(57)【要約】  式Iの化合物及び当該化合物を含む組成物でウイルス感染症を治療する方法を開示する(式I)。【化１】2017521428.tif 000412【選択図】なし
2017521428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2017521428.tif 000407
[式中、
R1は、C1〜6アルキルであり、
R2は、C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C2〜9ヘテロ環、又はC2〜9ヘテロアリールであり、各R2基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、又はC1〜6アルキレン若しくはC1〜6ヘテロアルキレンから選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく、前記C1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンは、前記C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9ヘテロ環、又はC5〜9ヘテロアリール上で隣接する炭素原子に結合して縮合環を形成しており、
Lは、結合、-CH2(CO)-、-C1〜3アルキレン-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-、又は-CH2C(O)-であり、
R3は、H、CN、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、CH2C5〜14アリール、CH2C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7スピロシクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C2〜9ヘテロ環、又はC2〜9ヘテロアリールであり、各R3基は、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜8架橋ヘテロ環、C3〜7シクロアルキル、C1〜3フルオロアルキル、-OC1〜6アルキル、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5〜14アリール、C1〜6ヘテロアルキル、-B(OH)2、C2〜9ヘテロ環、C1〜6ヘテロアリール、-C(O)OC1〜6アルキルから選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく、又は隣接する原子に結合した2個の置換基は互いに結合して縮合環を形成してもよく、前記縮合環はR4により置換されていてもよく、
R4は、CN、ハロ、-OC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜9ヘテロ環、又はC5〜14アリールであり、
ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、及びヘテロアルキレンのそれぞれは、S、N、B、又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む]
の化合物。
【請求項２】
R1がC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がt-ブチルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R2が置換されていてもよいフェニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、フッ素、メチル、-CH2CH2CH2O-(前記-CH2CH2CH2O-は、フェニル上で隣接する炭素原子と結合して二環式環を形成する)、又は-NHCH2CH2O-(前記-NHCH2CH2O-は、フェニル上で隣接する炭素原子と結合して二環式環を形成する)から選択される1〜4個の置換基により置換されたフェニルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、又はテトラヒドロピラニルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル又はフェニルから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
OR1が結合している炭素の立体化学が、
【化２】
2017521428.tif 000408
によって示される通りである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が
【化３】
2017521428.tif 000409
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
【化４】
2017521428.tif 000410
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が
【化５】
2017521428.tif 000411
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ウイルスのレトロウイルス科に属するウイルスによって少なくとも部分的に媒介された、患者のウイルス感染症を治療する方法であって、当該患者に請求項12に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記ウイルス感染症がHIVウイルスによって媒介される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
薬物療法に使用するための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
ヒトにおけるウイルス感染症の治療に使用するための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
ヒトにおけるウイルス感染症の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換イソインドリン化合物、医薬組成物、及びこのような化合物を投与することにより、(i)HIVに感染した対象におけるHIV複製を阻害する、又は(ii)HIVに感染した対象を治療するための、それらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)は、後天性免疫不全疾患(AIDS)の罹患をもたらす。HIVの症例数は増加し続け、現在、世界で2500万人以上が当該ウイルスに罹患している。今日、抗レトロウイルス薬によるウイルス複製の長期的な抑制が、HIV-1感染症の治療のための唯一の選択肢である。確かに、米国食品医薬品局は、6つの異なる阻害剤クラスに亘る25種類の薬物を承認し、この承認によって患者の生存及びQOLをかなり向上させた。しかし、望ましくない薬物間相互作用、薬物-食物相互作用、治療に対するノンアドヒアランス、及び酵素標的の変異による薬剤耐性により、追加の治療が依然として必要とされている。
【０００３】
現在、ほとんど全てのHIV陽性患者が高活性抗レトロウイルス剤療法(HAART)と呼ばれる抗レトロウイルス薬の併用の治療方式で治療を受けている。しかし、HAART療法は、薬物耐性HIV-1変異株の急速な出現を避けるために、異なる薬物の組み合わせを患者に毎日投与することが多いため、複雑になることが多い。HAARTが患者の生存に良い影響を与えるにもかかわらず、薬物耐性が依然として発生する可能性がある。多剤耐性HIV-1分離株の出現は、深刻な臨床結果を示し、サルベージ療法として知られている薬物による新治療方式で抑制しなければならない。
【０００４】
現在のガイドラインでは、サルベージ療法に少なくとも2つ、好ましくは3つの十分に活性な薬物を含めることを推奨している。典型的には、第一選択治療は、ウイルス逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする3〜4つの薬物を組み合わせる。サルベージ療法の1つの選択肢は、耐性分離株に対して活性を維持している、同じ機序的クラスからの異なる組み合わせの薬物を投与することである。しかし、耐性変異が同じクラスの異なる薬物に広範な交差耐性を頻繁に与えるために、サルベージ療法のアプローチの選択肢が限定的であることが多い。最近、代替治療戦略が融合、侵入及びインテグラーゼ阻害剤の開発で利用可能になってきている。しかし、3つの新薬クラス全てに対する耐性が、検査室と患者の両方で、既に報告されている。したがって、抗レトロウイルス薬によるHIV-1感染患者の持続的な好成績の治療には、新しい標的及び作用機序を有する新しい改良された薬物の継続的な開発が必要となろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
例えば、過去10年間のHIV阻害剤は、HIV-1インテグラーゼと水晶体上皮細胞由来増殖因子/p75(「LEDGF」)とのタンパク質間相互作用を標的とすることが報告されている。LEDGFは、組込み前複合体をクロマチンに繋ぎ止めることによって、逆転写ウイルスcDNAを宿主細胞のゲノムにウイルスで組み込むことを促進する、HIV-1インテグラーゼの細胞転写補助因子である。HIV複製の初期段階における決定的に重要な役割のために、LEDGFとインテグラーゼとの相互作用はHIV薬物治療の別の魅力的な標的でもある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要約すると、一態様では、本発明は式I:
【０００７】
【化１】
2017521428.tif 000003
[式中、
R1は、C1〜6アルキルであり、
R2は、C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C2〜9ヘテロ環、又はC2〜9ヘテロアリールであり、各R2基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、又はC1〜6アルキレン若しくはC1〜6ヘテロアルキレンから選択される1〜4個の置換基により任意選択で置換されており、前記C1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンは、前記C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9ヘテロ環、又はC5〜9ヘテロアリール上で隣接する炭素原子に結合して縮合環を形成しており、
Lは、結合、-CH2(CO)-、-C1〜3アルキレン-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-、又は-CH2C(O)-であり、
R3は、H、CN、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、CH2C5〜14アリール、CH2C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7スピロシクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C2〜9ヘテロ環、又はC2〜9ヘテロアリールであり、各R3基は、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜8架橋ヘテロ環、C3〜7シクロアルキル、C1〜3フルオロアルキル、-OC1〜6アルキル、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5〜14アリール、C1〜6ヘテロアルキル、-B(OH)2、C2〜9ヘテロ環、C1〜6ヘテロアリール、-C(O)OC1〜6アルキルから選択される1〜4個の置換基により任意選択で置換されており、又は隣接する原子に結合した2個の置換基は互いに結合して縮合環を形成してもよく、前記縮合環はR4により任意選択で置換されていてもよく、
R4は、CN、ハロ、-OC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜9ヘテロ環、又はC5〜14アリールであり、
ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、及びヘテロアルキレンのそれぞれは、S、N、B、又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む]
の化合物について開示している。
【０００８】
別の態様では、本発明は式Iの化合物の薬学的に許容される塩を開示する。
【０００９】
別の態様では、本発明は式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を開示する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ウイルスのレトロウイルス科に属するウイルスによって少なくとも部分的に媒介された、患者のウイルス感染症を治療する方法を開示し、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を当該患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はHIVウイルスによって媒介される。
【００１１】
別の態様では、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染した対象を治療する方法を提供し、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を当該対象に投与することを含む。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明の特定の実施形態はHIVに感染するリスクのある対象のHIV感染の進行を阻害する方法を提供し、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を当該対象に投与することを含む。これら及びその他の実施形態は以下にさらに記述する。
【００１３】
本発明の別の実施形態に従って、ウイルスのレトロウイルス科に属するウイルスによって少なくとも部分的に媒介された、哺乳動物のウイルス感染症を予防又は治療する方法を提供し、当該方法は、前記ウイルス感染症と診断された、又は前記ウイルス感染症を発現するリスクのある哺乳動物に、式Iに記載の化合物を投与することを含み、前記ウイルスはHIVウイルスであり、さらに、HIVウイルスに対して活性の治療有効量の1つ以上の薬剤を投与することを含み、HIVウイルスに対して活性の前記薬剤はヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入、結合及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟阻害剤、CXCR4阻害剤、及びCCR5阻害剤から成る群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましくは、R1は、C1〜6アルキルである。最も好ましくは、R1はt-ブチルである。
【００１５】
好ましくは、R2は、任意選択で置換されたフェニルである。最も好ましくは、R2は、フッ素、メチル、-CH2CH2CH2O-(前記-CH2CH2CH2O-は、フェニル上で隣接する炭素原子と結合して二環式環を形成する)、又は-NHCH2CH2O-(前記-NHCH2CH2O-は、フェニル上で隣接する炭素原子と結合して二環式環を形成する)から選択される1〜4個の置換基により置換されたフェニルである。
【００１６】
好ましくは、R3は、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、又はテトラヒドロピラニルであり、これらはそれぞれハロゲン、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル又はフェニルから選択される1〜3個の置換基により任意選択で置換されている。
【００１７】
好ましくは、OR1が結合している炭素の立体化学は、以下に示す通りである。
【００１８】
【化２】
2017521428.tif 000004
【００１９】
「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野で周知の様々な有機及び無機対イオンから生じる薬学的に許容される塩を指し、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が塩基性官能基を有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩等の有機酸又は無機酸の塩を含む。適切な塩として、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載の塩が挙げられる。
【００２０】
[実施例]
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成方法を以下に示し、次いで本発明の特定の化合物を実施例で調製する。
【００２１】
以下の実施例は、上記の本発明の製造及び使用方法をより完全に説明するものである。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するものでは決してなく、例証の目的のために提示されたものであることが理解される。以下の実施例及び上記の合成スキームにおいて、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合は、略語はその一般に容認されている意味を有する。
【００２２】
aq.=水溶液
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル
NMR=核磁気共鳴
boc=tert-ブトキシカルボニル
br=広域
Cbz=ベンジルオキシカルボニル
d=二重項
δ=化学シフト
℃=摂氏度
DCM=ジクロロメタン
dd=二重項の二重項
DMEM=ダルベッコ変法イーグル培地
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
h又はhr=時間
HCV=C型肝炎ウイルス
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
Hz=ヘルツ
IU=国際単位
IC50=50%阻害の阻害濃度
J=結合定数(別段の定めがない限り、Hzで示される)
m=多重項
M=モーラー
M+H+=親マススペクトルピーク+H+
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mM=ミリモーラー
mmol=ミリモル
MS=マススペクトル
nm=ナノモーラー
ppm=百万分率
q.s.=十分量
s=一重項
RT=室温
sat.=飽和
t=三重項
TFA=トリフルオロ酢酸
Z=ベンジルオキシカルボニル
【００２３】
【化３】
2017521428.tif 000005
【００２４】
[実施例1]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００２５】
【化４】
2017521428.tif 000006
【００２６】
工程1:メチル2-オキソ-4-(p-トリル)ブタ-3-イノエート
【００２７】
【化５】
2017521428.tif 000007
THF(40mL)中のCuI(0.1当量、1.722mmol、0.328g)の懸濁液をEt3N(3当量、51.7mmol、7.20mL)で処理し、無色溶液が形成するまで撹拌した。次いで、1-エチニル-4-メチルベンゼン(1.0当量、17.22mmol、2.183mL)及びメチル-2-クロロ-2-オキソアセテート(2.0当量、34.4mmol、3.17mL)を添加し、黄色反応混合物を周囲温度で撹拌した。18時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水性層を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色固体を得た。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物を橙色固体(2.32g、収率67%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.58-7.56 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 203.15 (M+H).
【００２８】
工程2:エチル2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)ブタ-3-イノエート
【００２９】
【化６】
2017521428.tif 000008
エタノール(5mL)中のメチル-2-オキソ-4-(p-トリル)ブタ-3-イノエート(1.0当量、200mg、0.989mmol)の溶液をCeCl3・7H2O(1.25当量、0.461g、1.23mmol)で処理し、次いで、NaBH4(0.5当量、0.47945mmol、19mg)を少しずつ添加した。15分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を希HClでクエンチし、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、橙色油状物(122mg、収率57%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34-7.32 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.07 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 219.81 (M+H).
【００３０】
工程3:ベンジルジ(ブタ-2-イン-1-イル)カルバメート
【００３１】
【化７】
2017521428.tif 000009
DMF(100mL)中のNaH(27.8mmol、1.11g、60%分散体)の懸濁液に、1-ブロモブタ-2-イン(27.1mmol、2.375mL)を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、DMF(10mL)中のベンジルカルバメート(13.23mmol、2.0g)の溶液を25分間かけて滴下添加した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。15分後、反応混合物をゆっくりと氷に注ぎ入れた。混合物をエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水(4×100mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物を黄色油状物(1.94g、収率58%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.39-7.30 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 1.81 (s, 6H). LCMS (ES+)(m/z): 256.8 (M+H).
【００３２】
工程4:ベンジル5-(2-エトキシ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-2-カルボキシレート
【００３３】
【化８】
2017521428.tif 000010
N2下で、オーブンで乾燥したフラスコに乾燥DCM(5mL)中のラセミBINAP(342mg、0.550mmol)及びRh[(COD)2]BF4(223mg、0.550mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。H2ガスを溶液に吹き込み、H2雰囲気下で反応混合物を撹拌した。1時間後、DCM(1mL)中のエチル2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)ブタ-3-イノエート(400mg、1.833mmol)の溶液を添加し、続いて、DCM(3mL)中のベンジルジ(ブタ-2-イン-1-イル)カルバメート(515mg、2.016mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を加熱還流した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(555mg、収率64%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.41-7.32 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 4H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.04-3.03 (d, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.175 (d, 3H), 1.85 (d, 3H), 1.27-1.18 (m, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 474.21 (M+H).
【００３４】
工程5:ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-2-カルボキシレート
【００３５】
【化９】
2017521428.tif 000011
酢酸tert-ブチル(40mL)中のベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-2-カルボキシレート(76mg、0.1603mmol)の溶液に、過塩素酸(0.4809mL、70%)を添加した。45分後、反応混合物を0℃まで冷却し、1N NaOHでpHを8に調整した。水性層を酢酸エチル(×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(H:EA)で精製して、透明油状物(50mg、収率59%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.42-7.34 (m, 5H), 7.22-7.21 (m, 3H), 7.06-7.05 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 4H), 4.22-4.08 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.315 (d, 3H), 1.3545 (d, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 530.18 (M+1).
【００３６】
工程6:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【００３７】
【化１０】
2017521428.tif 000012
MeOH(15mL)中のベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-2-カルボキシレート(352mg、0.665mmol)の溶液を、15分間N2で脱気し、Pd/C(70mg)で処理した。反応混合物にバルーンのH2を吹き込み、この時点で、出発物質が完全に消費されたことがLCMSにより示された。次いで、反応混合物に15分間N2を吹き込み、セライトパッドを通して濾過し、MeOH及びDCMですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を紫色固体(277mg、100%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.22-7.19 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 4H), 4.20-4.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 396.35 (M+1).
【００３８】
工程7:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【００３９】
【化１１】
2017521428.tif 000013
DCE(10mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(427mg、1.080mmol)の溶液に4-フルオロベンズアルデヒド(1.5当量、1.619mmol、0.171mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で2〜3分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量、1.619mmol、343mg)を添加した。30分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(H:EA)で精製して、紫色油状物(377mg、収率70%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.42-7.38 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 4.21-4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 504.38 (M+1).
【００４０】
工程8:2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００４１】
【化１２】
2017521428.tif 000014
1,4-ジオキサン(3mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(15mg、0.030mmol)の溶液にLiOH(0.596mL、0.596mmol、1M)を添加し、反応混合物を還流状態で撹拌した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。白色残渣を最少量の水に溶解し、1N HClを使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、白色固体(8mg、収率57%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3δ7.51-7.48 (m, 2H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.95 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z):476.04 (M+1).
【００４２】
[実施例2]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００４３】
【化１３】
2017521428.tif 000015
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸の試料を、PIC分取SFCシステム(PIC Solution、Avignon、France)上で、合わせた流速90ml/分で供給したメタノール/ジエチルアミン変性CO2(10%MeOH+0.1%DEA、90%CO2)を用いて、40℃、140バールで維持した超臨界条件下、CC4(250×30mm i.d.、5μm、ES Industries、West Berlin、NJ)を使用して精製した。トリガー収集(Triggered collection)は、220nmでKnauerの波長選択UV-Vis検出器を使用して作製した。
【００４４】
キラル純度は、DAD検出器を備えたAurora Fusion A5 Evolution SFCシステム(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)上で、合わせた流速2ml/分で供給したメタノール/ジエチルアミン変性CO2(10%MeOH+0.1%DEA、90%CO2)を用いて、40℃、140バールで維持した超臨界条件下、CC4カラム(250×4.6mm i.d.、5μm、ES Industries、West Berlin、NJ)で、キラル分析HPLCによって測定し、220nmでモニターした。これらの条件下で、標題化合物の保持時間は8.6分であった。
【００４５】
[実施例3]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジフルオロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００４６】
【化１４】
2017521428.tif 000016
工程5の中間体を以下の条件でキラルHPLCにより精製したこと以外は、実施例1に記載された手順に従って標題化合物を調製した。
【００４７】
ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-2-カルボキシレートを、PIC分取SFCシステム(PIC Solution、Avignon、France)上で、合わせた流速90ml/分で供給したメタノール変性CO2(15%MeOH、85%CO2)を用いて、40℃、140バールで維持した超臨界条件下、RegisCellカラム(250×30mm i.d.、10μm、Regis Technologies、Morton Grove、Illinois)を使用して精製した。トリガー収集は、220nmでKnauerの波長選択UV-Vis検出器を使用して作製した。
【００４８】
キラル純度は、DAD検出器を備えたPIC溶液分析SFCシステム(Avignon、France)上で、合わせた流速2ml/分で供給したメタノール変性CO2(15%MeOH、85%CO2)を用いて、40℃、140バールで維持した超臨界条件下、RegisCellカラム(250×4.6mm i.d.、5μm、Regis Technologies、Morton Grove、IL)で、キラル分析SFCによって測定し、220nmでモニターした。これらの条件下で、標題化合物の保持時間は6.17分であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.45-7.42 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z):494.57 (M+1).
【００４９】
[実施例4]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロへキシルカルバモイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００５０】
【化１５】
2017521428.tif 000017
【００５１】
工程1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロへキシルカルバモイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【００５２】
【化１６】
2017521428.tif 000018
DCM(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(13mg、0.033mmol)の溶液をEt3N(0.013mL、0.099mmol)及びシクロヘキシルイソシアネート(0.008mL、0.493mmol)に添加した。5分後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、層を分配した。水性層をDCM(3×)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(13.3mg、79%)を得た。1H NMR (400 Mz, CDCl3)δ7.22-7.21 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (s, 4H), 4.20-4.09 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.19-1.12(m, 4H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z):521.48 (M+1).
【００５３】
工程2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロへキシルカルバモイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００５４】
【化１７】
2017521428.tif 000019
1,4-ジオキサン(3mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルカルバモイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(13.3mg、0.026mmol)の溶液に、LiOH(0.511mg、0.511mmol、1M)を添加し、反応混合物を還流状態で撹拌した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。白色残渣を最少量の水に溶解し、1N HClを使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、白色固体(5mg、収率40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37-7.36 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.72-4.60 (m, 4H), 3.74-3.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 493.42 (M+1).
【００５５】
[実施例5]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００５６】
【化１８】
2017521428.tif 000020
【００５７】
工程1:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【００５８】
【化１９】
2017521428.tif 000021
DCM(3mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(40mg、0.101mmol)の溶液をEt3N(0.042mL、0.30mmol)及びナフタレン-1-スルホニルクロリド(34mg、0.152mmol)に添加した。5分後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、層を分配した。水性層をDCM(3×)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(40mg、68%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.92-8.90 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 3H),6.98-6.96 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.15-4.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 0.91 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 586.40 (M+1).
【００５９】
工程2:(2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００６０】
【化２０】
2017521428.tif 000022
1,4-ジオキサン(3mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(40mg、0.068mmol)の溶液に、LiOH(0.511mL、0.511mmol、1M)を添加し、反応混合物を還流状態で撹拌した。2時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。白色残渣を最少量の水に溶解し、1N HClを使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、白色固体(27mg、収率71%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.92-8.90 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 2H), 4.70-4.63 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 558.32 (M+1).
【００６１】
[実施例6]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2,6-ジ-p-トリルイソインドリン-5-イル)酢酸
【００６２】
【化２１】
2017521428.tif 000023
【００６３】
工程1:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2,6-ジ-p-トリルイソインドリン-5-イル)アセテート
【００６４】
【化２２】
2017521428.tif 000024
THF(2mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(25mg、0.063mmol)の溶液に、4-ヨードトルエン(41mg、0.19mmol)、ruphos palladacycle(5.2mg、6.3μmol)を添加し、最後にLiHMDS(0.158mL、0.158mmol)を滴下添加した。15分後、反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(7.3mg、24%)を橙色油状物として得た。LCMS (ES+)(m/z): 486.42 (M+1).
【００６５】
工程2:2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2,6-ジ-p-トリルイソインドリン-5-イル)酢酸
【００６６】
【化２３】
2017521428.tif 000025
1,4-ジオキサン(3mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2,6-ジ-p-トリルイソインドリン-5-イル)アセテート(7.3mg、0.015mmol)の溶液に、LiOH(0.30mL、0.30mmol、1M)を添加し、反応混合物に120℃で20分間マイクロ波を照射した。反応混合物を真空中で濃縮して、白色残渣を得、これを最少量の水中に溶解し、1N HClを使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、白色固体(1.1mg、収率16%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.39-7.38 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.64-6.62 (m, 3H), 5.18 (s, 1H), 4.66-4.52 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 458.14 (M+1).
【００６７】
[実施例7]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００６８】
【化２４】
2017521428.tif 000026
【００６９】
工程1:エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2,6-ジ-p-トリルイソインドリン-5-イル)アセテート
【００７０】
【化２５】
2017521428.tif 000027
ホスゲン(0.1516mmol、0.08mL、トルエン中20%)の氷冷溶液を、THF(1.25mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(25mg、0.0632mmol)の溶液で滴下処理した。10分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をTHF(1.25mL)に溶解し、0℃まで冷却した。ピリジン(1.05当量、0.0663mmol)を滴下添加し、続いてピペリジン(1.05当量、0.0663mmol)を滴下添加した。10分後、反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機層を1M HCl、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をISCO(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(19mg、61%)を褐色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.24-7.20 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.75 (s, 4H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.29 (br.s., 4H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 507.55 (M+1).
【００７１】
工程2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【００７２】
【化２６】
2017521428.tif 000028
1,4-ジオキサン(3mL)中のエチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2,6-ジ-p-トリルイソインドリン-5-イル)アセテート(19mg、0.037mmol)の溶液に、LiOH(0.76mL、0.76mmol、1M)を添加し、反応混合物を加熱還流した。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮して白色残渣を得、これを最少量の水に溶解し、1N HClを使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、白色固体(11.1mg、収率61%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37-7.36 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 2H), 4.72-4.65 (m, 2H), 3.30 (br.s., 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 479.5 (M+1).
【００７３】
【化２７】
2017521428.tif 000029
【００７４】
[実施例8]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンジル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【００７５】
【化２８】
2017521428.tif 000030
【００７６】
【化２９】
2017521428.tif 000031
(S)-ブタ-3-イン-1,2-ジオール
標題化合物は、WO2010/130034に記載された既知の手順にて調製した。
【００７７】
工程1:(S)-1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタ-3-イン-2-オール
【００７８】
【化３０】
2017521428.tif 000032
DCM(10mL)中の(S)-ブタ-3-イン-1,2-ジオール(220mg、2.56mmol)の氷冷溶液をイミダゾール(209mg、3.067mmol)及びTBDPSCl(0.730mL、2.812mmol)で処理した。18時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(425mg、51%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ1.07 (s, 9 H), 2.41 (d, 1 H), 2.64 (d, 1 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.80 (dd, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 7.41 (m, 6 H), 7.67 (m, 4 H).  LCMS (m/z ES+): 347 (M+23).
【００７９】
工程2:(S)-((2-(tert-ブトキシ)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン
【００８０】
【化３１】
2017521428.tif 000033
酢酸tert-ブチル(70mL)中の(S)-1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタ-3-イン-2-オール(425mg、1.311mmol)の溶液をHclO4(3.93mL、1.311mmol)で処理した。10分後、反応混合物を0℃まで冷却し、1N NaOHでpHが7になるまで処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、層を分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(470mg、95%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ1.04 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H), 2.31 (d, 1H), 3.70 (m, 2 H), 4.24 (m, 1 H), 7.37 (m, 6 H), 7.70 (m, 4 H). LCMS (m/z ES+): 403 (M+23).
【００８１】
6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチルクロマン
【００８２】
【化３２】
2017521428.tif 000034
標題化合物は、WO2010/130842に記載された既知の手順にて調製した。
【００８３】
工程3:(S)-((2-(tert-ブトキシ)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン
【００８４】
【化３３】
2017521428.tif 000035
DMF(10mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチルクロマン(409mg、1.68mmol)、(S)-((2-(tert-ブトキシ)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(956mg、2.516mmol)及びジイソプロピルアミン(3.59mL、252mmol)の溶液をN2で10分間脱気し、CuI(64mg、0.336mmol)及びPd(PPh3)4(388mg、0.336mmol)で処理し、次いで80℃まで加熱した。18時間後、反応混合物をEtOAcで希釈した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、層を分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(762mg、83%)を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ1.07 (s, 9 H), 1.29 (s, 9 H), 2.05 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.63 (t, 2 H), 3.78 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.39 (m, 6 H), 7.73 (m, 4 H). LCMS (m/z ES+): 567 (M+23).
【００８５】
工程4:(S)-2-(tert-ブトキシ)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ブタ-3-イン-1-オール
【００８６】
【化３４】
2017521428.tif 000036
THF(2mL)中の(S)-((2-(tert-ブトキシ)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(760mg、1.4mmol)の溶液をTBAF(14mL、14mmol、THF中1.0M)で処理した。15分後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(402mg、94%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ1.34 (s, 9 H), 2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.65 (t, 2 H), 3.70 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H). LCMS (m/z ES+): 329 (M+23).
【００８７】
工程5:(S)-2-(tert-ブトキシ)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ブタ-3-イン酸
【００８８】
【化３５】
2017521428.tif 000037
DCM(5mL)中の(S)-((2-(tert-ブトキシ)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(108mg、0.353mmol)の懸濁液をデスマーチンペルヨージナン(300mg、0.706mmol)で処理した。18時間後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物(312mg)として得、これを更に精製することなく直ちに使用した。LCMS (m/z ES+): 343 (M+23).
【００８９】
工程6:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ブタ-3-イノエート
【００９０】
【化３６】
2017521428.tif 000038
(S)-2-(tert-ブトキシ)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ブタ-3-イン酸(312mg)及びCs2CO3(171mg、0.525mmol)の溶液をMeI(0.110mL、1.75mmol)で処理した。2時間後、反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分配し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(40mg、2工程で32%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ1.32 (s, 9 H), 2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.63 (t, 2 H), 3.83 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 7.00 (d, 1H). LCMS (m/z ES+): 335 (M+1)
【００９１】
工程7:(2S)(M)(ベンジル5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-2-カルボキシレート
【００９２】
【化３７】
2017521428.tif 000039
オーブンで乾燥したフラスコにDCM(1mL)中の(R)-BINAP(12.2mg、0.020mmol)及び[Rh(cod)2]BF4(8mg、0.020mmol)を仕込んだ。5分後、反応混合物をH2で飽和させ、H2雰囲気下に置いた。1時間後、DCM(0.5mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ブタ-3-イノエート(22mg、0.066mmol)の溶液及びDCM(1.5mL)中のベンジルジ(ブタ-2-イン-1-イル)カルバメート(51mg、0.197mmol)。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、8:1のジアステレオマー混合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-hex)で精製して、標題化合物(24mg、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ1.09 (s, 9 H), 1.74 (d, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.37 (d, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.57 (d, 3H), 4.28 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 4.97 (s, 1 H), 5.24 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.41 (m, 5H). LCMS (m/z ES+): 590 (M+1).
【００９３】
工程8:(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【００９４】
【化３８】
2017521428.tif 000040
MeOH(2mL)中の(2S)(M)(ベンジル5-(-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-2-カルボキシレート(14mg、0.024mmol)の溶液を、N2で脱気し、Pd/c(7.5mg)で処理した。反応混合物をH2で飽和させ、次いでH2雰囲気下に置いた。10分後、反応混合物は、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濾過して、標題化合物(12mg、100%)を赤色油状物として得た。LCMS(ES+)(m/z): 456 (M+1).
【００９５】
工程9:(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンジル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【００９６】
【化３９】
2017521428.tif 000041
DCE(1.5mL)中の(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(12mg、0.026mmol)の溶液を3-フルオロベンズアルデヒド(0.004mL 0.036mmol)及びNa(OAc3)BH(7.5mg、0.036mmol)を添加して処理した。15分後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れた。層を分配し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、標題化合物(4mg、30%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δ1.12 (s, 9 H), 1.76 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.31 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.99 (m, 3 H), 6.62 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.50 (m, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 564 (M+1).
【００９７】
工程10:(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンジル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【００９８】
【化４０】
2017521428.tif 000042
1,4-ジオキサン(2mL)中の(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンジル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(4mg、0.007mmol)の溶液をLiOH(0.142mL、0.142mmol、1.0M)で処理し、105℃まで加熱した。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、標題化合物(1.3mg、33%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ1.05 (s, 9 H), 1.76 (m, 6 H), 2.07 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.69 (t, 2 H), 4.20 (t, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.71 (m, 4 H), 4.95 (s, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.53 (m, 1 H). LCMS (m/z ES+): 550 (M+1);
【００９９】
以下の化合物は、上記実施例1〜8の手順に類似した方法で調製した。
【０１００】
[実施例9]
2-(2-ベンジル-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０１０１】
【化４１】
2017521428.tif 000043
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.54-7.47 (m, 5H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.93 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.94, (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 458.31 (M+1)
【０１０２】
[実施例10]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１０３】
【化４２】
2017521428.tif 000044
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34-7.32 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.175 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.33-1.06 (m, 7H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z):464.45 (M+1).
【０１０４】
[実施例11]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イルメチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１０５】
【化４３】
2017521428.tif 000045
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.87-8.86 (m, 2H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.42-4.34 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 459.40 (M+1).
【０１０６】
[実施例12]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１０７】
【化４４】
2017521428.tif 000046
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.22-7.18 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.20-4.14(m, 2H), 4.03-3.98 (m, 4H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.44 (t, 1H), 2.64 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 494.14 (M+1).
【０１０８】
[実施例13]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ナフタレン-1-イルメチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１０９】
【化４５】
2017521428.tif 000047
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.02-7.95 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.29-7.258 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 3H), 5.15 (s, 1H), 4.98-4.88 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508.09 (M+1).
【０１１０】
[実施例14]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ナフタレン-1-イルメチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１１１】
【化４６】
2017521428.tif 000048
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 3H), 0.98 (s, 6H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 478.16 (M+1),
【０１１２】
[実施例15]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(メチルスルホニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１１３】
【化４７】
2017521428.tif 000049
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35-7.33 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.78-4.73 (m, 2H), 4.68-4.60 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 446.22 (M+1).
【０１１４】
[実施例16]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１１５】
【化４８】
2017521428.tif 000050
8.92-8.90 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 2H), 4.70-4.63 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 558.32 (M+1).
【０１１６】
[実施例17]
2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０１１７】
【化４９】
2017521428.tif 000051
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.41-7.33 (m, 5H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.25-5.20 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.82-4.65 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.245 (d, 3H), 1.875 (d, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 502.24 (M+1).
【０１１８】
[実施例18]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-クロロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１１９】
【化５０】
2017521428.tif 000052
1H NMR (400 Mz, CDCl3)δ7.49-7.45 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.06-7.05 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 492.45 (M+1).
【０１２０】
[実施例19]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-メトキシベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１２１】
【化５１】
2017521428.tif 000053
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40-7.38 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.93-4.85 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.94 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 488.50 (M+1).
【０１２２】
[実施例20]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(4-メチルベンジル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１２３】
【化５２】
2017521428.tif 000054
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36-7.32 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.97-4.89 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 472.16 (M+1).
【０１２４】
[実施例21]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-フルオロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１２５】
【化５３】
2017521428.tif 000055
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.61-7.58 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.02-4.94 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.94 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 476.79 (M+1).
【０１２６】
[実施例22]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１２７】
【化５４】
2017521428.tif 000056
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.49-7.44 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 476.48 (M+1).
【０１２８】
[実施例23]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１２９】
【化５５】
2017521428.tif 000057
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36-7.34 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.29-5.28 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.74-4.63 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).  LCMS (ES+)(m/z): 462.44 (M+1).
【０１３０】
[実施例24]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-メトキシベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１３１】
【化５６】
2017521428.tif 000058
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 5.00-4.91 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 488.50 (M+1).
【０１３２】
[実施例25]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-イソブチル-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１３３】
【化５７】
2017521428.tif 000059
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34-7.32 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 5.22-5.14 (m, 3H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.1 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 423.58 (M+1).
【０１３４】
[実施例26]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,4-ジクロロベンジル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１３５】
【化５８】
2017521428.tif 000060
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.56 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.95-3.79 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 526.42 (M+1).
【０１３６】
[実施例27]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１３７】
【化５９】
2017521428.tif 000061
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.76-7.74 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 526.48 (M+1).
【０１３８】
[実施例28]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１３９】
【化６０】
2017521428.tif 000062
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.72 (s, 1H), 7.63-7.47 (m, 3H), 7.73-7.35 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.15-3.85 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 526.03 (M+1).
【０１４０】
[実施例29]
(S)-2-(2-([1,1'-ビフェニル]-3-イルメチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０１４１】
【化６１】
2017521428.tif 000063
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.75-7.71 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 534.4 (M+1).
【０１４２】
[実施例30]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１４３】
【化６２】
2017521428.tif 000064
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34-7.32 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.175 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.33-1.06 (m, 7H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z):464.16 (M+1).
【０１４４】
[実施例31]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(3-フェニルシクロヘキシル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１４５】
【化６３】
2017521428.tif 000065
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37-7.30 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33-2.30(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 526.47 (M+1).
【０１４６】
[実施例32]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((3R)-3-メチルシクロヘキシル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１４７】
【化６４】
2017521428.tif 000066
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.44 (br.s., 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.80-1.17 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 464.49 (M+1).
【０１４８】
[実施例33]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(((1r,4S)-4-メチルシクロヘキシル)カルバモイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１４９】
【化６５】
2017521428.tif 000067
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37-7.35 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.72-4.59 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.22-1.07 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (d, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1).
【０１５０】
[実施例34]
(S)-2-(2-(ベンジルカルバモイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０１５１】
【化６６】
2017521428.tif 000068
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.33-7.29 (m, 5H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.01-7.00 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.92 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 501.49 (M+1).
【０１５２】
[実施例35]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１５３】
【化６７】
2017521428.tif 000069
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.38-7.36 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.87-4.70 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 465.43 (M+1).
【０１５４】
[実施例36]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルスルホニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０１５５】
【化６８】
2017521428.tif 000070
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36-7.34 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.07-7.06 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.86-4.81 (m, 2H), 4.73-4.66 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 514.43 (M+1).
【０１５６】
[実施例37]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,7-ジメチル-2-[(1R,3R)-3-メチルシクロヘキシル]-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０１５７】
【化６９】
2017521428.tif 000071
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.44 (br.s., 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.80-1.17 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 464.49 (M+1).
【０１５８】
[実施例38]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０１５９】
【化７０】
2017521428.tif 000072
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.32-7.25 (m, 4H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 3H), 5.15-5.07 (m, 3H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.11 (M+1).
【０１６０】
[実施例39]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１６１】
【化７１】
2017521428.tif 000073
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 0.86 (s, 9 H) 1.85 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.02 (t, J=7.81 Hz, 2 H) 3.28-3.34 (m, 2 H) 4.17 - 4.41 (m, 4 H) 4.90 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.15 - 7.35 (m, 7 H) 7.45 (d, J=7.62 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 472.47 (M+1)
【０１６２】
[実施例40]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[2-({1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-イル}メチル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１６３】
【化７２】
2017521428.tif 000074
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 0.90 (s, 9 H) 1.48 (s, 9 H) 1.86 - 1.98 (m, 5 H) 2.34 (br. s., 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.23 - 3.68 (m, 11 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 3 H). LCMS(ES+)(m/z): 551.55 (M+1).
【０１６４】
[実施例41]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１６５】
【化７３】
2017521428.tif 000075
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.83-8.77 (m, 2H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 459.42 (M+1).
【０１６６】
[実施例42]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０１６７】
【化７４】
2017521428.tif 000076
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.28-7.02 (m, 7H), 5.00 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.89 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 494.14 (M+1).
【０１６８】
[実施例43]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-{[3-(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)酢酸
【０１６９】
【化７５】
2017521428.tif 000077
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.89 - 1.08 (m, 9 H) 1.86 (s, 3 H) 2.22 (br. s., 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.01 (d, J=2.54 Hz, 3 H) 3.71 (s, 1H) 4.17 - 4.34 (m, 2 H) 4.47 (s., 1 H) 4.91-4.99 (m, 2 H) 5.14 (s, 1 H) 7.05 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 7.18 - 7.39 (m, 3 H) 7.42 - 7.64 (m, 2 H) 8.02 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H); LCMS(ES+)(m/z): 515.50 (M+1).
【０１７０】
[実施例44]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-{[3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１７１】
【化７６】
2017521428.tif 000078
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 0.83 - 0.94 (m, 9 H) 1.69 (br. s., 6 H) 1.86 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.37 (br. s., 2 H) 3.71 (br. s., 2 H) 4.68 (s, 6 H) 5.01 (s, 1 H) 6.94 - 7.40 (m, 4 H) 7.48 - 7.76 (m, 4 H). LCMS(ES-)(m/z): 569.49 (M+1).
【０１７２】
[実施例45]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０１７３】
【化７７】
2017521428.tif 000079
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.97 (s., 9 H), 1.87 (s, 3 H), 2.23 (bs., 3 H), 2.42 (s, 3 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.96 (br. s., 2 H), 5.13 (s, 1 H), 7.06 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 4 H), 7.40 - 7.57 (m, 4 H). LCMS(ES+)(m/z): 492.42 (M+1).
【０１７４】
[実施例46]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-{[3-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１７５】
【化７８】
2017521428.tif 000080
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.91 - 0.99 (m, 9 H) 1.83 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 3.30 (d, J=3.66 Hz, 4 H) 3.87 (d, J=3.48 Hz, 4 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.36 (br. s., 2 H) 4.95 (d, J=14.47 Hz, 2 H) 5.11 (s, 1 H) 6.85 - 7.09 (m, 3 H) 7.29 (d, J=7.14 Hz, 4 H) 7.66 (br. s., 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 543.44 (M+1).
【０１７６】
[実施例47]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(3-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０１７７】
【化７９】
2017521428.tif 000081
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.97 (s, 8 H), 1.88 (s, 3 H), 2.17 - 2.35 (m, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 4.14 - 4.40 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.84 - 5.08 (m, 2 H), 5.14 (s, 1 H), 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 7.22 - 7.41 (m, 5 H). LCMS(ES+)(m/z): 490.49 (M+1).
【０１７８】
[実施例48]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(メトキシカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１７９】
【化８０】
2017521428.tif 000082
【０１８０】
工程1:(S)-メチル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-2-カルボキシレート
【０１８１】
【化８１】
2017521428.tif 000083
ジクロロメタン及びトリエチルアミン(1.5当量、0.114mmol、0.015mL)中の(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(30mg、0.076mmol)の氷冷溶液をクロロギ酸メチル(1.1当量、0.083mmol、0.01mL添加)で滴下処理し、周囲温度まで加温した。10分後、反応混合物を水で希釈し、相を分配した。水性層をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(24mg、70%)を淡赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.95 (s, 9 H), 1.19 - 1.24 (m, 3 H), 1.84 (d, J=5.86 Hz, 3 H), 2.31 (d, J=5.67 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.79 (d, J=2.54 Hz, 3 H), 4.02 - 4.23 (m, 2 H), 4.60 - 4.76 (m, 4 H), 4.97 (s, 1 H), 7.04 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H). LCMS(ES+)(m/z): 454.39 (M+1).
【０１８２】
工程2:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(メトキシカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸。
【０１８３】
【化８２】
2017521428.tif 000084
1,4-ジオキサン(3mL)中の(2S)-メチル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-2-カルボキシレート(24mg、0.053mmol)の溶液を1M LiOH(20当量、1.058mmol、1.058mL)で処理し、90℃まで加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。白色残渣を水に溶解し、1N HClで酸性化し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を逆相HPLCで精製して、標題化合物を白色固体(13mg、収率57.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.99 (s, 9 H), 1.89 (d, J=6.84 Hz, 3 H), 2.25 (d, J=7.42 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.81 (d, J=2.54 Hz, 3 H), 4.57 - 4.87 (m, 4 H), 5.16 (s, 1 H), 7.07 (d, J=6.83 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.36 (d, J=6.44 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 426.31 (M+1).
【０１８４】
[実施例49]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１８５】
【化８３】
2017521428.tif 000085
1H NMR (400 Mz, CDCl3)δ7.95-7.91 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.74-4.69 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).  LCMS(ES+)(m/z):526.34 (M+1).
【０１８６】
[実施例50]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-(ピペリジン-1-スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１８７】
【化８４】
2017521428.tif 000086
【０１８８】
工程1:(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート。
【０１８９】
【化８５】
2017521428.tif 000087
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(45mg、0.114mmol)及びトリエチルアミン(1.5当量、0.341mmol、0.048mL)の溶液をピペリジン-1-スルホニルクロリド(1.5当量、0.171mmol、0.024mL添加)で滴下処理した。1時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、相を分配した。水性層をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(24mg、51%)を淡赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26-7.18 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.66 (s, 4H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.66-1.56 (m, 6H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 543.42 (M+1).
【０１９０】
工程2:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-(ピペリジン-1-スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１９１】
【化８６】
2017521428.tif 000088
MeOH(3mL)中の(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(24mg、0.044mmol)の溶液を1M LiOH(20当量、1.058mmol、1.058mL)で処理し、80℃まで加熱した。6時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。白色残渣を水に溶解し、1N HClで酸性化し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物(21mg、収率93%)を黄褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36-7.34 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.75-4.59 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.66-1.56 (m, 6H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 515.43 (M+1).
【０１９２】
[実施例51]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-[(プロパン-2-イル)スルファモイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸。標題化合物は、実施例50に類似の方法で作製した。
【０１９３】
【化８７】
2017521428.tif 000089
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.99 (s, 9 H) 1.19 - 1.31 (m, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.54 - 3.74 (m, 1 H) 4.08 - 4.25 (m, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 489.40 (M+1).
【０１９４】
[実施例52]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-(モルホリン-4-スルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸。標題化合物は、実施例50に類似の方法で作製した。
【０１９５】
【化８８】
2017521428.tif 000090
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.98 (s, 9 H) 1.85 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.24 - 3.32 (m, 4 H) 3.72 - 3.80 (m, 4 H) 4.56 - 4.79 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 517.41 (M+1).
【０１９６】
[実施例53]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０１９７】
【化８９】
2017521428.tif 000091
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.58-7.54 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.71-4.69 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.89 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 494.43 (M+1).
【０１９８】
[実施例54]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-{[(1r,4r)-4-メチルシクロヘキシル]カルバモイル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０１９９】
【化９０】
2017521428.tif 000092
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37-7.35 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.72-4.59 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.22-1.07 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (d, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1).
【０２００】
[実施例55]
(2S)-2-[2-(ベンジルカルバモイル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２０１】
【化９１】
2017521428.tif 000093
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.33-7.29 (m, 5H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.01-7.00 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.92(s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 501.49 (M+1).
【０２０２】
[実施例56]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２０３】
【化９２】
2017521428.tif 000094
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.38-7.36 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.87-4.70 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 465.43 (M+1).
【０２０４】
[実施例57]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-(モルホリン-4-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２０５】
【化９３】
2017521428.tif 000095
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.98 (s, 9H) 1.89 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.41 (s, 3H) 3.32 - 3.44 (m, 4H) 3.73 - 3.83 (m, 4H) 4.63 - 4.76 (m, 2H) 4.79 - 4.89 (m, 2H) 5.15 (s, 1H) 7.06 (d, J=7.03 Hz, 1H) 7.18 - 7.25 (m, 2H) 7.36 (d, J=7.23 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 481.44 (M+1).
【０２０６】
[実施例58]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(シクロヘキシルメチル)カルバモイル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０２０７】
【化９４】
2017521428.tif 000096
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.99 (s, 9 H) 1.09 - 1.33 (m, 4 H) 1.46 - 1.83 (m, 7 H) 1.90 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.17 (t, J=6.35 Hz, 2 H) 4.41 (t, J=5.66 Hz, 1 H) 4.59 - 4.76 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 507.44 (M+1).
【０２０８】
[実施例59]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(ジメチルカルバモイル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２０９】
【化９５】
2017521428.tif 000097
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.98 (s, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.94 (s, 6 H) 4.65 - 4.88 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 439.42 (M+1).
【０２１０】
[実施例60]
(2S)-2-[2-(アゼパン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２１１】
【化９６】
2017521428.tif 000098
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.98 (m, 9 H) 1.63 (d, J=2.73 Hz, 4 H) 1.81 (br. s., 4 H) 1.88 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.40 - 3.53 (m, 4 H) 4.62 - 4.88 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 493.53 (M+1).
【０２１２】
[実施例61]
(2S)-2-[2-(アゼチジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２１３】
【化９７】
2017521428.tif 000099
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.98 (s, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 2.20 - 2.34 (m, 5 H) 2.41 (s, 3 H) 4.13 (t, 4 H) 4.59 - 4.79 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 451.43 (M+1).
【０２１４】
[実施例62]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０２１５】
【化９８】
2017521428.tif 000100
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.97 (s, 9 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.43 (t, 2 H) 3.60 (t, 2 H) 4.60 - 4.88 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.04 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 483.55 (M+1).
【０２１６】
[実施例63]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０２１７】
【化９９】
2017521428.tif 000101
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.98 (s, 9 H) 1.43 (s, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 4.22 (s, 1 H) 4.55 - 4.72 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 467.46 (M+1).
【０２１８】
[実施例64]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(1,1-ジオキソ-1λ6,4-チオモルホリン-4-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２１９】
【化１００】
2017521428.tif 000102
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.89 - 1.02 (m, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 4 H) 3.86 (br. s., 4 H) 4.64 - 4.90 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 7.04 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 529.40 (M+1).
【０２２０】
[実施例65]
(2S)-2-[2-(アゾカン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２２１】
【化１０１】
2017521428.tif 000103
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.97 (s, 9 H) 1.62 (d, J=7.82 Hz, 6 H) 1.75 (d, J=3.32 Hz, 4 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.46 (d, J=5.08 Hz, 4 H) 4.61 - 4.91 (m, 4 H) 5.13 (s, 1 H) 6.97 - 7.10 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.35 (d, J=6.84 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 507.50 (M+1)
【０２２２】
[実施例66]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２２３】
【化１０２】
2017521428.tif 000104
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.98 (s, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 1.98 - 2.12 (m, 4 H) 2.26 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.22 - 3.39 (m, 2 H) 3.53 (t, J=11.33 Hz, 2 H) 4.61 - 4.93 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 515.48 (M+1).
【０２２４】
[実施例67]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[シクロヘキシル(メチル)カルバモイル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０２２５】
【化１０３】
2017521428.tif 000105
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 0.87 (s, 9 H) 1.06 - 1.27 (m, 2 H) 1.30 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.69 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 4H) 1.84 (s, 3H) 2.30 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.84 (s, 3 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 4.63 - 4.78 (m, 4 H) 4.92 (s, 1 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.21 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 507.48 (M+1).
【０２２６】
[実施例68]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２２７】
【化１０４】
2017521428.tif 000106
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.99 (s, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.32 - 2.41 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.75 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 3.84 (t, J=13.08 Hz, 2 H) 4.64 - 4.87 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.42 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 501.43 (M+1).
【０２２８】
[実施例69]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２２９】
【化１０５】
2017521428.tif 000107
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 0.88 (s, 9 H) 1.27 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.49 - 1.79 (m, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.52 (d, J=13.67 Hz, 1 H) 4.08 (br. s., 1 H) 4.62 - 4.78 (m, 4 H) 4.96 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 493.51 (M+1).
【０２３０】
[実施例70]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(シクロブチルカルバモイル)-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２３１】
【化１０６】
2017521428.tif 000108
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.95 - 1.02 (m, 9 H) 1.63 - 1.77 (m, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 1.89 (s, 3H) 2.26 (s, 3 H) 2.38 - 2.42 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 4.33 - 4.53 (m, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 3 H) 7.36 (d, J=7.62 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 465.40 (M+1).
【０２３２】
[実施例71]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２３３】
【化１０７】
2017521428.tif 000109
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.97 (s, 9 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.84 (s, 3 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 3.50 - 3.65 (m, 4 H) 3.93 (d, J=14.47 Hz, 2 H) 4.60 - 4.74 (m, 2 H) 4.76 - 4.89 (m, 2 H) 5.14 (s, 1 H) 7.04 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.32 (br. s., 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 494.33 (M+1).
【０２３４】
[実施例72]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{4,7-ジメチル-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル]-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０２３５】
【化１０８】
2017521428.tif 000110
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.96 (s, 9 H) 1.34 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.88 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.37 (d, J=4.94 Hz, 2 H) 3.56 - 3.92 (m, 5 H) 4.55 - 4.80 (m, 3 H) 4.87 (d, J=14.28 Hz, 1 H) 5.14 (s, 1 H) 7.05 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=6.59 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 495.52 (M+1).
【０２３６】
[実施例73]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(2S,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０２３７】
【化１０９】
2017521428.tif 000111
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.97 (s, 9 H) 1.26 (s, 3H) 1.28 (s, 3H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.09 (dd, J=12.82, 6.23 Hz, 2 H) 3.43 (dd, J=12.82, 2.93 Hz, 2 H) 4.04 - 4.14 (m, 2 H) 4.62 - 4.89 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 7.05 (d, J=6.96 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=6.78 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 509.50 (M+1).
【０２３８】
[実施例74]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０２３９】
【化１１０】
2017521428.tif 000112
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.96 (s, 9 H) 0.99 (s, 9 H) 1.90 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.16 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 4.42 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 4.59 - 4.78 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.37 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 481.41 (M+1),
【０２４０】
[実施例75]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-{8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２４１】
【化１１１】
2017521428.tif 000113
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.98 (s, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 1.97 (br. s., 4 H) 2.25 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.29 (d, J=11.72 Hz, 2 H) 3.59 (d, J=12.50 Hz, 2 H) 4.37 (br. s., 2 H) 4.61 - 4.87 (m, 5 H) 5.15 (s, 1 H) 7.06 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=6.44 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 507.44 (M+1).
【０２４２】
[実施例76]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-[4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2-(1,4-オキサゼパン-4-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]酢酸
【０２４３】
【化１１２】
2017521428.tif 000114
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.98 (s, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 4 H) 3.80 - 3.89 (m, 4 H) 4.63 - 4.90 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 495.49 (M+1).
【０２４４】
[実施例77]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０２４５】
【化１１３】
2017521428.tif 000115
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.97 (s, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 1.95 - 2.07 (m, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.46 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 3.53 - 3.63 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 4.48 - 4.96 (m, 5 H) 5.14 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.33 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 481.37 (M+1).
【０２４６】
[実施例78]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-{2-[(シクロヘキシルメチル)(メチル)カルバモイル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}酢酸
【０２４７】
【化１１４】
2017521428.tif 000116
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.94 (br. s., 1 H) 0.99 (s, 9 H) 1.11 - 1.30 (m, 4 H) 1.60 - 1.78 (m, 6 H) 1.89 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.96 (s, 3 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 4.63 - 4.88 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.37 (d, J=6.83 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 521.49 (M+1)
【０２４８】
[実施例79]
(2S)-2-(2-{[2-(ベンジルオキシ)エチル]カルバモイル}-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２４９】
【化１１５】
2017521428.tif 000117
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.97 (s, 9 H) 1.87 (s, 3 H) 2.25 (s., 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.42 - 3.73 (m, 4 H) 4.55 (s, 2 H) 4.60 - 4.86 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 7.06 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.17 - 7.40 (m, 8 H). LCMS(ES+)(m/z): 545.43 (M+1).
【０２５０】
[実施例80]
(2S)-2-{2-[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピペラジン-2-カルボニル]-4,7-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２５１】
【化１１６】
2017521428.tif 000118
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 0.87 (s, 9 H) 1.27 - 1.52 (m, 2 H) 1.85 - 1.90 (m, 5 H) 2.27 - 2.34 (m, 5 H) 2.35 - 2.40 (m, 4 H) 2.78 (dd, J=12.69, 10.35 Hz, 1 H) 3.03 - 3.16 (m, 3 H) 3.79 - 3.99 (m, 2 H) 4.66 - 4.80 (m, 4 H) 4.92 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.20 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=7.81 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 520.48 (M+1).
【０２５２】
[実施例81]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(4-メチルピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２５３】
【化１１７】
2017521428.tif 000119
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.87 - 1.08 (m, 12 H), 1.29 (m, 1H), 1.72 (d, J=12.30 Hz, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.86 (t, J=12.05 Hz, 2 H), 3.83 (d, J=13.05 Hz, 2 H), 4.63 - 4.78 (m, 2 H), 4.78 - 4.92 (m, 2 H), 5.17 (s, 1 H), 7.09 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7.39 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 493.47 (M+1).
【０２５４】
[実施例82]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２５５】
【化１１８】
2017521428.tif 000120
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01 (s, 9 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 3.29 (dd, J=10.67, 4.14 Hz, 2 H), 3.72 (dd, J=10.67, 7.91 Hz, 2 H), 4.68 - 4.80 (m, 2 H), 4.80 - 4.91 (m, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 7.09 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.39 (d, J=7.53 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 505.54 (M+1).
【０２５６】
[実施例83]
(S)-2-(2-((1R,4R)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２５７】
【化１１９】
2017521428.tif 000121
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98 (s, 9 H), 1.45 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 8 H), 2.26 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.24 (br. s., 2H), 4.66 - 4.80 (m, 2 H), 4.80 - 4.92 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 2 H), 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 491.44 (M+1), 513.31 (M+23), 981.90 (2M+1).
【０２５８】
[実施例84]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２５９】
【化１２０】
2017521428.tif 000122
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36-7.04 (m, 4H) (CHCl3に隠れている), 5..14 (s, 1H), 4.73 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.41 (m, 4H), 1.01-0.94 (m, 15H). LCMS(ES+)(m/z): 507.55 (M+1); 1113.97 (2M+1).
【０２６０】
[実施例85]
(S)-2-(2-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２６１】
【化１２１】
2017521428.tif 000123
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.14 (s, 1H) 4.77 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 522.54 (M+1); 1043.95 (2M+1).
【０２６２】
[実施例86]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２６３】
【化１２２】
2017521428.tif 000124
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.32 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 1H) 4.76 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z):  480.5 (M+1); 959.98 (2M+1).
【０２６４】
[実施例87]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((S)-2-メチルピロリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２６５】
【化１２３】
2017521428.tif 000125
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.09-4.88 (m, 2H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 479.51 (M+1); 1041.91(2M+1).
【０２６６】
[実施例88]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((2S,5R)-2,5-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２６７】
【化１２４】
2017521428.tif 000126
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.91-4.58 (m, 4H), 4.0-3.4 (m, 5H), 2.98 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 1.22 (m, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 509.46 (M+1); 1017.92 (2M+1).
【０２６８】
[実施例89]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２６９】
【化１２５】
2017521428.tif 000127
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01 (s, 9 H), 1.87 - 2.00 (m, 5 H) 2.00 - 2.10 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.32 - 3.43 (m, 2H), 3.48 - 3.59 (m, 2 H), 4.66 - 4.79 (m, 2 H), 4.79 - 4.91 (m, 3 H), 5.18 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.39(d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 497.52 (M+1), 519.49 (M+23), 993.94 (2M+1).
【０２７０】
[実施例90]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２７１】
【化１２６】
2017521428.tif 000128
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.75 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508.44 (M+1); 1015.81 (2M+1).
【０２７２】
[実施例91]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２７３】
【化１２７】
2017521428.tif 000129
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01 (s, 9 H), 1.39 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 4.66 (d, J=14.56 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.89 (d, J=14.56 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 7.09 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.38 (br. s., 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 495.53 (M+1), 517.47 (M+23), 989.77 (2M+1).
【０２７４】
[実施例92]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２７５】
【化１２８】
2017521428.tif 000130
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98 (s, 9 H), 1.89 (s, 3 H), 1.98 - 2.15 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.41 (s, 4 H), 3.48 (t, J=5.52 Hz, 5 H), 4.63 - 4.77 (m, 2 H), 4.77 - 4.89 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 7.07 (br. s., 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.35 (br. s., 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 515.51 (M+1), 537.43 (M+23).
【０２７６】
[実施例93]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２７７】
【化１２９】
2017521428.tif 000131
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.43-7.01 (m, 4H), 5.14 (s, 1H), 4.77 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.0 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (m, 17H). LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1); 1013.91 (2M+1).
【０２７８】
[実施例94]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２７９】
【化１３０】
2017521428.tif 000132
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.70 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 493.41 (M+1); 985.68 (2M+1).
【０２８０】
[実施例95]
(S)-2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２８１】
【化１３１】
2017521428.tif 000133
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (m, 1H), 7.32-7.11 (m, 7H), 7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 1H) 4.86-4.59 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.85 (m, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 569.50 (M+1); 1137.87 (2M+1).
【０２８２】
[実施例96]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２８３】
【化１３２】
2017521428.tif 000134
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.38-5.19 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.04-4.80 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 3.91-3.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (m, 2H). LCMS(ES+)(m/z): 483.43 (M+1); 965.75 (2M+1).
【０２８４】
[実施例97]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((2-フェニルプロパン-2-イル)カルバモイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２８５】
【化１３３】
2017521428.tif 000135
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98 (s, 9 H), 1.78 (s, 6 H), 1.88 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.60 - 4.75 (m, 5 H), 5.16 (s, 1 H), 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.34 (t, J=7.65 Hz, 4 H), 7.46 (d, J=7.78 Hz, 2 H). LCMS (ES+)(m/z): 529.53 (M+1), 1079.95 (2M+23).
【０２８６】
[実施例98]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(4-モルホリノピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２８７】
【化１３４】
2017521428.tif 000136
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01 (s, 9 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.83 - 1.97 (m, 5 H) 2.14 (d, J=11.04 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.94 (t, J=12.67 Hz, 2 H) 3.04 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 3.52 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 3.97 - 4.12 (m, 6 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 4.78 - 4.90 (m, 2 H) 5.18 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 2 H) 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H).
【０２８８】
[実施例99]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(((S)-1-シクロヘキシルエチル)カルバモイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０２８９】
【化１３５】
2017521428.tif 000137
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.66 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83-1.62 (m, 3H),1.61-1.30 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 5H), 1.08-0.93 (m, 12H). LCMS(ES+)(m/z): 521.50 (M+1); 1041.91 (2M+1).
【０２９０】
[実施例100]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-6-(M)-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０２９１】
【化１３６】
2017521428.tif 000138
【０２９２】
工程1:(2S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【０２９３】
【化１３７】
2017521428.tif 000139
THF(1mL)中のホスゲン(0.129mL、0.243mmol、PhMe中20%)の氷冷溶液を、THF(2.0mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(45.7mg、0.10mmol)の溶液で滴下処理した。40分後、反応混合物を真空中で濃縮し、THF(2.0mL)に溶解し、0℃まで冷却した。反応混合物をピリジン(0.01mL、0.124mmol)、トリエチルアミン(0.04mL、0.287mmol)及び3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(22mg、0.15mmol)で処理した。18時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(29mg、49%)を得た。LCMS(ES+)(m/z): 589.49 (M+1).
【０２９４】
工程2:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-6-(M)-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
EtOH(3mL)及び1,4-ジオキサン(3mL)中の(2S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(29mg、0.049mmol)の溶液をLiOH(1.0mL、1.0mmol)で処理し、70℃まで加熱した。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。pHを1N HClで3に調整し、次いでEtOAcで抽出した。有機物をNa2SO4で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、標題化合物(15mg、53%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.67 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.87-3.71 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 575.45 (M+1).
【０２９５】
[実施例101]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(M)-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０２９６】
【化１３８】
2017521428.tif 000140
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.69 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 3.31 (br. s., 4H), 2.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3 H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.64 (br.s., 6H), 1.13 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 553.49 (M+1).
【０２９７】
[実施例102]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０２９８】
【化１３９】
2017521428.tif 000141
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.68 (m, 1H), 5.06 (br.s, 1H), 4.78 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.90-1.82 (m, 5H), 1.76 (S, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z):589.49 (M+1).
【０２９９】
[実施例103]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
【０３００】
【化１４０】
2017521428.tif 000142
【０３０１】
工程1.(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-メチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【０３０２】
【化１４１】
2017521428.tif 000143
EtOAc(3mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(70mg、0.154mmol)及び3-フルオロ安息香酸(43mg、0.307mmol)の溶液をEt3N(0.064mL、0.461mmol)及びT3P(0.23mL、0.387mmol、EtOAc中50%)で処理した。3時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(39mg、44%)を白色固体として得た。LCMS(ES+)(m/z): 578.35 (M+1).
【０３０３】
工程2.(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
1,4-ジオキサン(5mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(39mg、0.068mmol)の溶液を1M LiOH(1mL、1.00mmol)で処理し、70℃まで加熱した。8時間後、反応混合物を周囲温度まで加温し、更に12時間撹拌を続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、水に溶解し、6N HClを使用して酸性化した。次いで水性層をEtOAcで抽出し、有機層を真空中で濃縮し、逆相HPLCで精製して標題化合物(21mg、24%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ  7.48-7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.06 (br.s., 1H), 4.99 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.42-2.01 (m, 5H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 564.41 (M+1).
【０３０４】
[実施例104]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,3-ジメチルブタノイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例103に類似の方法で作製した。
【０３０５】
【化１４２】
2017521428.tif 000144
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ  6.68 (m, 1H), 5.08 (br.s., 1H), 4.80 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 5H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.16-1.08 (m, 18H). LCMS(ES+)(m/z):540.58 (M+1).
【０３０６】
[実施例105]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３０７】
【化１４３】
2017521428.tif 000145
【０３０８】
工程1.(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【０３０９】
【化１４４】
2017521428.tif 000146
酢酸エチル(2mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(40mg、0.105mmol)の溶液を周囲温度で2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸(37.8mg、0.210mmol)、Et3N(0.044mL、0.315mmol)、及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中約50重量%)(0.156mL、0.262mmol)で処理した。1時間後、反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物(55mg、97%)を紫色固体として得た。LCMS (m/z) ES+ = 544 (M+1).
【０３１０】
工程2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
テトラヒドロフラン(3mL)及びメタノール(3mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(55.3mg、0.102mmol)の溶液を2M LiOH(0.524mL、1.048mmol)で処理し、70℃で撹拌した。10時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、標題化合物(27.2mg、0.049mmol、収率46.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 2H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 4H), 2.42 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.35 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.72 (m, 3H), 0.99 (d, J=8.0 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+= 530 (M+1).
【０３１１】
実施例106〜123は、実施例105に類似の方法で作製した。
【０３１２】
[実施例106]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３１３】
【化１４５】
2017521428.tif 000147
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.59 (m, 4H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 4.01 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.56 (m, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (d, J=9.7 Hz, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 5H), 1.88 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.52 (br. s., 1H), 0.99 (d, J=1.8 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 493 (M+1).
【０３１４】
[実施例107]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３１５】
【化１４６】
2017521428.tif 000148
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 2H), 4.72 (br. s., 2H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (d, J=10.1 Hz, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 7H), 1.75 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.22 (m, 5H), 0.93 (d, J=1.2 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 478 (M+1).
【０３１６】
[実施例108]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３１７】
【化１４７】
2017521428.tif 000149
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (dd, J=8.0, 14.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.96 (br. s., 2H), 4.81 (d, J=3.2 Hz, 2H), 2.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.38 - 2.11 (m, 3H), 1.99 - 1.68 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.6 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 490 (M+1).
【０３１８】
[実施例109]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-ピバロイル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３１９】
【化１４８】
2017521428.tif 000150
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.10 - 4.70 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 452 (M+1).
【０３２０】
[実施例110]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルブタノイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３２１】
【化１４９】
2017521428.tif 000151
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.65 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (dd, J=2.3, 5.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.14 (d, J=3.3 Hz, 9H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 466 (M+1).
【０３２２】
[実施例111]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３２３】
【化１５０】
2017521428.tif 000152
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.69 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 5H), 2.11 - 1.70 (m, 9H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 514 (M+1).
【０３２４】
[実施例112]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロペンタンカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３２５】
【化１５１】
2017521428.tif 000153
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.99 (s, 9 H), 1.63 (d, J=5.52 Hz, 2 H), 1.82 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 1.90 (s, 7 H), 2.27 (br. s., 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.93 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 4.70 - 4.91 (m, 4 H), 5.16 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.08 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 2 H), 7.36 (br. s., 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 464.49 (M+1), 486.40 (M+23), 927.84 (2M+1).
【０３２６】
[実施例113]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３２７】
【化１５２】
2017521428.tif 000154
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.99 (s, 9 H), 1.90 (s, 3 H), 2.12 (d, J=8.03 Hz, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.34 (br. s., 2 H), 2.39 - 2.46 (m, 3 H), 2.56 (d, J=12.55 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 4.71 - 4.91 (m, 4 H), 5.16 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.07 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 500.49 (M+1), 522.42 (M+23), 1021.78 (2M+23).
【０３２８】
[実施例114]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-メトキシベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３２９】
【化１５３】
2017521428.tif 000155
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98 (d, J=8.03 Hz, 9 H), 1.78 (br. s., 1.5 H), 1.86 - 2.00 (m, 1.5 H), 2.14 (br. s., 1.5 H), 2.22 - 2.36 (m, 1.5 H), 2.41 (br. s., 3 H), 3.86 (br. s., 3 H), 4.73 (d, J=12.55 Hz, 3 H), 4.88 - 5.10 (m, 2 H), 5.15 (br. s., 1 H), 7.01 (br. s., 2 H), 7.05 - 7.18 (m, 3 H), 7.26 (br. s., 3 H), 7.36 (br. s., 2 H). LCMS(ES+)(m/z): 502.37 (M+1, 524.36 (M+23), 1003.69 (2M+1), 1025.53 (2M+23).
【０３３０】
[実施例115]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-4-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３３１】
【化１５４】
2017521428.tif 000156
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.98 (d, J=8.53 Hz, 9 H), 1.79 (s, 1.5 H), 1.94 (s, 1.5 H), 2.15 (s, 1.5 H), 2.31 (s, 1.5 H), 2.33 - 2.38 (m, 4 H), 2.41 (d, J=5.27 Hz, 3 H), 4.74 (d, J=13.80 Hz, 2 H), 4.88-5.09 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 7.19-7.30 (m, 9 H), 7.35 (d, J=7.28 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 504.38 (M+1), 1007.78 (2M+1), 1029.73 (2M+23).
【０３３２】
[実施例116]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-メトキシシクロヘキサンカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３３３】
【化１５５】
2017521428.tif 000157
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.02 (s, 9 H) 1.23 - 1.42 (m, 2 H) 1.72 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 1.94 (d, J=8.03 Hz, 6 H) 2.24 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 2.30 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 3.24 (br. s., 1 H) 3.42 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 4.71 - 4.94 (m, 4 H) 5.19 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.22 - 7.34 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.77 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 508.54 (M+1), 1015.78 (2M+1), 1037.62 (2M+23).
【０３３４】
[実施例117]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-シクロヘキシルアセチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３３５】
【化１５６】
2017521428.tif 000158
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 5H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.83 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 0.91 (m, 11H). LCMS(ES+)(m/z): 492 (M+1).
【０３３６】
[実施例118]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３３７】
【化１５７】
2017521428.tif 000159
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.47 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 1H), 5.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.57 (m, 4H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 5H), 2.31 - 2.18 (m, 5H), 2.11 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 5H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 490.51 (M+1).
【０３３８】
[実施例119]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３３９】
【化１５８】
2017521428.tif 000160
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.94 (tdt, J=2.3, 6.5, 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.87 (m, 2H), 4.81 - 4.63 (m, 2H), 2.42 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.36 - 2.12 (m, 3H), 2.00 - 1.76 (m, 3H), 0.99 (d, J=7.6 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508 (M+1).
【０３４０】
[実施例120]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジフルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３４１】
【化１５９】
2017521428.tif 000161
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 7.09 (dd, J=8.0, 14.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J=4.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 2.42 (d, J=7.4 Hz, 3H), 2.39 - 2.13 (m, 3H), 1.99 - 1.71 (m, 3H), 0.93 (d, J=8.3 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508 (M+1).
【０３４２】
[実施例121]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(5-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３４３】
【化１６０】
2017521428.tif 000162
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.36 (td, J=5.7, 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 5.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.55 (d, J=3.2 Hz, 2H), 2.41 (d, J=8.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 1.5H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 1.5H), 1.97 - 1.69 (m, 3H), 0.93 (d, J=8.9 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504 (M+1).
【０３４４】
[実施例122]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３４５】
【化１６１】
2017521428.tif 000163
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.08 (dd, J=8.0, 13.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 5.04 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.80 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J=5.7 Hz, 3H), 2.42 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 520 (M+1).
【０３４６】
[実施例123]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３４７】
【化１６２】
2017521428.tif 000164
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.02 (m, 3H), 5.04 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.80 (d, J=3.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 6H), 2.38 - 2.16 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.3 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504 (M+1).
【０３４８】
[実施例124]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例1に類似の方法で作製した。
【０３４９】
【化１６３】
2017521428.tif 000165
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.66 (d, J=5.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 368 (M+1).
【０３５０】
[実施例125]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例1に類似の方法で作製した。
【０３５１】
【化１６４】
2017521428.tif 000166
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 5.00 (t, J=14.0 Hz, 2H), 4.48 - 4.19 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 516 (M+1).
【０３５２】
[実施例126]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例48に類似の方法で作製した。
【０３５３】
【化１６５】
2017521428.tif 000167
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (br. s., 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.49 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.54 (d, J=3.1 Hz, 9H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES-)(m/z): 466 (M-1).
【０３５４】
[実施例127]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３５５】
【化１６６】
2017521428.tif 000168
【０３５６】
工程1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート。
【０３５７】
【化１６７】
2017521428.tif 000169
DCM(0.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の氷冷懸濁液を2-クロロ-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン(9.81mg、0.061mmol)及びEt3N(10.57μl、0.076mmol)で処理した。18時間後、反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、層を分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物(31.5mg、収率120%)を褐色油状物として得た。LCMS(ES+)(m/z): 521.56 (M+1).
【０３５８】
工程2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
THF(3mL)及びエタノール(3mL)中の粗製(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(44.3mg、0.083mmol)の氷冷溶液を2M LiOH(0.208mL、0.415mmol)で処理し、70℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、標題化合物(15mg、収率34.6%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm  7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.08 (br. s., 1H), 5.17 (s, 1H), 5.02 - 4.68 (m, 4H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.54 (m, 6H), 1.00 (d, J=3.1 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES- = 505 (M-1).
【０３５９】
[実施例128]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３６０】
【化１６８】
2017521428.tif 000170
【０３６１】
工程1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【０３６２】
【化１６９】
2017521428.tif 000171
THF(0.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(30mg、0.076mmol)及びEt3N(0.014mL、0.099mmol)の溶液をTHF(0.5mL)中の臭化シアン(9.24mg、0.087mmol)の溶液で処理し、周囲温度で撹拌した。18時間後、混合物をacrodisc ptfeフィルターを通して濾過し、EtOAcと飽和NaHCO3とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物(36.9mg、収率115%)を褐色油状物として得た。LCMS (m/z) ES+ = 443 (M+Na).
【０３６３】
工程2:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【０３６４】
【化１７０】
2017521428.tif 000172
DCM(0.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シアノ-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(17.3mg、0.041mmol)の溶液をピペリジン(0.3mL)で処理し、60℃まで加熱した。18時間後、追加のピペリジン(400uL)及びピリジン(20uL)を添加し、更に6時間撹拌を続けた。追加のピペリジン(400uL)及びEt3N(0.014mL、0.099mmol)を添加し、反応混合物の温度を70℃まで上げた。18時間後、反応混合物を水で希釈し、層を分配した。有機層を1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。LCMS (m/z) ES+ = 506 (M+1).
【０３６５】
工程3:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
THF(0.5mL)及びEtOH(0.5mL)中の(20mg、0.041mmol)の溶液を2M LiOH(205uL)で処理し、70℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して標題化合物(1.1mg、2.073μmol、収率3.91%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 2H), 4.80 (t, J=14.7 Hz, 2H), 3.43 (br. s., 4H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.77 (br. s., 6H), 0.99 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 478 (M+1).
【０３６６】
[実施例129]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３６７】
【化１７１】
2017521428.tif 000173
【０３６８】
2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)塩化アセチル
【０３６９】
【化０１７２】
2017521428.tif 000174
DCM(1.8mL)中の2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(70mg、0.445mmol)の氷冷溶液を塩化オキサリル(0.058mL、0.668mmol)及びDMF(2滴)で処理した。1時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物(100.3mg、0.571mmol、収率128%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 6H); LCMS (m/z) ES+= 172 (M+1, メチルエステル).
【０３７０】
工程1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【０３７１】
【化１７３】
2017521428.tif 000175
DCM(0.5mL)中の2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)塩化アセチル(17.76mg、0.101mmol)の氷冷懸濁液をDCM(0.5mL)、Et3N(0.014mL、0.101mmol)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(40mg、0.101mmol)の溶液で滴下処理し、次いで周囲温度まで加温した。18時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(44.3g、0.083mmol、収率82%)を褐色油状物として得た。LCMS (m/z) ES+ = 1070 (2M+1).
【０３７２】
工程2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
THF(3mL)及びエタノール(3mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(44.3mg、0.083mmol)の氷冷溶液を2M LiOH(0.208mL、0.415mmol)で処理し、70℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、標題化合物(15mg、収率34.6%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm  7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.08 (br. s., 1H), 5.17 (s, 1H), 5.02 - 4.68 (m, 4H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.54 (m, 6H), 1.00 (d, J=3.1 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES- = 505 (M-1).
【０３７３】
[実施例130]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-オキソアセチル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例129に類似の方法で作製した。
【０３７４】
【化１７４】
2017521428.tif 000176
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.97 - 4.75 (m, 4H), 4.52 (dt, J=2.8, 6.8 Hz, 0.5H), 4.25 - 4.15 (m, 0.5H), 4.03 - 3.94 (m, 0.5H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 0.5H), 3.73 - 3.48 (m, 3H), 3.45 (d, J=12.0 Hz, 0.5H), 3.28 - 3.18 (m, 0.5H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (d, J=18.1 Hz, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 3H), 1.49 - 1.34 (m, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 9H). LCMS(ES-)(m/z): 521 (M-1).
【０３７５】
[実施例131]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボノチオイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
【０３７６】
【化１７５】
2017521428.tif 000177
【０３７７】
工程1.(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボノチオイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【０３７８】
【化１７６】
2017521428.tif 000178
DCM(1mL)中の1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(18.92mg、0.106mmol)の氷冷懸濁液をDCM(1mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(40mg、0.101mmol)の溶液で滴下処理した。25分後、反応混合物をピペリジン(0.011mL、0.111mmol)で処理し、0℃で撹拌を続けた。1時間後、追加のピペリジン(9uL)及びピリジン(9uL、0.111mmol)を添加し、0℃で撹拌を続けた。1時間後、反応混合物を40℃まで加温した。18時間後、反応混合物を60℃まで加温した。18時間後、追加のDCM(0.5mL)及びピペリジン(200uL)を添加し、反応混合物を80℃まで加温した。18時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、DCMで抽出し、1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物(38.7mg、0.074mmol、収率73.2%)を褐色泡状物として得た。LCMS (m/z) ES+ = 523 (M+1).
【０３７９】
工程2.(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボノチオイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
THF(1.5mL)及びエタノール(1.5mL)中の粗製(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボノチオイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(38.7mg、0.074mmol)の溶液を2M LiOH(0.37mL、0.74mmol)で処理し、65℃まで加温した。18時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、標題化合物(16.6mg、0.032mmol、収率31.9%)をピンクがかったベージュ色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm  7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 5H), 3.47 (br. s., 4H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.71 (br. s., 6H), 0.94 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 495 (M+1).
【０３８０】
[実施例132]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０３８１】
【化１７７】
2017521428.tif 000179
【０３８２】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-4-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イノエート
【０３８３】
【化１７８】
2017521428.tif 000180
標題化合物は、工程3において1-クロロ-4-ヨードベンゼンを使用したことを除いて、実施例8の工程6に類似の方法で作製した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
【０３８４】
工程1:(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-(4-クロロフェニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-2-カルボキシレート
【０３８５】
【化１７９】
2017521428.tif 000181
【０３８６】
N2下で、オーブンで乾燥したフラスコに乾燥DCM(5mL)中のラセミBINAP(18mg、0.029mmol)及び[Rh(cod)2]BF4(11.5mg、0.029mmol)を添加した。5分後、H2ガスを溶液に吹き込み、H2雰囲気下で反応混合物を撹拌した。1時間後、DCM(1mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-4-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イノエート(80mg、0.285mmol)の溶液を添加し、続いて、DCM(1mL)中のベンジルジ(ブタ-2-イン-1-イル)カルバメート(109mg、0.427mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を加熱還流した。3時間後、反応混合物に追加のDCM(1mL)中のベンジルジ(ブタ-2-イン-1-イル)カルバメート(109mg、0.427mmol)を投入した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(85mg、0.159mmol、収率55.6%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.50 - 7.27 (m, 8H), 7.14 (ddd, J=2.1, 3.7, 8.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.76 (dd, J=10.0, 14.6 Hz, 4H), 3.70 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.33 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.86 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.00 (d, J=1.5 Hz, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 558.4 (M+Na).
【０３８７】
工程2:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【０３８８】
【化１８０】
2017521428.tif 000182
MeOH(1.5mL)中の(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-(4-クロロフェニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-2-カルボキシレート(70mg、0.131mmol)の溶液をPd/C(14.0mg、0.131mmol)で処理し、次いでH2雰囲気下に置いた。1時間後、反応混合物は、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濾過して、標題化合物(64mg、56%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 402.9 (M+H).
【０３８９】
工程3:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)アセテート。
【０３９０】
【化１８１】
2017521428.tif 000183
ホスゲン(トルエン中20%)(0.079mL、0.149mmol)の氷冷溶液を、THF(1.25mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(20mg、0.050mmol)の溶液で滴下処理した。30分後、反応混合物を真空中で濃縮し、THF(1.2mL)に再溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、ピリジン(4.23μl、0.052mmol)を添加し、続いてピペリジン(5.16μl、0.052mmol)を添加した。30分後、反応混合物を周囲温度まで加温した。1時間後、反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を1M HCl、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(20mg、0.039mmol、収率78%)を得た。LCMS (ES+)(m/z): 513.44 (M+H).
【０３９１】
工程4:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)アセテート。
1,4-ジオキサン(1.2mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-4,7-ジメチル-2-(ピペリジン)-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)アセテート(20mg、0.039mmol)の溶液を2M LiOH(0.373mL、0.746mmol)で処理し、70℃まで加熱した。72時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、標題化合物(6.0mg、24%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.99 (s, 10 H) 1.64 (br. s., 6 H) 1.87 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 3.30 (br. s., 4 H) 4.69 (t, J=14.38 Hz, 2 H) 4.75 - 4.88 (m, 2 H) 5.04 (br. s., 1 H) 7.12 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 3 H). LCMS (ES+)(m/z): 499.44 (M+H).
【０３９２】
[実施例133]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
【０３９３】
【化１８２】
2017521428.tif 000184
【０３９４】
工程1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【０３９５】
【化１８３】
2017521428.tif 000185
EtOAc(0.5mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-4,7ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(19.5mg、0.049mmol)の溶液に、3-フルオロ安息香酸(13.60mg、0.097mmol)、トリエチルアミン(0.020mL、0.146mmol)、及びT3P(50重量%)(0.072mL、0.121mmol)を添加した。1.5時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(13mg、0.025mmol、収率51.1%)を得た。LCMS (ES+)(m/z): 524.42 (M+H).
【０３９６】
工程2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
1,4-ジオキサン(0.5mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(13mg、0.025mmol)の溶液を2M LiOH(0.125mL、0.25mmol)で処理し、70℃まで加熱した。16時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、1M HClで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、標題化合物(7.5mg、0.015mmol、収率30.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.53 - 7.29 (m, 5H), 7.23 - 6.98 (m, 3H), 5.05 (br. s., 1H), 5.05 - 4.64 (m, 4H), 2.36 - 2.13 (d, 3H), 1.94 - 1.74 (d, 3H), 1.00 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 510.41/512.39 (M+1).
【０３９７】
[実施例134]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例133に類似の方法で作製した。
【０３９８】
【化１８４】
2017521428.tif 000186
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.89 - 4.71 (m, 4H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.28 (d, 3H), 1.89 (d, 3H), 1.82 (d, 4H), 1.76 - 1.29 (m, 6H), 1.01 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 498.48/500.51 (M+1).
【０３９９】
[実施例135]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロフェニル)-2-(3,3-ジメチルブタノイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例133に類似の方法で調製した。
【０４００】
【化１８５】
2017521428.tif 000187
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.49 - 7.39 (m, 3 H), 7.13 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 4.88 - 4.72 (m, 4 H), 2.36 - 2.30 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.13 (d, 9 H), 1.01 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 486.46/488.39 (M+1).
【０４０１】
[実施例136]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(5-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
標題化合物は、実施例103に類似の方法で作製した。
【０４０２】
【化１８６】
2017521428.tif 000188
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26 (m, 1H) (CHCl3に隠れている), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.13-4.95 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.19-2.16 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.47 (M+1)
【０４０３】
実施例137〜162は、実施例103に類似の方法で作製した。
【０４０４】
[実施例137]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４０５】
【化１８７】
2017521428.tif 000189
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ(回転異性体の混合物) 6.69 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.82 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 2.70 (m ,2H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.90-1.54 (m, 13H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (m, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 552.62 (M+1)
【０４０６】
[実施例138]
(S)-2-((M)-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０４０７】
【化１８８】
2017521428.tif 000190
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ(回転異性体の混合物) 7.04-6.87 (m, 3H), 6.67 (m, 1H) 6.04 (m, 2H), 5.09-4.95 (m, 3H), 4.85-4.71 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36-2.14 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.89-1.64 (m, 6H), 1.11 (m, 9H); ES+MS:590.47 (M+1)
【０４０８】
[実施例139]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４０９】
【化１８９】
2017521428.tif 000191
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.25 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 8H), 1.87-1.63 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 590.57 (M+1).
【０４１０】
[実施例140]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４１１】
【化１９０】
2017521428.tif 000192
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 6.88 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 5.06-4.98 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 594.55 (M+1).
【０４１２】
[実施例141]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４１３】
【化１９１】
2017521428.tif 000193
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.28 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.49 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36-2.12 (m, 8H), 1.87-1.65 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.55 (M+1).
【０４１４】
[実施例142]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(2-メチルニコチノイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０４１５】
【化１９２】
2017521428.tif 000194
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 8.91 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.54 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.27 (m, 5H), 1.76 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 561.55 (M+1).
【０４１６】
[実施例143]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(5-メトキシニコチノイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４１７】
【化１９３】
2017521428.tif 000195
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 8.51 (m, 2H), 7.54 (bs, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.07-4.99 (m, 3H), 4.86-4.74 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 577.56 (M+1).
【０４１８】
[実施例144]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-フルオロ-4-メチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４１９】
【化１９４】
2017521428.tif 000196
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.32-7.23 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 6H), 2.13 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.51 (M+1).
【０４２０】
[実施例145]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４２１】
【化１９５】
2017521428.tif 000197
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.45-7.39 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.12 (m, 8H), 1.86-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.50 (M+1).
【０４２２】
[実施例146]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(2-メチルベンゾイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０４２３】
【化１９６】
2017521428.tif 000198
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.36-7.27 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 5.06-5.00 (m, 3H), 4.49 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.39-2.12 (m, 8H), 1.87-1.63 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 560.53 (M+1).
【０４２４】
[実施例147]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-クロロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４２５】
【化１９７】
2017521428.tif 000199
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.57 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.12 (m, 5H), 1.86-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 580.48 (M+1).
【０４２６】
[実施例148]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４２７】
【化１９８】
2017521428.tif 000200
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.20-6.99 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.67 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.12 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 594.55 (M+1).
【０４２８】
[実施例149]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(3-メチルベンゾイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０４２９】
【化１９９】
2017521428.tif 000201
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.39-7.27 (m, 4H), 6.68 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.35-2.11 (m, 5H), 1.87-1.68 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 560.55 (M+1).
【０４３０】
[実施例150]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４３１】
【化２００】
2017521428.tif 000202
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.12-7.07 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.62-4.57 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 594.55 (M+1).
【０４３２】
[実施例151]
(S)-2-((M)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０４３３】
【化２０１】
2017521428.tif 000203
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.99 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.14-5.06 (m, 3H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 2.38-2.08 (m, 5H), 1.89-1.59 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 602.49 (M+1).
【０４３４】
[実施例152]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４３５】
【化２０２】
2017521428.tif 000204
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 7.31-7.27 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.07-4.99 (m, 3H), 4.82-4.74 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 5H), 1.87-1.68 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 588.48 (M+1).
【０４３６】
[実施例153]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４３７】
【化２０３】
2017521428.tif 000205
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 6.98-6.90 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 6H), 2.70 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 5H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 604.51 (M+1).
【０４３８】
[実施例154]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０４３９】
【化２０４】
2017521428.tif 000206
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物: 8.09 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 3H), 4.81 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.14 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.37-2.12 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 600.5 (M+1).
【０４４０】
[実施例155]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-(tert-ブチル)ベンゾイル)-6-((M)-8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４４１】
【化２０５】
2017521428.tif 000207
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.59-7.11 (m, 4H), 6.66 (m, 1H), 5.10-4.34 (m, 5H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.37-2.07 (m, 6 H), 1.91-1.21 (m, 17H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 602.48 (M+1).
【０４４２】
[実施例156]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((M)-8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４４３】
【化２０６】
2017521428.tif 000208
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.77 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.14 (m, 6 H), 2.10 (m, 2H), 1.90-1.63 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.40 (M+1); 1179.88 (2M+1).
【０４４４】
[実施例157]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,5-ジメチルベンゾイル)-6-((M)-8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４４５】
【化２０７】
2017521428.tif 000209
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.19-7.04 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.0-2.05 (m, 11H), 1.89-1.59 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.40 (M+1); 1147.97 (2M+1).
【０４４６】
[実施例158]
(S)-2-(2-ベンゾイル-6-((M)-8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０４４７】
【化２０８】
2017521428.tif 000210
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.04 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.40-2.04 (m, 5H), 1.91-1.63 (m, 6H) 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 546.52 (M+1); 1091.89 (2M+1).
【０４４８】
[実施例159]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((M)-8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-メトキシベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４４９】
【化２０９】
2017521428.tif 000211
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.36 (m, 1H), 7.17-6.95 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.38-2.01 (m, 5H), 1.88-1.59 (m, 6H) 1.10 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 576.54 (M+1); 1152.00 (2M+1).
【０４５０】
[実施例160]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((M)-8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(5-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４５１】
【化２１０】
2017521428.tif 000212
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.20 (m, 1H), 6.95-6.79 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.41-2.04 (m, 8H), 1.93-1.59 (m, 6H) 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.58 (M+1); 1180.00 (2M+1).
【０４５２】
[実施例161]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-カルボニル)-6-((M)-8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４５３】
【化２１１】
2017521428.tif 000213
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.68 (t, J=12.8 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 5.01 (d, J=15.7 Hz, 2H), 4.60 (d, J=14.7 Hz, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 1.5H), 2.21 - 2.04 (m, 5.5H), 1.91 - 1.79 (m, 4.5H), 1.65 (s, 1.5H), 1.19 - 1.07 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 586.59 (M+1).
【０４５４】
[実施例162]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４５５】
【化２１２】
2017521428.tif 000214
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.68 (t, J=10.6 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 5.03 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J=15.5 Hz, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 2.84 - 2.58 (m, 2H), 2.44 - 2.05 (m, 5H), 1.93 - 1.62 (m, 6H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 626.50 (M+1).
【０４５６】
実施例163〜167は、実施例105に類似の方法で作製した。
【０４５７】
[実施例163]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-メトキシベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０４５８】
【化２１３】
2017521428.tif 000215
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (td, J=1.9, 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 5.04 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 2H), 4.60 (br. s, 2H), 3.89 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.41 (d, J=8.3 Hz, 3H), 2.38 - 2.10 (m, 3H), 1.97 - 1.68 (m, 3H), 0.93 (d, J=9.2 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 502.52 (M+1).
【０４５９】
[実施例164]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０４６０】
【化２１４】
2017521428.tif 000216
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.36 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.09 (dd, J=7.7, 12.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=5.7, 7.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 2H), 4.77 (br. s., 2H), 4.66 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.42 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.38 - 2.13 (m, 3H), 1.97 - 1.71 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.1 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 514.54 (M+1).
【０４６１】
[実施例165]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(1-メチル-1H-インドール-4-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０４６２】
【化２１５】
2017521428.tif 000217
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.55 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 6H), 7.16 - 6.98 (m, 1H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 3H), 4.67 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J=7.4 Hz, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 4.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.96 (s, 1.5H), 1.63 (s, 1.5H), 0.94 (s, 4.5H), 0.90 (s, 4.5H); LCMS (m/z) ES+ = 525.57 (M+1).
【０４６３】
[実施例166]
(S)-2-(2-(ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０４６４】
【化２１６】
2017521428.tif 000218
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 8.08 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 3H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 3H), 4.63 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 4.5H), 2.08 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 0.94 (s, 4.5H), 0.90 (s, 4.5H); LCMS (m/z) ES+ = 528.50 (M+1).
【０４６５】
[実施例167]
(S)-2-(2-(ベンゾフラン-7-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０４６６】
【化２１７】
2017521428.tif 000219
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 3H), 4.75 - 4.63 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 4.5H), 2.09 (s, 1.5H), 1.96 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 0.93 (d, J=13.5 Hz, 9H) LCMS (m/z) ES+= 512.51 (M+1).
【０４６７】
実施例168〜200は、実施例103に類似の方法で作製した。
【０４６８】
[実施例168]
(S)-2-((M)-2-(1-ナフトイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０４６９】
【化２１８】
2017521428.tif 000220
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.92 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 6.65 (m, 1H), 5.21-4.99 (m, 3H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.42-1.95 (m, 5H), 1.90-1.46 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 596.55 (M+1); 1192.95 (2M+1).
【０４７０】
[実施例169]
(S)-2-((M)-2-(ベンゾフラン-7-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０４７１】
【化２１９】
2017521428.tif 000221
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.69 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.07 (m, 3H), 4.69 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 5H), 1.92-1.53 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 586.38 (M+1); 1172.50 (2M+1).
【０４７２】
[実施例170]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４７３】
【化２２０】
2017521428.tif 000222
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.10 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.10-4.91 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.37-2.05 (m, 5H), 1.89-1.65 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.51 (M+1); 1163.80 (2M+1).
【０４７４】
[実施例171]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４７５】
【化２２１】
2017521428.tif 000223
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.66 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.04 (m, 5H), 1.89-1.64 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 598.34 (M+1); 1197.48 (2M+1).
【０４７６】
[実施例172]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-クロロ-2-メチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４７７】
【化２２２】
2017521428.tif 000224
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.43 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.46 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.43-2.04 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 598.35 (M+1); 1189.84 (2M+1).
【０４７８】
[実施例173]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０４７９】
【化２２３】
2017521428.tif 000225
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.25 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.12-4.91 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 5H), 1.89-1.65 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 600.52 (M+1).
【０４８０】
[実施例174]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４８１】
【化２２４】
2017521428.tif 000226
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.59 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 5H), 1.90-1.62 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 564.53 (M+1); 1127.26 (2M+1).
【０４８２】
[実施例175]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(4-クロロ-3,5-ジフルオロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４８３】
【化２２５】
2017521428.tif 000227
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.22 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 5H), 1.90-1.66 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 616.31 (M+1).
【０４８４】
[実施例176]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(2,3-ジフルオロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４８５】
【化２２６】
2017521428.tif 000228
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.23 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39-2.03 (m, 5H), 1.90-1.63 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.35 (M+1); 1163.74 (2M+1).
【０４８６】
[実施例177]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(5-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４８７】
【化２２７】
2017521428.tif 000229
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.26 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 578.38 (M+1); 1156.42 (2M+1).
【０４８８】
[実施例178]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４８９】
【化２２８】
2017521428.tif 000230
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.15 (m,1H), 7.10-6.93 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.45-2.04 (m, 8H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 578.45 (M+1); 1155.76 (2M+1).
【０４９０】
[実施例179]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(2-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４９１】
【化２２９】
2017521428.tif 000231
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.08 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.68 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.03 (m, 5H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.12 (m, 9H).LCMS (ES+)(m/z): 594.49 (M+1); 1187.73 (2M+1).
【０４９２】
[実施例180]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(4-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４９３】
【化２３０】
2017521428.tif 000232
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.21 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.38-2.02 (m, 5H), 1.92-1.64 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.48 (M+1); 1178.78 (2M+1).
【０４９４】
[実施例181]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-クロロ-5-フルオロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４９５】
【化２３１】
2017521428.tif 000233
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.36 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.37-2.04 (m, 5H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 598.35 (M+1); 1197.65 (2M+1).
【０４９６】
[実施例182]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(5-メチルニコチノイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０４９７】
【化２３２】
2017521428.tif 000234
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 8.92 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.04 (m, 3H), 4.81 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.76-2.53 (m, 5H), 2.39-2.04 (m, 5H), 1.92-1.64 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 561.37 (M+1); 1121.84 (2M+1).
【０４９８】
[実施例183]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０４９９】
【化２３３】
2017521428.tif 000235
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.19 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 8H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.40 (M+1); 1179.86 (2M+1).
【０５００】
[実施例184]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-ピコリノイルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５０１】
【化２３４】
2017521428.tif 000236
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 8.69 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 5.15 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 5H), 1.89-1.70 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 547.34 (M+1); 1116.34 (2M+23).
【０５０２】
[実施例185]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(5-クロロ-2-メチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５０３】
【化２３５】
2017521428.tif 000237
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.26 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.39-2.04 (m, 8H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.34 (M+1); 1187.87 (2M+1).
【０５０４】
[実施例186]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５０５】
【化２３６】
2017521428.tif 000238
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.49-7.20 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 5H), 1.91-1.64 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.35 (M+1); 1185.63 (2M+23).
【０５０６】
[実施例187]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５０７】
【化２３７】
2017521428.tif 000239
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.37 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.78 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.94 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 5H), 1.88-1.65 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.39 (M+1), 1187.75 (M+23).
【０５０８】
[実施例188]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５０９】
【化２３８】
2017521428.tif 000240
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.55 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.04 (m, 5H), 1.89-1.66 (m, 6H) 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 632.33 (M+1).
【０５１０】
[実施例189]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(2,4-ジメチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５１１】
【化２３９】
2017521428.tif 000241
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.17 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.71-2.05 (m, 13H), 1.90-1.58 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.58 (M+1), 1147.92 (2M+1).
【０５１２】
[実施例190]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(4-メチルベンゾイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５１３】
【化２４０】
2017521428.tif 000242
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.48 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46-2.04 (m, 8H), 1.88-1.62 (m, 6H) 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 560.35 (M+1), 1119.78 (2M+1).
【０５１４】
[実施例191]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５１５】
【化２４１】
2017521428.tif 000243
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.15 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.40-2.05 (m, 11H), 1.89-1.62 (m, 6H) 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.38 (M+1), 1148.62 (2M+1).
【０５１６】
[実施例192]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５１７】
【化２４２】
2017521428.tif 000244
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.42 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.79 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 8H), 1.89-1.64 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.53 (M+1), 1179.89 (2M+1).
【０５１８】
[実施例193]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(2,3-ジメチルベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５１９】
【化２４３】
2017521428.tif 000245
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.23-7.09 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 11H), 1.90-1.58 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.54 (M+1), 1147.86 (2M+1).
【０５２０】
[実施例194]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５２１】
【化２４４】
2017521428.tif 000246
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.48-7.31 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 5H), 1.88-1.65 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 616.46 (M+1).
【０５２２】
[実施例195]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５２３】
【化２４５】
2017521428.tif 000247
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.22-7.06 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.10-4.93 (m, 3H), 4.58 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.04 (m, 5H), 1.89-1.60 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.60 (M+1), 1187.90 (2M+1).
【０５２４】
[実施例196]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-メトキシベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５２５】
【化２４６】
2017521428.tif 000248
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.57 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.79 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.05 (m, 5H), 1.89-1.64 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 576.34 (M+1), 1152.61 (2M+1).
【０５２６】
[実施例197]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５２７】
【化２４７】
2017521428.tif 000249
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.29 (m, 1H), 7.11-6.94 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.63 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.40-2.05 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 578.36 (M+1), 1155.65 (2M+1).
【０５２８】
[実施例198]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(4-クロロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５２９】
【化２４８】
2017521428.tif 000250
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 5H), 1.89-1.63 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 580.32 (M+1).
【０５３０】
[実施例199]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(2-メトキシベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５３１】
【化２４９】
2017521428.tif 000251
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.57 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 5H), 1.90-1.58 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 576.36 (M+1), 1173.75 (2M+23).
【０５３２】
[実施例200]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(2-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５３３】
【化２５０】
2017521428.tif 000252
1H NMR (CDCl3)  ∂  : 7.20 (m, 1H), 6.89-6.74 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.45-2.02 (m, 8H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 590.52 (M+1); 1179.82 (2M+1).
【０５３４】
[実施例201]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５３５】
【化２５１】
2017521428.tif 000253
【０５３６】
工程1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-4,7-メチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【０５３７】
【化２５２】
2017521428.tif 000254
THF2mL中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(20mg、0.044mmol)の溶液をTHF1mL中のホスゲン(0.058mL、0.110mmol)に0℃で滴下添加した。反応物を室温までゆっくりと加温し、1時間撹拌し、次いで濃縮して褐色油状物を得て、THF 2mLに再溶解した。溶液を0℃まで冷却し、ピリジン(3.91μl、0.048mmol)を滴下添加し、続いてTHF 2mLに溶解した3-フルオロベンゾヒドラジド(33.8mg、0.220mmol)の溶液を滴下添加した。溶液を室温までゆっくりと加温し、2時間撹拌した。溶媒を除去して、褐色油状物を残した。油状物をEtOAcに溶解し、1M HCl、ブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させた。油状物をHPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(9.6mg、0.015mmol、収率34.4%)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 636.41 (M+1).
【０５３８】
工程2:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【０５３９】
【化２５３】
2017521428.tif 000255
DCM2mL中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-4,7-ジメチルイソインドリン)-5-イル)アセテート(9.6mg、0.015mmol)及びバージェス試薬(10.80mg、0.045mmol)の溶液を、密閉マイクロ波バイアル中にて70℃で30分間加熱した。溶液をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶出)で精製して、標題化合物を紫色油状物(9.33mg)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 618.53 (M+1).
【０５４０】
工程3:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
ジオキサン2mL中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(9.33mg、0.015mmol)の溶液に、LiOH(0.227mL、0.227mmol)を添加した。溶液70℃まで加熱し、終夜撹拌した。LCMSによると出発物質が残存しており、さらなるLiOH 10当量を添加し、80℃まで1時間加熱した。溶液を濃縮し、EtOAcに再溶解し、1M HCl、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。得られた油状物をHPLCにより精製して、標題化合物を白色粉末(1.8mg、2.98μmol、収率19.74%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.96 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 604.39 (M+1).
【０５４１】
[実施例202]
(S)-2-((M)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０５４２】
【化２５４】
2017521428.tif 000256
【０５４３】
工程1(S)-メチル2-((M)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート。
【０５４４】
【化２５５】
2017521428.tif 000257
DMF 2mL中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(10mg、0.022mmol)、2-クロロベンゾ[d]オキサゾール(5.01μl、0.044mmol)、及びK2CO3(6.07mg、0.044mmol)の溶液を、密閉マイクロ波バイアル中にて150℃で30分間加熱した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、水×2、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶出)で精製して、標題化合物を無色油状物(10mg)として得た。LCMS(ES+)(m/z):573.42
【０５４５】
工程2(S)-2-((M)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸。
ジオキサン2mL中の(S)-メチル2-((M)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(10mg、0.017mmol)の溶液に、LiOH(0.262mL、0.262mmol)を添加した。溶液70℃まで加熱し、終夜撹拌した。LCMSによると出発物質が残存しており、さらなるLiOH 10当量を添加し、80℃まで1時間加熱した。溶液を濃縮し、EtOAcに再溶解し、1M HCl、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。得られた油状物をHPLCにより精製して、標題化合物を白色粉末(2.5mg、4.48μmol、収率25.6%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.51 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.06 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 559.36 (M+1); 581.37 (M+23).
【０５４６】
[実施例203]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(5-(3,4-ジフルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５４７】
【化２５６】
2017521428.tif 000258
標題化合物は、実施例201に類似の方法で作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.20-7.01 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.82 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 4.07 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 636.54 (M+1), 658.54 (M+23).
【０５４８】
[実施例204]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５４９】
【化２５７】
2017521428.tif 000259
標題化合物は、実施例202に類似の方法で作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.21 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.13-4.93 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 577.34 (M+1); 600.42 (2M+1).
【０５５０】
[実施例205]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-((M)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０５５１】
【化２５８】
2017521428.tif 000260
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 6.67 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.74 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.26 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.88-1.46 (m, 9H), 1.30-1.07 (m, 16H). LCMS (ES+)(m/z): 667.43 (M+1); 1134.06 (2M+1).
【０５５２】
[実施例206]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(4,4-ジメチルアゼパン-1-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０５５３】
【化２５９】
2017521428.tif 000261
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 6.67 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.75 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.32-2.04 (m, 5H), 1.90-1.70 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.11 (m, 9H), 0.96 (m, 6H). LCMS (ES+)(m/z): 595.46 (M+1); 1189.97 (2M+1).
【０５５４】
[実施例207]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(ネオペンチルカルバモイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０５５５】
【化２６０】
2017521428.tif 000262
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 6.67 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.69 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.12 (m, 9H), 0.94 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 555.41 (M+1); 1109.97 (2M+1).
【０５５６】
[実施例208]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(ピロリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０５５７】
【化２６１】
2017521428.tif 000263
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 6.68 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.96-1.72 (m, 10H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 539.37 (M+1); 1077.80 (2M+1).
【０５５８】
[実施例209]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０５５９】
【化２６２】
2017521428.tif 000264
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 6.67 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.76 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.93-3.56 (m, 5H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 569.38 (M+1); 1137.83 (2M+1).
【０５６０】
[実施例210]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０５６１】
【化２６３】
2017521428.tif 000265
【０５６２】
工程1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4,7-メチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【０５６３】
【化２６４】
2017521428.tif 000266
THF 2mL中のホスゲン(0.464mL、0.878mmol)の溶液に0℃で、THF 3mL中の3-フルオロアニリン(0.042mL、0.439mmol)の溶液を滴下添加した。溶液を30分間撹拌し、次いで室温までゆっくりと加温し、溶媒を除去した。油状物をTHF 2mLに再溶解し、0℃まで冷却した。THF 3mL中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(40mg、0.088mmol)の溶液を滴下添加した。溶液を30分間撹拌し、次いで室温までゆっくりと加温し、溶媒を除去した。紫色油状物をEtOAcに溶解し、1M HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。油状物をHPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(6.9mg)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 593.43 (M+1); 1185.77 (2M+1).
【０５６４】
工程2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
ジオキサン2mL中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(5-(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(6.9mg、0.012mmol)の溶液に、LiOH(0.175mL、0.175mmol)を添加した。溶液70℃まで加熱し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、EtOAcに溶解し、1M HCl、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。得られた油状物をHPLCで精製して、標題化合物を白色粉末(1.2mg、2.074μmol、収率17.81%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.45 (m, 1H), 7.30-7.09 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 6H) 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 579.55 (M+1), 1180.53 (2M+23).
【０５６５】
[実施例211]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０５６６】
【化２６５】
2017521428.tif 000267
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 6.66 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.75 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.42 (m, 4H), 1.11 (s, 9H), 0.99 (s, 6H). LCMS (ES+)(m/z): 581.59 (M+1); 1161.98 (2M+1).
【０５６７】
[実施例212]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-((S)-2-メチルピロリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０５６８】
【化２６６】
2017521428.tif 000268
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 6.67 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.54 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.98-1.71 (m, 8H), 1.49 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 553.41 (M+1); 1105.94 (2M+1).
【０５６９】
[実施例213]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０５７０】
【化２６７】
2017521428.tif 000269
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 6.66 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.78 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 6H), 1.85 (3, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 589.42 (M+1); 1177.87 (2M+1).
【０５７１】
[実施例214]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０５７２】
【化２６８】
2017521428.tif 000270
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 6.67 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 8H), 1.11 (m, 15H).LCMS (ES+)(m/z): 567.60 (M+1); 1134.06 (2M+1).
【０５７３】
[実施例215]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)イソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、工程1において(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテートを使用したことを除いて、実施例129に類似の方法で作製した。
【０５７４】
【化２６９】
2017521428.tif 000271
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ(回転異性体の混合物) 6.69 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.86 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.74-1.59 (br. m, 9H), 1.14 (m, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 525.52
【０５７５】
[実施例216]
(S)-2-((M)-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０５７６】
【化２７０】
2017521428.tif 000272
標題化合物は、実施例8に類似の方法で作製した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ6.94-6.87 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 5.97 (m, 2H), 5.05-4.90 (m, 3H), 4.53-4.08 (m, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.01 (m, 5H), 1.75 (m, 6H), 1.10 (s, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 576.4 (M+1).
【０５７７】
[実施例217]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(フェノキシカルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５７８】
【化２７１】
2017521428.tif 000273
【０５７９】
工程1
フェニル5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-((M)-8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-2-カルボキシレート
【０５８０】
【化２７２】
2017521428.tif 000274
THF 2mL中のクロロギ酸フェニル(0.022mL、0.176mmol)の溶液に0℃で、THF2mL中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((M)-8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(40mg、0.088mmol)の溶液を添加した。溶液を室温までゆっくりと加温し、2時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、etoacに溶解し、1M HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、標題化合物を緑色油状物(50.5mg)として得た。LCMS (ES+)(m/z): 598.42 (M+23).
【０５８１】
工程2
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(フェノキシカルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５８２】
【化２７３】
2017521428.tif 000275
ジオキサン6mL中のフェニル(M)-フェニル5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-2-カルボキシレート(50.5mg、0.088mmol)の溶液に、LiOH(1.316mL、1.316mmol)を添加した。溶液70℃まで加熱し、終夜撹拌した。LCMSによると出発物質が残存しており、さらなるLiOH 10当量を添加し、80℃まで1時間加熱した。溶液を濃縮し、EtOAcに再溶解し、1M HCl、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。得られた油状物をHPLCで精製して、標題化合物を白色粉末(5.5mg、9.79μmol、収率11.16%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.69 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.97-4.76 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 562.33 (M+1); 1145.74 (2M+23).
【０５８３】
[実施例218]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、工程1において(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテートを使用したことを除いて、実施例5に類似の方法で作製した。
【０５８４】
【化２７４】
2017521428.tif 000276
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.63 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 6H), 1.10 (s, 9H).LCMS (ES+)(m/z): 600.49 (M+1).
【０５８５】
以下の化合物は、特に記載のない限り、上記で概説した手順を用いて作製した。
【０５８６】
[実施例219]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-メチルベンゾイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５８７】
【化２７５】
2017521428.tif 000277
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.32-7.41 (m, 3H), 7.31 (d, 3H), 7.24 (d,1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99-5.10 (m, 2H), 4.43-4.55 (m, 2H), 2.44 (d, 3H), 2.40 (d, 3H), 2.34 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.76 (s, 1.5H), 1.00 (m, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 486.48 (M+1), 508.40 (M+23), 971.69 (2M+1), 993.71 (2M+23).
【０５８８】
[実施例220]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-クロロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５８９】
【化２７６】
2017521428.tif 000278
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.57 (br. s., 1H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.01 - 7.12 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.42 (d, 3H), 2.32 (s, 1.5H), 2.16 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 0.99 (d, J=8.53 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 506.50 (M+1), 528.45 (M+23), 1011.75(2M+1), 1033.69(2M+23).
【０５９０】
[実施例221]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５９１】
【化２７７】
2017521428.tif 000279
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (br. s, 1H), 7.25 (br. S, 4H), 7.04-7.15 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.97-5.11 (m, 2H), 4.46-4.56 (m, 2H), 2.44 (d, 3H), 2.25-2.37 (m, 4.5H), 2.14 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.78 (s, 1.5H), 1.00-1.03 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.45 (M+1), 526.47 (M+23), 1007.75 (2M+1), 1029.72 (2M+23).
【０５９２】
[実施例222]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５９３】
【化２７８】
2017521428.tif 000280
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (d, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 6.97-7.11 (m, 3H), 5.15 (s, 1H), 4.89-5.10 (m, 2H), 4.76 (d, 2H), 3.87 (d, 3H), 2.41 (d, 3H), 2.31 (s, 1.5H), 2.27 (d, 3H), 2.14 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H), 1.78 (s, 1.5H), 0.98 (d, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 516.49 (M+1), 538.52 (M+23), 1031.81 (2M+1).
【０５９４】
[実施例223]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５９５】
【化２７９】
2017521428.tif 000281
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.62 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.86-5.12 (m, 4H), 4.09-4.19 (m, 3H), 2.39-2.52 (m, 3H), 2.34 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 0.94-1.10 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.45 (M+1), 973.94 (2M+23).
【０５９６】
[実施例224]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-(tert-ブチル)ベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５９７】
【化２８０】
2017521428.tif 000282
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.45-7.61 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.08 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.82 (d, 2H), 2.44 (d, 3H), 2.34 (s, 1.5H), 2.19 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.83 (s, 1.5H), 1.38 (d, 9 H), 1.00 (s, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 528.52 (M+1), 1055.74 (2M+1), 1077.86 (2M+23).
【０５９８】
[実施例225]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(3-メチルベンゾイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０５９９】
【化２８１】
2017521428.tif 000283
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 - 7.47 (m, 4H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 7.08 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.91-5.13 (m, 2H), 4.75 (d, 2H), 2.38-2.50 (m, 6H), 2.34 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 1.01 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 486.50 (M+1), 508.51 (M+23), 971.67 (2M+1), 993.73 (2M+23).
【０６００】
[実施例226]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-クロロ-5-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６０１】
【化２８２】
2017521428.tif 000284
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.39 (br. s., 2H), 7.16 - 7.34 (m, 4H), 6.99 - 7.16 (m, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.90 - 5.13 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 - 2.62 (m, 3H), 1.5H), 2.20 (br. s.,1.5H), 1.97 (br. s.,1.5H), 1.83 (br. s., 1.5H), 1.01 (d, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 524.39 (M+1), 546.33 (M+23), 1046.69 (2M+1), 1069.35 (2M+23).
【０６０２】
[実施例227]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６０３】
【化２８３】
2017521428.tif 000285
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.66-7.90 (m, 4H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H), 7.06 (d, 1H), 5.18 (br. s.,1 H), 4.90-5.14 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.71 (s,1H), 2.44 (d, 3H), 2.35 (br. s., 1.5H), 2.17 (br. s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 1.01 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 540.44 (M+1), 562.39 (M+23), 1079.60 (2M+1).
【０６０４】
[実施例228]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロブタンカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６０５】
【化２８４】
2017521428.tif 000286
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37 (d,1H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (br. s, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.65-4.88 (m, 4H), 3.31-3.43 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 6H), 2.22-2.35 (m, 5H), 2.02-2.12 (m,2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 1.02 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 450.55 (M+1), 472.56 (M+23), 899.84 (2M+1), 921.82 (2M+23).
【０６０６】
[実施例229]
(S)-2-(2-ベンゾイル-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６０７】
【化２８５】
2017521428.tif 000287
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.46 - 7.57 (m, 3 H), 7.38 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.08 (dd, J=19.70, 7.15 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.92 - 5.14 (m, 2 H), 4.92 - 5.14 (m, 2 H), 4.76 (d, J=13.30 Hz, 2 H), 2.44 (d, J=6.27 Hz,3 H), 2.35 (s,1.5 H), 2.17 (s, 1.5 H), 1.98 (s, 1.5 H), 1.80 (s, 1.5 H), 1.00 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 472.55 (M+1), 943.92 (2M+1), 965.62 (2M+23).
【０６０８】
[実施例230]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-(tert-ブチル)ベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６０９】
【化２８６】
2017521428.tif 000288
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.57-7.62 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.04 (br. s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.91-5.12 (m, 2H), 4.75 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H), 2.41 (d, 3H), 2.32 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H), 1.35 (d, 9H), 0.98 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 528.61 (M+1), 550.55 (M+23), 1055.95 (2M+1), 1078.00 (2M+23).
【０６１０】
[実施例231]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((S)-テトラヒドロフラン-3-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６１１】
【化２８７】
2017521428.tif 000289
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.25 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.9 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 0.9 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 466.48 (M+1); 931.80 (2M+1).
【０６１２】
[実施例232]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-エトキシプロパノイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６１３】
【化２８８】
2017521428.tif 000290
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.90-4.67 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.19 (m, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 468.45 (M+1); 957.84 (2M+23).
【０６１４】
[実施例233]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-(3-フルオロフェニル)アセチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６１５】
【化２８９】
2017521428.tif 000291
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37-6.91 (m, 8H), 5.14 (s, 1H), 4.90-4.70 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (d, 3H), 1.87 (d, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.42 (M+1); 1007.97 (2M+1).
【０６１６】
[実施例234]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-イソプロポキシベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６１７】
【化２９０】
2017521428.tif 000292
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.39-6.93 (m, 8H), 5.14 (s, 1H), 5.09-4.52 (m, 5H), 2.40 (d, 3H), 2.33-2.09 (m, 3H), 1.96-1.73 (m, 3H), 1.34 (m, 6H), 0.97 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 530.40 (M+1); 1059.85 (2M+1).
【０６１８】
[実施例235]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(5-メトキシニコチノイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６１９】
【化２９１】
2017521428.tif 000293
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物) 8.61 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.11-4.67 (m, 4H), 4.00 (d, 3H), 2.42 (d, 3H), 2.36-2.12 (m, 3H), 2.00-1.77 (m, 3H), 0.99 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 503.43 (M+1); 1005.73 (2M+1).
【０６２０】
[実施例236]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(5-メチルニコチノイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６２１】
【化２９２】
2017521428.tif 000294
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ(回転異性体の混合物) 8.92 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.11-4.67 (m, 4H), 2.60 (d, 3H), 2.42 (d, 3H), 2.36-2.12 (m, 3H), 2.00-1.77 (m, 3H), 1.00 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 487.45 (M+1); 973.72 (2M+1).
【０６２２】
[実施例237]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６２３】
【化２９３】
2017521428.tif 000295
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.14 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.38-4.84 (m, 5H), 3.86 (m, 3H),  2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.42 (M+1); 951.88 (2M+1).
【０６２４】
[実施例238]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６２５】
【化２９４】
2017521428.tif 000296
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.46 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.98 (m, 4H), 4.09 (s, 3H),  2.41 (s, 3H), 2.28 (m, 3H), 1.92 (m, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.42 (M+1); 951.82 (2M+1).
【０６２６】
[実施例239]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６２７】
【化２９５】
2017521428.tif 000297
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.45-7.02 (m, 6H), 5.22-4.89 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 3H), 0.98 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.49 (M+1); 951.68 (2M+1).
【０６２８】
[実施例240]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６２９】
【化２９６】
2017521428.tif 000298
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.44-6.85 (m, 6H), 5.40-4.86 (m, 5H), 3.98 (m, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.30 (m, 3H), 1.93 (m, 3H), 0.98 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.41 (M+1); 951.80 (2M+1).
【０６３０】
[実施例241]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)-2-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパノイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６３１】
【化２９７】
2017521428.tif 000299
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.38-7.02 (m, 4H), 5.40-4.86 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 506.40 (M+1); 1033.82 (2M+23).
【０６３２】
[実施例242]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-(tert-ブチル)ベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６３３】
【化２９８】
2017521428.tif 000300
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.58-6.96 (m, 8H), 5.15 (s, 1H), 5.06-4.32 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.14-1.87 (m, 3H), 1.42 (m, 9H), 1.24 (m, 3H), 0.95 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 528.49 (M+1); 1056.01 (2M+1).
【０６３４】
[実施例243]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(1-メチルシクロヘキサンカルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６３５】
【化２９９】
2017521428.tif 000301
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.94 (m, 3H), 4.93 - 4.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.73 - 1.25 (m, 11H), 0.99 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492 (M+1).
【０６３６】
[実施例244]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-メトキシシクロヘキサンカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸-ジアステレオマー混合物1
【０６３７】
【化３００】
2017521428.tif 000302
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.68 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.37 (d, J=7.7 Hz, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 5H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.00 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 508 (M+1).
【０６３８】
[実施例245]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-メトキシシクロヘキサンカルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸-ジアステレオマー混合物2
【０６３９】
【化３０１】
2017521428.tif 000303
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.35 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 4H), 3.68 (br. s., 0.4H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.34 - 3.22 (m, 0.6H), 2.96 (br. s., 0.4H), 2.65 - 2.52 (m, 0.6H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (d, J=2.9 Hz, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 4H), 1.80 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 3H), 1.09 - 0.93 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 508 (M+1).
【０６４０】
[実施例246]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６４１】
【化３０２】
2017521428.tif 000304
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.88 (m, 2H), 4.80 - 4.67 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.37 - 2.12 (m, 6H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 504 (M+1).
【０６４２】
[実施例247]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６４３】
【化３０３】
2017521428.tif 000305
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.13 - 6.89 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.36 - 2.09 (m, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 508 (M+1).
【０６４４】
[実施例248]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６４５】
【化３０４】
2017521428.tif 000306
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm (回転異性体の混合物) 7.36 - 7.15 (m, 4H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.94 (br. s., 2H), 4.70 (br. s., 2H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 2.47 - 2.11 (m, 6H), 2.01 - 1.67 (m, 3H), 1.02 - 0.80 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 520 (M+1).
【０６４６】
[実施例249]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(5-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６４７】
【化３０５】
2017521428.tif 000307
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm (回転異性体の混合物) 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.37 (s, 1.5H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 1.5H), 1.98 - 1.66 (m, 3H), 0.99 - 0.86 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 516 (M+1).
【０６４８】
[実施例250]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６４９】
【化３０６】
2017521428.tif 000308
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm (回転異性体の混合物) 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 2H), 4.60 (br. s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 4.5H), 2.15 (s, 1.5H), 1.93 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 0.98 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 516 (M+1).
【０６５０】
[実施例251]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６５１】
【化３０７】
2017521428.tif 000309
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm (回転異性体の混合物) 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.17 (m, 3H), 1.97 - 1.73 (m, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 520 (M+1).
【０６５２】
[実施例252]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６５３】
【化３０８】
2017521428.tif 000310
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 524 (M+1).
【０６５４】
[実施例253]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６５５】
【化３０９】
2017521428.tif 000311
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.96 (br. s., 2H), 4.69 (br. s., 2H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 2.50 - 2.12 (m, 6H), 2.02 - 1.69 (m, 3H), 1.02 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 520 (M+1).
【０６５６】
[実施例254]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６５７】
【化３１０】
2017521428.tif 000312
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 2H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.40 - 2.17 (m, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 0.99 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 490 (M+1).
【０６５８】
[実施例255]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６５９】
【化３１１】
2017521428.tif 000313
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 3H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 530.44 (M+1).
【０６６０】
[実施例256]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６６１】
【化３１２】
2017521428.tif 000314
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.94 (br. s., 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.19 - 7.02 (m, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 2H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 5.04 - 4.97 (m, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 2H), 2.49 - 2.16 (m, 6H), 2.00 - 1.72 (m, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 528 (M+1).
【０６６２】
[実施例257]
(S)-2-(2-(3-ボロノベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６６３】
【化３１３】
2017521428.tif 000315
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 8.15 - 7.43 (m, 4H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 2.48 - 2.19 (m, 6H), 2.00 - 1.73 (m, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516 (M+1).
【０６６４】
[実施例258]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６６５】
【化３１４】
2017521428.tif 000316
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.40 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 2.24 - 2.19 (m, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.99 - 1.69 (m, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516.48 (M+1).
【０６６６】
[実施例259]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-メチルニコチノイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６６７】
【化３１５】
2017521428.tif 000317
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 8.78 (br. s., 1H), 8.60 - 8.38 (m, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 7.20 - 6.99 (m, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 3H), 4.77 - 4.62 (m, 2H), 2.77 (br. s., 3H), 2.55 - 2.14 (m, 6H), 2.06 - 1.74 (m, 3H), 1.02 - 0.82 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 487 (M+1).
【０６６８】
[実施例260]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(4-メチルニコチノイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６６９】
【化３１６】
2017521428.tif 000318
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 8.85 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=5.9, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=5.8, 9.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 3H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.47 - 2.13 (m, 6H), 2.00 - 1.70 (m, 3H), 1.00 - 0.85 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 487 (M+1).
【０６７０】
[実施例261]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６７１】
【化３１７】
2017521428.tif 000319
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 2H), 4.85 - 4.79 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 508 (M+1).
【０６７２】
[実施例262]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,5-ジフルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６７３】
【化３１８】
2017521428.tif 000320
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.39 - 7.21 (m, 6H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.15 (m, 3H), 1.98 - 1.74 (m, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 508 (M+1).
【０６７４】
[実施例263]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(5-クロロ-2-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６７５】
【化３１９】
2017521428.tif 000321
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.48 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.95 (br. s., 2H), 4.55 (br. s., 2H), 2.48 - 2.35 (m, 4.5H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 1.5H), 1.98 - 1.69 (m, 3H), 0.99 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 520 (M+1).
【０６７６】
[実施例264]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-クロロ-3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６７７】
【化３２０】
2017521428.tif 000322
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.71 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 524 (M+1).
【０６７８】
[実施例265]
(S)-2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６７９】
【化３２１】
2017521428.tif 000323
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 2H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.17 (m, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.01 - 0.86 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516.47 (M+1).
【０６８０】
[実施例266]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-カルバモイル-5-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６８１】
【化３２２】
2017521428.tif 000324
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 2H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 533.49 (M+1).
【０６８２】
[実施例267]
(S)-3-(5-(tert-ブトキシ(カルボキシ)メチル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-2-カルボニル)-5-フルオロ安息香酸
【０６８３】
【化３２３】
2017521428.tif 000325
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 4.84 - 4.81 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 3H), 1.97 - 1.72 (m, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 534.51 (M+1).
【０６８４】
[実施例268]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-ニコチノイル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６８５】
【化３２４】
2017521428.tif 000326
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 8.99 - 8.87 (m, 1H), 8.82 - 8.70 (m, 1H), 8.31 (tt, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dt, J=5.3, 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (dd, J=7.9, 15.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 2H), 4.94 - 4.74 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.17 (m, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 473.51 (M+1).
【０６８６】
[実施例269]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(チアゾール-5-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６８７】
【化３２５】
2017521428.tif 000327
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 9.23 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 5.09 (s, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (d, J=1.8 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 479.45 (M+1).
【０６８８】
[実施例270]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-クロロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６８９】
【化３２６】
2017521428.tif 000328
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.17 (m, 3H), 2.01 - 1.74 (m, 3H), 1.02 - 0.85 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 506.44 (M+1).
【０６９０】
[実施例271]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,5-ジクロロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６９１】
【化３２７】
2017521428.tif 000329
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.65 (br. s., 3H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 7.18 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.96 (br. s., 2H), 4.82 (br. s., 2H), 2.56 - 2.20 (m, 6H), 2.03 - 1.74 (m, 3H), 1.08 - 0.83 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.42 (M+1).
【０６９２】
[実施例272]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６９３】
【化３２８】
2017521428.tif 000330
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 8.61 - 8.51 (m, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 5.39 - 5.25 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 0.96 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 463.49 (M+1).
【０６９４】
[実施例273]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-ピコリノイル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６９５】
【化３２９】
2017521428.tif 000331
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 8.71 (br. s., 1H), 8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 2H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 2H), 2.52 - 2.21 (m, 6H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.06 - 0.82 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 473.53 (M+1).
【０６９６】
[実施例274]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(2-フェニルオキサゾール-5-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０６９７】
【化３３０】
2017521428.tif 000332
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 8.26 - 8.12 (m, 2H), 8.02 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 7.42 - 7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 6H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 0.97 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 539.52 (M+1).
【０６９８】
[実施例275]
(S)-2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６９９】
【化３３１】
2017521428.tif 000333
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.45 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 6.86 (m, 4H), 6.15 - 5.97 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.10 - 4.86 (m, 2H), 4.85 - 4.69 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 3H), 2.35 - 2.10 (m, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.08 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516.50 (M+1).
【０７００】
[実施例276]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,4-ジクロロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７０１】
【化３３２】
2017521428.tif 000334
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 6.95 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.87 (m, 2H), 4.79 - 4.64 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.43 (M+1).
【０７０２】
[実施例277]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,4-ジクロロ-5-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７０３】
【化３３３】
2017521428.tif 000335
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 2H), 4.87 - 4.83 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.21 (m, 3H), 1.99 - 1.77 (m, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 558.43 (M+1).
【０７０４】
[実施例278]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,4-ジフルオロ-5-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７０５】
【化３３４】
2017521428.tif 000336
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 4H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.09 - 4.88 (m, 2H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 3H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 522.51 (M+1).
【０７０６】
[実施例279]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)-2-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７０７】
【化３３５】
2017521428.tif 000337
1H NMR (400MHz, メタノール-d4 (回転異性体の混合物)δppm 7.67 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.00 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 5.01 - 4.68 (m, 4H), 2.49 - 2.19 (m, 6H), 2.05 - 1.69 (m, 3H), 1.06 - 0.83 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 526.36 (M+1).
【０７０８】
[実施例280]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７０９】
【化３３６】
2017521428.tif 000338
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.10 - 4.85 (m, 2H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.12 (m, 3H), 2.01 - 1.76 (m, 3H), 1.12 - 0.93 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 542.44 (M+1).
【０７１０】
[実施例281]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７１１】
【化３３７】
2017521428.tif 000339
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 6.99 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.87 (m, 2H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 3H), 2.36 - 2.15 (m, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 558.37 (M+1).
【０７１２】
[実施例282]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4-クロロ-3,5-ジフルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７１３】
【化３３８】
2017521428.tif 000340
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.09 - 4.88 (m, 2H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 3H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.07 - 0.90 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 542.43 (M+1).
【０７１４】
[実施例283]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-(6-メチルニコチノイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７１５】
【化３３９】
2017521428.tif 000341
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 9.09 - 8.91 (m, 1H), 8.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 7.19 - 7.00 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 2H), 4.98 - 4.80 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.53 - 2.17 (m, 6H), 2.03 - 1.76 (m, 3H), 1.04 - 0.85 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 487.49 (M+1).
【０７１６】
[実施例284]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７１７】
【化３４０】
2017521428.tif 000342
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 5.09 - 4.89 (m, 2H), 4.74 - 4.49 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.06 (m, 3H), 1.99 - 1.69 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 532.54 (M+1).
【０７１８】
[実施例285]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(2,5-ジフルオロベンゾイル)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７１９】
【化３４１】
2017521428.tif 000343
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.14 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.37-2.05 (m, 5H), 1.89-1.63 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.35 (M+1); 1163.63 (2M+1).
【０７２０】
[実施例286]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７２１】
【化３４２】
2017521428.tif 000344
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  (回転異性体の混合物) 7.21 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.41-2.02 (m, 8H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.49 (M+1); 1179.86 (2M+1).
【０７２２】
[実施例287]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((ネオペンチルオキシ)カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７２３】
【化３４３】
2017521428.tif 000345
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.71 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.99 (m, 18H). LCMS(ES+)(m/z): 482.49 (M+1); 963.88 (2M+1).
【０７２４】
[実施例288]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロフェニルカルボノチオイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７２５】
【化３４４】
2017521428.tif 000346
【０７２６】
工程1
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロフェニルカルボノチオイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート。N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1mL)中の3-フルオロベンズアルデヒド(12.55mg、0.101mmol)、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(40mg、0.101mmol)、及び硫黄(3.89mg、0.121mmol)の混合物を100℃で1時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、氷水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(12.3mg、0.023mmol、収率22.79%)を黄色油状物として得た。LCMS (m/z) ES+ = 534.51 (M+1).
【０７２７】
工程2
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロフェニルカルボノチオイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸。エタノール(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(THF)(0.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロフェニルカルボノチオイル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(12.3mg、0.023mmol)の溶液を2M LiOH(0.115mL、0.23mmol)で処理し、70℃で5時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLC(35〜95% MeCN/H2O-0.1% TFA)で精製して、標題化合物(2.2mg、4.26μmol、収率18.54%)をオフホワイト色固体として得た。NMRは回転異性体を示した。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) d ppm 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 6.99 (m, 7H), 5.31 - 5.14 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J=3.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.10 (m, 6H), 1.98 - 1.67 (m, 3H), 0.91 (d, J=9.9 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 506.49 (M+1).
【０７２８】
[実施例289]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７２９】
【化３４５】
2017521428.tif 000347
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.78-4.56 (m, 4H), 3.77-3.52 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 537.51 (M+1).
【０７３０】
[実施例290]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((ピリミジン-2-イルメチル)カルバモイル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７３１】
【化３４６】
2017521428.tif 000348
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.80 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.75 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.25 (s,1H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 503.45 (M+1); 1005.85 (2M+1).
【０７３２】
[実施例291]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７３３】
【化３４７】
2017521428.tif 000349
標題化合物は、逆相hplc後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.90-4.64 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.11 (s, 6H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 493.53 (M+1); 985.89 (2M+1).
【０７３４】
[実施例292]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((R)-2-メチルピロリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７３５】
【化３４８】
2017521428.tif 000350
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (d, 1 H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.39-3.59 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (td, 1H), 1.92 (dt, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.81 (br. s, 1H), 1.50 (br. s, 1H), 1.21 (d, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 479.61 (M+1), 501.60 (M+23), 957.93 (2M+1), 979.85 (2M+23).
【０７３６】
[実施例293]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-2-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７３７】
【化３４９】
2017521428.tif 000351
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 7.36 (d, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.74-4.89 (m, 2H), 4.60-4.74 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.50-1.80 (m, 6H), 1.22-1.30 (m, 3H), 0.97 (s, 9H). ). LCMS(ES+)(m/z): 493.6 (M+1).
【０７３８】
[実施例294]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(p-トリル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７３９】
【化３５０】
2017521428.tif 000352
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 2H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 3.91 - 3.61 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.35 - 1.95 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 483.56 (M+1).
【０７４０】
【化３５１】
2017521428.tif 000353
【０７４１】
[実施例295]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。
【０７４２】
【化３５２】
2017521428.tif 000354
N,N-ジ(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド
【０７４３】
【化３５３】
2017521428.tif 000355
無水DMF(45mL)中の1-ブロモブタ-2-イン(7.15g、53.8mmol)の氷冷溶液にNaH(60%、2.44g、61.1mmol)を添加した。0℃で15分間撹拌後、無水DMF(5mL)中の3-フルオロベンズアミド(3.4g、24.4mmol)の溶液を1時間かけて滴下添加した。得られた混合物を室温まで加温し、1時間撹拌後、水(100mL)でクエンチし、エーテル(2×200mL)で抽出した。合わせたエーテル溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜15%EtOAc/石油エーテル)で精製して、N,N-ジ(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド(4.78g、収率80%)を黄色油状物として得た。
【０７４４】
工程1
エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート。
【０７４５】
【化３５４】
2017521428.tif 000356
N2雰囲気下にて、無水THF(2.5L)中のTMS-アセチレン(250g、2.55mol)の溶液に0℃で内温を5℃以下に保ちながら、3M EtMgBr/エーテル(933mL、2.80mol)を滴下添加した。0℃で30分間撹拌後、懸濁液をカニューレを介して無水THF(5L)中の50%グリオキシル酸エチル/トルエン(624g、3.05mol)の氷冷溶液に添加した。0℃で1時間撹拌後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(3L)でクエンチし、EtOAc(2×1L)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(3L)で希釈した。溶液を水(2×1L)及びブライン(2×1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製して、標題化合物(285g、56%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 4.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.34 (qq, J=7.2, 10.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.22 - 0.16 (m, 9H).
【０７４６】
工程2
エチル2-アセトキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート
【０７４７】
【化３５５】
2017521428.tif 000357
10LフラスコにEtOAc(7.5L)を添加し、続いてAc2O(400mL)を添加した。室温で30分間撹拌後、混合物を0℃まで冷却し、Ac2Oのさらなる部分(2.1L)で処理した。0℃で1時間後、溶液を室温まで加温した。溶液に、エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(520g、2.60mol)を添加した。室温で1時間撹拌後、溶液を1N NaOH水溶液(3×、総量20L)で洗浄した。次いで、溶液をブライン(5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%EtOAc/石油エーテル)で精製して、標題化合物(590g、94%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 5.69 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.25 - 0.15 (m, 9H).
【０７４８】
工程3
(S)-エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート
【０７４９】
【化３５６】
2017521428.tif 000358
アセトン(1.88L)及びリン酸緩衝液(pH7.2、7.5L)中のエチル2-アセトキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(150g、0.620mol)の溶液にAmano Lipase PS(75g)を添加した。20℃で終夜撹拌後、反応混合物を水(2.5L)で希釈し、EtOAc(3L)で抽出した。層を分配し、有機層をブライン(3×、総量10L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%EtOAc/石油エーテル)で精製して、標題化合物(55g、44%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 4.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.34 (qq, J=7.2, 10.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.22 - 0.16 (m, 9H).
【０７５０】
工程4
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート
【０７５１】
【化３５７】
2017521428.tif 000359
t-BuOAc(2.5L)中の(S)-エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(100g、0.500mol)の溶液に、HclO4(41mL、0.500mol)を室温で滴下添加した。40分間撹拌後、混合物をNaHCO3粉末でクエンチし、水(2L)で希釈し、EtOAc(2L)で抽出した。EtOAc溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%EtOAc/石油エーテル)で精製して、標題化合物(103g、81%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 4.72 (s, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.17 (s, 9H).
【０７５２】
工程5
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート
【０７５３】
【化３５８】
2017521428.tif 000360
無水DCM(26mL)中の[Rh(cod)2]BF4(0.317g、0.780mmol)及び(+/-)-BINAP(0.486g、0.780mmol)の懸濁液を、5分間H2でスパージングし、1気圧(バルーン)のH2下で撹拌した。1時間後、溶液を減圧下で濃縮した。溶液を10mLのDCMに再溶解し、10mLのDCM中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(1.00g、3.90mmol)の溶液の入ったフラスコに添加した。この溶液を40℃まで加熱し、28mLのDCM(シリンジポンプ)中のN,N-ジ(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド(2.85g、11.7mmol、3.00当量)の溶液で3時間かけて処理した。この時点でTLC(シリカゲル、7:3ヘキサン/EtOAc)は、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエートから所望の生成物への部分的な変換を示した(TLC標準物質に対して)。次いで溶液を、追加の10mLのDCM中の0.10当量部の触媒溶液で処理し、続いて追加の12mLのDCM中の2.00当量のN,N-ジ(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロベンズアミドをゆっくりと添加した。次いで溶液を室温まで冷却し、終夜撹拌した。この時点でTLCは約85%の変換を示した。溶液を減圧下で濃縮乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘキサン)にかけて、標題化合物(1.53g、79%)を黄褐色泡状物として得た。
【０７５４】
工程6
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-6-ヨード-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【０７５５】
【化３５９】
2017521428.tif 000361
無水DCM(52mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(3.15g、6.30mmol)の撹拌溶液に、0℃でNaHCO3(10.6g、126mmol)を添加した。次に混合物を、1M ICl/DCM(6.93mL、6.93mmol)で滴下添加により処理した。12分後、LCMSは完全に反応したことを示した。溶液をEtOAcとチオ硫酸ナトリウム5%水溶液とに分配し、相を分離した。水性相をEtOAcで1回抽出した。合わせたEtOAc溶液を水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3.67gの淡黄色泡状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン)にかけて、標題化合物(3.20g、92%)を白色泡状物として得た。
【０７５６】
工程7
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート
【０７５７】
【化３６０】
2017521428.tif 000362
密封バイアル中、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1.0mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-6-ヨード-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(73.0mg、0.132mmol)、2-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(65.1mg、0.211mmol)、K3PO4(84mg、0.396mmol)及びMePhos(9.62mg、0.026mmol)の脱気した混合物を、Pd(dba)2(24.16mg、0.026mmol)で処理し、混合物を入れたフラスコを密封し、次いで80℃の油浴に浸漬し、50分間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(4gゴールドカラム、0〜20%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、オフホワイト色残渣(38mg、48%)を得た。LC/MS (m/z) ES+ = 608 (M+1).
【０７５８】
工程8
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸。1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-6-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(38.0mg、0.062mmol)の混合物を、2M LiOH(0.312mL、0.625mmol)で処理し、混合物を60℃まで加熱し、3時間撹拌した。温度を70℃まで上昇させ、終夜撹拌を続けた。追加の2M LiOH(0.312mL、0.625mmol)を添加し、70℃で終夜撹拌を続けた。混合物を濃縮し、1N HClを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で濾過し、真空中で濃縮した。残渣をRP-HPLCで精製して、無色残渣(7.4mg、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  ∂  ppm 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.95 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J=15.3 Hz, 3H), 4.74 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.31 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.35 (s, 1.5H), 2.19 (s, 1.5H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 6H), 1.19 - 1.07 (m, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 580 (M+1). LC/MS (m/z) ES+ = 580 (M+1).
【０７５９】
化合物296〜306は、実施例295に記載の手順に類似の方法で調製した。
【０７６０】
[実施例296]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７６１】
【化３６１】
2017521428.tif 000363
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 7.41-7.52 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.29 (br. s., 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 6.96 (br. s., 1H), 4.90-5.14 (m, 3H), 4.67-4.81 (m, 2H), 2.18-2.44 (m, 3H), 2.01-2.11 (m, 3H), 1.63-1.88 (m, 3H), 0.99-1.16 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 524.3 (M+1).
【０７６２】
[実施例297]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-6-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７６３】
【化３６２】
2017521428.tif 000364
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 7.45-7.53 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.81-6.99 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 4.95-5.14 (m, 2H), 4.77 (d, 2H), 2.39 (d, 3H), 2.16-2.37 (m, 3H), 1.74-1.90 (m, 3H), 1.13 (d, 9H) LCMS(ES+)(m/z): 506.38 (M+1).
【０７６４】
[実施例298]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-6-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７６５】
【化３６３】
2017521428.tif 000365
標題化合物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ回転異性体の混合物, アトロプ異性体の4:1混合物: 7.50-7.42 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.17-4.91 (m, 3H), 4.76-4.72 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 3H), 2.38-2.20 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.13-1.00 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 520.39 (M+1).
【０７６６】
[実施例299]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７６７】
【化３６４】
2017521428.tif 000366
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 8.95-9.12 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.62-7.80 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.16-7.27 (m, 2H),4.62-5.15 (m, 7H), 3.58 (br. s., 2H), 2.28-2.52 (m, 3H), 1.57-1.78 (m, 3H), 0.90-1.05 (m, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 569.3 (M+1).
【０７６８】
[実施例300]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(5-クロロキノリン-8-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７６９】
【化３６５】
2017521428.tif 000367
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 8.93 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.41-7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 1H), 4.65-5.12 (m, 5H), 2.91-3.02 (m, 2H), 2.19-2.42 (m, 3H), 1.52-1.74 (m, 3H), 0.84 (br. s., 9H). LCMS(ES+)(m/z): 561.2/563.2 (M+1).
【０７７０】
[実施例301]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-((M)-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７７１】
【化３６６】
2017521428.tif 000368
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 7.42-7.53 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 3H), 1.69-1.87 (m, 6H), 1.13 (d, 9H). ). LCMS(ES+)(m/z): 565.3 (M+1).
【０７７２】
[実施例302]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７７３】
【化３６７】
2017521428.tif 000369
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 7.41-7.49 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18 (m, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 4.63-5.05 (m, 4H), 2.25-2.52 (m, 3H), 2.11-2.19 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.17-1.26 (m, 9H), 0.99-1.07 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 508.9 (M+1).
【０７７４】
[実施例303]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７７５】
【化３６８】
2017521428.tif 000370
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物)δppm 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 6.58 - 6.45 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.85 - 4.79 (m, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.51 - 2.25 (m, 3H), 1.89 - 1.65 (m, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 547.48 (M+1).
【０７７６】
[実施例304]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(クロマン-6-イル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７７７】
【化３６９】
2017521428.tif 000371
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体およびアトロプ異性体の混合物)δppm 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 2H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 2H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 2.94 - 2.67 (m, 2H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 532.48 (M+1).
【０７７８】
[実施例305]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(5-メチルクロマン-6-イル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７７９】
【化３７０】
2017521428.tif 000372
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体およびアトロプ異性体の混合物)δppm 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 6.61 (m, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.28 - 4.02 (m, 2H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 2.51 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.59 (m, 6H), 1.14 - 0.90 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 546.53 (M+1).
【０７８０】
[実施例306]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０７８１】
【化３７１】
2017521428.tif 000373
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体の混合物)δppm 7.56 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 5.18 - 4.90 (m, 2H), 4.85 - 4.67 (m, 2H), 2.50 - 2.28 (m, 6H), 1.92 - 1.67 (m, 3H), 1.22 - 1.09 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 524 (M+1).
【０７８２】
【化３７２】
2017521428.tif 000374
【０７８３】
[実施例307]
(S)-2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０７８４】
【化３７３】
2017521428.tif 000375
【０７８５】
工程1
(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-2-カルボキシレート。DCM(50mL)中の[Rh(cod)2]BF4(5.00g、12.3mmol)及び(R)-BINAP(7.67g、12.3mmol)の混合物を、室温でH2(1気圧)下、溶液が暗赤色に変化するまで撹拌した(4時間)。得られた混合物をN2下に置き、DCM(100mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(50.0g、195mmol)の溶液で処理した。40℃まで加熱後、DCM(400mL)中のベンジルジ(ブタ-2-イン-1-イル)カルバメート(99.6g、390mmol)の溶液を2.5時間かけて滴下添加し、反応混合物を40℃で更に30分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%EtOAc/石油エーテル)で精製して、標題化合物(84g、84%)を黄色油状物として得た。
【０７８６】
工程2
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート。メタノール(4.885mL)中のベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-2-カルボキシレート(280mg、0.547mmol)の溶液にPd/C(58.2mg、0.055mmol)を投入し、H2雰囲気下で撹拌した。1時間後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをDCMですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(207mg、0.547mmol、収率100%)を得た。LC/MS (m/z) ES+ = 378.5 (M+1).
【０７８７】
工程3
(S)-エチル2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート。粗製(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(207mg、0.547mmol、収率100%)の溶液をEtOAc(5mL)に溶解し、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(182mg、1.094mmol)、続いてNEt3(0.229mL、1.642mmol)、次いでT3P(0.977mL、1.642mmol)で処理した。反応物を1.5時間撹拌し、飽和NaHCO3に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して(S)-エチル2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(288mg、0.547mmol、収率100%)を得た。LC/MS (m/z) ES+ = 526.3 (M+1).
【０７８８】
工程4
(S)-エチル2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-ヨード-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート。(S)-エチル2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(288mg、0.547mmol、収率100%)の溶液をDCM(5mL)に溶解し、0℃まで冷却し、塩化ヨウ素(DCM中1M)(0.657mL、0.657mmol)で滴下処理した。20分後、反応混合物をDCMで希釈し、50%飽和Na2SO4溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24g SiO2、0〜60%EtOAc-ヘキサン)で精製して、標題化合物(245mg、0.423mmol、77%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.06 (d, J=2.5 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 2H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 4.25 - 4.08 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 12H). LC/MS (m/z) ES+ = 580.4 (M+1).
【０７８９】
工程5
(S)-エチル2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート。DMF中の(S)-エチル2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-ヨード-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(76mg、0.131mmol)、2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(46.5mg、0.197mmol)及びNa2CO3(2.0M)(0.202mL、0.403mmol)の溶液を、N2で10分間脱気した。Pd(PPh3)4(15.16mg、0.013mmol)を添加し、反応物をマイクロ波反応器中で20分間加熱した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。LC/MS (m/z) ES+ = 562.3 (M+1).
【０７９０】
工程6
(S)-2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸。1,4-ジオキサン(1.312mL)中の(S)-エチル2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(73.7mg、0.131mmol、収率100%)の溶液を水酸化リチウム(0.650mL、1.3mmol)で処理し、80℃まで加熱した。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、DCMに溶解し、1M HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を逆相HPLC(30〜100%ACN-H2O)で精製して、(S)-2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(26mg、0.049mmol、収率37.1%)を得た。1H NMR (クロロホルム-d)δ: 6.87-7.11 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 5.35-5.89 (m, 2H), 4.68-5.04 (m, 4H), 1.89-2.58 (m, 11H), 1.52 (d, 2H), 1.24 (d, 9H), 1.05 (br. s., 6H). LCMS(ES+)(m/z): 534.4 (M+1).
【０７９１】
実施例308〜311は、上記の実施例307に記載の手順に類似の方法で調製した。
【０７９２】
[実施例308]
(S)-2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(4-クロロフェニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０７９３】
【化３７４】
2017521428.tif 000376
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 7.44 (br. s., 3H), 7.07-7.18 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.04 (d, 2H), 4.77 (s, 5H), 2.14-2.36 (m, 3H), 1.78-1.94 (m, 3H), 1.01 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 536.3/538.3 (M+1).
【０７９４】
[実施例309]
(2S)-2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０７９５】
【化３７５】
2017521428.tif 000377
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 7.26-7.50 (m, 2H), 7.04-7.18 (m, 1H), 6.81-7.03 (m, 3H), 5.99-6.10 (m, 2H), 4.72-5.27 (m, 5H), 1.99-2.47 (m, 7H), 1.70-1.97 (m, 3H), 0.96-1.18 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 550.3/552.3 (M+1).
【０７９６】
[実施例310]
(2S)-2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０７９７】
【化３７６】
2017521428.tif 000378
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 6.20-7.08 (m, 4H), 6.05 (d, 2H), 4.72-5.16 (m, 5H), 4.34 (br. s., 2H), 3.57 (br. s., 2H), 2.16-2.34 (m, 3H), 1.69-1.89 (m, 6H), 1.13 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 591.52 (M+1).
【０７９８】
[実施例311]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチル-6-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０７９９】
【化３７７】
2017521428.tif 000379
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 7.42-7.53 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 3H), 1.69-1.87 (m, 6H), 1.13 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 565.3 (M+1).
【０８００】
【化３７８】
2017521428.tif 000380
【０８０１】
[実施例312]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)イソインドリン-5-イル)酢酸。
【０８０２】
【化３７９】
2017521428.tif 000381
rac-メチル2-(tert-ブトキシ)-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート
【０８０３】
【化３８０】
2017521428.tif 000382
メチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート。メタノール(20mL)中のメチル2-オキソ-4(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(485mg、2.63mmol)の溶液を、塩化セリウム(III)七水和物(1226mg、3.29mmol)で処理し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(49.8mg、1.316mmol)を少しずつ添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。追加のNaBH4(25mg)を添加(3:05pm)し、次いでさらなる部分(20mg、3:25pm)を添加した。周囲温度で10〜15分撹拌後、混合物を濃縮した。1N HClを添加し、混合物をDCMで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ(24gカラム、0〜20%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、淡黄色油状物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 4.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 0.19 (s, 9H).
【０８０４】
メチル2-(tert-ブトキシ)-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート。酢酸t-ブチル(15mL)中のメチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(92mg、0.494mmol)の溶液を過塩素酸(0.119mL、1.976mmol)で処理した。フラスコにすりガラス栓をし、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOH、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ピンクがかった油状物を得た。残渣を粗製のまま次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 4.75 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.17 (s, 9H).
【０８０５】
工程1
(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-2-カルボキシレート。[Rh(cod)2]BF3(0.335g、0.825mmol)及び(+/-)BINAP(0.514g、0.825mmol)をジクロロメタン(36ml)に懸濁し、5分間撹拌した。次いで混合物をH2で1分間パージし、1気圧H2下で撹拌した。1時間後、DCM(2mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(1g、4.13mmol)を添加し、続いてジイン2当量を90分かけて滴下添加した。反応物を周囲温度で90分間撹拌し、続いて追加のジイン2当量を90分かけて滴下添加した。30分後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80g SiO2、0〜30%EtOAc-シクロヘキサン)で精製して、標題化合物(4.2g、79%)を得た。ラセミ混合物を分取HPLCクロマトグラフィーで精製(20%MeOH変性CO2、Cell2又はCC4、140バール、40℃、2ml/分)した。物質を、75mg/mlでMeOH/CHCl3の3:1混合物に溶解し、分取(15mg/21.20×150mmCC4に200ul注入)して、(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-2-カルボキシレート(>99%ee)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.49 - 7.32 (m, 5H), 5.66 (br. s., 1H), 5.33 - 5.19 (m, 2H), 4.80 - 4.62 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.37 (d, J=13.1 Hz, 3H), 2.23 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.50 (br. s., 9H). LCMS(ES+)(m/z): 498.4 (M+1).
【０８０６】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート。メタノール(3mL)中の(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-2-カルボキシレート(150mg、0.301mmol)の溶液を、Pd/C(32.1mg、0.030mmol)で処理した。懸濁液をH2雰囲気下で40分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾過ケーキをDCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して標題化合物(110mg、0.303mmol、収率100%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 5.65 (br. s., 1H), 4.21 (d, J=5.1 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.48 (br. s., 9H); LCMS (m/z) ES+ = 364 (M+1).
【０８０７】
工程2
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート。テトラヒドロフラン(5mL)中のホスゲン(トルエン中20%)(1.353mL、2.5575mmol)の氷冷溶液を、テトラヒドロフラン(7.5mL)中(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(372mg、1.023mmol)で滴下処理した。得られた紫色溶液を氷浴中で20分間撹拌し、次いで周囲温度まで加温した。50分後、反応混合物を真空中で濃縮して、塩化カルバモイルを緑色油状物として得た。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃まで冷却し、ピリジン(0.091mL、1.125mmol)、Et3N(1.069mL、7.6725mmol)、及び3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(0.734g、5.115mmol)で処理した。反応物を0℃で45分間撹拌し、次いで周囲温度で撹拌した。18時間後反応物を氷水で希釈し、EtOAcで抽出し、1M HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(479.6mg、0.966mmol、収率94%)を褐色泡状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 5.64 (br. s., 1H), 4.83 - 4.60 (m, 4H), 3.83 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 5H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.49 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 497.52 (M+1
【０８０８】
工程3
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-6-ヨード-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート。ジクロロメタン(10mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(トリメチルシリル)イソインドリン-5-イル)アセテート(479.6mg、0.966mmol、収率94%)及び重炭酸ナトリウム(0.859g、10.23mmol)の氷冷混合物を、ICl(DCM中1M)(1.030mL、1.03mmol)で20分かけて滴下処理し、0℃で撹拌した。1時間後、反応物をNa2S2O3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-6-ヨード-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(413.1mg、0.751mmol、収率73.4%)(N35491-7-3)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d ppm 5.91 (s, 1H), 4.87 - 4.58 (m, 4H), 3.83 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 5H), 2.47 - 2.33 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 551.37 (M+1).
【０８０９】
工程4
(S)メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)イソインドリン-5-イル)アセテート。N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1.3mL)中の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-6-ヨード-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)アセテート(70mg、0.127mmol)及び5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(52.5mg、0.191mmol)の溶液を、N2で10分間脱気し、2M Na2CO3(0.191mL、0.382mmol)、Pd(Ph3P)4(14.70mg、0.013mmol)で処理し、120℃で20分間マイクロ波を照射した。反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(38.9mg、0.068mmol、収率53.5%)を薄褐色油状物として得た。LCMS (m/z) ES+ = 594.47 (M+Na).
【０８１０】
工程5
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)イソインドリン-5-イル)酢酸。1,4-ジオキサン(1mL)中の(S)メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)イソインドリン-5-イル)アセテート(38.9mg、0.068mmol、収率53.5%)(N-35491-10-2)を、2M LiOH(0.340mL、0.68mmol)で処理し、70℃で9時間撹拌し、次いで濃縮した。逆相HPLC(20〜85%MeCN/H2O-0.1%TFA)で精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)イソインドリン-5-イル)酢酸(25mg、0.044mmol、収率65.3%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.83 (d, J=5.5 Hz, 4H), 4.33 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.11 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 556.52 (M-1).
【０８１１】
実施例313〜322は、実施例312に類似の方法で作製した。
【０８１２】
[実施例313]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(クロマン-6-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０８１３】
【化３８１】
2017521428.tif 000383
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (アトロプ異性体の混合物)δppm 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.76 (m, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 4H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 1085.88 (2M+1).
【０８１４】
[実施例314]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０８１５】
【化３８２】
2017521428.tif 000384
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 4H), 3.92 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.02 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 535.47 (M+1).  
【０８１６】
[実施例315]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-6-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
【０８１７】
【化３８３】
2017521428.tif 000385
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 6.29 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.78 (d, 4H), 4.35 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 576.3 (M+1).
【０８１８】
[実施例316]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０８１９】
【化３８４】
2017521428.tif 000386
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.81 (d, J=11.5 Hz, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 6H), 1.11 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 513.50 (M+1).  
【０８２０】
[実施例317]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(クロマン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０８２１】
【化３８５】
2017521428.tif 000387
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (アトロプ異性体の混合物)δppm 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 4H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 2.96 - 2.70 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 6H), 1.03 - 0.93 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 521.56 (M+1).
【０８２２】
[実施例318]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０８２３】
【化３８６】
2017521428.tif 000388
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 6.28 (d, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.69-4.83 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.31 (br. s., 4H), 2.26 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.64 (br. s., 6H), 1.12 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 554.3 (M+1).
【０８２４】
[実施例319]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０８２５】
【化３８７】
2017521428.tif 000389
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.77 (d, J=4.6 Hz, 4H), 4.30 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.67 (br. s., 6H), 1.08 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 536.56 (M+1).  
【０８２６】
[実施例320]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチル-6-(5-メチルクロマン-6-イル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０８２７】
【化３８８】
2017521428.tif 000390
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (アトロプ異性体の3:1混合物)δppm 7.15 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.08 (s, 0.25H), 5.04 (s, 0.75H), 4.86 - 4.75 (m, 4H), 4.19 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.29 (m, 5H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 6H), 1.15 - 0.93 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 557.53 (M+1).  
【０８２８】
[実施例321]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4,7-ジメチル-6-(5-メチルクロマン-6-イル)-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０８２９】
【化３８９】
2017521428.tif 000391
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (アトロプ異性体の3:1混合物)δppm 7.13 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 4H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 6H), 1.15 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 535.55 (M+1).
【０８３０】
[実施例322]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-4,7-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)イソインドリン-5-イル)酢酸
【０８３１】
【化３９０】
2017521428.tif 000392
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.47 - 7.32 (m, 1.4H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 0.6H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 4H), 3.37 (br. s., 4H), 2.50 - 2.32 (m, 6H), 1.90 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.69 (br. s., 6H), 1.11 (s, 6H), 1.02 (s, 3H); LCMS (m/z) ES+ = 513.48 (M+1).
【０８３２】
[実施例323]
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例100に類似の方法で作製した。
【０８３３】
【化３９１】
2017521428.tif 000393
1H NMR (クロロホルム-d)δ: 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.95-5.17 (m, 1H), 4.78 (d, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.28-2.45 (m, 5H), 1.96-2.10 (m, 3H), 1.70-1.83 (m, 3H), 1.02-1.15 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 557.64/559.38 (M+23).
【０８３４】
[実施例324]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例103に類似の方法で作製した。
【０８３５】
【化３９２】
2017521428.tif 000394
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.38 - 7.52 (m, 3 H), 7.13 (d, J=7.18 Hz, 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 2.43 - 2.57 (m, 1 H), 4.68 - 4.91 (m, 4 H), 2.28 (d, 3 H), 1.89 (d, 3 H), 1.82 (d, 4 H), 1.73 (br. s., 1 H),  1.61 (d, 2 H), 1.30 - 1.46 (m, 3 H),  1.01 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 498.5 (M+1).
【０８３６】
[実施例325]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(3,3-ジメチルブタノイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例103に類似の方法で作製した。
【０８３７】
【化３９３】
2017521428.tif 000395
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.49 - 7.39 (m, 3 H), 7.13 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 4.88 - 4.72 (m, 4 H), 2.36 - 2.30 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.13 (d, 9 H), 1.01 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 486.46/488.39 (M+1)
【０８３８】
[実施例326]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(3-フルオロベンゾイル)-4,7-ジメチルイソインドリン-5-イル)酢酸
標題化合物は、実施例103に類似の方法で作製した。
【０８３９】
【化３９４】
2017521428.tif 000396
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) (回転異性体およびアトロプ異性体の混合物)δppm  7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 1H), 5.35 - 4.88 (m, 3H), 4.84 - 4.65 (m, 2H), 2.53 - 2.26 (m, 6H), 2.00 - 1.67 (m, 3H), 1.20 - 1.03 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 524 (M+1).
【０８４０】
抗HIV活性
MT4アッセイ
表1の本発明の化合物についての抗ウイルスHIV活性及び細胞毒性の値は、既述された方法に基づいて、HTLV-1形質転換細胞株MT-4において並行して測定した(Hazenら、2007、他の抗レトロウイルスと組み合わせた、一団のプロテアーゼ阻害耐性HIV剤に対する、新規のチロシル系ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1型プロテアーゼ阻害剤ブレカナビル(GW640385)のin vitro抗ウイルス活性(Hazenら、“In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV", Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51: 3147-3154;及びPauwelsら、“Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus", J. of Virological Methods 1987, 16: 171-185)。
【０８４１】
ルシフェラーゼ活性は、cell titer glo(Promega、Madison、Wis.)を添加することにより、96時間後に測定した。細胞保護阻害率(%)のデータを化合物なしの対照に対してプロットした。同じ条件で、化合物の細胞毒性は、cell titer Glo(商標)(Promega、Madison、Wis)を用いて決定した。IC50は、各化合物について3〜4倍の連続希釈を用いて10点用量反応曲線から決定し、濃度範囲は1000倍超である。
【０８４２】
これらの値は、標準的な4パラメータロジスティック方程式を用いて化合物のモル濃度に対してプロットした。
y=((Vmax*x^n)/(K^n+x^n))+Y2
ここで、
Y2=最小のy、n=傾斜因子
Vmax=最大のy、x=化合物濃度 [M]
K=EC50
【０８４３】
MT4アッセイで試験したとき、化合物は、表1に示したIC50の値を有することが分かった。
【０８４４】
【表１】
2017521428.tif 000397
2017521428.tif 000398
2017521428.tif 000399
2017521428.tif 000400
2017521428.tif 000401
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2017521428.tif 000403
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2017521428.tif 000405
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【国際調査報告】
2017521428.tif 000413
2017521428.tif 000414
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