(57)【要約】一態様において、本発明は、式Ｉ：（I）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚａは、本開示に記載されるように定義される。本発明はまた、式ＩＩ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣのいずれか１つの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物も提供する。本発明の他の態様は、１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療のための、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の使用を含む。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、疼痛を治療するために有用である。【化１】2017521373.tif 000085
2017521373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物であって、
【化１】
2017521373.tif 000048
式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはアルコキシであり、前記アルコキシが、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２が、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アリール、及びアルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、前記アルコキシ、前記アルキルアミノ、及び前記ジアルキルアミノの各々が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ６基でさらに任意に置換され、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素またはアルキルであり、前記アルキルが、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から各々独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換され、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロの各々が、１、２、または３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ６が、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、カルボキサミド、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、各々独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から独立して選択される１若しくは２つの置換基で任意に置換されたアルキルであり、
Ｙが、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｚａが、Ｃ＝ＯまたはＣＨＲ８であり、
式中、Ｒ８が、水素、（Ｃ１−６）アルキル、または１、２、若しくは３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されたフェニルであるが、
但し、
ｉ）Ｒ１がヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、またはメトキシであり、かつＲ３がヒドロキシルである場合、Ｒ４及びＲ５が、同一であること、ならびに
ｉｉ）Ｒ２がアリール基によって置換されたアルキルである場合、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、任意に置換されたアルキルであることを条件とし、
さらに、
前記化合物が、
１）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
２）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
３）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
４）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−１１’−イソペンチル−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
５）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−エチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
６）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−イソペンチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
７）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−エチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
８）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、及び
９）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオンからなる群から選択されるいずれの化合物でもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｚａが、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２である、請求項１に記載の前記化合物
【請求項３】
式ＩＩを有する、
【化２】
2017521373.tif 000049
請求項１若しくは２に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｙが、Ｃ＝Ｏである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩを有する、
【化３】
2017521373.tif 000050
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
式ＩＶを有する、
【化４】
2017521373.tif 000051
請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
式Ｖを有する、
【化５】
2017521373.tif 000052
請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
式ＶＩを有する、
【化６】
2017521373.tif 000053
請求項１〜６のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
式ＶＩＩを有する、
【化７】
2017521373.tif 000054
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、またはアルコキシカルボニルによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、非置換（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜９及び１１のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールによって置換された（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜９及び１１のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、フェニルまたはジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノによって置換された（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１３に記載の前記化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ヒドロキシルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１７】
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から選択される置換基で任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１８】
Ｒ４及びＲ５のうちの一方が、水素であり、もう一方が、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（（Ｃ１−６）アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、（Ｃ３−８）シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロシクロからなる群から選択される置換基で任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１９】
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２０】
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、非置換（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜１７及び１９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２１】
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロによって置換された（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１〜１７及び１９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２２】
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、（Ｃ３−６）シクロアルキルによって置換された（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１〜１７及び１９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２３】
Ｒ４及びＲ５が、同一である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２４】
Ｒ４及びＲ５が、異なっている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ヒドロキシルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、非置換（Ｃ１−６）アルコキシである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、メトキシである、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、シアノである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、アミノカルボニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項３１】
Ｒ７が、ヒドロキシルである、請求項３０に記載の前記化合物。
【請求項３２】
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、独立して、水素または非置換（Ｃ１−３）アルキルである、請求項３０または３１に記載の前記化合物。
【請求項３３】
式ＩＡの化合物であって、
【化８】
2017521373.tif 000055
式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはアルコキシであり、
Ｒ２が、水素であるか、またはジアルキルアミノ若しくはアリールで任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が、同一であり、それらは水素であるか、またはシクロアルキルで任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、またはアルコキシであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、各々独立して、水素またはアルキルであるが、
但し、
１）Ｒ２がアリールで置換されたアルキルである場合、Ｒ４及びＲ５が、シクロアルキルで任意に置換されたアルキルであること、ならびに
２）Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ１が、シアノ、アミノカルボニル、または−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂであることを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
前記化合物が、式ＩＢ、
【化９】
2017521373.tif 000056
の化合物である、請求項３３に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
前記化合物が、式ＩＣ、
【化１０】
2017521373.tif 000057
の化合物である、請求項３３若しくは３４に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ２が、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノによって置換された（Ｃ１−６）アルキルである、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、アリールによって置換された（Ｃ１−６）アルキルである、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−６）アルコキシである、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、（Ｃ１−６）アルキルである、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、シアノ、アミノカルボニル、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ２である、請求項３９に記載の前記化合物。
【請求項４１】
式ＩＩＡの化合物であって、
【化１１】
2017521373.tif 000058
式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはアルコキシであり、
Ｒ２が、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アリール、及びアルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素またはアルキルであり、前記アルキルが、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から各々独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換され、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロの各々が、１、２、または３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ６が、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、カルボキサミド、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、またはシアノであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、各々独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたアルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４２】
前記化合物が、式ＩＩＢ、
【化１２】
2017521373.tif 000059
の化合物である、請求項４１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４３】
前記化合物が、式ＩＩＣ、
【化１３】
2017521373.tif 000060
の化合物である、請求項４１若しくは４２に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ２が、（Ｃ１−６）アルキルである、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−６）アルコキシである、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項４６】
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルである、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項４７】
１）
【化１４】
2017521373.tif 000061
（４Ｓ，４ｂ’Ｓ，８ａ’Ｒ，９’Ｒ）−３’−メトキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２）、
２）
【化１５】
2017521373.tif 000062
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物３）、
３）
【化１６】
2017521373.tif 000063
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物４）、
４）
【化１７】
2017521373.tif 000064
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物８）、
５）
【化１８】
2017521373.tif 000065
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１３）、
６）
【化１９】
2017521373.tif 000066
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１４）、
７）
【化２０】
2017521373.tif 000067
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１５）、
８）
【化２１】
2017521373.tif 000068
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１７）、
９）
【化２２】
2017521373.tif 000069
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１８）、
１０）
【化２３】
2017521373.tif 000070
（４Ｓ，４ｂ’Ｓ，８ａ’Ｒ，９’Ｒ）−３’−ヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１９）、
１１）
【化２４】
2017521373.tif 000071
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２０）、
１２）
【化２５】
2017521373.tif 000072
（４Ｓ，４ｂ’Ｓ，８ａ’Ｒ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’−ヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２１）、
１３）
【化２６】
2017521373.tif 000073
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２２）、
１４）
【化２７】
2017521373.tif 000074
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２３）、
１５）
【化２８】
2017521373.tif 000075
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−フェネチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２４）、
１６）
【化２９】
2017521373.tif 000076
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２５）、
１７）
【化３０】
2017521373.tif 000077
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２６）、
１８）
【化３１】
2017521373.tif 000078
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２７）、
１９）
【化３２】
2017521373.tif 000079
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２８）、
２０）
【化３３】
2017521373.tif 000080
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２９）、
２１）
【化３４】
2017521373.tif 000081
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物３０）、
２２）
【化３５】
2017521373.tif 000082
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−３’−カルボニトリル（化合物３２）、
２３）
【化３６】
2017521373.tif 000083
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−３’−カルボキサミド（化合物３３）、及び
２４）
【化３７】
2017521373.tif 000084
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ，Ｅ）−１，３−ジエチル−Ｎ’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−３’−カルボキシミダミド（化合物３４）、
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項４８】
治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防が必要であると特定される患者における、そのような治療または予防の方法であって、前記患者に、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５０】
前記障害が、μオピオイド受容体若しくはκオピオイド受容体の調節、またはそれらの組み合わせの調節に応答する、請求項４９に記載の前記方法。
【請求項５１】
前記障害が、前記κオピオイド受容体の調節に応答する、請求項４９または５０に記載の前記方法。
【請求項５２】
前記障害が、疼痛である、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項５３】
疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール嗜癖からの禁断症状、または薬物嗜癖から禁断症状の治療または予防が必要であると特定される患者における、そのような治療または予防の方法であって、前記患者に、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
前記方法が、疼痛を治療するためである、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５５】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛である、請求項５３または５４に記載の前記方法。
【請求項５６】
前記疼痛が、慢性疼痛である、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項５７】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項５５または５６に記載の前記方法。
【請求項５８】
対象における１つ以上のオピオイド受容体を調節する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５９】
前記対象におけるμ若しくはκオピオイド受容体が調節されるか、または前記μ及びκオピオイド受容体の両方が調節される、請求項５８に記載の前記方法。
【請求項６０】
患者における１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６１】
前記障害が、μオピオイド受容体若しくはκオピオイド受容体の調節、またはそれらの組み合わせの調節に応答する、請求項６０に記載の前記化合物。
【請求項６２】
前記障害が、前記κオピオイド受容体の前記調節に応答する、請求項６０または６１に記載の前記化合物。
【請求項６３】
前記障害が、疼痛である、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項６４】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール嗜癖からの禁断症状、または薬物嗜癖からの禁断症状の治療または予防における使用のための、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６５】
前記使用が、疼痛の前記治療または予防のためである、請求項６４に記載の前記化合物。
【請求項６６】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛である、請求項６４または６５に記載の前記化合物。
【請求項６７】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項６６に記載の前記化合物。
【請求項６８】
１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための薬物の製造における、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項６９】
前記障害が、μオピオイド受容体若しくはκオピオイド受容体、または前記μオピオイド及び前記κオピオイド受容体の両方の調節に応答する、請求項６８に記載の前記使用。
【請求項７０】
前記障害が、前記κオピオイド受容体の調節に応答する、請求項６８または６９に記載の前記使用。
【請求項７１】
前記障害が、疼痛である、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項７２】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛である、請求項７１に記載の前記使用。
【請求項７３】
前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項７２に記載の前記使用。
【請求項７４】
前記化合物が、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識される、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７５】
放射標識された請求項７４に記載の化合物を使用して、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物を選抜する方法であって、ａ）所定の濃度の前記放射標識された化合物を前記受容体に導入して、複合体を形成することと、ｂ）前記複合体を候補化合物で滴定することと、ｃ）前記候補化合物の前記受容体への前記結合を判定することと、を含む、前記方法。
【請求項７６】
薬学的組成物を調製する方法であって、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混和することを含む、前記方法。
【請求項７７】
有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含有する無菌容器と、治療的使用のための指示書と、を備える、キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
疼痛は、患者が医師の診察や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力、及び全体的な生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００−１０７，Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｆ．Ｐｌｕｍ  ｅｄｓ．，２０ｔｈ  ｅｄ．１９９６）。
【０００２】
疼痛は従来、非オピオイド性鎮痛剤（例えば、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル、またはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルホン、またはブプレノルフィン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。
【０００３】
最近まで、各種類がサブタイプ受容体を有する、中枢神経系（ＣＮＳ）中の３つの主要な種類のオピオイド受容体の証拠が存在した。これらの受容体の種類は、μ、δ、及びκとして既知である。オピエートは、これらの受容体に対する高い親和性を有する一方、体内で生じるものではないため、これらの受容体に対する内因性リガンドを同定及び単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリン、及びダイノルフィンとして同定された。追加的な実験は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながった。このより最近発見された受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を提示しなかったことから、構造上の根拠のみに基づいてオピオイド受容体と分類された。μ、δ、及びκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。この特徴が、内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、ＯＲＬ−１受容体の「オーファン受容体」としての指定につながった。
【０００４】
カッパ（κ）オピオイド受容体アゴニストは、疼痛の治療のための既存の鎮痛剤に代わるものとして評価されている。中枢侵入性κアゴニストは、基礎的な炎症性及び神経障害性疼痛の従来の前臨床アッセイにおいて抗侵害受容作用を生成する（Ｖａｎｄｅｒａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０：３２６−３３３（２００４）、Ｎｅｇｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２１０：１４９−１５９（２０１０））。しかしながら、中枢侵入性κアゴニストはまた、鎮静及び精神異常作用等の望ましくない副作用も生成し得る（Ｐａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：９２−９７（１９９６）；Ｐａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：４５１−４５６（１９９６）、及びＷａｄｅｎｂｅｒｇ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．９：１８７−１９８（２００３））。
【０００５】
血液脳関門を容易に横断しないオピオイド受容体アゴニストは、末梢に限定され、全身投与後に中枢神経系に不良に分配される。そのような化合物は、末梢κオピオイド受容体等の末梢オピオイド受容体に作用することによって、鎮痛を生成する能力を保持するが、中枢媒介副作用を生成するそれらの効力は低減される。
【０００６】
オピオイド受容体に作用することによって機能する有効な鎮痛剤の必要性が存在する。同様に、末梢オピオイド受容体に作用することによって機能する鎮痛剤の必要性も存在する。同様に、中枢オピオイド受容体に作用することによって機能する鎮痛剤の必要性も存在する。同様に、κオピオイド受容体に作用することによって機能する鎮痛剤の必要性も存在する。同様に、末梢κオピオイド受容体に作用することによって機能する鎮痛剤の必要性も存在する。
【発明の概要】
【０００７】
一態様において、本発明は、以下に記述される式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供し、それらは本明細書においてまとめて「本発明の化合物」と称される（以下、各々を個々に「本発明の化合物」と称する）。
【０００８】
別の態様において、本発明は、合成中間体としての本発明の化合物の使用を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、１つ以上のオピオイド受容体の調節剤としての本発明の化合物の使用を提供する。具体的には、本開示は、μ、δ、κ、及び／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体の調節剤、また特に、μ及び／またはκオピオイド受容体の調節剤としての本発明の化合物の使用を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、患者における１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
また別の態様において、本発明は、疼痛を治療若しくは予防するための鎮痛剤として、またはアルコール若しくは薬物嗜癖からの禁断症状を治療若しくは予防するための薬剤として、または嗜癖障害を治療若しくは予防するための薬剤として、または掻痒状態を治療するための薬剤として、または便秘を治療若しくは予防するための薬剤として、または下痢を治療若しくは予防するための薬剤としての本発明の化合物の使用を提供する（疼痛、アルコール禁断症状、薬物禁断症状、嗜癖障害、掻痒症、便秘、及び下痢の各々が、「状態」である）。
【００１２】
本発明はさらに、状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、状態は、疼痛である（急性疼痛、慢性疼痛（限定されるものではないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が挙げられる）、及び外科的疼痛を含む）。一実施形態において、本発明の化合物は、慢性疼痛の治療または予防するために有用である。
【００１３】
別の態様において、本開示は、治療有効量の本発明の化合物と１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。そのような組成物は、患者における状態を治療または予防するために有用である。
【００１４】
別の態様において、本開示は、１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、障害は、μオピオイド受容体若しくはκオピオイド受容体の調節、またはそれらの組み合わせの調節に応答する。
【００１５】
別の態様において、本開示は、１つ以上のオピオイド受容体の調節を必要とする患者における該調節の方法であって、患者にオピオイド受容体を調節する量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
別の態様において、本開示は、１つ以上の状態の治療または予防を必要とする患者における、該治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１７】
また別の態様において、本開示は、急性疼痛、慢性疼痛（限定されるものではないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が挙げられる）、または外科的疼痛等の患者における疼痛の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１８】
さらなる別の態様において、本開示は、患者における１つ以上のオピオイド受容体の調節における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１９】
別の態様において、本開示は、１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２０】
別の態様において、本開示は、患者における１つ以上のオピオイド受容体を調節するための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態において、μ若しくはκオピオイド受容体が調節されるか、またはμ及びκオピオイド受容体の両方が調節される。
【００２１】
別の態様において、本開示は、薬物としての使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２２】
別の態様において、本開示は、患者における状態を治療または予防するための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
別の態様において、本開示は、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛等の、患者における疼痛を治療または予防するための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
別の態様において、本開示は、１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、薬学的組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混和して、薬学的組成物を形成することを含む方法を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、放射標識された本発明の化合物、特に１Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃ放射標識された本発明の化合物、ならびにそのような化合物の、スクリーニングアッセイにおいてオピオイド受容体への結合を検出するための放射リガンドとしての使用を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、オピオイド受容体に結合する能力についての候補化合物を選抜するための方法であって、ａ）所定の濃度の放射標識された本発明の化合物を、放射標識された化合物の受容体への結合を許容して複合体を形成する条件の下で、受容体に導入することと、ｂ）複合体を候補化合物で滴定することと、ｃ）該受容への候補化合物の結合を判定することとを含む方法を提供する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物を含有する無菌容器と、治療的使用のための指示書とを備えるキットに関する。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を作製する方法を提供する。
【００３０】
本開示の追加的な実施形態及び利点は、以下の記載に部分的に記載され、またその記載から導かれるか、または本開示の実践によって学習され得る。本開示の実施形態及び利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に指摘される要素及び組み合わせの手段によって実現及び獲得されるであろう。
【００３１】
前述の発明の概要及び以下の発明を実施するための形態のどちらも、単に例証的及び説明的なものであり、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解するべきである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
ある特定の本発明の化合物は、１つ以上のオピオイド受容体（μ、δ、κ、ＯＲＬ−１）からの薬力学的応答を、中枢若しくは末梢のいずれか、またはその両方で調節するために有用であることが述べられている。薬力学的応答は、１つ以上の受容体を刺激する（作動する）か、または阻害する（拮抗する）かのいずれかである化合物に起因し得る。ある特定の本発明の化合物は、１つ以上のオピオイド受容体を拮抗してもよく、また一方で１つ以上の他の受容体を作動してもよい。さらに、アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってもよい。
【００３３】
本発明の別の態様は、合成中間体としてのある特定の本発明の化合物の使用に基づく。
【００３４】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
【化１】
2017521373.tif 000003
式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはアルコキシであり、該アルコキシが、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２が、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アリール、及びアルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、該アルコキシ、該アルキルアミノ、及び該ジアルキルアミノの各々が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ６基でさらに任意に置換され、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素またはアルキルであり、該アルキルが、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から各々独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換され、該シクロアルキル及び該ヘテロシクロの各々が、１、２、または３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ６が、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、カルボキサミド、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、各々独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から独立して選択される１若しくは２つの置換基で任意に置換されたアルキルであり、
Ｙが、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｚａが、Ｃ＝ＯまたはＣＨＲ８であり、
式中、Ｒ８が、水素、（Ｃ１−６）アルキル、または１、２、若しくは３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されたフェニルであるが、
但し、
ｉ）Ｒ１がヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、またはメトキシであり、かつＲ３がヒドロキシルである場合、
Ｒ４及びＲ５が、同一であること、ならびに
ｉｉ）Ｒ２がアリール基によって置換されたアルキルである場合、
Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、任意に置換されたアルキルであることを条件とし、
さらに、
該化合物が、以下の通り表１に提供されるものから選択される化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【表１】
2017521373.tif 000004
2017521373.tif 000005
【００３５】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１４／０９１２９７Ａ１号（国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００２７８３号）に開示される化合物のうちのいずれをも含まない。一実施形態において、本発明の化合物は、ＷＯ２０１４／０９１２９７Ａ１（出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００２７８３号）の化合物番号１〜７１及び７３、ならびに特許請求の範囲（例えば、請求項６４）に記載されるもの、ならびにＷＯ２０１４／０９１２９７Ａ１の表１及び３に開示されるもののうちのいずれの化合物をも含まない。
【００３６】
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｚａが、Ｃ＝Ｏである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｚａは、ＣＨ２である。
【００３７】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物であって、
【化２】
2017521373.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＹが、式Ｉに関連して記述される通りに定義される、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３８】
式ＩまたはＩＩの一実施形態は、ＹがＣ＝Ｏであることを提供する。
【００３９】
さらに、本発明は、式ＩＩＩの化合物であって、
【化３】
2017521373.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、上記の通りに定義される、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。
【００４０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶの化合物であって、
【化４】
2017521373.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、上記の通りに定義される、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、式Ｖの化合物であって、
【化５】
2017521373.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、上記の通りに定義される、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４２】
さらに、本発明の別個の実施形態は、式ＶＩの化合物であって、
【化６】
2017521373.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、上記の通りに定義される、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態は、式ＶＩＩの化合物であって、
【化７】
2017521373.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、上記の通りに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４４】
式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つに係る一実施形態は、Ｒ２が水素であることを提供する。式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つに係る別の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル、例えば、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、またはアルコキシカルボニルによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、非置換（Ｃ１−６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリール（例えば、フェニル）によって置換された（Ｃ１−６）アルキルである。一実施形態は、Ｒ２が、フェニルまたはジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノによって置換された（Ｃ１−３）アルキルであることを提供する。
【００４５】
別個の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ３が、水素である、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３がヒドロキシルであることを提供する。
【００４６】
本発明のある特定の実施形態は、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から選択される置換基で任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。例えば、ある特定の例において、Ｒ４及びＲ５のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素または任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルである。一実施形態は、Ｒ４及びＲ５のうちの一方が、水素であり、もう一方が、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（（Ｃ１−６）アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、（Ｃ３−８）シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロシクロからなる群から選択される置換基で任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルであることを提供する。
【００４７】
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。一実施形態は、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルであることを提供する。１つの例は、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、例えば、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチル等の（Ｃ３−６）シクロアルキルによって置換された（Ｃ１−３）アルキルであることを提供する。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、非置換（Ｃ１−６）アルキル（例えば、メチル、及びエチル）である。
【００４８】
本発明の化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つに係る化合物であって、式中、Ｒ４及びＲ５が、同一であるか、または異なっているかのいずれかである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。一実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、同一である。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、異なる部分である。
【００４９】
本発明のある特定の実施形態は、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ１が、ヒドロキシルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。別の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換された（Ｃ１−６）アルコキシ、すなわち、置換または非置換（Ｃ１−６）アルコキシ（例えば、メトキシ）である。さらなる実施形態は、Ｒ１が、シアノであることを提供する。別の実施形態において、Ｒ１は、アミノカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）である。別個の実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂであることを提供する。１つの例では、Ｒ７は、ヒドロキシルである。ある特定の状況では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素または非置換（Ｃ１−３）アルキルである。一実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂであり、式中、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、どちらも水素であることを提供する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物であって、
【化８】
2017521373.tif 000012
式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはアルコキシであり、
Ｒ２が、水素であるか、またはジアルキルアミノ若しくはアリールで任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が、同一であり、それらは水素であるか、またはシクロアルキルで任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、またはアルコキシであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、各々独立して、水素またはアルキルであるが、
但し、
１）Ｒ２がアリールで置換されたアルキルである場合、Ｒ４及びＲ５が、シクロアルキルで任意に置換されたアルキルであること、ならびに
２）Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ１が、シアノ、アミノカルボニル、または−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂであることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、式ＩＢの化合物であって、
【化９】
2017521373.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＡにおいて上に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＣの化合物であって、
【化１０】
2017521373.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＡにおいて上に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００５３】
式ＩＡ〜ＩＣのうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に係る一実施形態は、Ｒ２が、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ（すなわち、−Ｎ（（Ｃ１−３）アルキル）２）によって置換された（Ｃ１−６）アルキルであることを提供する。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−６）アルコキシである。１つの例は、Ｒ１がヒドロキシルであることを提供する。別の例は、Ｒ１が（Ｃ１−３）アルコキシ（例えば、メトキシ）であることを提供する。
【００５４】
式ＩＡ〜ＩＣのうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に係る別の実施形態は、Ｒ２が、アリール（フェニル等）によって置換された（Ｃ１−６）アルキルであることを提供する。一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−６）アルコキシである。１つの例は、Ｒ１がヒドロキシルであることを提供する。
【００５５】
式ＩＡ〜ＩＣのうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に係るさらなる実施形態は、Ｒ２が（Ｃ１−６）アルキルであることを提供する。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、シアノ、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ２である。
【００５６】
またさらに、本発明は、式ＩＩＡの化合物であって、
【化１１】
2017521373.tif 000015
式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはアルコキシであり、
Ｒ２が、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アリール、及びアルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素またはアルキルであり、該アルキルが、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から各々独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換され、該シクロアルキル及び該ヘテロシクロの各々が、１、２、または３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ６が、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、カルボキサミド、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、またはシアノであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、各々独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＢの化合物であって、
【化１２】
2017521373.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩＡにおいて上に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００５８】
また別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＣの化合物であって、
【化１３】
2017521373.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩＡにおいて上に定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００５９】
式ＩＩＡ〜ＩＩＣのうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に係る一実施形態は、Ｒ２が（Ｃ１−６）アルキルであることを提供する。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−６）アルコキシである。１つの例は、Ｒ１がヒドロキシルであることを提供する。別の例は、Ｒ１が（Ｃ１−３）アルコキシ（例えば、メトキシ）であることを提供する。
【００６０】
式ＩＩＡ〜ＩＩＣのうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に係る別個の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルである。１つの例は、Ｒ４及びＲ５の両方が水素であることを提供する。別の例は、Ｒ４及びＲ５が（Ｃ１−６）アルキルであり、それらが同一か、または異なっているかのいずれかであり得ることを提供する。
【００６１】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、表２の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
【表２】
2017521373.tif 000018
2017521373.tif 000019
2017521373.tif 000020
2017521373.tif 000021
2017521373.tif 000022
【００６２】
さらなる別の態様において、本発明はさらに、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣのうちのいずれか１つに係る化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含み、式中、Ｒ１は保護されたヒドロキシル基である（すなわち、Ｒ１は−Ｏ−ＰＧであり、式中、ＰＧは有機／医薬品化学の分野において周知である好適なヒドロキシル保護基を表す）。ＰＧとして好適なヒドロキシル保護基は、周知であり、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．  ＆  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｒｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６−４３０（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７）に開示される任意の好適なヒドロキシル保護基が挙げられる。用語「ヒドロキシル保護基」は、本明細書で使用する場合、他の官能基または分子の部分に対して反応が実行されている間、ヒドロキシル官能性を遮断する（すなわち、保護する）基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、及び開裂を熟知しており、多数の異なる保護基が当該技術分野において既知であり、ある保護基または別の保護基の好適性は、計画される具体的な合成スキームに依存することを理解するであろう。好適なヒドロキシル保護基は、一般的に、対象化合物の他の部分に干渉しない穏やかな反応条件を使用して選択的に導入及び除去され得る。これらの保護基は、当該技術分野において既知である方法を使用して便宜的段階で導入または除去され得る。そのような基の化学特性、それらの導入及び除去の方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、上のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．に見出すことができる。追加的なヒドロキシル保護基は、例えば、それらの全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、及びＷＯ９８／０２０３３に見出すことができる。好適なヒドロキシル保護基としては、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、及びｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。
【００６３】
本開示を考慮すれば、−Ｏ−ＰＧの定義に含まれるある特定の基は、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＲ１についての他の定義と重複し、したがって、ヒドロキシル保護基として機能する基を含むＲ１基を有するある特定の本発明の化合物は、本明細書に記載されるように薬学的に活性であり得ることが当業者には明らかであろう。
【００６４】
一実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、及び炭酸塩からなる群から選択され、それらのいずれかは任意に置換される。
【００６５】
別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル基、典型的には任意に置換されたＣ１−６アルキル基、好適には非置換メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６６】
別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アリールアルキル基である。好適なアリールアルキル基としては、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル等、及びナフチルメチルが挙げられる。
【００６７】
別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、ヘテロシクロ基、例えば、非置換テトラヒドロピラニル等または任意に置換されたテトラヒドロピラニルである。
【００６８】
別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、（ヘテロシクロ）アルキル基である。好適な（ヘテロシクロ）アルキル基としては、例えば、２−（４−モルホリニル）エチル等の４−モルホリニル（Ｃ１−４）アルキル基が挙げられる。
【００６９】
別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、シリル基である。用語「シリル」は、本明細書で採用する場合、以下の構造、
【化１４】
2017521373.tif 000023
を有する基を指し、式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群から選択され、それらのいずれかは任意に置換される。一実施形態において、シリル基は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。
【００７０】
別の実施形態において、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アシル基である。用語「アシル」は、本明細書で採用する場合、以下の構造、
【化１５】
2017521373.tif 000024
を指し、式中、Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、それらのいずれかは任意に置換される。アシル基は、例えば、Ｃ１−４アルキルカルボニル（例えば、アセチル等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル等）、レブリノイル、またはピバロイルであり得る。別の実施形態において、アシル基は、ベンゾイルである。
【００７１】
好適なヒドロキシル保護基はまた、炭酸塩基でもあり得る。用語「炭酸塩」は、本明細書で採用する場合、以下の構造、
【化１６】
2017521373.tif 000025
を指し、式中、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、それらのいずれかは任意に置換される。典型的には、Ｒ１３は、Ｃ１−１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペント（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔ）−３−イル）、Ｃ２−６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。
【００７２】
アリール、フェニル、及びヘテロアリール環に結合した任意の置換基は、各々、さもなければアリール、フェニル、またはヘテロアリール環上の任意の位置に存在していたであろう水素原子に取って代わる。
【００７３】
有用なハロまたはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。
【００７４】
有用なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ１−１０アルキル基から選択される。典型的なＣ１−１０アルキル基としては、とりわけ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、及び３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１−６アルキル基及び分岐鎖Ｃ３−６アルキル基から選択される。典型的なＣ１−６アルキル基としては、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２−６アルキル基及び分岐鎖Ｃ３−６アルキル基から選択される。典型的なＣ２−６アルキル基としては、とりわけ、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１−４アルキル基及び分岐鎖Ｃ３−４アルキル基から選択される。典型的なＣ１−４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソ−ブチルが挙げられる。
【００７５】
有用なアルケニル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ２−６アルケニル基、好ましくはＣ２−４アルケニルから選択される。典型的なＣ２−６アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。典型的なＣ２−４アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、及びｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【００７６】
有用なアルキニル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ２−６アルキニル基、好ましくはＣ２−４アルキニルから選択される。典型的なＣ２−６アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が挙げられる。典型的なＣ２−４アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び２−ブチニル基が挙げられる。
【００７７】
有用なハロアルキル基としては、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子で置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述のＣ１−６アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−４アルキル基のうちのいずれか（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基）が挙げられる。
【００７８】
有用なヒドロキシアルキル基としては、モノヒドロキシアルキル及びジヒドロキシアルキル基等の１つ以上のヒドロキシル基によって置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述のＣ１−６アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−４アルキル基のうちのいずれか（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、及びヒドロキシヘキシル基、及び特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）が挙げられる。
【００７９】
有用なシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル）または指定される炭素の数を有する１、２、または３つの環を含有する飽和環式炭化水素基から選択される。一実施形態において、シクロアルキルは、１つまたは２つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−７シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−６シクロアルキルである。例となるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、及びアダマンチルが挙げられる。
【００８０】
有用なシクロアルケニル基は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル）または指定される炭素の数を有する１、２、または３つの環を含有する部分不飽和（すなわち、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式炭化水素基から選択される。一実施形態において、シクロアルケニルは、１つまたは２つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルである。別の実施形態において、シクロアルケニルは、Ｃ３−７シクロアルケニルである。別の実施形態において、シクロアルケニルは、Ｃ３−６シクロアルケニルである。一実施形態において、シクロアルケニル基は、１つの二重結合を含有する。例となる１つの二重結合を含有するシクロアルケニル基としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、及びシクロデセニルが挙げられる。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、２つの二重結合を含有する。好ましくは、２つの二重結合を含有するシクロアルケニル基は、５〜１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルカジエニル）。例となる２つの二重結合を有するシクロアルケニル基としては、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、及びシクロデカジエニルが挙げられる。
【００８１】
有用なアルコキシ基としては、上述のＣ１−１０アルキル基のうちの１つ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、及びデシルオキシ）によって、好ましくはＣ１−６アルキル基のうちの１つによって、及びより好ましくはＣ１−４アルキル基のうちの１つによって置換された酸素が挙げられる。
【００８２】
有用なアルケニルオキシ基としては、上記のＣ２−６アルケニル基のうちの１つによって、及び好ましくはＣ２−４アルケニル基のうちの１つ（例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、及びヘキセニルオキシ）によって置換された酸素が挙げられる。
【００８３】
有用なアルキニルオキシ基としては、上記のＣ２−６アルキニル基のうちの１つによって、好ましくはＣ２−４アルキニル基のうちの１つ（例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、及びヘキシニルオキシ）によって置換された酸素が挙げられる。
【００８４】
有用なアルコキシアルキル基としては、上述のアルコキシ基のうちのいずれか（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチル）で置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【００８５】
有用なハロアルコキシ基としては、上記のＣ１−１０ハロアルキル基のうちの１つ、及び好ましくはＣ１−６ハロアルキル基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシ）のうちの１つによって置換された酸素が挙げられる。
【００８６】
有用な（シクロアルキル）アルキル基としては、上述のシクロアルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、及び（シクロヘキシル）メチル）で置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【００８７】
有用な（シクロアルケニル）アルキル基としては、上述のシクロアルケニル基のうちのいずれか（例えば、（シクロブテニル）メチル、２−（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル、及び（シクロペンタジエニル）メチル）で置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【００８８】
有用なアリール基は、Ｃ６−１４アリール、特にＣ６−１０アリールである。典型的なＣ６−１４アリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、及びビフェニル基が挙げられる。
【００８９】
有用なアリールオキシ基としては、上述のアリール基のうちの１つ（例えば、フェノキシ）によって置換された酸素が挙げられる。
【００９０】
有用なアリールアルキル基としては、上述のアリール基のうちのいずれか（例えば、ベンジル及びフェネチル）によって置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【００９１】
有用なアリールアルケニル基としては、上述のアリール基のうちのいずれか（例えば、フェニルエテニル）によって置換された上述のＣ２−６アルケニル基のうちのいずれかが挙げられる。
【００９２】
有用なアリールアルキニル基としては、上述のアリール基のうちのいずれか（例えば、フェニルエチニル）によって置換された上述のＣ２−６アルキニル基のうちのいずれかが挙げられる。
【００９３】
有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基としては、上述のアリールアルキル基のうちの１つ（例えば、ベンジルオキシ）によって置換された酸素が挙げられる。
【００９４】
有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基としては、上述のアリールアルコキシ基のうちのいずれか（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）によって置換されたカルボニル基が挙げられる。
【００９５】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、本明細書で採用する場合、５〜１４個の環原子を有し、環状配列内に共有された６、１０、または１４π電子を伴い、炭素原子及び１、２、若しくは３個の酸素、窒素、若しくは硫黄ヘテロ原子、または４つの窒素原子を含有する基を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０員ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基としては、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、及び１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル及びテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）、及びイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、及びイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。５員ヘテロアリールは、最大４個のヘテロ原子を含有し得る。６員ヘテロアリールは、最大３個のヘテロ原子を含有し得る。各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される。
【００９６】
有用なヘテロアリールアルキル基としては、上述のヘテロアリール基（例えば、（チエン−２−イル）メチル、２−フリルメチル、（ピロール−１−イル）メチル、及び２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）のうちのいずれかによって置換された上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【００９７】
有用なヘテロアリールアルコキシ基としては、上述のヘテロアリール基のうちの１つによって置換された酸素が挙げられる。
【００９８】
有用な（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル基としては、上述のヘテロアリールアルコキシ基のうちのいずれかによって置換されたカルボニル基が挙げられる。
【００９９】
用語「複素環式」及び「ヘテロシクロ」は、本明細書において、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる飽和または部分不飽和の３〜７員単環式、または７〜１０員二環式の環系を意味するように使用され、この場合、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され得、窒素は、任意に四級化され得、上に定義される複素環式環のうちのいずれかがベンゼン環に融合された任意の二環式基を含み、複素環式環は、結果として得られる化合物が安定である場合、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。一実施形態において、３〜７員単環式複素環式環は、飽和か、または不飽和かのいずれかの非芳香族環である。３員ヘテロシクロは、最大１個のヘテロ原子を含有し得、４員ヘテロシクロは、最大２個のヘテロ原子を含有し得、５員ヘテロシクロは、最大４個のヘテロ原子を含有し得、６員ヘテロシクロは、最大４個のヘテロ原子を含有し得、７員ヘテロシクロは、最大５個のヘテロ原子を含有し得る。各ヘテロ原子は、四級化され得る窒素、酸素、ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される。３〜７員ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合され得る。７〜１０員二環式ヘテロシクロは、四級化され得る窒素、酸素、ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。７〜１０員二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合され得る。複素環式環の例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、及びベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０１００】
有用な（ヘテロシクロ）アルキル基としては、上述の複素環式基のうちのいずれか（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、及び（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）によって置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」または「アミノ基」は、−ＮＨ２を指す。
【０１０２】
有用なアミノアルキル基としては、１つ以上のアミノ基で置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−６シクロアルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１０３】
有用なアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基は、それぞれ、−ＮＨＲ１４及び−ＮＲ１４Ｒ１５であり、式中、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立してＣ１−１０アルキル基から選択される。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１０５】
有用なアルキルカルボニル基としては、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれかによって置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【０１０６】
有用なアルコキシカルボニル基としては、上述のアルコキシ基のうちのいずれか（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、及びペンチルオキシカルボニル）によって置換されたカルボニル基が挙げられる。
【０１０７】
有用なアリールカルボニル基としては、上述のアリール基のうちのいずれか１つ（例えば、ベンゾイル）によって置換されたカルボニル基が挙げられる。
【０１０８】
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基としては、上述のアルキルカルボニル基のうちの１つによって置換された酸素が挙げられる。
【０１０９】
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基としては、メチルカルボニルアミノ等のアミノ窒素に結合した上述のアルキルカルボニル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキサミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７のラジカルを指し、式中、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、水素、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、または任意に置換されたアリールである。例となるカルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及び−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１１１】
有用なアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニル基は、上述のカルボキサミド基のうちのいずれかであり、式中、Ｒ１６はＨであり、Ｒ１７はＣ１−１０アルキルであるか、またはＲ１６及びＲ１７は、各々独立して、それぞれＣ１−１０アルキル基から選択される。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、用語「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９のラジカルを指し、式中、Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立して、水素、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、または任意に置換されたアリールである。例となるスルホンアミド基としては、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、用語「チオール」は、−ＳＨを指す。
【０１１４】
有用なメルカプトアルキル基としては、−ＳＨ基によって置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを指す。
【０１１６】
有用なカルボキシアルキル基としては、−ＣＯＯＨによって置換された、上述のＣ１−１０アルキル基のうちのいずれか、及び好ましくは上述のＣ１−６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、用語「ウレイド」は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、用語「アジド」は、−Ｎ３を指す。
【０１２２】
用語「周囲温度」は、本明細書で使用する場合、周囲環境の温度を意味する。室内周囲温度は、室温と同じであり、約２０℃〜約２５℃である。
【０１２３】
用語「約」は、測定量に関連して本明細書で使用する場合、測定を行い、測定の目的及び測定設備の精度に見合った程度の注意を払っている当業者によって予想されるように、その測定量における正常変動を指す。典型的には、用語「約」は、記載される数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、用語「任意に置換された」は、非置換または置換であってもよい基を指す。
【０１２５】
任意に置換された基上の任意の置換基は、別様に指示のない限り、上述のハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ａｒ（Ｃ１−６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、及びメルカプト（Ｃ１−６）アルキル基からなる群から独立して選択される１つ以上の基、典型的には１、２、または３つの基を含む。好ましい任意の置換基としては、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、及びアミノが挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣの開示される化合物の全ての塩を包含する。本発明は、開示される化合物の全ての無毒性である薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される付加塩の例としては、無機及び有機酸付加塩ならびに塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩と、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属と、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩と、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩と、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩等の有機酸塩と、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩と、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ）、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩とが挙げられる。
【０１２７】
酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸等の薬学的に許容される無毒性の酸の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の薬学的に許容される無毒性の塩基の溶液と混合することによって形成され得る。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣの開示される化合物のうちのいずれかの溶媒和物も包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理的活性または毒性を著しく変更せず、したがって、薬理学的同等物として機能し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の、溶媒分子との組み合わせ、物理的結合、及び／または溶媒和、例えば、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物等であり、この場合、溶媒分子の本発明の化合物に対する比率は、それぞれ、約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、異なる程度のイオン結合及び共有結合を伴う。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合等に単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、例えば、水、メタノール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得、本発明が、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣのうちのいずれかの化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。
【０１２９】
溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は、典型的に、薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当分野において既知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチル及び水との溶媒和物の調製について記載されている、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の類似の調製については、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：，６０３−６０４（２００１）に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的な、非限定的方法は、約２０℃〜約２５℃を超える温度で式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣのうちのいずれか１つの化合物を所望の溶媒（有機、水、またはそれらの混合物）に溶解することと、次いで結晶を形成するために十分な速度でこの溶液を冷却することと、例えば、濾過等の既知の方法で結晶を単離することとを伴うであろう。赤外分光法等の分析技術を、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認するために使用することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、同位体的に標識することができる（すなわち、放射標識）。開示される本化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ等、好ましくは３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃが挙げられる。同位体的に標識される本発明の化合物は、本開示の見地から、当分野において既知の方法により調製できる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒脱ハロゲン化によってトリチウムを特定の化合物に導入することによって調製できる。この方法は、本発明の化合物の好適なハロゲン置換前駆体を、塩基の存在下におけるＰｄ／Ｃ等の適切な触媒の存在下で、トリチウムガスと反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の好適な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６（１９８７）に見出すことができる。１４Ｃ標識した化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を採用することによって調製することができる。
【０１３１】
同位体的に標識される本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、オピオイド受容体への化合物の結合について試験するための放射リガンドとして使用できる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、受容体への試験または候補化合物の具体的な結合を特性評価するために使用できる。そのような放射標識された化合物を活用する結合アッセイは、化学構造−活性相関の評価のための動物試験のインビトロ代替案を提供し得る。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイにおいて、所定の濃度の放射標識された本発明の化合物にて、及び増加する濃度の試験化合物にて実施されてもよい。非限定的な実施形態において、本発明は、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物を選抜するための方法を提供し、この方法は、ａ）所定の濃度の放射標識された本発明の化合物を、放射標識された化合物の受容体への結合を許容して複合体を形成する条件の下で受容体に導入することと、ｂ）複合体を候補化合物で滴定することと、ｃ）該受容体への候補化合物の結合を判定することとを含む。
【０１３２】
本発明はまた、開示される化合物のうちのいずれかのプロドラッグを包含することも意味される。本明細書で使用する場合、プロドラッグは、インビボで代謝され得る部分を有する化合物と見なされる。一般的に、そのようなプロドラッグは、本明細書に記述される式のうちのいずれかの化合物の官能性誘導体であり、それは、例えば、代謝されることによって、その式のうちのいずれかの必要とされる化合物にインビボで容易に変換され得るであろう。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、“Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｐａｒｔ  Ａ，”Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｖｏｌ．１１２  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｃｈａｐｔｅｒ  ５（ｐｐ．１１３−１９１）ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｓ．  ８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．７７：２８５（１９８８）、及びＫａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２：６９２（１９８４）に記載されている。
【０１３３】
プロドラッグ及びそれらの使用の例は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９）。プロドラッグの非限定的な例としては、置換基としてカルボキシ、ヒドロキシ、またはアミノ基を有する本発明の化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、そのような親化合物を無水コハク酸等の無水物と反応させることによって調製することができる。
【０１３４】
さらに、本明細書に開示される化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって光学異性体、ジアステレオ異性体、及びエピマー等の他の立体異性体の形態をもたらしてもよい。本発明は、全てのそのような可能な形態、ならびにそれらのラセミの形態及び分解された形態及びそれらの混合物の使用を包含することを意味される。個々の光学異性体は、本開示の見地から、当業者に既知の方法に従って分離され得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含有する場合、かつ別様に特定されない場合、それらは、Ｅ及びＺ幾何学異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体もまた同様に、本発明によって包括されることが意図される。
【０１３５】
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」は、分子の原子の空間中における配向においてのみ異なる、個々の分子の全ての異性体についての総称である。それは、光学異性体、及び互いの鏡像ではない、２つ以上のキラル中心をもつ化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。
【０１３６】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合する炭素原子を指す。
【０１３７】
用語「エピマー」は、それぞれの分子実体内に存在する２つ以上の四面体の立体中心のうちの１つのみに反対の構成を有するジアステレオ異性体を指す。
【０１３８】
用語「立体中心」は、任意の２つの基の交換が立体異性体をもたらすような基を有する原子である。
【０１３９】
用語「光学異性体」及び「光学異性体の」は、光学異性体が偏光の平面をある方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光の平面を反対の方向に回転させる、その鏡像上に重ね合わせることができず、したがって光学活性である分子を指す。
【０１４０】
用語「ラセミの」は、光学異性体の等分の混合物を指し、混合物は光学不活性である。
【０１４１】
用語「分解」は、分子の２つの光学異性体の形態のうちの１つの分離、または濃縮、または除去を指す。
【０１４２】
用語「ａ」及び「ａｎ」は、１つ以上を指す。
【０１４３】
用語「治療する」または「治療」は、統計的に有意な度合いか、または当業者にとって検出可能な度合いかのいずれかまで、障害と関連付けられる状態、症状、若しくはパラメータを改善するか、または障害の進行を予防するのに有効な量、様式、またはモードで療法を投与することを指す。有効な量、様式、またはモードは、対象に依存して変動し得、また患者に合わせられてもよい。
【０１４４】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等の開いた用語は、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの調節作用を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効な化合物は、「部分アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、調節作用を生成せず、むしろ受容体へのリガンドの結合を遮断する化合物は、「アンタゴニストとして定義される。（Ｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ，“Ｃｈ．２：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔ”，ｐｐ．３１−３２，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  Ｅｄ．（Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ−Ｇｉｌｍａｎ  ｅｄｓ．，２００１））。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、μ、δ、及び／またはκオピオイド受容体のうちの１つ以上においてアゴニストである。ある特定の非限定的な実施形態において、ある特定の本発明の化合物は、鎮痛性及び／または抗痛覚過敏性と同等のレベルをもたらす用量を投与した場合、現在利用可能な鎮痛剤オピオイド化合物よりも、少ない副作用、及び／または重症度の低い副作用をもたらす。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１オピオイド受容体においてアゴニストである。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療剤と共に使用することができる。他の治療剤は、限定されるものではないが、μオピオイドアゴニスト、非オピオイド性鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、βアドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはそれらの混合物であり得る。
【０１４８】
ある特定の本発明の化合物は、μ及び／またはκ及び／またはδ及び／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体に強く結合すると考えられる。したがって、ある特定の本発明の化合物は、μ及び／またはκ及び／またはδ及び／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体において調節剤であり得る。故に、ある特定の本発明の化合物は、疼痛を治療、改善、または予防するために使用／投与され得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ある特定の本発明の化合物は、１つ以上のオピオイド受容体のアンタゴニストである。別の実施形態において、ある特定の本発明の化合物は、μ及び／またはκオピオイド受容体のアンタゴニストである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、ある特定の本発明の化合物は、１つ以上のオピオイド受容体の部分アゴニストである。別の実施形態において、ある特定の本発明の化合物は、μ及び／またはκオピオイド受容体の部分アゴニストである。
【０１５１】
別の実施形態において、ある特定の本発明の化合物は、１つ以上のオピオイド受容体のアゴニストである。別の実施形態において、ある特定の本発明の化合物は、μ及び／またはκオピオイド受容体のアゴニストである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ、δ、及び／またはκ受容体のうちの１つ以上におけるアゴニスト活性との両方を有する。他の実施形態において、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性とを有する。他の実施形態において、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性と、（ｉｉｉ）δ受容体におけるアンタゴニスト活性とを有する。
【０１５３】
μオピオイド受容体のアンダゴニスト若しくはκオピオイド受容体のアゴニスト、またはその両方である本発明の化合物は、便秘を治療または改善するために使用／投与され得る。μオピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢を治療または改善するために使用／投与され得る。
【０１５４】
本発明の化合物は、急性、慢性疼痛（限定されるものではないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が挙げられる）、または外科的疼痛を治療または予防するために使用され得る。本発明の化合物を使用して治療または予防され得る疼痛の例としては、限定されるものではないが、癌性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓痛、疝痛、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、関節痛、ならびに歯肉炎及び歯周炎を含む歯周病と関連付けられる疼痛が挙げられる。
【０１５５】
急性疼痛としては、限定されるものではないが、周術期疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連疼痛、ならびに診断手順、整形外科的処置、及び心筋梗塞に関する疼痛が挙げられる。周術期環境における急性疼痛としては、既存の疾患、外科処置、例えば、関連ドレーン、胸部若しくは経鼻胃管、または合併症、または疾患関連源と処置関連源との組み合わせによる疼痛が挙げられる。
【０１５６】
慢性疼痛としては、限定されるものではないが、炎症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、転移性癌と関連付けられる骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交換神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢疼痛、焼灼痛、ならびに他の神経痛の形態、神経障害性、及び特発性疼痛症候群が挙げられる。
【０１５７】
本発明の化合物は、患者における炎症または炎症性疾患と関連付けられる疼痛を治療または予防するために使用され得る。そのような疼痛は、局所的な炎症応答、または全身性炎症であり得る、体組織の炎症が存在する場合に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、限定されるものではないが、臓器移植片拒絶と、限定されるものではないが、心臓、肺、肝臓、若しくは腎臓の移植を含む、臓器移植から生じる再酸素化障害（Ｇｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ，Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７−３０３（１９９９）を参照されたい）と、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、及び増大する骨吸収と関連付けられる骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患と、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病等の炎症性腸疾患と、喘息、成人性呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患等の炎症性肺疾患と、角膜変性症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患と、歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患と、結核と、癩病と、尿毒症合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患と、硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患と、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性及びアルツハイマー病、伝染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性若しくは自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患と、Ｉ型及びＩＩ型真性糖尿病を含む、自己免疫疾患と、限定されるものではないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルブミン尿症、及び進行性糖尿病性腎障害等）、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖症高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節の問題、及び皮膚若しくは粘膜合併症（感染症、脛部発疹、カンジダ感染症、若しくは糖尿病性リポイド類壊死症等）、免疫複合体脈管炎、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む、糖尿病合併症と、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症等の、心臓の炎症性疾患と、ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、及び癌を含む、著しい炎症性の要素を有し得る様々な他の疾患とを含む、炎症性疾患と関連付けられる疼痛の治療、または予防に使用され得る。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、例えば、グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシーショック、または例えば炎症性サイトカインと関連付けられるショック等の、炎症性サイトカインに応答して癌化学療法によって誘発されるショックによって例証される、身体の全身性炎症であり得る、炎症性疾患と関連付けられる疼痛を治療または予防するためにも使用され得る。そのようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学治療剤によって誘発され得る。
【０１５９】
さらに、本発明の化合物は、神経損傷と関連付けられる疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を治療または予防するために使用され得る。慢性神経障害性疼痛は、不明確な病因を伴う異種の病態である。慢性疼痛において、疼痛は、複数のメカニズムによって媒介され得る。この種類の疼痛は、一般的に、末梢または中枢神経組織への損傷から生じる。症候群としては、脊髄損傷、多発性硬化症、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、ならびに反射性交感神経性ジストロフィー及び腰痛と関連付けられる疼痛が挙げられる。慢性神経障害性疼痛患者が、自発痛、連続的で表在性の焼灼痛、及び／または深い疼く痛みと説明され得る、異常な痛覚に苦しむという点において、慢性疼痛は、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、及び機械痛覚過敏によって、または熱、冷、若しくは機械異痛症によって惹起され得る。
【０１６０】
慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症によって引き起こされ得る。それとしては、限定されるものではないが、末梢神経外傷、疱疹ウイルス感染症、真性糖尿病、灼熱痛、叢剥離、神経腫、肢切断、及び脈管炎からの疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷によっても引き起こされ得る。卒中（脊髄または脳）及び脊髄損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発し得る。癌に関連する神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍成長の圧縮力から結果として生じる。加えて、化学療法及び放射線療法を含む癌治療が、神経損傷を引き起こし得る。神経障害性疼痛としては、限定されるものではないが、例えば糖尿病患者が苦しむ疼痛等の、神経損傷によって引き起こされる疼痛が挙げられる。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「典型的片頭痛」）、無頭痛性片頭痛、脳底動脈片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛梗塞、及び前兆遷延型片頭痛を含む片頭痛と関連付けられる疼痛を治療または予防するために使用され得る。
【０１６２】
他の実施形態において、本発明の化合物はまた、アルコール嗜癖または薬物嗜癖からの禁断症状を治療または予防するための薬剤として、嗜癖障害を治療または予防するための薬剤として、掻痒状態を治療するための薬剤として、ならびに便秘及び下痢の治療または改善においても使用され得る。
【０１６３】
本発明はまた、１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害（例えば、上に列挙される障害のうちのいずれか）に苦しむ患者における、該障害を治療するための薬物の製造における、定義される式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣのうちのいずれかによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用にも関する。
【０１６４】
またさらに、本発明は、１つ以上のオピオイド受容体の調節、具体的には活性化を必要とする患者における、その方法を提供し、該方法は、患者に、下に提供される式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣのうちのいずれか１つによって表される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。
【０１６５】
本発明はまた、１つ以上のオピオイド受容体の調節、具体的には活性化を必要とする患者における、薬物、具体的にはそのための薬物の製造における、下に提供される式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、及びＩＩＡ〜ＩＩＣのうちのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用にも関する。
【０１６６】
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示の見地から当業者に既知の方法を使用して、または以下のスキームに示される例示的な方法によって調製され得る。例えば、式Ｉの化合物は、本開示の見地から従来の有機合成を使用して、または以下のスキームＡ〜Ｃに示される例示的な方法によって調製され得る。合成の追加的な方法は、以下に記載される実施例に記載及び例示される。
【０１６７】
スキームＡ
【化１７】
2017521373.tif 000026
【０１６８】
化合物Ａは、例えば、Ｈｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５１：２３５９−２３６１（２０１０）及びＩｄａ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０：９４９−９６１（２０１２）に記載されるもの等、文献内の手順に従って調製され得る。化合物Ａは、次いで、１：１のＥｔＯＨ／水等の好適な溶媒混合物中で、炭酸アンモニウムの存在下でシアン化カリウムを用いて処理され、化合物Ｂをもたらす。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、既知の文献の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）を使用して、化合物Ｂから開裂されて、化合物Ｃをもたらし得るアミン保護基であり得る。
【０１６９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであり、式中、ＰＧが好適なヒドロキシル保護基（メチル等）である場合、ヒドロキシル保護基は、好適な溶媒（ＤＣＭ等）中で好適な試薬（三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）等）を用いて化合物Ｃを処理することによって、開裂されて、化合物Ｄを産出し得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）。
【０１７０】
スキームＢ
【化１８】
2017521373.tif 000027
【化１９】
2017521373.tif 000028
【０１７１】
化合物Ｂは、ＤＭＦ等の好適な溶媒中で好適な塩基（炭酸カリウム等）の存在下で好適なアルキル化試薬（シクロプロピルメチルブロミド等）と反応されて、化合物Ｅをもたらす。化合物Ｅは、次いで、好適な溶媒（ＤＭＦ等）中で好適なより強い塩基（水酸化ナトリウム等）の存在下で好適なアルキル化試薬（シクロプロピルメチルブロミド等）と反応されて、化合物Ｆをもたらす。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、（化合物Ｆ中の）Ｒ２は、既知の文献の方法を使用して除去されて、化合物Ｇをもたらし得るアミン保護基である。一実施形態において、Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであり、式中、ＰＧが好適なヒドロキシル保護基（メチル等）である場合、ＰＧは、上のスキームＡに記載されるものを含む既知の方法によって、開裂されて、化合物Ｈまたは化合物Ｊを提供し得る。
【０１７３】
化合物Ｊは、次いで、好適な溶媒（ＴＨＦ等）中で好適な塩基（炭酸セシウム等）の存在下で好適なトリフラート化試薬（アニリンビス−トリフルアミド（ｔｒｉｆｌａｍｉｄｅ）等）と反応されて、化合物Ｋをもたらす。その後、化合物Ｋは、亜鉛粉末及び好適な触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等）の存在下でシアン化亜鉛と反応されて、化合物Ｌをもたらす。
【０１７４】
化合物Ｌはその後、例えば、Ｊｉａｎｇ  Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９：２３２７（２００４）に記載されるように、好適な溶媒混合物（１：１  ＥｔＯＨ／水等）中で好適な触媒（ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチル−フォスフナイト（ｐｈｏｓｐｈｎｉｔｏ）−ｋＰ］プラチナ（ＩＩ）等）を用いて処理されると、化合物Ｍに水和され得る。化合物Ｌはまた、好適な溶媒（ＥｔＯＨ等）中で、水中でヒドロキシルアミンを用いた処理によって、化合物Ｎに水和され得る。
【０１７５】
スキームＣ
【化２０】
2017521373.tif 000029
【０１７６】
化合物Ｂは、好適な溶媒（ＤＭＦ等）中で好適なより強い塩基（水酸化ナトリウム等）の存在下で２当量の好適なアルキル化試薬（シクロプロピルメチルブロミド等）と反応されて、化合物Ｎをもたらす。
【０１７７】
インビトロアッセイプロトコル
μオピオイド受容体結合アッセイ手順：μオピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合アッセイでは、０．３ｎＭの［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５％のＤＭＳＯ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に使用した。反応は、非標識ナロキソンの増加する濃度の不在下、または存在下で行った。全ての反応は、室温で２時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート中で実施した。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）のワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０１７８】
μオピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態の治療または予防においてより有効となることになる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、μオピオイド受容体への結合に対して約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。他の実施形態において、本発明の化合物は、μオピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。一実施形態において、本発明の化合物は、μオピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。別の実施形態において、本発明の化合物は、μオピオイド受容体への結合に対して約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。別の実施形態において、本発明の化合物は、μオピオイド受容体への結合に対して約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。また別の実施形態において、本発明の化合物は、μオピオイド受容体への結合に対して約１以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。また別の実施形態において、本発明の化合物は、μオピオイド受容体への結合に対して約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。
【０１７９】
μオピオイド受容体機能アッセイ手順：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを、解凍したばかりのμ−受容体膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて行った。結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に（最終濃度が示される）、以下の試薬、膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）、及び［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０のシグモイド用量応答曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量応答曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０１８０】
μオピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μオピオイド受容体における、化合物に対する最大応答の５０％を提供する化合物の濃度である。典型的には、本発明の化合物は、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を提示する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を提示する。
【０１８１】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果に対する、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）の値は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。典型的には、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超えるμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を提示する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超えるμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を提示する。
【０１８２】
κオピオイド受容体結合アッセイ手順：ヒトのカッパオピオイド受容体（κ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞（自社でクローン化）からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清アルブミンを有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を判定した。κ受容体膜の分割量を−８０℃で保存した。
【０１８３】
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭの［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭの非標識ナロキソン、またはＵ６９，５９３の存在下で、非特異的結合を判定した。全ての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴ポリプロピレンプレート中で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントした。
【０１８４】
κオピオイド受容体結合データ：ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以上のκ受容体に対するＫｉ（ｎＭ）を提示する（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合を有さないと解釈される）。ある特定の本発明の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。
【０１８５】
κオピオイド受容体機能アッセイ手順：機能［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、以下のように実施した。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（社内）、１０μｇ／ｍＬのサポニン、３μＭのＧＤＰ、及び０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントした。
【０１８６】
κオピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体における、化合物に対する最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある特定の本発明の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を提示する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を提示する。
【０１８７】
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果に対する、化合物により誘発される最大の効果である。ある特定の本発明の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超えるκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を提示する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を提示する。
【０１８８】
δオピオイド受容体結合アッセイ手順：δオピオイド受容体結合アッセイ手順を以下の通り行った。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭの［３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭのＭｇＣｌ２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇの膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用した。２５μＭの非標識ナロキソンの存在下で、非特異的結合を判定した。全ての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート中で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントした。
【０１８９】
δオピオイド受容体結合データ：ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以上のδ受容体に対するＫｉ（ｎＭ）を提示する（これは、本発明の目的においては、δ受容体への結合を有さないと解釈される）。ある特定の本発明の化合物は、δ受容体に対する約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。一実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対する約１０，０００以下、または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対する約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対する約１０００以下または、約５００以下または、約３５０以下または、約２５０以下または、約１００以下または、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を提示する。
【０１９０】
δオピオイド受容体機能アッセイ手順：機能［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、以下のように実施した。最終濃度０．０２６のμｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬのサポニン、３μＭのＧＤＰ、及び０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、δオピオイド受容体膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントした。
【０１９１】
δオピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体における、化合物に対する最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある特定の本発明の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を提示する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を提示する。
【０１９２】
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果に対する、化合物により誘発される最大の効果である。ある特定の本発明の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を提示する。一実施形態において、本発明の化合物は、約３０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を提示する。別の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を提示する。別の実施形態において、本発明の化合物は、約１００％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を提示する。
【０１９３】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトのオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を発現する組み換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清アルブミンを有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を判定する。ＯＲＬ−１受容体膜の分割量を−８０℃で保存する。
【０１９４】
放射リガンド結合アッセイ（スクリーニング及び投与置換）では、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ；８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５％のＤＭＳＯ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用する。１０ｎＭの非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下で、非特異的結合を判定する。全ての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート中で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ、及びＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上のカーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニング及び投与置換実験からのデータを解析する。
【０１９５】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：ある特定の本発明の化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。一実施形態において、ある特定の本発明の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。一実施形態において、ある特定の本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。他の実施形態において、本発明の化合物は、約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。また他の実施形態において、本発明の化合物は、約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有し得る。
【０１９６】
ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトのオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を発現する組み換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜は、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化することができる。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清アルブミンを有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を判定する。ＯＲＬ−１受容体膜の分割量を−８０℃で保存する。
【０１９７】
機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを以下の通り行う。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌのサポニン、３μＭのＧＤＰ、及び０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ中でプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０以上のシグモイド用量応答曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量応答曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析する。
【０１９８】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体における、化合物に対する最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度である。ある特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち、低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る（すなわち、治療濃度では刺激しないことになる）。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。一実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。また他の実施形態において、本発明の化合物は、約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有し得る。
【０１９９】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果に対する、化合物により誘発される最大の効果である。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有し得る（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。ある特定の本発明の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有し得る。他の実施形態において、本発明の化合物は、２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有し得る。
【０２００】
疼痛に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時において２００〜２６０ｇの間の重量のラットを使用する。ラットは群飼され、本発明の化合物の経口投与の前に、投与前約１６時間食物が撤去される場合を除いて、常時、食物及び水への自由なアクセスを有する。対照群は、本発明の化合物で治療されるラットに対する比較として働く。対照群は、本発明の化合物の担体を投与される。対照群に投与される担体の容量は、試験群に投与される担体及び本発明の化合物の容量と同一である。
【０２０１】
急性疼痛：急性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリックを使用することができる。ラットを手で穏やかに制止し、テールフリック装置（Ｍｏｄｅｌ  ７３６０，イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて、尾を、先端から５ｃｍの点において輻射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時を、熱的刺激の開始と尾のフリックとの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しなかった動物はテールフリック装置から外し、２０秒の退避反応潜時を割り当てる。テールフリック反応潜時を、本発明の化合物の投与の直前（前処置）、ならびに投与から１、３、及び５時間後に測定する。データをテールフリック反応潜時（複数可）として表し、最大可能効果、すなわち２０秒、のパーセンテージ（％ＭＰＥ）を以下のように計算する。
【数１】
2017521373.tif 000030
【０２０２】
ラットテールフリック試験については、Ｆ．Ｅ．Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２：７４−７９（１９４１）に記載されている。
【０２０３】
急性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ラット熱板試験も使用することができる。４８〜５２℃の温度に維持される加熱金属床を伴う透明なプレキシガラスシリンダーからなる熱板装置（Ｍｏｄｅｌ  ７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて、ラットを試験する。ラットを熱板装置上のシリンダー中に、３０秒の最大継続時間の間、またはラットが侵害防御挙動（挙動のエンドポイント）を提示するまで配置し、この際ラットを熱板から外し、反応潜時を記録する。熱板反応潜時を、本発明の化合物の投与の直前（前処置）、ならびに投与から１、３、及び５時間後に測定する。侵害防御挙動のエンドポイントを、以下の、１）持続的な持ち上げとして、または震え若しくは舐めることによる、足の退避、２）交互の足の持ち上げ、３）試験装置からの脱出、または脱出の試み、あるいは４）発声のいずれかとして定義する。データを反応潜時（複数可）として表し、テールフリック試験について上に説明したように、最大可能効果のパーセンテージを計算する。熱板試験については、Ｇ．Ｗｏｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｄ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８０：３００−３０７（１９４４）に記載されている。
【０２０４】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用することができる。ラット後足のＦＣＡ誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発達と関連付けられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の確実な予測を提供する（Ｌ．Ｂａｒｔｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６−６７０（１９９０））。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）及び注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを判定することにより、侵害性の機械的刺激に対する応答について動物を評価する。次いでラットに、１、３、若しくは１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、３０ｍｇ／ｋｇのＣｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシン、若しくはナプロキセンから選択される対照薬物、または担体のいずれかの単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する応答を、投与から１、３、５、及び２４時間後に判定する。各動物に関する痛覚過敏のパーセンテージ反転を以下のように定義する。
【数２】
2017521373.tif 000031
【０２０５】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０２０６】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を生成する（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ，”Ｐａｉｎ  ４３：２０５−２１８（１９９０））。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が総坐骨神経から枝分かれする地点に対し、ちょうど遠位にある転子付近の部位における周囲結合組織から慎重に取り除く。３／８曲線状逆切断小針で７?０絹縫糸を神経に挿入し、神経の厚みの背側１／３〜１／２が結紮糸内で保持されるように堅く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤でこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を処置しない点を除いて、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬物投与直前、ならびに薬物投与から１、３、及び５時間後のＰＷＴを判定することによって、動物を、侵害性の機械的刺激に対する応答について評価する。神経障害性痛覚過敏のパーセンテージ反転を以下のように定義する。
【数３】
2017521373.tif 000032
【０２０７】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏、及び触覚異痛症を生成する。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起から左傍脊柱筋群を分離する。１対の小型骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除いて、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸で堅く結紮する。完全止血を確認し、例えばナイロン縫合糸、またはステンレス鋼ホッチキス等の非吸収性の縫合糸を用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を処置しない点を除いて、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水または乳酸リンゲル液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３、及び５時間後のＰＷＴを判定することによって、動物を、侵害性の機械的刺激に対する応答について評価する。以下に記載の通り、動物はまた、侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する応答についても評価できる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルについては、Ｓ．Ｈ．Ｋｉｍ，“Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ，”Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５−３６３（１９９２）に記載される。
【０２０８】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する応答：機械的痛覚過敏を評価するために、足圧力アッセイを使用することができる。このアッセイでは、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，“Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５（１９８８）に記載のように、無痛覚計（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足退避閾値（ＰＷＴ）を判定する。ラットを穏やかに制止し、その後足を小さい丸型プラットフォーム上に置き、後足の背側面に点状の圧力を段階的に適用する。後足に適用される最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な退避としてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して１回ＰＷＴを判定し、影響のあった（同側の、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側及び対側の（非傷害の、つまり傷の反対側）後足の両方を試験する。
【０２０９】
温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する応答：温熱性痛覚過敏を評価するために、足底試験を使用することができる。この試験では、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，”Ｐａｉｎ  ３２（１）：７７−８８（１９８８）に記載される技法に従い、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて、後足の足底表面に適用された侵害性の熱的刺激に対する後足退避反応潜時を判定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、任意の意図された、熱源からの足の退避をエンドポイントとして取る。３つの反応潜時を各時間点で判定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側及び対側の（非傷害の）足の両方を試験する。
【０２１０】
触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するために、ワイヤーメッシュの床を備える、透明なプレキシガラスの隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らす。順化後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ単繊条を呈する。この一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ単繊条は、増加する直径の６つの単繊条からなり、一番小さい直径の繊維を最初に呈する。各試験をおよそ２分の間隔を空けて、各フィラメントで５回の試験を行う。各提示は、４〜８秒の間、または侵害受容性退避挙動が観察されるまで続ける。尻込み、足の退避、または足をなめることを、侵害受容の挙動応答とみなす。
【０２１１】
呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するために、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬物投与前、次いで治療から１、３、５、及び２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析のための標準的装置（例えば、Ｄ．Ｔｏｒｂａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（２６）：５８５−５９１（２０００）である。
【０２１２】
胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量で、ビヒクル、対照化合物、または被験物質を、経口強制栄養法で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のチャコールミール溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）を全ての動物に与える。投与から２時間後（炭摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰投与により動物を屠殺し、チャコールミールの通行を確認する。胃及び小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上にそれぞれ置く。幽門とチャコールミールが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合部との間の距離と比較する。チャコールミールの通行を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
【０２１３】
薬学的組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒト及び動物用医薬品において好都合に有用である。上に記載されるように、本発明の化合物は、状態の治療または予防を必要とする患者における、その治療または予防に有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節を必要とする任意の患者に投与することができる。用語「患者」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物を指す。そのような最初の動物は、ヒト及びコンパニオンアニマル等の哺乳類であるが、但し、本発明はそのように限定されることを意図されない。
【０２１４】
患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医師によって決定されるように、任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、口腔内、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚への）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであり得る。ある特定の実施形態において、投与は、本発明の化合物の血流内への放出をもたらすことになる。
【０２１５】
本発明の薬学的組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、粉末、多粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、持続放出製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤若しくはタブ、煙霧剤、噴霧剤の形態、または使用に好適な任意の他の形態を取ることができる。一実施形態において、組成物は、錠剤の形態である。別の実施形態において、組成物は、カプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。好適な薬学的賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に記載される。
【０２１６】
本発明の薬学的組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するよう、好適な量の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。そのような薬学的賦形剤は、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤等であってよい。薬学的賦形剤は、水または油等の液体であり得、これには、石油、動物、植物、または合成由来のもの（ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等）が含まれる。薬学的賦形剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレア等であり得る。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用することができる。一実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与する場合に無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液、ならびにブドウ糖及びグリセリン水溶液もまた、液体の賦形剤として、特に注射用溶液剤のために採用され得る。好適な薬学的賦形剤としてはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。本発明の組成物は、所望されるならば、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口剤形を配合するために使用され得る薬学的に許容される担体及び賦形剤の具体的な例は、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に記載される。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。本発明の化合物が経口錠剤に組み込まれる場合、そのような錠剤は、圧縮されるか、錠剤粉末であるか、腸溶性であるか、糖衣されるか、被膜されるか、多重圧縮されるか、または重層化され得る。
【０２１８】
経口投与された本発明の化合物は、安定した、薬学的に味のよい剤形を提供するために、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボ等の香味剤、着色剤、及び保存料等の１つ以上の追加の薬剤、ならびに安定剤を含有することができる。固体経口投与剤形を作製するための技法及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．から出版されているＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｓ．，２ｎｄ  ｅｄ．）に記載される。錠剤（圧縮及び成型されたもの）、カプセル剤（硬質及び軟質ゼラチン）、ならびに丸剤を作製するための技法及び組成物もまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １５５３−１５９３（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９８０）に記載される。液体経口投与剤形としては、水性及び非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに非発泡性顆粒剤から再構成された、溶液剤及び／または懸濁剤が挙げられ、これらは任意に、１つ以上の好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香味剤等を含有する。液体経口投与剤形を作製するための技法及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．から出版されているＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｎｋｅｒ，ｅｄｓ．）に記載される。
【０２１９】
本発明の化合物が、注射（例えば、継続投与または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であり得、そのような製剤は、１つ以上の安定化剤、懸濁剤、分散剤等の薬学的に必要な添加剤をさらに含むことができる。本発明の化合物が非経口的に注射される場合、それは、例えば、等張無菌溶液の形態であり得る。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するために散剤の形態であり得る。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための薬学的組成物に配合される。典型的には、そのような組成物は、無菌等張水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物はまた、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、注射部位の疼痛を和らげるために、ベンゾカインまたはプリロカイン等の局所麻酔薬を任意に含み得る。一般的に、これらの成分は、例えば、活性薬剤の含量を示すアンプルまたは小袋等の密封容器内の、凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別個に、または共に混合されて供給される。本発明の化合物が点滴によって投与される場合、それは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する輸液ボトルで投薬することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
【０２２１】
本発明の化合物が吸入によって投与される場合、それは、乾性煙霧剤、または水性若しくは部分的に水性の溶液剤に配合することができる。
【０２２２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、ならびにＴｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７及び３５３−３６５（１９８９）を参照されたい）。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入、例えば手術後の創傷包帯と併せた局所への塗布によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤若しくは浣腸剤を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、該インプラントは、シアラスティック膜等の膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゲル状物質である。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態において、本発明の化合物は、放出制御システムまたは持続放出システムで送達することができる。放出制御または持続放出の薬学的組成物は、それらの非放出制御または非持続放出の対応物によって達成される結果よりも、改善した薬物療法という共通の目的を有し得る。一実施形態において、放出制御または持続放出の組成物は、最小限の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小限の量を含む。放出制御または持続放出の組成物の利点としては、薬物活性の延長、投与回数の低減、及び服薬遵守の増加が挙げられる。加えて、放出制御または持続放出の組成物は、作用の開始時間、または本発明の化合物の血中濃度等の他の特徴に良好に影響を与えることができ、したがって、不都合な副作用の発生を低減することができる。
【０２２５】
放出制御または持続放出の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速にもたらす本発明の化合物の量を最初に直ちに放出し、他の量の本発明の化合物を徐々に、かつ継続的に放出して、治療効果または予防効果のレベルを長時間にわたり維持することができる。体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するように、本発明の化合物は、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に置き換わることになる速度で、剤形から放出されることが可能である。活性成分の放出制御または持続放出は、限定されるものではないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的状態若しくは化合物を含む、様々な条件により刺激され得る。
【０２２６】
本発明による使用のための放出制御または持続放出の手段は、当分野において既知のものから選択され得る。例としては、限定されるものではないが、それぞれが本明細書に参照により組み込まれる、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載されるものが挙げられる。そのような剤形を、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多粒剤、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組合せを用いて、１つ以上の有効成分の放出制御、または持続放出を提供するために使用して、異なる割合で所望の放出プロファイルを提供することができる。当分野において既知の好適な放出制御または持続放出製剤は、本明細書中に記載されるものを含めて、本開示の見地から、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。Ｇｏｏｄｓｏｎ，“Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（ｐｐ．１１５−１３８）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．２，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９８４）も参照されたい。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説で考察される他の放出制御または持続放出のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）、及びＳａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態において、高分子材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，１９７４）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）、Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５）、Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）、及びＨｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照されたい）。さらなる別の実施形態において、放出制御または持続放出のシステムは、本発明の化合物の��的、例えば、脊柱、脳、または消化管の近くに配置することができ、したがって全身投与量の僅かに一部しか必要としない。
【０２２７】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の薬学的組成物を、消化管での分解及び吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透圧活性駆動化合物を包囲する選択的透過膜もまた、経口投与される組成物にとって好適である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセル剤を包囲する環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、開口部を通じて薬剤または薬剤組成物を排出する。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤の急上昇する特性とは対照的に、本質的にゼロ次送達特性を提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等の時間遅延物質もまた使用することができる。経口組成物としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウム等の標準的賦形剤を挙げることができる。一実施形態において、これらの賦形剤は、医薬品のグレードである。
【０２２８】
本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、放出制御または持続放出にとって適合された錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレット等の、経口投与にとって好適な単一の単位剤形を含む。
【０２２９】
状態の治療または予防にとって有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法によって決定することができる。加えて、インビトロ及び／またはインビボのアッセイが任意に採用されて、最適な投与量の範囲の特定に役立ち得る。採用される正確な投与量はまた、例えば、投与経路及び治療するべき状態の程度に依存し、医師の判断及び／または各患者の状況に従って決定することができる。投与における変動は、とりわけ、治療している患者の体重、年齢、性別、及び健康状態（例えば、肝機能及び腎機能）、治療すべき苦痛、症候の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在、ならびに活用している特定の化合物等の典型的な要因に応じて起こり得る。
【０２３０】
好適な有効投与量は、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約３０００ｍｇの範囲であり得るが、但し、それらは典型的には、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約２５００ｍｇ、または１日につき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約１０００ｍｇである。一実施形態において、有効投与量は、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態において、有効投与量は、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態においては、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ、別の実施形態においては、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０２５ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇの範囲である。
【０２３１】
投与は、単回用量または分割した用量とすることができる。一実施形態において、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態において、状態が寛解するまで、約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態において、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態において、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態において、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載される有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。
【０２３２】
μオピオイド受容体を発現することができる細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞中のμオピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は典型的には、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−９ｍｏｌ／Ｌの範囲の、薬学的に許容される担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤であり得る。一実施形態において、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態において、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬであり得る。
【０２３３】
δオピオイド受容体を発現することができる細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞中のδオピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は典型的には、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−９ｍｏｌ／Ｌの範囲の、薬学的に許容される担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤であり得る。一実施形態において、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態において、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬであり得る。
【０２３４】
κオピオイド受容体を発現することができる細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞中のκオピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は典型的には、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−９ｍｏｌ／Ｌの範囲の、薬学的に許容される担体または賦形剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤であり得る。一実施形態において、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態において、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬであり得る。
【０２３５】
ＯＲＬ−１受容体を発現することができる細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞中のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は、典型的には、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−４ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−５ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−６ｍｏｌ／Ｌ、または約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−９ｍｏｌ／Ｌの範囲の、薬学的に許容される担体または賦形剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤であり得る。一実施形態において、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであり得る。別の実施形態において、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬであり得る。
【０２３６】
本発明の化合物は、ヒトにおいて使用する前に、所望の治療または予防活性についてインビトロまたはインビボで検定することができる。動物モデル系が、安全性及び有効性を実証するために使用できる。ある特定の本発明の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、炎症性疼痛を治療するためのＥＤ５０を有すると予想される。ある特定の本発明の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、著しい鎮痛性及び／または抗痛覚過敏性を生成すると予想される。対照的に、モルヒネ等の従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、二酸化炭素が著しく増加する一方で、酸素圧、酸素飽和度、及びｐＨが著しく減少する。
【０２３７】
本発明によると、状態の治療または予防を必要とする患者における、その治療または予防のための方法は、患者に、本発明の化合物（すなわち、第１の治療剤）に加えて有効量の第２の治療剤を同時投与することをさらに含み得る。有効量の第２の治療剤は、既知であるか、または本開示及び公開されている臨床研究の見地から医師によって決定可能であり得る。状態（例えば、疼痛）の治療のために第２の治療剤が患者に投与される、本発明の一実施形態において、本発明の化合物（すなわち、第１の治療剤）の最小有効量は、第２の治療剤が投与されない状況でのその最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態において、本発明の化合物及び第２の治療剤は、相加的または相乗的に作用して、状態を治療または予防することができる。代替として、第２の治療剤を使用して、第１の治療剤が投与されている対象の状態とは異なる障害を治療または予防し得、この障害は、本明細書中の上に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態において、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療剤の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療剤と共に同時に投与される。代替として、本発明の化合物の有効量を含む組成物、及び第２の治療剤の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態において、有効量の本発明の化合物は、有効量の第２の治療剤の投与の前または後に投与される。この実施形態において、第２の治療剤がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与されるか、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためのその治療効果を発揮している間に、第２の治療剤が投与される。
【０２３８】
第２の治療剤は、限定されるものではないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＡ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療若しくは予防するための薬剤、不安を治療若しくは予防するための薬剤、記憶障害を治療若しくは予防するための薬剤、肥満を治療若しくは予防するための薬剤、便秘を治療若しくは予防するための薬剤、咳を治療若しくは予防するための薬剤、下痢を治療若しくは予防するための薬剤、高血圧を治療若しくは予防するための薬剤、癲癇を治療若しくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療若しくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療若しくは予防するための薬物、潰瘍を治療若しくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療若しくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療若しくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療若しくは予防するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソン症候群を治療若しくは予防するための薬剤、卒中を治療若しくは予防するための薬剤、発作を治療若しくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療若しくは予防するための薬剤、精神病を治療若しくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療若しくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療若しくは予防するための薬剤、認知障害を治療若しくは予防するための薬剤、片頭痛を治療若しくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防、若しくは阻害するための薬剤、ジスキネジアを治療若しくは予防するための薬剤、鬱病を治療若しくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であり得る。
【０２３９】
本発明の組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と混和することを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０２４０】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物を含有する無菌容器と、治療的使用のための指示書とを備えるキットも提供する。
【０２４１】
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を例示するものであり、それらを限定するものではない。調製方法についての好適な修正は、本開示の見地から当業者に明らかであり、故に本発明の精神及び範囲内である。さらに、臨床療法において通常直面され、本開示の見地から当業者に明らかである多様な条件及びパラメータの修正及び適合もまた、本発明の精神及び範囲内である。
【実施例】
【０２４２】
以下のリストは、本開示に使用される、例となる略語を提供する。
【表２Ｂ】
2017521373.tif 000033
【０２４３】
実施例１
（４Ｓ，４ｂ’Ｓ，８ａ’Ｒ，９’Ｒ）−３’−メトキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２）
【化２１】
2017521373.tif 000034
【０２４４】
出発物質（化合物１）は、例えば、Ｈｕｐｐ  Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５１：２３５９−２３６１（２０１０）に記載されるものの通りに調製することができる。ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の化合物１（５．０１ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＫＣＮ（１．７２２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（１１．８２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空内で蒸発させて、有機物を除去し、残りを１００ｍＬのＤＣＭと２５ｍＬの水との間で分割した。層を分離し、水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ）を５０ｍＬのＤＣＭによってさらに２回抽出した。混ぜ合わさった有機物を、ＭｇＳＯ４上で一晩乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中の０〜１４％（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ４ＯＨ）で、シリカゲル上で精製した。適切な画分の蒸発は、オフホワイトの固体としての化合物２をもたらした（５．６２ｇ、収率９０％）。
【０２４５】
化合物２：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  Ｊ＝１７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４−２．４６  （ｍ，  １Ｈ，  ＤＭＳＯと重複），  ２．３２−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６８−１．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−１．１９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３５６．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋ （計算値：  ３５５．４）。
【０２４６】
類似の様式で、以下の化合物を調製した。
【化２２】
2017521373.tif 000035
【０２４７】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物３）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．０６  −  １．１７  （ｍ，  １  Ｈ）  １．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．６９，  １．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．５４  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．４５，  ３．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．８２  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．８９，  ３．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．９６  −  ２．０５  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．５７，  ４．６８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．３１  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．３４  −  ２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．４１  −  ２．５９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．６１  −  ２．７６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．７９  （ｄ，  Ｊ＝５．３４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．８４  −  ２．９７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１３  （ｄ，  Ｊ＝１８．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４５，  ２．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝２．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．４７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝４２９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４２８）。
【０２４８】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物４）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．２６  （ｄ，  Ｊ＝１１．９４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝１３．７５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．５８  −  １．６５  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８６  （ｔｄ，  Ｊ＝１４．１１，  ３．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．９２  −  ２．０６  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．１３  −  ２．２８  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．３１  −  ２．４３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．５２  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．８４  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．９８  −  ３．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．１１  （ｔ，  Ｊ＝７．９８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．２２  −  ３．３１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．６９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５０，  ２．５０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝２．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝４４３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４４２  ）。
【０２４９】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−ベンジル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物５）：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４７）。
【０２５０】
Ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−１１’−カルボキシレート（化合物６）：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４５７）。
【０２５１】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−フェネチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物７）：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６１．６）。
【０２５２】
実施例２
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物８）
【化２３】
2017521373.tif 000036
【０２５３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（０．５０２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（０．１７１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、ヨウ化エチル（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を、ＮａＣｌと共に２００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬの１：１ＤＣＭ／ヘキサンによって３回抽出した。有機物を、ＭｇＳＯ４上で一晩乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１４％（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、クリーム色の固体として化合物８を得た（２．５２４ｇ、収率７４％）。
【０２５４】
化合物８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．７７  （ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．１８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．２５  （ｄ，  Ｊ＝１０．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．５３  −  １．７６  （ｍ，  ３  Ｈ）  １．８７  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．９６，  ４．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．２０  −  ２．３２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．３７  −  ２．５２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．８３  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．８６  −  ２．９４  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９７  −  ３．１０  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１１  −  ３．２０  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．３８  −  ３．４８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．６７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４７，  ２．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝２．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４８５  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４８４  ）。
【０２５５】
類似の様式で、以下の化合物を調製した。
【化２４】
2017521373.tif 000037
【０２５６】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物９）：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１１．５）。
【０２５７】
Ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−１１’−カルボキシレート（化合物１０）：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：５６５）。
【０２５８】
Ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−１１’−カルボキシレート（化合物１１）：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：５１３）。
【０２５９】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−フェネチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１２）：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１７．７）。
【０２６０】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１３）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  −０．０５  −  ０．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．２２  −  ０．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４１  −  ０．５５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．６１  −  ０．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８５  −  １．００  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２３  −  １．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ＝１３．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５２，  ６．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  −  ２．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３７  −  ２．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５７  −  ２．８０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５４，  ７．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ６  Ｈ），  ３．２３  −  ３．４０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４８  −  ３．５７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５０，  ２．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ５４１，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ５４０）。
【０２６１】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１４）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝１２．９３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６９  −  １．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８６  −  ２．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１２  −  ２．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３３  −  ２．５４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．８７  −  ２．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．００  −  ３．１６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２５  −  ３．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４５  （ｑ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ＝３．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４７，  ２．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４７１，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４７０）。
【０２６２】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１５）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  −０．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  −０．０４  （ｍ，  １  Ｈ）  ０．１６  −  ０．２９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．３８  −  ０．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６１  −  ０．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．００  −  １．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ＝９．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５４，  ６．４１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．６１  −  １．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８９  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．６４，  ４．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１７  −  ２．３２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３７  −  ２．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５０  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．８２，  ４．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．６０，  ７．５１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．９２  −  ３．２０  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３４  −  ３．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４７，  ２．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．４７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ５３７，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ５３６）。
【０２６３】
実施例３
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１６）
【化２５】
2017521373.tif 000038
【０２６４】
Ｐｄ（ＯＨ）２（１．１４０ｇ）を有するＰａｒｒ水素化フラスコ内のＡｃＯＨ（１１５ｍＬ）中の化合物５（１１．５１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素にて一晩水素化した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾過物を濃縮し、１０ｍＬの濃縮物で処理した。ＮＨ４ＯＨ、水、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭを、再び濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜５０％（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ４ＯＨ））によって精製した後、ＭｅＯＨと共に粉砕して、白色の粉末として化合物１６を得た（８．３５９ｇ、収率９１％）。
【０２６５】
化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３−１．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３５８  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ３５７）。
【０２６６】
実施例４
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１７）
【化２６】
2017521373.tif 000039
【０２６７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１０（１．１５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃にてゆっくりと添加した。次いで、混合物を４時間撹拌した。０℃に冷却し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約９に中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜２０％（ＭｅＯＨの１０％のＮＨ４ＯＨ））によって精製した後、ＭｅＯＨと共に粉砕して、白色の粉末として化合物１７を得た（０．８３６ｇ、収率９１％）。
【０２６８】
化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  −０．０４  −  ０．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．２１  −  ０．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４２  −  ０．５２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．６２  −  ０．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８９  −  ０．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．４１，  ２．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．２５  −  １．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７１  −  １．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２  −  ２．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３０  −  ２．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５１  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．２０，  ３．４１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ＝１４．９７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７３  −  ２．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５７，  ７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ＝６．１１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．１４  （ｄ，  Ｊ＝１８．２１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４７  −  ３．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ＝６．９３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．９５  −  ７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４６６  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４６５）。
【０２６９】
類似の様式で、以下の化合物を調製した。
【化２７】
2017521373.tif 000040
【０２７０】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１８）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ＝７．１０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．４６，  ２．４５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．１８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．５６  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７８  −  １．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１７  −  ２．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３７  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．１９，  ３．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ＝１４．９７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５５  −  ２．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９０  −  ３．０４  （ｍ， ３ Ｈ），  ３．３４  −  ３．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５５  （ｑ，  Ｊ＝７．１７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４２，  ２．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝２．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４１４，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４１３）。
【０２７１】
実施例５
（４Ｓ，４ｂ’Ｓ，８ａ’Ｒ，９’Ｒ）−３’−ヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１９）
【化２８】
2017521373.tif 000041
【０２７２】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物２（０．５０７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ中の１ＭのＢＢｒ３（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、追加量のＤＣＭ中の１ＭのＢＢｒ３を添加した（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）。さらに１時間後、第３の部分のＤＣＭ中の１ＭのＢＢｒ３を添加した（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）。１時間後、反応をＭｅＯＨ中の５ｍＬの５Ｍ濃縮ＮＨ４ＯＨで停止した。混合物を真空内で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の０〜３０％（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ４ＯＨ）で、シリカゲル上で精製した。適切な画分の蒸発は、固体をもたらし、それを、６ｍＬのアセトニトリルと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬのアセトニトリルで濯いだ。試料を乾燥させて、クリーム色の粉末として化合物１９を得た（０．２５４ｇ）。収率５２％
【０２７３】
化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８−６．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ＝１７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ＝１４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１−１．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．１６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３４２．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ３４１．４）。
【０２７４】
類似の様式で、以下の化合物を調製した。
【化２９】
2017521373.tif 000042
【０２７５】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２０）：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．７７  （ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．４９，  ２．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ＝７．１８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４６  −１．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７６  −  １．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  Ｊ＝１５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．７２，  ４．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３１  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．２２，  ３．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．４７  （ｔｄ，  Ｊ＝１４．２８，  ５．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．５１，  ４．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８１  −  ３．００  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３５  −  ３．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２８，  ２．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４００，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ３９９）。
【０２７６】
（４Ｓ，４ｂ’Ｓ，８ａ’Ｒ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’−ヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２１）：
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．９，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６３−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３９８．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ３９７．５）。
【０２７７】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２２）：
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，ＤＣｌ含有Ｄ２Ｏ：  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝１９．３，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  Ｊ＝１９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．３，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．５，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ３４４．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ３４３．４）。
【０２７８】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２３）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  −０．０４  −  ０．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．２１  −  ０．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４２  −  ０．５２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．６１  −  ０．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９０  −  １．００  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．４１，  ２．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．２５  −  １．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７１  −  １．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８５  −  １．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０４  −  ２．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝１５．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３５  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．６５，  ４．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５４  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．２２，  ３．４９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ＝１４．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７１  −  ２．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０３  −  ３．１４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４８  −  ３．５４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２５，  ２．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝２．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４５２，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４５１）。
【０２７９】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−フェネチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２４）：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．６２  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５８−２．５０  （ｍ，  １Ｈ，  ＤＭＳＯと重複），  ２．３９  （ｔｄ，  Ｊ＝１４．１，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５−０．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ５０４．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ５０３．６）。
【０２８０】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２５）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  −０．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．０６  −  ０．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．２４  −  ０．３８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．４７  −  ０．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７４  −  ０．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０９  −  １．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６８  −  １．８５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２５  （ｔ，  Ｊ＝１４．７２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ＝１４．９７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９９  −  ３．２６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．３４  −  ３．５１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３１，  ２．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４５８，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４５７）。
【０２８１】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２６）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．１８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５４  −  １．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７６  −  １．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１１  −  ２．３２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３６  −  ２．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．８３  −  ２．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９０  −  ３．２０  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．３５  −  ３．５０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３１，  ２．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝２．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．３６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４７１，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４７０）。
【０２８２】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２７）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．８１  （ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．１８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６８  −  １．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７９  −  ２．０２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．１２  −  ２．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３１  −  ２．５５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．９２  −  ３．１８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４０  −  ３．５７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３１，  ２．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝２．３１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．３６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４８５，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４８４）。
【０２８３】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２８）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＨ−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  −０．０５  −  ０．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．２２  −  ０．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４２  −  ０．５４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．６１  −  ０．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９０  −  １．００  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２３  −  １．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８９  −  ２．０２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．１２  −  ２．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３４  −  ２．７９  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ６  Ｈ），  ３．１０  −  ３．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２０  −  ３．３８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．４８  −  ３．５８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３４，  ２．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．３６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ５３６，  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ５３５）。
【０２８４】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２９）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ ｐｐｍ  １．１９  （ｄ，  Ｊ＝１０．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝１３．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．６２  （ｄ，  Ｊ＝１３．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．９２  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．９８，  ３．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．１５  −  ２．３３  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．４１  −  ２．５７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．７６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ２．８８  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．９８  −  ３．２１  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．３４  −  ３．４６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３４，  ２．４５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．３６  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４１３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４１４）。
【０２８５】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物３０）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．１８  −  １．２７  （ｍ，  １  Ｈ）  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝１３．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．６６  −  １．７５  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８２  −  １．９３  （ｍ，  １  Ｈ）  １．９７  −  ２．１０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．１９  −  ２．４３  （ｍ，  ５  Ｈ）  ２．５３  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．９６，  ３．４７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．８７  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．０２  −  ３．１１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．１２  −  ３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．２５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ３．３２  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．１２，  ５．０９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３４，  ２．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝２．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０２８６】
実施例６
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−３’−カルボニトリル
【０２８７】
（化合物３２）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−３’−カルボキサミド
【０２８８】
（化合物３３）
【化３０】
2017521373.tif 000043
【０２８９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２１（２．０９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．１６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、及びアニリンビス−トリフルアミド（２．０２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を周囲温度で一晩撹拌し、次いで追加量の炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びアニリンビス−トリフルアミド（１．０１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、追加量の炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びアニリンビス−トリフルアミド（０．９７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を真空内で蒸発させた。残留物を、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分割した。有機相を切断し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜８％（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、黄褐色の固体として化合物３１を得た（２．５３６ｇ、収率９２％）。
【０２９０】
化合物３１：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５４５．６）。
【０２９１】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物３１（２．５４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（０．３３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．０８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１９２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを用いて混合物から酸素を除去した後、反応容器を密封し、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１３％（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、粗化合物３２を得た。ＭｅＯＨを伴う単純な粉砕により、純粋な化合物３２の単離を達成した。化合物３２を、黄褐色の粉末として単離した（１．２４ｇ、収率６３％）。
【０２９２】
化合物３２：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ＝１９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝１９．６，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｓｘｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．６，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７８−１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４２３．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４２２．５）。
【０２９３】
１：１  ＥｔＯＨ／水（２０ｍＬ）中の化合物３２（０．５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルフォスフナイト−ｋＰ］プラチナ（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を添加した。反応を加熱して、３．５時間灌流させた。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１３％（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、粗化合物３３を得た。ＭｅＣＮを伴う単純な粉砕により、純粋な化合物３３の単離を達成した。化合物３３を、白色の粉末として単離した（０．４１０ｇ、収率７８％）。
【０２９４】
化合物３３：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．９４−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  Ｊ＝１９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝１９．２，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄｑ，  Ｊ＝１４．７，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１１−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４４１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４４０．５）。
【０２９５】
実施例７
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ，Ｅ）−１，３−ジエチル−Ｎ’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−３’−カルボキシミダミド（化合物３４）
【化３１】
2017521373.tif 000044
【０２９６】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の化合物３２（０．２５２ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の５０％のヒドロキシルアミン（０．１５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封した容器中で、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空内で蒸発させ、残留物を、まずフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜２０％（ＭｅＯＨ中の１０％のＮＨ４ＯＨ））によって、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜６０％のＡＣＮ中の０．１の％ＴＦＡ／水中の０．１％のＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を凍結乾燥させて、白色の粉末として化合物３４のＴＦＡ塩を得た（０．１６９ｇ、収率５０％）。
【０２９７】
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ，Ｅ）−１，３−ジエチル−Ｎ’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−３’−カルボキシミダミド（化合物３４）：１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  （４００ ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８−３．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２１−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９７−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ４５６．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  （計算値：  ４５５．６）。
【０２９８】
実施例８
以下の表は、μ、δ、及びκオピオイド受容体のうちの１つ以上における、例証される本発明の化合物の結合及び活性応答の有効性についての結果を提供する。
【０２９９】
表３において、ある特定の本発明の化合物のμ、δ、及び／またはκオピオイド受容体に対する結合親和性を、上に記載されるように判定した。
【０３００】
表４において、ある特定の本発明の化合物のμ、δ、及び／またはκオピオイド受容体に対する活性応答を、機能アッセイについて上に記載されるように判定した。
【表３】
2017521373.tif 000045
【０３０１】
【表４】
2017521373.tif 000046
2017521373.tif 000047
【０３０２】
表３及び４に提供されるインビトロ試験の結果は、代表的な本発明の化合物が、一般的に１つ以上のオピオイド受容体について良好な結合親和性を有することを示す。これらの化合物は、これらの受容体を部分アゴニストから完全アゴニストとして活性化すると考えられる。故に、本発明の化合物は、１つ以上のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するために有用であることが予想される。
【０３０３】
さらに、ある特定の本発明の化合物は、Ｍａｄｉｎｅ  Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞株輸送アッセイによって測定する際に、血液脳関門貫通に対する低減された傾向を提示する。
【０３０４】
ここに完全に記載された本発明により、当業者は、同一のものが本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく広範な同等の条件、製剤、及び他のパラメータの範囲内で実施され得ることを理解するであろう。
【０３０５】
本発明の他の実施形態は、本明細書及び本明細書に開示される実践を考慮することにより当業者に明らかであろう。本明細書及び実施例は、単に例証的であると見なされ、本発明の真の範囲及び精神は以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０３０６】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、及び公開は、それらの全体が参照により完全に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月16日(2017.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ： 
【化１】
2017521373.tif 000086
を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはアルコキシであり、前記アルコキシが、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２が、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アリール、及びアルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、前記アルコキシ、前記アルキルアミノ、及び前記ジアルキルアミノの各々が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、１、２、または独立して選択される３つのＲ６基でさらに任意に置換され、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素またはアルキルであり、前記アルキルが、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から各々独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換され、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロの各々が、１、２、または独立して選択される３つのＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ６が、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、カルボキサミド、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアルキルであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、各々独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から独立して選択される１若しくは２つの置換基で任意に置換されたアルキルであり、
Ｙが、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｚａが、Ｃ＝ＯまたはＣＨＲ８、好ましくはＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
式中、Ｒ８が、水素、（Ｃ１−６）アルキル、または１、２、若しくは独立して選択される３つのＲ６基で任意に置換されたフェニルであるが、
但し、
ｉ）Ｒ１がヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、またはメトキシであり、かつＲ３がヒドロキシルである場合、Ｒ４及びＲ５が、同一であること、ならびに
ｉｉ）Ｒ２がアリール基によって置換されたアルキルである場合、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、任意に置換されたアルキルであることを条件とし、
さらに、
前記化合物が、
１）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
２）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
３）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
４）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−１１’−イソペンチル−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
５）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−エチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
６）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−イソペンチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
７）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−エチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、
８）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン、及び
９）（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオンからなる群から選択されるいずれの化合物でもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2017521373.tif 000087
を有する請求項１に記載の化合物であって、
式中、
好ましくはＹがＣ＝Ｏであり、より好ましくは、前記化合物が、式ＩＩＩ： 
【化３】
2017521373.tif 000088
あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、または式ＩＶ： 
【化４】
2017521373.tif 000089
あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、または式Ｖ： 
【化５】
2017521373.tif 000090
あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、または式ＶＩ：
【化６】
2017521373.tif 000091
あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、または式ＶＩＩ：
【化７】
2017521373.tif 000092
あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する、前記化合物またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
（ａ）Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、若しくはアルコキシカルボニルによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、好ましくは、非置換（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはアリールによって置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、より好ましくは、フェニルまたはジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノによって置換された（Ｃ１−３）アルキルであり、かつ／または
（ｂ）Ｒ３が、水素若しくはヒドロキシルであり、かつ／または
（ｃ）Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素であるか、若しくはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から選択される置換基で任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルであるか、または、好ましくは、
（ｃ１）Ｒ４及びＲ５のうちの一方が、水素であり、もう一方が、水素であるか、若しくはヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、ジ（（Ｃ１−６）アルキル）アミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（（Ｃ１−６）アルコキシ）カルボニル、カルボキサミド、（Ｃ３−８）シクロアルキル、及び５〜６員ヘテロシクロからなる群から選択される置換基で任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルであるか、または、
（ｃ２）Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、（Ｃ３−８）シクロアルキル若しくは５〜６員ヘテロシクロによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはより好ましくは、
（ｃ３）Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、非置換（Ｃ１−６）アルキルであるか、または
（ｃ４）Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、（Ｃ３−８）シクロアルキル若しくは５〜６員ヘテロシクロによって置換された（Ｃ１−６）アルキルであるか、または
（ｃ５）Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、（Ｃ３−６）シクロアルキルによって置換された（Ｃ１−３）アルキルであり、かつ／または
（ｄ）Ｒ１が、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１−６）アルコキシ、好ましくはメトキシ、シアノ、アミノカルボニル、若しくはＣ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂであり、式中、好ましくはＲ７が、ヒドロキシルであり、かつ／またはＲ７ａ及びＲ７ｂが、独立して、水素若しくは非置換（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４及びＲ５が同一である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５が異なる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＡ： 
【化８】
2017521373.tif 000093
の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはアルコキシ、好ましくはヒドロキシルまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ２が、水素であるか、またはジアルキルアミノ若しくはアリールで任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が、同一であり、それらは水素であるか、またはシクロアルキルで任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、またはアルコキシであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、各々独立して、水素またはアルキルであるが、
但し、
１）Ｒ２がアリールで置換されたアルキルである場合、Ｒ４及びＲ５が、シクロアルキルで任意に置換されたアルキルであること、ならびに
２）Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ１が、シアノ、アミノカルボニル、または−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂであることを条件とし、式中、好ましくは、
（ａ）前記化合物が、式ＩＢ：
【化９】
2017521373.tif 000094
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であるか、または前記化合物が、式ＩＣ：
【化１０】
2017521373.tif 000095
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、
（ｂ）Ｒ２が、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノによって置換された（Ｃ１−６）アルキル、アリールによって置換された（Ｃ１−６）アルキル、若しくは（Ｃ１−６）アルキルであり、かつ／または
（ｃ１）Ｒ１が、ヒドロキシル若しくは（Ｃ１−６）アルコキシであるか、
または
（ｃ２）Ｒ２が（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ１が、シアノ、アミノカルボニル、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ２である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
式ＩＩＡ、
【化１１】
2017521373.tif 000096
の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、若しくはアルコキシ、好ましくはヒドロキシル若しくは（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ２が、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アリール、及びアルコキシカルボニルからなる群から各々独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基で任意に置換されたアルキル、好ましくは（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素またはアルキルであり、前記アルキルが、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から各々独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換され、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロの各々が、１、２、または独立して選択される３つのＲ６基で任意に置換されているもの、好ましくは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
各Ｒ６が、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、カルボキサミド、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、またはシアノであり、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、各々独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、及びヘテロシクロからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたアルキルであり、式中、好ましくは若しくは前記化合物が、式ＩＩＢ：
【化１２】
2017521373.tif 000097
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であるか、または前記化合物が、式ＩＩＣ：
【化１３】
2017521373.tif 000098
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
１）
【化１４】
2017521373.tif 000099
（４Ｓ，４ｂ’Ｓ，８ａ’Ｒ，９’Ｒ）−３’−メトキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２）、
２）
【化１５】
2017521373.tif 000100
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物３）、
３）
【化１６】
2017521373.tif 000101
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物４）、
４）
【化１７】
2017521373.tif 000102
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物８）、
５）
【化１８】
2017521373.tif 000103
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１３）、
６）
【化１９】
2017521373.tif 000104
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１４）、
７）
【化２０】
2017521373.tif 000105
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１５）、
８）
【化２１】
2017521373.tif 000106
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１７）、
９）
【化２２】
2017521373.tif 000107
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１８）、
１０）
【化２３】
2017521373.tif 000108
（４Ｓ，４ｂ’Ｓ，８ａ’Ｒ，９’Ｒ）−３’−ヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物１９）、
１１）
【化２４】
2017521373.tif 000109
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２０）、
１２）
【化２５】
2017521373.tif 000110
（４Ｓ，４ｂ’Ｓ，８ａ’Ｒ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’−ヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２１）、
１３）
【化２６】
2017521373.tif 000111
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２２）、
１４）
【化２７】
2017521373.tif 000112
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２３）、
１５）
【化２８】
2017521373.tif 000113
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−フェネチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２４）、
１６）
【化２９】
2017521373.tif 000114
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２５）、
１７）
【化３０】
2017521373.tif 000115
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２６）、
１８）
【化３１】
2017521373.tif 000116
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］−（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２７）、
１９）
【化３２】
2017521373.tif 000117
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２８）、
２０）
【化３３】
2017521373.tif 000118
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物２９）、
２１）
【化３４】
2017521373.tif 000119
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（化合物３０）、
２２）
【化３５】
2017521373.tif 000120
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−３’−カルボニトリル（化合物３２）、
２３）
【化３６】
2017521373.tif 000121
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−３’−カルボキサミド（化合物３３）、及び
２４）
【化３７】
2017521373.tif 000122
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ，Ｅ）−１，３−ジエチル−Ｎ’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−２，５−ジオキソ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−３’−カルボキシミダミド（化合物３４）、
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
１つ以上のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
前記障害が、好ましくはμオピオイド受容体若しくはκオピオイド受容体、または前記μオピオイド及び前記κオピオイド受容体の両方の調節、より好ましくは前記κオピオイド受容体の調節に応答し、
前記障害が、好ましくは疼痛、より好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛であり、
前記慢性疼痛が、好ましくは神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、前記使用。
【請求項１１】
前記化合物が、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
放射標識された請求項１１に記載の化合物を使用して、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物を選抜する方法であって、ａ）所定の濃度の前記放射標識された化合物を前記受容体に導入して、複合体を形成することと、ｂ）前記複合体を候補化合物で滴定することと、ｃ）前記候補化合物の前記受容体への前記結合を判定することと、を含む、前記方法。
【請求項１３】
薬学的組成物を調製する方法であって、治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混和することを含む、前記方法。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含有する無菌容器と、治療的使用のための指示書と、を備える、キット。
【国際調査報告】
2017521373.tif 000123
2017521373.tif 000124