(57)【要約】本発明は、式ＩまたはＩＡの化合物、および式ＩまたはＩＡの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、嚢胞性線維症を治療する方法に関する。  【化１】2017531037.tif 000132【選択図】なし
2017531037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2017531037.tif 000105
もしくは式ＩＡ：
【化２】
2017531037.tif 000106
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはそのプロドラッグ。
［式中、
【化３】
2017531037.tif 000107
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
Ｃｙ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基とＲ４基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ３基または２つのＲ４基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ；ならびに
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【請求項２】
下記式ＩＩ：
【化４】
2017531037.tif 000108
もしくは式ＩＩＡ：
【化５】
2017531037.tif 000109
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはそのプロドラッグ。
［式中、
【化６】
2017531037.tif 000110
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
Ｃｙ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；
各Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；あるいは、Ｒ５基およびＲ６基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環もしくは７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基または２つのＲ２基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ；ならびに
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【請求項３】
下記式ＩＩＩ：
【化７】
2017531037.tif 000111
もしくは式ＩＩＩＡ：
【化８】
2017531037.tif 000112
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはそのプロドラッグ。
［式中、
【化９】
2017531037.tif 000113
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
ｒは１、２または３であり；
Ｃｙ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
Ｃｙ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され；
Ｌ１は、存在しないかまたはリンカーであり；好ましくはアルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり；
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基または２つのＲ２基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール基および置換アリールから選択され；
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【請求項４】
下記式ＩＶ：
【化１０】
2017531037.tif 000114
もしくは式ＩＶＡ：
【化１１】
2017531037.tif 000115
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはそのプロドラッグ。
［式中、
【化１２】
2017531037.tif 000116
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
ｒは、１、２または３であり；
Ｃｙ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され；
Ｌ１は、存在しないかまたはリンカーであり；好ましくはアルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり；
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基または２つのＲ２基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；ならびに
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【請求項５】
下記式Ｖ：
【化１３】
2017531037.tif 000117
もしくは式ＶＡ：
【化１４】
2017531037.tif 000118
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはそのプロドラッグ。
［式中、
【化１５】
2017531037.tif 000119
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
ｒは、１、２または３であり；
Ｃｙ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され；
Ｌ１は、存在しないかまたはリンカーであり；好ましくはアルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり；
各Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基または２つのＲ２基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【請求項６】
下記式ＶＩ：
【化１６】
2017531037.tif 000120
もしくは式ＶＩＡ：
【化１７】
2017531037.tif 000121
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはそのプロドラッグ。
［式中、
【化１８】
2017531037.tif 000122
は、単結合または二重結合を表し；
各ｍ、ｐおよびｒは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
Ｌ１は、存在しないかまたはリンカーであり；好ましくはアルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり；  
Ｃｙ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくは２つのＲ７基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基もしくは２つのＲ２基もしくは２つのＲ７基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ；
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【請求項７】
Ｃｙ１が下記式：
【化１９】
2017531037.tif 000123
から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
［式中、各Ｘは、互いに独立して−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｎ（Ｒ１０３）−、−Ｓ−  または−Ｏ−である（式中、各Ｒ１０３およびＲ１０４は、互いに独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される）。］
【請求項８】
Ｃｙ２が下記式：
【化２０】
2017531037.tif 000124
から選択される、請求項３〜５または７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［式中、ｔは、１、２、３、４または５であり；
ｋは、１、２、３、４または５であり；
各Ｘは、互いに独立して−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｎ（Ｒ１０３）−、−Ｓ−または−Ｏ−である（式中、各Ｒ１０３およびＲ１０４は、互いに独立して存在しないか、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１０５およびＲ１０６は、互いに独立して存在しないか、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；あるいは、２つのＲ１０５基または２つのＲ１０６基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができる）。］
【請求項９】
Ｌ１が下記式：
【化２１】
2017531037.tif 000125
から選択される、請求項３〜５または７〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［式中、ｇは、約１から約１０００の間、好ましくは１から１００の間、好ましくは１から１０の間の整数であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７，１８，１９、２０、２１，２２、２３、２４，２５、２６，２７、２８、２９および３０から選択され；
ｄは、１、２、３、４、５、６または７であり；
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルキルアミノ、置換されてもよいジアルキルアミノ、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルスルホニル、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルから選択され；あるいは、２つのＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合される原子と共に、置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成し、ならびに
各Ｒ２０およびＲ２１は、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択される。］
【請求項１０】
下記表Ａの式：
【表１】
2017531037.tif 000126
2017531037.tif 000127
2017531037.tif 000128
2017531037.tif 000129
2017531037.tif 000130
2017531037.tif 000131
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
上記請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物および担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）によって媒介される疾患または障害を治療する方法。
【請求項１３】
前記疾患または障害が嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、便秘症、喘息、膵臓炎、胃腸障害、不妊症、凝固−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症）、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドフ／テイ・サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低線維素原血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、海綿状および筋緊張性ジストロフィーから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、嚢胞性線維症またはその症状を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と、ＣＦＴＲまたはその病因性変異体の活性もしくは発現を調節する１種または複数種の化合物とを組み合わせて含む組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子遺伝子の調節物質である第２の化合物とを組み合わせて含む組成物。
【請求項１７】
前記第２の化合物がゲンタマイシン、ゲネステイン、アタルレン、アイバカフトール（Ｋａｌｙｄｅｃｏ）、ＶＸ−６６１およびＶＸ−８０９（ルマカフトール）またはその組み合わせから選択される、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と、ＣＦＴＲまたはその病因性変異体の活性または発現を調節する化合物、例えばＦＤＬ１６９とを組み合わせて含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１０月６日に出願の米国特許仮出願第６２／０６０，３１１号の恩典を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、白色人種の生児出生のおよそ２５００人に１人に罹患する致死的な劣性遺伝病である（Ｃｏｈｅｎ−Ｃｙｍｂｅｒｋｎｏｈ，Ｍ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１４６３−１４７１，２０１１；Ｂｏａｔら，Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，第６版，ｐｐ２６４９−２６８０，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，ＮＹ（１９８９））。およそ２５人に１人がこの疾患のキャリアである。嚢胞性線維症の主な症状としては、慢性肺疾患、膵外分泌機能不全および汗の電解質レベルの上昇が挙げられる。これらの症状は、嚢胞性線維症が外分泌腺の障害であることと一致する（Ｈａｎｔａｓｈ、Ｆ：米国特許出願第２００６００５７５９３号）。
【０００３】
ＣＦ遺伝子は、一般的に多くの分泌上皮細胞の頂端膜に見られ、ＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）として知られる、ｃＡＭＰ／ＰＫＡ依存性、ＡＴＰ要求性の膜塩素イオンチャネルをコードする。現在のところ、ＣＦＴＲに影響を及ぼすことが知られている変異体は１９００以上あり、その多くは疾患表現型を引き起こす。ＣＦ対立遺伝子のおよそ７５％はΔＦ５０８変異を含有し、該変異においてトリプレットコドンは失われており、その結果タンパク質の５０８位でフェニルアラニンの欠損が生じる。この変化したタンパク質は細胞内の正しい位置に輸送されることはなく、一般的にプロテアソームによって破壊される。たとえ少量が正しい位置に到着しても、十分に機能することはない（Ｃｕｔｈｂｅｒｔ  ＡＷ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１６３（１），１７３−１８３，２０１１）。
【０００４】
ＣＦＴＲ遺伝子の変異により、特定の上皮表面で頂端膜を横切るイオン輸送を調節するタンパク質の欠如または機能障害が結果として生じる。ＣＦＴＲは主に塩素チャネルとして機能するが、他にも多くの役割があり、例えば、上皮ナトリウムチャネルを介するナトリウム輸送の阻害、外向き整流性塩素チャネル、ＡＴＰチャネル、細胞内小胞輸送の調節、および内因性カルシウム活性化塩素チャネルの阻害がある。ＣＦＴＲは、重炭酸塩−塩化物の交換にも関与している。重炭酸塩分泌不全により、管腔ムチンの溶解不良と凝集が引き起こされる。分泌物が濃くなり膵内管が閉塞されると、膵体が脂肪に置換されることにより膵組織の自己融解が生じ、その後の栄養障害により膵不全が起こる。肺では、ＣＦＴＲ機能不全により、気道表面液（ＡＳＬ）の欠乏が起こり、濃くなった粘液が気道表面に粘着する。その結果、粘膜線毛クリアランス（ＭＣＣ）が低下し、宿主防御が障害される。脱水されて濃くなった分泌物により、限られたスペクトルの特徴的な細菌（主に黄色ブドウ球菌と緑膿菌）による気管支内感染が起こり、炎症反応の悪化は、気管支拡張症および進行性の閉塞性気道疾患を発症させる。肺機能不全は、ほとんどのＣＦ関連死に関与している（Ｃｏｈｅｎ−Ｃｙｍｂｅｒｋｎｏｈ，Ｍら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１４６３−１４７１，２０１１）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＣＦの治療予後は、この４０年にわたり改善されてきた。これは、膵酵素サプリメントの改善と、肺感染症の治療、炎症の軽減、粘膜線毛クリアランスの向上をもたらすように設計された薬物とによって達成された。現在のところ、治療課題は、ＣＦの生化学的欠陥を修正すること、および慢性呼吸器感染症の効果的な治療を特定することである（Ｆｒｅｒｉｃｈｓ  Ｃ．ら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１０（７），１１９１−２０２，２００９）。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式ＩもしくはＩＡの化合物と、式ＩもしくはＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはそのプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含むＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）媒介疾患、特に嚢胞性線維症を治療する方法とに関する。
【０００７】
【化１】
2017531037.tif 000003
［式中、
【化２】
2017531037.tif 000004
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
Ｃｙ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基とＲ４基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ３基または２つのＲ４基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ；ならびに
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、式ＩもしくはＩＡの化合物と、式ＩもしくはＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む嚢胞性線維症を治療する方法とに関する。
【０００９】
【化３】
2017531037.tif 000005
［式中、
【化４】
2017531037.tif 000006
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
Ｃｙ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基とＲ４基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基、２つのＲ２基、２つのＲ３基または２つのＲ４基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ；ならびに
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【００１０】
好適な実施形態において、本発明は、式ＩＩもしくはＩＩＡの化合物と、式ＩＩもしくはＩＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む嚢胞性線維症を治療する方法とに関する。
【００１１】
【化５】
2017531037.tif 000007
［式中、
【化６】
2017531037.tif 000008
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
Ｃｙ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；
各Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；あるいは、Ｒ５基およびＲ６基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基または２つのＲ２基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニルを共に形成することができ；ならびに
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【００１２】
好適な実施形態において、本発明は、式ＩＩＩもしくはＩＩＩＡの化合物と、式ＩＩＩもしくはＩＩＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む嚢胞性線維症を治療する方法とに関する。
【００１３】
【化７】
2017531037.tif 000009
［式中、
【化８】
2017531037.tif 000010
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
ｒは１、２または３であり；
Ｃｙ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
Ｃｙ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され；
Ｌ１は、存在しないかまたはリンカーであり；好ましくはアルキルもしくは置換アルキルであり；
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基または２つのＲ２基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール基および置換アリールから選択され；
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【００１４】
好適な実施形態において、本発明は、式ＩＶもしくはＩＶＡの化合物と、式ＩＶもしくはＩＶＡの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む嚢胞性線維症を治療する方法とに関する。
【００１５】
【化９】
2017531037.tif 000011
［式中、
【化１０】
2017531037.tif 000012
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
ｒは、１、２または３であり；
Ｃｙ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され；
Ｌ１は、存在しないかまたはリンカーであり；好ましくはアルキルもしくは置換アルキルであり；
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基または２つのＲ２基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；ならびに
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【００１６】
好適な実施形態において、本発明は、式ＶまたはＶＡの化合物と、式ＶもしくはＶＡの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む嚢胞性線維症を治療する方法とに関する。
【００１７】
【化１１】
2017531037.tif 000013
【００１８】
【化１２】
2017531037.tif 000014
［式中、
【化１３】
2017531037.tif 000015
は、単結合または二重結合を表し；
各ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
ｒは、１、２または３であり；
Ｃｙ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され；
Ｌ１は、存在しないかまたはリンカーであり；好ましくはアルキルもしくは置換アルキルであり；
各Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基または２つのＲ２基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。］
【００１９】
好適な実施形態において、本発明は、式ＶＩまたはＶＩＡの化合物と、式ＶＩもしくはＶＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む嚢胞性線維症を治療する方法とに関する。
【００２０】
【化１４】
2017531037.tif 000016
［式中、
【化１５】
2017531037.tif 000017
は、単結合または二重結合を表し；
各ｚ、ｎ、ｍ、ｐおよびｒは、互いに独立して０、１、２および３から選択され；
Ｃｙ３は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され；
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−ＯＲ１００、−ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ１０１、−Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１００、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、−ＳＲ１００、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３から選択され；あるいは、２つのＲ１基とＲ２基もしくは２つのＲ３基もしくは２つのＲ７基もしくはＲ１００基とＲ１０１基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができ；あるいは、２つのＲ１基もしくは２つのＲ２基もしくは２つのＲ７基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ；
各Ｒ１００およびＲ１０１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。  Ｒ１００は望ましく、フェニルか置換フェニルである。］
【００２１】
好適な実施形態において、本発明は、Ｃｙ１が下記式から選択される化合物に関する。
【００２２】
【化１６】
2017531037.tif 000018
【００２３】
【化１７】
2017531037.tif 000019
［式中、各Ｘは、互いに独立して−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｎ（Ｒ１０３）−、−Ｓ−  または−Ｏ−である（式中、各Ｒ１０３およびＲ１０４は、互いに独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される）。］
【００２４】
好適な実施形態において、本発明は、Ｃｙ２が下記式から選択される化合物に関する。
【００２５】
【化１８】
2017531037.tif 000020
【００２６】
【化１９】
2017531037.tif 000021
［式中、ｔは、１、２、３、４または５であり；
ｋは、１、２、３、４または５であり；
各Ｘは、互いに独立して−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−、−Ｎ（Ｒ１０３）−、−Ｓ−または−Ｏ−である（式中、各Ｒ１０３およびＲ１０４は、互いに独立して存在しないか、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１０５およびＲ１０６は、互いに独立して非存在、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され；あるいは、２つのＲ１０５基または２つのＲ１０６基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができる）。］
【００２７】
好適な実施形態において、Ｌ１は、下記式から選択される。
【００２８】
【化２０】
2017531037.tif 000022
【００２９】
【化２１】
2017531037.tif 000023
［式中、ｇは、約１から約１０００の間、好ましくは１から１００の間、好ましくは１から１０の間の整数であり；
ｅおよびｆは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７，１８，１９、２０、２１，２２、２３、２４，２５、２６，２７、２８、２９および３０から選択され；
ｄは、１、２、３、４、５、６または７であり；
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、アシル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルキルアミノ、置換されてもよいジアルキルアミノ、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルスルホニル、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルから選択され；あるいは、２つのＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合される原子と共に、置換されてもよい３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成し、ならびに
各Ｒ２０およびＲ２１は、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択される。］
【００３０】
より好適な実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は表Ａから選択される。
【００３１】
【表１】
2017531037.tif 000024
2017531037.tif 000025
2017531037.tif 000026
2017531037.tif 000027
2017531037.tif 000028
2017531037.tif 000029
【００３２】
略語リスト：
すべての温度は℃で表示される
ＣＦ−嚢胞性線維症
ＣＦＴＲ−嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子
ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＮａＣ−上皮ナトリウムチャネル
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ｈ−時間
Ｈ２Ｏ−水
ＨＡＴＵ−（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト）
ＨＢＳ−Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩水
ＨＣｌ−塩素
ＨＯＡｃ−酢酸
ＨＰＬＣ−高圧液体クロマトグラフィー
ｈｒ−時間
ＨＴＳ−ハイスルプットスクリーン
ＭＤＣ−二塩化メチレン
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム
ＮＡＵＣ−正規化曲線下面積
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＭＲ−核磁気共鳴
ＰＢＳ−リン酸塩緩衝生理的食塩水
ＰＯＣｌ３−オキシ塩化リン
ｒｔ−室温
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
Ｔｅｔｒａｋｉｓ−トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＹＦＰ−黄色蛍光タンパク質
【００３３】
本発明の化合物は、当技術分野で既知の方法で調製することができる。本発明の化合物を調製する代表的な合成経路を以下に示す。
【００３４】
【化２２】
2017531037.tif 000030
【００３５】
【化２３】
2017531037.tif 000031
【００３６】
【化２４】
2017531037.tif 000032
【００３７】
【化２５】
2017531037.tif 000033
【００３８】
【化２６】
2017531037.tif 000034
【００３９】
本発明の化合物は、ＣＦＴＲの調節物質として有用であり、およびＣＦＴＲによって媒介される疾患または障害の治療、例えば、嚢胞性線維症、便秘症、喘息、膵臓炎、胃腸障害、不妊症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドフ／テイ・サックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低線維素原血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳変性症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症と筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損症に起因する）、ファブリー病とストロイスラー−シャインカー症候群などの疾患、障害または病態の治療において有用である。
【００４０】
本発明の化合物は、抗生物質、抗炎症薬、気管支拡張薬または粘液希釈剤と併用して投与してもよい。特に、ムコイド型シュードモナス菌の治療のための抗生物質を、本発明の化合物と併用して使用してもよい。吸入抗生物質、例えばトブラマイシン、コリスチンおよびアズトレオナムは、本発明の化合物による治療と併用して使用することができる。抗炎症薬も、ＣＦＴＲ関連疾患を治療するために、本発明の化合物と併用して使用することができる。気管支拡張薬を、ＣＦＴＲ関連疾患を治療するために、本発明の化合物と併用して使用することができる。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、ＣＦの治療に有用な他の医薬品とを含む併用療法に関する。好適な一実施形態において、アミノグリコシドゲンタマイシンは使用することができる。好適な一実施形態において、アタルレン、アイバカフトール（Ｋａｌｙｄｅｃｏ）またはＶＸ−８０９を、本発明の化合物と併用して使用してもよい。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。組成物は、本発明の化合物と、任意選択で薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含んでもよい。特定の実施形態において、これらの組成物は、任意選択で、ＣＦＴＲ媒介疾患もしくは障害の治療に有用な１種または複数種のさらなる治療薬をさらに含む。
【００４３】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に配合された本発明の化合物を治療有効量で含む。
【００４４】
本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、非毒性、不活性固体、半固体、ゲルもしくは液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料またはいかなる種類の製剤補助剤も意味する。薬学的に許容される担体として役立ちうる材料の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；シクロデキストリン、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリン；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースとその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス；油類、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤と芳香剤、保存剤と抗酸化剤も、処方者の判断に従って、組成物中に存在させることができる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーで、局所に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経腟的に、または埋め込み式リザーバーを介して投与することができる。好適な一実施形態において、投与は注射による非経口投与である。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでよい。場合によっては、調合された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるために、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節してもよい。本明細書で用いる場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入手技を含む。
【００４７】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤と乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、ＥｔＯＡｃ、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化と懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含むこともできる。
【００４８】
注射製剤、例えば水性懸濁剤または油性懸濁剤の滅菌注射製剤は、好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の技術によって製剤化されてもよい。滅菌注射製剤はまた、ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）、ＬＩＰＯＳＹＮ（登録商標）もしくはＯＭＥＧＡＶＥＮ（登録商標）などの滅菌注射懸濁剤もしくは乳剤、または非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての液剤であってよい。ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）は、１０〜３０％のダイズ油、１〜１０％の卵黄リン脂質、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する静脈脂肪乳剤である。ＬＩＰＯＳＹＮ（登録商標）も、２〜１５％のサフラワー油、２〜１５％のダイズ油、０．５〜５％の卵ホスファチド、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する静脈脂肪乳剤である。ＯＭＥＧＡＶＥＮ（登録商標）は、約５〜２５％の魚油、０．５〜１０％の卵ホスファチド、１〜１０％のグリセリンおよび水を含有する注入用乳剤である。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、ＵＳＰおよび等張食塩液がある。加えて、溶媒または懸濁媒として、滅菌不揮発性油が従来通り使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれかの刺激の少ない不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射用製剤中で使用される。
【００４９】
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒質に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してもよい。
【００５０】
直腸投与または膣投与用の組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスとを混合することによって調製することができる坐剤が好ましく、これらの賦形剤または担体は、周囲温度では固体であるが、体温で液体になり、したがって直腸または腟腔内で融解して、活性化合物を放出する
【００５１】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保水剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤：ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤などの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合も、剤形は緩衝剤を含んでよい。
【００５２】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟充填ゼラチンカプセル剤および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用できる。
【００５３】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらの固体剤形は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、および有効成分のみを放出する、または優先的に腸管の特定の部分で、任意選択で徐放性である組成物の固体剤形であってもよい。用いることができる埋め込み用組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要量の保存剤または緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲内であると考えられる。
【００５５】
本発明の活性化合物に加えて、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、動物性脂肪と植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含んでもよい。
【００５６】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでもよい。スプレー剤は、塩化フッ化炭化水素などの通例の高圧ガスをさらに含みうる。
【００５７】
経皮パッチ剤には、化合物を体に制御送達するさらなる利点がある。そのような剤形は、適当な溶媒媒体に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通しての化合物の流入を増加させることもできる。速度は、速度調節膜を備えることによって、または高分子マトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるこのいずれかによって調節することができる。
【００５８】
肺送達の場合、本発明の治療用組成物が調製され、直接投与（例えば呼吸器系への吸入）によって固体または液体の微粒子形態で患者に投与される。本発明を実施するために調製される活性化合物の固体または液体の微粒子形態としては、吸入できる径の粒子、すなわち吸入すると、口および咽頭、次いで気管支、肺胞の中を通過するのに十分に小さい径の粒子が挙げられる。エアロゾル化治療薬の送達は、当技術分野で既知である（例えば、ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒらに対する米国特許第５，７６７，０６８号、Ｓｍｉｔｈらに対する米国特許第５，５０８，２６９号およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによる国際公開第９８／４３６５０号を参照されたい）。
【００５９】
本明細書に記載の組成物は単位剤形で調合することができる。「単位剤形」という用語は、治療を受けている対象に単位投与量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、任意選択で適切な医薬担体と関連して、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性物質を含有する。単位剤形は、一日の単回投与用または一日の複数回投与用の一つ（例えば、一日当たり約１回から４回以上）であり得る。一日の複数回投与を用いる場合、単位剤形は各投与に関して同じであるかまたは異なっていてもよい。単位剤形中の活性化合物の量は、例えば、治療を受ける患者および特定の投与方法によって異なる。一実施形態において、単位剤形は、有効成分として本発明の化合物のうちの１種を約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇまたは１，２５０ｍｇの量で含み得る。
【００６０】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約１０ｍｇ／日から少なくとも約１５００ｍｇ／日の用量で投与されうる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約３００ｍｇ（例えば、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約１，０００ｍｇ、少なくとも約１２５０ｍｇまたは少なくとも約１５００ｍｇ）の用量で投与される。
【００６１】
軽度、中程度または重度の肝障害（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ  Ｃｌａｓｓ  Ａ）の患者については、用量の調節を行うことができる。さらに、用量調節は、１種または複数種のチトクロムＰ４５０阻害剤と誘導剤、特にＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２ＣＩ９およびＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤と誘導剤を摂取している患者について行うことができる。用量調節は、低代謝群、中間代謝群、高代謝群および超高速代謝群などのチトクロムＰ４５０機能障害の患者に対してなされ得る。
【００６２】
定義
本発明の記載に用いた種々の用語の定義を以下に収載する。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として特定の例において特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して用いられている用語に適用される。
【００６３】
「脂肪族基」または「脂肪族」という用語は、飽和であり得る（例えば単結合）または１もしくは複数の不飽和単位、例えば二重結合および／または三重結合を含み得る非芳香族部分を指す。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖または環式であり得、炭素、水素、または任意選択で１または複数のヘテロ原子を含んでもよく、および置換されていても置換されていなくてもよい。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどのポリアルコキシアルキルが挙げられる。そのような脂肪族基を、さらに置換してもよい。当然のことながら、脂肪族基は、本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよび置換または非置換シクロアルキル基を含み得る。
【００６４】
「アシル」という用語は、水素、アルキル、部分的に飽和したもしくは完全に飽和したシクロアルキル、部分的に飽和したもしくは完全に飽和した複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されているカルボニルを指す。例えば、アシルとしては、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブシルアセチルなど）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、複素環カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニルなど）などの基が挙げられる。加えて、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部は、それぞれの定義に記載の基のいずれか一つであり得る。「置換されていてもよい」と示されているときは、アシル基は、非置換であるか、または以下の「置換されている」の定義に記載の置換基の群から互いに独立して選択される１または複数の置換基（一般的には１〜３個の置換基）で置換されてもよく、またはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部は、上記の置換基の好ましいリストおよびより好ましいリストにそれぞれ記載のように置換されてもよい。
【００６５】
「アルキル」という用語は、分枝鎖および直鎖の両方の、特定数の炭素を有する置換もしくは非置換の飽和脂肪族炭化水素ラジカル／基を含むことを意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約２４個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ２４」）を含む。他の好ましいアルキル基は、約１〜約８個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ８」）、例えば約１〜約６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６」）、または例えば約１〜約個３の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３」）を含む。Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルラジカルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００６６】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝鎖ラジカルを指す。そのようなラジカルは、好ましくは、約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２４」）を含む。他の好ましいアルケニルラジカルは、２〜約１０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ１０」）を有する「低級アルケニル」ラジカル、例えばエテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルである。好ましい低級アルケニルラジカルは、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６」）を含む。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、（「シス」と「トランス」の配向または、あるいは「Ｅ」と「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【００６７】
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を少なくとも一つ有する直鎖または分枝鎖ラジカルを指す。そのようなラジカルは、好ましくは、約２〜約２４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２４」）を含む。他の好ましいアルキニルラジカルは、２〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカル、例えばプロパルギル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン、２−ブチニルおよび１−ペンチニルがある。好ましい低級アルキニルラジカルは、２〜約６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６」）を包含する。
【００６８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２個の炭素原子（「Ｃ３−Ｃ１２」）を有する飽和炭素環のラジカルを指す。「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２個の炭素原子を有する飽和炭素環ラジカルを包含する。そのようなラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６９】
「シクロアルケニル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環ラジカルを指す。２つの二重結合（共役であってもなくてもよい）を含む部分的に不飽和の炭素環ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、「シクロアルキルジエニル」と呼ばれ得る。より好ましいシクロアルケニルラジカルは、４〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカルである。そのようなラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００７０】
本明細書で用いる場合、「アルキレン」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖由来の２価基を指す。アルキレン基の例としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、３−メチル−ペンチレンおよび５−エチル−ヘキシレンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で用いる場合、「アルケニレン」という用語は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する特定数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素部分に由来する二価基を示す。アルケニレン基としては、例えば、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテン−１−イレンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書で用いる場合「アルキニレン」という用語は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ有する特定数の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素部分に由来する二価基を示す。代表的なアルキニレン基としては、例えば、プロピニレン、１−ブチニレン、２−メチル−３−ヘキシニレンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７３】
「アルコキシ」という用語は、１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜１２個の炭素原子のアルキル部を各々有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有ラジカルを指す。より好ましいアルコキシラジカルは、１〜約１０個の炭素原子を有する、より好ましくは１〜約８個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００７４】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルに結合した１または複数個のアルコキシラジカルを有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成する、アルキルラジカルを指す。
【００７５】
単独または組み合わせで「アリール」という用語は、ペンダント方法で共に結合され得るか、または縮合され得る環を１個、２個もしくは３個含有する芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンフラニル、キナゾリニル、ピリジルおよびビフェニルを包含する。
【００７６】
「ヘテロシクリル」、「複素環」「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、飽和の、部分的に不飽和のおよび不飽和のヘテロ原子を含有する環状ラジカルを指し、それに応じて「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」とも呼ぶことができ、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環式基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜６員複素単環式基（例えば、モルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜６員複素単環式基（例えば、チアゾリジニル基など）が挙げられる。部分的に不飽和のヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルは、テトラゾリウムラジカルおよびピリジニウムラジカルなどの五価窒素を含み得る。「複素環」という用語はまた、ヘテロシクリルラジカルがアリールラジカルまたはシクロアルキルラジカルと縮合しているラジカルも包含する。そのような縮合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。
【００７７】
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和の芳香族ヘテロシクリルラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルの例としては、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など；酸素原子を１個含む不飽和３〜６員複素単環式基、例えばピラニル、フリルなど；硫黄原子を１個含む不飽和３〜６員複素単環式基、例えばチエニル基など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含む不飽和３〜６員複素単環式基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含む不飽和３〜６員複素単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などが挙げられる。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロ置換アルキルラジカルを指す。より好ましいヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロラジカル中に１〜６個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」ラジカルである。
【００７９】
「アルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子に結合している１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを指す。好ましいアルキルチオラジカルは、１〜約２４個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子のアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルチオラジカルは、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」ラジカルであるアルキルラジカルを有する。１〜約８個の炭素原子の低級アルキルラジカルを有するアルキルチオラジカルが最も好ましい。そのような低級アルキルチオラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。
【００８０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキルラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを指す。
【００８１】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して他のラジカルに結合しているアリールラジカルを指す。
【００８２】
「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他のラジカルに結合しているアラルキルラジカルを指す。
【００８３】
「アミノアルキル」という用語は、アミノラジカルで置換されているアルキルラジカルを指す。好ましいアミノアルキルラジカルは、約１〜約２４個の炭素原子または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキルラジカルを含む。より好ましいアミノアルキルラジカルは、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する「低級アミノアルキル」である。１〜８個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアミノアルキルラジカルが最も好ましい。そのようなラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。
【００８４】
「アルキルアミノ」という用語は、１または２個のアルキルラジカルで置換されているアミノ基を指す。好ましいアルキルアミノラジカルは、約１〜約２０個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有するアルキルラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノラジカルは、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキルラジカルを含む「低級アルキルアミノ」である。１〜約８個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアルキルアミノラジカルが最も好ましい。好適な低級アルキルアミノは、一置換Ｎ−アルキルアミノまたは二置換Ｎ，Ｎ−アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ他であり得る。
【００８５】
「置換されている」という用語は、以下を含むがこれに限定されない特定の置換基のラジカルで所与の構造中の１個または複数個の水素ラジカルが置き換えられていることを指す：ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環および脂肪族。置換基をさらに置換してもよいと理解される。
【００８６】
本発明は、本発明のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物または濃縮化合物を含む。化合物は、同じ原子番号を有するが、その原子質量または質量数が通常自然界に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置き換えられている１個または複数個の原子を含む。
【００８７】
本発明の化合物に包含されるのに適した同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が挙げられる。
【００８８】
簡単にするために、全体を通して定義および言及されている化学部分は、当業者には明白な適切な構造状況では一価の化学部分（例えばアルキル、アリールなど）または多価の化学部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価のラジカル（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すことがあり、または他の場合では、二価の結合部分は「アルキル」であり得、この場合当業者はアルキルが二価のラジカル（例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、「アルキレン」という用語に等しいことを理解するであろう。同様に、二価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」であると述べられている状況では、当業者は「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」という用語が、対応する二価の部分を指すと理解する。
【００８９】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００９０】
本明細書で用いる場合、「化合物」、「薬物」および「プロドラッグ」という用語は、本明細に記載の式を有する化合物、薬物およびプロドラッグの薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和化合物、水和物、多形体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ化合物などを包含する。
【００９１】
様々な結合点を通して結合すると示されている置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合することが可能である。
【００９２】
本明細書で用いる場合、本発明の治療方法に関して、「本発明の化合物の有効量」という用語は、所望の投与レジメンの一部として送達された場合、臨床的に許容される標準の疾患または障害の処置をもたらす、本発明の化合物の量を指す。
【００９３】
「治療」または「治療すること」は、患者において有益な、または望ましい臨床結果を得るための手法を指す。本発明の目的に関して、有益な臨床結果または望ましい臨床結果としては、以下の一つまたは複数が挙げられるがこれに限定されるものではない：症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の拡散（すなわち、転移）の防止、疾患の発生もしくは再発の防止、疾患進行の遅延もしくは緩慢化、病状の軽減および寛解（部分的または完全）。
【００９４】
実施例
６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド：
【化２７】
2017531037.tif 000035
チオニルクロリド（６０ｍＬ、８２３ｍｍｏｌ）を、温度が０℃から７℃の間で維持されるように、０℃で６０分間にわたり水（３６０ｍＬ）に加えた。この混合物を１５℃で１７時間撹拌した後、ＣｕＣｌ（０．２１８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。別のフラスコに、濃ＨＣｌ（１９５ｍＬ）に６−クロロ−３−アミノピリジン（２５ｇ、１９５ｍｍｌ）を溶解した溶液を−５℃に冷却し、温度を−５℃から０℃の間で維持しながら、これに、水（５８ｍＬ）に亜硝酸ナトリウム（１４．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下処理した。添加の終了後、次いでこの溶液を、水にチオニルクロリドを溶解して予め０℃に冷却した溶液に加え、１時間撹拌した。濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、６−クロロピリジン−３−スルフォニルクロリド（２６．０ｇ）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  ７．４８−７．５０  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５５−８．５６  （ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ）。
【００９５】
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド：
【化２８】
2017531037.tif 000036
６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）にジエチルアミン（１．２４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２３ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を溶解した０℃の溶液に加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド（３．０ｇ）を得た；（ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ２４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １．０５−１．０８  （ｔ，  ６Ｈ），  ３．１９−３．２４  （ｑ，  ４Ｈ），  ７．７７  （ｄ  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２８  （ｑ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ）。
【００９６】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド：
【化２９】
2017531037.tif 000037
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２．４４ｇ、４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１６時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。固体をＥｔ２Ｏで粉末にし、Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド（２．７ｇ）を得た；（ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ２４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １．０２−１．０５  （ｔ，  ６Ｈ），  ３．０７−３．１２  （ｑ，  ４Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７３  （ｑ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９７】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド：
【化３０】
2017531037.tif 000038
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド（２．０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１．９９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間加熱還流した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈して、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＮ，Ｎ−ジエチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（１．８ｇ）を得た；（ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ２４９．１１  ［Ｍ＋Ｈ］）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １．２３−１．２５  （ｔ，  ６Ｈ），  ３．１６−３．２５  （ｑ，  ４Ｈ），  ７．３０−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０７−８．０７  （ｔ，  １Ｈ），  １２．７９  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９８】
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド：
【化３１】
2017531037.tif 000039
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（６ｍＬ）を１１０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却して、クラッシュアイス上に注ぎ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．１６ｇ）を得た；（ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ２８９．１４［Ｍ＋Ｈ］）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １．０９−１．１２  （ｔ，  ６Ｈ），  ３．２６−３．３１  （ｑ，  ４Ｈ），  ７．６６−７．６８  （ｑ，  １Ｈ），  ７．９８−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５７−８．５８  （ｍ，  １Ｈ）。
【００９９】
実施例１：３−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３，ａ］ピリジン−６−スルホンアミド：
【化３２】
2017531037.tif 000040
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＢｎＮＨ２（１ｍＬ）を１４０℃に終夜加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３，ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．０５ｇ、２７％）を得た；（ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ３６１．２３［Ｍ＋Ｈ］）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １．０２−１．０５  （ｔ，  ６Ｈ），  ３．１５−３．２０  （ｑ，  ４Ｈ），  ４．４６−４．４７  （ｄ，  Ｊ＝６  ２Ｈ），  ７．１９−７．２８  （ｑ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１００】
本発明の代表的な化合物を、適当なアミンを用いて実施例１（スキーム１）と同様の方法で調製した。
【表２】
2017531037.tif 000041
2017531037.tif 000042
2017531037.tif 000043
2017531037.tif 000044
2017531037.tif 000045
【０１０１】
Ｎ−エチルピリジン−３−アミン：
【化３３】
2017531037.tif 000046
３−アミノピリジン（２．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．３６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をセライト濾過し、次いで濾過物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、Ｎ−エチルピリジン−３−アミン（０．７ｇ）を得た。
【０１０２】
６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド：
【化３４】
2017531037.tif 000047
６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解したＮ−エチルピリジン−３−アミン（０．７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．０ｇ）を得た。
【０１０３】
Ｎ−エチル−６−ヒドラジニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド：
【化３５】
2017531037.tif 000048
６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０，２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８０℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。固体をＥｔ２Ｏで粉末にし、Ｎ−エチル−６−ヒドラジニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．３ｇ）を得た。
【０１０４】
（Ｒ）−２−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド：
【化３６】
2017531037.tif 000049
Ｎ−エチル−６−ヒドラジニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでトリエルアミン（０．３５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（１−イソチオシアナトエチル）ベンゼン（０．２５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（４０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×４０  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（Ｒ）−２−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド（０．３４ｇ）を得た。
【０１０５】
実施例５８：（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド：
【化３７】
2017531037.tif 000050
（Ｒ）−２−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スルファモイル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド（０．３４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を水（４０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×４０  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％    ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（（１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．０３５ｇ、１１％）を得た；ＭＳ：  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ４２２．９５  ［Ｍ＋Ｈ］；    １Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９９  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５  （ｄ，  Ｊ＝６，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９  （ｄｄ，  Ｊ＝９  ａｎｄ  １，  １Ｈ），  ７．２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５  （ｄ，  Ｊ＝８，  １Ｈ），  ７．５  （ｄ，  Ｊ＝７，  １Ｈ），  ７．６  （ｄ，  Ｊ＝８，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  Ｊ＝２，  １Ｈ），  ８．５  （ｄｄ，  Ｊ＝４  ａｎｄ  １，  １Ｈ），  ８．８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１０６】
６−ブロモ−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化３８】
2017531037.tif 000051
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で、ＣＤＩ（２．５９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで終夜、還流撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して６−ブロモ−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、６７％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２１３．８５  ［Ｍ＋１］。
【０１０７】
６−ブロモ−３−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化３９】
2017531037.tif 000052
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）に溶解した６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を終夜１１０℃に加熱した。反応物を冷却して、クラッシュアイス上に注ぎ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して６−ブロモ−３−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．１１ｇ、６８％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２３４．１０  ［Ｍ＋１］。
【０１０８】
Ｎ−ベンジル−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
【化４０】
2017531037.tif 000053
ベンジルアミン（５ｍＬ）に溶解した６−ブロモ−３−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．１１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を１４０℃で終夜加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィー（２０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、Ｎ−ベンジル−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（０．４３ｇ、２９％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ３０３．１７  ［Ｍ＋１］。
【０１０９】
Ｎ３−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３，６−ジアミン
【化４１】
2017531037.tif 000054
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解したＮ−ベンジル−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．０３８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０１２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。この反応混合物にＮＨ４ＯＨ（２５％）（０．０３ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で終夜加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＮ３−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３，６−ジアミン（０．０６ｇ、７７％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２４０．３０  ［Ｍ＋１］。
【０１１０】
実施例５９：Ｎ−（３−（ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2017531037.tif 000055
ピリジン（２ｍＬ）に溶解したＮ３−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３，６−ジアミン（０．２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で、４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．１７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗成物をクロマトグラフィー（３５〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、Ｎ−（３−（ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．０２ｇ、６％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ４１０．２９  ［Ｍ＋１］；  １Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４０−４．４２  （ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．１０  （ｔ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．２２  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６２−７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１１１】
２−クロロピリジン−４−スルホニルクロリド
【化４３】
2017531037.tif 000056
４−アミノ−２−クロロピリジン（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を、０°Ｃで、水（７．５ｍＬ）に溶解したＮａＮＯ２（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）で、０℃で処理し、次いで０℃で１時間撹拌した。この溶液を−５℃で濾過して、溶存ＳＯ２（６０ｍＬ）を含有するＨＯＡｃ（室温でＨＯＡｃを通してＳＯ２ガスを２時間バブリングさせることで調製した）にＣｕＣｌ（０．１０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（０．６７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、濾過物を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。反応物を氷水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−クロロピリジン−４−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、４９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８２−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８−８．８０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１１２】
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−４−スルホンアミド
【化４４】
2017531037.tif 000057
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したジエチルアミン（０．５１ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間撹拌した。２−クロロピリジン−４−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＭＣ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（１５−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−４−スルホンアミド（０．７０ｇ、５７％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２４９．１５  ［Ｍ＋１］。
【０１１３】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドラジニルピリジン−４−スルホンアミド
【化４５】
2017531037.tif 000058
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−４−スルホンアミド（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で、ヒドラジン（０．７０ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理して、終夜還流した。反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＨを留去し、固体をＥｔ２Ｏで粉末にして、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドラジニルピリジン−４−スルホンアミド（０．３２ｇ、４６％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２４５．２５  ［Ｍ＋１］。
【０１１４】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−スルホンアミド
【化４６】
2017531037.tif 000059
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドラジニルピリジン−４−スルホンアミド（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で、ＣＤＩ（０．３１８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで終夜還流撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（４０−４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−スルホンアミド（０．１２５ｇ、３５％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２７１．２６  ［Ｍ＋１］。
【０１１５】
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−スルホンアミド
【化４７】
2017531037.tif 000060
ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ−ジエチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−スルホンアミド（０．１２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１００℃に終夜加熱した。反応物を冷却して、クラッシュアイス上に注ぎ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−スルホンアミド（０．０４ｇ、３０％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２８８．７６  ［Ｍ＋１］。
【０１１６】
実施例６０：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（ネオペンチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−スルホンアミド
【化４８】
2017531037.tif 000061
ネオペンチルアミン（１ｍＬ）に溶解した３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−スルホンアミド（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１２０℃で終夜加熱した。この反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＮ，Ｎ−ジエチル−３−（ネオペンチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−スルホンアミド（０．００９ｇ、８％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ３４０．４３  ［Ｍ＋１］；  １Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０５−１．０９  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ）  ３．１１−３．１２  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１９−３．２６  （ｑ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．９７−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５−８．７７  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１１７】
６−クロロ−２−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド
【化４９】
2017531037.tif 000062
チオニルクロリド（４ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を水（２４ｍＬ）に１時間にわたり加え、その間に温度を０℃〜７℃に維持し、次いでその溶液を１５℃で終夜撹拌した。ＣｕＣｌ（０．０１０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えて、−３℃に冷却した。別のフラスコで、−５℃で濃ＨＣｌ（６．０ｍＬ）に溶解した３−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリジン（１．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）溶液を、水（２ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．５０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）溶液に滴下し、その間の温度を−５℃〜０℃に維持した。添加が終了した後、次いでこの溶液を予め冷却したチオニルクロリド溶液に加えて、−２℃で１０分間撹拌し、次いで０℃で７５分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて６−クロロ−２−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（０．８０ｇ、５１％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝０．４，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００−８．０２  （ｄ  Ｊ＝８．０，  １Ｈ）。
【０１１８】
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化５０】
2017531037.tif 000063
ＤＭＣ（１０ｍＬ）に溶解したジエチルアミン（０．３１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、６−クロロ−２−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（０．８０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理して、室温で終夜撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＭＣ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド（０．９０ｇ、９８％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ２６３．３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ヒドラジニル−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド
【化５１】
2017531037.tif 000064
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド（０．９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をヒドラジン（０．７６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理して、終夜加熱還流した。冷却後、エタノールを留去し、得られた固体をＥｔ２Ｏで粉末にして、Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ヒドラジニル−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド（０．８ｇ、９１％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ２５９．３６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド
【化５２】
2017531037.tif 000065
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ−ジエチル−６−ヒドラジニル−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド（０．８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＣＤＩ（０．７５ｇ  ４．６５ｍｍｏｌ）で処理して、終夜還流した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。この有機物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．７０ｇ、７９％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ２８５．３２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２１】
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド
【化５３】
2017531037.tif 000066
ＰＯＣｌ３（７ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．７ｇ）を１１０℃に終夜加熱した。反応物を冷却して、クラッシュアイス上に注ぎ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０  ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０−２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．３ｇ、４０％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ３０３．３２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２２】
実施例６１：３−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド
【化５４】
2017531037.tif 000067
ベンジルアミン（１ｍＬ）に溶解した３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。この有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３５〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−スルホンアミド（０．０７５ｇ、３７％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ，  ３７４．９３  ［Ｍ＋Ｈ］；  １Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０４−１．０７  （ｔ，  ６Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），    ３．２１−３．２６  （ｑ，  ４Ｈ），  ４．４９−４．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．４，    ２Ｈ），  ７．２０−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９−７．６２  （ｔ，  １Ｈ），７．７６−７．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．２，  １Ｈ）。
【０１２３】
２−クロロ−５−（フェニルチオ）ピリジン
【化５５】
2017531037.tif 000068
ＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ中０．３７Ｍ）（４０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を室温で２−クロロ−５−ヨードピリジン（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、チオフェノール（１．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および銅（０．３１８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで終夜加熱還流した。室温に冷却した後、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨを留去して、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２−クロロ−５−（フェニルチオ）ピリジン（４．２ｇ）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２２２．１  ［Ｍ＋１］。
【０１２４】
２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン
【化５６】
2017531037.tif 000069
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−５−（フェニルチオ）ピリジン（４．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解したｍＣＰＢＡ（５０％）（１３．０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）で処理して、０〜１０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過物をＤＣＭで希釈して、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２５  ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン（２．３ｇ、５０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ７．００−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９−８．００  （ｄ，  Ｊ＝７．６，  ２Ｈ），  ８．４０−８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０２−９．０３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１２５】
２−ヒドラジニル−５−（フェニルスルホニル）ピリジン
【化５７】
2017531037.tif 000070
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン（２．３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を０℃でヒドラジン（９９％）（１．８１ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）で処理して、終夜加熱還流した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉末にして、２−ヒドラジニル−５−（フェニルスルホニル）ピリジン（１．２ｇ、５３％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２５０．１  ［Ｍ＋１］。
【０１２６】
６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化５８】
2017531037.tif 000071
室温でジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解した２−ヒドラジニル−５−（フェニルスルホニル）ピリジン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＤＩ（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで終夜加熱還流した。反応物を濃縮して、残渣を水（５０ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（０．４０ｇ、７２％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２７６．１  ［Ｍ＋１］。
【０１２７】
３−クロロ−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化５９】
2017531037.tif 000072
ＰＯＣｌ３（４ｍＬ）に溶解した６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を１１０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、反応物を氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３−クロロ−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．１４０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ２９４．０  ［Ｍ＋１］。
【０１２８】
実施例６２：（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
【化６０】
2017531037.tif 000073
（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（０．２ｍＬ）に溶解した３−クロロ−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１４０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。この有機物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（０．０７５ｇ、４４％）を得た；ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ３７９．１  ［Ｍ＋１］；  １Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４５−１．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．８，  ３Ｈ），  ４．８７−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．６，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  １Ｈ），  ７．６０−７．６３  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ９．２，  １Ｈ），  ８．０３−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１２９】
本発明の代表的な化合物を、適当なアミンを用いて実施例６２と同様の方法で調製した。
【０１３０】
【表３】
2017531037.tif 000074
2017531037.tif 000075
【０１３１】
【化６１】
2017531037.tif 000076
２−クロロ−５−（フェニルチオ）ピリジン：撹拌中のメタノール溶液（７００ｍＬ）に、金属Ｎａ（８．０６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。金属Ｎａの溶解後、２−クロロ−５−ヨードピリジン（７０．０ｇ、２９２．３４ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（３８．６４ｇ、３５０．７ｍｍｏｌ）および銅（７．４２ｇ、１１６．７５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を２５℃まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を加えて、メタノールを留去した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈して、生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、留去し、粗製２−クロロ−５−（フェニルチオ）ピリジン（８０．０ｇ（２２１．９０［Ｍ＋１］））を液体として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０１３２】
【化６２】
2017531037.tif 000077
２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン：ＭＤＣ（５００ｍＬ）に２−クロロ−５−（フェニルチオ）ピリジン（８０．０ｇ、３６１．９ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液に、ＭＤＣ（５００ｍＬ）に溶解した６０％ｍＣＰＢＡ溶液（２６０．０ｇ、９０４．９ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、濾過物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ×２）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン（６５ｇ）を得た。
【０１３３】
【化６３】
2017531037.tif 000078
５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−アミン：アンモニア水（６５０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン（６５．０ｇ、２５６．９ｍｍｏｌ）の溶液をオートクレーブ中で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却して、水（１０００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−アミン（５２．０ｇ、２３５［Ｍ＋１］）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ６．４７６−６．４９８（ｄ，  Ｊ＝８．８，  １Ｈ），  ７．１０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７６−７．６１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３６−７．６７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５４−７．７８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８７−７．９０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３０−８．４３６（ｄ，  Ｊ＝２．４，  １Ｈ）。
【０１３４】
【化６４】
2017531037.tif 000079
エチル１−（カルボキサミド）−３−（５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）チオウレア：ジオキサン（５００ｍＬ）に５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−アミン（５２．０ｇ、２２２．０ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（２９．１２ｇ、２２２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２５℃で加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、水（１０００ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、チオウレア誘導体（７４．０ｇ、３６５．９［Ｍ＋１］）を得た。
【０１３５】
【化６５】
2017531037.tif 000080
６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン：メタノール（６００ｍＬ）およびエタノール（６００ｍＬ）に塩酸ヒドロキシルアミン（７０．４４ｇ、１０１３ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液に２５℃でＤＩＰＥＡ（１１２．２９ｍＬ、６０８ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、チオウレア誘導体（７４．０ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加え、反応物を２５℃で２時間撹拌し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、反応塊を水（１０００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１時間撹拌した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５２．０ｇ、２７４．９［Ｍ＋］）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ６．５３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６０−７．４８４  （ｄ，  Ｊ＝９．６，  １Ｈ），  ７．６１９−７．６５６  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．６９３−７．７２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５７−７．７８５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  １Ｈ），  ８．０４３−８．０６７  （ｄ，  Ｊ＝８．８，  ２Ｈ），  ９．２５０−９．２５３  （ｄ，  Ｊ＝１．２，  １Ｈ）。
【０１３６】
【化６６】
2017531037.tif 000081
２−クロロ−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：濃ＨＣｌ（６２５ｍＬ）に６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５２．０ｇ、１８９．４ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液に２５℃で塩化銅（ＩＩ）二水和物（８．３９ｇ、４９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０〜５℃に冷却し、水（２９３ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１５．６８ｇ、２２７．０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で３０分にわたり滴下し、次いで反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（３０００ｍＬ）で希釈して、１時間撹拌した。固体を濾過して、減圧下で乾燥させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭＤＣ中２％メタノール）で精製して、２−クロロ−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４４．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ７．６３８−７．６８６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２６−７．７６９（ｍ，  １Ｈ），  ７．９６７−８．００６（ｍ，  １Ｈ），  ８．０９２−８．１２５（ｍ，  ３Ｈ），  ９．７４１（ｓ，  １Ｈ）。
【０１３７】
【化６７】
2017531037.tif 000082
【０１３８】
実施例８０：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（０．１５ｍＬ）に２−クロロ−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノールで希釈して、濾過した。粗固体生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（０．１４０ｇ、３９１．４［Ｍ＋１］を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  （１３５２５）  δ：  ２．９０６−２．９６２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４８−３．３０６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３１−４．４８３（ｍ，  １Ｈ），  ７．１３７−７．１６９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０４−７．２３４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６０−７．４７６（ｄ，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１７−７．５４０（ｄ，  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２６−７．６６３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９７−７．７３７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９４−７．８２２（ｍ，  １Ｈ），  ８．０６４−８．０８５（ｍ，  ２Ｈ），  ９．３４７−９．３５０（ｄ，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１３９】
本発明の代表的な化合物を、実施例８０と同様の方法で２−クロロ−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび適当なアミンから調製した。
【０１４０】
【表４】
2017531037.tif 000083
【０１４１】
【化６８】
2017531037.tif 000084
（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン：（４−ブロモフェニル）メタンアミン（４０ｇ、２１４．９ｍｍｏｌ）に２−クロロ−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４０．０ｇ、１３６．１ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノールで希釈して、１時間撹拌した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３８．０ｇ，４４４．９［Ｍ＋１］）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ４．４３７−４．４５３（ｄ，  Ｊ＝６．４，  ２Ｈ），７．２８６−７．３０７（ｄ，  Ｊ＝８．４，  ２Ｈ），  ７．４８２−７．５２０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１１−７．６４９（ｔ，  ２Ｈ），  ７．６８８−７．７３８（ｑ，  ２Ｈ），７．７８３−７．８１１（ｄ，  Ｊ＝９．２，  １Ｈ），  ８．０４２−８．０６３（ｄ，  Ｊ＝８．４，  ２Ｈ），９．２８７−９．２９０（ｄ，  Ｊ＝１．２，  １Ｈ）。
【０１４２】
【化６９】
2017531037.tif 000085
【０１４３】
実施例９４：６−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン：ＤＭＦにＮ−（４−ブロモベンジル）−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４２．０ｇ、９４．７４ｍｍｏｌ）（４２０ｍＬ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４８．８ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液に酸化銅（ＩＩ）（１．６８ｇ）を加え、この溶液をアルゴンで３０分間脱気した。Ｔｅｔｒａｋｉｓ（１０．９２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト濾過して、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を水（２×５００ｍＬ）で洗浄して、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を留去し、得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ＭＤＣ）で精製して、６−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１４．３ｇ、４４２［Ｍ＋１］）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ：  ４．５３７−４．５５３  （ｄ，  Ｊ＝６．４，  ２Ｈ），  ７．３４５−７．３４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４１−７．４６２  （ｄ，  Ｊ＝８．４，  ２Ｈ），  ７．５０５−７．５０６  （ｄ，  Ｊ＝０．４，  １Ｈ），  ７．６０７−７．６４５  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．６８４−７．７０２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７５２−７．７９１  （ｑ，  ２Ｈ），  ７．８５８−７．８６２  （ｄ，  Ｊ＝１．６，  １Ｈ），  ８．０１４−８．０３４  （ｄ，  Ｊ＝８，  １Ｈ），  ８．０４４−８．０５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．６３６−８．６５０  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３０６−９．３１１  （ｔ，  １Ｈ）。
【０１４４】
本発明の代表的な化合物を実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンおよび適当なスタンニル試薬から調製した。
【０１４５】
【表５】
2017531037.tif 000086
【０１４６】
【化７０】
2017531037.tif 000087
２−（４−ブロモフェニル）ピリジン：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５０：２５ｍＬ）に２−ブロモピリジン（５．０ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（６．９１ｇ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した。次いでＴｅｔｒａｋｉｓ（４６２ｍｇ）を加え、反応物を再びアルゴンで１５分間脱気した。（４−ブロモフェニル）ボロン酸（７．６２ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ）を加えて、反応物をアルゴンで１５分間脱気し、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、留去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な２−（４−ブロモフェニル）ピリジン（４．１ｇ、２３４．１［Ｍ＋Ｈ］）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  （３１６７８）  δ：  ７．５０−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７０−８．７１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１４７】
【化７１】
2017531037.tif 000088
【０１４８】
実施例９７：６−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン：無水１，４ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）ピリジン（３０４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、デイブホス（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（７０８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。反応物を窒素、減圧下で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％  ＭＤＣ／メタノール）で精製して、純粋な６−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ、４２８．０９［Ｍ＋Ｈ］）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  （３７１６）  δ：  ７．２７−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６−８．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．６２−８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ９．５４５−９．５４８  （ｄ，  ｊ＝１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．１９７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４９】
本発明の代表的な化合物を実施例９７と同様の方法で、６−（フェニルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンおよび適当な臭化アリールから調製した。
【０１５０】
【表６】
2017531037.tif 000089
【０１５１】
【化７２】
2017531037.tif 000090
５−フェニルピリジン−２−アミン：ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２０：４ｍＬ）に５−ブロモピリジン−２−アミン（２．０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液にフェニルホウ酸（１．２６ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．４５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した。Ｔｅｔｒａｋｉｓ（６６８．５ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、留去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な５−フェニルピリジン−２−アミン（１．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  （３１１９６）  δ：  ６．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５１−６．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１５２】
【化７３】
2017531037.tif 000091
６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン：１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）に５−フェニルピリジン−２−アミン（１．８ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液にエチルチオカルボニルイソチオシアナート（１．１８ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、留去し、淡黄色の固体として得られたチオウレア誘導体（３．８ｇ）を精製せずに直ちに使用した。ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（２０：２０ｍＬ）に溶解したヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．３８ｇ、６３．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、３７．８２ｍｍｏｌ）を滴下した後、チオウレア誘導体（３．８ｇ，１２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を水（３００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、留去し、６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを淡褐色の固体（２．０ｇ、２１１．２４［Ｍ＋Ｈ］）として得た。
【０１５３】
【化７４】
2017531037.tif 000092
【０１５４】
実施例１００：６−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン：無水１，４ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）ピリジン（５３８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、デイブホス（１４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（１．３９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液を調製した。この混合物を、減圧下で１０分間、窒素で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１．４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。粗反応物を２５℃に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、留去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な６−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２９ｍｇ、３６３．４２［Ｍ＋Ｈ］）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  （３２９０４）  δ：  ７．２６−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７０  （ｍ，１Ｈ），  ７．８１−７．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．９１−７．９３  （ｍ，１Ｈ），  ７．９５−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），８．６２−８．６３  （ｍ，１Ｈ），  ９．２０−９．２２  （ｍ，１Ｈ），  ９．９４  （ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
【化７５】
2017531037.tif 000093
６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド：チオニルクロリド（６０ｍＬ、８２２．９ｍｍｏｌ）を水（３６１ｍＬ）に０℃で６０分にわたり加え、その間の温度を０℃から７℃の間で維持した。この溶液を１５℃で１６時間撹拌した。次に、塩化銅（Ｉ）（０．２１８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−３℃に冷却した。別のフラスコに、濃ＨＣｌ（１９５ｍＬ）に６−クロロピリジン−３−アミン（２５．０ｇ、１９４．５ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液を−５℃に冷却し、水（５８ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１４．４ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ）の溶液を４５分にわたり滴下し、その間の温度を−５℃から０℃の間で維持した。得られたスラリーを−２℃に冷却し、１０分間撹拌し、続いて第１のフラスコに９５分にわたり加え、その間に温度を−３℃から０℃の間で維持した。添加の完了後、反応混合物を０℃で７５分間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２６．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  （３５７５６）  δ：  ７．４８４−７．５０７（ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．４  １Ｈ），      ７．９５６−７．９８３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．４  １Ｈ），  ８．５５１−８．５５９  （ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ２．４  １Ｈ）。
【０１５６】
【化７６】
2017531037.tif 000094
２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン：ジクロロメタン（８０ｍＬ）にピペリジン（５．３ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液にＴＥＡ（１９．８４ｍＬ、１４１．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２５℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）に６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を０℃で加えて、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去して、２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン（１２ｇ）を得た。
【０１５７】
【化７７】
2017531037.tif 000095
５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−アミン：アンモニア水（４０ｍＬ）に２−クロロ−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン（３．７ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液を調製し、これを１００℃で７２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、留去し、５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−アミン（３．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  （６７４２）  δ：  １．３６６−１．３９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１３−１．５５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１４−２．８４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５０８−６．５３１（ｄ，  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５８６−７．６１４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５８】
【化７８】
2017531037.tif 000096
ジオキサン（３０ｍＬ）に５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−２−アミン（３．０ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液にエトキシカルボニルイソチオシアナート（１．５ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を２５℃、窒素雰囲気下で加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、オフホワイトの固体としてチオウレア誘導体（３．８ｇ）を得た。
【０１５９】
【化７９】
2017531037.tif 000097
６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン：メタノール（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に塩酸ヒドロキシルアミン（３．５４ｇ、５１．０１ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液にＤＩＰＥＡ（５．２３ｍＬ、３０．６０ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。次いで、２５℃でチオウレア誘導体（３．８ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで６０℃で１６時間加熱した。溶媒を留去し、粗反応塊を水（１００ｍＬ）で希釈して、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２．６ｇ、２８１．７９［Ｍ＋］）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  （７９４７）  δ：  １．３７８−１．３８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９５９−２．９８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９４−７．５１７  （ｄ，  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０８−７．６３５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９３１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６０】
【化８０】
2017531037.tif 000098
２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：ＨＣｌ（４ｍＬ）に６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液に、塩化銅（ＩＩ）二水和物（０．０３２ｇ、０．１８ｍｍｏｌを２５℃で加えた。得られた反応混合物を５℃に冷却し、水（２ｍＬ）に溶解した硝酸ナトリウム（０．０５９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を５℃で３０分間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。粗反応塊を水（１００ｍＬ）で希釈して、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、２−クロロ−６−（ピリジン−１−イルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１５ｇ、３０１．３［Ｍ＋１］）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  （９０１６）  δ：  １．３７７−１．３９１  （ｄ，  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２９−１．５８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１８−３．０４５  （ｔ，  ５．６Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．９３７−７．９６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００８−８．０３４  （ｍ，  １Ｈ），  ９．４４３−９．４４９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１６１】
【化８１】
2017531037.tif 000099
【０１６２】
実施例１０１：Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタンアミン（０．１ｍＬ）に２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解して撹拌中の溶液を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、留去し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固体として純粋な−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、４１５．７５［Ｍ＋Ｈ］）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  （１５８７４）  δ：  １．３７−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３８−４．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９６  （ｓ，２Ｈ），  ６．８１−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，１Ｈ），  ７．５２−７．５８  （ｍ，２Ｈ），  ７．６２−７．６５  （ｍ，１Ｈ），  ８．９７−８．９８  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１６３】
本発明の代表的な化合物を実施例１０１と同様の方法で、２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび適当なアミンから調製した。
【０１６４】
【表７】
2017531037.tif 000100
【０１６５】
ｄＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルに対する化合物の影響を検出し、測定するアッセイ
ＣＦＲＴ−ＹＦＰハイスループットアッセイ：
コレクターアッセイ：
以下のプロトコルは、ＨＴＳ  ＹＦＰ（黄色蛍光タンパク質）フラックスアッセイにおいて、Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲコレクター活性に関して低分子化合物を選択的にスクリーニングするように設計されている。このプロトコルにおいて、細胞を、試験化合物と共に２４時間インキュベートして、ＰＢＳで洗浄して、フォルスコリンおよび標準的な増強剤で刺激して、次いで３８４ウェルＨＴＳプレートリーダー、例えばＨａｍａｍａｔｓｕ  ＦＤＤＤ−６０００で読み取る。
【０１６６】
ヨウ化物緩衝液をアッセイ細胞に注入する前後に、ＹＦＰ蛍光強度を高速で取得する。ヨウ化物は細胞膜中の活性ＣＦＴＲチャネルを介して細胞に入り、ＹＦＰ蛍光を消光する。蛍光の消光速度は、細胞膜中の全ＣＦＴＲ活性に比例する。ｄＦ５０８−ＣＦＴＲコレクターは、試験細胞の細胞膜中のＣＦＴＲ分子の数を増加させることによって、ＹＦＰ消光を加速する。
【０１６７】
この方法は最初にベンチトッププレートリーダー用に開発されたが（Ｇａｌｉｅｔｔａ、２００１）、これをＨＴＳフォーマットに適合させた（Ｓｕｉ，２０１０）。
【０１６８】
ヒトΔＦ５０８−ＣＦＴＲとハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ−Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌ２５、２２）の両方を安定して発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞（Ｇａｌｉｅｔｔａ，２００１）を、ＰＢＳ１０％、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを補充したＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地においてプラスチック表面で培養した。Ｇ４１８（０．７５〜１．０ｍｇ／ｍＬ）およびゼオシン（３．２μｇ／ｍＬ）を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲとＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞の選択のために使用した。一次スクリーニングのために、黒壁で底面が透明な３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）にＦＲＴ細胞をウェル当たり２０，０００〜４０，０００の細胞密度で播種した。試験化合物を、２倍希釈系列または３倍希釈系列のいずれかで、２ｎＭ〜４０ｎＭの範囲の種々の濃度で細胞に加えた。細胞を細胞培養インキュベーター内で、５％ＣＯ２下３７℃で２４〜２６時間インキュベートした。アッセイプレートをＤＰＢＳ培地（Ｔｈｅｒｍｏ，  ｃａｔ＃ＳＨ３００２８．０２）で洗浄して、非結合細胞および化合物を除去した。Ｈａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地中に２０μＭのフォルスコリンと３０μＭのＰ３［６−（エチル−フェニル−スルホニル）−４−オキソ−１、４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド］を含有する刺激培地（２５μＬ）をプレートのウェルに加え、次いで室温で６０〜１２０分間インキュベートした。次いで、２５μＬのＨＥＰＥＳ−ＰＢＳ−Ｉ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａｌ）を加え、蛍光消光曲線（励起５００ｎｍ／発光５４０ｎｍ；露光１３６ｍｓ）をＦＤＳＳ−６０００プレートリーダー（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）で直ちに記録した。消光速度は、データの最小二乗フィッティングから導いた（Ｓｕｉ，２０１０）。
【０１６９】
増強剤アッセイ：
以下のプロトコルは、ＨＴＳ  ＹＦＰフラックスアッセイにおいてＦ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲ増強剤活性に関して低分子化合物を選択的にスクリーニングするように設計されている。このプロトコルにおいて、細胞を、２７℃で２４時間インキュベートして、低温にすることによって、細胞膜でのｄＦ５０８−ＣＦＴＲ発現を均一に促進させ、ＰＢＳで洗浄し、フォルスコリンで刺激して、次いで３８４ウェルＨＴＳプレートリーダー、例えばＨａｍａｍａｔｓｕ  ＦＤＤＤ−６０００で読み取る。
【０１７０】
ヨウ化物緩衝液をアッセイ細胞に注入する前後に、ＹＦＰ蛍光強度を高速で取得する。ヨウ化物は細胞膜中の活性ＣＦＴＲチャネルを介して細胞に入り、ＹＦＰ蛍光を消光する。蛍光の消光速度は、細胞膜中の全ＣＦＴＲ活性に比例する。ｄＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ増強剤は、試験細胞の細胞膜中のＣＦＴＲ活性を増加させることによって、ＹＦＰ消光を加速する。
【０１７１】
この方法は最初にベンチトッププレートリーダー用に開発されたが（Ｇａｌｉｅｔｔａ、２００１）、これをＨＴＳフォーマットに適合させた（Ｓｕｉ，２０１０）。
【０１７２】
ヒトΔＦ５０８−ＣＦＴＲとハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ−Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌ２５、２２）の両方を安定して発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞（Ｇａｌｉｅｔｔａ，２００１）を、ＰＢＳ１０％、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを補充したＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地においてプラスチック表面で培養した。Ｇ４１８（０．７５〜１．０ｍｇ／ｍＬ）およびゼオシン（３．２μｇ／ｍＬ）を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲとＹＦＰを発現するＦＲＴ細胞の選択のために使用した。一次スクリーニングのために、黒壁で底面が透明な３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）にＦＲＴ細胞をウェル当たり２０，０００〜４０，０００の細胞密度で播種した。細胞を細胞培養インキュベーター内で、５％ＣＯ２下３７℃で２４〜２６時間インキュベートした。アッセイプレートをＤＰＢＳ培地（Ｔｈｅｒｍｏ，  ｃａｔ＃ＳＨ３００２８．０２）で洗浄して、非結合細胞を除去した。試験化合物を、ＤＰＢＳでの２倍希釈系列または３倍希釈系列のいずれかで、２ｎＭ〜４０ｎＭの範囲の種々の濃度で細胞に加え、２０μＭのフォルスコリン（最終濃度）でＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地中の細胞を刺激した。プレートを室温で６０〜１２０分間インキュベートした。次いで、２５μＬのＨＥＰＥＳ−ＰＢＳ−Ｉ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＩ）を加え、蛍光消光曲線（励起５００ｎｍ／発光５４０ｎｍ；露光１３６ｍｓ）をＦＤＳＳ−６０００プレートリーダー（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）で直ちに記録した。消光速度は、データの最小二乗フィッティングから導いた（Ｓｕｉ，２０１０）。
【０１７３】
参考文献：
Ｇａｌｉｅｔｔａ，  Ｌ．  Ｖ．，  Ｊａｙａｒａｍａｎ，  Ｓ．，  ａｎｄ  Ｖｅｒｋｍａｎ，  Ａ．  Ｓ．  Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２８１（５），  Ｃ１７３４−４２，  ２００１．
Ｓｕｉ  Ｊ．，  Ｃｏｔａｒｄ  Ｓ．，  Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｊ．，  Ｚｈｕ  Ｐ．，  Ｓｔａｕｎｔｏｎ  Ｊ．，  Ｌｅｅ  Ｍ．，  Ｌｉｎ  Ｓ．  （２０１０）  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｙｅｌｌｏｗ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｉｏｄｉｄｅ  ｉｎｆｌｕｘ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  （ＣＦＴＲ）  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．  Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  ２０１０  Ｄｅｃ；８（６）：  ６５６−６８．
【０１７４】
細胞培養：
初代のＣＦ気道上皮細胞は、ＵＮＣ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐｒｏｃｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｒｅから得た。増殖培地（ＢＥＧＭ，Ｆｉｓｃｈｅｒ）を用いて、これらの細胞をＨｅｒａｃｅｌｌ  １５０ｉインキュベーター内で、３７℃で増殖させる。次いで、コーティングされたＣｏｓｔａｒスナップウェル中の分化培地（ＡＬＩ，ＵＮＣ）に細胞を最低４週間移した。ウッシングアッセイの２日前に、２００μＬの分化培地と共に少なくとも３０分間細胞をインキュベートした後、細胞の頂端膜表面上の粘液を吸引した。ウッシングアッセイの１日前、種々の試験濃度でＤＭＳＯに溶解した試験化合物を細胞の基底外側膜に加えた。コレクターと同じ濃度を、３または４ウェルに加えて、ｎ＝３またはｎ＝４プロトコルを行った。
【０１７５】
ウッシングアッセイ：
ウッシングチャンバーおよび関連する電圧クランプは、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から得た。ウッシングアッセイを３７℃で行った。ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢ−ＰＳ）を頂端膜チャンバーと基底外側膜チャンバーで使用し、基底外側膜の溶液にグルコースを加えた。電圧クランプを行う前に、チャンバー内で上皮を１５分間平衡化し、そのあいだに水浴温度と経上皮電圧を安定化させて調節する。
【０１７６】
化合物を以下の順序で加えた：
【表８】
2017531037.tif 000101
【０１７７】
各チャンバーからの短絡電流および抵抗（一般的に＞３００Ω−ｃｍ２）を、Ａｃｑｕｉｒｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｚｅ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて１０秒ごとに記録し、ＰＣに保存した。
【０１７８】
分析：
試験化合物のフォルスコリン応答とＣＦＴＲ−１７２応答の平均値を、陽性対照によって誘発されたフォルスコリン応答とＣＦＴＲ−１７２応答の平均値で除して、試験化合物の有効性を比較した。すべての化合物と濃度についての正規化スコアを表にした。
【０１７９】
表１：ＣＦＴＲ−ＹＦＰハイスループットアッセイ：以下の意味を適用する：
％有効性は陽性対照に対して正規化したＥＭａｘとして記録する。「＋＋＋」は、ＥＭａｘ＞８０％を指し、「＋＋」は８０％〜４０％の範囲を指し、「＋」は４０％〜１０％の範囲を指す。ＥＣ５０：「＋＋＋」はＥＣ５０＜１μＭを指し、「＋＋」は１〜１０μＭのＥＣ５０範囲を指し、「＋」はＥＣ５０＞１０μＭを指す。
【０１８０】
【表９】
2017531037.tif 000102
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2017531037.tif 000104
【０１８１】
本発明の化合物および方法は、例示のためのみであり、本発明の範囲を限定するものではない以下の例に関連してよりよく理解される。開示された実施形態に対する種々の変更および修正は当業者にとって明らかであり、限定されることなく、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものを含むそのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行われてもよい。
【０１８２】
本明細書に参照される特許および科学文献は、当業者が入手できる知識を確証する。本明細書に引用されるすべての米国の特許および本明細書に引用される公開または未公開の米国特許出願は、参照により組み込まれる。本明細書に引用されるすべての公開外国特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用される他のすべての公開された参考文献、文献、原稿および科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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