(57)【要約】  エステル化セルロースエーテルであって、ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または該脂肪族一価アシル基と該式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせであって、式中、Ｒが二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが水素またはカチオンである、脂肪族一価アシル基、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせと、ｉｉ）０．８５重量パーセント以下の含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子と、を有し、これが、該エステル化セルロースエーテルが、１２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと８７．５重量部のアセトンとの２１℃の混合物中に存在する場合であり、該アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントが、該エステル化セルロースエーテルの総重量に基づき、ｉｉｉ）該アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の１４パーセント以下が、９０マイクロメートル超の粒径を有する、エステル化セルロースエーテル。【選択図】図１
2017525815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルであって、
ｉｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または前記脂肪族一価アシル基と前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせであって、式中、Ｒが、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが、水素またはカチオンである、脂肪族一価アシル基、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または前記脂肪族一価アシル基と前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせと、
ｉｉ）０．８５重量パーセント以下の含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子と、を有し、これが、前記エステル化セルロースエーテルが、１２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと８７．５重量部のアセトンとの２１℃の混合物中に存在する場合であり、前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントが、前記エステル化セルロースエーテルの総重量に基づき、
ｉｉｉ）前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の１４パーセント以下が、９０マイクロメートル超の粒径を有し、前記パーセンテージが、前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の総数に基づく、エステル化セルロースエーテル。
【請求項２】
前記エステル化セルロースエーテルの総重量に基づいて、０．５０重量パーセント以下の含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子を有する、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項３】
前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の１０パーセント以下が、９０マイクロメートル超の粒径を有し、前記パーセンテージが、前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の総数に基づく、請求項１または２に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項４】
前記脂肪族一価アシル基が、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項６】
エステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスであって、
Ｉ．セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下で、脂肪族モノカルボン酸無水物、またはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせでエステル化して、エステル化セルロースエーテルと前記脂肪族カルボン酸とを含む反応生成物混合物を生成するステップと、
ＩＩ．ステップＩにおいて得られた前記反応生成物混合物を任意に希釈するステップと、
ＩＩＩ．前記任意に希釈した反応生成物混合物を濾過するステップと、
ＩＶ．前記エステル化セルロースエーテルを、前記濾過した反応生成物混合物から、前記濾過した反応生成物混合物を水と接触させることによって沈殿させるステップと、を含む、プロセス。
【請求項７】
ステップＩまたはＩＩにおいて得られた前記反応生成物混合物が、最大１０００マイクロメートルの開口を有するスクリーンを通して濾過される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップＩにおいて得られた前記反応生成物混合物が、ステップＩＩＩにおける濾過の前に、前記エステル化セルロースエーテルを前記反応生成物混合物から沈殿させずに第１の量の水と、または脂肪族カルボン酸と混合される、請求項６または７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記エステル化ステップＩが、
（ＩＡ）セルロースエーテル及び第１の量のカルボン酸アルカリ金属を、脂肪族カルボン酸中に溶解または分散させるステップと、
（ＩＢ）前記得られた混合物を、脂肪族モノカルボン酸無水物、またはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせをステップ（ＩＡ）において得られた前記混合物に添加する前、最中、または後に、６０℃〜１１０℃の温度に加熱し、エステル化反応を進行させるステップと、
（ＩＣ）ステップ（ＩＢ）における前記エステル化反応が完了する前に、第２の量のカルボン酸アルカリ金属を添加し、前記エステル化反応を更に進行させるステップと、を含む、請求項６〜８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップ（ＩＡ）において添加した前記第１の量のカルボン酸アルカリ金属が、前記プロセスにおいて添加したカルボン酸アルカリ金属の総量に基づき、１５〜３５パーセントであり、ステップ（ＩＢ）で添加した前記第２の量のカルボン酸アルカリ金属が、６５〜８５パーセントである、請求項９に記載の前記プロセス。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のエステル化セルロースエーテルが生成される、請求項６〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
液体希釈剤と、請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルと、を含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む、固体分散体。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のエステル化セルロースエーテルでコーティングされた、剤形。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む、カプセルシェル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセトン不溶性含有量の低いエステル化セルロースエーテル、ならびにかかるエステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体、ならびにかかるエステル化セルロースエーテルを含む、液体組成物、コーティング剤形、及びカプセル、ならびにエステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスは、概して当該技術分野において既知である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの、種々の既知のエステル化セルロースエーテルが、薬学的剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境における溶解に耐性があるものである。かかるポリマーでコーティングされる剤形は、酸性環境における不活化若しくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止する。
【０００３】
米国特許第４，３６５，０６０号明細書は、優れた腸溶性作用を有すると言われている腸溶性カプセルを開示している。腸溶性カプセルは、酸性スクシニル基及び脂肪族一価アシル基でエステル化されるセルロースエーテルのエステルで成形される。エステル化に使用されるセルロースエステルは、十分な可塑性を獲得するために約５，０００〜２００，０００の範囲の分子量を有することが推奨される。
【０００４】
国際公開第２０１４／０３１４２２号は、８０，０００ダルトン〜３５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗ、及びアセトン中１．５重量パーセント溶液として低い濁度を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテートサクシネートを開示している。低い濁度は、透明フィルムまたはコーティングにおいて望ましい。
【０００５】
国際公開第２００５／１１５３３０号、同第２０１１／１５９６２６号、同第２０１３／１５４６０７号、及び同第２０１４／０３１４２２号は、水溶性が劣る薬物の可溶性を改善するためのＨＰＭＣＡＳの使用に関する。多数の現在既知の薬物が、低い水溶性を有し、そのため剤形を調製するのに複雑な技術が要求される。１つの方法は、かかる薬物をアセトン中でＨＰＭＣＡＳと一緒に溶解させること、及びその溶液を噴霧乾燥することを含む。ＨＰＭＣＡＳは、薬物の結晶化度を低下させ、それにより薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最小限に抑え、かつ薬物分子の周囲に親水性条件を確立し、それにより薬物自体の可溶性を改善することにより、そのバイオアベイラビリティ、即ち、摂取後の個人によるインビボでの吸収を高めることを目的としている。
【０００６】
しかしながら、アセトン中の薬物及びＨＰＭＣＡＳ等のエステル化セルロースエーテルの溶液を噴霧乾燥することは、複雑な操作である。最適に動作していない噴霧システムは、噴霧乾燥操作の費用を大幅に増加させる。噴霧ノズルが部分的に閉塞されると、噴霧効率は悪化する。詰まりを引き起こし得る要因は、噴霧ノズルの口の内側及び外縁部における粒子凝集及び材料の堆積であることが概して知られている。噴霧ノズルの詰まりを減少させるために、米国特許第２，０９９，５０２号明細書に開示されているものなどの、噴霧システムの吸い込み管路または圧力管路中に漉し器を持つ噴霧システムを提供することが長年知られている。内蔵型漉し器を持つ噴霧ノズルも知られている。しかしながら、長期にわたる噴霧システムの適切な操作を可能にするためには、漉し器の定期的なクリーニングが必要とされる。
【０００７】
アセトン中の薬物及びＨＰＭＣＡＳなどの薬物及びエステル化セルロースエーテルの溶液を噴霧乾燥する複雑性を考慮すると、例えば、溶媒システムにおけるエステル化セルロースエーテル粒子の凝集または塊の低減または防止によって、例えば、アセトンを溶媒として使用するときに、噴霧乾燥用途のための溶媒システムにおける不溶性セルロースエーテル粒子を減少させる方法を見出すための長年にわたる切実な必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
意外にも、非常に低い量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子を有する新たなエステル化セルロースエーテルが、セルロースエーテルが希釈剤としての脂肪族カルボン酸の存在下で脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物でエステル化されるときに生成され、結果として得られる反応生成物混合物が任意に希釈される場合には、任意に希釈された反応生成物混合物が濾過され、この濾過した反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルが沈殿することが見出された。
【０００９】
したがって、本発明の一態様は、エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせであって、式中、Ｒが、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが、水素またはカチオンである、脂肪族一価アシル基、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせと、
ｉｉ）０．８５重量パーセント以下の含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子と、を有し、これが、エステル化セルロースエーテルが、１２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと８７．５重量部のアセトンとの２１℃の混合物中に存在する場合であり、アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントが、エステル化セルロースエーテルの総重量に基づき、
ｉｉｉ）アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の１４パーセント以下が、９０マイクロメートル超の粒径を有し、パーセンテージが、アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の総数に基づく、エステル化セルロースエーテルである。
【００１０】
本発明の別の態様は、エステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスであって、
Ｉ．セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下で、脂肪族モノカルボン酸無水物、またはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせでエステル化して、エステル化セルロースエーテルと脂肪族カルボン酸とを含む反応生成物混合物を生成するステップと、
ＩＩ．ステップＩにおいて得られた反応生成物混合物を任意に希釈するステップと、
ＩＩＩ．任意に希釈した反応生成物混合物を濾過するステップと、
ＩＶ．エステル化セルロースエーテルを、濾過した反応生成物混合物から、濾過した反応生成物混合物を水と接触させることによって沈殿させるステップと、を含む、プロセスである。
【００１１】
本発明の別の態様は、液体希釈剤及び少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテルを含む組成物である。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体である。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、上記のエステル化セルロースエーテルでコーティングされる剤形である。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、上記のエステル化セルロースエーテルを含むカプセルシェルである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ヒドロキシプロピルメチルセルロースを酢酸ナトリウム及び酢酸の存在下で無水酢酸及び無水コハク酸でエステル化し、続いて酢酸で希釈することによって得られる２つの反応生成物混合物の写真描写である。図１の１Ａ部は、濾過前の希釈された反応生成物混合物を表す。図１の１Ｂ部は、濾過後の希釈された反応生成物混合物の写真を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
エステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位と表される、β−１，４グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有する、セルロース主鎖を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基若しくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル及びヒドロキシアルコキシル基の組み合わせによって置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的にはヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基が、エステル化セルロースエーテル中に存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的にはメトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上に定義のエステル化セルロースエーテルの実例となるものは、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのエステル化アルキルセルロース；エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００１７】
無水グルコース単位のヒドロキシル基のヒドロキシアルコキシル基による置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表現される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテル中の無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同一の炭素原子位置に対する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖をもたらし、複数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合によって互いと共有結合し、各側鎖は、全体として、セルロース主鎖に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００１８】
故に、用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、いずれも上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、及び具体的には０．２０〜０．５０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００１９】
無水グルコース単位当たりの、メトキシル基などのアルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として表される。上記のＤＳの定義において、用語「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけではなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと、本発明内で解釈される。本発明に従ったエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、１．０〜２．５、より好ましくは１．１〜２．４、最も好ましくは１．２〜２．２、及び具体的には１．６〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００２０】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上に示される範囲内のＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上に示される範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有する、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２１】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、エステル基として、脂肪族一価アシル基、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを有し、式中、Ｒは二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは水素またはカチオンである。カチオンは、好ましくは、ＮＨ４＋などのアンモニウムカチオン、またはナトリウム若しくはカリウムイオンなどのアルカリ金属イオン、より好ましくはナトリウムイオンである。最も好ましくは、Ａは、水素である。
【００２２】
脂肪族一価アシル基は、好ましくは、ｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリルなど、アセチル、プロピオニル、及びブチリルからなる群から選択される。
【００２３】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ＋、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡ、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨ若しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｎａ＋である。
【００２４】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基及びカルボン酸基は、好ましくはオルト位で配列される。
【００２５】
好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹ及びＨＰＭＣＸであって、ＨＰＭＣがヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸがＡ（アセテート）であるか、またはＸがＢ（ブチラート）であるか、またはＸがＰｒ（プロピオネート）であり、ＹがＳ（サクシネート）であるか、またはＹがＰ（フタレート）であるか、またはＹがＭ（マレアート）であり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレアート（ＨＰＭＣＡＭ）、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、ＨＰＭＣＸＹ及びＨＰＭＣＸ、あるいは
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）である。
【００２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００２７】
エステル化セルロースエーテルは、概して、０．０５〜１．７５、好ましくは０．１０〜１．５０、より好ましくは０．１５〜１．２５、及び最も好ましくは０．２０〜１．００の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、概して、０〜１．６、好ましくは０．０５〜１．３０、より好ましくは０．０５〜１．００、及び最も好ましくは０．１０〜０．７０、または更には０．１０〜０．６０の、サクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。
【００２８】
ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度、及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度の合計は、概して、０．０５〜２．０、好ましくは０．１０〜１．４、より好ましくは０．２０〜１．１５、最も好ましくは０．３０〜１．１０、及び具体的には０．４０〜１．００である。
【００２９】
アセテート及びサクシネートエステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定される。報告された値は、揮発物に対して補正される（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために、類似した方法で使用されてもよい。
【００３０】
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ  ３４６７−３４６９に関して記載されるものと同じ様式で決定する。
【００３１】
上記の分析によって得られるエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために、類似した方法で使用されてもよい。
【００３２】
【数１】
2017525815.tif 000003
【００３３】
慣習により、重量パーセントは、全ての置換基を含む、セルロース反復単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（即ち、−ＯＣＨ３）の質量に基づき報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（即ち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）など、ヒドロキシアルコキシル基（即ち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づき報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１の質量に基づき報告され、式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）など、一価脂肪族基である。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、サクシノイル基（即ち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量など、この基の質量に基づき報告される。
【００３４】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して、１０，０００ダルトン以上、好ましくは３０，０００ダルトン以上、より好ましくは５０，０００ダルトン以上、最も好ましくは８０，０００ダルトン以上、及び具体的には１００，０００ダルトン以上の重量平均分子量Ｍｗを有する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して、最大５００，０００、好ましくは最大４５０，０００ダルトン、より好ましくは最大３５０，０００ダルトン、更により好ましくは最大２５０，０００ダルトン、及び具体的には最大２００，０００ダルトンまたは最大１８０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。
【００３５】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、典型的には、少なくとも１．３、より典型的には少なくとも１．５、及び最も典型的には少なくとも１．８または少なくとも２．０の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する。更に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、典型的には、最大４．０、好ましくは最大３．５、より好ましくは最大３．０、更により好ましくは最大２．８、及び最も好ましくは最大２．６の多分散性を有する。多分散性Ｍｗ／Ｍｎは、重量平均分子量Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎの決定に基づき計算される。
【００３６】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して、５，０００以上、好ましくは１０，０００ダルトン以上、より好ましくは３０，０００ダルトン以上、及び最も好ましくは４０，０００ダルトン以上の数平均分子量Ｍｎを有する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して、最大１５０，０００ダルトン、好ましくは最大１１０，０００ダルトン、より好ましくは最大９０，０００ダルトン、及び最も好ましくは最大７０，０００ダルトンの数平均分子量Ｍｎを有する。
【００３７】
Ｍｗ及びＭｎは、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液とを混合することで生成された混合物を移動相として使用して、ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳによって測定される。移動相は、８．０のｐＨに調整される。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳは、質量好感度の多角度レーザ光散乱検出器と連結したサイズ排除クロマトグラフィーを意味する。手順は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８に記載されている。Ｍｗ及びＭｎの測定は、実施例にてより詳細に説明する。
【００３８】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して、２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定して、最大２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大５０ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは最大３０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大１０ｍＰａ・ｓ、及び具体的には最大５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。概して、粘度は、２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、及びより典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓである。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液を、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に記載の通りに調製した後、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ってウベローデ粘度測定を行う。
【００３９】
本発明のエステル化セルロースエーテルの１つの重要な特徴は、そのアセトン不溶性粒子の非常に低い含有量である。より具体的には、本発明のエステル化セルロースエーテルは、０．８５重量パーセント以下、好ましくは０．５０重量パーセント以下、及びより好ましくは０．３５重量パーセント以下の含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子を有し、アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントは、エステル化セルロースエーテルの総重量に基づく。典型的には、エステル化セルロースエーテルは、エステル化セルロースエーテルの総重量に基づいて、０．０５重量パーセント以上、より典型的には０．１重量パーセント以上のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子を含有する。アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントは、１２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと８７．５重量部のアセトンとの２１℃の混合物を生成することによって決定される。アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントを決定するための方法は、実施例においてより詳細に説明する。言い換えると、アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントは、２１℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１２．５重量％溶液に基づいて決定され、ここでは、用語「エステル化セルロースエーテルの１２．５重量％溶液」は、溶解したまたは溶解していないエステル化セルロースエーテル粒子の総重量を指す。１０〜２０重量部、典型的には１２〜１５重量部のエステル化セルロースエーテルと、８０〜９０重量部、典型的には８５〜８８重量部のアセトンとの混合物中の非常に低い濃度のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子は、効率的な噴霧乾燥のための重要な特徴である。高いパーセンテージのＨＰＭＣＡＳを、例えば、薬剤、特に水溶性が劣る薬剤などの活性成分のための担体または可溶化剤として含む溶液を調製し噴霧乾燥することが非常に望ましい。
【００４０】
更に、上述の少ない含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の１４パーセント以下、好ましくは１２パーセント以下、より好ましくは１０パーセント以下、及び最も好ましくは８パーセント以下が、９０マイクロメートル超の粒径を有し、パーセンテージは、アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の総数に基づく。
【００４１】
上記の少ない濃度のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の好ましくは１０パーセント以下、より好ましくは８パーセント以下、及び最も好ましくは４パーセント以下が、１３０マイクロメートル超の粒径を有し、パーセンテージは、アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の総数に基づく。
【００４２】
意外にも、低い重量パーセンテージのアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子、及び小さい粒径のこれらのアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子は、Ｉ．セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下で、脂肪族モノカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせでエステル化して、エステル化セルロースエーテル及び脂肪族カルボン酸を含む反応生成物混合物を生成するステップ、ＩＩ．ステップＩで得た反応生成物混合物を任意に希釈するステップ、ＩＩＩ．任意に希釈した反応生成物混合物を濾過するステップ、及びＩＶ．エステル化セルロースエーテルを、濾過した反応生成物混合物から、濾過した反応生成物混合物を水と接触させることによって沈殿させるステップを含む、エステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスにおいて達成され得る。
【００４３】
酢酸などの脂肪族カルボン酸を反応希釈剤として含む任意に希釈した反応生成物混合物を濾過し、続いて濾過した反応生成物混合物を水と接触させることによってエステル化セルロースエーテルを濾過した反応生成物混合物から沈殿させることが、アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の量及びサイズを低下させることは、極めて驚くべきことである。図１の１Ａ部によって例示されるように、セルロースエーテルを脂肪族カルボン酸の存在下で脂肪族モノカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせでエステル化し、続いて任意に希釈することによって得られる反応生成物混合物は、透明な溶液であり、溶解していない粒子は目視されない。図１の１Ａ部は、典型的な研究室環境におけるガラス容器中の溶液を示す。溶解していない粒子は、研究室のテーブルのように背景が暗い場合にも、研究室の白壁のように背景が明るい場合にも、目視されない。よって、溶液を濾過する見掛けの必要性はない。更に、図１に例示される濾過した溶液と濾過していない溶液との間の目に見える大きな差異はない。図１の１Ｂ部は、図１の１Ａ部に示される溶液の濾過から生じる溶液を示す。
【００４４】
また、酢酸などの脂肪族カルボン酸中に溶解される反応生成物混合物を濾過することが、アセトン不溶性粒子の量及びサイズを低下させることは、驚くべきことである。酢酸などの脂肪族カルボン酸は、アセトンとは大きく異なる溶媒である。更に、アセトン不溶性粒子の量及びサイズが、エステル化セルロースエーテルが濾過した反応生成物混合物から沈殿される場合であっても低下し得ることは、驚くべきことである。アセトン中１０〜２０重量％、典型的には１２〜１５重量％などの高濃度溶液において粒子凝集が発生し、これが、薬物及びエステル化セルロースエーテルの溶液の噴霧乾燥時に詰まりを引き起こすことが、概して知られている。よって、エステル化セルロースエーテルの生成における単純なステップは、アセトン中のエステル化セルロースエーテルの溶解特性、及びエステル化セルロースエーテル中の薬物などの活性成分の固体分散体の生成者のためのその有用性を大幅に改善する。
【００４５】
セルロースエーテルを脂肪族カルボン酸の存在下で脂肪族モノカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせでエステル化するための手順は、概して、当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第３，４３５，０２７号明細書、同第４，２２６，９８１号明細書、国際公開第２００５／１１５３３０号及び同第２０１３／１４８１５４号、または欧州特許出願公開第０２１９４２６号明細書に記載されている。
【００４６】
好ましくは、セルロースエーテルは、上に更に記載するようなエーテル基の種類及びエーテル基の置換度（複数可）を有する本発明のプロセスのステップＩにおいて出発物質として使用される。使用されるセルロースエーテルは、概して、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再認証）に従って２０℃の２重量％の水溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、及びより典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓの粘度を有する。使用されるセルロースエーテルは、概して、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再認証）に従って、２０℃の２重量％の水溶液として測定して、最大２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大５０ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは最大３０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大１０ｍＰａ・ｓ、及び具体的には最大５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。かかる粘度のセルロースエーテルは、より高い粘度のセルロースエーテルを部分的脱重合プロセスに供することによって得ることができる。部分的脱重合プロセスは、当該技術分野で周知であり、例えば、欧州特許出願公開第１１４１０２９号明細書、同第２１０９１７号明細書、同第１４２３４３３号明細書、及び米国特許第４，３１６，９８２号明細書に記載されている。あるいは、部分的脱重合は、セルロースエーテルの生成中に、例えば、酸素または酸化剤の存在によって、達成され得る。
【００４７】
好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、酢酸無水物、酪酸無水物、及びプロピオン酸無水物からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、コハク酸無水物、マレイン酸無水物、及びフタル酸無水物からなる群から選択される。脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物を組み合わせて使用する場合、これら２つの無水物は、同時に、または順に別々に、反応容器中に導入してもよい。反応容器中に導入される各無水物の量は、通常、エステル化による無水グルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１〜１０倍である、最終生成物中で得られる所望のエステル化度に応じて決定される。脂肪族モノカルボン酸の無水物を使用する場合、脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して、０．９以上、及び好ましくは１以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して、８以下、好ましくは６以下、及びより好ましくは４以下である。ジカルボン酸の無水物を使用する場合、ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して、０．１以上、及び好ましくは０．１３以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、１．５以下、及び好ましくは１以下である。本発明のプロセスで利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）から置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発物質として使用されるセルロースエーテルの重量から決定され得る。
【００４８】
エステル化ステップＩは、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの脂肪族カルボン酸中で実施される。反応希釈剤は、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、若しくはテトラヒドロフランなどの芳香族若しくは脂肪族溶媒；またはジクロロメタン若しくはジクロロメチルエーテルなどのハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体など、室温で液体でありセルロースエーテルと反応しない、少量の他の溶媒または希釈剤を含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応希釈剤の総重量に基づき、５０パーセント超、より好ましくは少なくとも７５パーセント、及び更により好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応希釈剤は、脂肪族カルボン酸からなる。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、概して、［４．９／１．０］〜［１１．５／１．０］、好ましくは［５．５／１．０］〜［１１．０／１．０］、より好ましくは［５．７／１．０］〜［１０．０／１．０］である。
【００４９】
エステル化反応は、概して、エステル化触媒の存在下、好ましくは、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのカルボン酸アルカリ金属の存在下で実施される。カルボン酸アルカリ金属の量は、好ましくは、１００重量部のセルロースエーテル当たり２０〜２００重量部のカルボン酸アルカリ金属である。混合物は、概して、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で、反応を完了するのに十分な期間、つまり、典型的には、２〜２５時間、より典型的には２〜８時間かけて加熱される。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、エステル化ステップＩは、（ＩＡ）セルロースエーテル及び第１の量のカルボン酸アルカリ金属を、脂肪族カルボン酸中に溶解または分散させるステップと、（ＩＢ）得られた混合物を、脂肪族モノカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせを、ステップ（ＩＡ）で得られた混合物に添加する前、最中、または後に、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃の温度に加熱し、エステル化反応を進行させるステップと、（ＩＣ）ステップ（ＩＢ）でのエステル化反応が完了する前に、第２の量のカルボン酸アルカリ金属を添加し、エステル化反応を更に進行させるステップと、を含む。このエステル化プロセスの好ましい実施形態のための好ましいセルロースエーテル、カルボン酸アルカリ金属、脂肪族カルボン酸、脂肪族モノカルボン酸無水物、及びジカルボン酸無水物は、上に更に記載するものである。ステップ（ＩＡ）において、まずセルロースエーテル、またはまずカルボン酸アルカリ金属、または両方を同時に脂肪族カルボン酸中に溶解または分散させてもよい。カルボン酸アルカリ金属の総添加量の好ましくは１５〜３５パーセントのみ、より好ましくは２０〜３０パーセントのみを、ステップ（ＩＡ）において添加する。ステップ（ＩＢ）において、エステル化反応は、反応を部分的に完了するのに十分な期間、典型的には、最大６０分、より典型的には１５〜４５分かけて進行させる。ステップ（ＩＣ）において、第２の量のカルボン酸アルカリ金属を反応混合物に添加し、エステル化反応を更に進行させる。カルボン酸アルカリ金属の総添加量の好ましくは６５〜８５パーセント、より好ましくは７０〜８０パーセントを、ステップ（ＩＣ）において添加する。反応混合物を、典型的には、反応を完了するのに十分な追加の期間、つまり、典型的には２〜８時間、より典型的には２〜５時間にわたって、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃に保つ。ステップ（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）を含む本発明の好ましい実施形態では、ステップ（ＩＡ）及び（ＩＣ）において添加したカルボン酸アルカリ金属の総量は、好ましくは、モル比［カルボン酸アルカリ金属／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［１．０／１．０］〜［３．５／１．０］、より好ましくは［１．１／１．０］〜［３．０／１．０］、及び最も好ましくは［１．９／１．０］〜［２．５／１．０］であるようなものである。
【００５１】
ステップＩでのエステル化官能の完了後、結果として得られる反応生成物混合物は、エステル化セルロースエーテル、反応媒体として使用される脂肪族カルボン酸、典型的には、反応触媒、例えば、カルボン酸アルカリ金属、典型的には、残りの量の１つ以上のエステル化剤、ならびに副生物、例えば、脂肪族モノカルボン酸及び／またはジカルボン酸を含む。結果として得られる反応生成物混合物は、概して、３〜６０重量パーセントのエステル化セルロースエーテル、２０〜９０重量パーセントの脂肪族カルボン酸、５〜５０重量パーセントの反応触媒、例えば、カルボン酸アルカリ金属、及び０．１〜３０重量パーセントの微量成分、例えば、脂肪族モノカルボン酸及び／またはジカルボン酸の未反応無水物を含む。
【００５２】
ステップＩで得られた反応生成物混合物は、任意にステップＩＩで希釈される。例えば、反応生成物混合物のいくらかの希釈及び低下は、反応生成物混合物を第１の量の水でクエンチすることによって達成される。しかしながら、かかるクエンチは、エステル化セルロースエーテルを反応生成物混合物から沈殿させることなく実施されるべきである。あるいは、反応生成物混合物の粘度は、酢酸などの反応希釈剤として使用される脂肪族カルボン酸といった有機溶媒で希釈することによって低下させてもよい。任意に希釈した反応生成物を濾過に供する前に、これを、他の手段によって任意に冷却するかまたは冷却させてもよい。
【００５３】
濾過ステップＩＩＩでは、反応生成物混合物は、概して、２０℃以上、好ましくは３０℃以上、より好ましくは４０℃以上、及び最も好ましくは６０℃以上の温度を有するべきである。反応生成物混合物が上記のように希釈されていない場合、反応生成物混合物は、概して、濾過ステップＩＩＩにおいて３０℃以上の温度を有する。反応生成物混合物の温度は、概して、濾過中、最大１１０℃、好ましくは最大１００℃、及びより好ましくは最大９０℃である。
【００５４】
濾過ステップＩＩＩを実施するための好ましい濾過デバイスは、濾過用バスケットストレーナー、標準的な布などの、フィルター要素、フィルターバッグ、またはカートリッジを備え付けたフィルターカートリッジまたはハウジング、フェルトフィルターを含むデプスまたはプリーツ型フィルター、ポリプロピレン、ポリエステル、ナイロン、綿などから作製されるマイクロファイバー及びモノフィラメントフィルター、あるいは穿孔された、溝を付けられた、若しくは化学的にエッチングされたプレート、ワイヤスクリーン、焼結プレート、鋼製フリースなど、または砂、不活性鉱物、合成固体などのような、適当な分離特性を持つバルク材料から作製された金属またはステンレス鋼製フィルターである。かかる濾過デバイスの供給を行っている典型的な企業は、ＬＥＮＺＩＮＧ  Ｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ、（例えば、ＶｉｓｃｏＦｉｌ（登録商標））、ＭＡＨＬＥ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｍａｎｙ，（例えば、バスケットストレインフィルター、自動フィルター）、ＦＵＨＲ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｍａｎｙ、（例えば、フィルターユニット、自浄式フィルター）、またはＲｕｓｓｅｌＦｉｎｅｘ  ＲＵＳＳＥＬ  ＦＩＮＥＸ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，（例えば、自浄式フィルター、Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｅｃｏ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標））である。最も好ましいものは、穿孔されたまたは化学的にエッチングされたプレートまたはワイヤスクリーンから作製されるステンレス鋼製フィルターを備え付けたフィルターハウジングである。濾過ステップは、周囲圧力で実施され得るが、真空濾過または加圧濾過が好ましい。濾過デバイスは、好ましくは５マイクロメートル以上、及びより好ましくは１０μｍ以上の開口を有するスクリーンを有する。概して、スクリーンは、最大１０００マイクロメートル、好ましくは最大５００μｍ、より好ましくは最大３００μｍまたは２００μｍまたは１５０μｍ、最も好ましくは最大１００μｍまたは９０μｍ、及び一部の用途には最大６０μｍまたは４０μｍまたは２０μｍの開口を有する。９０マイクロメートルの開口を有するスクリーンが、非常に低い含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子と高い濾過効率との最適化された組み合わせを提供することが見出されている。濾過媒体は、使用後または連続生成中に、溶媒または洗剤での濯ぎ、濾過流体自体による逆洗、またはワイパー、スクリュー、ピストンなどによる機械的クリーニングなど、異なる方法でクリーニングすることができる。
【００５５】
後続のステップＩＶでは、エステル化セルロースエーテルを、濾過した反応生成物混合物から、濾過した反応生成物混合物を水と接触させることによって沈殿させる。沈殿ステップＩＶは、米国特許第４，２２６，９８１号明細書、国際公開第２００５／１１５３３０号、または欧州特許出願公開第０２１９４２６号明細書に記載されるように、例えば、反応生成物混合物を大量の水と接触させることによって、既知の様式で実施され得る。本発明の好ましい実施形態では、反応生成物は、国際公開第２０１３／１４８１５４号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０３９４号に記載されているように、反応混合物から沈殿されて、粉末形態のエステル化セルロースエーテルを生成し得る。
【００５６】
本発明の別の態様は、液体希釈剤、及び上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む組成物である。本明細書で使用される場合、用語「液体希釈剤」は、２５℃及び大気圧で液体である希釈剤を意味する。希釈剤は、好ましくは、水若しくは有機液体希釈剤、または水と有機液体希釈剤との混合物であってもよい。本明細書で使用される場合、用語「有機液体希釈剤」は、１つの有機溶媒、または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素などのハロゲンなど、１つ以上のヘテロ原子を有する、極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えば、グリセロールなどの多官能アルコール、または好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはｎ−プロパノールなどの単官能アルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、若しくはメチルイソブチルケトンなどのケトン；エチルアセテートなどのアセテート；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；またはアセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、液体希釈剤は、アセトンなどのケトン、またはケトンと別の極性有機溶媒との混合物である。
【００５７】
液体希釈剤、及び上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、本発明の組成物は、活性成分に対する賦形剤系として有用であり、肥料、除草剤、または殺虫剤などの活性成分、またはビタミン、ハーブ、ならびにミネラルサプリメント及び薬などの生物活性成分に対する賦形剤系を調製するための中間体として特に有用である。したがって、本発明の組成物は、好ましくは、１つ以上の活性成分、最も好ましくは１つ以上の薬物を含む。用語「薬物」は従来のものであり、動物、特にヒトに投与されたとき、有益な予防的及び／または治療的特性を有する、化合物を示す。好ましくは、薬物は、「低可溶性薬物」であり、薬物が約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の生理学的に適切なｐＨ（例えば、ｐＨ１〜８）の水溶性を有することを意味する。本発明は、薬物の水溶性が減少するにつれて、より大きな有用性を見出す。故に、本発明の組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０５ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０２ｍｇ／ｍＬ未満、または更には０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶性を有する低可溶性薬物に対して好ましく、水溶性（ｍｇ／ｍＬ）は、ＵＳＰ疑似胃腸緩衝液を含む、任意の生理学的に適切な水溶液（例えば、１〜８のｐＨ値を有するもの）において観察される最小値である。活性成分は、本発明から利益を得るために、低可溶性活性成分である必要はないが、低可溶性活性成分は、本発明で使用するための好ましいクラスを表す。所望の使用環境においてかなりの水溶性を呈する活性成分は、最大で１〜２ｍｇ／ｍＬの、または更には２０〜４０ｍｇ／ｍＬほど高い水溶性を有し得る。有用な低可溶性薬物は、国際公開第２００５／１１５３３０号、１７〜２２頁に列挙されている。
【００５８】
本発明の組成物は、組成物の総重量に基づき、好ましくは１〜４０重量パーセント、より好ましくは２．５〜３０重量パーセント、最も好ましくは５〜２５重量パーセント、及び具体的には７〜２０パーセントの少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル、４０〜９９重量パーセント、より好ましくは５４．９〜９７．４重量パーセント、最も好ましくは６５〜９４．５重量パーセント、及び具体的には７０〜９２パーセントの更に上に記載の液体希釈剤、ならびに０〜４０パーセント、好ましくは０．１〜４０パーセント、最も好ましくは０．５〜２５パーセント、及び具体的には１〜１５パーセントの活性成分を含む。
【００５９】
本発明の一態様では、少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル、１つ以上の活性成分、及び任意に１つ以上のアジュバントを含む組成物は、液体形態、例えば、懸濁液、スラリー、噴霧可能な組成物、またはシロップの形態で使用され得る。液体組成物は、例えば、経口、眼、局所、直腸、または鼻腔適用に有用である。液体希釈剤は、概して、上記のように、任意に水と混合した、エタノールまたはグリセロールなど、薬学的に許容可能であるべきである。
【００６０】
本発明の別の態様では、本発明の液体組成物は、更に上に記載の薬物などの少なくとも１つの活性成分、少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル、及び任意に１つ以上のアジュバントを含む、固体分散体を生成するために使用される。固体分散体は、組成物から液体希釈剤を除去することによって生成される。
【００６１】
液体組成物から液体希釈剤を除去する１つの方法は、液体組成物をフィルム若しくはカプセルに流し込むことによるか、または結果として活性成分を含み得る固体担体上に液体組成物を適用することによる。固体分散体を生成する好ましい方法は、噴霧乾燥による。用語「噴霧乾燥」は、液体混合物を小さい液滴に細分化し（噴霧化）、液滴からの液体希釈剤の蒸発のための強い駆動力がある噴霧乾燥装置中で、混合物から液体希釈剤を急速に除去することを伴うプロセスを指す。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器は、概して、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｐａｇｅｓ  ２０−５４〜２０−５７（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４）に記載されている。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器に関する更なる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ，「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」，５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）、及びＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５）によって論評されている。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際公開第２００５／１１５３３０号、３４ページ、７行目〜３５ページ、２５行目に記載されている。好ましい液体希釈剤、特に、アセトンなどのケトン、またはケトンと別の極性有機溶媒との混合物は、上で更に列挙されている。本発明のエステル化セルロースエーテルの非常に低い含有量のアセトン不溶性粒子、及び小さい粒径のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の残りの量は、これらを、少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル、液体希釈剤、及び少なくとも１つの活性成分を含む上述の組成物を噴霧乾燥することによるエステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体の調製に非常に好適とする。噴霧乾燥デバイスの詰まりは、既知のエステル化セルロースエーテルを含む同等の組成物の噴霧乾燥と比較して著しく減少し得る。
【００６２】
あるいは、本発明の固体分散体は、ｉ）ａ）少なくとも１つの上に定義のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、ならびにｃ）構成要素ａ）及びｂ）とは異なる１つ以上の任意の添加剤をブレンドすることと、ならびにｉｉ）ブレンドを押出に供することとによって調製してもよい。本明細書で使用される場合、用語「押出」は、射出成形、溶融鋳造、及び圧縮成形として既知のプロセスを含む。薬物などの活性成分を含む組成物を押出する、好ましくは溶融押出するための技法は既知であり、Ｊｏｅｒｇ  Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，Ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５４（２００２）１０７−１１７、または欧州特許出願公開第０８７２２３３号明細書に記載されている。上述の構成要素ａ）、ｂ）、及び任意にｃ）は、好ましくは粒子形態、より好ましくは粉末形態で混合される。構成要素ａ）、ｂ）、及び任意にｃ）は、ブレンドを押出に利用するデバイスに供給する前に予混合し得る。有用な押出用デバイス、特に有用な押出機は、当該技術分野で既知である。あるいは、構成要素ａ）、ｂ）、及び任意にｃ）は、加熱ステップの前または最中に、押出機に別々に供給され、デバイス中でブレンドしてもよい。押出後、押出物は、容易に、成形、型成形、チョップ、ビーズへと球状化、ストランドへと切断、タブレット化、さもなければ所望の物理形状に加工し得る。押出物は、任意に、冷却して硬化させ、粉末形態に粉砕し得る。
【００６３】
本発明の固体分散体は、エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）の総重量に基づき、好ましくは２０〜９９．９パーセント、より好ましくは３０〜９８パーセント、及び最も好ましくは６０〜９５パーセントの上記のエステル化セルロースエーテルａ）、ならびに好ましくは０．１〜８０パーセント、より好ましくは２〜７０パーセント、及び最も好ましくは５〜４０パーセントの活性成分ｂ）を含む。エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）の組み合わせた量は、固体分散体の総重量に基づき、好ましくは少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、及び最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。残りの量は、ある場合は、アジュバントｃ）のうちの１つ以上であり、これらは、構成要素ａ）及びｂ）とは異なり、以下でより詳細に説明する。固体分散体は、エステル化セルロースエーテルａ）のうちの１つ以上、活性成分ｂ）のうちの１つ以上、及び任意にアジュバントｃ）のうちの１つ以上を含むことができるが、それらの総量は、概して上述の範囲内である。
【００６４】
少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体が形成されると、剤形への分散体の取り込みを促進するために、いくつかの加工操作が使用され得る。これらの加工操作は、乾燥、造粒、及び製粉を含む。固体分散体中の任意のアジュバントの包含は、組成物を剤形に製剤化するために有用であり得る。本発明の固体分散体は、例えば、ストランド、ペレット、顆粒、ピル、タブレット、カプレット、微粒子、カプセル充填物、若しくは射出成形カプセルの形態、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、若しくはスラリーの形態など、種々の形態であってもよい。
【００６５】
剤形中の活性成分の量は、概して、剤形の総重量に基づき、少なくとも０．１パーセント、好ましくは少なくとも１パーセント、より好ましくは少なくとも３パーセント、最も好ましくは少なくとも５パーセント、及び概して、最大７０パーセント、好ましくは最大５０パーセント、より好ましくは最大３０パーセント、最も好ましくは最大２５パーセントである。
【００６６】
本発明の別の態様では、液体希釈剤、及び上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、本発明の組成物は、コーティング組成物を形成するために、タブレット、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ剤、坐薬、ペッサリー、または埋め込み型剤形などの剤形をコーティングするために使用され得る。本発明の組成物が薬物などの活性成分を含む場合、薬物の層化が達成され得、これは即ち、剤形及びコーティングが、異なる最終用途のための、及び／または異なる放出動態を有する、異なる活性成分を含んでもよいということである。
【００６７】
本発明の更に別の態様では、液体希釈剤、及び上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、本発明の組成物は、液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むプロセスにおいて、カプセルの製造のために使用されてもよい。
【００６８】
本発明の液体組成物及び固体分散体は、着色剤、色素、乳白剤、香味料及び呈味改良剤、酸化防止剤、ならびにこれらの任意の組み合わせなどの、任意の添加剤を更に含んでもよい。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容可能である。１つ以上の任意のアジュバントの有用な量及び種類は、当該技術分野において概して既知であり、本発明の液体組成物及び固体分散体の目的とする最終用途に応じて決まる。
【００６９】
以下の実施例は、例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定することは意図していない。
【実施例】
【００７０】
特に断りがない限り、全ての部及び百分率は、重量による。実施例では、以下の試験手順を使用する。
【００７１】
エーテル及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ  ３４６７−３４６９に関して記載されるものと同じ様式で決定する。
【００７２】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）によるエステル置換及びサクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）によるエステル置換を、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定する。エステル置換に関する報告された値を、揮発物に対して補正した（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定する）。
【００７３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）試料の粘度
ＨＰＭＣ試料の粘度を、２０℃±０．１℃の水中の２．０重量％溶液として測定する。水中の２．０重量％ＨＰＭＣ溶液を、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，ｐａｇｅｓ  ３４６７−３４６９）に従って調製した後、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ってウベローデ粘度測定を行う。
【００７４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のＨＰＭＣＡＳの２．０重量％溶液を、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に記載の通りに調製した後、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行う。
【００７５】
アセトン不溶性ＨＰＭＣＡＳ粒子の含有量の決定
アセトン中のＨＰＭＣＡＳの１２．５重量％溶液を、１２．５ｇの乾燥ＨＰＭＣＡＳを８７．５ｇのアセトンに添加し、続いて混合物を１２時間２１℃でローラー上で転がすことによって調製する。２１．７５ｇのこの溶液を、加重したバイアル（容積５８ｍＬ）中に移し、９１２４ｒｐｍ（９４００ｘｇ）のＢｉｏｆｕｇｅ  Ｓｔｒａｔｏｓを用いて、遠心分離による加熱を回避するために冷却しながら３０分間遠心分離する。遠心分離後、透明の液相及び固体部分を得る。その後、注射器によって液相を慎重に除去する。
【００７６】
残りの量のアセトン及びその中に溶解したＨＰＭＣＡＳを完全に除去するために、２０ｍＬのアセトンをバイアルに添加し、固体と慎重に混合する。スパチュラを更に１５ｍＬのアセトンでパージして、不溶性粒子が依然としてスパチュラに付着していないことを確実にする。その後、混合物を、９１２４ｒｐｍ（９４００ｘｇ）で３０分間、冷却しながら再度遠心分離する。次に、液相を注射器によって慎重に除去する。アセトンを、開口したバイアルを乾燥チャンバ中で１２時間５０℃に保つことによって残りの固相から蒸発させる。その後、バイアルを４５分間２１℃で乾燥器中に保つ。グラム表記のアセトン不溶性粒子の量は、アセトン不溶性粒子を含むバイアルの重量と空のバイアルの重量との間の差異である。
【００７７】
本発明の実施例では、アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントは、１２．５重量部のエステル化セルロースエーテル及び８７．５重量部のアセトン中で測定される。本質的には、同じ結果が、アセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液中、即ち、１０重量部のエステル化セルロースエーテルと９０重量部のアセトンとの混合物におけるアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントを測定するときに得られる。異なる濃度の２つの溶液中のアセトン不溶性含有量の間の差異は５％未満である。例えば、本発明の第１のＨＰＭＣＡＳは、ａ）１２．５重量部のＨＰＭＣＡＳと８７．５重量部のアセトンとの混合物中、０．３５％のアセトン不溶性含有量、及びｂ）１０．０重量部のＨＰＭＣＡＳと９０．０重量部のアセトンとの混合物中、０．３４％アセトン不溶性含有量を有する。本発明の第２のＨＰＭＣＡＳは、ａ）１２．５重量部のＨＰＭＣＡＳと８７．５重量部のアセトンとの混合物中、０．３７％のアセトン不溶性含有量、及びｂ）１０．０重量部のＨＰＭＣＡＳと９０．０重量部のアセトンとの混合物中、０．３６％アセトン不溶性含有量を有する。
【００７８】
アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の粒径の決定
アセトン不溶性粒子の粒子を、１５重量％のアセトン溶液中で、汎用液体モジュール（ＵＬＭ２）及び偏光強度回折散乱（ＰＩＤＳ）モジュールを備え付けたレーザ回折粒径分析器Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ１３３２０ＭＷによって決定する。エステル化セルロースエーテルアセトンの１５重量％の溶液を、２日間２１℃で撹拌することによって得る。
【００７９】
濁度の決定
本発明のヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテートサクシネートのアセトン中１．５重量％溶液を、ヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテートサクシネートをアセトンと混合し、混合物を室温で２４時間撹拌することによって調製する。濁度を、Ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｅｒ  ２１００ＡＮ（タングステンランプ、ドイツカタログ番号４７０８９−００）（Ｈａｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｏｖｅｌａｎｄ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）を用いて分析する。濁度は、試料セル（直径２４ｍｍ）を通した散乱光の分析であり、ＵＳＥＰＡ法１８０．１に従って、ＮＴＵ（比濁分析濁度単位）で付与する。分析は、＜０．１ＮＴＵ〜７５００ＮＴＵの範囲のホルマジン基準（ＳｔａｂｌＣａｌ（商標）、カタログ番号２６５９５０５）に対して行う。ＵＳＥＰＡ法１８０．１フィルターモジュール（カタログ番号３０３１２００）を使用する。実施例において付与する結果は、１０回の測定の平均である。
【００８０】
Ｍｗ及びＭｎの決定
特に指定のない限り、Ｍｗ及びＭｎを、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４７に従って測定する。移動相は、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物を混合することによって調製した。移動相を８．０のｐＨに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を細孔径０．４５μｍのシリンジフィルターを通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００８１】
より具体的には、利用した化学物質及び溶媒は、以下の通りである。
ポリエチレンオキシド基準物質（ＰＥＯＸ  ２０  Ｋ及びＰＥＯＸ  ３０  Ｋと省略される）を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５及びＰＬ２０８３−２００５から購入した。
【００８２】
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード≧９９．９％、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ  ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属塩基）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ  Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７、及び硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属塩基）カタログ番号２２９９３８を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００８３】
リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％、ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２を、ＦＬＵＫＡ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００８４】
５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０  Ｋの標準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０  Ｋの基準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液を、計量した量のポリマーをバイアル中に添加し、測定した体積の移動相でそれを溶解させることによって、調製した。全ての溶液を、ＰＴＦＥコーティング磁気撹拌子を使用して撹拌しながら、２４時間、蓋の付いたバイアル中で、室温で溶解させた。
【００８５】
標準化溶液（ＰＥＯＸ  ２０Ｋ、単一調製、Ｎ）及び基準溶液（ＰＥＯＸ３０  Ｋ、二重調製、Ｓ１及びＳ２）を、細孔径０．０２μｍ及び直径２５ｍｍのシリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ａｎａｔｏｐ  ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、Ｗｈａｔｍａｎを通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００８６】
試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二重で調製、Ｔ１、Ｔ２）及び実験室基準（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、細孔径０．４５μｍのシリンジフィルター（Ｎｙｌｏｎ、例えば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍ  ＶＷＲ  カタログ番号５１４−４０１０）を通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００８７】
クロマトグラフ条件及び実行シーケンスを、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８）によって記載される通りに実施した。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ器具一式は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡからのＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム、ＤＡＷＮ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ  １８角度レーザ光散乱検出器及びＯＰＴＩＬＡＢ  ｒｅｘ屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡから）を含んだ。分析サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）をＴｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を３５℃で作動させた。分析ＳＥＣカラムを、室温（２４±５℃）で作動させた。移動相は、以下の通り調製した、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。
【００８８】
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌下で清潔な２Ｌのガラスボトル中の１．２Ｌの精製水に添加した。
【００８９】
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られ、温度が周囲温度と平衡になるまで撹拌した。
移動相を、１０ＭのＮａＯＨで８．０のｐＨに調整し、０．２ｍナイロン膜フィルターを通して濾過した。流量は、インライン脱ガスを用いて０．５ｍＬ／分であった。注入容量は、１００μＬであり、分析時間は、３５分であった。
【００９０】
ＨＰＭＣＡＳに対して、０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用して、Ｗｙａｔｔ  ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）によって、ＭＡＬＬＳデータを収集及び処理した。検出器の光散乱信号（番号１〜４、１７、及び１８）は、分子量計算で使用しなかった。代表的なクロマトグラフ実行シーケンスは、以下：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５×）、Ｓ２、Ｔ１（２×）、Ｔ２（２×）、Ｔ３（２×）、Ｔ４（２×）、Ｓ２、Ｔ５（２×）など、Ｓ２、ＬＳ、Ｗの通りであり、ここで、Ｂは、移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は、標準化溶液を表し、ＬＳは、実験室基準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１及びＳ２は、それぞれ基準溶液１及び２を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は、試験試料溶液を表し、Ｗは、水注入を表す。（２×）及び（５×）は、同一溶液の注入数を示す。
【００９１】
ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を、製造業者の推奨手順及び頻度で、定期的に較正した。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド基準（ＰＥＯＸ２０  Ｋ）の１００μＬ注入を、各実行シーケンスに対して、９０°検出器に対して全ての角度光散乱検出器を標準化するために採用した。
【００９２】
この単分散ポリマー基準の使用はまた、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容量遅延の決定を可能にし、屈折率信号に対する光散乱信号の適当な整合を可能にした。これは、各データスライスに対する重量平均分子量（Ｍｗ）の計算のために必要である。
【００９３】
比較例Ａに従うＨＰＭＣＡＳの生成
氷酢酸、酢酸無水物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウム（無水）を以下の表１に列挙する量で利用して、ＨＰＭＣＡＳを生成した。ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙するようなメトキシル及びヒドロキシプロポキシル置換、ならびにＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再認証）に従って２０℃の水中の２％溶液として測定して、約３ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。
【００９４】
ＨＰＭＣ（無水）を、反応器に添加した総量の２５％の酢酸ナトリウム（無水）と共に反応器において酢酸中で８５℃で事前に溶解させた。その後、コハク酸無水物及び酢酸無水物を撹拌下で反応器に添加した。３０分の反応時間の後、総量の残りの７５％の酢酸ナトリウム（無水）を反応器に添加した。反応混合物を更に１８０分間反応させた。反応混合物は８５℃の温度を有した。
【００９５】
エステル化後、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させずに、２３℃の温度を有する０．２８Ｌの水を撹拌下で反応器に添加した。実施例１に従うＨＰＭＣＡＳ生成のために６２１ｇの反応生成物混合物を反応器から除去した。その後、１．２Ｌの水を撹拌下で反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、沈殿生成物を反応器から除去し、８．５Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、一晩５５℃で乾燥させた。
【００９６】
実施例１に従うＨＰＭＣＡＳの生成
６２１ｇの比較例Ａの移した反応生成物混合物を、除去直後に２Ｌの氷酢酸で希釈し、２３℃で冷却させた。図１Ａは、濾過前の希釈された反応生成物混合物の写真を表す。希釈された反応生成物混合物を、それを１０〜１６マイクロメートルの開口を有するＧ４ガラスフィルタースクリーンに通すことによって濾過した。図１Ｂは、濾過後の希釈された反応生成物混合物の写真を表す。
【００９７】
濾過後、２３℃の温度を有する８Ｌの水を撹拌下で反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、１２Ｌの水で沈殿生成物を洗浄した。生成物を濾過によって単離し、一晩５５℃で乾燥させた。
【００９８】
比較例Ｂに従うＨＰＭＣＡＳの生成
氷酢酸、酢酸無水物、及びコハク酸無水物を、以下の表１に列挙する量で、徹底的な撹拌下で反応容器中に導入した。その後、混合物を、無水コハク酸が溶解するまで撹拌しながら５５℃で加熱した。その後、酢酸ナトリウム（無水）及び比較例Ａと同じＨＰＭＣを、表１に列挙する量で導入した。反応混合物を１８０分間８５℃で反応させた。
【００９９】
エステル化後、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させずに、２３℃の温度を有する０．２８Ｌの水を撹拌下で反応器に添加した。実施例２に従うＨＰＭＣＡＳ生成のために６０７ｇの反応生成物混合物を反応器から除去した。その後、１．２Ｌの水を撹拌下で反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、沈殿生成物を反応器から除去し、１０．５Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、一晩５５℃で乾燥させた。
【０１００】
実施例２に従うＨＰＭＣＡＳの生成
６０７ｇの比較例Ｂの移した反応生成物混合物を、除去直後に２Ｌの氷酢酸で希釈し、２３℃で冷却させた。反応生成物混合物を、それを１０〜１６マイクロメートルの開口を有するＧ４ガラスフィルターに通すことによって濾過した。
【０１０１】
濾過後、２３℃の温度を有する８Ｌの水を撹拌下で反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、８Ｌの水で沈殿生成物を洗浄した。生成物を濾過によって単離し、一晩５５℃で乾燥させた。
【０１０２】
比較例Ｃ及びＤ（２０１４年２月２０日に出願された同時係属米国仮特許出願第６１／９４２，３７１号の実施例１及び２に対応する）に従うＨＰＭＣＡＳの生成
氷酢酸、酢酸無水物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウム（無水）を以下の表１に列挙する量で利用して、ＨＰＭＣＡＳを生成した。ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙するようなメトキシル及びヒドロキシプロポキシル置換、ならびにＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再認証）に従って２０℃の水中の２％溶液として測定して、約３ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。
【０１０３】
２３０ｇのＨＰＭＣ（無水）を、５０ｇの酢酸ナトリウム（無水）と共に１７０ｇの酢酸中で、８５℃で事前に溶解させた。その後、３８．９ｇのコハク酸無水物及び１７０ｇの酢酸無水物を撹拌下で反応器に添加した。３０分の反応時間の後、１５０ｇの酢酸ナトリウム（無水）を反応器に添加した。比較例Ｃでは、反応混合物を更に１２０分間反応させ、比較例Ｄでは、反応混合物を更に１８０分間反応させた。
【０１０４】
エステル化後、比較例Ｃ及びＤの各々において、２．３Ｌの水を撹拌下で反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、沈殿生成物を反応器から除去し、１４〜１９Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、一晩５０℃で乾燥させた。
【０１０５】
比較例Ｅ及びＦに従うＨＰＭＣＡＳの生成
比較例Ｅ及びＦは、国際公開第２０１４／０３１４２２号の実施例３及び４に対応する。比較例Ｅ及びＦ（国際公開第２０１４／０３１４２２号の実施例３及び４）は、本発明の実施例１及び２のＨＰＭＣＡＳと同等である重量平均分子量Ｍｗ、及びアセトン中１．５重量パーセント溶液と低い濁度を有する。比較例Ｅ及びＦは、アセトン溶液中の低い濁度が、１０重量パーセントのエステル化セルロースエーテルと９０重量パーセントのアセトンとの混合物におけるアセトン不溶性ＨＰＭＣＡＳの低い含有量と相関しないことを示す。
【０１０６】
比較例Ｅ及びＦを、氷酢酸、無水酢酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、無水コハク酸、及び酢酸ナトリウム（無水）を、以下の表１に列挙する量で、徹底的な撹拌下で反応容器中に導入することによって生成した。実施例１と同じＨＰＭＣを使用した。混合物を３時間撹拌しながら８５℃で加熱して、エステル化をもたらした。１．８Ｌの水を撹拌下で反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、沈殿生成物を反応器から除去し、１６Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、５０℃で乾燥させた。その後、生成物を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して過剰な水の中で繰り返しスラリー化すること、及び生成物を濾過によって単離することで、生成物を徹底的に洗浄した。洗浄した生成物を５０℃で再度乾燥させた。
【０１０７】
比較例Ｇ〜Ｉ
国際公開第２０１１／１５９６２６号、１及び２頁に開示の通り、ＨＰＭＣＡＳは、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から現在市販されており、商標名「ＡＱＯＡＴ」で知られる。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕは、種々のｐＨレベルの腸溶性保護を提供するために、置換基レベルの異なる組み合わせを有する、３つのグレードのＡＱＯＡＴポリマー、典型的には、ＡＳ−ＬＦまたはＡＳ−ＬＧなど、良好（ｆｉｎｅ）に対して記号表示「Ｆ」または「Ｇ」が後に続く、ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、及びＡＳ−Ｈを製造している。それらの販売明細を以下に列挙する。
【０１０８】
国際公開第２０１１／１５９６２６号に列挙されるＡＱＯＡＴポリマーの特性
【０１０９】
［表］
2017525815.tif 000004
【０１１０】
市販の材料の試料を、上で更に記載した通りに分析した。
【０１１１】
実施例１〜２及び比較例Ａ〜Ｉに従って生成したＨＰＭＣＡＳの特性を以下の表２及び３に列挙する。
【０１１２】
以下の表２及び３中、略語は以下の意味を有する。
ＤＳＭ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基による置換度
ＭＳＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基によるモル置換
ＤＯＳＡｃ：アセチル基の置換度
ＤＯＳｓ：サクシノイル基の置換度
【０１１３】
以下の表３中の結果は、本発明のエステル化セルロースエーテルが、ａ）非常に低い含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子と、ｂ）小さい粒径のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子との組み合わせを有することを例示する。これは、薬物及びエステル化セルロースエーテルの溶液の噴霧乾燥など、高品質のエステル化セルロースエーテルを必要とする多くの用途に非常に望ましい。
【０１１４】
【表１】
2017525815.tif 000005
【０１１５】
【表２】
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【０１１６】
【表３】
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【図１】
2017525815.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月28日(2017.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または式
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または前記脂肪族一価アシル基と前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせであって、式中、Ｒが、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが、水素またはカチオンである、脂肪族一価アシル基、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせと、
ｉｉ）０．８５重量パーセント以下の含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子と、を有し、これが、前記エステル化セルロースエーテルが、１２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと８７．５重量部のアセトンとの２１℃の混合物中に存在する場合であり、前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の重量パーセントが、前記エステル化セルロースエーテルの総重量に基づき、
ｉｉｉ）前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の１４パーセント以下が、９０マイクロメートル超の粒径を有し、前記パーセンテージが、前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の総数に基づく、エステル化セルロースエーテル。
【請求項２】
前記エステル化セルロースエーテルの総重量に基づいて、０．５０重量パーセント以下の含有量のアセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子を有するか、または前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の１０パーセント以下が、９０マイクロメートル超の粒径を有し、前記パーセンテージが、前記アセトン不溶性エステル化セルロースエーテル粒子の総数に基づく、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項１または２に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項４】
エステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスであって、
Ｉ．セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下で、脂肪族モノカルボン酸無水物、またはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせでエステル化して、エステル化セルロースエーテルと前記脂肪族カルボン酸とを含む反応生成物混合物を生成するステップと、
ＩＩ．ステップＩにおいて得られた前記反応生成物混合物を任意に希釈するステップと、
ＩＩＩ．前記任意に希釈した反応生成物混合物を濾過するステップと、
ＩＶ．前記エステル化セルロースエーテルを、前記濾過した反応生成物混合物から、前記濾過した反応生成物混合物を水と接触させることによって沈殿させるステップと、を含む、プロセス。
【請求項５】
ステップＩにおいて得られた前記反応生成物混合物が、ステップＩＩＩにおける濾過の前に、前記エステル化セルロースエーテルを前記反応生成物混合物から沈殿させずに第１の量の水と、または脂肪族カルボン酸と混合される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のエステル化セルロースエーテルが生成される、請求項４または５に記載のプロセス。
【請求項７】
液体希釈剤と、請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルと、を含む、組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む、固体分散体。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のエステル化セルロースエーテルでコーティングされた、剤形。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む、カプセルシェル。
【国際調査報告】
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