(57)【要約】  本発明は、難水溶性を有する化合物（弱塩基性、中性および／もしくは非イオン性、または弱酸性化合物）、水溶性ポリマー（複数可）、ｐＨ感受性ポリマー（複数可）（腸溶性ポリマー、またはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅなどの胃液では可溶性で腸のｐＨ範囲では不溶性である胃溶性ポリマーのいずれか）、ならびに／または低ｐＨおよび中性ｐＨの両方の水性媒体中のこの化合物の溶解度／溶解を改善して相対的にｐＨ非依存性の溶解プロファイルを提供する医薬的に許容し得る界面活性剤から成る組成物の調製のための新規な固体分散体医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の難水溶性塩基性化合物（ＡＰＩ）を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、少なくとも１種の腸溶性ポリマー、および場合により少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤と共に含む固体分散体であって；
前記固体分散体の非存在下では、前記難水溶性塩基性化合物が０．０〜１０．０の範囲内の少なくとも１つのｐＫａ（塩基）を有し、かつｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ依存性の溶解度を有しｐＨ６．０〜８．０で１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
前記固体分散体において、前記腸溶性ポリマー（複数可）が固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）と共に固体分散体マトリックスに分散され；
水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での前記溶解された難水溶性塩基性化合物の濃度が前記固体分散体を含有しないｐＨ６．０〜８．０の水性環境での前記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、前記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在し；
前記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ１．０〜２．０での前記溶解された難水溶性塩基性化合物の濃度対ｐＨ６．０〜８．０でのその濃度の比が２．０未満であるような量で前記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、
固体分散体。
【請求項２】
前記水溶性ポリマー（複数可）および／または医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）の組み合わせ対前記腸溶性ポリマー（複数可）の重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５、１：９〜１：１、１：１〜９：１、および１：２〜５：１からなる群から選択される範囲内である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ１．０〜２．０での前記溶解された難水溶性塩基性化合物の濃度対ｐＨ６．０〜８．０でのその濃度の比が１．５未満、かつ場合により１．２５未満であるような量で、前記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記腸溶性ポリマーが酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５０またはＨＰＭＣＰ−５５）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、アルカリ可溶性アクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬシリーズおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓシリーズ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロール（ＣＭＣ）、およびそれらの任意の組み合わせなどのセルロース誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項５】
少なくとも１種の難水溶性酸性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、少なくとも１種の胃溶性ポリマー、および場合により少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤から成る固体分散体であって；
前記固体分散体の非存在下では、前記難水溶性酸性化合物が０．０〜１０．０の範囲内の少なくとも１つのｐＫａ（酸）を有し、かつｐＨ１．０〜８．０の水性環境でｐＨ依存性の溶解度を有しｐＨ１．０〜２．０で１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
前記固体分散体において、前記胃溶性ポリマー（複数可）が固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）と共に前記固体分散体マトリックスに分散され；
前記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での前記溶解された難水溶性酸性化合物の濃度が前記固体分散体を含有しないｐＨ１．０〜２．０の水性環境での前記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、前記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在し；
前記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での前記溶解された難水溶性酸性化合物の濃度対ｐＨ１．０〜２．０でのその濃度の比が２．０未満であるような量で前記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、
固体分散体。
【請求項６】
前記水溶性ポリマー（複数可）および／または医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）の組み合わせ対前記胃溶性ポリマー（複数可）の重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５、４：１〜９：１、１：９〜７：３、１：２〜５：１からなる群から選択される範囲内である、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項７】
前記組成物において、ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での前記溶解された難水溶性酸性化合物の濃度対ｐＨ１．０〜２．０でのその濃度の比が１．５未満、かつ場合により１．２５未満であるような量で、前記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項８】
前記胃溶性物質がメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（登録商標）など）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（ブチルメタクリラート（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリラート−メチルメタクリラート−コポリマー（１：２：１）とも称され、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、ブチルメタクリラートおよびメチルメタクリラートに基づく、平均分子量約１５０，０００を有するコポリマーである）、キトサンおよびその誘導体（無作為に分布するβ−（１−４）結合Ｄ−グルコサミン（脱アセチル化単位）およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（アセチル化単位）で構成される直鎖状多糖類）、または陽イオン性官能基を有する他の高分子量ポリマー、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項９】
少なくとも１種の難水溶性中性または非イオン性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、少なくとも１種のｐＨ感受性ポリマー、および場合により少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤から成る固体分散体であって；
前記固体分散体の非存在下では、前記難水溶性中性または非イオン性化合物が−１．０〜１２．０の範囲内の検出可能な（または計算される）ｐＫａを有さず、かつｐＨ１．０〜８．０の水性環境でｐＨ非依存性の溶解度を有し１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
前記固体分散体において、前記ｐＨ感受性ポリマー（複数可）が固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）と共に前記固体分散体マトリックスに分散され；
前記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での前記溶解された難水溶性化合物の濃度が前記固体分散体を含有しないｐＨ１．０〜８．０の水性環境での前記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で前記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在し；
前記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での前記溶解された難水溶性化合物の濃度対ｐＨ１．０〜２．０でのその濃度の比が０．５〜２．０であるような量で、前記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、
固体分散体。
【請求項１０】
前記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、請求項１、５または９に記載の固体分散体。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマー（複数可）および／または医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）の組み合わせ対前記ｐＨ感受性ポリマー（複数可）の重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５、１：９〜７：３、４：１〜９：１、および１：２〜５：１からなる群から選択される範囲内である、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項１２】
界面活性剤対水溶性ポリマーの重量比が０．０１：９．９９〜９．９９：０．０１の範囲内である、請求項１、５または９に記載の固体分散体。
【請求項１３】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での前記溶解された難水溶性化合物の濃度対ｐＨ１．０〜２．０でのその濃度の比が０．６〜１．５、かつ場合により０．８〜１．２５であるような量で、前記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項１４】
前記医薬組成物が以下の手法：
ａ）直径１０ミクロン未満の前記結晶ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上の前記ポリマーおよび／もしくは前記界面活性剤のブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
ｂ）直径１０ミクロン未満の前記非晶質ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上の前記ポリマーおよび／もしくは前記界面活性剤のブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
ｃ）前記２種以上のポリマーおよび／もしくは前記界面活性剤混合物の固体マトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかである前記ＡＰＩの分散、または
ｄ）外部相として添加される前記界面活性剤を伴う、前記２種以上のポリマーの固体マトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶もしくは非晶質状態のいずれかである前記ＡＰＩの分散、
で調製され得る、請求項１、５または９に記載の固体分散体。
【請求項１５】
前記ｐＨ感受性ポリマーがメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（登録商標）など）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（ブチルメタクリラート（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリラート−メチルメタクリラート−コポリマー（１：２：１）とも称され、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、ブチルメタクリラートおよびメチルメタクリラートに基づく、平均分子量約１５０，０００を有するコポリマーである）、キトサンおよびその誘導体（無作為に分布するβ−（１−４）結合Ｄ−グルコサミン（脱アセチル化単位）およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（アセチル化単位）で構成される直鎖状多糖類）、または陽イオン性官能基を有する他の高分子量ポリマー、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５０またはＨＰＭＣＰ−５５）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、アルカリ可溶性アクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬシリーズおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓシリーズ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロール（ＣＭＣ）などのセルロース誘導体、ならびにそれらの１つもしくは複数の混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項１６】
前記水溶性ポリマーがＮ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒなどの、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても公知の、エトキシオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、ラウロイルポリオキシグリセリドセルロースエステルおよびセルロースエーテル；特にメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどの高分子量ポリアルキレンオキシド、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマーなどの酢酸ビニルポリマー、部分水素添加ポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される）、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムなどのオリゴ糖および多糖類、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物からなる群から選択される、請求項１、５または９に記載の固体分散体。
【請求項１７】
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステルラウロイルポリオキシグリセリド、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ドクサートナトリウム、Ｒｅｎｅｘ  Ｇ２６（登録商標）として市販されるポリエチレングリコール−２６グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステル、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアラート、またはＰｏｌｏｘａｍｅｒなどの、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーもしくはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても公知の、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、およびそれらの１つまたは複数の混合物からなる群から選択される、少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤を含む、請求項１、５または９に記載の固体分散体。
【請求項１８】
請求項１、５または９に記載の前記固体分散体を用いることによる哺乳動物への経口投与のための医薬投与剤型を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１４年１２月３０日出願の米国特許出願第１４／５８５，７００号、および２０１３年１２月３１日出願の米国特許仮出願第６１／９２２，１８０号の優先権を主張するものであり、それらの出願の内容は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、胃腸（ＧＩ）管全体の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の溶解度を改善し、それにより生物学的利用度を改善し、吸収変動性を低減するための、難水溶性ＡＰＩを含有する固体分散体医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
難水溶性ＡＰＩは、医薬品配合において問題となっている。生物学的ｐＨ範囲の水溶液に溶解するＡＰＩを用いなければ、ＡＰＩの吸収は非常に可変的かつ不良であり、ＡＰＩの治療効果が限定される。
【０００４】
固体分散体は、難水溶性薬物の薬物溶解度および生物学的利用度を改善する上で有用であることが実証されている。難水溶性ＡＰＩを有する様々な形態の固体分散体を調製するための数多くの組成物および方法が存在している。難水溶性ＡＰＩの固体分散体は、本質的に水溶性ポリマーまたはｐＨ感受性ポリマーのいずれかのポリマーマトリックスにＡＰＩを分散させて、水溶性を改善することにより調製され得る。米国特許第５，４５６，９２３号において、Ｎａｋａｍｉｃｈｉらは、ホットメルト技術により水溶性ポリマーを用いる難溶性ＡＰＩの固体分散体の新規な製造工程を開示し、Ｍｉｙａｊｉｍａらは、米国特許第４，９８３，５９３号において、腸溶性ポリマーを含むジヒドロピリジンの溶媒和物、即ち酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の医薬組成物を開示した。しかし、１種のポリマーのみで調製された固体分散体は、ＡＰＩの溶解に関連する問題に直面する場合がある。例えば、ＡＰＩと水溶性ポリマーとの固体分散体の場合、マトリックスからの水溶性ポリマーの急速な分離により起こる水性媒体中のＡＰＩの過飽和が、溶解媒体からのＡＰＩの再結晶化を起こして、生物学的利用度を低下させる場合がある。ＡＰＩと腸溶性ポリマーとの固体分散体の場合、主に腸溶性ポリマーの性質により、低ｐＨ範囲の胃液へのＡＰＩ溶解が非常に低レベルであるため、薬物吸収が遅延して、治療濃度を維持することが困難になる場合がある。ＧＩ液中で可変的なＡＰＩ溶解の他にも、食物または患者の多様性を原因とするＧＩ液ｐＨの可変性の結果、可変的な薬物動態プロファイルを生じる可能性もある。５未満のｐＨで可溶性であり５を超えるｐＨで不溶性である胃溶性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅなど）を用いるＡＰＩの固体分散体の場合、５を超える高ｐＨの腸液中での胃溶性ポリマーの沈殿が、薬物吸収／生物学的利用度および可変的な薬物動態プロファイルを変動させるであろう。
【０００５】
弱塩基または弱酸性の難水溶性ＡＰＩはｐＨ依存性の溶解度プロファイルを有し、胃腸管において広範囲の溶解度を有し得る。例えば、イトラコナゾールはｐＫａ（塩基性）３．７の弱塩基性化合物であり、胃液中では３．５ｍｇ／ｍｌの、そして腸液では０．２μｇ／ｍＬの溶解度を有し、ジクロフェナクはｐＫａ（酸性）４．０の弱酸性化合物であり、胃液では１μｇ／ｍＬの、そして中性ｐＨの腸液では１１１３μｇ／ｍＬ（ナトリウム塩として）の溶解度を有する。これらのＡＰＩの溶解度を上昇させるために、難水溶性ＡＰＩを、水溶性ポリマーに分散させて水性媒体への高いＡＰＩ溶解度を実現し、またはｐＨ感受性ポリマー、例えば腸溶性ポリマーに分散させて高ｐＨレベルでの弱塩基性ＡＰＩの溶解度を改善し、もしくは５未満のｐＨに可溶性で５を超えるｐＨで不溶性である胃溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、キトサン）に分散させて低ｐＨレベルでの弱酸性ＡＰＩの溶解度を改善している。
【０００６】
水溶性ポリマーを用いるそれらの例では、水溶性ポリマーへのＡＰＩの分散により実現される高いＡＰＩ濃度が、胃腸液へのＡＰＩの過飽和をまねき、胃腸管で吸収が起こる前にＡＰＩが再結晶化され得る（Ｋａｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．４４（３）５６８−５７１（１９９６））。その上、酸性および塩基性化合物のｐＨ依存性溶解プロファイルを、水溶性ポリマーの使用により克服することはできない。
【０００７】
弱塩基性ＡＰＩのためのｐＨ感受性腸溶性ポリマーを用いるそれらの例では、腸溶性ポリマーが腸液中でのＡＰＩ過飽和の維持を支援し得るとしても、胃液での薬物初期溶解が胃内ｐＨでの腸溶性ポリマーの不溶性により遅延または抑制され、このことが、ＡＰＩの初期溶解が治療有効濃度レベルに達するほど十分でない可能性があるため薬物吸収の遅延を引き起こし得る。その他にも、患者間および患者内で、異なる時間でまたは食前および食後に非常に異なるＧＩ  ｐＨ値を有し得るため、腸溶性ポリマー分散体での薬物吸収は、非常に可変的であり得る。
【０００８】
胃内ｐＨでは可溶性で腸内ｐＨでは不溶性であるｐＨ感受性胃溶性ポリマーを用いるそれらの例では、胃液での初期弱酸性ＡＰＩ溶解が、ポリマーにより改善され得る。しかし、腸液でのポリマーの不溶性が、腸液中で薬物とポリマーとの沈殿を誘発する可能性があり、腸管内の弱酸性化合物の吸収および生物学的利用度に及ぼす負の影響を有する可能性がある。その他に、胃内ｐＨでのポリマーの急速な溶解により誘発される高いＡＰＩ過飽和もまた、腸液で吸収が起こる前にＡＰＩ再結晶化をまねく可能性がある。
【０００９】
薬物ポリマーの相互作用または複合体形成の可能性により、幾つかのｐＨ感受性ポリマーが、ＧＩ液中での中性または非イオン性化合物の過飽和を維持するのに有用であることが実証されている。しかし、腸溶性ポリマーまたは胃溶性ポリマーなどのｐＨ感受性ポリマーの利用は、中性／非イオン性化合物のｐＨ依存性溶解プロファイルを誘発する可能性がある。これは、患者間で、または同じ患者の異なる時間もしくは異なる疾患状態の間で、ＧＩ  ｐＨの差による高度に可変的な薬物吸収プロファイルを生じる場合がある。したがって、難水溶性化合物のための医薬組成物に関する解決策が、依然として求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の概要
本開示の医薬組成物は、これまで知られた技術分野の問題への解決策を提供する。本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の水溶性ポリマーおよび少なくとも１種のｐＨ感受性ポリマーおよび／または医薬的に許容し得る界面活性剤が組み合わされて、弱塩基性ＡＰＩ、弱酸性ＡＰＩ、および中性／非イオン性ＡＰＩなどの難水溶性ＡＰＩの固体分散体のマトリックスを形成し、この新規な配合アプローチにより上記組成物中のそれらの溶解度／溶解が意外にも上昇しかつ相対的にｐＨ非依存性であることにおいて、過去の知見と異なっている。その結果、ＧＩ管の生理学的ｐＨ範囲の１．０〜８．０で再現性があり連続的な薬物放出が、本発明の配合剤により提供され得る。これらは、食物の影響を低減しながらＧＩ管におけるＡＰＩの一貫した吸収および再現性のあるＰＫプロファイルを確実にする非常に重要な溶解特性である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
マトリックスにおいてｐＨ感受性ポリマーの均一分散体を形成するための、少なくとも１種の水溶性ポリマーおよび少なくとも１種のｐＨ感受性ポリマー、そして場合により医薬的に許容し得る界面活性剤の組み合わせは、１）ＡＰＩの溶解度のｐＨ感受性を最小限にし、ＧＩ液中でのＡＰＩ可溶化を安定化すること、および２）ＧＩ液中でのポリマーの溶解度のｐＨ感受性を低減することにより、単一ポリマーを用いた過去の固体分散配合剤の欠点に対処する。水溶性ポリマー（複数可）にこれらのｐＨ感受性ポリマーを特定比率で分散させることによる、ＧＩ管全体でのｐＨ感受性ポリマー（複数可）（腸溶性ポリマーおよび胃溶性ポリマー）の可溶化のこの特有の性質は、胃液および腸液の両方でｐＨ感受性ポリマーが分子レベルまたはコロイドレベルで可溶化／懸濁状態を保つのを支援し、その一方で異なる溶解条件でのＡＰＩに及ぼす最大の可溶化効果を確実にする。
【発明の効果】
【００１２】
水溶性ポリマーおよびｐＨ感受性ポリマーおよび／または医薬的に許容し得る界面活性剤を組み合わせることにより、水溶性ポリマーがｐＨ感受性ポリマーを溶解／懸濁させ、かつｐＨ感受性ポリマーおよび／または水溶性ポリマーがＧＩ管におけるＡＰＩの可溶性状態を維持するため、固体分散体形態でのＡＰＩの溶解プロファイルが胃液および腸液の両方において改善されるであろう。両親媒性を有する医薬的に許容し得る界面活性剤は、より速い溶解のためにＡＰＩの湿潤を増加させることができ、ＡＰＩおよびｐＨ感受性ポリマーの可溶化／懸濁を改善することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ｐＨ１．２（０．１Ｎ塩酸）およびｐＨ６．８（リン酸緩衝液）の溶液でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いて調製された固体分散体を利用して実施された、プラスグレルの溶解テストの結果を示す。
【図２】ｐＨ１．２（０．１Ｎ塩酸）およびｐＨ６．８（リン酸緩衝液）の溶液で、それぞれポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））を用いて調製された固体分散体を利用して実施された、プラスグレルの溶解テストの結果を示す。
【図３】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８で酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）とＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）との組み合わせで調製された固体分散体からのプラスグレルの溶解テストの結果を示す。ヒューズドアモルファス・プラスグレルの溶解を、参照試料として用いる。
【図４】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の組み合わせで調製された固体分散体からのプラスグレルの溶解テストの結果を示す。ヒューズドアモルファス・プラスグレルの溶解を、参照試料として用いる。
【図５】ｐＨ１．２（０．１Ｎ塩酸）およびｐＨ６．８（リン酸緩衝液）の溶液で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いて調製された固体分散体からのクロピドグレルの溶解テストの結果を示す。
【図６】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、およびＴｗｅｅｎ８０との組み合わせで調製された固体分散体からのクロピドグレルの溶解テストの結果を示す。
【図７】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＥｖｏｎｉｋによるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ（登録商標）との組み合わせで調製された固体分散体からのクロピドグレルの溶解テストの結果を示す。
【図８】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＥｖｏｎｉｋによるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ（登録商標）およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）との組み合わせで調製された固体分散体からのクロピドグレルの溶解テストの結果を示す。
【図９】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８で胃溶性アクリルコポリマー（ＥｖｏｎｉｋによるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ（登録商標））を用いて調製された固体分散体からのジクロフェナクの溶解テストの結果を示す。
【図１０】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰＶＡ６４またはＥｖｏｎｉｋによるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）を用いて調製された固体分散体からのジクロフェナクの溶解テストの結果を示す。
【図１１】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８で胃溶性アクリルコポリマー（ＥＰＯまたはＥｖｏｎｉｋによるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標））およびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰＶＡ６４またはＥｖｏｎｉｋによるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）を用いて調製された固体分散体からのジクロフェナクの溶解テストの結果を示す。
【図１２】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８で腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）およびＨＰＭＣ６０３を用いて調製された固体分散体からのジクロフェナクの溶解テストの結果を示す。
【図１３】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８で胃溶性アクリルコポリマー（ＥＰＯまたはＥｖｏｎｉｋによるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標））を用いて調製された固体分散体からのイブプロフェンの溶解テストの結果を示す。ｐＨ１．２でのイブプロフェン単独の溶解も、比較のために示している。
【図１４】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（ＢＡＳＦによるＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））を用いて調製された固体分散体からのイブプロフェンの溶解テストの結果を示す。
【図１５】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＥｕｄｒａｇｉｔ  ＥおよびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を用いて調製された固体分散体からのイブプロフェンの溶解テストの結果を示す。
【図１６】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、ＨＰＭＣ、およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を用いて調製された固体分散体からのイブプロフェンの溶解テストの結果を示す。
【図１７】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、Ｓｐａｎ  ２０、およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を用いて調製された固体分散体からのイブプロフェンの溶解テストの結果を示す。
【図１８】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＥｕｄｒａｇｉｔ  ＥおよびＨＰＭＣを用いて調製された固体分散体からのイブプロフェンの溶解テストの結果を示す。
【図１９】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣを用いて調製された固体分散体からのイブプロフェンの溶解テストの結果を示す。
【図２０】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＨＰＭＣ６０３を用いて調製された固体分散体からのアピキサバンの溶解テストの結果を示す。
【図２１】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＨＰＭＣＡＳを用いて調製された固体分散体からのアピキサバンの溶解テストの結果を示す。
【図２２】ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でＨＰＭＣ６０３およびＨＰＭＣＡＳを用いて調製された固体分散体からのアピキサバンの溶解テストの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明の医薬組成物は、ＧＩ管全体での難水溶性医薬品有効成分（ＡＰＩ）または化合物のｐＨ非依存性溶解度および連続溶解プロファイルを提供する。本発明の医薬組成物は、水溶性ポリマー（複数可）、ｐＨ感受性ポリマー（複数可）および／または医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）を組み合わせてＡＰＩの溶解度／溶解を改善するために調製される固体分散体を提供し、ここでＡＰＩは、弱塩基性化合物ではｐＨ６．８で１ｍｇ／ｍＬ以下の、弱酸性化合物ではｐＨ１．２で１ｍｇ／ｍＬ以下の、そして中性または非イオン性化合物では１．０〜８．０の生理学的ｐＨ内の任意のｐＨで１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有するＡＰＩを含む。
【００１５】
用語「固体分散体」は、ポリマーマトリックスに分散された、典型的には直径１０μｍ未満の原材料、低分子量化合物またはポリマー、および／またはより詳細には、典型的には直径１０μｍ未満の、少なくとも１種の原材料、低分子量化合物またはポリマーが、固体状態で少なくとも１種のポリマーに分散されていることを指す。
【００１６】
用語「医薬品有効成分」（ＡＰＩ）は、用語「新規な化学物質」、「薬物」、「化合物」、「治療薬」などと互換的に用いられ得る。
【００１７】
「難水溶性ＡＰＩ」は、ＡＰＩが２５℃にて生理学的ｐＨ範囲内で１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有することを意味する。ＡＰＩの溶解度は、ＧＩ生理学的条件を含むｐＨ１〜７．４の範囲内の水溶液２５０ｍＬ中に最大有効性成分含量を添加することにより決定され得る。１〜７．４の任意のｐＨの溶液２５０ｍＬに溶解されるＡＰＩが２５０ｍｇ未満であれば、ＡＰＩは難水溶性であると見なされる。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「弱塩基性化合物」、および任意の具体的な新規化学物質、薬物、または医薬品有効成分の対象は、それらの塩基、医薬的に許容し得る塩、多形、立体異性体、溶媒和物、エステルおよび混合物を包含し、水性媒体中でプロトン化が不完全である塩基性化合物である。一実施形態において、本発明の組成物の弱塩基性化合物は、１４未満の範囲内の少なくとも１つのｐＫａを有する化合物を指し得るが、ここでｐＫａは、測定され得るか計算によることができる。別の実施形態において、本発明の組成物の弱塩基性化合物は、１４未満の範囲内の少なくとも１つのｐＫａを有し、生理学的ｐＨでｐＨ依存性の溶解度を有し、より高いｐＨではより低い溶解度を有する、化合物を指してよい。別の実施形態において、本発明の組成物の弱塩基性化合物は、０．０〜１０．０の少なくとも１つのｐＫａを有し、１．０〜８．０の生理学的ｐＨではｐＨ依存性の溶解度を有し、６．０〜８．０前後のｐＨで最小溶解度を有する、化合物を指してよい。別の実施形態において、弱塩基性化合物は、ｐＨ６．８で約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。別の実施形態において、弱塩基性化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む。さらに別の実施形態において、弱塩基性化合物は、１４未満のｐＫａ、およびｐＨ６．８で約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。さらに別の実施形態において、弱塩基性化合物は、１４未満のｐＫａを有し、少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む。さらに別の実施形態において、弱塩基性化合物は、１４未満のｐＫａ、ｐＨ６．８で１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有し、少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む。適切な医薬品有効成分の分類の非限定的例としては、鎮痛薬、降圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、血糖値低下薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、抗悪性腫瘍薬、β−ブロッカー、抗リウマチ薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、抗アテローム硬化症薬、抗肥満症薬、抗不能症薬、抗感染症薬、催眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗うつ薬、および抗ウィルス薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、コレステロールエステルトランスファータンパク質阻害剤、ＣＮＳ（中枢神経系）刺激薬、ドーパミン受容体アゴニスト、制吐薬、胃腸薬、精神治療薬、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗てんかん薬、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、抗喘息薬、平滑筋弛緩薬および骨格筋弛緩薬が挙げられるが、それらに限定されない。鎮痛薬の具体的例としては、ロフェコキシブ、セレコキシブ、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルフィン、ペチジン、トラマドール、ブプレノルフェンが挙げられ；降圧薬としては、プラゾシン、ニフェジピン、レルカニジピン、アムロジピンベシレート、トリマゾシンおよびドキサゾシンが挙げられ；抗不安薬の具体的例としては、ヒドロキシジン塩酸塩、ロラゼパム、ブスピロン塩酸塩、パゼパム、クロルジアゼポキシド、メプロバメート、オキサゼパム、トリフルオペラジン塩酸塩、クロラゼペート二カリウム塩、ジアゼパムが挙げられ；抗凝固薬の具体的例としては、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフ���バン、クロピドグレル、チクロピジン、ジクマロール、ヘパリン、およびワルファリンが挙げられ；抗痙攣薬の具体的例としては、フェノバルビタール、メチルフェノバルビタール、クロバザム、クロナゼパム、クロレゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、フェルバメート、カルバメゼピン、オクスカルベゼピン、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン、トピラメート、ガバペンチン、プレガバリン、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、ホスフェニトイン、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、ベクラミド、プリミドン、ブリバラセタム、レベチラセタム、セレトラセタム、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド、アセタゾラミド、スルチアメ、メタゾラミド、ゾニサミド、ラモトリギン、フェネツリド、フェナセミド、バルプロミド、およびバルノクタミドが挙げられ；抗糖尿病薬の具体的例としては、レパグリニド、ナテグリニド、メトフォルミン、フェンホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ミグリトール、アカルボース、エキサナチド、ビルダグリプチン、およびシタグリプチンが挙げられ；血糖値低下薬の具体的例としては、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリピジドおよびクロルプロパミドが挙げられ；うっ血除去薬の具体的例としては、プソイドエフェドリン、フェニルエフリン、およびオキシメタゾリンが挙げられ；抗ヒスタミン薬の具体的例としては、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏψｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリポリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン、およびケトチフェンが挙げられ；鎮咳薬の具体的例としては、デキストロメトルファン、ノスカピン、エチルモルヒネ、およびコデインが挙げられ；抗悪性腫瘍薬の具体的例としては、クロラムブシル、ロムスチン、ツブラゾールおよびエキノマイシンが挙げられ；抗炎症薬の具体的例としては、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルビプロフェンおよび（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素が挙げられ；β−ブロッカーの具体的例としては、チモロールおよびナドロールが挙げられ；鎮咳薬の具体的例としては、デキストロメトルファン、ノスカピン、エチルモルヒネ、テオブロミンおよびコデインが挙げられ；抗悪性腫瘍薬の具体的例としては、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、およびマイトマイシンが挙げられ；β−ブロッカーの具体的例としては、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、チモロール、���セブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキセミンが挙げられ；抗リウマチ薬の具体的例としては、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ナトリウムアウロチオマレート、アウラノフィン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジンが挙げられ；抗炎症薬の具体的例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、アルドステロン、アセトアミノフェン、アモキシプリン、ベノリレート、ジフルニサル、ファイスラミン、ジクロフェナック、アセクロフェナック、アセメタシン、ブロムフェナック、エトドラック、インドメタシン、ナブメトン、スリンダック、トルメチン、カプロフェン、ケトロラック、メフェナム酸、フェニルブタゾン、アザ抗炎症スプロパゾン（ａｚａａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｉｃｓｐｒｏｐａｚｏｎｅ）、マタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン、ピロキシカム、ロモキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびヌメスルフィドなどのステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬が挙げられ；抗精神病薬の具体的例としては、イロペリドン、ジプラシドン、オランゼピン、チオチキセン塩酸塩、フルスピリレン、リスペリドンおよびペンフルリドールが挙げられ；向知性薬の具体的例としては、アンパキンが挙げられ；抗アテローム硬化症薬、心血管薬および／またはコレステロール低下薬の具体的例としては、アトルバスタチンカルシウム、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられ；抗肥満症薬の具体的例としては、デキサドリン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、オルリスタット、アカルボース、およびリモナバンが挙げられ；抗不能症薬の具体的例としては、シルデナフィルおよびシルデナフィルクエン酸塩が挙げられ；抗菌薬、抗ウィルス薬、抗原生動物薬、駆虫薬および抗真菌薬などの抗感染症薬の具体的例としては、カルベニシリン、インダニルナトリウム、ベカンピシリン塩酸塩、トロレアンドマイシン、ドキシシリンヒクレート、アンピシリン、ペニシリンＧ、アジトロマイシン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、スピラマイシン、アシクロビル、ネルフィナビル、ビラゾール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、グリセオフルビン、メトロニダゾール、チアベンダゾール、オクスフェンダゾール、モランテル、コトリモキサゾールが挙げられ；催眠薬の具体的例としては、アルファキサロンおよびエトミデートが挙げられ；抗パーキンソン病薬の具体的例としては、レボドパ、ブロモクリプ���ン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、およびセレギリンが挙げられ；トリヘキシフェニジル、ベンズトロピンメシル酸塩、プロシクリジン、ビペリデン、アンデトプロパジンなどの抗コリン作動薬；ジフェンヒドラミンおよびドルフェナドリンなどの抗ヒスタミン薬；およびアマンタジン；抗アルツハイマー病薬の具体的例としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリンが挙げられ；抗生物質の具体的例としては、ミノサイクリン、リファンピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テルコプラニン、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テルナフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチンが挙げられ；抗うつ薬の具体的例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンが挙げられ；抗ウィルス薬の具体的例としては、アジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）、ｄ４Ｔ、ザルシタビン（ジデオキシシトシン、ｄｄＣ）、ネビラピン、ラミブジン（エピビル、３ＴＣ）、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ）、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が挙げられ；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の具体的例としては、［Ｒ−（Ｒ＊Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル］アミドが挙げられ；コレステロールエステルトランスファータンパク質阻害剤の具体的例としては、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メト
キシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル］−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルが挙げられ；ＣＮＳ刺激薬の具体的例としては、カフェインおよびメチルフェニデートが挙げられ；ドーパミン受容体アゴニストの具体的例としては、カベルゴリンおよびプラミペキソールが挙げられ；制吐薬の具体的例としては、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ドンペリドン、ドロペリドール、ジメンヒドリネート、ハロペリドール、クロルプロメジン、プロメタジン、プロクロルペリジン、メトクロプラミド、およびアリザプリドが挙げられ；胃腸薬の具体的例としては、ロペラミドおよびシサプリドが挙げられ；精神治療薬の具体的例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、プロクロルペリジン、ハロペリドール、アルプラゾラム、アミトリプチリン、ブプロピオン、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロザピン、ジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルボキサミン、ヒドロキシジン、ロレザパム、ロキサピン、ミルタゼピン、モリンドン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランゼピン、パロキセチン、フェネルジン、ケチアピン、リスペリドン、セルトラリン、チオチキセン、トラニルシプロミン、トラゾドン、ベンラファキシン、およびジプラシドンが挙げられ；オピオイドアゴニストの具体的例としては、ヒドロモルホン、フェンタニル、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、およびオキシモルホンが挙げられ；オピオイドアンタゴニストの具体的例としては、ナルトレキソンが挙げられ；抗てんかん薬の具体的例としては、ナトリウムバルプロエート、ニトラゼパム、フェニトインが挙げられ；ヒスタミンＨ２アンタゴニストの具体的例としては、ファモチジン、ニザチジン、シメチジン、ラニチジンが挙げられ；抗喘息薬の具体的例としては、アルブテロール、モンテルカストナトリウム塩が挙げられ；平滑筋弛緩薬の具体的例としては、ニコランジル、イロペリドン、およびクロナゼパムが挙げられ；骨格筋弛緩薬の具体的例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、メタキサロン（ｎｉｅｔａｘａｌｏｎｅ）、オルフェナドリン、パンクロニウム、チザニジン、ジシクロミン、クロニジン、およびガバペンチンが挙げられる。命名された各薬物は薬物の遊離形態、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグを包含することが、理解されなければならない。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「弱酸性化合物」、および任意の具体的な新規化学物質、薬物、または医薬品有効成分の対象は、それらの酸、医薬的に許容し得る塩、多形、立体異性体、溶媒和物、エステルおよび混合物を包含し、水性媒体中で脱プロトン化が不完全である塩基性化合物である。一実施形態において、本発明の組成物の弱酸性化合物は、１４未満の少なくとも１つのｐＫａを有する化合物を指してよいが、ここでｐＫａは、測定され得るか計算によることができる。別の実施形態において、本発明の組成物の弱酸性化合物は、１４未満の少なくとも１つのｐＫａを有し、生理学的ｐＨでｐＨ依存性の溶解度を有し、より低いｐＨではより低い溶解度を有する、化合物を指してよい。別の実施形態において、本発明の組成物の弱酸性薬物は、０．０〜１０．０の少なくとも１つのｐＫａを有し、１．０〜８．０の生理学的ｐＨではｐＨ依存性の溶解度を有し、１．０〜２．０前後のｐＨでより低い溶解度を有する、化合物を指してよい。別の実施形態において、弱酸性化合物は、ｐＨ１．０〜２．０で約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。別の実施形態において、弱酸性化合物は、少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の実施形態において、弱酸性化合物は、１４未満の少なくとも１つのｐＫａおよびｐＨ１．２で約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。さらに別の実施形態において、弱酸性化合物は、１４未満のｐＫａを有し、少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の実施形態において、弱酸性化合物は、１４未満のｐＫａ、ｐＨ１．２で約１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有し、少なくとも１つの酸性官能基を含む。代表的な弱酸性医薬としては、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセタゾラミド、アシトレチン、アクリバスチン、アンピシリン、アルブチン、アゼライン酸、ベンジルペルオキシド、カフェイン酸、クロロチアジド、クロルプロパミド、シクロピロクス、シプロフロキサシン、クロモリン、エタクリン酸、フェルラ酸、フロセミド、ヒドロキノン、イブプロフェン、コウジ酸、メトトレキサート、ペニシラミン、ペニシリン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、フェニトイン、ペリンドプリル、プロピルチオウラシル、ラベプラゾール、レチノイン酸、リセドロン酸、サリチル酸、スルファセタミド、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファブロモメタジン、スルファクロルピリダジン、スルファシチン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファピラジン（ｓｕｌｆａｐｙｒａｚｉｎｅ）、スルファピリジン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、テオフィリン、チオクト酸、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、トルブタミド、トリクロサン、ウロカニン酸、ウルソジオール、およびワルファリンが挙げられるが、それらに限定されない。命名された各薬物は薬物の遊離形態、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグを包含することが、理解されなければならない。
【００２０】
用語「中性または非イオン性化合物」、および任意の具体的な新規化学物質、薬物、または医薬品有効成分の対象は、それらの多形、立体異性体、溶媒和物、エステルおよび混合物を包含する。本発明の組成物の中性または非イオン性ＡＰＩは、１４未満のｐＨ範囲で中性形態を有する、またはイオン性官能基を有さない化合物を指してよい。一実施形態において、中性または非イオン性化合物は、−２〜１４．０のｐＨでｐＨ非依存性溶解度を有する。別の実施形態において、中性または非イオン性化合物は、−１〜１２．０のｐＨでｐＨ非依存性溶解度を有する。別の実施形態において、中性／非イオン性化合物は、０．０〜１０．０のｐＨでｐＨ非依存性溶解度を有する。別の実施形態において、中性／または非イオン性化合物は、１．０〜８．０のｐＨでｐＨ非依存性溶解度を有する。別の実施形態において、中性または非イオン性化合物は、１．０〜８．０のｐＨでｐＨ非依存性溶解度を有し、ｐＨ１．０〜８．０で１ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。
【００２１】
本発明に含まれる「水溶性ポリマー」は、１４未満のｐＨ範囲で水性媒体に可溶性のポリマーを指す。それは、極性または荷電を帯びた官能基を有するイオン性または中性ポリマーであり得る。それは、不溶性であるが膨張性のポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））は包含しない。本発明における使用に適した水溶性ポリマーとしては、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー、ラウロイルポリオキシグリセリド、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、セルロースエステルおよびセルロースエーテル；特にメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどの高分子量ポリアルキレンオキシド、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリラート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマーなどの酢酸ビニルポリマー、部分水素添加ポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される）、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムなどのオリゴ糖および多糖類、またはそれらの１つまたは複数の混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２２】
用語「ｐＨ感受性ポリマー」は、以下に定義される腸溶性ポリマーおよび胃溶性ポリマーを包含する。
【００２３】
本発明に含まれる用語「腸溶性ポリマー」は、胃腸管内でｐＨ依存性の溶解度を有し、胃液（ｐＨ４またはその前後）では溶解耐性を有するが、液のｐＨが腸管内（ｐＨ５を超える）のように上昇すると可溶性を有する。本発明において有用な腸溶性ポリマーの例としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５０またはＨＰＭＣＰ−５５）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、アルカリ可溶性アクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬシリーズおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓシリーズ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロール（ＣＭＣ）、またはそれらの任意の組み合わせなどのセルロール誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２４】
本発明に含まれる用語「胃溶性ポリマー」は、胃腸管内でｐＨ依存性の溶解度を有し、胃液（ｐＨ４またはその前後）では可溶性であるが、液のｐＨが腸管内（ｐＨ５を超える）のように上昇すると可溶性を有さない。本発明において有用な胃溶性ポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（登録商標）など）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（ブチルメタクリラート（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリラート−メチルメタクリラート−コポリマー（１：２：１）とも称され、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、ブチルメタクリラートおよびメチルメタクリラートに基づく、平均分子量約１５０，０００を有するコポリマーである）、キトサンおよびその誘導体（無作為に分布するβ−（１−４）結合Ｄ−グルコサミン（脱アセチル化単位）およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（アセチル化単位）で構成される、エビおよび他の甲殻類の殻をアルカリ性水酸化ナトリウムで処理することにより作製される直鎖状多糖類）、もしくは少なくとも１つの陽イオン性官能基を有する他の高分子量ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容し得る界面活性剤」は、医薬的に許容し得るイオン性または非イオン性界面活性剤を指す。本発明に含まれる界面活性剤は、両親媒性を有するため、その使用が溶液へのＡＰＩの可溶化を支援する。本発明に含まれる界面活性剤は、一緒に用いられると、配合剤中のＡＰＩの湿潤および可溶化を増大するであろう。本発明に含まれる界面活性剤の例としては、ラウロイルポリオキシグリセリド、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ドクサートナトリウム、Ｒｅｎｅｘ  Ｇ２６（登録商標）として市販されるポリエチレングリコール−２６グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えばポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル；ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばモノラウリン酸ＰＥＧ−２００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２００、ジラウリン酸ＰＥＧ−３００、ジラウリン酸ＰＥＧ−４００、ジステアリン酸ＰＥＧ−３００、ジオレイン酸ＰＥＧ−３００；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばモノラウリン酸プロピレングリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））；スクロース脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、ジラウリン酸スクロース；またはモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、もしくはステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｔｒｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）もしくはポリオキシ３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）もしくはポリエチレングリコール４０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）またはポリエチレングリコール６０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）などのオキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール；またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７などの、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーもしくはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても公知の、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー；またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラ���リン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、またはそれらの１つまたは複数の混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２６】
本明細書で用いられる「水性環境」は、一般に、インビボの場合には胃腸液を、そしてインビトロの場合には水性テスト媒体を意味する。より具体的には「水性環境」は、（１）水性環境がインビボであり、１．０〜２．０の範囲内のｐＨを有する場合には、胃を；（２）水性環境がインビボであり、６．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する場合には、腸を意味し、本発明による組成物は、それが本発明の範囲内であるかどうかを確認するために、インビボでテストでき、またはより簡便には以下にさらに開示および議論される通り、インビトロでテストできる。
【００２７】
「水性環境でのノン・シンク溶解」は、先に記載された水性環境での溶解テストに用いられる上記組成物中の化合物の総目的濃度が、水性媒体中の上記化合物の溶解度よりも高いことを指す。
【００２８】
本発明の一実施形態において、水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの組み合わせを含む固体分散体医薬組成物は、投与剤型として難水溶性弱塩基ＡＰＩと共に用いられる場合に比較的ｐＨ非依存性のＡＰＩ溶解度を提供するように形成され、水溶性ポリマーの組成と腸溶性ポリマーの組成の重量比が９．５：０．５〜０．５：９．５の範囲内であろう。この実施形態において、難水溶性塩基性ＡＰＩと水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーとの固体分散体は、共沈技術、直接打錠技術、電解紡糸技術、押出造粒技術、フリーズドライ技術、研磨技術、溶融押出技術、粉砕技術、溶媒蒸発技術、超臨界液技術、および湿式造粒技術により調製され得る。
【００２９】
本発明の医薬組成物に含まれる難水溶性のＡＰＩ（複数可）は、治療的に有効であるのに十分な量を有するであろう。所与のＡＰＩのための治療的有効量の情報は、当業者に知られている。本発明において、ＡＰＩは、（０．００１：９９．９９）〜（９９：１）の範囲内の、ＡＰＩと、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーの組み合わせとの重量比で存在し得る。
【００３０】
本発明の医薬組物は、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマー混合物のポリマーマトリックス中で典型的には直径１０μｍ未満の結晶ＡＰＩもしくは典型的には直径１０μｍ未満の非晶質ＡＰＩの分散体として、または水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマー混合物のポリマーマトリックス中で分子分散ＡＰＩとして存在し得る。ＡＰＩが非晶質形態である場合、非晶質成分は、Ｘ線回折分析（ＸＲＤ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴づけられるであろう。
【００３１】
別の実施形態において、水溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、および医薬的に許容し得る界面活性剤を含む固体分散体医薬組成物は、難水溶性弱塩基性ＡＰＩのｐＨ非依存性ＡＰＩ溶解度のために考案される。賦形剤の組成は、混和された（水溶性ポリマーおよび医薬的に許容し得る界面活性剤）と腸溶性ポリマーとの重量比範囲が９．５：０．５〜０．５：９．５である、水溶性ポリマー、医薬的に許容し得る界面活性剤、腸溶性ポリマーを含んでよく、水溶性ポリマーと医薬的に許容し得る界面活性剤との重量比が０．０１：１〜１：０．０１の範囲内である。
【００３２】
この実施形態の下で、難水溶性ＡＰＩと、水溶性ポリマー、医薬的に許容し得る界面活性剤および腸溶性ポリマーとの固体分散体は、ブレンド技術、共沈技術、直接打錠技術、電解紡糸技術、押出造粒技術、フリーズドライ技術、溶融押出技術、粉砕技術、溶媒蒸発技術、および湿式造粒技術により調製され得る。
【００３３】
この実施形態の下で、ＡＰＩは、（０．００１：９９．９９）〜（９９：１）の範囲内の、ＡＰＩと、水溶性ポリマー、腸溶性ポリマーおよび界面活性剤／界面活性剤様ポリマーの組み合わせと、の重量比で存在し得る。
【００３４】
本発明の下で、水溶性ポリマー、腸溶性および界面活性剤、および難水溶性弱塩基性ＡＰＩを含む医薬組成物は、非限定的に以下の手法で調製され得る：
１）直径１０ミクロン未満の結晶ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上のポリマーおよび／または界面活性剤のポリマーブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
２）直径１０ミクロン未満の非晶質ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上のポリマーおよび／または界面活性剤のポリマーブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
３）２種以上のポリマーおよび／または界面活性剤混合物のマトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかであるＡＰＩの固体分散
４）ポリマーブレンドと外部ブレンドとして添加された界面活性剤とのマトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかであるＡＰＩの固体分散。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、水溶性ポリマーおよび胃溶性ポリマーの組み合わせを含む固体分散体医薬組成物は、投与剤型として難水溶性弱酸性ＡＰＩと共に用いられた場合にｐＨ非依存性ＡＰＩ溶解度を提供するように形成され、親水性ポリマーの組成と胃溶性ポリマーの組成の重量比が９．５：０．５〜０．５：９．５の範囲内であろう。
【００３６】
この実施形態の下で、難水溶性ＡＰＩと、水溶性ポリマーおよび胃溶性ポリマーとの固体分散体は、共沈技術、直接打錠技術、電解紡糸技術、押出造粒技術、フリーズドライ技術、研磨技術、溶融押出技術、粉砕技術、溶媒蒸発技術、超臨界液技術、および湿式造粒技術により調製され得る。
【００３７】
本発明の医薬組成物に含まれる難水溶性のＡＰＩ（複数可）は、治療的に有効であるのに十分な量を有するであろう。所与のＡＰＩのための治療的有効量の情報は、当業者に知られている。本発明において、ＡＰＩは、（０．００１：９９．９９）〜（９９：１）の範囲内の、ＡＰＩと、水溶性ポリマーおよび胃溶性ポリマーの組み合わせとの重量比で存在し得る。
【００３８】
本発明の医薬組物は、水溶性ポリマーおよび胃溶性ポリマー混合物のポリマーマトリックス中で典型的には直径１０μｍ未満の結晶ＡＰＩもしくは典型的には直径１０μｍ未満の非晶質ＡＰＩの分散体として、または水溶性ポリマーおよび胃溶性ポリマー混合物のポリマーマトリックス中で分子分散ＡＰＩとして存在し得る。ＡＰＩが非晶質形態である場合、非晶質成分は、Ｘ線回折分析（ＸＲＤ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴づけられるであろう。
【００３９】
別の実施形態において、水溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、および医薬的に許容し得る界面活性剤を含む医薬組成物は、難水溶性弱酸性ＡＰＩのｐＨ非依存性ＡＰＩ溶解のために開発される。賦形剤の組成は、混和された（水溶性ポリマーおよび医薬的に許容し得る界面活性剤）と胃溶性ポリマーとの重量比範囲が９．５：０．５〜０．５：９．５である、水溶性ポリマー、医薬的に許容し得る界面活性剤、および胃溶性ポリマーからなってよく、水溶性ポリマーと医薬的に許容し得る界面活性剤との重量比が０．０１：１〜１：０．０１の範囲内である。
【００４０】
この実施形態の下で、難水溶性ＡＰＩと、水溶性ポリマー、医薬的に許容し得る界面活性剤および胃溶性ポリマーとの固体分散体は、ブレンド技術、共沈技術、直接打錠技術、電解紡糸技術、押出造粒技術、フリーズドライ技術、溶融押出技術、粉砕技術、溶媒蒸発技術、および湿式造粒技術により調製され得る。
【００４１】
この実施形態の下で、ＡＰＩは、（０．００１：９９．９９）〜（９９：１）の範囲内の、ＡＰＩと、水溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、および界面活性剤／界面活性剤様ポリマーの組み合わせと、の重量比で存在し得る。
【００４２】
本発明の場合、親水性の胃溶性ポリマーおよび界面活性剤、ならびに難水溶性弱酸性ＡＰＩからなる医薬組成物は、非限定的に以下の手法で調製され得る：
１）直径１０ミクロン未満の結晶ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上のポリマーおよび／または界面活性剤のポリマーブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
２）直径１０ミクロン未満の非晶質ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上のポリマーおよび／または界面活性剤のポリマーブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
３）ポリマーおよび／または界面活性剤混合物のマトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかであるＡＰＩの固体分散
４）ポリマーブレンドと外部ブレンドとして添加された界面活性剤とのマトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかであるＡＰＩの固体分散。
【００４３】
本発明の一実施形態において、水溶性ポリマーおよびｐＨ感受性ポリマーの組み合わせを含む固体分散体医薬組成物は、投与剤型として難水溶性中性／非イオン性ＡＰＩと共に用いられた場合にｐＨ非依存性ＡＰＩ溶解度を提供するように形成され、水溶性ポリマーの組成とｐＨ感受性ポリマーの組成との重量比が９．５：０．５〜９．５：０．５の範囲内であろう。
【００４４】
この実施形態の下で、難水溶性ＡＰＩと、水溶性ポリマーおよびｐＨ感受性ポリマーとの固体分散体は、共沈技術、直接打錠技術、電解紡糸技術、押出造粒技術、フリーズドライ技術、研磨技術、溶融押出技術、粉砕技術、溶媒蒸発技術、超臨界液技術、および湿式造粒技術により調製され得る。
【００４５】
本発明の医薬組成物に含まれる難水溶性のＡＰＩ（複数可）は、治療的に有効であるのに十分な量を有するであろう。所与のＡＰＩのための治療的有効量の情報は、当業者に知られているはずである。本発明において、ＡＰＩは、（０．０１：９９．９９）〜（９９：１）の範囲内の、ＡＰＩと、水溶性ポリマーおよびｐＨ感受性ポリマーの組み合わせとの重量比で存在し得る。
【００４６】
本発明の医薬組物は、水溶性ポリマーおよびｐＨ感受性ポリマー混合物のポリマーマトリックス中で典型的には直径１０μｍ未満の結晶ＡＰＩもしくは典型的には直径１０μｍ未満の非晶質ＡＰＩの分散体として、または水溶性ポリマーおよびｐＨ感受性ポリマー混合物のポリマーマトリックス中で分子分散ＡＰＩとして存在し得る。ＡＰＩが非晶質形態である場合、非晶質成分は、Ｘ線回折分析（ＸＲＤ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴づけられるであろう。
【００４７】
別の実施形態において、水溶性ポリマー、ｐＨ感受性ポリマー、および医薬的に許容し得る界面活性剤を含む医薬組成物は、難水溶性ＡＰＩのｐＨ非依存性ＡＰＩ溶解のために開発される。賦形剤の組成は、混和された（水溶性ポリマーおよび医薬的に許容し得る界面活性剤）とｐＨ感受性ポリマーとの重量比範囲が９．５：０．５〜０．５：９．５である、水溶性ポリマー、医薬的に許容し得る界面活性剤、ｐＨ感受性ポリマーからなってよく、水溶性ポリマーと医薬的に許容し得る界面活性剤との重量比が０．０１：１〜１：０．０１の範囲内である。
【００４８】
この実施形態の下で、難水溶性ＡＰＩと、水溶性ポリマー、医薬的に許容し得る界面活性剤およびｐＨ感受性ポリマーとの固体分散体は、ブレンド技術、共沈技術、直接打錠技術、電解紡糸技術、押出造粒技術、フリーズドライ技術、溶融押出技術、粉砕技術、溶媒蒸発技術、および湿式造粒技術により調製され得る。
【００４９】
この実施形態の下で、ＡＰＩは、（０．０１：９９．９９）〜（９９：１）の範囲内の、ＡＰＩと、水溶性ポリマー、ｐＨ感受性ポリマー、および界面活性剤／界面活性剤様ポリマーの組み合わせと、の重量比で存在し得る。
【００５０】
本発明の場合、水溶性のｐＨ感受性ポリマーおよび界面活性剤、ならびに難水溶性弱酸性ＡＰＩを含む医薬組成物は、非限定的に以下の手法で調製され得る：
１）直径１０ミクロン未満の結晶ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上のポリマーおよび／もしくは界面活性剤のポリマーブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
２）直径１０ミクロン未満の非晶質ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上のポリマーおよび／もしくは界面活性剤のポリマーブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
３）ポリマーおよび／もしくは界面活性剤混合物のマトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかであるＡＰＩの固体分散、または
４）ポリマーブレンドと外部ブレンドとして添加された界面活性剤とのマトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかであるＡＰＩの固体分散。
【００５１】
１．少なくとも１種の難水溶性塩基性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、少なくとも１種の腸溶性ポリマー、および／または少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤とから成る固体分散体であって；
上記固体分散体の非存在下では、難水溶性塩基性化合物が０．０〜１０．０の範囲内の少なくとも１つのｐＫａ（塩基）を有し、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ依存性の溶解度を有しｐＨ６．０〜８．０で１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
上記固体分散体において、上記腸溶性ポリマー（複数可）が、固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）と共に上記固体分散体マトリックスに分散され；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でのまたは９０分後のｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での上記溶解された難水溶性塩基性化合物の濃度が、上記固体分散体を含有しないｐＨ６．０〜８．０の水性環境での上記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、上記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在し；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ１．０〜２．０での上記溶解された難水溶性塩基性化合物とｐＨ６．０〜８．０のそれとの濃度比が、２．０未満であるような量で、上記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、
固体分散体を提供することが、本発明の１つの目的である。
【００５２】
上記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、先の固体分散体を提供することが、本開示の目的である。
【００５３】
上記水溶性ポリマー（複数可）および／または医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）の組み合わせと、上記腸溶性ポリマー（複数可）との重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５の範囲内、あるいは１：９〜１：１の範囲内、あるいは１：１〜９：１の範囲内、あるいは１：２〜５：１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００５４】
界面活性剤と水溶性ポリマーの重量比が０．１：９．９〜９．９：０．１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００５５】
上記水性環境が胃腸液である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００５６】
上記水性環境がインビトロテスト媒体である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００５７】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ１．０〜２．０での上記溶解された難水溶性塩基性化合物とｐＨ６．０〜８．０でのそれとの濃度比が１．５未満、あるいは１．２５未満であるような量で、ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００５８】
水性環境における上記固体分散体のノン・シンク溶解テストが、ｐＨ６．０〜８．０の水性環境でのＡＰＩ単独の上記溶解度よりも高い総ＡＰＩ目的濃度を利用する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００５９】
２．本開示の別の目的は、少なくとも１種の難水溶性塩基性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、および少なくとも１種の腸溶性ポリマーから成る固体分散体であって；
上記固体分散体の非存在下では、難水溶性塩基性化合物が、０．０〜１０．０の範囲内の少なくとも１つのｐＫａ（塩基）を有し、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ依存性の溶解度を有しｐＨ６．０〜８．０で１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
上記固体分散体において、上記腸溶性ポリマー（複数可）がＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）の上記固体分散体マトリックスに分散され；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での溶解された難水溶性塩基性化合物の濃度が上記固体分散体を含有しないｐＨ６．０〜８．０の水性環境での上記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、上記ポリマー（複数可）が存在し；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ１．０〜２．０での上記溶解された難水溶性塩基性化合物とｐＨ６．０〜８．０のそれとの濃度比が２．０未満であるような量で、上記ポリマー（複数可）が存在する、
固体分散体を提供することである。
【００６０】
上記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００６１】
上記水溶性ポリマー（複数可）と上記腸溶性ポリマー（複数可）との重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５の範囲内、あるいは１：９〜１：１の範囲内、あるいは１：１〜９：１の範囲内、あるいは１：２〜５：１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００６２】
上記水性環境が胃腸液である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００６３】
上記水性環境がインビトロテスト媒体である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００６４】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ１．０〜２．０での上記溶解された難水溶性塩基性化合物とｐＨ６．０〜８．０でのそれとの濃度比が１．５未満、あるいは１．２５未満であるような量で、上記ポリマー（複数可）が存在する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００６５】
水性環境における上記固体分散体の上記ノン・シンク溶解テストが、ｐＨ６．０〜８．０の水性環境でのＡＰＩ単独の上記溶解度よりも高い総ＡＰＩ目的濃度を利用する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００６６】
３．少なくとも１種の難水溶性塩基性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、少なくとも１種の腸溶性ポリマー、および少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤から成る固体分散体であって；
上記固体分散体の非存在下では、難水溶性塩基性化合物が０．０〜１０．０の範囲内の少なくとも１つのｐＫａ（塩基）を有し、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ依存性の溶解度を有しｐＨ６．０〜８．０で１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
上記固体分散体において、上記腸溶性ポリマー（複数可）が固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）と共に上記固体分散体マトリックスに分散され；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でのまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での上記溶解された難水溶性塩基性化合物の濃度が上記固体分散体を含有しないｐＨ６．０〜８．０の水性環境での上記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、上記ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）が存在し；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ１．０〜２．０での上記溶解された難水溶性塩基性化合物とｐＨ６．０〜８．０のそれとの濃度比が２．０未満であるような量で、上記ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）が存在する、
固体分散体を提供することが、本開示のさらに別の目的である。
【００６７】
上記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００６８】
上記水溶性ポリマー（複数可）および医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）の組み合わせと上記腸溶性ポリマー（複数可）との重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５の範囲内、あるいは１：９〜１：１の範囲内、あるいは１：１〜９：１の範囲内、あるいは１：２〜５：１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００６９】
界面活性剤と水溶性ポリマーの上記重量比が０．１：９．９〜９．９：０．１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００７０】
上記水性環境が胃腸液である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００７１】
上記水性環境がインビトロテスト媒体である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００７２】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ１．０〜２．０での上記溶解された難水溶性塩基性化合物とｐＨ６．０〜８．０でのそれとの濃度比が１．５未満、あるいは１．２５未満であるような量で、上記ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）が存在する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００７３】
水性環境における上記固体分散体のノン・シンク溶解テストが、ｐＨ６．０〜８．０の水性環境でのＡＰＩ単独の上記溶解度よりも高い総ＡＰＩ目的濃度を利用する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００７４】
医薬組成物が、以下の手法：
ａ）直径１０ミクロン未満の上記結晶ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上の上記ポリマーおよび／または上記界面活性剤のブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
ｂ）直径１０ミクロン未満の上記非晶質ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上の上記ポリマーおよび／または上記界面活性剤のブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
ｃ）上記２種以上のポリマーおよび／または上記界面活性剤混合物の固体マトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかである上記ＡＰＩの分散
ｄ）上記２種以上のポリマーと外部相として添加された上記界面活性剤との固体マトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかである上記ＡＰＩの分散、
で調製され得る、先のポイントのいずれか１つの固体分散体を提供することが、目的である。
【００７５】
腸溶性ポリマーが、非限定的に、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５０またはＨＰＭＣＰ−５５）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、アルカリ可溶性アクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬシリーズおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓシリーズ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロール（ＣＭＣ）、およびそれらの任意の組み合わせなどのセルロース誘導体からなる群から選択される、先のポイントのいずれか１つの固体分散体を提供することが、目的である。
【００７６】
水溶性ポリマーが、非限定的に、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒなどの、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても公知の、エトキシオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、ラウロイルポリオキシグリセリドセルロースエステルおよびセルロースエーテル；特にメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーなどの高分子量ポリアルキレンオキシド、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマーなどの酢酸ビニルポリマー、部分水素添加ポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される）、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムなどのオリゴ糖および多糖類、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物からなる群から選択される、先のポイントのいずれか１つの固体分散体を提供することが、目的である。
【００７７】
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステルラウロイルポリオキシグリセリド、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ドクサートナトリウム、Ｒｅｎｅｘ  Ｇ２６（登録商標）として市販されるポリエチレングリコール−２６グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステル、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアラート、またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）などの、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーもしくはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても公知の、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、またはそれらの１つまたは複数の混合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物からなる群から非限定的に選択される、少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤を含む、先のポイントのいずれか１つの固体分散体を提供することが、目的である。
【００７８】
哺乳動物への経口投与のための医薬投与剤型の調製のための、他の医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、先のポイントのいずれか１つによる固体分散体の使用を提供することが、本開示の目的である。
【００７９】
４．少なくとも１種の難水溶性酸性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、少なくとも１種の胃溶性ポリマー、および／または少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤から成る固体分散体であって；
上記固体分散体の非存在下では、難水溶性酸性化合物が０．０〜１０．０の範囲内の少なくとも１つのｐＫａ（酸）を有し、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ依存性の溶解度を有しｐＨ１．０〜２．０で１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
上記固体分散体において、上記胃溶性ポリマー（複数可）が固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）と共に上記固体分散体マトリックスに分散され；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での上記溶解された難水溶性酸性化合物の濃度が上記固体分散体を含有しないｐＨ１．０〜２．０の水性環境での上記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、上記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在し；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性酸性化合物とｐＨ１．０〜２．０のそれとの濃度比が２．０未満であるような量で、上記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、
固体分散体を提供することが、本開示のさらに別の目的である。
【００８０】
上記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００８１】
上記水溶性ポリマー（複数可）および／または医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）の組み合わせと上記胃溶性ポリマー（複数可）との重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５の範囲内、あるいは４：１〜９：１の範囲内、あるいは１：９〜７：３の範囲内、あるいは１：２〜５：１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００８２】
界面活性剤と水溶性ポリマーの上記重量比が０．１：９．９〜９．９：０．１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００８３】
上記水性環境が胃腸液である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００８４】
上記水性環境がインビトロテスト媒体である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００８５】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性酸性化合物とｐＨ１．０〜２．０でのそれとの濃度比が１．５未満、あるいは２．５未満であるような量で、上記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００８６】
水性環境における上記固体分散体のノン・シンク溶解テストが、ｐＨ１．０〜２．０の水性環境でのＡＰＩ単独の上記溶解度よりも高い総ＡＰＩ目的濃度を利用する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００８７】
５．少なくとも１種の難水溶性酸性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、および少なくとも１種の胃溶性ポリマーから成る先の固体分散体であって；
上記固体分散体の非存在下では、難水溶性酸性化合物が０．０〜１０．０の範囲内の少なくとも１つのｐＫａ（酸）を有し、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ依存性の溶解度を有しｐＨ１．０〜２．０で１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
上記固体分散体において、上記胃溶性ポリマー（複数可）が、ＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）の上記固体分散体マトリックスに分散され；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での上記溶解された難水溶性酸性化合物の濃度が上記固体分散体を含有しないｐＨ１．０〜２．０の水性環境での上記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、上記ポリマー（複数可）が存在し；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性酸性化合物とｐＨ１．０〜２．０のそれとの濃度比が２．０未満であるような量で、上記ポリマー（複数可）が存在する、
先の固体分散体を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００８８】
上記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００８９】
上記水溶性ポリマー（複数可）と上記胃溶性ポリマー（複数可）との重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５の範囲内、あるいは４：１〜９：１の範囲内、あるいは１：９〜７：３の範囲内、あるいは１：２〜５：１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００９０】
上記水性環境が胃腸液である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００９１】
上記水性環境がインビトロテスト媒体である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００９２】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性酸性化合物とｐＨ１．０〜２．０でのそれとの濃度比が１．５未満、あるいは１．２５未満であるような量で、上記ポリマーが存在する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００９３】
水性環境における上記固体分散体の上記ノン・シンク溶解テストが、ｐＨ１．０〜２．０の水性環境でのＡＰＩ単独の上記溶解度よりも高い総ＡＰＩ目的濃度を利用する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００９４】
６．少なくとも１種の難水溶性酸性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、少なくとも１種の胃溶性ポリマー、および少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤から成る先の固体分散体であって；
上記固体分散体の非存在下では、難水溶性酸性化合物が０．０〜１０．０の範囲内の少なくとも１つのｐＫａ（酸）を有し、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ依存性の溶解度を有しｐＨ１．０〜２．０で１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
上記固体分散体において、上記腸溶性ポリマー（複数可）が固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）と共に上記固体分散体マトリックスに分散され；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での上記溶解された難水溶性酸性化合物の濃度が上記固体分散体を含有しないｐＨ１．０〜２．０の水性環境での上記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、上記ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）が存在し；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性酸性化合物とｐＨ１．０〜２．０のそれとの濃度比が２．０未満であるような量で、上記ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）が存在する、
先の固体分散体を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００９５】
上記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００９６】
上記水溶性ポリマー（複数可）および医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）の組み合わせと上記胃溶性ポリマー（複数可）との重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５の範囲内、あるいは４：１〜９：１の範囲内、あるいは１：９〜７：３の範囲内、あるいは１：２〜５：１の範囲内、あるいは０．５：９．５〜９．９：０．１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００９７】
上記水性環境が胃腸液である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００９８】
上記水性環境がインビトロテスト媒体である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【００９９】
上記組成物において、ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性酸性化合物とｐＨ１．０〜２．０でのそれとの濃度比が１．５未満、あるいは１．２５未満になるような量で、上記ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）が存在する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１００】
水性環境における上記固体分散体の上記ノン・シンク溶解テストが、ｐＨ１．０〜２．０の水性環境でのＡＰＩ単独の上記溶解度よりも高い総ＡＰＩ目的濃度を利用する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１０１】
上記医薬組成物が、以下の手法：
ａ）直径１０ミクロン未満の上記結晶ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上の上記ポリマーおよび／もしくは上記界面活性剤のブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
ｂ）直径１０ミクロン未満の上記非晶質ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上の上記ポリマーおよび／もしくは上記界面活性剤のブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
ｃ）上記２種以上のポリマーおよび／もしくは上記界面活性剤混合物の固体マトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかである上記ＡＰＩの分散、または
ｄ）上記２種以上のポリマーと外部相として添加された上記界面活性剤との固体マトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶もしくは非晶質状態のいずれかである上記ＡＰＩの分散、
で調製され得る、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１０２】
胃溶性物質が、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（登録商標）など）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（ブチルメタクリラート（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリラート−メチルメタクリラート−コポリマー（１：２：１）とも称され、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、ブチルメタクリラートおよびメチルメタクリラートに基づく、平均分子量約１５０，０００を有するコポリマーである）、キトサンおよびその誘導体（無作為に分布するβ−（１−４）結合Ｄ−グルコサミン（脱アセチル化単位）およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（アセチル化単位）で構成される直鎖状多糖類）、もしくは陽イオン性官能基を有する他の高分子量ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、先の固体分散体を提供することが、目的である。上記水溶性ポリマーが、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒなどの、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても公知の、エトキシオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、ラウロイルポリオキシグリセリドセルロースエステルおよびセルロースエーテル；特にメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどの高分子量ポリアルキレンオキシド、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマーなどの酢酸ビニルポリマー、部分水素添加ポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される）、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムなどのオリゴ糖および多糖類、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物からなる群から選択される、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１０３】
少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤を含む先の固体分散体を提供することが、目的である。ここで上記医薬的に許容し得る界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステルラウロイルポリオキシグリセリド、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ドクサートナトリウム、Ｒｅｎｅｘ  Ｇ２６（登録商標）として市販されるポリエチレングリコール−２６グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステル、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアラート、またはＰｏｌｏｘａｍｅｒなどの、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーもしくはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても公知の、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、およびそれらの１つまたは複数の混合物からなる群から選択される。
【０１０４】
哺乳動物への経口投与のための医薬投与剤型の調製のための、他の医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、先の固体分散体の使用を提供することが、目的である。
【０１０５】
７．少なくとも１種の難水溶性中性または非イオン性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、少なくとも１種のｐＨ感受性ポリマー、および／または少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤から成る固体分散体であって；
上記固体分散体の非存在下では、難水溶性中性または非イオン性化合物が−１．０〜１２．０の範囲内の検出可能な（または計算される）ｐＫａを有さず、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ非依存性の溶解度を有し１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
上記固体分散体において、上記ｐＨ感受性ポリマー（複数可）が固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）と共に上記固体分散体マトリックスに分散され；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での上記溶解された難水溶性化合物の濃度が上記固体分散体を含有しないｐＨ１．０〜８．０の水性環境での上記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、上記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在し；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性化合物とｐＨ１．０〜２．０のそれとの濃度比が０．５〜２．０であるような量で、上記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、
固体分散体を提供することが、本開示のさらに別の目的である。
【０１０６】
上記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１０７】
上記水溶性ポリマー（複数可）および／または医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）の組み合わせと上記ｐＨ感受性ポリマー（複数可）との重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５の範囲内、あるいは１：９〜７：３の範囲内、あるいは４：１〜９：１の範囲内、あるいは１：２〜５：１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１０８】
界面活性剤と水溶性ポリマーの上記重量比が０．１：９．９〜９．９：０．１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１０９】
上記水性環境が胃腸液である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１１０】
上記水性環境がインビトロテスト媒体である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１１１】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性化合物とｐＨ１．０〜２．０でのそれとの濃度比が０．６〜１．５、あるいは０．８〜１．２５であるような量で、ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１１２】
水性環境における上記固体分散体の上記ノン・シンク溶解テストが、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境でのＡＰＩ単独の上記溶解度よりも高い総ＡＰＩ目的濃度を利用する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１１３】
８．少なくとも１種の難水溶性中性または非イオン性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、および少なくとも１種のｐＨ感受性ポリマーから成る先の固体分散体であって；
上記固体分散体の非存在下では、難水溶性中性または非イオン性化合物が−１．０〜１２．０の範囲内の検出可能な（または計算される）ｐＫａを有さず、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ非依存性の溶解度を有し１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
上記固体分散体において、上記ｐＨ感受性ポリマー（複数可）が固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）の上記固体分散体マトリックスに分散され；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での上記溶解された難水溶性化合物の濃度が上記固体分散体を含有しないｐＨ１．０〜８．０の水性環境での上記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、上記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在し；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性化合物とｐＨ１．０〜２．０のそれとの濃度比が０．５〜２．０であるような量で、上記ポリマー（複数可）および／または界面活性剤（複数可）が存在する、
先の固体分散体を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【０１１４】
上記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１１５】
上記水溶性ポリマー（複数可）と上記ｐＨ感受性ポリマー（複数可）との重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５の範囲内、あるいは１：９〜７：３の範囲内、あるいは４：１〜９：１の範囲内、あるいは１：２〜５：１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１１６】
上記水性環境が胃腸液である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１１７】
上記水性環境がインビトロテスト媒体である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１１８】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性化合物とｐＨ１．０〜２．０でのそれとの濃度比が０．６〜１．５、あるいは０．８〜１．２５であるような量で、上記ポリマー（複数可）が存在する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１１９】
水性環境における上記固体分散体の上記ノン・シンク溶解テストが、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境でのＡＰＩ単独の上記溶解度よりも高い総ＡＰＩ目的濃度を利用する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１２０】
９．少なくとも１種の難水溶性中性または非イオン性化合物（ＡＰＩ）と少なくとも１種の医薬的に許容し得る水溶性ポリマー、少なくとも１種のｐＨ感受性ポリマー、および少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤から成る先の固体分散体であって；
上記固体分散体の非存在下では、難水溶性中性または非イオン性化合物が−１．０〜１２．０の範囲内の検出可能な（または計算される）ｐＫａを有さず、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境ではｐＨ非依存性の溶解度を有し１．０ｍｇ／ｍＬ未満の最小水性溶解度を有し；
上記固体分散体において、上記ｐＨ感受性ポリマー（複数可）が固体状態でＡＰＩ、水溶性ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）と共に上記固体分散体マトリックスに分散され；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テストの間の９０分でまたは９０分より後の時点でｐＨ１．０〜２．０およびｐＨ６．０〜８．０の両方での上記溶解された難水溶性化合物の濃度が上記固体分散体を含有しないｐＨ１．０〜８．０の水性環境での上記ＡＰＩ単独の溶解度の少なくとも２倍であるような量で、上記ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）が存在し；
上記固体分散体において、水性環境でのノン・シンク溶解テスト後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性化合物とｐＨ１．０〜２．０のそれとの濃度比が０．５〜２．０であるような量で、上記ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）が存在する、
先の固体分散体を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【０１２１】
上記難水溶性化合物の薬物負荷が０〜９５％ｗ／ｗの範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１２２】
上記水溶性ポリマー（複数可）および医薬的に許容し得る界面活性剤（複数可）の組み合わせと、上記ｐＨ感受性ポリマー（複数可）との重量比が０．５：９．５〜９．５：０．５の範囲内、あるいは１：９〜７：３の範囲内、あるいは４：１〜９：１の範囲内、あるいは１：２〜５：１の範囲内、あるいは０．５：９．５〜９．９：０．１の範囲内である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１２３】
上記水性環境が胃腸液である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１２４】
上記水性環境がインビトロテスト媒体である、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１２５】
ノン・シンク水性環境での溶解後９０分でまたは９０分より後の時点で、ｐＨ６．０〜８．０での上記溶解された難水溶性化合物とｐＨ１．０〜２．０でのそれとの濃度比が０．６〜１．５、あるいは０．８〜１．２５であるような量で、上記ポリマー（複数可）および界面活性剤（複数可）が存在する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１２６】
水性環境における上記固体分散体の上記ノン・シンク溶解テストが、ｐＨ１．０〜８．０の水性環境でのＡＰＩ単独の上記溶解度よりも高い総ＡＰＩ目的濃度を利用する、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１２７】
上記医薬組成物が、以下の手法：
１）直径１０ミクロン未満の上記結晶ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上の上記ポリマーおよび／もしくは上記界面活性剤のブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
２）直径１０ミクロン未満の上記非晶質ＡＰＩと、固体分散体として調製された２種以上の上記ポリマーおよび／もしくは上記界面活性剤のブレンドとの機械的混合（例えば、噴霧乾燥、ホットメルト押出加工、凍結乾燥などによる）
３）上記２種以上のポリマーおよび／もしくは上記界面活性剤混合物の固体マトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶または非晶質状態のいずれかである上記ＡＰＩの分散、または
４）上記２種以上のポリマーと外部相として添加された上記界面活性剤との固体マトリックス中の、直径１０ミクロン未満の結晶もしくは非晶質状態のいずれかである上記ＡＰＩの分散、
で調製され得る、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１２８】
上記ｐＨ感受性ポリマーが、非限定的に、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（登録商標）など）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（ブチルメタクリラート（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリラート−メチルメタクリラート−コポリマー（１：２：１）とも称され、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、ブチルメタクリラートおよびメチルメタクリラートに基づく、平均分子量約１５０，０００を有するコポリマーである）、キトサンおよびその誘導体（無作為に分布するβ−（１−４）結合Ｄ−グルコサミン（脱アセチル化単位）およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（アセチル化単位）で構成される直鎖状多糖類）、もしくは陽イオン性官能基を有する他の高分子量ポリマー、セルロース誘導体、例えば酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５０またはＨＰＭＣＰ−５５）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、アルカリ可溶性アクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬシリーズおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓシリーズ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロール（ＣＭＣ）、またはそれらの１つもしくは複数の混合物からなる群から選択される、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１２９】
上記水溶性ポリマーが、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒなどの、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても公知の、エトキシオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、ラウロイルポリオキシグリセリドセルロースエステルおよびセルロースエーテル；特にメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどの高分子量ポリアルキレンオキシド、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマーなどの酢酸ビニルポリマー、部分水素添加ポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される）、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムなどのオリゴ糖および多糖類、またはそれらの１つまたは複数の混合物からなる群から選択される、先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１３０】
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステルラウロイルポリオキシグリセリド、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）などの市販されるポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ドクサートナトリウム、Ｒｅｎｅｘ  Ｇ２６（登録商標）として市販されるポリエチレングリコール−２６グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステル、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアラート、またはＰｏｌｏｘａｍｅｒなどの、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーもしくはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても公知の、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、およびそれらの１つまたは複数の混合物からなる群から選択される、少なくとも１種の医薬的に許容し得る界面活性剤を含む先の固体分散体を提供することが、目的である。
【０１３１】
哺乳動物への経口投与のための医薬投与剤型の調製のための、他の医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、先の固体分散体の使用を提供することが、目的である。
【０１３２】
本発明の詳細な説明における比較のための実施例および標準的例を以下に示すが、本発明は、そこに示された例示的説明に限定されない。
【０１３３】
実施例１（比較例）
難水溶性弱塩基性ＡＰＩであるプラスグレル６２７．４４ｍｇをメタノール１００ｍＬに溶解して、およそ６．２５ｍｇ／ｍＬの濃度の原液を作製した。調製されたプラスグレル原液から、２０．８ｍＬをメタノール中の５％ｗ／ｗヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ６０３：信越化学化学工業株式会社から供給）溶液１０ｇに、ビーカー内で撹拌しながら添加した。この溶液をペトリ皿に移し、溶媒が蒸発して被膜が形成されるまで、７０℃のホットプレートで加熱した。被膜を取り出して、バイアルに回収した。
【０１３４】
実施例２（比較例）
プラスグレル６２５．１４ｇをメタノール１００ｍＬに溶解して、およそ６．２５ｍｇ／ｍＬの原液を作製した。別個に、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（ＢＡＳＦより供給）１２．５ｇをメタノール１００．１４ｇに溶解した。ビーカー内のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）溶液７．５ｇを撹拌しながら、プラスグレル溶液３７．５ｍＬを添加した。混合物をペトリ皿に移し、ホットプレート上に置いて、７０℃で溶媒を除去した。得られた被膜を取り出して、バイアルに回収した。
【０１３５】
実施例３
プラスグレル２５０．４２ｍｇをメタノール２５ｍＬに溶解した。ビーカー内で、メタノール中の１２．５％ｗ／ｗ酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ：信越化学化学工業株式会社から供給）５．３３６ｇおよびメタノール中の１２．５％ｗ／ｗ  Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）２．６６４ｇを、一緒に撹拌した。プラスグレル溶液をポリマー溶液に添加して、撹拌した。この溶液をペトリ皿に移し、溶媒が完全に蒸発して被膜が形成されるまで、７０℃のホットプレートで加熱した。被膜を取り出して、バイアルに回収した。
【０１３６】
実施例４
プラスグレル１５６．２５ｍｇをメタノール２５ｍＬに溶解した。ビーカー内で、メタノール中の５％ｗ／ｗ  ＨＰＭＣ６０３  ３．１４ｇ、メタノール中の１２．５％ｗ／ｗＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ  ２．５０ｇおよびメタノール中の１２．５％ｗ／ｗ  Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）１．２５ｇを、一緒に撹拌した。プラスグレル溶液をポリマー溶液に添加して、混合物をペトリ皿に移し、溶媒が完全に蒸発するまで、溶媒をホットプレートで加熱した。皿に形成された被膜を取り出して、バイアルに回収した。
【０１３７】
実施例５（比較例）
プラスグレル（６２５．１４ｍｇ）をメタノール１００ｍＬに溶解して、ペトリ皿に移し、溶媒が蒸発して被膜が形成されるまで、７０℃のホットプレートで加熱した。これは、対照としての参照試料である。
【０１３８】
実施例６（比較例）
難水溶性弱塩基性ＡＰＩであるクロピドグレル原液（約１ｍｇ／ｍＬ）およびＨＰＭＣ６０３（約２ｍｇ／ｍＬ）を、試薬用アルコール中に調製した。マイクロ遠沈管中でのクロピドグレル−ＨＰＭＣの固体分散体の調製では、クロピドグレルおよびＨＰＭＣ原液のアリコットを、クロピドグレル：ポリマー重量比２．８を有するようにピペット注入して、ボルテックス処理した。パーソナルエバポレータシステムＥＺ−２  Ｐｌｕｓ（Ｇｅｎｅｖａｃ、ニューヨーク州ストーンリッジ所在）内に蓋を開けたマイクロ遠沈管を配置して、最高温度６０℃に設定された低沸点混合物に設定することにより、溶媒を除去した。蒸発が完了したら、マイクロ遠沈管をエバポレータから取り出して、直ちに冷却した。
【０１３９】
実施例７
実施例６に記載された手順を利用して、クロピドグレル−ＨＰＭＣ６０３−ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ−Ｔｗｅｅｎ８０被膜を、既知濃度のクロピドグレルおよびポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（クロピドグレル：ＨＰＭＣ：ＨＰＭＣＡＳ：Ｔｗｅｅｎ８０重量比がおよそ２：４：４：０．５）乾燥させ、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４０】
実施例８（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、クロピドグレル−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ被膜を、既知濃度のクロピドグレルおよびポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（クロピドグレル：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ重量比がおよそ２：８）乾燥させ、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４１】
実施例９（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、クロピドグレル−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ被膜を、既知濃度のクロピドグレルおよびポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（クロピドグレル：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ重量比がおよそ２：２：６）乾燥させ、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４２】
実施例１０（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、難水溶性酸性ＡＰＩであるジクロフェナク−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（Ｅｖｏｎｉｋによる）ポリマー被膜を、既知濃度のジクロフェナクおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（ジクロフェナク：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ重量比がおよそ２：８）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４３】
実施例１１（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、ジクロフェナク−ＰＶＰＶＡ６４（ＢＡＳＦによるＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）ポリマー被膜を、既知濃度のジクロフェナクおよびＰＶＰＶＡ６４ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（ジクロフェナク：ＰＶＰＶＡ６４重量比がおよそ２：８）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４４】
実施例１２
実施例６に記載された手順を利用して、ジクロフェナク−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−ＰＶＰＶＡ６４（ＢＡＳＦによるＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）ポリマー被膜を、既知濃度のジクロフェナク、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥおよびＰＶＰＶＡ６４ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（ジクロフェナク：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ：ＰＶＰＶＡ６４重量比がおよそ２：４：４）乾燥させ、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４５】
実施例１３（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、ジクロフェナク−ＨＰＭＣＡＳ（ＬＦ）−ＨＰＭＣ６０３ポリマー被膜を、既知濃度のジクロフェナク、ＨＰＭＣ、およびＨＰＭＣＡＳポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（ジクロフェナク：ＨＰＭＣ：ＨＰＭＣＡＳ重量比がおよそ２：４：４）乾燥させ、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４６】
実施例１４（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、難水溶性酸性ＡＰＩであるイブプロフェン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（Ｅｖｏｎｉｋによる）ポリマー被膜を、既知濃度のイブプロフェンおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（ジクロフェナク：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ重量比がおよそ２：８）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４７】
実施例１５（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、イブプロフェン−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（ＢＡＳＦによる）ポリマー被膜を、既知濃度のイブプロフェンおよびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（イブプロフェン：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）重量比がおよそ２：８）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４８】
実施例１６
実施例６に記載された手順を利用して、イブプロフェン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）ポリマー被膜を、既知濃度のイブプロフェン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（イブプロフェン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）重量比がおよそ２：４：４）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１４９】
実施例１７
実施例６に記載された手順を利用して、イブプロフェン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−ＨＰＭＣ６０３被膜を、既知濃度のイブプロフェン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、ＨＰＭＣおよびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（イブプロフェン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）：ＨＰＭＣ重量比がおよそ２：４：２：２）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１５０】
実施例１８
実施例６に記載された手順を利用して、イブプロフェン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−Ｓｐａｎ２０被膜を、既知濃度のイブプロフェン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、Ｓｐａｎ２０およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（イブプロフェン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）：Ｓｐａｎ２０重量比がおよそ２：４：４：１）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１５１】
実施例１９
実施例６に記載された手順を利用して、イブプロフェン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−ＨＰＭＣ６０３を、既知濃度のイブプロフェン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、ＨＰＭＣ６０３ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（イブプロフェン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ：ＨＰＭＣ６０３重量比がおよそ２：４：６）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１５２】
実施例２０（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、イブプロフェン−ＨＰＭＣＡＳ（ＬＦ）−ＨＰＭＣ６０３を、既知濃度のイブプロフェン、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ６０３ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（イブプロフェン：ＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣ重量比がおよそ２：４：４）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１５３】
実施例２１（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、アピキサバン−ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを、既知濃度のアピキサバンおよびＨＰＭＣＡＳ−ＬＦポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（アピキサバン：ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ重量比がおよそ２：８）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１５４】
実施例２２（比較例）
実施例６に記載された手順を利用して、中性形態／非イオン性ＡＰＩであるアピキサバン−ＨＰＭＣ６０３を、既知濃度のアピキサバンおよびＨＰＭＣ６０３ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（アピキサバン：ＨＰＭＣ６０３重量比がおよそ２：８）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１５５】
実施例２３
実施例６に記載された手順を利用して、アピキサバン−ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ−ＨＰＭＣ６０３を、既知濃度のアピキサバン、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、およびＨＰＭＣ６０３ポリマーを含有する溶液を試薬用アルコールに適用して（アピキサバン：ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ：ＨＰＭＣ６０３重量比がおよそ２：１．３：６．５）、薄い被膜を作製することにより、調製した。この実施例では、Ｇｅｎｅｖａｃ溶媒エバポレータにより、被膜を真空乾燥した。
【０１５６】
実施例２４
実施例（１〜４）および標準的例（実施例５）の溶解テストを、Ｃｕｒａｔｏｌｏら（Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  ２６（６）  １４１９−１４３１  ２００９）により記載された微量溶解法（ｍｉｃｒｏｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）により実施した。各試料について、約１．５〜３ｍｇを計量して遠沈管に入れた。その後、溶解溶液（ｐＨ１．２、０．１Ｎ塩酸溶液またはｐＨ６．８リン酸緩衝液）１．５ｍＬを遠沈管に添加し、１分間ボルテックス処理した（ノン・シンク条件、つまり薬物負荷濃度を溶解媒体中の薬物単独の溶解度よりも高くする）。遠沈管を遠心分離機に入れ、６分後に、溶液を１分間遠心分離した。アリコット（２５〜５０μＬ）を取り出してＨＰＬＣバイアルに採取した。各時点について（ｐＨ１．２で実施された溶解テストでは０、５、１０、１５、２０、３０、６０、９０および１２０分、ｐＨ６．８で実施された溶解テストでは０、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０および１８０分）、試料を採取した。各試料をアセトニトリルで１：１に希釈した。試料採取および調製の後、溶解溶液中のプラスグレル濃度を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラムを備えＵＶ分光計で２５４ｎｍでの吸光度を測定するＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州サンタクララ所在）を用いることにより測定した。
【０１５７】
実施例２５
プラスグレルは、高度にｐＨ依存性の溶解度プロファイルを有する難水溶性弱塩基性化合物（ｐＫａ＝５．４８）であり、水への水性溶解度は非常に低い（０．００２３７ｍｇ／ｍＬ）（出典：Ｄｒｕｇｂａｎｋ）。プラスグレル溶解テストの結果を、実施例１〜５の図１〜４に示す。図１（実施例１）および２（実施例２）に示される通り、プラスグレルと水溶性ポリマー（ＨＰＭＣ−図１およびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）−図２）との固体分散体からのプラスグレルの、１．２および６．８という２種の異なるｐＨ溶液への溶解は、大きく異なっている。プラスグレル溶解の差は、ｐＨ１．２と６．８とで４００倍にもなり得る。
【０１５８】
配合剤が、同じＡＰＩと、水溶性ポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））および腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ）の両方からなる場合、ｐＨ１．２と６．８の溶解の差は、図３（実施例３）に示される通り溶解の９０分後には意外にもかなり小さくなる。また、ｐＨ６．８でのヒューズドアモルファス・プラスグレルの溶解度にほぼ２０〜３０倍の改善がある。
【０１５９】
実施例４（図４）では、配合剤が、同じＡＰＩと、ＨＰＭＣ６０３、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、および腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ）からなる場合、９０分後に、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でのプラスグレル溶解の差は、図４に示される通り劇的に改善する。固体分散体からのヒューズドアモルファスポリマーへのプラスグレル溶解の比較は、開始９０分後にｐＨ６．８で少なくとも３０倍の改善を示す。
【０１６０】
実施例２６
実施例（６〜７）の溶解テストを、実施例２４に記載された微量溶解法により実施した。溶解媒体中の総薬物負荷は、２ｍｇ／ｍＬである（ノン・シンク条件）。溶解溶液中のクロピドグレル濃度を、Ｓｈｉｎｗａ  Ｕｌｔｒｏｎ  ＥＳ−ＯＶＭ５μｍカラムを備えＵＶ分光計で２２０ｎｍでの吸光度を測定するＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州サンタクララ所在）を用いることにより測定した。比較目的で、実施例（実施例８〜９）の溶解テストも、実施例２０に記載された微量溶解法により実施し、同じＨＰＬＣ法によりテストした。これらの比較配合剤により実現される溶解度が非常に低いため、溶解媒体中の総薬物負荷は、０．１ｍｇ／ｍＬである（ノン・シンク条件）。
【０１６１】
実施例２７
クロピドグレルは、高度にｐＨ依存性の溶解度プロファイルを有する難水溶性弱塩基性化合物（ｐＫａ＝４．５）である（出典：ＦＤＡ）。ｐＨ６．８で決定された水溶性溶解度は非常に低い（０．０１４ｍｇ／ｍＬ）が、ｐＨ１．２での溶解度は５．２ｍｇ／ｍＬである。クロピドグレル溶解テストの結果を、実施例６〜７の図５〜６に示す。
【０１６２】
図５（実施例６）に示される通り、１種の水溶性ポリマー（ＨＰＭＣ）を有する固体分散体からのクロピドグレルの２種の異なるｐＨ溶液への溶解は非常に異なっており、９０分の時点で、ｐＨ６．８にて溶解された薬物が１．３％（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）であるのに対し、ｐＨ１．２では９３．６％（１．８７ｍｇ／ｍＬ）である。薬物溶解の差は、この時点で７２倍にもなり得る。ｐＨ６．８では、ＨＰＭＣを有する固体分散体による溶解度改善が薬物単独のわずか２倍未満であることが観察された。
【０１６３】
配合剤が、同じＡＰＩと、水溶性ポリマー（ＨＰＭＣ）および腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ）の両方と界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ８０）とからなる場合、図６（実施例７）に示される通り、ｐＨ１．２（８９．２％、１．７８ｍｇ／ｍＬ溶解）およびｐＨ６．８（６２．４％、１．２４ｍｇ／ｍＬ溶解）での溶解の差が９０分後に意外にも１．５倍未満になるだけでなく、９０分の時点で、ＨＰＭＣを有するクロピドグレル固体分散体のほぼ４８倍改善され、ｐＨ６．８でのクロピドグレル単独の溶解度の８９倍改善される。
【０１６４】
比較目的で（実施例８〜９）、胃溶性ポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯおよび／または水溶性ポリマーＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を有するクロピドグレル（弱塩基性化合物）固体分散体もまた調製してテストした。この組成物の低い溶解度により、総目的薬物濃度は、実施例８〜９でわずか０．１ｍｇ／ｍＬであるのに対し、実施例６〜７で２ｍｇ／ｍＬである。図７（クロピドグレル：ＥＰＯ＝２：８）（実施例８）および図８（クロピドグレル：ＥＰＯ：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）＝２：２：６）（実施例９）に示される通り、ｐＨ１．２とｐＨ６．８での溶解の差が、両配合剤について９０分で大きく異なっていただけでなく、９０分の時点で、ｐＨ６．８でのクロピドグレル単独の溶解度（０．０１４ｍｇ／ｍＬ）に比較して、実施例８では溶解度が低下し（０．００８４ｍｇ／ｍＬ）、実施例９では本質的に改善していない（０．０３ｍｇ／ｍＬ）。
【０１６５】
実施例２８
実施例（実施例１０〜１３）の溶解テストを、実施例２４に記載された微量溶解法により実施した。溶解媒体中の総薬物負荷は、０．１ｍｇ／ｍＬである（ノン・シンク条件）。試料採取および調製に続いて、溶解溶液中のクロピドグレル濃度を、Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰカラムを備えＵＶ分光計で２７２ｎｍにて吸光度を測定するＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州サンタクララ所在）を用いることにより測定した。
【０１６６】
実施例２９
ジクロフェナクは、水への水性溶解度２．３７μｇ／ｍＬと高度のｐＨ依存性の溶解度プロファイルを有する難水溶性弱酸性化合物（ｐＫａ＝４．１５）である（出典：Ｄｒｕｇｂａｎｋ）。その溶解度は低ｐＨでは非常に低く、ｐＨ上昇に伴って上昇する。ジクロフェナク溶解テストの結果を、実施例１０〜１４の図９〜１２に示す。
【０１６７】
図９（実施例１０）および１０（実施例１１）に示される通り、胃溶性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（ＥＰＯ）−図９）または水溶性ポリマーＰＶＰＶＡ６４−図１０のいずれかを有する固体分散体は両者とも、ジクロフェナクのｐＨ依存性溶解プロファイルを変化させず、ｐＨ６．８よりもｐＨ１．２でより低い溶解レベルを示した。ｐＨ１．２での溶解のわずかな改善が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ固体分散体で観察されたが、それは２０分以内にｐＨ６．８のレベル未満（約１０％（１０μｇ／ｍＬ））に降下した。加えて、ｐＨ６．８ではＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅが不溶性であるため、ｐＨ６．８でのイブプロフェンの溶解は、固体分散体により抑制された（図１０）。
【０１６８】
図１０に示される通り、ＰＶＰＶＡ−６４と共に作製された固体分散体では、配合剤からのジクロフェナクの、１．２および６．８という２種の異なるｐＨ溶液への溶解は、なおも大きく異なっている。ジクロフェナク溶解における差は、ｐＨ６．８とｐＨ１．２とで１１倍にもなり得る（図１０）。ｐＨ１．２での単一ポリマーによる溶解の増進は、水中でのジクロフェナク単独の溶解度のわずかに約３〜４倍である。
【０１６９】
配合剤が、同じＡＰＩと、水溶性ポリマー（ＰＶＰＶＡ−６４）および胃溶性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）の両方とからなる場合、図１１（実施例１２）に示される通り、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８での溶解の差が定常状態でより近似するようになるだけでなく、ｐＨ１．２でのジクロフェナク単独の溶解度のほぼ１３倍改善される。
【０１７０】
比較目的で、腸溶性ポリマーＨＰＭＣＡＳ−ＬＦおよび水溶性ポリマーＨＰＭＣ６０３を有するジクロフェナク（弱酸性化合物）固体分散体もまた調製してテストした。図１２（ジクロフェナク：ＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣ＝２：４：４）（実施例１３）に示される通り、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８での溶解の差が６０〜１２０分で大きく異なっていただけでなく、ｐＨ１．２でのジクロフェナク単独の溶解度に比較して溶解度の上昇がない（６μｇ／ｍＬ）。
【０１７１】
実施例３０
実施例（実施例１４〜２０）の溶解テストを、実施例２４に記載された微量溶解法により実施した。溶解媒体中の薬物負荷は、２ｍｇ／ｍＬである（ノン・シンク条件）。試料採取および調製に続いて、溶解溶液中のイブプロフェン濃度を、Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  Ｃ１８、４μｍカラムを備えＵＶ分光計で２５４ｎｍにて吸光度を測定するＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州サンタクララ所在）を用いることにより測定した。
【０１７２】
実施例３１
イブプロフェンは、水への低い水性溶解度２１μｇ／ｍＬと高度にｐＨ依存性の溶解度プロファイルを有する難水溶性弱酸性化合物（ｐＫａ＝４．８５）である（出典：Ｄｒｕｇｂａｎｋ）。その溶解度は低ｐＨでは非常に低く、ｐＨ上昇に伴って上昇する。イブプロフェン溶解テストの結果を、実施例１４〜２０の図１３〜１９に示す。
【０１７３】
図１３（実施例１４）に示される通り、１種の胃溶性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−図１３）を含む固体分散体からのｐＨ１．２でのイブプロフェン溶解が有意に上昇していても、２種の異なるｐＨ溶液（ｐＨ６．８および１．２）中のイブプロフェン溶解は依然として大きく異なっている。
【０１７４】
図１４（実施例１５）に示される通り、１種の水溶性ポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ−図１４）を有する固体分散体からの、２種の異なるｐＨ溶液（ｐＨ６．８および１．２）中のイブプロフェン溶解もまた、ｐＨ１．２での溶解を有意に改善することなく大きく異なっている。ｐＨ１．２およびｐＨ６．８でのイブプロフェン溶解の差は、９０分の時点でＳｏｌｕｐｌｕｓ固体分散体の１８倍にもなり得る（図１４）。
【０１７５】
図１５（実施例１６）に示される通り、配合剤が、同じＡＰＩと、水溶性ポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）および胃溶性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）（１：１ポリマー重量比）の両方とからなる場合、ｐＨ１．２および６．８での溶解の差が１．３倍未満になる。また、ｐＨ１．２でのイブプロフェン単独のほぼ５０倍、溶解度が改善されている。
【０１７６】
実施例１７（図１６）および実施例１８（図１７）に示される通り、固体分散体に可溶性ポリマー（ＨＰＭＣ６０３）または界面活性剤（Ｓｐａｎ２０）をさらに添加すると、イブプロフェン溶解のｐＨ非依存性が保持された（ｐＨ６．８とｐＨ１．２で溶解量の比が１．５未満）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／ＨＰＭＣ（２：１：１重量比）−図１６、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ／Ｓｐａｎ２０（ｌ：ｌ：０．２５−図１７）。
【０１７７】
実施例１９（図１８）では、配合剤が、同じＡＰＩと、水溶性ポリマー（ＨＰＭＣ）および胃溶性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ：ＨＰＭＣ＝１：３重量比）の両方とからなる場合、イブプロフェン溶解のｐＨ非依存性における同様の観察が見出された。また、ｐＨ１．２でのイブプロフェン単独のほぼ５３倍、溶解度が改善されている。
【０１７８】
比較目的で、腸溶性ポリマー−ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦおよび水溶性ポリマーＨＰＭＣ６０３とのイブプロフェン（弱酸性化合物）固体分散体もまた調製してテストした。図１９（実施例２０）（イブプロフェン：ＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣ＝２：４：４）に示される通り、ｐＨ１．２とｐＨ６．８での溶解の差が、両配合剤で９０分後に大きく異なっていただけでなく、９０分の時点で、ｐＨ１．２でのイブプロフェン単独の溶解度（０．０２１ｍｇ／ｍＬ）に比較して、本質的に改善がない（０．０８６ｍｇ／ｍＬ）。
【０１７９】
実施例３２
実施例（実施例２１〜２３）の溶解テストを、実施例２４に記載された微量溶解法により実施した。溶解媒体中の薬物負荷は、０．１ｍｇ／ｍＬである（ノン・シンク条件）。試料採取および調製に続いて、溶解溶液中のアピキサバン濃度を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰカラムを備えＵＶ分光計で２８０ｎｍにて吸光度を測定するＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州サンタクララ所在）を用いることにより測定した。
【０１８０】
実施例３３
アピキサバンは、ｐＨ範囲０．０〜１０．０で検出可能なｐＫａ（または非イオン性官能基）を有さない難水溶性化合物である（出典：Ｄｒｕｇｂａｎｋ）。それは水中で４０〜５０μｇ／ｍＬの低い水性溶解度を有し、ｐＨ非依存性溶解度プロファイルを有する。その溶解度は、１．０〜８．０の生理学的ｐＨ範囲全体で非常に低い。アピキサバン溶解テストの結果を、実施例２１〜２３の図２０〜２２に示している。
【０１８１】
図２０（実施例２１）に示される通り、ｐＨ６．８でのアピキサバン溶解は、腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ−図２０）を有する固体分散体から増進することが見出された。しかし、２種のｐＨ（ｐＨ１．２および６．８）でのアピキサバン溶解は、なおも大きく異なり、ＨＰＭＣＡＳポリマーの腸溶性により９０分でｐＨ１．２にて４０％未満が溶解される。
【０１８２】
図２１（実施例２２）に示される通り、ｐＨ非依存性溶解度を有する非イオン性化合物で予測したように、１種の水溶性ｐＨ非依存性ポリマー（ＨＰＭＣ６０３−図２１）を有する固体分散体からの、２種の異なるｐＨ溶液へのアピキサバン溶解は、類似している。しかし、１．２および６．８の両ｐＨでの固体分散体からの溶解度は、比較的低かった（９０分の時点で５５％未満）。
【０１８３】
図２２に示される通り、意外にも、配合剤が同じＡＰＩと、水溶性ポリマー（ＨＰＭＣ）および腸溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ）の両方とからなる場合、図１８（実施例１９）に示される通り、ｐＨ１．２および６．８での溶解の差が１．１倍未満になるだけでなく、両ｐＨでアピキサバンがほぼ完全に急速に放出される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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