(57)【要約】  １つ以上の冷感剤を含む香味／香料系を含有する口腔ケア及びスキンケア組成物などのパーソナルケア組成物。冷感剤によりもたらされる心地よい冷涼感が、より速い発現、より大きい強さ、効果、又は長期持続時間の観点で増強され、それによって消費者に対する組成物の魅力及び受容性を改善する。
2017518963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2017518963.tif 000035
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシから選択され、
Ｑは、Ｈ２、Ｏ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｖは、ＮＲ１、Ｏ、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｗは、Ｈ２、Ｏであり、
Ｘ、Ｙは、ｎが０である場合、Ｈ、アリール、ナフチルから独立して選択され、
Ｘ、Ｙは、ｎが１以上である場合、脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ、又はヘテロ原子から選択され、
Ａは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール、又は溶融アリールであり、
立体化学は、＊印のある位置で変異性である）
を含む、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＶ１、又はＴＲＰＭ８のうちの少なくとも１つを活性化し、好ましくは、前記化合物が、濃度約５．２×１０−５％で、ａ）濃度約３０ｍＭのＷＳ５よりも高いＴＲＰＭ８活性、ｂ）濃度約５０ｍＭのアリルイソチオシアネートよりも高いＴＲＰＡ１活性、及びｃ）濃度約３５０ｎＭのカプサイシンよりも高いＴＲＰＶ１活性を与える、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、濃度約５．２×１０−５％で、
ａ）濃度約３０ｍＭのＷＳ５と比較したときに、少なくとも約１１０％のＴＲＰＭ８活性、
ｂ）濃度約５０ｍＭのアリルイソチオシアネートと比較したときに、少なくとも約１８０％のＴＲＰＡ１活性、及び
ｃ）濃度約３５０ｎＭのカプサイシンと比較したときに、少なくとも約１００％のＴＲＰＶ１活性
を与える、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記活性化が細胞内カルシウムレベルを測定することにより決定され、好ましくは、細胞内カルシウムレベルの測定が蛍光色素を使用して行われる、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、濃度約５．２×１０−５％で、濃度約３０ｍＭのＷＳ５よりも大きいＴＲＰＭ８活性を与える、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、パーソナルケア組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の異性体のＨＰＬＣ画分であって、前記異性体のＨＰＬＣ画分が、濃度約１２．２ｎＭで、濃度約１０μｍのＷＳ  ５と比較して、１０分でより高いＴＲＰＭ８活性を有した、異性体のＨＰＬＣ画分。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物とＴＲＰＭ８作動薬とを含む、組成物。
【請求項９】
前記ＴＲＰＭ８作動薬が、メントール、メンチルラクテート、Ｎ−エチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ρ−メンタン−３−カルボキサミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタナミド、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、イソプレゴール、及び／又は（−）−メントキシプロパン−１，２−ジオール、のうちの少なくとも１つを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、ＴＲＰＡ１作動薬又はＴＲＰＶ１作動薬のうちの少なくとも一方とを含む、組成物。
【請求項１１】
前記ＴＲＰＡ１作動薬が、アリルイソチオシアネート、メントール、過酸化物、サリチル酸メチル、ケイ皮アルデヒド、ベンジルアルコール、亜鉛塩、及び／又はバニリンイソブチレートのうちの少なくとも１つであり、好ましくは、前記ＴＲＰＶ１作動薬が、カプサイシン、ピペリン、バニリルブチルエーテル、バニリルエチルエーテル、メントール、過酸化物、亜鉛塩、又は抗ヒスタミン剤のうちの少なくとも１つである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記構造が、以下：
【化２】
2017518963.tif 000036
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシから選択され、
Ｑは、Ｈ２、Ｏ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｖは、ＮＲ１、Ｏ、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｗは、Ｈ２、Ｏであり、
Ｘ、Ｙは、ｎが０である場合、Ｈ、アリール、ナフチルから独立して選択され、
Ｘ、Ｙは、ｎが１以上である場合、脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ、又はヘテロ原子から選択され、
Ａは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール、又は溶融アリールであり、
立体化学は、＊印のある位置で変異性である）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記構造が、以下：
【化３】
2017518963.tif 000037
を含む、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記構造が、以下：
【化４】
2017518963.tif 000038
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシから選択され、
Ｑは、Ｈ２、Ｏ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｖは、ＮＲ１、Ｏ、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｗは、Ｈ２、Ｏであり、
Ｘ、Ｙは、ｎが０である場合、Ｈ、アリール、ナフチルから独立して選択され、
Ｘ、Ｙは、ｎが１以上である場合、脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ、又はヘテロ原子から選択され、
Ａは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール、又は溶融アリールであり、
立体化学は、＊印のある位置で変異性である）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つ以上の冷感剤を含む香味／香料系を含有する口腔ケア及びスキンケア組成物などのパーソナルケア組成物に関し、ここで、冷感剤によりもたらされる冷涼感は、より速い発現、より大きい強さ、及び／又はより長い持続時間の観点で強化され、それによって消費者に対する組成物の魅力及び受容性が改善される。
【背景技術】
【０００２】
歯磨剤及びマウスウォッシュなどの口腔ケア製品は、口腔ケア衛生レジメンの一部として、消費者により日常的に使用される。口腔ケア製品が消費者に、治療上及び美容上両方の衛生効果を提供できることは周知である。治療的効果として、通常は各種のフッ化物塩を用いることにより達成される虫歯予防、フッ化第一スズ、トリクロサン、エッセンシャルオイルなどの抗微生物剤の使用による歯肉炎予防、又は、塩化ストロンチウム若しくは硝酸カリウムなどの成分の使用による過敏症抑制が挙げられる。口腔ケア製品により提供される美容的効果としては、歯垢及び歯石形成の抑制、歯の着色汚れの除去及び予防、歯の白色化、呼気の清涼化、並びに食感の感性として広く特徴付けられ得る食感の印象の全体的改善が挙げられる。歯石及び歯垢は、行動要因及び環境要因とともに、歯の美的外観に著しく影響を与える歯の着色汚れの形成に繋がる。歯の着色汚れ傾向の一因となる行動要因及び環境要因としては、コーヒー、紅茶、コーラ又はタバコ製品の常用、並びに、カチオン性抗微生物剤及び金属塩などの、着色汚れを促進する成分を含有する特定の口腔用製品の使用もまた挙げられる。
【０００３】
したがって、自宅での日々の口腔ケアには、抗う食、抗菌、抗歯肉炎、抗歯垢、抗歯石及び抗浸食、並びに抗悪臭、口の清涼化、着色汚れ除去、着色汚れ抑制及び歯の白色化を含む、完全な範囲の治療的かつ美的効果を提供するように、異なる作用によって働く複数の成分を有する製品が必要である。歯磨剤及びリンス剤などの日常使用する口腔ケア製品により完全な口腔ケアを提供するためには、多くの場合、活性物質と添加剤を組み合わせることが必要であり、これらの多くは使用中、マイナスの美的特徴、具体的には不快な味及び感覚並びに着色汚れ促進の原因となるという不利益を有する。不快な味及び口内感覚は、苦み、金属感、渋み、塩辛み、しびれ、刺痛、熱感、又は穿痛、及び更に刺激性局面のうちの１つ以上を有すると記載されている。これらの美的マイナス側面と関連する口腔ケア用途の一般的な成分として、セチルピリジニウムクロリド、クロルへキシジン、第一スズ塩及び亜鉛塩などの抗微生物剤、過酸化物などの歯漂白剤、ピロリン酸塩、トリポリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩などの抗歯石剤、並びに重曹及び界面活性剤などの賦形剤が挙げられる。これらの成分から美的マイナス側面を軽減させるために、口腔ケア製品は通常、できるだけ良い味にして心地よい経験を提供するための香味剤、甘味剤、及び冷感剤と共に処方される。特に、口腔ケア製品が使用中及び使用後に爽やかな冷涼感を提供することが望ましい。不快な感覚の緩和に加えて、口腔ケア組成物に知覚分子を配合し、効能の信号を伝達する。このような効能の信号としては、冷感、刺痛感、しびれ、温感、甘味、並びに相変化及び発泡又は泡立ちなどのレオロジー的感覚が挙げられる。
【０００４】
天然起源又は合成起源の多くの冷感剤化合物が説明されてきた。最も周知の化合物は、メントール、特にｌ−メントールであり、これはペパーミント油、特にＭｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ  Ｌ及びＭｅｎｔｈａ  ｖｉｒｉｄｉｓ  Ｌのペパーミント油に生来見られる。メントールの異性体のうち、ｌ−異性体が最も広く自然に存在し、通常、これが冷感剤特性を有するメントールという名称で呼ばれるものである。Ｌ−メントールは独特のペパーミントの香りを有し、かつ清涼で爽やかな味を有し、皮膚及び粘膜表面に塗布されたときに冷涼感を与える。メントールのその他の異性体（ネオメントール、イソメントール、及びネオイソメントール）は、ある程度類似しているが、同一ではない香り及び味を有する（すなわち、いくらかは、土のような、樟脳、かび臭いとして表される、好ましくない雰囲気を有する）。異性体の中で最大の違いは、その冷涼効力である。Ｌ−メントールは最も強力な冷涼をもたらす、即ち約８００ｐｐｂの最低冷涼閾値を有し、即ちこれは冷涼効果をはっきりと認識できる濃度である。この濃度において、他の異性体では冷涼効果がない。例えば、ｄ−ネオメントールは、約２５，０００ｐｐｂ、及びｌ−ネオメントールは、約３，０００ｐｐｂの冷涼閾値を有すると報告されている。（Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｈｏｐｐ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔｈｏｌ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｄｅｎｔｉｃａｌ  Ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ  Ｏｉｌｓ，」Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９８７），７（３），１９３〜２０１）。この研究は、冷涼及び清涼さ、並びにこれらの分子の活性に対する立体化学の影響の観点からｌ−メントールの優れた官能特性を実証した。
【０００５】
合成冷感剤のうち、多くは、メントールの誘導体であるか、又はメントールと構造的に関連する、即ち、シクロヘキサン部分を含有し、カルボキサミド、ケタール、エステル、エーテル及びアルコールを含む官能基で誘導体化される。例としては、「ＷＳ−３」として既知のＮ−エチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミドなどのρ−メンタンカルボキサミド化合物、並びにＷＳ−５（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）、ＷＳ−１２［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ρ−メンタン−３−カルボキサミド］、及びＷＳ−１４（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）などの同シリーズのその他が挙げられる。メンタンカルボキシエステルの例には、ＷＳ−４及びＷＳ−３０が挙げられる。メントールと構造的に関連していない合成カルボキサミド冷感剤の例は、「ＷＳ−２３」として既知のＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタナミドである。合成冷感剤の更なる例としては、ＴＫ−１０として既知３−（１−メトキシ）−プロパン−１，２−ジオール、イソプレゴール（商標名Ｃｏｏｌａｃｔ  Ｐ）、及びρ−メンタン−３，８−ジオール（商標名Ｃｏｏｌａｃｔ  ３８Ｄ）などのアルコール誘導体；ＭＧＡとして既知メントングリセロールアセタール；メンチルアセテート、メンチルアセトアセテート、Ｈａａｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｒｅｉｍｅｒより供給される、Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ（登録商標）として既知のメンチルラクテート、及びＶ．Ｍａｎｅからの商標名Ｐｈｙｓｃｏｏｌのモノメンチルスクシネートなどのメンチルエステルが挙げられる。ＴＫ−１０は、Ａｍａｎｏらの米国特許第４，４５９，４２５号に記載されている。メントールの他のアルコール及びエーテル誘導体は、例えば、英国特許第１，３１５，６２６号、並びに米国特許第４，０２９，７５９号、同第５，６０８，１１９号、及び同第６，９５６，１３９号に記載されている。ＷＳ−３及び他のカルボキサミド冷感剤は、例えば、米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１５０，０５２号、同第４，１５３，６７９号、同第４，１５７，３８４号、同第４，１７８，４５９号、及び同第４，２３０，６８８号に記載されている。追加のＮ−置換ρ−メンタンカルボキサミドは、国際公開特許第２００５／０４９５５３Ａ１号に記載されており、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、及びＮ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミドが挙げられる。その他のＮ−置換ρ−メンタンカルボキサミドには、Ｎ−（（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル）カルボニル）グリシンエチルエステル及びＮ−（（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル）カルボニル）アラニンエチルエステルなど、国際公開特許第２００６／１０３４０１号、並びに米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１７８，４５９号、及び同第７，１８９，７６０号に開示されているものなどのアミノ酸誘導体が挙げられる。グリシン及びアラニンなどのアミノ酸を含むメンチルエステルは、例えば欧州特許第３１０２９９号、並びに米国特許第３，１１１，１２７号、同第３，９１７，６１３号、同第３，９９１，１７８号、同第５，７０３，１２３号、同第５，７２５，８６５号、同第５，８４３，４６６号、同第６，３６５，２１５号、同第６，４５１，８４４号、及び同第６，８８４，９０３号に開示されている。ケタール誘導体は、例えば、米国特許第５，２６６，５９２号、同第５，９７７，１６６号、及び同第５，４５１，４０４号に記載されている。構造的にはメントールに関連していないが、類似の生理学的冷涼効果を有することが報告されている更なる剤としては、米国特許第６，５９２，８８４号に記載されている、３−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（３−ＭＰＣ）、５−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５−ＭＰＣ）、及び２，５−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−３（２Ｈ）−フラノン（ＤＭＰＦ）などのα−ケトエナミン誘導体、ＷｅｉらのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０〜１１２に記載されているイシリン（ＡＧ−３−５としても既知であり、化学名は１−［２−ヒドロキシフェニル］−４−［２−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン）が挙げられる。メントール及び合成冷感剤の冷感剤活性に関する概説としては、Ｈ．Ｒ．ＷａｔｓｏｎらのＪ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），２９，１８５〜２００及びＲ．ＥｃｃｌｅｓのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９４），４６，６１８〜６３０が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，４５９，４２５号
【特許文献２】英国特許第１，３１５，６２６号
【特許文献３】米国特許第４，０２９，７５９号
【特許文献４】米国特許第５，６０８，１１９号
【特許文献５】米国特許第６，９５６，１３９号
【特許文献６】米国特許第４，１３６，１６３号
【特許文献７】米国特許第４，１５０，０５２号
【特許文献８】米国特許第４，１５３，６７９号
【特許文献９】米国特許第４，１５７，３８４号
【特許文献１０】米国特許第４，１７８，４５９号
【特許文献１１】米国特許第４，２３０，６８８号
【特許文献１２】国際公開特許第２００５／０４９５５３Ａ１号
【特許文献１３】国際公開特許第２００６／１０３４０１号
【特許文献１４】米国特許第７，１８９，７６０号
【特許文献１５】欧州特許第３１０２９９号
【特許文献１６】米国特許第３，１１１，１２７号
【特許文献１７】米国特許第３，９１７，６１３号
【特許文献１８】米国特許第３，９９１，１７８号
【特許文献１９】米国特許第５，７０３，１２３号
【特許文献２０】米国特許第５，７２５，８６５号
【特許文献２１】米国特許第５，８４３，４６６号
【特許文献２２】米国特許第６，３６５，２１５号
【特許文献２３】米国特許第６，４５１，８４４号
【特許文献２４】米国特許第６，８８４，９０３号
【特許文献２５】米国特許第５，２６６，５９２号
【特許文献２６】米国特許第５，９７７，１６６号
【特許文献２７】米国特許第５，４５１，４０４号
【特許文献２８】米国特許第６，５９２，８８４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】（Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｈｏｐｐ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔｈｏｌ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｄｅｎｔｉｃａｌ  Ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ  Ｏｉｌｓ，」Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９８７），７（３），１９３〜２０１）
【非特許文献２】ＷｅｉらのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０〜１１２
【非特許文献３】Ｈ．Ｒ．ＷａｔｓｏｎらのＪ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），２９，１８５〜２００
【非特許文献４】Ｒ．ＥｃｃｌｅｓのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９４），４６，６１８〜６３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、１種以上の冷感剤を含む組成物を提供し、その冷感剤により得られる冷涼感及び清涼感は、発現、強さ、及び／又は持続時間の観点で増強される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
以下の構造：
【００１０】
【化１】
2017518963.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシから選択され、
Ｑは、Ｈ２、Ｏ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｖは、ＮＲ１、Ｏ、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｗは、Ｈ２、Ｏであり、
Ｘ、Ｙは、ｎが０である場合、Ｈ、アリール、ナフチルから独立して選択され、
Ｘ、Ｙは、ｎが１以上である場合、脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ、又はヘテロ原子から選択され、
Ａは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール、又は溶融アリールであり、
立体化学は、＊印のある位置で変異性である）
を含む化合物を提供する。
【００１１】
上記の構造を有する化合物を提供し、化合物は、濃度約５．２×１０−５％で、濃度約３０ｍＭのＷＳ５よりも高いＴＲＰＭ８活性、濃度約５０ｍＭのアリルイソチオシアネートよりも高いＴＲＰＡ１活性、及び濃度約３５０ｎＭのカプサイシンよりも高いＴＲＰＶ１活性を与える。
【００１２】
上記の構造を有する化合物を提供し、化合物は、濃度約５．２×１０−５％で、濃度約３０ｍＭのＷＳ５と比較したときに、少なくとも約１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、又は１３０％のＴＲＰＭ８活性、濃度約５０ｍＭのアリルイソチオシアネートと比較したときに、少なくとも約１００％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％、２１０％、２２０％、２３０％、又は２４０％のＴＲＰＡ１活性、及び濃度約３５０ｎＭのカプサイシンと比較したときに、少なくとも約９５％、１００％、１０５％、１１０％、又は１１５％のＴＲＰＶ１活性を与える。
【００１３】
以下の構造：
【００１４】
【化２】
2017518963.tif 000004
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシから選択され、
Ｑは、２、Ｏ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｖは、ＮＲ１、Ｏ、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｗは、Ｈ２、Ｏであり、
Ｘ、Ｙは、ｎが０である場合、Ｈ、アリール、ナフチルから独立して選択され、
Ｘ、Ｙは、ｎが１以上である場合、脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨである、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ、又はヘテロ原子から選択され、
Ａは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール、又は溶融アリールであり、
立体化学は、＊印のある位置で変異性である）
を含む化合物を提供する。
【００１５】
以下の構造：
【００１６】
【化３】
2017518963.tif 000005
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシから選択され、
Ｑは、Ｈ２、Ｏ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｖは、ＮＲ１、Ｏ、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｗは、Ｈ２、Ｏであり、
Ｘ、Ｙは、ｎが０である場合、Ｈ、アリール、ナフチルから独立して選択され、
Ｘ、Ｙは、ｎが１である場合、脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ、又はヘテロ原子から選択され、
Ａは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール、又は溶融アリールであり、
立体化学は、＊印のある位置で変異性である）
を含む化合物を提供する。
【００１７】
以下の構造：
【００１８】
【化４】
2017518963.tif 000006
を含む化合物を提供する。
【００１９】
以下の構造：
【００２０】
【化５】
2017518963.tif 000007
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシから選択され、
Ｑは、Ｈ２、Ｏ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｖは、ＮＲ１、Ｏ、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｗは、Ｈ２、Ｏであり、
Ｘ、Ｙは、ｎが０である場合、Ｈ、アリール、ナフチルから独立して選択され、
Ｘ、Ｙは、ｎが１である場合、脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ、又はヘテロ原子から選択され、
Ａは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール、又は溶融アリールであり、
立体化学は＊、印のある位置で変異性である）
を有する化合物を含むパーソナルケア組成物を提供し、
化合物が、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ１、又はＴＲＰＭ８のうちの少なくとも１つを活性化する。
【００２１】
本発明のこれら及び他の特徴、態様、並びに利点は、以下の「発明を実施するための形態」から当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】化合物２８、画分１の３つの複製の投影を重ね合わせたＵＶクロマトグラムである。この混合物内に観察される異性体化合物ごとの相対的なピーク面積比率を上に示している。全てのピークは、ＱＤａ質量スペクトルの公称ｍ／ｚ  ３７４で出現し、これらが異性体種であることを示す。
【図２】化合物２８、画分２の３つの複製の投影を重ね合わせたＵＶクロマトグラムである。この混合物内に観察される異性体化合物ごとの相対的なピーク面積比率を上に示している。全てのピークは、ＱＤａ質量スペクトルの公称ｍ／ｚ  ３７４で出現し、これらが異性体種であることを示す。画分２は、画分１よりも高い異性体純度を有する。
【図３】化合物２８、画分１（破線）及び画分２（実線）の個別分析中に生成されたクロマトグラムのＵＶトレース重ね表示である。この重ね合わせ図は、両方の画分内に含有される成分もあれば、本質的に一方に特有なものもあり、２つの画分内の異性体比が異なっていることを実証している。全てのピークは、ＱＤａ質量スペクトルの公称ｍ／ｚ  ３７４で出現し、これらが異性体種であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、特定のシクロヘキサンカルボキサミド構造が低濃度で冷涼応答を引き起こす手段をもたらすという発見に関する。２−アミノ−プロパンアミド（ＣＡＳ番号４７２６−８４−５）を有する、シクロヘキサンカルボキサミド，５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）（ＣＡＳ番号８２４９４７−５２−６）、及びシクロヘキサンカルボキサミド，５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）（ＣＡＳ番号８４７５６４−７１−０）構造は、長期持続性の冷却特性を促進し、アミノエタン（ＣＡＳ番号７５−０４−７）部分を有する、シクロヘキサンカルボキサミド，５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−フェニル−，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）及びシクロヘキサンカルボキサミド，５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−１−ナフタレニル−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）（ＣＡＳ番号８６３０９１−９５−６）構造は、温感をもたらすことを見出した。いずれの種類のシクロヘキサンカルボキサミド（冷涼及び温感）も、低用量（１〜１０ｐｐｍ）で有効性がある。上記の化合物に対応付けられる立体化学は、メントール出発物質から誘導される優位な異性体（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）に基づく。アミド結合から構成される追加のキラル部位に起因して、１種以上の追加の異性体及び／又はエナンチオマーが生じ得る。
【００２４】
国際公開第２００９／０６７４１０に開示される抗癌剤と同様のことが、シクロヘキサンカルボキサミド主鎖から構成される構造にも該当した。米国特許第４，１５０，０５２号に示されているように、選別された極少量のシクロヘキサンカルボキサミド誘導体のみが顕著な冷涼感を有した。国際公開第２００９／０６７４１０号に開示される分子は、前立腺癌細胞の破壊に対する分子のＴＲＰＭ８活性について評価された。本明細書に示されるデータは、ＴＲＰＭ８活性が、必ずしも冷涼感の観察を意味しないことを示している。このように、冷涼は好ましくない効果及び回避すべきものである場合もあった。
【００２５】
したがって本発明は、選択した分子を用いることで、消費生活用品に配合されたときに冷涼応答を引き起こすことができるという発見に基づくものである。本発明の第２の目的として、選択したシクロヘキサンカルボキサミド誘導体が極低濃度で長期持続性の冷涼をもたらし得る、具体的には以下に示すような冷感化合物（冷感剤）で、製剤効率を実現できるという発見を示す。
【００２６】
以下、本明細書において使用される全ての百分率及び比率は、特に指示がない限り、組成物全体の重量を基準とする。本明細書で言及される成分の百分率、比率、及び濃度は、特に指示がない限り、成分の実際の量に基づくものであり、市販製品として成分と組み合わされている可能性がある溶媒、充填剤、又はその他の物質を包含しない。
【００２７】
本明細書で参照される全ての測定は、特に指定がない限り、２５℃で行われる。
【００２８】
「パーソナルケア組成物」とは、通常の使用過程において、体表面に適用される又は体表面と接触させて、有益な効果をもたらす製品を意味する。体表面は、皮膚、例えば、上皮又は粘膜を含み、体表面は、該体表面と関わりのある構造、例えば、毛髪、歯、又は爪も含む。パーソナルケア組成物の例としては、外見、洗浄、及び匂い制御又は一般的な美観を向上させるために人体に適用される製品が挙げられる。パーソナルケア組成物の非限定的な例としては、歯磨剤、マウスリンス、ムース、フォーム、マウススプレー、トローチ剤、チュアブル錠、チューインガム、歯用ホワイトニングストリップ、フロス及びフロスコーティング、息消臭可溶性ストリップ、義歯用ケア製品、義歯用接着製品などの口腔ケア組成物；アフターシェーブジェル及びクリーム、プレシェーブ製剤、シェービング用ジェル、クリーム、又はフォーム、保湿剤及びローション；咳及び風邪用の組成物、ゲル、ゲルカプセル、及び喉スプレー；リーブオンスキンローション及びクリーム、シャンプー、ボディウォッシュ、Ｖｉｃｋｓ  Ｖａｐｏｒｕｂなどのボディマッサージ剤；ヘアコンディショナー、毛髪用染色及び脱色組成物、ムース、シャワージェル、固形石鹸、制汗剤、防臭剤、脱毛剤、口紅、ファンデーション、マスカラ、日焼け剤及び日焼け止めローション；吸収性物品を対象とするローション剤及びローション組成物などの女性用ケア組成物；吸湿剤又は使い捨て物品を対象とする乳幼児ケア組成物；並びにイヌ及びネコなどの動物用口腔洗浄組成物が挙げられる。
【００２９】
本発明はまた、「口腔衛生組成物」も対象とし、これは本明細書で使用するとき、口腔、口、喉、鼻腔、又はこれらの組み合わせを通して、必要とする哺乳動物に送達可能な形態の組成物を指す。非限定的な例としては、液体組成物、咳止めシロップ、呼吸器製剤、飲料、補給水、錠剤、ソフトゲル、タブレット、カプセル、ゲル組成物、泡組成物、洗浄用生理食塩水、及びこれらの組み合わせが挙げられる。液体組成物、ゲル組成物は、口及び喉に直接送達可能な形態であり得る。これら組成物及び／又は製剤は、点滴器、ポンプ、噴霧器、液体スポイト、鼻腔経由で送達される洗浄用生理食塩水、カップ、瓶、液体充填ゲル、液体充填ガム、核充填ガム、咀嚼物、フィルム、核充填トローチ剤、ガム充填トローチ剤、加圧噴霧器、アトマイザー、空気吸入装置、液体充填圧縮錠剤、液体充填ゼラチンカプセル、液体充填カプセル、スクイーズ袋、電動注射、及びその他のパッケージ材及び装置、並びにこれらの組み合わせから選択される送達装置により送達することができる。噴霧器、アトマイザー、及び空気吸入装置は、電池又は電源を伴い得る。
【００３０】
本発明はまた、呼吸器製剤も対象とする。一実施形態では、呼吸器製剤は、フィルム形成剤及び増粘剤を含む。製剤には必要に応じてレリーフを設ける。製剤は物理的に口及び喉をコーティングする働きをし、喉の層に整列する上皮細胞上に鎮静バリアを形成することができる。加えて製剤は炎症を軽減し、咳及び／又は咽頭炎に伴う軽微な痛みを緩和することができる。呼吸器製剤は、薬学的な活性物質を含有しないことが好ましい。
【００３１】
本発明はまた、ローション組成物、及び物品に適用されるローション処理組成物を有する吸収性物品、特に使い捨て吸収性物品を対象とする。使い捨て吸収性物品は、失禁用具、及び、タンポン、生理用ナプキン、パンティライナー、陰唇間製品等のような生理用品を含む、乳幼児用おむつ又は女性用衛生物品であってよい。便宜上、本発明は、生理用ナプキン又はパンティライナーのような生理用品の実施形態に関して、以下に開示する。
【００３２】
吸収性物品は、規格に適合し、柔らかな感触で、着用者の身体に刺激がないものなど、任意の既知の又はその他の有効なトップシートを含んでよい。好適なトップシート材料としては、着用者の身体の方に向き、かつ身体に接触することで、流体がトップシートを通って着用者の皮膚に逆流することなく、身体の排泄物がトップシートを通って迅速に浸透できる、液体透過性材料が挙げられる。トップシートが、トップシートを通る流体の迅速な移動を可能にできる一方、ローション組成物が着用者の身体の外側又は内側部分上へ移動又は移行するようにする。好適なトップシートは、織布及び不織布材料；有孔熱可塑性加工フィルム、有孔プラスチックフィルム、及び撚り繊維有孔フィルムなどの有孔フィルム材料；ハイドロフォーミング熱可塑性フィルム；多孔性フォーム；網状発泡体；網状熱可塑性フィルム；熱可塑性スクリム；又はこれらの組み合わせなど、生理用ナプキンなどの生理用品、パンティライナー、失禁パッドなどの製造技術分野で既知であるような様々な材料から構成され得る。
【００３３】
本発明のローション組成物は、典型的には固体である少なくとも１つのレオロジー構造剤を含む。ローション組成物は更に、表面エネルギー調整剤などの他の任意成分を含んでよい。一実施形態では、ローション組成物は、微晶性ワックス、アルキルジメチコン、エチレングリコールジベヘネート、エチレングリコールジステアレート、グリセロールトリベヘネート、グリセロールトリステアレート、及びエチレンビスオレアミドなどのレオロジー構造剤から本質的になる、又はこれらからなる。本発明のローション組成物は、単一のレオロジー構造剤、又は２つ以上のレオロジー構造剤の混合物を含有してよい。
【００３４】
本発明によるローション付き生理用品の作製において、ローション組成物を、例えば、トップシートの外表面などの吸収性物品の外表面に適用してよい。例えば、米国特許第５，９６８，０２５号及び米国特許公開第２００５／０２０８１１３号に記載のような、溶融した、つまり液体の稠度を有する潤滑性材料を分配する任意の様々な適用方法を使用することができる。好適な方法としては、噴霧、印刷（例えば、フレキソ印刷）、コーティング（例えば、グラビアコーティング）、押出成形、浸漬、又はこれらの適用技術の組み合わせ、例えば、カレンダーロールのような回転している表面上にローション組成物を噴霧し、次いで組成物を生理用ナプキンのトップシートの外表面に移動させるなどが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ローション組成物を生理用品の一部に適用する方式は、基材又は構成要素がローション組成物で飽和しないようなものであることができる。ローション組成物は、組立中の任意の時点で生理用品に適用することができる。例えば、ローション組成物はまた、それが他の原材料と組み合わせられ、完成した生理用品を形成する前に、トップシートの外表面に適用することができる。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「歯磨剤」は、特に指定がない限り、歯若しくは歯肉下ペースト、ゲル、又は液体配合物を含む。歯磨剤組成物は、単相組成物であってもよく、又は２つ以上の別個の歯磨剤組成物の組み合わせであってもよい。歯磨剤組成物は、ペーストを囲むゲルを有する、深い縞状、表面的な縞状、多層状、又はこれらの任意の組み合わせのような、任意の所望の形態であってもよい。２つ以上の別個の歯磨剤組成物を含む歯磨剤中の各歯磨剤組成物は、ディスペンサの物理的に分離された区画内に収容され、同時に分注されてもよい。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「ディスペンサ」とは、歯磨剤などの組成物を分配するのに好適な任意のポンプ、チューブ、又は容器を意味する。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「歯」は、天然歯、及び人工歯又は歯科補綴物を指す。
【００３８】
用語「経口で受容可能なキャリア又は賦形剤」には、フッ化物イオン源、抗歯石又は抗歯石剤、緩衝剤、シリカなどの研磨剤、アルカリ金属重炭酸塩、増粘物質、保湿剤、水、界面活性剤、二酸化チタン、香味料、甘味剤、キシリトール、着色剤、及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない、口腔ケア組成物に使用される安全且つ有効な物質及び従来の添加剤を含む。
【００３９】
本明細書において、用語「歯石（tartar）」及び「歯石（calculus）」は、同じ意味で用いられ、石灰化した歯垢バイオフィルムを指す。
【００４０】
本組成物の成分を以下の項に記載する。
【００４１】
【表１】
2017518963.tif 000008
【００４２】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＶ１」又は「ＴＲＰＶ１受容体」は、小直径の感覚ニューロン上に優先的に発現し、有害物質及び他の物質を検出する、リガンド開口型、非選択性カチオンチャネルである、一過性受容器電位バニロイド受容体１を指す。ＴＲＰＶ１受容体は、配列番号１として規定される。ＴＲＰＶ１受容体は、例えば、有害な刺激及び有痛性の刺激の両方に反応する。有害な刺激としては、灼熱（すなわち、熱）感を与えるものが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＶ１作動薬」は、本明細書で説明されているようにＦＬＩＰＲ法に従って、１ｍＭの濃度にて、細胞中に存在するカルシウムのバックグラウンド濃度よりも少なくとも１０００カウント又は２０％大きいカルシウム流動カウントを与える、任意の化合物を指す。用語「カウント」は、細胞膜を通過してのカルシウムの流入（これは、細胞内に存在するカルシウム感受性色素と反応する）に起因する、細胞株の蛍光における変化として定義される。
【００４４】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＶ１拮抗薬」とは、１ｍＭの濃度にて、３５０μＭのカプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体の活性化よりも少なくとも１０００カウント又は２０％小さいカルシウム流動カウントの減少を与える、任意の化合物を指す。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＶ１減感剤」とは、作動薬活性を示し、既知のＴＲＰＶ１作動薬による活性化を減少させる任意の化合物を指す。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＡ１」又は「ＴＲＰＡ１受容体」とは、１８個の予想されたアンキリン反復を含む大きなシステインに富むＮ末端を有する、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１を指す。ＴＲＰＡ１受容体は、配列番号２として規定される。ＴＲＰＡ１は、小直径の感覚ニューロン上に優先的に発現するリガンド開口型の非選択性カチオンチャネルである。
【００４７】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＡ１作動薬」は、本明細書で説明されているようにＦＬＩＰＲ法に従って、１ｍＭの濃度にて、細胞中に存在するカルシウムのバックグラウンド濃度よりも少なくとも１０００カウント又は２０％大きいカルシウム流動カウントを与える、任意の化合物を指す。用語「カウント」は、細胞膜を通過してのカルシウムの流入（これは、細胞内に存在するカルシウム感受性色素と反応する）に起因する、細胞株の蛍光における変化として定義される。
【００４８】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＡ１拮抗薬」とは、１ｍＭの濃度にて、５０ｍＭのアリルイソチオシアネートによるＴＲＰＡ１受容体の活性化よりも少なくとも１０００カウント又は２０％小さいカルシウム流動カウントの減少を与える、任意の化合物を指す。
【００４９】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＡ１減感剤」とは、作動薬活性を示し、既知のＴＲＰＡ１作動薬による活性化を減少させる任意の化合物を指す。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＭ８」又は「ＴＲＰＭ８受容体」とは、寒冷／メントール感受性受容体（ＣＭＲ１）又はＴＲＰＭ８を指す。受容体のＴＲＰＭ８という専門用語は、低温、メントール、及びその他の化学冷感剤を含む刺激により活性化される、一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーの非選択的カチオンチャネルとしてのその特徴付けから来ている。ＴＲＰＭ８受容体は、配列番号３として規定される。
【００５１】
ＴＲＰＭ８又はメントール受容体として従来から既知の冷涼受容体は、非熱冷涼知覚を開始して伝達する有機分子の強度及び期間を区別する手段として実証されてきた（Ｄ．Ｄ．Ｍｃｋｅｍｙ、Tｈｅ  Ｏｐｅｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２：８１〜８８  ２０１０）。ＭｃＫｅｍｙは、１００ｎＭ〜１９ｍＭの範囲に及ぶ、ＴＲＰＭ８に対する多くの作動薬のＥＣ５０値を報告し、その結果、様々な濃度で広範な構造にわたってチャネルを活性化できることを示している。このチャネルはまた、ＣＲＭ１及びＴＲＰＰ８という名称を有する。後者は、前立腺細胞との関連性により、このように命名され、前立腺癌を標的とする分子の同定手段として採用された。
【００５２】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＭ８作動薬」は、ＴＲＰＭ８受容体に付加されたとき、本明細書で説明されているようにＦＬＩＰＲ法に従って、バックグラウンドよりも蛍光の増加を生じる任意の化合物を指す。
【００５３】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＲＰＭ８拮抗薬」は、直接付加されたときに作動活性を示さず、既知のＴＲＰＭ８作動薬によるＴＲＰＭ８受容体の活性化を阻害する任意の化合物を指す。本明細書で説明するようなＦＬＩＰＲ法を使用して、ＷＳ５によるＴＲＰＭ８受容体の活性化と比べてカルシウム流動を２０％超減少させる分子が、ＴＲＰＭ８拮抗薬と見なされる。
【００５４】
Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌによる定義によれば、用語「力価」は、段階的用量反応曲線によって表される化学物質の最大効果の５０％を生じさせるのに要する化学物質の濃度（ＥＣ５０）又は用量（ＥＤ５０）を指す。占有率と応答率との間に比例関係が存在するとき、ＥＣ５０はＫｄ（解離定数、当該物質の５０％が受容体と結合状態にあるときの測定値）と等しい。信号増幅は多くの場合、受容体の占有と応答との間に生じ、その結果、応答率に対するＥＣ５０は、受容体占有率に対するＫＤよりもはるかに小さい（即ち、対数用量反応曲線の横座標上の左側に位置する）。力価は、化学物質とその受容体との親和性、及び化学物質と受容体との相互作用による結合応答の効率性の両方に依存する。効果を生じるのに必要な化学物質の用量は、力価と反比例する。一般に、力価の低さが重要となるのは、現実的でない高用量の化学物質の投与が必要となる場合に限られる。計数的用量反応曲線は、段階的用量反応曲線から導出される情報とは異なる化学物質の力価に関する情報を提供する。計数的用量反応相関では、ＥＤ５０は、個体の５０％が、指定された計数的効果を呈する用量である。
【００５５】
冷感剤、又は特に口腔及びその他の粘膜表面並びに皮膚に対して生理学的冷涼効果を有する化合物は、食用組成物、パーソナルケア組成物などの広範囲にわたる製品、並びに香味料又は香料組成物に共通した成分である。食用組成物の例としては、菓子類、飴、チョコレート、チューインガム、飲料及び経口薬が挙げられる。口腔ケア組成物を含むパーソナルケア組成物については、既に説明した。冷感剤によってもたらされる心地よい冷涼感は、製品の魅力及び受容性の一因となる。特に、歯磨剤及び口内洗浄剤などの口腔ケア製品は、冷感剤と共に処方されるが、それは、冷感剤が、呼気の清涼化効果、及び口内の清潔、冷涼、新鮮な感じをもたらすからである。
【００５６】
冷涼又は寒冷という感覚は、低温又は化学冷感剤などの刺激による末梢神経繊維での受容体の活性化によるものであり、これは、脳へ移動する電気化学信号を作り出し、次いで到着信号を解釈し、整理して、知覚又は感覚に統合するということは、今や広く確立されている。異なる部類の受容体が、哺乳類の感覚神経繊維において冷温又は化学冷感剤の刺激を感じることに関係していると見なされてきた。それらの受容体のうち、寒冷を感知することに関与する主要な候補は、寒冷感受性及びメントール感受性の受容体（ＣＭＲ１）又はＴＲＰＭ８であることが特定されかつ指定されている。受容体のＴＲＰＭ８という専門用語は、低温、メントール、及びその他の化学冷感剤を含む刺激により活性化される、一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーの非選択的カチオンチャネルとしてのその特徴付けから来ている。しかしながら、皮膚又は口腔表面上での心地よい冷涼感の知覚に潜在する正確な機構は、現在明確には理解されていない。ＴＲＰＭ８受容体がメントール及びその他の冷感剤により活性化されることが立証されている一方で、知覚される全体的な感覚が心地よく、冷涼感があり、清涼であるために、他のどの受容体が関与している可能性があり、またそれらの受容体がどの程度刺激される又は場合によっては抑制される必要があるのかについては、完全には理解されていない。例えば、メントールは冷感剤として広く使用されているが、メントールは、刺痛感、灼熱感、穿痛感、及び刺すような感覚、並びにミントの匂い及び苦い味を含むその他の感覚も生じさせ得る。したがって、メントールは、寒冷、温熱、痛み、及び味覚受容体を含む多くの異なる受容体に作用することが推測され得る。
【００５７】
以下で説明する化合物２８などの、本発明の可溶化化合物に使用することができる溶媒の例は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｍ．Ｈａｎｓｅｎによる「Ｈａｎｓｅｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ：Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００７）及び「Ｔｈｅ  ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｈｅｓｉｏｎ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」、Ａｌｌａｎ  Ｆ．Ｍ．Ｂａｒｔｏｎによる編集（１９９９）にてＣｈａｒｌｅｓ  Ｈａｎｓｅｎにより説明されている溶解度パラメーター及び凝集特性に基づくものである。各材料は３Ｄ空間内の３点により定義され、これらの３点は、以下に定義し得るハンセン溶解度パラメーター（ＨＳＰ）として既知である。
【００５８】
溶解度パラメーターは、理論的に算出された数値定数であり、溶媒材料が特定の溶質を溶解させる能力を予測するのに有用なツールである。溶媒の溶解度パラメーターが、溶質、即ち、溶解される材料の溶解度パラメーター範囲内にあるとき、溶質の可溶化が起こる可能性がある。実験的に及び理論的に導出された３つのハンセン溶解度パラメーター、即ち分散力成分（δＤ）、極性又は双極子相互作用成分（δＰ）、及び水素結合成分（δＨ）が存在する。３つのパラメーターのそれぞれ（即ち、分散、極性、及び水素結合）は、溶解力、即ち溶媒能の異なる特徴を表す。３つのパラメーターは、組み合わされて、溶媒の全体的な強度及び選択性の尺度となる。前述した３つのパラメーターの２乗和の平方根である、総ハンセン溶解度パラメーターは、溶媒の溶解力をより一般的に記述したものである。個々の及び合計の溶解度パラメーター単位は、ＭＰａ０．５で与えられる。材料の溶解度パラメーターは次いで通常の３次元グラフにプロットすることができる。配置（δＤ、δＰ、δＨ）を基に、半径を投影して、溶解領域を包含する球を形成し、そのためパラメーターがこの空間内に存在する任意の溶媒は、対象とする溶質を溶解するはずのものである。本明細書において、材料（即ち、溶質）のＨＳＰ座標と、材料（溶媒）のＨＳＰ座標との間の距離をＲａと表記する。３Ｄ距離（Ｒａ）は、次式：Ｒａ２＝４（δＤ１−δＤ２）２＋（δＰ１−δＰ２）２＋（δＨ１−δＨ２）２により定義される。ハンセンの球方程式を計算して、選択する標的分子、この場合は化合物２８と、種々の異性体（Ｌ、Ｄ、及びネオ）、及びそれぞれのエナンチオマーの中心を求めた。標的とする極性、分散、及び水素結合のＨＳＰは、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｐｒｏ」ソフトウェア、ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．１．９（ＣｈｅｍＳＷ、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ  Ｃａｌｉｆ．、ｗｗｗ．ｃｈｅｍｓｗ．ｃｏｍ）又はＤｙｎａｃｏｍｐ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ製のＨａｎｓｅｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙによって算出されるような、標的分子のハンセン溶解度パラメーターである。この分析の全ての溶媒の溶解度パラメーターも、このソフトウェアを用いて算出した。半径Ｒａ＝１４を有する球内が、化合物２８及び異性体材料が可溶性の溶媒である。選択された溶媒の溶解度が５％超である場合、δ分散力の好適な範囲は、±３単位、即ち約１５．２〜２１．２（ＭＰａ）０．５である。δ極性の好適な範囲は、±６単位、即ち約０〜１０．８（ＭＰａ）０．５である。δ水素結合の好適な範囲は、±１３単位、即ち約０〜２５（ＭＰａ）０．５である。化合物２８のＨＳＰは、分散力が１７．８であり、極性が５．６であり、及び水素結合が９．０であるとして算出された。カルボキサミド誘導体の可溶化に使用される、好適なハンセン溶解度パラメーターを有する香味料及び芳香剤の原材料の非限定的例としては、メントン、カルボン、松根油、ケイ皮アルデヒド、エタノール、ベンジルアルコール、オイカリプトール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ヘキサン、エタノールアミン、シクロデキストリン、及びトリアセチンが挙げられる。
【００５９】
理想的には、冷感剤は、メントールによって生じるものと似た冷涼感又は清涼感を生じさせることができるが、ただし、特に高濃度における、香味の改質、苦い後味、異臭、悪臭及び灼熱感又は刺激感などのメントールに関連する一定の欠点がない場合に限られる。使用後かなりの時間、例えば１５分より長い時間、依然として効果が感じられ得るように、冷感剤化合物は、独特の匂い又は香味を辛うじて有するが、長い持続時間心地よい新鮮な冷涼感をもたらすのが望ましい。メントールは通常、最初に強い冷涼インパクトをもたらすが、その効果は、冷涼感が使用後数分以内に急激に低下するという点で、若干一時的なものである。対照的に、多くのより長続きする冷感剤化合物は、特に低濃度で使用したときに、直ちに、即ち適用から数秒以内に冷涼の知覚をもたらすことができない。したがって、冷涼感の早期発現、特に低濃度での冷涼感の強化、並びにメントールが提供するものよりも長続きする冷涼感及び清涼感の提供の観点で冷感剤化学物質の活性を増強させる手段が依然として必要である。
【００６０】
前述のように、本発明は、特定の５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）シクロヘキサンカルボキサミド構造が、以下に示すように、低濃度で冷涼応答を引き起こす手段を与えるという発見に関する。
【００６１】
以下に示す本発明の化合物、更に化合物２８を含む構造Ｉは、ＴＲＰＭ８活性化のモジュレーターとして有用であることが意外にも見出された種類を表す。構造式Ｉは、以下に示す構造を有しており、その許容可能な任意の塩又は溶媒和物を含む、メタノールのヘテロアルキル置換アリール又はヘテロアルキル−アリール置換アルキルカルボキサミドを表す：
【００６２】
【化６】
2017518963.tif 000009
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシから選択され、
Ｑは、Ｈ２、Ｏ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘであり、−Ｐ（ＯＲ１）ｘ、ただしｘは、１〜２であり、
Ｖは、ＮＲ１、Ｏ、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘ＝１〜２であり、
Ｗは、Ｈ２、Ｏであり、
Ｘ、Ｙは、ｎが０である場合、Ｈ、アリール、ナフチルから独立して選択され、
Ｘ、Ｙは、ｎが１以上である場合、脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ、又はヘテロ原子から選択され、
Ａは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール、又は溶融アリールであり、
立体化学は、＊印のある位置で変異性である。
【００６３】
上記の構造式Ｉと見なされる、立体異性体は多数あり、この式は置換が許容され、各立体中心の相対配置が受容体に対する活性化を決定する。分子の活性にとって側鎖基の立体化学が重要であり得ることが知られている一方、生体内でのこれら化合物の活性は極めて予測不可能である。場合によっては、同一分子の異性体同士が、匹敵する活性を有する場合がある。他の場合には、同一分子の立体異性体が、受容体に対する活性を増強又は減少させることもある。場合によっては、個々の立体異性体が活性を有しない場合もある。
【００６４】
対象となる特異的な化合物は、天然の（−）−メントールに見られる１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ配置から誘導され得る。上記のような場合、１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ−メンチルカルボキサミドの立体異性誘導体は、分子の置換アルキル側鎖断片に見出される。活性にとって１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ配置が重要であることは知られているが、Ｎ置換メンチルカルボキサミド誘導体の１Ｓ，２Ｓ，５Ｒネオ異性体もまた示された可能性を有する。
【００６５】
【化７】
2017518963.tif 000010
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシから選択され、
Ｑは、Ｈ２、Ｏ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｖは、ＮＲ１、Ｏ、−ＯＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−ＰＯ（ＯＲ１）ｘ、−Ｐ（ＯＲ１）ｘであり、ただしｘは、１〜２であり、
Ｗは、Ｈ２、Ｏであり、
Ｘ、Ｙは、ｎが０である場合、Ｈ、アリール、ナフチルから独立して選択され、
Ｘ、Ｙは、ｎが１である場合、脂肪族ＣＨ２又は芳香族ＣＨであり、Ｚは、脂肪族ＣＨ２、芳香族ＣＨ、又はヘテロ原子から選択され、
Ａは、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アリール、置換アリール、又は溶融アリールであり、
立体化学は、＊印のある位置で変異性である。
【００６６】
化合物２８及び７７６（構造式ＩＡに該当し、以下に詳細に述べる）の場合、アミノ酸由来側鎖（アラニン）がＲ（２８）及びＳ（７７６）配置の両方を含む場合に良好な活性が見られる。これらの場合、理論に制限されないが、異性体間の特異的な活性は、厳密な立体化学に加え、分子内の固有の構造要素によって決定される。水素結合基（即ち、−ＮＨＲ、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲなど）、Ｌｏｇ  Ｐ値、及び分子量範囲のバランスが適切である分子が好ましいことが知られているが、固有の構造要素は、これら好ましい範囲内で活性化に寄与し得る。対象となる本化合物は側鎖に極性基を含んでおり、水素結合と、全体構造の親油性均衡の両方が可能である。このような分子での立体化学的特徴は、構造に３Ｄ次元性も付与し、それにより特定の受容体との相互作用を増強することができる。こうした固有の構造的特徴は受容体の親和性増強に繋がり、これが、観察された持続的な冷涼効果に転換されると考えられる。
【００６７】
２−アミノ−プロパンアミド（ＣＡＳ番号４７２６−８４−５）を有する、シクロヘキサンカルボキサミド，５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）（ＣＡＳ番号８２４９４７−５２−６）、及びシクロヘキサンカルボキサミド，５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）（ＣＡＳ番号８４７５６４−７１−０）構造（上記参照）は、長期持続性の冷却特性を促進し、アミノエタン（ＣＡＳ番号７５−０４−７）部分を有する、シクロヘキサンカルボキサミド，５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−フェニル−，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）、及びシクロヘキサンカルボキサミド，５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−１−ナフタレニル−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）（ＣＡＳ番号８６３０９１−９５−６）構造は、温感をもたらすことを見出した。いずれの種類のシクロヘキサンカルボキサミド（冷涼及び温感）も、低用量（１〜１０ｐｐｍ）で有効性がある。このような低用量で各材料を使用するという利点により、共界面活性剤、油、又はその他の沈殿防止剤などの付加的な加工助剤を必要とせずに、マウスリンスなどの水分量の多い組成物への製剤化が可能になる。これら成分は、金属塩、過酸化物、及びＣＰＣから誘導されたもののような、味覚を低下させる感覚を緩和することもできる。
【００６８】
化合物２８に例示されたような長期持続性のＴＲＰＭ８活性の他の好適な用途として、食品への応用；非角質層上皮の処理剤などのスキンコンディション；痛み緩和剤のような鎮痛剤用途；炎症の低減；タバコへの添加剤；筋肉痛、変形性関節症による慢性痛、及び化学療法誘発性の神経障害のための局所軟膏；皮膚バリア回復促進剤；かゆみ止め薬又は消毒薬；並びに弛緩した血管の血管収縮用途があり得る。
【００６９】
化合物２８などの本発明の化合物の用量は、対象とする身体のＴＲＰＭ８領域に依存する。例えば、本発明の化合物を口腔用途、例えば歯磨剤、フロス、チューインガム、又はホワイトニングテープなどに応用した場合、用量は、組成物の約０．００００１重量％〜約０．１重量％、約０．００００５重量％〜約０．１重量％、約０．０００１重量％〜約０．０５重量％、又は約０．００１重量％〜約０．０１重量％であってよい。本発明の化合物をマウスウォッシュに用いる場合、用量は、組成物の約０．０００００１重量％〜約０．０１重量％、又は約０．０００１重量％〜約０．００１重量％であってよい。化合物２８などの本発明の化合物を局所的に送達する場合、例えばシャンプー及びローション剤では、量は、組成物の約０．００１重量％〜約０．５重量％、又は組成物の約０．０１重量％〜約０．４重量％であってよい。
【実施例】
【００７０】
（実施例１）
ＴＲＰＭ８（配列番号：３）、ＴＲＰＡ１（配列番号：２）、及びＴＲＰＶ１（配列番号：１）の活性化に試験化合物（表１に示す）が及ぼした効果がある場合に、それを判定するため、以下に記載したプロトコルを使用した。
【００７１】
ＴＲＰＭ８プロトコル−ＦＬＩＰＲアッセイ
ＴＲＰＡ８が活性化されているかどうかを判定するために、ＴＲＰＡ８受容体配列（配列番号：３）で形質移入した細胞から、細胞内のカルシウムイオン（Ｃａ２＋）レベルを測定した。ヒトのＴＲＰＭ８で安定に形質移入したＨＥＫ−２９３（ヒト胚腎臓）細胞を、５％のＣＯ２に設定された哺乳動物細胞培養インキュベーター内で７５ｃｍ２フラスコ内の増殖培地１５ｍＬ（１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清）、１００μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬのブラスチシジン、及び１００μｇ／ｍＬのゼオシンを追加した高グルコースＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地））中で３日間、３７℃にて増殖させた。２ｍＬのトリプシンＥＤＴＡ緩衝液（ＧＩＢＣＯ（登録商標）２５２００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を添加することによって、約２〜３分間かけて細胞を剥離させた。８ｍＬの増殖培地を添加して、トリプシンを不活性化した。細胞を５０ｍＬの管に移し、８５０ｒｐｍで３分間遠心分離させて、培地を除去した。遠心分離後、細胞のペレットが、上清溶液から分離して管の底に形成された。上清を捨て、細胞ペレットを１ｍＬの新鮮な増殖培地中で懸濁し、これに５μＬ（１２．５μｇ）のＦｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）カルシウム指示薬を添加し、穏やかに振盪しながら３０分にわたってインキュベートした。Ｆｌｕｏ−４  ＡＭは、細胞内Ｃａ２＋濃度を１００ｎＭ〜１μＭの範囲で定量するために用いられる蛍光色素である。３０分間の終わりに、４５ｍＬのアッセイ緩衝剤（１ｘＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸））を加えて、細胞を洗浄し、次いで得られた混合物を８５０ｒｐｍで３分間遠心分離させて、余分な緩衝剤及びＦｌｕｏ−４  ＡＭカルシウム指示薬を除去した。
【００７２】
ペレット状の細胞をアッセイ用緩衝液１０ｍＬに再懸濁させ、１０μＬの試験化合物（アッセイ用緩衝液中１ｍＭ、最終濃度１００μＭ）又は緩衝剤対照を含有する９６ウェルのアッセイプレートに、１ウェルにつき９０μＬのアリコート（およそ細胞５０，０００個）を撒き、室温にて３０分にわたってインキュベートした。３０分後、プレートを蛍光測定画像解析用プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ製のＦＬＩＰＲ３８４）に入れ、定常蛍光度を記録した（励起波長４８８ｎｍ及び発光波長５１０ｎｍ）。次に、アッセイ緩衝剤中１００ｍＭのＴＲＰＭ８作動薬ＷＳ５冷感剤２０μＬを加え、蛍光度を記録した。ＴＲＰＭ８に対する試験化合物の直接的な効果を判断するために、各化合物（表２及び表３）の添加直後に蛍光度を測定した。ＦＬＩＰＲ法についての追加的な議論は、Ｓｍａｒｔら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ＦＬＩＰＲ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ＶＲ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１７，５１〜５８（２００１）、及びＬｉｕら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｆｌｕｘ  ａｓｓａｙ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５７，２１６〜２２４（２００６）に見出すことができる。
【００７３】
ＴＲＰＡ１プロトコル−ＦＬＩＰＲアッセイ
ＴＲＰＡ１が活性化されているかどうかを判定するために、ＴＲＰＡ１受容体配列（配列番号：２）で形質移入した細胞から、細胞内のカルシウムイオン（Ｃａ２＋）レベルを測定した。ヒトのＴＲＰＡ１で安定に形質移入したＨＥＫ−２９３細胞を、５％のＣＯ２に設定された哺乳動物細胞培養インキュベーター内で７５ｃｍ２フラスコ内の増殖培地１５ｍＬ（１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清）、１００μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍＬのＧ４１８を追加した高グルコースＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地））中で３日間、３７℃にて増殖させた。手で穏やかに振盪しながら、１０ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を添加することで細胞を剥離させ、５０ｍＬ管に移し、８５０ｒｐｍで３分間遠心分離して、ＰＢＳを除去した。遠心分離後、細胞のペレットが、上清溶液から分離して管の底に形成された。上清を捨て、細胞ペレットを１ｍＬの新鮮な増殖培地中で懸濁し、これに５μＬ（１２．５μｇ）のＦｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，）カルシウム指示薬を添加し、穏やかに振盪しながら３０分にわたってインキュベートした。３０分間の終わりに、４５ｍＬのアッセイ緩衝剤（１ｘＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸））を加えて、細胞を洗浄し、次いで得られた組み合わせを８５０ｒｐｍで３分間遠心分離させて、余分な緩衝剤及びＦｌｕｏ−４  ＡＭカルシウム指示薬を除去した。
【００７４】
ペレット状の細胞をアッセイ用緩衝液１０ｍＬに再懸濁させ、９６ウェルのアッセイプレートに、１ウェルにつき９０μＬのアリコート（およそ細胞５０，０００個）を撒き、プレートを蛍光測定画像解析用プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製のＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ）に入れ、定常蛍光度を記録した（励起波長４８８ｎｍ及び発光波長５１０ｎｍ）。次に、試験される試験化合物２０μＬを添加し、蛍光度を記録した（表２及び表３）。
【００７５】
化合物が作動薬であるかどうかを判定するために、試験化合物の直接的な効果を判定した。バックグラウンドよりも蛍光の増加が認められる場合、化合物を作動薬と見なした。作動薬活性は、ＴＲＰＡ１に対する５０μＭアリルイソチオシアネートなどのベンチマーク作動薬で観察されたものと比較して表した。
【００７６】
ＴＲＰＶ１プロトコル−ＦＬＩＰＲアッセイ
ＴＲＰＶ１が活性化されたかどうかを判定するために、ＴＲＰＶ１受容体配列（配列番号：１）で形質移入した細胞から、細胞内のカルシウムイオン（Ｃａ＋２）レベルを測定した。ヒトのＴＲＰＶ１で安定に形質移入したＨＥＫ−２３９細胞を、５％のＣＯ２に設定された哺乳動物細胞培養インキュベーター内で７５ｃｍ２フラスコ内の増殖培地１５ｍＬ（１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清）、１００μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍＬのＧ４１８を追加した高グルコースＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地））中で３日間、３３℃にて増殖させた。ＰＢＳ  １０ｍＬ（リン酸緩衝生理食塩水）を添加し、手で穏やかに振盪することにより、細胞を剥離した。細胞を５０ｍＬ管に移し、８５０ｒｐｍで３分にわたって遠心分離させて、ＰＢＳを除去した。遠心分離後、細胞のペレットが、上清溶液から分離して管の底に形成された。上清を捨て、細胞ペレットを１ｍＬの新鮮な増殖培地中で懸濁し、これに５μＬ（１２．５μｇ）のＦｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）カルシウム指示薬を添加し、穏やかに振盪しながら３０分にわたってインキュベートした。３０分間の終わりに、４５ｍＬのアッセイ緩衝剤（１ｘＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸））を加えて、細胞を洗浄し、次いで得られた組み合わせを８５０ｒｐｍで３分間遠心分離させて、余分な緩衝剤及びＦｌｕｏ−４  ＡＭカルシウム指示薬を除去した。
【００７７】
ペレット状の細胞をアッセイ用緩衝液１０ｍＬに再懸濁させ、９６ウェルアッセイプレートに、１ウェルにつき９０μＬのアリコート（およそ細胞５０，０００個）を撒き、プレートを蛍光測定画像解析用プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓからのＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ）に入れ、定常蛍光度を記録した（励起波長４８８ｎｍ及び発光波長５１０ｎｍ）。次に、ＴＲＰＶ１受容体作動薬として試験される試験化合物２０μＬを添加し、蛍光度を記録した。化合物で前処理した細胞の観測値を緩衝剤対照と比較した。２つの差は、試験化合物が作動薬に及ぼした効果の程度を示す（表２及び表３）。
【００７８】
バックグラウンドよりも蛍光の増加が認められる場合、化合物を作動薬と見なした。作動薬活性は、ＴＲＰＶ１に対する３５０ｎＭカプサイシンなどのベンチマーク作動薬で観察されたものと比較して表した。
【００７９】
【表２】
2017518963.tif 000011
【００８０】
【表３】
2017518963.tif 000012
【００８１】
表２は、受容体含有ＨＥＫ  ２９３細胞で試験されたときの各試験化合物の濃度を示す。
【００８２】
【表４】
2017518963.tif 000013
【００８３】
３つの受容体（ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＡ１、及びＴＲＰＶ１）全ての細胞ベースの受容体活性を表３に示した。化合物２８は全３つの受容体にわたって驚くほど高い活性を有した。これは、生体内試験時に、濃度に依存して種々の感覚をもたらし得たことを示す。
【００８４】
表３は、ＴＲＰＭ８（冷涼）、ＴＲＰＡ１（灼熱、しびれ、刺痛、炎症）、及びＴＲＰＶ１（温熱）の各受容体それぞれの構造の影響を示す。３つの受容体（ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＡ１、及びＴＲＰＶ１）にわたって、記載された試験化合物の強度を、対照試験化合物（ＴＲＰＭ８についてはＷＳ５、ＴＲＰＡ１についてはアリルイソチオシアネート、及びＴＲＰＶ１についてはカプサイシン）の強度と比較した。化合物７７３及び７７７上のアミノエタン部分が、基となるフェニルシクロヘキサンカルボキサミドに作用し、冷涼から灼熱（７７７による高ＴＲＰＡ１活性）及び温熱（７７３による高ＴＲＰＶ１活性）へと知覚を移行させた。更に、表２及び表３から、他のカルボキサミド構造と比較した化合物２８の力価を示す。例えば、スクリーニングレベル０．０００００５２％の化合物２８は、ＷＳ５の１３０％の活性をもたらし、ＷＳ５は０．００３％で試験された。Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ｐ−メンタンカルボキサミドは、０．００１％で試験され、ＷＳ５の１０９％の活性を得た。したがって、単一の濃度では、化合物２８は次に高い等級の冷感剤であるＮ−（４−シアノメチルフェニル）−ｐ−メンタンカルボキサミドよりも１００倍質量効率が高い。後述するように、このＥＣ５０値から、極低用量で高い活性が保持されるため、希釈されたときの質量効率は更に増すことがわかる。
【００８５】
化合物２８及び３０は、冷涼を与える、フェニル環に隣接した上述の２−アミノ−プロパンアミド部分と、温感及び／又は灼熱感を与える、フェニル環に隣接したエタノールアミンとを有する付加的構造を示す。アミノエタンがフェニル環から離れると、試験化合物３０から、感覚、即ち冷涼感又は温感の欠如によって示されるような、分子の感覚成分の減衰が見られた。ナフタレン部分上のアミノエタン（試験化合物７７７）は、灼熱感をもたらした。化合物２８は、表３及び試験員による報告された冷涼感に示すように、ＴＲＰＭ８受容体の活性化に極めて強力だった。
【００８６】
（実施例２）
冷感剤活性の官能評価調査は、Ｍ．Ｃ．ＭｅｉｌｇａａｒｄらのＳｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．（２００７）に記載されている技術に倣って、パターン化された方法論を用いて行われた。表４（試料Ａ〜Ｇ）のうち、香味料（ペパーミント）のある表１の試験化合物を１０百万分率（ｐｐｍ）含有する試料Ｃ〜Ｇ、及び化合物１８０（シクロヘキサンカルボキサミド，Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−５−メチル−２−（１−メチルエチル））１００ｐｐｍを対照冷感剤として含む試料Ｂの歯磨剤を用いて、５人の試験員が２分間、歯磨きをした。試験員は、歯磨剤の喀出後、１５ｍＬのすすぎ液で口をすすいでから、喀出した。次に試験員は、表５に示すように、０（冷涼感なし）〜９０の数字を割り当て、冷涼強度を評価した。
【００８７】
表１の試験化合物を、表４に示す歯磨剤４Ｃ〜４Ｇに配合し、表５及び表６に示すように冷涼の強度及び持続時間を評価した。尺度は冷涼感のない０から、氷同等の冷涼感のある９０までであった。
【００８８】
【表５】
2017518963.tif 000014
＊ＱＳは、用語「適量」を指し、処方全体の残部がこの物質で満たされる十分量を意味する。
【００８９】
【表６】
2017518963.tif 000015
【００９０】
【表７】
2017518963.tif 000016
【００９１】
表５及び表６に示す結果は、１００ｐｐｍの化合物１８０は６０分間にわたって強度が低かったのに対して、表１に示す化合物２８は１０ｐｐｍという低濃度であっても長期持続性の強度の冷涼感をもたらしたことを示した。化合物２８は、１５分後から試験の期間中にわたって冷涼感をもたらした。大半の試験員が、感覚が３時間超、持続したと述べた。化合物２８の場合、水が歯肉及び喉の軟組織に流れた後に、突発的に冷涼感が生じたことを試験員が気づいたように、冷涼の強度は水を飲むと増幅された。化合物７７６も、化合物２８ほどの強度ではなかったものの、２〜３時間持続する強度の冷涼を示した。化合物（７７６及び２８）はいずれも１０ｐｐｍで試験されたため、その感覚強度は、濃度が増加するにつれ、上昇かつ長期持続化することが予測される。驚くべきことに、化合物７７３及び７７７は、ＴＲＰＭ８活性が比較対照の冷感剤分子ＷＳ５よりも大きいにも関わらず、高度の灼熱及び／又は温熱を示した。化合物３０は、ＷＳ５より大きいＴＲＰＭ８活性を有していたにも関わらず、感覚なしであった。
【００９２】
試験員の所見によれば、ある種の香味料は、冷涼感の前に灼熱感／刺痛感を引き起こすものであった。例えば、化合物２８は冬緑油味と組み合わせたが、冷涼感に加えて、使用後最初の３０分間は灼熱感／刺痛感を呈した。ペパーミント味と組み合わせると、冷涼が優位であることが認められた。これらの所見は、特定のＴＲＰ受容体を増幅する効果と一致した。冬緑油味は本質的に、ケイ皮アルデヒド及びサリチル酸メチルに強力な２つのＴＲＰＡ１活性化因子を含む。化合物２８はＴＲＰＭ８に加えて強力なＴＲＰＡ１活性も有するため、香味料のＡ１成分がない場合よりも、付加的なＡ１信号が相乗作用を引き起こし、脳へのＡ１信号を増強する可能性が高い。これに対して、ペパーミントは化合物２８よりもＴＲＰＭ８のＥＣ５０がはるかに低いが、優位なＴＲＰＭ８作動薬を含有することにより、冷涼信号との相乗作用が生じ得る。更に、米国特許第２０１０／００８６４９８号に例示されているように、カルシウムチャネル賦活剤（カルシウム可溶性キレート剤）の添加により、ＴＲＰＭ８の感覚を増幅することによって知覚された冷涼感を更に増強することができる。このような冷感剤賦活剤の非限定的な例は、フィチン酸、３以上の鎖長を有するポリホスフェート、Ｇａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９７などのカルボキシレートポリマー、及びポリオールであり得る。
【００９３】
選択されたＴＲＰＶ１温感剤と組み合わせることにより、冷涼を更に強化することができる。ＴＲＰＶ１温感剤の非限定的な例は、カプサイシン、バニリルブチルエーテル、バニリルエチルエーテル、ジンゲロン、及びピペリンであり得る。その他の温感剤は、以前に米国特許第６，６７３，８４４号に記載されている。
【００９４】
化合物２８と他のＴＲＰＭ８冷感剤との組み合わせは、いずれかを単独で用いた場合よりも高い強度で、より速い冷涼感の発現をもたらし得る。化合物２８と別の冷感剤とを組み合わせると、冷涼感として知覚され得る相当な清涼感の持続（３時間超）をもたらしながら、使用される化合物２８の量を更に少なくすることが可能である。使用され得る冷感剤の組み合わせの例としては、ＷＳ２３、メンタンジオール、メンチルカルボキサミド誘導体、例えばＷＳ３、ＷＳ５、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ｐ−メンタンカルボキサミド、及びＷＳ１２を含む。
【００９５】
実施例３−化合物２８の異性体の特性評価
後述するように化合物２８の２画分をグラム量で収集した。Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ、Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、Ｔｕｎａｂｌｅ  Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ（ＴＵＶ）検出器、及びＱＤａ質量検出型のシングル四重極質量分析器を装備した、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ超高速液体クロマトグラフ（ＵＰＬＣ）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して、ＬＣ−ＵＶ−ＭＳ法により、この化合物２８の２つの画分の異性体含有量を同定した。分析及び特性評価の準備のため、各画分の固体試料を計量し、脱イオン水５０％／メタノール５０％（ＭｅＯＨ、ＨＰＬＣ等級、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ製）からなり、更に０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）も含有する溶液に溶解し約１００μｇ／ｍＬとした。
【００９６】
化合物２８の各画分内に含まれる異性体の分離は、１．７μｍの粒子を充填した２．１×１００ｍｍ  Ａｃｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）にて行った。Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製の水添加０．１％  ＴＦＡからなる移動相（Ａ）と、ＥＭＤ製のＭｅＯＨからなる移動相（Ｂ）とを用いた移動相勾配を利用した。注入前に移動相組成を７５％（Ａ）／２５％（Ｂ）に平衡化して、５μＬの試料を注入した後、移動相組成を１０分で１００％（Ｂ）へと直線的に勾配変化させた。移動相（Ｂ）が１００％の状態を３分間維持してから、２分以内で勾配を元の状態に戻した。全体を通じて、０．４ｍＬ／分の移動相流速を維持した。検出器で２１５ｎｍの吸光度を監視することにより、ＵＶトレースを得た。図１〜図３内で示したＵＶトレース中の、ピークのＱＤａ正イオン質量スペクトルは、化合物２８の構造の場合、予測どおりｍ／ｚ  ３７４で強度のプロトン化分子イオンを示した。これは、図１〜図３内で強調された成分が化合物２８の異性体種であることを示している。
【００９７】
化合物２８の画分１及び２のＵＶ分析はそれぞれ図１及び図２に示され、良好な保持時間再現性を示しており、混合物内に異性体の非常に良好な分離が見られた。図３は、画分１及び画分２からの代表的な分析のＵＶ重ね表示であり、化合物２８のこれら２画分に対する異性体組成の差を強調している。
【００９８】
図３は、化合物２８の異性体のＨＰＬＣを示す。７．４〜７．５分で収集された、画分１と付番された画分は、以下の表７、表８、及び表９に示したようなＴＲＰＭ８活性から決定されるように、強度の冷涼及び低ＥＣ５０をもたらす主異性体と少量の異性体に対応する。７．２０〜７．３８分で収集された、画分２と付番された画分は、はるかに低いＴＲＰＭ８値を有する化合物２８の異性体に対応し、これは表７、表８、及び表９に示すような試験用量で冷涼応答を実現しなかった。
【００９９】
ＴＲＰＭ８活性化は、実施例１で示したように、ＴＲＰＭ８受容体遺伝子で形質移入された細胞からの細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）レベルを測定することにより決定され、その結果を表７及び表８に示す。
【０１００】
【表８】
2017518963.tif 000017
【０１０１】
【表９】
2017518963.tif 000018
【０１０２】
表７が画分１に対応し、表８が画分２に対応する、表７及び表８に示すＴＲＰＭ８データは、化合物２８の異性体（画分１、画分２）の２つのＨＰＬＣ分離の用量反応を比較している。表７及び表８に示すように、両方の画分はそれぞれ７８１ｎＭで、急速にＴＲＰＭ８が活性化している。しかしながら、画分１は画分２と比較してますます低用量で活性化が持続した。画分１は、用量１２．２ｎＭによる５分での活性化が、対照の１０３．８％であった。それに対して、画分２は同じ時点及び用量で、対照の６５．７％であった。用量１２．２ｎＭでの１０分の活性化に関しては、画分１が対照の１１５．５％、及び画分２が対照の７１．１％であった。以下の表９に示すＥＣ５０値について異性体の差を更に示した。
【０１０３】
【表１０】
2017518963.tif 000019
【０１０４】
歯磨剤、トローチ剤、フロス、チューインガム、又はホワイトニングストリップなどの、本発明の化合物の口腔用途では、化合物２８が異性体に分離又は結合されているとき、使用量は画分１が約１０％〜約７０％及び画分２が約１０％〜約７０％、又は画分１が約３０％〜約６０％及び画分２が約３０％〜約６０％であり得る。異性体であれ結合異性体であれ、化合物２８がＴＲＰＡ１作動薬、ＴＲＰＶ１作動薬、又はその両方と混合されるとき、ＴＲＰＡ１又はＴＲＰＶ１作動薬の使用量は、ＴＲＰＡ１又はＴＲＰＶ１作動薬いずれかの組成物の約０．００１重量％〜約０．５重量％又は約０．０１重量％〜約０．２重量％の範囲であり、このときＴＲＰＡ１作動薬及び／又はＴＲＰＶ１作動薬の両方を個別に又は同時に、化合物２８を含有する組成物に添加してよい。化合物２８に加えて、別のＴＲＰＭ８作動薬を使用する場合、追加のＴＲＰＭ８作動薬の使用量は、組成物約０．００１重量％〜約０．５重量％又は約０．００５重量％〜約０．３重量％であり得る。化合物２８に加えて、ＴＲＰＭ８賦活剤を使用する場合、組成物約０．００１重量％〜約０．２重量％又は約０．００５重量％〜約０．１重量％の範囲で添加してよい。本発明の組成物は、化合物２８により、増強された感覚信号を送達するために、上記で開示した範囲内で複数のＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１作動薬を含んでよい。
【０１０５】
本発明の化合物の局所塗布用途、例えばシャンプー及びローション剤などでは、化合物２８が異性体に分離又は結合されているとき、使用量は画分１が約１０％〜約７０％及び画分２が約１０％〜約７０％、又は画分１が約３０％〜約６０％及び画分２が約３０％〜約６０％であり得る。異性体であれ結合異性体であれ、化合物２８がＴＲＰＡ１作動薬及び／又はＴＲＰＶ１作動薬と混合されるとき、ＴＲＰＡ１又はＴＲＰＶ１作動薬の使用量は、ＴＲＰＡ１又はＴＲＰＶ１作動薬いずれかの組成物約０．００１重量％〜約０．５重量％又は約０．０１重量％〜約０．２重量％の範囲であり、このときＴＲＰＡ１作動薬とＴＲＰＶ１作動薬の両方を個別に又は同時に、化合物２８を含有する組成物に添加してよい。化合物２８に加えて、別のＴＲＰＭ８作動薬を使用する場合、追加のＴＲＰＭ８作動薬の使用量は、組成物約０．００１重量％〜約０．５重量％又は約０．００５重量％〜約０．３重量％であり得る。化合物２８に加えて、ＴＲＰＭ８賦活剤を使用する場合、組成物約０．００１重量％〜約０．２重量％又は約０．００５重量％〜約０．１重量％の範囲で添加してよい。本組成物は、化合物２８により、増強された感覚信号を送達するために、規定された範囲内で複数のＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１作動薬を含んでよい。
【０１０６】
実施例４：化合物２８の溶解度
【０１０７】
【表１１】
2017518963.tif 000020
【０１０８】
表１０は、先に概説した、化合物２８及びその異性体（画分１、画分２）のハンセン溶解度パラメーターを示す。これらパラメーターは、５％超のストック溶液を作製するための良好な候補となり得る溶媒を特定するのに役立つ。口腔ケア製品での使用量は少ないため、１〜１０ｐｐｍを供給するのに、およそ１％の標準ストック溶液で十分である。高濃度の場合（５％超）の溶媒には、ハンセンの球計算を利用して、５〜６の範囲内の球半径であれば、高ストック溶液に十分な溶媒と特定し得る。１〜５％範囲の口腔ケア用途のストック溶液の範囲内で、口腔ケア製品に一般に使用されるエタノール、メントール、カルボン、アネトール、ベンジルアルコール、及びポリオールなどの溶媒を使用して、ストック溶液を作製することができる。
【０１０９】
実施例５：マウスウォッシュでの異性体の冷涼性
マウスウォッシュは従来法を用いて調製され、これは化合物２８の画分１又は画分２を含み、冷却特性を評価する試験員に提供された。試験員は、マウスウォッシュを口の中で回し、１分後に喀出した。喀出後の時点をゼロと起算し、そこから１２時間、すすぎ後の時間を計測した。次に、試験員は息を吸い込むときに経験した清涼感の知覚を等級付けし、口腔内及び唇周辺での冷涼感／爽快感について記録した。自己評価の尺度は、０（冷涼感なし）から１００（最大の冷涼感）であった。
【０１１０】
【表１２】
2017518963.tif 000021
＊ＱＳは、用語「適量」を指し、処方全体の残部がこの物質で満たされる十分量を意味する。
【０１１１】
【表１３】
2017518963.tif 000022
【０１１２】
表１２の結果は、化合物２８の画分１と画分２との混合物（試料Ａ）の方が、画分１（試料Ｃ）又は画分２（試料Ｂ）のいずれか単独と比較して、使用後、最初の２時間で高い強度の冷涼感をもたらすことを示した。画分１（試料Ｃ）と画分２（試料Ｂ）との間の冷涼の差は、図１に７．４分のピークで示された化合物２８の異性体（画分１）が、長期持続性の冷却特性を与えた異性体（画分１）であったことを示した。図２の７．２０〜７．３８分のピークに対応する異性体（画分２）は、冷涼感の強さも長期持続性も与えなかった。冷涼感というよりはむしろ灼熱感／刺痛感と記述され、感覚の強度は１〜２時間で次第に弱まっていった。画分１と画分２との間に相乗作用があり、冷涼性のない画分２が画分１の強度を高めたことは明らかである。画分１の冷涼の強度及び持続時間は、冷感剤合計（化合２８の画分１及び画分２）のわずか１ｐｐｍで、単独（画分１又は２）でも、異性体混合物（画分１及び２）でも、冷却効果をもたらすことができたという点で、先に試験された冷感剤とは異なっていた。最も強力な市販冷感剤でさえ同様の初期強度をもたらすのに少なくとも１５ｐｐｍを要するが、化合物２８の持続時間に匹敵する結果を得ることはできないであろう。
【０１１３】
実施例６：チューインガムの冷涼性
チューインガムの調製
表１３に示すチューインガム製剤は、チューインガムベースが軟化するまで電子レンジで２０秒ずつ加熱して溶解させることにより調製した。ステアリン酸マグネシウムをパラフィン紙片上に広げ、パラフィン紙のステアリン酸マグネシウムがコーティングされた部分に、軟化させたチューインガムベースを置いた。ガムベースをステアリン酸マグネシウムでコーティングして、手袋をした手で軟化するまで練った。ガムベースを押圧して、厚さ０．６４ｃｍ（１／４インチ）の板状にした。粉末状の甘味料及び噴霧乾燥粉状の香味料を、ガムの表面の中心に添加した。粉末状の甘味料及び噴霧乾燥粉状の香味料の上に、液体香味料及び２滴の着色剤を添加し、液体香味料及び着色剤を噴霧乾燥粉状の香味料及び粉末状の甘味料に吸収させ、いかなる材料も減じずにガムベースに混入させた。必要に応じて電子レンジで加熱し、ガムベースを柔らかい状態に維持した。ガムベースを粘着させずに圧延し、更に少量の甘味料で外側をコーティングすることができるように、パラフィン紙の上にステアリン酸マグネシウム及び粉末状の甘味料（１．２グラム）を振り掛けた。ガムベースをステアリン酸マグネシウム及び粉末状の甘味料上に置いた。ステンレス鋼ビーカーをステアリン酸マグネシウムでコーティングし、これを使用して、初期甘味用のガムベースを外側に押圧／圧延した。成形用プレス機を使用して、ガムベースを細長い帯状に切断した後、垂直方向に再度切断し、およそ１．０グラム単位の立方体を得た。化合物２８の画分１を含むバッチ用に、化合物２８の画分１を液体香味料に添加し、上記のように調製して最終濃度を１ｐｐｍにした。
【０１１４】
【表１４】
2017518963.tif 000023
【０１１５】
表１４は、対照チューインガム及び化合物２８の画分１を含有するチューインガムの、試験員によるサンプリング結果を示す。試験員は、３０分間ガムを噛み、ガムを噛んでいる間の咀嚼特性を等級付けした。評価された特性は、甘味、香味強度、冷涼、苦味、及び清涼感であった。試験員は、各特性を０（特性の感覚なし）から１００（特性の感覚が最大）までに等級付けした。冷感剤を含まないガム（対照）と、化合物２８の画分１を含有するガムとを比較したデータを報告した。
【０１１６】
【表１５】
2017518963.tif 000024
【０１１７】
化合物２８の画分１を含有するガムは、表１４に示すように使用中の甘味特性の改善を示した。
【０１１８】
試験員は、上記のようなガムの咀嚼を止めた後も、表１５に示すように、息及び口の清涼感の等級付けを継続した。試験員は、息を吸い込み、冷涼感、並びに味覚、口及び唇に知覚される全体的な感覚を記録することにより、ガムの使用後からもたらされる清涼感を観測した。試験員は、４時間にわたって１時間ごとに、０（清涼感なし）から１００（清涼感が最大）までで等級付けした。データを以下の表１５に報告した。
【０１１９】
【表１６】
2017518963.tif 000025
【０１２０】
表１５に報告したデータは、化合物２８の画分１を含有するガムが、対照ガムと比較して、長期持続性の清涼感をもたらすことを示した。
【０１２１】
（実施例７）
表１６及び表１７は、シェービング製剤組成物を示す。水溶性ポリマー（ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース）を水に添加して、ポリマーが完全に溶解するまで（約３０分）、撹拌することによって混合した。次に、水性混合物を加熱して、グリセリルオレエート、ソルビトール、及び脂肪酸を約６０℃で添加し、加熱を継続しながら、十分に攪拌することによって混合した。８０〜８５℃でトリエタノールアミンを添加し、約２０分間混合して、水性の石鹸相を形成した。水性の石鹸相を室温（およそ２５℃）まで冷却した後、残りの成分（即ち、Ｌｕｂｒａｊｅｌ、グリセリン、芳香剤、着色剤、植物性薬品）を水性の石鹸相に添加し、十分に撹拌することにより混合して、ゲル濃縮物を形成した。水を必要に応じて添加してバッチ重量を１００％にすることによって、蒸発による水分損失を補充した。次に、濃縮物を充填ライン内で加圧下にて揮発性後発泡剤と混合して、窒素圧力下でバルブを通してせん断し、底部気化エアゾール缶内に充填した。
【０１２２】
【表１７】
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１Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）からＮａｔｒｏｓｏｌ  ２５０ＨＨＲとして入手可能。
２Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）からＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１として入手可能。
３Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）からＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−１  ２Ｋとして入手可能。
４Ｍｉｃｒｏ  Ｐｏｗｄｅｒｓ  Ｉｎｃ．（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）からＭｉｃｒｏｓｌｉｐ  ５１９として入手可能。
４Ｇｕａｒｄｉａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）から入手可能。
＊ＱＳは、用語「適量」を指し、処方全体の残部がこの物質で満たされる十分量を意味する。
【０１２３】
バッチ全体を保持するのに十分な容器内で水を計量して、表１７に示すプレシェービング薬剤の試料を作製した。容器の中にインペラー付きのオーバーヘッドミキサーを挿入し、撹拌を増大して、渦を形成した。増粘物質及びポリマー粉末（Ｐｏｌｙｏｘ及びＨＥＣ）を予備ブレンドした。ポリマーブレンドを組み込まれるまで渦の中に散布した。バッチを７０℃まで加熱して、ポリマーを水和させた。液体分散ポリマー（例えば、Ｓｅｐｉｇｅｌ）をバッチに添加し、回転数を増大して良好な混合を維持し、均一かつ水和するまで混合した。界面活性剤（例えば、Ｂｒｉｇ  ３５）を添加し、均一かつ分散するまで混合した。バッチを４５℃未満まで冷却した。４５℃未満になったら、香料、防腐剤、及び他の感温性添加剤を添加した。３５℃未満まで冷却し、水で適量にした。
【０１２４】
【表１８】
2017518963.tif 000027
【０１２５】
（実施例８）
以下の表１８に示すシャンプー組成物を、従来法を使用して調製した。
【０１２６】
【表１９】
2017518963.tif 000028
【０１２７】
以下の表１９〜表２３に示すコンディショナー組成物を、従来法を使用して調製した。
【０１２８】
表１９〜表２２に使用した成分の定義
１．ポリクアテルニウム−６：Ｌｕｂｒｉｚｏｌから商標名Ｍｅｒｑｕａｔ  １００で供給される、約６．２ｍｅｑ／ｇの電荷密度及び分子量約１５０，０００ｇ／ｍｏｌを有するポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）
２．ポリクアテルニウム−６：Ｌｕｂｒｉｚｏｌから商標名Ｍｅｒｑｕａｔ  １０６で供給される、約６．２ｍｅｑ／ｇの電荷密度及び分子量約１５，０００ｇ／ｍｏｌを有するポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）
３．ジンクピリチオン：約１〜１０マイクロメートルの粒径を有する
４．炭酸亜鉛：約１〜１０マイクロメートルの粒径を有する
５．アミノシリコーン：Ｍｏｍｅｎｔｉｖｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓから入手可能な、約１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、以下の式：
（Ｒ１）ａＧ３−ａ−Ｓｉ−（−ＯＳｉＧ２）ｎ−Ｏ−ＳｉＧ３−ａ（Ｒ１）ａ
（式中、Ｇは、メチルであり、ａは、１の整数であり、ｎは、４００〜約６００の数であり、Ｒ１は、一般式ＣｑＨ２ｑＬに従う一価のラジカルであり、式中、ｑは３の整数であり、Ｌは−ＮＨ２である）を有する終端アミノシリコーン。
【０１２９】
【表２０】
2017518963.tif 000029
【０１３０】
【表２１】
2017518963.tif 000030
【０１３１】
【表２２】
2017518963.tif 000031
【０１３２】
【表２３】
2017518963.tif 000032
【０１３３】
表２０の試料６〜１０は、表１９の試料１〜５と比較して、消費者に冷涼感をもたらした。表２２の試料１６〜２０は、表２１の試料１１〜１５と比較して、消費者に対する冷涼感があった。
【０１３４】
【表２４】
2017518963.tif 000033
【０１３５】
以下の表２４に示すリーブオン毛髪組成物を、従来法を使用して調製した。
【０１３６】
【表２５】
2017518963.tif 000034
＊１の例、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ（Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，ＯＨ）から入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  ２１
＊２の例、Ｌｕｂｒｉｚｏｌから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  ３０
＊３の例、Ｓｅｐｐｉｃ（Ｐｕｔｅａｕｘ，Ｆｒａｎｃｅ）製のＳｅｐｉｇｅｌ  ３０５
＊４の例、Ｓｅｐｐｉｃ製のＳｅｐｉＭａｘ  Ｚｅｎ
＊５の例、ＡｋｚｏＮｏｖｅｌ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）製のＡｍａｚｅ  ＸＴ
＊６の例、Ｊｅｅｎ（Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）製のＪｅｅｓｐｅｒｓｅ  ＣＰＷ−ＣＧ−０２
＊７の例、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ製のＳｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｌｕｓ
＊８ａの例、Ｌｏｎｚａ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製のＺＰＴ
＊８ｂの例、Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｎｅｗｔｏｗｎ，ＰＡ）製の炭酸亜鉛
＊９の例、Ｍｏｍｅｎｔｉｖｅ（Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ，ＮＹ）製のＳｉｌｓｏｆｔ  ４３０ジメチコンコポリオール
＊１０の例、Ｅｖｏｎｉｋ（Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製のＡｂｉｌ  Ｃａｒｅ  ８５
＊１１の例、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ製のＣｅｌｑｕａｔ  Ｈ−１００
＊１２の例、ＢＡＳＦ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＬｉｐｏｆｒｕｃｔｙｌ  Ａｒｇａｎ  ＬＳ９７７９
＊１３の例、ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｗａｙｎｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）製のＰＶＰ  Ｋ−３０
＊１４の例、Ｅｑｕｉｓｔａｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）製のＭｉｃｒｏｔｈｅｎｅ  ＦＮ  ５１０−００
＊１５の例、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ製のＤｒｙ  Ｆｌｏ  ＴＳ
＊１６の例、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＮｅｏｌｏｎｅ  ９５０
＊１７の例、ＢＡＳＦ製のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ−４０界面活性剤
＊１８の例、ＢＡＳＦ製のＮｅｕｔｒｏｌ  Ｔｅ
＊１９の例、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）製のＴｒｏｌａｍｉｎｅ
＊２０の例、ＤｕＰｏｎｔ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）製のＧｌｙｐｕｒｅ
【０１３７】
本明細書に開示される寸法及び値は、記載される正確な数値に厳密に限られるとして理解されるべきではない。むしろ、特に断らない限り、それぞれのそのような寸法は、記載される値とその値の周辺の機能的に同等の範囲との両方を意味するものとする。例えば、「４０ｍｍ」として開示される寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図する。
【０１３８】
相互参照される又は関連する任意の特許又は特許出願、及び本願が優先権又はその利益を主張する任意の特許出願又は特許を含む、本明細書に引用される全ての文書は、明示的に除外又は別の方法で限定しない限りにおいて、参照によりその全容が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、本明細書中で開示又は特許請求される任意の発明に対する先行技術であるとはみなされず、あるいはそれを単独で又は他の任意の参考文献（単数又は複数）と組み合わせたときに、そのような発明全てを教示、示唆、又は開示するとはみなされない。更に、本文書における用語の任意の意味又は定義が、参照することによって組み込まれた文書内の同じ用語の意味又は定義と矛盾する範囲において、本文書におけるその用語に与えられた意味又は定義が適用されるものとする。
【０１３９】
以上、本発明の特定の実施形態を図示、説明したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び改変を実施することが可能である点は当業者には自明であろう。したがって、本発明の範囲内に含まれるそのような全ての変更及び修正は、添付の特許請求の範囲にて網羅することが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2017518963.tif 000044
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