(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な置換架橋尿素類似体化合物またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としての、ならびに、限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
2017534664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩：
【化１】
2017534664.tif 000303
（Ｉ）；
（式中、
Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒｇは、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−カルボシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは１〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）。
【請求項２】
ｍが１であり；
ｎが３であり；
Ｒ４がＲ４−が水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは請求項１で上に定義される通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化２】
2017534664.tif 000304
2017534664.tif 000305
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が
【化３】
2017534664.tif 000306
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が
【化４】
2017534664.tif 000307
2017534664.tif 000308
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が
【化５】
2017534664.tif 000309
2017534664.tif 000310
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（Ｖ）の化合物またはその薬学的塩：
【化６】
2017534664.tif 000311
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｇＲｈ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは２〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）。
【請求項８】
式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的塩：
【化７】
2017534664.tif 000312
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは２〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）。
【請求項９】
表Ｉに示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜９いずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
追加の活性剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、代謝機能不全、糖尿病もしくはその合併症を治療する方法、またはインスリン感受性を高める方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０もしくは１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害を治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項１１もしくは１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する前記疾患または障害が、限定されるものではないが、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
乾癬を治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１もしくは１２に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病またはその合併症を患っているまたは罹患しやすい対象を治療するための、または対象におけるインスリン感受性を増加させるための療法における使用のための、請求項１〜９に記載の化合物。
【請求項１８】
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症の治療において、または対象におけるインスリン感受性を増加させるために使用するための医薬品の製造における、請求項１〜９に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
概して、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の置換架橋尿素類似体化合物、その対応する類似体もしくは誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としての、ならびに限定されるものではないが、例えば、老化(aging)またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅(flushing)ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の方法または使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイレント・インフォメーション・レギュレーター（ＳＩＲ）遺伝子ファミリーは、古細菌から真核生物に及ぶ生物のゲノムに存在する高度に保存された遺伝子群を表す。コードされているＳＩＲタンパク質は、遺伝子サイレンシングの調節からＤＮＡ修復まで多様な過程に関与している。このファミリーのよく特徴付けられた遺伝子は、酵母接合型、テロメア位置効果および細胞老化を特定する情報を含有するＨＭ遺伝子座のサイレンシングに関与している出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）ＳＩＲ２である。酵母Ｓｉｒ２タンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素のファミリーに属する。ＳＩＲ遺伝子ファミリーのメンバーによってコードされているタンパク質は、２５０アミノ酸コアドメインにおいて高い配列保存性を示す。ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）のＳｉｒ２ホモログであるＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）依存性ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼとして機能する。
【０００３】
Ｓｉｒ２タンパク質は、補助基質としてＮＡＤを使用するクラスＩＩＩ脱アセチル化酵素である。その多くが遺伝子サイレンシングに関与している他の脱アセチル化酵素とは異なり、Ｓｉｒ２はトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）などのクラスＩおよびＩＩヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に感受性ではない。
【０００４】
Ｓｉｒ２によるアセチル−リジンの脱アセチル化は、ＮＡＤ加水分解と密接に連動し、ニコチンアミドおよび新規なアセチル−ＡＤＰリボース化合物を産生する。Ｓｉｒ２のＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素活性はその機能に必須であり、酵母においてその生物学的役割を細胞代謝と関連付けることができる。哺乳類Ｓｉｒ２ホモログは、ＮＡＤ依存性ヒストン脱アセチル化酵素活性を有する。
【０００５】
生化学的研究により、Ｓｉｒ２がヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端尾部を容易に脱アセチル化し、２’／３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）およびニコチンアミドの形成をもたらし得ることが示されている。ＳＩＲ２の追加のコピーを有する株は、ｒＤＮＡサイレンシングの増加および３０％長い寿命を示す。線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）ＳＩＲ２ホモログ、ｓｉｒ−２．１およびキイロショウジョウバエ（Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）ｄＳｉｒ２遺伝子の追加のコピーがこれらの生物で寿命を延ばすことも示されている。これは、老化のためのＳＩＲ２依存性調節経路が進化の早期に生じ、よく保存されていることを意味する。現在では、Ｓｉｒ２遺伝子は逆境を生き残る機会を増やすために生物の健康およびストレス抵抗性を高めるために進化してきたと考えられている。
【０００６】
ヒトでは、Ｓｉｒ２の保存された触媒ドメインを共有する７つのＳｉｒ２様遺伝子（ＳＩＲＴ１〜ＳＩＲＴ７）が存在する。ＳＩＲＴ１は、Ｓｉｒ２との配列類似性が最も高い核タンパク質である。ＳＩＲＴ１は、脱アセチル化によって、腫瘍抑制因子ｐ５３、細胞シグナル伝達因子ＮＦ−κＢおよびＦＯＸＯ転写因子を含む複数の細胞標的を調節する。
【０００７】
ＳＩＲＴ３は、原核生物および真核生物で保存されているＳＩＲＴ１のホモログである。ＳＩＲＴ３タンパク質は、Ｎ末端に位置する特有のドメインによってミトコンドリアクリステを標的とする。ＳＩＲＴ３は、ＮＡＤ＋依存性タンパク質脱アセチル化酵素活性を有し、特に代謝的に活発な組織において普遍的に発現している。ミトコンドリアに移動すると、ＳＩＲＴ３は、ミトコンドリアマトリックスプロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）によってより小さな活性形態に切断されると考えられている。
【０００８】
カロリー制限が健康を改善し、哺乳動物の寿命を延ばすことが７０年以上にわたって知られている。酵母の寿命も、後生動物のように、低グルコースなどのカロリー制限に似た介入によって延長される。カロリー制限した場合にＳＩＲ２遺伝子を欠く酵母とハエの両方が長く生存しないという発見は、ＳＩＲ２遺伝子が制限カロリー食の有益な健康効果を媒介するという証拠を提供する。さらに、酵母グルコース反応性ｃＡＭＰ（アデノシン３’，５’−一リン酸）依存性（ＰＫＡ）経路の活性を低下させる突然変異は、野生型細胞において寿命を延ばすが、突然変異ｓｉｒ２株では延ばさず、ＳＩＲ２がカロリー制限経路の重要な下流成分であると見られることを示している。
【０００９】
治療上の可能性に加えて、ＳＩＲＴ１活性および低分子サーチュイン調節因子による活性化の構造的および生物物理学的研究は、サーチュインの生物学的機能の理解を促進し、サーチュイン活性化の作用機序の理解をさらに促進し、新規なサーチュイン調節因子を同定するアッセイの開発を助けるのに有用であるだろう。
【００１０】
本発明は、当技術分野で遭遇するこれらのおよび他の課題を克服することに関する。
【発明の概要】
【００１１】
概して、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の置換架橋尿素類似体化合物、その対応する類似体もしくは誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としての、ならびに、限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
【００１２】
特に、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の新規な化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）およびそれぞれ式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を含んでなる対応する医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物および対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）をそれぞれ調製する方法にも関する。
【００１４】
本発明はまた、限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害の治療および／または予防における本明細書で定義されるサーチュイン調節因子化合物の使用方法または使用にも関し、該疾患および障害は、さらに、限定されるものではないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択され得るまたはこれらを含み得るものである。
【発明の具体的説明】
【００１５】
概して、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の置換架橋尿素類似体化合物、その対応する類似体もしくは誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としてのならびに限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
【００１６】
化合物
特に、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の新規な化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）およびそれぞれ式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を含んでなる対応する医薬組成物に関する。
【００１７】
国際特許出願第０９／０６１８７９号パンフレット、国際出願日(International Fiing Date)：２０１４年５月１３日には、式（Ｉ）：
【化１】
2017534664.tif 000003
の新規なサーチュイン調節置換架橋尿素および関連する類似体化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、他の治療薬との組合せ、調製方法、ならびに細胞の寿命を延ばす、および例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防するための方法または使用が開示されている。
【００１８】
一側面では、本発明は、以下に詳細に説明されるように、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）の新規なサーチュイン調節化合物、それぞれ対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）を提供する。
【００１９】
一側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2017534664.tif 000004
（Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく(optionally is further substituted)；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
Ｒｇは、−直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−カルボシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは１〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩(pharmaceutically salt)に関する。
【００２０】
別の側面では、本発明は、上（すなわち、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、それぞれ対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および本出願の全体を通して定義される本発明の化合物に関し、
ｎ＝１の場合、ｍ≠１であり、
ｎ＝３の場合、ｍ≠３である。
【００２１】
別の側面では、本発明は、Ｒ２がＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、ＲｂおよびＲｃは上および本出願の全体を通して定義される通りである本発明の化合物に関する。
【００２２】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関する。
【００２３】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、各ＲｂおよびＲｃは上に定義される通りである、
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関する。
【００２４】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが３であり；
Ｒ４がＲ４が水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは請求項１で上に定義される通りである、
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関する。
【００２５】
一側面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2017534664.tif 000005
（式中、Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒｇは、−直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−カルボシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは１〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩に関する。
【００２６】
一側面では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2017534664.tif 000006
（式中、Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
ここで、Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒｇは、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−カルボシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは１〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩に関する。
【００２７】
別の側面では、本発明は、上（すなわち、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、それぞれ対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および本出願の全体を通して定義される本発明の化合物に関し、
ｎ＝１の場合、ｍ≠１であり、
ｎ＝３の場合、ｍ≠３である。
【００２８】
別の側面では、本発明は、Ｒ２がＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、ここで、ＲｂおよびＲｃは上および本出願の全体を通して定義される通りである本明細書に記載される本発明の化合物に関する。
【００２９】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ４が水素である、
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、または本明細書に記載される任意の化合物に関する。
【００３０】
別の側面では、本発明は、
ｍが１であり；
ｎが２または３であり；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここで、各ＲｂおよびＲｃは上に定義される通りである、
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関する。
【００３１】
別の側面では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2017534664.tif 000007
（式中、Ｘ１またはＸ２は、独立に、−Ｎまたは−Ｃから選択され；
Ｘ２が−Ｎである場合、Ｒ２は存在しない；または
Ｘ２が−Ｃである場合、Ｒ２は上に定義される通りであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは２〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩に関する。
【００３２】
別の側面では、本発明は、ｎが２または３であり、ｍが１である、本発明の化合物に関する。
【００３３】
別の側面では、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2017534664.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は水素または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
ここで、上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｇＲｈ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、上に定義される各Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは２〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）またはその薬学的塩に関する。
【００３４】
別の側面では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2017534664.tif 000009
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ−置換ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリールから選択され；
上に定義される各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｄＲｅ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１〜Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリールから選択され；
ここで、上に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆまたはＲｇは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、ＮＲｈＲｉ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊから選択される１個または複数の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、各Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは１〜３の整数であり；
ｎは２〜３から選択される整数であり；
ｘは０または１〜６の整数である）
またはその薬学的塩に関する。
【００３５】
別の側面では、本発明は、Ｒ１が
【化８】
2017534664.tif 000010
2017534664.tif 000011
から選択される、それぞれ式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物に関する。
【００３６】
別の側面では、本発明は、Ｒ１が
【化９】
2017534664.tif 000012
である、それぞれ式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物に関する。
別の側面では、本発明は、
Ｒ４が
【化１０】
2017534664.tif 000013
2017534664.tif 000014
から選択される、それぞれ式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物に関する。
【００３７】
別の側面では、本発明は、Ｒ４が
【化１１】
2017534664.tif 000015
2017534664.tif 000016
である、それぞれ式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物に関する。
【００３８】
別の側面では、本発明は、３０３頁で始まる本明細書の表１に定義される化合物に関する：
別の側面では、本発明は、以下である化合物に関する：
【００３９】
【表１】
2017534664.tif 000017
2017534664.tif 000018
【００４０】
別の側面では、本発明は、本発明の対応する類似体または誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）である化合物に関する。
【００４１】
【表２】
2017534664.tif 000019
2017534664.tif 000020
2017534664.tif 000021
2017534664.tif 000022
2017534664.tif 000023
2017534664.tif 000024
2017534664.tif 000025
2017534664.tif 000026
2017534664.tif 000027
2017534664.tif 000028
【００４２】
用語および定義
第１節
本発明の一定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内に入るシス−およびトランス−異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を包含する。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在してもよい。全てのこのような異性体、ならびにこれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００４３】
本明細書に記載される化合物およびその塩は、対応する水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）または溶媒和物として存在することもできる。溶媒和物および水和物の調製に適した溶媒は、一般に、当業者によって選択され得る。
【００４４】
化合物およびその塩は、非晶質または結晶（共結晶および多形を含む）形態で存在し得る。
【００４５】
本発明のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性、特にサーチュインタンパク質の脱アセチル化酵素活性を有利に調節する。
【００４６】
上記の特性とは別にまたはこれに加えて、本発明の一定のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質（例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質など）の脱アセチル化活性を調節するのに有効な化合物の濃度で、以下の活性：ＰＩ３−キナーゼの阻害、アルドレダクターゼの阻害、チロシンキナーゼの阻害、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのトランス活性化、冠動脈拡張または鎮痙活性の１つまたは複数を実質的には有さない。
【００４７】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐アルキル基は、特に定義しない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが含まれる。Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００４８】
先の態様のいずれかにおいて、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ置換基は、例えば、１個、２個または３個のメトキシ基およびエトキシ基などの１個または複数のアルコキシ置換基を含み得る。代表的なＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００４９】
先の態様のいずれかにおいて、ヒドロキシ置換基は、１個または複数のヒドロキシ置換基、例えば、２個または３個のヒドロキシ基を含み得る。
【００５０】
「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００５１】
「ハロゲン置換」または「ハロ」置換は、１個または複数の水素のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによる置き換えを示す。
【００５２】
一側面では、ハロアルキルという用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている任意のアルキル基と定義される。先の態様のいずれかにおいて、「ハロ置換」基は、１個のハロ置換基から最大ペルハロ置換までを含む。代表的なハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＣＦＨ２、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨＦＣＨ３、ＣＨＣｌＣＨ３、ＣＨＢｒＣＨ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＣｌ２、ＣＦ２ＣＨＢｒ２、ＣＨ（ＣＦ３）２およびＣ（ＣＦ３）３を含む。ペルハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、例えば、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＣｌ２ＣＦ３およびＣＢｒ２ＣＦ３を含む。
【００５３】
「アルケニル」（「アルケン」）および「アルキニル」（「アルキン」）という用語は、長さおよび可能な置換が上記のアルキル基に類似しているが、それぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
【００５４】
先の態様のいずれかにおいて、「炭素環」基は、単環式炭素環の態様および／または多環式炭素環の態様、例えば縮合、架橋または二環式炭素環の態様を指し得る。本発明の「炭素環」基はさらに、芳香族炭素環の態様および／または非芳香族炭素環の態様、または多環式態様の場合には、１個または複数の芳香環および／または１個または複数の非芳香環の両方を有する炭素環を指し得る。多環式炭素環の態様は、二環式環、縮合環または架橋二環であってもよい。非限定的な代表的な炭素環は、フェニル、シクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセン、アマンタジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレン、アダマンタン、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ノルボルナン、デカリン、スピロペンタン、メマンチン、ビペリデン、リマンタジン、カンファー、コレステロール、４−フェニルシクロヘキサノール、ビシクロ［４．２．０］オクタン、メマンチンおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンを含む。
【００５５】
先の態様のいずれかにおいて、「複素環」基は、単環式複素環の態様および／または多環式複素環の態様、例えば、縮合、架橋または二環式複素環の態様を指し得る。本発明の「複素環」基はさらに、芳香族複素環の態様および／または非芳香族複素環の態様、または多環式態様の場合には、１個または複数の芳香環および／または１個または複数の非芳香環の両方を有する複素環を指し得る。多環式複素環の態様は、二環式環、縮合環または架橋二環であってもよい。非限定的な代表的な複素環は、ピリジル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ラクトン、ラクタム、ベンゾジアゼピン、インドール、キノリン、プリン、アデニン、グアニン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、ヘキサミンおよびメテナミンを含む。
【００５６】
「アルケニル」は、指定された数の員炭素原子を有し、鎖内に１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、２〜６員炭素原子を有するアルケニル基を指す。一定の態様では、アルケニル基が鎖内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の態様では、アルケニル基が鎖内に２個以上の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。アルケニル基は直鎖または分岐であってもよい。代表的な分岐アルケニル基は、１個、２個または３個の分岐を有する。アルケニルはエチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含む。
【００５７】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通して結合したアルキル部分（すなわち、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（式中、Ｃ１〜Ｃ６は本明細書に定義されている））を指す。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
【００５８】
「アルキニル」は、指定された数の員炭素原子を有し、鎖内に１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、２〜６員原子を有するアルキニル基を指す。一定の態様では、アルキニル基が鎖内に１個の炭素−炭素三重結合を有する。他の態様では、アルキニル基が鎖内に２個以上の炭素−炭素三重結合を有する。明快にするために、鎖内に１個または複数の炭素−炭素三重結合および鎖内に１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖は、アルキニル基と呼ばれる。アルキニル基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。代表的な分岐アルキニル基は、１個、２個または３個の分岐を有する。アルキニルはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含む。
【００５９】
「芳香族炭素環」という用語は、少なくとも１個の芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。この環は、他の芳香族炭素環または非芳香族炭素環に縮合または結合していてもよい。芳香族炭素環基の例には、フェニル、ナフチルおよびアントラシルなどの炭素環式芳香族基が含まれる。
【００６０】
「アザビシクロ」は、環骨格中に窒素原子を含有する二環式分子を指す。二環の２つの環は、２個の相互に結合した原子で縮合していても（例えば、インドール）、一連の原子を横切って縮合していても（例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、単一原子で結合していても（例えば、スピロ環）よい。
【００６１】
「二環」または「二環式」は、１個、２個または３個以上の原子が２個の環の間で共有されている二環系を指す。二環は、２個の隣接する原子が２個の環の各々によって共有されている縮合二環、例えば、デカリン、インドールを含む。二環は、２個の環が単一の原子を共有するスピロニ環、例えば、スピロ［２．２］ペンタン、１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンも含む。二環はさらに、少なくとも３個の原子が２個の環の間で共有されている架橋二環、例えば、ノルボルナンを含む。
【００６２】
「架橋二環」化合物は、少なくとも３個の原子が系の両方の環に共有される二環式環系である、すなわち、これらは２個の橋頭原子を接続する１個または複数の原子の少なくとも１個の架橋を含む。架橋アザビシクロは、環の少なくとも１個に窒素原子を含有する架橋二環式分子を指す。
【００６３】
「Ｂｏｃ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（一般的なアミン保護基）指す。
【００６４】
本明細書で使用される「炭素環」および「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１個の二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員単環および８〜１２員二環を含む。二環式炭素環の各環は、非芳香族および芳香環から選択され得る。炭素環は、１個、２個または３個以上の原子が２個の環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環の各々が２個の隣接原子を他の環と共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、非芳香芳香環(non-aromaticaromatic rings)から選択され得る。代表的な態様では、芳香環、例えばフェニルが、非芳香環または芳香環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンと縮合していてもよい。原子価が許す限り、非芳香族および芳香族の二環式環の任意の組合せが、炭素環の定義に含まれる。代表的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンを含む。代表的な縮合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンを含む。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つまたは複数の位置で置換され得る。
【００６５】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和（非芳香族）である指定される数の員炭素原子を有する環状炭化水素環である。典型的には、シクロアルキル基は、特に定義しない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３〜６員原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００６６】
「シクロアルケニル」基は、環内に１個または複数の二重結合を含有する環状炭化水素環である。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルは、３〜６員炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。一定の態様では、シクロアルケニル基が、環内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の態様では、シクロアルケニル基が、環内に２個以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は、単環式環系である。シクロアルケニル基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルを含む。
【００６７】
「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環はフェニルを指す。二環式アリール環は、ナフチルおよび、フェニルが５員、６員または７員炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環に縮合している環を指す。アリール基は、本明細書で定義される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。
【００６８】
「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」という用語は、置換または未置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、その環構造は少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」という用語はまた、環の少なくとも１個が複素芳香族であり、例えば、他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、芳香族炭素環、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る１個または２個の環を有する環系を含む。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンを含む。
【００６９】
本明細書で使用される「複素環」および「複素環式」という用語は、例えばＮ、Ｏ、ＢおよびＳ原子、好ましくはＮ、ＯまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでなる非芳香環または芳香環を指す。「複素環」という用語は、「芳香族複素環」と「非芳香族複素環」の両方を含む。複素環は、４〜７員単環式環および８〜１２員二環式環を含む。複素環は、１個、２個または３個以上の原子が２個の環の間で共有されている二環式分子を含む。二環式複素環の各環は、非芳香族および芳香環から選択され得る。「縮合複素環」という用語は、環の各々が２個の隣接原子を他の環と共有する二環式複素環を指す。縮合複素環の各環は、非芳香族および芳香環から選択され得る。代表的な態様では、芳香環、例えばピリジルが、非芳香環または芳香環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、ピロリジン、２，３−ジヒドロフランまたはシクロヘキセンと縮合していてもよい。「複素環」基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ラクトンおよびラクタムを含む。代表的な「縮合複素環」は、ベンゾジアゼピン、インドール、キノリン、プリンおよび４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾールを含む。「複素環」は、水素原子を有することができる任意の１個または複数の位置で置換され得る。
【００７０】
「単環式環」は、５〜７員芳香族炭素環またはヘテロアリール、３〜７員シクロアルキルまたはシクロアルケニル、および５〜７員非芳香族ヘテロシクリルを含む。代表的な単環式基は、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ジチアニル、ジオキサニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプタニル、アゼチジニル、オキセタニル、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルおよびチオモルホリニルなどの置換または未置換の複素環または炭素環を含む。
【００７１】
「員原子」は、鎖または環を形成する原子を指す。２個以上の員原子が鎖中および環内に存在する場合、各員原子は鎖または環中の隣接員原子と共有結合している。鎖または環上の置換基を構成する原子は、鎖または環中の員原子ではない。
【００７２】
「置換されていてもよい(optionally substituted)」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの基が未置換である、または基が本明細書で定義される１個もしくは複数の置換基により置換され得ることを示す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「置換された」は、構造内の水素原子を水素以外の原子または分子で置換することを意味する。基に関して「置換された」とは、基内の員原子に結合した１個または複数の水素原子が、定義される置換基の群から選択される置換基により置き換えられていることを示す。「置換可能な窒素」などの置換可能な原子は、少なくとも１つの共鳴形態の水素原子を有する原子である。水素原子は、ＣＨ３またはＯＨ基などの別の原子または基で置換されていてもよい。例えば、ピペリジン分子中の窒素は、窒素が水素原子と結合している場合に置換可能である。例えば、ピペリジンの窒素が水素以外の原子に結合している場合、その窒素は置換可能ではない。いずれの共鳴形態の水素原子も有することができない原子は、置換可能ではない。「置換された」という用語は、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換によって安定な化合物（すなわち、加水分解、再配列、環化または脱離などの変換を自発的に受けず、反応混合物からの単離に耐えるのに十分に頑強であるもの）が得られるという暗黙の規定を含むことを理解すべきである。基が１個または複数の置換基を含有してもよいことが述べられている場合、その基中の１個または複数（適切な場合）の原子が置換されていてもよい。さらに、このような置換が原子の許容される原子価に従う限り、基内の単一の原子が２個以上の置換基により置換されていてもよい。適当な置換基は、本明細書において、各置換されたまたは置換されていてもよい基について定義される。
【００７４】
本発明によって想起される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的に有用となるために十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００７５】
重水素化化合物
本明細書に開示される化合物はまた、部分的および完全に重水素化された変異体を含む。一定の態様では、重水素化変異体を速度論的研究のために使用することができる。当業者は、このような重水素原子が存在する部位を選択することができる。
【００７６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の種々の重水素化形態も含む。炭素原子に結合した各利用可能な水素原子は、独立に重水素原子で置き換えられていてもよい。当業者は、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物の重水素化形態を合成する方法を知っているだろう。例えば、重水素化された物質、例えばアルキル基は、慣用的な技術によって調製することができる（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、カタログ番号４８９、６８９−２から入手可能なメチル−ｄ３−アミンを参照されたい）。
【００７７】
同位体
本発明はまた、１個または複数の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて式（Ｉ）および（ＩＩ）に列挙されるものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が含まれる。
【００７８】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、調製の容易さおよび検出性ために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用である。
【００７９】
純度
本発明の化合物は医薬組成物中での使用が意図されているので、これらはそれぞれ好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量基準で重量に基づく）である。化合物の不純な調製物が、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。
【００８０】
塩
一定の態様では、式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、酸性官能基を含有し得る。一定の他の態様では、式Ｉによる化合物が塩基性官能基を含有し得る。よって、当業者であれば、式Ｉによる化合物の塩を調製することができることを認識するだろう。実際、本発明の一定の態様では、式Ｉによる化合物の塩が、例えば、このような塩が分子により大きな安定性または溶解性を与え、それによって、剤形への製剤化を容易にすることができるので、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。
【００８１】
医薬におけるこれらの潜在的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、適切には薬学的に許容可能な塩である。適当な薬学的に許容可能な塩は、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６、１〜１９頁に記載されているものを含む。
【００８２】
本明細書に記載される化合物の塩、特に薬学的に許容可能な塩も本発明に含まれる。十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有する本発明の化合物は、いくつかの無機塩基ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して塩を形成することができる。あるいは、四級窒素を有する化合物などの本質的に帯電した化合物は、適切な対イオン（例えば、臭化物、塩化物またはフッ化物、特に臭化物などのハロゲン化物）と塩を形成することができる。
【００８３】
酸付加塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が含まれる。
【００８４】
塩基付加塩は、無機塩基に由来するもの、例えばアンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩を含む。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なこのような塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどを含む。
【００８５】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」は、百分率としての１つのエナンチオマーの他のエナンチオマーに対する過剰率である。結果として、ラセミ混合物中では両方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかし、１つのエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように濃縮された場合、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅ（濃縮エナンチオマーの量、９５％−他のエナンチオマーの量、５％）となるだろう。
【００８６】
「エナンチオマー的に濃縮された」とは、エナンチオマー過剰率がゼロより大きい生成物を指す。例えば、エナンチオマー的に濃縮されたとは、エナンチオマー過剰率が５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、または９０％ｅｅより大きい生成物を指す。
【００８７】
「エナンチオマー的に純粋」とは、エナンチオマー過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物を指す。
【００８８】
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激または他の問題もしくは合併症なしにヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物および剤形を指す。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１つまたは複数の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有することができるので、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体形態として、またはこれらの混合物として存在することができる。
【００９０】
キラル炭素原子などのキラル中心が、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式Ｉまたは本明細書に例示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が指定されていない場合、その構造は全ての個々の立体異性体およびこれらの全ての混合物を含むことを意図している。
【００９１】
したがって、１つまたは複数のキラル中心を含有する式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、ジアステレオマー的に濃縮された混合物、またはエナンチオマー的およびジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
【００９２】
１つまたは複数の不斉中心を含有する式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容可能な塩の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオマー塩、錯体または他の誘導体の形成；（２）例えば、酵素的酸化または還元による立体異性体特異的試薬との選択的反応；（３）例えば、結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上で、またはキラル溶媒の存在下で、キラル環境中での気液または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者は、所望の立体異性体がジアステレオマー塩、錯体または誘導体に変換される場合、所望の形態を遊離させるために追加の工程が必要であることを認識するだろう。あるいは、特定の立体異性体を、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方に変換することによって合成することができる。
【００９３】
開示される化合物またはその塩が命名または構造によって描写される場合、その溶媒和物（特に、水和物）を含む化合物または塩は、結晶形態、非結晶形態またはこれらの混合物で存在し得ることが理解されるべきである。化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に水和物）はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形態で生じる能力）を示し得る。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形」として知られている。
【００９４】
これに照らして、本発明の塩形態（すなわち、その異なる多形、無水形態、溶媒和物または水和物を含み得る）は、特徴的な多形性を示し得る。当技術分野で従来理解されているように、多形性は、化合物が２つ以上の異なる結晶性または「多形性」種として結晶化する能力として定義される。多形は、固体状態の化合物分子の少なくとも２つの異なる配置または多形形態を有する化合物の固体結晶相として定義される。
【００９５】
本発明の化合物を含む任意の所与の化合物の多形形態は、同じ化学式または組成によって定義され、２つの異なる化学化合物の結晶構造とは化学構造が異なる。このような化合物は、それぞれの結晶格子の充填、幾何学的配置等が異なり得る。
【００９６】
命名されるまたは構造によって描写される場合、開示される化合物、またはその溶媒和物（特に、水和物）は、その全ての多形も含むことが理解されるべきである。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置および他の記述的特性が異なる。
【００９７】
上記に照らして、溶解度、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、蒸気圧、安定性等の変動を含み得る、化学的および／または物理的特性または特徴は、各別個の多形形態で変化する。
【００９８】
本発明の結晶塩形態の溶媒和物および／または水和物は、溶媒分子が結晶化プロセス中に化合物分子の結晶格子構造に組み込まれる場合にも形成され得る。例えば、本発明の溶媒和物形態は、本明細書で以下に記載されるメタノールなどの非水性溶媒を組み込むことができる。水和物形態は、溶媒としての水を結晶格子に組み込む溶媒和物形態である。
【００９９】
固体状態の多形に関する無水は、格子中に反復結晶溶媒を含有しない結晶構造を指す。  しかしながら、結晶材料は多孔性であり、水の可逆的表面吸着を示すことがある。
【０１００】
用語および定義
第２節
１．定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、以下に示される意味を有するものとする。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【０１０１】
「薬剤(agent)」という用語は、本明細書では、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子（核酸、抗体、タンパク質もしくはその一部、例えばペプチドなど）、または細菌、植物、真菌もしくは動物（特に哺乳動物）の細胞もしくは組織などの生物学的材料から調製された抽出物を示すために使用される。
【０１０２】
化合物に言及する場合、「生物学的に利用可能な」という用語は、当該分野で認識されており、投与される化合物の量の全部または一部が、それが投与される対象または患者に吸収される、取り込まれる、または生理学的に利用可能になるのを可能にする化合物の形態を指す。
【０１０３】
「サーチュインの生物学的に活性な部分」は、脱アセチル化する能力（「触媒的に活性」）などの生物学的活性を有するサーチュインタンパク質の一部を指す。サーチュインの触媒的に活性な部分は、サーチュインのコアドメインを含んでなることができる。例えば、ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを含むＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０を有するＳＩＲＴ１の触媒的に活性な部分は、限定されないが、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のポリヌクレオチドによってコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２４０〜６６４または２４０〜５０５を含み得る。そのため、この領域はしばしばコアドメインと呼ばれる。ＳＩＲＴ１の他の触媒的に活性な部分（しばしばコアドメインとも呼ばれる）は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２６１〜４４７；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２〜４９３；またはＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２５４〜４９５を含む。ＳＩＲＴ１の別の「生物学的に活性な」部分は、化合物結合部位にとって重要なコアドメインに対するＮ末端ドメインを含んでなる、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３または１８３〜２２５である。
【０１０４】
「コンパニオンアニマル」という用語は、ネコとイヌを指す。本明細書中で使用される場合、「イヌ（複数可）」という用語は、イヌ（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）種のいずれかのメンバーを示し、多数の異なる品種が存在する。「ネコ（複数可）」という用語は、イエネコおよびネコ（Ｆｅｌｉｄａｅ）科、フェリス（Ｆｅｌｉｓ）属の他のメンバーを含むネコ動物を指す。
【０１０５】
「糖尿病」とは、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに長期間の高血糖状態または耐糖能の低下から生じる慢性全身代謝異常を指す。「糖尿病」は、疾患のＩ型とＩＩ型（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）の両方の形態を含む。糖尿病の危険因子は以下の因子を含む：男性では４０インチ以上もしくは女性では３５インチ以上のウエストライン、１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、１５０ｍｇ／ｄｌ超のトリグリセリド、１００ｍｇ／ｄｌ超の空腹時血中グルコース、または男性では４０ｍｇ／ｄｌ未満もしくは女性では５０ｍｇ／ｄｌ未満の高密度リポタンパク質。
【０１０６】
「ＥＤ５０」という用語は、当該分野で認識されている有効用量の尺度を指す。一定の態様では、ＥＤ５０は、その最大応答または効果の５０％をもたらす薬物の用量、あるいは試験対象または調製物（単離組織または細胞など）の５０％において所定の応答をもたらす用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は、当該分野で認識されている致死用量の尺度を指す。一定の態様では、ＬＤ５０は、試験対象の５０％で致命的である薬物の用量を意味する。「治療指数」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を指す当該分野で認識されている用語である。
【０１０７】
「高インスリン血症」という用語は、血中インスリンレベルが正常より高い個体における状態を指す。
【０１０８】
「インスリン抵抗性」という用語は、正常量のインスリンが、インスリン抵抗性を有さない対象における生物学的応答に対して正常以下の生物学的応答を生じる状態を指す。
【０１０９】
本明細書で論じられる「インスリン抵抗性障害」は、インスリン抵抗性によって引き起こされるまたはインスリン抵抗性に寄与する任意の疾患または状態を指す。例は、特に、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、高血圧症、高血圧、高血中コレステロール、脂質異常症、高脂血症、動脈硬化性疾患（脳卒中、冠動脈疾患または心筋梗塞を含む）、高血糖、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、耐糖能障害、インスリン放出遅延、糖尿病合併症（冠動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、認知症における認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化を含む）、ある種の癌（子宮内膜、乳房、前立腺および結腸など）、妊娠合併症、女性生殖の不健康（月経不順、不妊、不規則な排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）、リポジストロフィー、コレステロール関連障害（胆石、胆嚢炎および胆石症など）、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸障害、骨関節炎および骨量減少、例えば、骨粗鬆症を含む。
【０１１０】
「家畜動物」という用語は、肉類および種々の副産物用に飼育されているものを含む、飼い慣らされた四足動物、例えば、ウシ属動物（ウシおよびウシ属の他のメンバーを含む）、ブタ動物（家畜豚およびイノシシ属の他のメンバーを含む）、ヒツジ動物（ヒツジおよびヒツジ属の他のメンバーを含む）、家畜ヤギおよびヤギ属の他のメンバーを指し、飼い慣らされた四足動物は、荷役用の動物としての使用などの専門の仕事のために飼育されている（例えば、ウマ動物（家畜馬およびウマ科ウマ属の他のメンバーを含む））。
【０１１１】
「哺乳動物」という用語は当技術分野で公知であり、代表的な哺乳動物には、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタ等を含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。
【０１１２】
肥満を患っている「肥満」個体（複数可）は、一般的に少なくとも２５以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する個体である。肥満はインスリン抵抗性と関連していてもいなくてもよい。
【０１１３】
「非経口投与」および「非経口投与される」という用語は当該技術分野で認識されており、通常は注射による経腸および局所投与以外の投与様式を指し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
【０１１４】
「患者」、「対象」、「個体」または「宿主」は、ヒトまたはヒト以外の動物のいずれかを指す。
【０１１５】
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、当該分野で認識されており、任意の対象組成物またはその成分の運搬または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを指す。各担体は、対象組成物およびその成分に適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例は以下を含む：（１）糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（カカオ脂および座薬ワックスなど）；（９）油（落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油など）；（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）；（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質。
【０１１６】
「予防する」という用語は当該分野で認識されており、局所再発（例えば、疼痛）、癌などの疾患、心不全などの症候群複合体、または他の医学的状態などの状態に関連して使用される場合、組成物を受けない対象と比較して、対象における医学的状態の症状の頻度を低下させるか、または発症を遅延させる組成物の投与を含む。したがって、がんの予防は、例えば、統計学的および／または臨床的に有意な量、未治療の対照集団に対して予防的処置を受けている患者の集団における検出可能な癌性増殖の数を減少させること、および／または未治療の対照集団に対して治療集団における検出可能な癌性増殖の出現を遅延させることを含む。感染の予防は、例えば、未治療の対照集団に対して治療集団における感染の診断数を減少させること、および／または未治療の対照集団に対して治療集団における感染の症状の発症を遅延させることを含む。疼痛の予防は、例えば、未治療の対照集団に対して治療集団の対象が経験する疼痛感覚の大きさを減少させるまたはこれを遅延させることを含む。
【０１１７】
「予防的」または「治療的」治療という用語は当該分野で認識されており、宿主への薬物の投与を指す。薬物が望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的発現の前に投与される場合、治療は予防的である、すなわち、宿主が望ましくない状態を発症するのを防ぐ一方で、薬物が望ましくない状態の発現後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、これは、既存の望ましくない状態またはそこからの副作用を減少、改善または維持することを意図している）。
【０１１８】
組成物に関連する、「発熱物質を含まない」という用語は、組成物が投与された対象において、有害効果（例えば、刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸困難、内毒素性ショック等）をもたらすであろう量の発熱物質を含有しない組成物を指す。例えば、この用語は、例えば、リポポリ多糖（ＬＰＳ）などの内毒素を含まない、または実質的に含まない組成物を含むものとする。
【０１１９】
細胞の「複製寿命」は、個々の「母細胞」によって産生される娘細胞の数を指す。他方、「経時老化」または「経時寿命」は、栄養素が欠乏している場合に、非分裂細胞の集団が生存可能なままである時間の長さを指す。細胞または生物に適用される「細胞の寿命を増加させる」または「細胞の寿命を延ばす」とは、１つの細胞によって産生される娘細胞の数を増加させること；細胞または生物がストレスに対処するおよび例えば、ＤＮＡ、タンパク質に対する損傷と戦う能力を高めること；ならびに／あるいは細胞または生物が特定の条件、例えば、ストレス（例えば、熱ショック、浸透圧ストレス、高エネルギー放射線、化学誘導性ストレス、ＤＮＡ損傷、不十分な塩レベル、不十分な窒素レベルまたは不十分な栄養レベル）下でより長期間生存し、生きている状態で存在する能力を高めることを指す。本明細書に記載される方法を用いて、寿命を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または２０％〜７０％、３０％〜６０％、４０％〜６０％の間またはそれ以上増加させることができる。
【０１２０】
「サーチュイン調節化合物」は、サーチュインタンパク質のレベルを増加させるおよび／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を増加させる化合物を指す。代表的な態様では、サーチュイン調節化合物が、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％またはそれ以上増加させることができる。サーチュインタンパク質の代表的な生物学的活性には、例えばヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命を延ばすこと；ゲノム安定性を増加させること；転写をサイレンシングすること；母細胞と娘細胞との間の酸化タンパク質の分離を制御することが含まれる。
【０１２１】
タンパク質は、例えばアセチル化ペプチド基質の脱アセチル化を含む。
【０１２２】
「サーチュインタンパク質」は、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ５３６８５）、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿５０１９１２）、ならびにヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））およびＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６およびＡＦ０８３１０７）タンパク質を含む、サーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質ファミリー、好ましくはｓｉｒ２ファミリーのメンバーを指す。他のファミリーメンバーには、「ＨＳＴ遺伝子」（Ｓｉｒ２のホモログ）ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３およびＨＳＴ４と呼ばれる４つの追加の酵母Ｓｉｒ２様遺伝子、ならびに５つの他のヒトホモログｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６およびｈＳＩＲＴ７が含まれる（Ｂｒａｃｈｍａｎｎら（１９９５）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．９：２８８８およびＦｒｙｅら（１９９９）ＢＢＲＣ  ２６０：２７３）。
【０１２３】
「ＳＩＲＴ１タンパク質」は、サーチュイン脱アセチル化酵素のｓｉｒ２ファミリーのメンバーを指す。一定の態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質が、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ５３６８５）、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８またはＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））、マウスＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１９８１２またはＮＰ＿０６２７８６）、ならびにこれらの同等物および断片を含む。別の態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質が、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列からなる、またはから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドを含む。ＳＩＲＴ１タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列およびその機能的断片の全部または一部を含んでなるポリペプチドを含む。本発明のポリペプチドはまた、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５のホモログ（例えば、オルソログおよびパラログ）、変異体または断片を含む。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＴ２タンパク質」、「ＳＩＲＴ３タンパク質」、「ＳＩＲＴ４タンパク質」、「ＳＩＲＴ５タンパク質」、「ＳＩＲＴ６タンパク質」および「ＳＩＲＴ７タンパク質」は、他の哺乳動物、例えば、ヒトの、特に約２７５アミノ酸の保存された触媒ドメインでＳＩＲＴ１タンパク質と相同であるサーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質を指す。例えば、「ＳＩＲＴ３タンパク質」は、ＳＩＲＴ１タンパク質と相同であるサーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質ファミリーのメンバーを指す。一定の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質が、ヒトＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１またはＮＰ＿００１０１７５２４）およびマウスＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０７１８７８）タンパク質、ならびにこれらの同等物および断片を含む。一定の態様では、ＳＩＲＴ４タンパク質が、ヒトＳＩＲＴ４（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２４０またはＮＰ＿０３６３７２）を含む。一定の態様では、ＳＩＲＴ５タンパク質が、ヒトＳＩＲＴ５（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２４１またはＮＰ＿０３６３７３）を含む。一定の態様では、ＳＩＲＴ６タンパク質が、ヒトＳＩＲＴ６（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１６５３９またはＮＰ＿０５７６２３）を含む。別の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質が、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列からなる、またはから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドを含む。ＳＩＲＴ３タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列およびその機能的断片の全部または一部を含んでなるポリペプチドを含む。本発明のポリペプチドはまた、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８のホモログ（例えば、オルソログおよびパラログ）、変異体または断片を含む。一定の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質が、ミトコンドリアマトリックスプロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリア中間体ペプチダーゼ（ＭＩＰ）による切断によって産生されるＳＩＲＴ３タンパク質の断片を含む。
【０１２５】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、当該分野で認識されており、同じ分子構成を有し、空間における原子団の三次元配列においてのみ異なる２つ以上の異性体のいずれかを指す。本明細書において化合物または化合物の属を記載するために使用される場合、立体異性体は、化合物の任意の部分または化合物全部を含む。例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーが立体異性体である。
【０１２６】
「全身投与」および「全身投与される」という用語は、当該分野で認識されており、対象組成物、治療または他の物質の経腸的または非経口的投与を指す。
【０１２７】
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、当該分野で認識されており、互変異性の結果として存在し得る可能な代替構造のいずれか１つを指し、特に酸素に結合した水素の位置に関して、構造が２つ以上の構成的配列で存在し得る構造異性の形態を指す。本明細書で化合物または化合物の化合物を記載するために使用する場合、「互変異性体」は容易に相互変換可能であり、平衡状態で存在することがさらに理解される。例えば、ケトおよびエノール互変異性体は、任意の所与の条件または条件のセットについての平衡位置によって決定される割合で存在する：
【化１２】
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【０１２８】
「治療剤」という用語は当該分野で認識されており、対象において局所的または全身的に作用する任意の生物学的、生理学的または薬理学的に活性な物質を指す。この用語はまた、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防、あるいは動物もしくはヒトにおける望ましい身体的もしくは精神的発達および／または状態の強化において使用することを意図した任意の物質を意味する。
【０１２９】
「治療効果」という用語は、当該分野で認識されており、薬理学的に活性な物質によって引き起こされる、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける有益な局所的または全身的効果を指す。「治療上有効量」という句は、任意の治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で何らかの所望の局所的または全身的効果を生じるような物質の量を意味する。このような物質の治療上有効量は、治療されている対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに依存して変化し、当業者によって容易に決定され得る。例えば、本明細書に記載される一定の組成物は、このような治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で所望の効果を生じるのに十分な量で投与され得る。
【０１３０】
ある状態または疾患を「治療する(treating)」とは、その状態または疾患の少なくとも１つの症状を治癒するならびに改善することを指す。
【０１３１】
「視力障害」という用語は、治療（例えば、手術）時に、しばしば部分的に可逆的または不可逆的である視力の低下を指す。特に重度の視力障害は、視力の完全な喪失、矯正レンズでは改善することができない２０／２００より悪い視力、または２０度直径（１０度半径）未満の視野を指す「盲目」または「視力喪失」と呼ばれる。
【０１３２】
略語および記号
本発明の説明において、化学元素は、元素の周期表に従って同定される。本明細書で利用される略語および記号は、化学および生物学の分野の当業者によるこのような略語および記号の一般的な使用法に従う。
【０１３３】
具体的には、以下の略語が実施例および明細書を通して使用され得る：
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；
ｋｇ（キログラム）；μｇ（マイクログラム）；
Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；
μＭ（マイクロモル濃度）；ｎＭ（ナノモル濃度）；
ｐＭ（ピコモル濃度）；ｎｍ（ナノメートル）；
ｍｍ（ミリメートル）；ｗｔ（重量）；
Ｎ（規定）。ＣＦＵ（コロニー形成単位）；
Ｉ．Ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（室温）；
ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；
ｂ．ｐ．（沸点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＡｃＯＨ（酢酸）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；
Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）；ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸；
ＥＤＣ（１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（大気）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）。
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；
ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；および
ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）。
【０１３４】
エーテルへの全ての言及はジエチルエーテルに対するものであり、食塩水はＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
【０１３５】
合成スキームおよび一般的調製方法
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および／またはその中間体化合物それぞれを調製する方法にも関する。
【０１３６】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および／またはその中間体化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下のスキームに例示される合成手順を使用するまたは熟練した有機化学者の知識を活用することによって得ることができる。
【０１３７】
これらのスキーム（Ｉ）〜（ＶＩ）で提供される合成は、本明細書に概説される反応との適合性を達成するために必要に応じて適切に保護された適切な前駆体を使用して種々の異なる官能基を有する本発明の化合物を製造するために適用可能である。その後の脱保護は、必要に応じて、一般的に開示された性質の化合物をもたらす。スキームが化合物と共に示されているが、これらは本発明の化合物を調製するために使用され得る方法の例示である。
【０１３８】
中間体（本発明の化合物の調製に使用される化合物）は塩として存在してもよい。したがって、中間体に関して、「式（数）の化合物（複数可）」という句は、その構造式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【０１３９】
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および／またはその中間体化合物それぞれ、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法にも関する。
【０１４０】
式（Ｉ）〜（ＩＩ）による化合物それぞれ、本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、対応する類似体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）および／またはその中間体化合物それぞれ、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法にも関する、は慣用的な有機合成を用いて調製される。
【０１４１】
本発明の化合物は、以下のスキームに例示される合成手順を使用することによって、または熟練した有機化学者の知識を利用して得ることができる。
【０１４２】
適当な合成経路を、以下の一般的な反応スキームで以下に示す。
【０１４３】
化合物の調製
別の態様によると、本発明は、上に定義される化合物を製造する方法を提供する。化合物は、慣用的な技術を用いて合成することができる。有利には、これらの化合物が、容易に入手可能な出発材料から都合よく合成される。
【０１４４】
本明細書に記載される化合物を合成するのに有用な合成化学変換および方法論は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）に記載されているものを含む。
【０１４５】
一般的手順
スキームＩ
【化１３】
2017534664.tif 000030
試薬：（ａ）ＴＨＦ、ＮａＨＣＯ３、６０℃；（ｂ）Ｆｅ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＨＯＡｃ、８０℃；（ｃ）ＡｌＣｌ３、ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、室温；（ｄ）ＰＯＣｌ３、ＤＥＡ、ＤＣＭ、０℃。
【０１４６】
市販のクロロピリジン（Ｉ−１）を非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン）中、塩基の存在下で（ＨＣｌを除去するため）求核性アミン（Ｉ−２）と反応させて位置選択的付加生成物（Ｉ−３）を得た。種（Ｉ−３）のニトロ官能基を、ブロンステッド酸（ＨＣｌ、ＨＯＡｃ）およびプロトン性溶媒の存在下で、Ｆｅ（０）（Ｂｅｃｈａｍｐ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ、Ｏｒｇ  Ｒｅａｃｔ．２、４２８、１９４４参照）を用いて還元した。この還元を行うために、Ｓｎなどの他の金属を使用してもよい。その場で形成される得られた中間体アミン種が、高温下でエステル官能基と反応して、環状アミドＩ−４を形成した。ＬｉＡｌＨ４などの強力なヒドリド還元剤を化合物Ｉ−４と反応させて、エステルを対応するアルコールに還元し、同時にラクタムを環状アミンに還元した。この種の還元は、当業者に周知である（Ｈ．Ｃ．ＢｒｏｗｎおよびＳ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７９、３５、５６７参照）。アルコール（Ｉ−５）と、容易な脱離基を形成することができる活性化基（ＰＯＣｌ３など）との反応により、二環式アミン化合物（Ｉ−６）を得た。
【０１４７】
スキームＩＩ
【化１４】
2017534664.tif 000031
試薬：（ａ）ＴＥＡ、ＣＨ３ＯＨ、１２０℃、３００ｐｓｉ  ＣＯ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン、６５℃、次いで、Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＨＡＴＵ、アルキルアミン、室温。
【０１４８】
塩化アリール（Ｉ−６）をアルコールの存在下、圧力および高温下でＣＯと反応させてエステル（ＩＩ−１）を製造した。カルボニル化反応は、文献に記載されており（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、ＣＡ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ；１９８７）、当業者に周知である。アミン（ＩＩ−１）を、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等）中、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化試薬と反応させ、引き続いて３級アルキルアミン塩基の存在下、アニリン化合物またはアルキルアミンでその場処理した。エステル官能基の同時加水分解が、その場(in situ)生成ＮａＯＨを介して起こり、尿素種（ＩＩ−２）を形成した。カルボン酸（ＩＩ−２）を、極性非プロトン性溶媒中、カップリング試薬（ＨＡＴＵ）の存在下でアルキルアミンと反応させて、対応するアミド（ＩＩ−３）を得た。ＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐなどの種々のアミドカップリング試薬が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的に、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔなどの有機塩基を利用して、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中で行われる。
【０１４９】
スキームＩＩＩ
【化１５】
2017534664.tif 000032
試薬：（ａ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、９０℃；（ｂ）ＴＥＡ、トリホスゲン、ＴＨＦ；次いで、２−アミノピリジン、６５℃。
【０１５０】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング化学を用いて化合物Ｉ−６のクロロ官能基をボロン酸とカップリングさせてＩＩＩ−１を得た。Ｓｕｚｕｋｉ様カップリングは、典型的には、ＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦなどのエーテル性溶媒を含有する水性混合物中、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と共にＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（０）触媒を使用して行う。パラジウム媒介カップリングの方法は、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ出版）などの標準的な参考文献巻に記載されている。化合物ＩＩＩ−１を、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等）中、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化試薬と反応させて反応性アシル中間体種を得て、これを３級アルキルアミン塩基の存在下、アニリン化合物またはアルキルアミンでその場処理して、尿素種（ＩＩＩ−２）を形成した。
【０１５１】
スキームＩＶ
【化１６】
2017534664.tif 000033
試薬：（ａ）３−トリフルオロメチルピロリジン、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＤＭＥ、８０℃；（ｂ）ＴＥＡ、トリホスゲン、ＴＨＦ；次いで、２−アミノピリジン、６５℃。
【０１５２】
尿素Ｉ−６のクロロ官能基を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件を用いてアルキルアミンによって選択的に置き換えて、（ＩＶ−１）を得た。Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応は、典型的には、ＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦなどのエーテル性溶媒を含有する嵩高いブレンステッド塩基、例えばＫＯｔ−ＢｕまたはＫＨＭＤＳと共にＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（０）触媒を使用して行う。パラジウム媒介アミンカップリングの方法は、Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．（１９９８）、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｒｙｌａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｙｌ  Ｅｔｈｅｒｓ  ｆｒｏｍ  Ａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｒｉｆｌａｔｅｓ：Ｓｃｏｐｅ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．３７：２０４６〜２０６７に記載されている。化合物ＩＶ−１を、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等）中、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化試薬と反応させて反応性アシル中間体種を得て、これを３級アルキルアミン塩基の存在下、アニリン化合物でその場処理して、尿素種（ＩＶ−２）を形成した。
【０１５３】
スキームＶ
【化１７】
2017534664.tif 000034
試薬：（ａ）ＮＢＳまたはＮＣＳ、ＣＨＣｌ３、６０℃；（ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン、６５℃、次いで、Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＨＡＴＵ、アルキルアミン、室温。
【０１５４】
アミン（ＩＩ−１）を適当な溶媒中、ＮＣＳまたはＮＢＳなどの求電子性ハロゲン化試薬と反応させて位置選択的に、対応するハロゲン化種Ｖ−１を得た。芳香環のハロゲン化をもたらす多くの方法が存在し、当業者に周知である。エステル（Ｖ−１）を、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等）中、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化試薬と反応させ、引き続いて３級アルキルアミン塩基の存在下、アニリン化合物またはアルキルアミンで処理した。エステル官能基の同時加水分解が、その場生成ＮａＯＨを介して起こり、尿素種（Ｖ−２）を形成した。カルボン酸（Ｖ−２）を、極性非プロトン性溶媒中、カップリング試薬（ＨＡＴＵ）の存在下でアルキルアミンと反応させて、対応するアミド（Ｖ−３）を得た。ＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐなどの種々のアミドカップリング試薬が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的に、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔなどの有機塩基を利用して、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中で行われる。
【０１５５】
スキームＶＩ
【化１８】
2017534664.tif 000035
試薬：（ａ）ＮＢＳまたはＮＣＳ、ＣＨＣｌ３、６０℃；（ｂ）ＴＥＡ、トリホスゲン、ＴＨＦ；次いで、２−アミノピリジン、６５℃。
【０１５６】
化合物ＩＩＩ−１を適当な溶媒中、ＮＣＳまたはＮＢＳなどの求電子性ハロゲン化試薬と反応させて位置選択的に、対応するハロゲン化種ＶＩ−１を得た。芳香環のハロゲン化をもたらす多くの方法が存在し、当業者に周知である。化合物ＶＩ−１を、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ等）中、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのアシル化試薬と反応させて反応性アシル中間体種を得て、これを３級アルキルアミン塩基の存在下、アニリン化合物またはアルキルアミンでその場処理して、尿素種（ＶＩ−２）を形成した。
【０１５７】
スキームＶＩＩ
【化１９】
2017534664.tif 000036
試薬：（ａ）ＮＩＳ、ＣＨＣｌ３、６０℃；（ｂ）トリメチルボロキシン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、９０℃；
【０１５８】
化合物Ｉ−６を適当な溶媒中、求電子性ハロゲン化試薬（ＮＩＳ）と反応させて位置選択的に、対応するハロゲン化種ＶＩＩ−１を得た。芳香環のハロゲン化をもたらす多くの方法が存在し、当業者に周知である。Ｓｕｚｕｋｉカップリング化学を用いて化合物ＶＩＩ−１のヨード官能基をアルキルボロン酸とカップリングさせてＶＩＩ−２を得た。Ｓｕｚｕｋｉ様カップリングは、典型的には、ＤＭＥ、ジオキサンまたはＴＨＦなどのエーテル性溶媒を含有する水性混合物中、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と共にＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（０）触媒を使用して行う。パラジウム媒介カップリングの方法は、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ出版）などの標準的な参考文献巻に記載されている。メチル化種（ＶＩＩ−２）を、類似のメチル化生成物を生成するために、化合物Ｉ−６の代用物として、スキームＩＩおよびＩＩＩに使用した。
【０１５９】
化合物の特徴および特性
代表的な態様では、治療化合物が、細胞の細胞膜を横断し得る。例えば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％または９５％の細胞透過性を有し得る。
【０１６０】
本明細書に記載される化合物はまた、以下の特徴の１つまたは複数を有し得る：化合物は、細胞または対象に対して本質的に非毒性であり得る；化合物は、２０００ａｍｕ以下、１０００ａｍｕ以下の有機分子または低分子であり得る；化合物は、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年の通常大気条件下での半減期を有し得る；化合物は、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年の溶液中での半減期を有し得る；化合物は、レスベラトロールよりも少なくとも約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍または１００倍、溶液中で安定であり得る；化合物は、ＤＮＡ修復因子Ｋｕ７０の脱アセチル化を促進し得る；化合物はＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進し得る；化合物は、一般的な代謝回転速度を上昇させ、ＴＮＦ誘発アポトーシスに対する細胞の感受性を高め得る。
【０１６１】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を調節するのに有効な濃度（例えば、インビボ）で、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）クラスＩおよび／またはＨＤＡＣクラスＩＩを阻害する実質的な能力を有さない。例えば、好ましい態様では、サーチュイン調節化合物がサーチュイン調節化合物であり、ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩの阻害についてＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低いサーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するよう選択される。ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩ活性をアッセイする方法は、当技術分野で周知であり、このようなアッセイを実施するためのキットは、商業的に購入することができる。例えば、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ、Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ；ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ  ａｔ  ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ．ｃｏｍ）およびＴｈｏｍａｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｗｅｄｅｓｂｏｒｏ、ＮＪ；ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ  ａｔ  ｔｏｍａｓｓｃｉ．ｃｏｍ）を参照されたい。
【０１６２】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、サーチュインホモログを調節する実質的な能力を有さない。一定の態様では、ヒトサーチュインタンパク質の活性化因子が、ヒトサーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な濃度（例えば、インビボ）で、下等真核生物、特に酵母またはヒト病原体からのサーチュインタンパク質を活性化する実質的な能力を有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュインを活性化するためのＥＣ５０、Ｓｉｒ２（例えば、カンジダ、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）等）などの酵母サーチュインを活性化するためのＥＣ５０より少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低い脱アセチル化酵素活性を有するように選択され得る。別の態様では、下等真核生物、特に酵母またはヒト病原体のサーチュインタンパク質の阻害剤が、下等真核生物のサーチュインタンパク質の脱アセチル化酵素活性を阻害するのに有効な濃度（例えば、インビボ）でヒトのサーチュインタンパク質を阻害する実質的な能力を有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュインを阻害するためのＩＣ５０、Ｓｉｒ２（例えば、カンジダ、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）等）などの酵母サーチュインを阻害するためのＩＣ５０より少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低い脱アセチル化酵素活性を有するように選択され得る。
【０１６３】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数などの１種または複数のサーチュインタンパク質ホモログを調節する能力を有し得る。いくつかの態様では、サーチュイン調節化合物が、ＳＩＲＴ１タンパク質とＳＩＲＴ３タンパク質の両方を調節する能力を有する。
【０１６４】
他の態様では、ＳＩＲＴ１調節因子が、ヒトＳＩＲＴ１の脱アセチル化酵素活性を調節するのに有用な濃度（例えば、インビボ）で、例えばヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数などの他のサーチュインタンパク質ホモログを調節する実質的な能力を有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数を調節するためのＥＤ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低いヒトＳＩＲＴ１脱アセチル化酵素活性を調節するためのＥＤ５０を有するように選択され得る。いくつかの態様では、ＳＩＲＴ１調節因子が、ＳＩＲＴ３タンパク質を調節する実質的な能力を有さない。
【０１６５】
他の態様では、ＳＩＲＴ３調節因子が、ヒトＳＩＲＴ３の脱アセチル化酵素活性を調節するのに有用な濃度（例えば、インビボ）で、例えばヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数などの他のサーチュインタンパク質ホモログを調節する実質的な能力を有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数を調節するためのＥＤ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらに１０００倍低いヒトＳＩＲＴ３脱アセチル化酵素活性を調節するためのＥＤ５０を有するように選択され得る。いくつかの態様では、ＳＩＲＴ３調節因子が、ＳＩＲＴ１タンパク質を調節する実質的な能力を有さない。
【０１６６】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍまたはそれ以下のサーチュインタンパク質に対する結合親和性を有し得る。サーチュイン調節化合物は、その基質またはＮＡＤ＋（または他の補因子）についてのサーチュインタンパク質の見かけのＫｍを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍減少させる（活性化因子）または増加させる（阻害因子）ことができる。一定の態様では、Ｋｍ値が、本明細書に記載される質量分析アッセイを用いて決定される。好ましい活性化化合物は、同様の濃度でレスベラトロールにより引き起こされるよりも大きな程度にその基質もしくは補因子に対するサーチュインのＫｍを低下させる、またはより低い濃度でレスベラトロールにより引き起こされるのと同様にその基質もしくは補因子に対するサーチュインのＫｍを低下させる。サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のＶｍａｘを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍増加させることができる。サーチュイン調節化合物は、約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ、約１００μＭ未満、または約１〜１０ｎＭ、約１０〜１００ｎＭ、約０．１〜１μＭ、約１〜１０μＭ、または約１０〜１００μＭのＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の脱アセチル化酵素活性を調節するためのＥＤ５０を有し得る。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の脱アセチル化酵素活性を、細胞アッセイまたは細胞ベースアッセイで測定して少なくとも約５、１０、２０、３０、５０または１００倍、調節し得る。サーチュイン調節化合物は、同じ濃度のレスベラトロールに対して、少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍または１００倍以上のサーチュインタンパク質の脱アセチル化酵素活性の誘導を引き起こし得る。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３を調節するためのＥＤ５０よりも少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍大きいＳＩＲＴ５を調節するためのＥＤ５０を有し得る。
【０１６７】
代表的な使用
一定の側面において、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を調節するための方法または使用、ならびにその使用方法を提供する。
【０１６８】
一定の態様では、本発明は、サーチュイン調節化合物がサーチュインタンパク質を活性化する、例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる、サーチュイン調節化合物を使用するための方法または使用を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞の寿命を延ばすこと、ならびに多種多様な疾患および障害（例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、がんおよび／または潮紅等に関連する疾患または障害を含む）を治療および／または予防することを含む、種々の治療用途に有用であり得る。方法または使用は、薬学的有効量のサーチュイン調節化合物、例えばサーチュイン調節化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１６９】
理論によって拘束されることを望むものではないが、本発明の活性化因子は、サーチュインタンパク質内の同じ位置（例えば、活性部位または活性部位のＫｍもしくはＶｍａｘに影響を与える部位）でサーチュインと相互作用すると考えられる。これが、一定のクラスのサーチュイン活性化因子および阻害因子が実質的な構造類似性を有し得る理由であると考えられる。
【０１７０】
一定の態様では、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物が、単独でまたは他の化合物と組み合わせて用いられ得る。一定の態様では、２種以上のサーチュイン調節化合物の混合物が、それを必要とする患者に投与され得る。
【０１７１】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、以下の化合物：レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセタノールまたはケルセチンの１つまたは複数と共に投与され得る。
【０１７２】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、ニコチン酸またはニコチンアミドリボシドと組み合わせて投与され得る。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を低下させるサーチュイン調節化合物が、以下の化合物：ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラミン；ＮＦ０２３（Ｇタンパク質アンタゴニスト）；ＮＦ２７９（プリン作動性受容体アンタゴニスト）；Ｔｒｏｌｏｘ（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）；（−）−エピガロカテキン（３、５、７、３’、４’、５’部位上のヒドロキシ）；（−）−エピガロカテキンガレート（ヒドロキシ部位５、７、３’、４’、５’および３上のガレートエステル）；塩化シアニジン（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラビリウムクロリド）；塩化デルフィニジン（３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラビリウムクロリド）；ミリセチン（カンナビセチン；３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、サーチノール（ｓｉｒｔｉｎｏｌ）；およびスプリトマイシンの１つまたは複数と共に投与され得る。
【０１７３】
さらに別の態様では、１種または複数のサーチュイン調節化合物が、例えば、がん、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満、老化、ストレス等を含む種々の疾患を治療または予防するための１種または複数の治療剤と共に投与され得る。種々の態様では、サーチュイン調節化合物を含んでなる併用療法が、（１）１種または複数の治療剤（例えば、本明細書に記載される１種または複数の治療剤）と組み合わせて１種または複数のサーチュイン調節化合物を含んでなる医薬組成物；（２）サーチュイン調節化合物および治療剤が同じ組成物中に製剤化されていない（ただし、同じキットまたはパッケージ、例えば、ブリスターパックまたは他のマルチチャンバーパッケージ；使用者によって分離され得る接続され、別個に密閉された容器（例えば、箔パウチ）；または化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）が別々の容器中にあるキット内に存在してもよい）１種または複数のサーチュイン調節化合物と、１種または複数の治療剤の同時投与を指し得る。別個の製剤を使用する場合、サーチュイン調節化合物は、別の治療剤の投与と同時、間欠的に、互い違いに、投与の前に、後に、またはこれらの組合せで投与され得る。
【０１７４】
一定の態様では、本明細書に記載される化合物を使用して疾患または障害を軽減、予防または治療するための方法または使用が、サーチュイン、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、またはそのホモログのタンパク質レベルを増加させることも含んでなることができる。タンパク質レベルの増加は、サーチュインをコードする核酸の１つまたは複数のコピーを細胞に導入することによって達成することができる。例えば、サーチュインをコードする核酸を哺乳動物細胞に導入すること、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０に示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによってＳＩＲＴ１のレベルを増加させること、および／またはＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ０１０４２に示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによってＳＩＲＴ３のレベルを増加させることによって、哺乳動物細胞中のサーチュインレベルを増加させることができる。
【０１７５】
サーチュインのタンパク質レベルを増加させるために細胞に導入される核酸は、サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるタンパク質をコードし得る。例えば、タンパク質をコードする核酸は、ＳＩＲＴ１（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＢＣ００１０４２）タンパク質をコードする核酸と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり得る。核酸はまた、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、野生型サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質をコードする核酸とハイブリダイズする核酸であり得る。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、ハイブリダイゼーションおよび６５℃で０．２×ＳＳＣ中での洗浄を含み得る。野生型サーチュインタンパク質とは異なるタンパク質、例えば野生型サーチュインの断片であるタンパク質をコードする核酸を使用する場合、タンパク質は好ましくは生物学的に活性である、例えば脱アセチル化可能である。生物学的に活性であるサーチュインの一部分を細胞内で発現させることが必要なだけである。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０を有する野生型ＳＩＲＴ１とは異なるタンパク質は、好ましくはそのコア構造を含有する。コア構造はしばしば、ＮＡＤ結合ドメインならびに基質結合ドメインを含むＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３を指す。ＳＩＲＴ１のコアドメインはまた、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２６１〜４４７；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２〜４９３；またはＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２５４〜４９５を指し得る。タンパク質が生物学的機能、例えば脱アセチル化能力を保持しているかどうかは、当技術分野で公知の方法に従って決定することができる。
【０１７６】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物を使用して疾患または障害を軽減、予防または治療するための方法または使用が、サーチュイン、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、またはそのホモログのタンパク質レベルを低下させることも含んでなることができる。サーチュインタンパク質レベルを低下させることは、当技術分野で公知の方法に従って達成することができる。例えば、サーチュインを標的とするｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸またはリボザイムを細胞内で発現させることができる。ドミナントネガティブサーチュイン変異体、例えば脱アセチル化能のない変異体も使用することができる。例えば、Ｌｕｏら（２００１）Ｃｅｌｌ  １０７：１３７に記載されているＳＩＲＴ１の変異体Ｈ３６３Ｙを使用することができる。あるいは、転写を阻害する薬剤を使用することができる。
【０１７７】
サーチュインタンパク質レベルを調節するための方法または使用は、サーチュインをコードする遺伝子の転写を調節するための方法または使用、対応するｍＲＮＡを安定化／不安定化するための方法、ならびに当技術分野で公知の他の方法も含む。
【０１７８】
老化／ストレス
一側面では、本発明は、細胞をサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる本発明のサーチュイン調節化合物と接触させることによって、細胞の寿命を延ばす、細胞の増殖能力を延ばす、細胞の老化を遅延させる、細胞の生存を促進する、細胞の細胞性老化を遅延させる、カロリー制限の効果を模倣する、細胞のストレスに対する抵抗性を増加させる、または細胞のアポトーシスを防止する方法を提供する。代表的な態様では、方法または使用が、細胞をサーチュイン調節化合物と接触させることを含んでなる。
【０１７９】
本明細書に記載される方法または使用を使用して、細胞、特に初代細胞（すなわち、生物、例えばヒトから得られた細胞）が細胞培養液中で生存し続けることができる時間の量を増加させることができる。胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、ならびにこれらから分化した細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理して、細胞またはその子孫をより長期間培養し続けることができる。このような細胞を、例えば、生体外修飾後に、対象への移植に使用することもできる。
【０１８０】
一側面では、長期間保存されることを意図した細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することができる。して、細胞は懸濁状態（例えば、血球、血清、生物学的増殖培地等）であってもよく、または組織もしくは器官に存在してもよい。例えば、輸血目的で個体から採取された血液を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理して、血球をより長期間保存することができる。さらに、法医学目的で使用される血液を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて保存してもよい。その寿命を延ばすためまたはアポトーシスから保護するために処理され得る他の細胞には、消費するための細胞、例えば、ヒト以外の哺乳動物の細胞（肉など）または植物細胞（野菜など）が含まれる。
【０１８１】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、発達および／または成長過程を変化させる、遅延させるまたは加速するために、哺乳動物、植物、昆虫または微生物の発達および成長段階中に適用することもできる。
【０１８２】
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、例えば固形組織移植片、臓器移植、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞等を含む移植または細胞療法に有用な細胞を処理することができる。細胞または組織は、自己移植片、同種移植片、同系移植片または異種移植片であり得る。細胞または組織を、対象への投与／移植前に、投与／移植と同時に、および／または投与／移植後に、サーチュイン調節化合物で処理することができる。細胞または組織を、ドナー個体から細胞または組織を除去する前に、ドナー固体から細胞または組織を除去した後生体外で、またはレシピエントへの移植後に、処理することができる。例えば、ドナーまたはレシピエント個体は、サーチュイン調節化合物で全身処理され得る、またはサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で局所処理された細胞／組織のサブセットを有し得る。一定の態様では、細胞または組織（またはドナー／レシピエント個体）が、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン、血管新生因子などの、移植片生存を延長するために有用な別の治療剤でさらに処理され得る。
【０１８３】
さらに他の態様では、細胞を、インビボでサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理して、例えば、その寿命を延ばすまたはアポトーシスを防止することができる。例えば、皮膚または上皮細胞をサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することによって、皮膚を老化（例えば、皺の発生、弾性の喪失等）から保護することができる。代表的な態様では、皮膚を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を含んでなる医薬組成物または化粧品組成物と接触させる。本明細書に記載される方法または使用に従って治療することができる代表的な皮膚の苦痛または皮膚の状態は、炎症、日光損傷または自然老化に関連するまたはこれらによって引き起こされる障害または疾患を含む。例えば、組成物は、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られている）、日光角化症、角質化障害（湿疹を含む）、表皮水疱症疾患（天疱瘡を含む）、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形性紅斑および結節性紅斑を含む）、日光または他の光源によって引き起こされる損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬、皮膚がんおよび自然老化の影響の予防または治療に有用性を見出している。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、治癒を促進するために、例えば、第１度、第２度もしくは第３度熱傷および／または熱的、化学的もしくは電気的な熱傷を含む創傷および／または熱傷の治療に使用され得る。製剤は、局所的に、皮膚または粘膜組織に投与され得る。
【０１８４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物を含んでなる局所製剤を、予防的（例えば、化学予防的）組成物として使用することもできる。化学予防法で使用される場合、感受性皮膚を、特定の個体において目に見える状態の前に処理する。
【０１８５】
サーチュイン調節化合物は、対象に局所的または全身的に送達することができる。一定の態様では、サーチュイン調節化合物を、注射、局所製剤等によって、対象の組織または器官に局所的に送達する。
【０１８６】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、対象における細胞性老化によって誘発されるまたは悪化する疾患または状態を治療または予防するため；例えば老化の開始後の、対象の老化速度を低下させるための方法または使用；対象の寿命を延ばすための方法；寿命に関連する疾患または状態を治療または予防するための方法または使用；細胞の増殖能力に関連する疾患または状態を治療または予防するための方法または使用；ならびに細胞損傷または死に起因する疾患または状態を治療または予防するための方法または使用に使用され得る。一定の態様では、方法が、対象の寿命を短くする疾患の発生率を低下させることによって作用しない。一定の態様では、方法が、がんなどの疾患によって引き起こされる致死率を低下させることによって作用しない。
【０１８７】
さらに別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、一般的にその細胞の寿命を増加させる、ならびにその細胞をストレスおよび／またはアポトーシスから保護するために、対象に投与され得る。対象を本明細書に記載される化合物で治療することは、対象にホルミシス、すなわち、生物に有益な軽度のストレスを与えることに類似し、寿命を延ばすことができると考えられる。
【０１８８】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を対象に投与して、脳卒中、心臓病、心不全、関節炎、高血圧およびアルツハイマー病などの老化および老化関連の結果または疾患を予防することができる。治療することができる他の状態には、例えば、白内障、緑内障および黄斑変性などの眼の老化に関連する眼障害が含まれる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、細胞死から細胞を保護するために、細胞死に関連する疾患、例えば慢性疾患の治療のために対象に投与することもできる。代表的な疾患には、神経細胞死、神経機能不全、または筋細胞死または機能不全に関連する疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィーなど）；エイズ；劇症肝炎；脳の変性に関連する疾患（クロイツフェルト・ヤコブ病、網膜色素変性症および小脳変性症など）；骨髄異形成（再生不良性貧血など）；虚血性疾患（心筋梗塞および脳卒中など）；肝疾患（アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎など）；関節疾患（骨関節炎など）；粥状動脈硬化；脱毛症(alopecia)；ＵＶ光による皮膚の損傷；扁平苔癬；皮膚の萎縮；白内障；および移植片拒絶反応が含まれる。細胞死は、手術、薬物療法、化学的暴露または放射線暴露によっても引き起こされ得る。
【０１８９】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、急性疾患、例えば、器官もしくは組織の損傷を患っている対象、例えば、脳卒中もしくは心筋梗塞を患っている対象または脊髄損傷を患っている対象に投与することもできる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用してアルコール性肝臓を修復することもできる。
【０１９０】
心血管疾患
別の態様では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、それを必要とする患者に投与することによって心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１９１】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて治療または予防することができる心血管疾患には、心筋症または心筋炎、例えば、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発性心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症が含まれる。また、大血管（巨大血管性疾患）、例えば、大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈および膝窩動脈のアテローム性障害が本明細書に記載される化合物および方法または使用を用いて治療可能または予防可能である。治療または予防することができる他の血管疾患には、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心臓細動脈、ならびに眼、腎臓、心臓と中枢および末梢神経系の関連毛細血管床に関連するものが含まれる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、個体の血漿中のＨＤＬレベルを増加させるために使用され得る。
【０１９２】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で治療することができるさらに他の障害には、例えば冠動脈インターベンション後の再狭窄、ならびに高密度および低密度コレステロールの異常なレベルに関連する障害が含まれる。
【０１９３】
一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、別の心血管作用薬との併用療法の一部として投与され得る。一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、抗不整脈薬との併用療法の一部として投与され得る。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、別の心血管作用薬との併用療法の一部として投与され得る。
【０１９４】
細胞死／癌
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、一定用量の放射線または毒素を最近受けたまたは受ける可能性が高い対象に投与することができる。一定の態様では、放射線または毒素の用量が、仕事関連または医療処置の一部として受けられる、例えば予防措置として投与される。別の態様では、放射線または毒素の暴露が意図せずに受けられる。このような場合、化合物を、好ましくは、アポトーシスおよびその後の急性放射線症候群の発症を阻害するために、暴露後可能な限り早く投与する。
【０１９５】
サーチュイン調節化合物を、癌を治療および／または予防するために使用することもできる。一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、癌を治療および／または予防するために使用され得る。カロリー制限は、癌を含む加齢性障害の発生の低下に関連している。したがって、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性の増加は、例えば癌などの加齢性障害の発生を治療および／または予防するために有用であり得る。サーチュイン調節化合物を用いて治療することができる代表的な癌は、脳および腎臓の癌；乳癌、前立腺癌、精巣癌および卵巣癌を含むホルモン依存性癌；リンパ腫および白血病である。固形腫瘍に関連する癌では、調節化合物を腫瘍に直接投与することができる。血球の癌、例えば、白血病は、調節化合物を血流または骨髄に投与することによって治療することができる。良性細胞増殖、例えば疣贅を治療することもできる。治療することができる他の疾患には、自己免疫細胞を除去すべき、自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症および関節炎が含まれる。ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルスおよびＨＴＬＶ−１に関連する悪性および良性障害などのウイルス感染症も、サーチュイン調節化合物の投与によって治療することができる。あるいは、細胞を、対象から得て、ある望ましくない細胞、例えば、癌細胞を除去するために生体外で処理し、同じまたは異なる対象に投与することができる。
【０１９６】
化学療法剤は、抗癌活性を有するものとして本明細書に記載される調節化合物、例えば、アポトーシスを誘導する化合物、寿命を減少させる化合物、または細胞をストレスに敏感にする化合物と同時投与することができる。化学療法剤は、細胞死を誘導する、または寿命を減少させる、またはストレスに対する感受性を増加させるものとして本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物とそれ自身で、ならびに／あるいは他の化学療法剤と組み合わせて使用することができる。慣用的な化学療法剤に加えて、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物を、望ましくない細胞増殖に寄与する細胞成分の発現を阻害するアンチセンスＲＮＡ、ＲＮＡｉまたは他のポリヌクレオチドと共に使用することもできる。
【０１９７】
サーチュイン調節化合物および慣用的な化学療法剤を含んでなる併用療法は、慣用的な化学療法剤がより低投与量でより大きな効果を発揮することを可能にするので、当技術分野で公知の併用療法より有利となり得る。好ましい態様では、化学療法剤または慣用的な化学療法剤の組合せについての有効用量（ＥＤ５０）が、サーチュイン調節化合物と組み合わせて使用する場合、化学療法剤単独についてのＥＤ５０の少なくとも２倍小さく、さらにより好ましくは５倍、１０倍またはさらに２５倍小さい。逆に、このような化学療法剤またはこのような化学療法剤の組合せについての治療指数（ＴＩ）は、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物と組み合わせて使用する場合、慣用的な化学療法計画単独についてのＴＩより少なくとも２倍大きく、さらにより好ましくは５倍、１０倍またはさらに２５倍大きくなり得る。
【０１９８】
ニューロン疾患／障害
一定の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性または機械的損傷を患っている患者を治療することができる。神経変性疾患は、典型的には、脳細胞の萎縮および／または死に起因し得る、ヒト脳の質量および体積の減少を伴い、これは、老化に起因する健康な人におけるものよりもはるかに重大である。神経変性疾患は、特定の脳領域の進行性変性（例えば、神経細胞の機能不全および死）により、長期の正常な脳機能の後に徐々に進展し得る。あるいは、外傷または毒素に関連するものなどの神経変性疾患は、急速な発症を有し得る。脳変性の実際の発症は、臨床的発現に何年も先行する場合がある。神経変性疾患の例には、限定されるものではないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レヴィ小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、眼疾患（眼性神経炎）、化学療法誘発性神経症（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブによる）、糖尿病誘発性神経症およびフリートライヒ運動失調症が含まれる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、これらの障害および以下に記載される他の障害を治療することができる。
【０１９９】
ＡＤは記憶喪失、異常行動、人格の変化および思考能力の低下をもたらすＣＮＳ障害である。これらの損失は、特定のタイプの脳細胞の死ならびにこれらの間の接続およびその支持ネットワーク（例えば、グリア細胞）の崩壊に関連する。最も初期の症状は、最近の記憶の喪失、誤った判断および人格の変化を含む。ＰＤは、無制御の体の動き、硬直、振戦およびジスキネジアを引き起こすＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳の領域における脳細胞の死に関連する。ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）は、脳を骨格筋と接続するＣＮＳの成分である運動ニューロンを攻撃するＣＮＳ障害である。
【０２００】
ＨＤは、無制御の動き、知能の喪失および情緒障害を引き起こす別の神経変性疾患である。テイ・サックス病およびサンドホフ病は、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼについて関連する糖脂質基質が神経系に蓄積し、急性神経変性を誘因する糖脂質貯蔵疾患である。
【０２０１】
アポトーシスが免疫系におけるＡＩＤＳ病因において役割を果たすことは周知である。しかしながら、ＨＩＶ−１はまた、本発明のサーチュイン調節化合物で治療することができる神経疾患も誘発する。
【０２０２】
ニューロン喪失は、ヒトのクロイツフェルトヤコブ病、牛のＢＳＥ（狂牛病）、羊とヤギのスクレイピー病、およびネコのネコ海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン病の顕著な特徴でもある。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、これらの前の疾患に起因するニューロン喪失を治療または予防するのに有用であり得る。
【０２０３】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、軸索障害を伴う任意の疾患または障害を治療または予防することができる。遠位軸索症は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンのいくつかの代謝または毒性障害に起因する末梢神経障害の一種である。これは、代謝または毒性障害に対する神経の最も一般的な反応であるので、糖尿病、腎不全、欠陥症候群（栄養失調およびアルコール中毒など）、毒素または薬物の影響などの代謝性疾患によって引き起こされ得る、  遠位軸索症を有する者は、通常、対称な手袋靴下型感覚運動障害を示す。深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能も、患部において失われるまたは減少する。
【０２０４】
糖尿病性神経障害は、真性糖尿病に関連する神経障害である。糖尿病性神経障害に関連し得る比較的一般的な状態には、第ＩＩＩ脳神経麻痺；単神経障害；多発単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；有痛性多発性神経障害；自律神経障害；および胸腹部神経障害が含まれる。
【０２０５】
末梢神経障害は、末梢神経系の神経への損傷の医学用語であり、神経の疾患または全身性疾患の副作用のいずれかによって引き起こされ得る。末梢神経障害の主な原因には、発作、栄養不足およびＨＩＶが含まれるが、糖尿病が最も考えられ得る原因である。
【０２０６】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、再発性ＭＳおよび単一症候性ＭＳを含む多発性硬化症（ＭＳ）ならびに他の脱髄状態、例えば、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、またはそれに関連する症状を治療または予防することができる。
【０２０７】
さらに別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、疾患、傷害（外科的介入を含む）または環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール中毒等）による外傷を含む神経に対する外傷を治療することができる。
【０２０８】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、種々のＰＮＳ障害の症状を予防、治療および緩和するために有用であり得る。「末梢神経障害」という用語は、脳および脊髄の外側の神経−末梢神経−が損傷している広範な障害を含む。末梢神経障害は、末梢神経炎とも呼ばれることがある、または多くの神経が関与する場合、多発神経障害または多発神経炎という用語が使用され得る。
【０２０９】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で治療可能なＰＮＳ疾患には、糖尿病、ハンセン病、シャルコー・マリー・ツース病、ギラン・バレー症候群および腕神経叢神経障害（頚部および第１胸部の根、腕神経叢の神経幹、索、および末梢神経成分の疾患）が含まれる。
【０２１０】
別の態様では、サーチュイン調節化合物を使用して、ポリグルタミン病を治療または予防することができる。代表的なポリグルタミン病には、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（Ｈａｗ  Ｒｉｖｅｒ症候群）、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病）、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型および脊髄小脳失調症１７型が含まれる。
【０２１１】
一定の態様では、本発明は、細胞への血流の減少に応答した損傷を予防するために、中枢神経系細胞を治療する方法を提供する。典型的には、予防され得る損傷の重症度は、大部分が細胞への血流の減少の程度および減少の持続期間に依存する。一定の態様では、アポトーシスまたは壊死細胞死が防止され得る。なおさらなる態様では、細胞傷害性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症などの虚血媒介性損傷を予防することができる。各態様では、中枢神経系細胞が、脊髄細胞または脳細胞であり得る。
【０２１２】
別の側面は、中枢神経系の虚血状態を治療するためにサーチュイン調節化合物を対象に投与することを含む。いくつかの中枢神経系の虚血状態が、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物によって治療され得る。一定の態様では、虚血状態が、アポトーシスまたは壊死細胞死、細胞傷害性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症などの任意のタイプの虚血性中枢神経系損傷をもたらす脳卒中である。脳卒中は、脳の任意の領域に影響を与え得る、または脳卒中の発生をもたらすことが一般的に知られている任意の病因によって引き起こされ得る。この態様の１つの代替では、脳卒中が脳幹脳卒中である。この態様の別の代替では、脳卒中が小脳脳卒中である。さらに別の態様では、脳卒中が塞栓性脳卒中である。さらに別の代替では、脳卒中が出血性脳卒中であり得る。さらなる態様では、脳卒中が血栓性脳卒中である。
【０２１３】
さらに別の側面では、サーチュイン調節化合物を投与して、中枢神経系虚血状態後の虚血コアの梗塞サイズを減少させることができる。さらに、サーチュイン調節化合物が、中枢神経系虚血状態後の虚血ペナンブラまたは移行帯のサイズを減少させるために有益に投与され得る。
【０２１４】
一定の態様では、組合せ薬物計画が、神経変性障害またはこれらの状態に関連する続発性状態を治療または予防するための薬物または化合物を含み得る。したがって、組合せ薬物計画は、１種または複数のサーチュイン活性化因子と、１種または複数の抗神経変性剤とを含み得る。
【０２１５】
血液凝固障害
他の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、血液凝固障害（または止血障害）を治療または予防することができる。本明細書において互換的に使用される場合、「止血」、「血液凝固」および「凝結」という用語は、血管収縮および凝固の生理学的特性を含む出血の制御を指す。血液凝固は、傷害、炎症、疾患、先天性欠損、機能不全または他の破壊後の哺乳類循環の完全性を維持するのを助ける。さらに、血餅の形成は、損傷の場合に出血を制限する（止血）だけでなく、重要な動脈または静脈の閉塞による動脈硬化性疾患の状況において、重度の器官損傷および死につながる可能性がある。したがって、血栓症は間違った時間および場所での血餅形成である。
【０２１６】
したがって、本発明は、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患による肢の喪失または肺塞栓症などの血液凝固障害を予防または治療するために、血餅の形成を阻害することを目的とする抗凝固および抗血栓治療を提供する。
【０２１７】
本明細書において互換的に使用される場合、「止血を調節するまたは止血の調節」および「止血を制御もするまたは止血の制御」は、止血の誘導（例えば、刺激または増加）ならびに止血の阻害（例えば、低下または減少）を含む。
【０２１８】
一側面では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与することによって、対象における止血を低減または阻害する方法を提供する。本明細書に開示される組成物、および方法または使用は、血栓性障害の治療または予防に有用である。本明細書中で使用される場合、「血栓性障害」は、過剰なもしくは望ましくない凝固または止血活性、または過凝固性状態を特徴とする任意の障害または状態を含む。血栓性障害は、血小板接着および血栓形成を伴う疾患または障害を含み、血栓形成の増加傾向、例えば、血栓の数の増加、幼時の血栓症、血栓症の家族性傾向、および異常な部位の血栓症として現れ得る。
【０２１９】
別の態様では、組合せ薬物計画が、血液凝固障害またはこれらの状態に関連する続発性状態を治療または予防するための薬物または化合物を含み得る。したがって、組合せ薬物計画は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物と、１種または複数の抗凝固剤または抗血栓剤とを含み得る。
【０２２０】
体重管理
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、対象における体重増加または肥満を治療または予防するために使用され得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、例えば、遺伝的肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、医薬品の投与に関連する肥満を治療または予防する、対象の体重を減少させる、あるいは対象の体重増加を低減または予防することができる。このような治療を必要とする対象は、肥満、肥満になりやすい、過体重または過体重になりやすい対象であり得る。肥満または過体重になりやすい対象は、例えば、家族歴、遺伝学、食事、活動レベル、医薬品摂取またはこれらの種々の組合せに基づいて同定することができる。
【０２２１】
さらに他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、対象における体重減少を促進することによって治療または予防され得る種々の他の疾患および状態を患っている対象に投与され得る。このような疾患には、例えば、高血圧症、高血圧、高血中コレステロール、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン血症、冠動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸障害、ある種の癌（子宮内膜、乳房、前立腺および結腸など）、妊娠合併症、女性生殖の不健康（月経不順、不妊、不規則な排卵など）、膀胱制御障害（腹圧性尿失禁など）、尿酸性腎結石症；精神障害（うつ病、摂食障害、歪んだ身体イメージおよび低自尊心など）が含まれる。最後に、エイズを有する患者は、エイズのための併用療法に反応して、脂肪異栄養またはインスリン抵抗性を発症し得る。
【０２２２】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、インビトロまたはインビボのいずれにせよ脂肪生成または脂肪細胞分化を阻害するために使用され得る。このような方法または使用は、肥満を治療または予防するために使用され得る。
【０２２３】
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、食欲を低下させるおよび／または満腹度を増加させ、それによって、体重減少または体重増加の回避を引き起こすために使用され得る。このような治療を必要とする対象は、過体重、肥満または過体重もしくは肥満になりやすい対象であり得る。方法は、毎日、または１日おき、または１週間に１回、例えば、丸剤の形態の用量を対象に投与することを含んでなることができる。用量は「食欲を低下させる用量」であってもよい。
【０２２４】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、体重増加または肥満を治療または予防するために併用療法として投与され得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物が、１種または複数の抗肥満薬と組み合わせて投与され得る。
【０２２５】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与して、薬物誘導体重増加を減少させることができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、食欲を刺激する、または体重増加、特に保水以外の因子による体重増加を引き起こし得る医薬品との併用療法として投与することができる。
【０２２６】
代謝障害／糖尿病
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、ＩＩ型糖尿病および／またはその合併症などの代謝障害を治療または予防するために使用され得る。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の投与は、対象におけるインスリン感受性を増加させる、および／またはインスリンレベルを低下させることができる。このような治療を必要とする対象は、ＩＩ型糖尿病のインスリン抵抗性もしくは他の前駆症状を有する対象、ＩＩ型糖尿病を有する対象、またはこれらの状態のいずれかを発症しやすい対象であり得る。例えば、対象は、インスリン抵抗性を有する、例えばインスリンの高循環レベルおよび／または関連する状態、例えば、高脂血症、異常脂質生成、高コレステロール血症、耐糖能障害、高血中グルコース糖レベル、シンドロームＸ、高血圧、粥状動脈硬化および脂肪異栄養症の他の症状を有する対象であり得る。
【０２２７】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、代謝障害を治療または予防するために併用療法として投与され得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物が、１種または複数の抗糖尿病薬と組み合わせて投与され得る。
【０２２８】
炎症性疾患
他の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、炎症に関連する疾患または障害を治療または予防することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、炎症の開始前、開始時または開始後に投与することができる。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、炎症反応または症状の前に提供される。化合物の投与は、炎症反応または症状を予防または軽減することができる。
【０２２９】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、および任意の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギーおよび呼吸状態を治療または予防することができる。これらの化合物を使用して、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染症を治療することができる。
【０２３０】
さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患に関連する炎症、例えば、関節炎（慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎を含む）、ならびに器官−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、潰瘍性大腸炎、クローン病、口腔粘膜炎、強皮症、重症筋無力症、移植拒絶反応、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても知られている）およびグレーブス病を治療することができる。
【０２３１】
一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種または複数のサーチュイン調節化合物が、単独で、または炎症の治療もしくは予防に有用な他の化合物と組み合わせて使用され得る。
【０２３２】
潮紅
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、障害の症状である潮紅および／またはのぼせの発生率または重症度を低減するために使用され得る。例えば、本方法は、癌患者における潮紅および／またはのぼせの発生率または重症度を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の単独でのまたは他の薬剤と組み合わせての使用を含む。他の態様では、方法が、更年期および閉経後の女性における潮紅および／またはのぼせの発生率または重症度を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
【０２３３】
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、別の薬物療法の副作用である潮紅および／またはのぼせ、例えば、薬物誘発性潮紅の発生率または重症度を低減するための療法として使用され得る。一定の態様では、薬物誘発性潮紅を治療および／または予防する方法が、少なくとも１種の潮紅誘発化合物と、少なくとも１種のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物とを含んでなる製剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。他の態様では、薬物誘発性潮紅を治療する方法が、１種または複数の潮紅を誘発する化合物と、１種または複数のサーチュイン調節化合物とを別々に投与することを含んでなり、例えば、サーチュイン調節化合物および潮紅誘発剤が同じ組成物に製剤化されていない。別個の製剤を使用する場合、サーチュイン調節化合物は、（１）潮紅誘発剤の投与と同時に、（２）潮紅誘発剤と間欠的に、（３）潮紅誘発剤の投与と互い違いに、（４）潮紅誘発剤の投与前に、（５）潮紅誘発剤の投与後に、および（６）これらの種々の組合せで投与され得る。代表的な潮紅誘発剤には、例えば、ナイアシン、ラロキシフェン、抗うつ薬、抗精神病薬、化学療法薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗生物質が含まれる。
【０２３４】
一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、血管拡張薬または抗高脂血症薬（抗コレステロール薬および脂肪作用薬を含む）の潮紅副作用を低減することができる。代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、ナイアシンの投与に関連する潮紅を低減することができる。
【０２３５】
別の態様では、本発明は、潮紅副作用が低減した高脂血症を治療および／または予防する方法を提供する。別の代表的な態様では、方法が、ラロキシフェンの潮紅副作用を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を含む。別の代表的な態様では、方法が、抗うつ薬または抗精神病薬の潮紅副作用を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を含む。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、セロトニン再取り込み阻害剤または５ＨＴ２受容体アンタゴニストと併せて使用（別々にまたは一緒に投与）することができる。
【０２３６】
一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）による治療の一部として使用して、潮紅を低減することができる。さらに別の代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、シクロホスファミドおよびタモキシフェンなどの化学療法剤の潮紅副作用を低減することができる。
【０２３７】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬の潮紅副作用を低減することができる。
【０２３８】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、抗生物質の潮紅副作用を低減することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、レボフロキサシンと組み合わせて使用することができる。
【０２３９】
眼疾患
本発明の一側面は、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体から選択される治療投薬量のサーチュイン調節因子を患者に投与することによって、視力障害を阻害、軽減または治療する方法である。
【０２４０】
本発明の一定の側面では、視覚障害が、視神経または中枢神経系の損傷によって引き起こされる。特定の態様では、視神経損傷が、緑内障によって生じるような高い眼内圧によって引き起こされる。他の特定の態様では、視神経損傷が、しばしば視神経炎などの感染症または免疫（例えば、自己免疫）応答に関連する神経の腫脹によって引き起こされる。
【０２４１】
本発明の一定の側面では、視力障害が網膜損傷によって引き起こされる。特定の態様では、網膜損傷が眼への血流障害（例えば、動脈硬化症、血管炎）によって引き起こされる。特定の態様では、網膜損傷が、黄斑の崩壊（例えば、滲出性または非滲出性黄斑変性）によって引き起こされる。
【０２４２】
網膜疾患の例には、滲出型加齢黄斑変性、非滲出型加齢黄斑変性、網膜電子人工補綴およびＲＰＥ移植加齢黄斑変性、急性多発性小板状網膜色素上皮症、急性網膜壊死、ベスト病、網膜動脈分枝閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、癌関連および関連自己免疫網膜症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、中心性漿液性網脈絡膜症、イールズ病、黄斑上膜、網膜格子状変性、細動脈瘤、糖尿病黄斑浮腫、Ｉｒｖｉｎｅ−Ｇａｓｓ黄斑浮腫、黄斑円孔、網膜下新生血管膜、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎、非偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫、推定眼ヒストプラスマ症候群、滲出型網膜剥離、術後網膜剥離、増殖性網膜剥離、破裂性網膜剥離、牽引性網膜剥離、網膜色素変性症、サイトメガロウイルス性網膜炎、網膜芽腫、末熟児網膜症、散弾状網膜症（Ｂｉｒｄｓｈｏｔ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、異常ヘモグロビン症網膜症、Ｐｕｒｔｓｃｈｅｒ網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜症、老人性網膜症、テルソン症候群および白点症候群が含まれる。
【０２４３】
他の典型的な疾患には、眼細菌感染症（結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウイルス感染症（例えば、眼単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス網膜炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ならびにＨＩＶまたは他のＨＩＶ関連および他の免疫不全関連眼疾患に続発する進行性網膜外層壊死が含まれる。さらに、眼疾患には、真菌感染症（例えば、カンジダ脈絡膜炎、ヒストプラスマ症）、原生動物感染症（例えば、トキソプラズマ症）およびその他（眼トキソカラ症およびサルコイドーシスなど）が含まれる。
【０２４４】
本発明の一側面は、化学療法薬（例えば、神経毒性薬物、またはステロイドなどの眼内圧を上昇させる薬物）で治療を受けている対象における視力障害を阻害、低減または治療する方法であって、治療投与量の本明細書に開示されるサーチュイン調節因子をこのような治療を必要とする対象に投与することによる方法である。
【０２４５】
本発明の別の側面は、脊髄外科手術などの腹臥位で行われる眼科手術または他の手術を含む手術を受けている対象における視力障害を阻害、低減または治療する方法であって、治療投与量の本明細書に開示されるサーチュイン調節因子をこのような治療を必要とする対象に投与することによる方法である。眼科手術は、白内障、虹彩切開術およびレンズ交換を含む。
【０２４６】
本発明の別の側面は、白内障、ドライアイ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜損傷などを含む加齢性眼疾患の阻害および予防的治療を含む治療であって、治療投与量の本明細書に開示されるサーチュイン調節因子をこのような治療を必要とする対象に投与することによる治療である。
【０２４７】
本発明の別の側面は、ストレス、化学的傷害または放射線によって引き起こされる目に対する損傷の予防または治療であって、治療投与量の本明細書に開示されるサーチュイン調節因子をこのような治療を必要とする対象に投与することによる予防または治療である。目への放射線または電磁気損傷には、ＣＲＴまたは日光もしくはＵＶへの暴露によって引き起こされるものが含まれ得る。
【０２４８】
一定の態様では、組合せ薬物計画が、眼疾患またはこれらの状態に関連する続発性状態を治療または予防するための薬物または化合物を含み得る。したがって、組合せ薬物計画は、１種または複数のサーチュイン活性化因子と、眼障害を治療するための１種または複数の治療剤とを含み得る。
【０２４９】
一定の態様では、サーチュイン調節因子が、眼内圧を低下させるための療法と併せて投与され得る。別の態様では、サーチュイン調節因子が、緑内障を治療および／または予防するための療法と併せて投与され得る。さらに別の態様では、サーチュイン調節因子が、視神経炎を治療および／または予防するための療法と併せて投与され得る。一定の態様では、サーチュイン調節因子が、ＣＭＶ網膜症を治療および／または予防するための療法と併せて投与され得る。別の態様では、サーチュイン調節因子が、多発性硬化症を治療および／または予防するための療法と併せて投与され得る。
【０２５０】
ミトコンドリア関連疾患および障害
一定の態様では、本発明は、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害を治療するための方法または使用を提供する。方法または使用は、治療上有効量のサーチュイン調節化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。ミトコンドリア活性の増加は、ミトコンドリアの全体的な数（例えば、ミトコンドリア質量）を維持しながら、ミトコンドリア活性を増加さる、ミトコンドリアの数を増加させ、それによってミトコンドリア活性を増加させる（例えば、ミトコンドリア生合成を刺激することによって）、またはこれらの組合せを指す。一定の態様では、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患および障害が、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患または障害を含む。
【０２５１】
一定の態様では、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害を治療するための方法または使用が、ミトコンドリア機能障害を患っている対象を同定する工程を含んでなることができる。ミトコンドリア機能障害を診断するための方法または使用は、分子遺伝学、病理学的および／または生化学的分析を含み得る。ミトコンドリア機能障害に関連する疾患および障害には、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠陥が哺乳動物におけるこのような疾患または障害の病態生理学の発達に寄与する疾患および障害が含まれる。ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害には、一般的に、例えば、フリーラジカル媒介酸化傷害が組織変性につながる疾患、細胞が不適切にアポトーシスを受ける疾患、および細胞がアポトーシスを受けることができない疾患が含まれる。
【０２５２】
一定の態様では、本発明は、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害を治療するための方法および使用であって、１種または複数のサーチュイン調節化合物を、例えば、ミトコンドリア機能不全を治療するのに有用な薬剤、またはミトコンドリア機能不全を伴う疾患もしくは障害に関連する症状を軽減するのに有用な薬剤などの別の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法または使用を提供する。
【０２５３】
代表的な態様では、本発明は、治療上有効量のサーチュイン調節化合物を対象に投与することによって、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる疾患または障害を治療するための方法または使用を提供する。代表的な疾患または障害には、例えば、神経筋障害（例えば、フリートライヒ運動失調症、筋ジストロフィー、多発性硬化症等）、ニューロン不安定性障害（例えば、発作障害、片頭痛等）、発達遅延、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症等）、虚血、腎尿細管アシドーシス、加齢性神経変性および認知低下、化学療法疲労、加齢性または化学療法誘発性閉経または月経周期もしくは排卵の不規則性、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア損傷（例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素暴露、低酸素症等）、およびミトコンドリア脱制御が含まれる。
【０２５４】
筋ジストロフィーは、神経筋構造および機能の低下を伴う疾患ファミリーを指し、しばしば、骨格筋の萎縮およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの心筋機能不全を生じる。一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、筋ジストロフィー患者における筋機能能力の低下速度を減少させるおよび筋機能状態を改善するために使用され得る。
【０２５５】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、ミトコンドリア筋症の治療に有用であり得る。ミトコンドリア筋症は、外眼筋の軽度で緩徐進行性衰弱から、重度の致命的な小児性筋症および多系統脳筋症にまで及ぶ。いくつかの症候群が定義されており、これらの間にはいくつかの重複がある。筋肉を冒す確立された症候群には、進行性の外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心臓伝導障害、小脳性運動失調および感音性難聴）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソード）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維）、肢帯分布衰弱、乳児筋症（良性または重度および致命的）が含まれる。
【０２５６】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素暴露、薬物誘発毒性損傷または低酸素による毒性損傷などのミトコンドリアへの毒性損傷を患っている患者を治療するのに有用であり得る。
【０２５７】
一定の態様では、サーチュイン調節化合物が、ミトコンドリア脱調節に関連する疾患または障害を治療するのに有用であり得る。
【０２５８】
筋肉性能
他の態様では、本発明は、治療上有効量のサーチュイン調節化合物を投与することによって筋肉性能を高めるための方法または使用を提供する。例えば、サーチュイン調節化合物は、身体的持久力（例えば、運動、肉体労働、スポーツ活動などの物理的タスクを実行する能力等）を改善する、身体的疲労を阻害もしくは遅延させる、血中酸素レベルを増強する、健康な個体においてエネルギーを増強する、筋肉疲労を軽減する、ストレスを軽減する、心臓および心血管機能を増強する、性的能力を改善する、筋肉ＡＴＰレベルを増加させる、および／または血液中の乳酸を減少させるのに有用であり得る。一定の態様では、方法または使用が、ミトコンドリア活性を増加させる、ミトコンドリア生合成を増加させる、および／またはミトコンドリア質量を増加させる量のサーチュイン調節化合物を投与することを含む。
【０２５９】
スポーツパフォーマンスは、スポーツ活動に参加する際の運動選手の筋肉が働く能力を指す。スポーツパフォーマンス、強度、速度および持久力の増強は、筋肉収縮強度の増加、筋肉収縮の振幅の増加、刺激と収縮との間の筋肉反応時間の短縮によって測定される。運動選手は、例えば、ボディビルダー、自転車競技者、長距離ランナー、近距離ランナーなど、任意のレベルのスポーツに参加し、パフォーマンスの強度、速度および持久力のレベル改善を達成することを目指す個人を指す。スポーツパフォーマンス増強は、筋肉疲労を克服する能力、より長期間の活動を維持する能力、およびより効果的な運動を有する能力によって現れる。
【０２６０】
運動選手の筋肉パフォーマンスの分野では、長期間にわたってより高いレベルの試合またはトレーニングを可能にする条件を作り出すことが望ましい。
【０２６１】
本発明の方法または使用はまた、急性筋肉減少症、例えば、筋萎縮症ならびに／あるいは火傷、寝たきり、四肢の固定または大きな胸部、腹部および／もしくは整形外科手術に関連する悪液質を含む筋肉関連の病理学的状態の治療に有効であることが熟慮される。
【０２６２】
一定の態様では、本発明は、サーチュイン調節因子を含んでなる新規な食事性組成物、それらの調製方法、およびスポーツパフォーマンスを改善するために組成物を使用する方法を提供する。したがって、持久力を必要とするスポーツおよび反復的な筋肉鍛錬を必要とする労働を含む広く定義された運動に関与する人々の身体的持久力を改善するおよび／または身体的疲労を阻害する作用を有する治療用組成物、食品および飲料が提供される。このような食事性組成物は、電解質、カフェイン、ビタミン、炭水化物等をさらに含んでなることができる。
【０２６３】
その他の使用
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染症（インフルエンザ、ヘルペスもしくはパピローマウイルスによる感染症など）を治療もしくは予防するため、または抗真菌剤として使用することができる。一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、ウイルス疾患を治療するための別の治療剤との組合せ薬物療法の一部として投与され得る。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、別の抗真菌剤との組合せ薬物療法の一部として投与され得る。
【０２６４】
本明細書中に記載されるように治療することができる対象には、哺乳動物、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ヒト以外の霊長類、マウスおよびラットなどの真核生物が含まれる。治療することができる細胞には、例えば、上記の対象由来の真核細胞、または植物細胞、酵母細胞、および原核細胞、例えば、細菌細胞が含まれる。例えば、調節化合物を家畜に投与して、より長く飼養条件に耐える能力を改善することができる。
【０２６５】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、植物において寿命、ストレス耐性およびアポトーシス耐性を増加させることもできる。一定の態様では、化合物を、例えば、周期的に植物に、または真菌に施用する。別の態様では、植物を遺伝子改変して化合物を産生する。別の態様では、植物および果実をピッキングおよび輸送前に化合物で処理して、輸送中の損傷に対する耐性を高める。植物種子を、本明細書に記載される化合物と接触させて、例えば、これらを保護することもできる。
【０２６６】
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、酵母細胞の寿命を調節するために使用され得る。酵母細胞の寿命を延ばすことが望ましい状況には、酵母を使用する任意のプロセス、例えば、ビール、ヨーグルトおよびベーカリー品、例えば、パンの製造が含まれる。長寿命の酵母の使用は、より少ない酵母の使用または酵母を長期間活性化にすることをもたらすことができる。タンパク質を組換え生産するために使用される酵母または他の哺乳動物細胞を、本明細書に記載されるように処理することもできる。
【０２６７】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、昆虫において寿命、ストレス耐性およびアポトーシス耐性を増加させることもできる。この態様では、化合物が、有用な昆虫、例えば、植物の受粉に関与するハチおよび他の昆虫に適用されるだろう。特定の態様では、化合物が、蜂蜜の生産に関与するハチに適用されるだろう。一般に、本明細書に記載される方法または使用は、商業的重要性を有し得る任意の生物、例えば真核生物に適用され得る。例えば、これらを魚類（水産養殖）および鳥類（例えば、ニワトリおよび家禽）に適用することができる。
【０２６８】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる高用量のサーチュイン調節化合物を、サイレンシングされた遺伝子の調節および発達中のアポトーシスの調節を妨害することによって、殺有害生物剤として使用することもできる。この態様では、化合物が昆虫幼虫にとって生物学的に利用可能であるが植物にとってはそうではないことを保証する、当技術分野で公知の方法を用いて化合物が植物に適用され得る。
【０２６９】
少なくとも生殖と長寿との間の関係を考慮して、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を適用して、昆虫、動物および微生物などの生物の生殖に影響を及ぼすことができる。
【０２７０】
さらなる態様
一側面では、本発明は、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれと接触させる工程を含んでなる、細胞のサーチュイン−１活性を増加させる方法に関する。
【０２７１】
一側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を治療、またはインスリン感受性を増加させる方法であって、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２７２】
一側面では、本発明は、代謝機能不全を治療する方法であって、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２７３】
一側面では、本発明は、ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害を治療する方法であって、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２７４】
一側面では、本発明は、ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害が、限定されるものではないが、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される方法に関する。
【０２７５】
一側面では、本発明は、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される方法に関する。
【０２７６】
一側面では、本発明は、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される方法に関する。
【０２７７】
一側面では、本発明は、乾癬を治療する方法であって、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれをそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２７８】
一側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病またはその合併症を患っているまたは罹患しやすい対象を治療する際の療法に使用するため、あるいは対象のインスリン感受性を増加させるための化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれの投与に関する。
【０２７９】
一側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病またはその合併症の治療に使用するため、あるいは対象のインスリン感受性を増加させるための医薬品の製造における、化合物またはその薬学的に許容可能な塩または対応する医薬組成物それぞれの投与の使用に関する。
【０２８０】
アッセイ
本明細書で熟慮されるさらに他の方法または使用には、サーチュインを調節する化合物または薬剤を同定するためのスクリーニング方法が含まれる。薬剤は、核酸、例えばアプタマーであり得る。アッセイは、細胞系または無細胞フォーマットで実施することができる。例えば、アッセイは、サーチュインが、サーチュインを調節することが知られている薬剤によって調節され得る条件下で、サーチュインを試験薬剤とインキュベートする（またはこれに接触させる）工程と、試験薬剤の非存在下に対する、試験薬剤の存在下でのサーチュインの調節レベルを監視または決定する工程とを含んでなることができる。サーチュインの調節レベルは、基質を脱アセチル化する能力を決定することによって測定することができる。代表的な基質は、ＢＩＯＭＯＬ（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）から得ることができるアセチル化ペプチドである。好ましい基質には、アセチル化Ｋ３８２を含んでなるものなどのｐ５３のペプチドが含まれる。特に好ましい基質は、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１（ＢＩＯＭＯＬ）、すなわち、アセチル化ペプチドＡｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓである。他の基質は、ヒトヒストンＨ３およびＨ４由来のペプチドまたはアセチル化アミノ酸である。基質は蛍光発生性であってもよい。サーチュインは、ＳＩＲＴ１、Ｓｉｒ２、ＳＩＲＴ３、またはその一部であり得る。例えば、組換えＳＩＲＴ１はＢＩＯＭＯＬから得ることができる。反応は約３０分間実施し、例えば、ニコチンアミドで停止させることができる。ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／創薬キット（ＡＫ−５００、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用してアセチル化のレベルを測定することができる。同様のアッセイは、Ｂｉｔｔｅｒｍａｎら（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４５０９９に記載されている。アッセイにおけるサーチュインの調節レベルを、陽性または陰性対照として働くことができる本明細書に記載される１種または複数の（別個にまたは同時に）化合物の存在下でのサーチュインの調節レベルと比較することができる。アッセイで使用するためのサーチュインは、全長サーチュインタンパク質またはその一部であり得る。活性化化合物はＳＩＲＴ１のＮ末端と相互作用するように見えることが本明細書で示されているので、アッセイに使用するタンパク質は、サーチュインのＮ末端部分、例えば、ＳＩＲＴ１の約アミノ酸１〜１７６または１〜２５５；Ｓｉｒ２の約アミノ酸１〜１７４または１〜２５２を含む。
【０２８１】
一定の態様では、スクリーニングアッセイが、（ｉ）試験薬剤の非存在下でサーチュインが基質を脱アセチル化するのに適した条件下で、サーチュインを試験薬剤およびアセチル化基質と接触させる工程と；（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定する工程とを含んでなり、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のレベルが低いことは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示す一方で、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のレベルが高いことは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。
【０２８２】
別の態様では、スクリーニングアッセイが、サーチュイン媒介ＮＡＤ依存性脱アセチル化の２’／３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース産物の形成を検出することができる。このＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース産物は、サーチュイン脱アセチル化反応の脱アセチル化ペプチド産物と等モル量で形成される。したがって、スクリーニングアッセイは、（ｉ）試験薬剤の非存在下でサーチュインが基質を脱アセチル化するのに適した条件下で、サーチュインを試験薬剤およびアセチル化基質と接触させる工程と；（ｉｉ）Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成の量を測定する工程とを含むことができ、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下でのＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成の増加は、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示す一方で、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成の減少は、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。
【０２８３】
インビボでサーチュインを調節、例えば、刺激する薬剤を同定するための方法または使用は、（ｉ）試験薬剤の非存在下でサーチュインが基質を脱アセチル化するのに適した条件下、クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの阻害剤の存在下で、細胞を、細胞に進入することができる試験薬剤および基質と接触させる工程と；（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定する工程とを含んでなり、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のレベルが低いことは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示す一方で、試験薬剤の非存在に対する試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のレベルが高いことは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。好ましい基質はアセチル化ペプチドであり、これは本明細書にさらに記載されるように好ましくは蛍光発生性でもある。方法は、細胞を溶解して基質のアセチル化のレベルを測定する工程をさらに含んでなることができる。基質を、約１μＭ〜約１０ｍＭ、好ましくは約１０μＭ〜１ｍＭ、さらにより好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭ、例えば約２００μＭに及ぶ濃度で細胞に添加することができる。好ましい基質はアセチル化リジン、例えばε−アセチルリジン（Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ、ＦｄＬ）またはＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１である。クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの好ましい阻害剤は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）であり、これは約０．０１〜１００μＭ、好ましくは約０．１〜１０μＭ、例えば１μＭに及ぶ濃度で使用され得る。細胞の試験化合物および基質とのインキュベーションは、約１０分〜５時間、好ましくは約１〜３時間行うことができる。ＴＳＡは全てのクラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣを阻害し、ある種の基質、例えばＦｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓはＳＩＲＴ２にとっての不十分な基質、ましてＳＩＲＴ３〜７にとっての不十分な基質であるので、このようなアッセイを使用してインビボでＳＩＲＴ１の調節因子を同定することができる。
【０２８４】
方法
本発明はまた、限定されるものではないが、例えば、さらに、限定されるものではないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択され得るまたはこれらを含み得る、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害の治療および／または予防において本明細書で定義されるサーチュイン調節因子化合物を使用するための方法または使用にも関する。
【０２８５】
別の側面では、本発明は、サーチュイン調節化合物、またはサーチュイン調節化合物を含んでなる組成物を使用するための方法または使用を提供する。一定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物が、例えば、細胞の寿命を延ばすこと、ならびに多種多様な疾患および障害（例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、化学療法薬誘発性神経障害、虚血イベントに関連する神経障害、眼の疾患および／または障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、および／または潮紅等に関連する疾患または障害を含む）を治療および／または予防することを含む、種々の治療用途に使用され得る。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、ミトコンドリア活性の増加から利益を得ると思われる対象における疾患もしくは障害を治療するため、筋肉性能を増強するため、筋肉ＡＴＰレベルを増加させるため、または低酸素もしくは虚血に関連する筋肉組織損傷を治療または予防するために使用され得る。他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を低下させるサーチュイン調節化合物が、例えば、ストレスに対する細胞感受性の増加、アポトーシスの増加、癌の治療、食欲の刺激、および／または体重増加の刺激等を含む種々の治療用途に使用され得る。以下にさらに記載されるように、方法または使用は、薬学的有効量のサーチュイン調節化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０２８６】
一定の側面では、サーチュイン調節化合物が、単独で、または他のサーチュイン調節化合物もしくは他の治療剤を含む他の化合物と組み合わせて投与され得る。
【０２８７】
別の側面では、本発明は、細胞におけるサーチュイン−１活性を増加させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、または本発明のその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【０２８８】
別の側面では、本発明は、細胞におけるサーチュイン−１活性を増加させる方法であって、細胞を本明細書で定義される本発明の医薬組成物と細胞を接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【０２８９】
別の側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を治療する、またはインスリン感受性を増加させる方法であって、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体または誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法に関する。
【０２９０】
別の側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を患っているまたは患いやすい対象を治療する、あるいは対象のインスリン感受性を増加させる方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９１】
別の側面では、本発明は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を治療する、またはインスリン感受性を増加させる方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９２】
別の側面では、本発明は、細胞におけるサーチュイン−１活性を増加させる方法であって、細胞を、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【０２９３】
別の側面では、本発明は、細胞におけるサーチュイン−１活性を増加させる方法であって、細胞を本発明の医薬組成物と細胞を接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【０２９４】
別の側面では、本発明は、代謝機能不全を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９５】
別の側面では、本発明は、代謝機能不全を治療する方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９６】
別の側面では、本発明は、ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０２９７】
別の側面では、本発明は、ＳＩＲＴ１発現または活性の低下に起因する疾患または障害が、限定されるものではないが、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される方法に関する。
【０２９８】
別の側面では、本発明は、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される方法に関する。
【０２９９】
別の側面では、本発明は、乾癬を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体またはその誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０３００】
別の側面では、本発明は、乾癬を治療する方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０３０１】
医薬組成物および製剤
概して、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の置換架橋尿素類似体化合物、その対応する類似体もしくは誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としてのならびに限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
【０３０２】
特に、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の新規な化合物、その対応する類似体もしくは誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）またはその薬学的に許容可能な塩およびそれぞれ式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含んでなる対応する医薬組成物に関する。
【０３０３】
別の側面では、本発明は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体もしくは誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０３０４】
別の側面では、本発明は、追加の活性剤をさらに含んでなる、本発明の医薬組成物に関する。
【０３０５】
別の側面では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、その対応する類似体もしくは誘導体（すなわち、Ｒ２位での水素置換を有する）、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０３０６】
本明細書に記載される化合物は、１種または複数の生理学的にまたは薬学的に許容可能な担体または賦形剤を用いて慣用的な様式で製剤化され得る。例えば、化合物およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、例えば、注射（例えば、ＳｕｂＱ、ＩＭ、ＩＰ）、吸入または吹送（口もしくは鼻のいずれかを通して）または経口、頬側、舌下、経皮、経鼻、非経口または直腸投与による投与のために製剤化され得る。一定の態様では、化合物が、標的細胞が存在する部位、すなわち、特定の組織、器官または体液（例えば、血液、脳脊髄液等）に局所投与され得る。
【０３０７】
化合物は、全身および局所または限局性投与を含む、種々の投与様式のために製剤化され得る。技術および製剤は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出され得る。非経口投与のためには、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下を含む注射が好ましい。注射のために、化合物は、液体溶液、好ましくはハンクス液またはリンゲル液などの生理学的に適合性の緩衝液に製剤化され得る。さらに、化合物は、固体形態に製剤化され、使用直前に再溶解または懸濁されてもよい。凍結乾燥形態も含まれる。
【０３０８】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用的な手段によって調製される錠剤、ロゼンジまたはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとり得る、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、薬学的に許容可能な添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；および保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて慣用的な手段によって調製され得る。これらの製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有し得る。経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすよう適当に製剤化され得る。
【０３０９】
吸入（例えば、肺送達）による投与のために、化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー体裁の形態で簡便に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と適当な粉末基剤（乳糖またはデンプンなど）の粉末混合物を含有して製剤化され得る。
【０３１０】
化合物は、例えば、ボーラス注射または持続注入による注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。あるいは、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０３１１】
化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化され得る。
【０３１２】
先に記載した製剤に加えて、化合物はデポー製剤としても製剤化され得る。このような長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。制御放出製剤はパッチも含む。
【０３１３】
一定の態様では、本明細書に記載される化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）への送達のために製剤化され得る（Ｂｅｇｌｅｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １０４：２９〜４５（２００４）に概説されている）。ＣＮＳへの薬物送達のための慣用的な手法には、神経外科的戦略（例えば、脳内注射または脳室内注入）；ＢＢＢの内因性輸送経路の１つを利用することを試みた分子操作（例えば、それ自体ＢＢＢを横切ることができない薬剤と組み合わせて内皮細胞表面分子に対する親和性を有する輸送ペプチドを含んでなるキメラ融合タンパク質の製造）；薬剤の脂質溶解性を増加させるように設計された薬理学的戦略（例えば、水溶性薬剤の脂質またはコレステロール担体への結合）；および高浸透圧性破壊によるＢＢＢの完全性の一過的な破壊（頸動脈へのマンニトール溶液の注入またはアンジオテンシンペプチドなどの生物学的に活性な薬剤の使用から得られる）が含まれる。
【０３１４】
リポソームは、容易に注射可能なさらなる薬物送達システムである。したがって、本発明の方法では、活性化合物をリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、当業者に周知である。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンから形成することができる。本発明の方法に使用可能なリポソームは、限定されるものではないが、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞を含む全ての種類のリポソームを含む。
【０３１５】
本明細書に記載される化合物の製剤、特に溶液を製造するための別の方法は、シクロデキストリンの使用によるものである。シクロデキストリンとは、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、Ｐｉｔｈａら、米国特許第４７２７０６４号明細書に詳細に記載されている。シクロデキストリンは、グルコースの環状オリゴマーである。これらの化合物は、その分子がシクロデキストリン分子の親油性の空洞に適合し得る任意の薬物との包接複合体を形成する。
【０３１６】
急速に崩壊するまたは溶解する剤形は、薬学的に活性な薬剤の急速な吸収、特に頬側および舌下吸収に有用である。速溶性剤形は、カプレットおよび錠剤などの典型的な固体剤形を嚥下することが困難な老齢および小児患者などの患者にとって有益である。さらに、速溶性剤形は、例えば、活性剤が患者の口内に留まる時間の長さが、味覚マスキングの量および患者が活性剤の喉へのザラザラした感じ（ｇｒｉｔｔｉｎｅｓｓ）を嫌う程度を決定するのに重要な役割を果たすチュアブル剤形に関連する欠点を回避する。
【０３１７】
医薬組成物（化粧用調製物を含む）は、約０．００００１〜１００重量％、例えば０．００１〜１０重量％または０．１重量％〜５重量％の本明細書に記載される１種または複数の化合物を含んでなることができる。他の態様では、医薬組成物が、（ｉ）０．０５〜１０００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｉｉ）０．１〜２ｇの１種または複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【０３１８】
いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物が、一般的に局所薬物投与に適している局所単体を含有し、当技術分野で公知の任意のこのような材料を含んでなる局所製剤に組み込まれる。局所担体は、例えば、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ゲル、オイル、溶液などの所望の形態の組成物を提供するように選択することができ、天然または合成起源のいずれかの材料で構成され得る。選択された担体は、局所製剤の活性剤または他の成分に悪影響を及ぼさないことが好ましい。本明細書で使用するのに適した局所担体の例には、水、アルコールおよび他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱物油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックスなどが含まれる。
【０３１９】
製剤は、無色、無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョンおよびゲルであり得る。
【０３２０】
化合物は、一般にワセリンまたは他の石油誘導体に基づく半固体調製物である軟膏に組み込むことができる。当業者に認識されるように、使用される具体的な軟膏基剤は、最適な薬物送達を提供し、好ましくは、他の所望の特性、例えば、エモリエント性なども同様に提供するものである。他の単体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性で、非増感性であるべきである。
【０３２１】
化合物を、一般的に、摩擦なく皮膚表面に施用される調製物であり、典型的には、活性剤を含む固体粒子が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体調製物であるローションに組み込むことができる。ローションは通常、固体の懸濁物であり、水中油型の液体油状エマルジョンを含んでなることができる。
【０３２２】
化合物を、一般的に、水中油型または油中水型の粘性液体または半固体エマルジョンであるクリームに組み込むことができる。クリーム基剤は水洗可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は、一般的に、ワセリンと脂肪アルコール（セチルアルコールまたはステアリルアルコールなど）とで構成され、水相は、必ずしも必要ではないが、通常、油相を超える量であり、一般的に保水剤を含有する。上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに説明されているように、クリーム製剤中の乳化剤は、一般的に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性界面活性剤である。
【０３２３】
化合物を、一般的に、界面活性剤分子の界面膜によって安定化される、２つの非混和性液体（油と水など）の熱力学的に安定な、等方的に透明な分散液であるマイクロエマルジョンに組み込むことができる（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９２）、第９巻）。
【０３２４】
化合物を、一般的に、小さな無機粒子（二相系）または担体液体（単相ゲル）全体に実質的に均一に分布した大きな有機分子からなる懸濁液からなる半固体系であるゲル製剤に組み込むことができる。ゲルは一般的に水性担体液体を使用するが、担体液体としてアルコールおよび油を使用することもできる。
【０３２５】
他の活性剤、例えば、他の抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン、抗酸化剤および日焼け止め製剤中に一般的に見られる日焼け止め剤（限定されるものではないが、アントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン−３）、カンファー誘導体、シンナメート（例えば、オクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、ならびにサリチレート（例えば、サリチル酸オクチル）を含む）を製剤に含めることもできる。
【０３２６】
一定の局所製剤においては、活性剤が、製剤の約０．２５重量％〜７５重量％の範囲、好ましくは製剤の約０．２５重量％〜３０重量％の範囲、より好ましくは製剤の約０．５重量％〜１５重量％の範囲、最も好ましくは製剤の約１．０重量％〜１０重量％の範囲の量で存在する。
【０３２７】
眼の状態を、例えば、化合物の全身、局所、眼内注射によって、または化合物を放出する持続放出装置の挿入によって、治療または予防することができる。化合物は、化合物が角膜および眼の内部領域（例えば、前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜および強膜のような）に浸透するのを可能にするのに十分な時間、眼表面と接触して維持されるように、薬学的に許容可能な眼科用ビヒクル中で送達され得る。薬学的に許容可能な眼科用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル化材料であり得る。あるいは、本発明の化合物を、硝子体液および房水に直接注射することができる。さらなる代替では、化合物を、眼の治療のために、静脈内注入または注射など、全身投与することができる。
本明細書に記載される化合物は、無酸素環境で保存することができる。例えば、組成物を、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ．製のＣａｐｓｕｇｅｌなどの経口投与用の気密カプセル中で調製することができる
【０３２８】
例えば、本明細書に記載される化合物で生体外で処理された細胞を、例えば免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡの投与を伴い得る移植片を対象に投与する方法または使用に従って投与することができる。医薬製剤における一般原則については、Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｇ．ＭｏｒｓｔｙｎおよびＷ．Ｓｈｅｒｉｄａｎ編、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６；およびＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｅ．Ｄ．Ｂａｌｌ、Ｊ．ＬｉｓｔｅｒおよびＰ．Ｌａｗ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、２０００を参照されたい。
【０３２９】
化合物の毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。ＬＤ５０は集団の５０％に対する致死量である。ＥＤ５０は、集団の５０％において治療上有効な用量である。毒性と治療効果の間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）が治療指数である。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用することができるが、感染していない細胞への潜在的損傷を最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、このような化合物を罹患組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意すべきである。
【０３３０】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを、ヒトで使用するための投与量の範囲を公式化する際に使用することができる。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどまたはまったくないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり得る。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。いずれの化合物についても、治療上有効用量を、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量を動物モデルで公式化して、細胞培養で決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の半数阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成することができる。このような情報を使用してヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【０３３１】
キット
キット、例えば、治療目的のためのキット、または細胞の寿命を調節するためもしくはアポトーシスを調節するためのキットも本明細書で提供される。キットは、例えば、予め測定された用量で、本明細書に記載される１種または複数の化合物を含んでなることができる。キットは、場合により細胞を化合物と接触させるための装置と、使用説明書とを含んでなることができる。装置は、化合物を対象（例えば、対象の血管）に導入するため、または化合物を対象の皮膚に施用するための、注射器、ステントおよび他の装置を含む。
【０３３２】
さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、別の治療剤（併用療法および組合せ組成物で使用されるのと同じもの）を別々の剤形であるが、互いに関連して含んでなる物質の組成物を提供する。本明細書で使用される「互いに関連する」という用語は、別々の剤形が一緒に包装される、または別々の剤形を同じ計画の一部として販売および投与することを意図していることが容易に明らかであるように互いに結合されることを意味する。化合物および他の薬剤は、好ましくは、ブリスターパックもしくは他のマルチチャンバーパッケージに一緒に、または（例えば、２つの容器の間のスコアラインを裂くことによって）使用者によって分離され得る、接続され、別個に密閉された容器（箔パウチなど）として包装される。
【０３３３】
さらに別の態様では、本発明は、ａ）本発明の化合物と；ｂ）本明細書のどこかで記載されているものなどの別の治療剤とを別々の容器に含んでなるキットを提供する。
【０３３４】
本方法の実施は、特に指示しない限り、当業者の技能の範囲内である、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡおよび免疫学の慣用的な技術を使用する。このような技術は文献に十分に説明されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ編（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ：１９８９）；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、第Ｉ巻および第ＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編、１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｍｕｌｌｉｓら、米国特許第４６８３１９５号明細書；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編、１９８４）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編  １９８４）；Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８７）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６）；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｉｓｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  Ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｈ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第１５４巻および第１５５巻（Ｗｕら編）、Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＭａｙｅｒおよびＷａｌｋｅｒ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８７）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第Ｉ〜ＩＶ巻（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編、１９８６）；Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８６）を参照されたい。以下に示される実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図していない。
【０３３５】
以下に示される実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図していない。
【実施例】
【０３３６】
以下に示される実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図しておらず、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法または使用を調製および使用するための当業者への指針を提供することを意図している。本発明の特定の態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および修正を行うことができることを認識するだろう。
【０３３７】
本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣習は、現代科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致する。特に注記しない限り、Ｌ−配置であると推定されるアミノ酸残基を示すために、標準的な１文字または３文字の略語が一般に使用される。特に注記しない限り、全ての出発材料は商業的供給元から得たものであり、さらに精製することなく使用した。
【０３３８】
エーテルへの全ての言及はジエチルエーテルに対するものである；食塩水はＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に指示しない限り、全ての温度は℃（摂氏度）で表される。全ての反応は、特に注記しない限り、不活性雰囲気下、室温で行われ、特に指示しない限り、全ての溶媒は入手可能な最高純度である。
【０３３９】
使用機器
ＰＤＡ付きＬＣＭＳ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌａｉｎｃｅ  ２６９５−２９９６／Ｑｕａｔｔｒｏｍｉｃｒｏ
Ａｇｉｌｅｎｔ−１２００／ＳＱＤ
ＵＶ検出器を備えた分取ＬＣ（分取ＨＰＬＣ）：
Ｗａｔｅｒｓ−２５４５／２９９８ＰＤＡおよび２４８７ＵＶ
Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＬＣ−２０ＡＰ／２０ＡＶ−ＵＶ
Ｇｉｌｓｏｎ−３３３、３３４／１１５−ＵＶ
キラルＨＰＬＣ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ−２６９５／２９９８＆２９９６
ＳＦＣ精製システム：
Ｔｈａｒ−ＳＦＣ−８０
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ−２００
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：
Ｖａｒｉａｎ−４００ＭＨｚ
２０１４  ＡＣＤラボソフトウェアを用いて１Ｈ−ＮＭＲ表を作成した。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」）スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ−４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分割パターンは、見かけの多重度を表し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）として示される。
【０３４１】
使用したＬＣＭＳ法
取得方法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−６−ＭＩＮ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）
移動相：Ａ：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニアを含むｐＨ−１０）：ＡＣＮ
時間（分）／％ＡＣＮ：０／５、０．５／５、１／１５、３．３／９８、５．２／９８、５．５／５、６．０／５
カラム温度：３５℃、流量１．３ｍｌ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
スキャン時間：０．５秒
スキャン間遅延：０．１秒
実行時間：６．０分
【０３４２】
取得方法条件：ＲＮＤ−ＦＡ−４．５−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）
移動相：Ａ：水中０．１％のＦＡ；Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＦＡ
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３
カラム温度：３５℃、流量：０．６ｍＬ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
スキャン時間：０．５秒
スキャン間遅延：０．１秒
実行時間：４．５分
【０３４３】
取得方法条件：ＲＮＤ−ＦＡ−４．５−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）
移動相：Ａ：水中０．１％のＦＡ；Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＦＡ
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３
カラム温度：３５℃、流量：０．６ｍＬ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
フラグメンター：１００
ステップサイズ：０．１
実行時間：４．５分
【０３４４】
取得方法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−６．５−ＭＩＮ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）
移動相：Ａ：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニアを含むｐＨ−１０）：ＡＣＮ
時間（分）／％ＡＣＮ：０／５、０．５／５、１／１５、３．３／９８、６．０／９８、６．１／５、６．５／５
カラム温度：３５℃、流量１．３ｍｌ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
フラグメンター：１００
ステップサイズ：０．１
実行時間：６．５分
【０３４５】
取得方法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−１０−ＭＩＮ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）
移動相：Ａ：水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニアを含むｐＨ−１０）：ＡＣＮ
時間（分）／％ＡＣＮ：０／５、０．５／５、１．５／１５、７／９８、９．０／９８、９．５／５、１０／５
カラム温度：３５℃、流量１．３ｍｌ／分
ＭＳパラメータ：
質量範囲：１００〜１０００
フラグメンター：１００
ステップサイズ：０．１
実行時間：１０．０分
【０３４６】
中間体
（Ｓ）−ジメチル２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタンジオエートの合成
【化２０】
2017534664.tif 000037
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン４０．０ｇ（２０７ｍｍｏｌ）、Ｌ−グルタミン酸ジメチルエステル塩酸塩８７．７ｇ（４１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３  ６９．６ｇ（８２９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン６００ｍＬを添加した。混合物を４０℃で２４時間攪拌し、ＨＰＬＣによって２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンの消失を監視した。反応が完了した後、固体を濾過して取り除き、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせて真空中で濃縮し、次いで、残渣を１０／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、生成物（６０ｇ、８７％）が黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
（Ｓ）−メチル３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパノエートの合成
【化２１】
2017534664.tif 000038
（Ｓ）−ジメチル２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタンジオエート２０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）と鉄粉末１６．８ｇ（３０１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−プロパノール３７５ｍＬ、次いで、水１２５ｍＬを添加した。攪拌した混合物に、酢酸５．５ｇ（９０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を還流で１時間攪拌した。反応をＨＰＬＣによって出発材料の消失について監視した。反応が完了した後、固体を濾別し、２−プロパノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮乾固し、次いで、残渣を真空中で乾燥させると、生成物１５ｇ（８１％）が暗黄色固体として得られた。これをさらに精製することなく次の工程に使用した、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
（Ｓ）−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オールの合成
【化２２】
2017534664.tif 000039
ＡｌＣｌ３  １７．７８ｇ（１３３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２６０ｍＬ中溶液に、Ｎ２下でＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＡｌＨ４  ２００ｍＬを、ガス発生を制御する速度で滴加した。これにより、アラン（ＡｌＨ３）のＴＨＦ中溶液が得られた。別のフラスコで、（Ｓ）−メチル３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパノエート２６．０ｇ（９６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４６０ｍＬ中溶液をＮ２下で調製し、次いで、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。これに、攪拌しながら２時間にわたってアラン溶液を滴加した。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度まで加温させた。１．５時間後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。次に、ＮａＯＨ１７．６ｇの水６５ｍＬ中溶液をゆっくり添加して、Ｈ２の発生を制御した。懸濁液を１８時間攪拌させ、次いで、固体を濾過して取り除いた。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、次いで、濾液および洗液を真空中で濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、引き続いてＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、黄橙色固体１５．２１ｇ（６９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化２３】
2017534664.tif 000040
（Ｓ）−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オール１２ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）に、４８％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ水溶液１６０ｍＬを添加し、次いで、反応物を９０℃で１８時間攪拌した。反応を出発アルコールの消失についてＨＰＬＣにより監視した。反応が完了した後、これを周囲温度に冷却し、次いで１．２ＭＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８になるまで添加した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を２／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、生成物６．０ｇ（５５％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化２４】
2017534664.tif 000041
２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．９１ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．６６ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液に、室温で、反応塊をアルゴンで２０分間脱気した。次に、固体酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．２１ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）およびｘ−ｐｈｏｓ（６．８２ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を反応塊に一度に添加した。反応混合物を１０５℃で３〜４時間攪拌した。反応塊をｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、濃縮した。粗物質を採取し、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して得た(concentrated to get)。残渣をｎ−ペンタン（３×５０ｍＬ）を用いて研和した。得られた固体をブフナー漏斗を通して濾過し、ｎ−ペンタンですすぎ、所望の生成物（４ｇ、８６％）として回収した、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
（９Ｓ）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化２５】
2017534664.tif 000042
窒素下２５℃で攪拌した、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（５．４６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．９９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）、水（４ｍｌ）中溶液に、アルゴンガスで２０分間パージした。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２２７ｍｇ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。回収した分画を蒸発させると、灰白色固体（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ  ７６％）として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化２６】
2017534664.tif 000043
窒素下２５℃で攪拌した、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（８．４９ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３０．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）中溶液に、アルゴンガスで２０分間パージし、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２．２７４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１８４ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。濃縮する前に、残渣をＤＣＭ（７００ｍＬ）に溶解した。溶液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色半固体粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンで洗浄することによって精製すると、灰白色固体生成物（９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、収率６７．９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
（９Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化２７】
2017534664.tif 000044
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．６６３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．５３５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）中懸濁液に、窒素雰囲気下室温で固体［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］クロロ］［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（１．５４９ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応塊を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗残渣を得た。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、１：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製すると、（９Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４ａＨ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ、収率６４．６％）が淡緑色固体として得られた（ＴＬＣ：Ｒｆ０．３、溶離液：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
（９Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化２８】
2017534664.tif 000045
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．６６３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．５３５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）中懸濁液を室温で１５分間攪拌およびアルゴンを用いて脱気した。次に、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］クロロ］［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（１．５４９ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。完了後、反応塊をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。回収した分画を蒸発させると、（９Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．６ｇ、１．８６８ｍｍｏｌ、収率７８％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化２９】
2017534664.tif 000046
ＫＯｔＢｕ（０．３２１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．３ｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．３９８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌およびアルゴンを用いて脱気し、次いで、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（０．０３７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ溶離液：８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物を（１００〜２００メッシュ）シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して（８５：１５）混合物を得て、ＳＦＣによってさらに精製すると、純粋な（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．１５１ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、収率３３．１％）が灰白色固体として得られた。
分析ＳＦＣ条件：ピーク−ＩＩカラム／寸法：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ２：７０．０％
％共溶媒：３０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量：３．０ｇ／分
背圧：１００ｂａｒ
温度：２６．８℃
ＵＶ：２１２ｎｍ
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ
％ＣＯ２：７５％
％共溶媒：２５．０％（ＭｅＯＨ）
総流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００ｂａｒ
ＵＶ：２１２ｎｍ
スタック時間：１．８分
充填／注入：５．５ｍｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｑｄ，Ｊ＝３．２，２．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５６】
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化３０】
2017534664.tif 000047
（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（０．０６２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．６６３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．５３５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中脱気懸濁液に室温で添加した。反応混合物をさらに１０分間脱気し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて褐色残渣を得た。残渣を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）に分配した。有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ溶離液：８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ値：０．４、ＵＶ活性）。粗生成物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製し、生成物を石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出してエナンチオマーの（３０：７０）混合物を得て、これをさらにＳＦＣ精製すると、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．１２５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率１６．４６％）が褐色固体として得られた。
分析ＳＦＣ条件：ピークＩ（主要）
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ２：７０．０％
％共溶媒：３０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量：３．０ｇ／分
背圧：１００ｂａｒ
温度：２６．８℃
ＵＶ：２１２ｎｍ
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ
％ＣＯ２：７５％
％共溶媒：２５．０％（ＭｅＯＨ）
総流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００ｂａｒ
ＵＶ：２１２ｎｍ
スタック時間：１．８分
充填／注入：５．５ｍｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５７】
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化３１】
2017534664.tif 000048
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．７５０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（１．０９６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１．２０４ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３０ｍＬ）中懸濁液を室温で１５分間攪拌およびアルゴンを用いて脱気し、次いで、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（０．０９３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で完全に蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。回収した分画を蒸発させ、得られた残渣をキラルＳＦＣ分離によって精製すると、純粋な（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．４５０ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ、収率３８．３％）が灰白色固体として得られた、（ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．４、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
分析ＳＦＣ条件：ピーク−Ｉ
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ２：６０．０％
％共溶媒：４０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量：４．０ｇ／分
背圧：１００ｂａｒ
温度：２６．８℃
ＵＶ：２１５ｎｍ
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ
％ＣＯ２：６５．０％
％共溶媒：３５．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００ｂａｒ
ＵＶ：２１５ｎｍ
スタック時間：２．２分
充填／注入：５０．０ｍｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｐ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．０８（ｍ，１Ｈ）．
【０３５８】
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化３２】
2017534664.tif 000049
ＫＯｔＢｕ（０．８０３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．７５０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（１．０９６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応物を室温で１５分間攪拌およびアルゴンを用いて脱気し、次いで、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（０．０９３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、完全に蒸発させ、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００〜２００メッシュ）シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して（６９：３１）混合物を得て、ＳＦＣによってさらに精製すると、純粋な（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、収率３６．６％）が淡黄色固体として得られた。
分析ＳＦＣ条件：ピーク−ＩＩ
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ２：６０．０％
％共溶媒：４０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量：４．０ｇ／分
背圧：１００ｂａｒ
温度：２６．８℃
ＵＶ：２１５ｎｍ
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ
％ＣＯ２：６５．０％
％共溶媒：３５．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００ｂａｒ
ＵＶ：２１５ｎｍ
スタック時間：２．２分
充填／注入：５０．０ｍｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．４４，１．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，１Ｈ）．
（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化３３】
2017534664.tif 000050
窒素下０℃で攪拌した、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１．００４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ２×２５ｍｌで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、１００〜２００シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中７０％酢酸エチルで溶出すると、純粋な化合物（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（８００ｍｇ、１．８５９ｍｍｏｌ、収率２９．７％）が淡黄色半固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化３４】
2017534664.tif 000051
１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中固体（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６．７９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１５．１９ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を１０分間攪拌およびアルゴンを用いて脱気し、次いで、固体ｘ−ｐｈｏｓ（０．６８９ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．１８４ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加し、再び反応混合物を５分間脱気し、１１０℃で１６時間攪拌した。有機相を水５０ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、純粋な化合物（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４．８ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ、収率５７．９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化３５】
2017534664.tif 000052
トリホスゲン（３７７ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８８６ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（５７１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＯＨを使用するＧＲＡＣＥによって精製し、生成物を水中０．１％ギ酸中９１％ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率３０．８％）が黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
（９Ｓ）−２−クロロ−３−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化３６】
2017534664.tif 000053
ＮＩＳ（２．５８ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（２．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下０℃で添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（９Ｓ）−２−クロロ−３−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．６５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率４７．５％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
（９Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化３７】
2017534664.tif 000054
（９Ｓ）−２−クロロ−３−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．６５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．６３９ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０３９ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中懸濁液を室温で１５分間攪拌およびアルゴンを用いて脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５６８ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を９０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を取り、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水（１５ｍｌ）、引き続いて食塩水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（９Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．８００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、収率７２．１％）が淡黄色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
（９Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化３８】
2017534664.tif 000055
（９Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（６１２ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２２７７ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中懸濁液を室温で１５分間攪拌およびアルゴンを用いて脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を取り、濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をエーテル（２０ｍｌ）洗浄によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、２．１２１ｍｍｏｌ、収率５９．３％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成
【化３９】
2017534664.tif 000056
０℃に冷却した２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸（２４．９８ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）中懸濁液に、硝酸（２．９０ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム（５．８７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中冷却溶液にゆっくり添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を８Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）溶液を用いてｐＨ７に中和し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（６．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、収率９５％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
（Ｓ）−ジメチル２−（（６−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタンジオエートの合成
【化４０】
2017534664.tif 000057
手順：（Ｓ）−ジメチル２−アミノペンタンジオエート塩酸塩（１４７ｇ、６９６ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１２０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１４６ｇ、１７３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５Ｌ）中懸濁液に窒素下０℃で添加した。反応混合物を６５℃で２４時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶離すると、（Ｓ）−ジメチル２−（（６−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタンジオエート（５０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、収率２３．３１％）が黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
（Ｓ）−メチル３−（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパノエートの合成
【化４１】
2017534664.tif 000058
鉄（４０．４ｇ、７２３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ジメチル２−（（６−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタンジオエート（５０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４５０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、酢酸（１２．４２ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄して精製すると、所望の生成物（Ｓ）−メチル３−（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパノエート（２９ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率６９．８％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
（Ｓ）−３−（６−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オールの合成
【化４２】
2017534664.tif 000059
手順：２Ｍ水素化アルミニウムリチウム（２５６ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を、塩化アルミニウム（１９．０８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２９０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下、ガス発生を制御する速度で滴加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物（アランＡｌＨ３）を、（Ｓ）−メチル３−（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパノエート（２９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５０ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下−７８℃で３０分間にわたって滴加した。反応物を１６時間周囲温度に加温させた。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を０℃で１０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、１６時間攪拌し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄して精製すると、（Ｓ）−３−（６−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オール（２２ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、収率６８．３％）が灰白黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
（９Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化４３】
2017534664.tif 000060
（Ｓ）−３−（６−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オール（２１ｇ、８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２８℃でＨＢｒ（１１．７９ｍｌ、２１７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を２８℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２０ｍｌ）で中和した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して化合物を得た。化合物をｎ−ペンタンで洗浄すると、純粋な（９Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、収率６６．５％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
（９Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化４４】
2017534664.tif 000061
（９Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（４５９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１４２３ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）；水（１０ｍＬ）中脱気溶液に、ｘ−ｐｈｏｓ（２１３ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄することによって精製すると、純粋な（９Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５５０ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ、収率８６％）が黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
（９Ｓ）−３−クロロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
【化４５】
2017534664.tif 000062
窒素下０℃で攪拌した、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（２．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１．５０４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を１０分間少しずつ添加した。反応混合物を０℃で４時間攪拌した。反応塊を氷冷水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、食塩水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物（Ｎ３５９６４−５−Ａ１およびＮ３５９６４−７−Ａ１）を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率４７．９％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
（９Ｓ）−フェニル３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化４６】
2017534664.tif 000063
窒素下０℃で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル（０．１９５ｍＬ、１．５５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４９ｍＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３５ｍＬ）中溶液に、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムに添加し、３０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出し、回収した分画を減圧下で蒸留して化合物を得た。化合物をペンタンで洗浄すると、（９Ｓ）−フェニル３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキシレートの純粋な化合物（５００ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、収率７３．９％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４７】
2017534664.tif 000064
トリホスゲン（３７７ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８８６ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（５７１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＯＨを使用するＧＲＡＣＥによって精製し、生成物を水中０．１％ギ酸中９１％ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、収率３３．８％）が黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４８】
2017534664.tif 000065
ＴＥＡ（１．０６４ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３７７ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（５７３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率２１．２７％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化４９】
2017534664.tif 000066
ＴＥＡ（１．０６４ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３７７ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（８６０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ（勾配系）で溶出すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、収率２４．９１％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５０】
2017534664.tif 000067
（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．４ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７８８ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（０．３３６ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（０．３８２ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上を通して濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、中性アルミナによって精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、収率４３．０％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５１】
2017534664.tif 000068
トリホスゲン（４１７ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４ａＨ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１７５ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌し、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（７９１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）および引き続いて食塩水溶液（５０ｍＬ）で抽出し、層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中５０〜６０％酢酸エチルで溶出することによって中性アルミナカラムにかけた。回収した分画を減圧下で蒸発させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの純粋な化合物（３５０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、収率３８．７％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５２】
2017534664.tif 000069
トリホスゲン（２５２ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（１．１８２ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加し、３０分間攪拌した。次いで、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（６３７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加し、８０℃で１５．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、溶離液として石油エーテル中３０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、収率２２．９２％）が褐色ゴム状固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５３】
2017534664.tif 000070
トリホスゲン（４１９ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）を（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１８２ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に窒素下２８℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、（Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（９５５ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧＲＡＣＥによって精製し、生成物を水中０．１％ギ酸中５０％ＡＣＮで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率１３．４８％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５４】
2017534664.tif 000071
トリホスゲン（０．４１９ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９８５ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中溶液に添加し、窒素下室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（０．６３７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．５２ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、収率２７．４％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５５】
2017534664.tif 000072
（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（３０２ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（４５８ｍｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１８２ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加し、７０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣで監視した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。試料をジクロロメタンに入れ、０〜１５％メタノール−ジクロロメタンを用いて８０分間にわたってシリカ５ｇで精製した。適切な分画を合わせ、真空中で蒸発させると、必要な生成物２２０ｍｇが灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５６】
2017534664.tif 000073
窒素下室温で攪拌した、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（６３７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（４１９ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１８２ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。これに、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（６３７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル２×２５ｍｌで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中２％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、純粋な化合物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率２１．８２％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５７】
2017534664.tif 000074
（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で攪拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（０．８３９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４６８ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６攪拌した。これに、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１．２６８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、密閉管中８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温にし、水２００ｍｌでクエンチし、酢酸エチル３×２００ｍｌで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、収率１７．１８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５８】
2017534664.tif 000075
ＴＥＡ（１．９７０ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（０．８３９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に室温で添加し、室温で６時間攪拌し、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（０．６９７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、次いで、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルを使用、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、収率１９．８８％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化５９】
2017534664.tif 000076
ＤＩＰＥＡ（２．５２ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（０．５０３ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（０．８２８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加し、７０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣで監視した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。試料をジクロロメタンに入れ、０〜１５％メタノール−ジクロロメタンを用いて８０分間にわたってシリカ（Ｓｉ）５ｇで精製した。適切な分画を合わせ、真空中で蒸発させると、必要な生成物３００ｍｇが灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６０】
2017534664.tif 000077
ＴＥＡ（１．９７０ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（０．８３９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に室温で添加し、室温で６時間攪拌し、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（０．７００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、収率１４．５２％）がゴムとして得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６１】
2017534664.tif 000078
ＤＩＰＥＡ（３２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（２５２ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３００ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加し、３時間攪拌し、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（３８０ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗塊を、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００）メッシュによって精製すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率４８．８％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６２】
2017534664.tif 000079
トリホスゲン（４１９ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９８５ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（６３４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１５．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。試料をジクロロメタンに入れ、０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカ（Ｓｉ）５ｇで８０分間にわたって精製した。適当な分画を合わせ、真空中で蒸発させて、必要な生成物２５０ｍｇを灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６３】
2017534664.tif 000080
窒素下室温で攪拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中固体（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１．１８２ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）および固体トリホスゲン（３０２ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、６時間攪拌し、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（５７１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＴＬＣで監視した。有機相を蒸発させ、水５０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。残渣をコンビフラッシュ（１００％ＡＣＮ逆相カラム）を介して精製した。回収した分画を蒸発させると、純粋な化合物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率１６．１２％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６４】
2017534664.tif 000081
ＤＩＰＥＡ（８７７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（６７１ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（１０１４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中溶液に２５℃で添加し、１時間攪拌し、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（８００ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られた（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール；Ｒｆ：０．３；ＵＶ活性）。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８：１％ギ酸水溶液中８０％ＡＣＮで溶出）によって精製すると、ＬＣＭＳ：７３％の４６０ｍｇが得られた。ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ）によってさらに精製すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、収率２１．６５％）が褐色がかった粘性物質として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６５】
2017534664.tif 000082
窒素下室温で攪拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中固体（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１．１８２ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）および固体トリホスゲン（３０２ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌し、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（５７１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＴＬＣで監視した。有機相を蒸発させ、水５０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、分画を回収して化合物を得て、ジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、濾過し、ペンタンで洗浄すると、純粋な化合物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２１６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率１８．７９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６６】
2017534664.tif 000083
手順：トリホスゲン（３７７ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８８６ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．０ｍＬ）中攪拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン（５７１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相カラムを用いるＧＲＡＣＥ、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＯＨ、溶離液Ａ中９１％Ｂ）によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、収率３８．５％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６７】
2017534664.tif 000084
窒素下室温で攪拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中固体（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．２３６ｍＬ、１．６９６ｍｍｏｌ）および固体トリホスゲン（５０３ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌し、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン（３８０ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＴＬＣで監視した。有機相を蒸発させ、水５０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。回収した分画からいくらかの純粋な化合物を得て、コンビフラッシュ（１００％ＡＣＮ；１２０ｇ逆相カラム）によって再び精製した。回収した分画から純粋な化合物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４５０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、収率４３．２％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６８】
2017534664.tif 000085
トリホスゲン（３７７ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０６４ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を２時間攪拌し、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（５７３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル；Ｒｆ：０．３、ＵＶ活性。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。粗生成物をＤＣＭで希釈し、中性アルミナを用いて吸収させ、石油エーテル中３５〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出し、分画を回収し、濃縮すると（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率１９．１８％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化６９】
2017534664.tif 000086
（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４００ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３３６ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８８ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液を、窒素下室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（５０９ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ：０．３；ＵＶ活性。粗化合物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、収率３４．９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．２３［Ｍ＋Ｈ
【０３９５】
（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化７０】
2017534664.tif 000087
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中懸濁液に、室温でＴＥＡ（１００ｍＬ、７１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．７４ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブ中にＣＯ（１００ｐｓｉ）ガスを充填した。これを脱気し、再びＣＯ（３００〜３５０ｐｓｉ）ガスを充填した。反応混合物を１６時間１３０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅ床をメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して黒色粘性化合物を得た。これにメタノール（２００ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌し、固体を濾過し、乾燥させると、（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（３０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、収率４５．１％）（Ｎ３６４８９−３０−Ａ２）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化７１】
2017534664.tif 000088
（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中溶液に(To a solution of (9S)-methyl 7,8,9,10-tetrahydro-6H-5,9-methanopyrido[2,3-b][1,4]diazocine-2-carboxylate (3 g, 12.86 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (20 mL), Water (20 mL).)。反応混合物を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（０．４６２ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を２８℃で２時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ；４〜５）で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（２．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、収率６６．４％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
（９Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミドの合成
【化７２】
2017534664.tif 000089
（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（２．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．２０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．３７ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１．０３２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を２８℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（１．８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、収率６１．３％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化７３】
2017534664.tif 000090
（９Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２８３ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下２８℃で、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（３２２ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＯＨを使用するＧＲＡＣＥによって精製し、生成物を水中６５％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率３６．６％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
（９Ｓ）−１０−（（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化７４】
2017534664.tif 000091
（９Ｓ）−メチル１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＬｉＯＨ（２９．７ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を２８℃で２時間攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応溶媒を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ；２〜３）で酸性化し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＯＨを使用するＧＲＡＣＥによって精製し、生成物を水中５０％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、（９Ｓ）−１０−（（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、収率９７％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化７５】
2017534664.tif 000092
窒素下２８℃で攪拌した、（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２４１ｍｇ、２．１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４８６ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７２ｍＬ、２．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル３×５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を食塩水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率３２．０％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化７６】
2017534664.tif 000093
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、２．０６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍＬ）および水（３５．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．０７４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（９００ｍｇ、１．８７６ｍｍｏｌ、収率９１％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化７７】
2017534664.tif 000094
窒素下０℃で攪拌した、（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．７６３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．７４ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２８℃で３０分間攪拌し、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１．４４２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１５．５時間攪拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣで監視した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化７８】
2017534664.tif 000095
窒素下０℃で攪拌した、（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．５９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（１．２７２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌し、４−ブロモピリジン−２−アミン（２．２２５ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１５．５時間攪拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣで監視した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
（９Ｓ）−メチル１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート；および（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化７９】
2017534664.tif 000096
室温で窒素下で攪拌した、ＮａＨ（８．５７ｇ、２１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中懸濁液に、固体（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分後、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（１５．４５ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（９Ｓ）−メチル１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、収率２６．５％）が褐色固体化合物として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化した。水層を真空下で濃縮して、灰白色固体化合物を得た。これをＤＣＭ中１０％メタノール（１．０Ｌ）に溶解し、無機物を濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させると、（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率１２．７５％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
（９Ｓ）−メチル３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化８０】
2017534664.tif 000097
窒素下０℃で攪拌した、（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（２．２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）中懸濁液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．６３７ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で２分間にわたってロットごとに添加した。０℃で３０分後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは、２つの非極性スポットおよび少量の未反応ＳＭを示した。反応塊を水５０ｍｌで希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム（４０ｇ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物（９Ｓ）−メチル３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率３４．９％）が淡褐色粘性液体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
（９Ｓ）−メチル１０−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化８１】
2017534664.tif 000098
窒素下０℃で攪拌した、（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４５８ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２４６ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌し、イソオキサゾール−３−アミン（３２４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１５．５時間攪拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣで監視した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
（９Ｓ）−１０−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化８２】
2017534664.tif 000099
（９Ｓ）−メチル１０−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（０．５ｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）および水（２５．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．０５２ｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して全てのＴＨＦを除去し、次いで、２Ｎ．ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化した。次いで、沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物（９Ｓ）−１０−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ、収率９２％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化８３】
2017534664.tif 000100
（９Ｓ）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の窒素下０℃で攪拌した溶液に、トリホスゲン（２．５４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．１７ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌し、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（５０７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣで監視した。反応混合物を冷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液としてＤＣＭ中１０％メタノールの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、化合物（９Ｓ）−メチル１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、２．３３８ｍｍｏｌ、収率２７．３％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化８４】
2017534664.tif 000101
（９Ｓ）−メチル１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．１３２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、Ｌｉ塩としての化合物（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（１．２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率８２％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
（９Ｓ）−３−クロロ−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化８５】
2017534664.tif 000102
ＮａＨ（０．４４８ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で（９Ｓ）−メチル３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を１分間少しずつ添加した。室温で１５分後、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（１．０７７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間、次いで、７０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは、非極性スポット、極性スポットの形成およびＳＭの完全な消費を示した。反応塊を氷冷水１００ｍｌで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄し、水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４に調整し、水層を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、得られた粗固体をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出し、有機層を濃縮すると、（９Ｓ）−３−クロロ−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、収率１９．９１％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
（９Ｓ）−３−クロロ−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化８６】
2017534664.tif 000103
ＮａＨ（２２４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で（９Ｓ）−メチル３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）を１分間少しずつ添加した。室温で１５分後、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（５３８ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間、次いで、７０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは、非極性スポット、極性スポットの形成およびＳＭの完全な消費を示した。反応塊を氷冷水１００ｍｌで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄し、水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４に調整し、水層を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、得られた粗固体をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出し、有機層を濃縮すると、（９Ｓ）−３−クロロ−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率２８．１％）Ｎ３５３８４−８５−Ａ１が褐色物として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
（９Ｓ）−３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化８７】
2017534664.tif 000104
（９Ｓ）−メチル３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍＬ）および水（３５．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．２６８ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ  Ｒｆ：０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出して全ての不純物を除去した。水層をＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮すると、（９Ｓ）−３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（１．０２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率４４．４％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミドの合成
【化８８】
2017534664.tif 000105
（９Ｓ）−３−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（１．０２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液に、窒素下室温でＨＡＴＵ（１．８３５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４０４ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（０．６８２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出）によって生成すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（８００ｍｇ、１．９９１ｍｍｏｌ、収率４９．５％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化８９】
2017534664.tif 000106
（９Ｓ）−メチル１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（１０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１．３５５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ５〜６に酸性化した。水層を濃縮して淡褐色固体を得た。これに、ＤＣＭ中１０％メタノール（５００ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌し、無機物を濾過した。濾液を濃縮すると、（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（６ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、収率６１．７％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
（９Ｓ）−１０−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化９０】
2017534664.tif 000107
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（０．８００ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍＬ）および水（３５．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．０６６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物のＬｉ塩を得た。次いで、塩を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で完全に洗浄し、次いで、水層をＨＣｌ水溶液で酸性化すると、（９Ｓ）−１０−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ、収率７３．３％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化９１】
2017534664.tif 000108
窒素下２８℃で攪拌した、（９Ｓ）−１０−（（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４８０ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１９５ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５２４ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０１ｍＬ、２．２９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を食塩水溶液２０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、１００〜２００シリカゲルを用い、溶離液８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーによって精製した。回収した分画を留去すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（５００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、収率８４％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化９２】
2017534664.tif 000109
窒素下２０℃で攪拌した、（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４８６ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７２ｍＬ、２．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル３×５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を食塩水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を１００〜２００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、８０％〜純粋な酢酸エチルで溶出した、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
以下の物質の合成：（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（ピーク−１）；および（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（ピーク−２）
【化９３】
2017534664.tif 000110
（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（２．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．０５ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．３０１ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、密閉管中で２，２−ジフルオロシクロプロパンアミン、塩酸塩（１．３８０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカ（１００〜２００メッシュ／溶離液として石油エーテル中１〜８０％ＥｔＯＨ）を使用するカラムによって精製し、回収した分画を圧力濃縮して純粋な化合物７００ｍｇを得た。得られた純粋な化合物をＳＦＣによって精製した。
【０４１９】
ＳＦＣ精製後に、（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（ピーク−１）（２３０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率７．７７％）および（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（ピーク−２）（２５０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、収率８．５３％）が得られた。
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ２：５０．０％
％共溶媒：５０．０％（１００％メタノール）
総流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００．０ｂａｒ
ＵＶ：２１０ｎｍ
スタック時間：６．５分
充填／注入：９．５ｍｇ
溶解度：メタノール
総注入回数：７０
機器の詳細：製造／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００−ＮＥＷ−２
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。（ピーク１）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。（ピーク２）
【０４２０】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化９４】
2017534664.tif 000111
（９Ｓ）−１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７２２ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７２ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１４０ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２７℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。沈殿した固体をブフナー漏斗を通して濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：ヘキサン中６５〜７０％酢酸エチル）によって精製した。回収した分画を減圧下で濃縮すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、収率７０．１％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
（９Ｓ）−１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化９５】
2017534664.tif 000112
（９Ｓ）−メチル１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１．６６ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２７℃で６時間攪拌した。反応混合物溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、０℃でクエン酸溶液で酸性化した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。粗化合物をジエチルエーテルおよびペンタンを用いて研和した、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
（９Ｓ）−メチル１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化９６】
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（９Ｓ）−メチル４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（２．０２９ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７２０ｍｇ、２．４２６ｍｍｏｌ）を窒素下２８℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１０８８ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．３、ＵＶ活性。粗化合物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を水中７０〜７５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−メチル１０−（（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、収率３８．６％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
（９Ｓ）−メチル４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化９７】
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（９Ｓ）−２−クロロ−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中攪拌溶液を、３０分間脱気し、次いで、トリエチルアミン（１８．６９ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．０９５ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、３００ｐｓｉ  ＣＯガスを充填した。反応混合物をスチールボンベ中１１５℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、（９Ｓ）−メチル４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（７ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ、収率８９％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化９８】
2017534664.tif 000115
（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８１３ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３１ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１５８ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２７℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。沈殿した固体をブフナー漏斗を通して濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗化合物を得た。化合物をエーテルを用いて研和すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３３０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、収率５１．７％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸の合成
【化９９】
2017534664.tif 000116
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９．７ｍｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２７℃で６時間攪拌した。反応混合物溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、０℃でクエン酸溶液で酸性化した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルおよびペンタンを用いて研和すると、（９Ｓ）−１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、収率８１％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレートの合成
【化１００】
2017534664.tif 000117
（９Ｓ）−メチル４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（２．７１ｍＬ、１９．４１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（９６０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を窒素下２８℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（２１７６ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ：０．２、ＵＶ活性。粗化合物をＣ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮを使用するＧｒａｃｅによって精製し、生成物を水中６５〜７０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な（９Ｓ）−メチル１０−（（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、収率３４．８％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０１】
2017534664.tif 000118
窒素下０℃のＮａＨ（１１．６７ｇ、２９２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２５．７ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１００ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間滴加した。１０分後、６−クロロピリジン−２−アミン（２５ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１００ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間滴加した。反応混合物を１００℃で３６時間加熱した。ＴＬＣは、少量の出発材料を生成物と共に示している。
【０４２８】
反応混合物を氷冷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×３００ｍＬ）で洗浄して過剰のＮＭＰを除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、１００〜２００シリカゲル、溶離液として（石油エーテル中１２〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、収率２２．９３％）が黄色濃厚液体として得られた。
【０４２９】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０２】
2017534664.tif 000119
窒素下０℃のＮａＨ（６２．２ｇ、１５５６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（８００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２０６ｇ、１５５６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（３００ｍＬ）中溶液を２時間滴加した。さらに１０分間攪拌した後、６−クロロピリジン−２−アミン（２００ｇ、１５５６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（３００ｍＬ）中溶液を０℃で３０分間滴加した。反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。ＴＬＣは出発物質があることを示した。反応混合物を氷冷水（２０００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０００ｍＬ）で洗浄して過剰のＮＭＰを除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、１００〜２００シリカゲル（溶離液石油エーテル中１２〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（７５ｇ、３２５ｍｍｏｌ、収率２０．９２％）が黄色粘性液体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０３】
2017534664.tif 000120
密閉管中の（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．０００ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン−２−アミン（１．４５９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．５２２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に。反応混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨに溶解し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルを用いて２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な化合物（１．１ｇ、２１％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０４】
2017534664.tif 000121
密閉管中の（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．０００ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン−２−アミン（１．４５９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．５２２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に。反応混合物を１４０℃で１６時間攪拌した後、室温に冷却し、ＭｅＯＨに溶解し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（１．２ｇ、２２％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１０５】
2017534664.tif 000122
窒素下０℃で攪拌した６−クロロピラジン−２−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２．３１６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（５．６１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中溶液に、反応混合物を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で蒸発させると、所望の生成物（２．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３１％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１０６】
2017534664.tif 000123
６−クロロピラジン−２−アミン（０．９８０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．３４８ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を密閉管に入れ、１３０℃で１６時間加熱し、次いで、反応混合物をメタノールおよび氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物（１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率２８．２％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１０７】
2017534664.tif 000124
窒素下室温で攪拌した（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１０．２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４．６３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中懸濁液に、２−クロロピリミジン−４−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を１５分にわたって少しずつ添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、５０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物（３ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、収率３０．７％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１０８】
2017534664.tif 000125
室温の水素化ナトリウム（０．８１７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を１分間にわたって添加し、室温で１５分間攪拌し、次いで、室温で２−クロロピリミジン−４−アミン（２．０５９ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗化合物４．０ｇを得た。粗化合物を１００〜２００シリカゲルメッシュを用いて、２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な化合物（２．５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、４６％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミンの合成
【化１０９】
2017534664.tif 000126
２−クロロピリジン−４−アミン（１．４５９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．０ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウム（０．５２２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間攪拌し、反応の進行をにより監視した。
【０４３７】
反応混合物をＭｅＯＨに溶解し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗化合物４．０ｇを得た。粗化合物を１００〜２００シリカゲルを用いて、２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル））メトキシ）ピリジン−４−アミン（２．５ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、収率４７．３％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミンの合成
【化１１０】
2017534664.tif 000127
室温の密閉管中２−クロロピリジン−４−アミン（４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．０５６ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．７１５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に。反応混合物を１４０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ、引き続いて水でクエンチした。次いで、反応塊をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、完全に留去した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、回収した分画を蒸発させると、所望の生成物（２．２５０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、収率３１．９％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
フェニル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメートの合成
【化１１１】
2017534664.tif 000128
カルボノクロリド酸フェニル（ｐｈｅｎｙｌ  ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（２．９０ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３．１２ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、１５分間攪拌し、引き続いて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．５ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を同温度で添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより監視）、氷冷水を添加し、分離した有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を６０〜１２０（シリカゲル）を用いて、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（１．６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率４２％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
フェニルピリジン−３−イルカルバメートの合成
【化１１２】
2017534664.tif 000129
窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル（２．１６３ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３７５ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中溶液に、ピリジン−３−アミン（１．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層および水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物（１．３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、５７％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
フェニルピリミジン−２−イルカルバメートの合成
【化１１３】
2017534664.tif 000130
窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル（２．１４０ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３６１ｍＬ、１６．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中溶液にピリミジン−２−アミン（１．０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層および水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムに添加し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物（１．６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、６１．７％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
フェニル（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメートの合成
【化１１４】
2017534664.tif 000131
窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル（１．３９７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７２１ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中溶液に、５−フルオロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層および水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、所望の生成物（１．４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、６７％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
フェニル（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメートの合成
【化１１５】
2017534664.tif 000132
窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル（１．０６４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５５０ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中溶液に２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、フェニル（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメート（１．３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率７０．９％）が得られた、（ｍ／ｚ）２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
フェニルピリダジン−３−イルカルバメートの合成
【化１１６】
2017534664.tif 000133
窒素下２５℃で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル（１．０７０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６６５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液にピリダジン−３−アミン（０．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液を５分間添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。次に、有機相を水３ｍＬ、飽和食塩水３ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物が白色固体として得られた。化合物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた、ＬＣＭＳ（ｍ．ｚ）２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
フェニルピリミジン−４−イルカルバメートの合成
【化１１７】
2017534664.tif 000134
窒素下２５℃で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル（１．０７０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６６５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中懸濁液を５分間滴加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。有機相を水３ｍＬ、食塩水３ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗生成物が灰白色固体として得られた。粗化合物をヘキサンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させると、所望の生成物（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３７％）が得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
３−（（６−アミノピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オールの合成
【化１１８】
2017534664.tif 000135
プロパン−１，３−ジオール（１．３５８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（１．０７０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（５ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、１時間攪拌し、引き続いて６−フルオロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間攪拌した。反応塊を室温に冷却し、氷冷水にゆっくり添加し、酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を１００〜２００シリカゲルを用いて精製し、１００％酢酸エチルで溶出すると、３−（（６−アミノピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（０．４ｇ、１．７６０ｍｍｏｌ、収率１９．７３％）が褐色粘性物として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１９】
2017534664.tif 000136
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（４．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（１．３０７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、反応混合物を２８℃で３０分間攪拌した。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中６−クロロピリジン−２−アミン（２．８ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、反応混合物を１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２×２５ｍＬ）に分配した。ＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン−２−アミン（５．５ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、収率８３％）が褐色油として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オールの合成
【化１２０】
2017534664.tif 000137
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６７８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、プロパン−１，３−ジオール（５．４３ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を２８℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２×２５ｍＬ）に分配した。ＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（４．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、収率７３．５％）が無色油として得られた。
【０４４９】
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジンの合成
【化１２１】
2017534664.tif 000138
炭酸セシウム（３７．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をマルチネックＲＢに入れた。次いで、フラスコを０℃に冷却し、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１００ｍＬ）を３分間にわたってゆっくり添加した。得られた反応混合物を窒素下で１５分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加した。この懸濁液を室温で１時間攪拌した。３−ブロモ−５−フルオロピリジン（７．６２ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を添加した後、懸濁液が淡黄色溶液になった。得られた溶液を７５℃で２４時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで監視した。ＴＬＣは、２４時間後にＳＭの消費および新しいスポットの形成を示した。反応塊を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。粗生成物を、１００〜２００メッシュサイズのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。所望の化合物をヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な化合物を含有する化合物分画を減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン（１０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、収率４４．９％）が淡黄色粘性油として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１２２】
2017534664.tif 000139
（Ｒ）−３−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン（５０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、アンモニア水（２５ｍＬ、１１５５ｍｍｏｌ）を密閉管に入れた。次いで、硫酸銅（ＩＩ）（５．５４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた青色溶液を２時間１２０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣ  ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで監視し、ＴＬＣは２４時間後に新たなスポットの形成およびＳＭの消費を示した。完了後、反応塊を室温に冷却した。反応塊を２０％ＮａＯＨでｐＨ１０にし、ＮａＣｌで飽和し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗褐色固体を得て、これをジエチルエーテルを用いて研和し、４時間攪拌し、次いで、濾過すると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（３５．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ、収率８４％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１２３】
2017534664.tif 000140
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン（１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、アンモニア水（１００ｍＬ、４６２１ｍｍｏｌ）を密閉管に入れた。得られた褐色溶液を２４時間１２０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣ  ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで監視し、ＴＬＣは２４時間後に新たなスポットの形成およびＳＭの消費を示した。完了後、反応塊を室温に冷却した。反応塊を２０％ＮａＯＨでｐＨ１０にし、ＮａＣｌで飽和し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、収率７４．２％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１２４】
2017534664.tif 000141
ＮａＨ（１１．３５ｇ、４７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を窒素下０℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。６−クロロピリミジン−４−アミン（１９．６１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を４８時間９０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視すると、少量の出発材料および極性で観察される新たなスポットを示す）、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡褐色固体（粗物質）を得た。粗物質をシリカゲルカラム（１００〜２００、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の生成物（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１３ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、収率２８．５％）が灰白色固体として得られ、不純化合物（１０ｇ）も得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
【化１２５】
2017534664.tif 000142
ＮａＨ（９．０８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を窒素下０℃で滴加し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。６−クロロピリミジン−４−アミン（１５．６８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を反応塊に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を４８時間９０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視すると、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが極性で観察される）、反応塊を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡褐色固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル（２００ｍｌ）中で３０分間攪拌し、濾過し、真空下で乾燥させると、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、収率３７．９％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの合成
【化１２６】
2017534664.tif 000143
ＮａＨ（９．０８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を窒素下０℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。４−クロロピリミジン−２−アミン（１５．６８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を４８時間９０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視すると、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが極性で観察された）、反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色液体（粗物質）を得た。得られた粗物質を０〜５０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルを使用することによりカラム（１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１３ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、収率３７．７％収率）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの合成
【化１２７】
2017534664.tif 000144
ＮａＨ（８．２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を窒素下０℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。４−クロロピリミジン−２−アミン（７．８４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を４８時間９０℃に加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られた（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル  Ｒｆ０．３；ＵＶ活性）。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（８．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、収率４６．８％）が淡黄色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１２８】
2017534664.tif 000145
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、密閉管中で水酸化アンモニウム（３００ｍＬ、１９２６ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１．５６６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視し、ＴＬＣは、未反応ＳＭと共に極性スポットの形成を示す。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率８．０９％）が黄色油状粗化合物として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジンの合成
【化１２９】
2017534664.tif 000146
窒素下０℃で攪拌した（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（８．８７ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中懸濁液に、炭酸セシウム（３２．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。これに、２，５−ジクロロピラジン（１０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されて０．３Ｒｆの新たな極性スポットを形成したことを示した。反応塊を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を淡褐色液体として得た。粗生成物をシリカゲル（６０〜１２０）カラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収分画：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、生成物を溶出した。生成物画分を濃縮すると、（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１２ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、収率７１．０％）が淡褐色液体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１３０】
2017534664.tif 000147
室温で攪拌した（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（６３．７ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（３．２６ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を密閉管中１３０℃で２日間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が褐色粘性化合物として得られた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収分画：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、生成物を溶出した。生成物画分を濃縮すると、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率２１．４６％）（Ｎ３５１１９−５１−Ａ２）が淡褐色固体として得られた。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３中はＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋と一致。
【０４５９】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１３１】
2017534664.tif 000148
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２７．８ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、ＫＯｔＢｕ（４５．８ｇ、４０８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、次いで、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、６−クロロピリジン−３−アミン（１５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、１４４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ×２）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルを使用、カラムをヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、収率３０．１％）が褐色油として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１３２】
2017534664.tif 000149
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１８．５０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、ＫＯｔＢｕ（３０．５ｇ、２７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、次いで、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、６−クロロピリジン−３−アミン（１０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、８８時間１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ×２）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗化合物がゴムとして得られた（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル、Ｒｆ０．５；ＵＶ活性）。粗生成物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ）によって精製すると、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、収率５３．６％）が暗色粘着性塊として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１３３】
2017534664.tif 000150
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３０．７ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を、ＫＯｔＢｕ（７０．１ｇ、６２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、次いで、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、５−フルオロピリジン−２−アミン（２０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を添加し、１１４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ×２）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、次いで、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルを使用、カラムをヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、収率２２．５０％）が褐色油として得られた、ＬＣＭＳ：２２５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１３４】
2017534664.tif 000151
ＮａＨ（１２．８４ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３１．８ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加し、次いで、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、５−フルオロピリジン−２−アミン（１５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加し、６０時間１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離液：１００％酢酸エチル、Ｒｆ０．５；ＵＶ活性）。粗生成物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ）によって精製すると、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（７．２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、収率２３．９９％）が淡黄色粘着物として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミンの合成
【化１３５】
2017534664.tif 000152
テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）をＮａＨ（５．５６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１２．４６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、反応混合物を２８℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中２−クロロピリミジン−５−アミン（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）および飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中４０〜４５％酢酸エチルで溶出すると、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（６．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率３６．６％）が淡黄色固体として得られたＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミンの合成
【化１３６】
2017534664.tif 000153
ＮａＨ（６．１７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１３．２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。これに、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中２−クロロピリミジン−５−アミン（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、８０℃にゆっくり加熱し、８０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を塩化アンモニウム（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、これを濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルを用いて研和すると、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−アミン（５．０ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ、収率２５．６％）が褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピラジンの合成
【化１３７】
2017534664.tif 000154
炭酸セシウム（４９２ｇ、１５１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１３３ｇ、１００７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、２，５−ジクロロピラジン（１５０ｇ、１００７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液を０℃で添加し、得られた反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。（ＴＬＣ系：石油エーテル中２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５、ＵＶ活性）。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）および食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、所望の生成物（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（２００ｇ、７６８ｍｍｏｌ、収率７６％）が黄色液体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１３８】
2017534664.tif 000155
（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１２０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、密閉管中で水酸化アンモニウム（１０００ｍＬ、６４２０ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１５．６６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した（ＴＬＣ系：石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４、ＵＶ活性）。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲルを使用し、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで化合物を溶出）によって精製すると、所望の生成物（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（６５ｇ、２８０ｍｍｏｌ、収率５７．２％）が黄色結晶固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジンの合成
【化１３９】
2017534664.tif 000156
炭酸セシウム（３２．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（８．８７ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間攪拌した。次いで、２，５−ジクロロピラジン（１０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ヘキサン中２０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．５、ＵＶ活性）。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）および食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（１２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、収率６５．３％）が黄色油状化合物として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
【化１４０】
2017534664.tif 000157
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン（８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、密閉管中で水酸化アンモニウム（４００ｍＬ、２５６８ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１．０４４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ヘキサン中５０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４、ＵＶ活性）。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲルを使用し、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで化合物を溶出）によって精製し、純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、収率２６．４％）が黄色結晶固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジンの合成
【化１４１】
2017534664.tif 000158
２−クロロピリミジン−５−オール（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１３．１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＥＡＤ（１９．７１ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。（ＴＬＣ溶出系：石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（２０ｇ、７９ｍｍｏｌ、収率７９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの合成
【化１４２】
2017534664.tif 000159
密閉管中の（Ｓ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）とアンモニア水（６６．３ｍｌ、１２２６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。（ＴＬＣ溶出系：１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を黄色固体として得た。粗化合物をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）を用いて研和すると、（Ｓ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（６．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、収率７０．０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジンの合成
【化１４３】
2017534664.tif 000160
２−クロロピリミジン−５−オール（２０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２４．３０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０．２ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＥＡＤ（３０．３ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶出系：石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（２３ｇ、９１ｍｍｏｌ、収率５９．５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの合成
【化１４４】
2017534664.tif 000161
密閉管中の（Ｒ）−２−クロロ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（５ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）とアンモニア水（５０ｍｌ、９２４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４８時間加熱した。（ＴＬＣ溶出系：１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）に抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、（Ｒ）−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（２．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率５７．５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．０２；［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
化合物実施例
実施例１
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１４５】
2017534664.tif 000162
ＮａＨ（０．２５４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５５０ｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．６３５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００〜２００メッシュ）シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中７５〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．２７５ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、収率３５．８％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．３３，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２９，４．８８，０．９９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１９，５．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．４０（ｍ，２Ｈ）
実施例２
（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１４６】
2017534664.tif 000163
（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．６５３ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２３２ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、５−フルオロピリジン−３−アミン（５２５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、反応物を７０℃で１６時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３６６ｍｍｏｌ、収率３５％）が灰白色固体として得られた（ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．１９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ）．
【０４７４】
実施例３
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１４７】
2017534664.tif 000164
（９Ｓ）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．６ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７８３ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（０．２７８ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間攪拌した。次いで、ピリミジン−５−アミンを添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、ジクロロメタンで希釈し、水および食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４５９ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ、収率５４．２％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．１９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，１．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０４７５】
実施例４
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１４８】
2017534664.tif 000165
ＮａＨ（０．２９７ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５５０ｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．７４４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した(was added at was added at room temperature)。次いで、反応混合物を６５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００〜２００メッシュ）シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．２９２ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、収率３６．４％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０４７６】
実施例５
（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１４９】
2017534664.tif 000166
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．６ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．８８４ｍＬ、１３．５２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６６９ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、５−フルオロピリジン−３−アミン（０．７５８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００〜２００メッシュ）シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３１４ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、収率３４．２％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７１（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０４７７】
実施例６
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５０】
2017534664.tif 000167
（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．４ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．８０６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．４５８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却させ、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得て、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、収率５６．９％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ  Ｒｆ：０．６）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝５．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４７８】
実施例７
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５１】
2017534664.tif 000168
（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．２５０ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．１５６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．５６２ｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。室温に冷却させ、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３０２ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、収率８７％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４７９】
実施例８
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５２】
2017534664.tif 000169
ＮａＨ（０．２７７ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（３）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタ−（トリフルオロメチルノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．６ｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に添加し、３０分間攪拌した。次いで３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．６９２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００〜２００メッシュ）シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、立体異性体の混合物（９：１）が得られ、これをさらにＳＦＣ精製すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．４２２ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、収率５０．６％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析ＳＦＣ条件：ピーク−Ｉカラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ２：６０．０％
％共溶媒：４０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量：４．０ｇ／分
背圧：１００ｂａｒ
温度：２６．８℃
ＵＶ：２６３ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８１（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ）．
【０４８０】
実施例９
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５３】
2017534664.tif 000170
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５３ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で攪拌し、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．２３２ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌した。次いで、ピリミジン−４−アミン（０．４４５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を６５℃で１６時間攪拌した。室温に冷却させ、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＤＣＭで希釈し、水、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１９９ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、収率２８．６％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．６）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．１８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４８１】
実施例１０
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５４】
2017534664.tif 000171
（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５３ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．２３２ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で添加し、室温で３０分間攪拌した。次いで、ピリミジン−５−アミン（０．４４５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。室温に冷却させ、溶媒をｒｏｔａ−ｖａｐｏｕｒで除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、食塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、引き続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸、ＡＣＮ２５％）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率４５％）が灰白色固体として得られた（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），９．０８−８．７２（ｍ，４Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ）．
【０４８２】
実施例１１
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５５】
2017534664.tif 000172
ＮａＨ（０．１１０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離からのピーク−ＩＩ、０．２５０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．２７６ｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で２４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００〜２００メッシュ）シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．２ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、収率５７．３％）が灰白色固体として得られた(to afford pure afford)、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ）．
【０４８３】
実施例１２
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５６】
2017534664.tif 000173
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．３５０ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４８２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中攪拌溶液に、フェニルピリミジン−４−イルカルバメート（０．８４８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍＬ）、飽和食塩水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２０７ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、収率４０．３％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．７）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．３２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．００−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０４８４】
実施例１３
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５７】
2017534664.tif 000174
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．７００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．１９８ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．７８０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ピラジン−２−アミン（０．７５０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を６５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。粗生成物を、（１００〜２００メッシュ）シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドが淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．０８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４８５】
実施例１４
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５８】
2017534664.tif 000175
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．１５０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、フェニルピリダジン−３−イルカルバメート（０．３６４ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２０６ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水（３ｍｌ）、飽和食塩水溶液（３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２７１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、収率１２３％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．６）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．６６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｐ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０４８６】
実施例１５
（９Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１５９】
2017534664.tif 000176
ＤＭＡＰ（０．５５０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．４ｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）およびフェニル（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメート（０．８０３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中攪拌溶液に窒素雰囲気下室温で添加した。反応物を７０℃で４８時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを反応塊に添加し、１０分間攪拌した後、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を取り、濃縮して粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ溶離液：８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．１８ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率２７．１％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．４４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ）．
【０４８７】
実施例１６
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６０】
2017534664.tif 000177
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．６ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４２ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．３３４ｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）を窒素下室温で３０分間攪拌し、次いで、ピリミジン−５−アミン（０．６４３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍＬ）、飽和食塩水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）で精製して半純粋化合物を得た。半純粋化合物を再び分取ＨＰＬＣ（３０％ＡＣＮ／水）によって精製すると、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２６１ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、収率２９．６％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．８１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０４８８】
実施例１７
（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６１】
2017534664.tif 000178
（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．４１７ｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。次いで、ピラジン−２−アミンおよびＥｔ３Ｎ（２．９４ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）。有機層を水（５ｍｌ）、飽和食塩水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４７６ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ、収率３７．７％）が白色固体として得られた（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０６（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１５−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０４８９】
実施例１８
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６２】
2017534664.tif 000179
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離からのピーク１  ５００ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（５６２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびフェニル２−（ピリミジン−２−イル）アセテート（９８５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２８時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を白色固体として得た（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、収率４６．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０４９０】
実施例１９
（９Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６３】
2017534664.tif 000180
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．９４２ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３３４ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、１時間攪拌した。次いで、４，５−ジメチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（５５６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、反応物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（４０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２７５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、収率４２％）が淡黄色固体として得られた（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．７９（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｑ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０４９１】
実施例２０
（９Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６４】
2017534664.tif 000181
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．６ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．８８４ｍＬ、１３．５２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６６９ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。６−メトキシピラジン−２−アミン（０．８４６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．２２０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、収率２３．３４％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６４（ｓ，１Ｈ），９．４５−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ，７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ）
【０４９２】
実施例２１
（（９Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
【化１６５】
2017534664.tif 000182
トリホスゲン（０．２７９ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．２５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中攪拌溶液に２５℃で添加した。トリエチルアミン（０．６５４ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて６−メチルピラジン−２−アミン（０．４１０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配した。分離した有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ溶離液：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０．４；ＵＶ活性）。粗化合物を中性アルミナを用いて精製し、１００％酢酸エチルで溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、収率２９．０％）が黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１４．０２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．６６（ｍ，３Ｈ）．
【０４９３】
実施例２２
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６６】
2017534664.tif 000183
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離からのピークＩＩ  ０．６００ｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０．６７４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびフェニルピリミジン−２−イルカルバメート（１．１８７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で３６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中３５〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３７５ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、収率４５．４％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄｔｔ，Ｊ＝１５．６，７．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９４】
実施例２３
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
ＮａＨ（０．１５４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で攪拌した（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］
【化１６７】
2017534664.tif 000184
ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離からのピーク−Ｉ、０．３５０ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を３０℃で３０分間攪拌し、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．３８６ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水および引き続いて食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３２０ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、収率６６．０％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，Ｊ＝１６．３，８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９５】
実施例２４
（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６８】
2017534664.tif 000185
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離のピークＩＩ  ０．６００ｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０．６７４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびフェニル（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（１．２８１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２５〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．２８８ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、収率３３．１％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｐ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．５，３．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０４９６】
実施例２５
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１６９】
2017534664.tif 000186
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離のピーク−Ｉ、６００ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（６７４ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（１１８２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、食塩水溶液で飽和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を白色固体として得た。（ＴＬＣ溶離液：１００％純粋な酢酸エチル；Ｒｆ値：０．４；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、収率４２．５％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．５，８．３，７．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９７】
実施例２６
（９Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１７０】
2017534664.tif 000187
ＤＭＡＰ（０．５７３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）およびフェニル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（１．０１ｇ、４．６９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加し、密閉管中８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ溶離液：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗化合物を中性アルミナを用いて精製し、ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．１７ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、収率２２．８９％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１３．２７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．６７，１３．６７，５．５４，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ）．
【０４９８】
実施例２７
（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１７１】
2017534664.tif 000188
ジフェニルホスホロアジデート（１．９９６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温で攪拌したピラジン−２−カルボン酸（中間体ＳＦＣ分離のピークＩＩ、０．６００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２２ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．１０５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３６７ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、収率１６．８６％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．７９（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０４９９】
実施例２８
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１７２】
2017534664.tif 000189
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離のピークＩＩ、中間体ＳＦＣ分離からのピークＩＩ、０．７００ｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０．７８６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）およびフェニルピリジン−３−イルカルバメート（１．３７８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で３６時間攪拌した後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３５５ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、収率３７．０％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４８，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．８４，１３．８４，５．１０，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，１Ｈ）
【０５００】
実施例２９
（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１７３】
2017534664.tif 000190
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（ＳＦＣ分離からのピーク−Ｉ、４５０ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（５０５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびフェニル（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（９６１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、食塩水溶液で飽和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を灰白色固体として得た。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル；Ｒｆ値：０．４；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、収率２１．４６％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．１５−１．４３（ｍ，１Ｈ）１．４３−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．８９（ｍ，３Ｈ）２．０４−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．６７，７．９２，７．９２，４．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．８６−３．０９（ｍ，３Ｈ）３．１０−３．３６（ｍ，３Ｈ）４．２３−４．４７（ｍ，２Ｈ）４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．５９（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）１３．６５（ｓ，１Ｈ）．
【０５０１】
実施例３０
（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１７４】
2017534664.tif 000191
ピラジン−２−カルボン酸（０．６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．９９６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２２ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）中懸濁液を反応混合物に添加した。反応混合物を２８℃で２時間攪拌した。（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣからのピークＩ  １．１０５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、食塩水溶液で飽和し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を灰白色固体として得た。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル；Ｒｆ値：０．３；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３３０ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、収率１５．０５％）が白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １．３１−１．３４（ｍ，１Ｈ）１．４５−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１５．６５，１１．７８，８．０３，３．９７，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）２．８６−３．０９（ｍ，３Ｈ）３．１１−３．３５（ｍ，３Ｈ）４．２１−４．３９（ｍ，２Ｈ）４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４−８．２０（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）９．５３（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）１３．８１（ｓ，１Ｈ）
【０５０２】
実施例３１
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化１７５】
2017534664.tif 000192
ジエチルエーテル中２．０Ｍ塩酸（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を２８℃で４時間攪拌し、濃縮して粗化合物を得た（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。粗化合物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（８３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌｅ、収率４２．７８％）が淡褐色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２４（ｂ，ｓ，１Ｈ），４．１２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５０３】
実施例３２
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化１７６】
2017534664.tif 000193
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３００ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温でフェニルピリジン−３−イルカルバメート（７２４ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４１３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で４８時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、収率４５．８％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６１（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０５０４】
実施例３３
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成。
【化１７７】
2017534664.tif 000194
（９Ｓ）−３−クロロ−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（６５０ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下室温でＤＩＰＥＡ（０．９１１ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３２２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１１９ｍｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％メタノール。Ｒｆ値：０．３０）。反応塊を氷冷水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュ（シリカゲルカラム、ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮して所望の化合物を得て、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−Ｈ）−ジカルボキサミド（９７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率１３．１５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，０．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２３−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．９１，７．１８，３．８９，３．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９８（ｍ，４Ｈ）
【０５０５】
実施例３４
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成：
【化１７８】
2017534664.tif 000195
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（０．３０８ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル。Ｒｆ値：０．３）。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をペンタン：ジエチルエーテル（１：１）を用いて研和すると、必要な純度の所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率５２．７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．５３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．８４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２５−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０５０６】
実施例３５
（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１７９】
2017534664.tif 000196
（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（０．６６７ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって滴加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル。Ｒｆ値：０．３）。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ペンタン：ジエチルエーテル（１：１）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（９５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率４８．５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．２５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝１８．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６５−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０５０７】
実施例３６
（９Ｓ）−Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１８０】
2017534664.tif 000197
（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（６ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＤＩＰＥＡ（９．２６ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．４５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１．５１４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ヘキサン中７０％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．３）。反応混合物に氷冷水（１００ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、コンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラムを使用、ＤＣＭ中３％メタノールで溶出）によって精製すると、（９Ｓ）−Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（４．０５ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ、収率６０．５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．７０−１４．１４（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．３３，０．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．８４，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２９，４．９９，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．９３，７．３２，３．９２，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８１−１．０２（ｍ，４Ｈ）．
【０５０８】
実施例３７
（９Ｓ）−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１８１】
2017534664.tif 000198
（９Ｓ）−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（７ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＤＩＰＥＡ（１０．８１ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．６９ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２．２４８ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ヘキサン中７０％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．３）。反応混合物に氷冷水（２００ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、コンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラムを使用、ＤＣＭ中３％メタノールで溶出）によって精製すると、生成物が灰白色固体として得られた。固体生成物を８０℃でエタノール（５００ｍＬ）に溶解し、パラジウム捕捉剤（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｂｒａｎｄ、８ｇ）を添加し、５時間加熱を続けた。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（８．１ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ、収率９３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．１３−１４．３７（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，０．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０５０９】
実施例３８
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成。
【化１８２】
2017534664.tif 000199
（９Ｓ）−３−クロロ−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（９００ｍｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中懸濁液に、窒素下室温でＤＩＰＥＡ（１．２６２ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（６１５ｍｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２３８ｍｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた反応混合物を１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ値：０．３０）。反応塊を水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュ（シリカゲルカラム、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製した。化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（５２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率４．７５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．４３（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，２Ｈ）．
【０５１０】
実施例３９
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成。
【化１８３】
2017534664.tif 000200
（９Ｓ）−３−クロロ−１０−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下室温でＤＩＰＥＡ（０．７０１ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１８２ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．３０）。反応塊を氷冷水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュ（シリカゲルカラム、ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製した。化合物を含有する分画を合わせ、濃縮して、ＬＣＭＳにより純度６０％の所望の化合物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍｓｉｌフェニル（１５０×２５）ｍｍ１０μ；ＭＰ−Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル；方法：５０：５０；流量：２０ｍｌ／分  溶解度：ＡＣＮ＋ＴＨＦ）によってさらに精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ１０−（ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率７．９３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．８９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｑ，Ｊ＝１６．８３，７．５５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０５１１】
実施例４０
（９Ｓ）−Ｎ１０−（イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１８４】
2017534664.tif 000201
（９Ｓ）−１０−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２０６ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下室温でＨＡＴＵ（５５４ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２４ｍＬ、２．４２９ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系：酢酸エチル。Ｒｆ値：０．６）。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中６０％酢酸エチルを使用）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、収率３０．７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．５５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−５．０５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１４．６９，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０５１２】
実施例４１
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成。
【化１８５】
2017534664.tif 000202
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２８℃で添加し、室温で３０分間攪拌し、引き続いて２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（１０３ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ値：０．４）。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率４１．５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）：δｐｐｍ  １３．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０５１３】
実施例４２
（９Ｓ）−Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１８６】
2017534664.tif 000203
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４００ｍＬ、２．２８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でシクロプロパンアミン（６５．３ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ：ニート酢酸エチル、Ｒｆ値：０．３、ＵＶ活性）。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ｎ−ヘキサン中８０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率２６．５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．７６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６７−１３．６３（ｍ，１Ｈ），１３．６５（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，３Ｈ）．
【０５１４】
実施例４３
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１８７】
2017534664.tif 000204
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６６ｍＬ、１．５２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（６９．０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ：ニート酢酸エチル、Ｒｆ値：０．３、ＵＶ活性）。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲルを使用、化合物をｎ−ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１１９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率４６．６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６３（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−４．９５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０５１５】
実施例４４
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１８８】
2017534664.tif 000205
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（２３０ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液に、窒素下室温でＫ３ＰＯ４（４３４ｍｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間アゴンをパージすることによって脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５５．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３．５時間１１０℃にした。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル。Ｒｆ値：０．３）。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する１００〜２００シリカゲル）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３２０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、収率８７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．６０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．８８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４４−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０５１６】
実施例４５
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成。
【化１８９】
2017534664.tif 000206
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４．５ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、窒素下０℃でＥＤＣ（４．３９ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）、引き続いて２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（２．２１５ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系ＤＣＭ中５％メタノール。Ｒｆ値０．３）。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を褐色固体として得た。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて研和し、濾過し、乾燥させて、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを分取キラルＳＦＣ（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：５０．０；％共溶媒：５０．０％（ＭｅＯＨ）；総流量：１００．０ｇ／分、背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２１３ｎｍ、スタック時間：６．７分、充填／注入：９５．０ｍｇ、溶解度：ＭｅＯＨ、総注入回数：６０、機器の詳細：製造／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００  ＮＥＷ−１）によって分離した。
【０５１７】
ＳＦＣからのピーク１回収分画を濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて研和し、乾燥させ、乳鉢で粉砕すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（９２０ｍｇ、１．８２１ｍｍｏｌ、収率１５．９２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ＝１．８５分。
【０５１８】
実施例４６
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成。
【化１９０】
2017534664.tif 000207
（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（４．５ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、窒素下０℃でＥＤＣ（４．３９ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）、引き続いて２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（２．２１５ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ系ＤＣＭ中５％メタノール。Ｒｆ値０．３）。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を褐色固体として得た。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて研和し、濾過し、乾燥させて、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを分取キラルＳＦＣ（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：５０．０；％共溶媒：５０．０％（ＭｅＯＨ）；総流量：１００．０ｇ／分、背圧：１００．０ｂａｒ；ＵＶ：２１３ｎｍ、スタック時間：６．７分、充填／注入：９５．０ｍｇ、溶解度：ＭｅＯＨ、総注入回数：６０、機器の詳細：製造／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００  ＮＥＷ−１）によって分離した。
【０５１９】
ＳＦＣからのピーク２回収分画を濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、乳鉢で粉砕すると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１ｇ、１．９６６ｍｍｏｌ、収率１７．１９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ＝１．８５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．１５（ｓ，１Ｈ），１２．９２−１３．０８（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４８，１．６４Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．４２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５２０】
実施例４７
（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成：
【化１９１】
2017534664.tif 000208
（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＴＥＡ（０．７６４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２７１ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分攪拌し、次いで、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（２７１ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。（ＴＬＣ溶出系：１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ、溶離液Ａ中４４％Ｂを使用するＧＲＡＣＥ）によって精製し、合わせ分画を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、（９Ｓ）−４−メチル−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率２２．３４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．８７（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５２１】
実施例４８
（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１９２】
2017534664.tif 000209
窒素下室温で攪拌した、（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６２１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。これに、２，２−ジフルオロシクロプロパンアミン、塩酸塩（０．８２３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却させ、氷水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中２％メタノール）によって精製して、ジアステレオマー混合物を得て、ＳＦＣ分離（条件：（カラム／寸法）：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μ、％ＣＯ２：５０．０％  共溶媒：５０．０％（１００％Ｍエタノール）、総流量：１００．０ｇ／分、背圧：１００．０ｂａｒ、ＵＶ：２１７ｎｍ、スタック時間：１６．５分、充填／注入：４６．０ｍｇ、溶解度：メタノール、総注入回数：７、機器の詳細：製造／Ｍｏｄｅｌ：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００（ＯＬＤ））に供すると、２つのピークがピーク−Ｉおよびピーク−ＩＩとして得られた。
【０５２２】
ピーク−ＩＩ：淡褐色固体として、（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノンピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（７３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率６．０８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．２（ｓ，１Ｈ），１２．８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０５２３】
実施例４９
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１９３】
2017534664.tif 000210
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素雰囲気下０℃でＨＣｌ水溶液（４ｍｌ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２８℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ：０．３、ＵＶ活性）。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し（ｐＨ：８〜９まで）、沈殿した固体を濾過すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率５８．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９６−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ）．
【０５２４】
実施例５０
（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１９４】
2017534664.tif 000211
（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２７０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（０．０３０ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）、ｎ−ペンタン（２×３０ｍｌ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、収率５９．８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．５０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）：δｐｐｍ  ８．５８−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．４５−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．８０（ｍ，５Ｈ）．
【０５２５】
実施例５１
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ１０−（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１９５】
2017534664.tif 000212
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＴＥＡ（１．３９９ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）、引き続いてトリホスゲン（３５７ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。次いで、４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５２７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．４）。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍｏｓｉｌ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｃ１８（１５０×２５）ｍｍ  １０ｕ、移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：時間Ｔ／％Ｂ＝０／４５、１２／４５、１２．５／１００、１５／１００、１５．５／４５、カラム温度：周囲、流量：３０ｍｌ／分、希釈液：アセトニトリル＋ＴＨＦ＋水）によって精製すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ１０−（４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（９５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率８．５３％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．０４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０５２６】
実施例５２
（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１９６】
2017534664.tif 000213
（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２３０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（０．０２６ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、エーテル（２×３０ｍｌ）、ペンタン（２×３０ｍｌ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１７５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率８２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．５０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ）：δｐｐｍ  ８．５６−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．３９−３．８９（ｍ，６Ｈ），３．６８−３．５１−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．７６（ｍ，５Ｈ）．
【０５２７】
実施例５３
（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１９７】
2017534664.tif 000214
窒素下室温で攪拌した、（９Ｓ）−１０−（（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６２１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。これに、２，２−ジフルオロシクロプロパンアミン、塩酸塩（０．８２３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却させ、氷水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中２％メタノール）によって精製して、ジアステレオマー混合物を得て、ＳＦＣ分離（条件：（カラム／寸法）：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μ、％ＣＯ２：５０．０％  共溶媒：５０．０％（１００％Ｍエタノール）、総流量：１００．０ｇ／分、背圧：１００．０ｂａｒ、ＵＶ：２１７ｎｍ、スタック時間：１６．５分、充填／注入：４６．０ｍｇ、溶解度：メタノール、総注入回数：７、機器の詳細：製造／Ｍｏｄｅｌ：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−２００（ＯＬＤ））に供すると、２つのピークがピーク−Ｉおよびピーク−ＩＩとして得られた。
ピーク−Ｉ：灰白色固体として、（９Ｓ）−Ｎ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ１０−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率５．８０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．２６（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０５２８】
実施例５４
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１９８】
2017534664.tif 000215
（９Ｓ）−１０−（（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９８ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（１０４ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。得られた反応混合物を２８℃で１６時間攪拌した（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をＧＲＡＣＥ（Ｃ−１８逆相カラム、溶離液：水中６０％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１６９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、収率４４．４％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．８６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１  ７．２４（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１５．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，２Ｈ）．
【０５２９】
実施例５５
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成
【化１９９】
2017534664.tif 000216
（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下０℃でＨＣｌ水溶液（０．８ｍｌ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２８℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ：０．３、ＵＶ活性）。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し（ｐＨ：８〜９まで）、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（条件：ＭＰ−Ａ：１０Ｍｍ酢酸アンモニウム（水溶液）  ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル  カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８（２５０×２１．２）ｍｍ、１０μ  方法（Ｔ／％Ｂ）：６５：３５  流量：２０ｍｌ／分  溶解度：アセトニトリル＋ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−Ｎ１０−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率６０．１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝５．９８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．３４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．４３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０５３０】
実施例５６
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成：
【化２００】
2017534664.tif 000217
（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１．５ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、得られた固体をブフナー漏斗を通して濾過し、減圧下で乾燥させて粗化合物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ、溶離液Ａ中４５〜５０％Ｂを使用するＧＲＡＣＥ）によって精製し、合わせ分画を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２１４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、収率７６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．８３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
【０５３１】
実施例５７
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミドの合成：
【化２０１】
2017534664.tif 000218
（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（３００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相カラム、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ、溶離液Ａ中５０〜５５％Ｂを使用するＧＲＡＣＥ）によって精製し、合わせ分画を濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、（９Ｓ）−Ｎ１０−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ２−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２，１０（７Ｈ）−ジカルボキサミド（２３０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、収率８２％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．７８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １４．０６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０５３２】
実施例５８
（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミドの合成
【化２０２】
2017534664.tif 000219
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離からのピーク−ＩＩ、０．７００ｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．７９４ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６３６ｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。そして、次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。５−フルオロピリジン−２−アミン（０．７２１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、濃縮乾固した。残渣を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中３５〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミド（０．２２０ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率２１．８２％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．００−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０５３３】
実施例５９
（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミドの合成
【化２０３】
2017534664.tif 000220
室温で１０分間攪拌した、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離からのピーク−Ｉ、５００ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．６４１ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２２７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、ピラジン−２−アミン（４３７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を白色固体として得た（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率２０．８２％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０５３４】
実施例６０
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミドの合成
【化２０４】
2017534664.tif 000221
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離からのピーク−ＩＩ、０．５５０ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．４０９ｍＬ、１０．１１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．５００ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ピリジン−３−アミン（０．４７６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した後、２８℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミド（０．２６４ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、収率３４．８％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．３，２．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｔｔ，Ｊ＝１５．５，７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ）．
【０５３５】
実施例６１
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミドの合成
【化２０５】
2017534664.tif 000222
室温で１０分間攪拌した、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離のピーク−Ｉ、６００ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．７９６ｍＬ、５．５２１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２７９ｍｇ、０．９２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、ピリジン−２−アミン（５１９ｍｇ、５．５２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を白色固体として得た（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出すると、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミド（３５４ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、収率４３％）が灰白色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．１７，１．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０５３６】
実施例６２
（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミドの合成
【化２０６】
2017534664.tif 000223
窒素下室温で攪拌した（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間体ＳＦＣ分離からのピーク−ＩＩ、０．７００ｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．７９４ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６３６ｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、ピラジン−２−アミン（０．６１２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出すると、純粋な（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−３−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率１０．５８％）が淡黄色固体として得られた、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２１，４．０３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３６（ｍ，１Ｈ）．
【０５３７】
実施例６３
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２０７】
2017534664.tif 000224
（９Ｓ）−３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（３３．９ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。次いで、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（３４０ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、８０℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル；Ｒｆ：０．２５）。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：石油エーテル中７０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、収率３８．７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０５３８】
実施例６４
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
【化２０８】
2017534664.tif 000225
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．３４５ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た（ＴＬＣ溶出系：１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ−０．５、ＵＶ活性）。粗生成物を水（５ｍｌ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（最高でｐＨ８まで）、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１６２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率６８．８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２（ｑｄ，Ｊ＝１１．９１，４．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０５３９】
実施例６５
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
【化２０９】
2017534664.tif 000226
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ溶出系：１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ−０．５、ＵＶ活性）。粗生成物を水（５ｍｌ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率５５．５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．６１（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．５２（ｍ，２Ｈ）．
【０５４０】
実施例６６
（９Ｓ）−３−クロロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１０】
2017534664.tif 000227
（９Ｓ）−３−クロロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３００ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下室温でトリエチルアミン（０．８３４ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２９６ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌した。次いで、ピリジン−３−アミン（２８２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で１６時間加熱した。（（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：ヘキサン中６０％酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率３１．９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．９５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．６０，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，４．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ）
【０５４１】
実施例６７
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１１】
2017534664.tif 000228
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．２０１ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をペンタン（１０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１２３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率６４．６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ）
【０５４２】
実施例６８
（９Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１２】
2017534664.tif 000229
（９Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（２５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温でフェニルピリジン−３−イルカルバメート（５７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で４８時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、（９Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率４９．０％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．３４２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．５７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１５，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，２Ｈ）
【０５４３】
実施例６９
（４Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１３】
2017534664.tif 000230
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＨＣｌ水溶液（１．２４０ｍＬ、２．４７９ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）およびペンタン（１０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（８９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率６１．６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ）
【０５４４】
実施例７０
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１４】
2017534664.tif 000231
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．５１７ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって塩基性化し（ｐＨ−８〜９まで）、次いで、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．１８ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率７５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０５４５】
実施例７１
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１５】
2017534664.tif 000232
（９Ｓ）−フェニル３−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＭＡＰ（５１６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．３０１ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１６時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：石油エーテル中７０％酢酸エチル、Ｒｆ：０．４）。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液ヘキサン中５０％酢酸エチルを使用）、引き続いて分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μ）、移動相：Ａ：０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム  Ｂ：ＡＣＮ、勾配：時間／％Ｂ：０／５、０．８／５、５／５０、８／９５、１２／９５、１２．５／５、１５／５、温度：周囲、流量：０．８ｍｌ／分、希釈液：ＡＣＮ）によって精製すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率３１．９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０３分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １０．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔｑ，Ｊ＝７．１９，３．６８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０５４６】
実施例７２
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１６】
2017534664.tif 000233
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１．２ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で塩基性化した。得られた固体を濾過し、キラル（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５μ％ＣＯ２：５０．０％  ％共溶媒：５０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）、総流量：７０．０ｇ／分、背圧：１００．０ｂａｒ、ＵＶ：２６０ｎｍ、スタック時間：１４分、充填／注入：３８．０ｍｇ、溶解度：メタノール、総注入回数：８  機器の詳細：製造／モデル：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−８０）によって精製すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１３９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率４８．１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．１０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５９−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．３８（ｍ，２Ｈ）
【０５４７】
実施例７３
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１７】
2017534664.tif 000234
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（０．５ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３）。溶媒を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、水で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率６９．２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，４．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，６．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２７（ｍ，２Ｈ）．
【０５４８】
実施例７４
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１８】
2017534664.tif 000235
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（０．５ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ニート酢酸エチル、Ｒｆ：０．２）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ×３）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２０１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、収率８６％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０５４９】
実施例７５
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２１９】
2017534664.tif 000236
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（０．３ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１間攪拌した。（ＴＬＣ系：ニート酢酸エチル、Ｒｆ：０．１）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１１４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率６０．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．９０（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９５，５．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９５，４．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０５５０】
実施例７６
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２０】
2017534664.tif 000237
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．３４５ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル。Ｒｆ値：０．３）。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）に分配し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル  酢酸エチル中０〜２％ＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率７５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ）．
【０５５１】
実施例７７
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２１】
2017534664.tif 000238
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．２８７ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル。Ｒｆ値：０．４）。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）に分配し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１７１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率９１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．９６（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，３．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．１９，５．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．６３（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５５２】
実施例７８
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２２】
2017534664.tif 000239
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２９０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（０．４１６ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル。Ｒｆ値：０．３）。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）に分配した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率３６．１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．０７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１７−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８０（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，５．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０５５３】
実施例７９
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２３】
2017534664.tif 000240
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（０．１５１ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ系：１００％酢酸エチル、Ｒｆ値：０．２）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率４９．８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．７４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０５５４】
実施例８０
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２４】
2017534664.tif 000241
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ  Ｒｆ：０．３、ＵＶ活性）、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、反応混合物のＰＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性に調整し、ＥｔｏＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率５７．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．３８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．０７（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．３２，３．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，３Ｈ）．
【０５５５】
実施例８１
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２５】
2017534664.tif 000242
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル；Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を白色固体として得た。粗生成物をエーテルを用いて研和し、濾過すると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率４３．０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．５７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３１−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０５５６】
実施例８２
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
【化２２６】
2017534664.tif 000243
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を５分にわたって添加した。次いで、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。溶媒を蒸発させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、水（１０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率３５．５％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝６．０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，１Ｈ）．
【０５５７】
実施例８３
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
【化２２７】
2017534664.tif 000244
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４２０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌した。（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。次いで、溶媒を蒸発させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、濾過し、水およびｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２９９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、収率３７．１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０５５８】
実施例８４
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２８】
2017534664.tif 000245
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。次いで、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．５；ＵＶ活性）。溶媒を蒸発させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ逆相カラム：溶離液：１００％アセトニトリル）によって精製し、得られた生成物をｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率７７％）が灰白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，２．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０５５９】
実施例８５
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２２９】
2017534664.tif 000246
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＨＣｌ水溶液（０．３４９ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ、３６％）を０℃で添加し、室温で５時間攪拌した。反応が完了した後、揮発物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た（ＴＬＣ溶出系：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ−０．２、ＵＶ活性）。粗生成物を水（５ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化（最高でｐＨ８まで）した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１４９．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率６３．４％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ）．
【０５６０】
実施例８６
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３０】
2017534664.tif 000247
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で塩酸（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴加した。次いで、反応混合物を２８℃で３０分間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルを用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率５７．１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．６４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０５６１】
実施例８７
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
【化２３１】
2017534664.tif 000248
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（０．１２６ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。（ＴＬＣ系：Ｒｆ−０．４、ＥｔＯＡｃ）室温、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、乾燥させると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、収率６６．１％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．２２（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．８７，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３１（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０５６２】
実施例８８
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３２】
2017534664.tif 000249
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ：０．３、ＵＶ活性）。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し（ｐＨ−８〜９まで）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー（ＧＲＡＣＥ機器、Ｃ−１８カラムを使用、移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：ＡＣＮ、生成物を水中９０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸で溶出した）によって精製した。その後、必要な分画を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭに抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率５８．９％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．３０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．５７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｑ，Ｊ＝１０．０６，５．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，２Ｈ）
【０５６３】
実施例８９
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３３】
2017534664.tif 000250
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（６．０３μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ、３６％）を添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し（ｐＨ８〜９まで）、濃縮した。残渣を水（８ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率３４．４％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），８．００−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０８，３．７３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０５６４】
実施例９０
（９Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成。
【化２３４】
2017534664.tif 000251
（９Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．９３４ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３１８ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。次いで、ピリジン−３−アミン（２５２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間７５℃に加熱した。（ＴＬＣ溶出系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相カラムを用いるＧＲＡＣＥ、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：ＡＣＮ、溶離液Ａ中５６％Ｂ）によって精製した。合わせた分画を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、（９Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、収率２２．１７％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．４５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １３．８３（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．０４，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝６．０８，３．２１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５６５】
実施例９１
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３５】
2017534664.tif 000252
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でＨＣｌ（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を３０℃で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。溶媒を減圧下で蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、これを１：１比のジエチルエーテル（５０ｍｌ）とペンタン（５０ｍｌ）を用いて研和すると、純粋な化合物（９Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、収率８８％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：１３．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，１Ｈ）．
【０５６６】
実施例９２
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
【化２３６】
2017534664.tif 000253
（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．４２０ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。（ＴＬＣ溶離液：１００％酢酸エチル：Ｒｆ＝０．１；ＵＶ活性）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって塩基性化し（ｐＨ−８〜９まで）、次いで、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて研和すると、所望の生成物（９Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．０８３ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率２０．９０％）が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．７４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１−４．００（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．１８，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．１８，４．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９８−１．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０５６７】
実施例９３
全長ＳＩＲＴ１製造
全長ヒトＳＩＲＴ１（ｈＳＩＲＴ１）タンパク質をＨｕｂｂａｒｄら（２０１３）Ｓｃｉｅｎｃｅ、３３９、１２１６に記載されているようにＣ末端Ｈｉｓ６を用いて発現させ、精製した。各細胞ペーストを、氷上で完全なＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ）を補足した１０００ＵのＢｅｎｚｏｎａｓｅヌクレアーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む緩衝液Ａ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭイミダゾールおよび０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ）に再懸濁した。４０Ｗで合計１２分間の５０％ｏｎおよび５０％ｏｆｆのパルス超音波処理により、細胞を破壊した。不溶性破片を遠心分離により除去した。清澄化した上清を１ｍＬのＨｉｓＴｒａｐ  ＦＦ  Ｃｒｕｄｅカラム（ＧＥ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）に直接ロードした。緩衝液Ａで洗浄した後、ＳＩＲＴ１を緩衝液Ｂ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５００ｍＭイミダゾールおよび０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ）で溶出した。Ｈｉ−ｌｏａｄ  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  １６／６０カラム（ＧＥ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて緩衝液Ｃ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ）中でサイズ排除クロマトグラフィーによりタンパク質をさらに精製した。ＢＳＡを標準として使用してＢｒａｄｆｏｒｄアッセイによって酵素濃度を測定した。最終タンパク質純度をゲルデンシトメトリーによって評価した。タンパク質をＬＣ／ＭＳによって確認した。全てのタンパク質が純度９０％超であった。
【０５６８】
実施例９４
ＳＩＲＴ１脱アセチル化反応
ＳＩＲＴ１脱アセチル化反応を、連続的ＰＮＣ１／ＧＤＨ結合アッセイ（Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｃ．ら（２００９）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３９４、１０１）を用いてニコチンアミド産生または質量分析によりＯ−アセチルＡＤＰリボース（ＯＡｃＡＤＰｒ）産生（Ｈｕｂｂａｒｄら（２０１３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９、１２１６）のいずれかを監視して、２５℃で反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１％ＤＭＳＯ）中で行った。使用したＰＮＣ１／ＧＤＨカップリング系成分の最終濃度は、２０ユニット／ｍＬのウシＧＤＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１μＭの酵母ＰＮＣ１、３．４ｍＭのα−ケトグルタル酸および２２０μＭのＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨであった。６．２２ｍＭ−１ｃｍ−１の減衰係数および０．８１ｃｍの経路長を使用して、３４０ｎｍにおける吸光度を、使用した１５０μＬ反応物についての生成物濃度に変換した。ＯＡｃＡＤＰｒ産生を監視するアッセイを、０．０５％ＢＳＡを含む反応緩衝液中で行い、最終濃度の１％ギ酸および５ｍＭニコチンアミドを与える停止溶液で脱アセチル化反応をクエンチすることによって時点を取った。クエンチした反応物を１：１アセトニトリル：メタノールで５倍希釈し、５０００×ｇで１０分間回転させてタンパク質を沈殿させた後、エレクトロスプレーイオン化源を取り付けたＡＢＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００質量分析計に結合したＡｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ２００ハイスループット質量分析システム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ、ＭＡ）で分析した。ｐ５３ベースのＡｃ−ｐ５３（Ｗ５）（Ａｃ−ＲＨＫＫＡｃＷ−ＮＨ２）およびＴＡＭＲＡ（Ａｃ−ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ−Ｋ（５ＴＭＲ）−ＥＥ−ＮＨ２）ペプチドを、それぞれＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＰｅｐｔｉｄｅおよびＢｉｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｉｎｃから得た。第２の基質の固定した飽和濃度で１つの基質濃度を変化させることによって、基質ＫＭ測定を行った。ＳＩＲＴ１活性化および阻害アッセイを、０．０５％ＢＳＡを含む反応緩衝液中、２５℃で実行し、ＯＡｃＡＤＰｒアッセイを用いて分析した。基質の添加前に、酵素および化合物を２０分間プレインキュベートした。全長ｈＳＩＲＴ１の活性化スクリーニングのために、化合物を用量反応で２連に試験した。ＫＭ調節活性化因子に対して感受性であるために、そのＫＭ値の約１／１０の基質濃度を使用した。５つの化合物の用量依存性を試験し、活性化倍率データを式１
【数１】
2017534664.tif 000254
（ｖｘ／ｖ０は、活性化因子（Ｘ）の存在下（ｖｘ）対非存在下（ｖ０）の反応速度の比であり、ＲＶｍａｘは、無限活性化因子濃度における相対速度であり、ＥＣ５０は、２分の１ＲＶｍａｘをもたらすのに要する活性化因子の濃度であり、ｂはｖｘ／ｖ０の最小値である）
によって記載した。
【０５６９】
実施例９５
生化学的活性
質量分析に基づくアッセイを使用して、ＳＩＲＴ１活性の調節因子を同定した。ＴＡＭＲＡに基づくアッセイは、以下のような２０アミノ酸残基を有するペプチドを利用した：Ａｃ−ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ−Ｋ（５ＴＭＲ）−ＥＥ−ＮＨ２（配列番号１）（Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リジン残基であり、Ｎｌｅはノルロイシンである）。ペプチドのＣ末端を発蛍光団５ＴＭＲ（励起５４０ｎｍ／発光５８０ｎｍ）で標識した。ペプチド基質の配列は、いくつかの改変を有するｐ５３に基づいていた。さらに、メチオニンが合成および精製中に酸化を受けやすいため、配列中に天然に存在するメチオニン残基をノルロイシンで置き換えた。Ｔｒｐに基づくアッセイは、以下のようなアミノ酸残基を有するペプチドを利用した：Ａｃ−Ｒ−Ｈ−Ｋ−Ｋ（Ａｃ）−Ｗ−ＮＨ２（配列番号２）。
【０５７０】
ＴＡＭＲＡに基づく質量分析アッセイを、以下のように行った：０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を、反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−酢酸塩ｐＨ８、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中２５℃で２５分間、１０ｎＭ  ＳＩＲＴ１とインキュベートした。ＳＩＲＴ１タンパク質は、ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７プロモーターを含有するベクターにクローニングし、次いで、これをＢＬ２１（ＤＥ３）細菌細胞で形質転換し、発現させることによって得た。試験化合物を種々の濃度でこの反応混合物に添加し、得られた反応物を監視した。ＳＩＲＴ１との２５分間のインキュベーション後、１０％ギ酸１０μＬを添加して反応を停止させた。得られた反応物を密閉し、後の質量分析のために凍結した。サーチュイン媒介性のＮＡＤ依存性脱アセチル化反応によって形成された脱アセチル化基質ペプチドの量（あるいは、生成されたＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）の量）を決定することによって、試験化合物を欠く対照反応物に対する、種々の濃度の試験化合物の存在下での相対的ＳＩＲＴ１活性の正確な測定が可能になった。
【０５７１】
Ｔｒｐ質量分析アッセイを以下のように行った。０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を、反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中２５℃で２５分間、１０ｎＭ  ＳＩＲＴ１とインキュベートした。ＳＩＲＴ１タンパク質は、ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７プロモーターを含有するベクターにクローニングし、次いで、これをＢＬ２１（ＤＥ３）細菌細胞で発現させ、さら以下に詳細に記載するように精製することによって得た。試験化合物を種々の濃度でこの反応混合物に添加し、得られた反応物を監視した。ＳＩＲＴ１との２５分間のインキュベーション後、１０％ギ酸１０μＬを添加して反応を停止させた。得られた反応物を密閉し、後の質量分析のために凍結した。次いで、試験化合物を欠く対照反応物に対する、種々の濃度の試験化合物の存在下で、ＮＡＤ依存性サーチュイン脱アセチル化反応によって形成されたＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）の量（あるいは、生成された脱アセチル化Ｔｒｐペプチドの量）を測定することによって、相対的ＳＩＲＴ１活性を測定した。試験薬剤がＳＩＲＴ１による脱アセチル化を活性化した程度を、ＥＣ１．５（すなわち、試験化合物を欠く対照に対してＳＩＲＴ１活性を５０％増加させるのに必要な化合物の濃度）および最大活性化パーセント（すなわち、試験化合物について得られる対照（１００％）に対する最大活性）によって表した。
【０５７２】
サーチュイン活性の阻害についての対照は、反応の開始時に陰性対照として５００ｍＭニコチンアミド１μＬ（例えば、最大サーチュイン阻害の測定を可能にする）を添加することによって行った。サーチュイン活性の活性化についての対照は、アッセイの線形範囲内の所与の時点での基質の脱アセチル化の量を決定するために、化合物の代わりにＤＭＳＯ１μＬを含む１０ｎＭのサーチュインタンパク質を用いて行った。この時点は試験化合物に使用されたものと同じであり、線形範囲内では、終点は速度の変化を表す。
【０５７３】
上記のアッセイのために、ＳＩＲＴ１タンパク質を発現させ、以下のように精製した。ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７プロモーターを含有するベクターにクローニングし、ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。１８℃で一晩Ｎ末端Ｈｉｓ−ｔａｇ融合タンパク質として１ｍＭ  ＩＰＴＧを用いて誘導することによりタンパク質を発現させ、３００００×ｇで回収した。細胞を、溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭ  Ｔｒｉｓ［２−カルボキシエチル］ホスフィン（ＴＣＥＰ）、１０μＭ  ＺｎＣｌ２、２００ｍＭ  ＮａＣｌ）中リゾチームによって溶解し、さらに完全溶解のために１０分間超音波処理した。タンパク質をＮｉ−ＮＴＡカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で精製し、純粋なタンパク質を含有する分画をプールし、濃縮し、サイジングカラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｓ２００  ２６／６０  ｇｌｏｂａｌ）上に流した。可溶性タンパク質を含有するピークを回収し、イオン交換カラム（ＭｏｎｏＱ）上に流した。勾配溶出（２００ｍＭ〜５００ｍＭ  ＮａＣｌ）によって、純粋なタンパク質が得られた。このタンパク質を濃縮し、透析緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭ  ＴＣＥＰ）に対して一晩透析した。タンパク質を等分し、さらに使用するまで−８０℃で凍結した。
【０５７４】
上記のアッセイを用いてＳＩＲＴ１を活性化した式（Ｉ）のサーチュイン調節化合物を同定し、以下の表１に示す。ＥＣ１．５値は、ＳＩＲＴ１の１５０％活性化をもたらす試験化合物の濃度を表す。式（Ｉ）の活性化化合物のＥＣ１．５値を、Ａ（ＥＣ１．５＜１μＭ）、Ｂ（ＥＣ１．５１〜２５μＭ）、Ｃ（ＥＣ１．５＞２５μＭ）によって表す。最大活性化倍率パーセントをＡ（活性化倍率≧１５０％）またはＢ（活性化倍率＜１５０％）によって表す。「ＮＴ」は試験していないことを意味し、「ＮＤ」は、測定不能を意味する。表中の化合物番号付けは化合物番号１０で始まり、括弧番号付け（＃）は図４および実施例９０〜１０６のＳＴＡＣ番号付けシステムに対応する（すなわち、化合物番号６８はＳＴＡＣ１でもあるので６８（１）、さらにＳＴＡＣ：５４６（３）、４４４（４）、３１４（５）、８１６（７）、７６（８）および８１（９）として示される）。
【０５７５】
本発明の化合物は、Ｃｈｅｍ  Ａｘｏｎ（ＪＣｈｅｍ−Ｅｘｃｅｌ）およびＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ（ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標））、それぞれの企業によって作成される２つの異なる化学図面および／または化学命名コンピュータプログラムによって作成される２つの異なる化学命名規約によって命名した。
【０５７６】
【表３】
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【０５７７】
実施例９６
本発明は、細胞の寿命を増加させる、ならびに限定されるものではないが、例えば、老化またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得ると思われる疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および／または予防することにおいて有用であることが科学文献で知られているサーチュイン調節因子に関する。
【０５７８】
治療上の可能性に加えて、ＳＩＲＴ１活性および低分子サーチュイン調節因子による活性化の構造的および生物物理学的研究は、サーチュインの生物学的機能、サーチュイン活性化の作用機序の理解を促進し、新規サーチュイン調節因子を同定するアッセイの開発を助けるのに有用であるだろう。
【０５７９】
前記に基づいて、以下の参考文献をそれぞれ引用して、本発明の化合物のサーチュイン調節因子としての有用性、および以下の参考文献に例示または開示される種々の疾患との相互作用を証明する。
【０５８０】
１．Ｍａｒｃｉａ  Ｃ．ＨａｉｇｉｓおよびＤａｖｉｄ  Ａ．Ｓｉｎｃｌａｉｒ、Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｓｉｒｔｕｉｎｓ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１０；５：２５３〜２９５。
ＨａｉｇｉｓおよびＳｉｎｃｌａｉｒは以下のように教示している：
「老化は、複数の器官系の健康機能の低下を伴い、ＩＩ型糖尿病、神経変性疾患、癌および心血管疾患などの疾患の発生率および死亡率の増加をもたらす。歴史的に、研究者は、より良い薬物を設計することを望んで、疾患の根本原因を特定するための戦略として、孤立した器官において個々の経路を調査することに焦点を当ててきた。酵母における老化の研究は、生物の寿命および全体的な健康を増加させる複数の経路に影響を及ぼす、サーチュインとして知られている保存された酵素のファミリーにつながった。１０年前の最初の知られた哺乳動物サーチュイン、ＳＩＲＴ１の発見以来、サーチュインの酵素学、その調節、ならびに哺乳動物の生理学および寿命を広く改善するその能力に関する我々の理解に大きな進歩があった。この概説は、過去１０年間の発見の進歩、および今後数年にわたってこの分野で直面する課題について要約し、議論するものである（要約、この文献中および参考文献を参照）。」
【０５８１】
２．Ｇｉｚｅｍ  Ｄｏｎｍｅｚ１ら、ＳＩＲＴ１  ａｎｄ  ＳＩＲＴ２：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ（２０１３）５、３４４〜３５２。
Ｇｉｚｅｍ  Ｄｏｎｍｅｚ１らは以下のように教示している：
「サーチュインは、癌、糖尿病、心血管疾患および神経変性疾患などの加齢性疾患に対する保護効果を有することが知られているＮＡＤ依存性タンパク質脱アセチル化酵素である。哺乳動物では、細胞内局在および機能において多様性を示す７つのサーチュイン（ＳＩＲＴ１〜７）が存在する。ＳＩＲＴ１は、寿命延長とカロリー制限の関与との初期の関係のために広範に調査されてきたが、他のサーチュインの重要な生物学的および治療的役割は最近になって認識されてきた。ここでは、神経変性疾患におけるＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ２の潜在的な役割および効果を概説する。アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびハンチントン病（ＨＤ）を含む種々の神経変性疾患でのＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ２の異なる機能および標的について議論する。また、神経変性状態において考えられる影響によるニューロン分化におけるＳＩＲＴ１の役割を網羅し、これらの障害におけるＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ２の潜在的治療価値についての見通しで結論づける（要約、この文献中およびその参考文献を参照）。」
【０５８２】
３．Ｂｒａｃｋｅら、Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ＤＥＦＢ４  ｉｎ  ａ  ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｓｋｉｎ−ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｉＲＮＡ  ＳＥＣｏｓｏｍｅ−ｂａｓｅｄ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ；Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４年３月；２３（３）：１９９〜２０１．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｅｘｄ．１２３２１。
特に、Ｂｒａｃｋｅらは以下のように教示している：
「乾癬は多種多様な臨床症状を示す複雑な炎症性皮膚疾患である。ヒトβデフェンシン−２（ｈＢＤ−２）は、乾癬病変において高度に上方制御されており、疾患活性のバイオマーカーとして定義されている。我々は、乾癬についての生体工学的皮膚ヒト化マウスモデルにおいて、ＤＥＦＢ４−ｓｉＲＮＡを含有するＳＥＣｏｓｏｍｅｓの局所施用によってｈＢＤ−２を標的化することの潜在的利益を調査した。皮膚構造の正常化および皮膚コンパートメント中の血管の数および大きさの減少による、乾癬表現型の有意な改善が組織学的検査によって観察された。治療によって、トランスグルタミナーゼ活性、フィラグリン発現および角質層出現が正常な再生ヒト皮膚に見られるレベルと同様のレベルに回復する。ＳＥＣｏｓｏｍｅ技術の使用と併せた、乾癬に対する信頼できる皮膚ヒト化マウスモデルの利用可能性は、この疾患の潜在的な治療標的を同定するための貴重な前臨床的ツールを提供し得る。」
【０５８３】
４．Ｋａｒｌｉｎｅ  Ｇｕｉｌｌｏｔｅａｕら、Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−１７Ａ，ＩＬ−２２  Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅｓ  Ｓｏｍｅ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ  Ｍ，ＩＬ−１ａ，ａｎｄ  ＴＮＦ−ａ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１０；１８４：５２６３〜５２７０。
Ｇｕｉｌｌｏｔｅａｕらは以下のように教示している：
「角化細胞は、環境および免疫細胞の刺激に応じた皮膚炎症の調節に重要な役割を果たす。これらの細胞は、自己分泌もしくは傍分泌様式で免疫細胞に、または直接攻撃者に作用することができる可溶性因子を産生する。角化細胞遺伝子発現に対する３６種のサイトカインの活性のスクリーニングによって、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２、オンコスタチンＭ、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１ａが皮膚炎症を誘発する強力なサイトカインとして同定された。これらの５種の炎症促進性サイトカインは、ＣＸＣＬ８およびｂ−デフェンシン２（ＢＤ２）の産生を相乗的に増加させた。さらに、ヒトの皮膚外植片に関する生体外研究によって、サイトカインの同じ組合せに応答したＢＤ２、Ｓ１００Ａ７、およびＣＸＣＬ８発現の上方制御が証明された。マウスにおけるこれらの５種のサイトカインのインビボ皮内注射は、好中球浸潤に関連するＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、Ｓ１００Ａ９、およびＢＤ３の発現を増加させた。我々は、定量的リアルタイムＰＣＲ分析を用いてこの相乗効果を確認および拡大し、９種のケモカインおよび１２種の抗菌ペプチドの発現の増加を観察した。このサイトカイン組合せの存在下で刺激された角化細胞によるＣＸＣＬ、ＣＸＣＬ５およびＣＸＣＬ８の産生は、好中球の走化性活性の増加と関連していた。同様に、ＢＤ２、ＢＤ３およびＳ１００Ａ７の高い産生は、抗菌活性の増加と関連していた。最後に、この炎症性角化細胞のインビトロモデルで観察された転写プロファイルは、病変乾癬皮膚の１つと相関していた。我々の結果は、角化細胞上のＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２、オンコスタチンＭ、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１ａの重要な増強活性を証明している。これは、これらのサイトカインが過剰発現され、ケモカインおよび抗菌ペプチド産生の上方制御において重要な役割を果たすよう相乗作用し得る乾癬の文脈において特に興味深い。Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１０、１８４：５２６３〜５２７０（要約、この文献中および参考文献を参照）。」
【０５８４】
実施例９７
アッセイの説明：
ＰＢＭＣアッセイ
サーチュイン１（Ｓｉｒｔ１）は、サイレントインフォメーションレギュレータ２（Ｓｉｒ２）のホモログであり、ＮＡＤ依存性クラスＩＩＩヒストン脱アセチル化酵素のメンバーである。Ｓｉｒｔ１は、ヒストン、転写因子および非ヒストンタンパク質上のリジン残基を脱アセチル化する。Ｓｉｒｔ１は、老化、細胞周期調節、アポトーシス、代謝調節および炎症に関与することが示されている。Ｓｉｒｔ１の活性化は、核因子ｋＢ（ＮＦ−κＢ）転写を阻害し、ＴＮＦαのレベルを下方制御するＮＦ−κＢ転写因子のＲｅｌＡ／ｐ６５サブユニットのリジン３１０で脱アセチル化を引き起こす。ＴＮＦαは、マクロファージおよび単球によって主に産生される多面発現性サイトカインである。ＴＮＦαは、乾癬を含む免疫防御および慢性炎症に密接に関与している。ＴＮＦαなどの１型サイトカインの発現は、乾癬性皮膚において増加することが知られており、乾癬の病因において重要な役割を果たす（Ｕｙｅｍｕｒａ  Ｋら、１９９３、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１０１、ｐ７０１）。重要なことに、抗ＴＮＦ剤が乾癬のために臨床的に使用されている。そのため、炎症細胞におけるＴＮＦα発現の減少を誘導するＳｉｒｔ１活性化因子は、中等度から重度の乾癬患者において治療効果を有するはずである。
【０５８５】
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のリポ多糖（ＬＰＳ）刺激に応答してＴＮＦαの放出を阻害するＳｉｒｔ１の活性化因子を同定するためのＰＢＭＣ／ＴＮＦα細胞に基づくアッセイを開発した。手短に言えば、ＰＢＭＣをＬＰＳによって刺激し、ＴＮＦα分泌の産生を増加させた。ＴＮＦαタンパク質レベルを、ＴＮＦαＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）キット（ＣｉｓＢｉｏ，Ｉｎｃ）によって測定した。細胞溶解およびＴＮＦα検出を、製造業者の指示に従って行った。Ｓｉｒｔ１活性化因子をＬＰＳの存在下で試験してＴＮＦα放出に対するその阻害効果を評価し、ＩＣ５０を用量反応実験で決定した。
【０５８６】
βデフェンシン２（ｂＤ２）アッセイ
サーチュインは、広い生理学的機能を有し、関節リウマチおよびＩ型糖尿病を含むいくつかの自己免疫および代謝障害に関与しているＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素のファミリーである。ＳＩＲＴ１の基質は多様であり、ＮＦκＢ、ＡＰ−１、ＦＯＸＯおよびｐ５３などの先天性および適応免疫応答において十分に確立された役割を有する炎症成分を含む。
【０５８７】
乾癬は、遺伝的、自己免疫的、および環境的因子によって誘発される慢性炎症性皮膚障害である。病変は、表皮中の角化細胞の過剰増殖および炎症細胞の浸潤によって特徴づけられ、白い鱗屑によって覆われた慢性の赤斑をもたらす。以前の研究によって、ＳＩＲＴ１が、ＳＴＡＴ３アセチル化の直接的阻害を介して、乾癬における重要なサイトカインであるＩＬ−２２の効果を妨げることができることが示された（Ｓｅｓｔｉｔｏら、２０１１）。さらに、ＳＩＲＴ１過剰発現とレスベラトロール処理（ＳＩＲＴ１活性化）の両方が、角化細胞分化を誘導し得る（Ｂｌａｎｄｅｒら、２００９）。
【０５８８】
βデフェンシン２（ｂＤ２）は、メモリーＴ細胞、未成熟樹状細胞および好中球の化学誘引物質として作用する上皮から分泌され得る抗菌ペプチドである。よって、ｂＤ２は、皮膚の炎症反応の主要な部分である。ｂＤ２は、正常皮膚と比較して乾癬患者の病変表皮細胞において誘導されるだけでなく、乾癬患者における疾患重症度の血清バイオマーカーでもある（Ｊａｎｓｅｎら、２００９；Ｋａｍｓｔｅｅｇら、２００９）。さらに、最近の研究がβデフェンシン遺伝子のコピー数の増加と乾癬のリスクとの間の有意な関連を明らかにしたことから、ｂＤ２は乾癬と遺伝的に関連している可能性がある（Ｈｏｌｌｏｘら、２００８）。注目すべきことに、ｂＤ２  ｓｉＲＮＡの局所送達は、乾癬のための生体工学的皮膚ヒト化マウスモデルで、正常な皮膚構造およびタンパク質発現の回復をもたらした（Ｂｒａｃｋｅら、２０１４）。
【０５８９】
乾癬性炎症を模倣するために作成されたインビトロ角化細胞炎症アッセイが以前に記載された（Ｇｕｉｌｌｏｔｅａｕら、２０１０；Ｔｅｎｇら２０１４）。これらの研究では、ＩＬ−１α、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２、ＯＳＭおよびＴＮＦαのサイトカインカクテル（「Ｍ５」と呼ばれる）が、インビトロで初代ヒト角化細胞における「乾癬状」転写プロファイルを生成するよう相乗作用することが分かった。これらの研究において、ｂＤ２は、角化細胞炎症の誘発に対する最も強力な応答者の１つであった。
【０５９０】
そのため、このアッセイを、局所乾癬プログラムのためのＳＩＲＴ１活性化因子化合物の有効性を評価するためにさらに開発した。具体的には、乾癬性炎症を誘発するためにインビトロでＭ５サイトカインの組合せで処理した不死化ヒト角化細胞株（ＨａＣａＴ）を最適化した（上記参照）。４８時間の時間枠で、ｂＤ２  ＥＬＩＳＡアッセイ（Ａｌｐｈａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）によって測定されるｂＤ２分泌は、刺激されていない角化細胞と比較して有意に増加する。このｂＤ２誘導を、乾癬性炎症を抑制することが知られている化合物の処理、または重要なことには、ＳＩＲＴ１活性化因子のサブセットを用いて抑制することができる。並行して、毒性がｂＤ２応答において役割を果たすかどうかを決定するために、４８時間アッセイの長さにわたる細胞毒性をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって確認する。
【０５９１】
参考文献：
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Ｊａｎｓｅｎ  ＰＡ、Ｒｏｄｉｊｋ−Ｏｌｔｈｕｉｓ  Ｄ、Ｈｏｌｌｏｘ  ＥＪ、Ｋａｍｓｔｅｅｇ  Ｍ、Ｔｊａｂｒｉｎｇａ  ＧＳ、ｄｅ  Ｊｏｎｇｈ  ＧＪ、ｖａｎ  Ｖｌｉｊｍｅｎ−Ｗｉｌｌｅｍｓ  ＩＭ、Ｂｅｒｇｂｏｅｒ  ＪＧ、ｖａｎ  Ｒｏｓｓｕｍ  ＭＭ、ｄｅ  Ｊｏｎｇ  ＥＭ、ｄｅｎ  Ｈｅｉｊｅｒ  Ｍ、Ｅｖｅｒｓ  ＡＷ、Ｂｅｒｇｅｒｓ  Ｍ、Ａｒｍｏｕｒ  ＪＡ、Ｚｅｅｕｗｅｎ  ＰＬ、Ｓｃｈａｌｋｗｉｊｋ  Ｊ．Ｂｅｔａ−ｄｅｆｅｎｓｉｎ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ａ  ｓｅｒｕｍ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅａｃｈｅｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｅｓｉｏｎａｌ  ｓｋｉｎ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２００９；４（３）：ｅ４７２５。
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Ｔｅｎｇ  Ｘ、Ｈｕ  Ｚ、Ｗｅｉ  Ｘ、Ｗａｎｇ  Ｚ、Ｇｕａｎ  Ｔ、Ｌｉｕ  Ｎ、Ｌｉｕ  Ｘ、Ｙｅ  Ｎ、Ｄｅｎｇ  Ｇ、Ｌｕｏ  Ｃ、Ｈｕａｎｇ  Ｎ、Ｓｕｎ  Ｃ、Ｘｕ  Ｍ、Ｚｈｏｕ  Ｘ、Ｄｅｎｇ  Ｈ、Ｅｄｗａｒｄｓ  ＣＫ  ３ｒｄ、Ｃｈｅｎ  Ｘ、Ｗａｎｇ  Ｘ、Ｃｕｉ  Ｋ、Ｗｅｉ  Ｙ、Ｌｉ  Ｊ．ＩＬ−３７  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｂｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４年２月１５日；１９２（４）：１８１５〜２３。
【０５９２】
乾癬およびＩＬ−１７
乾癬は、遺伝的、環境的および免疫病理学的因子によって影響される多因子病因を有する慢性の再発性の炎症性自己免疫性皮膚障害である（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＣＥら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００７；３７０：２６３〜７１）。乾癬は、粘着性の銀白色鱗屑を有する盛り上がった境界がはっきりした楕円形紅斑の再発性エピソードを特徴とする。組織学的には、乾癬の顕著な特徴は、角化細胞の過剰増殖ならびに活性化Ｔ細胞、好中球および樹状細胞による真皮浸潤によって引き起こされる、乳頭間突起の強調を伴う、肥厚化有核角化細胞層の存在である（Ｓｃｈｏｎ  ＭＰ  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：１８９９〜１９１２）。
【０５９３】
蓄積した証拠は、その特徴的サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−２２によって駆動される、Ｔｈ１７媒介疾患としての乾癬を示唆している。ＩＬ−２２は角化細胞の増殖を誘導する一方、ＩＬ−１７Ａは角化細胞を刺激してケモカインならびに好中球、樹状細胞および自然リンパ球を含むさらなる炎症細胞を補充する他の炎症促進性媒介物質を分泌する（Ｍａｒｔｉｎ  ＤＡら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２０１３；１３３：１７〜２６）。
【０５９４】
乾癬の媒介におけるＩＬ−１７経路の臨床的検証は、ＩＬ−１７を標的とするモノクローナル抗体療法を用いる疾患の有意な改善を示すＰｈ３研究の成功によって証明されている（Ｌａｎｇｌｅｙら、ＮＥＪＭ  ２０１４）。さらに、ＩＬ−１７阻害後の乾癬病変における包括的転写プロファイリングは、非病変皮膚で観察されるのと同様のレベルまで、角化細胞および白血球サブセットからの複数の炎症因子を抑制した（Ｒｕｓｓｅｌｌら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１４、１９２：３８２８〜３８３６）。まとめると、これらの知見は、乾癬の病因の媒介におけるＩＬ−１７の役割を支持している。
【０５９５】
方法（生体外皮膚アッセイ）
Ｔｈ１７サイトカインカクテルを使用する生体外ヒト皮膚外植片における皮膚常在免疫細胞の刺激は、Ｔｈ１７関連サイトカイン（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−２２）の劇的な上方制御をもたらし、乾癬についてのヒト組織ベースモデルとしてこのシステムを確立している。ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−２２の発現を調節する試験化合物の能力を、Ｔｈ１７サイトカインカクテルによる刺激後の生体外皮膚培養法を用いて評価した。
【０５９６】
手短に言えば、腹壁形成手術から得た生体外ヒト皮膚を処理して脂肪を除去し、組織を約７５０ミクロンに皮膚分節化した。次いで皮膚分節化した皮膚を、抗生物質／抗真菌溶液を含有する室温ＰＢＳ中でそれぞれ５〜１０分の２回の連続すすぎで洗浄した。皮膚切片を、使い捨て単回使用生検パンチで直径１０ｍｍの丸い切片に切断し、次いで、これをＣｏｒｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ培地を用いて調製した６４％のウシコラーゲン溶液（Ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、番号２００−０５５）３０μｌを含有する０．４μｍのＰＣＦ膜トランスウェル（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ番号ＰＩＨＰ０１２５０）の上部チャンバーに入れた。皮膚試料を加湿チャンバー中３７℃で３０分間コラーゲン溶液上に置いた。トランスウェル上の皮膚試料を６ウェルプレートに移し（１ウェル当たり１試料）、下部チャンバーを１ｍｌ完全培地（Ｃｏｒｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ）で満たした。
【０５９７】
腹壁形成手術後１日目に、皮膚外植片をＣｏｒｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ培地で培養し、３７℃で一晩培養した。具体的には、ヒト皮膚外植片（１条件当たりＮ＝３）をＴｈ１７カクテル（ＣＤ３、１μｇ／ｍｌ、ＣＤ２８、２μｇ／ｍｌ、ＩＬー１ｂ、１０ｎｇ／ｍｌ、ＩＬ−６、５ｎｇ／ｍｌ、ＴＧＦｂ、１ｎｇ／ｍｌ、ＩＬ−２１、１０ｎｇ／ｍｌ、抗ＩＬ−４、１μｇ／ｍｌおよび抗ＩＮＦｇ、１μｇ／ｍｌ）で刺激した。１、３および１０μＭの試験化合物をＴｈ１７カクテルと同時に添加した。Ｔｈ１７活性化の２４時間後に組織を回収し、ｑＰＣＲを用いた転写産物定量化（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２）のためにＲＮＡを単離した。
【０５９８】
ＱｉａｇｅｎのＭｉｎｉ  ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（カタログ番号７４１０６）を使用して約４０ｍｇの組織から全ＲＮＡを単離した。手短に言えば、組織を細かく刻み、１％の２−βーメルカプトーエタノールを補充したＲＬＴ緩衝液３００μｌを使用して、６３００ｒｐｍで３０秒間、２分間の氷休止を用いて１０サイクルの間、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ−２４機械でホモジナイズした。プロテイナーゼＫ  １０μｌを含有する水４９０μｌをホモジネートに添加し、５５℃で１５分間消化した。消化した組織を１００００Ｇで３分間遠心沈殿して細胞片をペレット化し、上清を、製造業者のプロトコルに従ってＱｉａｇｅｎのＲＮｅａｓｙミニカラムを用いてＲＮＡ単離に使用した。Ｎａｎｏｄｒｏｐ  ２０００を使用して全ＲＮＡを定量化し、Ａｇｉｌｅｎｔバイオアナライザ（添付ファイル）で分析した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＶＩＬＯ  ｃＤＮＡ合成キット（番号１１７５４−０５０）を使用して２０μｌのＰＣＲ容量でＲＮＡ１．４μｇを鋳型として使用してｃＤＮＡ鋳型を作製した。次いで、定量すべき各遺伝子のための特異的ＴａｑＭａｎプローブを用いて、その後のｑＰＣＲのためにｃＤＮＡを１：２５希釈した。Ｄｅｌｔａ  Ｄｅｌｔａ  ＣＴ式を用いて、目的の遺伝子発現のＲＮＡレベルを計算した。
【０５９９】
同等物
本発明は、とりわけ、サーチュイン調節化合物およびその使用方法を提供する。本発明の特定の態様について論じてきたが、上記の説明は例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形は、本明細書を検討すると、当業者に明らかになるだろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、その同等物の全範囲および明細書と共に、このような変形例と共に参照することによって決定されるべきである。
【国際調査報告】
2017534664.tif 000313
2017534664.tif 000314