(57)【要約】プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）活性の阻害性が高い式Ｉの化合物及びその医薬として許容可能な塩を開示する。式Ｉにおいて、Ｒ１及びＲ２は、同一であり又は異なり、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基及びＣ２〜Ｃ６アルキニル基からそれぞれ独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、及びＣ２〜Ｃ６アルキニル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され；ｎは０〜１５の整数である。また、上記化合物を含む医薬組成物、疼痛、特に慢性疼痛の治療における化合物の使用、化合物及び新規中間体の製造方法も開示する。2017500370.tif 000100【選択図】なし
2017500370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩
【化１】
2017500370.tif 000086
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であり又は異なり、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；ｎは０〜１５の整数である）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＦ又はＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項４】
前記化合物が式ＩＩの構造：
【化２】
2017500370.tif 000087
を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物が式ＩＩＩの構造：
【化３】
2017500370.tif 000088
を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３がＨ及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３がＨ及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３がＨ、メチル又はプロピルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項９】
ｎが１〜１０の整数である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１０】
ｎが１〜６の整数である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１１】
前記化合物が
【化４】
2017500370.tif 000089
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１２】
前記化合物が
【化５】
2017500370.tif 000090
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１３】
前記医薬として許容可能な塩が、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１４】
疼痛治療薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩と、１種又は複数の医薬として許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬として許容可能な塩又は請求項１５に記載の医薬組成物を、投与することを含む、疼痛を治療する方法。
【請求項１７】
（１）塩基の存在下で化合物３
【化６】
2017500370.tif 000091
と化合物１４
【化７】
2017500370.tif 000092
の間の求核置換反応を実施して化合物１５
【化８】
2017500370.tif 000093
を得るステップ（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりである）と、
（２）塩基の存在下で化合物１５に加水分解反応を実施して 化合物１６
【化９】
2017500370.tif 000094
を得るステップ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりである）と、
（３）縮合剤の存在下で化合物１６と化合物１０
【化１０】
2017500370.tif 000095
の間でアミド化反応を実施して化合物１７
【化１１】
2017500370.tif 000096
を得るステップ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりである）と、
（４）縮合剤の存在下で化合物１７と化合物１３
【化１２】
2017500370.tif 000097
の間でアミド化反応を実施して化合物１８
【化１３】
2017500370.tif 000098
を得るステップ（式中、Ｂｏｃは保護基ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりである）と、
（５）脱保護剤の存在下で化合物１８に脱保護反応を実施して請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を得るステップと、任意選択で、さらに処理を行って請求項１〜１３のいずれか一項に記載のその医薬として許容可能な塩を得るステップ
とを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩を製造する方法。
【請求項１８】
ステップ（１）の塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、水酸化テトラブチルアンモニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（２）の塩基が水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化第二銅、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、炭酸セシウム、炭酸第二銅、ヨウ化リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（３）及びステップ（４）の縮合剤がＮ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシトリ（１−ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン、及びそれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（５）の脱保護剤がトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム及び三フッ化ホウ素からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
式１５、１６、１７又は１８の化合物
【化１４】
2017500370.tif 000099
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義されたとおりである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規化合物、当該化合物を製造するための方法及び中間体、当該化合物を含む医薬組成物、並びに当該化合物及び医薬組成物の使用に関する。特に、本発明は、プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）に対する高阻害活性を有するある種の化合物、当該化合物を製造するための方法及び中間体、当該化合物を含む医薬組成物、並びに疼痛を治療するための、特に慢性疼痛を治療するための当該化合物及び医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、２つの主要な神経系、すなわち、中枢神経系と末梢神経系の間の伝達の結果である。ヒトの自覚的な体験はその２つの主要な神経系の複合作用からもたらされるが、それら神経系は生理学的構造及び機能において異なっている。
【０００３】
特定の疼痛受容体に対する衝撃に起因する疼痛刺激は、後根神経節（ＤＲＧ、末梢神経系の一部分）で一次侵害受容感覚ニューロンに沿って伝達され、次いで、脊髄（中枢神経系の一部分）内を伝達される。脊髄では、シグナルは二次ニューロンへ転送され、脊髄の反対側に伝達され、最終的に脳内の高次中枢に伝達され、そこで、疼痛が感じられる。
【０００４】
機械的刺激、熱的刺激及び化学的刺激に応答する末梢疼痛受容体は、一次侵害受容感覚ニューロンの神経末端に位置している。これらの受容体が活性化されると、急性疼痛又は慢性疼痛が起こり得る。急性疼痛は、激痛で非拡散性である傾向にあり、一般に、デルタ感覚ニューロンの薄いミエリン鞘を有する軸索に沿って伝達する。慢性疼痛は、鈍く拡散性である傾向にあり、一般に、Ｃ型侵害受容感覚ニューロンの無髄軸索に沿って伝達する。
【０００５】
疼痛知覚は疼痛経路の異なるステージで変わり得る。例えば、局所麻酔薬を末梢受容体に投与すると、疼痛刺激を排除することができる。広く知られているように、疼痛経路において、パペラミン（ｐａｐｅｒａｍｉｎｅ）などの薬は中枢神経系で抑制作用を示し、また非ステロイド系抗炎症薬は末梢神経系で抑制作用を示す。一般に、一次でない脊髄損傷における慢性疼痛知覚は、末梢疼痛受容体の感作に関係しているだけでなく、二次ニューロンの興奮性の変化にも関係している。末梢神経系と中枢神経系があるが、これらの系は「一次」痛覚過敏及び「二次」痛覚過敏をそれぞれ調整している。二次痛覚過敏においては、中枢神経系の二次ニューロンの遺伝子発現が変化し、その結果、「中枢性感作」又は「脊髄痛覚過敏」の現象が生じる。脊髄のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、このプロセスにおいて重要な役割を果たしている。また末梢神経系の活性化を伴わない脊髄損傷も、中枢性疼痛症候群を誘発する脊髄痛覚過敏を引き起こすことがある。中枢神経系神経因性疼痛は、ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）転写因子のリン酸化に関係している。
【０００６】
慢性疼痛は、末梢から始まるものであり、神経損傷（神経因性疼痛）又は炎症によって発生する。両原因によって発生する疼痛は、有効な治療を遅らせる臨床上の重要な課題である。ヒト及び哺乳動物のモデルにおいて、神経損傷後の持続性疼痛は、軸索が損傷神経節に位置している、一次感覚ニューロンの長期過剰興奮（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）（ＬＴＨ）に関係している。長期過剰興奮は、損傷部位の疼痛感覚ニューロンの細胞体及び軸索における電気刺激による過敏化の増大によって起こる。こうした変化によって、安静時に、又は侵害刺激のない時に活動電位の放電が感覚ニューロンから生じ、その結果、中枢神経系の高次ニューロンの連続興奮、脊髄痛覚過敏及び持続性疼痛が発生する。
【０００７】
米国特許第６４７６００７号は中枢神経系の炎症性痛覚過敏の機序に関するものであるが、末梢神経系の役割についてはそこでは検討されていない。中枢神経系の疼痛経路を標的とする薬には深刻な多くの欠点がある。第１に、脊髄の神経回路は非常に複雑であり、したがって、疼痛を緩和することが予期される薬が反対の作用を有している可能性がある。第２に、中枢神経系のニューロンを身体の他の部位から隔てている脳血液関門は、一般に、多くの治療薬を標的へ到達しないようにする著しい障害である。第３に、脳血液関門を通過する薬は全中枢神経系に入り、深刻な毒性作用及び副作用をもたらす。しかし、このような障害は末梢神経系には存在しない。ＤＲＧの構造上の特徴は、一次感覚ニューロンの特定クラスターを標的とする治療が実施可能であることを示している。第４に、末梢からのシグナルが脳内の高次中枢に伝達される場合にのみ、疼痛は知覚され得る。ＤＲＧのニューロンは疼痛シグナルに関する入り口である。
【０００８】
活性化ＰＫＧは、疼痛の抑制において決定的な役割を果たしている（国際公開第２００６／１０２２６７号を参照されたい）。末梢神経系が損傷されると、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の活性が増加し、その結果、一酸化窒素（ＮＯ）の生成が増大する。ＮＯは可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化し、それによって、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルが上昇し、Ｃ型及びＡ−δ型疼痛ニューロンの軸索でのＰＫＧ活性化が生じる。次いで、活性化ＰＫＧは、軸索に沿って逆方向に損傷部位からニューロンの細胞体、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−ｅｒｋ（ＭＡＰＫｅｒｋ）に伝達される。次に、活性化されたＭＡＰＫｅｒｋが核へ移動し、ＬＴＨの存在を調整する疼痛関連遺伝子の発現を調整する。このような場合、ＰＫＧを阻害することによって疼痛を緩和し、痛覚タンパク質と関係しているメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のレベルを下げることができる。
【０００９】
したがって、末梢神経系のＰＫＧ活性を選択的に阻害することができる化合物が当技術分野において必要とされている。活性化ＰＫＧを阻害すると、末梢神経系を介した活性化ＰＫＧの伝達を妨げることができるだけでなく、細胞におけるその活性を阻止することができる。米国特許出願公開第２００８／０１７６９２０号には、ＰＫＧの活性化形態を阻害する化合物と、疼痛の緩和、特に慢性疼痛症候群の緩和におけるその使用が記載されている。本特許出願においては、化合物４６が比較的高い活性を有する化合物として記載されている。本出願の発明者らは、化合物４６とその類似体ＪＫ−０２Ａを米国特許出願公開第２００８／０１７６９２０号に記載の方法に従って製造し、これらの薬剤の活性を試験した。試験結果からは、この種の化合物は水溶性が十分ではなく、しかもＰＫＧ阻害活性が十分ではないことが示されている。このようなことから、本出願の発明者らは、より良好な水溶性と高阻害活性を有するある種の化合物を設計した。
【化１】
2017500370.tif 000003
【発明の概要】
【００１０】
米国特許出願公開第２００８／０１７６９２０号で設計された化合物４６は水溶性及びＰＫＧ阻害活性が十分に満足のいくものではないことを考慮し、本発明の発明者らは、水溶性の高い低分子ポリエチレングリコール断片を組み入れることにより化合物４６に構造的修飾を施し、化合物の水溶性及び鎮痛効果が有意に改善されるようにした。
【００１１】
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩
【化２】
2017500370.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であり又は異なり、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；ｎは０〜１５の整数である）
を提供する。
【００１２】
本化合物は、高水溶性とＰＫＧに対する高阻害活性を有し、それにより有意に改善された鎮痛効果が得られる。
【００１３】
別の態様において、本発明は、疼痛治療薬の製造における式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩の使用を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩と、１種又は複数の医薬として許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の、本発明の化合物若しくはその医薬として許容可能な塩又は本発明の医薬組成物を、投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩を製造する方法を提供する。
【００１７】
本発明の上記の特徴及び他の特徴は、以下の詳細な説明から一層明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１Ａ（Ｆｉｇｕｒｅ  １Ａ）及び図１Ｂ（Ｆｉｇｕｒｅ  １Ｂ）は、低用量治療下でのＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験における各試験化合物の平均値を示す図である。
【図２】図２Ａ（Ｆｉｇｕｒｅ  ２Ａ）及び図２Ｂ（Ｆｉｇｕｒｅ  ２Ｂ）は、高用量治療下でのＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験における各試験化合物の平均値を示す図である。
【図３】図３（Ｆｉｇｕｒｅ  ３）は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験における化合物ＪＫ−０２Ｈの用量依存性を示す図である。
【図４】図４Ａ（Ｆｉｇｕｒｅ  ４Ａ）及び図４Ｂ（Ｆｉｇｕｒｅ  ４Ｂ）は、低用量治療下での体重負荷試験における各試験化合物の平均値を示す図である。
【図５】図５Ａ（Ｆｉｇｕｒｅ  ５Ａ）及び図５Ｂ（Ｆｉｇｕｒｅ  ５Ｂ）は、高用量治療下での体重負荷試験における各試験化合物の平均値を示す図である。
【図６】図６（Ｆｉｇｕｒｅ  ６）は、体重負荷試験における化合物ＪＫ−０２Ｈの用量依存性を示す図である。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
本出願の発明者らは、米国特許出願公開第２００８／０１７６９２０号に開示されている化合物４６及び同様の構造を有する化合物ＪＫ−０２Ａの６位の−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基を低分子ポリエチレングリコール断片と置換することにより得られる化合物が高水溶性を有し、ＰＫＧに対する高阻害活性を示し、有意に改善された鎮痛効果を示すことを見出した。本出願の発明者らはまた、上記化合物に類似した構造を有する化合物も合成し、研究結果からは、これらの類似化合物がこれらの親化合物よりも有意に高い水溶性を有し、これらの薬理作用の改善にプラス効果を有することが明らかであった。
【００２０】
したがって、本発明は、疼痛を治療するための高ＰＫＧ阻害活性を有する式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩
【化３】
2017500370.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であり又は異なり、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；ｎは０〜１５の整数である）
を提供する。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される。Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＦ又はＯＣＨ３であるのが好ましい。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｈ及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。Ｒ３がＨ及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるのがより好ましい。Ｒ３がＨ、メチル又はプロピルであるのが最も好ましい。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態において、ｎは０〜１０の整数である。ｎは１〜６の整数であるのがより好ましい。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１はフッ素原子であり、Ｒ２はメトキシルである。したがって、好ましい化合物は、式ＩＩの構造：
【化４】
2017500370.tif 000006
（式中、Ｒ３及びｎは上記で定義したとおりである）
を有する。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ１とＲ２は両方ともフッ素原子である。したがって、好ましい化合物は、式ＩＩＩの構造：
【化５】
2017500370.tif 000007
（式中、Ｒ３及びｎは上記で定義したとおりである）
を有する。
【００２６】
特に、本発明は、以下の好ましい化合物：
【化６】
2017500370.tif 000008
を提供する。
【００２７】
これらの好ましい化合物の水溶性は、化合物４６の水溶性よりもはるかに高い。特に、ＪＫ−０２Ｈの水溶性は化合物４６の水溶性よりも約５倍高く；ＪＫ−０３Ｍの水溶性は化合物４６の水溶性よりも約４倍高く；ＪＫ−０６Ｈの水溶性は化合物４６の水溶性よりも約１０倍高く；ＪＫ−０７Ｍの水溶性は化合物４６の水溶性よりも約８倍高く；ＪＫ−０２Ｐの水溶性は化合物４６の水溶性よりも約３倍高い。
【００２８】
ラットにおけるフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）により誘発される痛覚過敏に対する治療効果の試験において、化合物ＪＫ−０２Ｈは、ビヒクルと比べ、２０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇの用量の両方で優れた抗痛覚過敏作用を示した。一方、化合物４６は４０ｍｇ／ｋｇの用量においてのみ抗痛覚過敏作用を示したが、１０ｍｇ／ｋｇの用量ではほとんど抗痛覚過敏作用は示さなかった。
【００２９】
本出願で開示されているキラル中心を有する化合物はエナンチオマー又はラセミ化合物の形で存在し得ること、また、いくつかの化合物は複数の結晶形態を有することは、当業者には理解されよう。本発明は、本明細書に開示されている化合物のあらゆるラセミ化合物、エナンチオマー、多形体若しくは立体異性体、又はその混合物を意図している。
【００３０】
特に、本発明は、以下の好ましい化合物：
【化７】
2017500370.tif 000009
を提供する。
【００３１】
化合物が酸付加塩を形成するのに十分塩基性である場合、化合物は塩の形態で使用することができる。許容可能な塩は、生理学上許容可能な有機酸と形成される酸付加塩であり、例えば、トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ｐ−トシル酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩等；又は生理学上許容可能な無機酸と形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、炭酸塩等である。
【００３２】
別の態様において、本発明は、疼痛治療薬の製造における式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩の使用を提供する。
【００３３】
本発明の化合物は様々な疼痛の治療に使用することができ、疼痛としては、例えば、限定するものではないが、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、慢性関節リウマチ疼痛、片頭痛、内臓痛などが挙げられる。本発明の化合物は、全身麻酔の鎮痛薬及び麻酔看護の管理（ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｎｕｒｓｉｎｇ）として使用することができる。さらに、本発明の化合物は、多くの場合、麻酔状態（例えば、記憶消失、無痛覚、筋弛緩及び鎮静など）を維持するのに必要とされる安定性を得るために種々の特性を有する薬と併用して使用される。本発明の化合物と併用して使用する薬としては、吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断剤及びオピオイドが挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物は、例えば、治療しようとする患者の健康状態、年齢、体重、性別などに応じて、種々の用量及び種々の頻度で投与することができる。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩と、１種又は複数の医薬として許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
担体（複数可）は、治療しようとする患者に許容されるものとし、疾患領域に化合物を送達することができる。
【００３７】
本出願に記載されている医薬組成物の製造は、薬学分野において公知の任意の方法によって製造することができる。一般に、製造方法は、活性成分を担体又は１種若しくは複数の他のアジュバントと組み合わせるステップと、必要に応じて、得られた製品を所望する単回投与又は多回投与用量単位として包装するステップとを含む。活性成分に加えて、医薬組成物は、１種若しくは複数の他の薬学的に活性のある薬剤をさらに含み、又は、医薬組成物は、１種若しくは複数の他の薬学的に活性のある薬剤と同時に、若しくは連続して使用することができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、注射用滅菌済み水性又は油性懸濁液又は溶液の剤形で製造、包装及び販売することができる。懸濁液又は溶液は公知の技術によって製剤化することができ、活性成分に加えて、他の成分、例えば、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤などを含有することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば、水又は１，３−ブチレングリコールなど）を使用して製剤化することができる。他の許容可能な希釈剤及び溶媒としては、限定するものではないが、リンゲル液、生理食塩液、モノグリセリド又はジグリセリドなどが挙げられる。
【００３９】
医薬組成物の制御放出製剤又は徐放性製剤は、従来の技術によって製造することができる。活性成分の制御放出は、様々な要因、例えば、ｐＨ、温度、酵素、水若しくは他の生理学的条件又は化合物などによって誘導することができる。
【００４０】
本発明の化合物を含む適切な医薬組成物は、従来の経路、例えば、経口投与、局所投与、非経口投与、口腔内投与、経鼻投与、膣内投与若しくは直腸内投与又は吸入による投与を介して投与することができる。したがって、本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、様々な剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、水性若しくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔用スプレー、坐薬、細粉又は吸入用エアロゾル、並びに、滅菌水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液、又は非経口投与用滅菌クリーム（静脈内注射、筋肉内注射又は輸液を含む）として製剤化することができる。
【００４１】
別の態様において、本発明は、必要とする患者に、疼痛を緩和するのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはその医薬として許容可能な塩、又は疼痛を緩和するのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはその医薬として許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。
【００４２】
本発明化合物又はその医薬として許容可能な塩を使用する治療方法は、ヒトを含む哺乳動物の疼痛の治療又は予防において使用することができる。
【００４３】
別の態様において、本発明は、
ａ）下記のスキーム：
【化８】
2017500370.tif 000010
に従って、メチル４−［（２−Ｒ１−３−Ｒ２−６−ヒドロキシ）ベンゾイル］ベンゾエート（中間体３）を製造するステップと、
ｂ）下記のスキーム：
【化９】
2017500370.tif 000011
に従って、１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−ジアミノピロリジン（中間体１０）を製造するステップと、
ｃ）下記のスキーム：
【化１０】
2017500370.tif 000012
に従って、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（中間体１３）を製造するステップと、
ｄ）下記のスキーム：
【化１１】
2017500370.tif 000013
に従って、式（Ｉ）の化合物を製造するステップ
とを含む、式Ｉの化合物を製造する方法を提供し、式中、Ｘはハロゲンであり、Ｃｌ又はＢｒが好ましく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記で定義したとおりである。
【００４４】
特に、本発明は、
（１）塩基の存在下で化合物３
【化１２】
2017500370.tif 000014
と化合物１４
【化１３】
2017500370.tif 000015
の間の求核置換反応を実施して化合物１５
【化１４】
2017500370.tif 000016
を得るステップ（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記で定義したとおりである）であって、
求核置換反応は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ｎ−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びｎ−ヘプタン、並びに、任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行われるのが好ましく；
塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、水酸化テトラブチルアンモニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと；
【００４５】
（２）塩基の存在下で化合物１５に加水分解反応を実施して化合物１６
【化１５】
2017500370.tif 000017
を得るステップ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記で定義したとおりである）であって、
加水分解反応は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びアセトン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく；
塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化第二銅、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、炭酸セシウム、炭酸第二銅、ヨウ化リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと；
【００４６】
（３）縮合剤の存在下で化合物１６と化合物１０
【化１６】
2017500370.tif 000018
の間でアミド化反応を実施して化合物１７
【化１７】
2017500370.tif 000019
を得るステップ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記で定義したとおりである）であって；
アミド化反応は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ｎ−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びｎ−ヘプタン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく；
縮合剤は、Ｎ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシトリ（１−ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと；
【００４７】
（４）縮合剤の存在下で化合物１７と化合物１３
【化１８】
2017500370.tif 000020
の間でアミド化反応を実施して化合物１８
【化１９】
2017500370.tif 000021
を得るステップ（式中、Ｂｏｃは保護基ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記で定義したとおりである）であって；
アミド化反応は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ｎ−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びｎ−ヘプタン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく；
縮合剤は、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＭＡＰ及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと；
【００４８】
（５）脱保護剤の存在下で化合物１８に脱保護反応を実施して式Ｉの化合物を得るステップと、任意選択で、さらに処理を行ってその医薬として許容可能な塩を得るステップであって、
脱保護反応は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ｎ−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びｎ−ヘプタン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく；
脱保護剤は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム及び三フッ化ホウ素からなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップ
とを含む、式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩を製造する方法を提供する。
【００４９】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造する新規中間体を提供する。本中間体は、式１５、式１６、式１７及び式１８の化合物
【化２０】
2017500370.tif 000022
（式中、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記で定義したとおりである）
である。
【００５０】
定義
本明細書で使用する場合、用語「類似体」とは、構造的に類似しているが、必ずしも別の化合物の異性体ではない、化合物を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、所望する作用を得るのに十分な量を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（阻害している、阻害、又は阻害性）」とは、記載したような機能を低減又は妨げる化合物の能力を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。一般に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有するアルケン型不飽和の直鎖状又は分枝状ヒドロカルビルを意味する。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有するアルケン型不飽和の直鎖状又は分枝状ヒドロカルビルを意味する。一般に、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルとしては、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を有する不飽和の直鎖状又は分枝状ヒドロカルビルを意味する。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する不飽和の直鎖状又は分枝状ヒドロカルビルを意味する。一般に、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルとしては、限定するものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、１つ又は２つの芳香族環を有する単環式又は二環式Ｃ５〜Ｃ１０炭素環系を意味し、例えば、限定するものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子が炭素原子以外に含有されている、１つ又は２つの芳香族環を有する単環式又は二環式を意味する。ヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピリジルなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」とは、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式を意味する。
【００６３】
通常、すべての中間体は構造的に特性決定されてはおらず、質量分析法（ＭＳ）又は核磁気共鳴スペクトロメトリー（ＮＭＲ）を一般に使用して化合物の純度を評価した。
【００６４】
本明細書で使用する場合、略語は以下の意味を有する：
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
【実施例】
【００６５】
本発明をここで以下の実施例を参照して述べる。これらの実施例は単に例示の目的で提供されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００６６】
実施例で使用されている３，４−ジフルオロアニソール、３−アミノ−４−メチル安息香酸、３−フルオロ−４−メトキシフェノール、３，４−ジメトキシフェノール、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、ｍ−メチルアニソール、２−ブチン酸は、Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した；ヘキサエチレングリコール及びヘプタエチレングリコールモノメチルエーテルは、Ｊｉａｘｉｎｇ  Ｂｉｏｍａｔｒｉｋ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入した；メチルｐ−ホルミルベンゾエートは、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂａｎｇｃｈｅｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入した；残りの試薬はすべて、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入した。
【００６７】
実施例１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−０２Ｈ）の製造
中間体（１Ａ）
メチル４−［（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾエート
【化２１】
2017500370.tif 000023
２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（６１．６ｍＬ、０．１５４ｍｏｌ）を、−７８℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロアニソール（２０．０ｇ、０．１３９ｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。メチルｐ−ホルミルベンゾエート（２５．２ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を１０時間かけて室温までゆっくりと昇温した。蒸留水（１．０Ｌ）を加えて反応を停止させ、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１．０Ｌ）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色固体として中間体（１Ａ）を得た（２９．４ｇ、収率：６８．６％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）。
【００６８】
中間体（２Ａ）
メチル４−［（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ）ベンゾイル］ベンゾエート
【化２２】
2017500370.tif 000024
中間体（１Ａ）（２５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、２６．２ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下の室温で添加し、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（２Ａ）を得た（２０．８ｇ、収率：８３．７％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，２Ｈ）。
【００６９】
中間体（３Ａ）
メチル４−［（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ）ベンゾイル］ベンソエート
【化２３】
2017500370.tif 000025
三臭化ホウ素（２４．５ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の中間体（２Ａ）（１５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。蒸留水（２５０ｍＬ）を添加した。液体を分離した後、水層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（３Ａ）を得た（１３．６ｇ、収率：９５．０％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，２Ｈ）、１１．２９（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−４）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン
【化２４】
2017500370.tif 000026
ベンジルアミン（１０７．２ｇ、１．０ｍｏｌ）を、Ｌ−（＋）−酒石酸（１５０．１ｇ、１．０ｍｏｌ）の５０％メタノール／水（２００ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を透明になるまで撹拌しながら５０℃で加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。キシレン（３Ｌ）を残留物に添加し、反応混合物を８時間油浴で還流した。得られた反応混合物を冷却し、続いて無水エタノール（２×１５０ｍＬ）を使用して減圧下で濃縮し、極微量のキシレンを除去した。無水エタノール（７００ｍＬ）を残留物に添加し、次いで、得られた混合物を撹拌しながら３０分間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを無水エタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、白色の針状物として中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−４）を得た（１５３．９ｇ、収率：６９．６％）。濾液と洗浄液を合わせ、３００ｍＬまで濃縮した。活性炭（３０ｇ）を添加した。得られた混合物を３０分間の還流の際に撹拌し、熱い間に濾過した。濾過ケーキを熱エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、冷却下で静置して結晶化させ、濾過して中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−４）をさらに得た（３３．４ｇ、１５．１％）。上記の２つのステップから得られた中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−４）の総量は１８７．３ｇであり、総収率は８４．７％であった。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＳＯ−ｄ６）：４．３８（ｄ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】
中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−５）
（３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジン
【化２５】
2017500370.tif 000027
窒素雰囲気下で、中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−４）（１３２．７ｇ、０．６ｍｏｌ）を、０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（３．６Ｌ）中のＬｉＡｌＨ４（６１．２ｇ、１．６ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を１２時間還流し、室温まで冷却した。酢酸エチル（１４４ｍＬ）を冷却水浴中の反応混合物に滴下添加した。蒸留水（６１．２ｍＬ）、５％ＮａＯＨ（６１．２ｍＬ）及び蒸留水（１８３．６ｍＬ）を激しい撹拌下で連続的に滴下添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキを熱テトラヒドロフラン（２×１．２Ｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た。次いで、これを酢酸エチルで再結晶化し、白色の固体として中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−５を得た（８２．３ｇ、収率：７１．０％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＳＯ−ｄ６）：２．３０（ｄｄ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【００７２】
中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−６）
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン
【化２６】
2017500370.tif 000028
中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−５）（７７．３ｇ、０．４ｍｏｌ）をエタノール（８０％）水溶液に溶解し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（７．０ｇ）を添加した。水素（０．０７ＭＰａ）を供給し、反応を室温で２日間維持した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。無水エタノール（２×２５０ｍＬ）を使用して残留物から極微量の水を除去し、黄色の油状物として中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−６）を得た（３７．５ｇ、収率：９０．９％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＳＯ−ｄ６）：２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【００７３】
中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−７）
（３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−ジヒドロキシピロリジン
【化２７】
2017500370.tif 000029
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９８．２ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−６）（３０．９ｇ、０．３０ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２１８．９ｇ、２５．８ｍｏｌ）の５０％ジオキサン／水中の溶液に激しく撹拌しながら滴下添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、白色の固体として中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−７）を得た（５１．６ｇ、収率：８４．６％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＳＯ−ｄ６）：１．３９（ｓ，９Ｈ）、３．１１（ｄｄ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｄ，２Ｈ）。
【００７４】
中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−８）
（３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−ジメチルスルホニルオキシピロリジン
【化２８】
2017500370.tif 000030
トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（５８ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を、０℃まで冷却したジクロロメタン（１．６Ｌ）中の中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−７）（５０．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に添加した。氷塩浴を撤去した後、反応混合物を室温まで自然に上昇させ、その温度で６時間さらに撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、白色の固体として中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−８）を得た（８４．７ｇ、収率：９４．３％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４７（ｓ，９Ｈ）、３．１２（ｓ，６Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、５．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００７５】
中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−９）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−ジアジドピロリジン
【化２９】
2017500370.tif 000031
ＮａＮ３（１４３．０ｇ、２．２ｍｏｌ）を中間体（（３Ｓ，４Ｓ）−８）（７１．９ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８Ｌ）中溶液に添加した。反応混合物を２４時間９０℃で加熱し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル（９００ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３×１８０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、黄色の油状物として中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−９）を得た（３４．４ｇ、収率：６７．９％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）。
【００７６】
中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−１０）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−ジアミノピロリジン
【化３０】
2017500370.tif 000032
中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−９）（３０．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を無水メタノール（５００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。水素（０．１ＭＰａ）を供給し、反応を室温で１８時間継続した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−１０）を得た（２３．４ｇ、収率：９６．９％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、３．１４〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００７７】
中間体（１１）
メチル３−アミノ−４−メチルベンゾエート
【化３１】
2017500370.tif 000033
３−アミノ−４−メチル安息香酸（６０．５ｇ、０．４０ｍｏｌ）を無水メタノール（１．５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を撹拌しながら５℃まで冷却した。塩化チオニル（１０３．６ｇ、０．８７ｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、添加後、反応混合物を６時間還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を氷水（１．２Ｌ）で希釈し、続いて５％のＮａＨＣＯ３を添加することによりｐＨ７．５まで中性化した。水層を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色の固体として中間体（１１）を得た（６２．７ｇ、収率：９４．９％）。
ＭＰ  １１４〜１１６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１９（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｍ，２Ｈ）。
【００７８】
中間体（１２）
メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
【化３２】
2017500370.tif 000034
中間体（１１）（５７．８ｇ、０．３５ｍｏｌ）を氷酢酸（１．５Ｌ）に溶解し、ＮａＮＯ２（２４．２ｇ、０．３５ｍｏｌ）の蒸留水（３５０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴下添加した。反応混合物を５時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。蒸留水（５００ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を酢酸エチル（３×１．０Ｌ）で抽出した。有機層を蒸留水（１．５Ｌ）及びブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体（１２）を得た（４９．５ｇ、収率：８０．８％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９６（ｓ，３Ｈ）、７．８０〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
中間体（１３）
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
【化３３】
2017500370.tif 000035
中間体（１２）（４４．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＬｉＯＨ（２００ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を４時間５０℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水（２００ｍＬ）を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３．５まで酸性化し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体（１３）を得た（３４．７ｇ、収率：８５．６％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７９〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【００８０】
中間体（１５−０２Ｈ）
メチル４−［２，３−ジフルオロ−６−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン−１−オキシ）］ベンゾイルベンゾエート
【化３４】
2017500370.tif 000036
中間体（３Ａ）（６．００ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（７．６７ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．５１ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１５−０２Ｈ）を得た（５．１７ｇ、収率：６６．２％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
中間体（１６−０２Ｈ）
４−［２，３−ジフルオロ−６−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン−１−オキシ）］ベンゾイル安息香酸
【化３５】
2017500370.tif 000037
中間体（１５−０２Ｈ）（５．００ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＬｉＯＨ（４２ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を４時間５０℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水（４０ｍＬ）を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３．５まで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体（１６−０２Ｈ）を得た（４．２８ｇ、収率：８８．９％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
中間体（１７−０２Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン−１−オキシ）ベンゾイル］｝ベンズアミドピロリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
2017500370.tif 000038
ＨＡＴＵ（４．５７ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１６−０２Ｈ）（４．００ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−１０）（４．４０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１７−０２Ｈ）を得た（３．８７ｇ、収率：６４．５％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
中間体（１８−０２Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３７】
2017500370.tif 000039
ＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１７−０２Ｈ）（３．５０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、中間体（１３）（１．１４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４７ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１８−０２Ｈ）を得た（３．７６ｇ、収率：８５．１％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
生成物（ＪＫ−０２Ｈ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド
【化３８】
2017500370.tif 000040
４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を、０℃まで冷却した酢酸エチル（１００ｍＬ）中の中間体（１８−０２Ｈ）（３．５０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物（ＪＫ−０２Ｈ）を得た（２．７５ｇ、収率：８６．４％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
実施例２：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−０３Ｍ）の製造
中間体（１５−０３Ｍ）
メチル４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンゾエート
【化３９】
2017500370.tif 000041
２，５，８−トリオキサデシル−１０−ｐ−トルエンスルホネート
氷塩浴の冷却下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８５．７ｇ、０．４５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中溶液を、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（４９．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）とピリジン（３５．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の混合溶液に滴下添加した。添加速度は、反応溶液の温度が２０℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩撹拌した。蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物のｐＨを６ＮのＮａＯＨ溶液を使用して４．０に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。蒸留水（１００ｍＬ）を有機層に添加し、ｐＨを６ＮのＨＣｌ溶液を使用して１．５に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去し、淡黄色の油状物を得た（７４．４ｇ、収率：７８．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）。
【００８６】
１０−ブロモ−２，５，８−トリオキサデカン
氷塩浴の冷却下で、臭化リチウム（１６．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、２，５，８−トリオキサデシル−１０−ｐ−トルエンスルホネート（３９．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。添加速度は、反応溶液の温度が２０℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩激しく撹拌した。酢酸エチル（１２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した後、濾過した。濾液は、蒸留水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で蒸発させ、淡黄色の油状物を得た（２６．８ｇ、収率：９０．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．４９〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．７７（ｔ，２Ｈ）。
【００８７】
メチル４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンゾエート
中間体（３Ａ）（６．００ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）、１０−ブロモ−２，５，８−トリオキサデカン（１３．９８ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．５１ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１５−０３Ｍ）を得た（６．２４ｇ、収率：６９．４％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
中間体（１６−０３Ｍ）
４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝安息香酸
【化４０】
2017500370.tif 000042
中間体（１５−０３Ｍ）（６．００ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＬｉＯＨ（４４ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を４時間５０℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水（４０ｍＬ）を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物を１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３．５まで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体（１６−０３Ｍ）を得た（５．３２ｇ、収率：９１．６％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
中間体（１７−０３Ｍ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミドピロリジン−１−カルボキシレート
【化４１】
2017500370.tif 000043
ＨＡＴＵ（４．５７ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１６−０３Ｍ）（４．６３ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−１０）（４．４０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１７−０３Ｍ）を得た（４．８８ｇ、収率：７３．５％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
中間体（１８−０３Ｍ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４２】
2017500370.tif 000044
ＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１７−０３Ｍ）（３．８７ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、中間体（１３）（１．１４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４７ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１８−０３Ｍ）を得た（４．２７ｇ、収率：８９．２％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
生成物（ＪＫ−０３Ｍ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド
【化４３】
2017500370.tif 000045
４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した酢酸エチル（１００ｍＬ）中の中間体（１８−０３Ｍ）（４．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物（ＪＫ−０３Ｍ）を得た（３．０７ｇ、収率：８３．９％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
実施例３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−０６Ｈ）の製造
中間体（１５−０６Ｈ）
メチル４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンゾエート
【化４４】
2017500370.tif 000046
【００９３】
１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル−１−ｐ−トルエンスルホネート
氷塩浴の冷却下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８５．７ｇ、０．４５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中溶液を、ヘキサエチレングリコール（１２７．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）とピリジン（３５．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の混合溶液に滴下添加した。添加速度は、反応溶液の温度が２０℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩撹拌した。蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物のｐＨは、６ＮのＮａＯＨ溶液を使用して４．０に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。蒸留水（１００ｍＬ）を有機層に添加し、ｐＨは、６ＮのＨＣｌ溶液を使用して１．５に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去し、淡黄色の油状物を得た（７５．４ｇ、収率：３８．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ，２２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）。
【００９４】
１７−ブロモ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール
氷塩浴の冷却下で、臭化リチウム（１６．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル−１−ｐ−トルエンスルホネート（５６．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。添加速度は、反応溶液の温度が２０℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩激しく撹拌した。酢酸エチル（１２５ｍＬ）を添加し、反応溶液を１時間撹拌した後、濾過した。濾液は蒸留水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た（３４．２ｇ、収率：７６．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．１５（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．５３〜３．６６（ｍ，２０Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）。
【００９５】
メチル４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンソエート
中間体（３Ａ）（６．００ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）、１７−ブロモ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール（２１．２５ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．５１ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１５−０６Ｈ）を得た（７．１６ｇ、収率：６２．７％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
中間体（１６−０６Ｈ）
４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝安息香酸
【化４５】
2017500370.tif 000047
中間体（１５−０６Ｈ）（７．００ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＬｉＯＨ（４０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を４時間５０℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水（４０ｍＬ）を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物は、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３．５まで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体（１６−０６Ｈ）を得た（５．９５ｇ、収率：８７．２％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
中間体（１７−０６Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミドピロリジン−１−カルボキシレート
【化４６】
2017500370.tif 000048
ＨＡＴＵ（４．５７ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１６−０６Ｈ）（５．９２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−１０）（４．４０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１７−０６Ｈ）を得た（４．８６ｇ、収率：６１．３％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
中間体（１８−０６Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2017500370.tif 000049
ＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１７−０６Ｈ）（４．６２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、中間体（１３）（１．１４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４７ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１８−０２Ｈ）を得た（４．５３ｇ、収率：８１．８％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝８７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
生成物（ＪＫ−０６Ｈ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド
【化４８】
2017500370.tif 000050
４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した酢酸エチル（１００ｍＬ）中の中間体（１８−０６Ｈ）（４．５０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物（ＪＫ−０６Ｈ）を得た（３．３２ｇ、収率：７９．６％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
実施例４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−０７Ｍ）の製造
中間体（１５−０７Ｍ）
メチル４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−オキシ）］ベンゾイル｝ベンゾエート
【化４９】
2017500370.tif 000051
【０１０１】
２２−クロロ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン
窒素雰囲気下で、塩化チオニル（１０．９５ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中溶液を、ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテル（２４．５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．７０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）の溶液にゆっくりと滴下添加した。反応混合物を３時間還流下で撹拌した。蒸留水（３００ｍＬ）を添加した。液体を分離した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物（２３．６ｇ、収率：９１．３％）を得た。これは、精製することなく、次の反応に直接使用した。
【０１０２】
メチル４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−オキシ）］ベンゾイル｝ベンゾエート
中間体（３Ａ）（６．００ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）、２２−クロロ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン（２２．０９ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．５１ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１５−０７Ｍ）を得た（７．４５ｇ、収率：５９．１％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
中間体（１６−０７Ｍ）
４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−オキシ）］ベンゾイル｝安息香酸
【化５０】
2017500370.tif 000052
中間体（１５−０７Ｍ）（７．００ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＬｉＯＨ（３６ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を４時間５０℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水（４０ｍＬ）を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物は、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３．５まで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体（１６−０７Ｍ）を得た（６．１４ｇ、収率：８９．８％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
中間体（１７−０７Ｍ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミドピロリジン−１−カルボキシレート
【化５１】
2017500370.tif 000053
ＨＡＴＵ（４．５７ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１６−０７Ｍ）（６．５６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−１０）（４．４０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１７−０７Ｍ）を得た（５．９３ｇ、収率：６９．３％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
中間体（１８−０７Ｍ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５２】
2017500370.tif 000054
ＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１７−０７Ｍ）（４．９９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、中間体（１３）（１．１４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４７ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１８−０７Ｍ）を得た（５．１７ｇ、収率：８７．４％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝９２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
生成物（ＪＫ−０７Ｍ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド
【化５３】
2017500370.tif 000055
４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した酢酸エチル（１００ｍＬ）中の中間体（１８−０７Ｍ）（４．６９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物（ＪＫ−０７Ｍ）を得た（３．６１ｇ、収率：８２．７％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝８２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
実施例５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（４，７−ジオキサノナン−９−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−０２Ｐ）の製造
中間体（１５−０２Ｐ）
メチル４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（３，６−ジオキサノナン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンゾエート
【化５４】
2017500370.tif 000056
【０１０８】
３，６−ジオキサノナン−１−オール
氷水浴の冷却下で、ＮａＨ（６０％、２５．０ｇ、０．６３ｍｏｌ）を、ジエチレングリコール（４２４．５ｇ、４．０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）中溶液に添加し、次いで、１−ブロモプロパン（２４．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１２時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。蒸留水（２．５Ｌ）を残留物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で留去し、無色の油状物を得た（２３．２ｇ、収率：７８．３％）。この生成物は、精製することなく次の反応で直接使用した。
【０１０９】
３，６−ジオキサノニル−１−ｐ−トルエンスルホネート
氷塩浴の冷却下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８５．７ｇ、０．４５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中溶液を、３，６−ジオキサノナン−１−オール（４４．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）及びピリジン（３５．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の混合溶液に滴下添加した。添加速度は、反応溶液の温度が２０℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩撹拌した。蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物のｐＨは、６ＮのＮａＯＨ溶液を使用して４．０に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。蒸留水（１００ｍＬ）を有機層に添加し、ｐＨは６ＮのＨＣｌ溶液を使用して１．５に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去し、淡黄色の油状物を得た（６１．５ｇ、収率：６７．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１１０】
１−ブロモ−３，６−ジオキサノナン
氷塩浴の冷却下で、臭化リチウム（１６．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、３，６−ジオキサノニル−１−ｐ−トルエンスルホネート（３９．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。添加速度は、反応溶液の温度が２０℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩激しく撹拌した。酢酸エチル（１２５ｍＬ）を添加し、反応溶液を１時間撹拌した後、濾過した。濾液を蒸留水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、無色の油状物を得た（２４．３ｇ、収率：８８．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）。
【０１１１】
メチル４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（３，６−ジオキサノナン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンゾエート
中間体（３Ａ）（６．００ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，６−ジオキサノナン（１３．００ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．５１ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１５−０２Ｐ）を得た（５．９２ｇ、収率：６８．３％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
中間体（１６−０２Ｐ）
４−｛［２，３−ジフルオロ−６−（３，６−ジオキサノナン−１−オキシ）］ベンゾイル｝安息香酸
【化５５】
2017500370.tif 000057
中間体（１５−０２Ｐ）（５．００ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＬｉＯＨ（３８ｍＬ、１９．００ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を４時間５０℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水（４０ｍＬ）を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物は、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３．５まで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体（１６−０２Ｐ）を得た（４．４９ｇ、収率：９２．８％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
中間体（１７−０２Ｐ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（３，６−ジオキサノナン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミドピロリジン−１−カルボキシレート
【化５６】
2017500370.tif 000058
ＨＡＴＵ（４．５７ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１６−０２Ｐ）（４．４６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、中間体（（３Ｒ，４Ｒ）−１０）（４．４０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１７−０２Ｐ）を得た（４．７６ｇ、収率：７３．７％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
中間体（１８−０２Ｐ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（３，６−ジオキサノナン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５７】
2017500370.tif 000059
ＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１７−０２Ｐ）（３．７７ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、中間体（１３）（１．１４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４７ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（１８−０２Ｈ）を得た（４．１３ｇ、収率：８８．１％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
生成物（ＪＫ−０２Ｐ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジフルオロ−６−（３，６−ジオキサノナン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド
【化５８】
2017500370.tif 000060
４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素を含む酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した酢酸エチル（１００ｍＬ）中の中間体（１８−０２Ｐ）（３．５０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物（ＪＫ−０２Ｈ）を得た（２．８６ｇ、収率：８９．４％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
実施例６：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−Ｍ０２Ｈ）の製造
中間体（１Ｂ）
メチル４−［（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ベンジルオキシフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾエート
【化５９】
2017500370.tif 000061
【０１１７】
１−メトキシ−２−フルオロ−４−ベンジルオキシベンゼン
３−フルオロ−４−メトキシフェノール（７．５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４．５ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（１８．１ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと滴下添加した。反応混合物を５時間還流下で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２．０Ｌ）に溶解し、蒸留水（３×３００ｍＬ）を添加することにより洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た（１０．８ｇ、収率：８８．１％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
メチル４−［（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ベンジルオキシフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾエート
表題化合物は、実施例１の方法に従い、出発物質としての３，４−ジフルオロアニソールに置き換えて１−メトキシ−２−フルオロ−４−ベンジルオキシベンゼンを使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０１１９】
中間体（２Ｂ）
メチル４−［（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ベンジルオキシ）ベンゾイル］ベンゾエート
【化６０】
2017500370.tif 000062
表題化合物は、実施例１の方法に従い、出発物質としての中間体（１Ａ）に置き換えて中間体（１Ｂ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，２Ｈ）。
【０１２０】
中間体（３Ｂ）
メチル４−［（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ヒドロキシ）ベンゾイル］ベンゾエート
【化６１】
2017500370.tif 000063
中間体（２Ｂ）（１５．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．０ｇ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２５０ｍＬ）に溶解した。水素を供給して３回空気と置き換え、反応を水素雰囲気下で４時間維持した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体（３Ｂ）を得た（１０．６ｇ、収率：９１．７％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，２Ｈ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
生成物（ＪＫ−Ｍ０２Ｈ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド
【化６２】
2017500370.tif 000064
表題化合物は、実施例１の方法に従って、出発物質としての中間体（３Ａ）に置き換えて中間体（３Ｂ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例７：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−Ｍ０３Ｍ）の製造
【化６３】
2017500370.tif 000065
表題化合物は、実施例２の方法に従って、出発物質としての中間体（３Ａ）に置き換えて中間体（３Ｂ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例８：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−Ｍ０６Ｈ）の製造
【化６４】
2017500370.tif 000066
表題化合物は、実施例３の方法に従って、出発物質としての中間体（３Ａ）に置き換えて中間体（３Ｂ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
実施例９：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−Ｍ０７Ｍ）の製造
【化６５】
2017500370.tif 000067
表題化合物は、実施例４の方法に従って、出発物質としての中間体（３Ａ）に置き換えて中間体（３Ｂ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝８４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例１０：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（４，７−ジオキサノナン−９−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−Ｍ０２Ｐ）の製造
【化６６】
2017500370.tif 000068
表題化合物は、実施例５の方法に従って、出発物質としての中間体（３Ａ）に置き換えて中間体（３Ｂ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例１１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジメトキシ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−ＭＭ０６Ｈ）の製造
中間体（３Ｃ）
メチル４−［（２，３−ジメトキシ−６−ヒドロキシ）ベンゾイル］ベンゾエート
【化６７】
2017500370.tif 000069
表題化合物は、実施例６の方法に従って、出発物質としての３−フルオロ−４−メトキシフェノールに置き換えて３，４−ジメトキシフェノールを使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，２Ｈ）、１１．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
生成物（ＪＫ−ＭＭ０６Ｈ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジメトキシ−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド
【化６８】
2017500370.tif 000070
表題化合物は、実施例３の方法に従って、出発物質としての中間体（３Ａ）に置き換えて中間体（３Ｃ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
実施例１２：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２，３−ジメトキシ−６−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンタン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−ＭＭ０２Ｈ）の製造
【化６９】
2017500370.tif 000071
表題化合物は、実施例１の方法に従って、出発物質としての中間体（３Ａ）に置き換えて中間体（３Ｃ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例１３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−フルオロ−３−エテニル−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−Ｅ０３Ｍ）の製造
中間体（３Ｄ）
メチル４−［（２−フルオロ−３−エテニル−６−ヒドロキシ）ベンゾイル］ベンゾエート
【化７０】
2017500370.tif 000072
【０１３０】
２−フルオロ−４−メトキシスチレン
ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ溶液、４０ｍＬ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３５．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液（８５０ｍＬ）に滴下添加した。添加した後、混合物を１５分間撹拌し、黄色の溶液を得た。２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１５．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）を分けて添加した。溶液の色は徐々に薄くなっていった。添加した後、溶液を２時間さらに攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た（１１．８ｇ、収率：７７．５％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．２４（ｄｄ，１Ｈ）、５．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）。
【０１３１】
メチル４−［（２−フルオロ−３−エテニル−６−ヒドロキシ）ベンゾイル］ベンゾエート
表題化合物は、実施例１の方法に従って、出発物質としての３，４−ジフルオロアニソールに置き換えて２−フルオロ−４−メトキシスチレンを使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９８（ｓ，３Ｈ）、５．２４（ｄｄ，１Ｈ）、５．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）、１１．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
生成物（ＪＫ−Ｅ０３Ｍ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−フルオロ−３−エテニル−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−Ｅ０３Ｍ）
【化７１】
2017500370.tif 000073
表題化合物は、実施例２の方法に従って、出発物質としての中間体（３Ａ）に置き換えて中間体（３Ｄ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例１４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−フルオロ−３−プロピニル−６−（２，５，８−トリオキサデカン−１０−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド（ＪＫ−ＰＭ０６Ｈ）の製造
中間体（３Ｅ）
メチル４−｛［２−メチル−３−（１−プロピニル）−６−ヒドロキシ］ベンゾイル｝ベンゾエート
【化７２】
2017500370.tif 000074
【０１３４】
２−メチル−４−メトキシヨードベンゼン
ｍ−メチルアニソール（２４．４ｇ、０．２０ｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６７．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８２℃まで加温し、撹拌下で２時間この温度を維持した。溶媒を減圧下で留去し、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液と蒸留水で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た（４３．２ｇ、収率：８７．１％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０１３５】
１−（２−メチル−４−メトキシ）フェニル−１−プロピン
２−メチル−４−メトキシヨードベンゼン（２４．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）、２−ブチン酸（１１．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．０Ｌ）に溶解し、窒素を供給した。反応混合物を１００℃まで加温し、撹拌下で２４時間この温度で維持した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸留水（３．０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１．０Ｌ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た（１３．１ｇ、収率：８１．８％）。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）。
【０１３６】
メチル４−｛［２−メチル−３−（１−プロピニル）−６−ヒドロキシ］ベンゾイル｝ベンゾエート
表題化合物は、実施例１の方法に従って、出発物質としての３，４−ジフルオロアニソールに置き換えて１−（２−メチル−４−メトキシ）フェニル−１−プロピンを使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
生成物（ＪＫ−ＰＭ０６Ｈ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−［２−メチル−３−（１−プロピニル）−６−（１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オキシ）］ベンゾイル｝ベンズアミド−４−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド）ピロリジンヒドロクロリド
【化７３】
2017500370.tif 000075
表題化合物は、実施例３の方法に従って、出発物質としての中間体（３Ａ）に置き換えて中間体（３Ｅ）を使用し、合成した。
質量（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例１５：化合物の水溶性に関する試験
室温において、試験する約０．１ｇのそれぞれのサンプル（固体物質は粉末に粉砕するものとする）をすりガラス栓付きの１０ｍＬシリンダーに加えた。水を徐々に添加した。０．５ｍＬの水をそれぞれ添加した後、得られた溶液を混合のため１０分間撹拌し、次いで、すべての溶解していないサンプルの存在を目視により調べた。１０ｍＬの水を添加した後、溶解していないサンプル又はサンプルの溶解していない部分がまだなお存在している場合、試験は１００ｍＬシリンダーで引き続き行う。室温における各化合物の溶解性を表１に示す。
【０１３９】
【表１】
2017500370.tif 000076
【０１４０】
表１に列挙したデータから明らかであるように、親化合物と比べて、低分子ポリエチレングリコール断片を組み入れた化合物は極めて高い水溶性を有する。特に、いくつかの化合物の溶解性は、親化合物よりも約１０倍高い。
【０１４１】
実施例１６：ラットにおけるフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）によって誘発される痛覚過敏に対する化合物ＪＫ−０２Ｈ、４６及びＪＫ−０２Ａの治療効果に関する試験
１．試験計画
化合物４６及びＪＫ−０２Ａは、米国特許出願公開第２００８／０１７６９２０号の開示に従って製造し、化合物ＪＫ−０２Ｈは、実施例１に従って製造した。反復有効性試験は、同一バッチの動物に対し、単回投与治療に続きウォッシュアウト期間を設けて実施した。生存試験における１４日間には次の二段階が含まれている：ＣＦＡ注射後７日目の単一低用量治療評価、次いで、１４日目の単一高用量治療試験。
【０１４２】
１．１  動物
１．１．１  種：ＳＤラット
１．１．２  供給者：Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．
１．１．３  総数：４０、うち、８匹のラットを最大耐用量（ＭＴＤ）試験に使用し、３２匹を有効性試験に使用した。
１．１．４  性別：雌
１．１．５  週齢：５〜７週齢、７日の環境順化期間後６〜８週
１．１．６  体重：１５０〜１７０ｇ、試験開始時１８０〜２００ｇ
【０１４３】
１．２  群及び治療
ＣＦＡ注射後７日目に、体重並びにＶｏｎ  Ｆｒｅｙ及び体重負荷試験のベースライン値に基づくコンピュータ生成無作為化手順を使用してラットを各群に無作為に割り当てた。ＣＦＡ注射後７日目及び１４日目に、対応する単回投与治療（ビヒクル及び３種の試験物質）を動物にそれぞれ施し、試験化合物の効果を評価した。すべての試験動物の痛覚過敏は、以下の７日目の試験物質を使用した単一低用量治療を評価し、一方、試験物質の単一高用量効果は１４日目に評価した。試験群、１群当たりの動物の数、及び治療パラダイムを表２に示す。
【０１４４】
【表２】
2017500370.tif 000077
【０１４５】
１．３  ＣＦＡ注射手順
１．３．１  薬剤：ＣＦＡ  ４ｍｇ／ｋｇ
１．３．２  経路：左後足の足底に注射
１．３．３  容量：動物１匹当たり５０μＬ
１．３．４  頻度：０日目の午前９：００に一回注射
【０１４６】
１．４  投与手順
１．４．１  ビヒクル：１０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン
１．４．１．１  経路：静脈内注射
１．４．１．２  容量：４ｍL／ｋｇ
１．４．１．３  頻度：７日目及び１４日目のそれぞれ午前９：００に一回投与
１．４．１．４  製剤：１．０ｇのヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを５ｍＬ生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を１０ｍＬとした。最後に、溶液を０．２２μｍのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施するものとする。
【０１４７】
１．４．２  試験物質：化合物４６
１．４．２．１  経路：静脈内注射
１．４．２．２  容量：４ｍＬ／ｋｇ
１．４．２．３  頻度：７日目及び１４日目のそれぞれ午前９：００に一回投与
１．４．２．４  製剤：２５．０ｍｇの化合物４６を、２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する５ｍＬ生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を１０ｍＬとした。溶液の最終濃度は２．５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）であった。最後に、溶液を０．２２μｍのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施した。
【０１４８】
１．４．３  試験物質：化合物ＪＫ−０２Ａ
１．４．３．１  経路：静脈内注射
１．４．３．２  容量：４ｍＬ／ｋｇ
１．４．３．３  頻度：７日目及び１４日目のそれぞれ午前９：００に一回投与
１．４．２．４  製剤：２５．０ｍｇの化合物４６を、２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する５ｍＬ生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を１０ｍＬとした。溶液の最終濃度は２．５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）であった。最後に、溶液を０．２２μｍのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施した。
【０１４９】
１．４．４  試験物質：化合物ＪＫ−０２Ｈ
１．４．４．１  経路：静脈内注射
１．４．４．２  容量：４ｍＬ／ｋｇ
１．４．４．３  頻度：７日目及び１４日目のそれぞれ午前９：００に一回投与
１．４．４．４  製剤：１２．５ｍｇの化合物ＪＫ−０２Ｈを、２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する５ｍＬ生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を１０ｍＬとした。溶液の最終濃度は１．２５ｍｇ／ｍＬ（５ｍｇ／ｋｇ）であった。最後に、溶液を０．２２μｍのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施した。
【０１５０】
【表３】
2017500370.tif 000078
【０１５１】
２．測定パラメーター及びアッセイプロトコル
機械的な痛覚過敏及び体重負荷は、ＣＦＡ注射後７日目及び１４日目に測定し、続いて対照又は試験物質を投与した。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント及び体重負荷は、７日目に３つの時点及び１４日目に４つの時点ですべての試験動物に対して測定した。追加の時点での評価は１４日目で実施したが、これは試験中第３の時点で気づいた高用量での試験物質の強力な鎮痛効果を考慮したものである。
【０１５２】
２．１  Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験
左後足の機械的痛覚過敏は、すべての動物群において、試験前及び試験中にＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｂｉｏｓｅｂ，  Ｆｒａｎｃｅ）に対する退避閾値を決定することによって測定した。足の足底表面に対して垂直な引張力を高めるため、フィラメントを適用した。足の退避閾値は、２〜３回繰り返した刺激の平均を得ることにより計算した（単位は「ｇ」）。
【０１５３】
７日目に、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント測定を治療前、治療の１５分後及び２時間後の時点で３回実施した。一週間のウォッシュアウト期間に続いて、ＣＦＡ注射後１４日目に、単一高用量の投与を行った後、４つの時点で再度Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験を実施した。ビヒクル又は高用量試験物質で治療したラットを治療前、治療の１５分後、２時間後及び５時間後の時点で測定した。
【０１５４】
２．２  体重負荷試験
ラットは、ＣＦＡを注射した足と反対側の足に体重を不均等に配分したが、その配分を重量バランス変化測定装置（ｗｅｉｇｈｔ  ｂａｌａｎｃｅ  ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（Ｂｉｏ−ｍｅｄｉｃａｌ，  ＵＳＡ）によって測定した。動物は、床に挿入された床反力計によって、後足によってかけられた体重負荷を登録するように構成された箱の中で試験した。ＣＦＡを注射した足と反対側の足との間の平均体重負荷（単位は「ｇ」）は、１０秒で判定した。すべての試験動物の体重負荷試験は、機械的痛覚過敏試験と同じ時間間隔で行った。
【０１５５】
２．３  統計分析
すべての結果は、平均値±ＳＤとして示した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後の多重比較試験を群の間に適用し、ｐ＜０．０５を有意として認めた。
【０１５６】
３．  試験結果
個々の動物に関するＶｏｎ  Ｆｒｅｙベースラインと体重負荷ベースラインは、付表Ｉに挙げている。
【０１５７】
３．１  Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験
低用量治療によるＶｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の群平均値は、表４及び図１に示す。
高用量治療によるＶｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の群平均値は、表５及び図２に示す。
個々の動物のＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験値は、付表ＩＩにまとめている。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験におけるＪＫ−０２Ｈの用量依存性は図３に示す。
【０１５８】
【表４】
2017500370.tif 000079
【０１５９】
【表５】
2017500370.tif 000080
【０１６０】
３．２  体重負荷試験
低用量治療による体重負荷試験の群平均値は、表６及び図４に示す。
高用量治療による体重負荷試験の群平均値は、表７及び図５に示す。
個々の動物の体重負荷試験値は、付表ＩＩＩにまとめている。
体重負荷試験でのＪＫ−０２Ｈの用量依存性は、図６に示す。
【０１６１】
【表６】
2017500370.tif 000081
【０１６２】
【表７】
2017500370.tif 000082
【０１６３】
４．結論
ラットにおけるＣＦＡ誘発痛覚過敏に対する化合物４６、ＪＫ−０２Ａ及びＪＫ−０２Ｈの効果は、単回注射後に、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験及び体重負荷試験で評価した。結果から、化合物ＪＫ−０２Ｈは、ビヒクル群と比較した場合、高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）及び低用量（５ｍｇ／ｋｇ）の両方で有意な抗痛覚過敏作用を示した；一方、化合物４６及びＪＫ−０２Ａは、高用量（４０ｍｇ／ｋｇ）でのみ抗痛覚過敏作用を示し、その抗痛覚過敏作用は低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）では有意ではなかったことが明らかである。さらに、高用量の化合物ＪＫ−０２Ｈは、試験時間が５時間まで延長された場合であっても、非常に著しい治療効果をさらに示し、このことから、化合物ＪＫ−０２Ｈは相対的に長い半減期を有している可能性が示唆される。
【０１６４】
【表８】
2017500370.tif 000083
【０１６５】
【表９】
2017500370.tif 000084
【０１６６】
【表１０】
2017500370.tif 000085
【図１】
2017500370.tif 000101
【図２】
2017500370.tif 000102
【図３】
2017500370.tif 000103
【図４】
2017500370.tif 000104
【図５】
2017500370.tif 000105
【図６】
2017500370.tif 000106
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月20日(2016.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩
【化１】
2017500370.tif 000107
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であり又は異なり、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；ｎは０〜１５の整数である）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＦ又はＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項４】
前記化合物が式ＩＩの構造：
【化２】
2017500370.tif 000108
を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物が式ＩＩＩの構造：
【化３】
2017500370.tif 000109
を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３がＨ及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３がＨ及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３がＨ、メチル又はプロピルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項９】
ｎが１〜１０の整数である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１０】
ｎが１〜６の整数である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１１】
前記化合物が
【化４】
2017500370.tif 000110
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１２】
前記化合物が
【化５】
2017500370.tif 000111
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１３】
前記医薬として許容可能な塩が、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１４】
疼痛治療薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩と、１種又は複数の医薬として許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
（１）塩基の存在下で化合物３
【化６】
2017500370.tif 000112
と化合物１４
【化７】
2017500370.tif 000113
の間の求核置換反応を実施して化合物１５
【化８】
2017500370.tif 000114
を得るステップ（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりである）と、
（２）塩基の存在下で化合物１５に加水分解反応を実施して 化合物１６
【化９】
2017500370.tif 000115
を得るステップ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりである）と、
（３）縮合剤の存在下で化合物１６と化合物１０
【化１０】
2017500370.tif 000116
の間でアミド化反応を実施して化合物１７
【化１１】
2017500370.tif 000117
を得るステップ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりである）と、
（４）縮合剤の存在下で化合物１７と化合物１３
【化１２】
2017500370.tif 000118
の間でアミド化反応を実施して化合物１８
【化１３】
2017500370.tif 000119
を得るステップ（式中、Ｂｏｃは保護基ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりである）と、
（５）脱保護剤の存在下で化合物１８に脱保護反応を実施して請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を得るステップと、任意選択で、さらに処理を行って請求項１〜１３のいずれか一項に記載のその医薬として許容可能な塩を得るステップ
とを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩を製造する方法。
【請求項１７】
ステップ（１）の塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、水酸化テトラブチルアンモニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（２）の塩基が水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化第二銅、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、炭酸セシウム、炭酸第二銅、ヨウ化リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（３）及びステップ（４）の縮合剤がＮ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシトリ（１−ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン、及びそれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（５）の脱保護剤がトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム及び三フッ化ホウ素からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
式１５、１６、１７又は１８の化合物
【化１４】
2017500370.tif 000120
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義されたとおりである）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
（３）縮合剤の存在下で化合物１６と化合物１０
【化１６】
2017500370.tif 000121
の間でアミド化反応を実施して化合物１７
【化１７】
2017500370.tif 000122
を得るステップ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記で定義したとおりである）であって；
アミド化反応は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ｎ−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びｎ−ヘプタン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく；
縮合剤は、Ｎ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシトリ（１−ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
１．４．３  試験物質：化合物ＪＫ−０２Ａ
１．４．３．１  経路：静脈内注射
１．４．３．２  容量：４ｍＬ／ｋｇ
１．４．３．３  頻度：７日目及び１４日目のそれぞれ午前９：００に一回投与
１．４．３．４  製剤：２５．０ｍｇの化合物ＪＫ−０２Ａを、２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する５ｍＬ生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を１０ｍＬとした。溶液の最終濃度は２．５ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）であった。最後に、溶液を０．２２μｍのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施した。
【国際調査報告】
2017500370.tif 000123
2017500370.tif 000124
2017500370.tif 000125
2017500370.tif 000126
2017500370.tif 000127
2017500370.tif 000128