(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）処方物（Ａ）の18重量％〜39重量％の量の治療的に有効な鬱血除去作用を示す量の交感神経様作用薬またはその製薬上許容される塩と、
（ｉ）処方物（Ａ）の59重量％〜81重量％の量のカルナウバロウ；および（ii）処方物（Ａ）の0.25重量％〜2.00重量％の量の適切な抗付着剤の混合物からなる第一の担体基剤物質であって、この第一の担体基剤物質は交感神経様作用薬の徐放をもたらすもの
とからなる処方物（Ａ）で調製された第一の分離しているゾーン、および
（ｂ）処方物（Ｂ）の15重量％〜30重量％の量の治療的に有効な抗ヒスタミン作用を示す量のピペリジノアルカノールまたはその製薬上許容される塩と、
（ｉ）処方物（Ｂ）の27重量％〜73重量％の量のセルロース希釈剤；（ii）処方物（Ｂ）の15重量％〜30重量％の量の事前にゼラチン状にされた澱粉；（iii）処方物（Ｂ）の0.25重量％〜6.00重量％の量の適切な崩壊剤；および（iv）処方物（Ｂ）の0.25重量％〜2.00重量％の量の適切な滑沢剤の混合物からなる第二の担体基剤物質であって、この第二の担体基剤物質はピペリジノアルカノールまたはその製薬上許容される塩の即放をもたらすもの
とからなる処方物（Ｂ）で調製された第二の分離しているゾーン
からなる二層錠形態の医薬組成物。
【請求項２】
ピペリジノアルカノールが式
0004344405.tif 000022
（式中、Ｘが０〜５の範囲にある数である）の化合物およびその個々の光学異性体である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）処方物（Ａ）の25重量％〜33重量％の量の治療的に有効な鬱血除去作用を示す量の交感神経様作用薬またはその製薬上許容される塩と、
（ｉ）処方物（Ａ）の66重量％〜74重量％の量のカルナウバロウ；および（ii）処方物（Ａ）の0.50重量％〜1.50重量％の量の適切な抗付着剤の混合物からなる第一の担体基剤物質であって、この第一の担体基剤物質は交感神経様作用薬の徐放をもたらすもの
とからなる処方物（Ａ）で調製された第一の分離しているゾーン、および
（ｂ）処方物（Ｂ）の15重量％〜24重量％の量の治療的に有効な抗ヒスタミン作用を示す量の式；
0004344405.tif 000023
（式中、Ｘは０〜５の範囲にある数である）のピペリジノアルカノールおよびその個々の光学異性体と、
（ｉ）処方物（Ｂ）の43重量％〜67重量％の量のセルロース希釈剤；（ii）処方物（Ｂ）の15重量％〜24重量％の量の事前にゼラチン状にされた澱粉；（iii）処方物（Ｂ）の3.20重量％〜4.80重量％の量の適切な崩壊剤；および（iv）処方物（Ｂ）の0.50重量％〜1.00重量％の量の適切な滑沢剤の混合物からなる第二の担体基剤物質であって、この第二の担体基剤物質はピペリジノアルカノールまたはその製薬上許容される塩の即放をもたらすもの
とからなる処方物（Ｂ）で調製された第二の分離しているゾーン
からなる二層錠形態の医薬組成物。
【請求項４】
適切な滑剤が処方物（Ａ）の0.00％〜3.00重量％の量で処方物（Ａ）の第一の担体基剤物質に含まれている請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
適切な滑剤が処方物（Ａ）の0.00％〜0.75重量％の量で処方物（Ａ）の第一の担体基剤物質に含まれている請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
適切な滑剤がコロイド状の二酸化ケイ素である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
交感神経様作用薬がプソイドエフェドリン塩酸塩である請求項３または６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
処方物（Ａ）の適切な抗付着剤がステアリン酸であり、処方物（Ｂ）で適切な崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムで、そして適切な滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
処方物（Ａ）のプソイドエフェドリン塩酸塩、カルナウバロウ、ステアリン酸およびコロイド状の二酸化ケイ素が、処方物（Ａ）の組成物の重量でそれぞれ28.17％、70.42％、1.15％および0.25％の量で組合わされ、並びに処方物（Ｂ）のピペリジノアルカノール、セルロース希釈剤、事前にゼラチン状にされた澱粉、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが、処方物（Ｂ）の組成物の重量でそれぞれ17.09％、61.67％、17.09％、3.42％および0.75％の量で組合わされている請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ピペリジノアルカノールが４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
セルロース希釈剤がAvicel PH101とAvicel PH102の組合せからなる請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Avicel PH101とAvicel PH102の組合せが12％Avicel PH101と88％Avicel PH102からなる請求項11による医薬組成物。
【請求項１３】
４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩が60mgの量であり、プソイドエフェドリン塩酸塩が120mgの量である請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
二層錠が適切なコーティング剤で被覆されている請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
二層錠がOPADRY▲Ｒ▼YS-1-7006で被覆されている請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
OPADRY▲Ｒ▼YS-1-7006が組成物の2.9重量％の量である請求項15記載の医薬組成物。
【請求項１７】
二層錠が15kp〜25kpの硬度を有している請求項13記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
米国特許第3,878,217号、4,254,129号および4,285,957号に開示されているように、種々のピペリジノアルカノール化合物が抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤および気管支拡張剤として有用であることが確証されている。これらの種々のピペリジノアルカノール化合物のいくつかの処方例を以下に記載する。
J. DometとD. Shahは、米国特許第4,929,605号に、治療的に有効量のピペリジノアルカノール化合物またはその製薬上許容される塩、組成物の約0.1重量％〜約６重量％の量の製薬上許容される非イオンまたは陽イオン界面活性剤、および組成物の約２重量％〜約50重量％の量の製薬上許容される炭酸塩からなる固体単位剤形での医薬組成物を記載する。
N. WebbとG. Hammerは、米国特許第4,996,061号に、治療的に有効な鬱血除去作用を示す量の交感神経様作用薬を徐放する製剤から調製された分離しているゾーン、および治療的に有効な抗ヒスタミン作用を示す量のピペリジノアルカノールおよび場合によっては治療的に有効な鬱血除去作用を示す量の交感神経様作用薬を即放する異なる製剤から調製された分離しているゾーンからなる多層圧縮錠剤形態の医薬組成物を記載する。
H. Schockらは、米国特許第4,999,226号に、イブプロフェン層、ピペリジノアルカノール抗ヒスタミン剤層およびイブプロフェンとピペリジノアルカノール層間に散在され、そしてそれらを物理的に分離する役目をする一般的な医薬賦形剤を含む単層または複層を含有する多層錠を記載する。二層錠を処方する試みは、イブプロフェンの存在下にピペリジノアルカノールを化学的に分解する結果となり失敗したことがSchockらにより開示された。さらに、抗酸化剤を用いてこの分解速度を遅らせる試みもまた失敗した。
T. Ortylらは、1996年９月６日に公開された国際出願WO 96／26726に、ピペリジノアルカノール化合物と少なくとも一つの不活性成分からなる固体単位剤形での医薬組成物を開示する。
多数の製品が普通のかぜ、季節性鼻炎、副鼻洞頭痛、副鼻腔炎などの疾患に関連した徴候の治療に現在有効であり、これらは複数の治療剤を含んでいる。これらの多くの製品は交感神経様作用鬱血除去剤と組合せた抗ヒスタミン剤を含有する。このような組合せた製品は複数の薬を飲むことなく多数の症状を緩和させるので、患者にとって便利である。
ピペリジノアルカノール、すなわち４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩とともに徐放形態の、および米国特許第4,996,061号のN. WebbとG. Hammerに開示されたものと同様の処方を用いる即放形態の交感神経様作用薬、プソイドエフェドリン塩酸塩を含有する多層圧縮錠剤を処方する試みがなされた。しかしながら、この処方は、最後の圧縮時に錠剤の予期しない、許容できない割れと許容できない物理的強度の結果、失敗した。
さらに、プソイドエフェドリン塩酸塩徐放ビーズと即放形態の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩が単層錠剤に結合された単一圧縮錠剤を製造する試みがなされた。しかしながら、錠剤圧縮の間に集められ、成分の均一性を試験されたサンプルのいくつかが米国薬局方（USP）の要件に適合しなかったので、この処方もまた失敗した。
本発明の目的は、ピペリジノアルカノール化合物の即放と交感神経様作用薬の徐放を提供し、そしてそれぞれの化合物の許容できるバイオアベイラビリティーを示す二層錠としての経口剤形での医薬組成物を提供することにある。本発明の更なる目的は、錠剤が割れに耐え続け、許容できる物理的強度を持ち、USPの要件に合致した許容できる成分均一性を供給するような、即放形態のピペリジノアルカノール化合物と徐放形態の交感神経様作用薬からなる高度に融合した二層錠型の医薬組成物を提供することにある。本発明の更なる目的は、ALLEGRA▲Ｒ▼ 60mgカプセルと同様な溶解特性を示すピペリジノアルカノールとSUDAFED▲Ｒ▼ 120mg錠剤より遅い溶解特性を示す交感神経様作用薬の二層錠を提供することにある。
経口投与後に、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩のようなピペリジノアルカノールの効果的で即時の吸収とバイオアベイラビリティーおよびプソイドエフェドリン塩酸塩のような交感神経様作用薬の効果的な徐放性とバイオアベイラビリティーを提供する、二層錠形態の新規な医薬組成物が見出された。さらに、本発明の新規な二層錠はUSPの要件下での許容できる成分の均一性を示し、割れに耐え続け、そして許容できる物理的強度を持つ。さらに、本発明の新規な二層錠は４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩のALLEGRA▲Ｒ▼ 60mgカプセルと同様な溶解特性とプソイドエフェドリン塩酸塩のSUDAFED 12HOUR▲Ｒ▼ 120mg錠剤より遅い溶解特性を提供する。
発明の要約
本発明は、
（ａ）処方物（Ａ）の約18重量％〜約39重量％の量の治療的に有効な鬱血除去作用を示す量の交感神経様作用薬またはその製薬上許容される塩と、
（ｉ）処方物（Ａ）の約59重量％〜約81重量％の量のカルナウバロウ；および
（ii）処方物（Ａ）の約0.25重量％〜約2.00重量％の量の適切な抗付着剤；
の混合物からなる第一の担体基剤物質であって、この第一の担体基剤物質は交感神経様作用薬の徐放をもたらすもの
からなる処方物（Ａ）で調製された第一の分離しているゾーン、および
（ｂ）処方物（Ｂ）の約15重量％〜約30重量％の量の治療的に有効な抗ヒスタミン作用を示す量のピペリジノアルカノールまたはその製薬上許容される塩と、
（ｉ）処方物（Ｂ）の約27重量％〜約73重量％の量のセルロース希釈剤；
（ii）処方物（Ｂ）の約１5重量％〜約30重量％の量の事前にゼラチン状にされた澱粉；
（iii）処方物（Ｂ）の約0.25重量％〜約6.00重量％の量の適切な崩壊剤；および
（iv）処方物（Ｂ）の約0.25重量％〜約2.00重量％の量の適切な滑沢剤；
の混合物からなる第二の担体基剤物質であって、この第二の担体基剤物質はピペリジノアルカノールまたはその製薬上許容される塩の即放をもたらすもの
からなる処方物（Ｂ）とともに調製された第二の分離しているゾーン
からなる二層錠形態の医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに
（ａ）処方物（Ａ）の約18重量％〜約39重量％の量の治療的に有効な鬱血除去作用を示す量の交感神経様作用薬またはその製薬上許容される塩と、
（ｉ）処方物（Ａ）の約59重量％〜約81重量％の量のカルナウバロウ；および
（ii）処方物（Ａ）の約0.25重量％〜約2.00重量％の量の適切な抗付着剤；
の混合物からなる第一の担体基剤物質であって、この第一の担体基剤物質は交感神経様作用薬の徐放をもたらすもの
からなる処方物（Ａ）で調製された第一の分離しているゾーン、および
（ｂ）処方物（Ｂ）の約15重量％〜約30重量％の量の治療的に有効な抗ヒスタミン作用を示す量の式；
0004344405.tif 000002
（式中、Ｘは約０〜約５の範囲にある数である）のピペリジノアルカノールおよびその個々の光学異性体と、
（ｉ）処方物（Ｂ）の約27重量％〜約73重量％の量のセルロース希釈剤；
（ii）処方物（Ｂ）の約15重量％〜約30重量％の量の事前にゼラチン状にされた澱粉；
（iii）処方物（Ｂ）の約0.25重量％〜約6.00重量％の量の適切な崩壊剤；および
（iv）処方物（Ｂ）の約0.25重量％〜約2.00重量％の量の適切な滑沢剤；
の混合物からなる第二の担体基剤物質であって、この第二の担体基剤物質はピペリジノアルカノールまたはその製薬上許容される塩の即放をもたらすもの
とからなる処方物（Ｂ）で調製された第二の分離しているゾーン、
からなる二層錠形態の医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに
（ａ）処方物（Ａ）の約25重量％〜約33重量％の量の治療的に有効な鬱血除去作用を示す量の交感神経様作用薬またはその製薬上許容される塩と、
（ｉ）処方物（Ａ）の約66重量％〜約74重量％の量のカルナウバロウ；および
（ii）処方物（Ａ）の約0.50重量％〜約1.50重量％の量の適切な抗付着剤；
の混合物からなる第一の担体基剤物質であって、この第一の担体基剤物質は交感神経様作用薬の徐放をもたらすもの
とからなる処方物（Ａ）で調製された第一の分離しているゾーン、および
（ｂ）処方物（Ｂ）の約15重量％〜約24重量％の量の治療的に有効な抗ヒスタミン作用を示す量の式；
0004344405.tif 000003
（式中、Ｘは約０〜約５の範囲にある数である）のピペリジノアルカノールおよびその個々の光学異性体と、
（ｉ）処方物（Ｂ）の約43重量％〜約67重量％の量のセルロース希釈剤；
（ii）処方物（Ｂ）の約15重量％〜約24重量％の量の事前にゼラチン状にされた澱粉；
（iii）処方物（Ｂ）の約3.20重量％〜約4.80重量％の量の適切な崩壊剤；および
（iv）処方物（Ｂ）の約0.50重量％〜約1.00重量％の量の適切な滑沢剤；
の混合物からなる第二の担体基剤物質であって、この第二の担体基剤物質はピペリジノアルカノールまたはその製薬上許容される塩の即放をもたらすもの
とからなる処方物（Ｂ）で調製された第二の分離しているゾーン
からなる二層錠形態の医薬組成物を提供する。
発明の詳述
ここで使用される場合には、「ピペリジノアルカノール化合物」並びに「ピペリジノアルカノール化合物およびそれらの製薬上許容される塩」なる用語は、それぞれの特許の開示が引用によりここに加入される米国特許第3,878,217号、4,254,129号および4,285,957号に開示されている式（Ｉ）、（II）および（III）により記載されたこれらの化合物を指す。
式（Ｉ）のピペリジノアルカノール化合物は、式
0004344405.tif 000004
〔式中、R1は水素またはヒドロキシであり；R2は水素であり；またはR1とR2は一緒になってR1とR2を有する炭素原子間で第二の結合を形成し；ｎは１〜３の正の整数であり；Ｚはチエニル、フェニルまたは置換されたフェニル（ここで、置換されたフェニル上の置換基は未置換フェニル環のオルト、メタまたはパラ位に付いていてもよく、そしてハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖の１〜４個の炭素原子の低級アルキル鎖、１〜４個の炭素原子の低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基またはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ若しくはＮ−低級アルキルピペリジノからなる群から選ばれる飽和単環複素環からなる基から選ばれる〕に対応する化合物またはそれらの製薬上許容される酸付加塩である。
式（II）のピペリジノアルカノール化合物は、式
0004344405.tif 000005
〔式中、R1は水素またはヒドロキシを表わし；R2は水素を表わし；またはR1とR2は一緒になってR1とR2を有する炭素原子間で第二の結合を形成し；ｍは１〜５の整数であり；R3は-CH3または-CH2OHであり；ＡおよびＢはそれぞれ水素またはヒドロキシであり；但しＡまたはＢの少なくとも一つは水素であり、そしてR3が-CH3である時、ＡまたはＢの一つは水素ではない〕に対応する化合物およびその製薬上許容される塩および個々の光学異性体である。
式（III）のピペリジノアルカノール化合物は、式
0004344405.tif 000006
〔式中、R1とR2は一緒になってR1とR2を有する炭素原子間で第二の結合を形成し；ｍは１〜５の整数であり；R4は-CO2Hまたは-CO2アルキルであり、ここでアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有し、そして直鎖または分枝鎖であり；ＡおよびＢはそれぞれ水素またはヒドロキシであり；但しＡまたはＢの少なくとも一つは水素である〕に対応する化合物およびその製薬上許容される塩および個々の光学異性体である。
より特定的には、式（IIIa）
0004344405.tif 000007
（式中、Ｘは約０から約５までの範囲にある数である）の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩、およびその個々の光学的異性体は、好ましいピペリジノアルカノール化合物である。化合物４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩（式中、Ｘは式（IIIa）において０または１である）は最も好ましいピペリジノアルカノール化合物である。
さらに、式（IIIb）
0004344405.tif 000008
（式中、Ｘは約０から約５までの範囲にある数である）の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸の遊離塩基およびその個々の光学異性体は、また好ましいピペリジノアルカノール化合物である。
1995年11月23日に公開された国際出願WO 95／31437に開示されたようにして製造され得る４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸の遊離塩基の水和物および無水物の仮形（pseudomorphs）および多形体は本発明の範囲内に含まれる。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸の遊離塩基は当業者によく知られた技術および方法を利用して容易に製造される。例えば、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸の塩酸塩をメタノール中に溶解し、一当量の重炭酸ナトリウム水溶液で処理する。約５〜30分間攪拌した後、白色固体を濾過により集め、水ですすぎ、そして風乾すると、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸の二水和物が得られる。
ここで言及されている１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルがある。ここで言及されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシルおよびシクロヘキシルがある。ここで言及されている１〜４個の炭素原子の低級アルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびｔ−ブトキシがある。「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
「製薬上許容される塩」なる用語は、所望の効果を達成するために投与される投与量で実質的に毒性がなく、重要な薬理学上の活性を独立的に有していない式（Ｉ）、（II）、（III）および（IIIa）の塩を指す。この用語の範囲内に包含される塩とは、適切な無機酸または有機酸の製薬上許容される酸付加塩である。適切な無機酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸とは、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸およびマンデル酸などのカルボン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびβ−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。さらに、製薬上許容される塩は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウム、IIIＡ族の軽金属、例えばアルミニウム、有機アミン、例えばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノールおよびピペラジンなどの一級、二級または三級アミンなどの無機塩基および有機塩基と形成される式（Ｉ）、（II）、（III）および（IIIa）の塩が挙げられる。これらの塩は、例えば式（Ｉ）、（II）、（III）または（IIIa）の化合物を適切な酸または塩基と処理するというような、当業者に知られた通常の手段により製造される。塩は水和物または実質的に無水物のいずれかの形態で存在することができる。好ましい酸付加塩は塩酸、硫酸および酒石酸から製造されたものである。
「立体異性体」なる用語は、空間でそれぞれの原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的な用語である。それは幾何異性体（cis／trans）および互いの鏡像にない一つ以上のキラル中心を持つ化合物の異性体（ジアステレオマー）が挙げられる。「キラル中心」なる用語は、四つの異なる基が結合している炭素原子を指す。「鏡像体」、「鏡像異性体の」または「光学異性体」なる用語は、鏡像で重ね合わすことができず、従って光学異性体または鏡像体が一方向に偏光面を回転させ、そしてその鏡像が反対の方向に偏光面を回転させる光学活性な分子を指す。「ラセミ混合物」または「ラセミ型」なる用語は、鏡像体の等量混合物で光学的に不活性なものを指す。ここで用いられる場合、記号「（＋）」および「（−）」は化合物による偏光面の回転の印を示すために使用され、（＋）は化合物が右旋性であることを意味し、（−）は化合物が左旋性であることを意味する。
「鏡像異性体過剰」なる用語は、一方の鏡像体のその対応する反対の鏡像体に比較した量の増加を指す。達成される鏡像異性体過剰を表わす便利な方法は、「鏡像異性体過剰」または「ee」の概念であり、そしてこれは、次の式で表わされる。
0004344405.tif 000009
式中、E1は第一の鏡像体の量であり、E2は第二の対応する鏡像体の量である。例えば、ある反応での二つの鏡像体の初期の比率が50：50（ラセミ混合物）であり、そしてその反応が最終比率90：10である鏡像異性体過剰をなした場合には、第一の鏡像体に関するeeは80％である。
種々の交感神経様作用薬、例えばプソイドエフェドリン、フェニレフリンおよびフェニルプロパノールアミンは、鼻の鬱血の緩和に有効な治療剤として当業者に認識され、アレルギー性鼻炎に関連した鼻の鬱血の緩和に対して抗ヒスタミン剤とともに一般に投与される。これらの交感神経様作用薬は、その単位剤形が活性な医薬の即時放出を提供する、一日に４回の投薬計画で、単位剤形で経口的に投与される時に一般に有効である。例えば、プソイドエフェドリン塩酸塩に対して推奨される成人の投与量は６時間毎に60mgである（一日に４回）。さらに、交感神経様作用薬を含有する単位剤形を、頻繁でない投薬計画で、効果的な一日の投与量を投与させるように、活性な医薬の持続性の放出を提供するように処方してもよい。例えば、徐放性処方のプソイドエフェドリン塩酸塩に対して推奨される投与量は一日に２回120mgであってもよい（一日に２回）。
ここで用いられる場合に、「交感神経様作用薬」なる用語は、患っている患者に鼻の鬱血を緩和させる治療的に有効な交感神経様作用剤を指す。これらの剤としては、限定はされないが、プソイドエフェドリン、フェニレフリンおよびフェニルプロパノールアミンが挙げられる。当業者によく認識され、そして評価されているように、これらの交感神経様作用薬は、遊離アミンとして、またはそれらの製薬上許容される塩として本発明により使用され得る。
治療的に有効な鬱血を除く作用のある量の交感神経様作用薬は、経口投与上所望の鬱血を除く作用のある、治療的応答を生じる量であり、そして一般に行われている技術を使用することにより、および類似の状況下で得られる結果を観察することにより、当業者により容易に決定され得る。治療的に有効な鬱血を除く作用のある量または投与量を決定する場合には、限定はされないが、哺乳類の種類、その大きさ、年齢、および一般的な健康状態、個々の患者の応答、投与される特別な化合物、投与様式、投与される製剤のバイオアベイラビリティーの特徴、選択される用法・用量、共存薬物の使用および他の関連した状況を含む多くの要因を担当の診断医は考慮する。
治療的に有効な鬱血を除く作用を示す量の交感神経様作用薬は、約１mg〜約200mgで変化する。好ましい量は約５mg〜約150mgで変化し、一日に２回、約120mg投与されるのが最も好ましい。
治療的に有効な鬱血を除く作用を示す量の交感神経様作用薬は、処方物（Ａ）であるのが理解される。処方物（Ａ）の担体基剤物質は活性な医薬の持続性の放出または徐放を提供し、一方処方物（Ｂ）の担体基剤物質は活性な医薬の即放を提供する。ここで使用される場合には、「徐放性」なる用語は、活性な医薬の吸収およびバイオアベイラビリティーが、治療的に有効な鬱血を除く作用を示す量の交感神経様作用薬が長期間に渡って生物学的利用能があるような持続性型で維持される医薬組成物の性質を指す。ここで使用される場合には、「即放性」なる用語は、活性な医薬の全部の投与量が実質的に遅延することなく生物学的利用能のある医薬組成物の性質を指す。単位投与量は患者にそれぞれ投与される医薬組成物の量である。さらに、本発明の医薬組成物が抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤として、および蕁麻疹の治療に有効であることは、当業者に認識されている。
ここで使用される場合には、「患者」なる用語は、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤を必要とする、または蕁麻疹の治療を必要とする哺乳類のような温血動物を指す。ヒト、マウス、ラットおよびイヌが用語「患者」の範囲内に含まれることが理解される。
ここで使用される場合には、「セルロース希釈剤」なる用語は、微結晶セルロース、Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH301、Avicel PH302、Avicel PH200、Avicel PH112、Avicel PH113、Avicel PH103、Avicel PH105などを含む。好ましいセルロース希釈剤は、微結晶セルロース、Avicel PH101とAvicel PH102であり、最も好ましいセルロース希釈剤は、Avicel PH101とAvicel PH102の組合せである。Avicel PH101とAvicel PH102の混合物が約12％のAvicel PH101と約88％のAvicel PH102からなるのが特に好ましい。
ここで使用される場合には、「適切な抗付着剤」なる用語は、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、パラフィン、白ロウ、グリセリン、ラノリン、タルク、鉱油などを含む。好ましい適切な抗付着剤はステアリン酸である。
ここで使用される場合には、「適切な崩壊剤」なる用語は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸DVB、架橋したPVP、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、澱粉、事前にゼラチン状にされた澱粉などを含む。好ましい適切な崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
ここで使用される場合には、「適切な滑沢剤」なる用語は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、水素添加された植物油などを含む。好ましい適切な滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
ここで使用される場合には、「適切な滑剤」なる用語は、二酸化ケイ素、タルクなどを含む。好ましい適切な滑剤は二酸化ケイ素である。
「微粉化」なる用語は、ピペリジノアルカノール化合物またはそれらの製薬上許容される塩の粒子表面積を約1.0m2／ｇ以上に増加させる方法を指す。式（Ｉ）から式（IIIb）のピペリジノアルカノール化合物の微粉化は、例えば1996年９月６日に公開されたT. OrtylらのWO 96／26726により開示されたようにして当業者により容易に行われる。
微粉化される時に、式（Ｉ）から式（IIIb）のピペリジノアルカノール化合物は約1.0m2／ｇ以上の粒子表面積を有する。微粉化される時の好ましい粒子表面積は約２〜10m2／ｇであり、微粉化される時の最も好ましい粒子表面積は約2.0〜５m2／ｇであり、微粉化される時の式（Ｉ）から式（IIIb）のピペリジノアルカノール化合物の最も特に好ましい粒子表面積は約2.2m2／ｇである。微粉化をしていない式（Ｉ）から式（IIIb）のピペリジノアルカノール化合物は約1.0m2／ｇ未満の粒子表面積を有する。
式（Ｉ）から式（IIIb）のピペリジノアルカノール化合物の治療的に有効な抗ヒスタミン量は、単独または複数の用法・用量により経口投与で、所望の治療的反応（すなわち、抗ヒスタミン作用、抗アレルギー作用、気管支拡張作用または蕁麻疹の軽減若しくは除去）を生じさせる量である。式（Ｉ）から式（IIIb）のピペリジノアルカノール化合物の治療的に有効な抗ヒスタミン量は、約0.1mgから約240mgの広い範囲に渡って変化させてもよい。式（Ｉ）から式（IIIb）のピペリジノアルカノール化合物の好ましい治療的に有効な抗ヒスタミン量は、約20mgから約70mgで変化させてもよく、一日に２回約60mg投与されるのが最も好ましい。治療的に有効な抗ヒスタミン量は、交感神経様作用薬に対して上記したように、既知の技術を使用することにより、および類似の状況下で得られる結果を観察することにより、当業者として担当の診断医により容易に決定され得る。
式（Ｉ）から式（IIIb）のピペリジノアルカノール化合物の治療的に有効な抗ヒスタミン量は、本発明の医薬組成物の処方物（Ｂ）に存在するのが理解される。この処方物（Ｂ）は活性な医薬の即放を提供する。
処方物（Ｂ）のピペリジノアルカノールに関する本発明の好ましい具体例では、約60mgの４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩が好ましい。処方物（Ａ）の交感神経様作用薬に関する本発明の好ましい態様では、約120mgのプソイドエフェドリン塩酸塩が好ましい。
ここで使用される場合には、層状の錠剤は、一つの層の上にもう一つの層がある個々の層とともに圧縮された顆粒の二つまたはそれ以上の異なる層または分離しているゾーンから構成される錠剤である。それぞれの層またはゾーンの端が現れているので、層状の錠剤はサンドウィッチの様相を示す。このような慣用の層状の錠剤は前もって圧縮された顆粒の上に顆粒を圧縮することにより一般に製造される。この操作が二層以上の多層錠を製造するために繰り返されてもよい。本発明の好ましい態様では、錠剤は一つの層が処方物（Ａ）から製造され、そして他の層が処方物（Ｂ）から製造される二層からなり、その結果、二層錠になる。
本発明の医薬組成物の処方物（Ａ）と処方物（Ｂ）は、一つまたはそれ以上の他の製薬上許容される賦形剤を場合により含んでいてもよい。これらの賦形剤は当該分野でよく知られ、そして認識されているような治療的に不活性な成分である。ここで使用される場合には、「不活性な成分」なる用語は、ここに引用により加入される米国薬局方ＸＸII、1990年（1989年米国薬局方コンベンション社）、1857〜1859頁に開示されているように、単独でまたは種々組合せて使用され得る薬学技術でよく知られている治療的に不活性な成分を指し、例えば結合剤、希釈剤、滑沢剤、滑剤、甘味剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、抗酸化剤、溶解剤、コーテング剤などが挙げられる。例えば、次の不活性な成分が単独でまたは種々の組合せで使用され得る。結合剤、例えばゼラチン、ポリビニルピロリドン（PVP）、事前にゼラチン状にされた澱粉、ポビドン；希釈剤、例えば炭酸カルシウム、ラクトース、澱粉、微結晶セルロースなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、水素添加された植物油など；滑剤、例えば二酸化ケイ素、タルクなど；崩壊剤、例えばアルギン酸、メタクリル酸DVB、架橋されたPVP、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、澱粉、事前にゼラチン状にされた澱粉など；甘味剤；着色剤；着香剤；抗酸化剤など。
本発明の好ましい組成物は、セルロース希釈剤、事前にゼラチン状にされた澱粉、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが、処方物（Ｂ）の即放の層に４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩とともに存在し、そしてカルナウバロウ、ステアリン酸およびコロイド状の二酸化ケイ素が、処方物（Ａ）の徐放の層にプソイドエフェドリン塩酸塩とともに存在している組成物である。
処方物（Ｂ）の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩、セルロース希釈剤、事前にゼラチン状にされた澱粉、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの好ましい量は、その組成物の重量でそれぞれ約15％〜約30％、約27％〜約73％、約15％〜約30％、約0.25％〜約6.00％および約0.25％〜約2.00％の量で組合わされ、最も好ましいのは、その組成物の重量でそれぞれ約16％〜約24％、約43％〜約67％、約15％〜約24％、約3.20％〜約4.80％および約0.50％〜約1.00％であり、最も特に好ましいのは、それぞれ約17.09％、約61.67％、約17.09％、約3.42％および約0.75％である。
処方物（Ａ）のプソイドエフェドリン塩酸塩、カルナウバロウ、ステアリン酸フレークおよびコロイド状の二酸化ケイ素の好ましい量は、その組成物の重量でそれぞれ約18％〜約39％、約59％〜約81％、約0.25％〜約2.00％および約0.00％〜約3.00％の量で組合わされ、最も好ましいのは、その組成物の重量でそれぞれ約25％〜約33％、約66％〜約74％、約0.50％〜約1.50％および0.00％〜約0.75％であり、最も特に好ましいのは、それぞれ約28.17％、約70.42％、約1.15％および約0.25％である。
式（Ｉ）から式（IIIb）のピペリジノアルカノール化合物は、例えばここに引用により加入される米国特許第3,878,217号、4,254,129号および4,285,957号、並びに1993年10月28日に公開された国際出願PCT／US 93／02103、WO 93／21156、1995年１月５日に公開された国際出願PCT／US 94／05982、WO 95／00480および1995年11月23日に公開された国際出願WO 95／31437に記載された技術と手順を利用して当業者により容易に製造される。
本発明による医薬組成物の成分は、次の実施例に記載されたような慣用の処方および製造技術を用いて、当業者によく知られた標準的な実施と手順により、経口投与用の二層錠にされる。次の実施例は説明するだけのものと理解され、本発明の範囲をなんら限定するものではない。試薬と出発物質は当業者に入手可能である。ここで使用される場合には、次の用語は示された意味を有する。「rsd」は相対標準偏差パーセントを指す；「kg」はキログラムを指す；「ｇ」はグラムを指す；「mg」はミリグラムを指す；「μg」はマイクログラムを指す；「m2／ｇ」は平方メートル／グラムを指し、そして粒子表面積の測定に使用される；「mmol」はミリモルを指す；「Ｌ」はリットルを指す；「mL」はミリリットルを指す；「μL」はマイクロリットルを指す；「cm」はセンチメートルを指す；「Ｍ」はモルを指す；「mM」はミリモルを指す；「μM」はマイクロモルを指す；「nM」はナノモルを指す；「eq」は当量を指す；「Ｎ」は規定（ノルマル）を指す；「ppm」は百万分率を指す；「℃」は摂氏を指す；「°F」は華氏を指す；「mmHg」は水銀柱のミリメートルを指す；「kPa」はキロパスカルを指す；「psi」はポンド／平方インチを指す；「bp」は沸点を指す；「mp」は融点を指す；「dec」は分解を指す；「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを指す；「RPM」は毎分回転数を指す；「hr」は時間を指す；「min」は分を指す；「Kp」はキロポンドを指す；「sec」は秒を指す。
実施例  １
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二層錠を製造するために使用されるパイロットスケール方法
パイロットスケールでの二層錠の製造は以下のように要約される。溶解したカルナウバロウとステアリン酸の混合物にプソイドエフェドリン塩酸塩を混合しながら加えることにより、プソイドエフェドリン塩酸塩の顆粒を製造した。次いで、液体ロウ混合物をシート内のトレイ上に注ぎ、そのロウが冷却するまで凝結させた。その後、凝結したロウを粉砕し、インビンブレンダー（in-bin blender）内でコロイド状の二酸化ケイ素と混合した。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒を高速顆粒機を用いて製造した。その顆粒を流動床乾燥機で乾燥し、そして粉砕した。最終混合成分を加え、インビンブレンダーで混合した。二層錠は、最初の層として圧縮されたプソイドエフェドリン塩酸塩の顆粒と第二のまたは一番上の層として圧縮された４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩最終混合物とともに二層錠圧縮機で圧縮した。次いで、圧縮された錠剤をアクセラ−コータ（Accela-Cota）内の透明なコーティングでフィルムコートした。フィルムコートされた錠剤を製造するのに必要とされる総製造時間は、130,000錠のパイロットスケールバッチに対して約33時間であった。
プソイドエフェドリン塩酸塩顆粒
プソイドエフェドリン塩酸塩顆粒（80kgバッチサイズ）を製造するのに使用される成分量を表２に挙げる。カルナウバロウを、100ガロンハミルトン熱水ジャケット付きステンレススチールタンク内で約85〜90℃で絶えず混合しながら溶解した。ジャケット水温を約100℃に設定した。全てのカルナウバロウを溶解した後、ステアリン酸フレークを加え、そして溶解させた。プソイドエフェドリン塩酸塩をストークス振動造粒機（Stokes Oscillating Granulator）を利用して30メッシュスクリーンを通して篩分けした。篩分けされたプソイドエフェドリン塩酸塩を、ライトニン（Lightnin）プロペラ型混合機で絶えず混合しながら溶解したロウにゆっくりと加えた。その溶解した物の温度をプソイドエフェドリン塩酸塩を添加している間約90℃に保持した。全ての篩分けされたプソイドエフェドリン塩酸塩を溶解したロウに加えると、温度は92℃まで上昇し、そして10分間続けて混合した。プソイドエフェドリン塩酸塩／液体ロウ懸濁液を製造するためのおよその製造時間は５時間であった。
次いで、プソイドエフェドリン塩酸塩／液体ロウ懸濁液を、約１／４インチの厚みまでステンレススチールトレイ上に分配し、そして、凝固し、そして冷却し触れるまで室温で約２時間保持した。そのロウマトリックスが十分に冷却したことを確実にするために粉砕前に、最低12時間室温でポリエチレンで覆われたファイバードラム内に固化したプソイドエフェドリン塩酸塩ロウマトリックスを貯蔵した。
凝結したロウを、0065番の穴をあけられたスクリーンを備えたフィッツミル（Fitzmill）を通して、2500rpmで前刃（knives forward）で粉砕した。粉砕したプソイドエフェドリン塩酸塩顆粒を200リットルのインビンブレンディングトーテ（In-Bin Blending Tote）に添加した。必要量のコロイド状の二酸化ケイ素を20メッシュのハンドスクリーンを通して篩分けし、その200リットルのトーテに添加した。トーテビンの成分をCMSインビンブレンダーを用いて18rpmで70回転（総数）間混合した。最終混合物を、圧縮する必要があるまでポリエチレンで覆われたファイバードラム内に貯蔵した。粉砕と混合工程に対するおよその製造時間は１時間であった。
４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒と最終混合物
表３は４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒とその最終混合物の製造に利用される成分と量を挙げる。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒をフィールダー（Fielder）PMA 300リットル高剪断混合機（High Shear Mixer）／造粒機を使用して製造した。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩、クロスカルメロースナトリウム、事前にゼラチン状にされた澱粉および微結晶セルロース（Avicel PH101）をそのフィールダーボウル（fielder bowl）に添加し、110 RPMに設定されたインペラーとチョッパーで５分間乾式混合した。次いで、精製水を110 RPMに設定されたインペラー速度と3600 RPMに設定されたチョッパーを持つ乾燥混合機に5.7kg／minの速度で加えた。水の添加が完了した後、その顆粒を30秒間混合した。
その顆粒をおよそ等しく半分に分け、二つのサブバッチとしてGlatt流動床乾燥機GPCG30内で乾燥した。入口の空気温度を80℃に維持し、その露点を９℃に設定した。プロセスの空気流量を初期に1050m3／hrに設定し、乾燥時間中550m3／hrまで徐々に減じた。125℃に設定されたコンピュトラック（Computrac）により測定しながら、顆粒を２〜３％の水分まで乾燥した。最終生成物の温度は約65℃であり、総乾燥時間は約160分であった。乾燥した顆粒の最終水分は約2.5％であった。
４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒のそれぞれのサブバッチを、前方の位置に刃を備え、中速に設定されたフイッツミルを使用して、1532-0050穴のあいたスクリーンを通して別々に粉砕した。両方のサブバッチの顆粒を、５立方フィートのパターソンケリーＶ−混合機（Patterson Kelly V-Blender）で３分間ともに混合した。粉砕した混合物を、最終混合する必要があるまでポリエチレンで覆われたファイバードラム内に貯蔵した。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒の粉砕と混合工程のおよその製造時間は８時間であった。
４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物の処方を表３に挙げた。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物を200リットルのインビンブレンディングトーテを使用して製造した。微結晶セルロース（Avicel PH102）、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）および上記から粉砕された４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒をそのトーテビン内へ入れた。それらの成分を18rpmで140回転（総数）混合した。ステアリン酸マグネシウムを30メッシュのハンドスクリーンを通して篩分けし、200リットルのトーテビンに加え、そして18rpmで70回混合した。最終混合物を圧縮する必要があるまでポリエチレンで覆われたファイバードラム内に貯蔵した。最終混合工程のおよその製造時間は0.5時間であった。
二層錠圧縮
二層錠バッチは35 Station Manesty BB4二層回転錠剤圧縮機を使用して製造した。錠剤は0.3125インチ×0.7500インチカプセルに型どった標準凹面型を使用して圧縮した。錠剤のバッチサイズは76.7kgのプソイドエフェドリン塩酸塩の顆粒と63.2kgの４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物から製造される180,000錠であった。平均的な圧縮速度は毎分約640錠であった。総圧縮時間は約５時間であった。
プソイドエフェドリン塩酸塩の顆粒を１錠剤当たり426mgの目標重量で第一の層に圧縮した。プソイドエフェドリン塩酸塩の層に対する平均目標錠剤硬度（キー硬度試験機（Key Hardness Tester）、錠剤を幅方向に試験した）は約８kpであった。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物からなる第二の層を総錠剤目標重量を777.1mg（351.1mg／錠剤の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物に等しい）として第一の層に加えた。二層錠を約20kpの目標硬度（キー硬度試験機、錠剤を長さ方向に試験した）まで圧縮した。
コーティング
圧縮された二層錠を10.5rpmのパン速度で二機のガンスプレーシステムを使用して48インチアクセラコータ（Accela-Cota）でコーティングした（101.0kg未コーティング錠、約130,000錠）。錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレングリコールを含む、透明な被覆剤OPADRY▲Ｒ▼YS-1-7006の12％ w／wコーティング溶液を使用してコーティングした。コーティングする懸濁液を使用前に60メッシュスクリーンを通して濾過した。錠剤を25.25kgのコーティング溶液でコーティングした。錠剤を39.6〜41.9℃の範囲で約41℃の排出口空気温度でコーティングした。入口の空気温度は一般に55〜62℃の範囲にあり、そして毎分1700〜1800平方フィートの供給空気流速を使用した。コーティング溶液流速は約230ｇ／minで始め、定期的に増加させ約390ｇ／minの最終スプレー速度に達した。コーティング溶液をスプレーしている間、50psiの噴霧空気圧力を用いた。総コーティングプロセス時間は約1.5時間であった。
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二層錠を製造するために用いられる工業スケール方法
工業スケールでの二層錠の製造は以下のように要約される。溶解したカルナウバロウにプソイドエフェドリン塩酸塩を混合しながら加えることにより、プソイドエフェドリン塩酸塩の顆粒を製造した。液体ロウ混合物を冷却した回転ステンレススチールベルト上に小滴を形成するステンレススチール管（Rotoform▲Ｒ▼ユニット）を通してポンプで注入した。ロウの凝結した小滴（pastille）を回転ベルトの末端から排出した。その後、その小滴を粉砕し、インビンブレンダー内でコロイド状の二酸化ケイ素と混合した。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒を高速顆粒機を用いて製造した。その顆粒を流動床乾燥機で乾燥し、そして粉砕した。最終混合成分を加え、インビンブレンダーで混合した。二層錠は、最初の層として圧縮されたプソイドエフェドリン塩酸塩顆粒と第二のまたは番上の層として圧縮された４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩最終混合物とともに二層錠圧縮機で圧縮した。次いで、圧縮された錠剤をアクセラ−コータ内の透明なコーティング剤でフィルムコートした。フィルムコートされた錠剤を製造するのに必要とされる総製造時間は、1,374,000錠の工業スケールバッチに対して約50時間であった。
プソイドエフェドリン塩酸塩顆粒
プソイドエフェドリン塩酸塩顆粒（600kgバッチサイズ）を製造するのに使用される成分量を表４に挙げる。カルナウバロウを、300ガロンジャケット付きステンレススチールタンク内で約85〜90℃で絶えず混合しながら溶解した。ジャケット水温を約120℃に設定した。全てのカルナウバロウを溶解した後、ステアリン酸フレークを加え、そして溶解させた。プソイドエフェドリン塩酸塩をストークス振動造粒機（モデル43−６）を利用して30メッシュスクリーンを通して篩分けした。篩分けされたプソイドエフェドリン塩酸塩を、プロペラ型混合機（Sew-Eurodrive mixer）で絶えず混合しながら溶解したロウにゆっくりと加えた。その溶解した物の温度をプソイドエフェドリン塩酸塩を添加している間約92℃に保持した。全ての篩分けされたプソイドエフェドリン塩酸塩を溶解したロウに加えると、温度は95℃まで上昇し、そして最低20分間続けて混合し、そしてロウの凝結する工程が完了するまで混合を続け、その凝結する工程の間、温度を95℃維持した。。プソイドエフェドリン塩酸塩／液体ロウ懸濁液を製造するためのおよその製造時間は６時間であった。
プソイドエフェドリン塩酸塩／液体ロウ懸濁液を、小滴を形成するステンレススチール管（Sandvik Rotoform▲Ｒ▼3000、モデルLV）まで、３／８インチ（内径）の熱水（110℃）ジャケット付きステンレススチールラインを通して、熱水ジャケット付き容積型ポンプ（Wauakashaモデル６）を用いてポンプで注入した。ロ−トフォーム（Rotoform▲Ｒ▼）を保護するために、液体ロウ懸濁液供給ライン内に20メッシュスクリーンを配置した。ロートフォームは2.0mmのシェルボーア、8.0mmのシェルピッチ、三角形のオフセットシェル構造（Triangular Offset Shell Geometry）および6.0mmのバースロット幅を持っている。そのロートフォームを全体を通して液体ロウが流出するための１インチのくぼみを持つ固定された円筒固定子体を通して、110℃の熱水で加熱した。
回転ロートフォーム▲Ｒ▼ユニットは、液体ロウ混合物の小滴が移動ベルト上に落下するように、冷却された回転Sandvicステンレススチールベルト上に位置する。冷却されたSandvicステンレススチールベルトはロウ冷却（凝結）工程のために利用される。そのベルトをベルトの底側からスプレーされる水で冷却した。冷却されたステンレススチールベルトは32インチの幅であり、24フィートの長さの冷却ゾーンを持っている。ベルト上の正面滑車は65℃に加熱される。ロートフォーム▲Ｒ▼ユニットは、移動ベルトの上約２mmに設置される。15℃の冷却水温に加えて、70フィート／分のベルト速度とロートフォーム速度を用いた。プソイドエフェドリン塩酸塩／液体ロウ懸濁液を、ベルト上に約５kg／minの速度でポンプで注入した。直径約５mmのロウの凝結した小滴（pastille）を約20℃の温度で回転ベルトの末端から排出した。凝結したロウの小円盤を0.065穴のあいたスクリーンを備えたフィッツパトリック（Fitzpatrick）DAS06粉砕機を通して、3000rpmで、前刃で粉砕した。
粉砕したプソイドエフェドリン塩酸塩顆粒を1800リットルのインビンブレンディングトーテ（Gallay）に入れた。コロイド状の二酸化ケイ素を20メッシュのハンドスクリーンを通して篩分けし、その1800リットルのトーテに添加した。そのビンの成分をCMSインビンブレンダーを用いて14rpmで140回転（総数）間混合した。最終混合物を、錠剤圧縮する必要があるまでトーテビン内に貯蔵した。プソイドエフェドリン塩酸塩顆粒混合工程のおよその製造時間は１時間であった。
４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸 塩酸塩の顆粒と最終混合物
表５は４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸 塩酸塩の顆粒とその最終混合物の製造時に利用される成分と量を挙げる。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒をフィールダーPMA 800リットル高剪断混合機／造粒機を使用して製造した。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩、クロスカルメロースナトリウム、事前にゼラチン状にされた澱粉および微結晶セルロース（Avicel PH101）をそのフィールダーボウルに添加し、116RPMに設定されたインペラーとチョッパーで５分間乾式混合した。次いで、精製水を116RPMに設定されたインペラー速度と1800RPMに設定されたチョッパーを持つ乾燥混合機に15kg／minの速度で加えた。水を添加した後、その顆粒を水の添加を始めてから合計して６分間混合した。チョッパー速度を116RPMに設定されたインペラーで2800RPMまで上げ、そして顆粒をさらに60秒間混合し、次いで流動床乾燥機の製品ボウル内に入れた。
その顆粒をGlatt流動床乾燥機GPCG300内で乾燥した。入口の空気温度を80℃に維持し、その露点を９℃に設定した。プロセスの空気流量を初期に3800m3／hrに設定し、乾燥時間中2900m3／hrまで徐々に減じた。115℃に設定されたコンピュトラックにより測定しながら、顆粒を２〜４％の水分まで乾燥した。最終生成物の温度は約66℃であり、総乾燥時間は約100分であった。乾燥した顆粒の最終水分は約3.0%であった。乾燥した４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒を、前方の位置に刃を備え、中速に設定されたフイッツミルを使用して、1532-0050穴のあいたスクリーンを通して粉砕した。その顆粒を、1800リットルのインビンブレンディングトーテ（Gallay）内で粉砕した。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の顆粒の粉砕工程のおよその製造時間は５時間であった。
４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物の処方を表４に挙げた。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の粉砕顆粒が入っているトーテビン内に、微結晶セルロース（Avicel PH102）とクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）を入れた。それらの成分をCMSインビンブレンダーを用いて14rpmで140回転（総数）混合した。ステアリン酸マグネシウムを30メッシュのハンドスクリーンを通して篩分けし、1800リットルのトーテビンに加え、そしてその成分をCMSインビンブレンダーを用いて14rpmで70回転混合した。最終混合物を錠剤圧縮する必要があるまでトーテビン内に貯蔵した。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物のおよその製造時間は１時間であった。
二層錠圧縮
二層錠バッチは51 Station Hata二層回転錠剤圧縮機、モデルHT-HX51LD-Uを使用して製造した。錠剤は0.3125インチ×0.7500インチカプセルに型どった標準凹面型を使用して圧縮した。錠剤のバッチサイズは585.3kgのプソイドエフェドリン塩酸塩の顆粒と482.4kgの４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物から製造される1,374,000錠であった。平均的な圧縮速度は毎分約1200錠であった。総圧縮時間は約19時間であった。プソイドエフェドリン塩酸塩の顆粒と４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物をともに、Gallayビンドロップステイション（drop station）を用いて、混合用に使用されるトーテビンから圧縮機に供給した。
プソイドエフェドリン塩酸塩の顆粒を１錠剤当たり426mgの目標重量で第一の層内に圧縮した。プソイドエフェドリン塩酸塩の顆粒に対する粉体供給機を75％で操作した。プソイドエフェドリン塩酸塩層の目標厚みは、約８kpの平均錠剤硬度（キー硬度試験機、錠剤を幅方向に試験した）で、0.162インチであった。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物からなる第二の層を総錠剤目標重量の777.1mg（351.1mg／錠剤の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の最終混合物に等しい）に対して第一の層に加えた。４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩の混合物に対する粉体供給機を100％で操作した。二層錠を約20kpの平均硬度（キー硬度試験機、錠剤を長さ方向に試験した）で0.240インチの目標厚みまで圧縮した。
コーティング
圧縮された二層錠を11RPMのパン速度で三機のガンスプレーシステムを使用して、約106.8kgの未コーティング錠の10サブ−バッチ（約137,400錠）として、48インチアクセラ−コータ内でコーティングした。錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレングリコールを含む、透明な被覆剤OPADRY▲Ｒ▼YS-1-7006の12％ w／wコーティング溶液を使用してコーティングした。錠剤を26.70kgのコーティング溶液でコーティングした。錠剤を39.0〜41.0℃の範囲で約41℃の排出口空気温度でコーティングした。入口の空気温度は一般に55〜62℃の範囲にあり、そして毎分1700〜1900平方フィートの供給空気流速を使用した。コーティング溶液流速は約250ｇ／minで始め、定期的に増加させ約375〜400ｇ／minの最終スプレー速度に達した。コーティング溶液をスプレーしている間、60psiの噴霧空気圧力を用いた。総コーティングプロセス時間はコーティングするサブ−バッチ当たり約1.5時間であった。10サブ−バッチに対する製造時間は15時間であった。
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成分均一性の測定方法
成分均一性は既知の技術と手順を利用して当業者により測定される。当業者は、例えばAlltech Adsorbosphere XL SCX、５μm（50mm×4.6mm ID）強塩基陽イオン交換カラム、連続的に続けてZorbax SB-Phenyl、５μm（250mm×4.6mm ID）逆相カラムが使用されるアイソクラテックHPLC法を利用してもよい。65：35 v／vメタノール：緩衝液（0.050Ｍ酢酸ナトリウムと0.075Ｍ １−オクタンスルホン酸ナトリウム塩、酢酸で調整してpH＝4.60）からなる移動相を、1.5mL／minの流速でカラムへポンプで注入した。カラム温を35℃に維持した。標準品とサンプルを20μL注入量でカラム上に注入し、続いて215nmでUV検出をした。
個々の錠剤サンプルを次のようにして調製した。一つの錠剤を100mLの容量フラスコ内に入れて60.0mLのメタノールを加えた。フラスコに栓をし、高速に設定された機械式の振盪機上で60分間振盪した。振盪した後、フラスコを超音波−加熱浴内に置いて40℃で60分間超音波処理した。60分の超音波処理の間錠剤を分解するために15分毎にフラスコを手で激しく振盪した。始めの60分の超音波処理期間後、35mMの緩衝液（0.050Ｍ酢酸ナトリウムと0.075Ｍ １−オクタンスルホン酸ナトリウム塩、酢酸で調整してpH＝4.60）をフラスコ内に加え、混合し、次いで二度目の超音波−加熱浴内に置いて40℃で60分間超音波処理した。二度目の60分間の超音波処理をしている間、錠剤を分解するために15分毎にフラスコを手で激しく振盪した。二度目の超音波処理期間後、フラスコを超音波処理機からはずし、室温まで冷却させた。室温に達した後、フラスコを振盪／混合し、次いで大部分の浮遊している賦形剤を廃棄容器内に注いだ。約６〜８mLの残っているサンプル液を、0.45μmワットマンGD／Ｘ濾紙を用いて小さいビーカーに濾過し、サンプル液Ｉを得た。計量ピペットを用いて、4.0mLのサンプル液１を50mLメスフラスコ内にピペットで移し、移動相で容量まで希釈し、サンプル液IIを得てHPLCシステムに注入した。プソイドエフェドリンと４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸に対するピーク面積を測定し、ラベルクレームのパーセントをそれぞれの活性に対して計算した。
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表６および７は４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩のそれぞれの成分均一性を提供する。あらゆる錠剤がバッチ内の錠剤間でほとんど変化のない薬物物質量を含んでいることが、良好な成分均一性より保証された。良好な成分均一性を確立するために、米国薬局方23（米国薬局方コンベンション社、Rockville、MD、1838頁）は６％未満または６％に等しい偏差を設定し、全ての個々の錠剤が10錠のサンプルに対して85.0％〜115.0％のラベルクレーム内になければならない。上記に示したように、本発明は、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩で観察された最も大きい変化が１時間サンプルで3.5％RSDであり、プソイドエフェドリン塩酸塩では３時間サンプルで3.7％RSDであった、良好な成分均一性を示す医薬組成物を提供する。
溶解方法
溶解特性は既知の技術と手順を利用して当業者により測定される。例えば、50RPMの回転速度を用いUSPパドル法（器具２、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、（1990）、第18巻、595〜596頁）を使用して、37℃に維持された、900mLの0.001Ｎ塩酸（pH＝3.00）中で行われる。それぞれの溶解試験溶液のアリコートを集め、15、30、45、60、180、300、420および720分のサンプリング間隔で45μmポリエチレンサンプリングフィルターを通して濾過した。それぞれの集められた溶解サンプル溶液のアリコートを、ワットマンパーティシル（Whatman Partisil）10SCX（250mm×4.6mm ID）強塩基陽イオン交換カラムを用いるアイソクラテックHPLC法を使用して分析した。45：55 v／vアセトニトリル：緩衝液（0.05Ｍリン酸ナトリウム、pH＝2.00±0.05）からなる移動相を、1.0mL／minの流速でカラムにポンプで注入した。カラム温度を周囲温度に維持した。標準品とサンプルを10μL注入量でカラム上に注入し、続いて210nmでUV検出した。プソイドエフェドリンと４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸のピーク面積を測定し、それぞれの時間間隔で放出されたラベルクレームのパーセントをそれぞれの活性に対して計算した。
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表８と９は、それぞれ４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩の溶解特性を提供する。表10と11は、それぞれSUDAFED 12HOUR▲Ｒ▼錠剤とALLEGRA▲Ｒ▼カプセルの溶解特性を提供する。