(57)【要約】本発明は、一態様において、変数が本明細書で定義されている式（Ｉ）のトリオキサカルシン類似体の新規誘導体を提供する。また本出願は、組成物、治療方法及びその合成方法も提供する。2017537968.tif 000268【選択図】なし
2017537968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
2017537968.tif 000191
式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト；
アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アシルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ１は、式：−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはその置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ１は、式：
2017537968.tif 000192
の基であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000193
の基であり、
式中、
Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000194
の複素環式化合物を形成し、
式中、
Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦８）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または
アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ａは、縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000195
を有し、
式中、
Ｙ１は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ１がオキソである場合、Ｙ１が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ１が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ１はオキソであり；
Ｙ２は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）；または式：
2017537968.tif 000196
の基であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000197
の基であり、
式中、
Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；または、
Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000198
の複素環式化合物を形成し、
式中、
Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり；あるいは、
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000199
を有し、
式中、
Ｙ３は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；
Ｙ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
ｎ２は、０、１、２、または３であり；あるいは、
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000200
を有し、
式中、
Ｙ５は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；
Ｙ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
Ｙ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
ｎ３は、０または１であり；
ｘは、１、２、３、または４であり；あるいは、
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000201
を有し、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲ５Ｒ５’、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳから選択され；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファト、スルファミド；
アルキル（Ｃ≦６）、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルアミノ（Ｃ≦６）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦６）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ５’’は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つが、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳであり；
ｎ４は、１、２、３、または４であり；あるいは、
Ａは、縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000202
を有し、
式中、
Ｙ８及びＹ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；
Ｙ１０は、水素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；
ｎ５は、０または１であり；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Aは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000203
を有し、
式中、
Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；
Ｙ１３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；
ｎ６は、０、１、２、３、または４であり；
ただし、Ａが、式：
2017537968.tif 000204
の縮合シクロアルカンジイルである場合、Ｒ１はヒドロキシではなく、かつＲ２またはＲ３のいずれかはメトキシである。
【請求項２】
下記式としてさらに定義される、請求項１の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
2017537968.tif 000205
式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト；
アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アシルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ１は、式：−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはその置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ１は、式：
2017537968.tif 000206
の基であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000207
の基であり、
式中、
Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦８）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または
アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ａは、縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000208
を有し、
式中、
Ｙ１は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ１がオキソである場合、Ｙ１が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ１が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ１はオキソであり；
Ｙ２は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ３であり、式中、Ｘ３は、ヒドロキシ保護基であり；
ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり；あるいは、
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000209
を有し、
式中、
Ｙ３は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；
Ｙ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
ｎ２は、０、１、２、または３であり；あるいは、
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000210
を有し、
式中、
Ｙ５は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；
Ｙ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
Ｙ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
ｎ３は、０または１であり；
ｘは、１、２、３、または４であり；あるいは、
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000211
を有し、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲ５Ｒ５’、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳから選択され；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファト、スルファミド；
アルキル（Ｃ≦６）、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルアミノ（Ｃ≦６）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦６）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ５’’は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つが、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳであり；
ｎ４は、１、２、３、または４であり；あるいは、
Ａは、縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000212
を有し、
式中、
Ｙ８及びＹ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；
Ｙ１０は、水素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；
ｎ５は、０または１であり；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000213
を有し、
式中、
Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；
Ｙ１３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；
ｎ６は、０、１、２、３、または４であり；
ただし、Ａが、式：
2017537968.tif 000214
の縮合シクロアルカンジイルである場合、Ｒ１はヒドロキシではなく、かつＲ２またはＲ３のいずれかはメトキシである。
【請求項３】
前記式がＩａとしてさらに定義される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式がＩｂとしてさらに定義される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記式がＩｃとしてさらに定義される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記式がＩｄとしてさらに定義される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
前記式がＩｅとしてさらに定義される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記式がＩｆとしてさらに定義される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
2017537968.tif 000215
であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000216
の基であり、
式中、
Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；または、
Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000217
の複素環式化合物を形成し、
式中、
Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）である、
請求項１、または請求項３から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
2017537968.tif 000218
であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して  水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000219
の基であり、
式中、
Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２の前記チオール反応性基がマレイミドである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、式：−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）の基、またはこれらの置換バージョンである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１の前記アルカンジイル（Ｃ≦８）が−ＣＨ２−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２）６ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がアルキニルオキシ（Ｃ≦１２）または置換アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がアルキニルオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がアルキルチオ（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がアルキルチオ（Ｃ≦１２）である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が−ＳＣＨ２ＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が水素である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がアルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がメチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２がメトキシである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がアルキルチオ（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がアルキルチオ（Ｃ≦１２）である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が−ＳＣＨ３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）または置換アルコキシジイル（Ｃ≦１２）である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２及びＲ３が、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ−である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２及びＲ３が、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＮＨＡｃ）ＣＨ２Ｏ−である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２及びＲ３が、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−または−ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｓ−である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が水素である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３がアルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３がアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３がメチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３がメトキシである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３がアルキルチオ（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がアルキルチオ（Ｃ≦１２）である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が−ＳＣＨ３である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４がハロである、請求項１から５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４がフルオロ、クロロ、またはブロモである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４がフルオロである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４がアルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１から５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４がアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４がメチルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４が置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４がトリフルオロメチルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘ１が水素である、請求項１から５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘ１がヒドロキシである、請求項１から５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘ１がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１から５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ１がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘ１がメトキシである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘ１が置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘ１が−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＨである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘ１がアルケニルオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１から５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｘ１が−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｘ１がアルキニルオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１から５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘ１が−ＯＣＨ２ＣＣＨである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘ２が水素である、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ２がヒドロキシである、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｘ２がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１から６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｘ２がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘ２がメトキシである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｙ１がオキソである、請求項１から３または請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｙ２が水素である、請求項１から３または請求項１４から７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｙ２がヒドロキシである、請求項１から３または請求項１４から７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｙ２が、
2017537968.tif 000220
であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000221
の基であり、
式中、
Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000222
の複素環式化合物を形成し、
式中、
Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）である、
請求項１から３または請求項１４から７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｙ２が、
2017537968.tif 000223
であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシルオキシ（Ｃ≦１２）、または置換アシル（Ｃ≦１２）である、
請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｙ２が、
2017537968.tif 000224
である、請求項７９または８０に記載の化合物。
【請求項８２】
ｎ１が０、１、２、または３である、請求項１から３または請求項１４から８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
ｎ１が０、１、または２である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｙ３がヒドロキシである、請求項１、請求項４、または請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｙ３がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項４、または請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｙ３がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｙ３がメトキシである、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｙ３が置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｙ３がメトキシメトキシである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｙ４が水素である、請求項１、請求項４、請求項１４から７５、または請求項８４から８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｙ４がヒドロキシである、請求項１、請求項４、請求項１４から７５、または請求項８４から８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｙ４がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項４、請求項１４から７５、または請求項８４から８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｙ４がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｙ４がメトキシである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｙ４がアルキルアミノ（Ｃ≦１２）または置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項４、請求項１４から７５、または請求項８４から８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｙ４がアルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｙ４がメチルアミノである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
ｎ２が１、２、または３である、請求項１、請求項４、請求項１４から７５、または請求項８４から９７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｙ５がヒドロキシである、請求項１、請求項５、または請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｙ５がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項５、または請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｙ５がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｙ５がメトキシである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｙ６が水素である、請求項１、請求項５、請求項１４から７５、または請求項９９から１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｙ６がヒドロキシである、請求項１、請求項５、請求項１４から７５、または請求項９９から１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｙ６がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項５、請求項１４から７５、または請求項９９から１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｙ６がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｙ６がメトキシである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｙ７が水素である、請求項１、請求項５、請求項１４から７５、または請求項９９から１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｙ７がアルキル（Ｃ≦６）または置換アルキル（Ｃ≦６）である、請求項１、請求項５、請求項１４から７５、または請求項９９から１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
ｘが２または３である、請求項１、請求項５、請求項１４から７５、または請求項９９から１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
ｘが２である、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
ｘが３である、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１３】
ｎ３が０である、請求項１、請求項５、請求項１４から７５、または請求項９９から１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
ｎ３が１である、請求項１、請求項５、請求項１４から７５、または請求項９９から１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｚ１がＳである、請求項１、請求項６、または請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｚ１がＮである、請求項１、請求項６、または請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｚ１がＯである、請求項１、請求項６、または請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｚ２がＳである、請求項１、請求項６、請求項１４から７５、または請求項１１５から１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｚ２がＮである、請求項１、請求項６、請求項１４から７５、または請求項１１５から１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｚ２がＯである、請求項１、請求項６、請求項１４から７５、または請求項１１５から１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｚ２がＣＲ５’’である、請求項１、請求項６、請求項１４から７５、または請求項１１５から１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ５’’が水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ５’’が水素である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ５’’がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ５’’がメトキシである、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ５’’がアルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ５’’がメチルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｚ３がＳである、請求項１、請求項６、請求項１４から７５、または請求項１１５から１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｚ３がＮである、請求項１、請求項６、請求項１４から７５、または請求項１１５から１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｚ３がＯである、請求項１、請求項６、請求項１４から７５、または請求項１１５から１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｚ３がＣＲ５’’である、請求項１、請求項６、請求項１４から７５、または請求項１１５から１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ５’’が水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ５’’が水素である、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ５’’がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ５’’がメトキシである、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ５’’がアルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ５’’がメチルである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
ｎ４が１、２、または３である、請求項１、請求項６、請求項１４から７５、または請求項１１５から１３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｙ８が水素である、請求項１、請求項７、請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｙ８がヒドロキシである、請求項１、請求項７、請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｙ８がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項７、請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｙ８がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｙ８がメトキシである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｙ９が水素である、請求項１、請求項７、請求項１４から７５、または請求項１３９から１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｙ９がヒドロキシである、請求項１、請求項７、請求項１４から７５、または請求項１３９から１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｙ９がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項７、請求項１４から７５、または請求項１３９から１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｙ９がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｙ９がメトキシである、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｙ１０が水素である、請求項１、請求項７、請求項１４から７５、または請求項１３９から１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｙ１０がヒドロキシである、請求項１、請求項７、請求項１４から７５、または請求項１３９から１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｙ１０がオキソである、請求項１、請求項７、請求項１４から７５、または請求項１３９から１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｙ１０がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項７、請求項１４から７５、または請求項１３９から１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｙ１０がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｙ１０がメトキシである、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｙ１０がアルキルアミノ（Ｃ≦１２）または置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１３９から１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｙ１０がアルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｙ１０がメチルアミノである、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１５８】
ｎ５が１である、請求項１、請求項７、請求項１４から７５、または請求項１３９から１５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５９】
ｙが１、２、３、４、５、または６である、請求項１、請求項７、請求項１４から７５、または請求項１３９から１５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｙ１１が水素である、請求項１、請求項８、請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｙ１１がヒドロキシである、請求項１、請求項８、請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｙ１１がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項８、請求項１４から７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｙ１１がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｙ１１がメトキシである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｙ１２が水素である、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１６０から１６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｙ１２がヒドロキシである、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１６０から１６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｙ１２がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１６０から１６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｙ１２がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｙ１２がメトキシである、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｙ１３が水素である、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１６０から１６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｙ１３がヒドロキシである、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１６０から１６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｙ１３がオキソである、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１６０から１６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｙ１３がアルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１６０から１６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｙ１３がアルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｙ１３がメトキシである、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｙ１３がアルキルアミノ（Ｃ≦１２）または置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１６０から１６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｙ１３がアルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｙ１３がメチルアミノである、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１７９】
ｎ６が１、２、または３である、請求項１、請求項８、請求項１４から７５、または請求項１６０から１５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８０】
ｎ６が２または３である、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８１】
前記化合物が、
2017537968.tif 000225
2017537968.tif 000226
2017537968.tif 000227
2017537968.tif 000228
2017537968.tif 000229
2017537968.tif 000230
2017537968.tif 000231
2017537968.tif 000232
としてさらに定義される、請求項１から１８０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８２】
請求項１から１８１のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８３】
経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、脳内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜内に、前立腺内に、直腸内に、くも膜下腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、腟内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームに、局在的に、粘膜に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に、経頬側で、経皮的に、腟に、クリームで、脂質組成物で、カテーテル経由で、洗浄経由で、持続注入経由で、注入経由で、吸入経由で、注射経由で、局在的送達経由で、または局在化灌流経由で、投与するために配合される、請求項１８２に記載の医薬組成物。
【請求項１８４】
それを必要とする患者の疾患または障害を治療する方法であって、前記患者に、薬学的有効量の、請求項１から１８３のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項１８５】
前記疾患または障害ががんである、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記がんが、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発骨髄腫、または精上皮腫である、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
前記がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頚部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、消化管、生殖器、尿生殖路、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、首、口内または鼻粘膜、卵巣、すい臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８８】
第２の治療薬剤または治療様式をさらに含む、請求項１８４から１８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記化合物が１回投与される、請求項１８４から１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記化合物が２回以上投与される、請求項１８４から１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９１】
下記式の化合物またはその塩を反応させる段階を含む、化合物を調製する方法：
2017537968.tif 000233
式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト；または−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョン、または−ＯＸ７（Ｘ７はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ８（Ｘ８はチオ保護基である）、または−ＮＸ９Ｘ１０（Ｘ９またはＸ１０の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ９及びＸ１０は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦８）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦１２）もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１１（Ｘ１１はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ１２（Ｘ１２はチオ保護基である）、または−ＮＸ１３Ｘ１４（Ｘ１３またはＸ１４の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ１３及びＸ１４は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ６は、水素またはアルキリデン（Ｃ≦１２）、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１５（Ｘ１５はヒドロキシ保護基である）であり；またはＸ１５及びＲ５は、一緒になって、二価のジオール保護基であり；
Ａは、縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000234
を有し、
式中、
Ｙ１は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１６（Ｘ１６はヒドロキシ保護基である）であり；ただし、Ｙ１がオキソである場合、Ｙ１が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ１が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ１はオキソであり；
Ｙ２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１７（Ｘ１７はヒドロキシ保護基である）であり；
ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり；あるいは、
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000235
を有し、
式中、
Ｙ３は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１８（Ｘ１８はヒドロキシ保護基である）であり；ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；
Ｙ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ１９（Ｘ１９はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ２０（Ｘ２０はチオ保護基である）、または−ＮＸ２１Ｘ２２（Ｘ２１またはＸ２２の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ２１及びＸ２２は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
ｎ２は、０、１、２、または３であり；あるいは、
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000236
を有し、
式中、
Ｙ５は、水素、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ２３（Ｘ２３はヒドロキシ保護基である）であり；
Ｙ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ２４（Ｘ２４はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ２５（Ｘ２５はチオ保護基である）、または−ＮＸ２６Ｘ２７（Ｘ２６またはＸ２７の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ２６及びＸ２７は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
Ｙ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
ｎ３は、０または１であり；
ｘは、１、２、３、または４であり；あるいは、
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000237
を有し、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ６’、ＮＲ７、Ｏ、またはＳから選択され；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファト、スルファミド；
アルキル（Ｃ≦６）、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルアミノ（Ｃ≦６）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦６）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つが、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
ｎ４は、１、２、３、または４であり；あるいは、
Ａは、縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000238
を有し、
式中、
Ｙ８及びＹ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ２８（Ｘ２８はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ２９（Ｘ２９はチオ保護基である）、または−ＮＸ３０Ｘ３１（Ｘ３０またはＸ３１の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ３０及びＸ３１は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；
Ｙ１０は、水素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３２（式中、Ｘ３２はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ３３（式中、Ｘ３３はチオ保護基である）、または−ＮＸ３４Ｘ３５（式中、Ｘ３４またはＸ３５の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ３４及びＸ３５は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ１０がオキソである場合はＹ１０が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ１０が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ１０はオキソであり、
ｎ５は、０または１であり；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000239
を有し、
式中、
Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３６（Ｘ３６はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ３７（Ｘ３７はチオ保護基である）、または−ＮＸ３８Ｘ３９（Ｘ３８またはＸ３９の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ３８及びＸ３９は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；
Ｙ１３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ４０（Ｘ４０はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４１（Ｘ４１はチオ保護基である）、または−ＮＸ４２Ｘ４３（Ｘ４２またはＸ４３の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ４２及びＸ４３は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
ｎ６は、０、１、２、３、または４であり；
ルイス酸は、式：
2017537968.tif 000240
の化合物を生成するのに十分な状態下にあり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、及びＸ２は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000241
を有し、式中、Ｙ１、Ｙ２、及びｎ１は上で定義された通りであり、；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000242
を有し、式中、Ｙ３、Ｙ４、及びｎ２は上で定義された通りであり、；
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000243
を有し、式中、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、ｘ、及びｎ３は上で定義された通りであり、；
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000244
を有し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｎ４は上で定義された通りであり、；
Ａは、縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000245
を有し、式中、Ｙ８、Ｙ９、及びｎ５は上で定義された通りであり、；あるいは、
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000246
を有し、式中、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、及びｎ６は上で定義された通りである。
【請求項１９２】
前記ルイス酸が遷移金属またはホウ素錯体である、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
前記ルイス酸がホウ素錯体である、請求項１９１または請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテラートである、請求項１９１から１９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９５】
前記ルイス酸が遷移金属錯体である、請求項１９１または請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９６】
前記ルイス酸がＳｎＣｌ４である、請求項１９１、１９２、または１９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９７】
溶媒をさらに含む、請求項１９１から１９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記溶媒がクロロアルカン（Ｃ≦１２）である、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
Ｒ６がアルキリデン（Ｃ≦１２）または置換アルキルジエン（Ｃ≦１２）である、請求項１９１から１９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記化合物を、下記式の化合物またはその塩を生成するのに十分な条件下で、エポキシ化剤と反応させる段階をさらに含む、請求項１９１から１９９のいずれか１項に記載の方法：
2017537968.tif 000247
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、及びＸ２は上で定義された通りであり、
Ａは、縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000248
を有し、式中、Ｙ１、Ｙ２、及びｎ１は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000249
を有し、式中、Ｙ３、Ｙ４、及びｎ２は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000250
を有し、式中、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、ｘ、及びｎ３は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000251
を有し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｎ４は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000252
を有し、式中、Ｙ８、Ｙ９、及びｎ５は上で定義された通りであるり；あるいは、
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000253
を有し、式中、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、及びｎ６は上で定義された通りである。
【請求項２０２】
前記エポキシ化剤が、塩化トシル及び塩基を伴う四酸化オスミウムである、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
前記四酸化オスミウムが前記化合物に添加され、約１時間から約２４時間の期間後に、前記塩化トシル及び前記塩基が添加される、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記化合物を、下記式の化合物またはその塩を生成するのに十分な条件下で、酸化剤と反応させる段階をさらに含む、請求項１９１から２０３のいずれか１項に記載の方法：
2017537968.tif 000254
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、及びＸ２は上で定義された通りであり；
Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；かつ
Ａは、縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000255
を有し、式中、Ｙ１、Ｙ２、及びｎ１は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000256
を有し、式中、Ｙ３、Ｙ４、及びｎ２は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000257
を有し、式中、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、ｘ、及びｎ３は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000258
を有し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｎ４は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000259
を有し、式中、Ｙ８、Ｙ９、及びｎ５は上で定義された通りであり；あるいは、
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000260
を有し、式中、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、及びｎ６は上で定義された通りである。
【請求項２０５】
前記酸化剤が、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドである、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
前記化合物を、下記式の化合物またはその塩を生成するのに十分な条件下で、フッ化物源と反応させる段階をさらに含む、請求項１９１から２０５のいずれか１項に記載の方法：
2017537968.tif 000261
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、及びＸ２は上で定義された通りであり；
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト；
アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ａは、縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000262
を有し、式中、Ｙ１、Ｙ２、及びｎ１は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000263
を有し、式中、Ｙ３、Ｙ４、及びｎ２は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000264
を有し、式中、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、ｘ、及びｎ３は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000265
を有し、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｎ４は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000266
を有し、式中、Ｙ８、Ｙ９、及びｎ５は上で定義された通りであり；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000267
を有し、式中、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、及びｎ６は上で定義された通りである。
【請求項２０７】
前記フッ化物源がＥｔ３Ｎ・３ＨＦである、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
１つまたは複数の脱保護ステップをさらに含む、請求項１９１から２０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０９】
下記式の結合体：
（Ａ−Ｌ）ｎ−Ｘ（ＶＩ）
式中、
Ａは、請求項１から１８１のいずれか１項に記載の化合物であり、
Ｌは、共有結合またはリンカーであり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ｘは、細胞標的部分である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年１２月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／０９４，６６２号及び２０１５年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１８６，１２８号の利益を主張し、これらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
【０００２】
１．分野
本開示は、医学、薬理学、化学、抗菌活性、及び腫瘍学の分野に関する。具体的には、トリオキサカルシンおよびその誘導体に関連する新規の化合物、組成物、治療方法、および合成方法が開示されている。
【背景技術】
【０００３】
２．関連技術
抗腫瘍抗生物質として知られている天然生成物及び合成誘導体のグループは、強力な化学療法剤であることが知られている。これらの化合物は、細胞毒性に関する様々な異なるメカニズムを有するが、細胞のＤＮＡの改変に関連することが多い。アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、及びドキソルビシンを含めたいくつかの市販の化学療法剤は、このクラスの化合物に入る。特定の天然生成物であるトリオキサカルシンＤＣ−４５−Ａ２（１、図１）は、天然に存在する抗腫瘍抗生物質であり、高度に強力なＤＣ−４５−Ａ１（２）、トリオキサカルシンＡ（３）、及びＬＬ−Ｄ４９１９４α１（４）（図１）を含めた様々な他の生物学的に活性なファミリーメンバーの生合成前駆体として働く（Ｔｏｍｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１；Ｔａｍａｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１；Ｍａｉｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０；Ｍａｓｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｓｈｉｒａｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４）。複数の酸素含有官能基及び多数の立体中心を有する複雑なアーキテクチャーは、実用化の制約となる困難な合成上の課題を呈している（Ｃａｓｓｉｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｍａｓｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｆｉｔｚｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｐｆｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。元来これらの化合物は発酵によって得られていたが、いくつかの異なる合成経路が開発されてきた（Ｇａｏｎｉ，１９６８；Ｗａｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９６９；Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６ａ；Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６ｂ；Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８ａ；Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８ｂ；Ｎａｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８ａ；Ｎａｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８ｂ；Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）。残念ながら、これらの方法は依然として比較的困難であり、他の誘導体にアクセスすることなく所望の最終生成物を得るためには、多数の異なるステップを必要とする。そのため、トリオキサカルシンの類似体、ならびに天然生成物及びその類似体へのアクセスがより容易な改良型のモジュール式合成方法は、商業的関心を引くものである。
【発明の概要】
【０００４】
従って、式：
2017537968.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される
［式中、Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト；アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アシルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；あるいは、Ｒ１は、式：−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはその置換バージョンの基であり；あるいは、Ｒ１は、式：
2017537968.tif 000004
の基であり、
式中、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000005
の基であり、
式中、Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；あるいは、Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000006
の複素環式化合物を形成し、
式中、Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦８）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ｒ４は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、またはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ａは縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000007
を有し、
式中、Ｙ１は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ１がオキソである場合、Ｙ１が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ１が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ１はオキソであり；Ｙ２は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）；または式：
2017537968.tif 000008
の基であり、
式中、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000009
の基であり、
式中、Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；あるいは、Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000010
の複素環式化合物を形成し、
式中、Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり；あるいは、Ａは縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000011
を有し、
式中、Ｙ３は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；Ｙ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；ｎ２は、０、１、２、または３であり；あるいは、Ａは縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000012
を有し、
式中、Ｙ５は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；Ｙ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；Ｙ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；ｎ３は、０または１であり；ｘは、１、２、３、または４であり；あるいは、Ａは縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000013
を有し、
式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲ５Ｒ５’、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳから選択され；Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファト、スルファミド；アルキル（Ｃ≦６）、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルアミノ（Ｃ≦６）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦６）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ｒ５’’は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つが、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳであり；ｎ４は、１、２、３、または４であり；あるいは、Ａは縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000014
を有し、
式中、Ｙ８及びＹ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；Ｙ１０は、水素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；ｎ５は、０または１であり；ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；Ａは縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000015
を有し、
式中、Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；Ｙ１３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；ｎ６は、０、１、２、３、または４であり；ただし、Ａが、式：
2017537968.tif 000016
の縮合シクロアルカンジイルである場合、Ｒ１はヒドロキシではなく、かつＲ２またはＲ３のいずれかはメトキシである］。一部の実施形態では、これらの化合物は、
2017537968.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される
［式中、Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト；アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アシルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；あるいは、Ｒ１は、式：−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはその置換バージョンの基であり；あるいは、Ｒ１は、式：
2017537968.tif 000018
の基であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000019
の基であり、
式中、Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦８）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ｒ４は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、またはアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ａは縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000020
を有し、
式中、Ｙ１は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ１がオキソである場合、Ｙ１が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ１が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ１はオキソであり；Ｙ２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）であり；ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり；あるいは、Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000021
を有し、
式中、Ｙ３は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；Ｙ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；ｎ２は、０、１、２、または３であり；あるいは、Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000022
を有し、
式中、Ｙ５は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；Ｙ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；Ｙ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；ｎ３は、０または１であり；ｘは、１、２、３、または４であり；あるいは、Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000023
を有し、
式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲ５Ｒ５’、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳから選択され；Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファト、スルファミド；アルキル（Ｃ≦６）、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルアミノ（Ｃ≦６）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦６）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ｒ５’’は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つが、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳであり；ｎ４は、１、２、３、または４であり；あるいは、Ａは縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000024
を有し、
式中、Ｙ８及びＹ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；Ｙ１０は、水素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；ｎ５は、０または１であり；ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000025
を有し、
式中、Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；Ｙ１３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；ｎ６は、０、１、２、３、または４であり；ただし、Ａが、式：
2017537968.tif 000026
の縮合シクロアルカンジイルである場合、Ｒ１はヒドロキシではなく、かつＲ２またはＲ３のいずれかはメトキシである］。
【０００５】
一部の実施形態では、この式は、Ｉａとしてさらに定義される。一部の実施形態では、この式は、Ｉｂとしてさらに定義される。一部の実施形態では、この式は、Ｉｃとしてさらに定義される。一部の実施形態では、この式は、Ｉｄとしてさらに定義される。一部の実施形態では、この式は、Ｉｅとしてさらに定義される。一部の実施形態では、この式は、Ｉｆとしてさらに定義される。
【０００６】
Ｒ１が、
2017537968.tif 000027
である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物
［式中、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000028
の基であり、
式中、Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；あるいは、Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000029
の複素環式化合物を形成し、
Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）である］。一部の実施形態では、Ｒ１は、
2017537968.tif 000030
である
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して  水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルコキシ（Ｃ≦８）であり；Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000031
の基であり、
式中、Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンである］。一部の実施形態では、Ｒ１２のチオール反応性基がマレイミドである。他の実施形態では、Ｒ１は、式：−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはその置換バージョンである］。一部の実施形態では、Ｒ１のアルカンジイル（Ｃ≦８）は、−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｒ１は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）６ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＨである。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）または置換アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキルチオ（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキルチオ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。
【０００７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、アルキルチオ（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、アルキルチオ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＣＨ３である。
【０００８】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）または置換アルコキシジイル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ−である。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＮＨＡｃ）ＣＨ２Ｏ−である。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３が、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−または−ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｓ−である。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ３は、アルキルチオ（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、アルキルチオ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣＨ３である。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。一部の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメチルである。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｘ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｘ１は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｘ１は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ１は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ１は、メトキシである。他の実施形態では、Ｘ１は、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｏ（ＣＨ２）３ＳＨである。他の実施形態では、Ｘ１は、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ１は、−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２である。他の実施形態では、Ｘ１は、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ１は、−ＯＣＨ２ＣＣＨである。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｘ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｘ２は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｘ２は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ２は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ２は、メトキシである。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｙ１は、オキソである。一部の実施形態では、Ｙ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ２は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、７６．１。Ｙ２が、
2017537968.tif 000032
である、請求項１もしくは２、または請求項１２から７４のいずれか１項に記載の化合物
［式中、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000033
の基であり、
式中、Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；あるいは、Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000034
の複素環式化合物を形成し、
式中、Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）である］。一部の実施形態では、Ｙ２は、
2017537968.tif 000035
である
［式中、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシルオキシ（Ｃ≦１２）、または置換アシル（Ｃ≦１２）である］。一部の実施形態では、Ｙ２は、
2017537968.tif 000036
である。一部の実施形態では、ｎ１は、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎ１は、０、１、または２である。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｙ３は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ３は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ３は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ３は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ３は、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ３は、メトキシメトキシである。一部の実施形態では、Ｙ４は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ４は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ４は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ４は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ４は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ４は、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）または置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ４は、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ４は、メチルアミノである。一部の実施形態では、ｎ２は、１、２、または３である。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｙ５は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ５は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ５は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ５は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ６は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ６は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ６は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ６は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ６は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ７は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ７は、アルキル（Ｃ≦６）または置換アルキル（Ｃ≦６）である。一部の実施形態では、ｘは、２または３である。一部の実施形態では、ｘは、２である。一部の実施形態では、ｘは、３である。一部の実施形態では、ｎ３は、０である。一部の実施形態では、ｎ３は、１である。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｚ１は、Ｓである。一部の実施形態では、Ｚ１は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｚ１は、Ｏである。一部の実施形態では、Ｚ２は、Ｓである。一部の実施形態では、Ｚ２は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｚ２は、Ｏである。一部の実施形態では、Ｚ２は、ＣＲ５’’である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、メチルである。一部の実施形態では、Ｚ３は、Ｓである。一部の実施形態では、Ｚ３は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｚ３は、Ｏである。一部の実施形態では、Ｚ３は、ＣＲ５’’である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５’’は、メチルである。一部の実施形態では、ｎ４は、１、２、または３である。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｙ８は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ８は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ８は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ８は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ８は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ９は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ９は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ９は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ９は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ９は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ１０は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ１０は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ１０は、オキソである。一部の実施形態では、Ｙ１０は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１０は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１０は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ１０は、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）または置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１０は、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１０は、メチルアミノである。一部の実施形態では、ｎ５は、１である。一部の実施形態では、ｙは、１、２、３、４、５、または６である。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｙ１１は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ１１は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ１１は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１１は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１１は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ１２は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ１２は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ１２は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１２は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１２は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ１３は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ１３は、ヒドロキシである。一部の実施形態では、Ｙ１３は、オキソである。一部の実施形態では、Ｙ１３は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１３は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１３は、メトキシである。一部の実施形態では、Ｙ１３は、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）または置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である。    一部の実施形態では、Ｙ１３は、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｙ１３は、メチルアミノである。一部の実施形態では、ｎ６は、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎ６は、２または３である。
【００１９】
一部の実施形態では、この化合物は、
2017537968.tif 000037
2017537968.tif 000038
2017537968.tif 000039
2017537968.tif 000040
2017537968.tif 000041
2017537968.tif 000042
2017537968.tif 000043
あるいは薬学的に許容されるそれらの塩として、さらに定義される。
【００２０】
さらに別の態様では、本開示は、本開示に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、この組成物は、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、脳内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜内に、前立腺内に、直腸内に、くも膜下腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、腟内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームに、局在的に、粘膜に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に、経頬側で、経皮的に、腟に、クリームで、脂質組成物で、カテーテル経由で、洗浄経由で、持続注入経由で、注入経由で、吸入経由で、注射経由で、局在的送達経由で、または局在化灌流経由で、投与するために配合される。
【００２１】
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする患者の疾患または障害を治療する方法であって、この患者に、薬学的有効量の、本開示に記載の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、この疾患または障害は、がんである。一部の実施形態では、このがんは、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発骨髄腫、または精上皮腫である。一部の実施形態では、このがんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頚部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、消化管、生殖器、尿生殖路、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、首、口内または鼻粘膜、卵巣、すい臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療薬剤または治療様式をさらに含む。一部の実施形態では、この化合物は、１回投与される。一部の実施形態では、この化合物は、２回以上投与される。
【００２２】
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする患者の疾患または障害を治療する方法であって、この患者に、薬学的有効量の、本開示に記載の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、この疾患または障害は、細菌感染、寄生虫感染、またはウイルス感染である。一部の実施形態では、この疾患または障害は細菌感染であり、この細菌はグラム陽性細菌である。他の実施形態では、この疾患または障害は細菌感染であり、この細菌はグラム陰性細菌である。一部の実施形態では、この疾患は、寄生虫感染である。一部の実施形態では、この寄生虫感染は、マラリアを引き起こす。
【００２３】
さらに別の態様では、本開示は、化合物を調製する方法であって、式：
2017537968.tif 000044
の化合物またはその塩を反応させることを含む方法を提供する
［式中、Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト；または−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョン、または−ＯＸ７（Ｘ７はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ８（Ｘ８はチオ保護基である）、または−ＮＸ９Ｘ１０（Ｘ９またはＸ１０の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ９及びＸ１０は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦８）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ｒ４は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦１２）もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１１（Ｘ１１はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ１２（Ｘ１２はチオ保護基である）、または−ＮＸ１３Ｘ１４（Ｘ１３またはＸ１４の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ１３及びＸ１４は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ６は、水素またはアルキリデン（Ｃ≦１２）、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１５（Ｘ１５はヒドロキシ保護基である）であり；またはＸ１５及びＲ５は、一緒になって、二価のジオール保護基であり；Ａは、縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000045
を有し、
式中、Ｙ１は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１６（Ｘ１６はヒドロキシ保護基である）であり；ただし、Ｙ１がオキソである場合、Ｙ１が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ１が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ１はオキソであり；Ｙ２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１７（Ｘ１７はヒドロキシ保護基である）であり；ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり；あるいは、Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000046
を有し、
式中、Ｙ３は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ１８（Ｘ１８はヒドロキシ保護基である）であり；ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；Ｙ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ１９（Ｘ１９はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ２０（Ｘ２０はチオ保護基である）、または−ＮＸ２１Ｘ２２（Ｘ２１またはＸ２２の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ２１及びＸ２２は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；ｎ２は、０、１、２、または３であり；あるいは、Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000047
を有し、
式中、Ｙ５は、水素、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ２３（Ｘ２３はヒドロキシ保護基である）であり；Ｙ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ２４（Ｘ２４はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ２５（Ｘ２５はチオ保護基である）、または−ＮＸ２６Ｘ２７（Ｘ２６またはＸ２７の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ２６及びＸ２７は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；Ｙ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；ｎ３は、０または１であり；ｘは、１、２、３、または４であり；あるいは、Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000048
を有し、
式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲ７Ｒ７’、ＮＲ８、Ｏ、またはＳから選択され；Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファト、スルファミド；アルキル（Ｃ≦６）、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルアミノ（Ｃ≦６）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦６）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ｒ８は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つが、ＮＲ７、Ｏ、またはＳであり；ｎ４は、１、２、３、または４であり；あるいは、Ａは縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000049
を有し、
式中、Ｙ８及びＹ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ２８（Ｘ２８はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ２９（Ｘ２９はチオ保護基である）、または−ＮＸ３０Ｘ３１（Ｘ３０またはＸ３１の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ３０及びＸ３１は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；Ｙ１０は、水素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３２（式中、Ｘ３２はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ３３（式中、Ｘ３３はチオ保護基である）、または−ＮＸ３４Ｘ３５（式中、Ｘ３４またはＸ３５の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ３４及びＸ３５は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ１０がオキソである場合はＹ１０が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ１０が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ１０はオキソであり；ｎ５は、０または１であり；ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000050
を有し、
式中、Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３６（Ｘ３６はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ３７（Ｘ３７はチオ保護基である）、または−ＮＸ３８Ｘ３９（Ｘ３８またはＸ３９の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ３８及びＸ３９は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；Ｙ１３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ４０（Ｘ４０はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４１（Ｘ４１はチオ保護基である）、または−ＮＸ４２Ｘ４３（Ｘ４２またはＸ４３の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ４２及びＸ４３は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；ｎ６は、０、１、２、３、または４であり；ルイス酸は、式：
2017537968.tif 000051
の化合物を生成するのに十分な状態下にあり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、及びＸ２は上で定義された通りであり、Ａは縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000052
を有し（式中、Ｙ１、Ｙ２、及びｎ１は上で定義された通りである）；
Ａは縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000053
を有し（式中、Ｙ３、Ｙ４、及びｎ２は上で定義された通りである）；
Ａは縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000054
を有し（式中、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、ｘ、及びｎ３は上で定義された通りである）；
Ａは縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000055
を有し（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｎ４は上で定義された通りである）；
Ａは縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000056
を有し（式中、Ｙ８、Ｙ９、及びｎ５は上で定義された通りである）、あるいは；Ａは縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000057
（式中、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、及びｎ６は上で定義された通りである）を有する］。一部の実施形態では、ルイス酸は、遷移金属またはホウ素錯体である。一部の実施形態では、ルイス酸は、ホウ素錯体である。一部の実施形態では、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートである。一部の実施形態では、ルイス酸は、遷移金属である。一部の実施形態では、ルイス酸は、ＳｎＣｌ４である。一部の実施形態では、この方法は、溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、この溶媒は、クロロアルカン（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、この溶媒は、ジクロロメタンである。一部の実施形態では、Ｒ６は、アルキリデン（Ｃ≦１２）または置換アルキリデン（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、この方法は、当該化合物を、式：
2017537968.tif 000058
の化合物を生成するのに十分な条件下で、エポキシ化剤と反応させることを、さらに含む
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、及びＸ２は上で定義された通りであり、Ａは縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000059
を有し（式中、Ｙ１、Ｙ２、及びｎ１は上で定義された通りである）；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000060
を有し（式中、Ｙ３、Ｙ４、及びｎ２は上で定義された通りである）；
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000061
を有し（式中、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、ｘ、及びｎ３は上で定義された通りである）；
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000062
を有し（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｎ４は上で定義された通りである）；
Ａは縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000063
を有し（式中、Ｙ８、Ｙ９、及びｎ５は上で定義された通りである）；あるいは、
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000064
を有する（式中、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、及びｎ６は上で定義された通りである）］；一部の実施形態では、このエポキシ化剤は、塩化トシル及び塩基を伴う四酸化オスミウムである。一部の実施形態では、四酸化オスミウムが当該化合物に添加され、約１時間から約２４時間の期間後に、塩化トシル及び塩基が添加される。一部の実施形態では、この方法は、当該化合物を、式：
2017537968.tif 000065
の化合物またはその塩を生成するのに十分な条件下で、酸化剤と反応させることを、さらに含む
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、及びＸ２は上で定義された通りであり；Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；Ａは縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000066
を有し（式中、Ｙ１、Ｙ２、及びｎ１は上で定義された通りである）；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000067
を有し（式中、Ｙ３、Ｙ４、及びｎ２は上で定義された通りである）；
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000068
を有し（式中、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、ｘ、及びｎ３は上で定義された通りである）；
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000069
を有し（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｎ４は上で定義された通りである）；
Ａは縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000070
を有し（式中、Ｙ８、Ｙ９、及びｎ５は上で定義された通りである）；あるいは、
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000071
を有する（式中、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、及びｎ６は上で定義された通りである）］。一部の実施形態では、酸化剤は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドである。一部の実施形態では、この方法は、当該化合物を、式：
2017537968.tif 000072
の化合物またはその塩を生成するのに十分な条件下で、フッ化物源と反応させることを、さらに含む
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、及びＸ２は上で定義された通りであり；Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト；アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；Ａは縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000073
を有し（式中、Ｙ１、Ｙ２、及びｎ１は上で定義された通りである）；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000074
を有し（式中、Ｙ３、Ｙ４、及びｎ２は上で定義された通りである）；Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000075
を有し（式中、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、ｘ、及びｎ３は上で定義された通りである）；
Ａは、縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000076
を有し（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｎ４は上で定義された通りである）；
Ａは縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000077
を有し（式中、Ｙ８、Ｙ９、及びｎ５は上で定義された通りである）；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000078
を有する（式中、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、及びｎ６は上で定義された通りである）］。一部の実施形態では、フッ化物源は、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦである。一部の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の脱保護ステップをさらに含む。
【００２４】
別の態様では、本開示は、式：
（Ａ−Ｌ）ｎ−Ｘ（ＶＩ）
の結合体を提供する
［式中、Ａは、本明細書に記載の化合物であり；Ｌは、共有結合またはリンカーであり；ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、Ｘは、細胞標的部分である］。
【００２５】
一部の実施形態では、この反応の１つまたは複数のステップは、精製ステップにおいて反応物を精製することをさらに含む。一部の実施形態では、この精製方法はクロマトグラフィーである。一部の実施形態では、この精製方法は、カラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーである。
【００２６】
本明細書に記載の任意の方法または組成物は、本明細書に記載の任意の他の方法または組成物に対して実装され得ることが考慮されている。例えば、ある方法によって合成されたアルデヒドは、他の方法による最終化合物の調製で使用してもよい。
【００２７】
「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という単語の使用は、請求項及び／または明細書で「（含む」という用語と共に使用される際には「１つ（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つまたは複数の」、「少なくとも１つの」、及び「１つまたは２つ以上の」という意味とも一致する。「約」は、示された数字のプラスマイナス５％を意味する。
【００２８】
本開示の他の目的、特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかとなるであろう。ただし、発明を実施するための形態及び特定の例は本開示の特定の実施形態を示す一方で、例示として与えられるものに過ぎないということが理解されるべきである。というのも、本開示の趣旨及び範囲内の様々な変化及び変更は、当業者にとってはこの発明を実施するための形態から明らかとなるであろうからである。
【００２９】
以下の図面は、本明細書の一部を形成するものであり、本発明におけるある特定の態様をさらに示すために含まれている。本発明は、これらの図面のうちの１つまたは複数を、発明を実施するための形態と組み合わせて参照することにより、よりよく理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】トリオキサカルシン：ＤＣ−４５−Ａ２（１）、ＤＣ−４５−Ａ１（２）、Ａ（３）及びＬＬ−Ｄ４９１９４α１（４）の分子構造である。
【図２】トリオキサカルシンＤＣ−４５−Ａ２（１）の逆合成分析である。ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、ＴＭＳ＝トリメチルシリル、ＭＯＭ＝メトキシメチル。
【図３】ＭＥＳ  ＳＡ（図３Ａ）、ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ（図３Ｂ）、及び２９３Ｔ（図３Ｃ）についての細胞毒性アッセイにおける、Ｔｒｏｘ４〜Ｔｒｏｘ９の化合物濃度の関数としての発光のグラフである。
【図４】ＭＥＳ  ＳＡ（図４Ａ）、ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ（図４Ｂ）、及び２９３Ｔ（図４Ｃ）についての細胞毒性アッセイにおける、Ｔｒｏｘ１２〜Ｔｒｏｘ１６の化合物濃度の関数としての発光のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
例示的な態様の説明
本開示は、トリオキサカルシンＤＣ−４５−Ａ２のモジュラー合成及びトリオキサカルシン類似体の開発に関する。一部の態様では、本開示は、がんなどの増殖性疾患の治療に有用であり得る新規のトリオキサカルシン類似体を提供する。いかなる理論に拘泥することも望まないが、トリオキサカルシンは、抗腫瘍性抗生物質である。さらに別の態様では、本開示は、ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンを構築する大環状再配列を組み込むモジュラー合成に関する。本開示のこうした態様及び他の態様は、以下でより詳細に説明する。
【００３２】
Ｉ．化合物とその配合
Ａ．化合物
一態様では、本開示は、式：
2017537968.tif 000079
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
［式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシ、またはメルカプト；
アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アシルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ１は、式：−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦８）−アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）の基であり、またはその置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ１は、式：
2017537968.tif 000080
の基であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000081
の基であり、
式中、
Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000082
の複素環式化合物を形成し、
式中、
Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、シクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルケニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキニルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦８）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、または
アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ａは縮合シクロアルカンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000083
を有し、
式中、
Ｙ１は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ１がオキソである場合、Ｙ１が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ１が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ１はオキソであり；
Ｙ２は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、または−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）；または式：
2017537968.tif 000084
の基であり、
式中、
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、及びＲ９’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アシルオキシ（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アシル（Ｃ≦１２）、または式：
2017537968.tif 000085
の基であり、
式中、
Ｒ１１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基、または−Ｏ−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−チオール反応性基の置換バージョンであり；あるいは、
Ｒ７及びＲ１０は、一緒になって、式：
2017537968.tif 000086
の複素環式化合物を形成し、
式中、
Ｒａは、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり；あるいは、
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000087
を有し、
式中、
Ｙ３は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；
Ｙ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
ｎ２は、０、１、２、または３であり；あるいは、
Ａは、縮合ヘテロシクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000088
を有し、
式中、
Ｙ５は、水素、オキソ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合、Ｙ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合、Ｙ３はオキソであり；
Ｙ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり；
Ｙ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
ｎ３は、０または１であり；
ｘは、１、２、３、または４であり；あるいは、
Ａは縮合ヘテロアレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000089
を有し、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲ５Ｒ５’、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳから選択され；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファト、スルファミド；
アルキル（Ｃ≦６）、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルアミノ（Ｃ≦６）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦６）、またはこれらの基のうちいずれかの置換バージョンであり；
Ｒ５’’は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換アルキル（Ｃ≦１２）であり；
ただし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの少なくとも１つが、ＮＲ５’’、Ｏ、またはＳであり；
ｎ４は、１、２、３、または４であり；あるいは、
Ａは縮合シクロアルカンジイルを伴う縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000090
を有し、
式中、
Ｙ８及びＹ９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；
Ｙ１０は、水素、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；
ｎ５は、０または１であり；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
Ａは、縮合アレーンジイルであり、構造：
2017537968.tif 000091
を有し、
式中、
Ｙ１１及びＹ１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）から選択され；
Ｙ１３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、置換アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−ＯＸ３（Ｘ３はヒドロキシ保護基である）、−ＳＸ４（Ｘ４はチオ保護基である）、または−ＮＸ５Ｘ６（Ｘ５またはＸ６の一方は一価のアミン保護基でありかつもう一方は水素であり、あるいは、Ｘ５及びＸ６は一緒になって二価のアミン保護基である）であり、ただし、Ｙ３がオキソである場合はＹ３が結合している原子は二重結合の一部であり、Ｙ３が結合している原子が二重結合の一部である場合はＹ３はオキソであり；
ｎ６は、０、１、２、３、または４であり；
ただし、Ａが、式：
2017537968.tif 000092
の縮合シクロアルカンジイルである場合、Ｒ１はヒドロキシではなく、かつＲ２またはＲ３のいずれかはメトキシである］。
【００３３】
加えて、本開示で提供される化合物は、例えば、上記の発明の概要の項ならびに、下記の実施例及び請求項に示されている。化合物は、実施例の項に概説されている方法を用いて作製することができる。トリオキサカルシン及びその誘導体は、例えば、下記の実施例に記載されている方法に従って合成することができる。こうした方法は、当業者によって適用される有機化学の原理及び手法を用いて、さらに修正して最適化することができる。このような原理及び手法は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）に教示されている。
【００３４】
本開示のトリオキサカルシン及び誘導体は、１つまたは複数の非対称置換炭素または窒素原子を含有してもよく、また光学的活性形態またはラセミ形態で単離されてもよい。したがって、特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、エピマー形態及び、１つの化学式における全ての幾何学的異性体形態が意図されている。化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。一部の実施形態では、単一のジアステレオマーが得られる。本発明の化合物のキラル中心は、Ｓ立体配置を有してもＲ立体配置を有してもよい。
【００３５】
本開示のトリオキサカルシン及びその誘導体を表すために用いられる化学式は、通常は、考えられるいくつかの異なる互変異性体のうちの１つを示しているに過ぎない。例えば、多くの型のケトン基が、対応するエノール基と平衡状態で存在することが知られている。同様に、多くの型のイミン基が、エナミン基と平衡状態で存在することが知られている。所与の化合物についてどの互変異性体が記述されているかにかかわらず、そしてどの互変異性体が最も優勢であるかにかかわらず、所与の化学式の全ての互変異性体が意図されている。
【００３６】
本開示のトリオキサカルシン及びその誘導体は、本明細書に記述の適応症で使用するためかそうでないかにかかわらず、従来技術において公知の化合物よりも、効果的であり、毒性が少なく、長く作用し、強力であり、副作用が少なく、容易に吸収され、かつ／または良好な薬物動態プロファイル（例えば、経口での高い生体利用能及び／または低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理的、または化学的性質を有する、といった利点も有し得る。
【００３７】
加えて、本開示のトリオキサカルシン及びその誘導体を構成する原子については、このような原子の全ての同位体形態が含まれることが意図されている。本明細書で使用される場合、同位体には、同じ原子番号だが異なった質量数を有する原子が含まれる。一般的な例としては、ただし限定するものではないが、水素の同位体には三重水素及び重水素が含まれ、炭素の同位体には１３Ｃ及び１４Ｃが含まれる。
【００３８】
また、本開示のトリオキサカルシン及び誘導体は、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグは、医薬品における多くの所望の品質（例えば、可溶性、生体利用能、製造など）を強化することが知られているため、本開示の一部の方法で用いられる化合物は、所望の場合、プロドラッグ形態で送達することができる。よって、本発明では、本発明の化合物のプロドラッグに加えて、プロドラッグを送達する方法も企図されている。本開示で用いられているトリオキサカルシンのプロドラッグ及びその誘導体は、化合物に存在する官能基を修飾し、この修飾を通例の操作またはインビボで親化合物から切断するといった方法で調製することができる。従って、プロドラッグには、例えば、本明細書に記載の化合物が含まれ、プロドラッグが対象に投与されるときに切断する任意の基は、ヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基と結合して、それぞれヒドロキシ酸、アミノ酸、またはカルボキシ酸を形成する。
【００３９】
本明細書で提供される化合物の任意の塩形態の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限りにおいては、不可欠なものではない。薬学的に許容される塩ならびにその調製及び使用方法についてのさらなる例は、参照によって本明細書に組み込まれている、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）に示されている。
【００４０】
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物は、自らの反応または沈殿もしくは結晶化が行われる溶媒と錯体を形成し得ることを理解するであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本明細書で提供されるトリオキサカルシンの溶媒和物及びその誘導体は、本発明の範囲内である。また、有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が２つ以上の結晶形態で存在し得ることも理解するであろう。例えば、結晶形態は、溶媒和物によって様々であり得る。従って、トリオキサカルシン及びその誘導体の全ての結晶形態、またはその薬学的に許容される溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【００４１】
Ｂ．製剤
本開示の一部の実施形態では、化合物は医薬製剤に含まれる。マイクロスフェア及び／またはマイクロカプセルの調製で使用するための材料は、例えば、ポリガラクチン、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）及びポリ（乳酸）などの、生分解性／生体浸食性ポリマーである。徐放性の非経口製剤を配合する際に使用することができる生体適合性担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質、または抗体である。移植で使用する材料は、非生分解性（例えば、ポリジメチルシロキサン）または生分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）もしくはポリ（オルトエステル）またはこれらの組合せ）であり得る。
【００４２】
経口使用のための製剤には、無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物に活性成分（複数可）（例えば、トリオキサカルシンとその誘導体）を含有する錠剤が含まれる。このような製剤は、当業者に公知である。賦形剤は、例えば、以下のものであり得る：不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微晶質セルロース、ジャガイモデンプンを含めたデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（微晶質セルロースを含めたセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含めたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微晶質セルロース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに、潤滑剤、滑剤及び反接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、またはタルク）。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤、などであり得る。
【００４３】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、公知の手法によってコーティングされていてもよく、また任意選択で、消化管内の分解及び吸収を遅延させて長期間にわたる持続作用を提供するためにコーティングされていてもよい。コーティングは、（例えば、徐放性製剤を達成するために）所定のパターンで活性薬物を放出するように適合させてもよく、または、胃を通過するまで活性薬物を放出しないように適合させてもよい（腸溶コーティング）。コーティングは、以下のものであり得る：糖衣、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール及び／またはポリビニルピロリドン系）、または腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリ酢酸ビニルフタレート、シェラック、及び／またはエチルセルロース系）。さらに、遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどを用いてもよい。
【００４４】
ＩＩ．細菌感染
現開示の一部の態様では、本明細書に開示の化合物は、細菌感染を治療するために使用することができる。ヒトは、体内外に多数の異なる細菌を含有するが、細菌レベルの不平衡または病原細菌の導入によって症候性細菌感染が引き起こされ得る。病原細菌は、以下に限定されないが、多数の食物経由の病気、腸チフス熱、結核、肺炎、梅毒およびハンセン病を含めた、様々な異なる疾患を引き起こす。
【００４５】
加えて、種々の細菌は身体との広範囲の相互作用を備え、こうした相互作用が細菌の感染を引き起こす能力を調節し得る。例えば、細菌は条件付きで病原体となり得るものであり、特定の条件下でしか感染を引き起こさない。例えば、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）及びストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の細菌は、正常なヒトの細菌生物群系に存在するが、これらの細菌が身体の他の部分でコロニー形成できるようになると、皮膚感染症、肺炎、またはセプシスを引き起こす。日和見病原体として知られている他の細菌は、免疫系が弱まっているかまたは別の疾患もしくは障害にかかっている患者にのみ疾患を引き起こす。
【００４６】
細菌は、宿主生物の細胞内で成長及び繁殖することができる細胞内病原体でもあり得る。このような細菌は、２つの主要なカテゴリー、偏性細胞内寄生体または通性細胞内寄生体のいずれかとして分類することができる。偏性細胞内寄生体は、繁殖するために宿主細胞を必要とし、以下に限定されないが、クラミドフィラ属（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、及びエールリキア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）が含まれ、これらは、肺炎、尿路感染症、チフス、及びロッキー山熱を引き起こすことで知られる。通性細胞内寄生体は、細胞内でも細胞外でも繁殖することができる。偏性細胞内寄生体のいくつかの非限定的例としては、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、及びブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）が挙げられ、これらは食中毒、腸チフス熱、セプシス、髄膜炎、レジオネラ症、結核、ハンセン病およびブルセラ症を引き起こすことで知られる。
【００４７】
最終的に、細菌感染は、身体内または身体上の特定の位置を標的に定め得る。例えば、単に細菌が特定の器官に曝露される場合は無害であり得るが、細菌が特定の器官または組織に接触すると、自己複製を始めて細菌感染を引き起こす恐れがある。
【００４８】
Ａ．グラム陽性細菌
本開示の一部の態様では、本明細書に開示の化合物は、グラム陽性細菌による細菌感染を治療するために使用することができる。グラム陽性細菌は、細胞壁内に厚いペプチドグリカン層を含有し、これは、クリスタルバイオレットで染色したときに細菌による染色の放出を妨げる。理論に拘束されるものではないが、グラム陽性細菌は、抗生物質に比較的感受性が高いことが多い。概して、グラム陽性細菌は、厚いペプチドグリカン層に加えて脂質の単層も含み、また脂質に反応してリポタイコ酸を形成するタイコ酸を含有する。リポタイコ酸はキレート剤として作用することができる。さらに、グラム陽性細菌において、ペプチドグリカン層は細菌の外表面である。多くのグラム陽性細菌は、以下に限定されないが、ストレプトコッカス属、スタフィロコッカス属、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、リステリア属、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、ラサイバクター属（Ｒａｔｈｙｂａｃｔｅｒ）、レイフソニア属（Ｌｅｉｆｓｏｎｉａ）、及びクラビバクター属（Ｃｌａｖｉｂａｃｔｅｒ）を含み、疾患を引き起こすことが知られている。
【００４９】
Ｂ．グラム陰性細菌
本開示の一部の態様では、本明細書に開示の化合物は、グラム陰性細菌による細菌感染を治療するために使用することができる。グラム陰性細菌は、アルコールで洗浄した後は、クリスタルバイオレットの染色を保持しない。一方、グラム陰性細菌は、リポ多糖とリン脂質の外膜を伴う薄いペプチドグリカン層を有し、それに加えてペプチドグリカンと細胞外膜との間にペリプラズム間隙と呼ばれる間隙を有する。概して、グラム陰性細菌は、外膜内にタイコ酸もリポタイコ酸も有しない。概して、グラム陰性細菌はいくらかの内毒素も放出し、特定の化合物用の分子輸送単位として作用するプリオンを含有する。ほとんどの細菌がグラム陰性である。グラム陰性細菌のいくつかの非限定的例としては、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、ブルセラ属（Ｂｕｒｃｅｌｉａ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａ）、エスケリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、ヘモフィラス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、レジオネラ属、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、リケッチア属、サルモネラ属、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、及びエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）が挙げられる。
【００５０】
Ｃ．グラム不定型細菌
本開示の一部の態様では、本明細書に開示の化合物は、グラム不定型細菌による細菌感染を治療するために使用することができる。グラム不定型細菌は、クリスタルバイオレットに曝露されたときに、完全にも部分的にも染色しない。理論に拘束されるものではないが、グラム不定型細菌は、グラム陽性細菌の一部の性質とグラム陰性細菌の一部の性質とを示し得る。グラム不定型細菌の非限定的例としては、ヒト型結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）またはマイコバクテリウム・レプラエ（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）が挙げられる。
【００５１】
ＩＩＩ．過剰増殖性疾患
Ａ．がん及び他の過剰増殖性疾患
過剰増殖性疾患は、細胞に制御不能な繁殖を開始させる任意の疾患と関連し得るが、その典型的な例はがんである。がんの重要な要素の１つは、細胞の正常なアポトーシスサイクルが妨げられることであり、従って、細胞の成長を妨げる薬剤はこれらの疾患を治療するための治療薬剤として重要である。本開示では、トリオキサカルシン及びその誘導体は、細胞数の減少をもたらすために使用することができ、そのため様々な型のがん系統の治療に使用することができる可能性を備えている。一部の態様では、本開示のトリオキサカルシン及びその誘導体は、実質的に任意の悪性腫瘍の治療に使用することができる。
【００５２】
本開示の化合物で治療することができるがん細胞としては、以下に限定されないが、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯茎、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、精巣、舌、頚部、または子宮からの細胞が挙げられる。加えて、がんは、具体的には以下の組織学的型であり得るが、これらに限定されない：悪性新生物；がん腫；未分化がん腫；巨細胞と紡錘細胞がん；小細胞がん；乳頭状がん；扁平上皮がん；リンパ上皮がん；基底細胞がん；石灰化上皮がん；移行上皮がん；乳頭状移行上皮がん；腺がん；悪性ガストリン産生腫瘍；肝内胆管がん；肝細胞がん及び肝内胆管がんの合併症；小柱状腺がん；腺様嚢胞がん；腺腫性ポリープにおける腺がん；腺がん；家族性大腸腺腫症による腺がん；固形がん；悪性カルチノイド腫瘍；細気管支肺胞性腺がん；乳頭状腺がん；嫌色素性がん；好酸性がん；好酸素性腺がん；好塩基性がん；明細胞腺がん；顆粒細胞がん；濾胞性腺がん；乳頭状及び濾胞性腺がん；非被包性硬化性がん；副腎皮質がん；類内膜がん；皮膚付属器がん；アポクリン腺がん；皮脂腺がん；耳垢腺がん；粘膜表皮がん；嚢胞腺がん；乳頭状嚢胞腺がん；乳頭状漿液性嚢胞腺がん；ムチン性嚢胞腺がん；膠様腺がん；印環細胞がん；浸潤性腺管がん；髄様がん；小葉がん；炎症性がん；乳房パジェット病；腺房細胞がん；腺扁平上皮がん；扁平上皮化生を伴う腺がん；悪性胸腺腫；悪性卵巣間質腫瘍；悪性莢膜腫；悪性顆粒膜細胞腫；悪性男性ホルモン産生細胞腫；セルトリ細胞がん；悪性ライディッヒ細胞腫瘍；悪性脂質細胞腫瘍；悪性傍神経節腫；悪性乳房外傍神経節腫；褐色細胞腫；グロムス血管肉腫；悪性黒色腫；無色素性黒色腫；表在性拡大黒色腫；巨大色素性母斑における黒色腫；類上皮細胞黒色腫；悪性青色母斑；  肉腫；線維肉腫；悪性線維性組織球腫；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉間質肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質肉腫；悪性混合腫瘍；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；がん肉腫；悪性間葉腫；悪性ブレンネル腫瘍；悪性葉状腫瘍；滑膜肉腫；悪性中皮腫；卵巣精上皮腫；胎生期がん；悪性テラトーマ；悪性卵巣甲状腺腫；絨毛がん；悪性中腎腫；血管肉腫；悪性血管内皮腫；カポジ肉腫；悪性血管周皮腫；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；悪性軟骨芽腫；間葉性軟骨肉腫；骨の巨細胞腫；ユーイング肉腫；悪性歯原性腫瘍；エナメル芽細胞歯芽肉腫；悪性エナメル上皮腫；エナメル芽細胞線維肉腫；悪性の松果体腫；脊索腫；悪性膠腫；脳室上衣腫；星状細胞腫；原形質性星状細胞腫；原線維性星状細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽腫；乏突起膠腫；希突起膠芽腫；原始神経外胚葉性（ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ）；小脳肉腫；節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽腫；嗅覚神経原性腫瘍；悪性髄膜腫；神経線維肉腫；悪性神経鞘肉腫；悪性顆粒細胞腫瘍；悪性リンパ腫；ホジキン病；傍肉芽腫；悪性リンパ腫（小リンパ球性）；悪性リンパ腫（大細胞型びまん性）；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉症；他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発骨髄腫；マスト細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤��血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；マスト細胞白血病；巨核芽球性白血病；骨髄様肉腫；及び有毛細胞白血病。ある特定の態様では、腫瘍は、骨肉腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、または白血病を含み得る。
【００５３】
ＩＶ．細胞標的部分
一部の態様では、本開示は細胞標的部分に直接結合しているかまたはリンカーを通じて結合している化合物を提供する。一部の実施形態では、化合物の細胞標的部分に対する結合は、疾患または障害の治療における化合物の有効性を増大させる。実施形態による細胞標的部分は、例えば、抗体、増殖因子、ホルモン、ペプチド、アプタマー、小分子（例えば、ホルモン、画像診断剤、または補因子など）、またはサイトカインであり得る。例えば、実施形態による細胞標的部分は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞などの肝臓がん細胞に結びつくことができる。このｇｐ２４０抗原は、様々な黒色腫内で発現されるが正常組織内では発現されないことが実証されている。従って、一部の実施形態では、本開示の化合物は、がん細胞によって発現されるが正常な組織内では発現されない特定の抗原のための抗体と共に使用することができる。
【００５４】
ある特定のさらなる実施形態では、がん細胞標的部分が複数の型のがん細胞と結びつくことが想定されている。例えば、８Ｈ９モノクローナル抗体及びそれに由来する単鎖抗体は、乳がん、肉腫及び神経芽細胞腫上に発現される糖タンパク質に結びつく（Ｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。別の例は、米国特許公開第２００４／００５６４７号及びＷｉｎｔｈｒｏｐ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）に記載されている細胞標的剤であり、これは、様々な型のがん上に発現される抗原ＭＵＣ−１に結びつく。従って、ある特定の実施形態では、実施形態による細胞標的コンストラクトが複数の型のがんまたは腫瘍を標的にし得ることが理解されるであろう。
【００５５】
加えて、ある特定の細胞表面分子は、ホルモン受容体（例えば、ヒトの絨毛膜性腺刺激ホルモン受容体および性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体）を含めた腫瘍細胞内に高度に発現される（Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。そのために、対応するホルモンは、細胞特異的標的部分としてがん療法で使用することができる。さらに、使用することができる細胞標的部分としては、補因子、糖、薬物分子、画像診断剤、または螢光色素が挙げられる。多くのがん性細胞が葉酸塩受容体を過剰発現することが知られているため、葉酸または他の葉酸塩誘導体を結合体として使用して、本開示の結合体と細胞との間の細胞特異的相互作用を作動させることができる（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｗｅｉｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。
【００５６】
様々な系統の造血細胞において多数の細胞表面受容体が同定されているので、これらの受容体に特異的なリガンドまたは抗体を細胞特異的標的部分として使用することができる。ＩＬ−２は、キメラタンパク質内の細胞特異的標的部分として使用してＩＬ−２Ｒ＋細胞を標的にすることもできる。あるいは、Ｂ７−１、Ｂ７−２及びＣＤ４０などの他の分子を使用して、活性化Ｔ細胞を特異的に標的にすることができる（Ｔｈｅ  Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，１９９３，Ｂａｒｃｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。さらに、Ｂ細胞はＣＤ１９、ＣＤ４０およびＩＬ−４受容体を発現するので、これらの受容体に結びつく部分、例えば、ＣＤ４０リガンド、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６及びＣＤ２８などによる標的対象となり得る。Ｔ細胞及びＢ細胞などの免疫細胞の排除は、リンパ系腫瘍の治療に特に有用である。
【００５７】
特定の細胞サブセットを標的とするために使用することができる他のサイトカインとしては、インターロイキン（ＩＬ−１〜ＩＬ−１５）、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、白血病抑制因子、腫瘍壊死因子、形質転換成長因子、上皮成長因子、インスリン様細胞成長因子、及び／または線維芽細胞成長因子が挙げられる（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（ｅｄ．），１９９４，Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）。一部の態様では、標的ポリペプチドは、ＴＷＥＡＫなどのＦｎ１４受容体に結びつくサイトカインである（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＷｉｎｋｌｅｓ，２００８；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１及びＢｕｒｋｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７を参照）。
【００５８】
当業者は、以下を含めた様々な公知のサイトカインが存在することを認識している：ヘマトポエチン（４ヘリックス束）（例えば、ＥＰＯ（エリスロポエチン）など）、ＩＬ−２（Ｔ細胞成長因子）、ＩＬ−３（マルチコロニーＣＳＦ）、ＩＬ−４（ＢＣＧＦ−１、ＢＳＦ−１）、ＩＬ−５（ＢＣＧＦ−２）、ＩＬ−６  ＩＬ−４（ＩＦＮ−β２、ＢＳＦ−２、ＢＣＤＦ）、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３（Ｐ６００）、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１５（Ｔ細胞成長因子）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、ＯＳＭ（ＯＭ、オンコスタチンＭ）、及びＬＩＦ（白血病抑制因子））；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、及びＩＦＮ−βなど）；免疫グロブリンスーパーファミリー（例えば、Ｂ７．１（ＣＤ８０）、及びＢ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６）など）；  ＴＮＦファミリー（例えば、ＴＮＦ−α（カケクチン）、ＴＮＦ−β（リンホトキシン、ＬＴ、ＬＴ−α）、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＣＤ２７リガンド（ＣＤ２７Ｌ）、ＣＤ３０リガンド（ＣＤ３０Ｌ）、及び４−１ＢＢＬなど）；ならびに特定のファミリーに割り当てられていないサイトカイン（例えば、ＴＧＦ−β、ＩＬ  １α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１  Ｒａ、ＩＬ−１０（サイトカイン合成阻害剤Ｆ）、ＩＬ−１２（ＮＫ細胞刺激性因子）、ＭＩＦ、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７（ｍＣＴＬＡ−８）、及び／またはＩＬ−１８（ＩＧＩＦ、インターフェロン−γ誘導因子）など）。さらに、抗体の重鎖のＦｃ部分を、Ｆｃ受容体発現細胞を標的にするために使用することができ、例えばＩｇＥ抗体のＦｃ部分をマスト細胞及び好塩基球を標的にするために使用することができる。
【００５９】
さらに、一部の態様では、細胞標的部分はペプチド配列あるいは環状ペプチドであってもよい。実施形態に従って使用することができる細胞または組織標的ペプチドの例は、例えば、米国特許第６，２３２，２８７号、同第６，５２８，４８１号、同第７，４５２，９６４号、同第７，６７１，０１０号、同第７，７８１，５６５号、同第８，５０７，４４５、及び同第８，４５０，２７８号で提供されており、これらの各々が参照によって本明細書に組み込まれている。
【００６０】
従って、一部の実施形態では、細胞標的部分は抗体またはアビマー（ａｖｉｍｅｒ）である。抗体及びアビマーは、実質的に任意の細胞表面マーカーに対して産生することができ、よって、対象となる実質的に任意の細胞集団に対するＧｒＢの送達を目標とする方法が提供される。細胞標的部分として使用することができる抗体の産生方法は、以下に詳述する。所与の細胞表面マーカーに結びつくアビマーを産生するための方法は、米国特許公開第２００６／０２３４２９９号及び同第２００６／０２２３１１４号に詳述されており、各々が参照によって本明細書に組み込まれている。
【００６１】
Ｖ．療法
Ａ．医薬製剤及び投与経路
臨床応用が考慮されている場合、意図された用途に適切な形態での医薬組成物の調製が必要ということになる。一部の実施形態では、本開示の化合物を有するこのような製剤が考慮されている。概して、このためには、本質的に発熱物質が存在せず、加えて人または動物に有害であり得る他の不純物も存在しない組成物の調製が必要ということになる。
【００６２】
送達ベクターを安定させ、標的細胞による取り込みを可能にするための適切な塩及び緩衝液を用いることが概して望まれる。緩衝液は、組換え型細胞が患者の中に導入される際にも用いられることになる。本発明の水性組成物は、薬学的に許容される担体または水性媒体中に溶解または分散している、細胞に対するベクターを有効量で含む。このような組成物は、接種物とも呼ばれる。「薬学的にまたは薬理学的に許容される」というフレーズは、動物またはヒトに投与される際に、有害反応、アレルギー反応、または他の副作用を生じない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、任意かつ全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌性剤及び抗真菌性剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が本発明のベクターまたは細胞と互換性がない場合を除き、治療用組成物におけるその使用が考慮されている。付加的な活性成分もこの組成物に組み込むことができる。
【００６３】
本発明の活性組成物には、代表的な医薬品調製が含まれ得る。本発明によるこれらの組成物の投与は、標的組織がその経路を介して利用可能である限り、任意の一般的経路を介して行われることになる。このような経路には、経口、鼻、頬側、直腸、腟または局所の経路が含まれる。あるいは、投与は、同所、皮内、皮下、筋肉内、腫瘍内、腹腔内、または静脈内の注射によって行うことができる。このような組成物は、通常、上記に記載される薬学的に許容される組成物として投与されるであろう。
【００６４】
活性化合物は、非経口で投与することも腹腔内に投与することもできる。遊離塩基としての活性化合物または薬理学的に許容される塩の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中ならびに油中でも調製することができる。通常の貯蔵条件及び使用条件下では、これらの調製物は微生物の成長を防ぐために保存剤を含有する。
【００６５】
注射用に好適な医薬品形態には、無菌水溶液または分散液、及び無菌注射溶液または分散液を即時調製するための無菌散剤が含まれる。全ての場合において、この形態は、無菌でなければならず、かつ注射の容易さを損ねない程度の流体でなければならない。この形態は、製造条件及び貯蔵条件下で安定性でなければならず、かつ細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から守られなければならない。担体は、溶媒であっても分散媒であってもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物ならびに植物油を含有する。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散させる場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、好ましくは等張剤（例えば、糖または塩化ナトリウム）を含ませることになる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤の組成物、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによってもたらされ得る。
【００６６】
無菌注射溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じ上に列挙された様々な他の成分と共に、適切な溶媒中に組み込み、次に濾過滅菌を行うことによって調製される。概して、分散液は、様々な無菌化された活性成分を、塩基性分散媒を含有する無菌ビヒクル及び上に列挙されたうちの必要な成分に組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌散剤の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および冷凍乾燥手法であり、これにより、先に滅菌濾過された溶液から活性成分に任意のさらなる所望の成分を加えた散剤がもたらされる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、任意かつ全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌性剤及び抗真菌性剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤は、活性成分と不適合である場合を除き、医薬組成物における使用が考慮されている。付加的な活性成分もこの組成物に組み込むことができる。
【００６８】
経口投与については、本開示のトリオキサカルシン及びその誘導体を賦形剤に組み込み、非経口摂取型の洗口剤及び歯磨き剤の形態で使用することができる。洗口剤は、必要な量の活性成分を、ホウ酸ナトリウム（ドーベル液）などの適切な溶媒中に組み込むことによって調製される。あるいは、活性成分は、ホウ酸ナトリウム、グリセリン及び炭酸水素カリウムを含有する殺菌洗浄液に組み込んでもよい。また活性成分は、ゲル、ペースト、散剤及びスラリーを含めた歯磨き剤中に分散させてもよい。活性成分は、治療有効量を、水、結合剤、研磨材、着香剤、発泡剤及び湿潤剤を含み得る歯磨きペーストに添加してもよい。
【００６９】
本開示の組成物は、中性形態または塩形態で配合することができる。薬学的に許容される塩には、（タンパク質の遊離アミノ基で形成された）酸付加塩が含まれ、これは、例えば塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される。遊離カルボキシル基で形成された塩は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化鉄など）、及び有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなど）に由来し得る。
【００７０】
製剤において、溶液は、投薬製剤に互換性がある方法でかつ治療有効量で投与されることになる。製剤は、注射溶液、薬物放出カプセルなどの様々な剤形で容易に投与される。水溶液における非経口投与については、例えば、溶液は必要な場合緩衝すべきであり、液体希釈剤はまず十分な生理的食塩水またはグルコースで等張にする。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に特に好適である。これに関連し、用いることができる無菌水性媒体は、本開示に照らして当業者にとって公知であろう。例えば、１投薬量を１ｍｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解させ、１０００ｍｌの皮下注入流体に添加するか、または提案された注入部位に注射することができるであろう（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」１０３５−１０３８頁及び１５７０−１５８０頁を参照）。治療を受けている対象の状態によっては、投薬量の変動が必然的に生じることになる。投与の担当者は、いずれの場合においても、個々の対象に適切な用量を決定することになる。さらに、ヒトへの投与については、調製物は、ＦＤＡのＯｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準で要求される無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度の基準を満たすべきである。
【００７１】
Ｂ．治療方法
特に、対象（例えば、ヒト対象）における微生物感染及びがんの治療に使用することができる組成物が本明細書に開示されている。上記の組成物は、好ましくは哺乳類（例えば、齧歯類、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコなど）に有効量で、すなわち、治療対象に所望の結果をもたらす（例えば、がん性細胞のアポトーシスを引き起こすかまたは細菌細胞を死滅させる）ことが可能な量で、投与される。本発明の方法で利用されている組成物の毒性及び治療有効性は、標準的な製薬手順によって決定することができる。医学及び獣医学の技術分野において周知のように、任意の動物１頭のための投薬量は、対象のサイズ、体表面積、体重、年齢、投与される特定の組成物、投与の時間及び経路、全体的健康状態、感染またはがんによる臨床的症状、及び同時に投与される他の薬物を含めて、多くの因子に依存する。本明細書に記載の組成物は、典型的には、細菌細胞の成長または増殖を阻害する投薬量、バイオフィルムの成長を阻害する投薬量、またはがん性細胞の死滅を誘導する（例えば、がん細胞のアポトーシスを誘導する）投薬量で投与され、これは、血液学的パラメーター（全血球計算（ＣＢＣ））における低下、またはがん細胞の成長もしくは増殖の低下を確認することによりアッセイされる。一部の実施形態では、細菌の成長阻害またはがん細胞のアポトーシス誘導に使用されるトリオキサカルシン誘導体の量は、約０．０１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ／日と算定される。一部の実施形態では、その量は、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、特定の患者の生物学的因子（例えば、薬物の代謝的分解の増加または減少、または経口投与の場合における、消化管による摂取の増加または減少、など）に基づいて、これらの投薬を減らすかまたは増やすことができる。加えて、トリオキサカルシンの新規誘導体は、より有効であり得るため、同様の効果を達成するために必要な用量がより少量となる。この用量での投与は、典型的には１日に１回であり、数週間かまたはがん細胞の十分な低減が達成されるまで行われる。
【００７２】
概して、本発明の治療方法（予防的治療を含む）には、治療有効量の本明細書に記載の組成物を、それを必要とする対象（哺乳類、特にヒトを含む）に投与することが含まれる。このような治療は、疾患、障害、またはこれらの症状を患っている、有する、それにかかりやすい、またはそうなる危険がある対象、特にヒトに、好適に投与されるであろう。こうした対象が「そうなる危険がある」かの判定は、対象または医療提供者の診断検査または所見（例えば、遺伝子検査、酵素またはタンパク質マーカー、（本明細書で定義される）マーカー、家族歴など）による客観的または主観的判定によってなされ得る。
【００７３】
一実施形態では、本発明は治療経過をモニターする方法を提供する。この方法には、がん（例えば、白血病）に関連する障害またはその症状を患っているかまたはそれにかかりやすい対象であって、その障害またはその症状において本明細書に記載の組成物を投与されている対象における、血液学的パラメーターにおける変化レベル、及び／または、細胞表面タンパク質を診断マーカーとして用いるがん幹細胞（ＣＳＣ）分析（例えば、以下に限定されないが、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ９０、及びＣＤ１１７が含まれ得る）における変化レベル、または診断的測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）における変化レベル、を判定するステップが含まれる。この方法で判定されるマーカーレベルは、健康な正常対照または他の罹患している患者のいずれかのマーカーレベルと比較して、対象の疾患状態を確立させることができる。好ましい実施形態では、対象の第２のマーカーレベルを第１のレベルの判定よりも後の時点で判定し、これら２つのレベルを比較して疾患の過程または療法の有効性をモニターする。ある特定の好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法による治療を開始する前に、対象の治療前のマーカーレベルを判定し、次に、この治療前のマーカーレベルを治療開始後の対象のマーカーレベルと比較して、治療の有効性を判定する。
【００７４】
Ｃ．併用療法
本明細書に記載のトリオキサカルシン誘導体は、併用療法で追加の抗菌剤（例えば、患者が経験する副作用のうちの１つまたは複数を緩和する抗生物質または化合物など）と共に使用され得ることが考慮されている。
【００７５】
さらに、がん療法の分野では、療法様式を組み合わせることが非常に一般的である。以下は、本開示の療法と共に使用され得る療法の全般的考察である。
【００７６】
本開示の方法及び組成物を用いてがんを治療するためには、概して、腫瘍細胞または対象を化合物及び少なくとも１つの他の療法に接触させることになるであろう。これらの療法は、１つまたは複数の疾患パラメーターの低減の達成に有効な合計量で提供されるであろう。このプロセスは、細胞／対象を、同時に両方の薬剤／療法に接触させることを伴い、これは例えば、両方の薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤を用いるか、または細胞／対象を、２つの別々の組成物または製剤（一方の組成物が本化合物を含み、もう一方が他の薬剤を含む）に接触させることによって行われる。
【００７７】
あるいは、本開示のトリオキサカルシン誘導体は、分単位から週単位の範囲の間隔で、他の治療に先行するかまたは追従してもよい。これらの療法が依然有利な併用効果を細胞／対象に発揮できるように、概して、各々の送達時間の間に著しい時間期間が過ぎないよう注意を払うことになるであろう。このような場合、両方の様式を、相互に約１２〜２４時間以内、相互に約６〜１２時間、または単に約１２時間の遅延時間で、細胞に接触させることが考慮されている。ただし、一部の状況では、治療の時間期間を著しく延長することが望ましい場合もあり、その場合、それぞれの投与間の経過時間は、数日（２、３、４、５、６または７日）〜数週間（１、２、３、４、５、６、７または８週間）となる。
【００７８】
また、本化合物またはもう一方の療法のいずれかの投与を２回以上行うことが望ましくなる場合も考えられる。以下に例示するように、本開示の化合物を「Ａ」、もう一方の療法を「Ｂ」とした様々な組合せが用いられ得る。
2017537968.tif 000093
【００７９】
感染症に対して、本開示による薬剤との併用療法で使用するのに好適な薬剤または因子としては、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、マクロライド、アミノグリコシド、キノロン（フルオロキノロンを含む）、スルホンアミド及びテトラサイクリンなどの抗生物質が挙げられる。他の組合せも考慮されている。以下は、本開示の化合物との組合せで使用され得る抗生物質、抗ウイルス剤及びがん療法の全般的考察である。
【００８０】
１．抗生物質
用語「抗生物質」は、細菌の成長を阻害するかまたは細菌を死滅させることを通じて細菌感染の治療に使用され得る薬物である。いかなる理論にも拘泥するものではないが、抗生物質は、細菌を死滅させる殺菌剤、または細菌の成長を遅くするもしくは妨げる静菌剤、という２つの主要なクラスに分類することができる。
【００８１】
最初の市販の抗生物質は、１９３０年代に発売された。それ以来、多くの異なる抗生物質が開発され、広く処方されてきた。２０１０年には、平均で米国人の５人に４人が毎年抗生物質を処方されている。抗生物質の普及に対し、細菌は特定の抗生物質及び抗生物質機序に対する耐性を発達させるようになった。いかなる理論にも拘泥するものではないが、抗生物質を別の抗生物質と組み合わせて使用することで、耐性を調節し一方または両方の薬剤の有効性を強化することができる。
【００８２】
一部の実施形態では、抗生物質は広範囲のクラスに分類される。一部の実施形態では、本開示の化合物を別の抗生物質と共に使用することができる。一部の実施形態では、本化合物を、特定の細菌型を標的とする狭域性抗生物質と共に使用することができる。殺菌性抗生物質のいくつかの非限定的例としては、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファマイシン、リピアルマイシン、キノロン、及びスルホンアミドが挙げられる。静菌性抗生物質のいくつかの非限定的例としては、マクロライド、リンコサミド、またはテトラサイクリンが挙げられる。一部の実施形態では、抗生物質は、以下のものである：カナマイシン及びストレプトマイシンなどのアミノグリコシド、リファキシミン及びゲルダナマイシンなどのアンサマイシン、ロラカルベフなどのカルバセフェム、エルタペネム、イミペネムなどのカルバペネム、セファレキシン、セフィキシム、セフェピム及びセフトビプロールなどのセファロスポリン、バンコマイシンまたはテイコプラニンなどのグリコペプチド、リンコマイシン及びクリンダマイシンなどのリンコサミド、ダプトマイシンなどのリポペプチド、クラリスロマイシン、スピラマイシン、アジスロマイシン及びテリスロマイシンなどのマクロライド、アズトレオナムなどのモノバクタム、フラゾリドン及びニトロフラントインなどのニトロフラン、リネゾリドなどのオキサゾリジノン、アモキシシリン、アズロシリン、フルクロキサシリン及びペニシリンＧなどのペニシリン、バシトラシン、ポリミキシンＢ及びコリスチンなどの抗生物質ポリペプチド、シプロフロキサシン、レポフロキサシン及びガチフロキサシンなどのキノロン、スルファジアジン銀、マフェニド、スルファジメトキシン、またはスルファサラジンなどのスルホンアミド、あるいはデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、またはテトラサイクリンなどのテトラサイクリン。一部の実施形態では、本化合物は、マイコバクテリアに対して作用する薬物、例えば、シクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン及びストレプトマイシンなどと組み合わせることもできるであろう。併用療法用に考慮されている他の抗生物質としては、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、またはトリメトプリムが挙げられ得る。
【００８３】
２．化学療法
用語「化学療法」は、がんを治療するための薬物使用を指す。「化学療法剤」は、がんの治療で投与される化合物または組成物を暗示するために使用される。これらの薬剤及び薬物は、細胞内における活動方式、例えば、細胞周期に影響を与えるかどうか、及びどの段階で細胞周期に影響を与えるかによって、カテゴリー分けされる。あるいは、薬剤は、ＤＮＡに直接架橋する能力、ＤＮＡにインターカレートする能力、または核酸合成に影響を与えることによって染色体及び有糸分裂の異常を誘導する能力に基づいて特徴づけることができる。ほとんどの化学療法剤は、以下のカテゴリーに分類される：アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、及びニトロソ尿素。
【００８４】
化学療法剤の例としては、以下のものが挙げられる：チオテパ及びシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；  エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルオロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（その合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（その合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；ニトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンなど；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマｌＩ及びカリチアマイシンオメガＩ１）；ダイネミシン（ダイネミシンＡウンシアラマイシン及びその誘導体を含む）；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；加えて、ネオカルチノスタチン発色団に関連する色素蛋白質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラルナイシン（ａｕｔｈｒａｒｎｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルチェロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラルマイシン（ｎｏｇａｌａｒｎｙｃｉｎ）、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセート及び５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、ト���メトレキセートなど；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充物；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラクセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシン及びアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキソイド；クロランブシル；ゲミシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；  ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトセシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結着剤、タクソール、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリス��ン、ビンブラスチン及びメトトレキセート、並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体。
【００８５】
３．照射療法
放射線療法とも呼ばれる照射療法は、電離放射線を用いたがん及び他の疾患の治療法である。電離放射線は、遺伝物質にダメージを与えることによって治療部位の細胞を損傷するかまたは破壊するエネルギーを付与し、これらの細胞の成長が継続できないようにする。放射線は、がん細胞及び正常細胞の両方にダメージを与えるが、後者は自己修復し適正に機能することができる。
【００８６】
本発明に従って使用される放射線療法としては、以下に限定されないが、γ光線、Ｘ線、及び／または腫瘍細胞に対する放射性同位体の指定送達が挙げられる。マイクロ波および紫外線照射などの、他の形態のＤＮＡ傷害因子も考慮されている。これらの因子の全ては、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製及び修復、ならびに染色体の組み立て及び維持に対して、広範囲のダメージを誘導する可能性が非常に高い。Ｘ線の線量範囲は、一日量の５０レントゲンから長期の時間期間（３〜４週間）のための２００レントゲン、単回線量の２０００〜６０００レントゲンに及ぶ。放射性同位体についての線量範囲はばらつきが大きく、同位体の半減期、放出される放射線の強さ及び型、ならびに新生物細胞の吸収量に依存する。
【００８７】
照射療法は、がん部位に直接放射線を送達するための放射標識された抗体の使用（放射免疫治療）を含む。抗体は、抗原（免疫系によって異物として認識された物質）の存在に反応して身体で作られる、高度に特異性のタンパク質である。一部の腫瘍細胞は、腫瘍に特異的な抗体を生成するトリガーとなる特定の抗原を含有する。これらの抗体は実験室で大量に作製し、放射性物質に付ける（放射標識として知られるプロセス）ことができる。抗体は身体に注入されると活発にがん細胞を探し出し、がん細胞は放射線の細胞殺傷（細胞毒性）作用によって破壊される。このアプローチは健康な細胞に対する放射線ダメージのリスクを最小化することができる。
【００８８】
原体照射療法は通常の放射線療法と同じ照射療法機器、すなわち線形加速器を使用するが、ｘ線ビームの進路上に金属ブロックを置いて、ｘ線の形状をがんの形状と整合させるように変更する。これによって、確実に高線量の放射線を腫瘍に当てられるようにする。健康な周囲細胞及び付近の構造が受ける放射線線量は低くなるため、副作用の可能性が低減される。マルチリーフコリメーターと呼ばれるデバイスが開発され、これは金属ブロックの代替として使用することができる。マルチリーフコリメーターは、直線加速装置に固定された複数の金属シートからなる。各層は、照射療法のビームが金属ブロックなしで治療部位に形状を合わせられるように調整することができる。正確に照射療法機器を配置することは原体照射療法の治療にとって非常に重要であり、特別な走査用機器を使用して各治療の開始時に内部臓器の位置をチェックしてもよい。
【００８９】
高精度強度変調照射療法でもマルチリーフコリメーターが使用される。この治療中に、治療が行われている間、マルチリーフコリメーターの層は移動される。この方法によって、さらにより正確に治療ビームの形状合わせが達成される可能性があり、また照射療法の線量を治療部位全体にわたって一定にすることができる。
【００９０】
調査研究によって、原体照射療法及び強度変調照射療法が照射療法治療の副作用を低減し得ることが示されたが、非常に正確な治療エリアの形状合わせによって、治療部位のすぐ外側にある微視的がん細胞が破壊されなくなる可能性がある。これは、これらの特化された照射療法の手法によって、将来再発するがんのリスクが高まる恐れがあることを意味する。
【００９１】
科学者も、放射線療法の効力を増大させる方法を模索している。２つの型の治験薬物が、それらが放射線を受けている細胞に及ぼす効果について研究されている。放射線増感剤は腫瘍細胞が損傷される可能性を高め、放射線防護剤は正常な組織を放射線の効果から保護する。温熱療法、すなわち熱の使用も、放射線に対する組織の感受性を高める効果について研究されている。
【００９２】
４．免疫療法
がん治療の文脈における免疫療法は、概して、がん細胞を標的化し破壊するための免疫エフェクター細胞及び分子の使用に依存している。トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））は、このような例の１つである。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体は単体で療法のエフェクターとして働くことができ、あるいは実際に細胞死滅に影響を与えるために他の細胞を動員することができる。また、抗体は薬物または毒素（化学療法、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）と結合して、単に標的化剤として働くこともできる。あるいは、エフェクターは、直接的にまたは間接的に腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞には、細胞毒性Ｔ細胞及びＮＫ細胞が含まれる。療法様式の組合せ、すなわち、直接の細胞毒性活性と、ＥｒｂＢ２の阻害または低減との組合せは、ＥｒｂＢ２過剰発現がんの治療に療法的利益をもたらすであろう。
【００９３】
免疫療法の一態様では、腫瘍細胞は標的化を受け入れられる何らかのマーカー（すなわち、多くの他の細胞には存在しないマーカー）を有しなければならない。腫瘍マーカーは多数存在し、これらのいずれも、本発明の文脈における標的化に好適であり得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、がん胎児性抗原、前立腺特異的抗原、尿路腫瘍関連抗原、胎児抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂＢ及びｐ１５５が挙げられる。免疫療法の代替態様は、抗がん効果を免疫刺激効果と組み合わせることである。免疫刺激分子も、以下を含めて存在する：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、γ−ＩＦＮなどのサイトカイン、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−８などのケモカイン、ならびにＦＬＴ３リガンドなどの成長因子。免疫刺激分子（タンパク質として、または腫瘍抑制物質と組み合わせた遺伝子送達を用いて）を組み合わせることは、抗腫瘍効果を強化することが示された（Ｊｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。さらに、これらの化合物のいずれに対する抗体も、本明細書で論じられている抗がん剤を標的化するために使用することができる。
【００９４】
現在治験中または使用されている免疫療法の例は、以下のものである：免疫アジュバント、例えば、ウシ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ジニトロクロロベンゼン及び芳香属化合物（米国特許第５，８０１，００５号及び第５，７３９，１６９号；Ｈｕｉ  ａｎｄ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，１９９８；Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）、サイトカイン療法、例えば、インタ−フェロンα、β、及びγ；ＩＬ−１，ＧＭ−ＣＳＦ及びＴＮＦ（Ｂｕｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）  遺伝子療法、例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ｐ５３（Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ａｕｓｔｉｎ−Ｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｓｅｃａ，１９９８；米国特許第５，８３０，８８０号及び第５，８４６，９４５号）ならびにモノクローナル抗体、例えば、抗ガングリオシドＧＭ２、抗ＨＥＲ−２、抗ｐ１８５（Ｐｉｅｔｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｈａｎｉｂｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；米国特許第５，８２４，３１１号）。１つまたは複数の抗がん療法が、本明細書に記載の遺伝子サイレンシング療法と共に用いられ得ることが考慮されている。
【００９５】
活性免疫療法では、抗原性ペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質、または同原もしくは異質の腫瘍細胞組成物もしくは「ワクチン」が、概して別の細菌アジュバントと共に投与される（Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔｏｎ，１９９１；Ｍｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。
【００９６】
養子免疫療法では、患者の循環リンパ球または腫瘍浸潤リンパ球を、インビトロで単離し、ＩＬ−２などのリンホカインによって活性化するかまたは腫瘍ネクローシスのための遺伝子を形質導入し、再投与される（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；１９８９）。
【００９７】
５．手術
がんにかかっている人の約６０％が、予防手術、診断またはステージ分類のための手術、治癒手術、及び緩和手術を含めた何らかの型の手術を受けることになる。治癒手術は、他の療法、例えば本発明の治療、化学療法、照射療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法及び／または代替療法など、と共に使用することができるがん治療である。
【００９８】
治癒手術には、がん性組織の全部または一部を物理的に除去、切除、及び／または破壊する摘出術が含まれる。腫瘍摘出術は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍摘出術に加えて、手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、及び顕微鏡下手術（モース手術）が含まれる。本発明が、表在がん、前がん、または偶発的量の正常組織の除去と共に用いられ得ることがさらに考慮されている。
【００９９】
がん性細胞、組織、または腫瘍の一部または全部が切除されると、身体に空洞が形成され得る。灌流、直接注入、または追加の抗がん療法をその部位に局所適用することによって治療を遂行してもよい。このような治療は、例えば、１、２、３、４、５、６、または７日ごと、あるいは１、２、３、４、及び５週間ごと、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月ごとに繰り返してもよい。これらの治療も様々な投薬量となり得る。
【０１００】
一部の特定の実施形態では、腫瘍の除去後、本開示の化合物を用いたアジュバント治療を行うことが腫瘍再発の低減に特に有効であると考えられている。加えて、本開示の化合物はネオアジュバント設定で使用することもできる。
【０１０１】
６．他の薬剤
他の薬剤が本発明と共に使用され得ることが考慮されている。これらの追加の薬剤としては、免疫調節剤、細胞表面受容体およびＧＡＰジャンクションの上方制御に影響を与える薬剤、細胞分裂停止剤及び分化剤、細胞接着の阻害剤、過剰増殖性細胞のアポトーシス誘導物質に対する感受性を増大させる薬剤、または他の生物学的薬剤が挙げられる。免疫調節剤としては、腫瘍ネクローシス因子；インターフェロンアルファ、ベータ、及びガンマ；ＩＬ−２及び他のサイトカイン；Ｆ４２Ｋ及び他のサイトカイン類似体；またはＭＩＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、及び他のケモカインが挙げられる。細胞表面受容体またはそのリガンド（例えば、Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド、ＤＲ４またはＤＲ５／ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ−２リガンド）など）の上方制御が、過剰増殖性細胞に対するオートクリンまたはパラクリン効果の確立によって本発明のアポトーシス誘導能力を増強するであろうことも、さらに考慮されている。ＧＡＰジャンクションの数の増加による細胞間シグナリングの増大は、隣接する過剰増殖性細胞集団に及ぼす抗過剰増殖効果を増大させるであろう。他の実施形態では、細胞分裂停止剤または分化剤は、本発明と組み合わせて使用して治療の抗過剰増殖有効性を向上させることができる。細胞接着の阻害剤が本発明の有効性を向上させることが考慮されている。細胞接着阻害剤の例として、接着班キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤及びロバスタチンがある。過剰増殖性細胞のアポトーシスに対する感受性を増大させる他の薬剤、例えば抗体ｃ２２５など、を本発明と組み合わせて使用して治療有効性を向上させ得ることがさらに考慮されている。
【０１０２】
細胞毒性の化学療法薬物が導入されてから、がんの療法における多くの進歩が見られた。しかし、化学療法の結果の１つに、薬物抵抗性の表現型の発達／獲得及び多剤耐性の発達がある。薬物抵抗性の発達はこのような腫瘍の治療における大きな障害としてとどまっており、そのため、遺伝子治療などの代替的アプローチに対する明白な必要性が存在する。
【０１０３】
化学療法、放射線療法または生物学的療法と共に使用する別の形態の療法には温熱療法が含まれ、これは患者の組織を高温（１０６°Ｆ以下）に曝露する手続きである。外部または内部加熱デバイスは、局所的、領域的、または全身的温熱療法の適用を伴い得る。局所的温熱療法は、腫瘍などの狭い部位に対する熱の適用を伴う。熱は、高周波によって外部から産生され、身体の外にあるデバイスから腫瘍を標的化している。内部の熱は、加熱された細いワイヤまたは温水を満たした中空チューブ、埋め込み型のマイクロ波アンテナ、または高周波電極を含めた無菌プローブを伴う。  
【０１０４】
領域的療法では患者の臓器または手足を加温するが、これは磁石のような高エネルギーを生成するデバイスを用いて遂行される。あるいは、患者の血液の一部を採取して加温し、それから内部加温する部位に灌流させてもよい。全身の加温は、がんが全身に広がった場合においても実行することができる。温水ブランケット、熱ワックス、誘導コイル及びサーマルチャンバーをこの目的に使用することができる。
【０１０５】
当業者は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ３３、特に６２４〜６５２頁を対象にする。治療を受けている対象の状態によっては、投薬量の変動が必然的に生じることになる。投与の担当者は、いずれの場合においても、個々の対象に適切な用量を決定することになる。さらに、ヒトへの投与については、調製物は、ＦＤＡのＯｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準で要求される無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度の基準を満たすべきである。
【０１０６】
前述の療法のいずれかが、単独でがんの治療に有用と判明し得ることも指摘されるべきである。
【０１０７】
ＶＩ．合成方法
一部の態様では、本発明の化合物は、本出願に記載されている有機化学の方法を用いて合成することができる。こうした方法は、当業者によって適用される有機化学の原理及び手法を用いて、さらに修正して最適化することができる。このような原理及び手法は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）に教示されている。
【０１０８】
Ａ．プロセスのスケールアップ
本明細書に記載の合成方法は、予備生産、パイロット生産または大規模生産のいずれの継続的な処理単位用にも、当業者によって適用されるプロセス化学の原理及び手法を用いてさらに変更及び最適化することができる。このような原理及び手法は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれているＰｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０００）に教示されている。本明細書に記載の合成方法は、予備的規模の量のトリオキサカルシン及びその誘導体を生産するために使用することができる。
【０１０９】
Ｂ．化学的定義
化学基の文脈で使用される場合、「水素」は−Ｈを意味し、「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味し、「オキソ」は＝Ｏを意味し、「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、「カルボキシ」は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｈとも表記する）を意味し、「ハロ」は別個に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「アミノ」は−ＮＨ２を意味し、「ヒドロキシアミノ」は−ＮＨＯＨを意味し、「ニトロ」は−ＮＯ２を意味し、イミノは＝ＮＨを意味し、「シアノ」は−ＣＮを意味し、「イソシアネート」は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを意味し、「アジド」は−Ｎ３を意味する。一価の文脈では、「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはこの脱プロトン化形態を意味し、二価の文脈では、「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−またはこの脱プロトン化形態を意味し、「メルカプト」は−ＳＨを意味し、「チオ」は＝Ｓを意味し、「スルファト」は−ＳＯ３Ｈを意味し、「スルファミド」は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を意味し、「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、「スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０１１０】
化学式の文脈において、記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号「----」は任意選択による結合を表し、存在する場合、単結合または二重結合のいずれかである。記号
2017537968.tif 000094
は、単結合または二重結合を表す。従って、例えば、式
2017537968.tif 000095
には、
2017537968.tif 000096
が含まれる。そして、このような環の原子は、いずれも２つ以上の二重結合の一部を形成しないことが理解される。さらに、共有結合の記号「−」は、１つまたは２つの不斉中心原子に接続している場合、いかなる好ましい立体化学も示さないことに留意されたい。代わりに、これは全ての立体異性体及びその混合物を網羅する。記号
2017537968.tif 000097
は、結合に直交して描かれている場合（例えばメチルの場合、
2017537968.tif 000098
）、その基の付着点を示す。典型的には、読者が明確に付着点を特定する助けにする目的で、比較的大きな基に対してのみ付着点がこのようにして特定されることに留意されたい。記号
2017537968.tif 000099
は、くさびの太い側に付いている基が「ページの外」にある単結合を意味する。記号
2017537968.tif 000100
は、くさびの太い側に付いている基が「ページの奥」にある単結合を意味する。記号
2017537968.tif 000101
は、二重結合の周りの幾何学的配置（例えば、ＥであるかＺであるか）が未定義の単結合を意味する。そのため、両方のオプションに加えてそれらの組合せも意図されている。本出願に示すある構造の原子上にある未定義の原子価は、その原子に結合する水素原子を暗黙的に表す。炭素原子上にある太い点（ｂｏｌｄ  ｄｏｔ）は、その炭素に付いている水素が紙面の外に向いていることを示す。
【０１１１】
「Ｒ」基が、例えば式：
2017537968.tif 000102
において、環系上に「浮動的な基」として示されている場合、
Ｒは、安定した構造が形成される限りにおいて、示された水素、暗示された水素、または明確に定義された水素を含めた、環原子のいずれかに付いている任意の水素原子に置き換わることができる。「Ｒ」基が、例えば式：
2017537968.tif 000103
において、縮合環系上に「浮動的な基」として示されている場合、
Ｒは、別段の指定がない限り、いずれの縮合環についてもいずれかの環原子についている任意の水素に置き換わることができる。置き換え可能な水素としては、安定した構造が形成される限りにおいて、示された水素（例えば、上式における窒素に付いている水素）、暗示された水素（例えば、示されていないが存在していることが理解される上式の水素）、明確に定義された水素、及び、環原子の本性によって存在が左右される任意選択による水素（例えば、Ｘが−ＣＨ−に等しい場合のＸ基に付いている水素）が挙げられる。示された例において、Ｒは、縮合環系の５員環、６員環のいずれにも属することができる。上式において、丸括弧で囲まれた「Ｒ」基の直後にある下付き文字「ｙ」は、数字の変数を表す。別段の指定がない限り、この変数は０、１、２、または２を超える任意の整数とすることができ、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ制限される。
【０１１２】
下にある基及びクラスについて、以下の括弧付きの下付き文字列は、以下のように基／クラスをさらに定義している：「（Ｃｎ）」は、その基／クラスにおける炭素原子の正確な数（ｎ）を定義している。「（Ｃ≦ｎ）」は、その基／クラスにおいてあり得る炭素原子の最大数（ｎ）を定義し、対象の基における可能な限り小さい最小数については、例えば、アルケニル（Ｃ≦８）基またはアルケン（Ｃ≦８）クラスにおける炭素の最小数は２であることが理解される。例えば、「アルコキシ（Ｃ≦１０）」は、１〜１０の炭素原子を有するアルコキシ基を示す。（Ｃｎ〜ｎ’）は、その基における炭素原子の最小数（ｎ）及び最大数（ｎ’）の両方を定義している。同様に、「アルキル（Ｃ２〜１０）」は、２〜１０の炭素原子を有するアルキル基を示す。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、用語「飽和」は、下記の場合を除いて、そのように修飾された化合物または基が、炭素−炭素二重結合も炭素−炭素三重結合も有しないことを意味する。飽和基の置換バージョンの場合には、１つまたは複数の炭素・酸素二重結合または炭素・窒素二重結合が存在し得る。このような結合が存在する場合、ケト−エノール互変異性またはイミン／エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素−炭素二重結合は妨げられなくなる。
【０１１４】
用語「脂肪族」が「置換」という修飾語なしに使用される場合、そのように修飾された化合物／基は、非環状または環状の非芳香族炭化水素化合物または基であることを示す。脂肪族化合物／基では、炭素原子は共に連結して、直鎖、分枝鎖、または非芳香族環（脂環式）となり得る。脂肪族化合物／基は、飽和（すなわち単結合によって連結している（アルカン／アルキル））、または不飽和（１つまたは複数の二重結合を有する（アルケン／アルケニル）か、もしくは１つまたは複数の三重結合を有する（アルキン／アルキニル））であり得る。
【０１１５】
用語「アルキル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての炭素原子を有し、直鎖状または分枝状の非環状構造を有し、炭素及び水素以外の原子を有しない、一価の飽和脂肪族基を指す。以下の基、−ＣＨ３（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｐｒまたはプロピル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ−Ｐｒ、ｉＰｒまたはイソプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチル）、−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ＢｕまたはｔＢｕ）、及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ネオ−ペンチル）は、アルキル基の非限定的例である。用語「アルカンジイル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点（複数可）としての１つまたは２つの飽和炭素原子（複数可）を有し、直鎖状または分枝状の非環状構造を有し、炭素−炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有しない、二価の飽和脂肪族基を指す。以下の基、−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−は、アルカンジイル基の非限定的例である。用語「アルキリデン」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、二価の基＝ＣＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、独立して水素またはアルキルである）を指す。アルキリデン基の非限定的例としては、以下のものが挙げられる：＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、及び＝Ｃ（ＣＨ３）２。「アルカン」は、化合物Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは、上で用語定義されているアルキルである）を指す。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。以下の基は、置換アルキル基の非限定的例である：−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ。用語「ハロアルキル」は置換アルキルのサブセットであり、１つまたは複数の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素及びハロゲン以外の原子が存在しない。−ＣＨ２Ｃｌ基は、ハロアルキルの非限定的例である。用語「フルオロアルキル」は置換アルキルのサブセットであり、１つまたは複数の水素原子がフルオロ基で置換されており、炭素、水素及びフッ素以外の原子が存在しない。以下の基、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３は、フルオロアルキル基の非限定的例である。
【０１１６】
用語「シクロアルキル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての炭素原子であって１つまたは複数の非芳香族環構造の一部を形成する炭素原子を有し、シクロまたは環状構造を有し、炭素−炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有しない、一価の飽和脂肪族基を指す。シクロアルキル基の非限定的例としては、以下のものが挙げられる：−ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル。用語「シクロアルカンジイル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点（複数可）としての１つまたは２つの炭素原子（複数可）であって１つまたは複数の非芳香族環構造の一部を形成する炭素原子を有し、シクロまたは環状構造を有し、炭素−炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有しない、二価の飽和脂肪族基を指す。
2017537968.tif 000104
は、シクロアルカンジイル基の非限定的例である。「シクロアルカン」は、化合物Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは、上で用語定義されているシクロアルキルである）を指す。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。以下の基は、置換シクロアルキル基の非限定的例である：−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２、
2017537968.tif 000105
。
【０１１７】
用語「アルケニル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての炭素原子を有し、直鎖状または分枝状の非環状構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有しない、一価の不飽和脂肪族基を指す。アルケニル基の非限定的例としては、以下のものが挙げられる：−ＣＨ＝ＣＨ２  （ビニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２。用語「アルケンジイル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての２つの炭素原子を有し、直鎖状もしくは分枝状、シクロ、環状または非環状構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有しない、二価の不飽和脂肪族基を指す。以下の基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−は、アルケンジイル基の非限定的例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、ひとたび両端が接続されると、この基が芳香族構造の一部を形成することが妨げられなくなることに留意されたい。用語「アルケン」及びは、式Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは、上で用語定義されているアルケニルである）を有する化合物を指す。「末端アルケン」は、ただ１つの炭素−炭素二重結合を有するアルケンを指し、この結合は、分子の一端でビニル基を形成する。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。以下の基、−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ及び−ＣＨ＝ＣＨＢｒは、置換アルケニル基の非限定的例である。
【０１１８】
用語「シクロアルケニル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての炭素原子であって１つまたは複数の非芳香族環構造の一部を形成する炭素原子を有し、シクロまたは環状構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有しない、一価の不飽和脂肪族基を指す。シクロアルケニル基の非限定的例の一部には、
2017537968.tif 000106
が含まれる。用語「シクロアルケンジイル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点（複数可）としての１つまたは２つの炭素原子（複数可）であって１つまたは複数の非芳香族環構造の一部を形成する炭素原子を有し、シクロまたは環状構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有しない、二価の不飽和脂肪族基を指す。シクロアルケンジイルの非限定的例は、
2017537968.tif 000107
である。シクロアルケンジイル基は脂肪族であるが、ひとたび両端が接続されると、この基が芳香族構造の一部を形成することが妨げられなくなることに留意されたい。用語「シクロアルケン」及びは、式Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは、上で用語定義されているシクロアルケニルである）を有する化合物を指す。用語「オレフィン」は、上で用語定義されている用語「アルケン」または「シクロアルカン」と同義である。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。置換シクロアルケニルの非限定的例の一部には、
2017537968.tif 000108
が含まれる。
【０１１９】
用語「アルキニル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての炭素原子を有し、直鎖状または分枝状の非環状構造を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、炭素及び水素以外の原子を有しない、一価の不飽和脂肪族基を指す。本明細書で使用される場合、アルキニルという用語は、１つまたは複数の非芳香族炭素−炭素二重結合の存在を妨げない。以下の基、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、及び−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３は、アルキニル基の非限定的例である。「アルキン」は、化合物Ｈ−Ｒ（式中、Ｒはアルキニルである）を指す。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。
【０１２０】
用語「アリール」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての芳香族炭素原子であって１つまたは複数の６員芳香族環構造の一部を形成する炭素原子を有し、環原子が全て炭素であり、炭素及び水素以外の原子から構成されない、一価の不飽和芳香族基を指す。２つ以上の環が存在する場合、これらの環は縮合されていても非縮合であってもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香族環または存在する任意の追加の芳香族環に付いている１つまたは複数のアルキル基又はアラルキル基の存在を妨げない（炭素数制限上許容される場合）。アリール基の非限定的例としては、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、ナフチル、及びビフェニルに由来する一価の基が挙げられる。用語「アレーンジイル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての２つの芳香族炭素原子であって１つまたは複数の６員芳香族環構造（複数可）の一部を形成する炭素原子を有し、環原子が全て炭素であり、一価の基が炭素及び水素以外の原子から構成されない、二価の芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香族環または存在する任意の追加の芳香族環に付いている１つまたは複数のアルキル基、アリール基またはアラルキル基の存在を妨げない（炭素数制限上許容される場合）。２つ以上の環が存在する場合、これらの環は縮合されていても非縮合であってもよい。非縮合環は、以下のうちの１つまたは複数を介して接続され得る：共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基（炭素数制限上許容される場合）。アレーンジイル基の非限定的例としては、
2017537968.tif 000109
が挙げられる。
【０１２１】
「アレーン」は、化合物Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは、上で用語定義されているアレーンである）を指す。アレーンの非限定的例は、ベンゼン及びトルエンである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。  
【０１２２】
用語「アラルキル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、−アルカンジイル−アリールという一価の基を指し、アルカンジイル及びアリールという用語は、上で提供されている定義と一致した形でそれぞれ使用されている。アラルキルの非限定的例は、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）及び２−フェニル−エチルである。アラルキルという用語が「置換」という修飾語と共に使用される場合、アルカンジイル及び／またはアリール基からの１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。置換アラルキルの非限定的例は、（３−クロロフェニル）−メチル、及び２−クロロ−２−フェニル−エタ−１−イルである。
【０１２３】
用語「ヘテロアリール」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有する一価の芳香族基を指し、ここで炭素原子または窒素原子は、１つまたは複数の芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが窒素、酸素、または硫黄であり、ヘテロアリール基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、及び芳香族硫黄以外の原子から構成されない。２つ以上の環が存在する場合、これらの環は縮合されていても非縮合であってもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、芳香族環または芳香族環系に付いている１つまたは複数のアルキル基、アリール基及び／またはアラルキル基の存在を妨げない（炭素数制限上許容される場合）。ヘテロアリール基の非限定的例としては、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、及びトリアゾリルが挙げられる。用語「Ｎ−ヘテロアリール」は、付着点としての窒素原子を有するヘテロアリール基を指す。用語「ヘテロアレーンジイル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、２つの付着点としての２つの芳香族炭素原子、２つの芳香族窒素原子、または１つの芳香族炭素原子及び１つの芳香族窒素原子を有する二価の芳香族基を指し、ここでこれらの原子は、１つまたは複数の芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが窒素、酸素、または硫黄であり、二価の芳香族基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、及び芳香族硫黄以外の原子から構成されない。２つ以上の環が存在する場合、これらの環は縮合されていても非縮合であってもよい。非縮合環は、以下のうちの１つまたは複数を介して接続され得る：共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基（炭素数制限上許容される場合）。本明細書で使用される場合、この用語は、芳香族環または芳香族環系に付いている１つまたは複数のアルキル基、アリール基及び／またはアラルキル基の存在を妨げない（炭素数制限上許容される場合）。ヘテロアレーンジイル基の非限定的例としては、
2017537968.tif 000110
が挙げられる。
【０１２４】
「ヘテロアレーン」は、化合物Ｈ−Ｒ（式中、Ｒはヘテロアリールである）を指す。ヘテロアレーンの非限定的例は、ピリジン及びキノリンである。これらの用語が「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。
【０１２５】
用語「ヘテロアラルキル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、−アルカンジイル−ヘテロアリールという一価の基を指し、アルカンジイル及びヘテロアリールという用語は、上で提供されている定義と一致した形でそれぞれ使用されている。ヘテロアラルキルの非限定的例は、２−ピリジルメチル及び２−インダゾリル−エチルである。ヘテロアラルキルという用語が「置換」という修飾語と共に使用される場合、アルカンジイル及び／またはヘテロアリール基からの１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。置換ヘテロアラルキルの非限定的例は、（３−クロロキノリル）−メチル、及び２−クロロ−２−チエニル−エタ−１−イルである。
【０１２６】
用語「ヘテロシクロアルキル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、付着点としての炭素原子または窒素原子を有する一価の非芳香族基を指し、ここで炭素原子または窒素原子が、１つまたは複数の非芳香族環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが窒素、酸素、または硫黄であり、ヘテロシクロアルキル基は、炭素、水素、窒素、酸素、及び硫黄以外の原子から構成されない。２つ以上の環が存在する場合、これらの環は縮合されていても非縮合であってもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、環または環系に付いている１つまたは複数のアルキル基の存在を妨げない（炭素数制限上許容される場合）。また、この用語は、得られる基が非芳香族である場合、環または環系における１つまたは複数の二重結合の存在を妨げない。ヘテロシクロアルキル基の非限定的例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニル及びオキセタニルが挙げられる。用語「Ｎ−ヘテロシクロアルキル」は、付着点としての窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。用語「ヘテロシクロアルカンジイル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、２つの付着点としての２つの炭素原子、２つの窒素原子、または１つの炭素原子及び１つの窒素原子を有する二価の環式基を指し、ここでこれらの原子は、１つまたは複数の環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも１つが窒素、酸素、または硫黄であり、二価の環式基は、炭素、水素、窒素、酸素、及び硫黄以外の原子から構成されない。２つ以上の環が存在する場合、これらの環は縮合されていても非縮合であってもよい。非縮合環は、以下のうちの１つまたは複数を介して接続され得る：共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基（炭素数制限上許容される場合）。本明細書で使用される場合、この用語は、環または環系に付いている１つまたは複数のアルキル基の存在を妨げない（炭素数制限上許容される場合）。また、この用語は、得られる基が非芳香族である場合、環または環系における１つまたは複数の二重結合の存在を妨げない。ヘテロシクロアルカンジイル基の非限定的例としては、
2017537968.tif 000111
が挙げられる。
【０１２７】
これらの用語が「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＣ）によって置き換えられている。
【０１２８】
用語「アシル」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒという基を指す（式中、Ｒは、上で用語定義されている水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールである）。以下の基、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）は、アシル基の非限定的例である。「チオアシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基の酸素原子が硫黄原子に置き換えられていることを除いて、類似の形で定義される、−Ｃ（Ｓ）Ｒ。用語「アルデヒド」は、上で定義されているアルカンに対応し、水素原子のうちの少なくとも１つが−ＣＨＯ基に置き換えられている。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子（存在する場合、カルボニル基またはチオカルボニル基に直接付いている水素原子を含む）は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。以下の基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ（カルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ３（メチルカルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（カルバモイル）、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２は、置換アシル基の非限定的例である。
【０１２９】
用語「アルキルアミノ」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、−ＮＨＲという基を指す（式中、Ｒは、上で用語定義されているアルキルである）。アルキルアミノ基の非限定的例としては、−ＮＨＣＨ３及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。用語「ジアルキルアミノ」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、−ＮＲＲ’という基を指す（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して同じであるかまたは異なるアルキル基とすることができ、Ｒ及びＲ’は一緒になってアルカンジイルを表すことができる）。ジアルキルアミノ基の非限定的例としては、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及びＮ−ピロリジニルが挙げられる。用語「アルコキシアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」及び「アルキルスルホニルアミノ」が「置換の」という修飾語なしで使用される場合、−ＮＨＲとして定義される基を指す（式中、Ｒはそれぞれ、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアルキルスルホニルである）。アリールアミノ基の非限定的例は、−ＮＨＣ６Ｈ５である。用語「アミド」（アシルアミノ）が「置換」という修飾語なしで使用される場合、−ＮＨＲという基を指す（式中、Ｒは、上で用語定義されているアシルである）。アミド基の非限定的例は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。用語「アルキルイミノ」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、＝ＮＲという二価の基を指す（式中、Ｒは、上で用語定義されているアルキルである）。用語「アルキルアミノジイル」は、二価の基である−ＮＨ−アルカンジイル−、−ＮＨ−アルカンジイル−ＮＨ−、または−アルカンジイル−ＮＨ−アルカンジイル−を指す。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。以下の基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３は、置換アミド基の非限定的例である。
【０１３０】
用語「アルコキシ」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、−ＯＲという基を指す（式中、Ｒは、上で用語定義されているアルキルである）。非限定的例としては、以下のものが挙げられる：−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロポキシ）、及び−ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）。用語「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、及び「アシルオキシ」が「置換の」という修飾語なしで使用される場合、−ＯＲとして定義される基を指す（式中、Ｒはそれぞれ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアシルである）。用語「アルコキシジイル」は、二価の基である−Ｏ−アルカンジイル−、−Ｏ−アルカンジイル−Ｏ−、または−アルカンジイル−Ｏ−アルカンジイル−を指す。用語「アルキルチオ」及び「アシルチオ」が「置換」という修飾語なしで使用される場合、−ＳＲという基を指す（式中、Ｒは、それぞれアルキル及びアシルである）。用語「アルコール」は、上で定義されているアルカンに対応し、水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基に置き換えられている。用語「エーテル」は、上で定義されているアルカンまたはシクロアルカンに対応し、水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシ基またはシクロアルコキシ基に置き換えられている。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に使用される場合、１つまたは複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。
【０１３１】
本出願の文脈における「塩基」は、プロトンを受け入れることができる孤立電子対を有する化合物である。塩基の非限定的例としては、トリエチルアミン、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属水素化物、または金属アルカンが挙げられる。アルキルリチウムまたはオルガノリチウムは、アルキル（ｃ≦１２）−Ｌｉという式の化合物である。窒素含有塩基は、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミン、窒素含有ヘテロシクロアルカンまたはヘテロアレーンであり、この塩基はプロトンを受け入れて正に帯電した種を形成することができる。例えば、以下に限定されないが、窒素含有塩基は、４，４−ジメチルピリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミンであり得る。金属アルコキシドは、接続点だった酸素原子が余分な電子を有するために帯電した負電荷を有し、それが金属イオンによって平衡を保たれているアルコキシ基である。例えば、金属アルコキシドは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムメトキシドであり得る。
【０１３２】
本出願の文脈における「酸化剤」は、電子を受け入れることによって化合物の酸化を引き起こす化合物である。酸化剤のいくつかの非限定的例としては、酸素ガス、ペルオキシド、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、またはクロム化合物（例えば、クロロクロム酸ピリジニウムまたはヒドロクロム酸（ｈｙｄｒｏｃｈｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）など）が挙げられる。
【０１３３】
本出願の文脈における「金属」は、遷移金属またはＩ族もしくはＩＩ族の金属である。また、１３族の元素（例えば、以下に限定されないが、ホウ素及びアルミニウムなど）でもあり得る。
【０１３４】
「ルイス酸」は、電子対を受け入れることができる原子または官能基である。一部の実施形態では、ルイス酸は、金属原子である。いかなる理論にも拘泥するものではないが、ルイス酸は、結合の分極を増大させることによって、自らが付いている１つまたは複数の基の反応性を増大させる。
【０１３５】
本出願の文脈における「リンカー」は、１つまたは複数の分子を本開示の化合物に連結させるために使用することができる、二価の化学基である。一部の実施形態では、リンカーは反応性の官能基（例えば、カルボキシル、アミド、アミン、ヒドロキシ、メルカプト、アルデヒド、またはケトンなど）を各末端に含有し、これは、１つまたは複数の電子を本開示の化合物に連結させるために使用される。いくつかの非限定的例では、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜１０００である）がリンカーである。
【０１３６】
「アミン保護基」は、当技術分野で十分に理解されている。アミン保護基は、何らかの他の分子部分を修飾する反応中にアミン基の反応性を妨害する基であり、これは容易に除去して所望のアミンを産生することができる。アミン保護基については、少なくともＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９９に見出すことができ、これは参照によって本明細書に組み込まれている。アミノ保護基のいくつかの非限定的例としては、以下のものが挙げられる：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；（保護アミンと共にウレタンを形成する）アルコキシ−またはアリール−オキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；及び、シリル基、例えば、トリメチルシリルなど。加えて、「アミン保護基」は二価の保護基とすることができ、それによって一級アミン上の両方の水素原子が単一の保護基に置き換えられる。このような状況において、アミン保護基はフタルイミド（ｐｈｔｈ）またはその置換誘導体とすることができる（用語「置換」は、上で定義された通りである）。一部の実施形態では、ハロゲン化フタルイミド誘導体は、テトラクロロフタルイミド（ＴＣｐｈｔｈ）であってもよい。
【０１３７】
「ヒドロキシル保護基」は、当技術分野で十分に理解されている。ヒドロキシル保護基は、何らかの他の分子部分を修飾する反応中にヒドロキシル基の反応性を妨害する基であり、これは容易に除去して所望のヒドロキシルを産生することができる。ヒドロキシル保護基については、少なくともＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９９に見出すことができ、これは参照によって本明細書に組み込まれている。ヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的例としては、以下のものが挙げられる：アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アシルオキシ基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなど。
【０１３８】
「チオール保護基」は、当技術分野で十分に理解されている。チオール保護基は、何らかの他の分子部分を修飾する反応中にメルカプト基の反応性を妨害する基であり、これは容易に除去して所望のメルカプト基を産生することができる。チオール保護基については、少なくともＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９９に見出すことができ、これは参照によって本明細書に組み込まれている。チオール保護基のいくつかの非限定的例としては、以下のものが挙げられる：アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；アシルオキシ基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アラルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなど。
【０１３９】
「立体異性体」または「光学異性体」は、同じ原子が同じ他の原子と結合しているがこれらの原子の三次元上の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。「エナンチオマー」は、左右の手のように互いの鏡像となっている、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない、所与の化合物の立体異性体である。キラル分子はキラル中心（立体中心または不斉中心とも呼ばれる）を含有し、これは、任意の２つの基を入れ替えると立体異性体となるような、分子内の基を有する任意の点（ただし必ずしも原子ではない）である。通常、有機化合物におけるキラル中心は、炭素、リンまたは硫黄原子であるが、有機及び無機化合物において他の原子が立体中心となる可能性もある。１つの分子は複数の立体中心を有することができ、これにより多くの立体異性体がもたらされる。四面体不斉中心による立体異性を有する化合物（例えば、四面体炭素）において、仮説上考えられ得る立体異性体の総数は、２ｎ（ｎは、四面体の不斉中心の数である）を超えないことになる。対称性を有する分子は、立体異性体の考えられ得る最大数より少ないことが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。あるいは、エナンチオマーの混合物は、１つのエナンチオマーが５０％超の量で存在するようにエナンチオマーリッチにすることができる。通常は、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーは、当技術分野で公知の手法を用いて分解または分離することができる。立体化学が定義されていないキラリティーの任意の立体中心または軸については、キラリティーの立体中心または軸は、そのＲ形態、Ｓ形態、またはＲ形態とＳ形態との混合物（ラセミと非ラセミとの混合物を含む）で存在し得ることが考慮されている。本明細書で使用される場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」というフレーズは、組成物が≦１５％、より好ましくは≦１０％、さらにより好ましくは≦５％、または最も好ましくは≦１％の別の立体異性体を含有することを意味する。
【実施例】
【０１４０】
ＶＩＩ．実施例
本発明の好ましい実施形態を示すために、以下の実施例が含まれている。当業者は、次の実施例に開示されている手法が、発明者によって発見された、本発明の実施で十分に機能するための手法を表し、従ってこの手法が本発明を実施するための好ましい様式を構成するものとみなされ得ることを、理解するはずである。ただし、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態に多くの変更がなされ得て、それでもなお、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、類似のまたは同様の結果が得られ得ることも理解するはずである。
【０１４１】
実施例１：トリオキサカルシン及びその類似体の合成
トリオキサカルシンのポリ酸素化２，７−ジオキサビシクロ［２，２，１］ヘプタン系は、最も興味深い構造モチーフだが、その構造が原因で方策及び実験に関しては特別な注意が必要とされる。図２は、一実施形態における、逆合成形式のＤＣ−４５−Ａ２（１）に対する方策設計を示している。従って、官能基変換前に行う１のヘミアセタール部分の切断によって、進行した前駆体５をもたらし、この前駆体は順次かつ選択的な脱保護／酸化を通じた目的の分子への変換が想定されている。エポキシケトン再配列（Ｇａｏｎｉ，１９６８；Ｗａｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９６９；Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６ａ；Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６ｂ；Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８ａ；Ｗａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８ｂ；Ｎａｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８ａ；Ｎａｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８ｂ；Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）を通じた５内のビシクロ［２．２．１］ヘプタン系の分解は、エポキシケトン６を前駆体として示し、その起源は、図２に示されている切断［例えば、ａ）ハウザー・クラウス環形成反応；ｂ）スティル反応；ｃ）非対称ヨルゲンセンエポキシ化；及びｄ）ベイリス・ヒルマン反応］を通じた主要構成単位７〜１０に由来し得る。主要なエポキシケトン再配列（６→５、図２）は、図２に示されるような（構造６の矢印を参照）Ｃ６における立体配置の反転を伴う好適な単座ルイス酸の作用を通じて、立体選択的または位置選択的な方法で誘導可能であると推定された。
【０１４２】
2017537968.tif 000112
スキーム１．主要構成単位１０の合成。試薬及び条件：ａ）ＯｓＯ４（４％ｗ／ｖ水溶液、０．０２当量）、ＮＭＯ（１．０当量）、アセトン、２５℃、７２時間、５０％；ｂ）ＴＢＳＣｌ（２．４当量）、イミダゾール（５．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、４８時間、９２％；ｃ）ｍＣＰＢＡ（１．４当量）、ＮａＨＣＯ３（２．０当量）、シクロヘキサン、２５℃、１７時間、８９％；ｄ）１５（２．０当量）、ｎＢｕＬｉ（２．０当量）、ＴＨＦ、０→２５℃、１８時間、９４％、８９％ｅｅ；ｅ）ＰＭＢＴＣＡ（２．５当量）、ＴｒＢＦ４（０．０５当量）、ＴＨＦ、２５℃、１時間；次に、ＴＢＡＦ（７．０当量）、ＴＨＦ、６６℃、４時間、８４％；ｆ）ＴＥＭＰＯ（３．０当量）、ｐＴＳＡ（３．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、４５分、７４％；ｇ）ＴＢＳＣｌ（１．８当量）、イミダゾール（３．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１．５時間、９９％。ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、ＴＢＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸、ＰＭＢＴＣＡ＝４−メトキシベンジル−２，２，２−トリクロロアセトアミデート、ＴｒＢＦ４＝トリチルテトラフルオロボレート、ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド、ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、ｐＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１４３】
所望のシクロヘキサノン１０を、スキーム１で概括されているように、シクロヘキサジエン１１からエナンチオ選択的に調製した。従って、１１をアップジョンジヒドロキシル化（ＯｓＯ４触媒、ＮＭＯ、５０％収率）に供し、得られたジオール１２をシリル化してビス−ＴＢＳエーテル１３（ＴＢＳＣｌ、収率９２％）を得た。後者（ｍＣＰＢＡ、収率８９％）のエポキシ化はエポキシド１４を選択的にもたらし、ｎＢｕＬｉの存在下での（−）ノルエフェドリン由来アミン１５によるエポキシド１４の位置選択的開放によって、アリルアルコール１６を収率９４％及びｅｅ８９％で得た（Ｍａｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｃｏｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；ｄｅＳｏｕｓａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。このアルコールの４−メトキシベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（ＰＭＢＴＣＡ）による保護及びその後のＴＢＡＦ誘導脱シリル化によって、ＰＭＢ−エーテルジオール１７が収率８４％でもたらされた。後者（ＴＥＭＰＯ、ｐＴＳＡ、収率７４％）のアリルアルコールの選択的酸化（Ｂａｎｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）によってヒドロキシエノン１８がもたらされ、ヒドロキシエノン１８のシリル化（ＴＢＳＣｌ、収率９９％）によって、目的の主要構成単位エノン１０がもたらされた。
【０１４４】
2017537968.tif 000113
スキーム２．主要構成単位２１の合成。試薬及び条件：ａ）ＮＩＳ（１．４当量）、ＤＣＥ、−１０℃、６時間；ｂ）ＭＯＭＣｌ（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、６時間、５０％（２ステップ）；ｃ）９（１．０当量）、１０（１．０当量）  ｔＢｕＯＬｉ（３．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、０．５時間；次に、Ｍｅ２ＳＯ４（１０当量）、０℃、５時間、６９％；ｄ）ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（３．０当量）、ＴＨＦ、０℃、１５分；ｅ）ｔＢｕ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２（１．２当量）、２，６−ルチジン（２．５当量）、ＤＭＦ、０℃、０．５時間、８５％（２ステップ）。ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【０１４５】
エノン１０を、ハウザー・クラウス環形成反応（Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７８；Ｋｒａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９７８）により、アクセスが容易なヨードシアノフタリド誘導体９とカップリングさせ、生成物からスキーム２に示す中間体２１を産生した。従って、ヨードシアノフタリド９［公知のシアノフタリド１９（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）から順次的なヨード化（ＮＩＳ）及びＭＯＭ保護によって調製したもの（ＭＯＭＣｌ、ＤＩＰＥＡ、全収率５０％）］をｔＢｕＯＬｉ（−７８℃）の存在下でエノン１０と反応させ（Ｓｖｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｍａｇａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）、得られたｐ−ジヒドロキノン誘導体をＭｅ２ＳＯ４で選択的にメチル化して、三環系２０を全収率６９％で得た。後者の中間体からＭＯＭ基をＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２で除去し（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）、次にｔＢｕ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２及び２，６−ルチジンで処理し、そしてシリル化生成物２１を全収率８５％で得た。
【０１４６】
2017537968.tif 000114
スキーム３．ビス−環化前駆体エポキシケトン６の合成。試薬及び条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）、８（３．０当量）、ＣｕＴＣ（１．２当量）、ＤＭＦ：ＴＨＦ  １：１、８５℃、１２時間、７４％；ｂ）ＴＥＭＰＯ（０．１当量）、ＰＩＤＡ（１．３当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、４時間、８９％；ｃ）２４（０．２当量）、尿素・Ｈ２Ｏ２（７．０当量）、ＣＨＣｌ３：Ｈ２Ｏ  ２０：１、２５℃、７時間；ｄ）７（１０当量）、ＤＡＢＣＯ（０．５当量）、４−ニトロフェノール（０．５当量）、ＴＨＦ、２５℃、１２時間；ｅ）ＴＭＳ−ｉｍｉｄ（１．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、０．５時間、３６％（３ステップ）、Ｃ４におけるｄ．ｒ．約３：１。ＣｕＴＣ＝銅（Ｉ）−チオフェン−２−カルボキシレート、ＰＩＤＡ＝ヨードベンゼンジアセテート、ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＴＭＳ−ｉｍｉｄ＝Ｎ−トリメチルシリルイミダゾール。
【０１４７】
スキーム３に概括されているように、中間体２１を主要環化前駆体６に進行させた。従って、スタナン８によるアリールヨージド２１のスティルカップリング（Ｐｉｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）をＣｕＴＣ及び触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（Ｐｕｌｕｋｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）の存在下で進めてアリルアルコール２２（収率７４％）を得、ＴＥＭＰＯ及びＰＩＤＡによるアリルアルコール２２の酸化によってアルデヒド２３（収率８９％）を得た。α，β−不飽和アルデヒド２３（２４触媒、尿素・Ｈ２Ｏ２）（Ｍａｒｉｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）のヨルゲンセン非対称エポキシ化によってエポキシアルデヒド２５がもたらされ、これを精製せずにエノン７によるベイリス・ヒルマン反応（Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）（ＤＡＢＣＯ、４−ニトロフェノール）に供して、不安定なヒドロキシエポキシド２６を得た。後者を直ちにＮ−トリメチルシリルイミダゾール（ＴＭＳ−ｉｍｉｄ）で保護して、目的の前駆体６（＋Ｃ４−ｅｐｉ−６、ｄ．ｒ．約３：１）を収率３６％で３ステップで得た。
【０１４８】
2017537968.tif 000115
スキーム４．前駆体エポキシケトン６のビス−環化。試薬及び条件：ａ）ＳｎＣｌ４（０．０５当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、１時間、Ｃ４におけるｄ．ｒ．約１３：１、３７％；ｂ）ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．３当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、３時間、５４％（５ａ）、１８％（５ｂ）。
【０１４９】
最後から２番目のビス−環化前駆体６を得て、目標とされる増大分子の２，７−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン系を構築するための所望のカスケード閉環の段階が整った。この目標に向けて、スキーム４に示すように、エポキシケトン６（Ｃ４−ジアステレオ異性体の約３：１混合物）をＣＨ２Ｃｌ２中の触媒量のＢＦ３・ＯＥｔ２（単座ルイス酸）と−７８℃で反応させ、所望の生成物をＣ４−ジアステレオ異性体の混合物（ｄ．ｒ．約３：１）として得た（５ａ、Ｃ４−α−ジアステレオ異性体、収率５４％；５ｂ、Ｃ４−β−ジアステレオ異性体、収率１８％）。ジアステレオ異性体５ａ及び５ｂにおけるＣ４及びＣ６の立体配置割り当ては、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６カップリング定数に基づくものであった（５ａ：Ｊ４，５＝４．８Ｈｚ、Ｊ５，６＝３．０Ｈｚ；５ｂ：Ｊ４，５＝０Ｈｚ、Ｊ５，６＝３．６Ｈｚ）。（Ｐａｄｗａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｋｒａｅｈｅｎｂｕｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｋｒａｅｈｅｎｂｕｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｍｕｔｈｕｓａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。両方の化合物が、Ｃ６における単一のジアステレオ異性体（逆転した立体配置）として得られた。この反応は、スキーム４に示す遷移状態ＴＳ−６・Ｂ及びＴＳ’−６・Ｂを通じて進むものと推定される。対照的に、基体６をＣＨ２Ｃｌ２中の触媒量の二座ルイス酸ＳｎＣｌ４と−７８℃で反応させると、Ｃ６において逆のジアステレオ異性体２７（Ｊ５，６＝０Ｈｚ）（＋Ｃ４−ｅｐｉ−２７）がもたらされた（収率３７％、ｄ．ｒ．約１３：１）。この反応は、遷移状態ＴＳ−６・Ｓｎ及びＴＳ’−６・Ｓｎを通じて進むものと推定され、後者は、Ｃ６における立体配置の反転をもたらすことになるであろう、立体的により過密な代替的配座異性体ＴＳ’’−６・Ｓｎよりも好ましい（スキーム４参照）。これらの結果は、提案されている、単座ルイス酸に触媒されたエポキシケトン再配列を支持するものであり、所望の立体配置を所持するジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン構造上モチーフを構築するための方策は、このエポキシケトン再配列に基づいている。
【０１５０】
2017537968.tif 000116
スキーム５．トリオキサカルシンＤＣ−４５−Ａ２（１）の全合成の完了。試薬及び条件：ａ）ＴＦＡ（０．１Ｍ、１０当量）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ  ５：１、２５℃、６時間、６５％、５ａを回収、２４％；ｂ）ＯｓＯ４（４％ｗ／ｖ、水溶液、０．２当量）、ＮＭＯ（０．４８Ｍ水溶液、４．０当量）、アセトン、２５℃、１２時間；ｃ）ＴｓＣｌ（５．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１０当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２５℃、５時間；ｄ）Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）、ＭｅＯＨ、０℃、３時間、８２％（３ステップ）；ｅ）ＴＰＡＰ（０．２当量）、ＮＭＯ・Ｈ２Ｏ（３．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２時間、９３％；ｆ）Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（３．０当量）、ＣＨ３ＣＮ、２５℃、１５分、８８％；ｇ）  ＤＤＱ（２．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ  １０：１、２５℃、１時間、９３％；ｈ）Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（２０当量）、ＣＨ３ＣＮ、２５℃、１３時間、８６％。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴｓＣｌ＝４−トルエンスルホニルクロリド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチル−アミノピリジン、ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン。
【０１５１】
最も難易度の高い、目的の分子の構造上ドメインの構築に成功したので、エポキシド部分の設置、Ｃ４における酸化、及び脱保護を含めた残りの合成タスクが完了した。従って、進行した中間体５ａ（主ジアステレオ異性体）を、スキーム５に示す目的の天然生成物（１）に変換した。よって、５ａのＴＭＳ−エーテルの選択的切断によってアリルアルコール２８（ＴＦＡ、６５％）を得て５ａ（収率２４％）を回収した。ｍＣＰＢＡまたはｔＢｕＯＯＨ／ＶＯ（ａｃａｃ）２エポキシ化を通じて２８から所望のエポキシド２９を得るのは困難であるため、２８内のオレフィン結合におけるジアステレオ選択的アップジョンジヒドロキシル化（ＯｓＯ４触媒、ＮＭＯ）を伴う３ステッププロセスを使用し、次に、得られたトリオールの選択的モノトシル化（ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ触媒）及びエポキシド形成（Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、全収率８２％）を行った。ＴＰＡＰで触媒されたヒドロキシエポキシド２９の酸化によってケトエポキシド３０（収率９３％）がもたらされ、これを順次及び選択的に脱保護してトリオキサカルシン誘導体３１（Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ、３．０当量、１５分、収率８８％）及び３２（ＤＤＱ、収率９３％）を得ることができた。最後に、トリオキサカルシンＤＣ−４５−Ａ２（１）をＥｔ３Ｎ・３ＨＦに曝露することにより、ＴＢＳ−エーテル３２から遊離させた（過剰、１３時間、収率８６％）。合成１では、文献（Ｓｈｉｒａｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４；Ｓｖｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）で報告されたものと同一の物理的性質（すなわち、１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲならびに質量スペクトル）が示された。
【０１５２】
実施例２：一般的な方法及び材料
別段の記載がない限り、全ての反応は、アルゴン雰囲気下で、無水条件下の乾燥溶媒を用いて行われた。市販されている予備乾燥された無酸素の製剤を活性アルミナカラムに通すことによって、乾燥したアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を得た。無水のアセトン、シクロヘキサン、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）及び１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を、市販の供給業者から購入し、アルゴン下で保管した。別段の明記がない限り、収率は、クロマトグラフィー的及び分光学的（１Ｈ  ＮＭＲ）に同質の材料を指す。別段の記載がない限り、試薬は最高の業務用品質のものを購入し、さらなる精製なしで使用した。反応を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。ＴＬＣは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ製０．２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Ｆ２５４）上で、ＵＶ光を可視化剤として用いるか、あるいはリンモリブデン酸及び硫酸セリウムの水溶液または過マンガン酸カリウムの塩基水溶液ならびに熱を現像剤として用いて、実施した。Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製シリカゲル（６０、粒径０．０３５〜０．０７０ｍｍ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用した。
【０１５３】
ＮＭＲスペクトルを、５ｍｍ  ＤＣＨ凍結探針を装備したＢｒｕｋｅｒ製Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ６００ＭＨｚ装置上で記録し、残存非重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３，δＨ＝７．２６ｐｐｍ，δＣ＝７７．００ｐｐｍ）を２９８Ｋにおける内部基準として用いて較正した。多重度を称するために以下の省略形を使用した：ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅線。赤外線（ＩＲ）スペクトルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１００  ＦＴ−ＩＲ分光計上で記録した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、ＥＳＩソースインターフェースで作動するイオントラップ−飛行時間型質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）及びＶＧ  ＺＡＢ−ＺＳＥ質量分析計上に、ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化）またはＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）を用いて記録した。旋光度を、Ｓｃｈｍｉｄｔ＋Ｈａｅｎｓｃｈ製Ｐｏｌａｒｔｒｏｎｉｃ  Ｍ１００旋光計上で、１００ｍｍセルならびに指示された溶媒及び濃度を用いて５８９．４４ｎｍにて記録した。
【０１５４】
実施例３：化合物の特性決定
2017537968.tif 000117
ジオール１２：２５℃のアセトン（７８０ｍＬ）中Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４２．２ｇ、３１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（２５．０ｇ、３１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＯｓＯ４（４％ｗ／ｖ水溶液、３９．７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、得られた黒色の懸濁液をこの温度で７２時間攪拌した。次にＮａ２ＳＯ３（２５．０ｇ）を添加し、得られた混合物を２５℃でさらに１時間攪拌した。混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのショートパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいで濃縮して標題化合物（１２、１７．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ、５０％）を無色の固体として得た。１２： Ｒｆ ＝ ０．２３ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ）； ｍ．ｐ． ７１ − ７２ ℃ （ＥｔＯＡｃ）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000118
。全ての分光学的データは、文献にあるデータと一致していた。（Ｍａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）
【０１５５】
2017537968.tif 000119
Ｂｉｓ−ＴＢＳエーテル１３：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２中ジオール１２（６．２７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、イミダゾール（１８．７ｇ、２７４ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＴＢＳＣｌ（１９．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。この温度で４８時間攪拌した後、反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、それから合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２００）によって精製し、標題化合物（１３、１７．４ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、９２％）を無色の油として得た。１３： Ｒｆ ＝ ０．３７ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１００）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000120
。全ての分光学的データは、文献にあるデータと一致していた。（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）
【０１５６】
2017537968.tif 000121
エポキシド１４：２５℃のシクロヘキサン（５００ｍＬ）中ｂｉｓ−ＴＢＳエーテル１３（１６．７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（８．１９ｇ、９７．５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びｍＣＰＢＡ（１１．８ｇ、約３０％の含水率、６８．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を複数回で順次添加した。反応混合物をこの温度で１７時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３（１０％水溶液、３００ｍＬ）で反応をクエンチした後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン  １：３０）によって精製し、標題化合物（１４、１５．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、８９％）を無色の油として得た。１４： Ｒｆ ＝ ０．３２ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：３０）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000122
。全ての分光学的データは、文献にあるデータと一致していた。（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）
【０１５７】
2017537968.tif 000123
（−）−ノルエフェドリン由来アミン１５：アミン１５を原典の手順に従って調製した。（Ｃｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）１５： Ｒｆ ＝ ０．１０ （シリカゲル， ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ ＭｅＯＨ）；
2017537968.tif 000124
。全ての分光学的データは、文献にあるデータと一致していた。（Ｃｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）
【０１５８】
2017537968.tif 000125
アリルアルコール１６：−７８℃のＴＨＦ（１４ｍＬ）中（−）−ノルエフェドリン由来アミン１５（４．４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の攪拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．１Ｍ、９．６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を２０分にわたって滴下添加した。反応混合物を０℃に温め、この温度で３０分間攪拌した後、反応物を再び−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中エポキシド１４（３．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で２０分にわたって滴下添加した。反応混合物を２５℃に温め、この温度で１８時間攪拌し、次にＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＨＣｌ（２％水溶液、３×４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×４０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：５）によって精製し、標題化合物（１６、３．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ、９４％、モッシャーエステル分析（Ｈｏｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）によるｅ．ｒ．  １９：１）を白色の固体として得た。１６： Ｒｆ ＝ ０．３４ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ｍ．ｐ． ５６ − ５７ ℃ （ＥｔＯＡｃ， ヘキサン）； ［α］２５Ｄ ＝ −９６．３ （ｃ ＝ １．０， ＣＨＣｌ３）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000126
。全ての分光学的データは、文献にあるデータと一致していた。（ｄｅ  Ｓｏｕｓａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）
【０１５９】
2017537968.tif 000127
ＰＭＢ−エーテルジオール１７：２５℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中アリルアルコール１６（１７．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリチルテトラフルオロボレート（０．７８２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び新たに調製した４−メトキシベンジル−２，２，２−トリクロロアセトアミデート（ＰＭＢ−ＴＣＡ；３３．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この温度で１時間攪拌した後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３３２ｍＬ、７．０当量）を添加し、反応混合物を４時間加熱還流し、次に２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン：ペンタン  １：３→３：２）によって精製し、標題化合物（１７、１０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、８４％）を灰白色の固体として得た。１７： Ｒｆ ＝ ０．３８ （シリカゲル， アセトン：ペンタン ２：３）； ｍ．ｐ． ８４ − ８５ ℃ （アセトン， ペンタン）； ［α］２５Ｄ ＝ −１３５．３ （ｃ ＝ １．０， ＣＨＣｌ３）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000128
。
【０１６０】
2017537968.tif 000129
ヒドロキシエノン１８：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（２９０ｍＬ）中ＰＭＢ−エーテルジオール１７（６．０９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．９ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中ＴＥＭＰＯ（１１．４ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、シリンジポンプを介して０℃で３０分にわたって添加した。この温度でさらに１５分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１５０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３→１：１）によって精製し、標題化合物（１８、４．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、７４％）をオレンジ色の油として得た。１８： Ｒｆ ＝ ０．４０ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）； ［α］２５Ｄ ＝ −１５８．８ （ｃ ＝ １．０， ＣＨＣｌ３）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000130
。全ての分光学的データは、文献にあるデータと一致していた。（Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）
【０１６１】
2017537968.tif 000131
エノン１０：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中ヒドロキシエノン１８（４．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、イミダゾール（３．６７ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＴＢＳＣｌ（４．８８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。この温度で１．５時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３）によって精製し、標題化合物（１０、６．４５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、９９％）を無色の油として得た。１０： Ｒｆ ＝ ０．５４ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ［α］２５Ｄ ＝ −１１９．５ （ｃ ＝ １．０， ＣＨＣｌ３）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000132
。全ての分光学的データは、文献にあるデータと一致していた。（Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）
【０１６２】
2017537968.tif 000133
シアノフタリド１９：シアノフタリド１９を、報告されている手順に従って調製した。（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）１９： Ｒｆ ＝ ０．５２ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）；
2017537968.tif 000134
。全ての分光学的データは、文献で報告されたデータと一致していた。（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）
【０１６３】
2017537968.tif 000135
ヨードシアノフタリド９：−１０℃のＤＣＥ（１００ｍＬ）中シアノフタリド１９（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＩＳ（１．６１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応フラスコをアルミニウム箔で覆って光を排除した。この温度で６時間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（１０％水溶液、１００ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）に供して、非保護ヨードシアノフタリド中間体を若干量の出発材料１９との混合物（１０：１の比）として得た。
【０１６４】
２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中上記混合物の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（３７６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、０．８５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、０．６８当量）を添加した。この温度で６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（５％水溶液、１００ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：６）によって精製し、標題化合物（９、９８４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、５０％、２ステップ）を黄色の固体として得た。９： Ｒｆ ＝ ０．３３ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ｍ．ｐ． １１７ − １１８ ℃ （ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000136
。
【０１６５】
2017537968.tif 000137
アリールヨージド２０：−７８℃のＴＨＦ（２７ｍＬ）中ヨードシアノフタリド９（８８９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔＢｕＯＬｉ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．４０ｍＬ、０．７４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この温度で１０分間攪拌した後、ＴＨＦ（２７ｍＬ）中エノン１０（８８９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後にＭｅ２ＳＯ４（３．０５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下添加した。得られた混合物を−５℃に温め、この温度で５時間攪拌し、その後にＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：５０）によって精製し、標題化合物２０（１．２４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、６９％）をオレンジ色の油として得た。２０： Ｒｆ ＝ ０．６２ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：８）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋３７．０ （ｃ ＝ １．０， ＣＨＣｌ３）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000138
。
【０１６６】
2017537968.tif 000139
アリールヨージド２１：０℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中アリールヨージド２０（１．２４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（１．３２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、３．０当量）を１回で添加した。この温度で１０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をさらなる精製なしで次のステップに使用した。０℃のＤＭＦ（１７ｍＬ）中上記粗製物の攪拌溶液に、２，６−ルチジン（５４６ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次にｔＢｕ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２（８９６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０分の期間にわたって滴下添加した。この温度でさらに１０分間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：５０）によって精製し、標題化合物（２１、１．１６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、８５％、２ステップ）をオレンジ色の油として得た。２１： Ｒｆ ＝ ０．５４ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋３１．７ （ｃ ＝ １．０， ＣＨＣｌ３）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000140
。
【０１６７】
2017537968.tif 000141
スタナン８：スタナン８を、原典の手順に従って調製した。（Ｐｈｉｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）８： Ｒｆ ＝ ０．５１ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：８）；
2017537968.tif 000142
。全ての分光学的データは、文献で報告されたデータと一致していた。（Ｐｉｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）
【０１６８】
2017537968.tif 000143
アリルアルコール２２：ＤＭＦ（２６ｍＬ）中アリールヨージド２１（１．０６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＴＣ（３０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、０．２当量）の攪拌混合物に、スタナン８（６４２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。１１０℃で１２時間攪拌した後、反応物を２５℃に冷却し、次に水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  １：４）によって精製し、標題化合物（２２、７１８ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ、７４％）を黄色の泡沫として得た。２２： Ｒｆ ＝ ０．２３ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋２６．８ （ｃ ＝ ０．８５， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000144
。
【０１６９】
2017537968.tif 000145
アルデヒド２３：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中アリルアルコール２２（６００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＭＰＯ（１２．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（３３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この温度で４時間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（１０％水溶液、２０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  １：１１）によって精製し、標題化合物（２３、５３９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、８９％）を黄色の泡沫として得た。２３：  Ｒｆ ＝ ０．５５ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋１８．４ （ｃ ＝ １．０， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000146
。
【０１７０】
2017537968.tif 000147
エポキシケトン６（プラス４−ｅｐｉ−６）：２５℃のＣＨＣｌ３（２１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中アルデヒド２３（８００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、尿素・Ｈ２Ｏ２（７０６ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、７．０当量）及び（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（２４、７０．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この温度で７時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製エポキシド２５を得、これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
【０１７１】
２５℃のＴＨＦ（２１ｍＬ）中上記粗製エポキシド２５の溶液に、ＤＡＢＣＯ（６０．０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、０．５当量）、４−ニトロフェノール（７４．８ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、０．５当量）及びエノン７（Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）（１．３９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この温度で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応物を希釈した。得られた混合物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  １：４→１：２）によって精製して、複数の未知の副生成物を含有する粗製アルコール２６を得た。
【０１７２】
上記で得られた粗製アルコール２６をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−トリメチルシリルイミダゾール（１２０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、０．８当量）を攪拌下０℃で添加した。得られた反応混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次に減圧下で２ｍＬに濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  １：１：１２）によって精製し、標題化合物６（プラスＣ４−ｅｐｉ−６）（３５５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、ｄ．ｒ．約３：１、３６％、３ステップ）を黄色の泡沫として得た。６ （プラスＣ４−ｅｐｉ−６）： Ｒｆ ＝ ０．５６ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋１６．８ （ｃ ＝ １．０， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）： νｍａｘ ＝ ２９３４， ２８９８， ２８５９， １６９６， １６１４， １５６０， １５１４， １４７１， １４４５， １３７１， １２５０， １１５８， １０５５， １０１０， ９３８， ８７９， ８２９， ７８０， ６６２ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ） δ ＝ ７．３６ （ｓ， １ Ｈ， 主）， ７．３２ − ７．３０ （ｍ， ５ Ｈ， 主 ＋ 副）， ６．８７ − ６．８４ （ｍ， ４ Ｈ， 主 ＋ 副）， ６．６６ （ｓ， １ Ｈ， 主）， ６．６３ （ｓ， １ Ｈ， 副）， ６．４８ （ｓ， １ Ｈ， 主）， ６．４５ （ｓ， １ Ｈ， 副）， ５．１７ − ５．１６ （ｍ， ２ Ｈ， 主 ＋ 副）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ， 主）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ， 副）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ， 主）， ５．０１ （ｓ， １ Ｈ， 副）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．０ Ｈｚ， ２ Ｈ， 主 ＋ 副）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２ Ｈ， 主 ＋ 副）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２ Ｈ， 主 ＋ 副）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ， 主）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ， 副）， ３．８６ （ｓ， ６ Ｈ， 主 ＋ 副）， ３．７９ （ｓ， ６ Ｈ， 主 ＋ 副）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ， 副）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ， 主）， ３．４２ （ｓ， ６ Ｈ， 副）， ３．４０ （ｓ， ３ Ｈ， 主）， ３．３９ （ｓ， ３ Ｈ， 主）， ２．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ４．９， ３．１ Ｈｚ， ２ Ｈ， 主 ＋ 副）， ２．５８ （ｓ， ３ Ｈ， 主）， ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ， 副）， ２．１７ − ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ， 主 ＋ 副）， １．１８ （ｓ， ９ Ｈ， 主）， １．１５ （ｓ， ９ Ｈ， 副）， １．１０ （ｓ， ９ Ｈ， 副）， １．１０ （ｓ， ９ Ｈ， 主）， ０．９５ （ｓ， １８ Ｈ， 主 ＋ 副）， ０．２４ （ｓ， ６ Ｈ， 主 ＋ 副）， ０．１５ （ｓ， ９ Ｈ， 主）， ０．１４ （ｓ， ９ Ｈ， 副）， ０．１４ （ｓ， ６ Ｈ， 主 ＋ 副） ｐｐｍ； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ） δ ＝ １９４．４ （主 ＋ 副）， １９３．８ （副）， １９３．８ （主）， １５９．３ （主 ＋ 副）， １５２．１ （副）， １５１．４ （主）， １４９．８ （主 ＋ 副）， １４６．１ （主）， １４６．１ （副）， １４４．２ （主）， １４４．０ （副）， １４１．４ （主）， １４０．５ （副）， １３１．４ （主）， １３１．３ （副）， １３０．４ （副）， １３０．３ （主）， １３０．３ （副）， １３０．１ （主）， １２９．７ （主 ＋ 副）， １２９．３ （主）， １２９．３ （副）， １１９．７ （主）， １１９．６ （副）， １１５．７ （副）， １１５．７ （主）， １１５．４ （主）， １１５．４ （副）， １１４．３ （主）， １１４．２ （副）， １１３．８ （主 ＋ 副）， １０２．７ （副）， １０２．１ （主）， ７１．３ （主 ＋ 副）， ７１．２ （主 ＋ 副）， ６９．９ （副）， ６９．８ （主）， ６７．８ （副）， ６７．１ （主）， ６２．６ （主 ＋ 副）， ６１．６ （主）， ６１．０ （副）， ５５．３ （主 ＋ 副）， ５４．６ （副）， ５４．４ （副）， ５４．３ （主）， ５４．１ （主）， ５２．４ （主）， ５１．５ （副）， ３６．５ （主）， ３６．５ （副）， ２６．４ （主 ＋ 副）， ２６．２ （副）， ２６．２ （主）， ２６．０ （主 ＋ 副）， ２１．２ （主）， ２１．２ （副）， ２１．１ （副）， ２１．１ （主）， ２１．０ （主）， ２０．９ （副）， １８．７ （主 ＋ 副）， ０．１ （主）， ０．０ （副）， −４．３ （主 ＋ 副）， −５．４ （主 ＋ 副） ｐｐｍ； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ−ＴＯＦ） Ｃ５０Ｈ７５Ｏ１２Ｓｉ３＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値９５１．４５６１， 実測値９５１．４５８１．
【０１７３】
2017537968.tif 000148
アセタール２７（カップリング定数研究［１１］により割り当てられた立体化学）：−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中エポキシケトン６（プラスＣ４−ｅｐｉ−６）（２０．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳｎＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中０．０１Ｍ、２１μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴下添加した。この温度で２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  １：１３）によって精製し、標題化合物（２７、プラスＣ４−ｅｐｉ−２７）（７．３ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ、ｄ．ｒ．約１３：１、３７％）を黄色の油として得た。Ｒｆ ＝ ０．５８ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ２７ （＋ Ｃ４−ｅｐｉ−２７）： Ｒｆ ＝ ０．６３ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋３０．４ （ｃ ＝ ０．４５， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000149
。
【０１７４】
2017537968.tif 000150
アセタール５ａ及び５ｂ：−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（４．４ｍＬ）中エポキシケトン６（プラス４−ｅｐｉ−６）（１４０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（ＣＨ２Ｃｌ２中０．１Ｍ、４４０μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．３当量）を滴下添加した。この温度で６時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（４０μＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）で順次反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  １：２０）によって精製し、標題化合物（５ａ、７５．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、５４％；５ｂ、２５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１８％）を黄色の泡沫として得た。
【０１７５】
５ａ（カップリング定数研究により割り当てられた立体化学［Ｐａｄｗａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｋｒａｅｈｅｎｂｕｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｋｒａｅｈｅｎｂｕｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｍｕｔｈｕｓａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２］）：Ｒｆ ＝ ０．６８ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋１６８．８ （ｃ ＝ １．０， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000151
。
【０１７６】
５ｂ（カップリング定数研究により割り当てられた立体化学［Ｐａｄｗａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｋｒａｅｈｅｎｂｕｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｋｒａｅｈｅｎｂｕｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｍｕｔｈｕｓａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２］）：Ｒｆ ＝ ０．６５ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋１６５．８ （ｃ ＝ １．０， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000152
。
【０１７７】
2017537968.tif 000153
アリルアルコール２８：アセタール５ａ（５２．２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）をＴＦＡの溶液（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ  ５：１中０．１Ｍ、５．５ｍＬ）に溶解させた。２５℃で５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  １：１０→１：４）によって精製し、標題化合物（２８、３１．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、６５％）を黄色の泡沫として得、出発材料（５ａ、１２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２４％）を回収した。２８： Ｒｆ ＝ ０．６１ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：２）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋１３４．５ （ｃ ＝ １．０， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000154
。
【０１７８】
2017537968.tif 000155
エポキシアルコール２９：２５℃のアセトン（１．０ｍＬ）中アリルアルコール２８（３０．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＯｓＯ４（０．０８Ｍ水溶液、８５μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＮＭＯ（０．４８Ｍ水溶液、２８３μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を順次添加した。この温度で１２時間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（１０％水溶液、１０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をさらに３０分攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  １：２）によって精製し、トリオール中間体（２６．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を黄色の泡沫として得た。２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中上記トリオール中間体（２６．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＤＭＡＰ（２．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、０．５当量）及びＴｓＣｌ（１６．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、５．０当量）を順次添加した。この温度で５時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  １：２）によって精製し、対応する一級トシレート中間体（３１．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を黄色の泡沫として得た。
【０１７９】
２５℃のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中上記トシレート中間体（３１．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、次に直ちにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ４：１）に供して標題化合物（２９、２５．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、８２％、３ステップ）を黄色の泡沫として得た。２９： Ｒｆ ＝ ０．５２ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：２）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋１０６．５ （ｃ ＝ １．０， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000156
。
【０１８０】
2017537968.tif 000157
ケトエポキシド３０：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２中エポキシアルコール２９（３０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＭＯ・Ｈ２Ｏ（１３．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＴＰＡＰ（２．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、次に直ちにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：４）に供して標題化合物（３０、２７．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、９３％）を黄色の泡沫として得た。３０： Ｒｆ ＝ ０．５１ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋１９２．９ （ｃ ＝ １．０， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000158
。全ての分光学的データは、文献で報告されたデータと一致していた。（Ｓｖｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）
【０１８１】
2017537968.tif 000159
ヘミアセタール３１：２５℃のＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中ケトエポキシド３０（２０．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（１０．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この温度で１５分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（５％水溶液、５ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  ２：１）によって精製し、標題化合物（３１、１５．０ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ、８８％）をオレンジ色の泡沫として得た。３１： Ｒｆ ＝ ０．４２ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ２：１）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋２００．３ （ｃ ＝ １．０， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000160
。全ての分光学的データは、文献で報告されたデータと一致していた。（Ｓｖｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）
【０１８２】
2017537968.tif 000161
ヒドロキシヘミアセタール３２：アルミニウム箔を用いて光を遮蔽した反応フラスコ内の２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中ヘミアセタール３１（１５．２ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＤＱ（６．９ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この温度で３時間攪拌した後、ブライン（５ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡc：ヘキサン  ３：１）によって精製し、標題化合物（３１、１１．９ｍｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ、９３％）をオレンジ色の泡沫として得た。３２： Ｒｆ ＝ ０．７０ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋１３１．５ （ｃ ＝ ０．２， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000162
。
【０１８３】
2017537968.tif 000163
ＤＣ−４５−Ａ２（１）：アルミニウム箔を用いて光を遮蔽した反応フラスコ内の２５℃のＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中ケトン３１（１０．２ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（４９．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。この温度で１２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（５％水溶液、５ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、ＵＶ検出２７１ｎｍ、Ｈ２Ｏ中２０％ＭｅＣＮによるイソクラティック溶離、流量：１０ｍＬ／分、３２→３４分）によって精製して、ＤＣ−４５−Ａ２（１、７．２ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ、８６％）をオレンジ色の固体として得た。１： Ｒｆ ＝ ０．２１ − ０．６２ （テーリング， シリカゲル， ＥｔＯＡｃ）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋１８２ （ｃ ＝ ０．３， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000164
。全ての分光学的データは、文献で報告されたデータと一致していた。（Ｓｖｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）
【０１８４】
2017537968.tif 000165
ＫＣＮ−Ｔｒｏｘ５： ［α］２５Ｄ ＝ ＋１９０．９ （ｃ ＝ ０．２３， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000166
。
【０１８５】
2017537968.tif 000167
ＫＣＮ−Ｔｒｏｘ６： ［α］２５Ｄ ＝ ＋２０１．７ （ｃ ＝ ０．１８， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000168
。
【０１８６】
2017537968.tif 000169
ＫＣＮ−Ｔｒｏｘ８： Ｒｆ ＝ ０．７７ （シリカゲル， ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）； ［α］２５Ｄ ＝ ＋２６８．８ （ｃ ＝ ０．０８， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000170
。
【０１８７】
2017537968.tif 000171
ＫＣＮ−Ｔｒｏｘ９： ［α］２５Ｄ ＝ ＋１８１．８ （ｃ ＝ ０．１１， ＣＨ２Ｃｌ２）； ＦＴ−ＩＲ （ｎｅａｔ）：
2017537968.tif 000172
。
【０１８８】
実施例４：Ｓｖｅｎｄａ，  ｅｔ  ａｌ．との１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲの構造比較
ケトエポキシド３０（Ｓｖｅｎｄａ，  ｅｔ  ａｌ．及び本明細書）における１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ分光学的データの比較
2017537968.tif 000173
【０１８９】
（表１ａ）１Ｈ  ＮＭＲ分光学的データの比較
2017537968.tif 000174
【０１９０】
（表１ｂ）１3Ｃ  ＮＭＲ分光学的データの比較
2017537968.tif 000175
【０１９１】
ヘミアセタール３１（Ｓｖｅｎｄａ，  ｅｔ  ａｌ．及び本明細書）における１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ分光学的データの比較
2017537968.tif 000176
【０１９２】
（表２ａ）１Ｈ  ＮＭＲ分光学的データの比較
2017537968.tif 000177
【０１９３】
（表２ｂ）１3Ｃ  ＮＭＲ分光学的データの比較
2017537968.tif 000178
【０１９４】
ＤＣ−４５−Ａ２（Ｓｖｅｎｄａ，  ｅｔ  ａｌ．及び本明細書）における１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ分光学的データの比較
2017537968.tif 000179
【０１９５】
（表３ａ）１Ｈ  ＮＭＲ分光学的データの比較
2017537968.tif 000180
【０１９６】
（表３ｂ）１3Ｃ  ＮＭＲ分光学的データの比較
2017537968.tif 000181
【０１９７】
実施例５：生物学的活性
Ａ．細胞毒性アッセイ
細胞をＴ７５フラスコ中で約５０〜８０％の集密度で培養し、トリプシンで単一細胞の懸濁液に回収した。ウェル当たり５００細胞を培地量５０μＬ／ウェルの組織培養プレートに播種し、３７℃で１８〜２４時間インキュベートした。化合物を、ＤＭＳＯ中４００×の最終所望濃度で希釈した。次に、ＤＭＳＯ中の段階希釈物を０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度で培地中に希釈し、５０μＬ／ウェルの最終希釈物を細胞に添加した（Ｖｆ＝１００μＬ）。プレーティング及び処理を行ったらすぐに、細胞をインキュベーターに戻してさらに７２時間インキュベートした。製造業者の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を調製し、１００μＬ／ウェルを培養物に添加した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、細胞内のＡＴＰ濃度を定量化することにより、代謝的に活性な細胞の相対的計数を可能にする。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いたインキュベートを周囲室温で５分行った後、１２５μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ／細胞可溶化物溶液を黒色のアッセイプレートに移し、次に３０分以内にルミノメーターで読み取った。いかなる処理も受けなかった培養物（細胞培地のみ）から得られた発光の読み取り値を１００％対照として設定し、他の全ての発光値をこれらの対照に正規化した（例えば、正規化ＲＬＵ（相対発光量））。
【０１９８】
Ｂ．アッセイで用いた細胞株
ＭＥＳ  ＳＡ及びＭＥＳ  ＳＡ／Ｄｘ細胞は、子宮肉腫である。ＭＥＳ  ＳＡ  Ｄｘ細胞株は、ＭＤＲ１の上方制御を達成するためにＭＥＳ  ＳＡから作られた。ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ細胞は、多くの化学療法薬剤（ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ビンクリスチン、タクソール、コルヒチンを含む）に対し顕著な交差耐性を示し、マイトマイシンＣ及びメルファランに対し中程度の交差耐性を示す。２９３Ｔ細胞は、ヒト胚腎細胞株である。
【０１９９】
Ｃ．活性結果
アッセイの結果を図３Ａ〜３Ｃ及び図４Ａ〜４Ｃならびに表４に示す。これらのアッセイにおいて、Ｔｒｏｘ８は、ＭＥＳ  ＳＡアッセイでは５３０ｐＭの活性、ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸアッセイでは３８０ｐＭ、２９３Ｔアッセイでは５５０ｐＭの活性を示した。加えて、Ｔｒｏｘ５、Ｔｒｏｘ７、及びＴｒｏｘ９も良好なナノモル細胞毒性を示した。
【０２００】
（表４）Ｔｒｏｘ４−Ｔｒｏｘ9の生物学的活性
2017537968.tif 000182
2017537968.tif 000183
2017537968.tif 000184
2017537968.tif 000185
2017537968.tif 000186
2017537968.tif 000187
2017537968.tif 000188
【０２０１】
本明細書で開示及び特許請求されている全ての組成物及び／または方法は、本開示を踏まえて過度の実験なしで作成及び実行することができる。本発明の組成物及び方法は、好ましい実施形態の観点から記載されているが、本発明の概念、趣旨及び範囲から逸脱することなく、この組成物及び／または方法、ならびに本明細書に記載の方法のステップまたはステップの順序における変形が適用され得ることは、当業者にとって明らかであろう。より具体的には、化学的かつ生理学的に関連するある特定の薬剤は、同じまたは同様の結果が達成されると考えられる限りにおいて、本明細書に記載の薬剤に置き換えられ得ることが明白となろう。当業者に対して明白な、このような同様の代用及び変更は全て、添付の請求項によって定義される本発明の趣旨、範囲及び概念内にあるものとみなされる。
【０２０２】
ＶＩＩＩ．参考文献
以下の参考文献は、本明細書の記載内容を補足する例示的な手順上の詳細またはその他の詳細を提供する範囲で、参照によって明確に本明細書に組み込まれている。
2017537968.tif 000189
2017537968.tif 000190
【図１】
2017537968.tif 000269
【図２】
2017537968.tif 000270
【図３】
2017537968.tif 000271
【図４】
2017537968.tif 000272
【国際調査報告】
2017537968.tif 000273
2017537968.tif 000274
2017537968.tif 000275