(57)【要約】がんの処置に対して有用であり得るキナゾリノン含有化合物の合成のための方法が本明細書に開示される。加えて、これらの方法に関する化合物中間体もまた開示される。一局面では、本発明は、ある特定のＰＩ３Ｋ阻害剤およびその化合物中間体を作製する方法を提供する。別の局面では、本発明は、本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその塩を合成するための方法を開示する。別の局面では、本発明は、本明細書に記載される式ＩＩの化合物またはその塩を合成するための方法を開示する。別の局面では、本発明は、本明細書に記載される式ＩＩＩの化合物またはその塩を合成するための方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１１５】
2017502021.tif 000118
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、前記方法は、
式２：
【化１１６】
2017502021.tif 000119
の化合物またはその塩と、式３：
【化１１７】
2017502021.tif 000120
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１の化合物またはその塩が合成されるステップａ）を含み、式中、Ｒ１はハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される、方法。
【請求項２】
式１の化合物またはその塩と、
式２２：
【化１１８】
2017502021.tif 000121
の化合物とを合わせるステップであって、式中、ｎは０〜５であり、各Ｒ５は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで式４：
【化１１９】
2017502021.tif 000122
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１個がアミノ保護基である、式４の化合物またはその塩と、
前記アミノ保護基を除去するために使用される１種または複数の試薬とを合わせるステップであって、ここで式５：
【化１２０】
2017502021.tif 000123
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式５の化合物またはその塩と、式６：
【化１２１】
2017502021.tif 000124
の化合物とを合わせるステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン、メシル、メシレート、トシル、およびトシレートからなる群より選択され、
Ｒ６は水素またはアミノ保護基であり、ここで式７：
【化１２２】
2017502021.tif 000125
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
Ｒ６がアミノ保護基である場合、式７の化合物またはその塩と、
前記アミノ保護基を除去するために使用される１種または複数の試薬とをさらに合わせるステップであって、ここで式Ｉ：
【化１２３】
2017502021.tif 000126
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ｔ−ブチルカルバメート、テトラヒドロピラニル、アルキルシリル、ベンジル、任意選択で置換されているプリニル基、およびアルコキシメチルからなる群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップａ）が、ジフェニルホスフィット、トリフェニルホスフィット、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールから選択される群より選択される脱水剤を合わせるステップをさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基を合わせるステップをさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップａ）が、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒を合わせるステップをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップａ）が、０〜４５℃の間の温度で実施される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップｂ）が、０〜８０℃の間の温度で実施される、請求項２から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｃ）が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、水、およびトルエンからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項３から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｃ）が、アミノ保護基の脱保護のための１種または複数の試薬を含む、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｃ）が、０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項３から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式５の化合物またはその塩が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、濃縮ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ヘプタンおよび複数のヘプタンを含む群から独立して選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項３から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水、ＮＨ４ＯＨ、およびアセトニトリル；またはｉｉ）イソプロパノールおよびトルエンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｄ）が、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、およびカーボネート塩基からなる群より選択される塩基を合わせるステップをさらに含む、請求項３から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ステップｄ）が、水、アルコール性溶媒、およびこれらの組合せからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップｄ）が、３５〜１１０℃の間の温度で実施される、請求項３から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式７の化合物またはその塩が、アルコール、水、およびこれらの組合せからなる群より選択される、１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項３から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ステップｅ）が、鉱酸、ＴＦＡおよびルイス酸からなる群より選択される酸を含む、請求項３から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ステップｅ）が、３０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項３から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物またはその塩が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項３から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水およびエタノール、またはｉｉ）アセトンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
バッチプロセスで操作される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
式８：
【化１２４】
2017502021.tif 000127
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、前記方法は、
式９
【化１２５】
2017502021.tif 000128
の化合物またはその塩と、式１０
【化１２６】
2017502021.tif 000129
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式８の化合物またはその塩が合成されるステップａ）を含む、方法。
【請求項２５】
式８の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１１：
【化１２７】
2017502021.tif 000130
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式１１の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式１２：
【化１２８】
2017502021.tif 000131
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式１２の化合物またはその塩と、式１３：
【化１２９】
2017502021.tif 000132
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１４：
【化１３０】
2017502021.tif 000133
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
式１４の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式ＩＩ：
【化１３１】
2017502021.tif 000134
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ステップａ）が、脱水剤を合わせるステップをさらに含む、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記脱水剤が、ジフェニルホスフィット、トリフェニルホスフィット、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップａ）が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基をさらに含む、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ステップａ）が、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ステップａ）が、０〜４５℃の間の温度で実施される、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ステップｂ）が、０〜８０℃の間の温度で実施される、請求項２５から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ステップｃ）が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、およびトルエンからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項２６から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ステップｃ）が、鉱酸またはＴＦＡを含む、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ステップｃ）が、０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項２６から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
式１２の化合物またはその塩が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、濃縮ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ヘプタンおよび複数のヘプタンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項２６から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水、ＮＨ４ＯＨ、およびアセトニトリル；またはｉｉ）イソプロパノールおよびトルエンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ステップｄ）が、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、およびカーボネート塩基からなる群より選択される塩基をさらに含む、請求項２６から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ステップｄ）が、水、アルコール性溶媒、およびこれらの組合せからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項２６から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ステップｄ）が、３５〜１１０℃の間の温度で実施される、請求項２６から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
式１４の化合物またはその塩が、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、メタノール、および水からなる群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項２６から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ステップｅ）が、鉱酸、ＴＦＡおよびルイス酸からなる群より選択される酸を含む、請求項２６から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ステップｅ）が、３０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項２６から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
式ＩＩの化合物またはその塩が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項２６から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水およびエタノールまたはｉｉ）アセトンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
バッチプロセスで操作される、請求項２４から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
式１５：
【化１３２】
2017502021.tif 000135
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、前記方法は、
式１６：
【化１３３】
2017502021.tif 000136
の化合物またはその塩と、式１０ａ：
【化１３４】
2017502021.tif 000137
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１５の化合物またはその塩が合成されるステップａ）を含む、方法。
【請求項４８】
式１５の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１７：
【化１３５】
2017502021.tif 000138
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
式１７の化合物または塩と、その酸とを合わせるステップであって、ここで式１８：
【化１３６】
2017502021.tif 000139
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式１８の化合物またはその塩と、式１３：
【化１３７】
2017502021.tif 000140
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式（１９）：
【化１３８】
2017502021.tif 000141
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
式１９の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式ＩＩＩ：
【化１３９】
2017502021.tif 000142
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ステップａ）が、脱水剤を合わせるステップをさらに含む、請求項４７から４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記脱水剤が、ジフェニルホスフィット、トリフェニルホスフィット、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ステップａ）が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基を合わせるステップをさらに含む、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ステップａ）が、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒を合わせるステップをさらに含む、請求項４７から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ステップａ）が、０〜４５℃の間の温度で実施される、請求項４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ステップｂ）が、０〜８０℃の間の温度で実施される、請求項４８から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ステップｃ）が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、水、およびトルエンからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項４９から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ステップｃ）が、鉱酸またはＴＦＡを含む、請求項４９から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ステップｃ）が、０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項４９から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
式１８の化合物またはその塩が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、濃縮ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ヘプタンおよび複数のヘプタンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項４９から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水、濃縮ＮＨ４ＯＨ、およびアセトニトリル、またはｉｉ）イソプロパノールおよびトルエンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ステップｄ）が、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、およびカーボネート塩基からなる群より選択される塩基を含む、請求項４９から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ステップｄ）が、水、アルコール性溶媒、およびこれらの組合せからなる群より選択される溶媒を含む、請求項４９から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ステップｄ）が、３５〜１１０℃の間の温度で実施される、請求項４９から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
式１９の化合物またはその塩が、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、および水からなる群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項４９から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
ステップｅ）が、鉱酸、ＴＦＡおよびルイス酸からなる群より選択される酸を含む、請求項４９から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
ステップｅ）が、３０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項４９から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
式ＩＩＩの化合物またはその塩が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項４９から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水およびエタノールまたはｉｉ）アセトンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
バッチプロセスで操作される、請求項４７から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
式８：
【化１４０】
2017502021.tif 000143
の化合物またはその塩。
【請求項７１】
式１５：
【化１４１】
2017502021.tif 000144
の化合物またはその塩。
【請求項７２】
式１４：
【化１４２】
2017502021.tif 000145
の化合物またはその塩。
【請求項７３】
式１９：
【化１４３】
2017502021.tif 000146
の化合物またはその塩。
【請求項７４】
式２０：
【化１４４】
2017502021.tif 000147
の化合物またはその塩。
【請求項７５】
式２１：
【化１４５】
2017502021.tif 000148
の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１３年１２月２０日に出願された米国仮出願第６１／９１９，５４８号（この開示は、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益およびそれに対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、ある特定のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤およびこれらの合成中間体の合成または調製に一般的に関する。ＰＩ３Ｋの阻害剤、例えば、キナゾリン−プリニル含有化合物などは、ＰＩ３Ｋ媒介性障害、例えば、がんなどを処置するのに有用であり得る。このようなＰＩ３Ｋ阻害剤を作製する上で代替の方法を有する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、ある特定のＰＩ３Ｋ阻害剤およびその化合物中間体を作製する方法を提供する。
【０００４】
一実施形態では、本出願は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2017502021.tif 000002
【０００６】
の化合物またはその塩を合成するための方法を開示する。
【０００７】
別の実施形態では、本出願は、式ＩＩ：
【０００８】
【化２】
2017502021.tif 000003
【０００９】
の化合物またはその塩を合成するための方法を開示する。
【００１０】
代替の実施形態では、本出願は、式ＩＩＩ：
【００１１】
【化３】
2017502021.tif 000004
【００１２】
の化合物またはその塩を合成するための方法を開示する。
【００１３】
一実施形態では、本出願は、式１：
【００１４】
【化４】
2017502021.tif 000005
【００１５】
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、式２：
【００１６】
【化５】
2017502021.tif 000006
【００１７】
の化合物またはその塩と、式３：
【００１８】
【化６】
2017502021.tif 000007
【００１９】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１の化合物またはその塩が合成されるステップａ）（式中、Ｒ１はハロであり、Ｒ２は、Ｈおよび任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される）を含む、方法を開示する。
【００２０】
さらなる実施形態では、本方法は、式１の化合物またはその塩と、
式２２：
【００２１】
【化７】
2017502021.tif 000008
【００２２】
（式中、ｎは０〜５であり、各Ｒ５は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される）の化合物とを合わせるステップであって、ここで式４：
【００２３】
【化８】
2017502021.tif 000009
【００２４】
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む。
【００２５】
またさらなる実施形態では、本方法は、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個がアミノ保護基である、式４の化合物またはその塩と、アミノ保護基を除去するために使用される１種または複数の試薬とを合わせるステップであって、ここで式５：
【００２６】
【化９】
2017502021.tif 000010
【００２７】
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式５の化合物またはその塩と、式６：
【００２８】
【化１０】
2017502021.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシル、メシレート、トシルおよびトシレートからなる群より選択され、Ｒ６は水素またはアミノ保護基である）の化合物とを合わせるステップであって、ここで式７：
【００３０】
【化１１】
2017502021.tif 000012
【００３１】
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
Ｒ６がアミノ保護基である場合、式７の化合物またはその塩と、アミノ保護基を除去するために使用される１種または複数の試薬とをさらに合わせるステップであって、ここで式Ｉ：
【００３２】
【化１２】
2017502021.tif 000013
【００３３】
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む。
【００３４】
一実施形態では、本出願は、式８：
【００３５】
【化１３】
2017502021.tif 000014
【００３６】
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、式９
【００３７】
【化１４】
2017502021.tif 000015
【００３８】
の化合物またはその塩と、式１０
【００３９】
【化１５】
2017502021.tif 000016
【００４０】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式８の化合物またはその塩が合成されるステップａ）を含む、方法を開示する。
【００４１】
さらなる実施形態では、本方法は、式８の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１１：
【００４２】
【化１６】
2017502021.tif 000017
【００４３】
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む。
【００４４】
またさらなる実施形態では、本方法は、式１１の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式１２：
【００４５】
【化１７】
2017502021.tif 000018
【００４６】
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式１２の化合物またはその塩と、式１３
【００４７】
【化１８】
2017502021.tif 000019
【００４８】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１４：
【００４９】
【化１９】
2017502021.tif 000020
【００５０】
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
式１４の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式ＩＩ：
【００５１】
【化２０】
2017502021.tif 000021
【００５２】
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む。
【００５３】
代替の実施形態では、本出願は式１５：
【００５４】
【化２１】
2017502021.tif 000022
【００５５】
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、式１６：
【００５６】
【化２２】
2017502021.tif 000023
【００５７】
の化合物またはその塩と、式１０ａ：
【００５８】
【化２３】
2017502021.tif 000024
【００５９】
の化合物とを合わせるステップであって、式１５の化合物またはその塩が合成されるステップａ）を含む、方法を開示する。
【００６０】
さらなる実施形態では、本方法は、式１５の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１７：
【００６１】
【化２４】
2017502021.tif 000025
【００６２】
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む。
【００６３】
またさらなる実施形態では、本方法は、式１７の化合物または塩と、その酸とを合わせるステップであって、ここで式１８：
【００６４】
【化２５】
2017502021.tif 000026
【００６５】
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式１８の化合物またはその塩と、式１３
【００６６】
【化２６】
2017502021.tif 000027
【００６７】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式（１９）：
【００６８】
【化２７】
2017502021.tif 000028
【００６９】
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
式１９の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式ＩＩＩ：
【００７０】
【化２８】
2017502021.tif 000029
【００７１】
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む。
【００７２】
一部の実施形態では、本出願は、本明細書で開示されている方法から形成される中間体化合物を開示する。一部の実施形態では、本出願は、
【００７３】
【化２９】
2017502021.tif 000030
【００７４】
およびその塩からなる群より選択される化合物を開示する。ある特定の実施形態では、式（８）、（１５）、（１４）、（１９）、（２０）、および（２１）の化合物が開示される。ある特定の実施形態では、式（８）、（１５）、（１４）、（１９）、（２０）、および（２１）の化合物の薬学的に許容される塩が開示される。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
定義
本明細書において使用する場合、以下の単語および句は、これらが使用されている文脈が他を示す場合を除いて、以下に示された意味を有することを一般的に意図する。
【００７６】
「約」という用語は、値またはパラメーターそれ自体を含み、記載している。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」それ自体を含み、記載している。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、測定に関連して使用する場合、または値、単位、定数、もしくは値の範囲を修飾するために使用する場合、＋／−１〜１０％の変動を指す。一部の実施形態では、「約」という用語は、測定に関連して使用する場合、または値、単位、定数、もしくは値の範囲を修飾するために使用する場合、＋／−５％の変動を指す。一部の実施形態では、「約」という用語は、測定に関連して使用する場合、または値、単位、定数、もしくは値の範囲を修飾するために使用する場合、＋／−１０％の変動を指す。
【００７７】
「〜の間」という用語は、値またはパラメーターそれ自体を含み、記載している。例えば、「ｘとｙの間」は、「ｘ」および「ｙ」それ自体を含み、記載している。
【００７８】
「および／または」という用語は、二者択一での対象物、ならびに組み合わせた対象物を含む。例えば、「ｘおよび／またはｙ」は、「ｘまたはｙ」と「ｘおよびｙ」とを含む。
【００７９】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、示された数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の、飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルを含むことを意図する。アルキル基は、非置換であるか、または本明細書全体にわたり記載されているような１個もしくは複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよい。
【００８０】
「置換アルキル」という用語は、１）アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキル基を指す。
【００８１】
「アルキレン」という用語は、一部の実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば１〜１０個の炭素原子、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００８２】
「置換アルキレン」という用語は、置換アルキルに対して定義されたような、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキレン基を指す。
【００８３】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合により連結しているアリール基を指し、アリールおよびアルキレンは本明細書で定義されている。「任意選択で置換されているアラルキル」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合により連結している、任意選択で置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどにより例示される。
【００８４】
「アラルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−アラルキル基を指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合により連結している、任意選択で置換されているアラルキル基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシなどにより例示される。
【００８５】
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基として、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００８６】
「置換アルケニル」という用語は、置換アルキルに対して定義されているような１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルケニル基を指す。
【００８７】
「アルキニル」という用語は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。
【００８８】
「置換アルキニル」という用語は、置換アルキルに対して定義されているような１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキニル基を指す。
【００８９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００９０】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基（式中、Ｒはアルキルである）を指し、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００９１】
「置換アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基（式中、Ｒは置換アルキルである）を指し、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは本明細書で定義された通りである。
【００９２】
「シクロアルキル」という用語は、単環式環または多環縮合環を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基は、例として、単環式構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、または多環式構造、例えば、アダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなど、またはアリール基が縮合している環式アルキル基、例えばインダニルなどが挙げられるが、ただし、結合点は環式アルキル基を介するものとする。
【００９３】
「シクロアルケニル」という用語は、単環式環または多環縮合環を有し、少なくとも１個の二重結合、一部の実施形態では、１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。
【００９４】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。
【００９５】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）または多環（例えば、ビフェニル）または多環縮合（縮合した（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態では、アリールとして、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどが挙げられる。
【００９６】
アリール置換基に対する定義によりその他の点で制約されていない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）で、任意選択で置換することができる。
【００９７】
「置換プリニル」という用語は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される、１、２、３、４、または５個の置換基（一部の実施形態では１、２、または３個の置換基）を有するプリニルを指す。一部の実施形態では、プリニルは、メチル、エチル、プロピル、ＮＨ２、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００９８】
「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」という用語は、１〜４０個の炭素原子、および１〜１０個のヘテロ原子または１〜４個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、リン、および酸素からなる群より選択される）を環内に有する、単環または多環縮合環を有する、モノラジカルの飽和基を指す。
【００９９】
複素環式置換基に対する定義によりその他の点で制約されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）で、任意選択で置換することができる。複素環式の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【０１００】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜１５個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される、１〜４個のヘテロ原子とを、少なくとも１個の環内に含む、単環または多環を含む基を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「芳香族ヘテロアリール」および「部分的に飽和したヘテロアリール」という用語に対して一般的である。「芳香族ヘテロアリール」という用語は、結合点に関わらず、少なくとも１個の環が芳香族である、ヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。「部分的に飽和したヘテロアリール」という用語は、基礎となる飽和した芳香族ヘテロアリールの芳香族環の中に１個もしくは複数の二重結合を有した、基礎となる芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有するヘテロアリールを指す。部分的に飽和したヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。
【０１０１】
ヘテロアリール置換基に対する定義によりその他の点で制約されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）で、任意選択で置換することができる。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多環縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有することができる。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、これらに限定されないがピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。
【０１０２】
「置換アミノ」という用語は、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ただし、両方のＲ基とも水素でないものとする、−ＮＲＲ基を指す。他の点で定義により制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１、２または３個の置換基で、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０１０３】
「カルボキシアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指し、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中で定義された通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールで、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０１０４】
「アミノカルボニル」という用語は、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が結合して、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指す。他の点で定義により制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１、２または３個の置換基で、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０１０５】
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【０１０６】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【０１０７】
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、その後に記載されている事象または状況が、生じても、生じなくてもよく、記載が、前記事象または状況が生じる事例と、生じない事例とを含むことを意味する。
【０１０８】
「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換された基の単一の原子に結合している（例えば、分枝を形成する）実施形態を含み、また、置換基が、置換された基の２個の隣接する原子に結合し、これによって、置換された基の上に縮合環を形成している、ジラジカル架橋基であってもよい実施形態も含む。
【０１０９】
所与の基（部分）が、第２の基に結合していると本明細書に記載されており、結合部位が明白でない場合、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位において、第２の基の任意の利用可能な部位に結合していてもよい。例えば、結合部位が明白でない「アルキル置換フェニル」は、フェニル基の任意の利用可能な部位に結合しているアルキル基の任意の利用可能な部位を有してもよい。この関連で、「利用可能な部位」とは、その基の水素が置換基で置き換えられていてもよい基の部位である。
【０１１０】
所与の式の化合物は、本開示の化合物、およびこのような化合物の塩、エステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、およびプロドラッグを包含することを意図する。さらに、本開示の化合物は、１つもしくは複数の不斉中心を保有することができ、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成することができる。所与の式の任意の所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合、２ｎ個の立体異性体が存在可能である）。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、他の点で特に示されていない限り、これらのすべては、本明細書の構造により描写されることを意図する。本開示の化合物として、分離可能な回転異性体、またはアトロプ異性体が挙げられる。
【０１１１】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体として、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【０１１２】
「立体異性体」は、原子が空間に配置されている方式のみが異なる異性体である。
【０１１３】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にはラセミ混合物を示すように使用される。
【０１１４】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の非対称的原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。
【０１１５】
絶対立体配置は、Ｃａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ  Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体配置は、ＲまたはＳのいずれかで特定され得る。その絶対配置が不明である分解化合物は、これらが、ナトリウムＤ線の波長で偏光の平面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と指定される。
【０１１６】
「互変異性体」は、同じ有機分子内の原子または官能基の移動から生成する構造的異性体であり、その構造的骨格、電子の密度分布、および化学的特性の１つまたは複数における変化をもたらす。本明細書で開示されている化合物は、必ずしも明示的に示されていないが、互変異性形態を含むと理解されている。１つの例では、プリンは、以下の互変異性体のいずれかで表すことができる：
【０１１７】
【化３０】
2017502021.tif 000031
【０１１８】
したがって、プリン互変異性体のいずれか１つについての言及は、他の互変異性形態を含む。
【０１１９】
「アミノ保護基」という用語は、適切なアミン官能基へ選択的に組み込むことができ、適切なアミン官能基から除去することができる部分として、合成有機化学における当業者にはよく理解されている。アミノ保護基およびこれらを使用するための方法は、この主題についての権威ある専門書、Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  ＷｕｔｓおよびＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版（Ｗｉｌｅｙ、２００６年）に記載されている。一部の実施形態では、アミノ保護基は、カルバメート、アミド、およびスルホンアミドからなる群より選択される。一部の実施形態では、アミノ保護基は、ベンジル基、またはシッフ塩基である。
【０１２０】
カルバメートベースのアミノ保護基の非限定的例として、メチルカルバメート、９−フルオロエニルメチルカルバメート（ＦＭＯＣ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、１−メチル−１−フェネチル（ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｃ）カルバメート、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、およびＳ−ベンジルカルバメート、Ｎ−（Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）誘導体が挙げられる。一実施形態では、アミノ保護基は、メチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、ビニルカルバメート、およびアリルカルバメートからなる群より選択される。別の実施形態では、アミノ保護基は、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）および９−フルオロエニルメチルカルバメート（ＦＭＯＣ）からなる群より選択される。
【０１２１】
アミドベースのアミノ保護基の非限定的例として、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル（ｃｈｌｏｒａｃｅｔｙｌ）、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロホキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル（ｃｈｏｒｏｂｕｔｙｒｙｌ）、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−（Ｎ’−アセチルメチオニル）、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−フタロイル、およびＮ−ジチアスクシノイルが挙げられる。一実施形態では、アミノ保護基は、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロルアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、およびＮ−アセトアセチルからなる群より選択される。
【０１２２】
アミノ保護基の他の非限定的例として、Ｎ−アリル、Ｎ−フェナシル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、第四級アンモニウム塩、Ｎ−メチオキシメチル、Ｎ−ベンジルオキシメチル、Ｎ−ピバロイルオキシメチル、Ｎ−テトラヒドロピラニル、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ｏ−ニトロベンジル、Ｎ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（ｐ−メチオキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ−２−ピコリルＮ’−オキシド、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−（５，−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）、Ｎ−ニトロ、Ｎ−オキシド、Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ−フェニアシルスルホニルが挙げられる。一実施形態では、アミノ保護基は、Ｎ−アリル、Ｎ−フェナシル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、第四級アンモニウム塩、Ｎ−メチオキシメチル、Ｎ−ベンジルオキシメチル、Ｎ−ピバロイルオキシメチル、およびＮ−テトラヒドロピラニルからなる群より選択される。一実施形態では、アミノ保護基はＮ−テトラヒドロピラニルである。
【０１２３】
示されている構造と、その構造に与えられた名称との間に矛盾が存在する場合、示されている構造が優先される。加えて、構造または構造の一部分の立体配置が、例えば、太字、くさび形、または破線で示されていない場合、構造または構造の一部分は、そのすべての立体異性体を包含するものとして解釈される。
【０１２４】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で開示されているような任意の式の化合物と、溶媒とを合わせることによって形成される複合体を指す。
【０１２５】
「水和物」という用語は、本明細書で開示されている任意の式の化合物と、水とを合わせることによって形成される複合体を指す。
【０１２６】
本明細書で与えられた任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識した形態を表すことを意図する。同位体標識した化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられた式により示されている構造を有する。本開示の化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどが挙げられる。本開示の様々な同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれたもの。このような同位体標識した化合物は、代謝試験、反応動力学的試験、検出または画像化技術、例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などにおいて、または患者の放射線処置において有用であり得る。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、同位体標識した化合物は式６の化合物である。他の実施形態では、同位体標識した化合物は、Ｘがハロゲンであり、Ｒ６がアミノ保護基である、式６の化合物である。別の実施形態では、同位体標識した化合物は、ＸがＣｌであり、Ｒ６がＴＨＦまたはＴＨＰである、式６の化合物である。
【０１２８】
本開示はまた、炭素原子に結合している１〜「ｎ」個の水素が重水素で置き換えられている（式中、ｎは分子中の水素の数である）本明細書で開示されている任意の式の化合物も含む。このような化合物は、代謝に対してより高い耐性を示すことができ、したがって、哺乳動物に投与した場合、本明細書に記載されている任意の式、例えば式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ．  Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発物質を利用することによって、当技術分野で周知の手段で合成される。
【０１２９】
重水素標識したまたは置換された、本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から結果として生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または投与量要件の減少をもたらすことができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に対して有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、非同位体標識試薬を、容易に入手できる同位体標識試薬で置換することで、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製に開示された手順を実行することによって一般的に調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性から結果として生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または投与量要件の減少または治療指数の改善をもたらすことができる。重水素は、この文脈において、本明細書で開示されている任意の式の化合物の中の置換基とみなされると理解されている。同様に、ある特定の実施形態では、トリチウム（すなわち、３Ｈ）もまた、本明細書で開示されている任意の式の化合物の中の置換基とみなされる。ある特定の実施形態では、１４Ｃは、本明細書で開示されている任意の式の化合物の中の置換基とみなされる。
【０１３０】
このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体の濃縮係数により定義することができる。本開示の化合物の中で、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意図する。特に述べられていない限り、位置が特に「Ｈ」または「水素」として指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解されている。したがって、本開示の化合物の中で、重水素（Ｄ）として特に指定された任意の原子は、重水素を表すことを意図する。
【０１３１】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはこれに類似の基の存在により、酸および／または塩基の塩を形成することが可能である。
【０１３２】
塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩として、単なる例であるが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来するさらなる塩として、これらに限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合したジ−およびトリ−アミン（アミン上の置換基の少なくとも２個が異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群より選択される）の塩が挙げられる。２または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた含まれる。一般的構造Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）において、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚ）のうちの２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚ）のうちの１個を水素として有し、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚ）のうちのいずれも水素として有さない。Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、様々な置換基、例えば、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなどから選択することができる。上記のアミンは、窒素上の１個、２個または３個の置換基のいずれかが名称に列挙されている通りである化合物を指す。例えば、「シクロアルケニルアミン」という用語は、シクロアルケニル−ＮＨ２を指し、「シクロアルケニル」は本明細書で定義された通りである。「ジヘテロアリールアミン」という用語は、「ヘテロアリール」が本明細書で定義された通りであるＮＨ（ヘテロアリール）２などを指す。
【０１３３】
酸付加塩は、無機および有機酸から調製することができる。酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などから調製することができる。有機酸に由来する塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１３４】
一部の実施形態では、塩は、「薬学的に許容される塩」である。所与の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩とは、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的でもその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；第２改訂版（２０１１年５月１６日）を参照されたい。ある特定の実施形態では、所与の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのうちのいずれかの化合物、または式１〜２１のうちのいずれかの化合物の薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、使用に対して安全および適切であると一般的にみなされる、妥当な利益／危険比に見合う塩形態を指す。例示的薬学的に許容される塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと共に形成される、または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと共に形成される酸付加塩など、および親化合物中に存在する酸性プロトンがいずれかの金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで、置き換えられる場合に形成される、または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと共に配位する塩が挙げられる。アンモニウムおよび置換または四級化アンモニウム塩もまたこの定義に含まれている。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的なリストは、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、両方ともここに、参照により本明細書に援用されている。
【０１３５】
本明細書に記載されている化合物は、化学構造または名称の形態で提示されていてもよい。表Ａにおいて以下に示されている化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０を使用して命名されており、同じ構造の化合物を特定するために他の名称を使用することができることを理解すべきである。他の化合物またはラジカルは、一般的な名称、または系統的もしくは非系統的名称で命名してもよい。化合物はまた、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）を含む、化学の分野で一般的に認識されている他の命名法システムおよび記号を使用して命名することもできる。本開示の化合物の命名および付番は、以下の表Ａに示されている化合物と共に例示されている。
【０１３６】
【表１−１】
2017502021.tif 000032
【０１３７】
【表１−２】
2017502021.tif 000033
【０１３８】
方法
一部の実施形態では、本出願は、式１：
【０１３９】
【化３１】
2017502021.tif 000034
【０１４０】
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、式２：
【０１４１】
【化３２】
2017502021.tif 000035
【０１４２】
の化合物またはその塩と、式３：
【０１４３】
【化３３】
2017502021.tif 000036
【０１４４】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１の化合物またはその塩が合成されるステップａ）
（式中、Ｒ１はハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される）を含む、方法を開示する。
【０１４５】
一部の実施形態では、本出願は、式１：
【０１４６】
【化３４】
2017502021.tif 000037
【０１４７】
の化合物を合成するための方法であって、式２：
【０１４８】
【化３５】
2017502021.tif 000038
【０１４９】
の化合物と、式３：
【０１５０】
【化３６】
2017502021.tif 000039
【０１５１】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１の化合物が合成されるステップａ）
（式中、Ｒ１はハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される）を含む、方法を開示する。
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｒ１はＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｒ１はＦである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチルまたはプロピルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ２はエチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は非置換である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はアミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はカルバメートである。一部の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は任意選択で置換されているプリニル基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ２は、メチル、エチルまたはプロピルからなる群より選択され、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はアミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ２は、メチル、エチルまたはプロピルからなる群より選択され、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は任意選択で置換されているプリニル基である。一部の実施形態では、アミノ保護基は、ｔ−ブチルカルバメート、テトラヒドロピラニル、アルキルシリル、ベンジル、任意選択で置換されているプリニル基、およびアルコキシメチルからなる群より選択される。他の実施形態では、アミノ保護基はカルバメートである。一部の実施形態では、アミノ保護基はｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）または９−フルオロエニルメチルカルバメート（ＦＭＯＣ）である。一部の実施形態では、アミノ保護基はＢＯＣである。一部の実施形態では、Ｒ４がプリニルである場合、プリニル基は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される０、１、２、３、４、または５個の置換基を有する。一部の実施形態では、プリニル基は、上記リストの置換基のうちの０、１、２、または３個を有する。一部の実施形態では、プリニル基は、メチル、エチル、プロピル、ＮＨ２、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される０、１、２、または３個の置換基を有する。一部の実施形態では、プリニル基は、メチル、エチル、プロピル、ＮＨ２、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される、０、１または２個の置換基を有する。一部の実施形態では、プリニル基は、メチル、エチル、プロピル、ＮＨ２、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択される１個の置換基を有する。一部の実施形態では、プリニル基は非置換である。
【０１５３】
一部の実施形態では、ステップａ）は、脱水剤を合わせるステップをさらに含む。一部の実施形態では、ステップａ）（すなわち、式２の化合物またはその塩と、式３の化合物またはその塩とを合わせるステップ）は脱水剤の存在下で実施される。脱水剤の非限定的例として、ＤＰＰ（ジフェニルホスフィット）、ＴＰＰ（トリフェニルホスフィット）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）、およびＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）が挙げられる。一部の実施形態では、脱水剤は、ＤＰＰ（ジフェニルホスフィット）、ＴＰＰ（トリフェニルホスフィット）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、またはこれらの混合物である。一部の実施形態では、脱水剤はＤＰＰである。一部の実施形態では、ステップａ）は、ＤＰＰを合わせるステップをさらに含む。一部の実施形態では、ステップａ）は、ＤＰＰの存在下で実施される。
【０１５４】
一部の実施形態では、脱水試薬を、式２の化合物および式３の化合物と合わせるが、この場合、脱水試薬の量は、式２の化合物に対して少なくとも２、２．５、３、３．５、または４モル当量である。一実施形態では、式２の化合物に対して少なくとも２モル当量の脱水試薬を、式２の化合物および式３の化合物と合わせる。別の実施形態では、式２の化合物に対して少なくとも２モル当量のＤＰＰ（ジフェニルホスフィット）を、式２の化合物および式３の化合物と合わせる。さらに別の実施形態では、式９の化合物に対して、少なくとも２モル当量のＤＰＰ（ジフェニルホスフィット）を、式９の化合物および式１０の化合物と合わせる。さらなる実施形態では、式１６の化合物に対して、少なくとも２モル当量のＤＰＰ（ジフェニルホスフィット）を、式１６の化合物および式１０ａの化合物と合わせる。
【０１５５】
一部の実施形態では、ステップａ）は、塩基を合わせるステップをさらに含む。一部の実施形態では、ステップａ）（すなわち、式２の化合物またはその塩と、式３の化合物またはその塩とを合わせるステップ）は、塩基の存在下で実施される。塩基の非限定的例として、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。一部の実施形態では、塩基は、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはこれらの混合物である。一部の実施形態では、塩基はピリジンである。
【０１５６】
一部の実施形態では、ステップａ）は、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、ステップａ）は、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−ＭｅＴＨＦ、およびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒をさらに含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、ステップａ）は、式２の化合物またはその塩および式３の化合物またはその塩を、脱水剤、塩基、溶媒、またはこれらの混合物と合わせるステップを含む。一部の実施形態では、ステップａ）は、式２の化合物またはその塩および式３の化合物またはその塩を、脱水剤と合わせるステップを含む。一部の実施形態では、ステップａ）は、式２の化合物またはその塩および式３の化合物またはその塩を、脱水剤および塩基と合わせるステップを含む。一部の実施形態では、ステップａ）は、式２の化合物またはその塩および式３の化合物またはその塩を、脱水剤、塩基、および溶媒と合わせるステップを含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、ステップａ）は、０〜４５℃の間、１５〜４０℃の間、または２０〜３０℃の間の温度で実施される。一部の実施形態では、ステップａ）は、４５℃未満の温度で実施される。
【０１５９】
一部の実施形態では、本方法は、式１の化合物またはその塩と、
式２２：
【０１６０】
【化３７】
2017502021.tif 000040
【０１６１】
（式中、ｎは０〜５であり、各Ｒ５は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される）の化合物とを合わせるステップであって、ここで式４：
【０１６２】
【化３８】
2017502021.tif 000041
【０１６３】
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、本方法は、式１の化合物と、
式２２：
【０１６５】
【化３９】
2017502021.tif 000042
【０１６６】
（式中、ｎは０〜５であり、各Ｒ５は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される）の化合物とを合わせるステップであって、ここで式４：
【０１６７】
【化４０】
2017502021.tif 000043
【０１６８】
の化合物が合成されるステップｂ）をさらに含む。
【０１６９】
一部の実施形態では、式２２の化合物は置換アニリンである。一部の実施形態では、ｎは１〜５であり、他の実施形態では、ｎは１〜３である。一部の実施形態ではｎは０〜３である。一部の実施形態ではｎは０、１、または２である。一部の実施形態ではｎは０である。一部の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。一部の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロである。他の実施形態では、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ５は、アルキルおよびハロからなる群より選択される。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３であり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロからなる群より選択される。さらに他の実施形態では、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ５は、メチル、Ｆ、およびＣｌからなる群より選択される。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３であり、各Ｒ５は、独立して、メチル、Ｆ、およびＣｌからなる群より選択される。一部の実施形態では、式２２の化合物は、２，６−ジフルオロアニリンである。
【０１７０】
一部の実施形態では、ステップｂ）は、０〜８０℃の間、２０〜７０℃の間、４０〜６０℃の間、または４５〜５５℃の間の温度で実施される。
【０１７１】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１個がアミノ保護基である、式４の化合物またはその塩と、
アミノ保護基を除去するために使用される、１個または複数の試薬とを合わせるステップであって、ここで式５：
【０１７２】
【化４１】
2017502021.tif 000044
【０１７３】
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）をさらに含む。
【０１７４】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１個がアミノ保護基である、式４の化合物と、
アミノ保護基を除去するために使用される、１個または複数の試薬とを合わせるステップであって、ここで式５：
【０１７５】
【化４２】
2017502021.tif 000045
【０１７６】
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）をさらに含む。
【０１７７】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１個がアミノ保護基である、式４の化合物と、
１種または複数の試薬のうちの１種がアミノ保護基を除去するために使用され、１種または複数の試薬のうちの別の種が酸である、２種またはそれ超の試薬とを合わせるステップであって、ここで式５：
【０１７８】
【化４３】
2017502021.tif 000046
【０１７９】
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）をさらに含む。
【０１８０】
一部の実施形態では、酸は塩酸である。
【０１８１】
一部の実施形態では、本方法は、式５の化合物またはその塩と、式６：
【０１８２】
【化４４】
2017502021.tif 000047
【０１８３】
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシル、メシレート、トシルおよびトシレートからなる群より選択され、
Ｒ６は水素またはアミノ保護基である）の化合物とを合わせるステップであって、ここで式７：
【０１８４】
【化４５】
2017502021.tif 000048
【０１８５】
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）をさらに含む。
【０１８６】
一部の実施形態では、本方法は、式５の化合物またはその塩と、式６：
【０１８７】
【化４６】
2017502021.tif 000049
【０１８８】
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシル、メシレート、トシルおよびトシレートからなる群より選択され、
Ｒ６は水素またはアミノ保護基である）の化合物とを合わせるステップであって、ここで式７：
【０１８９】
【化４７】
2017502021.tif 000050
【０１９０】
の化合物が合成されるステップｄ）をさらに含む。
【０１９１】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１個がアミノ保護基である、式４の化合物またはその塩と、
アミノ保護基を除去するために使用される、１種または複数の試薬とを合わせるステップであって、ここで式５：
【０１９２】
【化４８】
2017502021.tif 000051
【０１９３】
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式５の化合物またはその塩と、式６：
【０１９４】
【化４９】
2017502021.tif 000052
【０１９５】
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシル、メシレート、トシルおよびトシレートからなる群より選択され、
Ｒ６は水素またはアミノ保護基である）の化合物とを合わせるステップであって、ここで式７：
【０１９６】
【化５０】
2017502021.tif 000053
【０１９７】
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）とをさらに含む。
【０１９８】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１個がアミノ保護基である、式４の化合物と、
アミノ保護基を除去するために使用される、１種または複数の試薬とを合わせるステップであって、ここで式５：
【０１９９】
【化５１】
2017502021.tif 000054
【０２００】
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式５の化合物またはその塩と、式６：
【０２０１】
【化５２】
2017502021.tif 000055
【０２０２】
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシル、メシレート、トシルおよびトシレートからなる群より選択され、
Ｒ６は水素またはアミノ保護基である）の化合物とを合わせるステップであって、ここで式７：
【０２０３】
【化５３】
2017502021.tif 000056
【０２０４】
の化合物が合成されるステップｄ）とをさらに含む。
【０２０５】
一部の実施形態では、式（５）の化合物は塩である。一部の実施形態では、式（５）の化合物はＨＣｌ塩である。
【０２０６】
一部の実施形態では、式（７）の化合物は塩である。一部の実施形態では、式（７）の化合物はＨＣｌ塩である。
【０２０７】
一部の実施形態では、Ｘはハロゲンである。他の実施形態では、ＸはＣｌまたはＢｒである。他の実施形態では、ＸはＣｌである。
【０２０８】
一部の実施形態では、ステップｃ）は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、水、およびトルエンからなる群より選択される溶媒を合わせるステップをさらに含む。一部の実施形態では、ステップｃ）は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、水、トルエンおよびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒の存在下で実施される。
【０２０９】
一部の実施形態では、ステップｃ）は、アミノ保護基の脱保護のための１種または複数の試薬を合わせるステップを含む。例えば、アミノ保護基がアルコキシメチルまたはカルバメート、例えば、ｔ−ブチルカルバメートまたはＦｍｏｃなどである場合、１種または複数の試薬は酸である。さらなる実施形態では、酸は鉱酸である。鉱酸の非限定的例として、塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、フッ化水素酸（ＨＦ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、および過塩素酸（ＨＣｌＯ４）が挙げられる。一部の実施形態では、試薬は、塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、フッ化水素酸（ＨＦ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、またはこれらの混合物である。他の実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。別の例では、アミノ保護基がアルキルシリル基である場合、１種または複数の試薬は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）および／またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。さらに別の例では、アミノ保護基がベンジルである場合、１種または複数の試薬はＰｄ／ＣおよびＨ２である。
【０２１０】
一部の実施形態では、ステップｃ）は、０〜７０℃の間、２０〜６０℃の間、または３５〜５０℃の間の温度で実施される。
【０２１１】
一部の実施形態では、式５の化合物は遊離塩基として合成されるのに対して、他の実施形態では、式５の化合物は塩として合成される。一実施形態では、式５の化合物は式１２の化合物の塩である。別の実施形態では、式１２の化合物はＨＣｌ塩として合成される。さらに他の実施形態では、式１２の化合物は遊離塩基として合成される。追加的実施形態では、式５の化合物は式１８の化合物の遊離塩基である。一部の他の実施形態では、式５の化合物は、式１８の化合物の塩である。例として、塩の調製に続いて、中和ステップを行うことによって、遊離塩基を合成することができる。
【０２１２】
塩または遊離塩基形態のいずれかを合成する選択は、物質の物理的特性に依存し得る。一実施形態では、安定性の理由および製造の理由のため、例えば、取扱い易さなどのため、式１２の化合物は、塩として合成および／または単離される。別の例では、式１８の化合物は、十分に安定しており、取扱いが簡単である、遊離塩基として合成および／または単離される。
【０２１３】
一部の実施形態では、式５の化合物またはその塩は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、濃縮ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｉＰｒＯＡｃ（酢酸イソプロピル）、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ヘプタンおよび複数のヘプタンを含む群から独立して選択される１種または複数の溶媒から結晶化される。一部の実施形態では、式５の化合物またはその塩は、水、ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、イソプロパノール、トルエン、およびこれらの混合物からなる群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される。一実施形態では、１種または複数の溶媒は、ｉ）水、ＮＨ４ＯＨ、およびアセトニトリル、またはｉｉ）イソプロパノールおよびトルエンである。
【０２１４】
一部の実施形態では、ステップｄ）は、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、およびカーボネート塩基からなる群より選択される塩基を合わせるステップを含む。一部の実施形態では、ステップｄ）は、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、カーボネート塩基、およびこれらの組合せからなる群より選択される塩基を合わせるステップを含む。
【０２１５】
一部の実施形態では、ステップｄ）は、水、アルコール性溶媒、およびこれらの組合せからなる群より選択される溶媒を合わせるステップをさらに含む。
【０２１６】
一部の実施形態では、ステップｄ）は、式５の化合物またはその塩および式６の化合物を、塩基または溶媒と合わせるステップを含む。一部の実施形態では、ステップｄ）は、式５の化合物またはその塩および式６の化合物を塩基と合わせるステップを含む。一部の実施形態では、ステップｄ）は、式５の化合物またはその塩および式６の化合物を溶媒と合わせるステップを含む。一部の実施形態では、ステップｄ）は、式５の化合物またはその塩および式６の化合物を塩基および溶媒と合わせるステップを含む。
【０２１７】
一部の実施形態では、ステップｄ）は、３５〜１１０℃の間、４０〜９０℃の間、５０〜８０℃の間、または６０〜９０℃の間の温度で実施される。
【０２１８】
一部の実施形態では、式７の化合物またはその塩は、アルコールおよび水からなる群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される。他の実施形態では、１種または複数の溶媒は、ｉ）メタノールおよび水、ｉｉ）エタノールおよび水、ｉｉｉ）プロパノールおよび水、またはｉｖ）イソプロパノールおよび水である。
【０２１９】
一部の実施形態では、式６の化合物は、Ｒ６が水素である、非保護のプリニル化合物である。代替の実施形態では、式６の化合物は、Ｒ６がアミノ保護基である、保護されたプリニル化合物である。式７の化合物またはその塩を合成するための、保護されたプリニル化合物、例えば、式１３の化合物などの使用は、非保護のプリニル化合物の使用と比較して、より少ないジプリン付加体を伴って、より速くおよびより高い収率で進行することが観察されている。
【０２２０】
一実施形態では、Ｒ６がアミノ保護基である場合、本方法は、式７の化合物またはその塩と、
アミノ保護基を除去するために使用される、１種または複数の試薬とを合わせるステップであって、ここで式Ｉ：
【０２２１】
【化５４】
2017502021.tif 000057
【０２２２】
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）をさらに含む。一実施形態では、Ｒ６はアミノ保護基である。
【０２２３】
一実施形態では、Ｒ６がアミノ保護基である場合、本方法は、式７の化合物またはその塩と、
アミノ保護基を除去するために使用される、１種または複数の試薬とを合わせるステップであって、ここで式Ｉ：
【０２２４】
【化５５】
2017502021.tif 000058
【０２２５】
の化合物が合成されるステップｅ）をさらに含む。
【０２２６】
上述のように、ある特定の実施形態では、ステップｅ）は、アミノ保護基の脱保護のための１種または複数の試薬を合わせるステップを含む。例えば、アミノ保護基がアルコキシメチルまたはカルバメート、例えば、ｔ−ブチルカルバメートまたはＦｍｏｃなどである場合、１種または複数の試薬は酸である。さらなる実施形態では、酸は鉱酸である。鉱酸の非限定的例として、塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、フッ化水素酸（ＨＦ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、および過塩素酸（ＨＣｌＯ４）が挙げられる。一部の実施形態では、試薬は、塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、フッ化水素酸（ＨＦ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、またはこれらの混合物である。他の実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。別の例では、アミノ保護基がアルキルシリル基である場合、１種または複数の試薬は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）および／またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。さらに別の例では、アミノ保護基がベンジルである場合、１種または複数の試薬はＰｄ／ＣおよびＨ２である。
【０２２７】
またさらなる実施形態では、Ｒ６はＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）である。一部の実施形態では、Ｒ６はＴＨＰであり、アミノ保護基を除去するために使用される、１種または複数の試薬は酸である。非水性の酸性反応条件は、開環副生成物の分解および形成などの望ましくない反応を回避するのに役立つことが発見された。一部の実施形態では、酸はｉｎ  ｓｉｔｕで生成される。一部の実施形態では、ＴＨＰ保護基の除去は、水の不在下で、完了またはほぼ完了まで進行する。一実施形態では、ＴＨＰ保護基の除去は、無水条件下で、完了またはほぼ完了まで進行する。別の実施形態では、ＴＨＰ保護基の除去は、０．５％未満の水が存在する状態で、完了またはほぼ完了まで進行する。さらなる実施形態では、酸はｉｎ  ｓｉｔｕで生成される。例えば、エタノールおよび塩化アセチルを使用して、ｉｎ  ｓｉｔｕでＨＣｌを生成することができる。一部の実施形態では、ステップｅ）は、鉱酸、ＴＦＡおよびルイス酸からなる群より選択される酸を含む。一部の実施形態では、酸はＨＣｌである。別の実施形態では、Ｒ６はメチル２−トリメチルシリルエチルエーテル（ＳＥＭ）であり、保護基を除去するために使用される１種または複数の試薬はフッ化物イオンである。
【０２２８】
脱保護は、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の保護された物質が脱保護された時点でほぼ完了であると考えられる。
【０２２９】
一部の実施形態では、ステップｅ）は、３０〜７０℃の間、４０〜６０℃の間、または２５〜５０℃の間の温度で実施される。
【０２３０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよびアセトンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される。他の実施形態では、１種または複数の溶媒は、ｉ）水、ｉｉ）エタノール、ｉｉｉ）アセトン、ｉｖ）水およびエタノール；またはｖ）水、エタノールおよびアセトンである。
【０２３１】
前述の実施形態の一部では、式１の化合物は、
【０２３２】
【化５６】
2017502021.tif 000059
【０２３３】
またはその塩である。
【０２３４】
前述の実施形態の一部では、式１の化合物は、
【０２３５】
【化５７】
2017502021.tif 000060
【０２３６】
または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３７】
前述の実施形態の一部では、式１の化合物は、
【０２３８】
【化５８】
2017502021.tif 000061
【０２３９】
である。
【０２４０】
前述の実施形態の一部では、式２の化合物は、
【０２４１】
【化５９】
2017502021.tif 000062
【０２４２】
である。
【０２４３】
前述の実施形態の一部では、式３の化合物は、
【０２４４】
【化６０】
2017502021.tif 000063
【０２４５】
である。
【０２４６】
前述の実施形態の一部では、式４の化合物は、
【０２４７】
【化６１】
2017502021.tif 000064
【０２４８】
またはその塩である。
【０２４９】
前述の実施形態の一部では、式４の化合物は、
【０２５０】
【化６２】
2017502021.tif 000065
【０２５１】
または薬学的に許容されるその塩である。
【０２５２】
前述の実施形態の一部では、式４の化合物は、
【０２５３】
【化６３】
2017502021.tif 000066
【０２５４】
である。
【０２５５】
前述の実施形態の一部では、式５の化合物は、
【０２５６】
【化６４】
2017502021.tif 000067
【０２５７】
またはその塩である。
【０２５８】
前述の実施形態の一部では、式５の化合物は、
【０２５９】
【化６５】
2017502021.tif 000068
【０２６０】
または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６１】
前述の実施形態の一部では、式５の化合物は、
【０２６２】
【化６６】
2017502021.tif 000069
【０２６３】
である。
【０２６４】
前述の実施形態の一部では、式６の化合物は、
【０２６５】
【化６７】
2017502021.tif 000070
【０２６６】
である。
【０２６７】
前述の実施形態の一部では、式７の化合物は、
【０２６８】
【化６８】
2017502021.tif 000071
【０２６９】
またはその塩である。
【０２７０】
前述の実施形態の一部では、式７の化合物は、
【０２７１】
【化６９】
2017502021.tif 000072
【０２７２】
または薬学的に許容されるその塩である。
【０２７３】
前述の実施形態の一部では、式７の化合物は、
【０２７４】
【化７０】
2017502021.tif 000073
【０２７５】
である。
【０２７６】
前述の実施形態の一部では、式Ｉの化合物は、
【０２７７】
【化７１】
2017502021.tif 000074
【０２７８】
またはその塩である。
【０２７９】
前述の実施形態の一部では、式Ｉの化合物は、
【０２８０】
【化７２】
2017502021.tif 000075
【０２８１】
または薬学的に許容されるその塩である。
【０２８２】
前述の実施形態の一部では、式Ｉの化合物は、
【０２８３】
【化７３】
2017502021.tif 000076
【０２８４】
である。
【０２８５】
本明細書に記載されている方法は効率的な合成を提供する。加えて、本方法は、ある特定の方法ステップおよび／または副生成物、例えば、脱保護条件の間のキラル中心のラセミ化などを減少させるまたは最小限に抑える。さらに、本明細書で開示されている方法は、例えば、実験室用、工業用、商業用、非商業用、製造用、非製造用、規制的、非規制的、医学的、非医学的、薬学的、および実験的使用の１種または複数など、様々な目的に対して適切であり得る。
【０２８６】
例として、本出願の方法は、単一バッチで、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１ｇ、５ｇ、１０ｇ、５０ｇ、１００ｇ、２５０ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２５０ｋｇ、５００ｋｇ、７５０ｋｇ、１０００ｋｇ、２５００ｋｇ、および５０００ｋｇの量の本明細書で開示されている式の化合物を作製するのに適切であり得る。加えて、本出願の方法は、単一バッチで、１〜１００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜１０００ｍｇ、１〜１００ｇ、１〜５００ｇ、１〜１０００ｇ、１０〜１０００ｋｇ、５００〜１０００ｋｇ、１０００〜２０００ｋｇ、１０００〜５０００ｋｇの間、および５０００ｋｇ超の量で化合物を作製するのに適切であり得る。さらに、本出願の方法は、単一バッチで、少なくとも１ｍｇ、１００ｍｇ、１ｇ、１０ｇ、１００ｇ、１ｋｇ、１０ｋｇ、１００ｋｇ、１０００ｋｇ、２５００ｋｇ、および５０００ｋｇの量の化合物を作製するのに適切であり得る。また、本明細書に記載されている方法は、単一もしくは複数のバッチ、または連続／半連続プロセスで化合物を作製するために使用することができる。一部の実施形態では、本方法はバッチプロセスである。一部の実施形態では、本方法は連続プロセスである。一部の他の実施形態では、本方法は半連続プロセスである。
【０２８７】
例として、本出願の方法は、少なくとも約１ｍｍｏｌ、１０ｍｍｏｌ、１００ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ、５ｍｏｌ、１０ｍｏｌ、２０ｍｏｌ、５０ｍｏｌ、または１００ｍｏｌの少なくとも１種の出発物質を利用することができる。出発物質として、本明細書で開示されている出発もしくは中間体化合物、その塩、または試薬のいずれかが挙げられる。
【０２８８】
化合物
一部の実施形態では、本出願は、式１：
【０２８９】
【化７４】
2017502021.tif 000077
【０２９０】
の化合物またはその塩（式中、Ｒ１は、ハロおよび任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、Ｒ２は、Ｈおよび任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される）を開示する。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１はハロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、Ｒ２はＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１はハロであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｒ１はハロであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される。さらなる実施形態では、Ｒ３はアミノ保護基であり、Ｒ４は任意選択で置換されているプリニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４はアミノ保護基である。さらなる実施形態では、Ｒ３はアミノ保護基であり、Ｒ４はプリニル基である。
【０２９１】
一部の実施形態では、本出願は、式１：
【０２９２】
【化７５】
2017502021.tif 000078
【０２９３】
の化合物またはその塩であって、
式２：
【０２９４】
【化７６】
2017502021.tif 000079
【０２９５】
の化合物またはその塩と、式３：
【０２９６】
【化７７】
2017502021.tif 000080
【０２９７】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１の化合物またはその塩が合成されるステップａ）（式中、Ｒ１はハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される）を含む方法によって合成される、式１の化合物またはその塩を開示する。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式１の化合物に対して上で定義された通りである。
【０２９８】
一部の実施形態では、本出願は、式８：
【０２９９】
【化７８】
2017502021.tif 000081
【０３００】
の化合物またはその塩であって、式９：
【０３０１】
【化７９】
2017502021.tif 000082
【０３０２】
の化合物またはその塩と、式１０：
【０３０３】
【化８０】
2017502021.tif 000083
【０３０４】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式８の化合物またはその塩が合成されるステップを含む方法により合成される、式８の化合物またはその塩を開示する。
【０３０５】
一部の実施形態では、本出願は、式１４：
【０３０６】
【化８１】
2017502021.tif 000084
【０３０７】
の化合物またはその塩であって、式１２：
【０３０８】
【化８２】
2017502021.tif 000085
【０３０９】
の化合物またはその塩と、
式１３：
【０３１０】
【化８３】
2017502021.tif 000086
【０３１１】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１４の化合物が合成されるステップを含む方法により合成される、式１４の化合物またはその塩を開示する。さらなる実施形態では、本方法は、式１１：
【０３１２】
【化８４】
2017502021.tif 000087
【０３１３】
の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式１２の化合物またはその塩が合成されるステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、式１１：
【０３１４】
【化８５】
2017502021.tif 000088
【０３１５】
の化合物と、酸とを合わせるステップであって、ここで式１２の化合物またはその塩が合成されるステップを含む。またさらなる実施形態では、本方法は、式８：
【０３１６】
【化８６】
2017502021.tif 000089
【０３１７】
の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１１の化合物が合成されるステップをさらに含む。さらに別の実施形態では、本方法は、式９：
【０３１８】
【化８７】
2017502021.tif 000090
【０３１９】
の化合物またはその塩と、式１０：
【０３２０】
【化８８】
2017502021.tif 000091
【０３２１】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式８の化合物またはその塩が合成されるステップをさらに含む。
【０３２２】
一部の実施形態では、本出願は、式１５：
【０３２３】
【化８９】
2017502021.tif 000092
【０３２４】
の化合物またはその塩であって、式１６：
【０３２５】
【化９０】
2017502021.tif 000093
【０３２６】
の化合物またはその塩と、式１０ａ：
【０３２７】
【化９１】
2017502021.tif 000094
【０３２８】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１５の化合物またはその塩が合成されるステップを含む方法により合成される、式１５の化合物またはその塩を開示する。
【０３２９】
一部の実施形態では、本出願は、式１５ａ：
【０３３０】
【化９２】
2017502021.tif 000095
【０３３１】
の化合物またはその塩であって、式１６：
【０３３２】
【化９３】
2017502021.tif 000096
【０３３３】
の化合物またはその塩（式中、ＢＢはハロである）と、式１０ａ：
【０３３４】
【化９４】
2017502021.tif 000097
【０３３５】
（式中、ＡＡはアミノ保護基である）の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１５の化合物またはその塩が合成されるステップを含む方法により合成される、式１５ａの化合物またはその塩を開示する。一部の実施形態では、ＢＢはＦである。一部の実施形態では、アミノ保護基は、ｔ−ブチルカルバメート、テトラヒドロピラニル、アルキルシリル、ベンジル、任意選択で置換されているプリニル基、およびアルコキシメチルからなる群より選択される。他の実施形態では、アミノ保護基はカルバメートである。一部の実施形態では、アミノ保護基は、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）または９−フルオロエニルメチルカルバメート（ＦＭＯＣ）である。一部の実施形態では、ＡＡはｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）である。
【０３３６】
一部の実施形態では、本出願は、式１９：
【０３３７】
【化９５】
2017502021.tif 000098
【０３３８】
の化合物またはその塩であって、式１８：
【０３３９】
【化９６】
2017502021.tif 000099
【０３４０】
の化合物またはその塩と、式１３：
【０３４１】
【化９７】
2017502021.tif 000100
【０３４２】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１９の化合物またはその塩が合成されるステップを含む方法により合成される、式１９の化合物またはその塩を開示する。さらなる実施形態では、本方法は、式１７：
【０３４３】
【化９８】
2017502021.tif 000101
【０３４４】
の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式１８の化合物またはその塩が合成されるステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、式１７：
【０３４５】
【化９９】
2017502021.tif 000102
【０３４６】
の化合物と、酸とを合わせるステップであって、ここで式１８の化合物またはその塩が合成されるステップをさらに含む。またさらなる実施形態では、本方法は、式１５：
【０３４７】
【化１００】
2017502021.tif 000103
【０３４８】
の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１７の化合物が合成されるステップをさらに含む。さらに別の実施形態では、本方法は、式１６：
【０３４９】
【化１０１】
2017502021.tif 000104
【０３５０】
の化合物またはその塩と、式１０：
【０３５１】
【化１０２】
2017502021.tif 000105
【０３５２】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１５の化合物またはその塩が合成されるステップをさらに含む。
【０３５３】
一部の実施形態では、本出願は、式２０：
【０３５４】
【化１０３】
2017502021.tif 000106
【０３５５】
の化合物またはその塩であって、式９：
【０３５６】
【化１０４】
2017502021.tif 000107
【０３５７】
の化合物と、式１０：
【０３５８】
【化１０５】
2017502021.tif 000108
【０３５９】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式２０の化合物またはその塩が合成されるステップを含む方法により合成される、式２０の化合物またはその塩を開示する。一部の実施形態では、本方法は、式８：
【０３６０】
【化１０６】
2017502021.tif 000109
【０３６１】
の化合物またはその塩を合成するステップをさらに含む。一部の実施形態では、式８の化合物またはその塩は、開環して、式２０の化合物またはその塩を形成する。一部の実施形態では、式２０の化合物は、式８の化合物の調製の間に形成される中間体である。
【０３６２】
式２１：
【０３６３】
【化１０７】
2017502021.tif 000110
【０３６４】
の化合物またはその塩であって、
式１６：
【０３６５】
【化１０８】
2017502021.tif 000111
【０３６６】
の化合物またはその塩と、式１０ａ：
【０３６７】
【化１０９】
2017502021.tif 000112
【０３６８】
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式２１の化合物またはその塩が合成されるステップを含む方法により合成される、式２１の化合物またはその塩。一部の実施形態では、本方法は、式１５：
【０３６９】
【化１１０】
2017502021.tif 000113
【０３７０】
の化合物またはその塩を合成するステップをさらに含む。一部の実施形態では、式１５の化合物またはその塩は、開環して、式２１の化合物またはその塩を形成する。一部の実施形態では、式２１の化合物は、式１５の化合物の調製の間に形成される中間体である。
【０３７１】
例として、本出願の組成物は、少なくとも２０００ｋｇ、１０００ｋｇ、７５０ｋｇ、５００ｋｇ、２５０ｋｇ、１００ｋｇ、１０ｋｇ、１ｋｇ、０．５ｋｇ、５０ｇ、５ｇ、または０．５ｇの本明細書で開示されている式の化合物またはその塩を含んでもよい。一部の実施形態では、組成物は、数キログラムの量の本明細書で開示されている式の化合物またはその塩を含んでもよい。他の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも約１ｍｍｏｌ、１０ｍｍｏｌ、１００ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ、５ｍｏｌ、１０ｍｏｌ、２０ｍｏｌ、５０ｍｏｌ、または１００ｍｏｌの本明細書で開示されている式の化合物またはその塩を含んでもよい。本明細書で開示されている式の化合物またはその塩に加えて、組成物は、溶媒、試薬、またはこれらの組合せをさらに含んでもよい。別の態様では、組成物は、本明細書で開示されている式の化合物またはその塩から本質的になっていてもよい。
【０３７２】
例として、本明細書に記載されている方法から生成される化合物は、医薬組成物に使用することができる。別の実施形態では、本明細書で開示されている方法から生成される化合物またはその塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【実施例】
【０３７３】
実施例１．式１７の化合物の合成
【０３７４】
【化１１１】
2017502021.tif 000114
【０３７５】
式１６の化合物（１．０ｋｇ、１．０ｅｑ）、式１０の化合物（１．５ｋｇ、１．２ｅｑ）およびピリジン（３．０ｋｇ）を反応器Ａに加えた。混合物を１９〜２５℃で撹拌し、内部温度を約３５℃未満に維持しながら、ジフェニルホスフィット（６．１ｋｇ、４．０ｅｑ）を混合物に少なくとも２ｈにわたり加えた。反応混合物を１９〜２５℃に調節し、ＨＰＬＣ分析により反応が完了したとみなされるまで（１〜３ｈ）撹拌した。内部温度を約４０℃未満に維持しながら、アニリン（０．７ｋｇ、１．２ｅｑ）を最低１ｈにわたり加えた。次いで、反応混合物を４５〜５５℃に調節し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。反応混合物を１９〜２５℃に冷却し、トルエン（１３ｋｇ）を加え、これに続いて、内部温度を約３０℃未満に維持しながら、調製した１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｋｇ）を加えた。二相性混合物を約２２℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで沈降させた。水層を分離し、廃棄した。１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｋｇ）の第２の部分を反応器Ａ内の有機層に加えた。二相性混合物を１９〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで沈降させた。水層を分離し、廃棄した。式１７の化合物をトルエン中のストック溶液として次のステップで続けて使用した。
【０３７６】
実施例２．式１８の化合物の合成
【０３７７】
【化１１２】
2017502021.tif 000115
【０３７８】
内部温度を３０℃以下に維持しながら、式１７の化合物のトルエン中ストック溶液にアセトニトリル（８．４ｋｇ）および濃縮ＨＣｌ（２．２ｋｇ）を加えた。反応混合物を１９〜２５℃に調節し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。水（５ｋｇ）を加え、二相性混合物を１９〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで沈降させた。底部の水層を分離し、反応器Ｂに移した（生成物は水層の中にあった）。次いで、反応器Ａ内の有機層に水（１０ｋｇ）を加えた。二相性混合物を１９〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで沈降させた。底部の水層を分離し、反応器Ｂに移した（最初の水相と合わせた）。トルエン（４ｋｇ）を反応器Ｂ内の合わせた水層に加え、二相性混合物を１９〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで沈降させた。底部の水層を分離し、反応器Ａに移した。トルエン（４ｋｇ）を反応器Ａに加え、二相性混合物を１９〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌し、次いで沈降させた。底部の水層を分離し、反応器Ｂに移した。次いで、水相を真空下で部分的に１８Ｌに濃縮することによって、トルエンを除去し、アセトニトリルレベルを３．５％以下に減少させた。次いで、内部温度を１９〜２５℃以下に維持しながら、水相を水（５ｋｇ）、水酸化アンモニウム（６．５ｋｇ、８．０ｅｑ）およびアセトニトリル（０．８ｋｇ）を含有する反応器Ｂに少しずつ移した。生成したスラリーを１９〜２５℃でおよそ１ｈ撹拌し、その後濾過した。フィルターケーキを水（３ｋｇ）ですすぎ、次いで真空下、５０℃以下で乾燥させることによって、１８を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.82 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz,1H), 7.71 (dd, J= 9.2, 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69(q, J = 6.4 Hz, 1H),  2.01 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz,3H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.3, 161.9, 160.5, 159.8,144.4, 136.6, 130.3, 130.2, 129.9, 129.0, 128.9, 128.4, 123.4, 123.2, 122.3,122.2, 112.1, 111.9, 48.7, 23.7（フッ素による信号分割により追加のピークが生じている）。
【０３７９】
実施例３．式１９の化合物の合成
【０３８０】
【化１１３】
2017502021.tif 000116
【０３８１】
式１８の化合物（１．０ｋｇ、１ｅｑ）、式１３の化合物（０．９ｋｇ、１．１ｅｑ）、トリエチルアミン（０．５ｋｇ、１．５ｅｑ）、水（４ｋｇ）およびＥｔＯＨ（２ｋｇ）を反応器Ａに加えた。混合物を７５〜８５℃に調節し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。次いで、混合物を１９〜２５℃に調節し、およそ１ｈ撹拌した後、濾過した。単離した式１９の化合物の固体を水（２ｋｇ）およびヘプタン（２×３ｋｇ）ですすぎ、次いで真空下で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H),7.89 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.48 (m,2H), 7.35 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 5.24(bs, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (tt, J = 11.2, 1.4Hz,  1H), 2.06 (m, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０３８２】
実施例４．式ＩＩＩの化合物の合成
【０３８３】
【化１１４】
2017502021.tif 000117
【０３８４】
反応器Ａに、式１９の化合物、これに続いてＥｔＯＨ（４．２ｋｇ）を加えた。次いで、内部温度を約４０℃未満に維持しながら、塩化アセチル（０．３３ｋｇ、１．２ｅｑ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を１９〜２５℃に調節し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。温度を５〜１５℃に調節した後、内部温度を５〜１５℃に維持しながら、０．８４ｋｇの調製した４．５％炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、これに続いて水（１ｋｇ）を加えた。反応器Ｂに、５．４４ｋｇの調製した４．５％炭酸ナトリウム溶液を加え、内容物を６５〜７５℃に温めた。次いで、内部温度を６５〜７５℃で保ちながら、反応器Ａ内に保持された溶液の約２０％を反応器Ｂ内の水溶液に移した。スラリーが形成されるまで、混合物を約３０分間熟成させた。内部温度を６５〜７５℃に維持しながら、反応器Ａからの残りの溶液を約１ｈの期間にわたり反応器Ｂに移した。濃厚スラリーが形成されるまで、スラリーを６５〜７５℃で１〜５ｈ撹拌した。次いで、内容物を約１ｈにわたり１９〜２５℃に調節し、約１ｈ撹拌した後、濾過した。湿性ケーキを水（１０ｋｇ）ですすぎ、次いで真空下、約６５℃で乾燥させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.33 (s, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.90 (dd, J =8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz,1H), 7.65-7.57 (m 3H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.84 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (br,1H), 1.75 (br, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H).  19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -111.11（−７６．５ｐｐｍでのＴＦＡを参照）。
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月15日(2016.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式９
【化２００】
2017502021.tif 000149
の化合物またはその塩と、式１０
【化２０１】
2017502021.tif 000150
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式８：
【化２０２】
2017502021.tif 000151
の化合物またはその塩が合成される、ステップａ）と；
式８の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１１：
【化２０３】
2017502021.tif 000152
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）とを含む、方法。
【請求項２】
式１１の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式１２：
【化２０４】
2017502021.tif 000153
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式１２の化合物またはその塩と、式１３：
【化２０５】
2017502021.tif 000154
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１４：
【化２０６】
2017502021.tif 000155
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
式１４の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式ＩＩ：
【化２０７】
2017502021.tif 000156
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｂ）が、０〜８０℃の間の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｃ）が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、およびトルエンからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ステップｃ）が、鉱酸またはＴＦＡを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ステップｃ）が、０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
式１２の化合物またはその塩が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、濃縮ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ヘプタンおよび複数のヘプタンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水、ＮＨ４ＯＨ、およびアセトニトリル；またはｉｉ）イソプロパノールおよびトルエンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップｄ）が、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、およびカーボネート塩基からなる群より選択される塩基をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｄ）が、水、アルコール性溶媒、およびこれらの組合せからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｄ）が、３５〜１１０℃の間の温度で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
式１４の化合物またはその塩が、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、メタノール、および水からなる群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
ステップｅ）が、鉱酸、ＴＦＡおよびルイス酸からなる群より選択される酸を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｅ）が、３０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＩの化合物またはその塩が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水およびエタノールまたはｉｉ）アセトンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
バッチプロセスで操作される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
式１６：
【化２０８】
2017502021.tif 000157
の化合物またはその塩と、式１０ａ：
【化２０９】
2017502021.tif 000158
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１５
【化２１０】
2017502021.tif 000159
の化合物またはその塩が合成されるステップａ）と；
式１５の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１７：
【化２１１】
2017502021.tif 000160
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）とを含む、方法。
【請求項１９】
式１７の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式１８：
【化２１２】
2017502021.tif 000161
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式１８の化合物またはその塩と、式１３：
【化２１３】
2017502021.tif 000162
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式（１９）：
【化２１４】
2017502021.tif 000163
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
式１９の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式ＩＩＩ：
【化２１５】
2017502021.tif 000164
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップｂ）が、０〜８０℃の間の温度で実施される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ステップｃ）が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、水、およびトルエンからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ステップｃ）が、鉱酸またはＴＦＡを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ステップｃ）が、０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
式１８の化合物またはその塩が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、濃縮ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ヘプタンおよび複数のヘプタンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水、濃縮ＮＨ４ＯＨ、およびアセトニトリル、またはｉｉ）イソプロパノールおよびトルエンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ステップｄ）が、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、およびカーボネート塩基からなる群より選択される塩基を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
ステップｄ）が、水、アルコール性溶媒、およびこれらの組合せからなる群より選択される溶媒を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
ステップｄ）が、３５〜１１０℃の間の温度で実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
式１９の化合物またはその塩が、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、および水からなる群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
ステップｅ）が、鉱酸、ＴＦＡおよびルイス酸からなる群より選択される酸を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
ステップｅ）が、３０〜７０℃の間の温度で実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
式ＩＩＩの化合物またはその塩が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水およびエタノールまたはｉｉ）アセトンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
バッチプロセスで操作される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
ステップａ）が、脱水剤を合わせるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記脱水剤が、ジフェニルホスフィット、トリフェニルホスフィット、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ステップａ）が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
ステップａ）が、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
ステップａ）が、０〜４５℃の間の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
ステップａ）が、脱水剤を合わせるステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項４１】
前記脱水剤が、ジフェニルホスフィット、トリフェニルホスフィット、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ステップａ）が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基を合わせるステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項４３】
ステップａ）が、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒を合わせるステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項４４】
ステップａ）が、０〜４５℃の間の温度で実施される、請求項１８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本開示は、ある特定のＰＩ３Ｋ阻害剤およびその化合物中間体を作製する方法を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式１：
【化１１５】
2017502021.tif 000165
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、前記方法は、
式２：
【化１１６】
2017502021.tif 000166
の化合物またはその塩と、式３：
【化１１７】
2017502021.tif 000167
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１の化合物またはその塩が合成されるステップａ）を含み、式中、Ｒ１はハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アミノ保護基および任意選択で置換されているプリニル基からなる群より選択される、方法。
（項目２）
式１の化合物またはその塩と、
式２２：
【化１１８】
2017502021.tif 000168
の化合物とを合わせるステップであって、式中、ｎは０〜５であり、各Ｒ５は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで式４：
【化１１９】
2017502021.tif 000169
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１個がアミノ保護基である、式４の化合物またはその塩と、
前記アミノ保護基を除去するために使用される１種または複数の試薬とを合わせるステップであって、ここで式５：
【化１２０】
2017502021.tif 000170
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式５の化合物またはその塩と、式６：
【化１２１】
2017502021.tif 000171
の化合物とを合わせるステップであって、式中、Ｘは、ハロゲン、メシル、メシレート、トシル、およびトシレートからなる群より選択され、
Ｒ６は水素またはアミノ保護基であり、ここで式７：
【化１２２】
2017502021.tif 000172
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
Ｒ６がアミノ保護基である場合、式７の化合物またはその塩と、
前記アミノ保護基を除去するために使用される１種または複数の試薬とをさらに合わせるステップであって、ここで式Ｉ：
【化１２３】
2017502021.tif 000173
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ｔ−ブチルカルバメート、テトラヒドロピラニル、アルキルシリル、ベンジル、任意選択で置換されているプリニル基、およびアルコキシメチルからなる群より選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
ステップａ）が、ジフェニルホスフィット、トリフェニルホスフィット、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールから選択される群より選択される脱水剤を合わせるステップをさらに含む、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
ステップａ）が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基を合わせるステップをさらに含む、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
ステップａ）が、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒を合わせるステップをさらに含む、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
ステップａ）が、０〜４５℃の間の温度で実施される、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
ステップｂ）が、０〜８０℃の間の温度で実施される、項目２から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ステップｃ）が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、水、およびトルエンからなる群より選択される溶媒をさらに含む、項目３から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
ステップｃ）が、アミノ保護基の脱保護のための１種または複数の試薬を含む、項目３から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
ステップｃ）が、０〜７０℃の間の温度で実施される、項目３から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
式５の化合物またはその塩が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、濃縮ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ヘプタンおよび複数のヘプタンを含む群から独立して選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、項目３から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水、ＮＨ４ＯＨ、およびアセトニトリル；またはｉｉ）イソプロパノールおよびトルエンである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
ステップｄ）が、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、およびカーボネート塩基からなる群より選択される塩基を合わせるステップをさらに含む、項目３から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
ステップｄ）が、水、アルコール性溶媒、およびこれらの組合せからなる群より選択される溶媒をさらに含む、項目３から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
ステップｄ）が、３５〜１１０℃の間の温度で実施される、項目３から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
式７の化合物またはその塩が、アルコール、水、およびこれらの組合せからなる群より選択される、１種または複数の溶媒から結晶化される、項目３から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ステップｅ）が、鉱酸、ＴＦＡおよびルイス酸からなる群より選択される酸を含む、項目３から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
ステップｅ）が、３０〜７０℃の間の温度で実施される、項目３から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
式Ｉの化合物またはその塩が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、項目３から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水およびエタノール、またはｉｉ）アセトンである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
バッチプロセスで操作される、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
式８：
【化１２４】
2017502021.tif 000174
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、前記方法は、
式９
【化１２５】
2017502021.tif 000175
の化合物またはその塩と、式１０
【化１２６】
2017502021.tif 000176
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式８の化合物またはその塩が合成されるステップａ）を含む、方法。
（項目２５）
式８の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１１：
【化１２７】
2017502021.tif 000177
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
式１１の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式１２：
【化１２８】
2017502021.tif 000178
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式１２の化合物またはその塩と、式１３：
【化１２９】
2017502021.tif 000179
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１４：
【化１３０】
2017502021.tif 000180
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
式１４の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式ＩＩ：
【化１３１】
2017502021.tif 000181
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
ステップａ）が、脱水剤を合わせるステップをさらに含む、項目２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記脱水剤が、ジフェニルホスフィット、トリフェニルホスフィット、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ステップａ）が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基をさらに含む、項目２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
ステップａ）が、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒をさらに含む、項目２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
ステップａ）が、０〜４５℃の間の温度で実施される、項目２４から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
ステップｂ）が、０〜８０℃の間の温度で実施される、項目２５から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
ステップｃ）が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、およびトルエンからなる群より選択される溶媒をさらに含む、項目２６から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
ステップｃ）が、鉱酸またはＴＦＡを含む、項目２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
ステップｃ）が、０〜７０℃の間の温度で実施される、項目２６から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
式１２の化合物またはその塩が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、濃縮ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ヘプタンおよび複数のヘプタンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、項目２６から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水、ＮＨ４ＯＨ、およびアセトニトリル；またはｉｉ）イソプロパノールおよびトルエンである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
ステップｄ）が、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、およびカーボネート塩基からなる群より選択される塩基をさらに含む、項目２６から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
ステップｄ）が、水、アルコール性溶媒、およびこれらの組合せからなる群より選択される溶媒をさらに含む、項目２６から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
ステップｄ）が、３５〜１１０℃の間の温度で実施される、項目２６から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
式１４の化合物またはその塩が、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、メタノール、および水からなる群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、項目２６から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
ステップｅ）が、鉱酸、ＴＦＡおよびルイス酸からなる群より選択される酸を含む、項目２６から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
ステップｅ）が、３０〜７０℃の間の温度で実施される、項目２６から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
式ＩＩの化合物またはその塩が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびアセトンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、項目２６から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水およびエタノールまたはｉｉ）アセトンである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
バッチプロセスで操作される、項目２４から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
式１５：
【化１３２】
2017502021.tif 000182
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、前記方法は、
式１６：
【化１３３】
2017502021.tif 000183
の化合物またはその塩と、式１０ａ：
【化１３４】
2017502021.tif 000184
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式１５の化合物またはその塩が合成されるステップａ）を含む、方法。
（項目４８）
式１５の化合物またはその塩と、アニリンとを合わせるステップであって、ここで式１７：
【化１３５】
2017502021.tif 000185
の化合物またはその塩が合成されるステップｂ）をさらに含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
式１７の化合物または塩と、その酸とを合わせるステップであって、ここで式１８：
【化１３６】
2017502021.tif 000186
の化合物またはその塩が合成されるステップｃ）と、
式１８の化合物またはその塩と、式１３：
【化１３７】
2017502021.tif 000187
の化合物とを合わせるステップであって、ここで式（１９）：
【化１３８】
2017502021.tif 000188
の化合物またはその塩が合成されるステップｄ）と、
式１９の化合物またはその塩と、酸とを合わせるステップであって、ここで式ＩＩＩ：
【化１３９】
2017502021.tif 000189
の化合物またはその塩が合成されるステップｅ）とをさらに含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
ステップａ）が、脱水剤を合わせるステップをさらに含む、項目４７から４９のいずれかに記載の方法。
（項目５１）
前記脱水剤が、ジフェニルホスフィット、トリフェニルホスフィット、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
ステップａ）が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、２，６−ルチジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される塩基を合わせるステップをさらに含む、項目４７から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
ステップａ）が、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒を合わせるステップをさらに含む、項目４７から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
ステップａ）が、０〜４５℃の間の温度で実施される、項目４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
ステップｂ）が、０〜８０℃の間の温度で実施される、項目４８から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
ステップｃ）が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、水、およびトルエンからなる群より選択される溶媒をさらに含む、項目４９から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
ステップｃ）が、鉱酸またはＴＦＡを含む、項目４９から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
ステップｃ）が、０〜７０℃の間の温度で実施される、項目４９から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
式１８の化合物またはその塩が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、濃縮ＮＨ４ＯＨ、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、トルエン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ヘプタンおよび複数のヘプタンを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、項目４９から５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水、濃縮ＮＨ４ＯＨ、およびアセトニトリル、またはｉｉ）イソプロパノールおよびトルエンである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
ステップｄ）が、トリエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、およびカーボネート塩基からなる群より選択される塩基を含む、項目４９から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
ステップｄ）が、水、アルコール性溶媒、およびこれらの組合せからなる群より選択される溶媒を含む、項目４９から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
ステップｄ）が、３５〜１１０℃の間の温度で実施される、項目４９から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
式１９の化合物またはその塩が、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、および水からなる群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、項目４９から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
ステップｅ）が、鉱酸、ＴＦＡおよびルイス酸からなる群より選択される酸を含む、項目４９から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
ステップｅ）が、３０〜７０℃の間の温度で実施される、項目４９から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
式ＩＩＩの化合物またはその塩が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールを含む群より選択される１種または複数の溶媒から結晶化される、項目４９から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記１種または複数の溶媒が、ｉ）水およびエタノールまたはｉｉ）アセトンである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
バッチプロセスで操作される、項目４７から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
式８：
【化１４０】
2017502021.tif 000190
の化合物またはその塩。
（項目７１）
式１５：
【化１４１】
2017502021.tif 000191
の化合物またはその塩。
（項目７２）
式１４：
【化１４２】
2017502021.tif 000192
の化合物またはその塩。
（項目７３）
式１９：
【化１４３】
2017502021.tif 000193
の化合物またはその塩。
（項目７４）
式２０：
【化１４４】
2017502021.tif 000194
の化合物またはその塩。
（項目７５）
式２１：
【化１４５】
2017502021.tif 000195
の化合物またはその塩。
【国際調査報告】
2017502021.tif 000196
2017502021.tif 000197
2017502021.tif 000198