(57)【要約】一実施形態は、放射線を標的組織構造の少なくとも一部に指向するように構成される光送達要素と、光を光送達要素に提供するように構成される光源と、光源に動作可能に連結されるコントローラとを備える、感光性タンパク質を有するように遺伝子操作されている標的組織構造を有する、患者の中枢神経系内の運動機能を制御可能に管理するためのシステムを対象とし、標的組織構造は、患者の大脳基底核の一部であり、標的組織構造を含む細胞の膜電位が、少なくとも部分的に放射線への感光性タンパク質の暴露により変調されるように、コントローラは、放射線で標的組織構造を照射するよう自動的に操作されるように構成される。
2017521140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
感光性タンパク質を有するように遺伝子操作されている標的組織構造を有する、患者の中枢神経系内の運動機能を制御可能に管理するためのシステムであって、
ａ．  放射線を標的組織構造の少なくとも一部に指向するように構成される光送達要素と、
ｂ．  光を前記光送達要素に提供するように構成される光源と、
ｃ．  前記光源に動作可能に連結されるコントローラと、を備え、
前記標的組織構造は、前記患者の大脳基底核の一部であり、前記標的組織構造を含む細胞の膜電位が、少なくとも部分的に放射線への前記感光性タンパク質の暴露により変調されるように、前記コントローラは、前記放射線で前記標的組織構造を照射するよう自動的に操作されるように構成される、
システム。
【請求項２】
前記患者の前記大脳基底核の前記一部が、視床下核、黒質、淡蒼球、側坐核、および被殻から成る群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
アプリケータが、前記標的組織構造を照射するように配置され、前記アプリケータは、少なくとも光送達要素およびセンサを備え、前記センサは、
ａ．前記標的組織またはその環境の状態を表す電気信号を生成し、そして
ｂ．前記信号を前記コントローラに送達するように構成され、前記コントローラはさらに、前記センサからの前記信号を解釈し、前記信号が所望の範囲内で維持されるように、少なくとも１つの光源出力パラメータを調節するように構成され、前記光源出力パラメータは、電流、電圧、光強度、放射照度、パルス持続時間、パルス間隔時間、パルス繰り返し周波数、およびデューティサイクルから成る群から選定され得る、
請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記センサが、光学センサ、温度センサ、化学センサ、および電気センサから成る群から選択される、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記コントローラがさらに、パルス状で前記光源を駆動するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
電流のパルスが、１ミリ秒〜１００秒の範囲内の持続時間である、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
電流のパルスのデューティサイクルが、９９％〜０．１％の範囲内である、請求項５に記載のシステム。
【請求項８】
前記コントローラが、患者入力に応答する、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記患者入力が、電流の送達をトリガする、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
電流のコントローラがさらに、電流振幅、パルス持続時間、デューティサイクル、および送達される全体エネルギーから成る群から選択される、１つまたはそれを上回る変数を制御するように構成される、請求項５に記載のシステム。
【請求項１１】
前記光送達要素が、神経または神経束の円周の少なくとも６０％の周囲に配置される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記感光性タンパク質が、オプシンタンパク質である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記オプシンタンパク質が、脱分極オプシン、過分極オプシン、刺激性オプシン、抑制性オプシン、キメラオプシン、および段階機能オプシンから成る群から選択される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記オプシンタンパク質が、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ  １．０、ｅＮｐＨＲ  ２．０、ｅＮｐＨＲ  ３．０、ＳｗｉＣｈＲ、ＳｗｉＣｈＲ  ２．０、ＳｗｉＣｈＲ  ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ  ３．０、Ａｒｃｈ、ＡｒｃｈＴ、Ａｒｃｈ  ３．０、ＡｒｃｈＴ  ３．０、ｉＣｈＲ、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｔ、Ｃ１Ｖ１−ＴＴ、Ｃｈｒｏｎｏｓ、Ｃｈｒｉｍｓｏｎ、ＣｈｒｉｍｓｏｎＲ、ＣａｔＣｈ、  ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＳＦＯ、ＣｈＥＦ、ＣｈＩＥＦ、Ｊａｗｓ、ＣｈｌｏＣ、Ｓｌｏｗ  ＣｈｌｏＣ、ｉＣ１Ｃ２、ｉＣ１Ｃ２  ２．０、およびｉＣ１Ｃ２  ３．０から成る群から選択される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
前記感光性タンパク質が、ウイルスを使用して前記標的組織に送達される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記ウイルスが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、レンチウイルス、およびＨＳＶから成る群から選択される、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記ウイルスが、前記オプシンタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ポリヌクレオチドが、転写プロモータをコードする、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記転写プロモータが、ＣａＭＫＩＩａ、ｈＳｙｎ、ＣＭＶ、Ｈｂ９Ｈｂ、Ｔｈｙ１、およびＥｆ１ａから成る群から選択される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
ウイルス構築物が、ＡＡＶ１−ｈＳｙｎ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ５−ＣａｍＫＩＩ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ１−ｈＳｙｎ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ５−ＣａｍＫＩＩ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ１−ｈＳｙｎ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、およびＡＡＶ５−ＣａｍＫＩＩ−ＳｗｉＣｈＲ３．０から成る群から選択される、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記光源が、４４０ｎｍ〜４９０ｎｍ、４９１ｎｍ〜５４０ｎｍ、５４１ｎｍ〜６００ｎｍ、６０１ｎｍ〜６５０ｎｍ、および６５１ｎｍ〜７００ｎｍから成る群から選択される波長範囲内である、波長を有する光を発する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
前記光送達要素が、光ファイバを備える、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願データ）
本出願は、２０１４年６月１１日に出願された米国仮出願番号第６２／０１０，９６７号に基づく利益を主張している。この先行する出願は、その全体が本願中に参考として本明細書によって援用される。
【０００２】
（電子的に提出された資料の参照することによる組み込み）
本明細書と同時に提出され、以下のように識別される、コンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表、すなわち、２０１５年６月１１日に作成された「２００４１＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名付けられた１つの１５６キロバイトＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイルが、参照することによってその全体として組み込まれる。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、概して、インビボの細胞および組織に対する種々のレベルの制御を促進するためのシステム、デバイス、およびプロセスに関し、より具体的には、光が、感光性となるように修飾された細胞への入力として利用され得る、生理学的介入のためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
長期の整形外科的疼痛、てんかん、および高血圧症等の課題に対処するために、薬理学的および直接電気神経変調技法が、種々の介入設定で採用されてきた。神経系の薬理学的操作は、ある特定の細胞型に標的化され得、比較的重要な生理学的影響を及ぼし得るが、典型的には、分単位の時間的尺度で作用する一方で、ニューロンは、ミリ秒単位の時間的尺度で生理学的に作用する。一方で、電気刺激技法は、介入時間尺度の観点から、より正確であり得るが、概して、細胞型特異的ではなく、したがって、かなりの臨床的不利点を伴い得る。感光性タンパク質、非常に特異的な方法で関連遺伝子を標的細胞に送達するための構成、および時間的尺度の観点からの低遅延、また、細胞型の観点からの高特異性の両方を伴う介入ツールを生成する標的照射技法の使用を伴う、「光遺伝学」と称される、新しい神経介入分野が開発されている。
【０００５】
パーキンソン病は、黒質緻密部（ＳＮｃ）内のドーパミン作動性細胞の損失に起因する、運動障害である。ＳＮｃ損失の結果は、運動を調整する回路の調節異常である。現在の薬剤は、失われたドーパミンを置換または増補するように設計され、概して、疾患の初期で症状を改善することに効果的であるが、経時的に、多くの患者が、薬物療法に耐性を持つようになり、または薬物療法の合併症を発症する。これらの患者のための代替案は、概して、症状を完全には逆転させない深部脳刺激（ＤＢＳ）であるが、適切な患者では、これは、電気刺激インプラントを使用して、関連回路内のニューロンの発火を局所的に変調することによって、症状を改善し、いくつかの内科的合併症を低減させることができる。しかしながら、おそらく、回路全体の正常な機能の不完全な回復により、全ての患者が本治療から等しく利益を享受するわけではなく、治療はまた、他の目的（感覚、眼球運動、不安、および音声制御等）を果たす隣接軸索接続等の望ましくない標的の非特異的電気変調による副作用によって、制限され得る。したがって、副作用を低減させながら治療有効性を向上させるように、ＰＤにおける回路機能のより生物学的に特異的な局所的回復を提供し得る、新規の改良型治療の必要性がある。
【０００６】
感光性タンパク質、非常に特異的な方法で関連遺伝子を標的細胞に送達するための構成、および時間的尺度の観点からの低遅延、また、細胞型の観点からの高特異性の両方を伴う介入ツールを生成する標的照射技法の使用を伴う、「光遺伝学」と称される、新しい神経介入分野が開発されている。
【０００７】
例えば、光遺伝学技術および技法は、近年、ニューロン等の興奮性細胞の膜電圧電位を変化させるため、および種々の波長の光への暴露前および後のそのようなニューロンの挙動を研究するために、研究室設定で利用されている。ニューロンでは、膜の脱分極が、神経細胞のコミュニケーションの基礎である、過渡電気信号（活動電位または「スパイク」とも呼ばれる）の活性化につながる。逆に、膜の過分極は、そのような信号の抑制につながる。ニューロンにおける膜電位を変化させる、光活性化タンパク質を外因性に発現させることによって、抑制または興奮を誘導するトリガ手段として、光を利用することができる。したがって、光遺伝療法は、概して、次いで、光の具体的波長に応答して、細胞膜を横断して特定のイオンフラックスを助長するであろう、細胞への感光性イオンチャネルまたはポンプの送達を伴う。
一つの例は、青色光に応答して、開放し、細胞膜を横断してナトリウム（Ｎａ＋）イオン流を可能にする、感光性カチオンチャネルである、チャネルロドプシン（ＣｈＲ）である。ニューロンでは、これは、本チャネルを含有するニューロンの脱分極および活性化を引き起こす。代替実施例は、黄色光に応答して、塩素（Ｃｌ−）イオンを細胞の中へポンプ輸送する感光性アニオンポンプである、ハロロドプシン（ＮｐＨＲ、高度好塩菌ナトロノモナスファラオニスに由来する）である。細胞がニューロンであるとき、ＮｐＨＲは、細胞を過分極化し、それによって、それを抑制する。光遺伝学的用途との関連で、ＮｐＨＲは、黄色光による活性化時に、標的細胞の原形質膜を横断して電荷の分離を増加させるように、塩化物ポンプの役割を果たす。ＮｐＨＲは、真のポンプであり、その光サイクルを通して移動するために一定の光を必要とする。２００７年以来、ＮｐＨＲに対するいくつかの改変が、その機能を向上させるように行われてきた。その細胞内輸送の増進が後に続く、ＤＮＡ配列のコドン最適化（ｅＮｐＨＲ２．０およびｅＮｐＨＲ３．０）は、哺乳類組織で使用するためにより好適である、向上した膜標的化およびより高い電流をもたらした。加えて、プロトンポンプ、すなわち、アーキロドプシン−３（「Ａｒｃｈ」）および「ｅＡＲＣＨ」、ならびにＡｒｃｈＴ、レプトスファエリアマクランス真菌オプシン（「Ｍａｃ」）、増進型バクテリオロドプシン（「ｅＢＲ」）、およびギラルディアシータロドプシン−３（「ＧｔＲ３」）が、光遺伝学的ツールとして開発されてきた。以下でさらに詳細に説明されるように、これらの光遺伝タンパク質は、光によって活性化されたとき、標的細胞から外へ水素イオンをポンプ輸送することによって、そのような細胞を過分極化するために使用されてもよい。参照することによってそれらの全体として組み込まれる、Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ａｐｒｉｌ  ２０１４．３４４（６１８２）：４２０−４等でＫａｒｌ  Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈら、およびＳｃｉｅｎｃｅ．Ａｐｒｉｌ  ２０１４．３４４（６１８２）：４０９−１２でＪｏｎａｓ  Ｗｅｉｔｅｋらによって最近説明された、ＣｈＲに基づくが、カチオンが「抑制性」チャネルを通過することを可能にするように改変される、新しい種類のチャネル（非限定的な例として、「ｉＣｈＲ」、「ｉＣ１Ｃ２」、「ＣｈｌｏＣ」、または「ＳｗｉＣｈＲ」と称され得る）が、開放し、大量のＣｌ−イオンが通過することを可能にし、それによって、ニューロンをより効果的に過分極化し、したがって、より優れた効率および感度で細胞を抑制し得る。したがって、ＣｈＲ（チャネルロドプシン）に基づくが、アニオンではなくカチオンがチャネルを通過することを可能にするよう改変された、本新しい種類のチャネルは、その上さらなるオプションを提供する。青色光に応答して、この新しい「抑制性」チャネル（ｉＣｈＲ）は、開放し、大量のＣｌ−イオンが通過することを可能にし、それによって、ニューロンをより効果的に過分極化し、したがって、より優れた効率および感度で細胞を抑制し得る。これらのオプシンが神経系内のニューロンの中へ伝達されるとき、これらのニューロンは、発光デバイスによって送達され���光の特定の波長に応答して、随意に、優れた効率および一時的制御により、活性化または不活性化されることができる。したがって、光遺伝学は、通り過ぎ、治療の意図された標的ではない機能を果たす、近くの軸索に影響を及ぼすことなく、ニューロンの特異的集団のみが活性化または不活性化されるように、優れた生物学的特異性で回路を調整する機会を提供する。これはまた、既存の治療で達成されることができない様式で、ニューロンの複数の集団を特異的に活性化および／または不活性化することによって、より広い回路機能のより高度な回復の機会も提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋａｒｌ  Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ａｐｒｉｌ  ２０１４．３４４（６１８２）：４２０−４
【非特許文献２】Ｊｏｎａｓ  Ｗｅｉｔｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ａｐｒｉｌ  ２０１４．３４４（６１８２）：４０９−１２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
一実施形態は、放射線を標的組織構造の少なくとも一部に指向するように構成される光送達要素と、光を光送達要素に提供するように構成される光源と、光源に動作可能に連結されるコントローラとを備える、感光性タンパク質を有するように遺伝子操作されている標的組織構造を有する、患者の中枢神経系内の運動機能を制御可能に管理するためのシステムを対象とし、標的組織構造は、患者の大脳基底核の一部であり、標的組織構造を含む細胞の膜電位が、少なくとも部分的に放射線への感光性タンパク質の暴露により変調されるように、コントローラは、放射線で標的組織構造を照射するよう自動的に操作されるように構成される。患者の大脳基底核の一部は、視床下核、黒質、淡蒼球、側坐核、および被殻から成る群から選択されてもよい。アプリケータが、標的組織構造を照射するように配置されてもよく、アプリケータは、少なくとも光送達要素およびセンサを含み、センサは、標的組織またはその環境の状態を表す電気信号を生成し、信号をコントローラに送達するように構成され、コントローラはさらに、センサからの信号を解釈し、信号が所望の範囲内で維持されるように、少なくとも１つの光源出力パラメータを調節するように構成され、光源出力パラメータは、電流、電圧、光強度、放射照度、パルス持続時間、パルス間隔時間、パルス繰り返し周波数、およびデューティサイクルから成る群から選定されてもよい。センサは、光学センサ、温度センサ、化学センサ、および電気センサから成る群から選択されてもよい。コントローラはさらに、脈動様式で光源を駆動するように構成されてもよい。電流パルスは、１ミリ秒〜１００秒の範囲内の持続時間であってもよい。電流パルスのデューティサイクルは、９９％〜０．１％の範囲内であってもよい。コントローラは、患者入力に応答してもよい。本システムは、患者入力が電流の送達をトリガし得るように構成されてもよい。電流コントローラはさらに、電流振幅、パルス持続時間、デューティサイクル、および送達される全体的エネルギーから成る群から選択される、１つまたはそれを上回る変数を制御するように構成されてもよい。光送達要素は、神経または神経束の円周の少なくとも６０％の周囲に配置されてもよい。感光性タンパク質は、オプシンタンパク質であってもよい。オプシンタンパク質は、脱分極オプシン、過分極オプシン、刺激性オプシン、抑制性オプシン、キメラオプシン、および段階機能オプシンから成る群から選択されてもよい。オプシンタンパク質は、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ  １．０、ｅＮｐＨＲ  ２．０、ｅＮｐＨＲ  ３．０、ＳｗｉＣｈＲ、ＳｗｉＣｈＲ  ２．０、ＳｗｉＣｈＲ  ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ  ３．０、Ａｒｃｈ、ＡｒｃｈＴ、Ａｒｃｈ  ３．０、ＡｒｃｈＴ  ３．０、ｉＣｈＲ、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｔ、Ｃ１Ｖ１−ＴＴ、Ｃｈｒｏｎｏｓ、Ｃｈｒｉｍｓｏｎ、ＣｈｒｉｍｓｏｎＲ、ＣａｔＣｈ、ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＳＦＯ、ＣｈＥＦ、ＣｈＩＥＦ、Ｊａｗｓ、ＣｈｌｏＣ、Ｓｌｏｗ  ＣｈｌｏＣ、ｉＣ１Ｃ２、ｉＣ１Ｃ２  ２．０、およびｉＣ１Ｃ２  ３．０から成る群から選択されてもよい。感光性タンパク質は、ウイルスを使用して標的組織に送達されてもよい。ウイ��スは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、レンチウイルス、およびＨＳＶから成る群から選択されてもよい。ウイルスは、オプシンタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有してもよい。ポリヌクレオチドは、転写プロモータをコードしてもよい。転写プロモータは、ＣａＭＫＩＩａ、ｈＳｙｎ、ＣＭＶ、Ｈｂ９Ｈｂ、Ｔｈｙ１、およびＥｆ１ａから成る群から選択されてもよい。ウイルス構築物は、ＡＡＶ１−ｈＳｙｎ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ５−ＣａｍＫＩＩ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ１−ｈＳｙｎ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ５−ＣａｍＫＩＩ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ１−ｈＳｙｎ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、およびＡＡＶ５−ＣａｍＫＩＩ−ＳｗｉＣｈＲ３．０から成る群から選択されてもよい。光源は、４４０ｎｍ〜４９０ｎｍ、４９１ｎｍ〜５４０ｎｍ、５４１ｎｍ〜６００ｎｍ、６０１ｎｍ〜６５０ｎｍ、および６５１ｎｍ〜７００ｎｍから成る群から選択される波長範囲内である、波長を有する光を発するように構成されてもよい。光送達要素は、光ファイバを備えてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、光ベースの神経変調療法のための構成の一実施例を図示する。
【００１１】
【図２】図２は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療のためのシステムレベル構成要素構成の１つの実施形態を描写する。
【００１２】
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂは、本発明に従って利用され得る、特定のオプシンタンパク質のオプシン活性化の種々の側面を例示する。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、本発明に従って利用され得る、特定のオプシンタンパク質のオプシン活性化の種々の側面を例示する。
【００１３】
【図３Ｃ−１】図３Ｃは、本発明の実施形態に従って利用され得る、種々のＬＥＤのＬＥＤ仕様表を描写する。
【図３Ｃ−２】図３Ｃは、本発明の実施形態に従って利用され得る、種々のＬＥＤのＬＥＤ仕様表を描写する。
【００１４】
【図４】図４は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療のための照射構成の一部分の実施形態を描写する。
【００１５】
【図５】図５は、本発明の実施形態で適用され得る、光出力密度チャートを描写する。
【００１６】
【図６】図６は、本発明の実施形態で適用され得る、放射照度対幾何学形状のチャートを描写する。
【００１７】
【図７】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図８】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図９Ａ】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図９Ｂ】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図９Ｃ】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１０ＡＢ】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１０ＣＤ】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１１】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１２】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１３】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１４】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１５】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１６】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１７】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１８】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１９】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２０】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２１】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２２】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２３】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２４】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２５】図７−２５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【００１８】
【図２６】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図２７】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図２８】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図２９】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図３０】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図３１】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図３２】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図３３】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図３４】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図３５】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図３６】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【図３７】図２６Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達システム構成部品およびデータの実施形態の種々の側面を描写する。
【００１９】
【図３８ＡＢＣ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８ＤＥＦ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８ＧＨＩ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８ＪＫＬ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８ＭＮＯＰ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８ＱＲＳ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３９ＡＢＣ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３９ＤＥＦ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３９ＧＨ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４０Ａ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４０ＢＣ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４１Ａ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４１Ｂ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４２ＡＢ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４２Ｃ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４２ＤＥ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４４】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４５Ａ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４５Ｂ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４６ＡＢ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４６Ｃ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４７Ａ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４７Ｂ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８ＡＢＣ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８ＤＥＦＧＨ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８ＩＪＫＬ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８Ｍ−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８Ｍ−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８Ｍ−３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８Ｍ−４】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８Ｍ−５】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８Ｍ−６】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８Ｍ−７】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８ＮＯ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８ＰＱ】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的オプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、小胞体（ＥＲ）輸送配列、および輸送配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【００２０】
【図４９Ａ】図４９Ａ−４９Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図４９ＢＣ】図４９Ａ−４９Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図４９Ｄ】図４９Ａ−４９Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図４９ＥＦＧＨＩ】図４９Ａ−４９Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図４９Ｊ−１】図４９Ａ−４９Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図４９Ｊ−２】図４９Ａ−４９Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【００２１】
【図５０】図５０−５４は、本発明による、光学および／または電子コネクタの実施形態の種々の側面を描写する。
【図５１】図５０−５４は、本発明による、光学および／または電子コネクタの実施形態の種々の側面を描写する。
【図５２】図５０−５４は、本発明による、光学および／または電子コネクタの実施形態の種々の側面を描写する。
【図５３】図５０−５４は、本発明による、光学および／または電子コネクタの実施形態の種々の側面を描写する。
【図５４】図５０−５４は、本発明による、光学および／または電子コネクタの実施形態の種々の側面を描写する。
【００２２】
【図５５】図５５は、送達区画およびアプリケータ構成の一実施形態を描写する。
【００２３】
【図５６】図５６は、本発明による、経皮貫通接続の実施形態を描写する。
【００２４】
【図５７Ａ】図５７Ａ−５９は、本発明による、光学貫通接続の構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図５７Ｂ】図５７Ａ−５９は、本発明による、光学貫通接続の構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図５８】図５７Ａ−５９は、本発明による、光学貫通接続の構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図５９】図５７Ａ−５９は、本発明による、光学貫通接続の構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【００２５】
【図６０】図６０−６２は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図６１】図６０−６２は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図６２】図６０−６２は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【００２６】
【図６３ＡＢＣ】図６３Ａ−６４は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達歪み緩和構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図６３Ｄ】図６３Ａ−６４は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達歪み緩和構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図６４】図６３Ａ−６４は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達歪み緩和構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【００２７】
【図６５】図６５−６７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、インビボ集光構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図６６】図６５−６７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、インビボ集光構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図６７】図６５−６７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、インビボ集光構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【００２８】
【図６８】図６８は、本発明による、外部充電デバイスを搭載するための実施形態を描写する。
【００２９】
【図６９】図６９Ａ−７０は、本発明による、光遺伝学的治療デバイスの外科的埋込で使用するための細長い部材の実施形態を描写する。
【図７０】図６９Ａ−７０は、本発明による、光遺伝学的治療デバイスの外科的埋込で使用するための細長い部材の実施形態を描写する。
【００３０】
【図７１】図７１は、本発明による、脳の基底核の運動機能のある側面の活動を変調するための構成を図示する。
【００３１】
【図７２Ａ】図７２Ａ−７５は、脳の運動障害に対処するように光ベースの治療介入を行うための種々の構成を図示する。
【図７２Ｂ】図７２Ａ−７５は、脳の運動障害に対処するように光ベースの治療介入を行うための種々の構成を図示する。
【図７２Ｃ】図７２Ａ−７５は、脳の運動障害に対処するように光ベースの治療介入を行うための種々の構成を図示する。
【図７３】図７２Ａ−７５は、脳の運動障害に対処するように光ベースの治療介入を行うための種々の構成を図示する。
【図７４】図７２Ａ−７５は、脳の運動障害に対処するように光ベースの治療介入を行うための種々の構成を図示する。
【図７５】図７２Ａ−７５は、脳の運動障害に対処するように光ベースの治療介入を行うための種々の構成を図示する。
【００３２】
【図７６】図７６は、脳の運動障害に対処するように光ベースの治療介入を行うためのシステム構成を図示する。
【００３３】
【図７７】図７７は、脳の運動障害に対処するように光ベースの治療介入を行うためのシステム構成の詳細の概略図を図示する。
【００３４】
【図７８】図７８は、Ａｒｃｈ−ＴおよびＣｈｒｉｍｓｏｎオプシンタンパク質に関する作用スペクトルを図示する。
【００３５】
【図７９】図７９−８４は、光ベースの治療介入が脳の運動障害に対処するために利用されている、動物実験に関するサンプル結果を図示する。
【図８０】図７９−８４は、光ベースの治療介入が脳の運動障害に対処するために利用されている、動物実験に関するサンプル結果を図示する。
【図８１】図７９−８４は、光ベースの治療介入が脳の運動障害に対処するために利用されている、動物実験に関するサンプル結果を図示する。
【図８２】図７９−８４は、光ベースの治療介入が脳の運動障害に対処するために利用されている、動物実験に関するサンプル結果を図示する。
【図８３】図７９−８４は、光ベースの治療介入が脳の運動障害に対処するために利用されている、動物実験に関するサンプル結果を図示する。
【図８４】図７９−８４は、光ベースの治療介入が脳の運動障害に対処するために利用されている、動物実験に関するサンプル結果を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
図１を参照すると、高レベルの見通しから、光遺伝学ベースの神経変調介入は、光遺伝学的興奮および／または抑制によって促進することができる、所望の神経系機能変調の決定（２）を伴い、その後に、そのような転帰を提供するための患者体内の神経解剖学的資源の選択（４）、標的神経構造（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ）のニューロンで発現される光応答性オプシンタンパク質をコードする、有効量のポリヌクレオチドの送達（６）、光に暴露すると、標的神経構造の十分な部分が確かに光応答性オプシンタンパク質駆動電流を発現することを確実にするように、ある期間にわたって待つこと（８）、およびその中の光応答性オプシンタンパク質の存在により、標的神経構造の制御された特異的な興奮および／または抑制を引き起こすように、光をそのような神経構造に送達すること（１０）が続き、これは、膜を通してイオンを輸送することによってニューロンまたは他の細胞の膜電位を変調し得る。
【００３７】
上記のように、光遺伝学ベースの神経変調介入は、光遺伝学的励起および／または抑制によって促進され得る、所望の神経系の機能的変調の判定を伴い、その後に、そのような成果を提供するための患者内の神経解剖学的資源の選択、標的神経構造のニューロンで発現される光応答性オプシンタンパク質をコードする有効量のポリヌクレオチドの送達、標的神経構造の十分な部分が、光への暴露時に光応答性オプシンタンパク質駆動電流を実際に発現し得ることを確実にするように、ある期間にわたって待機すること、ならびにその中の光応答性オプシンタンパク質の存在により、標的神経構造の制御された特異的励起および／または抑制を引き起こすように光をそのような神経構造に送達することが続く。
【００３８】
前述の課題のうちのいくつかに対処するために、トランスジェニック動物の開発および使用が利用されてきたが、そのような技法は、ヒト医学では好適ではない。光応答性オプシンをインビボで細胞に送達する手段が必要とされ、この目標を達成するために使用することができる、いくつかの潜在的な方法がある。これらは、ウイルス媒介遺伝子送達、エレクトロポレーション、オプトポレーション、超音波、流体力学的送達、または直接注射による、あるいは陽イオン性脂質またはポリマー等の追加的な促進因子によって補完されるかのいずれかである、裸ＤＮＡの導入を含む。
【００３９】
ウイルス発現システムは、標的神経構造内の堅調な発現レベルのための高コピー数と組み合わせられた、高速かつ多彩な実装という二重利点を有する。局所的標的化によって、および特定の細胞または細胞の突起のオプシン活性化の制約（すなわち、標的照射を介した）によって、プロモータが小さく特異的である場合、プロモータ選択により、細胞特異性がウイルスを用いて得られてもよい。実施形態では、オプシンは、Ｙｉｚｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１，  Ｎｅｕｒｏｎ  ７１：９−３４で説明される方法によって標的化される。加えて、（ウイルスカプシドまたはコートタンパク質によって授与される）ウイルスの異なる血清型が、異なる組織指向性（トロピズム）を示し得る。レンチおよびアデノ随伴（「ＡＡＶ」）ウイルスベクターが、マウス、ラット、および霊長類の脳にオプシンを導入するために利用されることに成功している。他のベクターは、逆行性輸送タンパク質（例えば、狂犬病Ｇタンパク質）で偽型化されたウマ感染性貧血ウイルス、および単純ヘルペスウイルス（「ＨＳＶ」）を含むが、それらに限定される訳ではない。
【００４０】
加えて、これらは、副作用が報告されることなく、比較的長い期間にわたって良好な耐性を示し、高度に発現されており、長期治療パラダイムの機会を提供している。例えば、レンチウイルスが、標準組織培養および超遠心分離技法を使用して容易に産生される一方で、ＡＡＶは、個々の研究室によって、または中核的ウイルス設備を通してのいずれかで、確実に産生され得る。ＡＡＶは、その安全性プロファイルにより、好ましいベクターであり、ＡＡＶ血清型１および６は、霊長類における筋肉内注射に続いて、運動ニューロンに感染することが示されている。加えて、ＡＡＶ血清型２は、ヒト患者で発現され、良好な耐性を示すことが示されている。
【００４１】
概して、組み換えウイルスベクター内にパッケージされた所望のオプシンおよびプロモーター／触媒配列をコードするＤＮＡの送達を含む、ウイルス発現技法が、標的神経構造に効果的にトランスフェクトし、遺伝子材料を標的ニューロンの核に送達し、それによって、ニューロン細胞膜の全体を通して移動させられる感光性タンパク質を産生するように、そのようなニューロンを誘導し、そこで感光性タンパク質が介入システムの照射構成要素に機能的に利用可能にするように、哺乳類で成功して利用されてきた。典型的には、ウイルスベクターは、標的の細胞セット内のオプシン（例えば、ＣｈＲ２、ＮｐＨＲ、Ａｒｃｈ等）、および特定のオプシンの発現を駆動するように選択されるプロモーターを含有する、「オプシン発現カセット」と称され得るものをパッケージする。アデノ随伴ウイルス（またはＡＡＶ）の場合、目的とする遺伝子（オプシン）は、１つだけのオプシン発現カセットを伴う一本鎖構造、または相互の配列の中で相補的であり、ヘアピンループによって接続されるオプシン発現カセットの２つのコピーを有する自己相補的構造であり得る。自己相補的ＡＡＶは、より安定しており、より高い発現レベルを示し、より速い発現を示すと考えられる。種々の数の血清型が、着目遺伝子を発現させるために使用されることができ、血清型は、それらのカプシドタンパク質および組織指向性が異なる。潜在的なＡＡＶ血清型は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、およびＡＡＶ９を含むが、それらに限定される訳ではない。プロモーターは、ニューロンにおいて、その制御下で遺伝子のタンパク質発現を可能にする、ヒトシナプシンプロモーター（「ｈＳｙｎ」）またはヒトＴｈｙ１プロモーター（「ｈＴｈｙ１」）の場合等で、標的組織に対する特異性を付与し得る。代替として、それぞれが神経特異的ではなく、それぞれが神経変性疾患に対する遺伝子治療試験で安全に使用されてきた、ヒトサイトメガロウイルス（「ＣＭＶ」）プロモーターまたはニワトリベータアクチン（「ＣＢＡ」）プロモーター等の遍在的プロモーターが利用されてもよい。別の実施例は、遺伝子の偏在的発現もまた可能にする、ヒト伸長因子−１アルファプロモータ（ＥＦ１ａ）である。別の実施例は、興奮性グルタミン酸作動性ニューロンの標的化を可能にする、カルモデュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩプロモータ（例えば、ＣａＭＫｉｉ、ＣａＭＫ２Ａ、ＣａＭＫ２Ｂ、ＣａＭＫ２Ｄ、および／またはＣａＭＫ２Ｇ）である。オプシンを運搬するウイルス構築物は、特定の細胞集団のために最適化され、そのような例証的な例に限定されない。
【００４２】
標的神経構造のニューロンで発現される光応答性オプシンタンパク質を含むウイルスの送達は、１つまたはそれを上回る構成における注射、注入、もしくは点滴を伴ってもよい。非限定的な例として、パーキンソン病治療構成では、送達手段は、組織構造注射（または注入）（すなわち、ＳＴＮの中へ直接的に、および／またはＳＮｒ、淡蒼球、ならびに／もしくは線条体等の脳構造および／または大脳基底核において標的化される他のもの）を含んでもよい。
【００４３】
組織構造は、ウイルス注射のために特異的に標的化されてもよい。例えば、ＳＴＮまたは他のそのような標的神経構造に直接注射することが望ましくあり得る。そのような実施形態では、定位固定および腹腔鏡ツール（カニューレ、針、ツール等）がＳＴＮに接近することを可能にする頭蓋孔の穴等のアクセス経路を作成した後に、注入カニューレが、ＳＴＮまたはその近隣領域に挿入されてもよい。代替として、深部脳刺激（ＤＢＳ）埋込手術で日常的に使用されているＭｅｄｔｒｏｎｉｃからのＮｅｘｔＦｒａｍｅおよびｍｉｃｒｏＴａｒｇｅｔｉｎｇプラットフォーム等の定位固定手術システムを使用することによって、大脳基底核の関連領域へのアクセスが獲得されてもよい。注入カニューレは、１つまたはそれを上回るカメラ、超音波、蛍光透視法、もしくは同等物等の同一の利用可能な定位固定手段および撮像ツールを使用して、関連生体構造の中へ誘導されてもよい。関連ベクター溶液は、カニューレを通して注射されてもよく、そこでは、組織の全体を通して拡散し、神経細胞体によって取り込まれ得る。ベクター溶液は、単一のボーラス投与、組織構造の全体を通した複数の注射を通して、または注入ポンプを通してゆっくりと（１〜１００ｕＬ／分）、注射されてもよい。ＳＴＮが楕円体であり、約１００ｍｍ３の対応する平均組織体積とともに４ｍｍ×５ｍｍ×６ｍｍの平均サイズを有することを考慮して、所望のベクターの約１×１０８〜１×１０１４個のウイルスゲノムを含有する１〜１００ｕＬの生理食塩水を使用して、効率的なウイルス感染が達成されてもよい。代替として、本ウイルス溶液は、ＳＴＮ内でベクターをより均等に分散させるように、複数の部位にわたって注入されてもよい。標的組織の各１ｍｍ３に対して約０．０５〜０．５ｕｌの注入量が好ましくあり得る。これは、約２２ｕｌのウイルス溶液の注入量に対応する。０．１〜１０ｕｌ／分の注入速度が好ましくあり得る。
【００４４】
標的神経構造への遺伝子の送達後に、概して、光へ暴露すると、標的神経構造の十分な部分が確かに光応答性オプシンタンパク質を発現することを確実にするために、発現期間が必要とされる。この待機期間は、約２週間〜６ヶ月の期間を含み得る。この期間後に、所望の治療を促進するように、光が標的神経構造に送達され得る。そのような光の送達は、以下にさらに詳細に記載されるように、経皮的構成、埋込型構成、種々の照明波長を用いた構成、パルス構成、組織界面等を含む、多くの異なる構成の形態をとり得る。
【００４５】
図２を参照すると、好適な光送達システムは、光出力を標的組織構造に提供するように構成される１つ以上のアプリケータ（Ａ）を備えている。光は、アプリケータ（Ａ）構造自体内で、または１つ以上の送達区画（ＤＳ）を介してアプリケータ（Ａ）に動作可能に連結される筐体（Ｈ）内で生成され得る。１つ以上の送達区画（ＤＳ）は、光がアプリケータ自体の中で生成されないときに、光をアプリケータ（Ａ）に輸送または誘導する働きをする。アプリケータおよび／または送達区画は、光送達要素であるか、または光送達要素を形成するアセンブリと考えられ得る。光がアプリケータにおいて生成される場合、光源と標的組織との間のアプリケータのその部分は、光送達要素であると考えられ得る。光がアプリケータ（Ａ）内で生成される実施形態では、送達区画（ＤＳ）は、単純に、筐体（Ｈ）より遠位に、または筐体から遠隔に位置し得る、光源および／または他の構成要素に電力を提供するように、電気コネクタを備え得る。１つ以上の筐体（Ｈ）は、好ましくは、電力を光源に供給し、例えば、テレメトリ、通信、制御、および充電サブシステムを含む、他の電子回路を動作させるように構成される。外部プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスと筐体（Ｈ）との間で、経皮的誘導コイル構成を介して等、無線通信またはテレメトリを促進するように構成され得る通信リンク（ＣＬ）を介して、患者の外側から筐体（Ｈ）に動作可能に連結されるように構成され得る。プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、入力／出力（Ｉ／Ｏ）ハードウェアおよびソフトウェア、メモリ、プログラミングインターフェース、および同等物を備え得、独立型システムであり得るか、または他のコンピュータあるいは記憶システムに動作可能に連結されるように構成され得る、パーソナルコンピュータシステム内に収納され得るマイクロコントローラまたはプロセッサ（ＣＰＵ）によって少なくとも部分的に動作させられ得る。
【００４６】
図３Ａおよび３Ｂを参照すると、上記で説明されるように、種々のオプシンタンパク質構成が、種々の波長での露光に応答して興奮性および抑制性機能を提供するために利用可能である。図３Ａ（１０００）は、３つの異なるオプシンの波長対活性化を描写し、図３Ｂ（１００２）は、種々のオプシンが臨床的に利用され得る時間ドメイン活性化シグネチャも有することを強調し、例えば、あるステップ関数オプシン（「ＳＦＯ」）は、光による刺激後３０分の範囲まで持続する活性化を有することが知られている。
【００４７】
図３Ｃ（１００４）を参照すると、種々の発光ダイオード（ＬＥＤ）が、種々の波長を伴って比較的低い電力で照射を提供するために市販されている。図２を参照して上記で説明されるように、一実施形態では、光は、筐体（Ｈ）内で生成され、送達区画（ＤＳ）を介してアプリケータ（Ａ）に輸送され得る。光はまた、種々の構成で、アプリケータ（Ａ）において、またはアプリケータ（Ａ）内で生成され得る。そのような構成において、送達区画（ＤＳ）は、光透過能力を伴わない導線またはワイヤから成り得る。他の実施形態では、光は、アプリケータ（Ａ）の点において、または送達区画（ＤＳ）自体に沿った１つ以上の点において、対象組織構造に送達されるように送達区画（ＤＳ）を使用して送達され得る（例えば、ある場合では、ＤＳがファイバレーザであり得る）。図３Ｃ（１００４）を再び参照すると、ＬＥＤ（または代替として、この無機システムと有機ＬＥＤとの間の区別を表すために「ＩＬＥＤ」）は、典型的には、半導体光源であり、比較的高い輝度を伴って、可視、紫外線、および赤外線波長にわたる放射を用いたバージョンが利用可能である。発光ダイオードが順方向バイアスをかけられている（スイッチをオンにされている）とき、電子は、デバイス内の電子正孔と再結合し、光子の形態でエネルギーを放出することが可能である。この効果は、エレクトロルミネセンスと呼ばれ、（光子のエネルギーに対応する）光の色は、半導体のエネルギーギャップによって決定される。ＬＥＤは、多くの場合、面積が小さく（１ｍｍ２未満）、統合光学構成要素が、その放射パターンを成形するために使用され得る。一実施形態では、例えば、Ｃｒｅｅ  Ｉｎｃ．によって製造され、２０ｍＡで２４ｍＷを提供する炭化ケイ素デバイスを備えているＬＥＤの変形例が、照明源として利用され得る。
【００４８】
有機ＬＥＤ（または「ＯＬＥＤ」）は、放射エレクトロルミネセント層が電流に応答して発光する有機化合物の薄膜である、発光ダイオードである。この有機半導体材料の層は、可撓性であるように作製することができる、２つの電極の間に位置付けられる。これらの電極のうちの少なくとも１つは、透明であるように作製され得る。不透明電極は、以降で説明されるように、光学アプリケータ上の外面に沿って反射層としての機能を果たすように作製され得る。ＯＬＥＤの固有の可撓性は、以下でさらに詳細に説明されるように、それらの標的に一致するか、または可撓性あるいは除去可能基板に連結される、本明細書で説明されるもの等の光学アプリケータにおいて、それらの用途を提供する。しかしながら、それらの比較的低い熱伝導度により、ＯＬＥＤは、典型的には、無機ＬＥＤより少ない面積当たりの光を発することに留意されたい。
【００４９】
本明細書で説明される本発明のシステムの実施形態のための他の好適な光源は、ポリマーＬＥＤ、量子ドット、発光電気化学電池、レーザダイオード、垂直キャビティ面発光レーザ、および水平キャビティ面発光レーザを含む。
【００５０】
ポリマーＬＥＤ（または「ＰＬＥＤ」）、また、発光ポリマー（「ＬＥＰ」）は、外部電圧に接続されたときに発光するエレクトロルミネセント伝導性ポリマーを伴う。それらは、フルスペクトルカラーディスプレイのための薄膜として使用される。ポリマーＯＬＥＤは、極めて効率的であり、生成される光の量に対して比較的少量の電力を必要とする。
【００５１】
量子ドット（または「ＱＤ」）は、独特の光学性質を保有する、半導体ナノ結晶である。それらの発光色は、可視光から赤外線スペクトルの全体を通して調節され得る。それらは、ＯＬＥＤと同様に構築される。
【００５２】
発光電気化学セル（「ＬＥＣ」または「ＬＥＥＣ」）は、電流（エレクトロルミネセンス）から光を生成する、固体デバイスである。ＬＥＣは、通常、移動イオンを含む有機半導体によって接続される（例えば、「挟持」）２つの電極から成り得る。移動イオンのほかに、それらの構造は、ＯＬＥＤの構造に非常に似ている。ＬＥＣは、ＯＬＥＤの利点のほとんど、ならびに以下を含む、いくつかの追加の利点を有する。
【００５３】
・  本デバイスは、電極の仕事関数の差異に依存しない。その結果として、電極を同一の材料（例えば、金）で作製することができる。同様に、本デバイスは、依然として低い電圧で動作させられることができる。
・  グラフェンまたは炭素ナノチューブおよびポリマーの混合物等の最近開発された材料が、電極として使用されており、透明電極にインジウムスズ酸化物を使用する必要性を排除する。
・  活性エレクトロルミネセント層の厚さは、デバイスが動作するために重要ではなく、ＬＥＣは、（薄膜厚に対する制御が困難であり得る）比較的安価な印刷プロセスを用いて印刷され得る。
【００５４】
半導体レーザは、種々の出力色または波長で利用可能である。本発明での利用に役立つ、種々の異なる構成も利用可能である。インジウムガリウム窒化物（ＩｎｘＧａ１−ｘＮ、または単にＩｎＧａＮ）レーザダイオードは、ＣｈＲ２の活性化に好適である、４０５、４４５、および４８５ｎｍで出力される高い輝度を有する。材料のバンドギャップに依存する、放射された波長は、ＧａＮ／ＩｎＮ比によって制御されることができ、０．２Ｉｎ／０．８Ｇａについては青紫色４２０ｎｍ、０．３Ｉｎ／０．７Ｇａについては青色４４０ｎｍ、およびより高い比については赤色であり、また、典型的には２ｎｍ〜３ｎｍの範囲内である、ＩｎＧａＮ層の厚さによって制御されることもできる。
【００５５】
レーザダイオード（または「ＬＤ」）は、その活性媒体が発光ダイオードで見られるものに類似する半導体であるレーザである。最も一般的な種類のレーザダイオードは、ｐ−ｎ接合から形成され、注入された電流によって電力供給される。前者のデバイスは、時として、光学的に励起されたレーザダイオードとそれらを区別するように、注入レーザダイオードと称される。レーザダイオードは、結晶ウエハの表面上に非常に薄い層をドープすることによって形成され得る。結晶は、一方を他方の上方に、ｎ型領域およびｐ型領域を生成するようにドープされ、ｐ−ｎ接合またはダイオードをもたらし得る。レーザダイオードは、半導体ｐ−ｎ接合ダイオードのより大きい分類の一部を形成する。レーザダイオードにわたる順方向電気バイアスは、２種の電荷担体、すなわち、正孔および電子が、ｐ−ｎ接合の反対側から空乏領域の中へ「注入」されることをもたらす。正孔は、ｐドープ半導体から注入され、電子は、ｎドープ半導体から注入される。あらゆる電荷担体が欠けている空乏領域はｎ型およびｐ型半導体の間の電位差の結果として形成する（、物理的に接触していれば常に）。ほとんどのダイオードレーザに電力供給することにおける電荷注入の使用により、この部類のレーザは、時として、「注入レーザ」または「注入レーザダイオード」（「ＩＬＤ」）と称される。ダイオードレーザは、半導体デバイスであるため、半導体レーザとしても分類され得る。いずれの指定も、ダイオードレーザを固体レーザと区別する。いくつかのダイオードレーザに電力供給する別の方法は、光学的励起の使用である。光学的に励起される半導体レーザ（または「ＯＰＳＬ」）は、利得媒体としてＩＩＩ−Ｖ半導体チップを使用し、ポンプ源として別のレーザ（多くの場合、別のダイオードレーザ）を使用する。ＯＰＳＬは、特に、波長選択および内部電極構造からの干渉の欠如において、ＩＬＤと比べていくつかの利点を提供する。電子および正孔が同一領域中に存在するとき、それらは、自然放出である結果を伴って、再結合または「壊滅」し得、すなわち、電子は、正孔のエネルギー状態を再占有し、関与する電子状態と正孔状態との間の差に等しいエネルギーで光子を放出する。（従来の半導体接合ダイオードでは、電子および正孔の再結合から放出されるエネルギーは、光子としてよりもむしろ、フォノン、すなわち、格子振動として運び去られる。）自然放出は、レーザ発振閾値を下回るレーザダイオードに、ＬＥＤに似た性質を与える。自然放出は、レーザ発振を開始するために必要であるが、レーザが発振すると、いくつかの非効率源のうちの１つである。光子放出半導体レーザと従来のフォノン放出（非発光）半導体接合ダイオードとの間の差異は、物理および原子構造が光子放出の可能性を授ける、異なる種類の半導体の使用にある。これらの光子放出半導体は、いわゆる「直接バンドギャップ」半導体である。単元素半導体である、シリコンおよびゲルマニウムの性質は、光子放出を可能にするために必要とされる方法では整列せず、「直接」と見なされないバンドギャップを有する。他の材料、すなわち、化合物半導体は、シリコンまたはゲルマニウムと事実上同一の結晶構造を有するが、対称性を壊すために、チェッカー盤パターンで２つの異なる原子種の交互の配列を使用する。交互パターンでの材料間の遷移が、重要な「直接バンドギャップ」性質を生成する。ヒ化ガリウム、リン化インジウム、アンチモン化ガリウム、および窒化ガリウムは全て、発光する接合ダイオードを作成するために使用され得る、化合物半導体材料の実施例である。
【００５６】
垂直キャビティ面発光レーザ（または「ＶＣＳＥＬ」）は、従来のレーザダイオードのように電流の流れと垂直よりもむしろ、電流の流れの方向に沿って光学キャビティ軸を有する。そのような構成では、活性領域長は、放射がその縁からよりもむしろキャビティの表面から生じるように、横寸法と比較して非常に短い。キャビティの端部における反射器は、交互する高低屈折率４分の１波長厚多層から作製される誘電体反射鏡である。ＶＣＳＥＬは、モノリシック光学構造が生成されることを可能にする。
【００５７】
水平キャビティ面発光レーザ（または「ＨＣＳＥＬ」）は、標準縁発光レーザダイオードの能力および高い信頼性を、垂直キャビティ面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）の低費用および包装の容易性と組み合わせる。それらはまた、統合オンチップオプトロニックまたはフォトニックパッケージでの使用にも役立つ。
【００５８】
光遺伝学的チャネルが存在するニューロンの細胞の膜で必要とされる放射照度は、約０．０５ｍＷ／ｍｍ２〜２ｍＷ／ｍｍ２であり、オプシンチャネル発現密度、活性化閾値等の多数の要素に依存する。ニューロン内に存在するハロロドプシンは、約１ｍＷ／ｍｍ２〜約５ｍＷ／ｍｍ２等の約０．５ｍＷ／ｍｍ２〜約１０ｍＷ／ｍｍ２、一実施例では、約２．４ｍＷ／ｍｍ２の強度を伴って、約５２０ｎｍ〜約６００ｎｍ、一実施例では、約５８９ｎｍの波長を有する緑色または黄色光によるニューロンの照射によって活性化され得る。励起スペクトルは、異なり得るが、類似暴露値が、他のオプシンにも有効である。例えば、「抑制性」チャネル（「ｉＣｈＲ」または「ＳｗｉＣｈＲ」と称されるもの等）が、開放し、大量のＣｌ−イオンが通過することを可能にし、それによって、ニューロンをより効果的に過分極化し、したがって、効率および感度で細胞を抑制するために使用されてもよい。これらのオプシンは、約４６０ｎｍにおけるピーク応答とともに、ＣｈＲおよびＣｈＲ２のものに類似する作用スペクトルを有する。抑制性ポンプについて説明されるものに類似する放射照度レベルもまた、これらのチャネルを活性化するために使用されてもよい。しかしながら、チャネル寿命が長く、吸収される光子につき複数のイオンが輸送されることを可能にするので、暴露のデューティサイクルは、使用され得るイオンポンプを活性化するためのものよりはるかに低くあり得る。抑制性チャネルをリセットする（閉鎖する）ことは、５８０〜６５０ｎｍの波長範囲内の赤色光および約０．０５ｍＷ／ｍｍ２〜約１０ｍＷ／ｍｍ２の強度を使用して達成されてもよい。ほとんどのオプシン発現標的が、組織または他の構造内に含まれるため、アプリケータから発せられる光は、標的自体において必要値を獲得するために、より高くなる必要があり得る。光強度または放射照度は、濁った媒体である組織中の光散乱により、大半は失われる。また、標的暴露も減退させ得る、血液等の内因性発色団の寄生吸収もある。これらの効果により、アプリケータの出力時に必要とされる放射照度範囲は、本明細書で説明される場合のほとんどについて、１ｍＷ／ｍｍ２〜１００ｍＷ／ｍｍ２である。図４を参照すると、実験は、例えば、１ｍｍ直径の神経束（Ｎ）の光ファイバ（ＯＦ）からの照射（Ｉ）の片側暴露について、（任意単位の）測定された応答対射照度（またはｍＷ／ｍｍ２単位の光出力密度）は、図５で描写されるグラフ（１００６）に示されるように非対称であることを示している。この特定のオプシンタンパク質の構成、発現密度、照射幾何学形状、およびパルスパラメータについて、２０ｍＷ／ｍｍ２を超えて、感知可能な向上はない。しかしながら、放射照度要件を同様の光学性質およびオプシンタンパク質発現密度を伴う他の標的に合わせて調整するために、この結果を使用し得る。図５のデータ（１００６）は、放射照度（Ｉ）が以下の関係、Ｉ＝Ｉｏｅ−（Ｑμｚ）に従う、神経物質に対する拡散近似光学モデルで使用され得る。結果として生じる式は、以下の実験データと良好に適合し、これの結果は、図６のプロット（１００８）で与えられる。詳細は、以下でさらに議論される。
【００５９】
光透過深度δは、光をその初期値のｅ−１（約３７％）まで減衰させる組織厚であり、以下の拡散近似によって与えられる。
【数１】
2017521140.tif 000003
μａは、吸収係数であり、μｓ’は、低減した散乱係数である。低減した散乱係数は、散乱係数μｓおよび異方性ｇを組み込む、集中性質であり、μｓ’＝μｓ（１−ｇ）［ｃｍ−１］である。μｓ’の目的は、１／μｓ’［ｃｍ］のステップサイズのランダムウォークで光子の拡散を表すことであり、各ステップは、等方性散乱を伴う。そのような説明は、吸収事象の前に多くの散乱事象がある場合、すなわち、μａ＜＜μｓ’である場合に、各々が部分偏向角θのみを伴う、多くの小さいステップ１／μｓを使用する光子移動の説明と同等である。散乱の異方性ｇは、事実上、散乱角θの期待値である。さらに、μｅｆｆは、材料の吸収および散乱に関するアンサンブル情報を含む集中パラメータであり、μｅｆｆ＝Ｓｑｒｔ（３μａ（μａ＋μｓ’））である。大脳皮質は、灰白質（ニューロンの細胞体の高い割合）の表面層、および、内部で軸索間の伝達に関与する白質を構成する。白質は、脳の高い不均質かつ異方性の散乱性質の起源である、軸索の周囲の髄鞘によって形成される複数の層により、白く見え、公開された光学性質を用いた神経組織光学計算で使用するための好適な代用物である。
【００６０】
前述のように、組織における１次元放射照度プロファイルＩは、以下の関係、Ｉ＝Ｉｏｅ−（Ｑμｚ）に従い、Ｑは、間質液または食塩溶液等の光学的に中性の物質によって包囲される、特性化材料の体積分率である。ほとんどの神経の場合、Ｑ＝０．４５が断面画像から推定されることができる。組織の光学輸送性質は、標的または標的を包囲する組織を通して、放射照度の指数関数的減少を生じる（この用途にとって重要ではない時間的拡散を無視する）。図６を参照した上記のプロットは、理論とモデルとの間の良好な一致を例示し、アプローチの正当性を立証する。また、上記の光学パラメータによって計算されるような光透過深度は、上記で説明される実施例の測定された応答対放射照度の実験的観察と合理的に良好に一致することが分かる。
【００６１】
さらに、本明細書で説明されているような多方向照射の使用は、この要求を低減させる働きをし得、したがって、標的半径は、直径ではなく、制限的な幾何学形状と見なされ得ることが分かる。例えば、１つだけの側面の代わりに、２つの対向側面から、１ｍｍの神経を照射するという上記の場合、標的組織の有効厚が、以前のものの１／２であるため、約６ｍＷ／ｍｍ２の放射照度しか必要としないであろうことが分かる。これは、単純な線形システムではなく、または放射照度値が２０／２＝１０ｍＷ／ｍｍ２であったであろうことに留意されたい。照射場の極致で入射電力の重大な減少を生じる、光子輸送プロセスの指数関数的性質における相違がある。したがって、深い、厚い、および／または埋め込まれた組織標的の効率性利点を提供する、照射方向の数に実用的限界がある。
【００６２】
非限定的実施例として、２ｍｍ直径の神経標的が、円周方向に照射されるときに厚さ１ｍｍの標的と見なされ得る。頸部の迷走神経の有効直径は、約１．５ｍｍ〜約３ｍｍである。直接対処することができない、より大型の構造および／または囲い込まれた標的のための電気的および光学的に効率的な光遺伝学的標的活性化を達成するために、円周方向および／または広域照射が採用され得る。これは、光ファイバＯＦ１およびＯＦ２が、それぞれ、照射野Ｉ１およびＩ２を伴う正反対側から標的組織構造（Ｎ）を照射する、図７で図示されている。代替として、照射の物理長は、より小さい領域に限定される強力な照射に関連付けられる相応する熱蓄積を伴わずに、発現されたオプシンタンパク質のさらなる光活性化を提供するように、延長させられ得る。つまり、エネルギーは、局部的温度上昇を低減させるように、より大きい領域にわたって拡散され得る。さらなる実施形態では、アプリケータは、以下でさらに詳細に議論されるように、フィードバックを筐体内のプロセッサに提供して、温度上昇が過剰ではないことを確実にするように、抵抗温度検出器（ＲＴＤ）、熱電対、またはサーミスタ等の温度センサを含み得る。
【００６３】
上記の実施例から、２．５ｍｍ直径の迷走神経内のニューロンまたは一組（複数組）のヒューロンの活性化は、以前のように半径を標的組織厚と見なすときに図６を参照した上記の曲線を使用して分かるように、≧５．３ｍＷ／ｍｍ２の外部表面放射照度を使用する、以降で説明される光学アプリケータを用いて、名目上円周に照射され得る。しかしながら、これは、２．５ｍｍの標的直径または厚さに必要とされる２８ｍＷ／ｍｍ２と比べて多いに向上させられている。この場合、標的表面積が増大しているため、上記の実施形態からの２組の対向照射システムが使用され得、図８に示されるように、照射野Ｉ３およびＩ４を提供するために光ファイバＯＦ３およびＯＦ４を使用するように本システムを構成する。また、光遺伝学的システムの設計において理解および対処されるべき熱の懸念もあり、過剰な放射照度が、比例して大きい温度上昇を引き起こすであろう。したがって、従来の電気刺激または「電刺激」デバイスによって許されるΔＴ≦２．０℃の温度上昇に適用される規制限界により、約２ｍｍより大きい有効深度で組織に組み込まれた標的へのより直接的な光学アクセスを提供することが、有益であり得る。
【００６４】
上記で説明されるように、本発明とともに使用するために好適な光学アプリケータは、種々の方法で構成され得る。図９Ａ−９Ｃを参照すると、ばね様幾何学形状を伴うらせん形アプリケータが描写されている。そのような構成は、それが一時的または永久的に連結される神経、神経束、血管、または他の構造等の標的組織構造（Ｎ）とともに容易に屈曲するように、および／またはそれに一致するように構成され得る。そのような構成は、標的上に、または標的を包囲する、あるいは標的に連結される１つ以上の組織構造上に、そのような標的組織構造（Ｎ）を「ねじで込む」によって、該構造に連結され得る。図９Ａの実施形態に示されるように、導波路が、送達区画（ＤＳ）に接続され得るか、またはその隣接する一部であり得、それがコネクタ（Ｃ）を介してアプリケータに接続され得るという点で、アプリケータ（Ａ）から分離可能であり得る。代替として、それは、コネクタを伴わずにアプリケータ部分に添着され得、取り外し可能でなくてもよい。これらの実施形態の両方はまた、本明細書で説明される外科手技に関して説明される。コネクタ（Ｃ）は、送達区画（ＤＳ）の遠位端およびアプリケータの近位端の両方が挿入される、滑り嵌めスリーブとしての機能を果たすように構成され得る。送達区画が光ファイバ等の光学導管である場合、それは、好ましくは、軸方向不整列を可能にするように、アプリケータ導波路と比較して多少小さめとなるべきである。例えば、５０μｍコア直径ファイバが、アプリケータ（Ａ）内の１００μｍ直径導波路に連結するために送達区画（ＤＳ）として使用され得る。そのような５０μｍ軸方向公差は、十分に、機械加工および成形プロセスの両方を含む現代の製造実践の能力範囲内である。導波路という用語は、特に、標的を照射するように、光の出力結合を除くが、光が名目上その内側で伝搬するように閉じ込める光学導管を表すために本明細書で使用される。
【００６５】
図５０は、コネクタＣが、実質的に丸い断面の送達区画ＤＳ１およびアプリケータＡを覆ってしっかりと嵌まることを可能にする、ポリマー材料で作製された単一の可撓性構成要素を備え得る、例示的実施形態を示す。これらは、細胞、組織、流体、および／または他の生物材料が光学界面（Ｏ−ＩＮＴ）に進入することを実質的に防止する、ＳＥＡＬ１およびＳＥＡＬ２として示される、実質的に水密のシールを作成するように、光ファイバ等の導波路、ならびにアプリケータ、および／または送達区画、および／または筐体上の同様の嵌合構造であり得る。
【００６６】
図５１は、コネクタＣが、光学接続を密閉するようにデバイス全体に依拠するよりもむしろ、ＳＥＡＬ０からＳＥＡＬ４として示される１組のシールを備え得る、代替的な例示的実施形態を示す。非限定的実施例として、Ｏリング、単一または二重リップシール、およびワイパシール等の種々の異なる密閉機構が利用され得る。非限定的実施例として、使用され得る材料は、ニトリル（Ｓ１０３７等のＮＢＲ）、バイトン、シリコーン（Ｖ１０３９、Ｓ１０８３、およびＳ１１４６等のＶＭＱ）、ネオプレン、クロロプレン（ＣＲ）、エチレンポリエチレン（Ｅ１０７４およびＥ１０８０等のＥＰＤＭ）、ポリアクリル（ＡＣＭ）、スチレンブタジエンゴム（ＳＢＲ）、およびフルオロシリコーン（ＦＶＭＱ）である。ＳＥＡＬ０からＳＥＡＬ４は、シールブッシングＳＢ内に常駐することが例示的実施形態で示されている。
【００６７】
代替として、シールは、送達区画および／または筐体および／またはアプリケータの構成要素であり得、したがって、固定シールを伴う１つの挿入シールを排除し、システムのロバスト性を向上させ得る。そのようなハイブリッドシステムが図５２に示されており、送達区画ＤＳ１をコネクタＣに挿入し、シールＳＥＡＬ２、ＳＥＡＬ３、およびＳＥＡＬ４に、送達区画ＤＳ１の周囲で実質的に水密のシールを作成させることによって、光学界面Ｏ−ＩＮＴにおける接続が確立される一方で、シール１がコネクタＣに組み込まれるように、ＳＥＡＬ１は、アプリケータＡをその従属構成要素コネクタＣと永久的に連結する、一体シールとして示されている。
【００６８】
代替として、または他の実施形態に加えて、非限定的実施例として、Ｌｏｃｔｉｔｅ  ４６０１等の生体適合性接着剤が、接続される構成要素を接着するために使用され得る。他の接着剤が本発明の範囲内で考慮されるが、Ｌｏｃｔｉｔｅ  ４６０１等のシアノアクリルレートは、比較的低い剪断強度を有し、患者への害という必要以上のリスクを伴わずに、可撓性スリーブを伸張させて交換のために嵌合構成要素から分離することによって克服され得る。しかしながら、光学界面Ｏ−ＩＮＴで透明度を維持するように配慮されなければならない。
【００６９】
図５３は、コネクタＣがさらに、光学界面Ｏ−ＩＮＴで光学要素を軸方向に整列させるように構成される、高精度スリーブ、すなわち、分割スリーブＳＳＬを備え得る、代替的な例示的実施形態を示す。非限定的実施例として、精度集中を提供するために、示されていない、Φ１．２５およびΦ２．５ｍｍ両方の光ファイバフェルールを連結するための分割ジルコニアセラミックスリーブが使用され得、これら全ての構成要素は、Ａｄａｍａｎｔ−Ｋｏｇｙｏから入手可能である。同様に、光ファイバ自体等の光学要素を突き合わせ結合することへの同一の分割スリーブアプローチを使用して、他の直径に適応し得る。
【００７０】
図５４は、コネクタＣの図５２−５３のシールが、送達区画ＤＳ１の円周の周囲で嵌まり、間隙ＧＡＰ１およびＧＡＰ２を作成する働きをする、シールＳＥＡＬ２からＳＥＡＬ４から成る、一体密閉構造によって置換されている、代替的な例示的実施形態を示す。別個の密閉要素を利用するよりもむしろ、示されるような密閉要素は、統合スリーブの一部であるように作製される。
【００７１】
代替として、示されていないが、密閉構造は、細胞、組織、流体、および／または他の生物材料が光学界面に進入することを実質的に防止する、実質的に水密のシールを作成するように、軸方向圧力を密閉要素に与えるためにねじ式機構を利用するように構成され得る。
【００７２】
図９Ａ−９Ｃおよび５０−５４に示されるように、コネクタＣによって接続されている光学要素は、例示的実施形態に示されるように、光ファイバであり得る。それらはまた、送達区画、筐体からの光学出力、およびアプリケータ自体等の治療システムの他の部分であり得る。
【００７３】
生体適合性接着剤が、連結の完全性を確保するように、コネクタ（Ｃ）の端部に適用され得る。代替として、コネクタ（Ｃ）は、アプリケータまたは送達デバイスのいずれか一方の隣接部分であるように構成され得る。コネクタ（Ｃ）はまた、光源がアプリケータに位置する場合に、密封電気接続を提供し得る。この場合、それはまた、光源も収納する働きをし得る。光源は、効率的な光学輸送のために、アプリケータの導波路に突き合わせ結合するように作製され得る。コネクタ（Ｃ）は、送達区画またはアプリケータと隣接し得る。コネクタ（Ｃ）は、送達区画をアプリケータに対してより良好に中心化する働きをし得るように、複数の内部ローブを伴う断面形状を有するように作製され得る。
【００７４】
本実施形態でのアプリケータ（Ａ）はまた、標的神経と光学的に近接しているアプリケータ区画の先頭を画定する、近位接合部（ＰＪ）も備えている。つまり、ＰＪは、良好に位置付けられ、標的上に光出力を提供するために適している、アプリケータ光学導管上の（光がアプリケータの中へ移動する方向に対して）近位場所である。ＰＪの直前の区画は、本実施例では、アプリケータが神経に沿って展開されるときに必要とされ得るように、より線形の側面を全体的なデバイスに提供するように湾曲し、必ずしも標的照射のために適していない。さらに、本例示的実施形態のアプリケータはまた、遠位接合部（ＤＪ）と、内面（ＩＳ）と、外面（ＯＳ）とを備えている。遠位接合部（ＤＪ）は、依然として十分に位置付けられ、標的組織を照射するために適している、アプリケータの最終場所を表す。しかしながら、アプリケータは、ＤＪを越えて延在し、いかなる照射もＤＪを越えて意図されない。ＤＪはまた、鏡、再帰反射器、拡散反射器、回折格子、ファイバグラッググレーティング（「ＦＢＧ」、図１１を参照して以下でさらに説明される）、またはそれらの任意の組み合わせ等の反射要素であるように作製され得る。ＢａＳＯ４または他のそのような不活性非色素体化合物の封入「気泡」から作製される統合球体が、例えば、アプリケータ導波路の遠位端に位置付けられるときに、拡散反射器としての機能を果たし得る。その空間および／または角度分布により導波路から無効にされる光が、治療照射のために所望されない限り、そのような散乱要素はまた、標的領域から離れて配置されるべきである。
【００７５】
内面（ＩＳ）は、例えば図９Ｂにおいて神経（Ｎ）として示される、標的組織に「対面する」アプリケータの一部分を表す。つまり、Ｎは、アプリケータのコイル内に位置し、ＩＳと光学的に連通している。つまり、ＩＳから出る光は、Ｎに向かって向けられる。同様に、外面（ＯＳ）は、標的と光学的に連通していないアプリケータの一部分を表す。つまり、らせん内に位置する神経等の標的から離れて外向きに対面する部分である。外面（ＯＳ）は、反射面であるように作製され得、したがって、導波路内に光を閉じ込め、内面（ＩＳ）を介した標的への出力を可能にする働きをするであろう。ＯＳの反射性は、それに沿って堆積させられた金属または誘電体反射器の使用によって、あるいは単純に光ファイバの根本的な固有の機構、すなわち、全内部反射（「ＴＩＲ」）を介して達成され得る。さらに、内面（ＩＳ）は、らせん導波路内に閉じ込められた光の出力結合を提供するように、調節または影響され得る。出力結合という用語は、制御された様式または所望の様式で、光が導波路から出ることを可能にするプロセスを表すために本明細書で使用される。出力結合は、種々の方法で達成され得る。１つのそのようなアプローチは、内部で反射されている光が平滑なＴＩＲ界面にもはや遭遇しなくなるように、ＩＳをテクスチャ加工することであり得る。これは、連続的に、または段階的にＩＳに沿って行われ得る。前者は、ＩＳから見られるように、そのようなテクスチャ加工されたアプリケータの概略図で図１０Ａに図示されている。表面テクスチャは、表面粗度または凹凸度と同義である。それは、等方性であり、したがって、決定的な方向性が欠けているものとして図１０Ａの実施形態で示されている。粗度の程度は、出力結合効率と比例し、またはアプリケータから除去される光の量は、テクスチャ加工領域に遭遇する光の量と比例する。一実施形態では、該構成が、「艶消し仕上げ」として知られているものに類似すると想定され得る一方で、ＯＳは、「光沢仕上げ」として知られているものに類似する、より平面的かつ平滑な仕上げを有するように構成されるであろう。テクスチャ加工領域は、単純な表面処理以上である、導波路に沿った、または導波路内の領域であり得る。それはまた、標的照射のための光の出力結合を可能にするように、導波路の断面積を縮小するか、または増大させるかのいずれか一方である、深度構成要素を備え得る。
【００７６】
この非限定的実施例では、ＩＳは、出力結合器（ＯＣ）に対応するテクスチャ加工領域ＴＡを伴ってテクスチャ加工された領域を含み、それらの間には、非テクスチャ加工領域（ＵＡ）がある。テクスチャ加工領域（ＴＡ）のテクスチャ加工は、例えば、機械的手段（研磨等）または化学的手段（エッチング等）によって達成され得る。光ファイバがアプリケータの基礎として使用される場合において、テクスチャ加工のためにコアを露出するように、コアに連結され得る緩衝およびクラッド層を最初に剥離し得る。導波路は、表面エッチングのより一様な深度のために（重力に対して）平坦に置かれ得るか、またはより楔形のエッチングを提供するように傾斜させられ得る。
【００７７】
図１０Ｂの概略図を参照すると、下向きに対面するＩＳ、および外面（ＯＳ）までアプリケータを包み込まないＴＡを伴う側面から、アプリケータが見られる。実際に、そのような実施形態では、それらは、半分さえも包み込む必要はなく、テクスチャが広い立体角の中へ光を出力結合し得るので、テクスチャ加工領域（ＴＡ）は、より大きい半径角度範囲である必要はない。
【００７８】
いずれにしても、標的に出力結合される光の割合もまた、図１０Ａ−１１および２０−２３に示されるように、ＩＳから標的へのより一様な照射出力結合を提供するために、アプリケータに沿った場所の関数であるように制御され得る。これは、以降の（または遠位の）出力結合ゾーンに遭遇する光の減少する割合に対処するように行われ得る。例えば、図１０Ｂで概略的に図示される非限定的実施例においてテクスチャ加工領域（ＴＡ）によって表される、３つの出力結合ゾーンを考慮する場合、ＴＡ１、ＴＡ２、およびＴＡ３を有する。出力結合エネルギー（または電力）の均等な分布を提供するために、出力結合効率は、以下のように、すなわち、ＴＡ１＝３３％、ＴＡ２＝５０％、ＴＡ３＝１００％となるであろう。当然ながら、他のそのような割り当て方式は、異なる数の出力結合ゾーンＴＡｘに、または出力結合効率への方向性がある場合に使用され得、以下でさらに詳細に説明されるように、再帰反射器が２通過構成で使用される場合に使用され得る。
【００７９】
図１０Ｃを参照すると、描写された代替実施形態では、遠位接合部（ＤＪ）は、光伝搬の方向に関してＴＡのサイズの区別を明確にするように識別される。
【００８０】
別の実施形態では、図１０Ｄで図示されるように、テクスチャ加工領域ＴＡ１、ＴＡ２、およびＴＡ３は、アプリケータとともに次第により遠位となるため、増大するサイズである。同様に、非テクスチャ加工領域ＵＡ１、ＵＡ２、およびＵＡ３は、次第により小さくなることが示されているが、また、一定に作製され得る。非テクスチャ加工領域（ＵＡｘ）の範囲（または分離、サイズ、面積等）は、最終的な照射分布が制御され、集合体でより均質であるように作製され得る別の手段である照射ゾーン重複の量を決定付ける。外面（ＯＳ）は、ＴＡから散乱される光がＯＳを介して導波路から出ることを防止し、デバイスの全体的効率を増進するように、前述のように、反射性であるように作製され得ることに留意されたい。コーティングが、反射要素に使用され得る。そのようなコーティングは、例えば、金、銀、ロジウム、白金、アルミニウム等の金属コーティングであり得る。代替として、限定されないが、ＢａＳＯ４等の非色素体物質の拡散性コーティングが、拡散反射器として使用され得る。
【００８１】
同様に、テクスチャ加工領域（ＴＡ）の表面粗度は、アプリケータに沿った場所の関数として変化させられ得る。上記で説明されるように、出力結合の量は、表面凹凸度、または粗度に比例する。具体的には、それは、表面凹凸度を特徴付ける分布の一次素モーメント（「平均」）に比例する。その空間および角放出の両方における一様性は、それぞれ、三次および四次の標準化モーメント（または「歪度」および「尖度」）に比例する。これらは、特定の実施形態における臨床および／または設計必要性に適するように、調整または調節され得る値である。また、サイズ、範囲、間隔、および表面粗度が、各々、標的照射の量および集合分布を制御するために採用され得る。
【００８２】
代替として、ＩＳに対して生じる角度により、ある方向に移動する光を優先的に出力する、方向的に特異的な出力結合が採用され得る。例えば、入射角がＴＩＲに必要とされるものより大きいときに、ＩＳの導波路軸を横切る楔形の溝が、それに遭遇する光を優先的に結合するであろう。もしそうでなければ、光は、内部で反射され、アプリケータ導波路を下って移動し続けるであろう。
【００８３】
さらに、そのような方向的に特異的な出力結合構成では、アプリケータは、ＤＪより遠位で前述の再帰反射を利用し得る。図１１は、ＦＢＧ再帰反射器を備えている実施例を図示する。
【００８４】
ファイバ等の導波路は、１つまたはさらに多くの誘導モードをサポートすることができる。モードは、ファイバコアに、またはその直接周囲に位置する、強度分布であるが、強度のうちのいくつかは、ファイバクラッド内に伝搬し得る。加えて、コア領域に制限されない、多数のクラッドモードがある。クラッドモードでの光学出力は、通常、伝搬のある適度な距離後に失われるが、場合によっては、より長い距離にわたって伝搬することができる。クラッドの外側に、典型的には、向上した機械的強度および湿気に対する保護をファイバに与え、また、クラッドモードの損失を決定する、保護ポリマーコーティングがある。そのような緩衝コーティングは、アクリレート、シリコーン、またはポリイミドから成り得る。体内の長期埋込のために、標的照射分布を変更し、他の相応損失を生じるであろう屈折率変化を防止するように、導波路から湿気を遠ざけることが望ましくあり得る。したがって、長期埋込のために、緩衝層（または領域）が、アプリケータ導波路のテクスチャ加工領域ＴＡｘに適用され得る。一実施形態では、「長期」は、２年以上として定義され得る。光導波路への湿気吸収の主要な悪影響は、システム内で透過損失を引き起こす、ヒドロキシル吸収帯の生成である。これは、可視スペクトルにとってはごくわずかであるが、約８５０ｎｍより長い波長を伴う光にとっては問題である。二次的に、湿気吸収は、導波路自体の材料強度を低減させ、疲労破壊につながり得る。したがって、湿気吸収は重要なことであるが、ある実施形態では、アプリケータより多くの運動および運動のサイクルを受ける可能性が高い、送達区画にとってはさらなる重要なことである。
【００８５】
さらに、アプリケータは、図９Ｂに示されるスリーブＳ等のジャケットによって包まれ、または部分的に取り囲まれ得る。スリーブＳは、反射器でもあり、光を意図した標的に限定する働きをするように作製され得る。Ｍｙｌａｒ、金属箔、または多層誘電体薄膜のシート等の反射性材料が、スリーブＳの大部分内に、またはその内面あるいは外面に沿って位置し得る。スリーブＳの外面はまた、反射目的で利用され得るが、ある実施形態では、そのような構成は、内面より周辺組織と密接に接触しているため好ましくない。そのようなジャケットは、アプリケータの周囲の緊密な適合のために必要とされる、必要柔軟性を提供するように、ポリマー材料から製作され得る。スリーブＳあるいはその付属物または代替案は、その端部が、わずかな距離にわたって、しかし、円周に標的をわずかに圧縮し、標的表面に沿った軸方向移動、浸潤を防止するように構成され得る。スリーブＳはまた、拡散性再帰反射器としての機能を果たし、光を標的に向け直すことによって全体的な光学効率を向上させるために、極めて散乱性（白色、高アルベド）であるように作製され得る。
【００８６】
流体圧縮もまた、アプリケータを覆ってスリーブを係合させ、標的への光学送達を劣化させ得る細胞の増殖および組織内方成長を抑制するように、より緊密な適合を提供するために、使用され得る。流体チャネルは、スリーブＳに組み込まれ、埋込時に充填され得る。弁またはピンチオフが、流体チャネルを密閉するために採用され得る。さらなる詳細が、本明細書で説明される。
【００８７】
さらに、スリーブＳはまた、瘢痕組織形成を抑制する化合物を溶出するように作製され得る。これは、瘢痕の形成またはアプリケータと標的との間の組織の浸潤によって別様に変更され得る、光照射パラメータの増加した寿命を提供し得る。そのような組織は、光を散乱させ、光学暴露を減退させ得る。しかしながら、そのような湿潤物の存在はまた、標的またはアプリケータに隣接して配置される光学センサを用いて検出することもできる。そのようなセンサは、システム診断目的で局所環境の光学性質を監視する働きをすることができる。スリーブＳはまた、アプリケータの少なくとも一部が断面ＡＡで取り囲まれて示されている、図９Ｃの断面で図示されるように、自己充足的である接合手段を利用するように構成され得る。代替として、スリーブＳは、図９Ｃの簡略化概略図で要素Ｆによって図示されるように、縫合糸またはそのような取り付けの機械的あるいは幾何学的手段を使用して接合され得る。
【００８８】
さらなる実施形態では、出力結合は、偏光またはモード分散の使用等の、その内側の光の軌道または導波路材料自体の上のバルク屈折率を変更する働きをする、アプリケータ導波路を用いた局部的歪み誘導効果によって達成され得る。例えば、出力結合は、空間的閉じ込めに必要とされる臨界角を超える導波路内の光の軌道を変更する働きをする、形態誘導屈折率変動および／または複屈折の領域（または面積あるいは体積）を配置することによって、および／または屈折率依存性である臨界角の値を変更することによって、達成され得る。代替として、導波路の周囲における入射角が、導波路閉じ込めに必要とされる臨界角より大きいように修正されているため、導波路の形状は、導波路からの光を出力結合するように変更され得る。これらの修正は、標的照射のための出力結合が所望される、これらの領域中で、アプリケータを過渡的に加熱し、および／またはねじり、および／または挟むことによって、達成され得る。非限定的実施例は、導波路ＷＧの切断区分が終点（ＥＰ）と中心点（ＣＰ）との間で修正されている、図１３に示されている。ＣＰの断面および／または直径は、ＥＰより小さい。導波路ＷＧを通って伝搬する光は、導波路材料の機械的変更により、導波路の周囲でより高い入射角に遭遇し、この例示的構成におけるＣＰ付近で光出力結合をもたらすであろう。ＥＰとＣＰとの間の先細部によって提供される、比較的傾斜した表面上に衝突する光は、角度が十分に急であるときにＷＧから直接的に出力結合し得、その方向がＷＧから外に射出されるような程度まで変更される前に、該先細部との１回より多くの相互作用を必要とし得ることに留意されたい。したがって、導波路から出る出力結合光が標的に向けられ、または光を標的に向け直す反射器等の代替構造に入射するように、一様に先細ではない場合、ＷＧのどちらの側面が先細であるかが考慮され得る。
【００８９】
図１２および以降の説明を参照すると、文脈上の目的で、光線が最大許容角度θｍａｘで屈折率「ｎｃｏｒｅ」のコアに屈折率「ｎ」の媒体から入射し、媒体・コア界面でスネルの法則が適用される、例示的なシナリオが説明される。図１２で図示される幾何学形状から、以下を有する。
【数２】
2017521140.tif 000004
式中、
【数３】
2017521140.tif 000005
は、全内部反射の臨界角である。
スネルの法則において、ｃｏｓθｃをｓｉｎθｒに代入すると、以下を得る。
【数４】
2017521140.tif 000006
両側を二乗することによって、以下を得る。
【数５】
2017521140.tif 000007
これを解くと、下式を得る。
【数６】
2017521140.tif 000008
【００９０】
これは、他の光学システムにおける開口数（ＮＡ）と同一の形態を有するため、以下のように任意の種類のファイバのＮＡを定義することが一般的になっている。
【数７】
2017521140.tif 000009
【００９１】
臨界角未満で衝突する光学エネルギーの全てがシステムから出力結合されるであろうわけではないことに留意されたい。
【００９２】
代替として、屈折率は、ファイバブラッググレーティング（ＦＢＧ）を作成するために行われ得るように、紫外線（ＵＶ）への暴露を使用して修正され得る。バルク導波路材料のこの修正は、屈折率変動により、導波路を通って伝搬する光を多かれ少なかれ屈折させるであろう。通常、ゲルマニウムでドープされたシリカファイバが、そのような屈折率変動の製作で使用される。ゲルマニウムでドープされたファイバは、感光性であり、コアの屈折率が紫外線への暴露とともに変化することを意味する。
【００９３】
代替として、および／または本発明の前述の側面および実施形態と組み合わせて、導波路の長さに沿った光の増進した幾何学的および／または歪み誘導出力結合を提供するために、「ウィスパリングギャラリーモード」が導波路内で利用され得る。そのような伝搬のモードは、典型的な導波路充填モードよりも屈折率、複屈折、および臨界閉じ込め角度のわずかな変化に敏感である。それらが、導波路の周辺の周囲に集中するからである。したがって、それらは、そのような出力結合の手段の影響をより受けやすく、標的組織において制御された照射分布を生成することのより繊細な手段を提供する。
【００９４】
代替として、１つより多くの送達区画ＤＳが、図１４に示されるように、筐体（Ｈ）からアプリケータ（Ａ）までもたらされ得る。ここで、送達区画ＤＳ１およびＤＳ２は、別個であり異なる。それらは、光が筐体（Ｈ）内で生成される場合、（異なる色、または波長、あるいはスペクトルの）異なる光源から光を搬送し得るか、または、それらは、光がアプリケータ（Ａ）あるいはその付近で生成される場合、別個のワイヤ（またはリード線あるいはケーブル）であり得る。
【００９５】
いずれにしても、アプリケータは、代替として、名目上標的領域を照射するために、異なる送達区画ＤＳｘ（ｘは特定の送達区画の個々の番号を表す）からの光のための別個の光チャネルをさらに備え得る。さらなる代替実施形態は、別のチャネルと比べて１つのチャネルの減少した出力結合を提供するように、再帰反射手段の固有のスペクトル感受性を活用し得る。そのようなものは、例えば、ＦＢＧ再帰反射器を使用する場合であろう。この例示的な場合において、単色の光または狭範囲の光が、ＦＢＧによって作用されるであろう。したがって、それが双方向出力結合のための所与の光源からの光のみを再帰反射するであろう一方で、他の光源からの光は、大部分が摂動を受けずに通過し、他の場所で外に出されるであろう。代替として、より広いスペクトルの再帰反射を提供するために、チャープＦＢＧが使用され得、１つより多くの狭い波長範囲がＦＢＧによって作用され、双方向出力結合で利用されることを可能にする。当然ながら、２つより多くのそのようなチャネルおよび／または送達区画（ＤＳｘ）もまた、後続の節で説明されるように、扇動された神経インパルスの方向性を制御することを選択する場合であり得るように、本発明の範囲内である。
【００９６】
代替として、複数の送達区画は、さらに、以下でさらに詳細に説明されるように、光を単一のアプリケータに提供し得るか、またはアプリケータ自体になり得る。例えば、照射がファイバの端面を通して達成される、標的組織構造に展開される単一の光ファイバは、単純ではあるが、そのような構成である。この構成では、ファイバの端面は、出力結合器であるか、または、用語が本明細書で説明されるように交換可能であるので、同等に、放射ファセットである。
【００９７】
代替として、複数の光源からアプリケータに光を導くために、単一の送達デバイスが使用され得る。これは、図１５に示されるように、スプライスまたは結合した導波路（光ファイバ等）の使用を通して、または、導波路の中への初期注入に先立ってファイバ切替装置またはビーム結合器を用いて、達成され得る。
【００９８】
本実施形態では、光源ＬＳ１およびＬＳ２は、それぞれ、経路Ｗ１およびＷ２に沿って光を出力する。レンズＬ１およびＬ２は、１つの光源の出力を反射するが、他方を透過させる働きをし得るビーム結合器（ＢＣ）に光を向け直すために使用され得る。ＬＳ１およびＬＳ２の出力は、異なる色、または波長、あるいはスペクトル帯であり得るか、または同一であり得る。それらが異なる場合、ＢＣは、ダイクロイックミラー、または他のそのようなスペクトル的に判別する光学要素であり得る。光源ＬＳ１およびＬＳ２の出力がスペクトル的に類似する場合、ＢＣは、ビームを組み合わせるために偏光を利用し得る。レンズＬ３は、導波路（ＷＧ）の中へＷ１およびＷ２を連結するために使用され得る。レンズＬ１およびＬ２はまた、鏡等の他の光学要素に置換され得る。この方法は、より多数の光源に拡張可能である。
【００９９】
送達区画として、またはアプリケータ内でのいずれかで使用され得る、光ファイバの種類は、様々であり、ステップインデックス、ＧＲＩＮ（「勾配屈折率」）、べき法則屈折率等から成る群から選択され得る。代替として、中空コア導波路、フォトニック結晶ファイバ（ＰＣＦ）、および／または流体充填チャネルもまた、光学導管として使用され得る。ＰＣＦは、光を中空コアに閉じ込める能力を伴う導波路、または従来の光ファイバでは可能ではない閉じ込め特性を伴う任意の導波路を包含するように意図されている。ＰＣＦのより具体的なカテゴリは、フォトニックバンドギャップファイバ（ＰＢＧ、バンドギャップ効果によって光を閉じ込めるＰＣＦ）、ホーリーファイバ（それらの断面内の空孔を使用するＰＣＦ）、空孔アシストファイバ（空孔の存在によって修正された従来のより高い屈折率のコアによって光を誘導するＰＣＦ）、およびブラッグファイバ（多層薄膜の同心円状の輪によって形成されるＰＢＧ）を含む。これらはまた、「マイクロ構造ファイバ」としても知られている。導波路を役に立たなくするであろう流体充填を防止するために、管およびＰＣＦ等の開放中空導波路とともに、端部キャップまたは他の囲い込み手段が使用され得る。
【０１００】
ＰＣＦおよびＰＢＧは、本質的に、プラスチックおよびプラスチック被覆ガラス繊維のように、標準ガラスファイバより高い開口数（ＮＡ）をサポートする。これらは、ＬＥＤ、ＯＬＥＤ等のより低い輝度の光源の送達を提供する。そのようなより低い輝度の光源が、典型的には、レーザ光源より電気的に効率的であり、これは、バッテリ電源を利用する本発明による埋込型デバイスの実施形態に関連するため、これは、ある実施形態にとって注目に値する。高ＮＡ導波路チャネルを作成するための構成は、本明細書でさらに詳細に説明される。
【０１０１】
代替として、図１６Ａの非限定的な例示的実施形態に示されるように、送達区画として、および／またはアプリケータ構造として、光を輸送するために、小型および／または単一モード（ＳＭ）光ファイバ／導波路の束が使用され得る。本実施形態では、導波路（ＷＧ）は、送達区画（ＤＳ）の一部、またはアプリケータ（Ａ）自体の一部であり得る。図１６Ａの実施形態に示されるように、導波路（ＷＧ）は、複数の後続の導波路ＢＷＧｘに分岐する。各ＢＷＧｘの終端は、治療場所（ＴＬｘ）である。終端は、適用／標的照射の領域であり得るか、または代替として、標的照射のためのアプリケータに添着され得る。そのような構成は、非限定的実施例として、肝臓、膵臓等の分散身体組織内に埋め込むために、または海綿体の海綿体動脈にアクセスするために適切である。
【０１０２】
図１６Ｂを参照すると、導波路（ＷＧ）はまた、標的組織または標的組織を包囲する組織の可能な運動および／または伸張／収縮に適応し、送達区画からアプリケータに、および逆も同様に伝達される機械的負荷（または「歪み」）を最小化するために、起伏（Ｕ）を含むように構成され得る。起伏（Ｕ）は、組織拡張および／または伸張中に続けてパルス状であり得る。代替として、起伏（Ｕ）は、アプリケータ自体と一体であり得るか、またはアプリケータ（Ａ）に供給する送達区画（ＤＳ）の一部であり得る。起伏（Ｕ）は、起伏（Ｕ）がアプリケータの中にあるときの実施形態では、出力結合の領域に作製され得る。これは、アプリケータにおける固定出力結合のための導波路の屈折率および／または機械的構成を調整する手段に関して以前に説明されたものに類似するプロセスを用いて、達成され得る。しかしながら、この場合、出力結合は、そのような変化を引き起こす組織移動によって達成される。したがって、出力結合は、名目上、組織拡張および／または収縮および／または運動の状態中のみ提供される。起伏（Ｕ）は、導波路内の波または屈曲の連続で構成され得るか、あるいはコイルまたは他のそのような形状であり得る。代替として、起伏（Ｕ）を含むＤＳは、ＤＳが組織に直接遭遇することなく伸縮することを可能にするように、保護シースまたはジャケットに封入され得る。
【０１０３】
長方形のスラブ導波路は、前述のらせん型のもののようであるように構成され得るか、または、それは、取り付けられた／嵌め込まれた永久導波路（ＷＧ）を有することができる。例えば、スラブは、説明目的で図１７に図示されるように、らせん型アプリケータの限定的な場合であるように形成され得、前述のらせん型アプリケータの属性およびある詳細が、このスラブ様にも好適であり、繰り返される必要がないことを述べておく。
【０１０４】
図１７で描写される実施形態では、アプリケータ（Ａ）は、送達区画（ＤＳ）によって供給され、効果的に半ピッチのらせんが、描写された縁（Ｅ）に沿って閉鎖され、閉鎖穴（ＣＨ）が提供されるが、必要とはされない。当然ながら、これは、以前に議論された幾何学形状の変形であり、その基本概念における、ならびに議論されるスラブ型導波路の概念の間の抽象化および互換性を伝えるように意図されている。
【０１０５】
本明細書で説明されるらせん型アプリケータはまた、神経等のような線形構造に沿って照射を提供するために使用され得るような真っ直ぐなアプリケータとして利用され得ることも理解されたい。真っ直ぐなアプリケータはまた、非限定的実施例として図１８Ａで図示されるように、標的に向かって迷光を向け直す反射器と同様に、本明細書で説明されるらせん型アプリケータとして構成され得る。
【０１０６】
ここで、導波路（ＷＧ）は、テクスチャ加工領域（ＴＡ）、および標的解剖学的構造（Ｎ）を少なくとも部分的に包囲する反射器（Ｍ）の追加を含む。この構成は、アプリケータの反対側の標的の側面に向かって、意図的に暴露および散乱された光を向け直すことによって、標的の向こう側の暴露を提供する。図１８Ｂは、標的（Ｎ）を包囲する（反射器Ｍとしての）鏡の使用を概略的に示す、図１８Ａにおける断面Ａ−Ａに沿った同一の実施形態を図示する。示されていないが、ＷＧおよびＭは、アプリケータの一部を形成する共通ケーシング（図示せず）に添着され得る。反射器（Ｍ）は、複数の線形面から成るものとして示されているが、その必要はない。一実施形態では、それは、平滑な曲線、または別の実施形態では２つの組み合わせであるように作製され得る。
【０１０７】
別の代替実施形態では、真っ直ぐな照明器が、同一のらせん型（「らせん形」）アプリケータを用いて、標的、標的を包囲する組織、または標的に隣接もしくは近接する組織に添着され得る。しかしながら、この場合、らせん形部分が照明器ではなく、それは、標的に対して別の照明器を定位置に位置付けて維持する手段である。図１９で図示される実施形態は、光学出力を位置付けて維持するように支持構造（Ｄ）を係合するコネクタ要素ＣＥ１およびＣＥ２を介して、標的（Ｎ）付近の定位置に直線型アプリケータ（Ａ）を位置付けるために、らせん型アプリケータの標的係合特徴を利用する。出力照射は、テクスチャ加工領域（ＴＡ）を介して発せられているものとして示されるが、既に議論されたように、代替的な出力結合手段も本発明の範囲内である。本アプローチの普遍性、および本明細書で（本節の後でさえも）説明される異なる標的係合手段の互換性はまた、そのような支持構造（Ｄ）としての機能を果たすために適用可能であり、したがって、それらの組み合わせも本発明の範囲内である。
【０１０８】
薄い平面的構造等のアプリケータＡのスラブ型（「スラブ様」）幾何学形状を、組織標的または意図した標的を含む組織に、その付近に、またはその周囲に埋め込むか、または設置することができる。そのようなスラブ型アプリケータ構成の実施形態は、図２０Ａ−２０Ｃで図示されている。それは、標的組織の付近で、または隣接して展開され得、また、標的組織または標的を包囲する組織の周囲で巻かれ得る。それはまた、直接の外科的状況による要求に応じて、図２０Ｂで要素ＡＭ１によって図示されるように軸方向に（すなわち、標的組織構造Ｎの長軸と同心円状）、または図２０Ｃで要素ＡＭ２によって図示されるように縦方向に（すなわち、標的Ｎの長軸に沿って）巻かれ得る。標的場所で展開されると互に接触する側方縁は、完全な被覆を確保し、細胞浸潤物の量を制限する（すなわち、らせん型アプリケータに関する以前の節で説明されたように、瘢痕組織または他の光学摂動を経時的に制限して、不変標的放射照度をより良好に確保する）ように、相補的特徴を伴って作製されることができる。閉鎖穴（ＣＨ）が、本非限定的実施例の図において、この目的で提供される。閉鎖穴（ＣＨ）は、一緒に縫合され、または別様に締め付け機構（図示せず）を使用して連結され得る。それはまた、上記で説明される特定のらせん型導波路とは異なる出力結合機構を提供し得るが、そのような機構は代替可能であり、一般的に使用され得ることを理解されたい。そして逆も同様に、出力結合の要素、光学再循環および導波路構造、ならびにスラブ型の節で議論される展開技法は、らせん型導波路および真っ直ぐな導波路に適用可能であり得る。
【０１０９】
図２０Ａ−２０Ｃで図示されるスラブ型アプリケータ（Ａ）は、以下のように、種々の構成要素から成る。アプリケータに進入する光によって「見られる」順番で、最初は、送達区画（ＤＳ）の導波路との界面である。代替として、導波路は、エミッタがアプリケータ付近または内に含まれる場合に、導線に置換され得る。光が送達区画（ＤＳ）に由来しようと、または局所光源に由来しようと、分配ファセット（ＤＦ）を使用して、光伝搬を区分化して異なるチャネルＣＨに向けるように、光学プレナム（ＯＰ）構造が界面の後に存在し得る。光学プレナム（ＯＰ）はまた、送達区画（ＤＳ）が主にアプリケータ（Ａ）と同一の方向に沿って位置するはずであるときに望ましくあり得るように、それに進入する光の全てを向け直すように構成され得る。代替として、それは、送達区画（ＤＳ）とは異なって向けられているアプリケータを提供するために、ある角度で光を主に向け直すように作製され得る。チャネル（ＣＨ）に沿って伝搬する光は、部分出力結合器（ＰＯＣ）および全出力結合器（ＴＯＣ）等の出力結合手段に遭遇し得る。近位出力結合器（ＰＯＣ）は、導かれた光の一部のみを向け直し、以前に議論されたように、十分な照射をより遠位の標的に提供するために十分な光を通過させる。最終または最遠位出力結合器（ＴＯＣ）は、衝突光の名目上全てを標的に向け直すように作製され得る。本実施形態はまた、逸脱光を標的に向け直す外面反射器のための設備も含む。それはまた、標的（Ｎ）に向かって任意の逸脱または散乱光をより容易に向け直す働きをする、出力結合光が脱出することを可能にする開口（ＡＰ）を伴って、アプリケータ（Ａ）の内面（ＩＳ）上または付近で反射器（ＲＥ）を支持するように構成される。代替として、そのような反射器（ＲＥ）は、名目上、意図した標的係合領域（ＴＥＡ）を覆うような縦方向に巻いた展開の場合に、出力結合器領域を覆っていないが、それの近位にあるように構築され得る。反射器（ＲＥ）は、アプリケータ（Ａ）の外側に沿って配置される場合に、白金または金等の生体適合性材料から作製され得る。代替として、そのような金属コーティングは、以下で議論されるように、それらを生体不活性にするために機能化され得る。出力結合器ＰＯＣおよびＴＯＣは、標的（Ｎ）（図２０Ｂ）または標的（Ｎ）を包囲する組織の周囲で縦方向に巻き上げるために好適なアプリケータ（Ａ）の領域中に位置するものとして図２０Ａに示されているが、巻かれていない、および軸方向に巻いた実施形態（ＡＭ１）を利用する展開の場合のように、その必要はない。任意のそのような表面（または表面下）反射器（ＲＥ）は、アプリケータが展開されると、少なくとも完全な円周方向被覆を提供するために十分な長さに沿って（または全体を通して）存在するべきである。本明細書で使用される場合、光学導管およびチャネル部材という用語は同等である。
【０１１０】
現在の実施形態は、例えば、図２０Ａのように、アプリケータ（Ａ）の本体を形成する基板（ＳＵＢ）として、以下で説明されるＰＤＭＳまたはいくつかの他のそのような適切なポリマーを利用する。例えば、天然細胞外基質の成分である、ヒアルロン酸、エラスチン、およびコラーゲン等の生物材料もまた、基板（ＳＵＢ）を形成するために、単独で、または無機化合物と組み合わせて使用され得る。ヒドロゲルもまた、生体適合性であり、生物および／または医薬化合物を溶出するように作製され、低い弾性率を有し、それを柔軟材料にするため、使用され得る。同様に、ポリエチレンおよび／またはポリプロピレンもまた、基板ＳＵＢを形成するために使用され得る。
【０１１１】
導波路クラッドを作成するために、基板（ＳＵＢ）（本非限定的実施例ではＰＤＭＳ）より低い屈折率を伴う材料が充填（ＬＦＡ）として使用され得、この場合、ＰＤＭＳ自体が導波路コアの役割を果たす。可視スペクトルでは、ＰＤＭＳの屈折率は約１．４である。水、ならびにＰＢＳおよび食塩溶液さえも、約１．３３の屈折率を有し、それらをクラッド材料に好適にする。それらはまた、生体適合性であり、たとえアプリケータ（Ａ）の完全性が損なわれ、それらが体内に放出されたとしても、本明細書で提示されるような照射管理システムで使用するために安全である。
【０１１２】
代替として、より高い屈折率の充填が、導波路チャネルとして使用され得る。これは、以前に説明された幾何学形状の逆と考えられ得、ポリマーを含む基板（ＳＵＢ）の代わりに、導波路コア媒体の役割を果たす液体充填（ＬＦＡ）、およびクラッドの役割を果たす基板（ＳＵＢ）材料を有する。多くの油は、約１．５以上の屈折率を有し、それらをコア材料に好適にする。
【０１１３】
代替として、前述の液体充填の代わりに、異なる屈折率の第２のポリマーが使用され得る。高屈折率ポリマー（ＨＲＩＰ）は、１．５０より大きい屈折率を有するポリマーである。屈折率は、モノマーのモル屈折率、構造、および重量に関係付けられる。一般に、高いモル屈折率および低いモル体積は、ポリマーの屈折率を増加させる。線形チオエーテルおよびスルホン、環状チオフェン、チアジアゾール、およびチアントレンを含む、硫黄含有置換基が、ＨＲＩＰを形成する際にポリマーの屈折率を増加させるための最も一般的に使用されている基である。硫黄が豊富なチアントレンおよびテトラチアントレン部分を伴うポリマーは、分子充填の程度に応じて、１．７２を上回るｎ値を呈する。そのような材料は、より低い屈折率のポリマー基板内の導波路チャネルとして使用するために好適であり得る。ホスホン酸塩およびホスファゼン等のリン含有基は、多くの場合、可視光領域中で高いモル屈折率および光透過率を呈する。ポリホスホン酸塩は、たとえポリカーボネートに類似する化学構造を有しても、リン部分により、高い屈折率を有する。加えて、ポリホスホン酸塩は、良好な熱安定性および光透過性を呈し、また、プラスチックレンズに鋳造するために好適である。有機金属成分もまた、良好な薄膜形成能力および比較的低い光学分散を伴うＨＲＩＰをもたらす。リンスペーサおよびフェニル側鎖を含む、ポリフェロセニルシランおよびポリフェロセンも、通常、高いｎ値（ｎ＝１．７４およびｎ＝１．７２）を示し、また、導波路の候補でもある。
【０１１４】
有機ポリマーマトリクスを高屈折性の無機ナノ粒子と組み合わせるハイブリッド技法が、高いｎ値を伴うポリマーを生成するために採用され得る。したがって、天然ＰＤＭＳが導波路クラッドとして使用される、ＰＤＭＳ基板に統合され得る導波路チャネルを製作するために、ＰＤＭＳも使用され得る。ＨＲＩＰナノ複合材料の屈折率に影響を及ぼす因子は、ポリマーマトリクス、ナノ粒子の特性、ならびに無機および有機成分の間のハイブリッド技術を含む。無機および有機相を結合することはまた、共有結合を使用して達成される。ハイブリッド技術の１つのそのような実施例は、重合性基ならびにアルコキシ基を保有する、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン（ＭＥＭＯ）等の特殊二官能性分子の使用である。そのような化合物は、市販されており、同時または後続の重合化反応のいずれか一方によって、共有結合を伴う均質ハイブリッド材料を得るために使用することができる。
【０１１５】
以下の関係は、ナノ複合材料の屈折率を推定する。
【数８】
2017521140.tif 000010
式中、ｎｃｏｍｐ、ｎｐ、およびｎｏｒｇが、それぞれ、ナノ複合材料、ナノ粒子、および有機マトリクスの屈折率を表す一方で、φｐおよびφｏｒｇは、それぞれ、ナノ粒子および有機マトリクスの体積分率を表す。
【０１１６】
過剰な濃度が光学的損失を増加させ、ナノ複合材料の処理可能性を減少させるため、ナノ粒子負荷もまた、光学用途のためにＨＲＩＰナノ複合材料を設計する際に重要である。ナノ粒子の選択は、多くの場合、それらのサイズおよび表面特性による影響を受ける。光透過性を増加させ、ナノ複合材料のレイリー散乱を低減させるために、ナノ粒子の直径は、２５ｎｍを下回るべきである。ポリマーマトリクスとのナノ粒子の直接混合は、多くの場合、ナノ粒子の望ましくない凝集をもたらし、これは、それらの表面を修飾すること、またはキシレン等の溶剤で液体ポリマーの粘度を薄めることによって、回避され得、溶剤は、後に、硬化に先立つ複合材料の超音波混合中に真空によって除去され得る。ＨＲＩＰのためのナノ粒子は、ＴｉＯ２（アナターゼ、ｎ＝２．４５、ルチル、ｎ＝２．７０）、ＺｒＯ２（ｎ＝２．１０）、非晶質シリコン（ｎ＝４．２３）、ＰｂＳ（ｎ＝４．２０）、およびＺｎＳ（ｎ＝２．３６）から成る群から選択され得る。さらなる材料が、以下の表で挙げられる。結果として生じるナノ複合材料は、上記の関係につき、調節可能な屈折率範囲を呈し得る。
【表１】
2017521140.tif 000011
【０１１７】
ＰＤＭＳおよびＰｂＳに基づくＨＲＩＰ調合物である、１つの例示的実施形態では、粒子の体積分率は、（７．５０ｇｃｍ−３のＰｂＳの密度および１．３５ｇｃｍ−３のＰＤＭＳを使用して）少なくとも０．８の重量分率に対応する、ｎｃｏｍｐ≧１．９６をもたらすために、約０．２以上となる必要がある。そのようなＨＲＩＰは、ＬＥＤ等の比較的低い輝度の光源からの光を結合するときに有用である、高い開口数（ＮＡ）をサポートすることができる。上記で挙げられる情報は、他の代替的な製剤のレシピが容易に解明されることを可能にする。
【０１１８】
ナノ複合材料のための多くの合成方式がある。それらのほとんどは、３つの異なる種類にグループ化することができる。調製方法は全て、液体粒子分散に基づくが、連続相の種類が異なる。溶解処理において、粒子がポリマー溶解物の中へ分散させられ、ナノ複合材料が押し出しによって得られる。鋳造方法は、分散剤としてポリマー溶液を使用し、溶媒蒸発は、以前に説明されたように複合材料をもたらす。モノマー中の粒子分散および後続の重合化は、いわゆる原位置重合化経路でナノ複合材料をもたらす。
【０１１９】
同様に、低屈折率複合材料もまた、調製され得る。好適な充填材料として、（上記の表に示される）金等の１を下回る低い屈折率を伴う金属が選択され得、結果として生じる低屈折率材料が導波路クラッドとして使用され得る。
【０１２０】
光入力を捕捉し、複数の出力チャネルを作成するための種々の光学プレナム構成がある。図２０Ａ−２０Ｃおよび２２に示されるように、ファセットは、線形面で構成されるが、他の構成も本発明の範囲内である。光の入力方向に対する面の角度が、開口数（ＮＡ）を決定付ける。代替として、曲面が、非線形角度分布および強度均質化のために採用され得る。例えば、放物線表面外形が使用され得る。さらに、面は、平面的である必要はない。３次元表面が、同様に採用され得る。これらのプレナム分配ファセットＤＦの位置は、チャネルの入力として捕捉されるパワーの割合を決定付けるためにも使用され得る。代替として、プレナム分配ファセットＤＦは、入力光源の強度／放射照度分布に関連して空間的に位置し得る。非限定的実施例として、ＬＥＤによって出力され得るもの等のランバート放射照度分布を伴う入力を利用する構成では、分配ファセットＤＦの幾何学形状は、中央チャネルを制限して放射光の１／３を有するように調節され得、外側チャネルは、非限定的実施例として図２１に示されるように、残りの２／３を均等に分割する。
【０１２１】
出力結合は、以前に議論されたように、多くの方法で達成され得る。その議論を拡大して、その一部と見なされるために、意図した放射の領域中の散乱表面が利用され得る。さらに、以前に示されたＰＯＣおよびＴＯＣ等の出力結合ファセットもまた、採用され得る。これらは、反射、屈折、および／または散乱構成を含み得る。ファセットの高さは、傍受される光の量または割合に比例するように構成され得る一方で、縦方向位置が出力場所を決定付ける。同様に以前に議論されたように、複数の直列ＯＣを採用するシステムについては、各々の出力結合の程度は、集合照射を均質化するために釣り合ったものであるようにされ得る。導波路チャネル内の片面ファセットは、導波路チャネル（またはコア）を下って一方向に移動する光を主に捕捉するように配置され得る。代替として、両面ファセットは、前方および後方出力結合の両方を提供するように、導波路チャネル（またはコア）を下って両方向に移動する光を捕捉する。これは、主に遠位再帰反射器設計とともに使用されるであろう。そのようなファセットは、非限定的実施例として、錐体、斜面、上向きの曲面、下向きの曲面等として成形され得る。図２２は、斜面形状のファセットに対する出力結合を図示する。
【０１２２】
光線ＥＲが、導波路コアＷＧに進入する（またはその内側で伝搬される）。それは、出力結合ファセットＦ上に衝突し、反対表面に向け直される。それは、反射光線ＲＲ１になり、そこから、反射光線ＲＲ２と同様に出力結合光線ＯＣＲ１が生成される。ＯＣＲ１は、標的に向けられる。ＯＣＲ２およびＲＲ３が、同様に、ＲＲ２から生成される。ＯＣＲ２は、ファセットと同一のＷＧの表面から発せられることに留意されたい。その側に標的または反射器がない場合、光は失われる。Ｆの深度はＨであり、角度はθである。角度θは、ＲＲ１およびその後続の光線の方向を決定付ける。角度αは、簡略化された製作のための金型解放を可能にするために提供され得る。それはまた、遠位再帰反射器が使用されるときの場合であり得るように、ＥＲとして反対方向に移動する光を出力結合するために使用され得る。
【０１２３】
代替として、出力結合ファセットＦは、導波路から突出し、代替的な方向に、しかし、類似手段によって、光が向け直されることを可能にし得る。
【０１２４】
限定されないが、アプリケータおよび送達区画等の光学要素に関する本明細書の説明はまた、本明細書の他の場所でさらに詳細に説明されるように、ＳＦＯおよび／またはＳＳＦＯオプシンを使用するときの場合であり得るように、１つより多くの光源または光の色によって利用され得る。
【０１２５】
導波路チャネルは、上記で説明される通りであり得る。流体の使用もまた、スリーブＳに関して上記で説明されたように、機械的適合を変更するようにアプリケータを拡張（または収縮）するために採用され得る。アプリケータ（Ａ）（例えば、図２０Ａ−Ｃに描写されるもの）とともに使用されるとき、それは、浸潤透過性を減少させるとともに、圧力誘発組織洗浄を介して光透過を増加させる働きをし得る。組織洗浄または同様に公知であるような光学洗浄は、散乱体と研磨物質との屈折率合致による、組織による光学散乱の可逆的縮小を指す。これは、非限定的実施例として、Ｘ線造影剤（例えば、Ｖｅｒｏｇｒａｆｉｎ、Ｔｒａｚｏｇｒａｐｈ、およびＨｙｐａｑｕｅ−６０）、グルコース、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール系ポリマー（ＰＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ系ポリマー、およびグリセロール等の物質（「洗浄剤」）で組織を含浸することによって達成され得る。それはまた、組織を機械的に圧縮することによって達成され得る。
【０１２６】
アプリケータ基板に組み込まれる流体チャネルもまた、出力結合ファセットを調節するために使用され得る。ファセットの下の小型貯留部は、光の量および／またはその光の方向を調整するために、ファセットの場所および／または角度を増大させ、順に、膨張させるように作製され得る。
【０１２７】
捕捉された光はまた、デバイス／組織状態の光学輸送効率に関する情報を提供することによって、アプリケータおよび／またはシステムの効率または機能的完全性を査定するために使用され得る。増加した光散乱の検出は、組織および／またはデバイスの光学品質または性質の変化を示し得る。そのような変化は、センサによって収集される検出された光の量の変化によって証明され得る。それは、センサおよびエミッタの相対位置に応じて、信号強度の増加または減少の形態を成し得る。図２３で図示されるように、出力をより直接的にサンプリングするために、対向光学センサが採用され得る。本非限定的実施形態では、光照射野ＬＦは、アプリケータＡ内の導波路から出力結合を介して標的（Ｎ）を照射することを目的としており、迷光は、センサＳＥＮ１によって収集される。ＳＥＮ１は、検出された光の強度に関する情報をコントローラに供給するように、ワイヤＳＷ１を介して筐体（図示せず）に電気的に接続され得る。第２のセンサＳＥＮ２も描写されている。センサＳＥＮ２は、アプリケータＡの１つの（または複数の）導波路内で光をサンプリングするために使用され得、その情報は、ワイヤＳＷ２を介してコントローラ（またはプロセッサ）に伝えられ得る。これは、アプリケータの導波路内で伝搬する光の量に関する追加の情報を提供する。この追加の情報は、導波路内の伝導光に比例するように、常駐出力結合器を介して発せられている光エネルギーまたは電力の量を示す基準を提供することによって、標的暴露の光学的品質をより良好に推定するために使用され得る。
【０１２８】
代替として、検出された光の時間的特徴が、診断目的で使用され得る。例えば、よりゆっくりした変化が、組織変化またはデバイス経年劣化を示し得る一方で、より速い変化は、歪みまたは温度依存性変動であり得る。さらに、この信号は、標的においてより一定の暴露を確保するように、経時的に電力出力を調整することによって、閉ループ制御に使用され得る。ＳＥＮ１等のセンサの検出された信号はまた、標的中に存在する光遺伝学的タンパク物質の量を解明するために使用され得る。そのような検出が、信号における比例的にわずかな影響に対して困難である場合、ヘテロダイン式検出方式がこの目的で採用され得る。そのような暴露は、治療効果を引き起こすためには不十分な持続時間または強度のものであり得るが、全体的なシステム診断の目的のみで為され得る。
【０１２９】
代替として、アプリケータは、図２４（１０１０）の実施形態で示されるように、光送達の強度および場所の調整を可能にするように、個々にアドレス可能な光源要素を用いて製作され得る。そのようなアプリケータは、単一の波長の光を送達して神経を活性化または抑制するように構成され得る。代替として、それらは、２つ以上の異なる波長または出力スペクトルの光を送達して、単一のデバイスまたは複数のデバイスにおいて活性化および抑制の両方を提供するように構成され得る。
【０１３０】
そのようなアプリケータの代替実施形態は、図２５に示され、アプリケータＡは、基部Ｂ上に搭載されたエミッタ（ＥＭ）から成り得る光源要素ＬＳｘから成り、上記で説明されるように、要素「ＤＳ」ｘｘは、アプリケータ（Ａ）上の行／列におけるそれらの座標による関連送達区画を表し、要素「ＳＵＢ」は、基板を表し、要素「ＣＨ」は、閉鎖穴を表し、要素「ＴＡ」は、テクスチャ加工領域を表す。
【０１３１】
本明細書で説明される光学センサはまた、フォトダイオードとしても知られており、異なる形態で提供される。これらは、非限定的実施例として、太陽電池、フォトダイオード、焦電体、フォトレジスタ、光伝導体、フォトトランジスタ、および光ガルバノデバイスを含み得る。光ガルバノセンサ（光電気化学センサとしても知られている）は、ステンレス鋼または白金ワイヤ等の伝導体が、標的組織で、またはそれに隣接して、露出されることを可能にすることによって、構築され得る。半導体上に衝突する標的組織から再び発せられる光は、（体内で見出されるような）同一の電解液中に浸漬された場合にあり得るように、少なくとも実質的にセンサ導体と同一の電気回路内にある、別の導体または伝導性要素に対して、起電力または「ＥＭＦ」を生成する、光ガルバノ反応を受けさせるであろう。ＥＭＦは、検出器応答信号を構成する。次いで、その信号は、変化に適応するように光源の出力を調整するために、システムコントローラへの入力として使用され得る。例えば、光源の出力は、センサ信号が減少する場合に増加させられ得、その逆も同様である。
【０１３２】
代替実施形態では、追加のセンサＳＥＮ２もまた、全身変化の可能な原因をさらに診断する目的で、センサＳＥＮ１の信号以外の信号を登録するために採用され得る。
【０１３３】
例えば、ＳＥＮ２が、アプリケータに進入する光学出力が一定であることを示す一定レベルを維持するが、センサＳＥＮ１が減少するレベルを示す場合、標的不透明度および／または吸光度が増加していることもある。センサＳＥＮ２の応答の相応減少は、経年劣化するデバイスで経験され得るように、光源への光学出力が、出力および／または効率の減退に適応するように増加させられるべきであることを示すであろう。したがって、アプリケータに送達される光学出力および／またはパルス繰り返し率の増加は、治療レベルを維持するように、暴露不足のリスクを軽減し得る。
【０１３４】
光源の光学出力に対する変更が、例えば、出力電力、暴露持続時間、暴露間隔、デューティサイクル、パルス方式、パルス持続時間、パルス間隔、放射照度および／またはデューティサイクルに対して行われ得る。
【０１３５】
図２３に示される例示的構成に対して、センサ応答変化の各場合において、コントローラのための例示的プログラミングを表すために、以下の表が使用され得る。
【表２−１】
2017521140.tif 000012
【表２−２】
2017521140.tif 000013
【０１３６】
「一定」という用語は、信号またはそのレベルの変化がないことを単純に示唆するだけでなく、そのレベルを許容公差内で維持することも示唆することを理解されたい。そのような公差は、平均で約±２０％であり得る。しかしながら、患者および他の特異体質も考慮される必要があり得、公差帯域は、許容公差帯域限界を解明するように一次および／または二次治療転帰および／または効果が監視される、患者毎の基準で調整される必要があり得る。図５に示されるように、過剰暴露は、減退した有効性を引き起こすことが期待されない。しかしながら、治療有効性を依然として確保しながらエネルギーを節約する要望は、向上した患者安全性および快適性のためにバッテリ寿命および再充電間隔の両方を増加させるように、過剰暴露が回避されるべきことをうながす。
【０１３７】
代替として、ＳＥＮ２は、物理的な治療転帰を直接的または間接的に監視するように構成される治療センサと称するであろうものであり得る。そのような治療センサは、非限定的実施例として、電気センサ、電極、ＥＮＧプローブ、ＥＭＧプローブ、圧力変換器、化学センサ、ＥＫＧセンサ、または運動センサであり得る。直接センサは、化学および圧力センサの前述の実施例等の治療転帰を直接監視するものと見なされる。間接センサは、最終的な結果ではなく治療の効果を監視するものである。そのようなセンサは、同様に本明細書の他の場所で議論されるように、ＥＮＧ、ＥＫＧ、およびＥＭＧプローブの前述の実施例である。
【０１３８】
代替として、治療センサは、患者が光学用量および／またはタイミングを少なくともいくらか決定付けることを可能にする、患者入力デバイスであり得る。そのような構成は、非限定的実施例として、患者が所与の状況のための必要レベルの制御と見なすものを提供するように、光学用量および／またはタイミングを制御し得る、筋痙縮等の場合に利用され得る。
【０１３９】
代替実施形態では、追加の光学センサが、光源の付近の送達区画の入力端に位置し得る。この追加の情報は、送達区画の光学効率が評価されることを可能にすることによって、システム状態を診断することに役立ち得る。例えば、出力端センサが減少する光の量を登録する一方で、入力端センサが登録しない場合に、送達区画および／またはアプリケータへのそれらの接続は、故障していると見なされ得る。したがって、送達区画および／またはアプリケータを交換することが指示され得る。
【０１４０】
代替実施形態では、ＳＥＮ１はさらに、光学信号を収集して、アプリケータまたはその隣接から遠隔場所に搬送する働きをする、光ファイバまたはアプリケータ自体の少なくとも一側面等のコレクタを利用するように構成され得る。非限定的実施例として、光は、標的組織またはその付近でサンプリングされるが、検出および処理のためにコントローラに移送され得る。そのような構成は、送達区画ＤＳが光をアプリケータＡに提供し、光照射野ＬＦを生成する、図５５に示されている。光照射野ＬＦは、非限定的実施例として、プリズム、ロッド、ファイバ、側面発火ファイバ、空洞、スラブ、鏡、回折要素、および／またはファセットであり得る、収集要素ＣＯＬ−ＥＬＥＭによってサンプリングされる。収集された光ＣＯＬ−ＬＩＧＨＴは、示されていないが、導波路ＷＧ２によってＳＥＮ１に伝達される。
【０１４１】
代替として、筐体内の光をスペクトル的に分離することによって、光をＳＥＮ１の遠隔場所に伝達するために、送達区画自体またはその一部分が使用され得る。この構成は、ＬＳ２がＳＥＮ１になり、治療および診断目的で、ＬＳ１からの光の実質的に全てが導波路ＷＧに注入されることを依然として可能にしながら、標的組織からの光がＳＥＮ１に伝達されることを可能にするように、ビーム結合器ＢＣが構成されるという変更を伴って、図１５に示されるものと類似し得る。そのような構成は、例えば、ＳＥＮ１が計量化学センサであり得、蛍光信号が所望の測定対象であり得る時に、展開され得る。
【０１４２】
システムは、埋込時に、またはその後に試験され得る。試験は、患者への効果を解明するように、異なる光源を単独で、または組み合わせてトリガすることによって、アプリケータのどの領域が最も効果的または有効であるか等のシステム構成を提供し得る。これは、例えば、ＬＥＤのアレイ等の多要素システム、または多重出力結合方法が使用されるときに利用され得る。そのような診断測定は、別の節で説明されるように、アプリケータの上、中、または付近に存在する埋込電極、あるいは他の場所に埋め込まれた電極を使用することによって、達成され得る。代替として、露出された運動神経または筋組織の電気刺激を提供し、順に、神経の場所を特定して識別するとともに、それらの興奮性を試験するために、ＮＤＩおよびＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．からＣＨＥＣＫＰＯＩＮＴ（登録商標）という商標の下で販売されている刺激装置／ロケータ等のデバイスを使用して、術中に神経インパルスに問い合わせを行うように、誘導刺激のための局所神経電極および／または電気プローブを使用して、そのような測定が埋込時に行われ得る。得られると、アプリケータ照射構成は、以下でさらに定義されるように、システム筐体（Ｈ）のコントローラまたはプロセッサ／ＣＰＵの中へのテレメトリモジュール（ＴＭ）を介した外部プログラマ／コントローラ（Ｐ／Ｃ）を使用して、最適治療転帰のために本システムにプログラムされ得る。
【０１４３】
光源がアプリケータ内、上に埋め込まれるか、またはその近傍に位置するかのいずれかである、これら等のデバイスのための電気接続は、本明細書で説明されるアプリケータに組み込まれ得る。Ｍｅｔａｌ  ＲｕｂｂｅｒＴＭという商標の下でＮａｎｏＳｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって販売されている製品および／またはｍｃ１０の拡張可能な無機フレキシブル回路プラットフォームのような材料が、アプリケータ上または内で電気回路を製作するために使用され得る。代替として、ＰＹＲＡＬＵＸ（登録商標）という商標の下でＤｕＰｏｎｔ，Ｉｎｃ．によって販売されている製品、またはポリイミドのような他のそのような可撓性の電気絶縁材料が、接続のための銅被覆積層を伴うものを含む、フレキシブル回路を形成するために使用され得る。シート形態のＰＹＲＡＬＵＸ（登録商標）は、そのような回路が巻かれることを可能にする。電極およびポリイミドの小さい周辺領域のみを含む形状に回路材料を切断することによって、さらなる可撓性が得られ得る。
【０１４４】
次いで、そのような回路は、共形コーティングを使用して、電気的遮蔽のために封入され得る。非限定的実施例として、両方とも化学的および生物学的に不活性である、パリレン（ポリ−パラ−キシレン）およびパリレン−Ｃ（反復単位につき１つの塩素基の追加を伴うパリレン）を含む、種々のそのような共形絶縁コーティングが利用可能である。シリコーンおよびポリウレタンも使用され得、それらは、アプリケータ本体、または基板自体を備えているように作製され得る。コーティング材料は、ブラッシング、噴射、および浸漬を含む、種々の方法によって適用され得る。パリレン−Ｃは、ステント、除細動器、ペースメーカ、および体内に永久的に埋め込まれる他のデバイスのための生体容認コーティングである。
【０１４５】
特定の実施形態では、アプリケータを覆って、またはその周囲に細胞成長をもたらし、システムの光学性質を変化させ得るもの等の異物反応を低減させるために、生体適合性および生体不活性コーティングが使用され得る。これらのコーティングはまた、電極に接着するように、およびアレイとアプリケータを形成する密封包装との間の界面に接着するように作製され得る。
【０１４６】
非限定的実施例として、パリレン−Ｃおよびポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ、本明細書で説明される）の両方が、生体適合性であることが知られており、アプリケータのための封入材料として使用され得る。生体不活性材料は、生物学的応答を非特異的に下方調整し、または別様に改善する。本発明の実施形態で使用するためのそのような生体不活性材料の実施例は、哺乳類細胞膜の外殻の中で優勢である、リン脂質（レシチンおよびスフィンゴミエリン）の親水性頭部基である、ホスホリルコリンである。別のそのような実施例は、天然粘膜表面の性質のうちのいくつかを提供する、ポリエチレンオキシドポリマー（ＰＥＯ）である。ＰＥＯポリマーは、大型水和殻を捕捉し得る、高度に親水性で可動性の長鎖分子である。それらは、タンパク質および細胞略奪に対する抵抗を増進し得、ＰＤＭＳまたは他のそのようなポリマー等の種々の材料表面上に適用され得る。本発明を実践する際に使用するための生体適合性および生体不活性材料の組み合わせの代替実施形態は、ＰＤＭＳ基板上にコーティングされ得る、ホスホリルコリン（ＰＣ）共重合体である。代替として、以前に説明されたように、金または白金等の金属コーティングも使用され得る。そのような金属コーティングはさらに、例えば、Ｄ−マンニトール末端アルカンチオールの自己組織化単層（ＳＡＭ）で形成された生体不活性外層を提供するように構成され得る。そのようなＳＡＭは、ＳＡＭがその上で形成することを可能にするように、コーティングされるように意図したデバイスを（エタノール中の）２ｍＭアルカンチオール溶液中で室温にて一晩浸すことによって生成され得る。次いで、本デバイスは、取り出されて、無水エタノールで洗浄され、それを清潔にするように窒素で乾燥させられ得る。
【０１４７】
光アプリケータの種々の実施形態が本明細書で開示される。光が生成される場所（すなわち、アプリケータの中または付近、筐体の中、または他の場所）に依存する、さらなる分岐がある。図２６Ａおよび２６Ｂは、これら２つの構成を図示する。
【０１４８】
図２６Ａを参照すると、第１の構成では、光が筐体内で生成され、送達区画を介してアプリケータに輸送される。送達区画は、以前に説明されたように、丸いファイバ、中空導波路、ホーリーファイバ、フォトニックバンドギャップデバイス、および／またはスラブ構成から成る群から選択される、光導波路であり得る。複数の導波路もまた、異なる目的で採用され得る。非限定的実施例として、従来の円形断面光ファイバは、どこにでもあり、ロバストかつ可撓性であるように作製され得るため、そのようなファイバが、光源からアプリケータに光を輸送するために使用され得る。代替として、そのようなファイバは、別の導波路への入力として使用され得、これは、規則的なタイリングを提供する多角形断面を伴う。そのような導波路は、一緒に完全に詰まる断面形状を有し、すなわち、それらは、規則的な合同多角形を用いて、縁と縁とが一致するタイリング、またはモザイク細工を形成する。つまり、それらは、それらの断面幾何学形状が２次元空間を完全に充填する（パックする）ことを可能にする性質を有する。この幾何学形状は、そのような導波路の面にわたって空間的に均質であるように照射が作製され得る、光学的性質をもたらす。完全な均質性は、他の幾何学形状では可能ではないが、それでもなお、極めて均質な放射プロファイルを有するように作製され得る。本願については、標的組織の一様な照射を提供し得るため、均質な放射分布が利用され得る。したがって、そのような規則的なタイリング断面導波路は、有用であり得る。また、これは概略図であり、複数のアプリケータおよびそれぞれの送達区画が採用され得ることも理解されたい。代替として、単一の送達区画が、複数のアプリケータに情報提供し得る。同様に、臨床上の必要性に基づいて、複数のアプリケータ種類も採用され得る。
【０１４９】
図２６Ｂの構成を参照すると、光がアプリケータの中で生成される。光学出力を生成する電力は、筐体内に含まれ、送達区画を介してアプリケータに輸送される。これは概略図であり、複数のアプリケータおよびそれらのそれぞれの送達区画が採用され得ることを理解されたい。同様に、複数のアプリケータ種類も採用され得る。
【０１５０】
これらのアプリケータのサイズは、標的組織の解剖学的構造によって決定付けられ得る。非限定的実施例として、流体チャネルスラブ型（または同等に「スラブ様」）アプリケータは、一辺が２００μｍである３つの長方形ＨＲＩＰ導波路の平行アレイを備えているように構成され得、アプリケータは、幅が１ｍｍ〜１０ｍｍおよび長さが５ｍｍ〜１００ｍｍであり、標的組織の分散照射を提供するように各チャネル導波路の長さに沿って複数の出力結合器を提供し得る。
【０１５１】
関連送達区画は、光がアプリケータの中または付近で生成されない場合において、光ファイバ等の光導波路であり得る。代替として、光がアプリケータまたはその付近で生成されるとき、送達区画は、導線であり得る。それらはさらに、アプリケータの流体制御および／または調整を提供するように、流体導管から成り得る。それらはまた、以前に説明されたように、利用される具体的実施形態によって決定付けられるようなそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１５２】
対象システムの実施形態は、患者の体内に部分的または完全に埋め込まれ得る。図２７は、これを図示し、説明図の左側は、部分的に埋め込まれたシステムを概略的に描写し、説明図の右側は、完全に埋め込まれたデバイスを描写する。筐体Ｈは、標的組織Ｎを照射するように埋め込まれたアプリケータＡに接続する送達区画（図の通り、ＤＳまたは「ＤＳｘ」の種々の実施形態／表示）を備えている光学および／または電気導管のための経皮貫通接続またはポートとともに、埋め込まれるか、持ち運ばれるか、または身体（Ｂ）上に装着され得る。本例示的実施形態では、経皮的光学貫通接続ＣＯＦＴが、体外空間ＥＳ内に位置する筐体Ｈに添着された送達区画に連結され得る一方で、アプリケータＡは、標的組織Ｎとともに体内空間ＩＳ内にある。
【０１５３】
図５６は、非限定的実施例として、順に、体外空間ＥＳ内に存在する外部密閉要素ＳＳＥ、および体内空間ＩＳ内に存在する内部密閉要素ＳＳＩから成るシールを通して経路指定される、外部送達区画ＤＳＥを備えている、経皮的光学貫通接続またはポートの実施形態を示す。これらの密閉要素は、経皮的光学貫通接続ＣＯＦＴのための無感染シールを実質的に維持するように、圧縮要素ＣＯＭＰＲを用いて一緒に保持され得る。内部シールＳＳＩは、経皮シールを形成するときに圧縮要素ＣＯＭＰＲから圧縮力をより実質的に授けるように、医療用織物密閉表面を、それに連結されたより堅い部材とともに備え得る。医療用織物／布地は、非限定的実施例として、ダクロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーン、ナイロン、およびＰＴＦＥから成るリストから選択され得る。織物および／または不織布地が、内部シールＳＳＩの構成要素として使用され得る。織物またはその上の成分はまた、創傷治癒を変調し、シールの性質を向上させる化合物を溶出するように作製され得る。そのような化合物は、非限定的実施例として、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、グリコサミノグリカン（Ｇａｇｓ）、および他のサイトカインから成るリストから選択され得る。適用可能な医療用布地は、例えば、ＤｕｐｏｎｔおよびＡＴＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ等のベンダから入手可能であり得る。送達区画ＤＳは、明確にする目的で示されていない、アプリケータＡの光学および／または電気接続に接続され得る。外部送達区画ＤＳＥは、明確にする目的で示されていない、筐体Ｈの光学および／または電気出力に接続され得る。本実施例では皮膚ＳＫＩＮとして示される、患者の表面は、その上でシールが形成され得る表皮を介して、天然要素を提供し得る。圧縮要素ＣＯＭＰＲまで皮膚ＳＫＩＮを通過する外部送達区画ＤＥＳを密閉する手段に関する詳細は、図５７Ａ−５９に示されるように、筐体Ｈ内の光学貫通接続に関して本明細書の他の場所で議論される。
【０１５４】
図５７Ａおよび５７Ｂは、光学貫通接続ＯＦＴを備えている埋込型密封筐体Ｈの代替実施形態を示し、送達区画ＤＳｘは、筐体Ｈに連結され得る。本システムはさらに、本例示的実施形態では送達区画ＤＳの構成要素として示されるコネクタＣを介して、送達区画ＤＳｘが、複数の電気接続と少なくとも１つの光学接続とを介して筐体Ｈに連結され得る、構成を備え得るが、代替構成が本発明の範囲内である。また、筐体Ｈ、送達区画ＤＳｘ、およびコネクタＣの隠線図も示され、回路基板ＣＢｘ、光源ＬＳｘ、光学レンズＯＬｘ、送達区画ＤＳｘの近位部分、および密封障壁ＨＢｘ等の実施形態の詳細を明らかにする。光源ＬＳｘは、回路基板ＣＢｘに搭載され得、電力が回路基板ＣＢｘによってそこに送達され得る。光学レンズＯＬｘは、光を送達区画ＤＳｘに伝達する働きをする、サファイアロッドレンズであり得る。
【０１５５】
図５８は、埋込型筐体Ｈと、光学レンズＯＬｘおよびフランジ付きシールＦＳｘから成る光学貫通接続ＯＦＴとの拡大図を示す。例示的実施形態では、サファイアレンズの外側円筒表面が、例えば、高純度の金でコーティングされ、ろう付け炉内でチタン鋼等のフランジ付きシールにろう付けされ得る。これは、光学レンズＯＬｘとフランジ付きシールＦＳｘとの間に生体適合性密封接続を生成し得る。次いで、例示的なレンズ・シールの組み合わせは、同様にチタンから成り得る筐体Ｈの外面内の穴に挿入され得、フランジ付きシールＦＳｘは、少なくとも部分的に筐体Ｈ内の相補的な穴の周囲で溶接され得る。これは、本明細書の他の場所で説明されているように、完全に生体適合な密封アセンブリを生成し、光源ＬＳｘからの光がそれを通して筐体Ｈ内から結合され、その光は、標的組織での治療のために送達区画ＤＳおよび／またはアプリケータＡによって使用するために、筐体Ｈの外側に伝達され得る。
【０１５６】
図５９は、本発明の実施形態の等角図を示し、光源ＬＳｘは、光学レンズＯＬｘを介してファイバ束ＦＢｘに少なくとも部分的に光学的に結合され得、光学レンズＯＬｘは、光源ＬＳｘとファイバ束ＦＢｘとの間に挿入されている。光学的に屈折率が合致した接着剤が、光源ＬＳｘ上に光学レンズＯＬｘを直接添着するために使用され得る。光源は、明確にするために示されていない、密封埋込型筐体内に含まれ得、光学レンズＯＬｘは、密封埋込型筐体Ｈの壁を横断し、光学レンズＯＬｘの一部分は、筐体Ｈ内に存在し、光学レンズＯＬｘの別の部分は、筐体Ｈの外側に存在し、その外面ＯＳの少なくとも一部分の周囲で密封され、ファイバ束ＦＢは、密封埋込型筐体Ｈの外側に存在し、光学レンズＯＬｘに連結され得ることを理解されたい。例えば、ＬＥＤ等の単一の光源ＬＳが使用される場合、７本の光ファイバＯＦｘの束が、例えば、１ｍｍ×１ｍｍＬＥＤであり得る光源ＬＳの出力を捕捉するために使用され得る。ファイバ束ＦＢは、全ての光ファイバＯＦｘが光源ＬＳの出力に暴露されることを確実にするように、１ｍｍの外径を有し得る。０．３３ｍｍ外径のファイバを使用することは、１ｍｍ（クラッド）直径の円に近似するように、六角形の密にパックされた（ＨＣＰ）構成を使用して７本のファイバを円形断面にパックする最も効果的な方法である。最終的な集光効率は、充填率、ファイバコア／クラッド比の二乗によって（さらに、開口数が考慮される場合、ＬＥＤ出力のそれに対するファイバのエタンデュの比に比例して）増減するであろう。これらのサブファイバまたはサブ束は、場合によっては、分離され、所望の構成に応じて、さらに経路指定され、切り取られ、切断され、研磨され、および／またはレンズ状にされ得る。光学レンズＯＬｘおよびフランジ付きシールＦＳｘのろう付けは、接着剤の使用に先立って行われるべきである。
【表３】
2017521140.tif 000014
【０１５７】
上記の表は、空間的に効率的に、単一の光源から複数のファイバ（束）に光を結合するためのいくつかの異なる可能性を説明する。円形ファイバについては、ＨＣＰ構成は、約９０．７％の最大充填率を有する。六角形または別様に成形された個々のファイバを使用して、さらに効率的な束が構築され得、示されるファイバ束ＦＢｘは、例示目的で示されているにすぎないことを理解されたい。複数のファイバは、より小型でより可撓性のサブ束に分離され得る。ファイバ束ＦＢｘは、一緒に接着剤で結合され、および／または明確にするために示されていないシース内に収納され得る。複数のより小型の光ファイバＯＦｘが、最終的により可撓性のファイバ束ＦＢｘを提供するために使用され得、標的組織にアクセスするように蛇行性経路を通して柔軟に経路指定され得る。加えて、光ファイバＯＦｘは、１つより多くの標的組織部位に経路指定されるように、個々に、またはサブグループに分離され得る。例えば、７本ファイバ構築物が使用される場合、これら７本のファイバは、７つの個々の標的に経路指定され得る。同様に、７×７構造が使用される場合、７本のファイバの個々の束が、同様に、７つの個々の標的に経路指定され得、代替的な１×７構築ファイバ束より可撓性であり得るため、より容易に標的に経路指定され得る。
【０１５８】
図６０は、少なくとも１つの光源ＬＳｘを使用して標的組織Ｎを照射するために、アプリケータＡが使用され得る、本発明の実施形態を図示する。光源ＬＳｘは、ＬＥＤまたはレーザダイオードであり得る。光源ＬＳｘは、標的組織に、またはそれに隣接して位置し、少なくとも部分的にアプリケータＡ内に存在し、送達区画ＤＳによって、例えば、筐体Ｈ内に存在するそれらの電力供給部およびコントローラに電気的に接続され得る。
【０１５９】
図６１は、例示的なシステム構成を示す。本例証的実施形態では、ＬＥＤの単一ストリップが、低デュロメータの非制限グレードの埋込型材料（非限定的実施例として、ＮｕＳｉｌからのＭＥＤ−４７１４またはＭＥＤ４−４４２０等）の光学的に透明な可撓性シリコーンに包み込まれる。この構成は、熱の放散のために比較的大きい表面積を提供する。例えば、ＲｏｈｍによるｐｉｃｏＬＥＤデバイスで使用されるもの、またはＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＬｕｘｅｏｎ  Ｒｅｂｅｌ製品からの金型等の０．２ｍｍ×０．２ｍｍの４７３ｎｍ波長ＬＥＤが、約１．２ｍＷの光を生成し得る。説明されている例示的実施形態において、２５個のＬＥＤが利用され、合計約３０ｍＷの光を生成し、順に、約６０ｍＷの熱を発生させる。それらは、名目上、３０％〜５０％効率である。ＬＥＤによって生成される熱は、１５ｍｍ２の本発明によって得られる比較的大きい表面積にわたって放散され得、アプリケータＡの表面で４ｍＷ／ｍｍ２の熱流束である。埋込型（非制限）グレードシリコーンは、約０．８２Ｗｍ−１Ｋ−１の熱伝導率および約０．２２ｍｍ２ｓ−１の熱拡散率を有し、この材料のより大きい面積および／または体積にわたって熱を分配することにより、組織表面で生成されるピーク温度上昇を減少させる。
【０１６０】
図６２は、アプリケータＡの渦巻形またはらせん形設計の追加が利用される、図６０の実施形態の代替構成を図示する。そのような構成は、標的組織のさらなる暴露範囲を可能にし得る。これはまた、縦方向の暴露長が標的組織に意図されるものより大きく、アプリケータＡの展開場所がまた、合理的な余白によって標的組織を包含する場合、標的組織に対するアプリケータのわずかな誤配置を可能にするために有用であり得る。ほとんどの末梢用途のための合理的な余白は、約±２ｍｍである。アプリケータＡは、アプリケータＡを伴う標的組織が必要以上の応力を伴わずに軸方向に移動するために、標的組織の外径（ＯＤ）より少なくともわずかに大きい内径（ＩＤ）を提供しなければならない。ほとんどの抹消神経の場合にわずかに大きいことは、アプリケータＡのＩＤが標的組織ＯＤより５％〜１０％大きいことを規定し得る。
【０１６１】
アプリケータへの力が標的組織に伝達される前にさらに低減させられるように、限定されないが、光ファイバ等の導波路上にあるか、またはそれを含むファイバおよび／または保護コーティングが、歪み緩和幾何学形状を提供するように成形され得る。非限定的実施例として、標的組織への力を低減させるための可撓性ファイバの形状は、蛇行、らせん、渦巻、二重非重複渦巻（または「蝶ネクタイ」）、クローバー葉、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１６２】
図６３Ａ−６３Ｄは、コネクタＣを介したアプリケータＡへのその接続に先立って、起伏Ｕが光導波路送達区画ＤＳの歪み緩和区分を作成するように構成される、これらの異なる構成のうちのいくつかを図示する。図６３Ａは、送達区画ＤＳおよび／またはアプリケータＡ内に歪み緩和区分を作成するための起伏Ｕの蛇行区分を図示する。図６３Ｂは、送達区画ＤＳおよび／またはアプリケータＡ内に歪み緩和区分を作成するための起伏Ｕのらせん形区分を図示する。図６３Ｃは、送達区画ＤＳおよび／またはアプリケータＡ内に歪み緩和区分を作成するための起伏Ｕの渦巻形区分を図示する。図６３Ｄは、送達区画ＤＳおよび／またはアプリケータＡ内に歪み緩和区分を作成するための起伏Ｕの蝶ネクタイ区分を図示する。標的組織は、これらの例示的実施形態ではアプリケータ内に存在するが、本明細書の他の場所で説明されているような他の構成も本発明の範囲内である。
【０１６３】
図６４は、アプリケータＡが、送達区画ＤＳに対してある角度で方向づけられ、以前の例示的実施形態で図示されたようにそれと垂直ではないように構成され得る、代替実施形態を示す。そのような角度は、例えば、ある末梢神経の場合であり得るように、隙間またはポケットの中に存在する標的組織等の解剖学的制限に適応するために、必要とされ得る。本明細書の他の場所で説明されているように、送達区画ＤＳの中または出力結合器等のアプリケータＡの要素の中のいずれか一方にある、別の屈曲または起伏Ｕが、角度を生成するために利用され得る。
【０１６４】
代替実施形態では、ファイバの方向に対する角度で光を反射して角度を達成するように、光学特徴が、送達区画ＤＳの遠位端、またはアプリケータＡの光学入力の近位端で、本システムに組み込まれ得る。
【０１６５】
Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉからの１００μｍコア直径ＥＳＫＡ  ＳＫ−１０等のプラスチック光ファイバが、ジグの中で経路指定および／または成形され、次いで、起伏Ｕを直接形成するように熱硬化され得る。代替として、カバーが導波路を覆って使用され得、そのカバーは、導波路において起伏Ｕを間接的に生成するように製作され得る。別の代替的な例示的プラスチックファイバ導波路は、０．６３のＮＡを提供するように、ＴＨＶ（ｎ−１．３５）のクラッドを伴うＰＭＭＡ（ｎ＝１．４９）コア材料から構築され得る。Ｉｎｓｔｅｃｈ  ＳｏｌｏｍｏｎからのＰＥ１０等のポリエチレン管が、カバーとして使用され、ジグの中で成形され、管内のシリカ光ファイバを使用しながら起伏Ｕを生成するように熱硬化され得る。これら２つの例示的実施形態のための熱硬化は、所望の形状を維持するか、またはそれに近いようにジグまたはツールの中で成形される要素を経路指定し、次いで、オーブンの中で７０℃にて３０分間アセンブリを加熱することによって達成され得る。代替として、小さい屈曲のみが各ステップで作製され、最終加熱（または焼鈍）が所望の形状を提供するように、屈曲は、より漸次的なステップで生成され得る。このアプローチは、透過損失をもたらし得る、屈折率変動等の応力誘導光学変化が生じないことをより良好に確実にし得る。光ファイバが以前の実施例で議論されているが、他の送達区画およびアプリケータ構成も本発明の範囲内である。
【０１６６】
皮膚等の組織を通した光透過は、拡散性かつ散乱性の主要なプロセスである。散乱は、組織を照射する光の指向性および輝度を減退させる。したがって、高指向性および／または明るい光源の使用が非現実的になる。これは、標的が影響を及ぼされ得る組織の深度を制限し得る。放射照度の低減により、標的を十分に照射するために直接的な経皮的照射を使用することができず、完全埋込システムが過度に侵襲性であると見なされ得る場合、インビボ集光器が患者の組織内で使用され得る。
【０１６７】
一実施形態では、外部光源から光を収集するための少なくとも部分的に埋め込まれるシステムは、外部光源と埋め込まれたアプリケータとの間で光を捕捉して伝達するように、体内および／または患者の皮膚内の原位置に配置され得る。そのようなアプリケータは、本明細書の他の場所で説明されている。
【０１６８】
代替として、外部光源から光を収集するための少なくとも部分的に埋め込まれたシステムは、別個のアプリケータを使用することなく、外部光源の間で光を捕捉して伝達し、それを標的組織に直接向けるように、体内および／または患者の皮膚内の原位置に配置され得る。
【０１６９】
本システムの集光要素は、例えば、光ファイバで行われるように、本体またはコア材料の屈折率とは名目上異なる屈折率の外層を有する、ポリマー材料から構築され得る。皮膚および他の組織の屈折率は、水の屈折率に略等しく、可視スペクトルで１．３３〜１．４０の範囲に対応し、ＰＭＭＡが非被覆コア材料として使用されるときに、０．５６ほどの高さのＮＡを生じ得る、機能的クラッドを提供するであろう。しかしながら、皮膚等の組織内の天然発色団は、外部光源からの光、特に可視光の強力な吸収体であり得る。そのような天然発色団の実施例は、グロビン（例えば、酸素、デオキシ、およびメトヘモグロビン）、メラニン（例えば、神経、ユー、フェオメラニン）、およびキサントフィル（例えば、カロテノール脂肪酸エステル）である。不十分に被覆された、または被覆されていない収集デバイス中に存在するエバネセント波は、標的に伝導される光の量を減少させるだけでなく、その性能を継続的に劣化させるコーティングを集光器上に生成し得る、非意図的および／または随伴的加熱を潜在的に引き起こす、これらの天然色素による吸収の中に連結され得る。例えば、真皮・表皮接合部に常駐するメラニンおよび皮膚の毛細血管床中に常駐する血液があり得る。
【０１７０】
一実施形態では、埋込型光伝導体の表面の深度は、組織表面の１００μｍ〜１０００μｍ下に配置される。皮膚埋込の場合、これは、その表面を表皮の下方に置く。
【０１７１】
埋込型集光器／伝導体は、ポリマー、ガラス、または結晶材料で作製され得る。いくつかの非限定的実施例は、本明細書の他の場所で説明されるように、ＰＭＭＡ、ＮｕＳｉｌからのＭＥＤ−４７１４またはＭＥＤ４−４４２０等のシリコーン、ＰＤＭＳ、および高屈折率ポリマー（ＨＲＩＰ）である。
【０１７２】
クラッド層もまた、信頼性、ロバスト性、および全体的性能を向上させるために、埋込型集光器において使用され得る。非限定的実施例として、ＴＨＶ（低屈折率フッ素重合体混合物）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、および／またはポリメチルペンテンが、コア材料の周囲にクラッド層を構築するために使用され得る。これらの材料は、生体適合性であり、比較的低い屈折率（ｎ＝１．３５〜１．４）を保有する。したがって、それらは、広い開口数（ＮＡ）にわたって集光を提供する。
【０１７３】
埋込型光伝導体／集光器におけるクラッド層の使用に加えて、導波路中に存在するエバネセント波が周囲の環境と依然として相互作用し得るため、伝導体内に光を直接閉じ込めるように、および／または外面の光学的品質を維持し続けて、集光器の外面またはその付近での組織内の天然発色団による吸収を回避するように、コーティングが伝導体／集光器の外面に配置され得る。そのようなコーティングは、例えば、金、銀、ロジウム、白金、アルミニウム等の金属コーティングであり得る。誘電体コーティングも使用され得る。実施例は、金属コーティングを保護するためのＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、または反射性を向上させる層状誘電体スタックコーティング、またはＭｇＦ２の４分の１波長厚等の同様に動作する単純単層コーティングである。
【０１７４】
代替として、埋込型集光器の外面は、組織へのデバイスの導入のためにパイロット部材を利用するように構成され得る。このパイロット部材は、そこから埋込型光伝導体が埋め込みのために取り外し可能に連結され得る、切断ツールおよび／または拡張器であるように構成され得る。
【０１７５】
埋め込みは、非限定的実施例として、Ｘ線撮影、蛍光透視法、超音波、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、光学撮像、顕微鏡検査、共焦点顕微鏡検査、内視鏡検査、および光コヒーレンス断層撮影法（ＯＣＴ）等の術前および／または術中撮像を使用して行われ得る。
【０１７６】
代替として、パイロット部材はまた、埋め込まれている間にその中に埋込型集光器が保持される、基部を形成し得る。したがって、パイロット部材は、埋込型集光器の外面を囲み、少なくとも名目上、保護された環境を提供する、金属筐体であり得る。そのような場合において、集光器の交換は、（埋込パイロット部材が公知であり得るため）保持部材を定位置に残し、集光器のみを交換することによって、より容易にされ得る。これは、例えば、長期埋め込みが問題であり、集光器の光学的品質および／または効率が減退する場合に行われ得る。
【０１７７】
代替として、埋込型集光器の外面は、本明細書の他の場所で説明されているように、金または白金、パリレン−Ｃ、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ホスホリルコリン、ポリエチレンオキシドポリマー、例えば、Ｄ−マンニトール末端アルカンチオールの自己組織化単層（ＳＡＭ）のコーティングを利用することによって、より生体不活性にされ得る。
【０１７８】
収集要素は、非限定的実施例として、光ファイバまたは導波路、ライトパイプ、または複数のそのような要素から成り得る。例えば、散乱効果のみを考慮すると、皮膚表面の３００μｍ下方に位置する、０．５の固有開口数（ＮＡ）を伴う単一の５００μｍ直径光ファイバは、皮膚表面に入射するコリメート光のφ１ｍｍ光線からの光の最大で約２％を捕捉することが可能であり得る。したがって、２０ｍＷを捕捉するために、１Ｗ電源電力が必要とされ、１．３Ｗ／ｍｍ２の表面放射照度を必要とし得る。この効果は、システムに含まれる、そのようなファイバの各々について付加的に向上させる。例えば、４本のそのようなファイバは、必要とされる表面入射光強度を１／４に低減させ、依然として２０ｍＷを捕捉し得る。当然ながら、これは、標的において送達された輝度を増加させないが、円周照射で行われ得るように、送達されて標的で分配される、より多くの電力を提供し得る。エネルギーをシステムに追加することなく、輝度を増加させることができないことは、基本的な物理法則であることが把握されるべきである。本明細書で説明されるもの等の複数のファイバは、本明細書の他の場所で説明されているように、複数の送達区画を介して光をアプリケータに供給するために使用され得る。
【０１７９】
上記の実施形態で説明される光ファイバ導波路等のより多数の集光要素も、本発明の範囲内である。
【０１８０】
図３４の実施形態と同様に、代替実施形態が図６５に示されている。外部光源ＥＬＳからの光線ＬＲは、例証的な例示的実施形態では、外部光源ＥＬＳから出て、外部境界ＥＢ（皮膚の角質層および／または表皮等、後に、真皮・表皮接合部ＤＥＪを横断する）に遭遇して、埋込型集光器ＰＬＳの近位表面に到達することが示されており、近位収集表面は、個々の区分に分割され、各々は、標的組織Ｎを照射するためにアプリケータＡに動作可能に連結される導波路および／または送達区画ＤＳｘのための入力を提供する。
【０１８１】
図６６は、埋込型集光器ＰＬＳが別個の区分に細分されないが、代わりに、単一の入力チャネルを介して光をアプリケータＡに供給する、図６５のそれに類似する代替実施形態を図示する。送達区画ＤＳｘは示されていないが、さらなる実施形態で利用され得る。
【０１８２】
真皮・表皮接合部に位置するメラニンによる光吸収によって引き起こされ得る、随伴的熱損傷のリスクを軽減するために、表面冷却技法および装置が、本発明のさらなる実施形態で使用され得る。基本的な皮膚冷却アプローチが、本明細書の他の場所で説明されている。非限定的実施例として、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４８６，１７２号、第５，５９５，５６８号、および第５，８１４，０４０号で説明されているもの等である。
【０１８３】
図６７は、図６６に類似するが、皮膚冷却要素ＳＣＥの追加を伴う本発明の代替実施形態を図示する。皮膚冷却要素ＳＣＥは、皮膚表面と直接接触して示されているが、前述の援用された特許参考文献で説明されているように、その必要はない。外部光源ＥＬＳと同様に、皮膚冷却要素ＳＣＥはまた、システムコントローラおよび電力供給部に接続され得る。ユーザは、冷却の量および／または温度、ならびに外部光源ＥＬＳからの照射光に対するその持続時間およびタイミングを調整することによって、快適性および有効性を向上させるように、皮膚冷却要素ＳＣＥのパラメータをプログラムし得る。外部は、体外と同等であると理解される。
【０１８４】
代替実施形態では、本明細書の他の場所で説明されているような組織洗浄剤が、埋込集光デバイスによる収集のために組織を通る光の透過を向上させるように使用され得る。非限定的実施例として、以下の組織洗浄剤、すなわち、グリセロール、ポリプロピレングリコール系ポリマー、ポリエチレングリコール系ポリマー（ＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００等）、ポリジメチルシロキサン、１，４−ブタンジオール、１，２−プロパンジオール、ある放射線不透過性Ｘ線造影剤（Ｒｅｎｏ−ＤＩＰ、メグルミンジアトリゾ酸等）が使用され得る。例えば、ヒトの皮膚における光の散乱を減少させて、埋込型集光器を介した光の全体的透過を向上させるために、１５分〜６０分にわたる９：１の比でＰＥＧ−４００およびチアゾンの局所用途が使用され得る。
【０１８５】
図２８を参照すると、例示的埋込型筐体Ｈの種々の構成要素を図示する、ブロック図が描写されている。本実施例では、埋込型刺激装置は、プロセッサＣＰＵと、メモリＭＥＭと、電力供給部ＰＳと、テレメトリモジュールＴＭと、アンテナＡＮＴと、光学刺激発生器（本明細書の他の場所で説明されるように、光源を含む場合もあり、含まない場合もある）のための駆動回路ＤＣとを含む。筐体Ｈは、１つの送達区画ＤＳｘに連結されるが、その必要はない。それは、それらのうちのいくつかが異なる波長を有し得る異なる光学出力を送達し得る、複数の光路（例えば、複数の光源および／または光導波路あるいは導管）を含むように構成され得るという意味で、マルチチャネルデバイスであり得る。より多いまたは少ない送達区画が、限定されないが、１、２、５本以上の光ファイバ等の異なる実装で使用され得、関連光源が提供され得る。送達区画は、筐体から取り外し可能であり得るか、または固定され得る。
【０１８６】
メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサＣＰＵによって実行するための命令、感知回路ＳＣによって処理され、筐体内にあるセンサ、および光学および温度センサ等の筐体（Ｈ）の外側、おそらくアプリケータＡの中に展開されるセンサの両方から取得される光学および／またはセンサデータ（バッテリレベル、放電率等）、および／または患者の治療に関する他の情報を記憶し得る。プロセッサ（ＣＰＵ）は、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された複数のプログラムまたはプログラム群のうちの選択された１つ以上に従って、電力を光源（図示せず）に送達するように駆動回路ＤＣを制御し得る。光源は、以前に説明されたように、筐体Ｈの内部に、またはアプリケータ（Ａ）の中あるいは付近で遠隔に位置し得る。メモリ（ＭＥＭ）は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、電子的消去・プログラム可能ＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ等の任意の電子データ記憶媒体を含み得る。メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサ（ＣＰＵ）によって実行されると、プロセッサ（ＣＰＵ）に、光源のパルスパラメータを決定付ける等、プロセッサ（ＣＰＵ）およびそのサブシステムに帰属する種々の機能を果たさせる、プログラム命令を記憶し得る。
【０１８７】
電気接続は、非限定的実施例として、Ｂａｌ−ＳＥＡＬからのＳＹＧＮＵＳ（登録商標）埋込型接触システム等の電気貫通接続ＥＦＴを介して筐体Ｈを通り得る。
【０１８８】
本開示で説明される技法によると、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された情報は、患者が以前に受けた治療に関する情報を含み得る。そのような情報を記憶することは、例えば、臨床医が、本開示に従って、記憶された情報を取り出し、最後の診察中に患者に適用された治療を決定し得るように、後続の治療のために有用であり得る。プロセッサＣＰＵは、１つ以上のマイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、または他のデジタル論理回路を含み得る。プロセッサＣＰＵは、埋込型刺激装置の動作を制御し、例えば、メモリ（ＭＥＭ）から取り出される選択されたプログラムまたはプログラム群に従って、刺激治療を送達するように刺激発生器を制御する。例えば、プロセッサ（ＣＰＵ）は、例えば、１つ以上の刺激プログラムによって特定される強度、波長、パルス幅（適用可能である場合）、および率を伴う刺激パルスとして、光学信号を送達するように、駆動回路ＤＣを制御し得る。プロセッサ（ＣＰＵ）はまた、送達区画（ＤＳｘ）の一部を介して、かつ１つ以上のプログラムによって特定される刺激を用いて、刺激を選択的に送達するように駆動回路（ＤＣ）を制御し得る。異なる送達区画（ＤＳｘ）が、以前に説明されたように、異なる標的部位に向けられ得る。
【０１８９】
電力供給部（ＰＳ）は、非限定的な例として、再充電可能リチウムイオンまたはリチウムポリマーバッテリ等のバッテリを含んでもよい。１つのそのような好適な電池は、Ｌｉ−ＰｏｌからのＬＰ−５０３４５５である。
【０１９０】
テレメトリモジュール（ＴＭ）は、埋込型刺激装置と臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュール（一般的に、臨床医または患者プログラマ、あるいは「Ｃ／Ｐ」）の各々との間で双方向通信を可能にするように、非限定的実施例として、高周波（ＲＦ）送受信機を含み得る。より一般的な形態が、コントローラ構成（Ｐ／Ｃ）の入力／出力（Ｉ／Ｏ）側面として、図２を参照して上記で説明されている。テレメトリモジュール（ＴＭ）は、種々の形態のうちのいずれかのアンテナ（ＡＮＴ）を含み得る。例えば、アンテナ（ＡＮＴ）は、医療デバイスに関連付けられる筐体に埋め込まれた伝導性コイルまたはワイヤによって形成され得る。代替として、アンテナ（ＡＮＴ）は、埋込型刺激装置の他の構成要素を維持する回路基板上に搭載され得、または回路基板上の回路トレースの形態を成し得る。このようにして、テレメトリモジュール（ＴＭ）は、プログラマ（Ｃ／Ｐ）との通信を可能にし得る。エネルギー需要および適度のデータ転送速度要求を考慮して、テレメトリシステムは、テレメトリ通信および再充電のための電力の両方を提供するために誘導結合を使用するように構成され得るが、別個の再充電回路（ＲＣ）が、説明目的で図２８に示されている。代替的な構成が図２９に示されている。
【０１９１】
図２９を参照すると、１７５ｋＨｚのテレメトリ搬送周波数が共通ＩＳＭ帯と整合し、十分に規制限界内にとどまるように４．４ｋｂｐｓでオン・オフキーイングを使用し得る。代替的なテレメトリモダリティは、本明細書の他の場所で議論される。アップリンクは、共振同調コイルにわたるＨブリッジドライバであり得る。テレメトリコンデンサＣ１が、ＲＦ再充電周波数を最適化するために５０ｋＨｚ〜１３０ｋＨｚの同調範囲を提供するように、より大型の再充電コンデンサＣ２と並列に配置され得る。タンク電圧の大きいダイナミックレンジにより、スイッチＳ１の実装は、いかなる寄生漏出も回避するために、直列に接続されたｎＭＯＳおよびｐＭＯＳトランジスタを採用する。スイッチがオフであるとき、ｐＭＯＳトランジスタのゲートは、バッテリ電圧Ｖバッテリに接続され、ｎＭＯＳのゲートは、接地にある。スイッチがオンであるとき、ｐＭＯＳゲートは、負のバッテリ電圧−Ｖバッテリにあり、ｎＭＯＳゲートは、充電ポンプ出力電圧によって制御される。スイッチのオン抵抗は、適正なタンク品質係数を維持するために５Ω未満であるように設計される。大型ｎＭＯＳトランジスタを伴って実装される電圧リミッタが、バッテリ電圧よりわずかに高い全波整流出力を設定するように回路に組み込まれ得る。次いで、整流器の出力は、調節器を通して再充電可能バッテリを充電し得る。
【０１９２】
図３０は、駆動回路ＤＣの実施形態に関し、別個の集積回路（または「ＩＣ」）、または特定用途向け集積回路（または「ＡＳＩＣ」）、あるいはそれらの組み合わせに対して作製され得る。
【０１９３】
出力パルス列またはバーストの制御は、マイクロプロセッサから渡されるパラメータを用いて、本非限定的実施例に示されるように、状態マシンによって局所的に管理され得る。設計制約のほとんどは、出力駆動ＤＡＣによって課せられる。第１に、安定した電流が、本システムのための基準に必要とされる。５Ａという最大値を伴う８ビット基準電流を生成するようにＲ−２ＲベースのＤＡＣから成る、基準電流発生器を駆動するために、チップ上で生成されて調節される、１００ｎＡの一定電流が使用される。次いで、基準電流は、４０という最大値として設計される、ＲｏおよびＲｒｅｆの比を伴う電流出力段階で増幅される。飽和状態で出力トランジスタを保つ必要性を排除して、電力効率を向上させるように電圧ヘッドルーム要求を低減させるように、オンチップ感知レジスタベースのアーキテクチャが、電流出力段階のために選択された。アーキテクチャは、整合を増進するように、出力ドライバミラーリングで薄膜レジスタ（ＴＦＲ）を使用する。正確なミラーリングを達成するために、ノードＸおよびＹは、ＲｏおよびＲｒｅｆ上で同一の電圧降下をもたらす、増幅器の負のフィードバックによって強制的に同一にさせられ得る。したがって、出力電流ＩＯおよび基準電流Ｉｒｅｆの比は、ＲｒｅｆおよびＲＯの比に等しい。
【０１９４】
コンデンサＣは、充電前段階で必要とされる電圧を保持する。ノードＹにおける電圧が、ノードＸにおける以前の電圧に正確に等しいとき、Ｃ上の貯蔵電圧は、Ｉｂｉａｓの平衡を保つようにＰ２のゲートに適正にバイアスをかける。例えば、ＲＯにわたる電圧が、元のＲｒｅｆ電圧より低い場合、Ｐ２のゲートが引き上げられ、ＩｂｉａｓがＰ１上のゲートを引き下げることを可能にし、ＲＯへより多くの電流をもたらす。本実施形態の設計では、１０ｐＦの大量保持コンデンサを使用することによって、電荷注入が最小化される。性能は、レジスタ整合、漏出、および有限増幅器利得によって、最終的に制限され得る。５１２の電流出力段階を用いて、光学刺激ＩＣは、それぞれ５１．２ｍＡの最大電流を送達する別個の電源を用いて（図３０に示されるように）活性化および抑制のために２つの出力を駆動し得る。
【０１９５】
代替として、光学要素上の最大後方バイアスが他方の要素の降下に耐えることができる場合には、本デバイスを逆位相（１つはシンクとして、１つはソースとして）で駆動することができ、最大電流は１００ｍＡを超える。刺激率は、０．１５３Ｈｚから１ｋＨｚに調節することができ、パルスまたはバースト持続時間は、１００秒から１２ミリ秒に調節することができる。しかしながら、刺激出力パルス列特性における実際の制限は、電荷ポンプのエネルギー伝達によって最終的に設定され、これは、概して、治療プロトコルを構成するときに考慮されるべきである。
【０１９６】
筐体Ｈ（またはアプリケータ、あるいは遠隔配置を介したシステム）はさらに、筐体内に常駐するコントローラにセンサ入力を提供するように、加速度計を含み得る。これは、変調および微調整のために有用であり得る。加速度計の遠隔配置は、光遺伝学的制御の下で解剖学的要素またはその付近で行われ得、かつアプリケータ内に、またはその近傍に存在し得る。顕著な検出された運動の時期に、システムは、患者の意図に適応するようにそのプログラミングを変更し、目下の具体的症例に対する要求に応じて、より多いまたは少ない刺激および／または抑制を提供し得る。
【０１９７】
筐体Ｈはなおもさらに、本明細書で以前に説明されたように、アプリケータとともに使用するための流体ポンプ（図示せず）を含み得る。
【０１９８】
埋込筐体の設定および性能を変更するために、患者および／または医師用の外部プログラミングデバイスを使用することができる。同様に、埋込装置は、システム状態に関する情報およびフィードバック情報を転送するように、外部デバイスと通信し得る。これは、ＰＣベースのシステムまたは独立型システムであるように構成され得る。いずれにしても、本システムは、概して、テレメトリモジュール（ＴＭ）のテレメトリ回路およびアンテナ（ＡＮＴ）を介して筐体と通信するべきである。患者および医師は、適宜、治療の持続時間、光学強度または振幅、パルス幅、パルス周波数、バースト長、およびバースト率等の刺激パラメータを調節するために、コントローラ／プログラマ（Ｃ／Ｐ）を利用し得る。
【０１９９】
通信リンク（ＣＬ）が確立されると、ＭＭＮプログラマ／コントローラと筐体との間のデータ転送が始まり得る。そのようなデータの実施例は、以下である。
１．筐体からコントローラ／プログラマへ：
ａ．患者使用量
ｂ．バッテリ寿命
ｃ．フィードバックデータ
ｉ．デバイス診断
２．コントローラ／プログラマから筐体へ：
ａ．デバイス診断に基づく更新された照射レベル設定
ｂ．パルス方式の変更
ｃ．組み込み回路の再構成
ｉ．フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、または他の集積あるいは組み込み回路等。
【０２００】
非限定的実施例として、ＺｉｇＢｅｅ等の低電力および／または低周波数のいずれかである近距離通信が、テレメトリに採用され得る。身体の組織は、明確に定義された電磁応答を有する。例えば、筋肉の比誘電率は、単調な両対数周波数応答または分散を実証する。したがって、≦１ＧＨｚの周波数範囲内で組み込みテレメトリデバイスを動作させることが有利である。２００９年（次いで、２０１１年に更新された）に、ＵＳ  ＦＣＣは、ＥＭ周波数スペクトルの一部を、Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｒａｄｉｏｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（「ＭｅｄＲａｄｉｏ」として知られている）として知られている、埋込型システムにおける無線バイオテレメトリ専用にした。そのようなテレメトリを採用するデバイスは、「医療用マイクロパワーネットワーク」または「ＭＭＮ」サービスとして知られ得る。現在予約されているスペクトルは、４０１〜４０６、４１３〜４１９、４２６〜４３２、４３８〜４４４、および４５１〜４５７ＭＨｚ範囲内であり、以下の公認帯域幅を提供する。
・４０１〜４０１．８５ＭＨｚ：１００ｋＨｚ
・４０１．８５〜４０２ＭＨｚ：１５０ｋＨｚ
・４０２〜４０５ＭＨｚ：３００ｋＨｚ
・４０５〜４０６ＭＨｚ：１００ｋＨｚ
・４１３〜４１９ＭＨｚ：６ＭＨｚ
・４２６〜４３２ＭＨｚ：６ＭＨｚ
・４３８〜４４４ＭＨｚ：６ＭＨｚ
・４５１〜４５７ＭＨｚ：６ＭＨｚ
【０２０１】
規則は、ＭｅｄＲａｄｉｏデバイスのためのチャネリング方式を特定しない。しかしながら、ＦＣＣが以下を規定していることを理解されたい。
・ＭＭＮは、４１３ＭＨｚ〜４１９ＭＨｚ、４２６ＭＨｚ〜４３２ＭＨｚ、４３８ＭＨｚ〜４４４ＭＨｚ、および４５１ＭＨｚ〜４５７ＭＨｚ帯域で動作する他の公認局に有害な干渉を引き起こすべきではない。
・ＭＭＮは、４１３ＭＨｚ〜４１９ＭＨｚ、４２６ＭＨｚ〜４３２ＭＨｚ、４３８ＭＨｚ〜４４４ＭＨｚ、および４５１ＭＨｚ〜４５７ＭＨｚ帯域で動作する他の公認局からの干渉を受け入れなければならない。
・ＭＭＮデバイスは、４１３ＭＨｚ〜４１９ＭＨｚ、４２６ＭＨｚ〜４３２ＭＨｚ、４３８ＭＨｚ〜４４４ＭＨｚ、および４５１ＭＨｚ〜４５７ＭＨｚ周波数帯域を使用するＭＭＮの一部ではない他のデバイスに情報を中継するために使用されないこともある。
・ＭＭＮプログラマ／コントローラは、無線リンクの共有を調整するように、別のＭＭＮのプログラマ／コントローラと通信し得る。
・埋込ＭＭＮデバイスは、それらのＭＭＮ用のプログラマ／コントローラのみと通信し得る。
・ＭＭＮ埋込デバイスは、別のＭＭＮ埋込デバイスと直接通信しないこともある。
・ＭＭＮプログラマ／コントローラは、１人の患者の体内の埋込デバイスのみを制御することができる。
【０２０２】
興味深いことに、これらの周波数帯は、連邦政府および私有地移動無線、連邦政府レーダ、およびラジオ局の遠隔放送等の主要基盤での他の目的で使用される。近年、より高い周波数範囲もまた、埋込型医療デバイスにおけるテレメトリおよび無線電力伝送のために適用可能かつ効率的であることが示されている。
【０２０３】
ＭＭＮは、インプラント自体の中の磁気スイッチを用いて、外部磁場と干渉しない、または外部磁場によって干渉させられないように作製され得る。そのようなスイッチは、ＭＭＮプログラマ／コントローラがインプラントに近接近しているときのみ起動され得る。これはまた、磁気スイッチによってトリガされたときのみ、放射の制限により、向上した電気効率を提供する。巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）デバイスが、５ガウス〜１５０ガウスの活性化磁場強度とともに利用可能である。これは、典型的には、磁気動作点と称される。ＧＭＲデバイスにおける固有のヒステリシスがあり、それらはまた、典型的には動作点磁場強度の約半分である、磁気放出点範囲も呈する。したがって、動作点に近い磁場を利用する設計は、磁場がこれに適応するように成形されない限り、筐体とＭＭＮプログラマ／コントローラとの間の距離に対する感受性に悩まされるであろう。代替として、ＭＭＮプログラマ／コントローラの磁場強度を増加させて、それとインプラントとの間の位置／距離に対する低減した感受性を提供し得る。さらなる実施形態では、ＭＭＮは、デバイスの安全プロファイルおよび電気効率を向上させて、逸脱磁気暴露の影響をあまり受けなくさせるために、ある周波数の磁場を必要とするように作製され得る。これは、スイッチの出力に同調電気回路（Ｌ−ＣまたはＲ−Ｃ回路）を提供することによって達成されることができる。
【０２０４】
代替として、別の種類の磁気デバイスが、スイッチとして採用され得る。非限定的実施例として、ＭＥＭＳデバイスが使用され得る。ＭＥＭＳの１つの部材が、小型磁気リードスイッチと同様に、その磁化率により、ＭＥＭＳの別の側面に物理的に接触するよう作製され得るように、カンチレバー状ＭＥＭＳスイッチが構築され得る。懸垂カンチレバーは、支持されたカンチレバー部材の端部の上に強磁性材料（限定されないが、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＮｉＦｅ、およびＮｄＦｅＢ等）を堆積させることによって、磁気的に影響を受けやすいように作製され得る。そのようなデバイスはまた、カンチレバーの振動が、カンチレバーの自然共鳴を超える周波数での振動磁場によって駆動されるときのみに接触するように、カンチレバー長により調節され得る。
【０２０５】
代替として、赤外線感受性スイッチが使用され得る。本発明の本側面の本実施形態では、フォトダイオードまたは光伝導体が、筐体の外面に露出され得、赤外源が、ＭＭＮのための通信リンクを開始するために使用され得る。赤外光は、その低減した散乱により、可視光より容易に身体組織に浸透する。しかしながら、図３１（１０１８）のスペクトルで示されるように、水および他の固有発色団は、９６０、１１８０、１４４０、および１９５０ｎｍにピークを伴う強力な吸収を有し、水のスペクトルは、７００ｎｍ〜２０００ｎｍに及び、脂肪組織のスペクトルは、６００ｎｍ〜１１００ｎｍに及ぶ。
【０２０６】
しかしながら、図３２（１０２０）のスペクトルで示されるように、組織の浸透深度は、その光散乱性質による影響をさらに受け、同図は、ミー（光の波長に類似するサイズの要素）およびレイリー（光の波長より小さいサイズの要素）散乱効果の両方からの個々の成分を含む、ヒトの皮膚の光学散乱スペクトルを表示する。
【０２０７】
この光学散乱の比較的単調な低減は、上記のピークが回避されるときに、吸収をはるかに上回る。したがって、８００ｎｍ〜１３００ｎｍの範囲内で動作する赤外線（または近赤外線）伝送機が好ましくあり得る。このスペクトル範囲は、皮膚の「光学窓」として知られている。
【０２０８】
そのようなシステムはさらに、感知スイッチだけでなく、テレメトリに、図３３（１０２２）に示されるもの等の電子回路を利用し得る。光学信号伝達に基づいて、そのようなシステムは、高データスループット率で機能し得る。
【０２０９】
一般的に、リンクの信号対雑音比（ＳＮＲ）は、以下のように定義され、
【数９】
2017521140.tif 000015
式中、ＩｓおよびＩＮは、それぞれ、入射信号光学強度およびフォトダイオード雑音電流に起因する光電流であり、Ｐｓは、受信した信号の光学強度であり、Ｒは、フォトダイオード応答度（Ａ／Ｗ）であり、ＩＮｅｌｅｃは、受信機の入力起因雑音であり、ＰＮａｍｂは、干渉光源（周囲光等）による入射光学強度である。
【０２１０】
ＰＳは、さらに、以下のように定義することができる。
【数１０】
2017521140.tif 000016
式中、ＰＴｘ（Ｗ）は、伝送されたパルスの光学強度であり、ＪＲｘλ（ｃｍ−２）は、波長λでの組織の光学空間インパルス応答流束であり、ηλは、λでの光学部／光学フィルタにおける任意の非効率を考慮した効率係数（ηλ≦１）であり、ＡＴは、受信機光学部が信号を積分する組織面積を表す。
【０２１１】
全信号光電流およびシステムレベル設計パラメータに対するそれらの関係に影響を及ぼす、上記の因子は、エミッタ波長、エミッタ光学強度、組織効果、レンズサイズ、伝送機・受信機不整合、受信機雑音、周囲光源、フォトダイオード応答度、光学ドメインフィルタリング、受信機信号ドメインフィルタリング、ラインコーディング、ならびにフォトダイオードおよびエミッタ選択を含む。これらのパラメータの各々は、所与の設計のための適正な信号強度が達成されるであろうことを確実にするように、独立して操作されることができる。
【０２１２】
ほとんどの潜在的に干渉する光源は、比較的低い周波数（例えば、昼光：ＤＣ、蛍光灯：最大数十または数百キロヘルツの周波数）から成り、したがって、信号ドメインで高域通過フィルタを使用し、データ伝送のためにより高い周波数を使用することによって拒絶されることができる信号強度を有する。
【０２１３】
エミッタは、非限定的実施例として、ＶＣＳＥＬ、ＬＥＤ、ＨＣＳＥＬから成る群から選択され得る。ＶＣＳＥＬは、概して、他の光源より高輝度であるとともにエネルギー効率的であり、高周波数変調が可能である。そのような光源の実施例は、８６０ｎｍで動作し、≦５ｍＷの平均電力を提供する、Ｆｉｎｉｓａｒ，Ｉｎｃ．からのモデル識別子「ＨＦＥ  ４０９３−３４２」の下で販売されているデバイスである。他の光源もまた、種々の受信機（検出器）のように有用である。いくつかの非限定的実施例が、以下の表に記載される。
【表４】
2017521140.tif 000017
【０２１４】
受信機へのテレメトリエミッタの整合は、ユニットが整列させられているという位置情報をユーザに提供するようにコントローラ／プログラマの中のセンサと相互作用する、筐体を伴う調整された磁石のアレイ等の非接触位置決めシステムを使用することによって向上させられ得る。このようにして、システム全体の全体的なエネルギー消費が削減され得る。
【０２１５】
グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が、ヒトの皮膚において光学散乱を低減させるが、それらの臨床有用性は非常に限定されている。無傷の皮膚を通したグリセロールおよびＰＥＧの浸透は、これらの作用物質が親水性であり、脂溶性角質層によく浸透しないため、非常に最小限かつ極めて遅い。皮膚浸透を増進するために、これらの作用物質が真皮に注射される必要があるか、または角質層が機械的（例えば、テープ剥離、光摩耗）あるいは熱的（例えば、エルビウム：イットリウム・ガーネット（ＹＡＧ）レーザアブレーション）等で除去される必要がある。そのような方法は、テープ剥離、超音波、イオン導入、エレクトロポレーション、微細皮膚剥離術、レーザアブレーション、無針注射ガン、および光化学的駆動型化学波（「オプトポレーション」として知られているプロセス等）を含む。代替として、アレイの中またはローラ（Ｄｅｒｍａｒｏｌｌｅｒ（登録商標）極微針デバイス等）の上に含まれる極微針が、浸透障壁を減少させるために使用され得る。Ｄｅｒｍａｒｏｌｌｅｒ（登録商標）極微針デバイスは、その１９２本の針の各々が７０μｍの直径および５００μｍの高さを有するように構成される。これらの極微針は、２ｃｍ幅×２ｃｍ直径の円筒形ローラの上に一様に分配される。極微針ローラの標準的使用は、典型的には、同一の皮膚領域にわたる１０〜１５回の適用後に、２４０穿孔／ｃｍ２の穿孔密度をもたらす。そのような極微針アプローチは、確実に機能的で価値があるが、洗浄剤が単純に無傷の皮膚上に局所的に適用され、その後、角質層および表皮を横断して真皮の中へ移動することができる場合に、臨床有用性が向上させられるであろう。食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ＦＤＡ）は、単独で、およびポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等の複合プレポリマー混合物で利用可能である、皮膚コラーゲンの屈折率（ｎ＝１．４７）に密接に合致する屈折率を両方とも伴う、脂溶性ポリプロピレングリコール系ポリマー（ＰＰＧ）および親水性ＰＥＧ系ポリマーを承認した。ＰＤＭＳは、光学的に透明であり、一般に、不活性、非毒性、および不燃性と見なされる。それは、時折、ジメチコーンと呼ばれ、以前の節で詳細に説明されたように、数種類のシリコーン油（重合シロキサン）のうちの１つである。ＰＤＭＳの化学式は、ＣＨ３［Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｏ］ｎＳｉ（ＣＨ３）３であり、式中、ｎは、反復モノマー［ＳｉＯ（ＣＨ３）２］単位の数である。適切に治療された皮膚へのこれらの光学洗浄剤の浸透は、高度な散乱低減および相応の光学輸送効率を達成するために約６０分かかる。その点を考慮して、このアプローチを利用するシステムは、光学洗浄を確立するために十分な時間後に、および、名目上、治療暴露の全体を通して、またはその間にそれを維持するために十分な量で、その照射を起動させるように構成され得る。代替として、患者／ユーザは、システム使用に先立って十分な時間で皮膚を治療するように指示され得る。
【０２１６】
代替として、極微針ローラは、針と連通している組織洗浄剤を含み得る、中心流体チャンバの追加を伴って構成され得る。この構成は、組織洗浄剤が極微針を介して直接注入されることを可能にすることによって、増進した組織洗浄を提供し得る。
【０２１７】
圧縮包帯様システムは、小乳房症、勃起不全、および神経障害痛のような本明細書で説明される臨床的適応のうちのいくつかの場合であり得るような、アプリケータが体外で装着される場合、圧力誘導組織洗浄を介して増進した光浸透を提供するために、表面下光遺伝学的標的を含む組織に露出されたエミッタおよび／またはアプリケータが押し込まれることができる。この構成はまた、増加した効果のために、組織洗浄剤と組み合わせられ得る。耐えられる圧力の程度は、確実に、臨床用途およびその配置部位の関数である。代替として、標的領域の中への光源圧縮の組み合わせはまた、アプリケータへの送達のために外部光源から光を収集する働きもするであろう、埋込送達区画または複数の送達区画と組み合わせられ得る。そのような実施例は、外部光源ＰＬＳ（送達区画の遠位端、または光源自体であり得る）が患者の外部境界ＥＢと接触して配置される、図３４に示されている。ＰＬＳは、体内に発光し、光は、収集装置ＣＡによって収集され得、ＣＡは、トランク導波路ＴＷＧに沿って伝搬するためのレンズ、集光装置、または光を収集する任意の他の手段であり得、ＴＷＧは、ファイバの束または他のそのような構成であり得、そして、光を標的Ｎに近接近しているアプリケータＡｘに送達する別個の中間送達区画ＢＮＷＧｘに分岐する。
【０２１８】
図６８は、外部充電デバイスが、ベスト、スリング、ストラップ、シャツ、およびパンツから成るが、それらに限定されない群から選択され得る、搭載デバイスＭＯＵＴＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥを備えている、患者による簡略化使用のために衣類上に搭載される、実施形態を図示する。搭載デバイスＭＯＵＴＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥはさらに、送達区画ＤＳに動作可能に連結されるように構成される、筐体Ｈの例証的実施例によって表されるもの等の埋込受電モジュールの実質的に近傍に位置する、限定ではないが、磁気コイル、電流搬送板等の無線送電放射要素ＥＭＩＴを備えている。筐体Ｈ内には、コントローラがそこへの電流を制御することによって光源を起動させるように、電力供給部、光源、およびコントローラがあり得る。代替として、受電モジュールは、特にアプリケータが光源を含むように構成されるときに、アプリケータ（図示せず）に位置し得る。
【０２１９】
電気刺激（「電刺激」）等の神経刺激は、逆行性および／または順行性刺激として特徴付けられ得る、双方向性インパルスをニューロンにおいて引き起こし得る。つまり、活動電位が、ニューロンに沿って両方向に伝搬するパルスをトリガし得る。しかしながら、刺激と組み合わせた光遺伝学的抑制の調整された使用は、光遺伝学的抑制を使用した逸脱信号の抑圧または取り消しによって、意図された信号のみが標的場所を越えて伝搬することを可能にし得る。これは、我々が「マルチアプリケータデバイス」または「マルチゾーンデバイス」と称するであろうものを使用して、複数の方法で達成され得る。そのようなデバイスで利用される個々の要素の機能および特性は、以前に定義されている。
【０２２０】
第１の実施形態では、マルチアプリケータデバイスは、図３５に示されるように、標的神経Ｎに沿った各相互作用ゾーンＺｘに別個のアプリケータＡｘを利用するように構成される。一実施例は、両方の端部（Ａ１、Ａ３）上での光遺伝学アプリケータ、および中央での電気刺激デバイス（Ａ２）の使用である。本実施例は、所望の信号方向が興奮性電極の両側にあり得る、一般的な状況を表すために選択された。許容信号方向は、中心アプリケータＡ２の反対側のアプリケータからの光遺伝学的抑制の選択的適用によって選択され得る。本非限定的実施例では、逸脱インパルスＥＩが、刺激カフＡ２の右側（ＲＨＳ）にあり、矢印ＤＩＲ−ＥＩによって示されるように右に移動し、Ａ３によって覆われる標的の一部分を通過し、所望のインパルスＤＩが、Ａ２の左側（ＬＨＳ）にあり、矢印ＤＩＲ−ＤＩによって示されるように左に移動し、Ａ１によって覆われる標的の一部分ｆを通過する。Ａ３の活性化は、信号の光遺伝学的抑制を介してＥＩの伝送を無効にし、それを抑圧する働きをし得る。同様に、Ａ３の代わりにＡ１の活性化は、所望のインパルスＤＩの伝送を抑圧し、逸脱インパルスＥＩが伝搬することを可能にするように働くであろう。したがって、双方向性が、この三重アプリケータ構成で維持され、それをインパルス方向制御のために融通の利く構成にする。そのような融通性は、常に臨床的に必要とされなくてもよく、後続の段落で説明されるように、より単純な設計が使用され得る。この抑制／抑圧信号は、治療標的の特定の動態によって決定付けられるように、電気刺激に付随または先行し得る。各光学アプリケータはまた、標的内のそれぞれのオプシンを活性化するために２つのスペクトル的に異なる光源を利用することによって、光遺伝学的興奮および抑制の両方を提供することが可能であるように、作製され得る。本実施形態では、各アプリケータＡｘが、各自の送達区画ＤＳｘによって供給される。これらの送達区画ＤＳ１、ＤＳ２、およびＤＳ３は、存在するアプリケータの種類によって決定付けられるように、光および／または電気のための導管としての機能を果たす。以前に説明されたように、送達区画は、電力供給部、処理、フィードバック、テレメトリ等を提供するために必要とされる電気および／または電気光学構成要素を含む、筐体に接続する。代替として、アプリケータＡ２は、光遺伝学的アプリケータであり得、アプリケータＡ１またはＡ３のいずれかが、逸脱信号方向を抑圧するために使用され得る。
【０２２１】
代替として、前述のように、単一の方向のみが必要とされることを治療が決定付けるときに、一対のみのアプリケータが必要とされ得る。図３６の実施形態を参照すると、上記で説明される所望のインパルスＤＩおよび逸脱インパルスＥＩの方向性が維持される。しかしながら、所望のインパルスＤＩが左向きとして固定されると見なされ、アプリケータＡ２が、以前に説明されたように、逸脱インパルスＥＩの光遺伝学的抑圧のために使用されるので、アプリケータＡ３は無い。
【０２２２】
代替として、図３７の実施形態を参照すると、電気および光学活性化ゾーンＺ１、Ｚ２、およびＺ３が、空間的に分離されるが、依然として単一のアプリケータＡ内に含まれる、単一のアプリケータが使用され得る。
【０２２３】
さらに、本明細書で説明される複合電気刺激および光学刺激はまた、抑制の術中試験に使用され得、試験において、インプラントの適正な機能および光遺伝学的抑制を確認するために、光の印加によって電気刺激が送達および抑制される。これは、医療制約および／または患者の特異体質および／または治療中の症状に応じて、外科的手技中に、またはその後に試験するために、以前に説明されたアプリケータおよびシステムを使用して行われ得る。マルチアプリケータ、マルチゾーンアプリケータ、あるいは複数のアプリケータの組み合わせはまた、該アプリケータまたは複数のアプリケータ内のどの個々の光学要素が、組織機能を抑制する最も有効および／または効率的な手段であり得るかを定義し得る。つまり、エミッタまたは一組のエミッタを使用して、光遺伝学的抑制を介して誘発された刺激を抑圧するか、または抑圧しようとし、使用のための最適な組み合わせを確認するために患者、または標的、応答を解明あるいは測定することによって、複数のエミッタシステムあるいは分散型エミッタシステム内の、異なるエミッタおよび／またはアプリケータの効果を試験するために、電刺激デバイスがシステム診断ツールとして使用され得る。次いで、その最適な組み合わせは、外部コントローラ／プログラマを介した筐体へのテレメトリリンクを介して、本システムを構成するために入力として使用され得る。代替として、単一のエミッタまたは一組のエミッタの最適なパルス特性が、同様に解明されて埋込システムに展開され得る。
【０２２４】
一実施形態では、システムは、抑制性および興奮性のプローブおよび／またはアプリケータの両方とも、標的組織内に存在する光活性化可能なイオンチャネルを含む細胞を照射するために使用される光学プローブであるように、構成され得る。この構成では、細胞は、本明細書の他の場所で説明されているように、光遺伝学的技法を使用して修正され得る。
【０２２５】
そのようなシステムの１つのさらなる実施形態は、ＣＮＳより近位に興奮性アプリケータを、興奮性アプリケータより遠位に抑制性アプリケータを配置することによって、下行信号を抑圧しながら、上行促進性信号を脳に送信するように、光学アプリケータまたは複数のアプリケータを迷走神経上に取り付けることであり得る。興奮性アプリケータが、例えば、迷走神経内の標的細胞の細胞膜内の陽イオンチャネルを活性化するように、名目上、４５０±５０ｎｍの光の１０ｍＷ／ｍｍ２〜１００ｍＷ／ｍｍ２の範囲内の照射を神経束の表面に供給し得る一方で、抑制性アプリケータは、標的細胞の細胞膜内のＣｌ−イオンポンプを活性化して、逸脱下行信号がＰＮＳに到達することを抑止するように、名目上、５９０±５０ｎｍの光の１０ｍＷ／ｍｍ２〜１００ｍＷ／ｍｍ２の範囲内の照射を供給する。
【０２２６】
代替実施形態では、抑制性プローブは、神経にバイアスをかけて逸脱信号を抑圧するように、興奮性プローブに先立って起動され得る。例えば、興奮性プローブの少なくとも５ミリ秒前に抑制性プローブを起動させることにより、Ｃｌ−ポンプがｅＮｐＨＲ３．０等のオプシンについて少なくとも１回循環させられるための時間を可能にし、したがって、よりロバストな逸脱信号抑制を潜在的に可能にする。他のオプシンは、本明細書の他の場所で説明されるように、異なる時間定数を有し、後に、異なる興奮前起動時間を有する。
【０２２７】
代替として、本システムは、抑制性および興奮性プローブおよび／またはアプリケータのいずれか一方のみが、標的組織内に存在する光活性化可能なイオンチャネルを含む細胞を照射するために使用される光学プローブである一方で、他方のプローブが電気プローブであるように、構成され得る。電気プローブである刺激アプリケータの場合、参照することにより本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許出願第１３／７０７，３７６号および第１３／１１４，６８６号で説明されるもの等の典型的な神経刺激パラメータが使用され得る。規定の振幅および幅の刺激パルスを生成するという同一の機能を果たすための好適な出力回路の代替実施形態を含む、刺激プローブの動作は、参照することにより本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許第６，５１６，２２７号および第６，９９３，３８４号で説明されている。非限定的実施例として、参照することにより本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許出願第１２／３６０，６８０号で説明されるもの等の電気神経抑制プローブを駆動するためのパラメータが使用され得る。神経抑制が電気プローブを使用して達成されると、本デバイスは、「高周波数脱分極ブロック」と呼ばれるモードで動作させられ得る。非限定的実施例として、高周波数脱分極ブロック電気プローブを駆動するためのパラメータに関する詳細については、参照することにより本明細書に明示的に組み込まれる、Ｋｉｌｇｏｒｅ  ＫＬ  ａｎｄ  Ｂｈａｄｒａ  Ｎ，Ｈｉｇｈ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｎｅｒｖｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｂｌｏｃｋ：Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６．ＥＭＢＳ  ‘０６．２８ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＥＥＥ，ｐｐ．４９７１−４９７４を参照することができる。
【０２２８】
さらなる実施形態では、閉ループ様式で逸脱信号抑圧の量を解明して抑制性システムパラメータを調整するために、センサが使用され得る。そのようなシステムの実施例は、抑制プローブを通り過ぎて位置するセンサＳＥＮが、逸脱神経信号抑圧の程度を解明する、図２３に示されている。センサＳＥＮは、例えば、ＥＮＧプローブを使用することによって、神経信号を測定するように構成され得る。それは、代替として、物理的な治療転帰を直接または間接的に監視するように構成される、治療センサであり得る。そのような治療センサは、非限定的実施例として、ＥＮＧプローブ、ＥＭＧプローブ、圧力変換器、化学センサ、ＥＫＧセンサ、または運動センサであり得る。直接センサは、化学および圧力センサの前述の実施例等の治療転帰を直接監視するものと見なされる。間接センサは、最終的な結果ではなく治療の効果を監視するものである。そのようなセンサは、本明細書の他の場所で議論されているように、ＥＮＧ、ＥＫＧ、およびＥＭＧプローブの前述の実施例である。
【０２２９】
代替として、治療センサは、患者が光学用量および／またはタイミングを少なくともいくらか決定付けることを可能にする、患者入力デバイスであり得る。そのような構成は、非限定的実施例として、筋痙縮または咳等の場合に利用され得、患者は、所与の状況のための必要レベルの制御と見なすものを提供するように、光学用量および／またはタイミングを制御し得る。
【０２３０】
プローブおよび／またはアプリケータ配置に関して本明細書で説明されるように、遠位とは、より末梢の配置を指し、近位とは、神経に沿ったより中心の配置を指す。したがって、興奮プローブより遠位に位置する抑制プローブは、下行神経信号を抑圧しながら上行神経信号を提供するために使用され得る。同等に、この構成は、抑制プローブより近位に位置する興奮プローブとして表され得る。同様に、抑制プローブより遠位に位置する興奮プローブは、上行神経信号を抑圧しながら下行神経信号を提供するために使用され得る。同等に、この構成は、興奮プローブより近位に位置する抑制プローブとして表され得る。下行信号は、ＣＮＳから離れてＰＮＳに向かった遠心方向に移動し、その逆も同様に、上行信号は、求心方向に移動する。
【０２３１】
オプシン遺伝物質の光感受性が最重要である、あるシナリオでは、波長にあまり焦点を合わせず（上記で議論されるように、ある「赤にシフトされた」オプシンが、組織構造等の物質を通した関連放射波長のより大きな透過性により有利であり得る）、応答時間と光感受性（または吸収断面）との間に示されているトレードオフにさらに焦点を合わせることが望ましくあり得る。換言すると、多くの用途における最適なオプシン選択は、システム動力学および光感受性の関数であってもよい。図４９Ａのプロット（２５２）を参照すると、例えば、５０％応答（または「ＥＰＤ５０」、より低いＥＰＤ５０は、より感光性であることを意味する）のための電気生理学投与が、時間精度（照射が中断された後にオプシンが不活性化する時間定数を表す、「タウオフ」）に対してプロットされている。本データは、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれ、前述のトレードオフを例証する、Ｍａｔｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１１，Ｄｅｃ  １０；９（２）：１５９−１７２からである。ＥＰＤ５０およびタウオフに加えて、オプシン選択最適化に関わる他の重要な要因は、露光濃度（「Ｈ−ｔｈｒｅｓｈ」）および光電流レベルを含んでもよい。Ｈ−ｔｈｒｅｓｈは、オプシンのＥＰＤ５０投与を判定することによって評価されてもよく、オプシンによって作成されるチャネルが「リセット」することをより長く要求するほど、関連する膜がより長く分極化されたままとなり、したがって、さらなる脱分極を阻止し得る。以下の表は、特性が比較された、いくつかの例示的オプシンの特徴である。
【表５】
2017521140.tif 000018
【０２３２】
したがって、低い露光濃度（Ｈ−ｔｈｒｅｓｈ）、長い光回復時間（タウオフ）、および高い光電流の組み合わせは、満腹、視力回復、および苦痛に対処するために本明細書に説明されるもの等の超時間精度を必要としない用途に適したオプシンをもたらす。上記で説明されるように、さらなる考慮が、オプシンを活性化する原因となる光または放射線の光浸透深さに残っている。組織は、混濁媒体であり、Ｍｉｅ（光の波長と類似するサイズの要素）およびＲａｙｌｅｉｇｈ（光の波長より小さいサイズの要素）散乱効果によって、光の出力密度を優勢に減衰させる。両方の効果は、波長に反比例し、すなわち、より短い波長が、より長い波長よりも散乱させられる。したがって、組織が照明源と標的との間に間置される構成のために、より長いオプシン励起波長が好ましいが、必要とされる訳ではない。オプシンを含有する標的組織における最終的な放射照度（光学出力密度および分布）とオプシン自体の応答との間で、平衡がなされてもよい。（単純なラムダ−４散乱依存性を仮定する）組織内の浸透深さが、上記の表に列挙される。全ての上記のパラメータを考慮して、Ｃ１Ｖ１ｔおよびＶＣｈＲ１は両方とも、低い暴露閾値、長い光回復時間、および光浸透深さの組み合わせにより、多くの臨床シナリオで望ましい選択である。図４９Ｂ−４９Ｃおよび４９Ｅ−４９Ｉは、候補オプシンの種々のパラメータの相互作用／関係を示す、前述の組み込まれたＭａｔｔｉｓらの参考文献からのデータを含有する、さらなるプロット（それぞれ、２５４、２５６、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８）を特徴とする。図４９Ｄは、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、Ｙｉｚｈａｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎｅｕｒｏｎ．  ２０１１  Ｊｕｌｙ；  ７２：９−３４からのデータを含有する、図３Ｂに示されるものに類似するプロット（２５８）を特徴とする。図４９Ｊの表（２７０）は、両方とも参照することによってそれらの全体として本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２００９，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２８４：  ５６２５−５６９６およびＧｒａｄｉｎａｒｕ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１０，  Ｃｅｌｌ：  １４１：１−１２に加えて、前述の組み込まれたＹｉｚｈａｒらの参考文献からのデータを特色とする。
【０２３３】
本発明で有用な興奮性オプシンは、非限定的実施例として、Ｃ１Ｖ１、ならびにＣ１Ｖ１バリアントであるＣ１Ｖ１／Ｅ１６２ＴおよびＣ１Ｖ１／Ｅ１２２Ｔ／Ｅ１６２Ｔを含む、赤方偏移脱分極オプシンと、ＣｈＲ２／Ｌ１３２ＣおよびＣｈＲ２／Ｔ１５９Ｃ、ならびにＣｈＥＴＡ置換基Ｅ１２３ＴおよびＥ１２３Ａを伴うこれらの組み合わせを含む、青色脱分極オプシンと、ＣｈＲ２／Ｃ１２８Ｔ、ＣｈＲ２／Ｃ１２８Ａ、およびＣｈＲ２／Ｃ１２８Ｓを含むＳＦＯとを含み得る。これらのオプシンはまた、脱分極ブロック方式を使用した抑制にも有用であり得る。本発明で有用な抑制性オプシンは、非限定的実施例として、ＮｐＨＲ、Ａｒｃｈ、ｅＮｐＨＲ３．０、およびｅＡｒｃｈ３．０を含み得る。トラフィッキングモチーフを含むオプシンが有用であり得る。抑制性オプシンは、非限定的実施例として、図４９Ｊで列挙されるものから選択されてもよい。刺激性オプシンは、非限定的実施例として、図４９Ｊで列挙されるものから選択されてもよい。オプシンは、非限定的実施例として、Ｏｐｔｏ−β２ＡＲまたはＯｐｔｏ−α１ＡＲから成る群から選択されてもよい。図３８Ａ−４８Ｑに図示される配列は、オプシンタンパク質、輸送モチーフ、および本明細書に説明される構成に関係付けられるオプシンタンパク質をコードするポリヌクレオチドに関する。また、本明細書で判定されるような天然に存在する配列のアミノ酸変異体も含まれる。好ましくは、変異体は、選択されたオプシンのタンパク質配列と約７５％以上、より好ましくは約８０％以上、さらに好ましくは約８５％以上、最も好ましくは９０％以上相同である。いくつかの実施形態では、相同性は、約９３〜約９５または約９８％ほども高くなるであろう。本文脈での相同性は、配列類似性または同一性を意味し、同一性が好ましい。本相同性は、当技術分野で公知である標準技法を使用して判定されるであろう。本発明の組成物は、提供された配列と約５０％を上回って相同である、提供された配列と約５５％を上回って相同である、提供された配列と約６０％を上回って相同である、提供された配列と約６５％を上回って相同である、提供された配列と約７０％を上回って相同である、提供された配列と約７５％を上回って相同である、提供された配列と約８０％を上回って相同である、提供された配列と約８５％を上回って相同である、提供された配列と約９０％を上回って相同である、または提供された配列と約９５％を上回って相同である変異体を含む、本明細書で提供されるタンパク質および核酸配列を含む。
【０２３４】
一実施形態では、例えば、筐体（Ｈ）は、制御回路と、電力供給部とを備え、送達システム（ＤＳ）は、電気導線が筐体（Ｈ）をアプリケータ（Ａ）に動作可能に連結すると、電力および監視信号を渡す導線を備え、アプリケータ（Ａ）は、好ましくは、本明細書の他の場所で説明されるものに類似し得る、単一ファイバ出力型アプリケータを備える。概して、オプシン構成は、アプリケータを通した光の印加に応答して、標的神経構造内の関連ニューロンの制御可能な抑制性神経変調を促進するように選択されるであろう。したがって、一実施形態では、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ  ３．０、ＡＲＣＨ  ３．０、またはＡｒｃｈＴ、あるいはＭａｃ  ３．０等の抑制性オプシンが利用され得る。別の実施形態では、上記で説明されるように、過剰活性化パラダイムで促進性オプシンを利用することによって、抑制性パラダイムが達成され得る。過剰活性化抑制のための好適な促進性オプシンは、ＣｈＲ２、ＶＣｈＲ１、あるステップ関数オプシン（ＣｈＲ２バリアント、ＳＦＯ）、ＣｈＲ２／Ｌ１３２Ｃ（ＣａｔＣＨ）、本明細書に記載される興奮性オプシン、または赤方偏移Ｃ１Ｖ１バリアント（例えば、Ｃ１Ｖ１）またはオプシンのＣｈｒｉｍｓｏｍファミリーを含み得、それらのうちの後者は、標的神経構造に対してアプリケータ（Ａ）に忍び込むか、またはアプリケータ（Ａ）を封入する傾向があり得る、線維組織を通した照射浸透を援助し得る。別の実施形態では、ＳＳＦＯが利用され得る。ＳＦＯまたはＳＳＦＯまたは阻害性チャネルは、バッテリ寿命を節約することに関して下流治療に役立ち得る、数分から数時間の長期間にわたる時間ドメイン効果を有し得るという点で区別される（すなわち、１つの光パルスは、長く持続する生理学的結果を得て、アプリケータＡを通した、より少ない全体的な光の印加をもたらし得る）。上記で説明されるように、好ましくは、関連遺伝物質は、上記で説明されるような注射パラダイムと関連して、ウイルストランスフェクションを介して送達される。抑制性オプシンは、非限定的実施例として、図４９Ｊに記載されるものから選択され得る。促進性オプシンは、非限定的実施例として、図４９Ｊに記載されるものから選択され得る。オプシンは、非限定的実施例として、Ｏｐｔｏ−β２ＡＲまたはＯｐｔｏ−α１ＡＲから成る群から選択され得る。代替として、抑制性チャネルもまた、選定されてもよく、図１４に関して等、本明細書の他の場所で説明されているように、活性化に使用される単一の青色光源、またはチャネル活性化および不活性化を提供する青色光源ならびに赤色光源の組み合わせのいずれか一方が選定されてもよい。
【０２３５】
代替として、システムは、電力を埋込型電力供給部に供給するように構成される、患者の体内に埋め込まれる１つ以上の無線電力伝達インダクタ／受信機を利用するように構成され得る。
【０２３６】
誘導結合および無線電力伝達の種々の異なるモダリティがある。例えば、Ｗｉｔｒｉｃｉｔｙから入手可能であるような非放射共鳴結合、または多くの消費者デバイスで見られる、より従来的な誘導（近距離）結合がある。全ては、本発明の範囲内と見なされる。提案された誘導受信機は、長期間にわたって患者に埋め込まれ得る。したがって、インダクタの機械的融通性は、ヒトの皮膚または組織に類似する必要があり得る。生体適合性であることが知られているポリイミドが、フレキシブル基板に使用された。
【０２３７】
非限定的実施例として、平面スパイラルインダクタが、フレキシブル回路基板（ＦＰＣＢ）技術を使用して可撓性埋込型デバイスに製作され得る。フープ、スパイラル、蛇行、および閉鎖構成を含むが、それらに限定されない、多くの種類の平面インダクタコイルがある。２つのインダクタの間で磁束および磁場を集中させるために、コア材料の透磁率が最も重要なパラメータである。透磁率が増加するにつれて、より多くの磁束および磁場が２つのインダクタの間に集中させられる。フェライトは、高い透磁率を有するが、蒸発および電気めっき等の微細加工技術と適合性がない。しかしながら、電着技法が、高い透磁率を有する多くの合金に採用され得る。具体的には、Ｎｉ（８１％）とＦｅ（１９％）との組成薄膜が、最大透磁率、最小保磁力、最小異方性磁場、および最大機械的硬度を兼ね備えている。そのようなＮｉＦｅ材料を使用して製作された例示的なインダクタは、患者の組織内に埋め込まれ得る、可撓性の２４ｍｍ正方形を備えているデバイスで、約２５μＨの結果として生じる自己インダクタンスに対して、２００μｍ幅のトレース線幅、１００μｍ幅のトレース線空間を含み、４０回の巻数を有するように構成され得る。出力率は、自己インダクタンスに正比例する。
【０２３８】
日本および米国等の多くの国での高周波保護ガイドライン（ＲＦＰＧ）は、１０ｋＨｚ〜１５ＭＨｚの周波数範囲内の電磁場下で非接地金属物体による接触危険に対して、電流の限界を推奨している。送電は、概して、皮下組織への効果的な浸透のために、数十ＭＨｚと同じくらいの高さの搬送周波数を必要とする。
【０２３９】
本発明のある実施形態では、埋込電力供給部は、外部無線電力伝達デバイスとともに使用されるときに、インプラント内にある、またはインプラントに関連付けられる光源および／または他の回路を動作させるために十分な電気エネルギーを貯蔵するように、再充電可能マイクロバッテリ、および／またはコンデンサ、および／または超コンデンサの形態を成し、または別様にそれを組み込んでもよい。ＶＡＲＴＡから入手可能な再充電可能ＮｉＭＨボタン電池等の例示的なマイクロバッテリが、本発明の範囲内である。超コンデンサは、電気化学コンデンサとしても知られている。
【０２４０】
抑制性オプシンタンパク質は、非限定的実施例として、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ  １．０、ｅＮｐＨＲ  ２．０、ｅＮｐＨＲ  ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ  ３．０、Ａｒｃｈ、Ａｒｃｈ３．０、およびＡｒｃｈＴ、Ｊａｗｓ、ｉＣ１Ｃ２、ｉＣｈＲおよびＳｗｉＣｈＲファミリーから成る群から選択され得る。抑制性オプシンは、非限定的実施例として、図４９Ｊに記載されるものから選択され得る。促進性オプシンタンパク質は、非限定的実施例として、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｅ１２２Ｔ、Ｃ１Ｖ１−Ｅ１６２Ｔ、Ｃ１Ｖ１−Ｅ１２２Ｔ／Ｅ１６２Ｔ、ＣａｔＣｈ、ＣｈｅＦ、ＣｈｉｅＦ、Ｃｈｒｉｍｓｏｎ、ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、およびＣｈＲ２−ＳＦＯから成る群から選択され得る。促進性オプシンは、非限定的実施例として、図４９Ｊに記載されるものから選択され得る。オプシンは、非限定的実施例として、Ｏｐｔｏ−β２ＡＲまたはＯｐｔｏ−α１ＡＲから成る群から選択され得る。光源は、約０．１ミリ秒〜約２０ミリ秒のパルス持続時間、約０．１パーセント〜１００パーセントのデューティサイクル、および１００〜２００ｕｍのコア径の光学ファイバの出力面で約５０ミリワット／平方ミリメートル〜約２０００ミリワット／平方ミリメートルの表面放射照度を送達するように制御され得る。
【０２４１】
図６９Ａおよび６９Ｂは、大脳基底核の少なくとも一部の光遺伝学的制御のために、少なくとも部分的に埋込型のシステムを展開するように、トロカールおよびカニューレが使用され得る、本発明の代替実施形態を示す。トロカールＴＲＯＣＡＲは、アプリケータおよび筐体等の本発明の要素の近似の意図された展開場所に対応し得る、外科的アクセス点の間で組織を通るトンネルを生成するために使用され得る。カニューレＣＡＮＮＵＬＡは、トロカールの挿入とともに、またはその後に、患者の組織に挿入され得る。トロカールは、システム要素の導入のための開放管腔を提供するように、カニューレの挿入および配置に続いて除去され得る。次いで、カニューレＣＡＮＮＵＬＡの開放管腔は、筐体とアプリケータとの間の経路に沿って送達区画Ｄを位置付ける手段を提供し得る。送達区画ＤＳの端部は、端部キャップＥＮＤＣによって覆われ得る。端部キャップＥＮＤＣはさらに、蛍光透視撮像および／または誘導下でデバイスの可視性を増進する放射線不透過性マーキングＲＯＰＭを備えているように構成され得る。端部キャップＥＮＤＣは、送達区画ＤＳの光学表面、または埋め込まれている他のシステム構成要素が劣化させられないことを確実にするように、水密シールを提供し得る。カニューレは、送達区画ＤＳの埋め込み後に除去され得る。後に、送達区画ＤＳは、本明細書の他の場所で説明されているように、標的組織および／または筐体に配置されるアプリケータに接続され得る。さらなる実施形態では、端部キャップＥＮＤＣまたは送達区画ＤＳ自体は、さらなる操作およびシステムの残りの部分への接続を待ちながら、埋込デバイスがその場所で固定して存在することを可能にする、限定されないが、フック、タイン、およびバーブ等の一時的組織固定要素ＡＦｘも含むように構成され得る。
【０２４２】
図７０は、端部キャップＥＮＤＣに添着されるバーブ付き組織固定要素ＡＦを利用するようにさらに構成される、図６９Ａおよび６９Ｂに類似する代替実施形態を図示する。組織固定要素ＡＦは、本実施例では、患者の組織に挿入される際にデバイスの先端である、鋭い端部ＳＨＡＲＰを伴う皮下注射針として示される、カニューレＣＡＮＮＵＬＡとともに、挿入後に実質的に定位置にとどまるように、バーブ付きであり得る。組織固定要素ＡＦのバーブ付き特徴は、組織に挿入され、送達区画ＤＳが除去されることを実質的に可能にしない。なおもさらなる実施形態では、組織固定要素ＡＦは、起動されたときにのみ、挿入後に実質的に定位置に積極的にとどまる構成であり、したがって、初期埋め込み中に容易に再配置され、捕捉した組織から端部を解放するために送達区画ＤＳの順方向運動と併せて利用される能力を提供するように、トリガ機構（図示せず）等のアクチュエータに応答させられ得る。送達区画ＤＳは、例証的実施形態に示されるように、実質的にカニューレＣＡＮＮＵＬＡの中空中心管腔の内側に、または実質的にわずかにその前方にあり得る。本明細書で使用される場合、カニューレはまた、細長い部材または送達導管も指す。細長い送達導管は、カニューレであり得る。細長い送達導管は、カテーテルであり得る。カテーテルは、操縦可能なカテーテルであり得る。操縦可能なカテーテルは、電気機械要素に動作可能に連結されている電子マスタ入力デバイスを用いてオペレータによって作成されるコマンドに応答して、細長い送達導管の中への操縦を電気機械要素に誘発させるように構成されている、ロボットで操縦可能なカテーテルであり得る。埋込の外科的方法はさらに、第１の解剖学的場所と第２の解剖学的場所との間の定位置に送達区画を残して、細長い送達導管を除去することを含み得る。
【０２４３】
本発明の代替実施形態は、標的迷走求心神経の神経抑制に影響を及ぼすように、標的組織の細胞内のＳＦＯおよび／またはＳＳＦＯオプシンの使用を含み得、そのようなシステムは、感光性タンパク質を活性化し、次いで、後に非活性化するために、２色照明システムを備え得る。本明細書の他の場所で説明されるように、ステップ関数オプシンは、名目上、４５０ｎｍのＬＥＤまたはレーザ光源等の青色または緑色光を使用して活性化され得、名目上、６００ｎｍのＬＥＤまたはレーザ光源等の黄色または赤色光を使用して非活性化され得る。これらの色の時間的調整は、０．１ミリ秒〜約１０ミリ秒の持続時間の活性化パルスを生成するように、活性化のための第１の光源をパルス状にし、次いで、第１の光源からの活性化パルスの完了後の１ミリ秒〜１００ミリ秒の時間で、０．１ミリ秒〜約１０ミリ秒の持続時間の非活性化パルスを生成するように、非活性化のための第２の光源をパルス状にすることによって、過刺激（脱分極）ブロック状態を生じるように行われ得る。代替として、限定されないが、ＮｐＨＲおよびＡｒｃｈ等のある抑制性オプシンが、同様に、青色光を使用して非活性化され得る。
【０２４４】
運動障害の治療的介入のためのシステムは、アプリケータ、コントローラ／筐体、送達区画、および他の説明されるシステム要素のうちのいずれかの組み合わせから構成され、本明細書で定義される治療パラメータを利用し得ることが理解される。非限定的実施例として、名目上、５９０ｎｍのＬＥＤ光源を備えているシステムは、埋込型筐体内から光を透過させるように、密封光学貫通接続を介して、１００μｍ直径光ファイバから成る導波路送達区画に動作可能に連結され、およそ３０ｍｍ３〜およそ７０ｍｍ３の間の名目上球状体積で組織を照射するようにアプリケータまたはプローブの出力面において、約０．１ミリ秒〜約１０ミリ秒のパルス持続時間、２０％〜７０％のデューティサイクル（もしくは定常的に）、および５０ｍＷ／ｍｍ２〜２０００ｍＷ／ｍｍ２の放射照度で、標的組織内のＮｐＨＲオプシンを含む細胞を照射するように、ＳＴＮの内部または周囲に配置され得る、単一のファイバ出力面から成り得るアプリケータに、その中のコントローラによって制御され得る。それは、ファイバ出力面より約５００遠位を中心とする。
【０２４５】
（具体的に取り扱う運動障害）
図７１は、順に両方とも、それぞれ、神経細胞２００２および２００６を介した視床への神経出力を調整する役割を果たし得る、黒質（ＳＮｒ）と連絡する神経細胞２０００およびおそらく淡蒼球外節（ＧＰｅ）と連絡する神経細胞２００４の出力を抑制するように、患者の脳の視床下核（ＳＴＮ）の少なくとも一部が、アプリケータ（Ａ）を介して光照射野ＬＦ１によって照射される、本発明の治療の実施形態を図示する。さらなる実施形態はまた、黒質（ＳＮｒ）自体内の光照射野ＬＦ２を照射するように構成される。脳神経回路の本概略的説明では、神経細胞２００８は、淡蒼球内節（ＧＰｉ）からＧＰｅまでと連絡し、ＧＰｅ内の神経細胞２０１０は、ＳＴＮと連絡する。
【０２４６】
図７２Ａを参照すると、ヒトの中枢神経系の視床下核神経構造等の標的組織構造への外科的アクセスを作成した（２１００）後、標的神経構造のニューロンで発現されるべき光応答性オプシンタンパク質をコードする、有効量のポリヌクレオチドが送達される（２１０２）、実施形態が図示されている。標的神経構造の十分な部分が、光への暴露時に光応答性オプシンタンパク質駆動電流を発現し得ることを確実にするように、待機の期間が消費されてもよく（２１０４）、その後、アプリケータを通した標的神経構造への光アクセスを提供するように、光学アプリケータが、標的神経構造内に、またはそれに隣接して配置されてもよい（２１０６）。アプリケータが定位置にあると、治療的使用のための制御された機能的変調を引き起こすように、光が標的神経構造に送達されてもよい（２１０８）。
【０２４７】
図７２Ｂを参照すると、図７２Ａといくつかの類似性を伴うが、異なる事象の順序を伴う実施形態では、外科的アクセスを作成した（２１００）後、標的神経構造のニューロンで発現されるべき光応答性オプシンタンパク質をコードする、有効量のポリヌクレオチドの送達（２１０２）の前に、アプリケータが、標的神経構造内に、もしくはそれに隣接して、位置付けられ、および／または埋め込まれてもよい（２１０６）。その後、標的神経構造の十分な部分が、光への暴露時に光応答性オプシンタンパク質駆動電流を発現することを確実にするように、待機の期間が消費されてもよく（２１０４）、治療的使用のための制御された機能的変調を引き起こすように、光が標的神経構造に送達されてもよい（２１０８）。
【０２４８】
図７２Ｃを参照すると、図７２Ａまたは図７２Ｂといくつかの類似性を伴うが、異なる事象の順序を伴う実施形態では、外科的アクセスを作成した（２１００）後、標的神経構造のニューロンで発現されるべき光応答性オプシンタンパク質をコードする、有効量のポリヌクレオチドの送達（２１０２）と同時またはほぼ同時に、アプリケータが、標的神経構造内に、もしくはそれに隣接して、位置付けられ、および／または埋め込まれてもよい（２１０６）。その後、標的神経構造の十分な部分が、光への暴露時に光応答性オプシンタンパク質駆動電流を発現することを確実にするように、待機の期間が消費されてもよく（２１０４）、治療的使用のための制御された機能的変調を引き起こすように、光が標的神経構造に送達されてもよい（２１０８）。
【０２４９】
図７３−７５は、図７２Ａに図示されるものに類似する事象の順序の構成を伴って、付加的な神経構造が関与する、実施形態を図示する。これらの構成（図７３−７５）のそれぞれのための事象の順序はまた、図７２Ｂおよび７２Ｃを参照して図示される事象の順序とも並行に行われ得ることに留意することが重要である。
【０２５０】
したがって、図７３を参照すると、図７２Ａに類似するが、構成のための標的神経構造として黒質（「ＳＮｒ」）神経構造ならびに視床下核の光応答性介入（２１１０）も含む、代替的実施形態が図示されている。上記のように、本複合神経構造を伴う他の実施形態は、図７２Ｂおよび７２Ｃに図示される事象の順序と同等であってもよい。
【０２５１】
図７４は、図７２Ａに類似するが、構成のための標的神経構造として淡蒼球外節（「ＧＰｅ」）神経構造ならびに視床下核の光応答性介入（２１１２）も含む、実施形態を図示する。上記のように、本複合神経構造を伴う他の実施形態は、図７２Ｂおよび７２Ｃに図示される事象の順序と同等であってもよい。
【０２５２】
図７５は、図７２Ａに類似するが、構成のための標的神経構造として淡蒼球外節（「ＧＰｅ」）または淡蒼球内節（「ＧＰｉ」）神経構造ならびに視床下核の少なくとも１つの光応答性介入（２１１４）も含む、実施形態を図示する。上記のように、本複合神経構造を伴う他の実施形態は、図７２Ｂおよび７２Ｃに図示される事象の順序と同等であってもよい。より具体的には、図７５の実施形態では、標的神経構造は、それぞれ、ＧＰｉならびにＧＰｅへ突出する線条体内のＤ１およびＤ２細胞を含む（２１１６）。線条体内のＤ１  ＧＡＢＡ作動性ニューロンは、ＧＰｉへ直接突出し、ドーパミンは、順に、ＧＰｉおよびＳＮｒを抑制する役割を果たし得る、これらの抑制性ニューロンを活性化する役割を果たし得ることが公知である。ドーパミンの損失は、ＧＰｉ／ＳＮｒの脱抑制につながり得る。これは、「直接経路」と呼ばれている。
【０２５３】
また、線条体内のＤ２  ＧＡＢＡ作動性ニューロンは、ＧＰｅへ突出し得、ドーパミンは、順に、ＧＰｅを脱抑制する役割を果たし得る、これらの抑制性ニューロンを抑制する役割を果たし得ることが公知である。これらのＤ２ニューロンへのドーパミンの損失は、ＳＴＮへ突出し得るＧＰｅ抑制性ニューロンを抑制し得る、活性化につながり得る。結果は、順に、ＧＰＩ／ＳＮｒを過剰に活性化し、直接経路へのドーパミン損失と同一の効果につながり得る、ＳＴＮの脱抑制であってもよい。これは、「間接経路」と呼ばれている。
【０２５４】
一実施形態では、直接経路の線条体Ｄ１ニューロンは、本明細書の他の場所で説明される方法および装置とともに使用するために一貫している治療法として、ＧＰｉおよび／またはＳＮｒの治療的抑制を生じるように、非限定的な例として、ＣｈＲ２もしくはＣｈｒｉｍｓｏｎ等の興奮性オプシンで活性化されてもよい。
【０２５５】
代替的実施形態では、ＧＰｅへ突出する間接経路の線条体Ｄ２ニューロンは、本明細書の他の場所で説明される方法および装置とともに使用するために一貫している治療法として、非限定的実施例としてＣｈＲ２もしくはＣｈｒｉｍｓｏｎ等の興奮性オプシンを使用して、本明細書の他の場所で説明されるように、非限定的実施例としてＮｐＨＲまたはＡｒｃｈを使用する治療的抑制のために、もしくは効果的な抑制としての機能を果たす治療的励起のために、光遺伝子操作されてもよい。
【０２５６】
さらなる代替的実施形態では、直接経路の治療的活性化および間接経路の治療的抑制の両方が、本明細書の他の場所で説明される方法および装置とともに使用するために一貫している組み合わせ治療法として、ともに利用されてもよい。
【０２５７】
図７６は、光照射野ＬＦ１が患者の脳内の治療標的組織を照射する、本明細書の他の場所で説明されるような治療を実践するために好適な本発明の実施形態の概略図を図示する。光は、順に、筐体Ｈに動作可能に連結される送達区画ＤＳを介して、アプリケータＡに送達される。
【０２５８】
図７７は、図２、２６Ａ、および７６に関して説明されるような治療的使用のために構成される、光遺伝学的制御を介したパーキンソン病の治療のためのシステムの例示的実施形態を示す。アプリケータＡ１およびＡ２は、公称上、光ファイバ等の光導波路を含み、図１に関してさらに詳細に説明されるようにＳＴＮおよびＳＮｒを含有する脳内で展開される、端部発光型アプリケータであってもよい。代替として、それらは、図１０Ａ−Ｄ、１１、ならびに１６ＡおよびＢを参照して説明されるように、それらの縁を通して発光するように構成されてもよい。光は、標的組織内で、それぞれ、光照射野ＬＦ１およびＬＦ２を生成するように、それぞれ、送達区画ＤＳ１およびＤＳ２を介して、アプリケータＡ１およびＡ２に送達される。光照射野ＬＦ１およびＬＦ２は、０．０１〜１０００ｍＷ／ｍｍ２の強度範囲内の標的組織の照射を提供し、内側で放射照度がオプシン活性化閾値にあるか、またはそれを上回る、組織の妥当な体積を提供するように構成されてもよく、以下の要因、すなわち、使用される特定のオプシン、組織内のその濃度分布、組織光学性質、および標的構造のサイズのうちの１つまたはそれを上回るものに依存し得る。本図では簡単および明確にするために示されていないが、その構造内の光学浸透深さと比較したときに、大型標的構造である場合、複数のアプリケータおよび／または送達区画が、具体的標的構造に使用されてもよい。送達区画ＤＳ１およびＤＳ２は、光ファイバと体内の流体との間の接触を最小限にするように、その遠位端が限定されないがエポキシ等の生体適合性材料でカプセル化され得る、３００μｍ外径シリコーンまたはＰＥＥＫ管等の保護シースに封入される、１０５μｍコア径／１２５μｍクラッド径／２２５μｍのアクリレートでコーティングされた０．２２ＮＡステップインデックスファイバ等の光ファイバであるように構成されてもよい。コネクタＣ１およびＣ２は、それぞれ、送達区画ＤＳ１およびＤＳ２からアプリケータＡ１およびＡ２に光を動作可能に連結するように構成される。送達区画ＤＳ１およびＤＳ２はさらに、それぞれ、張力緩和を提供し得る、起伏Ｕ１およびＵ２を備える。送達区画ＤＳ１およびＤＳ２は、それぞれ、光学貫通接続ＯＦＴ１およびＯＦＴ２を介して、筐体Ｈに動作可能に連結される。光は、筐体Ｈ内で、それぞれ、光源ＬＳ１およびＬＳ２から送達区画ＤＳ１およびＤＳ２に提供される。光源ＬＳ１およびＬＳ２は、治療パラダイムによって決定付けられるように、標的組織内に常在するオプシンを活性化および／または不活性化するようにスペクトル的に異なる出力を提供する、ＬＥＤならびに／もしくはレーザであるように構成されてもよい。例えば、ＬＳ１は、非限定的な例として、ＣｈＲ２、ｉＣ１Ｃ２、および／またはｉＣｈＲ２等のオプシンを使用する光遺伝学的介入で使用するために好適である、約１Ｗ／Ａのスロープ効率で最大１２０ｍＷの４７３ｎｍ光を生成するＮｉｃｈｉａからのＮＤＡ４１１６、もしくは約１．５Ｗ／Ａのスロープ効率で最大１２０ｍＷの４５０ｎｍ光を生成するＮｉｃｈｉａからのＮＤＢ４２１６Ｅ等の青色レーザ源であるように構成されてもよい。光源ＬＳ２は、最大５０ｍＷの５８９ｎ���光を生成し、ＮｐＨＲを使用する光遺伝学的抑制で使用するために好適である、ＱＤ  ＰｈｏｔｏｎｉｃｓからのＱＬＤ０５９３−９４２０等のＬＳ１と異なるレーザであるように構成されてもよい。
【０２５９】
代替的実施形態では、ＡｒｃｈまたはＡｒｃｈ−Ｔ等の抑制性オプシンが、ＳＴＮ内で発現されてもよく、Ｃｈｒｉｍｓｏｎ等の興奮性オプシンが、ＳＴＮに直接接続し、ＳＴＮ活動を調整する、非限定的な例としてのＳＮｒおよび／またはＧＰｅ等のニューロン内で発現させられてもよい。これらのオプシンは両方とも、本明細書の他の場所で説明されるようにそれらを機能させるために、６００〜６５０ｎｍの波長を伴う光を使用して照射されてもよい。本実施例では、６３５ｎｍ光でＡｒｃｈを照射することは、より短い波長の光（例えば、５３２ｎｍ）に使用され得るよりも高い出力密度の使用を必要とし得る。図７８に示されるように、ＡｒｃｈおよびＣｈｒｉｍｓｏｎの作用スペクトルは、可視スペクトルの赤色端に実質的な吸収があることを示す。これは、緑色光よりも赤色光でより大きな光浸透を可能にする、本同一スペクトル領域中の血液による吸収の減少と相乗的に合体し得る。したがって、臨床的に有意義な体積の組織を照射し、血液によってより熱心に吸収される光で可能であり得る以上の治療効果を依然として生じるために、いくつかの個々の光学エミッタが、赤色光とともに使用されてもよい。上記の赤色光の例の照射パラメータの例は、０．１〜１００ミリ秒のパルス持続時間および０．１〜９９％のデューティサイクルでパルス状である、１〜２０ｍＷの６３５ｎｍ光を送達する、１００ミクロンコア径の光ファイバの出力端を、ＳＴＮ内、および／またはＳＴＮとＳＮｒとの間、ならびに／もしくは淡蒼球内またはその付近の点に展開することである。本光学構成は、約７５ｍｍ３〜２００ｍｍ３であり、ファイバ出力面から約６００ｕｍさらに遠位にオフセットしている、その外側境界において、０．５ｍＷ／ｍｍ２を上回るか、またはそれに等しい放射照度レベルの球形照射容量を提供してもよい。 
【０２６０】
本明細書では、パーキンソン病の治療で光遺伝学を利用するためのアプローチ、方法、および構成が提示される。全体的な手技は、第１に、パーキンソン病に関連する回路内の特定の脳領域にオプシンを発現するウイルスベクターを注入することを伴ってもよい。本ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レンチウイルス、アデノウイルス、および単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ならびに非ウイルス遺伝子伝達方法を含むが、それらに限定されない、遺伝子をニューロンに伝達することができるベクターのリストの間から由来してもよい。これの後には、光の特定の波長を所望の標的に精密に送達する、デバイスの埋込が続く。１つのシステム実施形態では、埋込光パルス発生器が、皮下に配置され、所望の標的まで脳の中へ定位固定的に配置される光ファイバに取り付けられてもよい。光デバイスはまた、回路の複数の部分の機能を調整するよう、光が埋込光デバイスの長さに沿って複数の脳構造に独立して送達されることができるように、複数の独立して制御されたチャネルへの光の送達を可能にしてもよい。本デバイスはまた、異なるオプシンが、異なる脳領域中で、または同一脳領域内およびさらに同一細胞内のいずれかで、独立して制御され得るように、プローブの経路に沿った異なる領域へ、もしくは時間的に制御された様式で同一の部位への光の異なる波長の送達を可能にしてもよい。 
【０２６１】
本発明の実施形態の種々の側面が、図１で概説される。図１を参照すると、一実施形態では、ｉＣｈＲまたはＮｐＨＲもしくはＡｒｃｈ（同様にニューロンを過分極化する、光活性化プロトンポンプ）を含むが、それらに限定されない、抑制性オプシンが、視床下核（ＳＴＮ）に注入されてもよい。ＳＴＮ発火の抑制は、回路機能を正常化し、それによって、黒質網様部（ＳＮｒ）および淡蒼球内節（ＧＰｉ）と呼ばれる、運動を調整する回路（大脳基底核回路）の流出構造の異常ＳＴＮ調整を低減させる。パーキンソン病では、異常ＳＴＮ発火は、運動を制御する視床および残りの脳領域への情報の異常流出につながる、ＳＮｒならびにＧＰｉの異常発火を駆動する。本実施形態では、光の正しい波長に応答して過分極するオプシンを使用する、ＳＴＮ発火の抑制は、向上した運動機能につながる、ＧＰｉおよびＳＮｒの異常駆動の低減につながる。これは、概して、ＳＴＮの外側の近くの軸索に影響を及ぼさないか、または発話および嚥下もしくは感覚等のこれらの軸索によって果たされる機能に悪影響を及ぼさない。送達される光は、連続的であり得るか、または光パルス送達の最適化された速度および長さで脈動し得る。
【０２６２】
ＳＴＮへの光送達に加えて、光はまた、ＳＮｒに送達されてもよい。これは、一実施形態では、単一の軌道においてＳＴＮを通してＳＮｒの中へ容易に配置され得る、単一の光プローブによって達成されてもよい。次いで、ＳＮｒへの光送達は、抑制性オプシンを抱えるため、ＳＴＮから入ってくる軸索末端の発火のみを抑制するために利用されてもよく、次いで、入力ＳＴＮニューロンの過分極を可能にする。ニューロンを光に応答させるオプシンがＳＴＮに送達されており、ＳＮｒの中へ入るこれらの末端のみが応答するであろうため、光は、概して、ＳＮｒに内在する細胞に影響を及ぼさない。これは、近くの無関係の軸索接続およびＳＮｒ内の内在ニューロンの刺激によるものである、この脳領域の非特異的電気刺激から生じる合併症を回避する。これはまた、それらが最も機能的である、ＳＴＮニューロン末端の局所捕捉も可能にし、ＧＰｉへのこれらのニューロンの側副接続も抑制する。これは、ＳＮｒ内の軸索末端の発火を抑制するために青色光に応答するｉＣｈＲを使用する例とともに、図１でニューロン「１」として描写されている。また、図１では、ＳＴＮ内の細胞体の抑制は、同様に、この例では、抑制性ｉＣｈＲチャネルを活性化するために青色光を使用して描写されている。光の適切な波長に応答する他の抑制性チャネルまたはポンプが、同様に、この目的で利用されてもよい。
【０２６３】
別の実施形態では、回路の付加的な部分が、運動を調整する、より広い大脳基底核回路の機能をより完全に回復させ、それによって、機能（すなわち、治療）有効性をさらに向上させるように従事してもよい。そのような場合において、ニューロンを活性化するオプシンが、遺伝子治療を介して、淡蒼球外節（ＧＰｅ）のニューロンに送達されてもよい。パーキンソン病では、ＧＰｅニューロンの活動が低減させられ、ＳＴＮ活動の異常な増加につながる。加えて、ＳＴＮへ突出する同一のニューロンはまた、側副接続をＧＰｉに送る。したがって、パーキンソン病におけるＧＰｅニューロンの低減した活動は、病理学的に増加したＳＴＮ活動につながるだけでなく、病理学的に増加したＧＰｉ活動を悪化させる。ＧＰｅへのオプシン送達に続いて、光プローブは、再度、上記で説明されるようにＳＴＮに挿入される。次いで、ＧＰｅからＳＴＮの中へ入るニューロン末端は、ＣｈＲが興奮性オプシンとして送達されるときにニューロンを活性化するように、青色光等の光の適切な波長によって活性化される。これらのＧＰｅニューロンを活性化することは、それらの活動を正常化し、順に、単独で、または上記で説明される例と組み合わせてのいずれかで、ＳＴＮ活動をさらに正常化する。これらのニューロンはまた、側副をＧＰｉに送るため、ＳＴＮ内のそれらの末端を活性化することはまた、ＧＰｉへの側副接続を含む、ニューロン全体の発火にもつながる。したがって、これはまた、ＧＰｉへのＧＰｅシグナル伝達も向上させ、それによって、ＧＰｉ活動をさらに正常化する。したがって、本実施例では、ＳＴＮを通ってＳＮｒまで進む単一の光プローブが、ＳＴＮおよびＧＰｅへのオプシン遺伝子送達とともに、パーキンソン病において大脳基底核回路の大部分を正常化するために使用されてもよい。
【０２６４】
本実施例はまた、ＧＰｅ内のニューロン「２」として図１で描写されている。本実施例では、ＣｈＲは、青色光による活性化を可能にするためにＧＰｅに送達される。次いで、ＧＰｅ内のＣｈＲおよびＳＴＮ内のｉＣｈＲの組み合わせは、ＳＴＮに送達される同一の青色光パルスを用いて、同時のＳＴＮ発火の抑制およびＧＰｅ発火の活性化を可能にする。代替的構成では、マルチチャネル光デバイスが、ＳＴＮ内で同一の光デバイスからこれら２つの異なるニューロン集団を独立して制御し得るように、ＣｈＲは、青色光による活性化を可能にするようにＧＰｅに送達されてもよく、そしてＡｒｃｈまたはＮｐＨＲは、異なる光波長によるこれらのニューロンの抑制を可能にするようにＳＴＮに送達される。
【０２６５】
これらの構成に加えて、大脳基底核回路の他の構成要素が、パーキンソン病の症状を改善するように特異的に制御されてもよい。これは、疾患において最終的に失われるドーパミン入力を受容する、線条体を含む。これらのニューロンは、遺伝子を特定の細胞型のみに送達する、細胞型特異的プロモータまたはウイルスベクターとともにオプシンを配置することによって、独立して制御されてもよい。一実施形態では、ｉＣｈＲが、光に応答して、これらの細胞を抑制するように、Ｄ２ドーパミン受容体を発現する線条体ニューロンに送達されてもよい一方で、ＣｈＲは、それらを活性化するために、光に応答して線条体内のＤ１受容体を含むニューロンに送達される。そのような構成では、青色光は、同時に、Ｄ１ニューロンを活性化し、かつＤ２ニューロンを抑制し、これは、ドーパミンがこれらのニューロンに対して有する同一の効果である。したがって、単一の青色光パルスは、ドーパミン放出を模倣し、したがって、本領域中のドーパミン作動性緊張の回復を可能にする。別の実施形態では、Ｄ１およびＤ２ニューロンは、特定の時点における特定の症状に光遺伝学的治療を合わせるために、線条体の中に配置された１つまたはそれを上回る光デバイスから送達される光の異なる波長に応答して、活性化もしくは抑制するように独立して制御されてもよい。別の実施形態では、回路特異性が、非特異的に線条体ニューロンへの遺伝子送達によって達成されてもよく、次いで、光デバイスが、ＧＰｉおよびＧＰｅを含む、特定の線条体標的に線条体出力を独立して、または同時に制御するように、これらの構造に挿入されてもよい。別の実施例は、ＳＴＮおよび他の大脳基底核回路へ突出する皮質ニューロンへのオプシンの遺伝子送達である。
【０２６６】
再度、図１を参照すると、オプシン遺伝子（抑制性チャネルロドプシン、ｉＣｈＲ）が、視床下核（ＳＴＮ）内のニューロン「１」に送達される。ＳＴＮからのニューロン１は、両方とも、運動を制御する大脳基底核回路から脳の残りの部分への主要流出構造を表す、黒質網様部（ＳＮｒ）および淡蒼球内節（ＧＰｉ）へ突出する。ＳＴＮへの青色光送達は、ＳＴＮニューロンの発火を抑制する。ＳＮｒへの青色光送達は、ＳＮｒへ突出するこれらのＳＴＮニューロンを特異的に抑制する。
【０２６７】
オプシン遺伝子（チャネルロドプシン、ＣｈＲ）もまた、淡蒼球外節（ＧＰｅ）のニューロン２に送達される。ニューロン２は、ＳＴＮのニューロン１へ突出し、ＳＴＮの発火を抑制および正常化するようにＧＡＢＡを放出する。ニューロン２はまた、ＧＰｉへの側副突起を有し、同一の機能を果たす。ＳＴＮに送達される青色光は、ＧＰｅニューロン２からＳＴＮの中へ入る末端を活性化し、それによって、本ニューロンの活動を正常化し、順に、ＳＴＮニューロン１の活動をさらに正常化する。これはまた、ＧＰｉへの側副軸索を活性化するように、ニューロン２の逆火を可能にし、それによって、ＧＰｉへのＧＰｅ活動を正常化し、したがって、ＧＰｉ活動をさらに正常化する。結果は、治療有効性を向上させ、副作用を低減させるために、意図しないニューロン標的に影響を及ぼすことがない、従来の治療手段で達成可能であるよりもＧＰｅ、ＳＴＮ、ＳＮｒ、およびＧＰｉ活動の完全な正常化である。
【０２６８】
図７９は、用量依存性様式でマウス６ＯＨＤＡパーキンソン病モデルにおける自発的回転を改善する、ＣａｍＫＩＩプロモータによって駆動されるＳＴＮの中へのＡｒｃｈのＡＡＶ介在移入を用いた、マウスを伴う動物実験からの結果を図示する。黒質ドーパミンニューロンの片側性化学病変形成の数週間後、マウスは、正常および病変半球の間の運動制御の不均衡により、病変への同側方向に自発的回転挙動を発生する。次いで、ＡＡＶ−ＣａｍＫＩＩ−Ａｒｃｈが、病変マウスのＳＴＮに注入され、６週間後、光プローブがＳＴＮに挿入された。ＣａｍＫＩＩは、ＰＤにおいて異常に活発であるＳＴＮからの主要投射ニューロンである、グルタミン酸作動性ニューロンで発現されるため、Ａｒｃｈ発現は、ＰＤにおいて異常に活発であるＳＴＮニューロンに制約された。ベースラインで、動物は、異常な正味同側回転挙動を示す。光強度を増加させることは、正味回転の用量依存性低減につながり、ゼロの正味回転が、正常な非病変動物と同等であり、次いで、より高い光用量が、対側回転をもたらした。Ａｒｃｈの代わりにＹＦＰマーカー遺伝子を発現する対照動物は、回転の光依存性変化を示さなかった。
【０２６９】
図８０は、用量依存性様式でマウス６ＯＨＤＡパーキンソン病モデルにおける全体的自発運動を改善する、ＣａｍＫＩＩプロモータによって駆動されるＳＴＮの中へのＡｒｃｈのＡＡＶ介在移入を用いた、マウスを伴う動物実験からの結果を図示する。図８０からのパーキンソン病動物はまた、光遺伝学的治療後に自発運動挙動の光用量依存性改善を実証した。Ａｒｃｈの代わりにＹＦＰマーカー遺伝子を発現する対照動物は、自発運動の光依存性変化を示さなかった。
【０２７０】
図８１は、用量依存性様式でマウス６ＯＨＤＡパーキンソン病モデルにおける自発的回転を改善する、Ｓｙｎａｐｓｉｎプロモータによって駆動されるＳＴＮの中へのＡｒｃｈのＡＡＶ介在移入を用いた、マウスを伴う動物実験からの結果を図示する。動物は、図７９について説明される通りであるが、ＡＡＶ−Ｓｙｎ−Ａｒｃｈを使用して生成された。Ｓｙｎａｐｓｉｎが、全てのニューロンで発現される汎ニューロンマーカーであるため、プロモータは、注入野内の任意のニューロンにおいてＡｒｃｈ発現を駆動する。Ａｒｃｈの代わりにＹＦＰマーカー遺伝子を発現する対照動物は、回転の光依存性変化を示さなかった。
【０２７１】
図８２は、用量依存性様式でマウス６ＯＨＤＡパーキンソン病モデルにおける自発歩行活動を改善する、Ｓｙｎａｐｓｉｎプロモータによって駆動されるＳＴＮの中へのＡｒｃｈのＡＡＶ介在移入を用いた、マウスを伴う動物実験からの結果を図示する。図８１からのパーキンソン病動物はまた、光遺伝学的治療後に自発歩行運動挙動の光用量依存性改善を実証した。Ａｒｃｈの代わりにＹＦＰマーカー遺伝子を発現する対照動物は、歩行運動の光依存性変化を示さなかった。
【０２７２】
図８３は、用量依存性様式でマウス６ＯＨＤＡパーキンソン病モデルにおける自発的回転を改善する、Ｓｙｎａｐｓｉｎプロモータによって駆動されるＳＴＮの中へのＮｐＨＲのＡＡＶ介在移入を用いた、マウスを伴う動物実験からの結果を図示する。パーキンソン病は、図７９の通りであるが、ＡＡＶ−Ｓｙｎ−ＮｐＨＲを使用して生成された。ＮｐＨＲの代わりにＹＦＰマーカー遺伝子を発現する対照動物は、回転の光依存性変化を示さなかった。
【０２７３】
図８４は、用量依存性様式でマウス６ＯＨＤＡパーキンソン病モデルにおける自発歩行運動を改善する、Ｓｙｎａｐｓｉｎプロモータによって駆動されるＳＴＮの中へのＮｐＨＲのＡＡＶ介在移入を用いた、マウスを伴う動物実験からの結果を図示する。図８３からのパーキンソン病動物はまた、光遺伝学的治療後に自発歩行運動挙動の光用量依存性改善を実証した。Ａｒｃｈの代わりにＹＦＰマーカー遺伝子を発現する対照動物は、自発運動の光依存性変化を示さなかった。
【０２７４】
本発明の種々の例示的な実施形態が本明細書で説明される。非限定的な意味で、これらの実施例が参照される。それらは、本発明のより広く適用可能な側面を例証するように提供される。種々の変更が、説明される本発明に行われ得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、同等物が置換され得る。加えて、多くの修正が、特定の状況、材料、組成物、過程、過程の行為またはステップを、本発明の目的、精神、または範囲に適合させるように行われ得る。さらに、当業者によって、本明細書で説明および例証される個々の変化例の各々は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に分離され、またはそれらと組み合わせられ得る、離散構成要素および特徴を有することが理解されるであろう。全てのそのような修正は、本開示に関連付けられる特許請求の範囲内にあることを目的とする。
【０２７５】
対象診断または介入手技を実行するために説明されるデバイスのうちのいずれかは、そのような介入を実行する際に使用するためのパッケージ化した組み合わせで提供され得る。これらの供給「キット」はさらに、使用説明書を含み得、そのような目的で一般的に採用されるような滅菌トレイまたはコンテナの中でパッケージ化され得る。
【０２７６】
本発明は、対象デバイスを使用して行われ得る方法を含む。方法は、そのような好適なデバイスを提供する行為を含み得る。そのような提供は、エンドユーザによって行われ得る。言い換えれば、「提供する」行為は、エンドユーザが、対象方法において必要デバイスを提供するように、取得する、アクセスする、接近する、位置付ける、設定する、起動する、電源を入れる、または別様に行動することを要求するにすぎない。本明細書に記載の方法は、論理的に可能である、記載した事象の任意の順序で、ならびに事象の記載した順序で実行され得る。
【０２７７】
本発明の例示的な側面が、材料選択および製造に関する詳細とともに、上記で説明されている。本発明の他の詳細に関しては、これらは、上記で参照した特許および出版物との関連で理解され、ならびに、概して当業者によって知られ、または理解され得る。同じことが、一般的または論理的に採用されるような追加の行為に関して、本発明の方法ベースの側面に関して当てはまり得る。
【０２７８】
加えて、本発明は、種々の特徴を随意的に組み込む、いくつかの実施例を参照して説明されているが、本発明は、本発明の各変化例に関して検討されるように、説明または指示されるものに限定されない。種々の変更が、説明される本発明に行われ得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、同等物（本明細書で記載される、またはいくらか簡略にするために含まれない）が置換され得る。加えて、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の全介在値、およびその規定範囲内の任意の他の規定または介在値が、本発明内に包含されることを理解されたい。
【０２７９】
また、説明される本発明の変形例の任意の随意的な特徴が、独立して、または本明細書で説明される特徴のうちのいずれか１つ以上と組み合わせて説明され得ることが検討される。単数項目への言及は、複数の同じ項目が存在する可能性を含む。より具体的には、本明細書で、および本明細書に関連付けられる請求項で使用されるように、「１つの（ａ、ａｎ）」、「該（ｓａｉｄ）」、および「前記（ｔｈｅ）」等の単数形は、特に指定がない限り、複数の指示対象を含む。言い換えれば、冠詞の使用は、上記の説明ならびに本開示に関連付けられる請求項において、対象項目の「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」を可能にする。さらに、そのような請求項は、いずれの随意的要素も除外するように起草され得ることが留意される。そのようなものとして、この記述は、請求項の要素の記載に関連した「単独で（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」、および同等物等の排他的用語の使用、または「負の」制限の使用の根拠としての機能を果たすことを目的としている。
【０２８０】
そのような排他的用語を使用することなく、本開示に関連付けられる請求項の中の「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、所与の数の要素が、そのような請求項の中で列挙されるか、または特徴の追加を、そのような請求項で説明される要素セットの性質を転換するものとを見なすことができるかどうかにかかわらず、任意の追加の要素を含むことを可能にするものとする。本明細書で具体的に定義される場合を除いて、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、請求項の妥当性を維持しながら、可能な限り広い一般的に理解されている意味が与えられるものである。
【０２８１】
本発明の広がりは、提供される実施例および／または本明細書に限定されず、本開示に関連付けられた特許請求の範囲の用語の範囲によってのみ限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｃ−１】
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【図３Ｃ−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８ＡＢＣ】
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【図３８ＤＥＦ】
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【図３８ＧＨＩ】
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【図３８ＪＫＬ】
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【図３８ＭＮＯＰ】
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【図３８ＱＲＳ】
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【図３９ＡＢＣ】
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【図３９ＤＥＦ】
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【図３９ＧＨ】
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【図４０Ａ】
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【図４０ＢＣ】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４２ＡＢ】
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【図４２Ｃ】
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【図４２ＤＥ】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４６ＡＢ】
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【図４６Ｃ】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
2017521140.tif 000092
【図４８ＡＢＣ】
2017521140.tif 000093
【図４８ＤＥＦＧＨ】
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【図４８ＩＪＫＬ】
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【図４８Ｍ−１】
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【図４８Ｍ−２】
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【図４８Ｍ−３】
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【図４８Ｍ−４】
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【図４８Ｍ−５】
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【図４８Ｍ−６】
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【図４８Ｍ−７】
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【図４８ＮＯ】
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【図４８ＰＱ】
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【図４９Ａ】
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【図４９ＢＣ】
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【図４９Ｄ】
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【図４９ＥＦＧＨＩ】
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【図４９Ｊ−１】
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【図４９Ｊ−２】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７Ａ】
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【図５７Ｂ】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３Ａ】
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【図６３Ｂ】
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【図６３Ｃ】
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【図６３Ｄ】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２Ａ】
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【図７２Ｂ】
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【図７２Ｃ】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【配列表】
2017521140000001.app
【国際調査報告】
2017521140.tif 000152
2017521140.tif 000153