(57)【要約】ＩＬ−６Ｒ疾患の処置法を提供する。より具体的には、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っている被験者への、ＩＬ−６Ｒに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインの皮下投与のための特定の投薬処方計画及びプレフィルドシリンジを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置法であって、該方法は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患うヒト被験者に、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合しかつ１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを投与する工程を含み、該ポリペプチドは、１週間隔又は１か月間隔で７５〜３００mgの用量で皮下投与される、該方法。
【請求項２】
ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置に使用するための、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合しかつ１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドであって、該ポリペプチドは、１週間隔又は１か月間隔で７５〜３００mgの用量でＩＬ−６Ｒ関連疾患を患うヒト被験者に皮下投与される、該ポリペプチド。
【請求項３】
ヒト被験者が関節リウマチを患っている、請求項１又は２記載の方法又はポリペプチド。
【請求項４】
ヒト被験者が活動性関節リウマチを患っている、請求項３記載の方法又はポリペプチド。
【請求項５】
ヒト被験者がメトトレキサート療法にも関わらず活動性関節リウマチを患っている、請求項４記載の方法又はポリペプチド。
【請求項６】
ヒト被験者が活動性関節リウマチを患い、ＭＴＸに対して不耐容性である、請求項５記載の方法又はポリペプチド。
【請求項７】
ヒト被験者が全身性エリテマトーデスを患っている、請求項１又は２記載の方法又はポリペプチド。
【請求項８】
ヒト被験者が中程度から重度の活動性全身性エリテマトーデスを患っている、請求項７記載の方法又はポリペプチド。
【請求項９】
ＩＬ−６Ｒに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインが、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１０】
ＩＬ−６Ｒに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインが、配列番号１のアミノ酸配列を有する、請求項９記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドがさらに、ヒト血清アルブミンに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１２】
ヒト血清アルブミンに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインが、配列番号３８のアミノ酸配列を有する、請求項１１記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１３】
前記ポリペプチドが、配列番号３４のアミノ酸配列を有する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１４】
前記ポリペプチドが１週間隔で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１５】
前記ポリペプチドが２週間隔で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１６】
前記ポリペプチドが４週間隔で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１７】
前記ポリペプチドが１か月間隔で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１８】
前記ポリペプチドが７５〜１５０mgの用量で投与される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項１９】
前記ポリペプチドが７５mgの用量で投与される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが１５０〜２００mgの用量で投与される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２１】
前記ポリペプチドが１５０mgの用量で投与される、請求項１〜１７又は２０のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２２】
前記ポリペプチドが２００〜２５０mgの用量で投与される、請求項１又は１７のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２３】
前記ポリペプチドが２２５mgの用量で投与される、請求項１又は１７又は２２のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２４】
前記ポリペプチドが２５０〜３００mgの用量で投与される、請求項１又は１７のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２５】
前記ポリペプチドが３００mgの用量で投与される、請求項１又は１７又は２４のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２６】
前記ポリペプチドが単独療法として投与される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２７】
少なくとも１つの追加の治療剤が投与される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２８】
追加の治療剤が、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質ステロイド、及び生物学的治療剤から選択される、請求項２７記載の方法又はポリペプチド。
【請求項２９】
ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、請求項２８記載の方法又はポリペプチド。
【請求項３０】
メトトレキサートが週１回１２．５〜２５mgの用量で投与される、請求項２９記載の方法又はポリペプチド。
【請求項３１】
５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合しかつ１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジ。
【請求項３２】
ＩＬ−６Ｒに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインが、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む、請求項３１記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項３３】
ＩＬ−６Ｒに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインが配列番号１のアミノ酸配列を有する、請求項３１又は３２記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項３４】
前記ポリペプチドがさらに、ヒト血清アルブミンに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、請求項３１〜３３のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項３５】
ヒト血清アルブミンに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインが、配列番号３８のアミノ酸配列を有する、請求項３４記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項３６】
前記ポリペプチドが配列番号３４のアミノ酸配列を有する、請求項３１〜３５のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項３７】
前記ポリペプチドが、１５０mg/mlの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項３１〜３６のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項３８】
１mlの医薬組成物を含む、請求項３１〜３７のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項３９】
０．５mlの医薬組成物を含む、請求項３１〜３７のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４０】
ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置のための、請求項３１〜３９のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４１】
前記ポリペプチドが７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される、請求項４０記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４２】
ヒト被験者が関節リウマチを患っている、請求項４０又は４１記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４３】
ヒト被験者が活動性関節リウマチを患っている、請求項４２記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４４】
ヒト被験者がメトトレキサート療法にも関わらず活動性関節リウマチを患っている、請求項４３記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４５】
ヒト被験者が活動性関節リウマチを患い、ＭＴＸに対して不耐容性である、請求項４４記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４６】
ヒト被験者が全身性エリテマトーデスを患っている、請求項４０又は４１記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４７】
ヒト被験者が中程度から重度の活動性全身性エリテマトーデスを患っている、請求項４６記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４８】
前記ポリペプチドが１週間隔で投与される、請求項４０〜４７のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４９】
前記ポリペプチドが２週間隔で投与される、請求項４０〜４７のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５０】
前記ポリペプチドが４週間隔で投与される、請求項４０〜４７のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５１】
前記ポリペプチドが１か月間隔で投与される、請求項４０〜４７のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５２】
前記ポリペプチドが７５〜１５０mgの用量で投与される、請求項４１又は５１のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５３】
前記ポリペプチドが７５mgの用量で投与される、請求項５２記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５４】
前記ポリペプチドが１５０〜２００mgの用量で投与される、請求項４１又は５１のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５５】
前記ポリペプチドが１５０mgの用量で投与される、請求項５４記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５６】
前記ポリペプチドが２００〜２５０mgの用量で投与される、請求項４１又は５１のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５７】
前記ポリペプチドが２２５mgの用量で投与される、請求項５６記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５８】
前記ポリペプチドが２５０〜３００mgの用量で投与される、請求項４１又は５１のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５９】
前記ポリペプチドが３００mgの用量で投与される、請求項５８記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６０】
前記ポリペプチドが単独療法として投与される、請求項４０〜５９のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６１】
少なくとも１つの追加の治療剤が投与される、請求項４０〜５９のいずれか一項記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６２】
追加の治療剤が、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質ステロイド、及び生物学的治療剤から選択される、請求項６１記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６３】
ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、請求項６２記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６４】
メトトレキサートが１２．５〜２５mgの用量で週１回投与される、請求項６３記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６５】
ＫＤが表面プラズモン共鳴によって測定される、請求項１〜３０のいずれか一項の方法。
【請求項６６】
ＩＣ５０が、１００IU/mlのＩＬ−６でＴＦ−１増殖アッセイにおいて測定される、請求項１〜３０又は６５のいずれか一項の方法。
【請求項６７】
ＫＤが表面プラズモン共鳴によって測定される、請求項２〜３０のいずれか一項のポリペプチド。
【請求項６８】
ＩＣ５０が、１００IU/mlのＩＬ−６でＴＦ−１増殖アッセイにおいて測定される、請求項２〜３０又は６７のいずれか一項のポリペプチド。
【請求項６９】
ＫＤが表面プラズモン共鳴によって測定される、請求項３１〜６４のいずれか一項のプレフィルドシリンジ。
【請求項７０】
ＩＣ５０が、１００IU/mlのＩＬ−６でＴＦ−１増殖アッセイにおいて測定される、請求項３１〜６４又は６９のいずれか一項のプレフィルドシリンジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置法を提供する。より具体的には、本発明は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っている被験者への、ＩＬ−６Ｒに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインの皮下投与用の具体的な投薬処方計画を提供する。
【０００２】
背景
ＩＬ−６は、多種多様な生物学的活性を有する多面的サイトカインである。ＩＬ−６経路は、ＩＬ−６とその受容体であるＩＬ−６Ｒとの相互作用を通して機能する。このサイトカイン−受容体複合体は、第三の対と、すなわち、細胞のシグナル伝達及び活性化に関与するアダプター分子である糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）と相互作用する（Jones et al. 2011, J. Clin. Investig. 121: 3375-83）。ＩＬ−６Ｒは膜結合形としてだけでなく可溶形としても存在する。ｓＩＬ−６ＲはＩＬ−６と相互作用することができ、この複合体は、細胞表面上に膜に結合した（ｍ）ＩＬ−６Ｒが存在しなくても、ｇｐ１３０陽性細胞を活性化することができる。この過程はトランスシグナリングと呼ばれ、ｍＩＬ−６Ｒ陰性細胞もまた活性化を受けやすく、可溶性ＩＬ−６Ｒがアゴニストとして作用することを意味する（Jones et al. 2011; Waetzig and Rose-John 2012, Exp. Opinion Therap. Targets, 16: 225-36）。
【０００３】
ＩＬ−６は多面的サイトカインであるので、その機能は非常に多様である。多くの研究が、この分子は、標的ＩＬ−６Ｒ及びｇｐ１３０に結合することによって、免疫系、造血系、肝臓系、及び神経系において役割を果たすことを明らかとした（Maini 2008, Plenary lecture EULAR conference 2008; Jones et al. 2005, J. Interferon Cytokine Res. 25: 241-253）。
【０００４】
ＩＬ−６生成の脱調節が、いくつかの自己免疫疾患過程及び慢性炎症性増殖性疾患過程の病態に関与している（Ishihara and Hirano 2002, Biochim. Biophys. Acta 1592: 281-96）。ＩＬ−６の過剰生成及びシグナル伝達（及び特にトランスシグナリング）が、様々な疾患及び障害、例えば敗血症（Starnes et al. 1999, J. Immunol. 148: 1968）、並びに様々な形態の癌、例えば多発性骨髄腫疾患（ＭＭ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、形質細胞性白血病（Klein et al. 1991, Blood 78: 1198-204）、リンパ腫、Ｂ−リンパ増殖性障害（ＢＬＰＤ）及び前立腺癌に関与している。過剰なＩＬ−６の生成又はシグナル伝達によって引き起こされる他の疾患の非制限的な例としては、骨吸収（骨粗鬆症）（Roodman et al. 1992, J. Bone Miner. Res. 7: 475-8; Jilka et al. 1992, Science 257: 88-91）、悪液質（Strassman et al. 1992, J. Clin. Invest. 89: 1681-1684）、乾癬、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、カポジ肉腫、エイズ関連リンパ腫（Emilie et al. 1994, Int. J. Immunopharmacol. 16: 391-6）、炎症性疾患及び障害、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、高ガンマグロブリン血症（Grau et al. 1990, J. Exp. Med. 172: 1505-8）、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、キャッスルマン病、ＩｇＭ高ガンマグロブリン血症、心臓粘液腫、喘息（特にアレルギー性喘息）、及び自己免疫性インスリン依存性糖尿病（Campbell et al. 1991, J. Clin. Invest. 87: 739-742）が挙げられる。
【０００５】
関節リウマチ（ＲＡ）は、人口の０．５〜１％が罹患している慢性全身性炎症性自己免疫疾患であり、男性よりも女性の方が３倍罹患率が高い（Emery 2010, Int. J. Clin. Rheum. 5: 17-24）。それは臨床的には、滑膜の炎症に起因する関節痛、こわばり、及び腫脹によって特徴付けられ、これにより関節損傷、変形、重度の身体障害、及び死亡率の上昇に至る。患者は、発熱、疲労、貧血、及び骨粗鬆症をはじめとする複数の全身症状を発症し得る。
【０００６】
初期の処置選択肢としては、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、副腎皮質ステロイド、鎮痛剤、手術、理学療法、及び作業療法が挙げられる。最も一般的に使用される合成ＤＭＡＲＤとしては、メトトレキサート（ＭＴＸ）、スルファサラジン、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、及び糖質コルチコイドが挙げられる。ＲＡにおけるＤＭＡＲＤの治療利点としては、兆項及び症状の制御、機能状態及び生活の質の改善、並びに関節損傷の進行の減速が挙げられる（Firestein et al. 2006, Kelley’s Textbook of Rheumatology (8th ed.) Elsevier, p. 1119-1143）。単独で又は別の従来のＤＭＡＲＤと併用して投与されるＭＴＸは、ＲＡ患者に対して推奨される第一選択療法である（Coppieters et al. 2006, Arthritis Rheum. 54: 1856-1866）。
【０００７】
従来のＤＭＡＲＤに対する不適切な反応を示す患者に対しては、生物学的薬物の必要が示され得る。これらの生物学的薬物は、発病に関与している特定の重要な分子を遮断する。これらの標的としては、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、選択的Ｔ細胞共刺激分子（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、表面抗原分類２０（ＣＤ２０）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、及びインターロイキン−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）が挙げられる。免疫調節剤の開発は、患者にとって新たな処置選択肢を提供した。
【０００８】
抗ＴＮＦα剤及び他の生物学的ＤＭＡＲＤはＲＡに対する有効な処置選択肢として確立されているが、新たな治療剤の有効性を研究する理由が存在する。例えば、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）２０反応率として定義されているような、臨床反応を達成しない患者個体群の部分集合が存在し、低い割合しか高いレベルのＡＣＲ反応（ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０）を達成しない（Dennis et al. 2002, J. Biol. Chem. 277: 35035-35043）。生物学的ＤＭＡＲＤを用いる療法はＲＡの処置においては成功裡であったが、特定の患者は、安全性、投薬処方計画、及び投与法に関する他の制約に加えて、疾患の負荷、血清中における低い薬物レベル、急速なクリアランス、及び免疫原性などの様々な理由のために経時的に臨床反応を失い得る。したがって、これらの中のいくつかの制約に取り組み、ＲＡの処置における生物学的薬剤の有効性を改善するための新たな治療剤が必要とされる。
【０００９】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）又はループスは、身体のいずれかの部分を冒し得る全身性自己免疫疾患（又は自己免疫性結合組織疾患）である。他の自己免疫疾患のように、免疫系は身体の細胞及び組織を攻撃し、その結果、炎症及び組織の損傷が起こる（James et al. 2005. Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders）。結合した抗体−抗原免疫複合体が関与し、さらなる免疫反応を引き起こす。
【００１０】
ＳＬＥの臨床症状は非常に多様であり得、これは、関節、皮膚、心臓、肺、血管、肝臓、腎臓、及び神経系の障害を含み得る。該疾患の経過は予測不可能であり、病気（紅斑と呼ばれる）の期間と寛解の期間が交互にくる。疾患は、男性よりも女性の方が９倍起こる頻度が高く、特に子供を出産する年令である１５歳から３５歳までの女性に高く、また非欧州家系の女性ではより頻度が高い。このような患者の平均余命は改善されたが、ループスが２０歳で診断された患者は依然として、最も頻繁にはループス又は感染から、３５歳までに６人中１人が死亡する確率を有する。それ以後では、心筋梗塞及び脳卒中が重要な死因となる（Rahman and Isenberg 2008, N. Engl. J. Med. 358: 929-939）。
【００１１】
ＳＬＥの治癒法はない。ＳＬＥによる多種多様な症状及び臓器系の併発に因り、処置を開始するために個体におけるその重度を評価しなければならない。
【００１２】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、紅斑の発生率を低減させ、疾患の進行を低減させ、ステロイドの使用の必要性を下げるために予防的に使用される。紅斑が起こった場合には、副腎皮質ステロイド（プレドニゾン）を用いて処置する。一般的に使用されるＤＭＡＲＤは、抗マラリア剤、例えばヒドロキシクロロキン及び免疫抑制剤（例えばミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、及びアザチオプリン）である。ヒドロキシクロロキンは、体質的徴候、皮膚徴候、及び関節徴候のために使用される抗マラリア剤である。ヒドロキシクロロキンは比較的殆ど副作用がなく、それはＳＬＥの生存率を改善させるというエビデンスがある。シクロホスファミドは重度の糸球体腎炎又は他の臓器損傷性の合併症のために使用される。ミコフェノール酸もまた、ループス腎炎の処置のために使用されるが、それはこの適応症に対してＦＤＡによって承認されておらず、ＦＤＡは、それが妊婦によって使用された場合に出生時の異常に関連し得るという報告を調査中である。
【００１３】
ステロイドを必要とする人々は、用量に依存して、クッシング症候群を発症し得、その症状としては、肥満、腫れぼったい丸顔、糖尿病、食欲増大、睡眠障害、及び骨粗鬆症が挙げられ得る。初期の高用量を減少させれば及び減少させた場合にはこれらは鎮静する可能性があるが、低用量でも長期使用では血圧上昇及び白内障を引き起こす可能性がある。
【００１４】
ＳＬＥを処置するための数多くの新規な免疫抑制薬が活発に開発されている。副腎皮質ステロイドのように、免疫系を非特異的に抑制するのではなくむしろ、それらは個々の免疫細胞及び免疫細胞の個々の種類の反応を標的化する。ベリムマブ（商標名ベンリスタ（登録商標）、以前はリンホスタット（LymphoStat）−Ｂとしても知られる）は、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）としても知られるＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）を阻害するヒトモノクローナル抗体であり、２０１１年３月にＦＤＡによって承認された。
【００１５】
上記の制約のいくつかに取り組み、かつＳＬＥの処置における有効性を改善するための新規な治療剤が依然として必要とされている。
【００１６】
これらのＩＬ−６関連疾患の予防又は治療のために利用可能な療法は、全ての患者に対して有効ではない可能性があり、及び／又は、安全性、投薬処方計画、及び投与経路に関する他の制約に加えて、疾患の負荷、血清中における低い薬物レベル、急速なクリアランス、及び免疫原性などの様々な理由のために経時的に効力を失い得る。さらに、例えばＩＬ−６関連自己免疫容態を処置するために利用可能な療法は、急性の治癒にのみ適している可能性がある。なぜなら、これらの療法（例えばステロイド）の長期使用は、さらなる処置を必要とする続発性の医学的容態の発症をもたらす可能性があるからである。
【００１７】
したがって、例えば関節リウマチ（ＲＡ）及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）をはじめとするＩＬ−６関連疾患の処置のために、利用可能な療法の制約に取り組みかつ生物学的薬剤の効力を改善するための新規な治療剤が必要とされる。
【００１８】
配列番号３４は、重鎖のみのラマ抗体に由来する２つのヒト化され配列の最適化された可変ドメインからなる二価ナノボディである。一方のドメイン（配列番号１）はＩＬ−６Ｒに結合する。第二のドメイン（配列番号３８）は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に結合する。配列番号３４はインビトロで十分に特徴付けられた（例えば国際公開公報第２０１０／１１５９９８号参照）。
【００１９】
ＲＡ患者への配列番号３４の静脈内（i.v.）投与後の安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び効力を評価する試験が国際公開公報第２０１３／０４１７２２号に記載されている。このプラセボ対照試験は、０．３、１、３、又は６mg/kgの静脈内１回量が投与された初期単一用量漸増（ＳＡＤ）部門における２８人の被験者を含んだ。その後の反復回用量漸増（ＭＡＤ）パートでは、３７人の被験者が、合計で２４週間、４週間隔（ｑ４ｗ）で１又は３mg/kgの複数回の静脈内用量、又は８週間隔で６mg/kgを受けた。３mg/kgでの４週間隔での投与により最も高い曝露が得られ、これは観察された平均トラフ値（約１０μg/mL）、最も強力なバイオマーカー反応（ｓＩＬ−６Ｒプロファイルに基づく）、及び最も高い臨床寛解率によって示された。
【００２０】
しかしながら、静脈内（i.v.）注射は一般的に医師又は医療従事者によって実施される。それ故、患者は、処置を受けるために定期的に医療専門家を来診することが期待される。不快感が生じる他に、この種類の適用に要する時間はしばしば、特に慢性疾患において、患者による不満足な順守をもたらす。皮下（s.c.）注射では患者は薬物を自己投与することができ、結果として患者の利便性は改善する。これらの利点は、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスの処置などの長期療法の場合にはさらにより明白である。
【００２１】
しかしながら、皮下投与の欠点としては、皮下投与後の不完全なバイオアベイラビリティ（Richter et al. 2012, AAPS J. 14: 559-570; Macdonald et al. 2010, Curr. Opin. Mol. Ther. 12: 461-470）及び相対的に緩徐な皮下吸収（Zheng et al. 2012, MAbs 4: 243-255）が挙げられる。市販のＩｇＧでは、皮下バイオアベイラビリティ推定値は主に約６０〜８０％である（Richter and Jacobsen 2014, Drug Metab. Dispos. 2014, Aug 6）。さらに、タンパク質、特にモノクローナル抗体の皮下吸収は緩徐であり、これはヒトにおける血清中最大濃度（ｔｍａｘ）までの時間が、通常、約３日間から８日間の範囲であることによって示される（Richter and Jacobsen 2014）。
【００２２】
静脈内投与後には生物学的療法剤は全身循環に直接注入される。しかしながら、皮下投与後には、生物学的療法剤は、皮下組織の細胞外空間に注入され、そこから血液又はリンパ毛細血管によって吸収されて全身循環に到達しなければならない。これらの過程は、生物学的療法剤の特性によって並びに宿主の因子によって影響を受ける（Richter et al., 2012）。生物学的療法剤の皮下投与を理解するにはこれらの全身に入る前の事象を考慮しなければならない。皮下組織から吸収される血液又はリンパ毛細血管への輸送は、緩徐な皮下吸収に対する主要な原因のようである。より大型のタンパク質（２０kDaより大きい）は殆どがリンパ系を介して吸収されるが、可能性ある種間の差は完全にまだ解明されていない。不完全なバイオアベイラビリティに至る全身に入る前の異化もまた、種間に関与している酵素及びその変換の両方があまり解明されていない。生物学的療法剤の皮下送達に影響を及ぼすこれらの（あまり解明されていない）因子を鑑みて、皮下投与時の新規生物学的療法剤のバイオアベイラビリティ及び吸収率は予測できない。
【００２３】
ＩｇＧでは、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する結合は、高いバイオアベイラビリティを得るために重要であるようである。皮下吸収中に、ＦｃＲｎへの結合は、皮下組織／リンパにおいてＩｇＧを異化から防ぎ得るか、又は、血管内皮を横切るＦｃＲｎにより媒介される経細胞質輸送を増強し得る（Richter et al., 2012）。免疫グロブリン単一可変ドメインの皮下投与並びにそれらのバイオアベイラビリティ及び吸収率はまだ報告されていない。これらの分子はＦｃ領域を有さない。
【００２４】
要約
本開示は、免疫グロブリン単一可変ドメインの皮下投与が、８０％を超える良好なバイオアベイラビリティ及び血清中最大濃度（ｔｍａｘ）に達するまでの予想外に短い時間を提供することを実証する。ＩＬ−６Ｒ（配列番号３４）に結合し遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインの皮下投与により、８０％を超えるバイオアベイラビリティが得られた。免疫グロブリン単一可変ドメインの血清中最大濃度は、約１〜３日間後にすでに到達した。これらの結果に基づいて、本発明は、ヒト被験者への免疫グロブリン単一可変ドメインの皮下投与のための投薬処方計画を提供する。より具体的には、本発明は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者への、ＩＬ−６Ｒに結合しかつ遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインの皮下投与のための投薬処方計画を提供する。
【００２５】
したがって、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置法に関し、該方法は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、ＩＬ−６Ｒに結合しかつＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを投与する工程を含み、該ポリペプチドは、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。
【００２６】
好ましい態様では、免疫グロブリン単一可変ドメインは、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合する。したがって、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置法に関し、該方法は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを投与する工程を含み、該ポリペプチドは、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、解離定数（ＫＤ）は、例えば、表面プラズモン共鳴によって測定され得る。
【００２７】
別の好ましい態様では、免疫グロブリン単一可変ドメインは、１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する。したがって、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置法に関し、該方法は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを投与する工程を含み、該ポリペプチドは、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、ＴＦ−１効力アッセイによって測定され得る。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、１００IU/mLのＩＬ−６でのＴＦ−１増殖アッセイによって測定され得る。
【００２８】
好ましい態様では、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置法に関し、該方法は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合しかつ１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを投与する工程を含み、該ポリペプチドは、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＫＤは、例えば、表面プラズモン共鳴によって測定され得る。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、ＴＦ−１効力アッセイによって測定され得る。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、１００IU/mLのＩＬ−６でのＴＦ−１増殖アッセイによって測定され得る。
【００２９】
本発明はまた、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置に使用するための、ＩＬ−６Ｒに結合しかつＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチド（本明細書においては「本発明のポリペプチド」とも称される）を提供し、該ポリペプチドは、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。
【００３０】
好ましい態様では、免疫グロブリン単一可変ドメインは、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合する。したがって、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置に使用するための、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチド（本明細書においては「本発明のポリペプチド」とも称される）に関し、該ポリペプチドは、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＫＤは、例えば、表面プラズモン共鳴によって測定され得る。
【００３１】
別の好ましい態様では、免疫グロブリン単一可変ドメインは、１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する。したがって、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置に使用するための、１０−９ＭのＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチド（本明細書においては「本発明のポリペプチド」とも称される）に関し、該ポリペプチドは、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、ＴＦ−１効力アッセイによって測定され得る。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、１００IU/mLのＩＬ−６でのＴＦ−１増殖アッセイによって測定され得る。
【００３２】
別の好ましい態様では、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置に使用するための、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合しかつ１０−９ＭのＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチド（本明細書においては「本発明のポリペプチド」とも称される）を提供し、該ポリペプチドは、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＫＤは、例えば、表面プラズモン共鳴によって測定され得る。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、ＴＦ−１効力アッセイによって測定され得る。
【００３３】
本発明のポリペプチドを用いて処置されるヒト被験者は、任意のＩＬ−６Ｒ関連疾患（本明細書においてさらに定義されているような）に罹患し得る。１つの態様では、ヒト被験者は、関節リウマチを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、活動性関節リウマチを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、メトトレキサート療法にも関わらず活動性関節リウマチを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、活動性関節リウマチに患い、ＭＴＸに対して不耐容性である。１つの態様では、ヒト被験者は、全身性エリテマトーデスを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、中程度から重度の活動性全身性エリテマトーデスを患っている。
【００３４】
皮下投与される本発明のポリペプチドに包含される免疫グロブリン単一可変ドメインは、ＩＬ−６Ｒに結合する任意の免疫グロブリン単一可変ドメインであり得る。１つの態様では、免疫グロブリン単一可変ドメインは、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合する。１つの態様では、免疫グロブリン単一可変ドメインは、１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する。１つの態様では、免疫グロブリン単一可変ドメインは、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合しかつ１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＫＤは、例えば、表面プラズモン共鳴によって測定され得る。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、ＴＦ−１効力アッセイによって測定され得る。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、１００IU/mLのＩＬ−６でのＴＦ−１増殖アッセイによって測定され得る。
【００３５】
１つの態様では、皮下投与される本発明のポリペプチドに包含される免疫グロブリン単一可変ドメインは、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む。１つの態様では、皮下投与される本発明のポリペプチドに包含される免疫グロブリン単一可変ドメインは、配列番号１〜１０から選択される。
【００３６】
皮下投与される本発明のポリペプチドはさらに、ヒト血清アルブミンに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含み得る。１つの態様では、ヒト血清アルブミンに結合する追加の免疫グロブリン単一可変ドメインは、配列番号３７〜３９から選択される。
【００３７】
好ましい態様では、皮下投与される本発明のポリペプチドは、配列番号３４のアミノ酸配列を有する。したがって、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置法に関し、該方法は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、配列番号３４を有するポリペプチドを投与する工程を含み、該ポリペプチドは、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。
【００３８】
本発明のポリペプチドは、１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、１週間隔で投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、２週間隔で投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、４週間隔で投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、１か月間隔で投与される。
【００３９】
本発明のポリペプチドは、７５〜３００mgの用量で皮下投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mg、例えば７５mgの用量で投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、１５０〜２００mg、例えば１５０mgの用量で投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、２００〜２５０mg、例えば２２５mgの用量で投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、２５０〜３００mg、例えば３００mgの用量で投与される。
【００４０】
本発明のポリペプチドは、単独療法として又は併用療法として投与され得る。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、単独療法として投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、少なくとも１つの追加の治療剤と併用して投与される。制限するものではないが、追加の治療剤としては、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、副腎皮質ステロイド、及び生物学的療法剤が挙げられ得る。
【００４１】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、メトトレキサートと併用して投与される。メトトレキサートは、例えば１２．５〜２５mgの用量で１週間隔で共投与され得る。
【００４２】
１つの態様では、本発明のポリペプチドを含む医薬組成物はプレフィルドシリンジ（本明細書においては「本発明のプレフィルドシリンジ」とも称される）に積載される。
【００４３】
したがって、本発明はまた、本発明のポリペプチドを含有しているプレフィルドシリンジに関する。１つの態様では、本発明は、ＩＬ−６Ｒに結合しかつＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジに関する。１つの態様では、本発明は、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジに関する。１つの態様では、本発明は、１０−９ＭのＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジに関する。１つの態様では、本発明は、５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＩＬ−６Ｒに結合しかつ１０−９ＭのＩＣ５０でＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジに関する。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＫＤは、例えば、表面プラズモン共鳴によって測定され得る。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、ＴＦ−１効力アッセイによって測定され得る。免疫グロブリン単一可変ドメイン及び開示の免疫グロブリン単一可変ドメインの使用法の特定の実施態様又は態様では、ＩＣ５０は、例えば、１００IU/mLのＩＬ−６でのＴＦ−１増殖アッセイによって測定され得る。
【００４４】
１つの態様では、プレフィルドシリンジは、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを含有している。１つの態様では、プレフィルドシリンジは、配列番号１〜１０から選択された免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、本質的にからなるか、又はからなるポリペプチドを含有している。
【００４５】
１つの態様では、プレフィルドシリンジは、ＩＬ−６Ｒに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含み、そしてさらにヒト血清アルブミンに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含む、ポリペプチドを含有している。１つの態様では、ヒト血清アルブミンに結合する免疫グロブリン単一可変ドメインは、配列番号３７〜３９から選択されたアミノ酸配列を有する。１つの態様では、プレフィルドシリンジは、配列番号３４を有するポリペプチドを含有している。したがって、本発明は、配列番号３４を有するポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジに関する。
【００４６】
プレフィルドシリンジは、皮下投与に適した任意のサイズであり得る。１つの態様では、０．５mlのシリンジが使用される。１つの態様では、１mlのシリンジが使用される。
【００４７】
本発明のポリペプチドは、皮下投与に適した任意の濃度で医薬組成物中に存在し得る。１つの態様では、該ポリペプチドは、１５０mg/mlの濃度で医薬組成物中に存在する。
【００４８】
好ましい態様では、１５０mg/mlの本発明のポリペプチドの医薬組成物を有する１mlのシリンジが使用され、したがって、プレフィルドシリンジは１５０mgの本発明のポリペプチドを含有している。したがって、１５０mgの用量は、１つのこのようなプレフィルドシリンジ中に存在する医薬組成物の皮下投与によって得ることができる。３００mgの用量は、２つのこのようなプレフィルドシリンジ中に存在する医薬組成物の皮下投与によって得ることができる。
【００４９】
別の好ましい態様では、１５０mg/mlの本発明のポリペプチドの医薬組成物を有する０．５mlのシリンジが使用され、したがって、プレフィルドシリンジは７５mgの本発明のポリペプチドを含有している。したがって、７５mgの用量は、１つのこのようなプレフィルドシリンジ中に存在する医薬組成物の皮下投与によって得ることができる。１５０mgの用量は、２つのこのようなプレフィルドシリンジ中に存在する医薬組成物の皮下投与によって得ることができる。２２５mgの用量は、１つのこのような１mlのプレフィルドシリンジ及び１つのこのような０．５mlのプレフィルドシリンジに存在する医薬組成物の皮下投与によって得ることができる。
【００５０】
本発明によると、本発明のプレフィルドシリンジは、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置に使用される。したがって、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置に使用するための、本発明のポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジに関する。本発明はさらに、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置に使用するための、本発明のポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジに関し、該ポリペプチドは皮下投与される。本発明はまた、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置に使用するための、本発明のポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジに関し、該ポリペプチドは、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。
【００５１】
本発明のプレフィルドシリンジを用いて処置されるヒト被験者は、任意のＩＬ−６Ｒ関連疾患（本明細書においてさらに定義されているような）を患い得る。１つの態様では、ヒト被験者は、関節リウマチを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、活動性関節リウマチを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、メトトレキサート療法にも関わらず活動性関節リウマチを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、活動性関節リウマチを患い、ＭＴＸに対して不耐容性である。１つの態様では、ヒト被験者は、全身性エリテマトーデスを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、中程度から重度の全身性エリテマトーデスを患っている。
【００５２】
プレフィルドシリンジ中に存在する本発明のポリペプチドは、７５〜３００mgの用量で１週間隔から１か月間隔で、又は７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で皮下投与される。
【００５３】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で投与される。
【００５４】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で投与される。
【００５５】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で投与される。
【００５６】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で投与される。
【００５７】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で投与される。
【００５８】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、７５mgの用量で投与される。
【００５９】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１５０〜２００mgの用量で投与される。
【００６０】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１５０mgの用量で投与される。
【００６１】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２００〜２５０mgの用量で投与される。
【００６２】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２２５mgの用量で投与される。
【００６３】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２５０〜３００mgの用量で投与される。
【００６４】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、３００mgの用量で投与される。
【００６５】
プレフィルドシリンジ中に存在するポリペプチドは、単独療法として又は併用療法として投与され得る。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中に存在するポリペプチドは、単独療法として投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中に存在するポリペプチドは、少なくとも１つの追加の治療剤と併用して投与される。制限するものではないが、追加の治療剤としては、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、及び副腎皮質ステロイドが挙げられ得る。
【００６６】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中に存在するポリペプチドは、メトトレキサートと併用して投与される。メトトレキサートは、例えば１２．５〜２５mgの用量で１週間隔で共投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１Ａ】図１Ａ及び１Ｂは、健常なヒト被験者における皮下及び静脈内投与後の配列番号３４の血清中濃度幾何平均値−時間プロファイルを示した１対のグラフである：（Ａ）線形；（Ｂ）片対数。
【図１Ｂ】図１Ａ及び１Ｂは、健常なヒト被験者における皮下及び静脈内投与後の配列番号３４の血清中濃度幾何平均値−時間プロファイルを示した１対のグラフである：（Ａ）線形；（Ｂ）片対数。
【図２】図２は、健常なヒト被験者における配列番号３４の皮下及び静脈内投与後の血清中ｓＩＬ−６濃度を示したグラフである。
【図３】図３は、健常なヒト被験者における配列番号３４の皮下及び静脈内投与後の血漿中ｓＩＬ−６Ｒ濃度を示したグラフである。
【図４】図４は、７５及び１５０mgの用量で４週間隔で並びに１５０及び２２５mgの用量で２週間隔で配列番号３４の皮下投与後の配列番号３４のモデルで予測されたＰＫプロファイルを示したグラフである。ＰＫプロファイルは、実施例２に明記されているような予想される体重分布から１０００人のＲＡ患者をサンプリングすることによってシミュレーションした。
【図５】図５は、７５及び１５０mgの用量で４週間隔で並びに１５０及び２２５mgの用量で２週間隔で配列番号３４の皮下投与後のモデルで予測されるＤＡＳ２８反応の中央値を示したグラフである（ＤＡＳ２８の基線値は４．９３）。ＤＡＳ２８反応の中央値は、シミュレートされたＰＫプロファイルと同じ１０００人のＲＡ患者を使用して実施されたシミュレーションに基づいた。
【００６８】
詳細な説明
定義
別様に指摘又は定義されない限り、使用される全ての用語は、当業者には明確であろう当技術分野におけるその通常の意味を有する。例えば、Sambrook et al. "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" ( 2nd.Ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); F. Ausubel et al. eds., "Current protocols in molecular biology", Green Publishing and Wiley Interscience, New York (1987); Lewin “Genes II”, John Wiley & Sons, New York, N.Y., (1985); Old et al. “Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic Engineering”, 2nd edition, University of California Press, Berkeley, CA (1981); Roitt et al. “Immunology” (6th. Ed.), Mosby/Elsevier, Edinburgh (2001); Roitt et al. Roitt’s Essential Immunology, 10thEd. Blackwell Publishing, UK (2001)；及びJaneway et al. “Immunobiology” (6th Ed.), Garland Science Publishing/ Churchill Livingstone, New York（2005）などの標準的なハンドブック並びに本明細書に引用された一般的な背景特許及び非特許刊行物に参照されている。
【００６９】
特記しない限り、詳細に具体的に記載されていない全ての方法、工程、技術、及び操作を、当業者には明確であろうような、それ自体公知の方法で実施することができ、そして実施されている。例えば、ここでも標準的なハンドブック及び本明細書に記載された一般的な背景技術、並びに、その中に引用されたさらに他の参考文献；並びに、例えば、親和性成熟などのタンパク質工学操作のための技術、及び、免疫グロブリンなどのタンパク質の特異性及び他の所望の特性を改善させるための他の技術を記載した、以下の総説：Presta 2006 (Adv. Drug Deliv. Rev. 58 (5-6): 640-56), Levin and Weiss 2006 (Mol. Biosyst. 2(1): 49-57), Irving et al. 2001 (J. Immunol. Methods 248(1-2): 31-45), Schmitz et al. 2000 (Placenta 21 Suppl. A: S106-12), Gonzales et al. 2005（Tumour Biol. 26(1): 31-43）に参照されている。
【００７０】
核酸配列又はアミノ酸配列は、例えば、それが、入手源又は培地と通常は会合している少なくとも１つの他の成分、例えば別の核酸、別のタンパク質／ポリペプチド、別の生物学的成分若しくは巨大分子、又は少なくとも１つの混入物質、不純物、若しくはマイナー成分から分離されている場合に、それが得られた反応培地又は培養培地と比較して「実質的に単離された（形態）」であると考えられる。特に、核酸配列又はアミノ酸配列は、それが少なくとも２倍、特に少なくとも１０倍、より特に少なくとも１００倍、１０００倍以下又はそれ以上精製された場合に「実質的に単離された」と考えられる。「実質的に単離された形態」である核酸配列又はアミノ酸配列は、適切な技術、例えば適切なクロマトグラフィー技術、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動を使用して決定したところ、好ましくは実質的に均一である。
【００７１】
ヌクレオチド配列又はアミノ酸配列は、それぞれ、別のヌクレオチド配列若しくはアミノ酸配列を「含む」か、又は、別のヌクレオチド配列若しくはアミノ酸配列「から実質的になる」と言われる場合、これは、後者のヌクレオチド配列又はアミノ酸配列が、それぞれ、第一の記載のヌクレオチド配列又はアミノ酸配列に取り込まれていることを意味するが、より通常にはこれは一般的に第一の記載のヌクレオチド配列又はアミノ酸配列が、第一の記載の配列が実際にどのように生成又は得られたかに関係なく（これは例えば本明細書に記載の任意の適切な方法によってであり得る）、その配列内に、後者の配列とそれぞれ同じヌクレオチド配列又はアミノ酸配列を有する一連のヌクレオチド又はアミノ酸残基をそれぞれ含むことを意味する。非制限的な例を用いて、本発明のポリペプチドが免疫グロブリン単一可変ドメインを含むと言われる場合、これは、該免疫グロブリン単一可変ドメイン配列が、本発明のポリペプチドの配列に取り込まれていることを意味するが、より通常ではこれは一般的に本発明のポリペプチドが、本発明の該ポリペプチドがどのように生成又は得られたかに関係なく、その配列内に免疫グロブリン単一可変ドメイン配列を含有していることを意味する。また、核酸又はヌクレオチド配列が別のヌクレオチド配列を含むと言われる場合、第一の記載の核酸又はヌクレオチド配列は好ましくは、それが発現産物（例えばポリペプチド）へと発現される場合、後者のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列は、該発現産物の一部を形成しているようなものである（換言すれば、後者のヌクレオチド配列は、第一の記載のより大きな核酸又はヌクレオチド配列と同じリーディングフレーム内にある）。
【００７２】
「実質的にからなる（essentially consist(s) of）」、「実質的にからなっている（essentially consisting of）」、「実質的にからなっている（consisting essentially of）」によって、本発明の方法に使用される免疫グロブリン単一可変ドメインは、本発明のポリペプチドと正確に同じであるか、又は、免疫グロブリン単一可変ドメインのアミノ末端、カルボキシ末端、又はアミノ末端とカルボキシ末端の両方に付加された、制限された数のアミノ酸残基、例えば１〜２０アミノ酸残基、例えば１〜１０アミノ酸残基、好ましくは１〜６アミノ酸残基、例えば１、２、３、４、５又は６アミノ酸残基を有する本発明のポリペプチドに対応する。
【００７３】
さらに、本明細書において使用する「配列」（例えば、「免疫グロブリン配列」、「可変ドメイン配列」、「免疫グロブリン単一可変ドメイン配列」、「ＶＨＨ配列」又は「タンパク質配列」のような用語における）という用語は一般的に、内容からより限定された解釈が必要とされない限り、関連アミノ酸配列、並びに、それをコードしている核酸配列又はヌクレオチド配列の両方を含むと理解されるべきである。
【００７４】
特異的な抗原性決定基、エピトープ、抗原、又はタンパク質（又は少なくとも１つのその部分、その断片、又はそのエピトープ）に（特異的に）結合することができる、それに対して親和性を有する、及び／又はそれに対して特異性を有する、アミノ酸配列（例えば本発明の免疫グロブリン単一可変ドメイン、抗体、ポリペプチド、あるいは、一般的にはその抗原結合タンパク質若しくはポリペプチド又は断片）は、該抗原性決定基、エピトープ、抗原、又はタンパク質に「対する」又は「対して指向される」と言われる。
【００７５】
「親和性」は、分子相互作用の強度又は安定性を示す。親和性は一般的に、ＫＤすなわち解離定数によって示され、これはmol/リットル（すなわちＭ）の単位を有する。親和性はまた、結合定数ＫＡとしても表現され得、これは１/ＫＤに等しく、（mol/リットル）−１（すなわちＭ-1）の単位を有する。本明細書では、２つの分子（例えば本発明の免疫グロブリン単一可変ドメイン又はポリペプチドとＩＬ−６Ｒ）間の相互作用の安定性は主に、その相互作用のＫＤ値の項で表現され；ＫＡ＝１/ＫＤの関係の観点から、そのＫＤ値による分子相互作用の強度の特定を使用して、対応するＫＡ値を計算することもできることは当業者には明らかである。ＫＤ値は、熱力学的意味においても分子相互作用の強度を特徴付ける。なぜなら、それは周知の関係であるＤＧ＝ＲＴ．Ｉｎ（ＫＤ）（ＤＧ＝−ＲＴ．Ｉｎ（ＫＡ）に等しい）による結合自由エネルギー（ＤＧ）に関連し、ここでのＲは気体定数に等しく、Ｔは絶対温度に等しく、Ｉｎは自然対数を示す。
【００７６】
意味がある（例えば特異的である）と考えられる生物学的相互作用についてのＫＤは典型的には、１０−１０Ｍ（０．１nM）から１０−５Ｍ（１００００nM）の範囲内である。相互作用が強くなればなるほど、そのＫＤは小さくなる。
【００７７】
典型的には、抗原結合タンパク質（例えば本発明の免疫グロブリン単一可変ドメイン及び／又はポリペプチド）は、１０−５から１０−１２mol/リットル以下、好ましくは１０−７から１０−１２mol/リットル以下、より好ましくは１０−８から１０−１２mol/リットルの解離定数（ＫＤ）で（すなわち、１０５から１０１２mol/リットル以上、好ましくは１０７から１０１２mol/リットル以上、より好ましくは１０８から１０１２mol/リットル以上の結合定数（ＫＡ）で）その抗原に結合するだろう。１０−４mol/リットルより高い任意のＫＤ値（すなわち１０４mol/リットルより低い任意のＫＡ値）が一般的に、非特異的結合を示すと考えられる。好ましくは、本発明の一価免疫グロブリン配列は、５００nM未満、好ましくは２００nM未満、より好ましくは１０nM未満、例えば５００pM未満、又は５×１０−１１M以下の親和性で所望の抗原に結合するだろう。
【００７８】
ＫＤはまた、ｋｏｎとして示される複合体の会合速度に対する、ｋｏｆｆとして示される、その解離速度定数の比として表現され得る（よって、ＫＤ＝ｋｏｆｆ／ｋｏｎ、ＫＡ＝ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）。解離速度ｋｏｆｆは、ｓ−１という単位を有する（ここでｓは秒のＳＩ単位表記である）。会合速度ｋｏｎは、Ｍ−１ｓ−１という単位を有する。会合速度は、生体分子相互作用についての拡散律速会合速度定数に近づきながら、１０２Ｍ−１ｓ−１から約１０７Ｍ−１ｓ−１の間で変化し得る。解離速度は、ｔ１/２＝Ｉｎ（２）/ｋｏｆｆという関係によって示される分子相互作用の半減期に関連している。解離速度は、１０−６ｓ−１（数日間のｔ１/２を有する不可逆に近い複合体）から１ｓ−１（ｔ１/２＝０．６９秒）の間で変化し得る。
【００７９】
２分子間の分子相互作用の親和性は、周知の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）バイオセンサー技術などのそれ自体公知の様々な技術を介して測定することができ（例えば、Ober et al. 2001, Intern. Immunology 13: 1551-1559参照）、ここで一方の分子はバイオセンサーチップ上に固定され、他方の分子は、ｋｏｎ、ｋｏｆｆの測定、したがってＫＤ（又はＫＡ）値をもたらす流動条件下で、固定された分子上を通過させる。これは、例えば、周知のビアコア装置（Pharmacia Biosensor AB、ウプサラ、スウェーデン）を使用して行なうことができる。結合平衡除外アッセイ（ＫｉｎＥｘＡ）（Drake et al. 2004, Analytical Biochemistry 328: 35-43）は、結合対の標識を行なうことなく、溶液中の結合事象を測定し、これは複合体の解離を動態学的に除外することに基づく。
【００８０】
測定過程が、例えば一方の分子のバイオセンサー上の被覆に関連した人工産物によって、意図する分子の固有結合親和性に影響を及ぼす場合、測定されたＫＤは見かけのＫＤに相当し得ることも当業者には明らかであろう。また、一方の分子が、他方の分子に対する１つを超える認識部位を含有している場合にも、見かけのＫＤが測定され得る。このような状況では、測定された親和性は、２つの分子による相互作用の結合力によって影響され得る。
【００８１】
親和性を評価するために使用され得る別のアプローチは、Friguet et al. 1985（J. Immunol. Methods 77: 305-19）の２ステップＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）手順である。この方法は、液相での結合平衡測定を確立し、プラスチックなどの支持体上への１つの分子の吸着に関連した可能性ある人工産物を回避する。
【００８２】
しかしながら、ＫＤの正確な測定は極めて大きな労働力を要し得、結果としてしばしば２つの分子の結合強度を評価するために見かけのＫＤ値が決定される。全ての測定が一貫した方法で（例えばアッセイ条件を一定に保ちながら）行なわれる限り、見かけのＫＤ測定値は、真のＫＤの近似値として使用することができ、したがって本文書ではＫＤ及び見かけのＫＤは同等な重要性又は妥当性をもって扱われるべきであることを注記すべきである。
【００８３】
「結合力」は、抗原結合分子（例えば本発明の免疫グロブリン単一可変ドメイン又はポリペプチド）と関連抗原との間の結合強度の尺度である。結合力は、抗原性決定基と抗原結合分子上のその抗原結合部位との間の親和性と、抗原結合分子上に存在する関連結合部位の数との両方に関連する。
【００８４】
「特異性」という用語は、特定の抗原結合分子又は抗原結合タンパク質（例えば本発明の免疫グロブリン単一可変ドメイン又はポリペプチド）が結合することのできる様々な種類の抗原又は抗原性決定基の数を指す。抗原結合タンパク質の特異性は、親和性及び／又は結合力に基づいて決定され得る。抗原又は抗原性決定基に対する抗原結合タンパク質の特異的結合は、例えばスキャッチャード分析及び／又は競合結合アッセイ、例えば放射イムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）及びサンドイッチ競合アッセイ、及び当技術分野においてそれ自体公知であるその様々な変法；並びに、本明細書に記載された他の技術をはじめとする、それ自体公知である任意の適切な方法で決定され得る。
【００８５】
「ＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断」は、免疫グロブリン単一可変ドメインが、ＩＬ−６受容体に対する結合に関してＩＬ−６と競合することができることを意味する。したがって、ＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合は、免疫グロブリン単一可変ドメインの非存在下でのＩＬ−６のそのＩＬ−６Ｒに対する結合と比較して、遮断されるか、阻害されるか、又は低減される。「ＩＬ−６に対するＩＬ−６の結合を遮断する」免疫グロブリン単一可変ドメインは、ＩＬ−６Ｒ上のＩＬ−６相互作用側に近いＩＬ−６Ｒ上のエピトープに結合する。本発明の免疫グロブリン及び／又はポリペプチドによる「ＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合の遮断」は、例えば、Kitamura et al.（1989, J. Cell Physiol., 140: 323）によって記載されているようなＴＦ−１アッセイで決定され得る。このアッセイでは、本発明のポリペプチド中に存在する免疫グロブリン単一可変ドメインは、１０nMから５０pM、好ましくは５nMから５０pM、より好ましくは１nMから５０pM若しくはそれ以下、例えば１０−９Ｍ以下、又は約７５０若しくは５００pM以下のＩＣ５０値（１００IU/mLのＩＬ−６で）を有し得る。このＴＦ−１アッセイでは、本発明のアミノ酸配列は、５０nMから１nM、好ましくは２５nMから１nM、より好ましくは１０nMから１nM以下、例えば約８nM以下のＩＣ５０値（５０００IU/mLのＩＬ−６で）を有し得る。
【００８６】
本発明のポリペプチドの「半減期」は一般的には、例えば、自然な機序による配列若しくは化合物の分解及び／又は配列若しくは化合物のクリアランス若しくは捕捉に因り、インビボにおいて、ポリペプチドの血清中濃度が５０％減少するのに要する時間として定義され得る。本発明のポリペプチドのインビボでの半減期は、薬物動態解析などのそれ自体公知の任意の方法で決定され得る。適切な技術は当業者には明らかであり、そして例えば一般的には、恒温動物（すなわちヒト又は別の適切な哺乳動物、例えばマウス、ウサギ、ラット、ブタ、イヌ、又は霊長類、例えばマカク属のサル（例えば特にカニクイザル（マカカ・ファシクラリス（Macaca fascicularis））及び／又はアカゲザル（マカカ・ムラッタ（Macaca mulatta）））及びヒヒ（チャクマヒヒ（Papio ursinus））に、適切な用量の本発明のポリペプチドを適切に投与する工程；該動物から血液試料又は他の試料を回収する工程；該血液試料中の本発明のポリペプチドのレベル又は濃度を決定する工程；及び、このようにして得られたデータ（のプロット）から、本発明のポリペプチドのレベル又は濃度が投薬時の初期レベルと比較して５０％低減するまでの時間を計算する工程を含み得る。
【００８７】
例えば、以下の実験部、並びに、標準的なハンドブック、例えばKenneth et al. 1996（Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists and Peters et al, Pharmacokinete analysis: A Practical Approach）に参照されている。また、Gibaldi及びPerron 1982（Pharmacokinetics, published by Marcel Dekker, 2nd Rev. edition）にも参照されている。
【００８８】
これもまた当業者には明らかであろうように（例えば、国際公開公報第０４／００３０１９号の６頁及び７頁、並びにその中に引用されているさらに他の参考文献を参照）、半減期は、ｔ１／２α、ｔ１／２β、及び曲線下面積（ＡＵＣ）などのパラメーターを使用して表現され得る。本明細書では、「半減期の延長」は、これらの中のいずれか１つのパラメーター、例えばこれらの中のいずれか２つのパラメーター、又は実質的に３つ全てのパラメーターの増加を指す。本明細書において使用する「半減期の延長」又は「延長した半減期」は特に、ｔ１／２α及び／又はＡＵＣ又はその両方の増加を伴うか又は伴わない、ｔ１／２βの延長を指す。
【００８９】
本発明において使用する「バイオアベイラビリティ」は、インタクトで全身に吸収された投与量の割合（又は比率）を指す。
【００９０】
本発明において使用する「ｔｍａｘ」は、全身循環において最大濃度の薬物（例えば本発明のポリペプチド）を得るのに必要とされる時間であり、したがって、全身循環への薬物の投入率を指す。
【００９１】
「用量」という用語は、被験者に投与された本発明のポリペプチドの量を指す。「投薬」という用語は、本発明のポリペプチドの投与を指す。
【００９２】
「投薬処方計画」は、時間単位あたりの本発明のポリペプチドの投与量の計画を指す。
【００９３】
本発明において使用する「（示された投薬処方計画に対して）等価な用量」又は「（示された投薬処方計画に対して）等価な用量」は、時間単位あたりに被験者に投与されるポリペプチドの量が、示された投薬処方計画で時間単位あたりに被験者に投与されるポリペプチドの量と同一であることを意味する。
【００９４】
本明細書において使用する「週１回」、「２週間に１回」、「４週間に１回」及び「月１回」の投与並びに／又は「週１回」、「２週間に１回」、「４週間に１回」及び「月１回」の投薬計画の脈絡における「週１回」又は「１週間隔」、「２週間に１回」又は「２週間隔」、「４週間に１回」又は「４週間隔」、及び「月１回」又は「１か月間隔」という用語は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置を達成するための被験者への本発明のポリペプチドの投与の時間経緯を指す。「週１回」の投薬処方計画では、本発明のポリペプチドは、１週間隔で、例えば５〜９日間隔で、より好ましくは６〜８日間隔で、最も好ましくは７日間隔で投与される。「２週間に１回」の投薬処方計画では、本発明のポリペプチドは、２週間隔で、例えば９〜１９日間隔で、より好ましくは１１〜１７日間隔で、さらにより好ましくは１３〜１５日間隔で、最も好ましくは１４日間隔で投与される。「４週間に１回」の投薬処方計画では、本発明のポリペプチドは、４週間隔で、例えば２３〜３３日間隔で、より好ましくは２５〜３１日間隔で、さらにより好ましくは２７〜２９日間隔で、最も好ましくは２８日間隔で投与される。「月１回」の投薬処方計画では、本発明のポリペプチドは、１か月間隔で、例えば２５〜３４日間隔で、より好ましくは２６〜３３日間隔で、さらにより好ましくは２７〜３２日間隔で、最も好ましくは２８〜３１日間隔で投与される。
【００９５】
本発明のポリペプチド
本発明のポリペプチドは、非天然であってもよい。したがって、本発明のポリペプチドは、非天然配列を生成するために設計、製造、合成、及び／又は組換えされていてもよい。
【００９６】
免疫グロブリン単一可変ドメイン
特記しない限り、本明細書において重鎖抗体を指すものであれ又は従来の４本鎖抗体を指すものであれ、「免疫グロブリン配列」という用語は、完全サイズの抗体、その個々の鎖、並びに、その全ての部分、ドメイン、又は断片（抗原結合ドメイン又は断片、例えばそれぞれＶＨＨドメイン又はＶＨ／ＶＬドメインを含むがこれらに限定されない）の両方を含むための一般的な用語として使用される。さらに、本明細書において使用する「配列」という用語（例えば、「免疫グロブリン配列」、「抗体配列」、「可変ドメイン配列」、「ＶＨＨ配列」又は「タンパク質配列」のような用語における）は一般的に、内容によってより限定された解釈が要求されない限り、関連アミノ酸配列並びにそれをコードする核酸又はヌクレオチド配列の両方を含むと理解されるべきである。
【００９７】
「単一可変ドメイン」と同義語として使用される「免疫グロブリン単一可変ドメイン」という用語は、抗原結合部位が単一免疫グロブリンドメイン上に存在し、かつそれによって形成される、分子を定義する。これにより免疫グロブリン単一可変ドメインは、２つの免疫グロブリンドメイン、特に２つの可変ドメインが相互作用して抗原結合部位を形成している「従来の」免疫グロブリン又はその断片とは異なっている。典型的には、従来の免疫グロブリンでは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は相互作用して抗原結合部位を形成している。この場合、ＶＨ及びＶＬの両方の相補性決定領域（ＣＤＲ）が抗原結合部位に寄与し、すなわち、合計で６個のＣＤＲが抗原結合部位の形成に関与するだろう。
【００９８】
これとは対照的に、免疫グロブリン単一可変ドメインの結合部位は、単一のＶＨドメイン又はＶＬドメインによって形成される。したがって、免疫グロブリン単一可変ドメインの抗原結合部位は、３つ以下のＣＤＲによって形成される。
【００９９】
したがって「免疫グロブリン単一可変ドメイン」及び「単一可変ドメイン」という用語は、抗原結合部位の形成のために少なくとも２つの可変ドメインの相互作用を必要とする従来の免疫グロブリン又はその断片を含まない。しかしながら、これらの用語は、従来の免疫グロブリンの断片を含み、ここでの抗原結合部位は単一可変ドメインによって形成されている。
【０１００】
一般的には、免疫グロブリン単一可変ドメインは、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１からＦＲ４）と３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１からＣＤＲ３）から実質的になるアミノ酸配列であろう。このような免疫グロブリン単一可変ドメイン及び断片は最も好ましくは、それらが免疫グロブリンの折り畳みを含むか、又は適切な条件下で免疫グロブリンの折り畳みを形成することができるようなものである。したがって、免疫グロブリン単一可変ドメインは例えば、軽鎖可変ドメイン配列（例えばＶＬ配列）若しくはその適切な断片；又は重鎖可変ドメイン配列（例えばＶＨ配列又はＶＨＨ配列）若しくはその適切な断片を；それが１つの抗原結合単位（すなわち、免疫グロブリン単一可変ドメインから実質的になる機能的抗原結合単位、よって、例えば、機能的抗原結合ドメインを形成するために、例えばＶＨ／ＶＬ相互作用を通して、別の可変ドメインと相互作用する必要のある例えば従来の抗体及びｓｃＦｖ断片に存在する可変ドメインのように、単一の抗原結合ドメインは、機能的抗原結合単位を形成するために別の可変ドメインと相互作用する必要がない）を形成することができる限りにおいて含み得る。
【０１０１】
本発明の１つの実施態様では、免疫グロブリン単一可変ドメインは、軽鎖可変ドメイン配列（例えばＶＬ配列）又は重鎖可変ドメイン配列（例えばＶＨ配列）であり；より具体的には、免疫グロブリン単一可変ドメインは、従来の４本鎖抗体に由来する重鎖可変ドメイン配列、又は重鎖抗体に由来する重鎖可変ドメイン配列であり得る。
【０１０２】
重鎖抗体及びその可変ドメインの一般的な説明については、とりわけ、本明細書に引用された特許及び非特許刊行物、並びに、国際公開公報第０８／０２００７９号の５９頁に記載された特許及び非特許刊行物、並びに、国際出願の国際公開公報第０６／０４０１５３号の４１〜４３頁に記載された参考文献のリストに参照され、その特許及び非特許刊行物並びに参考文献は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０３】
例えば、単一可変ドメイン又は免疫グロブリン単一可変ドメイン（又は、免疫グロブリン単一可変ドメインとして使用するのに適したアミノ酸配列）は、（単一）ドメイン抗体（又は、（単一）ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）、「ｄＡｂ」又はｄＡｂ（又は、ｄＡｂとして使用するのに適したアミノ酸配列）、又はナノボディ（本明細書において定義されているような、ＶＨＨ配列を含むがこれに限定されない）；他の免疫グロブリン単一可変ドメイン、又はそのいずれか１つの任意の適切な断片であり得る。（単一）ドメイン抗体の一般的な説明については、本明細書に引用された特許及び非特許刊行物、並びに、欧州特許第０３６８６８４号にも参照されている。「ｄＡｂ’ｓ」という用語については、例えば、Ward et al. 1989 (Nature 341: 544-6)、Holt et al. 2003（Trends Biotechnol. 21: 484-490）；並びに例えば国際公開公報第０４／０６８８２０号、国際公開公報第０６／０３０２２０号、国際公開公報第０６／００３３８８号及びDomantis Ltd.の他の公開された特許出願にも参照されている。また、哺乳動物を起源としないために本発明の脈絡においてはあまり好ましくないが、免疫グロブリン単一可変ドメインは、特定の種のサメに由来してもよいことも注記されるべきである（例えば、いわゆる「ＩｇＮＡＲドメイン」、例えば国際公開公報第０５／１８６２９号参照）。
【０１０４】
特に、免疫グロブリン単一可変ドメインはナノボディ（登録商標）（本明細書において定義されているような）又はその適切な断片であり得る。［注記：ナノボディ（登録商標）、ナノボディーズ（登録商標）、及びナノクローン（登録商標）は、Ablynx N.V.の登録商標である］。ナノボディの一般的な説明については、以下のさらなる記載、並びに、本明細書に引用された、例えば国際公開公報第０８／０２００７９号（１６頁）に記載された特許及び非特許刊行物に参照されている。
【０１０５】
免疫グロブリン配列、特に免疫グロブリン単一可変ドメインのアミノ酸配列及び構造は、しかしながら以下に限定されることはないが、４つのフレームワーク領域すなわち「ＦＲ」から構成されると考えることができ、これは当技術分野及び本明細書において「フレームワーク領域１」すなわち「ＦＲ１」；「フレームワーク領域２」すなわち「ＦＲ２」；「フレームワーク領域３」すなわち「ＦＲ３」；及び「フレームワーク領域４」すなわち「ＦＲ４」とそれぞれ称され、このフレームワーク領域は、３つの相補性決定領域すなわち「ＣＤＲ」によって中断され、これらは当技術分野において「相補性決定領域１」すなわち「ＣＤＲ１」；「相補性決定領域２」すなわち「ＣＤＲ２」；及び「相補性決定領域３」すなわち「ＣＤＲ３」とそれぞれ称される。
【０１０６】
免疫グロブリン単一可変ドメイン内のアミノ酸残基の総数は、１１０〜１２０の領域では、好ましくは１１２〜１１５であり、最も好ましくは１１３である。しかしながら、免疫グロブリン単一可変ドメインの部分、断片、類似体、又は誘導体は、このような部分、断片、類似体、又は誘導体が本明細書に概略が示されたさらなる必要条件を満たし、また好ましくは本明細書に記載された目的に適している限り、その長さ及び／又はサイズに関して特に限定されない。
【０１０７】
ＶＨＨ’ｓ及びナノボディのさらなる説明については、Muyldermans 2001（Molecular Biotechnology 74: 277-302における総説）による総説論文；並びに、一般的な背景技術として記載されている以下の特許出願に参照されている：国際公開公報第９４／０４６７８号、国際公開公報第９５／０４０７９号、国際公開公報第９６／３４１０３号、国際公開公報第９４／２５５９１号、国際公開公報第９９／３７６８１号、国際公開公報第００／４０９６８号、国際公開公報第００／４３５０７号、国際公開公報第００／６５０５７号、国際公開公報第０１／４０３１０号、国際公開公報第０１／４４３０１号、欧州特許第１１３４２３１号、国際公開公報第０２／４８１９３号、国際公開公報第９７／４９８０５号、国際公開公報第０１／２１８１７号、国際公開公報第０３／０３５６９４号、国際公開公報第０３／０５４０１６号、国際公開公報第０３／０５５５２７号、国際公開公報第０３／０５０５３１号、国際公開公報第０１／９０１９０号、国際公開公報第０３／０２５０２０号、国際公開公報第０４／０４１８６７号、国際公開公報第０４／０４１８６２号、国際公開公報第０４／０４１８６５号、国際公開公報第０４／０４１８６３号、国際公開公報第０４／０６２５５１号、国際公開公報第０５／０４４８５８号、国際公開公報第０６／４０１５３号、国際公開公報第０６／０７９３７２号、国際公開公報第０６／１２２７８６号、国際公開公報第０６／１２２７８７号、国際公開公報第０６／１２２８２５号。これらの出願に記載されたさらに他の特許及び非特許刊行物、特に、国際出願の国際公開公報第０６／０４０１５３号の４１〜４３頁に記載の参考文献のリストにも参照され、このリスト及び参考文献は、参照により本明細書に組み入れられる。これらの参考文献に記載のように、ナノボディ（特にＶＨＨ配列及び部分的にヒト化されたナノボディ）は特に、１つ以上のフレームワーク配列内の１つ以上の「特徴的な残基」の存在によって特徴付けられ得る。ナノボディのヒト化及び／又はラクダ化を含むナノボディのさらなる説明、並びに、他の改変、部分又は断片、誘導体又は「ナノボディ融合物」、多価構築物（リンカー配列のいくつかの非制限的な例を含む）及びナノボディの半減期を延長させるための様々な改変及びその調製が、例えば、国際公開公報第０８／１０１９８５号及び国際公開公報第０８／１４２１６４号に見出され得る。
【０１０８】
したがって、本発明の意味において、「免疫グロブリン単一可変ドメイン」又は「単一可変ドメイン」という用語は、非ヒト起源、好ましくはラクダ科、好ましくはラクダ重鎖抗体に由来するポリペプチドを含む。それらは以前に記載されているようにヒト化されていてもよい。さらに、該用語は、以前に記載されているように「ラクダ化」されている、非ラクダ科起源、例えばマウス又はヒトに由来するポリペプチドを含む。
【０１０９】
「免疫グロブリン単一可変ドメイン」という用語は、マウス、ラット、ウサギ、ロバ、ヒト、及びラクダ免疫グロブリン配列を含む、様々な起源の免疫グロブリン配列を包含する。それはまた完全なヒト、ヒト化、又はキメラ免疫グロブリン配列も含む。例えば、それは、ラクダ免疫グロブリン配列（例えばＶＨＨ）及びヒト化ラクダ免疫グロブリンドメイン配列（例えばヒト化ＶＨＨ）、又はラクダ化免疫グロブリン単一可変ドメイン、例えばWard et al（例えば国際公開公報第９４／０４６７８号及びDavies and Riechmann 1994, Febs Lett. 339: 285 and 1996, Protein Engineering 9: 531を参照）に記載のようなラクダ化ｄＡｂ及び／又はラクダ化ＶＨを含む。
【０１１０】
ＩＬ−６Ｒに対して指向される免疫グロブリン単一可変ドメイン（及びそれを含むポリペプチド）は、国際公開公報第２００８／０２００７９号及び国際公開公報第２０１０／１１５９９８号に記載されている。本発明のポリペプチドに使用するのに好ましい免疫グロブリン単一可変ドメインとしては、国際公開公報第２０１０／１１５９９８号に記載された改良されたナノボディが挙げられる。
【０１１１】
ＩＬ−６Ｒに特異的に結合する好ましい免疫グロブリン単一可変ドメインはいくつかの態様において、ビアコアアッセイ（表面プラズモン共鳴）によって決定したところ、１nMから１pM（mol/リットル）以下、好ましくは５００pMから１pM（mol/リットル）以下、より好ましくは１００pMから１pM（mol/リットル）以下、又はさらにより好ましくは約５０pMから１pM以下、例えば５×１０−１１Ｍ以下の、ＩＬ−６Ｒに対する結合についての見かけのＫＤを有する。
【０１１２】
ＩＬ−６Ｒに特異的に結合する好ましい免疫グロブリン単一可変ドメインはいくつかの態様において、例えば国際公開公報第２０１０／１１５９９８号及び／又はKitamura et al.（1989, J. Cell Physiol., 140: 323）に記載のようなＴＦ−１増殖アッセイで測定したところ、１０nMから５０pM、好ましくは５nMから５０pM、より好ましくは１nMから５０pM以下、例えば約７５０又は５００pM以下、又は１０−９Ｍ以下のＩＣ５０値（１００IU/mlのＩＬ−６で）及び／又は５０nMから１nM、好ましくは２５nMから１nM、より好ましくは１０nMから１nM以下、例えば約８nM以下のＩＣ５０値（５０００IU/mlのＩＬ−６で）で、ＩＬ−６Ｒに対するＩＬ−６の結合を遮断する。
【０１１３】
例えば、好ましい免疫グロブリン単一可変ドメインは実質的に、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１からＦＲ４）と３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１からＣＤＲ３）からなり得、ここで
ａ）ＣＤＲ１は、配列番号１７〜１９からなる群より選択され；
ｂ）ＣＤＲ２は、配列番号２１〜２８からなる群より選択され；及び
ｃ）ＣＤＲ３は、配列番号３０〜３２からなる群より選択される。
【０１１４】
より好ましくは、本発明のポリペプチドに使用される免疫グロブリン単一可変ドメインは実質的に、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１からＦＲ４）と３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１からＣＤＲ３）からなり、ここで
ａ）ＣＤＲ１は、配列番号１７から選択され；
ｂ）ＣＤＲ２は、配列番号２１から選択され；及び
ｃ）ＣＤＲ３は、配列番号３０から選択される。
【０１１５】
本発明のポリペプチドに使用するのに好ましい免疫グロブリン単一可変ドメインは、配列番号１〜１０、より特定すると配列番号１、６、及び８〜１０を含み、その中で配列番号１が特に好ましい。
【０１１６】
本発明のポリペプチド
本発明の方法に使用するための免疫グロブリン単一可変ドメインは、ＩＬ−６Ｒに特異的に結合し、場合により１つ以上のさらに他のアミノ酸配列（全て場合により、１つ以上の適切なリンカーを介して連結されている）を含み得る、１つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインを含み得るか、実質的にからなり得るか、又はからなり得る、ポリペプチド（本明細書においては「本発明のポリペプチド」と称される）の一部を形成し得る。「免疫グロブリン単一可変ドメイン」という用語はまた、本発明のこのようなポリペプチドを包含し得る。例えば、以下に限定されることはないが、１つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインは、このようなポリペプチドにおける結合単位として使用され得、これは場合により、結合単位として働くことのできる１つ以上のさらなるアミノ酸配列を含有していてもよく、これにより、それぞれ本発明の一価、多価、又は多重特異的なポリペプチドが提供され得る（１つ以上のＶＨＨドメインを含有している多価及び多重特異的ポリペプチド並びにその調製については、Conrath et al. 2001（J. Biol. Chem. 276: 7346-7350）並びに例えば国際公開公報第９６／３４１０３号、国際公開公報第９９／２３２２１号及び国際公開公報第２０１０／１１５９９８号にも参照されている）。
【０１１７】
本発明のポリペプチドは、単一可変ドメインの形態で２つ以上の抗原結合単位を含む構築物を包含し得る。例えば、同じ又は異なる抗原特異性を有する２つ（又はそれ以上）の免疫グロブリン単一可変ドメインを連結させて、例えば、二価、三価、又は多価構築物を形成することができる。２つ以上の特異性を有する免疫グロブリン単一可変ドメインを組み合わせることによって、二重特異的、三重特異的などの構築物を形成することができる。例えば、本発明に記載の免疫グロブリン単一可変ドメインは、同じ標的（すなわちＩＬ−６Ｒ）に対して指向される２つ若しくは３つの免疫グロブリン単一可変ドメイン、又は標的Ａ（すなわちＩＬ−６Ｒ）に対して指向される１つ若しくは２つの免疫グロブリン単一可変ドメイン、及び標的Ｂに対する１つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含み得る。当業者が容易に想定することのできるこのような構築部及びその改変形は全て、本明細書において使用されるような免疫グロブリン単一可変ドメインという用語によって包含される。
【０１１８】
本発明の１つの態様では、ＩＬ−６Ｒに特異的に結合する１つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインを含むか、実質的にからなるか、又はからなる本発明のポリペプチドはさらに、１つ以上の他の基、残基、部分、又は結合単位を含んでいてもよい。このようなさらなる基、残基、部分、結合単位は、免疫グロブリン単一可変ドメイン（及び／又はそれが存在するポリペプチド）に対してさらなる機能性を与えても与えなくてもよく、免疫グロブリン単一可変ドメインの特性を改変しても改変しなくてもよい。
【０１１９】
例えば、このようなさらなる基、残基、部分、又は結合単位は、１つ以上の追加のアミノ酸配列であり得、よって該化合物、構築物、又はポリペプチドは、（融合）タンパク質又は（融合）ポリペプチドである。好ましいが非制限的な態様では、前記の１つ以上の他の基、残基、部分、又は結合単位は、免疫グロブリン配列、好ましくは免疫グロブリン単一可変ドメインである。さらにより好ましくは、前記の１つ以上の他の基、残基、部分、又は結合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとして使用するのに適したアミノ酸配列、又はナノボディからなる群より選択される。
【０１２０】
あるいは、このような基、残基、部分、又は結合単位は、例えば、それ自体が生物学的に及び／又は薬理学的に活性であっても活性でなくてもよい、化学的な基、残基、部分であり得る。例えば、以下に限定されることはないが、このような基は、１つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインに連結されていてもよく、これによって、免疫グロブリン単一可変ドメインの「誘導体」が得られる。
【０１２１】
上記のポリペプチドにおいて、１つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインと１つ以上の基、残基、部分、又は結合単位は互いに直接及び／又は１つ以上の適切なリンカー若しくはスペーサーを介して連結されていてもよい。例えば、１つ以上の基、残基、部分、又は結合単位がアミノ酸配列である場合、リンカーもまたアミノ酸配列であってもよく、これにより得られたポリペプチドは融合（タンパク質）又は融合（ポリペプチド）である。
【０１２２】
多価及び／又は多重特異的ポリペプチドに使用するのに適したスペーサー又はリンカーは当業者には明らかであり、一般的にはアミノ酸配列を連結させるために当技術分野において使用される任意のリンカー又はスペーサーであり得る。好ましくは、該リンカー又はスペーサーは、薬学的用途を目的としたタンパク質又はポリペプチドの構築に使用するのに適している。
【０１２３】
いくつかの特に好ましいスペーサーとしては、抗体断片又は抗体ドメインを連結させるために当技術分野において使用されるスペーサー及びリンカーが挙げられる。これらとしては、上記に引用された一般的な背景の特許及び非特許刊行物に記載されたリンカー、並びに、例えばディアボディ又はｓｃＦｖ断片を構築するために当技術分野において使用されるリンカーが挙げられる（しかしながら、これに関して、ディアボディ及びＳｃＦｖ断片において、使用されるリンカー配列は、関連するＶＨドメイン及びＶＬドメインが一体となって完全な抗原結合部位を形成することを可能とする長さ、可動度、及び他の特性を有するべきであるが、本発明のポリペプチドに使用されるリンカーの長さ又は可動性に関する制限は特にない。なぜなら、各々のアミノ酸配列又はナノボディはそれ自体で完全な抗原結合部位を形成するからである）。
【０１２４】
例えば、リンカーは、適切なアミノ酸配列、特に１〜５０、好ましくは１〜３０、例えば１〜２０、又は１〜１０のアミノ酸残基のアミノ酸配列であり得る。広く使用されるペプチドリンカーは、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ反復配列、例えば（Ｇｌｙ）４−Ｓｅｒの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、若しくはそれ以上の反復配列、又は例えば国際公開公報第９９／４２０７７号に記載のような（ｇｌｙｘｓｅｒｙ）ｚという種類、例えば（ｇｌｙ４ｓｅｒ）３若しくは（ｇｌｙ３ｓｅｒ２）３、又はヒンジのような領域、例えば天然の重鎖抗体又は類似の配列のヒンジ領域（例えば国際公開公報第９４／０４６７８号に記載）を含む。いくつかの他の特に好ましいリンカーは、ポリ−アラニン（例えばＡＡＡ）並びに表Ａ−５に記載のリンカーであり、その中でＡＡＡ、ＧＳ−７、ＧＳ−８、及びＧＳ−９が特に好ましい。
【０１２５】
他の適切なリンカーとしては一般的に、有機化合物又はポリマー、特に薬学的用途のためのタンパク質に使用するのに適したものが挙げられる。例えば、ポリ（エチレングリコール）部分が、抗体ドメインを連結させるために使用されている。例えば、国際公開公報第０４／０８１０２６号を参照されたい。
【０１２６】
本発明の１つの具体的な態様では、対応する免疫グロブリン単一可変ドメインと比較して延長された半減期を有する本発明のポリペプチドが調製される。このような半減期を延長させる部分を含む本発明のポリペプチドの例としては、例えば、免疫グロブリン単一可変ドメインが適切に、１つ以上の血清タンパク質若しくはその断片（例えば（ヒト）血清アルブミン又はその適切な断片）に、又は血清タンパク質に結合することのできる１つ以上の結合単位若しくはペプチド（例えば、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するに適したアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとして使用するに適したアミノ酸配列、血清タンパク質、例えば血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）、血清免疫グロブリン、例えばＩｇＧ、若しくはトランスフェリンに結合することのできるナノボディに連結されているポリペプチド；あるいは、１つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインが適切に、血清タンパク質に結合することのできる１つ以上の小さなタンパク質若しくはペプチド（例えば、以下に限定されないが、国際公開公報第９１／０１７４３号、国際公開公報第０１／４５７４６号、又は国際公開公報第０２／０７６４８９号に記載のタンパク質及びペプチド）に連結されている。
【０１２７】
本発明の好ましいポリペプチドは、構築物の血清中半減期（好ましくはＴ１／２β）を延長するのに適した少なくとも１つの結合ドメイン又はペプチドと組み合わせて、例えば配列番号１〜１０、特に配列番号１に記載のＩＬ−６Ｒに対する１つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインを含む。これらの構築物における「血清アルブミン結合性ドメイン又はペプチド」は、（血清アルブミン結合性ペプチド又は結合ドメインを含まない同構築物と比較して）該構築物の半減期（好ましくはＴ１／２β）を延長することのできる任意の適切な血清アルブミン結合性ペプチド又は結合性ドメインであり得る。具体的には、血清中半減期を延長するのに適したポリペプチド配列は、長い血清中半減期を有する血清タンパク質、例えば血清アルブミン、トランスフェリン、ＩｇＧなど、特に血清アルブミンに結合することのできるポリペプチド配列である。血清アルブミンに結合することのできるポリペプチド配列は以前に記載されており、特に、出願人による国際公開公報第０８／０６８２８０号（特に、国際公開公報第０９／１２７６９１号及び国際公開公報第２０１１／０９５５４５号、両方共に出願人による）に記載のような血清アルブミン結合性ペプチド、又は血清アルブミン結合性免疫グロブリン単一可変ドメイン（例えば血清アルブミン結合性ナノボディ；例えば配列番号３７〜３９、これに関しては例えば国際公開公報第０６／１２２７８７号及び表Ａ−４に参照されている）であり得る。
【０１２８】
上記に考察されているように、ＩＬ−６Ｒに結合する１つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインと、血清中半減期を延長するのに適したアミノ酸配列又はドメインを、リンカー、例えばペプチド性リンカーを用いて又は用いずに融合させることができる。
【０１２９】
本発明の方法に使用するのに好ましいポリペプチドにおける、例えば配列番号１〜１０、特に配列番号１に記載の、ＩＬ−６Ｒに対する１つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインは、血清アルブミン結合性免疫グロブリン単一可変ドメイン、例えば配列番号３７〜３９に連結されている。本発明の好ましいポリペプチドとしては、配列番号３４〜３６、特に配列番号３４が挙げられる。
【０１３０】
配列番号３４は、重鎖のみのラマ抗体に由来する２つのヒト化され配列の最適化された免疫グロブリン可変ドメインからなる二価ポリペプチドである。一方のドメイン（配列番号１）はヒトＩＬ−６Ｒに結合し、第二のドメイン（配列番号３８）は、該ポリペプチドのＰＫ特性を改善（半減期を延長）するための手段としてのヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に結合する。
【０１３１】
本発明のポリペプチドは、以下の工程を含む方法によって生成され得る：
ａ）適切な宿主細胞若しくは宿主生物、又は別の適切な発現系において、本発明のポリペプチドをコードしている核酸若しくはヌクレオチド配列、又は遺伝子構築物を発現させる工程；
場合により続いて：
ｂ）このようにして得られた本発明のポリペプチドを単離及び／又は精製する工程。
【０１３２】
本発明のポリペプチドの生成法は、以下の工程：
ａ）宿主又は宿主細胞が少なくとも１つの本発明のポリペプチドを発現及び／又は産生するような条件下で、該宿主又は宿主細胞を培養及び／又は維持する工程、
場合により続いて：
ｂ）このようにして得られた本発明のポリペプチドを単離及び／又は精製する工程
を含み得る。
【０１３３】
本発明の１つの好ましいが非制限的な態様によると、本発明のポリペプチドは、細菌細胞、特に大規模な医薬品の生産に適した細菌細胞において産生される。
【０１３４】
本発明の別の好ましいが非制限的な態様によると、本発明のポリペプチドは、酵母細胞、特に大規模な医薬品の生産に適した酵母細胞において産生される。
【０１３５】
本発明のさらに別の好ましいが非制限的な態様によると、本発明のポリペプチドは、哺乳動物細胞、特にヒト細胞又はヒト細胞株の細胞、より特定すると大規模な医薬品の生産に適したヒト細胞又はヒト細胞株の細胞において産生される。
【０１３６】
工業的規模での生産のために、免疫グロブリン単一可変ドメイン又は免疫グロブリン単一可変ドメインを含有しているタンパク質治療薬の（工業的）生産のために好ましい異種宿主としては、大規模な発現／産生／発酵、特に大規模な医薬品の発現／産生／発酵に適した大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株、ピキア・パストリス株（Pichia pastoris）、出芽酵母株（S. cerevisiae）が挙げられる。このような株の適切な例は当業者には明らかであろう。このような株及び産生／発現系もまた、Biovitrum（ウプサラ、スウェーデン）などの会社によって入手可能となっている。
【０１３７】
あるいは、哺乳動物細胞株、特にチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、大規模発現／産生／発酵、特に大規模な医薬品の発現／産生／発酵に使用することができる。ここでも、このような発現／産生系は、上記のいくつかの会社によって入手可能となっている。
【０１３８】
続いて、本発明のポリペプチドは、次いで、宿主細胞／宿主生物から及び／又は該宿主細胞若しくは宿主生物が培養された培地から、それ自体公知であるタンパク質単離及び／又は精製技術、例えば（分取）クロマトグラフィー及び／又は電気泳動技術、示差沈殿技術、親和性技術（例えば本発明のポリペプチドと融合させた、特異的で切断可能なアミノ酸配列を使用して）及び／又は分取免疫学的技術を使用して（すなわち、単離しようとするアミノ酸配列に対する抗体を使用して）単離され得る。
【０１３９】
医薬組成物及び医薬品の投与
一般的に、薬学的用途のために、本発明のポリペプチドは、少なくとも１つの本発明のポリペプチドと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤及び／又は補助剤、並びに場合により１つ以上のさらに他の薬学的に活性なポリペプチド及び／又は化合物とを含む、薬学的調製物、組成物又は製剤（同義語として使用される）として製剤化され得る。このような製剤は、皮下投与に適した剤形であるべきである。
【０１４０】
本発明のポリペプチドは、それ自体公知である皮下投与に適した任意の適切な方法で製剤化され得、これに関しては、例えば、上記に引用された一般的な背景の特許及び非特許刊行物（特に国際公開公報第０４／０４１８６２号、国際公開公報第０４／０４１８６３号、国際公開公報第０４／０４１８６５号及び国際公開公報第０４／０４１８６７号）並びに標準的なハンドブック、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, USA（1990）又はRemington, the Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition, Lippincott Williams and Wilkins（2005）に参照されている。
【０１４１】
皮下投与用の調製物は、例えば、注入又は注射に適した無菌溶液、懸濁液、分散液、又は乳液であり得る。このような調製物のために適した担体又は希釈剤としては、例えば、無菌水及び水性緩衝液（例えばヒスチジン又はクエン酸緩衝液）並びに生理学的リン酸化緩衝食塩水、リンガー液、デキストロース液、及びハンク液などの溶液；水油；グリセロール；エタノール；グリコール、例えばプロピレングリコール又は並びに鉱油、動物油、及び植物油、例えばピーナッツ油、大豆油、並びにその適切な混合物が挙げられるがこれらに限定されない。通常、水溶液又は懸濁液が好ましいだろう。
【０１４２】
しかしながら、本発明はまた、液体製剤のさらなる加工によって得ることのできる製品、例えば凍結製品、凍結乾燥製品、又は噴霧乾燥製品も包含する。復元時に、これらの固体製品は、本明細書に記載のような液体製剤（しかしこれに限定されない）になることができる。それ故、その最も広義な意味において、「製剤」という用語は液体製剤及び固体製剤の両方を包含する。しかしながら、固体製剤は液体製剤から（例えば凍結、凍結乾燥、又は噴霧乾燥によって）誘導できると理解され、したがって、本明細書の液体製剤について明記された特色によって規定される特徴を有する。本発明は、例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥前に元の組成物から逸脱する組成物をもたらす復元を除外しない。
【０１４３】
無菌注射液は、必要に応じて上記に列挙された様々な他の成分と共に、適切な溶媒中に、必要量の本発明のポリペプチドを取り込み、その後、滅菌ろ過することによって調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより、以前に滅菌ろ過された溶液中に存在する活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【０１４４】
本発明のポリペプチドと共に使用するのに好ましい医薬組成物が国際公開公報第２０１１／０２６９４８号に記載され、これにはｐＨ６．５のヒスチジン緩衝液、スクロース、及びポリソルベート８０（例えば１５mMのヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．５）、８％スクロース、及び０．０１％ポリソルベート８０）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４５】
一般的に、注射用調製物などの液体組成物中の本発明のポリペプチドの濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％であるが、この量は、これらの範囲に限定されず、より高い用量又はより低い用量（これは適切な容量で投与することができる）の必要性に応じて、より高い重量％又はより低い重量％であり得る。
【０１４６】
本明細書の作業実施例において実証されているように、１５０mg/mLの濃度が本発明のポリペプチドの皮下投与に使用されている。これらの濃度付近の数値を有する他の濃度（及びまたこれらの数値外の、すなわちこれらの数値より高い又は低い数値）もそれ故使用することができることが予想される。例えば、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１５０mg/mL又はそれ以上の濃度を使用してもよい。
【０１４７】
プレフィルドシリンジが、治療薬の皮下投与に非常に適している。それ故、１つの態様では、医薬組成物をプレフィルドシリンジに積載する。したがって、本発明はまた、本発明のポリペプチドを含む医薬組成物を含有しているプレフィルドシリンジにも関する。好ましい態様では、プレフィルドシリンジは、配列番号３４を含む医薬組成物を含有している。本発明のポリペプチド（例えば配列番号３４）は、プレフィルドシリンジ中に、任意の適切な濃度で、例えば１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１５０mg/mL又はそれ以上の濃度で存在し得る。好ましい態様では、本発明のポリペプチド（例えば配列番号３４）は、プレフィルドシリンジ中に、１５０mg/mLの濃度で存在する。
【０１４８】
様々な容量のプレフィルドシリンジを使用することができる。本発明の方法に使用するために、プレフィルドシリンジの容量は好ましくは０．２５〜５．０ml、例えば０．２５〜２ml、最も好ましくは０．５〜１ml、例えば０．５ml又は１mlである。
【０１４９】
本明細書に記載されているような処置の効力を得るために、本発明のポリペプチドは、７５〜３００mgの用量で投与される。所望の用量は、簡便には、１回量で、又は分割用量として、例えば２回の別々の皮下注射として提示され得る。例えば、７５mgの用量の投与では、１５０mg/mLの濃度の本発明のポリペプチドを含む０．５mlのプレフィルドシリンジを用いての１回の注射を使用することができる。１５０mgの用量の投与では、１５０mg/mLの濃度の本発明のポリペプチドを含む１mlのプレフィルドシリンジを用いての１回の注射を使用することができる。２２５mgの用量の投与では、２回の注射を使用することができ、１回は０．５mlのプレフィルドシリンジを用い、１回は１mlのプレフィルドシリンジをそれぞれ用い、各々のプレフィルドシリンジは１５０mg/mLの濃度の本発明のポリペプチドを含む。３００mgの用量の投与では、２回の注射を使用することができ、各々、１５０mg/mLの濃度の本発明のポリペプチドを含む１mlのプレフィルドシリンジを用いる。
【０１５０】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、１週間隔で（週１回）皮下投与される。実施例の章に記載のようなバイオアベイラビリティ試験に基づいて、該ポリペプチドの週１回の皮下投与のために好ましい用量は７５〜１５０mgであり、例えば週１回の用量が７５mg、１５０〜２００mg、例えば週１回の用量が１５０mg、２００〜２５０mg、例えば週１回の用量が２２５mg、又はさらには２５０〜３００mg、例えば週１回の用量が３００mg、又はそれに等価な用量である。
【０１５１】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、２週間隔で（２週間に１回）皮下投与される。実施例の章に記載のようなバイオアベイラビリティ試験に基づいて、該ポリペプチドの２週間に１回の皮下投与のために好ましい用量は７５〜１５０mgであり、例えば２週間に１回の用量が７５mg、１５０〜２００mg、例えば２週間に１回の用量が１５０mg、２００〜２５０mg、例えば２週間に１回の用量が２２５mg、又はさらには２５０〜３００mg、例えば２週間に１回の用量が３００mg、又はそれに等価な用量である。
【０１５２】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、４週間隔で（４週間に１回）皮下投与される。実施例の章に記載のようなバイオアベイラビリティ試験に基づいて、該ポリペプチドの４週間に１回の皮下投与のために好ましい用量は７５〜１５０mgであり、例えば４週間に１回の用量が７５mg、１５０〜２００mg、例えば４週間に１回の用量が１５０mg、２００〜２５０mg、例えば４週間に１回の用量が２２５mg、又はさらには２５０〜３００mg、例えば４週間に１回の用量が３００mg、又はそれに等価な用量である。
【０１５３】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、１か月間隔で（月１回）皮下投与される。実施例の章に記載のようなバイオアベイラビリティ試験に基づいて、該ポリペプチドの月１回の皮下投与のために好ましい用量は７５〜１５０mgであり、例えば月１回の用量が７５mg、１５０〜２００mg、例えば月１回の用量が１５０mg、２００〜２５０mg、例えば月１回の用量が２２５mg、又はさらには２５０〜３００mg、例えば月１回の用量が３００mg、又はそれに等価な用量である。
【０１５４】
上記の用量はまた本明細書において、「選択された投薬計画（群）」又は「選択された投薬処方計画（群）」と称される。
【０１５５】
したがって、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置のための本発明のポリペプチドを含むプレフィルドシリンジに関し、該方法は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、選択された投薬計画で本発明のポリペプチドを皮下投与する工程を含む。より具体的には、本発明は、ヒト被験者におけるＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置のための本発明のポリペプチドを含むプレフィルドシリンジに関し、該方法は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っているヒト被験者に、１週間隔から１か月間隔で７５〜３００mgの用量で、又は１週間隔から１か月間隔で７５〜３００mgに等価な用量で本発明のポリペプチドを皮下投与する工程を含む。
【０１５６】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で７５〜３００mgの用量で、又は１週間隔で７５〜３００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で７５〜１５０mgの用量で、又は１週間隔で７５〜１５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で７５mgの用量で、又は１週間隔で７５mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で１５０〜２００mgの用量で、又は１週間隔で１５０〜２００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で１５０mgの用量で、又は１週間隔で１５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で２００〜２５０mgの用量で、又は１週間隔で２００〜２５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で２２５mgの用量で、又は１週間隔で２２５mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で２５０〜３００mgの用量で、又は１週間隔で２５０〜３００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１週間隔で３００mgの用量で、又は１週間隔で３００mgに等価な用量で投与される。
【０１５７】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で７５〜３００mgの用量で、又は２週間隔で７５〜３００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で７５〜１５０mgの用量で、又は２週間隔で７５〜１５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で７５mgの用量で、又は２週間隔で７５mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で１５０〜２００mgの用量で、又は２週間隔で１５０〜２００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で１５０mgの用量で、又は２週間隔で１５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で２００〜２５０mgの用量で、又は２週間隔で２００〜２５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で２２５mgの用量で、又は２週間隔で２２５mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で２５０〜３００mgの用量で、又は２週間隔で２５０〜３００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、２週間隔で３００mgの用量で、又は２週間隔で３００mgに等価な用量で投与される。
【０１５８】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で７５〜３００mgの用量で、又は４週間隔で７５〜３００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で７５〜１５０mgの用量で、又は４週間隔で７５〜１５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で７５mgの用量で、又は４週間隔で７５mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で１５０〜２００mgの用量で、又は４週間隔で１５０〜２００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で１５０mgの用量で、又は４週間隔で１５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で２００〜２５０mgの用量で、又は４週間隔で２００〜２５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で２２５mgの用量で、又は４週間隔で２２５mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で２５０〜３００mgの用量で、又は４週間隔で２５０〜３００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、４週間隔で３００mgの用量で、又は４週間隔で３００mgに等価な用量で投与される。
【０１５９】
１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で７５〜３００mgの用量で、又は１か月間隔で７５〜３００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で７５〜１５０mgの用量で、又は１か月間隔で７５〜１５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で７５mgの用量で、又は１か月間隔で７５mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で１５０〜２００mgの用量で、又は１か月間隔で１５０〜２００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で１５０mgの用量で、又は１か月間隔で１５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で２００〜２５０mgの用量で、又は１か月間隔で２００〜２５０mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で２２５mgの用量で、又は１か月間隔で２２５mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で２５０〜３００mgの用量で、又は１か月間隔で２５０〜３００mgに等価な用量で投与される。１つの態様では、プレフィルドシリンジ中のポリペプチドは、１か月間隔で３００mgの用量で、又は１か月間隔で３００mgに等価な用量で投与される。
【０１６０】
１つの態様では、ヒト被験者は、関節リウマチを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、活動性関節リウマチを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、メトトレキサート療法にも関わらず活動性関節リウマチを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、関節リウマチに患い、ＭＴＸに対して不耐容性である。１つの態様では、ヒト被験者は関節リウマチに患い、ＭＴＸによる処置の継続が不適切である。
【０１６１】
１つの態様では、ヒト被験者は、全身性エリテマトーデスを患っている。１つの態様では、ヒト被験者は、中程度から重度の活動性全身性エリテマトーデスを患っている。
【０１６２】
本発明の方法
本発明は、ＩＬ−６Ｒに結合しかつ遮断するポリペプチドの皮下投与のための方法及び投薬計画を提供する。したがって、これらの方法及び投薬計画を、本明細書においてはＩＬ−６Ｒ関連疾患とも称される、ＩＬ−６により媒介されるシグナル伝達に関連した疾患及び／又は障害の予防及び治療（本明細書において定義されているような）のために使用することができる。
【０１６３】
一般的に、「ＩＬ−６により媒介されるシグナル伝達に関連した疾患及び／又は障害」は、それを必要とする被験者（すなわち、該疾患及び／若しくは障害又はその少なくとも１つの症状を有する、並びに／あるいは、該疾患又は障害を誘引又は発症させるリスクがある）に、本発明のポリペプチド（特に、その薬学的に有効な量の）、及び／あるいはＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体（場合によりｇｐ１３０とのさらなる複合体）又はＩＬ−６及びＩＬ−６Ｒが関与している生物学的経路若しくは機序に対して活性である公知の活性成分（特にその薬学的に有効な量の）を適切に投与することによって、それぞれ予防及び／又は治療することのできる疾患及び／又は障害として定義され得る。
【０１６４】
ＩＬ−６により媒介されるシグナル伝達に関連した疾患及び／又は障害は、ＩＬ−６Ｒに、ＩＬ−６に、ＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体に（場合によりｇｐ１３０とのさらなる複合体）、並びに／又はＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、及び／若しくはＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体（場合によりｇｐ１３０とのさらなる複合体）が関与するシグナル伝達経路（群）及び／若しくは生物学的機能及び反応に関連した疾患及び障害、特に、ＩＬ−６によって若しくはＩＬ−６の関与する経路（群）によって媒介される過剰及び／又は望ましくないシグナル伝達によって特徴付けられる、ＩＬ−６Ｒに、ＩＬ−６に、ＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体に（場合によりｇｐ１３０とのさらなる複合体）、並びに／又はＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、及び／若しくはＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体（場合によりｇｐ１３０とのさらなる複合体）が関与するシグナル伝達経路（群）及び／若しくは生物学的機能及び反応に関連した疾患及び障害を包含する。このような疾患及び障害はまた「ＩＬ−６Ｒに関連した疾患」として本明細書中に参照される。
【０１６５】
したがって、本発明は、これらの「ＩＬ−６Ｒ関連疾患」及び／又は「ＩＬ−６により媒介されるシグナル伝達に関連した疾患及び／又は障害」の（本明細書に定義されているような）予防及び治療のための本発明のポリペプチドに関し、ここで該ポリペプチドは、本発明によって提供される投薬計画で皮下投与される。
【０１６６】
本発明の脈絡において、「予防及び／又は治療」という用語は、疾患の予防及び／又は治療を含むだけでなく、一般的には疾患の発症の予防、疾患の進行の緩徐化若しくは逆行化、疾患に関連した１つ以上の症状の発症の予防若しくは緩徐化、疾患に関連した１つ以上の症状の低減及び／若しくは寛解、疾患及び／若しくはそれに伴う任意の症状の重度及び／若しくは期間の低減、並びに／又は疾患及び／若しくはそれに伴う任意の症状の重度のさらなる増加の予防、該疾患によって引き起こされたあらゆる生理学的損傷の予防、低減、若しくは逆行化、並びに一般的に、処置される患者に対して有益であるあらゆる薬理学的作用も含む。
【０１６７】
処置しようとする被験者は、ヒトであり得る。当業者には明らかであろうように、処置しようとする被験者は、特に、本明細書に記載の疾患及び／又は障害を患っているか、又はそのリスクがある。例えば、被験者は、ＩＬ−６により媒介されるシグナル伝達に関連した疾患及び／若しくは障害、並びに／又はＩＬ−６Ｒ活性が有害である疾患を患っていても、そのリスクがあってもよい。
【０１６８】
１つの態様では、処置される被験者は、関節リウマチ（ＲＡ）を患っているヒトである。より具体的には、処置される被験者は、２０１０年欧州リウマチ学会［ＥＵＬＡＲ］／米国リウマチ学会［ＡＣＲ］分類基準に従ってＲＡと診断されたヒトである。
【０１６９】
１つの態様では、処置される被験者はクラスＩ〜ＩＩＩのＡＣＲ機能障害度を有する。
【０１７０】
１つの態様では、処置される被験者は中程度から重度のＲＡを患っている。
【０１７１】
１つの態様では、処置される被験者は活動性ＲＡを患っている。活動性ＲＡは、本発明において、スクリーニング時及び基線時における少なくとも６つの腫脹関節及び６つの圧痛関節（６６関節中／６８関節中）を有する持続的な疾患活動性、並びに、スクリーニング時において基準値範囲上限（ＵＮＲ）の１．２倍以上のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）によって定義される。
【０１７２】
１つの態様では、処置される被験者は、メトトレキサート療法にも関わらず活動性ＲＡを患っている。
【０１７３】
１つの態様では、被験者はＭＴＸを用いて以前又は現在処置を受けており、ＭＴＸに対して不耐容性であると考えられ、及び／又はＭＴＸによる処置の継続が不適切であると考えられるか、又はＭＴＸの使用が禁忌である。患者及び医師は、消化管、肝臓、皮膚、並びに神経の有害事象をはじめとする様々な理由のためにＭＴＸによる処置を中止してもよい。したがって、処置される被験者は、ＲＡを患いかつＭＴＸに対して不耐容性であるヒトであり、及び／又は、処置されるヒト被験者は関節リウマチを患っており、ＭＴＸによる処置の継続が不適切である。
【０１７４】
別の態様では、処置される被験者は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を患っているヒトである。より具体的には、処置される被験者は、ＳＬＥと診断されかつ１９９７年のＡＣＲ又は２０１２年のＳＬＩＣＣ分類基準を満たすヒトである。
【０１７５】
１つの態様では、処置される被験者は、中程度から重度の活動性ＳＬＥを患っている。中程度から重度の活動性ＳＬＥは、６以上のＳＬＥＤＡＩ−２Ｋスコアによって定義される。したがって、１つの態様では、処置される被験者は、６以上のＳＬＥＤＡＩ−２Ｋスコアを有する。
【０１７６】
１つの態様では、処置される被験者は、抗核抗体（１以上：８０）及び／又は抗ｄｓＤＮＡ（３０IU/ml以上）についてのスクリーニング時に血清反応陽性疾患を有する。
【０１７７】
１つの態様では、被験者は腎に合併症を有し、タンパク質尿は１ｇ／日以下、又は１ｇ／日以上（例えば、１mg/mgのスポット尿中タンパク質対クレアチニンの比によって測定される）及び推定される糸球体ろ過速度（ＭＤＲＤ）が６０mL/分/１．７３ｍ２を上回る。
【０１７８】
本発明のポリペプチドは、１週間隔から１か月間隔で７５〜３００mgの用量で、又は１週間隔から１か月間隔で７５〜３００mgに等価な用量で皮下投与される。所望の用量は簡便には、１回量で又は分割用量として、例えば２回の別々の皮下注射（上記のような）として提示されてもよい。
【０１７９】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、１週間隔で（週１回）皮下投与される。実施例の章に記載のようなバイオアベイラビリティ試験に基づいて、該ポリペプチドの週１回の皮下投与のための好ましい用量は７５〜１５０mgであり、例えば週１回の用量が７５mg、又は１週間隔で７５mgに等価な用量である。該ポリペプチドの週１回の皮下投与のための別の好ましい用量は１５０〜２００mgであり、例えば週１回の用量が１５０mg、又は１週間隔で１５０mgに等価な用量である。該ポリペプチドの週１回の皮下投与のための別の好ましい用量は２００〜２５０mgであり、例えば週１回の用量が２２５mg、又は１週間隔で２２５mgに等価な用量である。該ポリペプチドの週１回の皮下投与のための別の好ましい用量は２５０〜３００mgであり、例えば週１回の用量が３００mg、又は１週間隔で３００mgに等価な用量である。
【０１８０】
したがって、本発明は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでは本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１週間隔で、例えば週１回７５mgの用量で又は７５mgに等価な用量で１週間隔で、又は１５０〜２００mgで１週間隔で、例えば週１回１５０mgの用量で又は１５０mgに等価な用量で１週間隔で、又は２００〜２５０mgで１週間隔で、例えば週１回２２５mgの用量で又は２２５mgに等価な用量で１週間隔で、又は２５０〜３００mgで１週間隔で、例えば週１回３００mgの用量で又は３００mgに等価な用量で１週間隔で皮下投与される。
【０１８１】
したがって、本発明は、関節リウマチの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１週間隔で、例えば週１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１週間隔で、又は１５０〜２００mgで１週間隔で、例えば週１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１週間隔で、又は２００〜２５０mgで１週間隔で、例えば週１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１週間隔で、又は２５０〜３００mgで１週間隔で、例えば週１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１週間隔で皮下投与される。本発明は、活動性ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１週間隔で、例えば週１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１週間隔で、又は１５０〜２００mgで１週間隔で、例えば週１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１週間隔で、又は２００〜２５０mgで１週間隔で、例えば週１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１週間隔で、又は２５０〜３００mgで１週間隔で、例えば週１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１週間隔で皮下投与される。本発明は、ＭＴＸ療法にも関わらず活動性ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１週間隔で、例えば週１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１週間隔で、又は１５０〜２００mgで１週間隔で、例えば週１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１週間隔で、又は２００〜２５０mgで１週間隔で、例えば週１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１週間隔で、又は２５０〜３００mgで１週間隔で、例えば週１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１週間隔で皮下投与される。
【０１８２】
したがって、本発明は、ＳＬＥの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１週間隔で、例えば週１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１週間隔で、又は１５０〜２００mgで１週間隔で、例えば週１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１週間隔で、又は２００〜２５０mgで１週間隔で、例えば週１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１週間隔で、又は２５０〜３００mgで１週間隔で、例えば週１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１週間隔で皮下投与される。本発明は、中程度から重度の活動性ＳＬＥの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１週間隔で、例えば週１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１週間隔で、又は１５０〜２００mgで１週間隔で、例えば週１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１週間隔で、又は２００〜２５０mgで１週間隔で、例えば週１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１週間隔で、又は２５０〜３００mgで１週間隔で、例えば週１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１週間隔で皮下投与される。
【０１８３】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、２週間隔で（２週間に１回）皮下投与される。実施例の章に記載のようなバイオアベイラビリティ試験に基づいて、該ポリペプチドの２週間に１回の皮下投与のために好ましい用量は、７５〜１５０mg、例えば２週間に１回の７５mgの用量、又は２週間隔で７５mgに等価な用量である。該ポリペプチドの２週間に１回の皮下投与のための別の好ましい用量は、１５０〜２００mg、例えば２週間に１回の１５０mgの用量、又は２週間隔で１５０mgに等価な用量である。該ポリペプチドの２週間に１回の皮下投与のための別の好ましい用量は、２００〜２５０mg、例えば２週間に１回の２２５mgの用量、又は２週間隔で２２５mgに等価な用量である。該ポリペプチドの２週間に１回の皮下投与のための別の好ましい用量は、２５０〜３００mg、例えば２週間に１回の３００mgの用量、又は２週間隔で３００mgに等価な用量である。
【０１８４】
したがって、本発明は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で２週間隔で、例えば２週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で２週間隔で、又は１５０〜２００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で２週間隔で、又は２００〜２５０mgで２週間隔で、例えば２週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で２週間隔で、又は２５０〜３００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で２週間隔で皮下投与される。
【０１８５】
したがって、本発明は、ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で２週間隔で、例えば２週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で２週間隔で、又は１５０〜２００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で２週間隔で、又は２００〜２５０mgで２週間隔で、例えば２週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で２週間隔で、又は２５０〜３００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で２週間隔で皮下投与される。本発明は、活動性ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で２週間隔で、例えば２週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で２週間隔で、又は１５０〜２００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で２週間隔で、又は２００〜２５０mgで２週間隔で、例えば２週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で２週間隔で、又は２５０〜３００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で２週間隔で皮下投与される。本発明は、ＭＴＸ療法にも関わらず活動性ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で２週間隔で、例えば２週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で２週間隔で、又は１５０〜２００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で２週間隔で、又は２００〜２５０mgで２週間隔で、例えば２週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で２週間隔で、又は２５０〜３００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で２週間隔で皮下投与される。
【０１８６】
したがって、本発明は、ＳＬＥの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で２週間隔で、例えば２週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で２週間隔で、又は１５０〜２００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で２週間隔で、又は２００〜２５０mgで２週間隔で、例えば２週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で２週間隔で、又は２５０〜３００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で２週間隔で皮下投与される。本発明は、中程度から重度の活動性ＳＬＥの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で２週間隔で、例えば２週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で２週間隔で、又は１５０〜２００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で２週間隔で、又は２００〜２５０mgで２週間隔で、例えば２週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で２週間隔で、又は２５０〜３００mgで２週間隔で、例えば２週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で２週間隔で皮下投与される。
【０１８７】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、４週間隔で（４週間に１回）皮下投与される。実施例の章に記載のようなバイオアベイラビリティ試験に基づいて、該ポリペプチドの４週間に１回の皮下投与のために好ましい用量は、７５〜１５０mg、例えば４週間に１回の７５mgの用量、又は４週間隔で７５mgに等価な用量である。該ポリペプチドの４週間に１回の皮下投与のための別の好ましい用量は、１５０〜２００mg、例えば４週間に１回の１５０mgの用量、又は４週間隔で１５０mgに等価な用量である。該ポリペプチドの４週間に１回の皮下投与のための別の好ましい用量は、２００〜２５０mg、例えば４週間に１回の２２５mgの用量、又は４週間隔で２２５mgに等価な用量である。該ポリペプチドの４週間に１回の皮下投与のための別の好ましい用量は、２５０〜３００mg、例えば４週間に１回の３００mgの用量、又は４週間隔で３００mgに等価な用量である。
【０１８８】
したがって、本発明は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で４週間隔で、例えば４週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で４週間隔で、又は１５０〜２００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で４週間隔で、又は２００〜２５０mgで４週間隔で、例えば４週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で４週間隔で、又は２５０〜３００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で４週間隔で皮下投与される。
【０１８９】
したがって、本発明は、ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で４週間隔で、例えば４週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で４週間隔で、又は１５０〜２００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で４週間隔で、又は２００〜２５０mgで４週間隔で、例えば４週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で４週間隔で、又は２５０〜３００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で４週間隔で皮下投与される。本発明は、活動性ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で４週間隔で、例えば４週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で４週間隔で、又は１５０〜２００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で４週間隔で、又は２００〜２５０mgで４週間隔で、例えば４週間に１回２２５mgの用量で又は若しくは２２５mgに等価な用量で４週間隔で、又は２５０〜３００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で４週間隔で皮下投与される。本発明は、ＭＴＸ療法にも関わらず活動性ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で４週間隔で、例えば４週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で４週間隔で、又は１５０〜２００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で４週間隔で、又は２００〜２５０mgで４週間隔で、例えば４週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で４週間隔で、又は２５０〜３００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で４週間隔で皮下投与される。
【０１９０】
したがって、本発明は、ＳＬＥの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で４週間隔で、例えば４週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で４週間隔で、又は１５０〜２００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で４週間隔で、又は２００〜２５０mgで４週間隔で、例えば４週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で４週間隔で、又は２５０〜３００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で４週間隔で皮下投与される。本発明は、中程度から重度の活動性ＳＬＥの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で４週間隔で、例えば４週間に１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で４週間隔で、又は１５０〜２００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で４週間隔で、又は２００〜２５０mgで４週間隔で、例えば４週間に１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で４週間隔で、又は２５０〜３００mgで４週間隔で、例えば４週間に１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で４週間隔で皮下投与される。
【０１９１】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、１か月間隔で（月１回）皮下投与される。実施例の章に記載のようなバイオアベイラビリティ試験に基づいて、該ポリペプチドの月１回の皮下投与のために好ましい用量は、７５〜１５０mg、例えば月１回の７５mgの用量、又は１か月間隔で７５mgに等価な用量である。該ポリペプチドの月１回の皮下投与のための別の好ましい用量は、１５０〜２００mg、例えば月１回の１５０mgの用量、又は１か月間隔で１５０mgに等価な用量である。該ポリペプチドの月１回の皮下投与のための別の好ましい用量は、２００〜２５０mg、例えば月１回の２２５mgの用量、又は１か月間隔で２２５mgに等価な用量である。該ポリペプチドの月１回の皮下投与のための別の好ましい用量は、２５０〜３００mg、例えば月１回の３００mgの用量、又は１か月間隔で３００mgに等価な用量である。
【０１９２】
したがって、本発明は、ＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１か月間隔で、例えば月１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は１５０〜２００mgで１か月間隔で、例えば月１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２００〜２５０mgで１か月間隔で、例えば月１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２５０〜３００mgで１か月間隔で、例えば月１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１か月間隔で皮下投与される。
【０１９３】
したがって、本発明は、ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１か月間隔で、例えば月１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は１５０〜２００mgで１か月間隔で、例えば月１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２００〜２５０mgで１か月間隔で、例えば月１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２５０〜３００mgで１か月間隔で、例えば月１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１か月間隔で皮下投与される。本発明は、活動性ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１か月間隔で、例えば月１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は１５０〜２００mgで１か月間隔で、例えば月１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２００〜２５０mgで１か月間隔で、例えば月１回２２５mgの用量で又は若しくは２２５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２５０〜３００mgで１か月間隔で、例えば月１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１か月間隔で皮下投与される。本発明は、ＭＴＸ療法にも関わらず活動性ＲＡの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１か月間隔で、例えば月１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は１５０〜２００mgで１か月間隔で、例えば月１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２００〜２５０mgで１か月間隔で、例えば月１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２５０〜３００mgで１か月間隔で、例えば月１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１か月間隔で皮下投与される。
【０１９４】
したがって、本発明は、ＳＬＥの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１か月間隔で、例えば月１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は１５０〜２００mgで１か月間隔で、例えば月１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２００〜２５０mgで１か月間隔で、例えば月１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２５０〜３００mgで１か月間隔で、例えば月１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１か月間隔で皮下投与される。本発明は、中程度から重度の活動性ＳＬＥの処置のための方法及び本発明のポリペプチドに関し、ここでの本発明のポリペプチドは、７５〜１５０mgの用量で１か月間隔で、例えば月１回７５mgの用量で若しくは７５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は１５０〜２００mgで１か月間隔で、例えば月１回１５０mgの用量で若しくは１５０mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２００〜２５０mgで１か月間隔で、例えば月１回２２５mgの用量で若しくは２２５mgに等価な用量で１か月間隔で、又は２５０〜３００mgで１か月間隔で、例えば月１回３００mgの用量で若しくは３００mgに等価な用量で１か月間隔で皮下投与される。
【０１９５】
上記の投薬処方計画はまた、本明細書において「選択された投薬計画」又は「選択された投薬処方計画」とも称される。
【０１９６】
好ましい態様では、本発明のポリペプチドは配列番号３４である。
【０１９７】
本発明の方法では、本発明のポリペプチド、例えば配列番号３４は、例えばＲＡ又はＳＬＥなどのＩＬ−６Ｒ関連疾患を患っている被験者に、処置が行なわれるような選択された投薬計画で皮下投与される。
【０１９８】
ＩＬ−６により媒介されるシグナル伝達及びＩＬ−６Ｒ活性阻害を測定するために様々なバイオマーカーを利用できる。好ましい態様では、ＩＬ−６により媒介されるシグナル伝達のマーカーは、可溶性インターロイキン−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フィブリノーゲン、抗ｄｓＤＮＡ、補体Ｃ３、補体Ｃ４、及び補体ＣＨ５０から選択される。これらのマーカーは、当業者には公知であり当業者によって使用される標準的な方法、例えば様々な免疫に基づいたアッセイ、例えば酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ；酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）としても知られる）、放射イムノアッセイ又は酵素免疫アッセイを使用して測定され得る。化学的アッセイ、比色アッセイ、及び酵素に基づいたアッセイも適切であれば使用してもよい。
【０１９９】
可溶性ＩＬ−６Ｒ（ｓＩＬ−６Ｒ）としては、ＩＬ−６を含まない（血漿中）ｓＩＬ−６Ｒ、及び本発明のポリペプチドを含まない（血漿中）ｓＩＬ−６Ｒ、並びに、ＩＬ−６と複合体を形成した（血漿中）ｓＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−６と複合体を形成した（血漿中）ｓＩＬ−６Ｒ、及び本発明のポリペプチドと免疫複合体を形成した（血漿中）ｓＩＬ−６Ｒが挙げられる。血漿中ｓＩＬ−６Ｒは、本発明のポリペプチドの投与前にＩＬ−６を含まないか又はＩＬ−６に結合している。本発明のポリペプチドの投与後、ｓＩＬ−６Ｒは本発明のポリペプチドに結合して、本発明のｓＩＬ−６Ｒ／ポリペプチド免疫複合体を形成する。
【０２００】
ｓＩＬ−６Ｒ及び／又は血漿中ｓＩＬ−６Ｒレベルは、本明細書に記載のような及び／又は当技術分野において公知である任意の方法によって決定され得る。ｓＩＬ−６Ｒレベルを決定するための好ましい方法としては、イムノアッセイ、例えばフローサイトメトリー、阻害アッセイ、免疫沈降法、免疫組織化学法（凍結）、及びＥＬＩＳＡ（例えばR&D Systems（ミネアポリス、ＭＮ州）のQUANTIKINE（登録商標）ヒトＩＬ−６ｓＲキット；Uscn Life Science Inc（武漢市、中国）のインターロイキン６受容体（ＩＬ６Ｒ）のＥ９１８１５Ｈｕ ＥＬＩＳＡキット；Sino Biological, Inc.（北京、中国）のＳＥＫ１０３９８ヒトＩＬ６Ｒ／ＣＤ１２６ＥＬＩＳＡキット；Biosupply（英国）のインターロイキン６可溶性受容体（ＩＬ６ｓＲ）ＥＬＩＳＡキット；又は例えば実施例の章に記載のアッセイなどの任意の他のアッセイが挙げられる。
【０２０１】
ＩＬ−６としては、ＩＬ−６Ｒを含まない血清中ＩＬ−６、並びに、ＩＬ−６Ｒと複合体を形成した血清中ＩＬ−６が挙げられる。血清中ＩＬ−６レベルは、本発明のポリペプチドの投与前にＩＬ−６Ｒを含まないか又はＩＬ−６Ｒに結合している。本発明のポリペプチドの投与後、ＩＬ−６は一時的に増加する。この増加は大半が、血中からのＩＬ−６のクリアランスを阻害するＩＬ−６Ｒの遮断によって引き起こされるようである。
【０２０２】
血清中ＩＬ−６レベルは、本明細書に記載のような及び／又は当技術分野において公知である任意の方法によって決定され得る。ＩＬ−６レベルを決定するための好ましい方法としては、イムノアッセイ、例えばフローサイトメトリー、阻害アッセイ、免疫沈降法、免疫組織化学法（凍結）、及びＥＬＩＳＡ（例えばR&D Systems（ミネアポリス、ＭＮ州）のヒトＩＬ−６ QUANTIGLO（登録商標）ＥＬＩＳＡキット（製造番号Ｑ６００００Ｂ）；eBioscience Ltd.（ハットフィールド、英国）のヒトＩＬ−６ ELISA READY-SET-GO!（登録商標）；Sino Biological, Inc.（北京、中国）のヒトインターロイキン−６（ＩＬ６／ＩＦＮＢ２）ＥＬＩＳＡキット；Biosupply（英国）のインターロイキン６（ＩＬ６）ＥＬＩＳＡキット、ヒトが挙げられる。
【０２０３】
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、血中に見られる急性期タンパク質であり、そのレベルは炎症に反応して上昇する。ＣＲＰは、ＩＬ−６刺激の直接作用として肝細胞によって合成される。上昇したＣＲＰレベルは、ＲＡにおける炎症強度の指標である。ＩＬ−６により媒介されるシグナル伝達の遮断（例えばＩＬ−６Ｒの遮断による）はＣＲＰレベルを低下させ得ることが実証されている（Nishimoto et al. 2008, Blood 112: 3959-3964）。
【０２０４】
血清中ＣＲＰレベルは、本明細書に記載のような及び／又は当技術分野において公知である任意の方法によって決定され得る。方法としては、イムノアッセイ、例えばＣ反応性タンパク質検出キット（Difco Laboratories、デトロイト、ミシガン州、米国）、ヒトＣ反応性タンパク質ＥＬＩＳＡキット（Abnova Corporation、台北、中華民国台湾省）、ヒトＣＲＰ ＥＬＩＳＡキット（高感度）（American Diagnostic GmbH、プフングシュタット、独国）、ヒトＣＲＰ ＥＬＩＳＡキット（Antigenix America Inc.、ＮＹ州、米国）、及びIMMAGE（登録商標）免疫化学システム（Beckman Coulter Inc.、ブレア、ＣＡ州、米国；キット記録番号４４７２８０番）が挙げられる（がこれらに限定されない）。
【０２０５】
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）は、赤血球が１時間の期間内に沈降する速度である。それは一般的な血液学的検査であり、炎症の非特異的な尺度である。試験を実施するために、抗凝固剤処置された血液を、ウェスターグレンチューブとして知られる直立のチューブに入れ、赤血球の下降する速度を測定し、mm/時で報告する。ＥＳＲは、沈降誘発因子、主にフィブリノーゲンと、沈降に抵抗する因子、すなわち赤血球の負電荷（ゼータ電位）との間のバランスによって左右される。炎症過程が存在する場合、血中の高い比率のフィブリノーゲンは、赤血球の互いへの粘着を引き起こす。赤血球は「ルロー」と呼ばれる積み重ねを形成し、これはより急速に沈殿する。
【０２０６】
ＥＳＲは、グライナーＥＳＲチューブ（製造番号４５４０７６）を用いて、又は事前分析−バキュエット（登録商標）真空採血管（グライナーバイオワン社、ウェメル、ベルギー）、セディプラス（登録商標）Ｓ２０００（ザルスタット社；ニュームブレヒト、独国）を用いて、又はセディタイナー（商標）（製品番号：３６６０１６；Becton Dickinson、ＮＪ州、米国）を用いてさらに決定され得る。
【０２０７】
フィブリノーゲン（第Ｉ因子）は、血液凝固中にトロンビンによってフィブリンへと変換される、肝細胞によって肝臓において合成される、可溶性の３４０kDaの糖タンパク質である。血漿中濃度は、１．５〜４．０g/L（通常、クラウス法を使用して測定される）又は約７μMである。最近の研究は、フィブリンが、炎症反応及び関節リウマチの発症において重要な役割を果たすことを示した。それは急性期のタンパク質であるので、それはあらゆる形態の炎症において上昇し得る（Gilliam et al. 2011, Pediatric Rheumatology 9:）。
【０２０８】
フィブリノーゲンレベルは、本明細書に記載されているような及び／又は当技術分野において公知である任意の方法によって決定され得る。方法としては、クラウス法によるフィブリノーゲンの定量的決定のためのＳＴＡ（登録商標）フィブリノーゲン５（Stago、パーシッパニー、ＮＪ州、米国）、ランダムアクセスモードを使用した凝固、発色及び免疫アッセイのための全自動でベンチトップ型の止血分析装置であるＳＴＡ ＣＯＭＰＡＣＴ（登録商標）、ＡＣＬ ＴＯＰ（登録商標）５００ＣＴＳ（Beckman Coulter Inc.、ブレア、ＣＡ州、米国）、及びＣＥＶＥＲＯＮ（登録商標）α（TC technoclone、ウィーン、オーストリア）が挙げられる（がこれらに限定されない）。
【０２０９】
抗ｄｓＤＮＡ抗体は抗核抗体の一群であり、その標的抗原は二本鎖ＤＮＡである。酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）及び免疫蛍光法などの血液検査は、臨床検査室において抗ｄｓＤＮＡ抗体を検出するために日常的に行なわれる。それらは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の診断に非常に役立ち、ループス腎炎の発病に関与している。
【０２１０】
抗ｄｓＤＮＡ抗体は、本明細書において記載のような及び／又は当技術分野において公知である任意の方法によって決定され得る。方法としては、Ｆａｒｒアッセイ（Egner 2000, J. Clin. Pathol. 53: 424-32）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アッセイ沈降法（Nossent et al. 1989, Ann. Rheum. Dis. 48: 748-52）、ＨＥｐ−２細胞の使用（Bradwell 2003 Atlas of HEp-2 patterns and laboratory techniques. Birmingham: Binding Site. ISBN 0-7044-2437-1）、クリチジア（Slater et al. 1976, Clin. Exp. Immunol. 25: 480-6）、ＤＮＡで被覆されたポリスチレンマイクロタイタープレートを使用したＥＩＡ検出抗体、フローサイトメトリー又はマルチプレックスイムノアッセイ（ＭＩＡ）（Yu et al. 2011, Ann. Biol. Clin. 69: 17-29; Kumar et al. 2009, Diagn. Pathol. 4: 1）、又はマイクロアレイ（Hueber et al. 2002, Arthritis Res.4: 290-5）が挙げられる（がこれらに限定されない）。これらのアッセイに使用されるＤＮＡは、組換えｄｓＤＮＡであるか又はウシ胸腺抽出物に由来することが多い（Burnett and Crocker 1999, The Science of Laboratory Diagnosis. ISIS Medical Media. pp. 494-495）。
【０２１１】
補体系は、免疫防御の必須部分である。それは、免疫複合体を介して（古典経路）又は細菌多糖によって（代替経路）活性化され得る。古典的な補体経路は、抗体により媒介される細胞溶解におけるその役割に関して、認識（Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ）、活性化（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４）、及び攻撃（Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９）機序からなる。
【０２１２】
Ｃ３及びＣ４は、古典的経路の活性化タンパク質の１つである。血中のＣ３レベルは、特定の医学的診断を支持するか又は意義を唱えるために測定され得る。例えば、低いＣ３レベルは、いくつかの種類の腎疾患、例えば感染後の糸球体腎炎及びシャント腎炎に関連している。
【０２１３】
補体成分３は、本明細書に記載のような及び／又は当技術分野において公知である任意の方法によって決定され得る。方法としては、Assaypro LLC（ＭＯ州、米国）のヒト補体Ｃ３ＥＬＩＳＡキット（製造番号ＥＣ２１０１−１）、Abcam（ケンブリッジ、英国）の補体Ｃ３ヒトＥＬＩＳＡキット（製造番号ａｂ１０８８２３）、及びGenWay（サンディエゴ、ＣＡ州）のヒト補体Ｃ３ＥＬＩＳＡ定量キット（製造番号ＧＷＢ−１Ｃ０７６７）が挙げられる（がこれらに限定されない）。
【０２１４】
補体成分４は、本明細書に記載のような及び／又は当技術分野において公知である任意の方法によって決定され得る。方法としては、Assaypro LLC（ＭＯ州、米国）のAssayMaxヒト補体Ｃ４ＥＬＩＳＡキット（製造番号ＥＣ２１０２−１）、Abcam（ケンブリッジ、英国）の補体Ｃ４ヒトＥＬＩＳＡキット（製造番号ａｂ１０８８２４）、及びUscn Life Science, Inc.の補体成分４のためのＥＬＩＳＡキット（製造番号ＳＥＡ８８８Ｈｕ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。
【０２１５】
全補体活性（ＣＨ５０）は、補体系の機能レベルを評価するために実施される試験である。オートキットＣＨ５０Wako Diagnostics（マウンテンビュー、ＣＡ州、米国）（製造番号９９５−４０８０１）は、例えば、ヒト血清中の全補体活性（ＣＨ５０）の定量的決定のためのインビトロでのリポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）である。
【０２１６】
ＲＡの処置効力（すなわち治療効力）は、経時的なＡＣＲ２０、５０、７０及び９０反応率、経時的なＡＣＲ−Ｎの改善指標、経時的なＤＡＳ２８（ＣＲＰ及びＥＳＲを使用した）スコア、経時的なＥＵＬＡＲ反応を有する被験者の比率、経時的な寛解被験者の比率（以下の定義を使用して：ＤＡＳ２８、ＣＤＡＩ、ＳＤＡＩ、Ｂｏｏｌｅａｎ寛解）（構造的損傷の抑制を含む）、経時的な疾患活動性の基線からの変化（以下の疾患活動スコアを使用して（ＤＡＳ２８、ＳＤＡＩ、ＣＤＡＩ）、経時的なＨＡＱ−ＤＩの基線からの変化、経時的なＨＡＱ−ＤＩ反応者の比率、ＳＦ−３６の身体的及び精神的側面のスコアの基線からの変化、ＦＡＣＩＴ−Ｆの基線からの変化、朝のこわばりの期間を含む（がこれらに限定されない）、様々なパラメーターによって決定され得る。
【０２１７】
ＡＣＲ反応率は、ＲＡの兆候及び症状の低減を示し、プラセボ効果と区別するのに十分に感度の高い広く受け入れられている臨床反応尺度である。ＡＣＲ反応率は、複数の疾患評価基準の改善の数値的な測定値として提示される。ＡＣＲ２０／５０／７０／９０反応率は、以下のように定義される（２０１０年欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）／米国リウマチ学会（ＡＣＲ）分類基準）：
・基線ＡＮＤと比べて、圧痛関節数／有痛関節数（ＴＪＣ）（６８関節中）の２０／５０／７０／９０％以上の改善。
・基線ＡＮＤと比べて、腫脹関節数（ＳＪＣ）（６６関節中）の２０／５０／７０％以上の改善。
・基線と比べて、以下の５つの領域の中の３つにおける２０／５０／７０％以上の改善：
−患者による疼痛の評価（１００mm−ＶＡＳ）。
−患者による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＡ）。
−医師による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＨＡ）。
−健康評価質問票機能障害指標（ＨＡＱ−ＤＩ）によって測定されるような患者による身体機能の評価。
−Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）。
【０２１８】
ＡＣＲ−Ｎの改善指標（Williams 1991, J. Fla. Med. Assoc. 78: 517-519; Abdel-Razzak et al. 1993, 44: 707-715）は、以下の３つの基準の最小値として定義される：
・圧痛関節数（ＴＪＣ）の基線からの改善率。
・腫脹関節数（ＳＪＣ）の基線からの改善率。
・以下の５つの評価についての基線からの改善率の中央値：
−患者による疼痛の評価（ＶＡＳ）。
−患者による疾患活動性の全般評価（ＶＡＳＰＡ）。
−医師による疾患活動性の全般評価（ＶＡＳＰＨＡ）。
−ＨＡＱ−ＤＩによって測定されるような患者による身体機能の評価。
−ＣＲＰ。
【０２１９】
患者による疼痛の評価（１００mm−ＶＡＳ）は、被験者に「ここ１週間で容態が原因で何回の疼痛がありましたか」と質問し、次いで、疼痛の重度さを示すためにＶＡＳ尺度で０（「疼痛なし」）から１００m（「あり得る中で最もひどい疼痛」）の間に印をつけるように指導することによって実施され得る。
【０２２０】
患者による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＡ）は、以下のように被験者に指導することによって実施され得る：「病気及び健康状態が現時点で影響を及ぼしている可能性があるかをとことん考えて、調子はどうかを示すためにＶＡＳ尺度で０（「非常に良好」）から１００mm（「非常に悪い」）までの間に印を付けてください」。
【０２２１】
医師による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＨＡ）は、疾患活動性を示すためにＶＡＳ尺度で０（「非常に良好」）から１００mm（「非常に悪い」）までの間に印をつけるよう医師に頼むことによって実施され得る（被験者の自己評価とは独立して）。
【０２２２】
健康評価質問票機能障害指標（ＨＡＱ−ＤＩ）は、先週にかけて８つの機能的領域（着衣と身繕い、起立、食事、歩行、衛生、とどく範囲、握力、及び家事や雑用）の仕事を達成する際に被験者が有した困難度を評価する２０の質問からなるアンケートである。各カテゴリー内で、被験者は、特定のサブカテゴリーの項目を実施する際に有する困難の量を報告する。０＝困難なし；１＝幾分の困難さを有する：２＝多くの困難を有する；３＝実施できないにおよぶ４つの反応選択肢がある。
【０２２３】
ショートフォーム（ＳＦ−３６）の身体的及び精神的側面のスコアは、８つの分野へと集約することのできる３６の項目からなる：身体機能、身体的健康問題に因る役割の制限（役割−身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、精神的問題に因る役割の制限（役割−精神）、及び心の健康。２つのサマリー尺度、すなわち身体的側面のサマリー及び精神的側面のサマリーは、これらの分野のスコアに基づいて誘導され得る。ＳＦ−３６によって測定される概念は、疾患に対して全く特異的ではないので、異なる処置の相対的利点に加えて、異なる疾患の相対的負荷の比較を可能とする。
【０２２４】
慢性疾患治療の機能評価−疲労感（ＦＡＣＩＴ−Ｆ又はＦＡＣＩＴ−疲労感）は、ＲＡをはじめとする様々な慢性病を有する人々における多次元な健康状態を評価する、健康に関連した生活の質に関する一群の質問票である。
【０２２５】
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）に基づいたＤＡＳ２８は、ＴＪＣ（２８関節）、ＳＪＣ（２８関節）、ＥＳＲ、及びＶＡＳＰＡ（Briso et al. 2008, J. Immunol., 180: 7102-7106）を合わせて統計学的に導かれた指標である。ＤＡＳ２８の計算においてＣＲＰをＥＳＲの代わりに使用してもよい。ＣＲＰは、ＥＳＲよりもより直接的な炎症の尺度であり、短期の変化に対してより感度が高い。ＣＲＰはＲＡ疾患活動性を測定する上でＥＳＲと少なくとも同じくらい有効であると考えられている。したがって、ＣＲＰを使用したＤＡＳ２８は、ＴＪＣ（２８関節）、ＳＪＣ（２８関節）、ＣＲＰ、及びＶＡＳＰＡを合わせて統計学的に導いた指標である。
【０２２６】
被験者が臨床的に寛解しているか又は高い、中程度の、若しくは低い疾患活動性の状態にあるかを規定するためのＤＡＳ２８（ＥＳＲ）のカットオフ点が定義されている（Betz and W. Muller 1998, Int. Immunol. 10: 1175-1184）：
【０２２７】
【表１】
2017534617.tif 000002
【０２２８】
Ｂｏｏｌｅａｎ寛解は、以下の基準に従って決定される（Felson et al. 2011、米国リウマチ学会／欧州リウマチ学会による臨床試験のための関節リウマチ寛解の暫定的定義、Annals of the rheumatic diseases 70: 404-13）：
ＴＪＣ２８が１以下であり、ＳＪＣ２８が１以下であり、ＶＡＳＰＡ（cm）が１以下であり、ＣＲＰ（mg/dL）が１以下であるならば、
・その場合には、寛解＝「している」
・その他の場合には、寛解＝「していない」。
【０２２９】
ＣＤＡＩ臨床スコアは、以下の基準に従って決定される（Felson, et al. 2011; Aletaha and Smolen 2007, Clinical rheumatology 21: 663-75）：
ＣＤＡＩスコアの計算：ＣＤＡＩ＝ＴＪＣ２８＋ＳＪＣ２８＋ＶＡＳＰＡ＋ＶＡＳＰＨＡ
ＣＤＡＩスコアの分類：
【０２３０】
【表２】
2017534617.tif 000003
【０２３１】
ＳＤＡＩ臨床スコアは、以下の基準に従って決定される（Aletaha and Smolen 2007）：
ＳＤＡＩスコアの計算：ＳＤＡＩ＝ＴＪＣ２８＋ＳＪＣ２８＋ＶＡＳＰＡ＋ＶＡＳＰＨＡ＋ＣＲＰ
ＳＤＡＩスコアの分類：
【０２３２】
【表３】
2017534617.tif 000004
【０２３３】
ＥＵＬＡＲ反応率は、以下のように基線と比べて被験者のＤＡＳ２８スコア（ＣＲＰ及びＥＳＲを使用）を比較することによって評価される。
【０２３４】
【表４】
2017534617.tif 000005
【０２３５】
ＳＬＥを患う被験者の処置効力は、反応を達成した被験者の比率によって決定され得る。反応は、ＳＬＥ反応者指標（ＳＲＩ）によって測定され得る。ＳＲＩ反応は以下のように定義され得る：
−４点以上の全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００の基線からの減少（ＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ；Gladman et al. 2002, J. Rheumatol. 29: 288-91）：
−基線と比べて、英国ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ２００４）の疾患活動指標（Isenberg et al. 2005, Rheumatology 44: 902-6）で、新たなＡスコアは全くなく、新たなＢスコアは１以下；
−０〜３の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で０．３点以上の医師による全般評価スコアの増加なし。
【０２３６】
反応はまた、更新されたＳＬＥ反応者指標（ｍＳＲＩ）によっても測定され得る。ｍＳＲＩ反応は以下のように定義され得る：
−更新されたＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ（ｍＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ）の基線からの４点以上の減少；
−基線と比べて、ＢＩＬＡＧ−２００４で新たなＡスコアは全くなく、新たなＢスコアは１以下；
−０〜３の視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）で、０．３点以上の医師による全般評価スコアの増加は全くなし。
【０２３７】
更新されたＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ指標は、標準的な項目（低補体）の１を省略することによって標準的な指標から導くことができる。抗ＩＬ−６化合物は、補体をはじめとする急性期の反応物の生成を強く減少させる。（Illei 2010, Arthritis Rheum. 62: 542-52; Szepietowski 2013, Arthritis Rheum. 65: 2661-71）。それ故、Ｃ３／４値（ＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ指標における低補体の項目のパラメーター）は、低減した生成に因り減少し得るが、補体消費に対する効果（疾患活動性の評価に関連）は評価することができない。
【０２３８】
有効性はまた、ｍＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ全スコアの基線からの変化、並びに、経時的に測定された標準的なＳＬＥＤＡＩ−２Ｋによって決定され得る。
【０２３９】
さらに、有効性は、以下の１つ以上の基準によって決定され得る：
−ＢＩＬＡＧ−２００４の改善された被験者の数及び比率：基線での全てのＡスコアは、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、及び４８週後にＢ／Ｃ／Ｄに改善され、全てのＢスコアはＣ／Ｄに改善された；
−ＢＩＬＡＧ−２００４の改善が増強された被験者の数及び比率：基線での全てのＡ／Ｂスコアは、４、８、１２、１６、２０、２４、３２、３６、４０、４４、及び４８週後にＣ／Ｄに改善され（新たなＡスコアは全くなく、新たなＢスコアは１以下である）、４、８、１２、１６、２０、２４、３２、３６、４０、４４、及び４８週後に個々の臓器系におけるＢＩＬＡＧ−２００４の改善；
−２、４、８、１２、１６、２０、２４、３２、３６、４０、４４、及び４８週後における医師による全般評価の基線からの変化；
−１２、２４、３６、及び４８週目におけるタンパク尿／尿沈降／血清中クレアチニン／ｅＧＦＲの基線からの変化；
−２４週目及び４８週目における処置の失敗の比率（ステロイドの投与量の増加、静脈内又は筋肉内ステロイドの開始、免疫抑制剤の開始又は増加が不可能なプロトコールと定義される）；
−２４週目及び４８週目における紅斑の割合の減少。重度な紅斑は、任意のＢＩＬＡＧ２００４指標体系において１つの新たなＡスコアとして定義される；中程度の紅斑は２以上の新たなＢスコアとして定義される；
−ＳＬＥＤＡＩ−２Ｋの悪化を伴うことなく、基線と比べて、４８週目に経口副腎皮質ステロイドの１日量を２５％減少させることができる患者の比率；
−２４週目及び４８週目における基線からの経口副腎皮質ステロイドの平均用量の変化；
−２４週目及び４８週目におけるＳＦ−３６の身体的及び精神的側面のスコアの基線からの変化。
【０２４０】
他の疾患スコアとしては、欧州統一ループス活性測定（ＥＣＬＡＭ）（Vitali et al. 1992, Clin. Exp. Rheumatol. 10: 541-7）、全身性エリテマトーデス国際協力クリニック／全身性エリテマトーデスのＡＣＲ損傷指標（ＳＬＩＣＣ）、及び全身性エリテマトーデス疾患活動性指標（ＳＬＥＤＡＩ）（米国リウマチ学会）が挙げられる。
【０２４１】
追加の治療剤
本発明のポリペプチドは、単独療法として投与されても、あるいは、本明細書に引用された疾患及び障害の予防及び／又は治療のために使用されているか又は使用することのできる他の薬学的に活性な化合物又は成分と併用して投与されてもよく、その結果、相乗作用が得られても得られなくてもよい。このような化合物及び成分の例、並びに、それらを投与するための経路、方法、及び医薬製剤又は組成物は、臨床医には明らかであろう。
【０２４２】
２つ以上の物質又は成分を、併用処置処方計画の一部として使用しようとする場合、それらは、同じ投与経路を介して、又は異なる投与経路を介して、実質的に同時に又は異なる時刻に（例えば実質的に同時に、順次、又は交互の処方計画に従って）投与され得る。物質又は成分を同じ投与経路を介して同時に投与しようとする場合、それらは、当業者には明らかであろうように、異なる医薬製剤若しくは医薬組成物として、又は複合医薬製剤若しくは医薬組成物の一部として投与され得る。
【０２４３】
また、２つ以上の活性物質又は成分を複合処置処方計画の一部として使用しようとする場合、各々の物質又は成分は、化合物又は成分が単独で使用される場合と同じ量で及び同じ処方計画に従って投与され得、このような併用により相乗作用が得られても得られなくてもよい。しかしながら、２つ以上の活性物質又は成分の併用により相乗作用が得られる場合、投与しようとする１つ、それ以上、又は全ての物質又は成分の量を低減させることが可能であり得るが、依然として所望の治療作用を達成している。これは、例えば、それらをその通常量で使用する場合に、依然として所望の薬学的作用又は治療作用を得つつ、１つ以上の物質又は成分の使用に伴う望ましくない全ての副作用を回避、制限、又は低減することが有用であり得る。
【０２４４】
したがって、本発明はまた、ＩＬ−６Ｒに結合しかつ遮断するポリペプチドの皮下投与のための方法及び投薬計画を提供し、該ポリペプチドは、少なくとも１つの追加の治療剤と併用して投与される。
【０２４５】
以下に制限されることはないが、追加の治療剤は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、副腎皮質ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、及び生物学的療法剤から選択され得る。
【０２４６】
ＮＳＡＩＤｓは、例えば、アスピリン、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、及び鎮痛剤から選択され得る。
【０２４７】
副腎皮質ステロイドとしては、例えば、プレドニゾンが挙げられ得る。
【０２４８】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、例えば、経口又は非経口の金、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、レフルノミド、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、メトトレキサート（ＭＴＸ）及び糖質コルチコイドから選択され得る。
【０２４９】
認可された又は治験中のＲＡ用の生物学的製剤又は標的化合成ＤＭＡＲＤは、例えば、腫瘍壊死因子α阻害剤、選択的Ｔ細胞共刺激分子（例えば細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、表面抗原分類２０（ＣＤ２０）阻害剤、インターロイキン−１（ＩＬ−１）阻害剤、ＩＬ−６及びインターロイキン−６受容体（ＩＬ−６）阻害剤、及びヤヌスキナーゼ［ＪＡＫ］阻害剤から選択され得る。
【０２５０】
したがって、本発明はまた、ＩＬ−６Ｒ関連疾患の処置のための方法及び配列番号３４などの本発明のポリペプチドに関し、該ポリペプチドは、１週間隔から１か月間隔で７５〜３００mgの用量で若しくは７５〜３００mgに等価な用量で１週間隔から１か月間隔で、例えば１週間隔から１か月間隔で７５mgで若しくは１週間隔から１か月間隔で７５mgに等価な用量で、例えば１週間隔から１か月間隔で１５０mgで若しくは１週間隔から１か月間隔で１５０mgに等価な用量で、例えば１週間隔から１か月間隔で２２５mgで若しくは１週間隔から１か月間隔で２２５mgに等価な用量で、又は１週間隔から１か月間隔で３００mgで若しくは１週間隔から１か月間隔で３００mgに等価な用量で、少なくとも１つの追加の治療剤と併用して皮下投与される。
【０２５１】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＭＴＸと併用して本発明の方法に従って投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＲＡ、好ましくは活動性ＲＡを患っている被験者に、本発明の方法に従って、ＭＴＸと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＳＬＥ、好ましくは重度から中程度の活動性ＳＬＥを患っている被験者に、本発明の方法に従ってＭＴＸと併用して投与される。ＭＴＸは、例えば、１２．５mg/週から２５mg/週の安定した用量で投与され得る。
【０２５２】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、本発明の方法に従って、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＲＡ、好ましくは活動性ＲＡを患っている被験者に、本発明の方法に従って、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＳＬＥ、好ましくは重度から中程度の活動性ＳＬＥを患っている被験者に、本発明の方法に従って、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンと併用して投与される。プレドニゾンは、例えば、１５mg/週の安定した用量で投与され得る。
【０２５３】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、本発明の方法に従って、アザチオプリンと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＲＡ、好ましくは活動性ＲＡを患っている被験者に、本発明の方法に従って、アザチオプリンと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＳＬＥ、好ましくは重度から中程度の活動性ＳＬＥを患っている被験者に、本発明の方法に従って、アザチオプリンと併用して投与される。アザチオプリンは、例えば、１５０mg/日の安定した用量で投与され得る。
【０２５４】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、本発明の方法に従って、ミコフェノール酸モフェチルと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＲＡ、好ましくは活動性ＲＡを患っている被験者に、本発明の方法に従って、ミコフェノール酸モフェチルと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＳＬＥ、好ましくは重度から中程度の活動性ＳＬＥを患っている被験者に、本発明の方法に従って、ミコフェノール酸モフェチルと併用して投与される。ミコフェノール酸モフェチルは、例えば、１．５ｇ/日の安定した用量で投与され得る。
【０２５５】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、本発明の方法に従って、シクロスポリンと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＲＡ、好ましくは活動性ＲＡを患っている被験者に本発明の方法に従って、シクロスポリンと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＳＬＥ、好ましくは重度から中程度の活動性ＳＬＥを患っている被験者に、本発明の方法に従って、シクロスポリンと併用して投与される。シクロスポリンは、例えば、２０mg/日の安定した用量で投与され得る。
【０２５６】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、本発明の方法に従って、レフルノミドと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＲＡ、好ましくは活動性ＲＡを患っている被験者に、本発明の方法に従って、レフルノミドと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＳＬＥ、好ましくは重度から中程度の活動性ＳＬＥを患っている被験者に、本発明の方法に従って、レフルノミドと併用して投与される。レフルノミドは、例えば、２０mg/日の安定した用量で投与され得る。
【０２５７】
１つの態様では、本発明のポリペプチドは、本発明の方法に従って、ヒドロキシクロロキンと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＲＡ、好ましくは活動性ＲＡを患っている被験者に、本発明の方法に従って、ヒドロキシクロロキンと併用して投与される。１つの態様では、本発明のポリペプチドは、ＳＬＥ、好ましくは重度から中程度の活動性ＳＬＥを患っている被験者に、本発明の方法に従って、ヒドロキシクロロキンと併用して投与される。
【０２５８】
図及び実験部／実施例は、本発明をさらに説明するためだけに示され、本明細書で明確に別様であると特記されていない限り、いずれにしても本発明の範囲及び／又は添付の特許請求の範囲を制限するものと解釈又は捉えられるべきではない。
【０２５９】
実施例
実施例１：健常な試験志願者への皮下及び静脈内投与後の配列番号３４のバイオアベイラビリティの評価
本試験では、配列番号３４の皮下（s.c.）及び静脈内（i.v.）の１回投与量の薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、及び安全性を健常な試験志願者において評価した。
【０２６０】
７０人のヒト被験者を５つの処置群の１つに割り当て（１つの処置群あたり１４人の被験者）、配列番号３４の以下の１回投与量の１つを受けた：１５０mg（皮下）、３００mg（皮下）、３００mg（静脈内）、５０mg（皮下）、又は５０mg（静脈内）。静脈内群の試験の被験者は、１．５mL/分の一定の注入速度で静脈内注入液として１回投与量の配列番号３４を受けた。皮下部門の試験の被験者は、腹部領域への皮下注射を介して１回投与量の配列番号３４を受けた。５０及び１５０mgの処置群では、（それぞれ、［１５０mg/mlの配列番号３４の組成物の］３３３μL及び１mLの）１回の注射を、選択された腹部の四分の一に行なった。３００mgの皮下処置群では、（［１５０mg/mlの配列番号３４の組成物の］１mLの）２回の注射が必要とされ、これらは２つの異なる場所に行なうことが必要とされた。
【０２６１】
試験薬の投与後、被験者を、５０mg及び１５０mgの処置群の被験者については約２カ月間、３００mgの処置群の被験者については約３カ月間、被験者をモニタリングし、これにより、ＰＤの適切な経過観察を可能とした。合計で６７人の被験者が試験を完了した。
【０２６２】
薬物動態
血液試料を、投薬から１２時間後、２４時間後、４８時間後、３日後、４日後、６日後、８日後、１１日後、１８日後、２５日後、３２日後、３９日後（１５０mg及び３００mgの処置群のみ）、４６日後（１５０mg及び３００mgの処置群のみ）、及び５３日後（３００mgの処置群のみ）に血清中の配列番号３４の濃度の分析のために採取した。
【０２６３】
ヒト血清試料中の活性な配列番号３４の総濃度の決定を、検証された酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して行なった。端的には、抗配列番号３４ナノボディを使用して配列番号３４を捕捉した。活性な配列番号３４の総濃度を決定するために、血清試料とヒトｓＩＬ−６Ｒの複合体形成を行なった。複合体を、マウス抗ヒトＩＬ−６Ｒ抗体を用いて、続いて分光測定法を介した検出を可能とするウサギ抗マウス免疫グロブリンＧセイヨウワサビペルオキシダーゼを用いて検出した。
【０２６４】
配列番号３４の血清中平均濃度は、静脈内注入（５０mg及び３００mg）又は皮下注射（５０mg、１５０mg、及び３００mg）として配列番号３４の１回量の投与後の用量の漸増と共に増加した（図１）。静脈内投与後、配列番号３４の血清中平均濃度−時間プロファイルは、用量依存的な消長相、続いてより急速な末期の消失相によって特徴付けられる二相性の下降を示す。皮下投与後、配列番号３４の血清中平均濃度は増加し、投与から約４８時間後にすでにピークが存在し、その後、次第に下降した。
【０２６５】
配列番号３４の薬物動態（ＰＫ）は主に、ＲＡ患者及び健常な試験志願者において実施された国際公開公報第２０１３／０４１７２２号に記載された試験からプールされたデータの母集団薬物動態解析を通して特徴付けられている。支持的で標準的なノンコンパートメントＰＫ解析（ＰＫ ＮＣＡ）が臨床薬理学試験において行なわれ、配列番号３４の薬物動態挙動の解明に対してさらなる洞察を与える。
【０２６６】
配列番号３４のＰＫは、濃度依存的なクリアランス（ＣＬ）によって説明される、試験された投与量範囲（０．３〜６mg/kgの静脈内用量、５０〜３００mgの皮下用量）における非線形の動態によって特徴付けられた。要するに、複数回用量の投与後でも蓄積は限定され、ＰＫパラメーターは時間と共に変化しなかった。皮下投与後、ＰＫ ＮＣＡの結果は、見かけの用量依存的なバイオアベイラビリティを示し、最も高い試験投与量でより高くかつ殆ど完全なバイオアベイラビリティを示した。
【０２６７】
配列番号３４のクリアランスの観察された濃度依存性は、母集団ＰＫモデルによって説明され得る。平行な線形の（一次）及び非線形の飽和可能なクリアランスを有する経験的な２−コンパートメント消長モデルは、１回及び複数回の静脈内投与後に観察された曝露をよく特徴付けた。分布容量は制限され、このことは、配列番号３４が全身循環に限定され、用量レベル間ではむしろ一定であったことを示す。薬物がそのＩＬ−６Ｒ標的に結合した後に起こる消失を反映しているようである、クリアランスの非線形成分は、比較的低い血清中濃度で飽和し、このことは、より高いレベルの曝露では全ＣＬは、線形プロセスによって主に決定されることを示す。
【０２６８】
母集団ＰＫモデルへの皮下吸収コンパートメントの付加は、約１〜３日間の急速な一次吸収過程を示した。ｔｍａｘ平均値は１．９日間（５０mgの皮下投与量）から、２．７日間（１５０mgの皮下投与量）、３．２３日間（３００mgの皮下投与量）におよんだ。皮下バイオアベイラビリティの用量依存性は結論づけることができなかった。バイオアベイラビリティは、国際公開公報第２０１３／０４１７２２号に記載の試験及び本試験から入手可能な静脈内データの組合せに基づいて８２．３％であると推定された。
【０２６９】
配列番号３４のＰＫは、異なる血清中濃度における非線形クリアランスの異なる寄与に因り用量依存的であったので、終末相半減期（ｔ１／２）も用量依存的であった。高濃度では、非線形クリアランスを無視できるようになった場合、線形ＣＬの項目のみから推定された見かけのｔ１／２は、国際公開公報第２０１３／０４１７２２号に記載の試験及び本試験から入手可能なデータに基づいて約１５日間であると推定された。
【０２７０】
薬力学
配列番号３４の１回の皮下（s.c.）及び静脈内（i.v.）投与量の薬力学を、血漿中の可溶性インターロイキン−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）の総濃度及び血清中インターロイキン−６（ＩＬ−６）濃度の測定によって評価した。血液試料を、投薬から２４時間後、６日後、１１日後、１８日後、２５日後、３２日後、３９日後（１５０mg及び３００mgの処置群のみ）、４６日後（１５０mg及び３００mgの処置群のみ）、及び５３日後（３００mgの処置群のみ）にＩＬ−６及びｓＩＬ−６Ｒの分析のために採取した。
【０２７１】
ＩＬ−６
ヒト血清中のＩＬ−６濃度の決定のために、R&D Systemsから市販されている「ヒトＩＬ−６ QUANTIGLO（登録商標）ＥＬＩＳＡキット」を使用した（製造番号Ｑ６０００Ｂ）。アッセイを、製造業者の説明書に記載の通りに実施した。
【０２７２】
１回量の配列番号３４の投与後、血清中ＩＬ−６平均濃度は、投薬の２４時間後から増加した。静脈内及び皮下投与経路の両方において、血清中ＩＬ−６の平均濃度の初期の急速な増加が見られた。血清中ＩＬ−６の最大濃度に関して明瞭な用量反応は存在しなかった。
【０２７３】
５０mgの皮下群では、１人の被験者（５０mgの皮下投与量群）に観察された顕著に高いＩＬ−６濃度（３６６．８８pg/mL）に因り２日目にピーク濃度が観察された。この被験者は、２日目に咽頭炎（好ましい用語：中咽頭）及び好中球数の増加傾向を報告した。
【０２７４】
効果の持続時間は用量に関連し、したがってより高い用量群ではより長かった。ＩＬ−６の平均レベルは、５０、１５０、及び３００mgの用量群において、それぞれ、２５日目、３９日目、及び５３日目に基線値に戻った（図２）。
【０２７５】
全ｓＩＬ−６Ｒ
血漿中の全ｓＩＬ−６Ｒの分析を、検証されたＥＬＩＳＡ法を使用して実施した。端的には、非中和性の抗ＩＬ−６Ｒモノクローナル抗体をまず、吸着によって９６ウェルのマキシソープ（登録商標）プレート上に被覆し、その後、過剰な結合部位をＰＢＳ−１％カゼインを用いて遮断した。検量用試料及び検証用試料は、カニクイザルｓＩＬ−６Ｒ無血漿及び希釈剤（薬物の妨害を克服するために１００ng/mLの配列番号３４を補充されたＰＢＳ／０．１％カゼイン／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）を使用した組換えヒトｓＩＬ−６Ｒのストック溶液から調製された。プレート上に検量用試料及び試料を移した後、ビオチニル化ヤギ抗ヒトＩＬ−６Ｒ抗体及びセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で標識されたストレプトアビジンを用いて検出を行なった。Ｈ２Ｏ２の存在下で、ペルオキシダーゼは、可溶性が向上した３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ｅｓＴＭＢ）との化学反応を触媒し、その結果、発色の変化が起こる。１Ｍ ＨＣｌを用いて比色反応を停止した後、４５０nmの波長における吸光度をプレート分光光度計で測定した。
【０２７６】
ｓＩＬ−６Ｒの基線の血漿中濃度は全ての処置群において同等であり、基線濃度平均値は、３８．４ng/mLから４２．６ng/mLの範囲であった。１回量の配列番号３４の投与後、ｓＩＬ−６Ｒの平均濃度は急速に増加した。上昇したｓＩＬ−６Ｒ濃度の程度及び期間に対する用量関連効果が観察された。各々の投与量レベルでは、ｓＩＬ−６Ｒレベルの平均値は、経過観察時に基線値に戻った（すなわち、５０mg及び１５０mgの投与量群では６０日目に、３００mgの投与量群では８３日目に）（図３）。
【０２７７】
安全性
全体的に見て、３００mgの投与量レベルまでの配列番号３４の１回の静脈内又は皮下投与量を用いての処置が、健常な被験者において安全かつ良好な耐容性があるようであった。臨床検査、生命徴候、心電図、身体検査、又は体重に関して臨床的に有意な所見は全くなかった。ｈｓＣＲＰ、フィブリノーゲン、及び好中球数の軽度の減少傾向が観察された。
【０２７８】
免疫原性を評価するために、血清中の抗薬物抗体の存在を測定した。既存の抗体及び治療下で発現した（ＴＥ）抗薬物抗体がそれぞれ被験者の１１％及び１０％において検出された。９％（６／７０）が不確かとして分類された。なぜなら、そのような被験者では治療下で発現した抗薬物抗体反応は全く検出されなかったが、既存の抗体が、治療下で発現した抗薬物抗体をおそらく無視するレベルで存在していたからである。ＰＫ及びＰＤに対する既存の抗体又は治療下で発現した抗薬物抗体の見かけの影響は、ＰＫ及び全ｓＩＬ−６Ｒ曲線の目視での点検によっては全く見られなかった。
【０２７９】
実施例２：ＲＡ患者の処置のための用量の計算
実施例１で得られたＰＫ及びＰＤの結果を使用して、静脈内投与から皮下投与への橋渡しをし、ＲＡを患っている被験者の試験及びＳＬＥを患っている被験者の試験のために適切な用量を決定した。
【０２８０】
国際公開公報第２０１３／０４１７２２号に記載の静脈内試験及び実施例１に記載の試験からプールされたデータに基づいて開発されたＰＫ−ＰＤモデルを使用して、様々な用量レベル／処方計画での反応（ＤＡＳ２８に関して）を予測した。用量レベル及び処方計画は、推定されたＤＡＳ２８の半数有効濃度（ＥＣ５０）の間に広がるプロファイルに基づいて選択された。この評価の結果として、２週間隔又は４週間隔で投与された７５mg、１５０mg、２２５mg、及び３００mgの配列番号３４の皮下投与は、前臨床毒性プログラムで到達した曝露レベルを考慮して適切な安全域を保持しつつ、用量−反応及び曝露−反応関係の適切な評価を確実にするのに適切であるようである。
【０２８１】
ＰＫモデルのシミュレーションは、ＲＡ患者の予想される体重分布に基づいていた。ＲＡ患者は、平均体重が７８kg、標準偏差が１９kg、並びに最小体重及び最大体重がそれぞれ４０kg及び１５０kgの分布からサンプリングされた。ＰＫモデルの典型的な個々のＰＫシミュレーション（体重７８kgのＲＡ患者、ｎ＝１０００）は、定常状態で、２週間隔及び４週間隔で０〜６００mg（皮下）の間の幅広い用量範囲に対して実施された。これらのシミュレーションから、定常状態において予測されるＣｍｉｎ（Ｃｍｉｎ,ｓｓ）を導き、そしてＰＫ−ＤＡＳ２８モデルによって推定されたＤＡＳ２８ ＥＣ５０（ＤＡＳ２８の効力尺度で配列番号３４の最大半量の効果をもたらす配列番号３４の濃度）と比較した。この分析に基づいて、配列番号３４の４週間隔での７５及び１５０mgの用量並びに２週間隔での１５０及び２２５mgの用量を、ＲＡ患者における配列番号３４の曝露−反応関係を評価するために適切な用量として選択した。シミュレーションを通して、モデルの予測したヒト曝露を、毒性試験において観察された曝露と比較した場合に、これらの用量は適切な安全域によって網羅されることが示された。
【０２８２】
図４は、４週間隔で７５及び１５０mgの用量並びに２週間隔で１５０及び２２５mgの用量で配列番号３４の皮下投与後の上記に明記したような予想される体重分布から１０００人のＲＡ患者をサンプリングすることによってシミュレートした配列番号３４のモデルにより予測されるＰＫプロファイルを示す。
【０２８３】
図５は、４週間隔で７５及び１５０mgの用量並びに２週間隔で１５０及び２２５mgの用量で配列番号３４の皮下投与後のシミュレートされたＰＫプロファイルと同じ１０００人のＲＡ患者を使用して実施されたシミュレーションに基づいたモデルによる予測されたＤＡＳ２８反応の中央値を示す（ＤＡＳ２８の基線値は４．９３である）。
【０２８４】
実施例３：ＲＡ患者への配列番号３４の皮下投与
本試験では、ＭＴＸ療法にも関わらず活動性関節リウマチを有する被験者へのメトトレキサート（ＭＴＸ）と併用して皮下（s.c.）投与された配列番号３４の用量処方計画の効力及び安全性を評価する。さらに、生活の質、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び配列番号３４の免疫原性に対する配列番号３４の用量処方計画の効果を評価する。
【０２８５】
試験設計
ＭＴＸと併用して皮下投与された配列番号３４の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験を、ＭＴＸ療法にも関わらず活動性ＲＡを有する被験者において実施する。約３３０人までの被験者を、以下のように１：１：１：１：１の比で５つの処置群に無作為化する：プラセボ、４週間隔（ｑ４ｗ）で７５mgの配列番号３４（０．５mlの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）、４週間隔で１５０mgの配列番号３４（１mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）、２週間隔で１５０mgの配列番号３４（１mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）、２週間隔で２２５mgの配列番号３４（１．５mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）。配列番号３４は、１５０mg/mlの濃度で配列番号３４を有する医薬組成物を含む１回使用のプレフィルドシリンジを使用して皮下投与される。被験者は、その安定な用量（週１回１２．５〜２５mg）のＭＴＸに加えて、配列番号３４及び／又はプラセボを受ける。
【０２８６】
被験者は、０週目から２２週目まで（２２週目を含む）処置を受ける。被験者は、０、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、及び２４週目に計画された１３回の外来のために戻る。
【０２８７】
１２、１６又は２０週目のいずれかの来診において腫脹関節数及び圧痛関節数（ＳＪＣ及びＴＪＣ；６６／６８関節数）の両方において基線から２０％未満の改善を示した全ての被験者は試験を中止する。被験者が効力の中止基準を満たす来院は、これらの患者についての早期中止の来診として定義される。
【０２８８】
効力の中止基準以外の理由のために早期に中止する被験者は、試験のための来診の最中に中止しないならば、前回の試験薬投与から２週間後に早期中止のために来診し、この場合にはこの来診がその早期中止のための来診となる。被験者はまた、前回の試験薬投与から１２週間後に経過観察のために戻るべきである。
【０２８９】
有効性
ＲＡの兆候及び症状の低減は、１２週目にＡＣＲ２０反応率を達成した被験者の比率を計算することによって評価される。さらに、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率によって測定されるようなより高いレベルの反応、並びに、ＤＡＳ２８、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、簡素化疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）を使用した寛解尺度、並びに、Ｂｏｏｌｅａｎ寛解定義を、有効性の裏付けになるエビデンスとして使用する。さらに、ＡＣＲ反応率及び疾患活動性スコアをはじめとする評価項目を、経時的に（治療プラトーが予想される前のより早期の時点を含む）記録する。これは、用量間での早期臨床効力のあり得る差異の評価を可能とする。他のＲＡの分野、例えば身体機能及び健康に関連した生活の質の改善を、ＨＡＱ−ＤＩ、ＦＡＣＩＴ−疲労感スケール、及びＳＦ−３６質問票を使用して評価する。
【０２９０】
医師による圧痛関節数及び腫脹関節数の評価
列挙された全ての関節は、ＡＣＲ反応率の決定に使用され、ここで６８個の関節が圧痛について評価され、６６個の関節が腫脹について評価される。
【０２９１】
圧痛又は腫脹が認められる場合、適切な場所にその関節についての「１」を入れる。圧痛又は腫脹が存在しない場合、適切な場所にその関節についての「０」を入れる。
【０２９２】
朝のこわばりの持続時間
前の週の朝のこわばりの平均持続時間（分）を評価する。被験者が、１日中続くこわばりを有する場合、これは、１４４０分の朝のこわばりと記録される。
【０２９３】
患者による疼痛の評価（１００mm−ＶＡＳ）
患者による疼痛の評価（１００mm−ＶＡＳ）は、ＡＣＲ反応率の一部として及び関節数の評価の前に行なわれる。被験者は「ここ１週間で容態が原因で何回の疼痛がありましたか」と質問され、次いで、疼痛の重度さを示すためにＶＡＳ尺度で０（「疼痛なし」）から１００m（「あり得る中で最もひどい疼痛」）の間に印をつけるように指導される。
【０２９４】
患者による疾患活動性の全般評価（１００mmm−ＶＡＳＰＡ）
患者による疾患活動性の全般評価（１００mmm−ＶＡＳＰＡ）は、ＡＣＲ反応、ＤＡＳ２８スコア、ＳＤＡＩ、ＣＤＡＩ、及びＢｏｏｌｅａｎ寛解の一部として実施される。被験者は、医師による全般評価を完成させる場合に医師とは独立的に患者による全般評価を完成させなければならない。
【０２９５】
被験者は以下のように指導される：「病気及び健康状態が現時点で影響を及ぼしている可能性があるかをとことん考えて、調子はどうかを示すためにＶＡＳ尺度で０（「非常に良好」）から１００mm（「非常に悪い」）までの間に印を付けてください」。
【０２９６】
医師による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＨＡ）
医師による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＨＡ）は、ＡＣＲ反応、ＳＤＡＩ、及びＣＤＡＩの一部として実施される。医師は、患者による全般評価を完成させる場合に被験者とは独立的に医師による全般評価を完成させなければならない。医師は、疾患活動性を示すためにＶＡＳ尺度で０（「非常に良好」）から１００mm（「非常に悪い」）までの間に印を付ける。
【０２９７】
Ｃ反応性タンパク質
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、ＡＣＲ反応率、ＤＡＳ２８スコア、ＳＤＡＩ、Ｂｏｏｌｅａｎ寛解、及びＥＵＬＡＲ反応率の一部として測定される。
【０２９８】
ヒト血清中のＣＲＰ濃度を決定するために、当技術分野において利用可能な任意の方法、例えば、Beckman Coulter Inc.（ブレア、ＣＡ州、米国）から市販されている「IMMAGE（登録商標）免疫化学系Ｃ反応性タンパク質（キット記録番号４４７２８０）」を使用することができる。ＣＲＰ濃度はmg/Lで与えられる。
【０２９９】
赤血球沈降速度
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）は、ＤＡＳ２８スコア及びＥＵＬＡＲ反応率の一部として測定される。
【０３００】
血清中のＥＳＲレベルを決定するために、当技術分野において利用可能な任意の方法、例えば市販されているグライナーＥＳＲチューブ、又は事前分析−バキュエット（登録商標）真空採血管（グライナーバイオワンGmbH社、クレムスミュンスター、オーストリア）、ザルスタット社のセディプラス（登録商標）Ｓ２０００（ザルスタット社；ニュームブレヒト、独国）、又はベクトン・ディッキンソン社のセディタイナー（登録商標）（ベクトン・ディッキンソン社、フランクリンレイクス、ＮＪ州、米国）を使用することができる。ＥＳＲの濃度は、mm/時で与えられる。
【０３０１】
健康評価質問票機能障害指標
健康評価質問票機能障害指標（ＨＡＱ−ＤＩ）は、ＡＣＲ反応率の一部として及び単独で実施される。
【０３０２】
ＨＡＱ−ＤＩは、前の週に８つの機能的領域（着衣と身繕い、起立、食事、歩行、衛生、とどく範囲、握力、及び家事や雑用）の仕事を達成する際に被験者が有した困難度を評価する２０の質問からなるアンケートである。各カテゴリー内で、被験者は、特定のサブカテゴリーの項目を実施する際に有する困難の量を報告する。０＝困難なし；１＝幾分の困難さを有する：２＝多くの困難を有する；３＝実施できないにおよぶ４つの反応選択肢がある。
【０３０３】
ＳＦ−３６
ＳＦ−３６は、８つの分野へと集約することのできる３６の項目からなる：身体機能、身体的健康問題に因る役割の制限（役割−身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、精神的問題に因る役割の制限（役割−精神）、及び心の健康。２つのサマリー尺度、すなわち身体的側面のサマリー及び精神的側面のサマリーは、これらの分野のスコアに基づいて誘導することができる。
【０３０４】
ＳＦ−３６によって測定される概念は、疾患に対して全く特異的ではないので、異なる処置の相対的利点に加えて、異なる疾患の相対的負荷の比較を可能とする。
【０３０５】
ＦＡＣＩＴ−疲労感
ＦＡＣＩＴ測定体系は、ＲＡをはじめとする様々な慢性病を有する人々における多次元な健康状態を評価する、健康に関連した生活の質に関する一群の質問票である。
【０３０６】
ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０反応率
ＡＣＲ反応率は、２０１０年欧州リウマチ学会［ＥＵＬＡＲ］／米国リウマチ学会［ＡＣＲ］分類基準に従って測定される。ＡＣＲ２０／５０／７０反応率は以下のように定義される：
・基線ＡＮＤと比べて、圧痛関節数及び有痛関節数（ＴＪＣ）（６８関節中）の２０／５０／７０％以上の改善。
・基線ＡＮＤと比べて、腫脹関節数（ＳＪＣ）（６６関節中）の２０／５０／７０％以上の改善。
・基線と比べて、以下の５つの領域の中の３つにおける２０／５０／７０％以上の改善：
−患者による疼痛の評価（１００mm−ＶＡＳ）。
−患者による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＡ）。
−医師による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＨＡ）。
−健康評価質問票機能障害指標（ＨＡＱ−ＤＩ）によって測定されるような患者による身体機能の評価。
−Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）。
【０３０７】
ＡＣＲ−Ｎの改善指標
ＡＣＲ−Ｎの改善指標は、以下の３つの基準の最小値として定義される：
・圧痛関節数（ＴＪＣ）の基線からの改善率。
・腫脹関節数（ＳＪＣ）の基線からの改善率。
・以下の５つの評価についての基線からの改善率の中央値：
−患者による疼痛の評価（ＶＡＳ）。
−患者による疾患活動性の全般評価（ＶＡＳＰＡ）。
−医師による疾患活動性の全般評価（ＶＡＳＰＨＡ）。
−ＨＡＱ−ＤＩによって測定されるような、患者による身体機能の評価。
−ＣＲＰ。
【０３０８】
ＤＡＳ２８
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）に基づいたＤＡＳ２８は、ＴＪＣ（２８関節）、ＳＪＣ（２８関節）、ＥＳＲ、及びＶＡＳＰＡ（Briso et al. 2008, J. Immunol., 180: 7102-7106）を合わせて統計学的に導かれた指標である。ＤＡＳ２８の計算においてＥＳＲに加えてＣＲＰを使用してもよい。ＣＲＰは、ＥＳＲよりもより直接的な炎症の尺度であり、短期の変化に対してより感度が高い。ＣＲＰはＲＡ疾患活動性を測定する上でＥＳＲと少なくとも同じくらい有効であると考えられている。したがって、ＣＲＰを使用したＤＡＳ２８は、ＴＪＣ（２８関節）、ＳＪＣ（２８関節）、ＣＲＰ、及びＶＡＳＰＡを合わせて統計学的に導いた指標である。
【０３０９】
被験者が臨床的に寛解しているか又は高い、中程度の、若しくは低い疾患活動性の状態にあるかを規定するためのＤＡＳ２８（ＥＳＲ）のカットオフ点が定義されている（Betz and W. Muller 1998, Int. Immunol. 10: 1175-1184）：
【０３１０】
【表５】
2017534617.tif 000006
【０３１１】
ＥＵＬＡＲ反応は、以下のように基線と比べて被験者のＤＡＳ２８スコア（ＣＲＰ及びＥＳＲを使用）を比較することによって評価される。
【０３１２】
【表６】
2017534617.tif 000007
【０３１３】
疾患活動性
疾患活動性の測定のために、疾患活動性スコアが、２８の関節数を使用して決定される（ＣＲＰ及び赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を使用したＤＡＳ２８）。さらに、簡素化疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）及び臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）が決定される。
【０３１４】
ＣＤＡＩ臨床スコアは以下の基準に従って決定される（Felson, et al. 2011; Aletaha and Smolen 2007, Clinical rheumatology 21: 663-75）。
【０３１５】
ＣＤＡＩスコアの計算：ＣＤＡＩ＝ＴＪＣ２８＋ＳＪＣ２８＋ＶＡＳＰＡ＋ＶＡＳＰＨＡ
ＣＤＡＩスコアの分類：
【０３１６】
【表７】
2017534617.tif 000008
【０３１７】
ＳＤＡＩ臨床スコアは、以下の基準に従って決定される（Aletaha and Smolen 2007）：
ＳＤＡＩスコアの計算：ＳＤＡＩ＝ＴＪＣ２８＋ＳＪＣ２８＋ＶＡＳＰＡ＋ＶＡＳＰＨＡ＋ＣＲＰ
【０３１８】
ＳＤＡＩスコアの計算：
【０３１９】
【表８】
2017534617.tif 000009
【０３２０】
寛解
寛解は、疾患寛解パラメーター：ＤＡＳ２８、簡素化疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、Ｂｏｏｌｅｎを使用して決定される。
【０３２１】
Ｂｏｏｌｅａ寛解は、以下の基準に従って決定される（(Felson et al. 2011、米国リウマチ学会／欧州リウマチ学会による臨床試験のための関節リウマチの寛解の暫定的定義、Annals of the rheumatic diseases 70: 404-13）：
ＴＪＣが１以下であり、ＳＪＣ２８が１以下であり、ＶＡＳＰＡ（cm）が１以下であり、ＣＲＰ（mg/dL）が１以下であるならば、
・その場合には、寛解＝「している」
・その他の場合には、寛解＝「していない」。
【０３２２】
薬物動態
血液試料を、投薬から２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、及び２４週間後に血清中の配列番号３４の分析のために採取する。ヒト血清試料中の活性な配列番号３４の総濃度の決定は、実施例１に記載のものと類似した検証された酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して実施される。
【０３２３】
薬力学
配列番号３４の薬力学は、血液試料中の全ての可溶性インターロイキン−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）の測定によって評価される。
【０３２４】
血漿中のｓＩＬ−６Ｒ濃度を決定するために、血液試料を、投薬から２、４、６、１０、１２、及び２４週間後に採取する。血漿中の全ｓＩＬ−６Ｒの分析は、実施例１に記載のような検証されたＥＬＩＳＡ法を使用して実施される。
【０３２５】
安全性
安全性及び耐容性の評価としては、（深刻な）有害事象及び注射部位反応の評価、臨床検査、尿検査、生命徴候、及び身体検査が挙げられる。
【０３２６】
免疫原性を評価するために、経過観察時の来診までに血清中のＡＤＡの存在を測定する。
【０３２７】
実施例４：ＳＬＥ患者への配列番号３４の皮下投与
本試験では、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する被験者に皮下（s.c.）投与された配列番号３４の投薬処方計画の有効性及び安全性を評価する。さらに、生活の質、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、配列番号３４の免疫原性、紅斑の割合、及びステロイドの低減に対する配列番号３４の投薬処方計画の効果を評価する。
【０３２８】
試験設計
皮下投与された配列番号３４（標準的な治療に加えて）の多施設無作為化二重盲検対照試験を、中程度から重度の活動性ＳＬＥを有する被験者に実施する。約３００人までの被験者を、以下のように１：１：１：１：１の比で５つの処置群に無作為化する：プラセボ、４週間隔（ｑ４ｗ）で７５mgの配列番号３４（０．５mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）、４週間隔で１５０mgの配列番号３４（１mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）、２週間隔で１５０mgの配列番号３４（１mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）、２週間隔で２２５mgの配列番号３４（１．５mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）。配列番号３４は、１５０mg/mlの濃度で配列番号３４を有する医薬組成物を含む１回使用のプレフィルドシリンジを使用して皮下投与される。
【０３２９】
被験者は、０週目から４６週目まで処置を受ける。被験者は、２４週目まで試験薬投与のために２週間隔で施設に来る。２４週目以後は、患者は月１回の割合で施設に戻り、患者は、２６、３０、３４、３８、４２、及び４６週目に自宅で自己投与する。全ての処置群において、被験者は４６週目にその最後の投与量を受ける。
【０３３０】
有効性
有効性は、（更新された）ＳＬＥ反応者指標（（ｍ）ＳＲＩ）に従って２４週目に反応を達成した患者の比率によって決定される。（ｍ）ＳＲＩ反応者は以下のように定義される：
−４点以上の（更新された）ＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ（ｍＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ）の基線からの減少；
−基線と比べて、ＢＩＬＡＧ−２００４で、新たなＡスコアは全くなく、新たなＢスコアは１以下；
−０〜３の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で０．３点以上の医師による全般評価スコアの増加なし。
【０３３１】
更新された指標並びに標準的な指標は、個々の基準として、及び複合評価項目の構成要素として分析される。更新されたＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ指標は、標準的な項目（低補体）の１を省略することによって標準的な指標から導かれる。抗ＩＬ−６化合物は、補体をはじめとする急性期の反応物の生成を強く減少させる。（Illei 2010, Arthritis Rheum. 62: 542-52; Szepietowski 2013, Arthritis Rheum. 65: 2661-71）。それ故、Ｃ３／４値（ＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ指標における低補体の項目のパラメーター）は、低減した生成に因り減少し得るが、補体消費に対する効果（疾患活動性の評価に関連）は評価することができない。
【０３３２】
有効性はさらに、経時的に（２、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、及び４８週目）、複合評価項目ｍＳＲＩ並びに標準ＳＲＩ（低補体の項目を含む標準的なＳＬＥＤＡＩ−２Ｋを使用）によって決定される。
【０３３３】
有効性はまた、ｍＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ全スコアの基線からの変化、並びに、経時的に測定された標準的なＳＬＥＤＡＩ−２Ｋによって決定され得る（２、４週目と、４８週目まで４週間隔で）。
【０３３４】
さらに、有効性は、以下の基準によって決定される：
−ＢＩＬＡＧ−２００４の改善された被験者の数及び比率：基線での全てのＡスコアは、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、及び４８週後にＢ／Ｃ／Ｄに改善され、基線での全てのＢスコアはＣ／Ｄに改善された；
−ＢＩＬＡＧ−２００４の改善が増強された被験者の数及び比率：基線での全てのＡ／Ｂスコアは、４、８、１２、１６、２０、２４、３２、３６、４０、４４、及び４８週後にＣ／Ｄに改善され（新たなＡスコアは全くなく、新たなＢスコアは１以下である）、４、８、１２、１６、２０、２４、３２、３６、４０、４４、及び４８週後に個々の臓器系におけるＢＩＬＡＧ−２００４の改善；
−２、４、８、１２、１６、２０、２４、３２、３６、４０、４４、及び４８週後における医師による全般評価の基線からの変化；
−１２、２４、３６、及び４８週目におけるタンパク尿／尿沈降／血清中クレアチニン／ｅＧＦＲの基線からの変化；
−２４週目及び４８週目における処置の失敗の比率（ステロイドの投与量の増加、静脈内又は筋肉内ステロイドの開始、免疫抑制剤の開始又は増加が不可能なプロトコールと定義される）；
−２４週目及び４８週目における紅斑の割合の減少。重度な紅斑は、任意のＢＩＬＡＧ２００４指標体系において１つの新たなＡスコアとして定義される；中程度の紅斑は２以上の新たなＢスコアとして定義される；
−ＳＬＥＤＡＩ−２Ｋの悪化を伴うことなく、基線と比べて、４８週目に経口副腎皮質ステロイドの１日量を２５％減少させることができる患者の比率；
−２４週目及び４８週目における基線からの経口副腎皮質ステロイドの平均用量の変化；
−２４週目及び４８週目におけるＳＦ−３６の身体的及び精神的側面のスコアの基線からの変化。
【０３３５】
薬物動態
血液試料を、０週目から始めて１２週目まで２週間間隔で、その後は４８週目又は早期中止のための来診まで月１回、血清中の配列番号３４の分析のために採取する。ヒト血清試料中の活性な配列番号３４の総濃度の決定は、実施例１に記載のものと類似した検証された酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して実施される。
【０３３６】
薬力学
全ｓＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−６、ＣＲＰ、フィブリノーゲン、抗ｄｓＤＮＡ、Ｃ３、Ｃ４、ＣＨ５０を含むがこれらに限定されないバイオマーカーレベルの決定のための試料を、以下の時点で採取する（用量を投与しようとする時点に、試料を投与前に採取する）：スクリーニングから２週間隔で１２週目まで、その後は４８週目又は早期中止まで４週間隔で、及び経過観察時の来診。
【０３３７】
安全性
安全性及び耐容性の評価としては、（深刻な）有害事象及び注射部位反応の評価、臨床検査、尿検査、心電図、生命徴候、及び身体検査が挙げられる。
【０３３８】
免疫原性を評価するために、経過観察時の来診まで血清中のＡＤＡの存在を測定する。
【０３３９】
実施例５：ＲＡ患者への配列番号３４の皮下投与（単独療法）
本試験では、ＭＴＸ療法に対して不耐容性である活動性関節リウマチを有する被験者への単独療法として皮下（s.c.）投与された配列番号３４の投薬処方計画の有効性及び安全性を評価する。さらに、生活の質、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、及び配列番号３４の免疫原性に対する配列番号３４の投薬処方計画の効果を評価する。
【０３４０】
試験設計
単独療法として皮下投与された配列番号３４の多施設試験を、ＭＴＸに対して不耐容性であるかＭＴＸ処置の継続が不適切である活動性ＲＡを有する被験者において実施する。約２２８人までの被験者を、以下のように１：１：１：１の比で４つの処置群に無作為化する：４週間隔で１５０mgの配列番号３４（１mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）、２週間隔で１５０mgの配列番号３４（１mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）、２週間隔で２２５mgの配列番号３４（１．５mLの１５０mg/mlの配列番号３４の組成物）、及び１週間隔又は２週間隔で（米国の被験者のみ）１６２mgのトリシズマブ（ＴＣＺ）（RoActemra, Roche - Actemra, Genentech, Inc.）。配列番号３４は、１５０mg/mlの濃度で配列番号３４を有する医薬組成物を含む１回使用のプレフィルドシリンジを使用して皮下投与される。米国（２週間隔）対欧州（１週間隔）では認可されている投薬頻度に違いがあるので、２つの異なるＴＣＺの投薬処方計画が試験に含まれる。被験者は、その領域に認可された投薬処方計画を受ける。
【０３４１】
被験者は、配列番号３４及び２週間隔のＴＣＺ処置群に割り当てられた被験者では０週目から１０週目まで（１０週目を含む）、又は１週間隔でＴＣＺを受けている被験者では１１週目まで（１１週目を含む）処置を受ける。配列番号３４及び２週間隔のＴＣＺ処置群に割り当てられた被験者は、０、２、４、６、８、１０、及び１２週目に計画された７回の通院のために戻る。１週間隔のＴＣＺ群に割り当てられた被験者は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２週目に計画された１３回の通院のために戻る。経過観察のための来診は、最後の投薬から１２週後に計画される。
【０３４２】
有効性
ＲＡの兆候及び症状の低減は、１２週目にＡＣＲ２０反応率を達成した被験者の比率を計算することによって評価される。さらに、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率によって測定されるようなより高いレベルの反応、並びに、ＤＡＳ２８、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、簡素化疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）並びにＢｏｏｌｅａｎ寛解定義を使用した寛解の尺度を、有効性の裏付けとなるエビデンスとして使用する。さらに、ＡＣＲ反応率及び疾患活動性スコアを含む評価項目を、経時的に（すなわち２週目から１０週目まで（１０週目を含む））記録する。他の関節ＲＡの分野、例えば身体機能及び健康に関連した生活の質の改善を、健康評価質問票身体障害指標（ＨＡＱ−ＤＩ）、ショートフォーム（ＳＦ−３６）健康調査の身体的及び精神的側面のスコア、並びに慢性疾患治療−疲労感の機能評価（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）を使用して評価する。
【０３４３】
医師による圧痛関節数及び腫脹関節数の評価
列挙された全ての関節がＡＣＲ反応率の決定に使用され、ここでの６８個の関節が圧痛のために評価され、６６個の関節が腫脹のために評価される。
【０３４４】
圧痛又は腫脹が認められる場合、適切な場所にその関節についての「１」を入れる。圧痛又は腫脹が存在しない場合、適切な場所にその関節についての「０」を入れる。
【０３４５】
朝のこわばりの持続時間
前の週の朝のこわばりの平均持続時間（分）を評価する。被験者が、１日中続くこわばりを有する場合、これは、１４４０分の朝のこわばりと記録される。
【０３４６】
患者による疼痛の評価（１００mm−ＶＡＳ）
患者による疼痛の評価（１００mm−ＶＡＳ）は、ＡＣＲ反応率の一部として及び関節数の評価の前に行なわれる。被験者は「ここ１週間で容態が原因で何回の疼痛がありましたか」と質問され、次いで、疼痛の重度さを示すためにＶＡＳ尺度で０（「疼痛なし」）から１００m（「あり得る中で最も悪い疼痛」）の間に印をつけるように指導される。
【０３４７】
患者による疾患活動性の全般評価（１００mmm−ＶＡＳＰＡ）
患者による疾患活動性の全般評価（１００mmm−ＶＡＳＰＡ）は、ＡＣＲ反応率、ＤＡＳ２８スコア、ＳＤＡＩ、ＣＤＡＩ、及びＢｏｏｌｅａｎ寛解の一部として実施される。被験者は、医師による全般評価を完成させる場合に医師とは独立的に患者による全般評価を完成させなければならない。
【０３４８】
被験者は以下のように指導される：「病気及び健康状態が現時点で影響を及ぼしている可能性があるかをとことん考えて、調子はどうかを示すためにＶＡＳ尺度で０（「非常に良好」）から１００mm（「非常に悪い」）までの間に印を付けてください」。
【０３４９】
医師による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＨＡ）
医師による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＨＡ）は、ＡＣＲ反応率、ＳＤＡＩ、及びＣＤＡＩの一部として実施される。医師は、患者による全般評価を完成させる場合に被験者とは独立的に医師による全般評価を完成させなければならない。医師は、疾患活動性を示すためにＶＡＳ尺度で０（「非常に良好」）から１００mm（「非常に悪い」）までの間に印を付ける（被験者の自己評価とは独立して）。
【０３５０】
Ｃ反応性タンパク質
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、ＡＣＲ反応率、ＤＡＳ２８スコア、ＳＤＡＩ、Ｂｏｏｌｅａｎ寛解、及びＥＵＬＡＲ反応率の一部として測定される。
【０３５１】
ヒト血清中のＣＲＰ濃度を決定するために、当技術分野において利用可能な任意の方法、例えば、Beckman Coulter Inc.（ブレア、ＣＡ州、米国）から市販されている「IMMAGE（登録商標）免疫化学系Ｃ反応性タンパク質（キット記録番号４４７２８０）を使用することができる。ＣＲＰの濃度はmg/Lで与えられる。
【０３５２】
赤血球沈降速度
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）は、ＤＡＳ２８スコアの一部及びＥＵＬＡＲ反応率として測定される。
【０３５３】
血清中のＥＳＲレベルを決定するために、当技術分野において利用可能な任意の方法、例えば市販されているグライナーＥＳＲチューブ、又は事前分析−バキュエット（登録商標）真空採血管（グライナーバイオワンGmbH社、クレムスミュンスター、オーストリア）、ザルスタット社のセディプラス（登録商標）Ｓ２０００（ザルスタット社、ニュームブレヒト、独国）、又はベクトン・ディッキンソン社のセディタイナー（登録商標）（ベクトン・ディッキンソン社、フランクリンレイクス、ＮＪ州、米国）を使用することができる。ＥＳＲの濃度の一部は、mm/時で与えられる。
【０３５４】
健康評価質問票機能障害指標
健康評価質問票機能障害指標（ＨＡＱ−ＤＩ）は、ＡＣＲ反応率の一部として及び単独で実施される。
【０３５５】
ＨＡＱ−ＤＩは、前の週に８つの機能的領域（着衣と身繕い、起立、食事、歩行、衛生、とどく範囲、握力、及び家事や雑用）の仕事を達成する際に被験者が有した困難度を評価する２０の質問からなるアンケートである。各カテゴリー内で、被験者は、特定のサブカテゴリーの項目を実施する際に有する困難の量を報告する。０＝困難なし；１＝幾分の困難さを有する：２＝多くの困難を有する；３＝実施できないにおよぶ４つの反応選択肢がある。
【０３５６】
ＳＦ−３６
ＳＦ−３６は、８つの分野へと集約することのできる３６の項目からなる：身体機能、身体的健康問題に因る役割の制限（役割−身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、精神的問題に因る役割の制限（役割−精神）、及び心の健康。２つのサマリー尺度、すなわち身体的側面のサマリー及び精神的側面のサマリーは、これらの分野のスコアに基づいて誘導することができる。
【０３５７】
ＳＦ−３６によって測定される概念は、疾患に対して全く特異的ではないので、異なる処置の相対的利点に加えて、異なる疾患の相対的負荷の比較を可能とする。
【０３５８】
ＦＡＣＩＴ−疲労感
ＦＡＣＩＴ測定体系は、ＲＡをはじめとする様々な慢性病を有する人々における多次元な健康状態を評価する、健康に関連した生活の質に関する一群の質問票である。
【０３５９】
ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０反応率
ＡＣＲ反応率は、２０１０年欧州リウマチ学会［ＥＵＬＡＲ］／米国リウマチ学会［ＡＣＲ］分類基準に従って測定される。ＡＣＲ２０／５０／７０反応率は以下のように定義される：
・基線ＡＮＤと比べて、圧痛関節数及び有痛関節数（ＴＪＣ）（６８関節中）の２０／５０／７０％以上の改善。
・基線ＡＮＤと比べて、腫脹関節数（ＳＪＣ）（６６関節中）の２０／５０／７０％以上の改善。
・基線と比べて、以下の５つの領域の中の３つにおける２０／５０／７０％以上の改善：
−患者による疼痛の評価（１００mm−ＶＡＳ）。
−患者による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＡ）。
−医師による疾患活動性の全般評価（１００mm−ＶＡＳＰＨＡ）。
−健康評価質問票機能障害指標（ＨＡＱ−ＤＩ）によって測定されるような患者による身体機能の評価。
−Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）。
【０３６０】
ＡＣＲ−Ｎの改善指標
ＡＣＲ−Ｎの改善指標は、以下の３つの基準の最小値として定義される：
・圧痛関節数（ＴＪＣ）の基線からの改善率。
・腫脹関節数（ＳＪＣ）の基線からの改善率。
・以下の５つの評価についての基線からの改善率の中央値：
−患者による疼痛の評価（ＶＡＳ）。
−患者による疾患活動性の全般評価（ＶＡＳＰＡ）。
−医師による疾患活動性の全般評価（ＶＡＳＰＨＡ）。
−ＨＡＱ−ＤＩによって測定されるような、患者による身体機能の評価。
−ＣＲＰ。
【０３６１】
ＤＡＳ２８
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）に基づいたＤＡＳ２８は、ＴＪＣ（２８関節）、ＳＪＣ（２８関節）、ＥＳＲ、及びＶＡＳＰＡ（Briso et al. 2008, J. Immunol., 180: 7102-7106）を合わせて統計学的に導かれた指標である。ＤＡＳ２８の計算においてＥＳＲに加えてＣＲＰを使用してもよい。ＣＲＰは、ＥＳＲよりもより直接的な炎症の尺度であり、短期の変化に対してより感度が高い。ＣＲＰはＲＡ疾患の活動性を測定する上でＥＳＲと少なくとも同じくらい有効であると考えられている。したがって、ＣＲＰを使用したＤＡＳ２８は、ＴＪＣ（２８関節）、ＳＪＣ（２８関節）、ＣＲＰ、及びＶＡＳＰＡを合わせて統計学的に導いた指標である。
【０３６２】
被験者が臨床的に寛解しているか又は高い、中程度の、若しくは低い疾患活動性の状態にあるかを規定するためのＤＡＳ２８（ＥＳＲ）のカットオフ点が定義されている（Betz and W. Muller 1998, Int. Immunol. 10: 1175-1184）：
【０３６３】
【表９】
2017534617.tif 000010
【０３６４】
ＥＵＬＡＲ反応率は、以下のように基線と比べて被験者のＤＡＳ２８スコア（ＣＲＰ及びＥＳＲを使用）を比較することによって評価される。
【０３６５】
【表１０】
2017534617.tif 000011
【０３６６】
疾患活動性
疾患活動性の測定のために、疾患活動性スコアが、２８の関節数を使用して決定される（ＣＲＰ及び赤血球沈降速度［ＥＳＲ］を使用したＤＡＳ２８）。さらに、簡素化疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）及び臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）が決定される。
【０３６７】
ＣＤＡＩ臨床スコアは以下の基準に従って決定される（Felson, et al. 2011; Aletaha and Smolen 2007, Clinical rheumatology 21: 663-75）。
【０３６８】
ＣＤＡＩスコアの計算：ＣＤＡＩ＝ＴＪＣ２８＋ＳＪＣ２８＋ＶＡＳＰＡ＋ＶＡＳＰＨＡ
ＣＤＡＩスコアの分類：
【０３６９】
【表１１】
2017534617.tif 000012
【０３７０】
ＳＤＡＩ臨床スコアは、以下の基準に従って決定される（Aletaha and Smolen 2007）：
ＳＤＩＡスコアの計算：ＳＤＡＩ＝ＴＪＣ２８＋ＳＪＣ２８＋ＶＡＳＰＡ＋ＶＡＳＰＨＡ＋ＣＲＰ
【０３７１】
ＳＤＡＩスコアの分類：
【０３７２】
【表１２】
2017534617.tif 000013
【０３７３】
寛解
寛解は、疾患寛解パラメーター：ＤＡＳ２８、簡素化疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）、臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、Ｂｏｏｌｅｎを使用して決定される。
【０３７４】
Ｂｏｏｌｅａ寛解は、以下の基準に従って決定される（Felson et al. 2011、米国リウマチ学会／欧州リウマチ学会による臨床試験のための関節リウマチの寛解の暫定的定義、Annals of the rheumatic diseases 70: 404-13）：
ＴＪＣ２８が１以下であり、ＳＪＣ２８が１以下であり、ＶＡＳＰＡ（cm）が１以下であり、ＣＲＰ（mg/dL）が１以下であるならば、
・その場合には、寛解＝「している」
・その他の場合には、寛解＝「していない」。
【０３７５】
薬物動態
血液試料を、投薬から２、４、６、８、１０、及び１２週間後に血清中の配列番号３４の分析のために採取する。ヒト血清試料中の活性な配列番号３４の総濃度の決定は、実施例１に記載のものと類似した検証された酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して実施される。
【０３７６】
薬力学
配列番号３４の薬力学は、血液試料中の全ての可溶性インターロイキン−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）の測定によって評価される。
【０３７７】
血漿中のｓＩＬ−６Ｒ濃度を決定するために、血液試料を、基線時、投薬から２、４、６、１０、及び１２週間後に採取する。血漿中の全ｓＩＬ−６Ｒの分析は、実施例１に記載のような検証されたＥＬＩＳＡ法を使用して実施される。
【０３７８】
安全性
安全性及び耐容性の評価としては、（深刻な）有害事象及び注射部位反応の評価、臨床検査、尿検査、心電図、生命徴候、及び身体検査が挙げられる。
【０３７９】
免疫原性を評価するために、経過観察時の来診まで血清中のＡＤＡの存在を測定する。
【０３８０】
【表１３】
2017534617.tif 000014
【０３８１】
【表１４】
2017534617.tif 000015
【０３８２】
【表１５】
2017534617.tif 000016
【０３８３】
【表１６】
2017534617.tif 000017
【０３８４】
【表１７】
2017534617.tif 000018
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2017534617.tif 000020
【図２】
2017534617.tif 000021
【図３】
2017534617.tif 000022
【図４】
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【図５】
2017534617.tif 000024
【配列表】
2017534617000001.app
【国際調査報告】
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2017534617.tif 000027
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