(57)【要約】  本発明は、インプラント周囲疾患、特に、インプラントを支持する歯槽骨頂部の破壊によって特徴付けられるインプラント周囲疾患の治療のための医薬組成物及び方法に関する。具体的には、本方法は、骨量減少部位で少なくとも１種類の医薬活性剤の局所制御放出及び持続放出を提供するマトリックス組成物で被覆された生体適合性の骨増強材を含む５医薬組成物を、歯槽頂の吸収を示すインプラント周囲の骨に適用する工程を含む。【選択図】図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯槽頂インプラント周囲の骨量減少に関連するインプラント周囲疾患と診断された患者を治療するための方法であって、マトリックス組成物で被覆された生体適合性の骨増強材を含む医薬組成物をインプラント周囲の骨量減少部位に適用する工程を含み、前記マトリックス組成物が（ａ）生体適合性ポリマー；（ｂ）少なくとも１種類のステロールを含む第１の脂質；（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む第２の脂質；及び（ｄ）少なくとも１種類の医薬活性剤を含み、前記マトリックス組成物がインプラント周囲の骨量減少部位で前記医薬活性剤の局所持続放出を提供する方法。
【請求項２】
前記インプラント周囲疾患が、臨床的付着喪失にさらに関連付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記インプラント周囲疾患が、広範囲の粘膜後退及び／又はプロービング時の出血によってさらに特徴付けられる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記インプラント周囲疾患が、インプラント周囲炎である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記対象がヒトである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記骨増強材が、同種、異種、合成の骨増強材又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記骨増強材がベータリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）粒子を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記骨増強材が、約５００μｍを含む約５００μｍまでの平均粒径を有する粒子を含む、請求項１〜７に記載の方法。
【請求項９】
前記骨増強材が、約１５０〜約５００μｍの範囲の平均粒径を有する粒子を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記被覆骨増強材が、約８０〜９０％（ｗ／ｗ）の骨増強材及び約１０〜２０％（ｗ／ｗ）の前記マトリックス組成物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が非被覆骨増強材をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記非被覆骨増強材が、同種、異種、合成の骨増強材又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非被覆骨増強材がベータリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）粒子を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記被覆骨増強材と前記非被覆骨増強材の重量比が約１：３と約１０：１の間である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記被覆骨増強材と前記非被覆骨増強材の重量比が約１：１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記生体適合性ポリマーが、ＰＬＡ、ＰＧＡ及びＰＬＧＡからなる群から選択される生分解性ポリエステルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記生分解性ポリエステルが、前記医薬組成物の総重量の２％（ｗ／ｗ）までの重量％で存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記生分解性ポリエステルがＰＬＧＡである、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステロールがコレステロールを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記コレステロールが、前記医薬組成物の総重量の０．８％（ｗ／ｗ）までの重量％で存在する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の脂質が、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるホスファチジルコリンを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の脂質が、ＤＰＰＣ及びＤＳＰＣの組み合わせを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＤＰＰＣとＤＳＰＣの重量比が約１０：１と１：１の間である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ホスファチジルコリンの組み合わせの重量が、前記医薬組成物の総重量の少なくとも２．５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬活性剤が、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、防腐剤又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬活性剤が、抗生物質、抗炎症剤、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、複数の抗生物質を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬活性剤が、前記医薬組成物の総重量の０．４〜２％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬活性剤が、前記医薬組成物の総重量の０．４〜０．８％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬活性剤が、ドキシサイクリン及びドキシサイクリン塩酸塩水和物から選択される抗生物質である、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、１つのインプラント周囲の骨量減少部位あたり約５グラムまでの用量で適用される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記医薬組成物が、１つのインプラント周囲の骨量減少部位あたり０．１〜２グラムの範囲の用量で適用される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬組成物が、骨の成長を誘導又は刺激する追加の活性剤をさらに含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記追加の活性薬剤が、骨誘導因子、成長因子又はこれらの組み合わせから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
歯槽頂インプラント周囲の骨量減少に関連するインプラント周囲炎と診断された患者を治療するための方法であって、約１：３〜１０：１の比で被覆骨増強材及び非被覆骨増強材を含む医薬組成物をインプラント周囲の骨量減少部位に適用する工程を含み、前記被覆骨増強材が（ａ）１５％〜２５％（ｗ／ｗ）のポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、（ｂ）５〜１５％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｃ）１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）に対する１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）の比が５：１と２：１の間である５０〜７０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣとＤＳＰＣの混合物、並びに（ｄ）７〜１２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリン又はドキシサイクリン塩酸塩水和物を含む約１０〜２０％（ｗ／ｗ）のマトリックス組成物で被覆された約８０〜９０％（ｗ／ｗ）の骨増強材を含む方法。
【請求項３６】
歯槽頂インプラント周囲の骨量減少に関連するインプラント周囲炎と診断された患者を治療するための方法であって、（ａ）９０〜９５％（ｗ／ｗ）のβ−ＴＣＰ；（ｂ）１．０〜２．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．４〜０．８％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）２．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣ；（ｅ）０．７〜１．３％（ｗ／ｗ）のＤＳＰＣ；（ｆ）０．４〜２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリン又はドキシサイクリン塩酸塩水和物を含む医薬組成物をインプラント周囲の骨量減少部位に適用する工程を含む方法。
【請求項３７】
インプラント周囲の骨形成の促進、ポケットプローブ深さの低減、粘膜後退の低減、プロービング時の出血の低減、臨床的付着喪失の低減、インプラントの生存率の改善のうちの少なくとも１つに有用な、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
それを必要とする対象におけるインプラント周囲炎の治療に使用するための、約１：３〜１０：１の比で被覆骨増強材及び非被覆骨増強材を含む医薬組成物であって、前記被覆骨増強材がａ）生体適合性ポリマー；（ｂ）少なくとも１種類のステロールを含む第１の脂質；ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む第２の脂質；及び（ｄ）少なくとも１種類の医薬活性剤を含む１０〜２０％（ｗ／ｗ）のマトリックス組成物と共に約８０〜９０％（ｗ／ｗ）の骨増強材を含む医薬組成物。
【請求項３９】
前記骨増強材が、同種骨充填材、異種骨充填剤、合成骨充填材及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記骨増強材が合成骨増強材であり、好ましくは、前記合成骨増強材がリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）であり、好ましくは、β−ＴＣＰが５００μｍ以下の平均粒径を有する、請求項３８又は３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
被覆骨増強材と非被覆骨増強材の重量比が１：１である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記医薬活性剤が、前記医薬組成物の総重量の０．４〜２％（ｗ／ｗ）で存在する抗生物質である、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
それを必要とする対象におけるインプラント周囲炎の治療に使用するための、（ａ）９０％〜９５％（ｗ／ｗ）のβ−ＴＣＰ；（ｂ）１．０〜２．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．４〜０．８％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）２．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣ；（ｅ）０．７〜１．３％（ｗ／ｗ）のＤＳＰＣ；（ｆ）０．４〜２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリン又はドキシサイクリン塩酸塩水和物を含む医薬組成物。
【請求項４４】
インプラント周囲の骨形成の促進、ポケットプローブ深さの低減、粘膜後退の低減、プロービング時の出血の低減、臨床的付着喪失の低減、インプラントの生存率の改善のうちの少なくとも１つに有用な、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
インプラント周囲部位で口腔バイオフィルム形成を阻害するか、又はインプラント周囲部位に存在する口腔バイオフィルムを根絶するための方法であって、マトリックス組成物で被覆された生体適合性骨増強材を含む医薬組成物をインプラント周囲の骨部位に適用する工程を含み、前記マトリックス組成物が（ａ）生体適合性ポリマー；（ｂ）少なくとも１種類のステロールを含む第１の脂質；（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む第２の脂質；及び（ｄ）少なくとも１種類の医薬活性剤を含み、前記マトリックス組成物が前記インプラント周囲部位において前記医薬活性剤の局所持続放出を提供する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１５年１０月２日出願の、「インプラント周囲疾患の治療法」と題する米国特許仮出願第６２／０５９１１６号の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、歯槽頂インプラント周囲の感染及び骨量減少に関連するインプラント周囲疾患を治療するための方法及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
インプラント周囲炎は、軟組織の炎症と進行性の支持骨の減少の両方を含む、オッセオインテグレートした歯科用インプラント周囲の炎症プロセスによって特徴付けられる（Ｅｌｅｍｅｋ  Ｅ，Ａｌｍａｓ  Ｋ．Ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ：ｅｔｉｏｌｏｇｙ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ．Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ｓｔａｔｅ  ｄｅｎｔａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１４；８０（１）：２６−３２）。疾患の定義に使用されるプロービングの深さ及びＸ線検査による骨量減少の閾値、並びに研究集団の構成に応じて、報告されるインプラント周囲炎の有病率は５％〜４７％に及ぶ（Ｍｏｍｂｅｌｌｉ  Ａ，Ｍｕｌｌｅｒ  Ｎ，Ｃｉｏｎｃａ  Ｎ．Ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｒａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２；２３  補遺６：６７−７６）。インプラント周囲炎が進行すると、インプラントの喪失をもたらし得る。
【０００４】
インプラント周囲炎は、付随するインプラント周囲ポケットの深化の有無にかかわらず、プロービング時の出血（ＢｏＰ）と共に歯槽骨のレベルの変化によって特徴付けられる口腔バイオフィルム関連疾患である（Ｌａｎｇ  ＮＰ，Ｂｅｒｇｌｕｎｄｈ  Ｔ．Ｐｅｒｉｉｍｐｌａｎｔ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｗｈｅｒｅ  ａｒｅ  ｗｅ  ｎｏｗ？  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ  ２０１１；３８  補遺１１：１７８−１８１，Ｌｅｅ  Ａ及びＷａｎｇ  ＨＬ．「ｂｉｏｆｉｌｍ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｄｅｎｔａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ」、Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ  ２０１０；１９（５）：３８７−９１）。
【０００５】
現在利用可能なインプラント周囲炎の治療は、手術及び除染技術による技術的な欠陥の修正に焦点をあてており、インプラント周囲炎の臨床徴候に対して限られた効果しか有さないことが見出された。機械的治療のみを含むか、又は防腐剤もしくは抗生物質と組み合わせた非外科的治療は、短期的には臨床パラメータを向上させることができる。インプラント周囲炎を治療するための外科的処置には、アクセスフラップ及び病巣清掃術、外科的切除、骨移植による再生、及び骨誘導再生（ＧＢＲ）が含まれる。短期間の経過観察では、これらの処置は、最初のプロービングの深さの３０％〜５０％に相当する推定２〜３ｍｍのプロービングの深さの減少をもたらす。Ｘ線検査での平均２ｍｍの骨充填は、再生処置により達成される（Ｈｅｉｔｚ−Ｍａｙｆｉｅｌｄ  ＬＪ，Ｍｏｍｂｅｌｌｉ  Ａ．  Ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｐｅｒｉ−ｉｍｐｌａｎｔｉｔｉｓ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ＆  ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ２０１４；２９補遺：３２５−３４５）。
【０００６】
新しい装着装置の再建及び既存の正常な生理学的限界内までの歯部の再構成を目的とした骨移植片、膜及び成長因子を用いる再生歯周治療が、歯周炎の治療のために用いられてきた。歯科用市場で現在利用可能な骨移植片代替物には、セラミックベースの製品（例えば、Ｂｉｏ−Ｏｓｓ（登録商標））及び抗菌薬を含有する分解性ポリマー（例えば、ドキシサイクリンを放出するＡｔｒｉｄｏｘ（登録商標）、ミノサイクリンを放出するＡｒｅｓｔｉｎ（登録商標）、及びテトラサイクリンを有するＡｃｔｉｓｉｔｅ（登録商標））が含まれる。Ａｔｒｉｄｏｘ、Ａｒｅｓｔｉｎ、及びＡｃｔｉｓｉｔｅは、歯周炎の治療に適応され、インプラント周囲炎に適応外使用される。Ａｎｄｒｅ  Ｂｕｃｈｔｅｒら（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（２００４）４２，４５４−４５６）は、自家骨移植片とＡｔｒｉｄｏｘ（登録商標）との組み合わせで治療されるインプラント周囲炎の単一症例研究を発表した。しかし、移植後数日以内の間の、Ａｔｒｉｄｏｘ（登録商標）の高いバースト及び抗生物質の短い放出期間は、それらの抗細菌効果に対する著しい制限を表す。さらに、上述したように、インプラント周囲炎に対する満足のいく治療法は、現在利用可能ではない。
【０００７】
その内容が参照により本明細書に組み込まれる、本発明の発明者らの１人及び他の者の国際特許公開ＷＯ  ２０１０／００７６２３は、生分解性ポリマーと共に脂質ベースのマトリックスを含む、活性成分の制御放出用の薬物送達組成物を開示している。これらの薬物送達組成物は、多種多様な１種類以上の生物学的に活性のある分子を封入し、数日から数ヶ月に及ぶ期間に、予めプログラムされた速度でそれらを放出することを可能にする。
【０００８】
その内容が参照により本明細書に組み込まれる、本発明の発明者の国際特許公開ＷＯ  ２０１４／０２０６１０は、少なくとも１種類の抗生物質の局所持続放出を提供するマトリックスを含む組成物を骨空隙部位に適用する工程を含む、開放骨折の治療のための組成物、方法及び医療装置を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、インプラント周囲の骨形成を高めながら、感染粘膜の治癒過程を促進するインプラント周囲炎の治療のための改善された方法を提供し、インプラント生存率を改善し、口腔健康に関連する生活の質を高めることが望ましい。
【００１０】
本発明は、インプラント周囲疾患、特に、インプラントを支持する歯槽骨頂部の破壊によって特徴付けられるインプラント周囲疾患の治療のための医薬組成物及び方法に関する。具体的には、方法は、マトリックス組成物で被覆された生体適合性の骨増強材を含む医薬組成物を、歯槽頂の吸収（ｃｒｅｓｔａｌ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）を示すインプラント周囲の骨に適用する工程を含み、マトリックス組成物が骨量減少部位で少なくとも１種類の医薬活性剤の局所制御放出及び持続放出を提供する。医薬活性剤には、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、防腐剤、骨成長を誘導もしくは刺激する薬剤又はこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの好ましい実施形態によれば、医薬活性剤は抗生物質である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、本発明の実施形態による抗生物質を含むマトリックス組成物で含浸された又は被覆された生体適合性の骨増強材がインビトロでバイオフィルム形成をうまく阻害し、インビトロで確立されたバイオフィルムを完全に根絶するという知見に部分的に基づく。口腔バイオフィルムは、インプラント周囲炎の認識可能な病原因子である。
【００１２】
本明細書で使用する「歯槽頂の吸収を示すインプラント周囲の骨部位」は、インプラント周囲の骨の空隙、間隙、窪み、又は他の不連続性などの任意のインプラント周囲の骨欠損領域を指す。いくつかの実施形態によれば、歯槽頂の吸収を示すインプラント周囲の骨部位は、インプラント周囲ポケットのプロービングの深さの増大に関連している。いくつかの実施形態によれば、歯槽頂の吸収を示すインプラント周囲の骨部位は、インプラントの骨支持体の喪失により特徴付けられる。いくつかの実施形態によれば、骨支持体の喪失は炎症を伴う。
【００１３】
本明細書で使用する「インプラント周囲炎の治療」は、インプラント周囲の骨形成の増強に関する。いくつかの実施形態によれば、インプラント周囲炎の治療は、ポケットプローブの深さの低減に関する。いくつかの実施形態によれば、インプラント周囲炎の治療は、粘膜後退の低減に関する。いくつかの実施形態によれば、インプラント周囲炎の治療は、プロービング時の出血（例えば、歯茎出血又は歯肉出血）の低減を指す。いくつかの実施形態によれば、インプラント周囲炎の治療は、臨床的付着喪失の低減、又は潜在的な停止に関する。いくつかの実施形態によれば、インプラント周囲炎の治療は、インプラント生存率の改善に関する。
【発明の効果】
【００１４】
一態様によれば、本発明は、インプラント周囲疾患と診断された患者を治療する方法であって、骨の成長が望まれる位置において、抗生物質、抗真菌剤、防腐剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬、骨誘導剤又はこれらの組み合わせからなる群から選択される医薬活性剤の局所制御放出を提供するマトリックス組成物で被覆された生体適合性の骨増強材をインプラント周囲の骨に埋入する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態によれば、インプラント周囲疾患は、歯槽頂インプラント周囲の骨量減少と関連している。特定の実施形態によれば、インプラント周囲疾患は、インプラント周囲炎である。いくつかの実施形態によれば、インプラント周囲の骨に本発明の医薬組成物を埋入する工程は、骨内インプラント周囲炎の欠陥の病巣清掃術及び表面汚染除去の工程に続く。いくつかの実施形態によれば、「インプラント周囲の骨への埋入」は、インプラント周囲の骨とインプラント自体との間に形成される隙間又は空隙に医薬組成物を適用することを指す。
【００１５】
いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載の医薬組成物は、インプラント及びその近傍に形成し得る口腔バイオフィルムの形成を防止又は阻害する。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示される薬物被覆骨増強材は、既存の口腔バイオフィルムを根絶することが可能である。健康に適合するレベルへの細菌負荷の低減は、インプラント治療の重要な態様である。
【００１６】
理論又は作用機序に縛られることなく、その適用後に、被覆骨増強材は、所定の長期制御期間にわたって、歯槽頂の吸収を示す骨部位及びその周辺に医薬活性剤（例えば、抗生物質）を放出する。骨増強材は、骨誘導性骨回復、及び骨とインプラントの近接の確立を支持し、一方で被覆マトリックスからの薬物の長期制御放出は、骨感染をうまく根絶又は防止する。放出される薬物の抗菌活性は、骨充填材の骨誘導活性の補助となり、口腔骨の感染症に関連する病原体によるその潜在的な拒絶又は早期の吸着を防止する。
【００１７】
したがって、本発明の医薬組成物は、放出される医薬品の薬学的活性（例えば、抗菌活性）と骨増強材の骨誘導活性を都合よく組み合わせる。治療量の医薬活性剤は、低いか又は検出できない全身血漿レベルを維持しながら、インプラント周囲の骨量減少部位で局所的に維持される。
【００１８】
いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示される医薬組成物及び方法において使用される生分解性の骨増強材は、同種（すなわち、ヒト供給源由来）、異種（すなわち、動物供給源由来）、合成の骨増強材又はこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態によれば、該骨増強材は鉱物系である。いくつかの実施形態によれば、鉱物系材料は合成である。いくつかの実施形態によれば、該骨増強材は、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、リン酸四カルシウム、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、オキシアパタイト、珪灰石、アパタイト／珪灰石ガラスセラミック、灰長石、フッ化カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アグレル石、デビトライト、カナサイト、金雲母、モネタイト、ブラッシャイト、リン酸八カルシウム、ウィットロッカイト、コージェライト、ベルリナイト、コンベイト（ｃｏｍｂｅｉｔｅ）、リン酸結晶、リン酸水素二ナトリウムリン酸、他のリン酸塩ベースのバイオセラミックス、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、該骨増強材は、リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、ヒドロキシアパタイト又は両方の組み合わせである。いくつかの実施形態によれば、該骨増強材は、ブロック、円柱、顆粒、くさび形、台形又はこれらの任意の組み合わせから選択される形態での粒子からなる。いくつかの実施形態によれば、骨増強材は、１０００μｍ未満、９００μｍ未満、８００μｍ未満、７００μｍ未満、６００μｍ未満、５００μｍ未満、４００μｍ未満、３００μｍ未満、又は２００μｍ未満の平均直径を有する粒子からなる。いくつかの実施形態によれば、骨増強材は、約３０〜約８００μｍの範囲の平均直径を有する；あるいは、約３０〜約７００μｍの範囲の平均直径を有する；あるいは、約３０〜約５００μｍの範囲の平均直径を有する；あるいは、約５０〜約５００μｍの範囲の平均直径を有する；あるいは、約１００〜約５００μｍの範囲の平均直径を有する粒子からなる。いくつかの現在の好ましい実施形態によれば、骨増強材は、約１５０〜約５００μｍの範囲の平均直径を有する粒子からなる。いくつかの現在好ましい実施形態によれば、骨増強材は、約３０〜約１５０μｍ；あるいは、約５０〜約１００μｍの範囲の平均直径を有する粒子からなる。
【００１９】
いくつかの実施形態によれば、骨増強材を被覆するために使用される生体適合性マトリックス組成物は、生体適合性ポリマー及び少なくとも１種類の脂質を含む多層のマトリックスであり、マトリックスは脂質飽和されている。具体的には、マトリックス組成物は、（ａ）生体適合性ポリマー；（ｂ）ステロールを含む第１の脂質；（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む第２の脂質成分；及び（ｅ）医薬活性剤を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、生体適合性ポリマーは、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−コ−グリコール酸））及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるポリエステルを含む。他の実施形態によれば、生体適合性ポリマーは、好ましくは最大１０，０００ダルトンの分子量を有する、ポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態によれば、生体適合性ポリマーは、マトリックスの５〜３０％を構成している。
【００２１】
いくつかの実施形態によれば、第１の脂質は、少なくとも１種類のステロールを含む。いくつかの実施形態において、ステロールは植物性ステロールである。いくつかの実施形態において、ステロールは動物性ステロールである。具体的な実施形態によれば、ステロールはコレステロールである。いくつかの実施形態において、第１の脂質成分はステロールの混合物を含む。いくつかの実施形態において、第１の脂質成分は、実質的に非ステロール脂質を含まない。いくつかの実施形態において、第１の脂質成分は、マトリックスの５〜４０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかの好ましい実施形態において、ステロールは、コレステロールであり、上記マトリックス組成物の総脂質含有量の５０％（ｗ／ｗ）までを構成している。特定の実施形態によれば、第１の脂質及びポリマーは、共有結合していない。いくつかの実施形態において、ステロールは、コレステロールであり、上記マトリックス組成物の総脂質含有量の２〜３０モル％を構成している。
【００２２】
いくつかの実施形態において、リン脂質の脂肪酸部分は、それぞれ少なくとも１２個の炭素原子を含有している。いくつかの実施形態において、リン脂質の脂肪酸鎖は、それぞれ１８個以下の炭素原子を含有している。いくつかの実施形態において、リン脂質の脂肪酸鎖は完全飽和している。いくつかの実施形態において、リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも１つは不飽和である（例えば、少なくとも１つの二重結合を含有する）。いくつかの実施形態において、両方のリン脂質の脂肪酸鎖は不飽和である。いくつかの実施形態において、第２の脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルコリンの混合物、ホスファチジルエタノールアミン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるリン脂質を含む。いくつかの実施形態によれば、第２の脂質はホスファチジルコリンの混合物を含む。いくつかの実施形態によれば、第２の脂質成分は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、及びホスファチジルイノシトールからなる群から選択される追加のリン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態において、第２の脂質成分は、マトリックス組成物の３０％〜８０％（ｗ／ｗ）を構成している。
【００２３】
いくつかの実施形態によれば、医薬活性剤は、マトリックス組成物の１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかの実施形態によれば、医薬活性剤は、マトリックス組成物の約５〜１５％（ｗ／ｗ）を構成している。特定の典型的な実施形態によれば、医薬活性剤は、マトリックス組成物の約８〜１２％（ｗ／ｗ）を構成している。
【００２４】
いくつかの実施形態によれば、インプラント周囲疾患と診断された患者を治療するために使用される被覆骨増強材は、約６０〜９０％（ｗ／ｗ）の骨増強材及び１０〜４０％（ｗ／ｗ）の本明細書に記載のマトリックス組成物を含む。いくつかの実施形態によれば、被覆骨増強材は、約７０〜９０％（ｗ／ｗ）の骨増強材及び１０〜３０％（ｗ／ｗ）のマトリックス組成物を含む。いくつかの実施形態によれば、被覆骨増強材は、約８０％〜９５％（ｗ／ｗ）の骨増強材及び５〜２０％（ｗ／ｗ）のマトリックス組成物を含む。いくつかの実施形態によれば、被覆骨増強材は、約８５〜９０％（ｗ／ｗ）の骨増強材及び１０〜１５％（ｗ／ｗ）のマトリックス組成物を含む。好ましくは、骨増強材は、５００μｍ以下の平均直径を有する粒子からなる。いくつかの具体的な実施形態によれば、被覆骨増強材は、本質的に約２．４％のＰＬＧＡ、約１．２％のコレステロール、約５．５％のＤＰＰＣ、約１．８％のＤＳＰＣ及び約１．３％のドキシサイクリン塩酸塩水和物からなる約１２％（ｗ／ｗ）のマトリックス組成物で被覆された１５０〜５００μｍの平均粒径を有する約８８％（ｗ／ｗ）のβ−ＴＣＰ粒子を含有する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、医薬活性剤は、マトリックス組成物中に組み込まれる。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は抗生物質である。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は抗真菌剤である。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は防腐剤である。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は抗炎症薬である。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は、ステロイド性又は非ステロイド性抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、複数の医薬活性剤は、マトリックス組成物中に、例えば、２種類以上の抗生物質の組み合わせ、１種類以上の抗生物質と１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の組み合わせ中に組み込まれる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物で被覆された骨増強材と非被覆骨増強材の混合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の被覆骨増強材と混合される非被覆骨増強材は、被覆されている骨増強材と同じであってよい。例えば、被覆骨増強材及び非被覆骨増強材は、両方ともβ−ＴＣＰで構成されてよい。あるいは、非被覆骨増強材は、被覆骨増強材と異なっていてよい。あるいは、医薬組成物は、被覆粒子に加えて、非被覆骨増強材の混合物を含んでよい。いくつかの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、歯槽頂の吸収を示す骨部位及びその周辺への適用前に自家骨材料と混合されてよい。いくつかの実施形態によれば、本発明の医薬組成物中の被覆骨増強材と非被覆骨増強材の重量比は、１：１０と１０：１の間である。いくつかの実施形態によれば、被覆骨増強材と非被覆骨増強材の重量比は、１：５と５：１の間、あるいは１：４と２：１の間である。例示的な実施形態によれば、被覆骨増強材と非被覆骨増強材の重量比は、１：１である。いくつかの実施形態によれば、本発明の医薬組成物中の非被覆骨増強材の重量は、医薬組成物の総重量の９０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態によれば、医薬組成物中の非被覆骨増強材の重量は、医薬組成物の総重量の８０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態によれば、医薬組成物中の非被覆骨増強材の重量は、医薬組成物の総重量の７５％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態によれば、医薬組成物中の非被覆骨増強材の重量は、医薬組成物の総重量の７０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態によれば、医薬組成物中の非被覆骨増強材の重量は、医薬組成物の総重量の６０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態によれば、医薬組成物中の非被覆骨増強材の重量は、医薬組成物の総重量の約５０％（ｗ／ｗ）である。
【００２７】
特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、（ａ）生分解性ポリエステル；（ｂ）ステロール；（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリン；及び（ｄ）抗生物質を含むマトリックス組成物で含浸された骨増強材、及び／又は完全にもしくは部分的に被覆されたその表面を有する骨増強材を含む。別の実施形態において、マトリックス組成物は、少なくとも５０重量％の脂質を含む。別の実施形態において、マトリックス組成物は均質である。
【００２８】
いくつかの特定の実施形態によれば、マトリックス組成物は、（ａ）ＰＬＡ、ＰＧＡ及びＰＬＧＡから選択される生分解性ポリエステル；（ｂ）コレステロール；（ｃ）１４〜１８個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質；及び（ｄ）抗生物質を含む。いくつかの実施形態において、生体適合性ポリエステルはＰＬＧＡである。いくつかの実施形態において、組成物は、１０〜３０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡを含む。いくつかの実施形態において、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの実施形態において、ホスファチジルコリンは、ホスファチジルコリンの混合物である。いくつかの実施形態において、ホスファチジルコリン（複数可）は、飽和脂肪酸部分を有する、すなわち、脂肪酸鎖内に炭素−炭素二重結合を含まない。いくつかの実施形態において、ホスファチジルコリンは、ＤＰＰＣ、ＤＰＳＣ、ＤＰＭＣ又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、組成物は、ＤＰＰＣとＤＳＰＣの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ＤＰＰＣとＤＳＰＣの重量比は、約１０：１と１：１の間である。いくつかの実施形態において、抗生物質は、テトラサイクリン系抗生物質である。いくつかの実施形態において、テトラサイクリン系抗生物質は、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はテトラサイクリンである。いくつかの実施形態において、抗生物質は、マトリックス組成物の１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成している。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態によれば、骨増強材は、マトリックス組成物で被覆され、被覆の厚さは５０μｍ以下である；あるいは、被覆の厚さは４０μｍ以下である；あるいは、被覆の厚さは３０μｍ以下である；あるいは、被覆の厚さは２０μｍ以下である。いくつかの実施形態によれば、骨増強材は、生分解性マトリックス組成物で被覆され、被覆の厚さは１μｍ〜５０の範囲；あるいは、５μｍ〜５０の範囲；あるいは、５μｍ〜４０の範囲；あるいは、５μｍ〜３０の範囲；あるいは、５μｍ〜２０の範囲；あるいは、１０μｍ〜２０の範囲である。
【００３０】
本発明のいくつかの典型的な実施形態によれば、（ａ）ＰＬＡ、ＰＧＡ及びＰＬＧＡから選択される生分解性ポリエステル；（ｂ）ポリエステルと非共有結合しているステロール；（ｃ）１４〜１８個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質；及び（ｄ）抗生物質を含むマトリックス組成物で少なくとも一部が被覆された表面を有する骨増強材が提供される。いくつかの実施形態において、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの実施形態において、ホスファチジルコリンは、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＭＰＣ、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、脂肪酸部分は飽和している。いくつかの実施形態において、リン脂質は、１６〜１８個の炭素原子の長さの脂肪酸を有する。いくつかの実施形態において、ポリエステルはＰＬＧＡである。いくつかの実施形態において、ステロールはコレステロールである。いくつかの実施形態において、抗生物質は、ドキシサイクリン及びリファンピシンから選択される。いくつかの実施形態において、抗生物質はドキシサイクリン塩酸塩水和物である。他のいくつかの典型的な実施形態において、骨補強材は、アルファ−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、ベータ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、ヒドロキシアパタイト、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰの混合物、又は前述のいずれかの混合物からなる群から選択される合成骨充填剤である。いくつかの実施形態において、骨増強材は、約１００〜５００μｍの平均粒径を有するβ−ＴＣＰである。
【００３１】
いくつかの特定の実施形態において、本発明の実施形態による被覆骨増強材は、（ａ）８３〜９０％（ｗ／ｗ）のβ−ＴＣＰ；（ｂ）１．５〜４．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．８〜２％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）４．０〜８．０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣ；（ｅ）１．０〜３．０％（ｗ／ｗ）のＤＳＰＣ；（ｆ）０．２〜２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリンを含む。
【００３２】
本発明のいくつかの特定の実施形態において、本発明の実施形態に従って被覆された約１００〜約５００μｍの平均粒径を有するβ−ＴＣＰ粒子と、好ましくは最高で約１００〜約５００μｍの平均粒径を有する非被覆β−ＴＣＰ粒子との混合物を含む医薬組成物であって、（ａ）９０％〜９５％（ｗ／ｗ）のβ−ＴＣＰ；（ｂ）１．０〜２．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．４〜０．８％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）２．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣ；（ｅ）０．７〜１．３％（ｗ／ｗ）のＤＳＰＣ；（ｆ）０．２〜２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリンを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、インプラント周囲の骨量減少部位に埋入するためのものである。いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、１００〜５００μｍの平均粒径を有する被覆β−ＴＣＰと非被覆β−ＴＣＰの組み合わせを１：１の割合で含む。
【００３３】
さらなる特定の実施形態によれば、医薬組成物は、被覆β−ＴＣＰと非被覆β−ＴＣＰの組み合わせを１：１の割合で含み、医薬組成物の成分間の総重量の割合は、β−ＴＣＰが９３〜９４％（ｗ／ｗ）、ＰＬＧＡが１．１〜１．５％、コレステロールが約０．６〜０．７％、ＤＰＰＣが約２．７〜３．２％、ＤＳＰＣが約０．８〜１．１％及びドキシサイクリン塩酸塩水和物が約０．４〜０．７％である。特定の具体的な実施形態によれば、医薬組成物は、被覆β−ＴＣＰと非被覆β−ＴＣＰの組み合わせを１：１の割合で含み、医薬組成物の成分間の総重量の割合は、β−ＴＣＰが９３．５％（ｗ／ｗ）、ＰＬＧＡが１．３％、コレステロールが約０．６５％、ＤＰＰＣが約２．９４％、ＤＳＰＣが約０．９８％及びドキシサイクリン塩酸塩水和物が約０．６０％である。いくつかの実施形態によれば、β−ＴＣＰ粒子は、１５０〜５００μｍの平均粒径を有する。
【００３４】
いくつかの実施形態によれば、本発明の実施形態による医薬組成物、例えば、複数の被覆β−ＴＣＰ顆粒又は被覆β−ＴＣＰ顆粒と非被覆β−ＴＣＰ顆粒の混合物の１グラム毎に、約０．０４と約０．２ｇの間のドキシサイクリンが含まれる。いくつかの実施形態によれば、本発明の実施形態による医薬組成物の１グラム毎に、約０．０４と約０．１ｇの間のドキシサイクリンが含まれる。さらなる実施形態によれば、本発明による医薬組成物の１グラム毎に、約０．０４と約０．０８ｇの間のドキシサイクリンが含まれる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、複数の被覆骨増強材は、インプラント周囲の骨量減少部位で医薬活性剤の局所持続放出を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、インプラント周囲の骨量減少部位あたり５グラム以下の用量で適用される。いくつかの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、１つのインプラント周囲の骨量減少部位あたり０．１〜５グラムの範囲の用量で投与される。インプラント周囲の骨量減少部位の状態に応じて（例えば、ポケットプローブの深さ、粘膜後退、プロービング時の出血及び臨床的付着喪失に対して）、当業者の裁量で１つのインプラント周囲の骨量減少部位あたり、より高い又はより低い用量が使用できることを理解されたい。インプラント周囲の骨量減少部位への本発明の医薬組成物の挿入又は埋入後に、被覆骨増強材は、所定の長期制御期間にわたって骨空洞及び周辺に薬物を放出する。骨増強材の足場は、治癒過程中に再吸収し骨と置き換わることにより骨誘導性骨回復を支持する。加えて、その骨誘導特性は骨の治癒を促進する一方で、被覆マトリックス製剤からの抗菌薬の長期制御放出は、歯科用インプラント周囲の骨及び歯茎の感染をうまく防止又は根絶する。放出薬物の抗菌活性は、骨増強材の骨誘導活性の補助となり、歯科用インプラントもしくは歯科用インプラント周囲の汚染後の急性又は慢性の骨感染症の発症を防ぐ。
【００３６】
いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、粉末の形態で（例えば、約５００μｍ、好ましくは、１００〜５００μｍの平均直径を有する顆粒の粒状形態で）、インプラント周囲の骨量減少部位に直接投与される。適用を容易にするために、医薬組成物は、インプラント周囲の骨量減少部位への適用前にペースト（すなわち、コロイドペースト）として製剤化され得る。典型的には、ペースト様構造は、適用前に水溶液で本発明の医薬組成物を水和することによって得られる。いくつかの実施形態によれば、水和は、インプラント周囲の骨量減少部位への得られるペーストの適用前２時間以下の時点、好ましくは、インプラント周囲の骨量減少部位への得られるペーストの適用前１時間までの時点、より好ましくは、インプラント周囲の骨量減少部位へのその適用前３０分以下の時点に行われなければならない。いくつかの実施形態によれば、薬物被覆基材と混合される水溶液（例えば、生理食塩水）の量がそれぞれ０．１：１と１：１（ｗ／ｗ）の間；好ましくは、それぞれ０．３：１と０．６：１（ｗ／ｗ）の間である時に、ペースト生地が得られる。インプラント周囲の骨量減少部位に適用された場合に、医薬組成物は、インプラント表面、口腔骨及び周辺の軟組織と接触し、口腔内のインプラントの固定具周辺の創傷治癒を促進し、治癒過程中に再吸収し骨と置き換わることにより骨誘導性骨回復を促進する。いくつかの実施形態によれば、骨増強材が、約１５０μｍ以下、好ましくは、１００以下の平均直径を有する顆粒の粒状形態である場合、インプラント周囲の骨量減少部位への医薬組成物の挿入又は埋入は、非外科的処置で又は最小侵襲性の経皮的経路を介して医薬組成物を注入することによって行われてよい。典型的には、顆粒は、顆粒の注入前に上記のように水和される。
【００３７】
さらなる実施形態によれば、インプラント周囲の骨への適用前に本発明の医薬組成物を水和するために使用される水溶液は、生理食塩水である。いくつかの実施形態によれば、水溶液は、医薬活性剤（例えば、抗生物質）を含み、前記医薬活性剤は、マトリックス組成物中の医薬活性剤と同一であっても、又は異なっていてもよい。さらなる実施形態によれば、水溶液は、抗生物質、又は骨誘導因子、成長因子もしくはこれらの組み合わせなどの骨成長を誘導又は刺激する薬剤を含む。別の実施形態によれば、水溶液は、抗真菌剤、防腐剤、抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤又はこれらの組み合わせを含む。いかなる理論又は作用機序に縛られることなく、本発明の医薬組成物と混合される水溶液は、多孔性の非被覆骨増強材中に拡散又は浸透する。水溶液が、例えば、抗生物質などの活性剤をさらに含む場合、多孔質の骨増強材中に浸透した活性剤は、インプラント周囲の骨量減少部位への水和した医薬組成物の適用直後に放出され、それにより、抗生物質の即時放出又は短期放出を達成する。したがって、活性剤を含む水溶液と本発明の装置を組み合わせることにより、抗菌性医薬活性剤の短期放出（例えば、バースト放出）と長期放出又は持続放出を組み合わせたシステムが得られる。
【００３８】
いくつかの実施形態によれば、本発明の方法は、インプラント周囲の骨量減少部位が医薬組成物の埋入時に無菌であるか、汚染しているか、又はさらに感染している場合に有用である。
【００３９】
いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、患者におけるインプラント周囲の骨量減少に適合するように適用又は埋入される。
【００４０】
いくつかの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、インプラント周囲疾患の発症の予防のために、歯科用インプラントの処置又は手術中に歯科用インプラントと共に適用又は埋入されてよい。特定の実施形態によれば、インプラント周囲疾患はインプラント周囲炎である。
【００４１】
本発明の方法は、インプラント周囲の骨の治癒及びリハビリの時間を大幅に短縮し、インプラント生存率を改善できる。いくつかの実施形態によれば、本発明の方法は、インプラント周囲炎の従来の治療の少なくとも１つと組み合わせて使用できる。本発明の方法と組み合わせて使用される従来の治療の非限定的な例としては、粘膜下病巣清掃術、抗生物質の局所及び／又は全身送達、粘膜下グリシンパワーエア研磨、レーザー治療及び超音波スケーリングが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法は、インプラント周囲炎の病変に浸潤する炎症細胞を処置しながらインプラント周囲の骨の形成を高めることができるので、インプラント周囲炎の従来の治療よりも有利である。インプラント周囲の骨の状態、特に、歯槽頂インプラント周囲の骨量減少量に応じて、インプラント周囲の骨量減少部位への本発明の医薬組成物の追加の適用を含む追加の治療が必要になる場合があることを理解されたい。例えば、歯槽頂インプラント周囲の骨量減少量に応じて、骨量減少部位における本発明の医薬組成物の第２の適用が、資格を有する医師の判断で、第１の治療後の任意の時点で行われ得る。
【００４２】
本発明による方法において使用される医薬組成物は、膜被覆の使用の有無にかかわらず、へら、シリンジ又は他の任意の適切な方法を用いることによって、歯骨空隙に局所的に適用又は埋入される。
【００４３】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、インプラントを支持する歯槽骨頂部の破壊によって特徴づけられるインプラント周囲疾患の治療法であって、以下の工程：
ａ）少なくとも１種類の医薬活性剤及び非被覆骨増強材の局所制御放出及び持続放出を提供するマトリックス組成物で被覆された生体適合性骨増強材と非被覆骨増強材の混合物であって、被覆骨増強材と非被覆骨増強材の重量比が１：１０と１０：１の間である混合物を含む医薬組成物を水溶液と混合する工程であって、医薬組成物と水溶液の重量比が１０：１と１：１（ｗ／ｗ）の間である混合する工程、
ｂ）インプラント周囲の骨量減少部位へ工程（ａ）の生成物を適用又は埋入する工程、
を含む方法に関する。
【００４４】
本発明のさらなる実施形態及び適用性の完全な範囲は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変更及び修正が、この詳細な説明から当業者に明らかとなるので、本発明の好ましい実施形態を示す詳細な説明及び具体的な実施例は単なる例示の目的によって与えられることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明は、インプラント周囲疾患、特に、インプラントを支持する歯槽骨頂部の破壊によって特徴付けられるインプラント周囲疾患の治療のための医薬組成物及び方法に関する。具体的には、本方法は、骨量減少部位で少なくとも１種類の医薬活性剤の局所制御放出及び持続放出を提供するマトリックス組成物で被覆された生体適合性骨増強材を含む医薬組成物を、歯槽頂の吸収を示すインプラント周囲の骨に適用する工程を含む。好ましくは、医薬活性剤は、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、防腐剤、骨成長を誘導もしくは刺激する薬剤又はこれらの組み合わせを含む。
【００４６】
用語「制御放出」は、本発明のマトリックス組成物によって送達される医薬活性剤（複数可）の速度及び／又は量の制御を指す。制御放出は、連続もしくは不連続であり、かつ／又は線形もしくは非線形であり得る。
【００４７】
用語「持続放出」は、医薬活性剤が長期間にわたって放出されることを意味する。
【００４８】
用語「バイオフィルム」は、表面に付着して成長し、微生物コンソーシアムが保護環境内に埋め込まれる細胞外ポリマーの粘液層を生成する、微生物の構造化されたコミュニティとして、当技術分野でのその通常の意味に従って本明細書で定義される。バイオフィルムが付着する表面は、不活性な表面又は生きている表面（例えば、インプラント自体、インプラント周囲の骨及び周辺の軟組織並びに壊死細胞）であり得る。バイオフィルム共同体は、細菌、真菌、酵母、原生動物及び他の微生物を含み得る。
【００４９】
基質の被覆に使用されるマトリックス組成物の一般的特性
本発明のいくつかの実施形態による骨増強材を含浸又は被覆するために使用されるマトリックス組成物は、（ａ）生体適合性ポリマー、（ｂ）生体適合性ポリマーと非共有結合する少なくとも１種類のステロールを含む第１の脂質成分、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む第２の脂質成分；及び（ｄ）医薬活性剤を含む。マトリックス組成物は、対象における歯槽骨吸収を示すインプラント周囲骨部位での医薬活性剤の持続放出を提供する。いくつかの実施形態によれば、対象は、インプラント周囲炎と診断された個々の患者である。
【００５０】
特定の実施形態において、ポリマー及び脂質は、実質的に水を含まない、構造的に規則的な脂質飽和マトリックス組成物を形成する。いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は高度に組織化された多層構造を有し、その中のポリマー及び脂質は複数の交互層の形態で組織化されている。いくつかの実施形態において、生体適合性被覆マトリックスは、少なくとも約５０重量％の総脂質を含む。いくつかの実施形態において、被覆マトリックス組成物は、少なくとも４０重量％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、少なくとも１０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、少なくとも５重量％の抗生物質を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、少なくとも１０重量％の生体適合性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、約１０〜３０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、約１５〜２５重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、約２０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、生体適合性ポリマーは、マトリックスの少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１６％（ｗ／ｗ）、少なくとも１７％（ｗ／ｗ）、少なくとも１８％（ｗ／ｗ）、少なくとも１９％（ｗ／ｗ）、少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも２１％（ｗ／ｗ）、少なくとも２２％（ｗ／ｗ）、少なくとも２３％（ｗ／ｗ）、少なくとも２４％（ｗ／ｗ）、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２６％（ｗ／ｗ）、少なくとも２７％（ｗ／ｗ）、少なくとも２８％（ｗ／ｗ）、少なくとも２９％（ｗ／ｗ）又は少なくとも３０％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００５２】
本発明の特定の実施形態によれば、ポリマーは生分解性ポリエステルである。いくつかの実施形態によれば、ポリエステルは、ＰＬＡ（ポリ乳酸）からなる群から選択される。「ＰＬＡ」は、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド）を指す。他の実施形態において、ポリマーはＰＧＡ（ポリグリコール酸）である。別の実施形態において、ポリマーは、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である。ＰＬＧＡ中に含有されるＰＬＡは、当技術分野で公知の任意のＰＬＡ、例えば、鏡像異性体又はラセミ混合物のいずれかであり得る。本発明の方法及び組成物のＰＬＧＡは、別の実施形態において、５０：５０の乳酸／グリコール酸の比を有する。別の実施形態において、比は６０：４０である。別の実施形態において、比は７５：２５である。別の実施形態において、比は８５：１５である。別の実施形態において、比は９０：１０である。別の実施形態において、比は９５：５である。別の実施形態において、比は、徐放又は持続放出インビボプロファイルに適する別の比である。ＰＬＧＡは、ランダム共重合体又はブロック共重合体のいずれかであり得る。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。ポリマーは任意の大きさ又は長さ（すなわち、任意の分子量）であり得ることが強調されるべきである。
【００５３】
別の実施形態において、生分解性ポリエステルは、ポリエステルが水素結合アクセプター部分を含有することを条件に、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、及びポリアルキルシアノアクリレートからなる群から選択され得る。別の実施形態において、生分解性ポリエステルは、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、及びポリアルキルシアノアクリレートからなる群から選択される任意の２種類のモノマーの組み合わせを含有するブロック共重合体である。別の実施形態において、生分解性ポリエステルは、上記のモノマーのいずれか２種類の組み合わせを含有するランダム共重合体である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００５４】
用語「生分解性」は、ヒト体内で加水分解作用によって、酵素の作用によって及び／又は他の同様の機構によって経時的に分解する物質を指す。「生分解性」は、治療剤が放出された後か、又は放出されている間に、物質が体内で非毒性成分へと崩壊又は分解し得ることをさらに含む。
【００５５】
いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくは、最大１０，０００ダルトン、好ましくは１，０００と８，０００ダルトンの間、より好ましくは１，０００と５，０００ダルトンの間の分子量を有する遊離ポリエチレングリコールである。
【００５６】
用語「生体適合性」は、標的組織部位で実質的な組織刺激又は壊死を引き起こさない物質を指す。
【００５７】
いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、生体適合性ポリマーと非共有結合しているステロールを含む第１の脂質成分を最大４０％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態によれば、ステロールは、マトリックス組成物の最大約３０重量％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ステロールを含む第１の脂質成分を約５〜４０％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ステロールを約５〜３０％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ステロールを約５〜２０％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ステロールを約５〜１５％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ステロールを約７〜１３％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ステロールを約９〜１１％（ｗ／ｗ）含む。特定の典型的な実施形態によれば、マトリックス組成物は、ステロールを約１０％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態において、ステロールは、マトリックスの少なくとも５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも７％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１６％（ｗ／ｗ）、少なくとも１７％（ｗ／ｗ）、少なくとも１８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも１９％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態において、ステロールは、マトリックスの２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％以下（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、又は５％（ｗ／ｗ）以下を構成する。いくつかの現在好ましい実施形態によれば、ステロールはコレステロールである。
【００５８】
いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）の第２の脂質成分を含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）の第２の脂質成分を含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む約４０〜７５％（ｗ／ｗ）の第２の脂質成分を含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む約５０〜７０％（ｗ／ｗ）の第２の脂質成分を含む。特定の典型的な実施形態によれば、マトリックス組成物は、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む約６０％（ｗ／ｗ）の第２の脂質成分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む第２の脂質成分は、マトリックスの少なくとも４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも４５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも５５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも６５％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも７０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態において、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む第２の脂質成分は、マトリックスの７５％（ｗ／ｗ）以下、７０％（ｗ／ｗ）以下、６５％（ｗ／ｗ）以下を構成する。いくつかの実施形態によれば、第２の脂質成分は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質分子を含む。いくつかの実施形態によれば、第２の脂質成分は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のホスファチジルコリン分子を含む。いくつかの実施形態によれば、組成物のホスファチジルコリン分子はＤＭＰＣを含む。いくつかの実施形態によれば、組成物のホスファチジルコリン分子はＤＰＰＣを含む。いくつかの実施形態によれば、組成物のホスファチジルコリン分子はＤＳＰＣを含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物はＤＯＰＣを含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する第２のリン脂質とＤＯＰＣの混合物を含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ＤＭＰＣとＤＰＰＣの混合物を含む。典型的には、製剤中のＤＭＰＣとＤＰＰＣの比は、約１０：１〜１：１０である。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ＤＰＰＣとＤＳＰＣの混合物を含む。典型的には、製剤中のＤＰＰＣとＤＳＰＣの比は、約１０：１〜１：１；好ましくは５：１と２：１の間であり；より好ましくは、製剤中のＤＰＰＣとＤＳＰＣの比は約３：１である。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ＤＭＰＣとＤＰＰＣの混合物を約５０〜７０％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ＤＰＰＣとＤＳＰＣの混合物を約５０〜７０％（ｗ／ｗ）含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物の脂質：ポリマー重量比は、１：１と９：１を含む１：１〜９：１である。別の実施形態において、比は、２：１と９：１を含む２：１〜９：１である。別の実施形態において、比は、３：１と９：１を含む３：１〜９：１である。別の実施形態において、比は、４：１と９：１を含む４：１〜９：１である。別の実施形態において、比は、５：１と９：１を含む５：１〜９：１である。別の実施形態において、比は、６：１と９：１を含む６：１〜９：１である。別の実施形態において、比は、７：１と９：１を含む７：１〜９：１である。別の実施形態において、比は、８：１と９：１を含む８：１〜９：１である。別の実施形態において、比は、１．５：１と９：１を含む１．５：１〜９：１である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００６０】
なお、本発明の組成物を使用する持続放出期間は、バイオポリマー及び脂質の生化学的並びに／又は生物物理学的特性を考慮してプログラムできることを強調すべきである。具体的には、ポリマーの分解速度及び脂質の流動性を考慮すべきである。例えば、ＰＬＧＡ（８５：１５）ポリマーは、ＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーよりも遅く分解する。ホスファチジルコリン（１２：０）は、ホスファチジルコリン（１８：０）よりも体温でより流動的である（剛性が低く、規則性が低い）。したがって、例えば、ＰＬＧＡ（８５：１５）及びホスファチジルコリン（１８：０）を含むマトリックス組成物に組み込まれた薬物の放出速度は、ＰＬＧＡ（５０：５０）及びホスファチジルコリン（１４：０）で構成されたマトリックスに組み込まれた薬物の放出速度よりも遅い。放出速度を決定する別の態様は、捕捉又は含浸された薬物の物理的特性である。加えて、薬物の放出速度は、マトリックス製剤に他の脂質を添加することによってさらに制御でき、それらのいくつかを以下に記載する。
【００６１】
いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、約１〜２０％（ｗ／ｗ）の医薬活性剤を含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、約５〜１５％（ｗ／ｗ）の医薬活性剤を含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、約８〜１２％（ｗ／ｗ）の医薬活性剤を含む。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）の医薬活性剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬活性剤は、マトリックスの少なくとも１％（ｗ／ｗ）、少なくとも２％（ｗ／ｗ）、少なくとも３％（ｗ／ｗ）、少なくとも４％（ｗ／ｗ）、少なくとも５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも７％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１６％（ｗ／ｗ）、少なくとも１７％（ｗ／ｗ）、少なくとも１８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも１９％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態において、医薬活性剤は、マトリックスの２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下を構成する。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は抗生物質である。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は抗真菌剤である。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は防腐剤である。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は抗炎症剤である。特定の実施形態によれば、医薬活性剤は、ステロイド性又は非ステロイド性抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、複数の医薬活性剤は、マトリックス組成物、例えば、２種類以上の抗生物質の組み合わせ、１種類以上の抗生物質と１種類以上の抗真菌剤の組み合わせ、１種類以上の抗生物質と１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の組み合わせに組み込まれる。いくつかの実施形態において、医薬活性剤は、マトリックス組成物に組み込まれる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、医薬活性剤は、水溶性が低い。別の実施形態において、医薬活性剤は疎水性である。別の実施形態において、医薬活性剤は両親媒性である。
【００６２】
用語「疎水性」は、周囲温度で蒸留水１００ｍｌあたり約１グラム未満、又は１００ｍｌあたり約０．５グラム未満、又は１００ｍｌあたり約０．１グラム未満の溶解度を有する材料に関する。
【００６３】
本明細書で使用する水溶解度が低い医薬活性剤は、周囲温度で蒸留水１００ｍｌあたり約３グラム未満、又は１００ｍｌあたり約２グラム未満、１００ｍｌあたり約１〜２グラムの溶解度を有する材料に関する。
【００６４】
いくつかの実施形態によれば、本発明のいくつかの実施形態による方法において使用される医薬活性剤は、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、グリシルサイクリン系抗生物質、ホスホマイシン抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、及びニューキノロン系抗生物質からなる群から選択される抗生物質である。抗生物質の非限定的な例としては、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ペニシリン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、オキシテトラサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラフォラン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、トロレアンドマイシン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルフィソキサゾール、スルファシチン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、ダプソン（ｄａｐｓｏｎ）、アズトレオナム、バシトラシン、カプレオマイシン、クロラムフェニコール、クロファジミン、コリスティメタート、コリスチン、サイクロセリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、メテナミン、ニトロフラントイン、ペンタミジン、リファブチン、リファンピン、スペクチノマイシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、グルクロン酸トリメトレキサート、バンコマイシン、クロルヘキシジン及びエルタペネムなどのカルバペネム系抗生物質が挙げられる。いくつかの実施形態によれば、抗生物質は抗菌ペプチドである。それぞれの抗生物質は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００６５】
いくつかの現在好ましい実施形態によれば、本発明の方法及び組成物の抗生物質は、テトラサイクリンである。一実施形態において、テトラサイクリンはドキシサイクリンである。別の実施形態において、抗生物質は、疎水性テトラサイクリンである。疎水性テトラサイクリンの非限定的な例は、６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、６−メチレンテトラサイクリン、ミノサイクリン（７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとしても知られている）、及び１３−フェニルメルカプト−ａ−６−デオキシ−テトラサイクリンである。別の実施形態において、抗生物質は、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、及びミノサイクリンからなる群から選択される。
【００６６】
別の実施形態において、抗生物質は、ドキシサイクリン又はドキシサイクリン塩酸塩水和物である。最も重要なことに、ドキシサイクリンは、インプラント周囲炎を引き起こす一般的な細菌の１種である黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して非常に有効である。さらに、細菌学的検査は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によるドキシサイクリンに対する適切な感受性を示す。一般的な細菌及びかかる黄色ブドウ球菌に対するドキシサイクリンの最小阻害濃度（ＭＩＣ）は比較的低く、０．１μｇ／ｍｌほどの低さであり（黄色ブドウ球菌に対して）、インプラント周囲炎などの口腔バイオフィルム関連感染に対してインビボで高い効力を可能にする。
【００６７】
いくつかの実施形態によれば、本発明のいくつかの実施形態による方法において使用される医薬活性剤は、アムホテリシンＢ硫酸コレステリル複合体、ナタマイシン、アンホテリシン、クロトリマゾール、ナイスタチン、アムホテリシンＢ脂質複合体、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、安息香酸及びサリチル酸、ベタメタゾン及びクロトリマゾール、ブテナフィン、石炭酸フクシン、シクロピロックス、クリオキノール、クリオキノール及びヒドロコルチゾン、クロトリマゾール、エコナゾール、ゲンチアナバイオレット、ハロプロジン、ヨードキノール及びヒドロコルチゾン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、ナイスタチン及びトリアムシノロン、オキシコナゾール、チオ硫酸ナトリウム、スルコナゾール、テルビナフィン、トルナフテート、トリアセチン、ウンデシレン酸及びその誘導体、ブトコナゾール、クロトリマゾール、スルファニルアミド、テルコナゾール、及びチオコナゾールからなる群から選択される抗真菌剤である。
【００６８】
いくつかの実施形態によれば、本発明のマトリックス組成物は、抗生物質及び／又は抗真菌剤に加えて、ステロイド及び／又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選択される別の医薬活性剤を含んでよい。
【００６９】
任意の適切なＮＳＡＩＤを、持続放出及び／又は制御放出用のマトリックス組成物に組み込んでよい。ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、アミノサリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、コリンサリチル酸、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク及びトルメチンが挙げられる。記載したそれぞれのＮＳＡＩＤは、本発明の別々の実施形態を表す。
【００７０】
任意の適切なステロイド性抗炎症薬を、マトリックス組成物に組み込んでよい。本発明の製剤に使用されるステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）の非限定的な例としては、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノニドデソニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ハルシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン２１−酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−リン酸、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、コルトドキソン、フルオラセトニド（ｆｌｕｏｒａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルランドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びその他のエステル類、クロロプレドニゾン、クロコルトロン、デシノロン、デソニド、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルコルトロン、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、コルトドキソン、フルセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、フルランドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナファル、アムシナフィド、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、酢酸クロロプレドニゾン、酢酸クロコルトロン、デスシノロンアセトニド、デスオキシメタゾン、酢酸ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルメタゾンピバル酸、フルニソリド酢酸、酢酸フルペロロン、吉草酸フルプレドニゾロン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾラマート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌａｍａｔｅ）、プレドニバール、トリアムシノロンヘキサセトニド、コルチバゾール、ホルモコータル及びニバゾールなどのコルチコステロイド類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
特定の実施形態において、マトリックス組成物は、実質的に水を含まない。本明細書で使用する「実質的に水を含まない」は、一実施形態において、５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態において、この用語は、４．５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態において、この用語は、４．０重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態において、この用語は、３．５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態において、この用語は、３．０重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態において、この用語は、２．５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態において、この用語は、２．０重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態において、この用語は、１．５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態において、この用語は、１．０重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態において、この用語は、組成物の耐水性特性に影響を及ぼす量の水が存在しないことを指す。別の実施形態において、この用語は、任意の水性溶媒を使用せずに製造された組成物を指す。別の実施形態において、本明細書に記載のように、実質的に水を含まないプロセスを使用して組成物を生成すると、脂質飽和が可能になる。脂質飽和は、インビボでのバルクの分解に抵抗する能力をマトリックス組成物に与える；したがって、マトリックス組成物は、数日間、数週間又は数ヶ月の規模で持続放出を媒介する能力を示す。
【００７２】
別の実施形態において、マトリックス組成物は、実質的に非結合水を含まない。別の実施形態において、この用語は、検出可能な量の非結合水を含有しない組成物を指す。用語「非結合水」は、高分子（例えば、リン脂質及びポリマー）の表面上に形成される薄い水膜（通常は数分子の厚さ）の一部ではない遊離水を指す。組成物中の水の合計量は、カールフィッシャーなどの当技術分野で公知の任意の方法及び乾燥方法での損失によって決定できる。結合水と非結合水の割合は、例えば、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって決定できる。
【００７３】
本発明の方法において使用されるマトリックス組成物で完全にもしくは部分的に含浸又は被覆された骨増強材の技術プラットフォーム
いくつかの実施形態によれば、被覆マトリックス組成物は高度に組織化された多層構造を有し、その中でポリマー及び関連コレステロールが１種類の層を形成し、リン脂質が第２の種類の層を形成し、これらの２種類の層が、複数の交互層又は準交互層の形態で組織化されている。
【００７４】
いくつかの実施形態によれば、本発明の被覆マトリックス組成物は、内部間隙及び／又は自由体積を欠く連続構造を含む。いくつかの実施形態によれば、被覆マトリックス組成物は脂質飽和されており、追加の脂質部分が感知できる程度までマトリックスに組み込むことができない程度まで、ポリマー層又はポリマー主鎖との間の空間が、医薬活性剤（例えば、抗生物質及び／又は抗真菌剤）と組み合わせた脂質分子で充填されていることを示す。
【００７５】
本明細書に開示する被覆マトリックス組成物は、脂質飽和している。本明細書で使用する「脂質飽和」は、マトリックス中に存在する任意の薬剤、及び存在し得る任意の他の脂質と組み合わせた第１の脂質成分（例えば、コレステロール）並びに第２の脂質成分（例えば、リン脂質）を有するマトリックス組成物のポリマーの飽和を指す。マトリックス組成物は、存在するいかなる脂質によっても飽和する。別の実施形態において、「脂質飽和」は、ポリマー骨格の外部境界によって定義される脂質マトリックス内の内部間隙（自由体積）の充填を指す。これらの間隙は、追加の脂質部分が感知できる程度までマトリックスに組み込むことができない程度まで、マトリックスに存在するコレステロールと可能性のある他の種類の脂質及び抗生物質と組み合わせたホスファチジルコリンで充填される。本発明の脂質飽和マトリックスは、ポリビニルアルコールなどの合成乳化剤又は界面活性剤を必要としないというさらなる利点を示す；したがって、本発明のマトリックス組成物は、典型的には、実質的にポリビニルアルコールを含まない。
【００７６】
いくつかの実施形態において、被覆マトリックス組成物は、それが水性媒体中に維持される場合に（それが水和される場合に）、ゼロ次動態で活性剤の少なくとも３０％を放出できる。いくつかの実施形態において、医薬活性剤の少なくとも４０％が、それが水性媒体中に維持される場合に、ゼロ次動態でマトリックス組成物から放出される。いくつかの実施形態において、医薬活性剤の少なくとも５０％が、それが水性媒体中で維持される場合に、ゼロ次動態でマトリックス組成物から放出される。特定の理論又は作用機序に制限されることなく、本発明のマトリックス組成物の組織化された構造又は下部構造は、水和後のマトリックス製剤からの薬物又は複数の薬物のゼロ次放出速度のための主な理由の１つであることが示唆される。したがって、ゼロ次放出速度は、表面層の成分がマトリックスから除去されるように、薬物の同時放出を伴う、脂質及びポリマーの高度に組織化された層の水和表面層（複数可）の遅い、連続的な「剥離」に起因し得る。マトリックスが完全に分解されるまで、このプロセスはゆっくりとそれ自体を繰り返し、数日、数週間又は数ヶ月にわたって安定した速度で薬物（複数可）を放出することが推測される。理論に縛られることなく、ポリマーは第１の種類の層を形成し、リン脂質（複数可）は第２の種類の層を形成し、これらの層は交互に存在する、すなわち（ポリマー）−（リン脂質）−（ポリマー）−（リン脂質）であると考えられ；用語「準交互」は、１種類の層の２以上の場合の交代がある、例えば、（ポリマー）−（リン脂質）−（リン脂質）−（ポリマー）−（リン脂質）−（リン脂質）−（ポリマー）である状況を指すために本明細書で使用される。コレステロール分子が２つの層の間に位置し、その極性頭部基がポリマーに向かい及びその疎水性部分がリン脂質分子間に向かうと推定される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、上記のようにポリマー及びリン脂質の複数の混合層を有し、マイクロスフェア、ミセル、逆ミセル又はリポソームの形態ではない。いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、ミセル、逆ミセル又はリポソームを含まない。
【００７８】
いくつかの実施形態によれば、本発明のマトリックスは耐水性である。もしあるとしても、かかる水はマトリックスの内層に容易に拡散できないので、もしあるとしても、内層間に封入された医薬活性剤は、マトリックスから容易に出て拡散できない。より具体的には、それは、水に暴露されないそのバルク（例えば、周囲環境に暴露される外部面に囲まれている組成物の一部）、又は浸透水の量が少なくマトリックスのバルクの崩壊又は分解を引き起こすのに不十分な程度に暴露されたそのバルクを有する組成物を指す。理論又は作用機序に縛られることなく、その独自の多層構造と共に、マトリックス組成物の耐水性特性は、組成物が生理的温度で水性環境に維持される場合、その持続放出特性を有するマトリックスに、例えば、数日、数週間、さらに数ヶ月の範囲の期間にわたってゼロ次動態で組成物から少なくとも３０％の医薬活性剤（例えば、抗生物質）を放出する能力を与える。
【００７９】
薬物の有効性は、一般に、その局所濃度によって決定される。それは、順に、生成物から放出される薬物の蓄積速度対周囲組織への物理的な分布、並びに中和及び／又は分解によるその除去の割合によって決定される。最適な薬物送達システムは、標的の近傍で、所望の生物学的効果に必要な十分な期間の間に有効濃度を作り出すために、生物学的必要性に応じて薬物を放出すべきである。これは最小有効率を上回るが、毒性レベルを下回る有効濃度をもたらす速度で、有効な治療効果に必要な所望の期間、標的の近くに薬物の活性形態を放出することによって達成できる。
【００８０】
所与の薬物の局所曝露を上回るより良好な制御を得るための方法の１つは、その供給速度を制御することによる。供給速度は、１）薬物放出プロファイル、２）放出速度及び３）放出の持続時間によって決定される。これらのパラメータは密接に関連している；放出速度は特定の製剤に強く依存しているが、持続時間は、２つの要因：放出速度及び薬物貯蔵所のサイズの関数である。
【００８１】
現在使用される薬物送達システムは、典型的には、ポリマー又は脂質（一般的には、リポソームの形態で）のいずれかを利用する。ポリマーベースの薬物送達システムは、長期的な放出を特徴とするが、初期の高バースト放出の欠点を有する場合が多い。一方で、リポソームに基づく薬物送達システムは、低バースト放出を特徴とするが、短い持続放出の欠点を有する場合が多い。
【００８２】
特定の脂質と薬物、好ましくは抗生物質を充填したポリマーとの組み合わせを含む本発明のマトリックス組成物は、薬物の放出速度プロファイルを決定するだけでなく、長期のゼロ次動態段階中に放出速度の制御を可能にする。理論又は作用機序に縛られることなく、局所口腔感染を根絶するための最も効果的な薬物放出プロファイルは初期放出を組み合わせ、薬物の効果的な局所濃度をもたらし、その後に、特定の病原体（例えば、黄色ブドウ球菌）に対する薬物のＭＩＣの少なくとも５倍に等しいインプラント周囲の部位での薬物の局所濃度を確実にする十分な期間、例えば、最長で２ヶ月、最長で７週間、最長で６週間、最長で５週間、最長で４週間、最長３週間、最長で２週間、好ましくは少なくとも３〜４週にわたってゼロ次動態の連続的な放出が続くことが示唆される。初期放出は、その後の長期放出を支持するのに十分な貯蔵所を残すように制限されるべきである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、水性環境で、好ましくは生理学的温度で維持される場合、マトリックス組成物は、数日、数週間又は数ヶ月の期間にわたって、医薬活性剤の徐放又は長期放出を提供する。いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、５日の期間にわたって医薬活性剤の少なくとも８０％の徐放を提供する；あるいは、医薬活性剤の少なくとも８０％が１０日の期間にわたって放出される；あるいは、医薬活性剤の少なくとも８０％が１５日の期間にわたって放出される；あるいは、医薬活性剤の少なくとも８０％が２０日の期間にわたって放出される；あるいは、医薬活性剤の少なくとも８０％が２５日の期間にわたって放出される；あるいは、医薬活性剤の少なくとも８０％が３０日の期間にわたって放出される。いくつかの実施形態において、活性剤の１〜６０％が、最初の日の終わりまでにマトリックス組成物から放出され、活性剤の１０〜１００％が、第１週の終わりまでにマトリックス組成物から放出され、上記活性剤の２０％〜１００％が、最初の２週間の終わりまでにマトリックス組成物から放出され、上記活性剤の３０〜１００％が、最初の３週間の終わりまでに放出される。いくつかの実施形態において、生理的温度で水性環境中に維持される場合、活性剤の少なくとも１０％であるが５０％以下が、第１週の終わりまでに放出され、活性剤の少なくとも２０％であるが７５％以下が、第２週の終わりまでに放出され、活性剤の少なくとも３０％が第３週の終わりまでに放出される。
【００８４】
いくつかの例示的な実施形態によれば、約１５〜２５％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ、約５〜１５％（ｗ／ｗ）のコレステロール、ＤＰＰＣとＤＳＰＣの比が約５：１と２：１の間であるＤＰＰＣとＤＳＰＣの約５０〜７０％（ｗ／ｗ）混合物、及び約７〜１２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリンを含むマトリックス組成物で含浸／被覆された骨増強材（例えば、リン酸三カルシウム又はポリビニルアルコール）は、最高で約３５％の捕捉抗生物質及び好ましくは最高で３０％の捕捉抗生物質の初期放出を示す。水和直後に放出される薬物の量は臨床的に安全であり、薬物の大部分（少なくとも６５％）を残して少なくとも３０日間長期送達し、ドキシサイクリンの局所濃度を１０〜５０のＭＩＣ又はそれを超えて上昇させることができる。
【００８５】
本発明の方法において使用されるマトリックス組成物で完全にもしくは部分的に含浸又は被覆された骨増強材は、一定の放出速度（約１．５〜５％（１日あたりに放出される医薬品の重量％／マトリックス組成物中に最初に封入された医薬活性剤の総重量））で医薬活性剤（例えば、抗生物質）を徐々に放出し、最大５週間にわたって、インプラント周囲炎の症例で最も一般的な病原体（例えば、黄色ブドウ球菌）に対する抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）の少なくとも１０倍である薬物の局所濃度をもたらす。
【００８６】
本発明の方法において使用される医薬組成物の長期放出特性により、治療薬のレベルは、全身レベルが低いか又は全くない状態を維持しながら、歯槽頂の吸収を示すインプラント周囲の骨で局所的に維持され得る。医薬品の長期局所放出により、場合によって、一般的にＩＶ投与される単回用量以下である局所医薬品の少なくて安全な用量は、歯槽頂の吸収を示すインプラント周囲の骨における局所細菌感染の根絶に非常に有効であり得る。例として、非被覆骨増強材と、本発明の方法において使用されるマトリックス組成物で完全にもしくは部分的に含浸又は被覆された被覆骨増強材の１：１の組み合わせを含む医薬組成物１グラム中の抗生物質（例えば、ドキシサイクリン）の量は、一般的にＩＶ投与される単回用量又は経口使用のための単一丸薬（又はタブレット）中の抗生物質の量の約１０分の１である。
【００８７】
さらに、被覆マトリックス組成物は、封入された医薬品が保護される貯蔵所のように作動する。従来のポリマーベースの送達システムとは対照的に、この特性は、酵素などの生物学的分解剤からだけでなく、インビボ可溶性物質及び水和による化学的破壊からも感受性薬物貯蔵所を保護できる。延長効果が必要な場合には、この特性は非常に重要になっている。
【００８８】
「ゼロ次放出速度」又は「ゼロ次放出動態」は、ポリマーマトリックスからの医薬活性剤の一定で、線形で、連続的な、持続放出速度及び制御放出速度を意味し、すなわち、放出される医薬活性剤の量対時間のプロットは線形である。いくつかの実施形態によれば、医薬活性剤の少なくとも３０％は、約１〜７％、１．５〜６％、１．５〜５％、２〜４％、１．５〜３％の速度（１日あたり放出される医薬品の重量％／組成物に最初に封入された医薬活性剤の総重量）でゼロ次動態でマトリックス組成物から放出され、それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００８９】
脂質類
「リン脂質」は、グリセロール骨格上に単一ホスファチジル結合を有し、残りの２つの位置に脂肪酸を有するホスホグリセリド類である。しかし、アルキル鎖、アルケニル鎖、又は少なくとも１２個の炭素、あるいは、少なくとも１４個の炭素の任意の他の炭化水素鎖を含む脂肪酸残基以外の炭化水素鎖を有するホスホグリセリドは、本発明の範囲内に含まれることを明示的に理解されたい。結合は、リン脂質に見られるアシル結合の代わりにエーテル結合であり得る。
【００９０】
「ホスファチジルコリン」は、ホスホリルコリン頭部基を有するホスホグリセリドを指す。このリン脂質は、様々な脂肪酸部分と共に、コリン頭部基及びグリセロリン酸で構成される。脂肪酸部分は、典型的には天然に存在する。いくつかの実施形態において、脂肪酸部分は飽和している。いくつかの実施形態において、脂肪酸部分は不飽和である。「飽和」は、炭化水素鎖中に二重結合が存在しないことを意味する。別の実施形態において、脂肪酸部分は、少なくとも１２個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１４個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１８個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１４〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１４〜１６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１６〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は、得られたマトリックスのゲルから液体への結晶転移温度が少なくとも４０℃であるように選択される。別の実施形態において、脂肪酸部分は、両方ともアラキドイルである。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００９１】
別の実施形態において、ホスファチジルコリンは、天然又は合成のホスファチジルコリンである。一実施形態によれば、ホスファチジルコリンは、対称ホスファチジルコリン（すなわち、２つの脂肪酸部分が同一であるホスファチジルコリン、（例えば）ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイル−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）である。別の実施形態において、ホスファチジルコリンは、非対称ホスファチジルコリンである（例えば、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）；１−パルミトイル−２−オレオイル−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）；１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ホスファチジルコリン（ＳＡＰＣ）、２−アラキドノイル−１−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＡＰＰＣ））。別の実施形態において、ホスファチジルコリンは、当技術分野で公知の任意の他のホスファチジルコリンである。それぞれのホスファチジルコリンは、本発明の別々の実施形態を表す。
【００９２】
特定の実施形態によれば、インプラント周囲炎の治療に適する医薬組成物に使用される被覆マトリックス組成物中の少なくとも１種類のホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣ及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。あるいは、少なくとも１種類のホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ又はこれらの組み合わせから選択される。あるいは、少なくとも１種類のホスファチジルコリンは、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ又はこれらの組み合わせから選択される。あるいは、少なくとも１種類のホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ又はこれらの組み合わせから選択される。あるいは、少なくとも１種類のホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ又はこれらの組み合わせから選択される。
【００９３】
「ホスファチジルエタノールアミン」は、２つの脂肪酸でエステル化されたグリセロール及びリン酸の組み合わせからなる。ここで、リン酸基はエタノールアミンと組み合わされる。一実施形態において、脂肪酸部分は、飽和又は不飽和であり得る。別の実施形態において、脂肪酸部分は、少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は少なくとも１６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１４個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１８個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１４〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１４〜１６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は１６〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態において、脂肪酸部分は、得られたマトリックスのゲルから液体への結晶転移温度が少なくとも４０℃であるように選択される。これらの２つの脂肪酸は、同一であっても、異なっていてもよく、通常は、グリセロール部分の１，２位に取り付けられる。適切なホスファチジルエタノールアミンの非限定的な例は、ジメチルジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＬＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、１−オレイル−２−パルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＯＰＰＥ）、及びジエルコイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＥＰＥ）である。別の実施形態において、ホスファチジルエタノールアミンは、当技術分野で公知の任意の他のホスファチジルエタノールアミンである。それぞれのホスファチジルエタノールアミンは、本発明の別々の実施形態を表す。
【００９４】
「ステロール」は、一実施形態において、Ａ環の３位にヒドロキシル基を有するステロイドを指す。いくつかの実施形態によれば、ステロールは、マトリックス組成物の約４０重量％（ｗ／ｗ）までを構成する。別の実施形態において、本発明の方法及び組成物のステロールは動物性ステロールである。別の実施形態において、ステロールはコレステロールである。
【００９５】
別の実施形態において、本発明の組成物は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、又はステロール以外の脂質をさらに含む。別の実施形態において、追加の脂質はホスホグリセリドである。別の実施形態において、追加の脂質は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、及びホスファチジルイノシトールからなる群から選択される。別の実施形態において、追加の脂質は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される。別の実施形態において、追加の脂質は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン及びセラミドからなる群から選択される。別の実施形態において、上記の追加の脂質のいずれか２以上の組み合わせが存在する。別の実施形態において、ポリマー、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ステロール、及び追加の脂質（複数可）は全て、マトリックス組成物に組み込まれる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００９６】
追加の構成成分
別の実施形態において、本発明の方法及び組成物のマトリックス組成物は、遊離脂肪酸をさらに含む。本発明の被覆マトリックス組成物に組み込むことができる遊離脂肪酸の非限定的な例は、オメガ−６脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、１４個以上の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６個以上の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１８個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６〜２２個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６〜２０個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６〜１８個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１８〜２２個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１８〜２０個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、リノール酸、リノレン酸及びオレイン酸から選択される。別の実施形態において、遊離脂肪酸は、当技術分野で公知の別の適切な遊離脂肪酸である。別の実施形態において、遊離脂肪酸は、マトリックス組成物に柔軟性を加える。別の実施形態において、遊離脂肪酸は、インビボでの放出速度を遅くする。別の実施形態において、遊離脂肪酸は、インビボでの制御放出の一貫性を向上させる。脂肪酸は、不飽和又は飽和であり得る。別の実施形態において、少なくとも１４個の炭素原子を有する飽和脂肪酸の取り込みは、生じるマトリックス組成物のゲルから液体への転移温度を上昇させる。それぞれの種類の脂肪酸は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００９７】
別の実施形態において、本発明の方法及び組成物のマトリックス組成物は、トコフェロール（例えば、Ｅ３０７（α−トコフェロール）、β−トコフェロール、Ｅ３０８（γ−トコフェロール）、Ｅ３０９（δ−トコフェロール）をさらに含む。いくつかの実施形態によれば、トコフェロールは、極性基を有する第１の脂質（例えば、ステロール、コレステロール）の代わりに又はそれに加えて、マトリックスに組み込まれてよい。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００９８】
別の実施形態において、本発明の方法及び組成物のマトリックス組成物は、当技術分野において周知である生理学的に許容される緩衝塩をさらに含む。生理学的に許容される緩衝塩の非限定的な例は、リン酸緩衝液である。リン酸緩衝液の典型例は、４０部のＮａＣｌ、１部のＫＣｌ、７部のＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ及び１部のＫＨ２ＰＯ４である。別の実施形態において、緩衝塩は、当技術分野で公知の任意の他の生理学的に許容される緩衝塩である。それぞれの可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【００９９】
本発明は、インプラント周囲疾患、特に、インプラントを支持する歯槽骨頂部の破壊によって特徴付けられるインプラント周囲疾患の治療のための医薬組成物及び方法に関する。具体的には、本方法は、骨量減少部位で少なくとも１種類の医薬活性剤の局所制御放出及び持続放出を提供するマトリックス組成物で被覆された生体適合性の骨増強材を含む医薬組成物を、歯槽頂の吸収を示すインプラント周囲の骨に適用する工程を含む。いくつかの実施形態において、マトリックス組成物は、複数の医薬活性剤を組み込む。いくつかの実施形態によれば、本発明のマトリックス組成物で被覆された基質骨増強材は、実質的に単一成分として投与されてよい（他の成分との混合物の一部として投与されない）。あるいは、それは異なる被覆骨増強材の２以上の集団の組み合わせとしてインプラント周囲の骨部位に適用されてもよい。例えば、本方法は、異なる抗生物質を含む被覆骨増強材の第２の集団と混合される１種類の抗生物質を含む被覆骨増強材の第１の集団の組み合わせをインプラント周囲の骨量減少部位に適用する工程を含んでよい。
【０１００】
上記のように、本発明のマトリックス組成物を形成する成分の量、比率及び種類は、薬物の生物物理学的／生化学的特性、薬物の治療有効量、薬物の所望の放出速度及び／又は放出の持続時間にポリマー−脂質ベースを調整するために変更してよい。したがって、本発明の方法は、被覆骨増強材の２以上の集団の組み合わせをインプラント周囲の骨部位に適用する工程を包含し、それぞれ異なる速度及び／又は持続時間で薬物を放出でき、異なる被覆骨増強材集団中の薬物は、同一であっても、異なっていてもよい。理論又は作用機序に縛られることなく、それぞれが予め決定された速度及び／又は持続時間で放出するように製剤化された異なる薬物を含む被覆骨増強材集団の組み合わせのインプラント周囲の骨部位への適用は、医療上の必要性に応じて治療プロトコルを調節するのに大きな柔軟性を臨床医又は当業者に提供する。非限定的な例は、約３〜４週間放出される第１の抗生物質を含む１つの集団と、約１〜２週間放出される第２の抗生物質を含む薬物被覆骨増強材の第２の集団の、薬物被覆骨増強材の２つの集団の組み合わせである。
【０１０１】
本発明の実施形態によるマトリックス組成物で被覆／含浸された骨増強材は、被覆骨増強材の２以上の集団の予め混合された組み合わせとして、又は好ましくは、インプラント周囲骨部位への適用前に当業者によって混合される単一成分（他の成分との混合物の一部ではない）として臨床医又は当業者に提供され得ることが強調されるべきである。
【０１０２】
マトリックス組成物の作製法
本発明の組成物を得るために、耐水性マトリックス中のポリマーと脂質の均質な分散をもたらす任意の適切な方法を用いることができる。都合のよいことに、いくつかの実施形態によれば、使用される方法は、製造プロセスの任意の段階での水の使用を避ける。
【０１０３】
都合のよいことに、本発明のマトリックス組成物は、エマルジョンの形成を伴わず、完全に水性媒体の使用を回避できる方法により調製される。続いて乾燥されるエマルジョンの生成は、必ずベシクル又はミクロスフェアをもたらす。被覆品を生成するために、適切に選択された揮発性有機溶媒中のポリマー、脂質及び抗生物質の混合物が、所望の表面を被覆するために使用される。
【０１０４】
いくつかの実施形態によれば、一方でポリマー及びステロールは適切に選択された揮発性有機溶媒（複数可）と混合され、活性医薬品と共にリン脂質は、ポリマー／ステロール混合物と共に混合される前に、適切に選択された溶媒（複数可）又は複数の溶媒と混合される。
【０１０５】
特定の実施形態において、本発明は、マトリックス組成物を生成する方法であって、
（ａ）第１の揮発性有機溶媒中に：（ｉ）生分解性ポリエステル及び（ｉｉ）ステロールを混合する工程、並びに
（ｂ）第２の揮発性有機溶媒中に：（ｉ）活性剤；（ｉｉ）ホスファチジルコリン又はホスファチジルコリンの混合物、必要に応じて（ｉｉｉ）例えば、ホスファチジルエタノールアミンなどの追加の脂質成分を別々に混合する工程、
（ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）から得られる生成物を混合し均質化する工程；並びに
（ｄ）工程（ｃ）から得られる均質な混合物と骨増強材を接触させる工程、
を含む方法を提供する。
【０１０６】
別の実施形態において、工程（ｂ）の揮発性有機溶媒に添加されるホスファチジルエタノールアミンの代わりに、又はそれに加えて、工程（ａ）の揮発性有機溶媒中にホスファチジルエタノールアミンが含まれてよい。別の実施形態において、生分解性ポリエステルは、ＰＬＡ、ＰＧＡ及びＰＬＧＡからなる群から選択される。別の実施形態において、生分解性ポリエステルは、当技術分野で公知の任意の他の適切な生分解性ポリエステルである。別の実施形態において、ポリマーは、ＰＥＧ、好ましくは、最大１０，０００ダルトンの分子量を有するＰＥＧである。いくつかの実施形態において、第１の揮発性有機溶媒は、非極性溶媒である。いくつかの実施形態において、第２の揮発性有機溶媒は、水混和性溶媒である。活性剤がタンパク質又はペプチドである場合には、タンパク質の活性を変性しないか又は損なわない溶媒を選択することが重要である。
【０１０７】
別の実施形態において、揮発性有機溶媒を含有する工程（ａ）の混合物は、工程（ｂ）の溶液と混合する前に均質化される。別の実施形態において、工程（ａ）で使用される揮発性有機溶媒又は揮発性有機溶媒の混合物は、工程（ｂ）で使用される揮発性有機溶媒又は揮発性有機溶媒の混合物と同じであっても、異なっていてもよい。別の実施形態において、工程（ｂ）の混合物は、工程（ａ）の混合物と混合する前に均質化される。別の実施形態において、工程（ａ）の混合物中のポリマーは、脂質飽和している。別の実施形態において、マトリックス組成物は、脂質飽和している。好ましくは、ポリマー及びホスファチジルコリンは、マトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態において、活性剤もまたマトリックス組成物に組み込まれる。
【０１０８】
別の実施形態において、生成方法の各工程は、実質的に水溶液を含まない。別の実施形態において、各工程は、実質的に水又は任意の水溶液を含まない。
【０１０９】
混合すると、均質な混合物が形成される。マトリックス組成物で被覆又は含浸されるべき骨増強材は、上記均質な混合物と組み合わされる。
【０１１０】
生成方法は、工程（ｄ）の生成物中に存在する溶媒を蒸発させる工程をさらに含む。溶媒の蒸発は、典型的には、工程（ｄ）の生成物を加熱することによって行われる。加熱は、溶媒が除去されるまで、室温〜６０℃の典型的な温度で、好ましくは５０℃未満の温度で、より好ましくは４５℃以下の温度で、より好ましくは３０℃以下の温度で継続する。いくつかの実施形態によれば、軽度の真空（例えば、３００〜６００ｐｓｉ）が、溶媒蒸発工程の間に適用される。別の実施形態において、真空乾燥工程は、溶媒蒸発の工程後に行われる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１１１】
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態をより完全に例示するために提示される。しかし、以下の実施例は、決して本発明の広い範囲を限定するように解釈されるべきではない。当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示する原理の多くの変形及び改変を容易に考案することができる。
【０１１２】
実施例
本明細書で上述した被覆骨増強材及び非被覆骨増強材の混合物を含む医薬組成物は、「医療装置」又は「薬物医療装置の組み合わせ」と等しく呼ぶことができる。
【０１１３】
実施例１；本発明の特定の実施形態によるマトリックス組成物で被覆／含浸した骨増強材の調製プロセス
概要：脂質飽和ポリマーマトリックスを生成するために、２つの混合物を作製する。
１．生分解性ポリマー及び第１の脂質成分（例えば、ステロール）を、脂質飽和ポリマーマトリックスの溶液又は懸濁液を得るために混合される揮発性有機溶媒と混合する。
２．活性剤及び第２の脂質成分（例えば、少なくとも１種類のリン脂質）を、第２の溶液又は懸濁液を得るために第２の揮発性有機溶媒と混合する。
３．２種類の溶液又は懸濁液を組み合わせ、平衡に達するまで混合する。
４．次いで、骨増強材をステージ３の得られた溶液と混合する
５．次いで、有機溶媒を蒸発させ、薬物含有脂質飽和ポリマーマトリックスで被覆及び／又は含浸された基質を得る。
【０１１４】
典型的なプロトコル
１５０〜５００μｍの平均直径を有するＢ−ＴＣＰ粒子を、以下のプロセスによりドキシサイクリンの持続放出に適するマトリックス組成物で被覆した：
１．ストック溶液の調製：
１．１．ＰＬＧＡ  ７５／２５（酢酸エチル中３００ｍｇ／ｍｌ）のストック溶液−ＰＬＧＡ  ７５／２５をメスフラスコ中に秤量した。酢酸エチルを加えて、体積を合わせた。全てのＰＬＧＡ粒子が完全に溶解するまで、溶液を攪拌した。
１．２．コレステロールのストック溶液（酢酸エチル中３０ｍｇ／ｍｌ）−コレステロールをメスフラスコ中に秤量した。酢酸エチルを加えて、体積を合わせた。コレステロールが完全に溶解するまで、溶液をボルテックスした。
１．３．ドキシサイクリンのストック溶液（メタノール中２１０ｍｇ／ｍｌ）−ドキシサイクリンをメスフラスコ中に秤量した。メタノールを加えて、体積を合わせた。ドキシサイクリンが完全に溶解するまで、溶液をボルテックスした。
１．４．ＤＰＰＣのストック溶液（メタノール／酢酸エチル混合物（９／１４）中２０６ｍｇ／ｍｌ及びＤＳＰＣ  ６９ｍｇ／ｍｌ）−ＤＰＰＣ及びＤＳＰＣをメスフラスコ中に秤量した。メタノール／酢酸エチル（９／１４）を加えて、体積を合わせた。溶液を５分間４５℃でインキュベートし、リン脂質が完全に溶解するまでボルテックスした。
【０１１５】
被覆液の調製
溶液Ａ−コレステロールのストック溶液の５体積を、ＰＬＧＡストック溶液の１体積と混合した。この混合物は、５０ｍｇ／ｍｌのＰＬＧＡ及び２５ｍｇ／ｍｌのコレステロールを含有していた。
溶液Ｂ−ドキシサイクリン溶液の１８体積を、リン脂質溶液の８２体積と十分に混合した（１．４節を参照されたい）。この混合物は、２２５ｍｇ／ｍｌのリン脂質（５６ｍｇ／ｍｌのＤＳＰＣ及び１６９ｍｇ／ｍｌのＤＰＰＣ）並びに３７．５ｍｇ／ｍｌのドキシサイクリンを含有していた。
溶液ＡＢ−溶液Ｂの２体積を溶液Ａの３体積と混合し、３０ｍｇ／ｍｌのＰＬＧＡ  ７５／２５、１５ｍｇ／ｍｌのコレステロール、９０ｍｇ／ｍｌのリン脂質及び１５ｍｇ／ｍｌのドキシサイクリンを含有する溶液を得た。
【０１１６】
３．基質の被覆
リン酸三カルシウム粉末（１５０〜５００μｍの粒子）１．５ｇを３０ｍｍのガラスペトリ皿中に秤量した。
１．５ｍｌの溶液ＡＢをこの皿に加えた。
このペトリ皿を４５℃に設定した真空オーブン中に入れ、全ての溶媒が蒸発する（溶媒の存在を検出することができなくなる）まで部分真空（約６１０ｍｍ／Ｈｇ）を適用し、オーブンのスイッチをオフにして、完全真空を適用して任意の残留溶媒を除去した（一晩）。
乾燥させた被覆リン酸三カルシウム粉末を、光保護バイアル中に移し、４℃で保存した。
【０１１７】
実施例２−本発明のいくつかの実施形態によるマトリックス組成物で被覆したＴＣＰ粒子の存在下での確立されたバイオフィルムの根絶
確立されたバイオフィルムの根絶において、本発明の実施形態によるマトリックス組成物で被覆したリン酸三カルシウム顆粒の有効性を、ＭＢＥＣ（商標）（最小バイオフィルム根絶濃度）生理学及び遺伝学アッセイを用いて測定した。
【０１１８】
ＭＢＥＣ（商標）試験方法の概要：ＭＢＥＣ（商標）試験方法は、ハイスループットスクリーニングアッセイで異なる細菌バイオフィルムを成長させ処理するのに必要な動作パラメータを指定する。このアッセイ装置は、９６ペグを有するプラスチック蓋及び最大２００μＬの作業容積を有する９６個の個々のウェルを有する対応するレシーバープレートからなる。バイオフィルムは、穏やかな混合により、バッチ培養ベースのモデル中のペグ上に確立される（すなわち、個々のウェルの中への又は個々のウェルから出る栄養素の流れはない）。確立されたバイオフィルムを、殺菌効力試験用の新たなレシーバープレートに移す。
【０１１９】
試料の説明：
試験した各試料セットは、以下の表１に記載される以下のグループを含んでいた：
【表１】
2017531461.tif 000002
【０１２０】
試験生物：黄色ブドウ球菌（骨髄炎関連株）；供給源：ＡＴＣＣ  ２９２１３；希釈／チャレンジ培地：１，０００×ＴＳＢ＋１０％ヒト血清  ２４時間；増殖培地／寒天：２４時間好気性条件用のトリプシン大豆ブロス／トリプシン大豆寒天。
【０１２１】
試験方法の概要：ハイドロキシアパタイトで被覆したＭＢＥＣ（商標）Ｐ＆Ｇアッセイを用いた高スループット抗菌薬感受性試験のための実験プロセス。この標準プロトコルは一連の小さな工程に分かれ、それぞれについて以下のセクションで詳述する。
【０１２２】
１．培養／接種菌液の調製：
低温貯蔵ストック（−７０℃）を用いて、黄色ブドウ球菌の第１のサブカルチャーを、ＯＳＡ（生物特異的寒天）上に画線した。これらのプレートを、２０±２．０時間の適切な増殖条件下でインキュベートし、４℃でさらに保存した。
【０１２３】
第１のサブカルチャーから採取した第２のサブカルチャーを、ＯＳＡ上に画線した。これらのプレートを２０±２．０時間、適切な増殖条件下でインキュベートした。第２のサブ培養物から単離されたコロニーを無菌的にＯＳＡプレートから取り出し、５０ｍＬの無菌の細菌液体増殖培地中に接種し、その後、２０±２．０時間（１５０ｒｐｍで）、適切な増殖条件でインキュベートした。
【０１２４】
接種菌液を、表１に従いＯＳＢで希釈することにより、おおよそ１０６ＣＦＵ／ｍＬの細胞密度に調節した。
【０１２５】
希釈した生物の試料（１００μＬ）を、連続希釈し３連でＯＳＡ上にスポット播種することにより、接種チェックのために使用した。
【０１２６】
チャレンジプレートの調製：残りの希釈した生物の１５０μＬを、無菌対照を除いて、ＭＢＥＣ（商標）Ｐ＆Ｇ装置の対応するウェルの各々に入れた（表５）。この装置を、３７±１℃の加湿インキュベーター中のオービタルシェーカー（１１０ＲＰＭ）上に置いた。
【０１２７】
試料の無菌対照：熱したペンチを用いてＢＧＣＨウェルからペグを取った。各ペグを２００μＬの中和剤中に入れた。これらのペグを３０分間超音波処理した。次いで、回収した懸濁液を連続希釈し、ＯＳＡ上にスポット播種した。これは、バイオフィルム増殖チェックとして機能した。
【０１２８】
２００μＬの滅菌ＴＳＢを、それぞれチャレンジプレートのＧＣ及びＳＣ−Ｍウェルに添加した。これらは、無菌対照（ＳＣ）及び各生物の各試験の増殖対照（ＧＣ）として機能した。ＢＧＣｈは、バイオフィルム増殖チェックである。Ｎウェルは中和剤の毒性対照であり、Ｎ：５０ウェルは中和剤の有効性対照である。
【０１２９】
【表２】
2017531461.tif 000003
【０１３０】
滅菌９６ウェルマイクロタイタープレートを使用して、表２に記載のチャレンジプレートを設定するために、以下のことを無菌的に行った：
中和対照：２００μＬの中和剤をＮ：５０ウェル中の３００μｇのドキシサイクリンに添加した（Ｄ／Ｅ（中和剤）中のドキシサイクリンの最終濃度は１．５ｍｇ／ｍＬである）。
中和剤の毒性対照：２００μＬの中和剤をＮウェルに添加した。
殺生物剤の無菌対照：６０ｍｇのβ−ＴＣＰ、試験品及びβ−ＴＣＰ＋ドキシサイクリンを、ＳＣ  Ａ−Ｃウェルに添加した。
【０１３１】
予め形成させたバイオフィルムに対する抗菌チャレンジ：ＭＢＥＣ装置の蓋の上に形成させたバイオフィルムを、生理食塩水中に蓋を浸漬することによってすすぎ（約３０秒）、浮遊細胞を除去した。次いで、この蓋を、チャレンジプレートの上に置き、２４±２時間、３５±２℃、１１０ｒｐｍで、ロータリーシェーカー上でインキュベートした。
【０１３２】
バイオフィルムの回収：インキュベート後（上記で指定した）、浮遊細胞を生理食塩水中に蓋を浸漬することによりバイオフィルムからすすぎ落した（約２０〜３０秒）。次いで、この蓋を、中和剤／回収プレートに移し、超音波処理器に入れ（約３０分）、生存バイオフィルムを遊離させた。
【０１３３】
浮遊ＭＢＣの決定：チャレンジプレートの各ウェルから２０μＬを取り、１８０μＬのＤＥ中和剤を含有する新しい９６ウェルプレートの対応するウェル中に入れた。このプレートを、２４±２時間、３５±２℃でインキュベートした。ＭＢＣの結果を、インキュベーション後に視覚的に決定した。
【０１３４】
ＬＯＧ１０減少：超音波処理後、ＭＢＥＣ（商標）プレートの各ウェルからの１００μＬを、９６ウェルマイクロタイタープレートの最初の行の最初の１２個の空のウェル中に入れ、８列のそれぞれを１０倍さらに希釈した（１００〜１０７希釈）。次いで、各ウェルからの５μＬを、調製したＯＳＡプレートにスポットするために使用した。寒天プレートを３７±１℃でインキュベートし、インキュベーションの約２４〜４８時間後に計数した。プレート上で計数したコロニーの数の算術平均を計算した。
【０１３５】
体積を２００μＬまで戻すために、１００μＬの無菌中和剤を回収プレートの各ウェルに添加した。再充填したプレートを２４±２時間、３５±２℃でインキュベートし、その後、プレートリーダーを用いてこれらのプレートを分析した。
【０１３６】
１つのＰＥＧのログ濃度を以下のように計算した：
ＬＯＧ１０（ＣＦＵ／ペッグ）＝ＬＯＧ１０［（Ｘ／Ｂ）（Ｄ）］、式中、Ｘ＝平均ＣＦＵ；Ｂ＝播種量（０．０２ｍＬ）及びＤ＝希釈。
【０１３７】
全体的なバイオフィルム蓄積を、計算したログ濃度の平均値を計算することによって決定した。
【０１３８】
各希釈のＬＯＧ１０減少を以下のように計算した：ＬＯＧ１０減少＝平均ＬＯＧ１０増殖対照−平均ＬＯＧ１０試験試料。
【０１３９】
結果：
平均ＬＯＧ１０ＣＦＵ／ペグ回収率を表３に示す：
【表３】
2017531461.tif 000004
【０１４０】
対数減少を表４に示す。
【表４】
2017531461.tif 000005
【０１４１】
ＭＢＣ及びＭＢＥＣ目視読み取りデータを表５に示す。
【表５】
2017531461.tif 000006
【０１４２】
結論：対数減少データは、試験品（本発明の実施形態によるマトリックス組成物で被覆したＴＣＰ顆粒）が、３．０％の最小濃度で予め形成させたバイオフィルムを死滅させることができ、１．０％でさえ有効であった（＞９９％死滅）ことを示した。対照的に、β−ＴＣＰでの非製剤化ドキシサイクリンは、１０％以上の濃度で有効であった。
【０１４３】
実施例３−本発明のいくつかの実施形態によるマトリックス組成物で被覆されたＴＣＰ粒子の存在下でのバイオフィルム形成の阻害
バイオフィルム形成の阻害における本発明の実施形態によるマトリックス組成物で被覆したリン酸三カルシウム顆粒の有効性を、ＭＢＥＣ（商標）（最小バイオフィルム根絶濃度）生理学及び遺伝学アッセイ（このシステムについては実施例２で上述した）を用いて、細菌の対数減少値を計算することにより評価した。
【０１４４】
手順に従った培養／接種菌液の調製は、実施例１で上述した。
チャレンジプレートの調製：
【表６】
2017531461.tif 000007
【０１４５】
滅菌９６ウェルマイクロタイタープレートを用いて、上記のチャレンジプレートを設定するために、以下のことを無菌的に行った：
有効性対照：１５０μＬの中和剤を、Ｎ：５０ウェル中の６７２μｇのドキシサイクリンに添加した（Ｄ／Ｅにおけるドキシサイクリンの最終濃度は４．４８ｍｇ／ｍＬであった）。
中和剤の毒性対照：１５０μＬの中和剤をＮウェルに添加した。
殺生物剤無菌対照：６０ｍｇの試験品をＳＣウェルに添加した。
ＴＣＰ及び試験品のそれぞれの６０ｍｇを表９のカラム１〜９のレイアウトのように添加した（ｎ＝３）。
１５０μＬの接種培地を、無菌対照を除いて、バイオフィルム形成／チャレンジ９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。
【０１４６】
バイオフィルム形成の阻害についての抗菌チャレンジ：蓋をチャレンジプレートに移し、２４±２時間、３５±２℃、１１０ｒｐｍで、ロータリーシェーカー上でインキュベートした。
洗浄プレート（ウェルあたり２００μＬの生理食塩水）中に蓋を３０秒間浸漬することにより、ＭＢＥＣ装置の蓋上に形成したバイオフィルムから浮遊細胞をすすぎ落した。
指定した接触時間後に、ＭＢＥＣ（商標）蓋を中和プレート（ウェルあたり２００μＬの中和剤）に移した。
プレートを超音波処理機に入れ、３０分間超音波処理し、生存バイオフィルムを遊離させた。
浮遊ＭＢＣ及びＬＯＧ１０減少の決定を、実施例１で上述したように行った。
【０１４７】
平均ＬＯＧ１０回収率を以下の表７にまとめる。
【表７】
2017531461.tif 000008
【０１４８】
対数減少を表８に示す。
【表８】
2017531461.tif 000009
【０１４９】
ＭＢＣ及びＭＢＥＣ目視読み取りデータを表９に示す。
【表９】
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【０１５０】
結論：Ａ対照化合物（ＴＣＰのみ）は、チャレンジ期間にわたって、ＴＣＰの全ての試験した濃度で良好な回収率及び増殖を有した。
Ｂ試験化合物は、試験した全ての濃度で試験ウェル中に接種した細菌を完全に死滅させた。ＭＢＣデータは、全ての細胞が死滅し、試験した濃度で単に阻害されたのではなかったことを示す。
【０１５１】
実施例４：インプラント周囲炎の治療における本発明の特定の実施形態に記載の医薬組成物の有効性の前臨床試験
試験設計：
研究には、２〜４匹の犬が含まれる。
各イヌに、骨レベルに配置される６つのインプラントを移植する。
４ｍｍの骨が失われるように、インプラント周囲炎を誘導する。骨量減少パターンは、各インプラント周囲の骨の少なくとも２７０’を残す「受け皿」を生じさせるはずであり、インプラントの頭から最大２ｍｍの垂直方向の喪失である。
【０１５２】
外科的処置には、従来のプロトコルに従う病巣清掃術、骨ではない感染組織の除去、及び本発明の特定の実施形態による医薬組成物又は非被覆βリン酸三カルシウム顆粒での部位の増強が含まれる。
【０１５３】
結果の評価：
１．部位の肉眼的病理
２．Ｘ線検査による各インプラントの外観
３．形成された骨の組織学的分析（量、成熟度、インプラントの頭に対するレベル、インプラントとの近さなど）及び感染インプラント表面への再オッセオインテグレーション
【０１５４】
実施例５：インプラント周囲炎の欠陥を患っている患者における、本発明の特定の実施形態による医薬組成物の埋入の安全性及び有効性についてのパイロット、無作為化、非盲検、２群対照研究
骨縁下インプラント周囲炎の欠陥のための外科的治療を受けている患者における本発明の特定の実施形態に記載の医薬組成物の安全性及び有効性の評価のためのパイロット、無作為化、非盲検、２群対照研究。
インプラントは、細菌の表面コロニー形成に特に影響を受けやすい。骨中の細菌の存在は、免疫系を刺激し、炎症プロセスを誘発する。その結果、免疫系は破骨細胞活性を刺激し、骨吸収をもたらす。インプラント周囲炎の治療の目的は、細菌感染及びインプラント周囲組織炎を制御することにより骨量減少の進行を停止することである。
【０１５５】
本研究で使用される医薬組成物は、そこで骨形成が起こり得る多孔質の足場を提供する。加えて、医薬組成物は、ドキシサイクリン塩酸塩水和物の局所持続放出用に設計されたマトリックス組成物で被覆されており、これは炎症プロセスにより誘発される早期の骨組織の再吸収を防止することによって汚染されている骨でβＴＣＰ顆粒の骨誘導性活性を発生させるのを可能にする。
【０１５６】
医薬組成物の説明：１５０〜５００μｍの範囲の平均サイズを有する生分解性β−リン酸三カルシウム（βＴＣＰ）顆粒（Ｋａｓｉｏｓ（登録商標））と、約１５〜２５％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ、約５〜１５％（ｗ／ｗ）のコレステロール、ＤＰＰＣとＤＳＰＣの比が５：１と２：１の間である約５０〜７０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣとＤＳＰＣの混合物及び約７〜１２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリン塩酸塩水和物を含むマトリックス組成物で被覆された同一顆粒の混合物（質量中１：１比）。より具体的には、医薬組成物の成分間の総重量比は、９３〜９４％（ｗ／ｗ）のβ−ＴＣＰ、１．１〜１．５％のＰＬＧＡ、約０．６〜０．７％のコレステロール、約２．７〜３．２％のＤＰＰＣ、約０．８〜１．１％のＤＳＰＣ及び約０．４〜０．７％のドキシサイクリン塩酸塩水和物である。
【０１５７】
上記１：１混合物中のドキシサイクリン塩酸塩水和物の合計パーセンテージは約０．６５％であり、これは０．５６％のドキシサイクリンに相当する。これは、無菌的に供給され、単回使用が意図される。
【０１５８】
ドキシサイクリン：＿ドキシサイクリンは、テトラサイクリン系抗生物質グループのメンバーであり、効果的でかつ非常に強力な広域スペクトルの抗生物質である。その高い効力及び黄色ブドウ球菌によるドキシサイクリンに対する比較的まれな抵抗性は、骨の感染症を治療又は予防するのに非常に有益である。ドキシサイクリンの全体的な安全性プロファイル、及び臨床における骨関連感染の治療の経験は、本発明の特定の実施形態による医薬組成物におけるこの強力な抗生物質の第１選択としての使用を正当化する。
【０１５９】
放出される抗生物質の抗菌活性は、骨増強材の骨誘導活性を補助し、細菌関連局所骨感染症によるその潜在的な拒絶又は早期の吸収を防ぐ。
【０１６０】
全ての登録対象は、以下のような同様の評価を受ける：
訪問１、治療前の２〜６週−スクリーニング／実行期間
対象は、以下を含むスクリーニング評価を受ける：
・歯及びインプラントのための手で扱う器具を用いる歯並びにインプラントの機械的病巣清掃術を含む予備的ルーチン治療。
・適格性の評価のため、特に、Ｘ線写真で骨縁下欠陥を有し、骨量減少が３ｍｍ以上で、インプラント頂点における骨が最小２ｍｍである標的インプラントを選択するための標準的なパラレル咬合型（例えば、ＲＩＮＮホルダーで保持されている）Ｘ線撮影。骨レベルを、標的インプラントの近心側及び遠位の突出部で測定する（インプラントの肩から計算する）。
・臨床パラメータを、インプラントあたり４つの部位（近心側の中間部分、頬、遠位及び舌の領域）で測定する。測定は、同一のＨｕ−ＦｒｉｅｄｙＵＮＣ１５プローブを利用して実行する。プロービング力は０．１５〜０．２５Ｎの範囲である。
・以下の臨床パラメータの記録：
ａ）臨床アタッチメントレベル（ＣＡＬ）−インプラント肩からポケット／溝のベースまでの距離
ｂ）プロービング時の出血（ＢｏＰ）−インプラント周囲のＢｏＰ陽性部位の平均数
ｃ）ポケットプロービングの深さ（ＰＰＤ）−歯肉縁からポケットのベースまでの距離
ｄ）粘膜後退（ＲＥＣ）−インプラント肩から遊離歯肉縁までの距離（ＣＡＬ−ＰＰＤ）
ｅ）全顎プラークスコア（ＦＭＰＳ）−プラークが存在する部位を検査部位数で割った割合
【０１６１】
臨床パラメータ測定を用いて、以下の範囲内：８ｍｍ≦ＰＰＤ≧５ｍｍにＰＰＤを有し、化膿の有無に関わらずプロービング時の出血を有する標的インプラントを選択する。
【０１６２】
訪問２、０日目−処置の日
手術前に行う処置／評価には以下のものが含まれる：
・ベースラインの骨レベルの測定のための標的インプラントの咬翼撮影。
骨レベルを、標的インプラントの近心側及び遠位の突出部上で測定する（インプラントの肩から計算する）。
・臨床パラメータのベースライン測定：ＣＡＬ、ＢｏＰ、ＰＰＤ、ＲＥＣ、及びＦＭＰＳ。
以下のように、適格対象を、１：１の割合で治療群又は対照群に無作為に割り当てる。
治療群：装置での移植を伴う手作業の病巣清掃術及び／又は骨縁下インプラント周囲炎欠陥の表面除染。
対照群：手作業の病巣清掃術及び／又は骨縁下インプラント周囲炎の表面除染。
【０１６３】
対象あたり１つのみの歯科用インプラントを無作為化し、臨床研究に含める。非標的インプラントを、試験に含めないで対照群として扱う。
【０１６４】
手術は、手動の病巣清掃術及び表面除染を含む、インプラント周囲炎のための標準的な外科的処置に従う。
【０１６５】
術後の処置／評価には、以下のものが含まれる：
・医学的状態又は歯科状態におけるいかなる変更をも含む任意の局所又は全身の有害事象の記録。
・もしあれば、併用薬の記録。
・７日間の術後の全身抗生物質の処方（アモキシシリン又はクリンダマイシン）、並びに２週間のクロルヘキシジンによるマウスウォッシュ。
【０１６６】
訪問３〜９、１２ヶ月まで−フォローアップ期間
フォローアップ期間では、対象は、抜糸時又は移植後２週目の時点（どちらが最初でもよい）、並びに移植後３、６、９及び１２ヶ月の時点で臨床評価を受ける。
【０１６７】
手術後に以下の評価を行う：
手術後２週間：抜糸、ＡＥ、及び併用薬の記録。
手術後３ヶ月：ＣＡＬ、ＲＥＣ、ＰＰＤ、ＢｏＰ、ＦＭＰＳ、ＡＥ及び併用薬の記録、並びに歯科衛生士によるクリーニング。
手術後６ヶ月：標的インプラントのための咬翼写真、ＢＬ、ＣＡＬ−ＰＰＤ、ＲＥＣ、ＢｏＰ、ＦＭＰＳ、ＡＥ及び併用薬の記録、並びに歯科衛生士によるクリーニング。
手術後９ヶ月：ＡＥ及び併用薬の記録、並びに歯科衛生士によるクリーニング。
手術１２ヶ月：標的インプラントの咬翼撮影、ＢＬ、ＣＡＬ−ＰＰＤ、ＲＥＣ、ＢｏＰ、ＦＭＰＳ、ＡＥ及び併用薬の記録、並びに歯科衛生士によるクリーニング。
【０１６８】
組み入れ基準
・スクリーニング時に１８〜８０歳の男性及び女性
・インプラント周囲炎を有する１つのオッセオインテグレートしたインプラントの最小値
・以下の範囲：８ｍｍ≦ＰＰＤ≧５ｍｍにＰＰＤを有する選択されたインプラント
・化膿の有無に関わらず、選択したインプラントのプロービング時の出血
・Ｘ線写真で以下を有する選択したインプラント：
ａ．骨縁下欠陥
ｂ．３ｍｍ以上の骨量減少
ｃ．インプラント頂点における最小２ｍｍの骨
除外基準：
・重症の活動性歯周炎を示す患者
・口腔が不衛生な患者
・Ｘ線撮影で水平方向の骨量減少のみの証拠を有する選択したインプラント
・糖尿病を患っている患者
・試験期間中に妊娠している女性又は妊娠する予定の女性
・授乳中の女性
・テトラサイクリン（複数可）に対する既知のアレルギー又は禁忌を示す患者
・ヘビースモーカー（１パック／日超と定義される）
・試験登録前の最後の４週間に経口又は局所抗生物質治療を受けた対象
・ベースライン検査前の１ヶ月以内に軟組織の状態に影響を与えることが知られている任意の薬剤（すなわち、フェニトイン、シクロスポリン、クマジン及びＮＳＡＩＤ）で少なくとも２週間の治療を受けた対象
・肝炎、ＨＩＶ、結核の病歴などの活動性全身感染症の存在
・研究者の意見に基づいて病歴によって決定されるように、安全かつ完全な研究への参加を妨げることがあり得る、臨床的に有意な又は不安定な医学的もしくは外科的状態を有する患者
【０１６９】
埋入した医薬組成物の有効性を、以下によって評価する：
ａ．従来の骨増強材（β−ＴＣＰ）で治療したインプラントに対する医薬組成物で治療したインプラント周囲の臨床的要因及び放射線学的要因（ポケットの深さ、プロービング時の出血及び骨レベル）。
ｂ．以前に感染したインプラント表面に再オッセオインテグレーションを誘導する医薬組成物の能力。
【手続補正書】
【提出日】平成29年6月20日(2017.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラント周囲炎の治療に使用するための、マトリックス組成物で被覆された生体適合性の骨増強材を含む医薬組成物であって、前記マトリックス組成物が（ａ）生体適合性ポリマー；（ｂ）少なくとも１種類のステロールを含む第１の脂質；（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む第２の脂質；及び（ｄ）少なくとも１種類の医薬活性剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
治療が、前記インプラント周囲の骨量減少部位で前記医薬活性剤の局所持続放出を提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記インプラント周囲疾患が、歯槽頂インプラント周囲の骨量減少、臨床的付着喪失並びに広範囲の粘膜後退及び／又はプロービング時の出血のうちの少なくとも１つと関連付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記骨増強材が、同種、異種、合成の骨増強材又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記骨増強材がベータリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）粒子を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記骨増強材が、約５００μｍ含む約５００μｍまでの平均粒径を有する粒子を含む、好ましくは、前記骨増強材が、約１５０〜約５００μｍの範囲の平均粒径を有する粒子を含む、請求項１〜５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記被覆骨増強材が、約８０〜９０％（ｗ／ｗ）の骨増強材及び約１０〜２０％（ｗ／ｗ）の前記マトリックス組成物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が非被覆骨増強材をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記被覆骨増強材と前記非被覆骨増強材の重量比が約１：３と約１０：１の間である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記生体適合性ポリマーが、ＰＬＡ、ＰＧＡ及びＰＬＧＡからなる群から選択される生分解性ポリエステルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記生分解性ポリエステルが、前記医薬組成物の総重量の２％（ｗ／ｗ）までの重量％で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ステロールがコレステロールを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記コレステロールが、前記医薬組成物の総重量の０．８％（ｗ／ｗ）までの重量％で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第２の脂質が、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣ又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるホスファチジルコリンを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記第２の脂質が、ＤＰＰＣ及びＤＳＰＣの組み合わせを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＤＰＰＣとＤＳＰＣの前記重量比が約１０：１と１：１の間である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ホスファチジルコリンの組み合わせの重量が、前記医薬組成物の総重量の少なくとも２．５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬活性剤が、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、防腐剤又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬活性剤が、抗生物質、抗炎症剤又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、複数の抗生物質を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬活性剤が、前記医薬組成物の総重量の０．４〜２％（ｗ／ｗ）で存在し、好ましくは、前記医薬活性剤が、前記医薬組成物の総重量の０．４〜０．８％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬活性剤が、ドキシサイクリン及びドキシサイクリン塩酸塩水和物から選択される抗生物質である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１つのインプラント周囲の骨量減少部位あたり約５グラムまでの用量で適用される、好ましくは、１つのインプラント周囲の骨量減少部位あたり０．１〜２グラムの範囲の用量で適用される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
骨の成長を誘導又は刺激する追加の活性剤をさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
歯槽頂インプラント周囲の骨量減少に関連するインプラント周囲炎と診断された患者の治療に使用するための、約１：３〜１０：１の比で被覆骨増強材及び非被覆骨増強材を含む医薬組成物であって、前記被覆骨増強材が（ａ）１５％〜２５％（ｗ／ｗ）のポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、（ｂ）５〜１５％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｃ）１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）に対する１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）の比が５：１〜２：１である５０〜７０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣとＤＳＰＣの混合物、並びに（ｄ）７〜１２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリン又はドキシサイクリン塩酸塩水和物を含む約１０〜２０％（ｗ／ｗ）のマトリックス組成物で被覆された約８０〜９０％（ｗ／ｗ）の骨増強材を含む医薬組成物。
【請求項２６】
歯槽頂インプラント周囲の骨量減少に関連するインプラント周囲炎の治療に使用するための、（ａ）９０〜９５％（ｗ／ｗ）のβ−ＴＣＰ；（ｂ）１．０〜２．０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ；（ｃ）０．４〜０．８％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｄ）２．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣ；（ｅ）０．７〜１．３％（ｗ／ｗ）のＤＳＰＣ；（ｆ）０．４〜２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリン又はドキシサイクリン塩酸塩水和物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
インプラント周囲の骨形成の促進、ポケットプローブ深さの低減、粘膜後退の低減、プロービング時の出血の低減、臨床的付着喪失の低減、インプラントの生存率の改善のうちの少なくとも１つに有用な、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
インプラント周囲部位で口腔バイオフィルム形成を阻害するか、又はインプラント周囲部位に存在する口腔バイオフィルムを根絶するための、マトリックス組成物で被覆された生体適合性骨増強材を含む医薬組成物であって、前記マトリックス組成物が（ａ）生体適合性ポリマー；（ｂ）少なくとも１種類のステロールを含む第１の脂質；（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種類のリン脂質を含む第２の脂質；及び（ｄ）少なくとも１種類の医薬活性剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、その適用前に自家移植骨材料と混合される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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