(57)【要約】  脳卒中及び外傷性脳損傷などの神経外傷、及び筋障害に関連する神経学的欠損を含む神経学的障害のリハビリテーション方法であって、対象にＭＡＯ−Ｂ阻害剤を投与することを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経外傷障害に関連する神経学的欠損を治療する方法であって、神経外傷障害からのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
リハビリテーション中に神経外傷障害に関連する神経学的欠損を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、
（ｂ）機能障害が前記欠損に関連する神経機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と、
（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程と
を含み、
前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものに比べて低減される、方法。
【請求項３】
神経外傷障害が、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、頭部外傷、及び頭部損傷からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
対象が急性外傷後患者である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
リハビリテーションが、急性外傷後リハビリテーションである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
脳卒中に関連した神経学的欠損を治療する方法であって、脳卒中からのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項７】
脳卒中のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、
（ｂ）機能障害が前記欠損に関連する神経機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と、
（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程と
を含み、
前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものに比べて低減される、方法。
【請求項８】
脳卒中が出血性脳卒中である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
脳卒中が虚血性脳卒中である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１０】
対象が急性脳卒中後患者である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１１】
リハビリテーションが急性脳卒中後リハビリテーションである、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療が、神経外傷障害又は脳卒中の発症後約２日より早くには開始されない、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療が、神経外傷障害又は脳卒中の発症後約４日より早くには開始されない、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が、神経外傷障害又は脳卒中の発症後約１週間より早くには開始されない、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療が、神経外傷障害又は脳卒中の発症後約１ヶ月より早くには開始されない、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療が、神経外傷障害又は脳卒中の発症後約２ヶ月より早くには開始されない、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療が、神経外傷障害又は脳卒中の発症後約６ヶ月より早くには開始されない、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療が、神経外傷障害又は脳卒中の発症後約１年より早くには開始されない、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＴＢＩに関連する神経学的欠損を治療する方法であって、ＴＢＩのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
ＴＢＩのリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、
（ｂ）機能障害が前記欠損に関連する神経機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と、
（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程と
を含み、
前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものに比べて低減される、方法。
【請求項２１】
対象が急性ＴＢＩ後患者である、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
リハビリテーションが急性ＴＢＩ後リハビリテーションである、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２３】
ＴＢＩが穿通性損傷である、請求項１９から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＴＢＩが爆発の結果である、請求項１９から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＴＢＩが閉鎖性頭部損傷である、請求項１９から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ＴＢＩが爆風損傷である、請求項１９から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
非脳卒中性筋力低下又は非脳卒中性筋麻痺に関連する神経学的欠損を治療する方法であって、非脳卒中性筋力低下又は筋麻痺からのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
非脳卒中性筋力低下又は非脳卒中性筋麻痺のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法であって、
（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、
（ｂ）機能障害が前記欠損に関連する神経機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と、
（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程と
を含み、
前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものに比べて低減される、方法。
【請求項２９】
前記麻痺がベル麻痺に起因する、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記麻痺がウイルス感染に起因する、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記低下又は麻痺が脱髄疾患に起因する、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記低下又は麻痺が多発性硬化症に起因する、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３３】
神経学的障害のリハビリテーション中に筋再教育を促進する方法であって、有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
筋障害のリハビリテーション中に筋再教育を促進する方法であって、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、（ｂ）機能障害が前記障害に関連する筋機能の能力を改善するのに十分な条件下で筋再教育訓練を提供する工程と、（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものに比べて低減される、方法。
【請求項３５】
神経学的障害が神経外傷である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
神経学的障害が非脳卒中性筋障害である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３７】
筋再教育が可動域を維持又は増加させる、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３８】
急性脳卒中後の状況下で脳卒中のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法であって、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、（ｂ）機能障害が前記欠損に関連する神経学的機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と、（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものに比べて低減される、方法。
【請求項３９】
神経外傷障害に関連する神経学的欠損に罹患している患者をリハビリする方法であって、患者を神経外傷障害から医学的に安定化させる工程と、患者が医学的に安定化された後に、神経外傷障害からのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
神経外傷障害に関連する神経学的欠損に罹患している患者をリハビリする方法であって、リハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を患者に投与する工程を含み、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の投与前に患者が神経外傷障害から医学的に安定化されている、方法。
【請求項４１】
神経外傷障害が脳卒中であり、急性脳卒中後リハビリテーション中に患者にＭＡＯ−Ｂ阻害剤が投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
神経外傷障害が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）であり、急性ＴＢＩ後リハビリテーション中に患者にＭＡＯ−Ｂ阻害剤が投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４３】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、患者が医学的に安定であると決定された後、約１年以内に最初に投与される、請求項３８から４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、患者が医学的に安定であると決定された後、約６ヶ月以内に最初に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、患者が医学的に安定であると決定された後、約３ヶ月以内に最初に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、患者が医学的に安定であると決定された後、約１ヶ月以内に最初に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、患者が医学的に安定であると決定された後、約１週間以内に最初に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
神経学的欠損が運動障害である、請求項１から４７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４９】
神経学的欠損が認知障害である、請求項１から４８の何れか一項に記載の方法。
【請求項５０】
認知障害が、記憶形成の欠損である、請求項１から４９の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
記憶形成の欠損が、長期記憶形成の欠損である、請求項１から５０の何れか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が慢性的に投与される、請求項１から５１の何れか一項に記載の方法。
【請求項５３】
リハビリテーションが理学療法を含む、請求項１から５２の何れか一項に記載の方法。
【請求項５４】
リハビリテーションが作業療法を含む、請求項１から５３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５５】
リハビリテーションが認知療法を含む、請求項１から５４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤がセレギリンではない、請求項１から５５の何れか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤がアンフェタミンのプロドラッグではない、請求項１から５６の何れか一項に記載の方法。
【請求項５８】
対象におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の代謝がアンフェタミンを生成しない、請求項１から５７の何れか一項に記載の方法。
【請求項５９】
対象がヒトである、請求項１から５８の何れか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が可逆的阻害剤である、請求項１から５９の何れか一項に記載の方法。
【請求項６１】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ＭＡＯ−Ａと比較してＭＡＯ−Ｂに対して１０倍を超える選択性を有する、請求項１から６０の何れか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ＭＡＯ−Ａと比較してＭＡＯ−Ｂに対して５０倍を超える選択性を有する、請求項１から６１の何れか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ＭＡＯ−Ａと比較してＭＡＯ−Ｂに対して１００倍を超える選択性を有する、請求項１から６２の何れか一項に記載の方法。
【請求項６４】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ＭＡＯ−Ａと比較してＭＡＯ−Ｂに対して２００倍を超える選択性を有する、請求項１から６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項６５】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ＭＡＯ−Ａと比較してＭＡＯ−Ｂに対して５００倍を超える選択性を有する、請求項１から６４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６６】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ＭＡＯ−Ａと比較してＭＡＯ−Ｂに対して１０００倍を超える選択性を有する、請求項１から６５の何れか一項に記載の方法。
【請求項６７】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ＭＡＯ−Ａと比較してＭＡＯ−Ｂに対して２０００倍を超える選択性を有する、請求項１から６６の何れか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ＭＡＯ−Ａと比較してＭＡＯ−Ｂに対して４０００倍を超える選択性を有する、請求項１から６７の何れか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、式（Ｉ）：
2017531034.tif 000037
｛上式中、
ｎは１又は２であり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、−ＣＦ３で置換されたピリジン、又はメタ及びパラ位のみが合計１、２又は３個のＲａメンバーで置換されたフェニルであり；
各Ｒａは、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、及び−ＯＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｒｃ又は−ＣＯ−Ｒｄからなる群から選択され；
各Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、及び−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は任意に２個のＲｂメンバーが、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒｃは、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨＲｅ、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲｂが−Ｆである場合、Ｒｃは−Ｆではなく；
Ｒｄは、−ＣＨ３、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＲｅ、及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｅ）２からなる群から選択され；
各Ｒｅは独立して−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、及び−ＣＦ３からなる群から選択される｝
の化学物質から選択され、ここで、前記化学物質は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項１から６８の何れか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ｎが１である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ｎが２である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
ＹがＣＨである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
ＹがＮである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ１が２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１が、メタ及びパラ位のみが、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び−ＮＯ２からなる群から独立して選択される合計２個又は３個のＲａメンバーで置換されたフェニルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ１が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ニトロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル、及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ２が−（ＣＲｂ）２Ｒｃである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒｂが、−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３からなる群から独立して選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７９】
２つのＲｂメンバーが、それらが結合している炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル環を形成する、請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒｃが、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨＲｅ、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＦ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ２が−ＣＯ−Ｒｄである、請求項６９に記載の方法。
【請求項８３】
Ｒｄが、−ＣＨ３、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ２が、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ３がＨ又は−ＣＨ３である、請求項６９に記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ３が−ＣＦ３又は−ＯＨである、請求項６９に記載の方法。
【請求項８７】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、
2017531034.tif 000038
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から６８の何れか一項に記載の方法。
【請求項８８】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、式（ＩＩ）：
2017531034.tif 000039
｛上式中、
Ｒ１はＨ（水素）であるか、又はそれぞれ一又は複数のＲｈで置換されていてもよいアリール及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；各Ｒｈは、ハロ、シアノ、ニトロ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択され；
Ａ１はＮ（窒素）、又はＣＲ２であり；
Ａ２及びＡ３はそれぞれ独立してＯ（酸素）又はＮ（窒素）であり、但し、Ａ２がＯ（酸素）であるとき、Ａ３はＮ（窒素）であり、Ａ２がＮ（窒素）であるとき、Ａ３はＯ（酸素）であり；
Ｒ２は、Ｈ（水素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は一又は複数のハロで置換されていてもよいアリールであり；
Ｂは、それぞれ一又は複数のＲ３で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ３は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ４）２−、又は−Ｓ（Ｏ）ｚ−であり；
各ｎは、独立して、０、１及び２から選択される整数であり；
各ｚは、独立して、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｙは、それぞれ一又は複数のＲｄで置換されていてもよいＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−Ｃ（Ｒ４）３であり；
各Ｒ４は、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；又はＹが−Ｎ（Ｒ４）２である場合、２個のＲ４基は、それらが結合している窒素と共に、それぞれＯ（酸素）、Ｓ（Ｏ）ｚ、及びＮＲｃから選択される一又は複数の追加のヘテロ原子基を含んでいてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成してもよく、各環系は一又は複数のＲｄで置換されていてもよく；
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と共に、それぞれ一又は複数のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成してもよく；
各Ｒｃは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、アリールＣ（Ｏ）−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、及びアリールアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲｆＲｇＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｇ、アリールＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、複素環、アリール、複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｚアリール、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり；
各Ｒｅは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒｆ及びＲｇは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールであるか、又はＲｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素と共に、それぞれＯ（酸素）、Ｓ（Ｏ）ｚ及びＮＲｃから選択される一又は複数の追加のヘテロ原子基を含んでいてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成してもよく、各環系は一又は複数のＲｑで置換されていてもよく；
各Ｒｑは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＮＲｉＲｊ、ＲｉＲｊＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｊ、アリールＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、複素環、アリール、複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲｋＳ（Ｏ）ｚアリール、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｉ、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊであり；
各Ｒｋは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
破線は任意の二重結合を表し、ここで、Ａ１、Ａ２、及びＡ３を含む環はヘテロ芳香族である｝
の化学物質から選択され、ここで、前記化学物質は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項１から６８の何れか一項に記載の方法。
【請求項８９】
化学物質が、式：
2017531034.tif 000040
を有している、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
化学物質が、式：
2017531034.tif 000041
を有している、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
化学物質が、式：
2017531034.tif 000042
を有している、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｙが−Ｎ（Ｒ４）２であり、該２つのＲ４基が、それらが結合している窒素と共に、それぞれＯ（酸素）、Ｓ（Ｏ）ｚ、及びＮＲｃから選択される一又は複数の追加のヘテロ原子基を含んでいてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成し、各環系は、一又は複数のＲｄで置換されていてもよい、請求項９１又は９２に記載の方法。
【請求項９４】
化学物質が、式：
2017531034.tif 000043
を有している、請求項８８に記載の方法。
【請求項９５】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｙが−Ｎ（Ｒ４）２であり、該２つのＲ４基が、それらが結合している窒素と共に、それぞれＯ（酸素）、Ｓ（Ｏ）ｚ、及びＮＲｃから選択される一又は複数の追加のヘテロ原子基を含んでいてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成し、各環系は、一又は複数のＲｄで置換されていてもよい、請求項９４又は９５に記載の方法。
【請求項９７】
化学物質が、
2017531034.tif 000044
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から６８の何れか一項に記載の方法。
【請求項９８】
化学物質が、
2017531034.tif 000045
である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
化学物質が、
2017531034.tif 000046
である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
化学物質が、
2017531034.tif 000047
である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
化学物質が、
2017531034.tif 000048
である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
化学物質が、
2017531034.tif 000049
である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０３】
化学物質が、
2017531034.tif 000050
である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０４】
化学物質が、
2017531034.tif 000051
である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０５】
化学物質が、
2017531034.tif 000052
である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０６】
化学物質が、
2017531034.tif 000053
である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０７】
化学物質が、
2017531034.tif 000054
である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０８】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、式（ＩＩＩ）：
2017531034.tif 000055
｛上式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又はフェニルであり、そのそれぞれは未置換であるか、又は一又は複数のＲｅで置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３の一方は存在せず、他方は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、又はアリールであり、そのそれぞれは未置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル又はニトロ、Ｈｅｔ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｙはピペリジンであり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒｄのｎ個の各々は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミド、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミド、アリールアミド、カルボン酸、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、Ｈｅｔ、アリール、Ｈｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カルバメートであり、未置換であるか又は一又は複数の置換基Ｒｅで置換され；
又は２つのメンバーＲｄは、それらが結合している原子と共にケトン又はスピロ環式の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又は２つのＲｄは、それらが結合している原子と共に、二環式の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで、各スピロ環式又は二環式環は、未置換であるか又は一又は複数のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｆＲｇ、ＲｆＲｇＮＣ（＝Ｏ）−、フェニル、又はフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カルバメートで置換され、ここで、Ｒｆ及びＲｇはそれらが結合している窒素と共に、未置換か一又は複数の置換基Ｒｅで置換されたピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、又はチオモルホリノ環を形成し；
ここで、各Ｒｅは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨｅｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ここで、各Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アミド、アシル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される｝
の化学物質であり、ここで、前記化学物質は、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項１から６８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
化学物質が、
2017531034.tif 000056
2017531034.tif 000057
2017531034.tif 000058
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から６８の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、その開示の全体が出典明示によりここに援用される２０１４年９月１７日出願の米国出願第６２／０５１７２８号の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、脳卒中及び外傷性脳損傷のような神経外傷に関連する神経学的欠損を含む神経学的障害のリハビリテーション方法、並びにある種のナフチリジン及びキノロン誘導体、イソキサゾール誘導体、及びピラゾール誘導体を含むＭＡＯ−Ｂ阻害剤のこのような方法における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、モノアミン神経伝達物質（ドーパミン、セロトニン、エピネフリン、チラミン、及びフェネチルアミン等）並びに一部の食品や薬物に見出される外因性アミンを酸化的に脱アミノ化するフラビン依存性酵素である。ヒトには２つのＭＡＯアイソフォーム、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂがあり、これらは別々の遺伝子から生じる。（Bach等, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938）。両アイソフォームは、ドーパミンに対して同様の選択性を示す。しかし、ＭＡＯ−Ａはセロトニンとノルアドレナリンを優先的に代謝するが、ＭＡＯ−Ｂはフェネチルアミンと様々な微量アミンを優先的に代謝する。
【０００４】
前記２つのアイソフォームはミトコンドリア外膜に局在し、異なる組織発現パターンを示す。（例えば、Riederer等, J. Neural Transm. 1978, 43, 217-226；Saura等, J. Neural Transm. Suppl. 1990, 32, 49-53；及び Saura等, Neuroscience1996, 70, 755-774）。末梢組織において、ＭＡＯ−Ａは肝臓及び胃腸管で主に見出されるが、ＭＡＯ−Ｂは血小板において発現される独特のアイソフォームであるようである。脳では、ＭＡＯ−ＢのレベルはＭＡＯ−Ａより高く、年齢とともに増加し得、５０〜６０歳後に有意な増加が観察される。（Fowler等, J. Neural Transm. 1980, 49, 1-20）。
【０００５】
ＭＡＯ阻害剤は、最初はうつ病の治療に使用された。この使用は１９５０年代に始まったが、潜在的な食物と薬物の相互作用についての懸念が高まったために１９６０年代後半には減少した。これらの阻害剤は、不可逆的かつ非選択的であり、不可逆的に阻害された酵素による食餌性アミン、すなわちチラミンの代謝の失敗から生じる高血圧の危機（「チーズ効果」）と、ＭＡＯ−Ｂによって代謝されない他の薬物との阻害剤の相互作用から生じる肝毒性の可能性を高める。（例えば、Benture-Ferrer等, CNS Drugs 1996, 6, 217-236）。
【０００６】
ラサギリン又はセレギリンのようなより新しいＭＡＯ阻害剤は、パーキンソン病の治療において単独療法又は補助療法として承認されている。（Oerthel及び Quinn, Baillieres Clin. Neurol. 1997, 6, 89-108）。 セレギリンは、経皮パッチの形で大うつ病を治療することもまた承認されている。これらの阻害剤は依然として不可逆的であるが、ＭＡＯ−Ｂに対して改善された選択性を示し、改善された副作用プロファイルを示唆するが、その不可逆的結合のために依然として限界がある。（例えば、Youdim等, Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 500-506；Gerlach等, Eur. J. Pharmacol. 2001, 5, 97-108；Knudsen及びGerber, Consult. Pharm. 2011, 26, 48-51）。セレギリンはまたより高用量で非選択的になり、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの双方を阻害する。（Jankovic及びPoewe, Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 433-447；Keating等, CNS Drugs 2012, 1, 781-785）。
【０００７】
脳卒中は西洋諸国における身体障害の主要な原因であり、人口の高齢化のため健康及び経済的負担を世界的に更に大きくしている。多くの国々おける脳卒中治療の費用は、医療予算の５％を超えている。（Mukherjee等, Neurosurg. 2011, 76, S85-S90；Quinn等, J. Rehabil. Med. 2009, 41, 99-111；Brainin等, Lancet. Neurol. 2007, 6, 553-566；及びPalmer等, Cur. Med. Res. 2005, 21, 19-26）。脳卒中が患者に如何に影響を与えるかは、脳卒中が脳内のどこで起こるか、脳のどれくらいを損傷するかに依存する。小さい脳卒中は、腕や脚の衰弱などの軽い問題を生じるだけの場合があるが、大きな脳卒中は片側の麻痺を生じさせたり、発声ができなくなる場合がある。
【０００８】
脳卒中患者の３分の２以上は、脳卒中急性期に最適な治療を受けたとしても、脳卒中から完全には回復しない。（Hacke等, Lancet2004, 363, 768-774）。従って、大部分の脳卒中患者において機能回復を最適化するためには、脳卒中後の治療が必要とされる。この必要性は、脳卒中後の改善された患者介入の必要性を浮き彫りにしている。本発明は、脳卒中を含む神経外傷障害に罹患した患者におけるリハビリテーションの向上におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の役割を開示することによって部分的に、これら及び他の必要性を満たす。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、神経学的障害からのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与することによって、神経学的障害に関連する神経学的欠損を治療することを含む、神経学的障害を治療する方法を提供する。神経学的障害には、神経外傷障害及び筋障害が含まれる。
【００１０】
特定の一実施態様は、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、（ｂ）その機能障害が前記欠損に関連する神経学的機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と、（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練の量が、訓練単独によるものに比べて低減される（又は能力が訓練単独によって得られるものに比べて改善される）、リハビリテーション中に神経外傷障害に関連する神経学的欠損を治療する方法を提供する。所定の実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、例えば、患者が医学的に安定になった後の急性後の状況で、慢性投与される。
【００１１】
神経外傷障害は、例えば、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、頭部外傷、及び頭部損傷を含みうる。所定の実施態様では、対象は、外傷後患者、例えば、急性外傷後患者でありうる。リハビリテーションは、例えば、急性外傷後リハビリテーションのような外傷後リハビリテーションでありうる。所定の実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を投与することを含む治療は、神経外傷の発症の約２日後、神経外傷の発症の約４日後、神経外傷の発症の約１週間後、神経外傷の発症の約１ヶ月後、神経外傷の発症の約２ヶ月後、神経外傷の発症の約６ヶ月後、又は神経外傷の発症の約１年後より早くには始まらない。別の実施態様では、神経外傷の治療におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の初回投薬は、神経外傷の発症の約２日、約１週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約１年、又は約１年を超える期間内の患者においてである。
【００１２】
本発明の他の態様は、脳卒中からのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、脳卒中に関連する神経学的欠損を治療する方法を提供する。特定の一実施態様は、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、（ｂ）機能障害が前記欠損に関連する神経学的機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と、（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練の量が、訓練単独によるものに比べて低減される（又は能力が訓練単独によって得られるものに比べて改善される）、脳卒中のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法を提供する。所定の実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は慢性的に投与される。
【００１３】
脳卒中は、例えば、出血性脳卒中又は虚血性脳卒中でありうる。対象は、脳卒中後患者、例えば、急性脳卒中後患者でありうる。リハビリテーションは、急性脳卒中後リハビリテーションなどの脳卒中後リハビリテーションでありうる。所定の実施態様では、治療は、脳卒中の発症の約２日より早く、又は脳卒中の発症の約４日より早く、又は脳卒中の発症の約１週間より早く、又は脳卒中の発症の約１ヵ月より早く、又は脳卒中の発症の約２カ月より早く、又は脳卒中の発症の約６カ月より早く、又は脳卒中の発症の約１年より早くには、始まらない。他の実施態様では、脳卒中の治療におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の初回投薬は、脳卒中の発症の約２日、約１週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約１年、又は約１年を超える期間内の患者においてである。
【００１４】
本発明の他の態様は、ＴＢＩのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＴＢＩに関連する神経学的欠損を治療する方法を提供する。特定の一実施態様は、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、（ｂ）機能障害が前記欠損に関連する神経学的機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と、（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程を含み、前記能力を改善するのに十分な訓練の量が、訓練単独によるものに比べて低減される（又は能力が訓練単独によって得られるものに比べて改善される）、ＴＢＩのリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法を提供する。所定の実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は慢性的に投与される。
【００１５】
対象は、例えばＴＢＩ後患者（例えば、急性ＴＢＩ後患者）であり得、リハビリテーションは、ＴＢＩ後リハビリテーション（例えば、急性ＴＢＩ後リハビリテーション）でありうる。ＴＢＩは、穿通性損傷、例えば爆発の結果起こるもの、又は閉鎖性頭部損傷、例えば爆風傷害に起因するようなものでありうる。所定の実施態様では、ＴＢＩの治療（例えば、急性ＴＢＩ後リハビリテーション）におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の初回投薬は、ＴＢＩの発症の約２日、ＴＢＩの発症の約４日、又はＴＢＩの発症の約１週間、又はＴＢＩの発症の約１ヵ月、又はＴＢＩの発症の約２カ月、又はＴＢＩの発症の約６カ月、又はＴＢＩの発症の約１年より早くには始まらない。他の実施態様では、ＴＢＩの治療におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の初回投薬は、ＴＢＩの発症の約２日、約１週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約１年、又は約１年を超える期間内の患者においてである。
【００１６】
ここに記載された方法の何れかにおいて、神経学的欠損は運動障害又は認知障害でありうる。認知障害は、長期記憶形成の欠損を含む、記憶形成の欠損など、記憶形成の欠損でありうる。リハビリテーションには、例えば、物理療法、作業療法、又は認知療法の一又は複数が含まれうる。
【００１７】
本発明の他の態様は、非脳卒中性筋障害からのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、非脳卒中性筋障害を含む筋障害に関連する神経学的欠損を治療する方法を提供する。特定の一実施態様は、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、（ｂ）機能障害が前記欠損に関連する神経学的機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と、（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練の量が、訓練単独によるものに比べて低減される（又は能力が訓練単独によって得られるものに比べて改善される）、非脳卒中性筋障害のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法を提供する。所定の実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は慢性的に投与される。非脳卒中性運動筋障害は、例えば、筋力低下又は筋麻痺から選択されうる。幾つかの実施態様では、筋力低下又は麻痺は、ベル麻痺、ウイルス感染、脱髄疾患、又は多発性硬化症によるものである。
【００１８】
本発明の他の態様は、神経学的障害からのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、筋再教育を促進する方法を提供する。幾つかの実施態様では、本方法は、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と、（ｂ）その機能障害が障害に関連する筋機能の能力を改善するのに十分な条件下で筋再教育訓練を提供する工程と、（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練の量が、訓練単独によるものに比べて低減される（又は能力が訓練単独によって得られるものに比べて改善される）、筋障害のリハビリテーション中に筋再教育を促進することに関する。幾つかの実施態様では、神経学的障害は、脳卒中及びＴＢＩなどの神経外傷である。他の実施態様では、神経学的障害は筋障害である。一態様では、筋障害は筋力低下又は麻痺である。他の態様では、筋障害は、非脳卒中性筋障害、例えば非脳卒中性筋障害又は非脳卒中筋麻痺である。一態様では、筋再教育は可動域を維持又は増加させる。
【００１９】
本発明の他の態様は、神経外傷障害に関連する神経学的欠損に罹患している患者をリハビリする方法において、患者を神経外傷障害から医学的に安定化させる工程と、患者が医学的に安定化された後に、神経外傷障害からのリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。他の態様では、本発明は、神経外傷障害に関連する神経学的欠損に罹患している患者をリハビリする方法において、リハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を患者に投与することを含み、患者が神経外傷障害から医学的に安定化されている方法を提供する。患者は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の投与の前に医学的に安定化されうる。
【００２０】
一実施態様では、神経外傷障害は脳卒中であり、急性脳卒中後リハビリテーション中に患者にＭＡＯ−Ｂ阻害剤が投与される。あるいは、神経外傷障害は、例えば外傷性脳損傷（ＴＢＩ）であり得、急性ＴＢＩ後リハビリテーション中に患者にＭＡＯ−Ｂ阻害剤が投与される。
【００２１】
所定の実施態様では、患者にＭＡＯ−Ｂ阻害剤を投与することを含む治療は、患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約１日以内に、又は患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約２日以内に、又は患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約４日以内に、又は患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約７日以内に、又は患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約１４日以内に、又は患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約２１日以内に、又は患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約１ヶ月以内に、又は患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約３ヶ月以内に、又は患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約６ヶ月以内に、又は患者が神経外傷（例えば、脳卒中、ＴＢＩ）から医学的に安定であると決定されてから約１年以内に、始まる。
【００２２】
所定の実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は可逆的阻害剤である。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤はまた選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤でありうる。幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＭＡＯ−Ａと比較してＭＡＯ−Ｂに対して１０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、又は４０００倍を超える選択性を有する。
【００２３】
幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、式（Ｉ）：
2017531034.tif 000002
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びＹはここに記載された意味の何れかを持つ）の化学物質である。
【００２４】
幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、式（ＩＩ）：
2017531034.tif 000003
（上式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ、Ｘ、及びＹはここに記載された意味の何れかを持つ）の化学物質である。
【００２５】
幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
2017531034.tif 000004
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｄ、Ｘ、ｎ、及びＹはここに記載された意味の何れかを持つ）の化学物質である。
【００２６】
本発明は、出典明示によりここに援用される添付の特許請求の範囲によってそれぞれ定義される一般的かつ特定の実施態様に更に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、実施例を含む以下の説明を参照することにより、より十分に理解されうる。他に定義されない限り、ここで使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載されているものと類似するか又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料がここに記載される。また、材料、方法、及び実施例は例示的なものに過ぎず、限定することを意図するものではない。
【００２８】
簡潔にするために、ここで言及される特許出願、特許、及び他の引用文献を含む全ての刊行物は、その全体が出典明示により援用される。しかしながら、何れのそのような刊行物の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを認めるものと解釈されてはならない。
【００２９】
［用語と定義］
このセクション（又はこの出願の任意の他のセクション）における「一般」、「化学」、又は「製剤」などの表題及び副題の使用は、参照の便宜のためだけであり、限定を意図するものではない。
【００３０】
（一般）
ここで使用される場合、「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容可能な範囲内を意味し、例えば測定システム又は技術の制約のように、その値がどのように測定され又は決定されるかに部分的に依存しうる。例えば、「約」は、所与の値の両側で最大２０％、最大１０％、最大５％、又は最大１％以下の範囲を意味しうる。あるいは、生物学的系又はプロセスに関して、「約」という用語は、値の両側で、１桁以内、５倍以内、又は２倍以内を意味しうる。ここに記載の数値は、特に明記しない限りおおよそのものであり、明示的に記載されていない場合に「約」又は「およそ」という用語が推測されうることを意味する。
【００３１】
より簡潔な説明を提供するために、ここに示された定量的表現の幾つかは、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かにかかわらず、ここに与えられているあらゆる量は、その与えられた値に対する実験的及び／又は測定条件に起因する等価物及び近似を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推測される実際の与えられた値とそのような与えられた値の近似の双方を指すものと理解される。収率がパーセンテージとして与えられるときはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得られうる同一物質の最大量に関して収率が与えられる物質の質量を指す。パーセンテージとして示される濃度は、異なって示されない限り、質量比を指す。
【００３２】
ここで使用される場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、特に断りのない限り、単数と複数の両方を意味すると理解されるべきである。従って、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」（及び適切な場合にはそれらの文法的変形語）は、一又は複数を指す。
【００３３】
接続詞「及び」で連結された項目群は、それら項目の一つ一つがグループ内に存在することを必要とするものとして読まれるべきではなく、そうでないと明記されていない限り、「及び／又は」と読まれるべきである。同様に、接続詞「又は」で連結された項目群は、そのグループ間の相互排他性を必要とするものとして読まれるべきではなく、そうでないと明記されていない限り、「及び／又は」とまた読まれるべきである。更に、本発明の項目、要素又は構成要素は、単数形で記載され又は請求項に記載されうるが、単数形への限定が明示されない限り、複数形がその範囲内にあると考えられる。
【００３４】
「含む（comprising）」及び「含む（including）」という用語は、ここではそのオープンで非限定的な意味で使用される。この書類において使用される他の用語及び語句並びにその変形語は、特に明記しない限り、限定ではなく、オープンエンドと解されるべきである。従って、「例」という用語は、議論における項目の例示的な例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではない。同様に、「従来の」、「伝統的な」、「通常の」、「基準の」、「既知の」のような形容詞、及び類似の意味の用語は、記載された項目を所定の期間に又は所定の時から利用可能な項目に限定していると解釈されるべきではなく、現在又は将来のいつでも利用可能であるか又は知られている可能性がある従来の、伝統的な、通常の、又は基準の技術を包含するように読まれるべきである。同様に、この書類が当業者に明らかであるか又は知られているであろう技術に言及している場合、そのような技術は、現在又は将来のいつでも当業者に明らかであるか又は知られている技術を包含する。
【００３５】
「一又は複数」、「少なくとも」、「限定されないが」又は場合によってはその他の類似の語句などの解釈を拡大する語句の存在は、そのような解釈を拡大する語句が存在していない場合にはより狭い状況が意図され又は必要とされることを意味するものと解釈されてはならない。この書類を読んだ後に当業者に明らかになるように、例示された実施態様とそれらの様々な代替態様は、例示された例に限定されることなく実施されうる。
【００３６】
（化学）
「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基でありうる。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（記号
2017531034.tif 000005
で構造的に示すこともできるＭｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−イソブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当業者の知識とここに提供される教示に鑑みて、先の例の何れか一つと等価であると考えられる基が含まれる。
【００３７】
ここで使用される「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）アルキル（ここで、アルキル基は上で定義された通りである）によって表される。
【００３８】
ここで使用される「アルキルエステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（ここで、アルキル基は上で定義された通りである）によって表される。
【００３９】
ここで使用される「アルケニル」という用語は、限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む、炭素二重結合を含む炭素原子２〜２０個の一価の直鎖又は分枝鎖の基を指す。
【００４０】
ここで使用される「アルキニル」という用語は、限定されないが、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル等を含む、炭素三重結合を含む炭素原子２〜２０個の一価の直鎖又は分枝鎖の基を指す。
【００４１】
「ハロアルキル」という用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有し、場合によって水素をハロゲンで置換した直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３及び当業者の知識とここに提供される教示に鑑みて、先の例の何れか一つと等価であると考えられる他の基が含まれる。
【００４２】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基を分子の残りの部分に連結する酸素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を含む。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等々を含む。「アミノアルキル」、「チオアルキル」、及び「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しており、アルコキシの末端酸素原子をそれぞれＮＨ（又はＮＲ）、Ｓ、及びＳＯ２で置換している。
【００４３】
ここで使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（ここで、アルキルは上で定義された通りである）を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等々である。
【００４４】
「アルカノイルオキシ」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）アルキル（ここで、アルキルは上で定義された通りである）の基、例えばアセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ等々を意味する。
【００４５】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４６】
「アリール」という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する単環式、又は縮合もしくはスピロ多環式の、芳香族炭素環（全てが炭素である環原子を有する環構造）を意味する。（アリール基の炭素原子はｓｐ２混成である。）アリール基の具体例には、次の部分が含まれる：
2017531034.tif 000006
【００４７】
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３〜１２個の環原子を有する単環式、縮合多環式、架橋単環式、架橋多環式、スピロ環式、又はスピロ多環式の炭素環のような飽和又は部分飽和炭素環を意味する。シクロアルキルという用語が、単環式、縮合多環式、架橋多環式、スピロ環式、及びスピロ多環式のような特定の特性によって修飾されている場合、そのようなシクロアルキルという用語は、そのように特徴付けられた炭素環のみを指す。シクロアルキル基の例示的な例には、適切に結合された部分の形態の次のエンティティが含まれる：
2017531034.tif 000007
【００４８】
「Ｈｅｔ」という用語は、炭素原子と、酸素、硫黄及びＮ（Ｘ）（ここで、Ｘは存在しないか又はＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はベンジルである）から選択される一又は複数のヘテロ原子を含む、合計３〜２０個の原子を含む単環式、二環式、又は三環式の環系の基を包含し、Ｈｅｔの一又は複数の環炭素はオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい。
【００４９】
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たり３〜１２個の環原子を有する単環式、縮合二環式、又は縮合多環式の芳香族複素環（炭素原子と窒素、酸素、及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を意味する。ヘテロアリール基の例示的な例には、適切に結合された部分の形態の次のエンティティが含まれる：
2017531034.tif 000008
【００５０】
ここで使用される「複素環」又は「複素環基」という用語は、環系骨格に少なくとも１個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される。「複素環」という用語は、複数の縮合環系を含む。更に、「複素環」という用語は、環系の少なくとも一つの環が芳香族でないという条件で、任意の飽和度を有しうる縮合環系を含む。単環式、二環式、又は三環式の環系は、置換又は非置換であり得、任意の利用可能な原子価、好ましくは任意の利用可能な炭素又は窒素を介して他の基に結合されうる。好ましい単環式環系は、３〜８員である。６員単環式環は、３個までのヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から個々に選択され、環が５員の場合、好ましくは、１個又は２個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から個々に選択される。好ましい二環式環系は、７〜１２員であり、スピロ環を含む。任意の置換基の例としては、限定されないが、オキソ（＝Ｏ）、
2017531034.tif 000009
を含む。
【００５１】
当業者であれば、上に列挙され又は例示されたアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びヘテロシクロアルキル基の例示的な種は網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の更なる種もまた選択できることを認識するであろう。
【００５２】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００５３】
ここで使用される「ヘテロ原子」という用語は、例えば、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、又はＮ（窒素）を指す。
【００５４】
「パラ」、「メタ」、及び「オルト」という用語は、当該技術分野で理解されている意味を有する。例えば、完全に置換されたフェニル基は、以下に例示されるフェニル環の結合点に隣接した両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、及び結合点の向かい側の一つの「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。
2017531034.tif 000010
【００５５】
「置換された」という用語は、特定された基又は部分が一又は複数の置換基を有することを意味する。「未置換」という用語は、特定された基が置換基を持たないことを意味する。「場合によっては置換された（置換されていてもよい）」という用語は、特定された基が置換されていないか、あるいは一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が構造系を記述するために使用される場合、置換は、系上の任意の原子価許容位置で起こることを意味する。特定された部分又は基が置換されていてもよいか任意の特定された置換基で置換されているとは明記されていない場合、このような部分又は基は未置換であることが意図される。
【００５６】
（式）
ここに与えられた任意の式は、構造式によって示される構造を有する化合物、並びにある種の変形又は形態を表すことが意図される。特に、ここに与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有し得、従って、異なる鏡像異性体形態で存在しうる。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物が、式の範囲内にあると考えられる。よって、ここに与えられる任意の式は、ラセミ体、一又は複数のエナンチオマー形態、一又は複数のジアステレオマー形態、一又は複数のアトロプ異性体形態、並びにそれらの混合物を表すことが意図される。更に、所定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在しうる。
【００５７】
ここで使用される場合、「互変異性体」は、隣接する単結合と二重結合間の水素又はプロトンの移動を指す。互変異性化プロセスは可逆的である。ここに記載される化合物は、化合物の物理的特性内にある任意の可能な互変異性化を受けうる。次は、ここに記載の化合物で起こりうる例示的な互変異性化である：
2017531034.tif 000011
【００５８】
記号
2017531034.tif 000012
は、ここに示される化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号
2017531034.tif 000013
は、ここに示される化学構造において同じ空間配置を意味するために使用される。
【００５９】
（化学物質（化学エンティティ））
ここで使用される場合、「化学物質（化学エンティティ）」という用語は、限定されないが、塩、キレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形／多形体、プロドラッグ、及び代謝産物（ここで更に定義される）を含む、化合物の誘導体と共に化合物を集合的に意味する。
【００６０】
ここで使用される場合、「化合物」は、（ａ）そのような化合物の実際に記載された形態；及び（ｂ）命名されたときにその化合物が考慮されている媒体中でのそのような化合物の形態の何れかの何れか一つを意味する。例えば、Ｒ−ＣＯＯＨのような化合物へのここでの言及は、例えばＲ−ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）の何れか一つへの言及を包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば錠剤又は他のある固体医薬組成物又は製剤中に存在しうるような固体化合物を指し、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中の化合物の非解離形態を指し、Ｒ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）は、溶媒中の化合物の解離形態、例えば、そのような解離形態がＲ−ＣＯＯＨに由来するものであれ、その塩からのものであれ、又は考慮されている媒体中での解離時にＲ−ＣＯＯ−を生じる任意の他のエンティティに由来するものであれ、水性環境下での化合物の解離形態を指す。
【００６１】
他の例では、「物質（エンティティ）を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に暴露する」等の表現は、そのような曝露が起こる媒体中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの形態又は形態へのそのような物質の暴露を指す。更に他の例では、「物質（エンティティ）を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる」等の表現は、そのような反応が起こる媒体中に存在する化学的に関連する形態（又は形態群）におけるそのような物質（ａ）を、そのような反応が起こる媒体中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に関連する形態（又は形態群）（ｂ）と反応させることを意味する。これに関して、そのような物質が、例えば水性環境中にある場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨは同じそのような媒体中に存在することが理解され、従って物質はＲ−ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ−ＣＯＯ−（ａｑ）のような種に暴露されており、ここで、下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学におけるその一般的な意味に従う「水性」を表す。これらの命名法の例では、カルボン酸官能基が選択された。しかし、この選択は、限定として意図されたものではなく、単なる例示である。類似の例が、限定されないがヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中のものなどを含む他の官能基、及びその化合物を含む媒体中の既知の態様に従って相互作用又は変換する任意の他の基について提供されうることが理解される。そのような相互作用及び変換には、限定されないが、解離、会合、互変異性、加水分解を含む加溶媒分解、水和を含む溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が含まれる。この点に関する更なる例は、所定の媒体中におけるこれらの相互作用及び転換が当業者には知られているため、ここでは提供されない。
【００６２】
他の例では、その双性イオン形態であることが明示的に命名されていなくても、双性イオンを形成することが知られている化合物に言及することにより、「双性イオン」化合物がここに包含される。双性イオン、双性イオン類、及びそれらの同義語である双性イオン化合物などの用語は、よく知られており、意味が明らかにされた科学的名称の標準セットの一部である標準ＩＵＰＡＣ承認名である。この点で、双性イオンという名前は、分子エンティティの生物学的に興味のある化学エンティティ（ＣｈＥＢＩ）辞書による名前識別ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられる。一般によく知られているように、双性イオン又は双性イオン化合物は、反対の符号の左右対称の単位電荷を有する中性化合物である。しばしばこれらの化合物は「内塩」という用語で呼ばれる。他の情報源はこれらの化合物を「双極子イオン」と呼んでいるが、後者の用語は他の情報源によっては誤称とみなされる。特定の例として、アミノエタン酸（アミノ酸グリシン）は式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、幾つかの媒体中（この場合中性媒体中）に双性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ−の形で存在する。とにかく当業者に理解されるように、これらの用語の既知の確立された意味での双性イオン、双性イオン化合物、内塩及び双極子イオンは、この発明の範囲内である。当業者に認識されるであろう一つ一つの実施態様の名前を挙げる必要はないので、この発明の化合物に関連する双性イオン化合物の構造はここには明示的には与えられていない。しかしながら、それらはこの発明の実施態様の一部である。与えられた化合物の様々な形態をもたらす与えられた媒体中での相互作用及び転換は当業者に知られているので、この点に関する更なる例はここには提供されない。
【００６３】
記載された化合物には同位体が存在しうる。ここに具体的に又は一般的に記載された化合物中に存在する各化学元素は、該元素の任意の同位体を含みうる。ここに与えられる任意の式はまた、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識された化合物は、一又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、ここに与えられる式によって表された構造を有する。本発明の化合物中に導入されうる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が含まれる。
【００６４】
ここに与えられた任意の式に言及する場合、特定された変数に対する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の場所に現れる変数に対する種の同じ選択を定めることは意図しない。言い換えれば、変数が複数回出現する場合、特に指定がない限り、特定されたリストからの種の選択は、式の他の場所の同じ変数に対する種の選択とは無関係である。
【００６５】
置換基用語法についての第一の例として、置換基Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の一つであり、置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の一つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である選択とそのような選択の各一の等価物に従って与えられたこの発明の実施態様を意味する。「Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の一つであり、Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の一つである」というより短い用語が簡潔さのためにここでは使用されるが、限定としてではない。包括的用語で述べられている置換基の用語に対する上記第一の例は、ここに記載の様々な置換基の割り当てを説明することを意味する。  置換基に対してここに与えられた前記の決まりは、適用できる場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｄ、ｎ、Ｂ、Ｘ、及びＹのようなメンバー、及びここで使用される任意の他の包括的な置換基記号に拡張される。
【００６６】
更に、任意のメンバー又は置換基に対して一を超える割り当てが与えられる場合、この発明の実施態様は、列挙された割り当てからつくられうる、独立して取られた様々なグループ分けと、それらの等価物を含む。置換基用語に関する第二の例を挙げると、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３の一つであることがここに記載されている場合、そのリストは、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１とＳ２の一方である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１とＳ３の一方である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２とＳ３の一方である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、Ｓ３の一つである、及びＳｅｘａｍｐｌｅはこれらの選択肢の各一の任意の等価物であるというこの発明の実施態様を意味する。従って、「ＳｅｘａｍｐｌｅはＳ１、Ｓ２及びＳ３の一つである」というより短い用語が簡潔さのためにここでは使用されるが、限定としてではない。包括的用語で述べられている置換基の用語に対する上記第二の例は、ここに記載の様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。置換基に対してここに与えられた前記の決まりは、適用できる場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｄ、ｎ、Ｂ、Ｘ、及びＹのようなメンバー、及びここで使用される任意の他の包括的な置換基記号に拡張される。
【００６７】
ここで置換基のクラスに適用される場合、ｊ＞ｉの場合の命名法「Ｃｉ−ｊ」は、ｉ及びｊを含むｉからｊまでの炭素メンバーの数の一つ一つが独立して実現されるこの発明の実施態様を指すことを意味する。例を挙げると、Ｃ１−３という用語は、一つの炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施態様、２つの炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施態様、及び３つの炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施態様を独立して意味する。
【００６８】
Ｃｎ−ｍアルキルという用語は、直鎖であろうと分枝鎖であろうと、鎖中の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍを満たし、ｍ＞ｎである脂肪族鎖を意味する。
【００６９】
ここで言及される任意の二置換基は、一を超える可能性が許容される場合の様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（ここでＡ≠Ｂ）への言及は、ここでは、Ａが第一の置換されたメンバーに結合し、Ｂが第二の置換されたメンバーに結合したような二置換基を意味し、また、Ａｎが第二のメンバーに、Ｂが第一の置換メンバーに結合した二置換基をまた意味する。
【００７０】
割り当て及び命名法に関する前記の解釈上の考慮に従えば、あるセットへのここでの明示的な言及は、化学的に意味があり、特に明記しない限り、そのようなセットの実施態様への独立した言及と、明示的に言及されるセットのサブセットの可能な実施態様の一つ一つへの言及とを意味することが理解される。
【００７１】
（組成物）
薬学的組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分と、担体を構成する不活性成分（例えば、薬学的に許容される賦形剤）とを含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の併用、複合体形成、又は凝集から、あるいは一又は複数の成分の解離から、あるいは一又は複数の成分の他のタイプの反応又は相互作用から直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。従って、本発明の薬学的組成物は、活性成分又は開示された化学物質（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物）と薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００７２】
「担体」という用語は、化合物が共に投与されるアジュバント、ビヒクル、又は賦形剤を指す。この発明の好ましい実施態様では、担体は固体担体である。好適な薬学的担体には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21版, Lippincott Williams & Wilkins (2005)に記載されているものが含まれる。
【００７３】
ここで使用される「投薬形態（剤形）」という用語は、用量分が対象又は患者に投与される形態である。薬物は、一般に、非医学的薬剤を含む製剤の一部として投与される。投薬形態は、特有の物理的及び薬学的特性を有する。例えば、投薬形態は、固体、液体又は気体でありうる。「投薬形態」は、例えば、カプセル剤、錠剤、カプレット、ゲルカプレット（ジェルキャップ）、シロップ剤、液体組成物、散剤、濃縮粉末、液体と混合された濃縮粉末、咀嚼可能形態、嚥下形態、溶解可能形態、発泡剤、顆粒形態、及び経口液剤を含みうる。特定の実施態様では、投薬形態は固形投薬形態であり、より具体的には錠剤又はカプセル剤を含む。
【００７４】
本発明の組成物に関連して使用される「薬学的に許容される」という用語は、生理学的に許容され、動物（例えば、ヒト）に投与された場合に典型的には有害な反応を生じない分子エンティティ及び他の成分を指す。「薬学的に許容される」という用語は、連邦又は州政府の規制機関によって承認されているか、あるいは米国薬局方又は動物（例えば、哺乳類）、より詳細にはヒトでの使用のための他の一般に認められている薬局方に列挙されていることをまた意味しうる。
【００７５】
「薬学的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか又は薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体、又は希釈剤として使用等される、不活性物質などの非毒性で、生物学的に許容可能であり、その他の点では対象への投与に生物学的に適切であり、それと適合性のある物質を意味する。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び澱粉のタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが含まれる。好適な薬学的担体には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21版, Lippincott Williams & Wilkins (2005)に記載されているものが含まれる。
【００７６】
「薬学的に許容される塩」は、非毒性で、生物学的に許容可能であり、その他の点では対象への投与に生物学的に適切である、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）によって表される化合物のような、開示された化学物質の遊離酸又は塩基の塩を意味することを意図する。一般には、G.S. Paulekuhn等, Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672；Berge等, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19；Stahl及びWermuth (編), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 改訂2版, Wiley-VCS, Zurich, Switzerland (2011)を参照。薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わない患者の組織との接触に適したものである。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有し得、従って、多くの無機又は有機塩基と、無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩塩基を形成し、無機及び有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成しうる。
【００７７】
ここで使用される場合、「不活性」という用語は、記述された組成物の任意の不活性成分を指す。ここで使用される「不活性成分」の定義は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．２０１．３（ｂ）（８）に定められる米国食品医薬品局の定義に従い、活性成分以外の製剤の任意の成分である。
【００７８】
ここで使用される場合、「経口投与に適した」とは、対象に経口投与された場合に組成物が有害な作用又は悪影響を生じないような形で調製され提示される、適正製造基準（ＧＭＰ）下で製造された無菌の医薬製品を指す。別段の指定がない限り、ここに開示されている組成物は全て経口投与に適している。
【００７９】
（方法と用途）
ここで使用される場合、「障害（disorder）」という用語は、「疾病（disease）」又は「疾患（condition）」と互換的に使用される。 例えば、神経学的障害はまた神経学的疾病又は神経学的疾患を意味する。
【００８０】
ここで使用される場合、「認知機能障害（cognitive impairment）」という用語は、「認知機能不全（cognitive dysfunction）」又は「認知障害（cognitive deficit）」と互換的に用いられ、それらの全てが同じ治療適応症をカバーするとみなされる。
【００８１】
ここで使用される場合、「運動機能障害（motor impairment）」という用語は、「運動機能不全（motor dysfunction）」又は「運動障害（motor deficit）」と互換的に使用され、それらの全てが同じ治療適応症をカバーするとみなされる。
【００８２】
「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）」という用語は、対象における疾病状態に向けられた治療方法を包含し、以下のものを含む：（ｉ）特に対象が疾病状態になりやすいが、疾病状態であるとはまだ診断されていないときに、疾病状態が生じるのを防止すること；（ｉｉ）疾病状態を阻害すること、例えば、その発達（進行）を阻止すること又はその発症を遅延させること；及び（ｉｉｉ）疾病状態を緩和すること、例えば所望のエンドポイントに達するまで疾病状態の退行を生じさせること。これらの用語はまた疾病の症状を寛解させること（例えば、疼痛、不快感、又は欠損の軽減）を含み、そのような寛解は疾病に直接影響を与えるか（例えば、疾病の原因、伝染、又は発現に影響を及ぼす）、又は疾病に直接的に影響を与えない場合がある。
【００８３】
本開示において使用される場合、「有効量」という用語は、「治療有効量」と交換可能であり、ここに開示される特定の疾病、疾患、又は障害を治療するのに有効な化合物又は組成物の量又は用量を意味し、よって「治療する」は、所望の予防的、抑制的、緩和的、又は寛解性効果を生じることを含む。本発明による治療方法では、少なくとも一種の化合物の「有効量」が対象（例えば、哺乳動物）に投与される。「有効量」はまたＭＡＯ−Ｂの活性又は関連するシグナル伝達経路を調節するのに有効な化合物又は組成物の量又は用量を意味する。「有効量」は、化合物、疾病（及びその重症度）、所望される治療、対象の年齢及び体重等々に応じて変化するであろう。
【００８４】
「個体」、「対象」、及び「患者」という用語は、ここでは互換的に使用され、脊椎動物、特に哺乳動物、より詳しくは霊長類（非ヒト霊長類及びヒトを含む）であり得、臨床試験又はスクリーニングもしくは活動性実験の文脈における実験動物を含む。従って、当業者によって容易に理解されうるように、本発明の組成物及び方法は、任意の脊椎動物、特に哺乳動物、より詳細にはヒトへの投与に特に適している。
【００８５】
ここで使用される場合、「対照動物」又は「正常動物」とは、その効力が解明されることとなる治療に供される動物と同じ種であり、そうでなければ同等（例えば、類似の年齢、性別）であるが、そのような治療を受けない動物である。
【００８６】
「増強する（enhance）」、「増強する（enhancing）」又は「増強（enhancement）」とは、生化学的又は生理学的な作用又は効果を正常に比べて強め、増加させ、改善し又は大きくもしくはよりよくする能力を意味する。例えば、長期記憶形成を増強することは、動物又は対照の正常な長期記憶形成と比較して、動物における長期記憶形成を強化し又は増加させる能力を意味する。その結果、長期記憶獲得がより速く又はより良好に保持される。認知的作業の能力を増強するとは、動物又は対照による認知的作業の正常な能力と比較して、動物による特定された認知的作業の能力を強化し又は改善する能力を指す。
【００８７】
ここで使用される場合、「訓練プロトコル」又は「訓練」という用語は、「認知訓練」又は「運動訓練」の何れかを指し、特定の実施態様では「筋再教育」を指す。
【００８８】
ここで使用される場合、「急性後」という用語は、対象が対象に影響を及ぼす障害又は疾患から医学的に安定化された後に開始する期間を指す。従って、例えば、「急性脳卒中後治療」は、対象が脳卒中から医学的に安定化された後に開始する脳卒中治療を指し、「急性ＴＢＩ後治療」は、対象がＴＢＩから医学的に安定化された後に開始するＴＢＩ治療を指す。同様に、「急性脳卒中後リハビリテーション」は、対象が脳卒中から医学的に安定化した後に開始する脳卒中リハビリテーションを指し、「急性ＴＢＩ後リハビリテーション」は、対象がＴＢＩから医学的に安定化された後に開始するＴＢＩリハビリテーションを指す。患者が医学的に安定化されたかどうかは当業者によって決定され得、そのような決定は、例えば患者の病院において患者を担当する医師によって、例えばバイタルサイン及び患者の基礎疾患（例えば、脳卒中又はＴＢＩ）に関する患者から得られた他のデータによって決定される患者の状態が、頻繁で予期し得ない変化を特徴とするものではないという決定に基づいて、病院環境において日常的になされる。
【００８９】
以下、その例が添付図面及び実施例によって例示され説明される本発明の実施態様が参照される。所定の実施態様がここに記載されるが、記載された実施態様は本発明の範囲を限定することは意図されていないことが理解される。逆に、本開示は、添付の番号を付した実施態様によって定まる本発明の範囲内に含めることができる代替態様、改変態様、及び均等物を包含することが意図される。
【００９０】
［化学物質（化学エンティティ）］
ここに開示される方法において使用される化学物質には、モノアミンオキシダーゼの阻害剤として作用しうる化合物とその誘導体が含まれる。従って、化学物質には、ここで「活性成分」、「ＭＡＯ阻害剤」、又は「ＭＡＯＩ」とも称される「ＭＡＯ阻害剤活性成分」が含まれる。
【００９１】
ここで使用される「選択的に阻害する」という用語は、ＭＡＯ−Ａの活性を阻害するよりも大なる度合いでＭＡＯ−Ｂの活性を阻害する活性成分（又は活性成分を有する組成物）を意味する。選択指数（Ｓ１）は、ＭＡＯ−Ａ ＩＣ５０／ＭＡＯ−Ｂ ＩＣ５０として計算することができ、ここで、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素アッセイは、米国特許第８２２２２４３号（第５４欄、第２０−４２行）に記載されているように、幾つかの変更が加えられたＭａｔｓｕｍｏｔｏと同僚（Matsumoto等, Clin. Biochem. 1985, 18, 126-129）によって記載された蛍光測定法によって実施される。
【００９２】
本発明の特定の実施態様では、活性成分は、ＭＡＯ−Ａの活性を阻害するよりも、２倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、４０００倍、又は５０００倍多く、ＭＡＯ−Ｂの活性を阻害する。一種を超える活性成分を有する組成物については、組成物で投与される活性成分の凝集効果が考慮される。
【００９３】
（化合物）
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、当該分野で知られており、例えば、フェニルクマリン誘導体（スペイン国特許出願公開第２３４３３４７号、２０１０年７月２８日）、置換アゾール誘導体（国際公開第２００１００９８６００号、２０１０年９月２日）、アクサベンゾオキサゾール（axabenzoxazole）誘導体（国際公開第２０１００５１１９６号、２０１０年５月６日）、ベンゾピラン誘導体（国際公開第２００６１０２９５８号、２００６年１０月５日、ピロリジニルフェニルベンジルエーテル誘導体（国際公開第２００６０９７２７０号、２００６年９月２１日）、ベンジルオキシベンザゼピン誘導体（国際公開第２００５０３９５９１号、２００５年５月６日）、アリールピロリジノン誘導体（国際公開第２００４０２６８２７号、２００４年４月１日）、置換オキサジアゾール誘導体（欧州特許出願公開第５０４５７４号、１９９２年９月２３日）、及びＮフェニルアルキル置換アミノカルボキサニド誘導体（欧州特許出願公開第０４００４９５号、１９９３年１１月３日）を含む。
【００９４】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤化合物には、米国特許出願公開第２０１４／０２７５５４８号に開示され、式（Ｉ）によってここに示されたナフチリジン及びキノロン誘導体；米国特許第８２２２２４３号に開示され、式（ＩＩ）によってここに示されたイソキサゾール誘導体；及び米国特許第８３９９４８７号に開示され、式（ＩＩＩ）によってここに示されたピラゾール誘導体がまた含まれる。これらの出願の各々の全体が出典明示によりここに援用される。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が本開示の方法及び組成物に援用される場合、この出願において別段の定めがない限り、そこに記載された定義及び命名法が本開示に適用される。
【００９５】
（誘導体）
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物を含む、ここに開示された化合物の誘導体をまた含む。誘導体は、限定されないが、ここに開示された化合物の塩、溶媒和物、配座異性体、結晶形／多形体、プロドラッグ、又は代謝産物を含む。
【００９６】
（塩）
従って、一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）によって表されるものを含む、ここに開示された化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的組成物でそのような塩を投与することを含む方法を含む。
【００９７】
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｙ−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。
【００９８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物などの活性成分が塩基性窒素を含む場合、所望の薬学的に許容される塩は、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等、あるいは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸、又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ここに例として挙げられたもののような酸の任意の相溶性のある混合物、及び本技術の通常の技術水準に照らして、均等物又は許容可能な代替物とみなされる任意の他の酸及びその混合物での遊離塩基の処理など、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法によって調製されうる。
【００９９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物のような活性成分がカルボン酸又はスルホン酸のような酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、ここに例として挙げられたもののような塩基の任意の相溶性のある混合物、及び本技術の通常の技術水準に照らして、均等物又は許容可能な代替物とみなされる任意の他の塩基及びその混合物での遊離酸の処理など、任意の適切な方法によって調製されうる。適切な塩の実例には、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンから誘導される有機塩、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【０１００】
（溶媒和物）
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物などのここに開示の活性成分の溶媒和物をＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分として、また、薬学的組成物でそのような溶媒和物を投与することを含む方法におけるそのような溶媒和物の使用を提供する。開示された活性成分又は開示された活性成分の薬学的に許容される塩の所定の化合物は溶媒和物として得られうる。幾つかの実施態様では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【０１０１】
より具体的には、溶媒和物には、本発明の化合物と一又は複数の溶媒との相互作用又は錯体から、溶液中であるいは固体又は結晶形態の何れかで形成されたものが含まれる。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている製薬業界で一般に使用されているもの、例えば水、エタノール、エチレングリコール等々である。他の溶媒、例えばメタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオール等々を、より望ましい溶媒和物の調製における中間体溶媒和物として使用することができる。水和物は、一又は複数の水分子の取り込みによって形成される化合物を含む。
【０１０２】
（配座異性体及び結晶形／多形体）
他の実施態様では、本発明は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分として式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物などの開示された活性成分の配座異性体及び結晶形を、また脳卒中から患者をリハビリする方法におけるこれら誘導体の使用を提供する。配座異性体は、立体配座の異性体である構造である。配座異性は、同じ構造式を有するが、回転結合に関して原子の異なる配座（配座異性体）を持つ分子の現象である。
【０１０３】
多形体は、同じ化学式を有するが、異なる固体状態又は結晶構造を有する。本発明の所定の実施態様では、活性成分は結晶形態である。更に、開示された活性成分又は開示された活性成分の薬学的に許容される塩の所定の結晶形を、共結晶として得て、活性成分として使用することができる。更に他の実施態様では、開示された活性成分は、幾つかの多形形態の一つで、結晶形の混合物として、多形形態として、又は非晶質形態として、得て、活性成分として使用することができる。
【０１０４】
（プロドラッグ）
本発明はまた活性成分としての開示された化合物のプロドラッグ（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物のプロドラッグ）と、例えば脳卒中からの患者のリハビリテーション（例えば、急性脳卒中後リハビリテーション）法などのここに開示された方法におけるそのような薬学的に許容されるプロドラッグの使用に関する。
【０１０５】
「プロドラッグ」は、当初は不活性であるか又は部分的に活性である薬物前駆体であり、投与時にインビボで代謝プロセスによる化学変換を受けて活性な薬理学的薬剤になる。プロドラッグは、幾つかの状況下では、親薬剤よりも投与が容易でありうるので、有用なことがしばしばある。例えば、それらは経口投与によって生物学的に利用可能でありうるが、親はそうではない。プロドラッグはまた薬学的組成物において親薬剤よりも改善された溶解度を有する場合がある。
【０１０６】
例示的なプロドラッグには、開示された式のフリーのアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合されたアミノ酸残基、又は二以上（例えば、２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、通常３文字記号で表される２０個の天然に存在するアミノ酸、並びに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。
【０１０７】
更なるタイプのプロドラッグは、例えば、開示された式の構造のフリーのカルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することによって、製造することができる。アミドの例には、アンモニア、第１級Ｃ１−６アルキルアミン及び第２級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから誘導されるものが含まれる。第２級アミンには、５員又は６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第１級アミン、及びジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから誘導されるものが含まれる。本発明のエステルの例には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好ましいエステルには、メチルエステルが含まれる。プロドラッグはまたFleisher等, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130に概説されたもののような手順に従って、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用してフリーのヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することができる。
【０１０８】
ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もまたプロドラッグを生じうる。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルもまたプロドラッグを提供しうる。 （アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、アシル基が、一又は複数のエーテル、アミン、又はカルボン酸官能基で置換されていてもよいアルキルエステルでありうるか、あるいはアシル基が上に記載されたようなアミノ酸エステルである誘導体化がまたプロドラッグを得るために有用である。このタイプのプロドラッグは、Robinson等, J. Med. Chem. 1996, 39, 10-18に記載されたようにして調製されうる。フリーのアミンは、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分の全てに、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができる。
【０１０９】
プロドラッグは、当該技術分野で知られているか又は入手可能な常套的技術（例えばBundgard (編), 1985, Design of prodrugs, Elsevier；Krogsgaard-Larsen等(編), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers）を使用して決定されうる。 
【０１１０】
（代謝産物）
本発明はまた、活性成分としての、開示された化合物の代謝産物、例えばここに定義される式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物の代謝産物、及びその塩に関する。「代謝産物」とは、特定の化合物の体内における代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。代謝産物は体外での分離形態である。
【０１１１】
化合物の代謝産物は、当該技術分野で知られているか又は利用可能な日常的な技術を使用して決定されうる。例えば、単離された代謝産物は、酵素的及び合成的に生産されうる（例えば、Bertolini等, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016；Shan等, J. Pharm. Sci. 1997, 86, 765-767；Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230；及びBodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-231）
【０１１２】
従って、幾つかの実施態様では、化学物質は、ここに開示される任意のＭＡＯ−Ｂ阻害剤化合物（式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物を含む）、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、その薬学的に許容される配座異性体、その薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される結晶形（又は多形体）である。
【０１１３】
（同位体）
本発明はまた、上に開示された活性成分と同一であるが、一又は複数の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている同位体標識化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の同位体標識化合物）を含む。本発明の化合物に導入されうる同位体の例には、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、２Ｈ、３Ｈ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、及び９９ｍＴｃを含む、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びテクネチウムの同位体が含まれる。
【０１１４】
一態様では、本発明は、例えば代謝研究（例えば１４Ｃを用いた）；反応速度研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いた）；薬物又は基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出又は撮像技術；及び患者における放射性介入において、同位体標識された活性薬剤と開示された活性薬剤のプロドラッグを含む組成物を使用する方法を提供する。
【０１１５】
本発明の同位体標識された化合物及びプロドラッグは、当業者の知識と本開示の助けを借りて当業者によって調製されうる。１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴに対して特に好ましい場合があり、Ｉ１２３標識化合物はＳＰＥＣＴ研究に対して特に好ましい場合がある。重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体との更なる置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要投薬量の低減から得られる所定の治療上の利点をもたらしうる。
【０１１６】
キラル中心を有する本発明の活性成分は、光学活性体及びラセミ体で存在し、単離されうることが当業者には理解されよう。これらの活性成分の幾つかは多形を示しうる。本発明は、ここに記載の有用な特性を有する、本発明の開示された活性成分の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、立体異性体、又は位置異性体形態、又はその混合物を包含すると理解すべきである。（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）光学活性体をどのようにして調製するか、またここに記載の標準試験を使用して、又は当該技術分野で周知の他の同様の試験を使用してＭＡＯ−Ｂ阻害活性をどのようにして決定するかは当該技術分野においてよく知られている。
【０１１７】
［式（Ｉ）の化学物質］
幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分（「ＭＡＯ−Ｂ阻害剤」）は、式（Ｉ）：
2017531034.tif 000014
｛上式中、
ｎは１又は２であり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、−ＣＦ３で置換されたピリジン、又はメタ及びパラ位のみが合計１、２又は３個のＲａメンバーで置換されたフェニルであり；
各Ｒａは、ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、及び−ＯＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｒｂ）２Ｒｃ又は−ＣＯ−Ｒｄからなる群から選択され；
各Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ、及び−Ｃ１−３アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は任意に２個のＲｂメンバーが、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒｃは、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨＲｅ、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲｂが−Ｆである場合、Ｒｃは−Ｆではなく；
Ｒｄは、−ＣＨ３、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＲｅ、及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｅ）２からなる群から選択され；
各Ｒｅは独立して−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、及び−ＣＦ３からなる群から選択される｝
の化学物質から選択される。
【０１１８】
幾つかの実施態様では、ｎは１である。他の実施態様では、ｎは２である。
【０１１９】
幾つかの実施態様では、ＹはＣＨである。他の実施態様では、ＹはＮである。
【０１２０】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルである。他の実施態様では、Ｒ１は、メタ及びパラ位のみが、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、及びＮＯ２からなる群から独立して選択される合計２個又は３個のＲａメンバーで置換されたフェニルである。他の実施態様では、Ｒ１は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ニトロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル、及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【０１２１】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は−（ＣＲｂ）２Ｒｃである。他の実施態様では、Ｒ２は−ＣＯ−Ｒｄである。他の実施態様では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＦ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。他の実施態様では、Ｒ２は、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【０１２２】
幾つかの実施態様では、Ｒｂは、−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３からなる群から独立して選択される。他の実施態様では、２つのＲｂメンバーが、それらが結合している炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル環を形成する。
【０１２３】
幾つかの実施態様では、Ｒｃは、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨＲｅ、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される。
【０１２４】
幾つかの実施態様では、Ｒｄは、−ＣＨ３、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【０１２５】
幾つかの実施態様では、Ｒ３はＨ又は−ＣＨ３である。他の実施態様では、Ｒ３は−ＣＦ３又は−ＯＨである。
【０１２６】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000015
からなる群の一又は複数である。
【０１２７】
幾つかの実施態様では、化学物質は、次のものの一又は複数を含みうる：式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される配座異性体、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される結晶形（又は多形）。
【０１２８】
他の実施態様では、化学物質は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０１２９】
他の実施態様では、化学物質は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１３０】
［式（ＩＩ）の化学物質］
幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、式（ＩＩ）：
2017531034.tif 000016
｛上式中、
Ｒ１はＨ（水素）であるか、又はそれぞれ一又は複数のＲｈで置換されていてもよいアリール及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｈは、ハロ、シアノ、ニトロ、及び−ＯＨからなる群から独立して選択され；
Ａ１はＮ（窒素）、又はＣＲ２であり；
Ａ２及びＡ３はそれぞれ独立してＯ（酸素）又はＮ（窒素）であり、但し、Ａ２がＯ（酸素）であるとき、Ａ３はＮ（窒素）であり、Ａ２がＮ（窒素）であるとき、Ａ３はＯ（酸素）であり；
Ｒ２は、Ｈ（水素）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は一又は複数のハロで置換されていてもよいアリールであり；
Ｂは、それぞれ一又は複数のＲ３で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ３は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ４）２−、又は−Ｓ（Ｏ）ｚ−であり；
各ｎは、独立して、０、１及び２から選択される整数であり；
各ｚは、独立して、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｙは、それぞれ一又は複数のＲｄで置換されていてもよいＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、又は−Ｃ（Ｒ４）３であり；
各Ｒ４は、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、及びＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；又はＹが−Ｎ（Ｒ４）２である場合、２個のＲ４基は、それらが結合している窒素と共に、それぞれＯ（酸素）、Ｓ（Ｏ）ｚ、及びＮＲｃから選択される一又は複数の追加のヘテロ原子基を含んでいてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成してもよく、各環系は一又は複数のＲｄで置換されていてもよく；
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と共に、それぞれ一又は複数のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成してもよく；
各Ｒｃは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−、アリールＣ（Ｏ）−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、及びアリールアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲｆＲｇＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｇ、アリールＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、複素環、アリール、複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｚアリール、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり；
各Ｒｅは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒｆ及びＲｇは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールであるか、又はＲｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素と共に、それぞれＯ（酸素）、Ｓ（Ｏ）ｚ及びＮＲｃから選択される一又は複数の追加のヘテロ原子基を含んでいてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成してもよく、各環系は一又は複数のＲｑで置換されていてもよく；
各Ｒｑは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＮＲｉＲｊ、ＲｉＲｊＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｊ、アリールＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、複素環、アリール、複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲｋＳ（Ｏ）ｚアリール、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｉ、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊであり；
各Ｒｋは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
破線は任意の二重結合を表し、ここで、Ａ１、Ａ２、及びＡ３を含む環はヘテロ芳香族である｝
の化学物質から選択される。
【０１３１】
幾つかの実施態様では、化学物質は、式：
2017531034.tif 000017
を有している。
【０１３２】
幾つかの実施態様では、化学物質は、式：
2017531034.tif 000018
を有している。
【０１３３】
幾つかの実施態様では、化学物質は、式：
2017531034.tif 000019
を有している。
【０１３４】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000020
を有している。
【０１３５】
一実施態様では、Ｘは−Ｃ(＝Ｏ)である。他の実施態様では、Ｙは−Ｎ（Ｒ４）２であり、該２つのＲ４が、それらが結合している窒素と共に、それぞれＯ（酸素）、Ｓ（Ｏ）ｚ、及びＮＲｃから選択される一又は複数の追加のヘテロ原子基を含んでいてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成し、ここで、各環系は、一又は複数のＲｄで置換されていてもよい。
【０１３６】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000021
を有している。
【０１３７】
幾つかの実施態様では、Ｘは−Ｃ(＝Ｏ)である。他の実施態様では、Ｙは−Ｎ（Ｒ４）２であり、該２つのＲ４が、それらが結合している窒素と共に、それぞれＯ（酸素）、Ｓ（Ｏ）ｚ、及びＮＲｃから選択される一又は複数の追加のヘテロ原子基を含んでいてもよい３〜８員の単環式又は７〜１２員の二環式環系を形成し、ここで、各環系は、一又は複数のＲｄで置換されていてもよい。
【０１３８】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000022
からなる群から選択される。
【０１３９】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000023
である。
【０１４０】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000024
である。
【０１４１】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000025
である。
【０１４２】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000026
である。
【０１４３】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000027
である。
【０１４４】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000028
である。
【０１４５】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000029
である。
【０１４６】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000030
である。
【０１４７】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000031
である。
【０１４８】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000032
である。
【０１４９】
幾つかの実施態様では、化学物質は、次のものの一又は複数を含みうる：式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される配座異性体、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される結晶形（又は多形）。
【０１５０】
他の実施態様では、化学物質は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、又は式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０１５１】
他の実施態様では、化学物質は、式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１５２】
［式（ＩＩＩ）の化学物質］
幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
2017531034.tif 000033
｛上式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、又はフェニルであり、そのそれぞれは未置換であるか、又は一又は複数のＲｅで置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３の一方は存在せず、他方は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、又はアリールであり、そのそれぞれは未置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル又はニトロ、Ｈｅｔ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｙはピペリジンであり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒｄのｎ個の各々は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミド、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミド、アリールアミド、カルボン酸、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、Ｈｅｔ、アリール、Ｈｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カルバメートであり、未置換であるか又は一又は複数の置換基Ｒｅで置換され；
又は２つのメンバーＲｄは、それらが結合している原子と共に、ケトン又はスピロ環式の炭素環式又は複素環式環を形成し；
又は２つのＲｄは、それらが結合している原子と共に、二環式の炭素環式又は複素環式環を形成し、ここで、各スピロ環式又は二環式環は、未置換であるか又は一又は複数のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲｆＲｇ、ＲｆＲｇＮＣ（＝Ｏ）−、フェニル、又はフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カルバメートで置換され、ここで、Ｒｆ及びＲｇはそれらが結合している窒素と共に、未置換か一又は複数の置換基Ｒｅで置換されたピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、又はチオモルホリノ環を形成し；
ここで、各Ｒｅは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨｅｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ここで、各Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、アミド、アシル、及びアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される｝
の化学物質から選択され、ここで、前記化学物質は、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される。
【０１５３】
幾つかの実施態様では、化学物質は、
2017531034.tif 000034
2017531034.tif 000035
からなる群から選択される。
【０１５４】
幾つかの実施態様では、化学物質は、次のものの一又は複数を含みうる：式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される配座異性体、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される結晶形（又は多形）。
【０１５５】
幾つかの実施態様では、化学物質は、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、又は式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０１５６】
他の実施態様では、化学物質は、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
加えて、幾つかのＭＡＯＩは選択的かつ不可逆的であるが、他のＭＡＯＩは選択的かつ可逆的である。一実施態様では、ＭＡＯ阻害剤、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の阻害剤は、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、例えば選択的で可逆的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。別の態様では、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、不可逆的阻害剤である。
【０１５８】
［組成物］
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物、又はその誘導体は、単独で、又は一又は複数の更なる活性成分と組み合わせて、使用されて、薬学的組成物を製剤化する。
【０１５９】
本発明の薬学的組成物は、（ａ）有効量の少なくとも一種の本発明の活性薬剤と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含有する。
【０１６０】
（製剤と投与）
本発明による化合物を投与するのに適した様々な製剤を調製するための手順を記述する多数の標準的な参考文献が入手可能である。可能性のある製剤及び調製物の例は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (現行版)；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (編者Lieberman, Lachman及びSchwartz) 現行版, Marcel Dekker社刊、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol編),1980, 1553-1593に含まれている。
【０１６１】
動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを用いることができる。投薬形態には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。
【０１６２】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般に、動物への投与が安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は非毒性水性溶媒、例えば水や水に可溶性又は混和性の他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等々、及びそれらの混合物が含まれる。製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味剤及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の優雅な提示をもたらすため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための他の既知の添加剤をまた含みうる。
【０１６３】
製剤は、一般的な溶解混合手順を使用して調製されうる。例えば、バルク薬剤物質（すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤との複合体）を、上に記載した一又は複数の賦形剤の存在下で適切な溶媒中に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能で適切な薬剤投薬量を提供するために医薬投薬形態に製剤化される。
【０１６４】
施用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に依存して、様々な方法で包装されうる。一般に、流通品は、その中に適切な形態の薬学的製剤が入れられた容器を含む。適切な容器は、当業者には周知であり、ビン（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまたパッケージの内容物への不注意なアクセスを防止する不正開封防止組立品を含みうる。加えて、容器の上には、容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルには適切な警告も含まれうる。
【０１６５】
活性成分は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与することもできる。活性化合物又はその塩の溶液は、任意に非毒性界面活性剤と混合された水で調製されうる。分散剤はまたグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物で、並びに油で調製されうる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存料を含む。
【０１６６】
本化合物は、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体のような薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、例えば経口的に、全身投与されうる。それらは、硬質又は軟質ゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、又は患者の食事の食物に直接加えることができる。経口治療投与の場合、活性化合物は、一又は複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ等の形態で使用されうる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは、もちろん変わり得、簡便には、与えられた単位投薬形態の重量の約２から約６０％でありうる。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量レベルが得られるような量である。
【０１６７】
（投薬形態）
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等はまた次のものを含みうる：結合剤、例えばトラガカントガゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテーム、又は香味料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリー香味剤を添加することができる。単位投薬形態がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールのような液体担体を含みうる。様々な他の物質がコーティングとして、又は固形単位投薬形態の物理形態を改変等するために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック又は糖などでコーティングされうる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのスクロース又はフルクトース、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及び香味料、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含みうる。もちろん、任意の単位投薬形態の調製に使用される任意の物質は、薬学的に許容され、用いられる量で実質的に非毒性でなければならない。加えて、活性化合物は、徐放性調製物及びデバイスに組み込んでもよい。
【０１６８】
注射又は注入に適した薬学的投薬形態は、場合によりリポソームにカプセル化された、注射可能又は注入可能な滅菌溶液又は分散液の即時調製に適した活性成分を含む滅菌水溶液又は分散液又は滅菌粉末を含みうる。全ての場合において、最終的な投薬形態は、製造及び貯蔵の条件下で、無菌で、流動性があり、安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は液体分散媒体でありうる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持、又は界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされうる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらされうる。
【０１６９】
滅菌注射用液剤は、必要量の活性成分を上に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒中に含有させ、必要に応じて濾過滅菌することによって、典型的に調製される。滅菌注射用液剤の調製のための滅菌粉末の場合、一般的な調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、予め滅菌濾過された溶液中に存在する活性成分＋任意の追加の所望の成分の粉末を生じる。
【０１７０】
局所投与では、本活性成分は、純粋な形態で、すなわちそれらが液体である場合に適用することができる。しかしながら、固体又は液体でありうる皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物又は製剤としてそれらを皮膚に投与することが一般的に望ましいであろう。
【０１７１】
有用な固体担体には、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等のような細かく分割された固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコール又はグリコール又は水−アルコール／グリコール混合物が含まれ、本化合物は、場合により非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効量でそこに溶解又は分散されうる。所与の用途のための性質を最適にするために、香料及び追加の抗菌剤などのアジュバントを添加することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから塗布され、包帯及び他の包帯材に含浸させるために使用されるか、又はポンプ式又はエアゾール噴霧器を使用して患部に噴霧されうる。
【０１７２】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性鉱物材料のような増粘剤を液体担体と一緒に用いて、使用者の皮膚に直接塗布するための、広げることができるペースト、ゲル、軟膏、石けんなどを形成することもできる。
【０１７３】
他の実施態様では、局所、静脈内、腹腔内又は他の非経口投与は、本開示の組成物を投与する方法として除外される。これらの実施態様では、本開示の組成物は代わりに専ら経口投与される。
【０１７４】
［方法と使用］
本発明は、本発明の化学物質、例えば当該分野で知られている既知のＭＡＯ−Ｂ阻害剤に対応する化合物、より詳細には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物を、単独にせよ組み合わせてにせよ、使用する治療方法を提供する。
【０１７５】
（神経学的障害及び欠損）
ここでより詳細に記載されるように、治療方法には、神経学的障害を治療する方法、より具体的には、リハビリテーション中に神経学的障害を治療する方法が含まれる。幾つかの実施態様では、本方法は、リハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経学的障害の治療に関する。幾つかの実施態様では、該方法は、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と；（ｂ）その機能障害が欠損に関連する神経機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と；（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善させるのに十分な訓練量が、訓練単独によって得られるものと比較して低減される（又はそれにより、能力が訓練単独によって得られるものと比較して改善される）、リハビリテーション中に神経学的障害を治療することに関する。
【０１７６】
これらの方法の特定の実施態様では、治療は、神経学的障害に関連する神経学的欠損を対象とする。外傷関連障害によって影響を受け（及びリハビリテーション中に標的とされう）る神経学的欠損には、認知機能及び運動機能の障害が含まれる。例えば、認知機能障害は、音声又は書字理解における欠損（失語症）；正しい言葉を知っているが、それを明確に言い表すのが困難（構音障害）；並びに注意、推理、計画、実行、学習、記憶などの他の認知機能の欠損として現れうる。運動機能障害は、例えば、上肢及び下肢機能の欠損；バランス又は協調の問題；歩行及び歩行速度などの粗大運動技能の欠損；微細運動技能又は手先の器用さにおける欠損に現れうる。
【０１７７】
幾つかの実施態様では、神経学的欠損は運動欠損（又は機能障害）である。運動機能障害は、例えば、衰弱又は麻痺、上肢及び下肢機能の欠損、バランス又は協調の問題；粗大運動技能の機能障害；微細運動技能の欠損として現れうる。
【０１７８】
幾つかの実施態様では、神経学的欠損は認知欠損（又は機能障害）である。認知機能障害は、例えば、注意の欠如（例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度）、実行機能（例えば、計画、決定及び作業記憶）；記憶（例えば、即時記憶；自由再生、手掛かり再生、認識記憶、及び長期記憶を含む近時記憶）における欠損として現れうる。長期記憶は、（ａ）エピソード、意味及び自伝的記憶のような顕在（陳述記憶）記憶、及び（ｂ）潜在記憶（手続き記憶）に分けることができる。認知機能障害はまた命名、語想起、流暢さ、文法、及び構文を含む表現言語の使用（又は使用の欠如）；音声又は書字理解（例えば、失語症）；知覚運動機能（例えば、視覚、認知、視覚構築、知覚運動実践、及び覚知の下に包含される能力）；及び社会的認知（例えば、情動の認識、心の理論）においてまた現れることがある。
【０１７９】
幾つかの実施態様では、認知欠損は記憶形成の欠損であり、より詳細には、長期記憶の欠損である。
【０１８０】
（神経外傷）
幾つかの実施態様では、神経障害は「神経外傷障害」（又は「神経外傷」）である。従って、幾つかの実施態様では、本方法は、神経外傷障害に関連する神経学的欠損を治療することを含み、神経外傷からのリハビリテーション中にそれを必要とする対象に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を投与する工程を含む。
【０１８１】
他の実施態様では、本方法は、神経外傷障害のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療することを含み、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と；（ｂ）その機能障害が前記欠損に関連する神経機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と；（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものに比べて低減される（又はそれにより、能力が訓練単独によって得られるものと比較して改善される）。
【０１８２】
神経外傷には、限定されないが、（ｉ）脳卒中（例えば、虚血性脳卒中又は出血性脳卒中）又は虚血に起因する血管疾患；（ｉｉ）糖尿病又は関節硬化症から生じる微小血管疾患；（３）穿通性頭部損傷及び閉鎖性頭部損傷を含む外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；（４）視床又は側頭葉に影響を及ぼす脳腫瘍を含む、神経系のがん等の腫瘍；（５）低酸素症；（６）ウイルス感染（例えば、脳炎）；（７）興奮毒性；（８）発作が含まれる。
【０１８３】
特定の実施態様では、神経外傷障害は、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、頭部外傷、及び頭部損傷からなる群から選択される。幾つかの実施態様では、神経外傷障害は脳卒中である。幾つかの実施態様では、神経外傷障害はＴＢＩである。
【０１８４】
（筋障害）
幾つかの実施態様では、神経学的障害は、筋力低下及び筋麻痺を含む筋障害である。特定の態様では、筋障害は、非脳卒中性筋力低下及び非脳卒中性筋麻痺を含む非脳卒中筋障害である。従って、幾つかの実施態様では、該方法は、該障害のリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、その必要のある対象に投与することを含む、筋障害（又は非脳卒中性筋障害）に関連する神経学的欠損を治療することを含む。
【０１８５】
他の実施態様では、本方法は、筋肉（又は非脳卒中性筋）障害のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療することを含み、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と；（ｂ）その機能障害が前記欠損に関連する神経機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と；（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものに比べて低減される（又はそれにより、能力が訓練単独によって得られるものと比較して改善される）。
【０１８６】
幾つかの実施態様では、非脳卒中性筋障害は、筋麻痺−一又は複数の筋肉における筋機能の喪失である。麻痺は、患部における感覚の喪失（感覚消失）を伴いうる。麻痺は、神経系、特に脊髄の損傷に起因することが多い。筋力低下又は麻痺の他の主要な非脳卒中性の原因は、神経損傷を伴う外傷、ウイルス感染、ポリオウイルス感染症、脳性麻痺、末梢神経障害、パーキンソン病、ＡＬＳ、ボツリヌス中毒症、二分脊椎、脱髄疾患、多発性硬化症、及びギラン・バレー症候群である。麻痺は、局所化された形態又は一般化された形態で生じうるか、又はあるパターンに従う場合がある。神経系損傷（例えば、脊髄損傷）によって引き起こされる大部分の麻痺は、本来は持続性である。
【０１８７】
幾つかの実施態様では、非脳卒中性筋障害は、ベル麻痺であり、約７２時間以内の片面顔面下垂の出現を特徴とする。この顔面麻痺は、顔面神経の機能不全に起因し、患側の顔面筋を制御できなくなる。顔面神経は、目をまばたきさせたり閉じたりする機能、ほほ笑む、不機嫌そうにする、流涙、唾液分泌、鼻孔の開き、眉毛のつり上げなどの多くの機能を制御する。（顔面麻痺は、脳腫瘍、脳卒中、重症筋無力症、又はライム病などの特定の原因の特定がない場合、ベル麻痺と呼ばれる。）
【０１８８】
幾つかの方法では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は慢性的に投与される。幾つかの実施態様では、リハビリテーションには、物理療法、作業療法、又は認知療法が含まれる。
【０１８９】
一態様では、治療は、筋障害、より具体的には、非脳卒中性筋障害のリハビリテーション中に患者の筋再教育（ここでより詳細に記載される）を促進することを対象とする。別の態様では、治療は、筋障害、より詳細には非脳卒中性筋障害の再教育中の患者における運動範囲を増加させることに関する。
【０１９０】
（対象）
幾つかの実施態様では、本発明の方法によって治療される対象は、ヒト患者である。幾つかの実施態様では、ヒト患者は、急性外傷後患者であり、患者が初期の外傷（例えば、脳卒中又はＴＢＩなどの神経外傷障害）から医学的に安定化されていることを意味する。従って、このような急性外傷後患者に提供されるリハビリテーションは「急性外傷後リハビリテーション」と称されうる。
【０１９１】
他の特定の実施態様では、ヒト患者は急性脳卒中患者であり、患者が脳卒中から医学的に安定化されていることを意味し、リハビリテーションは「急性脳卒中後リハビリテーション」である。そのような実施態様では、脳卒中患者はもはや脳卒中治療の急性期ではない。
【０１９２】
他の実施態様では、対象は急性ＴＢＩ後患者であり、リハビリテーションは急性ＴＢＩ後リハビリテーションである。
【０１９３】
幾つかの実施態様では、対象は、薬剤治療前に理学療法士の監督下での標準的なリハビリテーションプログラムに入っている。一態様では、対象には、リハビリテーションの一部として認知、運動、又は職業訓練が提供される。別の態様では、対象に筋肉（神経筋）再教育訓練が提供される。
【０１９４】
（阻害剤と投与）
本実施態様は、神経外傷障害から患者をリハビリさせるのに有用な医薬の製造のための、ここに開示された実施態様及び実施例の何れかの組成物又はその活性成分の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルの使用を提供する。医薬は、ここに記載されるように、患者が神経外傷（例えば、脳卒中）に罹患した後の長期の、すなわち慢性的な使用に対してラベルが付され（適応され）うる。
【０１９５】
例示的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤の化学的詳細は、この明細書の他の場所に詳細に記載されている。一実施態様では、活性成分は、ヒトに投与される場合、ＭＡＯ−Ａに対してよりもＭＡＯ−Ｂに対して選択的である。本発明の特定の実施態様では、活性成分は、ＭＡＯ−Ａの活性を阻害するよりも２倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、又は４０００倍、ＭＡＯ−Ｂの活性を阻害する。
【０１９６】
一実施態様では、非選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、特に、脳卒中から患者をリハビリする方法において活性剤が使用される実施態様において、活性成分として除外される。一実施態様では、ＭＡＯ−Ａをかなりの程度まで阻害するＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、特に、脳卒中から患者をリハビリする方法において活性剤が使用される実施態様において、活性成分として除外される。
【０１９７】
本発明の化学物質は、単剤療法として、又は併用療法の一部として投与されうる。「単剤療法」とは、単回用量又は数回用量として経時的に投与されるかどうかにかかわらず、一つの治療的に有効な化合物の送達に基づく治療レジメンを指す。
【０１９８】
他の態様では、本発明の化合物（又はその塩、プロドラッグ又は代謝産物）の一又は複数が、同時投与されるか、又は当該分野で知られている一又は複数の更なる療法と組み合わせて使用されうる。例えば、本発明の化合物（及びその誘導体）は、ドーパミン調製物、ドーパミンアゴニスト、又はＣＯＭＴ剤（カテコール−メチルトランスフェラーゼの作用を阻害する薬剤）によるパーキンソン病の治療のための補助療法として使用されうる。本発明の化合物（及びその誘導体）は、手術、医療機器、又はフィードバックシステムなどの他の治療又は様式と組み合わせることもできる。
【０１９９】
幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は可逆的阻害剤である。幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤はセレギリンではない。幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤はアンフェタミンのプロドラッグではない。他の実施態様では、対象におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の代謝は、アンフェタミン（例えば、メタンフェタミン）を産生しない。この点で、セレギリンは、メタンフェタミンの２つのエナンチオマーのうちの一つであるＬ−メタンフェタミンにインビボで部分的に代謝される。（Engberg等, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 259, 841-847）。
【０２００】
（タイミングと持続時間）
幾つかの実施態様では、投与工程は訓練と併せて行われる。「併せて」とは、活性成分（例えばＭＡＯ−Ｂ阻害剤）が訓練中にＣＲＥＢ経路機能を増強することを意味する。幾つかの実施態様では、活性成分は、各訓練セッションの前に投与される。幾つかの実施態様では、活性成分は、各訓練セッションの前及び／又はその間に投与される。
【０２０１】
幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、急性期の間と急性期後の間に対象に投与される。幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、急性期が終了した後にのみ、すなわち急性期後の間のみ、対象に投与される。
【０２０２】
幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、慢性的に投与され、これは、脳卒中又はＴＢＩなどの神経外傷障害の急性期が終了し、患者が医学的に安定した後の長期使用のような、長期使用が適応とされることを意味する。このような長期使用には、外傷後リハビリテーションプログラムの期間が含まれうる。投与の期間は、正式なリハビリテーションプログラムの期間を超えて更に延長されうる。例えば、このような正式リハビリテーション後期間は、リハビリテーションプログラムの終了後、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、又はそれ以上の期間を包含しうる。
【０２０３】
本発明の一態様は、脳卒中からリハビリしている患者を治療する方法を提供する。この方法の実施態様は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分、例えば可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分を含む組成物を患者に投与することを含む。例えば、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、対象が脳卒中に罹患した直後に投与されうるか、又は正式なリハビリテーションプログラムの間に、またそのプログラムと併せて投与されうる。
【０２０４】
例えば、一実施態様は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分、例えば、可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分を含む組成物を、リハビリを受ける患者に投与することを提供し、ここで、投与が、特定の日に、その患者の特定のリハビリテーションレジメンの開始前と、開始から３時間以内、２時間以内、又は１時間以内に行われる。一実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分、例えば可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分は、特定の日に、その患者の特定のリハビリテーションセッションの開始前と、開始から３時間以内、２時間以内、又は１時間以内に専ら投与される。用いられる特定のリハビリテーションプログラムは限定されず、任意の認知又は運動訓練、特に以下により詳細に記載されるような脳卒中後リハビリテーション及びＴＢＩリハビリテーションを含む。
【０２０５】
従って、投与のタイミングは、その患者の予定された脳卒中リハビリテーションセッションの開始前と開始前のある期間内になされるように指定されうる。例えば、患者が月曜日、水曜日及び金曜日に脳卒中リハビリテーションを受ける予定の場合、本組成物の投与は、そのようなセッションの開始から３時間以内、２時間以内又は１時間以内に月曜日、水曜日及び金曜日に行われうる。リハビリテーションクリニックに行く前に組成物を投与するための指示が患者に提供され得、又は組成物が、予定されたリハビリテーションセッションの開始直前にリハビリテーションクリニックで（すなわち、クリニックの摂取又は待合室で、又は実質的なリハビリテーションが始まる前の別の時間に）投与されうる。
【０２０６】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、患者がリハビリテーションプログラムを完了した後に、維持プログラムの一部としてまた投与されうる。例えば、自宅の対象に投与されうる。幾つかの実施態様では、維持プログラム中の投与は、比較的短期間のものでもよく（初期外傷事象後１年未満であってもよく）、又はその期間は初期神経外傷障害事象後１年を超えるものであってもよい。
【０２０７】
幾つかの実施態様では、阻害剤は、長期間にわたって（例えば、少なくとも数週間にわたって、しかし一般的には少なくとも１ヶ月、１年、又は対象の残りの生涯にわたって）規則的な間隔で投与されうる。この長期間にわたり、本開示の組成物は、例えば、週１回、週２回、週３回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、又は１日６回、投与されうる。
【０２０８】
（投薬）
一般に、本開示の方法において使用される活性成分の適切な用量は、例えば動物モデルにおいてそのインビトロ活性とインビボ活性を比較することにより、当業者によって決定されうる。マウス及び他の動物における有効投薬量のヒトへの外挿法は当該分野で知られている（例えば、米国特許第４９８３９４９号参照）。ここに開示された特定のＭＡＯ−Ｂ阻害剤の有用な投薬量はまた当技術分野において知られている。（例えば、各々が出典明示によりその全体がここに援用される、米国特許出願公開第２０１４／０２７５５４８号、米国特許第８２２２２４３号、及び米国特許第８３９９４８７号を参照のこと）。
【０２０９】
これに限定されないが、適切な用量はしばしば、例えば、約０．１５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．７５〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。
【０２１０】
活性成分は、例えば単位投薬形態当たり１〜１０００ｍｇ、好都合には５〜１００ｍｇ、最も好都合には２５〜１００ｍｇの活性成分を含む、単位投薬形態の薬学的組成物として簡便に投与される。
【０２１１】
所望の用量は、単回投与で、又は適切な間隔で投与される、例えば、１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上のサブ用量として投与される分割用量として簡便に提示されうる。サブ用量自体は、例えば、幾つかの別個の大まかに間隔をあけた投与に更に分割されうる。
【０２１２】
（リハビリテーションと訓練）
幾つかの実施態様では、ここでの治療方法におけるリハビリテーションは、急性外傷後リハビリテーションであり、より詳細には、急性脳卒中後リハビリテーション又は急性ＴＢＩ後リハビリテーションである。
【０２１３】
化学物質及び組成物は、ここにより詳細に記載される、神経障害に関連する認知又は運動障害を治療するための訓練と共に投与されうる。所定の実施態様では、有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分、例えば本開示のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む組成物が、リハビリテーション中の認知又は運動訓練（集合的に「訓練」）の効率を高める方法において使用される。
【０２１４】
幾つかの実施態様では、訓練は、神経機能に向けられた一連のタスクを含む。幾つかの実施態様では、訓練は、理学療法、認知療法、又は作業療法の一部である。
【０２１５】
訓練は、所望の利益を達成するため、例えば脳卒中後の運動障害又は言語欠損をリハビリするために、複数のセッションを一般に必要とする。これは費用が嵩み、時間がかかり、対象のコンプライアンスや長い間耐える実世界の利益の実現を妨げうる。このような訓練プロトコルの効率は、有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤、例えば、それぞれ米国特許出願公開第２０１４／０２７５５４８号、米国特許第８２２２２４３号及び米国特許第８３９９４８７号に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のＭＡＯ−Ｂ阻害剤などの可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む本開示の薬学的組成物を投与することによって、改善することができる。
【０２１６】
ここに開示される何れかの方法によって得られる効率の改善は幾つかの形で現れ得、例えば、回復速度を高めること、又は回復レベルを高めることに現れうる。従って、一態様では、本発明のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を訓練プロトコルと共に投与することは、神経機能の能力を改善するのに十分な訓練量を、訓練単独と比較して減少させることができる。別の態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を訓練プロトコルと共に投与することは、神経機能の能力のレベルを訓練単独によって得られるレベルと比較して増加させることができる。
【０２１７】
一般に、訓練プロトコル（又はモジュール）は、プロセス特異的又はスキルベースでありうる別個の運動のセットを含む。プロセス特異的訓練は、注意、記憶、言語、実行機能、又は運動機能のような特定のドメインの改善に焦点を当てる。ここで、訓練の一つの目標は、訓練された活動から、同じ認知又は運動機能又は領域に関連する訓練されていない活動に移行する一般的な改善を得ることである。例えば、聴覚認知訓練プロトコルを使用して、脳卒中に罹患した後に聴覚障害を有する対象を治療することができる。訓練の最後に、対象は、言葉情報に耳を傾け、集中する能力の増加に現れる、聴覚注意の一般化された改善を示すに違いない。
【０２１８】
スキルベースの訓練は、特定の活動又は能力のパフォーマンスを改善することを目的としている。ここでの訓練の目標は、スキル又は能力の一般的な改善を達成することである。このようなプロトコル内の異なった訓練は、スキルの基礎となるコアコンポーネントに焦点を当てる。例えば、記憶を増加させるためのモジュールは、事実の認識と使用と、明示的知識ルールの取得と理解に向けられたタスクを含みうる。
【０２１９】
幾つかのリハビリテーションプログラムは、単独の認知機能又は複数の機能を同時に標的とする単一の方策（例えばコンピュータ支援認知訓練）に依存しうる。例えば、ＣｏｇＳｔａｔｅ試験法は、注意、記憶、実行機能、並びに言語及び社会情緒的認知の基礎となる認知領域のベースラインと変化を測定することができるコンピュータ化された認知タスクのカスタマイズ可能な範囲を含む（例えば、Yoshida等, PloS ONE 2011, 6, e20469；Frederickson等, Neuroepidemiology 2010, 34, 65-75）。他のリハビリテーションプログラムは、統合的又は学際的アプローチを使用しうる。
【０２２０】
認知及び運動訓練プログラムは、コンピュータゲーム、ハンドヘルドゲーム装置、及びインタラクティブ訓練を含みうる。
【０２２１】
認知及び運動訓練プログラムはまたフィードバック及び適応モデルを用いることもできる。例えば、幾つかの訓練システムは、ベル麻痺の影響を受けた顔面筋肉のような、麻痺領域の筋活動を修正するためのフィードバックとしてアナログトーンを使用する。（例えば、Jankel, Arch. Phys. Med. Rehabil. 1978, 59, 240-242）。他のシステムは、筋再教育を容易にするため、又は運動範囲を維持又は増大させるために、フィードバックに基づく閉ループシステムを用いる。（例えば、Stein, Expert Rev. Med. Devices 2009, 6, 15-19）。
【０２２２】
（筋再教育）
筋再教育（又は「神経筋再教育」）は、神経筋系を適切に機能するように再訓練しようと試みる技術を指す一般用語である。筋肉の動きのパターンは、神経又は筋肉が損傷又は傷害を受けるときに影響を受ける。これは、外傷、医学的状態、及び神経学的状態、例えば脳卒中及び外傷性脳損傷から生じうる。神経筋再教育は、リハビリテーション又は作業療法士によって、神経筋障害を有する人における正常な運動の復帰を容易にするために使用される。一般的な目的は、様々な訓練を実施することによって、傷害を受けた人々の正常な動きのパターンを再構築すること、又は身体障害者に正常な動きのパターンを作り出すことである。神経筋再教育はまたバランス、協調、姿勢、及び固有受容性感覚の改善にも向けられている。神経筋再教育プログラムは、例えば、機能運動のために神経シグナルを強化するように設計された反復的な動き、姿勢、及び刺激からなりうる。
【０２２３】
幾つかの実施態様では、有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤活性成分、例えば、本開示のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む組成物が、リハビリテーション中に筋再教育を促進する方法において使用される。特定の実施態様では、これらの方法は、可動域を維持（又は増加）するために使用され、より詳細には、フィードバックシステムと共に使用されうる。従って、これらの筋再教育方法は、神経外傷、脳卒中、ＴＢＩ、筋障害、及び非脳卒中性筋障害のような神経障害に関連する神経学的欠損を含む、ここに開示された任意の神経障害に適用されうる。
【０２２４】
従って、本発明は、神経障害のリハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、筋再教育を促進する方法を提供する。幾つかの実施態様では、本方法は、筋障害のリハビリテーション中における筋再教育を促進することに関し、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と；（ｂ）その機能障害が前記障害に関連する筋機能の能力を改善するのに十分な条件下で筋再教育訓練を提供する工程と；（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものに比べて低減される（又はそれにより、能力が訓練単独によって得られるものと比較して改善される）。幾つかの実施態様では、神経学的障害は、脳卒中及びＴＢＩなどの神経外傷である。他の実施態様では、神経学的障害は筋障害である。一態様では、筋障害は筋力低下又は筋麻痺である。別の態様では、筋障害は、非脳卒中筋障害又は非脳卒中筋麻痺などの非脳卒中性筋障害である。
【０２２５】
（脳卒中リハビリテーション）
幾つかの実施態様では、本発明の化学物質（すなわち、活性成分）及び組成物は、脳卒中の治療に有用であり、更に特定の実施態様では、脳卒中後リハビリテーション中の運動又は認知障害の治療に有用である。
【０２２６】
脳卒中は、合衆国における死亡原因の第４位であり、深刻な、長期障害の主要な原因である。 （Kochanek等, Nat Vital Stat Rep. 2011, 60, 1-117；Go等, Circulation 2012, e2-e241）。脳卒中は、脳への血流の突然の中断であり、限定されないが、出血性脳卒中及び虚血性脳卒中を含む。脳の出血により引き起こされる出血性脳卒中は、典型的には、破裂した血管から生じる。虚血性脳卒中は、全ての脳卒中の大部分を占め、脳の一部への動脈内に留まった血餅から生じるものように、脳のある領域への血流の喪失によって引き起こされる。
【０２２７】
脳卒中治療は、急性（即時性）、亜急性及び慢性期を含み、時間的に連続である。急性期後（すなわち、患者が医学的に安定化した後）に開始される任意の脳卒中治療は、急性脳卒中後の設定と考えられる。時間枠は施設により異なる状況下で変わりうるが、急性期は脳卒中から約２４時間であり、亜急性期は２４時間から約２週間であり、慢性期は亜急性期を超える（例えば、約２週間後）。急性期中の治療は知られており、脳卒中によって誘発される初期の損傷を直接標的とすることができる。それらは通常、薬剤を使用して、血栓を溶解し、血流を回復させて組織損傷を軽減し、患者を安定にする。急性治療の有効性は、典型的には、脳卒中発症から僅か数時間に及ぶ短期間に限定される。
【０２２８】
典型的には病院で始まる亜急性脳卒中治療は、脳浮腫、発作、虚血性脳卒中の出血性転換、神経学的欠陥の発生、感染症、及びせん妄などの医学的合併症の管理に重点を置いている。（例えば、Bernheisel等, Am. Fam. Physician 2001, 84, 1383-13888）。
【０２２９】
患者が医学的に安定した後、脳卒中治療は一般的に慢性期のリハビリテーションに移る。慢性期中の脳卒中リハビリテーションは、初期の脳卒中損傷後に持続する認知及び運動障害に対する訓練プロトコル及び他の治療法を含み、その目標は、最適な身体的、知的、心理的及び社会的機能を維持するために脳卒中後の障害を有する人々ができるだけ神経機能を修復し回復させることである（Quinn等, J. Rehabil. Med. 2009, 41, 99-111）。
【０２３０】
本発明の一実施態様は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、例えば限定されるものではないが、ここに開示された可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）を対象に投与することを含む、急性脳卒中後の設定において運動リハビリテーションを受ける対象における脳卒中に関連する運動障害を治療する方法を提供する。本発明の他の実施態様は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、可逆性ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、例えば限定されるものではないが、ここに開示された可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）を対象に投与することを含む、急性脳卒中後の設定において機能リハビリテーションを受ける対象における脳卒中に関連する機能障害を治療する方法を提供する。組成物は一回を超えて投与され得、組成物は定期的に投与されうる。例えば、組成物は、少なくとも毎日、又は少なくとも毎週、投与されうる。所定の実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む組成物の最初の投与は、脳卒中発症の１日後、脳卒中の発症の２日後、脳卒中発症の４日後、脳卒中発症の１週間後、脳卒中発症の１ヵ月後、脳卒中発症の２ヵ月後、脳卒中発症の６ヵ月後、又は脳卒中発症１年後より早くではない。
【０２３１】
急性脳卒中後の設定における脳卒中後リハビリテーション（すなわち、急性脳卒中後リハビリテーション）は、標準的な医療的ケアに加えて、広範囲の活動を包含し、リハビリテーション病院、長期介護施設、外来患者向け診療所、又は自宅などの複数の環境で行われうる。急性脳卒中後リハビリテーションは、典型的には、医療専門家のチームによって調整された包括的なプログラムである。例えば、チームの理学療法士は、患肢の可動域と強さの維持と回復、歩行の移動度の最大化、手指の器用さの改善、及び他の運動機能と感覚運動機能のリハビリに焦点を当てうる。神経心理学者のようなメンタルヘルス専門家は、認知技能の喪失の治療に関与しうる。作業療法士は、日常生活の活動を行う個々の能力に関連する認知技能を評価し、訓練を提供しうる。そのような活動には、着衣動作、入浴、身づくろい、及び食事が含まれうる。センターに応じて、作業療法士は、患者の思考技能、例えば見当識、記憶、注意、集中、計算、問題解決、推論及び判断などをまた評価し；患者の視覚障害を評価し；患者が食事の準備／料理、金銭管理、地域活動への参加等のより複雑な活動を管理するのを助けうる。
【０２３２】
脳卒中の影響を受け（またリハビリテーション中に標的とされう）る神経機能には、認知機能及び運動機能の障害が含まれる。例えば、認知機能障害は、音声又は書字理解における欠損（失語症）；正しい言葉を知っているが、それを明確に言い表すのが困難（構音障害）；並びに注意、推理、計画、実行、学習、記憶などの他の認知機能の欠損として現れうる。運動機能障害は、例えば、全身又は腕又は脚のみに影響を及ぼしうる身体の片側の脱力症（不全片麻痺）又は麻痺（片麻痺）；バランス又は協調の問題；歩行及び歩行速度などの粗大運動技能の崩壊；微細運動技能又は手先の器用さの欠損；及び上肢及び下肢機能の欠損として現れうる。特定の実施態様では、運動機能障害は、上肢運動機能障害、特に、軽度から中等度の上肢運動機能障害である。
【０２３３】
従って、本発明は、脳卒中後リハビリテーション、特に急性脳卒中後リハビリテーションとの併用を含む、脳卒中の治療におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の使用を提供する。所定の実施態様では、本発明の化学物質は、そのような脳卒中リハビリテーション中において、神経機能の障害から生じる脳卒中の欠損（又は「脳卒中後欠損」）を治療するために有用である。
【０２３４】
所定の実施態様では、脳卒中の治療（例えば、脳卒中後リハビリテーション又は急性脳卒中後リハビリテーション）におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の初期投薬は、脳卒中発症の約１日後、脳卒中発症の約２日後、脳卒中発症の約４日後、脳卒中発症の約１週間後、脳卒中発症の約１ヶ月後、脳卒中発症の約２ヶ月後、脳卒中発症の約６ヶ月後、又は脳卒中発症の１年後より早くにはなされない。他の実施態様では、脳卒中の治療におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の初期投薬は、脳卒中発症の約２日、約１週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約１年、又は１年を超える期間内である患者においてである。
【０２３５】
幾つかの実施態様では、本方法は、脳卒中に関連する神経学的欠損を治療することに関し、リハビリテーション中に有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。幾つかの実施態様では、本方法は、リハビリテーション中に神経学的障害を治療することに関し、（ａ）有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と；（ｂ）その機能障害が欠損に関連する神経機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象を訓練する工程と；（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、前記能力を改善するのに十分な訓練量が、訓練単独によるものと比較して低減される（又はそれにより、神経学的機能の能力が訓練単独によって得られるものと比較して改善される）。
【０２３６】
一態様では、神経学的欠損は運動障害であり、訓練は運動訓練である。別の態様では、神経学的欠損は認知障害であり、訓練は認知訓練である。
【０２３７】
一態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、本発明の化学物質である。幾つかの実施態様では、欠損は運動障害である。他の実施態様では、欠損は認知障害、特に記憶形成の欠損、より具体的には長期記憶形成の欠損である。更に他の実施態様では、欠損は、認知及び運動障害を含みうる。別の態様では、訓練は、神経機能に向けられた一連のタスクを含む。特定の態様では、訓練量の低減は訓練セッション数の低減である。
【０２３８】
一態様では、対象はヒトである。更なる実施態様では、投与工程は、訓練工程と関連している。幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、各訓練セッションの前に投与される。幾つかの実施態様では、阻害剤は、各訓練セッションの前に投与される。他の態様では、化合物は、各訓練セッションの前及び／又はその間に投与される。
【０２３９】
幾つかの実施態様では、本発明は、脳卒中に罹患した患者、特に脳卒中を最近患った患者における認知障害を治療する方法であって、認知訓練と併せて、有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む本開示の組成物で動物を治療することを含む方法を提供する。
【０２４０】
一態様では、本方法は、（ａ）その機能障害が前記認知障害、特に脳卒中に罹患した患者の認知障害の前記動物による能力の改善をもたらすのに十分な条件下で運動障害の治療を必要とする対象に運動訓練を提供する工程と；（ｂ）前記運動訓練と組み合わせて本発明の組成物を動物に投与する工程と；（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程と；（ｄ）能力の改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数を、運動訓練単独で得られる能力の同改善と比較して、低減させる工程とを含む。
【０２４１】
別の態様では、本方法は、（ａ）その機能障害が前記認知障害、特に脳卒中に罹患した患者の認知障害の前記動物による能力の改善をもたらすのに十分な条件下で運動障害の治療を必要とする対象に運動訓練を提供する工程と；（ｂ）前記運動訓練と組み合わせて本発明の組成物を動物に投与する工程と；（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程と；（ｄ）運動訓練単独によって得られる前記機能の能力の改善と比較して前記機能の能力の長期に続く改善をもたらす（又はそれにより、能力が訓練単独によって得られるものと比較して改善される）工程とを含む。
【０２４２】
幾つかの実施態様では、脳卒中は出血性脳卒中である。他の実施態様では、脳卒中は虚血性脳卒中である。
【０２４３】
本開示の組成物は、一又は複数の訓練セッションの前、最中又は後に投与されうる。特定の実施態様では、本開示の組成物は、各訓練セッションの前及び／又はその間に投与される。各訓練セッションに関連して増強剤を用いた治療は、「増強治療」とも称される。
【０２４４】
訓練プロトコルは、脳卒中に起因する何らかの形態及び程度の認知機能障害又は運動機能障害を有する個体のリハビリテーションに用いられる。認知（又は運動）能力（能力又は機能）の特定の側面の改善又は増強が個体において得られる前に、複数の訓練セッションがしばしば必要とされるため、訓練プロトコルはしばしば非常に費用が嵩み時間がかかる。本開示の組成物を用いる増強された訓練方法は、より効果的であり、従って、より費用効果が高い。
【０２４５】
脳卒中後に一旦患者が安定化すると、標準治療では幅広い運動又は認知リハビリテーションが指図される。このリハビリテーションの間、患者はしばしば失われた技能を回復し、最終的に機能転帰が改善される。ＴＢＩ後に運動又は認知リハビリテーションを強化し、よって機能転帰を改善するために薬学的治療を展開させることができるならば、有益であろう。
【０２４６】
認知及び運動訓練プロトコルとその元の原理は、当該分野で知られている（例えば、Jaeggi等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA2011, 108, 10081-10086；Chein等, Psychon. Bull. Rev. 2010, 17, 193-199；Klingberg, Trends Cogn. Sci. 2010, 14, 317-324；Owen等, Nature 2010, 465, 775-778；Tsao等, J. Pain 2010, 11, 1120-1128；Lustig等, Neuropsychol. Rev. 2009, 19, 504-522；Park及びReuter-Lorenz, Ann. Rev. Psych. 2009, 60, 173-196；Oujamaa等, Ann. Phys. Rehabil. Med. 2009, 52, 269-293；Frazzitta等, Movement Disorders 2009, 8, 1139-1143；Jaeggi等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 6829-6833；Volpe等, Neurorehabil. Neural Repair 2008, 22, 305-310；Fischer等, Top. Stroke Rehab. 2007, 14, 1-12；Jonsdottir等, Neurorehabil. Neural Repair 2007, 21, 191-194；Stewart等, J. Neurol. Sci. 2006, 244, 89-95；Krakauer, Curr. Opin. Neurol. 2006, 19, 84-90；Belleville等, Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006, 22, 486-499；及びKlingberg等, J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 2005, 44, 177-186）。
【０２４７】
幾つかの実施態様では、プロトコルは、脳卒中に罹患した対象における認知又は運動障害を治療し又はリハビリするために使用されうる。そのようなプロトコルは、修復的又はリメディアルであり、前の技能及び機能を再確立することが意図されるか、又は脳卒中及び一般的老化による認知又は運動低下を遅延又は遅くすることに焦点が当てられている場合がある。他のプロトコルは、代償性であり、関連した脳領域及び関与していない脳領域の機能を増強することによって、認知又は運動障害に適応する手段を提供しうる。一態様では、プロトコルは、脳卒中後患者（例えば、急性脳卒中後患者）における筋再教育を促進することに関する。別の態様では、本方法は、脳卒中後患者（例えば、急性脳卒中後患者）における可動域を増加させることに関する。
【０２４８】
（ＴＢＩリハビリテーション）
幾つかの実施態様では、神経外傷障害は外傷性脳損傷（ＴＢＩ）である。米国では毎年１５０万件以上のＴＢＩが発症しており、これらのうち１２５０００件が永久的な障害となっている。更に、ＴＢＩは、戦場における兵士の死傷者の主因であり、退役軍人が被った長期的なリハビリテーション問題の主要な原因でもある。致命的ではない場合（中程度のＴＢＩ患者の２２％と重症ＴＢＩ患者の３５％が傷害後１年以内に死亡する）、ＴＢＩは永久的かつ重篤な身体的、認知的、及び行動的機能障害をもたらし、長期的な医療管理を必要とする患者を生じうる。従って、リハビリテ−ション中の改善された治療介入は、ＴＢＩ後の対象、より特定的には急性ＴＢＩ後の対象における機能回復を最適化するために重要である。
【０２４９】
ＴＢＩは、穿通性損傷と閉鎖性頭部損傷の２つの主な損傷のクラスに分けることができる。穿通性損傷では、異物（例えば、弾丸又は爆発物の破片）が脳に入る。限局的又は局所的な損傷が、物体が脳内を移動した経路に沿った特定の領域で生じる。症状は、損傷している脳の部分に応じて異なる。
【０２５０】
閉鎖性頭部損傷は、車の事故で頭部がフロントガラス又はダッシュボードに衝突したとき、又はサッカーのような接触スポーツで頭部に震とう性打撃が与えられたときに生じるもののような頭部への打撃を含む。閉鎖性頭損傷はまた、頭蓋骨と脳を介して衝撃波伝達をもたらす特定の爆風損傷を含む。
【０２５１】
幾つかの実施態様では、本発明の化学物質及び組成物は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の治療に有用であり、より特定の実施態様では、ＴＢＩ後リハビリテーション中の、より特定的には急性ＴＢＩ後リハビリテーション中の運動又は認知機能障害の治療に有用である。
【０２５２】
脳卒中治療のように、ＴＢＩ症例は、患者を外傷から医学的に安定させるための即時性（急性）治療とその後のリハビリテーション治療（急性後）を含み、時間的に連続である。
【０２５３】
ＴＢＩに罹患した患者を安定させる方法は知られている。典型的には、ＴＢＩを経験したと特定された個体は、救急科で診察され、臨床検査と共に頭部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）などの即時神経放射線検査を、脳外傷の徴候（頭蓋内出血として知られている頭蓋骨又は脳内の出血、脳への圧力上昇、又は挫傷として知られている脳の損傷）を評価するために受ける。特定された脳病変のある個体は、典型的には、緻密な観察のために病院集中治療室に入院し、患者が医学的に安定するまで医学的介入を必要とする。脳への圧力が十分に深刻になると、この圧力を緩和する外科的介入が必要になる。重篤度の低い症例では、患者は脳外傷に関連する医学的合併症を防ぐために薬物療法で治療され得、緻密に監視される。
【０２５４】
従って、本発明は、ＴＢＩリハビリテーション（例えば、急性ＴＢＩ後リハビリテーション）中を含む、ＴＢＩの治療における、神経機能障害から生じるＴＢＩ欠損（又は「ＴＢＩ後欠損」）を治療するためのＭＡＯ−Ｂ阻害剤の使用を提供する。幾つかの実施態様では、本発明は、急性ＴＢＩ後リハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法であって、（ａ）ＴＢＩからの対象の回復中にＭＡＯ−Ｂ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程と；（ｂ）その機能障害が前記欠損に起因する神経機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を提供する工程と；（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）を一又は複数回、繰り返す工程とを含み、能力を改善させるのに十分な訓練の量が、訓練単独によるものに比べて低減される（又はそれにより、能力が訓練単独によって得られるものと比較して改善される）方法を提供する。
【０２５５】
所定の実施態様では、ＴＢＩの治療（例えば、急性ＴＢＩ後リハビリテーション）におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の初期投薬量は、ＴＢＩ発症の約２日後、ＴＢＩ発症の約４日後、ＴＢＩ発症の約１週間後、ＴＢＩ発症の約１ヶ月後、ＴＢＩ発症の約２ヶ月後、ＴＢＩ発症の約６ヶ月後、又はＴＢＩ発症の約１年後より早くにはなされない。他の実施態様では、ＴＢＩの治療におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の最初の初期投薬量は、ＴＢＩの発症の約２日、約１週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約１年、又は１年を超える期間内である患者においてである。
【０２５６】
一態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は本発明の化学物質である。幾つかの実施態様では、欠損は運動障害である。他の実施態様では、欠損は認知障害、特に記憶形成欠損、より具体的には長期記憶形成欠損である。更に他の実施態様では、欠損は、認知及び運動障害を含みうる。他の態様では、訓練は、神経機能に向けられた一連のタスクを含む。特定の態様では、訓練量の低減は訓練セッションの数の減少である。
【０２５７】
一態様では、対象はヒトである。更なる実施態様では、投与工程は訓練工程と併用される。幾つかの実施態様では、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、各訓練セッションの前に投与される。幾つかの実施態様では、阻害剤は、各訓練セッションの前及び／又はその間に投与される。一態様では、治療は、ＴＢＩ後患者、より詳細には急性ＴＢＩ後患者において筋再教育を促進することに向けられる。他の態様では、治療は、ＴＢＩ後患者、より詳細には急性ＴＢＩ後患者の可動域を増加させることに関する。
【０２５８】
本開示は、次の非限定的な実施例によって更に例証される。これらの実施例は、単に例示に過ぎず、添付の特許請求の範囲によって定まる本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２５９】
実施例１：ＭＡＯ−Ｂ阻害剤組成物
次の単位投薬量を含む経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、製薬分野で周知の慣用的手順によって調製することができる。化合物Ｘは、本開示の活性成分の何れか一つである。
2017531034.tif 000036
【０２６０】
実施例２：ラットＴＢＩモデルにおける認知及び運動リハビリテーション強化
本発明の例示的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤のＴＢＩ後リハビリテーションを強化する能力は、十分に特徴付けられた横方向流体パーカッションモデル（ＬＦＰ）で試験される（Mcintosh等, Neuroscience, 1989, 28, 233-244；Hallam等, J. Neurotrauma 2004, 21, 521-539）。
【０２６１】
（運動リハビリテーション）
スタッガード工程（ＳＳ）アッセイは、ラットＴＢＩモデルにおいて化合物の運動リハビリテーション強化能を評価するのに有用な優れた運動タスクである。（Klint等, J. Neurotrauma 2003, 21st Annual National Neurotrauma Society Symposium, 10）。これは２８の一連の高くなった段部が設けられた８フィート長、３．５フィート幅のランウェイからなる。段部は、正中線から０．５ｃｍ、段部間が２５ｃｍで、交互に「千鳥状に配列」された。ランウェイ両端には暗いホームボックス（１２インチ×１２インチ×１２インチ）が取り付けられた。ホームボックスの内側と外側には、明るいライトとホワイトノイズ発生装置を備えたスピーカーが、ランウェイ内に入れられた状態で取り付けられた。ホームボックスからの出入りを管理するためにコンピュータ制御ドアが使用された。
【０２６２】
ラットは、スタッガード工程（ＳＳ）タスクで基準能力まで訓練される。基準能力（「損傷前ベースライン」）に到達した後、ＬＦＰ脳損傷装置を使用してラットを負傷させ、１週間回復させる。損傷から７日後（リハビリの１日目）、全ての脳損傷群は、損傷前ベースラインと比較して、ＳＳタスクの能力において有意な機能障害があることが示される。翌日、ラットは、リハビリテーションと共にビヒクル／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の毎日の投与を受けるか、又はリハビリテーションなしでビヒクル／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の毎日の投与を受けるかの何れかに無作為に割り当てられる。
【０２６３】
ビヒクル単独と比較して、本発明の例示的な化合物は、運動回復を用量依存的に強化することができる。
【０２６４】
（認知リハビリテーション）
物体認識（ＯＲ）タスクは、非空間的記憶アッセイであり、本発明のＭＡＯ−Ｂ阻害剤（ＭＡＯ−Ｂｉ）が脳損傷ラットにおける認知機能リハビリテーションを促進することができるかどうかを評価するために使用できる。ＬＦＰ損傷マウスは、認知機能の尺度である長期記憶に障害を有する。物体認識タスクは、１）長期記憶（ＬＴＭ）形成を必要とする、２）記憶力の訓練と試験の繰り返しを可能にする、３）個々の試験での能力が、過去の試験での記憶力によって混乱させられないことが担保されるため、使用される。物体認識は、ラットの自然な探索行動に依存する非嫌悪的タスクである。（Antunes及びBial, Cogn. Process. 201, 13,93-110.）このタスクに対する訓練中、ラットには２つの同一の物体が提示される。適切な曝露（訓練時間）が与えられると、正常なラットは探索物体のＬＴＭを形成する。ラットに２つの異なる物体（すなわち、一つの新規物体と一つの過去に探索された物体）を提示すると、ラットは新規物体を探索するのにより多くの時間を費やすことを選択する。このタスクは、同じ動物に対して、新規物体の異なるセットに連続的に動物を暴露することによって、繰り返し実行されうる。
【０２６５】
傷害の前に、ラットは、物体認識記憶のための５回の試験について訓練／試験される。各群に対して損傷前ベースライン能力が得られる。５回目の試験の完了時に、ラットはＬＦＰ装置で受傷させられ、７日間回復させられる。損傷後の最初のベースライン試験では、両方の群が物体認識に対して同様の長期記憶障害を示す。
【０２６６】
薬物支援認知リハビリテーションがＭＡＯ−Ｂ阻害剤を用いて開始される。ラットには、ＯＲ訓練／試験の５回の試験が与えられ、各訓練セッションの前に、ビヒクル又はＭＡＯ−Ｂ阻害剤の何れかが投与される。
【０２６７】
ビヒクル注射対照と比較して、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤群は、リハビリテーション中に有意に良好な認知能力を示す。更に、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤群は、薬物不在下で訓練されリハビリテーション後に試験された場合には（何週間も経ってからでさえ）、ビヒクル群よりも有意に良好に遂行する。
【０２６８】
実施例３  ラット脳卒中モデルにおける運動リハビリテーション強化
脳卒中後の運動回復を強化する本発明の化合物の効果が、皮質虚血及び運動機能障害に基づく十分に確立された齧歯類脳卒中モデルにおいて試験される。（例えば、Boychuk等, Neurorehabil. Neural Repair. 2011, 25, 88-97；MacDonald等, Neurorehabil. Neural Repair. 2007, 21, 486-496）。該アプローチは、脳卒中後の運動改善を媒介する神経相関の包括的な検査を可能にする広範な行動及び神経生理学的方法を組み合わせている。
【０２６９】
運動能力のベースラインレベルを確立するために、ラットは、次のものを含みうる一又は複数の自発的な運動前肢タスクで訓練される：
【０２７０】
１．シングルペレット到達：訓練と試験に達する前に、動物は制限食（元の体重の９０％）下に置かれる。最初に、事前訓練期間が試験ケージで行われ、ペレットの大きなトレーから１セッション（１日約１時間を２〜４日間）で１０ペレットを成功裏に回収するまで、動物が訓練される。事前訓練の直後に、全ての動物は、シングルペレット到達タスク（およそ２週間）で基準（３日間の期間で４０％の精度）まで訓練される。各セッションは録画され、続いて、到達精度を評価するために使用される。動物が食餌ペレットをつかみ、ペレットを落とすことなくケージ及びその口に運ぶとき、成功した到達が得点とされる。このタスクの主要評価変数は到達精度パーセントであり、［（成功した回収数／到達総数）×１００］として計算される。到達の試行回数もまた記録される。
【０２７１】
２．シリンダー前肢配置試験：自発的な前肢の使用を試験するために、動物を透明シリンダー（２０ｃｍ×３０ｃｍ）に５分間入れ、垂直探査の間、その後の自発的前肢使用の分析のためにビデオ記録する。シリンダー試験の主要評価変数は、例えばPlowman等, Behav. Brain Res. 2013, 237, 157-163に記載されているような、シリンダー前肢非対称比（ＣＡＲ）である。
【０２７２】
３．ヒマワリの種の開封：物体の操作能力を試験するために、５個のヒマワリの種が右上隅に配された透明プラスチック製の活動領域に動物が置かれる。ヒマワリの種の試験に対する主要評価項目は、全操作時間（ＴＭＴ）であり、種を操作し、開け、口に入れるのに費やされる総時間（動物が種に触れる瞬間から始まり、動物が殻を落とし、種を口に放出する瞬間に終わる）として定義され、全部で５回の試験にわたる累積時間を表す。動物は２日間連続して試験され、各時点について２日間の平均のＴＭＴが計算される。
【０２７３】
４．バーミセリ取り扱い作業：家庭用ケージ中で５つの７ｃｍの未調理バーミセリの房を動物に提示し、その後の分析のためにビデオを記録する。パスタの取り扱いに慣れさせるために、動物に、試験の数日前に家庭用ケージ中で５つのバーミセリの房を与える。バーミセリ取り扱い試験の主要評価項目は、Allred等, J. Neurosci. Methods2008, 170, 229-244に記載されているようなバーミセリ非対称比（ＶＡＲ）である。ＶＡＲ（％）は、［（利き前肢調整の数／利き前肢及び非利き前肢調整の総数）×１００］として定義される。食べる時間（パスタ片がつかまれるときに始まり、爪で片を離して数秒で口に消えるまで）は、このタスクの副次評価項目である。データ解析には、５回の試験の平均値が使用される。
【０２７４】
ベースライン能力レベルの決定に続いて、動物は、（ベースライン訓練中に決定される）好まれる足の対側の中大脳動脈のフォトスロンボーシスを介して皮質梗塞を受ける。ついで動物は、一又は複数の運動タスクで３日間再試験され、損傷後の運動能力レベルが確立される。シングルペレット到達タスクでの損傷後の能力に基づいて、動物はビヒクル群（対照）又は異なる薬剤用量群に、条件を越えて等価なレベルの機能障害を担保する形で割り当てられる。
【０２７５】
運動リハビリテーションは、８週間にわたるシングルペレット到達タスク（上記の通り）での３０分間の訓練からなる。訓練の１時間前に、薬剤又はビヒクルが実験動物及び対照動物にそれぞれ投与される。８週間のリハビリテーションの後、全ての動物が一又は複数の運動タスクで再び試験され、治療後の運動能力が評価される。皮質内微小刺激（ＩＣＭＳ）をまた使用して、損傷部位と同側及び反対側の半球の運動皮質から高解像度の前肢運動マップを導出することもできる。病変体積は、標準的な病変再建法を用いて測定することができ、機能障害及び運動マップ領域の両方の測定値と相関されうる。
【０２７６】
薬物治療動物とビヒクル処置動物における運動回復の速度とレベルを比較することによって各化合物の効果が評価される。ビヒクル単独と比較して、本発明の例示的な化合物は運動回復を用量依存的に強化することができる。例示的な化合物はまたビヒクル注射対照においては観察されない残留皮質を越えて拡張する運動表現の拡張を誘導しうる。
【０２７７】
実施例４  急性脳卒中後の設定における運動リハビリテーション及び機能リハビリテーションを受けるヒト対象におけるリハビリテーション強化
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、２１日投与試験では、虚血性脳卒中後の医学的に安定した対象における運動回復及び行動に対する本発明の組成物の効果を評価するためにｆＭＲＩ技術及び標準脳卒中リハビリテーション評価項目を使用する。
【０２７８】
組み入れ基準を満たすことができる登録された対象は、片側上肢運動機能障害を有し；脳卒中後２〜１２週間以内に薬物治療を開始し；無作為化の少なくとも２週間前に有資格の療法士の監督下で標準的な上肢リハビリテーションプログラムに入っている。
【０２７９】
ほぼ等しい数の脳卒中後対象が、虚血事象以後の時間に基づいて２つの群に登録される：第１群、亜急性：脳卒中後２〜６週間；及び第２群、慢性：脳卒中後６〜１２週間。一致した健常対照の対象群もまた登録されるが、薬剤又はプラセボ投与は受けない。
【０２８０】
亜急性及び慢性脳卒中対象を無作為化して、活性成分又はプラセボカプセルの何れかを摂取させ、２１日間連続して毎日朝のほぼ同じ時間に１回服用させる。ＰＫ関連評価のための血液試料もまた試験の経過中の特定の時間に脳卒中対象から収集される。
【０２８１】
投薬前に、対象は、ＦＭＡ−ＵＥ、ＡＭＡＴ−９、ストロークインパクトスケール（ＳＩＳ、ハンドドメイン）、握力、人差し指タッピング、体性感覚誘発電位（ＳＳＥＰ）、歩行テスト（該当する場合）、及び９ホールペグテストなどの複数の機能試験におけるベースライン能力について評価される。対象はまた、手の握り及び指運動技術の活性化された運動技量パラダイムからなる、第１の投薬前ｆＭＲＩスキャンを受ける。脳卒中量及び皮質脊髄路損傷の推定のため脳損傷及び脳卒中ペナンブラを測定するために更なるＭＲＩシーケンスが得られる。
【０２８２】
２１日間の投薬期間中、対象は、（有資格の理学又は作業療法士の指導の下で）その処方されたリハビリテーション療法を実施し、人差し指タッピングテスト、ＦＭＡ−ＵＥ、９ホールペグテスト（該当する場合）、握力、及びＡＭＡＴ−９を含む機能検査を実施する。１４日目及び２１日目に、対象はまた、活性化された運動技量パラダイムを用いて、２回目及び３回目のｆＭＲＩスキャンを受ける。
【０２８３】
各化合物の有効性は、薬剤治療群及びビヒクル治療群における運動回復の速度及びレベルを比較することによって評価される。ビヒクル単独と比較して、本発明の例示的化合物は、亜急性及び慢性脳卒中患者における運動回復を有意に強化する。例示的な化合物はまた、ビヒクル単独で観察されたものを超えて拡大されたｆＭＲＩ運動表現を誘導する。
【０２８４】
この明細書において言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個々の刊行物、特許又は特許出願が具体的かつ個別に出典明示により援用されているかのように、同じ度合いで出典明示によりここに援用される。
【０２８５】
この発明は、その好ましい実施態様を参照して特に示され説明されたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更をそこで行うことができることは当業者には理解されるであろう。更に、ここに含まれる全ての実施態様は、説明目的のためにのみ与えられており、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、その多くの変形が可能であるので、本発明の限定として解釈されるべきではない。
【国際調査報告】
2017531034.tif 000059
2017531034.tif 000060
2017531034.tif 000061