(57)【要約】（ｉ）２以上の抵抗性センサを含む被加熱領域及び（ｉｉ）２以上の抵抗性センサの各々に接続された共通電極を有する装置の熱制御のための方法及びシステムが開示される。２以上の抵抗性センサは、交番極性を有するヒータ制御信号で駆動されることができる。被加熱領域の熱境界の１以上の部分は、１以上の熱ガードヒータによって加熱されることができる。【選択図】図１７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２以上の抵抗性センサを含む被加熱領域、及び
前記２以上の抵抗性センサの各々に接続された共通電極
を含む装置と、
前記被加熱領域の熱境界の一部分を加熱するように構成された１以上の熱ガードヒータと、
（ｉ）前記２以上の抵抗性センサをヒータ制御信号で駆動し、
（ｉｉ）前記１以上の熱ガードヒータをガードヒータ制御信号で駆動し、
（ｉｉｉ）前記２以上の抵抗性センサの各々の抵抗値を測定し、
（ｉｖ）前記ガードヒータ制御信号を変動させることによって、測定された前記抵抗値を用いて前記ヒータ制御信号を更新して前記２以上の抵抗性センサ間の熱負荷を均衡化するように構成された熱制御回路と
を備えたシステム。
【請求項２】
前記２以上の抵抗性センサのうちの隣接する抵抗性センサが逆極性のヒータ制御信号で駆動されるように、前記ヒータ制御信号が交番極性を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記装置が、前記被加熱領域を通過する２以上の微量流体チャネルを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記２以上の抵抗性センサの各々が前記２以上の微量流体チャネルのうちの１つの微量流体チャネルに対応付けられた、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記１以上の熱ガードヒータが、前記２以上の微量流体チャネルのうちの１つの微量流体チャネルに対応付けられない、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記１以上の熱ガードヒータの各々が抵抗性ヒータからなる、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記抵抗性ヒータが薄膜抵抗性ヒータである、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記薄膜抵抗性ヒータが薄膜ニッケル又は白金抵抗性ヒータである、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記１以上の熱ガードヒータが１以上の非接触レーザ又は１以上の赤外線ヒータからなる請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記共通電極が、一対の共通電極分岐路を備えた離隔共通電極である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記熱制御回路が、前記２以上の抵抗性センサのうちの同数が正極及び負極の信号で駆動されるように、交番極性を有するヒータ制御信号で前記２以上の抵抗性センサを駆動するように構成された、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記被加熱領域の前記熱境界の部分を加熱するように構成された２以上の熱ガードヒータをさらに備えた請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記被加熱領域の前記熱境界の部分を加熱するように構成された４以上の熱ガードヒータをさらに備えた請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記２以上の抵抗性ヒータが実質的に同じ測定抵抗値及び駆動電圧を有するように、前記熱制御回路が、抵抗性ヒータ駆動電圧に対する熱ガードヒータ駆動電圧の比を最適化するように構成された、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記１以上の熱ガードヒータが第１の熱ガードヒータを備え、前記２以上の抵抗性センサが前記第１の熱ガードヒータに隣接する第１の抵抗性センサを備え、前記熱制御回路が、前記第１の抵抗性センサが駆動される電圧に比例する電圧で前記第１の熱ガードヒータを駆動するように構成された、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記第１の熱ガードヒータが駆動される前記電圧が、前記第１の抵抗性センサが駆動される前記電圧に定数を乗じたものに等しく、該定数が０．５以上で３以下の範囲内にある、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記第１の熱ガードヒータが駆動される前記電圧が、前記第１の抵抗性センサが駆動される前記電圧に定数を乗じたものに等しく、該定数が１以上で２以下の範囲内にある、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記定数が１．５に等しい、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記熱制御回路が、前記１以上の熱ガードヒータの各々の前記抵抗値を測定するように構成された、請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記熱制御回路が、前記１以上の熱ガードヒータの各々の前記測定された抵抗値に基づいて、前記１以上の熱ガードヒータを駆動するのに用いられる前記１以上のヒータ制御信号を決定するように構成された、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記１以上の熱ガードヒータが第１の熱ガードヒータを備え、前記２以上の抵抗性センサが前記第１の熱ガードヒータに隣接する第１の抵抗性センサを備え、前記熱制御回路が、逆極性を有するヒータ制御信号で前記第１の熱ガードヒータ及び前記第１の抵抗性センサを駆動するように構成された、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
（ｉ）２以上の抵抗性センサを含む被加熱領域及び（ｉｉ）前記２以上の抵抗性センサの各々に接続された共通電極を備えた装置のための熱制御方法であって、
前記２以上の抵抗性センサをヒータ制御信号で駆動するステップ、
前記２以上の抵抗性センサの各々の抵抗値を測定するステップ、
測定された前記抵抗値を用いて前記ヒータ制御信号を更新するステップ、及び
１以上の熱ガードヒータを用いて前記被加熱領域の熱境界の少なくとも一部分を加熱するステップ
を備える方法。
【請求項２３】
前記２以上の抵抗性センサのうちの隣接する抵抗性センサが逆極性のヒータ制御信号で駆動されるように、前記ヒータ制御信号が交番極性を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記２以上の抵抗性センサのうちの同数が正極及び負極の信号で駆動されるように、交番極性を有するヒータ制御信号で前記２以上の抵抗性センサを駆動するステップをさらに備える請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記２以上の抵抗性センサのうちの第１の抵抗性センサを第１の電圧で駆動するステップであって、前記第１の抵抗性センサが前記１以上の熱ガードヒータのうちの第１の熱ガードヒータに隣接している、ステップ、及び
前記第１の熱ガードヒータを前記第１の電圧に比例する第２の電圧で駆動するステップ
をさらに備える請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の電圧が前記第１の電圧に定数を乗じたものに等しく、該定数が０．５以上で３以下の範囲内にある、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の電圧が前記第１の電圧に定数を乗じたものに等しく、該定数が１以上で２以下の範囲内である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記定数が１．５に等しい、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記１以上の熱ガードヒータの各々の前記抵抗値を測定するステップをさらに備える請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記１以上の熱ガードヒータの各々の前記測定された抵抗値に基づいて、前記１以上の熱ガードヒータを駆動するのに用いられる１以上のヒータ制御信号を決定するステップ、及び
前記１以上の熱ガードヒータを前記１以上のヒータ制御信号で駆動するステップ
をさらに備える請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記２以上の抵抗性センサのうちの第１の抵抗性センサを第１のヒータ制御信号で駆動するステップであって、前記第１の抵抗性センサが前記１以上の熱ガードヒータのうちの第１の熱ガードヒータに隣接している、ステップ、及び
前記第１の熱ガードヒータを第２のヒータ制御信号で駆動するステップであって、前記第１及び第２のヒータ制御信号が逆極性を有する、ステップ
をさらに備える請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２０１３年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／９０３４８８号の優先権の利益を主張するものであり、同出願はその全体において参照としてここに取り込まれる。本出願はまた、２０１０年６月２９日に出願された米国特許出願第１２／８２５４７６の一部係属出願でもあり、同出願はその全体において参照としてここに取り込まれ、２００９年６月２９日に出願された仮特許出願第６１／２１１４５２の利益を主張し、同出願もその全体において参照としてここに取り込まれる。
【０００２】
本発明は熱制御に関する。より具体的には、本発明の実施形態は、１以上の生物学的反応を行うための微量流体装置（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ）の熱制御に関する。いくつかの実施形態では、熱制御は、熱的にガードされた多重センサを用いて実行され得る。
【背景技術】
【０００３】
核酸の検出は、医療、法科学、工業的処理、農作物及び家畜の繁殖、並びに他の多くの分野の中心的事項である。疾病状態（例えば、癌）、感染性生物（例えば、ＨＩＶ）、遺伝子系統、遺伝子マーカなどを検出する能力は、疾病診断及び予後、マーカ利用選抜、犯罪現場の特徴物の鑑識、工業的有機体を増殖する能力、並びに他の多くの技術に関する偏在的技術である。対象とする核酸の完全性の判定は、感染症又は癌の病理学に関係し得る。
【０００４】
少量の核酸を検出する最も強力かつ基本的な技術の１つは、核酸配列の一部又は全部を多数回にわたって複製し、増幅産物をその後分析することである。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を増幅するための良く知られた技術である。ＰＣＲを用いれば、１つのテンプレートＤＮＡ分子から始まる何百万ものＤＮＡの複製を生成することができる。ＰＣＲは、「変性」、「アニーリング」及び「伸長」の段階を含む。これらの段階は、処理の終了時に充分な検出及び分析用の複製ができるように多数回反復されるサイクルの一部である。ＰＣＲに関する一般的な詳細については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ及びＲｕｓｓｅｌｌ、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第３版）」第１〜３巻、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（２０００年）、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ他による編集版、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．及びＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．の合弁事業（２００５年を通じて補充）、並びに「ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｍ．Ａ．Ｉｎｎｉｓ他による編集版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．（１９９０年）が参照される。
【０００５】
変性、アニーリング及び伸長のＰＣＲ処理段階は、異なる温度で行われ、対象ＤＮＡ分子サンプルにそれ自体を複製させる。温度サイクル（熱サイクル）要件は、特定の核酸サンプル及びアッセイによって異なる。変性段階では、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）が、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）に熱分離される。アニーリング段階中では、プライマーが一本鎖ＤＮＡ分子に付着される。一本鎖ＤＮＡ分子は、伸長段階において、ＰＣＲ溶液におけるヌクレオチドと一本鎖ＤＮＡとの特定の結合によって二本鎖ＤＮＡに再度成長する。標準的な温度は、変性については９５℃、アニーリングについては５５℃、伸長については７２℃である。温度は、各段階において分数秒から数十秒までとなる所定時間にわたって保持される。ＤＮＡは各サイクルにおいて２倍となり、一般に、所定用途について充分なＤＮＡを生成するのに２０から４０サイクルを要する。高い収率で対象産物を得るには、異なる段階において特定の度合いでサンプル温度を正確に制御する必要がある。
【０００６】
より近年では、例えば、微量流体装置における増幅反応その他増幅された核酸を装置内又は装置上において検出及び分析するための方法を伴う、ＰＣＲ及び他の増幅反応を行う多数の高スループット手法が開発されてきた。増幅のためのサンプルの熱サイクルは、通常は２つの方法のうちの１つで実現される。第１の方法では、サンプル溶液が装置に充填され、従来のＰＣＲ機器のように温度が周期的に変化させられる。第２の方法では、サンプル溶液が、空間的に変動する温度帯にわたって連続的に送り込まれる。例えば、Ｌａｇｅｌｌｙ他（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７３：５６５〜５７０（２００１年））、Ｋｏｐｐ他（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８０：１０４６〜１０４８（１９９８年））、Ｐａｒｋ他（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７５：６０２９〜６０３３（２００３年））、Ｈａｈｎ他（国際公開第ＷＯ２００５／０７５６８３号）、Ｅｎｚｅｌｂｅｒｇｅｒ他（米国特許第６９６０４３７号）及びＫｎａｐｐ他（米国特許出願公開第２００５／００４２６３９号）が参照される。
【０００７】
多くの検出方法は、ＤＮＡが特徴付けられるために、所定の大量（例えば数百万）の元のＤＮＡ分子の複製を必要とする。サイクルの合計数は所望の複製の数に対して固定されるため、処理時間を短縮する唯一の態様は、１サイクルの長さを短縮することとなる。したがって、処理段階継続時間にわたって各温度を正確に維持する一方でサンプルを処理段階温度まで急速に加熱及び冷却することによって、合計処理時間は大幅に短縮され得る。
【０００８】
したがって、当技術では、速い加熱及び非常に正確な熱制御が可能な小型の微量流体装置が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、微量流体装置の速い加熱及び非常に正確な熱制御が可能なシステム及び方法に関する。これは、いくつかの実施形態において、微量流体装置における集積薄膜抵抗性熱検出器の温度を正確に特定及び制御するためのシステム及び方法によって実現される。本発明はまた、微量流体装置の高品質な温度測定が可能なシステム及び方法に関する。
【００１０】
一態様では、本発明は、微量流体装置及びヒータ制御・測定回路を有する微量流体システムを提供する。一実施形態では、微量流体装置は、複数の微細チャネル、各々が複数の微細チャネルのうちの対応するものの一部分に隣接する複数の抵抗性温度検出器（ｒｅｓｉｓｔｉｖｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＲＴＤ）、複数のＲＴＤの各々に接続された第１の共通電極、並びに第１の共通電極及び複数のＲＴＤの各々に接続された第２の共通電極を含む。一実施形態では、ヒータ制御・測定回路は、（ｉ）複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが逆極性のヒータ制御信号で駆動されるように、交番極性を有するヒータ制御信号で複数のＲＴＤを駆動し、（ｉｉ）第１及び第２の共通電極における電流を最小化し、（ｉｉｉ）複数のＲＴＤの各々の温度を検知し、（ｉｖ）複数のＲＴＤの検知温度を用いてヒータ制御信号を更新するように構成される。
【００１１】
ある実施形態では、複数の微細チャネルのうちの対応するものの部分が微量流体装置のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）熱領域又は微量流体装置の熱融解領域に配置される。また、ヒータ制御・測定回路は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プロファイル又は温度ランププロファイルに基づいてヒータ制御信号を生成するように構成されたシステムコントローラを含み得る。
【００１２】
ある実施形態では、微量流体装置は、第２の複数のＲＴＤ、第２の複数のＲＴＤの各々に接続された第３の共通電極、並びに第３の共通電極及び第２の複数のＲＴＤに接続された第４の共通電極をさらに含み、ヒータ制御・測定回路はさらに（ｉ）第２の複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが逆極性のヒータ制御信号で駆動されるように、交番極性を有するヒータ制御信号で第２の複数のＲＴＤを駆動し、（ｉｉ）第３及び第４の共通電極における電流を最小化し、（ｉｉｉ）第２の複数のＲＴＤの各々の温度を検知し、（ｉｖ）第２の複数のＲＴＤの検知温度を用いてヒータ制御信号を更新するように構成される。
【００１３】
ある実施形態では、ヒータ制御・測定回路は、ヒータ制御信号の振幅を変調することによってヒータ制御信号を更新するように構成される。ヒータ制御信号は交流電流信号であればよく、ヒータ制御信号は、それらが相互に１８０度の位相ずれとなる場合に逆極性を有していればよい。
【００１４】
他の形態では、本発明は、微量流体システムの微量流体装置の複数の抵抗性熱検出器（ＲＴＤ）を個別に制御するための方法を提供し、ＲＴＤの各々は複数の微細チャネルのうちの対応するものの一部分に隣接する。方法は、複数のＲＴＤを駆動する交番極性を有するヒータ制御信号を生成するステップ、複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが逆極性のヒータ制御信号で駆動されるようにヒータ制御信号を複数のＲＴＤに供給するステップ、複数のＲＴＤの各ＲＴＤに各々接続された第１及び第２の共通電極における電流を最小化するステップ、複数のＲＴＤの各々の温度を検知するステップ、及び複数のＲＴＤの検知温度を用いてヒータ制御信号を更新するステップを含む。ヒータ制御信号は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プロファイル又は温度ランププロファイルに基づいて生成及び更新され得る。第１及び第２の共通電極における電流を最小化するステップは、複数のＲＴＤに供給される加熱制御信号の電流間の電流不均衡を特定するステップを含み得る。また、第１及び第２の共通電極における電流を最小化するステップは、特定された電流不均衡をソーシング／シンキング（ｓｏｕｒｃｉｎｇ／ｓｉｎｋｉｎｇ）するステップを含み得る。方法はまた、ヒータ制御信号が最小電圧限度よりも低い電圧となることを防止するステップを含み得る。
【００１５】
ある実施形態では、微量流体装置は第２の複数のＲＴＤを含み、方法は、第２の複数のＲＴＤを駆動する交番極性を有する第２のヒータ制御信号を生成するステップ、第２の複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが逆極性の第２のヒータ制御信号で駆動されるように第２のヒータ制御信号を第２の複数のＲＴＤに供給するステップ、第２の複数のＲＴＤの各ＲＴＤに各々接続された第３及び第４の共通電極における電流を最小化するステップ、第２の複数のＲＴＤの各々の温度を検知するステップ、及び第２の複数のＲＴＤの検知温度を用いて第２のヒータ制御信号を更新するステップをさらに含む。
【００１６】
第２の複数のＲＴＤの各々は、複数の微細チャネルのうちの対応するものの第２の部分に隣接し得る。複数のＲＴＤを駆動するヒータ制御信号は、複数の微細チャネルのうちの対応するものに含まれるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が増幅されるように生成され得る。第２の複数のＲＴＤを駆動する第２のヒータ制御信号は、第２の複数のＲＴＤの温度を時間とともに増減させるように生成され得る。ＤＮＡ増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって実現され得る。
【００１７】
微量流体装置は、第２の複数の微細チャネルを含み得る。第２の複数のＲＴＤの各々は、第２の複数の微細チャネルのうちの対応するものの一部分に隣接し得る。第１及び第２の複数のＲＴＤをそれぞれ駆動する第１及び第２のヒータ制御信号は、複数の微細チャネル及び第２の複数の微細チャネルのうちの対応するものの部分に含まれるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が増幅されるように生成され得る。ＤＮＡ増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって実現され得る。
【００１８】
微量流体装置は第２の複数の微細チャネルを含むことができ、第２の複数のＲＴＤの各々が第２の複数の微細チャネルのうちの対応するものの一部分に隣接しており、第１及び第２の複数のＲＴＤの温度を時間とともに増減させるように第１及び第２の複数のＲＴＤをそれぞれ駆動する第１及び第２のヒータ制御信号が生成される。
【００１９】
ある実施形態では、ヒータ制御信号が、ヒータ制御信号の振幅を変調することによって更新される。ヒータ制御信号は交流電流信号であればよく、ヒータ制御信号は、それらが相互に１８０度の位相ずれとなる場合に逆極性を有する。
【００２０】
他の形態では、本発明は、微量流体装置及びヒータ制御・測定回路を含む微量流体システムを提供する。微量流体装置は、第１の微細チャネル、第２の微細チャネル、第１の電極、第２の電極、第１の共通電極、第２の共通電極、第１の微細チャネルの一部分に隣接するとともに第１の電極及び第１及び第２の共通電極に接続された第１の抵抗性温度検出器（ＲＴＤ）、並びに第２の微細チャネルの一部分に隣接するとともに第２の電極及び第１及び第２の共通電極に接続された第２のＲＴＤを含み得る。ヒータ制御・測定回路は、第１及び第２の共通電極に対応付けられるとともに第１及び第２の共通電極における電流を最小化するように構成された仮想接地回路、第１のＲＴＤ制御回路、並びに第２のＲＴＤ制御回路を含み得る。仮想接地回路は、（ｉ）第１の共通電極に接続された入力部、及び（ｉｉ）第２の共通電極に接続された出力部を有し得る。第１のＲＴＤ制御回路は、（ｉ）第１の共通電極に接続された入力部、及び（ｉｉ）第１の電極に接続されたＲＴＤ制御出力部を有し得る。第２のＲＴＤ制御回路は、（ｉ）第１の共通電極に接続された入力部、及び（ｉｉ）第２の電極に接続されたＲＴＤ制御出力部を有し得る。ヒータ制御・測定回路は、第１及び第２のＲＴＤが逆極性で駆動されるように構成される。
【００２１】
他の形態では、本発明は、微量流体システムの微量流体装置の第１及び第２の抵抗性熱検出器（ＲＴＤ）を個別に制御するための方法を提供し、第１のＲＴＤは微量流体装置の第１の微細チャネルの一部分に隣接し、第２のＲＴＤは微量流体装置の第２の微細チャネルの一部分に隣接する。方法は、第１のＲＴＤを駆動するための第１のヒータ制御信号及び第２のＲＴＤを駆動するための第２のヒータ制御信号を生成するステップ、第１のＲＴＤに接続された第１の電極を用いて第１のヒータ制御信号を第１のＲＴＤに供給するステップ、第２のＲＴＤに接続された第２の電極を用いて第２のヒータ制御信号を第２のＲＴＤに供給するステップ、第１及び第２のＲＴＤに各々接続された第１及び第２の共通電極における電流を最小化するステップ、並びに第１の共通電極から受信された信号を用いて第１のＲＴＤの温度及び第２のＲＴＤの温度を検知するステップを含む。第１及び第２のＲＴＤは逆極性で駆動され得る。
【００２２】
他の形態では、本発明は、微量流体装置及びＲＴＤ測定回路を含む微量流体システムを提供する。微量流体装置は、複数の微細チャネル、各々が複数の微細チャネルのうちの対応するものの一部分に隣接する複数の抵抗性温度検出器（ＲＴＤ）、複数のＲＴＤの各々に接続された第１の共通電極、並びに第１の共通電極及び複数のＲＴＤの各々に接続された第２の共通電極を含み得る。ＲＴＤ測定回路は、（ｉ）駆動信号を反転駆動信号に反転し、（ｉｉ）複数のＲＴＤのうちの１つおきのＲＴＤを駆動信号で駆動し、（ｉｉｉ）複数のＲＴＤのうちの駆動信号で駆動されないＲＴＤを反転駆動信号で駆動し、（ｉｖ）第１及び第２の共通電極における電流を最小化し、（ｖ）複数のＲＴＤの各々の温度を検知するように構成され得る。
【００２３】
他の形態では、本発明は、微量流体システムの微量流体装置の複数の抵抗性熱検出器（ＲＴＤ）の温度を検知するための方法を提供し、ＲＴＤの各々は複数の微細チャネルのうちの対応するものの一部分に隣接する。方法は、駆動信号を生成するステップ、駆動信号を反転駆動信号に反転するステップ、複数のＲＴＤのうちの１つおきのＲＴＤを駆動信号で駆動するステップ、複数のＲＴＤのうちの駆動信号で駆動されないＲＴＤを反転駆動信号で駆動ステップ、複数のＲＴＤの各ＲＴＤに各々接続された第１及び第２の共通電極における電流を最小化するステップ、及び複数のＲＴＤの各々の温度を検知するステップを含み得る。
【００２４】
他の形態では、本発明は、微量流体装置及びヒータ制御・測定回路を含む微量流体システムを提供する。微量流体装置は、複数の微細チャネル、各々が複数の微細チャネルのうちの対応するものの一部分に隣接する複数の抵抗性温度検出器（ＲＴＤ）、及び複数のＲＴＤの各々に接続された共通電極を含み得る。ヒータ制御・測定回路は、（ｉ）複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが逆極性のヒータ制御信号で駆動されるように交番極性を有するヒータ制御信号で複数のＲＴＤを駆動し、（ｉｉ）複数のＲＴＤの各々の温度を検知し、（ｉｉｉ）複数のＲＴＤの検知温度に応じてヒータ制御信号の振幅を変調することによってヒータ制御信号を更新するように構成され得る。
【００２５】
他の形態では、本発明は、微量流体システムの微量流体装置の複数の抵抗性熱検出器（ＲＴＤ）を個別に制御するための方法を提供し、ＲＴＤの各々は複数の微細チャネルのうちの対応するものの一部分に隣接する。方法は、複数のＲＴＤを駆動する交番極性を有するヒータ制御信号を生成するステップ、複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが逆極性のヒータ制御信号で駆動されるようにヒータ制御信号を複数のＲＴＤに供給するステップ、複数のＲＴＤの各々の温度を検知するステップ、及び複数のＲＴＤの検知温度に応じてヒータ制御信号の振幅を変調することによってヒータ制御信号を更新するステップを含み得る。
【００２６】
発明の一形態は、装置、１以上の熱ガードヒータ、及び熱制御回路を備えるシステムを提供することができる。装置は、２以上の抵抗性センサを含む被加熱領域を含み得る。装置は、２以上の抵抗性センサの各々に接続された共通電極を含み得る。１以上の熱ガードヒータは、被加熱領域の熱境界の一部分を加熱するように構成され得る。熱制御回路は、（ｉ）２以上の抵抗性センサをヒータ制御信号で駆動し、（ｉｉ）１以上の熱ガードヒータをガードヒータ制御信号で駆動し、（ｉｉｉ）２以上の抵抗性センサの各々の抵抗値を測定し、（ｉｖ）ガードヒータ制御信号を変動させることによって、測定された抵抗値を用いてヒータ制御信号を更新して２以上の抵抗性センサ間の熱負荷を均衡化するように構成され得る。
【００２７】
ある実施形態では、２以上の抵抗性センサのうちの隣接する抵抗性センサが逆極性のヒータ制御信号で駆動されるように、ヒータ制御信号は交番極性を有する。ある実施形態では、装置は、被加熱領域を通過する２以上の微量流体チャネルを備え得る。ある実施形態では、２以上の抵抗性センサの各々は、２以上の微量流体チャネルのうちの１つの微量流体チャネルに対応付けられ得る。ある実施形態では、１以上の熱ガードヒータは、２以上の微量流体チャネルのうちの１つの微量流体チャネルに対応付けられない。ある実施形態では、１以上の熱ガードヒータの各々は、抵抗性ヒータからなるものであればよい。ある実施形態では、１以上の熱ガードヒータは、１以上の非接触レーザ又は１以上の赤外線ヒータからなるものであればよい。ある実施形態では、共通電極は、一対の共通電極分岐路を備えた離隔共通電極であればよい。
【００２８】
ある実施形態では、熱制御回路は、２以上の抵抗性センサのうちの同数が正極及び負極の信号で駆動されるように、交番極性を有するヒータ制御信号で２以上の抵抗性センサを駆動するように構成され得る。
【００２９】
ある実施形態では、２以上の抵抗性ヒータが実質的に同じ測定抵抗値及び駆動電圧を有するように、熱制御回路は、抵抗性ヒータ駆動電圧に対する熱ガードヒータ駆動電圧の比を最適化するように構成され得る。ある実施形態では、１以上の熱ガードヒータは第１の熱ガードヒータを備え、２以上の抵抗性センサは第１の熱ガードヒータに隣接する第１の抵抗性センサを備え、熱制御回路は、第１の抵抗性センサが駆動される電圧に比例する電圧で第１の熱ガードヒータを駆動するように構成され得る。ある実施形態では、第１の熱ガードヒータが駆動される電圧は、第１の抵抗性センサが駆動される電圧に定数を乗じたものに等しくてもよく、定数は１以上で２以下の範囲内にある。ある実施形態では、定数は１．５に等しい。ある実施形態では、熱制御回路は、１以上の熱ガードヒータの各々の抵抗値を測定するように構成され得る。
【００３０】
ある実施形態では、熱制御回路は、１以上の熱ガードヒータの各々の測定された抵抗値に基づいて、１以上の熱ガードヒータを駆動するのに用いられる１以上のヒータ制御信号を決定するように構成され得る。ある実施形態では、１以上の熱ガードヒータは第１の熱ガードヒータを備え、２以上の抵抗性センサは第１の熱ガードヒータに隣接する第１の抵抗性センサを備え、熱制御回路は、逆極性を有するヒータ制御信号で第１の熱ガードヒータ及び第１の抵抗性センサを駆動するように構成され得る。
【００３１】
発明の他の形態は、（ｉ）２以上の抵抗性センサを含む被加熱領域、及び（ｉｉ）２以上の抵抗性センサの各々に接続された共通電極を備えた装置のための熱制御方法を提供することができる。方法は、２以上の抵抗性センサをヒータ制御信号で駆動するステップ、２以上の抵抗性センサの各々の抵抗値を測定するステップ、測定された抵抗値を用いてヒータ制御信号を更新するステップ、及び１以上の熱ガードヒータを用いて被加熱領域の熱境界の少なくとも一部分を加熱するステップを備え得る。
【００３２】
ある実施形態では、２以上の抵抗性センサのうちの隣接する抵抗性センサが逆極性のヒータ制御信号で駆動されるように、ヒータ制御信号は交番極性を有し得る。ある実施形態では、２以上の抵抗性センサのうちの同数が正極及び負極の信号で駆動されるように、２以上の抵抗性センサが駆動され得る。
【００３３】
ある実施形態では、方法は、２以上の抵抗性センサのうちの第１の抵抗性センサを第１の電圧で駆動するステップであって、第１の抵抗性センサが１以上の熱ガードヒータのうちの第１の熱ガードヒータに隣接している、ステップ、及び第１の熱ガードヒータを第１の電圧に比例する第２の電圧で駆動するステップを備える。ある実施形態では、第２の電圧は第１の電圧に定数を乗じたものに等しくてもよく、定数は１以上で２以下の範囲内であればよい。ある実施形態では、定数が１．５に等しくてもよい。
【００３４】
ある実施形態では、方法は、１以上の熱ガードヒータの各々の抵抗値を測定するステップを備え得る。ある実施形態では、１以上の熱ガードヒータの各々の測定された抵抗値に基づいて、１以上の熱ガードヒータを駆動するのに用いられる１以上のヒータ制御信号を特定するステップ、及び１以上の熱ガードヒータを１以上のヒータ制御信号で駆動するステップを備え得る。
【００３５】
ある実施形態では、方法は、２以上の抵抗性センサのうちの第１の抵抗性センサを第１のヒータ制御信号で駆動するステップを備え得る。第１の抵抗性センサは、１以上の熱ガードヒータのうちの第１の熱ガードヒータに隣接する。方法は、第１の熱ガードヒータを第２のヒータ制御信号で駆動するステップを備え得る。第１及び第２のヒータ制御信号は逆極性を有し得る。
【００３６】
本発明の上記及び他の実施形態を、添付図面を参照して以下に説明する。
【００３７】
添付図面は、ここに取り込まれて明細書の一部を形成するものであり、本発明の種々の実施形態を示す。図面において、同様の符号は同一又は機能的に類似する要素を示す。さらに、符号の上桁は、符号が最初に現れる図を特定する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、一実施形態による微量流体システムの機能部を示すブロック図を示す。
【図２】図２は、一実施形態による微量流体システムの微量流体装置の上面図を示す。
【図３】図３は、一実施形態による、図２の微量流体装置の多重熱検出器のための抵抗網を示す。
【図４】図４は、一実施形態による、ヒータ制御・測定回路の機能部及びそれらの図２の微量流体装置の電極との接続を示すブロック図を示す。
【図５】図５は、一実施形態による、図４のヒータ制御・測定回路の機能部及びそれらの図２の微量流体装置の電極との接続の更なる詳細を示すブロック図を示す。
【図６】図６は、一実施形態による単一の抵抗性熱検出器のための熱制御回路を説明する模式図を示す。
【図７】図７は、一実施形態によるラインドライバを説明する模式図を示す。
【図８】図８は、一実施形態による仮想接地回路を説明する模式図を示す。
【図９】図９は、一実施形態によるブリッジ構成を説明する模式図を示す。
【図１０（ａ）】図１０（ａ）は、微量流体システムの実施形態で使用され得る種々のローパスフィルタ構成を説明する模式図を示す。
【図１０（ｂ）】図１０（ｂ）は、微量流体システムの実施形態で使用され得る種々のローパスフィルタ構成を説明する模式図を示す。
【図１０（ｃ）】図１０（ｃ）は、微量流体システムの実施形態で使用され得る種々のローパスフィルタ構成を説明する模式図を示す。
【図１０（ｄ）】図１０（ｄ）は、微量流体システムの実施形態で使用され得る種々のローパスフィルタ構成を説明する模式図を示す。
【図１０（ｅ）】図１０（ｅ）は、微量流体システムの実施形態で使用され得る種々のローパスフィルタ構成を説明する模式図を示す。
【図１１】図１１は、一実施形態による閉ループ熱制御アルゴリズムを示すフローチャートを示す。
【図１２】図１２は、一実施形態による測定電圧−温度変換アルゴリズムを示すフローチャートを示す。
【図１３】図１３は、仮想接地回路によってソーシング／シンキングされなければならない不均一な熱負荷に交番極性が組み合わされた場合の図２に示すヒータのうちの８個を７０℃まで駆動して得られる小さな電流不均衡の例を示す。
【図１４】図１４は、一実施形態による信号駆動信号を用いる４個のセンサの交番極性温度測定を説明するブロック図を示す。
【図１５】図１５は、本発明の形態を具現する微量流体装置の上面図を示す。
【図１６】図１６は、発明の実施形態によるヒータ制御・測定回路の機能部及びそれらの微量流体装置の電極との接続を示すブロック図を示す。
【図１７】図１７は、発明の実施形態による微量流体装置のガードヒータ電極との接続を説明するブロック図を示す。
【図１８】図１８は、発明の実施形態による、単一抵抗性熱検出器及び単一ガードヒータに対する熱制御回路を説明する模式図を示す。
【図１９】図１９は、本発明の形態を具現する微量流体装置における融解温度でのチャネル間標準偏差を示すグラフである。
【図２０】図２０及び２１は、キャリブレーション融解のための負の微分曲線を示すグラフである。図２０は、ガードヒータがオフされた状態で実行されたキャリブレーション融解のための負の微分曲線である。
【図２１】図２０及び２１は、キャリブレーション融解のための負の微分曲線を示すグラフである。図２１は、ガードヒータを用いて実行されたキャリブレーション融解のための負の微分曲線である。
【図２２】図２２は、種々のガード比について多重センサに用いられる駆動電圧の絶対値を示すグラフである。
【図２３】図２３は、本発明の形態を具現する熱ガードヒータ駆動回路の例を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
微量流体装置における集積抵抗性熱検出器の温度を特定及び制御するためのシステム及び方法の実施形態を、図面を参照してここに説明する。
【００４０】
図１は、本発明の一実施形態による微量流体システム１００を示す。図１に示すように、微量流体システム１００は、微量流体装置１０１及び熱制御回路１０２を有する。熱制御回路１０２は、システムコントローラ１０３、ヒータ制御・測定回路１０４、デジタル−アナログコンバータ（ＤＡＣ）１０５、及びアナログ−デジタルコンバータ（ＡＤＣ）１０６を有する。ＤＡＣ１０５及びＡＤＣ１０６は図１ではシステムコントローラ１０３及びヒータ制御・測定回路１０４から独立した形態で示されているが、ＤＡＣ１０５及びＡＤＣ１０６は、代替的にシステムコントローラ１０３又はヒータ制御・測定回路１０４の一部であってもよい。さらに、熱制御回路１０２は、微量流体装置１０１をモニタする光学系１０７を含んでいてもよい。
【００４１】
小型微量流体装置は、限られたスペース内において多数の機能を必要とする。一実施形態では、本発明は、分子診断で使用するための非常に効率的な微量流体装置１０１である。２つの可能な具体的用途は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び高解像度熱融解である。図２に示す微量流体装置１０１は、一実施形態による薄膜抵抗性温度検出器（ＲＴＤ）２１２に隣接する複数の微細チャネル２０２を示す。例えば、ある非限定的な実施形態では、微細チャネル２０２はＲＴＤ２１２の下に設けられ得る。ＲＴＤ２１２は、精密温度センサ及び高速応答ヒータとして機能する。また、廃熱を減少させ、別個の機能領域２０４及び２０６を熱的に一層隔離するために、薄膜ＲＴＤは、ＲＴＤ２１２よりも導電性の高いリード配線又は電極２１０及び２１１を含む。電極２１０及び２１１は、任意の適切な導電性材料であればよく、好適な一実施形態では金である。ＲＴＤ２１２は、温度に対する応答性が良くかつヒータとして使用可能な任意の適切な抵抗性材料からなるものであればよい。適切なＲＴＤ材料は、ただしこれに限定されないが、白金及びニッケルを含む。
【００４２】
ＰＣＲは、ＤＮＡ増幅を必要とする分子診断及び他の遺伝子的用途において最も一般的かつ重要な処理の１つである。ＰＣＲでは、対象ＤＮＡ分子は、変性、アニーリング、及び伸長の３段階温度サイクルによって複製される。変性工程では、二本鎖ＤＮＡが一本鎖ＤＮＡに熱分離される。アニーリング工程では、プライマーが一本鎖ＤＮＡにハイブリッド形成する。伸長工程では、プライマーが、ポリメラーゼ酵素によってヌクレオチドを組み入れて対象ＤＮＡ分子上で伸長される。
【００４３】
標準的なＰＣＲ温度は、変性については９５℃、アニーリングについては５５℃、伸長については７２℃である。工程中の温度は、分数秒から数秒の時間にわたって保持され得る。原理的には、ＤＮＡは各サイクルで２倍の量となり、所望量の増幅を完了するのに約２０から４０サイクルを要する。高い収率で対象産物を得るには、各工程におけるサンプル温度を各工程に対する所望温度となるように制御しなければならない。処理時間を短縮するには、サンプルを所望の温度まで非常に急速に加熱及び冷却し、その温度を所望の時間長さにわたって維持して各サイクルにおけるＤＮＡ分子の合成を完了しなければならない。これは、一実施形態によると、薄膜ＲＴＤ２１２をヒータとして有する微量流体チップ１０１を用いて実現可能である。
【００４４】
図２に示すように、微量流体装置１０１は、基板２０１にわたって延在する複数の微量流体チャネル２０２を有し得る。図示する実施形態は８本のチャネル２０２を示すが、より少ない又はより多いチャネルが含まれてもよい。各チャネル２０２は、１以上の入口ポート２０３（図示する実施形態は１チャネル２０２あたり２個の入口ポート２０３を示す）及び１以上の出口ポート２０５（図示する実施形態は１チャネル２０２あたり１個の出口ポート２０５を示す）を含む。各チャネルは、ＰＣＲ熱領域２０４を介して延在する第１の部分及び熱融解領域２０６を介して延在する第２の部分を含み得る。ストロー（不図示）が、複数の微量流体チャネル２０２に液体を引くのに使用され得る。
【００４５】
微量流体装置２００はヒータ要素をさらに含み、それは薄膜抵抗性熱検出器（ＲＴＤ）２１２の形態であればよい。一実施形態では、１以上のヒータ要素２１２が各微量流体チャネル２０２に対応付けられ、微量流体チャネル２０２に隣接して配置される。例えば、各微量流体チャネル２０２は、１以上の加熱要素２１２上に（あるいは隣接して）設けられていればよい。図示する実施形態では、ヒータ要素２１２（１）〜（８）はＰＣＲ熱領域２０４における微量流体チャネル２０２に対応付けられ、ヒータ要素２１９（９）〜（１６）は熱融解領域２０６に配置された微量流体チャネルに対応付けられる。例えば、非限定的な図示する実施形態では、ヒータ要素２１２（１）及び２１２（９）は、ヒータ要素２１２（１）がＰＣＲ熱領域２０４に配置されるとともにヒータ要素２１２（９）が熱融解領域２０６に配置された状態で、１つの微量流体チャネル２０２に対応付けられる。
【００４６】
一実施形態では、ヒータ電極２１０及び２１１は、複数の加熱要素２１２に電力を供給する。微量流体装置１０１の基板２０１によって与えられた限られたスペースを最も有効に利用し、必要とされる電気接続数を減少させるために、複数のＲＴＤが一対の共通電極２１１を共有する。ヒータ電極２１０及び２１１は、個別電極２１０及び共通電極２１１を含む。共通電極の各対は、例えば、第１の共通電極２１１（ａ）及び第２の共通電極２１１（ｂ）を含む。共通電極２１１の対によって微量流体センサが３線モードで制御されることが可能となる。
【００４７】
非限定的な図示する実施形態では、１６個のＲＴＤヒータ要素２１２（１）〜２１２（１６）、１６個の個別電極２１０（１）〜２１０（１６）、及び４個の共通電極対２１１（１）〜２１１（４）がある。したがって、図２に示すように、４個の第１の共通電極２１１（１ａ）〜２１１（４ａ）、及び４個の第２の共通電極２１１（１ｂ）〜２１１（４ｂ）がある。各ヒータ要素２１２は、個別電極２１０及び一対の共通電極２１１に接続される。複数のヒータ要素２１２が一対の共通電極２１１を共有し、それによりその一対の共通電極２１１に多重化される。例えば、ＲＴＤ２１２（１）は、個別電極２１０（１）並びに一対の共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）に接続される。図３は、一実施形態による、図２に示す微量流体装置１０１のＲＴＤ２１２並びに電極２１０及び２１１に対応付けられた薄膜抵抗網を示す。
【００４８】
図２及び３に示す微量流体装置１０１及び抵抗網は４対の共通電極２１１の各々に接続された４個のヒータ要素２１２を有するが、より多い又はより少ないＲＴＤが各対の共通電極２１１と多重化されてもよい。またさらに、より多い又はより少ない対の共通電極２１１が使用されて、より多い又はより少ない多重化された組のヒータ要素を形成してもよい。
【００４９】
一実施形態では、微量流体装置１０１のヒータ要素２１２の各々は、急速な加熱及び温度検知のために独立して制御される。結果として、ＰＣＲ熱領域２０４における微量流体チャネル２０２の温度は、熱融解領域２０６における微量流体チャネル２０２の温度から独立して制御され得る。また、領域２０４又は２０６における各微量流体チャネル２０２の温度も、領域２０４又は２０６における他の微量流体チャネル２０２の温度から独立して制御され得る。
【００５０】
図４〜６は、一実施形態によるヒータ制御・測定回路１０４の構成を示す。図４は、ヒータ制御・測定回路１０４の概略構成、及びヒータ制御・測定回路１０４が微量流体装置１０１のヒータ電極２１０に接続される態様を概略的に示す。ヒータ制御・測定回路１０４は、図４に示すように、ＲＴＤ制御回路４０１及び仮想接地回路４０２の群を含み得る。各群のＲＴＤ制御回路４０１は、一組の多重ＲＴＤ２１２に対応付けられる。各仮想接地回路４０２は、共通電極２１１の対の１つに対応付けられる。
【００５１】
図５は、一実施形態による、一群のＲＴＤ制御回路４０１の構成を示し、一群のＲＴＤ制御回路４０１及び１つの仮想接地回路４０２が一組の多重ＲＴＤ２１２の電極２１０に接続される態様を示す。具体的には、個別電極２１０（１）〜２１０（４）、第１の共通電極２１１（１ａ）、及び第２の共通電極２１１（１ｂ）への接続が図示されて例示を与える。ヒータ制御・測定回路１０４は、他の組の多重ＲＴＤ２１２に対応付けられた個別電極２１０及び共通電極２１１にも同様の態様で接続され得る。
【００５２】
図５に示すように、一群のＲＴＤ回路４０１は複数のＲＴＤ回路５０１を含む。各ＲＴＤ回路５０１は、１つのＲＴＤ２１２（例えば２１２（１））に対応付けられ、対応のＲＴＤ２１２に接続された個別電極２１０（例えば２１０（１））に接続されたＲＴＤ制御出力部を有する。また、各ＲＴＤ回路５０１は、対応のＲＴＤ２１２に接続された共通電極対（例えば２１１（１））のうちの第１の共通電極２１１（例えば２１１（１ａ））に接続された入力部を有する。各ＲＴＤ２１２の温度は、それ自体のＲＴＤ回路５０１によって個別に制御及び測定される。
【００５３】
図６は、一実施形態による、単一の薄膜ＲＴＤ２１２の熱制御に用いられるＲＴＤ回路５０１の構成を模式的に示す。ＲＴＤ２１２に対応付けられた個別電極２１０、第１の共通電極２１１ａ、及び第２の共通電極２１１ｂにＲＴＤ回路５０１が接続される態様も示される。
【００５４】
図６に示すように、各ＲＴＤ回路５０１は、ラインドライバ回路６０１、検知抵抗６０２、並びに差動増幅器６０３及び６０４を備える。各ＲＴＤ回路５０１は、ヒータ制御信号をシステムコントローラ１０３からＤＡＣ１０５を介して受信する。ラインドライバ回路６０１は、非反転ラインドライバ回路６０１又は反転ラインドライバ回路６０１のいずれかであればよい。検知抵抗６０２がＲＴＤ２１２と直列に接続され、差動増幅器６０３が検知抵抗６０２での電圧降下Ｖｃｕｒｒｅｎｔを測定するように構成される。検知抵抗６０２がＲＴＤ２１２と直列接続されるので、検知抵抗６０２での電圧降下はＲＴＤ２１２の電流を表すことになる。差動増幅器６０４は、ＲＴＤ２１２での電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅを測定するように構成される。差動増幅器６０３及び６０４からそれぞれ出力される信号Ｖｃｕｒｒｅｎｔ及びＶｖｏｌｔａｇｅは、ＡＤＣ１０６を介してシステムコントローラ１０３に送信される。
【００５５】
上述したように、各仮想接地回路４０２は一対の共通電極２１１に対応付けられる。図５及び６に示すように、一実施形態によると、仮想接地回路４０２は、対応の共通電極２１１の対のうちの第１の共通電極２１１ａに接続された入力部、及び対応の共通電極２１１の対のうちの第２の共通電極２１１ｂに接続された出力部を有する。
【００５６】
図７は、一実施形態による非反転ラインドライバ６０１の構成を示す。ラインドライバ回路６０１は演算増幅器７０１を備え、それに電力バッファ７０２が続く。ラインドライバ回路６０１は、コンデンサ７０３並びに抵抗７０４及び７０５を追加的に備える。
【００５７】
図８、一実施形態による仮想接地回路４０２の構成を示す。仮想接地回路４０２は演算増幅器８０１を備え、それに電力バッファ８０２が続く。演算増幅器８０１は、第１の共通電極２１１ａに接続された第１の入力部、及びグランドに接続された第２の入力部を有する。演算増幅器８０１の出力部は電力バッファ８０２に入力される。電力バッファ８０２の出力部は第２の共通電極２１１ｂに接続される。
【００５８】
動作において、薄膜ＲＴＤ２１２は、温度検知及び急速加熱のために使用され得る。システムコントローラ１０３は、これらの双方の機能を利用してＲＴＤ２１２の高速閉ループ熱制御を実行することができる。一実施形態による閉ループ熱制御を示すフローチャートを図１１に示す。ステップＳ１１０１において、システムコントローラ１０３は、ヒータ制御・測定回路１０４のＲＴＤ回路５０１にＤＡＣ１０５を介して初期ヒータ制御信号を出力する。システムコントローラ１０３は、１以上の温度プロファイル１１００から出力される温度設定点を用いてヒータ制御信号を生成することができる。例えば、システムコントローラ１０３は、微量流体装置１０１のＰＣＲ熱領域２０４に配置されたＲＴＤ２１２に対するヒータ制御信号を生成するためのＰＣＲプロファイル、及び微量流体装置１０１の熱融解領域２０６に配置されたＲＴＤ２１２に対するヒータ制御信号を生成するための熱ランププロファイルを有し得る。
【００５９】
ＲＴＤ２１２の各々の温度が検知される。温度検知は、ステップＳ１１０２及びＳ１１０３を実行することによって実現可能である。ステップＳ１１０２において、ＲＴＤ２１２の各々での電流及び電圧降下が測定される。ＲＴＤ２１２の各々での電流は、ＲＴＤ回路５０１の差動増幅器６０３を用いて、ＲＴＤ２１２に直列接続された検知抵抗６０２の電圧降下Ｖｃｕｒｒｅｎｔを検出することによって測定可能である。ＲＴＤ２１２の各々での電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅは、ＲＴＤ２１２が接続される個別電極２１０及び第１の共通電極２１１にそれぞれ接続された入力部を有する、ＲＴＤ回路５０１の差動増幅器６０４を用いて測定可能である。ステップＳ１１０３において、測定された電流及び電圧降下が温度に変換され、これは図１２に示す２工程処理を用いて実現され得る。
【００６０】
図１２に示すように、温度への変換は、ステップＳ１２０１及びＳ１２０２を含み得る。ステップＳ１２０１において、各ＲＴＤ２１２の抵抗値が、測定電圧に対する測定電流の比（すなわち、Ｖｖｏｌｔａｇｅ／Ｖｃｕｒｒｅｎｔ）を用いて特定される。ステップＳ１２０２において、ＲＴＤ２１２の特定された抵抗値がＲＴＤ２１２の温度に変換される。抵抗値から温度への変換は、単純な数式又は参照テーブルを用いて実現可能である。ＲＴＤ２１２が対象温度にわたって充分な線形性を有するとすると、２つのキャリブレーション係数のみを用いて抵抗値を特定できる（すなわち、温度＝ｋ０＋ｋ１×抵抗値）。温度を特定するのに使用される具体的な式は、特定の用途について適切な精度レベルを与えるようにシステム設計者によって変更され得る。具体的には、例えば、材料及び用途によっては二次関係が適切となり得る。
【００６１】
ＲＴＤ２１２の温度が検知された後、ステップＳ１１０４において、システムコントローラ２０３は更新ヒータ制御信号を計算する。更新ヒータ制御信号は、上述のＰＣＲプロファイル及び熱ランププロファイルなどの１以上の温度プロファイル１１００からの温度設定点を用いて計算され得る。さらに、更新ヒータ制御信号は、比例・積分・微分（ＰＩＤ）制御（すなわち、３項制御）を用いて計算され得る。ＰＩＤ制御の下で、ヒータ制御信号を調整／更新するのに比例値、積分値及び微分値の重み付け総和が使用され、ここで、比例値は電流誤差に対する反応を特定し、積分値は最新誤差の総和に基づいて反応を特定し、微分値は誤差が変化している割合に基づいて反応を特定する。
【００６２】
ステップＳ１１０５において、システムコントローラ１０３は、更新ヒータ制御信号をヒータ制御・測定回路１０４のＲＴＤ回路５０１にＤＡＣ１０５を介して出力する。そして、処理はステップＳ１１０２を再び開始する。
【００６３】
ここで、微量流体システム１００の熱制御回路１０２によって実行されるヒータ駆動を説明する。薄膜ヒータ／センサＲＴＤ２１２の加熱はデジタル的に制御され、好適な実施形態では振幅変調される。大きな電圧の段階的変化ではなく電圧の連続的でなだらかな変化によってスルーレート制限が回避されてセトリング時間が向上するため、振幅変調が好ましい。一方、ヒータ制御はデジタルであるので、種々の加熱手法が可能であり、容易に実施される。例えば、パルス幅変調（ＰＷＭ）及び交流（ＡＣ）の概念を用いることができる。
【００６４】
ある実施形態では、ヒータ要素２１２を加熱するために、システムコントローラ１０３は、熱負荷によって決まる大きさの適切な電圧を出力するようにＤＡＣ１０５に命令するヒータ制御信号を出力する。適切なＤＡＣは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｕｒｕｍｅｎｔｓ製のＰＸＩ−６２８９などの多機能データ集録（ＤＡＱ）装置、その他多数の入手可能な他のアナログ出力カードを含む。ＤＡＣの所望の特性の一部は、解像度、絶対精度、線形性、応答時間及び電流出力能力を含む。具体的には、ＤＡＣは、確実に所望の加熱精度とするのに充分なビット解像度を有しているべきである。ヒータ駆動信号における解像度が低すぎると、ＲＴＤ２１２は所望の設定点付近で発振してしまう。多機能ＤＡＱ装置はこれらの特性に対処し、多重ＲＴＤ２１２の独立制御を与える充分な出力チャネル数を有しているべきである。代替的に、システムコントローラ１０３は、例えば、Ｌｉｎｅａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のＬＴＣ２６００八進法１６ビットのレイルトゥレイルＤＡＣなど、多数のＤＡＣ１０５を特徴とする集積回路によって解釈されるデジタル出力装置を介してデジタル信号を出力するように構成されてもよい。
【００６５】
それ以外の多数の適切なＤＡＣは、所望の加熱のための充分な電流源能力を欠いている。これが問題となる１つの具体的な用途はＰＣＲにある。ＰＣＲプラットフォームのスループットは、ＰＣＲサイクル時間が短縮される場合に劇的に増加し得る。過剰な加熱能力（大電流源）を有していれば、変性と伸長の遷移時間を短縮できる。またさらに、それによって、システムは、速いアニーリングには望ましいが加熱速度を低下させることになる高効率な冷却手段を克服することが可能となる。電流供給能力を向上するために、一実施形態によると、電力バッファ回路（すなわち、ラインドライバ回路）６０１がＤＡＣ信号を、それがＲＴＤ回路５０１で利用される前に事前調整する。１つのそのようなラインドライバ６０１は、図７に示す演算増幅器７０１回路付きの複合電力バッファ７０２である。演算増幅器７０１は、例えば、Ｌｉｎｅａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のオペアンプＬＴ１０１２であればよい。電力バッファ７０２は、例えば、Ｌｉｎｅａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のパワーバッファＬＴ１０１０であればよい。この回路６０１に望まれる特性は、応答時間、電流出力能力、ノイズ、線形性、動作電圧及び絶対精度である。好適な実施形態では、電力バッファ７０２は、１５０ｍＡまでの電流を供給することができる。
【００６６】
ＤＡＣの信号を上述のラインドライバ回路６０１で増幅又は減衰することが望ましいこともある。例えば、速いＰＣＲとする場合、速い加熱のために薄膜ＲＴＤ２１２を２０Ｖまで駆動することが望ましいことがある。標準的なＤＡＣ１０５では（±１０Ｖまで出力できるＰＸＩ−６２８９の場合など）、この電圧を実現するにはレンジが不充分なこともある。（ＰＣＲについて好ましい）ある実施形態では、ラインドライバ回路６０１は、元のＤＡＣ出力に対して２倍のゲインを与えるように構成され得る。ＤＡＣ１０５が二極出力を行うことができるので、この増幅は反転又は非反転帰還（図７参照）を用いて実現され得る。
【００６７】
他の例では、より小さい熱負荷の場合、薄膜ＲＴＤをＤＡＣ１０５の全レンジよりも狭いレンジで駆動することが望ましい。この場合、ＤＡＣ信号を、それが薄膜ＲＴＤ２１２に到達する前に減衰させることが望ましい。減衰によって、負荷を低電圧で駆動しつつもＤＡＣのレンジ全体が使用可能となる（それにより駆動信号の解像度が向上し、少ない発振で温度がよりなだらかとなる）。ラインドライバ回路６０１は、ＤＡＣと電力バッファの間に分圧器を追加することによってＤＡＣ信号を減衰するのに利用され得る。あるいは、代替的に、ラインドライバ回路６０１は、１未満のゲインでの反転帰還を特徴とし得る。ＤＡＣ信号を２倍減衰する反転帰還付きのラインドライバ回路６０１は、高解像度の熱融解のために好ましい。具体的には、ＰＣＲ及び熱融解についての好適な実施形態は、双方ともラインドライバ回路６０１において反転帰還を含み、これによって複合システムの複雑さが減少する。また、増幅及び減衰回路が、システムコントローラ１０３の方向における利得／減衰を変更することができるデジタルポテンショメータなどのプログラマブル抵抗又はＤＡＣを含むことが望ましいこともある。可変利得／減衰回路は、様々なタイプの微量流体装置１０１を動作させ、又は様々な熱プロトコルを稼働させるのに必要なシステム及びセンサコントローラのために有用となり得る。
【００６８】
また、好適な一実施形態によると、熱制御回路１０２は、二極駆動電位用に構成される。これは二極式ＤＡＣ１０５のデジタル制御によって実現可能であり、又は代替的に、単極式ＤＡＣ１０５の出力はラインドライバ回路６０１の回路で反転され得る。ヒータ駆動信号の二極駆動電位又は交番極性は、仮想接地回路４０２と協働して機能し、これについては以下にさらに詳細に説明する。
【００６９】
図２、４及び５では、一実施形態による、ＲＴＤ２１２を駆動し得るヒータ駆動信号の交番極性を示すように個別電極２１０にプラス（＋）及びマイナス（−）が付されている。正極のヒータ駆動信号で駆動される個別電極２１０は、負極のヒータ駆動信号で駆動される個別電極２１０とは構造的には異ならない。個別電極２１０に付されたプラス（＋）及びマイナス（−）は、単にＲＴＤ２１２の二極性駆動の例示を与えるにすぎない。また、図２、４及び５においてＲＴＤ２１２に付された特定の態様は非限定的なものである。例えば、ＲＴＤ２１２（１）〜２１２（８）及び／又はＲＴＤ２１２（９）〜２１２（１６）は、図２に示す極性と逆の極性で駆動され得る。ヒータ駆動信号の極性を共通電極２１１の仮想接地との組合せで交番させることによって、全てのＲＴＤが同極性のヒータ駆動信号で駆動される一極性駆動と比べて、共通電極２１１の電流密度及び温度が低下する。
【００７０】
一実施形態による図８に示す仮想接地回路４０２は、ヒータ駆動信号の交番極性との関係で作用して、共通電極２１１の対における電流を低減する。共通電極２１１の対における電流を最小化することによって廃熱が減少し、これはシステムレベルの観点で有利であり、例えば、ＰＣＲ及び高解像度熱融解が行われる微量流体機能領域２０４及び２０６の熱遮断性が向上する。またさらに、例えば、共通電極２１１の少なくとも１つが温度測定に使用されなければならないため、共通電極２１１の不要な加熱を減少させることによって温度測定の特異性が改善する。
【００７１】
実施形態によると、仮想接地回路４０２の機能は、一対の共通電極２１１を利用してそれらの共通電極をゼロ付近の電位に駆動することである。また、ある実施形態では、共通電極２１１の対における電流のほぼ全てが共通電極２１１の一方（例えば、第２の共通電極２１１ｂ）に含まれ、他方の共通電極２１１（例えば、第１の共通電極２１１ａ）が、より詳細を以下に示すように、温度検知のために利用可能とされる。
【００７２】
一実施形態では、仮想接地回路４０２は、共通電極２１１の各対について実装される（すなわち、ＲＴＤ２１２の各多重化された組について１つの仮想接地回路４０２）。上述したように、一対の共通電極２１１を共有するＲＴＤの数は、特定の用途ごとに選択され得る。一方、ある実施形態では、起こり得る電流不均衡を考慮することが望ましい。多重ＲＴＤ２１２の全てが同極性電位で駆動されたとした場合には、共通リード２１１のうちの１つ（例えば、第２の共通電極２１１ｂ）に大電流が流れることになる。これに対して、二極性駆動信号を用いれば、いずれの電流不均衡も非常に小さくなる。具体的には、正極駆動信号は、負極性のものを相殺することになる。薄膜ＲＴＤ２１２の不完全性、ＲＴＤレイアウトの相異又は冷却の不均一性に起因して、それでも小さな電流不均衡が存在し得る。ある実施形態では、好適な条件は、極性が各ＲＴＤに対して交互（例えば、正／負／正／負）となる対称レイアウトとなる。完全な対称性が得られたとした場合、電流不均衡はなくなり、共通電極２１１にほとんど電流が流れなくなる。
【００７３】
また、ある実施形態では、仮想接地回路４０２は、もたらされる電流不均衡をソーシング／シンキングすることができる。一実施形態では、演算増幅器８０１は、例えば、Ｌｉｎｅａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のオペアンプＬＴ１０１２であればよく、電力バッファ８０２は、例えば、Ｌｉｎｅａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のパワーバッファＬＴ１０１０であればよい。好適な一実施形態では、電力バッファ８０２は、１５０ｍＡまでの電流を供給することができる。
【００７４】
以下の非限定的な例は、図１に示す微量流体システム１００における一対の共通電極２１１にどのようにして小さな電流不均衡が起こり得るのか、及びこの電流不均衡がどのようにして相殺され得るのかを説明する。本例では、交番極性を有するヒータ駆動信号が、図２に示す微量流体装置１０１のＲＴＤ２１２（１）〜２１２（８）を駆動するのに使用された。正極駆動電圧が奇数ＲＴＤ２１２（例えば、２１２（１）、２１２（３）、２１２（５）及び２１２（７））に使用され、負極駆動電圧が偶数ＲＴＤ２１２（例えば、２１２（２）、２１２（４）、２１２（６）及び２１２（８））に使用された。ＲＴＤ２１２（１）〜２１２（８）が各々７０℃に加熱された。装置の対称的な性質に起因して、各ＲＴＤ２１２を７０℃まで加熱するのに必要な絶対電流は、図１３に示すように対称的なプロファイルを示した。外側ＲＴＤ２１２（１）及び２１２（８）は境界を加熱するため、外側ＲＴＤ２１２（１）及び２１２（８）は、ＲＴＤ２１２（２）〜２１２（７）よりも大幅に大きな電力を必要とし得る。ＲＴＤ２１２（１）〜２１２（４）は一対の共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）を共有するので、小さな電流不均衡は、好ましくは共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）に対応付けられた仮想接地回路４０２によってソーシング／シンキングされる。この場合、共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）に対応付けられた仮想接地回路４０２は、約−２０ｍＡを供給する。同様に、ＲＴＤ２１２（５）〜２１２（８）は一対の共通電極２１１（２ａ）及び２１１（２ｂ）を共有するので、小さな電流不均衡は、好ましくは共通電極２１１（２ａ）及び２１１（２ｂ）に対応付けられた仮想接地回路４０２によってソーシング／シンキングされる。この場合、共通電極２１１（２ａ）及び２１１（２ｂ）に対応付けられた仮想接地回路４０２は、約＋２０ｍＡを供給する。
【００７５】
ＲＴＤ２１２の温度を検知するために、各ＲＴＤ２１２は、ＲＴＤ２１２での電流及び電圧降下を測定することによって個別に測定される。電流は、図６に示すように、ＲＴＤ２１２と直列に配置された精密検知抵抗６０２を用いて測定される。好適な検知抵抗６０２の例は、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｉｓｔｏｒ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ製の０．５オーム１５ｐｐｍの巻線表面実装抵抗ＬＶＳ３である。代替的に、そして好ましくは、検知抵抗６０２は、Ｖｉｓｈａｙ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐ製のＹ１６０７０Ｒ５００００Ｆ９Ｗなどのフィルム抵抗であってもよい。電流検知抵抗６０２に望まれる特性は、抵抗値の高い精度及び低い温度係数である。好適な実施形態では、検知抵抗６０２が一貫した熱環境にありかつ電磁干渉がないことを確実にするように、ヒータ制御・測定回路１０４のレイアウトが考慮されるべきである。またさらに、検知抵抗６０２の抵抗値は、適切な信号を与えるのに充分大きなものであっても、ＲＴＤ２１２を急速に加熱する回路の能力を低下させるほどに大き過ぎないものとすべきである。このように、電流検知信号を調整することが好ましい。
【００７６】
信号対ノイズ比（ＳＮＲ）を向上させるために、電流検知抵抗６０２での電圧降下Ｖｃｕｒｒｅｎｔを決める差動増幅器６０３は、例えば、Ｌｉｎｅａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のＬＴ１１６７などの計装増幅器であればよい。差動増幅器６０３の好適な実施形態の特性は、その精度、応答時間及び動作電圧限度を含む。差動増幅器６０３は、ＳＮＲを向上させるゲインを含み得る。具体的には、ゲインはＡＤＣ１０６のレンジ全体を利用するのに充分であるべきであり、これは標準的には−１０〜＋１０Ｖなどのレンジである。差動増幅器６０３のゲインがゲイン抵抗用のデジタルポテンショメータ又はＤＡＣを用いてプログラム可能であることが好ましい。そして、システムコントローラ１０３は、ＳＮＲを向上するのに可変ゲイン抵抗をプログラムすることができる。このいくつかのアプリケーションは、様々な抵抗値を特徴とし、又は異なる温度で若しくは異なる熱環境において使用される様々なタイプの微量流体装置１０１を動作させることができるシステム及びセンサコントローラ１０３を含む。代替的に、ＰＸＩ−６２８９多機能ＤＡＱを用いるなどして可変レンジを含むようにＡＤＣ１０６が選択されてもよく、それは±１Ｖの小さなレンジ及び±１０Ｖの大きなレンジで動作することができる。この構成では、ＡＤＣ１０６のレンジは、アプリケーションによって要求されるように設定される。
【００７７】
ＲＴＤ２１２での電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅの測定も、ＲＴＤ抵抗値の特定に必要となる。ＲＴＤ２１２での電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅを特定する差動増幅器６０４は、Ｌｉｎｅａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のＬＴ１１６７などの計装増幅器であればよい。仮想接地回路４０２の入力部に接続された共通電極２１１はほとんど又は全く電流を流さないため、ＲＴＤ電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅをこの共通電極２１１を基準として測定することが好ましい。図５及び６に示すように、第１の共通電極２１１ａは、仮想接地回路４０２の入力部に接続された共通電極２１１である。
【００７８】
一実施形態では、システムコントローラ１０３は、ヒータ／センサ駆動信号のための最小電圧下限を有するように構成される。具体的には、ＤＡＣ１０５の出力が少なくとも最小ＤＡＣ出力に維持されることが望ましい。ＤＡＣ出力がゼロとなること（又はある所定閾値を下回ること）が可能であるとした場合、ある実施形態では、検出する電圧又は電流が存在せず、システムコントローラ１０３はＲＴＤ２１２の実際の温度を知ることができなくなる。最小電圧下限が高過ぎるとＲＴＤが急速に冷却することが妨げられるので、最小電圧限度は高くなり過ぎないことを確実にするように考慮されるべきである。またさらに、最小電圧下限が高過ぎる場合、ＲＴＤ２１２は所望の低い温度まで冷却しないことがある。ある実施形態では、４００ｍＶの最小電圧下限が適切であるが、この下限は、必要とされる回路部品、所望精度及び熱プロファイルに基づいて異なり得る。
【００７９】
ＲＴＤを熱制御回路１０２の加熱制御・測定回路１０４に接続する配線は、精密な温度測定信号のいかなる崩壊も抑制するように設計され得る。好ましくは、配線は低抵抗であり、電磁ノイズから保護され（被覆され、撚られ、など）、熱的に安定している（抵抗値の低い温度係数を有することを含む）。またさらに、センサ配線が４線抵抗測定用に配線されて、温度に対する配線抵抗の感度などの不利な配線効果を軽減することが好ましい。共通電極２１１は既に対付けられているので、４線測定値を生成するのに各センサに１の追加配線しか必要とならない。
【００８０】
いくつかの代替回路構成によってＳＮＲを向上することができる。例えば、ＳＮＲを向上する一実施形態は、ブリッジ構成を用いて電流検知信号から共通モード電圧を除去することである。この代替回路構成を図９に示す。この実施形態では、対応のＲＴＤ２１２に対する検知抵抗６０２と略同一の比の分圧器が形成される。スケーリングファクタｋが大きく（例えば、１００）確実に低いジュール熱となるため、基準分圧器は温度に対して感度を有しない。したがって、基準分圧器は安定基準電圧を形成し、電流検知信号Ｖｃｕｒｒｅｎｔ（図９においてＶＩとして示す）のＳＮＲを向上する。
【００８１】
また、所定のローパスフィルタ部品を用いてヒータ駆動信号並びに電流及び電圧測定信号を調整することが望ましいこともある。図１０（ａ）は、ＤＡＣ１０５及びＲＴＤ２１２との接続とともに図５及び６に示すＲＴＤ回路５０１の構成を示す。ローパスフィルタ部品を利用する代替回路構成が図１０（ｂ）〜１０（ｅ）に示される。図１０（ｂ）は、抵抗１００１及びコンデンサ１００２がＤＡＣ１０５及びラインドライバ回路６０１の間に付加された前段フィルタ電力バッファ構成を示す。図１０（ｃ）は、抵抗１００３及びコンデンサ１００４がラインドライバ回路６０１の構成に付加されたフィルタ電力バッファ帰還構成を示す。図１０（ｄ）は、抵抗１００５及びコンデンサ１００６が検知抵抗６０２及びＲＴＤ２１２の直列回路に並列に付加された並列ローパスフィルタ構成を示す。図１０（ｅ）は、抵抗１００７及びコンデンサ１００８が差動増幅器６０３の出力部に付加され、抵抗１００９及びコンデンサ１０１０が差動増幅器６０４の出力部に付加されたローパスフィルタ出力構成を示す。これらの構成では、カットオフ周波数は、急速な閉ループ熱制御を与える能力を確保しつつも不要なノイズをなくすように選択される。
【００８２】
本発明のいくつかの実施形態の他の構成は、データのデジタル化及びデジタル閉ループ制御によって精巧なデジタルアルゴリズムの開発を可能とするものである。１つのそのようなアルゴリズムを、多重ＲＴＤ２１２間に存在する寄生抵抗値を補正するのに用いることができる。例えば、寄生抵抗値によってもたらされる結合を考慮しつつ抵抗網を解くために電気的モデルを用いることができる。また、システムコントローラ１０３は、共通電極の対を用いてリード層のシート抵抗値をまず測定するように構成され得る。その後、リード層のシート抵抗値を、上記電気的モデルへの入力として用いることができる。
【００８３】
さらに、駆動源は直流（ＤＣ）に基づいている必要はない。その代わりに、駆動源は交流（ＡＣ）に基づいていてもよい。したがって、本発明の一実施形態によると、装置に供給される熱量が振幅変調によって制御され、廃熱を最小化するとともに正確な温度測定値を供給するのに上述した交番極性の概念が用いられ、駆動源がＡＣに基づいていればよい。
【００８４】
様々な理由のためにＤＣよりもＡＣで駆動することが望ましく、その理由とは、以下に限られないが、消費電力を低減すること又は流体充填微小チャネル２０２への電流の漏れに起因する電気分解の可能性を低減することを含み得る。水の電気分解は、微量流体システムにおいては、形成されるガスが微小チャネル２０２を塞いで流体の流れを妨害する気泡となり得るので問題となる。高周波（例えば、１ｋＨｚ超）の使用によって、所望の加熱に必要な高い実効値（ＲＭＳ）の電位を可能としつつ気泡の形成を減少又は消滅をさせることができる。
【００８５】
ある実施形態では、ＡＣヒータ駆動信号は、任意の適切な波形であればよい。例として、正弦波、矩形波、鋸波及び三角波がある。振幅変調及び交番極性について上述した方法の全ては、ＡＣヒータ駆動信号に適用可能である。交流チャネルを１８０度位相ずれの信号で駆動することによって、交番極性の概念の利点が保持される。位相のずれは、ＤＡＣ１０５を駆動するソフトウェアによって、又はハードウェア（例えば、いくつかのチャネルにおけるインバータを含む）によって実現可能である。そのようなシステムにおいて１つの考慮すべきことは、使用される増幅器の速い応答である。
【００８６】
他の形態では、交番極性の概念は、ＲＴＤ２１２を加熱要素として使用することなく、廃熱を最小化するとともに高品質な温度測定値を供給するのに利用され得る。この構成は、微量流体装置１０１における温度を特定することを必要とするが他の何らかの加熱手段を有している場合（例えば、装置が外部手段によって加熱される場合）に望ましいものとなる。ＲＴＤ２１２をセンサのみとして用いることは、上述した技術を用いて容易に実現される。この構成では、固定の駆動電位が、振幅変調なしで使用され得る。この構成は、選択的に、図９に模式的に示すブリッジ構成を含み得る。
【００８７】
図１４は、温度測定のみのためにＲＴＤ２１２を用いることができる構成の一実施形態を示す。図１４に示す温度測定回路１４０１は、ＲＴＤ２１２の全てを駆動するために使用される単一の駆動信号を受信し得る。交番極性は、奇数ＲＴＤ２１２（例えば、ＲＴＤ２１２（１）、２１２（３）など）に対する駆動信号を反転ラインドライバ６０１を介して流す一方で偶数ＲＴＤ２１２（例えば、２１２（２）、２１２（４）など）に対する駆動信号を非反転ラインドライバ６０１を介して流すことによって実現され得る。測定回路１４０１は、ブリッジ構成を用いて基準電圧ドライバを形成することができる。駆動信号の固定の駆動電位は、自己加熱を最小化するように低いことが好ましく、例えばＰＸＩ−６２８９などの多機能ＤＡＱ装置、例えばＭＡＸＩＭ製のＭＡＸ６１３８などの電圧基準ＩＣ、又はツェナーダイオードによって生成され得る。さらに、駆動電位が固定されているため、このシステムにおける温度を特定するのにチャネルあたり１つの測定値のみが必要とされる。
【００８８】
ある実施形態では、上述したように、２以上の抵抗性センサ２１２が１以上の共通電極を介して相互に接続され得る。例えば、例示の一実施形態では、抵抗性センサ２１２（１）〜２１２（４）は、図３及び５に示すような共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）を介して相互に接続され得る。２以上の抵抗性センサ２１２を共通電極を介して接続することには、抵抗性センサ２１２の電気的結合を形成する不要な効果があり得る。共通電極２１１に元から備わる寄生抵抗が、不完全な接地をもたらし得る。具体的には、いくつかの電極及び共通リード抵抗の合計電流が、非ゼロの基準電圧をもたらし得る。しかし、上述したように、この不均衡は、抵抗性センサ２１２に対するヒータ駆動信号の極性の交番によって軽減され得る。それでも、ある実施形態では、外側の抵抗性センサ（例えば、抵抗性センサ２１２（１）及び２１２（８））が、被加熱領域（例えば、ＰＣＲ熱領域２０４）の境界を加熱する必要のために高い電流を負担し得るため、図１３に示すような電流不均衡は残り得る。この電流不均衡は、測定値において不要な小さな誤差をもたらし得る。したがって、ある実施形態は、多重抵抗性センサ２１２を駆動するために熱ガードヒータを交番極性方法に組み合わせることによって、この電流不均衡をさらに減少させることができる（そしてより正確な測定を可能とする）。ある実施形態では、熱ガードヒータは、（ｉ）微量流体システム１００の熱均一性、並びに（ｉｉ）抵抗性センサ２１２の精度及び制御を向上することができる。
【００８９】
ある実施形態では、図１を参照して上述したように、微量流体システム１００は微量流体装置１０１を含むことができ、これは、例えば、図２に示すようなものであればよい。ただし、これは要件とはされず、ある代替の実施形態では、１以上の熱ガードヒータを含む微量流体装置１５００を代替的に含み得る。図１５は、１以上の熱ガードヒータ１５０４を含み、本発明の形態を具現する微量流体装置１５００の非限定的な例の上面図を示す。
【００９０】
ある実施形態では、微量流体装置１０１と同様に、微量流体装置１５００は、微量流体チャネル２０２、入口ポート２０３、被加熱領域２０４及び２０６、温度センサ及びヒータとして機能する抵抗性センサ２１２、並びにセンサ電極２１０及び２１１を含み得る。被加熱領域２０４はＰＣＲ熱領域であればよく、被加熱領域２０６は熱融解領域であればよい。微量流体チャネル２０２は、基板１５０１にわたって被加熱領域２０４及び２０６を介して延在し得る。ある実施形態では、抵抗性センサ２１２は薄膜抵抗性熱検出器（ＲＴＤ）であればよい。ある実施形態では、抵抗性センサ２１２は、各々が微量流体チャネル２０２に（例えば、その下部に、又は隣接して）対応付けられ得る。例えば、非限定的な例示の実施形態では、抵抗性センサ２１２（１）〜２１２（８）はＰＣＲ熱領域２０４におけるそれぞれの微量流体チャネル２０２に各々対応付けられ、抵抗性センサ２１２（９）〜２１２（１６）は熱融解領域２０６におけるそれぞれの微量流体チャネル２０２に各々対応付けられる。
【００９１】
ある非限定的な実施形態では、センサ電極２１０及び２１１は、電力を抵抗性センサ２１２に供給する。微量流体装置１５００の基板１５０１によって与えられる限られたスペースを活用し、必要となる電気接続数を減少させるために、複数のセンサ２１２は１以上の共通電極２１１を共有し得る。センサ電極２１０及び２１１は、個別電極２１０及び共通電極２１１を含む。図１５に示す実施形態では、複数のセンサ２１２は、１つの共通電極２１１を共有し得る（例えば、抵抗性センサ２１２（１）〜２１２（４）が共通電極２１１（１）を共有する）が、これは要件ではない。ある代替の実施形態では、複数のセンサ２１２は、一対の共通電極（例えば、図２の第１の共通電極２１１（１ａ）及び第２の共通電極２１１（１ｂ）参照）を共有してもよい。例えば、図１７に示すように、抵抗性センサ２１２（１）〜２１２（４）は、一対の共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）を共有し得る。共通電極２１１の対によって、微量流体センサが３線モードで制御されることが可能となる。
【００９２】
図１５に示す非限定的な実施形態では、１６個の抵抗性センサ２１２（１）〜２１２（１６）、１６個の個別電極２１０（１）〜２１０（１６）及び４個の共通電極２１１（１）〜２１１（４）がある。一方、上記のように、ある非限定的な実施形態では、各共通電極は一対の共通電極２１１ａ及び２１１ｂ（図１６〜１８参照）であればよい。各抵抗性センサ２１２は、１つの個別電極２１０及び１以上の共通電極２１１に接続され得る。複数の抵抗性センサ２１２は、１以上の共通電極２１１を共有し、それにより１以上の共通電極２１１を用いて多重化される。例えば、抵抗性センサ２１２（１）は、図１５に示すように個別電極２１０（１）及び共通電極２１１（１）（又は図１７に示すように共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ））に接続され得る。図３は、共通電極２１１（ａ）及び２１１（ｂ）の対を有する微量流体装置１５００の実施形態におけるセンサ電極２１２並びに電極２１０及び２１１に対応付けられた薄膜抵抗網を示す。
【００９３】
図１５に示す微量流体装置１５００は４個の共通電極２１１の各々に接続された４個の抵抗性センサ２１２を有するが、より多い又はより少ない抵抗性センサが各共通電極２１１を用いて多重化されてもよい。またさらに、より多い又はより少ない共通電極２１１（又は共通電極２１１ａ及び２１１ｂの対）が、より多い又はより少ない多重化された組の抵抗性センサを形成するのに用いられてもよい。
【００９４】
ある実施形態では、微量流体装置１５００の抵抗性センサ２１２の各々は、急速加熱及び温度検知のために独立して制御可能である。結果として、ＰＣＲ熱領域２０４における微量流体チャネル２０２の温度は、熱融解領域２０６における微量流体チャネル２０２の温度から独立して制御可能である。また、被加熱領域２０４又は２０６における各微量流体チャネル２０２の温度も、被加熱領域２０４又は２０６における他の微量流体チャネル２０２の温度から独立して制御可能である。
【００９５】
ある実施形態では、微量流体装置１５００は、実質的に平坦な装置であればよく、被加熱領域２０４及び２０６の外側の領域は大きな放熱部として機能し得るため、平面軸における大きな温度勾配を有し得る。微量流体装置１５００は１以上の熱ガードヒータ１５０４を含むことができ、これは基板１５０１による導電を軽減することによって微量流体装置１５００の熱均一性を向上し得る。ある実施形態では、１以上の熱ガードヒータ１５０４は１以上の被加熱領域２０４及び２０６の１以上の熱境界に配置され、１以上の熱ガードヒータ１５０４は熱境界を加熱することができる。ある非限定的な実施形態では、１以上の熱ガードヒータ１５０４が、被加熱領域２０４及び２０６の各々の熱境界に配置されてもよい。
【００９６】
図１５に示す実施形態では、熱ガードヒータ１５０４（１）及び１５０４（２）はＰＣＲ熱領域２０４の熱境界の部分に配置され、熱ガードヒータ１５０４（３）及び１５０４（４）は熱融解領域２０６の熱境界の部分に配置される。ただし、これは要件ではなく、代替の実施形態では、微量流体装置１５００は、より多い又はより少ない熱ガードヒータ１５０４を含んでいてもよい。例えば、ある代替の実施形態では、微量流体装置１５００は、矩形の被加熱領域２０４及び２０６の各々の熱境界の周囲に４個の熱ガードヒータ１５０４を含んでいてもよい。
【００９７】
ある実施形態では、図１５に示すように、熱ガードヒータ１５０４の１以上が外側の抵抗性センサ２１２に隣接し、被加熱領域の１以上の熱境界の１以上の部分に沿って外側の抵抗性センサ２１２に平行に延びていればよい。例えば、そして限定ではなく、熱ガードヒータ１５０４（１）〜１５０４（４）は、それぞれ、外側の抵抗性センサ２１２（１）、２１２（８）、２１２（９）、及び２１２（１６）に隣接していればよい。熱ガードヒータ１５０４（１）及び１５０４（２）は被加熱領域２０４の熱境界の部分に沿って外側の抵抗性センサ２１２（１）及び２１２（８）に平行に延び、熱ガードヒータ１５０４（３）及び１５０４（４）は被加熱領域２０６の熱境界の部分に沿って外側の抵抗性センサ２１２（９）及び２１２（１６）に平行に延びていればよい。
【００９８】
ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は抵抗性ヒータ（例えば、薄膜抵抗ヒータ）であればよい。ある非限定的な実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は、ヒータとして使用されることができる任意の適切な抵抗性材料（例えば、白金又はニッケル）からなるものであればよい。ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４及び抵抗性センサ２１２は同じ材料からなるものであればよいが、これは要件ではなく、ある代替の実施形態では、熱ガードヒータ１５０４及び抵抗性センサ２１２は異なる材料からなるものであってもよい。ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は専ら被加熱領域２０４及び２０６の熱境界を加熱するように機能すればよいが、これは限定ではなく、ある代替の実施形態では、熱ガードヒータ１５０４はさらに温度センサとして動作してもよい。ある実施形態では、抵抗性センサ２１２とは異なり、熱ガードヒータ１５０４は、微量流体チャネル２０２と対応付けられなくてもよい（例えば、熱ガードヒータ１５０４は、微量流体チャネル２０２によって覆われていなくてもよい）。
【００９９】
ある非限定的な実施形態では、微量流体装置１５００は、ガードヒータリード配線又は電極１５０２を含んでいてもよく、熱ガードヒータ１５０４に電力を供給することができる。図１５に示す実施形態では、ガードヒータ電極１５０２（１）及び１５０２（２）が熱ガードヒータ１５０４（１）の対向端に接続され、ガードヒータ電極１５０２（３）及び１５０２（４）が熱ガードヒータ１５０４（２）の対向端に接続され、ガードヒータ電極１５０２（５）及び１５０２（６）が熱ガードヒータ１５０４（３）の対向端に接続され、ガードヒータ電極１５０２（７）及び１５０２（８）が熱ガードヒータ１５０４（４）の対向端に接続され得る。ある実施形態では、ガードヒータ電極１５０２は、熱ガードヒータ１５０４よりも導電的であればよい。ある実施形態では、ガードヒータ電極１５０２は、例えば、そして限定ではなく、金などの任意の適切な導電性材料であればよい。ある実施形態では、ガードヒータ電極１５０２並びにセンサ電極２１０及び２１１は同じ材料からなるものであればよいが、これは要件ではなく、ある代替の実施形態では、ガードヒータ電極１５０２とセンサ電極２１０及び２１１とは異なる材料からなるものであってもよい。
【０１００】
ある実施形態では、図１５に示すように、熱ガードヒータ電極１５０４は共通電極２１１に接続されておらず、結果として、熱ガードヒータ１５０４は、１以上の共通電極２１１に接続された複数の抵抗性センサ２１２を含む１以上の多重回路の一部ではない。ある実施形態では、１以上の熱ガードヒータ電極が図１３に示す電流不均衡を補正し、被加熱領域の１以上の熱境界の１以上の部分を加熱することによって外側の抵抗性センサ２１２（例えば、図１５の外側の抵抗性センサ２１２（１）、２１２（８）、２１２（９）及び２１２（１６））がより高い電流負荷を負担する。特に、熱境界を加熱する熱ガードヒータ１５０４があれば、外側の抵抗性センサ２１２が熱ガードヒータ１５０４に対して効果的に内側の要素となるため、外側の抵抗性センサ２１２が高い電流負荷を負担する必要はない。熱ガードヒータ１５０４が抵抗性ヒータであるいくつかの実施形態では、熱ガードヒータ１５０４が外側の抵抗性センサ２１２の代わりに高い電流負荷を負担することができる。しかし、熱ガードヒータ１５０４が多重回路の一部ではないため、熱ガードヒータ１５０４によって負担される高い電流負荷は、多重抵抗性センサ２１２の測定とは無関係となる。
【０１０１】
図１６〜１８は、微量流体装置１５００がガードヒータ要素１５０４を含む一実施形態による交番極性で抵抗性センサ２１２を駆動するヒータ制御・測定回路１０４の構成を示す。図１６〜１８に示すように、ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は共通電極に接続されず、熱制御回路１０２によって制御され得る。ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は、１以上の被加熱領域の熱境界の部分のみをガードし得る。
【０１０２】
図１６は、一実施形態による共通電極の対を有する微量流体装置１５００の被加熱領域の熱境界を加熱する熱ガードヒータ１５０４（１）及び１５０４（２）の集積を示す。図１６には不図示であるが、微量流体装置１５００は、第２の被加熱領域の熱境界を加熱する熱ガードヒータ（例えば、図１５の熱ガードヒータ１５０４（３）及び１５０４（４）参照）を追加的に含み得る。図１６は、図４に似ているが、熱ガードヒータ１５０４（１）及び１５０４（２）をさらに示す。図１６は、ヒータ制御・測定回路１０４（図１参照）の概略構成を示し、ヒータ制御・測定回路１０４の部品が微量流体装置１５００の電極２１０及び２１１に接続され得る態様を概略的に示す。ある実施形態では、図１６に示すように、ヒータ制御・測定回路１０４は、ＲＴＤ制御回路４０１及び仮想接地回路４０２の群を含み得る。ＲＴＤ制御回路４０１の各群は、一組の多重抵抗性センサ２１２に対応付けられ得る。各仮想接地回路４０２は、共通電極２１１の対の一方の電極に対応付けられ得る。図５は、一実施形態による、一群のＲＴＤ制御回路４０１の構成を示し、一群のＲＴＤ制御回路４０１及び１つの仮想接地回路４０２が一組の多重抵抗性センサ２１２の電極２１０及び２１１に接続される態様を示す。
【０１０３】
図１７は、一実施形態による、共通電極の対を有する微量流体装置１５００の被加熱領域２０４の熱境界の一部分を加熱する熱ガードヒータ１５０４（１）の集積を示す。ある実施形態では、図１７に示すように、熱ガードヒータ１５０４（１）はガードヒータ信号で駆動され、それは、熱ガードヒータ１５０４（１）の対向端に接続された２つのガードヒータ電極２１２の一方（例えば、ガードヒータ電極１５０２（１））を介して熱ガードヒータ１５０４（１）に供給される。ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４（１）の両端に接続された２つのガードヒータ電極２１２の他方（例えば、ガードヒータ電極１５０２（２））はグランドに接続され得る。
【０１０４】
図１８は、図６に類似し、一実施形態による、単一の抵抗性センサ２１２の熱制御に用いられるＲＴＤ回路５０１の構成、並びに個別電極２１０、第１の共通電極２１１ａ、第２の共通電極２１１ｂ、及び抵抗性センサ２１２に対応付けられた仮想接地４０２にＲＴＤ回路５０１が接続される態様を模式的に示す。図１８はまた、一実施形態による、単一の熱ガードヒータ１５０４の熱制御に使用されるガードヒータ回路１８０１の構成を模式的に示す。ある実施形態では、各熱ガードヒータ１５０４に対して１つのガードヒータ回路１８０１がある。
【０１０５】
図１８に示すように、各ガードヒータ回路１８０１は、ラインドライバ回路１８０４、検知抵抗１８０２、及び差動増幅器１８０３を含み得る。各ガードヒータ回路１８０１は、ガードヒータ信号をシステムコントローラ１０３からＤＡＣ１８０５を介して受信することができる。ラインドライバ回路１８０４は、非反転ラインドライバ回路１８０４（図７参照）又は反転ラインドライバ回路１８０４のいずれかであればよい。検知抵抗１８０２は熱ガードヒータ１５０４に直列接続され、差動増幅器１８０３は検知抵抗１８０２での電圧降下Ｖｃｕｒｒｅｎｔを測定するように構成される。検知抵抗１８０２は熱ガードヒータ１５０４に直列接続されているので、検知抵抗１８０２での電圧降下は熱ガードヒータ１５０４に流れる電流を表すことになる。差動増幅器１８０３は、検知抵抗１８０２での電圧降下Ｖｃｕｒｒｅｎｔを測定するように構成される。差動増幅器１８０３から出力される信号Ｖｃｕｒｒｅｎｔは、ＡＤＣ１０６を介してシステムコントローラ１０３に送信され得る。ガードヒータ回路１８０１のいくつかの実施形態は検知抵抗１８０２及び差動増幅器１８０３を含み得るが、これは要件ではない。ある代替の実施形態（例えば、熱ガードヒータ駆動信号が、以下に記載するように隣接する抵抗性センサ２１２を駆動するのに用いられるヒータ制御信号に比例する実施形態）では、ガードヒータ回路１８０１は、検知抵抗１８０２及び差動増幅器１８０３を含まなくてもよい。
【０１０６】
ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４に隣接する抵抗性センサ２１２を駆動するのに用いられるヒータ制御信号が制御信号として利用されて、熱ガードヒータ１５０４を駆動する適切なガードヒータ信号を決定することができる。例えば、熱ガードヒータ１５０４（１）に隣接する抵抗性センサ２１２（１）を駆動するのに用いられるヒータ制御信号が制御信号として利用されて、熱ガードヒータ１５０４（１）を駆動する適切なガードヒータ信号を決定することができる。同様に、抵抗性センサ２１２（８）、２１２（９）及び２１２（１６）を駆動するのに用いられるヒータ制御信号が制御信号として利用されて、それぞれ熱ガードヒータ１５０４（２）〜１５０４（４）を駆動する適切なガードヒータ信号を決定することができる。
【０１０７】
ある実施形態では、１以上の熱ガードヒータ１５０４は、隣接センサの駆動信号の極性と同極性で駆動され得る。しかし、これは要件ではなく、ある代替の実施形態では、１以上の熱ガードヒータ１５０４は、隣接センサの駆動信号の極性と逆の極性で駆動されてもよい。
【０１０８】
ある非限定的な実施形態では、熱ガードヒータ駆動信号は、隣接する抵抗性センサ２１２を駆動するのに用いられるヒータ制御信号に比例していてもよい（すなわち、ガードヒータ駆動信号は、隣接センサの駆動信号を所定倍したものであってもよい）。例えば、そして限定ではなく、ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は、隣接するセンサ２１２が駆動される電圧に定数（例えば、０．５、１、１．５、２又は２．５）を乗じた電圧で駆動され得る。ある非限定的な実施形態では、定数は０．５以上で３以下の範囲内であり、この範囲はこの範囲内の全ての数（全ての小数又は分数を含む）を記載及び開示するものとして理解されるべきである。ある非限定的な実施形態では、定数は１以上で２以下の範囲内であり、この範囲はこの範囲内の全ての数（全ての小数又は分数を含む）を記載及び開示するものとして理解されるべきである。ある非限定的な実施形態では、比例熱ガードヒータ駆動信号は、（ａ）システムコントローラ１０３を用いてＤＡＣを介して駆動信号を変動させること、又は（ｂ）単純なアナログ回路を用いること（例えば、隣接するセンサ２１２に対する駆動信号を（ｉ）隣接するセンサ２１２についての個別電極２１０及び（ｉｉ）熱ガードについての電極１５０２の双方に（おそらくは適切な増幅とともに）接続すること）によって実現され得る。ある非限定的な実施形態では、システムコントローラ１０３は、図１１のステップＳ１１０２及びＳ１１０３において特定される温度測定値を用いて多重抵抗性センサ２１２及び熱ガードヒータ１５０４のための適切な駆動信号を決定することができる。ある実施形態では、比例熱ガードヒータ駆動信号を用いた熱制御が、熱ガードヒータ駆動信号を決定するのに図１１のステップＳ１１０５において隣接抵抗性センサに対して出力される更新ヒータ制御信号を用いて実施され得る。図２３は、ヒータ制御基板（例えば、ＤＥ−１９５００２−０００８ヒータ制御基板）に実装されるような比例熱ガードヒータ駆動信号を用いる熱ガードヒータ駆動回路の１つの非限定的な例を示す模式図である。
【０１０９】
ある実施形態は上述の比例熱ガードヒータ駆動信号を用いるが、これは要件ではない。ある代替の実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は温度センサとして機能することもでき、熱ガードヒータ１５０４に対する駆動信号は熱ガードヒータ１５０４の温度測定値に基づいて決定され得る（電圧測定値、温度測定値の変換、及び更新駆動信号の演算に関する上記図１１の説明を参照）。これらの代替実施形態では、システムコントローラ１０３は、ＰＩＤ又は公知の手段を用いて熱ガードヒータ１５０４に対する閉ループ帰還制御を与えることができる。
【０１１０】
ある非限定的な実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は、離隔された共通電極（すなわち、図２〜６及び１６〜１８に示すような一対の共通電極２１１ａ及び２１１ｂ）を含む回路における電流不均衡を補正するのに使用され得る。ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４によって、共通電極２１１の２つの分岐路を接続する端子が多重センサ２１２からさらに離隔可能となる。ガード１５０４が用いられる場合の電流不均衡は無視できるため、共通電極２１１の離隔されない部分における電圧降下は小さい。これは、微細システム及び微量流体においてしばしば望まれる密にパッケージされた回路に対して有利である。
【０１１１】
実験的結果は、ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４の使用によって融解温度（Ｔｍ）の標準偏差が平均０．１０℃から平均標準偏差０．０６７℃に減少したことを示す（ガードされないセンサでの１１個のカートリッジ及びガードされたセンサでの１６個のカートリッジに基づく値）。Ｔｍばらつきの改善に加えて、熱ガードヒータ１５０４の使用によって、制御性及び不要なヒータ発振が改善し、低いリードシート抵抗で微量流体チップを生成する必要性が減少し得る。
【０１１２】
さらに、実験は、同一のカートリッジでの一連の融解において異なるガードヒータ駆動電流を用いることによってガードによる効果の直接の測定値を与えるように設計された。公知の融解特性でオフチップ生成されたアンプリコンの混合物（ＲＦＣａｌ）が使用された。ＲＦＣａｌは、２つの異なるアンプリコン（ＲＦ１００及びＲＦ２００）の混合物であり、センサの熱キャリブレーションに使用される２つの異なる融解領域を生成する。
【０１１３】
各場合において、センサは、ＲＦＣａｌ融解（０．５℃／ｓにおいて５０−１０５℃／ｓ）を用いてキャリブレーションされた。キャリブレーション係数が決定されると、キャリブレーションの精度を決定するのに「チェック」融解（０．５℃／ｓにおいて６５−９５℃／ｓ）が用いられた。そして、カートリッジは、それをＲＦＣａｌで流し出して（今回は異なるガードヒータ駆動比で）ソフトウェアを再起動することによって、リセットされた。
【０１１４】
ガード比が、あらゆる時間依存の効果を除去するように設計された順序で試験された。熱ガード比を１．５とした結果、ガードなしでのＴｍ標準偏差（０．２６℃）と比べて優れたＴｍ標準偏差（０．０５℃）が得られた。中間的な性能が、部分的な熱的ガードを設けただけのガード比（例えば、０．５及び１．０）で観察された。ガード比を良い値と良くない値との間で振ることによって、理論が示唆するようにＴｍ標準偏差が向上／悪化することが観察された。図１９は、Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙフィルタ処理（２℃ウィンドウ）された負の微分曲線のピークをとることに基づいて決定されたＴｍにおけるチャネル間標準偏差を示すグラフである。図２０及び２１は、ガードがオフされた場合及びガードヒータ比１．５ｘでガードがオンされた場合のＲＦＣａｌ融解についての負の微分曲線である。ガードがオフの場合、ガードがオンの場合と比べて、融解ピークは、Ｔｍにおいて広くかつ大きく変動した。
【０１１５】
図２２は、６５℃で種々のガード比の下での多重センサについての駆動電圧の絶対値を示し、熱的なガードの効果を示す。１．５ｘのガード比では、全てのチャネルが、同じ熱負荷を有するので、同じ駆動電圧を必要とする。多重センサにおけるこの電流の均衡化は、Ｔｍばらつきの改善に寄与する。したがって、ある実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は、外側のチャネルの温度の均一性を向上させ、多重センサにおける電流不均衡を均衡化することによってキャリブレーションをより正確にすることができる。
【０１１６】
本発明の実施形態が、図面を参照して上記に完全に説明された。発明はこれらの好適な実施形態に基づいて説明されたが、所定の変形例、バリエーション及び代替構成が、説明した実施形態に対して発明の精神及び範囲内でなされ得ることが当業者には明らかであろう。例えば、図１５〜１８に示す実施形態では、熱ガードヒータ１５０４は、微量流体装置１５００の薄膜抵抗性要素である。しかし、これは要件ではなく、いくつかの代替実施形態は、他の加熱手段を用いることもできる（例えば、微量流体システム１００は、１以上の被加熱領域の熱境界の部分を加熱するのに使用され得る１以上の非接触レーザ又は赤外線（ＩＲ）加熱要素を含んでいてもよい）。
【０１１７】
ある代替の実施形態では、レーザ又はＩＲ源が、外側のチャネルに隣接する領域を加熱し、図１５〜１８に記載されるガードヒータとして機能するように採用され得る。ある実施形態では、レーザ／ＩＲ源の波長がチップ材料の吸収領域で選択され得る。ある実施形態では、レーザ／ＩＲビームによって照射される領域の温度が、金属トレースを物理的に形成することなくこれらの領域が抵抗性ヒータと同様のガードヒータとして機能し得るように、吸収されたレーザ／ＩＲエネルギーによって高められる。ある実施形態では、加熱される領域は、レーザ／ＩＲエネルギーがより効果的に吸収されるようにレーザ／ＩＲ波長において大きな吸収係数を有する材料で塗布され得る。ある実施形態では、レーザ／ＩＲビームは、他のヒータ（例えば、抵抗性センサ２１２）の通常の動作を阻害することなく被加熱領域を局所化する光学系によって形成され得る。ある実施形態では、レーザ／ＩＲビームは、昇温を与えるガードヒータとして使用される領域において走査され得る。ある実施形態では、レーザ／ＩＲ源は連続動作してもよいし、又はパルス化されてもよい。ある実施形態では、非接触ヒータの温度は、レーザ／ＩＲのビーム電力、パルス幅、反復率、波長、走査率、又は照射位置を調節することによって調整され得る。
【０１１８】
他の例では、上述したいくつかの実施形態は急速なＰＣＲ及び／又は高解像度の融解解析のための熱制御に関するものであるが、ある代替の実施形態は、例えばそして限定ではなく、サンプル抽出などの他の熱的に媒介される生化学的な反応に関し得る。また、実施形態を温度測定の関係で説明したが、ある代替の実施形態は、温度勾配に起因する電流不均衡が存在する他のタイプのセンサにおいて交番極性多重化方法を用いてもよい。例えばそして限定ではなく、ある代替の実施形態は、温度勾配の存在下で抵抗性歪センサ網に熱ガードヒータを適用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2017506060.tif 000009
【図８】
2017506060.tif 000010
【図９】
2017506060.tif 000011
【図１０（ａ）】
2017506060.tif 000012
【図１０（ｂ）】
2017506060.tif 000013
【図１０（ｃ）】
2017506060.tif 000014
【図１０（ｄ）】
2017506060.tif 000015
【図１０（ｅ）】
2017506060.tif 000016
【図１１】
2017506060.tif 000017
【図１２】
2017506060.tif 000018
【図１３】
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【図１４】
2017506060.tif 000020
【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
2017506060.tif 000030
2017506060.tif 000031