(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、例えば被験者の嚥下困難を判断するための、嚥下をモニタリングする新たな方法を提供することにある。【解決手段】  本発明によれば、被験者の嚥下をモニタリングするための方法は、（ａ）揮発性化合物を含む食物製品を被験者に与えるステップと、（ｂ）食物製品の嚥下中及び嚥下後又はそのいずれかにおいて呼気中の揮発性化合物の放出を検出するステップと、を含む。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の嚥下をモニタリングするための方法であって、
（ａ）揮発性化合物を含む食物製品を前記被験者に与えるステップと、
（ｂ）前記食物製品の嚥下中及び／又は嚥下後に呼気中の前記揮発性化合物の放出を検出するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記被験者は、嚥下困難を有する又は嚥下困難のリスクがある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記揮発性化合物は、質量分析、呼気分析器／ブレサライザー、又はマイクロ流体チップを使用して検出される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記揮発性化合物は、陽子移動反応質量分析法（ＰＴＲ−ＭＳ又はＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳ）、大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ−ＭＳ）、ガスクロマトグラフィ質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）及びガスクロマトグラフィイオン移動度質量分析法（ＧＣ−ＩＭＳ）からなる群から選択される方法によって検出される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
嚥下後の呼気中の前記揮発性化合物のレベルは、前記被験者の中咽頭腔内における前記食物製品の残留物を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
嚥下後の呼気中の前記揮発性化合物のレベルは、前記被験者による前記食物製品の誤嚥を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記揮発性化合物は、エタノール、リモネン及び酪酸エチルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記揮発性化合物は、エタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記被験者の嚥下過程のフェーズをモニタリングすることを更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記嚥下過程の前記フェーズは、超音波イメージング及び／又は超音波ドプラ流量法によってモニタリングされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法を用いて嚥下のモニタリングを可能にするために、検出可能なある量の揮発性化合物を含有する、嚥下困難の被験者による消費に好適な食物製品。
【請求項１２】
揮発性化合物を添加した又は噴霧した、請求項１１に記載の食物製品。
【請求項１３】
前記食物製品は、液体、半固形又は固形の食物製品である、請求項１１又は１２に記載の食物製品。
【請求項１４】
前記食物製品は、キサンタンガムを含む増粘組成物である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の食物製品。
【請求項１５】
前記食物製品は、栄養組成物の伸長粘度を増加させることができる食品用ポリマーを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の食物製品。
【請求項１６】
前記揮発性化合物は、エタノール、リモネン及び酪酸エチルからなる群から選択される、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の食物製品。
【請求項１７】
前記揮発性化合物は、エタノールである、請求項１６に記載の食物製品。
【請求項１８】
被験者の嚥下をモニタリングするための、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の食物製品の使用。
【請求項１９】
前記食物製品は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法において使用される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
被験者の嚥下のモニタリング及び／又は嚥下困難の診断において使用するための、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の食物製品。
【請求項２１】
嚥下困難は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法によって診断される、請求項２０に記載の使用のための食物製品。
【請求項２２】
被験者の嚥下をモニタリングするための揮発性化合物を検出するのに好適なデバイスの使用。
【請求項２３】
前記デバイスは、質量分析器、ブレサライザー、及びマイクロ流体チップからなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、嚥下障害又は嚥下困難の診断にあたり、被験者の嚥下をモニタリングするための方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
嚥下は生存に必須の基本的な生理的機能である。被験者が嚥下困難を有する障害には、一部、飢餓又は脱水症が原因で高い死亡率が伴うことが多い。適切に嚥下し損なうことで肺への食物粒子の誤嚥にも至る可能性があり、これにより、肺炎に至ることが多い。嚥下障害は嚥下困難と呼ばれる場合がある。
【０００３】
嚥下困難に至る条件としては、例えば、口腔癌、卒中（脳梗塞及び出血）及び頭部外傷が挙げられる。このような被験者のうち高い割合が、嚥下困難及びその後に嚥下性肺炎を発症する。
【０００４】
現在、被験者の嚥下をモニタリングするためにいくつかの方法が臨床的に使用されている。Ｘ線ビデオ透視検査法では、被験者は造影剤を含む食物製品を嚥下する。嚥下過程は、その後、透視検査法を使用しビデオとして記録される。分析のため、ビデオはスローモーションで研究されてもよい。
【０００５】
通常、このような方法には、１秒あたり１５枚の画像という速度で４〜５秒の時間にわたりＸ線画像を撮影することを含む場合がある。これには、かなりの線量のＸ線への被曝を伴い、関連するリスクがある。手順も技術的に複雑であり、定量的ではない。
【０００６】
代替的方法は、嚥下の光ファイバー内視鏡検査法（fiberopticendoscopic examination of swallowing、ＦＥＥＳ）と呼ばれることもある内視鏡検査法である。被験者の鼻を通して可撓性内視鏡を導入することで、種々の食物種類の摂取について研究することができる。場合によっては、中咽頭腔内の残留物の可視化を容易にするために、後に嚥下される流体中に蛍光染料を含ませてもよい。内視鏡検査の欠点は、嚥下自体の最中に舌及び後咽頭壁が視界を遮る傾向があることから、摂取プロセス全体を通して画像を取得できないことである。
【０００７】
嚥下をリアルタイムでモニタリングするための別の方法は超音波検査法である。この方法は、特に、特定の組織構造及び食物残留物を検出することが困難なことから使用に制限がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、例えば被験者の嚥下困難を診断するために、嚥下をモニタリングするための新たな方法に対する需要がある。
【０００９】
本発明の目的は、独立請求項に記載される主題によって達成される。本発明の特定の実施形態は、従属請求項に記載される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、第１の態様において、本発明は、（ａ）揮発性化合物を含む食物製品を被験者に与えるステップと、（ｂ）食物製品の嚥下中及び／又は嚥下後に呼気中の揮発性化合物の放出を検出するステップと、を含む、被験者の嚥下をモニタリングするための方法を提供する。
【００１１】
一実施形態において、被験者は、嚥下困難を有する又は嚥下困難のリスクがある。
【００１２】
揮発性化合物は、質量分析、呼気分析器／ブレサライザー又はマイクロ流体チップを使用して検出してもよい。
【００１３】
揮発性化合物は、例えば、四重極型検出器（ProtonTransfer Reaction−Mass Spectrometry、ＰＴＲ−ＭＳ）を備える又は飛行時間型（Proton Transfer Reactor−Time−of−Flight−MassSpectrometry、ＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳ）のいずれかの陽子移動反応質量分析法、大気圧化学イオン化質量分析法（atmospheric−pressure chemical ionizationmass spectrometry、ＡＰＣＩ−ＭＳ）、ガスクロマトグラフィ質量分析法（gaschromatography mass spectrometry、ＧＣ−ＭＳ）、及びガスクロマトグラフィイオン移動度質量分析法（gas chromatography ion−mobility massspectrometry、ＧＣ−ＩＭＳ）からなる群から選択される方法によって検出してもよい。
【００１４】
好ましくは、揮発性化合物は、ＰＴＲ−ＭＳ又はＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳによって検出される。
【００１５】
嚥下後の呼気中の揮発性化合物の、呼吸毎の消失レベル及び速度は、被験者の中咽頭腔内における食物製品の残留物を示し得る及び／又は被験者による食物製品の誤嚥を示し得る。
【００１６】
揮発性化合物は、例えば、エタノール、リモネン及び酪酸エチルからなる群から選択されてもよい。
【００１７】
揮発性化合物はエタノールであることが好ましい。
【００１８】
当該方法は、被験者の嚥下過程のフェーズをモニタリングすることを更に含んでもよい。嚥下過程のフェーズは、超音波イメージング及び／又は超音波ドプラ流量法によってモニタリングされることが好ましい。
【００１９】
別の態様においては、本発明は、本明細書中に定義される方法を用いて嚥下のモニタリングを可能にするために、検出可能なある量の揮発性化合物を含有する、嚥下困難の被験者による消費に好適な食物製品を提供する。
【００２０】
食物製品に揮発性化合物を予め添加又は噴霧してもよい。
【００２１】
食物製品は、例えば、液体、半固形又は固形の食物製品であってもよい。
【００２２】
一実施形態において、食物製品は、キサンタンガムを含む増粘組成物である。
【００２３】
一実施形態において、食物製品は、栄養組成物の伸長粘度を増加させることができる食品用ポリマーを含む。
【００２４】
揮発性化合物は、例えば、エタノール、リモネン及び酪酸エチルからなる群から選択されてもよい。
【００２５】
揮発性化合物はエタノールであることが好ましい。
【００２６】
更なる態様においては、本発明は、被験者の嚥下をモニタリングするための食物製品の使用を提供し、この食物製品は本発明の食物製品である。
【００２７】
更なる態様において、本発明は、被験者の嚥下のモニタリング及び／又は嚥下困難の診断において使用するための、本発明による食物製品を提供する。
【００２８】
嚥下困難は、本発明による方法によって診断されてもよい。
【００２９】
別の態様においては、本発明は、被験者の嚥下をモニタリングするための揮発性化合物を検出するのに好適なデバイスの使用を提供する。デバイスは、本発明の方法に従い使用されてもよい。
【００３０】
一実施形態において、デバイスは、質量分析器、ブレサライザー及びマイクロ流体チップからなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】口内処理の異なるフェーズにおいて、ＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳを使用し測定した香気放出のカップリングから得られる典型的な結果である。丸印はアナログ入カを使用して記録した５ｍＶトリガーである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
ここで、本発明の種々の好ましい特徴及び実施形態を非限定的な例として記載する。
【００３３】
本発明は、一態様において、被験者の嚥下をモニタリングするための方法に関する。当該方法は、中咽頭腔内の食物残留物及び肺への誤嚥の両方の検出を有利に可能にする。更に、当該方法は、定量的であってもよく、嚥下自体の最中及び後の両方における分析を可能にし、Ｘ線を含む方法に付随するリスクを伴わない。
【００３４】
嚥下のモニタリング
本方法は、被験者の嚥下をモニタリングすることを含む。「嚥下のモニタリング」とは、嚥下の障害（嚥下困難など）の検出及び診断を含む嚥下過程の研究を伴う任意の方法を含むことを意図する。特に、当該方法は、嚥下の不完全若しくは不全（例えば、中咽頭腔内の食物残留物の存在を検出することによる）及び／又は誤嚥を検出するために使用してもよい。
【００３５】
ヒト（又は哺乳類）の通常の嚥下には、相互依存し十分に協調した３つの異なるフェーズ、すなわち、（ｉ）口腔フェーズ、（ｉｉ）咽頭フェーズ及び（ｉｉｉ）食道フェーズがある。随意制御下にある口腔フェーズでは、咀嚼され唾液と混ざった食物は食塊となり、舌の随意運動により口の後ろ側の咽頭に移送される。咽頭フェーズは不随意であり、食塊／液状食塊が口峡柱から咽頭に通り抜けることにより引き起こされる。咽頭の３つの収縮筋の収縮により、食塊を上部食道括約筋に向かって押し出す。同時に、軟口蓋が鼻咽頭を閉じる。喉頭が上方に移動し、食物又は液体が気道に入るのを防ぎ、これは喉頭蓋の後傾及び声帯閉鎖により補助される。食道フェーズもまた不随意であり、上部食道括約筋の弛緩、続いて蠕動により開始し、食塊を胃に押し進める。
【００３６】
本発明の方法は、被験者の嚥下過程のフェーズをモニタリングすることを含んでもよい。本明細書で使用する場合、「嚥下過程のフェーズのモニタリング」は、嚥下過程のフェーズの観察又は可視化と同意である。
【００３７】
被験者の嚥下過程のフェーズのモニタリングは、嚥下過程のフェーズを観察することを可能にする任意のデバイス又は方法を使用して実施してもよい。例えば、嚥下過程は、磁気共鳴イメージング（magnetic resonance imaging、ＭＲＩ）、超音波イメージング及び／又は超音波ドプラ流量測定法を用いて観察してもよい。
【００３８】
嚥下障害
本発明の方法は、嚥下困難を引き起こす病態を有する又は有するリスクのある被験者の嚥下をモニタリングするために使用してもよい。
【００３９】
嚥下障害は、嚥下が困難な症状を意味する。嚥下困難の一般的な原因は、飲み込む能力の低下、舌によって軟口蓋に加えられる圧力が不十分であること、異常な喉頭蓋の挙動などが明らかになっているとともにこれらを含むが、これらに限定されない。口腔咽頭の嚥下困難が未処置であるか不十分に管理された結果として、脱水症、機能障害性免疫応答に至る栄養不良、及び機能低下、固形食物による気道閉塞（窒息）、並びに嚥下性肺炎及び／又は間質性肺炎を促す液体及び半固形食物の気道誤嚥を含む重篤なものとなる可能性がある。
【００４０】
食道性嚥下困難は、全ての年齢の多くの個体が罹患するが、投薬により一般に治療可能であり、嚥下困難のあまり重篤でない形態と考えられている。食道性嚥下困難は、粘膜疾患、縦隔疾患、又は神経筋疾患の帰結であることが多い。粘膜（内在性）疾患は、様々な状態（例えば、胃食道逆流症に続く消化性狭窄、咽頭環及びウエブ［例えば、鉄欠乏性嚥下困難又はプランマー・ヴィンソン症候群］、食道腫瘍、化学的傷害［例えば、腐食性物質の摂取、錠剤による食道炎、静脈瘤に対する硬化療法］、放射線傷害、感染性食道炎、及び好酸球性食道炎）に関連する炎症、線維形成、又は新形成を通じて、内腔を狭める。縦隔（外因性）疾患は、直接の浸潤によって又は様々な状態（腫瘍［例えば、肺がん、リンパ腫］、感染症［例えば、結核、ヒストプラスマ症］、及び心血管状態［心耳拡張及び血管圧迫］）に関連するリンパ節腫大によって、食道を閉塞させる。神経筋疾患は、一般に様々な状態（アカラシア［突発性とシャガス病関連の両方］、強皮症、他の運動障害、及び手術の帰結［すなわち、胃底皺襞形成術後、及び逆流防止介入後］）に付随して、食道の平滑筋及びその神経支配を冒し、蠕動運動若しくは下部食道括約筋の弛緩、又はその両方を中断させる場合がある。管腔内異物を有する個体が、急性食道性嚥下困難に罹患することも一般によくある。
【００４１】
他方、口腔咽頭嚥下障害は非常に深刻な状態であり、一般に投薬により治療できない。口咽頭嚥下困難も、全ての年齢の個体で発症するが、高齢の個体の方が有病率が高い。世界中で、５０歳超のおよそ２２００万人が、口咽頭嚥下困難を発症している。口咽頭嚥下困難は、急性事象、例えば、卒中、脳損傷、又は口腔癌若しくは咽頭癌の手術の帰結であることが多い。加えて、放射線療法及び化学療法は、筋肉を弱め、嚥下反射の生理学及び神経支配に関わる神経を退化させることがある。パーキンソン病などの進行性神経筋疾患を有する個体が、次第に嚥下開始困難になることもまた一般的である。中咽頭嚥下困難の代表的な原因としては、神経性疾病（脳幹腫瘍、頭部外傷、卒中、脳性麻痺、ギラン−バレー症状群、ハンチントン病、多発性硬化症、ポリオ、ポリオ後症候群、代謝性脳症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、認知症）、感染性疾病（ジフテリア、ボツリヌス中毒、ライム病、梅毒、粘膜炎［ヘルペス、サイトメガロウイルス、カンジダなど］）、自己免疫疾病（狼瘡、強皮症、シェーグレン症状群）、代謝性疾病（アミロイド症、カッシング症状群、甲状腺中毒症、ウィルソン病）、筋障害性疾病（結合組織病、皮膚筋炎、重症筋無力症、筋硬直性ジストロフィー、眼球咽頭ジストロフィー、多発性筋炎、サルコイドーシス、腫瘍随伴症候群、炎症性筋疾患）、医原性疾病（薬剤副作用［例えば、化学療法、神経弛緩薬など］、術後筋肉又は神経原性、放射線療法、腐食性［錠剤による傷害、意図的］）、遅発性ジスキネジア［顔、舌、顎、胴体及び四肢の律動性不随意運動を特徴とする神経系の慢性的な障害であり、通常、抗精神病薬による長期間の治療の遅発性の副作用として発症する］、及び構造上の疾病（輪状咽頭筋圧痕、ツェンカー憩室、頸部ウエブ、中咽頭腫瘍、骨増殖体、及び骨格異常、先天性［口蓋裂、憩室、嚢状部など］）に関するものが挙げられる。
【００４２】
本発明の方法は、上に列挙した状態の任意の１つ以上を有する又はリスクがある被験者の嚥下をモニタリングするために使用してもよい。
【００４３】
嚥下困難は、患者の健康及び健康管理費に大きな影響を与える疾患であるにもかかわらず、一般には診断されない。重症度の高い嚥下困難を有する個体は、一般に、嚥下直後に、口から胃への食物の通過に障害を感じる。地域社会で生活する個体では、知覚した症状により、患者自身で医者の診察を受けようとする場合がある。施設に収容されている個体では、医療従事者が、症状を観察したり、患者又は患者の家族から嚥下機能不全を示唆する意見を聞いたりして、専門家による評価を受けるよう患者に勧める場合がある。第一線の医療従事者の間での嚥下機能不全に関する認識が一般的に低いため、嚥下困難と診断されず、治療されないことが多い。但し、嚥下の専門家（例えば、言語療法士）への紹介を通じて、患者が臨床的評価を受けることができ、嚥下困難と診断される場合もある。
【００４４】
嚥下障害の重症度は、（ｉ）食物及び液体を安全に嚥下する際にわずかな（知覚される程度の）困難がある、ｉｉ）誤嚥又は窒息の重大なリスクを伴わずには嚥下ができない、及び（ｉｉｉ）完全に嚥下ができない、と様々となり得る。嚥下機能不全に罹患した人の多くは症状が軽度であるか認められない場合には診察を受けない。例えば、高齢者において一般的な状態である「不顕性誤嚥」は、睡眠中における中咽頭の内容物の誤嚥を意味する。人は、それほど重症ではない嚥下機能不全を、自主的な食事制限により補う場合もある。老化過程自体が、慢性疾患（高血圧又は骨関節炎など）と結びついて、高齢者の（臨床未満の）嚥下困難の素因となるが、嚥下困難は、肺炎、脱水、栄養不良（及び関連する合併症）などの臨床上の合併症が生じるまで、診断されず、治療されない可能性がある。しかし、現行の診療実施の結果として、必ずしも「誤嚥性肺炎」の鑑別診断が示されるとは限らない。
【００４５】
誤嚥
用語「誤嚥」は、異物を気道に吸い込むことを意味する。特に、本明細書で使用する場合、誤嚥は、嚥下中における気道への食物製品の吸い込みを意味する。
【００４６】
誤嚥は、嚥下前、最中又は後に起こり得る。誤嚥は、嚥下開始が遅れる場合又はない場合は嚥下の前に起こる。また、誤嚥は、患者がなお咀嚼している間に食物を咽頭へと少しずつ送ることを可能にする舌の制御が不十分な結果である場合がある。誤嚥は嚥下の最中、声帯が内転し損なうか喉頭が上昇し損なう場合に起こる。誤嚥は、いくつかの異なる状況、すなわち、患者が口腔内に食物を入れた場合、食物が咽頭陥凹内に、又は喉頭上昇の低減により詰まった場合、食物が喉頭上部に留まっている場合において、嚥下後に起こり得る。
【００４７】
被験者
用語「被験者」は、本明細書で使用する場合、「患者」又は「個人」と入れ替えることができる。用語「被験者」は、本発明により提供される、嚥下をモニタリングする方法から利益を享受できる医学的状態を有するか又はそのリスクのある、任意の動物、哺乳類又はヒトを意味し得る。
【００４８】
例えば、被験者は、嚥下困難を伴う状態を有する又は嚥下困難を伴う状態のリスクがある場合がある。
【００４９】
食物製品
本発明は、揮発性化合物を含む食物製品を被験者に与えるステップと、食物製品の嚥下中及び／又は嚥下後に呼気中の揮発性化合物の放出を検出するステップと、を含む。
【００５０】
本発明は、また、嚥下のモニタリングを可能にするために検出可能なある量の揮発性化合物を含有する、嚥下困難の被験者による消費に好適な食物製品を提供する。
【００５１】
揮発性化合物を含み、嚥下困難の被験者による消費に好適な食物製品は、好ましくは、嚥下困難、中咽頭腔内の残留物又は誤嚥などの臨床的問題を避けるために医療関係者により処方される食物製品（例えば、ＴｈｉｃｋｅｎＵＰＣｌｅａｒ（商標））と実質的に同じ嚥下特性を有する。揮発性化合物を含有することで、安全な嚥下を補助するために特別に調整された食物製品のテクスチャ特性を変更しないことが好ましい。食物製品に揮発性化合物を予め添加又は噴霧してもよい。
【００５２】
本明細書中において、「添加した」又は「噴霧した」は、食物製品への揮発性化合物の付加を記載するために使用される。揮発性化合物は、添加又は噴霧による付加の前には食物製品に実質的に存在しなくてもよい。
【００５３】
添加とは、揮発性化合物が食物製品内部／内に付加されることを意味するものである。噴霧とは、揮発性化合物が食物製品の表面の全体／又は一部をコーティングすることを意味するものである。
【００５４】
食物製品は固形又は液体であってもよいが、固形又は半固形食物製品であることが好ましい。
【００５５】
特定の実施形態においては、食物製品は増粘した液体又は固形食物のピューレであってもよく、その両方が、摂食プロセス中の窒息及び誤嚥を防止する最も効果的な手段であることは示されている。増粘した液体は、３つの性質、すなわち、（ｉ）嚥下行為の全体を通してより凝集した食塊を維持できる、（ｉｉ）咽頭への送出を遅延することにより、増粘した液体のために嚥下反射が備える時間の増加を補償する、及び（ｉｉｉ）口内に食物又は液体食塊が存在する意識を高めるためにより高い密度を与える、を有するように設計されている。
【００５６】
食物製品は、水、乳、スープ、ヨーグルト、オレンジジュース、コーヒー、茶、ソーダ、又はこれらの組み合わせであってもよい。
【００５７】
いくつかの実施形態では、上記の食物製品は、澱粉又はガム増粘剤（増粘品）を含んでもよい。例えば、食物製品は、澱粉若しくはガム増粘剤を含む飲料又は液体食物であってもよい。澱粉又はガム増粘剤の存在により、飲料又は液体食物の粘度が増加するため、嚥下を補助する。
【００５８】
特定の実施形態において、揮発性化合物は増粘品中に付与してもよい。
【００５９】
本発明の食物製品を増粘するために使用してもよい増粘品の例は、国際公開第２０１３／１６０２０７号、国際公開第２０１３／０８７９１６号及び国際公開第２０１３／０８７９１８号（このそれぞれは参照により本明細書中に援用される）に記載されている。
【００６０】
簡潔には、国際公開第２０１３／１６０２０７号は、キサンタンガム増粘成分を有する増粘組成物、及びこの組成物の、嚥下機能不全を有する又は有するリスクのある個人への経口投与について記載している。キサンタンガム増粘成分を含む増粘組成物の投与により、嚥下の安全性を少なくとも維持しながら咽頭残留物の存在を減らすことで嚥下反応の有効性が増加すると記載されている。キサンタンガムは食品用であり、多くの供給元から商業的に入手することができる。キサンタンガムは、糖、グルコース、マンノース及びグルクロン酸からなる高分子量の長鎖多糖類である。主鎖はセルロースに類似し、側鎖に三糖類が付加されている。組成物は、液体キャリア（例えば水）１００ｍＬあたり約０．５ｇ〜約８ｇ、約１ｇ〜約７ｇ、約２ｇ〜約６ｇ又は約３ｇ〜約４ｇの範囲の量のキサンタンガムを含有する。一実施形態においては、組成物は、約１．２ｇ〜約６ｇの範囲の量のキサンタンガムを含有する。キサンタンガムを含む増粘組成物は、例えば、ＮｅｓｔｌｅＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ（登録商標）ＴｈｉｃｋｅｎＵＰＣｌｅａｒ（商標）として市販されている。
【００６１】
したがって、いくつかの実施形態では、食物製品は、キサンタンガム増粘成分を有する増粘組成物を含む。食物製品は、キサンタンガム増粘成分を有する増粘組成物からなってもよい。キサンタンガム増粘成分は、揮発性化合物を含んでもよい。
【００６２】
食物製品は、ＴｈｉｃｋｅｎＵＰＣｌｅａｒ（商標）食物製品を含んでも、ＴｈｉｃｋｅｎＵＰＣｌｅａｒ（商標）食物製品からなってもよい。
【００６３】
国際公開第２０１３／０８７９１６号では、食物食塊の向上した凝集性を有する栄養製品について記載している。栄養製品は、栄養組成物と、向上した凝集性及び少なくとも６のトルートン比を栄養製品に付与する伸長粘度を栄養製品が有するように、高分子量の水溶性ポリマーと、を含んでもよい。このような栄養組成物を作製するための方法は、栄養組成物を用意するステップと、この栄養組成物に食品用ポリマーを添加し、少なくとも６のトルートン比を有する栄養製品を形成するステップと、を含む。食品用ポリマーは、好ましくは植物抽出ガム、植物由来粘液、及びこれらの組み合わせから選択されてもよい。植物抽出ガムは、更に、オクラガム、コンニャクマンナン、タラガム、ローカストビーンガム、グアーガム、コロハガム、タマリンドガム、カシアガム、アラビアガム、ガッティガム、ペクチン、セルロース誘導体、トラガントガム、カラヤガム又はこれらの任意の組み合わせから選択されてもよい。更に、植物由来粘液は、キーウィフルーツ粘液、サボテン粘液（Ｆｉｃｕｓ  ｉｎｄｉｃａ）、オオバコ粘液（Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｏｖａｔａ）、ゼニアオイ粘液（Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ）、亜麻仁粘液（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）、ウスベニタチアオイ粘液（Ａｌｔｈａｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ヘラオオバコ粘液（Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）、ビロードモウズイカ粘液（Ｖｅｒｂａｓｃｕｍ）、セトラリア粘液（Ｌｉｃｈｅｎ  ｉｓｌａｎｄｉｃｕｓ）又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されてもよい。
【００６４】
したがって、本発明の特定の実施形態において、食物製品は、食物製品が向上した凝集性及び少なくとも６のトルートン比を有するように、水溶性ポリマーを含んでもよい。
【００６５】
揮発性化合物
本発明の食品製品は揮発性化合物を含む。
【００６６】
揮発性化合物は、本発明の第１の態様による方法において検出され得る任意の揮発性化合物であってもよい。揮発性化合物は、嚥下中及び／又は嚥下後の被験者の呼気中で検出され得る任意の化合物であってもよい。
【００６７】
「揮発性化合物」は、室温で高い蒸気圧を有する化合物であってもよい。揮発性化合物は、マトリックスから放出され得るとともに、製品周囲のヘッドスペース内に認められ得る。マトリックスの低い沸点及び／又は低い溶解性の結果として生じるこの高い蒸気圧は多数の分子を化合物の液体又は固形形態から蒸発又は昇華させ、周囲の空気へと進入させる。周囲の空気に進入する分子は、ガス留分と呼ばれる場合がある。
【００６８】
揮発性化合物は、被験者に投与されるレベルにおいては非毒性であることが好ましい。
【００６９】
揮発性化合物は、食物製品中に、一兆分率（ｐｐｔ）、十億分率（ｐｐｂ）、百万分率（ｐｐｍ）の範囲又は千分率（‰）におけるガス留分を得る濃度で存在することが好ましい。
【００７０】
食物製品は、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種又は少なくとも５種又はこれを超える種類の、本明細書中に定義される揮発性化合物を含んでもよい。食物製品は、１種、２種、３種、４種、５種又はこれを超える種類の揮発性化合物を含んでもよい。
【００７１】
特定の実施形態において、揮発性化合物は、エタノール、リモネン及び酪酸エチルからなる群から選択される。
【００７２】
揮発性化合物は、食物製品に香料化合物として導入してもよい。揮発性化合物は、果実（例えば、オレンジ）中に自然に発生し得る。揮発性化合物は、様々な揮発性及び脂溶性を持つ。以下、表１は、例示的な揮発性化合物の揮発性及び脂溶性を示す（データベースＥｐｉｓｕｉｔｅ  ４．１）。
【表１】
2017525504.tif 000003
【００７３】
一実施形態において、揮発性化合物は、空気／水分配係数（ｌｏｇ  Ｋ［ｗ／ｖ］）−１０〜＋１を有してもよい。例えば、揮発性化合物は、空気／水分配係数（ｌｏｇ  Ｋ［ｗ／ｖ］）−５〜＋１を有してもよい。
【００７４】
一実施形態において、揮発性化合物は、油／水分配係数（ｌｏｇ  Ｋｏｗ［ｗ／ｖ］）−２〜＋５を有してもよい。
【００７５】
揮発性化合物はエタノールであることが好ましい。
【００７６】
特定の実施形態においては、食物製品中のエタノールの濃度は、オレンジジュース中に自然に発生する濃度と同様である。例えば、エタノールの濃度は、例えば、０．０５％〜０．５％であってもよい。エタノールの濃度は０．１％であることが好ましい。
【００７７】
食物製品は、極性及び非極性揮発性化合物を含んでもよい。
【００７８】
用語「極性」は、本明細書中では、その従来の意味に従い、電気双極子又は多極子モーメントを有する分子を意味するものとして使用される。
【００７９】
極性化合物は親水性であり、水に非常に良く溶けやすい（例えばエタノール）。非極性化合物は親油性であり、水に対する低い溶解性を有する（例えばリモネン）。
【００８０】
揮発性化合物は食物製品内に添加しても、食物製品上に噴霧してもよい。
【００８１】
特定の実施形態において、本発明は、例えば、ＦＥＥＳを容易にするために流体に含まれ得る蛍光染料のレベルに比べると、食物製品中に低レベルの揮発性化合物しか必要としないという利点をもたらす。
【００８２】
食物製品の嚥下後の呼気中の揮発性化合物の放出のレベルを異なる試験間で比較できるように、揮発性化合物は既知のレベル／量／濃度で食物製品内に添加される又は食物製品上に噴霧されることが好ましい。例えば、被験者と対照被験者との間で、又は同じ被験者に対し異なる機会に実施した試験間で放出のレベルを比較してもよい（以下を参照）。
【００８３】
放出の検出
本発明の方法は、食物製品の嚥下中及び／又は嚥下後、呼気中の揮発性化合物の放出を検出するのに好適である。
【００８４】
検出は、呼気中に存在する揮発性化合物のレベルを決定するのに好適な任意の方法又は装置（例えば、揮発性化合物が呼気中に存在するかどうか、及び／又は揮発性化合物のレベルが後の呼気において低下しているかどうか、及び／又は呼気中に検出される揮発性化合物のレベルが低下する速度を決定することができる任意の方法又は装置）を使用して実施してもよい。
【００８５】
揮発性化合物の放出を検出するのに好適な方法及び装置は、当技術分野において周知である。例えば、いくつかの実施形態では、揮発性化合物は、質量分析、ブレサライザー又はマイクロ流体チップを用いて検出してもよい。
【００８６】
特定の実施形態においては、揮発性化合物の放出は質量分析によって検出される。例えば、放出は、陽子移動反応質量分析法（ＰＴＲ−ＭＳ又はＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳ）、大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ−ＭＳ）及びガスクロマトグラフィイオン移動度質量分析法（ＧＣ−ＩＭＳ）からなる群から選択される方法によって検出されてもよい。
【００８７】
揮発性化合物は、例えば、ＰＴＲ−ＭＳ、ＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳ、ＡＰＣＩ−ＭＳ及びＧＣ−ＩＭＳからなる群から選択される時間分解法によってオンラインでリアルタイムに検出されてもよい。
【００８８】
特定の実施形態において、揮発性化合物の放出は、ＰＴＲ−ＭＳ又はＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳによって検出される。
【００８９】
特定の実施形態において、揮発性化合物の放出はＧＣ−ＩＭＳによって検出される。
【００９０】
揮発性化合物は、鼻から呼出された呼吸中の揮発性化合物の検出を意味する「鼻空間（nosespace）」分析によって検出されてもよい。揮発性化合物は、口から呼出された呼吸中の揮発性化合物の検出を意味する「口空間（mouthspace）」分析によって検出されてもよい。
【００９１】
被験者の呼気中の揮発性化合物を検出する、例えば、エタノールを検出するためのブレサライザー／呼気分析器は当技術分野において周知である。このようなブレサライザーは、例えば、欧州特許第１５８４９２４号、米国特許第４７７００２６号及び国際公開第２０１０／００９４０６号（このそれぞれは参照により本明細書に援用される）に記載されている。当業者であれば、こうしたデバイスが本発明の第１の態様による方法における使用に好適であることは理解するであろう。加えて、こうしたブレサライザーは、本発明による方法において検出され得る別の揮発性化合物を検出するために容易に改変され得る。
【００９２】
呼気の成分を検定するためのマイクロ流体デバイスもまた、当技術分野において周知である（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ；Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ．２０１２  Ｆｅｂ  ７；８４（３）：１２８８〜９３；Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄ．２０１４  Ｆｅｂ；３（１）：１７４〜８１及びｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｌｃａｏｓ．ｅｕを参照のこと）。
【００９３】
嚥下後の呼気中の揮発性化合物の検出は、中咽頭腔内の食物製品の残留物を示し得る及び／又は被験者による食物製品の誤嚥を示し得る。このような検出は、被験者が嚥下に問題を有することを示す。
【００９４】
特定の実施形態においては、嚥下中及び／又は嚥下後、被験者の呼気中で検出された揮発性化合物のレベルを対照レベルと比較してもよい。
【００９５】
「対照」の参照には、技術的データの正確な解釈を促すために当業者が使用するデータを広く含む。したがって、「対照レベル」は「基準レベル」と入れ替え可能である。例示においては、被験者の呼気中の揮発性化合物のレベルが、被験者が嚥下障害（例えば嚥下困難）を引き起こす状態であると診断されている被験者のコホートと、被験者が嚥下障害（例えば嚥下困難）を引き起こすあらゆる状態を有しないことが予め判明している被験者のコホートと、から選択された対照被験者の１つ以上のコホート（個体数／群）における同じ揮発性化合物のそれぞれのレベルと比較される。
【００９６】
対照レベルは、対照コホートの呼気中で検出された揮発性化合物のレベルを表し得る。被験者及び対照被験者には同じ食物製品及び同じ揮発性化合物が投与される。当業者であれば理解するように、食物製品及び揮発性化合物の総量及び濃度は（全ての他の変数とともに）被験者と対照被験者との間で可能な限り一定に維持すべきである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、対照は、被験者から前の時点で採取した試料中の揮発性化合物のレベルであってもよい。したがって、揮発性化合物のレベルの時間的変化を用いて、嚥下障害を特定する又は被験者の嚥下能力に関する相関を与えることができる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、所与の食物製品に投与された特定の揮発性化合物の所与の濃度を検出するための対照又は基準レベルはデータベースに保存されてもよく、被験者に対し実施された方法の結果を解釈するために使用されてもよい。
【００９９】
非効率な嚥下又は嚥下困難は、効率的な嚥下を行う被験者／コホートの基準／対照レベルと比較して、以下を伴う可能性がある。
ｉ）嚥下中及び／又は嚥下後の呼気中で検出される揮発性化合物のレベルの増加、
ｉｉ）嚥下後、呼気の回数が増すにつれて検出可能な揮発性化合物のレベル、
ｉｉｉ）嚥下後、より長い時間にわたり検出可能な揮発性化合物のレベル、
ｉｖ）嚥下後、後の呼気中で検出可能な揮発性化合物のレベル（例えば、呼吸毎の消失速度（rate of depletion breath by breath））のよりゆっくりとした減少、及び／又は、
ｖ）嚥下の開始と、嚥下後最初の呼気中の揮発性化合物の検出との間の時間の増加。
【０１００】
揮発性化合物のレベルは、振幅若しくは曲線下面積法によって、又は基準化合物と比較した揮発性化合物のレベル及び／若しくは割合を計算することによって定量されてもよい。
【０１０１】
残留物
用語「残留物」は、嚥下後、被験者の中咽頭腔内に依然として存在する又は被験者の気道内に誤嚥された食物製品の堆積物を意味する。食物製品上／内に存在する揮発性化合物は中咽頭腔内に依然として存在する又は誤嚥された食物製品の堆積物から放出され、本発明の方法によって検出され得る。
【０１０２】
簡単な説明として、中咽頭腔内の残留物が多いほど、残留物の表面積及び揮発分の分配に応じて放出される揮発性化合物が多くなる。
【０１０３】
特定の実施形態において、誤嚥された残留物から放出された揮発性化合物が本発明の方法によって検出される。
【０１０４】
使用
本発明は、被験者の嚥下をモニタリングするための食物製品の使用を更に提供する。特定の実施形態において、被験者は、嚥下困難を有する又は嚥下困難のリスクがある。
【０１０５】
食物製品は、本明細書中に定義される食物製品であることが好ましい。
【０１０６】
本発明は、また、被験者の嚥下をモニタリングするために、揮発性化合物を検出するのに好適なデバイスの使用を提供する。
【０１０７】
用語「デバイス」は、被験者の呼気中の揮発性化合物の存在を検出するのに好適な任意の分析機器又は機械を意味する。
【０１０８】
デバイスは、嚥下中及び／又は嚥下後の、被験者の呼気中の揮発性化合物の放出を検出するのに好適な任意のデバイスであってもよい。
【０１０９】
デバイスは、本明細書中に記載される任意のデバイスであってもよい。
【実施例】
【０１１０】
実施例１−呼気中の揮発性化合物の検出
使用した製品
オレンジジュース中の揮発性のテルペンの含有量は高く、鼻空間分析により得られる揮発分の信号が強いという理由で、市販のオレンジジュース（Ｅｃｋｅｓ−Ｇｒａｎｉｎｉ  Ｇｒｏｕｐ  ＧｍｂＨ、Ｎｉｅｄｅｒ−Ｏｌｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を選択した。２つの主要化合物について追跡し、ｍ／ｚ４７．０４９４、（Ｃ２Ｈ６Ｏ）Ｈ＋（主にエタノールに一致する）及びｍ／ｚ１３７．１３２５（主にリモネンに一致する）を暫定的に同定した。これら同定は静的ヘッドスペースＧＣ−ＭＳを用いたオフライン測定によって確認された。
【０１１１】
インビボ香気放出
評価者の呼気を、外鼻孔に挿入され、実験用ガラス上に固定された２つのガラス管を通じて採取した［１］。この特注のノーズピースにより、飲食中、被験者が快適に呼吸することを可能とした。呼気の大半は室内に放出された。８０ｍＬ／分のみを、ノーズピースに接続されたそのトランスファーラインを介してＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳ（Ｉｏｎｉｃｏｎ、Ａｕｓｔｒｉａ）に引き込んだ。凝縮を避けるため、トランスファーラインを１００℃で加熱した。長さ２０ｃｍの１／８インチ銅管を、ＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳトランスファーライン内に、及び加熱されるトランスファーラインを通るその１／１６インチインレットキャピラリＰＥＥＫチューブの周りに挿入した。銅の高い熱伝導率により、キャピラリＰＥＥＫチューブをその末端まで加熱することが可能であった。
【０１１２】
ＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳは、ｍ／ｚ１０〜３５０のフルスペクトルを０．１秒毎にモニタリングするように設定した。常に存在する寄生イオン（ｍ／ｚ２９．９９７４（ＮＯ）＋）並びにまた、呼気中にｍ／ｚ５９．０４９１（Ｃ３Ｈ６Ｏ）Ｈ＋で存在する、通常の実験室の空気汚染による及び体の代謝産物としてのアセトンに対し、内部質量スケールの校正を行った。
【０１１３】
評価者の呼吸パターンについても追跡したが、ｍ／ｚ５９．０４９１（Ｃ３Ｈ６Ｏ）Ｈ＋であり、アセトンに一致した。
【０１１４】
インビボ口内処理
Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＳＣ２０００（Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｒｅｎｅｎｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して超音波画像を得た。この機器を同時に使用し、超音波プローブを口腔下に保持することで飲む過程をリアルタイムで観察した。
【０１１５】
ＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳと超音波機器の取得時間を正確に同期させるため、両機器のアナログ入力（ＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳにおいてはアナログ入カ、超音波については心電図入力）に対し、５ｍＶトリガー（ＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳについては１．６Ｖに増幅させた）が記録された。
【０１１６】
結果
この構成を用いて、本発明者は被験者の呼気中における揮発性化合物の存在を決定することができた。図１では、超音波画像を用いて、３つのイベント（口内における最初の接触、嚥下開始、嚥下終了、全て太い垂直線によって示される）が同定されたことが分かり得る。まず、実験の開始後約２．５秒（２つの機器を用いて正規化した）に製品の口への挿入が記録された。その後、口内における製品の最初の接触後２．８５秒で最初のリモネンのピークが測定された。リモネン（ｍ／ｚ１３７．１３２５）は嚥下前に鼻空間内で素早く希薄化する一方、エタノール（ｍ／ｚ４７．０４９１）は嚥下前の２回の呼吸周期にわたりその強度を維持する。嚥下の開始及び嚥下の終了は互いに非常に近接しており（Δｔ＝０．２秒）、嚥下フェーズ自体の最中に香気が放出されることはなかった。嚥下フェーズの終了後１．２９秒で、リモネンの新たなバーストを測定できた。このリモネンもまた素早く希薄化する一方で、鼻空間内におけるエタノールの希薄化は大幅に遅い。２つの信号間のこの１．２９秒の遅延時間は、揮発分が呼息の前に咽頭内で費やした時間の第１の概算値を与える。
【０１１７】
実施例２−増粘した液体における呼気中の揮発性化合物の検出
使用した製品
オレンジ果実中の揮発性のテルペンの含有量は高く、鼻空間分析により得られる揮発分の信号が強いという理由で、組成物に風味付けするために市販のオレンジ風味のシロップを使用した。この例では、製品間で比較が行えるように、全ての組成物で２０ｇの質量を用いた。２つの主要化合物について追跡し、ｍ／ｚ４７、（Ｃ２Ｈ６Ｏ）Ｈ＋（主にエタノールに一致する）及びｍ／ｚ８１（リモネンのフラグメントに一致する）を暫定的に同定した。ＰＴＲ−ＭＳとＰＴＲ−ＴＯＦ−ＭＳとの間に存在する技術的差異のため、実施例１と実施例２との間でｍ／ｚ値は異なる。
【０１１８】
被験製品の粘度のレベルを増すため、２つの増粘剤を使用した。最終液体組成物中に、ニュートン粘性プロファイルを与える６５ｇ又は７５ｇいずれかの糖蜜を使用するか、又は最終液体組成物中に、嚥下困難の治療に通常使用されるような非ニュートンずり流動化粘性プロファイルを製品に与える０．６ｇ又は１．８ｇいずれかのＲｅｓｏｕｒｃｅ  ＴｈｉｃｋｅｎＵＰ  Ｃｌｅａｒを使用した。全ての組成物において、総体積が１００ｍＬになるように混合物にＶｉｔｔｅｌの水を添加した。
【０１１９】
インビボ香気放出
評価者の呼気を、外鼻孔に挿入され、実験用ガラス上に固定された２つのガラス管を通じて採取した［１］。この特注のノーズピースにより、飲食中、被験者が快適に呼吸することを可能とした。呼気の大半は室内に放出された。８０ｍＬ／分のみを、ノーズピースに接続されたそのトランスファーラインを介してＰＴＲ−ＭＳ（Ｉｏｎｉｃｏｎ、Ａｕｓｔｒｉａ）に引き込んだ。凝縮を避けるため、トランスファーラインを１００℃で加熱した。長さ２０ｃｍの１／８インチ銅管を、ＰＴＲ−ＭＳトランスファーライン内に、及び加熱されるトランスファーラインを通るその１／１６インチインレットキャピラリ不活性処理済ステンレス鋼管の周りに挿入した。銅の高い熱伝導率により、キャピラリ管をその末端まで加熱することが可能であった。
【０１２０】
ＰＴＲ−ＭＳは、選択した質量、ｍ／ｚ３７（水蒸気）、ｍ／ｚ４７（エタノール）及びｍ／ｚ８１（リモネン）を０．１２秒毎にモニタリングするように設定した。
【０１２１】
評価者の呼吸パターンについても追跡したが、ｍ／ｚ３７であり、呼気中に存在する水蒸気に一致した。ＭａｔｈＷｏｒｋｓ  ２０１３ｂ（後に、Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ  ｉｎｃ．）のソフトウェアを用いて開発された自動化ルーチン分析を用いて、各呼息周期の開始及び終了を画定されるためにこのｍ／ｚ３７の信号を使用した。嚥下後、最初の５つのピークのそれぞれ１つに対するリモネン信号強度（Ｉ）の最大値を抽出するとともに、最初の５つのピークのそれぞれ１つに対する時間中央値（ｔ）を抽出した。呼気中の香気の持続に対する粘性の影響を評価するために、ｐｏｌｙｆｉｔ関数ｏｇ  ＭａｔｈＷｏｒｋｓ  ２０１３ｂを用いて、曲線の勾配ｌｏｇ（Ｉ）＝ａ．ｌｏｇ（ｔ）を当てはめた。
【０１２２】
結果
この構成を用いて、本発明者は１１名の健康な被験者の呼気中における揮発性化合物の存在を認めることができた。図１に示されるように、嚥下後、信号は減衰することから、信号の特徴的な勾配（ａ）、ｌｏｇ（Ｉ）＝ａ．ｌｏｇ（ｔ）は常に負であった。
【０１２３】
粘度を増加させると信号の最大強度を低下させる効果があったが、最も重要なことには、信号は、粘度を増加させなかった対照試料ほどには速く減衰せず、被験者の平均算出勾配（ａ）の負の程度が低下するように、香気放出が長く続いた。
【０１２４】
表１  実施例２で使用した組成物の配合及び呼気中において測定された対応する減衰の勾配。
【表２】
2017525504.tif 000004
【０１２５】
２元配置分散分析検定を用いて、対照試料と、製品Ｍ６５及びＭ７５との間に有意な差があることが判明した（ｐ＜０．０６）。
【０１２６】
［１］Ｓａｎｔｏ  Ａｌｉ、Ｐｈｉｌｉｐｐｅ  Ｐｏｌｌｉｅｎ、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ｌｉｎｄｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｈａｎ  Ｙｅｒｅｔｚｉａｎ、ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｏｍａ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｗｈｉｌｅ  ｅａｔｉｎｇ  ｆｏｏｄ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｔ−ｕｐ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｎｏｓｅｓｐａｃｅ  ａｉｒ、１ｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｐｒｏｔｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１６１〜１６４、（２００３）。
【０１２７】
上記明細書で言及した全ての出版物は、参照により本明細書に援用される。本発明の使用及び方法の様々な改良及び変更が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかとなるであろう。本発明を特定の好適な実施形態とともに記載したが、請求される本発明は、こうした特定の実施形態に過度に限定されるべきではないということは理解すべきである。実際、関連分野における当業者には自明の、記載した、本発明を実施するためのモードの種々の改変は以下の特許請求の範囲の範囲内であることを意図している。
【図１】
2017525504.tif 000005
【国際調査報告】
2017525504.tif 000006
2017525504.tif 000007