(57)【要約】  本発明は、特に薬剤として、特に癌の治療において使用するための下式（Ｉ）：式（Ｉ）を有する化合物またはその塩および／もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物、ならびにそれを含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。2017525733.tif 000085
2017525733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2017525733.tif 000072
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物
［式中、
−Ｗは、酸素または硫黄原子を表し、
−Ｘは、１〜３個の炭素原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１個以上の基で置換されていてもよい飽和または不飽和炭化水素鎖を表し、前記鎖の１個以上、特に１または２個の炭素原子は、互いに独立に、酸素または硫黄原子でそれぞれ置換されていてもよく、
−Ｙは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を表し、
−Ｑは、一重、二重もしくは三重結合、酸素もしくは硫黄原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し、
−Ａ１およびＡ２は、互いに独立に、一重結合、もしくはＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＡ１とＡ２は、ＱおよびＱに結合された炭素原子とともに、置換されていてもよい単環式炭素環もしくは複素環を形成し、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を表し、
−Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基を表し、かつ、
−Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、互いに独立に、水素原子、もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、もしくは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基を表し、またはＲ１２とＲ１３および／もしくはＲ１４とＲ１５および／もしくはＲ５５とＲ５６は、互いに独立に、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環を形成する。］。
【請求項２】
ＸがＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨ鎖を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは水素原子またはＦなどのハロゲン原子を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷおよびＱがそれぞれ互いに独立に、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｏを表し、かつ、Ａ１およびＡ２がそれぞれ一重結合を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の        化合物。
【請求項５】
ＷおよびＱがそれぞれ酸素原子を表し、Ａ１およびＡ２がそれぞれ一重結合を表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素原子を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が水素原子を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９およびＲ１０が互いに独立に水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノまたは複素環基を表し、前記基は、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＳＲ１７およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２０、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１、ＳＲ４２およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５、ＳＲ４６およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、１〜５の間、特に、２〜３の間の整数を表す、
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９およびＲ１０が互いに独立に
−水素またはハロゲン原子、
−−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９基、ここで、Ｚは、一重結合、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５０を表し；ｍは、１〜６の間、特に、１〜４の間の整数を表し；Ｒ５０は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；かつ、Ｒ４９は、ハロゲン原子、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０；特に、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０；特に、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、またはＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９を表す、あるいは
−単環式または二環式複素環、各環はＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる５、６または７員、好ましくは、５員または６員を有し、好ましくは、飽和型であるかまたは二重結合を含有し、
・ハロゲン原子、
・ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３〜Ｃ６単環式炭素環（特に、飽和）および３〜６員の単環式複素環（特に飽和）から選択される１以上の基で置換されていてもよい；好ましくは、ハロゲン原子、ＯＲ１６およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０基；より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０基、
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
・ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい、３〜６員の複素環、特に、飽和または不飽和型、好ましくは、飽和型、ならびに
・−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す、
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
を表し、ここで、
Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４０、Ｒ４５およびＲ４７〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、かつ、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、３〜６員、特に、５員または６員の複素環であり、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい好ましくは飽和型の５員または６員の含窒素複素環、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が水素原子を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
下式（Ｉｂ）：
【化２】
2017525733.tif 000073
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物
［式中、−
【化３】
2017525733.tif 000074
は、一重結合または二重結合、好ましくは、一重結合を表し、
−Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基；特に水素原子またはハロゲン原子を表し、かつ、
−Ｒ９は、各環が窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員を含んでなる飽和単環式または二環式含窒素複素環、例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジン、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールまたはピロリジン環を表し、前記含窒素複素環はその窒素原子により分子の残部に結合され、かつ、
・ハロゲン原子、
・ハロゲン原子、ＯＲ１６およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
・ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい、３〜６員の複素環、好ましくは、飽和型、ならびに
・−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする。）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ３１〜Ｒ４１、Ｒ４３〜Ｒ４５、Ｒ４７およびＲ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
・これらの基のアリール環は、好ましくはフェニル基であり、かつ、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい、５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。］
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物：
【表１】
2017525733.tif 000075
2017525733.tif 000076
2017525733.tif 000077
2017525733.tif 000078
2017525733.tif 000079
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
薬物として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
癌の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって、下式（ＩＩ）：
【化４】
2017525733.tif 000080
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１に定義される通りである。）の化合物と下式（ＩＩＩ）：
【化５】
2017525733.tif 000081
（式中、Ｑ、Ａ１、Ａ２およびＲ１〜Ｒ８は請求項１に定義される通りであり、かつ、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ、互いに独立に脱離基を表す。）
の化合物の間のカップリング反応を含んでなる、方法。
【請求項１６】
Ｒ９またはＲ１０が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシもしくはＮＲ１４Ｒ１５基、またはフェニル環に直接結合されたヘテロ原子を含んでなる置換されていてもよい複素環を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって、下式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【化６】
2017525733.tif 000082
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａ１、Ａ２およびＲ１〜Ｒ１１は請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｘ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩなどのハロゲン原子を表す。）の化合物とそれぞれ式Ｒ９ＨまたはＲ１０Ｈ（式中、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義される通りである。）の化合物の間のカップリングを含んでなる、方法。
【請求項１７】
Ｒ９および／またはＲ１０が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、置換されていてもよい炭素環、または炭素原子の手段によってフェニル環に結合された置換されていてもよい複素環を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって、下式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【化７】
2017525733.tif 000083
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａ１、Ａ２およびＲ１〜Ｒ１１は請求項１に定義される通りであり、Ｘ２はＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＯＴｆを表す。）の化合物とそれぞれ式Ｒ９−ＢＲ５２Ｒ５３またはＲ１０−ＢＲ５２Ｒ５３（式中、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義される通りであり、かつ、Ｒ５２およびＲ５３は互いに独立にＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、またはＲ５２およびＲ５３は一緒に−Ｘ３−もしくは−Ｏ−Ｘ３−Ｏ−鎖を形成し、ここで、Ｘ３は、２〜１５個、特に、２〜１０個の炭素原子を含んでなる二価炭化水素基を表す。）の化合物の間のカップリングを含んでなる、方法。
【請求項１８】
Ｒ９および／またはＲ１０が−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９基を表し、ここで、Ｚは、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表す、請求項８に記載の化合物を製造するための方法であって、下記工程：
（１）下式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【化８】
2017525733.tif 000084
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａ１、Ａ２およびＲ１〜Ｒ１１は請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｘ２はＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＯＴｆを表す。）の化合物と式ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９（式中、ｍおよびＲ４９は請求項８に定義される通りである。）の化合物の間の薗頭カップリングによる、Ｒ９またはＲ１０が−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９を表す式（Ｉ）の化合物の取得、および
（２）任意選択による、前工程で得られた式（Ｉ）の化合物のアルキン官能基の還元による、Ｒ９またはＲ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９または−（ＣＨ２）ｍ＋２−Ｒ４９を表す式（Ｉ）の化合物の取得
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状Ｎ−アリール−トリシクロピリミジン−２−アミンポリエーテルの誘導体、特に癌の治療におけるそれらの使用、およびそれらの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼ受容体の突然変異は、多くの癌の病因に重要な役割を果たす。例えば、ＦＬＴ３受容体は、急性骨髄性白血病では、しばしば突然変異を受けている（症例の約３０％）(Gilliland et al. 2002 Blood 100: 1532-1542)。ＦＬＴ３受容体のキナーゼ活性に増強をもたらす突然変異は、腫瘍細胞をその増殖および生存に関して、この受容体に相対的に依存性とし、従って、この変異型受容体は腫瘍学における適切な標的となる。現在、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）では、３タイプのＦＬＴ３活性化突然変異、すなわち、症例の約２０％に検出される内部タンデム重複（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）、症例の６〜８％を占めるこの受容体の触媒ドメイン内の点突然変異、および稀な（２％）膜近傍ドメインおよび細胞外ドメイン内の点突然変異が同定されている(Kayser et al. 2014 Leukemia & Lymphoma 55: 243-255)。
【０００３】
臨床試験下にある新世代のＦＬＴ３阻害剤は、変異型のＦＬＴ３を発現するＡＭＬの治療に有望な結果を示している。しかしながら、ほとんどの患者の奏効は、それらが不完全かつ一過性であるために不十分であり、依然として高すぎる再発率をもたらす。これらの再発／耐性の原因は多数ある。それらはＦＬＴ３受容体の二次的な突然変異または代替シグナル伝達経路の活性化を活発にして、ＦＬＴ３受容体経路の下流の再活性化をもたらし得る。加えて、患者の血中を循環している白血球はチロシンキナーゼ阻害剤に対して比較的感受性があり得るが、患者の骨髄に潜在している白血球は治療により不応であり、このことは治療耐性における骨髄（微小環境）の役割を示唆している(Weisberg et al. 2012 Leukemia 26: 2233-2244)。骨髄から構成される、白血球のこの間質微小環境は、チロシンキナーゼ阻害剤の影響から白血球を保護するのであろう。ＩＬ−６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、変異型のＦＬＴ３を発現する白血球に生存利益を与える助けをすると思われる主要な経路の１つである。さらに、ＪＡＫ阻害剤とＦＬＴ３阻害剤の治療合剤は、ＦＬＴ３阻害の影響を増大させ、および間質微小環境によって誘導される耐性を克服することを可能とすることが示されている（Weisberg et al.前掲）。一般に、ＪＡＫファミリーのキナーゼは、増殖、細胞生存およびアポトーシスの制御に重要な役割を果たすと記載されている。これらのＪＡＫキナーゼは、造血系悪性腫瘍を含む多くの腫瘍病態に関連する遺伝子変異の対象である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、驚くことに、ＪＡＫおよびＦＬＴ３の両方の阻害剤として二重の活性を有する化合物を同定することを可能とした。これらの化合物はさらに顕著な活性を示す。
【０００５】
本発明より詳しくは、下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2017525733.tif 000003
［式中、
−Ｗは、酸素または硫黄原子を表し、
−Ｘは、１〜３個の炭素原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１個以上の基で置換されていてもよい飽和または不飽和炭化水素鎖を表し、前記鎖の１個以上、特に１または２個の炭素原子は、互いに独立に、酸素または硫黄原子でそれぞれ置換されていてもよく、
−Ｙは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を表し、
−Ｑは、一重、二重もしくは三重結合、酸素もしくは硫黄原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し、
−Ａ１およびＡ２は、互いに独立に、一重結合、もしくはＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＡ１とＡ２は、ＱおよびＱに結合された炭素原子とともに、置換されていてもよい単環式炭素環もしくは複素環を形成し、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を表し、
−Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基を表し、かつ、
−Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、互いに独立に、水素原子、もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、もしくは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基を表し、またはＲ１２とＲ１３および／もしくはＲ１４とＲ１５および／もしくはＲ５５とＲ５６は、互いに独立に、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物に関する。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ならびに特にラセミ混合物の形態のそれらの混合物もまた、本発明の一部をなす。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体もまた、本発明の一部をなす。
【発明の具体的説明】
【０００８】
「立体異性体」は、本発明の意味の範囲内で、幾何異性体（または配置異性体）または光学異性体を意味する。
【０００９】
幾何異性体は、二重結合上の置換基の位置の違いから生じ、従って、シスまたはトランスも呼ばれるＺ配置またはＥ配置を有する。
【００１０】
光学異性体は、特に、４つの異なる置換基を含んでなる炭素原子上の置換基の空間的位置の違いから生じる。この炭素原子は、キラルまたは不斉中心を構成する。光学異性体には、ジアステレオ異性体および鏡像異性体が含まれる。重ね合わせることができない互いの鏡像である光学異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。重ね合わせることができる互いの鏡像でない光学異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれる。
【００１１】
反対のキラリティーの２つの個々の鏡像異性形を等量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１２】
「互変異性体」は、本発明の意味の範囲内で、プロトトロピーによって、すなわち、水素原子の移動と二重結合の位置の変化によって得られる化合物の構造異性体を意味する。化合物の種々の互変異性体は一般に相互変換可能であり、溶液中に、使用する溶媒、温度またはｐＨに従って異なり得る割合で、平衡状態で存在する。
【００１３】
本発明において、「薬学的に許容可能な」とは、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医学的使用ならびにヒト医薬的使用に許容可能な医薬組成物の製造において有用なものを意味する。
【００１４】
化合物の「薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容可能であり、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩および／または溶媒和物を意味する。
【００１５】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機酸もしくは無機酸から、または有機塩基もしくは無機塩基から形成されるものなどの、本発明の化合物の従来の非毒性塩を含んでなる。例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムなどの無機塩基から誘導される塩、およびリシンまたはアルギニンなどの有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
【００１６】
これらの塩は、従来の化学法に従って塩基または酸部分を含有する本発明の化合物および対応する酸または塩基から合成される。
【００１７】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物は、本発明の化合物の製造の最終工程中に溶媒の存在のために形成されるものなどの従来の溶媒和物を含んでなる。例として、水（水和物）またはエタノールの存在のための溶媒和物が挙げられる。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００１９】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基は、本発明の意味において、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐型の飽和炭化水素鎖を意味する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基が挙げられる。
【００２０】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」基は、本発明の意味において、少なくとも１個の二重結合を有し、かつ、２〜６個、特に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐型の炭化水素鎖を意味する。例として、エテニルまたはアリル基が挙げられる。
【００２１】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」基は、本発明の意味において、少なくとも１個の三重結合を有し、かつ、２〜６個、特に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐型の炭化水素鎖を意味する。例として、エチニルまたはプロピニル基が挙げられる。
【００２２】
「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、本発明の意味において、１以上の水素原子がそれぞれ上記に定義されるようなハロゲン原子で置換されている上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。それは特にＣＦ３基であり得る。
【００２３】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」基は、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」は、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基を意味する。それは特にＯＣＦ３基であり得る。
【００２５】
「（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ」基は、本発明の意味において、硫黄原子を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、チオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシ、チオ−イソプロポキシ、チオブトキシまたはチオ−ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００２６】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ」基は、本発明の意味において、ＮＨ基を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノ基が挙げられる。
【００２７】
「ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ」基は、本発明の意味において、Ａｌｋが上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すＮＡｌｋ基を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ基などが挙げられる。
【００２８】
「炭素環」は、本発明の意味において、３〜１２個の炭素原子を含んでなる飽和、不飽和または芳香族の単環式または多環式炭化水素系を意味する。多環式系は、少なくとも２個、特に、２または３個の縮合環または架橋環を含んでなる。前記単環式または多環式系の各環は、有利には３〜８個、特に、４〜７個、特に、５または６個の炭素原子を含んでなる。例として、アダマンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル基が挙げられる。
【００２９】
「アリール」は、本発明の意味において、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、かつ、例えばフェニルまたはナフチル基などの１以上の縮合環を含んでなる芳香族炭化水素基を意味する。有利には、それはフェニルである。
【００３０】
「アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本発明の意味において、上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖を介して分子の残部に結合された上記に定義されるようなアリール基を意味する。例として、ベンジル基が挙げられる。
【００３１】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール」は、本発明の意味において、アリール基を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、トリル基（ＣＨ３Ｐｈ）が挙げられる。
【００３２】
「複素環」は、本発明の意味において、３〜１２個の炭素原子を含有し、１〜４個、特に１または２個の炭素原子が互いに独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、特にＮおよびＯから選択されるヘテロ原子でそれぞれ置換された、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式炭化水素基、好ましくは、飽和または不飽和の非芳香族を意味する。二環式基は、２つの縮合環または架橋環を含んでなる。単環式基のまたは二環式基の各環は、有利には３〜８個、特に４〜７個、特に５または６個の炭素原子または環形成ヘテロ原子を含んでなる。例として、アゼチジン、オキセタン、チオオキセタン、ピロリジン、ピロリン、ピロール、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、フラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、チオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼピン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびイミダゾール複素環が挙げられる。好ましくは、前記複素環は非芳香族であり、特に、アゼチジン、オキセタン、チオオキセタン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン（またはジアゼパン）、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環であり得る。
【００３３】
「含窒素複素環」は、本発明の意味において、少なくとも１個の窒素原子を含んでなる上記に定義されるような複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型を意味する。それは特に、各環が５〜７員、好ましくは５員または６員を含んでなり、および場合により窒素原子に加えて、好ましくは酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなる単環式基または二環式基であり得る。それは特に、ピペリジン、場合により、架橋ピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン基；特に、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ジアゼパン（例えば、１，３−ジアゼパンまたは１，４−ジアゼパン）またはピロリジン基である。
【００３４】
「縮合」環は、本発明の意味において、２個の隣接炭素原子により互いに結合された２環を意味する。
【００３５】
「架橋」環は、本発明の意味において、２個の非隣接炭素原子により互いに結合された２環を意味する。
【００３６】
「架橋ピペラジン」は、本発明の意味において、２個の非隣接炭素原子が有利には１〜５個、特に１〜３個、好ましくは１または２個の炭素原子を含んでなる飽和または不飽和炭化水素鎖、好ましくは飽和型により連結されたピペラジン環を意味する。それは特に、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり得る。
【００３７】
「不飽和」基は、本発明の意味において、少なくとも１つのＣ＝ＣまたはＣ≡Ｃ結合を含んでなる基を意味する。
【００３８】
「不飽和」環は、本発明の意味において、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含んでなるが、非芳香族の環を意味する。
【００３９】
「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」基は、本発明の意味において、１以上の置換基で場合により置換されていてもよい基を意味する。この／これらの置換基は、特に、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２０、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１、ＳＲ４２およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５、ＳＲ４６およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、１〜５の間、特に２〜３の間の整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
【００４０】
Ｘは、より詳しくは、１〜３個、特に、１または２個の炭素原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の基で置換されていてもよい飽和または不飽和炭化水素鎖を表し、前記鎖の１つの炭素原子は酸素または硫黄原子で置換されていてもよい。
【００４１】
Ｘは特に、１〜３個、特に、１または２個の炭素原子を含んでなる、飽和または不飽和型の炭化水素鎖を表し、前記鎖の１つの炭素原子は酸素または硫黄原子で置換されていてもよい。
【００４２】
Ｘは有利には、１〜３個、特に、１または２個の炭素原子を含んでなる飽和または不飽和型の炭化水素鎖、より詳しくは、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨ鎖を表す。
【００４３】
Ｙは、より詳しくは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を表し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立に、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＲ１２とＲ１３は、それらを保持する窒素原子とともに、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳ、特に、ＯおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい非芳香族５員または６員の複素環を形成し、前記複素環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。
【００４４】
Ｙは、より詳しくは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシまたはＮＲ１２Ｒ１３基を表し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立に、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＲ１２とＲ１３は、それらを保持する窒素原子とともに、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳ、特に、ＯおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい非芳香族５員または６員の複素環を形成し、前記複素環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。
【００４５】
Ｙは、より詳しくは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ１２Ｒ１３基を表し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４６】
Ｙは、特にＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、従前の定義の１つに従って定義される通りである。Ｒｙは、特に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基；有利には、水素原子またはハロゲン原子（例えば、Ｆ）を表す。Ｙは、特に、ＣＨまたはＣＦ基を表す。
【００４７】
Ｗは、より詳しくは、酸素原子を表す。
【００４８】
Ｑは、特に、一重もしくは二重結合、酸素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４９】
Ｑは、より詳しくは、酸素原子を表す。
【００５０】
Ａ１およびＡ２は、特に、互いに独立に、一重結合、もしくはＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはＡ１とＡ２は、ＱおよびＱに結合された炭素原子とともに、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい単環式炭素環または複素環を表す。
【００５１】
単環式炭素環は、特に、Ｃ３〜Ｃ６、特に、Ｃ５またはＣ６単環式炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
【００５２】
単環式複素環は、特に、有利には酸素原子、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランを含んでなる、Ｃ３〜Ｃ６、特に、Ｃ５またはＣ６単環式複素環、好ましくは、非芳香族であり得る。
【００５３】
Ａ１およびＡ２は、特に、互いに独立に、一重結合、またはＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、一重結合または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５４】
Ａ１およびＡ２はそれぞれ、特に、一重結合を表す。
【００５５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、より詳しくは、水素原子を表す。
【００５６】
特定の実施態様によれば、ＷおよびＱは、互いに独立に、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｏを表し、かつ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ一重結合を表す。
【００５７】
別の特定の実施態様によれば、Ｗ＝Ｑ＝Ｏ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ一重結合を表し、かつ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈである。
【００５８】
Ｒ１１は、特に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す。Ｒ１１は、より詳しくは、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。有利には、Ｒ１１は水素原子を表す。
【００５９】
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を表す。
【００６０】
Ｒ９およびＲ１０は、より詳しくは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ基、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環（特に、ここで、Ｒ１５≠ＨかつＲ５５≠Ｈ）を表す。
【００６１】
Ｒ９およびＲ１０は、特に、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ基、ＮＲ１４Ｒ１５、または置換されていてもよい複素環（特に、ここで、Ｒ１５≠Ｈ）を表す。
【００６２】
Ｒ９およびＲ１０は、特に、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノもしくは複素環基を表し、前記基は置換されていてもよい。
【００６３】
Ｒ９およびＲ１０は、より詳しくは、互いに独立に、水素原子または置換されていてもよい複素環を表し得る。
【００６４】
Ｒ９およびＲ１０の前記定義では、Ｒ１４とＲ１５は、互いに独立に、水素原子、もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、もしくは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基を表し、またはＲ１４とＲ１５は、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。特に、Ｒ１４は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことができ、Ｒ１５は、水素原子、もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、もしくは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基を表すことができ、またはＲ１４とＲ１５は、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。有利には、Ｒ１４は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ１５は、水素原子もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＲ１４とＲ１５は、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。好ましくは、置換されていてもよい含窒素複素環は、特に、非芳香族、好ましくは、飽和単環式または二環式含窒素複素環であり、その各環は、窒素原子に加えて、ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５〜７員、好ましくは、５員または６員を含んでなり、例えば、場合により架橋されていてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ジアゼパン（例えば、１，３−ジアゼパンまたは１，４−ジアゼパン）またはピロリジン環であり、前記複素環は特に、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００６５】
優先的には、場合により架橋されていてもよいピペラジンは、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環；特に、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環である。
【００６６】
Ｒ９およびＲ１０の前記定義において、炭素環は、より詳しくは、Ｃ３〜Ｃ６、特に、Ｃ５またはＣ６単環式炭素環、特に非芳香族、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである。
【００６７】
Ｒ９およびＲ１０の前記定義において、複素環は、より詳しくは、飽和、不飽和または芳香族、好ましくは、飽和または不飽和型の単環式または二環式複素環であり、各環は、Ｎ、ＯおよびＳ、特に、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含んでなり、ヘテロ原子は好ましくはＮである、５、６または７員、好ましくは、５員または６員を有する。前記複素環は、例えば、ピロリジン、ピロリン、ピロール、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、フラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、チオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはイミダゾール環であり得る。前記複素環は、特に、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環である。前記複素環は、特に、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジンまたはペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール環である。前記複素環は、より詳しくは、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンまたはペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール環である。前記複素環は、有利には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン（特に１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）、ピペラジンまたはペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール環である。有利には、前記複素環は、特に、非芳香族、好ましくは、その各環が窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５〜７員、好ましくは、５員または６員を含んでなる飽和単環式または二環式含窒素複素環、例えば、場合により架橋されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ピペリジン、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ジアゼパン（例えば、１，３−ジアゼパンまたは１，４−ジアゼパン）、テトラヒドロピリジン（特に１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）またはピロリジン環である。それは特に、その各環が窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員を含んでなる飽和単環式または二環式含窒素複素環、例えば、場合により架橋されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ピペリジン、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールまたはピロリジン環、特に、場合により架橋されていてもよいピペラジン、特に、ピペラジンであり得る。前記含窒素複素環は、好ましくは、その窒素原子により分子の残部に結合されている。
【００６８】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５の前記定義において、置換されていてもよい基または環は、有利には、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２０、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１、ＳＲ４２およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５、ＳＲ４６およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、１〜５の間、特に２〜３の間の整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい基または環であり、ここで、
・Ｒ１６〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
【００６９】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５の前記定義において、置換されていてもよい基または環は、特に、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
−ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい、好ましくは飽和型の３〜６員の複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４１、Ｒ４３〜Ｒ４５、Ｒ４７およびＲ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、かつ、
これらの基の複素環式環は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、３〜６員、特に、５員または６員の複素環であり、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７０】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５の前記定義において、置換されていてもよい基または環は有利には、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
−ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい、好ましくは飽和型の３〜６員の複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）、
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ３１〜Ｒ４１、Ｒ４３〜Ｒ４５、Ｒ４７およびＲ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環は好ましくはフェニル基であり、かつ、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７１】
基Ｒ９およびＲ１０は、特に、互いに独立に、
−水素またはハロゲン原子、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノまたはジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ基、前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４およびＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、または
−単環式または二環式複素環、各環はＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる５、６または７員、好ましくは、５員または６員を有し、好ましくは、飽和型であるかまたは二重結合を含有し、ただし、非芳香族であり（前記複素環は、特に、場合により架橋されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ピペリジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、テトラヒドロピリジンまたはピロリジン環；特に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールまたはテトラヒドロピリジン環）であり得る）、
・ハロゲン原子、
・ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３〜Ｃ６単環式炭素環（特に、飽和）および３〜６員の単環式複素環（特に、飽和）から選択される１以上の基で置換されていてもよい；好ましくは、ハロゲン原子、ＯＲ１６およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基；より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
・ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい３〜６員の複素環、特に、飽和または不飽和、好ましくは、飽和型、ならびに
・−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
を表し得、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４１、Ｒ４３〜Ｒ４５、Ｒ４７およびＲ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、かつ、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員、特に、５員または６員の複素環であり、かつ、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、好ましくは、飽和、特に、非芳香族、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７２】
基Ｒ９およびＲ１０は、より詳しくは、互いに独立に、
−水素またはハロゲン原子、
−−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９基、ここで、Ｚは、一重結合、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５０を表し；ｍは、１〜６の間、特に、１〜４の間の整数を表し；Ｒ５０は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；かつ、Ｒ４９は、ハロゲン原子、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０；特にＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０；特にＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、またはＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９を表す、あるいは
−単環式または二環式複素環、各環はＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる５、６または７員、好ましくは、５員または６員を有し、好ましくは、飽和型であるかまたは二重結合を含有し（前記複素環は、特に、場合により架橋されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ピペリジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、テトラヒドロピリジンまたはピロリジン環；特に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールまたはテトラヒドロピリジン環）であり得る）、
・ハロゲン原子、
・ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３〜Ｃ６単環式炭素環（特に、飽和）および３〜６員の単環式複素環（特に、飽和）から選択される１以上の基で置換されていてもよい；好ましくは、ハロゲン原子、ＯＲ１６およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基；より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
・ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい３〜６員の複素環、特に、飽和または不飽和、好ましくは、飽和型、ならびに
・−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
を表し得、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４１、Ｒ４３〜Ｒ４５、Ｒ４７およびＲ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、かつ、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員、特に、５員または６員の複素環であり、かつ、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７３】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方、好ましくは、Ｒ９は水素原子を表さない。本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方、好ましくは、Ｒ９は水素原子またはハロゲン原子を表さない。これらの２つに場合では、Ｒ９およびＲ１０は、これら２つの基のうち一方が水素原子を表し得ない、特に、水素またはハロゲン原子を表し得ないこと以外は、前記実施態様のいずれか１つに従って定義することができる。
【００７４】
本発明のさらに別の実施態様によれば、Ｒ９およびＲ１０のうち一方（好ましくは、Ｒ１０）は水素原子を表し、他方（好ましくは、Ｒ９）は水素原子を表さず、特に、水素原子またはハロゲン原子を表さない。水素原子またはハロゲン原子を表さないＲ９またはＲ１０基は、水素またはさらにはハロゲンを除き、前記実施態様のいずれか１つに従って定義することができる。
【００７５】
Ｒ１０は、より詳しくは、水素原子を表す。よって、Ｒ９は、前記実施態様のいずれか１つに従って定義することができ、好ましくは水素原子ではなく、特に水素原子またはハロゲン原子ではない。
【００７６】
第１の特定の実施態様によれば、ＸはＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨ鎖を表し、Ｙ＝ＣＲｙ、Ｗ＝Ｑ＝Ｏ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ一重結合を表し、かつ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１１＝Ｈである。
【００７７】
よって、式（Ｉ）の化合物は、下式（Ｉａ）：
【化２】
2017525733.tif 000004
【００７８】
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物
［式中、−
【化３】
2017525733.tif 000005
は、一重結合または二重結合を表し、
−Ｒｙは上記に定義される通りであり、有利には、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基；特に、水素原子またはハロゲン原子（例えば、Ｆ）を表し、かつ、
−Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０に関して上記された実施態様のいずれか１つに従って定義される通りである。］
に相当する。
【００７９】
第２の特定の実施態様によれば、Ｘは、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨ鎖を表し、Ｙ＝ＣＲｙ、Ｗ＝Ｑ＝Ｏ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ一重結合を表し、かつ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈである。
【００８０】
よって、式（Ｉ）の化合物は、下式（Ｉｂ）：
【化４】
2017525733.tif 000006
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物
［式中、−
【化５】
2017525733.tif 000007
は、一重結合または二重結合を表し、
−Ｒｙは上記に定義される通りであり、かつ、有利には、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基；特に水素原子またはハロゲン原子（例えば、Ｆ）を表し、かつ、
−Ｒ９は、Ｒ９に関して上記された実施態様のいずれか１つに従って定義される通りである。］
に相当する。
【００８１】
特定の有利な実施態様によれば、本発明による化合物は、Ｒ９が置換されていてもよい複素環を表す式（Ｉｂ）の化合物である。
【００８２】
有利には、複素環は、各環が窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５〜７員、好ましくは、５員または６員を含んでなる、特に、非芳香族、好ましくは、飽和単環式または二環式含窒素複素環、例えば、場合により架橋されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ピペリジン、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ジアゼパン（例えば、１，３−ジアゼパンまたは１，４−ジアゼパン）、テトラヒドロピリジン（特に、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）またはピロリジン環である。それは、各環が窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員を含んでなる、特に、飽和単環式または二環式含窒素複素環、例えば、場合により架橋されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ピペリジン、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールまたはピロリジン環、特に、場合により架橋されていてもよいピペラジン、特に、ピペラジンであり得る。前記含窒素複素環は、好ましくは、その窒素原子により分子の残部に結合されている。
【００８３】
前記複素環は、特に、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２０、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１、ＳＲ４２およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５、ＳＲ４６およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、１〜５の間、特に２〜３の間の整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
【００８４】
前記複素環は、有利には、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
−ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい３〜６員の複素環、好ましくは、飽和型、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４１、Ｒ４３〜Ｒ４５、Ｒ４７およびＲ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、かつ、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員、特に、５員または６員の複素環であり、かつ、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８５】
前記複素環は、特に、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
−ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい３〜６員の複素環、好ましくは、飽和型、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ３１〜Ｒ４１、Ｒ４３〜Ｒ４５、Ｒ４７およびＲ４は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環は好ましくはフェニル基であり、かつ、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合によりを含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、下記実施例に記載の特に、化合物１〜４４、特に、化合物１〜３６、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物から選択することができる。
【００８７】
本発明はまた、特に癌の治療に意図される薬物として使用するための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８８】
本発明はまた、特に癌の治療に意図される薬物の製造のための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８９】
本発明はまた、有効な用量の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする人に投与することを含んでなる、癌の治療方法に関する。
【００９０】
癌は、この場合、より詳しくは、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、膠芽腫、肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、卵巣癌、頭頸部癌であり得る。
【００９１】
本発明はまた、少なくとも１種類の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００９２】
本発明による医薬組成物は、特に、経口投与用または注射（特に、静脈内）投与用に処方することができ、前記組成物はヒトを含む哺乳動物向けに意図される。
【００９３】
有効成分は、標準的な製薬賦形剤と混合した単位投与形で、動物またはヒトに投与することができる。
【００９４】
好適な経口単位投与形には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液が含まれる。
【００９５】
固体組成物が錠剤形態で調製される場合、主要有効成分は、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムまたは類似体などの製薬ビヒクルと混合される。錠剤はスクロースまたは他の好適な材料でコーティングすることができるか、または錠剤はそれらが延長または遅延活性を有するように、また、それらが所定の有効成分を持続的に放出するように処理することができる。
【００９６】
カプセル剤形は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに注ぐことによって得られる。
【００９７】
シロップまたはエリキシル形態の剤形は、有効成分を甘味剤、防腐剤、ならびに風味増強剤および好適な色素とともに含有する。
【００９８】
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、または沈殿防止剤、ならびに風味増強剤または甘味剤と混合した有効成分を含有する。
【００９９】
注射による投与では、水性懸濁液、等張性生理食塩水または薬理学的に適合する分散剤および／もしくは湿潤剤を含有する注射用無菌溶液を使用する。
【０１００】
有効成分はまた、場合により１種類以上の付加的賦形剤とともにマイクロカプセ形態で処方することもできる。
【０１０１】
有効成分としての本発明の化合物は、１日１回単回用量で与える、またはその日のうちに数用量で、例えば、１日２回等用量で投与される、１日当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの間の用量で使用することができる。１日当たりに投与される用量は、有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、いっそうより有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。これらの範囲外の用量を使用する必要のある場合もあり、当業者には自明であろう。
【０１０２】
本発明による医薬組成物は、抗癌薬などの少なくとも１種類の他の有効成分をさらに含んでなることができる。
【０１０３】
本発明はまた、同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤としての、
（ｉ）少なくとも１種類の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗癌薬などの少なくとも１種類の他の有効成分と
を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１０４】
本発明はまた、特に癌の治療に意図される薬物として使用するための上記に定義されるような医薬組成物に関する。
【０１０５】
本発明はまた、有効用量の上記に定義されるような医薬組成物を、それを必要とする人に投与することを含んでなる、癌の治療方法に関する。
【０１０６】
本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための方法に関する。
【０１０７】
よって、本発明は、下式（ＩＩ）：
【０１０８】
【化６】
2017525733.tif 000008
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記に定義される通りである。）の化合物と下式（ＩＩＩ）：
【化７】
2017525733.tif 000009
（式中、Ｑ、Ａ１、Ａ２およびＲ１〜Ｒ８は上記に定義される通りであり、かつ、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ、互いに独立に脱離基を表す。）
の化合物の間のカップリング反応を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の第１の製造方法に関する。
【０１０９】
「脱離基」は、本発明の意味において、求核置換反応の際に求核試薬によって容易に脱離され得る化学基を意味し、求核試薬は、この場合、アルコールまたはチオールである。このような脱離基は、より詳しくは、塩素もしくは臭素原子などのハロゲン原子、またはスルホネートであり得る。スルホネートは、特に、−ＯＳＯ２−Ｒ５１基であり得、ここで、Ｒ５１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基はフッ素原子などの１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。スルホネートは、特に、メシレート（−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３）、トリフレート（−ＯＳ（Ｏ）２−ＣＦ３）またはトシレート（−ＯＳ（Ｏ）２−（ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４））であり得る。
【０１１０】
基ＬＧ１およびＬＧ２は、より詳しくは、臭素などのハロゲン原子を表す。
【０１１１】
カップリング（または大環化）反応は、有利には、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウなどの塩基の存在下で行われる。ジメチルホルムアミドが反応溶媒として使用可能である。
【０１１２】
このような方法を下記のスキーム１でより詳細に説明する。
【化８】
2017525733.tif 000010
下記の参照文献(J. Med. Chem. 2007, 50, 4516-4527)に従った化合物ＢとグアニジンＣの間の第２の環化工程は一般に、Ｎ−Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、トリエチルアミンもしくはアルコレート（特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＭ、ここで、Ｍ＝Ｎａ、ＫまたはＬｉ）などの有機塩基、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムもしくは酢酸カリウムなどの無機塩基の存在下、あるいはマイクロ波反応器内で無溶媒で、２０℃〜２００℃の間の温度に加熱することによって行われ、式Ｄの化合物が得られる。
【０１１３】
一般式Ｄの中間体は、参照文献(J. Med. Chem. 2008, 51, 4804-4822)に従い、−７８℃〜１００℃の間の温度で、ジクロロメタンなどの無水溶媒中、ＢＢｒ３の存在下での脱メチル化反応によって一般式Ｅの中間体に変換される。一般式Ｅの中間体は、化合物Ｆとの大環化反応によって一般式（Ｉ）の生成物に変換される。
【０１１４】
本発明はまた、Ｒ９および／またはＲ１０が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシもしくはＮＲ１４Ｒ１５基、またはフェニル環に直接結合されたヘテロ原子を含んでなる置換されていてもよい複素環を表す、式（Ｉ）の化合物の第２の製造方法であって、下式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【化９】
2017525733.tif 000011
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａ１、Ａ２およびＲ１〜Ｒ１１は上記に定義される通りであり、かつ、Ｘ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、特にＢｒなどのハロゲン原子を表す。）
の化合物とそれぞれ式Ｒ９ＨまたはＲ１０Ｈ（式中、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義される通りである。）の化合物の間のカップリングを含んでなる方法に関する。
【０１１５】
この反応は、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮａＨ、ピリジン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの有機または無機塩基の存在下、場合によりＫＩ、Ｂｕ４ＮＩ、ＣｕＩ、ＬｉＩ、ＡｇＢＦ４、ＡｇＣｌＯ４、Ａｇ２ＣＯ３、ＫＦ、Ｂｕ４ＮＦまたはＣｓＦなどの触媒としての塩の存在下で行うことができる。使用する溶媒は好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはそれらの混合物などの無水極性溶媒である。この反応は有利には、−２０℃〜１４０℃の間の温度で行うことができる。この反応を行うための実験条件および試薬の選択は、求核試薬Ｒ９ＨおよびＲ１０Ｈの性質に応じて明らかであり、当業者に周知の方法および技術に従って行われる。
【０１１６】
この反応はまた、参照(J. Org. Chem. 2009, 74, 5075-5078)に従い、熱エネルギーまたはマイクロ波エネルギーにより８０℃〜１８０℃の間の温度に加熱された「ねじ蓋付きのまたは密閉試験管」で行うこともできる。
【０１１７】
この反応はまた、参照(Org. Lett. 2002, 17, 2885-2888)に記載のように触媒的カップリングによって行うことができる。この反応は、触媒量の（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム錯体の存在下で行われる。このカップリング反応は、有利には２５℃〜１００℃の間の温度で行われる。使用する溶媒は好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒である。
【０１１８】
本発明はまた、Ｒ９および／またはＲ１０が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、置換されていてもよい炭素環、または炭素原子の手段によってフェニル環に結合された、置換されていてもよい複素環を表す、式（Ｉ）の化合物の第３の製造方法であって、下式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【化１０】
2017525733.tif 000012
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａ１、Ａ２およびＲ１〜Ｒ１１は上記に定義される通りであり、かつ、Ｘ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＯＴｆ（ＯＳＯ２ＣＦ３）を表す。）
の化合物とそれぞれ式Ｒ９−ＢＲ５２Ｒ５３またはＲ１０−ＢＲ５２Ｒ５３（式中、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義される通りであり、かつ、Ｒ５２およびＲ５３は、互いに独立に、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、またはＲ５２とＲ５３は一緒に−Ｘ３−または−Ｏ−Ｘ３−Ｏ−鎖を形成し、ここで、Ｘ３は、２〜１５個、特に２〜１０個の炭素原子を含んでなる二価炭化水素基を表す。）の化合物の間のカップリングを含んでなる方法に関する。
【０１１９】
このようなカップリングのための反応条件は、それが鈴木カップリングである場合には当業者に周知である。
【０１２０】
この反応は、有利には、パラジウム系触媒、例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下で行われる。
【０１２１】
アルコレート（特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＭ、ここで、Ｍ＝Ｎａ、ＫまたはＬｉ）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−モルホリン）、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの有機または無機塩基が存在し得る。
【０１２２】
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、エタノール、ジメチルエーテル、ジオキサン、水またはそれらの混合物などの極性溶媒が使用可能である。この反応は、有利には、２０℃〜１４０℃の間の温度で行うことができる。
【０１２３】
−ＢＲ５２Ｒ５３基は、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｂ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（例えば、−Ｂ（ＯｉＰｒ）２）、
【化１１】
2017525733.tif 000013
基などであり得る。
【０１２４】
最後に本発明は、Ｒ９および／またはＲ１０が−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９を表し、ＺはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表す式（Ｉ）の化合物の第４の製造方法であって、下記工程：
（１）上記に定義される式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物と式ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９（式中、ｍおよびＲ４９は上記に定義される通り。）の化合物の間の薗頭カップリングによる、Ｒ９またはＲ１０が−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９を表す式（Ｉ）の化合物の取得、および
（２）任意選択による、前工程で得られた式（Ｉ）の化合物のアルキン官能基の還元による、Ｒ９またはＲ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９または−（ＣＨ２）ｍ＋２−Ｒ４９を表す式（Ｉ）の化合物の取得
を含んでなる方法に関する。
【０１２５】
工程（１）：
薗頭カップリングは当業者に周知の反応であり、当業者ならばその反応条件を決定することができる。それは特にSonogashira et al. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470により文献に記載されている。
【０１２６】
このカップリングは、パラジウムと銅の錯体によって触媒されるアセチレン誘導体とハリドまたはアリールトリフレートの間の反応を含む。
【０１２７】
このような反応は一般に、不活性雰囲気下、触媒量のパラジウム錯体（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４）、触媒量の銅塩（例えば、ＣｕＩ）、およびトリエチルアミンもしくはＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などの有機性、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機性であり得る塩基の存在下で行われる。操作条件は一般に、特にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジエチルエーテルまたはそれらの混合物を含む溶媒中、２０℃〜４５℃の間の反応温度を含む。
【０１２８】
工程（２）：
二重結合ＣＨ＝ＣＨまたは一重結合ＣＨ２−ＣＨ２を得るためのアルキン官能基の三重結合Ｃ≡Ｃの還元反応は当業者に周知の反応であり、当業者ならばその反応条件を決定することができる。
【０１２９】
この還元は、触媒、例えば、パラジウム炭素タイプの触媒の存在下、特に、一般的なエタノールタイプの溶媒中、水素により行って、一重結合ＣＨ２−ＣＨ２を得ることができる。
【０１３０】
上記の第４の方法は、必要であれば、文献に記載の、または当業者に公知の、または実験の節に例示された任意の標準的な操作によって、特に、付加的な官能基化および／または保護／脱保護反応によって補助することができる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を得るために、これらの３つの方法の終了時に塩化および／または溶媒和の１以上の付加的工程を行うことができる。
【０１３２】
塩化工程は、当業者に周知の条件下で、薬学的に許容可能な酸または塩基の存在下で行うことができる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物が溶媒和物形態である場合、この溶媒和は、一般に、その方法の最終工程で起こったものであり、この場合、溶媒和物形態の溶媒は反応媒体溶媒である。
【０１３４】
上述のこれら４つの方法のうちの１つによって得られた式（Ｉ）の化合物は、例えば、抽出、溶媒蒸発または沈澱および濾過によるなどの当業者に周知の方法によって反応媒体から分離することができる。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、化合物が結晶性である場合には再結晶化による、蒸留、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなどの当業者に周知の技術によってさらに精製することができる。
【実施例】
【０１３６】
本発明を下記の限定されない例で説明する。
【０１３７】
１．本発明による化合物の合成
以下の略語を使用した。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＥＩ    ：電子衝撃
ＬＡＨ  ：水素化リチウムおよびアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー連結質量分析
ＮＭＲ  ：核磁気共鳴
【０１３８】
１．１．中間体の合成
中間体１：  １−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）グアニジン
【化１２】
2017525733.tif 000014
５０ｍＬの丸底フラスコにて、１ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−メトキシアニリンおよび３．５７ｍＬの塩酸を混合する。次に、少量ずつ２．９１ｇ（６９．３ｍｍｏｌ）のシアンアミドを加える。この反応混合物を２時間６０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を水の添加により加水分解し、塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．１ｇ（９３％）の１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）グアニジンが黄色固体として得られる。
【０１３９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 245.08
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 6.54 (4H, s, NH), 7.27-7.29 (1H, d, CHarom), 6.51 (1H, s, CHarom), 6.31-6.33 (1H, d, CHarom), 3.77 (3H, s, CH3).
【０１４０】
中間体２：Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−メトキシフェニル）グアニジン
【化１３】
2017525733.tif 000015
１８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．７７ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）の３−メトキシアニリンに、２ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）の１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオイソ尿素、１．９１５ｍＬ（１３．７８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで、１．７ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）の塩化第二水銀を０℃で加える。この反応混合物を０℃で５時間撹拌した後、セライト（登録商標）で濾過する。濾液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／シクロヘキサン：５０：５０〜１００％酢酸エチル）により精製し、２．２５ｇ（９８％）のＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−メトキシフェニル）グアニジンが白色固体として得られる。
【０１４１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 366.42
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 11.37 (1H, s, NH), 9.98 (1H, s, NH), 7.25-7.27 (2H, m, CHarom), 7.09-7.11 (1H, m, CHarom), 6.72-6.74 (1H, m, CHarom), 3.74 (3H, s, CH3), 1.50 (9H, s, CH3), 1.40 (9H, s, CH3).
【０１４２】
中間体３：１−（３−メトキシフェニル）グアニジン
【化１４】
2017525733.tif 000016
１６ｍＬのジクロロメタン中、２．４５ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−（３−メトキシフェニル）グアニジンに、０℃で１６．５３ｍＬ（２１５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加える。この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した後、濃縮し、１．３ｇの１−（３−メトキシフェニル）グアニジンが得られ、これを精製せずにそのまま下記の工程で使用する。
【０１４３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 166.19
【０１４４】
中間体４：  （Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ  ナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【化１５】
2017525733.tif 000017
７ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンに、７９ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５９６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１５時間還流する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ：８０：２０〜１００％ＡｃＯＥｔ）により精製し、５．９０ｇ（６４％）の（Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンが黄色固体として得られる。
【０１４５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 232.29
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 7.55 (1H, s, CHarom), 7.30-7.31 (1H, d, CHarom), 7.14-7.16 (1H, m, CHarom), 6.95-6.98 (1H, m, CHarom), 3.75 (3H, s, CH3), 3.10 (6H, s, CH3), 2.82-2.85 (2H, t, CH2), 2.67-2.71 (2H, t, CH2).
【０１４６】
中間体５：  ９−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン
【化１６】
2017525733.tif 000018
２５ｍＬのエタノール中、０．５７８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンおよび０．４９６ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の２−（３−メトキシフェニル）グアニジンに、１．０３７ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。この反応混合物を１５時間還流する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、生じた固体を濾過し、メタノールですすぎ、０．５６ｇ（６７％）の９−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミンが黄色粉末として得られる。
【０１４７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 334.38
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.54 (1H, s, NH), 8.46 (1H, s, CHarom), 7.78-7.79 (1H, d, CHarom), 7.70 (1H, s, CHarom), 7.14-7.28 (3H, m, CHarom), 7.02-7.05 (1H, m, CHarom), 6.51-6.54 (1H, m, CHarom), 3.84 (3H, s, CH3), 3.76 (3H, s, CH3), 2.78-2.86 (4H, m, CH2).
【０１４８】
中間体６：  Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン
【化１７】
2017525733.tif 000019
エタノール（１２０ｍＬ）中、１４．１９ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）グアニジンに、１０．３４ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを加える。この反応混合物を３６時間還流する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、生じた固体を濾過し、メタノールですすぎ、１２．９０ｇ（７０％）のＮ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミンが黄色粉末として得られる。
【０１４９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 413.28
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.71 (1H, s, NH), 8.43 (1H, s, CHarom), 7.82-7.83 (1H, d, CHarom), 7.76-7.77 (1H, d, CHarom), 7.44-7.46 (1H, d, CHarom), 7.38-7.41 (1H, dd, CHarom), 7.27-7.30 (1H, d, CHarom), 7.04-7.06 (1H, dd, CHarom), 3.87 (3H, m, CH3), 3.82 (3H, m, CH3), 2.77-2.87 (4H, m, CH2).
【０１５０】
中間体７：  ２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−９−オール
【化１８】
2017525733.tif 000020
１０ｍＬのジクロロメタン中、３００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の９−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミンの溶液に、−７８℃で０．４５ｍＬのトリブロモ−ボランを加える。次に、この反応混合物を４５℃で５時間、次いで、室温で一晩撹拌する。この反応混合物に０℃でのメタノールを加え、次いでこれを２５分間３５℃に加熱する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、１３０ｍｇ（４７％）の２−（（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−９−オールが黄色粉末として得られる。
【０１５１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 306.33
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.51 (1H, s, NH), 8.35 (1H, s, CHarom), 7.63-7.64 (1H, d, CHarom), 7.29-7.31 (1H, d, CHarom), 7.23-7.24 (1H, d, CHarom), 7.14-7.16 (1H, d, CHarom), 7.07-7.11 (1H, m, CHarom), 6.86-6.89 (1H, d, CHarom), 6.39-6.42 (1H, d, CHarom), 2.76-2.78 (4H, m, CH2).
【０１５２】
中間体８：
【化１９】
2017525733.tif 000021
中間体８は、５００ｍｇの６−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンおよび２．３９４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで出発し、中間体４の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、６００ｍｇ（９３％）の中間体８が得られた。
【０１５３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 250.28
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 7.55 (1H, s, CHarom), 7.49-7.51 (1H, d, CHarom), 7.10-7.13 (1H, d, CHarom), 3.84 (3H, s, CH3), 3.10 (6H, s, CH3), 2.84-2.87 (2H, t, CH2), 2.65-2.71 (2H, t, CH2).
【０１５４】
中間体９：
【化２０】
2017525733.tif 000022
中間体９は、６００ｍｇの中間体８および０．７６ｇの１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）グアニジンで出発し、中間体５の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、５５０ｍｇ（５３％）の中間体９が得られた。
【０１５５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 431.27
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.70 (1H, s, NH), 8.42 (1H, s, CHarom), 7.89-7.92 (1H, d, CHarom), 7.66 (1H, s, CHarom), 7.45-7.52 (2H, m, CHarom), 7.26-7.29 (1H, d, CHarom), 3.93 (3H, m, CH3), 3.94 (3H, m, CH3), 2.79-2.85 (4H, m, CH2).
【０１５６】
中間体１０：
【化２１】
2017525733.tif 000023
中間体１０は、５５０ｍｇの中間体９で出発し、中間体７の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、６００ｍｇ（９７％）の中間体１０が得られた。
【０１５７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 403.21
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.64 (1H, s, NH), 8.23 (1H, s, CHarom), 7.81-7.84 (1H, d, CHarom), 7.42-7.43 (1H, d, CHarom), 7.33-7.41 (2H, m, CHarom), 7.15-7.18 (1H, d, CHarom), 2.76-2.79 (4H, m, CH2).
【０１５８】
中間体１１：
【化２２】
2017525733.tif 000024
中間体１１は、６００ｍｇの中間体１０で出発し、化合物２の製造に関して記載したプロトコールに従い、５２７ｍｇの中間体１１が９０％の収率で得られた。
【０１５９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 473.30
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.81 (1H, s, NH), 8.67 (1H, s, CHarom), 8.42 (1H, s, CHarom), 8.14-8.17 (1H, d, CHarom), 7.41-7.43 (1H, d, CHarom), 7.26-7.29 (1H, d, CHarom), 6.83-6.85 (1H, d, CHarom), 4.26-4.30 (4H, m, CH2), 3.79-3.82 (4H, m, CH2), 2.78-2.82 (4H, m, CH2).
【０１６０】
１．２．本発明による化合物の合成
化合物１：
【化２３】
2017525733.tif 000025
１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．９３ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−９−オールの撹拌溶液に、１３５ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．０９９ｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを１時間加える。この反応混合物を７５℃で２０時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、水を加え、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、０．０１ｇ（６％）の化合物１がベージュの粉末として得られる。
【０１６１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 376.42
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.67 (1H, s, NH), 8.71 (1H, s, CHarom), 8.42 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.24-7.26 (1H, d, CHarom), 7.16 (1H, t, CHarom), 7.02 (1H, d, CHarom), 6.80-6.82 (1H, d, CHarom), 6.52 (1H, d, CHarom), 4.28 (2H, m, CH2), 4.09 (2H, m, CH2), 3.87-3.92 (4H, m, CH2), 2.67-2.85 (4H, m, CH2).
【０１６２】
化合物２：
【化２４】
2017525733.tif 000026
３６２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２．６１５ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）の２−（（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−９−オールの撹拌溶液に、４．７ｇ（１３６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで、１２３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中６．３１ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを１時間加える。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、水を加え、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、１２．２ｇ（８０％）の化合物２がベージュの粉末として得られる。
【０１６３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 455.31
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.81 (1H, s, NH), 8.71-8.72 (1H, s, CHarom), 8.44 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.40-7.43 (1H, d, CHarom), 7.26-7.28 (1H, d, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.88-6.83 (1H, dd, CHarom), 4.24-4.27 (4H, m, CH2), 3.75-3.82 (4H, m, CH2), 2.78-2.85 (4H, m, CH2).
【０１６４】
化合物３：
【化２５】
2017525733.tif 000027
５０ｍＬの丸底フラスコにて、アルゴン下で１４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、５３ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）の（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、３２８ｍｇ（０．７２２ｍｍｏｌ）の化合物２および１．０１ｇ（１０．１１ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを混合する。４ｍＬのテトラヒドロフランおよび５．７８ｍＬ（５．７８ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）を室温で加える。この反応混合物を１時間４５分、８０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、０℃で水をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、３５．４ｍｇ（１０％）の化合物３が黄色固体として得られる。
【０１６５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 474.56
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.46 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.38 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, d, CHarom), 6.79-6.85 (2H, m, CHarom), 4.23-4.25 (4H, m, CH2), 3.75-3.77 (4H, m, CH2), 2.94 (4H, m, CH2), 2.76-2.86 (4H, m, CH2), 2.45 (4H, m, CH2), 2.21 (3H, s, CH3).
【０１６６】
化合物４：
【化２６】
2017525733.tif 000028
化合物４は、０．７ｇの化合物２および２．２９ｇのピペラジン−１−カルボン酸アミンｔｅｒｔ−ブチルで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、３８０ｍｇ（４４％）の化合物４が得られた。
【０１６７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 560.65
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.48 (1H, s, NH), 8.54-8.55 (1H, d, CHarom), 8.39 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.26-7.28 (1H, d, CHarom), 7.06-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.86-6.87 (1H, m, CHarom), 6.79-6.82 (1H, dd, CHarom), 4.23-4.25 (4H, m, CH2), 3.75-3.81 (4H, m, CH2), 2.46 (4H, m, CH2), 2.77-2.89 (8H, m, CH2), 1.4 (9H, s, CH3).
【０１６８】
化合物５：
【化２７】
2017525733.tif 000029
３８０ｍｇ（０．６７９ｍｍｏｌ）の化合物４に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）５ｍＬを滴下する。この溶液を４５℃で２時間５０分撹拌する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬの水で２回洗浄する。生じた固体を塩基性媒体中にいれ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１６８ｍｇ（５４％）の化合物５が黄色固体として得られる。
【０１６９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 460.54
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.45 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.38 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.81-6.84 (2H, m, CHarom), 4.24 (4H, m, CH2), 3.74-3.78 (4H, m, CH2), 3.76-3.84 (12H, m, CH2).
【０１７０】
化合物６：
【化２８】
2017525733.tif 000030
化合物６は、１ｇの化合物２および１．２６ｇのアミン１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２４６ｍｇ（２２％）の化合物６が得られた。
【０１７１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 517.58
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.46 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.38 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.80-6.88 (1H, m, CHarom), 6.78-6.80 (1H, m, CHarom), 4.22-4.26 (4H, m, CH2), 3.90 (4H, s, CH2), 2.74-3.79 (4H, m, CH2), 2.97-3.01 (4H, m, CH2), 2.75-2.85 (4H, m, CH2), 1.73-1.77 (4H, m, CH2).
【０１７２】
化合物７：
【化２９】
2017525733.tif 000031
化合物７は、２００ｍｇの化合物２および２７５ｍｇのアミン４−（ピロリジン−３−イル）モルホリンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、１０ｍｇ（４％）の化合物７が得られた。
【０１７３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 530.63
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.45 (1H, s, NH), 8.51 (1H, s, CHarom), 8.38 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.79-6.85 (2H, m, CHarom), 4.22-4.25 (4H, m, CH2), 3.78-3.79 (4H, m, CH2), 3.50-3.54 (2H, m, CH2), 2.94 (4H, m, CH2), 2.74-3.86 (4H, m, CH2), 2.43-2.58 (4H, m, CH2), 2.75-2.85 (5H, m, CH2およびCH).
【０１７４】
化合物８：
【化３０】
2017525733.tif 000032
化合物８は、２００ｍｇの化合物２および２２９ｍｇのアミン２−（ピペラジン−１−イル）エタノールで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２７ｍｇ（１１％）の化合物８が得られた。
【０１７５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 504.59
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.35 (1H, s, NH), 8.45-8.47 (1H, d, CHarom), 8.38 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.04-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.75-6.77 (1H, dd, CHarom), 6.65-6.67 (1H, dd, CHarom), 4.02-4.25 (4H, m, CH2), 3.74-3.79 (4H, m, CH2), 3.58-3.61 (4H, m, CH2), 3.10-3.25 (3H, m, CH2), 2.73-2.86 (6H, m, CH2), 2.52 (4H, m, CH2).
【０１７６】
化合物９：
【化３１】
2017525733.tif 000033
化合物９は、２００ｍｇの化合物２および２７２ｍｇのアミン４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、７．３ｍｇ（３％）の化合物９が得られた。
【０１７７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 528.66
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.44 (1H, s, NH), 8.52-8.51 (1H, d, CHarom), 8.37 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.80-6.86 (2H, m, CHarom), 4.22-4.25 (4H, m, CH2), 3.76-3.77 (4H, m, CH2), 2.74-2.86 (4H, m, CH2), 2.46-2.56 (7H, m, CH2), 2.02 (1H, m, CH), 1.89-1.90 (2H, m, CH2), 1.47-1.57 (2H, m, CH2), 1.68 (4H, m, CH2).
【０１７８】
化合物１０：
【化３２】
2017525733.tif 000034
化合物１０は、２００ｍｇの化合物２および２９６ｍｇのアミン１，４’−ビピペリジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２３ｍｇ（９％）の化合物１０が得られた。
【０１７９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 542.68
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.44 (1H, s, NH), 8.50-8.51 (1H, d, CHarom), 8.37 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.82-6.84 (1H, d, CHarom), 6.77-6.79 (1H, dd, CHarom), 4.22-4.25 (4H, m, CH2), 3.75-3.79 (4H, m, CH2), 3.35-3.39 (2H, m, CH2), 2.75-2.86 (4H, m, CH2), 2.46-2.56 (6H, m, CH2), 2.27 (1H, m, CH), 1.75-1.80 (2H, m, CH2), 1.35-1.62 (8H, m, CH2).
【０１８０】
化合物１１：
【化３３】
2017525733.tif 000035
化合物１１は、２００ｍｇの化合物２および２７７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）エタンアミンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、４３ｍｇ（１９％）の化合物１１が得られた。
【０１８１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 531.66
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.44 (1H, s, NH), 8.50-8.51 (1H, d, CHarom), 8.37 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.82-6.84 (1H, d, CHarom), 6.77-6.79 (1H, dd, CHarom), 4.22-4.25 (4H, m, CH2), 3.75-3.79 (4H, m, CH2), 2.93 (4H, m, CH2), 2.75-2.86 (4H, m, CH2), 2.31-2.47 (8H, m, CH), 2.14 (6H, m, CH3).
【０１８２】
化合物１２：
【化３４】
2017525733.tif 000036
１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物３６に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）５ｍＬを滴下する。この溶液を４５℃で２時間撹拌する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬの水で２回洗浄する。生じた固体を塩基性媒体中にいれ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、２６ｍｇ（３１％）の化合物１２が黄色固体として得られる。
【０１８３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 488.59
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.45 (1H, s, NH), 8.52 (1H, s, CHarom), 8.38 (1H, d, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.26-7.28 (1H, d, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.80 (2H, s, CHarom), 4.22-4.25 (4H, m, CH2), 3.75-3.79 (4H, m, CH2), 2.85-2.87 (4H, m, CH2), 2.76-2.78 (4H, m, CH2), 2.60 (2H, m, CH), 1.12 (6H, s, CH3).
【０１８４】
化合物１３：
【化３５】
2017525733.tif 000037
マイクロ波反応器にて、２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の化合物２、８４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のヨウ化第１銅および１１２ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）の（ジエチルアミノ）エタンチオールＨＣｌを混合する。この反応混合物を４５分間２００℃に加熱する。室温に戻した後、水を加え、生じた固体を濾過し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、７２ｍｇ（２９％）の化合物１３が黄色固体として得られる。
【０１８５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 507.66
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.70 (1H, s, NH), 8.60-8.61 (1H, d, CHarom), 8.43 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.26-7.28 (1H, d, CHarom), 7.20-7.22 (1H, d, CHarom), 7.05-7.06 (1H, dd, CHarom), 6.82-6.85 (1H, dd, CHarom), 4.23-4.26 (4H, m, CH2), 3.74-3.83 (4H, m, CH2), 2.75-2.88 (6H, m, CH2), 2.45-2.60 (6H, m, CH2), 0.81-0.93 (6H, t, CH3).
【０１８６】
化合物１４：
【化３６】
2017525733.tif 000038
マイクロ波反応器にて、２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の化合物２、８４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のヨウ化第１銅および０．５１５ｍＬの（ヒドロキシエチル）ピロリジン  （４．４４ｍｍｏｌ）を混合する。この反応混合物を４５分間２００℃に加熱する。室温に戻した後、水を加え、生じた固体を濾過し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、１６．６ｍｇ（７．５％）の化合物１４が黄色固体として得られる。
【０１８７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 489.58
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.47 (1H, s, NH), 8.54 (1H, s, CHarom), 8.38 (1H, s, CHarom), 8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.04-7.06 (1H, dd, CHarom), 6.93-6.95 (1H, d, CHarom), 6.80-6.82 (1H, dd, CHarom), 4.20-4.26 (4H, m, CH2), 3.73-3.78 (4H, m, CH2), 2.74-2.86 (6H, m, CH2), 2.45-2.58 (6H, m, CH2), 1.69 (4H, m, CH3).
【０１８８】
化合物１５：
【化３７】
2017525733.tif 000039
５０ｍＬのバイアルにて、室温で、２３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２．５ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）の化合物２、０．６０３ｇ（１．２６６ｍｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１０６ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）のビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１．５３ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）のプロプ−２−イン−１−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５．３８ｇ（１６．５１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを混合する。この反応混合物に２．１９ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムを加える。反応混合物を１５時間８０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、水をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／シクロヘキサン：６０：４０）により精製し、１．３ｇ（４５％）の化合物１５が黄色固体として得られる。
【０１８９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 529.59
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.86 (1H, s, NH), 8.62-8.63 (1H, d, CHarom), 8.45 (1H, s, CHarom), 8.03-8.04 (1H, d, CHarom), 7.32 (1H, t, CHarom), 7.27-7.29 (1H, d, CHarom), 7.20-7.22 (1H, dd, CHarom), 7.06-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.82-6.84 (1H, dd, CHarom), 4.24-4.26 (4H, m, CH2), 3.96-3.98 (2H, m, CH2), 3.76-3.82 (4H, m, CH2), 2.77-2.88 (4H, m, CH2), 1.41 (9H, m, CH3).
【０１９０】
化合物１６：
【化３８】
2017525733.tif 000040
５０ｍＬの丸底フラスコに、１５ｍＬのクロロホルム中、１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物３および５７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを順次導入する。この反応混合物を一晩還流し、溶媒を蒸発させ、素反応生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１．３ｍｇ（０．７％）の化合物１６が黄色固体として得られる。
【０１９１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 472.55
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.90 (1H, s, NH), 9.25 (1H, s, CHarom), 8.72 (1H, s, CHarom), 8.69 (1H, s, CHarom), 7.90-7.95 (1H, d, CHarom), 7.65-7.70 (2H, m, CHarom), 7.40-7.45 (1H, dd, CHarom), 6.90-6.95 (2H, m, CHarom), 4.40-4.45 (2H, t, CH2), 4.30 (2H, t, CH2), 3.90 (2H, t, CH2), 3.80 (2H, t, CH2), 2.94 (4H, m, CH2), 2.76-2.86 (4H, m, CH2), 2.21 (3H, s, CH3).
【０１９２】
化合物１７：
【化３９】
2017525733.tif 000041
化合物１７は、２００ｍｇの化合物２および２５０ｍｇの１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、５８ｍｇ（２５％）の化合物１７が得られた。
【０１９３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 516.60
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.47 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, s, CHarom), 8.38 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.26-7.28 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.80-6.86 (2H, m, CHarom), 4.54-4.57 (2H, m, CH2), 4.45-4.47 (2H, m, CH2), 4.22-4.24 (4H, m, CH2), 3.73-3.78 (4H, m, CH2), 3.43-3.48 (1H, m, CH), 2.97 (4H, m, CH2), 2.82-2.86 (2H, m, CH2), 2.75-2.79 (2H, m, CH2), 2.40 (4H, m, CH2).
【０１９４】
化合物１８：
【化４０】
2017525733.tif 000042
化合物１８は、２００ｍｇの化合物２および３０２ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、３２ｍｇ（１３％）の化合物１８が得られた。
【０１９５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 545.69
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.46 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, s, CHarom), 8.38 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.79-6.85 (2H, m, CHarom), 4.22-4.26 (4H, m, CH2), 3.74-3.79 (4H, m, CH2), 2.97 (4H, m, CH2), 2.82-2.87 (2H, m, CH2), 2.75-2.79 (2H, m, CH2), 2.40 (4H, m, CH2), 2.30-2.33 (2H, m, CH2), 2.19-2.23 (2H, m, CH2), 2.11 (6H, m, CH3), 1.52-1.60 (2H, m, CH2).
【０１９６】
化合物１９：
【化４１】
2017525733.tif 000043
１ｍＬのメタノールおよび１ｍＬのＴＨＦ中、１００ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）の化合物３２に、０℃で２４ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を加える。この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌する。この反応物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９０：８：２）により精製し、４６ｍｇ（４２％）の化合物１９が黄色固体として得られる。
【０１９７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 475.55
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.45 (1H, s, NH), 8.50-8.51 (1H, d, CHarom), 8.37 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.78-6.86 (2H, m, CHarom), 4.61-4.62 (1H, d, OH), 4.24 (4H, m, CH2), 3.75-3.79 (4H, m, CH2), 3.55 (1H, m, CH), 3.18-3.21 (2H, m, CH2), 2.76-2.84 (4H, m, CH2), 2.59-2.64 (2H, m, CH2), 1.81-1.85 (2H, m, CH2), 1.49-1.57 (2H, m, CH2).
【０１９８】
化合物２０：
【化４２】
2017525733.tif 000044
マイクロ波反応器にて、２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の化合物２、１２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のヨウ化第１銅、２８７ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１５６ｍｇ（０．８８０ｍｍｏｌ）の（２−メルカプトエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを混合する。この反応混合物を４５分間２００℃に加熱する。室温に戻した後、水を加え、生じた固体を濾過し、次いで、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、１７ｍｇ（７％）の化合物２０が黄色固体として得られる。
【０１９９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 451.55
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.71 (1H, s, NH), 8.60-8.61 (1H, d, CHarom), 8.43 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.22-7.28 (2H, m, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.83-6.86 (1H, dd, CHarom), 4.23-4.26 (4H, m, CH2), 3.80-3.83 (4H, m, CH2), 3.74-3.77 (2H, m, CH2), 2.76-2.84 (6H, m, CH2), 2.66-2.67 (2H, m, CH2).
【０２００】
化合物２１：
【化４３】
2017525733.tif 000045
丸底フラスコに、アルゴン下、５０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）混合物中０．３ｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）の化合物３３を導入する。この混合物をアルゴン下、真空下で脱気する。６．０４ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）のＰｄ−Ｃを加える。この混合物をアルゴン下、真空下で脱気した後、水素の丸底フラスコに入れる。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した後、シリカで濾過し、酢酸エチルですすいだ後、濃縮する。残渣をイソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）１０ｍＬに溶かす。この溶液を４５℃で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、この反応物を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９０：８：２）により精製し、１１．５ｍｇ（７％）の化合物２１が黄色固体として得られる。
【０２０１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 433.51
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.53 (1H, s, NH), 8.50 (1H, s, CHarom), 8.40 (1H, s, CHarom), 8.03 (1H, d, CHarom), 7.25-7.28 (1H, m, CHarom), 7.00-7.07 (2H, m, CHarom), 6.74-6.79 (1H, dd, CHarom), 4.18-4.24 (4H, m, CH2), 3.73-3.84 (4H, m, CH2), 2.75-2.85 (4H, m, CH2), 1.59-1.66 (2H, m, CH2), 2.51-2.59 (4H, m, CH2).
【０２０２】
化合物２２：
【化４４】
2017525733.tif 000046
７ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の化合物２１の溶液に、２８μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−ピペリドン、次いで、１３μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）の酢酸を加える。この反応混合物に１８６ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加える。この反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次に、溶媒を濃縮し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和水酸化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：９５：４：１）により精製し、１４ｍｇ（１１％）の化合物２２が黄色固体として得られる。
【０２０３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 560.67
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.52 (1H, s, NH), 8.50 (1H, s, CHarom), 8.40 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.25-7.28 (1H, m, CHarom), 7.04-7.07 (1H, d, CHarom), 6.99-7.01 (1H, d, CHarom), 6.74-6.76 (1H, d, CHarom), 4.18-4.23 (4H, m, CH2), 3.75-3.83 (4H, m, CH2), 2.75-2.84 (4H, m, CH2), 2.65-2.67 (2H, m, CH2), 2.45-2.57 (6H, m, CH2), 2.32 (1H, m, CH), 2.10 (3H, m, CH3), 1.81-1.86 (2H, m, CH2), 1.70-1.75 (2H, m, CH2), 1.60-1.64 (2H, m, CH2), 1.15-1.28 (1H, m, CH2).
【０２０４】
化合物２３：
【化４５】
2017525733.tif 000047
５０ｍＬの丸底フラスコにて、２ｍＬのテトラヒドロフラン中、５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物３４、次いで、０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を０℃で加える。この反応混合物を５時間８５℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、硫酸ナトリウム十水和物、次いで、酢酸エチルの添加により加水分解する。続いてシリカでの濾過工程、次いで、酢酸エチルによる抽出工程を行う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、１５ｍｇ（３５％）の化合物２３が黄色固体として得られる。
【０２０５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 471.56
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.65 (1H, s, NH), 8.56-8.57 (1H, d, CHarom), 8.42 (1H, s, CHarom), 8.03-8.04 (1H, s, CHarom), 7.26-7.28 (1H, d, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 7.01-7.04 (1H, dd, CHarom), 6.79-6.82 (1H, dd, CHarom), 5.75 (1H, m, CH), 4.14-4.25 (4H, m, CH2), 3.74-3.79 (4H, m, CH2), 2.76-2.86 (4H, m, CH2), 2.99 (2H, m, CH2), 2.45-2.53 (4H, m, CH2), 2.27 (3H, s, CH3).
【０２０６】
化合物２４：
【化４６】
2017525733.tif 000048
５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物３４に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）１ｍＬを滴下する。この溶液を４５℃で２時間５０分撹拌する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬの水で2回洗浄する。生じた固体を塩基対媒体中に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、２５ｍｇ（５１％）の化合物２４が黄色固体として得られる。
【０２０７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 457.54
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.56 (1H, s, NH), 8.57 (1H, d, CHarom), 8.42 (1H, s, CHarom), 8.03-8.04 (1H, s, CHarom), 7.26-7.28 (1H, d, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 7.01-7.04 (1H, d, CHarom), 6.80-6.82 (1H, dd, CHarom), 5.78 (1H, m, CH), 4.15-4.24 (4H, m, CH2), 3.75-3.80 (4H, m, CH2), 2.77-2.85 (4H, m, CH2), 2.99 (2H, m, CH2), 2.45-2.53 (4H, m, CH2).
【０２０８】
化合物２５：
【化４７】
2017525733.tif 000049
５０ｍＬの丸底フラスコにて、４ｍＬのテトラヒドロフラン中、Ｂｏｃ保護型の１００ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物２１を混合した後、０℃で０．９３ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ）のＬＡＨを加える。この反応混合物を５時間８５℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、硫酸ナトリウム十水和物、次いで、酢酸エチルの添加により加水分解する。続いて、濾過工程および酢酸エチルによる抽出工程を行う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、１０ｍｇ（１２％）の化合物２５が黄色固体として得られる。
【０２０９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 447.54
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.52 (1H, s, NH), 8.50-8.51 (1H, d, CHarom), 8.40 (1H, s, CHarom), 8.03-8.04 (1H, s, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.04-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.99-7.01 (1H, d, CHarom), 6.74-6.76 (1H, dd, CHarom), 4.18-4.24 (4H, m, CH2), 3.75-3.83 (4H, m, CH2), 2.76-2.84 (4H, m, CH2), 2.43-2.55 (5H, m, CH2), 2.26 (3H, m, CH3).
【０２１０】
化合物２６：
【化４８】
2017525733.tif 000050
１０ｍＬのバイアルにて、室温で、９ｍＬのジメチルホルムアミド中、１ｇ（２．２０１ｍｍｏｌ）の化合物２、０．２４ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、０．７２ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）の１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピロリジンおよび２．１５ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを混合する。この反応混合物に０．８５ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムを加える。この反応混合物を５時間８０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、水をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、２３３ｍｇ（２１％）の化合物２６が黄色固体として得られる。
【０２１１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 483.57
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.85 (1H, s, NH), 8.64 (1H, s, CHarom), 8.45 (1H, s, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.27-7.29 (1H, d, CHarom), 7.21-7.23 (1H, d, CHarom), 7.07-7.08 (1H, d, CHarom), 6.81-6.83 (1H, d, CHarom), 4.24-4.27 (4H, m, CH2), 3.76-3.79 (4H, m, CH2), 3.59 (2H, m, CH2), 2.80-2.83 (4H, m, CH2), 2.50-2.58 (4H, m, CH2), 1.72 (4H, m, CH2).
【０２１２】
化合物２７：
【化４９】
2017525733.tif 000051
２．５ｍＬのメタノール中、１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の化合物３２の溶液に、０．７ｇの４Ａモレキュラーシーブおよび１００ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加える。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、１１６ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。次に、溶媒を濃縮し、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和水酸化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９５：４：１）により精製し、２０ｍｇ（１７％）の化合物２７が黄色固体として得られる。
【０２１３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 474.57
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.44 (1H, s, NH), 8.50 (1H, s, CHarom), 8.37 (1H, s, CHarom), 8.01-8.03 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.09 (1H, dd, CHarom), 6.77-6.85 (2H, m, CHarom), 4.22-4.25 (4H, m, CH2), 3.74-3.82 (4H, m, CH2), 3.24-3.29 (2H, m, NH2), 2.74-2.86 (4H, m, CH2), 2.48-2.86 (6H, m, CH2), 1.75-1.80 (2H, m, CH2), 1.35-1.44 (1H, m, CH).
【０２１４】
化合物２８：
【化５０】
2017525733.tif 000052
丸底フラスコに、アルゴン下、５０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）混合物中、０．２０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物２６を導入する。この混合物をアルゴン下、真空下で脱気する。４．５６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）のＰｄ−Ｃを加える。この混合物をアルゴン下、真空下で脱気した後、水素の丸底フラスコに入れる。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した後、シリカで濾過し、酢酸エチルですすぎ、その後、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９０：８：２）により精製し、７１ｍｇ（３４％）の化合物２８が黄色固体として得られる。
【０２１５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 487.61
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.52 (1H, s, NH), 8.50 (1H, s, CHarom), 8.40 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.04-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.99-7.01 (1H, m, CHarom), 6.74-6.76 (1H, d, CHarom), 4.18-4.23 (4H, m, CH2), 3.75-3.82 (4H, m, CH2), 2.76-2.88 (4H, m, CH2), 2.32-2.39 (8H, m, CH2), 1.62-1.70 (6H, m, CH2).
【０２１６】
化合物２９：
【化５１】
2017525733.tif 000053
４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物３５に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）１ｍＬを滴下する。この溶液を４５℃で２時間５０分撹拌する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬの水で２回洗浄する。生じた固体を塩基性媒体中に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、１１ｍｇ（３３％）の化合物２９が黄色固体として得られる。
【０２１７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 486.58
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.40 (1H, s, NH), 8.50-8.51 (1H, d, CHarom), 8.36 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.70-6.79 (2H, m, CHarom), 4.14-4.25 (4H, m, CH2), 3.74-3.80 (4H, m, CH2), 3.09-3.13 (2H, m, CH2), 2.91-2.97 (4H, m, CH2), 2.73-2.84 (4H, m, CH2), 2.66 (2H, m, CH2), 2.50-2.55 (2H, m, CH2).
【０２１８】
化合物３０：
【化５２】
2017525733.tif 000054
化合物３０は、１００ｍｇの化合物２および３５２ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２．４ｍｇ（２．４％）の化合物３０が得られた。
【０２１９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 488.59
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.35 (1H, s, NH), 8.47-8.48 (1H, d, CHarom), 8.35 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.24-7.25 (1H, d, CHarom), 7.04-7.06 (1H, dd, CHarom), 6.75-6.77 (1H, dd, CHarom), 6.64-6.66 (1H, d, CHarom), 4.05-4.27 (4H, m, CH2), 3.73-3.79 (4H, m, CH2), 3.10-3.23 (3H, m, CHおよびCH2), 2.69-2.84 (4H, m, CH2), 2.17 (6H, m, CH3), 1.99-2.05 (2H, m, CH2), 1.66-1.73 (2H, m, CH2).
【０２２０】
化合物３１：
【化５３】
2017525733.tif 000055
化合物３１は、３００ｍｇの中間体１１および１２７ｍｇの１−メチルピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、３７ｍｇ（１１％）の化合物３１が得られた。
【０２２１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 492.56
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.47 (1H, s, NH), 8.49-8.50 (1H, d, CHarom), 8.36 (1H, s, CHarom), 8.13-8.16 (1H, d, CHarom), 7.25-7.28 (1H, d, CHarom), 6.80-6.86 (2H, m, CHarom), 4.23-4.29 (4H, m, CH2), 3.75 (4H, m, CH2), 2.94 (4H, m, CH2), 2.74-2.87 (4H, m, CH2), 2.45 (4H, m, CH2), 2.21 (3H, s, CH3).
【０２２２】
化合物３２：
【化５４】
2017525733.tif 000056
２４６ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）の化合物６に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）３．６ｍＬを滴下する。この溶液を１００℃で１２時間撹拌する。生じた固体を塩基性媒体に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２０９ｍｇ（９３％）の化合物３２が黄色固体として得られる。
【０２２３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 573.53
【０２２４】
化合物３３：
【化５５】
2017525733.tif 000057
１０ｍＬのバイアルにて、室温で、２４ｍＬのジメチルホルムアミド中、２．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の化合物２、０．６０ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１０６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、１．５３ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）のプロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５．３８ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを混合する。この反応混合物に２．１２ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムを加える。この反応混合物を５時間８０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、水をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、１．３ｇ（４５％）の化合物３３が黄色固体として得られる。
【０２２５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 529.59
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.86 (1H, s, NH), 8.62-8.63 (1H, d, CHarom), 8.45 (1H, s, CHarom), 8.03-8.04 (1H, d, CHarom), 7.25 (1H, t, NH), 7.27-7.29 (1H, d, CHarom), 7.20-7.22 (1H, d, CHarom), 7.06-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.82-6.84 (1H, dd, CHarom), 4.25-4.29 (4H, m, CH2), 3.96-3.98 (2H, m, CH2), 3.76-3.81 (4H, m, CH2), 2.79-2.86 (4H, m, CH2), 1.41 (9H, s, CH3).
【０２２６】
化合物３４：
【化５６】
2017525733.tif 000058
マイクロ波反応器にて、８ｍＬのテトラヒドロフラン中、４６３ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の化合物２、０．３ｇ（０．９７０ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび０．０５６ｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を混合する。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、１ｍＬの水に溶かした０．２５ｇ（２．４２６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを室温で加える。この反応混合物を２０分間１５０℃に加熱する。室温に戻した後、酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：９５：４：１）を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、８７ｍｇ（１２％）の化合物３４が黄色固体として得られる。
【０２２７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 557.65
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.67 (1H, s, NH), 8.57 (1H, s, CHarom), 8.42 (1H, s, CHarom), 8.03- (1H, s, CHarom), 7.26-7.28 (1H, m, CHarom), 7.03-7.06 (1H, m, CHarom), 7.01-7.04 (1H, dd, CHarom), 6.79-6.82 (1H, dd, CHarom), 5.76 (1H, m, CH), 4.16-4.24 (4H, m, CH2), 3.74-3.79 (4H, m, CH2), 2.76-2.88 (4H, m, CH2), 2.99 (2H, m, CH2), 2.45-2.53 (4H, m, CH2), 1.42 (9H, s, CH3).
【０２２８】
化合物３５：
【化５７】
2017525733.tif 000059
化合物３５は、４００ｍｇの化合物２および７４８ｍｇのヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２００ｍｇ（３８％）の化合物３５が得られた。
【０２２９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 586.69
【０２３０】
化合物３６：
【化５８】
2017525733.tif 000060
化合物３６は、２００ｍｇの化合物２および４４２ｍｇの２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、１００ｍｇ（１２％）の化合物３６が得られた。
【０２３１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 586.69
【０２３２】
化合物３７：
【化５９】
2017525733.tif 000061
５０ｍＬの丸底フラスコにて、２．４７ｍＬのＴＨＦおよびＴＨＦ中ＬＡＨ（０．５８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液０．５８ｍＬ中、６８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の化合物３５を０℃で混合する。この反応混合物を３時間８５℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、硫酸ナトリウム十水和物、次いで、酢酸エチルの添加により加水分解する。この混合物をシリカで濾過し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、１４ｍｇ（２３％）の化合物３７が黄色固体として得られる。
【０２３３】
LCMS (EI, m/z): (M+1): 500.60
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.41 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.37 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.76-6.79 (1H, dd, CHarom), 6.70-6.72 (1H, d, CHarom), 4.16-4.25 (4H, m, CH2), 3.74-3.80 (4H, m, CH2), 3.11-3.15 (2H, m, CH2), 2.91-2.95 (2H, m, CH2), 2.82-2.86 (2H, m, CH2), 2.71-2.78 (4H, m, CH2), 2.61-2.66 (2H, m, CH2), 2.24-2.26 (2H, m, CH), 2.21 (3H, m, CH3).
【０２３４】
化合物３８：
【化６０】
2017525733.tif 000062
丸底フラスコに、アルゴン下、５０ｍＬの１，４−ジオキサン／エタノール（３４５ｍＬ／２５ｍＬ）混合物中、０．４９ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の化合物３４を導入する。この混合物を再びアルゴン下、真空下で脱気する。３．１５ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のＰｄ−Ｃを加える。この混合物のアルゴン下、真空下での脱気を繰り返した後、水素の丸底フラスコに入れる。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、シリカで濾過し、酢酸エチルですすいだ後、濃縮し、３００ｍｇ（６０％）の化合物３８が黄色油状物として得られる。
【０２３５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 559.66
【０２３６】
化合物３９：
【化６１】
2017525733.tif 000063
３００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の化合物３８に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）１ｍＬを滴下する。この溶液を４５℃で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。生じた固体を塩基性媒体に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、２９ｍｇ（１１％）の化合物３９が黄色固体として得られる。
【０２３７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 459.55.
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.56 (1H, s, NH), 8.50 (1H, d, CHarom), 8.40 (1H, s, CHarom), 8.03-8.04 (1H, s, CHarom), 7.26-7.28 (1H, d, CHarom), 7.03-7.08 (2H, m, CHarom), 6.79-6.82 (1H, dd, CHarom), 4.15-4.24 (4H, m, CH2), 3.74-3.80 (5H, m, CH2およびCH), 2.99-3.02 (2H, m, CH2), 2.77-2.89 (4H, m, CH2), 2.99 (2H, m, CH2), 1.50 (4H, m, CH2).
【０２３８】
化合物４０：
【化６２】
2017525733.tif 000064
５０ｍＬの丸底フラスコにて、３．６２ｍＬのＴＨＦおよびＴＨＦ中ＬＡＨ（０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液０．８５ｍＬ中、１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物３６を０℃で混合する。この反応混合物を５時間８５℃に加熱する。室温に戻した後、この反応  物を、硫酸ナトリウム十水和物、次いで、酢酸エチルの添加により加水分解する。この混合物をシリカで濾過し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、８．１０ｍｇ（１０％）の化合物４０が黄色固体として得られる。
【０２３９】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 502.62
1H NMR: dH ppm (400 MHz, MeOH): 8.58 (1H, s, CHarom), 8.25 (1H, s, CHarom), 8.14 (1H, s, CHarom), 7.20-7.22 (1H, d, CHarom), 7.03-7.04 (1H, dd, CHarom), 6.87-6.89 (1H, d, CHarom), 6.68-6.71 (1H, dd, CHarom), 4.27-4.34 (4H, m, CH2), 3.81-3.88 (4H, m, CH2), 2.88 (2H, s, CH2), 2.27-2.87 (8H, m, CH2), 2.28 (3H, s, CH3), 1.17 (6H, s, CH3).
【０２４０】
化合物４１：
【化６３】
2017525733.tif 000065
化合物４１は、０．３７ｇの化合物２および０．３４ｇの（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸アミンｔｅｒｔ−ブチルで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造された。
【０２４１】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 586.69
【０２４２】
化合物４２：
【化６４】
2017525733.tif 000066
４７７ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の化合物４１に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）１５ｍＬを滴下する。この溶液を４５℃で１時間３０分撹拌する。溶媒を蒸発させ、生じた固体を塩基性媒体に入れた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。このようにして得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、９８ｍｇ（２５％）の化合物４２が黄色固体として得られる。
【０２４３】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 486.57
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.39 (1H, s, NH), 8.50 (1H, d, CHarom), 8.36 (1H, s, CHarom), 8.02-8.03 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.74 (2H, m, CHarom), 4.23-4.25 (4H, m, CH2), 3.86 (2H, m, CH2), 3.74-3.79 (4H, m, CH2), 2.94-2.97 (2H, m, CH2), 2.73-2.86 (4H, m, CH2), 2.54-2.57 (2 H, m, CH2およびCH), 1.79 (4H, m, CH2).
【０２４４】
化合物４３：
【化６５】
2017525733.tif 000067
化合物４３は、０．４０ｇの化合物２および０．３４ｇの（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸アミンｔｅｒｔ−ブチルで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造された。このようにして得られた化合物４３をそのまま使用した。
【０２４５】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 572.66
【０２４６】
化合物４４：
【化６６】
2017525733.tif 000068
２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の化合物４３に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）５ｍＬを滴下する。この溶液を４５℃で１時間１５分撹拌する。溶媒を蒸発させ、生じた固体を塩基性媒体に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、１６ｍｇ（９％）の化合物４４が黄色固体として得られる。
【０２４７】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 472.55
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO) 9.31 (1H, s, NH), 8.44-8.45 (1H, d, CHarom), 8.34 (1H, s, CHarom), 8.01-8.02 (1H, d, CHarom), 7.25-7.27 (1H, d, CHarom), 7.04-7.06 (1H, dd, CHarom), 6.73-6.75 (1H, dd, CHarom), 6.56-6.58 (1H, d, CHarom), 4.01-4.26 (4H, m, CH2), 3.99-3.01 (1H, m, CH), 3.74-3.79 (4H, m, CH2), 3.60-3.63 (1H, m, CH), 3.49 (1H, m, CH), 2.99-3.02 (1H, m, CH), 2.80-2.85 (4H, m, CH2), 2.72-2.77 (2H, m, CH2), 1.54-1.74 (2H, m, CH2).
【０２４８】
２．本発明による化合物の生物活性
以下の略語を使用した。
ＡＴＰ  ：アデノシン−５’−三リン酸
ＩＭＤＭ：イスコブの改変ダルベッコ培地
ＰＳＦＧ：ペニシリン・ストレプトマイシン・ファンギゾン
ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地
ＦＣＳ  ：ウシ胎仔血清
【０２４９】
本発明による化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性の測定：
ＦＬＴ３（＃ＰＶ３１８２）、ＪＡＫ２（＃ＰＶ４２１０）およびＪＡＫ３（＃ＰＶ３８５５）組換え酵素は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。ＦＬＴ３−ＩＴＤ（＃０７７８−００００−１）およびＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙ（＃１４−６１０）タンパク質は、それぞれＰｒｏＱｉｎａｓｅおよびＭｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅｓから購入した。試験は総て３８４ウェルプレートで行った。これらの結合試験の原理はＬｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ法に基づく。
【０２５０】
ＦＬＴ３試験
反応混合物（総容量１５μＬ）は下記の化合物を含有する：１５ｎＭ  ＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙ、３ｎＭキナーゼトレーサー２３６（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９２）、ならびにＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙの場合にはユウロピウムキレートに結合されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）抗ＧＳＴ抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９４）６ｎＭまたはＦＬＴ３の場合にはユウロピウムキレートに結合されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）抗Ｈｉｓ抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９６）６ｎＭ。
【０２５１】
ＪＡＫ試験
反応混合物（総容量１５μＬ）は下記の化合物を含有する：１５ｎＭ  ＪＡＫ２またはＪＡＫ３、ＪＡＫ２の場合には１５０ｎＭキナーゼトレーサー２３６（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９２）またはＪＡＫ３の場合には３ｎＭ、および両酵素に対してユウロピウムキレートに結合されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）抗ＧＳＴ抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９４）６ｎＭ。
【０２５２】
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８４１８）中、開始１０ｍＭ保存溶液から希釈液を作製することによって調製した８種類の異なる濃度で評価する。試験の最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。反応は２５℃で１時間行い、供給者であるＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの推奨に従ってＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）リーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で検出する。
【０２５３】
結果は、ＰＲＩＳＭソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて生成されるキナーゼ活性の５０％が阻害される化合物の濃度ＩＣ５０（μＭ）として表す（表１）。
【０２５４】
【表１】
2017525733.tif 000069
【０２５５】
本発明による化合物は、ＦＬＴ３酵素（野生型または変異型）とＪＡＫ２および３酵素の両方に対して強い阻害活性を有する。
【０２５６】
本発明による化合物の抗増殖活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定：
細胞株
使用した細胞株の特徴は次の通りである（表２）。
【０２５７】
【表２】
2017525733.tif 000070
【０２５８】
抗増殖活性の測定
ＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１３細胞株を、上記の表２に示した培養培地で、供給者の推奨に従って培養する。試験は９６ウェルプレートで行う。０日目に細胞を２つに分ける。１日目に、それらを播種し、種々の濃度の化合物で処理し、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８４１８）中の保存溶液から化合物の希釈溶液を、培養培地中０．１％の終濃度として片対数的に作製した。４日目に、細胞生存率を、生細胞により放出されるＡＴＰを、ＡＴＰＬｉｔｅ（登録商標）キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６０１６９４７）を用いてアッセイすることにより評価する。ＥＣ５０値（最大効果の５０％を得るために必要な化合物の濃度）は、曲線フィッティングソフトウエアを用いて計算する。結果をＥＣ５０値の形で表３に示す。
【０２５９】
【表３】
2017525733.tif 000071
【国際調査報告】
2017525733.tif 000086
2017525733.tif 000087
2017525733.tif 000088
2017525733.tif 000089
2017525733.tif 000090
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