(57)【要約】ａ）グリチルリチン酸の誘導体及びｂ）脂質降下薬を含む配合剤が開示された。医薬組成物、キット、治療法及び配合剤の医薬的使用も開示された。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）グリチルリチン誘導体及び
（ｂ）脂質降下薬
を含有する配合剤であって、
脂質降下剤としてアトルバスタチン使用の場合、配合剤がアトルバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まず、
脂質降下剤としてシンバスタチン使用の場合、配合剤はシンバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない、
ことを特徴とする配合剤。
【請求項２】
（ａ）グリチルリチン誘導体及び
（ｂ）脂質降下薬
を含有する医薬組成物であって、
脂質降下剤としてアトルバスタチン使用の場合、組成物がアトルバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まず、
脂質降下剤としてシンバスタチン使用の場合、組成物はシンバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない、
ことを特徴とする配合剤。
【請求項３】
（ａ）グリチルリチン誘導体及び
（ｂ）脂質降下薬
を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物は固形医薬組成物である、
医薬組成物。
【請求項４】
グリチルリチン酸誘導体と脂質降下薬の固体混合物であることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
下記を含むキット：
（ａ）一つ目の剤形において治療効果があるグリチルリチン誘導体及び追加の医薬的に許容可能な担体又は希釈剤； 
（ｂ）二つ目の剤形において治療効果がある脂質降下薬及び追加の医薬的に許容可能な担体又は希釈剤； 
（ｃ）一つ目と二つ目剤形の保管用コンテナ。
【請求項６】
固形グリチルリチンと固形脂質降下薬の混合であることを特徴とする請求項３又は４に記載の医薬組成物の生成方法。
【請求項７】
前記脂質降下薬はスタチンであることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項８】
スタチンは、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびフルバスタチンから成るグループ又は医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、又はそれらの混合物から選定されることを特徴とする請求項７に記載の配合剤、医薬組成物又はキット。
【請求項９】
グリチルリチン誘導体は下記の構造式の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット： 
【化１】
2017534687.tif 000049
（ここは、Ｒが下記を含むグループから選択された：
水素；
酸化、還元、エーテル化及び/又はエステル化させられる単糖、二糖又はオリゴ糖の残留物；
ヒドロキシ； 
アミノ；
ハロ；
Ｃ１−１０アルコキシはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−１０アルコキシ）カルボニル、酸化、還元、エーテル化及び/又はエステル化させられる単糖、二糖又はオリゴ糖の残留物の中から選択された一つ又は複数の置換基にて置換されている； 
Ｃ１−１０アルキルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−１０アルコキシ）カルボニル、酸化、還元、エーテル化及び/又はエステル化させられる単糖、二糖又はオリゴ糖の残留物の中から選択された一つ又は複数の置換基にて置換されている； 
又はそれのデオキシ誘導体； 
又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物）。
【請求項１０】
Ｒが酸化、還元、エーテル化及び／又はエステル化させられるヒドロキシ又は単糖の残留物であることを特徴とする、請求項９の配合剤、医薬組成物又はキット。
【請求項１１】
Ｒが酸化させられるヒドロキシ又は残留物であることを特徴とする、請求項９の配合剤、医薬組成物又はキット。
【請求項１２】
グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であることを特徴とする、請求項９の配合剤、医薬組成物又はキット。
【請求項１３】
グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であることを特徴とする、請求項９の配合剤、医薬組成物又はキット。
【請求項１４】
グリチルリチン誘導体と脂質降下薬剤は１：０．０３から１：５まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用されることを特徴とする、請求項１の配合剤、請求項２〜４の医薬組成物、請求項５のキット。
【請求項１５】
グリチルリチン誘導体と脂質降下薬剤は１：０．０３から１：２まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用されることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項１６】
グリチルリチン誘導体と脂質降下薬剤は１：０．０３から１：１まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用されることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項１７】
スタチンはシンバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である；シンバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は０．１〜２００ｍｇ／日の投与量で投与され、好ましくは１〜１００ｍｇ／日、もっと好ましくは５〜５０ｍｇ／日、更に好ましくは１０〜３０ｍｇ／日、かなり好ましくは１５〜２５ｍｇ／日、最も好ましくは２０  ｍｇ／日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は０．５〜１０００ｍｇ／日の投与量で投与され、好ましくは１〜５００ｍｇ／日、もっと好ましくは５〜４００ｍｇ／日、更に好ましくは１０〜３００ｍｇ／日、かなり好ましくは２０〜２５０ｍｇ／日、もっと好ましくは５０〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは８０〜１２０  ｍｇ／日の投与量であることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項１８】
スタチンはアトルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である；アトルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は０．０５〜１００ｍｇ／日の投与量で投与され、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／日、もっと好ましくは１〜４０ｍｇ／日、更に好ましくは２〜２０ｍｇ／日、かなり好ましくは５〜１５ｍｇ／日、最も好ましくは１０ｍｇ／日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は０．５〜１０００ｍｇ／日の投与量で投与され、好ましくは１〜５００ｍｇ／日、もっと好ましくは５〜４００ｍｇ／日、更に好ましくは１０〜３００ｍｇ／日、かなり好ましくは２０〜２５０ｍｇ／日、もっと好ましくは５０〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは８０〜１２０  ｍｇ／日の投与量であることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項１９】
スタチンはロバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である；ロバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は０．１〜２００ｍｇ／日の投与量で投与され、好ましくは１〜１００ｍｇ／日、もっと好ましくは５〜５０ｍｇ／日、更に好ましくは１０〜３０ｍｇ／日、かなり好ましくは１５〜２５ｍｇ／日、最も好ましくは２０ｍｇ／日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は０．５〜１０００ｍｇ／日の投与量で投与され、好ましくは１〜５００ｍｇ／日、もっと好ましくは５〜４００ｍｇ／日、更に好ましくは１０〜３００ｍｇ／日、かなり好ましくは２０〜２５０ｍｇ／日、もっと好ましくは５０〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは８０〜１２０  ｍｇ／日の投与量であることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項２０】
次のことを特徴とする：スタチンはプラバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルレチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である；プラバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.02〜400mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜200mg/日、もっと好ましくは1〜100mg/日、更に好ましくは5〜50mg/日、かなり好ましくは20〜30mg/日、最も好ましくは40mg/日の投与量である。グリチルレチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量である、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項２１】
次のことを特徴とする：スタチンはロスバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。ロスバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.05〜100mg/日の投与量で投与され、好ましくは0.05〜50mg/日、もっと好ましくは1〜40mg/日、更に好ましくは2〜20mg/日、かなり好ましくは5〜15mg/日、最も好ましくは10mg/日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量である、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項２２】
次のことを特徴とする：スタチンはフルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である；フルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.1〜800mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜400mg/日、もっと好ましくは20〜200mg/日、更に好ましくは40〜120mg/日、かなり好ましくは60〜100mg/日、最も好ましくは80  mg/日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量であることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項２３】
次のことを特徴とする：スタチンはピタバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルレチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である；ピタバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.2〜800mg/日の投与量で投与され、好ましくは0.5〜200mg/日、もっと好ましくは2〜100mg/日、更に好ましくは5〜50mg/日、かなり好ましくは10〜30mg/日、最も好ましくは40mg/日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量である、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項２４】
薬品として使用されることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項２５】
脂質異常症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を含むグループから選定された疾病の療法にしようされていることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項２６】
心血管疾患の療法で使用されていることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【請求項２７】
虚血性心疾患、心筋梗塞、口峡炎、脳梗塞、動脈硬化性血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患並びに間欠跛行等が入ったグループから選択された心血管疾患用に使用されていることを特徴とする、請求項２２に記載の配合剤、医薬組成物又はキット。
【請求項２８】
動脈硬化の療法にしようされていることを特徴とする、請求項１に記載の配合剤、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
当発明は医療配合剤に属する。医薬組成物、キット、治療法及び配合剤の医薬的使用にも属する。
【背景技術】
【０００２】
高コレステロール血症は心血管疾患の進展における重要な脂質異常症の一つである。過去数十年には、先進国の過半数は心血管疾患による死亡を５０％上減らした国立心血管疾患（CVD）予防・治療プログラムを導入した。そのプログラムの大切な部分は臨床実践でのスタチンの広範な使用である。
【０００３】
スタチンという名でよく知られているHMG-CoA還元酵素阻害薬はHMG-CoA還元酵素により血中脂質値（特にコレステロール値）を低下に使用されている薬物である。この酵素は肝臓でのコレステロール合成において中心的な役割を担い、肝臓合成のコレステロールは人体の総コレステロール値の７０割もする。心血管疾患発生はコレステロール値の上昇に直接関係する。従って、スタチン類のコレステロール値低下の機能は心血管疾患の予防及び治療において特に有効的に使用される。
【０００４】
特に、シンバスタチンは最も頻繁に処方させる有効、比較的に安全及び入手可能なスタチン類の一つである。近代的な標準を厳守して行われた広い多センター治験は管疾患の第二次予防だけでなく、糖尿病、脂質異常症の患者にもシンバスタチンの有効性を実証した。スタチン類のあるリウマチ障害の病因へかなりの影響の有力な証明もある。シンバスタチンは初めてのスタチンクラスの合成物質ではなかったにも関わらず、これの使用上で当薬物群の心血管疾患の結果においての高い有効性の臨床的に最も重要な証明を得られた。シンバスタチンのほぼ全ての治験の結果は従来の循環器学行為を大きく変更し、全ての新しい病気や症候群に証拠に基づいてこの医薬使用の治療効能を指摘したと注目される（Karpov Y. A. and Sorokin E. V. Russkiy Mediuinskiy Zhurnal: nezavisimoe izdanie dlya praktikuyuschih vrachei. 2008, 16 (21), 1435-1438（非特許文献１））。しかしながら、スタチン類使用に関するいくつかの副作用は、取り立ててこれを大きな服用量（20〜80mg/日）で使用する場合に知られる。副作用の例は肝臓の酵素、例えば、アラニンアミノ基転移酵素及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素の濃度の増加、筋肉痛、ミオパシー（筋ジストロフィー）、横紋筋融解症（筋肉細胞の破壊）等を含む。さらに、スタチン類の長期の使用は患者にも、医療施設にも高価である可能性がある。
【０００５】
具体的には、2011年6月においてアメリカ食品医薬品局（FDA）は筋組織の損傷の恐れがあるため、80mgの一日服用量のシンバスタチンの使用の制限を推奨した。一日服用量としてシンバスタチン80mgを服用している患者がシンバスタチン又は他のスタチン類のより少ない用量を服用していた患者に比べて、ミオパシーのリスクが高いと指摘された。さらに、同類の副作用の可能性はスタチン療法の第一年目中においては特に高いと指摘され、薬物相互作用にも、シンバスタチンによるミオパシーの遺伝的素因にも関係があることを考えられる。従って、シンバスタチンの一日当たりの最大安全服用量は40ｍｇである。FDAは（薬物相互作用の結果）血漿におけるスタチン濃度を増加させられる他の薬物と共に使用の場合、シンバスタチンの最大安全服用量を比例的さらに減少する。（50％以上）
【０００６】
スタチン類は、横紋筋融解症に加えて、挫滅症候群(ミオグロブリン及びウロモジュリンの凝集体が細尿管に詰まるせい)及び急性腎不全に使用できる。
【０００７】
グリチルリチン酸（グリチルリチンとも呼ぶ）はGlycyrrhiza glabra（スペインカンゾウ）の根にある甘い味がする基質である。グリチルリチン酸は抗動脈硬化作用を持っている：これの作用機序はホスホリパーゼA2作用抑制及び胆汁酸合成の加速を含むと考えられている。グリチルリチンの肝臓細胞の障害を抑制機能も明確であり、日本では、慢性ウイルス性肝炎及び肝硬変の治療用の静注として検定される。（Inoue H., Saito H., Koshihara Y., Murota S. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34(2). P. 897-901（非特許文献２））
【０００８】
グリチルリチン類は脂質降下及び抗動脈硬化の機能を持っていることが明らかである。例えば、フルマン他（Nutrition. 2002, 18(3), 268-273（非特許文献３））はGlycyrrhiza glabra Lのエタノール抽出物の抗動脈硬化作用を記述する。この抽出をコレステロール値が高い患者に静注すれば、コレステロール値及び血清中のトリアシルグリセロール類値の低下、並びに低密度リポタンパクの酸化抵抗性の増加及び最高動脈血圧の低下を観測する。
【０００９】
さらに、バシレンコ他（Khimiko-farmazevticheskiy zhurnal, 1981, No. 5, 50-53（非特許文献４））及びスクリペ他（Biol. sciences. 1952. No. 10. 56-60（非特許文献５））はグリチラム、グリチルレチン酸並びにグリチルレチン酸のナトリウム塩（グリチルレチン酸ナトリウム）（10mg/kg）も脂質降下及び抗動脈硬化作用を有すること、実験動脈硬化が有するウサギの血液中のコレステロール値、β-リポタンパク、トリアシルグリセロール類値の低下及び肝臓組織中のコレステロール値の低下、血液凝固の増加を記述する。 
【００１０】
別の実験では、使用されている動物の血清の再石灰化時間の増加及び血液のへパリン耐性の低下を観測される（Baran J.S., Langford D.D., Chi-Dean Liang B.S., Pitzele B.S. //J. Med. Chem. 1974. V. 17. P. 184-191（非特許文献６））。実験動脈硬化が有する動物に投与の場合、グリチルリチン酸アセタート類、グリチルレチン酸及び3-アミノグリチルレチン酸の強力脂質降下作用を検出できた（上記のフルマン他参照；バシレンコ他Abs. Sev.- kavk. learn. (centers higher school of Natural science) 1984. No. 4, 83-87（非特許文献７）；バシレンコ他Farmakologiya i toksikologiya. 1952. No. 5, 66-70（非特許文献８））。グリチルリチン酸塩（10mg/kg）の投与の場合、大動脈内のコレステリン、β-リポタンパクの低下、並びに肝臓組織中のコレステロール値の低下を観測した（バシレンコ他、Khimiko-farmazevticheskiy zhurnal, 1981. No. 5, 50-53（非特許文献４））。 
【００１１】
グリチルリチン酸及びグリチルレチン酸の誘導体はポリスポニン、ミスクレロン等の正式な医薬品に比べてより高い脂質降下及び抗動脈硬化の作用を有する。例えば、実験動脈硬化の場合、18‐デヒドログリチルレチン酸の脂質降下及び抗凝固の機能はポリスポニンの抗動脈硬化薬のそれをかなり超えていて、抗動脈硬化薬として有望な物質であるのを期待できる（アブデゥラエブ他。生理物質の分析、合成及び薬理作用。タシケント：タシケント国立医科大学、1991. p. 3（非特許文献９））。
【００１２】
グリチルリチン酸アンモニウムと18‐デヒドログリチルレチン酸はコレステロール動脈硬化モデルにおいてのウサギの血漿中の総コレステロール、トリアシルグリセロール、リポタンパク質の濃度を低下する。強力な脂質降下及び抗酸化作用によりその物質は大動脈内の動脈硬化の変化の範囲を減少し、さらに、その場合においてポリスポニンの効果をかなり超える (Zakirov他, Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 1996. T. J9(5) （非特許文献１０）)。それでも、グリチルレチン酸はコレステロールの合成に影響を与えない（Novikov他、Biokhimia. 1992. T. 57 (6). p. 897-903（非特許文献１１））。
【００１３】
グリチルリチン酸の抗動脈硬化作用の機構はホスホリパーゼA2の作用の抑制により説明する（Inoue H., Saito H., Koshihara Y., Murota S. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34(2). P. 897-901; Yano Sh., Harada M., Watanabe К. Nakamura К. Hatakeyama Y., Shibata Sh., Takahashi К, Mori Т. Hirabayashi К. Takeda M., Nagata N. // Chem. Pharm. Bull. 1989. V. 37 (9). P. 2500-2504; Farina C, Pinza M., Pifferi G. // IL Farmaco. 1998. V. 53. P. 22-32（非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４））。１９６４年において、トリテルペノイドサポニンはコレステロールに特異な親和性を持ち、血漿中のコレステロールとたんぱく質の複合体及び他の脂質複合体を破壊する (Turova他, Fapmakologiya i toksikologiya. 1964. T. 27(2) P. 242-249（非特許文献１５）) 。そのためにグリチルリチン酸を初めとするサポニンは動脈硬化の治療薬として使用できる。 
【００１４】
In vitro実験にて、グリチルリチン酸は[14c]グルコースからのリポタンパク質の形成及び放出、並びに[14C]コレステロールの低分子リポタンパク質との25〜50mmolの濃度での結合を抑制すると示した (Shiraiv et al., Chem. Abs. 1986. V. 104. 28680（非特許文献１６）)。グリチルリチン酸及びそれの誘導体の抗動脈硬化作用が論文で要約される (Kumagai et al., Chiryogaku. 1985. V. 14 (1). P. 127-134 (Chem. Abs. 1985. V. 103. 47653（非特許文献１７）)。 
【００１５】
有効活性成分を含むことに加えてスタチンを可能な第二有効活性成分として指摘する医薬組成物は背景技術から知られる。その論文の中では組成物が甘味料を含め、グリチルリチン酸又はそれの塩を可能な甘味料リストに含むものがある。そのような論文の例はWO2005/041962、EP2295406A、EP2172200A、WO2012/104654、WO2004/084865、EP2359812A、EP1304121A、EP2597095A、及びUS2007/116829（特許文献１−９）等を含む。
【００１６】
但し、以下に述べた論文の中ではスタチンとグリチルリチンで構造される配合剤のものの特異な例を放出するものはない。さらに、全ての論文においては、グリチルリチン酸は出来上がった剤形の味の良化のために使われているため、それ（又はそれの塩）はスタチンとの配合で使用すれば、薬理学的特性を示せると一件の論文にも放出されない。
【００１７】
RU 2308947（特許文献１０）はシンバスタチン：・グリチルリチン酸は1:1〜1:4のモル比で作られた分子錯体である組成物及び溶剤として水、エタノール又はアセトンを使った溶剤での二コンポーネントを混ぜることでのそれの作成を示す。 
【００１８】
1：4の比率のシンバスタチンとグリチルリチン酸の作成は、分子錯体を95％のグリチルリチン酸の3.48グラムを70％のエタノール水30ｍｌに溶けて、出来上がった溶液にシンバスタチンの0.41グラムをアセトン1ｍｌに溶けた溶液を追加することで行う。混成物を２時間にわたって沸かし、溶剤を固形残留物が出るまで回転蒸発器で蒸発させる（３時間、室温、残圧1mmHg）。
【００１９】
RU 2396079（特許文献１１）も同じ様にアトルバスタチン：・グリチルリチン酸は1:1〜1:4のモル比で作られた分子錯体である組成物及び溶剤として水、エタノール又はアセトンを使った溶剤での二コンポーネントを混ぜることでのそれの作成が示す。具体的な理論の順守により制約されないように、作者は、両件の分子錯体は組成物の二コンポーネント間の非共有結合、例えば、ファンデルワールス力により作成されると極める。その場合、スタチンの分子はグリチルリチン酸分子4個で作られているミセルのゲスト分子であることも可能である。  
【００２０】
その分子錯体の安定性をグリチルリチン酸の量（パーセントで）に基づいて極めた。チェックポイント間の合間は７か月だった。分析方法はヨーロッパ薬局方第７版からの方法である。取得されたデータはグリチルリチン酸の量が迅速に減少するので、液相でのグリチルリチン酸、グリチルリチン酸とスタチンで作られた分子錯体は時間的に不安定だと示した。この減少は合成条件（最大の減少を液相合成の場合において観測した）にも、有効活性成分の特徴にも繋がっている。 
【００２１】
故に、上記の両論文において示されている分子錯体は長期保管の場合不安定である（それはグリチルリチン酸のパーセンテージの漸次の減少等により示したように）。その様な減少は合成条件又は有効活性成分の特徴に関すると考えられる。さらに、RU 2308947（特許文献１０）において記述されたシンバスタチン/グリチルリチン酸の分子錯体の水溶性も次第に減る。その不安定は上記の分子錯体は製薬産業での生産に不適の理由である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】WO2005/041962
【特許文献２】EP2295406A
【特許文献３】EP2172200A
【特許文献４】WO2012/104654
【特許文献５】WO2004/084865
【特許文献６】EP2359812A
【特許文献７】EP1304121A
【特許文献８】EP2597095A
【特許文献９】US2007/116829
【特許文献１０】RU 2308947
【特許文献１１】RU 2396079
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Karpov Y. A. and Sorokin E. V. Russkiy Mediuinskiy Zhurnal: nezavisimoe izdanie dlya praktikuyuschih vrachei. 2008, 16 (21), 1435-1438
【非特許文献２】Inoue H., Saito H., Koshihara Y., Murota S. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34(2). P. 897-901
【非特許文献３】Nutrition. 2002, 18(3), 268-273
【非特許文献４】Khimiko-farmazevticheskiy zhurnal, 1981, No. 5, 50-53
【非特許文献５】Biol. sciences. 1952. No. 10. 56-60
【非特許文献６】Baran J.S., Langford D.D., Chi-Dean Liang B.S., Pitzele B.S. //J. Med. Chem. 1974. V. 17. P. 184-191
【非特許文献７】Abs. Sev.- kavk. learn. (centers higher school of Natural science) 1984. No. 4, 83-87
【非特許文献８】Farmakologiya i toksikologiya. 1952. No. 5, 66-70
【非特許文献９】アブデゥラエブ他。生理物質の分析、合成及び薬理作用。タシケント：タシケント国立医科大学、1991. p. 3
【非特許文献１０】Zakirov他, Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 1996. T. J9(5)
【非特許文献１１】Novikov他、Biokhimia. 1992. T. 57 (6). p. 897-903
【非特許文献１２】Inoue H., Saito H., Koshihara Y., Murota S. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34(2). P. 897-901
【非特許文献１３】Yano Sh., Harada M., Watanabe К., Nakamura К., Hatakeyama Y., Shibata Sh., Takahashi К, Mori Т., Hirabayashi К., Takeda M., Nagata N. // Chem. Pharm. Bull. 1989. V. 37(9). P. 2500-2504
【非特許文献１４】Farina C, Pinza M., Pifferi G. // IL Farmaco. 1998. V. 53. P. 22-32
【非特許文献１５】Turova他, Fapmakologiya i toksikologiya. 1964. T. 27(2) P. 242-249
【非特許文献１６】Shiraiv et al., Chem. Abs. 1986. V. 104. 28680
【非特許文献１７】Kumagai et al., Chiryogaku. 1985. V. 14 ( 1). P. 127-134 (Chem. Abs. 1985 . V. 103 . 47653)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の一様相では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)脂質降下薬の配合剤を
脂質降下剤としてアトルバスタチン使用の場合、配合剤がアトルバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない；脂質降下剤としてシンバスタチン使用の場合、配合剤はシンバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない条件で提供される。
【００２５】
発明実施の一種においてグリチルリチン酸誘導体と脂質降下薬剤が1：0.03から1：5（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で含有する配合剤を提供する。
【００２６】
本発明の他様相では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)脂質降下薬の
医薬組成物を脂質降下剤としてアトルバスタチン使用の場合、組成物がアトルバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない；脂質降下剤としてシンバスタチン使用の場合、組成物はシンバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない条件で提供される。
【００２７】
発明実施の他種においてグリチルリチン酸誘導体と脂質降下薬剤が1：0.03から1：5（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で含有する医薬組成物を提供する。
【００２８】
医薬組成物は固形医薬組成物であることが好ましい。故に、本発明の一様相では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)脂質降下薬剤を含有する固形医薬組成物を提供する。
【００２９】
発明実施の他種においてはグリチルリチン酸誘導体と脂質降下薬剤が1：0.03から1：5（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で含有する固形医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明の次の様相では、グリチルリチン酸誘導体と脂質降下薬剤の固体混合物である上記の固形医薬組成物を示す。
【００３１】
固形医薬組成物は経口用固形組成物であることがより好ましい。故に、本発明実施の一種では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)脂質降下薬剤を含有する経口用固形医薬組成物を提供する。
発明実施の他種においてはグリチルリチン酸誘導体と脂質降下薬剤が1：0.03から1：5（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で含有する固形医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明の次の一種では、
(a)一つ目の剤形では、治療効果的なグリチルリチン誘導体の量及び追加として医薬的に許容可能な担体又は希釈剤；
(b)二つ目の剤形では、治療効果的な脂質降下薬剤の量及び追加として医薬的に許容可能な担体又は希釈剤；それから
(c)一つ目と二つ目剤形の保管用コンテナが入るキットを提供し、
そのキットではグリチルリチン誘導体と脂質降下薬剤は0.03：1から5：1までの質量比である。
【００３３】
本発明の次の一種では、上記の固形医薬組成物の生成方法、即ち固形グリチルリチンと固形脂質降下薬剤の混合方法を提供する。
【００３４】
ある実施種において脂質降下薬剤はスタチンである。従って、本発明の一種では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)スタチンの配合剤を
スタチンとしてアトルバスタチン使用の場合、配合剤がアトルバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない；スタチンとしてシンバスタチン使用の場合、配合剤はシンバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない条件で提供される。
【００３５】
本発明の他の種類にはグリチルリチン誘導体とスタチンは1：0.03から1：5（グリチルリチン誘導体：スタチン）の質量比で含有する。
【００３６】
本発明の他種では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)スタチンの医薬組成物を
スタチンとしてアトルバスタチン使用の場合、組成物がアトルバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない；スタチンとしてシンバスタチン使用の場合、組成物はシンバスタチンとグリチルリチン酸の分子錯体を含まない条件で提供される。
本発明の他の種類にはグリチルリチン誘導体とスタチンは1：0.03から1：5（グリチルリチン誘導体：スタチン）の質量比で含有する。 
【００３７】
グリチルリチン誘導体を含有する医薬組成物は固形医薬組成物であることが好ましい。故に、本発明の一種では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)スタチンを
1：0.03から1：5（グリチルリチン誘導体：スタチン）の質量比で含有する固形医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明の次の一種では、グリチルリチン酸誘導体とスタチンの固体混合物である上記の固形医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明の次の一種では、
(a)一つ目の剤形では、治療効果的なグリチルリチン誘導体の量及び追加として医薬的に許容可能な担体又は希釈剤；
(b)二つ目の剤形では、治療効果的なスタチンの量及び追加として医薬的に許容可能な担体又は希釈剤；それから
(c)一つ目と二つ目剤形の保管用コンテナが入るキットを提供し、そのキットではグリチルリチン誘導体とスタチンは1：0.03から5：1までの質量比である。
【００４０】
本発明の次の一種では、上記の固形医薬組成物の生成方法、即ち固形グリチルリチンと固形スタチンの混合方法を提供する。
【００４１】
ある一種の配合剤は混合比率は分子錯体の生成との繋がりが記述されているため、RU 2396079特許にて開放された比率でのグリチルリチン酸とアトルバスタチンの混合剤又はRU 2308947特許にて開放された比率でのグリチルリチン酸とシンバスタチンの混合剤を含まない。従って、ある一種では、提供配合剤は下記を含有する： 
(a)グリチルリチン誘導体、そして
(b)脂質降下薬剤；ここは、グリチルリチン誘導体と脂質降下薬剤が1：0.03から1：5まで（グリチルリチン酸誘導体：誘導体及び脂質降下薬剤）の質量比で含有するが、下記の配合剤を抜く：
(i)1：0.17〜1：0.182（グリチルリチン酸：アトルバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：アトルバスタチン；
(ii)1：0.45〜1：0.5（グリチルリチン酸：アトルバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：アトルバスタチン；
(iii)1：0.1〜1：0.14（グリチルリチン酸：シンバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：シンバスタチン；それから
(iv)1：0.45〜1：0.5（グリチルリチン酸：シンバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：シンバスタチン。
【００４２】
一つの種では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)スタチンを
1：0.03から1：5（グリチルリチン誘導体：スタチン）の質量比で含有する配合剤を示すが、下記の配合剤を抜く：
(i)1：0.17〜1：0.182（グリチルリチン酸：アトルバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：アトルバスタチン；
(ii)1：0.45〜1：0.5（グリチルリチン酸：アトルバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：アトルバスタチン；
(iii)1：0.1〜1：0.14（グリチルリチン酸：シンバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：シンバスタチン；それから
(iv)1：0.45〜1：0.5（グリチルリチン酸：シンバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：シンバスタチン。
【００４３】
一つの種では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)スタチンを
1：0.03から1：5（グリチルリチン誘導体：スタチン）の質量比で含有する配合剤を示すが、下記の配合剤を抜く：
(i)1：0.17〜1：0.182（グリチルリチン酸：アトルバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：アトルバスタチン；
(ii)1：0.45〜1：0.5（グリチルリチン酸：アトルバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：アトルバスタチン；
(iii)1：0.1〜1：0.14（グリチルリチン酸：シンバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：シンバスタチン；それから
(iv)1：0.45〜1：0.5（グリチルリチン酸：シンバスタチン）の質量比でのグリチルリチン酸：シンバスタチン。
【００４４】
発明の一種においては
(a)グリチルリチン酸誘導体と
(b)脂質降下薬剤が
1：0.03から1：5（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で含有する配合剤を提供する。
【００４５】
発明のもう一つの様相においては
(a)グリチルリチン酸誘導体と
(b)脂質降下薬剤が
1：0.03から1：5（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で含有する医薬組成物を示す。
【００４６】
発明の一様相では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)スタチンを
1：0.03から1：5（グリチルリチン誘導体：スタチン）の質量比で含有する固形医薬組成物を示す。
【００４７】
発明のもう一つの様相では、
(a)グリチルリチン誘導体及び
(b)スタチンを
1：0.03から1：5（グリチルリチン誘導体：スタチン）の質量比で含有する医薬組成物を示す。
【００４８】
発明の他の一種では、スタチン以外の脂質降下薬剤を含有する配合剤、医薬組成物及びキットを示す。それらはクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートというフィブラート系の脂質降下薬剤、コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラミンという胆汁酸封鎖剤、並びにニコチン酸の様な他の脂質降下薬剤を含む。 
【００４９】
故に、発明の一種においては
(a)グリチルリチン酸誘導体と
(b)フィブラート（クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートを含むグループから取られたものが好ましい）が
1：0.03から1：5（グリチルリチン酸誘導体：フィブラート）の質量比で含有する配合剤を提供する。
【００５０】
発明の他種においては
(a)グリチルリチン酸誘導体と
(b)フィブラート（クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートを含むグループから取られたものが好ましい）が1：0.03から1：5（グリチルリチン酸誘導体：フィブラート）の質量比で含有する医薬組成物（固形医薬組成物が好ましい）を提供する。
【００５１】
故に、発明の一種においては
(a)グリチルリチン酸誘導体と
(b)胆汁酸封鎖剤（コレスチポール、コレストリアミン及びコレセベラムを含むグループから取られたものが好ましい）が
1：0.05から1：5（グリチルリチン酸誘導体：胆汁酸封鎖剤）の質量比で含有する配合剤を示す。
【００５２】
本発明のもう一つ一種においては
(a)グリチルリチン酸誘導体と
(b)胆汁酸封鎖剤（コレスチポール、コレストリアミン及びコレセベラムを含むグループから取られたものが好ましい）が
1：0.05から1：5（グリチルリチン酸誘導体：胆汁酸封鎖剤）の質量比で含有する医薬組成物（固形医薬組成物が好ましい）を示す。
【００５３】
故に、発明の一種においては
(a)グリチルリチン酸誘導体と
(b)ニコチン酸が
1：0.05から1：4（グリチルリチン酸誘導体：ニコチン酸）の質量比で含有する配合剤を示す。
【００５４】
本発明のもう一つの種においては
(a)グリチルリチン酸誘導体と
(b)ニコチン酸が
1：0.05から1：4（グリチルリチン酸誘導体：ニコチン酸）の質量比で含有する医薬組成物（固形医薬組成物が好ましい）を示す。
【００５５】
本発明のもう一つの種では上記の配合剤及び医薬組成物のいずれかを薬剤として使用することを持ちかける。
【００５６】
本発明のもう一つの種では上記の配合剤及び医薬組成物の心血管疾患療法での使用を示す（ここは、心血管疾患は虚血性心疾患、心筋梗塞、口峡炎、脳梗塞、動脈硬化性血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患並びに間欠跛行等を含む）。
【００５７】
本発明のもう一つの種では上記の配合剤及び医薬組成物の脂質異常症療法用薬剤の生産で使用することを持ちかける。一つの種では、脂質異常症が高コレステロール血症（高リポタンパク血症ともいう）、高トリグリセリド血症及びそれらの併存症から選択された。
【００５８】
本発明のもう一つの種では上記の配合剤及び医薬組成物の心血管疾患療法用の薬剤生産での使用を示す（ここは、心血管疾患は虚血性心疾患、心筋梗塞、口峡炎、脳梗塞、動脈硬化性血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患並びに間欠跛行等を含む）。
【００５９】
本発明のもう一つの種では、脂質異常症の治療方法を提供する。その方法は患者により上記の配合剤及び医薬組成物の服用を含む。一つの種では、脂質異常症が高コレステロール血症（高リポタンパク血症ともいう）、高トリグリセリド血症及びそれらの併存症から選択された。
【００６０】
本発明のもう一つの様相では患者の心血管疾患治療方法を示す（ここは、心血管疾患は虚血性心疾患、心筋梗塞、口峡炎、脳梗塞、動脈硬化性血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患並びに間欠跛行等を含む）。この方法は患者によりの上記の配合剤及び医薬組成物の服用を含む。
【発明の効果】
【００６１】
本発明の作者はスタチンとグリチルリチン誘導体の組み合わせの有利な 相乗効果を案外に発見した。その効果は脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症心血管疾患等の疾病の療法特徴の改良の可能性を表す。具体的には、スタチン特有の上記副作用の発生リスクがかなり低下するため、この配合剤の使用はスタチンの長期療法においての安全性プロフィールを改善する可能性がある。
【００６２】
スタチン類の副作用問題をスタチンの最大投与量特有な脂質降下作用を保ちながら、スタチン投与量低下及びスタチンをグリチルリチン誘導体と混合により解決していた。提供解決方法を使用して長期療法においてスタチンの多投与量を処方せずにすむ。これを背景技術から予測・期待できないものである。
【００６３】
具体的には、本発明の作者はスタチン（具体的にシンバスタチンだが、これに限らない）のグリチルリチン誘導体（具体的には、グリチルリチン酸及びそれのグリチルリチン酸アンモニウム等の塩は、これらに限らない）との混合剤は同投与量のスタチン単剤療法に比べて血中の総コレステロール値の改良及び高投与量（つまり、これの倍）と相似な血中総コレステロール値の低下に寄与すると発見した。
配合剤の上記の佳良なコレステロール降下作用は組成物においてのスタチン量を低下する可能性を提供し、及びあるスタチン使用に繋がっている副作用を減少・排除する可能性を提供する。
【００６４】
具体的には、スタチンと本発明に沿ってのグリチルリチン酸塩との配合剤（スタチンとグリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ナトリウム、グリチルレチン酸等との配合剤）はコレステロール降下の相乗効果を所有すると立証した。
【００６５】
さらに、本発明の作者はスタチン（具体的にシンバスタチンだが、これに限らない）のグリチルリチン誘導体（具体的には、グリチルリチン酸及びそれのグリチルリチン酸アンモニウム等の様な塩だが、これらに限らない）との混合剤の使用効果は高投与量（つまり、これの倍）でのスタチン単剤療法の効果に等しいが、肝毒性や筋毒性等の副作用の重篤度はより低い。従って、スタチン配合剤は背景技術から明確であった安全性プロフィールよりいい安全性プロフィールを所有する。  
【００６６】
規定の質量比でのスタチンとグリチルリチン誘導体の固形医薬組成物は背景技術から明確ではない。さらに、本発明の作者は溶媒無しでの固形スタチン（具体的にシンバスタチンとああロツバスタチンだが、これに限らない）と固形グリチルリチン誘導体（具体的には、グリチルリチン酸だが、これらに限らない）の混合はその物質の溶液での配合に生成する不安定な分子錯体の発生を回避される。この優れた安定性のため、混合物を商業医薬品生産で使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】本発明の例３で試験した動脈硬化性疾患領域を赤く着色した大動脈の形態計測。
【図２】本発明の例３に記載のように、１００倍の倍率、ヘマトキシリンおよびエオジン染色（ＨＥ染色）後のウサギ大動脈の切片を示す。
【図３】本発明の例３に記載のトルイジンブルー染色（ＴＢ染色）した１００倍の倍率のウサギ大動脈の切片を示す。
【図４】本発明の例３に記載のようにスーダン染色された２００倍の倍率の後のウサギ大動脈の切片を示す。
【図５】本発明の例３に記載したように、１００倍の倍率（ＨＥ染色）後のウサギ大動脈の切片を示す。
【図６】本発明の例３に記載されているようなウサギ大動脈の切片を示す図であり、矢印は結腸組織の解体を示す（ＴＢ染色）。
【図７】本発明の例３に記載の２００倍の倍率（オイルレッド染色）後のウサギ大動脈の切片を示す。
【図８】本発明の例３に記載されているように、脂質液滴および泡沫細胞による大きなアテローム性動脈硬化プラークを示す矢印である、１００倍の倍率（ＨＥ染色）後のウサギ大動脈（亜群６Ａからのウサギ）
【図９】本発明の例３に記載されているように、結合組織解組織（ライラック染色）を示す矢印である、１００倍の倍率（ＴＢ染色）後のウサギ大動脈（亜群６Ａからのウサギ）の断面を示す。
【図１０】本発明の例３に記載のウサギの大動脈切片（亜群６Ａからのウサギ）を２００倍に拡大したものである（赤色油染色）。矢印は大動脈内膜中の脂質液胞およびキサントーム細胞を示す。
【図１１】本発明の例３に記載のように、１００ｘ倍率（ＨＥ染色）後のウサギ大動脈（亜群２Ｂ由来のウサギ）の断面を示しており、矢印は核焼成および硬化を伴う大きなアテローム硬化性プラークを示す。
【図１２】本発明の例３に記載されているように、１００倍の倍率（ＴＢ染色）後のウサギ大動脈（亜群２Ｂ由来のウサギ）の切片を示し、矢印は石灰化症、末梢結膜組織解体（ライラック染色）を示す。
【図１３】本発明の例３に記載のように２００倍の倍率（オイルレッド染色）後のウサギ大動脈（亜群２Ｂ由来のウサギ）の断面を示し、矢印は脂質の凝結（オレンジ染色）を示す。
【図１４】本発明の例３に記載されているように１００倍の倍率（ＨＥ染色）後のインタクトな群ウサギの肝切片を示す。
【図１５】本発明の例３に記載のように、肝細胞の大部分がグラニュー糖ジストロフィー（暗い矢印）および滴サイズの脂肪症（明るい矢印）を示す、ウサギのサブグループ７Ａウサギの１００倍（ＨＥ染色）後の肝切片を示す。
【図１６】肝細胞の大部分がバルーンジストロフィー（暗い矢印）および滴サイズの脂肪症（明るい矢印）を示す、本発明の例３に記載のように、１００倍の倍率（ＨＥ染色）後のサブグループ３Ｂウサギの肝臓切片を示す。
【図１７】肝細胞の大部分がバルーンジストロフィー（暗い矢印）および小さい大滴の脂肪変性（明るい矢印）を示す、本発明の例３に記載の５０倍の倍率（ＨＥ染色）後のサブグループ２Ｂウサギの肝臓切片を示す。
【図１８】肝細胞の大部分がバルーンジストロフィー（暗い矢印）および小さい大滴の脂肪変性（明るい矢印）を示す、本発明の例３に記載の５倍倍率（ＨＥ染色）後のサブグループ１０Ａウサギの肝臓切片を示す。
【図１９】肝細胞の大部分がバルーンジストロフィー（暗い矢印）および小さい大滴の脂肪変性（明るい矢印）を示す、本発明の例３に記載されるように、１００倍の倍率（ＨＥ染色）後のサブグループ１１Ａウサギの肝臓切片を示す。
【図２０】本発明の例３に記載のように、肝細胞の重度のバルーンジストロフィー（暗い矢印）および小さい大きな液滴脂肪症（明るい矢印）を示す、２００倍の倍率（ＨＥ染色）後のサブグループ６Ａウサギの肝臓切片を示す。
【図２１】本発明の例３に記載のように、肝細胞の著しいバルーンジストロフィー（顕著な空胞を伴い、縮小した角膜核を有する）を示す１０００倍（ＨＥ染色）後のサブグループ６Ｂウサギの肝臓切片を示す。
【図２２】本発明の例３に記載のように、肝細胞の重度のバルーンジストロフィーに伴う門脈周囲領域における結腸組織の拡大を示す、１００倍の倍率（ＨＥ染色）後のサブグループ１０Ｂウサギの肝臓切片を示す。
【図２３】本発明の例３に記載されているように、１００倍の倍率（ＨＥ染色）後のサブグループ６Ｂウサギの膵臓切片を示す。
【図２４】本発明の例３に記載の２００倍の倍率（ＨＥ染色）後のサブグループ６Ｂウサギの膵臓切片を示す。
【図２５】本発明の例３に記載の２００ｘ倍率（ＨＥ染色）後のサブグループ６Ｂウサギの膵臓切片を示し、矢印は膵臓の血管壁のヒアリノシスを示す。
【図２６】本発明の例３に記載のように、１００倍の倍率（ＨＥ染色）後のウサギの心臓弁の切片を示す。
【図２７】本発明の例３に記載したように、１００倍の倍率（ＨＥ染色）後のウサギ大動脈の切片を示す。
【図２８】本発明の例３に記載のように、１００ｘ倍率（ＨＥ染色）後のウサギの心臓弁（亜群９Ｂ由来のウサギ）の切片を示し、矢印は泡沫細胞と弁内皮下の脂質沈着を示す。
【図２９】本発明の例３に記載のように、１００倍の拡大（ＨＥ染色）後の、ウサギの心臓弁（亜群６Ａからのウサギ）の断面を示しており、矢印は泡沫細胞と弁内皮下の脂質沈着を示す。
【図３０】本発明の例３に記載されているように、１００ｘ倍率（ＨＥ染色）後の、ウサギの心臓弁（亜群１１Ａ由来のウサギ）の断面を示し、矢印は、バルブ単位で石灰化を示す。
【図３１】本発明の例３に記載のように、１００ｘ倍率（ＨＥ染色）後の、ウサギの心臓弁（亜群６Ａからのウサギ）の断面を示し、矢印は、バルブベースで小さな石灰化焦点を示す。
【図３２】スキームＡの単独療法と比較して、本発明の例３に記載されているように、研究された薬物の組み合わせの全有効性スコアを示す。
【図３３】スキームＢの単独療法と比較して、本発明の例３に記載されているような研究された薬物の組み合わせの総合有効性スコアを示す。
【００６８】
用語の定義
本説明では、特に記載されていない限り、下記の用語は本出願目当てに次の意味で使用される。
標準化学用語の定義を参考書で調べられる（例えば、Carey and Sundbergの「上級有機化学」、第4版A号（2000）及びB号（2001）、Plenum Press、ニューヨーク。特異な用語の定義を以下に述べる。
【００６９】
当説明では、特に記載されていない限り、「本発明の配合剤」の用語は全様相（配合剤、医薬組成物、合成方法、治療・使用法、キット）の総合的な定義として使う。
【００７０】
「アルキル」は直鎖又は枝分けされた飽和な炭素鎖付きのアリファティック基を示す。(CX)アルキル及び(CX-Y)アルキルの表示においては、XとYは通常鎖の中での炭素分子の個数を表す。例えば、(C1-6)アルキルには炭素分子1〜6個がある鎖を含むアルキルを含有する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イゾプロピル、ブチル、フルオロブチル、イゾブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。一つの種では、アルキルは(C1-10)アルキルである。一つの種では、アルキルは(C1-6)アルキルである。一つの種では、アルキルは(C1-4)アルキルである。
【００７１】
「アルコキシ」は「-O-アルキル」を示し、それの「アルキル」は下記の定義に合致する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イゾプロポキシ、ブトキシ、フルオロブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘクソキシ等が挙げられる。一つの種では、アルコキシは(C1-10)アルコキシである。一つの種では、アルコキシは(C1-6)アルコキシである。一つの種では、アルコキシは(C1-4)アルコキシである。  
【００７２】
「アリール」とは単環式又は多環式の環系であり、この環系の格環は芳香族環（いわゆる相互的にπ電子を4n+2個を持つ、ここは、nは整数で、好ましくは1か2である）又は縮合された一つ以上の環の芳香族環系である。アリールの例としては、フェニルとナフチル等が挙げられる。
【００７３】
「アシル」とはR’C(=O)-の基を示し、ここのR’はアルキル基（上記の定義に従って）又はアリール基（上記の定義に従って）又はベンジル基の様なもう一つの置換基である。 
【００７４】
「アシロキシ」とはR’C(=O)-O-の基を示し、ここのR’はアルキル基（上記の定義に従って）又はアリール基（上記の定義に従って）又はベンジル基の様なもう一つの置換基である。
【００７５】
「カルボキシル」は-C(=O)-OHの基を示す。
【００７６】
「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を示す。
【００７７】
「ヒドロキシ」は-OHの基を示す。
【００７８】
「シアノ」は-CNの基を示す。
【００７９】
「ニトロ」は-NO2の基を示す。
【００８０】
「アミノ」はRが水素又はアルキル（上記の定義による）を問わず、-NR2の基を示す。 
【００８１】
特に記載されていない限り、アルキル基、アルコキシ基及びアリール基を一つか複数の置換基に変えても良い。置換基の個数は置換位置のみに限られているが、1個、2個、3個、4個又は5個が好ましい。置換基の例はアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（Rが水素又はアルキルを問わず-NR2）が挙げられる。
【００８２】
「単糖」はそれ以上単純単糖には加水分解されない炭水化物（糖）の構成要素である。「単糖」という用語は遊離単糖も、もっと大型な分子の一部を構成する単糖残留物（具体的には、酸素の原子をとして、具体的には、グルコース結合により、分子に通常アノマー位置で付く単糖）も渡るように使われている。単糖にはD型とL型があり、アルドース又はケトースの種類もある。一つの実施種では、単糖はヘクソースである。ヘキソースの例は、グルコース、ガラクトース、アロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドース及びタロースと言ったアルドヘキソース並びにフルクトース、タガトース、プシコース及びソルボースと言ったケトヘキソースを含む。他の実施種では、単糖はペントースである。ペントースの例はリブロース、アラビノース、キシロースとリキソースと言ったアルドペントース並びにリブロースとキシルロースと言ったケントペントースを含む。「単糖」という用語は酸化された単糖残留物（一つ以上の第一級アルコール基はカルボキシル基、具体的にはウロン酸まで酸化して、ここで単糖の末端第一級アルコール基はカルボキシル基まで酸化する）、還元された単糖残留物（一つ以上のカルボニル基はヒドロキシ基まで還元する）、デオキシ単糖部分（一つ以上のヒドロキシ基は水素により置換される）、エーテル化単糖残留物（一つ以上の遊離なヒドロキシ基はアルコキシやベンジロキシ等の様なエーテル基にされる）及びエステル化単糖残留物（一つ以上の遊離なヒドロキシ基はアシロキシ基に成る）を含む。
【００８３】
「二糖」とは上記の定義に沿ってグリコシド結合でした単糖残留物2個を含有する残留物を示す。「二糖」という用語は遊離二糖も、もっと大型な分子の一部を構成する二糖残留物（具体的には、酸素の原子を通して、具体的には、グルコシド結合により、分子に通常アノマー位置で付く単糖であるが、それに限られない）も渡るように使われている。単糖残留物はヘキソース残留物である場合、グルコシド結合の下記の種類が可能である：1,4’グルコシド結合（それらは1,4’-α-又は1,4’-β-グルコシド結合であることが可）、1,6’グルコシド結合（それらは1,6’-α-又は1,6’-β-グルコシド結合であることが可）、1,2’グルコシド結合（それらは1,2’-α-又は1,2’-β-グルコシド結合であることが可）、又は1,3’グルコシド結合（それらは1,3’-α-又は1,3’-β-グルコシド結合であることが可）。適切な二糖の例はラクトース、マルトース、セロビオース、スクロース、トレハロース、イソマルトース、トレハルロース等を含む。単糖類の残留物のいずれかが酸化、還元、エーテル化及び/又はエステル化させられる。
【００８４】
「オリゴ糖」とはグリコシド結合（上記の定義及び例に沿い）で枝分かれしているかしていない鎖又は環状に結合した単糖残留物（上記の定義に沿い）3〜10個を含有する残留物を示す。一つの種では、その鎖が単糖残留物を含有できる（「オリゴ糖鎖」）。単糖残留物の例はマルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘキサノース、セロビオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、セロヘキサオースとセロヘプタオース、フルクトース残留物の短い鎖一本で構成されるフルクトオリゴ糖（FOS）、マンナンオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖及びキシロオリゴ糖等を含む。他の一種では、単糖残留物は「シクロオリゴ糖」の環を構成することができる。その環は通常5〜8個の単糖残留物で構造されるが、6〜8個の方が好ましく、単糖残留物が6個入ることが最も良い。そのようなシクロオリゴ糖の例はα-シクロデキストリン（残留物が６個が入った糖分子）、β-シクロデキストリン（残留物が7個が入った糖分子）及びγ-シクロデキストリン（残留物が8個が入った糖分子）等を含む。
【００８５】
スタチン類及び他の脂質降下剤
本発明配合剤の一つの様相は脂質降下薬剤である。説明では「抗高脂血症薬剤」という用語は「脂質降下薬剤」の同意語として使われ、患者の血中脂質値を減少の効果を表す任意の薬剤を示す。「脂質」の用語は原則として、例えば、トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、遊離脂肪酸、リン脂質、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質（低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質）、ステロール脂質（具体的には、コレステロール及びそれの誘導体、例えば、コレステロールエステル）、プレノール脂質、サッカロ脂質及びポリケチド等を含む。 
【００８６】
抗高脂血症薬剤の脂質降下作用はコレステロール降下作用（いわゆる、患者の血中コレステロール値の低下）、トリグリセリド降下作用（いわゆる、患者の血中トリグリセリド値の低下）又は両作用を含まれる。一つの種では、抗高脂血症薬剤はコレステロール降下剤（いわゆる、抗高コレステロール剤）である。一つの種では、薬剤のコレステロール降下作用はLDLコレステロール値のHDLコレステロール値に対しての比率の減少で現れる。一つの種では、抗高コレステロール作用は総コレステロール値のHDLコレステロール値に対しての比率の減少で現れる。
【００８７】
一種は、本発明配合剤の一要素はスタチンである。本説明では、「スタチン」とは「HMG-CoA還元酵素阻害薬」の同意語であり、HMG-CoA還元酵素を阻害できる化合物の意味を持つ。HMG-CoA還元酵素（又は3-ヒドロキシ-3-メチルグ-ルタリルCoAレダクターゼ）とはHMG-CoA還元酵素経路の初反応酵素であるコレステロールが発生する場所となるメバロン酸経路の速度を律速する酵素である。スタチン類はHMG-CoA還元酵素の中に位置を取り、コレステロール生合成経路にて次の分子であるメバロン酸の合成速度を低下する。
【００８８】
一種は、本発明の配合剤はスタチン一つを含有する。他の一種では、本発明の配合剤はスタチン二種以上の配合を含有する。
【００８９】
一種は、スタチンがアトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン及びそれらの配合が入ったグループから選択される。
【００９０】
スタチンは遊離状（いわゆる非イオン化型）又は医薬的に許容可能な塩（下記に定義・説明されるように）の形で使用可能である。
【００９１】
一種は、スタチンはアトルバスタチンである。アトルバスタチンは（アトルバスタチンカルシウムの状態で）リピトールRという商品名でPfizer社により及び後発医薬品メーカーの数社により販売される。それの体系名は (3R,5R)-7-[2-(4-フルオロフェニル)-3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-5-プロパン-2-イルピロール-1-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプタン酸であり、下記の構造図である：
【化１】
2017534687.tif 000002
【００９２】
アトルバスタチンの合成はUS 4,681,893の特許にて記述される。
【００９３】
一種は、スタチンはロバスタチンである。ロバスタチンはメバコールRという商品名でMerck社により販売される。それの体系名は(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-6-オキソオクサン-2-イル］エチル}-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロナフタレン-1-イル (2S)-2-メチルブタノアトであり、構造図は下記である：
【化２】
2017534687.tif 000003
【００９４】
ロバスタチンは自然に存在し、ヒラタケ及びベニコウジカビに発見された化合物である。ロバスタチンの合成・抽出は EP022478B及びUS4231983の特許にて記述される。
【００９５】
一種は、スタチンはプラバスタチンである。プラバスタチンはプラバコールR及びセレクチンRという商品名でBristol-Myers Squibb社と第一三共株式会社にあり、及び後発医薬品メーカーの数社により販売される。それの体系名は(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-7-((1R,2S,6S,8R,8aR)-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-{[(2S)-2-メチルブタノイル]オキシ}-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロナフタレン-1-イル)-ヘプタン酸であり、構造図は下記である：
【化３】
2017534687.tif 000004
【００９６】
プラバスタチンをNocardia autotrophicaという細菌の発酵により得られる。プラバスタチンの合成・抽出はGB2111052Bの特許にて記述される。
【００９７】
一つの種では、スタチンはロスバスタチンである。ロスバスタチンはクレストールRという商品名でAstraZeneca社により販売される。それの体系名は
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-2-(N-チルメタンスルホンアミド)-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル]-3,5-ヂヒドロキシ-6-へフダン酸であり、構造図は下記である：
【化４】
2017534687.tif 000005
【００９８】
ロスバスタチンの合成はEP 521471Aの特許にて記述される。 
【００９９】
一つの種では、スタチンはシンバスタチンである。シンバスタチンはゾコールRという商品名で後発医薬品メーカーの数社により販売される。それの体系名は(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-6-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル}-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロナフタレン-1-イル 2,2-ジメチルブタノアートであり、構造図は下記である：
【化５】
2017534687.tif 000006
【０１００】
シンバスタチンはAspergillus terreus真菌発酵物の合成誘導体である。シンバスタチンの合成はEP033538Bの特許にて記述される。 
【０１０１】
一つの種では、スタチンはフルバスタチンである。フルバスタチンは後発医薬品メーカーの数社により及びレスコールRの商品名で販売される。それの体系名は(3R,5S,6E)-7-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6--へフダン酸であり、構造図は下記である：
【化６】
2017534687.tif 000007
【０１０２】
フルバスタチンの合成はEP0114027Bの特許にて記述される。
【０１０３】
一つの種では、スタチンはピタバスタチンである。ピタバスタチンはリバロRという商品名で販売される。それの体系名は(3R,5S,6E)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)ヒノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6--へフダン酸であり、構造図は下記である：
【化７】
2017534687.tif 000008
【０１０４】
ピタバスタチンの合成はUS5753675の特許にて記述される。
【０１０５】
他の一種では、本発明の配合剤はスタチン以外の脂質降下薬剤を含有することも可能である。それ様な薬剤の例はベザフィブラート（ベザリップR）、シプロフィブラート（モダリムR）、クロフィブラート、ゲムフィブロジル（ロピッドR）、フェノフィブラート（トリコールR）というフィブラート系の薬剤、コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラミンという胆汁酸封鎖剤、並びにニコチン酸の様な他の脂質降下薬剤を含む。
【０１０６】
一つの種では、脂質降下薬剤はグリチルリチン誘導体ではない（下記の例で示すように）。一つの種では、脂質降下薬剤はグリチルレチン酸又はそれの塩ではない。一つの種では、脂質降下薬剤はグリチルレチン酸又はそれの塩ではない。
【０１０７】
グリチルリチン酸の誘導体
本発明の配合剤の他の要素はグリチルリチン誘導体である。一つの種では、グリチルリチン誘導体とは下記の構造式の化合物である。
【化８】
2017534687.tif 000009
ここは、Rが下記の物質で構成されているグループから選択された：
ここは、Rが下記を含むグループから選択された：
水素；
酸化、還元、エーテル化及び/又はエステル化させられる単糖、二糖又はオリゴ糖の残留物；
ヒドロキシ； 
アミノ；
ハロ；
C1-10アルコキシはハロ、ヒドロキシ、C1-10アルコキシ、カルボキシ（C1-10アルコキシ）カルボニル、酸化、還元、エーテル化及び/又はエステル化させられる単糖、二糖又はオリゴ糖の残留物の中から選択された一つ又は複数の置換基にて置換されている； 
C1-10アルキルはハロ、ヒドロキシ、C1-10アルコキシ、カルボキシ（C1-10アルコキシ）カルボニル、酸化、還元、エーテル化及び/又はエステル化させられる単糖、二糖又はオリゴ糖の残留物の中から選択された一つ又は複数の置換基にて置換されている； 
又はそれの脱水誘導体。 
【０１０８】
一つの種では、Rが単糖の要素である。原則としては、その単糖残留物は他の分子の要素とアノマー位置でのグルコシド結合により結合する；例えば、単糖残留物の原子はグリチルレチン酸と結合する。対応単糖残留物の例はグルコース、ガラクトース、アロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドース及びタロースと言ったアルドヘキソース並びにフルクトース、タガトース、プシコース及びソルボースと言ったケトヘキソース等を含む。他の実施種では、単糖はペントースである。ペントースの例はリブロース、アラビノース、キシロースとリキソースと言ったアルドペントース並びにリブロースとキシルロースと言ったケントペントースを含む。好ましい単糖残留物はグルコースの要素である。 
【０１０９】
単糖残留物は改質されていない（即ち自然単糖残留物特有の官能基のみを持つ残留物）又は改質されているものである。一つの種では、単糖残留物は改質されていない。改質の例は酸化（一つ以上の第一級アルコール基はカルボキシル基、具体的にはウロン酸まで酸化して、ここで単糖の末端第一級アルコール基はカルボキシル基まで酸化する）、還元（一つ以上のカルボニル基はヒドロキシ基まで還元する）、デオキシ（一つ以上のヒドロキシ基は水素により置換される）、エーテル化（一つ以上の遊離なヒドロキシ基はアルコキシやベンジロキシ等の様なエーテル基にされる）及びエステル化（一つ以上の遊離なヒドロキシ基はアシロキシ基に成る）を含む。
【０１１０】
一つの種では、単糖残留物は酸化されている。通常は一つ以上の第一級アルコール基はカルボキシ基まで酸化される方法を使用する。一つの種では、単糖残留物は末端第一級ヒドロキシ基がカルボキシ基まで参加されたウロン酸の残留物である。そのウロン酸残留物の例はグルクロン酸及びガラクツロン酸等を含む。好ましいのはグルクロン酸残留物である。 
【０１１１】
一つの種では、Rが二糖の要素である。原則として、分子とグルコシド結合により結合した第一単糖残留物（上記の例の定義・説明により）を含み、第一単糖残留物ともう一つのグルコシド結合により結合した第二単糖残留物（上記の例の定義・説明により）を所有する。単糖残留物はヘキソース残留物である場合、グリコシド結合の下記の種類が可能である：1,4’グルコシド結合（それらは1,4’-α-又は1,4’-β-グルコシド結合であることが可）、1,6’グルコシド結合（それらは1,6’-α-又は1,6’-β-グルコシド結合であることが可）、1,2’グルコシド結合（それらは1,2’-α-又は1,2’-β-グルコシド結合であることが可）、又は1,3’グルコシド結合（それらは1,3’-α-又は1,3’-β-グルコシド結合であることが可）。一つ目と二つ目の単糖残留物は同じであると異なることが両方可能だが、上記述べてある単糖残留物から選択されたものが好ましい。一つの種では、最低一つの二糖残留物の単糖残留物はグルコース残留物である。一つの種では、二糖残留物の単糖残留物両方はグルコース残留物である。一つの種では、二糖は1,2’グルコシド結合（1,2’-β-グルコシド結合の方が好ましい）により結合された単糖残留物（グルコース残留物が好ましい）二つで構成される。
【０１１２】
一つの種では、二糖残留物の単糖残留物両方は改質されていない。他の一種では、二糖の単糖残留物の二つのうちに一つか両方（両方が好ましい）は以上で述べた単糖グループ改質方法のいずれかにより改質されている。他の一種では、二糖の単糖残留物の二つのうちに一つか両方（両方が好ましい）は酸化されている。酸化は通常一つ以上の第一級アルコール基の残留物のカルボキシル基まで改質する。他の一種では、二糖の単糖残留物の二つのうちに一つか両方（両方が好ましい）はウロン酸残留物である。他の一種では、二糖の単糖残留物の二つのうちに一つか両方（両方が好ましい）はグルクロン酸残留物である。一つの種では、ウロン酸残留物（グルクロン酸残留物が好ましい）二つは1,2’グリコシド結合（1,2’-β-グリコシド結合が好ましい）により結合されている。
【０１１３】
一つの種ではRがR’C(=O)-アシル基である（ここは、R’はカルボキシル基により置換されることも可能なC1-30アルキル基、アリール基、例えば、フェニル基又はナフチル基；又は、ベンジル基である）。この場合に好ましくは、R’がC1-6アルキル基で、カルボキシル基により置換したものでも可、もっと好ましくはメチル、エチル、プロビル及び2-カルボキシエチル。
【０１１４】
一つの種では、Rがヒドロキシ又は単糖又は二糖又はオリゴ単糖の残留物である、しかも、残留物が酸化、還元、デオキシ、エーテル化及び/又はエステル化されたものでも可能である。
【０１１５】
一つの種では、Rがヒドロキシ又は単糖か二糖の一部であり、しかも、その一部は酸化、減少、デオキシ、エーテル化及び/又はエステル化するとは限らない。
【０１１６】
一つの種では、Rがヒドロキシ又は単糖か二糖の残留物である、しかも、残留物が酸化される。
【０１１７】
一つの種では、Rがヒドロキシ又は二糖の残留物である、しかも、残留物が酸化される。
【０１１８】
一つの種では、Rがヒドロキシである。
【０１１９】
一つの種では、Rと単糖残留物両方がウロン酸残留物となる二糖残留物である。
【０１２０】
一つの種では、Rと単糖残留物両方がグルクロン酸残留物となる二糖残留物である。
【０１２１】
一つの種では、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸（グリチルリチンともいう）又は医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は塩の水和物である。他の化合物がお互いに1,2’-β-グリコシド結合により結合し、グリシルレチン酸の分子にもう一つのグリコシド結合により結合したググロン酸の残留物を二つ所有する。グリチルリチン酸の体系名は(3β,18α)-30-ヒドロキシ-11,30-ジオキソオレアン-12-エン-3-イル-2-O-β-D-グルコピラノシドウロン酸であり、構造式は下記である：
【化９】
2017534687.tif 000010
【０１２２】
一つの種では、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸である。他の一種では、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸の医薬的に許容可能な塩である。医薬的に許容可能な塩の例はたいがい以下例として述べた塩を含む。特に好ましい例はグリチルリチン酸のアルカリ金属塩（例えば、グリチルリチン酸ナトリウム又はグリチルリチン酸カリウム等）及びグリチルリチンとアンモニウム又は有機アミンとの塩（例えば、グリチルリチン酸アンモニウム）を含む。 
【０１２３】
一つの（Rがヒドロキシとなりうる）種では、グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は塩の水和物である。グリチルレチン酸（エノクソロンともいう）はグリチルレチン酸の加水分解により生成される。それの体系名は(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,12bR, 14bR)-10-ヒドロキシ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコザヒドロピツェン-2-カルボキシル酸であり、構造図は下記である：
【化１０】
2017534687.tif 000011
【０１２４】
他の一種では、グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸の医薬的に許容可能な塩である。医薬的に許容可能な塩の例はたいがい以下例として述べてある塩を含む。特に好ましい例はグリチルリチン酸のアルカリ金属塩（例えば、グリチルリチン酸ナトリウム又はグリチルリチン酸カリウム等）及びグリチルリチンとアンモニウム又は有機アミンとの塩（例えば、グリチルリチン酸アンモニウム）を含む。 
【０１２５】
他の一種では、グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸の医薬的に許容可能な誘導体である。グリチルレチン酸の様々な誘導体は上記の説明に沿い、ヒドロキシ基を他の官能基Rへの化成により生成できる。
【０１２６】
グリチルレチン酸誘導体の具体的な例はアセトキソロン（ここは、RがCH3C(=O)-O-である）及びカルベノキソロン（ここは、RがHO2C(CH2)2C(=O)-O-である）等を含む。
【０１２７】
他の一種では、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はグリチルレチン酸の脱水誘導体である。その様な誘導体は１８個目と１９個目の分子の結合が二重結合であり、総合構造図は下記である： 
【化１１】
2017534687.tif 000012
【０１２８】
ここは、Rが上記のグリチルリチン誘導体の説明にて定義・説明される。 
【０１２９】
一つの種では、グリチルリチン誘導体は純物質であることが可能である。他の一種では、グリチルリチン誘導体は他の成分、原則としてこの化合物の生産で使用されているスペインカンゾウ（Glycyrrhiza glabra）の様な自然材料に発見できる成分との配合剤として存在できる。そういう要素は通常他のテルペングリコシドを含む。他の要素は医薬的に不活性であることも、上記説明したグリチルリチン誘導体の作用に比べられる医薬効果があることも可能である。一つの種では、グリチルリチン誘導体は合号物質量の最低10％、例えば、最低15％、例えば、最低20％、例えば、最低25％、例えば、最低30％、例えば、最低35％、例えば、最低40％、例えば、最低45％、例えば、最低50％、例えば、最低55％、例えば、最低60％、例えば、最低65％、例えば、最低70％、例えば、最低75％、例えば、最低80％、例えば、最低85％、例えば、最低90％、例えば、最低95％、例えば、最低97％、例えば、最低98％、例えば、最低99％、例えば、最低99.5％を含有する。
【０１３０】
好ましい配合剤
一つの種では、スタチンはシンバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物である。一つの種では、スタチンはシンバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸モノアンモニウムである。 
【０１３１】
一つの種では、スタチンはアトルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物である。一つの種では、スタチンはアトルバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸である。一つの種では、スタチンはアトルバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸モノアンモニウムである。
【０１３２】
一つの種では、スタチンはロバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物である。一つの種では、スタチンはロバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸モノ・二・三ナトリウムのいずれかである。
【０１３３】
一つの種では、スタチンはプラバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチレリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物である。一つの種では、スタチンはプラバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸である。 
【０１３４】
一つの種では、スタチンはロスバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物である。一つの種では、スタチンはロスバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸モノアンモニウムである。
【０１３５】
一つの種では、スタチンはフルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物である。一つの種では、スタチンはフルバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸である。 
【０１３６】
一つの種では、配合剤はスタチンとグリチルリチン誘導体の分子錯体を含有しない。本説明においては、「分子錯体」という用語はスタチンとグリチルリチン誘導体が結合されている錯体を指す。一つの種では、「分子錯体」という用語はスタチンとグリチルリチン誘導体が共有結合により結び付けられている錯体を指す。一つの種では、「分子錯体」という用語はスタチンとグリチルリチン誘導体が非共有結合、例えば、
ファンデルワールス結合、双極子-双極子相互作用又は水素結合の様な静電相互作用により結び付けられている錯体を指す。スタチンはアトルバスタチンである場合、一つの種では、配合剤はアトルバスタチンとグリチルリチン誘導体の分子錯体を含有しない。スタチンはシンバスタチンである場合、一つの種では、配合剤はシンバスタチンとグリチルリチン誘導体の分子錯体を含有しない。
【０１３７】
ある種類においては、RU2308947及びRU2396079特許（具体的には、各々の論文の事例１と２）にて説明された液相合成により生成した配合剤は本発明から排除された。説明によると、その分子錯体を含有した配合剤はグリチルリチン酸含有量の急速な低下のせいで時間的に不安定である。更に、RU2308947特許にて記述されたシンバスタチン/グリチルリチン酸の錯体の水可溶性も時間の関数として低下する。その分子錯体の不安定性はそれの製薬産業での生産に不適の理由である。
【０１３８】
そのゆえ、ある種類には、下記の配合物は排除される：
(i)グリチルリチン酸とアトルバスタチンを（グリチルリチン酸：アトルバスタチン）1：0.17から1：0.182までの質量比で含有する配合剤(特にエタノール、アセトン又はそれらの混合剤といった溶剤を利用して液相合成により生成された配合剤）；例えば、1：0.171〜1：0.18、例えば、1：0.171〜1：0.173又は1：0.18〜1：0.182の質量比での配合剤；
(ii)グリチルリチン酸とアトルバスタチンを（グリチルリチン酸：アトルバスタチン）1：0.45から1：0.5までの質量比で含有する配合剤（特にエタノール、アセトン又はそれらの混合剤といった溶剤を利用して液相合成により生成された配合剤）；例えば、1：0.47〜1：0.5、例えば、1：0.47〜1：0.472又は1：0.495〜1：0.497；
(iii)グリチルリチン酸とシンバスタチンを（グリチルリチン酸：シンバスタチン）1：0.1から1：0.14までの質量比で含有する配合剤（特にエタノール、アセトン又はそれらの混合剤といった溶剤を利用して液相合成により生成された配合剤）；例えば、1：0.115〜1：0.125、例えば、1：0.116〜1：0.118又は1：0.123〜0：0.125；それから、
(iv)グリチルリチン酸とシンバスタチンを（グリチルリチン酸：シンバスタチン）1：0.45から1：0.5までの質量比で含有する配合剤（特にエタノール、アセトン又はそれらの混合剤といった溶剤を利用して液相合成により生成された配合剤）；
例えば、1：0.47〜1：0.5、例えば、1：0.47〜1：0.472又は1：0.495〜1：0.497。
【０１３９】
好ましいグリチルリチン酸の誘導体とスタチンの比率
本発明上の配合剤の一種ではグリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.03から1：5（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。本発明上の好ましい質量比は以下に述べる。本説明では、質量比を要素の格活性成分の質量で計量する（いわゆる、活性成分は塩の場合、対イオンの寄与を排除して計量する）。具体的には、活性成分は遊離な酸基を含有する場合、質量を全ての対イオンを排除して遊離酸基で計量する。同じように、活性成分は塩基性基三つを含有する場合、質量を全ての対イオンを排除して計量する。 
【０１４０】
本発明上の配合剤の一種ではグリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.03から1：2まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。本発明上の配合剤の他の一種では、グリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.05から1：2まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。本発明上の配合剤の他の一種では、グリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.05から1：1まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。
【０１４１】
本発明上の配合剤の一種ではグリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.03から1：0.5まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。本発明上の配合剤の一種ではグリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.01から1：0.45まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。本発明上の配合剤の一種ではグリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.1から1：0.3まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。本発明上の配合剤の一種ではグリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.15から1：0.45まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。本発明上の配合剤の一種ではグリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.2から1：0.4まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。本発明上の配合剤の一種ではグリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：0.2から1：0.35まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。本発明上の配合剤の一種ではグリチルリチン酸の誘導体と脂質降下薬剤（スタチンが好ましい）は1：1から1：0.8まで（グリチルリチン酸誘導体：脂質降下薬剤）の質量比で使用される。
【０１４２】
一つの種では、スタチンはシンバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物でありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、しかも、グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物とシンバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物1：0.1〜1：0.3、好ましくは1：0.15〜1：0.25、もっと好ましくは1：0.17〜1：0.21、更に好ましくは1：0.18〜1：0.2、更に好ましくは1：0.182〜1：0.2、更に好ましくは1：0.184〜1：0.195、それから最も好ましくは1：0.185〜1：0.19の質量比で使われる。
【０１４３】
一つの種では、スタチンはシンバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸アンモニウムであり、しかも、グリチルリチン酸アンモニウムとシンバスタチンは1：0.1〜1.03、好ましくは1：0.15〜1：0.25、もっと好ましくは1：0.17〜1：0.21、それから最も好ましくは1：0.18〜1：0.2の質量比で使われる。
【０１４４】
一つの種では、スタチンはアトルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物でありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、しかも、グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物とアトルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物は1：0.01〜1：0.2、好ましくは1：0.05〜1：0.15、もっと好ましくは1：0.07〜1：0.11、それから最も好ましくは1：0.09〜1：0.13の質量比で使われる。
【０１４５】
一つの種では、スタチンはアトルバスタチンカルシウム塩でありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸であり、しかも、グリチルリチン酸アトルバスタチンは1：0.01〜1：0.2、好ましくは1：0.05〜1：0.15、もっと好ましくは1：0.07〜1：0.11、それから最も好ましくは1：0.09〜1：0.13の質量比で使われる。  
【０１４６】
一つの種では、スタチンはロバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物でありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、しかも、グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物とロバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物は1：0.01〜1：0.3、好ましくは1：0.15〜1：0.25、もっと好ましくは1：0.17〜1：0.21、それから最も好ましくは1：0.18〜1：0.2の質量比で使われる。
【０１４７】
一つの種では、スタチンはロバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸ナトリウムであり、しかも、グリチルリチン酸ナトリウムとロババスタチンは1：0.1〜1.03、好ましくは1：0.15〜1：0.25、もっと好ましくは1：0.17〜1：0.21、それから最も好ましくは1：0.18〜1：0.2の質量比で使われる。
【０１４８】
一つの種では、スタチンはプラバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物でありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、しかも、グリチルレチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物とプラバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物は1：0.3〜1：0.5、好ましくは1：0.35〜1：0.45、もっと好ましくは1：0.35〜1：0.4、それから最も好ましくは1：0.36〜1：0.38の質量比で使われる。
【０１４９】
一つの種では、スタチンはプラバスタチンでありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸であり、しかも、グリチルレチン酸とプラバスタチンは1：0.3〜1：0.5、好ましくは1：0.35〜1：0.45、もっと好ましくは1：0.35〜1：0.4、それから最も好ましくは1：0.36〜1：0.38の質量比で使われる。
【０１５０】
一つの種では、スタチンはロスバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物でありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、しかも、グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物とロスルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物は1：0.01〜1：0.2、好ましくは1：0.05〜1：0.15、もっと好ましくは1：0.07〜1：0.11、それから最も好ましくは1：0.08〜1：0.12の質量比で使われる。
【０１５１】
一つの種では、スタチンはロスバスタチンカルシウム塩でありながら、グリチルリチン誘導体はグリシルリチン酸アンモニウムであり、しかも、グリチルリチン酸アンモニウムとロスバスタチンは1：0.01〜1：0.2、好ましくは1：0.05〜1：0.15、もっと好ましくは1：0.07〜1：0.11、それから最も好ましくは1：0.08〜1：0.12の質量比で使われる。
【０１５２】
一つの種では、スタチンはフルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物でありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、しかも、グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物とロスバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物は1：1〜1：0.8、好ましくは1：0.95〜1：0.85、もっと好ましくは1：0.925〜1：0.875、それから最も好ましくは1：0.9〜1：0.88の質量比で使われる。
【０１５３】
一つの種では、スタチンはフルバスタチンでありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸であり、しかも、グリチルリチン酸とフルバスタチンは1：1〜1：0.8、好ましくは1：0.95〜1：0.85、もっと好ましくは1：0.925〜1：0.875、それから最も好ましくは1：0.9〜1：0.88の質量比で使われる。
【０１５４】
一つの種では、スタチンはピタバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物でありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物であり、しかも、グリチルレチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物とピタバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩や溶媒和物は1：0.2〜1：0.5、好ましくは1：0.35〜1：0.45、もっと好ましくは1：0.35〜1：0.4、それから最も好ましくは1：0.36〜1：0.48の質量比で使われる。
【０１５５】
一つの種では、スタチンはピタバスタチンでありながら、グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸であり、しかも、グリチルレチン酸とピタバスタチンは1：0.2〜1：0.5、好ましくは1：0.25〜1：0.45、もっと好ましくは1：0.35〜1：0.4、それから最も好ましくは1：0.36〜1：0.48の質量比で使われる。
【０１５６】
塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグ
本発明の配合剤において使用されている化合物は必要がある場合、in vivo本発明の配合剤に使用されている化合物に化成する塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグの形で投与可能だということを強調する必要がある。例えば、該当分野にてよく知られている方法に従って様々な有機・無機酸・塩基から生成された医薬的に許容可能な塩の形をした本発明の化合物の使用も本発明の範囲内に入る本説明では、「医薬的に許容可能な塩」という用語は本発明の配合剤に塩の状態で使われている任意の化合物を示す。
【０１５７】
本発明上では、化合物が遊離塩基形を所有する場合、そういう化合物を医薬的に許容可能な有機酸か無機酸から構成された医薬的に許容可能な酸付加塩の状態で生成できる。有機酸か無機酸の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及び該当塩；並びにアルキルとモノアリル又はエタンスルホナート、トルオルスルホナート、ベンゾールスルホナート等のモノアリルスルホナート；それから酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸等の他の有機酸及び該当塩を含む。他の酸付加塩は本説明により、以下：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート（arginate）、アスパラギン酸塩、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンファー塩酸（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタン硫酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルベ安息香酸塩、一水素リン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これは限定を表わさない。
【０１５８】
遊離塩基形の物理的特徴、例えば、極性溶媒での可溶性、は通常該当塩のそれと異なるが、それ以外には本説明の目的に沿い塩類が該当遊離塩基形に相当すると理解されるものである。
【０１５９】
本発明上では、化合物が遊離酸形を持つ場合、医薬的に許容可能な酸付加塩を遊離塩基形と医薬的に許容可能な有機・無機塩基の付加反応により生成できる。その化合物の例は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムと言ったアルカリ金属の水酸化物；水酸化バリウム及び水酸化カルシウムと言ったアルカリ土類金属の水酸化物；アルカリ金属のアルコキシド、例えばカリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート；それから水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びn-メチルグルタミンと言った様々な有機塩基が挙げられる。本発明上の化合物のアンモニア塩も検討される。本発明により、他の塩基塩は銅塩、2価3価鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、2価3価マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩等を含むが、これらに限らない。有機塩基は次のものを含むが、これらに限らない：第一級・第二級・第三級アミン塩、自然置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂等を含んだ置換アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブラミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N-メチル-D-グルタミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス-（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタンアミン）。遊離酸形の物理的特徴、例えば、極性溶媒での可溶性、は通常該当塩のそれと異なるが、それ以外には本発明の目的に沿い塩類が該当遊離塩基形に相当すると理解されるものである。
【０１６０】
本発明上の化合物は溶媒和物（例えば、水和物）の形で本発明の方法の実施にて容易に化成・生成できる。本発明により化合物の水和物は水・有機溶剤、例えば、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールの混合物から再結晶化できる。
【０１６１】
本発明上の配合剤にて使用されるプロドラッグの形をしている化合物の誘導体は後in vivo状況にて異種の置換基を取る本発明上の化合物の置換化合物の化成により生成できる。例えば、該当プロドラッグは非誘導体化合物と適切なカルバマル化剤（例えば、1,1アシロキシアルキルカルボノクロライダト、ペレニトロフェニルカーボネート等）又はアシル化剤の反応により生成できる。プロドラッグの他の生成事例・方法はSaulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985にて記述される。
【０１６２】
医薬組成物 
本発明上の配合剤の送達のため多数の組成物を利用できる。その様な組成物は本発明上の配合剤にて使用されているスタチンとグリチルリチン誘導体以外には一般的な医薬補助物質及び他の慣例的な医薬不活性物質を含有できる。さらに、組成物は本発明上の配合剤にて使用されているスタチンとグリチルリチン誘導体以外には他の活性物質も含有できる。この他活性物質は本発明により追加のスタチン及びグリチルリチン誘導体を含めることができ、又は一つ以上の他の医薬活性物質も含める。
【０１６３】
本発明上の配合剤を含有する組成物は単独又は併用で次の形態により送達できる：経口送達、非経口送達、腹腔内送達、静脈内送達、動脈内送達、経皮送達、舌下送達、筋肉内送達、直腸内送達、口腔内送達、鼻腔内送達、リポソーム送達、吸入経由、膣送達、眼内送達、局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、脂肪組織内送達、皮下送達、関節又は気管を通しての送達。好ましい本発明上の配合剤の送達方法は経口送達である。本発明上の化合物・組成物は持続放出薬品又は放出調節薬品として送達できる。
【０１６４】
経口投与用の医学品は固形、ゲル又は液体の形態は可能である。固形医学品の例は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を含むが、これらに限らない。より詳しい経口投与用の錠剤の例は圧縮錠剤、チュアブルトローチ剤及び腸溶性コーティング、フィルムコーティング又は砂糖コーティングされた錠剤を含む。カプセル剤の例は硬・軟ゼラチンカプセルを含む。顆粒剤と散剤は沸騰型・非沸騰型で提供されられる。剤形の各種類は本分野の専門家に知られている他の成分と弁用できる。
【０１６５】
本発明上の配合剤にて使用するスタチンとグリチルリチン誘導体の他、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース等の希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク等の潤滑剤、澱粉、天然樹脂、アラビアガム、ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン及び当技術分野で公知の他の類似の定着剤を含有できる。 
【０１６６】
医薬使用用の液体組成物を以上に説明された活性物質と任意な医薬補助物質、例えば、水、生理的食塩水、デキストロース水溶液、グリコール、エタノール等の担体の溶解、分散又は他の混合方法により溶液又は懸濁液の生成に伴い作ることができる。必要に応じて投与用の医薬組成物は補助物質の少量を含める。補助物質は湿潤剤又は可溶化剤、乳化剤、pH緩衝剤、例えば、アセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン及び他の類似な化学剤を含む。その剤形生成の現在方法は該当分野の専門家に明確であり、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975等も参照できる。
【０１６７】
投与量
各要素の質量で表現した本発明上の好ましい投与量は以下に記述する。一つの種では、質量は要素の各成分の総合質量で表現する（例えば、活性成分は塩の場合、対イオンの寄与を排除）。一つの種では、質量は要素の各成分の総合質量で表現する（例えば、活性成分は塩の場合、対イオンの質量の寄与を排除）。特に明記しない限り、成分質量を記述した方法のいずれかで表現する。
【０１６８】
一つの種では、スタチンはシンバスタチンであり、スタチンを0.1〜200mg/日の量で投与する。好ましくは1〜100mg/日、もっと好ましくは5〜50mg/日、更に好ましくは10〜30mg/日、かなり好ましくは15〜25mg/日、最も好ましくは20mg/日の投与量である。
【０１６９】
一つの種では、スタチンはアトルバスタチンであり、アトルバスタチンを0.5〜100mg/日の量で投与する。好ましくは0.5〜50mg/日、もっと好ましくは1〜40mg/日、更に好ましくは2〜20mg/日、かなり好ましくは5〜15mg/日、最も好ましくは10mg/日の投与量である。
【０１７０】
一つの種では、スタチンはロバスタチンであり、ロバスタチンを0.1〜200mg/日の量で投与する。好ましくは1〜100mg/日、もっと好ましくは5〜50mg/日、更に好ましくは10〜30mg/日、かなり好ましくは15〜25mg/日、最も好ましくは20mg/日の投与量である。
【０１７１】
一つの種では、スタチンはプラバスタチンであり、プラバスタチンを0.02〜400mg/日の量で投与する。好ましくは1〜200mg/日、もっと好ましくは2〜100mg/日、更に好ましくは5〜50mg/日、かなり好ましくは20〜30mg/日、最も好ましくは40mg/日の投与量である。
【０１７２】
一つの種では、スタチンはロスバスタチンであり、ロスバスタチンを0.05〜100mg/日の量で投与する。好ましくは0.5〜50mg/日、もっと好ましくは1〜40mg/日、更に好ましくは2〜20mg/日、かなり好ましくは5〜15mg/日、最も好ましくは10mg/日の投与量である。
【０１７３】
一つの種では、スタチンはフルバスタチンであり、フルバスタチンを0.1〜800mg/日の量で投与する。好ましくは1〜400mg/日、もっと好ましくは2〜200mg/日、更に好ましくは40〜120mg/日、かなり好ましくは60〜100mg/日、最も好ましくは80mg/日の投与量である。
【０１７４】
一つの種では、スタチンはピタバスタチンであり、ピタバスタチンを0.2〜800mg/日の量で投与する。好ましくは0.5〜200mg/日、もっと好ましくは2〜100mg/日、更に好ましくは5〜50mg/日、かなり好ましくは10〜30mg/日、最も好ましくは40mg/日の投与量である。
【０１７５】
一つの種では、脂質降下薬剤はフィブラートであり、フィブラートを9〜9300mg/日の量で投与する。好ましい投与量は45〜600  mg/日である。 
【０１７６】
一つの種では、脂質降下薬剤は胆汁酸封鎖剤であり、胆汁酸封鎖剤を9〜9300mg/日の量で投与する。好ましい投与量は625〜400  mg/日である。 
【０１７７】
一つの種では、脂質降下薬剤はニコチン酸であり、ニコチン酸を22.5〜9300mg/日の量で投与する。好ましい投与量は50〜1000  mg/日である。 
【０１７８】
一つの種では、グリチルリチン誘導体は0.5〜1000  mg/日の投与量でのグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。好まし投与量は5〜400mg/日、もっと好ましくは10〜300mg/日、更に好ましくは20〜250mg/日、かなり好ましくは50〜200mg/日、更に好ましくは80〜120mg/日、更に好ましくは85〜110  mg/日、最も好ましくは90又は108  mg/日である。
【０１７９】
一つの種では、グリチルリチン誘導体は0.5〜1000mg/日の投与量でのグリチルリチン酸である。好まし投与量は1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、もっと好ましくは10〜300mg/日、更に好ましくは20〜250mg/日、かなり好ましくは50〜200mg/日、更に好ましくは80〜120mg/日、更に好ましくは85〜100  mg/日、最も好ましくは90mg/日である。
【０１８０】
一つの種では、グリチルリチン誘導体は0.5〜1000  mg/日の投与量でのグリチルレチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。好まし投与量は1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、もっと好ましくは10〜300mg/日、更に好ましくは20〜250mg/日、かなり好ましくは50〜200mg/日、更に好ましくは80〜120mg/日、更に好ましくは100〜110  mg/日、最も好ましくは108  mg/日である。
【０１８１】
一つの種では、グリチルリチン誘導体は0.5〜1000  mg/日の投与量でのグリチルレチン酸である。好まし投与量は1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、もっと好ましくは10〜300mg/日、更に好ましくは20〜250mg/日、かなり好ましくは50〜200mg/日、更に好ましくは80〜120mg/日、更に好ましくは100〜110  mg/日、最も好ましくは108  mg/日である。
【０１８２】
一つの種では、グリチルリチン誘導体は0.5〜1000  mg/日の投与量でのグリシルリチン酸アンモニウムである。好まし投与量は1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、もっと好ましくは10〜300mg/日、更に好ましくは20〜250mg/日、かなり好ましくは50〜200mg/日、更に好ましくは80〜120mg/日、更に好ましくは100〜110  mg/日、最も好ましくは108  mg/日である。
【０１８３】
一つの種では、グリチルリチン誘導体は0.5〜1000mg/日の投与量でのグリチルリチン酸ナトリウムである。好まし投与量は1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、もっと好ましくは10〜300mg/日、更に好ましくは20〜250mg/日、かなり好ましくは50〜200mg/日、更に好ましくは80〜120mg/日、更に好ましくは100〜110  mg/日、最も好ましくは108  mg/日である。
【０１８４】
一つの種では、スタチンはシンバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。シンバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.1〜200mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜100mg/日、もっと好ましくは5〜50mg/日、更に好ましくは10〜30mg/日、かなり好ましくは15〜25mg/日、最も好ましくは20mg/日の投与量である。グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは5〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量である。一つの種では、スタチンはシンバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸アンモニウムである。シンバスタチンは0.1〜200  mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜100mg/日、もっと好ましくは5〜50  mg/日、更に好ましくは10〜30mg/日、かなり好ましくは15〜25mg/日、最も好ましくは20mg/日の投与量である。グリチルリチン酸アンモニウムは5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは5〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、もっと好ましくは80〜120  mg/日、もっと好ましくは100〜110mg/日、最も好ましくは108  mg/日の投与量である。  
【０１８５】
一つの種では、スタチンはアトルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。アトルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.05〜100mg/日の投与量で投与され、好ましくは0.5〜50mg/日、もっと好ましくは1〜40mg/日、更に好ましくは2〜20mg/日、かなり好ましくは5〜15mg/日、最も好ましくは10mg/日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量である。一つの種では、スタチンはアトルバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸である。アトルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.05〜100mg/日の投与量で投与され、好ましくは0.5〜50mg/日、もっと好ましくは1〜40mg/日、更に好ましくは2〜20mg/日、かなり好ましくは5〜15mg/日、最も好ましくは10mg/日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは5〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、もっと好ましくは80〜120  mg/日、もっと好ましくは85〜100mg/日、最も好ましくは90  mg/日の投与量である。
【０１８６】
一つの種では、スタチンはロバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。ロバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.1〜200mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜100mg/日、もっと好ましくは5〜50mg/日、更に好ましくは10〜30mg/日、かなり好ましくは15〜25mg/日、最も好ましくは20  mg/日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量である。一つの種では、スタチンはロバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸ナトリウムである。ロバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.1〜200mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜100mg/日、もっと好ましくは5〜50mg/日、更に好ましくは10〜30mg/日、かなり好ましくは15〜25mg/日、最も好ましくは20mg/日の投与量である。グリチルリチン酸ナトリウムは0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、もっと好ましくは80〜120  mg/日、もっと好ましくは100〜110  mg/日、最も好ましくは108  mg/日の投与量である。
【０１８７】
一つの種では、スタチンはプラバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルレチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。プラバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.02〜400mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜200mg/日、もっと好ましくは2〜100mg/日、更に好ましくは5〜50mg/日、かなり好ましくは20〜30mg/日、最も好ましくは40mg/日の投与量である。グリチルレチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは5〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量である。一つの種では、スタチンはプラバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルレチン酸である。プラバスタチンは0.02〜400mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜200mg/日、もっと好ましくは2〜100mg/日、更に好ましくは5〜50mg/日、かなり好ましくは20〜30mg/日、最も好ましくは40mg/日の投与量である。グリチルレチン酸は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは好5〜500mg/日、もしくは5〜400mg/日、もっと好ましくは10〜300mg/日、更に好ましくは20〜250mg/日、かなり好ましくは50〜200mg/日、もっと好ましくは80〜120mg/日、もっと好ましくは80〜120  mg/日、もっと好ましくは100〜110  mg/日、最も好ましくは108mg/日の投与量である。
【０１８８】
一つの種では、スタチンはロスバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。ロスバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.05〜100mg/日の投与量で投与され、好ましくは0.5〜50mg/日、もっと好ましくは1〜40mg/日、更に好ましくは2〜20mg/日、かなり好ましくは5〜15mg/日、最も好ましくは10mg/日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量である。一つの種では、スタチンはロスバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸アンモニウムである。ロスバスタチンは0.05〜100mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜50mg/日、もっと好ましくは1〜40  mg/日、更に好ましくは2〜20mg/日、かなり好ましくは5〜15mg/日、最も好ましくは10mg/日の投与量である。グリチルリチン酸アンモニウムは0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、もっと好ましくは80〜120  mg/日、もっと好ましくは100〜110  mg/日、最も好ましくは108mg/日の投与量である。
【０１８９】
一つの種では、スタチンはフルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。フルバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.04〜800mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜400mg/日、もっと好ましくは2〜200mg/日、更に好ましくは40〜120mg/日、かなり好ましくは60〜100mg/日、最も好ましくは80mg/日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは5〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは80〜120  mg/日の投与量である。一つの種では、スタチンはフルバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸である。フルバスタチンは0.04〜800mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜400mg/日、もっと好ましくは2〜200mg/日、更に好ましくは40〜120mg/日、かなり好ましくは60〜100mg/日、最も好ましくは80mg/日の投与量である。グリチルリチン酸は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、もっと好ましくは80〜120  mg/日、もっと好ましくは85〜100mg/日、最も好ましくは90  mg/日の投与量である。 
【０１９０】
一つの種では、スタチンはピタバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物であり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物である。ピタバスタチン又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.05〜800mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜400mg/日、もっと好ましくは20〜200mg/日、更に好ましくは40〜120mg/日、かなり好ましくは50〜100mg/日、最も好ましくは80mg/日の投与量である。グリチルリチン酸又はそれの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物は0.05〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは15〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、最も好ましくは70〜120  mg/日の投与量である。一つの種では、スタチンはピタバスタチンであり、グリチルリチン誘導体はグリチルリチン酸である。ピタバスタチンは0.05〜800mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜400mg/日、もっと好ましくは20〜200mg/日、更に好ましくは40〜120mg/日、かなり好ましくは60〜100mg/日、最も好ましくは80mg/日の投与量である。グリチルリチン酸は0.5〜1000mg/日の投与量で投与され、好ましくは1〜500mg/日、もっと好ましくは5〜400mg/日、更に好ましくは10〜300mg/日、かなり好ましくは20〜250mg/日、もっと好ましくは50〜200mg/日、もっと好ましくは80〜120  mg/日、もっと好ましくは85〜100mg/日、最も好ましくは90  mg/日の投与量である。
【０１９１】
生成方法
本発明上の配合剤及び医薬組成物は一般的にはグリチルリチン誘導体とスタチンの任意の必要な補助物質と共に混合できる。混合は専門家に知られている幾つかの方法により実施できる。
【０１９２】
本発明上の固形医薬組成物は一般的に固形グリチルリチン誘導体と固形スタチン及び任意の必要な補助物質と共に混合できる。混合は専門家に知られている幾つかの方法により実施できる。
【０１９３】
上記の方法は溶剤無しで実施することが好ましい。未然記述された方法（具体的にはRU  2308947及びRU  2396079の特許にて記述されたもの）とは対照的に、溶剤無しの配合剤成分の混合はこの種類において開放されているスタチンとグリチルリチン酸の不安定な分子錯体の生成を避けられ、より安定（特に長期保管の場合）で長期にわたって水溶性を保つ医薬組成物を生成する。
【０１９４】
キット
本発明は脂質降下薬剤（好ましくはスタチン）と配合剤のグリチルリチン成分は同じ又各々のコンテナにて各々の薬物として提供される本発明上の配合剤の投与キットにも属する。具体的な理論により制約されないように、この二つの配合剤成分を同時や逐次に投与でき、どの場合にも本書類にて記述された効果を達成できると理解されるものである。
【０１９５】
したがって、本発明の他の様相では下記を含むキットを提供する：
(a) 一つ目の剤形において治療効果があるグリチルリチン誘導体及び追加の医薬的に許容可能な担体又は希釈剤；
(b) 二つ目の剤形において治療効果がある脂質降下薬剤及び追加の医薬的に許容可能な担体又は希釈剤；
(c)一つ目と二つ目剤形の保管用コンテナ。
【０１９６】
キットの中身は様々な医薬組成物で一つのコンテナか様々な医薬組成物で各々のコンテナでのグリチルリチン誘導体と脂質降下薬剤（好ましくはスタチン）又はそれらの医薬的に許容可能な塩か溶媒和物を含める。 
【０１９７】
一つの種では、キットは下記を含む：
(a)医薬的に許容可能な担体と製剤したグリチルリチン誘導体；及び 
(b)医薬的に許容可能な担体と製剤した脂質降下薬剤（好ましくはスタチン）。 
ここの(a)と(b)の成分は逐次、逐次・別々・同時の投与用に相応した形を持つ。 
【０１９８】
一つの種では、キットは下記を含む：
(a)一個目のコンテナには医薬的に許容可能な担体と製剤したグリチルリチン誘導体が入っている； 
(b)二個目のコンテナには医薬的に許容可能な担体と製剤した脂質降下薬剤（好ましくはスタチン）が入っている；それから 
(c)一と二個目のコンテナの中身用のコンテナ。 
【０１９９】
キットは使用説明書や投与量説明書といった説明書も含める。これらは医者用の説明書、例えば薬品のアベル、又は患者の医者が提供する患者用の説明書等である。
【０２００】
医学的な使用及び療法方法
本発明上の医薬組成物及びキットの状態での配合剤は病気治療用の薬剤として使用できる。本説明においては「治療」という用語は本配合剤の使用を意味し、次のものを含む： 
(1)病理又は病状は発生していないが、疾病素因が有る可能性がある患者に疾病予防（危険因子の減少を含む）；(2)病理又は病状は発生している患者に疾病の阻害（即ち病理又は病状の進行を防止する）；又は(3)病理又は病状は発生している患者に疾病の軽減（即ち病理・病状の緩和）；記述状況の進行を緩速、断絶、遅滞、制御又は停止の作用を含むが、病状を全て完全排除又は疾病の治癒まで到るとは限らない。
【０２０１】
本発明上の配合剤はヒト及び非ヒト患者の治療用に使用できる。非ヒト患者は犬、猫、ウサギ、馬、等の動物及び牛、羊、豚、山羊等の家畜を含む。好ましい患者はヒトである。
【０２０２】
本発明上の配合剤は脂質降下薬剤（スタチン等）が役に立つ、具体的には、血中コレステロール値・他の脂質値の低下により治療できる疾病及び状態の治療のために使用できる。なお、本発明の他の要素においては、脂質異常症の治療用に使用する配合剤及び医薬組成物を提供する。一つの種では、脂質異常症が高コレステロール血症（高リポタンパク血症ともいう）、高トリグリセリド血症又はそれらの併存症から選択された。
【０２０３】
この一種において脂質異常症は一次性（いわゆる家族性）脂質異常症である。家族性脂質異常症は電気泳動又は超遠心の分析により発見したリポタンパク質の特性に基づいたフレドリクソン分類により分類する。一次性脂質異常症の例はIa型、Ib型、Ic型、IIA型、IIb型（家族性合併脂質異常症）、III型（家族性異常βリポ蛋白血症）、IV型（家族性高トリグリセリド血症）及びV型を含む。スタチン治療は特に効果的である一次性脂質異常症はIIA型、IIb型、III型及びIV型を含む。
【０２０４】
他の一種では脂質異常症は二次性（続発性）脂質異常症である。続発性脂質異常症は通常糖尿病、甲状腺機能低下症、腎不全、ネフローゼ症候群等の疾病;アルコール消費;あるいは、利尿薬、β遮断薬、及びエストロゲン等の薬物の使用の二次的な疾病である。
【０２０５】
血中のコレステロール値・他脂質値の低下は心血管疾患の予防治療言おいて効果的だとよく知られている。故に、本発明の他の一種においては、心血管疾患の治療用に使用する配合剤及び医薬組成物を提供する。一つの種では心血管疾患は虚血性心疾患、心筋梗塞、口峡炎、脳梗塞、動脈硬化性血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患並びに間欠跛行等が入ったグループから選択された疾病である。
【０２０６】
血中のコレステロール値・他脂質値の低下は心血管疾患以外の状態の予防治療において効果的だとよく知られている。故に、本発明の他の一種においては、肝疾患、脂肪肝、慢性ウイルス性肝炎肝炎、肝硬変、卒中発作、脳血管や末梢血管の病態、動脈高血圧と糖尿病等を含むグループから疾病や病態の治療用に使用する配合剤及び医薬組成物を提供する。
【０２０７】
具体的には、本発明上の配合剤を（患者は脂質異常症を持つかどうかを問わず）動脈硬化の治療及び進行危険低下のために使用できる。なお、本発明の他の要素においては、動脈硬化の療法用に使用する配合剤及び医薬組成物を提供する。
【０２０８】
ある場合には、本発明上の配合剤を（患者は脂質異常症を持つかどうかを問わず）冠動脈心疾患及び虚血性心疾患の療法及び進行危険低下のために使用できる。例えば、本発明上の配合剤は糖尿病、脳梗塞又は他の脳血管障害を持つ患者、既往歴に末梢血管疾患がある患者、冠動脈心疾患又はそれらの先駆状態を持つ患者に使用できる。配合物は虚血性心疾患からの死亡率を低下し、総死亡リスクを低下できる；重篤な心血管・冠動脈心状態（非致死性の心筋梗塞、血行再建及又は卒中発作を含むが、これらに限らない）も低下できる。 
【０２０９】
配合剤はさらに冠状動脈の血流復活ため手術（冠動脈バイパス移植術、冠状動脈形成術等）のリスクを減少し、末梢血液循環の復活及び他の非冠動脈血管再生のための手術が必要になる可能性を減少し、狭心症のリスクを減少する。
【０２１０】
配合剤は糖尿病の患者には（血管再生、下脚切断又は虚血性潰瘍に繋がる）末梢血管疾患併発症のリスクも減少させられる。
【０２１１】
虚血性心疾患及び高コレステロール血症の患者には新併発症の頻度の低下を含む冠動脈硬化症進行も減速させられる。
【０２１２】
一つの種では配合は高コレステロール血症の療法のために使える。一つの種では高コレステロール血症の治療は総コレステロール値を初期値に比べての減少を含む。 
一つの種では高コレステロール血症の治療はLDLレベルを初期値に比べての減少を含む。一つの種では高コレステロール血症の治療はトリグリセリド値を初期値に比べての減少を含む。一つの種では高コレステロール血症の療法はアポリポ蛋白Bを初期値に比べての減少を含む。
コレステロール正常値：3.2〜5.6mmol/l 
LDL正常値：1.71〜3.5mmol/l 
HDL正常値：>0.9mmol/l 
リグリセリド正常値：0.41〜1.8mmol/l 
正常動脈硬化指数：<3.5。 
【０２１３】
一つの種では、本配合剤の抗高コレステロール作用はLDL（低密度リポタンパク質、悪玉コレステロール）とHDL（高密度リポタンパク質、善玉コレステロール）の比率の低下を含む。一つの種では、抗高コレステロール作用は総コレステロール値のHDLコレステロール値に対しての比率の減少で現れる。
【０２１４】
本発明のもう一つの様相では、上記の配合剤又は組成物の脂質異常症（具体的には、高コレステロール血症及び/又は高トリグリセリド血症）用の医薬品生産での使用を提供する。本発明の他の様相では上記の配合剤及び医薬組成物の心血管疾患治療用の医薬品生産での使用を提供する（ここは、心血管疾患とは虚血性心疾患、心筋梗塞、口峡炎、脳梗塞、動脈硬化性血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患並びに間欠跛行等が入ったグループの病気である）。
【０２１５】
本発明のもう一つの様相では、患者によりの配合剤又は医薬組成物の服用から成る脂質異常症（具体的には、高コレステロール血症及び/又は高トリグリセリド血症）の治療方法を提供する。本発明のもう一つの様相では患者によりの配合剤又は医薬組成物の服用から成る心血管疾患治療用の治療方法を提供する（ここは、心血管疾患とは虚血性心疾患、心筋梗塞、口峡炎、脳梗塞、動脈硬化性血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患並びに間欠跛行等が入ったグループからの病気である）。
【発明を実施するための形態】
【０２１６】
本発明は参照文献を明確にして下記の事例でもっと詳しく記述する。但し、本発明は挙げられた事例に限らない。
【実施例１】
【０２１７】
事例１：前臨床試験
【０２１８】
材料及び方法
動物：
研究される動物としてVistar系逸匪ラットのオスを使用した。試験前の動物の質量は200グラムから220グラム異なった。提供され研究される動物としてラットを使用したモデルは高コレステロール血症効果の評価用の再現性がある標準モデルである。研究に使用した匹数は研究される効果の有意な評価に十分であり、倫理規定からすれば合理的に最低匹数である。 
【０２１９】
試験前には試験動物をグループごとにケージで14日間馴化飼育した。その期間にわたって動物の臨床状態を毎日評価した。
格グループの動物匹数は12匹のオスであった。動物は格個別動物の質量は動性動物の質量との差は20％を超えないように質量を目安にして無作為にグループごとに分けられた。
【０２２０】
投与量の計算：
格成分の医薬使用説明書該当薬剤の活性物質に換算して、及び第二成分の効果を考慮して効果があると予想できる薬剤の配合剤一日投与量を選定した。
研究の目的はスタチン（アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン）とグリチリルチン酸塩（グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ナトリウム、グリチルレチン酸）の物理的混合のコレステロール降下作用を知られているスタチンとグリチルリチン酸塩の投与量に比較して評価することであった。
【０２２１】
研究する投与量を表１に示す。
【０２２２】
表１：使用する配合
【表１】
2017534687.tif 000013
【０２２３】
上記の各々の質量は活性物質の質量である（活性成分は塩の状態である場合、任意な対イオンを抜く）。服用量は（医薬標準に従い）水換算値である。
【０２２４】
この配合剤は他の補助物質無しの0.5％（質量/容積）のメチルセルロース水媒液での固形物質の物理的な混合として生成した。 
【０２２５】
成分の定量を乳鉢に入れた。乳鉢に入れた成分には0.5％メチルセルロース水媒液を追加して安定した懸濁液を得るまで懸濁させた。懸濁液を小瓶に移し、乳鉢と乳棒を三回洗い、容積を56mlに至らせて、均質な懸濁液を得るまでよく混ぜた。 
【０２２６】
下記の試験ではスタチンとグリチルリチン誘導体も質量はヒト用の相当投与量により表現する（表1にて示された、知られている効果的な治療投与量に基づく）
【０２２７】
ラットの250グラムの質量を考慮して投与量換算式に沿って各成分の相当治療投与量を計算した。
(X mg/kg*39)/7.0
ここは、Xが人間用の治療投与量；39は人間の平均質量（70kg）を考慮した換算係数；それから7.0はラットの質量（250g）を考慮した換算係数である。 
統制として使用された偽薬は他の補助物質無しの0.5％（質量/容積）のメチルセルロース水媒液であった。
【０２２８】
方法
研究デザイン
医薬組成物のコレステロール降下の効果及びア年生はラットを使用した高コレステロール血症実験モデルにおいてin vivo試験で確認した。
【０２２９】
病理の樹立後30日間で研究するグループを作った。
試験対象の効果の評価に必要な動作を表２で述べる。
【０２３０】
表２：研究中の必要な動作
【０２３１】
【表２】
2017534687.tif 000014
血液サンプルを全匹の動物から取った。
【０２３２】
高コレステロール血症の誘導
病理誘導のために試験動物は90日間にわたって高コレステロールな食事をさせた。 
ダイエットはコレステロール、コール酸及び過熱させた脂肪を含んだ。一日分の摂食はコレステロール（3％）及びコール酸（0.5％）を追加して、4：1比率での過熱させた（5時間にわたって）粗ひまわり油及び82.5%バッターの充実した普通の飼料であった。
【０２３３】
動物は90日にわたって上記の摂食をad libitum食べさせた（動物ごとに飼料の30グラム）。動物においての高コレステロール血症発生を30日目の脂質像のパラメータに基づいて評価した。 
【０２３４】
試験対象薬物の投与及びサンプル手配
薬物はマーゲンチューブにより31〜90日目に同じ時間に胃内投与した。 
【０２３５】
動物の臨床検査
ケージ内の動物の検査を毎日行った。動物の外観及び行動の変化を全て記録していた。 
【０２３６】
質量を投与前に記録し、その後は質量増加の計算及び研究される薬剤の容積と濃度の計算のため週に1回記録した。
動物は血液サンプルの取得及び安楽死の14時間前から食べさせなかった。その時は水を自由に飲めた。
【０２３７】
血液の生化学的解析
動物の血液の下記のパラメータを分析した： 
薬剤効果を評価するためのパラメータ：
-生化学的なパラメータ及び血清酵素の活性（総コレステロール、LDL-C、HDL-C、リグリセリド）。
【０２３８】
薬剤の毒性を評価するためのパラメータ：
-生化学的なパラメータ及び血清酵素の活性（アスパラギン・アラニンアミノ基転移酵素、クレアチンホスホキナーゼ、尿素、血清アミラーゼ、総ビリルビン、直接ビリルビン、間接ビリルビン、グルコース、K＋、Na＋の陽イオン）。
生化学的分析は用の1.0〜1.84mlの血液サンプルをラットの尾静脈から取った。血液サンプルを同じ時間（午前9時〜11時）に14〜15時間にわたって何も食べさせなかった後で取った。生化学的パラメータを分析するのに生化学的分析器A-25（Biosystems, Spain）を利用した。 
【０２３９】
推奨書（“IFCC methods for the easurement of catalytic concentration of enzymes” Part 7: IFCC method for creatine kinase// JIFCC. 1989. Vol. 1. pp. 130-139.）及び論文（Quim Clin. 1987. Vol. 6. pp. 241-244; J. Clin Chem Clin Biochem. 1986. Vol. 24. pp. 481-495; and Gella et al. Clin Chim Acta. 1985. Vol. 153. pp. 241-247; Talke H. and, Schubert G.E. Klinische Wochenschrift. 1965. Vol. 43. pp. 174-175; Tanase H et al. Jpn Circ J. 1970. Vol. 34(12). pp. 1197-1212; Gutmann I., Bergmeyer H.U. Methods of enzymatic Analysis, ed Bergmeyer H.U., Academic Press, NY. 1974. Vol. 4. pp. 1794-1798; Pearlman FC and Lee RTY. Clin Chem 1974, 20, 447-453; Zoppi F et al, Peracino A., Fenili D., Marcovina S. and Ramella C. Giorn It Chim Cl. 1976; 1:343-359; Allain C.C. et al Clin Chem. 1974. Vol. 20. pp. 470-475; and in Meiattini F., et al, Clin Chem. 1978. Vol. 24. pp. 2161-2165; Warnick GR et al. Clin Chem 2001, 47, 1579-96; Bucolo G and David H. Clin Chem. 1973.-Vol. 19. pp. 476-482; and in Fossati P. and, Prencipe L., Clin Chem. 1982. Vol. 28. pp. 2077-2080; Trinder P. Ann Clin Biochem. 1969. Vol. 6. pp. 24-27）にて記述された一般的な動的分光測色法を使用した。
【０２４０】
器官質量係数の計算 
質量係数の計算のため動物の膵臓、肝臓と腎臓を抽出した。器官を秤量し、次の計算式を使って質量係数を計算した：
質量係数 = （器官の質量/動物の大量）×100％ 
【０２４１】
データ分析
初期記録カードからのデータ・記録をStatistica  6.0 (StatSoft、ロシア)のソフトウェアパッケージに記入した。全ての量的データの平均値と標準偏差を計算した。得た結果をStatistica  6.0 (StatSoft、ロシア)のソフトウェアパッケージありのIBM PC/ATにおいて処理した。グループの間のM値が異なるかどうかをスチューデントの検定或はマン・ホイットニーの検定により確認した。相違は信頼レベルр <0.05で統計的に有意であった。
【０２４２】
結果
病理発展の観測
動物は療法前の３０日に渡って高コレステロール飼料を食べさらせた。研究者はこの期間にわたって病理を血液脂質像分析の結果に基づいて0日目と30日目において観察した。 
【０２４３】
グループ間の統計的に有意な相違は発見されてない。研究開始時及びダイエットの３０日目の脂質像測定結果を全ての試験グループの平均値として表３で示す。 
【０２４４】
表３：研究開始時及びダイエットの３０日目の脂質像
【表３】
2017534687.tif 000015
備考：*相違は試験開始時の脂質像と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。 
【０２４５】
試験動物の脂質像パラメータは背景論文において記述された同年齢群のそれに等しい（試験動物の生理的、生化学的、生体的標準パラメータ。Makarov V.G., Makarova M. N.編集、作者：Abrashova T.V., Guschin Y.A., Kovaleva M.A., Ryibakova A.V., Selezneva A.I., Sokolova A.P., Hodko S.V. - サンクト・ペテルブルグ、「Lema」出版社. 2013. 17-33頁)。
【０２４６】
30日目には試験動物の脂質像パラメータ全ての顕在した変更を監察した。監察により初期値に比べてコレステロール値は平均3倍、LDLは5倍、TGは1.2倍上昇し、HDLの濃度が1.5倍低下した。 
【０２４７】
ラットの脂質像パラメータの顕在した変更はかなりまれであるにもかかわらず、試験動物には30日目に格パラメータの臨界値まで到った。従って、30日目の試験動物の血液脂質像は病理診断及び療法開始できるレベルであった。
【０２４８】
療法結果
血液の脂質像パラメータ 
療法の30日目に統制グループの病理の進行は総コレステロール値、HDLの上昇及びLDL低下を結果とするダイエットに伴い続いた（表4〜10）。
療法の30日目は配合物使用の場合にも、比較用の薬物使用の場合にも安定したコレステロール降下作用を表した（表4〜10）。 
【０２４９】
表４：シンバスタチン＋モノグリチルリチン酸アンモニウムを服用した療法30日目の脂質像（試験の60日目）
【表４】
2017534687.tif 000016
備考：*相違はグループ５と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２５０】
従って、単剤療法としてシンバスタチン（SV）の20mgの投与（比較薬剤）は総コレステロール、LDL及びTGｎ濃度がそれぞれの26％、35％及び18％の減少を監察できる。同時にHDLの濃度が統制グループの動物に比べて86％上昇する。 
【０２５１】
これと違って、SVとGAの混合の30日間の投与により総コレステロール、LDL及びTGのそれぞれの43％、44％及び25％の減少とHDL濃度の70％が増加した。
【０２５２】
故に、療法の30日のGAの使用はSV＋GAの混合のコレステロール降下作用にかなり寄与すると言える。 
【０２５３】
比較薬剤として使用された20mgの投与量でも、40mgの投与量でものシンバスタチンに比較してSV（20mg）＋GAの混合の療法30日目の脂質像に対する効果は高かった。 
【０２５４】
GAグループにもコレステロール降下効果が見えた。しかし、SVとの混合物も効果は格成分の各々の効果より高かったので、相乗効果も可能であると言える。
【０２５５】
他のスタチンとグリチルリチン酸塩の配合剤に関しても類似なコレステロール降下効果を検察した（表5〜9）。 
【０２５６】
それは医薬組成物のポジティブなコレステロール降下効果を表明する。得た結果は薬物の配合剤の中のスタチンの有効投与量の減少可能性のために検討できる。 
【０２５７】
表5：アトルバスタチン（AV）＋グリチルリチン酸（GK）を服用したグループの療法30日目の脂質像（試験の60日目）
【表５】
2017534687.tif 000017
備考：*相違はグループ５と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２５８】
表6：ロバスタチン（LV）＋グリチルリチン酸ナトリウムを投与したグループの療法30日目の脂質像（試験の60日目）
【表６】
2017534687.tif 000018
備考：*相違はグループ５と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２５９】
表7：プラバスタチン（PV）＋グリチルレチン酸（GTK）を服用したグループの療法30日目の脂質像（試験の60日目）
【表７】
2017534687.tif 000019
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２６０】
表8：ロスバスタチン（RV）＋モノグリチルリチン酸アンモニウム（GA）を服用した療法30日目の脂質像（試験の60日目）
【表８】
2017534687.tif 000020
備考：*相違はグループ５と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２６１】
表9：フルバスタチン（FV）＋グリチルリチン酸（GK）を服用したグループの療法30日目の脂質像（試験の60日目）
【表９】
2017534687.tif 000021
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２６２】
60-1日目：
治療の60日目においては混合物と比較薬物の療法の結果として脂質像の顕在した変化を観察した（表10〜15）。
【０２６３】
例えば、研究されているシンバスタチン＋グリチルリチン酸アンモニウムの混合物を投与させたグループでは統制グループに比べて療法60日目に総コレステロール、TG、LDLの濃度はそれぞれ49％、28％及び64％降下し、HDLの濃度は136％上昇した。 
【０２６４】
表10：シンバスタチン（SV）＋モノグリチルリチン酸アンモニウム（GA）を服用した療法60日目の脂質像（試験の90日目）
【表１０】
2017534687.tif 000022
備考：*相違はグループ５と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
療法の60日目のSV＋GAの混合物の効果は30日目のそれに比べてかなり高いと強調する必要がある。
【０２６５】
上記の総コレステロール値は本発明上のシンバスタチン20mg＋グリチルリチン酸アンモニウム108mgの医薬組成物は統制グループに比べて療法の60日目に血中の総コレステロール値の50％降下を促進すると発揮した。本発明上のシンバスタチン20mg＋グリチルリチン酸アンモニウムの脂質降下は単剤療法として使用したシンバスタチン40mgと同等効果を発揮、単剤療法として使用したシンバスタチン20mgの活性が優れる。
【０２６６】
他の本発明上のスタチン＋グリチルリチン酸塩の混合物も類似な脂質降下を注目し下記の表で示す（表11-15）。具体的にはアトルバスタチン（10mg）＋グリチルリチン酸、ロバスタチン（20mg）＋グリチルリチン酸、ロスバスタチン（10mg）＋グリチルリチン酸モノアンモニウムの脂質降下は同投与量の単剤療法のシンバスタチンの効果を超え、アトルバスタチン（20mg）、ロバスタチン（40mg）、ロスバスタチン（20mg）の場合には単剤療法の2倍のスタチン投与量と同等であった。プラバスタチン（40mg）＋グリチルレチン酸及びフルバスタチン＋グリチルリチン酸のグループでの脂質降下は単剤療法での同投与量のスタチンの効果を超える。 
【０２６７】
全てのグリチルリチン誘導体の誘導体作用も観察したが、これが他の研究するグループの作用より低かった。まとめると、格配合剤での本発明上のスタチンとグリチルリチン誘導体という二つの成分の効果は格個別遊離化合物の効果を超えると言える。 
【０２６８】
述べた医薬組成物のポジティブなコレステロール降下効果は配合剤の中のスタチンの有効投与量の減少可能性のために検討できる。 
【０２６９】
表11：アトルバスタチン（AV）＋グリチルリチン酸（GK）を服用したグループの療法60日目の脂質像（試験の90日目）
【表１１】
2017534687.tif 000023
備考：*相違はグループ５と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２７０】
表12：ロバスタチン（LV）＋グリチルリチン酸ナトリウム（GN）を服用したグループの療法60日目の脂質像（試験の90日目）
【表１２】
2017534687.tif 000024
備考：*相違はグループ５と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２７１】
表13：プラバスタチン（PV）＋グリチルレチン酸（GTK）を服用したグループの療法60日目の脂質像（試験の90日目）
【表１３】
2017534687.tif 000025
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２７２】
表14：ロスバスタチン（RV）＋モノグリチルリチン酸アンモニウム（GA）を服用した療法60日目の脂質像（試験の90日目）
【表１４】
2017534687.tif 000026
備考：*相違はグループ５と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２７３】
表15：フルバスタチン（FV）＋グリチルリチン酸（GK）を服用したグループの療法60日目の脂質像（試験の90日目）
【表１５】
2017534687.tif 000027
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２７４】
60日間にわたって取得したデータを考慮して、スタチンの効果がこれの本発明上のグリチルリチン誘導体の弁用の場合上昇するので、これは一部的に配合剤の相乗効果を示す。 
【０２７５】
血液の生化学的解析
研究開始時及びダイエットの３０日目の生化学的分析結果を表16で挙げる。 
【０２７６】
研究開始時及びダイエットの３０日目の血液生化学的パラメータ測定の有意な変更が全ての動物グループで見えなかった。 
【０２７７】
ダイエットの30日目においては全ての研究されるグループで生化学的パラメータの0点に対しての変化を観測した。この変化は脂質が多いダイエット順守中での全ての生体代謝の異常進行を表す。AST(GOT)濃度が初期値に比べて下がった（表16）。アセチルCoAはグルコースと脂肪酸の酸化により生成するので、コレステロール合成用の出発基質（アセチルCoA）の量は炭水化物と脂質を含む食べ物を摂取の結果上昇する。
【０２７８】
動脈硬化を持つ患者には時々組織・器官でグルコースが溜まることで現る潜在の炭水化物代謝異常症を観察できる。この状態は発見されないケースが多いのに、結構重篤な危険要因である。
【０２７９】
表17〜22及び23〜28においては療法の30日目と60日目の血液生化学的パラメータをそれぞれ示す（試験の60日目と90日目）。
【０２８０】
表16：研究開始時及びダイエットの３０日目の血液生化学的パラメータ
【表１６】
2017534687.tif 000028
備考：*相違は試験開始時の血液生化学的パラメータと比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２８１】
表17：シンバスタチン（SV）＋モノグリチルリチン酸アンモニウム（GA）を服用した療法30日目の生化学的パラメータ（試験の60日目）
【表１７】
2017534687.tif 000029
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である；р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２８２】
表18：アトルバスタチン（AV）＋グリチルリチン酸（GK）を服用したグループの治療30日目の血液生化学的パラメータ（試験の60日目）
【表１８】
2017534687.tif 000030
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である；р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２８３】
表19：ロバスタチン（LV）＋グリチルリチン酸ナトリウム（GN）を服用したグループの療法30日目の血液生化学的パラメータ（試験の60日目）
【表１９】
2017534687.tif 000031
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である；р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２８４】
表20：プラバスタチン（PV）＋グリチルレチン酸（GTK）を服用したグループの療法30日目の血液生化学的パラメータ（試験の60日目）
【表２０】
2017534687.tif 000032
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である；р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２８５】
表21：ロスバスタチン（SV）＋モノグリチルリチン酸アンモニウム（GA）を服用した療法30日目の血液生化学的パラメータ（試験の60日目）
【表２１】
2017534687.tif 000033
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である； р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２８６】
表22：フルバスタチン（FV）＋グリチルリチン酸（GK）を服用したグループの療法30日目の血液生化学的パラメータ（試験の60日目）
【表２２】
2017534687.tif 000034
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である； р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２８７】
統制グループにおいては研究の60日目でAST(GOT)及びそれの活性の上昇を観察した。さらに、AST/ALT比が2.2であったことは、ダイエット順守中に心筋病理進行を示す。スタチンを投与したグループの動物の血中グルコース濃度が高かった。ダイエットの60日目での動物の血中グルコース値の上昇の理由は脂質異常症の結果となった耐糖能異常であったことが分かる。
【０２８８】
SV＋GAの混合物での30日間療法中にはASTとALTの活性の有意な減少及びグルコース濃度低下を指摘した。研究にはアミノ基転移酵素活性及びグルコースレベル安定化へのGAの寄与を示す。他の本発明上のスタチン＋グリチルリチン酸塩の混合物も類似な作用を注目した。スタチンの統制グループのグルコース濃度の低下は酸化水素代謝に酸化する肝臓の酵素系の異常のせいで発生し、研究対象のスタチン＋グリチルリチン誘導体の混合物は動物の血液中のグルコース濃度の急減を防げると考えられる。療法の60日目ではスタチン＋グリチルリチン誘導体の混合物の肝臓保護作用はアミノ基転移酵素活性のかなりの低下により現れた。さらに、スタチン＋グリチルリチン誘導体を投与させた動物グループにはクレアチンキナーゼ活性の減少により現れた筋毒性の減少も観察した。その動物グループのAST、ALT、クレアチンキナーゼ値は該当スタチンの同投与量を単剤療法として投与させた動物のそれに比べてかなり低かった。グリチルリチン誘導体を投与したグループではAST、ALT、クレアチンキナーゼの値は統制グループの値に同等であった。注目したほうがいいことは、研究対象のスタチン＋グリチルリチン誘導体の混合物は酵素活性への影響の他、炭水化物代謝にも影響する：例えば、研究対象の混合物を投与させたグループのグルコース濃度は統制グループのそれとの相違は小さかったが、スタチンの単剤療法のグループとの違いは臨界的であった。療法の60日目（研究の90日目）の生化学的分析像の結果を表23〜28で示す。 
【０２８９】
表23：シンバスタチン（SV）＋モノグリチルリチン酸アンモニウム（GA）を投与した療法60日目の血液生化学的パラメータ（研究の90日目）
【表２３】
2017534687.tif 000035
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である；р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２９０】
表24：アトルバスタチン（AV）＋グリチルリチン酸（GK）を投与したグループの療法60日目の血液生化学的パラメータ（研究の90日目）
【表２４】
2017534687.tif 000036
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である；р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２９１】
表25：ロバスタチン（LV）＋グリチルリチン酸ナトリウム（GN）を投与したグループの療法60日目の血液生化学的パラメータ（研究の90日目）
【表２５】
2017534687.tif 000037
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である；р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２９２】
表26：プラバスタチン（PV）＋グリチルレチン酸（GTK）を投与したグループの療法60日目の血液生化学的パラメータ（研究の90日目）
【表２６】
2017534687.tif 000038
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である；р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２９３】
表27：ロスバスタチン（SV）＋モノグリチルリチン酸アンモニウム（GA）を投与した療法60日目の血液生化学的パラメータ（研究の90日目）
【表２７】
2017534687.tif 000039
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である；р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２９４】
表28：フルバスタチン（FV）＋グリチルリチン酸（GK）を投与したグループの療法60日目の血液生化学的パラメータ（研究の90日目）
【表２８】
2017534687.tif 000040
備考：*相違はグループ4と比較して統計的に有意である；1 相違はグループ2と比較して統計的に有意である； р <0.05での2サンプルのt検定。
【０２９５】
表23で記述されているように、SV＋GAの混合物の使用の場合、療法の60日目では統制グループに比べてのAST活性の33％減少及びクレアチンキナーゼの51％減少を観察できた。
【０２９６】
研究されている次の混合物はビリルビン血症に対しても効果的であった：統制グループに比べて総ビリルビン値は45％降下し、直接ビリルビン値は41％降下したのである。研究対象混合物のビリルビン血症に対する効果は比較薬物のそれを超えた。このような生化学的パラメータの変化は研究対象混合物の肝臓保護作用及びGA効果の寄与により現れる抗筋毒作用を指摘できる。 
【０２９７】
療法の60日目ではスタチン＋グリチルリチン誘導体のアミノ基転移酵素活性のかなりの低下により現れる混合の顕在した肝臓保護作用を検察した。本発明上のスタチン＋グリチルリチン誘導体を投与させた全グループの動物のクレアチンキナーゼ活性は単剤療法としてスタチンを取得していたグループに比べて低かったと注目するのは大事である。
【０２９８】
ASTとART値は同投与量の比較薬物の場合に比べてかなり低かった。グリチルリチン誘導体を投与したグループではAST、ALT、クレアチンキナーゼの値は初期値に同等であった。 
【０２９９】
さらに、研究対象の本発明上のスタチン＋グリチルリチン誘導体の混合物はグルコース濃度に大きく影響した：単剤療法として使用されたスタチンに比べてグルコース濃度減少の傾向を観察した。 
【０３００】
得た結果をまとめると、本発明上の研究対象の配合剤の筋毒性及び肝臓毒性はグリチルリチン誘導体を含有するため、単剤療法として使用されるスタチンに比べて低かった。他のスタチン＋グリチルリチン誘導体の配合剤も類似な保護作用を表した。
【０３０１】
器官質量係数
アミノ基転移酵素及びクレアチンキナーゼの生化学的パラメータの変化があったため、安楽死後動物の器官を秤量し、膵臓、膵臓、腎臓の質量係数を計算した（表29〜34）。
【０３０２】
表29：シンバスタチン(SV)＋モノグリチルリチン酸アンモニウム（GA）を投与したグループの試験対象動物の膵臓、膵臓、腎臓の質量係数、M ± m
【表２９】
2017534687.tif 000041
備考：
1 相違はグループ5と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定；
2 相違はグループ3と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０３０３】
表30：アトルバスタチン(AV)＋グリチルリチン酸（GK）を投与したグループの試験対象動物の膵臓、膵臓、腎臓の質量係数、M ± m
【表３０】
2017534687.tif 000042
1 相違はグループ5と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定；
2 相違はグループ3と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０３０４】
表31：ロバスタチン(LV)＋モノグリチルリチン酸ナトリウム（GN）を投与したグループの試験対象動物の膵臓、膵臓、腎臓の質量係数、M ± m
【表３１】
2017534687.tif 000043
1 相違はグループ5と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定；
2 相違はグループ3と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０３０５】
表32：プラバスタチン(PV)＋グリチルレチン酸（GTK）を投与したグループの試験対象動物の膵臓、膵臓、腎臓の質量係数、M ± m
【表３２】
2017534687.tif 000044
1 相違はグループ4と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定；
2 相違はグループ2と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０３０６】
表33：ロスバスタチン(RV)＋モノグリチルリチン酸アンモニウム（GA）を投与したグループの試験対象動物の膵臓、膵臓、腎臓の質量係数、M ± m
【表３３−１】
2017534687.tif 000045
1 相違はグループ5と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定；
2 相違はグループ3と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０３０７】
表33：フルバスタチン(FV)＋グリチルリチン酸（GK）を投与したグループの試験対象動物の膵臓、膵臓、腎臓の質量係数、M ± m
【表３３−２】
2017534687.tif 000046
1 相違はグループ4と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定；
2 相違はグループ2と比較して統計的に有意であり、р <0.05での2サンプルのt検定。
【０３０８】
表29-33にて述べてある結果に基づいて、比較薬物を単剤療法として使用する場合、膵臓の質量係数は増大していたと結論できる。このような変化は説明されたスタチンの副作用に説明できる。副作用の最も重篤なのは膵臓の炎症性変化の悪化である。ある場合には単剤療法でのシンバスタチン及びアトルバスタチンの使用は糖尿病発生のリスクを上昇させることも注目することである。 
スタチンはインスリンの場合において細胞間シグナル伝達を阻害できるため、脂肪組織においての脂質組成GLUT4発現の低下、GLUT1の脱制御に繋がれる（Takaguri et al. J Pharmacol Sci. 2008 Vol. 107, No. 1. Р. 80-89）。これは糖不耐性の発生を挑発できる細胞へのインスリン依存性グルコースト輸送及びインスリン感受性の減少に寄与する。スタチンの使用に関するインスリン抵抗性はコレステロール生成の中間物質であるソプレノイドの生合成を制約できる。スタチン類はさらに膵臓のβ-細胞に影響し、遊離細胞内カルシウム及びそのL-イオン用のチャンネルのグルコース刺激性の増加を阻害し、インスリン分泌に直接影響できる。スタチン類の膵臓島の炎症・酸化を強化させる特徴は炭水化物代謝異常がある患者やこの疾病のリスクがある患者には糖尿病を発生させられる。 (Otocka-Kmiecik et al. Postepy Biochem. 2012. Vol. 58, No. 2. pp. 195-203)。
研究対象の本発明上のSV+GA及びAV+GKの配合剤の使用はスタチンを単剤療法として投与したグループの結果に比べて、膵臓の質量係数の有意な減少に繋がる。研究対象の配合剤の使用は比較薬物の使用と同じく、肝臓と腎臓の質量係数に影響している。 
【０３０９】
結論
本発明上のスタチンとグリチルリチン誘導体の物理的混合の使用はラットのトリグリセリド降下モデルにおいての脂質増の項目に影響する。物理的混合の使用は療法中の総コレステロール、TG及びLDLを減少させる。 
【０３１０】
脂質像に関する配合剤の効果は単剤療法として使用した同・2倍の投与量での該当スタチンの使用に比べて高かった。 
【０３１１】
アトルバスタチン（10mg）＋グリチルリチン酸、ロバスタチン（20mg）＋グリチルリチン酸、ロスバスタチン（10mg）＋グリチルリチン酸モノアンモニウムの脂質降下効果は同投与量の単剤療法のスタチンの効果を超え、単剤療法の該当スタチンの2倍投与量と同等であった。プラバスタチン（40mg）＋グリチルレチン酸及びフルバスタチン＋グリチルリチン酸のグループでの脂質降下効果は単剤療法での同投与量のスタチンの効果を超えた。従って、脂質像に関する本発明において記述する配合剤の効果は同投与量の比較薬物の効果を超え、該当スタチンの2倍の投与量の効果に同等であった。 
【０３１２】
全てのグリチルリチン誘導体の脂質降下作用も観察して、これが他の研究対象グループの作用より低かった。しかし、スタチン＋グリチルレチン誘導体の配合物の効果は格成分の各々の効果より高かった。
【０３１３】
医薬組成物の良好なコレステロール降下効果及び配合剤の中のスタチンの有効投与量の減少可能性を発揮できた。 
【０３１４】
得たデータはスタチンとグリチルリチン酸塩（グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ナトリウム、グリチルレチン酸）の配合剤は相乗コレステロール降下作用を発揮すると結論できる。 
【０３１５】
従って、研究対象の配合剤の30及び60日間の使用においてはスタチンを投与したグループの動物に比べて顕在したLDL、総コレステロール、TGの減少とHDLの上昇により現れたコレステロール降下作へのグリチルリチン誘導体のかなりの寄与を指摘した。
【０３１６】
スタチン類は試験動物の肝臓組織へのダイエットの有毒な影響を予防した。アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの活性は統制グループより低かったが、正常値を超えた。スタチンとグリチルリチン酸塩の配合剤での動物の療法はアミノ基転移酵素、特にアラニンアミノトランスフェラーゼの活性に影響し、減少させた。スタチン＋グリチルリチン誘導体を使用した他の研究対象のグループにも類似な効果を指摘した。その効果は本発明上の研究対象医薬組成物の各々の使用に比べて肝臓保護特徴を立証する。 
【０３１７】
医薬組成物の使用の場合、比較薬物の療法投与量を取っていたグループに比べて、クレアチンキナーゼ活性の顕然な減少を観察した。得た結果はスタチンの副作用である筋毒性減少での確実なグリチルリチン酸塩の役割を指摘させる。
【０３１８】
本発明上の研究対象のスタチン＋グリチルリチン誘導体の混合物の使用は本発明上に単剤療法として使用する該当スタチンを投与したグループに比べて膵臓の質量係数の改良に繋がる。 
【０３１９】
研究対象の本発明上のスタチン＋グリチルリチン誘導体の混合物はグルコース濃度に大きく影響する。スタチンの単剤療法に比べてグルコース濃度減少の傾向を観察した。
【０３２０】
得たデータはスタチンとグリチルリチン酸塩（グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ナトリウム、グリチルレチン酸）の配合剤は各々の成分に特有でない相乗作用を発揮すると結論できる。 
【０３２１】
故に、二つの成分の使用はモデル病理において高コレステロール血症のより顕著でない供覧及び目標器官の保護に繋がる。
【０３２２】
グリチルリチン酸塩とスタチンの配合剤を含有する医薬組成物は本説明上に規定一日投与量では単剤療法のスタチンの2倍投与量に同等な脂質降下効果を発揮した。優れた安全プロフィールは肝臓毒性及び筋毒性と言った副作用の減少に関した。他の本発明上のスタチン＋グリチルリチン酸塩の混合物にも類似な作用を注目した。
【実施例２】
【０３２３】
事例２．クロマトグラフィー分析 
二つの成分の分子錯体の発見を目的で、アトルバスタチンとグリチルリチン酸アンモニウム（SV＋GA）、アトルバスタチン＋グリチルリチン酸（AV+GK）及びロスバスタチンとグリチルリチン酸アンモニウム（RV+GA）の固形医薬組成物をクロマトグラフィー分析した。全ての投与量は事例１の表１と同じであった。 
【０３２４】
使用した試薬を以下に述べる：
SV＋GA：クロマトグラフィー及び分析用のセトニトリル、オルトリン酸、酢酸、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム。
AV＋GK：クロマトグラフィー及び分析用のセトニトリル、オルトリン酸、クエン酸アンモニウム、テトラヒドロフラン、水酸化ナトリウム。
RV＋GA：クロマトグラフィー及び分析用のセトニトリル、オルトリン酸、トリフルオロ酢酸。
【０３２５】
その材料をドイツのDarmstadtのMerckから購入した。水はMillipore Milli.Q Plus, Bedford, MA, USAの水処理システムを使って処理した。
【０３２６】
使用したクロマトグラフィー条件を以下に述べる： 
UV検出を使って実施し、信号の追跡・処理はソフトウェアを使って行った。
クロマトグラフィー条件を下記の表34に示す。
【０３２７】
表34：高性能液体クロマトグラフィー実施条件
【表３４】
2017534687.tif 000047
【０３２８】
結果を下記の表35で示す。分析の結果としては全ての場合においてスタチンとグリチルリチン誘導体の分子錯体を発見しなかった。
【０３２９】
上記の文献は全て引用として含まれている。本発明の記述された方法の様々な変形や変異は本発明範囲及び意味の枠で対応分野の専門家に明確である。本発明は具体的な好ましい実施種類により説明されたが、その具体的な実施種類で無性に制限してはならないと理解するものである。実際には、記述された発明実施方法の化学、生物学、医学及び関連分野の専門家に明確である様々変形を下記の請求項の範囲で含む。
【０３３０】
表35：科学的安定性試験結果
【表３５】
2017534687.tif 000048
【図１】
2017534687.tif 000050
【図２】
2017534687.tif 000051
【図３】
2017534687.tif 000052
【図４】
2017534687.tif 000053
【図５】
2017534687.tif 000054
【図６】
2017534687.tif 000055
【図７】
2017534687.tif 000056
【図８】
2017534687.tif 000057
【図９】
2017534687.tif 000058
【図１０】
2017534687.tif 000059
【図１１】
2017534687.tif 000060
【図１２】
2017534687.tif 000061
【図１３】
2017534687.tif 000062
【図１４】
2017534687.tif 000063
【図１５】
2017534687.tif 000064
【図１６】
2017534687.tif 000065
【図１７】
2017534687.tif 000066
【図１８】
2017534687.tif 000067
【図１９】
2017534687.tif 000068
【図２０】
2017534687.tif 000069
【図２１】
2017534687.tif 000070
【図２２】
2017534687.tif 000071
【図２３】
2017534687.tif 000072
【図２４】
2017534687.tif 000073
【図２５】
2017534687.tif 000074
【図２６】
2017534687.tif 000075
【図２７】
2017534687.tif 000076
【図２８】
2017534687.tif 000077
【図２９】
2017534687.tif 000078
【図３０】
2017534687.tif 000079
【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
2017534687.tif 000082
【国際調査報告】
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