(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0004344084.tif 000116
(式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；または
ＣＯ−アルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または、
ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−アリール、ＣＯＯ−ヘテロアリール、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−シクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル−ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または
Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ｍは、０から２の整数であり；および
ｎは、１から３の整数である)
の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化２】
0004344084.tif 000117
(ここで、Ｙは酸素、イオウまたはＮＲ９である)であり；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；または
ＣＯ−アルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または、
ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−アリール、ＣＯＯ−ヘテロアリール、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−シクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル−ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または
Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ｍが、０から２の整数であり；および
ｎが、１から３の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化３】
0004344084.tif 000118
(ここで、Ｙは酸素である)であり；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；または
ＣＯ−アルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または、
ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−アリール、ＣＯＯ−ヘテロアリール、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−シクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル−ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または
Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ｍが、０から２の整数であり；および
ｎが、１から３の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化４】
0004344084.tif 000119
(ここで、Ｙはイオウである)であり；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；または
ＣＯ−アルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または、
ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−アリール、ＣＯＯ−ヘテロアリール、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−シクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル−ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または
Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ｍが、０から２の整数であり；および
ｎが、１から３の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化５】
0004344084.tif 000120
(ここで、ＹはＮＲ９である)であり；
Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；または
ＣＯ−アルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または、
ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−アリール、ＣＯＯ−ヘテロアリール、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−シクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル−ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ２)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または
Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ６)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ｍが、０から２の整数であり；および
ｎが、１から３の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化６】
0004344084.tif 000121
(ここで、Ｙは、酸素である)であり；
Ｒ４が、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ７およびＲ８が、水素であり；
ｍが、整数０であり；および
ｎが、整数１である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり、
Ｒ３が、
【化７】
0004344084.tif 000122
(ここで、Ｙは、酸素である)であり；
Ｒ４が、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ７およびＲ８は、アルキルであり；
ｍが、整数０であり；および
ｎが、整数１である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化８】
0004344084.tif 000123
(ここで、Ｙは、酸素である)であり；
Ｒ４が、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、アルキルであり；
ｍが、整数０であり；および
ｎが、整数１である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化９】
0004344084.tif 000124
(ここで、Ｙは、酸素である)であり；
Ｒ４が、、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ７が、アルキルであり；
Ｒ８が、水素であり；
ｍが、整数０であり；および
ｎが、整数１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化１０】
0004344084.tif 000125
(ここで、Ｙは、イオウである)であり；
Ｒ４が、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、アルキルであり；
ｍが、整数０であり；および
ｎが、整数１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化１１】
0004344084.tif 000126
(ここで、Ｙは、イオウである)であり；
Ｒ４が、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ７が、アルキルであり；
Ｒ８が、水素であり；
ｍが、整数０であり；および
ｎが、整数１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化１２】
0004344084.tif 000127
(ここで、Ｙは、ＮＲ９である)であり；
Ｒ４が、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、アルキルであり；
Ｒ９が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはアルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
ｍが、整数０であり；および
ｎは、整数１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化１３】
0004344084.tif 000128
(ここで、Ｙは、ＮＲ９である)であり；
Ｒ４は、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ７が、アルキルであり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、アルキルであり；
ｍが、整数０であり；および
ｎが、整数１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ３が、
【化１４】
0004344084.tif 000129
(ここで、Ｙは、ＮＲ９である)であり；
Ｒ４が、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ７が、アルキルであり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素であり；
ｍが、整数０であり；および
ｎが、整数１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]アセトアミド；
Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]ベンズアミド；
Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−[[(４,５−ジメチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]アセトアミド；
Ｎ−[５−[[(５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]アセトアミド；
Ｎ−[５−[[(５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]トリメチルアセトアミド；
Ｎ−[５−[[(４−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]アセトアミド、または医薬的に許容されるそれらの塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
一定の投与量として処方された抗癌剤とともに、医薬的に許容され得る担体と組合せて、請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
連続して処理される抗癌処置または抗癌剤とともに、医薬的に許容され得る担体と組合せて、請求項１記載の化合物を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
上記請求項１記載の化合物および上記医薬的に許容され得る担体の組合せが上記抗癌処置または抗癌剤の投与前に投与される、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
上記請求項１記載の化合物および上記医薬的に許容され得る担体の組合せが上記抗癌処置または抗癌剤の投与後に投与される、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物の有効量を含み、プロテインキナーゼを阻害するために必要とする哺乳動物に投与される、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の有効量を含み、サイクリン依存性キナーゼを阻害するために必要とする哺乳動物に投与される、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物の有効量を含み、ｃｄｃ２(ｃｄｋ１)、ｃｄｋ２、ｃｄｋ３、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６、ｃｄｋ７およびｃｄｋ８の一つ以上を阻害するために必要とする哺乳動物に投与される、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物の治療的有効量を含み、増殖性疾患、炎症、癌、関節炎、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、ウイルス性感染症、真菌感染症、または神経変性疾患を処置するために必要とする哺乳動物に投与される、請求項１６の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物の治療的有効量を含み、ＨＩＶによる感染を処置、またはＡＩＤＳの発症を治療または予防するために必要とする哺乳動物に投与される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物の治療的有効量を含み、癌の進行または腫瘍の再発を予防するために必要とする哺乳動物に投与される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２７】
増殖性疾患を処置するため、その治療的有効量が必要とする哺乳動物に投与される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２８】
癌を処置するため、その治療的有効量が必要とする哺乳動物に投与される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
癌の発生または腫瘍の再発を予防するため、その治療的有効量が必要とする哺乳動物に投与される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項３０】
増殖性疾患を処置するため、その治療的有効量が必要とする哺乳動物に投与される、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項３１】
癌を処置するため、その治療的有効量が必要とする哺乳動物に投与される、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項３２】
癌の進行または腫瘍の再発を予防するため、その治療的有効量が必要とする哺乳動物に投与される、請求項１８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の要約
本発明は式：
【化１５】
0004344084.tif 000002
の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。式(Ｉ)および明細書中において、記号は下記：
【０００２】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；または
【０００３】
ＣＯ−アルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または、
ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−アリール、ＣＯＯ−ヘテロアリール、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−アリール、ＳＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＳＯ2−アルキル−アリール、ＳＯ2−ヘテロアリール、ＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＳＯ2−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、または
Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；
【０００４】
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、
ｍは、０から２の整数であり；および
ｎは、１から３の整数である
の意味を有する。
【０００５】
式Ｉの化合物はプロテインキナーゼ阻害剤であり、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎の処置および予防に有用である。これらの化合物はまた、アルツハイマー病などの神経変性疾患、、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置に有用である。
【０００６】
発明の開示
本発明は式Ｉの化合物、この化合物を用いる医薬組成物、およびこの化合物を用いる方法を提供する。
【０００７】
本発明の化合物を記述するために用いられる種々の用語の定義を下記に列挙する。これらの定義は(特に具体的な例で限定しない限り)明細書中またはより大概念の基の一部として用いられるときの用語に適用される。
【０００８】
原子価に満たない原子価をもつヘテロ原子には原子価を満たす水素原子があるものとすることに注意されるべきである。
カルボン酸陰イオンは陰電気を帯びた基、−ＣＯＯ-をいう。
【０００９】
用語「アルキル」または「アルク」は特に断らない限り、１〜１２の炭素原子を含む１価のアルカン(炭化水素)からの残基をいう。アルキル基は所望により置換されることある、直鎖状または分枝状または環状飽和炭化水素基をいう。置換されるときは、アルキル基は、置換可能ないずれかの部位で、Ｒとして定義された４個までの置換基で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換されると言われるときは、これは「分枝状アルキル基」と換えて用いられる。不飽和でない基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。置換基の例としては、これに限定されないが、１つまたはそれ以上の下記の基：ハロ(例えば、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、ハロアルキル(例えば、ＣＣl3またはＣＦ3)、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ(−ＣＯＯＨ)、アルキルオキシカルボニル(−Ｃ(Ｏ)Ｒ)、アルキルカルボニルオキシ(−ＯＣＯＲ)、アミノ(−ＮＨ2)、カルバモイル(−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−)、ウレア(−ＮＨＣＯＮＨＲ−)またはチオール(−ＳＨ)を挙げることができる。定義されているアルキル基はまた、1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合または1個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含んでもよい。
【００１０】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基をいう。
【００１１】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基をいう。
【００１２】
シクロアルキルは、炭素原子間の１つおきすなわち共役二重結合のない、３〜１５個の炭素原子を含むアルキル基の１種である。１〜４個の環を含んでいてもよい。非置換のこのような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどを含む。置換基の例としては１個またはそれ以上の下記の基：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオを含む。
【００１３】
用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、この明細書中で用いられるとき、それぞれ酸素結合(-Ｏ-)またはイオウ結合(-Ｓ-)で結合した上記のアルキル基をいう。
【００１４】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、この明細書中で用いられるとき、カルボニル基と結合したアルコキシ基をさす。アルコキシカルボニル基は、式：-Ｃ(Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒは直鎖状または分枝状Ｃ1-6アルキル基)によって示される。
【００１５】
用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基で結合したアルキル基をいう。
【００１６】
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、この明細書中で用いられるとき、酸素結合で結合したアルキルカルボニル基をいう。
【００１７】
用語「アリールアルキル」は、この明細書中で用いられるとき、上記のアルキル基と結合した芳香環をさす。
【００１８】
用語「アリール」は、単環または二環の芳香環、例えば、フェニル、置換フェニルなど、および縮合基、例えば、ナフチル、フェナンスレニルなど、をいう。すなわち、アリール基は少なくとも６個の原子を有する１個の環を含み、このような環が５個まで存在し、２２個までの原子を含み、隣接炭素原子または適当なヘテロ原子間に１つおきの(共役している)二重結合を有する。アリール基は所望により、これに限定されないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキルＳ(Ｏ)m(ｍ＝０、１、２)またはチオールを含む１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮを含む、５または６員の原子を有する単環の芳香族炭化水素基、または８〜１０個の原子を有する二環の芳香族基であり、そこでは炭素または窒素原子は付加部位であり、１個または２個のさらなる炭素原子が所望により、ＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子によって置換されていてもよく、また、１〜３個のさらなる炭素原子が所望により、窒素ヘテロ原子で置換されていてもよく、上記ヘテロアリール基は明細書に記載のように、所望により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては下記の基：チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジナル、トリアジニルアゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾフラザニルおよびテトラヒドロピラニルを挙げることができる。置換基の例として、１個またはそれ以上の下記の基：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルＳ(Ｏ)m(ｍ＝０、１、２)またはチオールを挙げることができる。
【００２０】
用語「ヘテロアリーリウム」は、第四級の窒素原子、すなわち陽性電荷を有するヘテロアリール基をいう。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環中の炭素原子の１個が、Ｏ、ＳまたはＮから選ばれるヘテロ原子によって置き換わり、３個までのさらなる炭素原子が上記のヘテロ原子によって置き換わっていてもよいシクロアルキル基(非芳香族)をいう。
【００２２】
用語「第四級窒素」とは、例えば、テトラアルキルアンモニウム基(例えば、テトラエチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム)中の陽性荷電窒素、プロトン化アンモニウム化合物(例えば、トリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム)中の陽性荷電窒素、アミン  Ｎ−オキシド(例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド)中の陽性荷電窒素、およびＮ−アミノ−アンモニウム基(例えば、Ｎ−アミノピリジニウム)中の陽性荷電窒素、を含む４価の陽性荷電窒素原子をいう。
【００２３】
用語「ヘテロ原子」とは、独立して選ばれるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００２４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００２５】
官能基が「保護されている」と称される場合、この基は、保護部位における望ましくない副反応をあらかじめ排除するための修飾形であることを意味する。本発明の化合物の適当な保護基は当業者の知識を考慮して、およびGreene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y.(1991)などの標準的な教科書を参考にして本発明から容易に認識されるであろう。
【００２６】
本発明の化合物と無機または有機の酸との塩の適当な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩である。医薬的用途としては不適当な塩であっても、例えば、遊離のＩの化合物または医薬的に許容され得る塩の単離または精製のために採用され得る塩もまた含まれる。
【００２７】
混合物、純粋または実質的に純粋な形のいずれかで、本発明の化合物のすべての立体異性体が含まれる。本発明の化合物の定義はすべての可能性のある、立体異性体およびそれらの混合物を含む。特異的活性を有するラセミ体および分離された光学異性体は明らかに含まれる。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。各光学異性体は、ラセミ体から、例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、ついで結晶化などの従来法によって得ることができる。
【００２８】
式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた本発明の範囲内に含まれる。溶媒和の方法は当業者に公知である。従って、本発明の化合物は遊離または水和物の形態であってもよく、下記の反応式によって例示される方法によって得ることができる。
【００２９】
【化１６】
0004344084.tif 000003
【００３０】
反応式１に示されるように、式Ｉの化合物(式中、ＸはＳである)は、２−アミノチアゾール(II)をチオシアン酸−ナトリウムまたは−カリウムの存在下、臭素と反応させ、チオシアン酸化アミノチアゾール、具体的には５−チオシアナトアミノチアゾール(III)を得る。ついで化合物IIIをＲ4−Ｌ(式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基である)と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させ、５−チオシアナトアミノチアゾール中間体(IV)(式中、Ｒ4は明細書に定義されている)を得る。ついで中間体(IV)をジチオスレイトール(ＤＴＴ)、水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛または他の公知の還元剤などの還元剤を用いてチオールに還元する。ついで化合物(Ｖ)を、Ｒ3(ＣＲ1Ｒ2)n−Ｌ(式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基)などのハロゲン化−アルキル、−アリール、−ヘテロアリールと炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を得る。チオシアノチアゾール中間体(IV)からチオール(Ｖ)への還元工程および式Ｉ(式中、ＸはＳである)の化合物を得るため還元されたチオールの反応は精製することなく連続して行うことができる。
【００３１】
【化１７】
0004344084.tif 000004
【００３２】
反応式２において、化学式IVの２,５−チオアセチル−２−アセチルアミノチアゾールを、アルコールまたはＴＨＦ溶媒中でカリウムｔ−ブトキシドなどのアルコキシドと反応させ、得られたチオールを、ハロメチルオキサゾール(VII)などの式Ｒ3(ＣＲ1Ｒ2)n−Ｌ(式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基)の基とin situで反応させ、式VIII(式中、Ｒ1およびＲ2は水素であり、Ｒ6はアセチル)などの化合物を得る。式VIIのハロメチルオキサゾール化合物は当分野で公知のいくつかの合成経路を用いて製造することができる。Chem. Pharm. Bull. 30, 1865(1982); Bull. Chem. Soc. Japan (52, 3597 (1979); JCS Chem. Comm. 322 (1981); Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 6, 177, edited by A. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press (1984))
【００３３】
式VIIIの化合物(式Ｉ(式中、Ｒ4はアセチルであり、Ｘはイオウ)の化合物)を水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下加水分解して、式IXの化合物を得ることができる。ついで式IXの化合物をＲ4−Ｌ(式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基)と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下反応させ、式Ｉ(式中、Ｘはイオウ)の化合物を得る。この方法では、式IXの化合物(式Ｉ(式中、Ｒ4は水素)の化合物)を、イソチオシアナート、ハライド、アシルハライド、クロロホルマート、イソシアナートまたはスルホニルクロリドなどの試剤で処理して、チオウレア、アミン、アミド、カルバマート、ウレアまたはスルホンアミドを得ることができる。反応式２の工程は具体的にはメチルオキサゾール基について説明しているが、式Ｉで定義されたすべてのＲ3(ＣＲ1Ｒ2)n−基に万能である。
【００３４】
別法として、式VII(Ｌは臭素)の化合物は、ジベンゾイルペルオキシドの存在下Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて２−メチルオキサゾールのハロゲン化によって製造することができる。
【００３５】
【化１８】
0004344084.tif 000005
【００３６】
反応式３は、式Ｒ3(ＣＲ1Ｒ2)n−Ｌ(式中、Ｌは塩素であり、ｎは整数１)である化合物VIIの製造の別法について説明している。この反応式において、化合物VIIはトリエチルアミンなどの塩基の存在下式Ｘの化合物と式XIの化合物を反応させて、式XIIの化合物を製造することができる。化合物XIIは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、オキザリルクロリド／ＤＭＳＯなどの酸化剤によって酸化し、式XIIIの化合物を得ることができ、このXIIIの化合物を、オキシ塩化リンなどの試剤によって環化させ、式VII(Ｌは塩素)の化合物を得ることができる。別法として、式XIIIの化合物は、Ｘに対応するアミノケトンとXIなどの酸塩化物とを反応させることによって製造することができる。
【００３７】
【化１９】
0004344084.tif 000006
【００３８】
式VII(式中、Ｌは塩素)はまた、ＢＦ3エテレートの存在下、反応式４中の式XIVによって表されるジアゾケトンと、式XVによって示されるようなクロロニトリルとを反応させて式VII(式中、Ｌは塩素)を製造することができる。
【００３９】
【化２０】
0004344084.tif 000007
【００４０】
反応式５において、出発化合物XVIは、固体相合成に用いられるレジン−結合ベンジルアルコール保持体で表され、これは
【化２１】
0004344084.tif 000008
で表示されるメリフィールドレジンから、２−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、ついでＮaＢＨ4などの還元剤と反応させて製造する。工程１で、出発化合物XVIを、ジクロロメタン中でトリホスゲンおよびトリエチルホスヒン(ＰＰh3)で処理し、式XVIIのクロロベンジルレジンを得る。工程２で、チオシアナトトリフルオロアセトアミド(XVIII)をジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)の存在下レジン−結合ベンジルクロリド(XVII)でアルキル化し、レジン−結合チオシアナート(XIX)を生成させる。式XVIIのチオシアナトトリフルオロアセトアミド化合物は、２,６−ルチジンなどの塩基を用いて、式III(反応式１)の５−チオシアナトアミノチアゾールとトリフルオロ無水酢酸を反応させて製造する。
【００４１】
ついで、工程３で、レジン−結合チオシアナート(XIX)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)およびメタノール中でジチオスレイトール(ＤＴＴ)などの還元剤で還元して、。得られたレジン−結合チオール(XX)を、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)などの塩基の存在下、８０℃にてジメチルホルムアルデヒド(ＤＭＦ)中、Ｒ3(ＣＲ1Ｒ2)n−Ｌ(式中、Ｌは脱離基)と反応させて式XXI(工程４)の化合物を生成させる。化合物XXIのトリフルオロアセチル基の脱保護は工程５で水素化ホウ素ナトリウムを用いて行い、式XXIIの化合物を得る。工程６では、脱保護化合物XXIIをＲ6Ｘ(Ｘは脱離基)とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下反応させて、式XXIIIの化合物を得る。ついで生成物を工程７でトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で固体相からはずし、式Ｉ(式中、Ｘはイオウ)の化合物を得る。式Ｉ(式中、ＸはＳ(Ｏ)mであり、ｍは１または２)の化合物は、式Ｉ(式中、ｍは０)の化合物から過ヨウ化ナトリウム、メタクロロ過安息香酸またはオキソンなどの酸化剤で酸化して製造することができる。
【００４２】
反応式１−５の出発化合物は市場で購入することができるか、または当業者に公知の方法で製造することができる。
【００４３】
すべての式Ｉの化合物はここに記載の方法を修正して製造することができる。
【００４４】
式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ3は、
【化２２】
0004344084.tif 000009
(式中、Ｙは、酸素、イオウまたはＮＲ9である)であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；または
【００４５】
ＣＯ−アルキル、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または、
ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−シクロアルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＯ−アルキル−シクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−アリール、ＣＯＯ−ヘテロアリール、  ＣＯＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−アリール、ＳＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＳＯ2−アルキル−アリール、ＳＯ2−ヘテロアリール、ＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＳＯ2−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＮＯ2)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＨ)ＮＨＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アリール、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(ＮＯＲ6)ＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、
【００４６】
Ｒ5は、水素；および、
Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ9は、Ｈまたはアルキルであり；
ｍは、整数０であり；および
ｎは、整数１である
の化合物である。
【００４７】
式Ｉの最も好ましい化合物は、式中、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ3は、立体配置：
【化２３】
0004344084.tif 000010
を有する置換オキサゾールであり；
【００４８】
Ｒ4は、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−アリール、ＣＯ−シクロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロアリール、ＣＯ−アルキル−ヘテロアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアルキルまたはＣＯＮＨ−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
【００４９】
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ7は、水素であり；
Ｒ8は、例えば、tert−ブチルなどのアルキル基であり；
ｍは、整数０であり；および
ｎは、整数１である
の化合物である。
【００５０】
本発明の化合物は薬理学的性質を有する；特に、式Ｉの化合物は、例えば、cdc２(cdk１)、cdk２およびcdk４などのサイクリン依存性キナーゼ(cdk類)などのプロテインキナーゼの阻害剤である。式Ｉの新規な化合物は、癌などの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経変性疾患および心臓血管疾患の治療に有用である。
【００５１】
より具体的には、式Ｉの化合物は、下記(これに限定されないが)：
【００５２】
癌−膀胱、胸部、大腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞性肺癌を含む)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺および皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)の癌を含む；
【００５３】
白血病系の造血腫瘍−白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ球芽白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンスリンパ腫、非−ホジキンスリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む；
【００５４】
骨髄系の造血腫瘍−急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群および前骨髄細胞白血病を含む；
【００５５】
間葉性由来の腫瘍−繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む；
【００５６】
中枢および末梢神経系の腫瘍−星状細胞腫、繊維芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む；および
【００５７】
他の腫瘍−黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、奇形皮膚腫、色素性母斑、角化棘細胞腫、甲状腺ろ胞性癌およびカポジ肉腫を含む、
の種々の癌の処置に有用である。
【００５８】
一般的に細胞増殖の調節におけるcdk類の重要な役割のために、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする経過の疾患、例えば、良性の前立腺過形成、家族性腺腫症ポリープ、神経−繊維腫症、アテローム性動脈硬化、肺疾患繊維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管外科手術後の再狭窄、肥厚瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒否症、内毒素ショックおよび菌感染症などの処置に有用である可逆性細胞増殖抑制剤として作用する。
【００５９】
式Ｉの化合物は、cdk５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の知見が示唆している(J. Biochem, 117, 741-749(1995))ように、アルツハイマー病の処置にも有用であるかもしれない。
【００６０】
式Ｉの化合物はアポトーシスを誘導または阻害することができる。アポトーシスの応答は種々のひとの疾患においては異常型である。式Ｉの化合物はアポトーシスの調節剤として、(これに限定されないが上記で述べた種類を含む)癌、ウイルス性感染症(これに限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタンイン−バールウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む)、ＨＩＶ感染患者のＡＩＤＳ発症予防、自己免疫疾患(これに限定されないが、全身性ろうそう、エリテマトーゼス、自己免疫系糸球体腎炎、リューマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病を含む)、神経変性疾患(これに限定されないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、棘筋萎縮症および大脳変性を含む)、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞関連虚血性損傷、突発性および再潅流性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒物由来またはアルコール関連肝臓疾患、血液性疾患(これに限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血を含む)、筋骨格系変性疾患(これに限定されないが、骨粗鬆症および関節炎を含む)、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性動脈硬化、心臓疾患および癌性疼痛、の処置に有用である。
【００６１】
式Ｉの化合物は、cdk類の阻害剤として、細胞性ＲＮＡおよびＤＮＡ合成の濃度を調節することができる。従って、これらの試剤はウイルス性感染症(これに限定されないが、ＨＩＶ、ひと乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタンイン−バールウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む)の処置に有用である。
【００６２】
式Ｉの化合物はまた、癌の化学防御に有用である。化学防御とは、発端になる突然変異誘発性偶発事件の阻害、または既に悪くなっている前−悪性細胞の進行の阻害いずれかによる、侵襲性癌の発症の阻害、または腫瘍の再発の阻害をいう。
【００６３】
式Ｉの化合物はまた、腫瘍起因性血管形成および転移の阻害に有用である。
【００６４】
式Ｉの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、her２、raf１、ＭＥＫ１キナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ウイールキナーゼ、Ｓrc、Ａblの阻害剤として有用であり、すなわち、他のプロテインキナーゼ関連の疾患の処置に有効である。
【００６５】
本発明の化合物はまた、放射線治療、または細胞増殖抑制性もしくは細胞毒性試剤−これに限定されないが、例えば、シスプラチン、ドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤；エトポサイドなどのトポイソメラーゼII阻害剤；ＣＰＴ−11またはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；パシリタクセル、ドセタクセルまたはエポチロン類などのツビュリン相互作用剤；タモキシフェンなどのホルモン剤、５−フルオロウラシルなどのチミジレート合成酵素阻害剤；およびメトトレキセート(methoxtrexate)などの抗新陳代謝剤−と組合せると有効である。
【００６６】
所定の投与量として製剤化されるならば、そのような組合せ製剤は下記の投与量範囲内の本発明の化合物およびその許容される投与量範囲内の他の医薬的活性試剤または処置を採用する。例えば、cdc２阻害剤、オロムシンは、アポトーシスの誘発において公知の細胞毒性剤と相乗効果的に作用することが知られている(J. Cell Sci., 108, 2897 (1995))。式Ｉの化合物はまた、組合せ製剤が不適当であるときは公知の抗癌剤または細胞毒性試剤と順次投与することができる。本発明では投与の順序は限定されない；式Ｉの化合物は公知の抗癌剤または細胞毒性試剤の投与の前後のいずれもで投与することができる。例えば、サイクリン−依存性キナーゼ阻害剤、フラボピリドールの細胞毒活性は抗癌剤との投与順序に影響される(Cancer Research, 57, 3375 (1997))。
【００６７】
本発明の化合物の薬理学的性質は多数の薬理学的試験によって確認することができる。下記の薬理学的試験例が本発明の化合物およびそれらの塩について行われた。実施例１〜８の化合物は５０μＭより小のＩＣ50値のcdc２／サイクリンＢ１キナーゼ活性を示した。実施例１〜８の化合物は５０μＭより小のＩＣ50値のcdc２／サイクリンＥキナーゼ活性を示した。実施例１〜８の化合物は５０μＭより小のＩＣ50値のcdc４／サイクリンＤ１キナーゼ活性を示した。
【００６８】
cdc２／サイクリンＢ１キナーゼ試験
cdc２／サイクリンＢ１キナーゼ活性をヒストーンＨ１への32Ｐの取りこみを観察することによって測定した。反応物はキナーゼ緩衝液(５０mMトリス、pＨ８.０、１０mMＭgＣl2、１mMＥＧＴＡ、０.５mMＤＴＴ)中、５０ngのバキュロウイルス発現ＧＳＴ−cdc２、７５ngのバキュロウイルス発現ＧＳＴ−サイクリンＢ１、１μgのヒストーンＨ１(ベーリンガー・マンハイム)、32Ｐ g−ＡＴＰ０.２mＣiおよび２５mMＡＴＰからなった。反応物を３０℃にて３０分間インキュベートし、最終濃度１５％の冷トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)を添加して終了させ、２０分間氷上でインキュベートした。反応物をＧＦ／Ｃユニフィルタープレート(パッカード)上で、パッカード・フィルターメイト・ユニバーサル・ハーベスターを用いて回収し、フィルターをパッカード・トップカウント９６−ウエル・リキッド・シンチレーション・カウンターを用いて計数した(Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991)をここに引用して明細書の記載とする)。
【００６９】
cdk２／サイクリンＥキナーゼ試験
cdk２／サイクリンＥキナーゼを網膜芽細胞腫タンパク質への32Ｐの取りこみを観察することによって測定した。反応物はキナーゼ緩衝液(５０mMヘペス、pＨ８.０、１０mM  ＭgＣl2、５mM  ＥＧＴＡ、２mM  ＤＴＴ)中、２.５ngのバキュロウイルス発現ＧＳＴ−cdk２／サイクリンＥ、細菌産生ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質(aa７７６−９２８)５００ng、32Ｐg−ＡＴＰ０.２mＣiおよび２５mMＡＴＰからなった。反応物を３０℃にて３０分間インキュベートし、最終濃度１５％の冷トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)を添加して終了させ、２０分間氷上でインキュベートした。反応物をＧＦ／Ｃユニフィルタープレート(パッカード)上で、パッカード・フィルターメイト・ユニバーサル・ハーベスターを用いて回収し、フィルターをパッカード・トップカウント９６−ウエル・リキッド・シンチレーション・カウンターを用いて計数した。
【００７０】
cdk４／サイクリンＤ１キナーゼ活性
cdk４／サイクリンＤ１キナーゼ活性を網膜芽細胞腫タンパク質への32Ｐの取りこみを観察することによって測定した。反応物はキナーゼ緩衝液(５０mMヘペス、pＨ８.０、１０mM  ＭgＣl2、５mM  ＥＧＴＡ、２mM  ＤＴＴ)中、１６５ngのバキュロウイルス発現ＧＳＴ−cdk４、２８２ngの細菌発現Ｓ−標識サイクリンＤ１、細菌産生ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質(aa７７６−９２８)５００ng、０.２μＣi32Ｐ γ−ＡＴＰおよび２５μMＡＴＰからなった。反応物を３０℃にて１時間インキュベートし、最終濃度１５％の冷トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)を添加して終了させ、２０分間氷上でインキュベートした。反応物をＧＦ／Ｃユニフィルタープレート(パッカード)上で、パッカード・フィルターメイト・ユニバーサル・ハーベスターを用いて回収し、フィルターをパッカード・トップカウント９６−ウエル・リキッド・シンチレーション・カウンターを用いて計数した(Coleman, K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wedster, K. R. (1997)、サイクリンＤに含まれるＣＤＫ４配列の同定およびｐ１６結合、J. Biol. Chem. 272, 30:18869-18874、をここに引用して明細書の記載とする)。
【００７１】
さらに本発明の主題は、上記で定義した式Ｉの化合物の少なくとも１種またはその少なくとも１種の医薬的に許容され得る酸付加物を含む、癌、炎症および関節炎の制御を含む上記の用途のための医薬、および癌、炎症および／または関節炎を含む既述の増殖性疾患に対して活性を有する医薬の製造のための上記式Ｉの化合物の使用を含む。
【００７２】
下記の実施例および製剤例は本発明の製造および使用方法または手順を記載し、具体的に説明するものであり、これに限定するものではない。ここに添付の請求の範囲で定義された発明の意図および範囲内に入る他の具体例もあることは理解されるべきである。
【００７３】
実施例１
Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]
アセトアミド
【化２４】
0004344084.tif 000011
【００７４】
Ａ．１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ブタノールの製造
水(５０mL)中１−アミノ−２−ブタノール(５.５g、６１.８mmol)、クロロギ酸ベンジル(１１.５g、６７.６mmol)および炭酸ナトリウム(７.１６g、６７.７、mmol)の混合物を０℃にて３ｈ撹拌した。水(５０mL)を反応混合物に添加し、生成物を塩化メチレン(３×２０mL)で抽出した。塩化メチレン抽出物をＮaＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を短いカラム(ＳiＯ2、ヘキサン：酢酸エチル／１０：１；ついで、酢酸エチル)に通し、液状の１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ブタノール(１３.９g、１００％)を得た。
【００７５】
【数１】
0004344084.tif 000012
【００７６】
Ｂ．１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ブタノンの製造
塩化メチレン(６０mL)に、アルゴン下−７８℃にて、オキザリルクロリド(塩化メチレン中２Ｍ溶液３７mL、７４mmol)、ついでＤＭＳＯ(７.８g、１００mmol)を加えた。混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、この混合物に、塩化メチレン(４０mL)中１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ブタノール(１３.９g、６１.８mmol)の溶液を添加した。混合物を−７８℃にて１ｈ撹拌し、この混合物にトリエチルアミン(２１mL)を添加した。室温(ｒt)に加温し、１Ｎ塩酸および炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗滌した。塩化メチレン溶液をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して、固体の１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ブタノン(１１.２g、８２％)を得、このものは次の反応に十分な純度であった。
【００７７】
【数２】
0004344084.tif 000013
【００７８】
Ｃ．１−アミノ−２−ブタノンの製造
エタノール(５０mL)中１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ブタノン(９.３０g、４２mmol)および１Ｎ塩酸(４６mL)の溶液を水素雰囲気下Ｐd／Ｃ(１.５g、１０％)の存在下ｒtにて４ｈ撹拌した。混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をエチルエーテル中で粉砕し、１−アミノ−２−ブタノン(５.３g、１０２％)を塩酸塩として得た。
【００７９】
【数３】
0004344084.tif 000014
【００８０】
Ｄ．２−アミノ−５−チオシアナトチアゾールの製造
２−アミノチアゾール(４１g、４１０mM)およびチオシアン酸ナトリウム(６０g、７４０mM、１３０℃にて一夜真空乾燥した)を無水メタノール４５０mLに溶解し、溶液を冷水浴にて冷却した。これに臭素(２３mL、４４５mM)をよく撹拌しつつ滴下しながら添加した。添加後、ｒtにて４ｈ撹拌した。混合物に水５００mLを加え、５分間撹拌し、セライト床を通して濾過し、床を水で洗滌した。濾液のpＨは約１であった。減圧下メタノールをほとんど除去し、溶液のpＨを、ゆっくり撹拌しながら炭酸ナトリウム水溶液で約７に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗滌して、乾燥後暗褐色の目的物３８g(５７％)を得た。ｍｐ１４０−１４３℃
【００８１】
【数４】
0004344084.tif 000015
【００８２】
Ｅ．２−アセチルアミノ−５−チオシアナトチアゾールの製造
塩化メチレン(１００mL)中２−アミノ−５−チオシアナトチアゾール(１５.７g、０.１mol)およびピリジン(１２g、０.１５mol)の混合物に無水酢酸(１.２g、０.１２mol)をｒtにて添加した。混合物をｒtにて、６ｈ撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、残渣にＭeＯＨ(５０mL)を添加した。析出物を集め、水で洗滌した。固体を乾燥し、ＭeＯＨから再結晶し、２−アセチルアミノ−５−チオシアナトチアゾール(１５.２g、７６％)の固体を得た。ｍｐ２１２℃
【００８３】
【数５】
0004344084.tif 000016
【００８４】
Ｆ．[[２−(アセチルアミノ)−５−チアゾリル]チオ]酢酸−
１,１−ジメチルエチルエステルの製造
アルゴン気流下ＭeＯＨ(３６０mL)中２−アセトアミノ−５−チオシアナトチアゾール(５.９７g、３０mmol)の混合物に、ジチオスレイトール(９.２６g、６０mmol)をｒtにて添加した。混合物をｒtにて２ｈ撹拌し、濃縮し、固体還元生成物を得た。この固体生成物をＤＭＦ(３０mL)中に溶解し、この溶液にブロモ酢酸tert−ブチル(５.８５g、３０mmol)および炭酸カリウム(５.０g、３６mmol)を添加した。混合物をｒtにて２ｈ撹拌し、混合物に水(２００mL)を添加した。析出物を集め、水で洗滌し乾燥した。固体を塩化メチレン(１００mL)およびＭeＯＨ(１０mL)に溶解し、シリカゲルパッドを用いて濾過した。濾液を濃縮し、固体の目的生成物(７.５g、８７％)を得た。ｍｐ１６２−１６３℃
【００８５】
【数６】
0004344084.tif 000017
【００８６】
ＨＰＬＣ(カラム：ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ ４.６×１５０mm；流速：２.５mL／min；溶媒系：０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＭeＯＨ−９０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＭeＯＨ−１０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２２０nm)：保持時間６.４４min
【００８７】
Ｇ．[[２−(アセチルアミノ)−５−チアゾリル]チオ]酢酸の製造
塩化メチレン(３０mL)およびトリフルオロ酢酸(２０mL)中[[２−(アセチルアミノ)−５−チアゾリル]チオ]酢酸−１,１−ジメチルエチルエステル(４.３２g、１５mmol)の溶液を一夜ｒtにて、撹拌し、真空にて濃縮した。この残渣に、エチルエーテル(５０mL)を添加した。析出した固体を集め、エチルエーテルで洗滌し、乾燥し、固体の目的生成物を得た。ｍｐ２１０℃
【００８８】
【数７】
0004344084.tif 000018
【００８９】
ＨＰＬＣ(カラム：ゾルバックスラピッド分析Ｃ−１８；流速：２.５mL／min；溶媒系：０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＭeＯＨ−９０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＭeＯＨ−１０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)：保持時間４.３２min
【００９０】
Ｈ．[[２−(アセチルアミノ)−５−チアゾリル]チオ]−Ｎ−
(２−オキソブチル)アセトアミドの製造
ＤＭＦ(５０mL)中[[２−(アセチルアミノ)−５−チアゾリル]チオ]酢酸(９.０g、３８.８mmol)、ＨＯＢＴ(５.９４g、３８.８mmol)およびエチルジメチルアミノカルボジイミド塩酸塩(１１.６g、５８.２mmol)を０℃にて０.５ｈ撹拌した。この混合物に１−アミノ−２−ブタノン塩酸塩(５.２７g、４２.７mmol)、ついで、トリエチルアミン(１５mL、１０７.５mmol)を添加した。混合物を０℃にて０.５ｈ、ｒtにて１ｈ撹拌した。混合物に水(２００mL)を添加し、生成物を１０％ＭeＯＨを含む塩化メチレン(５×１００mL)で抽出した。塩化メチレン抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を水中で粉砕し、析出した固体生成物を濾過して集めた。乾燥し、目的生成物(１０.５g、９０％)を得た。ｍｐ１９５−１９６℃
【００９１】
【数８】
0004344084.tif 000019
【００９２】
ＨＰＬＣ(カラム：ゾルバックスラピッド分析Ｃ−１８；流速：２.５mL／min；溶媒系：０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＭeＯＨ−９０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＭeＯＨ−１０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)：保持時間４.３６min
【００９３】
Ｉ．Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]アセトアミドの製造
無水酢酸(１００mL)中[[２−(アセチルアミノ)−５−チアゾリル]チオ]−Ｎ−(２−オキソブチル)アセトアミド(１０.５g、３４.８mmol)の溶液に、濃硫酸(１０mL)を添加した。混合物を５５−６０℃にて２ｈ撹拌し、酢酸ナトリウム(１５g、０.１８mol)を混合物に添加した。混合物を真空にて濃縮した。残渣に冷水(１００mL)を添加した。析出した固体を集め、水で洗滌し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2；塩化メチレン：ＭeＯＨ／１００：５)により精製し、Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]アセトアミド(４.２ｇ、４３％)を固体として得た。ｍｐ１４７−１４８℃
【００９４】
【数９】
0004344084.tif 000020
【００９５】
ＨＰＬＣ(カラム：ゾルバックスラピッド分析Ｃ−１８；流速：２.５mL／min；溶媒系：０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＭeＯＨ−９０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＭeＯＨ−１０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)：保持時間６.５０min
【００９６】
実施例２
Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]
ベンズアミド
【化２５】
0004344084.tif 000021
【００９７】
Ａ．２−アミノ−５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−
チアゾールの製造
１Ｎ塩酸(１５mL)中Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]アセトアミド(１.３g、４.６mmol)の溶液を８０−９０℃にて３ｈ撹拌した。ｒtに冷却し、溶液のpＨを炭酸ナトリウムにて７に調整した。生成物を塩化メチレン(３×１０mL)にて抽出した。抽出液をまとめ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し濃縮した。残渣をエチルエーテル中で粉砕し、沈殿した固体を集め、２−アミノ−５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−チアゾール(６１０mg，５５％)を固体として得た。ｍｐ１１９−１２０℃
【００９８】
【数１０】
0004344084.tif 000022
【００９９】
ＨＰＬＣ(カラム：ゾルバックスラピッド分析Ｃ−１８；流速：２.５mL／min；溶媒系：０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＭeＯＨ−９０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＭeＯＨ−１０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)：保持時間３.９６min
【０１００】
Ｂ．Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]ベンズアミドの製造
塩化メチレン(０.５mL)中２−アミノ−５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−チアゾール(４８.２mg、０.２mmol)、塩化ベンゾイル(２４.４mg、０.２１mmol)およびトリエチルアミン(３５mg、０.３５mmol)の混合物をｒtにて１０分間撹拌した。有機溶媒を水で洗滌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2；ヘキサン：酢酸エチル／２：１)により精製し、Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]ベンズアミド(４１mg、５９％)を固体として得た。ｍｐ１２２−１２３℃
【０１０１】
【数１１】
0004344084.tif 000023
【０１０２】
ＨＰＬＣ(カラム：ゾルバックスラピッド分析Ｃ−１８；流速：２.５mL／min；溶媒系：０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＭeＯＨ−９０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＭeＯＨ−１０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)：保持時間７.９４min
【０１０３】
実施例３
Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]
ベンズスルホンアミド
【化２６】
0004344084.tif 000024
【０１０４】
塩化メチレン(０.３mL)中２−アミノ−５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−チアゾール(２４.１mg、０.１mmol)、塩化ベンゼンスルホニル(１９.４mg、０.１１mmol)およびトリエチルアミン(２２mg、０.２１mmol)の混合物をｒtにて１０ｈ撹拌した。反応混合物の生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：ＹＭＣ パック ＯＤＳＡ Ｓ３  ２０×１００mm；方法：勾配、０％Ｂから１００％Ｂ／２０分および流速：２０mL／min；ＵＶ：２５４nm；溶媒Ａ：１０％ＭeＯＨ−９０％水−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭeＯＨ−１０％水−０.１％ＴＦＡ)により精製し、Ｎ−[５−[[(５−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]ベンズスルホンアミド(２.５mg)を凍結乾燥後固体として得た。
【０１０５】
【数１２】
0004344084.tif 000025
【０１０６】
ＨＰＬＣ(カラム：ゾルバックスラピッド分析Ｃ−１８；流速：２.５mL／min；溶媒系：０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＭeＯＨ−９０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＭeＯＨ−１０％水−０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)：保持時間６.８４min
【０１０７】
実施例４
Ｎ−[５−[[(４,５−ジメチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]アセトアミド
【化２７】
0004344084.tif 000026
【０１０８】
Ａ．２−(ブロモメチル)−４,５−ジメチルオキサゾールの製造
四塩化炭素(４mL)中２,４,５−トリメチルオキサゾール(０.５０mL、４.３mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.７７g、４.３mmol)およびベンゾイルペルオキシド(０.２１g、０.８６mmol)の混合物を窒素雰囲気下７６℃にて３時間加熱した。ｒtに冷却後、固体を濾去した。濾液を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２０mL)にて洗滌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2；ヘキサン：酢酸エチル／４：１)により精製し、２−(ブロモチメル)−４,５−ジメチルオキサゾール(６４mg)を黄色油状物として得た。
【０１０９】
【数１３】
0004344084.tif 000027
【０１１０】
Ｂ．Ｎ−[５−[[(４,５−ジメチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]アセトアミドの製造
Ｎ−[５−[(アセチルチオ)−２−チアゾリル]アセトアミド(０.０５０g、０.２３mmol)を乾燥ＴＨＦ(１０mL)に溶解し、この混合物に、カリウムtert−ブトキシド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.２５mL、０.２５mmol)溶液を添加した。反応混合物をｒtにて１５分間撹拌し、２−(ブロモメチル)−４,５−ジメチルオキサゾール(０.０６４g、０.３４mmol)をこの混合物に添加した。反応混合物をｒtにて３ｈ撹拌し、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(２０mL)をこの混合物に添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(３×２０mL)で抽出した。有機層を一緒にし、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2；メタノール：ジクロロメタン／１：２０)により精製し、Ｎ−[５−[[(４,５−ジメチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]アセトアミド(１５mg，２３％)を黄色固体として得た。
【０１１１】
【数１４】
0004344084.tif 000028
【０１１２】
ＨＰＬＣ(カラム：ゾルバックスラピッド分析Ｃ−１８；流速：２.５mL／min；溶媒系：０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ3ＯＨ−１０％Ｈ2Ｏ−０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)：保持時間５.８７min
【０１１３】
実施例５
Ｎ−[５−[[(５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]アセトアミド
【化２８】
0004344084.tif 000029
【０１１４】
Ａ．ジアゾメタンの製造
０℃にて４０％ＫＯＨ水溶液１５mLおよびジエチルエーテル５０mLの混合物に、Ｎ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトログアニジン５g(６８mmol)を撹拌しながら少しずつ添加した。得られた混合物を０℃にて０.５ｈ撹拌した。有機層は乾燥したフラスコにデカントし、固体ＫＯＨペレットで乾燥し、ジアゾメタン溶液５０mL(約０.５Ｍ、酢酸滴定による)を得た。
【０１１５】
Ｂ．１−ジアゾ−３,３−ジメチル−２−ブタノンの製造
０℃にてジアゾメタン溶液に、ジエチルエーテル１mL中トリメチルアセチルクロリド１.２３mL(１.２１g、１０mmol、アルドリッチ)を撹拌しながら滴下して添加した。得られた混合物は０℃にて１６ｈ維持した。溶液にアルゴンガスを吹き込み過剰のジアゾメタンを除去し、ジエチルエーテルを減圧下除去し、黄色液状の１−ジアゾ−３,３−ジメチル−２−ブタノン１.３３g(１０mmol、１００％)を得た。
【０１１６】
Ｃ．２−クロロメチル−５−ｔ−ブチルオキサゾールの製造
０℃のクロロアセトニトリル２０mL中三フッ素化ホウ素エテレート２mL(２.３g、１６mmol)の溶液に、クロロアセトニトリル５mL中１−ジアゾ−３,３−ジメチル−２−ブタノンの１.３３g(１０mmol)の溶液を滴下しながら添加した。得られた溶液を０℃にて０.５ｈ撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、酸を中和し、生成物を３回ジクロロメタンで抽出した。集めた抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、２５×２００ｍｍ，ジクロロメタン)により精製し、２−(クロロメチル)−５−ｔ−ブチルオキサゾール１.１g(６.４mmol、酸クロリドからの総収率６４％)を黄色液体として得た。
【０１１７】
【数１５】
0004344084.tif 000030
【０１１８】
ＴＬＣ：Ｒf(シリカゲル、ジクロロメタン)＝０.３３；
ＨＰＬＣ：ｔR(ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ高速分析；２.５ml／min勾配０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ3ＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)＝６.５min
【０１１９】
Ｄ．Ｎ−[５−[[(５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]アセトアミドの製造
ＴＨＦ１０mL中Ｎ−[５−(アセチルチオ)−２−チアゾリル]アセトアミド５０mg(０.２３mmol、アプライド・ケミカル・ラボラトリー)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(１Ｍ、０.２５mmol)溶液をアルゴン気流下ｒｔにて添加した。得られた溶液をｒtにて１５分間撹拌し、ついで、ＴＨＦ１mL中２−(クロロメチル)−５−ｔ−ブチルオキサゾール５９mg(０.３４mmol)を添加した。得られた混合物をｒtにて１６ｈ撹拌し、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２５×２００mm，１：１ ＥtＯＡ／ヘキサン、ついで１００％ＥtＯＡc)により精製し、Ｎ−[５−[[(５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]アセトアミド４４mg(０.１４mg、６１％)を白色固体として得た。
【０１２０】
【数１６】
0004344084.tif 000031
【０１２１】
ＴＬＣ：Ｒf(シリカゲル、酢酸エチル)＝０.５３ ＵＶ；
ＨＰＬＣ：保持時間(ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ ４.６×５０mm高速分析；２.５ml／min勾配０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ3ＯＨ−１０％Ｈ2Ｏ／０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)＝６.８min
【０１２２】
実施例６
Ｎ−[５−[[(５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]トリメチルアセトアミド
【化２９】
0004344084.tif 000032
【０１２３】
Ａ．Ｎ−[(５−チオシアナト)−２−チアゾリル]トリフルオロアセトアミド
(XVIII)の製造
アルゴン気流下−７８℃にて、５−チオシアナト−２−アミノチアゾール(３０mmol)およびテトラヒドロフラン(２５mL)中２,６−ルチジン(３５mmol)およびジクロロメタン(５０mL)の混合物をゆっくりとトリフルオロ無水酢酸(３３mmol)に添加した。添加後、混合物を室温にて放置し、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、有機層を５％クエン酸水溶液、ついで塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通過させた。精製物含有溶出液を濃縮し、薄茶色固体５.３gを得た。
【０１２４】
【数１７】
0004344084.tif 000033
【０１２５】
Ｂ．４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニルオキシ
メリフィールドレジン(XVI)の製造
アルゴン気流下０℃にて、ジメチルホルムアミド(３０mL)中水素化ナトリウム(１１.７g、鉱物油中６０％、２９３mmol)の懸濁液に、ジメチルホルムアミド(１００mL)中４−ヒドロキシメチル−３−メトキシベンズアルデヒド(４４.５g、２９２.５mmol)の溶液をゆっくり添加した。得られた混合物にメリフィールドレジン(１％ＤＶＢ、アドバンストケミテックから、１.２４mmol/g負荷、６２mmol)およびヨウ素化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの触媒量の混合物を添加し、６５℃に１日加熱した。レジンを濾過し、水(２×)、水中５０％ジメチルホルムアミド(３×)、ジメチルホルムアミド(２×)、およびメタノール(５×)で洗滌し、真空乾燥した。乾燥したレジン(１５g)を、テトラヒドロフラン(５０mL)およびエタノール(５０mL)中水素化ホウ素ナトリウム(３.４g、９０mmol)で一夜処理した。レジンを濾過し、水中５０％ジメチルホルムアミド(３×)、ジメチルホルムアミド(２×)、およびメタノール(２×)およびジクロロメタン(５×)で洗滌し、真空乾燥した。
【０１２６】
Ｃ．４−クロロメチル−３−メトキシフェニルオキシ
メリフィールドレジン(XVII)の製造
０℃にてジクロロメタン(２００mL)中トリフェニルホスフィン(１７g、６５mmol)の溶液に、トリホスゲン(９.２g、３１mmol)を３０分かけて少しずつゆっくり添加した。添加後、反応混合物を０℃にて１０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２００mL)に再溶解した。この混合物に４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(１２g)を添加した。得られた混合物を４ｈかきまぜた。レジンを乾燥ジクロロメタン(６×)で洗滌し、真空乾燥した。
【０１２７】
Ｄ．４−[Ｎ−[(５−チオシアナト)−２−
チアゾリルトリフルオロアセトアミド]メチル]−３−
メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(XIX)の製造
ジメチルホルムアミド(５０mL)およびジクロロメタン(１００mL)中４−クロロメチル−３−メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(１５g)、Ｎ−[(５−チオシアナト)−２−チアゾリル]トリフルオロアセトアミド(１４g、５５.３mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(７.８mL、４５mmol)の混合物を一夜かきまぜた。レジンをジメチルホルムアミド(２×)およびジクロロメタン(４×)で洗滌し、真空乾燥した。
【０１２８】
Ｅ．４−[[Ｎ−[(５−メルカプト−２−チアゾリル]
トリフルオロアセトアミド]メチル]−３−メトキシフェニルオキシ
メリフィールドレジン(XX)の製造
テトラヒドロフラン(１００mL)およびメタノール(１００mL)中４−[Ｎ−[(５−チオシアナト)−２−チアゾリルトリフルオロアセトアミド]メチル]−３−メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(XIX、１８.５g)およびジチオスレイトール(１２g、７８mmol)の混合物を一夜かきまぜた。レジンをジメチルホルムアミド(２×)、メタノール(２×)およびジクロロメタン(４×)で洗滌し、真空乾燥し、アルゴンガス下−２０℃にて貯蔵した。
【０１２９】
Ｆ．４−Ｎ−[５−[[[５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−
２−チアゾリル]トリフルオロアセトアミド]メチル−３−
メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(XXI)の製造
ジメチルホルムアミド(３mL)中４−[[Ｎ−[(５−メルカプト−２−チアゾリル]トリフルオロアセトアミド]メチル]−３−メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(XX、５００mg)、ハライド(２.０mmol)および１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ、１.５mmol)の混合物にアルゴンガスを５分間吹き込み、混合物を８０℃にて２ｈ加熱した。レジンをジメチルホルムアミド(２×)、メタノール(２×)およびジクロロメタン(４×)で洗滌し、真空乾燥した。
【０１３０】
Ｇ．４−Ｎ−[５−[[５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]
−２−チアゾリル]メチル−３−メトキシフェニルオキシ
メリフィールドレジン(XXII)の製造
テトラヒドロフラン(２mL)およびエタノール(２mL)中４−Ｎ−[５−[[[５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]トリフルオロアセトアミド]メチル−３−メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(XXI、５００mg)および水素化ホウ素ナトリウム(４mmol)の混合物を一夜かきまぜた。レジンを水中５０％ジメチルホルムアミド(２×)、ジメチルホルムアミド(２×)、メタノール(２×)およびジクロロメタン(４×)で洗滌し、真空乾燥した。
【０１３１】
Ｈ．４−Ｎ−[５−[[[５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]
−２−チアゾリル]トリメチルアセトアミド]メチル−３−
メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(XXIII)の製造
ポリエチレン被覆でルアーのコックの栓つきのポリプロピレン管に入ったジクロロメタン(２mL)中４−Ｎ−[５−[[５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]メチル−３−メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(XXII、１００mg)およびトリメチルアセチルクロリド(１mmol)の混合物を一夜かきまぜた。レジンをジメチルホルムアミド(２×)、メタノール(２×)およびジクロロメタン(４×)で洗滌し、乾燥せずに次の工程に進んだ。
【０１３２】
Ｉ．４−Ｎ−[５−[[５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]
−２−チアゾリル]トリメチルアセトミドの製造
４−Ｎ−[５−[[[５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]トリメチルアセトアミド]メチル−３−メトキシフェニルオキシメリフィールドレジン(XXIII)をポリエチレン被覆でルアーのコックの栓つきのポリプロピレン管に入ったジクロロメタン(２mL)中６０％トリフルオロ酢酸で４時間処理した。溶液を別の管にデカントし、レジンをジクロロメタンで洗滌した。有機層を一緒にし、スピードバック中で濃縮した。残渣を分取−ＨＰＬＣで精製し、目的生成物１１.３gを得た。
ＭＳm/e３５４(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３３】
実施例７
Ｎ−[５−[[４−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]アセトミド
【化３０】
0004344084.tif 000034
【０１３４】
Ａ．２−(２−クロロアセトアミド)−１−ブタノールの製造
−７０℃にてジクロロメタン(２０mL)中２−アミノ−１−ブタノール(５.０mL、５３mmol)およびトリエチルアミン(１５.０mL、１１１mmol)の混合物に、クロロアセチルクロリド(４.６mL、５８mmol)を滴下しながら添加した。反応混合物を−７０℃にて１５min撹拌し、ついで、ｒtに戻した。ＥtＯＡc(５０mL)で希釈し、水(５０mL)を添加して反応を終了させた。有機層を分離し、水層をＥtＯＡcで抽出した(３×３０mL)。一緒にした有機層を濃縮し、褐色固体の２−(２−クロロアセトアミド)−１−ブタノール(８.６g、９８％)を得た。
【０１３５】
【数１８】
0004344084.tif 000035
【０１３６】
Ｂ．２−(２−クロロアセトアミド)−１−ブチルアルデヒドの製造
−７８℃にてジクロロメタン(３０mL)中オキザリルクロリド(１４.５mL、２９.０mmol)の溶液にＤＭＳＯ(２.７５mL、３８.８mmol)を５minかけて滴下しながら添加した。１０分間−７８℃にて撹拌後、これにジクロロメタン２０mL中２−(２−クロロアセトアミド)−１−ブタノール(４.０g、２４mmol)を１５分間かけて滴下しながら添加した。反応混合物を−７８℃にて４０分間撹拌し、これにトリエチルアミン(９.４mL、６８mmol)を５分間かけて滴下しながら添加し、反応混合物を放置して室温まで戻し、２時間撹拌した。固体を濾過して除去し、ＥtＯＡcで洗滌した。有機層を１ＮＨＣl(２×１００mL)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(１×１０mL)で洗滌し、濃縮して褐色油状の２−(２−クロロアセトアミド)−１−ブチルアルデヒド(３.７g、９５％)を得た。
【０１３７】
【数１９】
0004344084.tif 000036
【０１３８】
Ｃ．２−クロロメチル−４−エチルオキサゾールの製造
トルエン(１０mL)中２−(２−クロロアセトアミド)−１−ブチルアルデヒド(３.７g、２３mmol)の溶液にＰＯＣl3(６.３mL、６８mmol)を添加した。反応混合物を窒素気流中９０℃にて１ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却後、氷水(１０mL)に注ぎ、溶液のpＨを５ＮＮaＯＨで７に調整した。トルエン層を分離し、水層をジクロロメタン(３×２０mL)で洗滌した。一緒にした有機層を濃縮し、蒸留して透明の液体である２−クロロメチル−４−エチチルオキサゾール(１.１g、３１％)を得た。
【０１３９】
【数２０】
0004344084.tif 000037
【０１４０】
Ｄ．Ｎ−[５−[[４−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]アセトミドの製造
乾燥ＴＨＦ(５mL)中２−アセチルアミノ−５−チアゾリルチオール(０.０１０g、０.０５０mmol)の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.０６０mL、０.０６０mmol)を添加した。反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、これに２−クロロメチル−４−エチチルオキサゾール(０.０１５g、０.１０mmol)を添加した。３ｈ後、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(５mL)を混合物に添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(３×１０mL)で洗滌した。一緒にした有機層を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2；メタノール：ジクロロメタン／１：２０)により精製し、白色固体のＮ−[５−[[４−エチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]アセトミド(５mg、３６％)を得た。
【０１４１】
【数２１】
0004344084.tif 000038
【０１４２】
ＨＰＬＣ(カラム：ゾルバックスラピッド分析Ｃ−１８；流速：２.５mL／min；溶媒系：０−１００％Ｂ／８分、溶媒Ａ：１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ3ＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２５４nm)：保持時間６.１４min
【０１４３】
ここに記載の方法を用いてまたは当業者に公知のここに記載の方法を修正して下記のさらなる化合物を製造し、Ｔable １に開示した：
【０１４４】
Ｔable  １：
【表１】
0004344084.tif 000039
【０１４５】
【表２】
0004344084.tif 000040
【０１４６】
【表３】
0004344084.tif 000041
【０１４７】
【表４】
0004344084.tif 000042
【０１４８】
【表５】
0004344084.tif 000043
【０１４９】
【表６】
0004344084.tif 000044
【０１５０】
【表７】
0004344084.tif 000045
【０１５１】
【表８】
0004344084.tif 000046
【０１５２】
【表９】
0004344084.tif 000047
【０１５３】
【表１０】
0004344084.tif 000048
【０１５４】
【表１１】
0004344084.tif 000049
【０１５５】
【表１２】
0004344084.tif 000050
【０１５６】
【表１３】
0004344084.tif 000051
【０１５７】
【表１４】
0004344084.tif 000052
【０１５８】
【表１５】
0004344084.tif 000053
【０１５９】
【表１６】
0004344084.tif 000054
【０１６０】
【表１７】
0004344084.tif 000055
【０１６１】
【表１８】
0004344084.tif 000056
【０１６２】
【表１９】
0004344084.tif 000057
【０１６３】
【表２０】
0004344084.tif 000058
【０１６４】
【表２１】
0004344084.tif 000059
【０１６５】
【表２２】
0004344084.tif 000060
【０１６６】
【表２３】
0004344084.tif 000061
【０１６７】
【表２４】
0004344084.tif 000062
【０１６８】
【表２５】
0004344084.tif 000063
【０１６９】
【表２６】
0004344084.tif 000064
【０１７０】
【表２７】
0004344084.tif 000065
【０１７１】
【表２８】
0004344084.tif 000066
【０１７２】
【表２９】
0004344084.tif 000067
【０１７３】
【表３０】
0004344084.tif 000068
【０１７４】
【表３１】
0004344084.tif 000069
【０１７５】
【表３２】
0004344084.tif 000070
【０１７６】
【表３３】
0004344084.tif 000071
【０１７７】
【表３４】
0004344084.tif 000072
【０１７８】
【表３５】
0004344084.tif 000073
【０１７９】
【表３６】
0004344084.tif 000074
【０１８０】
【表３７】
0004344084.tif 000075
【０１８１】
【表３８】
0004344084.tif 000076
【０１８２】
【表３９】
0004344084.tif 000077
【０１８３】
【表４０】
0004344084.tif 000078
【０１８４】
【表４１】
0004344084.tif 000079
【０１８５】
【表４２】
0004344084.tif 000080
【０１８６】
【表４３】
0004344084.tif 000081
【０１８７】
【表４４】
0004344084.tif 000082
【０１８８】
【表４５】
0004344084.tif 000083
【０１８９】
【表４６】
0004344084.tif 000084
【０１９０】
【表４７】
0004344084.tif 000085
【０１９１】
【表４８】
0004344084.tif 000086
【０１９２】
【表４９】
0004344084.tif 000087
【０１９３】
【表５０】
0004344084.tif 000088
【０１９４】
【表５１】
0004344084.tif 000089
【０１９５】
【表５２】
0004344084.tif 000090
【０１９６】
【表５３】
0004344084.tif 000091
【０１９７】
【表５４】
0004344084.tif 000092
【０１９８】
【表５５】
0004344084.tif 000093
【０１９９】
【表５６】
0004344084.tif 000094
【０２００】
【表５７】
0004344084.tif 000095
【０２０１】
【表５８】
0004344084.tif 000096
【０２０２】
【表５９】
0004344084.tif 000097
【０２０３】
【表６０】
0004344084.tif 000098
【０２０４】
【表６１】
0004344084.tif 000099
【０２０５】
【表６２】
0004344084.tif 000100
【０２０６】
【表６３】
0004344084.tif 000101
【０２０７】
【表６４】
0004344084.tif 000102
【０２０８】
【表６５】
0004344084.tif 000103
【０２０９】
【表６６】
0004344084.tif 000104
【０２１０】
【表６７】
0004344084.tif 000105
【０２１１】
【表６８】
0004344084.tif 000106
【０２１２】
【表６９】
0004344084.tif 000107
【０２１３】
【表７０】
0004344084.tif 000108
【０２１４】
【表７１】
0004344084.tif 000109
【０２１５】
【表７２】
0004344084.tif 000110
【０２１６】
【表７３】
0004344084.tif 000111
【０２１７】
【表７４】
0004344084.tif 000112
【０２１８】
実施例６３６
Ｎ−[５−[[(５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
チアゾリル]−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−(２,６−ジフルオロフェニル)グアニジン
の製造
【化３１】
0004344084.tif 000113
【０２１９】
Ｎ−[５−[[(５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−
アミノチアゾール１００mgおよび２,６−ジフルオロフェニルイソチオシアナート６８mgの溶液をアルゴン気流下１６時間６５℃にて加熱した。溶液を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、９１mgのチオウレア中間体を得た。
【０２２０】
メチレンクロリド０.５mL中Ｎ−[５−[[(５−ｔ−ブチル−２−オキサゾリル)メチル]チオ]−２−チアゾリル]−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−(２,６−ジフルオロフェニル)チオウレア３０mg、エチル−３(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩５２mgおよびジイソプロピルチルアミン４８μLの溶液に、テトラヒドロフラン０.１mL中シアナミド２９mgの溶液を添加した。１時間撹拌後、溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、実施例６３６の化合物８mgを得た。
ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+４４９+
【０２２１】
【数２２】
0004344084.tif 000114
【０２２２】
実施例６３７
Ｎ−[５−[[(５−イソプロピル−２−オキサゾリル)フルオロメチル]チオ]−
２−チアゾリルアセトアミドの製造
【化３２】
0004344084.tif 000115
【０２２３】
アルゴン気流下乾燥ＴＨＦ３mL中２−アセトアミド−５−チアゾールチオールアセテート(１４１mg)の撹拌混合物に、ＴＨＦ(０.７２mL)中１Ｎｔ−ＢuＯＫを添加した。混合物を２５分間室温にて撹拌し、乾燥ＴＨＦ２mL中５−イソプロピル−(２−クロロフルオロメチル))オキサゾール(１１６mg)の溶液を添加した。反応混合物を１８時間６０℃にて撹拌し、１５０mLのＥtＯＡcで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃl(２×２５mL)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(１×２５mL)および塩水(１×２５mL)で洗滌した。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過し、真空下濃縮し、実施例６３７の化合物を得た。
【０２２４】
ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋３１６
ＨＰＬＣ保持時間３.５２min (カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ０５ ４.６×５０mmカラム，０−１００％Ｂ勾配／４分、溶媒Ａ：１０％ＣＨ3ＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０.２％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ3ＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０.２％Ｈ3ＰＯ4；ＵＶ：２２０nＭ)