(57)【要約】瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法であって、瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与することを含み、ヒト患者は、抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有し、かつこの投与レジメンが瘻孔（複数可）治癒を誘導する、方法。
2017537105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法であって、下記工程：
瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を下記投与レジメン：
ａ．静脈内注入として初期用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｂ．続いて前記初期用量後約２週間で静脈内注入として第２後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｃ．続いて前記初期用量後約６週間で静脈内注入として第３後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｄ．続いて前記初期用量後約１０週間で静脈内注入として第４後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｅ．続いて前記初期用量後約１４週間で静脈内注入として第５後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｆ．続いて必要に応じて前記第５後続用量の前記ヒト化抗体後８週間毎に静脈内注入として第６後続用量及び後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体
に従って投与する工程を含み、
前記ヒト患者は、前記抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有し、
前記投与レジメンは、瘻孔（複数可）治癒を誘導し；かつ
さらに前記ヒト化抗体は、非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト起源の抗体の少なくとも一部とを含み、前記ヒト化抗体は、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：
軽鎖：ＣＤＲ１配列番号７
ＣＤＲ２配列番号８及び
ＣＤＲ３配列番号９；ならびに
重鎖：ＣＤＲ１配列番号４
ＣＤＲ２配列番号５及び
ＣＤＲ３配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記瘻孔が、１つ以上の排液性瘻孔である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記瘻孔（複数可）が、１つ以上の肛門周囲瘻孔（複数可）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記瘻孔（複数可）治癒が、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）評価によって測定される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも５０％の排液性瘻孔が閉鎖される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも５０％の排液性瘻孔が、前記初期用量の前記ヒト化抗体後１４週間までに閉鎖される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１００％の排液性瘻孔（複数可）が閉鎖される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、免疫調節薬、腫瘍壊死因子α拮抗薬またはその組み合わせの少なくとも１つとの十分な反応の欠如、またはそれに対する反応の喪失を有したか、またはそれによる治療に不耐性であった、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記クローン病が、中等度に活動性から重度に活動性のクローン病である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与レジメンが、前記患者が用いる排液パッドの減少、排除または減少及び排除をもたらす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒト化抗体が、約３０分で前記患者に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒト化抗体が、凍結乾燥製剤から再構成される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
さらに前記ヒト化抗体が再構成されて安定液体製剤となる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、コルチコステロイドとの十分な反応の欠如またはコルチコステロイドに対する反応の喪失を有した、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫調節薬が、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、またはメトトレキサートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療が、前記患者のＰＤＡＩスコアまたはＣＤＡＩスコアによって測定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者の前記ＰＤＡＩスコアが、ベースラインから少なくとも３点減少する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒト化抗体が、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法であって、下記工程：
瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を下記投与レジメン：
ａ．静脈内注入として初期用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｂ．続いて前記初期用量後約２週間で静脈内注入として第２後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｃ．続いて前記初期用量後約６週間で静脈内注入として第３後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｄ．続いて前記初期用量後約１４週間で静脈内注入として第４後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｅ．続いて必要に応じて第５後続用量の前記ヒト化抗体後８週間毎に静脈内注入として第５後続用量及び後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体
に従って投与する工程を含み、
前記ヒト患者は、前記抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有し、
前記投与レジメンは瘻孔（複数可）治癒を誘導し；かつ
さらに前記ヒト化抗体は、非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト起源の抗体の少なくとも一部とを含み、前記ヒト化抗体は、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：
軽鎖：ＣＤＲ１配列番号７
ＣＤＲ２配列番号８及び
ＣＤＲ３配列番号９；ならびに
重鎖：ＣＤＲ１配列番号４
ＣＤＲ２配列番号５及び
ＣＤＲ３配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項２３】
前記瘻孔（複数可）が、１つ以上の排液性瘻孔である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記瘻孔（複数可）が、１つ以上の肛門周囲瘻孔である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記瘻孔（複数可）治癒が、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）評価によって測定される、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも５０％の排液性瘻孔が閉鎖される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも５０％の排液性瘻孔が、前記初期用量の前記ヒト化抗体後１４週間までに閉鎖される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
１００％の排液性瘻孔が閉鎖される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が、免疫調節薬、腫瘍壊死因子α拮抗薬またはその組み合わせの少なくとも１つとの十分な反応の欠如、またはそれに対する反応の喪失を有したか、またはそれによる治療に不耐性であった、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記免疫調節薬が、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、またはメトトレキサートである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記クローン病が、中等度に活動性から重度に活動性のクローン病である、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与レジメンが、前記患者が用いる排液パッドの減少、排除または減少及び排除をもたらす、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヒト化抗体が、約３０分で前記患者に投与される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヒト化抗体が、凍結乾燥製剤から再構成される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
さらに前記ヒト化抗体が再構成されて安定液体製剤となる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が、コルチコステロイドとの十分な反応の欠如またはコルチコステロイドに対する反応の喪失を有した、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療が、前記患者のＰＤＡＩスコアまたはＣＤＡＩスコアによって測定される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者の前記ＰＤＡＩスコアが、ベースラインから少なくとも３点減少する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、請求項２２〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ヒト化抗体が、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、請求項２２〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、請求項２２〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１１月２６日に出願された米国仮出願第６２／０８４，８１５号の利益を主張する。上記出願の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病（ＣＤ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸管の炎症を伴う衰弱性及び進行性疾患であり得る。ＩＢＤの治療としては、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド及びスルファサラジン）、免疫抑制薬（例えば、６−メルカプトプリン、シクロスポリン及びアザチオプリン）及び外科手術（例えば、結腸切除術）があった。Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５：９２８−９３７（１９９１）及びＰｏｄｏｌｓｋｙ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５：１００８−１０１６（１９９１）。この疾患は進行するので、治療は、患者を副作用の漸進的リスク及び生活の質の喪失にさらすレジメンに進む。
【０００３】
潰瘍性大腸炎における結腸に限定されたびまん性、表在性、持続的炎症とは対照的に、クローン病の炎症は限局性であり、貫壁性であることがあり、口から肛門までの胃腸（ＧＩ）管のいずれのセグメントをも巻き込み得る。ＣＤの罹患率は、約１５０／米国の人口１００，０００及び約１２５／西欧の人口１００，０００である。特徴的病態は、好中球及びマクロファージから成る慢性炎症性浸潤物に関わる。ＣＤの顕著な特徴としては、肉芽腫性炎症及びアフタ性潰瘍化が挙げられる。ＣＤは、現時点で医学的にも外科的にも治癒できない。
【０００４】
瘻孔は、２つの上皮裏打ち面間の肉芽組織の慢性管である。瘻孔を伴うＣＤは、ＣＤ患者に影響を与える明確な疾患サブタイプである。瘻孔を伴うＣＤを有する患者は、肛門痛、膿性分泌物及び失禁という症状を経験し、高度な病的状態につながり、生活の質が損なわれる。
【０００５】
瘻孔（複数可）はまれに自然治癒するが、通常は医学療法又は外科手術を必要とする。ＣＤに対してはさまざまな医学的及び外科的選択肢が利用可能であるが、瘻孔（複数可）を有する患者は治療選択肢が制限される。肛門周囲ＣＤにおいてはアミノサリチル酸又はコルチコステロイドの役割が実証されていない。抗生物質が治癒に貢献し得るが、抗生物質は瘻孔（複数可）の補助療法として推奨される。チオプリンは、瘻孔を伴うクローン病を治療する際に適度な効果を有し得るが、データは限定又は混同されている。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗モノクローナル抗体であるインフリキシマブは、２つの前向き無作為化試験において瘻孔（複数可）治癒に有効であることが示されている。
【０００６】
肛門周囲ＣＤの管理は困難であり、医療処置及び外科処置の両方を含めた包括的手法を必要とすることが多いので、抗α４β７抗体、例えば、ベドリズマブの投与を含めた包括的療法から利益を得ることができる外科療法患者を治療する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、瘻孔を伴うクローン病の、α４β７インテグリンの拮抗薬、例えば抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）による治療に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、第１態様において、本発明は、瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法であって、瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を下記投与レジメン：ａ）静脈内注入として初期用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｂ）続いて初期用量後約２週間で静脈内注入として第２後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｃ）続いて初期用量後約６週間で静脈内注入として第３後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｄ）続いて初期用量後約１０週間で静脈内注入として第４後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｅ）続いて初期用量後約１４週間で静脈内注入として第５後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｆ）続いて必要に応じて第５後続用量のヒト化抗体後８週間毎に静脈内注入として第６後続用量及び後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；に従って投与する工程を含み、ヒト患者は、抗体又は抗原結合フラグメントの投与前に外科的に設置された排液線（ｓｅｔｏｎ）を有し；投与レジメンは瘻孔（複数可）治癒を誘導し；かつさらにヒト化抗体は、非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト起源の抗体の少なくとも一部とを含み、ヒト化抗体は、α４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：軽鎖：ＣＤＲ１配列番号７、ＣＤＲ２配列番号８及びＣＤＲ３配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１配列番号４、ＣＤＲ２配列番号５及びＣＤＲ３配列番号６を含む、方法に関する。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）は肛門周囲瘻孔（複数可）である。
【０００９】
瘻孔（複数可）治癒は、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）評価によって測定可能である。一部の実施形態では、少なくとも５０％の排液性瘻孔が閉鎖される。一部の実施形態では、１００％の排液性瘻孔が閉鎖される。患者は、免疫調節薬、腫瘍壊死因子α拮抗薬及びその組み合わせの少なくとも１つとの十分な反応の欠如、またはそれに対する反応の喪失を有したことがあり得、またはそれによる治療に不耐性であった。一部の実施形態では、患者は、コルチコステロイドとの不十分な反応を有したことがあり得、またはコルチコステロイドに不耐性であったか、またはコルチコステロイドへの依存性を示した。
【００１０】
一部の実施形態では、クローン病は中等度から重度に活動性のクローン病である。一部の実施形態では、クローン病は重度に活動性である。
【００１１】
投与レジメンは、患者が用いる排液パッドの減少、排除または減少及び排除をもたらすことができる。
【００１２】
一部の実施形態では、ヒト化抗体は約３０分で患者に投与される。
【００１３】
一部の実施形態では、ヒト化抗体は凍結乾燥製剤から再構成される。
【００１４】
一部の実施形態では、ヒト化抗体が再構成されて安定液体製剤となる。
【００１５】
一部の実施形態では、患者は、コルチコステロイドとの十分な反応の欠如またはコルチコステロイドに対する反応の喪失を有した。一部の実施形態では、免疫調節薬は、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、またはメトトレキサートである。
【００１６】
治療は、患者のＰＤＡＩスコアまたはＣＤＡＩスコアによって測定可能である。一部の実施形態では、患者のＰＤＡＩスコアは、ベースラインから少なくとも３点減少する。
【００１７】
ヒト化抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有し得る。
【００１８】
ヒト化抗体は、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有し得る。
【００１９】
ヒト化抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有し得る。一部の実施形態では、ヒト化抗体はベドリズマブである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法であって、瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を、下記投与レジメン：ａ）静脈内注入として初期用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｂ）続いて初期用量後約２週間で静脈内注入として第２後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｃ）続いて初期用量後約６週間で静脈内注入として第３後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｄ）続いて初期用量後約１４週間で静脈内注入として第４後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｅ）続いて必要に応じて第５後続用量のヒト化抗体後８週間毎に静脈内注入として第５後続用量及び後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；に従って投与する工程を含み、ヒト患者は、抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有し、投与レジメンは瘻孔（複数可）治癒を誘導し；かつさらにヒト化抗体は、非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト起源の抗体の少なくとも一部とを含み、ヒト化抗体は、α４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：軽鎖：ＣＤＲ１配列番号７、ＣＤＲ２配列番号８及びＣＤＲ３配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１配列番号４、ＣＤＲ２配列番号５及びＣＤＲ３配列番号６を含む、方法に関する。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）は肛門周囲瘻孔（複数可）である。
【００２１】
瘻孔（複数可）治癒は、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）評価によって測定可能である。一部の実施形態では、少なくとも５０％の排液性瘻孔が閉鎖される。一部の実施形態では、１００％の排液性瘻孔が閉鎖される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】瘻孔を伴う疾患を有する維持治療企図（ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ））集団の患者における瘻孔閉鎖までの平均時間を示すグラフである。プラセボ（ＰＢＯ）群の患者は、６週間の導入期の０週目及び２週目にベドリズマブ（ＶＤＺ）を受けた。ＨＲ、ハザード比（９５％ＣＩ）。維持ＩＴＴ集団の全ての患者は、ＶＤＺによる導入治療を受けた。ＶＤＺ／ＰＢＯ維持群の患者は、６週間の導入期にＶＤＺを受けてから、４６週間の維持期にＰＢＯを受けた。ＶＤＺ／ＶＤＺ維持群の患者は、導入中にＶＤＺを受け、維持中に８週間毎又は４週間毎にＶＤＺを受けた。
【図２】０週目に１つ以上の瘻孔を有する患者の研究来診によって瘻孔閉鎖を示すグラフである（維持ＩＴＴ集団）。略語：ＰＢＯ、プラセボ；ＶＤＺ、ベドリズマブ。ＶＤＺ／ＰＢＯ群の患者は、６週間の導入期にＶＤＺを受けてから、４６週間の維持期にＰＢＯを受けた。ＶＤＺ／ＶＤＺ群の患者は、導入中にＶＤＺを受け、維持中に８週間毎又は４週間毎にＶＤＺを受けた。
【図３】０週目に排液性瘻孔がない患者における排液性瘻孔開口までの平均時間を示すグラフである（維持ＩＴＴ集団）。略語：ＰＢＯ、プラセボ；ＶＤＺ、ベドリズマブ。ＶＤＺ／ＰＢＯ群の患者は、６週間の導入期にＶＤＺを受けてから、４６週間の維持期にＰＢＯを受けた。ＶＤＺ／ＶＤＺ群の患者は、導入中にＶＤＺを受け、維持中に８週間毎又は４週間毎にＶＤＺを受けた。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
本発明は、少なくとも１つの瘻孔を有し、かつ薬物治療前に外科的に移植された排液線を有したことがあるクローン病患者の治療方法に関する。１つ以上のクローン病の瘻孔（複数可）を有する患者に最大の利益を与えるように、外科的排液線設置とα４β７インテグリン拮抗薬、例えば抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）との併用手法をデザインする。一部の実施形態では、治療は、クローン病の寛解を含む。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）は肛門周囲瘻孔である。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）は腸管皮膚または腹腔瘻孔である。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）は直腸腟瘻でない。
【００２４】
本発明の一態様は、瘻孔を伴うクローン病を有する対象の治療に用いるα４β７インテグリン拮抗薬（例えば、ベドリズマブ）を含み、対象の瘻孔（複数可）は、外科移植排液線を受けている。
【００２５】
定義
用語「医薬製剤」は、抗体の生物活性が有効となり得るような形態で、抗α４β７抗体などのα４β７拮抗薬を含有し、かつ該製剤が投与されることになる対象に容認しがたいほど毒性である追加成分を含有しない製剤を指す。
【００２６】
細胞表面分子である「α４β７インテグリン」、または「α４β７」は、α４鎖（ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ４）及びβ７鎖（ＩＴＧＢ７）のヘテロダイマーである。各鎖は、交互のインテグリン鎖を有するヘテロダイマーを形成して、α４β１またはαＥβ７を形成することができる。ヒトα４及びβ７遺伝子（それぞれ、ジェンバンク（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）ＲｅｆＳｅｑ受入番号ＮＭ＿０００８８５及びＮＭ＿０００８８９）は、Ｂ及びＴリンパ球、特にメモリーＣＤ４＋リンパ球によって発現される。多くのインテグリンの典型であるα４β７は、静止状態または活性化状態のいずれかで存在し得る。α４β７に対するリガンドンとしては、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、フィブロネクチン及び粘膜アドレシン（ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ１））がある。
【００２７】
「α４β７拮抗薬」は、α４β７インテグリンの機能に拮抗するか、該機能を低減させるか又は抑制する分子である。該拮抗薬は、α４β７インテグリンとそのリガンドの１つ以上との相互作用に拮抗し得る。α４β７拮抗薬は、ヘテロダイマーまたはα４β７インテグリンの両鎖を必要とする複合体のどちらかの鎖と結合し得るか、あるいはα４β７拮抗薬はＭＡｄＣＡＭなどのリガンドと結合し得る。α４β７拮抗薬は、該結合機能を果たし得る抗体、例えば抗α４β７インテグリン抗体または「抗α４β７抗体」であり得る。一部の実施形態では、抗α４β７抗体などのα４β７拮抗薬は、「α４β７複合体に対する結合特異性」を有し、α４β７に結合するが、α４β１またはαＥβ７には結合しない。
【００２８】
本明細書における用語「抗体」又は「抗体（複数）」は広い意味で用いられ、詳細には、全長抗体、抗体ペプチド（複数可）または免疫グロブリン（複数可）、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの全長抗体（例えば、異なる抗原またはエピトープへの抗体の抗原結合領域を含む各部分）から形成される多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ならびに前述したもの、例えば、抗体またはそれが由来する抗体のいずれかの個々の抗原結合フラグメント、例えば、ｄＡｂｓ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）’２、Ｆａｂ’などを含め、ヒト抗体、非ヒト種由来のヒト化抗体及び組換え抗原結合形、例えばモノボディ（ｍｏｎｏｂｏｄｉｅｓ）及びダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）を含めて網羅する。
【００２９】
用語「ヒト抗体」には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の配列を有する抗体、例えばヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウス（例えば、遺伝子操作されたマウスＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）、ＨＵＭＡＢ−ＭＯＵＳＥ（登録商標）、ＫＩＲＩＮ  ＴＣ  ＭＯＵＳＥ（商標）導入染色体（ｔｒａｎｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ）マウス、ＫＭＭＯＵＳＥ（登録商標）（ＭＥＤＡＲＥＸ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ））、ヒトファージファージディスプレイライブラリ、ヒト骨髄腫細胞、またはヒトＢ細胞に由来する抗体が含まれる。
【００３０】
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指し、すなわち、この集団を構成する個々の抗体は、モノクローナル抗体の産生中に生じ得る可能なバリアントを除いて、同一であり及び／または同一エピトープと結合し、該バリアントは一般的に微量で存在する。典型的にさまざまな決定基（エピトープ）に対して作られるさまざまな抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は、該抗原に関して単一の決定基に対して作られる。修飾子「モノクローナル」は、実質的に同種の抗体集団から得られるとしての抗体の特徴を表し、いずれかの特定方法による抗体産生を必要とすると解釈すべきでない。例えば、本発明に従って使用すべきモノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって記載されたハイブリドーマ法により作製可能であり、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）によって作製可能である。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２２２：５８１−５９７（１９９１）に記載の技術を用いて、ファージ抗体ライブラリから単離可能である。
【００３１】
本明細書のモノクローナル抗体には、特に、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定種に由来するかまたは特定抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一もしくはそれに相同性であり、同時に鎖（複数可）の残部は、別の種由来であるかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一であるかまたはそれに相同性である「キメラ」抗体、ならびに該抗体のフラグメント（それらが所望の生物活性を示す限り）が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））。本明細書で興味のあるキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えばＯｌｄ  Ｗｏｒｌｄ  Ｍｏｎｋｅｙ，Ａｐｅなど）由来の可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）」抗体が挙げられる。
【００３２】
本発明の製剤において調製されたヒト化抗体の「抗原結合フラグメント」は、抗α４β７抗体の重鎖及び／または軽鎖の少なくとも可変領域を含む。例えば、ベドリズマブの抗原結合フラグメントは、配列番号２のヒト化軽鎖配列のアミノ酸残基２０〜１３１を含む。該抗原結合フラグメントの例としては、当技術分野で知られているヒト化抗体のＦａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、ｓｃＦｖ及びＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。本発明のヒト化抗体の抗原結合フラグメントは、酵素開裂によるかまたは組換え技術によって作製可能である。例えば、パパインまたはペプシン開裂を用いて、それぞれＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２フラグメントを生成することができる。天然の終結部位の上流に１つ以上の終結コドンが導入されている抗体遺伝子を用いて種々の切断形態で抗体を作製することもできる。例えば、重鎖のＣＨＩドメイン及びヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントの重鎖をコードする組換えコンストラクトをデザイすることができる。一態様では、抗原結合フラグメントは、α４β７インテグリンのその１つ以上のリガンド（例えば、粘膜アドレシンＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ１）、フィブロネクチン）への結合を抑制する。
【００３３】
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一抗原結合フラグメントを生成し、それぞれ単一の抗原結合部位、及び残余の「Ｆｃ」フラグメントを有し、その名称は、容易に結晶化するその能力を反映している。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、それでも抗原を架橋できるＦ（ａｂ’）２フラグメントを生じさせる。
【００３４】
「Ｆｖ」は、非共有結合状態の１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインのダイマーから成る抗体フラグメントである。
【００３５】
Ｆａｂフラグメントは、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）をも含有する。Ｆａｂ’フラグメントは、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含め、数個の残基を加えることによって、Ｆａｂフラグメントと異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書では、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が少なくとも１つのフリーのチオール基を有するＦａｂ’についての記号表示である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、最初はそれらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメント対として生成された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも知られている。
【００３６】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖内に存在する。一態様では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨ及びＶＬドメイン間にポリペプチドリンカーをさらに含み、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成できるようにする。ｓｃＦｖの概説についてはＰｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。
【００３７】
用語「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体フラグメントを指し、このフラグメントは、同ポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）内で可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）に結合した可変重鎖ドメイン（ＶＨ）を含む。同鎖上で２つのドメイン間の対合を可能にするためには短すぎるリンカーを使用することによって、該ドメインを別の鎖の相補ドメインと対にさせ、２つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）にさらに完全に記載されている。
【００３８】
「全長抗体」は、抗原結合可変領域ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えばヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。一態様では、全長抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有する。
【００３９】
本明細書における「アミノ酸配列バリアント」抗体は、主要種抗体と異なるアミノ酸配列を有する抗体である。通常、アミノ酸配列バリアントは、主要種抗体と少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の相同性を有するであろう。アミノ酸配列バリアントは、主要種抗体のアミノ酸配列内またはそれに隣接する特定位置に置換、欠失、及び／または付加を有するが、抗原結合活性を保持している。抗体の定常領域の配列の変化は、抗原結合活性に与える影響が可変領域の変化より少ないであろう。可変領域においては、アミノ酸配列バリアントは、主要種抗体と少なくとも約９０％相同、少なくとも約９５％相同、少なくとも約９７％相同、少なくとも約９８％相同、または少なくとも約９９％相同であろう。
【００４０】
「相同性」は、アミノ酸配列バリアントにおいて、配列を整列させ、必要ならば、ギャップを挿入して最大相同性パーセントを達成した後に同一である残基の百分率と定義される。このアラインメントのための方法及びプログラムは技術上周知である。
【００４１】
「治療用モノクローナル抗体」は、ヒト対象の治療に用いる抗体である。本明細書で開示する治療用モノクローナル抗体には、抗α４β７抗体が含まれる。
【００４２】
本明細書における「グリコシル化バリアント」抗体は、主要種抗体に結合した１つ以上の炭水化物部分と異なる１つ以上の炭水化物部分が結合している抗体である。本明細書におけるグリコシル化バリアントの例としては、そのＦｃ領域に、Ｇ０オリゴ糖構造の代わりに、Ｇ１またはＧ２オリゴ糖構造が結合している抗体、その１または２つの軽鎖に１または２つの炭化水素部分が結合している抗体、抗体の１または２つの重鎖に炭化水素部分が結合していない抗体など、及びグリコシル化変化の組み合わせが挙げられる。
【００４３】
抗体「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因し得る当該生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合性；補体依存性細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合性；抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；貪食性；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体：ＢＣＲ）の下方制御）などが挙げられる。興味のある分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、インビトロＡＤＣＣアッセイ、例えば米国特許第５，５００，３６２号または第５，８２１，３３７号に記載のものを行なってよい。
【００４４】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、全長抗体を異なる「クラス」に割り当てることができる。全長抗体の以下の５つの主クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかをさらに「サブクラス」（イソ型）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２に分けることができる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの抗体のサブユニット構造及び三次元配置は周知である。
【００４５】
いずれの脊椎動物種からの抗体の「軽鎖」をもそれらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの明らかに異なる型の１つに割り当てることができる。
【００４６】
本明細書で使用する場合の用語「超可変領域」は、抗原結合の原因である、抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般的に「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」（例えば軽鎖可変ドメインの残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）及び８９〜９７（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインの残基３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）及び９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））及び／または「超可変ループ」からの当該残基（例えば軽鎖可変ドメインの残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）及び９１〜９６（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインの残基２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）及び９６〜１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））を含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基は、ここで定義した超可変領域残基以外の当該可変ドメイン残基である。超可変領域またはそのＣＤＲを１つの抗体鎖から別の抗体鎖もしくは別のタンパク質に移して、結果として生じる（複合）抗体または結合タンパク質への抗原結合特異性を与えることができる。
【００４７】
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形は、非ヒト抗体由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。大部分、ヒト化抗体はヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、レシピエントの超可変領域からの残基は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えばマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類の超可変領域からの残基で置き換えられる。一部の例では、ヒト抗体のフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含み得る。これらの修飾を加えて抗体の性能をさらに精密にする。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、超可変ループの全てまたは実質的に全ては、非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲｓの全てまたは実質的に全ては、ヒト抗体配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択的に抗体定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト抗体のものの少なくとも一部を含むことにもなる。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。
【００４８】
「親和性成熟」抗体は、その１つ以上の超可変領域に１つ以上の変化があり、その結果、当該変化（複数可）がない親抗体に比べて、抗原に対する抗体の親和性が向上している抗体である。一態様では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはピコモルでさえの親和性を有することになる。親和性成熟抗体は、当技術分野で知られている手段により産生される。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）には、ＶＨ及びＶＬドメインのシャフリングによる親和性成熟が記載されている。ＣＤＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発が下記文献に記載されている：Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）。
【００４９】
「単離」抗体は、その天然環境の成分から同定及び分離及び／または回収された抗体である。特定実施形態では、抗体は、（１）ローリー法により決定した場合に９５重量％超え、あるいは、９９重量％超えまで、または（２）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｃｕｐ  ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を用いてＮ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クーマシーブルーもしくは銀染色を用いて還元もしくは非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均一性まで精製されることになる。単離抗体には、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しなくなるので、組換え細胞内原位置の抗体が含まれる。しかしながら、通常は、単離抗体は少なくとも１つの精製工程によって調製される。
【００５０】
「治療」は、治療的処置および予防的または防止的処置の両方を指す。治療が必要なものには、既に疾患を有するもののみならず、疾患またはその再発を予防すべきものが含まれる。したがって、本明細書で治療すべき患者、例えば、ヒトは、疾患を有すると診断されてよく、または疾患の素因となるかもしくは疾患にかかりやすくてよい。本明細書では用語「患者」及び「対象」を互換的に使用する。
【００５１】
処方される抗体は、実質的に純粋であり、望ましくは実質的に均一である（すなわち、混入タンパク質などを含まない）。「実質的に純粋な」抗体とは、組成中のタンパク質の総重量に基づいて、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または９７重量％の抗体が含まれる組成を意味する。「実質的に均一な」抗体とは、タンパク質の総重量に基づいて、少なくとも約９９重量％のタンパク質が特異性抗体、例えば、抗α４β７抗体であるタンパク質が含まれる組成を意味する。
【００５２】
本明細書で潰瘍性大腸炎対象に関して使用する「臨床寛解」とは、２点以下の完全メイヨースコア（Ｍａｙｏ  ｓｃｏｒｅ）及び個々のサブスコアが１点より大きくないことを指す。クローン病の「臨床寛解」は、１５０点以下のＣＤＡＩスコアを指す。
【００５３】
本明細書でクローン病対象に関して使用する「臨床反応」は、ベースライン（０週目）からのＣＤＡＩスコアの７０点以上の低減を指す。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「治療失敗」は、疾患の悪化、クローン病の治療のためにレスキュー薬物療法または外科的処置が必要なことを指す。レスキュー薬物療法は、新たなまたは解決されていないクローン病の症状の治療に必要とされるいずれの新たな薬物療法またはベースライン薬物療法の用量のいずれの増加でもある（慢性下痢の制御用の止痢薬以外）。
【００５５】
α４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化モノクロナール抗体である抗α４β７抗体ベドリズマブは、中等度に活動性から重度に活動性の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を有する患者の治療に適応される。ベドリズマブは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療用に現在市販されている他の生物学的薬剤、例えばナタリズマブ及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）拮抗薬などの作用機序と異なる新規の腸選択性作用機序を有する。細胞表面に発現したα４β７に結合することによって、ベドリズマブはα４β７拮抗薬であり、メモリー腸ホーミングＴリンパ球のサブセットと上皮細胞上に発現した粘膜アドレシン細胞接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ１）との相互作用を遮断する。結果として、これらの細胞の炎症腸管組織への遊走が抑制される。
【００５６】
ＣＤの治療に用いる他の治療用モノクローナル抗体の薬物動態については以前に報告されている。いくつかの因子は、抗薬物抗体の存在、性別、身体サイズ、免疫抑制薬の同時使用、疾患タイプ、アルブミン濃度、及び全身炎症の程度を含め、これらの抗体のクリアランスの加速と関連する。さらに、薬物用量と区別して、これらの薬剤の多くについて、より高いトラフ薬物濃度がより高い効力と関連するように、効力と曝露との間の一貫した関係が観察されている。薬物クリアランスの差は、この観察にとって重要な説明であり得る。したがって、治療用抗体のクリアランスの決定のより良い理解は、薬物レジメンの最適化をもたらし得る。
【００５７】
以前の研究において、ベドリズマブの単一用量の薬物動態学、薬物動力学（α４β７受容体飽和）、安全性、及び忍容性が、健康ボランティアにおいて０．２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって調査された（静脈内［ＩＶ］注入）（データ非公開）。ピーク濃度に到達した後、ベドリズマブ血清濃度は、濃度が約１〜１０ｎｇ／ｍＬに達するまで一般的に双指数関数様式で低下した。その後、濃度は非線形様式で低下するようであった。ベドリズマブの複数用量の薬物動態学及び薬物動力学が、ＣＤを有する患者において０．５〜２ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入後及びＵＣを有する患者において２、６、１０ｍｇ／ｋｇの注入後に調査された。ＵＣを有する患者において、２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたるＩＶ注入後、ベドリズマブの薬物動態は、概して線形であった。複数用量投与後、迅速かつほぼ完全なα４β７受容体飽和がベドリズマブの初期用量後に達成された。
【００５８】
ベドリズマブ導入及び維持療法の効力及び安全性を、ＧＥＭＩＮＩ２（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ００７８３６９２）及びＧＥＭＩＮＩ３（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ０１２２４１７１）試験においてＣＤを有する患者で実証した。ＣＤを有する患者における導入及び維持についてのベドリズマブの曝露−反応（効力）関係は他の場所に提示してある。
【００５９】
本明細書で使用する場合、瘻孔（複数可）は、１つの瘻孔及び／または２つ以上の瘻孔を指す。
【００６０】
瘻孔を伴うクローン病の抗α４β７抗体による治療
一態様では、本発明は、ヒト患者の瘻孔を伴うクローン病の治療方法であって、瘻孔（複数可）、例えば、排液性肛門周囲瘻孔（複数可）及び／または別の場所、例えば、腹腔もしくは腸管皮膚の瘻孔（複数可）の治療に有効な量で本明細書に記載の抗α４β７抗体を患者に投与することを含む方法に関する。ヒト患者は、成人（例えば、１８歳以上）、青年、または子供であってよい。抗α４β７抗体を含む医薬組成物は、瘻孔を伴うクローン病にかかっている対象の該疾患を治療するために本明細書に記載どおりに使用可能である。瘻孔（複数可）は、α４β７拮抗薬による治療前に２週間、４週間、６週間、２カ月、３カ月、４カ月、６カ月、３〜６カ月、２〜４カ月または３〜７カ月間開口していてよい。α４β７拮抗薬、例えば、ベドリズマブなどの抗α４β７抗体による治療前に、ヒト患者は、瘻孔（複数可）の部位に外科的に移植された排液線を有したことがあるものとする。排液線は、抗α４β７抗体の投与前約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間に外科的に設置されていてよい。排液線は、角張っていない排液線であってよい。抗α４β７抗体の投与前に外科的に配置された排液線は、治療中に除去されてよく、例えば、排液線は、１０週目もしくはその後、１４週目もしくはその後、２２週目もしくはその後または２２周目と３０週目の間に除去され得る。排液線は、瘻孔（複数可）排液の有意な減少が観察された後いつでも除去可能である。
【００６１】
排液線設置は、瘻孔（複数可）の治癒を補助するために用いられる外科手順である。この手順は、外科グレードコードを、コードが瘻孔の外側でつながるループを作り出すように瘻孔管に通すことを伴う。コードは、創傷の外部が塞がれて閉じ得るようにではなく、瘻孔が治癒している間に絶えず瘻孔が排液できる経路を与える。瘻孔管を開いたままにすると、膿汁又は他の感染物質が創傷に捕捉されないようにするのに役立ち得る。排液線は、瘻孔（複数可）の解剖学的位置及び医学的に必要とされ得ることに応じて、タイト又はルーズにかつ種々の物質で結んでよい。排液線は、敗血症及び有痛増悪を回避するための対症処置として、または瘻孔切開術もしくは瘻孔切除術におけるような外科切除術前の一時的処置としてルーズに結んでよい。一部のタイプの瘻孔（複数可）においては、排液線をより高い張力で結び、定期的に締め付けてよい。この場合、排液線ループは、外科術ではなく本質的に瘻孔から「引き抜く」ループ背後に傷痕を残しながら、ループ内部の組織をゆっくり通り抜けることになる。患者は、免疫調節薬、ＴＮＦα拮抗薬、またはその組み合わせによる治療との十分な反応の欠如、該治療に対する反応の喪失を有したことがああってよく、または該治療に不耐性であった。患者は、彼らの根底にあるＣＤのための従来療法もしくは腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）拮抗薬のどちらかとの十分な反応の欠如を有したか、またはそれに対する反応を喪失したことがあるか、またはそれに不耐性であったことがあり得る。患者は、以前に、瘻孔を伴うクローン病のための少なくとも１種のコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）による治療を受けたことがあり得る。患者は、コルチコステロイドとの不十分な反応を有したか、またはコルチコステロイドに不耐性であったか、またはコルチコステロイドへの依存性を示したことがあり得る。コルチコステロイドに対する不十分な反応とは、２週間経口でまたは１週間静脈内で毎日３０ｍｇのプレドニゾンと等価な用量を含む少なくとも１回の４週間の導入レジメンの履歴にかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症状を指す。コルチコステロイドに対する反応の喪失とは、毎日１０ｍｇの経口プレドニゾンに等価な用量未満までコルチコステロイドを減らす試みに２回失敗したことを指す。コルチコステロイドの不耐性としては、クッシング症候群、骨減少症／骨粗しょう症、高血糖症、不眠症及び／または感染症の履歴が挙げられる。
【００６２】
免疫調節薬は、例えば、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、またはメトトレキサートであってよい。免疫調節薬に対する不十分な反応とは、少なくとも１回の８週間レジメンもしくは経口アザチオプリン（≧１．５ｍｇ／ｋｇ）、６−メルカプトプリン（≧０．７５ｍｇ／ｋｇ）、またはメトトレキサート（≧１２．５ｍｇ／ｋｇ）の履歴にもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症状を指す。免疫調節薬の不耐性としては、限定するものではないが、悪心／嘔吐、腹痛、膵炎、肝機能検査（ＬＦＴ）異常、リンパ球減少症、チオプリンメチルトランスフェラーゼ（ＴＰＭＴ）遺伝子変異及び／又は感染症が挙げられる。
【００６３】
一態様では、患者は、ＴＮＦα拮抗薬による治療との不十分な反応の欠如、該治療に対する反応の喪失を有したことがあり得、または該治療に不耐性であった。ＴＮＦα拮抗薬は、例えば、ＴＮＦαの生物活性を抑制し、好ましくはＴＮＦαと結合する薬剤、例えばモノクローナル抗体、例えば、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（インフリキシマブ）、ＨＵＭＩＲＡ（アダリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（ゴリムマブ）または循環受容体融合タンパク質、例えばＥＮＢＲＥＬ（エタネルセプト）である。ＴＮＦα拮抗薬に対する不十分な反応とは、少なくとも１回の４週間のインフリキシマブ５ｍｇ／ｋｇのＩＶ、少なくとも２週間離して２用量の導入レジメン；１回の８０ｍｇのアダリムマブの皮下投与後に少なくとも２週間離して１回の４０ｍｇの用量；または４００ｍｇのセルトリズマブペゴルの皮下投与後に少なくとも２週間離して２用量の履歴にもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症状を指す。ＴＮＦα拮抗薬に対する反応の喪失とは、以前の臨床利益後の維持投与中の症状の再発を指す。ＴＮＦα拮抗薬の不耐性としては、限定するものではないが、注入関連反応、脱髄、うっ血性心不全、及び／または感染症が挙げられる。
【００６４】
治療は、中等度に活動性から重度に活動性のクローン病にかかっている患者の瘻孔治癒をもたらし得る。本明細書で使用する場合、「中等度に活動性から重度に活動性のクローン病」とは、２２０〜４００の範囲のＣＤＡＩスコアを有するクローン病を指す。一部の実施形態では、治療は、治療前に３３０未満、２２０〜３５０、または２２０〜３３０のＣＤＡＩスコアを有する患者の瘻孔治癒をもたらし得る。一部の実施形態では、治療は、重度に活動性のクローン病にかかっている患者の瘻孔治癒をもたらし得る。一部の実施形態では、治療は、治療前に３３０、３３０〜４００、３５０〜４５０または３３０〜４５０を超えるＣＤＡＩスコアを有する患者の瘻孔治癒をもたらし得る。一部の実施形態では、治療は、３５０超え、４００超え、４２５超え、または３７５〜５００もしくは４００〜６００の範囲のＣＤＡＩスコアを有する患者の瘻孔治癒をもたらし得る。治療は、瘻孔もしくは瘻孔含有組織を除去するための外科術、例えば、瘻孔切除術もしくは瘻孔切開術、またはクローン病の他の外科術、例えば、狭窄形成術、摘出術、結腸摘出術もしくは結腸切除術の必要性を防ぐことができる。クローン病に関して、「瘻孔治癒」は、瘻孔（複数可）の閉鎖または排除をもたらす。一部の実施形態では、治癒した瘻孔（複数可）は閉鎖され、軽い指圧にもかかわらずもはや排液されない。瘻孔治癒は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、例えば骨盤ＭＲＩによって評価可能である。ＭＲＩを用いて、Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ  ＭＲＩスコアを用いるスコアリングのための単純または複合瘻孔（複数可）（または括約筋間、括約筋貫通、上括約筋、または括約筋外）としての分類のＰａｒｋｓ基準により患者の瘻孔（複数可）を分類し、及び／またはベースラインからのＴ２超強度の低減によって瘻孔（複数可）治癒を測定することができる。ＭＲＩを用いて、造影強化後Ｔ１強調画像に基づいてベースラインからの炎症プロセスの変化を評価することができる。Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅは、肛門周囲瘻孔を伴うＣＤを有する患者の疾患重症度の評価のためのＭＲＩに基づくスコアリング方法である。このスコアリング方法は、０〜２４の総合スコアに要約される６つの構成要素（瘻孔跡の数、位置、伸展、Ｔ２強調画像上の超強度、収集物、直腸壁関与）を含む。この客観的スコアリング方法を用いて療法に対する反応を評価することができる。肛門周囲領域のＴ１及びＴ２強調画像（骨盤ＭＲＩ）を精査して、瘻孔（複数可）を分類し、肛門周囲疾患の全体の程度を評価することができる。Ｔ２強調画像に基づいて局所的な炎症活動性を評価することができる。流体含量に起因する超強度病変としてのＴ２画像で、活動性瘻孔（複数可）及び活動性炎症プロセスを伴う膿瘍を見ることができ、瘢痕組織は低強度に見える。瘻孔管を含む炎症した肛門周囲領域の正規化Ｔ２信号強度値を健康組織（例えば、筋肉または脂肪）のＴ２信号強度と比較することによって、相対平均Ｔ２信号強度変化を評価することができる。さらに、ガドリニウム造影強化後Ｔ１強調画像化を行なうことができる。造影強化Ｔ１強調画像をベースライン画像と比較して、療法に対する反応を評価することができる。一部の実施形態では、治療は、ベースラインからのＴ２超強度の低減によって測定される瘻孔治癒をもたらすことができ、造影強化後Ｔ１強調画像ではベースラインからの炎症プロセスの変化を評価することができる。
【００６５】
治療は、２、６、１０、１４、２２、及び３０週目と比較した治療開始時（１日目）からの肛門周囲疾患活動性指数（Ｐｅｒｉａｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＰＤＡＩ）及び／またはクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）によって評価される臨床疾患活動性の改善をもたらすことができる。ＰＤＡＩは、以下の５つのカテゴリーを含む：排泄物、疼痛、性活動の制限、瘻孔を伴う疾患のタイプ、例えば、肛門周囲疾患及び硬結の程度。各カテゴリーは、症状なし（スコア０）から重度症状（スコア４）の範囲の５点スケールで格付けされる。ＰＤＡＩスコアは、０〜２０の範囲であってよく、スコアが高いほど重症疾患を表す。一部の実施形態では、治療後または治療後６週間、１０週間、１４週間若しくは２２週間のＰＤＡＩスコアは、ベースラインから少なくとも３点、ベースラインから少なくとも６点、ベースラインから少なくとも８点、ベースラインから少なくとも１０点または２〜１０点、３〜１２点、１〜８点、０〜６点もしくは０〜４点の範囲まで減少し得る。治療後または治療の６週間、１０週間、１４週間若しくは２２週間のＣＤＡＩスコアは、２００点未満、１９０点未満、１８０点未満、１７０点未満、１６０点未満、１５０点未満、または１００〜２００点、１７５〜１２５点、１７５〜７５点、１５０〜０点の範囲であり得る。１５０点未満のＣＤＡＩスコアが寛解とみなされる。
【００６６】
一部の態様では、瘻孔治癒は、最初の治療後、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１５週間、約２０週間、約２２週間、約３０週間後に見られる。一部の実施形態では、最初の治療後、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間または約８週間までにまたはα４β７拮抗薬の初期用量の１〜３週間以内、２〜４週間以内、３〜５週間以内または３〜７週間以内に最初の瘻孔が閉鎖する。瘻孔治癒は、部分的瘻孔治癒であってよく、患者の瘻孔（複数可）の約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％が治癒された。一部の実施形態では、部分的瘻孔治癒は、最初の治療後、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間もしくは約１４週間までにまたはα４β７拮抗薬の初期用量の３〜５週間以内、３〜７週間以内、６〜２２週間以内、８〜１４週間以内もしくは１０〜２２週間以内に起こる。一部の態様では、治療開示時に存在する瘻孔（複数可）の１００％が治癒した。排液性瘻孔（複数可）の数の減少は、排液が起こるかどうかを評価するために軽い指圧を用いる患者の医師の物理的評価に基づいて観察可能である。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）の数は１ずつ減少する。他の実施形態では、瘻孔（複数可）の数は、２、３または４ずつ減少する。この減少は、治療の４〜８週、６〜１０週、８〜１２週または６〜１４週の間にあり得る。１００％の瘻孔（複数可）閉鎖は、本明細書では全ての瘻孔（複数可）が、軽い指圧にもかかわらず、もはや排液しない場合と定義される。一部の実施形態では、１００％の瘻孔（複数可）が、α４β７拮抗薬の初期用量後６〜１４週間、８〜１６週間、１０〜２０週間、１４〜２２週間、２０〜３０週間または１２〜３０週間までに閉鎖される。一実施形態では、１００％の瘻孔（複数可）が、α４β７拮抗薬の初期用量後３０週間までに閉鎖される。一部の実施形態では、α４β７拮抗薬はベドリズマブである。一部の実施形態では、α４β７拮抗薬治療は、２０％〜４０％の患者、３０％〜５０％の患者、２５％〜６０％の患者、３５％〜７０％の患者、少なくとも５０％の患者、少なくとも６５％の患者、少なくとも７５％の患者において、１００％の瘻孔（複数可）閉鎖をもたらす。一部の実施形態では、α４β７拮抗薬前の排液線設置に加えた２〜６用量のα４β７拮抗薬治療は、治療の３０週までに１００％の瘻孔（複数可）閉鎖及び排液線除去をもたらす。
【００６７】
一部の態様では、治療は、瘻孔（複数可）排液のために用いるパッド数の減少をもたらし得る。瘻孔（複数可）排液のために患者が毎日用いるパッド数は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％減少し得る。患者は、抗α４β７抗体による治療後、瘻孔（複数可）排液用パッドを必要としなくなり得る（１００％の減少）。この減少は、抗α４β７抗体による最初の治療後、３週間までに、４週間までに、６週間までに、８週間までに、１０週間までに、１２週間までに、３〜６週間以内、４〜８週間以内、６〜１０週間以内、８〜１４週間以内に起こり得る。
【００６８】
一部の態様では、瘻孔（複数可）閉鎖後、例えば、４〜８用量のα４β７拮抗薬後のα４β７拮抗薬による治療または該拮抗薬による継続治療は、瘻孔（複数可）閉鎖を維持するかまたは新たな瘻孔（複数可）もしくは排液性瘻孔（複数可）の発生を予防する。一部の態様では、瘻孔（複数可）閉鎖の維持は、少なくとも３カ月の持続期間を有する。例えば、瘻孔（複数可）閉鎖の維持は、３〜６カ月、４〜９カ月、６〜１２カ月、９〜１６カ月、１２〜１８カ月、１６〜２４カ月または３０カ月以上である。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）閉鎖の維持の持続期間は、６カ月以上、９カ月以上、１２カ月以上、１６カ月以上、２４カ月以上、３０カ月以上である。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）閉鎖の維持は、α４β７拮抗薬による継続治療を含む。一実施形態では、瘻孔（複数可）閉鎖の維持は、抗α４β７抗体による治療を含む。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）閉鎖の維持中に投与される抗α４β７抗体はベドリズマブである。一部の実施形態では、ベドリズマブは、瘻孔（複数可）閉鎖を維持する際に使用する。該実施形態では、２週間毎に１回、４週間毎に１回、８週間毎に１回、１０週間毎に１回または１２週間毎に１回ベドリズマブを投与してよい。
【００６９】
治療は、患者によるコルチコステロイド使用の低減、排除、または低減及び排除をももたらし得る。
【００７０】
抗α４β７抗体などのα４β７拮抗薬の製剤は、α４β７インテグリンのそのリガンドへの結合を抑制する有効量で投与される。療法のためには、有効量は、所望の治療（予防を含めて）効果を達成するのに十分であろう（例えば排液性瘻孔（複数可）の数を低減させ及び／または排除するのに十分な量）。有効量の抗α４β７抗体、例えば、α４β７インテグリンの飽和、例えば、中和を維持するのに十分な有効力価は、瘻孔（複数可）治癒、クローン病の臨床反応または寛解を誘導することができる。本発明の製剤は、単位用量または複数用量で投与可能である。投与量は、当技術分野で知られる方法により決定可能であり、例えば、個体の年齢、感受性、耐性及び全体的な幸福によって決まり得る。投与モードの例としては、局所経路、例えば鼻腔または吸入または経皮投与、経腸経路、例えば栄養管または座剤を介する経路、及び非経口経路、例えば静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、または硝子体内投与がある。抗体に適した投与量は、治療につき約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば約２ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、または約３．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇであり得る。特定実施形態では、投与する用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇの用量でベドリズマブを投与する。一部の実施形態では、１０８ｍｇ、２１６ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１５５〜１８０ｍｇ、１７０ｍｇまたは１８０ｍｇの用量でベドリズマブを投与する。
【００７１】
凍結乾燥固体として貯蔵する抗体製剤の場合、投与前に注射用水などの溶液中で抗体を再構成する。注入用に調製する場合、例えば抗α４β７抗体の再構成抗体の希釈（例えば、生理食塩水、リンゲル液または５％デキストロース注入系中）後の最終剤形は投与のために約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌであり得る。最終用量形態は、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ〜約１．３ｍｇ／ｍｌ、または約１．３ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌの濃度であり得る。最終用量形態は、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌまたは約２．０ｍｇ／ｍｌの濃度であり得る。一実施形態では、総用量は１８０ｍｇである。別の実施形態では、総用量は３００ｍｇである。３００ｍｇの抗α４β７抗体用量を投与のために２５０ｍｌの生理食塩水、リンゲル液または５％デキストロース溶液に希釈することができる。
【００７２】
一部の態様では、投与レジメンは２期、すなわち導入期と維持期を有する。導入期では、抗原への免疫寛容の誘導などの特定目的または臨床反応の誘導及びクローン病の症状の回復に適した有効量の抗体またはその抗原結合フラグメントを迅速に与えるように抗体を投与する。患者は、最初に抗α４β７抗体によって治療されるとき、または例えば、抗α４β７抗体治療以来３カ月より長い、４カ月より長い、６カ月より長い、９カ月より長い、１年より長い、１８カ月より長いかもしくは２年より長い治療の長期非存在後に治療されるとき、または、抗α４β７抗体治療の維持期中に瘻孔を伴うクローン病の症状の逆戻り、例えば、疾患寛解からの再発があった場合は、導入期治療を受けることができる。一部の実施形態では、導入期レジメンは、維持レジメン中に維持される平均定常状態トラフ血清濃度より高い平均トラフ血清濃度、例えば、次の用量の直前の濃度をもたらす。
【００７３】
維持期においては、導入療法により達成された反応を安定レベルの抗体で持続するように抗体を投与する。維持レジメンは、瘻孔を伴うクローン病の症状の逆戻りまたは瘻孔を伴うクローン病の再発を予防することができる。維持レジメンは、例えば、単純な投与レジメンによって患者に便宜を与えることができ、または治療のために低頻度の来院しか必要としない。一部の実施形態では、維持レジメンは、低用量、低頻度投与、自己投与及び前述のいずれかの組み合わせから成る群より選択される戦略によって、抗α４β７抗体の、例えば、本明細書に記載の製剤での投与を含むことができる。
【００７４】
一実施形態では、例えば、治療の導入期中に、投与レジメンは、ヒト患者の炎症性腸疾患の寛解を誘導するために、本明細書に記載の製剤に有効量の抗α４β７抗体を与える。一部の実施形態では、抗α４β７抗体の有効量は、導入期の最後までに、抗α４β７抗体の約５μｇ／ｍｌ〜約６０μｇ／ｍｌ、約１５μｇ／ｍｌ〜約４５μｇ／ｍｌ、約２０μｇ／ｍｌ〜約３０μｇ／ｍｌ、または約２５μｇ／ｍｌ〜約３５μｇ／ｍｌの平均トラフ血清濃度を達成するのに十分な量である。導入期の持続期間は、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間の治療であり得る。一部の実施形態では、導入レジメンは、例えば、本明細書に記載の製剤において、抗α４β７抗体の高用量、頻回投与、及び高用量と頻回投与の組み合わせから成る群より選択される戦略を利用することができる。導入投与は１回であるか、または１用量より多くの複数用量、例えば少なくとも２用量であり得る。導入期中、用量は、１日１回、１日おき、１週間に２回、１週間に１回、１０日毎に１回、２週間毎に１回または３週間毎に１回を投与可能である。一部の実施形態では、抗α４β７抗体による治療の最初の２週間以内に導入用量を投与する。一実施形態では、導入投与は、治療の開始時（０日目）に１回及び治療の開始後約２週間で１回であり得る。別の実施形態では、導入期の持続期間は６週間である。別の実施形態では、導入期の持続期間は６週間であり、最初の２週間の間に複数の導入用量を投与する。別の実施形態では、導入期の持続期間は１０週間である。
【００７５】
一部の実施形態では、例えば、重症クローン病を有する患者（例えば、抗ＴＮＦα療法に失敗したことがある患者）の治療を開始するときに、導入期は、軽度または中等度の疾患を有する患者より長い持続期間を有する必要がある。一部の実施形態では、重症疾患を有する患者の導入期は、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間または少なくとも１４週間の持続期間を有し得る。一実施形態では、重症疾患を有する患者の投与レジメンは、０週目（治療の開始）の用量、２週目の用量及び６週目の用量を含み得る。別の実施形態では、重症疾患を有する患者の投与レジメンは、０週目（治療の開始）の用量、２週目の用量、６週目の用量及び１０週目の用量を含み得る。
【００７６】
一実施形態では、例えば、治療の維持期中に、投与レジメンは、抗α４β７抗体の約５〜約４０μｇ／ｍＬ、約５〜約２５μｇ／ｍＬ、約７〜約２０μｇ／ｍＬ、約５〜約１０μｇ／ｍＬ、約１０〜約４０μｇ／ｍＬ、約１０〜約２０μｇ／ｍＬ、約１５〜約２５μｇ／ｍＬまたは約９〜約１３μｇ／ｍＬの平均定常状態トラフ血清濃度、例えば、次の投与直前のプラトー濃度を維持する。別の実施形態では、投与レジメンは、例えば、治療の維持期中に、抗α４β７抗体の約１５〜約４０μｇ／ｍＬ、約２０〜約３０μｇ／ｍＬ、約２０〜約５５μｇ／ｍＬ、約３０〜約４５μｇ／ｍＬ、約４５〜約５５μｇ／ｍＬまたは約３５〜約４０μｇ／ｍＬの平均定常状態トラフ血清濃度を維持する。
【００７７】
用量は、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回または１０週間毎に１回投与可能である。活動性疾患の寛解を誘導するためまたは新しい患者を治療するため、例えば、抗α４β７抗体に対する耐性を誘導するためには、より高いかまたは高頻度の用量、例えば、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回または４週間毎に１回の用量が有用であり得る。予防療法のため、例えば、慢性疾患を有する患者の寛解を維持するためには、より低い頻度の用量、例えば、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回または１０週間毎に１回の用量が有用であり得る。一態様では、治療レジメンは、０日目、約２週目、約６週目、約１０週目、及びその後４週間毎または８週間毎の治療である。一実施形態では、維持レジメンは、８週間毎の用量を含む。８週間毎に１用量の維持レジメン中の患者が１つ以上の疾患症状の逆戻りを経験する、例えば、再発を有する実施形態では、投与頻度を、例えば、４週間に１回に増やすことができる。
【００７８】
用量は、患者に約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、または約４０分で投与可能である。
【００７９】
投与レジメンを最適化して、患者のクローン病における瘻孔（複数可）治癒、臨床反応及び臨床寛解を誘導することができる。一部の実施形態では、投与レジメンは、治療を受けている患者の脳脊髄液中のＣＤ４対ＣＤ８の比を変えない。
【００８０】
一部の態様では、永続的臨床寛解、例えば、最初の治療後６カ月または１年以内に主治医による少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４回の来診を通じて持続する臨床寛解が最適化投与レジメンで達成可能である。
【００８１】
一部の態様では、永続性臨床反応、例えば、治療の開始後、少なくとも６カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１年間持続する臨床反応が最適化投与レジメンで達成可能である。
【００８２】
一実施形態では、投与レジメンは３００ｍｇの初期用量、初期用量の約２週間後に３００ｍｇの第２後続用量、初期用量の約６週間後に３００ｍｇの第３後続用量、初期用量の約１０週間後に３００ｍｇの第４後続用量、初期用量の約１４週間後に３００ｍｇの第５後続用量、及び第５後続用量後４週間毎または８週間毎に３００ｍｇの後続用量を含む。
【００８３】
ベドリズマブは、１日当たり、１週間毎、１カ月毎、または１年毎に１回投与可能である。一部の実施形態では、ベドリズマブを１回以上投与してから少なくとも１カ月、少なくとも６カ月、または少なくとも１年後に、ベドリズマブを再び１回以上投与する。一部の実施形態では、３００ｍｇのベドリズマブをゼロ週、２週、及び６週に、その後４週間隔または８週間隔で静脈内注入してよい。一部の実施形態では、３００ｍｇのベドリズマブをゼロ週、２週、及び６週で静脈内注入してから、その後２、３または４週間隔または８週間隔で、１０８ｍｇのベドリズマブを皮下投与してよい。
【００８４】
一部の実施形態では、治療方法、用量または投与レジメンは、患者が、抗α４β７抗体に対してヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）反応を示す可能性を低減させる。ＨＡＨＡ反応の発生は、例えば、抗α４β７抗体に反応性の抗体で測定した場合、抗α４β７抗体のクリアランスを上昇させ、例えば、抗α４β７抗体の血清濃度を低下させ、例えば、α４β７インテグリンに結合した抗α４β７抗体の数を減少させ、結果として治療の効果を下げる。一部の実施形態では、ＨＡＨＡを予防するために、導入レジメン後に維持レジメンで患者を治療することができる。一部の実施形態では、導入レジメンと維持レジメンとの間に中断がない。一部の実施形態では、導入レジメンは、複数用量の抗α４β７抗体を患者に投与することを含む。ＨＡＨＡを予防するために、抗α４β７抗体による最初の治療時に高初期用量、例えば、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇもしくは約２〜約６ｍｇ／ｋｇ、または頻回初期投与、例えば、１週間に約１回、２週間毎に約１回または３週間毎に約１回の標準用量で患者を治療することができる。一部の実施形態では、治療方法は、患者の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％をＨＡＨＡ陰性として維持する。他の実施形態では、治療方法は、少なくとも６週間、少なくとも１０週間、少なくとも１５週間、少なくとも６カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または治療の持続期間にわたって患者をＨＡＨＡ陰性として維持する。一部の実施形態では、患者、またはＨＡＨＡを示す患者の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％もしくは少なくとも６０％は、低力価、例えば≦１２５の抗α４β７抗体を維持する。一実施形態では、治療方法は、抗α４β７抗体による最初の治療後少なくとも１２週間、少なくとも７０％の患者をＨＡＨＡ陰性として維持する。
【００８５】
抗α４β７抗体の製剤は、個体（例えば、ヒト）に単独または別の薬剤と併用して投与可能である。本発明の製剤は、追加薬の前、追加薬と共にまたは追加薬の後に投与可能である。一実施形態では、α４β７インテグリンのそのリガンドへの結合を抑制する１種より多くの製剤を投与する。該実施形態では、薬剤、例えば、モノクローナル抗体、例えば抗ＭＡｄＣＡＭ（例えば、抗ＭＡｄＣＡＭ１）または抗ＶＣＡＭ１モノクローナル抗体を投与することができる。別の実施形態では、追加薬は、α４β７経路と異なる経路で白血球の内皮リガンドへの結合を抑制する。該薬剤は、例えばケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体９（ＣＣＲ９）発現リンパ球の、胸腺発現ケモカイン（ＴＥＣＫもしくはＣＣＬ２５）への結合またはＬＦＡ１の細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）への結合を阻止する薬剤への結合を抑制することができる。例えば、本発明の製剤に加えて、抗ＴＥＣＫもしくは抗ＣＣＲ９抗体または小分子ＣＣＲ９阻害薬、例えばＰＣＴ公開ＷＯ０３／０９９７７３またはＷＯ０４／０４６０９２に開示されている阻害薬、または抗ＩＣＡＭ１抗体もしくはＩＣＡＭの発現を阻止するオリゴヌクレオチドを投与する。さらに別の実施形態では、追加活性成分（例えば、抗炎症化合物、例えばスルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、５−アミノサリチル酸含有抗炎症薬、別の非ステロイド性抗炎症化合物、ステロイド性抗炎症化合物、またはＩＢＤの制御に一般的に投与される抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、メトロニダゾール）、または別の生物学的薬剤（例えばＴＮＦα拮抗薬）を本発明の製剤と併用投与することができる。一部の実施形態では、抗α４β７抗体による治療開始時に抗生物質を投与する。一部の実施形態では、抗生物質はメトロニダゾールまたはシプロフロキサシンである。一部の実施形態では、抗α４β７抗体による治療の１日目に抗生物質を投与する。さらなる実施形態では、抗α４β７抗体による治療の最初の２週間、最初の３週間、最初の４週間、最初の５週間、最初の６週間または最初の７週間に抗生物質を投与する。一実施形態では、共投与薬物の用量は、抗α４β７抗体を含む製剤による治療期間中に経時的に低減可能である。例えば、抗α４β７抗体製剤による治療の開始時に、またはその前に、ステロイド（例えばプレドニゾン、プレドニゾロン）で治療されている患者は、抗α４β７抗体製剤による治療の６週間ほどの早期に開始するステロイド用量を減らすレジメンを受けることになる。ステロイド用量は、最初の漸減の４〜８週間以内に約２５％、抗α４β７抗体製剤による治療中約８〜１２週間の漸減で５０％及び約１２〜１６週間の漸減で７５％減少することになる。一態様では、抗α４β７抗体製剤による治療の約１６〜２４週間までに、ステロイド用量を排除することができる。別の例では、抗α４β７抗体製剤による治療の開始時に、またはその前に、抗炎症化合物、例えば６−メルカプトプリンで治療されている患者は、上記ステロイド投与の漸減レジメンと同様に抗炎症化合物の用量を減らすレジメンを受けることになる。
【００８６】
一実施形態では、本方法は、有効量の本発明の製剤を患者に投与することを含む。製剤が固体、例えば、乾燥状態である場合、投与プロセスは、製剤を液体状態に変換する工程を含むことができる。一態様では、例えば、注射、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射に用いる上記液体によって乾燥製剤を再構成することができる。別の態様では、例えば、パッチ、クリーム、エアロゾルまたは座剤で、固体または乾燥製剤を局所投与することができる。
【００８７】
抗α４β７抗体であるα４β７拮抗薬は、α４鎖上のエピトープ（例えば、ヒト化ＭＡｂ２１．６（Ｂｅｎｄｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，８４０，２９９号）、β７鎖上のエピトープ（例えば、ＦＩＢ５０４またはヒト化誘導体（例えば、Ｆｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第７，５２８，２３６号））、またはα４鎖とβ７鎖との会合によって形成されるコンビナトリアルエピトープに結合することができる。ＵＳ２０１０／０２５４９７５に記載のＡＭＧ−１８１または他の抗体が抗α４β７抗体である。一態様では、この抗体は、α４β７複合体上のコンビナトリアルエピトープと結合するが、α４鎖またはβ７鎖上のエピトープとは、これらの鎖が互いに会合しない限り結合しない。α４インテグリンとβ７インテグリンの会合は、例えば、両鎖上に存在する残基を近接させて一緒に当該エピトープを含ませることによってまたは一方の鎖、例えばα４インテグリン鎖もしくはβ７インテグリン鎖の上に、適正なインテグリンパートナーの非存在下もしくはインテグリン活性化の非存在下では抗体結合に到達できないエピトープ結合部位を立体構造的に露出させることによって、コンビナトリアルエピトープを作り出すことができる。別の態様では、抗α４β７抗体は、α４インテグリン鎖とβ７インテグリン鎖の両方と結合し、ひいては、α４β７インテグリン複合体に特異性である。該抗体は、α４β７と結合できるが、例えば、α４β１、及び／またはαＥβ７と結合しない。別の態様では、抗α４β７抗体は、Ａｃｔ１抗体と同一または実質的に同一のエピトープに結合する（Ｌａｚａｒｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３（４）：１８５７−１８６２（１９８４），Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１（２）：７１７−７２９，１９９３；Ｂｅｄｎａｒｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（１１）：８３４８−８３５４，１９９４）。マウスＡｃｔ１モノクローナル抗体を産生するマウスＡＣＴ１ハイブリドーマ細胞株は、２００１年８月２２日にブダペスト条約の定めるところに従って、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，４０  Ｌａｎｄｓｄｏｗｎｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．０２１３９，Ｕ．Ｓ．Ａ．の代わりに、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関、１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１１０−２２０９，Ｕ．Ｓ．Ａ．で、受入番号ＰＴＡ−３６６３のもとで寄託された。別の態様では、抗α４β７抗体は、米国特許出願公開第２０１０／０２５４９７５号に提供されているＣＤＲｓを用いるヒト抗体またはα４β７結合タンパク質である。
【００８８】
一態様では、α４β７拮抗薬は、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体（例えば、米国特許第８，２７７，８０８、ＰＦ−００５４７６５９またはＷＯ２００５／０６７６２０に記載の抗体参照）、またはリガンドの遺伝子操作形、例えば米国特許第７，８０３，９０４号に記載されているようなＭＡｄＣＡＭ−Ｆｃキメラである。
【００８９】
一態様では、抗α４β７抗体は、α４β７のその１つ以上のリガンド（例えば粘膜アドレシン、例えば、ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ１）、フィブロネクチン、及び／または血管アドレシン（ＶＣＡＭ））への結合を抑制する。霊長類ＭＡｄＣＡＭｓは、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／２４６７３に記載されており、この参照によりその教示全体が本明細書に組み込まれる。別の態様では、抗α４β７抗体は、ＶＣＡＭの結合を抑制することなく、α４β７のＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ１）及び／またはフィブロネクチンへの結合を抑制する。
【００９０】
一態様では、治療に用いる抗α４β７抗体はマウスＡｃｔ１抗体のヒト化異形である。ヒト化抗体の適切な調製方法は当技術分野で周知である。一般的に、ヒト化抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ１抗体の３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ、ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５及びＣＤＲ３、配列番号６）及び適切なヒト重鎖フレームワーク領域を含有する重鎖を含有し；かつマウスＡｃｔ１抗体の３つの軽鎖ＣＤＲｓ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８及びＣＤＲ３、配列番号９）及び適切なヒト軽鎖フレームワーク領域を含有する軽鎖をも含有する。ヒト化Ａｃｔ１抗体は、コンセンサス  フレームワーク領域を含め、任意の適切なヒトフレームワーク領域をアミノ酸置換の有無にかかわらず含有することができる。例えば、フレームワークアミノ酸の１つ以上を別のアミノ酸、例えばマウスＡｃｔ１抗体の対応位置にあるアミノ酸に置き換えることができる。ヒト定常領域またはその一部は、存在する場合、対立遺伝子バリアントを含めたヒト抗体のκもしくはλ軽鎖、及び／またはγ（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）、μ、α（例えば、α１、α２）、δもしくはε重鎖由来であり得る。エフェクター機能を仕立てるために特定の定常領域（例えば、ＩｇＧ１）、そのバリアントまたは一部を選択することができる。例えば、変異した定常領域（バリアント）を融合タンパク質に組み入れて、Ｆｃ受容体への結合及び／または補体を固定する能力を最小限にすることができる（例えば、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＧＢ２，２０９，７５７Ｂ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ８９／０７１４２；Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９４／２９３５１，Ｄｅｃ．２２，１９９４参照）。Ａｃｔ１抗体のヒト化異形は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／０６２４８号及び第ＷＯ０７／６１６７９号に記載されており、この参照によりそれぞれの教示全体が本明細書に組み込まれる。抗α４β７インテグリン抗体を用いる治療方法は、公開第Ｕ．Ｓ．２００５／００９５２３８号、第Ｕ．Ｓ．２００５／００９５２３８号、ＷＯ２０１２１５１２４８号及びＷＯ２０１２／１５１２４７号に記載されている。
【００９１】
一態様では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。ベドリズマブＩＶ（ＭＬＮ０００２、ＥＮＴＹＶＩＯ（商標）またはＫＹＮＴＥＬＥＳ（商標）とも呼ばれる）は、ヒトリンパ球インテグリンα４β７に対して作られたヒト化抗体（Ｉｇ）Ｇ１ｍＡｂである。α４β７インテグリンは、腸間膜リンパ節及びＧＩ粘膜の内皮に発現される粘膜アドレシン細胞接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ１）との接着相互作用によるＧＩ粘膜及び腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）へのリンパ球輸送を媒介する。ベドリズマブは、α４β７インテグリンと結合し、ＭＡｄＣＡＭ１へのその接着に拮抗し、そのようなものとして、腸管ホーミング白血球のＧＩ粘膜中への遊走を減じる。
【００９２】
別の態様では、治療に用いるヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０を含む重鎖可変領域、及び配列番号２のアミノ酸２０〜１３１または配列番号３のアミノ酸１〜１１２を含む軽鎖可変領域を含む。所望により、適切なヒト定常領域（複数可）が存在し得る。例えば、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号３のアミノ酸１〜２１９を含む軽鎖を含むことができる。別の例では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を含むことができる。ベドリズマブは、ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ、米国化学会）のもとで登録番号９４３６０９−６６−３に分類されている。
【００９３】
ヒト化抗α４β７抗体配列への置換は、例えば、重鎖及び軽鎖フレームワーク領域への変異、例えば配列番号１０の残基２についてのイソロイシンのバリンへの変異；配列番号１０の残基４についてのメチオニンのバリンへの変異；配列番号１１の残基２４についてのアラニンのグリシンへの変異；配列番号１１の残基３８でのアルギニンのリシンへの変異；配列番号１１の残基４０でのアラニンのアルギニンへの変異；配列番号１１の残基４８についてのメチオニンのイソロイシンへの変異；配列番号１１の残基６９についてのイソロイシンのロイシンへの変異；配列番号１１の残基７１についてのアルギニンのバリンへの変異；配列番号１１の残基７３についてのスレオニンのイソロイシンへの変異；またはその任意の組み合わせ；ならびに重鎖ＣＤＲｓのマウスＡｃｔ１抗体のＣＤＲｓ（ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５及びＣＤＲ３、配列番号６）との置換；及び軽鎖ＣＤＲｓのマウスＡｃｔ１抗体の軽鎖ＣＤＲｓ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８及びＣＤＲ３、配列番号９）との置換であり得る。
【００９４】
本発明は、第１の態様において、外科的に設置された排液線を有し、瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者をベドリズマブで治療する方法を提供する。本方法は、ＩＢＤにかかっている患者に２用量のベドリズマブを投与する工程であって、初期用量を患者に投与した後約２週間で第２の用量を患者に投与し、約４週間待ち、患者のベドリズマブ血清濃度を測定し、患者の血清濃度が少なくとも約８、約１０、約１２、約１４、約１７、約２０、約２５、約３０、約３５、または約４０μｇ／ｍｌである場合に１以上のさらなる用量のベドリズマブを患者に投与する工程を含む。患者の血清濃度は、約１０〜５０、約１２〜２５、約１５〜１７、約１７〜２５、約１２〜４０、または約１７〜４０μｇ／ｍｌであり得る。患者の血清濃度、例えばトラフ血清濃度は、１７μｇ／ｍｌ超え、２５μｇ／ｍｌ超え、または３５μｇ／ｍｌ超えであり得る。
【００９５】
これとは別に、瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に少なくとも１用量のベドリズマブを投与し、少なくとも約２週間、または任意選択的に、２〜５週間待ってから患者のベドリズマブ血清濃度を測定し、患者の血清濃度が少なくとも約８、約１０、約１２、約１４、約１７、約２０、約２５、約３０、約３５、または約４０μｇ／ｍｌである場合に１以上のさらなる用量のベドリズマブを患者に投与してよい。患者の血清濃度は、約１２〜２５、約１５〜１７、約１７〜２５、約１２〜４０、または約１７〜４０μｇ／ｍｌであり得る。患者の血清濃度、例えばトラフ血清濃度は、１７μｇ／ｍｌ超え、２５μｇ／ｍｌ超え、または３５μｇ／ｍｌ超えであり得る。
【００９６】
本発明は、瘻孔を伴うクローン病を有し、かつ１つ以上の瘻孔（複数可）に排液線の外科的移植を受けたことがある患者の治療に使用するための抗α４β７抗体を提供し、該使用は、外科的移植後少なくとも２週間ならびにその後２、６、１０、１４及び２２週間で抗α４β７抗体を投与することを含む。患者は、以前に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）拮抗薬、例えば抗ＴＮＦ抗体を投与されたことがあり、該治療後の瘻孔（複数可）が再発したことがあってよい。使用は、早期段階中、例えば、抗α４β７抗体による治療の１日目または０〜２週間、０〜４週間、０〜６週間、もしくは１〜８週間の間に抗生物質の投与をさらに含んでよい。使用は、抗α４β７抗体の初期投与後２〜６週間、４〜１０週間、６〜１４週間、６〜２０週間または１４〜３０週間の間に排液線の除去をさらに含んでよい。使用は、治癒した瘻孔（複数可）の維持のための２２週間後に２、４、６、８または１０週間毎に抗α４β７抗体を投与することをさらに含んでよい。一部の実施形態では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。
【００９７】
本明細書で使用する「内視鏡的寛解」とは、低い内視鏡スコアを有する状態を指す。潰瘍性大腸炎における内視鏡スコアは、メイヨーサブスコアであり得る。クローン病における内視鏡スコアを評価する方法の例は回腸結腸内視鏡検査（ｉｌｅｏｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｙ）である。クローン病における内視鏡スコアは、クローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）であり得る。このＳＥＳ−ＣＤは、潰瘍のサイズ、潰瘍化面の量、罹患面の量ならびに消化管が狭くなっているかどうか及びどの程度まで狭くなっているかなどの尺度を含み得る。
【００９８】
本明細書で使用する「内視鏡的反応」とは、内視鏡スコアのベースライン（例えば、スクリーニング時または初期用量直前）からの減少百分率を指す。クローン病においては、内視鏡的反応はクローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）により評価可能である。
【００９９】
クローン病への別の言及において、粘膜治癒は、粘膜、例えば消化管の創傷の量または重症度の改善を指す。例えば、消化管の１つまたは複数の潰瘍の量、サイズまたは重症度の低減を指し得る。別の例では、粘膜治癒は、壁厚、腸管壁造影増強、壁在性浮腫、潰瘍化及び腸周囲血管増生から成る群より選択される１つ以上のパラメーターの低減を指す。該粘膜治癒は、ＳＥＳ−ＣＤスコア、または活動性の磁気共鳴指数（ＭＡＧＮＥＴＩＣ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＭａＲＩＡ））スコアとして表現可能である。クローン病における完全粘膜治癒は、潰瘍化の非存在である。
【０１００】
「ＭａＲＩＡスコア」は、例えば、結腸及び末端回腸の各セグメント（例えば、回腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、及び直腸）に関する種々の粘膜治癒パラメーターの磁気共鳴腸運動記録法（ｅｎｔｅｒｏｇｒａｐｈｙ）により測定した場合のスコアの合計である。
【０１０１】
本明細書でする「コルチコステロイド（ＣＳ）フリー寛解」とは、ベースラインで経口コルチコステロイドを使用している患者であって、コルチコステロイドの使用を中断しており、かつ５２週の臨床寛解期にある患者を指す。
【０１０２】
本明細書で使用する「欧州生活の質５観点（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）（ＥＱ−５Ｄ）視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）」とは、患者の一般的な健康に関連する生活の質（ＨＲＱＯＬ）を測定するために用いられる有効な（ａｈｒｑ．ｇｏｖ／ｒｉｃｅ／ｅｑ５ｄｐｒｏｊ．ｈｔｍ、「Ｕ．Ｓ．Ｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥｕｒｏＱｏｌ  ＥＱ−５Ｄ（商標）Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｅｓ」（２０１２年８月８日アクセス）、Ｂａｓｔｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０：２６−（２０１０）、Ｋｏｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １４：１２０５−１２１５（（２００２））手段である質問票を指し、５つのドメイン−運動性、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、及び不安／うつ状態を含む。患者は、各項目について現在自分が有する健康問題のレベルを「なし」、「中等度」、または「極度」として選択し、それぞれ、１、２、または３点を付ける。個々のスコアから複合ＥＱ−５Ｄスコアを計算して全体的なＨＲＱＯＬを計算することができる。ＥＱ−５Ｄ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアは、２０ｃｍの視覚的な縦軸を用いる自己評価型格付け法であり、考えられる健康の最低スコアをゼロとし、最高スコアを１００とする。ＥＱ−５Ｄ及びＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳは、ＧＩ疾患を有する患者のＨＲＱＯＬを測定するための有効かつ信頼できる手段であると多くの研究で示されている。ＥＱ−５Ｄスコアにおける≧０．３点の低減は、患者にとってＨＲＱＯＬの臨床的に意味のある改善を表す。ＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳスコアの７点以上の上昇は、患者にとってＨＲＱＯＬの臨床的に意味のある改善を表す。
【０１０３】
「炎症性腸疾患質問票」（（ＩＢＤＱ）質問票）（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ２８：Ｓ２３−２７（１９９９））を用いて、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病を有する成人患者の生活の質を評価し、これにはＨＲＱＯＬの４つの分野について下記３２の質問が含まれる：腸管系（１０質問）、情緒的機能（１２質問）、社会的機能（５質問）、及び全身機能（５質問）。患者に、最後の２週間から症状及び生活の質について思い出して７点リッカート尺度（スコアが高いほど生活の質が高いとみなす）に基づいて各項目を格付けするように頼む。各ドメインからのスコアを合計することによって総ＩＢＤＱスコアを計算する。総ＩＢＤＱスコアは、３２〜２２４の範囲である。１７０より大きいＩＢＤＱ総スコアは、寛解期の患者の健康に関連する生活の質（ＨＲＱｏＬ）の特徴である。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「導入治療」は治療の初期段階であり、患者は、治療薬のかなり集中的な投与レジメンを受ける。治療薬、例えば、抗体は、該薬剤に対する免疫寛容を誘導するなどの特定目的に適するか、または臨床反応を誘導し、疾患症状を改善するのに適した有効量の薬剤を迅速に与えるように投与される（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／１５１２４７及びＷＯ２０１２／１５１２４８参照）。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「維持治療」は、導入治療後の治療であり、導入治療によって達成された反応を安定レベルの治療薬、例えば、抗体により継続させるように施される。維持レジメンは、ＩＢＤなどの疾患の症状の逆戻りまたは疾患の再発を予防することができる（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／１５１２４７及びＷＯ２０１２／１５１２４８参照）。維持レジメンは、患者に便宜を与えることができ、例えば、単純投与レジメンであり、または治療のために低頻度の来院しか必要とされない。
【０１０６】
下記実施例を参照して本発明をさらに完全に理解することになる。しかしながら、下記実施例は本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでない。全ての文献及び特許引用部は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
この事後探索解析は、ＧＥＭＩＮＩ２試験のベースラインで瘻孔を伴う疾患を有する患者の亜集団におけるベドリズマブの効力を評価した（ＮＣＴ００７８３６９２）。これは、別々の導入試験及び維持試験から成る第３相無作為化ＰＢＯ対照二重盲検比較試験であった。この研究において、３７％の患者は、瘻孔を伴う疾患の履歴を有し、１５％の患者は、ベースライン（０週目）で活動性排液性瘻孔（複数可）を有した。
【０１０８】
ＧＥＭＩＮＩ２において、２用量のベドリズマブによる導入治療の６週間後に、４６１名の患者が臨床反応を得、４週間または８週間毎にプラセボ、またはベドリズマブ３００ｍｇによる維持治療を受けた（維持治療企図［ＩＴＴ］集団）。事前指定検索エンドポイントである瘻孔（複数可）閉鎖を各来診（２〜６週間隔）時に５２週目まで評価した。瘻孔（複数可）閉鎖に達した患者の数及び瘻孔（複数可）閉鎖までの平均時間を計算した。
【０１０９】
維持期の開始時に、ＩＴＴ集団の５７（１２％）の患者（Ｎ＝４６１）はベースラインで≧１の排液性瘻孔（複数可）を有し、瘻孔（複数可）の７９％が肛門周囲に位置した。これらの患者の中で、４４％〜４９％が事前の抗ＴＮＦ治療に失敗し、３９％〜５４％がＣＤのための事前の外科術を受けた。１４週目までに、ベドリズマブ／プラセボを受けた患者の１１．１％に対してベドリズマブで治療した患者の２８％が瘻孔（複数可）閉鎖を達成した（表１及び図１）。この差は５２週目まで維持された。ベドリズマブによる瘻孔（複数可）のカプラン・マイヤー確率は、６及び１２カ月でそれぞれ２９．２％及び３３．４％であった（図２）。ＶＤＺ／ＶＤＺ治療群について瘻孔（複数可）閉鎖のハザード比は、２．５４であった（９５％信頼区間［ＣＩ］、０．５４−１１．９６）。
【０１１０】
瘻孔を伴う疾患の治療におけるベドリズマブの役割を支持するこれらの予備知見は、この集団に特化した前向き研究のさらなる調査を保証する。
【０１１１】
【表１】
2017537105.tif 000003
【０１１２】
実施例２：
ＧＥＭＩＮＩ２に参加したほとんどの患者（約８８％）は、研究に参加したときに排液性瘻孔（複数可）を有していなかった。当該患者の中で、ＶＤＺ／ＰＢＯ治療患者の２９％及びＶＤＺ／ＶＤＺ治療患者の２１％は、瘻孔を伴う疾患の履歴を有した。研究の過程にわたって、ＣＤ患者の３．２％に排液性瘻孔（複数可）が発生した。研究中に排液性瘻孔（複数可）が発生した患者は、排液性瘻孔（複数可）が発生しなかった患者に比べて、瘻孔を伴う疾患の履歴を有する可能性が高かった。排液性瘻孔（複数可）を有する時間の中央値は、ＶＤＺ／ＰＢＯ治療患者では１６週間（範囲４〜３６）であり、ＶＤＺ／ＶＤＺ治療患者では６週間（範囲４〜４２）であった。ＶＤＺ／ＶＤＺ治療による排液性瘻孔（複数可）発生のカプラン・マイヤー確率は、６カ月及び１２カ月でそれぞれ３．０％及び３．７％であり、ＶＤＺ／ＰＢＯ治療患者では、それぞれ３．１％及び４．８％であった（図３）。ＶＤＺ／ＶＤＺ治療による研究中の排液性瘻孔（複数可）発生のハザード比は０．７７であった（９５％ＣＩ、０．２５、２．４３）。排液性瘻孔（複数可）が発生したＶＤＺ／ＶＤＺ治療患者では、排液性瘻孔（複数可）が発生しなかった患者に比べて高い百分率の患者が抗ＴＮＦ失敗の履歴（８８％）、ＣＤのための事前外科術（７５％）及びより高いＣ反応性タンパク質中央値（１９．２ｍｇ／Ｌ）を有したが（排液性瘻孔（複数可）が発生しなかった患者では、それぞれ、５１％、３５％及び８．８％）、ＶＤＺ／ＰＢＯ治療患者では同様の差は観察されなかった。
【０１１３】
実施例３：
第４相無作為化二重盲検多施設研究を行なって、活動性クローン病（ＣＤ）を有する対象の排液性肛門周囲瘻孔（複数可）の治癒において３０週間の治療期間（２２週目に最後の用量）にわたって、３０分の注入として投与した２用量レジメンのベドリズマブＩＶ３００ｍｇの効力を評価する。この研究に参加する両治療群の患者は、研究の登録前のケア基準として外科的排液線設置を受けている。中等度から重度の活動性ＣＤ及び少なくとも２週間の持続期間の１〜３個の排液性肛門周囲瘻孔（複数可）を有する約１２６名のＣＤ対象が含まれる。対象は、病歴的に自らの根底にあるＣＤに適格である従来療法もしくは腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）拮抗薬のどちらかとの不十分な反応を有したことがあるか、またはそれに対する反応を喪失したことがあるか、またはそれに不耐性であったことがなければならない。対象は、下記２つの治療群の１つに１：１比で無作為化される。
群１：０、２、６、１４、２２週目にベドリズマブＩＶ３００ｍｇ用量及び１０週目にプラセボＩＶ用量
群２：０、２、６、１０、１４、及び２２週目にベドリズマブＩＶ３００ｍｇ用量
【０１１４】
この研究は、３週間のスクリーニング期間、３０週間の治療期間（２２週目に最後の用量）、及び最後の用量後１８週間の追跡調査期間から成る。スクリーニングから１８週間の後治療までの研究の持続期間は、全ての対象について約４３週間である。
【０１１５】
両群において、瘻孔（複数可）排液の有意な減少という条件で、かつ研究者の判断で、１０週目後に排液線を除去してよい。全ての排液線を１４週目までに除去することが賢明であり、２２週目までに除去しなければならない。
【０１１６】
この研究の主目的は、瘻孔を伴うＣＤを有する対象においてベドリズマブＩＶ３００ｍｇの２つの異なる用量レジメンで３０週目に瘻孔（複数可）治癒した対象の比率を調べることである。ベースラインと比較して磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により３０週目での瘻孔（複数可）治癒を判断する。１日目から２、６、１０、１４、２２、及び３０週目までの肛門周囲疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）及びクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）によって臨床的疾患活動性を評価する。各来診時に肛門周囲痛を調べる。１４及び３０週目での炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）及びＥｕｒｏＱｏｌ−５観点（ＥＱ−５Ｄ）を含めた生活の質の尺度を１日目と比較する。ベースラインと比べて３０週目で用いたパッド数を比較することによって瘻孔（複数可）排液を評価する。
【０１１７】
この研究の主エンドポイントは、３０週目で排液性瘻孔（複数可）の数が１日目から少なくとも５０％減少した対象の比率である（閉鎖した瘻孔（複数可）が、軽い指圧にかかわらずもはや排液しない場合）。この研究の二次エンドポイントは、３０週目で１００％の瘻孔（複数可）が閉じている対象の比率（全ての瘻孔（複数可）が、軽い指圧にかかわらずもはや排液しない場合）；最初の瘻孔閉鎖までの時間；最後（１００％）の瘻孔閉鎖までの時間；及び瘻孔（複数可）反応の持続期間（例えば、排液のある日数）である。最初の瘻孔閉鎖までの時間及び最後の瘻孔閉鎖までの時間を生存分析手順により分析する。
【０１１８】
【表２】
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【０１１９】
【表３】
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【０１２０】
【表４】
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【０１２１】
【表５】
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【０１２２】
【表６】
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【０１２３】
【表７】
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【０１２４】
【表８】
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【０１２５】
【表９】
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【０１２６】
【表１０】
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【０１２７】
【表１１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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