(57)【要約】  カフェストールまたはそのエステルおよび塩をはじめとする誘導体の有効量を、必要とするヒトに投与することを含む、２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する方法が、提供される。カフェストールと、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適した少なくとも１種のさらなる薬剤と、を含む組成物が、さらに提供される。カフェストールまたはその誘導体の有効量を必要とするヒトに投与することを含む、インスリン分泌を増加させ、そして／またはインスリン依存性グルコース取り込みを増加させる方法もまた、提供される。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カフェストールまたはそのエステルおよび塩をはじめとする誘導体の有効量を、必要とするヒトに投与することを含む、２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する方法。
【請求項２】
前記臨床状態が、インスリン抵抗性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記必要とするヒトが、経口耐糖能異常（ＩＧＴ）および／または高血糖を有するヒトである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記必要とするヒトが、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／ｌ）を超え、そして／もしくは７５グラムグルコースの経口投与後２時間目の静脈内血漿グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上のヒトであり、そして／または妊娠２４〜２８週目の前記必要とするヒトが、９２ｍｇ／ｄｌ（５．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上の空腹時血漿グルコースを有するか、７５グラムグルコースの経口投与後１時間目に１８０ｍｇ／ｄｌ（１０．０ｍｍｏｌ／ｌ）以上の血漿グルコースを有するか、もしくは７５グラムグルコースの経口投与後２時間目に１５３ｍｇ／ｄｌ以上の血漿グルコースを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記カフェストールまたはその誘導体が、１日あたり１〜５００ｍｇの量で投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記カフェストールまたはその誘導体が、経口投与により投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
カフェストールの前記誘導体が、エステルおよび塩を含むカーウェオールである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記誘導体が、カフェストールおよびカーウェオールのあらゆる安全で効果的な誘導体、類似体、または前駆体、特にそれらのエステルおよび塩から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適したさらなる薬剤が、前記必要とするヒトに投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記さらなる薬剤が、ビグアニド（メトホルミン）、スルホニルウレア、メグリチニド（グリニド）、アカルボース、胆汁酸捕捉剤、ドパミン−２−アゴニスト、アミリン模倣体、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、ナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト（例えば、ＧＰＲ４０アゴニスト）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ブロモクリプチンメシル酸塩およびインスリンからなる群の一員から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記関連の臨床状態が、アテローム性硬化症、動脈硬化症、細動脈硬化症、高血圧、心臓血管障害、２型糖尿病、網膜症、神経症、腎症、細血管症、大血管症、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、過体重、内臓肥満、脂質異常、インスリン抵抗性、経口耐糖能異常、空腹時血糖異常、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝（肝脂肪症）、虚血、虚血性心疾患、血栓性卒中、出血性卒中、四肢虚血および／または跛行からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記臨床状態が、２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
２型糖尿病および／または糖尿病関連、特に２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する際に使用するためのカフェストール化合物またはその誘導体。
【請求項１４】
前記誘導体が、カフェストールおよびカーウェオールのあらゆる安全で効果的な誘導体、類似体、または前駆体、特にそれらのエステルおよび塩から選択される、請求項１３に記載のカフェストール化合物またはその誘導体。
【請求項１５】
２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適した少なくとも１種のさらなる薬剤をさらに含む、請求項１３および１４のいずれか１項に記載のカフェストール化合物またはその誘導体。
【請求項１６】
前記さらなる薬剤が、メトホルミン、スルホニルウレア、メグリチニド（グリニド）、アカルボース、胆汁酸捕捉剤、ドパミン−２−アゴニスト、アミリン模倣体、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、ナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、ブロモクリプチンメシル酸塩およびインスリンからなる群の一員から選択される、請求項１５に記載のカフェストール化合物またはその誘導体。
【請求項１７】
前記カフェストールまたはその誘導体が、医薬組成物として配合される、請求項１３および１６のいずれか１項に記載のカフェストール化合物またはその誘導体。
【請求項１８】
前記カフェストールまたはその誘導体が、食物サプリメントとして配合される、請求項１３および１６のいずれか１項に記載のカフェストール化合物またはその誘導体。
【請求項１９】
カフェストールまたはその誘導体と、２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適した少なくとも１種のさらなる薬剤と、を含む組成物。
【請求項２０】
前記カフェストールもしくはその誘導体、さらなる薬剤および／または臨床状態が、前記請求項のいずれか定義された通りである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
カフェストールまたはその誘導体の有効量を必要とするヒトに投与することを含む、インスリン分泌を増加させ、そして／またはインスリン依存性グルコース取り込みを増加させる方法。
【請求項２２】
前記カフェストールもしくはその誘導体および／または必要とするヒトが、前記請求項のいずれか定義された通りである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するための同時、分離、または連続投与のための、カフェストールまたはその誘導体と、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適したさらなる薬剤と、を含有する組み合わせ調製物を含む成分キット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）。
【請求項２４】
前記さらなる薬剤が、メトホルミン、スルホニルウレア、メグリチニド（グリニド）、アカルボース、胆汁酸捕捉剤、ドパミン−２−アゴニスト、アミリン模倣体、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、ナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、ブロモクリプチンメシル酸塩およびインスリンからなる群の一員から選択される、請求項２３に記載の成分キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態の処置におけるカフェストール化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
コーヒーの摂取は、２型糖尿病のリスク低下に関連づけられている：Ｍｅｒｌｏｔｔｉ  Ｃ，  Ｍｏｒａｂｉｔｏ  Ａ，  Ｐｏｎｔｉｒｏｌｉ  ＡＥ．：  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ；  ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ；  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．  ２０１４  Ｊａｎ  ２９；  Ｄｉｎｇ  Ｍ，  Ｂｈｕｐａｔｈｉｒａｊｕ  ＳＮ，  Ｃｈｅｎ  Ｍ，  ｖａｎ  Ｄａｍ  ＲＭ，  Ｈｕ  ＦＢ．：  Ｃａｆｆｅｉｎａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｄｅｃａｆｆｅｉｎａｔｅｄ  Ｃｏｆｆｅｅ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ：  Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ａ  Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ；  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．  ２０１４  Ｆｅｂ；３７（２）：５６９−８６．  ｄｏｉ：  １０．２３３７／ｄｃ１３−１２０３；  Ｈｉｇｄｏｎ  ＪＶ，  Ｆｒｅｉ  ｂ．：  Ｃｏｆｆｅｅ  ａｎｄ  ｈｅａｌｔｈ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｒｅｃｅｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ；  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ  Ｎｕｔｒ．  ２００６；４６（２）：１０１−２３を参照されたい。ＵＳ２００９／０１７５９７３号には、糖尿病を処置するためのコーヒーチェリーおよびその単離物の使用が提案されている。
【０００３】
カフェストールは、コーヒーの中に見出されるジテルペノイドであり、多様な生物学的活性が、カフェストールおよび関連の化合物に起因するものとされた。例えばカフェストールおよびカーウェオールを含有するコーヒー豆油は、サンフィルター（ｓｕｎ  ｆｉｌｔｅｒ）として有用であることが主張された（米国特許第４，７９３，９９０号）。コーヒーのエッセンシャルオイルの抽出物が、カカオバターおよび抗酸化剤をはじめとする数多くの他の成分と組み合わせて、化粧石けん組成物中で用いられており、その成分は、相乗効果で相互作用して、皮膚へ「単分子フィルム（ｍｏｎｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｉｌｍ）」を提供すると言われている（ＳＵ１７７０３５２号）。さらに、カフェストール単独、カーウェオールと組み合わせたカフェストールが、動物において発癌物質に対する保護作用を有することが示唆されている（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｔｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  １５：  ４１−４６，  １９９１  ；  Ｈｕｇｇｅｔｔ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｌｔｅｒ，  Ｃｏｌｌｏｑ．  Ｓｃｉ．  Ｉｎｔ．  Ｃａｆｅ［Ｃ．Ｒ．］  １６（１）：  ６５−７２，  １９９５）。カフェストールおよびカーウェオールは、多量の非ろ過コーヒーを摂取する個体において血清脂質濃度を上昇させることにも結びつけられている（Ｕｒｇｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｕｔｒ．  ６１  ：  １４９−１５４，  １９９５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の概要
本発明の主な目的は、カフェストールがインスリン産生細胞によるインスリン分泌に影響を及ぼし、インスリン感受性も上昇させることから、カフェストール化合物の使用により糖尿病および関連障害を処置する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、カフェストールまたはそのエステルおよび塩をはじめとする誘導体の有効量を、必要とするヒトに投与することを含む、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する方法に関する。臨床状態は、好ましくはインスリン抵抗性、および／または２型糖尿病である。カフェストール化合物は、ビグアニド（メトホルミン）、スルホニルウレア、メグリチニド（グリニド）、アカルボース、胆汁酸捕捉剤、ドパミン−２−アゴニスト、アミリン模倣体、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、ナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト（例えば、ＧＰＲ４０アゴニスト）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ブロモクリプチンメシル酸塩およびインスリンからなる群の一員など、さらなる薬剤と組み合わせることもできる。関連の臨床状態は、例えばアテローム性硬化症、動脈硬化症、細動脈硬化症、高血圧、心臓血管障害、２型糖尿病、網膜症、神経症、腎症、細血管症、大血管症、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、過体重、内臓肥満、脂質異常、インスリン抵抗性、経口耐糖能異常、空腹時血糖異常、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝（肝脂肪症）、虚血、虚血性心疾患、血栓性卒中、出血性卒中、四肢虚血および／または跛行からなる群から選択される。
【０００６】
第二の態様において、カフェストール化合物またはそれらの誘導体は、糖尿病および／または糖尿病関連、特に２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する際の使用に提供される。そのような使用は、カフェストール化合物と、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適した少なくとも１種のさらなる薬剤、例えばビグアニド（メトホルミン）、スルホニルウレア、メグリチニド（グリニド）、アカルボース、胆汁酸捕捉剤、ドパミン−２−アゴニスト、アミリン模倣体、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、ナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト（例えば、ＧＰＲ４０アゴニスト）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ブロモクリプチンメシル酸塩およびインスリンからなる群の一員と、の併用も含み得る。カフェストールまたはその誘導体は、医薬組成物、即ち医薬または食物サプリメントを含む組成物として配合され得る。
【０００７】
第三の態様において、カフェストールまたはその誘導体と、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適した少なくとも１種のさらなる薬剤と、を含む組成物が、提供される。
【０００８】
第四の態様は、カフェストールまたはその誘導体の有効量を必要とするヒトに投与することを含む、インスリン分泌を増加させ、そして／またはインスリン依存性グルコース取り込みを増加させる方法に関する。
【０００９】
第五の態様において、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するための同時、分離、または連続投与のための、カフェストールまたはその誘導体と、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適したさらなる薬剤と、を含有する組み合わせ調製物を含む成分キット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）が提供される。さらなる薬剤は、ビグアニド（メトホルミン）、スルホニルウレア、メグリチニド（グリニド）、アカルボース、胆汁酸捕捉剤、ドパミン−２−アゴニスト、アミリン模倣体、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、ナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト（例えば、ＧＰＲ４０アゴニスト）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ブロモクリプチンメシル酸塩およびインスリンからなる群の一員から選択され得る。
【００１０】
同じく一態様における本発明は、糖尿病および／または糖尿病関連、特に２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するための医薬品の製造のための、カフェストール化合物またはその誘導体の使用に関する。
【００１１】
別の態様において、カフェストール化合物またはその誘導体を含む、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するための医薬組成物が、提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】カフェストールに応答したＩＮＳ−ＩＥ細胞からのインスリン分泌。
【図２】グルコース（１６．７ｍＭ）刺激によるＩＮＳ−ＩＥ細胞からのインスリン分泌に及ぼす、カフェストールとの長時間（７２時間）インキュベーションの影響。
【図３】ヒト骨格筋細胞株におけるグルコース取り込みに及ぼすカフェストールの影響。
【図４】１０週間介入後の空腹時血漿グルコース。
【図５】１０週間介入後の空腹時血漿グルカゴン。
【図６】１０週間介入後のＫＫＡｙマウスからのランゲルハンス島を用いた分泌実験。
【図７】カフェストールおよびカーウェオール誘導体の例；Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １９８７  Ａｕｇ；３０（８）：  １３９９−４０３参照。
【図８】空腹時インスリンおよびグルコースデータを基にしたインスリン感受性の変動を実証するＨＯＭＡ−ＩＲの計算。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
用語および定義
以下の説明の理解を促すために、複数の定義を以下の段落に示す。
【００１４】
本明細書の任意の箇所で用いられる用語「処置」は、本明細書に記載された臨床状態への罹患性を終結、予防、改善および／または低減することを目的とする任意のタイプの治療を含む。好ましい実施形態において、処置という用語は、予防的処置（即ち、臨床状態、障害または本明細書に定義された状態の罹患性を低減するための治療）に関する。
【００１５】
したがって本明細書で用いられる「処置」、「処置すること」などは、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指し、ヒトをはじめとする哺乳動物における病理学的状態および／または臨床状態または障害の任意の処置に及ぶ。該効果は、障害もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防することに関しては予防であり得、そして／または該障害に起因し得る障害および／もしくは有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関しては治療であり得る。即ち、「処置」は、（１）障害または臨床状態が対象において発生または再発するのを予防すること、（２）障害または臨床状態を阻害すること、例えばその発症を阻止させること、（３）例えば欠損、喪失もしくは欠陥のある機能を復活もしくは修復させること、または非効率的なプロセスを刺激することによって、障害もしくは臨床状態、または少なくともそれらに関連する症状を停止もしくは終結させて、宿主が該障害もしくは臨床状態、またはそれらの症状に罹患しないようにすること、例えば該障害もしくは臨床状態、またはそれらの症状の回帰を誘発しないようにすること、あるいは（４）該障害もしくは臨床状態、またはそれらに関連する症状を緩和、軽減、または改善ことを包含し、ここで、改善することは、少なくとも、炎症、疼痛および／または免疫不全などのパラメータの規模の低減を指すために広義で用いられている。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、障害または臨床状態の症状または特徴の発生の低減を指す。該予防は、完全であり得る。該予防は、部分的でもあり得、それにより例えば対象における障害の症状または特徴の発生は、本発明を用いずに起こるそれよりも小さい。予防はまた、臨床状態への罹患性低下も指す。
【００１７】
用語「改善する」、「改善すること」および「改善」もまた、障害または臨床状態の症状または特徴の発生の重症度低下を指すために本明細書で別々に用いられる。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「インスリン抵抗性」は、細胞がインスリンに十分に応答しなくなった状態に関する。結果として、膵臓細胞は、正常には、血糖値を減少させてインスリン抵抗性を補填しようとすれば、インスリン産生を増加させて、より多くのインスリンを血流に分泌する。それは多くの場合、肥満、高血圧および血中の高脂肪レベルにつながる。２型糖尿病の人々の多くは、インスリン抵抗性を有する。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「心臓血管障害」は、心臓および／または血管（動脈および静脈）に関与する疾患の分類を指す。それゆえ用語「心臓血管障害」は、心臓血管系に影響を及ぼす任意の疾患を指す。特に心臓血管障害は、アテローム性硬化症、動脈硬化症、および細動脈硬化症を含む。心臓血管障害は、糖尿病に関連する可能性があり、つまり本発明の一実施形態において、糖尿病に関連する障害または臨床状態は、アテローム性硬化症、動脈硬化症、および細動脈硬化症からなる群から選択された心臓血管障害である。しかしアテローム性硬化症、動脈硬化症、および細動脈硬化症は、本発明の別々の実施形態でもあり、したがって個別に請求され得る。
【００２０】
動脈の疾患であるアテローム性硬化症は、米国および西欧諸国での主な死亡原因の１つである。アテローム性硬化症および閉塞性心疾患の病態は、徹底して研究されており、それゆえ複数の臨床状態が、アテローム性硬化症に関連することが知られている。アテローム性硬化症の初期段階は、頸動脈、冠動脈、大脳動脈および大動脈における「脂肪線条」の形成である。これらの病変は、主に平滑筋細胞内で、そして動脈および大動脈の内膜層のマクロファージ内で見出される脂質沈着の存在のため黄色である。さらに、その一方で脂肪線条内に見出されるコレステロールのほとんどは、「線維性斑」の発生を起こすが、線維性斑は蓄積された内膜平滑筋細胞からなり、その細胞が脂質を含み、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンに囲まれると推定される。細胞およびマトリクスが、より深い細胞屑沈着およびより多くの細胞外脂質を覆う線維性キャップを形成する。脂質は、主に遊離およびエステル化コレステロールである。線維性斑は、緩やかに形成し、時間を経て石灰化および壊死性になる可能性があり、病変に進行すると、進行したアテローム性硬化症の特徴である動脈閉塞、壁在血栓傾向、および動脈筋痙縮の原因となる。本明細書で用いられる用語「アテローム性硬化症」は、石灰化および壊死性になる線維性斑が形成して病変に進行し、それが進行したアテローム性硬化症の特徴である動脈閉塞、壁在血栓傾向、および動脈筋痙縮の原因となり得ることを特徴とする動脈の疾患に関する。本明細書で用いられる用語「アテローム性硬化症」は、その疾患およびそれに関連する任意の臨床状態の全発症段階に関することを、理解されたい。アテローム性硬化症は、虚血性心疾患、血栓性卒中、出血性卒中に加え、四肢虚血および跛行を生じ得る。本明細書で用いられる用語「虚血性心疾患」は、血液供給の欠如または相対的欠損により心筋が損傷を受ける、または不十分に働く任意の状態に関する。虚血性心疾患としては、狭心症、急性心筋梗塞および慢性虚血性心疾患が挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「血栓性卒中」は、血管内部の粥腫形成が循環器系の血流を遮断する疾患状態に関する。本明細書で用いられる用語「出血性卒中」は、血管の破裂により内出血、即ち血管外空間への血液漏出を生じることを特徴とする疾患状態に関する。本明細書で用いられる用語「出血」が全ての種類の出血を含む意味があることを、理解されたい。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「四肢虚血」は、一般には血管内の要因により、組織の損傷または機能不全を生じる四肢への血液供給制限に関する。虚血は、アテローム性硬化症をはじめとする複数の要因から生じ得る。本明細書で用いられる用語「跛行」は、四肢虚血に関し、そして下肢の疼痛を伴う疾患状態に関する。跛行は通常、アテローム性硬化症の結果として起こる。
【００２３】
高血圧（または血圧上昇）は、腎動脈狭窄、褐色細胞腫、または内分泌障害などの様々な他の障害に続いてヒトに起こる状態である。高血圧は、糖尿病、特に２型糖尿病にも関連する可能性がある。高血圧は、多くの患者に示されるが、原因となる物質または障害は不明である。そのような「本態性」高血圧の多くは、肥満、糖尿病、および高トリグリセリド血症などの障害に関連するが、これらの障害の間の関連性は、解明されていない。加えて多くの患者は、疾患または障害の任意の他の兆候が全くないまま高血圧の症状を示す。
【００２４】
高血圧が心不全、腎不全、および卒中（脳内出血）に直接つながる可能性があることが知られている。これらの状態は、死亡率上昇に関連する。高血圧はまた、アテローム性硬化症および冠動脈疾患の発症に寄与し得る。これらの状態もまた、死亡率増加に関連する。
【００２５】
本態性高血圧の厳密な原因は未知であるが、複数の要因が、該疾患の開始に寄与すると考えられている。特にそのような要因には、ストレス、情動の未制御、不規則的なホルモン放出（例えば、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の機能不全）、腎機能不全による過剰な塩および水、血管収縮を起こす脈管構造の壁肥厚および異常発達、ならびに遺伝的要因がある。
【００２６】
本態性高血圧の処置は、前述の要因を考慮しながら理解されてきた。したがって、広範囲のβブロッカー、血管収縮剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤などが開発され、降圧剤として販売されてきた。これらの化合物を用いる高血圧の処置は、例えば心不全、腎不全および脳内出血によって起こる死亡の予防において、有益であることが立証されている。これは、血圧上昇が低減されているが本態性高血圧の根本的原因がこの処置に応答していないことを示唆している。
【００２７】
高血圧は、高インスリン血症として知られる状態である血中インスリンレベルの上昇に関連づけられており、それゆえ糖尿病および前糖尿病状態、例えば肥満およびメタボリックシンドロームにつながると思われる。インスリンは、グルコース利用の促進とは別に、タンパク質合成、ならびに中性脂質の形成および貯蔵を促進する作用もある。加えてインスリンは、とりわけ血管細胞増殖に影響を及ぼし、腎ナトリウム貯留を増加させる。これらの後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼすことなく完遂され得、高血圧の既知の原因である。例えば末梢血管の増殖は、抹消毛細血管の収縮を引き起こす可能性があり、ナトリウム貯留は血液量を増加させる。したがって、高インスリン血症患者においてインスリンレベルを低下させると、高いインスリンレベルにより生じる異常な血管増殖および腎ナトリウム滞留が予防され、それにより高血圧を軽減することができる。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「高血圧」は、異常に上昇した血圧の状態に関する。具体的には高血圧は、血圧が１ヶ月を超える期間にわたり一貫して約１４０／９０ｍｍＨｇを超えている状態に関する。収縮期血圧が、上の値である。拡張期血圧が、下の値である。しかし本発明の具体的実施形態において、高血圧は、血圧が一貫して約１３０／８０ｍｍＨｇまたは１２０／８０ｍｍＨｇまたは１１０／７０ｍｍＨｇを超える状態に関する。
【００２９】
高血圧は、既知の原因を有し得ないか（本態性または特発性高血圧）、または他の原発性疾患に関連し得る（続発性高血圧）。
【００３０】
高血圧および心臓血管障害の危険因子は、テレメトリーにより測定された血圧および心拍数、内臓脂肪体、循環ＣＶＤ危険因子（脂質プロファイル、ＰＡＩ１など）、自然な身体活性および体温の測定により推定され得る。心臓の左心室機能への影響は、左心室機能の超音波評価により測定され得る。
【００３１】
高脂血症は、アテローム性硬化症により心臓血管疾患を誘発する主要な危険因子として認識されており、糖尿病にも関連する。心臓血管疾患の処置および予防では、血漿コレステロールレベルの低下、そして特に低比重リポタンパク質コレステロールの低下の必要性が強調される。他の独立した危険因子としては、グルコース不耐性、左室肥大、高血圧、および男性であることが挙げられる。心臓血管疾患は、少なくとも一部の原因として糖尿病対象に複数の独立した危険因子が存在することから、これらの母集団に特に関係がある。それゆえ、一般的母集団、そして特に糖尿病対象における高脂質の有効な処置は、医療的に極めて重要である。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「脂質異常」または「高脂血症」は、コレステロールおよびトリグリセリドなどの血中脂質が過剰レベルでＨＤＬ−コレステロール（高比重リポタンパク質）が低いことを特徴とするリポタンパク質代謝の障害または臨床状態に関する。この状態は多くの場合、真性糖尿病の発生に関連し、同じく多くの場合、高血圧を伴う。このような上述の状態の組み合わせは多くの場合、本明細書の他の箇所で説明される通り、「メタボリックシンドロームＸ」または「メタボリックシンドローム」と称される。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「網膜症」は、目の網膜への非炎症性変性障害を指す。網膜症は多くの場合、糖尿病に続いて起こるが、高血圧から生じる場合もある。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「神経症」は、神経系の任意の部分に影響を及ぼす任意の疾患を指す。したがって神経症は、体の様々な部分に疼痛、しびれ、刺痛、腫脹、および筋力低下を起こす末梢神経機能（脳および脊髄以外の神経系の任意の部分）の任意の問題に関する。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「細血管症」および「大血管症」は、それぞれ小さな血管（目、腎臓、神経）および大きな血管（動脈硬化症、心臓血管疾患）の合併症により生じる任意の疾患を指す。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「高コレステロール血症」は、血中の高レベルの総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの存在を指す。高コレステロール血症は、それ自体は疾患ではないが、多くの障害に続くものであり、多くの形態の疾患、例えば心臓血管疾患に寄与する可能性がある。具体的には高コレステロール血症は、２００ｍｇ／ｍＬを超える（即ち、５．２ｍｍｏｌ／ｌを超える）血中コレステロールレベルに関する（ＡＴＰＩＩＩガイドライン）。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「高インスリン血症」は、血中インスリンレベルが正常値よりも高くなる状態を指す。高インスリン血症は、インスリンの過剰産生により誘起される。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「必要とするヒト」は、本明細書に挙げられた障害および／または臨床状態の少なくとも１つを有するヒト、またはそれを発症するリスクのあるヒトを含むことを意味する。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「遺伝的性質」は、本発明による障害または状態を発症する相対的リスクが高い任意の遺伝的変種を含むことを意味する。遺伝的性質は、障害または状態の家族歴の観察から明白になり得る。遺伝的変種は、当業者に知られる生化学的および／または生物学的方法によっても決定され得る。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「肥満」は、体脂肪の過剰蓄積により生じた体重増加に関する。肥満は、例えばメートル身長（Ｈ）の二乗で除算されたｋｇ体重（Ｗ）、即ち（Ｗ（ｋｇ）／Ｈ２（Ｍ２））として定義されるボディーマス指数（ＢＭＩ）を評価することにより観察され得る。欧州および米国では、肥満は多くの場合、３０を超えるＢＭＩにより定義され、２５〜３０のＢＭＩは、過体重と定義される。アジア人などの他の民族群は、より低いＢＭＩで肥満と見なされる（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｅｃｈ  Ｒｅｐ  Ｓｅｒ．  ２０００；  ８９４：  ｉ−ｘｉｉ，  １−２５３）。本発明では、ヒトは、ＢＭＩが２５を超えれば、例えば２６、２７など、例えば２８、２９など、例えば３０であれば、過体重または肥満と見なされる。本発明の文脈では用語「肥満」は、好ましくは内臓肥満に関する。
【００４１】
処置
それは、本発明の範囲内では、糖尿病、特に２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するための方法、使用、化合物、組成物および成分キットを提供することである。
【００４２】
より具体的には、カフェストールまたはその誘導体の有効量を必要とするヒトに投与することを含む、２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するための方法が提供される。
【００４３】
その上、カフェストール化合物またはその誘導体は、２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態の処置における使用に提供される。カフェストール化合物またはその誘導体を含む組成物もまた、そのような使用に提供される。そのような組成物は、医薬組成物として配合され得、食物サプリメントも企図される。
【００４４】
加えて、カフェストールの効率的量を必要とするヒトに投与することを含む、インスリン分泌を増加させ、そして／またはインスリン依存性グルコース取り込みを増加させる方法が提供される。
【００４５】
糖尿病、例えば２型糖尿病および／または関連の臨床状態の処置、予防および／または改善は、糖尿病、例えば２型糖尿病および／またはその関連の臨床状態などを処置、予防または改善するのに適したさらなる薬剤も含み得る。
【００４６】
示された通り、提供された方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防および／または改善することの両方に関する。したがって該方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、本明細書に明示された障害または状態のいずれかにまだ罹患していないヒトに適用され得る。この場合の処置は、２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態を獲得するリスクを低減する目的での予防的処置である。
【００４７】
糖尿病または糖尿病関連の臨床状態、特に２型糖尿病を処置、予防または改善するための医薬品の製造のためのカフェストールまたはその誘導体の使用を提供することも、本発明の目的である。
【００４８】
障害
本明細書に提供された方法、使用、化合物、組成物および成分キットは一般に、糖尿病、特に２型糖尿病および／または糖尿病関連、特に２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善することが意図される。
【００４９】
２型糖尿病
糖尿病は、高血糖（血糖値の上昇）を特徴とする代謝障害である。糖尿病は現在、１型糖尿病、２型糖尿病、他の特殊な型の糖尿病、および妊娠糖尿病に分類される（ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＣＡＲＥ，  ＶＯＬＵＭＥ  ３６，  ＳＵＰＰＬＥＭＥＮＴ  １，  ＪＡＮＵＡＲＹ  ２０１３）。糖尿病の共通する原因は、膵臓のβ細胞が高血糖を予防するのに十分なインスリンを産生できないことである。１型は通常、膵β細胞の自己免疫性破壊を原因とする。２型の顕著な特徴は、組織レベルのインスリン抵抗性である。最初、膵β細胞が、インスリン産生増加によりインスリン抵抗性を補填しようとする。その結果、インスリン産生活性を使い尽くすため、２型糖尿病は時に、β細胞機能の損失も進行させることがある。妊娠糖尿病は、インスリン抵抗性を含む点で２型糖尿病と類似している。妊娠糖尿病では、妊娠ホルモンが、この状態を発症する遺伝的素因のある妊婦のインスリン抵抗性を誘発する。
【００５０】
２型糖尿病関連の臨床状態
インスリン抵抗性および２型糖尿病は、複数の重篤な臨床状態と関連する。本明細書で用いられる用語「臨床状態」は、任意の障害、疾患または病的状態を含むことを意味する。
【００５１】
したがって本発明によれば、カフェストールおよびその誘導体は、インスリン抵抗性に関連する任意の臨床状態を処置、予防または改善するのにも用いられ得る。これは、カフェストールおよびその誘導体が糖尿病関連の任意の臨床状態、特に２型糖尿病関連の任意の臨床状態を処置、予防または改善するのに用いられ得ることも意味している。
【００５２】
インスリン抵抗性および／または糖尿病に関連する状態としては、アテローム性硬化症、動脈硬化症、細動脈硬化症、高血圧、心臓血管障害、２型糖尿病、網膜症、神経症、腎症、細血管症、大血管症、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、過体重、内臓肥満、脂質異常、インスリン抵抗性、経口耐糖能異常、空腹時血糖異常、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝（肝脂肪症）、虚血、虚血性心疾患、血栓性卒中、出血性卒中、四肢虚血および／または跛行が挙げられる。先に明示された障害または状態のそれぞれは、個別の実施形態であるものとする。その結果、本発明によりそれらのそれぞれを処置、改善および／または予防するための方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、個別に請求され得る。
【００５３】
したがって一実施形態において、本発明は、アテローム性硬化症、動脈硬化症、細動脈硬化症、高血圧、心臓血管障害、２型糖尿病、網膜症、神経症、腎症、細血管症、大血管症、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、過体重、内臓肥満、脂質異常、インスリン抵抗性、空腹時血糖異常、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝（肝脂肪症）、虚血、虚血性心疾患、血栓性卒中、出血性卒中、四肢虚血または跛行からなる群から選択される臨床状態を処置、改善、および／または予防するための方法、使用、化合物、組成物および成分キットに関する。
【００５４】
好ましい実施形態において、該方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、メタボリックシンドロームを処置、予防または改善することに関する。メタボリックシンドロームは、個体における代謝危険因子の集団である。これらの危険因子としては、過体重／肥満、高血圧／心臓血管疾患、２型糖尿病、および脂質異常が挙げられる。したがって本発明による用語「メタボリックシンドローム」は、それらの危険因子を含むことを意味する。メタボリックシンドロームは時に、メタボリックシンドロームＸ、シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、レーベン症候群（Ｒｅａｖｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）またはＣＨＡＯＳとも称される。上述のことから明白な通り、メタボリックシンドロームに関与する個々の危険因子は、２型糖尿病関連の個々の臨床状態を構成することもでき、本明細書で提供された方法、使用、化合物、組成物および成分キットを使用して処置することもできる。
【００５５】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、アテローム性硬化症、動脈硬化症、細動脈硬化症、高血圧、細血管症、大血管症、メタボリックシンドローム、虚血、虚血性心疾患、血栓性卒中、出血性卒中、四肢虚血および跛行からなる群から選択される心臓血管障害を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００５６】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、神経症を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００５７】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、腎症を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００５８】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、網膜症を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００５９】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、脂質異常を処置、予防または改善するのに用いられ得る。特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、高コレステロール血症、高脂血症、過体重／肥満、および内臓肥満からなる群から選択される脂質異常関連の状態を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００６０】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、高血糖、高インスリン血症、過体重／肥満、内臓肥満、インスリン抵抗性、および経口耐糖能異常からなる群から選択される２型糖尿病関連の障害を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００６１】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、糖尿病、高血圧および／または心臓血管障害を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００６２】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、高血圧を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００６３】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、心臓血管障害を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００６４】
特別な実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、網膜症、神経症、腎症、ならびに細血管症および大血管症などの長期合併症の処置または予防；高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂血症、アテローム性硬化症または虚血の処置をはじめとし、糖尿病、特に２型糖尿病を処置、予防または改善するのに用いられ得る。
【００６５】
活性剤
カフェストールには、グルコース依存性インスリン分泌を増加させる働きがある。その上カフェストールは、骨格筋細胞へのグルコース取り込みを増加させる。したがってカフェストールは、グルコースに応答してインスリン分泌を増加させる、そしてインスリン感受性を増強させる、という二重の機能を有する。それゆえカフェストールおよびその誘導体は、糖尿病を処置、予防または改善するための卓越した治療薬になる。したがってカフェストールおよびその誘導体は、本発明によれば、任意の型の糖尿病、即ち１型、２型糖尿病および妊娠糖尿病を処置、予防または改善するために用いられ得る。特にカフェストールおよびその誘導体は、本発明によれば、２型および妊娠糖尿病など、インスリン抵抗性に関連する糖尿病を処置、予防または改善するために用いられ得る。しかし、最も好ましい実施形態において、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、２型糖尿病および／または２型糖尿病関連の臨床状態もしくは障害を処置、予防または改善することに関する。
【００６６】
カフェストールおよび／またはその誘導体を含む方法、使用、化合物、組成物および成分キットの範囲が、本明細書において提供される。例えばカフェストールまたはその誘導体の有効量を必要とするヒトに投与することを含む、糖尿病、好ましくは２型糖尿病および／または糖尿病関連、好ましくは２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する方法が、提供される。カフェストールまたはその誘導体はまた、糖尿病、好ましくは２型糖尿病および／または糖尿病関連、好ましくは２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する際の使用に提供される。
【００６７】
本明細書で提供される方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、コーヒー豆から単離されるなど、任意の供給源から得られたカフェストールを用いることができる。しかし、一具体的実施形態において、該カフェストールおよび／またはその誘導体は、化学合成により合成で生成される。
【００６８】
カフェストールおよびそのエステルは、コーヒー豆油のジテルペンエステル画分の主成分の１つである。カフェストールは、以下の化学式を有する：
【化１】
2017521483.tif 000003
【００６９】
コーヒー豆油のジテルペンエステル画分の主成分の別の１つが、カーウェオールエステルである。カーウェオールは、以下の式を有する：
【化２】
2017521483.tif 000004
【００７０】
カフェストールおよびカーウェオールは、構造的に非常に類似しており、それゆえカーウェオールは、本明細書の文脈において、本発明によるカフェストールの誘導体として理解される。したがって一実施形態における該方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、糖尿病、特に２型糖尿病を処置、予防または改善するためのカーウェオールまたはその誘導体の使用を含む。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「誘導体」は、１つの原子または原子群が別の原子または原子群と交換されている化合物を包含することを意味する。加えて誘導体は、カフェストールまたはカーウェオールの異性体または異性体混合物に加え、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを包含する。
【００７２】
カフェストールおよびカーウェオールの誘導体がカフェストールおよびカーウェオールのあらゆる安全で効果的な誘導体、類似体、または前駆体、特にそのエステルおよび塩も包含することも、理解されよう。塩としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩、ならびに／または任意のそれらの混合物。一実施形態において、カフェストール塩またはカーウェオール塩は、酢酸塩、二酢酸塩、パルミチン酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、エイコサエン酸塩、ミリスチン酸塩、ドコサエン酸塩、およびテトラコサエン酸塩；同じくカフェストールトルエンスルホン酸塩；ならびに１６，１７アンヒドロカフェストール、またはそれらの任意の混合物からなる群から選択される。これらの材料の多くは、低濃度ではあるものの、コーヒー豆油からの天然由来成分である。
【００７３】
本明細書で提供される方法、使用、化合物、組成物および成分キットの好ましい実施形態において、カフェストール、ならびに／またはその塩およびエステルが、用いられる。
【００７４】
カフェストールは、カフェストール酢酸塩としてエステル化形態で市販されており、したがって本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットの具体的実施形態は、カフェストール酢酸塩を含む。しかし別の実施形態において、該誘導体は、カフェストールパルミチン酸塩である。
【００７５】
誘導体の別の例は、Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １９８７  Ａｕｇ；３０（８）：  １３９９−４０３、およびＲ．  Ｊ．  Ｃｌａｒｋｅによる”Ｃｏｆｆｅｅ”  ｖｏｌ．  １−６に見出され得る。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ」は、健全な医学的判定の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応などを伴わずに使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合った、使用目的上有効な本発明の化合物の酸および塩基付加塩、溶媒和物、ならびにプロドラッグ、そして可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態を指す。
【００７７】
医薬的に許容し得る酸および塩基付加塩は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機塩を指す。これらの塩は、該化合物の最終的な単離および精製の間に、または続いて遊離酸もしくは塩基形態の精製された化合物を適切な有機もしくは無機化合物と反応させて、こうして形成された塩を単離することにより、本来の場所で調製され得る。カフェストールおよびカーウェオールが塩基性化合物である限り、それらは、様々な無機および有機酸で非常に様々な異なる塩を形成させることができる。そのような塩は、動物への投与に関して医薬的に許容し得なければならないが、実際には、最初に反応混合物から塩基性化合物を医薬的に許容し得ない塩として単離し、その後、アルカリ試薬での処理により単に遊離塩基化合物に変換し、その後、遊離塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換することが望ましいことが多い。
【００７８】
塩基性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、従来の手法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより調製される。該遊離塩基形態は、該塩形態を塩基と接触させて従来の手法で遊離塩基を単離することにより再生され得る。該遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解度など特定の物理的性質が各塩形態と若干異なるが、その他では、該塩は本発明の目的で各遊離塩基と同等である。
【００７９】
医薬的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物などの金属もしくはアミンで、または有機アミンで形成される。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである。酸性化合物の塩基付加塩は、従来の手法で遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて塩を生成させることにより調製される。該遊離酸形態は、従来の手法で塩形態を酸と接触させて遊離酸を単離することにより再生され得る。該遊離酸形態は、極性溶媒への溶解度など特定の物理的性質が各塩形態と若干異なるが、その他では、該塩は本発明の目的で各遊離酸と同等である。
【００８０】
塩は、無機酸の硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リンなどから調製され得る。代表的な塩としては、臭化水素、塩化水素、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩およびイセチオン酸塩などが挙げられる。塩は、有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などからも調製され得る。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。医薬的に許容し得る塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属を基にしたカチオンに加え、非限定的にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを挙げることができる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、参照により本明細書に組み入れられるＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７；６６：１−１９を参照されたい）。
【００８１】
本発明のカフェストールおよびカーウェオール化合物は、非溶媒和形態に加え、水和形態などの溶媒和形態で存在し得る。一般に、水和形態などの溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００８２】
用語「プロドラッグ」は、例えば加水分解により、インビボで急速に変換して上記の式で示される親化合物を生成する化合物を指す。徹底した議論が、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ  Ｓｔｅｌｌａ，  ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に示されており、それらは両者とも参照により本明細書に組み入れられる。プロドラッグの例としては、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをはじめとする、本発明の化合物の医薬的に許容し得る非毒性エステルが挙げられる。許容し得るエステルとして、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル、例えば非限定的にベンジルも挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来の方法により調製され得る。Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”．  Ｍ．  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ２００１。
【００８３】
カフェストールおよびカーウェオール化合物は、キラル中心を含むことができ、それゆえ異なる鏡像異性体およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、ラセミ混合物として、そして個別の鏡像異性体およびジアステレオマー（（＋）−および（−）−光学活性形態）、ならびにそれらの混合物としての、カフェストールおよびカーウェオール化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体、そしてそれぞれそれらを含有または使用する本明細書の他の箇所に定義された全ての医薬組成物および処置方法に関する。個別の異性体は、最終生成物またはその中間体の調製において、光学分解、光学選択反応、またはクロマトグラフィー分離などの公知方法により得ることができる。
【００８４】
該活性成分は、好ましくは実質的に純粋、即ち少なくとも７０％純粋、好ましくは少なくとも８０％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、例えば少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％純粋である。
【００８５】
投与
本明細書で提供された化合物、組成物または成分キットを、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法により投与することができる。主な投与経路は、以下に記載される通り、非経口注射、経口、および局所である。薬物を標的部位に送達するのに、または薬物を血流に導入するのに効果的な皮下注射などの他の薬物投与方法もまた、企図される。さらに、鼻内投与および肺吸入による投与が、用いられ得る簡便で効果的な投与方法である。
【００８６】
本発明の化合物、組成物または成分キットは、好ましくは、例えば経口錠剤もしくはカプセルとして、または液体抽出物として、経口投与される。これは、簡便で非侵襲性の投与アプローチであり、ほとんどの患者に好ましい。該化合物、組成物および成分キットは、胃腸管を介して容易に取り込まれる。
【００８７】
しかし、本発明の化合物、組成物または成分キットはまた、非経口投与され得る。これは、該化合物、組成物または成分キットが、非経口注射を要するさらなる薬剤と併せて投与される場合に、特に関連し得る。したがって本発明の一実施形態において、本明細書で提供された化合物、組成物または成分キットは、非経口的に、即ち静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内の投与により、投与される。非経口投与の皮下および筋肉内形態が、一般に好ましい。そのような投与の適切な投与剤形は、従来の技術により調製され得る。該化合物、組成物および成分キットはまた、吸入により、即ち鼻内および経口吸入投与により投与され得る。好ましい実施形態において、本発明の化合物、組成物または成分キットは、静脈内、皮下、および／または筋肉内投与により送達される。
【００８８】
本発明による化合物、組成物および成分キットは、少なくとも１種の他の化合物と共に投与され得る。該化合物、組成物および成分キットは、別の配合剤としてもしくは単位投与剤形にまとめられて、同時に投与され得、または連続して投与され得る。
【００８９】
投薬量
投薬要件は、用いられる個々の組成物、投与経路および処置される各個体に応じて変動する。理想的には、本発明の方法により処置される個体は、該化合物、組成物または成分キットの医薬的有効量を、一般には薬物耐性が発生する前に必要となる量以下の、最大耐容用量で受ける。
【００９０】
該カフェストールまたはその誘導体が有効量で投与される、本発明の方法および使用が提供される。本明細書における「有効量」は、投与により治療効果を生じる用量を意味する。厳密な用量は、処置される臨床状態または障害に依存し、公知の技術を利用して当業者により確認され得る。例えば本発明の化合物、組成物および成分キットは、１日あたり１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量でヒトに投与され得る。加えて、当該技術分野で知られる通り、年齢および体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、投与経路および形態、ならびに臨床状態（例えば、腎臓および肝臓機能の低下）の重症度の適合が必要になり得、それは、当業者による日常的実験で確認可能であろう。
【００９１】
カフェストールまたは誘導体は、１日あたり５μｇ〜約２０ｇの投薬量範囲で投与され得る。一実施形態において、カフェストールまたはその誘導体の適切な投薬量範囲は、典型的には１日あたり１〜５００ｍｇ、好ましくは１日あたり１〜１００ｍｇ、１日あたり７０〜２００ｍｇ、１日あたり７０〜１５０ｍｇ、最も好ましくは１日あたり１〜３０ｍｇ、１日あたり３０〜７０ｍｇ、１日あたり４０〜６０ｍｇ、１日あたり４５〜５５ｍｇ、または１日あたり約５０ｍｇである。別の実施形態において、カフェストールまたはその誘導体の適切な用量は、１日あたり１０μｇ／ｋｇ体重、好ましくは２０μｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは２５μｇ／ｋｇ体重または３０μｇ／ｋｇ体重または４０μｇ／ｋｇ体重または５０μｇ／ｋｇ体重または６０μｇ／ｋｇ体重である。
【００９２】
本明細書の他の箇所に定義される通り、誘導体をはじめとするカフェストール化合物は、好ましくは１日あたり少なくとも１回投与され、つまり１日あたり１または２回投与され得る。本明細書の他の箇所に言及される通り、カフェストール化合物の用量は、好ましくは経口および／または皮下投与される。
【００９３】
カフェストールの薬物動態的および代謝的形態に関するヒトデータは、Ｄｅ  Ｒｏｏｓ  ら（１９９８）により詳細に示されている。本試験において、カフェストールの特質が、健常な回腸瘻造設志願者で研究された。回腸瘻流出液中の代謝産物の回収から、およそ７０％が胃腸管から吸収されると推定された。用量のおよそ１％のみが、尿中で回収されたため、この試験では、カフェストールがヒトの体内で高度の代謝を受けると結論づけられた。
【００９４】
しかし、親カフェストールは、門脈へも急速に吸収される。投与後２分間で、親化合物は門脈血中に存在する総放射線の５０％に相当した。カフェストール吸収が次の５０分間持続し、投与後５０分目の門脈血中に存在する活性の７０％に相当したことは、注目に値する。胃腸管からの親化合物の長期吸収と併せて、細菌酵素により容易に脱共役されることが見出された胆汁中のグルクロニドの存在から、カフェストールが腸肝循環を受けることが示唆される。経口試験で用いられたカフェストール用量１．５ｍｇ／マウスが、コーヒーの中に存在する量と比較してどちらかといえば高いことが言及されなければならない。ブリューイングにもよるが、コーヒーは、最大３．５ｍｇ／１００ｍｌカップを含有し得る（Ｒａｎｈｅｉｍ  ａｎｄ  Ｈａｌｖｏｒｓｅｎ，  ２００５）。しかし、厳密な濃度は、ブリューイング、焙焼、貯蔵条件、豆のタイプおよび豆の混合など、複数の因子に依存する。
【００９５】
対象者
本発明は、カフェストールまたはその誘導体の有効量を必要とするヒトに投与することを含む、方法および使用を提供する。
【００９６】
一般に「必要とするヒト」は、糖尿病および／もしくは糖尿病関連の臨床状態に罹患したヒト、または糖尿病および／もしくは糖尿病関連の臨床状態、特に２型糖尿病を発症するリスクのあるヒトである。そのようなヒトは、インスリン抵抗性および／または耐糖能異常などの１つまたは複数の前糖尿病状態のヒトも包含する。しかし必要とするヒトは、１型糖尿病の対象でもあり得る。
【００９７】
したがって、必要とするヒトは、任意のレベルのインスリン抵抗性を有する任意のヒト、またはインスリン抵抗性の症状を示す任意のヒトを包含する。言い換えれば、該方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、インスリン感受性が低下した任意のヒトに適用可能である。
【００９８】
インスリン感受性は、複数の方法、例えばグルコースクランプ試験、ホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ）および経口耐糖能テスト（ＯＧＧＴ）により測定することができる。二次パラメータ、例えば循環する代謝産物（例えば、トリグリセリド、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ））の空腹時レベル、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＦＮｙ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＧＦβ、ＩＬ−６、ＩＬ−１ＲＡ、ｓｌＬ−１Ｒｉ、ｓＴＮＦ−Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ１１、ＩＬ１３、ＣＲＰ）のレベル、ならびにホルモンおよびアジポカイン（例えば、アジポネクチン、レプチン、グレリン、ＧＬＰ−１、ＮＰＹ、ＰＹＹ）のレベルを、インスリン感受性の指標として用いることもできる。
【００９９】
経口耐糖能異常（ＩＧＴ）は、経口耐糖能テストへの応答の尺度である。このテストでは、空腹時の個体が、グルコースの経口投与を受け、次にグルコースがどれほど急速に血中からクリアランスされるかをモニタリングする。このテストは、糖尿病およびインスリン抵抗性を示す。一実施形態において、本明細書で用いられる用語「経口耐糖能異常」（ＩＧＴ）は、７５グラムのグルコースの経口投与後２時間目に静脈血漿グルコースレベルが１４０ｍｇ／ｄＬ（７．８ｍｍｏｌ／ｌ）より多く２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）未満となり、そして／または空腹時静脈血漿グルコース濃度が１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／ｌ）〜１２５ｍｇ／ｄＬ（６．９ｍｍｏｌ／ｌ）となる状態を包含する。一実施形態において、必要とするヒトは、妊娠２４〜２８週目に実施された７５ｇＯＧＴＴにより測定され得る妊娠糖尿病で、以下のものの１つまたは複数を有するヒトである：空腹時血漿グルコースが９２ｍｇ／ｄｌ（５．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上、１時間目の血漿グルコースが１８０ｍｇ／ｄｌ（１０．０ｍｍｏｌ／ｌ）以上、または２時間目の血漿グルコースが１５３ｍｇ／ｄｌ（８．５ｍｍｏｌ／ｌ）以上（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ｖｏｌ  ３６，  ｓｕｐｐｌ  １  ，  Jａｎ  ２０１３）。
【０１００】
本明細書で用いられる用語「高血糖」は、血中グルコースが異常に高レベルの状態に関する。具体的には高血糖は、空腹時血糖値が一貫して１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／ｌ）以上であり、そして／またはグルコース７５グラムの経口投与後２時間目の静脈血漿グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上である状態に関する。
【０１０１】
高血糖は、典型的症状を有するヒトにおいてヘモグロビンＡ１ｃが４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ（６．５％）以上であること、または非空腹時ランダム血漿グルコースレベルが２００  ｍｇ／ｄｌ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上であることとも定義されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ｖｏｌ  ３６，  ｓｕｐｐｌ  １  ，  ｊａｎ  ２０１３）。したがって一実施形態において、必要とするヒトは、空腹時血糖値が一定して１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／ｌ）以上であり、そして／またはグルコース７５グラムの経口投与後２時間目の静脈内血漿グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上であり、そして／またはヘモグロビンＡ１ｃが４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ（６．５％）以上であり、そして／または非空腹時ランダム血漿グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄｌ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）以上である。
【０１０２】
本明細書の先に言及された通り、本発明の方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、糖尿病関連、特に２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する際に適用され得る。一実施形態において、そのような関連の臨床状態は、アテローム性硬化症、動脈硬化症、細動脈硬化症、高血圧、心臓血管障害、２型糖尿病、網膜症、神経症、腎症、細血管症、大血管症、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、過体重、内臓肥満、脂質異常、インスリン抵抗性、経口耐糖能異常、空腹時血糖異常、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝（肝脂肪症）、虚血、虚血性心疾患、血栓性卒中、出血性卒中、四肢虚血および跛行からなる群から選択され得る。したがって「必要とするヒト」は、アテローム性硬化症、動脈硬化症、細動脈硬化症、高血圧、心臓血管障害、２型糖尿病、網膜症、神経症、腎症、細血管症、大血管症、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、過体重、内臓肥満、脂質異常、インスリン抵抗性、経口耐糖能異常、空腹時血糖異常、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝（肝脂肪症）、虚血、虚血性心疾患、血栓性卒中、出血性卒中、四肢虚血および跛行からなる群から選択され得る臨床状態を有する任意のヒト、またはそれを獲得するリスクのある任意のヒトも包含することになる。
【０１０３】
本明細書で提供された方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、糖尿病、特に２型糖尿病、および関連の臨床状態の予防的処置も含むため、必要とするヒトは、本明細書に明示された障害または状態のいずれかに罹患していない任意のヒトも包含し、ここでの本発明の方法は、糖尿病、例えば２型糖尿病および／または関連の臨床状態を予防するためにカフェストールまたはその誘導体の有効量を前記必要なヒトに投与することを含む。
【０１０４】
必要とするヒトは、糖尿病、特に２型糖尿病の遺伝的性質を有する任意のヒトも包含する。遺伝的性質は、糖尿病、特に２型糖尿病、またはそれに関連する臨床状態に関連する、またはそれを示す遺伝子マーカの検出によって検証され得る。しかし遺伝的性質は、糖尿病または関連の臨床状態の家族歴に基づいて決定することもできる。
【０１０５】
配合剤
一態様において、カフェストール化合物またはその誘導体は、２型糖尿病および／または糖尿病関連、特に２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する際の使用に提供される。しかしこの処置は、他の薬剤と組み合わせてもよく、したがって本発明の一態様は、糖尿病、特に２型糖尿病および／または糖尿病関連、特に２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する際に使用するための、カフェストール化合物またはその誘導体と、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適した少なくとも１種のさらなる薬剤と、に関する。
【０１０６】
該カフェストール化合物またはその誘導体、および該少なくとも１種のさらなる薬剤は、医薬組成物として配合され得る。したがって、医薬組成物は、糖尿病および／または糖尿病関連、特に２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する際に使用するための、カフェストールまたはその誘導体を含む医薬組成物も、提供される。
【０１０７】
しかし、該カフェストール化合物もしくはその誘導体、および／またはさらなる薬剤は、食物サプリメントとして配合され得る。
【０１０８】
投与では、本明細書の先に定義されたカフェストール化合物およびその誘導体は通常、指示された投与経路に適した１種または複数のアジュバントと混和される。
【０１０９】
該医薬配合剤は、最大１００重量％のカフェストールまたはその誘導体を含み得る。好ましくは該医薬配合剤は、少なくとも５０重量％、例えば少なくとも６０、７０、８０または９０重量％のカフェストールまたはその誘導体を含む。好ましい実施形態において、該医薬配合剤は、５０重量％〜９５重量％、例えば６０〜９０、６０〜８０、７０〜９５または８０〜９５重量％の範囲内のカフェストールまたはその誘導体を含む。
【０１１０】
医薬組成物の残り部分は一般に、適切な担体、添加剤および／またはアジュバント、例えばカルシウムに基づく担体からなる、またはそれを含む。
【０１１１】
本発明による医薬組成物は、少なくとも０．１％（ｗ／ｗ％）の量の親油性アントラサイクリン、好ましくは少なくとも０．５％、より好ましくは少なくとも１％の前記親油性アントラサイクリンを含み得る。
【０１１２】
好ましくは本発明による医薬組成物は、０．１〜１０ｗ／ｗ％、例えば０．１〜８ｗ／ｗ％、０．１〜５ｗ／ｗ％、１〜５ｗ／ｗ％、０．１〜２．５ｗ／ｗ％、０．１〜１．５ｗ／ｗ％、０．２５〜１．２５ｗ／ｗ％、０．５〜２．５ｗ／ｗ％、０．５〜２．０ｗ／ｗ％、０．５〜１．５ｗ／ｗ％、または約１．０ｗ／ｗ％の量の親油性アントラサイクリンを含み得る。より好ましくは０．２５〜１．２５ｗ／ｗ％の量、より好ましくは０．１ｗ／ｗ％の量。
【０１１３】
該カフェストール化合物およびその誘導体は、ラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混和され、従来の投与に向けて打錠またはカプセル化され得る。あるいは該カフェストール化合物およびその誘導体は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、ベンジルアルコール、および／または様々な緩衝液に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与様式は、医薬品業界で周知である。該担体または希釈剤は、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、もしくはワックスと共に、または当該技術分野で周知の他の材料を包含し得る。
【０１１４】
該医薬組成物は、顆粒、粉末もしくは坐剤をはじめとする固体形態、または溶液、懸濁液もしくはエマルジョンなどの液体形態で構成され得る。該医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供することができ、そして／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含有することができる。
【０１１５】
好ましい実施形態において、該カフェストール化合物およびその誘導体は、経口投与に適した液体または固体医薬組成物として配合される。経口投与用の固体投与剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を挙げることができる。
【０１１６】
そのような固体投与剤形において、該活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース、またはデンプンと混和され得る。そのような投与剤形は、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、該投与剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸薬は、加えて腸溶性コーティングを含んで調製され得る。
【０１１７】
経口投与用の液体投与剤形としては、水などの当該技術分野で共通して用いられる不活性希釈剤を含む医薬的に許容し得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。
【０１１８】
そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントも含み得る。
【０１１９】
本発明のカフェストール化合物およびその誘導体は、無機または有機酸から得られた塩の形態で、本明細書に開示された疾患を処置、予防または改善するために用いられ得る。これらの塩としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩。同じく塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどのような薬剤で第四級化され得る。それにより、水溶性または脂溶性または分散性生成物が得られる。
【０１２０】
医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するのに用いられ得る酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。
【０１２１】
他の例としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムとの塩、または有機塩基との塩が挙げられる。
【０１２２】
カフェストール化合物およびその誘導体は、単独の活性薬剤として投与され得るが、それらは、１種または複数のさらなる薬剤と併せて用いられ得る。組み合わせて投与される場合、該治療薬は、同じ時間もしくは異なる時間に与えられる別個の組成物として配合され得、または該治療薬は、単独の組成物として与えられ得る。例えば本発明による化合物は、カフェストール化合物またはその誘導体の投与の前、投与時、または投与後に投与され得るが、ただし、前記化合物の投与からカフェストール化合物またはその誘導体の投与までの時間に原材料の相乗作用が可能であることを前提とする。さらなる薬剤およびカフェストール化合物またはその誘導体の同時投与が予期される場合、カフェストール化合物またはその誘導体とさらなる薬剤の両方を含む組成物が、特に簡便になり得る。あるいは本発明によるさらなる薬剤およびカフェストールまたはその誘導体は、適切な組成物の形態で別々に投与され得る。
【０１２３】
本発明の医薬組成物を調製するために、塩形態または塩基形態の有効成分（複数可）の適切な量が、医薬的に許容し得る担体との均質混合物に混和されるが、それは投与に望ましい調製物の形態に応じて非常に様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、所望なら経口、経直腸、経皮、非経口、または肺吸入もしくは鼻内投与に適した単一投与剤形である。例えば経口投与剤形で組成物を調製する際、通常の医薬媒体のいずれか、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの経口液体調製物の場合には水、グリコール、油、アルコールなどを；または粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセルは、投与が容易であるため、最も有利な経口投与単位剤形であり、その場合には当然、固体医薬担体が用いられる。
【０１２４】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、上述の医薬組成物を投与単位剤形で配合させることが、特に有利になる。明細書および特許請求の範囲において用いられる単位投与剤形は、必要な医薬担体と会合した、単一投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、その各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の有効成分（複数可）を含有する。そのような投与単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコート錠など）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェハ、注射溶液、懸濁液、小さじ一杯分、大さじ一杯分など、そしてその分離された複数である。
【０１２５】
本発明の１種の化合物または複数の化合物は、１種または複数の従来のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、医薬組成物および単位投与剤形の形態にされ得る。該医薬組成物および単位投与剤形は、さらなる活性化合物または主成分を含み、または含まずに、従来の割合の従来の原材料で構成され得、単位投与剤形は、用いられる意図する日用量範囲に見合った有効成分を任意の適切な有効量で含有し得る。該医薬組成物は、経口使用では、錠剤もしくは充填カプセル、半固形、粉末、徐放性配合剤などの固体として、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、もしくは充填カプセルなどの液体として；あるいは直腸または経膣投与では坐剤の形態で；あるいは非経口使用では滅菌注射溶液の形態で、用いられ得る。例えば一実施形態において、１錠あたり有効成分約１ミリグラム、またはより広範囲では約０．０１〜約１０グラムを含有する配合剤が、適切な単位投与剤形である。
【０１２６】
本発明の化合物は、非常に様々な経口投与剤形で配合され得る。該医薬組成物および投与剤形は、１種の本発明の化合物もしくは複数の本発明の化合物、その医薬的に許容し得る塩を活性成分として含み得る。該医薬的に許容し得る担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用し得る、１種または複数の物質であり得る。粉末においては、担体は一般に、細かく粉砕された固体で、細かく粉砕された活性成分との混合物になっている。錠剤においては、活性成分は一般に、、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮されている。粉末および錠剤は、好ましくは約１％〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を伴った、または伴っていない活性成分が、担体に取り囲まれて担体と会合されたカプセルを提供する、活性化合物と担体としてのカプセル化材料との配合剤を包含するものとする。同様に、カシェ剤およびトローチが包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびトローチは、経口投与に適した固体剤形として存在し得る。
【０１２７】
経口投与に適した他の形態としては、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水性溶液、水性懸濁液をはじめとする液体形態の調製物、または使用前に短時間で液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の調製物が挙げられる。エマルジョンは、溶液中で、例えば水性プロピレングリコール溶液中で調製され得、または乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアラビアゴムを含有し得る。水性溶液は、活性成分を水に溶解して、適切な着色剤、香味剤、安定化剤、および増粘剤を添加することによって、調製され得る。水性懸濁液は、細かく粉砕された活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散させることによって調製され得る。
【０１２８】
固体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられ、該調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１２９】
本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続輸液による）配合され得、アンプル、プレフィルドシリンジ、低容量輸液での単回投与剤形、または防腐剤が添加された反復投与用コンテナとして提供され得る。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとり得る。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、それは防腐剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含有し得る。あるいは該有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するために、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態であり得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮貼付薬として、表皮に局所投与されるよう配合され得る。
【０１３１】
軟膏およびクリームは、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性ベースと共に配合され得る。ローションは、水性または油性ベースと共に配合され得、一般には１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有する。口内の局所投与に適した配合剤としては、香味ベース、通常はスクロースまたはトラガカントの中に活性剤を含むトローチ；ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムなどの不活性ベースの中に有効成分を含む香錠；および適切な液体担体中に有効成分を含む洗口液が挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために配合され得る。脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を、例えば撹拌することにより、均質に分散させる。融解された均質混合物は、その後、簡便な寸法の鋳型に注がれ、放冷され固化される。
【０１３３】
本発明の化合物は、経膣投与用に配合され得る。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーは、有効成分に加えて、適切であることが当該技術分野で知られているような担体を含有する。
【０１３４】
本発明の化合物は、経鼻投与用に配合され得る。溶液または懸濁液が、従来の手法、例えば点鼻器、ピペットまたはスプレーにより、鼻腔に直接適用される。該配合剤は、単回または反復投与形態で提供され得る。後者の場合の点鼻器またはピペットでは、これは適切な所定容量の溶液または懸濁液を患者が投与することによって実現され得る。スプレーの場合、これは、例えば調量噴霧スプレーポンプを用いて実現され得る。
【０１３５】
本発明の化合物は、特に呼吸管への、そして鼻内投与などのエアロゾル投与用に配合され得る。該化合物は一般に、例えば５ミクロン以下程度の小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、当該技術分野で知られる手段により、例えば微粒子化により、得ることができる。有効成分は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、または二酸化炭素もしくは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含みながら加圧パック内で提供される。該エアロゾルは、簡便にはレシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、調量弁により制御され得る。
【０１３６】
あるいは該有効成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末ベース中の該化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。
【０１３７】
該粉末担体は、例えば鼻腔内でゲルを形成し得る。該粉末組成物は、例えばカプセルもしくはカートリッジ（例えばゼラチンの）の中で、または粉末を吸入器によって投与し得るまたはブリスターパックの中で、単位投与剤形で提供され得る。
【０１３８】
所望なら、配合剤は、有効成分の持続放出性投与または制御放出性投与に適合させた腸溶性コーティングを含んで調製され得る。例えば本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイス中に配合され得る。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要な場合、そして処置レジメンへの患者の服薬順守が不可欠の場合に、有利となる。経皮送達システム中の化合物は多くの場合、皮膚貼付用固体支持体に付着されている。該当する化合物は、透過促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）とも組み合わせることができる。持続放出性送達システムは、手術または注射によって真皮下層に皮下挿入される。真皮下インプラントは、該化合物を、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸の中に封入している。
【０１３９】
該医薬調製物は、好ましくは単位投与剤形である。そのような形態では、該調製物は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に細分されている。該単位投与剤形は、包装された調製物でもあり得、該包装は、包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末など、異なる量の調製物を含む。同じく単位投与剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチそのものでもよく、またはそれは包装形態であるこれらのいずれかが適切な数で存在してもよい。
【０１４０】
他の適切な医薬担体およびその配合剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【０１４１】
併用処置
該方法、使用、化合物、組成物および成分キットは、糖尿病、特に２型糖尿病および関連の臨床状態を、カフェストールまたはその誘導体および少なくとも１種のさらなる薬剤の有効量で処置、予防または改善することを包含する。したがって該カフェストール化合物またはその誘導体は、有益には糖尿病、特に２型糖尿病および／または関連の臨床を処置、予防または改善するのに用いられる他の活性剤と組み合わせることもできる。
【０１４２】
Ｉ型およびＩＩ型糖尿病は両者とも、治癒不能の慢性状態である。それらは通常、食事療法とインスリン補充との組み合わせによって管理される。長期合併症のリスクを低減するためには、注意深い制御が必要となる。２型糖尿病の場合、主な問題は、典型的には食事、運動および体重減少、様々な経口糖尿病薬、および経口薬に応答しない患者の場合にはインスリン使用の組み合わせである。経口糖尿病薬は、２型糖尿病の人々の大半である若干のインスリンを産生する人々において  血糖値制御を助ける。これらの薬物はインスリンではなく、通常、特別な食事の改良および規則的な運動の推奨と共に、糖尿病の人々に処方される。該薬物は、より多くのインスリンを放出するため、またはグルコースを細胞へ、特に筋肉細胞へ移動させる能力を改善するために、膵臓を刺激することによって血中グルコースを低下させることができる。経口糖尿病薬は多くの場合、最適な血糖値制御を実現するために組み合わせて用いられる。糖尿病の十分な処置に加え、血圧およびコレステロール制御、ならびに禁煙、運動、健康体重の維持など生活様式因子をより重視することで、糖尿病に関係する合併症のリスクプロファイルが改善されると思われる。
【０１４３】
そのため一実施形態において、カフェストールまたはその誘導体および少なくとも１種のさらなる薬剤の有効量を必要とするヒトに投与することを含む、糖尿病、例えば２型糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善する方法が、提供される。
【０１４４】
したがって、本明細書に定義されたカフェストール化合物および／またはその誘導体が、少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて用いられ得ることが、予想される。「組み合わせた」投与は、本明細書において、前記さらなる治療薬が本発明のカフェストール化合物での処置前、および／または処置時（共配合を含む）および／または処置後に投与され得る。１つの好ましい実施形態において、本明細書で言及されたカフェストール化合物およびその誘導体は、同時、連続または分離投与で、「成分キット」系の中の１種または複数のさらなる化合物と共に投与される。
【０１４５】
好ましい実施形態において、該さらなる薬剤は、糖尿病、特に２型糖尿病および／または関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適した薬剤である。２型糖尿病の処置に適したそのようなさらなる薬剤の例としては、以下のものが挙げられる：
ビグアニド（メトホルミンは一般に２型糖尿病の処置での第一選択薬として許容されている）
スルホニルウレア
メグリチニド（グリニド）
アカルボース
胆汁酸捕捉剤
ドパミン−２−アゴニスト
アミリン模倣体
チアゾリジンジオン（グリタゾン）
グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト
ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）
ナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤
ＧＰＲ４０アゴニスト
グルカゴンアンタゴニスト
ブロモクリプチンメシル酸塩
インスリン。
【０１４６】
したがって本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病および関連の臨床状態を、カフェストール化合物またはその誘導体および少なくとも１種のさらなる薬剤の有効量で処置、予防または改善することを含む方法、使用、化合物、組成物および成分キットを提供し、前記さらなる薬剤は、ビグアニド（メトホルミン）、スルホニルウレア、メグリチニド（グリニド）、アカルボース、胆汁酸捕捉剤、ドパミン−２−アゴニスト、アミリン模倣体、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、ナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト（例えば、ＧＰＲ４０アゴニスト）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ブロモクリプチンメシル酸塩およびインスリンからなる群の一員から選択される。
【０１４７】
成分キット
一態様における本発明は、カフェストール化合物またはその誘導体および少なくとも１種のさらなる薬剤を含む医薬組成物を提供する。該さらなる薬剤は、好ましくは糖尿病、例えば２型糖尿病および／または糖尿病関連、例えば２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適した薬剤である。
【０１４８】
カフェストールまたはその誘導体と、糖尿病および／または糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するのに適したさらなる薬剤と、を含む成分キットもまた、企図される。
【０１４９】
適切な活性剤の例は、本明細書の他の箇所に示されている。
【０１５０】
本明細書で用いられる用語「成分キット」は、糖尿病および／または糖尿病関連、好ましくは２型糖尿病関連の臨床状態を処置、予防または改善するための同時、分離または連続投与のための、カフェストール化合物またはその誘導体と、糖尿病、好ましくは２型糖尿病の処置に適したさらなる薬剤と、を活性物質として含有する組み合わせ調製物を呼称する。好ましくはカフェストール化合物またはその誘導体およびさらなる薬剤は、必要とするヒトに投与する前に単一の活性単位を形成させるために会合される。関連のさらなる薬剤の例は、本明細書の先に言及されている。
【０１５１】
該成分キットの２種の個々の成分は、機能的単位、即ち目的に合わせた適用による機能的で適正な組み合わせを形成している。本発明の成分キットにおける使用により、２種の有効成分（カフェストール化合物またはその誘導体およびさらなる薬剤）は、連合効果を示す。
【０１５２】
実施例
インスリン分泌およびグルコース取り込みに及ぼすカフェストールの影響
【０１５３】
実施例１
インスリン分泌に及ぼすカフェストールの急性効果が、ＩＮＳ−１Ｅ細胞を形成する。
【０１５４】
ＩＮＳ−１Ｅ細胞を、インキュベーション実験の前に２４ウェルプレートに播種した。実験当日に、緩衝液を改変クレブス・リンガー緩衝液に交換し、細胞を同緩衝液中で６０分間プレインキュベートした。その後、細胞を、カフェストール（１０−１２〜１０−８Ｍ）を補充された低（３．３ｍＭ）および高（１６．７ｍＭ）グルコースの同緩衝液中で６０分間インキュベートし、その後、インキュベーション緩衝液を、ラットインスリン分析用に取り出した。
【０１５５】
インスリン分泌を、図１に示す（カフェストール）。インスリン分泌の有意な増加が、高グルコースでの１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの範囲内の濃度のカフェストールで見出された（表１）。
【表１】
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【０１５６】
実施例２
インスリン分泌に及ぼすカフェストールの慢性効果が、ＩＮＳ−１Ｅ細胞を形成する。
【０１５７】
ＩＮＳ−１Ｅ細胞を２４ウェルプレートに播種して、カフェストールを補充されたＲＰＭＩ１６４０中で７２時間インキュベートした。７２時間後に改変クレブス・リンガー緩衝液に交換し、低（３．３ｍＭ）および高（１６．７ｍＭ）グルコースで６０分間インキュベートした。その後、Ｌｉｎｃｏの感受性ラットインスリンキットを使用してのちのインスリン分析用に、培地を取り出した。
【０１５８】
１０−１０および１０−８Ｍカフェストールとの長期間（７２時間）インキュベーションにより、ＩＮＳ−１Ｅ細胞からのグルコース（１６．７ｍＭ）刺激インスリン分泌の有意な増加が得られた。低（３．３ｍＭ）グルコースでは、１０−１２Ｍカフェストールは、インスリン分泌を有意に減少させ、１０−１０Ｍでは中間の作用を有し、１０−８Ｍでは刺激的作用を有した（図２、表２）。
【表２】
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【０１５９】
実施例３
ヒト骨格筋細胞株におけるグルコース取り込みに及ぼすカフェストールの急性効果
ヒト骨格筋細胞を、増殖培地（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、ドイツ、ハイデルベルグ所在）１ｍＬを含有する２４ウェル（０．３×１０６細胞／ウェル）を種播した。７０〜９０％コンフルエンスに達したら、増殖培地を分化培地（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、ドイツ、ハイデルベルグ所在）１ｍＬと交換した。多核合胞体が顕微鏡で可視になるまで、この培地を２日ごとに２週間交換した。細胞をＰＢＳで２回洗浄した。選択的な（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ）改変クレブス・リンガー緩衝液（０．１ｍＭグルコース、１．５μＣｉデオキシ−ｄ−グルコース２−［１，２−３Ｈ（Ｍ）］（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、デンマーク、スコウルネ２７４０所在）と共に０．１％ＢＳＡを含有）３００μＬおよび１００ｎＭインスリンを、各ウェルに添加した。５種の溶液を調製した：カフェストールまたはロシグリタゾン（対照）のどちらかを含む１つ目、１０−８Ｍカフェストールを含む２つ目、１０−１０Ｍカフェストールを含む３つ目、１０−１２Ｍカフェストールを含む４つ目、および１０−８Ｍロシグリタゾンを含む５つ目。培地を添加しながら、細胞を氷上に保持した。３７℃、５．０％ＣＯ２で１５分間インキュベートした後、０．１％ＢＳＡおよび５０ｍＭグルコースを補充された改変クレブス・リンガー緩衝液で細胞を２回洗浄し、インキュベーションおよびグルコース取り込みを停止させた。その後、室温での３０分間インキュベーションの間に、０．１Ｍ  ＮａＯＨ  ０．２ｍＬを各ウェルに添加した。０．１ｍＬを各ウェルから２４ウェルカウンティングプレート（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、フィンランド、トゥルク所在）に移し替えた。Ｈｉｓａｆｅ  ＩＩシンチレータ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、デンマーク、スコウルネ２７４０所在）０．９ｍＬを添加した後、プレートを１２時間暗所に貯蔵し、その後Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏ  Ｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、フィンランド、トゥルク所在）を用いてカウントした。「カウント／分」は、グルコース取り込みの直接的な尺度である。
【０１６０】
グルコース取り込みは、カフェストール濃度１０−８Ｍで有意に増加した（図３、表３）。ロシグリタゾン（１０−１０Ｍ）を、陽性対照として用いた。
【表３】
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【０１６１】
実施例４
糖尿病ＫＫＡＹマウスにおけるカフェストールの影響
カフェストールの影響を、２型糖尿病動物モデルにおける１０週間食事介入試験で調査した。５週齢雄ＫＫＡｙマウスを、３つの介入群（ｎ＝１２／群）、即ち１）対照（カフェストール無添加）、２）マウス１ｋｇあたり０．３８２ｍｇカフェストール／日を補充、３）マウス１ｋｇあたり１．１４６ｍｇカフェストール／日を補充、のいずれかに無作為に割り付けた。カフェストールは、毎日のフードペレットに添加された。試験開始時（０週目）に、空腹時血糖値、インスリンおよび脂質（総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬおよびトリグリセリド）を測定した。空腹時血糖値、体重および摂餌量を、隔週で測定した。介入の終了時（１０週目）に空腹時血糖値、インスリン、グルカゴンおよび脂質（総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール）を測定した。膵臓を取り出し、コラーゲナーゼで処理し、次にインスリン分泌能への影響を、単離されたランゲルハンス島で試験した。さらに、肝臓、脂肪および筋肉組織の重要な調節遺伝子の遺伝子発現レベルを、ＲＴ−ＰＣＲを利用して測定した。
【０１６２】
図４に認められる通り、空腹時血漿グルコースは、対照群に比較して、低濃度０．３８２ｍｇ／日／ｋｇおよび高濃度１．１４６ｍｇ／日／ｋｇの両方のカフェストール群で有意に減少している。
【０１６３】
図５は、血漿グルカゴンが対照に比較して高カフェストール（１．１４６ｍｇ／日／ｋｇ）群で有意に減少することを示している。グルカゴンの抑制は、２型糖尿病におけるグルコース代謝を改善し得る。循環グルカゴン濃度の抑制は、貯蔵された肝臓グリコーゲンをグルコースに変換してそれを血流に放出するのを阻止するため、血糖値を低下させる。
【０１６４】
図６は、対照に比較して、カフェストールによる１０週間介入後に、よりグルコース感受性になった。さらに、有意なグルカゴン分泌抑制作用が、カフェストールで処置された場合の低グルコースレベルで認められるが、それは糖尿病期間の低血糖を阻害するのに有益である（図２）。
【０１６５】
図８は、ホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）におけるインスリン応答の発生を示している。糖尿病ＫＫＡＹマウスにおけるカフェストールでの１０週間介入の後、ＨＯＭＡ−ＩＲは、対照群に比較して高用量カフェストールで有意に減少した（ｐ＝０．０３）。該低用量もまた、減少させる傾向を示した。したがって、インスリン感受性がカフェストールでの１０週間処置後に上昇することが認められる。
【０１６６】
結論
上記実施例から、カフェストールが低用量および高用量の両方のカフェストールで空腹時血漿グルコースを有意に減少させ得ることが示される。カフェストールは、糖尿病誘発性ホルモンであるグルカゴンの血漿濃度を低下させるようである（グルカゴンは、糖尿病対象で増加することが多く血糖値の増加を誘導する）。
【０１６７】
カフェストールによる１０週間介入後に、ランゲルハンス島のβ細胞の応答が対照に比較してカフェストール処置群で高くなったことから、該β細胞は、よりグルコース感受性になった。興味深いこととして、インスリン刺激は、カフェストールが存在すると低グルコース濃度では存在せず、低血糖のリスクが最小化することから、カフェストールは、グルコース依存性であることが示される。糖尿病ＫＫＡＹマウスをカフェストールで１０週間処置すると、ＨＯＭＡ−ＩＲが増加する。高用量カフェストールは、ＨＯＭＡ−ＩＲの有意な低下に関連し、それにより肝臓、筋肉および脂肪組織中のインスリン感受性上昇が実証される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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