(57)【要約】本発明は、レバプラザン塩酸塩の結晶形及びその調製方法を提供する。該方法は、レバプラザン塩酸塩をエタノールに溶解するか或いは異なる割合のエタノール水溶液に溶解して再結晶を行うステップを含む。【選択図】図２
2017534635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
融点が２１０〜２２６℃であることを特徴とする、レバプラザン塩酸塩の結晶多形。
【請求項２】
前記融点が２２１〜２２６℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形Iであり、或いは、
前記融点が２１８〜２２２℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIであり、或いは、
前記融点が２１６〜２２０℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIであり、或いは、
前記融点が２１５〜２１９℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形IVであり、或いは、
前記融点が２１０〜２１８℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形Vであることを特徴とする、請求項１に記載のレバプラザン塩酸塩の結晶多形。
【請求項３】
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iの粉末Ｘ線回折図は、度で表される２θが１０．２４０．２、２１．９２０．２、１７．５４０．２、２６．７００．２、２０．７２０．２に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶多形。
【請求項４】
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θの特徴的な回折ピークは下記表２１に示されるものであることを特徴とする、請求項３に記載の結晶多形。
【表２１】
2017534635.tif 000028
【請求項５】
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２２３℃に吸熱ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項２に記載の結晶多形。
【請求項６】
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iの赤外分光スペクトルによれば、３４２９．２０、３２６３．３３、２９７９．８２、２９１４．２４、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８３．４５、１５０４．３７、１４３４．９４、１４１３．７２、１３４０．４３、１３０３．７９、１２１８．９３、１１５５．２８、１１１４．７８、１０６４．６３、１０３９．５６、９７２．０６、８６２．１２、８３３．１９、７７３．４０、７５７．９７、５１４．９６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項２に記載の結晶多形。
【請求項７】
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIの粉末Ｘ線回折図は、度で表される２θが１０．２６０．２、２４．４８０．２、７．６２０．２、２１．９４０．２、２６．７６０．２、２８．０００．２に特徴的な回折ピークを有し、及び／又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２２０℃に吸熱ピークを有し、１３７℃に放熱ピークを有することが示され、及び／又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形の赤外分光スペクトルによれば、３４３１．１３、３０５６．９６、２９７９．８２、２９３１．６０、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８３．４５、１５０４．３７、１４３４．９４、１４１５．６５、１３４０．４３、１３０５．７２、１２１３．１４、１１５５．２８、１１１４．７８、１０６４．６３、１０４１．４９、９７２．０６、８６２．１２、８３３．１９、７７３．４０、７５７．９７、５１４．９６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項２に記載の結晶多形。
【請求項８】
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIの粉末Ｘ線回折図は、度で表される２θが７．７４０．２、２４．４２０．２、１３．８００．２、７．３８０．２、２５．６２０．２に特徴的な回折ピークを有し、及び／又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２１８℃に吸熱ピークを有し、１４０℃に放熱ピークを有することが示され、及び／又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIの赤外分光スペクトルによれば、３４２１．４８、３２６５．２６、３０４３．４６、２９７９．８２、２９３１．６０、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８３．４５、１５０４．３７、１４３４．９４、１４１３．７２、１３４０．４３、１３０３．７９、１２１８．９３、１１５５．２８、１１１４．７８、１０６４．６３、１０３９．５６、９７２．０６、８６２．１２、８３３．１９、７７３．４０、７５７．９７、５１４．９６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項２に記載の結晶多形。
【請求項９】
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVの粉末Ｘ線回折図は、度で表される２θが７．７００．２、１０．３４０．２、２４．５２０．２、２０．０４０．２、１３．７８０．２に特徴的な回折ピークを有し、及び／又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２１７℃に吸熱ピークを有し、１３０℃に放熱ピークを有することが示され、及び／又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVの赤外分光スペクトルによれば、３４７３．５６、３４０７．９８、３２６９．１２、３０６０．８２、２９８１．７４、２９３３．５３、２８９６．８８、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８５．３８、１５０４．３７、１４３３．０１、１４１５．６５、１３４０．４３、１３０５．７２、１２１１．２１、１１５７．２１、１１１２．８５、１０６２．７０、１０４３．４２、９６６．２７、８３３．１９、７７１．４７、７５７．９７、５１８．８２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項２に記載の結晶多形IV。
【請求項１０】
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vの粉末Ｘ線回折図は、度で表される２θが７．６８０．２、２４．５２０．２、１３．７４０．２、８．０６０．２、１９．５４０．２に特徴的な回折ピークを有し、及び／又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２１６℃に吸熱ピークを有し、１４３℃に放熱ピークを有することが示され、及び／又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vの赤外分光スペクトルによれば、３４７１．６３、３４１１．８４、３２６７．１９、３０６０．８２、２９８１．７４、２９３１．６０、２８９６．８８、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８５．３８、１５０４．３７、１４３３．０１、１４１５．６５、１３３８．５１、１３０５．７２、１２１１．２１、１１５７．２１、１１１２．８５、１０６２．７０、１０４３．４２、９６６．２７、８３３．１９、７７１．４７、７５７．９７、５１８．８２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項２に記載の結晶多形V。
【請求項１１】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載のレバプラザン塩酸塩の結晶多形と薬学的に許容可能な副原料で構成されることを特徴とする、レバプラザン塩酸塩の結晶多形含有製剤。
【請求項１２】
請求項１に記載のレバプラザン塩酸塩の結晶多形の調製方法であって、
（１）レバプラザン塩酸塩を含水アルコールで溶解し、
（２）活性炭を加えて還流して脱色し、ろ過して濾液を得、
（３）濾液を降温し、攪拌晶析させ、ろ過、洗浄して固体を得、乾燥して結晶多形を得るステップを含むことを特徴とする、レバプラザン塩酸塩の結晶多形の調製方法。
【請求項１３】
前記ステップの含水アルコールが８７〜９８％エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形Iであり、或いは
前記ステップの含水アルコールが８５％エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIであり、或いは
前記ステップの含水アルコールが７５％エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIであり、或いは
前記ステップの含水アルコールが７０％エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形IVであり、或いは
前記ステップの含水アルコールが５０％エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形Vであることを特徴とする、請求項１１に記載のレバプラザン塩酸塩の結晶多形の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属し、医薬品化合物の結晶形及びその調製方法に関し、特に可逆的プロトンポンプ阻害剤医薬品のレバプラザン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レバプラザン塩酸塩（Ｒｅｖａｐｒａｚａｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、次世代の可逆的プロトンポンプ阻害剤であり、全世界で唯一市販されているカリウムイオン競合型アシッドブロッカーでもある。効果の発現が速やかで、一般的に１ｈ程度で血中濃度のピークに達することができるため、胃酸による症状を迅速に緩和するために用いられ、さらに治療の需要を満たす点及び患者の胃腸出血を制御する点でも重要な臨床的意味を持ち、該薬の効果は経口用量と線形関係にあり、それは薬物投与量を調整することで最適な胃酸の制御レベルを提供することができることを意味し、それによって、個々の患者に対する個別化治療が実現でき、消化性潰瘍及び他の胃酸の分泌過多に関与する疾患の治療に用いられる。
レバプラザン塩酸塩は２００７年から市販されていて、複数の文献にその合成プロセスが報告されているが、今までにレバプラザン塩酸塩の精製方法及び結晶形に関する報告は見出されていない。文献（ＷＯ９７４２１８６；ＷＯ９８１８７８４；中国医薬工業雑誌２００８，３９（５），３２１−３２４；合成化学２００８，１６（４），４９０−４９２；中国新薬雑誌２０１３，２２（１４），１６９４−１６９６）に報告されているレバプラザン塩酸塩は融点がいずれも２５５〜２５６℃で、ＷＯ９６０５１７７とＭＥＲＣＫ  Ｉｎｄｅｘに報告されているレバプラザン塩酸塩は融点が２０５〜２０８℃であり、研究者らはその精製方法及び結晶形について検討した結果、異なる割合のエタノール溶液を用いてレバプラザン塩酸塩を再結晶して得た生成物は異なる結晶形を示し、融点が２１０〜２２６℃の間にあることが見出された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記課題を解決するために、本発明は具体的に５種類の結晶形を含むレバプラザン塩酸塩の結晶多形を提供する。
【０００４】
本発明はさらに前記５種類の結晶形の調製方法を提供する。
【０００５】
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形は、融点が２１０〜２２６℃であることを特徴とする。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iにおいて、前記結晶多形Iは融点が２２１〜２２６℃である。
前記結晶多形Iの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが１０．２４０．２、２１．９２０．２、１７．５４０．２、２６．７００．２、２０．７２０．２に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形Iの粉末Ｘ線回折ピークは表２１に示される。
前記結晶多形Iの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２２３℃に吸熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形Iの赤外分光スペクトルによれば、３４２９．２０、３２６３．３３、２９７９．８２、２９１４．２４、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８３．４５、１５０４．３７、１４３４．９４、１４１３．７２、１３４０．４３、１３０３．７９、１２１８．９３、１１５５．２８、１１１４．７８、１０６４．６３、１０３９．５６、９７２．０６、８６２．１２、８３３．１９、７７３．４０、７５７．９７、５１４．９６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
【０００６】
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIにおいて、前記結晶多形IIは融点が２１８〜２２２℃である。
前記結晶多形IIの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが１０．２６０．２、２４．４８０．２、７．６２０．２、２１．９４０．２、２６．７６０．２、２８．０００．２に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形IIの粉末Ｘ線回折ピークは表２２に示される。
前記結晶多形IIの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２２０℃に吸熱ピークを有し、１３７℃に放熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形IIの赤外分光スペクトルによれば、３４３１．１３、３０５６．９６、２９７９．８２、２９３１．６０、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８３．４５、１５０４．３７、１４３４．９４、１４１５．６５、１３４０．４３、１３０５．７２、１２１３．１４、１１５５．２８、１１１４．７８、１０６４．６３、１０４１．４９、９７２．０６、８６２．１２、８３３．１９、７７３．４０、７５７．９７、５１４．９６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
【０００７】
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIにおいて、前記融点が２１６〜２２０℃である。
前記結晶多形IIIの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが７．７４０．２、２４．４２０．２、１３．８００．２、７．３８０．２、２５．６２０．２に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形IIIの粉末Ｘ線回折ピークは表２３に示される。
前記結晶多形IIIの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２１８℃に吸熱ピークを有し、１４０℃に放熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形IIIの赤外分光スペクトルによれば、３４２１．４８、３２６５．２６、３０４３．４６、２９７９．８２、２９３１．６０、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８３．４５、１５０４．３７、１４３４．９４、１４１３．７２、１３４０．４３、１３０３．７９、１２１８．９３、１１５５．２８、１１１４．７８、１０６４．６３、１０３９．５６、９７２．０６、８６２．１２、８３３．１９、７７３．４０、７５７．９７、５１４．９６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
【０００８】
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形IVにおいて、前記融点が２１５−２１９℃である。
前記結晶多形IVの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが７．７００．２、１０．３４０．２、２４．５２０．２、２０．０４０．２、１３．７８０．２に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形IVの粉末Ｘ線回折ピークは表２４に示される。
前記結晶多形IVの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２１７℃に吸熱ピークを有し、１３０℃に放熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形IVの赤外分光スペクトルによれば、３４７３．５６、３４０７．９８、３２６９．１２、３０６０．８２、２９８１．７４、２９３３．５３、２８９６．８８、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８５．３８、１５０４．３７、１４３３．０１、１４１５．６５、１３４０．４３、１３０５．７２、１２１１．２１、１１５７．２１、１１１２．８５、１０６２．７０、１０４３．４２、９６６．２７、８３３．１９、７７１．４７、７５７．９７、５１８．８２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
【０００９】
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形Vにおいて、前記融点が２１０−２１８℃である。
前記結晶多形Vの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが７．６８０．２、２４．５２０．２、１３．７４０．２、８．０６０．２、１９．５４０．２に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形Vの粉末Ｘ線回折ピークは表２５に示される。
前記結晶多形Vの熱重量−示差熱分析図ＴＧ−ＤＴＡによれば、２１６℃に吸熱ピークを有し、１４３℃に放熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形Vの赤外分光スペクトルによれば、３４７１．６３、３４１１．８４、３２６７．１９、３０６０．８２、２９８１．７４、２９３１．６０、２８９６．８８、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８５．３８、１５０４．３７、１４３３．０１、１４１５．６５、１３３８．５１、１３０５．７２、１２１１．２１、１１５７．２１、１１１２．８５、１０６２．７０、１０４３．４２、９６６．２７、８３３．１９、７７１．４７、７５７．９７、５１８．８２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
【００１０】
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形含有製剤は、前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形I〜Vのいずれか１つと薬学的に許容可能な副原料で構成される。
【００１１】
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形は、製剤中に占める重量％が０．１〜９９．９％であってもよく、その他は薬学的に許容可能なキャリアである。
【００１２】
本発明の製剤は単位用量の医薬品製剤の形態であり、前記単位用量の形態は、例えば錠剤の各錠、カプセルの各カプセル、経口溶液の各瓶、顆粒剤の各袋などの製剤の単位を示す。
【００１３】
本発明の医薬品製剤の形態は、如何なる薬理学的に許容される剤形でもよく、これらの剤形は、錠剤、糖衣錠、フィルムコート錠、腸溶錠、カプセル剤、硬質カプセル、軟質カプセル、経口溶液、バッカル剤、顆粒剤、湯で溶かして飲む顆粒剤、丸剤、散剤、ペースト、ペレット、懸濁剤、粉剤、溶液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、スプレー剤、滴剤及びパッチを含む。本発明の製剤では、好ましくは、経口剤形、例えばカプセル剤、錠剤、経口溶液、顆粒剤、丸剤、散剤、ペレット及びペーストなどである。
【００１４】
本発明の経口投与の製剤は、一般的に使用される賦形剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤加圧成型剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、調味剤及び湿潤剤を含有することができ、必要に応じて、錠剤をコーティングすることができる。
【００１５】
適用される充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトース及び他の類似する充填剤を含む。好適な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドン及びデンプン誘導体例えばデンプングリコール酸ナトリウムを含む。好適な潤滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。好適な薬学的に許容可能な湿潤剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ツイーン８０、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油、及びショ糖脂肪酸エステルを含む。
【００１６】
混合、充填、錠剤加圧成型などの一般的な方法によって固形経口組成物を調製することができる。混合を繰り返すことで、多量の充填剤を用いるそれらの組成物全体に活物質を分布させることができる。
【００１７】
経口液体製剤の形態は、例えば水性又は油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤であることができ、或いは使用前水又は他の好適なキャリアによって再配合してもよい乾燥製品であることができる。このような液体製剤は、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン、脱水モノオレイン酸ソルビタン又はアカシアゴム）、非水性キャリア（食用油を含むことができる。例えば扁桃油、分留ヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール又はエタノール）、並びに防腐剤（例えばメチルパラベン又はプロピルエステル又はソルビン酸）のような通常の添加剤を含有することができ、さらに必要に応じて、通常の着香剤又は着色剤を含有することができる。
【００１８】
注射剤は、調製される液体単位剤形に本発明の活物質と無菌キャリアが含まれる。キャリアと濃度によって、この化合物を浮遊させるか或いは溶解することができる。溶液の調製は、一般的に活物質を１種類のキャリアに溶解させ、それを好適なバイアル又はアンプルに入れる前にろ過、消毒した後に密封することである。副原料、例えば局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤もこのようなキャリア中に溶解できる。安定性の向上のために、バイアルに充填した後にこのような組成物を凍結し、真空下で水を除去することができる。
本発明が薬剤を調製する際に好適な薬学的に許容可能なキャリアを選択的に加えることができ、前記薬学的に許容可能なキャリアは、マンニトール、ソルビトール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸システイン、チオグリコール酸、メチオニン、ビタミンＣ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、一価のアルカリ金属炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩またはその水溶液、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、キシリトール、マルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン、グリシン、デンプン、ショ糖、ラクトース、マンニトール、シリコン誘導体、セルロースおよびその誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセリン、ツイーン８０、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、リン脂質材料、カオリン、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどから選択される。
【００１９】
使用時、患者の状況によって用法、用量を決定し、１日に１回〜３回、１回に１〜２０剤、例えば１〜２０袋又は粒又は錠を飲むことができる。
【００２０】
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形の調製方法は、
（１）レバプラザン塩酸塩を含水アルコールで溶解し、
（２）活性炭を加えて還流して脱色し、ろ過して濾液を得、
（３）濾液を降温し、攪拌晶析させ、ろ過、洗浄して固体を得、乾燥して結晶多形を得るステップを含むことを特徴とする。
【００２１】
前記ステップ（１）では攪拌加熱溶解方式を採用し、レバプラザン塩酸塩を完全に溶解させる。前記加熱溶解は、アルゴンガス又は窒素の保護下で行われてよい。好ましくは窒素である。
【００２２】
前記ステップ（２）に記載の降温は、氷塩浴を使用しても、氷水浴を使用してもよく、好ましくは氷塩浴である。
【００２３】
前記ステップ（１）に記載の含水アルコールに、エタノール、メタノールが含まれるがそれに制限されず、好ましくはエタノールである。前記含水アルコールは濃度が４５〜９８％である。
【００２４】
さらに好ましくは含水アルコールである８８〜９８％エタノールを用い、得られた結晶多形は結晶多形Iである。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、３〜２０倍量（好ましくは５〜１０倍量、重量比、ｗ／ｗ）の８８〜９８％（好ましくは９０％）のエタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて５〜１５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、０〜１５℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過し、さらに８８〜９８％（好ましくは９０％）のエタノール水溶液で洗浄、ろ過、乾燥して結晶多形Iを得る。
【００２５】
さらに好ましくは含水アルコールである８５％エタノールを用い、得られた結晶多形は結晶多形IIである。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、３〜２０倍量（好ましくは５〜１０倍量、重量比、ｗ／ｗ）の８５％エタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて５〜１５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、０〜１５℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過、洗浄、乾燥して結晶多形IIを得る。
【００２６】
さらに好ましくは含水アルコールが７５％エタノールであり、得られた結晶多形は結晶多形IIIである。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、３〜２０倍量（好ましくは５〜１０倍量、重量比、ｗ／ｗ）の７５％エタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて５〜１５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、０〜１５℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過、洗浄、乾燥して結晶多形IIIを得る。
【００２７】
さらに好ましくは、前記ステップの含水アルコールが７０％エタノールであり、得られた結晶多形は結晶多形IVである。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、３〜２０倍量（５〜１０倍量、重量比、ｗ／ｗ）の７０％エタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて５〜１５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、０〜１５℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過、洗浄、乾燥して結晶多形IVを得る。
【００２８】
さらに好ましくは含水アルコールが５０％エタノールであり、得られた結晶多形は結晶多形Vである。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、３〜２０倍量（５〜１０倍量、重量比、ｗ／ｗ）の５０％エタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて５〜１５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、０〜１５℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過、洗浄、乾燥して結晶多形Vを得る。
【００２９】
（有益な効果）
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形の有効な効果をさらに詳細に説明するために、以下の安定性試験によって説明する。
【００３０】
（試験例：安定性）
１．レバプラザン塩酸塩の結晶形Iの安定性
レバプラザン塩酸塩の結晶多形I（実施例１）
１．１  光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iを光強度４５００±５００Ｌｘの条件下に置いて照射し、５、１０日目にサンプリングして測定し、その結果は表１に示される。
【表１】
2017534635.tif 000003
１．２  高温試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iを６０℃のインキュベーターに置き、５、１０日目にサンプリングして測定し、その結果は表２に示される。
【表２】
2017534635.tif 000004
１．３  高湿試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iを２５℃のインキュベーター（相対湿度が７５±５％）に置き、５、１０日目にサンプリングして測定する。その結果は表３に示される。
【表３】
2017534635.tif 000005
１．４  加速試験
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形Iを密封し、温度４０±２℃、相対湿度７５±５％の条件下に置き、６ヶ月放置し、それぞれ１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表４に示される。
【表４】
2017534635.tif 000006
結果から、レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iは強光照射、高温、高湿及び加速試験の条件下で安定であり、外観の色調、乾燥減量、純度、関連物質に顕著な変化がなく、高湿の条件下で僅かな吸湿増量があることが明らかである。
【００３１】
２．レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIの安定性
レバプラザン塩酸塩の結晶多形II（実施例２）
２．１  光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIを光強度４５００±５００Ｌｘの条件下に置いて照射し、５、１０日目にサンプリングして測定する。その結果は表５に示される。
【表５】
2017534635.tif 000007
２．２  高温試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIを６０℃のインキュベーターに置き、５、１０日目にサンプリングして測定し、その結果は表６に示される。
【表６】
2017534635.tif 000008
２．３  高湿試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIを２５℃のインキュベーター（相対湿度が７５±５％）に置き、５、１０日目にサンプリングして測定する。その結果は表７に示される。
【表７】
2017534635.tif 000009
２．４  加速試験
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIを密封し、温度４０±２℃、相対湿度７５±５％の条件下に置き、６ヶ月放置し、それぞれ１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表８に示される。
【表８】
2017534635.tif 000010
結果から、レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIは強光照射、高温、高湿及び加速試験の条件下で安定であり、外観の色調、乾燥減量、純度、関連物質に顕著な変化がなく、高湿の条件下で僅かな吸湿増量があることが明らかである。
【００３２】
３．レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIの安定性
レバプラザン塩酸塩の結晶多形III（実施例３）
３．１  光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIを光強度４５００±５００Ｌｘの条件下に置いて照射し、５、１０日目にサンプリングして測定する。その結果は表９に示される。
【表９】
2017534635.tif 000011
３．２  高温試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIを６０℃のインキュベーターに置き、５、１０日目にサンプリングして測定し、その結果は表１０に示される。
【表１０】
2017534635.tif 000012
３．３  高湿試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIを２５℃のインキュベーター（相対湿度が７５±５％）に置き、５、１０日目にサンプリングして測定する。その結果は表１１に示される。
【表１１】
2017534635.tif 000013
３．４  加速試験
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIを密封し、温度４０±２℃、相対湿度７５±５％の条件下に置き、６ヶ月放置し、それぞれ１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表１２に示される。
【表１２】
2017534635.tif 000014
結果から、レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIは強光照射、高温、高湿及び加速試験の条件下で安定であり、外観の色調、乾燥減量、純度、関連物質に顕著な変化がなく、高湿の条件下で僅かな吸湿増量があることが明らかである。
【００３３】
４．レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVの安定性
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IV（試験例４）
４．１  光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVを光強度４５００±５００Ｌｘの条件下に置いて照射し、５、１０日目にサンプリングして測定する。その結果は表１３に示される。
【表１３】
2017534635.tif 000015
４．２  高温試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVを６０℃のインキュベーターに置き、５、１０日目にサンプリングして測定し、その結果は表１４に示される。
【表１４】
2017534635.tif 000016
４．３  高湿試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVを２５℃のインキュベーター（相対湿度が７５±５％）に置き、５、１０日目にサンプリングして測定する。その結果は表１５に示される。
【表１５】
2017534635.tif 000017
４．４  加速試験
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形IVを密封し、温度４０±２℃、相対湿度７５±５％の条件下に置き、６ヶ月放置し、それぞれ１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表１６に示される。
【表１６】
2017534635.tif 000018
結果から、レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVは強光照射、高温、高湿及び加速試験の条件下で安定であり、外観の色調、乾燥減量、純度、関連物質に顕著な変化がなく、高湿の条件下で僅かな吸湿増量があることが明らかである。
【００３４】
５．レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vの安定性
レバプラザン塩酸塩の結晶多形V（試験例５）
５．１  光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vを光強度４５００±５００Ｌｘの条件下に置いて照射し、５、１０日目にサンプリングして測定する。その結果は表１７に示される。
【表１７】
2017534635.tif 000019
５．２  高温試験
レバプラザン塩酸塩の結晶形４を６０℃のインキュベーターに置き、５、１０日目にサンプリングして測定し、その結果は表２３に示される。
【表１８】
2017534635.tif 000020
５．３  高湿試験
レバプラザン塩酸塩の結晶形４を２５℃のインキュベーター（相対湿度が７５±５％）に置き、５、１０日目にサンプリングして測定する。その結果は表１９に示される。
【表１９】
2017534635.tif 000021
５．４  加速試験
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形Vを密封し、温度４０±２℃、相対湿度７５±５％の条件下に置き、６ヶ月放置し、それぞれ１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表２０に示される。
【表２０】
2017534635.tif 000022
結果から、レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vは強光照射、高温、高湿及び加速試験の条件下で安定であり、外観の色調、乾燥減量、純度、関連物質に顕著な変化がなく、高湿の条件下で僅かな吸湿増量があることが明らかである。
本発明の方法により調製されたレバプラザン塩酸塩の５種類の結晶形は、生成物の純度が高く、いずれも９９．９％以上であり、収率が高く、いずれも９０％程度である。その他に、５種類の結晶形は光照射、高温、高湿及び加速試験を経ていずれも安定であり、純度に顕著な変化がない。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】結晶形Iの粉末Ｘ線回折図である。
【図２】結晶形IのＴＧ−ＤＴＡ図である。
【図３】結晶形Iの赤外分光スペクトルである。
【図４】結晶形IIの粉末Ｘ線回折図である。
【図５】結晶形IIのＴＧ−ＤＴＡ図である。
【図６】結晶形IIの赤外分光スペクトルである。
【図７】結晶形IIIの粉末Ｘ線回折図である。
【図８】結晶形IIIのＴＧ−ＤＴＡ図である。
【図９】結晶形IIIの赤外分光スペクトルである。
【図１０】結晶形IVの粉末Ｘ線回折図である。
【図１１】結晶形IVのＴＧ−ＤＴＡ図である。
【図１２】結晶形IVの赤外分光スペクトルである。
【図１３】結晶形Vの粉末Ｘ線回折図である。
【図１４】結晶形VのＴＧ−ＤＴＡ図である。
【図１５】結晶形Vの赤外分光スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下は実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明をさらに制限するものではない。
【００３７】
生成物の実施例
【００３８】
実施例１  レバプラザン塩酸塩の結晶多形I
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが１０．２４０．２、２１．９２０．２、１７．５４０．２、２６．７００．２、２０．７２０．２に特徴的な回折ピークを有する。その粉末Ｘ線回折データは表２１に示され、その粉末Ｘ線回折図は図１を参照する。
【表２１】
2017534635.tif 000023
熱重量−示差熱分析図（ＴＧ−ＤＴＡ）によれば、結晶形Iは２２３℃に吸熱ピークを有することが示され、図２を参照する。結晶形Iの赤外分光スペクトルによれば、３４２９．２０、３２６３．３３、２９７９．８２、２９１４．２４、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８３．４５、１５０４．３７、１４３４．９４、１４１３．７２、１３４０．４３、１３０３．７９、１２１８．９３、１１５５．２８、１１１４．７８、１０６４．６３、１０３９．５６、９７２．０６、８６２．１２、８３３．１９、７７３．４０、７５７．９７、５１４．９６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。その赤外分光スペクトルは図３を参照する。
【００３９】
実施例２  レバプラザン塩酸塩の結晶多形II
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが１０．２６０．２、２４．４８０．２、７．６２０．２、２１．９４０．２、２６．７６０．２、２８．０００．２に特徴的な回折ピークを有する。具体的な粉末Ｘ線回折データは表２２に示され、その粉末Ｘ線回折図は図４を参照する。
【表２２】
2017534635.tif 000024
熱重量−示差熱分析図（ＴＧ−ＤＴＡ）によれば、結晶形IIは２２０℃に吸熱ピークを有し、１３７℃に放熱ピークを有することが示され、図５を参照する。結晶形IIの赤外分光スペクトルによれば、３４３１．１３、３０５６．９６、２９７９．８２、２９３１．６０、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８３．４５、１５０４．３７、１４３４．９４、１４１５．６５、１３４０．４３、１３０５．７２、１２１３．１４、１１５５．２８、１１１４．７８、１０６４．６３、１０４１．４９、９７２．０６、８６２．１２、８３３．１９、７７３．４０、７５７．９７、５１４．９６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。その赤外分光スペクトルは図６を参照する。
【００４０】
実施例３  レバプラザン塩酸塩の結晶多形III
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが７．７４０．２、２４．４２０．２、１３．８００．２、７．３８０．２、２５．６２０．２に特徴的な回折ピークを有する。その具体的な粉末Ｘ線回折データは表２３に示され、その粉末Ｘ線回折図は図７を参照する。
【表２３】
2017534635.tif 000025
熱重量−示差熱分析図（ＴＧ−ＤＴＡ）によれば、結晶形IIIは２１８℃に吸熱ピークを有し、１４０℃に放熱ピークを有することが示され、図８を参照する。結晶形IIIの赤外分光スペクトルによれば、３４２１．４８、３２６５．２６、３０４３．４６、２９７９．８２、２９３１．６０、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８３．４５、１５０４．３７、１４３４．９４、１４１３．７２、１３４０．４３、１３０３．７９、１２１８．９３、１１５５．２８、１１１４．７８、１０６４．６３、１０３９．５６、９７２．０６、８６２．１２、８３３．１９、７７３．４０、７５７．９７、５１４．９６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。その赤外分光スペクトルは図９を参照する。
【００４１】
実施例４  レバプラザン塩酸塩の結晶多形IV
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVの粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが７．７００．２、１０．３４０．２、２４．５２０．２、２０．０４０．２、１３．７８０．２に特徴的な回折ピークを有する。その具体的な粉末Ｘ線回折データは表２４に示され、その粉末Ｘ線回折図は図１０を参照する。
【表２４】
2017534635.tif 000026
熱重量−示差熱分析図（ＴＧ−ＤＴＡ）によれば、結晶形IVは２１７℃に吸熱ピークを有し、１３０℃に放熱ピークを有することが示され、図１１を参照する。結晶形IVの赤外分光スペクトルによれば、３４７３．５６、３４０７．９８、３２６９．１２、３０６０．８２、２９８１．７４、２９３３．５３、２８９６．８８、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８５．３８、１５０４．３７、１４３３．０１、１４１５．６５、１３４０．４３、１３０５．７２、１２１１．２１、１１５７．２１、１１１２．８５、１０６２．７０、１０４３．４２、９６６．２７、８３３．１９、７７１．４７、７５７．９７、５１８．８２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。その赤外分光スペクトルは図１２を参照する。
【００４２】
実施例５  レバプラザン塩酸塩の結晶多形V
その粉末Ｘ線回折図によれば、度で表される２θが７．６８０．２、２４．５２０．２、１３．７４０．２、８．０６０．２、１９．５４０．２に特徴的な回折ピークを有する。その具体的な粉末Ｘ線回折データは表２５に示され、その粉末Ｘ線回折図は図１３を参照する。
【表２５】
2017534635.tif 000027
熱重量−示差熱分析図（ＴＧ−ＤＴＡ）によれば、結晶形Vは２１６℃に吸熱ピークを有し、１４３℃に放熱ピークを有することが示され、図１４を参照する。結晶形Vの赤外分光スペクトルによれば、３４７１．６３、３４１１．８４、３２６７．１９、３０６０．８２、２９８１．７４、２９３１．６０、２８９６．８８、１６４３．２４、１６３３．５９、１５８５．３８、１５０４．３７、１４３３．０１、１４１５．６５、１３３８．５１、１３０５．７２、１２１１．２１、１１５７．２１、１１１２．８５、１０６２．７０、１０４３．４２、９６６．２７、８３３．１９、７７１．４７、７５７．９７、５１８．８２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することが示される。その赤外分光スペクトルは図１５を参照する。
【００４３】
調製方法の実施例
【００４４】
実施例１  レバプラザン塩酸塩の結晶形Iの調製
粗レバプラザン塩酸塩１０ｇをフラスコに入れ、８７％エタノール水溶液３０ｇを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭０．１ｇを加え、１５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、１５℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、８７％エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物８．９ｇを得る。
【００４５】
実施例２  レバプラザン塩酸塩の結晶形Iの調製
粗レバプラザン塩酸塩５０ｇをフラスコに入れ、９０％エタノール水溶液２５０ｇを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭０．５ｇを加え、１０分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、０℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、９０％エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物４７．３ｇを得る。
【００４６】
実施例３  レバプラザン塩酸塩の結晶形Iの調製
粗レバプラザン塩酸塩２０ｇをフラスコに入れ、９５％エタノール水溶液２００ｇを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭０．２ｇを加え、５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、５℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、９５％エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物１８．９ｇを得る。
【００４７】
実施例４  レバプラザン塩酸塩の結晶形Iの調製
粗レバプラザン塩酸塩１０ｇをフラスコに入れ、９８％エタノール水溶液１５０ｇを加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭０．１ｇを加え、１５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、１０℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、９８％エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物９．３ｇを得る。
【００４８】
実施例５  レバプラザン塩酸塩の結晶形Iの調製
粗レバプラザン塩酸塩５ｇをフラスコに入れ、無水エタノール水溶液１００ｇを加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭０．１ｇを加え、１５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、１５℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、無水エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物４．６ｇを得る。
【００４９】
実施例６  レバプラザン塩酸塩の結晶形IIの調製
粗レバプラザン塩酸塩２０ｇをフラスコに入れ、８５％エタノール水溶液２００ｇを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭０．２ｇを加え、５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、１５℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、８５％エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物１８．１ｇを得る。
【００５０】
実施例７  レバプラザン塩酸塩の結晶形IIIの調製
粗レバプラザン塩酸塩３０ｇをフラスコに入れ、７５％エタノール水溶液１５０ｇを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭０．３ｇを加え、１５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、１５℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、７５％エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物２７．６ｇを得る。
【００５１】
実施例８  レバプラザン塩酸塩の結晶形IVの調製
粗レバプラザン塩酸塩３０ｇをフラスコに入れ、７０％エタノール水溶液３００ｇを加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭０．３ｇを加え、５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、１５℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、７０％エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物２７．１ｇを得る。
【００５２】
実施例９  レバプラザン塩酸塩の結晶形Vの調製
粗レバプラザン塩酸塩３０ｇをフラスコに入れ、５０％エタノール水溶液１８０ｇを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭０．３ｇを加え、５分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、５℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、５０％エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物２７．０ｇを得る。
【００５３】
製剤の実施例
【００５４】
実施例１
生成物の実施例１〜５のいずれか１種の結晶多形０．５ｇと１０．５ｇのポリエチレングリコール６０００を取り、均一に混合、加熱溶融し、原料溶解後、滴下漏斗に移し、薬液を６〜８℃の流動パラフィンに滴下し、オイルを除去し、丸薬４００粒が調製される。
【００５５】
実施例２
生成物の実施例１〜５のいずれか１種の結晶多形０．５ｇ、グルコース４．５ｇ、チオ硫酸ナトリウム０．９ｇ、蒸留水１ｍｌを取り、上記の組成を均一に混合した後、冷凍乾燥して、５００本に分けて包装されて得られる。
【００５６】
実施例３
生成物の実施例１〜５のいずれか１種の結晶多形０．５ｇ、マンニトール５．５ｇ、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム０．９ｇ、蒸留水２ｍｌを取り、上記の組成を均一に混合した後、冷凍乾燥して、３００本に分けて包装されて得られる。
【００５７】
実施例４
生成物の実施例１〜５のいずれか１種の結晶多形０．５ｇ、デンプン５０ｇ、ショ糖５０ｇを取り、上記の組成を均一に混合した後、造粒、錠剤加圧成型して錠剤が得られる。
【００５８】
実施例５
生成物の実施例１〜５のいずれか１種の結晶多形０．５ｇ、デンプン５０ｇ、ショ糖５０ｇを取り、上記の組成を均一に混合した後、造粒、カプセルに充填してカプセル剤が得られる。
【図１】
2017534635.tif 000029
【図２】
2017534635.tif 000030
【図３】
2017534635.tif 000031
【図４】
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【図５】
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【図６】
2017534635.tif 000034
【図７】
2017534635.tif 000035
【図８】
2017534635.tif 000036
【図９】
2017534635.tif 000037
【図１０】
2017534635.tif 000038
【図１１】
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【図１２】
2017534635.tif 000040
【図１３】
2017534635.tif 000041
【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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