(57)【要約】本発明の一実施形態では、細胞集団を処理するための組成物は、親和性薬物コンジュゲート（ＡＭＣ）を含む。薬物部分は、アシルフルベンまたは薬剤部分を含む毒素とすることができる。親和性部分は、抗体、結合タンパク質、ステロイド、脂質、成長因子、タンパク質、ペプチド、または非ペプチド性物質とすることができる。親和性部分は，リンカーを介して薬物に共有結合させることができる。溶液のｐＨに基づきシステイン、アルギニン、またはリジン残基に指向させることができる新規のリンカーは、ＡＭＣにて特異的なエピトープを保持、生成、またはその両方を行う際に、さらに大きな適応を可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000138
［上式で、Xは、−NH−、−NR8−、−S−、−O−、−CH2−、−CHR8−、−CHR8R9を含む、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）を含有するヘテロ原子を表し；R1は、リンカーユニットを表し；R2は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分を表し；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立して、H、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項２】
Xは、Oを表し；R3、R5、R6およびR7＝CH3、R4＝Hであり、前記リンカーユニットR1は、4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xは、Oを表し、R3、R5およびR6＝CH3であり、R4＝Hであり、R7＝CH2OHであり、前記リンカーユニットR1は、4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Xは、第２級アミノ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Xは、カルボニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記親和性部分は、１つまたは複数の第１級アミノ基および１つまたは複数の水酸基のうちどちらか一方またはその両方を含む、請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
前記リンカーユニットは、4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択される、請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項８】
前記親和性部分は、リポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物および医薬的に許容可能なその塩の形態である、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項９】
生理的に適合可能な賦形剤をさらに含み、それによって、薬物を形成する、請求項１〜８に記載の化合物。
【請求項１０】
ラセミ混合物、全ての鏡像体、およびそれらの混合物を含む、請求項１〜９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000139
［上式で、Xは、−NH−、−NR7−、−S−、−O−、−CH2−、−CHR8−、−CHR7R8を含む、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）を含有するヘテロ原子を表し；R1は、リンカーユニットを表し；R2は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分を表し；R3、R4、R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立して、H、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項１２】
請求項１から１１の化合物を選択すること、および
前記化合物を用いてがん細胞を処理すること
を含む、がん細胞を除去する方法。
【請求項１３】
第１の官能基を含む、イルジン１と、
第２の官能基を含む第１の末端と、第３の官能基を含む第２の末端とを有し、前記第１の官能基は、前記第２の官能基に共有結合する、二官能性リンカーと、
１つまたは複数の第１級アミノ基および１つまたは複数の水酸基のうち一方または両方を含み、かつ抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分であって、前記第３の官能基は、前記親和性部分の１つまたは複数の第１級アミノ基または１つまたは複数の１つまたは複数の水酸基のうち少なくとも１つと共有結合する、親和性部分と
を含む化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
前記イルジン１は、イルジンＭである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記イルジン１は、イルジンＳである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記イルジン１は、類似体１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８８、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２２１、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３６、２４０、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６２、２６３、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２８４、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４および３１５からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
前記第１の官能基は、第１級アミノ基から形成された第２級アミノ基である、請求項１３から１６に記載の化合物。 
【請求項１８】
前記第１の官能基は、カルボキシレ−ト基、カルボニル基、およびアルデヒド基からなる群から形成される、炭素および酸素を含有する種である、請求項１３から１６に記載の化合物。
【請求項１９】
前記親和性部分は、１つまたは複数の第１級アミノ基および１つまたは複数の水酸基のうち一方またはその両方を含む、請求項１３から１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記二官能性リンカーは、4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択される、請求項１３から１９に記載の化合物。
【請求項２１】
がん細胞上に存在するマーカーに優先的に結合する親和性部分を選択するステップ、
リンカーユニットを介して薬物部分を前記親和性部分に共有結合して、親和性薬物コンジュゲートを生成するステップ、および
前記親和性薬物コンジュゲートを用いてがん細胞を処理するステップ
を含む、がん細胞を除去する方法。
【請求項２２】
第１の官能基を含む類似体１８９、１９０、２１７、２１８、２１９、２２２および３１６からなる群より選択されるイルジン１；および
１つまたは複数の第１級アミノ基、１つまたは複数の水酸基、および１つまたは複数のスルフヒドリル基のうち１つまたは複数を含み、かつ抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される、親和性部分であって、第１の官能基は、親和性部分の１つまたは複数の第１級アミノ基、１つまたは複数の１つまたは複数の水酸基または１つまたは複数のスルフヒドリル基のうち少なくとも１つに共有結合する、
化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２３】
水酸基を含有する薬物部分、
反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択され、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、水酸基との共有結合を形成する、ＦＳＢリンカー；および
抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分
を含み、前記フルオロスルフォニルベンゾイル基は、前記親和性部分との共有結合を形成する、親和性薬物コンジュゲート（ＡＭＣ）。
【請求項２４】
（１）前記薬物部分は、イルジンＭ、イルジン１、イルジン２、およびアシルフルベンからなる群より選択され、
（２）前記親和性部分は、１つまたは複数の第１級アミノ基を含み、
（３）前記親和性部分は、１つまたは複数の水酸基を含み、
（４）前記親和性部分は、リポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物の形態であり、
（５）前記ＡＭＣは、１つまたは複数の生理的に適合可能な賦形剤と、ラセミ混合物、全ての鏡像体、およびそれらの混合物を含む医薬的に許容可能なその塩とをさらに含む、
請求項２３に記載のＡＭＣ。
【請求項２５】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000140
2017518359.tif 000141
2017518359.tif 000142
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、(C1−C4)アルキルを表し、R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項２６】
（１）前記フルオロスルフォニルベンゾイル基と共有結合し、かつリポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物の形態である、親和性部分、
（２）前記フルオロスルフォニルベンゾイル基と共有結合する薬物部分、
（３）医薬的に許容可能な塩、および
（４）１つまたは複数の生理的に適合可能な賦形剤と、ラセミ混合物、全ての鏡像体、およびそれらの混合物を含む医薬的に許容可能なその塩とをさらに含む、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000143
2017518359.tif 000144
2017518359.tif 000145
［上式で、Xは、酸素（O）またが硫黄（S）を表し；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、−Si(CH3)2(CH3)3、(C1−C4)アルキルを表し、R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項２８】
（１）前記フルオロスルフォニルベンゾイル基は、リポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物の形態で、親和性部分との共有結合を形成し、
（２）前記化合物は、１つまたは複数の生理的に適合可能な賦形剤と、ラセミ混合物、全ての鏡像体、およびそれらの混合物を含む医薬的に許容可能なその塩とをさらに含む、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000146
2017518359.tif 000147
2017518359.tif 000148
［上式で、R1は、−O−、−CH2−CH2−CH2−、−C−(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−C(=O)CH2−、−C(=O)R8−、−C(=O)−O−R8−、(−O−C=O)−R8−、O−R8−、−CH2O−CH(OH)−、−O−CH2−−−CH2OR8−、R8−O−、(C1−C4)アルキル、窒素（N）または酸素（O）を含有するヘテロ原子を表し；R2、R3、R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、−CH3、CH2OHを表し、R8は、−O−、−CH2−、−CH2−CH2−、−C−(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−C(=O)CH2−、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項３０】
（１）前記アズラクトンは、リポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物の形態で、親和性部分と共有結合を形成し、
（２）前記化合物は、１つまたは複数の生理的に適合可能な賦形剤と、ラセミ混合物、全ての鏡像体、およびそれらの混合物を含む医薬的に許容可能なその塩とをさらに含む、
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000149
［上式で、R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R7、−C(=O)−O−R7、(−O−C=O)−R7、O−R7、CH2OH、−CH2OR7、R7−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5は、薬物部分を表し；R6は、親和性部分を表し、R7は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項３２】
（１）前記親和性部分は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、ここで、R6は、前記親和性部分の１つまたは複数の第１級アミノ基の１つであり、
（２）前記薬物部分は、類似体１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８８、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２２１、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３６、２４０、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６２、２６３、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２８４、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４および３１５からなる群より選択され、
（３）前記親和性部分は、リポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物の形態であり、
（４）前記親和性薬物コンジュゲートは、１つまたは複数の生理的に適合可能な賦形剤と、ラセミ混合物、全ての鏡像体、およびそれらの混合物を含む医薬的に許容可能なその塩とをさらに含む、
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000150
［上式で、R1は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R7、−C(=O)−O−R7、(−O−C=O)−R7、O−R7、CH2OH、−CH2OR7、R7−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、I、または窒素（N）もしくは酸素（O）を含有するヘテロ原子を表し；R2、R3、R4、R5は、それぞれ独立してH、−CH3、CH2OHを表し；R6は、H、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項３４】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000151
［上式で、R1は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R7、−C(=O)−O−R7、(−O−C=O)−R7、O−R7、CH2OH、−CH2OR7、R7−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、I、または窒素（N）もしくは酸素（O）を含有するヘテロ原子を表し；R2、R3、R4、R5、R6は、それぞれ独立してH、−CH3、CH2OHを表し；R7は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項３５】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000152
［上式で、R1は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R7、−C(=O)−O−R8、(−O−C=O)−R7、O−R8、CH2OH、−CH2OR8、R8−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、I、または窒素（N）もしくは酸素（O）を含有するヘテロ原子を表し；R2、R3、R4、R5、R6は、それぞれ独立してH、−CH3、CH2OHを表し；R7は、親和性部分を表し；R8は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項３６】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000153
2017518359.tif 000154
［上式で、R1は、連結ユニット、窒素（N）、酸素（O）もしくは硫黄（S）を含有するヘテロ原子、またはｎ＝１から２０である−(CH2)n−、またはｎ＝０から２０かつｍ＝０から２０である置換アルキル−(CH2)n−C(X)H−(CH2)m−から選択され、Xは、独立して−F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−SH、−N(O)、−N(O)2、−NH2、−C(O)H、−C(O)OH、−N=NH、−NH−C(O)H、−NH−C(O)−OH、−C(O)NH2、−NHS2H、−S(O)2NH2、−OH、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリ−ル、または置換もしくは非置換のヘテロアリ−ルを表し；R2、R3、R4、R5は、H、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R6は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分を表す］。
【請求項３７】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000155
2017518359.tif 000156
［上式で、R1は、連結ユニット、窒素（N）、酸素（O）もしくは硫黄（S）を含有するヘテロ原子、またはｎ＝１から２０である−(CH2)n−、またはｎ＝０から２０かつｍ＝０から２０である置換アルキル−(CH2)n−C(X)H−(CH2)m−から選択され、Xは、独立して−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CF3、−SH、−N(O)、−N(O)2、−NH2、−C(O)H、−C(O)OH、−N=NH、−NH−C(O)H、−NH−C(O)−OH、−C(O)NH2、−NHS2H、−S(O)2NH2、−OH、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリ−ル、または置換もしくは非置換のヘテロアリ−ルを表し；R2、R3、R4、R5、R6は、H、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R7は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分を表す］。
【請求項３８】
水酸基を含有する薬物部分、
前記水酸基との共有結合を形成するマレイミドリンカー、および
抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、前記マレイミドリンカーは、共有結合を形成する、親和性部分
を含む、親和性薬物コンジュゲート（ＡＭＣ）。
【請求項３９】
（１）前記薬物部分は、イルジンＭ、イルジン１、イルジン２、およびアシルフルベンからなる群より選択され、
（２）前記親和性部分は、１つまたは複数の第１級アミノ基を含み、
（３）前記親和性部分は、１つまたは複数のチオ−ル基を含み、
（４）前記親和性部分は、リポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物の形態であり、
（５）前記ＡＭＣは、医薬的に許容可能な塩をさらに含む、
請求項３８に記載のＡＭＣ。
【請求項４０】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000157
［上式で、R1は、連結ユニット、窒素（N）もしくは酸素（O）を含有するヘテロ原子、またはｎ＝１から２０である−(CH2)n−、またはｎ＝０から２０かつｍ＝０から２０である置換アルキル−(CH2)n−C(X)H−(CH2)m−から選択され、Xは、独立して−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CF3、−SH、−N(O)、−N(O)2、−NH2、−C(O)H、−C(O)OH、−N=NH、−NH−−C(O)H、−NH−C(O)−OH、−C(O)NH2、−NHS2H、−S(O)2NH2、−OH、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリ−ル、または置換もしくは非置換のヘテロアリ−ルを表し；R2は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分を表し；R3、R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OC(C=O)CH3、OC(C=O)CH2CH3を表す］。
【請求項４１】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000158
［上式で、Zは、酸素（O）、−NH−、または−CH2−を表し；R1は独立して連結ユニット、窒素（N）または酸素（O）を含有するヘテロ原子、ｎ＝１から２０である−(CH2)n−、およびｎ＝０から２０かつｍ＝０から２０である置換アルキル−(CH2)n−C(X)H−(CH2)m−から選択され、Xは、独立して−F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−SH、−N(O)、−N(O)2、−NH2、−C(O)H、−C(O)OH、−N=NH、−NH−−C(O)H、−NH−C(O)−OH、−C(O)NH2、−NHS2H、−S(O)2NH2、−OH、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリ−ル、または置換もしくは非置換のヘテロアリ−ルを表し；R2は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分であり；R3、R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OC(C=O)CH3、OC(C=O)CH2CH3を表す］。
【請求項４２】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000159
2017518359.tif 000160
［上式で、R1は、イルジン、または類似体１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８８、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２２１、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３６、２４０、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６２、２６３、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２８４、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４および３１５からなる群より選択されるアシルフルベン類似体のどちらかであり；R2は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分である］。
【請求項４３】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000161
［上式で、R1は、独立して連結ユニット、窒素（N）または酸素（O）を含有するヘテロ原子、ｎ＝１から２０である−(CH2)n−、およびｎ＝０から２０かつｍ＝０から２０である置換アルキル−(CH2)n−C(X)H−(CH2)m−から選択され、Xは、独立して−F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−SH、−N(O)、−N(O)2、−NH2、−C(O)H、−C(O)OH、−N=NH、−NH−−C(O)H、−NH−C(O)−OH、−C(O)NH2、−NHS2H、−S(O)2NH2、−OH、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリ−ル、または置換もしくは非置換のヘテロアリ−ルを表し；R2は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分を表し；R3、R4、R5、R6は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OC(C=O)CH3、OC(C=O)CH2CH3を表す］。
【請求項４４】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000162
［上式で、Zは、酸素（O）、−NH−、または−CH2−であり；R1は、独立して連結ユニット、窒素（N）または酸素（O）を含有するヘテロ原子、ｎ＝１から２０である−(CH2)n−、およびｎ＝０から２０かつｍ＝０から２０である置換アルキル−(CH2)n−C(X)H−(CH2)m−から選択され、Xは、独立して−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CF3、−SH、−N(O)、−N(O)2、−NH2、−C(O)H、−C(O)OH、−N=NH、−NH−−C(O)H、−NH−C(O)−OH、−C(O)NH2、−NHS2H、−S(O)2NH2、−OH、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリ−ル、または置換もしくは非置換のヘテロアリ−ルを表し；R2は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分を表し；R3、R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OC(C=O)CH3、OC(C=O)CH2CH3を表す］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、発明者がマイケルＪ．ケルナーらであり、２０１４年４月１０日に出願された米国特許出願第６１／９７８，１９５号、発明の名称“親和性薬物コンジュゲート”である米国仮出願に基づく優先権を主張するものであり、当該出願は、本明細書において参照により含まれる。
技術的分野
本発明は、抗体薬剤コンジュゲートといった親和性薬物コンジュゲートを伴う細胞個体数を含むターゲット分子の組成物および治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
本発明は、アシルフルベン、イルジン、シン−イルジンに基づくコンジュゲート含む親和性薬物コンジュゲート（ＡＭＣ）、親和性薬物リンカーコンジュゲート（ＡＭＬＣ）、抗体薬品コンジュゲート（ＡＤＣ）および薬物リンカー（ＭＬ）化合物に加え、それらの組成物、それらの癌、自己免疫疾患、伝染病および病的状況の治療に使用する方法に関する。本発明は、また細胞や関連する病的状況の検出、診断または治療において、in vitro、in situ、in vivoでのリガンドリンカー薬物（ＬＬＭ）コンジュゲートおよびＭＬ化合物にも関する。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
薬物耐性の表現型を持たない腫瘍のため、腫瘍増殖、具体的には固形腫瘍の増殖を抑制するin vivo治療について有効であることを示す適切な治療上の指標を有する化学治療薬をデリバリーすることが、引き続き要求されている。本発明の抗体薬物コンジュゲートは、人間や動物の治療の幅広い範囲に実用性を有することができる。例えば、このような治療上の適用としては、癌、腺癌、癌腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、神経内分泌腫瘍、不妊、多環式卵巣症候群、および青春早発症を挙げることができる。例えば、獣医学および農業上の適用としては、農場の動物および／または愛玩動物に対する、癌、腺癌、胆嚢癌、卵巣癌、子宮内膜癌、神経内分泌腫瘍および子宮内膜症の治療を挙げることができる。
【０００４】
本発明の方法は、それらを必要とする動物に対する抗体薬物コンジュゲートの有効量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、医薬的に許容可能なキャリアと組み合わされた、本発明の抗体薬物コンジュゲートを含むものとして開示される。
【０００５】
本発明の種々の実施形態では、親和性薬物コンジュゲートは、イルジン１部分１３０１に連結された抗体１１１０から形成される。発明の種々の実施形態では、抗体薬物コンジュゲート（ＡＭＣ）を形成する、抗体１１１０に連結されたイルジン１部分１３０１を含む医薬組成物の製造およびその使用を指向するものである。本発明の組成物の多様な実施形態では、ＡＭＣは図３Ａに示される一般式を有することができ、抗体１１１０は、イルジン１部分１３０１に結合される抗体リンカー１２００に結合される。本発明の他の種々の実施形態では、本願のＡＭＣ発明の組成物は、図３Ｂに示される一般式を有することができ、成長因子１１２０は、イルジン１部分１３０１に結合されるリンカー１２００に結合される。本発明の組成物の種々の実施形態では、立体異性体、溶媒和、およびそれに医薬的に許容可能な塩を含み、リンカー１２００は表Ｘに示され、イルジン１部分１３０１は、下記の表ＸＩに示される。
【０００６】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ぺプチド１１３０、インテグリン結合ぺプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群より選択された種は、イルジン１部分１３０１に伝統的リンカー１２４０で結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ぺプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を伴うペプチド１１９０、またはサイトカイン１１９５が結合する分子に結合し、イルシン１部分１３０１を、分子を発現する細胞集団にこれを指向させる。
【０００７】
本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０によってプロペプチド１１６０に結合されたイルジン１部分１３０１は、酵素によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にイルジン１部分１３０１を指向させる。
【０００８】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、 抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０および脂質１１８０、生物学的活性１１９０を伴うペプチド、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、イルジン２部分１３０２に伝統的リンカー１２４０で結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０またはサイトカイン１１９５が結合する分子に結合し、イルジン２部分１３０２を、分子を発現する細胞集団に指向させる。
【０００９】
本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０によってプロペプチド１１６０に接続されたイルジン１部分１３０１は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。
【００１０】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０および脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、イルジン１部分１３０１にＦＳＢリンカー（図１５を参照）１１２０により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性１１９０を有するペプチド、またはサイトカイン１１９５が結合した分子に結合し、イルジン１部分１３０１を、分子を発現する細胞集団にこれを指向させる。
【００１１】
本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー（図１５を参照）１２２０に連結されたイルジン１部分１３０１は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にイルジン１部分１３０１を指向させる。
【００１２】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０および脂質１１８０、生物学的活性１１９０を有するペプチド、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、イルジン２部分１３０２にＦＳＢリンカー（図１５を参照）１２２０により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、ペプチド１１５０を伴うインテグリン、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、または、サイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、イルジン２部分１３０２を、分子を発現する細胞集団に指向させる。
【００１３】
本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー（図１５を参照）１２２０によって連結されたプロペプチド１１６０に連結されたイルジン２部分１３０２は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【００１４】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０および脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、タンパク質毒素１３３０ＦＳＢリンカー（図１５を参照）１２２０により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、または、サイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、分子を発現する細胞集団に薬物１３５０を指向させる。
【００１５】
本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー（図１５を参照）１２２０によってプロペプチド１１６０に連結されたタンパク質毒素１３３０は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にタンパク質毒素１３３０を指向させる。
【００１６】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、並びに脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、薬物１３５０にＦＳＢリンカー（図１５を参照）１２２０により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、または、サイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、薬物１３５０を、分子を発現する細胞集団に指向させる。
【００１７】
本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー（図１５を参照）１２２０に連結されたプロペプチド１１６０は、酵素１１６５により切断され、その後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に薬物１３５０を指向させる。
【００１８】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０および脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、イルジン１部分１３０１にＭａｌ１リンカーにより結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、またはサイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、分子を発現する細胞集団に薬物１３５０を指向させる。
【００１９】
本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０によってプロペプチド１１６０に接続されたイルジン１部分１３０１は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にイルジン１部分１３０１を指向させる。
【００２０】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、および脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、イルジン２部分１３０２にＭａｌ１リンカーにより結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、または、サイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、イルジン２部分１３０２を、分子を発現する細胞集団に指向させる。
【００２１】
本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０によってプロペプチド１１６０に連結されたイルジン１部分１３０１は、酵素１１６５に切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。
【００２２】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０および脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１５０からなる群から選択された種は、タンパク質毒素１３３０にＭａｌ１リンカー１２１０により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、または、サイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、タンパク質毒素１３３０を、分子を発現する細胞集団に指向させる。
【００２３】
本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカーに１２１０よってプロペプチド１１６０に連結されたタンパク質毒素１３３０は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にタンパク質毒素１３３０を指向させる。
【００２４】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０および脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、薬物１３５０にＭａｌ１リンカー１２１０により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、またはサイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、分子を発現する細胞集団に薬物１３５０を指向させる。
【００２５】
本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０によってプロペプチド１１６０に連結された薬物１３５０は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に薬物１３５０を指向させる。
【００２６】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、並びに脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、イルジン部分１３０１（図１０）にアズラクトンリンカー１２３０により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、またはサイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、分子を発現する細胞集団にイルジン１部分１３０１を指向させる。
【００２７】
本発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０（図１０）によって、プロペプチド１１６０に連結されたイルジン１部分１３０１は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン１部分１３０１を指向させる。
【００２８】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０および脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、イルジン２部分１３０２にアズラクトンリンカー１２３０（図１０）により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、または、サイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、分子を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。
【００２９】
本発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０（図１０）によってプロペプチド１１６０に連結されたイルジン１部分１３０１は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【００３０】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、並びに脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、タンパク質毒素１３３０にアズラクトンリンカー１２３０（図１０）により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、または、サイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、分子を発現する細胞集団にタンパク質毒素１３３０を指向させる。
【００３１】
本発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０（図１０）によってプロペプチド１１６０に連結されたタンパク質毒素１３３０は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、タンパク質毒素１３３０を指向させる。
【００３２】
本発明の実施形態では、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０および脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、サイトカイン１１９５からなる群から選択された種は、薬物１３５０にアズラクトンリンカー１２３０（図１０）により結合され、抗体１１１０、成長因子１１２０、ステロイド１１４０、抗血管新生ペプチド１１３０、インテグリン結合ペプチド１１５０、糖ペプチド１１７０、脂質１１８０、生物学的活性を有するペプチド１１９０、または、サイトカイン１１９５に結合した分子に結合し、分子を発現する細胞集団に、薬物１３５０を指向させる。
【００３３】
本発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０（図１０）によってプロペプチド１１６０に連結された薬物１３５０は、酵素１１６５によって切断された後、ペプチドの受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、薬物１３５０を指向させる。
【００３４】
本発明の実施形態では、抗癌性薬物は、通常の細胞に対する毒性を軽減させながら、癌細胞をターゲットとすることができる。本発明の実施形態では、アシルフルベンに連結された抗体は、受容体を発現する細胞集団の治療ができる。本発明の実施形態では、それらの化合物は、受容体を過剰発現する腫瘍の治療に有用である。本発明の実施形態では、それらの化合物は、受容体がマーカーおよびターゲットとして作用する細胞の治療に有用である。本発明の種々の実施形態では、これらの化合物を含む医薬組成物は、受容体が含まれる腫瘍の治療に有益である。本発明の実施形態では、医薬組成物を利用する方法は、受容体を含む腫瘍を治療する化合物を含む。本発明の種々の実施形態では、これらの化合物を構成する医薬組成物は、下記の癌、腺癌、癌腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、神経内分泌腫瘍、不妊症、多環式卵巣症、子宮内膜症、および思春期早発症の１つまたはそれ以上の疾病の治療に有益である。
【００３５】
本発明の実施形態では、アシルフルベン部分に連結された抗体は、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体（ＥＧＦ−Ｒ）（ＳＥＱ．ＩＤ．１４３）のリガンドとして作用し、ＥＧＦ−Ｒを発現する細胞集団にアシルフルベンを指向させる。これらの化合物は、ＥＧＦ−Ｒを発現する細胞集団を治療する手段として有用である。本発明の実施形態では、これらの化合物は、ＥＧＦ−Ｒが過剰発現された、腫瘍の治療に有用である。本発明の実施形態では、これらの化合物は、マーカーとして作用するＥＧＦ−Ｒの細胞の治療に有用である。本発明の実施形態では、これらの化合物は、農業生産に含まれる細胞集団のマーカーとして作用する、ＥＧＦ−Ｒの農業適用に有用である。本発明の実施形態では、これらの化合物は、ペットの出産に含まれる細胞集団のマーカーとして作用するＥＧＦ−Ｒの獣医学に有用である。本発明の実施形態では、これらの化合物を構成する医薬組成物は、ＥＧＦ−Ｒを含む腫瘍の治療に有用である。本発明の種々の実施形態では、医薬組成物の使用方法は、ＧＨ−Ｒを含む腫瘍を治療するためのこれらの化合物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
本発明は、これらの実施形態の要約について記載される。追加の特徴は、以下の図面により認識されることができる。
【００３７】
図１は、親和性薬物コンジュゲート（ＡＭＣ）１０００の概略図を示す。親和性部分（ＡＭ）１１００は、本発明の種々の実施形態によって、リンカーユニット（ＬＵ）１２００により、薬物部分（ＭＭ）１３００に結合される。
【００３８】
図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌ、図２Ｍは、発明の種々の実施形態による、イロフルベン薬物部分を示す。
【００３９】
図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎ、図２Ｏは、発明の種々の実施形態による、イルジン薬物部分を示す。
【００４０】
図２Ｐ、図２Ｑ、図２Ｒ（R２＝H、CH３、CH２OH）は、本発明の種々の実施形態によって、アズラクトンアシルフルベン、アズラクトン第２ヒドロキシルイルジン２連結およびアズラクトン第１ヒドロキシル連結イルジン２薬物部分の構造をそれぞれ示す。図２Ｓおよび図２Ｔは、マレイミドアシルフルベンおよびマレイミドイルジン薬物部分の構造をそれぞれ示す。図２Ｕおよび図２Ｖは、マレインアシルフルベンおよびマレインイルジン薬物部分の構造をそれぞれ示す。
【００４１】
図３Ａは、ＡＭＣ１００１の概略図を示し、それは、本発明の種々の実施形態によって、ＬＵ１２００に結合される抗体（Ａｂ）１１１０が、薬物部分（ＭＭ）１３００に結合されることを示す。
【００４２】
図３Ｂは、ＡＭＣ１００２の概略図を示し、それは、本発明の種々の実施形態によって、ＬＵ１２００に結合される成長因子（Ｇｆ）１１２０が、薬物部分（ＭＭ）１３００に結合される。
【００４３】
図４は、本発明の種々の実施形態によって、アシルフルシベン類似体の選択的な毒性を示す。
【００４４】
図５は、本発明の種々の実施形態によって、アシルフルベン類似体の固有のデオキシリボ核酸（ＤNＡ）の損傷プロファイルを示す。
【００４５】
図６は、本発明の実施形態による、アシルフルベン類似体の腫瘍縮小を示す。
【００４６】
図７は、本発明の実施形態による、アシルフルベン類似体の多薬剤抵抗性の検討を示す。
【００４７】
図８Ａは、本発明の実施形態によって、スルホスクシンイミジル6−（アルファ−メチル−アルファ−（2−［ピリジルジチオ］−トルアミド）ヘキサノエート（ＳＭＰＴ）連結試薬を使用し、アミノ基によって結合された、類似体２１１（図２０ＩＢ）の構造を示す。
【００４８】
図８Ｂは、本発明の実施形態によって、スルホスクシンイミジル4−（N−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−1−カルボン酸（ＳＭＣＣ）連結試薬を使用し、アミノ基によって結合された、類似体２１１（図２０ＩＢ）の構造を示す。
【００４９】
図８Ｃは、本発明の実施形態によって、スルホスクシンイミジル（4−ヨード−アセチル）アミノ安息香酸塩（ＳＩＡＢ）連結試薬を使用し、アミノ基によって結合された、類似体２１１（図２０ＩＢ）の構造を示す。
【００５０】
図９Ａは、本発明の実施形態によって、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）連結試薬を使用し、カルボキシル基によって結合された、類似体０３８（２０ＢＬ）の構造を示す。
【００５１】
図９Ｂは、本発明の実施形態によって、1−シクロヘキシル−3−2（2−モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣ）連結試薬を使用し、カルボキシル基によって結合された、類似体０３８（図２０ＢＬ）の構造を示す。
【００５２】
図９Ｃは、本発明の実施形態によって、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）連結試薬を使用し、カルボキシル基によって結合された、類似体０３８（図２０ＢＬ）の構造を示す。
【００５３】
図１０Ａは、本発明の種々の実施形態によって、グリシンの存在下で、ＤＣＣまたはN，N’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）連結試薬を使用し、カルボキシル基によって結合された、類似体０３８（図２０ＢＬ）の構造を示す。
【００５４】
図１０Ｂは、本発明の種々の実施形態によって、アラニンの存在下で、ＤＣＣまたはＤＩＣ連結試薬を使用し、カルボキシル基によって結合された、類似体０３８（図２０ＢＬ）の構造を示す。 
【００５５】
図１０Ｃは、本発明の種々の実施形態によって、バリンの存在下で、ＤＣＣまたはＤＩＣ連結試薬を使用し、カルボキシル基によって結合された、類似体１０６（図２０ＥＢ）の構造を示す。 
【００５６】
図１１Ａは、本発明の実施形態によって、2−アセトアミド−4−メルカプト酪酸ヒドラジド（ＡＭＢＨ）連結試薬を使用し、カルボニル基によって結合された、類似体１２４（図２０ＥＴ）の構造を示す。 
【００５７】
図１１Ｂは、本発明の実施形態によって、ｐ−アジドベンゾイルヒドラジド（ＡＢＨ）連結試薬を使用し、カルボニル基によって結合された、類似体１２４（図２０ＥＴ）の構造を示す。 
【００５８】
図１１Ｃは、本発明の実施形態によって、4−（N−マレイミドメチル）シクロヘキサン−1−1カルボキシル−ヒドラジド（Ｍ２Ｃ２Ｈ）連結試薬によって結合された、類似体２０１（図２０ＨＲ）の構造を示す。
【００５９】
図１２Ａは、本発明の実施形態によって、3−（2−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド（ＰＤＰＨ）連結試薬を使用し、アルデヒド基によって結合された、類似体０１０（図２０ＡＪ）の構造を示す。
【００６０】
図１２Ｂは、本発明の実施形態によって、ＡＢＨ連結試薬を使用し、アルデヒド基によって結合された、類似体０１０（図２０ＡＪ）の構造を示す。
【００６１】
図１２Ｃは、本発明の実施形態によって、4−（4−N−マレイミドヘニル）−酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）連結試薬によって結合された、類似体０１１（図２０ＡＫ）の構造を示す。
【００６２】
図１３Ａは、本発明の実施形態によって、N，N’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）連結試薬を使用し、アルコール基によって結合された、類似体００９（図２０ＡＩ）の構造を示す。
【００６３】
図１３Ｂは、本発明の実施形態によって、N−ヒドロキシスクシンイミジルクロロホルメート（ＨＳＣ）連結試薬を使用し、アルコール基によって結合された、類似体００９（図２０ＡＩ）の構造を示す。
【００６４】
図１３Ｃは、本発明の実施形態によって、N，N’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）連結試薬によって結合された、薬物部分イルジンＭ（図１６Ａ）の構造を示す。 
【００６５】
図１４Ａは、本発明の実施形態によって、ＳＭＣＣ連結試薬を使用し、スルフヒドリル基により結合された、類似体０５１（図２０ＢＹ）の構造を示す。
【００６６】
図１４Ｂは、本発明の実施形態によって、ＭＰＢＨ連結試薬を使用するスルフヒドリル基により結合された、類似体０５１（図２０ＢＹ）の構造を示す。
【００６７】
図１４Ｃは、本発明の実施形態によって、ＰＤＰＨ連結試薬を使用するスルフヒドリル基により結合された、類似体０５１（図２０ＢＹ）の構造を示す。
【００６８】
図１５Ａ、図１５Ｂ、図１５Ｃは、ＦＳＢ試薬の３つの異性体の構造を示し、それは、R1、R2、R3、およびR4=Hまたはハロゲン（例F、Cl、BrおよびI）である。
【００６９】
図１６Ａは、イルジンＭの構造を示す。
【００７０】
図１６Ｂは、本発明の実施形態によって、4−ＦＳＢ連結試薬を形成する第２水酸基上でのイルジンＭの反応によって形成された、一置換生成物を示す。
【００７１】
図１６Ｃは、本発明の実施形態によって、2−ＦＳＢ連結試薬を形成する第２水酸基上でのイルジンＭの反応によって形成された、一置換生成物を示す。
【００７２】
図１６Ｄは、本発明の実施形態によって、3−ＦＳＢの連結試薬を形成する第２水酸基上でのイルジンＭの反応によって形成された、一置換生成物を示す。
【００７３】
図１７Ａは、本発明の実施形態によって、第１ヒドロキシル試薬上で一置換された、イルジンＳＦＳＢの構造を示す。
【００７４】
図１７Ｂは、本発明の実施形態によって、第２ヒドロキシル試薬で一置換された、イルジンＳＦＳＢの構造を示す。
【００７５】
図１７Ｃは、本発明の実施形態によって、イルジンＳＦＳＢ二置換試薬の構造を示す。
【００７６】
図１８は、本発明の実施形態によって、Ｔ１０１抗体を伴う類似体３１６（図２０ＭＣ）の組み合わせによって生成されたＡＤＣの応答性を示し、ここで、コントロールのパーセンテイジを、Ｎａｍａｌｖａの濃度に対してプロットし、ネガティブコントロール（すなわち、Ｔ１０１を発現しない細胞株）であってＩＣ５０＞１０００ｎｇ／ｍＬのものおよびＣＥＭ、ポジティブコントロールを（すなわち、Ｔ１０１を発現する細胞株）であってＩＣ５０＜５ｎｇ／ｍＬのものとし、４時間の露出後の１８時間での回復とし、毒素対抗体を、５：１（放射標識された毒を使用して決定した）、かつ濃度を、イルジンイクイバレント（細胞培養媒質１ｍＬ当たりで抗体に結合したイルジンのｎｇ）において、ＡＤＣのＴ１０１−３１６が、その表面のＴ１０１抗原を発現する細胞を殺傷するが、Ｔ１０１抗体を発現しない細胞は殺傷しないことを示すものとした。
【００７７】
図１９Ａは、活性を示し（リツキサン（Ｒｉｔｕｘｉｎ）抗体単独で調剤したＡＤＣの生存率は、Ｂ細胞上のＣＤ２０発現に比例し（ＭＶ５２２細胞は、ＣＤ２０陰性であり、８３９２細胞は、ＣＤ２０の低い数字で発現し、Ｒａｊｉは、ＣＤ２０の中間的な数値で発現し、Ｒａｍｏｓは、ＣＤ２０分子を高い数値で発現した）、またＢ細胞は、イルジンおよびイロフルベン（４８ｈｒＩＣ５０＞７，０００ｎＭ）に対して比較的抵性である。
【００７８】
図１９Ｂは、Ｒａｍｏｓ細胞上で、類似体２１８（図２０ＩＩ）を有するリツキサンのＡＤＣと比較した、リツキサン抗体単独で製造したＡＤＣの活性を示す。
【００７９】
図１９Ｃは、Ｒａｊｉ細胞上で、類似体２１８（図２０ＩＩ）を有するリツキサンのＡＤＣと比較した、リツキサン抗体単独で製造したＡＤＣの活性を示す。
【００８０】
図１９Ｄは、８３９２細胞上で、類似体２１８（図２０ＩＩ）を有するリツキサンのＡＤＣと比較した、リツキサン抗体単独で製造したＡＤＣの活性を示す。
【００８１】
図１９Ｅは、ＭＶ５２２細胞上で類似体２１８（図２０ＩＩ）を有するリツキサンのＡＤＣと比較した、リツキサン抗体単独で製造したＡＤＣの活性を示す（（ＭＶ５２２細胞は、リツキサン―類似体２１８ＡＤＣ（図２０ＩＩ）の存在下で増殖するが、類似体２１８ＡＤＣの非存在下よりも低い率で増殖する）。
【００８２】
図２０ＡＡ−図２０ＡＦは、本発明の種々の実施形態による、類似体００１―１３１を示す。
【００８３】
図２０ＦＢ―２０ＭＣは、本発明の種々の実施形態による、類似体１３３−３１６を示す。
【００８４】
図２１Ａは、本発明の実施形態による、ＤＳＰに結合された類似体２０（図２０ＡＴ）を示す。
【００８５】
図２１Ｂは、本発明の実施形態による、ＤＴＭＥに結合された類似体２０（図２０ＡＴ）を示す。
【００８６】
図２１Ｃは、本発明の実施形態による、ＳＭＰＴに結合した類似体２０（図２０ＡＴ）を示す。
【００８７】
図２２Ａは、本発明の種々の実施形態による、イルジン類似体を示す。
【００８８】
図２２Ｂは、本発明の種々の実施形態による、Ｓｙｎ−イルジン類似体を示す。
【００８９】
図２２Ｃは、本発明の種々の実施形態による、アシルフルベン類似体を示す。
【００９０】
図２２Ｄは、本発明の種々の実施形態による、アシルフルベン類似体を示す。
【発明の詳細な説明】
【００９１】
定義
用語“具備する（comprising）”は、“含む（including）”、“包含する（containing）”または、“特徴づけられる（characterized by）”と同意義で、包括的または無制限であり、追加の、参照しない元素または方法ステップを排除するものではない。
【００９２】
移行的なフレーズ“からなる（consisting of）”は、請求項に記載されない元素、段階または成分を排除するが、組成物に付随する通常の不純物のような発明とは無関係の、追加的な組成要素またはステップを排除するものではない。
【００９３】
移行的なフレーズ“本質的にからなる（consisting essentially of）”は、本発明の範囲を、特定の材料またはステップおよび本発明の基本的で新規的な特徴に物質的に影響しない、追加的な化合物またはステップに制限する。
【００９４】
本開示で使用する用語“生物学的に活性なポリペプチドに対する受容体”は、活性ペプチドコンジュゲートを生物学的に結合できる受容体を意味する。
【００９５】
本開示で使用する用語“細胞集団”は、受容体を発現する細胞のセットまたはサブセットを記述するために使用される。
【００９６】
本開示で使用する用語“類似体”、“薬物”および“薬物部分”は、互換的に使用され、合成かつ自然発生する薬剤、毒素、機能性食品および他の細胞活性性、抗炎症および生活性分子を構成し、ドキソルビシン（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、アウリスタチンＥ（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、アウリスタチンＦ（Ｃｅｌｄｅｘ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ａｍｇｅｎ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）（Ａｓｔｅｌｌｅｓ）、マイタンシン（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）、ＤＭ１（Ｂｉｏｔｅｓｔ）、ＤＭ４（Ａｍｇｅｎ）、カリケアマイシン（ＣｅｌｌＴｅｃｈ）、イリノテカン、フォレート、ＳＮ３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、ピロロベンゾジアゼピン類（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＭＧＢＡ  デュオカルマイシン誘導体（Ｍｅｄａｒｅｘ）、サリドマイド、タキサン、ペニシリン、トラスツズマブエムタンシン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ｆｏｒ  Ｂｒｅｓｔ  ｃａｎｃｅｒは、ＤＭ−１に由来するマイタンシンを使用する）を含む。薬物は、類似体１９２（図２０ＨＩ）、１９７（図２０ＨＮ）、２７２（図２０ＫＫ）、２７３（図２０ＫＬ）、２７４（図２０ＫＭ）、２９０（図２０ＬＣ）、２９１（図２０ＬＤ）、２９２（図２０ＬＥ）、２９３（図２０ＬＦ）（例、サリドマイド、セファロスポリンまたはコルヒチン誘導体に連結されたアシルフルベン）を含む。いくつかの上述した類似体は、単独の薬剤であるが、本発明の種々の実施形態に従い、親和性薬剤コンジュゲートにおける薬物部分として使用することができる。
【００９７】
本開示で使用するフレーズ“ペプチド受容体”は、ペプチドホルモン受容体、タンパク質ホルモン受容体、走化性受容体およびケモカイン受容体を含む。
【００９８】
本開示で使用する用語“受容体”は、成長因子受容体、ペプチドホルモン受容体、ペプチド受容体、ステロイドホルモン受容体、ステロイド受容体および脂質受容体を含む。
【００９９】
本開示で使用するフレーズ“親和性薬物コンジュゲート”は、薬物部分に共有的に結合する親和性部分であり、抗体が特定の受容体に指向される、抗体薬物コンジュゲートを含む。本開示で使用されるフレーズ“親和性部分”は、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、タンパク質、成長因子、ステロイド、葉酸および脂質を含み、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、タンパク質、成長因子、ステロイド、または脂質は、特異的な受容体または複数の受容体に親和性を有しており、特異的な受容体の親和性を有するかまたは親和性部分を細胞の特異的なサブセットに親和性を有するリガンドを生産する酵素によって処理される。“薬物部分”は、親和性部分に結合され、放出された場合に薬物として働く基を含む。
【０１００】
本開示で使用する、用語“親和性部分（ＡＭ）”は、受容体またはタンパク質を結合できる化学基、または分子を記載するために使用する。ＡＭは、約１×１０−３Ｍの親和性を超える、最小結合親和性を有するものと理解できる。本開示で使用する用語“ＡＭ”は、“リガンド”、“リガンド部分”、“親和性ユニット”およびリンカーを含むように修飾された親和性部分を含む。本開示で使用するフレーズ“ペプチド受容体に指向される親和性部分”は、ペプチド受容体に対する親和性が約１×１０−１０Ｍを超える分子、または分子の部分を記載するために使用する。この範囲において、約の範囲は、１×１０―９Ｍ〜１×１０―１１Ｍを意味する。本発明の実施形態では、ペプチドホルモン受容体に指向される親和性部分は、ペプチド受容体に対する結合親和性が約１×１０−１２Ｍを超える。この範囲において約は、１×１０―１１Ｍ〜１×１０―１３Ｍを意味する。
【０１０１】
本開示で使用する用語“細胞活性”（“ＣＡ”と略す）とは、細胞プロセスを崩壊、変調するか、さもなければ細胞の通常の機能に影響する、小分子を記載するために使用する。本開示で使用する用語“毒”または“毒性”は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成を阻害し、ＲＮＡまたはＤＮＡストランド分裂を生じ、細胞の循環、分割、再生を阻害するか、さもなければ細胞への細胞毒素となりうる、小分子を記載するために使用する。本開示で使用する用語“毒性部分”は、リンカーを含むよう修飾された、毒素を記載するために使用する。本開示で使用するフレーズ“細胞の細胞毒性プロセス部分”は、約１×１０−３Ｍから１×１０−９Ｍの範囲の濃度の毒性部分が、適切に培養された細胞株のＤＮＡ合成または増殖の阻害する場合、および／または動物の体重１キログラム当たり約１×１０−６ｇ〜約１×１０−９ｇで動物に静注投与した場合、in vivoで細胞死を生じさせる毒素部分を記載するために使用する。本開示で使用する用語“除去”は、５０％〜９５％の間の細胞集団の縮小を記載するために使用する。この範囲において、約は、＋または−５％を意味する。本発明の実施形態では、細胞集団を除去する毒素部分は、約１００％まで細胞集団を縮小させる。本開示で使用する用語“損傷”は、約３０％〜約５０％の間の、細胞集団の縮小を記載するために使用される。この範囲において、約は、＋または−１０％を意味する。
【０１０２】
本開示で使用する用語“リンカー”は、薬物部分および親和性部分に共有的に結合された、１つまたはそれ以上の原子の群を記載するために使用される。例えば、リンカーは、アシルフルベン部分と、抗体または受容体の親和性を伴う他のリガンド部分との両方に共有的に結合されることができる。
【０１０３】
本開示で使用する用語“非放出性リンカー”は、細胞内に内在化し小胞内の緩和または酸性環境の両方に対する曝露でＡＭおよび薬物部分がリンカーに対して共有的な結合を保持するリンカーを記載するために使用される。本開示で使用する用語“膜透過性”とは、親和性部分およびアシルフルベン部分に共有的に結合されるリンカーを含み、細胞内の膜を横切って拡散することができる化合物を記載するために使用される。
【０１０４】
本開示で使用する用語“膜貫通受容体”は、ＡＭへ結合する能力を持つタンパク質の細胞外ドメインおよびＡＭ結合を引き起こすＧタンパク質シグナルの活性化のような活動性を持つ細胞内ドメインの、細胞の血漿膜に広がるタンパク質を意味する。
【０１０５】
本開示で使用する用語“７膜貫通受容体”とは、タンパク質が７領域で細胞膜に広がる膜貫通ドメインを含む、膜貫通受容体である。
【０１０６】
本開示で使用する用語“Ｇタンパク質結合受容体”は、Ｇタンパク質のカップリングで生体シグナルを変換する、７膜貫通ドメイン受容体を意味する。
【０１０７】
本開示で使用する用語“コンジュゲートされた”または“コンジュゲート”は、２つまたはそれ以上の化合物を１つまたはそれ以上の化学結合またはリンカーへ連結することによって形成された、化学物質を意味する。本発明の実施形態では、抗体および薬物は、コンジュゲートを形成する。
【０１０８】
本開示で使用する用語“抗体”は、最も広い意味で使用され、具体的には、インタクト抗体、モノクロナール抗体、ポリクロナール抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および望まれた生物学的活性を示す抗体フラグメントカバーし、Ａｌｋ，Ａｌｋ融合タンパク質、ＣＤ２（ＳＥＱ．ＩＤ．００１）、ＣＤ３イプシロン（ＳＥＱ．ＩＤ．００２）、ＣＤ５（ＳＥＱ．ＩＤ．００３）、ＣＤ７（ＳＥＱ．ＩＤ．  ００４）、ＣＤ１９（ＳＥＱ．ＩＤ．００５）、ＣＤ２０（ＳＥＱ．ＩＤ．００６）、ＣＤ２２（ＳＥＱ．ＩＤ．００７）、ＣＤ２５（ＳＥＱ．ＩＤ．００８）、ＣＤ３０（ＳＥＱ．ＩＤ．００９）、ＣＤ３３（ＳＥＱ．ＩＤ．０１０）、ＣＤ３７（ＳＥＱ．ＩＤ．０１１）、ＣＤ４４（ＳＥＱ．ＩＤ．０１２）、ＣＤ４４ｖ６（ＳＥＱ．ＩＤ．０１３）、ＣＤ５６（ＳＥＱ．ＩＤ．０１４）、ＣＤ７０（ＳＥＱ．ＩＤ．０１５)、ＣＤ７４（ＳＥＱ．ＩＤ．０１６）、ＣＤ７９（ＳＥＱ．ＩＤ．０１７）、ＣＤ７９ｂ（ＳＥＱ．ＩＤ．０１８)、ＣＤ８０（ＳＥＱ．ＩＤ．０１９）、ＣＤ８６（ＳＥＱ．ＩＤ．０２０）、ＣＤ１３８（シンデカン１）（ＳＥＱ．ＩＤ．０２１）、ＣＡｌＸ（ＳＥＱ．ＩＤ．０２２）、インテグリンアルファＶベータ３(ＳＥＱ．ＩＤ．０２３）、ＥｐｈＡ２（ＳＥＱ．ＩＤ．０２４）、Ｃｒｙｐｔｏ１（ＳＥＱ．ＩＤ．０２５）、CａｎＡｇ（ＳＥＱ．ＩＤ．０２６）、ＥＮＰＰ３（ＳＥＱ．ＩＤ．０２７）、ネクチン−４（ＳＥＱ．ＩＤ．０２８)、メソテリン（ＳＥＱ．ＩＤ．０２９）、Ｌｅｗｉｓ  Ｙ（ＳＥＱ．ＩＤ．０３０）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ＳＥＱ．ＩＤ．０３１)、ＳＬＣ４４Ａ４（ＳＥＱ．ＩＤ．０３２）、ＥＴ８Ｒ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）（ＳＥＱ．ＩＤ．０３３）、ｅｒｂＢ２／ｎｅｕｉＨＥＲ２（ＳＥＱ．ＩＤ．０３４）、トランスフェリン受容体（ＳＥＱ.ＩＤ.０３５）、５５ｋＤａ乳がん抗原（ＳＥＱ．ＩＤ．０３６）、７２ｋＤａ  ＴＡＡ（ＳＥＱ．ＩＤ．０３７）、ＧＰＮＭＢ(オステオアクチビン)（ＳＥＱ．ＩＤ．０３８）、ＣＡ−ＩＸ（ＳＥＱ．ＩＤ．０３９）、ＣＥＡ（ＣＤ６６ｅ）（ＳＥＱ．ＩＤ．０４０）、  ＣＥＡＣＡＭ５（ＳＥＱ．ＩＤ．０４１）、ＰＳＭＡ（ＳＥＱ．ＩＤ．０４２）、ＣＡ１２５（ＭＵＣ１６）（ＳＥＱ．ＩＤ．０４３）、Ｍｕｃ１（ＣＡ６）（ＳＥＱ．ＩＤ．０４４）、メラノーマ糖タンパク質ＮＭＢ  （ＳＥＱ．ＩＤ．０４５）、ＩＬ−２Ｒ  （ＳＥＱ．１５ＩＤ．０４６）、ＩＬ１３Ｒ（ＳＥＱ．ＩＤ.０４７)、 ＴＡＣＳＴＤ２（ＴＲＯＰ２またはＥＧＰ１）（ＳＥＱ．ＩＤ．０４８）、葉酸受容体１（ＳＥＱ．ＩＤ．０４９）、ムチン１６（ＳＥＱ．ＩＤ．０５０）、エンドセリン受容体ＥＴＢ（ＳＥＱ．ＩＤ．０５１）、ＳＴＥＡＰ１（ＳＥＱ．ＩＤ．０５２）、ＳＬＣ４４Ａ４（ＡＧＳ−５）（ＳＥＱ．ＩＤ．０５３）、ＡＧＳ−１６（ＳＥＱ．ＩＤ．０５４）およびグアリニルシクラーゼＣ（ＳＥＱ．ＩＤ．０５５）を挙げることができる。インタクト抗体は、主に次の２つの領域を有する：可変領域および不変領域である。可変領域は、ターゲット抗原へ結合し、相互に作用する。可変領域は、特定の抗原に特異的な結合部位を認識し結合する、相補決定領域（ＣＤＲ）を含む��不変領域は、免疫システムに認識され、相互作用することができる。抗体は、いくつかのタイプまたはクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）となり得る。抗体は、いかなる適した種にでも由来することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトまたはマウス由来である。抗体は、例えばヒト、ヒト化またはキメラになり得る。
【０１０９】
本開示で使用する用語“特異的に結合”および“特異的な結合”は、決定された抗原を結合する抗体を参照する。典型的には、抗体は、少なくとも約１×１０７Ｍの親和性で結合し、所定抗原に、所定の抗原または密接な関係のある抗体以外の非特異的な抗体（例、ウシ血清アルブミン、カゼイン）に結合する親和性より高く、少なくとも２倍の親和性で結合する。
【０１１０】
本開示で使用する用語“モノクロナール抗体”とは、実質的に同種の抗体群より得られた抗体、例えば、群を構成するそれぞれの抗体は、少量下で存在することもある、自然発生する可能性のある突然変異を除き同一である抗体を参照し、重鎖および／または軽鎖の部分が特定の種に由来する抗体のシーケンスに同一または同種であるか、または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属し、一方で、鎖の残部は、他の種より由来する抗体のシーケンスに同一または同種であり、もしくは他の抗体クラスまたはサブクラスに属するキメラ抗体を含む他、所望する生物学的活性を示す限り、上述した抗体のフラグメントを含む。モノクロナール抗体は、高度に特異的であり、単一の抗体サイトに対して指向される。修飾語“モノクロナール”は、抗体の実質的に同種の群より得られた抗体の特徴であり、特定のいかなる方法による抗体の生成を必要とすることなく構成されることはない。
【０１１１】
本開示で使用する“インタクト抗体”とは、適切な抗体クラスとして、抗原結合性の可変領域の他、軽鎖不変ドメイン（ＣＬ）および重鎖不変ドメインＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４を含むもののうちの１つである。不変ドメインは、ネイティブなシーケンス不変ドメイン（例えば、ヒトのネイティブなシーケンス不変ドメイン）またはそのアミノ酸シーケンス変異体とすることができる。
【０１１２】
本開示で使用する用語“インタクト抗体”は、一つまたはそれ以上の“エフェクター機能”を有し、これは、抗体のＦｃ領域（例えば、ネイティブシーケンスＦｃ領域またはアミノ酸シーケンス可変Ｆｃ領域）に起因する、これらの生物学的活性を参照する。抗体エフェクター機能の例としては、補体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＭＣＣ）および抗体依存性細胞媒介性食作用を挙げることができる。
【０１１３】
本開示で使用する用語“抗体フラグメント”は、インタクト抗体の部分を構成し、好ましくは抗原結合またはその可変領域を構成する。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、線状抗体、単鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、抗体フラグメントから形成される多重特異的抗体フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーにより製造されるフラグメント、またはターゲット抗原（例えば、癌細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に特異的に結合する、上記のいかなるもののエピトープ結合フラグメントを挙げることができる。
【０１１４】
本開示で使用する抗体のコンテキストにおける用語“可変”は、シーケンスで広範囲に異なる抗体の、或る可変ドメインの部分を参照し、その特定の抗原に対するぞれぞれ特定の抗体に結合し、特異化することにおいて使用される。この可変性は、軽鎖および重鎖の可変ドメインの“ハイパー可変領域”として呼ばれる３つのフラグメントに集中される。可変ドメインのより高い保護部分は、フレームワーク領域（ＦＲｓ）と呼ばれる。ネイティブな重鎖および軽鎖のそれぞれの可変ドメインは、３つのハイパー可変領域によって結合された４つのＦＲｓを構成する。 
【０１１５】
本開示で使用する用語“ハイパー可変領域”は、本開示で使用される場合、抗体−抗原結合に応答可能な抗体のアミノ酸残基を参照する。ハイパー可変領域は一般的に、“相補性決定領域”または“ＣＤＲ”（例えば、軽鎖可変ドメイン内の２４―３４（Ｌ１）、５０―５６（Ｌ２）および８９―９７（Ｌ３）並びに重鎖可変ドメイン内の３１―３５（Ｈ１）、５０―６５（Ｈ２）および９５―１０２（Ｌ３）および／または“ハイパー可変ループ”（例えば、軽鎖可変ドメイン内の残基２６―３２（Ｌ１）、５０―５２（Ｌ２）および９１―９６ （Ｌ３）および重鎖可変ドメイン内の残基２６―３２（Ｈ１）、５３―５５（１４２）および９６―１０１（Ｈ３）来のアミノ酸酸基を含む。ＦＲ残基は、本開示で定義されるハイパー可変領域の残基以外の、それらの可変ドメイン残基である。
【０１１６】
本開示で使用する“単一鎖Ｆｖ”または“ｓｃＦｖ”抗体フラグメントは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、それらのドメインは、単一ポリペプチド鎖に存在する。典型的には、ＦＶポリペプチドは、さらに、ｓｃＦｖが抗体結合のための望ましい構造を形成することを可能とする、ＶＨおよびＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーを構成する。
【０１１７】
本開示で使用する用語“ダイアボディ”は、２つの抗体結合サイトを有する小抗体フラグメントを参照し、そのフラグメントは、同一のポリペプチド鎖内で可変な軽鎖ドメイン（ＶＬ）に結合される可変な重鎖ドメイン（ＶＨ）を構成する。同一の鎖上で２つのドメインの間をペアリングすることを許容するには短すぎるリンカーを使用することによって、これらのドメインは、他の鎖の相補ドメインとペアとなるように強いられ、２つの抗原結合サイトを生成する。
【０１１８】
本開示で使用する非ヒト（例えば、齧歯類）抗体の“ヒト化”形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小のシーケンスを含む、キメラ抗体である。ほとんどの部分については、ヒト化された抗体とは、レシピエントのハイパー可変領域由来の残基が、マウス、ラット、ウサギまたは望まれた特異性、親和性および能力を持つ非ヒト霊長類のような、非ヒト種（ドナー抗体）のハイパー可変領域由来の残基で置換された、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト性の残基によって置換される。さらに、ヒト化された抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体内で見られない、残基を構成することもある。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改善するために行われる。一般的に、ヒト化された抗体は、少なくとも１つのすべて、および典型的には２つの可変ドメインを実質的に構成し、すべてまたは実質的にすべてのハイパー可変ループは、非ヒト免疫グロブリンのそれに相当し、すべてまたは実質的にすべてのＦＲｓは、ヒト免疫グロブリンシーケンスのそれである。ヒト化された抗体は、また、任意的に一つの免疫グロブリン不変領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部も構成する。
【０１１９】
本開示で使用する“分離された”は、（ａ）植物または動物細胞もしくは細胞培養などの天然物、または（ｂ）合成有機化学反応の混合物といった他の成分から分離されたことを意味する。本開示で使用する“精製”は、分離される場合に、分離物の質量当たり化合物（例えば、コンジュゲート）を、少なくとも９５％、他の側面では少なくとも９８％で含むことを意味する。 
【０１２０】
本開示で使用する“分離された”抗体は、その自然環境の組成物から同定され、分離および／または回収されたものである。その自然環境における汚染成分は、抗体の診断または治療における使用を阻害する物質であり、酵素、ホルモンおよび他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含むこともある。好ましい実施形態では、抗体は、（１）Ｌｏｗｒｙ法によって決定された抗体の重量の９５％以上、最も好ましくは重量の９９％以上、（２）スピニングカップシークエネーターの使用により、N−端末または内部のアミノ酸シーケンスの少なくとも１５の残基を得るために十分な程度、または（３）Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  ｂｌｕｅまたは好ましくはシルバーステインを使用し、還元性または非還元性の条件の下で、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均質性を有するように精製される。抗体の自然環境の少なくとも一つの成分が存在しないので、分離された抗体は、組換細胞内で、in situな抗体を含む。しかしながら本来的には、分離された抗体は、少なくとも一つの精製ステップによって調整される。
【０１２１】
本開示で使用する“アポトーシスを含む”抗体は、アネキシンＶの結合、ＤＮＡフラグメンテーション、細胞縮小、小胞体の膨張、細胞フラグメンテーション、および／または膜小胞の形成（アポトーシス小体と呼ばれる）によって決定される、プログラムされた細胞死を含む。この細胞は、例えば、乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、大腸、甲状腺、膵臓または膀胱細胞といった腫瘍細胞である。種々の方法は、アポトーシスに随伴する細胞イベントの評価に利用することができる。例えば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）転移は、アネキシン結合で測定でき；ＤＮＡフラグメンテーションは、ＤＮＡラダーリングを通して評価することができ；ＤＮＡのフラグメンテーションを伴う核／クロマチン凝縮は、低二倍体細胞の増加により評価することができる。
【０１２２】
本開示で使用する用語“治療上効果的な量”は、哺乳類の疾病または障害の治療のために有効な薬物の量を参照する。癌のケースでは、薬物の治療上有効な量は、癌細胞の数を減らし；腫瘍の大きさを縮小し；癌細胞の浸潤から抹消器官を阻害し（例えば、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）；腫瘍の転移を阻害し（例えば、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）；腫瘍の成長、拡張を阻害し；および／または癌に随伴する症状の一つまたはそれ以上をある程度緩和する。存在する癌細胞の成長を阻害および／または殺傷する程度としては、細胞増殖抑制および／または細胞毒性であることとすることができる。例えば、癌の治療、効果は、疾病の進行の時間（ＴＴＰ）および／または応答速度（ＲＲ）を決定することで評価することもできる。
【０１２３】
本開示で使用する用語“実質的な量”は、大部分、例えば混合物または試料の細胞集団の約５０％以上であることを参照する。この範囲において、約とは、プラスマイナス１０％を意味する。
【０１２４】
本開示で使用する用語“細胞内代謝物”は、親和性薬物リンカーコンジュゲート（例えば、抗体薬剤コンジュゲート（ＡＭＣ））上で、細胞内での代謝プロセスまたは反応より生ずる化合物を参照する。代謝プロセスまたは反応は、ＡＭＣのペプチドリンカーのタンパク質切断といった酵素プロセスとし得る。細胞内代謝物は、細胞内へ侵入、拡散、吸い上げまたはデリバリーの後に、細胞内切断を受けた、抗体および遊離すの薬物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
本開示で使用する用語“細胞内で切断された”および“細胞内切断”は、親和性薬物リンカーコンジュゲート（例えば、抗体薬物コンジュゲート（ＡＭＣ）など）上での細胞内の代謝プロセスまたは反応を参照し、これによって、共有結合、例えば、薬物部分（Ｍ）および親和性ユニット（例えば、抗体（Ａｂ））間のリンカーが破壊され、細胞内で抗体から分離した遊離の薬物または他のコンジュゲートの代謝物が精製される。親和性薬物リンカーコンジュゲートの切断部分は、したがって細胞内代謝物である。
【０１２６】
本開示で使用する用語“生体利用性”は、患者に投与された所定の薬物量の全身の有効性（例えば、血液／血漿レベル）を参照する。生体利用性は、投与した投薬形態から一般的な循環に到達する、薬物の時間（速度）および全量（程度）の両方の尺度を示す絶対値である。
【０１２７】
本開示で使用する用語“細胞毒性活性”は、親和性薬物リンカーコンジュゲートまたは親和性薬物リンカーコンジュゲートの細胞内代謝物の、細胞殺傷性、細胞増殖抑制性または抗増殖効果を参照する。細胞毒性は、ＩＣ５０値で表現され、細胞の生存を半減する体積当たりの濃度（モルまたは質量）である。
【０１２８】
本開示で使用する用語“細胞毒性薬剤”は、細胞の機能を阻害、および／または細胞破壊を生じさせる物質を参照する。本用語は、放射性同位体、例えば、２１１Ａｔ、１３１１、１２５１、９０Ｙ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、３２Ｐ、６０Ｃ、およびＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、小分子毒、または細菌、真菌、植物または動物起源の酵素活性毒、それらの合成類似体および誘導体を含むことを意図する。一つの側面では、本用語は、放射性同位体を含まない。
【０１２９】
本開示で使用する“障害”は、親和性薬物リンカーコンジュゲートの治療より利益を得るであろう症状である。これは、問診において障害を前もって被っている哺乳類の病理的状態を含む、慢性的および急性的な障害または疾病を含む。本開示で治療される障害の非制限的な例としては、良性および悪性の癌；白血病およびリンパ系悪性腫瘍、神経細胞、神経膠、星状細胞、視床下部および他の腺、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔の障害；および炎症性、血管新生性および免疫性の障害を挙げることができる。
【０１３０】
本開示で使用する用語“癌”および“癌性”は、制御されない細胞増殖によって典型的に特徴づけられる哺乳類の生理学的状態または障害を参照し、または記述する。“腫瘍”は、一つまたはそれ以上の癌性細胞を含む。
【０１３１】
本開示で使用する“自己免疫疾患”は、個人そのものの組織、または、同時分離、またはその出現、またはその結果としての状態から発生する疾病または障害である。
【０１３２】
本開示で使用する例えば、“患者”は、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリ、およびニワトリを含むがこれらに限定されるものではない。例示的な実施形態では、患者はヒトである。
【０１３３】
本開示で使用する用語“治療する”または“治療”は、コンテキストにおいて他のことを指示しない限り、再発を防ぐ治療的処置および予防措置を参照し、その目的は、このような癌の成長または浸潤といった望ましくない生理学的変化または障害を阻害、または減速（軽減）することである。本発明の目的では、有益な、または所望の臨床的結果としては、症状の緩和、疾病の程度の緩和、疾病の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾病進行の遅延または減速、疾病状態の改善または緩和、および寛解（部分的また全体的かどうか）を、検出可能または検出不能かどうかにかかわらず含むものであるが、これらに限定されるものではない。“治療”は、また治療を受けない場合に予測される生存と比較して、生存延長をも意味し得る。これらの治療の必要な者としては、症状または障害を持つ傾向のある、症状または障害を既に持つ者を挙げることができる。
【０１３４】
本開示の癌のコンテキストにおいて使用する用語“治療する”は、腫瘍細胞、癌細胞または腫瘍の成長の阻害；腫瘍細胞または癌細胞の複製の阻害、全体的な腫瘍の負担の縮小または癌細胞の数の減少または疾病に伴う一つまたはそれ以上の症状の改善の、いくつか、またはすべてを含む。
【０１３５】
本開示の自己免疫疾患のコンテキストにおいて使用する用語“治療する”は、自己免疫疾患の症状に伴う細胞、自己免疫性抗体を生産する細胞の複製の阻害、自己免疫性抗体の負担の縮小および自己免疫疾患の一つまたはそれ以上の症状の改善の、いくつかまたはすべてを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
本開示の伝染病のコンテキストにおいて使用する用語“治療する”は、伝染病の原因となる病原体の成長、増殖または複製の阻害および伝染病の一つまたはそれ以上の症状の改善のいくつかまたはすべてを含む。
【０１３７】
本開示で使用する用語“パッケージインサート”は、医療品の商業的なパッケージに習慣的に含まれる指示書を参照するために使用され、医療品などの使用に関する指示、使用、投与、管理、禁止および／または警告を含む。
【０１３８】
本開示で使用する“ネイティブシーケンス”ポリペプチドは、例えば、天然由来の腫瘍関連抗原受容体といった、ポリペプチドと同一のアミノ酸シーケンスを有するポリペプチドである。このようなネイティブシーケンスペプチドは、天然から分離されることができるか、または遺伝子組み換えまたは合成装置によって製造することができる。したがって、ネイティブシーケンスポリペプチドは、天然に発生するヒトポリペプチド、ネズミポリペプチドまたは他の哺乳類由来のポリペプチドのアミノ酸シーケンスを有することができる。
【０１３９】
本開示で使用する“分離された”核酸分子は、核酸の天然の源に普通に随伴する、少なくとも一つの汚染核酸分子から同定、または分離される核酸分子である。分離された核酸分子は、自然界で見られる形成またはセッティング以外である。隔離された核酸分子は、それ故に、天然の細胞内に存在する核酸分子から区別される。しかしながら、隔離された核酸分子は、核酸を普通に発現する細胞内に含まれる核酸分子を含み、例えば、核酸分子は、天然の細胞の異なる染色体上の位置にある。
【０１４０】
本開示で使用する表現“コントロールシーケンス”は、特定のホスト生体内で機能可能に連結されたコードシーケンスの発現に必要な核酸シーケンスを参照する。コントロールシーケンスは、原核生物のために適切には、例えば、プロモーター、任意的にオペレーターシーケンスおよびリボソーム結合部位を挙げることができる。真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、およびエンハンサーを用いることが知られている。
【０１４１】
本開示で使用する、核酸は、他の核酸シーケンスに機能的関係をもって配置される場合に“機能可能に連結”される。例えば、プレシーケンスまたは分泌リーダーのためのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合に、ＤＮＡコード化するポリペプチドに機能可能に連結される；例えば、シーケンスの転写を影響する場合に、プロモーターまたはエンハンサーは、コードシーケンスに機能可能に連結される；または、翻訳を促進するために配置される場合に、リボソーム結合部位がコードシーケンスに機能可能に連結される。一般的に、“機能可能に連結される”は、連結されたＤＮＡシーケンスは連続し、分泌リーダーの場合では、読み取り段階において連続することを意味する。しかしながら、エンハンサーは、連続しなければならないわけではない。連結は、都合の良い制限部位のリゲーションによって達成される。このような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーを、従来の手法に従って使用することもできる。
【０１４２】
本開示で使用する用語“細胞”、“細胞株”、および“細胞培養”は、互換的に使用され、このような全ての指定は、子孫を含む。“形質転換体”および“形質転換細胞”という単語は、形質転換の数に関係なく、それに由来する初代の対象細胞、培養物、またはその子孫を含む。これは、また、すべての子孫が、意図的、または偶発的な突然変異による、ＤＮＡの内容が正確に一致しなくとも良いことは理解されよう。元々形質転換された細胞のためにスクリーンされた、同一の機能または生物学的活性を有するミュータント子孫が含まれる。明確な指定を意図する場合、そのことは、コンテキストから明らかとなろう。
【０１４３】
ここで使用する用語“キラル”は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を参照し、“アキラル”の用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ可能な分子を参照する。
【０１４４】
本開示で使用する用語“立体異性体”は、同一の化学組成を持つ化合物を参照するが、空間内の原子または基の配列が異なる。
【０１４５】
本開示で使用する“ジアステレオマー”は、二つまたはそれ以上のキラル中心を伴う立体異性体を参照し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、例例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性など、異なる物理的な特性を有するジアステレオマーの混合物は、例えば、電気泳動およびクロマトグラフィーといった高分解能分析手順の下で分離することができる。
【０１４６】
本開示で使用する略号は、化学的、生物学的な技術内でそれらに都合良いな意味を有する。本開示で上述した化学構造および式は、化学技術において既知の化学的結合の標準規則によって構成される。
【０１４７】
例えば、−CH2O−が−OCH2−と同様であるように、置換基が、左から右に書かれる便利な化学式によって特定される場合、これらは右から左へと書かれた構造から得られる化学的に同一の置換基を等しく包含する。
【０１４８】
それ自体または他の置換基の一部としての用語“アルキル”は、他の断りがない限り、直鎖（例えば分岐しない）または分岐鎖、またはこれらの組み合わせを意味し、完全な飽和物またはモノまたはポリの不飽和物とすることができ、かつ、二価および多価のラジカルを含むことができ、指定された炭素原子の数を有する。（例えば、C1〜C10は、１〜１０の炭素を意味する）。飽和炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、ホモログおよび異性体、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、一重、二重または三重結合を有する物である。不飽和アルキル基としては例えば、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−（ブタジエニル）、2，4−ペンタジエニル、3−（1，4−ペンタジエニル）、エチニル、1−および3−プロピル、3−ブテニル、より高いホモログおよび異性体を含むがこれらに限定されるものではない。アルコキシは、酸素リンカー（−O−）を介して、分子の残りの部分に結合されたアルキルである。
【０１４９】
それ自体または他の置換基の一部としての用語“アルキレン”は、他の断りがない限り、例えば、アルキル−CH2CH2CH2CH2−由来の二価基を意味するが、これらに限定されるわけではない。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４の炭素原子、本発明では１０またはそれ以下の炭素原子を持つ炭素基を有するものが好ましい。“低級アルキル”または “低級アルキレン”は、より短鎖のアルキルまたはアルキリン基であり、概ね、８またはそれ以下の炭素原子を有する。
【０１５０】
それ自体または他の用語との組み合わにおける用語“ヘテロアルキル”は、他の断りがない限り、安定な直鎖または分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、少なくとも１つの炭素原子とO、N、P、SiおよびSを含む基から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含み、窒素および硫黄原子原子は任意的に酸化されても良く、かつ窒素ヘテロ原子は、任意的に四級化されても良い。ヘテロ原子O、N、P、SおよびSiは、ヘテロアルキル基のいかなる内部位置に配置されても良く、または、分子の残りに結合されるアルキル基の位置に配置されても良い。例としては、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、−CH=CH−N(CH3)−CH3、−O−CH3、−O−CH2−H3および−CNを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。２つのヘテロ原子までは、例えば−CH2−NH−OCH3のように連続することができる。
【０１５１】
同様に、それ自体またはもう一つの置換基の部分としての用語“ヘテロアルキレン”は、他の断りがない限り、ヘテロアルキル由来の二価ラジカル、例えば−CH2−CH2−S−CH2−CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−を意味するが、これらに限定されるものではない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖端末のいずれかまたは両方も占めることができる（例えば、オキシアルキレン、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基は、連結基の式が書かれる方向によって配向が意図されるものはない。例えば、式−C(O)2R’−は−C(O)2R’−および−R’C(O)2−の両方を表す。上記に記載され使用される、ヘテロアルキル基は、−C(O)R’、−C(O)NR’、−NR’R''、−OR’、−SR’、および／または−SO2R’といったヘテロ原子を介して分子の残りに結合された、基を含む。“ヘテロアルキル”は、-NR’R”などの特定のヘテロアルキル基の引用に続いて引用される場合、これはヘテロアルキルおよび−NR’R''の用語が、冗長または相互に排他的なものではないものと理解される。そうではなく、特定のヘテロアルキル基は、明確に引用して追加される。したがって、本開示においては、用語“ヘテロアルキル”は、−NR’R''といった特定のヘテロアルキル基を除くものとして解釈されるものではない。
【０１５２】
それら自身または他の用語との組み合わせによる用語“シクロアルキル”および“ヘテロシクロアルキル”は、他の断りがない限り、“アルキル”および“ヘテロアルキル”のそれぞれの環状形を意味する。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、ヘテロサイクルが結合される位置を占めることができる。シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むがこれらに限定されるものではない。例えばヘテロシクロアルキルは、１−（1，2，5，6−テトラヒドロピリジル）、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4-モルホリニルは、3−モルホリニルは、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどを含むがこれらに限定されるものではない。単独またはもう一つの置換基の部分の“シクロアルキレン”および“ヘテロシクロアルキレン”は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルそれぞれに由来する二価基を意味する。
【０１５３】
それら自身または他の置換基の部分として用語“ハロ”または“ハロゲン”は、他の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、“ハロアルキル”などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む意味である。例えば、用語“ハロ（C１−C４）アルキル”は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、および3−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５４】
用語“アシル”は、陳述しない限り、−C（O）Rを意味し、Rは、置換または非置換アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、もしくは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１５５】
用語“アリール”は、他の断りがない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらは、併せて融合される（例えば融合した環状アリール）または互いに連結される、単員環または多員環（好ましくは１〜３員環）とすることができる。融合した環状アリールは、融合環のうちの少なくとも一つがアリール環である、互いに融合された多重の環を参照する。用語“ヘテロアリール”は、N、OおよびSより選択された１〜４のヘテロ原子を含む、アリール基（または環）を参照し、窒素および硫黄原子は任意的に酸化され、窒素原子は、任意的に４級化される。したがって、用語“ヘテロアリール”は、融合した環状ヘテロアリール基（例えば、融合環のうち少なくとも１つが芳香族ヘテロ環であり、融合された複数の環のうち少なくとも１つがヘテロ芳香環である）を含む。5，6−融合の環状ヘテロアリーレンは、互いに融合した２つの環を参照し、少なくとも１つの環が５員を有し、他の環は６員であって、少なくとも１の環がヘテロアリール環である。同様に、6，6−融合の環状ヘテロアリーレンは、互いに融合した２つの環を参照し、一つの環が６員であり、他方の環が６員であって、少なくとも１の環がヘテロアリール環である。また、6，5−融合の環状ヘテロアリーレンは、互いに融合した２つの環を参照し、一つの環が６員であり、他方の環が５員であって、少なくとも１の環がヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残基に結合させることができる。アリールおよびヘテロアリール基の非制限的な例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルを挙げることができる。上記記載のアリ−ルおよびヘテロアリ−ル環システムのそれぞれの置換基は、下記に記載された許容可能な置換基の基より選択される。“アリーレン”および“ヘテロアリーレン”は、単独、または他の置換基の部分として、それぞれアリールおよびヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。
【０１５６】
簡潔に言うと、用語“アリール”は他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と共に使用される場合、上記で定義したアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語“アリールアルキル”は、例えば、アリール基にアルキル基が結合されたラジカル（例、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を意味し、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば、酸素原子で置換されたアルキル基を含むことを意味する（例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−（1−ナフチルオキシ）プロピルなど）。
【０１５７】
本開示で使用する用語“オキソ”は、炭素原子に二重結合した酸素を意味する。
【０１５８】
本開示で使用する用語“アルキルスルホニル”は、式−S（O）−R’を有する部分を意味し、RおよびR’は、上記で定義したアルキル基である。RおよびR’は、特定の炭素数を有することができる（例えば、“C1−C4アルキルスルホオキシド”）。
【０１５９】
上述したそれぞれの用語（例、“アルキル”、“ヘテロアルキル”、“アリール”および“ヘテロアリール”）は、指定したラジカルの置換および非置換形態の両方を含む。ラジカルのタイプのそれぞれについて好ましい置換基は、下記に与えられる。
【０１６０】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば参照される基を含む）のための置換基としては、−NR'R''、−SR'、−ハロゲン、−SiR'R''R'''、−OC(O)R'、−C(O)R'、−CO2R'、−CONR'R''、−OC(O)NR'R''、−NR''C(O)R'、−NR'−C(O)NR''R'''、−NR''C(O)2R'、−NR−C(NR'R''R''')=NR''''、−NR−C(NR'R'')=NR'''、−S(O)R'、−S(O)2R'、−S(O)2NR'R''、−NRSO2R'、−CNおよび−NO２から選択された、ゼロから（２ｍ、＋１）の範囲の数の一つまたはそれ以上の種々のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない（ｍ’は、上述したラジカルの炭素原子の合計の数である。）。R'、R''、R'''−および−R''''−は、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリ−ル（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリ−ル）、置換または非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を、それぞれ好ましくは独立して参照する。本発明の化合物が一つのＲ基より多く含むとき、例えば、それらの基の一つ以上が存在するときに、それぞれのＲ基は、それぞれ−R'、−R''、−R'''、−および−R''''基として独立して選択される。R'−および−R''が同様の窒素原子に結合される場合に、それらは4−、5−、6−または7−員環を形成する窒素原子に結合されることができる。例えば、−NR'R''−は、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含むがこれらに限定されるものではない。上記の置換基の討論より、当事者は用語“アルキル”は、ハロアルキル（例、−CF3および−CH2CF3）、アルキル（例、−C（O）CH3、−C（O）CF3、−C(O)CH2OCH3など）、水素基以外の基に結合する炭素原子を含む、基を含むことを意味するものと理解するであろう。
【０１６１】
記載されたアルキルラジカルの置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、変更され、例えば、０から芳香環システム上の開結合の総数の範囲の数で、−OR'、−NR'R''、−SR'、−ハロゲン、−SiR'R''R'''、−OC(O)R'、−C(O)R'、−CO2R'、−CONR'R''、−OC(O)NR'R''、−NR''C(O)R'、−NR'−C(O)NR''R'''、−NR''C(O)2R'、−NR−C(NR'R''R''')=NR''''、−NR−C(NR'R'')=NR'''、−S (O)R'、−S(O)2R'、−S(O)2NR'R''、−NRSO2R'、−CN、−NO2、−R'、−N3、−CH(Ph)2、−フルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1-C4)アルキル；およびR'、R''、R'''、およびR''''は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換のヘテロアリールから好ましくは独立して選択される。本発明の化合物が一つより多くのR基を多く含む場合、例えば、それぞれのR基は、それらの基が一つ以上存在するときに、R'、R''、R'''、およびR''''基のそれぞれとして独立して選択される。
【０１６２】
二つまたはそれ以上の置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成するために、任意的に連結されても良い。上述した、いわゆる環形成置換基は、典型的に、必ずしもそうとは限らないが、環基本構造に結合されているものとして見い出される。一つの実施形態では、環形成性の置換基は、基本構造の隣接するメンバーに結合される。例えば、環状の基本構造の隣接したメンバーに結合される二つの環形成置換基は、融合した環構造を生成する。他の実施形態では、環形成性の置換基は、基本構造の単独のメンバーに結合される。例えば、環基本構造の単一のメンバーに結合される２つの環形性の置換基は、スピロ環構造を生成する。また、他の実施形態では、環形成性の置換基は、基本構造の隣接しないメンバーに結合される。
【０１６３】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の二つは、任意的に式T−C(O)−(CRR')q−U−の環を形成することもでき、ＴおよびＵは、独立して−NR−、−O−、−CRR'−であるか、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。これとは別に、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の二つは、任意的に、式−A−（CH２）−B−の置換基と交換することができ、AおよびBは、独立的に−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。形成された新たな環の単結合の一つは、任意的に二重結合で置き換えることができる。これとは別にアリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の二つは、任意的に式−(CRR')s−X'−(C''R''')d−の置換基と交換することができ、ｓおよびｄは、独立して０〜３の整数であり、X' は、−O−、−NR'−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)2NR'−である。置換基R、R'、R''およびR'''は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから好ましくは独立して選択される。
【０１６４】
本開示で使用される用語“ヘテロ原子”または“環ヘテロ原子”は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン（P)およびシリコン(Si)を含むことを意味する。
【０１６５】
本開示で使用する“置換基グループ”は、下記の部分より選択された基を意味する：
【０１６６】
（Ａ）−OH、−NH２、−SH、−CN、−CF３、−NO２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールおよび（Ｂ）以下から選択された少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：（ｉ）オキソ、−OH、−NH２、−SH、−CN、−CF３、−NO２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および（ｉｉ）以下から選択された少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：（ａ）オキソ、−OH、−NH２、−SH、−CN、−CF３、−NO２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールおよび（ｂ）以下から選択された少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール：オキソ、−OH、−NH２、−SH、−CN、−CF３、−NO２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリール。
【０１６７】
本開示で使用する“サイズが制限された置換基”または“サイズが制限された置換基グループ”は、上述した“置換基グループ”の置換基のすべてから選択される基を意味し、それぞれ置換または非置換アルキルは、置換または非置換C１−C２０アルキルであり、それぞれ置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換の２〜２０員のヘテロアルキルであり、それぞれ置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C４−C８シクロアルキルであり、それぞれ置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の４〜８員のヘテロシクロアキルである。
【０１６８】
本開示で使用する“低級置換基”または“低級置換基グループ”は、上述した“置換基グループ”の置換基のすべてから選択される基を意味し、それぞれ置換または非置換アルキルは、置換または非置換C１−C８アルキルであり、それぞれ置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換ぼ２〜８員のヘテロアルキルであり、それぞれ置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C５−C７シクロアルキルであり、それぞれ置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の５〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１６９】
用語“医薬学的に許容可能な塩”は、本開示に記載された化合物で見られる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基で製造された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基性付加塩は、十分な量の所望する塩基で上述した化合物の中和形態か、適切または好適な不活性溶媒中のいずれかに接触させることにより得ることができる。医薬学的に許容可能な塩基性付加塩としては例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムとの塩、または類似の塩を挙げることができる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸性付加塩は、十分な量の所望する塩基で上述した化合物の中和形態か、適切または好適な不活性溶媒中のいずれかに接触させることにより得ることができる。医薬学的に許容可能な酸性付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはリン酸などの無機酸由来のものを含み、同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンなどといった、比較的非毒性の有機酸由来の塩を挙げることができる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本発明の或る特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含み、化合物を、塩基性付加塩または酸性付加塩へと変換することを可能とする。
【０１７０】
したがって、本発明の化合物は、医薬学的に許容可能な酸などとの塩として存在することができる。本発明は、上述した塩を含む。上述した塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはそれらのラセミ混合物を含む混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸などのアミノ酸の塩を挙げることができる。これらの塩は、当事者において周知の方法で調整することができる
【０１７１】
化合物の中和形態は、好ましくは好都合なやり方で、塩を塩基または酸を接触させ、親化合物を分離することによって、再生成する。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度といった或る物理的な特性をにおいて種々の塩の形態から相違する。
【０１７２】
塩形態に加え、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本開示に記載された化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、ex vivo環境において、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に転換することもできる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮貼布容器に置かれる場合に、本発明の化合物に徐々に転換することができる。
【０１７３】
本発明の或る化合物は、非溶媒和形態と同様に水和形態といった溶媒和形態として存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の或る化合物は、多結晶または非晶質形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって熟考された使用のために同等であり、本発明の範囲内のものである。
【０１７４】
本発明の或る化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、また個別的な異性体は、本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は、合成および／または隔離するに不安定すぎる化合を含むものではない。
【０１７５】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する一つまたはそれ以上の原子の、自然には無い比率の原子の同位体も含むことができる。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素１３（１３Ｃ）、または炭素１４（１４Ｃ）といった放射性同位体で放射ラベル化されてもよい。本発明の化合物のすべての同位体の可変性は、放射性か無いかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。
【０１７６】
多くの有機化合物は、例えば、これらは平面偏光面を回転する能力を有するといった、光学的な活性な形態にある。光学活性化合物の記述においては、接頭語DおよびLまたはRおよびSを、そのキラル中心についての分子の絶対配置を表すために使用する。接頭語dおよびlまたは（＋）（−）は、化合部鬱による平面偏光の旋回性の指標として使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄは、右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像体であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとしても参照されることがあり、このような異性体の混合物は、エナンチオマー性混合物としてしばしば参照される。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体として参照され、化学反応またはプロセスで立体選択性または立体特異性がない場合に発生することができる。用語“ラセミ混合物”および“ラセミ体”は、光学活性を除き、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を参照する。
【０１７７】
本開示で使用するアミノ酸“誘導体”は、例えばアルキル化、グリコシル化、アセチル化、リン酸化などの親アミノ酸への共有的な結合による置換または修飾を有するアミノ酸などを含む。さらに、定義内において“誘導体”は、例えば、一つまたはそれ以上の置換結合を有するアミノ酸の類似体１を含み、当業界で知られた他の修飾も含む。
【０１７８】
本開示で使用される“天然アミノ酸”は、コンテキストで他の断りが無い限り、アルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン、およびバリンを参照する。
【０１７９】
本開示で使用する“保護基”は、分子中の反応性基に結合された場合にその反応性をマスク、減少、妨害する部分を参照する。代表的なヒドロキシ保護基としては、アシル基、ベンジルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルを挙げることができる。代表的なアミノ保護基としてはは、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、2-トリメチルシリル−エタンスルホニル（SES）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）などを挙げることができる。“水酸基保護基”としては、例えば、メトキシメチルエーテル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、t−ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、アセテートエステル、置換された酢酸エステル、ピバル酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ-トルエンスルホン酸を挙げることできるが、これらに限定されるものではない。
【０１８０】
本開示で使用する省略形は、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン；ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシシクロヘキシルカルボジイミド；ODHBt=3、4、−ジヒドロキシ−4−オキソ−1、2、3−ベンゾ−トリアジン−3−イルエステル；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＥＤＣ＝1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩；DIAD=ジイソプロピル  アゾジカルボン酸；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボン酸；およびDIPC=N，N’−ジイソプロピルカルボジイミドを含む。
【０１８１】
本開示で使用する“離脱基”は、他の官能基によって置換されることができる官能基を参照する。このような離脱基は周知であり、例えば、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）、およびトリフルオロメチルスルホン酸を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１８２】
本開示で使用するフレーズ“医薬学的に許容可能な塩”は、化合物の医薬学的に許容可能な有機または無機塩を参照する（例えば、薬物リンカー化合物、または親和性薬物リンカーコンジュゲート）。化合物は、典型的には少なくとも一つのアミノ基を含み、したがって、酸付加塩は、このアミノ基を伴って形成することができる。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパルモエート（すなわち、1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート））塩を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。医薬学的に許容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他のカウンターイオンといった、他の分子を含むことができる。カウンターイオンは、親化合物の電荷を安定させる、いかなる有機または無機部分とすることができる。さらに、医薬学的に許容可能な塩は、構造中に電荷を有する一以上の原子を有することができる。複数の電荷を有する原子が医薬学的に許容可能な塩の一部である例では、多数のカウンターイオンを有することができる。したがって、医薬学的に許容可能な塩は、電荷を帯びた原子を一つまたはそれ以上および／またはカウンターイオンを一つまたはそれ以上有することができる。
【０１８３】
本開示で使用される“医薬学的に許容可能な溶媒和化合物”または“溶媒和化合物”は、一つまたはそれ以上の溶媒和化合物分子の会合、および本発明の化合物、例えば親和性薬物リンカーコンジュゲートまたは薬物リンカー化合物を参照する。医薬学的に許容可能な溶媒和化合物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１８４】
以下の略号は、本開示で使用され、以下の定義を有する：Bocは、N−（t−ブトキシカルボニル）、citは、シトルリン、dapは、ドラプロイン、DCMは、ジクロロメタン、DIEAは、N−ジイソプロピルエチルアミン、dilは、ドライゾロイエン（dolaisoleuine）、DMFは、N，N−ジメチルホルムアミド、DMSOは、ジメチルスルホキシド、doeは、ドラフェニン（dolaphenine）、dovは、N，N−ジメチルバリン、DTNBは、5，5’−ジチオビス（2−ニトロ安息香酸）、DTPAは、ジエチレントリアミン五酢酸 、DTTは、ジチオスレイトール、Fmocは、N−（9−フルオレニルメトキシカルボニル）、glyは、グリシン、HATUは、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）-N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HBTUは、2−［1H−ベンゾトリアゾール−1−イル］−1，1，3，3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート；HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HPLCは、高圧液体クロマトグラフィー、ileは、イソロイシン、lysは、リジン、MeOHは、メタノール、MeValは、N−メチル−バリン、PABは、ｐ−アミノベンジル、PBSは、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）、Phは、フェニル、pheは、L−フェニルアラニン、PyBropは、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、TFAは、トリフルオロ酢酸、UVは、紫外線およびvalは、バリンである。
【０１８５】
以下のＬＵの略号は、本開示で使用され、以下の定義を有する：ValCitまたはvcは、プロテアーゼ切断可能リンカーにおけるバリン−シトルリンジペプチドサイト；PABCは、ｐ−アミノベンジルカルバモイル；（Me）vcは、N−メチル−バリンシトルリン、リンカーペプチド結合は、カテプシンBによる切断を阻止されるよう修正され；MC（PEG）6−OHはマレイミドカプロイル−ポリエチレングリコールである。
【０１８６】
本開示で使用する“ペグ化化合物”は、二つまたはそれ以上のポリエチレングリコール部分または、二つまたはそれ以上のポリプロピレングリコール部分またはその組み合わせを伴う、コンジュゲートされた化合物を参照する。
【０１８７】
本開示で使用する“プロペプチド”は、表ＩＸで示される酵素によって切断されたこれらのアミノ酸シーケンスを含む、プロペプチド、プレペプチド、プロタンパク質およびプレタンパク質アミノ酸シーケンスを含む。 
【０１８８】
本開示で使用される“イルジン１”または“イルジン−１”は、表ＸＩで示される類似体を意味する。本開示で使用する“イルジン２”または“イルジン２”は、表ＸＩおよび表ＸＩＩで示される類似体を意味する。本開示で使用する“アシルフルベン”は、“イルジン２”およびそれに由来するいかなる類似体をも意味する。本開示で使用する“アシルフルベン”は、“イルジン２”およびそれに由来する類似体を意味する。
【０１８９】
悪性腫瘍形成は、米国では心血間疾患に続いて２番目に多い病気である。化学療法剤は、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病およびホジキン病を含む種々の腫瘍を伴う患者の寿命を延ばす上で、顕著な役割を及ぼす。さらに、新癌化学療法剤および早期の検出、治療を組み合わせた治療方法は、癌の全体的な影響の減少および全ての癌の組み合わせによる致死率の減少という結果をもたらした。対応する腫瘍は、癌の種々のタイプのうちでも少数である。さらに、シクロホスファミド、アドリアマイシン、5−フルオウラシルおよびヘキサメチルメラミンなどの作用剤は、臨床的な固形腫瘍に対して高活性であるが、これらは制限される。このため、多種の悪性腫瘍を伴う患者には、再発や死亡といった重体なリスクが残されている。再発後、いくらかの患者は、初期治療療養で小康状態に再度誘導することができる。しかし、初期化学療法剤のより高い投与または追加の薬剤の使用が頻繁に必要となり、少なくとも部分的に薬物耐性の発現を示す。証拠によると、薬物耐性は、患者に施されていない治療に対する薬物耐性を含む複数の薬剤に対して、同時に発現することを示す。多薬物耐性の腫瘍の発現は、腫瘍塊の機能となり、治療失敗の主要な原因となる。この薬物耐性を克服するために、放射線を伴うかまたは伴わない高い投与量の化学療法、および同種骨髄移植または自家骨髄移植を用いることができる。高い投与量の化学療法は、オリジナルの薬物を使用するか、または追加の薬剤を含むよう改変されることもある。その結果、効果的な治療が存在しないか、または最小の効果を与える治療しかない多くの癌患者が残されている。従って、単一治療、または、他の化学療法薬剤との組み合わせにおいて、癌細胞の薬物耐性を克服する、より大きな効果または安全性を有する新奇な化学療法を発展させることが必要とされている。
【０１９０】
イルジンは、ツキヨタケ属のマッシュルームに見いだされる天然の毒物である（図２２Ａ）。Ｓｙｎ−イルジンは、イルジンの半合成誘導体である。アシルフルベンも、またイルジンの半合成誘導体である。Ｓｙｎ−イルジンおよびアシルフルベンは、これらが薬物として選択されたサイトにおいて修飾され、許容される薬物としての使用が許容される。Ｓｙｎ−イルジンの修飾は、基本的なイルジン化学構造（図２２Ｂ）の、いくつかの環（シクロプロパン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン）を変更しない。アシルフルベンの修飾は、５員（シクロペンタン）環内に追加の二重結合（不飽和結合）が生成される点で、Ｓｙｎ−イルジンとは異なる（図２２Ｃ、図２２Ｄ）。
【０１９１】
イルジンは、ＤＮＡを損傷し、これによって転写を阻害するアルキル剤として機能する。阻害は、ヌクレオチド切断を通して修復される。イルジンの毒性は、ヒト腫瘍の治療におけるいかなる適用も妨げてきた。より安全性のあるプロファイルで抗腫瘍活性を保証するアシルフルベン類似は、米国特許５，４３９，９３６；５，５２３，４９０および６，３８０，４０３に記載されるように開発されてきており、これらは、全体が参照により明示的に本開示に含まれる。イロフルベンまたは6−ヒドロキシメチルアシルフルベン（図６参照）は、ホルモン不応性前立腺癌で許容可能な安全性プロファイルを有する臨床活性を示すイルジンＳの類似体である。臨床適用に最も関連することは、イロフルベンの活性が、多薬物耐性表現型、抗アポトーシスＢ細胞リンパ腫１（Ｂｃｌ−２）（ＳＥＱ.ＩＤ．０５６）過剰発現と同様に、腫瘍タンパク質５３（ｐ５３）（ＳＥＱ.ＩＤ．０５７）および、サイクリン依存キナーゼ阻害薬１（ｐ２１／ＷＡＦ１）（ＳＥＱ.ＩＤ．０５８）ミューテーション（図７および表ＸＩＶを参照）の様な通常の耐性メカニズムとは独立することにある。
【０１９２】
ペプチドおよびタンパク質を含む成長因子は、細胞同士の伝達の広範囲における重要なメディテータである。これらは、重要な内分泌、傍分泌および自己分泌のメッセンジャーである。成長因子は、神経伝達物質および神経モジュレータとして機能し、走化性、免疫機能、発展、細胞増殖を規制し、腫瘍細胞に影響することができる。成長因子を認識する受容体は、高く選択的で、特異的な細胞集団を規定する。その結果、成長因子受容体は、薬物（薬剤を含む）ターゲットの広範で、かつ重要なクラスである。生理学的に非癌細胞の細胞集団に加えて、これらの受容体はまた、種々の癌細胞集団で発現されることもできる。
【０１９３】
ポリペプチドは、長く、連続した非枝状のアミノ酸鎖である。糖ペプチドは、特異的なアミノ酸の側鎖に共有的に結合された、一つまたはそれ以上の炭水化物部分を含むペプチドである。プロペプチドは、酵素的にプロペプチドを切断する翻訳後の修飾を通して、活性な形態に変換することができる非活性ペプチドである。例として、プロインスリン（ＳＥＱ.ＩＤ．０５９）およびプロオピオメラノコルチン（ＳＥＱ.ＩＤ．０６０）を挙げることができる。プロペプチドを酵素的に切断することは、ペプチドがすぐに、および／または多量で利用することを許容する。いくつかのプロペプチドは、細胞から分泌される。これらの多くは、分泌のためのプロペプチドをターゲットとするＮ端末シグナルペプチドを用いて合成される。
【０１９４】
サイトカイン類は、他の細胞の行動に影響する小タンパク質（およそ５〜２０ｋＤａ）であり、細胞それ自体を開放する場合もあり、これによる細胞シグナリングにおいて重要である（表ＸＩＶを参照）。多くの特異的なサイトカイン類は、種々の異なる種類の細胞、例えば、マクロファージ、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、マスト細胞、エンドセリン細胞、線維芽細胞および種々のストロマ細胞によって放出されることができる。サイトカイン類は、特異的な受容体を通して作用し、体液性および細胞ベースの免疫応答で重要である。サイトカイン類は、成熟、成長および特異的な細胞集団の応答も規制する。サイトカイン類は、ホルモンよりも高濃度で循環し、ホルモンとは対照的に、種々の異なる細胞の種類により製造される。サイトカイン類は、感染、免疫応答、炎症、外傷、敗血症、癌および再生へのホストレスポンスにおいて重要である。その結果、サイトカイン受容体は、癌の多くの形態でアップレギュレーションされる。
【０１９５】
ステロイドは、互いに連結された４つのシクロアルカン環を含む有機化合物である。ステロイドの例としては、代謝可能な脂質であるコレステロール、性ホルモンであるエストラジオールおよびテストステロンを挙げることができる。ステロイド分子の核は、４つの融合した環の形状を取る互いに結合した１７個の炭素原子から構成される：３つの６炭素原子の環および１つの５炭素原子の環である。種々の官能基は、４環コアに結合させることができる。ステロイドはまた、環の酸化状態に応じて変化する。ステロイドホルモンは、ホルモンとして活性するステロイドである。ステロイドホルモンは、結合する受容体に基づき、５つのグループ（グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン、エストロゲンおよびプロゲストゲン）に分類される。ステロイドホルモン、具体的にはアンドロゲンは、成長や発育だけでなく、癌の多数の形態の進行に不可欠である。その結果、ステロイドホルモン受容体は、多くの癌形態でアップレギュレートされる。
【０１９６】
レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）は、転写因子として作用することもできる核受容体である。ＲＡＲは、オールトランスのレチノイン酸または9−ｃｉｓレチノイン酸のどちらかによって活性化される。ＲＡＲには、３つの異性体があり（アルファ（ＳＥＱ.ＩＤ．０６１）、ベータ（ＳＥＱ.ＩＤ．０６２）およびガンマＳＥＱ.ＩＤ．０６３））、別々の遺伝子によってそれぞれエンコードされ、スプライスの変異体は、発現した受容体中で、依然として更なる多様性を生成する。レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）は、9−ｃｉｓレチノイン酸によって活性化された核受容体である。さらに３つのＲＸＲを含むアイソフォーム（アルファ（ＳＥＱ.ＩＤ．０６４）ベータ（ＳＥＱ.ＩＤ．０６５）およびガンマ（ＳＥＱ.ＩＤ．０６６））が存在し、それぞれ別々の遺伝子によってそれぞれエンコードされる。ＲＸＲは、ＲＡＲを含むサブファミリー１核受容体とヘテロ二量体化する。リガンドの不存在下では、ＲＡＲ／ＲＸＲ二量体は、コリプレッサータンパク質で複合化されたレチノイン酸応答要素に結合する。作用薬リガンドをＲＡＲに結合することは、コリプレッサーの分離およびコアクティベータタンパク質を補充する結果となり、続いて、下流でターゲット遺伝子のｍＲＮＡへの転写およびこれによるタンパク質または他のＲＮＡシグナリングメカニズムを誘発する。
【０１９７】
脂質代謝は、多くの形態の癌で変化し、それはデノボ脂質合成のアップレギュレーションを含む。癌細胞は、また脂肪酸の製造を促進する代替酵素や経路を使用することができる。これらの新たに合成された脂質は、多数の細胞プロセスを支持して、癌細胞の増殖および生存を促進する。エライジン酸または（Ｅ）オクダクデク−9−エン酸は、オレイン酸のトランス異性体で、少量がヤギの乳、牛乳、肉に見い出される。これは、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）（ＳＥＱ.ＩＤ．０６７）活性を増加させ、これは転じて、極めて低密度のリポタンパク質のレベルを上げ、かつ高密度のリポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールのレベルを下げる。ＣＥＴＰは、血漿で見い出され、これは、ＨＤＬから他のリポタンパク質へのコレステリルエステルの転送に含まれる。ＣＥＴＰ遺伝子の欠陥は、ハイパーアルファリポタンパク質血症１の原因となることにある。
【０１９８】
抗体は、「Ｙ」字型を形成するためにジスルフィドで互いに連結された、４つのペプチド鎖で生成されるタンパク質である。抗体は血漿細胞によって生産され、バクテリアやウイルスのような異質的抗原を特定して無効化する免疫システムによって使用される。抗体は、タンパク質のそれぞれのＦＡＢ部分（例えば、抗体のＹ部分の先端）を使用して抗原の固有の部分を認識し、特異的、かつ高度に親和性のある結合相互作用の発生を許容する。異なる抗体の結合作用は、特異的な抗原エピトープをターゲットとすることができる。一つまたは両方のＦＡＢ部分を含む抗体フラグメントは、特異的な抗原のエピトープもターゲットとすることができる。
【０１９９】
腫瘍細胞の成長を阻害する、イルジン、Ｓｙｎ−イルジン、アシルフルベン類似体の能力は、表ＸＶに示される。ＭＶ５２２細胞株は、肺由来の腺癌細胞株である。本発明の種々の実施形態では、ＭＶ５２２細胞株は“ターゲット”細胞株を表す。イルジン、Ｓｙｎ−イルジンまたはアシルフルベン類似体は、固形腫瘍細胞株に対する毒性を示すことで、所望する結果を示す。８３９２Ｂ細胞株は、造血（非固形）細胞株を表す。本発明の種々の実施形態では、８３９２Ｂ細胞株は、“非ターゲット”細胞株であると考えられる。２時間の毒性データは、２時間の曝露で所定の細胞株でのＤＮＡ合成活性を５０％阻害する、所与の類似体の濃度を表す。４８時間の曝露データは、標準的なトリパンブルー排除アッセイによって規定された、４８時間暴露で所与の細胞株において成長また生存を阻害した類似体の濃度を表す。例えば、類似体００２（図２０ＡＢ）は、わずか２時間の曝露で１１０ｎＭのターゲットＭＶ５２２細胞株を阻害するが、２６０００ｎＭ（２６μＭ）の非ターゲット８３９２Ｂ細胞株に対しては阻害効果を有さない。類似体００２は、結局のところ延長した曝露期間（例えば４８時間）で非ターゲット細胞株を阻害できる。これに対し、類似体２０１（図２０ＨＲ）は、単一治療剤として優秀な抗癌活性を決定づけ、わずか２時間の曝露（ＩＣ５０＝３６０ｎＭ）でターゲットＭＶ５２２.細胞株を阻害するが、４８時間の曝露（ＩＣ５０＝２６０００μＭ）でも８３９２Ｂ細胞非ターゲット株では最小限の効果を有し、単一治療抗癌剤として優秀な活性を示す。上記した２つの類似体とは対照的に、類似体２２４（図２０ＩＯ）は、ターゲットおよび非ターゲット細胞株でまったく異ならない毒性であることに加え、最小の毒性示し、このことは、単一治療抗癌剤として最小限の特性を有することになるであろう。
【０２００】
本開示で使用する“成長因子”または“抗血管新生タンパク質”としては、アドレノメデュリン．（ＳＥＱ．ＩＤ．０６８）、アンジオポエチン（Ang）（ＳＥＱ．ＩＤ．０６９）、自己分泌型運動因子（ＳＥＱ．ＩＤ．０７０）、骨形成タンパク質（BMP類）（ＳＥＱ．ＩＤ．０７１）、脳由来神経栄養因子（BDNF）（ＳＥＱ．ＩＤ０７２）、エンドスタチン（Endostatn）（ＳＥＱ.ＩＤ.０７３）、エンドスター（Endostar）（ＳＥＱ．ＩＤ．０７４）、上皮成長因子（EGF）（ＳＥＱ．ＩＤ０７５）、エリスロポエチン（EPO）（ＳＥＱ.ＩＤ.０７６）、線維芽細胞成長因子（FGF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０７７）、グリア細胞株由来の神経栄養因子（GDNF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０７８）、顆粒球コロニ−刺激因子（G−CSF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０７９）、顆粒球、マクロファ−ジコロニ−刺激因子（GM−CSF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０８０）、成長分化因子9（GDF9）（ＳＥＱ．ＩＤ．０８１）、肝細胞成長因子（HGF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０８２）、肝癌由来成長因子（HDGF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０８３）、インスリンなどの成長因子（IGF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０８４)、遊走刺激因子（ＳＥＱ．ＩＤ．０８５)、ミオスタチン（GDF−8）（ＳＥＱ．ＩＤ．０８６）、神経成長因子（NGF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０８７）、および他のニュ−ロトロフィン（ＳＥＱ．ＩＤ．１４４）、血小板由来の成長因子（PDGF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０８８）、トロンボポエチン（TPO）（ＳＥＱ．ＩＤ．０８９)、形質転換した成長因子アルファ（TGF−α）（ＳＥＱ．ＩＤ．０９０）、形質転換した成長因子ベ−タ（TGF−β）（ＳＥＱ．ＩＤ．０９１）、腫瘍壊死因子−アルファ（TNF−α）（ＳＥＱ．ＩＤ．０９２）、血管内皮成長因子（VEGF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０９３)および胎盤成長因子（P1GF）（ＳＥＱ．ＩＤ．０９４）を含む。
【０２０１】
本開示で使用する“タンパク質毒素”は、リシンＡ鎖（ＳＥＱ．ＩＤ．０９５）、リシンＢ鎖（ＳＥＱ．ＩＤ．０９６）、ジフテリア毒素（ＳＥＱ．ＩＤ．０９７）、緑膿菌外毒素Ａ（ＳＥＱ．ＩＤ．０９８）、ｒ−ゲロニン（ＳＥＱ．ＩＤ．０９９)、サポリン（ＳＥＱ．ＩＤ．１００）、グリコシル化タンパク質毒素、脱グリコシル化タンパク質毒素および、脱グリコシル化リシンＡ、脱グリコシル化リシンＢ、緑膿菌外毒素Ａ  ＰＥ４０フラグメント（ＳＥＱ．ＩＤ．１０１）および緑膿菌外毒素Ａ  ＰＥ３８フラグメント（ＳＥＱ．ＩＤ．１０２）を含むタンパク質毒素フラグメントを挙げることができる。
【０２０２】
本開示で使用する“ステロイド”としては、コレステロ−ル(5−コレステン−3ベータオール)、プレグネノロン（3ベータヒドロキシ−5−プレグナン−20−オン）、17−ヒドロキシプレグネノロン(3−ベータ，17−ジヒドロキシ−5−プレグネン−20−オン)、プロゲステロン(4−プレグネン−3，20−ジオン)、17−ヒドロキシプロゲステロン（17−ヒドロキシ−4−プレグネン−3，20−ジオン）、アンドロステンジオン(4−アンドロステン−3，17−ジオン)、4−ヒドロキシアンドロステンジオン(4−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3，17−ジオン)、11−ベータヒドロキシアンドロステンジオン(11ベータ4−アンドロステン−3，17−ジオン)、アンドロスタンジオール（3−ベータ，17−ベータンドロスタンジオール）、アンドロステロン（3−アルファ−ヒドロキシ−5アルファ−アンドロスタン−17−オン）、エピアンドロステロン（3−ベータヒドロキシ−5アルファ−アンドロスタン−17−オン）、アドレノステロン（4−アンドロステン3，11，17トリオン）、デヒドロエピアンドロステロン（3ベータヒドロキシ−5−アンドロステン−17−オン）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（3−ベータスルホキシ−5−アンドロステン−17−オン）、テストステロン（17ベータヒドロキシ−4−アンドロステン−3−オン）、エピテストステロン（17−アルファ−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3−オン）、5−アルファ−ジヒドロテストステロン（17−ベータヒドロキシ−5アルファ−アンドロスタン−3−オン）、5−ベータジヒドロテストステロン（17−ベータヒドロキシ−5ベータンドロスタン−3−オン）、11−ベータヒドロキシテストステロン（11−ベータ，17ベータジヒドロキシ−4−アンドロステン−3−オン）、11−ケトテストステロン（17−ベータヒドロキシ−4−アンドロステン−3，17−ジオン）、エストロゲン（エストロン（3−ヒドロキシ−1，3，5（10）−エストラトリエン−17−オンを含む）、エストラジオール（1，3，5（10）−エストラトリエン−3，17ベータジオール）、エストリオール（1，3，5（10）−エストラトリエン−3，16アルファ，17ベータトリオール））、コルチコステロン（11−ベータ，21−ジヒドロキシ−4−プレグネン−3，20−ジオン）、デオキシコルチコステロン（21−ヒドロキシ−4−プレグネン−3，20ジオン）、コルチゾ−ル（11−ベータ，17，21−トリヒドロキシ−4−プレグネン−3，20−ジオン）、11−デオキシコルチゾ−ル（17，21−ジヒドロキシ−4−プレグネン−3，20−ジオン）、コルチゾン（17，21−ジヒドロキシ−4−プレグネン−3，11，20−トリオン）、18−ヒドロキシコルチコステロン（11−ベータ、18，21−トリヒドロキシ−4−プレグネン−3，20−ジオン）、1−アルファヒドロキシコルチコステロン（1−アルファ，11−ベータ，21−トリヒドロキシ−4−プレグネン−3，20−ジオン）、およびアルドステロン（21−ジヒドロキシ−3，20−ジオキソ−4−プレグネン−18−オールの18，11−ヘミアセタール）を挙げることができる。
【０２０３】
本開示で使用する“特異的な結合ペプチド”としては、“抗血管新生ペプチド”（ＳＥＱ．ＩＤ．１４６）および“インテグリン結合ペプチド”（ＳＥＱ．ＩＤ．１４７）を挙げることができる。“特異的な結合ペプチド”としては、インテグリン結合ペプチドRGD4C＝CDCRGDFC（ＳＥＱ．ＩＤ．１４７）、インテグリン結合ペプチドRGD10（ＳＥＱ．ＩＤ．１４８）、c(RGDyK)（ＳＥＱ．ＩＤ．１４９）、インテグリン結合ペプチドc（RGDfK）（ＳＥＱ．ＩＤ．１５０）、インテグリン結合ペプチド［c(RGDyK)］2（ＳＥＱ．ＩＤ．１５１）、インテグリン結合ペプチドCAGKNFFWKTFTSC（ＳＥＱ．ＩＤ．１５２）、シレンジチド（環状RGDペンタペプチド）（ＳＥＱ．ＩＤ．１５３）、ATN-161（インテグリンアルファ5ベータ１のペプチド拮抗薬）（ＳＥＱ．ＩＤ．１５４）、ATN-454（Ac-PHSCN-NH2）（インテグリンアルファ5ベータ１のペプチド拮抗薬）（ＳＥＱ．ＩＤ．１５５）、タムスタチンT7ペプチドTMPFLFCNVNDVCNFASRNDYSYWL（ＳＥＱ．ＩＤ．１５６）、タムスタチンシーケンス1YSNS（ＳＥＱ．ＩＤ．１５７）、タムスタチンシーケンス2YSNSG（SEQ.ID.158）、エンドスタチンモチーフFLSSRLQDLYSIVRRADRAA（ＳＥＱ．ＩＤ．１５９）、エンドスタチンモチーフIVRRADRAAVP（ＳＥＱ．ＩＤ．１６０）、ラミニンペプチドA13（RQVFQVAYIIIKA）（ＳＥＱ．ＩＤ．１６１）、ラミニンペプチドC16（KAFDITYVRLKF）（ＳＥＱ．ＩＤ．１６２）、ラミニンペプチドC16S（DFKLFAVTIKYR）（ＳＥＱ．ＩＤ．１６３）、およびVEGFR1ペプチド（CPQPRPLC）（ＳＥＱ．ＩＤ．１６４）を挙げることができる。
【０２０４】
本開示で使用する、伝統的リンカーとしては、表ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ〜ＩＩＤ、ＩＩＩＡ〜ＩＩＩＣ、ＩＶＡ〜ＩＶＣ、ＶＡ〜ＶＢおよびＶＩＡ〜ＶＩＤに記載された、試薬から形成されることができるリンカーを挙げることができる。
【０２０５】
本開示で使用する、“ＦＳＢリンカー”としては、図１５に示された4−フルオロスルホニルベンゾイル、3−フルオロスルホニルベンゾイルおよび2−フルオロベンゾイルからなる基から選択されたリンカーを挙げることができる。
【０２０６】
本開示で使用する、“Ｍａｌ１”リンカーとしては、イルジン、Ｓｙｎ−イルジン、またはアシルフルベン（図２０ＨＦ、図２０ＨＧ、図２０ＨＯ）に共有的に結合されたマロン酸リンカーおよびマレイミドリンカーを挙げることができる。
【０２０７】
本開示で使用する、“プロテアーゼ”としては、表ＩＸに記載された酵素を挙げることができる。
【０２０８】
本開示で使用する、“サイトカイン”としては、表ＸＩＶに記載されたケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンフォカイン、腫瘍壊死因子、好中球活性化タンパク質−2、単球走化性タンパク質−1およびこれらの化合物を挙げることができる。
【０２０９】
近年の治療の進歩に関わらず、多くの癌患者は変わることなく、再発し追加の治療を必要とする。これらの患者の癌の最も多くは、標準的な化学療法および／または放射線治療法では治りにくくなっている。これらの患者の予後は貧しいものであり、移転性の固形腫瘍癌の長期の生存率は、非常に低くとどまる。このため、これら再生する腫瘍細胞を特異的にターゲットとし、より少ない全身毒性を提供する、新規な薬剤および治療計画を開発することが要求されている。モノクロナール抗体といったターゲット治療は、現在のところ、従来の細胞毒性化学療法的なアプローチに対する有望な代替法を提供する。
【０２１０】
モノクロナール抗体に基づく治療は、近年腫瘍学においてかなりの成功に達しており、癌治療学としてＦＤＡによって推奨される９つのモノクロナール抗体（薬物が結合させられていない）が存在する。例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標登録）およびＲＩＴＵＸＡＮ（商標登録）（どちらもＧｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製である）は、乳癌および非ホジキンリンパ腫を、それぞれ成功裏に治療するために使用される。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標登録）は、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）癌原遺伝子の細胞外ドメインに、選択的に結合する組換えＤＮＡ由来のヒト化モノクロナール抗体であり、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標登録）は、正常および悪性Ｂリンパ球の表面上で過剰発現したＣＤ２０抗原に対する、遺伝子的に加工されたキメラマウス／ヒトモノクロナール抗体である。
【０２１１】
近年の臨床的証拠は、モノクロナール抗体に基づいた治療が、寛解を誘導するに効果的であるが一方では、常には完全な治療を提供せず、ほとんどの患者に対し結局は再発が発生する。現在、細胞毒性のある薬物を特異的な腫瘍細胞に運ぶ可能性があり、モノクロナール抗体の抗体選択性を利用する、治療学上の階層として抗体薬物コンジュゲートを使用することに対し、大いに関心が持たれている。抗体薬物コンジュゲートは、細胞毒性の薬剤を、腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体へ結合させることによって製造される。
【０２１２】
理論的には、抗体薬物コンジュゲートは、治療効果を向上し、全身毒性を低減する（正常な組織への損傷を最小限にすることによって）ことによって、対可能性の有る薬物として治療効果が増加することができるが、その目的を達成するのが困難である。抗体薬物コンジュゲートの効果の基礎は、これらが、関連した抗体によって認識された抗原を優先的に発現する腫瘍細胞をターゲットとすることにある。これに対し、非腫瘍細胞は、本抗原を発現しないか、または非常に低いレベルで抗原を発現するかのどちらかである。理論的には、関連する抗体を発現する腫瘍細胞のみがＡＭＣによって認識され殺傷され、他の細胞はそのまま殺傷されずに残される。
【０２１３】
異なる薬物クラスについて抗体を介したデリバリーしようと試みたが、わずかなものが、抗体薬物コンジュゲートとして利用するために有効であることが証明された。抗体薬物コンジュゲートを製造するために今日までに使用された２つの主要な薬物クラスは、アウリスタチン（ＭＭＡＥ／Ｎメチルバリン−バリン−ドライソロイシン-ドラプロイン−ノルエフェドリンまたはＭＭＡＦ／Ｎ−メチルバリン−バリンドライソロイシン−ドラプロイン−フェニルアラニン）およびメイタンシン（ＤＭ１またはＤＭ４）である。近年、２つの抗体薬剤コンジュゲート；ブレンツキシマブベドチン（アウリスタチンベース）およびａｄｏ-トラスツズマブエムタンシン（メイタンシンベース）のみが、Ｕ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ．によって認可され市場に出された。
【０２１４】
イルジン類（図２２Ａを参照、R=CH３OHまたはOH）、Ｓｙｎ−イルジン類（図２２Ｂを参照、ＸまたはY=C、N、S、OおよびZ=OまたはNHまたはNOH）およびアシルフルベン類（図２２Ｃおよび図２２Ｄを参照、X=C、N、S、Oおよびｎ≧１）は、抗体薬剤コンジュゲート（ＡＤＣｓ）を作るために使用された、従来の薬剤に比較していくつかのユニークな特性を有する。第一に、これらは、ＤＮＡ転写に共役した修復経路（図５を参照）の阻害により機能することが知られる唯一の薬剤である。他のいかなる毒素、薬剤または薬物もこの経路を阻害しない。その結果、イルジン類、Ｓｙｎ−イルジン類およびアシルフルベン類は、真の細胞傷害剤であるが、ＡＤＣｓ（ピロロジベンゾジアゼピン、メイタンシン、フマギロール、ドラスタチン、アウリスタチン、エネジイン、ハリコンドリン、およびチューブリシン）を産出するために従来使用された他の薬剤は、細胞分裂停止性である。ＮＣＩ―ＤＴＰ６０細胞株パネルでは、これらの他の作用剤は、腫瘍細胞の成長（ＩＣ５０値）を阻害する能力があり、腫瘍細胞の成長（ＴＧＩ値）をブロックする能力を有していたが、どれも実際には腫瘍細胞の死を生じさせるか、または細胞毒性の能力はなかった（表ＸＩＩＩ）。しかしながら、イルジンの誘導体は、ナノモル濃度で腫瘍細胞を殺傷することができる（表ＸＩＩＩ）。これは、他の毒素を使用して開発されたＡＤＣｓは、腫瘍細胞の成長を停止できるが、これらは実際に腫瘍細胞を殺傷することは出来ないことを意味する。一度、薬剤の効果が使用し尽くされると、腫瘍細胞は再び成長し、患者を死に至らしめるであろう。対照的にイルジン類、Ｓｙｎ−イルジン類およびアシルフルベン類は、実際に、わずか２時間の曝露で腫瘍細胞を殺す。（図４を参照）第二に、ＤＮＡ転写に共役した修復経路がブロックされると、腫瘍細胞は、時間とともにアポトーシスまたは細胞死を受けるが、普通の二倍体の非腫瘍細胞は何時間も生き残ることができる。これはイルジン類、Ｓｙｎ−イルジン類、およびアシルフルベン類で開発されたＡＤＣｓの広い治療範囲へと解釈される。近年、ＦＤＡにより投与が推奨された２つのＡＤＣ作用剤は、これらの作用剤が重度の全身毒性を有する致死量よりも３００％も高い、随伴する毒素の投薬量をデリバリーする。対照的に、イルジン類、Ｓｙｎ−イルジン類またはアシルフルベン類で開発された比較できるＡＤＣは、非毒性投与量の４０％を有する毒素投与量をデリバリーするであろう（毒性的な量が２８％であり、致死量のわずか１２％であると推定する）。このため、イルジン類、Ｓｙｎ−イルジン類およびアシルフルベン類を用いて開発されたＡＤＣＳは、現在の薬剤に比較して最小限の全身毒性を有するであろう。第三に、これらの薬剤は、ｐＨ２．０まで安定である。ＡＤＣは、腫瘍細胞によって取り込まれ、エンドソーム（ｐＨ＜６．０）、およびその後リソゾーム（ｐＨ＜４）中に輸送される。ＡＤＣｓに使用された多数の薬剤は、これらの低ｐＨ環境で劣化するが、イルジン類、Ｓｙｎ−イルジン類およびアシルフルベン類は、安定である。４）癌細胞は、多薬剤耐性と名付けられるものの獲得を通して、種々の毒物および薬剤に耐性となることができる。この過程は、いくつかの異��るメカニズムを通して生じることが知られている。他の毒素および薬剤は、最も一般的なＭＤＲメカニズム（ＭＤＲ１／ｇｐ１７０およびＭＲＰ／ｇｐ１８０）の基本で、癌細胞は、これらの薬剤に耐性となることができるものの、イルジン類、Ｓｙｎ−イルジン類およびアシルフルベン類は、メカニズムに関わらず、すべてのＭＤＲ表現型に対して活性をを残す（図７および表ＸＩＶを参照）。したがって、腫瘍細胞が従来の毒素を随伴する従前のＡＤＣまたはＡＤＣコースの投与中に多薬剤耐性を獲得していた場合、ＡＤＣは、効果を有さないであろう。対照的に、イルジン類、Ｓｙｎ−イルジン類またはアシルフルベン類で開発されたＡＤＣｓは、癌細胞を死滅させ続けるであろう。
【０２１５】
本発明は、アシルフルベン類が種々のペプチドまたは非ペプチド結合によって、リンカーに直接コンジュゲートすることができ、in vitroおよびin vivoで薬物をデリバリーする薬剤として活性であるという、予期せぬ発見に基づくものである。抗体薬物コンジュゲートを産出するために使用された他の薬物クラスと同様に、アシルフルベン類は、モノクロナール抗体へとその後のカップリングを許容するリンカーにコンジュゲートすることができる。驚くべきことに、アウリスタチン（ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ドラスタチン-１０）、メイタンシン（ＤＭ１またはＤＭ４）、イリノテカンおよびこれらの代謝物（ＳＮ３８）、カリケアマイシン（１７―ＤＭＡＧ）、ピロロベンゾジアゼピン類（ＳＪＧ―１３６）、デュオカルマイシン（ＣＣ―１０６５）のような、従来の薬物クラスとは異なり、多くのアシルフルベン化合物は、リンカーを必要とはせず、種々の単純な化学反応によって、モノクロナール抗体またはこのフラグメントに直接結合させることができる。このリンカーまたはスペーサーの必要性の欠如という意味において、アシルフルベン化合物は、ユニークである。これらは、モノクロナール抗体といったＡＭ上の反応性基と共有結合を直接形成するであろう。加えて、これらの非常に小さなサイズおよび極めて高い細胞毒性のため、極めて分子量の低いエンティティ（または親和性部分）に直接結合することができ、このことはモノクロナール抗体の共使用する必要性無しに特異的な細胞毒性を可能とする。例としては、イルジン類／アシルフルベン類が、薬物親和性コンプレックスが、特異的なステロイド受容体（エストロゲンまたはプロゲステロン陽性乳癌細胞のような）を過剰発現する細胞を殺傷することを可能とするステロイドへ直接連結する能力、または種々の脂質に化学的に結合するされる能力を挙げることができる。小サイズで極めて細胞毒性のアシルフルベンは、腫瘍細胞（インテグリン結合ペプチド）に優先的に結合できるペプチド、または腫瘍の浸潤を妨げるための抗血管新生の特性を示すペプチドに直接共結することを可能とする。イルジン／アシルフルベン類は、また、ペプチドが腫瘍細胞によって分泌されたプロテアーゼによって切断されるまで、薬物親和性コンプレックスの非毒性性を実際上付与する特異的なペプチドに共結するることもできる。例としては、前立腺癌細胞によって分泌されたＰＳＡ（前立腺特異抗原）を挙げることができる。再度、アウリスタチン（ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ドラスタチン-１０）、メイタンシン（ＤＭ１またはＤＭ４）、イリノテカンおよびこれらの代謝物（ＳＮ３８）、カリケアマイシン（１７−ＤＭＡＧ）、ピロロベンゾジアゼピン類（ＳＪＧ―１３６）、デュオカルマイシン（ＣＣ―１０６５）といった従前の薬物クラスとは異なり、アシルフルベン化合物は、リンカーを必要とせず、ＡＭとして後に機能するステロイドまたはペプチドに直接結合させることができ、関連したコンプレッスクを特異的な腫瘍細胞へ指向させることができる。アシルフルベンは、特異的な結合ペプチドまたは、細胞毒性の実体を発生するＰＳＡといった特異的なプロテアーゼ（表ＩＸを参照）によって切断された場合に細胞毒性であるエンティティを生成する（表ＶＩＩ���を参照）。
【０２１６】
トラスツズマブエムタンシン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  乳癌のため）は、安定した非切断可能なリンカーであるＤＭ−１由来のメイタンシンを使用する。ブレンツキシマブベドチンは（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｔａｋｅｄａ  ホジキンリンパ腫のため）は、アウリスタチンＭＭＡＥを、酵素感受性で切断可能なリンカー抗ＣＤ３０に対して使用する。
【０２１７】
マロン酸リンカー、マレイミドリンカーおよびＳＭＣＣ［スクシンイミジル4−（N−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］リンカーは、抗体上のスルフヒドリル基と反応する、活性中間体を形成することができる。ＳＭＣＣは、メイタンシン誘導体ＤＭ１をモノクロナール抗体であるハーセプチンに結合するために使用された。ＡＭＣは、ハーセプチンがプロテアーゼによって分解され、ＤＭ１が細胞質ゾルへ放出される場合に内在化された。さらに、スルホＳＭＣＣ［スルホスクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（2−ピリジルジチオ）トルエン］は、抗体上のスルフヒドリル基に反応する活性中間体を形成する。得られるスルホ-ＳＭＣＣ  ＡＭＣは、ＳＭＣＣ  ＡＭＣよりも、より水溶性である。
【０２１８】
化合物およびコンジュゲート  本発明は、このＣ端末をリンカーユニット（ＬＵ）で連結した薬物部分（Ｍ）を含む化合物およびコンジュゲートの系列について記述される。ＬＵは、Ｍの適切な放出を提供するために動作できる。
【０２１９】
実施形態の一つの群では、本発明は、式Ｉ：ＬＵ−Ｍ（Ｉ）を有するか、またはその医薬的に享受可能な塩、またはその溶媒和物である薬物リンカー化合物を提供し、ここで、薬物担持は、親和物（例えば、抗体）（例えば、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ’）あたりの薬物分子の平均数であるｐで表される。薬物担持は、親和性ユニット（例えば、ＡｂまたはＡｂ内）あたり、１〜２０の薬物ユニット（Ｍ）の範囲とすることができる式ＩＩａおよび式ＩＩａ’の組成物は、１〜２０の薬物の範囲でコンジュゲートされた抗体の混合物を含む。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、ｐは、親和性ユニットあたり、薬物ユニットが約１〜約８である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、親和性ユニットあたり、薬物ユニットが約２〜約８である。いくつかの実施形態では、ｐは、ＬＵあたり薬物ユニットが約２〜約６、２〜約５または２〜約４である。いくつかの実施形態では、ｐは、親和性ユニットあたり、薬物ユニットが約２、約４、約６、約８である。
【０２２１】
コンジュゲート反応から生成される親和性ユニットあたりの薬物ユニットの平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣといった従来の手段によって特徴づけることができる。ｐの観点において親和性薬物リンカーコンジュゲートの量的分布を決定づけることができる。ｐがある値である均質的な親和性薬物リンカーコンジュゲートの、他の薬物担持を伴う親和性リンカーコンジュゲートからの例えば分離、精製、キャラクタラーゼーションは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動といった手段によって達成することができる。
【０２２２】
式ＩＩａ’に戻ると、コンジュゲートは、ＬＵを介して1つまたはそれ以上の薬物ユニットに共有的に結合された抗体を含む：Ａ、ａ、Ｗおよびｗは、上述した通りである。抗体薬物コンジュゲートは、その医薬的に許容可能な塩またはこの溶媒和物を含む。
【０２２３】
薬物担持は、式ＩＩの分子の抗体ごとの薬物ユニットの平均数であるｐによって表される。薬物担持は、ＡｂまたはｍＡｂあたり、１〜２０の薬物（Ｍ）の範囲とすることができる。式ＩＩａ’のＡＭＣ組成物は、１〜２０の薬物の範囲でコンジュゲートされた抗体の混合物を含む。いくつかの実施形態では、ｐは、抗体あたり薬物ユニットが約１〜約８である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、抗体あたり、薬物ユニットが約２〜約８である。いくつかの実施形態では、ｐは、抗体あたり、薬物ユニットが約２〜約６、２〜約５または２〜約４である。いくつかの実施形態では、ｐは、抗体あたり、薬物ユニットが約２、約４、約６、または約８である。
【０２２４】
コンジュゲーション反応由来のＡＭＣｓの調剤の抗体あたりの薬物の平均数は、ＵＶ／可視分光法、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣといった従来の手段によって、キャラクタリゼーションすることもできる。ｐの観点においてＡＭＣｓの量的分布がまた決定されでもよい。いくつかの例では、ｐがある範囲のＡＭＣｓの他の薬物を担持するＡＭＣからの分離、精製、およびキャラクタライゼーションは、また逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動といった手段によって達成することができる。
【０２２５】
いくつかの抗体薬物コンジュゲートについて、ｐは、抗体上の結合サイトの数によって制限される場合がある。例えば、結合体がシステインチオールである場合、抗体が、ＬＵを結合することができる一つだけまたは複数のシステインチオール基、または一つだけまたはいくつかの十分な反応性チオール基を有する場合がある。いくつかの実施形態では、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基の、チオール基である。いくつかの実施形態では、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成しないシステイン残基の、チオール基である。
【０２２６】
典型的には、薬物部分の理論的な最大値より少ない量が、コンジュゲート反応の間に抗体にコンジュゲートされる。抗体は、例えば薬物リンカー化合物中間体またはＬＵ試薬に反応しない、多くのリシン残基を含むことができる。最も反応性のあるリシン基のみが、アミン反応性のＬＵ試薬と反応することができる。一般に、抗体は、ＬＵを介して薬物部分に連結することができる遊離で反応的なシステインチオール基を多くは含んでいない。抗体内の大部分のシステインチオール残基は、ジスルフィド橋かけとして存在し、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）といった還元剤で還元されなければなならい。抗体は、変性状態にさらされて、リシンまたはシステインといった反応性求核基を表すことができる。ＡＭＣの担持（薬物／抗体率）は、（ｉ）抗体に関係する薬物リンカー化合物の中間体、またはＬＵ試薬のモル過剰量の制限、（ｉｉ）コンジュゲート反応の時間または温度の制限、および（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分的または限定的な還元条件を含む、いくつかの異なる方法でコントロールすることができる。
【０２２７】
一つ以上の求核基が、薬物リンカー化合物中間体、または薬物部分薬剤によってフォローされるＬＵ薬剤と反応する場合、それにより得られる生成物は、親和性部分（例えば、抗体）あたり、一つまたはそれ以上の薬物部分の分布で、親和性薬物リンカーコンジュゲート（例えば、ＡＭＣｓ）の混合物である。親和性ユニット（例えば、抗体）ごとの薬物の平均数は、例えば、デュアルエンザイム連結イミューンセラムアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、抗体の特異性、および薬物の特異性により混合物から計算することができる。個々の親和性薬物リンカーコンジュゲート分子は、質量分析による混合物で認識され、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離することができる。このため、単一担持の均質なコンジュゲートは、電気泳動またはクロマトグラフィーによりコンジュゲート混合物から分離することができる。
【０２２８】
“リンカーユニット”（ＬＵ）は、親和性薬物リンカーコンジュゲートを形成する薬物ユニットおよび／または親和性ユニットを連結するために使用できる二官能性化合物である。このようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍関連抗原に指向する免疫コンジュゲートの形成において有能である。上述のコンジュゲートは、細胞毒性性薬剤を、腫瘍細胞へと選択的にデリバリーすることを可能とする。ＬＵとしては、伝統的リンカー、4−フルオロスルホニルベンゾイル（4−ＦＳＢ）リンカー、3−フルオロスルホニルベンゾイル（3−ＦＳＢ）リンカー、2−フルオロスルホニルベンゾイル（2−ＦＳＢ）リンカー、マレイミド（Ｍａｌ１）リンカー、アズラクトンリンカーおよび橋かけアミノ酸を含む。
【０２２９】
伝統的リンカーは、表Ｉから表ＶＩに記載されたリンカーであり、試薬コラムが伝統的リンカーを指定する。ストレッチャーユニットは、二つまたはそれ以上のリンカーユニットを含む。
【０２３０】
橋かけアミノ酸は、−NH−C(R’)H−CO−または−N(R”)−C(R’)H−CO−を意味し、グリシン、L−アラニン、L−セリン、L−スレオニン、L−システイン、L−バリン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−メチオニン、L−プロリン、L−フェニルアラニン、L−チロシン、L−トリプトファン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−アスパラギン、L−グルタミン、L−ヒスチジン、L−リジン、L−アルギニン、L−ホモシステイン、L−セレノシステイン、L−ピロリジン、L−カルニチン、L−ハイプシン、2−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、L−γ−アミノ酪酸、L−オルニチン、L−シトルリン、L−αアミノ−n−酪酸、L−ノルバリン、L−ノルロイシン、L−ピペコリン酸、L−アロイソロイシン、L−α，β−ジアミノプロピオン酸、L−α、γジアミノ酪酸、L−アロスレオニン、L−αアミノ−n−ヘプタン酸、L−ホモセリン、βアミノ−n−酪酸、β−アミノイソ酪酸、γアミノ酪酸、L−イソバリン、L−サルコシン、N−エチルグリシン、N−プロピルグリシン、N−イソプロピルグリシン、LN−メチルアラニン、LN−エチルアラニン、N−メチルβ−アラニン、N−エチルβアラニン、イソセリン、L−αヒドロキシ−γアミノ酪酸、L−ジアミノピメリン酸、シスタチオン、L−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、デルタ−アミノレブリン酸、4−アミノ安息香酸、L−ヒドロキシプロリン、ホルミルメチオニン、L−ランチオニン、ジエンコル酸、L−ピログルタミン酸、ハイプシン、L−カルボキシグルタミン酸、ペニシラミン、L−チアリシン、キスカル酸、L−カナバニン、L−アゼチジン−2−カルボン酸、D−アラニン、D−セリン、D−トレオニン、D−システイン、D−バリン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−メチオニン、D−プロリン、D−フェニルアラニン、D−チロシン、D−トリプトファン、D−アスパラギン酸、D−グルタミン酸、D−アスパラギン、D−グルタミン、D−ヒスチジン、D−リジン、D−アルギニン、D−ホモシステイン、D−セレノシステイン、D−ピロリジン、D−カルニチン、D−ハイプシン、D−γ−アミノ酪酸、D−オルニチン、D−シトルリン、D−αアミノ−n−酪酸、D−ノルバリン、D−ノルロイシン、D−ピペコリン酸、D−アロイソロイシン、D−α、βジアミノプロピオン酸、D−α、γジアミノ酪酸、D−アロトレオニン、D−αアミノ−n−ヘプタン酸、D−ホモセリン、D−イソバリン、D−サルコシン、DN−メチルアラニン、D−N−エチルアラニン、D−αヒドロキシ−γアミノ酪酸、D−ジアミノピメリン酸、D−アミノイソ酸、D−ヒドロキシプロリン、D−ランチオニン、D−ピログルタミン酸、D−カルボキシグルタミン酸、D−チアリシン、キスカル酸、D−カナバニン、D−アゼチジン−2−カルボン酸を含む。“修飾された橋かけアミノ酸”は、エステル化された水酸基を含むR’を伴う橋かけアミノ酸、アルキルまたは他の有機基に反応した硫黄原子を含むR’を伴う橋かけアミノ酸および／または第２級または第３級アミノ基に転換された、第１級アミノ基を含むR’を伴う橋かけアミノ酸を意味する。
【０２３１】
一実施形態では、薬物リンカー化合物および親和性薬物リンカーコンジュゲートのＬＵは、式−−Ｗｗ−Ａａを有し、−Ａ−はストレッチャーユニットであり；ａは、１または２であり；それぞれの−−Ｗ−−は、独立したアミノ酸ユニットであり；ｗは、１〜２０の範囲の独立した整数である。親和性薬物リンカーコンジュゲートでは、ＬＵは、薬物部分およびＡＭを結合させるように便宜を与える。
【０２３２】
親和性部分（ＡＭ）は、その範囲において所与のターゲット細胞集団に関連する受容体、抗原または他の受容部分に特異的に結合、または反応的に随伴する、または複合する親和性ユニット（ＡＵ）を含む。ＡＵは、医療上またはさもなければ生物学的に修飾された細胞集団の受容体、抗原または他の受容部分に結合、複合または反応する分子である。一側面において、ＡＭは、薬物ユニットをＡＭが相互作用する特定のターゲット細胞集団へデリバリーするように作用する。上述したＡＭとしては、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを含み、抗体、結合タンパク質、低分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子（トランスフェリン、これらに限定されない）または他の細胞結合分子または物質を含むがこれらに限定されるものではない。
【０２３３】
本発明の一実施形態では、ＡＭは、ストレッチャーユニットへの結合を形成することができる。本発明の代替的な実施形態では、ＡＭは、ＡＭのヘテロ原子を介して、ＬＵのストレッチャーユニットへの結合を形成することができる。ＡＭに存在しうるヘテロ原子としては、硫黄（一実施形態では、ＡＭのスルフヒドリル基からの）、酸素（一実施形態では、ＡＭのカルボニル基、カルボキシル基または水酸基からの）および窒素（一実施形態では、ＡＭの第１級または第２級アミノ基からの）を挙げることができる。これらのヘテロ原子は、ＡＭの天然状態、例えば天然発生の抗体としてＡＭ上に存在するか、または化学的修飾を介してＡＭに導入することができる。
【０２３４】
一実施形態では、ＡＭユニットはスルフヒドリル基を有し、ＡＭは、スルフヒドリル基の硫黄原子を介してＬＵに結合する。もう一つの実施形態では、ＡＭは、ＡＭのストレッチャーユニットの活性化エステル（このようなエステルは、N−ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル、およびｐ-ニトロフェニルエステルを含むがこれらに限定されない）に反応できるリシン残基を有し、このため、ＡＭの第１級窒素原子およびＡＭのカルボキシル基からなるアミド結合を形成する。また、さらにもう一つの側面では、ＡＭは、一つまたはそれ以上のスルフヒドリル基を導入するために、化学的に修飾可能な一つまたはそれ以上のリシン残基を有する。ＡＭは、スルフヒドリル基の硫黄原子を介してＬＵに結合する。リシンを修飾するために使用可能な試薬は、N-スクシンイミジル−S−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）および2−イミノチオラン塩酸塩（トラウト試薬）を含むがこれらに限定されるものではない。
【０２３５】
もう一つの実施形態では、ＡＭは、一つまたはそれ以上のスルフヒドリル基を有するよう化学的に修飾可能な一つまたはそれ以上の炭化水素基を有することができる。ＡＭは、スルフヒドリル基の硫黄原子を介して、ＬＵ（またはストレッチャーユニット）に結合する。さらにもう一つの実施形態では、ＡＭは、アルデヒド（−CHO）基を提供するために酸化可能な、一つまたはそれ以上の炭化水素基を有することができる。対応するアルデヒドは、ストレッチャーユニット上の反応サイトを伴って結合を形成できる。ＡＭでカルボニル基を伴って反応できるストレッチャーユニット上の反応サイトは、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンを含むがこれらに制限されるものではない。
【０２３６】
有益な非免疫反応性のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチド親和性部分としては、トランスフェリン、上皮成長因子（“ＥＧＦ”）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来の成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、例えばＴＧＦ−α、ＴＧＦ−βのような形質転換成長因子（“ＴＯＰ”）、ワクシニア成長因子（“ＶＧＦ”）、インスリンおよびインスリン様の成長因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチンおよび低密度リポタンパク質由来のアポタンパク質を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２３７】
有益なポリクロナール抗体は、免疫化した動物の血清由来の、抗体分子のヘテロジニアスな集団である。有益なモノクロナール抗体は、特定の抗原性の決定基（例えば、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはそれらのフラグメント）に対する抗体のホモジニアスな集団である。目的とする抗原に対するモノクロナール抗体（ｍＡｂ）は、培養において継続的な細胞株による抗体分子の生産を提供する、当業界で周知の技術を使用して、製造することができる。
【０２３８】
有益なモノクロナール抗体としては、ヒトモノクロナール抗体、ヒト化モノクロナ−ル抗体、抗体フラグメントまたはキメラモノクロナール抗体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ヒトモノクロナ−ル抗体は、当業界において周知の多数の技術によって製造することができる。
【０２３９】
抗体は、二重特異性抗体とすることができる。二重抗体を作る方法は、当業界において周知の技術であり、以後に論じる。
【０２４０】
抗体は、ターゲット細胞（例えば、癌細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原）に免疫特異的に結合する抗体、または抗体の類似体、もしくは腫瘍細胞かマトリックスに結合する他の抗体とすることができる。この点に関し、“機能的に活性”とは、フラグメント、誘導体または類似体が、同じ抗原を認めるアンチ−アンチイデオタイプ抗体と、フラグメント、誘導体または類似体が認識できる抗体を誘導できることを意味する。特に、例示的な実施形態では、免疫グロブリン分子のイデオタイプの抗原性は、フレームワークおよび特異的に抗原を認識するＣＤＲシーケンスへのＣ端末からＣＤＲシーケンスを削除することによって改善することができる。どのＣＤＲシーケンスが、抗体を結合するかを決定するために、ＣＤＲシーケンスを含む合成ペプチドは、抗原とのバインディングアッセイにおいて使用することができ、当業界において周知のいかなるバインディングアッセイ方法による（例、ＢＩＡ核アッセイ）。
【０２４１】
他の有益な抗体としては、以下の抗体フラグメントを挙げることができるがこれらに限定されるものではなく、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖｓ、単一鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶ、または抗体と同一の特異性を有する他の分子を挙げることができる。
【０２４２】
加えて、標準的な遺伝子組み換えＤＮＡ技術の使用で製造することができる、ヒトおよび非ヒト部分の両方を構成するキメラおよびヒト化したモノクロナール抗体といった遺伝子組み換え抗体は、有益な抗体である。キメラ抗体は、異なる部分が異なる動物種に由来する分子であり、例えば、マウスモノクロナールおよびヒト免疫グロブリンの不変領域由来の可変領域を有する。ヒト化した抗体は、非ヒト種およびヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域由に由来する一つまたはそれ以上の相補性決定領域（ＣＤＲｓ）を有する非ヒト種由来の抗体分子である。このようなキメラおよびヒト化モノクロナール抗体は、周知の技術である遺伝子組み換えＤＮＡ技術によって製造することができる。
【０２４３】
完全なヒト抗体は、具体的に言えば望ましく、内生免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子を発現できるトランスジェニックマウスを使用して製造することができる。トランスジェニックマウスは、例えば、本発明のポリペプチドのすべてまたは一部分といった選択された抗原で通常のやり方において免疫化することができる。抗原に指向するモノクロナール抗体は、従来のハイブリドーマ技術の使用で得ることができる。トランスジェニックマウスに保存されたヒト免疫グロブリン移植遺伝子は、Ｂ細胞分化の間に再配置され、その後クラススイッチングおよび体細胞ミューテーションする。このため、上述した技術を使用することにより、治療上有益なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体の製造が可能となる。他のヒト抗体は、例えば、Ａｂｇｅｎｉｘ,Ｉｎｃ.社（現在はＡｍｇｅｎ，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．）およびＭｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）から商業的に得らることができる。
【０２４４】
選択されたエピトープを認識する完全なヒト抗体は、“ガイデッドセレクション（guided selection）”として参照される技術の使用で生成することができる。本アプローチでは、選択された非ヒトモノクロナール抗体、例えば、マウス抗体は、同じエピトープを認識する完全なヒト抗体の選択を誘導するために使用される。ヒト抗体は、またファージディスプレイライブラリーを含む、周知の種々の技術の使用で製造することができる。
【０２４５】
他の実施形態では、抗体は、抗体の融合タンパク質、または機能的に活性的なそのフラグメントであり、例えば、抗体が共合結合（例えば、ペプチド結合）を介して、N−末端またはC−末端で抗原由来ではない他のたんぱく質（またはその一部、好ましくはタンパク質の少なくとも１０、２０、または５０のアミノ酸部分）のアミノ酸シーケンスに融合されるもう一つのタンパク質（またはこのタンパク質、好ましくは少なくとも１０、２０または５０のタンパク質のアミノ酸部分）のアミノ酸シーケンスに融合される。好ましくは、抗体またはそのフラグメントは、定常ドメインのN−端末で他のタンパク質に共有的に連結される。
【０２４６】
抗体は、類似体および共有的な結合が抗体の抗原に対する結合免疫特異性を保持する限りにおいて、いかなるタイプの分子の供給的な結合によって修飾されたいずれかの誘導体を含む。例えば、制限するものでないが、抗体の誘導体および類似体としては、例えばグリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、周知の保護／ブロック基による誘導体、タンパク質分解切断、細胞抗体ユニットへの連結または他のタンパク質などによって、さらに修正されたものを挙げることができる。数多くの化学的修飾のいかなるものでも、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合成などを含むj数値の技術により遂行することができるがこれらに限定されるものではない。加えて、類似体または誘導体は、一つまたはそれ以上の非天然アミノ酸を含むことができる。
【０２４７】
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基内での修飾（例えば、置換、削除または付加）を有することができる。具体的には、抗体は、抗Ｆｃドメインと、ＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に含まれるものとして同定されるアミノ酸残基における修飾を有することができる。
【０２４８】
癌細胞抗原に免疫特異的な抗体は、例えば、化学合成または遺伝子組み換え発現技術といった当事者に周知の方法で、商業的に得られるか、または産出されることができる。癌細胞抗原に免疫特異的な抗体をエンコードする、ヌクレオチドシーケンスは、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそれに似たデータベース、学術公開、または通常のクローニングおよびシーケンスによって得られる。
【０２４９】
癌細胞抗原について免疫特異的な抗体は、市販品として得ることができ、または例えば、化学合成または再結合発現技術といった当業者に既知のいかなる方法によって製造することができる。癌細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をエンコーディングするヌクレオチドシーケンスは、例えばＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそれに類したデータベース、公開された文献、またはルーチン的なクローニングおよびシーケンシングから得ることができる。
【０２５０】
特定の実施形態においては、癌治療に利用することができる抗体を使用することができる。癌細胞に特異的な抗体は、市販品として得ることができるか、または例えば再結合発現技術といった当業者に知られたいかなる方法によっても製造することができる。癌細胞抗原に免疫特異的な抗体をエンコードする、ヌクレオチドシーケンスは、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそれに似たデータベース、学術公開、または通常のクローニングおよびシーケンスによって得られる。癌治療のために利用することができる抗体の例示としては、これらに限定されるものではないが、非ホジキンリンパ腫の患者の治療のためのキメラ抗ＣＤ２０モノクロナール抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；卵巣癌の治療のためのマウス抗体であるＯＶＡＲＥＸ；結腸直腸癌の治療のためのマウスＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｎ．Ｃ）；頭頸部癌といった上皮成長因子陽性の癌の治療のための抗ＥＧＦＲＩｇＧキメラ抗体であるセツキシマブ  ＥＲＢＩＴＵＸ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，ＮＹ）；肉腫の治療のためのヒト化抗体であるＶｉｔａｘｉｎ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．，ＭＤ）、陽性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体であるＣＡＭＰＡＴＨ  Ｉ／Ｈ（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ，ＭＡ）；ＳＭＡＲＴ  ＭＩ９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のためのヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるＳＧＮ−３３（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｎｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＷＡ）；非ホジキンス性リンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，  Ｉｎｃ．，  ＮＪ）；非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体であるＳＭＡＲＴ  ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための放射性ラベルしたネズミの抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体であるＯＮＣＯＬＹＭ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂであるＡＬＬＯＭＵＮＥ（Ｂｉｏ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，ＣＡ）；肺癌および直腸結腸癌の治療のための抗ＶＥＧＦヒト化抗体であるＡＶＡＳＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための抗ＣＤ２２抗体であるエプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚａｍａｂ）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪおよびＡｍｇｅｎ，Ｃａｌｉｆ．）；直腸結腸癌の治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるＣＥＡＣＩＤＥ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，ＮＪ）を挙げることができる。
【０２５１】
癌治療において使用することができる他の抗体としては、これらに限定されるものではないが下記抗原に対する抗体を挙げることができる（抗体により治療できる例示的な癌は、カッコ内である）：Ａｌｋ（アデノカルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１０３）、ＣＡ１２５（卵巣）（ＳＥＱ．ＩＤ．１０４）、ＣＡ１５−３（カルシノーマ）（ＳＥＱ．ＩＤ．１０５）、ＣＡ１９−９（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１０６）、Ｌ６（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１０７）；Ｌｅｗｉｓ  Ｙ（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１０８）、Ｌｅｗｉｓ  Ｘ（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１０９）、アルファフェトプロテイン(カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１０）、ＣＡ２４２（直腸結腸）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１１）、プラセンタルアルカリホスフェート（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１２）、前立腺特異的抗原（前立腺）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１３）、前立腺特異的メンブレン抗原（前立腺）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１４）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１５）、上皮成長因子（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１６）、ＭＡＧＥ−１（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１７）、ＭＡＧＥ−２（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１８）、ＭＡＧＥ−３（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１１９）、ＭＡＧＥ−４（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２０）、抗トランスフェリン受容体（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２１）、Ｐ９７（メラノーマ）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２２）、ＭＵＣ１（乳がん）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２３）、ＣＥＡ（結腸直腸）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２４）、ｇｐ１００の（メラノーマ）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２５）、ＭＡＲＴＩ（メラノーマ）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２６）、ＩＬ−２受容体（Ｔ細胞白血病およびリンパ腫）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２７）、ＣＤ２（頬粘膜）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２８）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）（ＳＥＱ．ＩＤ．１２９）、ＣＤ５２（白血病）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３０）、ＣＤ３３（白血病）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３１）、ＣＤ２２（リンパ腫）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３２）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３３）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３４）、ＣＤ４０（リンパ腫）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３５）、ＣＤ８０（結腸直腸）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３６）、ＣＤ８６（結腸直腸）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３７）、ムチン（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３８）、Ｐ２１（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１３９）、ＭＰＧ（メラノーマ）（ＳＥＱ．ＩＤ．１４０）、Ｎｅｕ  ｏｎｃｏｇｅｎ生成物（カルシノーマ類）（ＳＥＱ．ＩＤ．１４１）およびＳＴＥＡＰ−１（前立腺）（ＳＥＱ．ＩＤ．１４２）。
【０２５２】
組成物および投与方法  他の実施形態では、親和性薬物リンカーコンジュゲートの有効量、および／または薬物リンカー化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたはベヒクルを含む医薬組成物が開示される。本組成物は、獣医学的またはヒトへの投与に適する。
【０２５３】
本発明の医薬組成物は、組成物を患者に投与することを可能にする任意の形態とすることができる。例えば、組成物は、固体または液体の形態とすることができる。典型的な投与経路としては、これに限定されるものではないが、非経口投与、眼内投与および腫瘍内投与を挙げることができる。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴技術を挙げることができる。一態様では、本組成物は、非経口投与される。特定の実施形態においては、本組成物は静脈内投与される。
【０２５４】
医薬組成物は、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／またはは、患者への組成物の投与の際に生物学的に利用可能な薬物リンカー化合物として製剤することができる。本組成物は、１つまたは複数の投与単位の形態を取ることができ、例えば、錠剤は、単一の投薬単位であり、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または液状の薬物リンカー化合物の容器は、複数の投与単位を有することができる。
【０２５５】
医薬組成物を調製するのに使用される材料は、その使用量において非毒性とすることができる。当業者によれば、医薬組成物中の活性成分の最適な投与量が種々の因子に依存することは明らかであろう。関連する因子としては、これに限定されるものではないが、動物のタイプ（例えば、ヒト）、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物の特定の形態、投与方法、および使用される組成を挙げることができる。
【０２５６】
医薬学的に許容されるキャリアまたはベヒクルは、組成物を、例えば、錠剤または粉剤とするように固体でも粒子でもよい。キャリアは、液体とすることができる。加えてキャリアは、粉体とすることができる。
【０２５７】
本組成物は、液体の形態、例えば、溶液、エマルジョンまたは懸濁液とすることができる。注射投与のための組成においては、１つまたは複数の界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤懸濁剤、緩衝剤、安定化剤および等張化剤をまた含むことができる。
【０２５８】
液体組成物は、それらが溶液、懸濁液、または他の形態であったとしても、下記の物を１つまたはそれ以上をまた含むことができる：注射液のための水といった殺菌希釈剤、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性の塩化ナトリウム、溶剤または懸濁媒体を提供する、合成の、モノまたはジグリセリドといった不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩又はアミノ酸および塩化ナトリウムまたはデキストロースといったト二シティを調整するための薬剤。非経口組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料で作られたアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与用バイアルに封入することができる。生理食塩水は、例示的な補助剤である。注射可能な組成物は、好ましくは滅菌される。
【０２５９】
特定の障害または症状の治療に有効である親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物の量は、障害または症状の性質に依存し、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、in vitroまたはin vivoアッセイは、最適な用量範囲を決定するために用いることができる。組成物中に用いられる正確な投薬量は、また、投与の経路および疾患または障害の重篤度に依存するものとなり、医療従事者の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。
【０２６０】
本組成物は、適切な投与量が得られるような親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物を有効量で含む。典型的に、この量は、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物が組成物の重量の少なくとも約０．０１％である。例示的な実施形態においては、医薬組成物は、非経口投与単位が親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物を約０．０１％〜約２重量％含有するように調製される。
【０２６１】
静脈内投与については、本組成物は、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物を、患者の体重１ｋｇあたり約０．０１から約１００ｍｇ含むことができる。一態様においては、組成物は、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物は、患者の体重１ｋｇあたり約１〜約１００ｍｇ含むことができる。さらなる態様では、投与量は、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物は、体重に対して約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲とされる。
【０２６２】
カドシラ（Ｋａｄｃｙｌａ）やアドセトリクス（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）といった従来技術のＡＤＣは、致死的投与量（その毒性のため）の３倍またはそれ以上の随伴する毒素（アウリスタチンＭＭＡＥまたはエムタンシンＤＭ−１）の投与量をデリバリーするので、重度の全身（または非標的性の）毒性を生じる。対照的に、イルジン（Ｉｌｌｕｄｉｎ）およびアシルフルベン（Ａｃｙｌｆｕｌｖｅｎｅ）のＡＤＣは、（類似体１８９（図２０ＨＦ）、類似体１９（図２０ＨＧ）、類似体２１７（図２０ＩＨ）、類似体２１８（図２０ＩＩ）、類似体２１９（図２０ＩＪ）、類似体２２２（図２０ＩＭ）など、または類似体３１６（図２０ＭＣ）のように、致死的投与量の３分の１（＜１／３）未満をデリバリーし、全身毒性のリスクおよび重症度を最小限とする。イルジンおよびアシルフルベンは、真正の細胞毒性薬剤でるあるが、従来のＡＤＣで使用される毒性薬剤（例えば、ピロロベンゾジアゼピン、メイタンシン、フマギロール類、ドラスタチン類、アウリスタチン、エンジイン類、ハリコンドリン、およびツブリシン類は、細胞増殖抑制性を有するだけである。表ＸＩＩＩ（ＮＣＩ−ＤＴＰ  ６０細胞株表）を参照されたい。したがって、ハーセプチン、アドセトリス、またはリツキサン（Ｒｉｔｕｘｉｎ）で使用されるような他のペイロードは、腫瘍細胞の増殖を抑制し、実際のところ腫瘍細胞を殺すことはない。他のペイロード（例えば、ピロロベンゾジアゼピン、メイタンシン、フマギロール類、ドラスタチン類、アウリスタチン、エンジイン類、ハリコンドリン、およびツブリシン類）は、多薬剤耐性の表現型、顕著にはＭＤＲ１／ＧＰ１７０およびＭＲＰ／ＧＰ１８０の輸送メカニズムに対し、活性ではない（表ＸＩＶを参照）。イルジンおよびアシルフルベンは、耐性メカニズムにかかわらず、知られているすべてのＭＤＲ表現型に対して活性を残すという良好な効果を示す。（表ＸＩＶを参照）。したがって、腫瘍細胞が既に、従来技術の毒性を有する従来のＡＤＣにおいて多剤耐性であるように生育するか、または従来技術の毒性を有する従来のＡＣＤ中での投与の間に多剤耐性を得るように生育した場合には、ＡＣＤは、その後何らの有効性も有しない。これとは対照的に、ＡＤＣは、イルジン、Ｓｙｎ−イルジンまたはアシルフルベンにより開発されたＡＤＣは、癌細胞を殺し続けるため有効な効果を有する。
【０２６３】
一般に、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または患者に投与する薬物リンカー化合物の投与量は、患者の体重に対し、典型的には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。一態様では、患者に投与される投与量は、患者の体重に対し約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。別の態様では、患者に投与される投与量は、患者の体重に対し、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。さらに別の態様では、患者に投与される投薬量は、患者の体重に対し、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。さらに別の態様では、投与量は、患者の体重に対し、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。さらに別の態様では、投与される投与量は、患者の体重に対し、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。
【０２６４】
親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物は、点滴またはボーラス注射によって、いかなる適切な経路を介して投与することができる。投与は、全身または局所的であり得る。種々のデリバリーシステム、例えば、リポソームへのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどが知られており、これらは、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物を投与するために使用することができる。具体的な実施形態では、二つ以上の親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物が患者に投与される。
【０２６５】
特定の実施形態では、治療の必要な領域に局所的に、一つまたはそれ以上の親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物を投与することが望まれる。これは、例えば、限定するものではなく、手術中の局所な点滴、例えば手術後の創傷被覆と組み合わせた局所的な塗布、注射、カテーテル、またはインプラント、例えば、シラスティック膜、または繊維などの膜を含むポーラスまたはノンポーラスなインプラントまたはゲル状材料によって達成される。一実施形態において、投与は癌、腫瘍または新生物もしくは前新生物組織の部位（または以前の部位）での直接的な注射とすることができる。別の実施形態では、投与は、自己免疫疾患の発現の部位（または以前の部位）での直接的な注射とすることができる。
【０２６６】
さらに別の実施形態では、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物は、限定するものではない例示としてポンプまたは種々のポリマー材料といった制御された放出システムにおいてデリバリーし得る。さらに別の実施形態では、制御された放出システムは、例えば肝臓といった、リンカーアフィニティーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物のターゲット近くに配置することができるので、局所的な投与の量を必要とするに過ぎない。
【０２６７】
用語「キャリア」は、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物と共に投与される希釈剤、補助剤または賦形剤を意味する。このような医薬的キャリアとしては、水または石油、動物、植物または合成由来のオイルといった液体を挙げることができる。キャリアとしては、生理食塩水などを挙げることができる。さらに、補助剤、安定化剤および他の薬剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与されたときに親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物および医薬学的に許容されるキャリアは、滅菌される。親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物が静脈内に投与される場合、水が典型的なキャリアとなる。生理的食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、また具体的に注射溶液のための液体キャリアとして使用することができる。本実施形態の組成物は、所望する場合、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することができる。
【０２６８】
本発明の組成物は、溶液、ペレット、粉末、持続性放出製剤、または使用に適したいかなるの他の形態とすることができる。
【０２６９】
一実施形態では、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物は、動物、特にヒトに対する静脈内投与に適合された医薬組成物として、ルーチン的な手順に従って製剤される。典型的には、静脈内投与のためのキャリアまたはベヒクルとしては、滅菌した等張水性緩衝溶液である。必要に応じて、組成物は可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための組成物は、任意的に注射部位の痛みを和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔剤を含むことができる。概ね、成分は、例えばアンプルまたはサシェなどの密封容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物といった単位投与形態において、別々に、または混合するかのいずれかで供給される。親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物が点滴によって投与される場合、例えば滅菌医薬グレードの水または生理食塩水を含む点滴容器を使用して投与することができる。親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物が注射によって投与される場合、滅菌した水または生理食塩水のアンプルは、成分の投与前に混合できるように提供し得る。
【０２７０】
本組成物は、固体または液体投与単位の物理的形態を改変する種々の材料を含むことができる。例えば、本組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶性のコーティング剤から選択することができる。これとは別に、活性成分は、ゼラチンカプセル中にカプセル化することもできる。
【０２７１】
固体または液体の形であれ、本組成物は、癌の治療、自己免疫疾患または感染症に使用される薬剤を含むことができる。
【０２７２】
癌の治療  親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび薬物リンカー化合物は、患者の癌を治療するための腫瘍または癌細胞においてアポトーシスを引き起こし、腫瘍細胞または癌細胞の増殖を阻害するために有用である。親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物は、動物の癌を治療するためのさまざまな設定に応じて使用することができる。親和性薬物リンカーコンジュゲートは、腫瘍細胞または癌細胞に対して薬物または薬物ユニットをデリバリーするために使用することができる。理論に関連付けるわけではないが、一実施形態では、親和性薬物リンカーコンジュゲートのＡＭは、癌細胞または腫瘍細胞に関連する抗原に結合または随伴し、親和性薬物リンカーコンジュゲートは、受容体−薬物のエンドサイトーシスまたは他の内在的なメカニズムを介して腫瘍細胞または癌細胞の内部に取り込まれる（内在化する）。抗原は、腫瘍細胞または癌細胞に付着し得るか、または腫瘍細胞または癌細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質である。一度細胞内に入ると、ＬＵの薬物ユニット内部または近位端部の1つ以上の特定のペプチド配列は、一つ以上の腫瘍細胞または癌細胞関連プロテアーゼによって加水分解的に切断され、これが薬物ユニットの放出を生じさせる。放出された薬物ユニットは、その後細胞内に自由に移行し、細胞毒性または細胞増殖抑制活性を誘導する。親和性薬物リンカーコンジュゲートはまた、細胞内のプロテアーゼにより切断されて、薬物部分を放出する。これとは別の実施形態では、薬物または薬物ユニットは、腫瘍細胞または癌細胞の外側のアフィニティー薬物リンカーコンジュゲートから切断され、薬物または薬物ユニットがその後、細胞内に侵入する。
【０２７３】
親和性薬物リンカーコンジュゲートは、コンジュゲーション−特異的に腫瘍または癌を薬物のターゲットとすることで、薬物の一般的な毒性を減少させている。ＬＵは、液中の親和性薬物コンジュゲートを安定させ、また細胞内の腫瘍特異的なプロテアーゼにより切断可能なので、薬物ユニットを遊離させる。
【０２７４】
一実施形態では、ＡＭは、腫瘍細胞または癌細胞に特異的に結合する。他の実施形態では、ＡＭは、腫瘍細胞または癌細胞の表面にある腫瘍細胞または癌細胞の抗原に特異的に結合する。他の実施形態では、ＡＭは、腫瘍細胞または癌細胞に関連した細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞または癌細胞の抗原に特異的に結合する。
【０２７５】
特定の腫瘍細胞または癌細胞のためにＡＭを特異化させることは、最も効果的に治療される腫瘍または癌を決定するために重要であり得る。例えば、ＢＲ９６ＡＭを有する薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物は、肺、乳房、結腸、卵巣、および膵臓を含めた抗原陽性の癌腫を治療するのに有用であり得る。抗ＣＤ３０または抗ＣＤ７０の結合親和性部分を有する親和性薬物リンカーコンジュゲートは、血液悪性疾患を治療するために有用であり得る。
【０２７６】
親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物を用いて処置され得る癌の他の特定のタイプとしては、これらに限定されるものではなく、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨の癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管細胞癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起、髄膜腫、急性リンパ芽球性白血病“ＡＬＬ”、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病“ＡＭＬ”、急性前骨髄球性白血病：を含むがこれらに限定されない皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫血液由来癌、“ＡＰＬ”、急性単芽球性白血病、急性赤白血病白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病 “ＣＭＬ”、慢性リンパ性白血病“ＣＬＬ”、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病：リンパ芽球、骨髄、リンパ、骨髄球性白血病リンパ腫：ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、真性多血症を挙げることができる。
【０２７７】
癌のためのマルチモダリティ療法  限定されるわけではないが、制御されない細胞増殖によって特徴付けられる腫瘍、転移、または他の疾患または障害を含む癌は、親和性薬物リンカーコンジュゲートまたは薬物リンカー化合物の投与によって治療または抑制することができる。
【０２７８】
他の実施形態では、親和性薬物リンカーコンジュゲートの有効量および化学療法剤を、必要とする患者に投与することを含む癌を治療するための方法が提供される。一実施形態では、化学療法剤は、癌の治療が難治性ではないと見出されている場合に適用される。他の実施形態では、化学療法剤は、癌の治療が難治性であることがわかっている場合に適用される。親和性薬物リンカーコンジュゲートは、また、癌の治療として手術を受けた患者に投与することができる。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、患者はまた、放射線療法などの追加の処理を受ける。特定の実施形態では、親和性薬物リンカーコンジュゲートは、化学療法剤または放射線療法と同時に投与される。他の特定の実施形態では、化学療法剤または放射線療法は、アフィニティー薬物リンカーコンジュゲートの投与前または投与に続いて適用される。
【０２８０】
化学療法剤は、一連のセッションを介して投与することができる。いかなる化学療法剤の組み合わせでも、医療化学療法剤（単数または複数）のような治療標準として、投与することができる。
【０２８１】
加えて、親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび／または薬物リンカー化合物による癌の治療方法は、治療対象の容認できない、または、耐え難い副作用など、化学療法または放射線療法があまりに毒性であることが証明されていたり、その可能性があったりする場合に、化学療法または放射線療法に対する代替として提供される。治療される患者は、許容可能なまたは耐えられることが見出されている治療に応じて、任意的に例えば、外科手術、放射線療法または化学療法などの他の癌治療で治療され得る。
【０２８２】
親和性薬物リンカー（ＡＭＬ）コンジュゲートおよび／または薬物リンカー（ＭＬ）化合物は、また、in vitroまたはex vivo形態で、これらに限定されるものではないが白血病およびリンパ腫を含むある種の癌の治療のために使用され得、その治療としては、自家幹細胞移植を含む治療を挙げることができる。これは、動物の自家造血スタイン細胞を回収し、癌細胞のすべてを排除し、動物の残りの骨髄細胞集団を、その後、高容量の放射線治療の有り、無しでＡＭＬコンジュゲートおよび／またはＭＬ化合物の高用量の投与によって根絶し、幹細胞移植組織を動物へと点滴により戻すものである。骨髄機能が修復され、患者が回復している間、支援的な療法が、次に提供される。
【０２８３】
自己免疫疾患の治療  親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび薬物リンカー化合物は、自己免疫疾患を生じさせる細胞を殺すかまたはその再生を阻害するか、または自己免疫疾患を治療するのに有用である。親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび薬物リンカー化合物は、患者における自己免疫疾患の治療のためのさまざまな設定に応じて使用することができる。親和性薬物リンカーコンジュゲートは、ターゲット細胞に薬物ユニットをデリバリーするために使用することができる。理論に関連付けるわけではないが、一実施形態では、親和性薬物リンカーコンジュゲートは、ターゲット細胞の表面上の抗原に随伴し、親和性薬物リンカーコンジュゲートは、その後、容体媒介エンドサイトーシスを介して標的細胞の内部に取り込まれる。一度細胞内に入ると、ＬＵに近接する薬物ユニット内および／または近接する１つまたはそれ以上の特異的なペプチド配列が酵素的にまたは加水分解的に切断されることで薬物または薬物ユニットの放出をもたらす。放出された薬物または薬物ユニットは、細胞質ゾルに自由に移行し、細胞毒性または細胞増殖抑制活性を誘導する。親和性薬物リンカーコンジュゲートはまた、細胞内プロテアーゼにより切断されて、薬物または薬物部分を放出し得る。他の実施形態では、薬物は、ターゲット細胞の外の親和性薬物シンカーコンジュゲートから切断されて、薬物または薬物ユニットが、続いて細胞に侵入する。
【０２８４】
本発明の実施形態では、ＡＭは自己免疫抗原に結合する。一側面では、抗原は、自己免疫状態にある細胞の表面上に存在する。一実施形態では、ＡＭは、細胞の表面にある自己免疫抗原に結合する。一実施形態では、ＡＭは、自己免疫疾患状態に随伴する活性化されたリンパ球に結合する。
【０２８５】
本発明のさらなる実施形態では、親和性薬物リンカーコンジュゲートまたは薬物リンカー化合物は、特定の自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を生産する細胞を殺すか、またはその増殖を阻害する。
【０２８６】
本発明の種々の実施形態においては、ＡＭＬまたはＡＭコンジュゲートは、自己免疫疾患の特定の型を治療するために使用されるが、自己免疫疾患の特定の型としては、これに限定されるものではなくＴｈ２リンパ球関連障害（例えば、アトピー性皮膚炎、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群の種々の実施形態において対宿主病、全身性硬化症、および移植片）；Ｔｈｉリンパ球関連障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、ハシモト甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ヴェーゲナー肉芽腫症、および結核）；活性化Ｂリンパ球に関連する障害（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、慢性関節リウマチ、およびＩ型糖尿病）；および活動性慢性肝炎、アジソン病、アレルギー性肺胞炎、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、アルポート症候群、アナフィラキシー、強直性脊椎炎、抗ホスホリピッド症候群、関節炎、回虫症、アスペルギルス症、アトピー性アレルギー、アトロプ皮膚炎、アトロプ鼻炎、ベーチェット病、鳥飼病、気管支喘息、カプラン症候群、心筋症、セリアック病、シャーガス病、慢性糸球体腎炎、コーガン症候群、寒冷凝集病、先天性風疹感染症、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、クリオグロブリン血症、クッシング症候群、皮膚筋炎、円板状ループス、ドレスラー症候群、イートンランバート症候群、エコーウイルス感染症、脳脊髄炎、内分泌眼病、エプスタインバーウイルス感染、ウマ細胞性肺気腫、紅斑、エヴァン症候群、フェルティ症候群、線維筋痛症、フックス毛様体炎、胃萎縮症、消化管アレルギー、ジャイアント細胞動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対病、バセドウ病、ギランバレー病、ハシモト甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホシェーンライン紫斑病、特発性副腎萎縮症、特発性肺繊維症、ＩｇＡ腎症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、若年性糖尿病（Ｉ型）、ランバート−イートン症候群、蹄葉炎、扁平苔癬、ルポイド肝炎、狼瘡、リンパ球減少、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、多腺症候群、初老期認知症、プライマリ無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、反復流産、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サムター症候群、住血吸虫症、シュミット症候群、強皮症、シュルマン症候群、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、交感性眼炎、全身性狼瘡紅斑、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺炎、血小板減少症、甲状腺中毒症、中毒性表皮壊死症、Ｂ型インスリン抵抗症、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、ワルデンストロームマクログロブリン血症、ウェゲナー肉芽腫症を挙げることができる。
【０２８７】
自己免疫疾患の多薬剤療法  親和性薬物リンカーコンジュゲートまたは薬物リンカー化合物と、自己免疫疾患の治療のための公知の他の治療薬の有効量とを、それを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患を治療するための方法もまた、開示される。
【０２８８】
感染症の治療  親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび薬物リンカー化合物は、感染症を生成する細胞を殺傷またはその増殖を阻害するため、感染性疾患を治療するのに有用である。親和性薬物リンカーコンジュゲートおよび薬物リンカー化合物は、患者における感染症の治療のためのさまざまな設定に応じて使用することができる。親和性薬物リンカーコンジュゲートは、ターゲット細胞に薬物ユニットをデリバリーするために使用することができる。本発明の実施形態では、ＡＭは、感染した細胞に結合する。
【０２８９】
本発明の種々の実施形態では、ＡＭＬまたはＡＭコンジュゲートは、特定の感染症を生成する細胞を殺すかまたはその増殖を阻害し、それらの感染症としてはこれらに限定されるものではないが、ジフテリア、百日咳、オカルト菌血症、尿路感染症、胃腸炎、蜂巣炎、喉頭蓋炎、気管炎、アデノイド肥大、咽後膿瘍、膿痂疹、膿瘡、肺炎、心内膜炎、敗血症性関節炎、肺炎球菌性疾患、腹膜炎、菌血症、髄膜炎、急性化膿性髄膜炎、尿道炎、子宮頸管炎、直腸炎、咽頭炎、卵管炎、精巣上体炎、淋病、梅毒、リステリア症、炭疽菌、ノカルジア症、サルモネラ、腸チフス、赤痢、結膜炎、副鼻腔炎、ブルセラ症、野兎病、コレラ、腺ペスト、破傷風、壊死性腸炎、放線菌症、混合性嫌気性感染症、梅毒、腸チフス、レプトスピラ症、ライム病、鼠咬症、結核、リンパ節炎、ハンセン病、クラミジア、クラミジア肺炎、トラコーマ、封入結膜炎全身性真菌症：ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、ブラストミセス症、スポロトリクス症、クリプトコッカス症、全身性カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、菌腫、クロモミコーシスリケッチア症：発疹チフス、ロッキー山紅斑症、エールリヒア症、東部地方ダニ媒介リケッチア症、リケッチア痘瘡、Ｑ熱、バルトネラ寄生疾患：マラリア、バベシア症、アフリカ睡眠病、シャーガス病、リーシュマニア症、ダムダム熱、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫感染、鉤虫感染、線虫感染症、眼幼虫移行症、旋毛虫症、ギニアワーム病、リンパ系フィラリア症、ロア糸状虫症、河川失明症、犬糸状虫感染症、住血吸虫症、住血吸虫性皮膚炎、オリエンタル肺吸虫、オリエンタル肝吸虫、肝蛭症、肥大吸虫症、オピストルキス症、条虫感染症、包虫症、多包虫症ウイルス疾患：麻疹、亜急性硬化性全脳炎、風邪、流行性耳下腺炎、風疹、バラ疹、伝染性紅斑、水痘、呼吸器合胞体ウイルス感染、クループ、細気管支炎、伝染性単核球症、ポリオ、ヘルパンギーナ、手足口病、ボーンホルム病、性器ヘルペス、性器いぼ、無菌性髄膜炎、心筋炎、心膜炎、胃腸炎、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ライ症候群、川崎症候群、インフルエンザ、気管支炎、ウイルスの「ウォーキング」肺炎、急性熱性呼吸器疾患、急性咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２（ＨＳＶ−２）、帯状疱疹、サイトメガロインクルージョン病、狂犬病、進行性多白質脳症、クールー、致死性家族性不眠症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、熱帯痙性対麻痺、西部ウマ脳炎、カリフォルニア脳炎、セントルイス脳炎、黄熱病、デング熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、ラッサ熱、出血熱、ハンタウィルス肺症候群、マールブルグウイルス感染、エボラウイルス感染症、天然痘を挙げることができる。
【０２９０】
ＳＭＣＣおよびスルホＳＭＣＣリンカーを使用するＡＭＣの合成  本発明の実施形態では、親和性薬物コンジュゲート（ＡＭＣ）１０００は、サクシンイミジル4−（N−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−1−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）でＡＭ１１００と、薬物１３５０とを反応させることにより形成され、ＡＭ１１００のスルフヒドリル基と反応する活性中間体を形成する。本発明の実施形態で得られたＡＭＣは、ＡＭ１１００に結合した１つまたはそれ以上の薬物１３５０の分子を含んでいる。本発明の実施形態では得られたＡＭＣは、サイトゾル中では切断されないが、内部に取り込まれて、薬物１３５０が放出されるまで細胞ゾル内でプロテアーゼにより分解される。
【０２９１】
本発明の代替的な実施形態では、ＡＭＣ１０００は、ＡＭ１１００上のスルフィドリル基と反応する活性中間体を形成するスルホサクシニミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（2−ピリジルジチオ）トルエン（スルホ−ＳＭＣＣ）で、薬物１３５０を反応させることにより、ＡＭ１１００と、薬物１３５０との間で形成され、より水溶性のＡＭＣが形成される。本発明の実施形態では、得られたＡＭＣは、ＡＭ１１００に結合した１つまたはそれ以上の薬物１３５０の分子を含んでいる。本発明の一実施形態では、得られたＡＭＣは、細胞ゾル内では切断されないが、内部に取り込まれて薬物１３５０が放出されるまで細胞ゾル内でプロテアーゼにより劣化される。
【０２９２】
本発明の一実施形態では、図１に示すように、ＡＭＣ１０００は、任意のリンカーを介して薬物１３５０に結合したＡＭ１１００を含む。本発明の実施形態では、抗体１１１０は、薬物１３５０に結合したリンカー１２００に結合する。予期せぬ結果として、ＡＭＣ１０００は、単一分子においてＡＭ１１００の受容体接合活性と、薬物１３５０の細胞内での細胞活性とを両方保持することができる。本発明の実施形態では、抗体１１１０は、薬物１３５０に結合するリンカー１２００に結合する。予期しない結果において、抗体薬物コンジュゲートは、単一の化合物において抗体１１１０の受容体結合活性と、細胞内での細胞活性の両方を保持することができる。驚くべきことに、抗体は、それによって細胞集団上のポリペプチド受容体に結合することができ、それにより、細胞集団に対してアシルフルベンを接触させるようにすることができる。
【０２９３】
本発明の一実施形態では、薬物部分はアシルフルベン部分である。アシルフルベン部分は、イロフルベン誘導体（図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌ、図２Ｍ、図２Ｐ、図２Ｓおよび図２Ｕを参照）およびイルジン誘導体（図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎ、図２Ｏ、図２Ｑ、図２Ｒ、図２Ｔ、および図２Ｖを参照）を含む。
【０２９４】
アミン誘導体  本発明の実施形態では、図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌおよび図２Ｍにイロフラベン構造を示し、図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎ、図２Ｏにイルジンの構造を示し、R１は、それぞれ独立に炭素または窒素（N）、酸素（O）または硫黄（S）を含むヘテロ原子であり、R６は、‐H、CN、CF3、O、NH２、SO３、COOH−、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換のヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；R２、R３、R４、R５は、H、CH３のいずれかまたはCH２OHを示し、R６は、イロフラボンについてはNH２（アミノ基）であって、図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌおよび図２Ｍに示され、イルジン誘導体については、図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎおよび図２Ｏに示す。
【０２９５】
表ＩＡは、試薬を使用してＡＭのスルフィドリル反応基に結合することができる二官能性リンカーが結合されたアシルフルベンアミンの類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＡの最初の列に示されたアシルフルベンアミノ誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＩＡの２列目で同定された試薬を用いてＡＭの遊離スルフヒドリル基を介してＡＭに連結される。
【０２９６】
図８Ａは、ＳＭＰＴ連結試薬を用いてアミノ基を介して結合させた類似体２１１（図２０ＩＢ）の構造を示す。図８Ｂは、ＳＭＣＣ連結試薬を用いてアミノ基を介して結合させた類似体２１１（図２０ＩＢ）の構造を示す。図８Ｃは、ＳＩＡＢ連結試薬を用いてアミノ基を介して結合した類似体２１１（図２０ＩＢ）の構造を示す。
【０２９７】
表ＩＢは、後に他の末端において試薬を使用して光活性化可能基を介してＡＭに結合させることができ、かつ二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンアミン類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＢの最初の列に示されたアシルフルベンアミノ誘導体は、表ＩＢの２列目で同定された試薬を使用し、他の末端における光活性化可能基を介してＡＭに結合されていて、ＡＭＣを形成する。
【０２９８】
表ＩＣは、後に試薬を使用して、他の末端にある反応性アミン基を介してＡＭに結合させることができ、かつ二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンアミン類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＣの最初の列に示されるアシルフルベンアミノ誘導体は、表ＩＣの２列目で同定された試薬を用いて、アミン反応性基を介してＡＭに連結されて、ＡＭＣを形成している。
【０２９９】
表ＩＤは、後に試薬を使用して他の末端にアルデヒド、カルボニルまたはカルボキシレート基を介してＡＭに結合させることができ、かつ二官能性リンカーに結合することができるアシルフルベンアミン類似体を示す。本発明の実施形態においては、表ＩＤの最初の列に示さアシルフルベンアミノ誘導体は、表ＩＤの２番目の列で識別された試薬を使用して、他の末端にあるアルデヒド、カルボニルまたはカルボキシレート基を介してＡＭに結合されて、ＡＭＣが形成される。
【０３００】
カルボキシル誘導体  本発明の実施の形態では、図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌおよび図２Ｍに示されたイロフルベン構造および図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎ、図２Ｏに示されたイルジン構造は、R1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換のヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌおよび図２Ｍおよびに示すイロフラベン誘導体、および図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎ、図２Ｏに示すイルジン誘導体では、R2、R3、R4、R5は、H、CH3、またはCH 2OHであり、R6は、CO2H（カルボキシル基）である。R5は、グリシンまたはL またはDのアラニン、セリン、トレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アルファ-メチルグリシンまたは2−ジメチルグリシンのいずれかである。R5はまた、血液細胞内に存在する非特異的エステラーゼ活性を減少させるために非標準アミノ酸を含むことができ、ホモシステイン、セレノシステイン、ピロリジン、カルニチン、ハイプシン、ランチオニン、2−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、ガンマ-アミノ酪酸、オルニチン、シトルリン、α−アミノ−ｎ−酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、ピペコリン酸、アロイソロイシン、α、β-ジアミノプロピオン酸、α、γ−ジアミノ酪酸、アロトレオニン、α−アミノ−ｎ−ヘプタン酸、ホモセリン、β−アミノ−ｎ−酪酸、β−アミノイソ酪酸、γ−アミノ酪酸、イソバリン、サルコシン、N−エチルグリシン、N−プロピルグリシン、N−イソプロピルグリシン、N−メチルアラニン、N−エチルアラニン、N−メチルβ-アラニン、N−エチルβ-アラニン、イソセリン、α−ヒドロキシ−γアミノ酪酸、ジアミノピメリン酸、シスタチオン、アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、デルタ-アミノレブリン酸、4-アミノ安息香酸、ヒドロキシプロリン、ホルミルメチオニン、ランチオニン、ジエンコル酸、ピログルタミン酸、ハイプシン、カルボキシグルタミン��、ペニシラミン、チアリジン、キスカル酸、カナジン、アゼチジン-2-カルボン酸を挙げることができる。図９Ａは、ＥＤＣ連結試薬を用いてカルボキシル基を介して結合した類似体０３８（図２０ＢＬ）の構造を示す。図９Ｂは、ＣＭＣ橋かけ試薬を用いてカルボキシル基を介して結合した類似体０３８（図２０ＢＬ）の構造を示す。図９Ｃは、ＤＣＣ連結試薬を用いてカルボキシル基を介して結合したた類似体０３８（図２０ＢＬ）の構造を示す。
【０３０１】
表ＩＩＡは、その後、ＡＭのスルフヒドリル反応基に結合させることができる二官能性リンカーに結合することができるアシルフルベンカルボキシレート類似体を示す。本発明の実施の形態では、表ＩＩＡの最初の列に示されるアシルフルベンカルボン酸誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＩＩＡの２列目で同定された試薬を用いて、ＡＭの遊離スルフヒドリル基を介してＡＭに連結される。
【０３０２】
表ＩＩＢは、ＡＭに結合できる光活性化可能な反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンカルボン酸類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＩＢの最初の列に示されたアシルフルベンカルボン酸誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＩＩＢの２列目で同定された試薬を用いて、光活性化可能な応性基を介してＡＭに連結される。
【０３０３】
表ＩＩＣは、ＡＭに結合することができ、アミノ反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンカルボン酸類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＩＣの最初の列に示さアシルフルベンカルボン酸誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＩＩＣの２列目で同定された試薬を用いてアミノ基を介してＡＭに連結される。
【０３０４】
アズラクトン誘導体  図１０Ａは、グリシンの存在下で、ＤＣＣまたはＤＩＣ連結試薬を用いてカルボキシル基を介して結合された類似体０３８（図２０ＢＬ）の構造を示す。図１０Ｂは、アラニンの存在下で、ＤＣＣまたはＤＩＣ連結試薬を用いてカルボキシル基を介して結合した類似体０３８（図２０ＢＬ）の構造を示す。図１０Ｃは、バリンの存在下で、ＤＣＣまたはＤＩＣ連結試薬を用いてカルボキシル基を介して結合した類似体１０６の構成を示す。
【０３０５】
表ＩＩＤは、アズラクトン反応基がＡＭに接続するために使用することができ、アシルフルベンアズラクトン誘導体を形成するように反応させることができるアシルフルベンカルボン酸類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＩＤの最初の列に示されるアシルフルベン誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＩＩＤの２列目で同定された試薬を使用して（図２Ｐを参照）アシルフルベンアズラクトン誘導体に変換される。
【０３０６】
カルボニル誘導体  本発明の実施形態では、図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌおよび図２Ｍに示されるイロフラベン構造および図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎおよび図２Ｏに示すイルジン構造は、R1およびR7は、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換のヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；R2、R3、R4、R5は、H、CH 3、またはCH2OHのいずれかを示し、図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌおよび図２Ｍに示されるイロフルベン構造および図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎおよび図２Ｏに示すイルジン構造ではR6は、CO-R7（カルボニル連結基）である。
【０３０７】
図１１Ａは、ＡＭＢＨ連結試薬を用いて、カルボニル基を介して結合した類似体１２４（図２０ＥＴ）の構造を示す。図１１Ｂは、ＡＢＨ連結試薬を用いて、カルボニル基を介して結合した類似体１２４（図２０ＥＴ）の構造を示す。図１１Ｃは、連結試薬Ｍ２Ｃ２Ｈを経由して接続された類似体２０１（図２０ＨＲ）の構造を示す。
【０３０８】
表ＩＩＩＡは、試薬を使用してＡＭのスルフヒドリル反応基に結合させることができ、かつ二官能性リンカーに結合することができアシルフルベンカルボニル類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＩＩＡの最初の列に示されるアシルフルベンカルボニル誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＩＩＩＡの２列目で同定された試薬を用い、ＡＭの遊離スルフヒドリル基を介してＡＭに連結される。
【０３０９】
表ＩＩＩＢは、試薬を用いてＡＭに結合させることができ、光活性化可能な反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンカルボニル類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＩＩＢの最初の列に示さされるアシルフルベンカルボニル誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＩＩＩＢの２列目で同定された試薬を用いて、光活性化可能な化反応性基を介してＡＭに連結される。
【０３１０】
表ＩＩＩＣは、試薬を用いてＡＭに結合させることができ、アミン反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンカルボニル類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＩＩＣの最初の列に示されるアシルフルベンカルボニル誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＩＩＩＣの１列目で同定された試薬を用いてアミノ基を介してＡＭに連結される。
【０３１１】
アルデヒド誘導体  本発明の実施形態では、図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌおよび図２Ｍのイロフルベン構造および図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎおよび図２Ｏに示すイルジン構造体において、R1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換のヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；R2、R3、R4、R5は、H、CH3、またはCH 2 OHのいずれかであり、R6は、図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｆ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｌおよび図２Ｍのイロフルベン構造および図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｇ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｎおよび図２Ｏに示すイルジン構造においてHCO（アルデヒド基）である。
【０３１２】
図１２Ａは、ＰＤＰＨ連結試薬を用いてアルデヒド基を介して結合した類似体０１０（図２０ＡＪ）の構造を示す。図１２Ｂは、ＡＢＨ連結試薬を用いてアルデヒド基を介して結合した類似体０１０（図２０ＡＪ）の構造を示す。図１２Ｃは、ＭＰＢＨ連結試薬を介して結合された類似体０１１（図２０ＡＫ）の構造を示す。
【０３１３】
表ＩＶＡは、試薬を使用してＡＭのスルフヒドリル反応基に結合させることができ、かつ二官能性リンカーに結合することができるアシルフルベンアルデヒド類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＶＡの最初の列に示されるアシルフルベンアルデヒド誘導体ＡＭＣを形成するために、表ＩＶＡの２列目で同定された試薬を用いてＡＭの遊離スルフヒドリル基を介してＡＭに連結される。
【０３１４】
表ＩＶＢは、試薬を用いてＡＭに添付することができ、光活性化可能な反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンアルデヒド類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＶＢの最初の列に示されるアシルフルベンアルデヒド誘導体ＡＭＣを形成するために、表ＩＶＢの２列目で同定される試薬を用いて、光活性化可能な反応性基を介してＡＭに連結される。
【０３１５】
表ＩＶＣは、試薬を用いてＡＭに結合させることができ、アミン反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンアルデヒド類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＩＶＣの最初の列に示されるアシルフルベンアルデヒド誘導体ＡＭＣを形成するために、表ＩＶＣの２列目で同定された試薬を用いてアミノ基を介してＡＭに連結される。
【０３１６】
アルコール誘導体  本発明の実施形態では、図２Ｃ、図２Ｄ、および図２Ｅに示される構造は、R1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換ヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；イロフルベン誘導体（図２Ｃ）、イルジン環誘導体（図２Ｄ）またはイルジンアルキル誘導体（図２Ｅ）についてはR2、R3、R4、R5は、H、CH 3、またはCH 2OHのいずれかである。図１３Ａは、ＣＤＩ連結試薬を用いてアルコール基を介して結合した類似体００９（図２０ＡＩ）の構造を示す。図１３Ｂは、ＨＳＣ連結試薬を用いてアルコール基を介して結合した類似体００９（図２０ＡＩ）の構造を示す。図１３Ｃは、ＤＳＣ連結試薬を介して結合した薬物部分であるイルジンＭの構造を示す。
【０３１７】
表ＶＡは、試薬を使用してＡＭのスルフヒドリル反応基に結合させることができ、かつ二官能性リンカーに結合することができるアシルフルベンのアルコール類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＶＡの第一列に示されるアシルフルベンアルコール誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＶＡの第２列において同定される試薬を使用してＡＭの遊離スルフヒドリル基を介してＡＭに連結される。
【０３１８】
表ＶＢは、試薬を用いてＡＭに結合することができかつ、アミン反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンアルコール類似体を示す。本発明の実施形態では、表ＶＢの最初の列に示さされるアシルフルベンアルコール誘導体は、ＡＭＣを形成するために、表ＶＢの第２列において同定される試薬を用いてアミノ基を介してＡＭに連結される。
【０３１９】
スルフヒドリル誘導体  本発明の実施形態では、図２Ｃ、図２Ｄ、および図２Ｅに示す構造では、R1およびR6は、独立して置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換のヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；R2、R3、R4、R5は、H、CH3、またはCH2OH、であり、R7は、イロフルベン誘導体（図２Ｃ）、イルジン環誘導体については（図２Ｄ）またはイルジンアルキル誘導体（図２Ｅ）いついてSHまたはSS-R8である。図１４Ａは、ＳＭＣＣ連結試薬を用いてスルフヒドリル基を介して結合した類似体０５１（図２０ＢＹ）の構造を示す。図１４Ｂは、ＭＰＢＨ連結試薬を用いてスルフヒドリル基を介して結合した類似体０５１（図２０ＢＹ）の構造を示す。図１４Ｃは、ＰＤＰＨ連結試薬を用いてスルフヒドリル基を介して結合した類似体０５１（図２０ＢＹ）の構造を示す。
【０３２０】
本発明の実施の形態では、類似体０５１（図２０ＢＹ）は、６’位にジスルフィド橋かけを結合することにより、ＡＭに末端システインまたはｎ−アセチルシステイン基を結合させることができる。類似体０５１（図２０ＢＹ）は、ジスルフィド結合を生成するために他のスルフヒドリル基と反応するか、またはマロン酸誘導体などの特定のスルフヒドリル反応性基と反応する遊離のスルフヒドリル基を有する。他のスルフヒドリル基は、リンカー上に存在し、そこでは、遊離スルフィドリル基がリンカー上のススルフヒドリル反応性基、例えば、ＳＭＣＣマロン酸誘導体と反応する。これとは別に遊離スルフヒドリルを有する薬物を直接ＡＭ（システイン残基に存在するような）上の遊離スルフヒドリル基と反応させることができる。
【０３２１】
表ＶＩＡは、試薬を用いてＡＭに結合することができ、アミン反応性基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンスルフヒドリル類似体を示す（還元剤は、ジスルフヒドを還元し、スルフヒドリル基を生成するために使用することができる）。本発明の実施形態では、表ＶＩＡの最初の列に示されるアシルフルベンスルフヒドリル誘導体を形成するために、表ＶＩＡの２列目で同定された試薬を用いて、二官能性リンカーの遊離のアミノ基を介してＡＭに連結されて、ＡＭＣが形成される。
【０３２２】
表ＶＩＢは、試薬を用いてＡＭに結合することができ、スルフヒドリル反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンスルフヒドリル類似体を示す（（還元剤が、ジスルフィドを還元し、スルフヒドリル基を生成するために使用できる）。本発明の実施形態では、表ＶＩＢの最初の列に示されるアシルフルベンスルフヒドリル誘導体を形成するために、表ＶＩＢの２列目で同定された試薬を用いて、二官能性リンカーの遊離スルフヒドリル基を介してＡＭに連結されて、ＡＭＣが形成される。
【０３２３】
表ＶＩＣは、試薬を用いてＡＭに結合することができ、光活性化可能な反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンスルフヒドリル類似体を示す（還元剤は、ジスルフィドを還元し、スルフヒドリル基を生成するために使用することができる）。本発明の実施形態では、表ＶＩＣの最初の列に示されるアリスフルベンスルフヒドリル誘導体を形成するために、表ＶＩＣの２列目で同定された試薬を用いて、二官能性リンカーの光活性化可能な反応基を介してＡＭに連結されて、ＡＭＣが形成される。
【０３２４】
表ＶＩＤは、試薬を用いてＡＭに結合することができ、カルボン酸反応基を含む二官能性リンカーに結合させることができるアシルフルベンスルフヒドリル類似体を示す（還元剤は、ジスルフィドを還元し、スルフヒドリル基を生成するために使用することができる）。本発明の実施形態では、表ＶＩＤの最初の列に示されるアシルフルベンスルフヒドリル誘導体を形成するために、表ＶＩＤの２列目で同定された試薬を用いて、二官能性リンカーのカルボン酸の反応性基を介してＡＭに連結されて、ＡＭＣが形成される。
【０３２５】
ハロゲン誘導体  本発明の実施形態では、構造は、図２Ｃ、図２Ｄ、および図２Ｅに示され、R1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換のヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；R2、R3、R4、R5は、H、CH3、またはCH 2OHであり、Xは、イロフルベン誘導体（図２Ｃ）、イルジン環誘導体（図２Ｄ）またはイルジンアルキル誘導体（図２Ｅ）についてはハロゲンである。
【０３２６】
本発明の実施形態では、薬物部分４（図２０ＡＤ）、５（図２０ＡＥ）、２０（図２０ＡＴ）、５３（図２０ＣＡ）、２３７（図２０ＪＢ）は、ハロゲン基を含み、二つのうちの一つの方法で反応することができる。それらは、抗体／タンパク質（例えばシステイン残基）上に存在する遊離スルフヒドリル基と直接反応するか、またはそれらは、リンカー（例えば、例えば、ＳＭＣＣといったマロン酸誘導体）上のスルフヒドリル基と反応することができる。図２１は、ＤＳＰ（図２１Ａ）、ＤＴＭＥ（図２１Ｂ）およびＳＭＰＴ（図２１Ｃ）に連結されている類似体２０（図２０ＡＴ）を示す。
【０３２７】
アシルアジドまたはアジド誘導体  本発明の実施形態では、図２Ｆおよび図２Ｇに示す構造においては、R1は独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換のヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；R2、R3、R4、R5は、イロフラベン誘導体（図２Ｆ）またはイルジン誘導体（図２Ｇ）についてはH、CH 3、OH、OCH 3、CH 2 OH、CH2 CH 3、OCH 2CH 3である。
【０３２８】
本発明の実施形態では、薬物部分１９３（図２０ＨＪ）、１９５（図２０ＨＬ）、２９９（図２０ＬＬ）、３００（図２０ＬＭ）、３０７（図２０ＬＴ）は、ＵＶ放射で、光活性化することができる。アシルアジドおよびフェニルアジドは、タンパク質上の第１級アミンと反応する反応性ナイトレン基を形成し、リンカーは、必要ではない。唯一の注意点は、薬剤とタンパク質との反応は、チオール還元剤の不存在下で実施しなければならないことである。
【０３２９】
アジドは、ベンゼンまたはフェニル基のような環システム上になければならず、これらについては、類似体１９３（図２０ＨＬ）、１９５（図２０ＨＬ）、３００（図２０ＬＭ）、３０７（図２０ＬＴ）および３０９（図２０ＬＶ）を参照されたい。
【０３３０】
エポキシド誘導体  本発明の実施形態では、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｊおよび図２Ｋに示す構造でR1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換のヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；R2、R3、R4、R5は、H、CH3、またはCH 2OHのいずれかであり、R6は、独立して、ハロゲン、CN、CF 3、OH、NH 2、SO 2、COOH、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリール、であり;そしてR2、R3、R4、R5は、イロフルベン誘導体（図２Ｈおよび図２Ｉ）またはイルジン誘導体（図２Ｊおよび図２Ｋ）については、H、CH 3、OH、OCH3、CH 2OH、CH 2CH 3、OCH 2CH 3であり、Xは、酸素（O）硫黄（S）および窒素（N）のいずれかを含むヘテロ原子である。
【０３３１】
本発明の実施形態では、薬物部分１１４（図２０ＥＪ）のエポキシドは、カルボキシル基、チオール、アミンおよび水酸基と反応する。例えば、類似体１１４（図２０ＥＪ）はＡＢＨ、ＢＭＰＡ、またはＰＤＰＨに結合することができる。
【０３３２】
実施例１ 薬剤１１３の合成  ウィッティヒ反応を類似体１０（図２０ＡＪ）に対して実施した。まず、無水ＴＨＦ中の６５ｍｇのＣＨ３ＰＰｈ３Ｂｒ（０．１８５ｍｍｏｌ）を−７５℃まで冷却し、１時間撹拌した。その後−７５℃の温度を維持しながら、２００μＬのｎ−ブチルリチウム（０．１８３ｍｍｏｌ）をフラスコに極めてゆっくり添加し、黄色の沈殿物を生成した。次いで、これを１．５時間撹拌し、その後、類似体１０（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を−７５℃の温度を維持しながらゆっくりと添加し、２．０時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウムで停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラム（ヘキサン中１０％酢酸エチル）で溶出させて類似体１１３(図２０ＥＩ）を固体として得た。
【０３３３】
アクロイル誘導体  本発明の実施形態では、図２Ｌ、図２Ｍ、図２Ｎおよび図２Ｏに示す構造において、R1およびR6は、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、含まれるヘテロ原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）である置換または非置換のヘテロアリール；第１級アミン（−NH2）、第２級アミン（−NH−）、第３級アミン（−NRARB）、イミン（−C（＝N）H−）、（−C（＝N）RA−）、アゾ（−N＝N−）、シアネート（−C＝N）、イソシアネート（−N＝（C(＝O)、アミド（−C（＝O）NRARB）または（−C（＝O）NRAH）または（−C（＝O）NH２）を含む窒素（N）官能基、チオエーテル（−S−）を含む官能基；チオン（−C（＝S）−、スルホキシド（−S（＝O）−、スルホン（−S（＝O）２−）、スルホオキシム（−S（＝O）（＝NRA）−または（−S（＝O）（＝NH）−、スルフヒドリル（−SH）、チオシアネート（−SC（＝N）−、イソチオシアネート（−N＝C（＝Ｓ）を含む（S）官能基；水酸基（−OH）、カルボニル（−C（＝O）−）、アルデヒド（−C（＝O）H、カルボン酸（COOH）、エーテル（−O−）、エステル（−OC（＝O）−）、カーボネート（−O（C＝O）O−）を含む酸素（O）官能基であり；イロフルベン誘導体（図２Ｌおよび図２Ｍ）またはイルジン誘導体（図２Ｎおよび図２Ｏ）では、R2、R3、R4、R5は、H、CH 3、OH、OCH 3、CH2OH、CH 2CH 3、OCH2CH3のいずれかであり、Xは、酸素（O）、硫黄（S）、および窒素（N）を含むヘテロ原子である。
【０３３４】
本発明の実施形態では、薬物部分１１３（図２０）は、スルフヒドリル基と主に反応する。アクロイル誘導体は、次のいずれかの方法で反応することができる。それらは、抗体およびタンパク質（例えばシステイン残基）上に存在する遊離スルフヒドリル基と直接反応するか、または、それらは、リンカー（例えば、ＳＭＣＣといったマロン酸誘導体）上のスルフヒドリル基と反応する。
【０３３５】
抗体に連結されたイルジン１  本発明の種々の実施形態では、ＡＭＣは、本発明のイルジン１部分１３０１に連結した抗体１１１０から製造される。種々の実施形態は、抗体１１１０に連結されたイルジン１部分１３０１を含み、抗体薬物コンジュゲート（ＡＭＣ）を形成した医薬学的組成物およびその製造方法、使用を指向する。本発明の化合物は、様々な実施形態において、ＡＭＣは、図３Ａに示す一般式を有することができ、抗体１１１０は、イルジン部分１３０１に結合するリンカー１２００に結合されている。本発明の他の種々の実施形態では、本ＡＭＣ化合物は、図３Ｂに示す一般式を有することができ、成長因子１１２０は、イルジン部分１３０１に結合するリンカー１２００に結合する。種々の実施形態では、本発明の化合物は、立体異性体、溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩を含み、リンカー１２００は、表Ｘに定義され、イルジン１部分１３０１は表ＸＩに定義される。
【０３３６】
抗体をイルジンに結合するリンカー  本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を有する抗体１１１０は、抗体１１１０が調整された受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にイルジン部分１３０１を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０でイルジン部分１３０１に結合した抗体１１１０は、受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン部分１３０１を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０でイルジン１部分１３０１に結合した抗体１１１０は、受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態においては、伝統的リンカー１２４０でイルジン１部分１３０１に結合した抗体１１１０は、受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン部分１３０１を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現した細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３３７】
成長因子にイルジンを結合するためのリンカー  本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介して成長因子１１２０に連結されたイルジン部分１３０１は、成長因子受容体に結合し、イルジン部分１３０１を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、成長因子１１２０は、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン部分１３０１に結合して、成長因子受容体のためにＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、成長因子１１２０は、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン部分１３０１に結合して、成長因子受容体のためにＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、成長因子１１２０は、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン部分１３０１に結合して、成長因子受容体のためにＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現した細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３３８】
ステロイドにイルジンを結合させるリンカー  イルジンＳ、イルジンＭ、または類似体００１〜３１６（図２０を参照されたい。）は、直接的に、またはリンカーを介して、のいずれかによりステロイドに結合され得、その特定の受容体を過剰に発現する細胞に優先的に結合することを可能として、その後、細胞を殺すことを可能とする。（例えば、表ＶＩＩを参照のこと。）。
【０３３９】
実施例２ 薬物−エストロン１０７の合成  類似体１０６（実施例１３および図２０ＥＢを参照のこと）（１３９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびエストロン（１０４．４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＣＣのＣＨ２Ｃｌ２溶液（４６０μＬ、１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、シリンジを介し添加した。０．５時間後、溶液を室温まで昇温した。２時間後、混合物を濾過し、濾過物を、希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。有機相をその後乾燥し、蒸発さた。残渣をカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１０：０．２５）を通して溶出させ、半固体として類似体１０７（図２０ＥＣ）（１００ｍｇ、４２％）を得た。類似体１０７（図２０ＥＣ）は、続いてエストロンに連結することができる。
【０３４０】
実施例３ 薬物−エストラジオール１０８の調整  類似体０３８（図２０ＢＬ）（５８．５ｍｇ、０．２０３５ｍｍｏｌ）、ベータ−エストラジオール（５８．０ｍｇ、０．２１５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＣＣのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０μＬ、１Ｍ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分撹拌し、室温まで温め、室温で１．５時間攪拌した。濾過物を希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。残渣を、カラム（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）を通して溶離し、分画を回収し、その後、第二カラム（ＣＨ２Ｃｌ２を加えた０．５％メタノール）を通して溶離し、固体として類似体１０８（図２０ＥＤ）（４５ｍｇ）を得た。
【０３４１】
表ＶＩＩは、類似体１０８（図２０）についての細胞毒性データＩＣ５０値（マイクロモル、２時間曝露、Ｎ＝３、＋ＳＤ）を示す。ＭＣＦ７は、エストロゲンアルファ受容体を過剰に発現する。ＭＣＦ７細胞は、優先的にアシルフルベン−エストロン類似体１１０（図２０ＥＧ）によって殺され、エストロンが優先的にアルファ受容体に結合することから、より少ない程度でアシルフルベン−エストラジオール類似体１０８（図２０ＥＤ）によって殺される。
【０３４２】
実施例４ 薬物−エストラジオール１０９の調整  類似体アナログ１０６（図２０ＥＢ）（５４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、β−エストラジオール（４０．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＣＣのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１６５μＬ、１Ｍ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を０．５時間後に室温まで昇温した。さらに２時間後、混合物を濾過した。濾過物を、希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機相を乾燥し、エバポレーションした。残渣をカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール１０：０．２５）を通して溶離し、半固体として類似体１０９（図２０ＥＥ）（５５ｍｇ、６０％）を得た。
【０３４３】
実施例５ 薬物−エストロン１１０の調整  類似体０３８（図２０ＢＬ）（６８ｍｇ、０．２３６５ｍｍｏｌ）、エストロン（６８．０ｍｇ、０．２１６０ｍｍｍｏｎ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）に０℃で溶解した。この溶液に、ＤＣＣのＣＨ２Ｃｌ２溶液（３００μＬ、１Ｍ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加して、３０分間撹拌し、室温まで上昇させ、次いで０．５時間撹拌した。濾過物を希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。残渣を、カラム（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）を通して溶離し、分画を回収し、その後第二カラム（ＣＨ２Ｃｌ２に０．５％メタノールを添加）を通して溶離し、固体として類似体１１０（図２０ＥＤ）（４０ｍｇ）を得た。
【０３４４】
表ＶＩＩは、類似体１１０（図２０ＥＦ）について細胞毒性データＩＣ５０値（マイクロモル、２時間曝露、Ｎ＝３、＋ＳＤ）を示す。ＭＣＦ７細胞は、エストロゲンアルファ受容体を過剰に発現する。ＭＣＦ７細胞は、優先的にエストロンがアルファ受容体に結合するので、アシルフルベン−エストロン類似体１１０（図２０ＥＦ）により優先的に殺され、より少ない程度で、アシルフルベン−エストラジオール類似体１０８（図２０ＥＤ）によって殺される。これとは対照的に、イルジンＭは、ＥＲ陰性細胞およびＥＲ陽性細胞の両方を、同程度にを殺した。表ＶＩＩのデータは、化合物１０８（図２０ＥＤ）および１１０（図２０ＥＦ）がその表面にエストロゲン受容体を大量に発現する細胞に対して優先的に毒性であることを示す。
【０３４５】
実施例６ 薬物−テストステロン１１１の調整  類似体０３８（図２０ＢＬ）（５２．５  ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、テストステロン（５０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＣＣ（２５０μＬ、１Ｍ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加して３０分間撹拌し、室温にまで昇温した後に、２時間撹拌した。濾過物を、希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。残渣をカラム（１００％ＣＨ２Ｃｌ２に０．５％メタノールを添加）を通して溶離し、固体として類似体１１１（図２０ＥＧ）（１５ｍｇ）を得た。
【０３４６】
実施例７ 薬物−アンドロステロン１１２の調整  類似体０３８（図２０ＢＬ）（２９ｍｇ）、アンドロステロン（２５．０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＣＣ（１５０μＬ、１Ｍ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加して、３０分間撹拌し、室温まで昇温し、その後、２時間撹拌した。濾過物を、希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。残渣を、カラム（２：３酢酸エチル：ヘキサン）を通して溶離し、固体として類似体１１２（図２０ＥＨ）（１５ｍｇ）を得た。
【０３４７】
本発明の実施の形態では、伝統的リンカー１２４０を介してステロイド１１４０へと連結されたイルジン２部分１３０２は、ステロイドの受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態においては、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０でイルジン２部分１３０２に結合した抗体１１４０は、ステロイドホルモン受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３４８】
実施例４ 薬物−エストラジオール１０９の調整。類似体アナログ１０６（図２０ＥＢ）（５４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、β−エストラジオール（４０．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＣＣのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１６５μＬ、１Ｍ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を０．５時間後に室温まで昇温した。さらに２時間後、混合物を濾過した。濾過物を、希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機相を乾燥し、エバポレーションした。残渣をカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール１０：０．２５）を通して溶離し、半固体として類似体１０９（図２０ＥＥ）（５５ｍｇ、６０％）を得た。
【０３４９】
実施例５ 薬物−エストロン１１０の調整。類似体０３８（図２０ＢＬ）（６８ｍｇ、０．２３６５ｍｍｏｌ）、エストロン（６８．０ｍｇ、０．２１６０ｍｍｍｏｎ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）に０℃で溶解した。この溶液に、ＤＣＣのＣＨ２Ｃｌ２溶液（３００μＬ、１Ｍ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加して、３０分間撹拌し、室温まで上昇させ、次いで０．５時間撹拌した。濾過物を希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。残渣を、カラム（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）を通して溶離し、分画を回収し、その後第二カラム（ＣＨ２Ｃｌ２に０．５％メタノールを添加）を通して溶離し、固体として類似体１１０（図２０ＥＤ）（４０ｍｇ）を得た。
【０３５０】
表ＶＩＩは、類似体１１０（図２０ＥＦ）について細胞毒性データＩＣ５０値（マイクロモル、２時間曝露、Ｎ＝３、＋ＳＤ）を示す。ＭＣＦ７細胞は、エストロゲンアルファ受容体を過剰に発現する。ＭＣＦ７細胞は、優先的にエストロンがアルファ受容体に結合するので、アシルフルベン−エストロン類似体１１０（図２０ＥＦ）により優先的に殺され、より少ない程度で、アシルフルベン−エストラジオール類似体１０８（図２０ＥＤ）によって殺される。これとは対照的に、イルジンＭは、ＥＲ陰性細胞およびＥＲ陽性細胞の両方を、同程度にを殺した。表ＶＩＩのデータは、化合物１０８（図２０ＥＤ）および１１０（図２０ＥＦ）がその表面にエストロゲン受容体を大量に発現する細胞に対して優先的に毒性であることを示す。
【０３５１】
実施例６ 薬物−テストステロン１１１の調整。類似体０３８（図２０ＢＬ）（５２．５  ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、テストステロン（５０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＣＣ（２５０μＬ、１Ｍ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加して３０分間撹拌し、室温にまで昇温した後に、２時間撹拌した。濾過物を、希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。残渣をカラム（ＣＨ２Ｃｌ２に０．５％メタノールを添加）を通して溶離し、固体として類似体１１１（図２０ＥＧ）（１５ｍｇ）を得た。
【０３５２】
実施例７ 薬物−アンドロステロン１１２の調整。類似体０３８（図２０ＢＬ）（２９ｍｇ）、アンドロステロン（２５．０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＣＣ（１５０μＬ、１Ｍ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加して、３０分間撹拌し、室温まで昇温し、その後、２時間撹拌した。濾過物を、希ＨＣｌ（１．５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。残渣を、カラム（２：３酢酸エチル：ヘキサン）を通して溶離し、固体として類似体１１２（図２０ＥＨ）（１５ｍｇ）を得た。
【０３５３】
本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してステロイド１１４０へと連結されたイルジン２部分１３０２は、ステロイドの受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態においては、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０でイルジン２部分１３０２に結合した抗体１１４０は、ステロイドホルモン受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させると共に、因子受容体、およびイルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現した細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結された成長因子１１２０は、成長因子受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結された成長因子１１２０は、成長因子受容体のためのリガンドとして作用し、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。
【０３５４】
ステロイドにイルジンを結合するＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してステロイド１１４０に連結されるイルジン２部分１３０２は、ステロイドのための受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に対して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３５５】
抗血管新生ペプチドにイルジンを結合するためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介して抗血管新生ペプチド１１３０に連結されたイルジン２部分１３０２は、抗血管新生ペプチドに対する受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、抗血管新生ペプチド１１３０に対するリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、ペプチド受容体として作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、抗血管新生ペプチドに対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３５６】
インテグリン結合ペプチドにイルジンを結合するためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してインテグリン結合ペプチド１１５０に連結されたイルジン２部分１３０２は、インテグリン結合ペプチド１１５０に対する受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリン結合ペプチド受容体に対するリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリン結合ペプチド受容体のリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリン結合ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリン結合ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリン結合ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３５７】
プロペプチドにイルジンを結合するためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してプロペプチド１１６０に連結されたイルジン２部分１３０２は、酵素１１６５により切断され、ペプチド１１６１を生成し、その後、プチドのための受容体と結合してイルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたプロペプチド１１６０は、酵素１１６５によって切断され、その後、ペプチド１１６１は、ペプチド受容体のためのリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたプロペプチド１１６０は、酵素１１６５によって切断され、その後ペプチド１１６１は、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたプロペプチド１１６０は、酵素１１６５によって切断され、その後、ペプチド１１６１は、ペプチド重要体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたプロペプチド１１６０は、酵素１１６５によって切断され、その後、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたプロペプチド１１６０は、酵素１１６５によって切断され、その後、イルジン２部分１３０２を、ペプチド１１６１は、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３５８】
糖ペプチドにイルジンを結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介して生物学的活性を有する糖ペプチド１１７０に連結されたイルジン２部分１３０２は、糖ペプチド１１７０のための受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体のためのリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体のためのリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現した細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３５９】
脂質にイルジンを結合するためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介して生物学的活性を有する脂質１１８０に連結されたイルジン２部分１３０２は、脂質１１８０のための受容体と結合し、脂質を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は、脂質受容体のリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は、脂質受容体のリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は、脂質受容体のＡＭとして作用し、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は、脂質受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現した細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３６０】
ペプチドにイルジンを結合するためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介して生物学的活性を有するペプチド１１９０に連結されたイルジン２部分１３０２は、ペプチド受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、受容体を発現する細胞を含む腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してペプチド１１９０に連結されたイルジン２部分１３０２は、ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、受容体を発現する細胞を含む腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。
【０３６１】
糖ペプチドにイルジン２を結合させるためのリンカー  本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介して生物学的活性を有する糖ペプチド１１７０に連結されたイルジン２部分１３０２は、糖ペプチド１１７０のための受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を過剰に発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体のためのリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体のためのリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３６２】
脂質にイルジン２を結合するためのリンカー  本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介して生物学的活性を有する脂質１１８０に連結されたイルジン２部分１３０２は、脂質１１８０のための受容体と結合し、脂質を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は、脂質受容体のリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は、脂質受容体のリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。
【０３６３】
成長因子にイルジン２を結合するためのリンカー  発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介して生物学的活性を有する成長因子１１２０に連結されたイルジン２部分１３０２は、成長因子１１２０の受容体に結合し、成長因子受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結された成長因子１１２０は、成長因子受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結された成長因子１１２０は、成長因子受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。
【０３６４】
抗血管新生ペプチドにイルジン２を結合するためのリンカー  本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介して生物学的活性を有する抗血管新生ペプチド１１３０に連結されたイルジン２部分１３０２は、抗血管新生ペプチド１１３０の受容体に結合し、成長因子受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、抗血管新生ペプチドの受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、抗血管新生ペプチドの受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。
【０３６５】
ステロイドにイルジン２を結合するためのリンカー  本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介して生物学的活性を有するステロイド１１４０に連結されたイルジン２部分１３０２は、ステロイド１１４０の受容体に結合し、ステロイド受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、成長因子受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイド受容体のためのリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３６６】
インテグリン結合タンパク質にイルジン２を結合するためのリンカー  本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介して生物学的活性を有するインテグリン結合タンパク質１１５０に連結されたイルジン２部分１３０２は、インテグリン結合タンパク質１１５０の受容体に結合し、インテグリン結合タンパク質１１５０の受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合タンパク質１１５０は、インテグリン結合タンパク質受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合タンパク質１１５０は、インテグリン結合タンパク質受容体のためのリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３６７】
葉酸にイルジン２を結合するためのリンカー  本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介して葉酸１１８５に連結されたイルジン２部分１３０２は、葉酸１１８５の受容体に結合し、葉酸受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３２０に連結された葉酸１１８５は、葉酸受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３２０に連結された葉酸１１８５は、葉酸受容体のためのリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３６８】
ペプチドにイルジン２を結合するためのリンカー  本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介して生物学的活性を有するペプチド１１９０に連結されたイルジン２部分１３０２は、ペプチド受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体のためのリガンドとして作用し、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、伝統的リンカー１２４０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体のためのリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３６９】
Ｍａｌ１リンカー１２１１  単一保護リンカーの合成。アシルフルベンのマレイミドまたはマレイン酸誘導体、イルジン、Ｓｙｎ−イルジン類は、抗体、タンパク質または第１級アミン上のチオール基と直接反応する。Ｍａｌ１リンカーを使用する場合、それが類似体（図２Ｓ、図２Ｔ、図２Ｕ、および図２Ｖを参照このと）にすでに含まれているので、アシルフルベンまたはイルジンを結合する必要はない。イルジンおよびアシルフルベン誘導体を合成し（例えば、類似体１８９（図２０ＨＦ）、類似体１９０（図２０ＨＧ）、類似体２１７（図２０ＩＨ）、および類似体２１８（図２０ＩＩ）、また、図１９を参照のこと）、それらのin vitro活性および特異的な表面の抗原を発現する細胞に対する選択性を示すデータを、図１９に示す。
【０３７０】
実施例１２ 本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカーを組み込んだ複数のＡＭＣ１８９（図２０ＨＦ）、１９０（図２０ＨＧ）２１７（図２０ＩＨ）、２１８（図２０ＩＩ）を合成した。予期せぬことに、ＡＭＣ１８９（図２０ＨＦ）、１９０（図２０ＨＧ）、２１７（図２０ＩＨ）、２１８（図２０ＩＩ）について、ｎＭ活性を有する細胞毒性が見いだされた（表ＸＶを参照）。
【０３７１】
本発明の実施形態では、Ｍａｌ1リンカー（図１９）を使用して抗体に結合させた類似体であるＡＭＣ２１８（図２０ＩＩ）は、医薬学的に使用されている現在の抗体（例えばハーセプチン）に比較して優れて高い活性を示す。表ＸＶは、Ｍａｌ１リンカーを組み込んだＡＭＣ１８９、（図２０ＨＦ）１９０（図２０ＨＧ）、２１７（図２０ＩＨ）、２１８（図２０ＩＩ）の細胞毒性データを示す。
【０３７２】
本発明の実施の形態では、Ｍａｌ１リンカーを、アシルフルベンに結合させた。この方法において、薬物−リンカーは、例えば、抗システイン（スルフヒドリル基を有する）を含有する抗体またはペプチドといったＡＭ上のスルフヒドリル基に直接結合する。この新規な薬物−リンカーは、酵素によって切断され得る毒素−ペプチドコンジュゲートを生成することを許容する。これとは別に、毒素−ペプチドコンジュゲートは、腫瘍に随伴する抗原（ＰＭＳＡ）、特異的インテグリン、または抗血管新生ペプチドに直接結合するように調製することができる。
【０３７３】
イルジンを抗体に結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施の態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介して抗体１１１０に連結されるイルジン１部分１３０１は、抗体１１１０が調整された受容体に結合し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン１部分１３０１に連結された抗体１１１０は、受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する組織へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン１部分１３０１に連結された抗体１１１０は、受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン１部分１３０１に連結された抗体１１１０は、受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、非腫瘍細胞と比較して受容体を過剰に発現する腫瘍に指向させる。
【０３７４】
本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１１を介して抗体１１１０に連結されたイルジン２部分１３０２は、抗体１１１０が調整された受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施の形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１１を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗体１１１０は、受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施の形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１１を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗体１１１０は、受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１１を介してイルジン１部分１３０１に連結された抗体１１１０は、受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、非腫瘍細胞と比較して受容体を過剰に発現する腫瘍に指向させる。
【０３７５】
抗体を薬物に結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施の形態では、抗体１１１０は、薬剤１３５０にＭａｌ１リンカー１２１０により結合される。本発明の実施形態では、抗体１１１０は、受容体を発現する細胞集団に薬剤１３５０を指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０で薬物１３５０に結合された抗体１１１０は、受容体のリガンドとして作用し、薬剤１３５０を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０で薬物１３５０に結合された抗体１１１０は、受容体のリガンドとして作用し、薬剤１３５０を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。
【０３７６】
成長因子をイルジンに結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、成長因子１１２０にＭａｌ１リンカー１２１０を介して連結されるイルジン２部分１３０２は、成長因子受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、イルジン２部分１３０２にＭａｌ１リンカー１２１０を介して連結される成長因子１１２０は、成長因子受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結される成長因子１１２０は、成長因子受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結される成長因子１１２０は、成長因子受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を非腫瘍細胞に比較して過剰に発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結される成長因子１１２０は、成長因子受容体に結合し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結される成長因子１１２０は、成長因子受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。
【０３７７】
ステロイドにイルジン２を結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してステロイド１１４０に連結されるイルジン２部分１３０２は、ステロイドのための受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体のＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に対して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３７８】
抗血管新生ペプチドにイルジンを結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介して抗血管新生ペプチド１１３０に連結されたイルジン２部分１３０２は、抗血管新生ペプチドに対する受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、抗血管新生ペプチドの受容体を発現する組織へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、抗血管新生ペプチドのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、抗血管新生ペプチドのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３７９】
インテグリン結合ペプチドにイルジンを結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してインテグリン結合ペプチド１１５０に連結されたイルジン２部分１３０２は、ペプチド受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態においては、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に結合したインテグリン結合ペプチド１１５０は、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態においては、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に結合したインテグリン結合ペプチド１１５０は、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に結合したインテグリン結合ペプチド１１５０は、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３８０】
プロペプチドにイルジンを結合するためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してプロペプチドに連結されたイルジン２部分１３０２は、プロテアーゼ１１６５によって切断可能なプロペプチドに結合され、ペプチド受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０によりイルジン２部分１３０２へと連結され、プロテアーゼ１１６５によって切断されたペプチドは、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０によりイルジン２部分１３０２へと連結され、プロテアーゼ１１６５によって切断されたペプチドは、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０によりイルジン２部分１３０２へと連結され、プロテアーゼ１１６５によって切断されたペプチドは、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３８１】
糖ペプチドにイルジンを結合するためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介して生物学的活性を有する糖ペプチド１１７０に連結されたイルジン２部分１３０２は、糖ペプチド受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団にイルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン１部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体に対するリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する組織にイルジン２部分１３０２を指向させる。発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体に対するリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、受容体を発現する腫瘍にイルジン２部分１３０２を指向させる。発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン１部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体に対するリガンドとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３８２】
脂質にイルジンを結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介して生物学的活性を有する脂質１１８０に連結されたイルジン２部分１３０２は、脂質１１８０のための受容体に結合し、イルジン２部分１３０２を、脂質を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は、脂質重要体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、脂質を発現する組織に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は脂質重要体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、脂質を発現する腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン２部分に連結された脂質１１８０は、脂質受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３８３】
ペプチドにイルジンを結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介して生物学的活性を有するペプチド１１９０に連結されたイルジン１部分１３０１は、ペプチド受容体に結合し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン１部分１３０１に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する組織に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン１部分１３０１に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、受容体を発現する腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介してイルジン１部分１３０１に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体のためのＡＭとして作用し、イルジン１部分１３０１を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３８４】
薬物に抗体を結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介して抗体１１１０が薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、抗体１１１０は、薬剤を、受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介して薬剤１３５０に連結された薬剤１３５０は、受容体のＡＭとして作用し、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介して薬剤１３５０に連結されたと薬剤１３５０は、受容体のＡＭとして作用し、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０を介して薬剤１３５０に連結されたと薬剤１３５０は、受容体のＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３８５】
タンパク質毒素に抗体を結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、抗体１１１０は、Ｍａｌ１リンカー１２１０によりタンパク質毒素１３３０に結合される。本発明の実施形態では、抗体１１１０は、受容体を発現する細胞集団へとタンパク質毒素１３３０を指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０でタンパク質毒素１３３０に連結された抗体１１１０は、受容体のＡＭとして作用し、タンパク質毒素１３３０を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０でタンパク質毒素１３３０に連結された抗体１１１０は、受容体のＡＭとして作用し、タンパク質毒素１３３０を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０でタンパク質毒素１３３０に連結された抗体１１１０は、受容体のＡＭとして作用し、タンパク質毒素１３３０を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３８６】
タンパク質毒素に成長因子を結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、成長因子１１２０は、Ｍａｌ１リンカー１２１０によりタンパク質毒素１３３０に結合される。本発明の実施形態では、成長因子１１２０は、タンパク質毒素１３３０を成長因子１１２０に対する受容体を発現する細胞集団に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカーでタンパク質毒素１３３０に連結された成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体のためのＡＭとして作用し、タンパク質毒素１３３０を、受容体を発現する細胞を含む組織に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカーでタンパク質毒素１３３０に連結された成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体のためのＡＭとして作用し、タンパク質毒素１３３０を、成長因子１１２０の受容体を発現する細胞を含む腫瘍に指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカーでタンパク質毒素１３３０に連結された成長因子１１２０は、成長因子受容体のためのＡＭとして作用し、タンパク質毒素１３３０を、成長因子１１２０の受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３８７】
成長因子に薬物を結合させるためのＭａｌ１リンカー  本発明の実施形態では、成長因子１１２０は、Ｍａｌ１リンカー１２１０により薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、成長因子１１２０は、薬物１３５０を成長因子１１２０の受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０で薬物１３５０に連結された成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体のためのＡＭとして作用し、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０で薬物１３５０に連結された成長因子１１２０は、受容体のためのＡＭとして作用し、薬物１３５０を、成長因子１１２０にための受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、Ｍａｌ１リンカー１２１０で薬物１３５０に連結された成長因子１１２０は、受容体のためのＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して成長因子１１２０の受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３８８】
リンカーの合成  リンカーへと結合される薬物部分の合成は、下記のストラテジーを使用して行うことができる。R-NH2を、H-N＝C＝Sと反応させてイソチオウレアR-NH-C(＝S)-NH2を形成する。R-NH2と、H-N＝C＝Oと反応させて、イソウレアR-NH-C(＝O)-NH2を生成する。R-NH2と、アシルアジドとを反応させてRC(＝O)NHRを生成する。R−NH2と、NHSエステルとを反応させてRC(＝O)NHRを生成する。アミンと、塩化スルホニルとを反応させて、スルホンアミド結合Ｒ(S(＝O)(＝O)NHRをを生成する。アミンとイミドエステルと反応させて、アミジン連結RCH2C(＝NH2)NHRを生成する。アミンと、コハク酸とを反応させて、カルボン酸イオンをを有するアミド結合を作成する。イミドエステルと、アミンとを反応させてアミジン結合R-CH2C(＝NH2+)NHR（また表Ｘを参照）を生成する。
【０３８９】
ステロイドに薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ステロイド１１４０は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、ステロイド１１４０は、薬剤１３５０を、受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したステロイド１１４０は、受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したステロイド１１４０は、ステロイド受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、ステロイド受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したステロイド１１４０は、ステロイド受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較してステロイド受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９０】
抗血管新生ペプチドに薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、抗血管新生ペプチド１１３０は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、ステロイド１１４０は、薬剤１３５０を、抗血管新生ペプチド１１３０のための受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した抗血管新生ペプチド１１３０は、抗血管新生ペプチド１１３０の受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、抗血管新生ペプチド受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した抗血管新生ペプチド１１３０は、抗血管新生ペプチド１１３０の受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、抗血管新生ペプチド１１３０の受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した抗血管新生ペプチド１１３０は、受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して抗血管新生ペプチド１１３０の受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した抗血管新生ペプチド１１３０は、受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して抗血管新生ペプチド１１３０の受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９１】
インテグリン結合ペプチドに薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、インテグリン結合ペプチド１１５０は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、インテグリン結合ペプチド１１５０は、薬剤１３５０を、インテグリンを発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリンに対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、インテグリンを発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリンに対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、インテグリンを発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリンに対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較してインテグリンを過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９２】
プロペプチドに薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、プロペプチド１１６０は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、プロペプチ１１６０は、薬剤１３５０を、ペプチドを発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したプロペプチド１１６０は、酵素１１６５で切断されて、ペプチド１１６１の受容体に対するＡＭとして働くペプチド１１６１を生成し、薬物１３５０を、ペプチド受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したプロペプチド１１６０は、ペプチド１１６１に対する受容体のためのＡＭとして作用し、薬物１３５０を、ペプチド受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したプロペプチド１１６０は、ペプチド１１６１に対する受容体のためのＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較してペプチド１１６１の受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したプロペプチド１１６０は、酵素１１６５で切断されて、受容体に対するＡＭとして作用するペプチド１１６１を生成し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較してペプチド１１６１の受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９３】
ペプチドに薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ペプチド１１９０は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、ペプチド１１９０は、薬物３５０を、ペプチド受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したペプチド１１９０は、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、ペプチド受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したペプチド１１９０は、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、ペプチド受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したペプチド１１９０は、ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較してペプチド受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９４】
糖ペプチドに薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、糖ペプチド１１７０は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、糖ペプチド１１７０は、薬剤１３５０を、糖ペプチド受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、糖ペプチド受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、糖ペプチド受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して糖ペプチド受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９５】
脂質に薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、脂質１１８０は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、脂質１１８０は、薬剤１３５０を、脂質を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した脂質１１８０は、薬物１３５０を、脂質により活性化された受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した脂質１１８０は、薬物１３５０を、脂質により活性化された受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した脂質１１８０は、受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して脂質１１８０により活性化された受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した脂質１１８０は、受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して脂質１１８０により活性化された受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９６】
葉酸に薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、葉酸１１８５は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、葉酸１１８５は、薬剤１３５０を、葉酸受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した葉酸１１８５は、薬物１３５０を、葉酸受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した葉酸１１８５は、薬物１３５０を、葉酸受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した葉酸１１８５は、葉酸受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して脂質１１８０により活性化された葉酸受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した葉酸１１８５は、葉酸受容体に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して葉酸受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９７】
抗体に薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、抗体１１１０は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、抗体１１１０は、薬剤１３５０を、受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した抗体は、受容体に対するリガンドとして作用し、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した抗体１１１０は、受容体に対するリガンドとして作用し、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９８】
成長因子に薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、成長因子１１２０は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、成長因子１１２０は、薬剤１３５０を、成長因子１１２０の受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体に対するリガンドとして作用し、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合した成長因子１１２０は、受容体に対するリガンドとして作用し、薬物１３５０を、成長因子１１２０の受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０３９９】
親和性部分に薬剤を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、ＡＭ１１００は、ＦＳＢリンカー１２２０を介して薬物１３５０に結合される。本発明の実施形態では、ＡＭ１１００は、薬剤１３５０を、ＡＭのための受容体または結合タンパク質を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したＡＭ１１００は、薬物１３５０を、ＡＭのための受容体または結合タンパク質を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したＡＭ１１００は、薬物１３５０を、ＡＭのための受容体または結合タンパク質を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したＡＭ１１００は、受容体または結合タンパク質に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して受容体または結合タンパク質を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０で薬物１３５０に結合したＡＭ１１００は、受容体または結合タンパク質に対するＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して受容体および／または結合タンパク質を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０４００】
葉酸にイルジン２を結合させるためのＦＳＢリンカー  本発明の実施形態では、葉酸１１８５は、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に結合される。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に結合した葉酸１１８５は、葉酸１１８５の受容体と結合し、イルジン２部分１３０２を、葉酸受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、葉酸１１８５は、イルジン２部分１３０２を、葉酸受容体を発現する組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に結合した葉酸１１８５は、イルジン２部分１３０２を、葉酸受容体を発現する組織へと指向させる。本発明の実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０を介してイルジン２部分１３０２に結合した葉酸１１８５は、イルジン２部分１３０２を、葉酸受容体を発現する腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０でイルジン２部分１３０２に結合した葉酸１１８５は、葉酸受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して葉酸受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。本発明の代替的な実施形態では、ＦＳＢリンカー１２２０でイルジン２部分１３０２に結合した葉酸１１８５は、葉酸受容体に対するＡＭとして作用し、イルジン２部分１３０２を、非腫瘍細胞に比較して葉酸受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０４０１】
アズラクトンリンカー  カルボン酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミドの反応は、反応性の高いＯ−アシルイソ尿素を生成する。人工タンパク質合成中（例えば、Ｆｍｏｃ固体合成など）、Ｃ末端は、多くの場合、アミノ酸モノマーを付加するための結合部位として使用されれる。カルボキシレート基の求電子性を向上させるために、負に帯電した酸素は、まずより良い脱離基として「活性化」されなければならず、カルボジイミドは、この目的のために使用することができる。負に帯電した酸素は、求核的に作用し、ＤＣＣ中の中心炭素を攻撃する。ＤＣＣは、一時的に前述したカルボキシレート基（ここではエステル基である）に結合して、前述したＣ−末端（カルボニル基）への攻撃をより効率化する。
【０４０２】
イルジン、Ｓｙｎ−イルジン、またはアシルフルベンカルボン酸類似体は、アミノ酸の存在下でＤＣＣまたはＤＩＣによって活性化される場合、ＤＣＣ−活性化カルボキシレートは、アミノ酸と反応してアズラクトンを形成する（図２Ｐ、図２Ｑ、図２Ｒおよび図１０）。アミノ酸で誘導されたアズラクトンは、第１級アミンと反応して、開環を生じさせてアミド結合を形成する。
【０４０３】
実施例１３ 薬物１０６の合成  イルジンＭ（４５０ｍｇ、１.８４５ｍｍｏｌ、１当量）、無水グルタル酸（２.１０ｇ、１８.４５ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＭＡＰ（１７１ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ、０.７６当量）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。３.５時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、順次、水およびブラインで洗浄した。その後、それを乾燥し、エバポレーションした。残渣を、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）を通して溶離し、類似体１０６（図２０ＥＢを参照）（３６５ｍｇを、５５％）を液体として得た。ＵＶ（ＣＨＣｌ３）λｎｍ（ε）：３０９（３３８７）。
【０４０４】
実施例１３に概説したように、類似体１０６（図２０ＥＢ）をイルジンＭから生成した。カルボン酸誘導体を、ＤＣＣ／ＤＭＡＰを使用して活性化し、ステロイドＡＦＣ１０７（図２０ＥＣ）および１０９（図２０ＥＥ）を合成した。加えて、イロフルベンカルボン酸誘導体である類似体０３８（図２０ＢＬ）をＤＣＣ／ＤＭＡＰを使用して活性化し、類似体１０８（図２０ＥＤ）、１１０（図２０ＥＦ）、１１１（図２０ＥＧ）および１１２（図２０ＥＨ）を製造した。一般に、カルボキシル基を含有する化合物は、アミノ酸の存在下、カルボジイミドを使用して活性化され、アズラクトンを形成し得る。形成されたアズラクトンは、自発的にアミノ酸、ペプチド、抗体、タンパク質、または他の薬剤のの第１級アミン基と反応し、アミド結合を形成し得る開環を生じる。タンパク質については、アズラクトン誘導体を反応し得る抗体、ペプチドおよびアミノ酸としては、アルギニンおよびリシンを挙げることができる。
【０４０５】
アズラクトン活性な薬剤−リンカー部分により誘導されるイルジンを形成するために、類似体１０６（図２０ＥＢ）または類似体０３８（図２０ＢＬ）のいずれかを、グリシンといった小さいアミノ酸の存在下でＤＣＣ／ＤＭＡＰにより活性化して、アズラクトンを形成し得る。ＤＣＣは、ターゲット（グリシンなど）存在なく添加することはできない。さもないと、活性化されたカルボン酸基が、他のカルボン酸基と反応して、対照的な無水物を形成する。形成されたアズラクトンは、自発的にペプチド、抗体タンパク質または薬物の第１級アミン基と反応する。
【０４０６】
実施例１４ ＤＣＣによる類似体０３８（図２０ＢＬ）の活性化で薬物−アズラクトンの形成  パートＡ：カルボン酸アシルフルベン類似体からのアズラクトンの製造：類似体０３８（図２０ＢＬ）（５８.５ｍｇ、０.２０３５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５.６ｍＬ）に溶解した。所望のアミノ酸（グリシンなど）を等モル量で添加した。Ｃ４炭素上の置換基を有するアミノ酸（例えばα-メチルグリシンまたは2−ジメチルグリシンなど）は、開環後にＣ４位置で置換が発生せず、かつ全部の求核カップリング反応がＣ５位置で発生しないので、従来のアミノ酸よりも好ましく、これによりアミン含有分子で所望するアミド結合が得られる。この溶液に対し、ＤＣＣのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０μＬ、１Ｍ、０.２４４ｍｍｏｌ）を添加して３０分撹拌し、室温まで昇温した後、１.５時間攪拌した。濾過物を希ＨＣｌ（１.５％）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。残渣をカラム（１００％ＣＨ２Ｃｌ２に０.５％メタノールを添加）を通して溶離し、固体として所望のアズラクトン類似体を得た。パートＢ：アズラクトンのタンパク質成分へのカップリング（例えば、リジン上の１つのアミノ酸といった第１級アミンと反応させる）：典型的なタンパク質のカップリング反応は、緩衝溶液[２５ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭＮａＣｌ（ｐＨ７．５）]を添加した所望する量のタンパク質（２０μｇ〜５ｍｇ）中にアズラクトンを検索させることからなる。混合物を穏やかに６０分間振とうし、その後反応を、１．０ｍｌの２５ｍＭのピロリン酸ナトリウム中の１Ｍエタノールアミン（ＨＣｌでｐＨ９．０になるように滴定）をブロッキング剤としてを添加し、停止させた。サンプルを５分間穏やかに振とうし、その後残留したエタノールアミンを、ｐＨ７.５のリン酸−ＮａＣｌ緩衝液を使用して透析またはクロマトグラフィーにより除去した。
【０４０７】
実施例１５ 抗体と薬物−アズラクトン生成物と抗体との反応  実施例１４で生成したアザラクトン誘導体（グリシンの代わりに他のアミノ酸を使用することができる）をその後、所望するペプチドまたはタンパク質または第１級アミノ基を含む他の化合物と、１：１の割合で、緩衝溶液（２５ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭＮａＣｌ（ｐＨ７．５）中、穏やかに６０分間振とうして反応させた。その後反応を、１．０ｍｌの２５ｍＭのエタノールアミン（ＨＣｌでｐＨ９．００になるように滴定）を５分間穏やかに振とうしながら添加して停止させた。薬剤−アズラクトン−リガンド生成物を、カラムクロマトグラフィーまたは透析によりエタノールアミンバイプロダクトを除去して精製した。
【０４０８】
抗体をタンパク質毒素に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の実施形態では、抗体１１１０は、タンパク質毒素１３３０へとアズラクトンリンカー１２３０によって結合される。本発明の実施形態では、抗体１１１０は、タンパク質毒素１３３０を、受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０でタンパク質毒素１３３０に連結された抗体１１１０は、受容体のＡＭとして作用し、タンパク質毒素１３３０を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０でタンパク質毒素１３３０に連結された抗体１１１０は、受容体のＡＭとして作用し、タンパク質毒素１３３０を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０でタンパク質毒素１３３０に連結された抗体１１１０は、受容体のＡＭとして作用し、タンパク質毒素１３３０を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０４０９】
抗体を薬物に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の実施形態では、抗体１１１０は、薬物１３５０へとアズラクトンリンカー１２３０によって結合される。本発明の実施形態では、抗体１１１０は、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞集団へと指向させる。本発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０で薬物１３５０に連結された抗体１１１０は、受容体のＡＭとして作用し、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞を含む組織へと指向させる。本発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０で薬物１３５０に連結された抗体１１１０は、受容体のＡＭとして作用し、薬物１３５０を、受容体を発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。発明の実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０で薬物１３５０に連結された抗体１１１０は、受容体のＡＭとして作用し、薬物１３５０を、非腫瘍細胞に比較して受容体を過剰に発現する細胞を含む腫瘍へと指向させる。
【０４１０】
成長因子をタンパク質毒素に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、成長因子１１２０は、アズラクトンリンカー１２３０を用いて、タンパク質毒素１３３０に結合される。本発明の一実施形態では、成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体を発現する細胞集団へとタンパク質毒素１３３０を指向させる。発明の一実施形態では、タンパク質毒素１３３０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織へとタンパク質毒素１３３０を指向させる。本発明の一実施形態では、タンパク質毒素１３３０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、成長因子受容体に対する親和性部分として作用し、成長因子１１２０に対する受容体を発現する細胞を含有する腫瘍へとタンパク質毒素１３３０を指向させる。本発明の一実施形態では、タンパク質毒素１３３０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、成長因子受容体に対する親和性部分として作用し、成長因子１１２０に対する受容体を発現する細胞を含有する腫瘍へとタンパク質毒素１３３０を指向させる。
【０４１１】
成長因子を薬物に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、成長因子１１２０は、アズラクトンリンカー１２３０を用いて、薬物１３５０に結合される。本発明の一実施形態では、成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体を発現する細胞集団に、薬物１３５０を指向させる。本発明の一実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、薬物１３５０を指向させる。本発明の一実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、受容体に対する親和性部分として作用し、成長因子１１２０に対する受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、薬物１３５０を指向させる。本発明の代替の実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて成長因子１１２０に対する受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、薬物１３５０を指向させる。本発明の代替の実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて成長因子１１２０に対する受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、薬物１３５０を指向させる。
【０４１２】
イルジン２を抗体に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、イルジン２部分１３０２へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した抗体１１１０は、抗抗体１１１０が調製された受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、イルジン２部分１３０２へのアズラクトンリンカー１２３０に結合した抗体１１１０は、受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、イルジン２部分１３０２に結合したアズラクトンリンカー１２３０の結合した抗体１１１０は、受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、イルジン２部分１３０２に結合したアズラクトンリンカー１２３０の結合した抗体１１１０は、受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４１３】
イルジン２を成長因子に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介して成長因子１１２０へ連結されたイルジン２部分１３０２は、成長因子受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された成長因子１１２０は、成長因子受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された成長因子１１２０は、成長因子受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された成長因子１１２０は、成長因子受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４１４】
イルジン２をステロイドに結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してステロイド１１４０に連結されたイルジン２部分１３０２は、ステロイドに対する受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４１５】
イルジン２を抗血管新生ペプチドに結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介して抗血管新生ペプチド１１３０に連結されたイルジン２部分１３０２は、抗血管新生ペプチドに対する受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、抗血管新生ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された抗血管新生ペプチド１１３０は、ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４１６】
イルジン２をインテグリン結合ペプチドに結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してインテグリン結合ペプチド１１５０に連結されたイルジン２部分１３０２は、インテグリン結合ペプチドに対する受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリン結合ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリン結合ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたインテグリン結合ペプチド１１５０は、インテグリン結合ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４１７】
イルジン２をプロペプチドに結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してプロペプチド１１６０に連結されたイルジン２部分１３０２は、酵素１１６０によって切断されて、その後、ペプチドに対する受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたプロペプチドは、酵素１１６０によって切断されて、その後、ペプチドは、ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたペプチドは、酵素１１６０によって切断されて、その後、ペプチドは、その受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたペプチドは、酵素１１６０によって切断されて、その後、ペプチドは、非腫瘍細胞と比べてその受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４１８】
イルジン２を糖ペプチドに結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、生物学的活性を有する糖ペプチド１１７０にアズラクトンリンカー１２３０を介して連結されたイルジン２部分１３０２は、糖ペプチド１１７０に対する受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された糖ペプチド１１７０は、糖ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４１９】
イルジン２に脂質を結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、生物学的活性を有する脂質１１８０にアズラクトンリンカー１２３０を介して連結されたイルジン２部分１３０２は、脂質１１８０に対する受容体に結合し、脂質を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は、脂質受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された脂質１１８０は、脂質受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４２０】
イルジン２をペプチドに結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、生物学的活性を有するペプチド１１９０にアズラクトンリンカー１２３０を介して連結されたイルジン２部分１３０２は、ペプチド受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結された，ペプチド１１９０は、ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたペプチド１１９０は、ペプチド受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４２１】
イルジン２をステロイドに結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してステロイド１１４０に連結されたイルジン２部分１３０２は、ステロイドに対する受容体に結合し、受容体を発現する細胞集団に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。本発明の一実施形態では、アズラクトンリンカー１２３０を介してイルジン２部分１３０２に連結されたステロイド１１４０は、ステロイドホルモン受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、イルジン２部分１３０２を指向させる。
【０４２２】
抗体をタンパク質毒素に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、抗体１１１０は、アズラクトンリンカー１２３０を用いてタンパク質毒素１３３０と結合する。本発明の一実施形態では、抗体１１１０は、受容体を発現する細胞集団に、タンパク質毒素１３３０を指向させる。本発明の一実施形態では、タンパク質毒素１３３０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した抗体１１１０は、受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、タンパク質毒素１３３０を指向させる。本発明の一実施形態では、タンパク質毒素１３３０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した抗体１１１０は、受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、タンパク質毒素１３３０を指向させる。本発明の一実施形態では、タンパク質毒素１３３０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した抗体１１１０は、受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、タンパク質毒素１３３０を指向させる。
【０４２３】
成長因子をタンパク質毒素に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、成長因子１１２０は、アズラクトンリンカー１２３０を用いてタンパク質毒素１３３０に結合する。本発明の一実施形態では、成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体を発現する細胞集団に、タンパク質毒素１３３０を指向させる。本発明の一実施形態では、タンパク質毒素１３３０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、タンパク質毒素１３３０を指向させる。本発明の一実施形態では、タンパク質毒素１３３０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、成長因子受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、タンパク質毒素１３３０を指向させる。
【０４２４】
抗体を薬物に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、抗体１１１０は、アズラクトンリンカー１２３０を用いて薬物１３５０に結合する。本発明の一実施形態では、抗体１１１０は、受容体を発現する細胞集団に、薬物１３５０を指向させる。本発明の一実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した抗体１１１０は、受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、薬物１３５０を指向させる。本発明の一実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した抗体１１１０は、受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、薬物１３５０を指向させる。本発明の一実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した抗体１１１０は、受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、薬物１３５０を指向させる。
【０４２５】
成長因子を薬物に結合させるためのアズラクトンリンカー  本発明の一実施形態では、成長因子１１２０は、アズラクトンリンカー１２３０を用いて薬物１３５０に結合する。本発明の一実施形態では、成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体を発現する細胞集団に、薬物１３５０を指向させる。本発明の一実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、成長因子１１２０の受容体に対する親和性部分として作用し、受容体を発現する細胞を含有する組織に、薬物１３５０を指向させる。本発明の一実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、受容体に対する親和性部分として作用し、成長因子１１２０に対する受容体を発現する細胞を含有する腫瘍に、薬物１３５０を指向させる。本発明の一実施形態では、薬物１３５０へのアズラクトンリンカー１２３０の結合した成長因子１１２０は、受容体に対する親和性部分として作用し、非腫瘍細胞と比べて受容体を過剰に発現する細胞を含有する腫瘍に、薬物１３５０を指向させる。
【０４２６】
実施例１６  薬物１１４の合成：（ＣＨ３）３Ｓ（Ｏ）Ｉ（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、室温で４０分間、室温で攪拌した。次いで、シリンジを介して類似体１０（図２０ＡＪ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  １．０ｍＬ中液を添加し、３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  ヘキサン：酢酸エチル）類似体１１４（図２０ＥＪ）（２０ｍｇ、収率５０％）を生成する。
【０４２７】
実施例１７  薬物１１５の合成：類似体１０（図２０ＡＪ）（４０ｍｇ）およびＮＡＨＣＯ３（５０ｍｇ）を１０ｍＬの１：１  エタノール−水混合物に溶解し、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍｇ）を添加して室温で３０分間攪拌し、水−酢酸エチル（１：１混合物）を添加して攪拌し、有機相を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３と次いで食塩水とを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１１５（図２０ＥＫ）を生成する。
【０４２８】
実施例１８  薬物１１６の合成：乾燥したＲＢフラスコ内にＳｅＯ２（４５ｍｇ）および５００ｍｇのＳｉＯ２を移し入れ、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加して窒素下で１時間攪拌する。次いで、２５０μＬのｔＢｕＯ２Ｈを添加して１５分間攪拌する。次いで、１００ｍｇのイロフルベンのＣＨ２Ｃｌ２  １ｍＬ中液を添加し、窒素雰囲気下で３時間室温で攪拌する。生成物を濾過し、水（２５ｍＬ）で２回と食塩水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）、類似体１１６（図２０ＥＬ）を生成する。
【０４２９】
実施例１９  薬物１１６の合成：類似体１１７：イルジンＳ（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびグルタル酸無水物（２１５．４６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＤＭＡＰを添加し（９２．２３ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、室温で２時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、５ｍＬの水を添加して、１時間攪拌する。溶液に対し１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、類似体１１７（図２０ＥＭ）（１２０ｍｇ）を生成する。
【０４３０】
実施例２０  類似体１１８の合成：類似体３０２（７５ｍｇ）、グルタル酸無水物（２０ｍｇ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＤＭＡＰを添加して（４２ｍｇ）室温で２時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させて、５ｍＬの水を添加して１時間攪拌する。溶液に対し１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥して濃縮し、類似体１１８（図２０ＥＮ）（１２０ｍｇ）を生成する。
【０４３１】
実施例２１  類似体１１９の合成：類似体１１４（１０ｍｇ）を１．０ｍＬの４Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を含む１．５ｍＬのアセトンに溶解し、内容物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬの水を添加して抽出し、有機相を回収して飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮して、類似体１１９（類似体１２８は副生成物）を回収する。
【０４３２】
実施例２２  類似体１２０の合成：類似体１０（５０ｍｇ）、ＮａＨＣＯ３を１０ｍＬの水−エタノール１：１混合物に溶解し、次いで室温で１時間攪拌しながらＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ）を添加する。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶液に対し２回抽出し、有機相を回収し、水および次いでＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、蒸発させて、類似体１２０（３０ｍｇ）を生成する。
【０４３３】
実施例２３  類似体１２１の合成：類似体１０（５０ｍｇ）およびＮａＣＯ２ＣＨ３（７５ｍｇ）を１０ｍＬの水−エタノール１：１混合物１：１に溶解し、次いでセミカルバジド塩酸塩（Ｈ２ＮＮＨＣＯＮＨ２ＨＣｌ、５０ｍｇ）を添加して、室温で２時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶液に対し２回抽出し、有機相を回収し、水および次いでＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、蒸発させ、次いでクロマトグラフィーに供して（酢酸エチル中５％メタノール）、類似体１２１を生成する。
【０４３４】
実施例２４  類似体１２２の合成：類似体１０（５０ｍｇ）およびＮａＣＯ２ＣＨ３（７５ｍｇ）を５ｍＬのエタノールに溶解し、次いでフェニルヒドラジド（５０ｍｇ）を添加し、室温で１時間攪拌する。次いで、５ｍＬの水を添加した後、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーに供して（酢酸エチル中５％メタノール）、類似体１２２を生成する。
【０４３５】
実施例２５  類似体１２３の合成：類似体１０（５０ｍｇ）およびＮａＣＯ２ＣＨ３（７５ｍｇ）を１０ｍＬの水−エタノール１：１に溶解し、次いでＨ２ＮＮＨＴＳ（Ｈ２ＮＮＨＳ（＝Ｏ）２（フェニル）メチル、５０ｍｇ）を添加し、室温で２時間攪拌する。次いで、５ｍＬの水を添加した後、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーに供して（酢酸エチル中５％メタノール）、類似体１２３を生成する。
【０４３６】
実施例２６  類似体１２４の合成：類似体１１５（１５ｍｇ）およびＮａＯＡｃ（１５ｍｇ）を無水酢酸（１ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌し、次いで１時間攪拌しながら酢酸ナトリウム（３００ｍｇ）を添加する。次いで、混合物をクロマトグラフィーに供して（ヘキサン中１０％酢酸エチル）、類似体１２４を得る。
【０４３７】
実施例２７  類似体１２５の合成：類似体１０（５０ｍｇ）およびＮａＣＯ２ＣＨ３（７５ｍｇ）を５ｍＬのエタノールに溶解し、次いでジニトロフェニルヒドラジド（５０ｍｇ）を添加して、１時間室温で攪拌する。次いで、５ｍＬの水を添加した後、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーに供して（酢酸エチル中５％メタノール）、類似体１２５を生成する。
【０４３８】
実施例２８  類似体１２６の合成：類似体１１（４０ｍｇ）、ヒドロキシルアミン（２０ｍｇ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）を１０ｍＬのエタノール−水（１：１）に溶解し、次いで室温で９０分間攪拌する。次いで、混合物に対し水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および次いで食塩水を用いて有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１２６を得る。
【０４３９】
実施例２９  類似体１２７の合成：類似体１０（１００ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．５当量）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＣＮを添加し（１．３当量）、室温で１時間攪拌する。次いで、エチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、有機相を回収し、水を用いて洗浄し、食塩水を用いて洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１２７を得た。
【０４４０】
実施例３０  類似体１２８の合成：１．０ｍＬの４Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を含む１．５ｍＬのアセトンに類似体１１４（１０ｍｇ）を溶解し、内容物を室温で１．５時間攪拌する。次いで、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬの水を添加し、抽出し、有機相を回収し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮して、類似体１２８を回収する（類似体１１９が副生成物である）。
【０４４１】
実施例３１  類似体１２９の合成：アシルフルベン（２００ｍｇ）を室温で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）解し、次いでＮａＢＨ４（１００ｍｇ）を３０分間ゆっくりと添加する。１ｍＬの水を用いて反応をクエンチし、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで濃縮し、類似体１２９を生成する。必要に応じて、化合物をクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）で精製することができる。
【０４４２】
実施例３２  類似体１４１の合成：類似体１２９（２００ｍｇ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで１，４−ジメチルブタ−２−インジオエート（１．１当量）をゆっくりと添加して、混合物を１時間反応し、次いで、蒸発させて、類似体１４１を生成する。必要に応じて、化合物をクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）で精製することができる。
【０４４３】
実施例３３  類似体１４２の合成：類似体１４１（１００ｍｇ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで１時間攪拌しながらデス−マーチンペルヨージナン試薬（２００ｍｇ）を添加して、類似体１４２を得る。必要に応じて、化合物をクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）で精製することができる。
【０４４４】
実施例３４  類似体１４６の合成：類似体１２７（３５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）およびジイミダゾール（２２ｍｇ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、３０分間攪拌した。溶液を２０℃に冷却し、次いで３０分間攪拌しながら水素化トリブチルスズ（Ｂｕ３ＳｎＨ、０．６ｍＬ）およびアゾビスイソブチルニトリル（４ｍｇ）を添加した。混合物を濾過し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１０  酢酸エチル：ヘキサン）、不純物および出発材料を除去し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１４６を得た。
【０４４５】
実施例３５  類似体１４７の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を３ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、２−メルカプトベンゾチアゾール（１当量）を添加して２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１４７を得る。
【０４４６】
実施例３６  類似体１４８の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を３ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、２−メルカプトベンゾチアゾール（１当量）を添加して２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１４８を得る。
【０４４７】
実施例３７  類似体１４９の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を４ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、チオール−イミダゾール（１当量）を添加して２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１４９を得る。
【０４４８】
実施例３８  類似体１５０の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を４ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、２−メルカプト−５−メチルベンゾイミダゾール（１当量）を添加して１２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１５０を得る。
【０４４９】
実施例３９  類似体１５１の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を３ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、１−フェニル−１，２，３，４−テトラアゾール−５−チオール（１当量）を添加して２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１５１を得る。
【０４５０】
実施例４０  類似体１５２の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を３ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、2−メルカプト−５−ニトロベンゾイミダゾール（１当量）を添加して２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１５２を得る。
【０４５１】
実施例４１  類似体１５３の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を３ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、1，2，4−トリアゾール−3−チオール（１当量）を添加して２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１５３を得る。
【０４５２】
実施例４２  類似体１５４の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を３ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、2−スルファニルプテリジン−４−オール（１当量）を添加して２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１５４を得る。
【０４５３】
実施例４３  類似体１５５の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を３ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、４−（５−スルファニル−1Ｈ−1，2，3，4−テトラゾールー１−イル）フェノール（１当量）を添加して２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１５５を得る。
【０４５４】
実施例４４  類似体１５６の合成：室温で攪拌しながら、イロフルベン（１０ｍｇ）を３ｍＬのアセトン−１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１：１）に溶解し、4−（5−スルファニル−1−1，2，3，4−テトラゾールー１−イル）安息香酸（１当量）を添加して２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水を用いて中性になるまで有機相抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１５６を得る。
【０４５５】
実施例４５  類似体１５９の合成：イルジンＳ（３００ｍｇ）を無水酢酸（６ｍＬ）に溶解して１５分間攪拌し、次いで１時間攪拌しながら酢酸ナトリウム（３００ｍｇ）を添加する。水（６ｍＬ）を添加し、酢酸エチル抽出を行い、重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１５９を得る。
【０４５６】
実施例４６  類似体１６０の合成：類似体１５９（６０ｍｇ）を窒素下、室温で燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌しながら、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を含むグルタル酸無水物（１００ｍｇ）を添加する。溶媒を除去して水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１６０を得る。
【０４５７】
実施例４７  類似体１６１の合成：デヒドロイルジンＳ（３００ｍｇ）を無水酢酸（６ｍＬ）に溶解して１５分間攪拌し、次いで１時間攪拌しながら、酢酸ナトリウム（３００ｍｇ）を添加する。水（６ｍＬ）を添加し、酢酸エチル抽出を行い、重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１６１を得る。
【０４５８】
実施例４８  類似体１６２の合成：デヒドロイルジンＳ（６０ｍｇ）を窒素下、室温で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌しながら、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を含むグルタル酸無水物（１５０ｍｇ）を添加する。溶媒を除去して水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１６２を得る。
【０４５９】
実施例４９  類似体１６３の合成：類似体１５９（２０．２５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を窒素雰囲気下、０℃で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌する。次いで、クロロアセチルクロリド（０．２ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を３０分間攪拌し、１５分間にわたって攪拌しながら室温に加温する。次いで、水（６ｍＬ）を添加し、混合し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出する。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて有機相を洗浄した後、生理食塩水洗浄を行い、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１６３（収率６０％）を生成する。
【０４６０】
実施例５０  類似体１６４の合成：イロフルベン（５０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ）を、窒素雰囲気下、０℃で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌する。次いで、クロロアセチルクロリド（０．２ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を３０分間攪拌し、１５分間にわたって攪拌しながら室温に加温する。次いで、水（６ｍＬ）を添加し、混合し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出する。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて有機相を洗浄した後、生理食塩水洗浄を行い、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１６４（収率６０％）を生成する。
【０４６１】
実施例５１  類似体１６５の合成：類似体１６４（４０ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌する。次いで、３０分間攪拌しながら、１ｍＬのモルホリンを滴下添加する。水（６ｍＬ）を用いて反応物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）を用いて抽出する。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し有機相を洗浄し、次いで生理食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、クロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、１６５を生成する（３５％収率）。
【０４６２】
実施例５２  類似体１６６および類似体１６７の合成（併せて調製）：類似体１６０（３０ｍｇ）を０℃でメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌しながら１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加する。水（６ｍＬ）を添加し、酢酸エチルを用いて抽出し、ＮａＨＣＯ３および次いで食塩水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１６６および１６７を等量で生成した。
【０４６３】
実施例５３  類似体１６８の合成：類似体１６２（２０ｍｇ）を０℃でメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌し、次いで１ｍＬの１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４のメタノール中液をゆっくりと添加した後、３０分間攪拌する。水を添加した後、酢酸エチル抽出を行い、ＮａＨＣＯ３および次いで食塩水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１６８を生成する。
【０４６４】
実施例５４  類似体１６９の合成：デヒドロイルジンＳ（２０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を窒素雰囲気下、０℃で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌する。次いで、クロロアセチルクロリド（０．２ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を３０分間攪拌し、１５分間にわたって攪拌しながら室温に加温する。次いで、水（６ｍＬ）を添加し、攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出する。飽和ＮａＨＣＯ３およびその後に生理食塩水を用いて有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いでクロマトグラフィーに供して（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１６９（収率６０％）を生成する。
【０４６５】
実施例５５  類似体１７６の合成：０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の類似体９（２６６μｍｏｌ）、Ｂｏｃ保護されたロイシンアミノ酸（３００μｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン、１１０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３００μｍｏｌ）／を添加する。混合物を３５分間攪拌し、次いで５μＬの水を添加して、反応をクエンチする。ヘキサンを用いて混合物を希釈し、沈殿を濾別し、溶媒を蒸発留去させ、粗生成物をクロマトグラフィーに供して（２：１  ヘキサン−酢酸エチル）、所望のＢｏｃ保護された誘導体１７６を収率８０％で得る。Ｂｏｃ保護された誘導体を１，４−ジオキサン−２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の１：１混合物（２．０ｍＬ）に溶解することによってＢｏｃ基を除去し、１８時間攪拌し，次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。水相に対し酢酸エチルを用いて抽出し、抽出物を除去する。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて水相を中和し、酢酸エチルを用いて再度抽出する。食塩水を用いて有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ３を用いて乾燥し、溶媒を蒸発させて、類似体９のアミノ酸誘導体を生成する。アミン誘導体は、長時間では不安定であるため、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、等モル量のトリフルオロ酢酸を添加し、濃縮して乾固することによって、非常に安定なトリフルオロ酢酸塩に変換することができる。
【０４６６】
実施例５６  類似体１７８の合成：類似体９（１５ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、グルタル酸無水物（１当量）およびその後にＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加し、３０分間攪拌する。溶媒を除去し、生成物を再結晶化して、類似体１７８を生成する。
【０４６７】
実施例５７  類似体１７９の合成：０℃で、類似体９（２６６μｍｏｌ）、Ｂｏｃ保護されたグリシンアミノ酸（３００μｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン、１１０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中液に、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３００μｍｏｌ）／を添加する。混合物を３５分間攪拌し、次いで５μＬの水を添加して、反応をクエンチする。ヘキサンを用いて混合物を希釈し、沈殿を濾別し、溶媒を蒸発留去させ、粗生成物をクロマトグラフィーに供して（２：１  ヘキサン−酢酸エチル）、所望のＢｏｃ保護された誘導体１７９を収率８０％で得る。Ｂｏｃ保護された誘導体を１，４−ジオキサン−２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の１：１混合物（２．０ｍＬ）に溶解することによってＢｏｃ基を除去し、１８時間攪拌し，次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。水相に対し酢酸エチルを用いて抽出し、抽出物を除去する。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて水相を中和し、酢酸エチルを用いて再度抽出する。食塩水を用いて有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ３を用いて乾燥し、溶媒を蒸発させて、類似体９のアミノ酸誘導体を生成する。アミン誘導体は、長時間では不安定であるため、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、等モル量のトリフルオロ酢酸を添加し、濃縮して乾固することによって、非常に安定なトリフルオロ酢酸塩に変換することができる。
【０４６８】
実施例５８  類似体１８０の合成：イルジンＭ（５０ｍｇ）を窒素雰囲気下で乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解し、バナジルアセチルアセトナート（ＶＯ（ａｃａｃ）２、１．２ｍｇ）を添加する。次いで、３０分間攪拌しながら、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔ−ＢｕＯ２Ｈ、０．５ｍＬ）のベンゼン中液を滴下添加する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液を添加し（１０ｍＬ）、次いで酢酸エチルを用いて抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１８０を得る。
【０４６９】
実施例５９  類似体１８１の合成：類似体１５９（４０ｍｇ）雰囲気下で乾燥ベンゼン（８ｍＬ）に溶解し、バナジルアセチルアセトナート（ＶＯ（ａｃａｃ）２、２ｍｇ）を添加した。次いで、３０分間攪拌しながら、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔ−ＢｕＯ２Ｈ、０．５ｍＬ）のベンゼン中液を滴下添加した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液を添加し（１０ｍＬ）、次いで酢酸エチルを用いて抽出した後、食塩水洗浄を行い、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１８１を得た。
【０４７０】
実施例６０  類似体１８９の合成：−４０℃で、イロフルベン（１．００当量）、マレイミド（１．７１当量）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、１．７１当量）のＴＨＦ  １．５ｍＬ中液に、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシラート；１．６８当量）を添加する。混合物を３０分間攪拌し、次いで水（２０μＬ）を加えて反応をクエンチする。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物をシリカカラム（１０：３  ヘキサン：酢酸エチル）上でクロマトグラフィーに供して、橙色の化合物を得る（収率２０％）。
【０４７１】
実施例６１  類似体１９０の合成：−４０℃で、類似体９（６−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアシルフルベン、後出の構造、１．００当量）、マレイミド（１．２３当量）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、１．１３当量）のＴＨＦ  ２．５ｍＬ中液に、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルカルボジイミド；１．４４当量）を添加する。混合物を１時間攪拌し、次いで水（１０μＬ）を加えて反応をクエンチする。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物をシリカカラム（５：１→１０：３  ヘキサン：酢酸エチル）上でクロマトグラフィーに供して、橙色の化合物を得る（収率１５％）。
【０４７２】
実施例６２  類似体１９６の合成：０℃で、類似体９（２６６μｍｏｌ）、Ｂｏｃ保護されたプロリンアミノ酸（３００μｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン、１１０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中液に、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３００μｍｏｌ）／を添加する。混合物を３５分間攪拌し、次いで５μＬの水を添加して、反応を停止させる。ヘキサンを用いて混合物を希釈し、沈殿を濾別し、溶媒を蒸発留去させ、粗生成物をクロマトグラフィーに供して（２：１  ヘキサン−酢酸エチル）、所望のＢｏｃ保護された誘導体１９６を収率８０％で得る。Ｂｏｃ保護された誘導体を１，４−ジオキサン−２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の１：１混合物（２．０ｍＬ）に溶解することによってＢｏｃ基を除去し、１８時間攪拌し，次いで、酢酸エチルと水との間で分画する。水相に対し酢酸エチルを用いて抽出し、抽出物を除去する。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて水相を中和し、酢酸エチルを用いて再度抽出する。食塩水を用いて有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ３を用いて乾燥し、溶媒を蒸発させて、類似体９のアミノ酸誘導体を生成する。アミン誘導体は、長時間では不安定であるため、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、等モル量のトリフルオロ酢酸を添加し、濃縮して乾固することによって、非常に安定なトリフルオロ酢酸塩に変換することができる。
【０４７３】
実施例６３  類似体１９８の合成：イロフルベン（２６．３ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェノール（１６．２ｍｇ、１１６μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３０．８ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に−４０℃で溶解し、ＤＥＡＤ（２５μＬ、１６０μｍｏｌ）を添加した後、３０分間攪拌し、次いで、ヘキサンを用いて希釈した。沈殿を濾別し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーに供して（６：１→２：１  ヘキサン：酢酸エチル）、類似体１９８（図２０ＨＯ）を黄色の生成物（１８．５ｍｇ、４７％）として得た。
【０４７４】
実施例６４  類似体１９９および２００の合成（併せて調製）：イロフルベン（２５．２ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、フェノール（１１．５ｍｇ、１２２μｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２９．１ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に−４０℃で溶解し、ＤＥＡＤ（２５μＬ、１９２μｍｏｌ）を添加した後、３０分間攪拌し、次いで、ヘキサンを用いて希釈した。沈殿を濾別し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーに供して（６：１→３：１  ヘキサン：酢酸エチル）、類似体１９９（図２０ＨＰ）（８．２ｍｇ、２５％）および類似体２００（図２０ＨＱ）（１４．６ｍｇ、４４％）を黄色の生成物として得た。
【０４７５】
実施例６５  類似体２０１［６−（アセトアミドプロピル）アシルフルベン］の合成：類似体１９５（図２０ＨＬ）（４９．１μｍｏｌ）および水（２０μＬ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）フェノール（３９．０μｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を室温で３日間攪拌し、次いで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに供して（１００％酢酸エチル）、８．２ｍｇの類似体２０１（図２０ＨＲ）を生成した。
【０４７６】
実施例６６  類似体２０２（図２０ＨＳ、すなわちプロリンに連結された類似体２１１）の合成：シュタウディンガー・ライゲーションを介して調製した。類似体１９５（９４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中液に、水（４０μＬ）を添加し、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン，２−（ジフェニルホスフィノ）フェニルエステル（１０１μｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を室温で３日間攪拌し、次いで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに供して（５：１→１：２  ヘキサン−酢酸エチル）、３１．４ｍｇ（６６．７μｍｏｌ）の類似体２０２−Ｂｏｃ（７１％）．を生成した。類似体２０２（図２０ＨＳ）−Ｂｏｃをジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し（６６．７μｍｏｌ）、２．０ｍＬの２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を添加して、混合物を一晩攪拌した。水および酢酸エチルを添加すると、水相に橙色が現れた。水相に対し、酢酸エチルを用いて再度抽出し、有機相を廃棄した。重炭酸ナトリウムを水相に添加して塩基性とし、酢酸エチルを用いて再抽出した。硫酸マグネシウムを用いて溶液を乾燥し、濃縮して乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、８ｍｇのＴＦＡを添加した（１滴）。類似体２０２（図２０ＨＳ）を２２．２ｍｇ（６９％）の量で取得した。
【０４７７】
実施例６７  類似体２０３の合成：類似体２０８（図２０ＨＹ）（９．２ｍｇ、１６．５μｍｏｌ）の合成をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、１滴のアニソールを添加し、次いで、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を１５分間添加する。混合物を濃縮し、水に溶解し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて再抽出すると、橙色が水相に残り、それを濃縮して類似体２０３（図２０ＨＴ）を橙色のＴＦＡ塩（１０．０ｍｇ）として得る。
【０４７８】
実施例６８  類似体２０４の合成：Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨは、イルジンＳ上で第１級ヒドロキシ基と優先的に反応するものの、ＣＤＣｌ３中にて室温で数日間保存した後にイルジンＳが回収されたことから、結果として得られるエステル結合は、安定ではない。そのため、イルジンＳの第２級ヒドロキシ基は、ペプチドとのカップリングに使用される。イルジンＳの第１級ヒドロキシ基は、まずＴＢＳ基を用いて保護され（ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、およびＤＭＦ、９２％）、類似体２０４（図２０ＨＵ）を生成した。
【０４７９】
実施例６９  類似体２０５の合成：類似体３０９（図２０ＬＶ）（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ、０．１５２５ｍｍｏｌ、３当量）を室温でＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解しした。２０時間後、数滴の水を添加して、７０℃まで混合物を加熱した。５時間後、溶液を冷却し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに供して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  ４：１：０．１）、類似体２０５（図２０ＨＶ）（５．３ｍｇ、２９％）を油として得た。
【０４８０】
実施例７０  類似体２０６の合成：類似体２０５（図２０ＨＶ）（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．１ｍＬ）に０℃で溶解した。この溶液に、ＨＦピリジン（７μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ、３５Ｍ、６．６当量）を添加した。１０分後、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、０．５Ｍ）を添加し、この混合物をクロマトグラフィーに供して（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／Ｅｔ３Ｎ  ５：０．５：０．１）、類似体２０６（図２０ＨＷ）（１０ｍｇ、６８％）を油として得た。
【０４８１】
実施例７１  類似体２０７（２１１（図２０ＩＢ）−ロイシン）の合成：類似体２０７（２１１−ロイシン）の合成：シュタウディンガー・ライゲーションを介して調製した。類似体１９５（図２０ＨＬ）（１０１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、水（４０μＬ）を添加し、次いでＮ−Ｂｏｃ−ロイシン，２−（ジフェニルホスフィノ）フェニルエステル（９５．９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中液を添加した。混合物を６日間室温で攪拌し、次いで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに供して（１：１  ヘキサン−酢酸エチル）、２７．３ｍｇの類似体２０７（図２０ＨＸ）−Ｂｏｃを生成した。３滴のアニソールを用いて、類似体２０７−ＢｏｃをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し（１６μｍｏｌ）、ＴＦＡを添加し（０．３ｍＬ）、混合物を１５分間攪拌し、次いで濃縮した。粗原料を水に溶解し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。水相を回収して濃縮し、１７．４ｍｇの類似体２０７（図２０ＨＸ）のＴＦＡ塩（８７％）を生成した。
【０４８２】
実施例７２  類似体２０８の合成：類似体１９６（図２０ＨＭ）のＴＦＡ塩（１３．７ｍｇ、２８．２μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｓｅｒｉｎｅ−ＯＨ（９．６ｍｇ、４７μｍｏｌ）を添加し、ＯＤＨＢＴ（１３．０ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。次に、ＥＤＣ（１５．１ｍｇ）を添加した後、ＮＭＭ（１０μＬ）を添加してｐＨを調整し、混合物を０℃で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル／水混合物に添加すると、橙色の生成物が有機相に現れた。水相に対し酢酸エチルを用いて再抽出し、有機相を合わせて、希釈ＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水を用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。有機相を濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：３  ヘキサン：酢酸エチル）、類似体２０８（図２０ＨＹ）を橙色の残渣（収率６３％）として生成した。
【０４８３】
実施例７３  類似体２０９の合成：類似体１９６（図２０ＨＭ）のＴＦＡ塩（１２．５ｍｇ、２５．７μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｓｅｒｉｎｅ−ＳｅｒＯＨ（８８．６μｍｏｌ）を添加し、ＯＤＨＢＴ（３３．９ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、ＥＤＣ（１４２μｍｏｌ）を添加した後、ＮＭＭ（１０μＬ）を添加してｐＨを調整し、混合物を０℃で攪拌したが、氷が融解したために徐々に昇温した。混合物を計１６時間攪拌し、次いで１ｍＬの水を添加した後、５０分間攪拌した。反応物を酢酸エチル／水混合物に添加すると、橙色の生成物が有機相に現れた。水相に対し酢酸エチルを用いて再抽出し、有機相を合わせて、希釈ＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水を用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。有機相を濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１０：１  酢酸エチル：メタノール）、類似体２０９（図２０ＨＺ）を橙色の残渣（５．９ｍｇ、収率３６％）として生成した。
【０４８４】
実施例７４  類似体２１０（Ａｃ−Ｈｙｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＣＨ２）３−アシルフルベン）の合成：室温で、類似体１９６（図２０ＨＬ）のＴＦＡ塩（２１．６μｍｏｌ）、ペプチドＡｃ−Ｈｙｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨ（３０．３μｍｏｌ）、ＯＤＨＢｔ（3，4−ジヒドロキシ−4−オキソ−1，2，3−ベンゾ−トリアジン−3−イルエステル、７１．７μｍｏｌ）およびＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン；７．５μｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ（1−（3−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、６８μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１０ｍＬの水を用いて希釈する。溶液を直接的に逆相Ｃ１８カラム上でクロマトグラフィーに供して（４：１→２：１、水／アセトニトリル勾配）、６９％の類似体２１０（図２０ＩＡ）を生成する。
【０４８５】
実施例７５  類似体２１２（イルジンＭ−プロリン）の合成：イルジンＭ（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、そこにＤＣＣ（１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ、１Ｍ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。混合物の温度を１．５時間で徐々に５℃に昇温し、次いで  セライトのパッドを通して混合物を濾過した。濾過物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに供して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ５：０．１〜５：０．４）、イルジン−Ｍ−プロリン−Ｆｍｏｃ保護類似体（３６ｍｇ、７９％）を油として得た。この油のプロトンスペクトルでは、２つの異性体（回転異性体）の混合物であることが示された。そして、次いで、この油をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１ｍＬ）を用いて０℃で処理した。０．５時間後、溶液を濃縮し、濃縮物をクロマトグラフィーに供して（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ５：０．４）、類似体２１２（図２０ＩＣ）（１５ｍｇ、５４％）を油として得た。
【０４８６】
実施例７６  類似体２１３の合成：類似体２０４（図２０ＨＵ）を、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｈ（ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＣ、０℃、８５％）に結合した後、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ピペリジン液を用いてＦｍｏｃ基を脱保護し、類似体２１３（図２０ＩＤ）を収率７８％で産生した。
【０４８７】
実施例７７  類似体２１４（イルジンＳ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＨＨＯＡｃ）の合成：Ｈ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（８９．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を取り、水（４ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物に０℃で溶解することによって、Ｈ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨのＦｍｏｃ保護ペプチドを調製した。この溶液に、ＦｍｏＣｌ（６７．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を複数のまとまりで添加した。１８時間後、混合物をＫＨＳＯ４によって酸性とし、ｐＨを２．５に上げた。次いで、この混合物に対し酢酸エチルで抽出し、食塩水を用いて洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発留去させた。残渣をクロマトグラフィーに供して（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＨＯＡｃ  ５：１：０．１）、３．２７（７５ｍｇ、７０％）を白色の固形物として得た。類似体２１２（図２０ＩＣ）（イルジンＳトシラート−Ｐｒｏ）（４２．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．９当量）及びＦｍｏｃ保護Ｈ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨペプチド（４１．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮＭＭ（２２μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）、ＯＤＨＢｔ（２９．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．８当量）、及びＥＤＣ（３１．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。溶液温度を次いで室温に上げ、３時間保持した後、酢酸エチルで抽出した。混合物を、次いで飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに供して（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ５：０．３）、類似体２１４（図２０ＩＥ）（５０．５ｍｇ、６７％）を油として得た。
【０４８８】
実施例７８  類似体２１５の合成：（イルジンＳ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｃｈｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｈｙｐ−Ａｃ）類似体２０４（図２０ＨＵ）をＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｈ（ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＣ、０℃、８５％）とカップリングさせた後、２０％ピペリジンを用いてＣＨ２Ｃｌ２中でＦｍｏｃ基を脱保護して、類似体２１３（図２０ＩＤ）を収率７８％で産生する。ペプチドコンジュゲートである類似体２１５（図２０ＩＦ）は、ヘプタ−ペプチドＡｃ−Ｈｙｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨとさらにカップリングすることにより得た（ＯＤＨＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、０℃、４７％）。
【０４８９】
実施例７９  類似体２１６の合成：（イルジンＭ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｃｈｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｈｙｐ−Ａｃ）類似体２１２を市販のヘプタ−ペプチドＡｃ−Ｈｙｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨとさらにカップリングして（ＯＤＨＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、ＥＤＣ、０℃）、類似体２１６（図２０ＩＧ）を３３％で得た。最終的な粗生成物の純度は、ＨＰＬＣで見積もったところ７０％に過ぎなかったことから、低収量は、クロマトグラフィー精製を繰り返した結果である。
【０４９０】
実施例８０  類似体２１７の合成：０℃で、イロフルベン（１．００当量）、イプシロン−マレイミドカプロン酸（１．２７当量）、ＤＭＡＰ（０．１５当量）の１．０ｍＬの塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中溶液に、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド；１．２７当量）の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中溶液を添加する。混合物を１．２５時間攪拌し、ヘキサンを用いて希釈し、沈殿を濾別する。残渣の溶媒を蒸発留去させて、油残渣をシリカカラム上でクロマトグラフィーに供して（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）、橙色の化合物である類似体２１７（図２０ＩＨ）（収率７７％）を生成する。
【０４９１】
実施例８１  類似体２１８の合成：０℃で、イルジンＭ（１．００当量）、イプシロン−マレイミドカプロン酸（１．３３当量）、ＤＭＡＰ（０．１８当量）の１．０ｍＬの塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中溶液に、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド；１．３３当量）の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中溶液を添加する。混合物を２．２５時間攪拌し、ヘキサンを用いて希釈し、沈殿を濾別する。残渣の溶媒を蒸発留去させて、油残渣をシリカカラム上でクロマトグラフィーに供して（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）、橙色の化合物である類似体２１８（図２０ＩＩ）（収率８３％）を生成する。
【０４９２】
実施例８２  類似体２１９の合成：類似体２０４（３３．４ｍｇ）を、窒素雰囲気下で１．０ｍＬの無水ピリジン溶解し、次いでＤＭＡＰ（５．１ｍｇ）を添加した後、４−フルオロスルホニル−ベンゾイルクロリド（８６．１ｍｇ）を添加する。混合物を室温で９０分間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸銅溶液で１回洗浄し、水で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４にて乾燥し、濃縮する。次いでクロマトグラフィーに供して  （２０％酢酸エチル：ヘキサン）、類似体２１９（図２０ＩＪ）を得る。
【０４９３】
実施例８３  類似体２２１の合成：類似体２０７から、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ中で５分間、次いで５％ピペリジン／ＤＭＦ中で１分間、Ｍｕ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨとカップリングすることによって調製する。その後、ＴＦＡでクエンチして、類似体２２１（図２０ＩＬ）を収率２１％で生成する。
【０４９４】
実施例８４  類似体２２２の合成：イルジンＭ（６３ｍｇ）を、窒素雰囲気下で１．０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、次いでＤＭＡＰ（６．４ｍｇ）を添加した後、４−フルオロスルホニル−ベンゾイルクロリド（８６ｍｇ）を添加する。混合物を室温で３５分間攪拌し、次いでクロマトグラフィーに供して（２０％酢酸エチル：ヘキサン）類似体２２２（図２０ＩＭ）（７０．９ｍｇ）を得る。
【０４９５】
実施例８５  類似体２２３の合成：ジスルフヒドリルペプチドＣＮＧＲＣを環状ジスルフィドペプチドにまず変換する。変換は、３５５ｍｇを３．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、９ｍＬの水を添加し、室温で一晩静置した後、ロータリーエバポレーター上で水を除去し、次いで高真空下でＤＭＳＯを除去する。類似体１７９のＴＦＡ塩（図２０ＧＶ）（１４．５ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＣＮＧＲＣジスルフィドペプチドを添加し（１９．０ｍｇ）、６０μＬのＤＩＰＥＡを添加した後、Ｐｙ−ＢＯＰ（１９．６ｍｇ）及びＨＯＢｔ（８．９ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を、室温で１５０分間にわたって徐々に添加する。ＴＦＡ２滴及び水を添加することによって、反応を停止した。混合物を逆相カラムにかけて、アセトニトリル：水（１：４）を用いて類似体２２３（図２０ＩＮ）を溶出する。
【０４９６】
実施例８６  類似体２２４の合成：攪拌しながら、アシルフルベン（１１６ｍｇ）をエタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８４．２ｍｇ）を添加し、酢酸ナトリウム（２３３ｍｇ）を添加し、次いで８５℃で７０分間還流する。エタノールを除去し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して粗生成物を溶解し、次いで水（１０ｍＬ）を添加し、食塩水を用いて有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（２０％  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体２２４（図２０ＩＯ）（６３．７ｍｇ、収率５４％）を得る。
【０４９７】
実施例８７  類似体２２５の合成：イルジンＳ（４３９ｍｇ）を攪拌しながらエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３３ｍｇ）を添加し、酢酸ナトリウム（９３３ｍｇ）を添加し、次いで８５℃で１３０分間還流する。溶液を室温に冷却し、濾過し、エタノールを除去し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加して粗生成物を溶解し、次いで水（３０ｍＬ）を添加し、食塩水を用いて有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（３０％→５０％、アセトン：ヘキサン）、類似体２２５（図２０ＩＰ）（３７２ｍｇ、収率８０％）を得る。
【０４９８】
実施例８８  類似体２２６の合成：イロフルベン（３７．６ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に攪拌しながら溶解し、エライジン酸（１８０ｍｇ、１．３当量）を添加し、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を添加し、０℃に冷却し、次いでＤＣＣ（１８０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６４０μＬ）液を添加する。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでＤＣＣ（１２０μＬ）を添加し、さらに２時間攪拌する。混合物をクロマトグラフィーに供して（２０％酢酸エチル：ヘキサン）、類似体２２６（図２０ＩＱ）を黄色の油（５０．５ｍｇ、収率４８％）として得る。
【０４９９】
実施例８９  類似体２２７の合成：類似体９（８７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に攪拌しながら溶解し、エライジン酸（１０８ｍｇ）を添加し、ＤＭＡＰ（１５．４ｍｇ）を添加し、０℃に冷却し、次いでＤＣＣ（０．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）液を添加する。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで混合物を直接的にクロマトグラフィーに供して（２０％酢酸エチル：ヘキサン）、類似体２２７（図２０ＩＲ）を黄色の油（１０５ｍｇ、収率６１％）として得る。
【０５００】
実施例９０  類似体２２８の合成：類似体９（８６ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に攪拌しながら溶解し、エライジン酸（２０２ｍｇ）を添加し、ＤＭＡＰ（１５．４ｍｇ）を添加し、０℃に冷却し、次いでＤＣＣ（１．０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）液を添加する。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで混合物を直接的にクロマトグラフィーに供して（２０％酢酸エチル：ヘキサン）、類似体２２８（図２０ＩＳ）を黄色の油（１９８ｍｇ、収率７７％）として得る。
【０５０１】
実施例９１  類似体２２９の合成：Ｏ−ジフェニルホスフィンフェノールのエライジンエステルをまず調製する。調製は、３．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に、Ｏ−ジフェニルホスフィンフェノール（９１．３ｍｇ）、エライジン酸（９４．５ｍｇ、１当量）、ＤＭＡＰ（９．４ｍｇ）を攪拌しながら溶解することによって行う。溶液を０℃に冷却し、次いでＤＤＣ（０．４４ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液）を３．５時間、攪拌しながら添加する。沈殿物を濾別して廃棄する。エライジンエステルをクロマトグラフィーに供し、濃縮して乾燥し、次いでＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解する。類似体１９５（図２０ＨＬ）（２６．１ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、水（８０μＬ）を添加する。エライジンエステル溶液を類似体１９５（図２０ＨＬ）溶液に攪拌しながらゆっくりと添加し、室温で２２時間反応させる。混合物を直接的にクロマトグラフィーに供して（３０％アセトン：ヘキサン）、類似体２２９（図２０ＩＴ）（２２．２ｍｇ、収率４７％）を得る。
【０５０２】
実施例９２  類似体２３０の合成：類似体３０８（図２０ＬＵ）（２２ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ）を添加して、混合物を０℃に冷却し、次いでメチルスルホニルクロリドを添加し（１５μＬ）、混合物を０℃で１時間攪拌し、さらに１時間攪拌しながら室温に昇温させる。混合物をクロマトグラフィーに供して（ヘキサン中３０％酢酸エチル）、類似体２３０（図２０ＩＵ）（収率３５％）を得る。
【０５０３】
実施例９３  類似体２３１の合成：類似体３０８（図２０ＬＵ）（１６ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ）を添加して、混合物を０℃に冷却し、次いでトシルクロリドを添加し（１８．４ｍｇ）、混合物を０℃で１時間攪拌し、さらに３時間攪拌しながら室温に昇温させる。混合物をクロマトグラフィーに供して（ヘキサン中３０％酢酸エチル）、類似体２３１（図２０ＩＶ）（８．６ｍｇ）を得る。
【０５０４】
実施例９４  類似体２４０の合成：類似体２３２（図２０ＩＷ）（２５．１ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、１５μＬの無水酢酸を添加して、混合物を室温に冷却し、次いでＤＭＡＰを添加し（５ｍｇ）、２５分間攪拌する。混合物を部分的に濃縮し、クロマトグラフィーに供して（ヘキサン中３０％酢酸エチル）、類似体２４０（図２０ＪＥ）（２６．６ｍｇ、収率９３％）を得る。
【０５０５】
実施例９５  類似体２５４の合成：類似体００９（図２０ＡＩ）（５１．４ｍｇ）、４−カルボキシベンゼンスルホンアミド（５９．４ｍｇ）、およびＤＣＣ（３９．６ｍｇ）を室温で無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、攪拌し、次いでＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで固形物を濾別した。混合物を次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体２５４（図２０ＪＳ）（３８．６ｍｇ、収率４５％）を得た。
【０５０６】
実施例９６  類似体２５５の合成：類似体００９（図２０ＡＩ）（２４４．３ｍｇ）及びスルファモイルクロリド（１５７ｍｇ）を室温で無水ＤＭＡＰ（２．０ｍＬ）に溶解し、３．５時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（ヘキサン中３０％酢酸エチル）、類似体２５５（図２０ＪＴ）を得た。
【０５０７】
実施例９７  類似体２５９の合成：５．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した類似体２５５（図２０ＪＴ）（６４．７ｍｇ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６４．７ｍｇ）、ジロジウムテトラアセテート又はＲｈ２（ＯＡｃ）４及びマグネシウム（１６．８）を、７０℃で加熱し、７時間攪拌する。混合物を濾過し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体２５９（図２０ＪＸ）を得る。
【０５０８】
実施例９８  類似体２６２及び２６３の合成（併せて調製）：類似体２５（図２０ＡＹ）（４４．７ｍｇ）は、メタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、オキソン（Ｏｘｏｎｅ；登録商標）試薬（２４６ｍｇ、３当量）は、水（１．０ｍＬ）に溶解する。室温で攪拌しながらメタノール溶液にオキソン溶液を３．５時間ゆっくりと添加し、次いで追加量のオキソン試薬を添加した後に１．５時間攪拌する。次いで２ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加した後、酢酸エチル抽出を行い、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、最初に類似体２６３（図２０ＫＢ）（２１．４ｍｇ）を、次いで類似体２６２（図２０ＫＡ）（１４．３ｍｇ）を生成した。
【０５０９】
実施例９９  類似体２８４及び２８９の合成（併せて調製）：類似体３４（１７４ｍｇ）（図２０ＢＨ）及びウラシル（２２７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に攪拌しながら溶解し、混合物を０℃に冷却し、次いでＳｎＣｌ４（１４８．８μＬ）をゆっくりと添加する。混合物を０℃で８０分間攪拌し、次いで濃縮し、クロマトグラフィーに供して（２→５％メタノール：  ＣＨ２Ｃｌ２）、類似体２８４（図２０ＫＷ）（６８．９ｍｇ、収率３３％）及び類似体２８９（図２０ＬＢ）（２１．６ｍｇ、収率１０％）を得る。
【０５１０】
実施例１００  類似体２８５の合成：類似体３４（２５ｍｇ）をエタノールに溶解し、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２５ｍｇ）を添加した後、室温で２時間攪拌する。第２級アミン中間体（９ｍｇ）をクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサン）によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、スルファミン酸クロリド（ＣｌＳＯ２ＮＨ２、５ｍｇ）及びＤＡＢＣＯ（２ｍｇ）と１時間、攪拌しながら反応させる。次いで追加のスルファミン酸クロリド（６ｍｇ）をさらに１．５時間、攪拌しながら添加する。ＴＰＳブロックされた生成物をクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル：ヘキサン）によって回収し、ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）を添加することによってＴＨＦ中でＴＰＳ基を除去した。ＴＰＳ基は、ＴＰＳ生成物を０℃でピリジン及びＴＨＦに溶解し、次いでＨＦ−ピリジンを一晩添加することによっても除去することができる。ＴＰＳ脱ブロック後、混合物をクロマトグラフィーに供して（５０％酢酸エチル：ヘキサン）、類似体２８５（図２０ＫＸ）を得る。
【０５１１】
実施例１０１  類似体２８６及び２８７の合成（併せて調製）：５−フルオロウラシル（６１０ｍｇ）及び（ＮＨ４）２ＳＯ４を窒素雰囲気下でＨＭＤＳ（１０ｍＬ）に溶解することによって、５−フルオロウラシル上のケトン基をＴＭＳ基でまずブロックする。この溶液を１４２℃で２．５時間還流し、６０℃に冷却し、過剰なＨＭＤＳを蒸留除去し、次いで高真空で濃縮して乾燥する。類似体３４（１８０ｍｇ）及びジ−ＴＭＳ  ５−フルオロウラシルをＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に攪拌しながら溶解し、混合物を０℃に冷却する。次いでＳｎＣｌ４（１２０μＬ）をゆっくりと滴下する。混合物を０℃で３．５時間攪拌し、次いで濃縮し、クロマトグラフィーに供して（８０％酢酸エチル：ヘキサン）、類似体２８６（図２０ＫＹ）（１８．９ｍｇ、収率９％）及び類似体２８７（図２０ＫＺ）（８４ｍｇ、収率３８％）を得る。
【０５１２】
実施例１０２  類似体２８９の合成：類似体２８９（図２０ＬＢ）の合成については、類似体２８４の調製を参照されたい（２８４及び２８９を同時に調製し、次いでクロマトグラフィーによって分離する）。
【０５１３】
実施例１０３  類似体２９９及び３００の合成（併せて調製）：光延反応を使用してイルジンＳから、類似体２９９（図２０ＬＬ）及び３００（図２０ＬＭ）を等量に調製する。イルジンＳ  を、ＨＮ３（ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ベンゼン）と窒素下０℃で４５分間、直接的に反応させる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１：１−２８、１９８１。
【０５１４】
実施例１０４  類似体３０１の合成：イロフルベン（３１．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、5−ベンゾイル吉草酸（３５．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．７ｍｇ）を、窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＣＣを添加する（１７０μＬのＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液）。混合物を６０分間攪拌し、次いでヘキサンを用いて希釈し（１０ｍＬ）、濾過する。有機相をさらにをＣＨ２Ｃｌ２用いて希釈し、水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過して、クロマトグラフィーに供し（１０：３  ヘキサン：酢酸エチル）、適切な画分を集めて貯めおき、濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（３：１  ヘキサン：酢酸エチル）、類似体３０１（図２０ＬＮ）（２３．２ｍｇ、収率４２％）を得る。
【０５１５】
実施例１０５  類似体３０２及び３０３の合成（併せて調製）：イルジンＳ（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解することによってベンゾイル化し、次いで３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加して、２４時間攪拌する。砕氷上に混合物を注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて抽出し、それを水（２０ｍＬ）．で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮して、類似体３０２（図２０ＬＯ）及び３０３（図２０ＬＰ）を生成する。２つの類似体は、カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって分離することができる。
【０５１６】
実施例１０６  類似体３０４の合成：類似体９（８４．６ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＣを添加し（８１．２ｍｇ）、混合物を０℃に冷却し、プロピオン酸（３５μＬ）を添加して、次いで、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を用いて反応を開始し、攪拌し、１時間にわたって室温に昇温させた。混合物を濾過して固形物を除去し、次いでクロマトグラフィーに供して（ヘキサン中３０％酢酸エチル）、類似体３０４（図２０ＬＱ）を生成した（収率６０％）。
【０５１７】
実施例１０７  類似体３０５の合成：類似体９（９９．１ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１５０μＬ）を添加し、次いでｐ−クロロぎ酸ニトロフェニルを添加して、室温で３．５時間攪拌する。混合物を濃縮し、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加して、沈殿物を濾別した後にクロマトグラフィーに供して（ヘキサン中５０％酢酸エチル）、類似体３０５（図２０ＬＲ）を生成する（収率５０％）。
【０５１８】
実施例１０８  類似体３０６の合成：類似体００９（２４４ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解し、トシルクロリド（１８１ｍｇ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、次いでピリジン（８０μＬ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌し、さらに２０時間攪拌しながら室温に昇温させる。混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（ヘキサン中５０％酢酸エチル）、類似体３０６（図２０ＬＳ）を生成する。
【０５１９】
実施例１０９  類似体３０７の合成：６５４ｍｇのＮ３Ｈ、０．６５ｍＬの水を１０ｍＬのベンゼン中で混合することによって、１．０Ｍ  Ｎ３Ｈのベンゼン中溶液をまず調製する。混合物を０℃に冷却し、０．５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を添加してゆっくりと室温まで昇温させ、次いで８０分間攪拌する。次いで、ＰＰｈ３（５９０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで２．１ｍＬのＮ３Ｈの１．０Ｍ溶液を添加した後、ＤＥＡＤ（０．４７５ｍＬ）、次いでイルジンＳ（１．０ｍＬの無水ＴＨＦ中に２８２ｍｇ）を添加する。混合物を０℃で３時間攪拌し、加温し、濃縮した後、クロマトグラフィーに供して（ヘキサン中３０％  酢酸エチル）、類似体３０７（図２０ＬＴ）を得る。
【０５２０】
実施例１１０  類似体３０８の合成：類似体３０７（１００ｍｇ）を室温で無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＰＰｈ３を添加し（３０６ｍｇ、３当量）、混合物を室温で５時間攪拌して、次いで水（０．１５ｍＬ）を添加することによって反応を停止させる。混合物を８５℃で３０分間加熱し、次いで濃縮し、クロマトグラフィーに供して（酢酸エチル中２０％メタノール）、類似体３０８（図２０ＬＵ）を得る。
【０５２１】
実施例１１１  類似体３０９の合成：類似体２０４をＨＮ３（ＤＥＡＤ、ＴＨＦ）と反応させて、アジド類似体３０９（図２０ＬＶ）を収率６８％で得た。
【０５２２】
実施例１１２  類似体２５４の合成：イロフルベン（４２．９ｍｇ）、4−カルボキシベンゼンスルホンアミド（４１．４ｍｇ）、およびＤＣＣ（３８．４ｍｇ）を室温で無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、攪拌し、次いでＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で７５分間攪拌し、次いで固形物を濾別した。混合物を次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体３１０（図２０ＬＷ）（収率４０％）を得た。
【０５２３】
実施例１１３  類似体３１１の合成：イルジンＭ（３２．４ｍｇ）、4−カルボキシベンゼンスルホンアミド（３９．７ｍｇ）、およびＤＣＣ（２４．４ｍｇ）を室温で無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、攪拌し、次いでＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で７５分間攪拌し、室温に保温させて、次いで２２時間攪拌した。固形物を濾別して、混合物を次いでクロマトグラフィーに供して（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）、類似体３１１（図２０ＬＸ）（収率３５％）を得た。
【０５２４】
実施例１１４  類似体３１２の合成：イロフルベン（１．１８グラム）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解し、トシルクロリド（１．１当量）を添加し、混合物を０℃に冷却し、次いでピリジン（４００μＬ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌し、さらに３時間攪拌しながら室温に昇温させる。混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（ヘキサン中５０％酢酸エチル）、類似体３１２（図２０ＬＹ）を生成する。
【０５２５】
実施例１１５  類似体３１３の合成：類似体３０８（図２０ＬＵ）（３１ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却し、攪拌しながら次いでジイソプロピルエチルアミンを添加し（４５μＬ）、次いでフルオロフェニルスルホニルクロリドを０℃で３時間添加する（３６μＬ）。混合物を直接的にクロマトグラフィーに供して（２０％酢酸エチル：ヘキサン）、類似体３１３（図２０ＬＺ）（２３．３ｍｇ）を得た。
【０５２６】
実施例１１６  類似体１１４の合成：類似体００９（図２０ＡＩ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解し、トシルクロリド（１．１当量）を添加し、混合物を０℃に冷却し、次いで、ピリジン（０．４ｍＬ）を添加する。混合物を０℃で１時間攪拌し、さらに３時間攪拌しながら室温に温める。混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）に供して、類似体３１４（図２０ＭＡ）を得る。
【０５２７】
実施例１１７  類似体３１５の合成：イソフルベンを、５ｍLの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中２,５ジメチルピロール溶液（４倍過剰モル溶液）に、−７８℃で溶解した。攪拌しながら三フッ化ホウ素（イソフルベンと当モル量）をゆっくりと添加した。反応物をさらに２時間、−７８℃で攪拌させて、次いで水をゆっくりと添加した。混合物に対し、２倍等体積の酢酸エチルを用いて２回抽出し、有機抽出物を合一して、飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水を用いて洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を、赤い残渣が残るまで真空下で濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）に供して、類似体３１５（図２０ＭＢ）（収率３０％）を得た。
【０５２８】
実施例１１８  類似体１１６の合成：類似体１１６（図２０ＭＣ）は、イルジンＳ（２０ｍｇ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解することによって調製し、次いで４−フルオロスルホニルベンゾイルクロリド（等モル量）を氷浴中で混合物に添加した。溶液をゆっくりと温め、次いで一晩反応させる。次いで液体を、粗残渣が残るまで減圧下で除去した。クロロホルムから再結晶するのではなく、代わりに、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を使用して、残渣を標準シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに供した。単付加体（類似体３１６、図２０ＭＣ）、２付加体、および少量の未反応のイルジンＳを、別々の溶出物中に回収した。
【０５２９】
実施例１１９  Ｎ３Ｈの１．０Ｍ溶液：６５４ｍｇのＮ３Ｈ、０．６５ｍＬの水を１０ｍＬのベンゼン中で混合することによって、１．０Ｍ  Ｎ３Ｈのベンゼン中溶液をまず調製する。混合物を０℃に冷却し、０．５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を添加して、ゆっくりと室温に昇温し、次いで８０分間攪拌する。
【０５３０】
実施例１２０  類似体１９３の合成：イロフルベン（２２１ｍｇ、０．８９７μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでＰＰｈ３（２６１ｍｇ、０．９９５μｍｏｌ）を添加し、次いで窒素雰囲気下で１．０Ｍ  Ｎ３Ｈ溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）。溶液を−４０℃に冷却し、次いでＤＩＡＤ（０．２１ｍＬ、１．０１３μｍｏｌ）を添加して、０℃で３０分間攪拌し、次いでヘキサンを用いて希釈し、濾過して沈殿を除去する。混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（３０％酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１９３（図２０ＨＪ）（１７１ｍｇ、７１％）を得る。
【０５３１】
実施例１２１  類似体１９５の合成：類似体００９（図２０ＡＩ）（３１．９ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、次いでＰＰｈ３（３３ｍｇ、１２６μｍｏｌ）を添加し、次いで窒素雰囲気下で１．０Ｍ  Ｎ３Ｈ溶液（０．３０６１ｍＬ）。溶液を０℃に冷却し、次いでＤＩＡＤ（３０μＬ、１４５μｍｏｌ）を添加して、０℃で３０分間攪拌し、次いで水（５μＬ）を添加して、ＰＰｈ３を分解する。混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィーに供して（３０％酢酸エチル：ヘキサン）、類似体１９５（図２０ＨＬ）（２４．９ｍｇ、７２％）を得る。
【０５３２】
R6がアミンであるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、１つまたは複数の第１級アミノ基を含有するＡＭとを含む化合物であって、第１の官能基は、R6のアミンに共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭの１つまたは複数の第１級アミノ基のうち少なくとも１つとアミド結合を介して共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５３３】
R6がアミンであるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、１つまたは複数の水酸基を含むＡＭとを含む化合物であって、第１の官能基は、R6のアミンに共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭの１つまたは複数の水酸基のうち少なくとも１つとエステル結合を介して共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５３４】
R6がカルボキシレート基、カルボニル基、およびアルデヒド基からなる群より選択されるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、１つまたは複数の第１級アミノ基を含有するＡＭとを含む化合物であって、第２の官能基は、光活性化基、スルフヒドリル基、およびアミノ基からなる群より選択され、第１の官能基は、Ｒ６基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭの１つまたは複数の第１級アミノ基のうち少なくとも１つと共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５３５】
R6が、窒素と、エーテル結合に隣接する酸素との両方を含有する五員複素環を含むアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、五員複素環は、エーテル結合を通じてＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５３６】
R6が、窒素と、エーテル結合に隣接する酸素との両方を含有する五員複素環を含むアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、五員複素環は、エーテル結合を通じてＡＭに共有結合する、化合物または医薬的に許容可能なその塩であって、R6基は、カルボキシレート基、カルボニル基、およびアルデヒド基からなる群より選択される部分を、アミノ酸の存在下でカルボジイミドに反応させることで形成される、化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【０５３７】
R6がアルデヒド基であるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第２の官能基は、光活性化基、スルフヒドリル基、およびアミノ基からなる群より選択され、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５３８】
R6がカルボニル基およびケトン基からなる群より選択されるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第２の官能基は、光活性化基、スルフヒドリル基、およびアミノ基からなる群より選択され、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５３９】
R6がアルコール基であるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第２の官能基は、光活性化基、スルフヒドリル基、およびアミノ基からなる群より選択され、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４０】
R6がスルフヒドリル基およびジスルフィド基からなる群より選択されるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第２の官能基は、光活性化基、スルフヒドリル基、およびアミノ基からなる群より選択され、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４１】
R6がスルフヒドリル基であるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端およびアミン反応性基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、アミン反応性基は、ＡＭと共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４２】
R6がスルフヒドリル基であるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端およびアミン反応性基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、アミン反応性基は、ＡＭと共有結合し、R6は、ジスルフィド基を還元することによって形成される、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４３】
R6がアルキルハライドであるアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、アルキルハライドは、ＡＭとの共有結合を形成する際に移動される、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４４】
R6がアルキルハライドであるアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、アルキルハライドは、ＡＭとの共有結合を形成する際に移動され、R6基は、スルフヒドリル基をアルキルハライドと反応させることによって形成される、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４５】
R6がアシルアジド基およびアジド基からなる群より選択されるアシルフルベン誘導体と、１つまたは複数の第１級アミノ基を含有するＡＭとを含む化合物であり、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、アシルアジド基またはアジド基は、ＡＭの１つまたは複数の第１級アミノ基のうち少なくとも１つと共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４６】
R6がエポキシドであるアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、アシルフルベンエポキシド誘導体は、第１級アミン、水酸基、およびスルフヒドリル基からなる群より選択される官能基を通じて、ＡＭと共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４７】
R6がアクリロイル基からなる群より選択されるアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、アクリロイル誘導体は、安定なチオエーテル結合を形成するＡＭ上のスルフヒドリル基と共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４８】
イルジンＭ、および水酸基を含有するアシルフルベン類似体からなる群より選択される薬物部分と；水酸基と共有結合してエーテル結合を形成し、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する４−フルオロスルフォニルベンゾイル、３−フルオロスルフォニルベンゾイル、および２−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、およびオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるＡＭとを含むＡＭＣであって、フルオロスルフォニルベンゾイルは、ＡＭと共有結合する、ＡＭＣ；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５４９】
水酸基を含有するイルジンＭと、水酸基の部位でエーテル結合を通じて共有結合して反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成するリンカーと、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含むＡＭＣであって、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイルは、ＡＭと共有結合する、ＡＭＣ；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５５０】
リシンＡ鎖、脱グリコシル化リシンＡ鎖、リシンＢ鎖、脱グリコシル化リシンＢ鎖、ジフテリア毒素、緑濃菌外毒素Ａ、緑濃菌外毒素ＡのＰＥ３８断片、緑濃菌外毒素ＡのＰＥ４０断片、ｒ−ゲロニン、およびサポリンからなる群より選択される、水酸基を含有する毒素と；水酸基と共有結合してエーテル結合を形成し、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含むＡＭＣであって、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイルは、ＡＭと共有結合する、ＡＭＣ；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５５１】
ドキソルビシン、オーリスタチンＥ、オーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチン、メイタンシンＤＭ１、メイタンシンＤＭ４、カリケアマイシン、イリノテカン、ＳＮ３８、ピロロベンゾジアゼピン、ＭＧＢＡ、およびデュオカルマイシン誘導体より選択される、水酸基を含有する毒素と；水酸基と共有結合してエーテル結合を形成し、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含むＡＭＣであって、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイルは、ＡＭと共有結合する、ＡＭＣ；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５５２】
イルジンＭ  ４−ＦＳＢ構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩。イルジンＭ  ３−ＦＳＢ構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩。イルジンＭ  ２−ＦＳＢ構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５５３】
R6が、窒素と、エーテル結合に隣接する酸素との両方を含有する五員複素環を含むアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、五員複素環は、エーテル結合を通じてＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５５４】
R6が、窒素と、エーテル結合に隣接する酸素との両方を含有する五員複素環を含むアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、五員複素環は、エーテル結合を通じてＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、R6基は、カルボキシレート基、カルボニル基、およびアルデヒド基からなる群より選択される部分を、アミノ酸の存在下でカルボジイミドに反応させることで形成され、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５５５】
R6が、アルデヒド基であるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第２の官能基は、光活性化基、スルフヒドリル基、およびアミノ基からなる群より選択され、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５５６】
R6が、カルボニル基およびケトン基からなる群より選択されるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第２の官能基は、光活性化基、スルフヒドリル基、およびアミノ基からなる群より選択され、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上式で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５５７】
R6がアルコール基であるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第２の官能基は、光活性化基、スルフヒドリル基、およびアミノ基からなる群より選択され、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５５８】
R6がスルフヒドリル基およびジスルフィド基からなる群より選択されるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端および第２の官能基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第２の官能基は、光活性化基、スルフヒドリル基、およびアミノ基からなる群より選択され、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、第２の官能基は、ＡＭに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５５９】
R6がスルフヒドリル基であるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端およびアミン反応性基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、アミン反応性基は、ＡＭと共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６０】
R6がスルフヒドリル基であるアシルフルベン誘導体と、第１の官能基を含む第１の末端およびアミン反応性基を含む第２の末端を有する二官能性リンカーと、ＡＭとを含む化合物であって、第１の官能基は、R6基に共有結合し、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、アミン反応性基は、ＡＭと共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、R6基は、ジスルフィド基を還元することによって形成され、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６１】
R6がアルキルハライドであるアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、アルキルハライドは、ＡＭとの共有結合が形成される際に移動される、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６２】
R6がアルキルハライドであるアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、アルキルハライドは、ＡＭとの共有結合が形成される際に移動される、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、R6基は、スルフヒドリル基をアルキルハライドと反応させることによって形成され、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６３】
R6がアシルアジド基およびアジド基からなる群より選択される アシルフルベン誘導体と、１つまたは複数の第１級アミノ基を含有するＡＭとを有する化合物であって、ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択され、アシルアジド基またはアジド基は、ＡＭの１つまたは複数の第１級アミノ基のうち少なくとも１つに共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６４】
R6がエポキシドであるアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、アシルフルベンエポキシド誘導体は、第１級アミン、水酸基、およびスルフヒドリル基からなる群より選択される官能基を通じて、ＡＭと共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６５】
R6がアクリロイル基からなる群より選択されるアシルフルベン誘導体と、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含む化合物であって、アクリロイル誘導体は、安定なチオエーテル結合を形成するＡＭ上のスルフヒドリル基と共有結合する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６６】
イルジンＭ、および水酸基を含有するアシルフルベン類似体からなる群より選択される薬物部分と；水酸基と共有結合してエーテル結合を形成し、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する４−フルオロスルフォニルベンゾイル、３−フルオロスルフォニルベンゾイル、および２−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、およびオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるＡＭとを含むＡＭＣであって、フルオロスルフォニルベンゾイルは、ＡＭと共有結合する、ＡＭＣ；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６７】
水酸基を含有するイルジンＭと、水酸基の部位でエーテル結合を通じて共有結合して反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成するリンカーと、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含むＡＭＣであって、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイルは、ＡＭと共有結合する、ＡＭＣ；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６８】
リシンＡ鎖、脱グリコシル化リシンＡ鎖、リシンＢ鎖、脱グリコシル化リシンＢ鎖、ジフテリア毒素、緑濃菌外毒素Ａ、緑濃菌外毒素ＡのＰＥ３８断片、緑濃菌外毒素ＡのＰＥ４０断片、ｒ−ゲロニン、およびサポリンからなる群より選択される、水酸基を含有する毒素と；水酸基と共有結合してエーテル結合を形成し、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含むＡＭＣであって、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイルは、ＡＭと共有結合する、ＡＭＣ；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５６９】
ドキソルビシン、オーリスタチンＥ、オーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチン、メイタンシンＤＭ１、メイタンシンＤＭ４、カリケアマイシン、イリノテカン、ＳＮ３８、ピロロベンゾジアゼピン、ＭＧＢＡ、およびデュオカルマイシン誘導体より選択される、水酸基を含有する毒素と；水酸基と共有結合してエーテル結合を形成し、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する４−フルオロスルフォニルベンゾイル、３−フルオロスルフォニルベンゾイル、および２−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭとを含むＡＭＣであって、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイルは、ＡＭと共有結合する、ＡＭＣ；または医薬的に許容可能なその塩。上記で、ＡＭは、リポソーム粒子、ナノ粒子、もしくはＰＥＧ化化合物の形態、または医薬的に許容可能なその塩である。
【０５７０】
ＡＭＣを生成する方法であって、１つまたは複数の水酸基を有するイルジン２部分を選択するステップと；その部分を、4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーで誘導体化して、そのリンカーを、少なくとも１つの反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する１つまたは複数の水酸基のうち少なくとも１つと共有結合するステップと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、およびオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるＡＭを、誘導体化部分に連結するステップとを含み、少なくとも１つの反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭと共有結合する、方法。
【０５７１】
がん治療のための薬物の製造におけるＡＭＣの使用であって、１つまたは複数の水酸基を有するイルジン２部分を選択するステップと；その部分を、4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーで誘導体化して、そのリンカーを、少なくとも１つの反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する１つまたは複数の水酸基のうち少なくとも１つと共有結合するステップと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、およびオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるＡＭを、誘導体化部分に連結するステップとを含み、少なくとも１つの反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭと共有結合する、使用。
【０５７２】
親和性イルジン−Ｓコンジュゲートを生成する方法であって、イルジンＳの第１級水酸基を、イルジンＳの第２級水酸基に反応性がない酸不安定基でブロッキングするステップと；ブロック化イルジン−Ｓを、4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーで誘導体化して、第２級水酸基との共有結合を形成するステップであって、ＦＳＢリンカーは、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成するステップと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭを、誘導体化されたブロック化イルジン−Ｓと連結するステップであって、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭと共有結合するステップと；連結されたブロック化イルジン−Ｓを、酸処理によって脱ブロッキングして親和性イルジン−Ｓコンジュゲートを生成するステップを含む、方法。
【０５７３】
がん治療のための薬物の製造における親和性イルジン−Ｓコンジュゲートの使用であって、イルジンＳの第１級水酸基を、イルジンＳの第２級水酸基に反応性がない酸不安定基でブロッキングするステップと；ブロック化イルジン−Ｓを、4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択されるリンカーで誘導体化して、第２級水酸基との共有結合を形成するステップであって、ＦＳＢリンカーは、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成するステップと；抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭを、誘導体化されたブロック化イルジン−Ｓと連結するステップであって、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭと共有結合するステップと；連結されたブロック化イルジン−Ｓを、酸処理によって脱ブロッキングして親和性イルジン−Ｓコンジュゲートを生成するステップを含む、使用。
【０５７４】
親和性イルジン−Ｍコンジュゲートを生成する方法であって、イルジン−Ｍをフルオロスルフォニルベンゾイルハライド化合物で誘導体化して、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を生成するステップと、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭを、誘導体化されたイルジン−Ｍに連結するステップとを含み、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭと共有結合する、方法。
【０５７５】
がん治療のための薬物の製造における親和性イルジン−Ｍコンジュゲートの使用であって、イルジン−Ｍをフルオロスルフォニルベンゾイルハライド化合物で誘導体化して、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を生成するステップと、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭを、誘導体化されたイルジン−Ｍに連結するステップとを含み、反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭと共有結合する、使用。
【０５７６】
動物内の細胞集団に活性を誘導し、ペプチド受容体に対する抗体、リンカー、およびアシルフルベン類似体を含む化合物であって、細胞集団は、ペプチド受容体を発現し、抗体は、リンカーを通じてアシルフルベンと共有結合し、化合物は、細胞集団への細胞活性がある、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５７７】
動物内の細胞集団に活性を誘導し、ペプチド受容体に対する抗体、リンカー、およびアシルフルベン類似体を含む化合物であって、細胞集団は、ペプチド受容体を発現し、抗体は、リンカーを通じてアシルフルベンと共有結合し、化合物は、細胞集団への細胞活性があり、アシルフルベン類似体は、類似体００２（図２０ＡＢ）、００６（図２０ＡＦ）、００９（図２０ＡＩ）、０１５（図２０ＡＯ）、０２２（図２０ＡＶ）、０２３（図２０ＡＷ）、０３２（図２０ＢＦ）、０５６（図２０ＣＤ）、０７７（図２０ＣＹ）、０９０（図２０ＤＬ）、１０３（図２０ＤＹ）、１０６（図２０ＥＢ）、１１９（図２０ＥＯ）、１２７（図２０ＥＷ）、１２８（図２０ＥＸ）、１４５（図２０ＦＮ）、１７７（図２０ＧＴ）、１７８（図２０ＧＵ）、２００（図２０ＨＱ）、２０３（図２０ＨＴ）、２３９（図２０ＪＤ）、２４４（図２０ＪＩ）からなる群より選択される、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５７８】
動物内の細胞集団に活性を誘導し、ペプチド受容体に対する抗体、リンカー、およびアシルフルベン類似体を含む化合物であって、細胞集団は、ペプチド受容体を発現し、抗体は、リンカーを通じてアシルフルベンと共有結合し、化合物は、細胞集団への細胞活性があり、アシルフルベン類似体は、細胞に対する毒性がある、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５７９】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000002
【０５８０】
上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、− CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、(C1−C4)アルキルを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OHおよび(C1−C4)アルキルを表す］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５８１】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000003
【０５８２】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、−Si(CH3)2(CH3)3、(C1−C4)アルキルを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OHおよび(C1−C4)アルキルを表す］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５８３】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000004
【０５８４】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、−Si(CH3)2(CH3)3、(C1−C4)アルキルを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OHおよび(C1−C4)アルキルを表す］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５８５】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000005
【０５８６】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、−Si(CH3)2(CH3)3、(C1−C4)アルキルを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OHおよび(C1−C4)アルキルを表す］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５８７】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000006
【０５８８】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、−Si(CH3)2(CH3)3、(C1−C4)アルキルを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OHおよび(C1−C4)アルキルを表す］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５８９】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000007
【０５９０】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、−Si(CH3)2(CH3)3、(C1−C4)アルキルを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OHおよび(C1−C4)アルキルを表す］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５９１】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000008
【０５９２】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、−Si(CH3)2(CH3)3、(C1−C4)アルキルを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OHおよび(C1−C4)アルキルを表す］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５９３】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000009
【０５９４】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、−Si(CH3)2(CH3)3、(C1−C4)アルキルを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OHおよび (C1−C4)アルキルを表す］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５９５】
以下の式の化合物：
2017518359.tif 000010
【０５９６】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R5、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R9、(C=O)−O−R9、−O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、−CH2−N3、−Si(CH3)2(CH3)3、(C1−C4)アルキルを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OHおよび (C1−C4)アルキルを表す］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０５９７】
類似体２２２の式の化合物。
【０５９８】
リシンＡ鎖、脱グリコシル化リシンＡ鎖、リシンＢ鎖、脱グリコシル化リシンＢ鎖、ジフテリア毒素、緑濃菌外毒素Ａ、緑濃菌外毒素ＡのＰＥ３８断片、緑濃菌外毒素ＡのＰＥ４０断片、ｒ−ゲロニンおよびサポニンからなる群より選択される毒素；4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択され、かつ上記フルオロスルフォニルベンゾイルは、二官能性の反応性フルオロスルフォニルベンゾイル基を形成し、上記フルオロスルフォニルベンゾイル基は、毒素の水酸基との共有結合を形成する、ＦＳＢリンカー；および１つまたは複数の第１級アミノ基を含有し、かつ抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭを含み、反応性フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭの１つまたは複数の第１級アミノ基のうち少なくとも１つとアミド結合を形成する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０５９９】
ドキソルビシン、オーリスタチンＥ、オーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチン、メイタンシンＤＭ１、メイタンシンＤＭ４、カリケアマイシン、イリノテカン、ＳＮ３８、ピロベンゾジアゼピンおよびＭＧＢＡ、デュオカルマイシン誘導体からなる群より選択される薬物部分；4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択され、かつ上記フルオロスルフォニルベンゾイルは、二官能性の反応性フルオロスルフォニルベンゾイル基を形成し、上記フルオロスルフォニルベンゾイル基は、薬物部分の水酸基との共有結合を形成する、ＦＳＢリンカー；および１つまたは複数の第１級アミノ基を含有し、かつ抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されるＡＭを含み、反応性フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭの１つまたは複数の第１級アミノ基のうち少なくとも１つとアミド結合を形成する、化合物；または医薬的に許容可能なその塩。
【０６００】
水酸基を含有するターゲット部分；および4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択され、かつ上記フルオロスルフォニルベンゾイルは、反応性フルオロスルフォニルベンゾイル基を形成し、反応性フルオロスルフォニルベンゾイル基は、水酸基との共有結合を形成する、ＦＳＢリンカー；およびＡＭを含み、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する、親和性ターゲットコンジュゲートまたは医薬的に許容可能なその塩。
【０６０１】
水酸基を含有するターゲット部分；4−フルオロスルフォニルベンゾイル、3−フルオロスルフォニルベンゾイル、および2−フルオロスルフォニルベンゾイルからなる群より選択され、かつ上記フルオロスルフォニルベンゾイルは、反応性フルオロスルフォニルベンゾイル基を形成し、反応性フルオロスルフォニルベンゾイル基は、水酸基との共有結合を形成する、ＦＳＢリンカー；およびＡＭを含み、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する、親和性ターゲットコンジュゲートまたは医薬的に許容可能なその塩。上記で、ターゲット部分は、類似体００２（図２０ＡＢ）、００６（図２０ＡＦ）、００９（図２０ＡＩ）、０１５（図２０ＡＯ）、０２２（図２０ＡＶ）、０２３（図２０ＡＷ）、０３２（図２０ＢＦ）、０５６（図２０ＣＤ）、０７７（図２０ＣＹ）、０９０（図２０ＤＬ）、１０３（図２０ＤＹ）、１０６（図２０ＥＢ）、１１９（図２０ＥＯ）、１２７（図２０ＥＷ）、１２８（図２０ＥＸ）、１４５（図２０ＦＮ）、１７７（図２０ＧＴ）、１７８（図２０ＧＵ）、２００（図２０ＨＱ）、２０３（図２０ＨＴ）、２３９（図２０ＪＤ）、２４４（図２０ＪＩ）からなる群より選択される。
【０６０２】
以下からなる群より選択される式の化合物
2017518359.tif 000011
【０６０３】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R11、−C(=O)−O−R11、(−O−C=O)−R11、O−R11、CH2OH、−CH2OR11、R11−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R7、R8、R9、R10は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R11、(C=O)−O−R11、−O−R11、CH2OH、−CH2OR11、R11−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R4、R5、R6は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R11、(C=O)−O−R11、−O−R11、CH2OH、−CH2OR11、R11−OH、−CN、(C1−C4)アルキル、C1−C4−CNを表し；R11は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６０４】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000012
【０６０５】
［上式で、X＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R15、−C(=O)−O−R15、(−O−C=O)−R15、O−R15、CH2OH、−CH2OR15、R15−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R10、R11、R12、R13は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R15、(C=O)−O−R15、−O−R15、CH2OH、−CH2OR15、R15−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R8は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R15、(C=O)−O−R15、−O−R15、CH2OH、−CH2OR15、R15−OH、−CN、(C1−C4)アルキル、−C6(R16)5、−(C1−C4)アルキル−CN、セリン、スレオニン、チロシン、システインを表し；R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R15、(C=O)−O−R15、−O−R15、CH2OH、−CH2OR15、R15−OH、−CN、(C1−C4)アルキル、−C6(R16)5、−(C1−C4)アルキル−CNを表し、R4、R5、またはR6は、不在とすることができ；R15は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し；R16は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６０６】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000013
【０６０７】
［上式で、X＝酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R8、−C(=O)−O−R8、(−O−C=O)−R8、O−R8、CH2OH、−CH2OR8、R8−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R8、(C=O)−O−R8、−O−R8、CH2OH、−CH2OR8、R8−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R8は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６０８】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000014
【０６０９】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）またはアルキル窒素（すなわちN−R18）であり；Z＝酸素（O）または硫黄（S）であり；X1＝炭素(C)、酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、R7およびR8は、X1＝酸素（O）または硫黄（S）である際に不在であり、R8は、X1＝窒素（N）である際に不在であり；X2＝炭素（C）、酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、R9およびR10は、X2＝酸素（O）または硫黄（S）である際に不在であり、R10は、X2＝窒素（N）である際に不在であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R18、−C(=O)−O−R18、(−O−C=O)−R18、O−R18、CH2OH、−CH2OR18、R18−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R18、(C=O)−O−R18、−O−R18、CH2OH、−CH2OR18、R18−OH、(C1−C4)アルキルを表し、R4、R5、R6、R11、R12、またはR13は、不在とすることができ；R14、R15、R16、R17は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R18、−C(=O)−O−R18、(−O−C=O)−R18、O−R18、CH2OH、−CH2OR18、R18−OH、(C1−C4)アルキル、F、Cl、Br、Iを表し；R18は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６１０】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000015
【０６１１】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R14、−C(=O)−O−R14、(−O−C=O)−R14、O−R14、CH2OH、−CH2OR14、R14−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R14、(C=O)−O−R14、−O−R14、CH2OH、−CH2OR14、R14−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R15)5を表し、R4、R5、R6は、不在とすることができ；R10、R11、R12、R13は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R14、−C(=O)−O−R14、(−O−C=O)−R14、O−R14、CH2OH、−CH2OR14、R14−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R15)5、F、Cl、Br、Iを表し；R14は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し；R15は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６１２】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000016
【０６１３】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R14、−C(=O)−O−R14、(−O−C=O)−R14、O−R14、CH2OH、−CH2OR14、R14−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R14、(C=O)−O−R14、−O−R14、CH2OH、−CH2OR14、R14−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R15)5を表し、R4、R5、R6は、不在とすることができ；R8、R9、R10、R11は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R14、−C(=O)−O−R14、(−O−C=O)−R14、O−R14、CH2OH、−CH2OR14、R14−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R15)5、F、Cl、Br、Iを表し；R14は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し；R15は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６１４】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000017
【０６１５】
［上式で、X＝酸素（O）、硫黄（S）またはアルキル窒素（N−R12）であり；Y＝窒素（N）または酸素（O）であり、Y＝Oである際に、R7は、不在であり；Z=酸素（O）または硫黄（S）であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R14、−C(=O)−O−R14、(−O−C=O)−R14、O−R14、CH2OH、−CH2OR14、R14−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R14、(C=O)−O−R14、−O−R14、CH2OH、−CH2OR14、R14−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R15)5を表し、R4、R5、R6は、不在とすることができ；R8、R9、R10、R11、R12は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R14、−C(=O)−O−R14、(−O−C=O)−R14、O−R14、CH2OH、−CH2OR14、R14−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R15)5、F、Cl、Br、Iを表し；R14は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し；R15は、H、OH、−CH3、CH2−CH3であり、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６１６】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000018
【０６１７】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり；X＝窒素（N）または酸素（O）であり、X＝Oである際に、R7は不在であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R12、−C(=O)−O−R12、(−O−C=O)−R12、O−R12、CH2OH、−CH2OR12、R12−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R12、(C=O)−O−R12、−O−R12、CH2OH、−CH2OR12、R12−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R13)5を表し、R4、R5、R6は、不在とすることができ；R8、R9、R10、R11は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R12、−C(=O)−O−R12、(−O−C=O)−R12、O−R12、CH2OH、−CH2OR12、R12−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R13)5、F、Cl、Br、Iを表し；R12は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し；R13は、H、OH、−CH3、CH2−CH3であり、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６１８】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000019
【０６１９】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり；X＝窒素（N）または酸素（O）であり、X＝Oである際に、R7は不在であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R12、−C(=O)−O−R12、(−O−C=O)−R12、O−R12、CH2OH、−CH2OR12、R12−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R12、(C=O)−O−R12、−O−R12、CH2OH、−CH2OR12、R12−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R13)5を表し、R4、R5、R6は不在とすることができ；R8、R9、R10、R11は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R12、−C(=O)−O−R12、(−O−C=O)−R12、O−R12、CH2OH、−CH2OR12、R12−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R13)5、F、Cl、Br、Iを表し；R12は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R13は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６２０】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000020
【０６２１】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり；X＝窒素（N）または酸素（O）であり、X＝Oである際に、R7は不在であり、；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R12、−C(=O)−O−R16、(−O−C=O)−R16、O−R16、CH2OH、−CH2OR16、R16−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7、R9、R10は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R16、(C=O)−O−R16、−O−R16、CH2OH、−CH2OR16、R16−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R17)5を表し、R4、R5、R6は、不在とすることができ；R12、R13、R14、R15は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R16、−C(=O)−O−R16、(−O−C=O)−R16、O−R16、CH2OH、−CH2OR16、R16−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R17)5、F、Cl、Br、Iを表し；R16は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R17は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し；R8は、炭素原子を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６２２】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000021
【０６２３】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり、X＝窒素（N）または酸素（O）であり、X＝Oである際に、R7は不在であり、；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R16、−C(=O)−O−R16、(−O−C=O)−R16、O−R16、CH2OH、−CH2OR16、R16−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7、R9、R10は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R16、(C=O)−O−R16、−O−R16、CH2OH、−CH2OR16、R16−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R17)5を表し、R4、R5、R6は、不在とすることができ；R12、R13、R14、R15は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R12、−C(=O)−O−R16、(−O−C=O)−R16、O−R16、CH2OH、−CH2OR16、R12−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R17)5、F、Cl、Br、Iを表し；R16は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R17は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、R8は、炭素原子を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６２４】
アミン基を含むドキソルビシン；反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−ＦＳＢ、イルジンＭ、3−ＦＳＢ、イルジンＭ、2−ＦＳＢからからなる群より選択され、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、アミン基との共有結合を形成する、二官能性リンカー；およびＡＭを含み、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する、化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【０６２５】
アミン基を含むオーリスタチン；反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−ＦＳＢ、イルジンＭ、3−ＦＳＢ、イルジンＭ、2−ＦＳＢからからなる群より選択され、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、アミン基との共有結合を形成する、二官能性リンカー；およびＡＭを含み、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する、化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【０６２６】
アミン基を含むオーリスタチンＥ；反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−ＦＳＢ、イルジンＭ、3−ＦＳＢ、イルジンＭ、2−ＦＳＢからからなる群より選択され、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、アミン基との共有結合を形成する、二官能性リンカー；およびＡＭを含み、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する、化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【０６２７】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000022
【０６２８】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり；X＝窒素（N）、硫黄（S）または酸素（O）、X＝OまたはSである際には、R8は不在であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R12、−C(=O)−O−R16、(−O−C=O)−R16、O−R16、CH2OH、−CH2OR16、R16−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7、R9、R10は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R16、(C=O)−O−R16、−O−R16、CH2OH、−CH2OR16、R16−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R17)5を表し、R4、R5、R6、は不在とすることができ；R12、R13、R14、R15は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R16、−C(=O)−O−R16、(−O−C=O)−R16、O−R16、CH2OH、−CH2OR16、R16−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R17)5、F、Cl、Br、Iを表し；R16は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R17は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、R8は、炭素原子を表し、R11は、炭素原子を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６２９】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000023
【０６３０】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R13、(C=O)−O−R13、−O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5を表し、R4、R5、R6は、不在とすることができ；R9、R10、R11、R12は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5、F、Cl、Br、Iを表し；R13は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R14は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６３１】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000024
【０６３２】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり、X＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、X＝OまたはSである際には、R8は不在であり、R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R13、(C=O)−O−R13、−O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5を表し、R5、R6、R7は、不在とすることができ；R9、R10、R11、R12は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5、F、Cl、Br、Iを表し；R13は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R14は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、R5は、炭素原子を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６３３】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000025
【０６３４】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり、X＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、X＝OまたはSである際には、R8は不在であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R13、(C=O)−O−R13、−O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5を表し、R5、R6、R7は、不在とすることができ；R9、R10、R11、R12は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5、F、Cl、Br、Iを表し；R13は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R14は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、R5は、炭素原子を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６３５】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000026
【０６３６】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり、X＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、X＝OまたはSである際には、R8は不在であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R13、(C=O)−O−R13、−O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5を表し、R5、R6、R7は、不在とすることができ；R9、R10、R11、R12は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5、F、Cl、Br、Iを表し；R13は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R14は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、R5は、炭素原子を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６３７】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000027
【０６３８】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり、X＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、X＝OまたはSである際には、R8は不在であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R13、(C=O)−O−R13、−O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5を表し、R5、R6、R7は、不在とすることができ；R9、R10、R11、R12は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5、F、Cl、Br、Iを表し；R13は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R14は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、R5は、炭素原子を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６３９】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000028
【０６４０】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり、X＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、X＝OまたはSである際には、R8は不在であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R13、(C=O)−O−R13、−O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5を表し、R5、R6、R7は、不在とすることができ；R9、R10、R11、R12は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5、F、Cl、Br、Iを表し；R13は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R14は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、R5は、炭素原子を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６４１】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000029
【０６４２】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり、X＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、X＝OまたはSである際には、R8は不在であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R13、(C=O)−O−R13、−O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5を表し、R5、R6、R7は、不在とすることができ；R9、R10、R11、R12は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5、F、Cl、Br、Iを表し；R13は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R14は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、R5は、炭素原子を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６４３】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000030
【０６４４】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり、X＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、X＝OまたはSである際には、R8は不在であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R11、−C(=O)−O−R11、(−O−C=O)−R11、O−R11、CH2OH、−CH2OR11、R11−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R6は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R11、(C=O)−O−R11、−O−R11、CH2OH、−CH2OR11、−R11−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R12)5を表すことがあり；R7、R8、R9、R10は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R11、(C=O)−O−R11、−O−R11、CH2OH、−CH2OR11、−R11−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R12)5を表し、F、Cl、Br、Iを表し；R11は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R12は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、R5は、炭素原子を表し、R5は、不在とすることができ、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６４５】
以下からなる群より選択される式の化合物
2017518359.tif 000031
【０６４６】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、R9−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R9、−C(=O)−O−R9、(−O−C=O)−R9、O−R9、CH2OH、−CH2OR9、−R9−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R10)5、F、Cl、Br、Iを表し；R9は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し、R10は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６４７】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000032
【０６４８】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり、X＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、X=OまたはSである際には、R6は不在であり；Z＝酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）であり、Z＝OまたはSである際には、R8は不在であり、Z＝Nである際には、R8=Hであり；ｎ＝０から９９であり；R1、R2、R3は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、R13−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R9、R10、R11、R12は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5、F、Cl、Br、Iを表し；R4、R6、R7は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R13、−C(=O)−O−R13、(−O−C=O)−R13、O−R13、CH2OH、−CH2OR13、−R13−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R14)5を表し；R13は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表し；R14は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し；R5は、「橋渡しアミノ酸」または「改変型橋渡しアミノ酸」を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６４９】
以下からなる群より選択される式の化合物
2017518359.tif 000033
【０６５０】
［上式で、X＝酸素（O）、硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R10、−C(=O)−O−R10、(−O−C=O)−R10、O−R10、CH2OH、−CH2OR10、R10−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R5は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R10、(C=O)−O−R10、−O−R10、CH2OH、−CH2OR10、−R10−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R11)5を表すことがあり；R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R10、−C(=O)−O−R10、(−O−C=O)−R10、O−R10、CH2OH、−CH2OR10、−R10−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R11)5、F、Cl、Br、Iを表し；R10は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R11)5を表し、R11は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６５１】
アミン基を含むオーリスタチンＦ；反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−ＦＳＢ、イルジンＭ、3−ＦＳＢ、イルジンＭ、2−ＦＳＢからからなる群より選択され、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、アミン基との共有結合を形成する、二官能性リンカー；およびＡＭを含み、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する、化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【０６５２】
アミン基を含むモノメチルオーリスタチンＥ；反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−ＦＳＢ、イルジンＭ、3−ＦＳＢ、イルジンＭ、2−ＦＳＢからからなる群より選択され、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、アミン基との共有結合を形成する、二官能性リンカー；およびＡＭを含み、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する、化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【０６５３】
アミン基を含むモノメチルオーリスタチンＦ；反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基を形成する4−ＦＳＢ、イルジンＭ、3−ＦＳＢ、イルジンＭ、2−ＦＳＢからからなる群より選択され、かつ反応性のフルオロスルフォニルベンゾイル基は、アミン基との共有結合を形成する、二官能性リンカー；およびＡＭを含み、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する、化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【０６５４】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000034
【０６５５】
［上式で、Y＝酸素（O）、硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R10、−C(=O)−O−R10、(−O−C=O)−R10、O−R10、CH2OH、−CH2OR10、R10−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R5は、H、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、(−O−C=O)R10、(C=O)−O−R10、−O−R10、CH2OH、−CH2OR10、−R10−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R11)5を表すことがあり；R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R10、−C(=O)−O−R10、(−O−C=O)−R10、O−R10、CH2OH、−CH2OR10、−R10−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R11)5、F、Cl、Br、Iを表し；R10は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3を表し、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R11)5を表し、R11は、H、OH、−CH3、CH2−CH3を表し、フルオロスルフォニルベンゾイル基は、ＡＭとの共有結合を形成する］、または医薬的に許容可能なその塩。
【０６５６】
以下からなる群より選択される式の化合物：
2017518359.tif 000035
【０６５７】
［上式で、X＝酸素（O）、硫黄（S）であり；R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−C(=O)R10、−C(=O)−O−R10、(−O−C=O)−R10、O−R10、CH2OH、−CH2OR10、R10−OH、(C1−C4)アルキルを表し；R5は、−O−、−CH2−、−CH2−CH2−、−C−(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−C(=O)CH2−、−C(=O)R12−、−C(=O)−O−R12−、(−O−C=O)−R10−、O−R12−、−CH2O−、−CH(OH)−、−O−CH2−−−CH2OR12−、−R12−O−、(C1−C4)アルキルを表すことがあり；R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立してH、OH、−CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、−C(=O)R10、−C(=O)−O−R10、(−O−C=O)−R10、O−R10、CH2OH、−CH2OR10、−R10−OH、(C1−C4)アルキル、−CN、−(C1−C4)アルキル−CN、−C6(R11)5、F、Cl、Br、Iを表し；R10は、CH3、CH2−CH3、CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3<猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢苣ꢡ臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣銈乃胣銈䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銈乃胣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⠾㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵銂ꇨ鞁胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯扵꾁胣䢁胣侁膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢臣膀裢侒裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣붼胣뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㌰㰶愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁볯뢅듧袼覼胣ꮡ믩袼覼臣芁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣侁膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈⡃伽利猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀裢䎒㴨⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀銈銈㵃⥏裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵銈䡏胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵꾁胣銈銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒⡈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㴨⥏㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢裢膀裢䎒㴨⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯扵銈胣⢁裢侒裢䎒伽銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢裢膀銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾裢膀裢䎒⡈䡏銈胣銈銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯扵銈胣銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢裢侒裢膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁臣ꢁ臣芁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣侁膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈⡃伽利猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀裢䎒㴨⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀銈銈㵃⥏裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱胣㲁猯扵銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢裢侒膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀裢䎒膀裢⢒㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ裢䎒膀裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣䚁胣䎁膀牂胣䦁苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銂ꇨ鞁胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀裢䎒膀裢⢒㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ裢䎒膀裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢苣ꢡ臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹢臣膀膀䡏胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯扵꾁胣銈銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒⡈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯膀臣龁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁ臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖銃菣궃苣랂鿥銂郥肂菣ꒂ苣뎃苣뎃볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ菣覃菣궂苣몟苣ꮐ苣ꆃ苣뾂菣랂菣꒼볯醼볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ菣覃菣궂苣몟苣ꮐ苣ꆃ苣뾂菣랂菣꒼볯钼볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㌰㰷愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁볯뢅듧袼覼胣ꮡ믩袼覼臣芁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣侁膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈⡃伽利猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀裢䎒㴨⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀銈銈㵃⥏裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵銈䡏胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵꾁胣銈銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒⡈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㴨⥏㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢裢膀裢䎒㴨⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯扵銈胣⢁裢侒裢䎒伽銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢裢膀銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾裢膀裢䎒⡈䡏銈胣銈銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢㲒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯扵銈胣銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢裢侒裢膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁臣ꢁ臣芁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣侁膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈⡃伽利猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀裢䎒㴨⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀銈銈㵃⥏裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱胣㲁猯扵銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢裢侒膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀裢䎒膀裢⢒㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ裢䎒膀裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣䚁胣䎁膀牂胣䦁苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銂ꇨ鞁胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀裢䎒膀裢⢒㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ裢䎒膀裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢苣ꢡ臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹢臣膀膀䡏胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢臣膀裢侒裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣붼胣뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볥꺁ꛨ貒胦겖觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㌰㰸愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀䡏胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㴨⥏㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀裢䎒㴨⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣⢁裢侒裢䎒伽銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢裢侒膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀膀汃胣䊁膀銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢臣膀ꇩ벼뷤醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣銼볯邼胣銼볯醼胣銼볯銼胣銼볯鎼胣銼볯钼胣銼볯閼胣銼볯隼胣銼볯鞼胣銼볯颼胣銼볯馼胣銼볯邼胣銼볯銼胣銼볯鎼胣銼볯钼胣銼볯閼胣銼볯隼胣銼볯鞼胣銼볯颼胣銼볯馼胣銼볯醼胣銼볯銼胣銼볯鎼胣銼볯钼胣銼볯閼胣銼볯隼胣銼볯鞼胣銼볯颼胣銼볯馼胣銼볯邼胣銼볯醼胣銼볯隼胣銼볯邼胣銼볯馼胣銼볯邼胣銼볯醼胣銼볯銼胣銼볯鎼胣銼볯钼胣銼볯閼胣銼볯隼胣銼볯鞼胣銼볯颼胣銼볯馼胣銼볯銼胣銼볯鎼胣銼볯鞼胣銼볯颼胣銼볯馼胣銼볯邼胣銼볯銼胣銼볯鎼胣銼볯钼胣銼볯閼胣銼볯隼胣銼볯钼胣銼볯閼胣銼볯隼胣銼볯鞼胣銼볯馼胣銼볯邼胣銼볯醼胣銼볯銼胣銼볯鎼胣銼볯钼胣銼볯閼胣銼볯隼胣銼볯鞼胣銼볯颼胣銼볯馼胣鎼볯邼胣鎼볯醼胣鎼볯銼胣鎼볯鎼胣鎼볯钼胣鎼볯閼胣鎼볯隼胣鎼볯鞼胣鎼볯颼胣鎼볯馼胣鎼볯邼胣鎼볯醼胣鎼볯銼胣鎼볯鎼胣鎼볯钼胣鎼볯閼臣袂臣鎼볯隼臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂雨ꦉ菩蚈苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볯궼苣ꢡ臣膀곧鎼臣颮菨몟臣膀볯궼臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣견볯骴苣龃菣몟臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣놅鳦邵郥鞁胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁ⵈ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䡃⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒ⵈⵃ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯膀臣龁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁ臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖銃菣궃苣랂鿥銂郥肂苣ꪃ苣ꊂ菣ꒂ苣뎃볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㌰㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰〴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㐰㰱愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁볯뢅듧袼覼臣龁臣ꮡ믩袼覼臣芁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣侁膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁裢侒裢䎒伽利猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢胣⢁㵃⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢胣銈銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢裢侒膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀膀汃胣䊁膀銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀䡏胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀銈銈㵃⥏㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵膀䌨伽銈銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵膀裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵銈䡏胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵꾁胣䢁胣侁膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁裢侒裢䎒伽利猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢胣⢁㵃⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢胣銈銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢裢侒膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢厒⡩䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ鞁胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ鞁胣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣膀볯궼臣膀菣鶃苣銈菣銲귥膀菣躃닧邭胣뺁臣꾁볯ꖼ볯隌賥袐觧꺁뷥讅臣芁苣붼臣芁臣ꚁ胣龔郧蒚臣ꦁ郥꾏菨ꪁ돨ꊽ觥銂臣覂臣ꮐ臣膀臣貂臣袂臣ꚁ雨ꦉ苣ꊽ裦鞁胣ꦃ苣龃럦袐觧膀藥ꚁ臣ꆏ菥鎽胣誁苣뎁臣貂苣꺁럦袐觧銂郥肂胣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㐰㰲愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀膀䡏胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㴨⥏㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀裢䎒㴨⥏裢侒裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣⢁裢侒裢䎒伽銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢剏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢裢侒膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀膀汃胣䊁膀膀ꫧꂴ볯予볯뺁臣꾁藩ꂴ볯侈볯銂郥覜臣讂菣蚃菣龎귥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢臣膀膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣ꒂ菣뢂菣醼臣龁臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣ꆼ볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣膀膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銃菣궃苣랂鿥銂郥肂苣ꪃ菣蚃苣뎃볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㐴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣䢁胣侁膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈⡃伽利猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣銈⡃伽銈銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀銈銈㵃⥏裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣侁裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵銈䡏胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣䚁胣䎁膀牂胣䦁胣銪듧袼覼臣龁臣뢅듧袼覼苣ꮐ鳦馁苣颃菣궃軥邭苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵꾁胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㔴⼼㹡⼼䥄㹖 㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣䢁胣侁膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈⡃伽利猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣銈⡃伽銈銈㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀銈銈㵃⥏裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣侁裢劒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銈䡏胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣䚁胣䎁膀牂胣䦁胣銪듧袼覼臣龁臣뢅듧袼覼苣ꮐ鳦馁苣颃菣궃軥邭苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵꾁胣ꆼ볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볥꺁賥袐觧骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㐰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰠牢ਾ㰠牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣ꒂ菣뢂菣膀臣龁臣麡볤鎽볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯誁苣뎁볯醼볯讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃ꇩ벼뷤꺁臣ꆁ苣讁苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볯궼苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ냦뢅鿥銂郥覜臣讂雨ꦉ菩蚈볯뒰藩몟臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣麃菣ꒂ菣覃菣뎃苣벃볯誁苣뎁諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤膀苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅胣誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꆼ볯ꢁ苣ꮐ臣膀菣것苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣ꪦ鋥Ꞁ雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣袼볯궼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ냦뢅鿥銂郥覜臣讂雨ꦉ菩蚈볯뒰藩몟臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣麃菣ꒂ菣覃菣뎃苣벃볯誁苣뎁諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤膀苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅胣誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꆼ볯ꢁ苣ꮐ臣膀菣것苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣膀雨ꦉ菩蚈臣膀苣ꮃ苣뎃볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀臣袂臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣ꪦ鋥Ꞁ雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣袼볯궼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ냦뢅鿥銂郥覜臣讂雨ꦉ菩蚈볯뒰藩몟臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣麃菣ꒂ菣覃菣뎃苣벃볯誁苣뎁諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤膀苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅胣誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꆼ볯ꢁ苣ꮐ臣膀菣것苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣膀볯궼臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁곧醼듧ꊂ菣躃鿥銂郥肂胣ꪦ鋥Ꞁ雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣袼볯궼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ냦뢅鿥銂郥覜臣讂雨ꦉ菩蚈볯뒰藩몟臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣麃菣ꒂ菣覃菣뎃苣벃볯誁苣뎁諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤膀苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅胣誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꆼ볯ꢁ苣ꮐ臣膀菣것苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣膀볯궼臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣ꪂ裢ꮃ鿥銂郥肂胣ꪦ鋥Ꞁ雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣袼볯궼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ냦뢅鿥銂郥覜臣讂雨ꦉ菩蚈볯뒰藩몟臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣麃菣ꒂ菣覃菣뎃苣벃볯誁苣뎁諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤膀苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅胣誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꆼ볯ꢁ苣ꮐ臣膀菣것苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣膀볯궼臣膀菣鶃苣銈菣銲귥膀菣躃닧邭胣뺁臣꾁볯ꖼ볯隌賥袐觧꺁뷥讅臣芁苣膀ꛨ貒胦겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃볯ꆼ볯ꎼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖뒰藩몟苣ꮐ鳦馁苣겖觧ꢃ裥鮼냦뢅鿥ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂菣것苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣鮼臣袂臣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽胣뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩膀臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볯궼臣銂郥뾁胣麃菣ꒂ菣覃菣뎃苣벃臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦鞁胣ꆼ볯ꎼ臣膀賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ苣閁苣ꮁ郥肂胣ꪦ鋥Ꞁ雨ꦉ苣뎃苣ꖃ苣벃菣袼볯궼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ菣覃菣궂苣몟苣ꮐ苣뎼볯鎼볯鮼迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟苣ꊽ裦馁苣㒋裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㎁裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㊁裢ꚼ볯ꊼ臣覂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣膀臣ꒁ迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯ꒁ臣뒰藩몟臣蚁臣醼臣꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㠴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣ꎀ뗧ꚃ菣莃菣膀臣龁臣躽볯醼臣覂볯邼臣芁苣銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢裢膀臣龁臣躽볯醼臣覂볯邼臣ꒁ뷯鶼볯讁苣銼볯ꞁ臣讂뷧鮏苣ꮃ苣ꮃ裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱮猯扵銈⡃⥘銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢裢讁苣뢁諦閁苣膀꾁胣겋ꯧ鞁臣銈膀裢䎒膀裢䊒膀裢䦒胣銈乃胣銈䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡓胣銈⡎⥏胣銈⡎⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃⥏膀裢䎒伨伩膀裢互丽膀裢互銈裢䎒伨䠩胣銈䡎裢䎒伨銈䡏胣銈⡃⥏䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡎㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䠾胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡏胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꪃ裢ꮃ胣뺁臣꾁뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁菣蚃菣ꊂ菣銈菣銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꆼ볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀䡏胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁⡃㵃⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁⡃㵃⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀꾁胣뢅듧袼覼胣銈䡎裢膀臣龁臣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀诧讫臣ꚁ胩邵菣讃菣袃胣銪듧袼覼臣龁臣뢅듧袼覼苣ꮐ鳦馁苣颃菣궃軥邭胣躽볯醼臣覂볯邼臣芁苣銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢裢膀臣袂臣躽볯邼臣覂볯邼臣ꒁ뷯鶼볯讁苣銼볯ꞁ臣讂뷧鮏苣ꮃ苣ꮃ裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱮猯扵銈⡃⥘銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢裢銂ꇨ鞁胣墁臣膀诧讫臣ꚁ裢䚒胣䎁膀牂胣䦁胣銈乃胣銈䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡓胣銈⡎⥏胣銈⡎⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃⥏膀裢䎒伨伩膀裢互丽膀裢互銈裢䎒伨䠩胣銈䡎裢䎒伨銈䡏胣銈⡃⥏䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡎㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䠾胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡏胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꪃ裢ꮃ胣뺁臣꾁뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁菣蚃菣ꊂ菣銈菣銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꆼ볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀䡏胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁⡃㵃⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁⡃㵃⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔰㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣ꒂ菣뢂菣膀臣龁臣麡볤鎽볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯誁苣뎁볯醼볯讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃ꇩ벼뷤꺁臣ꆁ苣讁苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볯궼苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔰㰲愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀胩邵菣讃菣袃胣躽볯醼臣覂볯邼臣芁苣銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢裢膀ꫧꂴ볯予볯뺁臣꾁藩ꂴ볯侈볯銂郥覜臣讂菣蚃菣龎귥膀臣袂臣躽볯醼臣覂볯邼臣ꒁ뷯鶼볯讁苣銼볯ꞁ臣讂뷧鮏苣ꮃ苣ꮃ裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱮猯扵銈⡃⥘銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢裢讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣膀꾁胣겋ꯧ鞁臣銈膀汃胣銈牂胣銈膀裢䎒膀裢䎒㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢厒膀裢互伨膀裢互伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢互㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒伨䠩胣銈⡃⥏䡏胣銈㵎䡎胣銈䡎裢銈⡃⥏膀裢互銈⡃⥏裢侒膀裢䎒伨丩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢互午猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢侒膀뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣銈菣膀臣龁臣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣ꪃ裢ꮃ苣ꢡ臣膀볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꆼ볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀䡏胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁⡃㵃⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣侁⡃㵃⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㌵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀꾁胣뢅듧袼覼胣銈䡎裢膀臣龁臣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀胩邵菣讃菣袃胣銪듧袼覼臣龁臣뢅듧袼覼苣ꮐ鳦馁苣颃菣궃軥邭胣躽볯醼臣覂볯邼臣芁苣銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢裢膀臣袂臣躽볯醼臣覂볯邼臣ꒁ뷯鶼볯讁苣銼볯ꞁ臣讂뷧鮏苣ꮃ苣ꮃ裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱮猯扵銈⡃⥘銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰派⼼畳㹢裢讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣膀꾁胣겋ꯧ鞁臣銈膀裢䎒膀裢䊒膀裢䦒胣銈乃胣銈䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡓胣銈⡎⥏胣銈⡎⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃⥏膀裢䎒伨伩膀裢互丽膀裢互銈裢䎒伨䠩胣銈䡎裢䎒伨銈䡏胣銈⡃⥏䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡎㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䠾胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡏胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꪃ裢ꮃ胣뺁臣꾁뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁菣蚃菣ꊂ菣銈菣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볯궼苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣侁膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䍏㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䍏㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䍏䌨伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䍏䌨伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銂ꇨ馁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖻ룤꺁볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔰㰴愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁臣膀裢互銈胣銈剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢裢膀裢厒裢膀裢侒裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮐ苣膀ꫧꂴ볯予볯膀藩ꂴ볯侈볯뺁臣꾁ꇧ蒻볯厈볯銂郥覜臣讂菣蚃菣龎귥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀볯떼苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꛨ貒胦ꢃ裥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖻ룤꺁볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔰㰵愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁臣膀裢互銈胣銈剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢裢膀裢厒裢膀裢侒裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢苣ꮐ苣膀ꫧꂴ볯予볯膀藩ꂴ볯侈볯뺁臣꾁ꇧ蒻볯厈볯銂郥覜臣讂菣蚃菣龎귥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀볯떼苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꛨ貒胦ꢃ裥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀꾁胣侁苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵鶼䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯䢝볯겼볯ꞁ臣讂㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣㒁裢閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ胣㎁裢閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ胣誁苣뎁銈菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꪦ鋥Ꞁ菩蚈苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㜵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀꾁胣侁苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵鶼䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯䢝볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢볯䎝㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾鮼볯떼臣芁苣劋猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀銈菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣膀銈菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣膀臣袂臣㊳裢閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꛨ貒胦ꢃ裥銂ꇨ馁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖻ룤꺁볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔰㰸愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁臣膀곧銼듧ꊂ菣躃鿥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꪦ鋥Ꞁ菩蚈苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖻ룤꺁볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔰㰹愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁臣膀苣ꮃ菣讃菣몟苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꛨ貒胦ꢃ裥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰〶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀꾁胣銈䡎裢膀裢互㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銈胣銈銈胣銈銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢裢膀裢䎒剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵銂郥肂胣銪듧袼覼胣뢅듧袼覼臣龁臣ꮡ믩袼覼苣ꮐ鳦馁苣颃菣궃軥邭苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣겼볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꪦ鋥Ꞁ菩蚈苣ꢡ臣膀ꛨ貒胦ꢃ裥꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣견볯骴苣龃菣몟臣袂臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뒰藩몟臣蚁臣膀볯ꒁ臣龁臣ꆸ雦銂郥뾁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀꾁胣銈䡎裢膀裢互㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銈胣銈銈胣銈銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢裢膀裢䎒剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵銂郥肂胣銪듧袼覼胣뢅듧袼覼臣龁臣ꮡ믩袼覼苣ꮐ鳦馁苣颃菣궃軥邭苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣㒁裢閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ胣㎁裢閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ胣誁苣뎁銈菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣겼볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꪦ鋥Ꞁ菩蚈苣ꢡ臣膀ꛨ貒胦ꢃ裥꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣견볯骴苣龃菣몟臣袂臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뒰藩몟臣蚁臣膀볯ꒁ臣龁臣ꆸ雦銂郥뾁胣ꪦ鋥Ꞁ菩蚈臣膀菣鶃苣銈菣銲귥膀菣躃닧邭胣뺁臣꾁볯ꖼ볯隌賥袐觧誁苣뎁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ臣ꊽ藦ꞁ臣讂볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣膀铧蚐髧ꮁ臩袐迥붃臣ꚳ뷥ꒉ苣閁苣ꮁ郥뾁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣겖觧銂뷥邈臣膀菣뮂菣랷郥ꦉ胣ꢅ臣꺁迩较뷤膀臣袂臣鶁苣覂臣랷郥ꦉ苣ꮐ苣붼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㈶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀꾁胣銈䡎裢膀裢互㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵銈胣銈銈胣銈銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢裢膀裢䎒剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銂郥肂胣銪듧袼覼胣뢅듧袼覼臣龁臣ꮡ믩袼覼苣ꮐ鳦馁苣颃菣궃軥邭苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣겼볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꪦ鋥Ꞁ菩蚈苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖻ룤꺁볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㘰㰳愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁臣膀裢互銈胣銈剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢裢膀裢厒裢膀裢侒裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮐ苣膀ꫧꂴ볯予볯膀藩ꂴ볯侈볯뺁臣꾁ꇧ蒻볯厈볯銂郥覜臣讂菣蚃菣龎귥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀볯떼苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꛨ貒胦ꢃ裥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯ꞁ臣讂賥袐觧銂臩麊臣讂苣蚃菣鞃苣ꮐ苣膀臣鎂듧麃苣꒙軥馁苣릖돦芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖻ룤꺁볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㘰㰴愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁臣膀裢互銈胣銈剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢裢膀裢厒裢膀裢侒裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮐ苣膀ꫧꂴ볯予볯膀藩ꂴ볯侈볯뺁臣꾁ꇧ蒻볯厈볯銂郥覜臣讂菣蚃菣龎귥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀볯떼苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣鞊뷤膀菣鞃菣覃胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀裦랕鯥邭胣芄돨膀苣蚃菣ꒂ菣膀菣궃菣ꊂ菣벂裥궖迥붃臣骃菣膃菣膀돧骃菣膃菣膀釨뢅臣袂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꛨ貒胦ꢃ裥銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾胣㲁猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡃裢䎒裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨㴨⥏䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾膀臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ苣ꢡ臣붼臣芁苣隌郥ꦉ苣뢁諦馁苣릂菣莃菣膀臣袂臣誸꣨꺁賥袐觧銂铧蒁臣貁苣내菨銂蟥蚐臣讂苣蚃菣鞃苣ꮐ苣膀臣鎂듧麃苣꒙軥馁苣릖돦芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖貁苣내菨誸臣颭鳥馁苣麃菣ꮂ菣ꮁ蓥袅髧ꮁ뗧袐臣膀臣ꒁ볯떼苣讻臣ꚁ雨ꦉ菩蚈苣ꆼ볯ꢁ藥覜뗧袐臣讂볯궼苣뢁諦鞁臣膀ꛨ貒胦겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃苣龔裦馁苣릂菣莃菣膀臣袂臣誸꣨꺁ꛨ貒胦겖觧뎂菣뢂菣늂菣袃苣ꢔ臣ꚁ臣鎂듧麃苣ꚇ郧馁苣릂菣莃菣銂郥肂胣貁苣내菨銂駩뮎臣讂雦閳胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣込臣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㔶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖뮼룤込臣膀꾁胣銈䡎裢膀裢互㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銈胣銈銈胣銈銈胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢䎒剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢裢膀裢䎒剈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵銂郥肂胣銪듧袼覼胣뢅듧袼覼臣龁臣ꮡ믩袼覼苣ꮐ鳦馁苣颃菣궃軥邭苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣겼볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꪦ鋥Ꞁ菩蚈苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯꺁뷤ꢔ臣芁臣ꚁ胣貁苣내菨誸臣颭鳥馁苣麃菣ꮂ菣ꮁ蓥袅髧ꮁ뗧袐臣膀臣ꒁ볯떼苣讻臣ꚁ雨ꦉ菩蚈苣ꆼ볯ꢁ藥覜뗧袐臣讂볯궼苣뢁諦鞁臣膀賥袐觧銂铧邈臣讂苣蚃菣鞃胣誁苣뎁룤風賥袐觧銂铧蒁臣貁苣내菨銂蟥蚐臣讂苣蚃菣鞃苣ꮐ苣膀뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ냦뢅鿥銂郥肂菣궃菣馃菣뺂苣ꊂ苣钃菣鮼迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟苣ꊽ裦馁苣㒋裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㎁裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㊁裢ꚼ볯ꊼ臣覂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣膀臣ꒁ迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀菣覃菣궂苣몟臣뢅듧ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣鮼臣袂臣ꆼ볯銂郥뾁胣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁ臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖻ룤꺁볥꺁賥袐觧骼戼㹲 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㘰㰶愯㰾䐯噉ਾਠ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯誸볥ꞁ胣墁臣膀裢互銈胣銈剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢裢膀裢厒裢膀裢侒裢膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵銈胣銈䡃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮐ苣銪듧袼覼胣뢅듧袼覼臣龁臣ꮡ믩袼覼苣ꮐ鳦馁苣颃菣궃軥邭苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣겼볯銂ꇨ鞁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀諦鎽胣骃菣膃菣膀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ胣邈闩ꂛ귥膀蓨ꪳ胣릂菣궃苣覃胣鞃菣蚃苣벃苣螈雦꾏菨ꪁ菣鞃菣覃胣隳菣鞃菣覃胣覑藩誁苣뎁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ꪦ鋥Ꞁ菩蚈苣ꢡ臣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀裢䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈䡃裢⢒䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢䎒銈銈䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁⡃伽䌩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡏胣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯꺁뷤ꢔ臣芁臣ꚁ胣貁苣내菨誸臣颭鳥馁苣麃菣ꮂ菣ꮁ蓥袅髧ꮁ뗧袐臣膀臣ꒁ볯떼苣讻臣ꚁ雨ꦉ菩蚈苣ꆼ볯ꢁ藥覜뗧袐臣讂볯궼苣뢁諦鞁臣膀賥袐觧銂铧邈臣讂苣蚃菣鞃胣誁苣뎁룤風賥袐觧銂铧蒁臣貁苣내菨銂蟥蚐臣讂苣蚃菣鞃苣ꮐ苣膀뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣龃菣몟苣ꮐ苣钃菣궃菣뎃苣뢂苣벂菣뎃볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣ꊂ菣뎃鿥ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣鮼臣袂臣ꆼ볯銂郥뾁胣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁ臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖뒰藩몟苣ꮐ苣螃菣ꪂ苣ꮃ菣ꒂ苣뎃볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ菣覃菣궂苣몟苣ꮐ苣螃菣ꪂ苣ꮃ菣ꒂ苣뎃볯鮼迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟苣ꊽ裦馁苣㒋裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㎁裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㊁裢ꚼ볯ꊼ臣覂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣膀臣ꒁ迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀菣覃菣궂苣몟臣뢅듧ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣鮼臣袂臣ꆼ볯銂郥뾁胣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁ臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖銃菣궃苣랂鿥銂郥肂菣ꖃ苣ꮂ菣麃苣랂菣ꊼ볯鮼迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟苣ꊽ裦馁苣㒋裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㎁裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㊁裢ꚼ볯ꊼ臣覂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣膀臣ꒁ迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀菣覃菣궂苣몟臣뢅듧ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣鮼臣袂臣ꆼ볯銂郥뾁胣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁ臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖銃菣궃苣랂鿥銂郥肂菣ꖃ苣ꮂ菣麃苣랂菣ꊼ볯鮼迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟苣ꊽ裦馁苣㒋裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㎁裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㊁裢ꚼ볯ꊼ臣覂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣膀臣ꒁ迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀菣覃菣궂苣몟臣뢅듧ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣鮼臣袂臣ꆼ볯銂郥뾁胣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁ臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖銃菣궃苣랂鿥銂郥肂菣ꖃ苣ꮂ菣麃苣랂菣ꎼ볯鮼迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟苣ꊽ裦馁苣㒋裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㎁裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㊁裢ꚼ볯ꊼ臣覂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣膀臣ꒁ迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀菣覃菣궂苣몟臣뢅듧ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣鮼臣袂臣ꆼ볯銂郥뾁胣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁ臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뒰藩몟苣ꮐ苣螃菣ꪂ苣ꮃ菣ꒂ苣뎃볯銼볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ냦뢅鿥銂郥肂菣ꖃ苣ꮂ菣麃苣랂菣꒼볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ냦뢅鿥銂郥肂菣ꖃ苣ꮂ菣麃苣랂菣뎼볯鮼迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟苣ꊽ裦馁苣㒋裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㎁裢ꚼ볯ꊼ胣ꒂ菣뢂菣궼胣㊁裢ꚼ볯ꊼ臣覂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣膀臣ꒁ迥鲿胦꺁菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀菣覃菣궂苣몟臣뢅듧ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣鮼臣袂臣ꆼ볯銂郥뾁胣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣ꆼ볯ꢁ臣놅鳦邵郥銂뷥邈臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁ臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖銃菣궃苣랂鿥銂郥肂菣ꖃ苣ꮂ菣麃苣랂菣ꎼ볯銈볯邼볯閼볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ菣覃菣궂苣몟苣ꮐ苣궼볯ꊼ볯螃菣ꪂ苣ꮃ菣ꒂ苣뎃볯趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥銂뷥邈臣讂銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯膀苣ꮃ苣뎃볯膀銈볯뎼볯讁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣讁臣趏뿥Ꞁ臣閃菣ꪂ菣릂菣閃苣讃菣馃菣뺂苣ꮃ鿥꾁胣銃菣궃苣랂鿥꺁藩ꂴ臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃볯誁苣뎁볯궼苣ꮐ臣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣몟臣膀볯궼臣꺁藥覜뗧袐苣ꊽ裦馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤낿臣겜ꇩ꺁駧躘臣릖돦膀苣릂菣ꂃ臣袂臣讧裦膦듧꺁껥붖뷥讅臣風볨꾁胣设꣨誁苣뎁ꫨ躘臣龁苣ꮁ迦鮾臣貂臣蒁苣芀臣貂臣膀뛧薾髧ꞁ臣讂臣ꢁ苣膀雩몤臣貂臣뺁臣ꮁ臣꺁뷥讅臣겜駧躘苣뚈駩馁苣鎁臣銂蓦뎛臣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣낕ꓥ辁臣릔ꓥ誁苣뎁ꓥꊽ臣膀雩ꎀ臣肊ꇨ蚈蟩꺁뷥궥胨ꮁ飦覂臣ꮁ臣趂臣芀뻤袁臣膀雩몤臣貂臣겜駧躘臣龮雦ꊽ藦ꞁ껥붖臣貂臣릂菣莃菣꾁胣ꎻ苣誂臣蚠闧ꞁ껥붖臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣辁臣讁臣릂菣莃菣꾁胣膜闧馁苣鎁臣貁臣趁胣붿諥꺁苣蚃菣鞃苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龮雦ꊽ藦꾁胣겜駧躘臣龎郧ꢁ臣꺁껥鮚臣ꦁ铧ꢁ苣肜苣꾉臣겪飦鞁胣鶁苣ꮁ苣ꎁ臣膀꟦薀臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣꺁胣讁臣뎃껥閁苣讂藥鎽髧ꪁ뷤ꢔ臣ꦁ臣讂꟦薀臣릔ꓥ銂볤蚁鳦몙飦銂胣鎽ꗦ薀臣蚐꟨閁臣讂臣ꢁ苣꾏菨ꮁ臣讂臣膂臣膀臩麊臣貂臣風볨閁苣龁苣꺁臣芁苣芀믤꺁껥붖뷥讅臣膀鳦몙飦ꮁ苣ꎁ臣꾏菨ꞁ臣誂胣겜駧躘臣薌郥閁苣讂胣鶁臣袂臣ꪁ껥붖뷥讅臣膀鳦讖ꓧꮁ郥뺁苣讂闦몤臣몟臣蒁臣膀雩ꎀ臣肊ꇨ蚈蟩꺁뷥궥胨ꮁ飦覂臣ꮁ臣趂臣芀鳦몙飦꺁맥誁苣뎁꿧늛臣膀룤風臣風볨꺁臣讁臣讂뻤몤髧ꪁ껥붖뷥讅臣袂臣ꚁ苣뚈駩閁苣讂臣趁臣꾁臣蒁臣膀믤许臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣袂臣鶁臣覭뻤ꦉ臣鎾臣ꚁ臣뾁胣骮뻧閁苣讂臣趁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꆼ臣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣龃菣麡볤鎽苣몤臣膀菣뎃苣벃臣膀곦蒁臣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ볯궼臣릂菣閃菣覃菣ꮃ迥鲿鿥ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㜶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㘰㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꊼ볯隻臣꾫菩꺁藥뮴胦隌鿥ꮁ믤ꂊ臣貂苣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ믤ꂊ臣貂苣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣龃菣麡볤鎽胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㜰㰱愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾꇨꦼ볯躼믤꺁ꯧꢃ臣ꊂ菣뎃迥鲿胦몟臣颻諥閁苣讂菣뎃苣벃臣颻諥閁苣讂苣랂菣閃菣馃菣ꊂ菣뎃ꇩ벼뷤芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㜰㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯꒼볯隻臣꾫菩꺁苣ꮃ菣銃菣몟胣ꮂ菣鲃菣ꮃ鿥膀迥꾁苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃鿥ꢁ迥鲿臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ迥鲿胦몟臣颻諥閁苣讂菣뎃苣벃臣颻諥閁苣讂胣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣龃菣麡볤鎽胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㐷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㜰㰵愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾꇨꦼ볯ꆼ臣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃ꇩ벼뷤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣ꆼ볯꺁苣ꮃ菣銃菣ꪃ菣趏뿥몟臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㜰㰶愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾꇨꦼ볯ꊼ臣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃ꇩ벼뷤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁臣龁胣ꆼ볯ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ藥뮴胦붃苣覜臣讂迥鲿鿥銂郥覜臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ볯꾁胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ苣랂菣閃菣馃菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣麡볤鎽苣몤臣膀菣뎃苣벃臣뺁臣膀볯궼臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ菣躃迥鲿胦몟苣ꮐ鳦馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㜰㰸愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾꇨꦼ볯꒼볯ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣몟苣讻臣ꚁ菣뎃苣벃臣颻諥閁苣讂苣랂菣閃菣馃菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣麡볤鎽胣ꪃ菣ꮂ菣꾁臣龁胣ꆼ볯ꮁ믤ꂊ臣讂臣膂臣ꊂ苣ꦃ苣袃菣趏뿥Ꞁ鿥銂郥覜臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㤷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ볯ꆼ臣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣讃菣麡볤鎽苣몤臣膀菣뎃苣벃臣膀ꧨ겖苣뾽铧鞁臣ꆼ볯꺁苣ꮃ菣銃菣ꪃ菣趏뿥몟臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㠰㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ볯ꊼ臣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣讃菣麡볤鎽苣몤臣膀菣뎃苣벃臣뺁臣膀ꧨ겖苣뾽铧鞁臣ꆼ볯ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ藥뮴胦隌菨銂鳦馁苣趏뿥Ꞁ鿥銂郥覜臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㈸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㠰㰳愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾꇨꦼ볯ꦼ볯꾁胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ苣랂菣閃菣馃菣ꮂ菣鲃菣ꮃꇩ벼뷤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁臣龁胣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ볯궼臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ菣뎃迥鲿胦몟苣ꮐ鳦馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㠰㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㔸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯뚼볯꾁胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ苣랂菣閃菣馃菣ꊂ菣螃菣覃ꇩ벼뷤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ볯궼臣릂菣閃菣覃菣ꮃ迥鲿鿥ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㘸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯뚼볯꾁胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ苣랂菣閃菣馃菣ꊂ菣螃菣覃ꇩ벼뷤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁臣龁胣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ볯궼臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣覅듦Ꞁ賥붃苣覜臣讂迥鲿胦몟苣ꮐ鳦馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㠰㰷愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾꇨꦼ볯ꎼ臣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣銃菣麡볤鎽苣몤臣膀菣뎃苣벃臣뺁臣膀ꧨ겖苣뾽铧鞁臣ꆼ볯ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ苣龃菣趏뿥Ꞁ鿥銂郥覜臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꆼ臣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ苣벃菣麡볤鎽苣몤臣膀菣뎃苣벃臣膀ꧨ겖苣뾽铧鞁臣ꪦ鋥Ꞁ菩蚈臣릂菣閃菣覃菣ꮃ迥鲿鿥ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㤸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꊼ臣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ苣벃菣麡볤鎽苣몤臣膀菣뎃苣벃臣뺁臣膀ꧨ겖苣뾽铧鞁臣ꆼ볯ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ藥뮴胦隌菨銂鳦馁苣趏뿥Ꞁ鿥銂郥覜臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰〹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ볯꾁胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ苣랂菣閃菣馃菣릂菣閃菣覃菣ꮃꇩ벼뷤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁臣龁胣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ볯궼臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ菣뎃迥鲿胦몟苣ꮐ鳦馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㤰㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㈹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ볯꾁胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ苣랂菣閃菣馃菣릂菣閃菣覃菣ꮃꇩ벼뷤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁臣龁胣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ볯궼臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣릂菣閃菣覃菣ꮃ迥鲿胦몟苣ꮐ鳦馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㤰㰳愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾꇨ뚼볯ꎼ臣膀뫤颮菨Ꞁ菣뎃苣벃臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣銃菣ꪃ菣麡볤鎽苣몤臣膀菣뎃苣벃臣뺁臣膀ꧨ겖苣뾽铧鞁臣ꆼ볯ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ藥뮴胦붃苣覜臣讂迥鲿鿥銂郥覜臣讂胣㲂牢ਾ㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㐹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ볯꾁胣貺껥붃胦ꪃ菣ꮂ菣ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꪁ苣랂菣閃菣馃菣릂菣閃菣覃菣ꮃꇩ벼뷤銂ꓧ鞁胣ꪃ菣ꮂ菣꾁臣龁胣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣ꚁ볯궼臣颻諥馁苣鎁臣貁迥붃臣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣趏뿥몟苣ꮐ鳦馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㤰㰵愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾꇨ뚼볯ꦼ臣膀듧麃꿦Ꞁ菣벃苣꺁볯ꎼ볯邼胥袼菣ꒂ苣궃菣ꮃ胣銼駦鎖臣鶛鳩膀볯鶼볯膀룤鎖胥스뎼볯覼苣龮雦设볯鲀볯ꮁ臣蒁臣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㤰㰶愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾꇨ뚼볯ꦼ볯꾁胣낼볯ꆼ駩Ꞁ迥뎁볯뎼볯붙胦꺁듧麃ꃦ袼볯颼駦鎖鯦늜胣꺼볯鎼볯궸雩ꒀ뇂볯꒼볯躽볯ꞁ臣ꦼ볯閼볯ꒀ볯ꮁ꿥馁苣膀볯뎼볯銂裥궖迥붃臣ꊂ苣ꮃ菣ꮃ菣뎃ꇩ벼뷤袼볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯覼迥뎁觥蚧ꇩ벼뷤꺁듦Ꞁ苣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㤰㰷愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾꇨꦼ볯꾁胣鞃菣蚃苣벃苣ꮁ苣ꎁ臣螈雦閁苣龁菣鞃菣覃苣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㤰㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰〰㤹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〱㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㄰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯뢼臣꾁胣螖귥鲀볯鶀臣膀雨ꦉ臣颻諥馁苣芵ꯧ銂ꇨ鞁胣ꎼ뷯螽臣膀苣꾂菣颃苣랂菣낂菣랂菣銂ꇨ鞁胣ꎼ뷯钽臣膀苣袃菣ꪃ菣銂ꇨ鞁胣ꖼ볯ꆼ臣膀苣뾂菣ꮃ裢꒼裢ꊂ菣讃菣袼뷯钽뷯膽뷯馽뷯銈볯銈볯貽뷯躽뷯躽뷯覼苣ꢡ臣膀볯辽뷯꾁胣鮃菣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣銂ꇨ鞁胣ꢼ뷯邽臣膀볯銈菣覃菣궂苣鞃菣ꪃ菣銂ꇨ鞁胣궼뷯꾁胣ꊃ菣鮃菣躃苣ꮃ菣讃菣袼苣ꮃ菣궂苣꾫뿤랭鿥覼苣ꢡ臣膀볯閽臣膀볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈苣ꮃ菣讃菣袼苣龃菣꾫뿤랭鿥覼苣ꢡ臣膀볯貽뷯꾁胣躃菣궃苣랂菣銂ꇨ鞁胣낼볯ꊼ볯꾁胣醃菣銈苣龃菣馃菣뺂苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣銂ꇨ鞁胣낼볯ꖼ臣膀菣ꪃ裢겼裢낂菣뾂菣뎃藩銂ꇨ鞁胣낼뷯邽臣膀菣骃菣뢂菣銂ꇨ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾꇨ뢼臣膀郥꺨臣ꪃ菣ꮂ菣릂菣ꦃ菣뢂菣銂ꓧ馁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㈰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〱㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㐰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㘰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㠰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〱㰹愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾꇨ뢼볯꾁胣ꒂ菣뢂菣醼ꇩ벼뷤銂ꓧ馁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰〱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㈱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㐱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㘱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ볯꾁胣袅臣颭裥閁苣龁苣ꮃ苣뎃볯麡볤鎽苣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄱ㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㈱㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㈲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ볯ꦼ볯꺼볯ꦼ†볯뒼볯隼볯내菨ꪠ臣螃菣뾂臣芦ꛨ㲁牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㌲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯ꦼ볯躼雨ꒉ胨Ꞁ臣龩꟦㲋牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꢡ볯뚼臣膀苣ꮃ苣뎃胣뎼뷯躽裢ꒂ菣뢂菣誁苣뎁苣랂菣閃菣馃菣麡볤鎽臣ꮅ飧내菨鞢껦뮘껥붃苣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㈱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㘲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㈱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㠲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㈱㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㌱㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㈳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㌱㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㌱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㌱㰷愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㌶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㔶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㜶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㤶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㌷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㔷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㜷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㤷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㌸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㔸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㜸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㠱㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥閼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㤸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㤱㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㌹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㔹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㤱㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㄰㤹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㄰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㌰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〲㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〲㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㜰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄲ㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄲ㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㌱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄲ㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㔱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄲ㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰ㄲ㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㈲㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㈲㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㌴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㔴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㜴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㔵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㜵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㔶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㜶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㌷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㔸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㜸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㌹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㔹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㜹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㌹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㔹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㌰㤹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㄰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㌹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㔹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㘹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㜹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㐰㤹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㄰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㈰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㐰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㔰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㘰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㜰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㠰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㤰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㌱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㠱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯겼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯궼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㤲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯낼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯놼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯늼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㈳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㌳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㐳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯떼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㔳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯랼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㜳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯뢼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㠳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯림胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㤳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯몼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㌴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㐵㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㔴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㤴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔵㰰愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀藩鞈ꇨ醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦⸢㈯㄰㔷㠱㔳⼹⸲㄰㔷㠱㔳䔹〫㔱㈯㄰㔷㠱㔳〹〰〰⸱灡≰㈾㄰㔷㠱㔳〹〰〰⸱灡㱰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㈵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔵㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩㸢〲㜱ㄵ㌸㤵琮晩ꃂ〰㔰㐵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠱㔳⸹楴≦㈾㄰㔷㠱㔳⸹楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ