(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載され、かつ定義されるような一般式（Ｉ）のスルホン基を含有するフッ化ベンゾフラニル−ピリミジン誘導体、ならびにそれらの調製方法、障害の、特に過剰増殖性障害および／もしくはウイルス誘導性感染症の、ならびに／または心血管疾患の処置ならびに／または予防のためのそれらの使用に関する。本発明は、さらに一般式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体化合物にも関する。Ｒ２は、基（ａ）を表す。【化１】2017531003.tif 000058
2017531003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2017531003.tif 000048
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から同一にまたは異なって選択される１個または２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、基
【化２】
2017531003.tif 000049
を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、基
【化３】
2017531003.tif 000050
を表し、
Ｒ３が、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、−ＳＦ５基、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表し、
Ｒ４が、水素原子またはフルオロ原子を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、基
【化４】
2017531003.tif 000051
を表し、
Ｒ３が、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、−ＳＦ５基、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表し、
Ｒ４が、水素原子またはフルオロ原子を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂが、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロメチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表し、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して水素原子、フルオロ原子およびクロロ原子から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−基を表し、
前記基が、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、および環状アミンの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、基
【化５】
2017531003.tif 000052
を表し、
Ｒ３が、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子または−ＳＦ５、メチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、
Ｒ４が、水素原子またはフルオロ原子を表し、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して水素原子、フルオロ原子およびクロロ原子から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表し、
Ｒ２が、基
【化６】
2017531003.tif 000053
を表し、
Ｒ３が、水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−基を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ６が、水素原子およびフルオロ原子から選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項６】
Ｒ２が、基
【化７】
2017531003.tif 000054
を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−基を表し、
Ｒ４が、水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル−またはエチル−基を表し、
Ｒ２が、基
【化８】
2017531003.tif 000055
を表し、
Ｒ３が、水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−基を表し、
Ｒ４が、水素原子を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項９】
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン、
・Ｎ−｛３−［（エチルスルホニル）−メチル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−アミン、
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）−メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン、および
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項１０】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の処置および／または予防における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
黒色腫、子宮頸癌腫、肺癌腫、卵巣癌腫、前立腺癌腫、結腸直腸癌腫または白血病の処置および／または予防における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
肺癌腫、前立腺癌腫、子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、黒色腫、卵巣癌腫または白血病の処置および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
非小細胞肺癌腫、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫、子宮頸癌腫、多剤耐性ヒト子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、黒色腫、卵巣癌腫または急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
少なくとも１種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組み合わせ。
【請求項１６】
不活性かつ非毒性の薬学的に好適なアジュバントと組み合わせて、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の記処置および／または予防のための、請求項１５に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１８】
過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の処置および／または予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
一般式（６）
【化９】
2017531003.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の前記化合物について請求項１〜８のいずれか１項により定義される通りである）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）の化合物を調製するための、一般式（６）
【化１０】
2017531003.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の前記化合物について請求項１〜８のいずれか１項により定義される通りである）の化合物ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載され、かつ定義されるような一般式（Ｉ）のスルホン基を含有するフッ化ベンゾフラニル−ピリミジン誘導体、ならびにそれらの調製方法、障害の、特に過剰増殖性障害および／もしくはウイルス誘導性感染症の、ならびに／または心血管疾患の処置ならびに／または予防のためのそれらの使用に関する。本発明は、さらに一般式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、細胞分裂周期の重要な調節因子であるメンバー（細胞周期ＣＤＫ）、遺伝子転写の調節に関与するメンバー（転写ＣＤＫ）、およびその他の機能を有するメンバーからなる。ＣＤＫは、活性化のために調節性サイクリンサブユニットとの結合を必要とする。細胞周期ＣＤＫのＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、およびＣＤＫ６／サイクリンＤは、順次的に活性化され、細胞を細胞分裂周期に誘導して通過させる。転写ＣＤＫのＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化によりＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を調節する。正の転写因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９と、４つのサイクリンパートナー、すなわちサイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうち１つとのヘテロ二量体である。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５）は、転写調節のみに関与するのに対して、ＣＤＫ７はさらに、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期調節に関与する。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、プロモーター領域での開始前複合体の集合ならびにＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化によって開始される。遺伝子の主な部分について、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ＤＮＡ鋳型に沿って２０〜４０のヌクレオチドを移動した後に、ｍＲＮＡ転写を停止させる。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのこのプロモーター近傍休止は、負の伸長因子により媒介され、様々な刺激に応答して迅速に誘導される遺伝子の発現を調節するための主な制御機構として認識されている（非特許文献１）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍休止の克服ならびにＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化による、加えて負の伸長因子のリン酸化および不活性化による生産的伸長状態への移行にも決定的に関与している。
【０００５】
Ｐ−ＴＥＦｂ自体の活性は、いくつかの機構により調節される。細胞のＰ−ＴＥＦｂの約半分は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ１／２、非特許文献２）との不活性複合体中に存在する。Ｐ−ＴＥＦｂの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質のＢｒｄ４（非特許文献３）を含有する活性複合体中に存在する。Ｂｒｄ４は、アセチル化ヒストンとの相互作用により、遺伝子転写のためにプライミングされたクロマチン領域にＰ−ＴＥＦｂを動員する。その正および負の調節因子と交互に相互作用することにより、Ｐ−ＴＥＦｂは、機能的平衡に維持される。すなわち、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰ−ＴＥＦｂは、活性Ｐ−ＴＥＦｂが細胞転写および細胞増殖の必要に応じてそこから放出され得る貯蔵庫に相当する（非特許文献４）。さらに、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化、およびアセチル化を含む翻訳後修飾により調節される（非特許文献１に概説されている）。
【０００６】
Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体のＣＤＫ９キナーゼ活性の調節を失った活性は、様々なヒトの病理学的状況、例えば過剰増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス誘導性感染症または心血管疾患などと関連している。
【０００７】
癌は、増殖および細胞死（アポトーシス）の不均衡により媒介される過剰増殖性障害であると見なされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質は、様々なヒト腫瘍中に見出され、腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性の原因である。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を減少させて、短命な抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰの低下をもたらし、アポトーシスに至る腫瘍細胞の能力を再度組み込むことが示された。形質転換された腫瘍表現型（Ｍｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼなど）と関連する多数のその他のタンパク質は、短命なタンパク質である、またはＰ−ＴＥＦｂ阻害により媒介されるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性の減少に感受性のある短命な転写物によりコードされるかのいずれかである（非特許文献５に概説されている）。
【０００８】
多くのウイルスは、それら自身のゲノム転写のために宿主細胞の転写機構に依存する。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルスＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。ウイルス転写活性化因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウイルス転写物に結合し、Ｐ−ＴＥＦｂの動員によりプロモーター近傍でのＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止を克服し、それによりＰ−ＴＥＦｂが転写伸長を促進する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体内のＰ−ＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ  １／２の置換により、活性Ｐ−ＴＥＦｂ部分を増加させる。最近のデータでは、Ｐ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害が、宿主細胞に対して細胞毒性ではないキナーゼ阻害剤濃度でＨＩＶ−１複製をブロックするのに十分であることを示した（非特許文献５に概説されている）。同様に、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの動員は、その他のウイルス、例えば、Ｂ細胞癌関連エプスタイン・バーウイルスでは、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用すること（非特許文献６）、およびヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）では、転写活性化因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂを動員すること（非特許文献７）などについて報告されている。
【０００９】
心肥大、すなわち機械的過負荷および圧力（血行力学的ストレス、例えば、高血圧、心筋梗塞）に対する心臓の適応応答は、長期にわたると心不全および死に至り得る。心肥大は、心筋細胞における転写活性の増加およびＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤリン酸化と関連することが示された。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性な７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離により活性化されることが見出された。これらの知見は、心肥大を処置する治療アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆している（非特許文献８に概説されている）。
【００１０】
要約すると、複数系統の証拠は、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体（＝ＣＤＫ９と４つのサイクリンパートナー、すなわちサイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうち１つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害が、疾患、例えば癌、ウイルス性疾患、および／または心臓の疾患などを処置するための革新的アプローチを表すことを示唆している。ＣＤＫ９は、少なくとも１３の密接に関連したキナーゼのファミリーに属し、その細胞周期ＣＤＫのサブグループが、細胞増殖の調節において複数の役割を果たす。したがって、細胞周期ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）とＣＤＫ９との共阻害は、正常な増殖組織、例えば腸粘膜、リンパ器官および造血器官、ならびに生殖器などに影響を与えると予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療限界を最大化するために、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する分子が必要である。
【００１１】
ＣＤＫ阻害剤、概してそれに加えてＣＤＫ９阻害剤が、多数の様々な刊行物に記載されている。
【００１２】
特許文献１および特許文献２の両方とも、概してＣＤＫ阻害剤として２，４二置換アミノピリミジンについて記載している。これらの化合物のいくつかは、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤（特許文献１）として、およびＣＤＫ５阻害剤（特許文献２）として作用する可能性があることも主張されているが、具体的なＣＤＫ９  ＩＣ５０（特許文献１）またはＣＤＫ５  ＩＣ５０（特許文献２）のデータは提示されていない。これらの化合物は、ピリミジンコアの５位にフルオロ原子を含有しない。
【００１３】
特許文献３は、４，６二置換アミノピリミジンについて開示し、これらの化合物が様々なタンパク質キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９などのタンパク質キナーゼ活性に対して阻害効果を示すことを実証している（好ましくは、ＣＤＫ９阻害（実施例８０））。
【００１４】
特許文献４は、４，６二置換アミノピリミジンについて開示し、これらの化合物が様々なタンパク質キナーゼ、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性に対して阻害効果を示すことを実証している。
【００１５】
特許文献５は、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ阻害剤としてピリミジンおよび［１，３，５］トリアジン誘導体について開示している。
【００１６】
特許文献６は、選択的ＣＤＫ９阻害剤として置換トリアジン誘導体について開示している。
【００１７】
特許文献７は、選択的ＣＤＫ９阻害剤として二置換トリアジン誘導体について開示している。
【００１８】
特許文献８は、選択的ＣＤＫ９阻害剤として二置換ピリジン誘導体について開示している。
【００１９】
特許文献９は、選択的ＣＤＫ９阻害剤として置換４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミンについて開示している。
【００２０】
特許文献１０は、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３に対応し、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体について記載しているが、強力なまたは選択的なＣＤＫ９阻害剤については開示していない。
【００２１】
特許文献１４は、アミノピリジン誘導体およびアミノピリミジン誘導体ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのそれらの使用について開示している。
【００２２】
特許文献１５は、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体について記載している。
【００２３】
特許文献１６は、ＣＤＫ９の阻害剤として、置換４−フェニルピリジン−２−アミンから誘導されるカルボキサミドについて開示している。
【００２４】
特許文献１７は、ＣＤＫ９の阻害剤としてフェニル−ヘテロレイル（ｈｅｔｅｒｏｒａｙｌ）アミンについて開示している。その他のＣＤＫアイソフォームよりもＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ阻害データの開示は、ＣＤＫ９に限定されている。ピリミジンコアのＣ４位に結合した二環式環系は、開示されていない。ピリミジンコアのＣ４に結合した基の中に、アルコキシフェニルが包含されると見なされ得るが、ピリミジン環のＣ５に結合したフルオロ原子、およびピリミジンのＣ２におけるアニリンを特徴とし、メタ位において置換スルホニル−メチレン基を特徴として持つ具体的な置換パターンについて示唆されていない。実施例において示される化合物は、典型的にはＲ１として置換シクロアルキル基を特徴として持つが、フェニルではない。
【００２５】
特許文献１８は、ＣＤＫ９の阻害剤として３−（アミノアリール）−ピリジン化合物について開示している。ビアリールコアは、必然的に２つのヘテロ芳香族環からなる。
【００２６】
特許文献１９は、ＣＤＫ９の阻害剤として、２−アミノピリジンコアを特徴として持つ置換ビ−ヘテロアリール化合物について開示している。ビアリールコアは、必然的に２つのヘテロ芳香族環からなる。
【００２７】
特許文献２０は、ＣＤＫ９の阻害剤として、置換４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミンから誘導されるカルボキサミドについて開示している。
【００２８】
特許文献２１は、ＣＤＫ９の阻害剤としてＮ−アシルピリミジンビアリール化合物について開示している。
【００２９】
特許文献２２は、ＣＤＫ９の阻害剤としてピリミジンビアリール化合物について開示している。ビアリールコアは、必然的に２つのヘテロ芳香族環からなる。
【００３０】
特許文献２３は、ＣＤＫ９の阻害剤としてピリミジンビアリール化合物について開示している。ヘテロ芳香族コアに結合したアミノ基の置換Ｒ１は、非芳香族基に限定されるが、置換フェニルを包含しない。さらに、ビアリールコアは、必然的に２つのヘテロ芳香族環からなる。
【００３１】
非特許文献９は、２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害剤について記載し、これは動物モデルにおいて抗癌活性を示す。
【００３２】
特許文献２４は、ＣＤＫ９の阻害剤として４，６−二置換アミノピリミジン誘導体について開示している。
【００３３】
特許文献２５は、ＣＤＫ９の阻害剤として４，６−二置換アミノピリミジン誘導体について開示している。
【００３４】
特許文献２６は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として二置換５−フルオロピリミジンについて開示している。
【００３５】
特許文献２７は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として、スルホキシイミン基を含有する二置換５−フルオロピリミジン誘導体について開示している。
【００３６】
特許文献２８は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として、スルホン基を含有する置換４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体について開示している。
【００３７】
特許文献２９は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として、スルホン基を含有する置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体について開示している。
【００３８】
特許文献３０は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として、スルホン基を含有する置換Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体について開示している。
【００３９】
特許文献３１は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として、スルホキシイミン基を含有する置換４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体について開示している。
【００４０】
特許文献３２は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として、スルホキシイミン基を含有する置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体について開示している。
【００４１】
特許文献３３は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として、スルホキシイミン基を含有する置換Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体について開示している。
【００４２】
特許文献３４は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として、スルホキシイミン基を含有する５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体について開示している。
【００４３】
特許文献３５は、置換トリアジンキナーゼ阻害剤について開示している。選択された化合物について、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４の試験データが提示されているが、ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００４４】
特許文献３６は、タンパク質キナーゼ、例えばＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡまたはＣＤＫ２などの阻害剤として、ヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換ピロールについて記載している。
【００４５】
特許文献３７は、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤として、トリアジン誘導体およびピリミジン誘導体について開示している。選択された化合物について、ＣＤＫ２の試験データが記載されている。
【００４６】
特許文献３８（特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２に対応する）は、アリールトリアジンおよびその使用に関するものであり、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）活性および／または腫瘍細胞などの細胞の増殖を阻害することを含む。
【００４７】
特許文献４３は、ＶＥＧＦＲおよびＣＤＫキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害剤として、スルホキシイミン置換アニリノ−ピリミジンについて開示し、これはピリミジン環に直接結合した芳香族環を有さず、アニリン基に直接結合したスルホキシイミン基を有している。ＣＤＫ９のデータは開示されていない。
【００４８】
特許文献４４は、キナーゼ阻害剤として有用な、ピリミジンコアを有するカルバモイルスルホキシイミドについて記載している。ＣＤＫ９データは提示されていない。フルオロピリミジンコアを有する分子は、例示されていない。
【００４９】
特許文献４５は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてピリミジン誘導体について記載している。ＣＤＫ９は言及されていなく、ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００５０】
特許文献４６は、フェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。具体的な実施例は、主にピリミジンコアを有する化合物に集中している。
【００５１】
特許文献４７は、ＪＮＫキナーゼ阻害剤として置換ピリミジニルアミンについて記載している。具体的な実施例は、主にピリミジンコアを有する化合物に集中している。
【００５２】
特許文献４８は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体的な実施例は、主にピリミジンコアを有する化合物に集中している。
【００５３】
特許文献４９は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。
【００５４】
特許文献５０は、様々なタンパク質キナーゼの阻害剤として尿素置換アニリノ−ピリミジンについて開示している。
【００５５】
特許文献５１は、ポロ様キナーゼ−１の阻害剤として、とりわけアニリン部に結合したスルホンアミド部分により本発明の化合物とは異なる４−ピリミジニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド誘導体について開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５６】
【特許文献１】国際公開第２００８１２９０７０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８１２９０７１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８１２９０８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５０２６１２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９１１８５６７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１１１１６９５１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１２１１７０４８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１２１１７０５９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１２１４３３９９号パンフレット
【特許文献１０】欧州特許第１２１８３６０（Ｂ１）号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００４１１６３８８（Ａ１）号明細書
【特許文献１２】米国特許第７０７４７８９（Ｂ２）号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００１０２５２２０（Ａ１）号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００８０７９９３３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１１０１２６６１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２０１１０２６９１７号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２０１２０６６０６５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２０１２０６６０７０号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２０１２１０１０６２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２０１２１０１０６３号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２０１２１０１０６４号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２０１２１０１０６５号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２０１２１０１０６６号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２０１１０７７１７１号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２０１４０３１９３７号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２０１３０３７８９６号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２０１３０３７８９４号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２０１４０６０３７６号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２０１４０６０３７５号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２０１４０６０４９３号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２０１４０７６０２８号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２０１４０７６０９１号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２０１４０７６１１１号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２０１５００１０２１号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２００４００９５６２号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第２００４０７２０６３号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第２０１０００９１５５号パンフレット
【特許文献３８】国際公開第２００３０３７３４６号パンフレット
【特許文献３９】米国特許第７６１８９６８（Ｂ２）号明細書
【特許文献４０】米国特許第７２９１６１６（Ｂ２）号明細書
【特許文献４１】米国特許出願公開第２００８０６４７００（Ａ１）号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第２００３１５３５７０（Ａ１）号明細書
【特許文献４３】国際公開第２００５０３７８００号パンフレット
【特許文献４４】国際公開第２００８０２５５５６号パンフレット
【特許文献４５】国際公開第２００２０６６４８１号パンフレット
【特許文献４６】国際公開第２００８１０９９４３号パンフレット
【特許文献４７】国際公開第２００９０３２８６１号パンフレット
【特許文献４８】国際公開第２０１１０４６９７０号パンフレット
【特許文献４９】国際公開第２０１２１４２３２９号パンフレット
【特許文献５０】国際公開第２０１２１３９４９９号パンフレット
【特許文献５１】国際公開第２０１４１０６７６２号パンフレット
【非特許文献】
【００５７】
【非特許文献１】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０
【非特許文献２】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，５８８，２００８
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，５３５，２００５
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ＆Ｙｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，６４６，２００６
【非特許文献５】Ｗａｎｇ＆Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８
【非特許文献６】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，１７７５，２００６
【非特許文献７】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．８０，４７８１，２００６
【非特許文献８】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，１８５６，２００７
【非特許文献９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１１１１−１１２１，２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５８】
ＣＤＫの様々な阻害剤が知られているという事実にもかかわらず、疾患、例えば過剰増殖性疾患、ウイルス性疾患、および／または心臓の疾患などの処置に使用される選択的ＣＤＫ９阻害剤が依然として必要であり、これらは先行技術から知られている化合物に優る１つ以上の以下のような利点を提供する。
【００５９】
・活性および／または有効性の改善
・各々の治療必要性による有益なキナーゼ選択性プロファイル
・副作用プロファイルの改善、例えばより少ない望ましくない副作用、より低強度の副作用、または（細胞）毒性の減少など
・物理化学的特性、例えば水中および体液中での溶解度などの改善
・例えば、用量減少またはより容易な投薬スキームを可能にする、薬物動態特性の改善
・例えば、より短い合成経路またはより容易な精製による、より容易な原薬製造。
【００６０】
本発明の特定の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、例えば、以下の方法１ｂ．「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」および方法２ｂ．「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰアッセイ」を使用して決定されるような、好ましくは高ＡＴＰ濃度で、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較した場合にＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して選択性の増加を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００６１】
本発明の別の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、ＣＤＫ９活性を阻害する効力の増加を示す（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対するより低いＩＣ５０値により実証される）ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００６２】
本発明の別の目的は、先行技術から知られている化合物と比較して、高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する効力の増加を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００６３】
本発明の、別の特定の目的は、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することであり、これは先行技術から知られている化合物と比較して、腫瘍細胞株、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などにおいて抗増殖活性の改善を示す。
【００６４】
さらに、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することも本発明の目的であり、これは先行技術から知られている化合物と比較して、好ましくは高ＡＴＰ濃度で、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較した場合にＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して高度に選択的である、および／またはＣＤＫ９活性を阻害する効力の増加を示す、および／または腫瘍細胞株、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０もしくはＭＯＬＭ−１３などにおいて抗増殖活性の改善を示す、および／または先行技術から知られている化合物と比較して、高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する効力の増加を示す。
【課題を解決するための手段】
【００６５】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2017531003.tif 000003
【００６６】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
式中、この基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から同一にまたは異なって選択される１個または２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、基
【化２】
2017531003.tif 000004
【００６７】
を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含される以下に列挙された式の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含され、例示的実施形態として以下で言及される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ここで式（Ｉ）により包含され、以下で言及される化合物は、すでに塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【００６９】
本発明による化合物は、それらの構造に応じて、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在してよい。本発明はそれゆえ、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成要素は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から既知の手法で単離され得る。
【００７０】
本発明による化合物が互変異性体形態であり得る場合、本発明はすべての互変異性体形態を包含する。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在し得る、または塩の形態で存在し得る。この塩は、任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で通例使用される、任意の生理学的に許容される有機または無機付加塩であってよい。
【００７２】
本発明の目的において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、医薬用途それ自体に好適ではないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製のために使用され得る塩もまた含まれる。
【００７３】
「生理学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性な、無機または有機酸付加塩を指し、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照のこと。
【００７４】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸の塩または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｉｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ）、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、もしくはチオシアン酸などとの塩を包含する。
【００７５】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩はまた、従来の塩基の塩、例えば、例として好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）ならびにアンモニアまたは１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン、例えば、例として好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基、および１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールなどから誘導されるアンモニウム塩などを含む。さらに、本発明による化合物は、例えば、薬剤、例えばハロゲン化低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など、ジアルキル硫酸、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸など、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など、ハロゲン化アラルキル、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物など、ならびにその他のものなどによる塩基性窒素含有基の四級化により得ることができる第４級アンモニウムイオンとの塩を形成してよい。好適な第４級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、またはＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムである。
【００７６】
本発明は、本発明における化合物のすべての可能な塩を、単一の塩として、または塩の任意の混合物として任意の比で含む。
【００７７】
溶媒和物は、固体状態または液体状態において配位により溶媒分子と錯体を形成する、本発明による化合物のそれらの形態について、本発明の目的において使用される用語である。水和物は、溶媒和物の特別な形態であり、この配位は水と生じる。水和物は、本発明の範囲内において溶媒和物として好ましい。
【００７８】
本発明はまた、本発明における化合物のすべての好適な同位体異型を含む。本発明の化合物の同位体異型は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量が通常または主に天然に見られる原子質量とは異なる原子で置き換えられるものと定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどが挙げられる。本発明における化合物のある種の同位体異型、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの１個以上の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易性および検出能のために特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす場合があり、それゆえ状況次第で、置換が好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体異型は、一般に当業者には既知の従来の手順により、例えば、好適な試薬の適切な同位体異型を使用して、以下の実施例に記載される例示的な方法により、または調製物などにより調製され得る。
【００７９】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生物学的に活性または不活性であってよいが、体内でそれらの滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝または加水分解により）変換される化合物を包含する。
【００８０】
さらに、本発明は、本発明における化合物のすべての可能な結晶形態、または多形体を、単一の多形体として、または任意の比で２種以上の多形体混合物としてのいずれかで含む。
【００８１】
したがって、本発明は、本発明における化合物のすべての可能な塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、そのプロドラッグ（例えば、エステル）、およびジアステレオ異性体形態を、単一の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、そのプロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはジアステレオ異性体形態として、または２種以上の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、そのプロドラッグ（例えば、エステル）、もしくはジアステレオ異性体形態の混合物として任意の比で含む。
【００８２】
本発明の目的において、置換基は、別段の指定がない限り、以下の意味を有する。
【００８３】
「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、特に塩素またはフッ素、好ましくはフッ素を表す。
【００８４】
「アルキル−」という用語は、具体的に示される数の炭素原子、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを表し、例えば、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ｎｅｏ−ペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、または１，２−ジメチルブチル−を表す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合、「アルキル−」という用語は、通例１〜９個、特に１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを表す。特に、アルキル基は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し（「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−」）、例えば、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ヘキシル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ｎｅｏ−ペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、または１，２−ジメチルブチル−である。好ましくは、アルキル基は、１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−」）、すなわちメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−またはイソプロピル−である。
【００８５】
「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−」という用語は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含有する、飽和または部分不飽和の一価単環式炭化水素環を好ましくは意味すると理解されるべきである。Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−またはシクロヘプチル−基である。シクロアルキル−環は非芳香族であるが、１つ以上の二重結合を含有し得ることがあってもよく、例えば、シクロアルケニル−、例えばシクロプロペニル−、シクロブテニル−、シクロペンテニル−、シクロヘキセニル−またはシクロヘプテニル−基などであり、この環と分子の残部との間の結合は、飽和または不飽和であろうと環の任意の炭素原子に対するものであってよい。特に、シクロアルキル−基は、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル−またはシクロヘキシル−基である。
【００８６】
「Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−」という用語は、３、４または５個の炭素原子を含有する、飽和一価単環式炭化水素環を好ましくは意味すると理解されるべきである。特に、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−基は、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル−、シクロブチル−またはシクロペンチル−基などである。好ましくは、「Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−」基は、シクロプロピル−基である。
【００８７】
「Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含有する、飽和一価単環式炭化水素環を好ましくは意味すると理解されるべきである。特に、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−基は、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−またはシクロヘキシル−基などである。
【００８８】
「ヘテロシクリル−」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子含有基を含有する、飽和または部分不飽和の一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。特に、「ヘテロシクリル−」という用語は、「４〜１０員ヘテロ環式環」を意味すると理解されるべきである。
【００８９】
「４〜１０員ヘテロ環式環」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子含有基を含有する、飽和または部分不飽和の一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。Ｃ３〜Ｃ９−ヘテロシクリル−は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子およびさらに少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含有するヘテロシクリル−を意味すると理解されるべきである。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４〜１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５〜１１員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６〜１２員である。
【００９０】
ヘテロ環式環は、例えば、単環式ヘテロ環式環、例えばオキセタニル−、アゼチジニル−、テトラヒドロフラニル−、ピロリジニル−、１，３−ジオキソラニル−、イミダゾリジニル−、ピラゾリジニル−、オキサゾリジニル−、イソオキサゾリジニル−、１，４−ジオキサニル−、ピロリニル−、テトラヒドロピラニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、１，３−ジチアニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、またはキヌクリジニル−基などである。ヘテロ環式環は、１つ以上の二重結合を含有し得ることがあってもよく、例えば、４Ｈ−ピラニル−、２Ｈ−ピラニル−、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル−、１，３−ジオキソリル−、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル−、２，５−ジヒドロフラニル−、２，３−ジヒドロフラニル−、２，５−ジヒドロチエニル−、２，３−ジヒドロチエニル−、４，５−ジヒドロオキサゾリル−、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル−、もしくは４Ｈ−１，４−チアジニル−基である、またはそれはベンゾ縮合してよい。
【００９１】
特に、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクリル−は、３、４、５、６、または７個の炭素原子およびさらに少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含有するヘテロシクリル−を意味すると理解されるべきである。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４〜８員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５〜９員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６〜１０員である。
【００９２】
特に、Ｃ３〜Ｃ６−ヘテロシクリル−は、３、４、５または６個の炭素原子およびさらに少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含有するヘテロシクリル−を意味すると理解されるべきである。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４〜７員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５〜８員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６〜９員である。
【００９３】
特に、「ヘテロシクリル−」という用語は、３、４または５個の炭素原子、および上述したヘテロ原子含有基のうち１、２または３個を含有するヘテロ環式環（「４〜７員ヘテロ環式環」）を意味すると理解されるべきであり、より具体的には、環は４または５個の炭素原子、および上述したヘテロ原子含有基のうち１、２または３個を含有し得（「５〜７員ヘテロ環式環」）、より具体的には、ヘテロ環式環は「６員ヘテロ環式環」であり、これは、４個の炭素原子および上述したヘテロ原子含有基のうち２個または５個の炭素原子および上述したヘテロ原子含有基のうち１個、好ましくは４個の炭素原子および上述したヘテロ原子含有基のうち２個を含有すると理解されるべきである。
【００９４】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−」という用語は、式−Ｏ−アルキル（式中、「アルキル」という用語は上で定義される）の直鎖または分岐鎖飽和一価炭化水素基を好ましくは意味すると理解されるべきであり、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、ｉｓｏ−プロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、ｉｓｏ−ブトキシ−、ｔｅｒｔ−ブトキシ−、ｓｅｃ−ブトキシ−、ペンチルオキシ−、ｉｓｏ−ペンチルオキシ−、ｎ−ヘキシルオキシ−基、またはそれらの異性体である。特に、「Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−」基は、「Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−」、「Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−」、メトキシ−、エトキシ−、またはプロポキシ−基、好ましくはメトキシ−、エトキシ−またはプロポキシ−基である。さらに、「Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−」基、特にメトキシ−またはエトキシ−基が好ましい。
【００９５】
「Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−」という用語は、上で定義されるような直鎖または分岐鎖飽和一価Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−基（式中、水素原子のうち１個以上が、１個以上のフルオロ原子で同一にまたは異なって置き換えられる）を好ましくは意味すると理解されるべきである。Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−基は、例えば、１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ−、特に「Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルコキシ−」基である。
【００９６】
「アルキルアミノ−」という用語は、上で定義されるような１個の直鎖または分岐鎖アルキル基を有するアルキルアミノ基を好ましくは意味すると理解されるべきである。例えば、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアミノ−は、１、２または３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味する。「アルキルアミノ−」という用語は、例えば、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−またはｎ−ヘキシルアミノ−を含む。
【００９７】
「ジアルキルアミノ−」という用語は、上で定義されるような、互いに独立した２個の直鎖または分岐鎖アルキル基を有するアルキルアミノ基を好ましくは意味すると理解されるべきである。例えば、（Ｃ１〜Ｃ３）−ジアルキルアミノ−は、２個のアルキル基の各々が１個のアルキル基当たり１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。「ジアルキルアミノ−」という用語は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−を含む。
【００９８】
「環状アミン」という用語は、４〜１０個、好ましくは４〜７個の環原子を有し、その少なくとも１個の環原子が窒素原子である飽和単環式基を好ましくは意味すると理解されるべきである。好適な環状アミンは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、これらは１または２個のメチル−基により置換され得ることがあってもよい。
【００９９】
「ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−」という用語は、直鎖または分岐鎖飽和一価炭化水素基（式中、「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−」という用語は上で定義され、１個以上の水素原子がハロゲン原子で同一にまたは異なって置き換えられる、すなわち１個のハロゲン原子が、別の原子から独立している）を好ましくは意味すると理解されるべきである。特に、ハロゲン原子はフッ素である。好ましくは、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基は、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３などであり、より好ましくは、それは−ＣＦ３である。
【０１００】
「フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−」という用語は、フェニル−基（式中、水素原子のうち１個が、上で定義されるようなＣ１〜Ｃ３−アルキル−基で置き換えられ、これがフェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を分子の残部に連結する）を好ましくは意味すると理解されるべきである。特に、「フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−」は、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−であり、好ましくは、それはベンジル−基である。
【０１０１】
「ヘテロアリール−」という用語は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５〜１４員ヘテロアリール−」基）、特に５個の環原子（「５員ヘテロアリール−」）または６個の環原子（「６員ヘテロアリール−」）または９個の環原子（「９員ヘテロアリール−」）または１０個の環原子（「１０員ヘテロアリール−」）を有する一価芳香族環系を好ましくは意味すると理解されるべきであり、同一または異なっていてよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子が、例えば酸素、窒素または硫黄などであり、単環式、二環式、または三環式であり得、加えていずれの場合もベンゾ縮合され得る。特に、ヘテロアリール−は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル−、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、テトラゾリル−など、およびそのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル−、ベンゾチエニル−、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾイソオキサゾリル−、ベンゾイミダゾリル−、ベンゾトリアゾリル−、インダゾリル−、インドリル−、イソインドリル−など、またはピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−など、およびそのベンゾ誘導体、例えばキノリニル−、キナゾリニル−、イソキノリニル−など、またはアゾシニル−、インドリジニル−、プリニル−など、およびそのベンゾ誘導体、またはシンノリニル−、フタラジニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、ナフチリジニル−、プテリジニル−、カルバゾリル−、アクリジニル−、フェナジニル−、フェノチアジニル−、フェノキサジニル−、キサンテニル−、もしくはオキセピニル−などから選択される。好ましくは、ヘテロアリール−は、単環式ヘテロアリール−、５員ヘテロアリール−または６員ヘテロアリール−から選択される。
【０１０２】
「５員ヘテロアリール−」という用語は、５個の環原子を有する一価芳香族環系を好ましくは意味すると理解され、同一または異なっていてよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子が、例えば酸素、窒素または硫黄などである。特に、「５員ヘテロアリール−」は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル−、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、テトラゾリル−から選択される。
【０１０３】
「６員ヘテロアリール−」という用語は、６個の環原子を有する一価芳香族環系を好ましくは意味すると理解され、同一または異なっていてよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子が、例えば酸素、窒素または硫黄などである。特に、「６員ヘテロアリール−」は、ピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−から選択される。
【０１０４】
「ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−」という用語は、各々が上で定義されるようなヘテロアリール−、５員ヘテロアリール−または６員ヘテロアリール−基（式中、水素原子のうち１個が、上で定義されるようなＣ１〜Ｃ３−アルキル−基で置き換えられ、これがヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を分子の残部に連結する）を好ましくは意味すると理解されるべきである。特に、「ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、ピリミジニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−、好ましくはピリジニルメチル−もしくはピリジニルエチル−またはピリミジニルエチル−もしくはピリミジニルプロピル−基である。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を受け取る安定な種として化学反応において置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ−、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−、および（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ−を含む群から選択される。
【０１０６】
「Ｃ１〜Ｃ１０」という用語は、本明細書全体を通して使用される場合、例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル−」の定義との関連において、１〜１０の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル−基を意味すると理解されるべきである。この「Ｃ１〜Ｃ１０」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ９、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ１０、Ｃ３〜Ｃ９、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ１０、Ｃ４〜Ｃ９、Ｃ４〜Ｃ８、Ｃ４〜Ｃ７、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ１０、Ｃ５〜Ｃ９、Ｃ５〜Ｃ８、Ｃ５〜Ｃ７、Ｃ５〜Ｃ６、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ６〜Ｃ９、Ｃ６〜Ｃ８、Ｃ６〜Ｃ７、Ｃ７〜Ｃ１０、Ｃ７〜Ｃ９、Ｃ７〜Ｃ８、Ｃ８〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ９、Ｃ９〜Ｃ１０として解釈されるべきであるとさらに理解されるべきである。
【０１０７】
同様に、本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ６」という用語は、本明細書全体を通して使用される場合、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−」、「Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−」の定義との関連において、１〜６の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル−基を意味すると理解されるべきである。この「Ｃ１〜Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ６として解釈されるべきであるとさらに理解されるべきである。
【０１０８】
同様に、本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ３」という用語は、本明細書全体を通して使用される場合、例えば、「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−」、「Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−」または「Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−」の定義との関連において、１〜３の有限数の炭素原子、すなわち１、２または３個の炭素原子を有するアルキル−基を意味すると理解されるべきである。この「Ｃ１〜Ｃ３」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ３として解釈されるべきであるとさらに理解されるべきである。
【０１０９】
さらに、本明細書で使用される場合、「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、本明細書全体を通して使用される場合、例えば、「Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−」の定義との関連において、３〜６の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル−基を意味すると理解されるべきである。この「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ６として解釈されるべきであるとさらに理解されるべきである。
【０１１０】
さらに、本明細書で使用される場合、「Ｃ３〜Ｃ７」という用語は、本明細書全体を通して使用される場合、例えば、「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−」の定義との関連において、３〜７の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５、６または７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル−基を意味すると理解されるべきである。この「Ｃ３〜Ｃ７」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ３〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ７、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ７、Ｃ５〜Ｃ６、Ｃ６〜Ｃ７として解釈されるべきであるとさらに理解されるべきである。
【０１１１】
結合における記号
【化３】
2017531003.tif 000005
【０１１２】
は、分子中の連結部位を示す。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「１回以上」という用語は、例えば、本発明における一般式の化合物の置換基に関する定義において、１、２、３、４または５回、特に１、２、３または４回、より具体的には１、２または３回、より一層具体的には１または２回を意味すると理解される。
【０１１４】
複数形の単語の化合物、塩、水和物、溶媒和物などが本明細書で使用される場合、これは単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると解釈される。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
式中、この基は、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、基
【化４】
2017531003.tif 000006
【０１１６】
を表し、
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、−ＳＦ５基、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１１７】
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
式中、この基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、基
【化５】
2017531003.tif 000007
【０１１８】
を表し、
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、−ＳＦ５基、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロメチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表し、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子およびクロロ原子から選択される基を表す）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−基を表し、
式中、この基は、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、および環状アミンの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、基
【化６】
2017531003.tif 000008
【０１２０】
を表し、
Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子または−ＳＦ５、メチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表し、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子およびクロロ原子から選択される基を表す）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１２１】
特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表し、
Ｒ２は、基
【化７】
2017531003.tif 000009
【０１２２】
を表し、
Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−基を表し、
Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ６は、水素原子、フルオロ原子およびクロロ原子から選択される基を表し、
Ｒ７は、水素原子を表す）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１２３】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表し、
Ｒ２は、基
【化８】
2017531003.tif 000010
【０１２４】
を表し、
Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−基を表し、
Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ６は、水素原子およびフルオロ原子から選択される基を表し、
Ｒ７は、水素原子を表す）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１２５】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、メチル−またはエチル−基を表し、
Ｒ２は、基
【化９】
2017531003.tif 000011
【０１２６】
を表し、
Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−基を表し、
Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
式中、この基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から同一にまたは異なって選択される１個または２個または３個の置換基で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−、４〜７員ヘテロシクリル−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し、
式中、この基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミンの群から同一にまたは異なって選択される１個または２個または３個の置換基で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
式中、この基は、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
式中、この基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、メチル−、エチル−、プロパン−２−イル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、シクロプロピル−、シクロヘキシル−またはフェニル−から選択される基を表し、
式中、この基は、ヒドロキシまたはメトキシ−の群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−基を表し、
式中、この基は、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、および環状アミンの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【０１３３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、メチル−、エチル−、プロパン−２−イル−、シクロプロピル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−またはフェニル−から選択される基を表し、
式中、この基は、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、および環状アミンの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【０１３４】
特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表す）の化合物に関する。
【０１３５】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、メチル−またはエチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１３６】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、メチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１３７】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、エチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、基
【化１０】
2017531003.tif 000012
【０１３９】
を表し、
式中、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、
式中、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１４０】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、基
【化１１】
2017531003.tif 000013
【０１４１】
を表し、
式中、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロメチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表し、
式中、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１４２】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、基
【化１２】
2017531003.tif 000014
【０１４３】
を表し、
式中、
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１４４】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、基
【化１３】
2017531003.tif 000015
【０１４５】
を表し、
式中、
Ｒ６は、水素、フルオロまたはクロロ原子から選択される基を表し、式中、
Ｒ７は、水素を表す）の化合物に関する。
【０１４６】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、基
【化１４】
2017531003.tif 000016
【０１４７】
を表し、
式中、
Ｒ６は、水素またはフルオロ原子から選択される基を表し、式中、
Ｒ７は、水素を表す）の化合物に関する。
【０１４８】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、基
【化１５】
2017531003.tif 000017
【０１４９】
を表す）の化合物に関する。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１５１】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、−ＳＦ５もしくはＣ１〜Ｃ３−アルキル−基、またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、または−ＳＦ５もしくはメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１５７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子、またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１５８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子、またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、−ＳＦ５、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１６３】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子、または−ＳＦ５もしくはメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１６４】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子、またはメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１６５】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子、または−ＳＦ５もしくはメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１６６】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子もしくはフルオロ原子、またはメチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１６７】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１６８】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、フルオロ原子を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１６９】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、メチル−基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１７１】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、−ＳＦ５もしくはＣ１〜Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−基を表す）の化合物に関する。
【０１７２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、−ＳＦ５もしくはＣ１〜Ｃ２−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−基を表す）の化合物に関する。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子または−ＳＦ５もしくはメチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、または−ＳＦ５、メチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子、またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子、またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、メチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子、フルオロ原子またはメチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、メチル−基を表す）の化合物に関する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、フルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１８６】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、フルオロ原子を表す）の化合物に関する。
【０１８８】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して水素、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して水素、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロメチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して水素原子、フルオロ原子およびクロロ原子から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して水素原子およびフルオロ原子から選択される基を表す）の化合物に関する。
【０１９４】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、水素、パラ−フルオロ、またはパラ−クロロを表し、ここでパラは、分子の残部に対するＲ２の結合点を指し、式中、Ｒ７は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１９５】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、パラ−フルオロを表し、ここでパラは、分子の残部に対するＲ２の結合点を指し、式中、Ｒ７は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１９６】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、パラ−フルオロを表し、ここでパラは、分子の残部に対するＲ２の結合点を指す）の化合物に関する。
【０１９７】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ７は、水素原子を表す）の化合物に関する。
【０１９８】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物に関する本発明のあらゆる実施形態内における、あらゆるサブコンビネーションに関すると理解されるべきである。
【０１９９】
さらにより具体的には、本発明は、本明細書の以下の実施例セクションに開示されている式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０２００】
上述した好ましい実施形態のうち２つ以上の組み合わせが、非常に特に好ましい。
【０２０１】
特に、本発明の好ましい主題は、
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン、
・Ｎ−｛３−［（エチルスルホニル）−メチル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−アミン、
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）−メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン、および
・５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン
から選択される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩である。
【０２０２】
一般用語で、または好ましい範囲で詳述されてきたラジカルの上述した定義は、式（Ｉ）の最終生成物にも適用され、同様に、いずれの場合にも調製に必要な出発材料または中間体にも適用される。
【０２０３】
本発明は、さらに式（６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義される通りである）の化合物
【化１６】
2017531003.tif 000018
【０２０４】
ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
【０２０５】
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義される通りである）の化合物
【化１７】
2017531003.tif 000019
【０２０６】
ならびにそれらの塩、溶媒和物または溶媒和物の塩の使用に関する。
【０２０７】
本発明による化合物は、予測が不可能であった有益な薬理学的および薬物動態学的作用スペクトルを示す。
【０２０８】
したがって、それらは、ヒトおよび動物における障害の処置および／または予防のための薬剤としての使用に好適である。
【０２０９】
本発明の範囲内で、「処置」という用語は予防を含む。
【０２１０】
本発明による化合物の医薬活性は、ＣＤＫ９の阻害剤としての、それらの作用により説明され得る。したがって、一般式（Ｉ）による化合物に加えてそれらの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、ＣＤＫ９の阻害剤として使用される。
【０２１１】
さらに、本発明による化合物は、ＣＤＫ９活性の阻害について特に高い効力を示す（ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイにおいて低いＩＣ５０値により実証される）。
【０２１２】
本発明との関連において、ＣＤＫ９に対するＩＣ５０値は、以下の方法セクションに記載される方法によって決定され得る。好ましくは、その値は、以下の材料および方法セクションに記載される方法１ａ．（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従って決定される。
【０２１３】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）による化合物に加えてそれらの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、その他のサイクリン依存性タンパク質キナーゼと比較して、好ましくはＣＤＫ２と比較して、特に高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９を選択的に阻害することが分かった。したがって、一般式（Ｉ）による化合物に加えてそれらの薬学的に許容される塩は、好ましくはＣＤＫ９の選択的阻害剤として使用される。
【０２１４】
一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、ＣＤＫ２阻害よりも、特に高ＡＴＰ濃度で有意に強力なＣＤＫ９阻害を示す。
【０２１５】
本発明との関連において、ＣＤＫ２に対するＩＣ５０値は、以下の方法セクションに記載される方法によって決定され得る。好ましくは、その値は、以下の材料および方法セクションに記載される方法２ａ．（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ」）に従って決定される。
【０２１６】
さらに、先行技術に記載されているＣＤＫ９阻害剤と比較した場合、一般式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、ＣＤＫ９活性の阻害について高ＡＴＰ濃度で驚くほど高い効力を示し、これは、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイにおけるそれらの低いＩＣ５０値によって実証される。したがって、これらの化合物は、高い細胞内ＡＴＰ濃度ゆえにＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ結合ポケットと競合してしまうという可能性がより低い（Ｒ．Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６，５，７３０−７３９）。この特性によって、本発明の化合物は、古典的なＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤と比較した場合に、より長期にわたって細胞内のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を特に阻害することができる。このことは、患者または動物への投薬後の、薬物動態学的クリアランスの媒介により低下した阻害剤の血清濃度において抗腫瘍細胞有効性を増加させる。
【０２１７】
本発明との関連において、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に対するＩＣ５０値は、以下の方法セクションに記載される方法によって決定され得る。好ましくは、その値は、以下の材料および方法セクションに記載されるような方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って決定される。
【０２１８】
本発明との関連において、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ２に対するＩＣ５０値は、以下の方法セクションに記載される方法によって決定され得る。好ましくは、その値は、以下の材料および方法セクションに記載されるような方法２ｂ．（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って決定される。
【０２１９】
さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、先行技術に記載されているＣＤＫ９阻害剤と比較して、腫瘍細胞株、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などにおいて抗増殖活性の改善を示す。
【０２２０】
本発明との関連において、腫瘍細胞株、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などにおける抗増殖活性は、以下の材料および方法セクションに記載されるような方法３．（「増殖アッセイ」）に従って好ましくは決定される。
【０２２１】
本発明のさらなる主題は、障害の、好ましくはＣＤＫ９活性に関連する、またはそれにより媒介される障害の、特に過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の、より好ましくは過剰増殖性障害の処置および／または予防のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２２２】
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を阻害するために使用されてよい。したがって、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として有益であると予想される。したがって、別の実施形態では、本発明は、このような処置を必要とする患者においてＣＤＫ９活性に関連する、またはそれにより媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、患者に有効量の上で定義されるような式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。ある種の実施形態では、ＣＤＫ９活性に関連する障害は、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症および／または心血管疾患のもの、より好ましくは過剰増殖性障害、特に癌である。
【０２２３】
「処置すること」または「処置」という用語は、本明細書全体を通して記載される場合、慣習的に使用され、例えば、疾患または障害、例えば癌腫などの状態と闘うこと、その状態を緩和すること、減少させること、軽減すること、改善することを目的とした対象の管理またはケアである。
【０２２４】
「対象」または「患者」という用語は、細胞増殖性障害もしくはプログラム細胞死（アポトーシス）の減少もしくは不全に関連する障害に罹患し得る生物、またはそれ以外で本発明の化合物の投与から恩恵を受けることができる生物、例えばヒトおよび非ヒト動物などを含む。好ましいヒトとしては、本明細書に記載されるような細胞増殖性障害または関連する状態に罹患している、または罹患しやすいヒト患者が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよびげっ歯類、例えばマウスなど、ならびに非哺乳動物、例えばニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。
【０２２５】
「ＣＤＫ９に関連する、またはそれにより媒介される障害」という用語は、ＣＤＫ９活性、例えば、ＣＤＫ９の過活性と関連する、またはそれを示唆する疾患、およびこれらの疾患に伴う状態を含むこととする。「ＣＤＫ９に関連する、またはそれにより媒介される障害」の例としては、ＣＤＫ９活性を調節する遺伝子、例えばＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２もしくは７ｓｋ  ｓｎＲＮＡなどの突然変異によるＣＤＫ９活性の増加に起因する障害、またはウイルスタンパク質、例えばＨＩＶ−ＴＡＴもしくはＨＴＬＶ−ＴＡＸなどによる、ＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化によるＣＤＫ９活性の増加に起因する障害、または分裂促進シグナル伝達経路の活性化によるＣＤＫ９活性の増加に起因する障害が挙げられる。
【０２２６】
「ＣＤＫ９の過活性」という用語は、正常な非疾患細胞と比較した場合にＣＤＫ９の酵素活性の増加を指す、またはこの用語は、望ましくない細胞増殖、もしくはプログラム細胞死（アポトーシス）の減少もしくは不全をもたらすＣＤＫ９活性の増加、もしくはＣＤＫ９の構成的活性化をもたらす突然変異を指す。
【０２２７】
「過剰増殖性障害」という用語は、望ましくないまたは制御不能な細胞増殖を伴う障害を含み、この用語は、プログラム細胞死（アポトーシス）の減少または不全を伴う障害を含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／もしくは細胞分裂を予防する、阻害する、ブロックする、減少させる、低減させる、制御するなどのために、ならびに／またはアポトーシスを引き起こすために利用され得る。本方法は、それを必要とする対象、例えば哺乳動物を含み、ヒトを含む対象に、障害を処置または予防するのに効果的な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０２２８】
本発明との関連において過剰増殖性障害としては、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼすその他の過形成、子宮内膜症、骨障害、血管新生または血管増殖性障害、肺高血圧、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、ならびに固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびそれらの遠隔転移などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害としては、リンパ腫、肉腫および白血病も挙げられる。
【０２２９】
乳癌の例としては、浸潤性乳管癌腫、浸潤性小葉癌腫、非浸潤性乳管癌腫、および非浸潤性小葉癌腫、ならびにイヌまたはネコの乳癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
気道の癌の例としては、小細胞および非小細胞肺癌腫、加えて気管支腺腫、胸膜肺芽腫、ならびに中皮腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
脳癌の例としては、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および大脳星細胞腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、加えて神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺癌および精巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、加えて子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
消化管の腫瘍としては、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌、および肛門腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
尿路の腫瘍としては、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌、ならびに遺伝性および散発性乳頭状腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
眼癌としては、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
肝臓癌の例としては、肝細胞癌腫（線維層板変異体を伴う、または伴わない肝臓細胞癌腫）、胆管癌（肝内胆管癌腫）、および混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
皮膚癌としては、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、および肥満細胞腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
頭頸部癌としては、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌、扁平上皮細胞癌、ならびに口腔黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４０】
肉腫としては、軟組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周皮細胞腫、および平滑筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
本発明の化合物および方法で処置される場合がある線維性増殖性障害、すなわち、細胞外マトリックスの異常形成としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、ならびに腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶、および糸球体症などを含むメサンギウム細胞増殖性障害が挙げられる。
【０２４３】
本発明の化合物を投与することにより処置される場合がある、ヒトまたはその他の哺乳動物におけるその他の状態としては、腫瘍成長、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症および加齢黄斑変性症を含む網膜症、関節リウマチ、乾癬、ならびに水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎を含む、表皮下水疱形成と関連した水疱性障害が挙げられる。
【０２４４】
本発明の化合物はまた、気道および肺の疾患、胃腸管の疾患に加えて膀胱および胆管の疾患を予防および処置するために使用されてよい。
【０２４５】
上述した障害は、ヒトにおいて十分に特徴付けられているが、哺乳動物を含むその他の動物においても類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置され得る。
【０２４６】
本発明のさらなる態様では、本発明による化合物は、感染症、特にウイルス誘導性感染症を予防および／または処置する方法に使用される。日和見疾患を含むウイルス誘導性感染症は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科、および／またはアデノウイルスにより引き起こされる。本方法のさらに好ましい実施形態では、レトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、このレンチウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶを含む群から選択され、好ましくはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２であり、このオンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶの群から選択される。本方法のさらに好ましい実施形態では、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウイルス科は、ＨＣＶ、ウエストナイル熱または黄熱から選択される。
【０２４７】
一般式（Ｉ）による化合物はまた、心血管疾患、例えば、心肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、不整脈源性右室異形成、動脈硬化、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心臓肥大、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、心血管疾患予防、頸動脈狭窄症、脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル複合、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性異形成、先天性心臓欠陥、心疾患、鬱血性心不全、心臓弁膜症、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧、肥大成長、左心室肥大、右心室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、延髄外側症候群、ＱＴ延長症候群僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、シンドロームＸ、頻拍、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖、静脈瘤、血管疾患、血管炎、血管けいれん、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などの予防および／または処置に有用である。心肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、心血管疾患予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、肥大成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化が好ましい。
【０２４８】
本発明のさらなる主題は、薬剤としての、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２４９】
本発明のさらなる主題は、障害の、特に上述した障害の処置および／または予防のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２５０】
本発明のさらなる主題は、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の処置および／または予防のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２５１】
本発明の好ましい主題は、肺癌腫、特に非小細胞肺癌腫、前立腺癌腫、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫、多剤耐性ヒト子宮頸癌腫を含む子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、黒色種、卵巣癌腫または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２５２】
本発明のさらなる主題は、薬剤として使用するための本発明による化合物である。
【０２５３】
本発明のさらなる主題は、上述した障害の処置および／または予防に使用するための本発明による化合物である。
【０２５４】
本発明のさらなる主題は、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の処置および／または予防に使用するための本発明による化合物である。
【０２５５】
本発明の好ましい主題は、肺癌腫、特に非小細胞肺癌腫、前立腺癌腫、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫、多剤耐性ヒト子宮頸癌腫を含む子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、黒色種、卵巣癌腫または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防に使用するための本発明による化合物である。
【０２５６】
本発明のさらなる主題は、上述した障害の処置方法および／または予防方法に使用するための本発明による化合物である。
【０２５７】
本発明のさらなる主題は、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の処置方法および／または予防方法に使用するための本発明による化合物である。
【０２５８】
本発明の好ましい主題は、肺癌腫、特に非小細胞肺癌腫、前立腺癌腫、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫、多剤耐性ヒト子宮頸癌腫を含む子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、黒色種、卵巣癌腫または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置方法および／または予防方法に使用するための本発明による化合物である。
【０２５９】
本発明のさらなる主題は、障害の、特に上述した障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における、本発明による化合物の使用である。
【０２６０】
本発明のさらなる主題は、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造における、本発明による化合物の使用である。
【０２６１】
本発明の好ましい主題は、肺癌腫、特に非小細胞肺癌腫、前立腺癌腫、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫、多剤耐性ヒト子宮頸癌腫を含む子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、黒色種、卵巣癌腫または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための薬剤の製造における、本発明による化合物の使用である。
【０２６２】
本発明のさらなる主題は、有効量の本発明による化合物を使用する、障害の、特に上述した障害の処置方法および／または予防方法である。
【０２６３】
本発明のさらなる主題は、有効量の本発明による化合物を使用する、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染症の、および／または心血管疾患の処置方法および／または予防方法である。
【０２６４】
本発明の好ましい主題は、有効量の本発明による化合物を使用する、肺癌腫、特に非小細胞肺癌腫、前立腺癌腫、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫、多剤耐性ヒト子宮頸癌腫を含む子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、黒色種、卵巣癌腫または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置方法および／または予防方法である。
【０２６５】
本発明の別の態様は、少なくとも１種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組み合わせに関する。
【０２６６】
本明細書で使用される場合、「医薬組み合わせ」という用語は、活性成分として本発明による一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のその他の活性成分との組み合わせを指し、さらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒を含む、またはそれらを含まない。
【０２６７】
本発明の別の態様は、不活性かつ非毒性の薬学的に好適なアジュバントと組み合わせて、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２６８】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種の医薬活性剤と少なくとも１種のさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒とのガレヌス製剤を指す。
【０２６９】
本発明の別の態様は、障害の、特に上述した障害の処置および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０２７０】
本発明の別の態様は、肺癌腫、特に非小細胞肺癌腫、前立腺癌腫、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫、多剤耐性ヒト子宮頸癌腫を含む子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、黒色種、卵巣癌腫または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０２７１】
本発明の別の態様は、障害の、特に上述した障害の処置および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物に関する。
【０２７２】
本発明の別の態様は、肺癌腫、特に非小細胞肺癌腫、前立腺癌腫、特にホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫、多剤耐性ヒト子宮頸癌腫を含む子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、黒色種、卵巣癌腫または白血病、特に急性骨髄性白血病の処置および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物に関する。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬品として、または１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されてよく、この組み合わせは、許容できない有害作用を引き起こさない。この医薬組み合わせは、式（Ｉ）の化合物および１種以上の追加の治療剤を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、加えて式（Ｉ）の化合物および各追加の治療剤を、それ自体別個の医薬投与製剤で投与することを含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、単一の経口投与組成物、例えば錠剤もしくはカプセル剤などで一緒に患者に投与されてよい、または各薬剤は別個の投与製剤で投与されてよい。
【０２７４】
別個の投与製剤が使用される場合、式（Ｉ）の化合物および１種以上の追加の治療剤は、本質的に同時に（例えば、並行して）または別々に時間差で（例えば、連続して）投与されてよい。
【０２７５】
特に、本発明の化合物は、その他の抗腫瘍剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的薬物、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答調節剤、抗血管新生化合物、ならびにその他の抗腫瘍薬物などとの固定の組み合わせまたは別個の組み合わせで使用されてよい。これに関連して、以下のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用されてよい二次薬剤の例に関する非限定的一覧である：１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０２７６】
本発明の化合物はまた、放射線治療および／または外科的介入と組み合わせて癌処置に用いられてよい。
【０２７７】
概して、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞傷害剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、
（１）いずれかの薬剤の単独投与と比較した場合、腫瘍の成長を減少させることに良好な有効性をもたらす、もしくは腫瘍を排除さえする、
（２）投与される化学療法剤のより少ない量での投与を可能にする、
（３）有害な薬理学的合併症が、単剤化学療法およびある種のその他の併用療法で観察されるものよりも少なく、患者に十分に忍容される化学療法処置を可能にする、
（４）哺乳動物、特にヒトにおける、より広範囲の様々な癌型の処置を可能にする、
（５）処置される患者の間でより高い奏効率を可能にする、
（６）標準的な化学療法処置と比較して、処置される患者の間でより長期の生存期間を可能にする、
（７）腫瘍進行の時間をより長くする、ならびに／または
（８）その他の癌剤の組み合わせが拮抗作用をもたらす既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤のものと少なくとも同様に良好な有効性および忍容性結果をもたらすために役立つだろう。
【０２７８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体でまたは組成物中で、研究および診断において、または当該技術分野において周知の分析参照基準などとして利用されてよい。
【０２７９】
本発明による化合物は、全身的におよび／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは好適な方法で、例えば経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、経舌、経頬、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントなどとして投与され得る。
【０２８０】
これらの投与経路について、本発明による化合物を好適な適用形態で投与することが可能である。
【０２８１】
経口投与に好適なのは、先行技術に記載されているように作用し、本発明による化合物を迅速にならびに／または修飾形態で送達し、本発明による化合物を結晶形態および／もしくは非晶質形態および／もしくは溶解形態で含む投与形態であり、例えば、錠剤（コーティング錠剤もしくは非コーティング錠剤、例えば、腸溶性コーティングを施した錠剤もしくはその溶解が遅延される、もしくは不溶性であって本発明による化合物の放出を制御するコーティングを施した錠剤）、口腔内で迅速に分解する錠剤、またはフィルム／ウエハー剤、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤もしくは軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤もしくは液剤などである。
【０２８２】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内もしくは腰椎内で）または吸収を含んで（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内で）行われ得る。非経口投与に好適な投与形態は、とりわけ液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態での、注射および注入用の調製物である。
【０２８３】
その他の投与経路に好適な例は、吸入用の医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤／液剤／噴霧剤、経舌、舌下または経頬で投与される錠剤、フィルム／ウエハー剤またはカプセル剤、坐剤、眼または耳用の調製物、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム、経皮治療システム（例えば、膏薬など）、乳液剤、ペースト剤、泡剤、散布粉剤、インプラントまたはステントである。
【０２８４】
本発明による化合物は、記載される投与形態に変換され得る。これは、それ自体既知の手法で、不活性かつ非毒性の薬学的に好適なアジュバントと混合することにより行われ得る。これらのアジュバントとしては、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成ポリマーおよび天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸など）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄など）ならびに風味および／または臭気マスキング剤が挙げられる。
【０２８５】
本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物を、通常１種以上の不活性かつ非毒性の薬学的に好適なアジュバントと共に含む薬剤、および上述した目的のためのそれらの使用をさらに提供する。
【０２８６】
本発明の化合物が医薬としてヒトまたは動物に投与される場合、それらはそれ自体で投与され得る、または例えば、０．１％〜９９，５％（より好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分を、１種以上の不活性かつ非毒性の薬学的に好適なアジュバントと組み合わせて含む医薬組成物として投与され得る。
【０２８７】
選択された投与経路にかかわらず、一般式（Ｉ）の本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形へと製剤化される。
【０２８８】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間経過は、患者に毒性を示すことなく、特定の患者にとって所望の治療応答を達成するのに効果的な量の活性成分を得るように変更されてよい。
【０２８９】
材料および方法：
以下の試験および実施例における百分率データは、別段の指示がない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度データは、いずれの場合も体積に基づく。
【０２９０】
実施例は、選択した生物学的アッセイにおいて１回以上試験した。２回以上試験した場合、データは平均値として、または中央値としてのいずれかで報告し、ここで
・平均値は、算術平均値とも称し、得られた値の和を試験した回数で除したものを表し、
・中央値は、昇順または降順で並べた場合の値の群における中央の数値を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
【０２９１】
実施例を１回以上合成した。２回以上合成した場合、生物学的アッセイからのデータは、１つ以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して算出した平均値または中央値を表す。
【０２９２】
化合物のインビトロ薬理学的特性は、以下のアッセイおよび方法により決定することができる。
【０２９３】
１ａ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、以下の段落に記載したようなＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０２９４】
昆虫細胞中で発現させて、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組換え全長Ｈｉｓタグ付きヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドのビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を使用し、これは、例えばＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ベルリン、独国）という会社から購入することができる。
【０２９５】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎｌを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、フリッケンハウゼン、独国）中にピペットで分注し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の溶液２μｌを添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素とをあらかじめ結合させた。次いで、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度は１μＭである）の溶液３μｌを添加することによりキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間を２５分間としてインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲内となるよう適合するように選択して、典型的な濃度は、１μｇ／ｍＬの範囲内であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、コドレ、仏国］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ  抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［番号５５８３８９］および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）の溶液５μｌを添加することにより反応を停止させた。
【０２９６】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。その後、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することにより、リン酸化基質の量を評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オッフェンブルク、独国）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝０％阻害、すべてのその他のアッセイ構成要素を用いるが、酵素は用いない＝１００％阻害）。通常、試験化合物は同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内における１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭの、１：３．４の段階希釈により、ＤＭＳＯ中において１００倍濃縮溶液レベルでアッセイする前に別々に調製した希釈系列）で、各濃度について２反復値として試験し、社内ソフトウェアを使用した４パラメータフィットによりＩＣ５０値を算出した。
【０２９７】
１ｂ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ
酵素および試験化合物のプレインキュベート後の、高ＡＴＰ濃度における本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、以下の段落に記載したようなＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０２９８】
昆虫細胞中で発現させて、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組換え全長Ｈｉｓタグ付きヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４１３１）からの購入品であった。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドのビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を使用し、これは、例えばＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ベルリン、独国）という会社から購入することができる。
【０２９９】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎｌを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、フリッケンハウゼン、独国）中にピペットで分注し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の溶液２μｌを添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素とをあらかじめ結合させた。次いで、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．６７μＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度は１μＭである）の溶液３μｌを添加することによりキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間を２５分間としてインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲内となるよう適合するように選択して、典型的な濃度は、０．５μｇ／ｍＬの範囲内であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、コドレ、仏国］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ  抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［番号５５８３８９］および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）の溶液５μｌを添加することにより反応を停止させた。
【０３００】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。その後、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することにより、リン酸化基質の量を評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オッフェンブルク、独国）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝０％阻害、すべてのその他のアッセイ構成要素を用いるが、酵素は用いない＝１００％阻害）。通常、試験化合物は同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内における１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭの、１：３．４の段階希釈により、ＤＭＳＯ中において１００倍濃縮溶液レベルでアッセイする前に別々に調製した希釈系列）で、各濃度について２反復値として試験し、社内ソフトウェアを使用した４パラメータフィットによりＩＣ５０値を算出した。
【０３０１】
２ａ．ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、以下の段落に記載したようなＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０３０２】
昆虫細胞（Ｓｆ９）中で発現させて、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製したＧＳＴとヒトＣＤＫ２との組換え融合タンパク質およびＧＳＴとヒトＣｙｃＥとの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（フライブルク、独国）から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドのビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を使用し、これは、例えばＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ベルリン、独国）という会社から購入することができる。
【０３０３】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎｌを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、フリッケンハウゼン、独国）中にピペットで分注し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液２μｌを添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素とをあらかじめ結合させた。次いで、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度は０．７５μＭである）の溶液３μｌを添加することによりキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間を２５分間としてインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲内となるよう適合するように選択して、典型的な濃度は、１３０ｎｇ／ｍＬの範囲内であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、コドレ、仏国］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ  抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［番号５５８３８９］および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）の溶液５μｌを添加することにより反応を停止させた。
【０３０４】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。その後、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することにより、リン酸化基質の量を評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オッフェンブルク、独国）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝０％阻害、すべてのその他のアッセイ構成要素を用いるが、酵素は用いない＝１００％阻害）。通常、試験化合物は同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内における１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭの、１：３．４の段階希釈により、ＤＭＳＯ中において１００倍濃縮溶液レベルでアッセイする前に別々に調製した希釈系列）で、各濃度について２反復値として試験し、社内ソフトウェアを使用した４パラメータフィットによりＩＣ５０値を算出した。
【０３０５】
２ｂ．ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
２ｍＭ  アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）における本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、以下の段落に記載したようなＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光エネルギー移動）アッセイを用いて定量化した。
【０３０６】
昆虫細胞（Ｓｆ９）中で発現させて、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製したＧＳＴとヒトＣＤＫ２との組換え融合タンパク質およびＧＳＴとヒトＣｙｃＥとの組換え融合タンパク質は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（フライブルク、独国）からの購入品であった。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドのビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を使用し、これは、例えばＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ベルリン、独国）という会社から購入することができる。
【０３０７】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎｌを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、フリッケンハウゼン、独国）中にピペットで分注し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液２μｌを添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素とをあらかじめ結合させた。次いで、アッセイ緩衝液中の溶液ＡＴＰ（３．３３ｍＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．２５μＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度は０．７５μＭである）を３μｌ添加することによりキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間を２５分間としてインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲内となるよう適合するように選択して、典型的な濃度は、１５ｎｇ／ｍｌの範囲内であった。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、コドレ、仏国］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ  抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［番号５５８３８９］および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、代替品としてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ製のテルビウム−クリプタート標識抗マウスＩｇＧ抗体を使用することができる］）の溶液５μｌを添加することにより反応を停止させた。
【０３０８】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。その後、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することにより、リン酸化基質の量を評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オッフェンブルク、独国）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝０％阻害、すべてのその他のアッセイ構成要素を用いるが、酵素は用いない＝１００％阻害）。通常、試験化合物は同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内における１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭの、１：３．４の段階希釈により、ＤＭＳＯ中において１００倍濃縮溶液レベルでアッセイする前に別々に調製した希釈系列）で、各濃度について２反復値として試験し、社内ソフトウェアを使用した４パラメータフィットによりＩＣ５０値を算出した。
【０３０９】
３．増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（ＨｅＬａ、ヒト子宮頸部腫瘍細胞、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７、Ａ２７８０、ヒト卵巣癌腫細胞、ＥＣＡＣＣ番号９３１１２５１９、ＤＵ１４５、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト子宮頸癌腫細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ  ベルリン、Ｃａｃｏ−２、ヒト結腸直腸癌腫細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３７、Ｂ１６Ｆ１０、マウス黒色腫細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、９６ウェルマルチタイタープレート中、１０％ウシ胎児血清を補充したそれらの各々の増殖培地２００μＬ中に５，０００細胞／ウェル（ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３，０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ）、２，５００細胞／ウェル（Ａ２７８０）、１，５００細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）、または１，０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で播種した。２４時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（以下を参照のこと）、一方でその他のプレートの培地を新鮮な培養培地（２００μｌ）で置き換えて、それに試験物質を様々な濃度（０μＭ、加えて０．００１〜１０μＭの範囲内で、溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）で添加した。細胞を試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより、細胞増殖を決定した。２０μｌ／測定点の１１％グルタルアルデヒド溶液を室温で１５分間添加することにより、細胞を固定した。固定した細胞の水による３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥した。１００μｌ／測定点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）を添加することにより、細胞を染色した。染色した細胞の水による３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥した。１００μｌ／測定点の１０％酢酸溶液を添加することにより、染料を溶解させた。５９５ｎｍの波長での測光により吸光を決定した。ゼロ点プレートの吸光値（＝０％）および未処理（０μｍ）細胞の吸光（＝１００％）を基準として測定値を正規化することにより、細胞数の変化をパーセントで算出した。４パラメータフィットを用いて、ＩＣ５０値（最大効果の５０％における阻害濃度）を決定した。
【０３１０】
非接着性ＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ５５４）を、９６ウェルマルチタイタープレート中、１０％ウシ胎児血清を補充した１００μＬの増殖培地中に５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞生存能を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて決定し、一方で５０μＬの試験化合物含有培地を、その他のプレートのウェルに添加した（０．００１〜１０μＭの範囲の最終濃度およびＤＭＳＯ対照、溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）。細胞生存能を７２時間の曝露後にＣｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評価した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）処理細胞（＝１００％）および化合物の曝露直前に得た測定読み取り値（＝０％）を基準として正規化した測定データに対して４パラメータフィットを用いて、ＩＣ５０値（最大効果の５０％における阻害濃度）を決定した。
【０３１１】
［実施例］
調製実施例
式（Ｉ）の化合物の一般的合成
本発明による式（Ｉ）の４−（ベンゾフラン−７−イル）置換５−フルオロ−ピリミジン誘導体の合成は、以下のスキーム１およびスキーム２により実施することができる。
【０３１２】
以下に記載されている経路に加えて、その他の経路もまた使用し、有機合成に関する当業者の共通の一般知識に従って目標化合物を合成してよい。したがって、以下のスキームに例示した変換の順番は、限定することを意図するものではなく、様々なスキームの好適な合成ステップを組み合わせて、さらなる合成順序を形成することができる。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４のいずれの相互変換も、例示した変換前および／または変換後に達成することができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に既知のその他の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者には周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ２００６を参照のこと）。具体例を次の段落に記載する。さらに、当業者には周知であるように、２つ以上の連続するステップを、その連続するステップの合間に後処理を実施することなく実施してよい可能性があり、例えば、「ワンポット」反応である。
【化１８】
2017531003.tif 000020
【化１９】
2017531003.tif 000021
【０３１３】
第１ステップでは、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１、ＣＡＳ番号２９２７−７１−１）を式（２）のボロン酸誘導体Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）と反応させて、式（３）の化合物を得る。ボロン酸誘導体（２）は、好ましくはボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）、またはあるいは、ボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、もしくはピナコールから誘導した環状エステル（式中、−Ｂ（ＯＲ）２は、−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成する）であってよい。ボロン酸およびそれらのエステルは市販されていて、当業者には周知であり、例えば、Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８および当該文献で引用された参考文献を参照のこと。
【０３１４】
カップリング反応は、パラジウム触媒により、例えば、Ｐｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などにより、またはＰｄ（ＩＩ）触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンなどにより、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドにより、好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロルメタンにより触媒される。
【０３１５】
反応は、溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはイソプロパノールなどと水との混合物中で、塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの存在下で好ましくは実施する。
【０３１６】
以下のステップでは、式（３）の化合物を、式（４）（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）について定義される通りである）のアニリンとのカップリング反応で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０３１７】
このカップリング反応は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎクロスカップリング反応により実施することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に関する概説については、例えば、ａ）Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．：Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照のこと）。
【０３１８】
容易に活性化され、活性なモノ配位Ｐｄ（０）錯体の形成を確実にするビアリールモノホスフィンに基づく、好適なパラジウムプレ触媒の使用が好ましい（例えば、ａ）Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，６６８６、ｂ）Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１３５５２を参照のこと）。反応は、弱塩基の存在下において高温で行う（例えば、ａ）Ｓ．Ｌ：Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００９，５０，３６７２を参照のこと）。
【０３１９】
クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてリン酸カリウム、ならびに溶媒としてトルエンおよび１−メチルピロリジン−２−オンの混合物の本明細書に記載される使用が特に好ましい。反応は、アルゴン下で３〜４８時間高温で、例えば１３０℃で電子レンジ中または油浴中において好ましくは行う。
【０３２０】
あるいは、このカップリング反応は、アルコール、例えば１−ブタノール中などで、または不活性溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンもしくはこのような溶媒の混合物中などで、酸、例えば塩化水素または４−メチルベンゼンスルホン酸などの存在下において実施することができる。好ましくは、反応は高温、例えば１４０℃で実施する。
【０３２１】
式（４）のアニリンは、ある種の場合に市販されている、または当業者には既知の方法により、例えば、対応する３−アミノベンジルアルコールから、その中に含有されるヒドロキシ基を好適な脱離基、例えばクロロもしくはブロモなどに変換し、続いて一般式Ｒ１−ＳＨ（式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）のチオールとの求核置換により、構造（以下のスキーム２を参照のこと）のための、式（５）のアニリン中間体を得て調製することができる。
【０３２２】
式（５）のこのアニリン中間体を、酸化によって式（４）の対応するスルホン含有アニリンに変換することができる。典型的には、この酸化は、３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（ｍＣＰＢＡ、メタ−クロロ安息香酸としても知られる）を用いて、ジクロロメタン中において０℃〜２５℃の温度で実施する。
【０３２３】
必要であれば、この３−アミノベンジルアルコール中に存在するアミノ基を、好適な保護基で保護することができる。類似体中に存在するアミノ基の保護基ならびにそれらの導入方法および除去方法は、当業者には周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（２００６）を参照のこと。同様に、ニトロ基が、このアミノ基の不活性前駆体基として機能することができ、これは当業者には周知の方法を使用したニトロ前駆体の還元、例えば、塩酸水溶液中の塩化チタン（ＩＩＩ）による還元時などに放出される。
【０３２４】
式Ｒ１−ＳＨのチオールは、当業者には既知であり、多数の種類が市販されている。
【０３２５】
本発明による式（Ｉ）の二置換５−フルオロ−ピリミジンの合成はまた、スキーム２に示す代替合成順序により実施することができる。
【０３２６】
第１ステップでは、スキーム１により調製することができる式（３）の化合物を、式（５）（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）について定義される通りである）のアニリン中間体とのカップリング反応で反応させて、式（６）の化合物を得る。
【０３２７】
このカップリング反応は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎクロスカップリング反応により実施することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に関する概説については、例えば、ａ）Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．：Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照のこと）。
【０３２８】
容易に活性化され、活性なモノ配位Ｐｄ（０）錯体の形成を確実にするビアリールモノホスフィンに基づく、好適なパラジウムプレ触媒の使用が好ましい（例えば、ａ）Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，６６８６、ｂ）Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１３５５２を参照のこと）。反応は、弱塩基の存在下において高温で行う（例えば、ａ）Ｓ．Ｌ：Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００９，５０，３６７２を参照のこと）。クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてリン酸カリウム、ならびに溶媒としてトルエンおよび１−メチルピロリジン−２−オンの混合物の本明細書に記載される使用が最も好ましい。反応は、アルゴン下で３〜４８時間高温で、例えば１３０℃で電子レンジ中または油浴中において好ましくは行う。
【０３２９】
別の好ましい変形形態は、ジオキサン中におけるトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）および炭酸セシウムの使用である。
【０３３０】
反応は、アルゴン下で３〜４８時間高温で、例えば１３０℃で電子レンジ中または油浴中において好ましくは行う。
【化２０】
2017531003.tif 000022
【化２１】
2017531003.tif 000023
【０３３１】
第２ステップでは、式（６）の化合物のチオエーテル部分を酸化して、式（Ｉ）の所望の化合物を得る。酸化は、好適な溶媒中における酸化剤の使用により実施する。アセトン中における過マンガン酸カリウムの使用、またはジクロロメタン中における３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸の使用が好ましい。
【０３３２】
化合物の調製：
化学の説明において、および以下の実施例において使用する略語は、以下のものである：ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ｄ（二重線）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ｅｑ（当量）、ＥＳ（エレクトロスプレー）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）、ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＳ（質量分析）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ｐ（五重線）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体）、ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）、ｑ（四重線）、ＲＴ（室温）、ｓ（一重線）、ｓａｔ．ａｑ．（飽和水性）、ＳｉＯ２（シリカゲル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｔｒ（三重線）。
【０３３３】
実施例のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ  ＬＡＢＳ製のプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチバージョン１２．０１」を使用して生成した。
【０３３４】
［実施例１］
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化２２】
2017531003.tif 000024
【０３３５】
中間体１．１の調製：１−［（メチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化２３】
2017531003.tif 000025
【０３３６】
ナトリウムメタンチオラート（１３．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３６０ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（３０．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−１５℃で２回に分けて添加した。冷浴を除去し、バッチを室温で３時間攪拌した。バッチをブラインで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮し、所望の生成物（３２．２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
中間体１．２の調製：１−［（メチルスルホニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化２４】
2017531003.tif 000026
【０３３８】
３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（７７％、２６．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３０５ｍＬ）中の１−［（メチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン（１０．０ｇ）の攪拌溶液に０℃で添加した。バッチを０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で２．５時間攪拌した。バッチを水（３００ｍＬ）で希釈してから、重炭酸ナトリウム（１１．０ｇ）を添加した。バッチをＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを使用して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／エタノール  ９５：５）により精製し、最後に酢酸エチルから再結晶させて所望の生成物（６．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を得た。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．
中間体１．３の調製：３−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン
【化２５】
2017531003.tif 000027
【０３４０】
およそ１０％塩酸水溶液（１６２ｍＬ、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）中の塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１５％）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１−［（メチルスルホニル）メチル］−３−ニトロベンゼン（５．１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加し、バッチを１６時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、反応混合物のｐＨ値を１０に調整してから、バッチを酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを使用して濾過し、濃縮して所望の生成物（４．５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｂｒ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．
中間体１．４の調製：２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン
【化２６】
2017531003.tif 000028
【０３４２】
１，２−ジメトキシエタン（２５．４ｍＬ）および炭酸カリウムの２Ｍ水溶液（７．３５ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（８１８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ボロン酸（１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆ＣＯ．ＫＧ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロルメタン（４００．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むバッチを、アルゴンを使用して脱気した。バッチをアルゴン雰囲気下で９０分間、周囲温度で攪拌した。バッチを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（８３４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を得た。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０６（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）．
最終生成物の調製：
トルエン（８ｍｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）中の３−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（１０５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、中間体１．３）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、中間体１．４）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１３．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）ならびにリン酸カリウム（３９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下において１３０℃で３時間攪拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを使用して濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（９．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
【表１】
2017531003.tif 000029
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２］
Ｎ−｛３−［（エチルスルホニル）メチル］フェニル｝−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２７】
2017531003.tif 000030
【０３４５】
中間体２．１の調製：１−［（エチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化２８】
2017531003.tif 000031
【０３４６】
ナトリウムエタンチオラート（５．３９ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２０ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−１５℃で２回に分けて添加した。冷浴を除去し、バッチを室温で３時間攪拌した。追加のナトリウムエタンチオラート（２．４５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。バッチを１６時間攪拌した。次いで、バッチをブラインで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮し、所望の生成物（１０．１５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ））を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．
中間体２．２の調製：１−［（エチルスルホニル）メチル］−３−ニトロベンゼン
【化２９】
2017531003.tif 000032
【０３４８】
３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（７７％、１．９８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の１−［（エチルスルファニル）メチル］−３−ニトロベンゼン（８００ｍｇ、中間体２．１）の攪拌溶液に０℃で添加した。バッチを０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。バッチを水（１００ｍＬ）で希釈してから、重炭酸ナトリウム（７３５ｍｇ）を添加した。バッチをＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（８２４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３１（ｔ，１Ｈ），８．２８−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
中間体２．３の調製：３−［（エチルスルホニル）メチル］アニリン
【化３０】
2017531003.tif 000033
【０３５０】
およそ１０％塩酸水溶液（１６．５ｍＬ、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）中の塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１５％）を、ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の１−［（エチルスルホニル）メチル］−３−ニトロベンゼン（８１０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、中間体２．２）の攪拌溶液に室温で添加し、バッチを６７時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、反応混合物を中和してから、バッチを酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（５６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を得た。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．００（ｔ，１Ｈ），６．６２−６．４８（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
トルエン（７．２ｍｌ）およびＮＭＰ（１．８ｍＬ）中の３−［（エチルスルホニル）メチル］アニリン（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体２．３）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン（９０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、中間体１．４）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２０．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）ならびにリン酸カリウム（３５８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下において１３０℃で３時間攪拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを使用して濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（３７．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
【表２】
2017531003.tif 000034
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）．
［実施例３］
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）−メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化３１】
2017531003.tif 000035
【０３５３】
中間体３．１の調製：１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化３２】
2017531003.tif 000036
【０３５４】
ナトリウムメタンチオラート（１．２２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３３ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン（３．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、ＨＥ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の攪拌溶液に０℃で３回に分けて添加した。氷浴を除去し、バッチを室温で１８時間攪拌した。さらにナトリウムメタンチオラート（０．３３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、バッチを室温でさらに５時間攪拌した。バッチをブラインで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮し、所望の生成物（３．４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．００（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
中間体３．２の調製：１−フルオロ−３−［（メチルスルホニル）メチル］−５−ニトロベンゼン
【化３３】
2017531003.tif 000037
【０３５６】
３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（７７％、３．６８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７８ｍＬ）中の１−フルオロ−３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロベンゼン（１．５０ｇ）の攪拌溶液に０℃で添加した。バッチを０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で２．５時間攪拌した。バッチを水（４５０ｍＬ）で希釈してから、重炭酸ナトリウム（１．５０ｇ）を添加した。バッチをＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを使用して濾過し、濃縮して粗生成物（３．３３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３５７】
中間体３．３の調製：３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン
【化３４】
2017531003.tif 000038
【０３５８】
およそ１０％塩酸水溶液（２９ｍＬ、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ  ＯＨＧ）中の塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（およそ１５％）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の粗１−フルオロ−３−［（メチルスルホニル）メチル］−５−ニトロベンゼン（１．００ｇ）の攪拌溶液に室温で添加し、バッチを１６時間攪拌した。バッチを氷浴で冷却しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応混合物のｐＨ値を８〜９に調整した。その温度でさらに３０分間攪拌を続けてから、バッチを酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを使用して濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１〜酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（２６２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ＝６．４８（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
トルエン（７．２ｍｌ）およびＮＭＰ（１．８ｍＬ）中の３−フルオロ−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（１１８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、中間体３．３）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン（９０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、中間体１．４）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２０．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）ならびにリン酸カリウム（３５８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下において１３０℃で３時間攪拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを使用して濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
【表３】
2017531003.tif 000039
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．
［実施例４］
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化３５】
2017531003.tif 000040
【０３６１】
中間体４．１の調製：
３−（クロロメチル）−５−メチルアニリン
【化３６】
2017531003.tif 000041
【０３６２】
ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の３−アミノ−５−メチル−ベンジルアルコール（５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、ＧＬ  Ｓｙｎｔｅｃｈ  ＬＬＣ、ハットフィールド、ペンシルベニア州）の攪拌溶液に、塩化チオニル（７．４ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で一晩反応させた。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。得られた材料をＤＣＭ中に再度溶解し、蒸発乾固して粗３−（クロロメチル）−５−メチルアニリン（７ｇ）を得た。
【０３６３】
中間体４．２の調製：
３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化３７】
2017531003.tif 000042
【０３６４】
中間体４．２を、３−（クロロメチル）−５−メチルアニリン（中間体４．１）を使用して、中間体１．１の調製において記載されているのと同様の条件下で調製した。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．３３−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．２１（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．
中間体４．３の調製：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
【化３８】
2017531003.tif 000043
【０３６６】
中間体４．３を、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリミジン（中間体１．４）および３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（中間体４．２）を使用して、実施例１（最終生成物）の調製において記載されているのと同様の条件下で調製した。バッチをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
過マンガン酸カリウム（１１０．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、アセトン（４ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛３−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、中間体４．３）の攪拌溶液に添加した。バッチを４０℃で９０分間攪拌した。冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。フィルターパッドをアセトンで洗浄し、組み合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（２０．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を得た。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
以下の表１は、実施例セクションにおいて記載された化合物に関する概要を提供する。
【表４】
2017531003.tif 000044
【０３６９】
結果：
表２：本発明による化合物のＣＤＫ９およびＣＤＫ２の阻害
ＩＣ５０（最大効果の５０％における阻害濃度）値をｎＭで示し、「ｎ．ｔ．」は、このアッセイにおいて化合物を試験していないことを意味する。
【０３７０】
１：実施例番号
２：ＣＤＫ９：材料および方法の方法１ａ．に記載されているようなＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
３：ＣＤＫ２：材料および方法の方法２ａ．に記載されているようなＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
４：ＣＤＫ２よりもＣＤＫ９への選択性：材料および方法の方法１ａ．および方法２ａ．によるＩＣ５０（ＣＤＫ２）／ＩＣ５０（ＣＤＫ９）
５：高ＡＴＰ  ＣＤＫ９：材料および方法の方法１ｂ．に記載されているようなＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
６：高ＡＴＰ  ＣＤＫ２：材料および方法の方法２ｂ．に記載されているようなＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
７：高ＡＴＰ  ＣＤＫ２よりも高ＡＴＰ  ＣＤＫ９への選択性：材料および方法の方法１ｂ．および方法２ｂ．によるＩＣ５０（高ＡＴＰ  ＣＤＫ２）／ＩＣ５０（高ＡＴＰ  ＣＤＫ９）
【表５】
2017531003.tif 000045
【０３７１】
表３ａおよび表３ｂ：材料および方法の方法３．に記載されるように決定した、本発明による化合物によるＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０およびＭＯＬＭ−１３細胞（対応する適応症については、表３ａを参照のこと）の増殖の阻害。
【０３７２】
すべてのＩＣ５０（最大効果の５０％における阻害濃度）値をｎＭで示し、「ｎ．ｔ．」は、このアッセイにおいて化合物を試験していないことを意味する。
【０３７３】
１：実施例番号
２：ＨｅＬａ細胞増殖の阻害
３：ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞増殖の阻害
４：ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞増殖の阻害
５：ＤＵ１４５細胞増殖の阻害
６：Ｃａｃｏ−２細胞増殖の阻害
７：Ｂ１６Ｆ１０細胞増殖の阻害
８：Ａ２７８０細胞増殖の阻害
９：ＭＯＬＭ−１３細胞増殖の阻害
これらの細胞株は、表３ａに示すような以下の適応症を表す。
【表６】
2017531003.tif 000046
【表７】
2017531003.tif 000047
【国際調査報告】
2017531003.tif 000059
2017531003.tif 000060