(57)【要約】  粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が１０μｍ以下であるエゼチミブを含むエゼチミブ顆粒と、ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合と、を含む経口用成形複合製剤及びその製造方法を提供する。
2017500303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ以下であるエゼチミブを含むエゼチミブ顆粒と、
ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合と、
を含む経口用成形複合製剤。
【請求項２】
前記エゼチミブ顆粒部は、湿式顆粒部であることを特徴とする請求項１に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項３】
粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ以下であるエゼチミブを含むエゼチミブ湿式顆粒と、
ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合と、
を含み、
前記湿式顆粒部またはロスバスタチン混合部は、前記エゼチミブ１重量部に対して、賦形剤約０．５〜約５０重量部、結合剤約０．１〜約２０重量部、崩壊剤約０．１〜約４０重量部、滑沢剤約０．１〜約３重量部、またはそれらの任意の組み合わせを含む経口用成形複合製剤。
【請求項４】
前記賦形剤は、乳糖、澱粉、マンニトール、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項５】
前記結合剤は、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポビドン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項６】
前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項７】
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬質無水ケイ酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項８】
前記粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約０．８〜約１０μｍであることを特徴とする請求項１ないし７のうちいずれか１項に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項９】
前記ロスバスタチン混合部は、弱塩基性安定化剤をさらに含むことを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１０】
前記弱塩基性安定化剤は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素アンモニウム、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されることを特徴とする請求項９に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１１】
前記ロスバスタチン混合部は、ロスバスタチン１重量部に対して、炭酸水素ナトリウム約０．０５〜約０．５重量部をさらに含むことを特徴とする請求項１０に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１２】
前記エゼチミブが、単位剤形当たり約５ｍｇないし約２０ｍｇの量で含まれることを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１３】
前記ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩が、単位剤形当たり約２．５ｍｇないし約４０ｍｇの量で含まれることを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１４】
前記複合製剤が、ペレット、カプセル剤、単層錠、二層錠、内核錠、散剤または顆粒剤の形態であることを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１５】
前記エゼチミブ顆粒部またはロスバスタチン混合部は、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選択される１種以上の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１または２に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１６】
前記賦形剤は、乳糖、澱粉、マンニトール、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
前記結合剤は、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポビドン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬質無水ケイ酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１７】
前記複合製剤を、約０．４５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ約４．５緩衝溶液において、大韓薬典の溶出第２法によって、約５０ｒｐｍのパドル回転速度での溶出試験時、約１５分で約８５％以上のエゼチミブの溶出率を示すことを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１８】
前記複合製剤を、約２５℃及び約６０％相対湿度条件下での約２４ヵ月間の長期保管時、ロスバスタチン有縁物質として（３Ｒ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプトト−６−エノエートカルシウム、またはＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−５−［（１Ｅ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテニル］−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの含量が１．０％未満であることを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項１９】
前記複合製剤を、約２５℃及び約６０％相対湿度条件下での約２４ヵ月間の長期保管時、エゼチミブ有縁物質の総含量が約１．０％未満であることを特徴とする請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の経口用成形複合製剤。
【請求項２０】
粒子のうち、下位約９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ以下であるエゼチミブを含むエゼチミブ顆粒部を製造する段階と、
前記形成されたエゼチミブ顆粒部と、ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合部と、を利用して剤形化する段階と、
を含む経口用成形複合製剤の製造方法。
【請求項２１】
前記エゼチミブ顆粒部は、湿式顆粒法によって製造することを特徴とする請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
前記エゼチミブ顆粒部及び前記ロスバスタチン混合部は、それぞれエゼチミブ１重量部に対して、賦形剤約０．５〜約５０重量部、結合剤約０．１約２０重量部、崩壊剤約０．１〜約４０重量部、滑沢剤約０．１〜約３重量部、またはそれらの任意の組み合わせを含むことを特徴とする請求項２０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エゼチミブ、及びロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含む活性成分の安定性及び溶出率が改善された経口用複合製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロスバスタチン（rosuvastatin）、または薬学的に許容可能なその塩は、コレステロールの合成を阻害し、異常脂質血症を治療するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤のうち一つである。ロスバスタチンを主成分にするクレストール錠（ロスバスタチンカルシウム塩、アストラゼネカ社）は、国内外で異常脂質血症及びその関連疾患の治療に広く使用されている。特に、ロスバスタチンは、同一メカニズムの薬物として商用されているアトルバスタチンまたはシンバスタチンに比べ、血中ＬＤＬコレステロール濃度を低くする効果にすぐれるだけではなく、体内に益するＨＤＬコレステロールの濃度を高める効果まですぐれるという研究報告が出されており、ロスバスタチン剤形への関心が高まっている。
【０００３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤は、一般的に、異なるメカニズムの異常脂質血症治療剤と併用投与して治療効果を高める。そのうち、小腸でコレステロール再吸収を抑制する薬物であるエゼチミブ（ezetimibe）とは、その相互作用にすぐれ、２成分間の複合剤形研究が活発である。例えば、シンバスタチンとエゼチミブとの複合剤形であるバイトリンは、すでにその薬理効果の優秀性及び安定性が立証され、すぐれた販売量を示し、商用中である。
【０００４】
ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩は、一般的に、強い酸性環境で不安定であると知られているために、塩基性安定化剤を含む薬学剤形に設計される場合が多い。しかし、エゼチミブの場合、強い塩基性環境で不安定であり、多数の有縁物質が生成され、さらには、特定塩基性ｐＨ環境では、２成分間の相互作用によって、製品化が不可能なレベルに有縁物質が増加するという問題点を有する。そのように、ロスバスタチン及びエゼチミブは、相互安定したｐＨ条件の差によって、ロスバスタチン及びエゼチミブの複合製剤の製造時、活性成分の安定性を確保し難い。
【０００５】
また、効果的な複合製剤を製造するためには、活性成分の高い生体利用率が確保されなければならない。経口成形製剤からの有効成分の溶出パターンは、製剤の生体利用率と密接な関係があり、高い生体利用率は、高い溶出率を前提にする。一般的に、活性成分の粒度が低くなるほど溶出率が改善される傾向を有してはいるが、活性成分の粒度が低くなれば、粒子の表面積の増加によって、周辺環境によって安定性が影響を受ける可能性が高い（ＷＯ２０１０／０５６０３９）。従って、前記ロスバスタチン及びエゼチミブと共に相互安定したｐＨ条件が異なる複合製剤の場合は、粒度の低下によって製剤内での有縁物質が増加してしまうので、単に粒度を低下させることにより、高い溶出率を期待し難い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、エゼチミブ、ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含む、安定性及び溶出率が改善された経口用成形複合製剤を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、前記経口用成形複合製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一様相は、粒子のうち下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が１０μｍ以下のエゼチミブを含むエゼチミブ顆粒部；及びロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合部；を含む経口用成形複合製剤を提供する。
【０００９】
本発明の他の一様相は、粒子のうち下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が１０μｍ以下のエゼチミブを含む湿式顆粒部；及びロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合部；を含み、前記湿式顆粒部またはロスバスタチン混合部は、前記エゼチミブ１重量部に対して、賦形剤０．５−５０重量部、結合剤０．１−２０重量部、崩壊剤０．１−４０重量部、滑沢剤０．１−３重量部、またはそれらの任意の組み合わせを含むものである経口用成形複合製剤を提供する。
【００１０】
本発明のさらに他の一様相は、粒子のうち下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が１０μｍ以下のエゼチミブを含むエゼチミブ顆粒部を製造する段階と、前記形成されたエゼチミブ顆粒部と、ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合部と、を利用して剤形化する段階と、を含む経口用成形複合製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明による経口用複合製剤は、ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩と、エゼチミブである活性成分とがいずれも安定して高い溶出率を示し、それを基に高い生体利用率を示すことができる。従って、本発明による経口用複合製剤は、患者の服薬順応度を向上させ、窮極的には異常脂質血症の効果的な治療に寄与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】エゼチミブの強制分解試験後に分析したエゼチミブ及び主要分解産物含量を示したグラフである。
【図２】比較例１ないし５、及び製造例２のディスクの苛酷条件保管後に測定したロスバスタチン有縁物質含量を示したグラフである。
【図３】比較例１ないし５、及び製造例２のディスクの苛酷条件保管後に測定したエゼチミブ総有縁物質含量を示したグラフである。
【図４】製造例１ないし３、及び比較例６ないし８のディスクの炭酸水素ナトリウム含量によるロスバスタチン有縁物質含量を示したグラフである。
【図５】製造例１ないし３、及び比較例６ないし８のディスクの炭酸水素ナトリウム含量によるエゼチミブ総有縁物質含量を示したグラフである。
【図６】それぞれ製造例４ないし７、並びに比較例９及び１０の複合製剤の長期保管後に測定したロスバスタチン有縁物質含量を示したグラフである。
【図７】製造例４ないし７、並びに比較例９及び１０の複合製剤の長期保管後に測定したエゼチミブ総有縁物質含量を示したグラフである。
【図８】実施例１ないし４、及び比較例１１ないし１３の錠剤を、０．４５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５緩衝溶液において、大韓薬典の溶出第２法によって、５０ｒｐｍのパドル回転速度で溶出試験を行った結果であり、エゼチミブの粒度による溶出試験結果を示したグラフである。
【図９】実施例１ないし４、及び比較例１１ないし１３の錠剤を、ｐＨ４．０の酢酸ナトリウム緩衝溶液において、大韓薬典の溶出第２法によっ、て５０ｒｐｍのパドル回転速度で溶出試験を行った結果であり、エゼチミブの粒度による溶出試験結果を示したグラフである。
【図１０】実施例２及び実施例４、並びに比較例１２及び１３の錠剤に対して、成人男子を対象に生体利用率を評価した結果であり、エゼチミブの粒度による生体利用率結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明で使用される全ての技術用語は、異なって定義されない以上、本発明の関連分野において、通常の当業者が一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それらと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。
【００１４】
本発明による複合製剤の薬理活性成分であるエゼチミブ及びロスバスタチンは、互いに安定したｐＨ条件の差によって、複合製剤として製剤化するとき、エゼチミブ及びロスバスタチンの有縁物質の増加など、活性成分の安定性に問題が生じてしまう。ロスバスタチンの場合、主要代謝体である（３Ｒ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプトト−６−エノエートカルシウム（以下、「５−Ｏｘｏ有縁物質」ともする）、またはＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−５−［（１Ｅ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテニル］−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（以下、「ラクトン有縁物質」ともする）のような有縁物質の生成が増加する。本発明者は、エゼチミブ及びロスバスタチンの経口用成形複合製剤の製造のために、エゼチミブを別途の顆粒部にして、ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を、ロスバスタチン混合部として含め、前記エゼチミブ顆粒部に含まれるエゼチミブ粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））を約１０μｍ以下に調整することにより、溶出率の向上だけではなく、安定性の確保も可能にした。
【００１５】
従って、本発明の一様相は、粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ以下であるエゼチミブを含むエゼチミブ顆粒部；及びロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合部；を含む経口用成形複合製剤を提供する。
【００１６】
本発明において、「下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））」は、粒度測定装置を利用して粒度を測定するとき、最も小さい粒子から全体粒子数の９０％に該当する粒子の平均粒度サイズを意味し、以下では、「粒度ｄ（０．９）」とも略称する。
【００１７】
前記第１薬理活性成分として使用されるエゼチミブは、粒度ｄ（０．９）が１０μｍ以下であるエゼチミブを含む。具体的には、前記エゼチミブは、粒度ｄ（０．９）が約７．５μｍ以下でもある。本発明の一具現例によれば、前記エゼチミブは、粒度ｄ（０．９）が約０．８μｍないし約１０μｍである。前記エゼチミブの粒度ｄ（０．９）が約０．８μｍ未満である場合は、製造しやすくない。
【００１８】
前記エゼチミブ粒度ｄ（０．９）が１０μｍを超える場合は、エゼチミブの溶出率が顕著に低下すると確認された。従来には、エゼチミブ及びロスバスタチン複合剤は、相互安定したｐＨ条件の差によって、活性成分の粒度を低下させる場合、周辺条件との相互作用の増大により、安定性が低下する恐れがあった。本発明においては、活性成分であるエゼチミブの粒度ｄ（０．９）を１０μｍ以下に低下させる場合、エゼチミブの粒度ｄ（０．９）が１０μｍを超える場合に比べ、エゼチミブの溶出率が顕著に上昇すると確認された（試験例５及び６参照）。また、前記本発明による複合製剤を、実際の成人に投与した結果、活性成分であるエゼチミブの粒度ｄ（０．９）が１０μｍを超える場合に比べ、生体利用率が顕著に上昇すると確認された（試験例８参照）。そのような結果によれば、有縁物質ではないエゼチミブの溶出率が顕著に上昇したので、粒度の低下によって憂慮された安定性低下を回避しながら、溶出率の上昇をなすことができたということを確認することができる。従って、前記本発明による経口用成形複合製剤は、活性成分の相互安定したｐＨ条件の差によって予想された粒度低下による安定性低下の憂慮を解消したという点において、予測することができなかった効果を有する。また、かような安定性及び溶出率の上昇によって、実際にヒトに投与するとき、生体利用率が上昇したので、実際効果的な複合製剤が得られるということが確認された。
【００１９】
前記エゼチミブは、本発明の複合製剤の単位剤形を基準に、約５ｍｇないし約２０ｍｇ、望ましくは、約５ｍｇないし約１０ｍｇの量で使用される。
【００２０】
前記本発明の複合製剤において、前記エゼチミブ顆粒部は、湿式顆粒の形態で含まれる。本発明の一試験例によれば、エゼチミブを湿式顆粒形態で含む複合製剤が、非湿式顆粒形態で含む製剤に比べ、低い有縁物質増加幅を示し、顕著にすぐれた打錠性を有するということが分かった（試験例４参照）。
【００２１】
本発明において、「湿式顆粒部」は、湿式状態に製造された混合顆粒物を意味し、「混合部」は、非顆粒化状態で混合された混合物を意味する。
【００２２】
前記本発明の複合製剤は、第２薬理活性成分として、ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含む。
【００２３】
前記ロスバスタチンは、自由塩基状態であるか、あるいは薬学的に許容可能なその塩の形態でもある。前記薬学的に許容可能な塩の例としては、カルシウム塩、マグネシウム塩及びストロンチウム塩などを挙げることができ、一具体例において、ロスバスタチンカルシウム塩を有することができるが、それに限定されるものではない。
【００２４】
前記ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩は、コレステロールの合成過程に必須なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を抑制し、血中ＬＤＬ−コレステロール数値を低くし、反対に、ＨＤＬ−コレステロール数値は高くする異常脂質血症治療に寄与する。
【００２５】
前記ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩は、本発明の複合製剤の単位剤形を基準に、約２．５ｍｇないし約４０ｍｇ、具体的には、約５ｍｇないし約２０ｍｇの量で使用されてもよい。
【００２６】
前記本発明の複合製剤は、前記薬理活性成分以外に、１種以上の薬学的に許容可能な添加剤を追加して含んでもよい。具体的には、前記薬学的に許容可能な添加剤として、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選択される１種以上の物質を追加して含んでもよい。
【００２７】
本発明の他の一様相は、粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ以下であるエゼチミブを含む湿式顆粒部；及びロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合部；を含み、前記湿式顆粒部またはロスバスタチン混合部は、前記エゼチミブ１重量部に対して、賦形剤約０．５〜約５０重量部、結合剤約０．１〜約２０重量部、崩壊剤約０．１〜約４０重量部、滑沢剤約０．１〜約３重量部、またはそれらの任意の組み合わせを含むものである経口用成形複合製剤を提供する。
【００２８】
前記湿式顆粒部及びロスバスタチン混合部に係わる詳細は、前記本発明の一様相についての説明がそのまま適用される。
【００２９】
前記賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤は、当該技術分野で一般的に使用されるものであり、公知されている任意の添加剤が使用されもするが、望ましい一具現例によれば、具体的な添加剤の選択によって、活性成分の安定性及び溶出率をさらに向上させることができる（試験例７参照）。
【００３０】
そのような望ましい添加剤は、例えば、前記賦形剤は、乳糖、澱粉、マンニトール、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるが、それらに限定されるものではなく、前記結合剤は、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポビドン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるが、それらに限定されるものではなく、前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるが、それに限定されるものではなく、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬質無水ケイ酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるが、それに限定されるのではない。
【００３１】
本発明の一具現例によれば、前記湿式顆粒部またはロスバスタチン混合部は、エゼチミブ１重量部に対して、賦形剤約０．５〜約５０重量部、結合剤約０．１〜約２０重量部、崩壊剤約０．１〜約４０重量部、及び滑沢剤約０．１〜約３重量部をいずれも含む。
【００３２】
本発明の一具現例によれば、前記ロスバスタチン混合部は、弱塩基性安定化剤をさらに含んでもよい。
【００３３】
本発明において、「弱塩基性安定化剤」とは、ｐＫｂが約９−１１の任意の塩基化剤を意味し、具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素アンモニウム、及びそれらの任意の組み合わせによって構成された群のうちから選択されるが、それらに限定されるのではない。望ましくは、前記塩基性安定化剤は、炭酸水素ナトリウムである。
【００３４】
前記弱塩基性安定化剤は、ロスバスタチンの主要代謝体である前記５−Ｏｘｏ有縁物質及びラクトン有縁物質の比率を低下させるものであり、ロスバスタチン、またはその薬学的に許容可能な塩の安定性を改善させると共に、強い塩基性において不安定なエゼチミブの安定性も確保することができる。
【００３５】
前記炭酸水素ナトリウムは、ロスバスタチン１重量部を基準で、約０．０５ないし０．５重量部の量で使用することができる。驚くべきことに、炭酸水素ナトリウムの含量が、ロスバスタチン１重量部を基準に、約０．０５ないし０．５重量部の範囲であるとき、塩基性環境において安定したロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩、及び酸性ないし弱塩基性の環境で安定したエゼチミブの双方いずれの有縁物質も減少するということが分かった（試験例２及び３参照）。
【００３６】
本発明において、「経口用成形複合製剤」は、医薬品を一定形状に成形または被包して作った製剤を意味する。前記本発明の経口用成形複合製剤は、例えば、ペレット、カプセル剤、錠剤（単層錠、二層錠、内核錠など含む）、散剤、顆粒剤などの固形経口製剤に剤形化されるが、それらに限定されるのではない。さらに具体的には、前記経口用成形複合製剤は、カプセル剤、単層錠または二層錠の形態でもある。本発明の複合製剤がカプセル剤である場合、前記カプセル剤は、内部に散剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、ペレットなどを含む形態でもある。
【００３７】
本発明の一具現例によれば、本発明による複合製剤は、約２５℃及び約６０％相対湿度の条件下で、２４ヵ月間の長期保管時、（３Ｒ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプトト−６−エノエートカルシウムまたはＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−５−［（１Ｅ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エテニル］−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドのようなロスバスタチン有縁物質含量が約１．０％未満と示され、ロスバスタチン有縁物質総含量が約２．０％未満、望ましくは、約１．０％未満と示され、非常にすぐれた安定性を示す。また、本発明による複合製剤は、２５℃及び６０％相対湿度の条件下で、２４ヵ月間の長期保管時、エゼチミブ有縁物質の総含量が約１．０％未満と示され、非常にすぐれた安定性を示す（試験例４参照）。
【００３８】
本発明の一具現例によれば、本発明の複合製剤は、０．４５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５緩衝溶液において、大韓薬典の溶出第２法によって、５０ｒｐｍのパドル回転速度での溶出試験時、約１５分で約８５％以上のエゼチミブの溶出率を示す。また、ラウリル硫酸ナトリウムを含まないｐＨ４．０の酢酸緩衝溶液において、大韓薬典の溶出第２法によって、５０ｒｐｍのパドル回転速度での溶出試験時、粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ超過の他の錠剤に比べ、顕著にすぐれたエゼチミブ溶出率を示す（試験例５及び６参照）。従って、本発明の複合製剤は、溶出率の上昇によって高い生体利用率を期待することができる（試験例８参照）。
【００３９】
本発明のさらに他の様相は、粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ以下であるエゼチミブを含むエゼチミブ顆粒部を製造する段階と、前記形成されたエゼチミブ顆粒部と、ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合部と、を利用して剤形化する段階と、を含む経口用成形複合製剤の製造方法を提供する。
【００４０】
前記製造方法の詳細は、前記本発明の全ての様相による経口用成形複合製剤についての説明がそのまま適用される。
【００４１】
本発明の一具現例によれば、前記製造方法においてエゼチミブ顆粒部は、湿式顆粒法によって製造される。湿式顆粒部の製造方法は、特別に限定されるものではなく、当該技術分野に公知された任意の方法が使用される。
【００４２】
本発明の一具現例によれば、前記製造方法においてエゼチミブ顆粒部及び前記ロスバスタチン混合部は、それぞれエゼチミブ１重量部に対して、賦形剤約０．５〜約５０重量部、結合剤約０．１〜約２０重量部、崩壊剤約０．１〜約４０重量部、滑沢剤約０．１〜約３重量部、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含んでもよい。
【００４３】
前記本発明の製造方法の一具現例は、（ｉ）湿式顆粒法によって、粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ以下であるエゼチミブ顆粒を含む湿式顆粒部を製造する段階、（ｉｉ）ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含むロスバスタチン混合部を製造する段階、及び（ｉｉｉ）前記段階（ｉ）で製造された湿式顆粒部と、段階（ｉｉ）で製造された混合部と、を混合した後、一般的な錠剤の製造方法によって単層錠剤を製造する段階を含んでもよい。
【００４４】
前記本発明の製造方法の他の一具現例は（ｉ）湿式顆粒法によって、粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ以下であるエゼチミブを含む湿式顆粒部を製造し、それを打錠して錠剤化する段階、（ｉｉ）ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含む混合部を添加して混合物を製造する段階、及び（ｉｉｉ）二層錠打錠機を利用して、前記段階（ｉ）で製造された錠剤を１層にし、段階（ｉｉ）で製造された混合部を２層にし、一般的な錠剤の製造方法によって二層錠剤を製造する段階を含んでもよい。
【００４５】
前記本発明の製造方法のさらに他の一具現例は（ｉ）湿式顆粒法によって、粒子のうち、下位９０％の粒子の平均粒度サイズ（ｄ（０．９））が約１０μｍ以下であるエゼチミブを含む湿式顆粒部を製造する段階、（ｉｉ）前記段階（ｉ）で製造された湿式顆粒部に、ロスバスタチン、または薬学的に許容可能なその塩を含む混合部を添加して混合物を製造する段階、及び（ｉｉｉ）前記混合物を一般的なカプセル剤の製造方法によってカプセルに充填し、カプセル剤を製造する段階を含んでもよい。
【実施例】
【００４６】
以下、本発明について、下記実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するためのことであるのみ、それによって、本発明の範囲が限定されるものではない。
【００４７】
製造例１ないし３、及び比較例１ないし８：主成分間相互作用、及び塩基性安定化剤の相互作用の確認用錠剤製造
下記表１に記載された成分及び含量によって構成成分を混合した後、製造された混合物を、大韓薬典「紫外線吸光光度測定法」項のディスク（disc）法によって圧着させ、錠剤形態のディスクを製造した。各成分の入手先は次の通りである。
炭酸カルシウム（備北粉化工業（株）、日本）、炭酸マグネシウム（富田製薬（株）、日本）、炭酸水素ナトリウム（Penrice soda、オーストラリア）
【００４８】
【表１】
2017500303.tif 000003
【００４９】
製造例４：エゼチミブ湿式顆粒及びロスバスタチンカルシウム塩を含む単層錠剤の製造
下記表２に記載されているように、湿式顆粒部に、記載された成分及び含量で、エゼチミブを、乳糖（ＤＭＶ−Fonterra Excipients、ニュージーランド）、微結晶セルロース（ＦＭＣ BioPolymer、米国）、クロスカルメロースナトリウム（ＤＭＶ−Fonterra Excipients Ｂ．Ｖ．、オランダ）及びラウリル硫酸ナトリウム（味元商事、韓国）と混合した。それを、ポビドン（ＢＡＳＦ、米国）約２ｍｇを水４０ｍｇに溶かした結合液に合わせて乾燥させた後、約３０メッシュ（mesh）シーブで篩い分けし、エゼチミブ湿式顆粒部を製造した。
また、後混合部に記載された成分及び含量で、ロスバスタチンカルシウム塩及び炭酸水素ナトリウムを含む後混合部を製造した。各成分の入手先は、次の通りである。
マンニトール（ROQUETTE、フランス）、クロスポビドン（ＩＳＰ、米国）、ステアリン酸マグネシウム（日油（株）、日本）
前述のところで製造された湿式顆粒部と、後混合部とを混合した後、打錠機を利用して錠剤化させた。
【００５０】
【表２】
2017500303.tif 000004
【００５１】
製造例５：エゼチミブ湿式顆粒及びロスバスタチンカルシウム塩を含む二層錠剤の製造
下記表３に記載されているように、湿式顆粒部に、記載された成分及び含量で、エゼチミブを、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと混合した。それを、ポビドン（ＢＡＳＦ、米国）約２ｍｇを水約４０ｍｇに溶かした結合液に合わせて乾燥させた後、約３０メッシュシーブで篩い分けし、エゼチミブ湿式顆粒部を製造した。前記湿式顆粒部と、第１層に表記されたステアリン酸マグネシウムとを混合した後、二層錠打錠機の第１層打錠部を利用して錠剤化させた（第１層打錠部）。
一方、第２層に記載された成分及び含量で、ロスバスタチンカルシウム塩を含む第２層混合部を製造した。二層錠打錠機を利用して、前記第１層打錠部を第１層にし、第２層混合部を第２層にし、二層錠剤化させた。
【００５２】
【表３】
2017500303.tif 000005
【００５３】
製造例６：エゼチミブ湿式顆粒及びロスバスタチンカルシウム塩を含むカプセル剤の製造
下記表４に記載された湿式顆粒部の成分及び含量によって、エゼチミブを、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと混合した。それを、ポビドン（ＢＡＳＦ、米国）約２ｍｇを水約４０ｍｇに溶かした結合液に合わせて乾燥させた後、３０メッシュシーブで篩い分けし、エゼチミブ湿式顆粒部を製造した。
かように製造された湿式顆粒部に、下記表４に記載された後混合部の成分及び含量で混合した後、得られた混合物を１号サイズのゼラチンカプセル（Suheung Capsule Co., Ltd）に充填した。
【００５４】
【表４】
2017500303.tif 000006
【００５５】
製造例７：エゼチミブ乾式顆粒及びロスバスタチンカルシウム塩を含む単層錠剤の製造
下記表５に記載された成分及び含量で、エゼチミブ、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドンを混合した後、ローラコンパクタ（Sejong、韓国）を利用して乾式顆粒を取った後、３０メッシュシーブで篩い分けし、エゼチミブ乾式顆粒部を製造した。
かように製造された乾式顆粒部に、下記表５に記載された後混合部の成分及び含量で混合した後、打錠機を利用して錠剤化させた。
【００５６】
【表５】
2017500303.tif 000007
【００５７】
比較例９：非湿式形態のエゼチミブ及びロスバスタチンカルシウム塩を含む単層錠剤の製造
下記表６に記載された成分及び含量で、エゼチミブ、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ロスバスタチンカルシウム塩、炭酸水素ナトリウム、マンニトール、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを混合した。かように製造された混合物を、約３０メッシュシーブで篩い分けした後、打錠機を利用して錠剤化させた。
【００５８】
【表６】
2017500303.tif 000008
【００５９】
比較例１０：非湿式形態のエゼチミブ及びロスバスタチンカルシウム塩を含むカプセル剤の製造
下記表７に記載された成分及び含量を利用して、エゼチミブ、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ロスバスタチンカルシウム塩、炭酸水素ナトリウム、マンニトール、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを単純混合した。かように製造された混合物を、１号サイズのゼラチンカプセルに充填した。
【００６０】
【表７】
2017500303.tif 000009
【００６１】
実施例１ないし４、及び比較例１１ないし１３：粒子サイズ別のエゼチミブ及びロスバスタチンカルシウム塩を含む単層錠剤の製造
下記表８に開示された成分及び含量を利用して、多様な粒子サイズを有するエゼチミブを含む組成で、実施例１ないし３は、製造例４と同一の方式で、実施例４は、製造例７と同一の方式で単層錠剤を製造した。そのとき、実施例１は、当業界で容易に入手可能な約１μｍ前後の大きさを有するエゼチミブを使用した。
【００６２】
【表８】
2017500303.tif 000010
【００６３】
試験例１：エゼチミブの強制分解試験
エゼチミブ主成分約１００ｍｇを正確に量り、２００ｍＬ容積フラスコに入れ、それに、９０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル（ＡＣＮ）を約２０ｍＬ加えた後、約１０分間超音波抽出して完全に溶解させた。次に、下記記載された対照、酸化、強塩基、強酸及び熱による強制分解実験方式によって、エゼチミブを強制分解させた。
【００６４】
１）対照：蒸溜水約１０ｍＬを加えた後、約６０℃オーブンで約２時間放置して反応を進めた後、常温まで冷却させた後、蒸溜水約１０ｍＬ滴加
２）酸化：０．５％（ｖ／ｖ）過酸化水素水約１０ｍＬを加えた後、約６０℃オーブンで約２時間放置して反応を進めた後、常温まで冷却させた後、蒸溜水約１０ｍＬ滴加
３）強塩基：０．１Ｎ ＮａＯＨ約１０ｍＬを加えた後、約６０℃オーブンで約２時間放置して反応を進めた後、常温まで冷却させた後、０．１Ｎ ＨＣｌ約１０ｍＬ滴加（中和）
４）強酸：０．１Ｎ ＨＣｌ約１０ｍＬを加えた後、約６０℃オーブンで約２時間放置して反応を進めた後、常温まで冷却させた後、約０．１Ｎ ＮａＯＨ１０ｍＬ滴加（中和）
５）熱：蒸溜水約１０ｍＬを加えた後、約１０５℃オーブンで約２時間放置して反応を進めた後、常温まで冷却させた後、蒸溜水約１０ｍＬ滴加
【００６５】
次に、前記分解実験で得られたそれぞれの試料を常温まで冷却させた後、前記項目に対して、抽出液（８５％リン酸溶液約０．１ｍｌを約１，０００ｍｌのアセトニトリルに加えた後で混和した液）を加えて２００ｍＬにした液を検液にした。得られた検液を、大韓薬典一般試験法項の「ＨＰＬＣ法」によって分析し、「含量試験法」及び「有縁物質試験法」の項によって計算したとき、エゼチミブの含量と、１．３の相対維持時間（ＲＲＴ：relative retention time）を有する主要分解産物の含量とを計算し、下記表９及び図１に示した。
【００６６】
【表９】
2017500303.tif 000011
【００６７】
前記表９及び図１から分かるように、エゼチミブは、酸性条件で安定している一方、中性あるいは塩基性のｐＨ条件において、主要分解産物に代謝される速度が加速化され、特に、強塩基条件としては、ほとんどが分解産物に代謝されるということが分かった。すなわち、エゼチミブは、塩基条件及び苛酷な熱によって分解されるということを確認することができる。
【００６８】
また、各検液の有縁物質含量を計算し、それぞれの相対維持時間（ＲＲＴ）と、有縁物質の含量とを分析し、下記表１０に示した。
【００６９】
【表１０】
2017500303.tif 000012
【００７０】
前記表１０の結果から、エゼチミブは、強塩基条件で多種の有縁物質が爆発的なレベルで増加するということを確認することができた。
【００７１】
前記表９及び１０、並びに図１の結果を総合するとき、塩基性環境において、エゼチミブが不安定であるということを確認することができた。
【００７２】
試験例２：主成分間相互作用、及び塩基性安定化剤の相互作用
製造例２、及び比較例１ないし５で製造したディスクを、５０℃及び７５％相対湿度の苛酷条件で２週間保管した後、細かく砕き、ロスバスタチンとして２０ｍｇ該当量を取り、１００ｍＬフラスコに入れ、ロスバスタチンに対して、大韓薬典の「ＨＰＬＣ法」項によって分析し、「有縁物質試験法」項によって計算した結果を、下記表１１及び図２に示した。
【００７３】
【表１１】
2017500303.tif 000013
【００７４】
前記表１１及び図２から分かるように、ロスバスタチンとエゼチミブガンとに相互作用が存在し、それにより、比較例３のディスクが、比較例１のディスクに比べ、ロスバスタチンの主要代謝体である５−Ｏｘｏ有縁物質とラクトン有縁物質とが増加するということを確認することができた。しかし、塩基性安定化剤を共に混合した比較例４及び５、並びに製造例２の場合、ロスバスタチンの主要代謝体の比率が飛躍的に低下するということを確認することができた。
【００７５】
また、前記苛酷条件に放置した製造例２、及び比較例１ないし５のディスクを細かく砕き、エゼチミブとして１００ｍｇ該当量を取り、前記試験例１と同一の方式で有縁物質含量を分析した結果を、下記表１２及び図３に示した。
【００７６】
【表１２】
2017500303.tif 000014
【００７７】
前記表１２及び図３から分かるように、ロスバスタチンとエゼチミブガンとに相互作用が存在し、それにより、比較例３が比較例２に比べ、エゼチミブの有縁物質が増加するということを確認することができた。また、塩基性安定化剤を共に混合した比較例４及び５の場合、総有縁物質が、比較例３よりむしろさらに大幅に増加したということを確認することができた。一方、炭酸水素ナトリウムを塩基性安定化剤として混合した製造例２の場合、比較例３に比べては、若干有縁物質が増加したが、強塩基性を使用した比較例４及び５と比べ、その増加幅が微々たるものであるということを確認した。
【００７８】
前記２つの結果を総合するとき、ロスバスタチンの安定性を考慮し、塩基性安定化剤を使用することが適するが、強塩基性においてエゼチミブの代謝速度が速まり、有縁物質が飛躍的に増加するが、弱塩基性塩基化剤である炭酸水素ナトリウムの使用が、２つの主成分のいずれの安定性も保証することができるということが分かる。
【００７９】
試験例３：炭酸水素ナトリウムの含量別安定性試験
本発明の複合製剤において、炭酸水素ナトリウムの適切な使用量を確認するために、製造例１ないし３、及び比較例６ないし８で製造したディスクを、５０℃及び７５％相対湿度の苛酷条件で、それぞれ０週間、１週間及び２週間保管した後、試験例２と同一の方法で、ロスバスタチン有縁物質含量を分析した。その結果を、下記表１３及び図４に示した。
【００８０】
【表１３】
2017500303.tif 000015
【００８１】
前記表１３及び図４から分かるように、炭酸水素ナトリウムを、ロスバスタチン１重量部対比で０．００１重量部を使用した比較例６の場合より、０．０５重量部以上使用した製造例１ないし３、並びに比較例７及び８の場合、有縁物質増加の様相が明らかに減減しているということを確認することができる。
【００８２】
また、前記苛酷条件で保管した製造例１ないし３、及び比較例６ないし８のディスクのエゼチミブ有縁物質含量分析結果を、下記表１４及び図５に示した。
【００８３】
【表１４】
2017500303.tif 000016
【００８４】
前記表１４及び図５から分かるように、比較例６、及び製造例１ないし３の場合、総有縁物質が１．０％以下と確認され、比較例７及び８より総有縁物質の量が顕著に減少するということを確認することができた。
【００８５】
前記結果を総合するとき、ロスバスタチン及びエゼチミブ２つの主成分の安定性を同時に保証するために、炭酸水素ナトリウムの含量、はロスバスタチン１重量部に対して、０．０５ないし０．５重量部を使用することが望ましい。
【００８６】
試験例４：長期条件安定性試験
製造例４ないし７、並びに比較例９及び１０の錠剤及びカプセル剤を、２５℃及び６０％相対湿度の条件で、それぞれ０ヵ月間、６ヵ月間及び２４ヵ月間長期保管した後、前記試験例２と同一の方法で、ロスバスタチン有縁物質含量を分析した。その結果を、下記表１５及び図６に示した。
【００８７】
【表１５】
2017500303.tif 000017
【００８８】
前記表１５及び図６から分かるように、長期条件安定性において、エゼチミブの湿式顆粒または乾式顆粒を含む製造例４ないし７の場合、そうではない比較例９及び１０に比べ、剤形に係わらず、さらに低い有縁物質増加幅を示した。さらに、エゼチミブの湿式顆粒または乾式顆粒を含む単層錠剤である製造例４及び７の場合、量産においても飛躍的に発展した打錠性を示し、時間当り１００，０００錠剤（Ｔ）以上を生産することができた一方、顆粒を含まない単層錠剤である比較例９の場合、同一設備で、時間当り２０，０００錠剤以下の低い打錠性を示した。
【００８９】
また、前記長期条件で保管した製造例４ないし７、並びに比較例９及び１０の錠剤またはカプセル剤に対して、エゼチミブ有縁物質含量を分析した結果を、下記表１６及び図７に示した。
【００９０】
【表１６】
2017500303.tif 000018
【００９１】
前記表１６及び図７から分かるように、エゼチミブの湿式顆粒または乾式顆粒を含む製造例４ないし７は、そうではない比較例９及び１０に比べ、有縁物質増加速度が顕著に遅いということを確認することができる。
【００９２】
前記結果を総合するとき、エゼチミブの湿式顆粒または乾式顆粒を含む剤形の場合、エゼチミブとロスバスタチンとの直接的な接触が最小化され、相互作用が減少し、安定性が改善されたと予想され、また打錠及び量産に不適なエゼチミブの物性を、湿式顆粒過程を介して、顕著に改善させることができるということを確認することができた。
【００９３】
試験例５：エゼチミブの粒度別溶出試験（１）
実施例１ないし４、及び比較例１１ないし１３の錠剤に対して、下記条件によって、エゼチミブに対する溶出試験を行った結果を、下記表１７及び図８に示した。
【００９４】
＜溶出試験＞
１）溶出方法：大韓薬典の溶出第２法（パドル法）
２）溶出液：０．０２５Ｍリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）緩衝液（ｐＨ４．５）の０．４５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液（リン酸二水素ナトリウム３．９ｇを９００ｍＬの水に溶解させた後、５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム溶液またはリン酸で、ｐＨ４．５に調節した後、水を入れ、全量を１，０００ｍＬにした後、十分に混ぜて混和したもの）
３）溶出液量：５００ｍＬ
４）溶出器温度：３７．５℃
５）パドル速度：５０ｒｐｍ
６）試験群数：６
７）検体採取時間：０分、５分、１０分、１５分及び３０分
【００９５】
【表１７】
2017500303.tif 000019
【００９６】
前記表１７及び図８の結果から、エゼチミブの下位９０％粒子の平均粒子サイズによって、最終複合剤形の溶出率に大きい差があるということを確認することができる。エゼチミブ下位９０％粒子の平均サイズが１０．０μｍ以下である実施例１ないし４の場合、１５分で８５％以上の溶出率を示し、比較例１１ないし１３に比べ、顕著な溶出改善を示した。一般的に、エゼチミブを含む薬学剤形は、高い生体利用率を保証するために、すぐれた溶出分布を有することが必須であるので、そのような結果を介して、本発明がなすべき目的に符合するということを確認することができる。
【００９７】
試験例６：エゼチミブの粒度別溶出試験（２）
実施例１ないし４、及び比較例１１ないし１３の錠剤に対して、下記条件によって、エゼチミブに対する溶出試験を行った結果を、下記表１８及び図９に示した。
【００９８】
＜溶出試験＞
１）溶出方法：大韓薬典の溶出第２法（パドル法）
２）溶出液：大韓薬典１０改訂［別表５］、一般試験法の酢酸、酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ４．０
３）溶出液量：９００ｍＬ
４）溶出器温度：３７．５℃
５）パドル速度：５０ｒｐｍ
６）試験群数：６
７）検体採取時間：０分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分及び６０分
【００９９】
【表１８】
2017500303.tif 000020
【０１００】
前記表１８及び図９の結果から、エゼチミブの下位９０％粒子の平均粒子サイズによって、最終複合剤形の溶出率に大きい差があるということを確認することができる。エゼチミブ下位９０％粒子の平均サイズが、１０．０μｍ以下である実施例１ないし４の場合、比較例１１ないし１３に比べ、顕著な溶出改善を示した。また、同一粒度のエゼチミブによって製造された実施例２及び実施例４は、互いに類似してすぐれた溶出率を示した。一般的に、エゼチミブを含む薬学剤形は、高い生体利用率を保証するために、すぐれた溶出分布を有することが必須であるので、そのような結果を介して、本発明がなすべき目的に符合するということを確認することができる。
【０１０１】
試験例７：添加剤による安定性試験
前記実施例３及び比較例１３の製造方法と同一であるが、ただし、添加剤として、下記表１９及び２０に示したそれぞれの添加剤のみを使用して製造した錠剤に対して、総有縁物質の量を測定した。５０℃及び７５％相対湿度の苛酷条件で、２週間放置後、前記試験例２と同一方法で、ロスバスタチン及びエゼチミブの有縁物質含量が分析し、総有縁物質を測定した。その結果を、下記表１９及び２０に共に示した。
【０１０２】
【表１９】
2017500303.tif 000021
【０１０３】
【表２０】
2017500303.tif 000022
【０１０４】
前記実験結果によれば、エゼチミブ下位９０％粒子の平均サイズが１０．０μｍ以下である複合製剤の場合、粒度が顕著に大きい複合製剤に比べ（添加剤がない場合）、苛酷条件での保管以後にも、有縁物質の生成がさらに少ないということが分かった。従って、本発明による複合製剤は、粒度の低下によって溶出率を上昇させながらも、安定性を確保することができるということがさらに支持される。
【０１０５】
また、多様な添加剤を使用して複合剤を製造するとき、同一添加剤を使用する場合、エゼチミブ下位９０％粒子の平均サイズが１０．０μｍ以下である複合製剤の場合、粒度が顕著に大きい複合製剤に比べ、苛酷条件での保管以後にも、有縁物質の生成がさらに少ないか、あるいは大差がないということが分かった。一般的には、活性成分の粒度が低下する場合、表面積の増大によって、周辺添加剤との相互作用の可能性が高く、安定性が低くなるが、前記結果によれば、粒度の低下による有縁物質の生成の増加がほとんど観察されていない。従って、本発明による複合製剤は、粒度の低下によって溶出率を上昇させながらも、安定性を確保することができるということがさらに支持される。
【０１０６】
また、添加剤を含む場合、結合剤として、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはコポビドン、崩壊剤として、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬質無水ケイ酸またはステアリルフマル酸ナトリウムを使用する場合、他の添加剤を使用する場合に比べ、有縁物質の増加が非常に低く示された。
【０１０７】
従って、そのような結果によれば、本発明による複合製剤は、活性成分の粒度が低下しながらも安定性を確保することができるだけではなく、添加剤の選択によって、安定性がさらに確保されるということが分かる。
【０１０８】
試験例８：生体利用率評価試験
溶出率の上昇によって、実際に生体利用率が上昇するか否かということを確認するために、健康な成人男子を対象に、エゼチミブの血中濃度評価試験を実施した。実施例２、４、並びに比較例１２及び１３で製造した錠剤に対して試験した。
試験個体数は、各群当たり６人ずつ総１８人であり、それぞれの錠剤（１０ｍｇ／Ｔ）を、一般的な方法によって、前日１４時間事前に絶食させた被験者に経口投薬した後、それぞれ１２０ｍｌの水を服用すせた。採血は、橈側皮静脈（cephalic vein）から、各サンプリング時間に２ｍｌほどを取った。採血したサンプルは、一般的な血液サンプル前処理方法によって前処理し、血中に残っているエゼチミブ代謝体の濃度を合算するために、ベータ−グルクロニダーゼを添加し、前処理する過程を追加した。生体利用率の評価方法は、投薬後、時間別に血中エゼチミブの濃度をＬＣ／ＭＳを利用して分析し、エゼチミブの薬物動力学的パラメータ（pharmacokinetic parameter）を、ウィンノンリン（WinNonlin）プログラムによって分析した。
その結果を、下記表２１及び図１０に示した。
【０１０９】
【表２１】
2017500303.tif 000023
【０１１０】
前記表２１及び図１０の結果によれば、下位９０％粒子の平均サイズが１０．０μｍ以下であるエゼチミブを使用した実施例２の場合、相対的に粒度が大きいエゼチミブを使用した比較例１２及び１３に比べ、顕著に高いＡＵＣ及びＣｍａｘを有するということが分かった。特に、比較例１３の場合、実施例２に比べ、半分レベルのＡＵＣと、７０％レベルのＣｍａｘとを示すエゼチミブの粒度が生体利用率に及ぼす影響が相当であるということを確認することができた。また、高い溶出率が、実際に高い生体利用率を反映するということを確認することができる。
【０１１１】
以上、本発明について、その望ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるであろう。そのため、前記開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。
【図１】
2017500303.tif 000024
【図２】
2017500303.tif 000025
【図３】
2017500303.tif 000026
【図４】
2017500303.tif 000027
【図５】
2017500303.tif 000028
【図６】
2017500303.tif 000029
【図７】
2017500303.tif 000030
【図８】
2017500303.tif 000031
【図９】
2017500303.tif 000032
【図１０】
2017500303.tif 000033
【国際調査報告】
2017500303.tif 000034
2017500303.tif 000035