(57)【要約】  臓器又は血液等の体液中に投与した薬物(D)等の化合物の濃度を、汗中の薬物(D)又は代謝産物(DM)を検出することによって直接決定する。濃度は、薬物(D)を1種又は複数のトレーサー化合物(T、T2)若しくはこれらの代謝産物(TM、T2M)と一緒に投与することによって、又は薬物(D)の存在に反応する体内に存在するその他の分析物の濃度及びトレンドを検出することによって間接的に決定してもよい。汗中のトレーサー濃度を決定することによって、血液又は臓器中の薬物(D)の濃度を決定することができる。トレーサー(T、T2)は、汗中の、薬物(D)に対応する既知の代謝産物及び溶解性プロファイルの検出の簡略化並びに使用の安全性のために選択された化合物である。ある投与量の薬物を着用者に投与するための高性能経皮送達パッチ(300)を、着用者の運搬情報を読み取る少なくとも1つの発汗センサ(324)と連携して使用する。
2017518814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に投与した一次薬物の濃度を決定する方法であって、
前記患者に既知の量の前記一次薬物を投与する工程と、
前記患者に既知の量の少なくとも1種のトレーサー化合物を投与する工程と、
汗中の前記少なくとも1種のトレーサー化合物又は前記少なくとも1種のトレーサー化合物の代謝産物の濃度を検出する工程と、
汗中の前記トレーサー化合物又は前記トレーサー化合物の代謝産物の濃度を使用して前記患者の血液又は臓器中の一次薬物の濃度を決定する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
濃度を検出する工程が、汗中の前記一次薬物、前記一次薬物の少なくとも1種の代謝産物、又は少なくとも1種の分析物を測定することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記一次薬物の濃度を決定する工程が、前記一次薬物、前記一次薬物の少なくとも1種の代謝産物、少なくとも1種のトレーサー化合物、前記トレーサー化合物の少なくとも1種の代謝産物、及び前記少なくとも1種の分析物のうちの少なくとも2つの汗中の濃度間の関係を測定することを含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも1種のトレーサー化合物が、前記一次薬物と相関する既知の速度で代謝される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
濃度を検出する工程が複数回行なわれる、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
濃度を検出する工程が、発汗センサを使用して汗を測定することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記トレーサー化合物のうちの少なくとも1種が、R-イブプロフェン、S-イブプロフェン、インドプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、及びスリンダクからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
患者に投与したプラセボの濃度を決定する方法であって、
前記患者にプラセボを投与する工程であって、前記プラセボが、汗中で検出されるトレーサー化合物である工程と、
汗中の前記プラセボ又は前記プラセボの少なくとも1種の代謝産物の濃度を検出する工程と、
汗中の前記プラセボ又は前記プラセボの少なくとも1種の代謝産物の濃度を使用して、前記患者の血液又は臓器中の前記プラセボの濃度を決定する工程と
を含む、方法。
【請求項９】
濃度を検出する工程が、汗中の前記プラセボ、前記プラセボの少なくとも1種の代謝産物、又は少なくとも1種の分析物を測定することを含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記プラセボの濃度を決定する工程が、前記プラセボ、前記プラセボの少なくとも1種の代謝産物、少なくとも1種のトレーサー化合物、前記トレーサー化合物の少なくとも1種の代謝産物、及び前記少なくとも1種の分析物のうちの少なくとも2つの汗中の濃度間の関係を測定することを含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも1種のトレーサー化合物が、前記プラセボと相関する既知の速度で代謝される、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
濃度を検出する工程が複数回行なわれる、請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
濃度を検出する工程が、発汗センサを使用して汗を測定することを含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１４】
前記トレーサー化合物のうちの少なくとも1種が、R-イブプロフェン、S-イブプロフェン、インドプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、及びスリンダクからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１５】
発汗センサ及びフィードバック制御が可能な高性能経皮送達デバイスを含む発汗検知及び薬物送達システムであって、
経皮送達に利用可能な一次薬物又はトレーサー化合物を含有する少なくとも1つのリザーバを備える前記高性能経皮送達デバイスと、
電源と、
前記少なくとも1つの発汗センサと、
前記少なくとも1つのセンサと前記高性能経皮送達デバイスとの間の通信を可能にする通信機構と
を含む、システム。
【請求項１６】
前記リザーバが、前記一次薬物及び前記トレーサー化合物を含有する、請求項15に記載のシステム。
【請求項１７】
前記リザーバが前記トレーサー化合物を含有し、前記トレーサー化合物がプラセボである、請求項15に記載のシステム。
【請求項１８】
リザーバが、複数のトレーサー化合物を含有する、請求項15に記載のシステム。
【請求項１９】
体内への1種又は複数の物質の投与量を制御するフィードバック制御機構を更に含む、請求項15に記載のシステム。
【請求項２０】
前記一次薬物又は前記トレーサー化合物を皮膚に送達する1つ又は複数の電極を更に含む、請求項15に記載のシステム。
【請求項２１】
前記1つ又は複数の電極が、イオントフォレシス電極又は電気浸透電極のうちの少なくとも1つを含む、請求項20に記載のシステム。
【請求項２２】
前記デバイスが、イオントフォレシスによって前記一次薬物又は前記トレーサー化合物を送達するように構成された、請求項20に記載のシステム。
【請求項２３】
活性化電流(activating current)又は前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の総投与量を制限して、有害な又は毒性の投与量の投与を防止する電子機器を更に含む、請求項20に記載のシステム。
【請求項２４】
前記デバイスが、拡散によって前記一次薬物又は前記トレーサー化合物を送達するように構成されている、請求項15に記載のシステム。
【請求項２５】
汗中の前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の流れを制御するように構成された1種又は複数のマイクロ流体コンポーネントを更に含む、請求項15に記載のシステム。
【請求項２６】
前記1つ又は複数のマイクロ流体コンポーネントが、前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の皮膚への送達を制御するマイクロ流体ゲートを少なくとも2つ備える、請求項25に記載のシステム。
【請求項２７】
前記デバイスが皮膚上に置かれているとき、皮膚又は筋肉における痙攣を検出する歪みセンサを更に含む、請求項15に記載のシステム。
【請求項２８】
経皮送達を制御するように構成され、電気穿孔法及び顕微針アレイのうちの1つを使用する送達機構を更に含む、請求項15に記載のシステム。
【請求項２９】
皮膚への送達に利用可能な1種又は複数の溶媒を含有する溶媒リザーバを更に含み、前記1種又は複数の溶媒は、皮膚透過性を向上させて、前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の経皮送達を制御する、請求項15に記載のシステム。
【請求項３０】
前記デバイスが、熱を使用して皮膚毛細管流動を変化させることによって、又は膨張して皮膚透過性若しくは物質透過度を制御することによって、経皮送達を制御するように構成されている、請求項15に記載のシステム。
【請求項３１】
前記少なくとも1つの発汗センサが、前記高性能経皮送達デバイスの構成部品である、請求項15に記載のシステム。
【請求項３２】
前記少なくとも1つの発汗センサが、発汗速度をモニタリングするように構成されている、請求項15に記載のシステム。
【請求項３３】
高性能経皮送達デバイスを使用して一次薬物又はトレーサー化合物を個人の皮膚上に経皮送達する方法であって、
少なくとも1回の発汗測定を実施する工程と、
前記高性能経皮送達デバイスを使用した前記少なくとも1回の測定に基づいて、ある投与量の前記一次薬物又は前記トレーサー化合物を送達する工程と
を含む、方法。
【請求項３４】
少なくとも1回の発汗測定を実施する工程が、前記高性能経皮送達デバイス及び少なくとも1つの発汗センサを備えた検知及び送達システムを用いることを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも1回の測定を実施する工程が、発汗速度を測定することを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３６】
皮膚又は筋肉の痙攣の少なくとも1回の測定を実施する工程を更に含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも1回の測定を実施する工程が、汗中の少なくとも1種の分析物の濃度を測定することを含み、
汗中の前記分析物の濃度を、個人の血液中の前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の濃度と相関させる工程
を更に含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３８】
ある投与量の溶質を送達する工程が、ある投与量の一次薬物の送達することを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３９】
フィードバック制御を有する高性能経皮送達デバイスを使用して、個人に一次薬物及び/又はトレーサー化合物を送達する方法であって、
少なくとも1回の発汗測定を実施する工程と、
前記少なくとも1回の測定を用いて、ある投与量の前記一次薬物又は前記トレーサー化合物を送達する工程と、
少なくとも1回の追跡測定を実施する工程と、
前記少なくとも1回の追跡測定を用いて、追加投与量の前記一次薬物又は前記トレーサー化合物を送達する工程と
を含む、方法。
【請求項４０】
少なくとも1回の発汗測定を実施する工程が、前記高性能経皮送達デバイス及び少なくとも1つの発汗センサを備えた検知及び送達システムを使用することを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
ある投与量を送達する工程が、ある投与量の前記一次薬物及び前記トレーサー化合物を送達することを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
追加投与量を送達する工程が、追加投与量の前記一次薬物及び前記トレーサー化合物を送達することを含む、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも1回の測定を用いて、前記個人の血液、血漿、又は臓器中の前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の初期濃度を決定する工程を更に含み、
ある投与量の前記一次薬物又は前記トレーサー化合物を送達する工程が、前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の前記初期濃度及び閾値濃度を使用することを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４４】
ある投与量の前記一次薬物又は前記トレーサー化合物を送達する工程が、前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の閾値濃度を使用することを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４５】
前記少なくとも1回の追跡測定及び前記閾値濃度を使用して、前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の前記追加投与量を決定する工程を更に含む、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記閾値濃度が、前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の最適有効用量を表す、請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
前記閾値濃度が、前記一次薬物又は前記トレーサー化合物の最大安全用量を表す、請求項44に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全内容が参照により本明細書に組み込まれている、2014年5月28日に出願した「SWEAT MONITORING OF PRODUCT DELIVERY AND DOSAGE」という表題の米国仮出願第62/003,699号、2014年7月11日に出願した「SWEAT SENSOR WITH CHRONOLOGICAL ASSURANCE」という表題の同第62/023,233号、及び2014年12月17日に出願した「SWEAT MONITORING OF PRODUCT DELIVERY AND DOSAGE」という表題の同第62/092,897号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
発汗検知技術は、運動競技選手から新生児まで、薬理学的モニタリング、パーソナルデジタルヘルス、数例の適用例を範囲とする用途において莫大な可能性を有する。汗には、血液中で運ばれるものと同じバイオマーカー、化学物質、又は溶質が多く含まれ、任意の身体的兆候に先立って、不具合、健康状態、毒素、動作、及びその他の生理学的属性を診断することができる重要な情報を提供することができる。更に、汗自体、発汗作用、及び皮膚上、その近く又はその下のその他のパラメータ、属性、溶質、又は特徴を測定して、更に生理学的情報を明らかにすることができる。
【０００３】
汗が検知パラダイムとしてこうした重要な潜在能力を有しているのであれば、なぜ嚢胞性線維症の乳児クロール試験又は違法薬物モニタリングパッチにおいて数十年以上前から使用されてこなかったのであろうか。数十年間の発汗検知についての文献では、ほとんどの医学文献は、粗雑で遅く不都合な発汗刺激、試料採集、実験室への試料の輸送、次いで卓上機器及び熟練専門家による試料の分析のプロセスを利用している。このプロセスは、労働集約的であり、複雑且つ高価であり、そのため、ほとんどの場合、高性能バイオマーカー検知のほとんどの形態での究極の判断基準であるという理由で、採血を実行するのが適当であると考えられている。したがって、発汗検知は、バイオセンシング、とりわけ連続又は反復バイオセンシング又はモニタリングに対して完全な機会及び能力を発揮してこなかった。更に、有望な市販製品を製造するための、汗を使用してグルコース等の「聖杯」を検知する試みは依然として成功しておらず、発汗検知の公的に認知された能力及び機会の広がりを減少させてしまっている。
【０００４】
バイオモニタリングに使用される生理液(例えば、血液、尿、唾液、涙)の中でも、汗は、恐らく、その採集法及び生成変動率が両方とも効果的なサンプリング速度において大きな変動を誘導するため、最も変動しやすいサンプリング速度を有する。汗は多数の汚染源にも晒され、効果的なサンプリング速度を歪め得る。変動性サンプリング速度は、とりわけ連続モニタリング用途において、経時的保証を得ることを困難にする。
【０００５】
薬物化合物の検出、特に体液中の経時的濃度の検出は、複雑で困難である。採血による連続的検出及びモニタリングは望ましくない。唾液は不都合で、異物混入の傾向がある。時間の経過順に行なう尿の検知は、カテーテルを必要とするであろう。涙も定期的且つ人間工学的に採取するのは困難である。したがって、検出の代替法が必要である。これらの方法が手に入れば、多数の潜在用途で非侵襲的な検知及び薬物送達制御が可能になる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】PCT/US2013/25092
【特許文献２】PCT/US2014/061083
【特許文献３】PCT/US2014/061098
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Chhabraら、2013、「A review of drug isomerism and its significance」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の多くの欠点は、手軽に、効率的に、都合良く、知的に、又は確実に発汗検知技術を発生する汗に密接的に接近させるやり方で、新規且つ発達した化学物質、材料、センサ、電子機器、マイクロフルイディクス、アルゴリズム、電算処理、ソフトウェア、システム、その他の特徴又は設計の相互作用を作製することによって解決することができる。このような新規の発明によって、発汗検知は、バイオセンシングプラットフォームとして有力な新規パラダイムになり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
個人に投与された薬物等の送達された溶質の体液中の濃度は、汗中に予想通りに出現し、容易に検出できる若しくは汗中で容易に検出できる代謝産物を有するトレーサー化合物を既知の量で患者に同時投与することによって間接的に検出し、且つ/又は体内の送達された溶質の存在に相関する汗中の薬物、その代謝産物、及び天然起源の分析物（検体）の比率及び濃度傾向をモニタリングすることによって間接的に検出する。個人の汗を使用して、送達された溶質の検出及びモニタリングを行ない、次いで薬物送達システムは発汗センサデータ及びアルゴリズムを使用して、高性能経皮送達デバイスによって溶質の送達を連続的に制御することができる。
【００１０】
本発明の目的及び利点は、以下の詳細な説明及び図面に照らして更に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】発汗センサデバイス及び互いに且つ読取デバイスと通信する高性能経皮送達デバイスの概略図である。
【図２】本発明の一実施形態による高性能経皮送達デバイスの横断面図である。
【図３】発汗検知機構を有する、本発明の一実施形態による高性能経皮送達デバイスの横断面図である。
【図４】送達された溶質が汗に又は皮膚を通して排泄される前に通り得る経路を表す流れ図である。
【図５】送達された溶質が、本発明の様々な実施形態に従って、汗に又は皮膚を通して排泄される前に通り得る経路を表す流れ図である。
【図６】送達された溶質が、本発明の様々な実施形態に従って、汗に又は皮膚を通して排泄される前に通り得る経路を表す流れ図である。
【図７】送達された溶質が、本発明の様々な実施形態に従って、汗に又は皮膚を通して排泄される前に通り得る経路を表す流れ図である。
【図８】様々な薬物投与法を用いて経時的な薬物濃度の関係を示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書で用いる場合、「送達された溶質」は、血漿(血液)、組織又は汗に少なくとも部分的に溶解し、ヒトの体内に送達され得る任意の物質を意味する。例えば、任意の薬物、流体、ビタミン、不活性物質、塩、糖、分子、粒子、又はその他の好適な物質若しくは化合物が、送達された溶質であり得る。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「分析物」は、生理学的重要性が高い測定をもたらすことができ、汗中に存在する任意の物質を意味する。
【００１４】
本明細書で用いる場合、「発汗センサデータ」は、発汗センサによって収集され、デバイスを介して使用者又はデータ集約位置に通信される全ての情報を意味する。
【００１５】
本明細書で用いる場合、「相関集約発汗センサデータ」は、データ集約位置に収集され、時間、温度、天候、位置、使用者プロファイル、その他の発汗センサデータ、又は任意の他の関連データ等の外の情報と相関させた発汗センサデータを意味する。
【００１６】
本明細書で用いる場合、「トレーサー化合物」又は「トレーサー」は、汗中のトレーサー化合物の濃度と血液又は臓器中の一次薬物の濃度との間に既知の相互関係ある化合物を意味する。トレーサーは、薬物そのものよりも汗中で容易に検出することができ、一次薬物より低濃度、無毒性、且つ低い又は異なる生物活性を有する。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「トレーサープロファイル」は、一次薬物及び1種又は複数のトレーサーの送達後の妥当な期間にわたる、薬物、トレーサー化合物、及び/又は関連代謝産物の濃度及び比率を示す、分析物に関する発汗センサデータのコレクションを意味する。
【００１８】
本明細書で用いる場合、「間接的検出」は、汗中の1種又は複数のトレーサー化合物、1種又は複数のトレーサー代謝産物、若しくは1種又は複数のその他の分析物、又はこれらの分析物の幾つかの組合せを通して検出することによって、血液又は臓器中の一次薬物の存在又は濃度を決定することを意味する。
【００１９】
本明細書で用いる場合、「薬物応答プロファイル」は、発汗速度、温度、pH、及び/又は一次薬物の存在に相関する標的個人の血流中の分析物の経時的濃度及び比率を示す分析物の発汗センサデータのコレクションを意味する。
【００２０】
本明細書で用いる場合、「服薬順守プロファイル」は、直接検出した分析物、トレーサープロファイル及び/又は特定の投薬計画の順守に特有の応答プロファイルの既知のセットを意味する。
【００２１】
本明細書で用いる場合、「薬物検出閾値」は、適度な確実性で一次薬物が血液又は臓器中に存在することを示す、汗中の一次薬物、トレーサー(複数可)、代謝産物(複数可)、その他の分析物(複数可)、又はこれらの分析物の組合せの計算した検出レベルを意味する。
【００２２】
本発明の詳細な説明
汗中の薬物の経時的濃度を検出する能力は、経時的に保証された汗サンプリング速度の使用を必要とする。汗サンプリング速度の適正な数値又は表示を理解するには、発汗速度及び汗体積を理解すべきである。汗腺密度100/cm2の仮定に基づくと、半径0.55cm(直径1.1cm)のセンサは、約1cm2の面積又は約100個の汗腺をカバーすると考えられる。次に、皮膚対向センサの下の汗体積(センサと皮膚との間の空間)が50μm平均高さ又は50×10-4cm及び同面積1cm2で、これによる汗体積が50×10-4cm3又は約50×10-4mL若しくは5μLの体積と仮定する。最高発汗速度5nL/min/腺及び100個の腺で、汗体積を完全にリフレッシュするためには10分が必要であると考えられる(第一原理/単純計算のみを使用する)。最低発汗速度0.1nL/min/腺及び100個の腺で、汗体積を完全にリフレッシュするためには500分又は8時間が必要であると考えられる。汗体積を10分の1に減少させて、おおよそ5μmの容積高さにすることができた場合、最長時間及び最短時間はそれぞれ1分及び1時間であると考えられるが、最短時間は拡散及び他の汚染問題を受けることも考えられる(5μmのデッドボリューム高は、技術的に困難である)。時間と速度は反比例し(少なくとも部分的単位1を有する速度/秒)、したがって、汗体積を補充するために必要な時間が短いと、迅速な又は高い汗サンプリング速度を有するとも言われ得る。
【００２３】
センサと皮膚との間の空間は、マイクロ流体コンポーネントであってよい。例えば、1cm2の面積を覆う25μmの厚さの紙片又はガラス繊維は、2.5μLの体積に等しいと考えられ、紙が50%多孔性(50%固体)の場合、汗体積は1.25μLであると考えられる。最高発汗速度5nL/min/腺及び100個の腺で、汗体積を完全にリフレッシュするためには2.5分が必要であると考えられる。最低発汗速度0.1nL/min/腺及び100個の腺で、汗体積を完全にリフレッシュするためには約100分が必要であると考えられる。「完全にリフレッシュする」とは、場合により、更なる詳細又は計算が提示されない限り、大雑把に解釈すべき用語である。経時的に混合及び拡散があるため、「新しい汗体積」を有するモーメントは、問題となる特定の使用及びデバイス及び状況の細かい詳細を用いて決定する必要がある。
【００２４】
発汗刺激又は発汗活性化は、既知の方法によって実現できる。例えば、発汗刺激は、単純な熱刺激によって、薬物の経口投与によって、メチルコリン若しくはピロカルピン等の薬物の皮内注射によって、及びイオントフォレシスを用いた該薬物の皮膚導入によって実現できる。イオントフォレシス用のデバイスは、例えば、直流電流を供給し、多孔性材料が並列されている大型鉛電極を使用することができ、正極は2%塩酸ピロカルピンで湿らせ、負極は0.9%のNaCl溶液で湿らせてある。パッチを使用している対象に活動又は発汗をもたらす条件を実行又は増加するように求めて、発汗の制御又は作製も可能である。これらの技術は、発汗速度の能動制御と呼んでもよい。
【００２５】
発汗速度は、幾つかの方法においてリアルタイムで測定することができる。ナトリウム及び塩化物は両方とも、発汗中に汗腺によって排泄され、リアルタイムで発汗速度を測定するために利用することができる(高発汗速度、高濃度)。ナトリウム及び塩化物は両方とも、例えば発汗センサ自体に設置されているイオン選択性電極又は密封型基準電極を使用して測定することができ、汗が皮膚上に出現するリアルタイムで測定することができる。Sato(1989)は、ナトリウム及び塩化物の濃度に対する発汗速度の詳細を提供している。電気インピーダンスを利用して発汗速度を測定することも可能である。Grimnes(2011)及びTronstad(2013)は、皮膚の電気インピーダンスと発汗速度の相互関係を実証している。インピーダンス、ナトリウム濃度、及び/又はその他の測定を行ない、これらを使用して、個々の汗腺由来の汗孔密度及び発汗速度を少なくとも大まかに決定してよく、発汗検知又は採集領域と接続されたとき、これらを使用して、センサへの全体的発汗速度を決定することができる。発汗速度の予測も行なう一般の電子測定には、パルス、パルス酸素化、呼吸、心拍変動、精神活動、全体的身体活動レベル、及び3軸加速測定、又はFitbit、Nike Fuel、Zephyr Technology、及び現在のウェアラブル分野におけるものによって発行されているその他の一般の読み取りが挙げられる。これらの技術を、測定された発汗速度と見なすことができる。測定発汗速度の技術は、発汗測定デバイスと共に使用するためには、所定の発汗速度を得る発汗測定デバイスを使用する前に、使用することもできる。
【００２６】
本発明の実施形態は、少なくとも、汗、発汗速度、発汗経時的保証、その溶質、皮膚から汗中に移動する溶質、皮膚表面の性質若しくはその上のもの、又は皮膚下の性質若しくはものを測定する任意のタイプの発汗センサデバイスに適用する。本発明の実施形態は、更に、パッチ、バンド、ストラップ、衣服の一部、ウェアラブル、又は発汗刺激、汗採集、及び/若しくは発汗検知技術を発汗時に汗の密接的近くに確実に持ってくる任意の好適な機構を含めた異なる形態を有する発汗検知デバイスに適用する。本発明の特定の実施形態は接着剤を利用してデバイスを皮膚近くに保持するが、他の実施形態は、ストラップ又はヘルメット埋め込み等、デバイスを皮膚にしっかり保持する他の機構によって保持されたデバイスを含む。
【００２７】
本発明の特定の実施形態は、単純な個々の要素としてのセンサを示す。多くのセンサは、2つ以上の電極、基準電極、又は本明細書の説明では捕捉されていない追加の支援技術若しくは特徴を要することを理解されたい。センサは、好ましくは、本質的に電気に関するが、光学、化学、機械、又はその他の既知のバイオセンシング機構も含んでよい。センサは、改善されたデータ及び読み取り値を生成するために2重、3重又はそれ以上であってよい。センサは、センサが検知するものに応じて呼ぶことができ、例えば、発汗センサ、インピーダンスセンサ、汗体積センサ、発汗速度センサ、及び溶質発生速度センサがある。本発明の特定の実施形態は、発汗検知デバイスであると考えられるもののサブコンポーネントを示すが、様々な用途におけるデバイスの使用にはより多くのサブコンポーネントが必要とされ、それらは明白であり(例えば、バッテリー、接着性バッキング、又は無線アンテナ)、簡略のために、また本発明の態様に焦点を合わせるためにも、これらは、本発明の実施形態における図面又は説明の中には明確には示さない。
【００２８】
図1を参照すると、発汗センサデバイス100は、皮膚12の上又はその近くに置かれる。代替の実施形態において、発汗センサデバイス100は、単純に、マイクロ流体又はその他の好適な技術(図示せず)によって皮膚又は皮膚の近くの領域に流体的に接続される。デバイス100は、読取デバイス150と有線通信152又は無線通信154する。本発明の一実施形態において、読取デバイス150は、スマートフォン等の携帯電子機器である。代替の実施形態において、読取デバイスは、例えば、ベッドわきに置かれた又は商用車若しくは軍用車に設置されたコンパニオントランシーバーである。一実施形態では、読取デバイス150は、発汗センサデバイス100との双方向通信を確保でき、無線ルーター及び/又はセルラー式データネットワークを介したローカルエリアネットワーク又はインターネット等のコンピューターネットワークとの双方向通信を確保できる携帯電子機器又はコンパニオントランシーバーである。代替の実施形態では、デバイス100及びデバイス150を組み合わせることができる。本発明の態様によれば、体液又は臓器中の一次薬物の存在又は濃度は、参照により本明細書に組み込まれる2013年4月3日に出願したPCT/US2013/25092、2014年10月17日に出願したPCT/US2014/061083、及び2014年10月17日に出願したPCT/US2014/061098に開示されているもの等、発汗センサデバイス及びシステムを使用して発汗を測定するか、又は連続的にモニタリングすることによって決定してすることができる。本発明の実施形態は、当業者に通常知られる、化学物質、材料、センサ、電子機器、マイクロ流体、アルゴリズム、電算処理、ソフトウェア、システム、及びその他の特徴又は設計から利益を得ることができる。
【００２９】
本発明の実施形態は、例えば、発汗検知デバイスを読取デバイスと通信させるRFID又はBluetooth(登録商標)等の無線プロトコル等の通信技術を含んでよい。図1は、デバイス100用の電源を設ける薄層バッテリー160を有するデバイス100を示す。一実施形態は、併用するRFID及びBluetoothの両方を含み、RFIDは、適当な近距離無線通信を提供するときに発汗検知デバイス中のバッテリーを充電する。一実施形態によるデバイスは、読取デバイスと通信する信号品質を改善し、読取デバイスまでの伝送距離を改善する信号増幅機構を含んでよい。当業者は、その他のバイオマーカー検出法及び汗輸送法を、汗中のバイオマーカーの連続的又は半連続的なモニタリングを可能にする本発明の実施形態に含めてよいことを認識するであろう。
【００３０】
本発明の実施形態は、発汗検知及び薬物送達システムを十分に操作できる電算処理及びデータ記憶機構を含む。電算処理及びデータ記憶機構は、システムコンポーネント間の通信を行ない、発汗センサデータをモニタリングし、データ集約を実施し、薬物送達のタイミング及び量を制御できるアルゴリズムを実行し、汗中で検出された分析物レベルに関する通知及び助言を出すように構成されていてよい。例として、この電算処理機構は、検知デバイス、読取デバイス、高性能経皮送達デバイス、又は接続されたコンピューターネットワーク上に全体的に又は部分的に位置してよい。
【００３１】
検知及び送達システムは、データ集約及びモニタリング能力も含み得る。このようなデータ集約は、発汗センサによって作製され、システムに通信される全ての発汗センサデータを収集することを含めてよい。このようなデータはまた、時間、日付、天候条件、個人が行なう活動、データ収集中の個人の精神及び身体能力、個人が経験した重要な健康現象との近さ、個人の年齢又は性別、個人の健康歴、又はその他の関連情報等の外情報と相関していてもよい。
【００３２】
特に薬物モニタリングでは、個人の投与量レベルについての詳細情報、薬物送達法(例えば、経口、局所、ボーラス注入、坐薬等)、薬物送達のタイミング、及び薬物送達継続時間が考慮され得る。更に、個人は、特定の遺伝子構造に応じて薬物に異なるように応答し得る。更に、汗中の薬物及びその代謝産物の出現は、個人によって様々であり得、その個人が薬物を吸収し、分布し、代謝し、排泄する仕方における差異によって決まる。薬物それ自体又はその代謝産物についての詳細情報も、薬物半減期、分配係数(P)、解離定数(pK)、及びその他の関連特性等に取り入れてよい。このような情報は、適当に設定された発汗センサによっても部分的に供給され得る。
【００３３】
読取デバイス又はコンパニオントランシーバーはまた、速度、位置、温度又はその他の関連データを発汗センサデータと相関させるように構成されていてもよい。収集データは、安全なウェブサイトポータルを介してアクセス可能にされ、検知及び送達システムユーザーが標的個人の安全性、コンプライアンス及び/又はケアのモニタリングを実施できるようにすることができる。ユーザーがモニタリングする発汗センサデータは、リアルタイムデータ、傾向データを含み得る、又はシステムデータベースから引き出された、特定のユーザーと相関する集約発汗センサデータ、ユーザープロファイル(年齢、性別、併用治療、薬物感受性レベル、病状)、結合分析物プロファイル、又はその他の関連測定規準も含み得る。標的個人の経時的水和レベル等の傾向データを使用して、差し迫った生理学的事象の可能性を予測することができる。このような予測能力は、相関集約データを使用することによって強化することができ、ユーザーが、進行に合わせて個人の履歴分析物及び外部データプロファイルをリアルタイム状況と比較することを可能にする、又はその他の個人由来の数千例の同様の分析物及び外部データプロファイルをリアルタイム状況と比較することさえ可能にすると考えられる。発汗センサデータは、例えば投薬計画を順守するため、又は禁忌薬若しくは挙動を回避するために、追加のモニタリング又は指示を必要とする着用者を識別するために使用してもよい。開示する集約データの使用は、例示目的のみであり、本発明の趣旨の範囲内で、その他の潜在源又は該データが利用可能な用途を制限しない。
【００３４】
体内へ送達された溶質の様々な送達経路が、本発明の実施形態において有用である。送達法には、例えば、経口摂取、経鼻、経肛門、経皮吸収、及び注入が挙げられる。溶質は、溶質を制御又は設計された仕方で体内に送達するデバイス又は改変製品を使用して送達することもできる。送達された溶質は、例えば、任意の薬物、流体、ビタミン、不活性物質、塩、糖、分子、粒子、又はその他の好適な物質又は化合物でよい。
【００３５】
本発明の一態様において、高性能経皮送達デバイスは、発汗センサデバイスと通信し、したがって高性能経皮送達デバイスはフィードバック制御ができる。図1は、発汗センサデバイス100及び高性能経皮送達デバイス200が通信する一実施形態を概略的に示す。発汗センサデバイス100と同様に、高性能経皮送達デバイス200は、電源260及び通信機構により構成され、操作を可能にする。通信機構を通して、デバイス200は、読取デバイス150と有線通信252又は無線通信254する。更に、デバイス100、200は、直接互いに通信し合うように構成されていてよい(ライン256)。特に通信機構は、制御デバイス若しくはコンパニオントランシーバーを通じて、又はコンピューターネットワークを通じて、発汗センサデバイス100と直接通信できるように構成されている。
【００３６】
図2を参照すると、高性能経皮送達パッチ又はデバイス200が皮膚12上に置かれる。デバイス200は、イオントフォレシス送達又はその他の経皮送達(例えば、拡散)に利用可能な薬物及びトレーサー化合物等の物質を含有する少なくとも1つのリザーバ240を備える。デバイス200は、電極220、通気性皮膚接着層210、基板212、及び任意選択のマイクロ流体コンポーネント230を更に備える。電極220は、例えば、イオントフォレシス及び/又は電気浸透電極でよい。例えば、電極220、222の制御は、計算的に制御され得る、又は単純なアナログ電子制御又はその他の好適な方法を用いて制御され得る。このような制御法は全て、体内への1種又は複数の物質の投与量を制御する制御機構と呼ぶことができる。投与量は、体内に投与される物質の総量、周期性若しくは速度、又はその他の時間若しくは量、又は推奨される又は効果的な方法における物質の送達に重要なその他の送達因子を含む。デバイス200は、有害な又は毒性の投与量に確実に達しないように電流の活性化又は総投与量を制限する電子回路も含み得る。
【００３７】
本発明の一態様において、高性能経皮送達デバイスはフィードバック制御できる。例えば、ピロカルピン又はメタコリン等の発汗刺激薬を、高性能経皮送達デバイス200を使用してイオントフォレシスにより投与することができる。発汗センサ100は、ナトリウム濃度の測定により且つ/又は皮膚12の電気インピーダンスの測定により発汗速度を検出することができ、その情報を高性能経皮送達デバイス200に通信することができる。デバイス200は、投薬電極を通して発汗刺激薬送達を調節することによって発汗速度情報に応答することができる。この検知及び送達システム290は、これにより、発汗刺激薬の送達を制御することができ、したがって特定の発汗速度をもたらすのに最適に投与される。高性能経皮送達デバイス200の別の例示的用途では、皮膚の水和の制御をもたらすことができる。皮膚用水和クリームは、従来より、手で塗布され、拡散によって皮膚が水和物質を吸収する。本発明では、水和物質をマイクロ流体コンポーネント230に添加し、電極224で制御することによって皮膚12にイオントフォレシスで送達してよい。皮膚の水和レベルは、送達及び検知が同じ皮膚領域から行なわれる又は十分近接させてほぼ同じ皮膚領域を示すようにデバイスと共同設置され得る、発汗センサデバイス100によって測定することが考えられる。デバイス100、200間の通信により、所望の水和レベルに必要な用量が送達されたら、水和物質の投与は中止されると考えられる。別の例示的用途では、高性能経皮送達デバイス200は、炎症の治療にも使用できる。ヒドロコルチゾン等の抗炎症剤を、電極220を使用して、内部ゲル240から皮膚12に、皮膚12の下の筋組織(図示せず)に投与してよい。システム290は、例えば、筋肉の炎症によって生じる高レベルのサイトカインバイオマーカーを検出することによって、筋組織が炎症を起こしていることを示すセンサ100からの閾値測定値に基づいてヒドロコルチゾンを投与すると考えられる。次いで、システム290は、サイトカインの測定レベルが、組織の炎症が低いことを示す閾値に達したら、デバイス200からの抗炎症剤の投与を中止することができる。
【００３８】
図3を参照すると、高性能経皮送達パッチ又はデバイス300は、一つのデバイス中で薬物送達機能と発汗センサ機能を合わせている。デバイス300は、皮膚12上に置かれ、イオントフォレシス及び/又は電気浸透電極320、発汗速度を測定するインピーダンスセンサ電極322、並びに通気性皮膚接着層310を備える。デバイス300は、生理学的状態又は応答のマーカーの少なくとも1回の測定を実施できる少なくとも1つの発汗検知機構を備え、この少なくとも1回の測定は、リザーバ340中に含有される物質のイオントフォレシスによる送達又はその他の経皮送達(例えば、拡散)に応じて変化すると考えられる。発汗検知機構は、基板312上で実施される発汗センサ324及び電子回路350を備える。汗は、マイクロ流体コンポーネント330から、電子回路350と通信するセンサ324まで流れる。
【００３９】
図4〜7は、本発明の様々な実施形態において汗に又は皮膚を通して排泄される前に送達された溶質が辿り得る経路を表す流れ図を示す。図4〜7を参照すると、一実施形態では、汗を検出できる高性能経皮送達デバイスを個人の皮膚に適用した。他の実施形態では、汗を検知できない高性能経皮送達デバイスを個人の皮膚に適用した。このような実施形態において、汗の検知及び高性能経皮送達デバイスとの通信の技術を利用する。例として、発汗センサデバイスを個人の皮膚に適用してもよく、又は卓上測定システムを用いて汗を分析してもよい。図4〜7は、「送達」、「作用」、「代謝」、及び「排泄」のブロックを含む。「送達」は、上記のような技術を表す。「作用」は、送達された溶質に対する幾らかの生物学的応答を表す。「代謝」は、送達された溶質を、通常、より水溶性にするように(しかし厳密には制限しない)改変する身体能力を表す。「排泄」は、汗として又は皮膚を通して排泄される、送達された溶質、代謝した溶質、又は送達された元の溶質によって改変された又は送達された元の溶質の影響によるその他の分析物を表す。
【００４０】
図5を参照すると、活性溶質が送達され、活性溶質は薬物(D)である。一経路において、Dは直接排泄(例えば、汗に)され得、発汗センサ(図示せず)によって元の非代謝形態で検知又は測定され得る。これにより、検知及び送達システムが汗中のDを検出し、モニタリングすることを可能にし、これを利用して血液、血漿又は臓器中のDの濃度についての関連情報を決定すると考えられている。Dはまた、代謝され、排泄され、次いで代謝産物(DM)として測定され得る。更に、Dは活性成分であるため、身体に作用を有し、この作用は汗又は汗中の分析物に変化をもたらし得、作用(DE)として測定され得る。Dはまた、その他の汗若しくは皮膚バイオマーカー又は測定可能な汗の態様に変化をもたらし得る、Dの非代謝形態、代謝形態、又は生理作用の幾つかの組合せをモニタリングすることによって汗中で直接検出することもできる。このような組合せモニタリングは、該分析物を単体で又は互いに独立して測定することによって得ることができるものを上回る関連情報を提供することができる。
【００４１】
汗中の薬物を直接検出する能力及び有用性は、幾つかある因子の中で特に、特定の用途、薬物を送達したときと汗中の薬物又はその代謝産物の出現との間の遅延、汗中の該分析物の濃度、どのように高発汗速度で薬物又は薬物代謝産物が薄くなり得るか、及び該分析物の性質に左右されるであろう。薬物又はその代謝産物の出現は、第一に化合物の分配係数(P)、第二にその解離定数(pK)に依存する。したがって、P値が高い(高脂溶性)化合物は、容易に血漿から汗中に拡散するであろう。同様に、汗のpH(典型的には約5.0)に近いpK値を有する化合物は、より容易に汗中に分布する傾向がある。
【００４２】
送達された溶質(例えば、薬物)又はその代謝産物の性質は、発汗センサによる検出にも多少は役立てることができる。Na+、K+、Cl-及びその他のイオン等の小分子は、直接的な電位電極センサを使用する検出が比較的容易である。非電気活性分子は、多くの場合、電流測定型センサ、インピーダンス型センサ、又はシトクロムP450関連酵素をベースとしたもの等の酵素型センサの使用を必要とする。非電気活性分子を有する薬物には、例えば、ベラパミル及びベンズフェタミンが挙げられる。タンパク質等の高分子は、典型的には(電気的よりも)物理的な抗体からなるキャプチャーコーティングの使用又はその他の特注検査を必要とし、次いで電気インピーダンス分光法、アプタマー、工学的又はその他の方法によって読み取らなければならないため、検出が比較的難しい。その他の薬物は、単純に汗中に非常に低濃度で分布し、高感度で入念に較正されたセンサの使用を要する。更に、容易に検出されたプロキシ分子の有効性も、直接的な薬物の検出の決定に影響し得る。嚢胞性線維症の治療に関与する例を考慮すべきである。現在、最先端の嚢胞性線維症用薬物が効果的に作用する場合、患者の汗の塩化物レベルは正常レベルまで減少するであろう。したがって、発汗センサは、汗の塩化物レベルを測定して間接的に体内の嚢胞性線維症用薬物レベルをモニタリングするように構成され得る。この技術により、容易に検出されるプロキシ分析物が利用可能である中、薬物を直接検出する比較的開発集約的な経路は必要としない場合もある。
【００４３】
直接的な検出が推奨される薬物には幾つか候補がある。例えば、コルチゾールレベルを調節する又は十分なコルチゾールを発生する身体能力の消失によって発症する病気が多数ある。したがって、体内のコルチゾール補充は、汗中のコルチゾールレベルをモニタリングすることによって直接測定することができる。同様に、リチウムを定期的に投与して躁鬱病症状を制御するが、効果的且つ無毒性の両方が該当する範囲が非常に狭い。したがって、このような患者には血漿リチウムレベルの注意深いモニタリングを必要とし、汗中のリチウムの検出は、本発明の実施形態によるデバイスによって容易に実現することができる。更に、違法薬物又はアルコールスクリーニング等、特定の用途は、直接検出技術から恩恵を受け得る。
【００４４】
しかし、典型的には、薬物又はその代謝産物を検出するには、専門的センサを必要とする。このような薬物及びその代謝産物は、かなり遅延時間後、例えばおよそ数分後、数十分後又はそれ以上長い時間の後、汗中に出現する。こうした場合、体内の一次薬物の濃度は、間接的な検出によって決定してもよい。一次薬物の濃度を測定する一つの方法は、一次薬物の影響を受けることが知られているバイオマーカーの濃度又は比率を測定することによるものである。例えば、専門的センサを必要とすると考えられる汗中インスリンの検出を試みるよりも、摂取された一次薬物のレベルを測定する間接的方法で汗中のグルコースを検出する方が賢明であり得る。別の例として、コルチゾール補充を、間接的なモニタリング法から再検討してもよい。汗中コルチゾールレベルを直接検出するよりも、発汗センサを、コルチゾールによって調節され、汗中に含まれ得る別のバイオマーカー、例えばサイトカインバイオマーカーをモニタリングするように構成してもよい。したがって、薬物又はその代謝産物の濃度を、汗を介して直接検出することが難しいとしても、薬物は、汗中で間接的に検出され得る強力な適時の生理学的応答をもたらし得る。
【００４５】
間接的に薬物をモニタリングする別の方法は、一次薬物を既知の濃度のトレーサー化合物と併用して患者に投与することによって可能である。トレーサー化合物は、2つの主要な望ましい特性を有すると考えられている。1)理想的には、一次薬物よりも容易に汗中で検出できると考えられ、2)汗中のトレーサー化合物の濃度と臓器又は体液(例えば、血液、血漿、又は血清)中の一次薬物又はその代謝産物の濃度との間に既知の相互関係が必ずある。トレーサー化合物はまた、a)低濃度でも発汗センサによる検出に有用であり、b)無毒性であり、c)体内で比較的不活性であり得る。
【００４６】
図6を参照すると、送達された不活性溶質、一次送達溶質より活性が低い溶質、一次送達溶質とは異なって活性である溶質、又はトレーサー化合物(T)が、Dと一緒に送達される。Tは、Dに対する身体応答、又は体内のDの濃度、又は体内のDの代謝産物DMの濃度の追跡若しくは測定を助けることを目的とする。Tは、同じ若しくは予測可能なレベルでDに溶ける、又は同様に若しくは予測可能にDのそれに代謝される分子であり得る。したがって、Tは、Dの代わりにT又はその代謝産物(TM)を測定することによってDの作用、濃度、循環、及びその他の態様を予測するために使用できる。トレーサー化合物の使用の具体的な利点は、Tを、発汗センサによる読み取りを強力に又はそうでなければ有益なものにできるように特異的に選択してよいことであり、例えばTは、より予測可能に若しくは迅速に身体から汗に分布することができる、又は汗中において高濃度で出現するように安全に高濃度で投与してよい。更に、Tは、特定の発汗検知法と適合して作用するようにとりわけ分子的に設計することができる。更に、D及びT並びに/又はこれらの代謝産物DM、TMを測定して、発汗センサによって得られるデータ値又は測定値を高くすることもできる。更なる実施形態において、Dはプラセボを表してよい。この仕方で、トレーサー化合物Tを臨床試験の環境で使用してもよい。T又はその代謝産物TMの測定は、参加者のプラセボ投薬計画の順守をモニタリングし、臨床試験の均一な条件を確保するために有用であり得る。
【００４７】
一実施形態において、Tは、概してDと同じ仕方で体内にて代謝される又はDとの既知の相関率で代謝されると考えられる化合物である。例えば、Dが肝臓を通して代謝される場合、Tも肝臓を通して代謝される化合物であると考えられる。関連流体(例えば、汗、血液、若しくは血漿)若しくは関連臓器(例えば、腎臓若しくは肝臓)中のD及びTの経時的濃度又は化合物D、T若しくはこれらの代謝産物DM、TMの互いとの経時的比率を正確に決定すると、トレーサー化合物を使用して、更に発汗センサを介したDの検出を可能に又は強化することができる。
【００４８】
本発明の一態様において、一次薬物の検出を強化するトレーサー化合物の使用は、トレーサープロファイル又は体内に送達されて汗又は血漿等の関連流体に排泄されていく間のトレーサー化合物と特定の一次薬物との間の経時的関係を決定するための事前検査によって更に強化できる。薬物トレーサープロファイルは、一次薬物とトレーサー候補との間の関係を決定するプロセスを含み得る。一次薬物及びトレーサー候補は体内に送達され、発汗センサ(発汗センサデバイス又は実験用機器のいずれかによる)を使用して薬物の半減期又はその他の好適な間隔にわたって個人の汗をモニタリングする。発汗センサは、一次薬物、1種又は複数のトレーサー分子、及び/又はこれらの物質の代謝産物等の多数の関連物質の経時的プロファイルをモニタリングするように構成されてよい。経時的に汗中の選択物質をモニタリングすることによって、様々な分析物が体内で処理される中、経時的なこれらの濃度及び比率についての詳細情報を含有するトレーサープロファイルが作製されると考えられる。検査過程の間にモニタリングする分析物の数を制限することによって、代替の安価なプロセスを用いることもできる。例えば、一次薬物及びトレーサー候補を投与した後、汗中のトレーサーの経時的プロファイルのみをモニタリングしてもよい。このような方法で、一次薬物によって影響を受けた汗中のトレーサーの正確な経時的プロファイルを作製することができ、次いでこれを、発汗センサアルゴリズムと一緒に使用して、一次薬物を間接的にモニタリングするトレーサー化合物の使用を強化することができる。
【００４９】
図7を参照すると、Tを使用して得られるものと同様の利益をもたらすことができる第2のトレーサー溶質T2を添加する。更に、追加のトレーサー(すなわち、T3、T4・・・Tn)を投与して、Dを間接的に検出しモニタリングする検知及び送達システムの能力を強化することもできる。追加のトレーサー化合物は、十分に安全であると考えられ、D単体の検知を試みる以上の利点をもたらす化合物である限り、活性でも不活性でもよい。D及びTと同様に、これらの追加のトレーサー化合物は、個別にモニタリングした汗中の1回限りの濃度若しくは経時的濃度を有してよい、又は様々なトレーサー及び一次薬物若しくはこれらの代謝産物の間の比率を経時的にモニタリングしてもよい。
【００５０】
本発明の更なる実施形態において、体内で異なる速度で代謝される1種又は複数のトレーサーを個別に投与してよい。高水溶性である溶質は典型的には、低溶解性の化合物と比べて、送達後、比較的迅速に汗中で排泄される。更に、溶質が代謝されるに従い、代謝産物は、予測通りに水溶性になり得る。したがって、送達後の排泄期間が既知で且つ予測可能なトレーサー化合物が選択され得る。このような方法で、非常にゆっくり代謝される又は低水溶性を有するトレーサーを測定して、送達後最初に血液中に出現するDの量を示すことができる。代わりに、非常に迅速に代謝される又は既に高水溶性であるトレーサーを使用して、Dの代謝産物(DM)が尿を通して排泄される速度又はD及びトレーサーの血液への分配率が類似している場合、Dが血流に到達する速度を示してもよい。したがって、このようなトレーサー化合物の使用は、(1)血漿中の初期のD投与量、(2)汗、肝臓又はその他の臓器へのDの通過速度、及び(3)数ある中での血漿中の経時的活性残余Dの決定を可能にすることができる。
【００５１】
トレーサー化合物の同時投与は、このトレーサー化合物もFDA認定を受けたものである、一般に安全と見なされている(「GRAS」)、又はモノグラフ化(例えば、アスピリン)されていることを必要とする。トレーサー化合物の薬物動態プロファイルの正確な知識は、対象の適当な薬物と相関させる。主に、これは、2つの物質の代謝経路並び/又は送達及び排泄間の時間プロファイルのマッチングを要する。FDA認定トレーサー化合物の一潜在的限界は、該化合物が、FDAによって分類される薬理学的活性をある程度有する傾向があるということである。その結果、トレーサー化合物の動的性質は、必ず、かえって重要度が低いもの又は対象の薬物と干渉しないもの(例えば、CYP活性を遮断しないもの)でなければいけない。
【００５２】
該候補トレーサー化合物の一つは、活性及び不活性の立体異性体を有する周知の薬物イブプロフェンである。活性立体異性体S-イブプロフェンは、疼痛又は炎症の治療のための一次薬物としてよく使用される。S-イブプロフェンと同様、不活性立体異性体R-イブプロフェンは、肝臓を通して同様の代謝経路を有し、同様の水溶性を有する。イブプロフェンは、体内で1.3〜3時間の比較的短い半減期を有する。これはまた、体内で使用しても安全であり、既知の重篤な副作用は起きない。したがって、これは、トレーサー化合物として活性S-イブプロフェンと同時投与することが可能である。次いで、システムを使用して、汗中の1-及び2-ヒドロキシイブプロフェン又は1-及び2-ヒドロキシイブプロフェングルクロニド等のR-イブプロフェン代謝産物の濃度をモニタリングすることによって間接的にS-イブプロフェンの濃度を決定することができる。システムは、R-イブプロフェンのS-イブプロフェンに対する濃度比を検出且つ分析することによってS-イブプロフェンの直接的な検出を強化することもでき、これは、S-イブプロフェン代謝産物単体を測定するよりも正確に測定できる。同様に、R-イブプロフェンを、その他の有効薬物、例えばアヘン剤、抗生物質、リドカイン、グルココルチコイド、及び肝臓でも代謝されるその他の化合物に対するトレーサー化合物として使用してもよい。同様のP値及びpK値を有するその他のNSAID化合物(例えば、インドプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン及びスリンダク)もまた、有効なトレーサー化合物として証明できる。パラアミノ安息香酸(PABA)も好適なトレーサー化合物であり得る。同様に、S-イブプロフェンを、その他の有効薬物に対するトレーサー化合物として使用することができる。
【００５３】
上記のケースはいずれも、薬物とトレーサー代謝プロファイルとの間で必ずしも完全に一致していない。これらのケースは、本発明の態様を更に例示するための例として挙げたものである。更なる例として、Chhabraら、2013、「A review of drug isomerism and its significance」から取り入れたものを列挙する。立体異性から結果として生じる薬力学的差異は、薬理学的活性及び効果に影響を与え得る。例えば、1-プロパノロールは、β-アドレナリン受容体遮断作用を有する一方、d-プロプラノロールは不活性である。カルベジロールはラセミ混合物であり、S(-)異性体は非選択性βアドレナリン受容体遮断薬であるが、一方でS(-)及びR(+)異性体は両方とも、ほぼ同じα遮断効果を有する。S-チモロールは、R-チモロールより有力なα遮断薬であるが、両方とも等電位の眼圧降下剤である。ラベタロールは、4つの異性体のラセミ混合物として処方され、これらの異性体のうちの2つ、すなわち(S,S)及び(R,S)異性体は比較的不活性である一方、(S,R)異性体は有力なα遮断薬であり、(R,R)異性体は有力なβ遮断薬である。ラベタロールは、経口投与後に、β拮抗作用のα拮抗作用に対する比3:1を有する。ソタロールは、D-及びL-異性体のラセミ混合物として処方され、L-異性体がβ遮断作用を有するが、一方でD-異性体はβ遮断作用を持たない。ネビボロールは、高度に選択的にβ-1-遮断作用を有するが、一方でL-異性体は血管拡張を引き起こす。ほとんどのβ-2-選択的作動薬は、R-及びS-異性体のラセミ混合物として処方される。β-2-選択的作動薬のR-異性体のみがβ-2-アゴニスト活性を有し、一方でS-異性体はβ-2-アゴニスト活性を有さず、炎症を助長さえしてしまう。サルブタモールは、レブアルブテロールとしてのR-異性体の単一異性体の調製として利用可能である。ハロタン、エンフルラン、及びイソフルランは、麻酔効力が異なるキラル薬物である。D-(+)2R,3Sプロポキシフェンは鎮痛性であり、一方、(-)2S,3Rプロポキシフェンは鎮咳作用を有する。
【００５４】
デキストロメトルファン(DXM又はDM)は、鎮咳薬(咳止め薬)であり、別の可能なトレーサー化合物である。これは、Benylin DM、Mucinex DM、Robitussin、NyQuil、及び関連のジェネリックラベル等の商標を含めた、多数の市販の風邪薬及び咳止め薬中の有効成分の一つである。デキストロメトルファンは高用量で解離幻覚作用を起こし得るが、本発明の実施形態において有用な用量では、安全と見なされ、比較的軽い動的性質を有することがよく研究されている化合物である。DMは、約2〜4時間でイブプロフェンに匹敵する半減期を有する。
【００５５】
抗菌剤は、安全で、発汗モニタリングに有用な性質を有する、別のクラスの候補トレーサー化合物を表す。例えば、キノロン系抗菌剤を汗中に移行できる。これは、体液中のレベルを決定するための既知の薬物動態及び優れた既存の分析法を用いてよく研究された分子群である。キノロンは、一般に、代謝速度が遅く、したがって体内の半減期が長い。このクラスからの例示的な候補として、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、又はモキシフロキサシンが挙げられる。同様に、セフトリアキソン、セフタジジム、及びセフロキシム等のβラクタム抗菌剤は、汗中で検査され、これらも血漿中の半減期が長く、代謝速度が緩やかな傾向である。
【００５６】
ケトコナゾール及びフルコナゾール等の抗真菌薬は、候補トレーサー化合物を含有する別のクラスの薬物を表す。これらの薬物は、汗中に排泄されることが知られており、よく研究され、体液中のその濃度を決定する分析法を確立している。これらの化合物は、代謝速度が緩やかであり、比較的無害な副作用プロファイルを有する。
【００５７】
ニコチンも、喫煙者及び非喫煙者の汗中で測定され、経皮送達パッチの使用を通して皮膚の適応においてもよく研究されている。ニコチンは、約1〜2時間の短い半減期を有し、その代謝産物コチニンは約20時間という長い半減期を有する。したがって、ニコチン及びコチニンは、広い時間範囲にわたる多数の薬物モニタリング用途のための有用なトレーサー化合物であり得る。
【００５８】
最後に、トコトリエノールは、化合物のビタミンE群の一つであり、別のクラスの候補トレーサー分子を形成する。このクラスのトレーサー化合物は、発汗センサ用途のためのトレーサー化合物の選択において典型的であり得る幾つかの難題をもたらす。ビタミンEは、4つのトコフェロール(α-、β-、γ-、δ-)及び4つのトコトリエノール(α-、β-、γ-、δ-)で構成される。トコトリエノール及びトコフェロールは、構造が非常に似ており、米ヌカ油、パーム油、バクガ、オオムギ、ノコギリパルメット、アナトー、並びにある種の他種類の種、ナッツ、穀類、及び誘導体油を含めた、多くの天然物質において特徴とされる。2セットの化合物のうち、トコトリエノールの方がトレーサー分子として優れた候補であるが、その理由は、これが典型的には、自然界において低濃度で見つかるからである。自然食品源にはトコトリエノールは少ないため(例えば、僅か93mgのトコトリエノールを摂取するために、個人は1kg(2.2lb)のオリーブオイルを消耗しなくてはならないと考えられている)、経口投与される丸薬と同じ速度でトコトリエノールレベルをスパイクする食品は少数であると考えられる。更に、丸薬とは異なり、食品は消化されなくてはならないため、食品から血流へのトコトリエノールの吸収速度は更に低くなる。したがってトレーサー化合物として送達される場合、汗中のトコトリエノール濃度は、個人の食事によって歪曲されるトコフェロールより低くなることが予想される。
【００５９】
トレーサー分子としてのトコトリエノールの選択及び使用は、発汗検知に有用な量のトレーサー分子が、不要な副作用を起こさずに送達できるかにも左右される。高濃度のビタミンEは、抗凝固剤として作用し得、出血障害の危険性が高まる。結果として、多くの機関が、1日当たり1,000mg(1,500IU)の許容上限摂取量(UL)を設定している。現在、米国食品医薬品局は、α-トロフェロールの摂取のみを規準とし、その他のビタミンE群の化合物は規準としていない。それにもかかわらず、成人の1日当たりの推奨摂取量(RDA)が15mgのα-トコフェロールをベンチマークとして取り扱うことができる。例えば、用量500mgは、トコトリエノールを、トレーサー分子として、ほとんどの発汗センサ用途に機能させるのに十分であると考えられる。したがって、500mgのトコトリエノールの送達は、身体に日常生活で見られないような濃度をもたらすが、量は重篤な副作用を引き起こすほど高くないと考えられる。したがってトコトリエノールは、有効なトレーサー化合物として強力な候補である。
【００６０】
ビタミンE群の化合物はまた、例えば、カルボキシエチル-ヒドロキシクロマン(CEHC)等の潜在的に有用なトレーサー分子に代謝される。多くの候補代謝産物は、ビタミンEの任意の形態から生じることができるので、成功のためには一般の食品のビタミンE濃度に注意を払う必要がある。しかし、ほとんどの食品は、約10〜約100mg/kgのビタミンEしか含まれておらず、そのため500mgのビタミンEの投与は、ここでも重篤な副作用を起こさずに、日常生活で通常見られると考えられるより高濃度の代謝産物が得られると考えられる。
【００６１】
ビタミンEの代謝産物は、尿等の体液中に、経口投与したビタミンEの約1%〜約10%で出現し、これは容易に検出できる濃度である。残念ながら、尿中での代謝産物の測定は、血液中で見られるレベルより数時間の差で遅れる。更に、痛みを伴うカテーテルを使用しない場合、尿の経時的モニタリング能力は劣る。しかし、尿とは異なり、CEHCのようなビタミンEの代謝産物は、摂取後、汗中には比較的迅速に出現する。染料クリアランス試験(Dye clearance tests)は、CEHC及びその他の高水溶性分子が、約2〜3分の分解能で汗中に排泄されることを示す。したがって、CEHCも汗中で使用するのに優れたトレーサー化合物であると考えられる。
【００６２】
ビタミンE群の化合物の半減期は、約2〜4時間の範囲であり、より具体的な半減期は、特定の形態のビタミンEを、他種のビタミンEから単離した上で送達する場合に実現することができる(α-又はβ-トコトリエノール等)。更に、発汗センサは、一次薬物の同様の反応速度論を間接的に模倣し追跡するシステムの能力を改善するために、トレーサー分子としてビタミンE化合物及びその代謝産物の組合せをモニタリングするように構成されていてよい。
【００６３】
ペグ化薬物もトレーサー化合物の幾つかの候補を与え得る。ペグ化薬物は、様々なポリエチレングリコール(PEG)ポリマー鎖を結合することによって変化され、水溶性を高め、腎臓による代謝処理速度を低下させる。これらのPEGが代謝されると、汗中に出現し、システムによって検出される。このような化合物の特定の利点は、GRASステータスであり、これらの物質の薬理学的プロファイルは周知である。したがって幾つかの薬物の半減期及び薬物のタイプは当技術分野で周知であるため、多くの薬物は、トレーサー化合物を使用することによってモニタリングすることができる。
【００６４】
例えばCEHCは、電気化学免疫センサを使用することによって検出できる。このタイプのセンサの初期必要条件は、分子と結合可能な抗体等のタンパク質である。γ-CEHCの抗体又はアプタマー(BRE)はいずれも市販されていないが、必要に応じて作製することが可能である。免疫センサ信号は、絶縁自己集合単分子層(SAM)改変電極とK3Fe(CN)6溶液との間の、拡大正荷電金ナノ粒子(AunP)介在型電子移動を起源とする。AunP電極を、先ずSAMで改変し、電極とK3Fe(CN)6溶液との間の電子移動を遮断する。免疫センサを準備した後、電極に付着しているAunPを、HAuCl4、アスコルビン酸、及び臭化アセチルトリメチルアンモニウム(CTAB)を含有する溶液中で処理することによって拡大し、正荷電にする。次いで拡大正荷電AunPを、電極とK3Fe(CN)6溶液との間の電子移動に介在させ、検出したγ-CEHCの濃度に比例する酸化還元電流を作製する。この免疫センサは高感受性であり、この種の分析物に対して広範な線形範囲を有する。
【００６５】
一次薬物を間接的にモニタリングするためにトレーサー分子を使用することに加えて、本発明の実施形態によるデバイスは、相関集約発汗センサデータを使用して、発汗速度の変化、又は薬物の存在に相関する分析物の濃度トレンド及び比率等、薬物の生物学的応答を検出且つモニタリングすることによって、体内の一次薬物の存在を間接的にモニタリングすることができる。
【００６６】
上に詳述したトレーサープロファイルの使用と同様に、本発明の実施形態によるデバイスは、分析物の濃度、分析物の比率、又はトレンドデータの形態で薬物応答プロファイル又は一次薬物に対する生理学的応答をモニタリングするように構成されていてよい。例えば、高性能経皮送達デバイス及び/又は発汗センサは、特定の一次薬物を摂取した特定の個人又は年齢が近いその他の個人の集約データにアクセス可能である。この集約データを通して、発汗センサは、一次薬物の存在に対する生理学的応答を象徴する応答プロファイルを作製すると考えられる。この応答プロファイルは、年齢、肝機能、腎機能、健康レベル等の関連規準を含むように、特定の個人に合わせて様々なレベルにカスタマイズできる。また、水和レベル、活性レベル、又は環境条件等の他の因子を含むようにカスタマイズすることもできる。検知及び送達システムは、集約データを使用して、発汗センサから検出された分析物が、投薬計画の順守に対応する応答プロファイルと一致するかを判定することができる。このような応答プロファイルは、事前検査によって作製され得る。
【００６７】
本発明の実施形態は、一次薬物の直接的及び間接的検出、既存のバイオマーカーに与える一次薬物の効果、トレーサー化合物の使用、及びこれらの様々な組合せを様々に組み合わせて用いることを含み、これによって利益を得ることができる。したがって、一実施形態では、発汗センサデバイスは、一次薬物及びその代謝産物、併用服薬順守プロファイルにおけるトレーサープロファイル及び/又は応答プロファイルを検出するように内部構成されていてよい。服薬順守プロファイルは、併用した際に、被験者が薬物を服薬した又は投薬計画に従っている若しくは従っていないことを高い確率で示す分析物からなると考えられる。特定の薬物に対する順守プロファイルは、相関集約発汗センサデータを使用して予測できる、又は事前検査によって作製しておく必要があり得る。
【００６８】
一実施形態では、検知及び送達システムは、一次薬物、トレーサー化合物、代謝産物、又はこれらの分析物の組合せの薬物検出閾値又は算出検出レベルを使用するように構成されていてよく、一次薬物が妥当な確実性をもって存在していることを示す。薬物検出閾値は、1回限りの使用のシナリオで使用してもよく、又は連続して使用するシナリオで計算してもよい。例示的実施形態において、一次薬物とトレーサー候補との間の関係を決定するためにプロセスを実行してよい。既知の量の一次薬物及びトレーサー候補を体内に送達し、発汗センサを使用して有効な読み取り値を得るのに十分な間隔にわたって個人の汗を測定する。発汗センサは、一次薬物、1種又は複数のトレーサー分子、及び/又はこれらの物質の代謝産物の存在を検出するように構成されていてよい。薬物検出閾値は、関連外部データと相関する集約発汗センサデータを使用して計算することができる。この方法で、一次薬物を検出するための正確な閾値が作製され得、患者の個性、薬物摂取に費やす時間等の投薬計画についての詳細、及びその他の関連情報が考慮される。次いで、発汗センサアルゴリズムを使用することによって、これらの閾値を使用して、一次薬物の存在を検出するシステムの能力を強化することができる。
【００６９】
本明細書に記載の検知及び送達システムを用いて、体内の薬物の濃度を検出し且つ/又は経時的にモニタリングする能力は、幾つかの潜在的に有用な用途がある。先ず第一に、患者が薬剤を服用したか、又は必要とされる投薬計画に従って服用したかを判定するために使用することができる。記載の本発明の実施形態を用いて、相関集約発汗センサデータを通して様々な健康集団間の既知の変化に対する個人の検出された応答を比較することによって、特定の薬剤に対する毒性反応の個別化測定を行なってもよい。このような薬物モニタリングを用いて、例えばインターロイキン10のような炎症反応分子のレベル増加等、臓器拒絶反応の検出された兆候と一緒に抗拒絶剤のレベルを注意深くモニタリングすることによって、臓器移植拒絶を管理することもできる。記載の本発明を用いて、送達溶質を使用し、負荷試験に対する標的又はシステムレベルの応答を追跡することによって、心臓の負荷試験を強化することもできる。複数の用途が可能であり、本発明の範囲内で企図される。
【００７０】
個人の体内の一次薬物の濃度を決定する能力を利用して、システムは、フィードバックを、場合により相関集約発汗センサデータと組み合わせて使用して、上記の高性能経皮送達デバイスを通して一次薬物の送達及び用量を制御することができる。高性能経皮送達デバイスは、発汗センサの場合と同じパッチ上に位置させてよく、又は独自の着用できるパッチ上に位置させてよい。フィードバック制御は、とりわけ制御可能なマイクロ流体ゲート、イオントフォレシス電極、及び熱アシスト拡散等、高性能経皮送達パッチを介した様々な機構によって実現してよい。
【００７１】
一実施形態において、該経皮送達デバイスと連動して作用する発汗センサのフィードバック制御能力は、薬物を必要な場合のみ投与したことを確実にすることができる。リチウムを含有する経皮薬物化合物を、拡散によって体内に送達して、統合失調症を制御することができる。一実施形態において、薬物の皮膚への導入、したがって拡散及び送達は、検知及び送達システムによって制御されるマイクロ流体ゲート又は別のタイプのゲートによって調節される。一実施形態において、ゲートは、当業者に知られる技術を用いたエレクトロウェッティングによって制御され得る。ゲートは、電気に応じて膨張し、マイクロ流体工学の当業者に知られるマイクロ流体チャンネルを遮断する電気活性ポリマーであってもよい。薬物が荷電される一実施形態において、トラック-エッチング膜を通して薬物を皮膚表面近くに電気的に導入できるが、その理由は、膜の多孔性が非常に低く、薬物の拡散を実質的に遮断するが、これによる電流駆動型の薬物移送が非常に多くなり得るからである。システムは、統合失調症の症状の発現の危険性上昇のバイオマーカーを測定し、解明して、これに応じて薬物を放出する。別の例では、経皮パッチを単体で使用して、適正な投与量のしびれ薬を適用することができる。リドカイン等のしびれ薬を高性能経皮送達デバイスに挿入して、皮膚上に置くことができる。デバイスは、イオントフォレシスによって薬物を投与すると考えられ、また、皮膚及び筋肉に電気刺激を与えてしびれを判定することができる。デバイスは、皮膚又は筋肉が刺激に応じて痙攣させなくなったら判定を行なう歪みセンサ又はその他の機構も備えると考えられる。皮膚又は筋肉が応答しなくなったら、デバイスは、リドカインが適正に投与されたと判定すると考えられる。次いで、デバイスは、皮膚の応答について定期的にモニタリングしてよく、後に筋肉の痙攣が検出されたら、再度しびれ薬を投与してもよい。
【００７２】
デバイスは、高性能経皮パッチによる物質の皮膚への送達の制御、促進、又は改善のための、当業者に知られる様々な方法から恩恵を受けることもできる。様々な実施形態において、パッチは、発汗センサフィードバックに応じて調整できる、以下の送達強化方法、例えばイオントフォレシス送達、電気穿孔法、顕微針アレイ、又は薬物の皮膚透過性を向上若しくは低減するグリコール若しくは油等の調剤用溶媒を用いてもよい。皮膚透過性を向上させる溶媒を、経皮送達のために皮膚の領域上に分配するまで、リザーバ又はその他の流体保存材に保存しておいてよい。他の実施形態において、高性能経皮パッチは、当業者に知られるマイクロ流体ゲートを使用してゲート化された薬物リザーバを備えてよい。デバイスは、皮膚の表面に送達される薬物の濃度が様々であり得るが、その理由は、高濃度の利用可能な薬物が一般に、結果として、高濃度の薬物を体内に拡散するからである。経皮パッチの他の実施形態は、皮膚透過度又は薬物透過度を変化させる部位で毛細管流動又は膨張を変化できる熱を使用してよい。高温で、任意の物質の拡散速度は、典型的には増加する。熱を与えるために用いられるコンポーネントには、例えば、市販の化学加熱パックに含まれるもの(例えば、ハンドウォーマー)、薄膜印刷電気抵抗器ヒーター(thin film printed electrical resistor heaters)、又は必要に応じてオンデマンド式に熱を与えて経皮送達を制御するその他の好適な方法を挙げることができる。当業者に知られるその他の好適な方法も利用可能であり、本発明において企図される。本発明の実施形態は、口内、体内への埋め込み、坐薬、又は薬物送達を制御するその他の好適な方法であり得る薬物送達コンポーネントも含む。
【００７３】
本発明の有利な態様において、測定されたバイオマーカー又は分析物は、幾つかの用途向けに電気浸透的に抽出してもよく、又は単純に皮膚から、場合により直接検出器に、場合により汗中に拡散させてもよい。汗中の薬物又は物質の代謝産物、バイオマーカー、又はその他の分析物の測定に加えて、皮膚又は当技術分野において既知のその他の特性を、機械的、化学的、光学的、又はその他の好適な方法を用いて測定し、データを生成し、高性能経皮送達パッチにおけるフィードバック制御を可能にしてよい。
【００７４】
図8を参照すると、一般に、高性能経皮パッチは、標準の経口投与と比較してメリットがあると考えられる。線400、402は、本発明の実施形態を用いた薬物の規制された投与を表す。標準経口投与の線404は、2つの投与事象を示す。血中薬物濃度の「有効」及び「毒性」レベルも表示されている。本発明の実施形態は、最大安全又は最大必要投与量(400)を調整することができる。標準経口投与(404)と比べて、発汗センサデバイスからの連続的なフィードバックに基づく規制投与は、過剰摂取を起こす機会を減らす。例えば、患者はよく経口鎮痛剤を過剰摂取してしまうが、それは効果の低下を経験するからであり、これはシステムによって規制された投薬計画があれば起こらないと考えられる。高性能経皮パッチは、例えば、患者が心臓不整脈を経験し、迅速な薬剤の投与を必要とするが、薬剤の副作用が頻繁な又は連続的な使用に対し望ましくない結果を招く適用例において、必要な分だけの一次薬物を投与する(402)ために使用され得る。本発明の態様において、順守監視及び自動投与も、優れた投薬計画の順守をもたらし得る。
【００７５】
上記に加えて、上記の本発明によるデバイスは、その他の産業上の利用において有益となり得る。例示的な適用例は、以下で考察する。当業者は、これらの他の適用例において効果的に操作するように、本発明の実施形態によるデバイスを改変又は構成する仕方を認識している。したがって、本発明の様々な特徴を、ユーザーの必要及び好みに応じて、単体で用いても多数の組合せで用いてもよい。
【００７６】
一実施形態において、発汗センサデバイスを使用して、ウイルス性肺炎と細菌性肺炎とを区別する医師の能力を改善することができる。患者は肺炎を患って医師を訪れ得るが、適正な治療過程は、感染の性質によって決まると考えられる。医師は、吸入法によって患者の肺に特定の溶質を送達することができる。溶質は、例えば、細菌によって容易に代謝されるので、選択されると考えられる。溶質が肺を通って血液中に分配され、発汗センサによって検出されるとき、検出される代謝産物は、感染が細菌性であるかどうかを示すと考えられる。医師が発汗センサデータを解明するとき、計算した閾値を超える代謝産物レベルを示し、これは細菌性感染を意味する。したがって、医師は、感染が細菌性である可能性が高いという結論を出し、好適な抗生物質治療を指示する。
【００７７】
慢性疼痛を経験している患者には、アヘン鎮痛剤が処方される。アヘン剤は、S-若しくはR-イブプロフェントレーサー又はこれらの混合物と一緒に経口投与される。薬物を投与するとき、イブプロフェン及びその代謝産物をモニタリングするように構成された本発明の実施形態による発汗センサデバイスを患者の上に置く。発汗センサが作動し、初期化を行ない、インターネットを通じて送達システムとの通信を確立する。システムは、汗中のイブプロフェン及び1種又は複数の代謝産物のベースラインの読み取りを行ない、次いでこれらの分析物の連続的モニタリングを開始する。計算したトレーサープロファイル及び相関患者情報に基づいて、システムは、イブプロフェン及び代謝産物の具体的な濃度が、アヘン剤の適正な用量に対応することを判定する。数時間のモニタリングの後、システムは、アヘン剤の投与量レベルが低いことを判定し、患者の介護者に、追加の投与量が推奨されることを警告する。したがって患者は、過剰量のアヘン剤を受けずに、より良好な疼痛管理を受ける。
【００７８】
高血糖症を有する個人には、血糖管理のために本発明の実施形態による発汗センサデバイス及び経皮送達パッチデバイスが処方される。個人は、数日分の発汗センサデバイス、高性能経皮送達パッチ、及び皮膚清浄スワブを有するキットが与えられる。キットは、インターネット通信するコンパニオントランシーバーも含む。発汗センサデバイスは、発汗速度、汗中のグルコース及びコルチゾールレベルを検出するように構成される。高性能経皮送達パッチは、インスリンのリザーバ及びイオントフォレシス送達機構を備える。就寝前の夜、個人は発汗センサデバイス及び送達パッチを着用する。終夜、発汗センサデバイスは、高いグルコース値を検出し、これを発汗センサデバイス及び送達パッチに通信する。送達パッチは、イオントフォレシス回路を稼働して、適当な用量のインスリンを経皮投与する。発汗センサは、モニタリングを続け、選択パラメータの範囲内でグルコース値が回復したことが判明した。
【００７９】
本発明の別の例示的実施形態において、発汗センサを使用して、患者が最適な用量の薬物を受けたかを判定することができる。薬物の効力は、個々の遺伝的表現型、薬物動態、及び薬物の代謝速度によって様々である。こうした考察は、個々の表現型に応じて効力に既知の変化がある、フルオキセチン、セルトラリン、ベンラファクシン、デュロキセチン、イミプラミン等のような向精神薬で特に重要である。更に、発汗センサは、薬物の吸収、分布、代謝、及び排泄における個々の変化によって生じる発汗センサデータにおける個々の差異も説明する。発汗センサは、投与後、経時的に薬物レベルをモニタリングするために使用してよく、これらの個々の変化を説明し、総投与量、ピーク及び最低汗濃度のタイミング及び大きさ、並びに薬物の半減期を識別して、最適な薬物の有効度及び安全性に関連する血液濃度プロファイルを作製するために必要な投与量を決定することを助ける。或いは、発汗センサは、このような読み取り値を使用して、個人の特定の薬物に対する薬物動態プロファイルを特徴付けることができる。この手法は、アヘン鎮痛剤等の乱用する傾向がある薬物並びに経口化学療法剤等の有効且つ無毒の両方を満たす範囲が狭い薬物の投与を助ける。
【００８０】
これは、本発明を実践する好ましい方法と一緒に本発明を説明したものであり、本発明自体は、添付の特許請求の範囲によってのみ定義されるべきである。
【符号の説明】
【００８１】
12  皮膚
100  発汗センサデバイス
150  読取デバイス
152  有線通信
154  無線通信
160  薄層バッテリー
200  高性能経皮送達デバイス
210  通気性皮膚接着層
212  基板
220  電極
222  電極
230  マイクロ流体コンポーネント
240  リザーバ、内部ゲル
252  有線通信
254  無線通信
256  ライン
260  電源
290  送達システム
300  高性能経皮送達パッチ又はデバイス
310  通気性皮膚接着層
312  基板
320  イオントフォレシス及び/又は電気浸透電極
322  インピーダンスセンサ電極
324  発汗センサ
330  マイクロ流体コンポーネント
340  リザーバ
350  電子回路
400  最大必要投与量
402  一次薬物のみの投与
404  標準経口投与
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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2017518814.tif 000012
2017518814.tif 000013