(57)【要約】  本発明は、β−アレスチンエフェクターとして作用する化合物の新規な結晶性形態を、β−アレスチンエフェクターとして作用する化合物の新規な結晶性および非晶質の形態を調製する方法を、およびその使用を提供する。
2017506235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１の結晶性形態。
【請求項２】
配列番号１の結晶性の形態Ｉ。
【請求項３】
約１８.５±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項４】
約１０.１±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項５】
約８.２±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項６】
約２０.２±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項７】
約２４.４±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項８】
約１８.５、および約１０.１±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項９】
約１０.１、および約８.２±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項１０】
約８.２、および約２０.２±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項１１】
約２０.２、および約１０.１±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項１２】
約２０.２、および約２４.４±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項１３】
約２０.２、約１０.１、および約２４.４±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項１４】
約８.２、約１８.５、および約２０.２±０.５°で２θのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項１５】
約１８.５、約１０.１、約８.２、約２０.２、および約２４.４±０.５°で２θの１または複数のピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項１６】
図４に示されるような１または複数のピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項１７】
約１０.７、約８.７、約４.７、約４.１、および約３.６±０.５Åで１または複数のｄ−間隔値を含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる請求項２に記載の結晶性の形態Ｉ。
【請求項１８】
請求項１に記載の結晶性形態を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項２に記載の結晶性の形態Ｉを含む医薬組成物。
【請求項２０】
形態Ｉが配列番号１のペプチドまたはペプチド模倣体である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ペプチドまたはペプチド模倣体が環状である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ペプチドまたはペプチド模倣体が二量体化されている、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ペプチドまたはペプチド模倣体が三量体化されている、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
心臓血管または心臓腎臓障害の治療用のさらなる薬物をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
配列番号１の結晶性形態の調製方法であって、配列番号１を結晶化し、配列番号１の形態Ｉを形成し、配列番号１の形態Ｉを単離してもよいことを含む、方法。
【請求項２６】
結晶化が、配列番号１を水溶液に溶かし、配列番号１を結晶化させてその水溶液から形態Ｉを形成させることを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
水溶液が脱イオン水である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
水溶液が脱イオン水からなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
配列番号１を調製する方法であって、配列番号１を沈殿させ、配列番号１を単離してもよいことを含む、方法。
【請求項３０】
配列番号１を水溶液に溶かし、配列番号１をその水溶液から沈殿させることを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
水溶液を加熱し、該水溶液を外界温度に冷却することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
さらに水溶液を約０℃〜約５℃の温度に冷却することを含む、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
配列番号１の結晶性形態を凍結乾燥させることをさらに含む、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
凍結乾燥させた結晶性形態を再び結晶化させることをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
配列番号１を沈殿させることにより調製される配列番号１を含む医薬組成物。
【請求項３６】
配列番号１を水溶液より沈殿させる、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
心臓血管または心臓腎臓障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に配列番号１の結晶性形態を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
心臓血管または心臓腎臓障害が心不全である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者が心不全と診断されている、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
心臓血管または心臓腎臓障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に配列番号１の結晶性の形態Ｉを投与することを含む、方法。
【請求項４１】
心臓血管または心臓腎臓障害が心不全である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
患者が心不全と診断されている、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、出典を明示することによりその内容が本願明細書に組み込まれる、２０１４年２月７日付け出願の米国仮特許出願番号６１／９３６，９１４に対する優先権およびその利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、β−アレスチンエフェクターとして作用する化合物の新規な結晶性形態を、該化合物の非晶質および結晶性形態を製造する方法および沈殿させる方法を、ならびにその使用を記載する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第８，４８６，８８５号は、ＧＰＣＲ受容体のＧＰＣＲアゴニストとして作用するペプチド（例、アンジオテンシンＩＩ）を開示する。ＧＰＣＲアゴニストはヘテロ三量体「Ｇタンパク質」の活性化を惹起する。かかる活性化は第２メッセンジャー／下流方向へのシグナル伝達（例、ジアシルグリセロール、イノシトール−トリホスファート、カルシウム等を介するシグナル伝達）をもたらし、生理学的機能（例、血圧および流体の恒常性）において変化を引き起こす。米国特許第８，４８６，８８５号に開示されるペプチドのうち特定の一つは、その明細書の中で、「配列番号２７」と称され、該ペプチドは次のアミノ酸配列：ＮＨ２−サルコシン  Ｌ−アルギニン  Ｌ−バリン  Ｌ−チロシン  Ｌ−イソロイシン  Ｌ−ヒスチジン  Ｌ−プロリン  Ｄ−アラニン−ＯＨ（ＮＨ２−Ｓａｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ｐｒｏ  Ｄ−Ａｌａ−ＯＨで表される）を有する。
【０００４】
米国特許第８，４８６，８８５号の中で言及される配列番号２７（以下、配列番号１という）は、ＡＴ１アンジオテンシン受容体を介するβ−アレスチン／ＧＲＫ介在性シグナル伝達のアゴニストである。配列番号１のペプチドまたはペプチド模倣体のアミノ酸配列（限定されないが、その式、変異、誘導配列を含む）、Ｇタンパク質介在性シグナル伝達またはＧＰＣＲ活性に影響を及ぼす化合物の能力、またはかかるシグナル伝達／活性に影響しない化合物の能力、配列番号１の調製方法、および他の関連するペプチドが米国特許第８，４８６，８８５号に開示されており、その内容は出典明示により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００５】
当該分野において特性の改善された配列番号１の改善された形態に対する要求がある。また、当該分野において配列番号１のペプチドを調製する改善された方法に対する要求もある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、配列番号１のペプチドの新規な結晶性修飾体を、配列番号１製造し、所望によりかかる形態を単離してもよい方法を提供する。
【０００７】
意外にも、配列番号１のペプチドは、結晶化することができ、特性が優れている。意外にも、非晶質の配列番号１は配列番号１を沈殿させることにより調製され得る。配列番号１の結晶性形態は、従来のペプチドと、改善された安定性、処理可能性によって区別され、医薬製剤にも使用され得る。
【０００８】
ある実施態様において、配列番号１の結晶性形態が提供される。ある実施態様において、結晶性形態は配列番号１の形態Ｉ（以下、形態Ｉという）である。
【０００９】
ある実施態様において、形態Ｉは、約１８.５±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１０】
ある実施態様において、形態Ｉは、約１０.１±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１１】
ある実施態様において、形態Ｉは、約８.２±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１２】
ある実施態様において、形態Ｉは、約２０.２±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１３】
ある実施態様において、形態Ｉは、約２４.４±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１４】
ある実施態様において、形態Ｉは、約１８.５と、約１０.１±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１５】
ある実施態様において、形態Ｉは、約１０.１と、約８.２±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１６】
ある実施態様において、形態Ｉは、約８.２と、約２０.２±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１７】
ある実施態様において、形態Ｉは、約２０.２と、約１０.１±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１８】
ある実施態様において、形態Ｉは、約２０.２と、約２４.４±０.５°に２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１９】
ある実施態様において、形態Ｉは、約２０.２と、約１０.１と、約２４.４±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００２０】
ある実施態様において、形態Ｉは、約８.２と、約１８.５と、約２０.２±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００２１】
ある実施態様において、形態Ｉは、約１８.５と、約１０.１と、約８.２と、約２０.２と、約２４.４±０.５°で２θのピークがある、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００２２】
ある実施態様において、形態Ｉは、図４に示されるような１または複数のピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００２３】
ある実施態様において、形態Ｉは、約１０.７、約８.７、約４.７、約４.１および約３.６±０.５Åで１または複数のｄ間隔値を含む、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００２４】
ある実施態様において、配列番号１の結晶性形態を含む医薬組成物が提供される。
【００２５】
ある実施態様において、配列番号１の結晶性の形態Ｉを含む医薬組成物が提供される。
【００２６】
ある実施態様において、医薬組成物は形態Ｉを含み、ここで形態Ｉは配列番号１のペプチドまたはペプチド模倣体である。
【００２７】
ある実施態様において、医薬組成物は形態Ｉを含み、ここで該ペプチドまたはペプチド模倣体は環状である。
【００２８】
ある実施態様において、医薬組成物は形態Ｉを含み、ここで該ペプチドまたはペプチド模倣体は二量体化されている。
【００２９】
ある実施態様において、医薬組成物は形態Ｉを含み、ここで該ペプチドまたはペプチド模倣体は三量体化されている。
【００３０】
ある実施態様において、医薬組成物は形態Ｉを含み、心臓血管または心臓腎臓障害の治療用の付加的な薬物をさらに含む。
【００３１】
ある実施態様において、配列番号１の結晶性形態の調製方法であって、配列番号１を結晶化して形態Ｉを形成し、所望により配列番号１の形態Ｉを単離してもよいことを含む方法が提供される。
【００３２】
ある実施態様において、配列番号１を調製する方法であって、配列番号１を沈殿させ、所望により配列番号１を単離してもよい方法が提供される。
【００３３】
ある実施態様において、配列番号１を沈殿させることにより調製された配列番号１を含む医薬組成物が提供される。
【００３４】
ある実施態様において、心臓血管または心臓腎臓障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、配列番号１の結晶性または非晶質形態を投与することを含む方法が提供される。
【００３５】
ある実施態様において、心臓血管または心臓腎臓障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、配列番号１の結晶性の形態Ｉを投与することを含む方法が提供される。
【００３６】
１または複数の実施態様の詳細は下記に示される。この教示の他の特徴、目的および利点は、実施例の記載、およびまた添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】非晶質の配列番号１のＸ−線粉末回折パターンを示す。
【００３８】
【図２】非晶質の配列番号１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００３９】
【図３】非晶質の配列番号１の吸着／脱着プロフィールを示す。
【００４０】
【図４】配列番号１の結晶性の形態ＩのＸ−線粉末回折パターンを示す。
【００４１】
【図５】配列番号１の結晶性の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００４２】
【図６】配列番号１の形態ＩのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【００４３】
【図７】非晶質の配列番号１と、配列番号１の結晶性の形態ＩのＸ−線粉末回折パターンを重複して示す。
【００４４】
【図８】非晶質の配列番号１と、配列番号１の結晶性の形態ＩのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【００４５】
【図９】配列番号１の結晶性の形態Ｉの交差偏光下での顕微鏡画像を示す。
【００４６】
【図１０】配列番号１の結晶性の形態Ｉの平面偏光下での顕微鏡画像および粒度を示す。
【００４７】
【図１１】配列番号１のエタノールからの沈殿物と、非晶質の配列番号１についてのＸ−線粉末回折パターンを重複して示す。
【００４８】
【図１２】配列番号１の水およびアセトンからの沈殿物についてのＸ−線粉末回折パターンを示す。
【００４９】
【図１３】配列番号１の水およびイソプロピルアルコールからの沈殿物についてのＸ−線粉末回折パターンを示す。
【００５０】
【図１４】配列番号１の形態Ｉと、非晶質の配列番号１についてのＸ−線粉末回折パターンを重複して示す。対応するＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。
【００５１】
【図１５】配列番号１の形態Ｉと、非晶質の配列番号１についてのＸ−線粉末回折パターンを重複して示す。対応するＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。
【００５２】
【図１６】実施例１Ｅ、１Ｆ、１Ｇおよび１Ｈに従って製造される化合物についてのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００５３】
【図１７】配列番号１の形態Ｉと、非晶質の配列番号１についてのＸ−線粉末回折パターンを重複して示す。対応するＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。
【００５４】
【図１８】配列番号１の形態Ｉと、非晶質の配列番号１についてのＸ−線粉末回折パターンを重複して示す。対応するＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。
【００５５】
【図１９】結晶性の配列番号１のＴＧＡプロフィールを示す。
【００５６】
【図２０】結晶性の配列番号１のＤＶＳプロフィールを示す。
【００５７】
【図２１】ＤＶＳ分析を完了した後の結晶性形態の配列番号１のＰＸＲＤを示す。
【００５８】
【図２２】種々の温度および湿度の条件での非晶質の配列番号１のＰＸＲＤパターンを示す。
【００５９】
【図２３】種々の温度および湿度の条件での結晶性の配列番号１のＰＸＲＤパターンを示す。
【００６０】
（定義）
「ペプチジル」および「ペプチド性」なる語は、本発明の実施態様に係るペプチドの活性な誘導体、変種および／または模倣体を包含する。ペプチド性化合物は、本発明の実施態様に係るペプチドと構造的に類似する生物活性な等価物である。
【００６１】
「構造的に類似する生物活性な等価物」なる語は、実質的に等価な治療作用を生成すると同定された生物活性なペプチドの構造と十分に類似する構造を有するペプチジル化合物を意味する。例えば、該ペプチドのアミノ酸配列より誘導されるか、または該ペプチドのアミノ酸配列の骨格を有するペプチド性化合物は該ペプチドど構造的に類似する生物活性な等価物であると考えられる。
【００６２】
「変種」なる語は、タンパク質またはペプチドのアミノ酸配列と比べて、１個または複数のアミノ酸の置換、欠失および／または挿入があるタンパク質またはポリペプチドをいい、タンパク質またはペプチドの天然に存在するアレル変種または別のスプライス変種を包含する。
【００６３】
「変種」なる語は、ペプチド配列において１個または複数のアミノ酸が、類似または相同アミノ酸または異種アミノ酸で置換されることを包含する。ある実施態様において、変種は１または複数のアミノ酸位置でのアラニン置換を包含する。他の好ましい実施態様において、タンパク質の全体に及ぶ正味荷電、極性または疎水性に影響がほどんどない、または全くない保存的置換が包含される。
【００６４】
「変種」なる語はまた、アミノ酸配列の３‘または５’末端のいずれかで、あるいはその両端の側方で、少なくとも１個で、かつ２５個までの（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０個の）さらなるアミノ酸を有する本発明のタンパク質／ペプチドのアミノ酸配列を有するポリペプチドも包含する。「変種」なる語はまた、２つのポリペプチドのアミノ酸の位置での類似性を比較するのに一般に使用される標準的方法で測定した場合に、本発明の化合物のタンパク質のそのアミノ酸配列にて少なくとも６０ないし９９％（例えば、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９８、９９または１００％、その両端を含む）が同一であるタンパク質をいう。２つのタンパク質の間の類似性または同一性の度合いは既知の方法により容易に測定され得る。
【００６５】
「誘導体」なる語は、プロセシングおよび他の翻訳後修飾などの自然のプロセスによるか、また例えば、１または複数のポリエチレングリコール分子、糖類、ホスファートおよび／または他の分子（野生型タンパク質に自然に結合しない分子）を付加することによるなどの化学的修飾技法のいずれかにより化学的に修飾されている、化学的修飾タンパク質またはポリペプチドをいう。誘導体は塩を包含する。かかる化学的修飾は基本テキストおよびより詳細なモノグラフに、ならびに研究文献にくわしく記載されており、それらは当業者に周知である。同型の修飾が所定のタンパク質またはポリペプチドの数カ所の部位で同じまたは異なる程度で存在してもよいことが認識されよう。また、所定のタンパク質またはポリペプチドが多種の修飾を含有してもよい。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノまたはカルボキシル末端を含め、タンパク質またはポリペプチドのどこでも生じ得る。修飾は、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、システインの形成、ピログルタマートの形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、ヒドロキシル化およびＡＤＰ−リボシル化、セレノイル化、硫酸化、タンパク質へのトランスファーＲＮＡ介在性アミノ酸付加、例えばアルギニル化、およびユビキチン化を包含する。例えば、タンパク質構造および分子特性（Proteins-Structure and Molecular Properties）, ２版, T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York（1993）およびWold, F.、「翻訳後タンパク質修飾：展望と見込み（Posttranslational Protein Modifications：Perspectives and Prospects）」1-12頁、ポストトランスレーション・コバレント・モディフィケーション・オブ・プロテインズ, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York（1983）;Seifterら、Meth. Enzymol. 182：626-646（1990）およびRattanら、「タンパク質合成：翻訳後修飾およびエージング（Protein Synthesis：Posttranslational Modifications and Aging）」, Ann N.Y. Acad. Sci. 663：48-62（1992）を参照のこと。
【００６６】
「誘導体」なる語は、タンパク質またはポリペプチドが、分岐するようになるか、あるいは分岐しながらまたは分岐することなく環状となる化学的修飾を包含する。環状の、分岐した、および分岐した環状のタンパク質またはポリペプチドは、翻訳後の自然工程で得られてもよく、同様に完全に合成の方法で製造されてもよい。
【００６７】
「ペプチド模倣体」または「模倣体」なる語は、ペプチドまたはタンパク質の生物学的活性を真似るが、化学特性においてもはやペプチドではない、すなわち、もはやいずれのペプチド結合も含有しない（すなわち、アミノ酸の間にアミド結合のない）、生物学的に活性な化合物をいう。ペプチド模倣体なる語は、シュードペプチド、セミペプチドおよびペプトイドなどの特性がもはやまったくペプチド性でない分子を含む、広い意味で使用される。完全に、または部分的に非ペプチドであっても、実施態様に係るペプチド模倣体は、ペプチド模倣体が基礎とするペプチド中の活性基の三次元配置と酷似する、化学的な反応部分の空間的配置を提供する。このように活性部位の配置が類似する結果、ペプチド模倣体はペプチドの生物学的活性と類似する生物学的システムにおいて効果を有する。
【００６８】
実施態様のペプチド模倣体は、三次元構造および生物学的活性の両方で、本明細書に記載のペプチドと実質的に類似することが好ましい。ある実施態様によれば、本発明の化合物のペプチド模倣体は、該化合物の一端または両端で保護基を有し、および／または１または複数のペプチド結合が非ペプチド結合と置き換えられている。かかる修飾は該化合物をタンパク質分解切断作用に対して化合物それ自体よりも感受的でないようにすることができる。例えば、１または複数のペプチド結合を別の型の共有結合（例、炭素−炭素結合またはアシル結合）と置き換えることができる。ペプチド模倣体はまた、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、アルキル、スクシニル、メトキシスクシニル、スベリル（suberyl）、アジピル、アゼライル（azelayl）、ダンシル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、メトキシアゼライル、メトキシアジピル、メトキシスベリル、および２,４−ジニトロフェニルなどのアミノ末端またはカルボキシル末端遮断基を組み込み、それによりその模倣体をタンパク質分解に対してあまり感受的でないようにすることができる。非ペプチド結合およびカルボキシルまたはアミノ末端遮断基を単独でまたは組み合わせて用い、模倣体をタンパク質分解に対して対応するペプチド／化合物よりも感受的でないようにすることができる。さらには、正常なＬ−立体異性体の代わりにＤ−アミノ酸を用いて、例えば、該分子の半減期を延ばすこともできる。
【００６９】
「塩」なる語は、遊離酸の付加塩を含むいずれの酸付加塩、または遊離塩基の付加塩をいってもよい。これらの塩（または他の類似する塩）はすべて慣用的手段により調製され得る。そのような塩はすべて許容できるが、非毒性であり、所望の薬理学的活性に実質的に干渉しないことを条件とする。
【００７０】
「治療上の有効量」なる語は、病態、障害または病状を治療するのに哺乳動物に投与した場合に、（下記に示される）治療を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療上の有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、治療される哺乳動物の年齢、体重、体調および応答に応じて変化するであろう。
【００７１】
「医薬的に許容される」なる語は、動物またはヒトにおけるインビボでの使用に生物学的または薬理学的に適合し得ることを意味し、好ましくは連邦または州政府の規制当局、あるいは米国薬局方、または動物に、より具体的にはヒトに使用すると一般に認識される他の薬局方にて列挙される規制当局により承認されることを意味する。
【００７２】
「治療する」なる語は、その動詞のあらゆる形態において、対象における心臓血管障害または心臓腎臓障害の少なくとも１つの徴候（慢性高血圧、高血圧性クリーゼ、急性うっ血性心不全、狭心症、急性心筋梗塞、左心室不全、脳血管不全、頭蓋内出血、心不全、急性非代償性心不全、本態性高血圧、術後高血圧、高血圧性心疾患、高血圧性腎疾患、腎血管性高血圧、悪性高血圧、腎臓移植後の患者の安定化、拡張型心筋症、心筋炎、心臓移植後の患者の安定化、ステント後の管理に伴う障害、神経性高血圧、子癇前症、腹部大動脈瘤、血行力学的成分による心血管障害を含む）を緩和または軽減することを意味する。具体的には、ある態様において、心臓血管障害は急性心臓血管障害である。他の特定の態様において、急性心臓血管障害は、急性高血圧性クリーゼ、妊娠中毒症、急性心筋梗塞、急性うっ血性心不全、急性虚血性心疾患、肺高血圧、術後高血圧、片頭痛、網膜症および術後の心臓／弁手術の障害である。
【００７３】
「相乗的」なる語は、２種またはそれ以上の薬剤を合わせた作用がその個々の作用の合計よりも大きくなるように、それらの薬剤が相互作用するものとして定義される。例えば、仮に疾患の治療における薬物Ａ単独での作用が２５％であり、疾患の治療における薬物Ｂ単独での作用が２５％である場合に、２つの薬物を合わせた時の疾患を治療する際の作用が７５％であれば、ＡとＢの作用は相乗的である。
【００７４】
「相加的」なる語は、２種またはそれ以上の薬剤を合わせた作用がその個々の作用の合計と同じであるように、それらの薬剤が相互作用するものとして定義される。例えば、仮に疾患の治療における薬物Ａ単独での作用が２５％であり、疾患の治療における薬物Ｂ単独での作用が２５％である場合に、２つの薬物を合わせた時の疾患を治療する際の作用が５０％であれば、ＡとＢの作用は相加的である。
【００７５】
「医薬的に許容される」または「治療的に許容される」なる語は、ヒトに投与した場合に、生理学的に許容でき、好ましくはアレルギー、あるいは異常亢進、目眩等などの同様の望ましくない応答を典型的には生じさせない、分子的実体および組成物をいう。好ましくは、本明細書で使用される場合に、「医薬的に許容される」なる語は、連邦または州政府の規制当局、あるいは米国薬局方、または動物に、より具体的にはヒトに使用すると一般に認識される他の薬局方（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro編, 1985））にて列挙される規制当局により承認されることを意味する。
【００７６】
「約」なる語は±５％を意味する。
【００７７】
エタノールと、溶液の残りがほぼ水である場合の約８０％と２０％ｖ／ｖとは、約８０％ｖ／ｖのエタノールと、２０％ｖ／ｖの水、ないし約２０％ｖ／ｖのエタノールと、８０％ｖ／ｖの水とを含む、溶液を意味する。
【００７８】
イソプロピルアルコールと、溶液の残りがほぼ水である場合の約８０％と２０％ｖ／ｖとは、約８０％ｖ／ｖのイソプロピルアルコールと、２０％ｖ／ｖの水、ないし約２０％ｖ／ｖのイソプロピルアルコールと、８０％ｖ／ｖの水とを含む、溶液を意味する。
【００７９】
アセトンと、溶液の残りがほぼ水である場合の約８０％と２０％ｖ／ｖとは、約８０％ｖ／ｖのアセトンと、２０％ｖ／ｖの水、ないし約２０％ｖ／ｖのアセトンと、８０％ｖ／ｖの水とを含む、溶液を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明の実施態様は、次の：
ＮＨ２−Ｓａｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ｐｒｏ  Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ
で示されるアミノ酸配列の構造式を有する、合成のオクタペプチド、すなわち配列番号１に関する。配列番号１はβ−アレスチン／ＡＴ１アンジオテンシン受容体を介するＧＲＫ介在性シグナル伝達のアゴニストである。
【００８１】
配列番号１の非晶質形態は、ＦＭＯＣをベースとする固態合成をクロロトリチル樹脂上で行う固相ペプチド合成を用いて調製された。粗製ペプチドは逆相クロマトグラフィーにより精製され、イオン交換を行ってトリフルオロ酢酸を除去し、それと酢酸とを置換することができる。次に配列番号１の非晶質形態は凍結乾燥により単離され得る。凍結乾燥はペプチドを商業的に製造するための大規模での製造には適さないかもしれない。
【００８２】
本願は、配列番号１を沈殿させる新規な方法、および配列番号１の新規な結晶形態に関する。
【００８３】
配列番号１の非晶質形態の一例が図１にて説明されており、それは非晶質の配列番号１のＸ−線粉末回折パターンを示す。図２は非晶質の配列番号１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの一例を示す。図３は非晶質の配列番号１の吸着／脱着プロフィールの一例を示す。
【００８４】
図２に示されるＤＳＣサーモグラムは、７６℃と１５９℃の付近に２つのブロードな吸熱作用を示し、ならびに２５０℃の付近にシャープな吸熱作用を示す。配列番号１は％ＲＨの増加に伴い水分を吸着するため、吸湿性は高い。約２５（重量）％より高い水分は図３に示されるように９５％ＲＨの２５℃で吸着される。図１−３は配列番号１のペプチドが非晶質であることを示す。
【００８５】
ある実施態様にて、配列番号１の結晶性形態が提供される。ある実施態様において、配列番号１の結晶性の形態Ｉが提供される。
【００８６】
ある実施態様において、形態Ｉは、実質的には図４に示されるように、Ｘ−線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある実施態様において、形態Ｉは、表１にて提供されるような１または複数のピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Ｉは、表１にて提供されるような実質的にすべての、またはすべてのピークを含むＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００８７】
ある実施態様において、形態Ｉは約８.２±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００８８】
ある実施態様において、形態Ｉは約１０.１±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００８９】
ある実施態様において、形態Ｉは約１５.４±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９０】
ある実施態様において、形態Ｉは約１６.５±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９１】
ある実施態様において、形態Ｉは約１８.５±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９２】
ある実施態様において、形態Ｉは約２０.２±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９３】
ある実施態様において、形態Ｉは約２３.１±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９４】
ある実施態様において、形態Ｉは約２４.４±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９５】
ある実施態様において、形態Ｉは約３０.８±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９６】
ある実施態様において、形態Ｉは約８.２±０.５°で２θの、約１０.１±０.５°で２θの、約１８.５±０.５°で２θの、約２０.２±０.５°で２θの、約２４.４±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９７】
ある実施態様において、形態Ｉは約６.１±０.５°で２θの、約８.２±０.５°で２θの、約１０.１±０.５°で２θの、約１１.４±０.５°で２θの、約１３.２±０.５°で２θの、約１６.１±０.５°で２θの、約１８.５±０.５°で２θの、約２０.２±０.５°で２θの、約２３.１±０.５°で２θの、約２４.４±０.５°で２θの、約３０.８±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９８】
ある実施態様において、形態Ｉは約６.１±０.５°で２θの、約８.２±０.５°で２θの、約１０.１±０.５°で２θの、約１０.７±０.５°で２θの、約１２.３±０.５°で２θの、約１４.０±０.５°で２θの、約１５.４±０.５°で２θの、約１６.１±０.５°で２θの、約１７.３±０.５°で２θの、約１８.５±０.５°で２θの、約１９.１±０.５°で２θの、約２０.２±０.５°で２θの、約２０.９±０.５°で２θの、約２１.５±０.５°で２θの、約２４.４±０.５°で２θの、約３０.８±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９９】
ある実施態様において、形態Ｉは約８.２±０.５°で２θの、約１０.１±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Ｉは約１０.１±０.５°で２θの、約１８.５±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Ｉは約１８.５±０.５°で２θの、約２０.２±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。ある実施態様において、形態Ｉは約２０.２±０.５°で２θの、約２４.４±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１００】
ある実施態様において、形態Ｉは約８.２±０.５°で２θの、約１０.１±０.５°で２θの、約１８.５±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０１】
ある実施態様において、形態Ｉは約１８.５±０.５°で２θの、約２０.２±０.５°で２θの、約２４.４±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０２】
ある実施態様において、形態Ｉは約８.２±０.５°で２θの、約１０.１±０.５°で２θの、約１８.５±０.５°で２θの、約２０.２±０.５°で２θのピークがあるＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０３】
ある実施態様において、形態Ｉは約８.２±０.５°で２θの、約１０.１±０.５°で２θの、約１８.５±０.５°で２θのピークがあり、所望により約１６.５±０.５°で２θの、および／または約２３.１±０.５°で２θのピークが１または複数あってもよいＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０４】
ある実施態様において、形態Ｉは約８.２±０.５°で２θの、約１０.１±０.５°で２θの、約１８.５±０.５°で２θの、約２０.２±０.５°で２θの、約２４.４±０.５°で２θのピークがあり、所望により約６.１±０.５°で２θの、約１１.４±０.５°で２θの、約１３.２±０.５°で２θの、約１６.１±０.５°で２θの、約２３.１±０.５°で２θの、約３０.８±０.５°で２θのピークが１または複数あってもよいＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０５】
ある実施態様において、形態Ｉは約８.２±０.５°で２θの、約１０.１±０.５°で２θの、約１８.５±０.５°で２θの、約２０.２±０.５°で２θの、約２４.４±０.５°で２θのピークがあり、所望により約６.１±０.５°で２θの、約１０.７±０.５°で２θの、約１２.３±０.５°で２θの、約１４.０±０.５°で２θの、約１５.４±０.５°で２θの、約１６.１±０.５°で２θの、約１７.３±０.５°で２θの、約１９.１±０.５°で２θの、約２０.２±０.５°で２θの、約２０.９±０.５°で２θの、約２１.５±０.５°で２θの、約３０.８±０.５°で２θのピークが１または複数あってもよいＸ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０６】
「１または複数のピーク」なる語は、本明細書にて用いられる場合に、特記されない限り、（ｉ）この用語の後に示されるピーク値毎にＸＲＤピークを有する結晶性形態、（ｉｉ）この用語の後に示されるピーク値の一つだけにＸＲＤピークを有する結晶性形態、ならびに（ｉｉｉ）この用語の後に示されるピーク値の２またはそれ以上で（例えば、３またはそれ以上で、４またはそれ以上で、５またはそれ以上で、６またはそれ以上で、あるいは７またはそれ以上で）ＸＲＤピークを有する結晶性形態を含むものと理解すべきである。
【０１０７】
ある実施態様において、形態Ｉは図５に示されるようなＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【０１０８】
ある実施態様において、形態Ｉは上記したデータのいずれかの組み合わせで特徴付けられる。
【０１０９】
ある実施態様において、特定の実施態様について本明細書に記載のＸ−線粉末回折ピークは、±０.４°の２θで、±０.３°の２θで、±０.２°の２θで、±０.１°の２θで変化しうる。
【０１１０】
ある実施態様において、形態Ｉは、約１０.７、約８.７、約４.７、約４.３および約３.６±０.５Åのｄ間隔値を有する、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１１】
ある実施態様において、形態Ｉは、約１０.７±０.５Åのｄ間隔値を有する、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１２】
ある実施態様において、形態Ｉは、約約８.７±０.５Åのｄ間隔値を有する、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１３】
ある実施態様において、形態Ｉは、約５.７±０.５Åのｄ間隔値を有する、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１４】
ある実施態様において、形態Ｉは、約５.３±０.５Åのｄ間隔値を有する、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１５】
ある実施態様において、形態Ｉは、約約４.７±０.５Åのｄ間隔値を有する、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１６】
ある実施態様において、形態Ｉは、約４.３±０.５Åのｄ間隔値を有する、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１７】
ある実施態様において、形態Ｉは、約３.８±０.５Åのｄ間隔値を有する、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１８】
ある実施態様において、形態Ｉは、約３.６±０.５Åのｄ間隔値を有する、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１１９】
ある実施態様において、形態Ｉは、表１に実質的に示されるようなｄ−間隔値を含む、Ｘ−線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１２０】
ある実施態様において、本明細書に記載のＸ−線粉末回折ピークは、ｄ−間隔値を有する個々の実施態様について、±４％ｎｍで、±３％ｎｍで、±２％ｎｍで、または±１％ｎｍで、あるいは、±４％Åで、±３％Åで、±２％Åで、または±１％Åで変化しうる。
【０１２１】
当業者であれば、Ｘ−線粉末回折により得られるピークの相対強度および位置が、とりわけ、試料の調製方法、試料の固定操作、および利用される個々の装置に応じて変化しうることを認識するであろう。例えば、ある実施態様において、配列番号１の結晶性の形態Ｉについて列挙されるＸ−線粉末回折パターンのピークは２θで約±０.２°である。
【０１２２】
ある実施態様において、配列番号１の結晶性の形態Ｉは、高性能液体クロマトグラフィーを用い、顕微鏡法を用いて特徴付けられる。図６は形態ＩのＨＰＬＣクロマトグラムの一例である。形態Ｉを特徴付ける他の方法を用いることもできる。
【０１２３】
形態Ｉは、製剤中の他の物質または成分に対して、所望するいずれの純度を有することもできる。ある実施態様において、形態Ｉは、製剤中の他の物質または成分に対して、例えば、３０％より大きな、４０％より大きな、５０％より大きな、６０％より大きな、７０％より大きな、８０％より大きな、８５％より大きな、９０％より大きな、９５％より大きな、９６％より大きな、９７％より大きな、９８％より大きな、９９％より大きな、９９.２％より大きな、９９.４％より大きな、９９.５％より大きな、９９.６％より大きな、９９.７％より大きな、または９９.９％より大きな純度を有するなどの、実質的に純粋であるように提供される。
【０１２４】
例示としての実施態様において、形態Ｉは、製剤中の他の物質または成分に対して、例えば、約５０％ないし９５％の純度、約５５％ないし９０％の純度、約６０％ないし９５％の純度、または約７０％ないし９９％の純度などの、約４５％ないし９５％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約９５％ないし９９％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約９０％ないし９５％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約８５％ないし９０％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約８０％ないし８５％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約７５％ないし８０％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約７０％ないし７５％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約６５％ないし７０％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約６０％ないし６５％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは５５約％ないし６０％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約５０％ないし５５％の純度である。ある実施態様において、形態Ｉは約４５％ないし５０％の純度である。
【０１２５】
ある実施態様において、形態Ｉは、１種または複数の不純物、および／または、加水分解生成物、アセチル化生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、および／または脱アミド化生成物などの分解生成物を含んでもよい。ある実施態様において、形態Ｉを含む組成物は、１種または複数の不純物、および／または、加水分解生成物、アセチル化生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、および／または脱アミド化生成物などの分解生成物を含んでもよい。ある実施態様において、１種または複数の不純物は生物学的に活性であってもよい。
【０１２６】
ある実施態様において、形態Ｉおよび／または形態Ｉを含む組成物は、加水分解生成物に対して所望するいずれの純度を有することもできる。ある実施態様において、該組成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の総重量に対して、例えば、加水分解生成物を約７.５重量％よりも少ない、約５重量％よりも少ない、または約２重量％よりも少ないなどの、加水分解生成物を約１０重量％よりも少ない量で含む。ある実施態様において、形態Ｉおよび／または該組成物は、加水分解生成物を約０.０５重量％〜約５重量％で含む。ある実施態様において、形態Ｉおよび／または該組成物は、加水分解生成物を約０.０５重量％〜約２重量％で含む。ある実施態様において、形態Ｉおよび／または該組成物は、加水分解生成物を約０.１重量％〜約２重量％で含む。ある実施態様において、形態Ｉおよび／または該組成物は、加水分解生成物を約０.０１重量％〜約２重量％で含む。
【０１２７】
別途または加えて、形態Ｉおよび／または形態Ｉを含む組成物は、アセチル化生成物に対して所望するいずれの純度を有することもできる。ある実施態様において、アセチル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の１０重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、アセチル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の７.５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、アセチル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、アセチル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の２重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、アセチル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の１重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、アセチル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の０.５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、アセチル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約５重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、アセチル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約２重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、アセチル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.１重量％〜約２重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、アセチル化生成物は、該組成物の約０.０１重量％〜約２重量％で含まれてもよい。
【０１２８】
別途または加えて、形態Ｉおよび／または形態Ｉを含む組成物は、ホルミル化生成物に対して所望するいずれの純度を有することもできる。ある実施態様において、ホルミル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の１０重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、ホルミル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の７.５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、ホルミル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、ホルミル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の２重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、ホルミル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約５重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、ホルミル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約２重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、ホルミル化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.１重量％〜約２重量％で含まれてもよい。
【０１２９】
別途または加えて、形態Ｉおよび／または形態Ｉを含む組成物は、酸化生成物に対して所望するいずれの純度を有することもできる。ある実施態様において、酸化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の１０重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、酸化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の７.５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、酸化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、酸化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の２重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、酸化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約５重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、酸化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約２重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、酸化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.１重量％〜約２重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、酸化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０１重量％〜約２重量％で含まれてもよい。
【０１３０】
別途または加えて、形態Ｉおよび／または形態Ｉを含む組成物は、水媒介性分解生成物に対して所望するいずれの純度を有することもできる。ある実施態様において、水媒介性分解生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の１０重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、水媒介性分解生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の７.５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、水媒介性分解生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、水媒介性分解生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の２重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、水媒介性分解生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約５重量％で含まれてもよい。例示としての実施態様において、水媒介性分解生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約２重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、水媒介性分解生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.１重量％〜約２重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、水媒介性分解生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０１重量％〜約２重量％で含まれてもよい。
【０１３１】
別途または加えて、形態Ｉおよび／または形態Ｉを含む組成物は、脱アミド化生成物に対して所望するいずれの純度を有することもできる。ある実施態様において、脱アミド化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の１０重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、脱アミド化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の７.５重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、脱アミド化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の５重量％よりも少なく含まれてもよい。他の実施態様において、脱アミド化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の２重量％よりも少なく含まれてもよい。ある実施態様において、脱アミド化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約５重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、脱アミド化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０５重量％〜約２重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、脱アミド化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.１重量％〜約２重量％で含まれてもよい。ある実施態様において、脱アミド化生成物は、形態Ｉおよび／または該組成物の約０.０１重量％〜約２重量％で含まれてもよい。
【０１３２】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉを含み、加水分解生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、および／または脱アミド化生成物などの分解生成物を、合計で、８重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０.５重量％未満、または０.２５重量％未満などの１０重量％未満で含んで提供される。
【０１３３】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉを含み、加水分解生成物、アセチル化生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、および／または脱アミド化生成物などの分解生成物を、合計で、１８重量％未満、１６重量％未満、１４重量％未満、１２重量％未満、１０重量％未満、８重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０.５重量％未満、または０.２５重量％未満などの２０重量％未満で含んで提供される。
【０１３４】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉを含み、１または複数の不純物と、加水分解生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、および／または脱アミド化生成物などの分解生成物とを、合計で、８重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０.５重量％未満、または０.２５重量％未満などの１０重量％未満で含んで提供される。
【０１３５】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉを含み、１または複数の不純物と、加水分解生成物、アセチル化生成物、ホルミル化生成物、酸化生成物、水媒介性分解生成物、および／または脱アミド化生成物などの分解生成物とを、合計で、１８重量％未満、１６重量％未満、１４重量％未満、１２重量％未満、１０重量％未満、８重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０.５重量％未満、または０.２５重量％未満などの２０重量％未満で含んで提供される。
【０１３６】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉと、マルチマーとを含んで提供される。ある実施態様において、該マルチマーはジスルフィド結合により形成されてもよい。ある実施態様において、該マルチマーは非ジスルフィド結合により形成されてもよい。ある実施態様において、該組成物はマルチマーに対して所望するいずれの純度を有してもよい。ある実施態様において、該組成物は、例えば、マルチマーを約１８重量％未満、約１６重量％未満、約１４重量％未満、約１２重量％未満、約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０.５重量％未満、または約０.１重量％未満などの、マルチマーを約２０重量％よりも少なく含む。
【０１３７】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉと、および／または１より多くの配列番号１のペプチド模倣体を含んで提供される。ある実施態様において、該組成物は、配列番号１のペプチド模倣体に対して所望するいずれの純度を有してもよい。例えば、該組成物は、例えば、ペプチド模倣体を約１８重量％未満、約１６重量％未満、約１４重量％未満、約１２重量％未満、約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０.５重量％未満、または約０.１重量％未満などで、ペプチド模倣体を約２０重量％未満で含んでもよい。ある実施態様において、ペプチド模倣体は環状である。ある実施態様において、ペプチド模倣体は三量体である。
【０１３８】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉと、二量体とを含んでもよい。ある実施態様において、組成物は、例えば、二量体を約１８重量％未満、約１６重量％未満、約１４重量％未満、約１２重量％未満、約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０.５重量％未満、または約０.１重量％未満などで、二量体を約２０重量％未満で含む。
【０１３９】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉと、三量体とを含んでもよい。ある実施態様において、組成物は、例えば、三量体を約１８重量％未満、約１６重量％未満、約１４重量％未満、約１２重量％未満、約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０.５重量％未満、または約０.１重量％未満などで、三量体を約２０重量％未満で含む。
【０１４０】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉと、異性体とを含んで提供される。ある実施態様において、組成物は、例えば、異性体を約１８重量％未満、約１６重量％未満、約１４重量％未満、約１２重量％未満、約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０.５重量％未満、または約０.１重量％未満などで、異性体を約２０重量％未満で含む。
【０１４１】
ある実施態様において、組成物は、形態Ｉと、非晶質の配列番号１を約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０.５重量％未満、約０.１重量％未満、または約０.０１重量％未満などの約４０重量％未満で含んで提供される。
【０１４２】
ある実施態様において、組成物は、例えば、約５５：４５と９５：５の間で形態Ｉ：非晶質の配列番号１、約６０：４０と９０：１０の間で形態Ｉ：非晶質の配列番号１、約７０：３０と８５：１５の間で形態Ｉ：非晶質の配列番号１、または約７５：２５と９９：１の間で形態Ｉ：非晶質の配列番号１などの、約５０：５０と９９：１の間で形態Ｉ：非晶質の配列番号１を含んで提供される。
【０１４３】
ある実施態様において、配列番号１の結晶性形態を調製する方法が提供される。ある実施態様において、形態Ｉは、配列番号１を沈殿させて結晶化させ、所望により形態Ｉを単離することにより生成される。ある実施態様において、結晶性の形態Ｉは、配列番号１を水溶液中で沈殿させて結晶化させ、所望により形態Ｉを単離することにより調製される。
ある実施態様において、形態Ｉは、配列番号１を過飽和水溶液中で沈殿させて結晶化させ、所望により形態Ｉを単離することにより調製される。
【０１４４】
この点に関して、例えば、水、ＤＭＳＯ、酸および極性溶媒などの種々の強度または濃度での適切な水溶液が使用され得る。かかる溶液は、限定されないが、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、およびニトロメタンを包含しうる。ある実施態様において、水溶液は、水、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、およびイソプロパノールより選択される。ある実施態様において、水はそれに添加されるさらなる成分または溶媒のいずれも含まない。ある実施態様において、水溶液は水およびアセトンを含む。ある実施態様において、水溶液は水およびイソプロピルアルコールを含む。ある実施態様において、水溶液はエタノールを含有しない。ある実施態様において、水溶液はアセトンを含有しない。ある実施態様において水溶液は有機溶媒を含有しない。
【０１４５】
配列番号１の結晶性の形態Ｉは、いずれか適切な方法を用いて、同定され、特徴付けられ、非晶質な形態と区別され得る。当業者は配列番号１の形態Ｉを同定および特徴付ける多くの異なる方法を知っているであろう。例えば、配列番号１の結晶性の形態Ｉは、非晶質形態と結晶性形態の回折、熱、強度および／または分光特性の違いに基づいて同定かつ特徴付けられてもよい。適当な方法は、限定されないが、Ｘ−線回折法、キャピラリー融点測定法、熱重量分析法（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および／または分光測定法を包含する。
【０１４６】
ある実施態様において、形態Ｉを水から沈殿させる。図４および図５は、Ｘ−線粉末回折およびＤＳＣを用いる一例としての形態Ｉの特徴付けを示す。ある実施態様において、形態Ｉを水から沈殿させ、ＨＰＬＣおよび顕微鏡法で特徴付けた。図６は形態Ｉの一例としてのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【０１４７】
図７は、非晶質の配列番号１および配列番号１の結晶性形態（水溶液を用いて得られた）の重複したＸ−線粉末回折パターンを示す。ある実施態様において、形態Ｉを過飽和水溶液より沈殿させた。過飽和水溶液からのＸＲＤによる特徴付けは、形態Ｉが図７に示されるような結晶性物質であることを示す。図５における形態ＩのＤＳＣサーモグラムはまた、２５５℃−２５９℃付近に認められる最後の吸熱ピークと共に、非晶質の配列番号１とは異なる吸熱転移を示した。
【０１４８】
図８は配列番号１の非晶質形態および結晶性の形態Ｉの典型的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。図８に示されるＨＰＬＣクロマトグラムは、水溶液より調製される結晶性形態が配列番号１の非晶質形態と化学的に同じであることを確かめた。これらの結果は形態Ｉが配列番号１の結晶性形態であることを明らかにする。
【０１４９】
形態Ｉはさらに偏光顕微鏡法を用いて試験された。図９は交差偏光下での結晶性の形態Ｉの一例としての顕微鏡画像を示す。図１０は平面偏光下での結晶性の形態Ｉの一例としての顕微鏡画像および粒度を示す。これらの結果は、図９に示されるように、試料ステージが０°から９０°の角度に回転した後に、複屈折が交差偏光下にある該試料にて観察されているため、形態Ｉが結晶性材料であることを裏付けるものである。図１０および表２に示されるように粒度も測定された。
【０１５０】
ある実施態様において、配列番号１を調製する方法が提供された。ある実施態様において、非晶質の配列番号１は、配列番号１を沈殿させ、所望により配列番号１を単離することにより調製される。ある実施態様において、非晶質の配列番号１がエタノールを含む溶液より沈殿された。ある実施態様において、非晶質の配列番号１がアセトンを含む溶液より沈殿された。ある実施態様において、非晶質の配列番号１がイソプロピルアルコールを含む溶液より沈殿された。
【０１５１】
ある実施態様において、配列番号１は、例えば、限定されるものではないが、エタノールの水溶液に溶かすことができ、ここで該溶液中のエタノールの割合が約８０％と２０％ｖ／ｖの間にあってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のエタノールの割合が約６０％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のエタノールの割合が約５０％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のエタノールの割合が約５５％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のエタノールの割合が約４０％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。
【０１５２】
ある実施態様において、配列番号１は、例えば、限定されるものではないが、イソプロピルアルコールの水溶液に溶かすことができ、ここで該溶液中のイソプロピルアルコールの割合が約８０％と３０％ｖ／ｖの間にあってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のイソプロピルアルコールの割合が約６０％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のイソプロピルアルコールの割合が約５０％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のイソプロピルアルコールの割合が約５５％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のイソプロピルアルコールの割合が約４０％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。
【０１５３】
ある実施態様において、配列番号１は、例えば、限定されるものではないが、アセトンの水溶液に溶かすことができ、ここで該溶液中のアセトンの割合が約８０％と２０％ｖ／ｖの間にあってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のアセトンの割合が約６０％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のアセトンの割合が約５０％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のアセトンの割合が約５５％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。ある実施態様において、該溶液中のアセトンの割合が約４０％ｖ／ｖであってもよく、該溶液の残りがほぼ水である。
【０１５４】
さらには、この点に関して、例えば、水、ＤＭＳＯ、酸および極性溶媒などの種々の強度または濃度での適切な水溶液が使用され得る。かかる溶液は、限定されないが、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、およびニトロメタンを包含しうる。ある実施態様において、溶媒は、水、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトンおよびイソプロパノールより選択される。
【０１５５】
例えば、限定されないが、本明細書に記載の溶液（限定されないが、エタノール、アセトン／水、およびイソプロピルアルコール／水を含む）から沈殿させると、非晶質の配列番号１と同じＸＲＤパターンを示す沈殿物を生成する。本明細書に示されるこれらの結果は、該沈殿物が、非晶質の形態、大部分が非晶質の形態、非晶質と結晶性形態の混合物、１または複数の結晶性形態、あるいは非晶質と１または複数の結晶性形態の混合物を含有することを明らかにする。上記した各々は個々の実施態様であると考えられる。
【０１５６】
ある実施態様において、例えば、限定されないが、エタノール、アセトンまたはイソプロピルアルコールからの配列番号１の沈殿物は、非晶質の形態、大部分が非晶質の形態、非晶質と結晶性形態の混合物、１または複数の結晶性形態、あるいは非晶質と１または複数の結晶性形態の混合物を含んでもよい。その各々は個々の実施態様を形成すると考えられる。
【０１５７】
ある実施態様において、約５０：５０と９９：１の間で形態Ｉ：非晶質の配列番号１を含む沈殿物が提供される。ある実施態様において、沈殿物は非晶質の配列番号１を含んでもよい。ある実施態様において、例えば、沈殿物は、大部分が非晶質である配列番号１を、約９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、１重量％未満、０.５０重量％未満、０.２５重量％未満の範囲からなる約９９重量％ないし約１重量％で含んでもよい。
【０１５８】
ある実施態様において、沈殿物は、大部分が結晶性の配列番号１を、約９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、１重量％未満、０.５０重量％未満、０.２５重量％未満の範囲からなる約９９重量％ないし約１重量％で含んでもよい。ある実施態様において、例えば、沈殿物は配列番号１の１または複数の結晶性形態を含んでもよい。
【０１５９】
ある実施態様において、沈殿物は配列番号１の１または複数の結晶性形態および非晶質の配列番号１の混合物を含んでもよい。例えば、沈殿物は、結晶性の配列番号１を、混合物の約９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、１.０重量％未満、０.５０重量％未満、０.２５重量％未満の範囲からなる約９９重量％ないし約１重量％で含んでもよい。あるいはまた、沈殿物は、非晶質の配列番号１を、混合物の約９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、１重量％未満、０.５０重量％未満、０.２５重量％未満の範囲からなる約９９重量％ないし約１重量％で含んでもよい。
【０１６０】
沈殿方法はまた、配列番号１を含む溶液を加熱し、次に該溶液を外界温度にまで冷却させることを含み得る。ある実施態様において、外界温度２０−２５℃である。ある実施態様において、該溶液は１０−２０℃に冷却される。ある実施態様において、該溶液は、外界温度または特定の温度に冷却される前に、または冷却させる前に、少なくとも、または、おおよそで１０、２０、３０、４０、５０または６０℃に加熱される。ある実施態様において、該溶液は、約１０−２０、１０−３０、１０−４０、１０−５０、２０−３０、２０−４０、２０−５０、２０−６０、３０−４０、３０−５０、３０−６０、４０−５０、４０−６０、５０−６０、２５−４５、３５−４５、あるいは３５−５０、４５−５５、または４５−６０℃に加熱される。ある実施態様において、該溶液は所定の温度で約０.５〜約２時間、約１〜約２時間、約０.５〜約１.５時間、または約１〜約１.５時間加熱される。
【０１６１】
ある実施態様において、結晶性形態は、約１５〜約２５℃、約１５〜約２３℃、約１５〜約２０℃、約１５〜約１８℃、約１７〜約２５℃、約１７〜約２３℃、約１７〜約２１℃、約１７〜約２０℃、約１８〜約２５℃、約１８〜約２３℃、約１８〜約２１℃、約１８〜約２０℃、約１９〜約２５℃、約１９〜約２３℃、または約１９〜約２１℃で、あるいはその個々の範囲にある温度で沈殿される。ある実施態様において、沈殿物は、おおよそ、または少なくとも、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１８、または２４時間で形成される。ある実施態様において、沈殿物は、約２〜約２４、約２〜約１８、約２〜約１２、約２〜約１０、約２〜約８、約２〜約６、約２〜約４、約４〜約２４、約４〜約１８、約２〜約１２、約４〜約１０、約４〜約８、約４〜約６、約５〜約２４、約５〜約１８、約５〜約１２、約５〜約１０、約５〜約８、約５〜約６、約６〜約２４、約６〜約１８、約６〜約１２、約６〜約１０、約６〜約８、約８〜約２４、約８〜約１８、約８〜約１２、または約８〜約１０時間で形成される。
【０１６２】
ある実施態様において、さらなる容量の水を一度に加え、その溶液を加熱し、ついで該溶液を冷却して外界温度に、あるいはその付近の温度にする。ある実施態様において、溶液をさらに冷却して、おおよそ、あるいは１５、１０、５、０、−５、または−１０℃未満にする。ある実施態様において、該溶液は約−５℃〜約１５℃、約−５℃〜約１０℃、約−５℃〜約５℃、約−１０℃〜約１５℃、約−１０℃〜約１０℃、約−１０℃〜約５℃、約−１０℃〜約０℃、約−１０℃〜約−５℃、約−５℃〜約１５℃、約−５℃〜約１０℃、約−５℃〜約５℃、約−５℃〜約０℃、約０℃〜約１５℃、約０℃〜約１０℃、約０℃〜約５℃、約５℃〜約１５℃、または約５℃〜約１０℃に冷却される。ある実施態様において、該溶液は、おおよそ、または少なくとも１、２、３、４、５、６、１２、１８、または２４時間冷却される。
【０１６３】
ある実施態様において、該方法は沈殿物を乾燥させることを含む。ある実施態様において、沈殿物を真空下で乾燥させる。ある実施態様において、沈殿物を、約３０℃〜約５０℃、約３５℃〜約５０℃、約３０℃〜約４５℃、約３５℃〜約４５℃、または約４０℃〜約４５℃の温度で乾燥させる。ある実施態様において、沈殿物を、約３０℃、約３５℃、約４０℃、または約４５℃〜約５０℃の温度で乾燥させる。疑義を避けるために、個々の温度での乾燥は真空下で実施され得る。ある実施態様において、乾燥した材料はまた、凍結乾燥される。
【０１６４】
ある実施態様において、上記した沈殿工程は繰り返すことができる。ある実施態様において、該工程は１回、２回または３回繰り返される。
【０１６５】
医薬組成物／製剤
本明細書に記載の実施態様は医薬組成物に用いることができ、１または複数の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて標準的技法により処方され得る。ある実施態様において、製剤は緩衝剤および／または保存剤を含有してもよい。形態Ｉおよびその生理学的に許容される塩、無水物、水和物および／または溶媒和物は、吸入、局所、経鼻、経口、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内または髄腔内）または経直腸を含む、いずれか適切な経路による投与用に、１または複数の医薬的に許容される担体を含むビヒクルにて処方され得、それらの割合は投与経路および標準的な生物学的操作により決定される。他の投与経路も本明細書に記載されているものであり、同様に使用され得る。
【０１６６】
ある実施態様において、有効量の形態Ｉと、例えば、医薬的に許容される希釈体、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または他の担体とを含む医薬組成物が提供される。かかる組成物は当業者に公知であり、該組成物は標準的技法を用いて処方され得る。例えば、限定されないが、ＴＲＩＳまたは他のアミン、カーボナート、ホスファート、アミノ酸、例えば、塩酸グリシンアミド（特に、生理学的ｐＨ範囲におけるアミノ酸）、Ｎ−グリシルグリシン、リン酸ナトリウムまたはカリウム（二塩基性、三塩基性）等、またはＴＲＩＳ−ＨＣｌまたは酢酸塩、ｐＨおよびイオン強化剤などの種々のバッファーコンテントの希釈剤；界面活性剤および可溶化剤（例、プルロニクス、ツィーン２０、ツィーン８０（ポリソルバート８０）、クレモホール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのポリオール等）、抗酸化剤（例、アスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム）、保存剤（例、チメルソール、ベンジルアルコール、パラベン等）および増量剤（例、シュークロース、ラクトース、マンニトールなどの糖類、ポリビニルピロリドンまたはデキストランなどのポリマー等）；および／または該材料を、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリマー化合物の微粒子製剤に、またはリポソームに組み込むことを用いてもよい。また、ヒアルロン酸を用いてもよい。かかる組成物を利用して本明細書に記載の形態Ｉを含む組成物の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、およびインビボでのクリアランス速度に影響をもたらし得る。例えば、Remington‘s Pharmaceutical Sciences、第１８版（1990, Mack Publishing Co., Easton、Pa. 18042）、１４３５−１７１２（出典明示により本明細書の一部とする）を参照のこと。バッファーを製剤に含める場合、そのバッファーは、例えば、限定されないが、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトラート、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはそれらの混合物でありうる。各バッファーは独立してまたは他のバッファーと組み合わせて使用され得る。ある実施態様において、バッファーはグリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはそれらの混合物である。
【０１６７】
医薬的に許容される保存剤が製剤中に配合される必要がある場合、保存剤は、限定されないが、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、２−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノールおよびチオメロサール、あるいはそれらの混合物とすることができる。ある実施態様において、保存剤はフェノールおよび／またはｍ−クレゾールである。
【０１６８】
ある実施態様において、保存剤は、約０.１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度にて、より好ましくは、約０.１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０.１ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、保存剤は約０.１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。
【０１６９】
保存剤を医薬組成物に使用することは当業者に周知である。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995に言及する。
【０１７０】
ある実施態様において、製剤はキレート化剤をさらに含んでもよく、ここで該キレート化剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、およびアスパラギン酸、ならびにそれらの混合物の塩であってもよい。
【０１７１】
ある実施態様において、キレート化剤は０.１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度にて、特に０.１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、キレート化剤は０.１ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、キレート化剤は２ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。
【０１７２】
キレート化剤を医薬組成物に使用することは当業者に周知である。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, 1995に言及する。
【０１７３】
ある実施態様において、製剤は、高分子量ポリマーまたは低分子化合物の群より選択される安定化剤をさらに含んでもよく、ここでかかる安定化剤は、限定されないが、ポリエチレングリコール（例、ＰＲＧ３３５０）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、様々な塩（例、塩化ナトリウム）、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニンおよびそれらの混合物を包含する。ある実施態様において、安定化剤は、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、またはそれらのいずれかの組み合わせである。
【０１７４】
ある実施態様において、高分子量ポリマーは０.１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度にて、０.１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、高分子量ポリマーは０.１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、高分子量ポリマーは５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、高分子量ポリマーは１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、高分子量ポリマーは２０ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、高分子量ポリマーは３０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。
【０１７５】
ある実施態様において、低分子量ポリマーは０.１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、低分子量ポリマーは０.１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、低分子量ポリマーは０.１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、低分子量ポリマーは５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、低分子量ポリマーは１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、低分子量ポリマーは２０ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、低分子量ポリマーは３０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、低分子量ポリマーは５０ｍｇ／ｍｌ〜６０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、低分子量ポリマーは６０ｍｇ／ｍｌ〜８０ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。ある実施態様において、低分子量ポリマーは８０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度にて配合される。
【０１７６】
安定化剤を医薬組成物に使用することは当業者に周知である。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, 1995に言及する。
【０１７７】
ある実施態様において、製剤は界面活性剤を含んでもよく、ここで界面活性剤は浄化剤、エトキシ化ヒマシ油、ポリグリコライズ化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキシマー、例１８８および４０７、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、例えばアルキル化およびアルコキシル化誘導体（ツィーン、例えば、ツィーン−２０またはツィーン−８０）、モノグリセリドまたはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸またはその誘導体、レシチン、アルコールおよびリン脂質、グリセロリン酸（レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質（ガラクトピランソイド）、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）、およびスフィンゴ糖脂質（セラミド、ガングリオシド）、ＤＳＳ（ドクサートナトリウム、ドクサートカルシウム、ドクサートカリウム）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム）、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリン酸ナトリウム、胆汁酸およびその塩およびグリシンまたはタウリンコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ-ヘキサデシル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-アンモニオ-１-プロパンスルホナート、アニオン性（アルキル-アリール-スルホナート）界面活性剤、パルミトイル  リゾホスファチジル-Ｌ-セリン、リゾリン脂質（例、エタノールアミン、コリン、セリンまたはトレオニンの１-アシル-ｓｎ-グリセロ-３-リン酸エステル）、アルキル、アルコキシ（アルキルエステル）、リゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルコキシ（アルキルエステル）誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、および極性頭部基、すなわちコリン、エタノールアミンの修飾、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトール、および正に荷電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルトレオニン、両性界面活性剤（例、Ｎ-アルキル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアンモニオ-１-プロパンスルホナート、３-コラミド-１-プロピルジメチルアンモニオ-１-プロパンスルホナート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレクチン）、カチオン性界面活性剤（第四級アンモニウム塩基）（例、セチル-トリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリミジウムクロリド）、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（プルロニクス／テトロニクス、トリトンＸ−１００、ドデシルβ-Ｄ-グルコピラノシド）またはポリマー界面活性剤（ツィーン-４０、ツィーン-８０、ブリジ-３５）、フシジン酸誘導体（例、タウロ-ジヒドロフシジン酸ナトリウム等）、長鎖脂肪酸およびその塩Ｃ６−Ｃ１２（例、オレイン酸およびカプリル酸）、アシルカルニチンおよび誘導体、リジン、アルギニンまたはヒスチジンのＮα-アシル化誘導体、またはリジンまたはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニンまたはヒスチジンと、中性または酸性アミノ酸とのいずれかの組み合わせを含むジペプチドのＮα-アシル化誘導体、中性アミノ酸と、２つの電荷アミノ酸のいずれかの組み合わせを含むトリペプチドのＮα-アシル化誘導体、イミダゾリン誘導体、あるいはそれらの混合物、
とすることができる。
【０１７８】
界面活性剤を医薬組成物に使用することは当業者に周知である。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, 1995に言及する。
【０１７９】
製剤はまた、医薬的に許容される甘味剤を含んでもよい。ある実施態様において、甘味剤は、限定されないが、サッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリン、アスパルターム、アセスルファームカリウム、ナトリウムチクラマート、アリターム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドまたはスクラロース（４,１’,６’-トリクロロ-４,１’,６’-トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリンなどの少なくとも１つの極甘の甘味料を含み、所望によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、シュークロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などのバルク甘味料を含んでもよい。
【０１８０】
極甘の甘味料は一般的には低濃度で利用される。例えば、ナトリウムサッカリンの場合には、該濃度は、最終製剤の総容量に基づき、０.０４％〜０.１％（ｗ／ｖ）の範囲にあってもよく、あるいは低用量の製剤で約０.０６％から、および高用量で約０.０８％であってもよい。バルク甘味料は、一般には、より多量にて約１０％〜約３５％または約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲にて使用され得る。
【０１８１】
製剤は、例えば、Remington‘s Pharmaceutical Sciences, 1985、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, 1995に記載されるように、一般的技法により調製されてもよく、ここで製薬業界におけるそのような一般的技法は活性成分を適宜溶解かつ混合し、所望の最終生成物を得ることを含む。
【０１８２】
本明細書に記載の化合物または製剤の使用は、当該分野にて既知のいずれかの方法を用いて実施されてもよい。例えば、投与は、経皮的、非経口的、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、経眼的、心室内、関節内、脊髄内、嚢内、腹腔内、脳室内、髄腔内、鼻腔内投与であっても、エアロゾル、坐剤、吸入によるものであってもよく、あるいは経口投与によるものでもよい。ある実施態様において、該化合物または製剤は静脈内に投与されるか、または注射による。
【０１８３】
経口投与の場合、形態Ｉまたはその治療的に許容される塩は、ゲルカップ、カプレット、顆粒、ロゼンジ、バルク粉末、カプセルまたは錠剤などの単位剤型にて処方され得る。錠剤またはカプセルは、結合剤、例えば、アルファ化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース；充填剤、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ；崩壊剤、例えば、イモ澱粉または澱粉グリコース酸ナトリウム；または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含む、医薬的に許容される賦形剤を用いる一般的手段により調製されてもよい。錠剤は当該分野における周知の方法により被覆され得る。
【０１８４】
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態とすることができ、あるいは該製剤は使用前に水または他の適当なベヒクルで復元するための乾燥生成物として提供され得る。かかる液体製剤は、医薬的に許容される添加剤、例えば、沈殿防止剤（例、ソルビトールシロップ、セルロール誘導体または硬化食用油）；乳化剤（例、レシチンまたはアカシア）；非水性ベヒクル、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分別した植物油；および保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸を用いる一般的な手段により調製され得る。製剤はまた、必要に応じて、緩衝剤の塩、矯味矯臭剤、冷却剤および／または甘味剤を含有しうる。所望により、経口投与用の製剤は、活性化合物の放出を制御するのに適宜処方され得る。
【０１８５】
局所投与の場合、形態Ｉは、０.１〜１０％、好ましくは０.５〜５％の活性化合物を含有する医薬的に許容されるベヒクルにて処方され得る。かかる製剤は、クリーム、ローション、舌下錠、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態とすることができ、この目的のために当該分野にて一般的であるマトリックスまたはリザバー型の経皮用またはバッカルパッチに配合され得る。
【０１８６】
非経口投与の場合、化合物の形態Ｉまたは非晶質の形態は、医薬的に許容されるベヒクルまたは担体との組成物にて、静脈内、皮下内または筋肉内注射により投与され得る。形態Ｉは、注射による、例えば、ボーラス注射または点滴による非経口投与用に処方され得る。注射用製剤は、単位剤型にて、例えばアンプルまたは複数回用量の容器にて、保存剤を添加して投与され得る。組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、液剤またはエマルジョンなどの形態を取ることができ、調合剤（formulatory agent）、例えば、沈殿防止剤、安定化剤および／または分散剤を含有しうる。加えて、該化合物を沈殿させてアンプルまたは他の容器に貯蔵し、次に対象に投与される前に溶解させることができる。
【０１８７】
注射による投与の場合、該化合物は、緩衝剤または保存剤ならびに該溶液を等張にするのに十分な量のグルコースまたはその医薬的に許容される塩を含有してもよい液剤にて、例えば滅菌水性ベヒクル中で用いることができる。ある実施態様において、医薬組成物を医薬的に許容される担体を用いて処方し、注射投与用の滅菌性液剤または懸濁液を製造してもよい。特に、注射用製剤は、液体の溶液または懸濁液として、注射前に液体の溶液または懸濁液にするのに適する固体形態として、あるいはエマルジョンとして都合のよい形態で調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、セイライン、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン等である。加えて、所望により、注射可能な医薬組成物は少量の非毒性の補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等を含有してもよい。所望により、吸収強化製剤（例、リポソーム）が利用されてもよい。適切な医薬担体が、E. W. Martinによる「Remington‘s pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【０１８８】
吸入による投与の場合、該化合物は、都合よくは、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当な気体を用いて、加圧パックまたは噴霧器から、エアロゾルスプレー調製物の形態にて送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合には、投与単位はバルブを設け、計量された量を送達することにより決定され得る。吸入器または吸引器にて使用される、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、該化合物と、適切な粉末基剤、例えば楽と＾巣またはデンプンの粉末混合物を含有するように処方され得る。鼻腔内投与では、化合物は、例えば、液体スプレーとして、粉末として、または点滴の形態にて使用されてもよい。
【０１８９】
該化合物は、経直腸用組成物に、例えば、通常の坐剤用基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する、例えば、坐剤または滞留型浣腸剤に処方され得る。
【０１９０】
さらには、該化合物は、デポー製剤として処方され得る。かかる長期作用型製剤は（例えば、皮下または筋肉内に）移植することにより、または筋肉内注射により投与され得る。かくして、例えば、該化合物は、適当なポリマーまたは疎水性材料で（例えば、エマルジョンとして、または許容される油中に）、あるいはイオン交換樹脂で、または難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として、処方され得る。
【０１９１】
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１または複数の単位剤型を含みうるパックまたはディスペンサー装置で提供され得る。該パックは、例えば、金属製またはプラスチック製ホイール、例えばブリスターパックを含みうる。該パックはまた、個々のバイアルまたは他の容器に入れることができる。該パックまたはディスペンサー装置には投与用指示書が添付され得る。
【０１９２】
投与量
結晶性の形態Ｉは、本明細書に記載のＧＰＣＲ−リガンド相互作用によって、完全にまたは一部に媒介される疾患および障害を防止、治療または制御するために治療的に効果的な量で患者に投与されてもよい。結晶性の形態Ｉを含む医薬組成物は、患者にて効果的な保護または治療応答を惹起するのに十分な量で患者に投与されてもよい。用量は、利用される個々の化合物の効能および対象の状態、ならびに体重または治療されるべき領域の表面積によって決定されるであろう。用量の大きさは、特定の化合物またはベクターの特定の対象への投与に伴う有害作用の存在、特製および程度によって決定されるであろう。
【０１９３】
本明細書に記載の方法に従って調製された形態Ｉまたは他の非晶質形態を含む化合物、および／またはその医薬的に許容される塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療される徴候の重篤度などの要因を考慮して、顧問医の判断に従って調整され得る。当業者の医師または獣医師は、症状の進行を防止、対抗、または防止するのに必要な薬物の効果的な量を容易に決定し、処方することができる。一般に、有効量は０.００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０.０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。より具体的には、０.０１ミリグラム／ｋｇ体重／分〜１００ミリグラム／ｋｇ体重／分の有効量を静脈内投与により１２時間〜１４日間にわたって連続的に注入することであると考える。一日に適当な間隔で用量以下を２、３、４回またはそれ以上の回数で投与して必要な用量を投与することを考えてもよい。用量以下の剤型は、例えば、単位剤型当たり０.０１〜５００ｍｇ、特に０.１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有する、単位剤型として処方されてもよい。
【０１９４】
ある実施態様において、医薬製剤は単位剤型である。かかる形態において、製剤は、適量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量の活性成分を含有する適宜大きさを分割した単位用量に細分割される。製剤の単位用量中の活性化合物の量は、個々の用途に従って、約０.０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜約２５０ｍｇと変化するか、または調整される。利用される実際の投与量は、患者の要求および治療される症状の重篤度に応じて変化してもよい。個々の状況について適切な投与量を計画することは当業者の範囲内である。便宜上、合計の投与量を分割し、必要とされる日数にわたって少しずつ投与されてもよい。
【０１９５】
医薬的用途
本明細書に記載の方法に従って調製される配列番号１の結晶性の形態Ｉまたは非晶質形態を含む組成物は、例えば、好ましくは、血圧の減少に応答するであろう心臓血管または心臓腎臓障害を治療するのに使用され得る。
【０１９６】
ある実施態様において、心臓血管障害を治療する方法が提供される。ある実施態様において、該方法は、対象に、またはその必要とする対象に、治療的に効果的な量の結晶性の形態Ｉおよび／またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。ある実施態様において、該方法は、対象に、またはその必要とする対象に、治療的に効果的な量の本明細書に記載の方法に従って調製された配列番号１の非晶質形態および／またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。これらの心臓血管障害は、限定されないが、慢性高血圧、高血圧性クリーゼ、急性うっ血性心不全、狭心症、急性心筋梗塞、左心室不全、脳血管不全、頭蓋内出血、心不全、急性非代償性心不全（急性心不全ということもできる）、本態性高血圧、術後高血圧、高血圧性心疾患、高血圧性腎疾患、腎血管性高血圧、悪性高血圧、腎移植後の患者安定化、拡張型心筋症、心筋炎、心臓移植後の患者安定化、後ステント管理に付随する障害、神経性高血圧、子癇前症、腹部大動脈瘤、および血行動態コンポーネントを伴う心血管障害を包含する。
【０１９７】
ある実施態様において、心血管障害は急性心血管障害である。ある実施態様において、急性心血管障害は、急性高血圧性クリーゼ、妊娠中毒症、急性心筋梗塞、急性うっ血性心不全、急性心不全、急性虚血性心疾患、肺高血圧、術後高血圧、片頭痛、網膜症および術後心臓／心臓弁手術である。
【０１９８】
ある実施態様において、ＡＴ１Ｒと関連付けられるウイルス感染の治療方法が提供される。ある実施態様において、該方法はその必要とする対象に治療的に効果的な量の結晶性の形態Ｉおよび／またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。特定の実施態様において、組成物は静脈内注射により投与される。
【０１９９】
併用療法
本明細書に記載の方法に従って調製される結晶性の形態Ｉおよび／または非晶質形態、および／またはその医薬的に許容される塩を、心血管および／または心臓腎臓障害の治療用の他の薬物と組み合わせて投与することでいずれの心血管または心臓腎臓障害を治療する方法もまた提供される。これらの他の薬物は、フロセミドなどの利尿剤；ニトログリセリン、ニトロプルシド、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、またはそのアナログなどの血管拡張剤；ドブタミンなどの循環作動剤；カプトプリルおよびエナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；カルベジロールおよびプロプラノロールなどのβ遮断剤；バルサルタンおよびカンデサルタンなどのアンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）；および／またはスピロノラクトンなどのアルドステロンアンタゴニストを包含する。
【０２００】
併用療法において、結晶性の形態Ｉまたは非晶質形態は、心臓血管および／または心臓腎臓障害を治療するための１または複数の薬物と共投与して、心臓血管および／または心臓腎臓障害の治療の効能を向上させ、高用量のこれらの治療薬に付随する副作用を軽減させる。
【０２０１】
上記の併用療法は相乗的および相加的な治療効果を有する。薬物治療計画における改善は、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせた効果が共同療法にて使用されるいずれか一方または両方の有害事象（ＡＥ）の発生率を減少させるように、それらの薬剤が相互に作用するものとして記載され得る。この有害作用の発生率の減少は、共同療法にて使用されるいずれか一方または両方の薬剤を低用量で投与した結果であり得る。例えば、薬物Ａ単独での効果が２５％であり、表示された用量で４５％の有害事象の発生率があって、薬物Ｂ単独での効果が２５％であり、表示された用量で有害事象の発生率が３０％であるが、その２つの薬物を各々にて表示された用量よりも少ない量で合わせて、全体としての効果が３５％で、有害の発生率が２０％である場合、その薬物治療計画には改善がある。
【０２０２】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は単剤療法として投与される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は併用療法の一部として投与される。例えば、一の化合物は、発明の化合物が有用である疾患または症状の治療／予防／抑制および／または改善に使用される他の薬物または両方と組み合わせて使用されてもよい。
【０２０３】
かかる他の薬物は、一の経路によって、そのために通常使用される配合量で、本明細書に記載の化合物と同時に、または連続して投与されてもよい。本明細書に記載の化合物が１または複数の他の薬物と同時に使用される場合、かかる他の薬物が本明細書に記載の化合物に加えて配合される医薬単位剤形が利用されてもよい。従って、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物に加えて、１または複数の他の活性成分をも含有する組成物を包含する。
【０２０４】
治療用化合物の投与が疾患または障害の治療計画において効果的である対象または患者は、ヒトであることが多いが、臨床試験あるいはスクリーニングまたは活性実験との関連で実験室動物を含む、いずれの動物とすることもできる。かくして、当業者によって容易に認識され得るように、該方法、化合物および組成物は、限定することを意味するものではないが、ヒト、ネコまたはイヌなどを対象とする飼育動物、限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタなどを対象とする家畜動物、野生動物（野生でも、動物園にいてもよい）、マウス、ラット、ラビット、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等などの研究用動物、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴鳥類等などの鳥類を含む、すなわち、獣医学の医学的利用のための哺乳動物などのいずれの動物に投与するにも特に適している。
【０２０５】
次の実施例は、単なる例示であって、実施態様の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、多かれ少なかれ、これらの実施態様により包含される多くの変形および等価の範囲は本明細書の開示を読むにつれて当業者に明らかとなるであろう。
【０２０６】
（実施例）
実施例１Ａ
１００ｍｇの配列番号１を０.５ｍｌの水溶液（脱イオン水）に徐々に溶かした。該混合物を試料が完全に溶解するまで攪拌した。該混合物を沈殿させるための外界条件で放置した。形成するのに適切な時間が経過した後、結晶性の形態Ｉを注意して単離して乾燥させた。次に形態ＩをＸ−線粉末回折法を用いて特徴付けた。図４は形態ＩのＸ−線粉末回折パターンを示す。
【０２０７】
実施例１Ｂ
５０ｍｇの配列番号１を０.２５ｍｌのエタノールに徐々に溶かした。該混合物を試料が完全に溶解するまで攪拌した。該混合物を沈殿させるための外界条件で放置した。約１２時間ないし４８時間の適切な形成時間の経過後、沈殿物を注意して単離し、約１２時間ないし４８時間の連続した窒素流の下にてエバポレーターで乾燥させた。次に沈殿物をＸ−線粉末回折法を用いて特徴付けた。図１１はエタノールからの沈殿物のＸ−線粉末回折パターンを示す。
【０２０８】
実施例１Ｃ
５００ｍｇの配列番号１を２ｍｌの水に徐々に溶かし、該混合液を加温して１０℃ないし６０℃の範囲にある適切な温度にした。この混合物に、アセトンを添加した。該混合物を外界温度に冷却し、約２−５時間攪拌した。その懸濁液を注意して濾過し、単離し、アセトンで濯ぎ、真空下で乾燥させた。次に沈殿物をＸ−線粉末回折法を用いて特徴付けた。図１２は水およびアセトンからの沈殿物のＸ−線粉末回折パターンを示す。
【０２０９】
実施例１Ｄ
５００ｍｇの配列番号１を２ｍｌの水に徐々に溶かし、該混合液を加温して１０℃ないし６０℃の範囲にある適切な温度にした。この混合物に、５ｍｌのイソプロピルアルコールを添加した。該混合物を外界温度に冷却し、約２−５時間攪拌した。その懸濁液を注意して濾過し、単離し、イソプロピルアルコールで濯ぎ、真空下で乾燥させた。次に沈殿物をＸ−線粉末回折法を用いて特徴付けた。図１３は水およびイソプロピルアルコールからの沈殿物のＸ−線粉末回折パターンを示す。
【０２１０】
実施例１Ｅ
５００ｍｇの配列番号１を、１０℃ないし６０℃の範囲にある適切な温度で、１ｍｌの水に徐々に溶かした。該混合物を外界温度に冷却し、約２−５時間攪拌した。その懸濁液を注意して単離し、乾燥させた。次に形態ＩをＸ−線粉末回折法を用いて特徴付けた。図１４は配列番号１の形態ＩのＸ−線粉末回折パターンを示す。対応するＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。
【０２１１】
実施例１Ｆ
５００ｍｇの配列番号１を、１０℃ないし６０℃の範囲にある適切な温度で、１.５ｍｌの水に徐々に溶かした。該混合物を外界温度に冷却し、約２−５時間攪拌してアセトンを添加した。その懸濁液を注意して濾過して単離し、乾燥させた。次に形態ＩをＸ−線粉末回折法を用いて特徴付けた。図１５は形態ＩのＸ−線粉末回折パターンを示す。対応するＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。
【０２１２】
実施例１Ｇ
５００ｍｇの配列番号１を、１０℃ないし６０℃の範囲にある適切な温度で、２.５ｍｌの水に徐々に溶かした。該混合物を外界温度に冷却した。その懸濁液を注意して単離し、真空下で乾燥させた。次に形態ＩをＸ−線粉末回折法を用いて特徴付けた。図１７は形態ＩのＸ−線粉末回折パターンを示す。対応するＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。
【０２１３】
実施例１Ｈ
５００ｍｇの配列番号１を、１０℃ないし６０℃の範囲にある適切な温度で、３.５ｍｌの水に徐々に溶かした。該混合物を外界温度に冷却した。その懸濁液を室温で攪拌し、濾過により注意して単離し、真空下で乾燥させた。次に形態ＩをＸ−線粉末回折法を用いて特徴付けた。図１８は形態ＩのＸ−線粉末回折パターンを示す。対応するＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。
【０２１４】
結晶性の形態Ｉの化学的同一性は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびウォーターズ・サンファイアー（Waters Sunfire）Ｃ１８カラム（５μｍ、４.６ｘ２５０ｍｍ、パート番号１８６００２５６０）を用いてＵＶ検出を２１５ｎｍで行って決定された。カラム温度を約３０−６５℃に設定した。移動相Ａとして０.１％トリフルオロ酢酸／脱イオン水と、移動相Ｂとして０.１％トリフルオロ酢酸／メタノール：ＤＩ水の混合液（２：１  ｖ／ｖ）とからなる勾配方法を、１.０ｍＬ／分の流速で、各試料に付き３９分の操作時間で用いた。非晶質の配列番号１および結晶性の形態Ｉの試料をＤＩ水中にておよそ１.２ｍｇ／ｍＬの同じ濃度で調製し、２０μＬの容量で注入した。データをTotalChrom（登録商標）Chromatography Data Systemソフトウェア（Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA）を用いて解析した。上記されるように、配列番号１の溶媒での溶解性は予期せぬ、かつ意外なことであり、配列番号１を首尾よく沈殿かつ単離させるものであって、そのことは商業生産の大規模製造のために不可欠である。
【０２１５】
形態Ｉの過飽和水溶液からのＸＲＤ特徴付けはそれが結晶性物質であることを示した。形態ＩのＤＳＣサーモグラムもまた、２５５℃−２５９℃付近に認められる最後の吸熱ピークと共に、非晶質の配列番号１とは異なる吸熱転移を示した。ＨＰＬＣクロマトグラムは過飽和水溶液から調製される結晶性形態が配列番号１の非晶質形態と化学的に同じであることを裏付けた。
【０２１６】
これらの結果は、水からの形態Ｉが配列番号１の結晶性形態であることを示唆する。結果はまた、エタノール、アセトン／水およびイソプロピルアルコール／水からの沈殿物も非晶質の配列番号１と同じＸＲＤパターン（図１１−１３）を示し、それらの沈殿物が非晶質、ほとんどが非晶質、非晶質と結晶性形態の混合物、１または複数の結晶性形態、または非晶質と、１または複数の結晶性形態の混合物を含むかもしれないことを示唆する。
【０２１７】
実施例２
ＸＲＰＤ分析
実施例１のＸ−線粉末回折パターンは、卓上型Ｘ−線回折計Ｄ８アドバンス（Bruker AXS Inc., Madison, WI）を用いて測定された。実施例１より得られた少量の試料をＳｉ−低バックグラウンドの試料ホルダーにロードし、ＣｕＫα照射（４０ｋＶｘ４０ｍＡ）に曝した。該試料を２５ｒｐｍの速度で回転するスピナーでロックされた結合モードにて走査した。角度範囲は、ステップサイズが０.００６９の、２°〜４０°の２θであり、ステップの回数は５４７０回で、時間／ステップは０.３９秒であった。データの収集および解析は、市販のソフトウェア（Eva、バージョン２.０、Bruker AXS Inc., Madison, WI）を用いて行われた。
【０２１８】
図４は結晶性の形態ＩのＸ−線粉末回折パターンを示す。ピーク位置は表１に提供される。
【表１】
2017506235.tif 000003
【０２１９】
実施例３
示差走査熱量解析
結晶性の形態Ｉを示差走査熱量法を用いて解析した。冷蔵用の冷却アクセサリーを装着した示差走査熱量計（ＤＳＣ  Ｑ２０００、TA Instruments, New Castle, DE）をその解析に用いた。実施例１より得られた試料（約２〜５ｍｇ）を秤量し、乾燥窒素パージ（５０ｍＬ／分の流速）の下で、２５℃から３００℃に１０℃／分の速度で加熱した。データをユニバーサル・アナリシス（Universal Analysis）（TA Instruments, New Castle, DE）１.１.３ダイナミック・ベーパー・ソープション（Dynamic Vapor Sorption）（ＤＶＳ）を用いて解析した。
【０２２０】
非晶質の配列番号１の水分の吸着−脱着プロフィールをＤＶＳイントリンシック・ベーパー・ソープション・アナライザー（DVS Intrinsic Vapor Sorption Analyzer）（Surface Measurement Systems Ltd, Allentown, PA）を用いて得、それを図３に示す。実施例１より得られた少量の試料をＤＶＳ試料ホルダーに置いた。２サイクルの吸着／脱着プロフィールを２５℃で０％〜９５％ＲＨの範囲にて記録し（最初の吸着サイクルは４５％ＲＨで開始した）、各工程（０％、５％、１５％、２５％、３５％、４５％、５５％、６５％、７５％、８５％、９５％）で最大で１２０分の平衡とする時間を設けた。
【０２２１】
実施例４
顕微鏡解析
プラン・フルオール（Plan Fluor）１０ｘ対物レンズを装着した偏光顕微鏡（ニコン・エクリプス（Nikon Eclipse）、Morrell Instrument Company, Melville, NY）を用いた。微量の試料をスパチュラでガラススライド上に置いた。次に該試料を顕微鏡のサーキュラー回転段階に置いた。試料を最初に平面偏光下で観察し、次に複屈折の現象について交差偏光で観察した。画像を捕獲し、粒度をイメージ−プロ（登録商標）プラスバージョン５.０（Media Cyberneics, Inc., Rockville, MD）により解析した。 水からの形態Ｉを偏光顕微鏡を用いてさらに試験した。結果は、図９に示されるように、試料ステージが０°から９０°の角度に回転した後に、複屈折が交差偏光下にある該試料にて観察されているため、試料が結晶性物質であることを裏付けた。図１０および表２に示されるように粒度も測定された。
【表２】
2017506235.tif 000004
【０２２２】
過飽和水溶液からの形態ＩのＸＲＤ特徴付けは形態Ｉが結晶性材料であることを示した。形態ＩのＤＳＣサーモグラムもまた、２５５℃−２５９℃付近に認められる最後の吸熱ピークと共に、非晶質の配列番号１とは異なる吸熱転移を示した。ＨＰＬＣクロマトグラムは過飽和水溶液から調製される結晶性形態が配列番号１の非晶質形態と化学的に同じであることを裏付けた。これらの結果は水からの形態Ｉが配列番号１の結晶性形態であることを示唆する。対照的に、エタノールからの沈殿物は非晶質の配列番号１と同じＸＲＤパターンを示し、沈殿物中に少なくともいくらかの非晶質材料が存在する可能性のあることを示す。
【０２２３】
実施例５
形態Ｉにおける意外で予期せぬ特性
方法
【０２２４】
外観：結晶性粉末の外観および流れ特性を視覚的に試験し、写真画像をニコンＤ３１００ＤｉｇｉｔａｌＳＬＲ（１４.２ＭＰ  １８−５５ｍｍ  ｆ／３.５−５.６  ＡＦ−Ｓ  ＤＸ  ＶＲニコンズームレンズ）デジタルカメラを用いて画像を撮影した。
【０２２５】
嵩密度：非晶質および結晶性形態の嵩密度は、粉末のグラムでの重量を、秤量した量のｍＬでの体積で割ることにより大まかに測定される。粉末は目盛り付き秤で正確に秤量され；体積はその秤量した量をメスシリンダーに移すことにより測定される。
【０２２６】
熱重量分析法（ＴＧＡ）：空冷装置を備えた熱重力分析装置（ＴＧＡ Ｑ５０００ＩＲ、TA Instruments, New Castle, DE）を用いた。約２ｍｇの試料をプラチナ製ＴＧＡパン上で秤量し、乾燥窒素パージ（流速２５ｍｌ／分）下、１０℃／分で加熱した。データはユニバーサル・アナリシス（TA instruments, New Castle, DE）を用いて解析された。
【０２２７】
ダイナミック・ベーパー・ソープション（ＤＶＳ）：形態Ｉの水分の吸着−脱着プロフィールは、ＤＶＳイントリンシック・ベーパー・ソープション・アナライザー（Surface Measurement Systems Ltd, Allentown, PA) を用いて得られた。
少量の試料をＤＶＳ試料ホルダーに置いた。２サイクルの吸着／脱着プロフィールを２５℃で０％〜９５％ＲＨの範囲にて記録し（最初の吸着サイクルは４５％ＲＨで開始した）、各工程（０％、５％、１５％、２５％、３５％、４５％、５５％、６５％、７５％、８５％、９５％）で最大で１２０分の平衡とする時間を設けた。
【０２２８】
安定性実験：温度および湿度の非晶質および結晶性（形態Ｉ）配列番号１に対する効果を評価し、これは結晶性配列番号１の固相安定性に対する評価を提供するものである。略１.６ｍｇの配列番号１を種々の温度および相対湿度の条件にて開放したシンチレーションバイアルに保管した。実験の設計条件を表３に示す。
【表３】
2017506235.tif 000005
【０２２９】
粉末Ｘ−線回折法（ＰＸＲＤ）：少量の試料をＳｉ−低バックグラウンドの試料ホルダーにロードし、ＣｕＫα照射（４０ｋＶｘ４０ｍＡ）に曝した。該試料を２５ｒｐｍの速度で回転するスピナーでロックされた結合モードにて走査した。角度範囲は、ステップサイズが０.００６９の、２°〜４０°の２θであり、ステップの回数は５４７０回で、時間／ステップは０.３９秒であった。データの収集および解析は、市販のソフトウェア（Eva、バージョン２.０、Bruker AXS Inc., Madison, WI）を用いて行われた。
【０２３０】
分解生成物の測定：配列番号１を含む組成物中の分解生成物の量は、方法：ＰＲＤ−ＴＭ−ＡＮＬ−０１１０５バージョン１.０に記載の操作を用いて、ＵＰＬＣにより２０５ｎｍでＵＶ検出して定量された。
【０２３１】
結果
【０２３２】
外観：結晶性形態の配列番号１（形態Ｉ）の色相は非晶質の形態と同じままであった。加えて、結晶性形態は非晶質の形態と比べて流動性が高かった。
【０２３３】
嵩密度：非晶質および結晶性配列番号１の嵩密度を測定し、各々、０.０７ｇ／ｍｌおよび０.４ｇ／ｍｌであった。かくして、結晶性形態の配列番号１の嵩密度は有意に改善されており、非晶質の物質よりも約６倍高かった。結晶性形態の嵩密度のこの有意な増加は予測され得なかった。
【０２３４】
ＴＧＡ：図１９に示される結晶性配列番号１のＴＧＡ重量喪失曲線は２回の重量喪失工程を示す。第１の７.１％ｗ／ｗの重量喪失事象は２５℃と１００℃の間で起こり；第２の７.４％ｗ／ｗの事象は１００℃と２２５℃の間で起こる。２つの重量喪失事象はＤＳＣサーモグラムより観察される広範な吸熱作用と適合し、材料中に存在する水および残りの酢酸の喪失と関連付けられる。データを図１９に示す。
【０２３５】
ダイナミック・ベーパー・ソープション（ＤＶＳ）：ＤＶＳデータ（図２０）は結晶性配列番号１が非晶質の配列番号１と同じように吸湿性でないことを示す。結晶性形態は、大まかに、６０％ＴＨで７.６％（重量）を、９５％ＲＨで１１％（重量）を吸着するだけであった。しかし、非晶質形態は、６０％ＴＨで１０％（重量）より多くを、９５％ＲＨで３０％（重量）より多くを吸着した。ＤＶＳ解析が終了した後、該試料はＸ−線粉末回折法により特徴付けられた。図２１は、結晶性形態が２回の吸着／脱着のサイクルに曝された後に、電荷されないままであることを示す。
【０２３６】
安定性実験：種々の条件で３か月貯蔵した後の非晶質および結晶性の配列番号１のＰＸＲＤパターンを、各々、図２２および図２３に示す。両方の物質の固相形態は、あらゆる時点で、種々の温度/湿度条件で安定したままである。非晶質の、および結晶性の配列番号１の全体としての分解の結果を表４に示す。非晶質の配列番号１の全体としての分解は、高温および高湿度の条件で、時間の関数として有意に増大する。４０℃／７５％ＲＨ、４０℃／９０％ＲＨおよび５０℃／７５％ＲＨの高度の条件で、高レベルの加水分解した分解生成物が検出され、それは非晶質の配列番号１の全体としての分解生成物の主たる誘因物質である。結晶性の配列番号１の分解生成物は、非晶質形態と比べて、有意に増加しなかった。結晶性の配列番号１については、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／１１％ＲＨおよび４０℃／３２％ＲＨで、全体として約０.４％の分解の増大があったにすぎない。４０℃／７５％ＲＨ、４０℃／９０％ＲＨおよび５０℃／７５％ＲＨの高度の条件で、加水分解した分解生成物はまた、分解生成物全体の主たる誘因物質であるが、結晶性の配列番号１で観察されるレベルは、非晶質の配列番号１において測定されるレベルよりも有意に低いレベルである。従って、結晶性の配列番号１は、非晶質の配列番号１よりも、有意に、かつ予期せぬことに、化学的に安定している。
【表４】
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【０２３７】
実施例で説明され、かつ本願で検討されるように、結晶性の形態Ｉは、非晶質の形態と比べて、意外で、かつ予期せぬ物理特性を有する。例えば、データは、結晶性の形態Ｉが、非晶質の形態と比較して、向上した嵩密度特性を有し、それにより生成物は取り扱い易く、貯蔵が容易で（それほど多くの場所を取らない）、および製造の際に優れた流動性を付与することが可能となることを示す。結晶性形態はまた、非晶質の形態と比較して、優れた化学安定性を有し、それほど吸湿性ではない。かくして、これらの２つの改善された安定性因子のため、形態Ｉは、予期せぬことに、かつ意外にもより安定的であり、管理された冷蔵温度（４℃）または室温（２０−２５℃）のいずれかで貯蔵できることは予期せぬことであり、−２０℃で貯蔵される非晶質の形態よりも有意で予期せぬ利点を有する。特に、配列番号１の非晶質形態の吸湿性を考えた場合、ペプチドの結晶性形態がより高温（＞−２０℃）でその安定性を向上させることは普通ではないため、形態Ｉのより高い温度での貯蔵能は、一部において、予期されるものではない。配列番号１の結晶性の形態Ｉはまた、他の活性または不活性な成分との相乗効果があり、本明細書に記載の化合物の１または複数の結晶性形態を含む医薬組成物の特徴または特性としての性能の向上をもたらすと期待される。
【０２３８】
均等
実施態様は典型的な実施態様に言及することで記述または記載されるが、かかる言及はその範囲を制限することを暗示するものではなく、そのような制限は推測されるものでもない。実施態様は、本明細書の開示により利益を受ける関連する分野の当業者が思い浮かぶであろう、形態と機能における均等な範囲に少なからず修飾、変形することが可能である。
【０２３９】
記述または記載される実施態様は単なる例示であり、範囲を包括するものではない。
【０２４０】
本明細書にて引用される文献はすべて出典明示により本明細書の一部とされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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