(57)【要約】  本発明は、ＲＯＭＫ（Ｋｉｒ１．１）チャンネルの阻害薬である式Ｉの化合物およびそれの医薬として許容される塩を提供する。当該化合物は、利尿剤および／またはナトリウム利尿剤として使用することができ、高血圧、心不全などの心血管疾患ならびに過剰の塩類および水貯留に関連する慢性の腎臓疾患および状態のような医学的状態の治療および予防に用いることができる。    【化１】2017521399.tif 000082
2017521399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2017521399.tif 000072
［式中、
Ｚは
【化２】
2017521399.tif 000073
であり；
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｃ３−４シクロアルキルまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ３ｂは、−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、または点線の結合が二重結合である場合はＲ３ｂは非存在であり；
または、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらの両方が結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており； 
Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルキル（ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−３アルキル（−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）であり；
Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３または１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり、またはｎが０である場合はＲ７は非存在であり；
Ｒ８は−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり、またはｎが０である場合、Ｒ８は非存在であり；
またはＲ７およびＲ８が、それらの両方が結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており；
Ｒ９は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１１は、−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
またはＲ１０およびＲ１１が一体となって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
ｍは、Ｒ３ｂが非存在である場合は０、またはＲ３ｂが存在する場合は１であり；
部分的に点線の二重結合（「
【化３】
2017521399.tif 000074
」）は単結合もしくは二重結合を表し、
（ｉ）ｍが１である場合、前記点線の結合は単結合であり；
（ｉｉ）ｍが０であり、Ｒ２が＝Ｏではない場合、前記点線の結合は二重結合であり；
ｎは０または１である。］
【請求項２】
下記構造式Ｉａを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化４】
2017521399.tif 000075
［式中、
Ｚは
【化５】
2017521399.tif 000076
であり；
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｒ１は−Ｈ、ハロ、−ＯＨまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は−Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｃ３−４シクロアルキルまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたは−Ｃ１−４アルキル（ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ５は−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−３アルキル（−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）であり；
Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７は−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり、またはｎが０である場合はＲ７が非存在であり；
Ｒ８は−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり、またはｎが０である場合はＲ８が非存在であり；
Ｒ９は−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１０は−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１１は−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
ｎは０もしくは１である。］
【請求項３】
Ｚが
【化６】
2017521399.tif 000077
であり；
ＸがＣ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｒ１が−Ｈ、ハロ、−ＯＨまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２が−Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａが−Ｈ、−Ｃ３−４シクロアルキル、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ４が、−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−４アルキル（ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ５が−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−３アルキル（−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）であり；
Ｒ６が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり、またはｎが０である場合はＲ７が非存在であり；
Ｒ８が−Ｈであり、またはｎが０である場合はＲ８が非存在であり；
Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１０が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
ｎが０または１である、請求項１または２の１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｈまたはハロであり；
Ｒ２が−Ｈであり；
Ｒ３ａが−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＣＨ３または１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ４が−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６が−Ｈであり；
Ｒ７が−Ｈであり、またはｎが０である場合はＲ７が非存在であり；
Ｒ８が−Ｈであり、またはｎが０である場合はＲ８が非存在であり；
Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１０が−Ｈであり；
Ｒ１１が−Ｈであり；
Ｒ１２が、−Ｈ、シクロプロピル、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１３が、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
ｎが０または１である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ９が−ＯＨである請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
ｎが１である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｚが
【化７】
2017521399.tif 000078
であり；
Ｒ１２が−Ｈ、シクロプロピル、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１３が−Ｈ、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが
【化８】
2017521399.tif 000079
であり；
Ｒ１２が−Ｈ、シクロプロピル、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１３が−Ｈ、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが
【化９】
2017521399.tif 000080
であり；
Ｒ１２が−Ｈ、シクロプロピル、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１３が−Ｈ、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが
【化１０】
2017521399.tif 000081
であり；
Ｒ１２が−Ｈ、シクロプロピル、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１３が−Ｈ、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
８−（２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（６−クロロ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
６−フルオロ−８−（２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（８−シクロプロピル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メトキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
である化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、アムロジピン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル、アミロリド、スピロノラクトン、エプレラノン、またはトリアムテレンから選択される追加の活性薬剤もしくはそれのプロドラッグまたは前記のいずれかの医薬として許容される塩をさらに含む請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
処置を必要とする患者に対して、ＲＯＭＫ阻害上有効量で請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、ＲＯＭＫの阻害方法。
【請求項１５】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量で請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、利尿、ナトリウム利尿またはその両方を生じさせる方法。
【請求項１６】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量で請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、高血圧、急性心不全、慢性心不全、肺動脈高血圧症、循環器病、糖尿病、内皮機能不全、拡張機能障害、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、肝硬変、腹水症、子癇前症、脳水腫、腎障害、ネフローゼ症候群、急性腎機能不全、慢性腎臓病、高カルシウム血症、デント病、メニエール病または浮腫状態から選択される１以上の障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎髄質外層カリウムチャンネル阻害剤としての新規なスピロ環状化合物およびそれの塩に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む組成物、およびそれの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎髄質外層カリウム（ＲＯＭＫ）チャンネル（Ｋｉｒ１．１）（例えば、Ｈｏ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ  ＡＴＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９３，  ３６２（６４１５）：ｐ．３１−８．１，２；およびＳｈｕｃｋ，  Ｍ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ＲＯＭ−Ｋ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  １９９４，  ２６９（３９）：ｐ．２４２６１−７０を参照されたい）は、腎臓の２つの領域：ヘンレ係蹄の太い上行脚（ＴＡＬＨ）および副腎皮質集合管（ＣＣＤ）で発現するカリウムチャンネルの内向き整流性ファミリーの構成要素である（Ｈｅｂｅｒｔ，  Ｓ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ，  ２００５，  ８５（１）：ｐ．３１９−７１３参照）。ＴＡＬＨにおいては、ＲＯＭＫは、管腔膜を介してのカリウムリサイクリングに関与しており、これは、ネフロンのこの部分における塩の再摂取のための速度決定段階である、Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体の機能に重要である。ＣＣＤにおいては、ＲＯＭＫは、アミロライド感受性ナトリウムチャンネルを通したナトリウム摂取と密接に連結するカリウム分泌のための経路を提供する（Ｒｅｉｎａｌｔｅｒ，  Ｓ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｐｏｋａｌａｅｍｉｃ  ｓａｌｔ−ｌｏｓｉｎｇ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ，  ２００４，  １８１（４）：ｐ．５１３−２１；およびＷａｎｇ，  Ｗ．，  Ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，  ２００４，  １３（５）：ｐ．  ５４９−５５参照）。ＲＯＭＫチャンネルの選択的阻害剤（本明細書において、ＲＯＭＫまたはＲＯＭＫ阻害剤とも呼ぶ）は、高血圧、および利尿薬を用いた治療が現在用いられている臨床薬と比較して易罹病性（すなわち、低カリウム血症、高カリウム血症、糖尿病の発症、異脂肪血症）が低下する可能性があって有益であると考えられる他の状態の治療のための新規な利尿薬を提供することが期待される（Ｌｉｆｔｏｎ，  Ｒ．  Ｐ．，  Ａ．  Ｇ．  Ｇｈａｒａｖｉ，  ａｎｄ  Ｄ．  Ｓ．  Ｇｅｌｌｅｒ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ｃｅｌｌ，  ２００１，  １０４（４）：ｐ．５４５−５６参照）。人類遺伝学（Ｊｉ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｓａｌｔ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ，  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，  ２００８，  ４０（５）：ｐ．５９２−９；およびＴｏｂｉｎ，  ���．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｍｏｎ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｏｎｏｇｅｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２００８，  ５１（６）：ｐ．１６５８−６４）および齧歯類におけるＲＯＭＫの遺伝子除去（Ｌｏｒｅｎｚ，  Ｊ．  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｒｅｎａｌ  ＮａＣｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ＲＯＭＫ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｂａｒｔｔｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００２，  ２７７（４０）：ｐ．  ３７８７１−８０およびＬｕ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ（ＳＫ）  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｐｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｉｃｋ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｌｉｍｂ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｄｕｃｔ  ｉｎ  ＲＯＭＫ  （Ｂａｒｔｔｅｒ′ｓ）  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００２，  ２７７（４０）：ｐ．３７８８１−７参照）は、これらの予想を支持している。本発明者らの知る限りでは、ＶＵ５９０などの最初の公開されたＲＯＭＫの小分子選択的阻害剤は、Ｌｅｗｉｓ，  Ｌ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｄ  Ｋｉｒ７．１，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２００９，７６（５）：ｐ．１０９４−１１０３に開示されたように、バンダービルト大学で実施された研究から報告された。化合物ＶＵ５９１は後に、Ｂｈａｖｅ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｋｉｒ１．１，  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｄｕｌａｒｙ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１１，  ７９（１），  ｐ．４２−５０で報告されており、その本文では、「ＲＯＭＫ（Ｋｉｒ１．１）が、低カリウム血症を引き起こすことなく血圧を低下させる新規な種類のループ利尿薬の想定される薬剤標的である。」と述べられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｈｏ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ  ＡＴＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９３，  ３６２（６４１５）：ｐ．３１−８．１，２
【非特許文献２】Ｓｈｕｃｋ，  Ｍ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ＲＯＭ−Ｋ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  １９９４，  ２６９（３９）：ｐ．２４２６１−７０
【非特許文献３】Ｈｅｂｅｒｔ，  Ｓ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ，  ２００５，  ８５（１）：ｐ．３１９−７１３
【非特許文献４】Ｒｅｉｎａｌｔｅｒ，  Ｓ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｐｏｋａｌａｅｍｉｃ  ｓａｌｔ−ｌｏｓｉｎｇ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ，  ２００４，  １８１（４）：ｐ．５１３−２１
【非特許文献５】Ｗａｎｇ，  Ｗ．，  Ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，  ２００４，  １３（５）：ｐ．  ５４９−５５
【非特許文献６】Ｌｉｆｔｏｎ，  Ｒ．  Ｐ．，  Ａ．  Ｇ．  Ｇｈａｒａｖｉ，  ａｎｄ  Ｄ．  Ｓ．  Ｇｅｌｌｅｒ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ｃｅｌｌ，  ２００１，  １０４（４）：ｐ．５４５−５６
【非特許文献７】Ｊｉ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｓａｌｔ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ，  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，  ２００８，  ４０（５）：ｐ．５９２−９
【非特許文献８】Ｔｏｂｉｎ，  Ｍ．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｍｏｎ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｏｎｏｇｅｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２００８，  ５１（６）：ｐ．１６５８−６４
【非特許文献９】Ｌｏｒｅｎｚ，  Ｊ．  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｒｅｎａｌ  ＮａＣｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ＲＯＭＫ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｂａｒｔｔｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００２，  ２７７（４０）：ｐ．  ３７８７１−８０
【非特許文献１０】Ｌｕ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ（ＳＫ）  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｐｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｉｃｋ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｌｉｍｂ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｄｕｃｔ  ｉｎ  ＲＯＭＫ  （Ｂａｒｔｔｅｒ′ｓ）  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００２，  ２７７（４０）：ｐ．３７８８１−７
【非特許文献１１】Ｌｅｗｉｓ，  Ｌ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｄ  Ｋｉｒ７．１，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２００９，７６（５）：ｐ．１０９４−１１０３
【非特許文献１２】Ｂｈａｖｅ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｋｉｒ１．１，  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｄｕｌａｒｙ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１１，  ７９（１），  ｐ．４２−５０
【発明の概要】
【０００４】
それ以降、多くのＲＯＭＫ阻害薬が報告されている。
【０００５】
しかしながら、ＲＯＭＫの選択的小分子阻害薬を継続的に開発することが、高血圧、心不全、浮腫状態および関連障害の新たな治療の開発に必要とされている。本発明の式Ｉの化合物およびそれの塩は、ＲＯＭＫチャンネルの選択的阻害薬であり、高血圧、心不全および利尿薬もしくはナトリウム利尿薬による治療が有用と考えられる他の状態の治療に用いることができると考えられる。
【０００６】
本発明は、下記式Ｉの化合物およびそれの医薬として許容される塩を提供する。
【化１】
2017521399.tif 000003
【０００７】
式Ｉの化合物は、ＲＯＭＫ（Ｋｉｒ１．１）チャンネルの阻害薬である。その結果、式Ｉの化合物は、ＲＯＭＫの阻害が有益となり得る１以上の疾患状態の治療、阻害もしくは改善の方法に用いることができると考えられる。本発明の化合物は、利尿薬および／またはナトリウム利尿薬を必要とする患者に対して治療上もしくは予防上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む治療方法で用いることができると考えられる。従って、式Ｉの化合物は、高血圧、心不全および過剰な塩類および水分貯留に関連する状態などの心血管疾患（それに限定されるものではない）などの医学的状態の治療、予防もしくはその両方に貴重な医薬活性化合物であることができると考えられる。本発明の化合物はさらに、高血圧および心不全ならびに慢性腎臓疾患、そして過剰の塩および水分保持に関連する状態の治療に有用な他の薬剤（それに限定されるものではない）などの他の治療上有効な薬剤と組み合わせて用いることができると考えられる。本発明はさらに、式Ｉの化合物および式Ｉの化合物を含む医薬組成物の製造方法に関する。本明細書における記載から、本発明のこれらおよび他の態様は明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、下記の化合物、すなわち（１）から（３４）の化合物を扱うものである。
【０００９】
（１）下記式Ｉの化合物またはそれらの医薬として許容される塩。
【化２】
2017521399.tif 000004
【００１０】
式中、
Ｚは
【化３】
2017521399.tif 000005
【００１１】
であり；
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、＝Ｏ（オキソ）、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａは、−Ｈ，−Ｃ３−４シクロアルキルまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ３ｂは、−Ｈもしくは−Ｃ１−３アルキルであり、または点線の結合が二重結合である場合はＲ３ｂは非存在であり；
または、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており；
Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルキル（ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−３アルキル（−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）であり；
Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３または１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり、またはｎが０である場合はＲ７は非存在であり；
Ｒ８は−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり、またはｎが０である場合、Ｒ８は非存在であり；
またはＲ７およびＲ８が、それらが結合している炭素と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており；
Ｒ９は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１１は、−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
またはＲ１０およびＲ１１が一体となって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
ｍは、Ｒ３ｂが非存在である場合は０、またはＲ３ｂが存在する場合は１であり；
部分的に点線の二重結合（「
【化４】
2017521399.tif 000006
【００１２】
」）は単結合もしくは二重結合を表し、
（ｉ）ｍが１である場合、前記点線の結合は単結合であり；
（ｉｉ）ｍが０であり、Ｒ２が＝Ｏではない場合、前記点線の結合は二重結合であり；
ｎは０または１である。
【００１３】
（２）構造式Ｉａを有する式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【化５】
2017521399.tif 000007
【００１４】
式中、可変要素ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１のそれぞれ、およびそこでの他の全ての可変要素は、式Ｉにおいて上記で定義の通りである。
【００１５】
（３）Ｚが
【化６】
2017521399.tif 000008
【００１６】
であり；
ＸがＣ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｒ１が−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２が−Ｈ、＝Ｏ（オキソ）、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａが、−Ｈ、−Ｃ３−４シクロアルキルまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ４が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたは−Ｃ１−４アルキル（ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ５が−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−３アルキル（−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）であり；
Ｒ６が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり、またはｎが０である場合はＲ７が非存在であり；
Ｒ８が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり、またはｎが０である場合はＲ８が非存在であり；
Ｒ９が−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１０が−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１１が−Ｈ、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
ｎが０もしくは１である、構造式Ｉａを有する式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００１７】
（４）Ｚが
【化７】
2017521399.tif 000009
【００１８】
であり；
ＸがＣ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｒ１が−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２が−Ｈ、＝Ｏ（オキソ）、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３ａが−Ｈ、−Ｃ３−４シクロアルキル、または−Ｃ１−３アルキル（−ＯＣＨ３もしくは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ４が、−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−４アルキル（ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ５が−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−３アルキル（−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）であり；
Ｒ６が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり、またはｎが０である場合はＲ７が非存在であり；
Ｒ８が−Ｈであり、またはｎが０である場合はＲ８が非存在であり；
Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１０が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
ｎが０または１である、（１）から（３）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００１９】
（５）Ｒ１が−Ｈまたはハロであり；
Ｒ２が−Ｈであり；
Ｒ３ａが−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＣＨ３または１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ４が−Ｈ、ハロ、または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６が−Ｈであり；
Ｒ７が−Ｈであり、またはｎが０である場合はＲ７が非存在であり；
Ｒ８が−Ｈであり、またはｎが０である場合はＲ８が非存在であり；
Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１０が−Ｈであり；
Ｒ１１が−Ｈであり；
Ｒ１２が、−Ｈ、シクロプロピル、または−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
Ｒ１３が、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり；
ｎが０または１である、（１）から（４）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００２０】
（６）Ｚが
【化８】
2017521399.tif 000010
【００２１】
であり、
Ｒ１２およびＲ１３が本明細書で定義の通りである、（１）から（５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００２２】
（７）Ｚが
【化９】
2017521399.tif 000011
【００２３】
であり、
Ｒ１２およびＲ１３が本明細書で定義の通りである、（１）から（５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００２４】
（８）Ｚが
【化１０】
2017521399.tif 000012
【００２５】
であり、
Ｒ１２およびＲ１３が本明細書で定義の通りである、（１）から（５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００２６】
（９）Ｚが
【化１１】
2017521399.tif 000013
【００２７】
であり、
Ｒ１２およびＲ１３が本明細書で定義の通りである、（１）から（５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００２８】
（１０）Ｚが
【化１２】
2017521399.tif 000014
【００２９】
であり、
Ｒ１２およびＲ１３が本明細書で定義の通りである、（１）から（５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００３０】
（１１）Ｚが
【化１３】
2017521399.tif 000015
【００３１】
であり、
Ｒ１２およびＲ１３が本明細書で定義の通りである、（１）から（５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００３２】
（１２）Ｚが
【化１４】
2017521399.tif 000016
【００３３】
であり、
Ｒ１２およびＲ１３が本明細書で定義の通りである、（１）から（５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００３４】
（１３）Ｚが
【化１５】
2017521399.tif 000017
【００３５】
であり、
Ｒ１２およびＲ１３が本明細書で定義の通りである、（１）から（５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００３６】
（１４）Ｒ１がＨ、−ＣＨ３またはＦであり、詳細にはそれが−Ｈもしくは−Ｆである、（１）から（４）および（６）から（１３）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００３７】
（１５）Ｒ１が−Ｈである、（１）から（１４）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００３８】
（１６）Ｒ２が−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である、（１）から（４）および（６）から（１５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００３９】
（１７）Ｒ２が−Ｈである、（１）から（１６）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００４０】
（１８）Ｒ３ａが−Ｈ、−Ｃ１−３アルキルまたはシクロプロピルである、（１）から（４）および（６）から（１７）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００４１】
（１９）Ｒ３ａが−Ｈまたは−ＣＨ３である、（１）から（１８）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００４２】
（２０）Ｒ３ｂが−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルである、（１）の化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００４３】
（２１）Ｒ３ｂが−Ｈであるか、点線の二重結合が二重結合である場合に非存在である、（１）の化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００４４】
（２２）Ｒ４が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｃ１−３アルキル（−ＯＨまたは１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり、特には各Ｒ４が−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である、（１）から（２１）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。特定の実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
【００４５】
（２３）Ｒ５が−Ｈ、ハロ、特には−Ｆもしくは−Ｃｌ、または−Ｃ１−３アルキルであり、詳細にはそれが−Ｈもしくは−ＣＨ３である、（１）から（４）および（６）から（２２）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００４６】
（２４）Ｒ６が−Ｈまたは−ＣＨ３であり、詳細にはそれが−Ｈである、（１）から（４）および（６）から（２３）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００４７】
（２５）Ｒ７が存在する場合、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、詳細にはそれが−Ｈまたは−ＣＨ３である、（１）から（３）および（６）から（２４）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００４８】
（２６）Ｒ８が存在する場合、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、詳細にはそれが−Ｈである、（１）から（３）および（６）から（２５）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００４９】
（２７）Ｒ９が−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、または特には−Ｈまたは−ＯＨであり、または詳細には−ＯＨである、（１）から（２６）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００５０】
（２８）Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ１−３アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり、または特には−Ｈまたは−ＣＨ３であり、または詳細には−Ｈである、（１）から（３）および（６）から（２７）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００５１】
（２９）Ｒ１１が−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ１−３アルキル（１から３個の−Ｆで置換されていても良い）であり、または詳細には−Ｈである、（１）から（３）および（６）から（２８）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００５２】
（３０）Ｒ１２が−Ｈまたはシクロプロピルであり、Ｒ１３が−Ｈまたは−ＣＨ３である、（１）から（２９）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００５３】
（３１）ｎが１である、（１）から（３０）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００５４】
（３２）ｎが０である、（１）から（２４）および（２７）から（３０）のいずれかの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００５５】
（３３）本明細書の他の箇所で開示され、または
８−（２−（６−クロロ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
６−フルオロ−８−（２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（８−シクロプロピル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メトキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
である式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００５６】
（３４）本明細書の他の箇所で開示され、または
（Ｒ）−８−（２−（６−クロロ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−（６−クロロ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５Ｓ，６Ｒ）−６−フルオロ−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５Ｓ，６Ｒ）−６−フルオロ−８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（（Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−（８−シクロプロピル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−（８−シクロプロピル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（Ｒ）−８−（２−メトキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
である式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩。
【００５７】
別段の断りがない限り、下記に定義の用語を用いて、本発明の化合物を本明細書においてさらに説明する。
【００５８】
「アルキル」ならびにアルコキシなどの接頭辞「アルク」を有する他の基は、指定数の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。具体的な実施形態において、アルキルは、直鎖もしくは分岐のＣ１−６またはＣ１−３アルキルである。
【００５９】
「アルコキシ」は、酸素に連結されたアルキル基を指す。具体的な実施形態において、アルコキシは、結合箇所が酸素である直鎖もしくは分岐のＣ１−６またはＣ１−３アルコキシを意味する。
【００６０】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。具体的な実施形態において、シクロアルキルはＣ３−６またはＣ３−４シクロアルキルを意味する。特定の実施形態において、シクロアルキルはＣ３シクロアルキル（またはシクロプロピル）を意味する。
【００６１】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００６２】
明瞭に描かれているか別段の記載がない限りに、置換基Ｒ１２およびＲ１３のような「浮いた」結合を有する構造式に描かれている可変要素は、それぞれが結合している環中にいずれか利用可能な炭素原子上で許容される。
【００６３】
置換は、適用可能である場合、安定な構造を生じる利用可能な炭素原子上であることができる。
【００６４】
さらに、提供される（例えば、１から６）数字範囲は、別々の実施形態として、その範囲内の各数字およびあらゆる数字を明瞭に含むものである。
【００６５】
本明細書に記載の化合物の原子は天然の同位体豊富度を示していてもよく、または１個以上の原子が同じ原子数を有するが、原子質量または質量数は、天然に主に見られる原子数または質量数とは異なっている特定の同位体において人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、（１）から（３４）のいずれかの化合物の全ての適切な同位体型を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然に見られる主な水素の同位体である。重水素の濃縮は特定の治療上の利点、例えば、イン・ビボにおける半減期の増大、必要投与量の減少をもたらし、または生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。本明細書に記載の（１）から（３４）のいずれかの同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の方法により、または適切な同位体濃縮された試薬および／または中間体を用い、本明細書における実施例に記載された方法に類似する方法により、不要な実験を行わずに製造することができる。
【００６６】
（１）から（３４）のいずれかの化合物の個々の互変異体、ならびにそれらの混合物が本明細書に包含される。互変異体は、化合物の一つの原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動を起こす化合物と定義される。本明細書に記載の化合物の一部は、異なる水素結合箇所を有する互変異体として存在することができる。そのような例は、ケト−エノール互変異体として知られるケトンとそれのエノール型であることができる。
【００６７】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含むことができることから、エナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が２以上の不斉中心を有する場合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在することができる。キラル炭素への結合が本発明の式中で直線として描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方、従って、両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物が包含されることは明らかである。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物としてのそのような全ての可能な立体異性体を含む。別途記載されている場合を除き、本発明の化合物を包含する式は、ある位置での明確な立体化学なしに示されている。従って本発明は、（１）から（３４）のいずれかの化合物の全ての立体異性体およびそれらの医薬として許容される塩を含むものと理解することができる。
【００６８】
エナンチオマー的に純粋な製剤として本発明の化合物を投与することが概して好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来の方法のいずれかによって、それらの個々のエナンチオマーに分離することができる。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
【００６９】
エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば、好適な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によって、またはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離することができる。さらに、（１）から（３４）のいずれかの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、光学的に純粋な原料または立体配置既知の試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００７０】
さらに、本発明の化合物における結晶型のいくつかは、多形体として存在し得ることから、本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。（１）から（３４）のいずれかの化合物の溶媒和物、特には水和物も、本発明に含まれる。
【００７１】
「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの医薬として許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【００７２】
「医薬として許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、当該遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで製造される本明細書に記載の化合物の無毒性塩を指す。本明細書に記載の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本明細書に記載の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、当該塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムまたはナトリウム塩から選択される。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００７３】
イン・ビボで本発明の範囲内の化合物への変換をもたらす本発明の医薬として許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内にある。例えば、適宜に、利用可能なカルボン酸基のエステル化により、または化合物中の利用可能なヒドロキシ基におけるエステルの形成により、エステルを製造することができる。同様に、不安定なアミドを製造することができる。本発明の化合物の医薬として許容されるエステルまたはアミドは、特にイン・ビボで加水分解して酸（または、変換が行われる体液または組織のｐＨによっては、−ＣＯＯ−）またはヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するように製造することができ、このようなものは本発明の範囲内に含まれる。医薬として許容されるプロドラッグ修飾の例には、−Ｃ１−６アルキルエステルおよびフェニルエステルで置換された−Ｃ１−６アルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
従って、本明細書に記載され請求項に記載された一般構造式、実施態様および具体的な化合物の範囲内の化合物は、別段の断りがない限り、このような形態が可能である場合には、塩、可能な全ての立体異性体および互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質および結晶型）、溶媒和物および水和物形態、およびそれらのいずれかの組合せ、ならびにそれらの塩、それらのプロドラッグ、およびそれらのプロドラッグの塩を含む。
【００７５】
本発明による式Ｉの化合物はＲＯＭＫの阻害剤であることから、利尿薬および／またはナトリウム利尿薬として有用であると考えられる。ＲＯＭＫ阻害剤は、排尿の増加および尿量の増加、ならびにナトリウムおよび水の排泄上昇をもたらし、腎臓におけるナトリウム再吸収の予防または減少を助けるのに用いることができる。従って、当該化合物は、身体からの水およびナトリウムの排泄の増加に利益のある疾患の治療もしくは予防またはその両方に用いることができると考えられる。従って、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に、ＲＯＭＫの阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＲＯＭＫの阻害方法で用いることができると考えられる。これは、透析、ナトリウム利尿もしくはその両方を必要とする患者に対して、治療上有効量で請求項１の化合物を投与することを含む、患者におけるＲＯＭＫを阻害するための化合物の使用も含む。式Ｉの化合物によるＲＯＭＫの阻害は、例えば、後述するタリウムフラックスアッセイで調べることができる。さらに本発明は、例えば本明細書に記載のタリウムフラックスアッセイ（これに限定されるものではない）などのイン・ビトロアッセイのバリデーションを行うための、式Ｉの化合物またはそれの塩の使用に関するものでもある。
【００７６】
本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量で式Ｉの化合物を投与することを含む、利尿、ナトリウム利尿またはその両方を生じさせる方法で使用可能であると考えられる。従って、本発明の式Ｉの化合物は、水およびナトリウムの排泄増加が有効である医学的状態の治療、予防または発症リスク低下方法で用いることができると考えられ、それには高血圧、例えば原因を見出すことができない高血圧の１形態である本態性高血圧（原発性もしくは特発性としても知られる）、心不全（急性心不全および慢性心不全の両方を含み、後者は鬱血性心不全とも称される）および／または過剰の塩および水分保持に関連する他の状態のうちの１以上などがあるが、これらに限定されるものではない。当該化合物は、心不全および／または慢性腎臓疾患などの医学的状態の患者の治療など、腎臓疾患、肺疾患、内分泌疾患および血管疾患などのいくつかの原発性疾患のいずれかに関連する高血圧を治療するのに用いることもできると考えられる。さらに、式Ｉの化合物は、肺高血圧、特には肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、循環器病、浮腫状態、真性糖尿病、尿崩症、術後体液量過剰、内皮機能不全、拡張機能障害、収縮機能障害、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、肝硬変、腹水症、子癇前症、脳水腫、腎障害、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、急性腎機能不全、慢性腎機能不全（慢性腎疾患またはより一般的には腎臓機能障害とも称される）、急性尿細管壊死、高カルシウム血症、特発性浮腫、デント病、メニエール病、緑内障、良性頭蓋内圧亢進症、および利尿もしくはナトリウム利尿もしくはその両方が治療上もしくは予防上有益であると考えられる他の状態などの１以上の障害の治療、予防または発症リスク低下方法で用いることができると考えられる。本発明の化合物は、利尿もしくはナトリウム利尿もしくはその両方が本明細書に開示されるような治療上もしくは予防上有益であると考えられる１以上の状態を患っているか、そのリスクのある患者に投与することができる。
【００７７】
式Ｉの化合物は、現在使用されている臨床薬と比較して、易罹病性（例えば、低カリウム血症もしくは高カリウム血症、糖尿病の新規発症、異脂肪血症など）を低下させる可能性がある。さらに、当該化合物は、ループ利尿薬の長期使用に伴う問題となり得る利尿薬耐性のリスクを低下させ得る。
【００７８】
概して、ＲＯＭＫ阻害薬である化合物は、試験を行った時に、以下にさらに詳細に記載のタリウムフラックスアッセイにおいて、５μＭ以下、特には１μＭ以下、詳細には０．２５μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物として確認することができる。
【００７９】
投与すべき化合物の用量は、個々のケースによって決まり、常として、至適な効果を達成するために個々の環境に適合させるべきである。従って、用量は、治療すべき疾患の性質および重度、治療すべきヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、用いられる化合物の作用の効力および期間、療法が急性であるか慢性であるかまたは予防的であるか、式Ｉの化合物に加え他の活性化合物を投与しているか否かによって決まる。状態の進行の予防、対抗または阻止に必要な治療上有効量または予防上有効量を決定するために、これらの要因を考慮することは、通常の技術を有する臨床関係者の範囲内である。数日、数ヶ月、数年または患者の人生の間持続する治療過程を含む、患者に関連する医学的状態を治療または予防するのに適した時間にわたって、１日１回で慢性的に化合物を投与することが予想される。
【００８０】
一般的に、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ、特には０．００１から３０ｍｇ／ｋｇ、特に０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ（各ケースにおいて体重１ｋｇあたりのｍｇ）の１日用量が、所望の結果を得るために約７５ｋｇの体重の成人に投与するのに適している。１日用量は、特には単回投与で投与され、または数回に、例えば２回、３回または４回の個々の用量に分けることができ、例えば、１日１回基準で０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ等であることができるが、これらに限定されるものではない。場合によっては、化合物の能力または個々の応答性に応じて、所定の１日用量から上昇させまたは低下させることが必要である。さらに、化合物は、即時放出または長期放出もしくは徐放のような放出調節するように製剤することができる。
【００８１】
「患者」なる用語には、病状の予防または治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、特には哺乳動物、特にヒトが含まれる。患者への薬剤の投与は、自己投与および他人による患者への投与の両者を含む。患者は、存在する疾患または医学的状態の治療を必要としてもよく、前記疾患、医学的状態、疾患または医学的状態に由来する長期間の合併症の発症のリスクを予防または減少するための予防的治療を所望していてもよい。
【００８２】
治療上有効量という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を引き起こすで薬剤または医薬の量を意味するものである。予防上有効量は、研究者、獣医、医師または他の臨床関係者がにより組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが求められる生理的または医療事象の発生のリスクを予防または低減し得る医薬品の量を意味するものである。本明細書で使用される「予防する」、「予防」、「予防的」およびこれら用語の派生語は、患者においてまだ存在していない状態の臨床症状の発症前に患者に化合物を投与することを指す。特定の１日用量は例えば高血圧症の治療のために治療上有効量であると同時に、例えば、心筋梗塞のリスクの予防もしくは低減、または高血圧症に関連する合併症のリスクの予防もしくは低減のための予防上有効量であってもよいことは明らかである。
【００８３】
本発明の治療法においては、ＲＯＭＫ阻害剤は、従来の非毒性の医薬として許容される担体、補助剤および賦形剤を含む単位製剤で、経口、非経口または直腸のような任意の適切な投与経路により投与することができる。本明細書で用いられる場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈（ＩＶ）、筋肉、胸骨内注射または輸液法を含む。高血圧もしくは慢性心不全などの慢性適応症の治療には経口製剤が好ましく、特には、固形経口単位製剤、例えば、丸薬、錠剤またはカプセル剤が好ましく、より詳細には錠剤である。急性治療に、例えば急性心不全の治療にはＩＶ投与が好ましい。
【００８４】
本発明は、式Ｉの化合物および１以上の賦形剤もしくは添加剤からなる医薬として許容される担体からなる医薬組成物も提供する。賦形剤または添加剤は、活性医薬成分を製剤するのに用いられる不活性物質である。経口使用の場合、有効成分を含む本発明の医薬組成物は、丸薬、錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または粒剤、乳濁液、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤のような形態であってもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物を製造するために当該技術分野において公知の任意の方法により製造することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として許容される賦形剤と混合された有効成分を含む。その賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。
【００８５】
医薬組成物は、他の通常の添加剤、例えば、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色料、香味剤、芳香剤、増粘剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
経口即時放出型および徐放型製剤、ならびに腸溶コーティング経口製剤を使用してもよい。錠剤はコーティングしなくもよく、または味を隠すためまたは他の理由により、美的目的のために公知の方法によりコーティングしてもよい。消化管における崩壊および吸収を遅延させ、その結果長期間にわたる持続的作用を提供するためにコーティングを用いてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用してもよい。
【００８７】
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノール、または油系媒体、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【００８８】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。油系懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンのような鉱油中で懸濁することにより製剤することができる。油系懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。味のよい経口製剤を得るために甘味剤および香味剤を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより保存することができる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤することができる。
【００８９】
本発明は、式Ｉの化合物を医薬として許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法をも含む。式Ｉの化合物を医薬として許容される担体と混合することにより製造される医薬組成物も含まれる。さらに、治療上有効量の本発明の化合物を、利尿および／またはナトリウム利尿を引き起こすための、および／または本明細書に記載された用量で本明細書に記載される医学的状態のいずれかの治療、予防またはリスクを低減するための、ＲＯＭＫの阻害に有用な薬剤の製造に用いることができる。
【００９０】
医薬組成物中の式Ｉの活性化合物および／または医薬として許容されるその塩の量は、例えば、これらに限定されないが、遊離の酸／遊離の塩基の重量を基準とし、投与量あたり約０．１ｍｇから１ｇ、特には０．１ｍｇから約２００ｍｇ、より詳細には約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、さらにより詳細には約０．１から約５０ｍｇであってもよいが、医薬組成物の種類および有効成分の効力および／または治療される医学的状態によって決まり、低くなったり、高くなったりしてもよい。医薬組成物は、通常、遊離の酸／遊離の塩基の重量を基準とし、約０．５から約９０重量％の活性化合物を含む。
【００９１】
式Ｉの化合物はＲＯＭＫを阻害する。この性質のため、人間医学および獣医学における医薬活性化合物としての利用から離れ、ＲＯＭＫにおけるそのような効果が意図される科学的ツールとしてまたは生化学的研究を補助するものとして、および診断目的、例えば細胞試料または組織試料のイン・ビトロでの診断に使用することもできる。式Ｉの化合物は、他の医薬活性化合物の製造用中間体として使用することもできる。
【００９２】
１以上の別の薬理活性薬剤を式Ｉの化合物と併用投与することができる。その別の活性薬剤（または薬剤）は、式Ｉの化合物とは異なり、身体で活性である医薬活性薬剤（または薬剤）、例えば投与後に医薬活性型に変換するプロドラッグ、例えばエステル化型である医薬化合物を意味するものであり、そのような製剤が市販されているか他の形で化学的に可能である場合に、前記別の活性薬剤の遊離酸、遊離塩基および医薬として許容される塩をも含むものである。一般的に、抗高血圧薬、別の利尿薬、抗アテローム硬化薬、例えば脂質修飾剤、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬（これらに限定されるものではない）などの任意の好適な別の活性物質（または活性物質類）が、単一の製剤（固定用量併用剤）において式Ｉの化合物と任意に組み合わせて用いられ、または活性物質の同時または逐次的投与（別個の活性物質の同時投与）を可能にする１種以上の別個の製剤で患者に投与することができる。使用することのできる１以上の別の活性物質の例には、チアジド様利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺまたはＨＣＴ）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）；オマパトリラト、サンパトリラットおよびファシドトリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の二重阻害薬；遊離塩基、遊離酸、塩もしくはプロドラッグ型であることができるアンジオテンシン受容体遮断薬またはＡＲＢ類としても知られているアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えばアジルサルタン、例えばアジルサルタン・メドキソミル・カリウム(ＥＤＡＲＢＩ（登録商標）)、カンデサルタ、例えばカンデサルタン・シレキセチル(ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標）)、エプロサルタン、例えばエプロサルタン・メシレート(ＴＥＶＥＴＡＮ（登録商標）)、イルベサルタン(ＡＶＡＰＲＯ（登録商標）)、ロサルタン、例えば、ロサルタン・カリウム(ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）)、オルメサルタン、例えば、オルメサルタン・メドキシミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）(ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標）)、テルメサルタン(ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標）)、バルサルタン(ＤＩＯＶＡＮ（登録商標）)、およびヒドロクロロチアジド（例えばＨＹＺＡＡＲ（登録商標）、ＤＩＯＶＡＮ  ＨＣＴ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ  ＨＣＴ（登録商標）など)などのチアジド様利尿薬と組み合わせて使用されるこれらのいずれかの薬剤;それぞれＨＣＴＺと組み合わせたまたは組み合わせないアミロリドＨＣｌ、スピロノラクトン、エプレレノン（ｅｐｌｅｒａｎｏｎｅ）、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬；アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬;中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）；アルドステロン拮抗薬；アルドステロン合成酵素阻害薬；レニン阻害剤（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照されたい）、アミノ���および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合により連結したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール類（米国特許第５，０６３，２０８号および第４，８４５，０７９号）およびペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバマート類（米国特許第５，０８９，４７１号）；また、米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号に開示されている、種々の他のペプチド類似体、および小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−ヘテロシクリルアルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）ならびにスタトン（ｓｔａｔｏｎ）含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）；エナルクレイン；ＲＯ  ４２−５８９２；Ａ  ６５３１７；ＣＰ  ８０７９４；ＥＳ  １００５；ＥＳ  ８８９１；ＳＱ  ３４０１７；アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）；エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬（例えば、ニトロプルシド）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ベプリジル、ニソルジピン）；カリウムチャンネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）；交感神経抑制薬；β−アドレナリン遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール）；アルファアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはアルファメチルドーパ）；中枢性アルファアドレナリン作動薬；末梢性血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）；硝酸塩または一酸化窒素供与化合物、例えば一硝酸イソソルビド；脂質低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチンおよびロバスタチン（これらはラクトンプロドラッグ型でＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として販売されており、投与後に阻害薬として機能する。）、ならびにアトルバスタチン（特にはＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（特にはＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、プラ��スタチン（特にはＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）およびフルバスタチン（特にはＬＥＳＣＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）などのジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の医薬として許容される塩；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））および上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬などのいずれか他の脂質低下剤、特にはシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））もしくはアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミベ；即時放出または徐放型のナイアシン、特にはラロピプラントなどのＤＰ拮抗薬および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と組み合わせたナイアシン；ナイアシン受容体作動薬、例えば、アシピモックスおよびアシフラン、ならびにナイアシン受容体部分作動薬；インシュリン増感剤、ならびに糖尿病の治療のための関連化合物、例えばビグアニド類（例えば、メトホルミン）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド）、グリタゾンとも呼ばれるチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤（例えば、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））、アログリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ジェミグリプチン）、麦角アルカロイド（例えば、ブロモクリプチン）を含む代謝改変剤、ＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）（メトホルミンを含むシタグリプチン）のような併用薬剤、ならびにエキセナチドおよび酢酸プラムリンチドのような注射可能な糖尿病薬；ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ５）阻害薬、例えばシルデナフィル(レバティオ、バイアグラ)、タダラフィル(シアリス、アドシルカ)、バルデナフィルＨＣｌ(レビトラ);またはジアゾキシドなど（これに限定されるものではない）の前記疾患の予防または治療に有益な他の薬剤；そして化学的に可能な上記医薬の遊離酸、遊離塩基および医薬として許容される塩型、プロドラッグ型（エステルなどがあるが、これに限定されるものではない）、およびプロドラッグの塩などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の医薬の商標名は、活性薬剤の市販型の例示として提供するものであり、そのような医薬は、式Ｉの化合物との同時投与または順次投与のための別個の製剤で使用することができると考えられるか、その製剤における活性薬剤を、式Ｉの化合物を含む固定用量薬剤組み合わせで使用することができると考えられる。
【００９３】
実施例
本発明の化合物のいくつかの製造方法について下記の図式および実施例で説明する。原料および中間体は、購入するか、公知の手順から製造するか、別途示したものである。式Ｉの化合物を得るためのいくつかの頻繁に用いられる経路についても、下記のような図式によって説明する。場合により、反応図式の段階を実施する順序を変えて、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することができる。図式における「Ｒ」置換基は、構造上の同一位置での式Ｉで定義の置換基に相当する。環構造：
【化１６】
2017521399.tif 000018
【００９４】
は、式Ｉで定義のＺの個々の基のそれぞれを表すものである。
【００９５】
ベンジル位でＯＨ基によって置換されている化合物１．３は、図式１に詳細に示した手順に従って製造することができる。高温でのエポキシド１．１のスピロ環状アミン１．２へのカップリングによって、主生成物としてのアルコール１．３および少量副生成物としてのアルコール１．４が生成する（Ｎｏｍｕｒａ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  １９９５，  ４３（２），  ２４１−６）。その反応は、従来の加熱により、またはマイクロ波装置を用いる加熱によって行うことができる。この反応では多くの溶媒を用いることができ、例えば、エタノールおよび２−プロパノールである。スピロ環状アミンは遊離塩基であることができるか、それは塩であることができ、その場合、トリエチルアミンまたはＮ；Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えることができる。留意すべき点として、エナンチオマー的に純粋なキラルエポキシドを用いる場合、エポキシド開環はベンジル位での立体化学が保持されて起こり、個々の異性体を得ることができる。あるいは、１．３もしくは１．４のエナンチオマーまたはジアステレオマーのキラルＨＰＬＣ分離を行って、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを得ることができる。
【００９６】
図式１
【化１７】
2017521399.tif 000019
【００９７】
式２．２の化合物は、図式２に詳細に記載の手順によって製造することができる。アルデヒドまたはケトン２．１を、各種還元的アミノ化条件（例えば、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはチタンテトラ−イソプロポキシド、次に水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムを使用）を用いることによるスピロ環状アミン１．２の還元的アルキル化反応で用いることができる。
【００９８】
図式２
【化１８】
2017521399.tif 000020
【００９９】
スピロ環状アミドフラノン１．２は、図式３に記載の方法に従って製造することができる。スピロ環状アミノラクタム３．１を、パラジウム触媒および配位子、例えば酢酸パラジウムおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを用いてフラノントリフレートまたはブロミド３．２にカップリングさせることができる。本明細書に記載の一部のスピロ環状アミノラクタム３．１は市販されており、他のものは、下記の実験の部に記載の方法に従って製造することができる。４−ブロモフラン−２（５Ｈ）−オンは市販されており、他のフラノン類は、下記の実施例に記載の方法に従って製造することができる。中間体３．３は保護基の除去によってスピロ環状アミドフラノン１．２に変換され、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルはＴＦＡまたはＨＣｌで除去することができる。
【０１００】
図式３
【化１９】
2017521399.tif 000021
【０１０１】
スピロ環状アミノラクタム４．４は、図式４に記載のものなどの多くの方法で製造することができる。市販のアミノエステル４．１を、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用いてブロモアセトニトリル４．２でアルキル化して、ニトリル中間体４．３を得ることができる。例えば酸化白金またはラネーニッケルの存在下での水素化を用いる還元によって、ラクタム４．４が得られる。あるいは、アミノエステル４．１を、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用いてアリルハライド４．５でアルキル化することで、アリル中間体４．６を得ることができる。例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化的開裂によって、ケトンまたはアルデヒド４．７が得られる。タンデムラクタム環化を伴う還元的アミノ化による４．４の生成を、図示のようにメタノールなどの溶媒中での酢酸アンモニウムおよび水素化ホウ素シアノナトリウムによる処理などのいくつかの方法で行うことができる。
【０１０２】
図式４
【化２０】
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【０１０３】
図式５には、スピロ環状フラノン中間体５．５Ａおよび５．５Ｂの製造を示してある。市販のアミノエステル５．１を、ＫＨＭＤＳなどの塩基を用いてブロモアセトニトリルでアルキル化することで、ニトリル中間体５．２を得ることができる。例えば酸化白金および水素を用いる還元によって、アミノアルコール５．３を製造し、それをメタノール中アンモニアで環化してラクタム５．４を得た。パラジウム触媒および配位子を用いるラクタム５．４のフラノントリフレートもしくはブロミドとのカップリングと、それに続くカラム分離によって、中間体のトランス異性体５．５Ａおよびシス異性体５．５Ｂが得られる。
【０１０４】
図式５
【化２１】
2017521399.tif 000023
【０１０５】
中間体６．３Ａおよび６．３Ｂの製造は、図式６に記載の方法に従って行う。シスラセミアルコール５．５Ｂにおけるベンジル保護基を、ＢＯＣ基によって置き換える。次に、６．１型のＢＯＣ保護化合物をトランス−ラセミフッ化物６．２に変換することができ、それをキラルカラムによって分離し、次にＤＣＭ中でＴＦＡによってＢＯＣ基を脱保護することで、６．３型の中間体が得られる。
【０１０６】
図式６
【化２２】
2017521399.tif 000024
【０１０７】
１．１型のテトラゾール−エポキシド中間体の製造は、ハロ置換されたアニリン７．１から出発することができる（図式７）。中間体１．１におけるエポキシド環は、パラジウム触媒カップリング条件下での７．１（Ｘはクロライド、ブロミド、ヨージドまたはトリフルオロメタンスルホネートである。）のカリウムビニルトリフルオロボレート（Ｍｏｌａｎｄｅｒ，  Ｇ．；  Ｌｕｃｉａｎａ，  Ａ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００５，  ７０（１０），  ３９５０−３９５６）による処理とそれに続く、生成スチレン（７．２）のＮＢＳ／ＮａＯＨによるエポキシ化によって構築することができる。あるいは、例えば、ビニルスタンナン試薬およびパラジウム触媒を用いる等の他のスチレン形成方法を用いることができ、他のスチレンのエポキシ化方法を用いることができ、例えば、ｍ−ＣＰＢＡである。式１．１のラセミ体エポキシドを、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー条件下で分割して、それのエナンチオマー（Ｒ）−７．３Ａおよび（Ｓ）−７．３Ｂを得ることができる。
【０１０８】
図式７
【化２３】
2017521399.tif 000025
【０１０９】
８．２型のテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン中間体におけるテトラゾール環の形成は、１３０℃などの高温での６−ハロ−置換されたキノリン８．１または６−ハロ置換された２−クロロキノリン８．３（図式８）のアジ化ナトリウムとの環化によって行うことができる。
【０１１０】
図式８
【化２４】
2017521399.tif 000026
【０１１１】
９．２型の置換された４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン中間体におけるテトラゾール環の形成は、ミツノブ条件下の置換された３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンへのアジド基の組み込みと次にイン・サイツでの環化によって行うことができる。
【０１１２】
図式９
【化２５】
2017521399.tif 000027
【０１１３】
図式１０における置換された５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール中間体１０．３の製造は、置換された２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル中間体１０．１から出発することができる。Ｃ−連結テトラゾール環の形成は、酸性条件下での中間体１０．２におけるアジドおよびシアノ基の分子内環化によって行うことができる。中間体１０．２中のアジド基は、ブロモ基のアジ化ナトリウムによるＳＮ２によって生成することができる。
【０１１４】
図式１０
【化２６】
2017521399.tif 000028
【０１１５】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法に従って行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて既知の絶対立体化学の不斉中心を有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって、または振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル測定によって決定することができる。
【０１１６】
主題の化合物は、適宜に実施例に開示されている手順に変更を加えることで製造することができる。原料は市販されているか、公知の手順によってまたは説明の方法に従って製造される。
【０１１７】
水分または空気に対して感受性の反応は、無水の溶媒および試薬を用い、窒素もしくはアルゴン下に行った。反応の進行は、通常はＥ．  ＭｅｒｃｋのプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍを用いて行う分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。
【０１１８】
代表的には、使用した分析ＬＣ−ＭＳシステムは、オートサンプラーを搭載したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣを用いる陽イオン検出モードでの電気スプレーイオン化を行うＷＡＴＥＲＳ  ＺＱプラットホームからなるものであった。そのカラムは通常、ＷＡＴＥＲＳ  ＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍであった。流量は１ｍＬ／分であり、注入容量は１０μＬであった。ＵＶ検出は２１０から４００ｎｍの範囲であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）からなるものとし、０．７分間１００％溶媒Ａとし、３．７５分かけて１００％溶媒Ｂまで変え、１．１分間維持し、次に０．２分間かけて１００％溶媒Ａに戻す勾配を用いた。
【０１１９】
分取ＨＰＬＣ精製は通常、質量分析系システムを用いて行った。通常、それは電気スプレーイオン化を行うＷＡＴＥＲＳ  ＺＱ単一四重極ＭＳシステム、ＷＡＴＥＲＳ  ２５２５勾配ポンプ、ＷＡＴＥＲＳ  ２７６７インジェクター／コレクター、ＷＡＴＥＲＳ  ９９６ＰＤＡ検出器、１５０から７５０ａｍｕ、陽性電気スプレー、ＭＳ誘発コレクション、およびＷＡＴＥＲＳ  ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ−１８  ５ミクロン、３０ｍｍ（内径）×１００ｍｍカラムのＭＳ条件からなるＬＣ−ＭＳシステムで構成されたＷＡＴＥＲＳクロマトグラフィーワークステーションで行った。移動相は、０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル（１０％から１００％）の混合物からなるものであった。流量は５０ｍＬ／分に維持し、注入容量は１８００μＬであり、ＵＶ検出範囲は２１０から４００ｎｍであった。移動相勾配は、個々の化合物について至適化した。
【０１２０】
マイクロ波照射を用いて行われる反応は通常、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製造によるＥｍｒｙｓ  ＯｐｔｉｍｉｚｅｒまたはＢＩＯＴＡＧＥ製造によるＩｎｉｔｉａｔｏｒを用いて実施した。
【０１２１】
溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーは通常、記載の大きさのプレパックカートリッジ中のシリカゲル（３２から６３ｍＭ、６０Å孔径）でのＢＩＯＴＡＧＥフラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）を用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、ＣＤＣｌ３溶液中での５００ＭＨｚスペクトル計で得た。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告した。ＣＤＣｌ３溶液中ではテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準として用い、ＣＤ３ＯＤ溶液中の内部基準としては残留ＣＨ３ＯＨピークまたはＴＭＳを用いた。カップリング定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）で報告した。
【０１２２】
キラル分析クロマトグラフィーは、定組成溶媒系としてのエタノール／ヘキサン（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）またはイソプロパノール／ヘプタン（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）の記載のパーセントを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＩＡ、またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪカラムのうちのいずれか（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）で行った。場合により、キラル分取クロマトグラフィーは、キラル分析クロマトグラフィーで、または超臨界液（ＳＦＣ）条件によって確認される所望の定組成溶媒系を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ、またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪカラムのいずれか（２０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）で行った。あるいは、キラル分取クロマトグラフィーは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラムのいずれか（２５０×２１．２ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）を用いる超臨界液（ＳＦＣ）によって行った。当業者には公知のように、保持時間は変動し、ピーク溶出のタイミングおよび／または順序は使用されるカラム、カラム条件ならびに使用される溶媒系および装置などのクロマトグラフィー条件に応じて変えることができることから、保持時間が実施例および表中で提供される場合、それらは特定の化合物の決定的な特性であることを意図するものではない。
【０１２３】
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０から４００メッシュ）で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、ＣＤＣｌ３溶液中で得た。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。
【０１２４】
本明細書で使用される略称には、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（Ａｃ）；酢酸（ＡｃＯＨ；ＨＯＡｃ）；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（ＯＡｃ）；水系（ａｑ）；ベンジル（ｂｎ）；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）；過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）；３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）；デス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２，ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン；重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）；濃ＨＣＬ（Ｃｏｎｃ．ＨＣｌ）；ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）；ジエチルアミン（ＤＥＡ）；ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（（ＢＯＣ）２Ｏ、Ｂｏｃ２Ｏ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ＤＩＥＡまたはヒューニッヒ塩基）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）；ジオキサンは１，４−ジオキサンである；１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）；１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）；１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、ＤＰＰＦ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃまたはＥＡ）；ジエチルエーテル（エーテルまたはＥｔ２Ｏ）；石油エーテル（ＰＥまたはペトロールエーテル）；グラム（ｇ）；ヘキサン（Ｈｅｘ）；時間（ｈまたはｈｒ）；ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；２−プロパノール（ＩＰＡ）；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；質量スペクトラム（ｍｓまたはＭＳ）；メタノール−ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）；ミクロリットル（μＬ）；ミリグラム（ｍｇ）；ミリリットル（ｍＬ）；ミリモル（ｍｍｏｌ）；分（ｍｉｎ）；メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）；Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）はＣＨ２Ｃｌ２と錯形成可能な１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である；フェニル（Ｐｈ）；カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨまたはＰＴＳＡ）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）；保持時間（Ｒｔ）；室温（ｒｔまたはＲＴ）；飽和（ｓａｔ．またはｓａｔ′ｄ）；飽和塩化水素水溶液（ブライン）；水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）；無水トリフルオロメタンスルホン酸（トリフ酸無水物、（Ｔｆ）２Ｏ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）；液体クロマトグラフィー（ＬＣ）；液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ）；超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）；ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢｏｃまたはＢＯＣ）；ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）；ジエチルアミノジフル���ロスルフィニウム・テトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；ＤＭＡＣ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）；酢酸（ＨＯＡｃ）；メチル（Ｍｅ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）；Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）；Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）である。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）は珪藻土の商標名であり、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣ（登録商標）は粉末セルロースの商標名である。Ｘまたは×は、ある作用を繰り返した回数を表す（例えば、１Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍＬで２回洗浄）のに、または寸法を伝える（例えば、カラム寸法は３０×２５０ｍｍである。）のに用いることができる。
【０１２５】
下記は、以降の実施例に記載の最終生成物を製造するのに用いられる中間体の代表的な製造手順である。これらの実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示の発明に対する限定となるものではない。
【０１２６】
化合物におけるキラル中心が「Ｓ」または「Ｒ」立体配置で、または両方の混合物として存在し得ることは明らかである。中間体化合物および最終化合物についての実施例の多くにおいて、ラセミキラル中心を有するそのような化合物は、個々の立体異性体に分離され、それらは例えば、異性体Ａ（またはエナンチオマーＡなど）（先に溶出が認められる異性体を指す）、および異性体Ｂ（またはエナンチオマーＢなど）（遅い溶出が認められる異性体を指す）と称され、そのような各異性体は、実施例においては、先に溶出する異性体もしくは遅く溶出する異性体と記することができる。単一の「Ａ」または「Ｂ」異性体中間体を用いて下流化合物を製造する場合、下流化合物は、以前に使用した中間体に相当する「Ａ」または「Ｂ」の呼称を取ることができる。下記に記載の中間体は本明細書においては、「Ｉ−」または「Ｉｎｔ−」の次の数字によって呼ぶことができる。説明のため、「中間体３」というタイトルの実施例では、ラセミ体親標題化合物は中間体３（またはＩ−３）と称されるものと考えられ、分離された立体異性体は中間体３Ａおよび３Ｂ（またはＩ−３ＡおよびＩ−３Ｂ）と記述される。一部の実施例では、キラル中心を有する化合物を単一の異性体中間体から合成的に誘導した。例えば、実施例４Ａは、立体異性体Ｉ−３Ａを用いて製造した。親異性体混合物において確定したキラル中心を除き、別段の断りがない限り、分離された異性体のそれぞれの絶対立体化学（ＲまたはＳ）を求めた。キラル中心の位置を示す星印（＊）を、化学構造図で用いることができる。
【０１２７】
中間体１
【化２７】
2017521399.tif 000029
【０１２８】
４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
段階Ａ：エチル４−ブロモ−２−メチル−３−オキソブタノエート
エチル２−メチル−３−オキソブタノエート（５．０５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）に０℃で、臭素（１．８０５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ４．３２−４．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４５５（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３３７−１．３１（ｔ、３Ｈ）。
【０１２９】
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−３−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン
エチル４−ブロモ−２−メチル−３−オキソブタノエート（７．８１ｇ、３５ｍｍｏｌ）および臭化水素（０．０４０ｍＬ、４８％、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）。
【０１３０】
段階Ｃ：４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
４−ヒドロキシ−３−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（４００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、２，６−ルチジン（０．６１２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７１１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で０．５時間、室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩化水素および飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４７．０。
【０１３１】
中間体２
【化２８】
2017521399.tif 000030
【０１３２】
２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：ピペリジン−４−カルボン酸メチル
ピペリジン−４−カルボン酸（１０００ｇ、７．７５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０００ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１０００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０１３３】
段階Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１４００ｇ、７．７５ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（１９５３ｇ、２３．２１ｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０３０ｇ、９．３ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１００−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１３４】
段階Ｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（シアノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１８５ｇ、７６１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に−７０℃でＬＤＡ［ＴＨＦ（３００ｍＬ）中ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４２０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（１２８ｇ、１．０７ｍｏｌ）から調製］を滴下した。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌し、この混合物に、−７０℃でブロモアセトニトリル（１２８ｇ、１．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を加えた。撹拌を、−７０℃で１時間および２０℃で１８時間続けた。得られた混合物をＨ２Ｏで反応停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９０−３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０１３５】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（シアノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３５０ｇ、１．２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０００ｍＬ）中溶液に、室温でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）およびラネー−Ｎｉ（３００ｇ）を加えた。混合物を２ＭＰａの水素下に５０℃で１８時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．０８−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３２（ｍ、１１Ｈ）。
【０１３６】
段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８０．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉｎｔ．１；８５．２ｇ、３４６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３．６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５３．７ｇ、４７１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１２００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下にＰｄ２（ｄｂａ）３（７．２０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に９０℃で１８時間加熱し、ＣＥＬＩＴＥ層で濾過した。濾液を濃縮した。残留物を結晶化によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、１１Ｈ）。
【０１３７】
段階Ｆ：２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５７．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）中混合物に、０℃で飽和ＨＣｌ（ガス）／ＥｔＯＡｃ（７１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮してＨＣｌ塩を得た。ＨＣｌ塩（５４．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５５０ｍＬ）中混合物に、℃でＮａＨＣＯ３（３１．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を加え。混合物をｐＨ＝８となるまで室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再溶解させ、沈澱が現れるまで濃縮した。沈澱を濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を遊離アミンとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０１３８】
中間体３Ａ
【化２９】
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【０１３９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
中間体３Ｂ
【化３０】
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【０１４０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
段階Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とした。窒素下に、この溶液に、ＬＤＡ（６．１７ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、３−ブロモ−２−メチルプロペン（１．６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−５６＋１］＋＝２４２．２。
【０１４１】
段階Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（６０ｍＬ、１／１）中溶液に窒素下に、四酸化オスミウム（０．０３８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２．８８ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］＋＝３２２．２。
【０１４２】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ラセミ体）
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．１５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（３．８５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．６８１ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２．５４ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中８０℃で１２時間加熱し、冷却して室温とし、ＣＥＬＩＴＥ層で濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、０％から１０％メタノール／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］＋＝２９１．２。
【０１４３】
段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート．
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ラセミ体）について、ＳＦＣキラル分離を行った。二つのエナンチオマーを、３０％ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（２：１）／ＣＯ２（１００バール、３５℃）で溶離を行うＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＩＡカラムで分割した。先に溶出した成分は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートであり、遅く溶出した成分は（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートであった。
【０１４４】
中間体４Ａ
【化３１】
2017521399.tif 000033
【０１４５】
（Ｓ）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
封管に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（Ｉｎｔ．３Ａ；４．２０ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフラン−２−オン（３．８３ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３．６２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、水（８４６μＬ、４７．０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３７６ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）およびトルエン（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物に、Ｎ２ガスを２０分間吹き込んだ。管を密閉し、混合物を９０℃で４８時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、勾配として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３５１．４。
【０１４６】
段階Ｂ：（Ｓ）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．７８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、イオン交換カラム（ＳＣＸ）で、残留物をメタノールで洗浄し、１Ｎアンモニア／メタノールで溶離を行うことにより塩基性として、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５１．２３。
【０１４７】
中間体４Ｂ
【化３２】
2017521399.tif 000034
【０１４８】
（Ｒ）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
（Ｒ）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを、段階（Ａ）で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（Ｉｎｔ．３Ｂ）を原料とした以外は（Ｓ）−３−メチル−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（中間体４Ａ）と同様の手順を用いて製造した。
【０１４９】
中間体５
【化３３】
2017521399.tif 000035
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（シス）
段階Ａ：エチル１−ベンジル−４−（シアノメチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート
エチル１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れたフラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０．９２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、加熱して４５℃として３時間経過させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、勾配として１０％から１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）を用いるＭＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０１。
【０１５１】
段階Ｂ：８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
エチル１−ベンジル−４−（シアノメチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、酸化白金（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に２４時間高撹拌した。触媒をＣＥＬＩＴＥ層での濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間加熱した、冷却して室温とし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えて固体を沈澱させた。その固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％ＮＨ４ＯＨと混合）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６１。
【０１５２】
段階Ｃ：８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（トランスおよびシス）
８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉｎｔ．１；６４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、および水（１１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６０℃として１６時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムに乗せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。二つのピークを分離した。先に溶出するピークは少量生成物（Ｂｎ−トランス、ラセミ体）であり、遅く移動するスポットは主要生成物（Ｂｎ−シス、ラセミ体）であった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３５７。
【０１５３】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（シス）。
８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（シス）（１０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（７．２１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（１．５０１ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物について、約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）で室温で週末にかけて水素化を行い、窒素下にＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を溶離溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６７．１。
【０１５４】
中間体６Ａ
【化３４】
2017521399.tif 000036
【０１５５】
（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（トランス、エナンチオマーＡ）
段階Ａ：（５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（トランス、先のエナンチオマーＡ）および（５Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（トランス、後のエナンチオマーＢ）。
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体５、シス、ラセミ体）（１．８４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．８６３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を窒素下に０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム２００ｍＬを加えることで反応停止した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物を溶離溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（トランス、ラセミ体）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６９．１９。そのラセミ体を、メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いるキラルＡＤ−Ｈカラムで分離して、（５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（トランス、先のエナンチオマーＡ）、および（５Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（トランス、後、エナンチオマーＢ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−５６］＋＝３１３．０。
【０１５６】
段階Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（トランス、エナンチオマーＡ）
（５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（トランス、先のエナンチオマーＡ）（０．６０ｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をＢＯＮＤ  ＥＬＵＴ  ＳＣＸイオン交換カラムで塩基性とし、ＭｅＯＨで洗浄して酸を除去してから、１Ｎアンモニア／メタノールで溶離を行って、（５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（トランス、エナンチオマーＡ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６９．０。
【０１５７】
中間体６Ｂ
【化３５】
2017521399.tif 000037
【０１５８】
（５Ｓ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（トランス、エナンチオマーＢ）
（５Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（Ｉｎｔ．６Ａ、段階Ａ、トランス、後、エナンチオマーＢ）（０．６０ｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をＢＯＮＤ  ＥＬＵＴ  ＳＣＸイオン交換カラムで塩基性とし、ＭｅＯＨで洗浄して酸を除去し、１Ｎアンモニア／メタノールで溶離して、（５Ｓ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（トランス、エナンチオマーＢ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６９．０。
【０１５９】
中間体７
【化３６】
2017521399.tif 000038
【０１６０】
７−（オキシラン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
段階Ａ：７−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
６−ブロモ−２−クロロキノリン（４．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２．１６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を１３０℃で１８時間撹拌した。次に、溶液を冷水（２００ｍＬ）に投入し、３０分間撹拌し、濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４８．９。
【０１６１】
段階Ｂ：７−ビニルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
７−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（３．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（３．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．３１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、ケーキをＥｔＯＨで洗い、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５／１から１／１で溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９７．１。
【０１６２】
段階Ｃ：７−（オキシラン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
７−ビニルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（１．６４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．６２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２７．３ｍＬ）および水（５４．６ｍＬ）の溶液中混合物を加熱して４０℃とし、固体がほとんど溶解するまで撹拌し、さらに２時間撹拌した。ＮａＯＨ（９９８ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１１ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を冷却して０℃とし、１時間撹拌し、濃縮し、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１３．１。
【０１６３】
中間体８
【化３７】
2017521399.tif 000039
【０１６４】
７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
段階Ａ：６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（６．８０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水３０ｍＬを加え、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２６。
【０１６５】
段階Ｂ：７−ブロモ−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびジフェニル−２−ピリジルホスフィン（４．６０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアザジカルボキシレート（３．６０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＰＰＡ（４．８０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で２４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１から３：１を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５１。
【０１６６】
段階Ｃ：７−ビニル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
７−ブロモ−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（５３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、１０％）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、ケーキをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗い、濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１から３：１を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９９。
【０１６７】
段階Ｄ：７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
７−ビニル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２９８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液中混合物を加熱して４０℃とした。混合物を固体がほとんど溶解するまで撹拌し、さらに２時間撹拌した。ＮａＯＨ（１８４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を冷却して０℃とし、１時間撹拌し、濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１から１：１を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１５。
【０１６８】
中間体９
【化３８】
2017521399.tif 000040
【０１６９】
６−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
段階Ａ：３−クロロ−Ｎ−（ｍ−トリル）プロパンアミド
３−クロロプロパノイルクロライド（７．０５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）をｍ−トルイジン（５．００ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．１０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水２０ｍＬを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９８。
【０１７０】
段階Ｂ：５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−クロロ−Ｎ−（ｍ−トリル）プロパンアミド（６．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６０ｍＬ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（１６．０８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。温度をゆっくり上昇させて１４０℃とし、溶液をこの温度で６時間撹拌した。混合物を冷却し、トルエン１００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して標題化合物および７−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１：１混合物）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１６２。
【０１７１】
段階Ｃ：６−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１：１混合物）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（３．７６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として３５％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物および７−ブロモ−８−メチル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリンを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４０；２４２。
【０１７２】
段階Ｄ：７−ブロモ−６−メチル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
６−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび７−ブロモ−８−メチル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（４．５４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、および（２−ピリジル）ＰＰｈ２（４．３５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（３．３４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を粗生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６５；２６７。
【０１７３】
段階Ｅ：６−メチル−７−ビニル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
７−ブロモ−６−メチル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（４１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（２４９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３１３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して８０℃とし、３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１３。
【０１７４】
段階Ｆ：６−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン
６−メチル−７−ビニル−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液中混合物を加熱して４０℃とし、固体がほとんど溶解するまで撹拌した。混合物をさらに２時間撹拌した。ＮａＯＨ（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を冷却して０℃とし、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２９。
【０１７５】
中間体１０
【化３９】
2017521399.tif 000041
【０１７６】
７−（オキシラン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン
段階Ａ：６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−アミン
６−クロロピリジン−３−アミン（１０．００ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（１２．１０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）およびＩ２（２３．７０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を残留物に加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５５。
【０１７７】
段階Ｂ：（Ｅ）−エチル３−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）アクリレート
６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−アミン（５．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２．６５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．６０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１．０５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物をＮ２保護下に８０℃で３時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として酢酸エチル／石油エーテル１００：１から２０：１を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２７。
【０１７８】
段階Ｃ：６−クロロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−エチル３−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）アクリレート（２．００ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２．６９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＢＵ  ５ｍＬを滴下した。得られた混合物をＮ２下に１００℃で１８時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１５：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１８１．２。
【０１７９】
段階Ｄ：６−クロロ−１，５−ナフチリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
６−クロロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＰｈＮＴｆ２（６．６４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物をＮ２下に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３１３．０。
【０１８０】
段階Ｅ：２−クロロ−６−ビニル−１，５−ナフチリジン
６−クロロ−１，５−ナフチリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ）およびＴＥＡ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、冷却した。濃縮後、粗生成物を次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９１。
【０１８１】
段階Ｆ：７−ビニルテトラゾロ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン
２−クロロ−６−ビニル−１，５−ナフチリジン（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に１３０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、水に投入し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、展開溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９８．１。
【０１８２】
段階Ｇ：７−（オキシラン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン
７−ビニルテトラゾロ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して４０℃とし、２時間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、ＮａＯＨ（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、展開溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１４．１．
中間体１１
【化４０】
2017521399.tif 000042
【０１８３】
７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
中間体１１Ａ
【化４１】
2017521399.tif 000043
【０１８４】
（Ｒ）−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（先、エナンチオマーＡ）
中間体１１Ｂ
【化４２】
2017521399.tif 000044
【０１８５】
（Ｓ）−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（後、エナンチオマーＢ）
段階Ａ：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１５．００ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１３．８７ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．６３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中混合物を８０℃で６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として０％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるＢＩＯＴＡＧＥカラムによって精製して、標題化合物を得た。
【０１８６】
段階Ｂ：２−（アジドメチル）−４−ブロモベンゾニトリル
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１７．００ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（４．４２ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで５回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３７；２３９。
【０１８７】
段階Ｃ：７−ブロモ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
２−（アジドメチル）−４−ブロモベンゾニトリル（１４．５０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１００ｍＬ）中混合物を１８℃で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた白色懸濁液を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３７；２３９。
【０１８８】
段階Ｄ：７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
７−ブロモ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（１．３６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．７５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下に６時間還流撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として０％から３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるＢＩＯＴＡＧＥカラムによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１８５。
【０１８９】
段階Ｅ：７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（８００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに５℃でｍ−ＣＰＢＡ（２．０４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるＢＩＯＴＡＧＥカラムによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２０１。次に、７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドールを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹカラムでの２５％ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２で溶離を行うキラルＳＦＣによって分離して、次の二つのエナンチオマーを得た。
【０１９０】
（Ｒ）−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール：先に溶出する分画。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２０１。
【０１９１】
（Ｓ）−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール：後で溶出する分画。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２０１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９２】
中間体１２
【化４３】
2017521399.tif 000045
【０１９３】
６−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
段階Ａ：３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノール
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３０ｍＬ）を、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１０．００ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を反応混合物に０℃で滴下した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１９４】
段階Ｂ：４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノール
３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノール（１．７０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、次にＮＢＳ（１．８５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、溶離溶媒として３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１９５】
段階Ｃ：１−ブロモ−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）−３−メチルベンゼン
４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノール（１０．００ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６．２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（１７．００ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１９６】
段階Ｄ：４−メトキシ−２−（メトキシメチル）−３−メチルベンゾニトリル
１−ブロモ−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）−３−メチルベンゼン（１０．００ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１１．００ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を１４０℃で１．５時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として０％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１９７】
段階Ｅ：２−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル
４−メトキシ−２−（メトキシメチル）−３−メチルベンゾニトリル（７．００ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（５５．００ｇ、０．２２ｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、１０時間撹拌した。反応混合物を０℃で水によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１９８】
段階Ｆ：２−（アジドメチル）−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル
２−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（５．６０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（２．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１８９。
【０１９９】
段階Ｇ：６−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−オール
２−（アジドメチル）−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（１．００ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１８９。
【０２００】
段階Ｈ：６−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
６−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−オール（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＥＡ（１．２０ｇ、１２ｍｍｏｌ）および（Ｔｆ）２Ｏ（６００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残留物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２１。
【０２０１】
段階Ｉ：６−メチル−７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
６−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（１８８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、５％）およびＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下に７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９９。
【０２０２】
段階Ｊ：６−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
６−メチル−７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに５℃でｍ−ＣＰＢＡ（５５％、９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で６時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２０ｍＬで２回）、濃縮した。次に、粗生成物を、溶離溶媒として石油／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１５。
【０２０３】
中間体１３Ａ
【化４４】
2017521399.tif 000046
【０２０４】
（Ｒ）−６−クロロ−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（先、エナンチオマーＡ）
中間体１３Ｂ
【化４５】
2017521399.tif 000047
【０２０５】
（Ｓ）−６−クロロ−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（後、エナンチオマーＢ）
段階Ａ：Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
３−クロロ−２−メチルアニリン（１０．００ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８４ｍＬ）中溶液に、室温で無水酢酸（８ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１８４。
【０２０６】
段階Ｂ：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（１３．００ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、１５℃でＢｒ２（１０．９ｍＬ、０．２１２ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水に投入し、撹拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２６２；２６４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５４−７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０２０７】
段階Ｃ：４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルアニリン
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（１８．５０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に、室温で濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）を加え、溶液を終夜加熱還流した。固体Ｎａ２ＣＯ３で混合物をｐＨ７に調節し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２０；２２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８−６．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２０８】
段階Ｄ：４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル
４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルアニリン（６．６０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、亜硝酸ｔ−ブチル（４．７５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液をＣｕＣＮ（８．０４ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１４．７０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中混合物に０℃で移した。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、溶離溶媒として０％から３．２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３０；２３２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０２０９】
段階Ｅ：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾニトリル
４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（５．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（８５ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（４．１７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（５２６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、Ｎ２保護下に１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離溶媒として０％から３．２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３０８；３１０；３１２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０２１０】
段階Ｆ：２−（アジドメチル）−４−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾニトリル（５．６０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．４１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥによって抽出し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２７１；２７３。
【０２１１】
段階Ｇ：７−ブロモ−６−クロロ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
２−（アジドメチル）−４−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射によって１４０℃で０．５時間加熱した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として１１％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２７１；２７３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８−７．９９（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）。
【０２１２】
段階Ｈ：６−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
７−ブロモ−６−クロロ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（４９３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＴＥＡ（５５９ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して８０℃とし、Ｎ２保護下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒として２５％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．６８−５．６４（ｍ、３Ｈ）。
【０２１３】
段階Ｉ：（Ｒ）６−クロロ−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドールおよび（Ｓ）６−クロロ−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドールおよび（Ｓ）−６−クロロ−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
６−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（１４０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３３２ｍｇ、５０％、０．９６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を加熱還流し、さらに１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として１６．６％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムで精製した。得られた生成物をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３カラムでの４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離を行うキラルＳＦＣによって分離して、標題化合物を得た。
【０２１４】
（Ｒ）−６−クロロ−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール：先に溶出した分画。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３５。
【０２１５】
（Ｓ）−６−クロロ−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール：後で溶出した分画。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３５。
【０２１６】
中間体１４
【化４６】
2017521399.tif 000048
【０２１７】
８−シクロプロピル−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
段階Ａ：７−ブロモ−８−ヨード−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
フラスコに、０℃で７−ブロモ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（Ｉｎｔ．１１、段階Ｃ；２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（１２．１６ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＮＩＳ（３．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離溶媒として０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３６３；３６４。
【０２１８】
段階Ｂ：７−ブロモ−８−シクロプロピル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
７−ブロモ−８−ヨード−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（２．５０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ２保護下にシクロプロピルボロン酸（２３７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．１７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２７７；２７９。
【０２１９】
段階Ｃ：８−シクロプロピル−７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
７−ブロモ−８−シクロプロピル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（１．２０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウムビニルトリフルオロボレート（６９７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６５１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃でＮ２保護下に１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた生成物を、溶離溶媒として０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２２５。
【０２２０】
段階Ｄ：８−シクロプロピル−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
８−シクロプロピル−７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（６９６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３によって反応停止し、ＤＣＭによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として０％から４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２４１。
【０２２１】
中間体１５
【化４７】
2017521399.tif 000049
【０２２２】
５−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
段階Ａ：４−ブロモ−２−エチルベンゾニトリル
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（４．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１６ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に−７８℃で２０分かけて滴下した。２時間後、ヨードメタン（３．４８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を同じ温度で２０分間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温として、３時間撹拌した。混合物を再冷却して０℃とし、１Ｍ塩酸でｐＨ１の酸性とした。水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として０％から１０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２３】
段階Ｂ：４−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−エチルベンゾニトリル（３．５０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および過酸化安息香酸無水物（０．８１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６０ｍＬ）中混合物を、空気中で５分間撹拌した。ＮＢＳ（３．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として０％から５０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２４】
段階Ｃ：２−（１−アジドエチル）−４−ブロモベンゾニトリル
４−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）ベンゾニトリル（３．２０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．４４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５１；２５３。
【０２２５】
段階Ｄ：７−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
２−（１−アジドエチル）−４−ブロモベンゾニトリル（２．６０ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水に投入し、ＤＣＭで抽出した。残留物を脱水し、濃縮し、溶離溶媒として０％から６０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２５１；２５３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、５．５４−５．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２６】
段階Ｅ：５−メチル−７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
７−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（１．４０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボレート（８９６ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下にＴＥＡ（８４６ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２保護下に終夜加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０−５．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２７】
段階Ｆ：５−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
５−メチル−７−ビニル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（７２０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９４０ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、展開溶媒として５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いる分取ＴＬＣによって精製し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２１５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２８】
実施例１
【化４８】
2017521399.tif 000050
【０２２９】
（Ｒ）−８−（２−（６−クロロ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
（Ｒ）−６−クロロ−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（Ｉｎｔ．１３Ａ、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ＳＦＣで先に溶出）および２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉｎｔ．２；４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４：１）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９５（ｍ、２Ｈ）、５．３３−５．２３（ｍ、５Ｈ）、４．０４−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１７−１．９８（ｍ、７Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４８５．０。
【０２３１】
表１．実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、実施例２から６を合成した。
【表１】
2017521399.tif 000051
2017521399.tif 000052
【０２３２】
実施例７Ａ
【化４９】
2017521399.tif 000053
【０２３３】
（Ｒ）−８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例７Ｂ
【化５０】
2017521399.tif 000054
【０２３４】
（Ｓ）−８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（Ｉｎｔ．８；１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉｎｔ．２；２１２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、展開溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１を用いるＴＬＣによって精製した。その後、溶離溶媒として４０％ＥｔＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムでのキラルＳＦＣを行って、標題化合物を得た。
【０２３５】
（Ｒ）−８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：１６ｍｇ、先に溶出する生成物。
【０２３６】
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．６１（ｍ、５Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０２３７】
（Ｓ）−８−（２−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：１３ｍｇ、後で溶出する生成物。
【０２３８】
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０−３．１５（ｍ、７Ｈ）、２．４５−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０２３９】
表２．実施例７に記載の手順に従って、実施例８から２６を合成した。
【表２】
2017521399.tif 000055
2017521399.tif 000056
2017521399.tif 000057
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【０２４０】
実施例２７Ａ
【化５１】
2017521399.tif 000061
【０２４１】
８−（２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例２７Ｂ
【化５２】
2017521399.tif 000062
【０２４２】
８−（２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
８−（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：
５−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（Ｉｎｔ．１５；２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉｎｔ．２；２３３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物を、展開溶媒として２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。次に、標題化合物を、溶離溶媒として４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪカラムでのＳＦＣによってさらに分離して、一対のエナンチオマーを得た。
【０２４３】
８−（２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：（先）。
【０２４４】
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２−１．７５（ｍ、３Ｈ）。
【０２４５】
８−（２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：４０ｍｇ、（後）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６５．２。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．８１−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−２．１１（ｍ、５Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４７】
実施例２７Ｃ
【化５３】
2017521399.tif 000063
【０２４８】
８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例２７Ｄ
【化５４】
2017521399.tif 000064
【０２４９】
８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
８−（２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（二つのジアステレオマーの混合物）（Ｉｎｔ．２７Ｂ；２４．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、１０ＭＰａにて４０％ＭｅＯＨ（０．０５ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２で溶離を行うキラルＡＳカラムで分離して、８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（先、エナンチオマーＡ）ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６４．９９、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ８．０２３−８．００７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０８−７．６９９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５１−７．５３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９０−５．４７６（ｍ、１Ｈ）、５．２８８（ｓ、２Ｈ）、４．９０８−４．８８０（ｍ、１Ｈ）、４．０７１−４．０４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８８−３．１５６（ｍ、１Ｈ）、２．８７８−２．８３８（ｍ、１Ｈ）、２．７０５−２．６８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０１−２．５６０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１８−２．４９３（ｍ、１Ｈ）、３．３４４−２．３００（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９０−２．１６４（ｍ、２Ｈ）、２．０６９（ｓ、３Ｈ）、２．０９１−２．０１０（ｍ、２Ｈ）、１．９１５−１．９０１（ｄ、Ｊ＝６７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６４−１．６１９（ｍ、２Ｈ）、および８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−メチル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（後、エナンチオマーＢ）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６４．９７、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ８．０２３−８．００７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０８−７．６９９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５１−７．５３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９０−５．４７６（ｍ、１Ｈ）、５．２８８（ｓ、２Ｈ）、４．９０８−４．８８０（ｍ、１Ｈ）、４．０７１−４．０４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８８−３．１５６（ｍ、１Ｈ）、２．８７８−２．８３８（ｍ、１Ｈ）、２．７０５−２．６８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０１−２．５６０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１８−２．４９３（ｍ、１Ｈ）、３．３４４−２．３００（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９０−２．１６４（ｍ、２Ｈ）、２．０６９（ｓ、３Ｈ）、２．０９１−２．０１０（ｍ、２Ｈ）、１．９０８−２．８９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５７−１．５９０（ｍ、２Ｈ）を得た。
【０２５０】
実施例２８
【化５５】
2017521399.tif 000065
【０２５１】
８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
実施例２８Ａ
【化５６】
2017521399.tif 000066
【０２５２】
（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：
７−（オキシラン−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（Ｉｎｔ．７；１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉｎｔ．２；１９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中混合物を還流下に４時間加熱した。混合物を濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＴＬＣによって精製して、ラセミ体の８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６３．２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．４４（ｍ、６Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１１−１．９５（ｍ、５Ｈ）。
【０２５３】
（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン：
ラセミ体の８−（２−ヒドロキシ−１−（テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを、６０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離を行うＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＨカラムでのキラルＳＦＣによってさらに分離して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０２５４】
実施例２９
【化５７】
2017521399.tif 000067
【０２５５】
８−（１−（４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン（Ｉｎｔ．８；１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、および２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉｎｔ．２；２１２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、展開溶媒として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＴＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．００（ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０２５６】
実施例３０
【化５８】
2017521399.tif 000068
【０２５７】
８−（２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：７−アリル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール
７−ブロモ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（Ｉｎｔ．１１、段階Ｃ；１．６０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（４．０２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７８０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３００ｍｇ）のジオキサン（８０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下に１００℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒として０％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝１９９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．９０−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．１０−５．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２５８】
段階Ｂ：３−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）プロパン−１，２−ジオール
７−アリル−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下にＮＭＯ（５８５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＯｓＯ５・２Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。過剰のＮａ２ＳＯ３を混合物に加えた。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで５回）。合わせた有機分画を脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭで洗浄し、濾過して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５９】
段階Ｃ：２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）アセトアルデヒド
３−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）プロパン−１，２−ジオール（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４０分撹拌した。Ｈ２Ｏ  ５ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を、展開溶媒として５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［（Ｍ＋１）］＋＝２０１。
【０２６０】
段階Ｄ：８−（２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）アセトアルデヒド（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉｎｔ．２；５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と次にＡｃＯＨ  ２滴を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次に６時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を、展開溶媒として２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４３５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２６１】
実施例３１
【化５９】
2017521399.tif 000069
【０２６２】
（Ｒ）−８−（２−メトキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
段階Ａ：（Ｒ）−２−メトキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エタノール
（Ｓ）−７−（オキシラン−２−イル）−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール（Ｉｎｔ．１１Ｂ；８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３３。
【０２６３】
段階Ｂ：（Ｒ）−２−メトキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）アセトアルデヒド
ＤＭＰ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−メトキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エタノール（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に投入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３１。
【０２６４】
段階Ｃ：（Ｒ）−８−（２−メトキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）エチル）−２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
（Ｒ）−２−メトキシ−２−（５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ａ］イソインドール−７−イル）アセトアルデヒド（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、２−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｉｎｔ．２；２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、濃縮した。粗生成物を、展開溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４６５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．６７−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−．２８（ｍ、６Ｈ）。
【０２６５】
実施例における最終生成物化合物それぞれに関して、下記のタリウムフラックスアッセイを行った。
【０２６６】
タリウムフラックスアッセイ
実施例の化合物に関して、タリウムフラックスアッセイを行った。このアッセイについては既報であり、例えば、ＰＣＴ公開出願ＷＯ２０１３／０６２９００を参照する。
【０２６７】
タリウムフラックスアッセイを用いて本発明の実施例中の化合物について収集したデータを下記の表３に示してある。実施例中の試験を行った最終生成物化合物全て（ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマー）が、タリウムフラックスアッセイで１μＭ未満のＩＣ５０効力を有していた。
【０２６８】
表３
【表３】
2017521399.tif 000070
2017521399.tif 000071
【０２６９】
特定の実施態様を参照して本発明を説明したが、他の多数の実施態様は、本明細書に記載された教示から当業者に明らかであろう。特許請求の範囲は、実施例で説明した好ましい実施形態によって限定されるべきものではなく、全体として本記述と内容が一致する最も広い解釈が与えられるべきものである。特定の立体配置の指定のない、または全ての不斉中心がないため、そのような指示を有する請求項（すなわち、種）における特定の化合物の記載または表現は、そのような形式が１個以上の不斉中心の存在により可能なところで、その化合物のラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを包含するものである。本明細書で引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によって、それらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
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