(57)【要約】  本発明は、特に、薬物として使用するための、特に、癌の治療における、下式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩および／もしくは溶媒和物、ならびにこのような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物の製造方法に関する。2017525734.tif 000128
2017525734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩および／もしくは溶媒和物：
【化１】
2017525734.tif 000119
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され、
Ｒ０は、Ｈ；ハロ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり、
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、Ｈ；ハロ；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＳＲ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１４；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和複素環から選択され、
Ｒ４およびＲ６は、互いに独立に、Ｈ；ハロ；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＳＲ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１４；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和複素環から選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ６は一緒に、４〜１０個の炭素原子を含んでなり、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい炭化水素鎖を形成し、ここで、前記飽和炭化水素鎖の１または複数の、特に１〜５個の、隣接していない炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ３０で、好ましくはＯで置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３０は、互いに独立に、Ｈ、またはハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２１は、互いに独立に、Ｈ、またはハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であるか、あるいは
Ｒ１５とＲ１６および／またはＲ２０とＲ２１は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和複素環を形成し、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは
Ｒ２４とＲ２５および／またはＲ２６とＲ２７および／またはＲ２８とＲ２９は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ、オキソ（＝Ｏ）および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和複素環を形成する］。
【請求項２】
ＸはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、互いに独立に、Ｈ；ハロ；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和複素環から選択され、かつ、
Ｒ４およびＲ６が、互いに独立に、Ｈ；ハロ；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和複素環から選択されるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ６が、４〜１０個の炭素原子を含んでなり、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい炭化水素鎖を形成し、ここで、前記飽和炭化水素鎖の１または複数の、特に１〜５個の、隣接していない炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ３０、好ましくはＯで置換されている、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ０がＨであり、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、互いに独立に、Ｈ；ハロ；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜７員飽和もしくは不飽和複素環から選択され、かつ
Ｒ４およびＲ６が、互いに独立に、Ｈ；ハロ；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜７員飽和もしくは不飽和複素環から選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ６が一緒に４〜１０個の炭素原子を含んでなり、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい飽和炭化水素鎖を形成し、ここで、前記飽和炭化水素鎖の１または複数の、特に１〜５個の、隣接していない炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ３０、好ましくはＯで置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３０が、互いに独立に、Ｈ、またはハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される、特に、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、かつ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２１が、互いに独立に、Ｈ、またはハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される、特に、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される、１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは
Ｒ１５とＲ１６および／またはＲ２０とＲ２１はそれらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される、特に、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される、１または複数の基で置換されていてもよい５〜７員飽和もしくは不飽和複素環を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ０およびＲ５が、互いに独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルオキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルアミノまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）であり、
Ｒ６およびＲ９が、互いに独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、かつ、
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立に、Ｈ；ハロ；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；ならびにＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択される１または複数の基で置換されていてもよい５員または６員飽和複素環から選択され；ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、互いに独立に、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立に、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらを保持する窒素原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６基を保持する窒素原子に加えて、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される１または複数の基で置換されていてもよい５員または６員飽和複素環である、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の定義では、複素環がピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、アゼパンおよびジアゼパンから選択され、特に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから選択され、かつ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０の定義では、複素環がピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパンおよびジアゼパンから、特に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ６が一緒に鎖を形成し、この鎖は、式−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−の鎖であり、ここで、
Ｘ１およびＸ２は、互いに独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ３０、好ましくはＯであり、かつ
Ａは、２〜８個の炭素原子を含んでなり、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記飽和炭化水素鎖の１〜５個の隣接していない炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３０で、好ましくはＯで置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ６が一緒に鎖を形成する場合、この鎖は式−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−の鎖であり、ここで、ｎは１〜３の間を含んでなる整数を表し、より詳しくはｎ＝２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ６が、互いに独立に、Ｈ；ハロ；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＳＲ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１４；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和もしくは不飽和複素環から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ６が、互いに独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記の化合物：
【表１】
2017525734.tif 000120
2017525734.tif 000121
2017525734.tif 000122
2017525734.tif 000123
2017525734.tif 000124
ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
薬物として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
癌の治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
抗癌薬のような少なくとも別の有効成分をさらに含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤として
（ｉ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と、
（ｉｉ）抗癌薬のような少なくとも別の有効成分と
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
塩基の存在下での、
下式（Ａ）の化合物：
【化２】
2017525734.tif 000125
（式中、Ｘ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義される通りであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は保護形態であってもよく、ＨａｌはＢｒなどのハロゲン原子である）と、
下式（Ｂ）の化合物：
【化３】
2017525734.tif 000126
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１に定義される通りであり、前記基は保護形態であってもよい）
の間のカップリング反応と、その後のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９基の脱保護を含んでなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１９】
塩基の存在下での、
下式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2017525734.tif 000127
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１に定義される通りであり、Ｘ１およびＸ２は請求項８に定義される通りである）と、
下式（ＩＩＩ）の化合物：
ＬＧ１−Ａ−ＬＧ２  （ＩＩＩ）
（式中、Ａは請求項８に定義される通りであり、ＬＧ１およびＬＧ２は互いに独立にＢｒなどの脱離基である）
の間のカップリング反応を含んでなる、Ｒ４およびＲ６が一緒に請求項８に定義される式−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−の鎖を形成する、請求項８に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、薬物として使用するための、特に、癌の治療におけるイソキノリン誘導体、それらの製造のための合成手順およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ内の突然変異は、多くの癌の病因の極めて中心的な役割を占めている。例えば、ＦＬＴ３は、急性骨髄性白血病(AML: Gilliland et al. Blood 2002, 100, 1532-1542)で頻繁に変異している（患者の約３０％）。これらの突然変異は、はからずも腫瘍細胞の増殖および生存の重要な駆動因子である、対応する酵素の酵素活性を促進する。このような理由で、これらの変異型タンパク質は、腫瘍学において有効な標的である。
【０００３】
ＡＭＬに関して、現在、患者の約２０％におけるＦＬＴ３−ＩＴＤ（内部タンデム重複）、患者の約６〜８％におけるＦＬＴ３−ＴＫＤ（チロシンキナーゼドメイン）ならびに稀な膜近傍および細胞外ドメインの規則的突然変異（２％：Kayser et al. Leukemia & Lymphoma 2014, 55, 243-255）の３つの主要なＦＬＴ３活性化突然変異、が知られている。
【０００４】
最新世代のＦＬＴ３阻害剤の最近の臨床評価では、ＦＬＴ３変異を有するＡＭＬにおいて有望な結果が示された。有望であったとしても、これらの応答はなお不完全であり、一過性であるとともに、高い再発率に関連する(Kayser et al. Leukemia & Lymphoma 2014, 55, 243-255)。
【０００５】
再発は、複数の機構によって生じる。ＦＬＴ３受容体内の二次突然変異は、投与された阻害剤に対する耐性、および阻害されたキナーゼを迂回しＦＬＴ３の下流エフェクターを再活性化させる代替シグナル伝達経路の活性化を生じる。
【０００６】
さらに、自由に循環している白血球は、ＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）に対して相対的に感受性があり得るが、患者の骨髄に存在している細胞、特に、白血病幹細胞（ＬＳＣ）は、それらを治療に対して低応答とし、再発の誘発を生じやすくする有利な生存間質微小環境から利益を得る(Weisberg et al. Leukemia 2012, 26, 2233-2244)。骨髄保護域に存在する生存因子の中で、ＩＬ−６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路が、変異型ＦＬＴ３に関連するＡＭＬにおける現行のＴＫＩの再発率に主要に寄与するものとして提案されている(Bhatia et al. Blood 2014, 123, 2826-2837)。
【０００７】
ＪＡＫ阻害剤とＦＬＴ３の両方の薬物組合せは、相乗作用ならびに間質誘導性耐性の確立を克服する能力を示し(Weisberg et al. Leukemia 2012, 26, 2233-2244)、ＦＬＴ３−ＪＡＫ二重阻害剤の高められた医学的利益の提示を実験的に強化している。
【０００８】
有害作用を最小にし、かつ、忍容性を最大にするためには、野生型ＦＬＴ３アイソフォームに対して最小活性を有しつつ、変異型アイソフォームの最大有効性を有する薬物が現行の選択性の低い薬物に比べて改良をもたらすと予想される。
【０００９】
全体として、これらのデータは、新規かつより強力なＦＬＴ３−ＪＡＫ二重阻害剤が高リスクＡＭＬを有する患者により良好な転帰を与えることを証明し得る。
【００１０】
よって、本発明は、ＪＡＫ阻害剤およびＦＬＴ３阻害剤として二重活性を有する化合物を提供する。
【００１１】
よって、本発明は、下式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2017525734.tif 000003
【００１２】
またはその薬学上許容される塩および／もしくは溶媒和物
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され、
Ｒ０は、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり、
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＳＲ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１４；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和もしくは不飽和複素環から選択され、
Ｒ４およびＲ６は、互いに独立に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＳＲ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１４；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和複素環から選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ６は一緒に、４〜１０個の炭素原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい炭化水素鎖を形成し、ここで、前記飽和炭化水素鎖の１または複数の、特に１〜５個の、隣接していない炭素原子はＯ、ＳまたはＮＲ３０で、好ましくはＯで置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３０は、互いに独立に、Ｈ、またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２１は、互いに独立に、Ｈ、または（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であるか、あるいは
Ｒ１５とＲ１６および／またはＲ２０とＲ２１は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和複素環を形成し、かつ、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは
Ｒ２とＲ２５および／またはＲ２６とＲ２７および／またはＲ２８とＲ２９は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、オキソ（＝Ｏ）および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和複素環を形成する］
に関する。
【００１３】
本発明において、用語「薬学上許容可能な」は、薬学的使用のための、医薬組成物の製造に有用であるもの、および一般に安全かつ非毒であるものを意味するものとする。
【００１４】
用語「薬学上許容可能な塩および／または溶媒和物」は、本発明の枠組みにおいて、上記に定義されるような薬学上許容可能でありかつ対応する化合物の薬理活性を有する化合物の塩および／または溶媒和物を意味するものとする。
【００１５】
薬学上許容可能な塩は、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸を伴って形成される；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を伴って形成される酸付加塩、ならびに
（２）化合物に存在する酸プロトンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置換されているか；または有機塩基もしくは無機塩基が配位しているかのいずれかである場合に形成される塩（許容可能な有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、およびトロメタミンなどを含んでなる。許容可能な無機塩基は、水酸アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含んでなる）
を含んでなる。
【００１６】
本発明の化合物の治療的使用のために許容可能な溶媒和物には、本発明の化合物の製造の最終工程で溶媒の存在のために形成されるものなどの従来の溶媒和物が含まれる。例として、水（これらの溶媒和物は水和物とも呼ばれる）またはエタノールの存在のための溶媒和物が挙げられる。
【００１７】
用語「ハロ」、本発明で使用される場合、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを意味する。
【００１８】
用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、本発明で使用される場合、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐飽和炭化水素鎖を意味し、よって、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが含まれる。
【００１９】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本発明で使用される場合、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐飽和炭化水素鎖を意味し、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００２０】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、本発明で使用される場合、１または複数のハロゲン原子、特に、１または複数のフッ素原子で置換された上記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。それは特にトリフルオロメチル基であり得る。
【００２１】
用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、本発明で使用される場合、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を含んでなる直鎖または分岐不飽和炭化水素鎖を意味し、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどが含まれる。
【００２２】
用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、本発明で使用される場合、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの三重結合を含んでなる直鎖または分岐不飽和炭化水素鎖を意味し、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどが含まれる。
【００２３】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」、本発明で使用される場合、酸素原子を介して分子に結合されている上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味し、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシなどが含まれる。
【００２４】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」、本発明で使用される場合、１または複数のハロゲン原子、特に、１または複数のフッ素原子により置換された上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を意味する。それは特にトリフルオロメトキシ基であり得る。
【００２５】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ」は、本発明で使用される場合、式−ＮＨＡｌｋの基を意味し、ここで、Ａｌｋは上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。それは例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、およびｎ−ヘキシルアミノなどであり得る。
【００２６】
用語「ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ」は、本発明で使用される場合、式−ＮＨＡｌｋ１Ａｌｋ２の基を意味し、ここで、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立に上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。それは例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ｎ−プロピルメチルアミノ、イソ−プロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルメチルアミノ、イソ−ブチルメチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルメチルアミノ、ｔ−ブチルメチルアミノ、ｎ−ペンチルメチルアミノ、およびｎ−ヘキシルメチルアミノなどであり得る。
【００２７】
用語「（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルオキシ」は、本発明で使用される場合、式−ＯＣＯＡｌｋの基を意味し、ここで、Ａｌｋは上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。それは例えばメチルカルボニルオキシ（アセトキシ）、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソ−ブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、およびｎ−ヘキシルカルボニルオキシなどであり得る。
【００２８】
用語「（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルアミノ」は、本発明で使用される場合、式−ＮＨＣＯＡｌｋの基を意味し、ここで、Ａｌｋは上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。それは例えばメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソ−ブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、およびｎ−ヘキシルカルボニルアミノなどであり得る。
【００２９】
用語「（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ）」は、本発明で使用される場合、式−ＮＡｌｋ１ＣＯＡｌｋ２の基を意味し、ここで、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２はそれぞれ独立に上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。それは例えば（メチルカルボニル）メチルアミノ、（メチルカルボニル）エチルアミノ、（エチルカルボニル）メチルアミノ、（エチルカルボニル）エチルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルメチルアミノ、イソ−プロピルカルボニルメチルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルメチルアミノ、イソ−ブチルカルボニルメチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルメチルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルメチルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルメチルアミノ、およびｎ−ヘキシルカルボニルメチルアミノなどであり得る。
【００３０】
用語「アリール」は、本発明で使用される場合、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、例えばフェニルまたはナフチル基などの１以上の縮合環を含んでなる芳香族炭化水素基を意味する。有利には、それはフェニル基である。
【００３１】
用語「アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本発明で使用される場合、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を介して分子に結合された上記に定義されるアリール基を意味する。特に、それはベンジル基である。
【００３２】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール」は、本発明で使用される場合、上記に定義されるアリール基を介して分子に結合された上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。特に、それはトリル基（ＣＨ３Ｐｈ）であり得る。
【００３３】
用語「３〜７員複素環」は、本発明で使用される場合、１〜３個の、好ましくは１または２個の炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、好ましくはＯおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換された、３〜７員炭化水素環を意味する。それは特に以下の環：アジリジン、アゼチジン、オキセタン、チオオキセタン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、イミダゾール(imidadole)、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン  ピペリダジン、およびピリミジンを含む。
【００３４】
用語「不飽和」複素環は、本発明で使用される場合、１または複数の二重結合を含んでなる複素環を意味するが、ただしこれは芳香族でない。
【００３５】
有利には、Ｘは、酸素または硫黄原子、好ましくは、酸素原子である。
【００３６】
Ｒ０は、より詳しくは、Ｈまたはハロ、特に、Ｈである。
【００３７】
Ｒ１は、より詳しくは、水素原子またはメチル基である。
【００３８】
Ｒ４およびＲ６が一緒に鎖を形成する場合、この鎖は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい４〜１０個の炭素原子を含んでなる、好ましくは飽和された炭化水素鎖であり、前記飽和炭化水素鎖の１または複数、特に１〜５個の、隣接していない炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３０で、好ましくはＯで、置換されていてもよい。
【００３９】
有利には、この鎖は、４〜１０個の炭素原子を含んでなり、前記炭化水素鎖の１または複数の、特に１〜５個の、隣接していない炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３０で、好ましくはＯで、置換されていてもよい。この鎖はより詳しくは直鎖であり得る。
【００４０】
Ｒ４およびＲ６により形成されるこの鎖は、特に、式−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−であり得、ここで、
Ｘ１およびＸ２は互いに独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ３０、好ましくはＯであり、かつ
Ａは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい２〜８個の炭素原子を含んでなる、好ましくは飽和した炭化水素鎖であり、前記飽和炭化水素鎖の１または複数の、特に１〜５個の、隣接していない炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３０で、好ましくはＯで、置換されていてもよい。
【００４１】
特に、Ａは、２〜８個の炭素原子を含んでなる飽和炭化水素鎖であり得、前記飽和炭化水素鎖の１または複数の、特に１〜５個の、隣接していない炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３０で、好ましくはＯで置換されていてもよい。この鎖はより詳しくは直鎖であり得る。
【００４２】
好ましくは、Ｒ４およびＲ６により一緒に形成される鎖は、式−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−の鎖であり、ここで、ｎは、１〜３の間を含んでなる整数を表し、より詳しくはｎ＝２である。
【００４３】
第１の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＳＲ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１４；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和（特に、５員または６員飽和）複素環から選択され、かつ、
Ｒ４およびＲ６は互いに独立に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＳＲ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１４；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和（特に、５員または６員飽和）複素環から選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ６は一緒に、式−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−の鎖などの、従前に定義される鎖を形成する。
【００４４】
第２の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和（特に、５員または６員飽和）複素環から選択され、かつ、
Ｒ４およびＲ６は互いに独立に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；ＣＯ２Ｒ１８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和（特に、５員または６員飽和）複素環から選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ６は一緒に、式−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−の鎖などの、従前に定義される鎖を形成する。
【００４５】
第３の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和または不飽和（特に、５員または６員飽和）複素環から選択され、かつ、
Ｒ４およびＲ６は互いに独立に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよいから選択される３〜７員飽和または不飽和（特に、５員または６員飽和）複素環から選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ６は一緒に、式−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−の鎖などの、従前に定義される鎖を形成する。
【００４６】
上述の実施形態では、Ｒ５はより詳しくは、Ｈ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；好ましくは、Ｈまたはハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、例えば、ＨまたはＦであり得る。
【００４７】
上述の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は互いに独立に、Ｈ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルオキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルアミノまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）；特に、Ｈ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルアミノまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）であり得る。より詳しくは、Ｒ６およびＲ９は互いに独立に、Ｈ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノを表し、かつ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルオキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルアミノまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）；特に、Ｈ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルオキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルアミノまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）；特に、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルオキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルアミノまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）を表す。より詳しくは、Ｒ２はＨを表し、Ｒ３はＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルアミノまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ）を表し、かつ、Ｒ４はＨ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−カルボニルオキシ；特に、Ｈ、ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；例えばＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す。
【００４８】
上記の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；またはＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択される１または複数の基で置換されていてもよい５員もしくは６員飽和もしくは不飽和（特に、飽和）複素環；特に、Ｈ；ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；またはＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択される１または複数の基で置換されていてもよい５員もしくは６員飽和複素環であり得；ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は有利には、互いに独立に、Ｈ、またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１または複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、
Ｒ１５およびＲ１６は有利には、互いに独立に、Ｈ、またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１または複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらを保持する窒素原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６基を保持する窒素原子に加えて、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含んでなってもよい、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される１または複数の基で置換されていてもよい５員または６員飽和または不飽和、好ましくは、飽和、複素環を形成する。
【００４９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９に関する上述の実施形態では、複素環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、好ましくはＯおよびＮから選択される１〜３個、特に１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜７員飽和または不飽和複素環であり得る。特に、それは、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる、５〜７員、特に、５員または６員の複素環、飽和または不飽和、好ましくは、飽和型である。前記複素環は、アゼチジン、オキセタン、チオオキセタン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン  イミダドール、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン  ピペリダジンおよびピリミジンから選択され得る。特に、前記複素環は、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン  イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピペリダジン、およびピリミジンから選択される。前記複素環は特に、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、およびジアゼパンから選択され得る。特に、前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンから選択される。
【００５０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９に関する上述の実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ３０基は従前に定義される通りであり、有利には互いに独立に、Ｈ、またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される、特に、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ２６Ｒ２７から選択される、特に、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、かつ、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２１基は従前に定義される通りであり、有利には互いに独立に、Ｈ、またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２６Ｒ２７から選択される、特に、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ２６Ｒ２７から選択され、特に、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ２６Ｒ２７から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは、
Ｒ１５とＲ１６および／またはＲ２０とＲ２１は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含んでなってもよい、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される、特に、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される、特に、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される１または複数の基で置換されていてもよい、５〜７員、特に、５員または６員の飽和または不飽和、好ましくは、飽和複素環を形成する。
【００５１】
Ｒ１５とＲ１６および／またはＲ２０とＲ２１は、それらを保持する窒素原子と一緒に複素環を形成する場合、この複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、イミダゾール(imidadole)、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびピペリダジンから選択され得る。特に、前記複素環は、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、およびジアゼパンから選択される。前記複素環は、特に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、およびジアゼパンから選択され得る。特に、前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンから選択される。
【００５２】
Ｒ１０〜Ｒ２３およびＲ３０に関する上述の実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９基は従前に定義される通りであり、有利には互いに独立に、Ｈまたはａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは
Ｒ２４とＲ２５および／またはＲ２６とＲ２７および／またはＲ２８とＲ２９は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなってもよい、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、オキソ（＝Ｏ）および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜７員飽和もしくは不飽和複素環、特に、窒素原子に加えて、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含んでなってもよい、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、オキソ（＝Ｏ）および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１または複数の基で置換されていてもよい５員または６員飽和複素環を形成する。
【００５３】
Ｒ２４とＲ２５および／またはＲ２６とＲ２７および／またはＲ２８とＲ２９は、それを担持する窒素原子と一緒に複素環を形成する場合、この複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、イミダゾール(imidadole)、イミダゾリン、ピロール、ピラゾール、およびピペリダジンから選択され得る。特に、前記複素環は、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、およびジアゼパンから選択される。前記複素環は、特に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、およびジアゼパンから選択され得る。特に、前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンから選択され得る。
【００５４】
Ｒ３０は、特に、Ｈまたはａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し得る。
【００５５】
第１の実施形態によれば、Ｒ４およびＲ６は一緒に従前に定義される鎖を形成しない。特に、Ｒ４およびＲ６は互いに独立に、Ｈ；ハロ；ニトロ（ＮＯ２）；シアノ（ＣＮ）；Ｒ１０；ＯＲ１１；ＮＲ１５Ｒ１６；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびにＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜７員飽和または不飽和複素環から選択される。Ｒ４およびＲ６はより詳しくは、Ｈ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＲ１１およびＮＲ１５Ｒ１６から選択され；好ましくは、Ｈ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択される。
【００５６】
第２の実施形態によれば、Ｒ４およびＲ６は一緒に、従前に定義されるような式−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−、特に、式−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯの鎖など、従前に定義される鎖を形成する。
【００５７】
本発明による化合物は、特に、下記の例の化合物Ｃ１〜Ｃ４７ならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物から選択され得る。
【００５８】
本発明はまた、薬物として使用するための、特に、癌の治療のために意図される従前に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明はまた、特に癌の治療に意図される薬物の製造のための、従前に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６０】
本発明はまた、必要とする人に有効量の従前に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる癌の治療方法に関する。
【００６１】
癌は、この場合、より詳しくは、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、頭頸部癌、膠芽腫、神経芽腫、リンパ腫、白血病、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、または骨髄線維症であり得る。
【００６２】
本発明はまた、従前に定義される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００６３】
有効成分は、従来の医薬担体と混合した単位投与形で動物およびヒトに投与することができる。
【００６４】
本発明による医薬組成物は、より詳しくは、特にヒトを含む哺乳動物に、経口または非経口（例えば、静脈内）投与されることが意図される。
【００６５】
投与に好適な単位投与形は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口投与用の形態を含んでなる。
【００６６】
固体組成物が錠剤の形態で製造される場合、主要な有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、およびアラビアガムなどの製薬ビヒクルと混合する。これらの錠剤はスクロースもしくは他の好適な材料でコーティングしてもよく、またはそれらは、それらが長時間もしくは遅延活性を有するように、また、それらが所定量の有効成分を持続的に放出するように処理してもよい。
【００６７】
ゼラチンカプセル中の製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟または硬カプセルに注ぐことによって得られる。
【００６８】
シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、有効成分を甘味剤、防腐剤、あるいはまた調味剤または好適な着色剤とともに含有し得る。
【００６９】
水分散粉末または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、または沈殿防止剤と、また、矯味剤または甘味剤と混合した有効成分を含有し得る。
【００７０】
非経口投与では、薬理学的に適合可能な分散剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液または無菌注射溶液が使用される。
【００７１】
有効成分はまた、場合により１種以上の担体添加剤とともにマイクロカプセルの形態で調剤してもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、１日１回、１用量のみで、またはその日のうちに複数の用量で、例えば１日２回で投与される、１日０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の用量の医薬組成物として使用することができる。１日投与用量は、有利には、５ｍｇ〜５００ｍｇの間、より有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間を含んでなる。しかしながら、それは、これらの範囲外の用量を使用する必要のある場合もあり、当業者ならば気づくであろう。
【００７３】
本発明による医薬組成物は、抗癌薬などの少なくとも別の有効成分をさらに含んでなり得る。
【００７４】
本発明はまた、同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤として
（ｉ）従前に定義される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗癌薬などの少なくとも別の有効成分
を含んでなる医薬組成物に関する。
【００７５】
本発明はまた、癌の治療において使用するための従前に定義される医薬組成物に関する。
【００７６】
本発明はまた、それを必要とする人に有効量の本発明による医薬組成物を投与することを含んでなる癌の治療方法に関する。
【００７７】
本発明はまた、
塩基の存在下での、
下式（Ａ）の化合物：
【化２】
2017525734.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は従前に定義される通りであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は場合により保護形態であってもよく、ＨａｌはＢｒなどのハロゲン原子である）と、
下式（Ｂ）の化合物：
【化３】
2017525734.tif 000005
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は従前に定義される通りであり、前記Ｒ５〜Ｒ９基は場合により保護形態であってもよい）
の間のカップリング反応とその後のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９基の脱保護を含んでなる、従前に定義される式（Ｉ）の化合物を製造するための第１の方法に関する。
【００７８】
カップリング反応に使用される塩基は、特に、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの無機塩基であり得る。
【００７９】
この反応は、特に、室温〜１５０℃の間、特に、５０〜１２０℃の間を含んでなる温度、一般には約９０℃の温度で実施することができる。
【００８０】
ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、アセトンまたはそれらの混合物などの溶媒を使用することができる。溶媒は特にＤＭＦであり得る。
【００８１】
典型的な実験では、式（Ａ）の化合物を過剰な式（Ｂ）の化合物と反応させる。
【００８２】
この反応では、式（Ａ）と式（Ｂ）の化合物間のカップリングの反応条件で反応し得るＲ２〜Ｒ９基はいずれも保護しなければならない。一般に、基ＮＨ２は、特に、ＮＯ２基の形態で保護される。この場合、脱保護工程は、ＤＭＳＯ中ＮａＳＨの存在下；または温酢酸中の鉄粉の存在下での、ＮＯ２基の還元、特に、メタノール中、水素雰囲気下でラネーニッケルまたはＰｄ／Ｃを用いた触媒的水素化により実施することができる。しかしながら、他のいずれの保護基も使用可能であり、保護基および脱保護条件は当業者に周知である。
【００８３】
式（Ａ）の中間体は、特に下記の方法１Ａ〜３Ａの１つによって合成することができる。
【００８４】
・方法１Ａ：
【化４】
2017525734.tif 000006
【００８５】
この方法は、Ｒ１が水素とは異なり、かつ、ＷＯ２０１２／１０２９８５号に記載の方法から適合される場合に主として使用される。主な改変は、脱ハロゲン化ラクトン中間体および脱ハロゲン化ラクタムからのハロラクタム誘導体の段階的合成に関するものであり、後者はその後の別工程でハロゲン化される。原法では、環化およびハロゲン化は一工程反応で行われたことが報告されている。
【００８６】
よって、第１の工程は、下記に例示されるように園頭反応により従来通りに行われる。
【００８７】
第２の環化工程は、一般に、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）などの酸性触媒の存在下、トルエンなどの高沸点溶媒中で置換プロパルギルアルコールを加熱することにより行われる。
【００８８】
ラクトンからラクタムへの変換は、加熱下、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）などの触媒の存在下で、ラクトンを過剰な対応するアミンと反応させることにより行われる。
【００８９】
ハロゲン化は、従来のハロゲン化剤の存在下で行われる。臭素化反応の場合、反応は、イオン機構に適合する条件を用い、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモ−スクシンイミド）を用いて行うことができる。
【００９０】
最後に、アルコールからアルデヒドへの変換は、周知の酸化法を用いて行うことができる。この反応は、特に、温ジクロロメタン中、ＰＣＣ（クロロギ酸ピリジニウム）の存在下で行うことができる。
【００９１】
・方法２Ａ：
あるいは、Ｈａｌ＝Ｂｒである中間体（Ａ）（中間体（Ａ−ｉ））は、下記のスキームで報告されるように合成することができる。
【化５】
2017525734.tif 000007
【００９２】
・方法３Ａ：
Ｒ１が水素である場合、好ましい合成経路は下記のスキームに示すものである。
【化６】
2017525734.tif 000008
【００９３】
ラクトンからラクタムへの変換は、ｐＴＳＡなどの酸性触媒の存在下、室温で、アンモニア−飽和ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液を用いて最良に行われる。
【００９４】
ハロゲン化は、従来のハロゲン化剤の存在下で行われる。Ｈａｌ＝Ｂｒである場合、臭素化は有利には非触媒性であり、ＴＨＦ中ＮＢＳを用いて行われる。
【００９５】
酸化工程は、有利には、ＴＨＦ中デス・マーチン・ペルヨージナンを用いて行われる。
【００９６】
式（Ｂ）の中間体は、特に、下記の方法１Ｂおよび２Ｂによって合成することができる。
【００９７】
・方法１Ｂ：
【化７】
2017525734.tif 000009
官能基を有するアニリンを、特に下記の例に記載されるように、温エタノール中、シアンアミドおよび化学量論量の硝酸と反応させる。
【００９８】
・方法２Ｂ：
【化８】
2017525734.tif 000010
あるいは、グアニジンは、対応するアニリンと（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは別の活性化アミジン試薬を反応させた後に、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いるなどの方法を用いた脱保護工程を行うことによって段階的合成され得る。
【００９９】
本発明はまた、塩基の存在下での、下式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
2017525734.tif 000011
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は従前に定義される通りである）と、
下式（ＩＩＩ）の化合物：
ＬＧ１−Ａ−ＬＧ２  （ＩＩＩ）
（式中、Ａは従前に定義される通りであり、ＬＧ１およびＬＧ２は互いに独立にＢｒなどの脱離基である）
の間のカップリング反応を含んでなる、Ｒ４およびＲ６が一緒に上記に定義される式−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−の鎖を形成する従前に定義される式（Ｉ）の化合物を製造するための第２の方法に関する。
【０１００】
用語「脱離基」は、本発明で使用される場合、求核試薬置換反応の際に求核試薬で容易に置換され得る化学基を意味し、この求核試薬は、アルコール、すなわち、ＯＨ基を保持する分子、チオール、すなわち、ＳＨ基を保持する分子、またはアミン、すなわち、ＮＨ基を保持する分子の場合がある。このような脱離基は、特に、ハロゲン原子またはスルホネートであり得る。スルホネートは特に−ＯＳＯ２−Ｒ３１基であり、ここで、Ｒ３１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基は、フッ素原子などの１または複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。スルホネートは、特に、メシルレート（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−）、トリフレート（ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）またはトシレート（ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）であり得る。
【０１０１】
有利には、ＬＧ１およびＬＧ２は互いに独立に、Ｂｒなどのハロゲン原子である。
【０１０２】
カップリング反応に使用される塩基は、特に、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３であり得る。
【０１０３】
式（ＩＩ）の化合物は、特に、従前に記載される方法によって製造することができ、式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる。
【０１０４】
さらなる保護／脱保護工程または官能基化工程も、上記の２つの方法で行うことができ、このような工程およびそれらの反応条件は当業者に周知である。
【０１０５】
得られた化合物は、抽出、溶媒の蒸発または沈澱もしくは結晶化（次いで濾過）などの当業者に周知の方法によって反応媒体から分離することができる。
【０１０６】
本化合物はまた、必要であれば、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなどの当業者に周知の方法によって精製することができる。
【０１０７】
本発明を以下の非限定例によって説明する。
【実施例】
【０１０８】
１．本発明による化合物の合成：
以下の実施例では下記の略語を使用する。
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ＝幅広
ｄ＝二重線
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド
ｇ＝グラム
ｈまたはｈｒ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
Ｊ＝カップリング定数
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ＝多重線
Ｍ＝モル濃度
Ｍ＋Ｈ＋＝親質量スペクトルピークプラスＨ＋
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＣＣ＝クロロギ酸ピリジニウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ｐｐｍ＝１００万分の１
ＲＴ＝室温
ｓ＝一重線
ｓａｔ．＝飽和
ｔ＝三重線
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
【０１０９】
１．１．中間体化合物の合成：
化合物Ａ１：４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド
【化１０】
2017525734.tif 000012
【０１１０】
工程１：２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル
【化１１】
2017525734.tif 000013
アセトニトリル（３００ｍｌ）中、２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（３０ｇ、０．１１６２モル）の溶液に、プロプ−２−イン−１−オール（９．７２ｇ、０．１７３５モル）およびＴＥＡ（２３．４８ｇ、０．２３２５モル）を加えた。この反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．４ｇ、０．００３４モル）およびヨウ化銅（０．４３８ｇ、０．００２２モル）をアルゴン下で加え、２時間６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、水（１５０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（２５ｇ、収率：９２．１４％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.72(s, 1H), 8.39(dd,1 J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.33-3.32(m, 1H)ppm。
【０１１１】
工程２：３−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
【化１２】
2017525734.tif 000014
トルエン（１２０ｍｌ）中、２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−５−ニトロ安息香酸メチル（１１．９ｇ、０．０５０モル）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、この混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（７．５ｇ、収率：８３．３２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77(s, 1H), 8.59(dd,1 J=2.4Hz, 8.8Hz 1H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.81(t, J=6Hz, 1H), 4.35(d, J=5.6Hz, 2H) ppm。
【０１１２】
工程３：３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１３】
2017525734.tif 000015
ＴＨＦ中メチルアミンの２Ｍ溶液（６０ｍｌ）中、３−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（８．５ｇ、０．０３８モル）の溶液を室温で２時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を加え、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（８０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、水（２５ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（７．５、収率：８３．３２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92(s, 1H), 8.43(d,1 J=7.2Hz, 1H), 7.91(d, J=9.2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 5.80(s, 1H), 4.59(s, 2H), 3.55(s, 3H) ppm。
【０１１３】
工程４：４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１４】
2017525734.tif 000016
０℃で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７．４ｇ、０．０３１モル）の溶液に、ＮＢＳ（５．６ｇ、０．０３１６モル）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（２５ｍｌ×３）で洗浄した。この固体物質を真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（７．０ｇ、収率：７０．７６％）。
【０１１４】
工程５：化合物Ａ１
室温で、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７ｇ、０．０２２モル）の溶液に、ＰＣＣ（７．２ｇ、０．０３３モル）を加えた。この反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、濾過し、固体をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を水（２５ｍｌ×３）およびブライン（２５ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗物質は、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、純粋な標題Ａ１化合物を得た（１．５ｇ、収率：２１．５７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20(s, 1H), 8.95(d, J=2.4Hz, 1H), 8.66(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.31(d, J=9.2Hz, 1H) 3.61(s, 3H) ppm。
【０１１５】
化合物Ａ２：４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド
【化１５】
2017525734.tif 000017
【０１１６】
工程１：２−ブロモ−４，５−ジニトロ安息香酸メチル
【化１６】
2017525734.tif 000018
０℃で、硫酸（３０ｍｌ）中、２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル（１０ｇ、０．０３８４６モル）の溶液に、硝酸（１５ｍｌ）を滴下した。この反応混合物を５０℃で１時間加熱し、冷却し、氷冷水（３００ｍｌ）に注いだ。固体を濾過し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（１０ｇ、収率：８５．２５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74(s, 1H), 8.63(s, 1H), 3.94(s, 3H) ppm。
【０１１７】
工程２：２−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル
【化１７】
2017525734.tif 000019
０℃で、メタノール（８０ｍｌ）中、２−ブロモ−４，５−ジニトロ安息香酸メチル（１０ｇ、０．０３２７モル）の溶液に、メタノール（２０ｍｌ）中、ＫＯＨ（３．６８ｇ、０．０６５５モル）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、水（３００ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（７ｇ、収率：７３．６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39(s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.04(s, 3H), 3.86 (s, 3H) ppm。
【０１１８】
工程３：２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル
【化１８】
2017525734.tif 000020
アセトニトリル（５０ｍｌ）中、２−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（４．７ｇ、０．０１４８２モル）の溶液に、プロプ−２−イン−１−オール（１．２ｇ、０．０２２４モル）およびＴＥＡ（２．９ｇ、０．０２９モル）を加えた。この反応混合物を３０分間脱気し、アルゴン下に置いた。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３１ｇ、０．０００４４モル）およびヨウ化銅（０．０５６ｇ、０．０００２９モル）を加え、この混合物を２時間９０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、水（１５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（３．７ｇ、収率：９４．１１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55(s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.61(d, J=4.8Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.22(s, 1H) ppm。
【０１１９】
工程４：３−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
【化１９】
2017525734.tif 000021
トルエン（５０ｍｌ）中、２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（３．７ｇ、０．００１３モル）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、この混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発乾固させ、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（３．３ｇ、収率：９４．１７％）。
LCMS: 95.90 % ESI-MS (m/z): 249.9 [M-1]-。
【０１２０】
工程５：３−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化２０】
2017525734.tif 000022
ＴＨＦ中メチルアミンの２Ｍ溶液（３０ｍｌ）中、３−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（３．３ｇ、０．０１５モル）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を乾燥下で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（２５ｍｌ×３）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（２．８ｇ、収率：８０．６６％）。
【０１２１】
工程６：４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化２１】
2017525734.tif 000023
０℃で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、３−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．８ｇ、０．０１０６モル）の溶液に、ＮＢＳ（１．８ｇ、０．０１０６モル）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｇ）を加え、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、水（２５ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（２．５ｇ、収率：６８．７６％）。
LCMS: 84.33 % ESI-MS (m/z): 242.9 [M+1]+。
【０１２２】
工程７：化合物Ａ２
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、０．００２５モル）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（５．９ｇ、０．０５モル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ×３）およびブライン（２５ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗物質を得た。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、純粋な標題化合物を得た（１．７ｇ、収率：６８．４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.66(s, 1H), 5.76(s, 1H), 4.14(s, 3H), 3.57(s, 3H) ppm。
【０１２３】
化合物Ａ３：４−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド
【化２２】
2017525734.tif 000024
【０１２４】
工程１：２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）安息香酸メチル
【化２３】
2017525734.tif 000025
アセトニトリル（３００ｍｌ）中、２−ブロモ安息香酸メチル（３０ｇ、０．１４モル）の溶液に、プロプ−２−イン−１−オール（１１．７２ｇ、０．２１モル）およびＴＥＡ（５８ｍＬ、０．４１７モル）を加えた。この反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．９ｇ、０．００４１７モル）およびヨウ化銅（０．５２ｇ、０．００２７８モル）をアルゴン下で加え、４時間６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、水（５００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、純粋な標題化合物を得た（１０ｇ、収率：３７．６９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84(d, J=0.8Hz, 1H), 7.61-7.55(m, 2H), 7.50-7.46(m, 1H), 5.36(t, J=6, 1H), 4.33(d, J=6Hz, 2H), 3.86(s, 3H) ppm。
【０１２５】
工程２：４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
【化２４】
2017525734.tif 000026
１，２ジクロロエタン（５０ｍｌ）中、２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）安息香酸メチル（５ｇ、０．０２６３モル）の撹拌溶液に、ジシクロヘキシルアミン（０．５６ｇ、０．００２６３モル）および臭化銅（ＩＩ）（８．８ｇ、０．０３９４モル）を加えた。この反応混合物を３時間加熱還した。溶媒を蒸発させて粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２．５ｇ、収率：３７．２８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21(d, J=8Hz 1H), 8.00 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.85(d, J=8Hz 1H) 7.72(t, J=7.2Hz, 1H), 5.75(t, J=6Hz, 1H), 4.54(d, J=6Hz, 2H) ppm。
【０１２６】
工程３：４−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
【化２５】
2017525734.tif 000027
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１．８ｇ、７．０６ミリモル）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．０６ｇ、７．０６ミリモル）およびイミダゾール（０．９ｇ、１４．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、純粋な標題化合物を得た（２．２ｇ、収率：８４．４１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33(d, J=8.4Hz 1H), 7.89-7.82(m, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 4.79(s, 2H), 0.95(s, 9H), 0.19(s, 6H) ppm。
【０１２７】
工程４：４−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化２６】
2017525734.tif 000028
４−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２．２ｇ、５．９６ミリモル）の撹拌溶液に、エタノール性アンモニア（３０ｍｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸（２５０ｍｇ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、酢酸エチル中３Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍｌ）を加えた。有機層をブライン溶液（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、純粋な標題化合物を得た（１．５ｇ、収率：６８．３６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15(bs, 1H), 8.44(d, J=8Hz, 1H), 7.90(d, J=8.4Hz, 1H), 7.77(t, J=8Hz, 1H),7.55(t, J=7.2Hz, 1H),  4.79(s, 2H), 1.00(s, 9H), 0.22(s, 6H) ppm。
【０１２８】
工程５：４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化２７】
2017525734.tif 000029
室温で、メタノール（１５ｍｌ）中、４−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．５ｇ、４．０７ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、６．５２ミリモル）および硫酸ジメチルエステル（２．５７ｇ、０．０２０３モル）を加えた。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌させた。水（２００ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、純粋な標題化合物を得た（０．９ｇ、収率：８２．４３％）。
【０１２９】
工程６：化合物Ａ３
室温で、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．９ｇ、０．００３６モル）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．１ｇ、０．００５６モル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ×３）およびブライン（２５ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗物質を得た。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、純粋な標題化合物を得た（０．８ｇ、収率：８９．５６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25(s, 1H), 8.35(d, J=7.2Hz, 1H), 8.14(d, J=8Hz 1H), 7.98 (t, J=7.2Hz, 1H),7.81(t, J=7.2Hz, 1H),  3.61(s, 3H) ppm。
【０１３０】
化合物Ａ４：４−ブロモ−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド
【化２８】
2017525734.tif 000030
【０１３１】
工程１：３−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化２９】
2017525734.tif 000031
ＴＨＦ中２Ｍアンモニア溶液（６０ｍｌ）中、３−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（３ｇ、０．０１３５モル）の溶液を室温で２時間撹拌した。ｐＴスルホン酸（１ｇ）を加え、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（８０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（２．８ｇ、収率：９３．７５％）。
LCMS: 97.41% ESI-MS (m/z): 220.9 [M-1]-。
【０１３２】
工程２：４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化３０】
2017525734.tif 000032
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、３−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｇ、０．００４４モル）の溶液に、ＮＢＳ（０．８ｇ、０．００４４モル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、水（２５ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（０．９ｇ、収率：６６．２６％）。
LCMS: 99.38% ESI-MS (m/z): 296.9 [M-1]-。
【０１３３】
工程３：化合物Ａ４
室温で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．９ｇ、３．０３ミリモル）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．５ｇ、６．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗反応物を濾過し、固体を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で洗浄した。濾液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ×３）およびブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、純粋な標題化合物を得た（０．５ｇ、収率：５５．９３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12(s, 1H), 8.94(d, J=2.4Hz, 1H), 8.69(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.39(d, J=8.8Hz, 1H) ppm。
【０１３４】
化合物Ｂ１：１−（３−アミノフェニル）グアニジン
【化３１】
2017525734.tif 000033
【０１３５】
方法１）
工程１：１−（３−ニトロフェニル）グアニジン
【化３２】
2017525734.tif 000034
エタノール（１０ｍｌ）中、３−ニトロアニリン（１ｇ、７．２４ミリモル）の撹拌溶液に、シアンアミド（０．３５ｇ、８．３３ミリモル）および７０％硝酸（０．６５ｍｌ、７．２４ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩還流下で加熱した。反応物をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール  ９：１）によりモニタリングし、室温まで冷却し、溶媒を濃縮した。この反応混合物をジエチルエーテルに注ぎ、生じた沈澱を濾過し、乾燥させ、標題化合物を灰色の固体として得た（０．９ｇ、収率：６９％）。
LCMS: 98.3% ESI-MS (m/z): 180.91 [M+1]+。
【０１３６】
工程２：化合物Ｂ１
メタノール（３０ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、１−（３−ニトロフェニル）グアニジン（４．２ｇ、２３．３ミリモル）を加えた。水素ガスを２時間パージした。反応塊をセライト（商標）ベッドで濾過し、メタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（３．５ｇ、収率：９９．９７％）。
LCMS: 84.55% ESI-MS (m/z): 151.10 [M+1]+。
【０１３７】
方法２）
工程１：２−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化３３】
2017525734.tif 000035
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−ニトロアニリン（１ｇ、７．２４ミリモル）の撹拌溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５ｇ、７．２４ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（２．１ｇ、収率：７６．２５％）。
【０１３８】
工程２：２−（３−アミノフェニル）−１，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化３４】
2017525734.tif 000036
メタノール（２０ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の懸濁液に、２−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジＢｏｃ−グアニジン（２．１ｇ、５．５２ミリモル）を加え、水素ガスを２時間パージした。反応塊をセライト（商標）ベッドで濾過し、メタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（１．８ｇ、収率：９３．０５％）。
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 351.23 [M+1]+。
【０１３９】
工程３：化合物Ｂ１
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中、２−（３−アミノフェニル）−１，３−ジＢｏｃ−グアニジン（１．８ｇ、５．１４ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得、これをそのまま使用した（１．８ｇ、収率：１００％）。
【０１４０】
化合物Ｂ２：１−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）グアニジン
【化３５】
2017525734.tif 000037
【０１４１】
工程１：２−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化３６】
2017525734.tif 000038
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−メトキシ−５−ニトロアニリン（１ｇ、５．９５ミリモル）の撹拌溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、５．９５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（３×１５ｍｌ）で洗浄した。単離された固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（５００ｍｇ、収率：２０．４９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ11.60(s,1H), 10.59(s, 1H), 8.03(t, J=2Hz, 1H), 7.80(t, J=2Hz, 1H), 7.51(t, J=2Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 1.55(s, 18H) ppm。
【０１４２】
工程２：１−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化３７】
2017525734.tif 000039
メタノール（２０ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の懸濁液に、２−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジＢｏｃ−グアニジン（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）を加えた。水素ガスを２時間パージした。反応塊をセライト（商標）ベッドで濾過し、メタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（４００ｍｇ、収率：８６．３０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ11.62(s,1H), 10.24(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.03(t, J=2Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 1.53(s, 18H) ppm。
【０１４３】
工程３：化合物Ｂ２
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（４００ｍｇ、１．０５ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、このようにして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチルで摩砕し、真空下で乾燥させて標題化合物のＴＦＡ塩を得、これをそのまま使用した（３００ｍｇ、収率：１００％）。
【０１４４】
化合物Ｂ３：１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）グアニジン
【化３８】
2017525734.tif 000040
【０１４５】
工程１：１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化３９】
2017525734.tif 000041
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−フルオロ−５−ニトロアニリン（１ｇ、６．４１ミリモル）の撹拌溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、６．４１ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で４８時間撹拌し、水（１５ｍｌ）を加え、粗物質を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ×３）およびブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機画分を真空下で蒸発させて粗物質を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンを用いた摩砕により精製し、純粋な標題化合物を得た（８６０ｍｇ、収率：３３．７０％）。
LCMS: 85.92% ESI-MS (m/z): 399[M+1]+。
【０１４６】
工程２：１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化４０】
2017525734.tif 000042
メタノール（２０ｍｌ）中Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（８６０ｍｇ、２．１６ミリモル）を加えた。水素ガスを２時間パージした。反応塊をセライト（商標）ベッドで濾過し、メタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、収率：９４．３３％）。
LCMS: 87.59% ESI-MS (m/z): 369.1[M+1]+。
【０１４７】
工程３：化合物Ｂ３
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（７５０ｍｇ、２．０３ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をを酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（５００ｍｇ、収率：定量的）。
【０１４８】
化合物Ｂ４：１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）グアニジン
【化４１】
2017525734.tif 000043
【０１４９】
工程１：１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化４２】
2017525734.tif 000044
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−フルオロ−５−ニトロアニリン（１ｇ、６．４１ミリモル）の溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、６．４１ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ×３）およびブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得た。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物を得た（５９０ｍｇ、収率：２３．１３％）。
LCMS: 89.45% ESI-MS (m/z): 399.1[M+1]+。
【０１５０】
工程２：１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化４３】
2017525734.tif 000045
メタノール（２０ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の懸濁液に、１−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（５９０ｍｇ、１．４８ミリモル）を加え、水素ガスを２時間パージした。反応塊をセライト（商標）ベッドで濾過し、メタノール（２０ｍｌ×３）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（５２０ｍｇ、収率：９５．４１％）。
LCMS: 93.21% ESI-MS (m/z): 369.3[M+1]+。
【０１５１】
工程３：化合物Ｂ４
室温で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（５２０ｍｇ、１．４１ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（５００ｍｇ、収率：定量的）。
【０１５２】
化合物Ｂ５：１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）グアニジン
【化４４】
2017525734.tif 000046
【０１５３】
工程１：１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化４５】
2017525734.tif 000047
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１ｇ、６．４１ミリモル）の溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、６．４１ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、予想される生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ×３）およびブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗物質を酢酸エチルおよびヘキサンを用いた摩砕により精製し、純粋な標題化合物を得た（９３０ｍｇ、収率：３６．４０％）。
LCMS: 88.16% ESI-MS (m/z): 399.2[M+1]+。
【０１５４】
工程２：１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化４６】
2017525734.tif 000048
メタノール（２０ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（９３０ｍｇ、２．３３ミリモル）を加えた。水素ガスをこの混合物中に２時間パージした。反応塊をセライト（商標）で濾過し、メタノール（２０ｍｌ×３）で洗浄した。濾液を合わせ、蒸発乾固させ、標題化合物を得た（８５０ｍｇ、収率：９８．８３％）。
LCMS: 91.67% ESI-MS (m/z): 369.1[M+1]+。
【０１５５】
工程３：化合物Ｂ５
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（８５０ｍｇ、２．３０ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、沈澱を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（５３０ｍｇ、収率：定量的）。
【０１５６】
化合物Ｂ６：１−（４−シアノフェニル）グアニジン
【化４７】
2017525734.tif 000049
【０１５７】
工程１：１−（４−シアノフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化４８】
2017525734.tif 000050
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−アミノベンゾニトリル（９８０ｍｇ、８．２９ミリモル）の撹拌溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．２９ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ×３）およびブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、濃縮乾固した、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得た。得られた固体をカラムクロマトグラフィーにより精製した（４００ｍｇ、収率：１３．３７％）。
LCMS: 99.65% ESI-MS (m/z): 361[M+1]+。
【０１５８】
工程２：化合物Ｂ６
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（４−シアノフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（４００ｍｇ、１．１０ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、固体残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（３５０ｍｇ、収率：定量的）。
【０１５９】
化合物Ｂ７：１−（３−シアノフェニル）グアニジン
【化４９】
2017525734.tif 000051
【０１６０】
工程１：１−（３−シアノフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化５０】
2017525734.tif 000052
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−アミノベンゾニトリル（９５０ｍｇ、８．０４ミリモル）の撹拌溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．０４ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で３６時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、予想される生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ×３）およびブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得た。得られたこの粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物を得た（９８０ｍｇ、収率：３３．９１％）。
LCMS: 84.39% ESI-MS (m/z): 361.1[M+1]+。
【０１６１】
工程２：化合物Ｂ７
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（３−シアノフェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（９８０ｍｇ、２．７２ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（８２０ｍｇ、収率：定量的）。
【０１６２】
化合物Ｂ８：１−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン
【化５１】
2017525734.tif 000053
【０１６３】
工程１：１−（２−（４−ニトロフェノキシ）エチル）ピロリジン
【化５２】
2017525734.tif 000054
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０ｇ、０．０７０８モル）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４．６ｇ、０．１０６３モル）を加えた。２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オール（９．７９ｇｍ、０．０８５０モル）を加え、９０℃で３時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を加え、予想される生成物を酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得た。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物を得た（１０ｇ、収率：５９．７７％）。
LCMS: 99.43% ESI-MS (m/z): 237.05 [M+1]+。
【０１６４】
工程２：４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン
【化５３】
2017525734.tif 000055
５０℃で、メタノール中、Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、１−（２−（４−ニトロフェノキシ）エチル）ピロリジン（２．２ｇ、０．００９３モル）を加えた。この反応混合物に３時間水素ガスをフラッシュした。反応塊をセライト（商標）で濾過し、メタノール（３×１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（１．８ｇ、収率：９３．７１％）。
LCMS: 97.52% ESI-MS (m/z): 206.87 [M+1]+。
【０１６５】
工程３：１−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化５４】
2017525734.tif 000056
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン（４ｇ、０．０１６５モル）の撹拌溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１２ｇ、０．０１６５モル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（６．５ｇ、収率：７４．７３％）。
LCMS: 86.41%, ESI-MS (m/z): 449.3 [M+1]+。
【０１６６】
工程４：化合物Ｂ８
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（６００ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルで摩砕した。濾過した固体を真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（５００ｍｇ、収率：定量的）。
【０１６７】
化合物Ｂ９：１−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン
【化５５】
2017525734.tif 000057
【０１６８】
工程１：１−（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチル）ピロリジン
【化５６】
2017525734.tif 000058
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、５．８４ミリモル）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８５ｇ、８．７６ミリモル）および２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オール（８０７ｍｇ、７．０１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得た。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物を得た（８４０ｍｇ、収率：５４．１９％）。
LCMS: 99.65% ESI-MS (m/z): 266.97 [M+1]+。
【０１６９】
工程２：３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン
【化５７】
2017525734.tif 000059
メタノール（１０ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、１−（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチル）ピロリジン（８４０ｍｇ、３．１５ミリモル）を加えた。水素ガスを反応混合物中に５０℃で３時間パージした。反応塊をセライト（商標）で濾過し、メタノール（１０ｍｌ×３）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（７１０ｍｇ、収率：９５．３０％）。
LCMS: 100%, ESI-MS (m/z): 237.08 [M+1]+。
【０１７０】
工程３：１−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化５８】
2017525734.tif 000060
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン（７１０ｍｇ、３．００８ミリモル）の撹拌溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３２ｍｇ、３．００８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、予想される生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得た。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物を得た（８００ｍｇ、収率：５５．９４％）。
LCMS: 98.16%, ESI-MS (m/z): 479.46 [M+1]+。
【０１７１】
工程４：化合物Ｂ９
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、１−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（８００ｍｇ、１．６７ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（７５０ｍｇ、収率：定量的）。
【０１７２】
化合物Ｂ１０：１−（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン
【化５９】
2017525734.tif 000061
【０１７３】
工程１：１−（２−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチル）ピロリジン
【化６０】
2017525734.tif 000062
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（５ｇ、０．０２９２モル）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．３ｇ、０．０４３８モル）および２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オール（４ｇｍ、０．０３５１モル）を加えた。この混合物を９０℃で２時間振盪した。溶媒を蒸発乾固させ、水（５０ｍｌ）を加えた。このようにして得られた粗沈澱を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した（３．９２ｇ、収率：５１％）。
LCMS: 99.58% ESI-MS (m/z): 267.48 [M+1]+。
【０１７４】
工程２：２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン
【化６１】
2017525734.tif 000063
メタノール（３０ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（３９０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、１−（２−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチル）ピロリジン（３．９ｇ、０．０１４６モル）を加えた。水素ガスを反応混合物中に５０℃で３時間パージした。反応塊をセライト（商標）で濾過し、メタノール（１５ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（３．２ｇ、収率：９２．２１％）。
【０１７５】
工程３：１−（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化６２】
2017525734.tif 000064
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン（４．４ｇ、０．０１８６モル）の溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７７ｇ、０．０１８６モル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水（１００ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ標題化合物を得た（６ｇ、収率：６７．３４％）。
LCMS: 88.62% ESI-MS (m/z): 479 [M+1]+。
【０１７６】
工程４：化合物Ｂ１０
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、１−（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（５００ｍｇ、０．００１０モル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（５００ｇ、収率：定量的）。
【０１７７】
化合物Ｂ１１：１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）グアニジン
【化６３】
2017525734.tif 000065
【０１７８】
工程１：１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３ジＢｏｃ−グアニジン
【化６４】
2017525734.tif 000066
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．７ｇ、３．６６ミリモル）の撹拌溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０ｇ、２．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水（５０ｍｌ）を加え、固体残渣を濾過し、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（１ｇ、収率：６３．０３％）。
LCMS: 98.31% ESI-MS (m/z): 434.3[M+1]+。
【０１７９】
工程２：化合物Ｂ１１
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（１ｇ、０．００２２モル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチルで摩砕し、真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（７００ｍｇ、収率：定量的）。
【０１８０】
化合物Ｂ１２：１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）グアニジン
【化６５】
2017525734.tif 000067
【０１８１】
工程１：１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン
【化６６】
2017525734.tif 000068
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．７ｇ、３．６６ミリモル）の撹拌溶液に、（Ｚ）−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０ｇ、２．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水（５０ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（１ｇ、収率：６３．０３％）。
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 434.2[M+1]+。
【０１８２】
工程２：化合物Ｂ１２
【化６７】
2017525734.tif 000069
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジＢｏｃ−グアニジン（１ｇ、０．２２ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（７００ｍｇ、収率：定量的）。
【０１８３】
１．２．本発明の化合物の合成：
化合物Ｃ１：２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６８】
2017525734.tif 000070
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（１．５ｇ、０．００４８モル）の撹拌溶液に、１−（３−アミノフェニル）グアニジン（Ｂ１）（１．０９ｇ、０．００７２モル）を加えた。次に、Ｋ２ＣＯ３（１．３１ｇ、０．００９６モル）を加え、この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。水を加え、固体を濾過し、水（２５ｍｌ×３）で洗浄し、ヘキサン中で摩砕し、真空下で乾燥させ、粗生成物を得た（１．３５ｇ、収率：７７．２７％）。
LCMS: 77.91% ESI-MS (m/z): 363.12 [M+1]+
【０１８４】
化合物Ｃ２：８−アミノ−２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化６９】
2017525734.tif 000071
ＤＭＳＯ中、２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ１）（１．３５ｇｍ，０．００３７モル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（１．０４ｇｍ，０．０１８６モル）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間加熱した。次に、水を加え、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、純粋な標題化合物を得た（６４２ｍｇ、収率：５１．８５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23(s, 1H), 8.66(s,1H), 8.45-8.43(d, J=8.4Hz, 1H) 7.47-7.46(d, J=2.4Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.15-7.13(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.25(s, 2H), 6.20-6.18(d, J=7.6Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 92.39% ESI-MS (m/z): 333.16 [M+1]+。HPLC: 90.38%。
【０１８５】
化合物Ｃ３：５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７０】
2017525734.tif 000072
【０１８６】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（１５０ｍｇ、０．４８２ミリモル）の撹拌溶液に、１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）グアニジン（Ｂ１１）（２２５ｍｇ、０．９６４ミリモル）を加えた。次に、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４ミリモル）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質をヘキサンにおよび摩砕し、濾過し、乾燥させ、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率：４６．５５％）。
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 446.15 [M+1]+。
【０１８７】
化合物Ｃ４：８−アミノ−５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７１】
2017525734.tif 000073
酢酸（５ｍｌ）中、５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ３）（１５０ｍｇ、０．３３６ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（９４ｍｇ、１．６８ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、ヘキサンで摩砕し、濾過し、標題化合物を得た（１００ｍｇ、収率：７１．４８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.46(d, J=2Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 2H), 6.26(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.08(s, 4H), 2.47(s, 4H), 2.23(s, 3H) ppm。
LCMS: 99.52% ESI-MS (m/z): 416.45 [M+1]+. HPLC: 98.99%。
【０１８８】
化合物Ｃ５：５−メチル−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７２】
2017525734.tif 000074
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（１５０ｍｇ、０．４８２ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）グアニジン（Ｂ１２）（２２５ｍｇ、０．９６４ミリモル）を加えた。次に、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、下で乾燥させ、ヘキサンで摩砕し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率：４６．５５％）。
LCMS: 97.72% ESI-MS (m/z): 446.15 [M+1]+。
【０１８９】
化合物Ｃ６：８−アミノ−５−メチル−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７３】
2017525734.tif 000075
酢酸（５ｍｌ）中、５−メチル−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ５）（１５０ｍｇ、０．３３６ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（９４ｍｇ、１．６８ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、ヘキサンおよび酢酸エチルで摩砕し、標題化合物を得た（１００ｍｇ、収率：７１．４８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.47(d, J=2Hz, 1H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.55(d, J=7.2Hz, 1H), 6.28(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.19(s, 4H), 2.47(s, 4H), 2.26(s, 3H) ppm。
LCMS: 98.13% ESI-MS (m/z): 416.19 [M+1]+. HPLC: 97.11%。
【０１９０】
化合物Ｃ７：２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７４】
2017525734.tif 000076
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（１５０ｍｇ、０．４３９ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−アミノフェニル）グアニジン（Ｂ１）（１３２ｍｇ、０．８７９ミリモル）を加えた。Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過した。この固体を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ヘキサンで摩砕し、標題化合物を得た（８０ｍｇ、収率：４６．３７％）。
LCMS: 81.89% ESI-MS (m/z): 393.14 [M+1]+。
【０１９１】
化合物Ｃ８：８−アミノ−２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７５】
2017525734.tif 000077
酢酸（５ｍｌ）中、２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ７）（８０ｍｇ、０．２０３ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（５６．９３ｍｇ、１．０２ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過した。濾液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、これを分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル  改質剤としてＴＦＡを含有：１５ｍｇ、収率：２０．３０％）により精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.97-6.91(q, J=7.6Hz, 15.6Hz, 2H), 6.19(d, J=7.2Hz, 1H), 5.93(s, 2H), 4.96(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.80% ESI-MS (m/z): 363.13 [M+1]+。HPLC: 97.87%
【０１９２】
化合物Ｃ９：９−メトキシ−５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７６】
2017525734.tif 000078
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（１５０ｍｇ、０．４３９ミリモル）の撹拌溶液に、１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）グアニジン（Ｂ１１）（２０５ｍｇ、０．８７９ミリモル）を加えた。次に、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗物質を得、これをヘキサンで摩砕し、標題化合物を得た（９０ｍｇ、収率：４３．０４％）。
LCMS: 97.29% ESI-MS (m/z): 476.36 [M+1]+。
【０１９３】
化合物Ｃ１０：８−アミノ−９−メトキシ−５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７７】
2017525734.tif 000079
酢酸（５ｍｌ）中、９−メトキシ−５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ９）（９０ｍｇ、０．１８９ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（５２ｍｇ、０．９４６ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、これをヘキサンおよび酢酸エチルで摩砕し、標題化合物を得た（４０ｍｇ、収率：４７．４４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.73(d, J=9.2Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 2H), 5.91(s,2H), 4.03(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.07(t, J=5.2Hz, 4H), 2.47(t, J=5.2Hz, 4H), 2.23(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.56% ESI-MS (m/z): 446.20 [M+1]+. HPLC: 98.29%。
【０１９４】
化合物Ｃ１１：９−メトキシ−５−メチル−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７８】
2017525734.tif 000080
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（１５０ｍｇ、０．４３９ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）グアニジン（Ｂ１２）（２０５ｍｇ、０．８７９ミリモル）を加えた。次に、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗物質を得、これをヘキサンで摩砕し、標題化合物を得た（９０ｍｇ、収率：４３．０４％）。
LCMS: 96.82% ESI-MS (m/z): 476.31 [M+1]+。
【０１９５】
化合物Ｃ１２：８−アミノ−９−メトキシ−５−メチル−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化７９】
2017525734.tif 000081
酢酸（５ｍｌ）中、９−メトキシ−５−メチル−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ１１）（９０ｍｇ、０．１８９ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（５２ｍｇ、０．９４６ミリモル）を加え、この混合物を９０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、これをヘキサンおよび酢酸エチルで摩砕し、標題化合物を得た（４０ｍｇ、収率：４７．４４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.45(d, J=7.2Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.15(t, J=8Hz, 1H), 6.56(d, J=7.6Hz, 1H), 5.96(s,2H), 4.01(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.13( s, 4H), 2.33(s, 4H), 2.23(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.01% ESI-MS (m/z): 446.30 [M+1]+. HPLC: 95.62%。
【０１９６】
化合物Ｃ１３：２−（（３−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８０】
2017525734.tif 000082
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（１５０ｍｇ、０．４８５ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）グアニジン（Ｂ２）（２５０ｍｇ、０．４８１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６６ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、水を加え、固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をヘキサンで摩砕し、乾燥させ、標題化合物を得た（１６０ｍｇ、収率：８４．２１％）。
LCMS: 89.47% ESI-MS (m/z): 393.24 [M+1]+。
【０１９７】
化合物Ｃ１４：８−アミノ−２−（（３−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８１】
2017525734.tif 000083
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中、２−（（３−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ１３）（１６０ｍｇ、０．４０７ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（６８．４ｍｇ，１．２２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水（１０ｍｌ）を加え、粗混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得た。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した（８ｍｇ、収率：５．４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz 1H), 6.80(d, J=9.6Hz, 2H) 6.25(s, 2H), 5.81(s, 1H), 5.04(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 98.48% ESI-MS (m/z): 363.33 [M+1]+。HPLC: 98.47%。
【０１９８】
化合物Ｃ１５：２−（（３−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８２】
2017525734.tif 000084
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（１５０ｍｇ、０．４３９モル）の撹拌溶液に、１−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）グアニジン（Ｂ２）（１５８ｍｇ、０．８７９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗物質を得、これをヘキサンで摩砕し、標題化合物を得た（８０ｍｇ、収率：４３．０７％）。
LCMS: 90.25% ESI-MS (m/z): 423.3.[M+1]+。
【０１９９】
化合物Ｃ１６：８−アミノ−２−（（３−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８３】
2017525734.tif 000085
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、２−（（３−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ１５）（８０ｍｇ、０．１８９ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（５３．０８ｍｇ、０．９４ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、水（１０ｍｌ）を加え、粗物質を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５ｍｇ、収率：２０．１８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.00(s,1H), 7.53(s, 1H) , 6.81(d, J=2Hz, 2H), 5.93(s,2H), 5.83(d, J=2Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.67(s, 3H) ppm。
LCMS: 99.32% ESI-MS (m/z): 393.49 [M+1]+。HPLC: 98.91%。
【０２００】
化合物Ｃ１７：２−（（５−アミノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８４】
2017525734.tif 000086
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（１２０ｍｇ、０．３８７ミリモル）の撹拌溶液に、１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）グアニジン（Ｂ３）（７７ｍｇ、０．４６４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．７７４ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、水（５ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をヘキサンで摩砕し、標題化合物を得た（５０ｍｇ、収率：３４．０８％）。
【０２０１】
化合物Ｃ１８：８−アミノ−２−（（５−アミノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８５】
2017525734.tif 000087
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中、２−（（５−アミノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ１７）（５０ｍｇ、０．１３１ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（３６ｍｇ、０．６５７ミリモル）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。水（２ｍｌ）を加え、この粗生成物を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した（１２ｍｇ、収率：２６．０５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.35(d, J=8.8Hz, 1H), 7.45(d, J=2.4Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz 1H), 7.09(dd, J=8.4Hz, 2.4HZ, 1H) 6.91-6.83(m, 1H), 6.27(s, 2H), 4.99(s, 2H), 3.67(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.26% ESI-MS (m/z): 351.33 [M+1]+。HPLC: 97.01%
【０２０２】
化合物Ｃ１９：２−（（３−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８６】
2017525734.tif 000088
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（１００ｍｇ、０．３２２ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）グアニジン（Ｂ４）（７７ｍｇ、０．３８７モル）およびＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱し、水（３ｍｌ）を加え、このようにして得られた沈澱を濾過した。この固体を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ヘキサンで摩砕した（８０ｍｇ、収率：６５．４３％）。
【０２０３】
化合物Ｃ２０：８−アミノ−２−（（３−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８７】
2017525734.tif 000089
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中、２−（（３−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ１９）（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（５９ｍｇ、１．０５ミリモル）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。水を加え、粗混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（１２ｍｇ、収率：２６．０５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47(s, 1H) 8.69(s, 1H), 8.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz 1H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.29(s, 2H), 5.95(d, J=11.2Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 99.42% ESI-MS (m/z): 351.07 [M+1]+。HPLC: 98.85%。
【０２０４】
化合物Ｃ２１：２−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８８】
2017525734.tif 000090
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（８０ｍｇ、０．２５８ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）グアニジン（Ｂ５）（５２ｍｇ、０．３０９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７１．２ｍｇ、０．５１６ミリモル）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。水（５ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をヘキサンで摩砕し、標題化合物を得た（７５ｍｇ、収率：７６．５３％）。
【０２０５】
化合物Ｃ２２：８−アミノ−２−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化８９】
2017525734.tif 000091
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中、２−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ２１）（７５ｍｇ、０．１９７ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（５５．２６ｍｇ、０．９８６ミリモル）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。水（３ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンで摩砕し、純粋な予想化合物を得た（３５ｍｇ、収率：５０．７２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.38(dd, J=8Hz, 2.4Hz 1H), 7.13(dd, J=8.4Hz, 2.4HZ, 1H) 6.96-6.89(m, 2H), 6.26(s, 2H), 5.11(s, 2H), 3.69(s, 3H) ppm。
LCMS: 91.06% ESI-MS (m/z): 351.13 [M+1]+。HPLC: 91.33%。
【０２０６】
化合物Ｃ２３：２−（（５−アミノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９０】
2017525734.tif 000092
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（１５０ｍｇ、０．４３９ミリモル）の撹拌溶液に、１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）グアニジン（Ｂ３）（１４７ｍｇ、０．８７９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗物質を得、これをヘキサンで摩砕し、予想化合物を得た（８０ｍｇ、収率：４６．３７％）。
【０２０７】
化合物Ｃ２４：８−アミノ−２−（（５−アミノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９１】
2017525734.tif 000093
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、２−（（５−アミノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ２３）（８０ｍｇ、０．１９４ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（５６．９３ｍｇ、１．０２ミリモル）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、水（２０ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、予想化合物を得た（１５ｍｇ、収率：２０．３０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66(d, J=9.6Hz, 2H), 7.95(s,1H), 7.52(s, 1H), 7.40(dd, J=2.8Hz, 7.2Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.8Hz, 11.2Hz, 1H), 6.26-6.22(m, 1H), 5.93(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.01(s, 3H),3.67(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.25% ESI-MS (m/z): 381.28 [M+1]+。HPLC: 97.19%。
【０２０８】
化合物Ｃ２５：２−（（３−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９２】
2017525734.tif 000094
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（１５０ｍｇ、０．４３９ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）グアニジン（Ｂ４）（１４７ｍｇ、０．８７９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱し、水（１０ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗物質を得、これをヘキサンで摩砕し、予想化合物を得た（８０ｍｇ、収率：４６．３７％）。
LCMS: 88.18% ESI-MS (m/z): 411.15 [M+1]+。
【０２０９】
化合物Ｃ２６：８−アミノ−２−（（３−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９３】
2017525734.tif 000095
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、２−（（３−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ２５）（８０ｍｇ、０．１９４ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（５６．９３ｍｇ、１．０２ミリモル）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、水（１０ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（３０ｍｇ、収率：４０．６０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.12(d, J=12Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 5.96(s,2H), 5.30(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 98.58% ESI-MS (m/z): 381.19 [M+1]+。HPLC: 95.92%。
【０２１０】
化合物Ｃ２７：２−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９４】
2017525734.tif 000096
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（１５０ｍｇ、０．４３９ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）グアニジン（Ｂ５）（１４７ｍｇ、０．８７９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、水（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗物質をヘキサンで摩砕し、予想化合物を得た（８０ｍｇ、収率：４６．３７％）。
【０２１１】
化合物Ｃ２８：８−アミノ−２−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９５】
2017525734.tif 000097
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、２−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ２７）（８０ｍｇ、０．１９４ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（５６．９３ｍｇ、１．０２ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、水（２０ｍｌ）を加え、このようにして得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（１５ｍｇ、収率：２０．３０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34(s, 1H), 8.67(s,1H), 7.99(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93-6.91(m, 2H), 5.93(s,2H), 5.05(s, 2H),4.05(s, 3H),3.67(s, 3H) ppm。
LCMS: 99.39% ESI-MS (m/z): 381.09[M+1]+. HPLC: 98.61%。
【０２１２】
化合物Ｃ２９：３−（（９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化９６】
2017525734.tif 000098
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（１５０ｍｇ、０．４３９ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−シアノフェニル）グアニジン（Ｂ７）（１４０ｍｇ、０．８７９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３１ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、水（３ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、ヘキサンで摩砕し、純粋な予想化合物を得た（８０ｍｇ、収率：４５．２１％）。
LCMS: 68.27% ESI-MS (m/z): 401.20 [M-1]-。
【０２１３】
化合物Ｃ３０：８−アミノ−２−（（３−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−９−メトキシ−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９７】
2017525734.tif 000099
メタノール（２ｍｌ）中、ラネーニッケル（３０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、メタノール性アンモニア（１０ｍｌ）中の３−（（９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロ−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｃ２９）（８０ｍｇ、０．２０６ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２ガス中、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライト（商標）で濾過し、メタノール（２０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させて粗物質を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（２０ｍｇ、収率：２５．７９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77(s, 1H) 8.74(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.73(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.09(s,1H), 5.99(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.99(s, 2H), 3.69(s, 3H) ppm。
LCMS: 96.33% ESI-MS (m/z): 377.19 [M+1]+。HPLC: 95.18%。
【０２１４】
化合物Ｃ３１：２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９８】
2017525734.tif 000100
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−ブロモ−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ４）（０．１５ｇ、０．５４ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−アミノフェニル）グアニジン（Ｂ１）（０．１５１ｇ、１．１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２０９ｇ、１．５１ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、水（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過した。その後、この固体を水（１５ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ヘキサンで摩砕し、予想化合物（０．０８ｇ、収率：４５．４８％）を得た。
LCMS: 67.08% ESI-MS (m/z): 347.12 [M-1]-。
【０２１５】
化合物Ｃ３２：８−アミノ−２−（（３−アミノフェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化９９】
2017525734.tif 000101
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中、２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ３２）（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＳＨ（６１ｍｇ、１．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、水（８ｍｌ）を加え、このようにして得られた懸濁液を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（１５ｍｇ、収率：２０．４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.35(s, 1H), 9.19(s,1H), 8.40(t, J=8.4Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.15(d, J=9.2Hz, 1H), 6.97-9.93(m, 2H), 6.24(s, 2H), 6.17(d, J=6Hz, 1H), 5.03(s, 2H) ppm。
LCMS: 98.25% ESI-MS (m/z): 319 [M+1]+。HPLC: 97.08%。
【０２１６】
化合物Ｃ３３：５−メチル−８−ニトロ−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１００】
2017525734.tif 000102
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（８００ｍｇ、２．５８ミリモル）の撹拌溶液に、１−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン（Ｂ８）（８３０ｍｇ、３．３６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．０６ｇｍ、７．７４ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、水を加え、固体を濾過し、水（２５ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ヘキサンで摩砕し、予想化合物を得た（５５０ｍｇ、収率：４６．２１％）。
【０２１７】
化合物Ｃ３４：８−アミノ−５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０１】
2017525734.tif 000103
酢酸（５ｍｌ）中、５−メチル−８−ニトロ−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ３３）（４００ｍｇ、０．８６ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（２００ｍｇ、４．３４ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。次に、酢酸エチルを加え、固体を濾過し、酢酸エチル（ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、このようにして得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンで摩砕し、純粋な予想化合物を得た（３００ｍｇ、収率：８０．４２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36(s, 1H), 8.66(s,1H), 8.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.76(d, J=9.2Hz, 2H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.12(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.95(d, J=9.2Hz, 2H), 6.26(s, 2H), 4.05(t, J=5.6Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 2.79(t, J=4.8Hz, 2H), 2.54(s, 4H), 1.69(s, 4H) ppm。
LCMS: 98.09% ESI-MS (m/z): 431.45 [M+1]+。HPLC: 97.53%。
【０２１８】
化合物Ｃ３５：Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５，６ジヒドロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−８−イル）アセトアミド
【化１０２】
2017525734.tif 000104
無水酢酸（２ｍｌ）中、８−アミノ−５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ３４）（１５０ｍｇ、０．３４８ミリモル）の撹拌溶液を９０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗物質をヘキサンおよび酢酸エチルで摩砕し、予想化合物を得た（４０ｍｇ、収率：２４．２９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.54(s,1H), 9.55(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.63(d, J=8Hz 2H), 8.19(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H), 4.06(t, J=5.6Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.83(s, 2H), 2.57(s, 4H), 2.14(s, 4H) ppm。
LCMS: 96.03% ESI-MS (m/z): 473.21[M+1]+。HPLC: 95.80%。
【０２１９】
化合物Ｃ３６：５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ３７）
【化１０３】
2017525734.tif 000105
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ３）（０．１５ｇ、０．５６６ミリモル）の撹拌溶液に、１−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン（Ｂ８）（０．２８ｇ、１．１３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５５ｇｍ、１．６９ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、水を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（２５ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ヘキサンおよび酢酸エチル(ethyl acetated)で摩砕し、予想化合物を得た（０．０３ｇ、収率：１２．８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.45(d, J=7.2Hz 1H), 8.28(d, J=8.4Hz 1H), 7.82(t, J=8Hz, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(t, J=6.8Hz, 1H), 6.95(d, J=8.4Hz, 2H), 4.05(s, 2H), 3.70(s, 3H), 2.76(s, 4H), 1.99(s, 4H), 1.70(s, 4H) ppm。
LCMS: 91.48% ESI-MS (m/z): 461.19 [M+1]+。HPLC: 92.36%。
【０２２０】
化合物Ｃ３７：９−メトキシ−２−（（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０４】
2017525734.tif 000106
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（２００ｍｇ、０．５８６ミリモル）の撹拌溶液に、１−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン（Ｂ９）（３２６ｍｇ、１．１７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７６ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、このようにして得られた固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗混合物を得、これをヘキサンで摩砕し、予想化合物を得た（１５０ｍｇ、収率：４９．１５％）。
LCMS: 77.14% ESI-MS (m/z): 521.29 [M+1]+。
【０２２１】
化合物Ｃ３８：８−アミノ−９−メトキシ−２−（（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０５】
2017525734.tif 000107
酢酸（５ｍｌ）中、９−メトキシ−２−（（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ３８）（１５０ｍｇ、０．２８８ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（８０ｍｇ、１．４４ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した（１５ｍｇ、収率：１０．１６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.54(d, J=6.4Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 4.01(s, 4H), 3.79(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.77(s, 4H),1.72(s,4H) ppm。
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 491.62 [M+1]+。HPLC: 100%。
【０２２２】
化合物Ｃ３９：９−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０６】
2017525734.tif 000108
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（２００ｍｇ、０．５８６ミリモル）の撹拌溶液に、１−（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン（Ｂ１０）（３２６ｍｇ、１．１７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７６ミリモル）を加えた。この反応物を９０℃で２時間加熱した。次に、水（１５ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗物質を得、これをヘキサンで摩砕した（１５０ｍｇ、収率：４９．１５％）。
LCMS: 80.43% ESI-MS (m/z): 521.19 [M+1]+。
【０２２３】
化合物Ｃ４０：８−アミノ−９−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０７】
2017525734.tif 000109
酢酸（５ｍｌ）中、９−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ３９）（１５０ｍｇ、０．２８８ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（８０ｍｇ、１．４４ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した（１５ｍｇ、収率：１０．１６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64(s, 1H), 8.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(s, 2H), 7.53(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.67 (t, J=7.6Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 4.30(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.57-3.51(m, 4H),1.93(s,4H) ppm。
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 491.33 [M+1]+。HPLC: 99.42%。
【０２２４】
化合物Ｃ４１：９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロ−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０８】
2017525734.tif 000110
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ２）（１００ｍｇ、０．２９４ミリモル）の撹拌溶液に、１−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン（Ｂ８）（８７．５ｍｇ、０．３５２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８１．１ｍｇ、０．５８８ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、水（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、これをヘキサンで摩砕し、予想化合物を得た（７５ｍｇ、収率：５２．１６％）。
LCMS: 92.90% ESI-MS (m/z): 491.47 [M+1]+。
【０２２５】
化合物Ｃ４２：８−アミノ−９−メトキシ−５−メチル−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１０９】
2017525734.tif 000111
酢酸（５ｍｌ）中、９−メトキシ−５−メチル−８−ニトロ−２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ４１）（７５ｍｇ、０．１５３ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（４２．７ｍｇ、０．７６５ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させて粗生成物を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンで摩砕し、純粋な予想化合物を得た（３５ｍｇ、収率：５０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 2H), 7.54(s, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 5.97(s, 2H), 4.31(t, J=4.4Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.58(br, 4H), 3.17-3.13(m, 2H), 2.03(Br, 2H), 1.91(Br, 2H) ppm。
LCMS: 89.90% ESI-MS (m/z): 461.61 [M+1]+。HPLC: 89.33%。
【０２２６】
化合物Ｃ４３：２−（（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１０】
2017525734.tif 000112
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（２００ｍｇ、０．６４５１ミリモル）の溶液に、１−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン（Ｂ９）（２７０ｍｇ、０．９６７６ミリモル）を加えた。Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２９ミリモル）を加え、９０℃で２時間加熱した。水を加え、固体を濾過し、固体を水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、ヘキサンで摩砕し、標題化合物を得た（１００ｍｇ  収率：３１．７１％）。
【０２２７】
化合物Ｃ４４：８−アミノ−２−（（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１１】
2017525734.tif 000113
酢酸（５ｍｌ）中、２−（（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ４３）（１００ｍｇ、０．２０４０ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（１００ｍｇ、２．０４０ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した（６０ｍｇ、収率：６３．６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.47(s,1H), 7.39(d, J=7.6Hz, 1H), 7.12-7.05(m, 2H), 4.20(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.49-3.40(m, 2H), 3.15(s, 4H), 2.05(s, 2H), 1.91(s, 2H) ppm。
LCMS: 97.23% ESI-MS (m/z): 461.26 [M+1]+。HPLC: 96.33%。
【０２２８】
化合物Ｃ４５：２−（（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１２】
2017525734.tif 000114
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（Ａ１）（１００ｍｇ、０．３２２５ミリモル）の撹拌溶液に、１−（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）グアニジン（Ｂ１０）（１３４ｍｇ、０．４８３８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６４５１ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、水を加え、固体を濾過し、さらなる水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、これをヘキサンで摩砕した（１０７ｍｇ、収率：６７．８６％）。
【０２２９】
化合物Ｃ４６：８−アミノ−２−（（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
【化１１３】
2017525734.tif 000115
酢酸（５ｍｌ）中、２−（（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−８−ニトロピリミド［５，４−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ４５）（１００ｍｇ、０．２０４０ミリモル）の撹拌溶液に、鉄粉（１００ｍｇ、２．０４０ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させて粗生成物を得、これをメタノールで摩砕し、純粋な予想化合物を得た（１８ｍｇ、収率：１７．９２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.34(d, J=8.8Hz, 1H), 8.18(d, J=8.8Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.10(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 6.75-6.69(m, 2H), 4.32(t, J=4.8Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.65-3.59(m, 2H), 3.18-3.13(m, 2H), 2.08(s, 2H), 1.91(s, 2H) ppm。
LCMS: 99.43% ESI-MS (m/z): 461.26 [M+1]+。HPLC: 98.01%。
【０２３０】
２．本発明による化合物の生物活性
以下の実施例では下記の略語を使用する。
ＥＣ５０＝その最大効果の５０％が見られる化合物の濃度
ＦＣＳ＝ウシ胎仔血清
ＩＣ５０＝５０％阻害を誘導する化合物の濃度
ＩＭＤＭ＝イスコブの改変ダルベッコ培地
ＰＳＦＧ＝ペニシリン・ストレプトマイシン・ファンギゾン
ＲＰＭＩ＝Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地
【０２３１】
２．１．酵素アッセイ
組換えＦＬＴ３（＃ＰＶ３１８２）、ＪＡＫ２（＃ＰＶ４２１０）およびＪＡＫ３（＃ＰＶ３８５５）酵素は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。ＦＬＴ３−ＩＴＤ（＃０７７８−００００−１）およびＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙ（＃１４−６１０）は、それぞれＰｒｏｑｕｉｎａｓｅおよびＭｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。
【０２３２】
これらのアッセイは、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ法に基づき３８４ウェルプレートで行った。
【０２３３】
ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙアッセイ：  １５ｎＭのＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙ、３ｎＭの２３６キナーゼトラッカー（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃ＰＶ５５９２）および６ｎＭのユウロピウムタグ付き抗ＧＳＴ  Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）抗体を、総容量１５μＬの反応混合物として混合する。
【０２３４】
ＦＬＴ３アッセイ：  １５ｎＭのＦＬＴ３、３ｎＭの２３６キナーゼトラッカー（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃ＰＶ５５９２）および６ｎＭのユウロピウムタグ付き抗Ｈｉｓ  Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）抗体を、総容量１５μＬの反応混合物として混合する。
【０２３５】
ＪＡＫ２アッセイ：  １５ｎＭのＪＡＫ２、１５０ｎＭの２３６キナーゼトラッカー（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃ＰＶ５５９２）および６ｎＭのユウロピウムタグ付き抗ＧＳＴ  Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）抗体を、総容量１５μＬの反応混合物として混合する。
【０２３６】
ＪＡＫ３アッセイ：  １５ｎＭのＪＡＫ２、３ｎＭの２３６キナーゼトラッカー（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃ＰＶ５５９２）および６ｎＭのユウロピウムタグ付き抗ＧＳＴ  Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）抗体を、総容量１５μＬの反応混合物として混合する。
【０２３７】
ＩＣ５０は、純粋なＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ８４１８）中の１０ｍＭ化合物溶液原液を用い、＞１０００倍濃度範囲にわたる８点の用量反応曲線から決定した。供試溶液全体のＤＭＳＯ濃度は１％であった。反応を２５℃１時間進行させ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ分光計を用い、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの推奨に従って明らかにした。
【０２３８】
ＩＣ５０は、ソフトウエアＰｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を用いて生成した。結果を表１に示す。
【０２３９】
【表１】
2017525734.tif 000116
【０２４０】
２．２．抗増殖活性のアッセイ
細胞株ＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１３を、供給者の推奨に従い、表２に示される条件に従って増殖させる。
【０２４１】
【表２】
2017525734.tif 000117
【０２４２】
アッセイは９６ウェルプレートで行う。細胞を０日目に継代培養し、１日目に播種し、評価のために漸増量の化合物を加える。プレートを５％ＣＯ２大気下、３７℃で７２時間インキュベートする。
【０２４３】
０．１％ＤＭＳＯ溶液を得るために、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ８４１４）中の化合物原液からハーフログ希釈(Half-logarithmic dilutions)を行った。
【０２４４】
細胞の生存率は、４日目にＡＴＰＬｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃６０１６９４７）キットを用いて測定する。
【０２４５】
ＥＣ５０は、所内で開発した曲線フィッティングソフトウエアを用いて計算し、表３に示す。
【０２４６】
【表３】
2017525734.tif 000118
【国際調査報告】
2017525734.tif 000129
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