth inhibitory mechanisms）を介して阻害すること、または、既に形成された細菌バイオフィルムを一掃することを可能とする小分子が、臨床的に重要性をもつからである。いかなる特定の理論にも縛られることを望まないが、本明細書に記載される化合物は、クオラムセンシングを妨害することにより機能し得、バイオフィルム形成の阻害剤、および、既に形成されたバイオフィルムの一掃につながり得る。
【０１１１】
化合物
本発明の一側面は、抗微生物剤と思われる化合物に関する。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化４】
2017500368.tif 000008
式中、
各Ｘは、独立してハロゲンであり；
Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−または−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−であり；
各ＲＬは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは窒素保護基であり；
ＲＡは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）または酸素保護基（酸素原子に付いているとき）であり；
ＲＢは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＲＢ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）Ｎ（ＲＢ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２であり；
各ＲＢ１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）、酸素保護基（酸素原子に付いているとき）または硫黄保護基（硫黄原子に付いているとき）であるか、あるいは、２つのＲＢ１が互いに結合して置換もしくは非置換複素環を形成し；
各ＲＣは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−ＳＲＣ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＲＣ１、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２であるか、あるいは、２つのＲＣが互いに結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
各ＲＣ１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）、酸素保護基（酸素原子に付いているとき）または硫黄保護基（硫黄原子に付いているとき）であるか、あるいは、２つのＲＣ１が互いに結合して置換もしくは非置換複素環を形成し；および
ｎは、０、１、２、３または４である、
で表される化合物、および、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグである。
【０１１２】
ある態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2017500368.tif 000009
式中、
各Ｘは、独立してハロゲンであり；
ＬＲＡは、置換および非置換アルキレン、置換および非置換アルケニレン、置換および非置換アルキニレン、置換および非置換ヘテロアルキレン、置換および非置換ヘテロアルケニレン、置換および非置換ヘテロアルキニレン、置換および非置換ヘテロシクリレン、置換および非置換カルボシクリレン、置換および非置換アリーレン、置換および非置換ヘテロアリーレン、および、それらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり；
Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−または−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−であり；
各ＲＬは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは窒素保護基であり；
ＲＢは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＲＢ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）Ｎ（ＲＢ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２であり；
各ＲＢ１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）、酸素保護基（酸素原子に付いているとき）または硫黄保護基（硫黄原子に付いているとき）であるか、あるいは、２つのＲＢ１が互いに結合して置換もしくは非置換複素環を形成し；
各ＲＣは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１）２、−ＳＲＣ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＲＣ１、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）Ｎ（ＲＣ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２であるか、あるいは、２つのＲＣが互いに結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
各ＲＣ１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に付いているとき）、酸素保護基（酸素原子に付いているとき）または硫黄保護基（硫黄原子に付いているとき）であるか、あるいは、２つのＲＣ１が互いに結合して置換もしくは非置換複素環を形成し；および
ｎは、０、１、２、３または４である、
で表される化合物、および、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグである。
【０１１３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物において、各Ｘは、独立して、ハロゲン（例として−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。ある態様において、少なくとも１つのＸは、独立して、−Ｆである。ある態様において、少なくとも１つのＸは、独立して、−Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つのＸは、独立して、−Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１つのＸは、独立して、−Ｉである。式（Ｉ）で表されるある態様において、両方のＸは、−Ｆである。式（Ｉ）で表されるある態様において、両方のＸは、−Ｃｌである。式（Ｉ）で表されるある態様において、両方のＸは、−Ｂｒである。式（Ｉ）で表されるある態様において、両方のＸは、−Ｉである。式（ＩＩ）で表されるある態様において、両方のＸは、−Ｆである。式（ＩＩ）で表されるある態様において、両方のＸは、−Ｃｌである。式（ＩＩ）で表されるある態様において、両方のＸは、−Ｂｒである。式（ＩＩ）で表されるある態様において、両方のＸは、−Ｉである。
【０１１４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物において、Ｌは、ＲＡまたはＬＲＡを三環式ヘテロアリール環系に接続させる二価のリンカー（divalent linker）である。ある態様において、Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−である。ある態様において、Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。ある態様において、Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）−であり、ここでＲＬは、非置換Ｃ１〜６アルキル、または、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）−であり、ここでＲＬは、窒素保護基である。ある態様において、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−である。ある態様において、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−であり、ここでＲＬは、非置換Ｃ１〜６アルキル、または、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−であり、ここでＲＬは、窒素保護基である。ある態様において、Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−である。ある態様において、Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−であり、ここでＲＬは、非置換Ｃ１〜６アルキル、または、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｌは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−であり、ここでＲＬは、窒素保護基である。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｏ−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ここでＲＬは、非置換Ｃ１〜６アルキル、または、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ここでＲＬは、窒素保護基である。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−であり、ここで少なくとも１つのＲＬは、非置換Ｃ１〜６アルキル、または、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ−であり、ここで少なくとも１つのＲＬは、窒素保護基である。ある態様において、Ｌは、−ＯＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＭｅＳ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｌは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−である。ある態様において、Ｌは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である。ある態様において、Ｌは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＬＳ（＝Ｏ）２ＮＲＬ−である。ある態様において、Ｌは、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−である。
【０１１５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物において、Ｌは、１以上の置換基ＲＬを含み得る。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、Ｈである。ある態様において、２つのＲＬは両方とも、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、非置換メチルである。ある態様において、２つのＲＬは両方とも、非置換メチルである。ある態様において、一方のＲＬは、Ｈであり；および他方のＲＬは、非置換メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、置換メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、−ＣＨＦ２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、−ＣＦ３である。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、Ｂｎである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、ペンチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、ヘキシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＬは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓである。ある態様において、２つのＲＬは、異なる。ある態様において、２つのＲＬは、同じである。
【０１１６】
式（Ｉ）で表される化合物は、リンカーＬに付いている置換基ＲＡを含む。ある態様において、ＲＡは、Ｈである。ある態様において、ＲＡは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＡは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、−ＣＨ３である。ある態様において、ＲＡは、置換メチルである。ある態様において、ＲＡは、−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、ＲＡは、−ＣＨＦ２である。ある態様において、ＲＡは、−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＡは、−ＣＣｌ３である。ある態様において、ＲＡは、−Ｂｎである。ある態様において、ＲＡは、エチルである。ある態様において、ＲＡは、プロピルである。ある態様において、ＲＡは、−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。ある態様において、ＲＡは、−（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＡは、ブチルである。ある態様において、ＲＡは、ペンチルである。ある態様において、ＲＡは、ヘキシルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換アルコキシアルキルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アルコキシアルキルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換−ＣＨ２Ｏ（アラルキル）である。ある態様において、ＲＡは、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｂｎである。ある態様において、ＲＡは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換アリール環で置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アリール環で置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＡは、スチリルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換Ｃ１〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＡは、ビニルまたはアリルである。ある態様において、ＲＡは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡは、エチニルまたはプロパルギルである。ある態様において、ＲＡは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を炭素環系中に含むカルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、３〜７員の、単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、シクロプロピルである。ある態様において、ＲＡは、シクロブチルである。ある態様において、ＲＡは、シクロペンチルである。ある態様において、ＲＡは、シクロヘキシルである。ある態様において、ＲＡは、シクロヘプチルである。ある態様において、ＲＡは、二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、５〜１３員の、二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を複素環系中に含むヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、複素環系中の１個、２個または３個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、３〜７員の、単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、５〜１３員の、二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、非置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換の５または６員の炭素環と縮合した置換または非置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、非置換の５または６員の炭素環と縮合した非置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換の５または６員の複素環と縮合した置換または非置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、非置換の５または６員の複素環と縮合した非置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化６】
2017500368.tif 000010
で表される。ある態様において、ＲＡは、６〜１４員のアリールである。ある態様において、ＲＡは、６〜１０員のアリールである。ある態様において、ＲＡは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＡは、ハロゲン、非置換Ｃ１〜６アルキル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２および−ＯＲＡ１からなる群から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で置換されたフェニルであり、ここでＲＡ１は、非置換Ｃ１〜６アルキル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＡは、少なくとも１つの非置換Ｃ１〜６アルキルで置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、１つの非置換Ｃ１〜６アルキルで置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化７】
2017500368.tif 000011
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化８】
2017500368.tif 000012
で表される。ある態様において、ＲＡは、少なくとも２つの非置換Ｃ１〜６アルキルで置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、少なくとも３つの非置換Ｃ１〜６アルキルで置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化９】
2017500368.tif 000013
で表される。ある態様において、ＲＡは、１つの−ＣＦ３で置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１０】
2017500368.tif 000014
で表される。ある態様において、ＲＡは、２つの−ＣＦ３基で置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１１】
2017500368.tif 000015
で表される。ある態様において、ＲＡは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、１つのハロゲンで置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１２】
2017500368.tif 000016
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１３】
2017500368.tif 000017
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１４】
2017500368.tif 000018
で表される。ある態様において、ＲＡは、少なくとも１つの−ＮＯ２で置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、１つの−ＮＯ２で置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１５】
2017500368.tif 000019
で表される。ある態様において、ＲＡは、少なくとも１つの−ＯＲＡ１で置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、１つの−ＯＲＡ１で置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１６】
2017500368.tif 000020
で表される。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１７】
2017500368.tif 000021
で表される。ある態様において、ＲＡは、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＡは、置換ナフチルである。ある態様において、ＲＡは、非置換ナフチルである。ある態様において、ＲＡは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、ヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、５員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、置換フリルである。ある態様において、ＲＡは、非置換フリルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１８】
2017500368.tif 000022
で表される。ある態様において、ＲＡは、置換チオフェニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換チオフェニルである。ある態様において、ＲＡは、式：
【化１９】
2017500368.tif 000023
で表される。ある態様において、ＲＡは、６員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＡは、非置換ピリジルである。ある態様において、ＲＡは、原子価が許容するとおり、結合点が二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上にあり得る、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、９員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、１０員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、窒素原子に付いているとき、窒素保護基である。ある態様において、ＲＡは、窒素原子に付いているとき、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓである。ある態様において、ＲＡは、酸素原子に付いているとき、酸素保護基である。ある態様において、ＲＡは、酸素原子に付いているとき、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。
【０１１７】
式（ＩＩ）で表される化合物において、ＬＲＡは、１つの三環式ヘテロアリール環系のＬを、第２の三環式ヘテロアリール環系のＬに接続させる、二価のリンカーである。本明細書に一般的に定義されるとおり、ＬＲＡは、以下の二価部分（divalent moieties）からなる群から選択されるリンカーである：置換および非置換アルキレン、置換および非置換アルケニレン、置換および非置換アルキニレン、置換および非置換ヘテロアルキレン、置換および非置換ヘテロアルケニレン、置換および非置換ヘテロアルキニレン、置換および非置換ヘテロシクリレン、置換および非置換カルボシクリレン、置換および非置換アリーレン、置換および非置換ヘテロアリーレン、および、それらの組み合わせ。
【０１１８】
ＬＲＡが、本明細書に記載される二価部分の少なくとも２つの組み合わせであることへの言及は、少なくとも１つの第１の二価部分および少なくとも１つの第２の二価部分からなるリンカーに言及しており、ここで、第１および第２の二価部分は、同じであるかまたは異なり、および、本明細書に記載される二価部分の範囲内にあり、ならびに、第１および第２の二価部分は、共有結合で互いに付いて連続している。例えば、ＬＲＡが、アルキレンおよびヘテロアルキレンの組み合わせであるとき、リンカーである−アルキレン−ヘテロアルキレン−、−アルキレン−（ヘテロアルキレン）２−および−ヘテロアルキレン−アルキレン−ヘテロアルキレン−は、全てＬＲＡの範囲内にあり、ここで、リンカーのいずれか１つにおける各アルキレンは、同じであるかまたは異なるものであり得、および、リンカーのいずれか１つにおける各ヘテロアルキレンは、同じであるかまたは異なるものであり得る。
【０１１９】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換または非置換アルキレン、例として、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ１〜２アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２〜３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３〜４アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ４〜５アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ５〜６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３〜６アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ４〜６アルキレン、を含む。例示アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−（ＣＨ２）２−）、ｎ−プロピレン（−（ＣＨ２）５−）、ｎ−ブチレン（−（ＣＨ２）４−）、ｎ−ペンチレン（−（ＣＨ２）５−）およびｎ−ヘキシレン（−（ＣＨ２）６−）などの非置換アルキレン基を含む。
【０１２０】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換または非置換アルケニレン、例として、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ２〜３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ３〜４アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ４〜５アルケニレンまたは置換もしくは非置換Ｃ５〜６アルケニレン、を含む。
【０１２１】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換または非置換アルキニレン、例として、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニレン、置換もしくは非置換Ｃ２〜３アルキニレン、置換もしくは非置換Ｃ３〜４アルキニレン、置換もしくは非置換Ｃ４〜５アルキニレンまたは置換もしくは非置換Ｃ５〜６アルキニレン、を含む。
【０１２２】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換または非置換ヘテロアルキレン、例として、置換もしくは非置換ヘテロＣ１〜６アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ１〜２アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ２〜３アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ３〜４アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ４〜５アルキレンまたは置換もしくは非置換ヘテロＣ５〜６アルキレン、を含む。例示ヘテロアルキレン基は、−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）４Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）５Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）６−および−Ｏ（ＣＨ２）６Ｏ−などの非置換ヘテロアルキレン基、ならびにアミド基（例として−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）を含む。
【０１２３】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換または非置換ヘテロアルケニレン、例として、置換もしくは非置換ヘテロＣ２〜６アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ２〜３アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ３〜４アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ４〜５アルケニレンまたは置換もしくは非置換ヘテロＣ５〜６アルケニレン、を含む。
【０１２４】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換または非置換ヘテロアルキニレン、例として、置換もしくは非置換ヘテロＣ２〜６アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ２〜３アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ３〜４アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロＣ４〜５アルキニレンまたは置換もしくは非置換ヘテロＣ５〜６アルキニレン、を含む。
【０１２５】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換または非置換カルボシクリレン、例として、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリレン、置換もしくは非置換Ｃ３〜４カルボシクリレン、置換もしくは非置換Ｃ４〜５カルボシクリレンまたは置換もしくは非置換Ｃ５〜６カルボシクリレン、を含む。
【０１２６】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換または非置換ヘテロシクリレン、例として、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクリレン、置換もしくは非置換３〜４員ヘテロシクリレン、置換もしくは非置換４〜５員ヘテロシクリレンまたは置換もしくは非置換５〜６員ヘテロシクリレン、を含む。
【０１２７】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換もしくは非置換アリーレン、例として置換もしくは非置換フェニレン、を含む。
【０１２８】
ある態様において、ＬＲＡは、少なくとも１つの置換もしくは非置換ヘテロアリーレン、例として置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリーレン、を含む。
【０１２９】
ある態様において、ＬＲＡは、不斉炭素／立体中心、すなわちｓｐ３混成軌道を形成した（sp3 hybridized）炭素原子（それに付いた４つの異なる基を持っている）、を含有するリンカーである。ある態様において、かかるＬＲＡ基を含む化合物は、エナンチオマーに富むか、または、実質的にエナンチオマーに富む。ある態様において、かかるＬＲＡ基を含む化合物は、ラセミ体（racemic）である。
【０１３０】
ある態様において、ＬＲＡは、本明細書に定義されるとおりのリンカー基であり、該基は、Ｌに直接（共有結合で）付いている以下の二価部分の１つを含む：
【化２０】
2017500368.tif 000024
式中、
各ｐは、独立して、１から１０までの間の整数（境界を含む）であり；および
各Ｒｗは、独立して、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換アルキル；置換もしくは非置換アルケニル；置換もしくは非置換アルキニル；置換もしくは非置換カルボシクリル；置換もしくは非置換ヘテロシクリル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲｗ基が互いに結合して３〜６員環を形成している。
【０１３１】
本明細書に記載されるとおり、下記の式のいずれかのｐは、独立して、１から１０までの間の整数（境界を含む）、例として、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０、である：
【化２１】
2017500368.tif 000025
ある態様において、ｐは、１、２、３、４または５である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。ある態様において、ｐは４である。ある態様において、ｐは５である。ある態様において、各Ｒｗは、独立して、水素；ハロゲン；または置換もしくは非置換アルキル（例としてメチル）である。
【０１３２】
ある態様において、ＬＲＡは、本明細書に定義されるとおりのリンカー基であり、該基は、Ｌに直接（共有結合で）付いている以下の二価部分の１つを含む：
【化２２】
2017500368.tif 000026
【０１３３】
本明細書に記載されるとおり、各Ｒｗは、独立して、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換アルキル；置換もしくは非置換アルケニル；置換もしくは非置換アルキニル；置換もしくは非置換カルボシクリル；置換もしくは非置換ヘテロシクリル；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、または、２つのＲｗ基が互いに結合して３〜６員環を形成している。上記の式のいずれかにおいて、本明細書に記載されるとおり、各Ｒｗは、独立して、水素；ハロゲン；置換または非置換アルキル（例としてメチル）である。
【０１３４】
ある態様において、ＬＲＡは、１〜２０、例として、２〜２０、３〜２０、４〜２０、５〜２０、６〜２０、８〜２０、９〜２０、１０〜２０、２〜１０、２〜９、２〜８、２〜７、２〜６または２〜５つの（境界を含む）、共有結合して連続した、本明細書に定義されるとおりの二価部分の組み合わせを含むリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、２〜６つ（境界を含む）の共有結合して連続した二価部分の組み合わせを含むリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の共有結合して連続した二価部分の組み合わせを含むリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、２つの共有結合して連続した二価部分の組み合わせを含むリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、３つの共有結合して連続した二価部分の組み合わせを含むリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、４つの共有結合して連続した二価部分の組み合わせを含むリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、５つの共有結合して連続した二価部分の組み合わせを含むリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、６つの共有結合して連続した二価部分の組み合わせを含むリンカーである。
【０１３５】
ある態様において、ＬＲＡは、共有結合して連続した原子１〜２０個（境界を含む）の長さのリンカー、例として、原子１〜１９個、１〜１８個、１〜１７個、１〜１６個、１〜１５個、１〜１４個、１〜１３個、１〜１２個、１〜１１個、１〜１０個、１〜９個、１〜８個、１〜７個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、２〜６個、２〜５個、２〜４個、３〜６個、３〜５個または３〜４個（境界を含む）の長さのリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、共有結合して連続した原子１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の長さのリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、共有結合して連続した原子１個、２個、３個、４個、５個または６個の長さのリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、共有結合して連続した原子２個、３個、４個または５個の長さのリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、共有結合して連続した原子２個、３個または４個の長さのリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、共有結合して連続した原子２個の長さのリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、共有結合して連続した原子３個の長さのリンカーである。ある態様において、ＬＲＡは、共有結合して連続した原子４個の長さのリンカーである。
【０１３６】
ある態様において、ＬＲＡは、本明細書に定義されるとおりのリンカー基であり、該基は、Ｌに直接（共有結合で）付いている以下の二価部分の１つを含む：
【化２３】
2017500368.tif 000027
【０１３７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物は、フェナジニル環に付いている置換基ＲＢを含む。ある態様において、ＲＢは、Ｈである。ある態様において、ＲＢは、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢは、Ｆである。ある態様において、ＲＢは、Ｃｌである。ある態様において、ＲＢは、Ｂｒである。ある態様において、ＲＢは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＢは、置換アシルである。ある態様において、ＲＢは、非置換アシルである。ある態様において、ＲＢは、アセチルである。ある態様において、ＲＢは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＢは、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＢは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、−ＣＨ３である。ある態様において、ＲＢは、置換メチルである。ある態様において、ＲＢは、−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＢは、エチルである。ある態様において、ＲＢは、プロピルである。ある態様において、ＲＢは、ブチルである。ある態様において、ＲＢは、ペンチルである。ある態様において、ＲＢは、ヘキシルである。ある態様において、ＲＢは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢは、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢは、置換または非置換Ｃ１〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＢは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢは、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を炭素環系中に含むカルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、３〜７員の、単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、シクロプロピルである。ある態様において、ＲＢは、二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、５〜１３員の、二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を複素環系中に含むヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、複素環系中の１個、２個または３個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、３〜７員の、単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、５〜１３員の、二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、置換アリールである。ある態様において、ＲＢは、非置換アリールである。ある態様において、ＲＢは、６〜１４員のアリールである。ある態様において、ＲＢは、６〜１０員のアリールである。ある態様において、ＲＢは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＢは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＢは、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢは、置換ナフチルである。ある態様において、ＲＢは、非置換ナフチルである。ある態様において、ＲＢは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ある態様において、ＲＢは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは、ヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは、５員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは、６員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＢは、非置換ピリジルである。ある態様において、ＲＢは、原子価が許容するとおり、結合点が二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上にあり得る、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ある態様において、ＲＢは、９員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは、１０員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは、−ＯＲＢ１である。ある態様において、ＲＢは、−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＢは、−ＯＨである。ある態様において、ＲＢは、−ＳＲＢ１である。ある態様において、ＲＢは、−ＳＭｅである。ある態様において、ＲＢは、−ＳＨである。ある態様において、ＲＢは、−Ｎ（ＲＢ１）２である。ある態様において、ＲＢは、−ＮＭｅ２である。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨＭｅである。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨ２である。ある態様において、ＲＢは、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢは、−ＳＣＮである。ある態様において、ＲＢは、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＲＢ１、−Ｃ（＝ＮＲＢ１）ＯＲＢ１または−Ｃ（＝ＮＲＢ１）Ｎ（ＲＢ１）２である。ある態様において、ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１である。ある態様において、ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２である。ある態様において、ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある態様において、ＲＢは、−ＮＯ２である。ある態様において、ＲＢは、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１または−ＮＲＢ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２である。ある態様において、ＲＢは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２である。
【０１３８】
ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、ペンチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、ヘキシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、非置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、非置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、非置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、飽和カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、不飽和カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を炭素環系中に含むカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、３〜７員の、単環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、シクロプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、５〜１３員の、二環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を複素環系中に含むヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、複素環系中の１個、２個または３個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、３〜７員の、単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、５〜１３員の、二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、置換もしくは非置換アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、６〜１４員のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、６〜１０員のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、単環式アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、二環式アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、ナフチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、ヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、５員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、６員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、ピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、原子価が許容するとおり、結合点が二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上にあり得る、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、９員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、１０員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、窒素原子に付いているとき、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１は、窒素原子に付いているとき、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓである。ある態様において、ＲＢ１は、酸素原子に付いているとき、酸素保護基である。ある態様において、ＲＢ１は、酸素原子に付いているとき、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。ある態様において、ＲＢ１は、硫黄原子に付いているとき、硫黄保護基である。ある態様において、ＲＢ１は、硫黄原子に付いているとき、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニルまたはトリフェニルメチルである。ある態様において、２つのＲＢ１が互いに結合して、置換または非置換の複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＢ１が互いに結合して、飽和または不飽和の複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＢ１が互いに結合して、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を複素環系中に含む複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＢ１が互いに結合して複素環、ここで複素環系中の１個、２個または３個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、を形成する。ある態様において、２つのＲＢ１が互いに結合して、３〜７員の、単環式複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＢ１が互いに結合して、５〜１３員の、二環式複素環を形成する。
【０１３９】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物は、フェナジニル環に付いている１以上の置換基ＲＣを含み得る。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、Ｈである。ある態様において、全てのＲＣが、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、Ｆである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＣＨ３である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、、少なくとも１つのＲＣは、−ＣＨＦ２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＣＦ３である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、ペンチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、ヘキシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換または非置換Ｃ１〜６アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、飽和カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、不飽和カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を炭素環系中に含むカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、単環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、３〜７員の、単環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、シクロプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、シクロブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、シクロペンチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、シクロヘキシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、シクロヘプチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、二環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、５〜１３員の、二環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を複素環系中に含むヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、複素環系中の１個、２個または３個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、３〜７員の、単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、５〜１３員の、二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、６〜１４員のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、６〜１０員のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換ナフチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換ナフチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、ヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、５員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、６員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、置換ピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、非置換ピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、原子価が許容するとおり、結合点が二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上にあり得る、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、９員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、１０員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＲＣ１である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＭｅである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＥｔである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＰｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＢｕである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−Ｏ（ペンチル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−Ｏ（ヘキシル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＢｎである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＰｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＨである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＳＲＣ１である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＳＭｅである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＳＨである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−Ｎ（ＲＣ１）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＮＭｅ２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＮＨＭｅである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＮＨ２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＳＣＮである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＲＣ１、−Ｃ（＝ＮＲＣ１）ＯＲＣ１または−Ｃ（＝ＮＲＣ１）Ｎ（ＲＣ１）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２である。ある態様において、少なくとも１つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＮＯ２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１または−ＮＲＣ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、−ＯＲＣ１または−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣは、ハロゲン、非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（非置換Ｃ１〜６アルキル）または−ＣＮである。
【０１４０】
ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、置換または非置換の炭素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、飽和または不飽和の炭素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を炭素環系中に含む炭素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、３〜７員の、単環式炭素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、３員の炭素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、４員の炭素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、５員の炭素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、６員の炭素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、７員の炭素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、５〜１３員の、二環式炭素環を形成する。
【０１４１】
ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、置換または非置換の複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、飽和または不飽和の複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を複素環系中に含む複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して複素環、ここで複素環系中の１個、２個または３個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、３〜７員の、単環式複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、５〜１３員の、二環式複素環を形成する。
【０１４２】
ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、置換または非置換アリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、６〜１４員のアリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、６〜１０員のアリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、単環式アリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、フェニル環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、二環式アリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、ナフチル環を形成する。
【０１４３】
ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、置換または非置換ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して単環式ヘテロアリール環、ここで、ヘテロアリール環系中の１個、２個または３個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、５員の、単環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、６員の、単環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、ピリジル環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して二環式ヘテロアリール環、ここで、ヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、９員の、二環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＣが互いに結合して、１０員の、二環式ヘテロアリール環を形成する。
【０１４４】
ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、ペンチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、ヘキシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、非置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、非置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、非置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、飽和カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、不飽和カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を炭素環系中に含むカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、３〜７員の、単環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、シクロプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、シクロブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、シクロペンチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、シクロヘキシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、シクロヘプチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、５〜１３員の、二環式カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を複素環系中に含むヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、複素環系中の１個、２個または３個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、３〜７員の、単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、５〜１３員の、二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換もしくは非置換アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、６〜１４員のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、６〜１０員のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、単環式アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、二環式アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、ナフチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、ヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、５員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、６員の、単環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、ピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、原子価が許容するとおり、結合点が二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上にあり得る、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、９員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、１０員の、二環式ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、窒素原子に付いているとき、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＣ１は、窒素原子に付いているとき、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓである。ある態様において、ＲＣ１は、酸素原子に付いているとき、酸素保護基である。ある態様において、ＲＣ１は、酸素原子に付いているとき、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。ある態様において、ＲＣ１は、硫黄原子に付いているとき、硫黄保護基である。ある態様において、ＲＣ１は、硫黄原子に付いているとき、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニルまたはトリフェニルメチルである。ある態様において、２つのＲＣ１が互いに結合して、置換または非置換の複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣ１が互いに結合して、飽和または不飽和の複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣ１が互いに結合して、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を複素環系中に含む複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣ１が互いに結合して複素環、ここで複素環系中の１個、２個または３個の原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、を形成する。ある態様において、２つのＲＣ１が互いに結合して、３〜７員の、単環式複素環を形成する。ある態様において、２つのＲＣ１が互いに結合して、５〜１３員の、二環式複素環を形成する。
【０１４５】
ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。
【０１４６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２４】
2017500368.tif 000028
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１４７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２５】
2017500368.tif 000029
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１４８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２６】
2017500368.tif 000030
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１４９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２７】
2017500368.tif 000031
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２８】
2017500368.tif 000032
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２９】
2017500368.tif 000033
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３０】
2017500368.tif 000034
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３１】
2017500368.tif 000035
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３２】
2017500368.tif 000036
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３３】
2017500368.tif 000037
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３４】
2017500368.tif 000038
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３５】
2017500368.tif 000039
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３６】
2017500368.tif 000040
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１５９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３７】
2017500368.tif 000041
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３８】
2017500368.tif 000042
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３９】
2017500368.tif 000043
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４０】
2017500368.tif 000044
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４１】
2017500368.tif 000045
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４２】
2017500368.tif 000046
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４３】
2017500368.tif 000047
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４４】
2017500368.tif 000048
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４５】
2017500368.tif 000049
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４６】
2017500368.tif 000050
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１６９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４７】
2017500368.tif 000051
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４８】
2017500368.tif 000052
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４９】
2017500368.tif 000053
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５０】
2017500368.tif 000054
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５１】
2017500368.tif 000055
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５２】
2017500368.tif 000056
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５３】
2017500368.tif 000057
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５４】
2017500368.tif 000058
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５５】
2017500368.tif 000059
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５６】
2017500368.tif 000060
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１７９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５７】
2017500368.tif 000061
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５８】
2017500368.tif 000062
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５９】
2017500368.tif 000063
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６０】
2017500368.tif 000064
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６１】
2017500368.tif 000065
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６２】
2017500368.tif 000066
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６３】
2017500368.tif 000067
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６４】
2017500368.tif 000068
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６５】
2017500368.tif 000069
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６６】
2017500368.tif 000070
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１８９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６７】
2017500368.tif 000071
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９０】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化６８】
2017500368.tif 000072
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９１】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化６９】
2017500368.tif 000073
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９２】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７０】
2017500368.tif 000074
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９３】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７１】
2017500368.tif 000075
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９４】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７２】
2017500368.tif 000076
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９５】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７３】
2017500368.tif 000077
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９６】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７４】
2017500368.tif 000078
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９７】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７５】
2017500368.tif 000079
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９８】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７６】
2017500368.tif 000080
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０１９９】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７７】
2017500368.tif 000081
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２００】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７８】
2017500368.tif 000082
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２０１】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化７９】
2017500368.tif 000083
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２０２】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８０】
2017500368.tif 000084
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２０３】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８１】
2017500368.tif 000085
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２０４】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８２】
2017500368.tif 000086
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２０５】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８３】
2017500368.tif 000087
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２０６】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８４】
2017500368.tif 000088
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２０７】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８５】
2017500368.tif 000089
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２０８】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８６】
2017500368.tif 000090
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２０９】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８７】
2017500368.tif 000091
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２１０】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８８】
2017500368.tif 000092
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２１１】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化８９】
2017500368.tif 000093
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２１２】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化９０】
2017500368.tif 000094
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２１３】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化９１−１】
2017500368.tif 000095
【化９１−２】
2017500368.tif 000096
【化９１−３】
2017500368.tif 000097
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体またはプロドラッグである。
【０２１４】
ある態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載される化合物、および、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグである。ある態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物、および、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグである。ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１５】
ある態様において、本発明の化合物は、実質的に純粋（substantially pure）である。ある態様において、本発明の化合物は、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．５％、不純物がない。
【０２１６】
本発明の化合物は、抗微生物剤（例として抗菌剤）であることが見出されている。特定の理論に縛られることを望まないが、本発明の化合物は、酸化還元活性であり得、活性酸素種（ＲＯＳ）を発生させ得る。本発明の化合物は、よって微生物の戦いの剤として働き得、ならびに、微生物（例として、細菌、古細菌、原生生物、真菌または寄生虫）の成長および／または増殖を阻害しまたは微生物を殺すことを、微生物の近くにまたは周囲における分子（例として、カタラーゼ、サイトカイン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ＋））を酸化および／または還元することによって行い得る。本発明の化合物の微生物に対する活性は、微生物の生存能力、成長または複製を阻害するのにおける化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）により測定され得る。ある態様において、本発明の化合物のＭＩＣは、微生物の生存能力を阻害するのにおけるＭＩＣである。ある態様において、微生物を阻害するのにおける本発明の化合物のＭＩＣ値は、最大でも約３０ｎＭ、最大でも約１００ｎＭ、最大でも約３００ｎＭ、最大でも約１μＭ、最大でも約３μＭ、最大でも約１０μＭ、最大でも約３０μＭまたは最大でも約１００μＭである。ある態様において、ＭＩＣ値は、臨床・検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute）（ＣＬＳＩ）のガイドライン（それは参考として本明細書に組み込まれる）に従って測定される（例としてブロス微量希釈法）。ある態様において、ＭＩＣ値は、本明細書に記載される方法により測定される。
【０２１７】
本発明の化合物の微生物に対する活性はまた、微生物の生存能力、成長または複製を阻害するのにおける化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）によっても測定され得る。ある態様において、本発明の化合物のＩＣ５０は、微生物の生存能力を阻害するのにおけるＩＣ５０である。ある態様において、微生物を阻害するのにおける本発明の化合物のＩＣ５０値は、最大でも約３０ｎＭ、最大でも約１００ｎＭ、最大でも約３００ｎＭ、最大でも約１μＭ、最大でも約３μＭ、最大でも約１０μＭ、最大でも約３０μＭまたは最大でも約１００μＭである。ある態様において、ＩＣ５０値は、ＣＬＳＩのガイドラインに従って測定される（例として微量希釈法）。ある態様において、ＩＣ５０値は、本明細書に記載される方法により測定される。
【０２１８】
本発明の化合物は、選択的に微生物の成長および／または増殖を阻害し得るか、または、選択的に微生物を殺し得る。ある態様において、本発明の化合物は、第１の微生物（例として、本明細書に記載される微生物）の成長および／または増殖を阻害するか、または、第１の微生物を殺すのにおいて、宿主細胞の成長および／または増殖を阻害するか、または、宿主細胞を殺すのにおいてよりも、より活性がある。ある態様において、本発明の化合物は、第１の微生物の成長および／または増殖を阻害するか、または、第１の微生物を殺すのにおいて、第２の微生物の成長および／または増殖を阻害するか、または、第２の微生物を殺すのにおいてよりも、より活性がある。本発明の化合物の選択性（selectivity）（宿主細胞もしくは第２の微生物よりも第１の微生物の成長および／または増殖を阻害するのに、または、宿主細胞もしくは第２の微生物よりも第１の微生物を殺すのにおける）は、宿主細胞もしくは第２の微生物の成長および／または増殖を阻害するのに、または、宿主細胞もしくは第２の微生物を殺すのにおける本発明の化合物のＭＩＣ値の、第１の微生物の成長および／または増殖を阻害するのに、または、第１の微生物を殺すのにおける本発明の化合物のＭＩＣ値に対する商（quotient）によって決定され得る。本発明の化合物の選択性（宿主細胞もしくは第２の微生物よりも第１の微生物の成長および／または増殖を阻害するのに、または、宿主細胞もしくは第２の微生物よりも第１の微生物を殺すのにおける）はまた、宿主細胞もしくは第２の微生物の成長および／または増殖を阻害するのに、または、宿主細胞もしくは第２の微生物を殺すのにおける本発明の化合物のＩＣ５０値の、第１の微生物の成長および／または増殖を阻害するのに、または、第１の微生物を殺すのにおける本発明の化合物のＩＣ５０値に対する商によっても決定され得る。ある態様において、本発明の化合物の選択性（宿主細胞もしくは第２の微生物よりも第１の微生物の成長および／または増殖を阻害するのに、または、宿主細胞もしくは第２の微生物よりも第１の微生物を殺すのにおける）は、少なくとも約３倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約１０，０００倍または少なくとも約１００，０００倍である。
【０２１９】
医薬組成物、キットおよび投与
本発明はまた、本発明の化合物（例として、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩）、および任意に、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物をも提供する。ある態様において、本発明の化合物は、医薬組成物中に、有効量で提供される。ある態様において、化合物の有効量は、治療有効量である。ある態様において、化合物の有効量は、予防的有効量である。本発明の医薬組成物は、本発明の方法において有用であり得る。ある態様において、医薬組成物は、微生物感染（例として細菌感染）を処置および／または予防するのに有用であり得る。ある態様において、医薬組成物は、微生物感染を処置するのに有用であり得る。ある態様において、医薬組成物は、微生物感染を予防するのに有用であり得る。ある態様において、医薬組成物は、微生物（例として、本明細書に記載される微生物）の成長を阻害するのに有用であり得る。ある態様において、医薬組成物は、微生物の増殖を阻害するのに有用であり得る。ある態様において、医薬組成物は、微生物を殺すのに有用であり得る。ある態様において、医薬組成物は、バイオフィルムの形成および／または成長を阻害するのに有用であり得る。ある態様において、医薬組成物は、バイオフィルムを減少または除去するのに有用であり得る。
【０２２０】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬物学の技術分野において知られているいずれの方法によっても調製することができる。一般に、かかる調製方法は、本発明の化合物（「活性成分（active ingredient）」）を担体（carrier）および／または１以上の他の副成分（accessory ingredient）と結びつかせ、および次に、必要であればおよび／または望ましければ、産物を所望の単回用量単位または複数回用量単位（single- or multi-dose unit）に造形しおよび／または包装するステップを含む。
【０２２１】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量（single unit dose）としておよび／または複数の単回単位用量として、調製され、包装されおよび／または販売されることができる。「単位用量（unit dose）」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の別々の（discrete）量である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量および／またはかかる投薬量の簡便な比率（例えば、かかる投薬量の半分または３分の１など）に等しい。
【０２２２】
本発明の医薬組成物中における、活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはあらゆる追加の成分の相対的な量は、処置される対象の固有性（identity）、サイズおよび／または状態に依存して、およびさらに、化合物の投与される経路に依存して変動するであろう。一例として、組成物は、活性成分を、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間に含むものであり得る。
【０２２３】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、潤滑剤および／または油を含む。組成物中には、ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバリング剤および芳香剤（perfuming agent）もまた、存在し得る。
【０２２４】
例示希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、および、それらの混合物を含む。
【０２２５】
例示造粒および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木産物、天然スポンジ（natural sponge）、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、プレゼラチン化デンプン（スターチ１５００）、微晶質デンプン、不水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、および、それらの混合物を含む。
【０２２６】
例示表面活性剤および／または乳化剤は、天然乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、コロイド状粘土（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラートおよびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween 20））、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミタート（Span 40）、ソルビタンモノステアラート（Span 60）、ソルビタントリステアラート（Span 65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラートおよびソルトール（Solutol））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例としてCremophorＴＭ）、ポリオキシエチレンエーテル（例としてポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F-68、Poloxamer-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／または、それらの混合物を含む。
【０２２７】
例示結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール、他）、天然および合成ゴム（例として、アカシア、ナトリウムアルギナート、アイリッシュモス（Irish moss）の抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガッチ（ghatti）ゴム、イサポール（isapol）の殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Veegum）およびカラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan））、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／または、それらの混合物を含む。
【０２２８】
例示保存料は、抗酸化物質（antioxidants）、キレート化剤、抗微生物保存料（antimicrobial preservatives）、抗真菌保存料（antifungal preservatives）、アルコール保存料、酸性保存料、および、その他の保存料を含む。ある態様において、保存料は、抗酸化物質である。他の態様において、保存料は、キレート化剤である。
【０２２９】
例示抗酸化物質は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、プロピルガラート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムを含む。
【０２３０】
例示キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸、およびその塩および水和物（例としてクエン酸一水和物）、フマル酸、およびその塩および水和物、リンゴ酸、およびその塩および水和物、リン酸、およびその塩および水和物、および、酒石酸、およびその塩および水和物を含む。例示抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素（imidurea）、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールを含む。
【０２３１】
例示抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、カリウムソルバート、安息香酸ナトリウム、ナトリウムプロピオナートおよびソルビン酸を含む。
【０２３２】
例示アルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸およびフェニルエチルアルコールを含む。
【０２３３】
例示酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸を含む。
【０２３４】
その他の保存料は、トコフェロール、トコフェロールアセタート、デテロキシムメシラート（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、KathonおよびEuxylを含む。
【０２３５】
例示緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基リン酸カルシウム、リン酸、三塩基リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基リン酸カリウム、一塩基リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水（pyrogen-free water）、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、および、それらの混合物を含む。
【０２３６】
例示潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、マルト（malt）、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、および、それらの混合物を含む。
【０２３７】
例示天然油は、アーモンド、アプリコットカーネル、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカラント種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェー、カルナバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、ワタ種子、エミュー、ユーカリ、ツキミソウ、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、イソプロピルミリステート、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、アオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル、ピーチカーネル、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイバリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミおよびコムギ胚種の油を含む。例示合成油は、これらに限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリリックトリグリセリド、カプリックトリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、および、それらの混合物を含む。
【０２３８】
経口投与および非経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体投薬形態は、例えば水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例として、ワタ種子、ラッカセイ（groundnut）、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびに、それらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、フレーバリング剤および芳香剤を含むこともできる。非経口投与のためのある態様において、本発明のコンジュゲート（conjugate）は、CremophorＴＭ、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および、それらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０２３９】
注射可能な調製物、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って製剤化されることができる。滅菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の、滅菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、であることができる。許容し得るビヒクルおよび溶媒の中でも、採用されることができるものには、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油（fixed oils）が、溶媒または懸濁媒体として慣用的に採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、あらゆる無菌（bland）の不揮発性油が採用されることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
【０２４０】
注射可能な製剤は、例えば、微生物保持フィルターを通したろ過によって、または、滅菌固体組成物の形態の滅菌剤（滅菌水またはその他の滅菌の注射可能な媒体に使用前に溶解または分散させることができる）を組み込むことによって、滅菌されることができる。
【０２４１】
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましいことがある。これは、難水溶性の結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって成し遂げられることができる。薬物の吸収の速度は、次に、その溶解の速度に依存し、それは、転じて、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物の遅延した吸収は、油ビヒクルへの薬物の溶解または懸濁によっても成し遂げられる。
【０２４２】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本発明のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体（それらは大気温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する）と混合することによって調製されることができる坐剤である。
【０２４３】
経口投与のための固体投薬形態は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含む。かかる固体投薬形態において、活性成分は、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容し得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarding agents）、（ｆ）第四級アンモニウム化合物など吸収促進剤、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど、（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および、それらの混合物などの潤滑油（lubricants）、などと混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤を含み得る。
【０２４４】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに、高分子量ポリエチレングリコール等、などの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用されることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体投薬形態は、腸溶コーティング、および、薬物学の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェル（shells）とともに調製されることができる。それらは、任意に不透明化剤を含み得、および、それらが活性成分（単数または複数）の放出を、腸管のある部分においてのみまたは優先的に、任意に遅延様式にて、行う組成物であることができる。使用されることができる埋め込み組成物（embedding compositions）の例は、高分子物質およびワックスを含む。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに、高分子量ポリエチレングリコール等、などの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用されることができる。
【０２４５】
活性成分は、上述したとおりの１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化（micro-encapsulated）された形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体投薬形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および、医薬製剤の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルとともに調製されることができる。かかる固体投薬形態において、活性成分は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混ぜ合わせられることができる。かかる投薬形態は、通常の慣行であるとおり、不活性希釈剤以外の追加の物質、例として、錠剤化潤滑剤およびその他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど、を含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤を含み得る。それらは、任意に不透明化剤を含み得、および、それらが活性成分の放出を、腸管のある部分においてのみまたは優先的に、任意に遅延様式にて、行う組成物であることができる。使用されることができる埋め込み組成物（embedding compositions）の例は、高分子物質およびワックスを含む。
【０２４６】
本発明の化合物の局所および／または経皮投与のための投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤（inhalants）および／またはパッチを含み得る。一般的に、活性成分は、薬学的に許容し得る担体および／またはあらゆる必要な保存料および／または要求されることができるとおりの緩衝液と、滅菌条件下で混ぜ合わせられる。加えて、本発明は、身体への活性成分の制御された送達の提供という加えられた利点をしばしば有する経皮パッチの使用も想定している。かかる投薬形態は、例えば、適当な媒体中に活性成分を溶解および／または分注することによって調製されることができる。代わりに、または加えて、速度は、速度制御膜を提供すること、および／または、高分子マトリクス中および／またはゲル中に活性成分を分散させることの、いずれによっても制御されることができる。
【０２４７】
本明細書に記載される皮内用医薬組成物（intradermal pharmaceutical compositions）を送達するのに使用するために好適なデバイスは、米国特許第４，８８６，４９９号；５，１９０，５２１号；５，３２８，４８３号；５，５２７，２８８号；４，２７０，５３７号；５，０１５，２３５号；５，１４１，４９６号；および５，４１７，６６２号に記載されたものなどの短針デバイスを含む。皮内用組成物は、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／３４８５０号に記載されたものおよびその機能的均等物などの、皮膚への針の有効貫入長を制限するデバイスによって投与されることができる。液体ジェット注射器（liquid jet injector）を介して、ならびに／または、角質層を貫通し、および、真皮に到達するジェットを作る針を介して、真皮に液体ワクチンを送達するジェット注射デバイスは、好適である。ジェット注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号；５，５９９，３０２号；５，３３４，１４４号；５，９９３，４１２号；５，６４９，９１２号；５，５６９，１８９号；５，７０４，９１１号；５，３８３，８５１号；５，８９３，３９７号；５，４６６，２２０号；５，３３９，１６３号；５，３１２，３３５号；５，５０３，６２７号；５，０６４，４１３号；５，５２０，６３９号；４，５９６，５５６号；４，７９０，８２４号；４，９４１，８８０号；４，９４０，４６０号；ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９７／３７７０５号およびＷＯ９７／１３５３７号に記載されている。皮膚の外層を通して真皮へと粉末形態のワクチンを加速させるために圧縮ガスを使用するバリスティック式（ballistic）の粉末／粒子送達デバイスは、好適である。代わりに、または加えて、従来のシリンジが、皮内投与の古典的なマントー法で使用されることができる。
【０２４８】
局所投与に好適な製剤は、これらに限定されないが、リニメント、ローション、水中油（oil-in-water）および／または油中水（water-in-oil）エマルジョン、例えばクリーム、軟膏および／またはペースト、および／または、溶液および／または懸濁液などの、液体および／または半液体調製物を含む。活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度ほどの高さであることができるが、局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。局所投与のための製剤は、本明細書に記載される副成分の１以上をさらに含み得る。
【０２４９】
本発明の医薬組成物は、口腔を介した経肺投与に好適な製剤に調製され、包装されおよび／または販売されることができる。かかる製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含み得、前記粒子は、約０．５から約７ナノメートルまでまたは約１から約６ナノメートルまでの範囲の直径を有する。かかる組成物は、好都合には、乾燥粉末リザーバ（reservoir）、それに対して噴射剤（propellant）の流れが向けられることができ、粉末を分散させる、を含むデバイスを使用する、および／または、自己噴射性（self-propelling）溶媒／粉末分注容器、例えば密閉容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイス、を使用する投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、および、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートルよりも小さい直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、および、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートルよりも小さい直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含み得、好都合には、単位用量形態で提供される。
【０２５０】
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、および、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性の界面活性剤および／または固体希釈剤（それは、活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
【０２５１】
経肺送達のために製剤化された本発明の医薬組成物は、活性成分を溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供し得る。かかる製剤は、活性成分を含む、任意に無菌の、水性のおよび／または希アルコール性の溶液および／または懸濁液、として調製され、包装されおよび／または販売されることができ、および、好都合には、あらゆるネブライゼーションおよび／または霧化デバイスを使用して投与され得る。かかる製剤は、サッカリンナトリウムなどのフレーバリング剤、揮発油、緩衝剤、表面活性剤、および／または、メチルヒドロキシ安息香酸などの保存料を含むがこれらに限定されない、１以上の追加の成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均直径を有し得る。
【０２５２】
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔送達に有用である。鼻腔投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、および約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。かかる製剤は、鼻孔に近づけて保持された粉末の容器から鼻道を通して急速吸入により投与される。
【０２５３】
鼻腔投与のための製剤は、例えば、０．１％（ｗ／ｗ）ほどの少量から１００％（ｗ／ｗ）ほどの多量までの活性成分を含み得、および本明細書に記載される追加の成分の１以上を含み得る。本発明の医薬組成物は、口腔投与のための製剤に調製され、包装されおよび／または販売されることができる。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用して作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、および例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得、残余は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物、および任意に、本明細書に記載される追加の成分の１以上を含む。あるいは、口腔投与のための製剤は、活性成分を含む粉末および／またはエアロゾル化および／または霧化溶液および／または懸濁液を含み得る。かかる粉末化された、エアロゾル化されたおよび／または霧化された製剤は、分散されたときに約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均粒径および／または液滴径を有し得、および本明細書に記載される追加の成分の１以上をさらに含み得る。
【０２５４】
本発明の医薬組成物は、経眼投与のための製剤に調製され、包装されおよび／または販売されることができる。かかる製剤は、例えば、水性または油性液体担体中の活性成分の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む、例えば点眼液の形態であり得る。かかる液滴は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される追加の成分の１以上の他のものをさらに含んでもよい。その他の有用な経眼投与可能な製剤は、活性成分を微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物として含むものを含む。点耳液および／または点眼液は、本発明の範囲内にあるものとして想定される。
【０２５５】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、当業者には、かかる組成物が一般的にはすべての種類の動物への投与に好適であることが理解されるであろう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物の、種々の動物への投与に好適な組成物にするための改変はよく理解されており、および通常の熟練した獣医薬理学者は、かかる改変を通常の実験法により設計および／または実行することができる。
【０２５６】
本明細書で提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の合計の１日使用量は、担当医によって健全な医学的判断の範囲内において判断されることが理解されるであろう。いずれかの特定の対象または生物にとっての具体的な治療有効用量レベルは、処置される疾患、および障害の重症度；採用された具体的な活性成分の活性；対象の年齢、体重、健康全般、性別および食事；採用された具体的な活性成分の投与時間、投与経路および排泄速度；処置の期間；採用された具体的な活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療の技術分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。
【０２５７】
本明細書で提供される化合物は、経腸（例として経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（粉末による、軟膏による、クリームによる、および／または液滴による、として）、粘膜、鼻腔、口腔、舌下；気管内点滴、気管支内点滴および／または吸入による；および／または経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルとして、を含むあらゆる経路によって投与されることができる。具体的に想定される経路は、経口投与、静脈内投与（例として全身静脈内注射）、輸血および／またはリンパ液供給による領域投与、および／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、剤の性質（例として、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の状態（例として、対象が経口投与を忍容することが可能であるかどうか）を含む種々の因子に依存するであろう。
【０２５８】
有効量を達成するのに必要な化合物の正確な量は、対象ごとに変動し、例えば、対象の種、年齢および一般的な状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の固有性、投与の様式等に依存するであろう。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日目ごとに、１週間ごとに、２週間ごとに、３週間ごとにまたは４週間ごとに、送達されることができる。ある態様において、所望の投薬量は、複数の投与を使用して送達されることができる（例として、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれより多い投与）。
【０２５９】
ある態様において、７０ｋｇの成体のヒトへの１日１回以上の投与のための化合物の有効量は、単位投薬形態あたり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０２６０】
ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日１回以上、１日あたり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、および、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまでを送達するのに十分な投薬量レベルであり得る。
【０２６１】
有効量は、単回用量（例として単回経口用量）中か、または、複数回用量（例として複数回経口用量）中に含まれ得る。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるか、または、生体試料、組織もしくは細胞に適用されるとき、複数回用量のいずれか２回の用量は、本明細書に記載される化合物を、異なる量でまたは実質的に同じ量で含む。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるか、または、生体試料、組織もしくは細胞に適用されるとき、複数回用量を対象へ投与する頻度または複数回用量を生体試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日に３回用量、１日に２回用量、１日に１回用量、１日おきに１回用量、３日目ごとに１回用量、１週間ごとに１回用量、２週間ごとに１回用量、３週間ごとに１回用量または４週間ごとに１回用量である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与する頻度または複数回用量を生体試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり１回用量である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与する頻度または複数回用量を生体試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり２回用量である。ある態様において、複数回用量を対象へ投与する頻度または複数回用量を生体試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり３回用量である。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるか、または、生体試料、組織もしくは細胞に適用されるとき、複数回用量の最初の用量と最後の用量との間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、６か月、９か月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または、対象、組織または細胞の一生である。ある態様において、複数回用量の最初の用量と最後の用量との間の期間は、３か月、６か月または１年である。ある態様において、複数回用量の最初の用量と最後の用量との間の期間は、対象、生体試料、組織または細胞の一生である。ある態様において、本明細書に記載される用量（例として、単回用量、または、複数回用量のいずれかの用量）は、独立して、本明細書に記載される化合物の０．１μｇと１μｇとの間、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍとの間または１ｇと１０ｇとの間（境界を含む）を含む。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して、本明細書に記載される化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（境界を含む）を含む。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して、本明細書に記載される化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（境界を含む）を含む。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して、本明細書に記載される化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（境界を含む）を含む。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して、本明細書に記載される化合物の３０ｍｇと１００ｍｇとの間（境界を含む）を含む。
【０２６２】
本明細書に記載されるとおりの用量範囲は、提供される医薬組成物の、成人への投与のためのガイダンスを提供することが分かるであろう。例えば、幼児または青年に投与されるべき量は、医師または当業者によって決定されることができ、および、成人に投与されるよりも低いかまたは同じであることがでじきる。
【０２６３】
本明細書に記載されるとおりの化合物または組成物は、１以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されることができることもまた、分かるであろう。化合物または組成物は、それらの効力、有効性および／または生物学的利用能を改善するために、それらの代謝を減少および／または改変するために、それらの排出を抑制するために、および／または、体内におけるそれらの分布を改変するために追加の薬剤と組み合わせて投与されることができる。採用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得、および／または、それは、異なる効果を達成し得ることもまた、分かるであろう。ある態様において、本発明の化合物と追加の薬剤とは、相乗効果を示す。
【０２６４】
化合物または組成物は、１以上の追加の薬剤（それは例として組み合わせ療法として有用であり得る）と同時か、その前か、または、その後に、投与されることができる。薬剤は、治療的に活性な剤を含む。薬剤はまた、予防的に活性な剤を含む。各追加の薬剤は、その薬剤のために決定された用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与され得る。追加の薬剤はまた、追加の薬剤同士で互いに、および／または、本明細書に記載される化合物または組成物とともに、単回用量中で一緒でも投与され得、あるいは、異なる用量中で別個でも投与され得る。投薬計画（regimen）において採用すべき特定の組み合わせは、本発明の化合物と追加の薬剤との適合性（compatibility）および／または達成されるべき所望の治療効果および／または予防的効果を考慮に入れるであろう。一般に、組み合わせにおける追加の薬剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせで利用されるレベルは、個別に利用されるそれらよりも低くなるであろう。
例示の追加の薬剤は、これらに限定されないが、抗生物質（例として抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤）、抗炎症剤、解熱剤および鎮痛剤を含む。薬剤は、薬物化合物（例として連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されている、米国食品医薬品局によって認可された化合物）などの小有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質とつながりがある小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含む。ある態様において、追加の薬剤は、抗生物質である。ある態様において、追加の薬剤は、本明細書に記載される微生物に対して有効な抗生物質である。ある態様において、追加の薬剤は、細菌に対して有効な抗生物質である。ある態様において、追加の薬剤は、グラム陽性細菌（例としてStaphylococcus種）に対して有効な抗生物質である。ある態様において、追加の薬剤は、グラム陰性細菌（例としてAcinetobacter種）に対して有効な抗生物質である。ある態様において、追加の薬剤は、多剤耐性は、多剤耐性細菌に対して有効な抗生物質である。ある態様において、追加の薬剤は、β−ラクタム抗生物質である。ある態様において、追加の薬剤は、ペニシリン（すなわち、ペナム、例えばアミノペニシリン（例として、アモキシシリン、アンピシリン（例として、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン）、カルボキシペニシリン（例として、カルベニシリン（例としてカリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン）、ウレイドペニシリン（例として、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン）、メリシナム（例としてピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（例としてジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン）、ペネム（例としてファロペネム）、カルバペネム（例として、ビアペネム、エルタペネム、抗緑膿菌薬（例として、ドリペネム、イミペネム、メロペネム）、パニペネム）、セファロスポリン（すなわち、セフェム、例えばセファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（例として、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、カルバセフェム（例としてロラカルベフ）、セフィキシム、セフトリアキソン、抗緑膿菌薬（例として、セフタジミン、セフォペラゾン）、セフカペン、セフダロキシム（cefdaloxime）、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、オキサセフェム（例として、フロモキセフ、ラタモキセフ）、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリンフォサミル、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン）、モノバクタム（例として、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ノカルジシンＡ）、アミノグリコシド（例として、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、スペクチノマイシン）、アンサマイシン（例として、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン）、グリコペプチド（例として、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン）、リンコサミド（例として、クリンダマイシン、リンコマイシン）、リポペプチド（例としてダプトマイシン）、マクロリド（例として、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン）、ニトロフラン（例として、フラゾリドン、ニトロフラントイン）、オキサゾリジノン（例として、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド）、ポリペプチド（例として、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ）、キノロン（例として、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン）、スルホンアミド（例として、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミドスルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、スルホンアミドクリソイジン）、テトラサイクリン（例として、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン）、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾールまたはトリメトプリムである。ある態様において、追加の薬剤は、抗ウイルス剤である。ある態様において、追加の薬剤は、（−）−オセルタミビル、β−Ｄ−リボフラノース１−アセタート２，３，５−トリベンゾアート、１−ドコサノール、２−アミノ−６−クロロプリン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、６−クロロプリン、硫酸アバカビル、アバカビル−エピビル合剤、アシクロビル、アシクロビルナトリウム、アデホビルジピボキシル、アマンタジン（例として塩酸アマンタジン）、抗ＨＩＶ剤（例としてアバカビル、アンプレナビル、アンタザナビル、アジドチミジン、ブリオスタチン（例として、ブリオスタチン１、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２、ブリオスタチン２０、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９）、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エファビレンツ、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、ネビラピン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル）、アザウリジン、コンビビル、デオキシノジリマイシン、ドコサノール、ホミビルセンナトリウム、ホスカルネット、ガンシクロビル、インテグラーゼ阻害剤（例として、５ＣＩＴＥＰ、クロロペプチンＩ、コンプレスタチン、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ｌ７０８９０６、Ｌ７３１９８８、ＭＫ２０４８、ラルテグラビル、ラルテグラビルカリウム）、ＭＫ５１７２、ＭＫ８７４２、パリビズマブ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、ホスホノ酢酸、リバビリン、シメプレビル、ソフォスブビル、ツベルシジン、ビダラビンまたはウイルス侵入阻害剤（例として、エンフビルチド、マラビロク）である。ある態様において、追加の薬剤は、殺真菌薬である。ある態様において、追加の薬剤は、（−）−フマギリン、（−）−メタラキシル、１，２，５−フロロシトシン、アクリゾルシン、アニラジン、防汚剤、アゾキシストロビン、ベノミル、ボルドー液（Bordeaux mixture）キャプタン、カルベンダジム、カスポファンギン酢酸、クロロタロニル、クロトリマゾール、ジクロフルアニド、ジノカップ、ドジン、フェンヘキサミド、フェンプロピモルフ、フェルバム、フルコナゾール、ホセチルＡｌ、グリセオフルビン、グアニジン（例として、アグマチン、塩酸アミロライド、ビグアニド（例として、イミドジカルボンイミド酸ジアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、塩酸塩（１：１）（例として塩酸メトホルミン）、メトホルミン）、シメチジン、グアネチジン、グアンファシン、グアニジン、グアニジニウム、メチルグアニジン、スルファグアニジン）、イプロベンホス、イプロジオン、イソプロチオラン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マンコゼブ、メタラキシル、メチラム、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシカルボキシン、ペンタクロロニトロベンゼン、プロクロラズ、プロシミドン、プロピコナゾール、ピラゾホス、還元されたビスコトキシンＡ３、サリチルアニリド、テブコナゾール、テルビナフィン、チアベンダゾール、チオファナート、チオファナートメチル、トリアジメフォン、ビンクロゾリンまたはボリコナゾールである。ある態様において、追加の薬剤は、殺原虫薬である。ある態様において、追加の薬剤は、殺アメーバ薬、抗マラリア薬（例として、アルテミシニン、クロロキン（例としてリン酸クロロキン）、メフロキン、スルファドキシン）、抗コクシジウム薬、殺リーシュマニア薬、殺トリコモナス薬または殺トリパノソーマ薬（例と��てエフロルニチン）である。ある態様において、追加の薬剤は、殺寄生虫薬である。ある態様において、追加の薬剤は、駆虫薬（例として、アバメクチン、ジメチルホルモカルボチアルジン（Dimethylformocarbothialdine）、ニクロサミド、殺住血吸虫薬）、殺原虫薬（例として、殺アメーバ薬、抗マラリア薬（例として、アルテミシニン、クロロキン（例としてリン酸クロロキン）、メフロキン、スルファドキシン）、抗コクシジウム薬、殺リーシュマニア薬、殺トリコモナス薬または殺トリパノソーマ薬（例としてエフロルニチン）である。
【０２６５】
本発明にはまた、キット（例として医薬パック）も包含される。提供されるキットは、本発明の化合物または医薬組成物、および、容器（例として、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、ディスペンサーパッケージ、チューブ、吸入器および／またはその他の好適な容器）を含み得る。いくつかの態様において、本発明のキットは、本発明の化合物または医薬組成物の希釈または懸濁のための賦形剤（例として、薬学的に許容し得る賦形剤）を含む第２の容器を、さらに含む。いくつかの態様において、第１の容器中におよび第２の容器中に提供される本発明の化合物または医薬組成物が、組み合わせられて１つの単位投薬形態を形成する。
【０２６６】
一側面において、本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含むキットを提供する。ある態様において、本発明のキットは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を含む第１の容器を含む。
【０２６７】
ある態様において、キットは、微生物感染の処置および／または予防を、それを必要とする対象において行うのに有用である。ある態様において、キットは、微生物感染の処置を、それを必要とする対象において行うのに有用である。キットは、微生物感染の予防を、それを必要とする対象において行うのに有用である。ある態様において、微生物感染は、細菌感染である。ある態様において、細菌感染は、グラム陽性細菌によって引き起こされる感染である。ある態様において、細菌感染は、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染である。ある態様において、キットは、微生物の成長を阻害するのに有用である。ある態様において、キットは、微生物の増殖を阻害するのに有用である。ある態様において、キットは、微生物を殺すのに有用である。ある態様において、キットは、バイオフィルムの形成および／または成長を阻害するのに有用である。ある態様において、キットは、バイオフィルムを減少または除去するのに有用である。ある態様において、キットは、本発明の方法において有用な化合物を同定するために化合物のライブラリをスクリーニングするのに有用である。ある態様において、キットは、キットを使用するための説明書（例として、本発明の化合物または医薬組成物を微生物感染の処置を必要とする対象へ投与するため、微生物を本発明の化合物または医薬組成物と接触させるため、または、バイオフィルムを本発明の化合物または医薬組成物と接触させるため）をさらに含む。キットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求されるとおりの情報をも含み得る。ある態様において、キットに含まれる情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における微生物感染の処置および／または予防を提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における微生物感染の処置を提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象における微生物感染の予防を提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、微生物の成長の阻害を提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、微生物の増殖の阻害を提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、微生物を殺すことを提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、本発明の方法において有用な化合物を同定するために化合物のライブラリのスクリーニングを提供する。本発明のキットは、本明細書に記載される１以上の追加の剤（例として追加の薬剤）を、別個の組成物として含み得る。
【０２６８】
処置の方法、および使用
本発明はまた、微生物感染（例として細菌感染）の処置および／または予防を、それを必要とする対象において行うための方法をも提供する。ある態様において、本発明は、微生物感染の処置を、それを必要とする対象において行うための方法を提供する。ある態様において、微生物感染は、本発明の方法によって処置される。ある態様において、本発明は、微生物感染の予防を、それを必要とする対象において行うための方法を提供する。ある態様において、微生物感染は、本発明の方法によって予防される。
【０２６９】
ある態様において、本明細書に記載される対象は、動物である。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、嚢胞性線維症をもつヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの、家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類、イヌまたは非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニックの非ヒト動物、例えばトランスジェニックマウスまたはトランスジェニックのブタである。
【０２７０】
ある態様において、本発明の方法は、有効量の、本発明の化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象へ投与することを含む。ある態様において、本発明の方法は、有効量の、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を、それを必要とする対象へ投与することを含む。ある態様において、本発明の方法は、治療有効量の、本発明の化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象へ投与することを含む。ある態様において、本発明の方法は、予防的有効量の、本発明の化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象へ投与することを含む。
【０２７１】
ある態様において、本発明の方法によりあるいは本発明の化合物またはその医薬組成物の使用により処置されおよび／または予防される微生物感染は、多剤耐性微生物によって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、微生物気道感染である。ある態様において、微生物感染は、微生物性肺炎である。ある態様において、微生物感染は、微生物性副鼻腔炎である。ある態様において、微生物感染は、微生物胃腸管感染である。ある態様において、微生物感染は、微生物性下痢である。ある態様において、微生物感染は、微生物尿生殖路感染である。ある態様において、微生物感染は、微生物血流感染である。ある態様において、微生物感染は、微生物性溶血性尿毒症症候群である。ある態様において、微生物感染は、微生物性心内膜炎である。ある態様において、微生物感染は、微生物耳感染である。ある態様において、微生物感染は、微生物皮膚感染である。ある態様において、微生物感染は、微生物経口感染である。ある態様において、微生物感染は、微生物歯牙感染である。ある態様において、微生物感染は、歯肉炎である。ある態様において、微生物感染は、微生物によって引き起こされる歯垢である。ある態様において、微生物感染は、髄膜炎である。ある態様において、微生物感染は、創傷または手術部位の微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、熱傷創の微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、嚢胞性線維症に関連する微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、インプラントされたデバイスに関連する微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、歯科インプラントに関連する微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、カテーテルに関連する微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、心臓弁に関連する微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、子宮内デバイスに関連する微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、人工関節に関連する微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、細菌感染である。ある態様において、細菌感染は、グラム陽性細菌（例として、本明細書に記載されるグラム陽性細菌）によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染は、グラム陰性細菌（例として、本明細書に記載されるグラム陰性細菌）によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染は、多剤耐性細菌によって引き起こされる。ある態様において、細菌感染は、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）に関する感染である。ある態様において、細菌感染は、Acinetobacter baumanniiによって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、古細菌によって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、原生生物によって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、原生動物によって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、藻類によって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、真菌によって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、酵母によって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、カビによって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、寄生虫によって引き起こされる。ある態様において、微生物感染は、バイ���フィルムに関連する微生物感染である。
【０２７２】
本発明の別の側面は、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用して、微生物の成長を阻害する方法に関する。ある態様において、本発明の方法は、第１の微生物（例として、本明細書に記載される微生物）の成長を、宿主細胞または第２の微生物の成長の阻害と比べて、選択的に阻害する。ある態様において、微生物の成長は、本発明の方法によって阻害される。ある態様において、第１の微生物の成長は、本発明の方法によって、宿主細胞または第２の微生物の成長の阻害と比べて、選択的に阻害される。
【０２７３】
本発明の別の側面は、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用して、微生物の増殖を阻害する方法に関する。ある態様において、本発明の方法は、第１の微生物（例として、本明細書に記載される微生物）の増殖を、宿主細胞または第２の微生物の増殖の阻害と比べて、選択的に阻害する。ある態様において、微生物の増殖は、本発明の方法によって阻害される。ある態様において、第１の微生物の増殖は、本発明の方法によって、宿主細胞または第２の微生物の増殖の阻害と比べて、選択的に阻害される。
【０２７４】
本発明の別の側面は、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用して、微生物の生存能力を阻害する方法に関する。ある態様において、本発明の方法は、第１の微生物（例として、本明細書に記載される微生物）の生存能力を、宿主細胞または第２の微生物の生存能力の阻害と比べて、選択的に阻害する。ある態様において、微生物の生存能力は、本発明の方法によって阻害される。ある態様において、第１の微生物の生存能力は、本発明の方法によって、宿主細胞または第２の微生物の生存能力の阻害と比べて、選択的に阻害される。
【０２７５】
本発明の別の側面は、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用して、微生物を殺す方法に関する。ある態様において、本発明の方法は、第１の微生物（例として、本明細書に記載される微生物）を、宿主細胞または第２の微生物を殺すのと比べて、選択的に殺す。ある態様において、微生物は、本発明の方法によって殺される。ある態様において、第１の微生物は、本発明の方法によって、宿主細胞または第２の微生物が殺されるのと比べて、選択的に殺される。
【０２７６】
ある態様において、本発明の方法は、微生物を、有効量の、本発明の化合物または医薬組成物と接触させることを含む。ある態様において、本発明の方法は、微生物を、有効量の、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む。ある態様において、本発明の方法は、微生物を、治療有効量の、本発明の化合物または医薬組成物と接触させることを含む。ある態様において、本発明の方法は、微生物を、予防的有効量の、本発明の化合物または医薬組成物と接触させることを含む。
【０２７７】
微生物（例として細菌）の成長プロセスにおいて、微生物は、バイオフィルムを形成するために粘性の物質を分泌し得る。バイオフィルムは、典型的には、生物または非生物の、固体または液体の表面上に形成される。ある態様において、バイオフィルムは、生体試料（例として、歯、口腔軟組織（oral soft tissue）、中耳、胃腸管、尿生殖路、気道または眼）の表面上に形成される。ある態様において、バイオフィルムは、インプラントされたデバイス（例として、歯科インプラント、カテーテル、心臓弁、子宮内デバイスまたは人工関節）の表面上に形成される。ある態様において、バイオフィルムは、in vitroで存在する。ある態様において、バイオフィルムは、in vivoで存在する。ある態様において、本明細書に記載されるバイオフィルムは、微生物を含む。ある態様において、バイオフィルムは、細菌を含む。自由に浮いている微生物は、表面上に蓄積され得、および、もたらされたバイオフィルムは成長し得る。バイオフィルム中では、微生物の濃度は高くなり得、および／または、バイオフィルム中の微生物の抗微生物剤への耐性は高くなり得る。抗微生物は、不活性化されるか、または、バイオフィルムへの貫入ができない。したがって、バイオフィルムに関連する微生物感染（例として、バイオフィルムによって引き起こされる微生物感染）は、典型的には、バイオフィルムに関連しない微生物感染よりも処置するのが難しい。
【０２７８】
本発明の別の側面は、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用して、バイオフィルムの形成を阻害する方法に関する。ある態様において、バイオフィルムの形成は、本発明の方法によって阻害される。
【０２７９】
本発明の別の側面は、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用して、バイオフィルムの成長を阻害する方法に関する。ある態様において、バイオフィルムの成長は、本発明の方法によって阻害される。
【０２８０】
本発明の別の側面は、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用して、バイオフィルムを減少させる方法に関する。ある態様において、バイオフィルムは、本発明の方法によって減少し、例として、バイオフィルムの体積の点で、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、少なくとも９９％、少なくとも９９．９％または少なくとも９９．９９％減少する。ある態様において、バイオフィルムは、本発明の方法によって、バイオフィルムの体積の点で、１０％以下、２０％以下、３０％以下、５０％以下、７０％以下、９０％以下、９９％以下、９９．９％以下または９９．９９％以下減少する。ある態様において、バイオフィルムは、本発明の方法によって、微生物（例として細菌）の数の点で、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、少なくとも９９％、少なくとも９９．９％または少なくとも９９．９９％減少する。ある態様において、バイオフィルム本発明の方法によって、微生物（例として細菌）の数の点で、１０％以下、２０％以下、３０％以下、５０％以下、７０％以下、９０％以下、９９％以下、９９．９％以下または９９．９９％以下減少する。
【０２８１】
本発明の別の側面は、本発明の化合物またはその医薬組成物を使用して、バイオフィルムを除去する（例としてバイオフィルムを撲滅する（例として、バイオフィルムの体積を少なくとも９９％減少させる、および／または、バイオフィルム中の本質的に全て（例として少なくとも９９％）の微生物（例として細菌）を殺す））方法に関する。ある態様において、バイオフィルムは、本発明の方法により除去される。ある態様において、本発明の方法によって減少または除去されたバイオフィルムは、バイオフィルムが方法を受けた後の１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間または１か月は、再生しない。
【０２８２】
ある態様において、本発明の方法は、バイオフィルムを、有効量の、本発明の化合物または医薬組成物と接触させることを含む。ある態様において、本発明の方法は、バイオフィルムを、有効量の、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む。ある態様において、本発明の方法は、バイオフィルムを、治療有効量の、本発明の化合物または医薬組成物と接触させることを含む。ある態様において、本発明の方法は、バイオフィルムを、予防的有効量の、本発明の化合物または医薬組成物と接触させることを含む。
【０２８３】
ある態様において、本明細書に記載される微生物は、細菌である。ある態様において、細菌は、グラム陽性細菌である。ある態様において、細菌は、多剤耐性細菌である。ある態様において、細菌は、Staphylococcus種である。ある態様において、細菌は、Staphylococcus aureus （S. aureus）の菌株である。ある態様において、細菌は、ＴＣＣ  ２５９２３である。ある態様において、細菌は、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）である。ある態様において、細菌は、メチシリン耐性Staphylococcus aureus臨床分離株（clinical isolate）（ＭＲＳＡ−２、Shands Hospitalで処置された患者からの臨床分離株；フロリダ大学のEmerging Pathogens Instituteから取得された）、例えばAbouelhassan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24, 5076中で報告されたメチシリン耐性Staphylococcus aureusの臨床分離株である。ある態様において、細菌は、Staphylococcus epidermidis （S. epidermidis）の菌株である。ある態様において、細菌は、ＴＣＣ  １２２２８である。ある態様において、細菌は、Staphylococcus auricularis、Staphylococcus carnosus、Staphylococcus condimenti、Staphylococcus massiliensis、Staphylococcus piscifermentans、Staphylococcus simulans、Staphylococcus capitis、Staphylococcus caprae、Staphylococcus saccharolyticus、Staphylococcus devriesei、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus chromogenes、Staphylococcus felis、Staphylococcus delphini、Staphylococcus hyicus、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus lutrae、Staphylococcus microti、Staphylococcus muscae、Staphylococcus pseudintermedius、Staphylococcus rostri、Staphylococcus schleiferi、Staphylococcus lugdunensis、Staphylococcus arlettae、Staphylococcus cohnii、Staphylococcus equorum、Staphylococcus gallinarum、Staphylococcus kloosii、Staphylococcus leei、Staphylococcus nepalensis、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus succinus、Staphylococcus xylosus、Staphylococcus fleurettii、Staphylococcus lentus、Staphylococcus sciuri、Staphylococcus stepanovicii、Staphylococcus vitulinus、Staphylococcus simulans、Staphylococcus pasteuriまたはStaphylococcus warneriの菌株である。ある態様において、細菌は、Streptococcus種である。ある態様において、細菌は、Streptococcus agalactiae、Streptococcus anginosus、Streptococcus bovis、Streptococcus canis、Streptococcus constellatus、Streptococcus dysgalactiae、Streptococcus equinus、Streptococcus iniae、Streptococcus intermedius、Streptococcus mitis、Streptococcus mutans、Streptococcus oralis、Streptococcus parasanguinis、Streptococcus peroris、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pseudopneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus ratti、Streptococcus salivarius、Streptococcus tigurinus、Streptococcus thermophilus、Streptococcus sanguinis、Streptococcus sobrinus、Streptococcus suis、Streptococcus uberis、Streptococcus vestibularis、Streptococcus viridansまたはStreptococcus zooepidemicusの菌株である。ある態様において、細菌は、Enterococcus種である。ある態様において、細菌は、Enterococcus avium、Enterococcus durans、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Enterococcus gallinarum、Enterococcus hiraeまたはEnterococcus solitariusの菌株である。ある態様において、細菌は、Listeria種である。ある態様において、細菌は、Listeria fleischmannii、Listeria grayi、Listeria innocua、Listeria ivanovii、Listeria marthii、Listeria monocytogenes、Listeria rocourtiae、Listeria seeligeri、Listeria weihenstephanensisまたはListeria welshimeriの菌株である。ある態様において、細菌は、Clostridium種である。ある態様において、細菌は、Clostridium acetobutylicum、Clostridium argentinense、Clostridium aerotolerans、Clostridium baratii、Clostridium beijerinckii、Clostridium bifermentans、Clostridium botulinum、Clostridium butyricum、Clostridium cadaveris、Clostridium cellulolyticum、Clostridium chauvoei、Clostridium clostridioforme、Clostridium colicanis、Clostridium difficile、Clostridium estertheticum、Clostridium fallax、Clostridium feseri、Clostridium formicaceticum、Clostridium histolyticum、Clostridium innocuum、Clostridium kluyveri、Clostridium ljungdahlii、Clostridium lavalense、Clostridium leptum、Clostridium novyi、Clostridium oedematiens、Clostridium paraputrificum、Clostridium perfringens（別名：Clostridium welchii）、Clostridium phytofermentans、Clostridium piliforme、Clostridium ragsdalei、Clostridium ramosum、Clostridium scatologenes、Clostridium septicum、Clostridium sordellii、Clostridium sporogenes、Clostridium sticklandii、Clostridium tertium、Clostridium tetani、Clostridium thermocellum、Clostridium thermosaccharolyticumまたはClostridium tyrobutyricumの菌株である。ある態様において、細菌は、グラム陰性細菌である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Escherichia種である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Escherichia coli （E. coli）の菌株（例として、ＡＴＣＣ  ３３４７５、Ｋ−１２、ＣＦＴ０７３、ＡＴＣＣ  ４３８９５）である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Escherichia albertiiの菌株、Escherichia blattaeの菌株、Escherichia fergusoniiの菌株、Escherichia hermanniiの菌株またはEscherichia vulnerisの菌株である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Pseudomonas種である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Pseudomonas aeruginosaの菌株である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Pseudomonas alcaligenesの菌株、Pseudomonas anguillisepticaの菌株、Pseudomonas argentinensisの菌株、Pseudomonas borboriの菌株、Pseudomonas citronellolisの菌株、Pseudomonas flavescensの菌株、Pseudomonas mendocinaの菌株、Pseudomonas nitroreducensの菌株、Pseudomonas oleovoransの菌株、Pseudomonas pseudoalcaligenesの菌株、Pseudomonas resinovoransの菌株、Pseudomonas stramineaの菌株、Pseudomonas chlororaphisの菌株、Pseudomonas fluorescensの菌株、Pseudomonas pertucinogenaの菌株、Pseudomonas putidaの菌株、Pseudomonas stutzeri の菌株またはPseudomonas syringaeの菌株である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Klebsiella種である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Klebsiella granulomatisの菌株、Klebsiella oxytocaの菌株、Klebsiella pneumoniaeの菌株、Klebsiella terrigenaの菌株またはKlebsiella planticolaの菌株である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Salmonella種である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Salmonella bongoriの菌株またはSalmonella entericaの菌株、例としてSalmonella typhiである。ある態様において、グラム陰性細菌は、Acinetobacter種である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Acinetobacter baumanniiの菌株である。ある態様において、グラム陰性細菌は、Acinetobacter baylyiの菌株、Acinetobacter bouvetiiの菌株、Acinetobacter calcoaceticusの菌株、Acinetobacter gerneriの菌株、Acinetobacter grimontiiの菌株、Acinetobacter haemolyticusの菌株、Acinetobacter johnsoniiの菌株、Acinetobacter juniiの菌株、Acinetobacter lwoffiiの菌株、Acinetobacter parvusの菌株、Acinetobacter pittiiの菌株、Acinetobacter radioresistensの菌株、Acinetobacter schindleriの菌株、Acinetobacter tandoiiの菌株、Acinetobacter tjernbergiaeの菌株、Acinetobacter towneriの菌株、Acinetobacter ursingiiの菌株またはAcinetobacter gyllenbergiiの菌株である。
【０２８４】
ある態様において、本明細書に記載される微生物は、古細菌である。ある態様において、微生物は、原生生物である。ある態様において、微生物は、原生動物である。ある態様において、微生物は、藻類である。ある態様において、微生物は、真菌である。ある態様において、微生物は、酵母である。ある態様において、微生物は、カビである。ある態様において、微生物は、寄生虫である。
【０２８５】
ある態様において、本明細書に記載される微生物は、in vitroで存在する。ある態様において、微生物は、in vivoで存在する。
【０２８６】
ある態様において、本発明の方法は、in vitroの方法である。ある態様において、本発明の方法は、in vivoの方法である。
【０２８７】
別の側面において、本発明は、微生物感染（例として細菌感染）を処置および／または予防するための医薬を製造するための、本発明の化合物および医薬組成物の使用を提供する。
【０２８８】
別の側面において、本発明は、微生物感染（例として細菌感染）を予防および／または処置する方法における使用のための、本発明の化合物および医薬組成物を提供する。
【０２８９】
別の側面において、本発明は、微生物感染（例として細菌感染）を処置および／または予防するための本発明の化合物および医薬組成物を提供する。
【０２９０】
例
以下の例は、本明細書に記載される本発明がより完全に理解されるために、記載される。本出願で記載される合成例および生物学的な例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物および方法を例証するために提供され、いかなるようにも、それらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２９１】
例１．化合物の合成
本明細書で提供される化合物は、すぐに入手可能な出発材料から、以下の一般的な方法および手順を使用して調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、その他）が与えられていても、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることが、分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、かかる条件は、当業者によって、日常的な最適化の手順で決定することができる。
【０２９２】
加えて、当業者には明らかであろうが、従来の保護基は、ある官能基が望ましくない反応を経ることを防ぐために、必要であり得る。特定の官能基のための好適な保護基の選択、ならびに、保護および脱保護のための好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、およびその導入および除去は、Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991、およびそれに引用された参考文献に、記載されている。
【０２９３】
全ての反応は、他に規定しない限り、アルゴン雰囲気下で行った。無水溶媒は、シリンジを介して、炎で乾燥されたガラス器具へと移し、乾燥アルゴンの流れの下で冷却した。無水テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエンおよび全ての合成用の化学試剤は、さらなる精製をすることなく使用した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、２５０μｍのシリカゲル６０Ｆ２５４でプレコートされたプレート（EMD Chemicals Inc.）を使用して実行した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュ６０Åシリカゲル（Sorbent Technologies）を使用して実行した。
【０２９４】
ＮＭＲ実験は、広帯域プローブを使用してVarian Mercury-Plus-400スペクトロメーター上でVNMR-Jソフトウェアを介して（１Ｈについて４００ＭＨｚおよび１３Ｃについて１００ＭＨｚ）、ならびにBruker Avance-III-500スペクトロメーター上でTOPSPINソフトウェアを介して（１Ｈについて５００ＭＨｚおよび１３Ｃについて１２６ＭＨｚ）記録した。全てのスペクトルは、MESTRENOVA（Mnova）ソフトウェアを使用してフォーマットしおよび提示する。スペクトルは、以下の溶媒で取得した（参考ピークもまた、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲのために含まれる）：ＣＤＣｌ３（１Ｈ  ＮＭＲ：７．２６ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ：７７．２３ｐｐｍ）、ｄ６−ＤＭＳＯ（１Ｈ  ＮＭＲ：２．５０ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ：３９．５２ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（１Ｈ  ＮＭＲ：３．３１ｐｐｍ；１３ＣＮＭＲ：４９．００ｐｐｍ）、ｄ６−ベンゼン（１Ｈ  ＮＭＲ：７．１６ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ：１２８．０６ｐｐｍ）。夫々の溶媒ピークがサンプルシグナル中に埋もれたＮＭＲサンプルは、１Ｈ  ＮＭＲ実験において、ＴＭＳの０．００ｐｐｍを基準とした。ＮＭＲ実験は、他に示していない限り、室温で実行した。化学シフト値（δ）は、全ての１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルについて、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。１Ｈ  ＮＭＲの多重度は、以下のように報告する：ｓ＝１重項、ｄ＝２重項、ｔ＝３重項、ｑ＝４重項、ｈｅｐｔ＝５重項、ｍ＝多重項、および、ｂｒ＝ブロード（broad）。
【０２９５】
１セットの実験において、化合物１、２、５および１１を、フェナジンメトスルファートから、以前に報告された合成プロトコルを使用して合成した（E. Breitmaier, J. Org. Chem., 1976, 41, 2104-2108; D. L. Vivan, Nature, 1956, 178, 753; M. Conda-Sheridan, L. Marler, E. J. Park, T. P. Kondratyuk, K. Jermihov, A. D. Mesecar, J. M. Pezzulo, R. N. Asolkar, W. Fenical, and M. Cushman, J. Med. Chem., 2010, 53, 8688-8699）。加えて、化合物３、８〜１０、１２および１３を、以前に記載された経路を使用して合成した（G. W. Rewcastle, W. A. Denny, and B. C. Baguley, J. Med. Chem., 1987, 30, 843-851）。化合物３を、塩化チオニルを使用する天然化合物４に対するアミド化、直後に続く水性アンモニアによる処置を介して、多様化させた。化合物３のクルチウス転位はすぐに化合物６を提供可能にしつつ、化合物３の過酸化水素での酸化は化合物７を生み出した。
【０２９６】
別のセットの実験において、化合物９は、クルチウス転位を通して化合物１４に変換した。９で表されるカルボン酸はまた、塩化チオニルを使用して直後に続いて水性アンモニアで処置され、１５で示される対応する第一級アミドに転換された。化合物６および１４は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用してジブロモ化し、ブロモフェナジン１６および１７を生み出した。２，５−ジブロモアニリンは、２ステッププロトコル（Jourdan-Ullmannカップリング、続いて水素化ホウ素ナトリウムでの還元的閉環）を使用して、６，９−ジブロモフェナジン−１−カルボン酸１８に変換した。最後に、１−メトキシフェナジンは、その４−位をブロモ化し化合物１９を作り、それを脱メチル化して、知られた経路を使用して化合物２０を作った（M. Conda-Sheridan, L. Marler, E. J. Park, T. P. Kondratyuk, K. Jermihov, A. D. Mesecar, J. M. Pezzulo, R. N. Asolkar, W. Fenical, and M. Cushman, J. Med. Chem., 2010, 53, 8688-8699）。
【０２９７】
別のセットの実験において、化合物１１のフェノール性ヒドロキシル基を、官能化した。化合物２１〜２６は、化合物１１を種々の酸塩化物で濃縮することで調製した。加えて、化合物２７は、化合物１１をヨウ化メチルとともにアセトン中で還流することによって合成した（M. Conda-Sheridan, L. Marler, E. J. Park, T. P. Kondratyuk, K. Jermihov, A. D. Mesecar, J. M. Pezzulo, R. N. Asolkar, W. Fenical and M. Cushman, J. Med. Chem., 2010, 53, 8688-8699）。
【化９２】
2017500368.tif 000098
【０２９８】
ピオシアニン（１）。フェナジンメトスルファート（２０４ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの脱イオン水に加え、および、得られた混合物は、始めに３０分間直射日光を受けさせ、続いて８時間の間中の５〜１０分周期の日光に曝露させた。暗緑色の色素沈着が、迅速に産生した。反応は、終夜撹拌したままにし、５０ｍＬの１０％の水性炭酸ナトリウムで反応を止めた。得られた深青色の溶液は、クロロホルムの７５ｍＬ部分で、余すところなく抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。粗反応物を、次に、カラムクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル、１９：１の酢酸エチル：メタノール、９：１の酢酸エチル：メタノールを使用した連続溶出）によって精製し、５９ｍｇ（収率５０％）のピオシアニン１が青色の固体として供給された。
【０２９９】
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.95(m,1H),7.89(m,1H),7.66(t,J=8.7Hz,1H),7.55(t,7.2Hz,1H),6.26(d,9.3Hz,1H),6.12(d,8.0Hz,1H),3.91(s,3H);(500MHz,CD3OD):δ8.18(br s,1H),7.99~7.89(m,2H),7.78(br s,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),6.38(d,J=7.6Hz,1H),4.12(br s,3H)。
【０３００】
13C NMR(126MHz,CD3OD):δ178.1,146.8,146.6,137.9,137.4,136.2,134.3,133.8,127.2,116.5,115.6,94.4,36.1。
【０３０１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２１１．０８６６、実測値：２１１．０８５７。
【化９３】
2017500368.tif 000099
【０３０２】
１−ヒドロキシフェナジン（２）。フェナジンメトスルファート（６０４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、６００ｍＬの脱イオン水に加え、および、得られた混合物は、暗緑色が観察されるまで、直射日光中に３０分間置いた。反応混合物は、次に、窓のそばに置き、５８時間にわたって直射日光を受け続けさせた。この時間の後、３５ｍＬの水の中の１１．５グラムの水酸化ナトリウムを、穏やかに反応槽に加え、および、追加の３６時間、撹拌を継続した。得られた紫色の溶液は、次に、分液漏斗へ移し、エーテルで洗浄した（この反応中の副産物としてのフェナジンを除去するため）。水層は、次に、３０ｍＬの氷酢酸で酸性化し、および、エーテルで抽出した（２×）。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および濃縮した。所望の産物は、フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン類：酢酸エチル）を使用して精製し、１４５ｍｇ（収率３７％）の１−ヒドロキシフェナジン２が鮮黄色の固体として作り出された。
【０３０３】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30~8.17(m,3H),7.89~7.80(m,2H),7.80~7.73(m,2H),7.24(dd,J=6.7,1.8Hz,1H)。
【０３０４】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ151.9,144.4,144.0,141.4,134.9,132.0,131.0,130.7,129.9,129.4,120.1,109.1。
【０３０５】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１９７．０７０９、実測値：１９７．０７１７。
【化９４】
2017500368.tif 000100
【０３０６】
３−ニトロ−２−（フェニルアミノ）安息香酸（２８）。丸底フラスコ中に、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（８４５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、銅粉末（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アニリン（０．４７０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．８７ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）および２，３−ブタンジオール（２．１４ｍＬ）を、連続して加えた。反応混合物を、次に、７０℃まで加熱し、１６時間撹拌し、１８ｍＬの０．１Ｎ水酸化アンモニウム溶液で希釈し、およびCELITE上でろ過した。ろ液を、５ｍＬの２Ｎ水性塩酸中へと穏やかに注ぎ、および、黄色の析出物をろ過して粗生成物が生み出され、それを、トルエンから再結晶化して８８６ｍｇ（収率７３％）の３−ニトロ−２−（フェニルアミノ）安息香酸２８がアモルファスの黄色の固体として提供された。
【０３０７】
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ13.80(br s,1H),9.88(s,1H),8.21(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),8.07(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.24(t,J=7.9Hz,2H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.99(t,J=7.4Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,2H)。
【０３０８】
13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ168.6,141.4,139.9,138.8,136.7,130.8,129.2,123.1,120.5,119.0,118.1。
【０３０９】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５９．０７１３、実測値：２５９．０７１９。
【化９５】
2017500368.tif 000101
【０３１０】
フェナジン−１−カルボン酸（３）。３−ニトロ−２−（フェニルアミノ）安息香酸（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエタノール中の２Ｎのナトリウムエトキシド中に溶解し、および、水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）で処置した。反応物を、６５℃まで加熱し、および、２４時間撹拌した。この時間の後、反応物を、氷中へと注ぎ、２５ｍＬの２Ｎ水性塩酸で反応を止め、および、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、および１５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。粗混合物に、溶出にジクロロメタンを使用したカラムクロマトグラフィーを受けさせ、１００ｍｇ（収率５４％）のフェナジン−１−カルボン酸３が黄色の固体として提供された。化合物３の高純度の試料は、１００％のヘキサン類、３：１のヘキサン類：酢酸エチル、４９：４９：２のヘキサン類：酢酸エチル：ジクロロメタンおよび９９：１の酢酸エチル：ジクロロメタンで連続溶出するカラムクロマトグラフィーから取得した。
【０３１１】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.59(s,1H),9.00(dd,J=7.1,1.5Hz,1H),8.55(dd,J8.8,1.5Hz,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.09~7.96(m,3H)。
【０３１２】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.1,144.2,143.5,140.1,139.9,137.6,135.3,133.4,131.9,130.5,130.2,128.1,125.0。
【０３１３】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２２５．０６５９、実測値：２２５．０６６８；Ｃ１３Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２４７．０４７８、実測値：２４７．０４８２。
【化９６】
2017500368.tif 000102
【０３１４】
フェナジン−１−カルボキサミド（４）。４ｍＬのトルエン中のフェナジン−１−カルボン酸（１８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（０．２９５ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液は、次に、６５℃まで４時間加熱した。この時間の後、揮発物を、減圧下で除去し、および得られた粗酸塩化物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に取り込ませた。この溶液に、０．５ｍＬの３０％の水性アンモニアを、大気温度で加え、即座に黄色の固体の析出がもたらされた。撹拌は終夜継続し、ならびに、反応物を、ろ過し、および、少量の冷ジクロロメタンで洗浄した。粗材料を、シリカの短いプラグ上に通過させ、酢酸エチルで溶出して、１００ｍｇ（収率５３％）のフェナジン−１−カルボキサミド４が緑黄色の固体として生み出された。
【０３１５】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.74(br s,1H),9.02(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),8.44(dd,J=8.7,1.6,1H),8.30(m,1H),8.24(m,1H),8.01~7.89(m,3H),6.27(br s,1H)。
【０３１６】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.8,143.7,143.3,141.7,141.0,136.2,134.5,132.0,131.3,130.1,130.0,129.3,129.1。
【０３１７】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２２４．０８１８、実測値：２２４．０８１７。
【化９７】
2017500368.tif 000103
【０３１８】
２−ブロモフェナジン−１−オール（５）および２，４−ジブロモフェナジン−１−オール（１１）。１−ヒドロキシフェナジン（１２０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１２０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのトルエン中に溶解し、および、５０℃で５時間加熱した。反応内容物を、次に、濃縮し、ジクロロメタン中に取り込ませ、および、精製のためにシリカ上へと吸着させた。ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーでは、３５ｍｇ（収率２１％）の２−ブロモフェナジン−１−オール５が黄色の固体として、５１ｍｇ（収率２４％）の２，４−ジブロモフェナジン−１−オール１１が黄色の固体として供給された。これらの２つの産物を、ＴＬＣ上およびカラムクロマトグラフィーで８５：１５のヘキサン類：酢酸エチルを使用して最適に分離した。
【０３１９】
２−ブロモフェナジン−１−オール（５）：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(br s,1H),8.30~8.18(m,2H),7.94~7.82(m,3H),7.71(d,J=9.5Hz,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.3,144.3,143.0,141.5,135.5,134.5,131.5,131.3,130.0,129.3,121.0,103.7。ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ７Ｎ２ＯＢｒ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２７４．９８１５、実測値：２７４．９８２４。
【０３２０】
２，４−ジブロモフェナジン−１−オール（１１）：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(br s,1H),8.43~8.38(m,1H),8.30~8.24(m,2H),7.98~7.90(m,2H);(400MHz,d6-DMSO)δ11.58(s,1H),8.44(s,1H),8.40~8.31(m,2H),8.11~8.03(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.3,144.3,141.6,140.1,137.4,134.4,132.3,131.9,130.4,129.0,113.1,103.2。ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ６Ｎ２ＯＢｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５４．８９００、実測値：３５４．８９０９。
【化９８】
2017500368.tif 000104
【０３２１】
フェナジン−１−アミン（６）。テトラヒドロフラン：トリエチルアミンの１０：１溶液（２．２ｍＬ）中のフェナジン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１０５μＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を穏やかに加えた。反応内容物を、大気温度で３時間撹拌した。この時間の後、脱イオン水（０．５ｍＬ）を加え、および、反応物を２時間還流し、深赤色の溶液がもたらされた。冷却の後、水性炭酸カリウムの飽和溶液で反応混合物の反応を止め、および、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、およびその後にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。粗残渣の、溶出に９：１のヘキサン：酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５３ｍｇ（６１％）のフェナジン−１−アミン６が赤色の固体として提供された。
【０３２２】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26~8.17(m,2H),7.86~7.72(m,2H),7.64(dd,J=8.8,7.2Hz,1H),7.57(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),6.92(dd,J=7.2,1.3Hz,1H),5.10(s,2H)。
【０３２３】
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ144.2,144.2,143.8,141.4,135.4,132.3,130.6,129.9,129.7,129.5,117.4,107.9。
【０３２４】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１９６．０８６９、実測値：１９６．０８７３。
【化９９】
2017500368.tif 000105
【０３２５】
１−カルボキシフェナジン５−オキシド（７）。フェナジン−１−カルボン酸（３４．５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの氷酢酸中に溶解し、および３０％の過酸化水素（０．７０ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）で処置した。反応物を、５５℃まで加熱し、および、１７時間撹拌した。反応物を、次に、２００ｍＬの脱イオン水で希釈して、黄色の固体の析出がもたらされた。黄色の固体を、真空漏斗（vacuum funnel）上でろ過した。結晶の第２の収穫物は、濾液を終夜２℃で保管することによって取得した。合わせた固体は、真空内で（in vacuo）乾燥して、２１．５ｍｇ（収率５８％）の１−カルボキシフェナジン５−オキシド７が高純度の黄色の固体として作り出された。
【０３２６】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.70(s,1H),8.96(d,J=8.0Hz,1H),8.91(d,J=8.0Hz,1H),8.71(d,J=9.0Hz,1H),8.26(d,J=8.9Hz,1H),7.99(t,J=8.0Hz,1H),7.95~7.82(m,2H)。
【０３２７】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.7,143.0,142.7,138.0,135.9,135.8,133.8,131.2,129.6,129.0,125.7,124.4,119.5。
【０３２８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２４１．０６０８、実測値：２４１．０６１３；およびＣ１３Ｈ８Ｎ２Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２６３．０４２７、実測値：２６３．０４２７。
【化１００】
2017500368.tif 000106
【０３２９】
２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（２９）。丸底フラスコ中に、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、銅粉末（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（０．６８７ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（１．０３ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）および２，３−ブタンジオール（２．５ｍＬ）を、連続して加えた。反応混合物を、１６時間撹拌するとともに７０℃まで加熱し、２５ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化アンモニウムで希釈し、およびCELITE上でろ過した。ろ液を、５ｍＬの２Ｎ水性塩酸中へと穏やかに注ぎ、および、得られた黄色の析出物をろ過し、７０３ｍｇ（収率６０％）の２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸２９がアモルファスの橙色の固体として生み出された。この産物は、ＮＭＲによると、≦８０％の純度であるように見られた。この産物のわずかな試料を、分析の目的のために、３：１の酢酸エチル：ヘキサン類で溶出させるカラムクロマトグラフィーを介して精製した。
【０３３０】
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.23(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.95(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.93~6.85(m,3H),6.83~6.77(m,2H),3.75(s,3H)。
【０３３１】
13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ168.9,155.8,140.5,138.8,136.7,134.1,131.1,121.0,118.9,117.5,114.4,55.2。
【０３３２】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８９．０８１９、実測値：２８９．０８１２。
【化１０１】
2017500368.tif 000107
【０３３３】
７−メトキシフェナジン−１−カルボン酸（８）。２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、１７ｍＬのメタノール中の２Ｎのナトリウムメトキシド中に溶解し、および水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）で処置し、および６０℃まで４０時間加熱した。その時間の後、反応内容物を、氷中へと注ぎ、２Ｎ水性塩酸で反応を止め、および、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカ上へと吸着させ、ジクロロメタンを使用して溶出するクロマトグラフィーにかけ、３７ｍｇ（収率２３％）の７−メトキシフェナジン−１−カルボン酸８が黄色の固体として作り出された。
【０３３４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.50(br s,1H),8.88(dd,J=7.2,1.4Hz,1H),8.43(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),8.13(d,J=9.5Hz,1H),8.00(dd,J=8.7,7.1Hz,1H),7.67(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),7.48(d,J=2.7Hz,1H),4.08(s,3H)。
【０３３５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.3,162.4,146.0,143.5,138.6,137.4,135.9,134.5,130.5,129.6,129.1,125.2,104.9,56.5。
【０３３６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５５．０７６４、実測値：２５５．０７７１；およびＣ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２７７．０５８４、実測値：２７７．０５８６。
【化１０２】
2017500368.tif 000108
【０３３７】
２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（３０）。丸底フラスコ中に、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、銅粉末（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（１．０５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（１．０３ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）および２，３−ブタンジオール（２．５ｍＬ）を、連続して加えた。反応混合物を、次に、１６時間撹拌するとともに７０℃まで加熱することを、２５ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化アンモニウムで希釈しおよびCELITE上でろ過する前に行った。ろ液を、５ｍＬの２Ｎ水性塩酸中へと穏やかに注ぎ、および、黄色の析出物を、ろ過して、４９１ｍｇ（収率３６％）の２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸３０がアモルファスの橙色の固体として与えられた。
【０３３８】
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.17(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=7.1Hz,2H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.1Hz,2H)。
【０３３９】
13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ168.1,141.4,140.6,137.8,136.4,131.8,130.3,122.1,120.0,119.8,114.0。
【０３４０】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３３６．９８１８、実測値：３３６．９８２１。
【化１０３】
2017500368.tif 000109
【０３４１】
７−ブロモフェナジン−１−カルボン酸（９）。２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、２２ｍＬの２Ｎ水性水酸化ナトリウム中に溶解し、および水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合物を、次に、２時間還流した。この時間の後、反応物を、氷浴上で冷却し、および、ろ過した。ろ過ケーク（filter cake）を、少量の冷２Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗浄し、３０ｍＬの脱イオン水中に取り込ませ、３０ｍＬの氷酢酸で酸性化し、およびろ過し、１９４ｍｇ（収率４８％）の７−ブロモフェナジン−１−カルボン酸９が黄色の固体として与えられた。
【０３４２】
1H NMR(500MHz,d6-DMSO):δ14.19(b rs,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),8.54~8.44(m,2H),8.34(d,J=9.2Hz,1H),8.17(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),8.11(dd,J=8.8,6.9Hz,1H)。
【０３４３】
13C NMR(126MHz,d6-DMSO):δ166.5,143.3,142.8,140.0,139.8,135.6,133.7,133.1,131.2,131.1,130.8,129.7,125.5。
【０３４４】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３０２．９７６４、実測値：３０２．９７７８。
【化１０４】
2017500368.tif 000110
【０３４５】
２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（３１）。丸底フラスコ中に、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、銅粉末（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロアニリン（０．６４０ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（１．０３ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）および２，３−ブタンジオール（２．５ｍＬ）を、連続して加えた。混合物を、１６時間撹拌するとともに７０℃まで加熱し、２５ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化アンモニウムで希釈し、およびCELITE上でろ過した。ろ液を、５ｍＬの２Ｎ水性塩酸中へと穏やかに注ぎ、および、得られた黄色の析出物をろ過し、粗生成物が生み出され、それをトルエンから再結晶化させ、７１２ｍｇ（収率６０％）の２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸３１がアモルファスの黄色の固体として提供された。この産物は、ＮＭＲによると、≦８０％の純度であるように見られた。この産物のわずかな試料を、分析の目的のために、３：１の酢酸エチル：ヘキサン類で溶出させるカラムクロマトグラフィーを介して精製した。
【０３４６】
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.06(br s,1H),8.26(d,J=7.7Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.19~7.07(m,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H)。
【０３４７】
13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ168.7,139.6,138.3,138.1,136.9,131.0,130.0,127.6,124.3(2),120.6,119.7,117.1。
【０３４８】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２９３．０３２４、実測値：２９３．０３３２。
【化１０５】
2017500368.tif 000111
【０３４９】
９−クロロフェナジン−１−カルボン酸（１０）。２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、１７ｍＬの２Ｎ水性水酸化ナトリウム中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）で処置し、および７０℃まで５時間加熱した。その時間の後、反応物を、氷中へと注ぎ、３ｍＬの２Ｎ水性塩酸で反応を止め、および、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカ上へと吸着させ、ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーにかけ、６３ｍｇ（収率３６％）の９−クロロフェナジン−１−カルボン酸１０が黄色の固体として作り出された。
【０３５０】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.40(s,1H),9.04(dd,J=7.0,1.3Hz,1H),8.56(dd,J=8.9,1.2Hz,1H),8.30(dd,J=8.9,0.8Hz,1H),8.15~8.07(m,2H),7.92(dd,J=8.9,7.3Hz,1H)。
【０３５１】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.7,144.6,143.9,140.0,138.3,137.1,135.0,132.2,132.1,131.4(2),129.2,125.5。
【０３５２】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５９．０２６９、実測値：２５９．０２７１。
【化１０６】
2017500368.tif 000112
【０３５３】
２，４−ジブロモフェナジン−１−オール（１１）。１−ヒドロキシフェナジン（８１ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのトルエン中に溶解し、およびＮ−ブロモスクシンイミド（１６２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）で処置した。反応物を、５０℃まで５．５時間加熱した。反応物を、次に、減圧下で濃縮する前に、室温まで冷却させた。残渣を、次に、ジクロロメタンを使用してシリカ上へと吸着させ、および、減圧下で濃縮することを、カラムに適用する前に行った。溶出にジクロロメタンを使用したクロマトグラフィーで、１４５ｍｇ（収率９９％）の２，４−ジブロモフェナジン−１−オール１１が黄色の固体として作り出された。１つの実験において、１．１０６グラムの２，４−ジブロモフェナジン−１−オールが、７９５ミリグラムの１−ヒドロキシフェナジンから出発して合成された（収率７７％）。
【０３５４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(br s,1H),8.43~8.38(m,1H),8.30~8.24(m,2H),7.98~7.90(m,2H)。
【０３５５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.3,144.3,141.6,140.1,137.4,134.4,132.3,131.9,130.4,129.0,113.1,103.2。
【０３５６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ６Ｎ２ＯＢｒ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５４．８９００、実測値：３５４．８９０９。
【化１０７】
2017500368.tif 000113
【０３５７】
３−ニトロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）安息香酸（３２）。丸底フラスコ中に、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、銅粉末（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシアニリン（１．１２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（１．０３ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）および２，３−ブタンジオール（２．５ｍＬ）を、連続して加えた。反応混合物を、７０℃まで加熱し、１６時間撹拌し、２５ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化アンモニウムで希釈し、およびCELITE上でろ過した。ろ液を、５ｍＬの２Ｎ水性塩酸中へと穏やかに注ぎ、および、得られた黄色の析出物をろ過し、６０５ｍｇ（収率４３％）の３−ニトロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）安息香酸３２がアモルファスの赤色の固体として生み出された。この産物は、ＮＭＲによると、≦８０％の純度であるように見られた。この産物のわずかな試料を、分析の目的のために、１００％のジクロロメタン、１：９のアセトン：ジクロロメタン、１：３のアセトン：ジクロロメタンおよび１００％のアセトンで連続溶出させるカラムクロマトグラフィーを介して精製した。
【０３５８】
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ12.54(br s,1H),8.25(dd,J=15.2,1.6Hz,1H),7.80(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.87(t,J=8.0Hz,1H),6.07(s,2H),3.66(s,6H),3.58(s,3H)。
【０３５９】
13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ169.1,153.1,139.2,138.6,138.5,136.5,132.5,127.7,127.5117.0,94.9,60.1,55.5。
【０３６０】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３４９．１０３９、実測値：３４９．１０２９。
【化１０８】
2017500368.tif 000114
【０３６１】
６，７，８−トリメトキシフェナジン−１−カルボン酸（１２）。３−ニトロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）安息香酸（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、３２ｍＬのメタノール溶液中の２Ｎのナトリウムメトキシド中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４８８ｍｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）で処置し、および６０℃まで１６時間加熱した。この時間の後、反応物を、氷中へと注ぎ、２Ｎ水性塩酸で反応を止め、および、ジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機層を、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカ上へと吸着させ、および９５：５のジクロロメタン：酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーにかけ、１３ｍｇ（収率７％）の６，７，８−トリメトキシフェナジン−１−カルボン酸１２が黄色の固体として与えられた。
【０３６２】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.73(br s,1H),8.85(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),8.52(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,7.1Hz,1H),7.20(s,1H),4.27(s,3H),4.18(s,3H),4.14(s,3H)。
【０３６３】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.7,159.9,146.1,145.5,140.9,139.4,139.1,138.4,136.5,135.3,128.9,124.2,99.8,62.9,62.1,57.2。
【０３６４】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３１５．０９７５、実測値：３１５．０９７５。
【化１０９】
2017500368.tif 000115
【０３６５】
２−（（４−エチルフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（３３）。丸底フラスコ中に、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、銅粉末（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−エチルアニリン（０．７５７ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（１．０３ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）および２，３−ブタンジオール（２．５ｍＬ）を、連続して加えた。混合物を、１６時間撹拌するとともに７０℃まで加熱し、２５ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化アンモニウムで希釈し、およびCELITE上でろ過した。ろ液を、５ｍＬの２Ｎ水性塩酸中へと穏やかに注ぎ、および、得られた黄色の析出物をろ過し、４６７ｍｇ（収率４０％）の２−（（４−エチルフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸３３が黄色の固体として生み出された。
【０３６６】
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ13.79(br s,1H),9.91(s,1H),8.20(d,J=7.7Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.14~6.99(m,3H),6.84(d,J=7.9Hz,2H),2.54(q,J=7.6Hz,2H,部分的にｄ６−ＤＭＳＯ中に埋もれた),1.15(t,J=7.6Hz,3H)。
【０３６７】
13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ168.8,139.4(2),138.9,138.8,136.8,131.0,128.4,119.8,118.4,118.3,27.9,16.0。
【０３６８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８７．１０２６、実測値：２８７．１０３２およびＣ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：３０９．０８４６、実測値：３０９．０８４１。
【化１１０】
2017500368.tif 000116
【０３６９】
７−エチルフェナジン−１−カルボン酸（１３）。２−（（４−エチルフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（３９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、３４ｍＬのメタノール溶液中の２Ｎのナトリウムメトキシド中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５１４ｍｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）で処置し、および６０℃まで４０時間加熱した。この時間の後、反応物を、氷中へと注ぎ、２Ｎ水性塩酸で反応を止め、および、ジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機層を、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカ上へと吸着させ、およびジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーにかけ、７０ｍｇ（収率２１％）の７−エチルフェナジン−１−カルボン酸１３が黄色の固体として溶出された。
【０３７０】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.52(br s,1H),8.86(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.41(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),8.02~7.89(m,2H),7.82(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),2.97(q,J=7.6Hz,2H),1.42(t,J=7.5Hz,3H)。
【０３７１】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.2,148.9,144.4,143.3,139.5,138.9,136.8,135.6,135.0,130.2,127.5,126.5,124.9,29.4,14.5。
【０３７２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５３．０９７２、実測値：２５３．０９８１およびＣ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２７５．０７９１、実測値：２７５．０７８８。
【化１１１】
2017500368.tif 000117
【０３７３】
７−ブロモフェナジン−１−アミン（１４）。７−ブロモフェナジン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、１０：１のテトラヒドロフラン：トリエチルアミン溶液（３．５ｍＬ）中に取り込ませた。ジフェニルホスホリルアジド（０．１７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、次に、反応混合物に穏やかに加え、それを大気温度で３時間撹拌した。脱イオン水（１．５ｍＬ）を、次に、反応物に加え、それを追加の２時間加熱還流した。冷却の後、飽和水性炭酸カリウムで反応物の反応を止め、および、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。粗残渣の、９：１のヘキサン類：酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１２５ｍｇ（収率６９％）の７−ブロモフェナジン−１−アミン１４が紫色の固体として提供された。
【０３７４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(d,J=2.1Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.81(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),7.65(t,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),5.24(br s,2H)。
【０３７５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.6,144.3,144.1,139.9,135.4,133.4,133.1,131.6,131.1,125.0,117.3,108.2。
【０３７６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２７３．９９７４、実測値：２７３．９９８３。
【化１１２】
2017500368.tif 000118
【０３７７】
７−ブロモフェナジン−１−カルボキサミド（１５）。７−ブロモフェナジン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのトルエン中に溶解した。塩化チオニル（６０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、溶液に加え、それを次に、７０℃で３時間加熱した。この時間の後、揮発物を減圧下で除去し、および、中間体の酸塩化物を、１ｍＬのジクロロメタン中に取り込ませた。大気温度で０．１ｍＬの３０％の水性アンモニアを添加し、即座に黄色の固体の析出がもたらされた。撹拌を終夜継続させ、ならびに、反応物をろ過し、および、少量の冷ジクロロメタンで洗浄した。粗材料を、シリカの短いプラグ上に通過させ、酢酸エチルで溶出させ、および濃縮し、４９ｍｇ（収率９８％）の７−ブロモフェナジン−１−カルボキサミド１５が黄色の固体として生み出された。
【０３７８】
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.48(br s,1H),8.67(d,J=8.0Hz,1H),8.50(d,J=2.2Hz,1H),8.38(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),8.31(d,J=9.3Hz,1H),8.13~8.02(m,2H),7.80(br s,1H)。
【０３７９】
13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ165.7,143.0,142.7,140.2,140.1,135.0,134.3,132.8,131.2,131.1,131.0,130.8,125.1。
【０３８０】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ９Ｎ３ＯＢｒ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３０１．９９２３、実測値：３０１．９９２３。
【化１１３】
2017500368.tif 000119
【０３８１】
２，４，７−トリブロモフェナジン−１−アミン（１６）。７−ブロモフェナジン−１−アミン（７０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を、７．２ｍＬのトルエン中に溶解し、およびＮ−ブロモスクシンイミド（１３４ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）で、大気温度で４時間処置した。反応混合物を、次に、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に取り込ませ、および、シリカ上へと吸着させた。カラムクロマトグラフィーを使用し、１９：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶出させ、１３ｍｇ（収率８％）の２，４，７−トリブロモフェナジン−１−アミン１６が紫色の固体として生み出された。
【０３８２】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,J=2.1Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.89(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),5.66(br s,2H)。
【０３８３】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.9,142.2,140.6,140.0,138.0,134.9,134.6,132.1,130.6,126.1,108.8,101.5。
【０３８４】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ７Ｎ３Ｂｒ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３１．８１６４、実測値：４３１．８１８４。
【化１１４】
2017500368.tif 000120
【０３８５】
２，４−ジブロモフェナジン−１−アミン（１７）。フェナジン−１−アミン（１７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を、１．７ｍＬのトルエン中に溶解し、および、５０℃で８時間加熱した。フラスコの内容物を、次に、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に取り込ませ、および、シリカ上へと吸着させた。所望の化合物を精製するためにカラムクロマトグラフィーを使用し、８５：１５のヘキサン類：酢酸エチルで溶出させ、１９ｍｇ（収率６２％）の２，４−ジブロモフェナジン−１−アミン１７が赤色の固体として生み出された。
【０３８６】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),8.19(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.91~7.76(m,2H),5.64(br s,2H)。
【０３８７】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.8,142.1,141.4,140.2,137.2,134.6,131.4,131.1,130.1,129.4,108.9,101.1。
【０３８８】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ８Ｎ３Ｂｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５３．９０５９、実測値：３５３．９０６６。
【化１１５】
2017500368.tif 000121
【０３８９】
２−（（２，５−ジブロモフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（３４）。丸底フラスコ中に、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（２６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、銅粉末（３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモアニリン（３７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）および２，３−ブタンジオール（０．７５ｍＬ）を、連続して加えた。混合物を、次に、１６時間撹拌するとともに７０℃まで加熱し、２５ｍＬの０．１Ｎ水性水酸化アンモニウムで希釈し、およびCELITE上でろ過した。得られたろ液を、５ｍＬの２Ｎ水性塩酸中へと穏やかに注ぎ、および、得られた黄色の析出物を、ろ過し、２００ｍｇ（収率４７％）の２−（（２，５−ジブロモフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸３４が黄色の固体として生み出された。
【０３９０】
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ14.02(br s,1H),9.89(s,1H),8.25(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.15(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.12(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.94(d,J=2.3Hz,1H)。
【０３９１】
13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ168.5,141.1,140.3,137.2,136.8,134.7,130.8,127.0,121.6,121.0(2),119.5,113.6。
【０３９２】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ９Ｎ２Ｏ４Ｂｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４１６．８９０４、実測値：４１６．８９２２。
【化１１６】
2017500368.tif 000122
【０３９３】
６，９−ジブロモフェナジン−１−カルボン酸（１８）およびメチル−６，９−ジブロモフェナジン−１−カルボキシラート（３５）。２−（（２，５−ジブロモフェニル）アミノ）−３−ニトロ安息香酸（４９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、１９ｍＬの２Ｎ水性水酸化ナトリウム中に溶解し、および水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）で処置した。得られた反応混合物を、次に、１．５時間還流した。この時間の後、反応を、２Ｎ水性塩酸で酸性にし、および、得られた析出物をろ過した。ろ過ケークを、次に熱クロロホルムで洗浄し、１４３ｍｇ（収率３２％）の６，９−ジブロモフェナジン−１−カルボン酸１８が黄緑色の固体として提供された。６，９−ジブロモフェナジン−１−カルボン酸は、極めて低い溶解性を見せ、結果として、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを取得することが難しかった。以下の手順を使用して、この材料のわずかな部分を、特性評価の目的のためにメチルエステル３５に変換させた。０．４ｍＬのジメチルホルムアミド中の６，９−ジブロモフェナジン−１−カルボン酸（３．７ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１滴のヨードメタンを、連続して加えた。反応物を、室温で終夜撹拌した。反応物を、次に、分液漏斗へ移し、および、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を、次に、ブラインで洗浄し、および、回収した。有機層を、次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。粗材料を、クロロホルム中に取り込ませ、シリカのプラグ上に通過させ、３．８ｍｇ（定量的収率）のメチル−６，９−ジブロモフェナジン−１−カルボキシラート３５が黄色の固体として供給された。
【０３９４】
６，９−ジブロモフェナジン−１−カルボン酸（１８）：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(d,J=6.9Hz,1H),8.62(d,J=8.6Hz,1H),8.40~8.31(m,2H),8.23(t,J=7.9Hz,1H)。ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ７Ｎ２Ｏ２Ｂｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３８２．８８４９、実測値：３８２．８８５４。
【０３９５】
メチル−６，９−ジブロモフェナジン−１−カルボキシラート（３５）：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),8.39(dd,J=7.0,1.4Hz,1H),8.11~8.06(m,2H),7.97(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),4.16(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.0,143.3,141.4,141.3,141.1,134.2,134.0(2),133.7,131.6,130.9,125.2,124.1,53.1。ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｂｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３９６．９００５、実測値：３９６．９０１５。
【化１１７】
2017500368.tif 000123
【０３９６】
１−ブロモ−４−メトキシフェナジン（１９）。１−メトキシフェナジン（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１：１のトルエン：アセトニトリル溶液（１０ｍＬ）中に溶解し、およびＮ−ブロモスクシンイミド（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処置した。得られた反応混合物を、５０℃まで加熱し、および、１４時間撹拌した。反応物を、次に、冷却し、シリカゲル上へと吸着させ、および、３：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、７３ｍｇ（収率８９％）の１−ブロモ−４−メトキシフェナジン１９が黄色の固体として与えられた。
【０３９７】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36~8.25(m,2H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),7.86~7.75(m,2H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),4.07(s,3H)。
【０３９８】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.1,143.6,142.3,141.0,137.1,133.2,131.4,131.1,129.9,129.8,114.2,106.9,56.7。
【０３９９】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２ＯＢｒ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８８．９９７１、実測値：２８８．９９７９。
【化１１８】
2017500368.tif 000124
【０４００】
４−ブロモフェナジン−１−オール（２０）。１−ブロモ−４−メトキシフェナジン（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、および−７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素（０．２６ｍＬ、ジクロロメタン中に１．０Ｍ）を、次に反応物に加え、および、得られた混合物を、終夜、室温まで温めた。反応物を、次に、１時間還流し、冷却し、および、３ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止めた。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。粗材料に、３：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーを受けさせ、６．３ｍｇ（収率２７％）の４−ブロモフェナジン−１−オール２０が黄色の固体として作り出された。
【０４０１】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(m,1H),8.26(m,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.96~7.86(m,2H),7.15(d,J=8.1Hz,1H)。
【０４０２】
13C NMR(100MHzCDCl3):δ151.8,144.6,141.5,141.0,135.2,134.7,131.6(2),130.4,129.0,112.3,109.6。
【０４０３】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ８Ｎ２ＯＢｒ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２７４．９８１５、実測値：２７４．９８１９。
【化１１９】
2017500368.tif 000125
【０４０４】
２，４−ジブロモフェナジン−１−イルアセタート（２１）。２，４−ジブロモフェナジン−１−オール（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、次に加え、続いて塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の添加を室温で行った。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止める前に、反応混合物を、３０分間撹拌した。得られた溶液を、次に、分液漏斗に移し、および、ジクロロメタンを抽出のために使用した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。９：１のヘキサン類：酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーを介した精製で、２５ｍｇ（収率８９％）の２，４−ジブロモフェナジン−１−イルアセタート２１が黄色の固体として提供された。
【０４０５】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56~8.29(m,1H),8.34(s,1H,部分的に多重項中に埋もれた),8.27~8.20(m,1H),7.95~7.85(m,2H),2.61(s,3H)。
【０４０６】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.3,145.2,143.7,143.6,140.3,137.8,135.8,132.3,132.0,130.2,130.0,122.3,117.2,20.9。
【０４０７】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｂｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３９６．９００５、実測値：３９６．９０１４。
【化１２０】
2017500368.tif 000126
【０４０８】
２，４−ジブロモフェナジン−１−イルイソブチラート（２２）。２，４−ジブロモフェナジン−１−オール（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、次に加え、続いて塩化イソブチリル（２２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の添加を室温で行った。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止める前に、反応混合物を、１時間撹拌した。内容物を、次に、分液漏斗に移し、および、ジクロロメタンを抽出のために使用した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。１９：１のヘキサン類：酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーを介した精製で、２８ｍｇ（収率９２％）の２，４−ジブロモフェナジン−１−イルイソブチラート２２が黄色の固体として提供された。
【０４０９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38~8.30(m,2H),8.19(m,1H),7.94~7.83(m,2H),3.16(hept,J=7.0Hz,1H),1.55(d,J=7.0Hz,6H)。
【０４１０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.5,145.3,143.6,143.5,140.3,137.7,135.9,132.2,131.9,130.2,129.9,122.0,117.0,34.5,19.4。
【０４１１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｂｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４２４．９３１９、実測値：４２４．９３２７。
【化１２１】
2017500368.tif 000127
【０４１２】
２，４−ジブロモフェナジン−１−イルベンゾアート（２３）。２，４−ジブロモフェナジン−１−オール（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、次に加え、続いて塩化ベンゾイル（２５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の添加を室温で行った。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止める前に、反応混合物を、１時間撹拌した。得られた混合物を、次に、分液漏斗に移し、および、ジクロロメタンを抽出のために使用した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。１９：１のヘキサン類：酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーを介した精製で、３０ｍｇ（収率９４％）の２，４−ジブロモフェナジン−１−イルベンゾアート２３が黄色の固体として提供された。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３およびｄ６−ベンゼンを溶媒として使用して取得した。ＣＤＣｌ３中で取得した１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル中の２つの炭素シグナルが重なり合い、１６のシグナルをもたらした。期待された全１７の炭素シグナルは、ｄ６−ベンゼン中の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル中に観察された。
【０４１３】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45~8.34(m,4H),8.15(m,1H),7.91(ddd,J=8.6,6.7,1.5Hz,1H),7.84(ddd,J=8.3,6.6,1.5Hz,1H),7.74(m,1H),7.65~7.57(m,2H);(400MHz,d6-ヘ゛ンセ゛ン)δ8.46(d,J=7.3Hz,2H),8.06(d,J=8.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),7.21~7.03(m,4H),6.99(ddd,J=8.4,6.7,1.5Hz,1H)。
【０４１４】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.2,145.5,143.7,143.7,140.4,138.0,135.9,134.3,132.2,132.0,131.0,130.2,129.0,128.9,122.4,117.3;(100MHz,d6-ベンゼン)δ164.0,145.9,143.7,143.5,140.6,138.2,135.6,133.9,131.7,131.4,131.1,130.1,129.9,129.5,128.9,123.0,117.6。
【０４１５】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｂｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５８．９１６２、実測値：４５８．９１７３。
【化１２２】
2017500368.tif 000128
【０４１６】
２，４−ジブロモフェナジン−１−イル４−フルオロベンゾアート（２４）。２，４−ジブロモフェナジン−１−オール（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、次に加え、続いて４−フルオロベンゾイルクロリド（２５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の添加を室温で行った。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止める前に、反応混合物を、１時間撹拌した。内容物を、次に、分液漏斗に移し、および、ジクロロメタンを抽出のために使用した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。１９：１のヘキサン類：酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーを介した精製で、２７ｍｇ（収率８０％）の２，４−ジブロモフェナジン−１−イル４−フルオロベンゾアート２４が黄色の固体として提供された。
【０４１７】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46~8.37(m,3H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.89(ddd,J=8.6,6.7,1.6Hz,1H),7.83(ddd,J=8.4,6.7,1.5Hz,1H),7.32~7.22(m,2H)。
【０４１８】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.7(d,J=254.2Hz,1JC-Fカップリング),163.2,145.3,143.7,143.6,140.3,137.9,135.8,133.7,133.6,132.2,132.0,130.1(d,J=9.1Hz,3JC-Fカップリング),125.1(d,J=2.9Hz,4JC-Fカップリング),122.5,117.3,116.2(d,J=21.9Hz,2JC-Fカップリング)。
【０４１９】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｂｒ２Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４７６．９０６８、実測値：４７６．９０７７。
【化１２３】
2017500368.tif 000129
【０４２０】
２，４−ジブロモフェナジン−１−イル３−ブロモベンゾアート（２５）。２，４−ジブロモフェナジン−１−オール（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、次に加え、続いて３−ブロモベンゾイルクロリド（２８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の添加を室温で行った。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止める前に、反応混合物を、１時間撹拌した。内容物を、次に、分液漏斗に移し、および、ジクロロメタンを抽出のために使用した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。１９：１のヘキサン類：酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーを介した精製で、２９ｍｇ（収率７６％）の２，４−ジブロモフェナジン−１−イル３−ブロモベンゾアート２５が黄色の固体として提供された。
【０４２１】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(t,J=1.7Hz,1H),8.39(s,1H),8.36(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.31(dt,J=8.0,1.3Hz,1H),8.15(m,1H),7.91(ddd,J=8.6,6.6,1.6Hz,1H),7.88~7.81(m,2H),7.49(t,J=7.9Hz,1H)。
【０４２２】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.0,145.1,143.8,143.7,140.4,137.8,137.3,135.8,133.8,132.3,132.1,130.8,130.6,130.2,130.1,129.5,123.1,122.7,117.3。
【０４２３】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｂｒ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５３６．８２６７、実測値：５３６．８２６７。
【化１２４】
2017500368.tif 000130
【０４２４】
２，４−ジブロモフェナジン−１−イルシクロヘキサンカルボキシラート（２６）。２，４−ジブロモフェナジン−１−オール（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、次に加え、続いてシクロヘキサンカルボニルクロリド（２８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の添加を室温で行った。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止める前に、反応混合物を、１時間撹拌した。内容物を、次に、分液漏斗に移し、および、ジクロロメタンを抽出のために使用した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。１９：１のヘキサン類：酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーを介した精製で、２７ｍｇ（収率８２％）の２，４−ジブロモフェナジン−１−イルシクロヘキサンカルボキシラート２６が黄色の固体として提供された。
【０４２５】
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.37~8.29(m,2H),8.19(m,1H),7.95~7.82(m,2H),2.93(tt,J=11.0,3.7Hz,1H),2.38~2.23(m,2H),2.00~1.70(m,5H),1.55~1.34(m,3H)。
【０４２６】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.4,145.3,143.6,143.5,140.3,137.8,135.9,132.2,131.9,130.1,130.0,121.9,117.1,43.3,29.4,26.0,25.6。
【０４２７】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｂｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４６４．９６３２、実測値：４６４．９６４７。
【化１２５】
2017500368.tif 000131
【０４２８】
２，４−ジブロモ−１−メトキシフェナジン（２７）。炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの無水アセトン中の２，４−ジブロモ−１−ヒドロキシフェナジン（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（stirring solution）に添加された。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した後に、ヨードメタン（３５μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。得られた反応溶液を、次に追加の６時間撹拌した。反応内容物を、次に、脱イオン水とクロロホルムとの間に分配した。有機内容物を、次に、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、減圧下で濃縮した。残渣は、８：１のヘキサン類：酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、５．９ｍｇ（収率２９％）の２，４−ジブロモ−１−メトキシフェナジン２７が黄色の固体として提供された。
【０４２９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39~8.33(m,2H),8.32(s,1H),7.96~7.87(m,2H),4.31(s,3H)。
【０４３０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.3,143.4,143.0,140.9,139.2,136.7,132.0,131.8,130.1,130.0,119.3,116.1,62.9。
【０４３１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１３Ｈ９Ｎ２ＯＢｒ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３６８．９０５６、実測値：３６８．９０６８。
【化１２６】
2017500368.tif 000132
【０４３２】
１−ヒドロキシ−２，４−ジブロモフェナジン１１からの類似体合成のための一般的な手順：クロロホルム（３ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−２，４−ジブロモフェナジン１１（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０当量）および触媒の４−ジメチルアミノピリジンの撹拌溶液に、夫々の酸塩化物または試薬（１．２当量）を室温で加えた。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を止める前に、反応物を、追加の１時間撹拌した。得られた混合物を、次に、分液漏斗に移し、および、粗生成物を抽出するために酢酸エチルを加えた。有機層を回収する前に、有機層を、重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄した。有機層を、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および、ロータリーエバポレーター（rotavap）を介して濃縮した。夫々のブロモフェナジン類似体は、溶出にヘキサン類：酢酸エチル：ジクロロメタン（９１：１：８〜８２：１０：８）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋なブロモフェナジン類似体が、黄色の固体として与えられた。
【化１２７】
2017500368.tif 000133
【０４３３】
収率：収率７６％；４９．３ｍｇの４ａが黄色の固体として単離された。
【０４３４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36~8.30(m,1H),8.33(s,1H),8.23~8.18(m,1H),7.93~7.82(m,2H),2.93(q,J=7.6Hz,2H),1.46(t,J=7.6Hz,3H)。
【０４３５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.9,145.2,143.6,143.5,140.3,137.7,135.8,132.2,132.0,130.1,129.9,122.1,117.1,27.7,9.6。
【０４３６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４１０．９１６２、実測値：４１０．９１６５。
【０４３７】
ＭＰ：１２６〜１２７℃。
【化１２８】
2017500368.tif 000134
【０４３８】
収率：収率７２％；３８．５ｍｇの５ａが黄色の固体として単離された。
【０４３９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,2H),8.33(ddd,J=8.8,1.4,0.7Hz,2H),8.25(ddd,J=8.7,1.4,0.7Hz,2H),7.87(ddd,J=8.8,6.6,1.4Hz,2H),7.78(ddd,J=8.7,6.6,1.4Hz,2H),3.32(t,J=7.1Hz,4H),2.63(p,J=7.2Hz,2H)。
【０４４０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.5,145.1,143.7,143.5,140.3,137.6,135.8,132.4,132.0,130.1,129.9,122.4,117.1,33.4,21.0。
【０４４１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２９Ｈ１７Ｂｒ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：８０４．７９４０、実測値：８０４．７９２７。
【０４４２】
ＭＰ：２０８〜２０９℃。
【化１２９】
2017500368.tif 000135
【０４４３】
収率：収率８８％；６８．９ｍｇの８ａが黄色の固体として単離された。
【０４４４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37~8.33(m,1H),8.35(s,1H),8.18(m,1H),7.94~7.86(m,2H),7.52~7.48(m,2H),7.44~7.33(m,3H),4.90(s,2H),4.74(s,2H)。
【０４４５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.1,144.6,143.8,143.5,140.3,137.4,137.1,135.7,132.5,132.1,130.2,129.8,128.8,128.6,128.4,122.6,117.1,73.7,67.0。
【０４４６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５０２．９４２５、実測値：５０２．９４１３。
【０４４７】
ＭＰ：９９〜１０１℃。
【化１３０】
2017500368.tif 000136
【０４４８】
収率：収率６３％；４０．０ｍｇの９ａが黄色の固体として単離された。
【０４４９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.37(ddd,J=8.3,1.7,0.7Hz,1H),8.24(ddd,J=8.3,1.7,0.7Hz,1H),8.07(d,J=16.0Hz,1H),7.95~7.85(m,2H),7.72-7.66(m,2H),7.50~7.45(m,3H),6.94(d,J=16.0Hz,1H)。
【０４５０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.3,148.4,145.3,143.7,143.6,140.4,138.0,135.9,134.3,132.3,132.0,131.3,130.2,130.1,129.3,128.8,122.3,117.4,116.2。
【０４５１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２１Ｈ１３Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４８４．９３１９、実測値：４８４．９３０９。
【０４５２】
ＭＰ：２３１〜２３２℃。
【化１３１】
2017500368.tif 000137
【０４５３】
収率：収率＞９９％；２０．５ｍｇの１２ａが黄色の固体として単離された。
【０４５４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.36(d,J=8.7Hz,1H),8.25(d,J=7.7Hz,2H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.91(m,1H),7.85(m,1H),7.76(d,J=8.0Hz,2H)。
【０４５５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.6,145.2,143.8,143.6,140.3,137.8,135.8,132.4,132.4,132.3,132.1,130.2,130.1,129.7,127.7,122.6,117.3。
【０４５６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１９Ｈ１０Ｂｒ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５３８．８２４８、実測値：５３８．８２５２。
【０４５７】
ＭＰ：２３２〜２３５℃。
【化１３２】
2017500368.tif 000138
【０４５８】
収率：収率＞９９％；１６．４ｍｇの１４ａが黄色の固体として単離された。
【０４５９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.36(m,1H),8.33(d,J=8.4Hz,2H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),7.91(ddd,J=8.5,6.6,1.6Hz,1H),7.85(ddd,J=8.3,6.6,1.5Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,2H)。
【０４６０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.4,145.2,143.7,143.6,140.9,140.3,137.8,135.8,132.3,132.3,132.1,130.2,130.1,129.4,127.3,122.6,117.3。
【０４６１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１９Ｈ１０Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４９２．８７７１、実測値：４９２．８７６７。
【０４６２】
ＭＰ：２２８〜２２９℃。
【化１３３】
2017500368.tif 000139
【０４６３】
収率：収率７８％；１９．４ｍｇの１５ａが黄色の固体として単離された。
【０４６４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.23(t,J=1.9Hz,1H),8.70(m,1H),8.60(m,1H),8.41(s,1H),8.37(m,1H),8.12(m,1H),7.97~7.79(m,3H)。
【０４６５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.2,148.7,144.8,143.8,143.6,140.3,137.5,136.5,135.7,132.5,132.2,130.7,130.3,130.2,129.9,128.7,125.9,123.0,117.3。
【０４６６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１９Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５０３．９０１３、実測値：５０３．８９９７。
【０４６７】
ＭＰ：２１６〜２１７℃。
【化１３４】
2017500368.tif 000140
【０４６８】
収率：収率９０％；３９．１ｍｇの１６ａが黄色の固体として単離された。
【０４６９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(d,J=7.9Hz,2H),8.40(s,1H),8.37(m,1H),8.13(m,1H),7.97~7.80(m,2H),7.88(d,J=9.3Hz,2H)。
【０４７０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.1,145.1,143.8,143.6,140.4,137.7,135.8,135.7(q,JCF=33Hz),132.4,132.2,132.1,131.4,130.2,130.0,126.1(q,JCF=3.7Hz),123.8(q,JCF=273Hz),122.8,117.3。
【０４７１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２０Ｈ１０Ｂｒ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５２６．９０３６、実測値：５２６．９０２７。
【０４７２】
ＭＰ：２２２〜２２３℃。
【化１３５】
2017500368.tif 000141
【０４７３】
収率：収率＞９９％；２７．８ｍｇの１７ａが黄色の固体として単離された。
【０４７４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80~8.80(m,2H),8.41(s,1H),8.38(ddd,J=8.7,1.5,0.7Hz,1H),8.25(m,1H),8.12(ddd,J=8.6,1.5,0.7Hz,1H),7.93(ddd,J=8.7,6.6,1.6Hz,1H),7.87(ddd,J=8.6,6.6,1.5Hz,1H)。
【０４７５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.7,144.6,143.9,143.6,140.3,137.4,135.7,132.9(q,JCF=34Hz),132.6,132.3,131.1,130.9(q,JCF=3.5Hz),130.2,129.9,127.7(sept,JCF=3.6Hz),123.2,123.0(q,JCF=273Hz),117.3。
【０４７６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２１Ｈ９Ｂｒ２Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５９４．８９１０、実測値：５９４．８９０２。
【０４７７】
ＭＰ：１９１〜１９２℃。
【化１３６】
2017500368.tif 000142
【０４７８】
収率：収率９６％；１９．３ｍｇの１８ａが黄色の固体として単離された。
【０４７９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.35(ddd,J=8.7,1.5,0.7Hz,1H),8.31~8.26(m,2H),8.15(ddd,J=8.6,1.5,0.7Hz,1H),7.90(ddd,J=8.7,6.6,1.5Hz,1H),7.83(ddd,J=8.6,6.6,1.5Hz,1H),7.44~7.38(m,2H),2.52(s,3H)。
【０４８０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.2,145.5,145.2,143.6,143.6,140.3,138.0,135.8,132.1,131.9,131.0,130.1,130.1,129.6,126.0,122.2,117.3,22.1。
【０４８１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４７２．９３１９、実測値：４７２．９３１４。
【０４８２】
ＭＰ：２１３〜２１４℃。
【化１３７】
2017500368.tif 000143
【０４８３】
収率：収率９７％；３２．７ｍｇの１９ａが黄色の固体として単離された。
【０４８４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.38(m,1H),8.22(m,1H),7.97~7.86(m,2H),7.02(s,2H),2.80(s,6H),2.38(s,3H)。
【０４８５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.2,145.5,143.7,143.5,140.9,140.4,137.9,137.7,136.1,132.4,132.0,130.3,129.6,129.3,128.7,122.4,117.4,21.5,21.4。
【０４８６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２２Ｈ１７Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５００．９６２０、実測値：５００．９６３２。
【０４８７】
ＭＰ：１７９〜１８０℃。
【化１３８】
2017500368.tif 000144
【０４８８】
収率：収率８３％；３７．７ｍｇの２０ａが黄色の固体として単離された。
【０４８９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.38~8.31(m,3H),8.15(ddd,J=8.7,1.6,0.8Hz,1H),7.90(ddd,J=8.8,6.6,1.6Hz,1H),7.84(ddd,J=8.1,6.7,1.5Hz,1H),7.11~7.05(m,2H),3.95(s,3H)。
【０４９０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.6,163.9,145.6,143.7,143.7,140.4,138.2,135.9,133.2,132.1,132.0,130.2,130.1,122.2,121.1,117.4,114.3,55.8。
【０４９１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４８８．９２６８、実測値：４８８．９２５３。
【０４９２】
ＭＰ：２１５〜２１６℃。
【化１３９】
2017500368.tif 000145
【０４９３】
収率：収率９７％；８０．６ｍｇの２１ａが黄色の固体として単離された。
【０４９４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(d,J=1.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.36(ddd,J=8.7,1.4,0.7Hz,1H),8.35(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),8.13(ddd,J=8.7,1.5,0.7Hz,1H),8.07(ddd,J=8.6,1.2,0.6Hz,1H),8.04(d,J=8.6,1H),7.98(dd,J=8.0,0.4Hz,1H),7.90(ddd,J=8.7,6.6,1.5Hz,1H),7.82(ddd,J=8.6,6.6,1.5Hz,1H),7.69(ddd,J=8.2,6.9,1.4Hz,1H),7.62(ddd,J=8.1,6.9,1.3Hz,1H)。
【０４９５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.4,145.5,143.7,143.6,140.4,138.0,136.3,135.9,132.9,132.7,132.2,132.0,130.1,130.1,129.8,129.1,128.8,128.1,127.2,126.0,126.0,122.4,117.4。
【０４９６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２３Ｈ１３Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５０８．９３１９、実測値：５０８．９３０７。
【０４９７】
ＭＰ：２２０〜２２１℃。
【化１４０】
2017500368.tif 000146
【０４９８】
収率：収率８８％；８０．１ｍｇの２２ａが黄色の固体として単離された。
【０４９９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.36(m,1H),8.16(m,1H),8.02(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.90(ddd,J=8.6,6.7,1.5Hz,1H),7.85(ddd,J=8.3,6.6,1.5Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.14(s,2H)。
【０５００】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.6,152.9,148.3,145.5,143.7,143.6,140.3,138.1,135.9,132.2,132.0,130.2,130.1,127.3,122.6,122.3,117.4,110.7,108.6,102.3。
【０５０１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２０Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５０２．９０６１、実測値：５０２．９０４９。
【０５０２】
ＭＰ：２４５〜２４６℃。
【化１４１】
2017500368.tif 000147
【０５０３】
収率：収率７５％；５８．４ｍｇの２３ａが黄色の固体として単離された。
【０５０４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),8.34(ddd,J=8.5,1.6,0.7Hz,1H),8.18(ddd,J=8.5,1.6,0.7Hz,1H),7.90(ddd,J=8.6,6.6,1.6Hz,1H),7.85(ddd,J=8.2,6.6,1.6Hz,1H),7.80(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),7.64(dd,J=3.6,0.9Hz,1H),6.71(dd,J=3.5,1.8Hz,1H)。
【０５０５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.6,148.0,144.5,143.7,143.6,143.4,140.3,137.8,135.8,132.3,132.1,130.1,130.1,122.7,121.0,117.5,112.7。
【０５０６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１７Ｈ９Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４４８．８９５５、実測値：４４８．８９５７。
【０５０７】
ＭＰ：１６８〜１６９℃。
【化１４２】
2017500368.tif 000148
【０５０８】
収率：収率８９％；３７．０ｍｇの２４ａが黄色の固体として単離された。
【０５０９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.35(ddd,J=8.8,1.5,0.7Hz,1H),8.21~8.15(m,2H),7.90(ddd,J=8.8,6.6,1.6Hz,1H),7.85(ddd,J=8.8,6.6,1.6Hz,1H),7.79(dd,J=5.0,1.2Hz,1H),7.28(dd,J=5.0,3.8Hz,1H)。
【０５１０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.4,144.9,143.7,143.6,140.3,138.0,135.9,135.8,134.5,132.2,132.1,131.8,130.2,130.1,128.5,122.6,117.5。
【０５１１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１７Ｈ９Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４６４．８７２６、実測値：４６４．８７２５。
【０５１２】
ＭＰ：１８６〜１８７℃。
【化１４３】
2017500368.tif 000149
【０５１３】
収率：収率３９％；２４．８ｍｇの２５ａが黄色の固体として単離された。
【０５１４】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38~8.30(m,1H),8.34(s,1H),8.25(m,1H),7.93~7.84(m,2H),3.39(s,3H),3.13(s,3H)。
【０５１５】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.6,145.7,143.6,143.6,140.3,138.6,135.9,132.0,131.9,130.2,130.1,121.6,117.4,37.4,37.3。
【０５１６】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４２５．９２７１、実測値：４２５．９２７５。
【０５１７】
ＭＰ：１５８℃（分解）。
【化１４４】
2017500368.tif 000150
【０５１８】
収率：収率９７％；８４．５ｍｇの２６ａが黄色の固体として単離された。
【０５１９】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40~8.33(m,2H),8.32(s,1H),7.98~7.89(m,2H),7.77~7.51(m,4H),7.42(t,J=7.7Hz,4H),7.28(t,J=7.7Hz,2H)。
【０５２０】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ151.9,145.4,143.6,143.5,142.5,140.3,138.1,135.9,132.2,131.9,130.2,130.0,129.3,126.9(ブロードシグナル),121.8,117.3。
【０５２１】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ２５Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５４９．９５８５、実測値：５４９．９５７３。
【０５２２】
ＭＰ：２５１〜２５２℃。
【０５２３】
注記：１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲは、収集前の適正なシミング（shimming）にもかかわらず、ブロードシグナル領域を与えた；１３Ｃ  ＮＭＲは、良好なシグナル対ノイズにもかかわらず、１つの炭素シグナルを欠いていた（２つのカーボンシグナルは、１２７ｐｐｍのブロードシグナルの下にあるのが最も可能性が高い）。
【化１４５】
2017500368.tif 000151
【０５２４】
収率：収率８２％；３２．８ｍｇの２７ａが黄色の固体として単離された。
【０５２５】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39~8.34(m,1H),8.36(s,1H),8.22(m,1H),7.97~7.89(m,2H),5.01(s,2H)。
【０５２６】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ151.5,144.1,143.9,143.6,140.2,137.3,135.7,132.7,132.3,130.2,129.9,123.3,116.9,94.3,78.0。
【０５２７】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１５Ｈ８Ｂｒ２Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：５３０．７９１５、実測値：５３０．７９００。
【０５２８】
ＭＰ：１３５〜１３６℃。
【化１４６】
2017500368.tif 000152
【０５２９】
収率：収率６５％；４１．４ｍｇの２８ａが黄色の固体として単離された。
【０５３０】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(m,1H),8.35(s,1H),8.29(m,1H),7.96~7.88(m,2H),4.05(s,3H)。
【０５３１】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.0,144.6,143.8,143.6,140.3,137.7,135.8,132.5,132.2,130.2,130.0,122.7,116.9,56.6。
【０５３２】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１４Ｈ９Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４１２．８９５５、実測値：４１２．８９５３。
【０５３３】
ＭＰ：１６７〜１６８℃。
【化１４７】
2017500368.tif 000153
【０５３４】
収率：収率８８％；４３．７ｍｇの２９ａが黄色の固体として単離された。
【０５３５】
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42~8.36(m,1H),8.39(s,1H),8.25(m,1H),8.00~7.92(m,2H),3.85(s,3H)。
【０５３６】
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.8,143.8,143.5,140.4,138.4,136.2,133.0,132.4,130.4,129.4,123.6,119.8,41.5。
【０５３７】
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）：Ｃ１３Ｈ９Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３２．８６７５、実測値：４３２．８６８６。
【０５３８】
ＭＰ：１８８〜１８９℃。
【０５３９】
例２．化合物の生物学的アッセイ
化合物の保管。本明細書に記載される化合物の固体の貯蔵物を、PARAFILMで密閉されたバイアル中−８０℃で保管した。各化合物の２．０ミリグラムと４．５ミリグラムとの間の量を秤量し、および、各化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ貯蔵溶液を調製した。ＤＭＳＯ貯蔵溶液を、室温で暗い中で（例としてアルミニウム箔で包んで）保管した。この濃度では、少数の化合物が、完全に可溶化されるために穏やかな加熱を要した。ＤＭＳＯ貯蔵溶液には、化合物の分解（compound breakdown）を予防するため、いかなる凍結融解サイクルも受けさせなかった。化合物は、ピオシアニンを例外として、これらの穏和な保管条件下ＤＭＳＯ中で数週間安定であった。ピオシアニンは、室温で１日後にＤＭＳＯ中で不安定である。ＮＭＲ実験において、ｄ６−ＤＭＳＯ中のピオシアニンの顕著な分解が、室温で８時間後に観察された。約２ミリグラムのピオシアニンのＤＭＳＯ貯蔵溶液を、各日に新鮮に作製した。選択化合物の加水分解安定性の試験もまた、例として、これらの化合物を、本明細書に記載されるバイオフィルムアッセイを模倣した条件に置くことにより行った。１セットの例示実験において、化合物１８ａ、１２ａ、２３ａおよび２１の各々の３．２〜４．５ｍｇを、１ｍＬの滅菌水で処置して、混合物を形成した。混合物の各々を、本明細書に記載されるS. aureusバイオフィルム阻害アッセイに相似な静的条件下３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間後、混合物の各々を、ジクロロメタンで抽出し、および、化合物１８ａ、１２ａ、２３ａおよび２１の各々の化合物１１への加水分解について、ＴＬＣおよびＮＭＲを使用して評価した。化合物１８ａ、１２ａ、２３ａおよび２１は全て、加水分解に対して安定であることが見出された。
【０５４０】
抗生物質感受性試験（ＭＩＣアッセイプロトコル）。本明細書に記載される各化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、臨床・検査標準協会(ＣＬＳＩ)（Clinical and Laboratory Standards Institute. 2009. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard, eighth edition （M7-A8））により推奨されるとおりのブロス微量希釈法によって決定した。９６ウェルプレート中に、各化合物の１１段階の２倍段階希釈液を、Luria Brothの１００μＬの最終体積中において作製した（１つの列はブランクとしての役割を果たした；本明細書に記載されるＭＩＣアッセイを参照）。各ウェルに、新鮮な対数期の培養物から調製された（ＯＤ６００が０．５）、１０５個の細菌細胞を、インキュベーションの初期時間に接種した。ＭＩＣは、３７℃での１６〜２０時間のインキュベーションの後で細菌成長を阻害した化合物の最低濃度として定義した。この研究の間中に各化合物について試験した濃度範囲は、０．１０〜１００μＭであった。ＤＭＳＯは、各微量希釈ＭＩＣアッセイ中で、ビヒクルおよびネガティブコントロールとしての役割を果たした。ＤＭＳＯは、１％ｖ／ｖを最も高い濃度として、化合物と同じ濃度で逐次希釈した（serially diluted）。使用した細菌菌株：Staphylococcus aureus（ＡＴＣＣ  ２５９２３）、Staphylococcus epidermidis（ＡＴＣＣ  １２２２８）およびPseudomonas aeruginosa（ＰＡＯ１）。カナマイシンは、Staphylococcus aureusおよびStaphylococcus epidermidisに対するポジティブコントロールとして使用した。
【０５４１】
S. aureus（ＡＴＣＣ  ２５９２３）についてのバイオフィルム阻害プロトコル。２×ブロモフェナジン小分子の濃度の２倍段階希釈液を、０．５％グルコースを含んだ１００μＬのトリプチックソイブロス（ＴＳＢ）媒体中で作製し、０．１％ゼラチン（Millipore）でコートされた９６ウェル組織培養プレート中へ送達した。同じ体積のＤＭＳＯ（ビヒクルコントロール）を、ネガティブコントロールとして使用し、およびバイオフィルム阻害アッセイ中で１％ｖ／ｖを超えないようにした。各ウェルに、新鮮な培養物から調製された（ＯＤ６００が０．８）、２×１０６ＣＦＵ／ｍＬのStaphylococcus aureus細胞を含有する０．５％グルコースを含んだ１００μＬのＴＳＢを、加えた。プレートを、３７℃で２４時間インキュベートした。ウェルを、プレート全体を冷たい水道水の入った槽中に沈めることによって、軽く洗い流した。ウェルを、次に、２００μＬのメタノールで１５分間固定させた。プレートを空気乾燥させた後、バイオフィルムを、１００μＬの１％クリスタルバイオレットで１０分間染色した。プレートを、再度流水で洗い流した。空気中で乾燥させた後、バイオフィルム形成の定量的評価を、残ったバイオフィルムと結びついたクリスタルバイオレットを、ウェルあたり１００μＬの、以下の漂白溶液（メタノール：氷酢酸：水（ｖ／ｖ／ｖ）＝４：１：５）で抽出することにより取得した。この漂白溶液は、束縛されたクリスタルバイオレットを溶解し、および、バイオレット色の溶液を各ウェル中に産生した。着色の強度は、５４０ｎｍでの吸光度を測定することによって決定した。
【０５４２】
Staphylococcus aureus（ＡＴＣＣ  ２５９２３）についてのバイオフィルム分散プロトコル：トリプチックソイ寒天（ＴＳＡ）の固体媒体上で成長した単一コロニーを、０．５％グルコースを含んだ２ミリリットルのトリプチックソイブロス（ＴＳＢ）媒体中で、ＯＤ６００＝０．８〜１．０まで増幅させた。細菌懸濁液を、次に、０．５％グルコースを含んだＴＳＢ中で１×１０６ＣＦＵ／ｍＬまで希釈した。滅菌９６ウェル平底ポリスチレンプレート（終夜０．１％ゼラチンでコートされた）を、次に、この細菌懸濁液の２００μＬで満たした。プレートを、次に、遮蔽し、および３７℃で２４時間インキュベートした。これに続いて、ウェルの内容物を捨て、２００μＬのＰＢＳで洗浄した（１回）。次に、２００μＬのＰＢＳ中のブロモフェナジン小分子の、２倍段階希釈液を、各ウェル中へ送達した。プレートを、次に、遮蔽し、および室温でさらにまた２４時間インキュベートした。このインキュベーション時間の後、プレートを、水で軽く３回洗浄した（ウェルを、プレート全体を冷たい水道水の入った槽中に沈めることによって洗い流した）。残ったバイオフィルムを、次に、２００μＬのメタノールで１５分間固定させた。プレートを空にし、空気乾燥に委ねた。乾燥したら、１００μＬの１％クリスタルバイオレットを各ウェルに１０分間加え、次に３回水で洗浄し、および再度空気乾燥させた。バイオフィルム形成の定量的評価のため、ウェル当たり１００μＬの漂白溶液（メタノール：氷酢酸：水（ｖ／ｖ／ｖ）＝４：１：５を１時間回転振盪とともに）を使用した。残ったバイオフィルムは、分光光度計を使用して測定した（５４０ｎｍでの吸光度測定値）。
【０５４３】
A. baumannii（ＡＴＣＣ  １９６０６）についてのバイオフィルム阻害プロトコル：９６ウェルプレート中に、試験した各化合物の１０個の２倍段階希釈液を、試験した最高濃度（１００μＭ）から、Mueller-Hintonブロス中で１００μＬの最終体積中において作製した（１つの列はブランクとしての役割を果たした）。各ウェルに、ミリリットルあたり〜７×１０６個のコロニー形成単位（終夜培養物から直接調製したＯＤ６００が０．０１のものに対応）を接種した。９６ウェルプレートをサランラップ（登録商標）（suran wrap）で包んだ上に蓋を置き、加湿チャンバー内に置き、および静的条件下３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、次に９６ウェルプレートから媒体および浮遊細菌を除去し、および、ウェルを次に水で洗浄した。マイクロタイターウェル内の細菌バイオフィルムを、２００μＬの水性０．１％クリスタルバイオレット溶液で染色し、１０〜２０分間放置した。次に、クリスタルバイオレット染料を除去し、ウェルを水で洗い流し、および乾燥させた。ウェルの内部上に残ったクリスタルバイオレット染料（すなわち、ウェルの内部上の染色された細菌バイオフィルム）を、２００μＬのエタノールの添加により可溶化させ、および、分光光度計を使用してＯＤ５４０での吸光度を読み取った。注記：各化合物について試験した濃度範囲は、０．２〜１００μＭであった。全ての化合物およびＤＭＳＯコントロールについての単回のデータ点は、９６ウェルプレート中の２つの複製（replicate）の行で試験し、および、対応する吸光度測定値を、浮遊性成長およびバイオフィルム形成の定量化のために平均した。報告した百分率のバイオフィルム阻害は、化合物で処置されたウェル（２つの複製のウェルの平均）、対、バックグラウンド減算後の化合物のないビヒクルコントロールのウェル（すなわち、空の、処置されていないウェル）の比較により決定し、および、２〜４回の独立した終夜培養物から報告した。ＤＭＳＯは、１％ｖ／ｖを最も高い濃度として、試験化合物と同じ濃度で逐次希釈した。
【０５４４】
A. baumannii（ＡＴＣＣ  １９６０６）についてのバイオフィルム分散プロトコル：９６ウェルプレートに、ミリリットルあたり〜７×１０６個のコロニー形成単位（終夜培養物から直接調製したＯＤ６００が０．０１のものに対応）を接種した体積１００μＬのMueller-Hintonブロスを加えた。２つの列は、我々のバックグラウンド用ウェルとしての役割を果たすためにブランクのままにした。９６ウェルプレートをサランラップ（登録商標）で包んだ上に蓋を置き、加湿チャンバー内に置き、および、細菌バイオフィルムを確立させるために静的条件下室温で２４時間インキュベートした。この室温での初期インキュベーションに続いて、次に９６ウェルプレートから媒体および浮遊細菌を除去し、および、ウェルを次に水で洗浄した。新鮮な媒体を、次に加え、および、試験化合物の１０個の２倍段階希釈液の系列を、９６ウェルプレート中に、マルチチャンネルピペットを使用して作製した。次に９６ウェルプレートをサランラップ（登録商標）で包んだ上に、次に蓋を置き、加湿チャンバー内に置き、および、細菌バイオフィルムを確立させるために静的条件下３７℃で２４時間インキュベートした。予め形成された（pre-formed）バイオフィルムに対する試験化合物へのこの第２のインキュベーションに続いて、再度、９６ウェルプレートから媒体および浮遊細菌を除去し、および、ウェルを、次に水で洗浄した。マイクロタイターウェル内の細菌バイオフィルムを、２００μＬの水性０．１％クリスタルバイオレット溶液で染色し、１０〜２０分間放置した。次に、クリスタルバイオレット染料を除去し、ウェルを水で洗い流し、および乾燥させた。ウェルの内部上に残ったクリスタルバイオレット染料（すなわち、ウェルの内部上の染色された細菌バイオフィルム）を、２００μＬのエタノールの添加により可溶化させ、および、分光光度計を使用してＯＤ５４０での吸光度を読み取った。注記：各化合物について試験した濃度範囲は、０．２〜１００μＭであった。全ての化合物およびＤＭＳＯコントロールについての単回のデータ点は、９６ウェルプレート中の２つの複製の行で試験し、および、対応する吸光度測定値を、残った細菌バイオフィルムの定量化のために平均した。報告した百分率のバイオフィルムの分散（dispersion of biofilms）は、化合物で処置されたウェル（２つの複製のウェルの平均）、対、バックグラウンド減算後の化合物のないビヒクルコントロールのウェル（すなわち、空の、処置されていないウェル）の比較により決定し、および、２回の独立した実験から報告した。ＤＭＳＯは、１％ｖ／ｖを最も高い濃度として、試験化合物と同じ濃度で逐次希釈した。 
【０５４５】
例示の結果を、表１〜３および図２〜２０に示す。表１に示すとおり、化合物１１は、Staphylococcus aureusおよびStaphylococcus epidermidisに対して、化合物１よりも３２倍強力であった。表１および図３は、化合物１４〜２０が、試験した最高濃度（１００μＭ）でStaphylococcus aureusに対して成長阻害剤として不活性であることを示す。ＭＩＣ実験（表１）において、化合物１〜２０のうち、試験した最高濃度（１００μＭ）でＰＡＯ１に対する成長阻害を実証したものはなかった。Pseudomonasが、極高濃度でのピオシアニンに誘発される死への耐性をもつことは、よく確立されている（S. S. Barron and J. J. Rowe, Antimicrob. Agents Chemother., 1981, 20, 814-820）。ＰＡＯ１に対する成長阻害の欠如は、化合物５および１１などの本発明の化合物がＲＯＳ発生メカニズムを通してStaphylococcus aureusおよびStaphylococcus epidermidisを阻害したことの証拠を提供する。表１はまた、化合物２１がStaphylococcus aureusおよびStaphylococcus epidermidisに対して夫々、化合物１よりも、３２倍および６４倍強力であったことも示す。化合物２２〜２５もまた、Staphylococcus aureusおよびStaphylococcus epidermidisに対する顕著な成長阻害活性を実証した（表１；化合物２４はStaphylococcus epidermidisに対しては試験せず）。
【０５４６】
各化合物についての成長阻害のレベルを確立するため、Luria Broth（ＬＢ）媒体中のStaphylococcus aureus（ＡＴＣＣ  ２５９２３）（〜１０５ＣＦＵｍＬ−１にて）に対して、１１、２１〜２６、および４ａ〜２９ａについて、さらなる微量希釈ＭＩＣアッセイを行った（図５〜１３を参照）。ブロモフェナジン類似体４ａ、８ａ、１５ａ、２３ａ、２７ａおよび２８ａは、強力な抗菌活性を保有し（ＭＩＣ  ０．７８〜１．５６μＭ）、一方、類似体１６ａおよび１７ａは、中程度の抗菌活性を保有していた（ＭＩＣ  ３．１３〜１２．５μＭ）。表２は、Staphylococcus aureusがブロモフェナジン１１、２１〜２６、および４ａ〜２９ａで処置されたときに４種類の異なる表現型が観察されることを示す；それらは、７種類のバイオフィルム阻害剤、１５種類の抗菌剤、４種類の不活性ブロモフェナジンおよび２種類のバイオフィルムプロモータを含む。抗菌剤からの「バイオフィルム阻害剤」の差別化は、バイオフィルム阻害のＭＩＣ／ＩＣ５０（クリスタルバイオレット染色用量反応に基づく）比率に従って行われた。最も強力なバイオフィルム阻害剤（ブロモフェナジン１２ａ、１４ａ、１８ａおよび２０ａ）は、＞１０５〜＞２２２のＭＩＣ／ＩＣ５０バイオフィルム阻害比率を有した。ブロモフェナジン２４ａは、＞１００のＭＩＣとともに＞１２７のＭＩＣ／ＩＣ５０バイオフィルム阻害比率を実証した；しかしながら、２４ａは、バイオフィルム阻害アッセイにおいて２．５μＭと１００μＭとの間の濃度で観察された顕著な量の浮遊性成長阻害（静菌作用）により、「抗菌」として分類された。バイオフィルム阻害スクリーン（biofilm inhibition screen）に続いて、ブロモフェナジン１２ａ、１４ａ、１８ａおよび２０ａを、Staphylococcus aureusに対する３回の独立したバイオフィルム阻害実験によって評価し、反復データ(replicate data)を取得した。最も強力なブロモフェナジンについての、Staphylococcus aureusに対するバイオフィルム阻害実験についての３重のＩＣ５０値は、以下のとおりである：ブロモフェナジン１２ａ（ＩＣ５０＝１．１３μＭ）、ブロモフェナジン１４ａ（ＩＣ５０＝０．７７μＭ）、ブロモフェナジン１８ａ（ＩＣ５０＝０．５５μＭ）およびブロモフェナジン２０ａ（ＩＣ５０＝１０．３１μＭ）（図１４〜１７を参照）。興味深いことに、これらの４種類の、最も有望なバイオフィルム阻害活性を保有するブロモフェナジン類似体は、全て、４位が置換されたフェニルエステル基を、ブロモフェナジン骨格上に有する。バイオフィルム形成を阻害するのに加えて、既存の細菌バイオフィルムを分散または一掃することが可能な小分子は、極めて貴重である。ブロモフェナジン類似体の６種類（１１、４ａ、８ａ、２３ａ、２７ａおよび２８ａ；表２および図１８〜１９を参照）を、バイオフィルム分散アッセイにおいて評価し、これはStaphylococcus aureusバイオフィルムを９６ウェルプレート中にて３７℃で２４時間確立させることによって行った。このインキュベーション時間の後、媒体および浮遊細胞を除去し、続いて９６ウェルプレートの水での洗浄を行った。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を次に９６ウェルプレートに加え、続いてブロモフェナジン化合物の添加を行った（試験した各化合物の２倍段階希釈液���ともに）。得られたプレートを、次に、室温で２４時間インキュベートし、バイオフィルム分散を定量化するためにクリスタルバイオレットで染色した。バイオフィルム分散アッセイにおいて評価された６種類のブロモフェナジンのうち４種類は、中程度ないし高度の効力を実証し、それとともに、２３ａは、強力な分散活性を実証した（ＥＣ５０＝１．４μＭ）。残りの３種類の活性なS. aureusバイオフィルム消散剤（dispersal agents）は以下を含む：ブロモフェナジン４ａ（ＥＣ５０＝２．６μＭ）、ブロモフェナジン２８ａ（ＥＣ５０＝２．９μＭ）およびブロモフェナジン１１（ＥＣ５０＝２９．３μＭ）。ブロモフェナジン８ａおよび２７ａは、活性なブロモフェナジン消散剤との直接比較アッセイ（head-to-head assays）において、バイオフィルム分散活性を全く実証しなかった（ＥＣ５０＞１００μＭ）。
【０５４７】
ブロモフェナジンはまた、グラム陰性細菌Acinetobacter baumanniiに対しても、この出現した病原体に対してバイオフィルムを変調させる小分子を同定するために、評価した。Acinetobacter baumanniiは、その細菌バイオフィルムとして病院の表層(hospital surfaces)に蔓延する能力のため悪名高く、数多くの多剤耐性院内感染を生じさせている。A. baumanniiの臨床分離株は、臨床的に使用される抗生物質のどのクラスにも耐性であると同定されている。ブロモフェナジンをAcinetobacter baumanniiＡＴＣＣ  １９６０６に対して、バイオフィルム阻害アッセイにおいて評価した。ブロモフェナジンを、Acinetobacter baumannii（終夜培養物をＯＤ６００が〜０．０１となるまで調整したことによる〜７×１０６ＣＦＵｍＬ−１）とともに、９６ウェルプレート中でMueller-Hintonブロスを使用して３７℃で２４時間インキュベートし、続いて、浮遊性成長（ＯＤ６００）およびバイオフィルム形成（マイクロタイターウェルの内部バイオフィルムのクリスタルバイオレット染色の後のＯＤ５４０）を評価するため、各プレートの分光光度計での測定値を求めた。ブロモフェナジン小分子は、Staphylococcus aureusに対してよりもAcinetobacter baumanniiに対して、より効力が弱い抗菌活性および抗バイオフィルム活性を実証した。浮遊性成長阻害活性を実証した、Acinetobacter baumanniiに対する最も強力なブロモフェナジンバイオフィルム阻害剤を、抗菌剤とみなす（表３を参照）；しかしながら、これらの研究の間中に評価した２８種類のブロモフェナジンのうちの１１種類は、浮遊性成長を阻害しなくとも、中程度に活性なバイオフィルム阻害剤（すなわち、１００μＭにて３０〜６０％のバイオフィルム阻害）であることが見出された。興味深いことに、より強力なAcinetobacter baumanniiの「バイオフィルム阻害剤」（すなわち、ブロモフェナジン９ａ、２３、２３、２５、１７ａ、１９ａおよび２１ａ）のうちの数種類は、分光光度計の測定値（ＯＤ６００）に基づいて、１００μＭで試験したときには浮遊性成長に〜１５％のわずかな増加を与えており、および、１００μＭで試験したときにもまた、浮遊性成長を阻害しなかった。この浮遊性成長活性の活性化を伴ったバイオフィルム成長阻害は、ブロモフェナジン１７ａでは用量依存的であった（図２０を参照）。
【０５４８】
バイオフィルム阻害の研究に続いて、ブロモフェナジンの１３種類を、A. baumanniiに対するバイオフィルム分散アッセイにおいて評価した（表３を参照）。バイオフィルム阻害の研究と同様に、このブロモフェナジンの収集物は、Acinetobacter baumanniiに対してのバイオフィルム分散アッセイでは、Staphylococcus aureusに対して観察された分散活性よりも、効力が弱かった。８種類のブロモフェナジン小分子が、バイオフィルム消散活性（すなわち、１００μＭにて３０〜５７％の分散）を有すると同定され、一方、残りの５種類のブロモフェナジンは、不活性であることが見出された。興味深いことに、抗菌ブロモフェナジン１１、２１、４ａおよび２８ａは、１００μＭにて、確立されたAcinetobacter baumanniiバイオフィルムの５３〜５７％を分散させたことで、最も強力なバイオフィルム分散の応答性を保有していた。
【０５４９】
【表１】
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【０５５０】
【表２−１】
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【表２−２】
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【０５５１】
【表３】
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【０５５２】
化合物１１によるＭＲＳＡ−２バイオフィルム分散。ＭＲＳＡ−２バイオフィルム分散アッセイのためのプロトコルは、Staphylococcus aureus（ＡＴＣＣ  ２５９２３）をＭＲＳＡ−２に置き換えたこと、および、プレートを遮蔽し、および、室温とは対照的に、３７℃で、さらにまた２４時間インキュベートしたことを除いて、本明細書に記載されるStaphylococcus aureus（ＡＴＣＣ  ２５９２３）バイオフィルム分散アッセイのためのプロトコルと同じであった。化合物１１は、ＭＲＳＡ−２バイオフィルムを効果的に分散させ、および、３．５３μＭのＥＣ５０値を示した（図２４）。
【０５５３】
バイオフィルム撲滅アッセイ。本明細書に記載されるある強力な抗菌化合物が、強力なバイオフィルム分散化合物になる傾向を実証したので、活性な化合物がＭＲＳＡバイオフィルムを破壊するか否かを確かめるために、化合物１１、４ａ、２３ａ、２７ａおよび２８ａを、ＭＲＳＡ−２に対するバイオフィルム撲滅アッセイにおいて評価した（Fletcher et al., Tetrahedron, 2014, 70, 6373; Jennings et al., ChemBioChem, 2014, 15, 2211）。バイオフィルム撲滅アッセイのためのプロトコルは、本質的には、Eun et al., J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 11322 and Ceri et al., J. Clin. Microbiol., 1999, 37, 1771において報告されたプロトコルと同じであった。バイオフィルム撲滅アッセイは、本質的には、クリスタルバイオレット染料の代わりに、新鮮な媒体（および３７℃での２４時間のインキュベーション）での最終処置（final treatment）を加えたバイオフィルム分散アッセイであった。この最終インキュベーションは、バイオフィルム内の生存細胞を成長させた。バイオフィルム撲滅アッセイにおけるこの最終インキュベーションの終わりには、マイクロタイターウェルの濁りの空隙は、撲滅されたバイオフィルムを表しており、および、目視可能な成長が観察されなかった最低濃度を、最小バイオフィルム撲滅濃度（ＭＢＥＣ）と言及するものとした。強力なバイオフィルム撲滅小分子は、極めてまれである（Fletcher et al., Tetrahedron, 2014, 70, 6373; Jennings et al., ChemBioChem, 2014, 15, 2211）。ＭＲＳＡ−２が、多剤耐性の、Staphylococcus aureusのバイオフィルム形成臨床分離株であるので、これらの実験のために、ＭＲＳＡ−２をモデルとして選択した（Priyaja et al., Cytotechnol., 2014, doi: 10.1007/s10616-014-9765-5）。例示の結果を、図２５Ａおよび表２に示す。ＭＲＳＡ−２に対して、化合物１１は、１．５６μＭのＭＩＣ値および１００〜２００μＭのＭＢＥＣ値を示し（図２５Ａおよび表２）、一方、化合物４ａ、２３ａ、２７ａおよび２８ａは、６２．５μＭと２５０μＭとの間のＭＢＥＣ値を与えた（表２）。化合物２３ａは、化合物１１よりも、より強力であることが見出された（ＭＢＥＣ  ６２．５〜１００μＭ）。化合物２３ａはまた、ＭＲＳＡ−２バイオフィルムに対する比較撲滅アッセイにおいて、知られたバイオフィルム撲滅剤であるＱＡＣ１０（Jennings et al., ChemBioChem, 2014, 15, 2211）と同程度に強力であることも見出された。
【０５５４】
ＭＲＳＡ−２に対するバンコマイシンの活性。バンコマイシンは、ＭＲＳＡ感染に対する最後の手段の薬物であるとみなされてきたので、バンコマイシンにもまた、ＭＲＳＡ−２に対する評価を行った。バンコマイシンは、ＭＲＳＡ−２に対する０．７８μＭのＭＩＣ値およびS. aureus  ＡＴＣＣ  ２９２１３に対する０．３９〜０．７８μＭのＭＩＣ値を示したので、したがって、ＭＲＳＡ−２はバンコマイシンに「感受性」であるとみなされる（Abouelhassan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24, 5076）。バンコマイシンは、バイオフィルム撲滅アッセイにおいてＭＲＳＡ−２に対して試験したとき、＞２，０００μＭのＭＢＥＣ値を示した（全ての濃度で不活性；図２５Ｂおよび表２）。ＭＲＳＡ−２バイオフィルムは、それらの浮遊の対応物と比較して、バンコマイシンに対する耐性が＞２，５６４倍あった（すなわち、ＭＢＥＣ：ＭＩＣ比率）。対照的に、化合物１１は、６４〜１２８のＭＢＥＣ：ＭＩＣ比率を示した。
【０５５５】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、逆が表示されているかまたは他に文脈から明らかでない限り、１または１より多いことを意味し得る。１つの群の１以上のメンバー（members）の間に「または（or）」を含むクレームまたは説明は、逆が表示されているかまたは他に文脈から明らかでない限り、その群のメンバーのうちの１つ、１つより多く、または全てが、所与の物（product）もしくは方法（process）中に、存在するか、採用されるか、または他の関連をする場合には、満たされていると考えるものとする。本発明は、群のちょうど１つのメンバーが、所与の物もしくは方法中に、存在するか、採用されるか、または他の関連をする態様を含む。本発明は、群のメンバーのうちの１つより多く、または全てが、所与の物もしくは方法中に、存在するか、採用されるか、またはそれ以外で関連する態様を含む。
【０５５６】
さらに、本発明は、１以上の列挙された請求項からの１以上の限定事項、要素、節、記載用語等を別のクレームに導入した変形物、組み合わせ、および並べ替え（permutation）の全てを包含する。例えば、他の請求項に従属しているいずれの請求項も、同じ基本クレームに従属している他のいずれの請求項に見出される１以上の限定を含むようにも改変することができる。要素が列挙で提示されている場合、例として、マーカッシュグループ形式で提示されている場合、要素の各サブグループもまた開示され、いずれの要素を群から取り除くこともできる。一般に、発明または発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むという場合、発明のある態様または発明の側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または本質的にこれらからなることが、理解されるべきである。簡単にする目的のため、それらの態様は本明細書に具体的にこの通りの文言での記載はしていない。さらに、用語「含む（comprising）」および「含有する（containing）」は、開かれていることを意図し、追加の要素またはステップも含まれることを許容することに留意されたい。範囲が与えられている場合、両端点が含まれる。さらに、他に示していない限り、または他に文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表された値は、発明の異なる態様において、その述べられた範囲内の任意の具体的な値または下位範囲を、文脈が明確に他に指示している場合を除いて、その範囲の下限の十分の一まで（to the tenth of the unit of the lower limit of the range）で想定することができる。
【０５５７】
本出願は、種々の交付済み特許、発行された特許出願、雑誌記事、およびその他の刊行物に言及しており、それらの全てが参考により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書に従うものとする。加えて、本発明のいずれかの特定の態様で先行技術の範囲内に収まるものは、請求項のいずれか１以上から明白に除外され得る。かかる態様は、当業者に知られていると見なされるので、それらはたとえ除外する旨が本明細書に明白に記載されていなくても除外され得る。本発明のいずれの特定の態様も、先行技術の存在に関するか否かを問わず、いかなる理由でも、いずれの請求項からでも除外することができる。
【０５５８】
当業者は、日常的な実験を使用するだけで、本明細書に記載される本発明の具体的な態様についての数多くの均等物を認めまたは確認することができるであろう。本明細書に記載した本発明の態様の範囲は、上記の説明に限定することは意図されず、むしろ添付した請求項に記載したとおりである。当業者は、下記の請求項に定義されたとおり、本発明の要旨または範囲から逸脱することなく、この説明についての種々の変更や改変を行い得ることを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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