(57)【要約】  【解決手段】  本出願書類は、例えば過活動膀胱および前立腺障害などの下部尿路系の治療に有用であるソラベグロンを有する医薬組成物に関する。さらに、本出願書類は、ソラベグロンを有する医薬組成物を使用し、下部尿路症状を治療する方法に関する。一部の実施形態では、ソラベグロンを有する医薬組成物が２段階の薬物放出送達系を有する。  【選択図】      図１
2017537165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、治療有効量のソラベグロンを有し、前記医薬組成物は、第１目標Ｃｍａｘ、第２目標Ｃｍａｘ、前記第１目標Ｃｍａｘと前記第２目標Ｃｍａｘとの間の第１目標Ｃｍｉｎ、および前記第２目標Ｃｍａｘ後の第２目標Ｃｍｉｎを達成する医薬組成物。
【請求項２】
請求項１記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、２４時間中約６〜約９時間で約１μｇ／ｍｌ以下の血漿中濃度を達成する医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、約１１，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約３０，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの標的ＡＵＣを達成する医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第１目標Ｃｍａｘはソラベグロンの第１の放出開始後に達成され、前記第２目標Ｃｍａｘはソラベグロンの第２の放出開始後に達成される医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第１目標Ｃｍａｘは約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌである医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第２目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌである医薬組成物。
【請求項７】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第１のＣｍｉｎは約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌである医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第２のＣｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第１目標Ｃｍａｘ〜前記第２目標Ｃｍａｘまでの時間は約２〜約８時間である医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第１のＣｍｉｎは最初の投与後約４〜約８時間で達成される医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第２のＣｍｉｎは前記医薬組成物の投与後約２４時間までに達成される医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第１のＣｍａｘは最初の投与後約０．７５〜約４時間で達成される医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の医薬組成物において、前記第２のＣｍａｘは第１のＣｍｉｎ後約２〜約８時間で達成される医薬組成物。
【請求項１４】
請求項４記載の医薬組成物において、前記第１の放出が約７５ｍｇ〜約４００ｍｇのソラベグロンを有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項４記載の医薬組成物において、前記第２の放出が約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのソラベグロンを有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の医薬組成物であって、さらに、抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、一過性受容体電位（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される１若しくはそれ以上の追加の治療薬を有する医薬組成物。
【請求項１７】
ソラベグロンを送達する医薬組成物であって、
ａ．ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する少なくとも１つの速放性組成物と、
ｂ．ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する少なくとも１つの徐放性組成物と、
を有する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７記載の医薬組成物において、前記少なくとも１つの速放性組成物が約７５ｍｇ〜約４００ｍｇのソラベグロンを有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１７記載の医薬組成物において、前記少なくとも１つの徐放性組成物が約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのソラベグロンを有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１７記載の医薬組成物において、前記少なくとも１つの速放性組成物が、治療を必要とする患者への投与後約０．７５〜約４時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１７記載の医薬組成物において、前記少なくとも１つの除放性組成物が、第１のＣｍｉｎ後約２〜約８時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１７記載の医薬組成物であって、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加の治療薬または治療を有し、前記１若しくはそれ以上の追加の治療薬または治療は、抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、一過性受容体電位（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２記載の医薬組成物において、前記１若しくはそれ以上の追加の治療薬は、ソラベグロンを有する前記医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１７記載の医薬組成物において、前記少なくとも１つの速放性組成物が、約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘを達成する医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１７記載の医薬組成物において、前記少なくとも１つの徐放性組成物が、約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘを達成する医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１７記載の医薬組成物において、約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎが、治療を必要とする患者への投与後約４〜約８時間で達成される医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１７記載の医薬組成物において、約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌのＣｍｉｎが、治療を必要とする患者への投与後約２４時間までに達成される医薬組成物。
【請求項２８】
それを必要とする患者のＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸管症候群、胃腸障害、早期産、うつ病、および不安を治療する方法であって、ソラベグロンを送達する医薬組成物を前記患者に投与する工程を有し、前記医薬組成物は、ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する速放性組成物と、ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する徐放性組成物とを有する方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法において、前記患者は、投与後約０．７５〜約４時間で約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘに達する方法。
【請求項３０】
請求項２８記載の方法において、前記患者は、投与後約４〜約８時間で約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍｉｎに達する方法。
【請求項３１】
請求項２８記載の方法において、前記患者は、第１のＣｍｉｎ後約２〜約８時間で約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘに達する方法。
【請求項３２】
請求項２８記載の方法において、前記患者は、投与後約２４時間までに約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍｉｎに達する方法。
【請求項３３】
請求項２８記載の方法であって、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加の治療薬または治療を投与する工程を有し、前記１若しくはそれ以上の追加の治療薬または治療は、抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、一過性受容体電位（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される方法。
【請求項３４】
請求項３３記載の方法において、前記１若しくはそれ以上の追加の治療薬は、ソラベグロンを有する前記医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる方法。
【請求項３５】
請求項２８記載の方法において、前記医薬組成物はそれを必要とする患者に１日１回投与される方法。
【請求項３６】
請求項２８記載の方法において、前記ＬＵＴＳは過活動膀胱および前立腺疾患から選択される方法。
【請求項３７】
ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安を治療する方法であって、治療有効量のソラベグロンを有する医薬組成物を投与する工程を有し、前記医薬組成物は、少なくとも２回の放出でソラベグロンを放出し、ソラベグロンの第１の放出は第１目標Ｃｍａｘを達成し、ソラベグロンの第２の放出は第２目標Ｃｍａｘを達成し、第１目標Ｃｍｉｎは前記第１の放出と前記第２の放出との間で達成され、第２のＣｍｉｎは前記第２の放出後に達成される方法。
【請求項３８】
請求項３７記載の方法において、前記第１目標Ｃｍａｘは約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌである方法。
【請求項３９】
請求項３７記載の方法において、前記第２目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌである方法。
【請求項４０】
請求項３７記載の方法において、前記第１のＣｍｉｎは約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌである方法。
【請求項４１】
請求項３７記載の方法において、前記第２のＣｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである方法。
【請求項４２】
請求項３７記載の方法であって、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加の治療薬または治療を投与する工程を有し、前記１若しくはそれ以上の追加の治療薬または治療は、抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、一過性受容体電位（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される方法。
【請求項４３】
請求項４２記載の方法において、前記１若しくはそれ以上の追加の治療薬は、ソラベグロンを有する前記医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる方法。
【請求項４４】
請求項３７記載の方法において、前記医薬組成物はそれを必要とする患者に１日１回投与される方法。
【請求項４５】
請求項３７記載の方法において、前記ＬＵＴＳは過活動膀胱および前立腺疾患から選択される方法。
【請求項４６】
請求項３６または４５記載の方法において、過活動膀胱の治療は、尿意逼迫の頻度、夜間頻尿、排尿頻度の増加、および尿失禁、排尿量、排尿後残尿量、および患者報告による転帰から成る群から選択される、ＯＡＢの１若しくはそれ以上の症状の治療を有する方法。
【請求項４７】
請求項１記載の医薬組成物において、前記ソラベグロンはソラベグロンのアモルファス状固体形態である医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４７記載の医薬組成物であって、さらに、ソラベグロンの２種類の異なる放出を有する医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４８記載の医薬組成物において、前記２種類の放出が２種類の異なる薬物送達系に含まれる医薬組成物。
【請求項５０】
請求項４８記載の医薬組成物において、前記２種類の放出が１つの薬物送達系に含まれる医薬組成物。
【請求項５１】
請求項４９記載の医薬組成物において、前記薬物送達系は、錠剤、二層錠、カプセル、マルチパーティクル、薬物コーティングスフィア／ペレット、マトリックス錠、およびマルチコア錠から選択される医薬組成物。
【請求項５２】
請求項５０記載の医薬組成物において、前記薬物送達系は、錠剤、二層錠、カプセル、マルチパーティクル、薬物コーティングスフィア／ペレット、マトリックス錠、およびマルチコア錠から選択される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願書類は、２０１４年１２月３日に提出された米国特許仮出願第６２／０８７，０２１号「COMPOSITIONS AND METHODS OF USING MODIFIED RELEASE SOLABEGRON FOR LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS（下部尿路系症状を対象とした徐放性ソラベグロンの組成物及び使用方法）」に対し、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、国内優先権を請求する一般の特許出願であり、この参照によりその全体がすべての目的で本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本出願書類の実施形態は、ソラベグロンの第１目標Ｃｍａｘ、ソラベグロンの第２目標Ｃｍａｘ、ソラベグロンの第１目標Ｃｍａｘとソラベグロンの第２目標Ｃｍａｘとの間のソラベグロンの第１目標Ｃｍｉｎ、およびの第２目標Ｃｍａｘ後のソラベグロンの第２のＣｍｉｎを達成する治療有効量のソラベグロンを有する医薬組成物に関する。実施形態では、特に例えば１日２回投与可能なソラベグロンの速放性製剤と比較した場合、前記医薬組成物がβ−３アドレノレセプターの脱感作を抑制する。実施形態では、前記医薬組成物が、２４時間中の約６時間〜約９時間、ソラベグロンの血漿中濃度［Ｃ］約１μｇ／ｍｌを達成する。実施形態では、前記医薬組成物が２４時間でＡＵＣ約１１，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約３０，０００  ｎｇ．ｈｒ／ｍｌを達成する。実施形態では、前記医薬組成物がそれを必要とする患者に１日１回投与される。
【０００３】
さらなる実施形態は、これに限定されるものではないが、下部尿路系症状（以下「ＬＵＴＳ」とする）、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸障害、早期陣痛、うつ病、および不安を含む疾患の治療に対する、そのような医薬組成物の使用に関する。実施形態では、ＬＵＴＳは過活動膀胱および／または前立腺障害である可能性がある。
【０００４】
β−３アドレノレセプターのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の作用薬誘導脱感作については、あまり研究されていない。多くの疾患プロセスにおいて、ＧＰＣＲ脱感作は疾患プロセスに関与する、または治療薬の効果を制限すると考えられる。前記受容体系分子が薬物に長期間曝露すると、受容体がダウンレギュレートされる。ダウンレギュレーションは、細胞の多数の受容体系分子が減少する場合に起こるため、前記治療薬の連続投与に対する反応を抑制する。さらに、同じ治療反応を達成するため、時間とともにより多くの薬物が必要となることも多い。ソラベグロンの治療上有効な特性を増大するが、その他の点では上記の脱感作を最小限とする医薬組成物について、本明細書で説明する。
【０００５】
ソラベグロン（３’−［（２−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝エチル）アミノ］ビフェニル−３−カルボン酸）はβ−３アドレノレセプター作動薬であり、以下の構造を有する。  
【化１】
2017537165.tif 000003
【０００６】
これについては、２０１５年６月３０日に提出された米国特許第６，２５１，９２５号明細書、米国特許第８，６４２，６６１号明細書、および米国特許公開第２０１３／０１７２２７７Ａ１号およびＰＣＴ出願第ＵＳ２０１５／３８５８３号でさらに説明される。ソラベグロンは過活動膀胱（以下「ＯＡＢ」とする）の症状を有意に抑制することが示された。中等度から重度のＯＡＢ女性のＯＡＢは、ソラベグロンが安全で忍容性に優れることを示しており、プラセボと比較して有害事象に有意な差があることは示していない。
【０００７】
β−３アドレノレセプターの作用薬の使用がβ−３受容体の脱感作により制限を受けるか否かという問題が生じる。気道平滑筋のβ−２アドレノレセプター同様、β−３アドレノレセプター作用薬の連続的、長期的投与が膀胱平滑筋のβ−３アドレノレセプター脱感作を誘発すると考えられる。β−３アドレノレセプター作用薬の長期曝露によりβ−３受容体数が減少する、結合親和性が低下する、または受容体後シグナル伝達のメカニズムおよび第２のメッセンジャーシグナル伝達が減少し、治療反応が低下する可能性がある。
【０００８】
本出願書類の実施形態は、ソラベグロンの第１目標Ｃｍａｘ、ソラベグロンの第２目標Ｃｍａｘ、ソラベグロンの第１目標Ｃｍａｘとソラベグロンの第２目標Ｃｍａｘとの間のソラベグロンの第１目標Ｃｍｉｎ、およびの第２目標Ｃｍａｘ後のソラベグロンの第２のＣｍｉｎを達成する治療有効量のソラベグロンを有する医薬組成物に関する。実施形態では、前記医薬組成物が１単位の用量である。実施形態では、前記医薬組成物が２単位の用量である。
【０００９】
実施形態では、ソラベグロンがソラベグロンまたはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、ソラベグロンがアモルファスまたは遊離塩基である。実施形態では、その薬学的に許容される塩に、これに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベンゼン酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、ｌ，ｌ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、様々なアミノ酸、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、鉄、ジエタノールアミン、有機アミンなどのアミン、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインを含む。実施形態では、ソラベグロンが塩酸ソラベグロンである。
【００１０】
実施形態では、特に例えば１日２回投与可能なソラベグロンの速放性製剤と比較した場合、前記医薬組成物がβ−３アドレノレセプターの脱感作を抑制する、または、そうでない場合はソラベグロンの治療効果を増大する。脱感作は、前記β−３アドレノレセプターがそれ以外は作動薬（または拮抗薬）に反応しない、作動薬（または拮抗薬）に対する反応性が低い、または標的組織（例えば、膀胱）がそれ以外は作動薬（または拮抗薬）反応しない、または反応性が低い場合に発生する。
【００１１】
実施形態では、前記医薬組成物が、２４時間で標的曲線下面積（以下ＡＵＣ）の約１１，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約３０，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌを達成する。実施形態では、前記医薬組成物が２４時間で約１５〜約２２時間治療利益を提供する。実施形態では、前記医薬組成物が２４時間で約１５〜約２２時間治療有効性［Ｃ］を提供する。
【００１２】
実施形態では、前記第１目標Ｃｍａｘは約１μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１目標Ｃｍａｘは約１μｇ／ｍｌ〜約２μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１目標Ｃｍａｘは約２．０μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１目標Ｃｍａｘは約２．０μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌである。
【００１３】
実施形態では、前記第１目標Ｃｍｉｎは０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１目標Ｃｍｉｎは０．２５μｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１目標Ｃｍｉｎは約０．５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１目標Ｃｍｉｎは約０．５μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１目標Ｃｍｉｎは約０．７５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第１．２５目標Ｃｍｉｎは０．２５μｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。
【００１４】
実施形態では、前記第２目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４．０μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第２目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第２目標Ｃｍａｘは約２．５μｇ／ｍｌ〜約４．０μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第２目標Ｃｍａｘは約２．０μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第２目標Ｃｍａｘは約２．０μｇ／ｍｌ〜約３．０μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第２目標Ｃｍａｘは約３．０μｇ／ｍｌ〜約４．０μｇ／ｍｌである。
【００１５】
実施形態では、前記第２目標Ｃｍｉｎは１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第２目標Ｃｍｉｎは約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第２目標Ｃｍｉｎは約０．５μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである。実施形態では、前記第２目標Ｃｍｉｎは約０．７５μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである。
【００１６】
実施形態では、前記第１のＣｍａｘは、前記医薬組成物投与後約０．７５〜約４時間（すなわち、第１のＴｍａｘ）で達成される。実施形態では、前記第１のＣｍａｘは、前記医薬組成物投与後約１．５〜約３時間（すなわち、第１のＴｍａｘ）までに達成される。
【００１７】
実施形態では、前記第１のＣｍｉｎは、前記医薬組成物投与後約４〜約８時間（すなわち、第１のＴｍｉｎ）で達成される。実施形態では、前記第１のＣｍｉｎは、前記医薬組成物投与後約５〜約６時間（すなわち、第１のＴｍｉｎ）で達成される。
【００１８】
実施形態では、前記第１のＣｍａｘ〜前記第２目標Ｃｍａｘまでの時間は約２〜約８時間である。実施形態では、前記第１のＣｍａｘ〜前記第３目標Ｃｍａｘまでの時間は約３〜約７時間である。実施形態では、前記第１のＣｍａｘ〜前記第４目標Ｃｍａｘまでの時間は約４〜約６時間である。
【００１９】
実施形態では、前記第２のＣｍａｘは、前記医薬組成物投与後約１２〜約２０時間（すなわち、第２のＴｍａｘ）で達成される。実施形態では、前記第２のＣｍａｘは、前記医薬組成物投与後約１４〜約１６時間（すなわち、第２のＴｍａｘ）で達成される。実施形態では、前記第２のＣｍａｘは、前記第１のＣｍｉｎ後約２〜約８時間（すなわち、第２のＴｍａｘ）で達成される。実施形態では、前記第２のＣｍａｘは、前記第１のＣｍｉｎ後約４〜約６時間（すなわち、第２のＴｍａｘ）で達成される。
【００２０】
実施形態では、前記第２のＣｍｉｎは、前記医薬組成物投与後約２４時間（すなわち、第２のＴｍｉｎ）までに達成される。実施形態では、前記第２のＣｍｉｎは、前記医薬組成物投与後約２０時間（すなわち、第２のＴｍｉｎ）までに達成される。実施形態では、前記第２のＣｍｉｎは、前記医薬組成物投与後約１６時間（すなわち、第２のＴｍｉｎ）までに達成される。
【００２１】
実施形態では、２４時間中の約６時間〜約９時間、ソラベグロンの血漿中濃度［Ｃ］が約１μｇ／ｍｌ以下である。実施形態では、２４時間中の約７時間〜約８時間、ソラベグロンの血漿中濃度［Ｃ］が約１μｇ／ｍｌ以下である。
【００２２】
実施形態では、ソラベグロンの第１の放出段階で前記第１のＣｍａｘを達成し、ソラベグロンの第２の放出段階で前記第２のＣｍａｘを達成することができる。実施形態では、ソラベグロンの第１の放出段階中またはその後で前記第１のＣｍａｘを達成し、すなわち、第１の放出開始後に前記第１のＣｍａｘを達成することができる。実施形態では、ソラベグロンの第２の放出段階中またはその後で前記第２のＣｍａｘを達成し、すなわち、第２の放出開始後に前記第２のＣｍａｘを達成することができる。実施形態では、前記第１のＣｍａｘ後かつ第２のＣｍａｘ前に、前記第１のＣｍｉｎを達成することができる。実施形態では、前記第２のＣｍａｘ後に前記第２のＣｍｉｎを達成することができる。実施形態では、前記医薬組成物が１単位の用量である。実施形態では、前記医薬組成物が２単位の用量である。
【００２３】
実施形態では、前記ソラベグロンの第１の放出段階はソラベグロンのパルス放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第２の放出段階はソラベグロンのパルス放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第１の放出段階はソラベグロンの速放性放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第２の放出段階はソラベグロンの速放性放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第１の放出段階はソラベグロンの徐放性放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第２の放出段階はソラベグロンの徐放性放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第１の放出段階はソラベグロンの持続放出性放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第２の放出段階はソラベグロンの持続放出性放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第１の放出段階はソラベグロンの遅延放出性放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第２の放出段階はソラベグロンの遅延放出性放出とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第１の放出段階はソラベグロンの多粒子製剤とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第２の放出段階はソラベグロンの多粒子製剤とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第１の放出段階はソラベグロンのマトリックス製剤とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第２の放出段階はソラベグロンのマトリックス製剤とすることができる。実施形態では、前記ソラベグロンの第１および第２の放出段階は前述の併用のいずれかとすることができる。
【００２４】
実施形態では、前記医薬組成物は多粒子製剤とすることができる。実施形態では、前記多粒子製剤がソラベグロンを含む少なくとも２群のペレットを有することができる。実施形態では、第１のペレット群が速放性放出であり、第２のペレット群が遅延放出性、持続性、または徐放性放出である。実施形態では、前記第１のペレット群が上部消化管に直ちにソラベグロンを放出し、前記第２のペレット群は後で下部消化管に前記ソラベグロンを放出する。実施形態では、遅延放出性、持続性、または徐放性放出である前記第２のペレット群をＰＨ依存性コーティングまたは時間依存性コーティングでコーティングし、消化管の望みの位置までソラベグロンの第２の放出を遅延させることができる。実施形態では、前記ペレットが薬物層状および／または基質型ペレットであってもよい。
【００２５】
実施形態では、前記医薬組成物は薬物コーティングしたスフィア状製剤とすることができる。実施形態では、前記製剤がソラベグロンを含む少なくとも２群の薬物コーティングスフィアを有することができる。実施形態では、前記第１の薬物コーティングスフィア群が上部消化管に直ちにソラベグロンを放出し、前記第２の薬物コーティングスフィア群は後で下部消化管に前記ソラベグロンを放出する。実施形態では、前記第２の薬物コーティングスフィア群をＰＨ依存性コーティングまたは時間依存性コーティングでコーティングし、消化管の望みの位置までソラベグロンの第２の放出を遅延させることができる。実施形態では、前記医薬組成物が１単位の用量である。実施形態では、前記医薬組成物が２単位の用量である。
【００２６】
実施形態では、前記医薬組成物が２層錠剤または二重カプセル化カプセルであってもよい。実施形態では、前記２層錠剤が速放性層と遅延放出性、持続性、または徐放性放出層を有してもよい。前記速放性層はソラベグロンを直ちに消化管に放出し、前記徐放性、遅延放出性、または持続性層は後で下部消化管にソラベグロンを放出する。前記徐放性層は、ＰＨ依存性コーティングまたは時間依存性コーティングでコーティングし、消化管の望みの位置までソラベグロンの第２の放出を遅延させることができる。
【００２７】
実施形態では、前記医薬組成物はマトリックス錠とすることができる。実施形態では、前記マトリックス錠がよく混合された薬物混合物と律速賦形剤を有してもよい。膜制御系、マトリックスと水溶性／不溶性ポリマー、および浸透圧系など、多数の持続性および／または遅延放出性錠を利用することができる。前記錠剤は、ソラベグロンのアモルファス形状または結晶性形状を含んでもよい。遅延放出性／持続性放出は、前記錠剤コアに透過性または半透性膜を適用することで、または前記薬物と、高粘度でゲル形成能を有する親水性ポリマーである賦形剤、または薬物分子の拡散を遅くする疎水性賦形剤を混合することで達成可能である。速放性薬物層は、消化管で早期に放出させるために利用可能な錠剤にコーティングすることができるが、遅延放出性放出コアは、消化管の指定領域で一定時間後に薬物の放出を遅延させるようにデザインされる。実施形態では、前記医薬組成物が１単位の用量である。実施形態では、前記医薬組成物が２単位の用量である。
【００２８】
実施形態では、前記医薬組成物はマルチコア錠とすることができる。実施形態では、前記マルチコア錠は、少なくとも１つの速放性コアおよび同じ錠剤内にコーティングされた少なくとも１つの遅延放出性／持続性放出コアから成る、複数の個別コアを有してもよい。少なくとも１つの速放性コアは、消化管で早期に放出させるために利用可能であるが、遅延放出性／持続性放出コアは、消化管の指定領域で一定時間後に薬物の放出を遅延させるようにデザインされる。実施形態では、前記医薬組成物が１単位の用量である。実施形態では、前記医薬組成物が２単位の用量である。
【００２９】
実施形態では、前記医薬組成物は消化管保持経口送達系とすることができる。実施形態では、前記消化管保持経口送達系が、それを必要とする患者にソラベグロンを複数回放出するための、ソラベグロン含有消化管保持経口剤形を有してもよい。前記製剤には、速放性および徐放性放出成分をいずれも有する錠剤またはカプセルを含む。前記速放性層はソラベグロンを直ちに消化管に放出し、前記徐放性層は後で消化管内にソラベグロンを放出する。前記消化管保持経口剤形は粘膜付着性、膨潤性、高密度、またはフローティング技術を利用し、胃内滞留時間を延長することで、胃または上部消化管での第１および第２の放出時間を延長させることができる。いずれの放出でも、例えばアモルファスまたは結晶性固体など、いずれの物理的形状のソラベグロンを含んでもよい。実施形態では、前記医薬組成物が１単位の用量である。実施形態では、前記医薬組成物が２単位の用量である。
【００３０】
実施形態では、ソラベグロンの第１の放出およびソラベグロンの第２の放出では、ソラベグロンの量が同一であっても、異なっていてもよい。実施形態では、ソラベグロンの第１の放出量は約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇであってもよい。実施形態では、ソラベグロンの第２の放出量は約１００ｍｇ〜約４００ｍｇであってもよい。実施形態では、ソラベグロンの第１の放出および第２の放出量は約１２５ｍｇであってもよい。実施形態では、ソラベグロンの第１の放出および第２の放出は約２００ｍｇであってもよい。実施形態では、ソラベグロンの第１の放出量は約１２５ｍｇ、ソラベグロンの第２の放出量は約２００ｍｇであってもよい。実施形態では、ソラベグロンの第１の放出量は３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、または５００ｍｇであってもよい。ソラベグロンの第２の放出量は３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、または５００ｍｇであってもよい。
【００３１】
実施形態では、前記医薬組成物がさらに治療有効量の１若しくはそれ以上の追加治療薬を有してもよい。実施形態では、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬を、抗ムスカリン作用薬、αアドレナリン受容体遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、一過性受容体電位（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、５−αレダクターゼ阻害薬、ホスホシホエステラーゼ−５阻害薬、または経皮的脛骨神経刺激としてもよい。実施形態では、前記抗ムスカリン作用薬はトルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェナシン、プロピベリン、フェソテロジン、およびその薬学的に許容される塩としてもよい。実施形態では、αアドレナリン受容体遮断薬はタムスロシン、アルフゾシン、およびシロドシンおよびその薬学的に許容される塩としてもよい。実施形態では、５−αレダクターゼ阻害薬はフィナステリド、デュタステリド、およびその薬学的に許容される塩としてもよい。実施形態では、ホスホジエステラーゼ−５阻害薬はシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、およびその薬学的に許容される塩としてもよい。
【００３２】
実施形態では、本明細書に説明されるとおり、それを必要とする被験者に医薬組成物を投与する工程を有する、疾患を治療する方法が提供される。実施形態では、前記疾患はＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安、その組み合わせである可能性がある。実施形態では、ＬＵＴＳの治療に尿意逼迫の治療または頻度低下、夜間頻尿の抑制、排尿頻度の抑制、尿失禁の抑制、排尿量増加、排尿後残尿量の減少、および／または患者報告による転帰の改善が含まれる可能性がある。実施形態では、前記医薬組成物は１日１回投与することができる。実施形態では、前記医薬組成物は１日２回投与することができる。
【００３３】
実施形態では、そのような疾患を治療する方法がさらに治療有効量の１若しくはそれ以上の追加治療薬を有してもよい。実施形態では、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。実施形態では、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬を、抗ムスカリン作用薬、αアドレナリン受容体遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、一過性受容体電位（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、５−αレダクターゼ阻害薬、ホスホシホエステラーゼ−５阻害薬、または経皮的脛骨神経刺激としてもよい。実施形態では、前記抗ムスカリン作用薬はトルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェナシン、プロピベリン、フェソテロジン、およびその薬学的に許容される塩としてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１―第１目標のＣｍａｘを達成し、第１目標のＣｍｉｎで一定期間を提供し、第２目標のＣｍａｘを達成し、最終的に第２目標のＣｍｉｎで一定期間を提供する、二段階放出医薬組成物の図解。
【図２】図２―ソラベグロンの濃度がＥＣ９０となるまで１時間インキュベーション後に実施した、ソラベグロンに対する累積濃度反応曲線（ＣＣＲＣ）。
【図３】図３―ソラベグロンの濃度がＥＣ９０となるまで３時間インキュベーション後に実施した、ソラベグロンに対する累積濃度反応曲線（ＣＣＲＣ）。
【図４】ＣＬ−３１６，２４３の濃度がＥＣ９０となるまで３時間インキュベーション後に実施した、ＣＬ−３１６，２４３に対する累積濃度反応曲線（ＣＣＲＣ）。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
β−３アドレノレセプターの脱感作を予防又は抑制するため、本明細書では、重大な受容体脱感作およびこれを達成する医薬組成物を誘発しないレベルで受容体の薬物占有が生じるように、β−３アドレノレセプター作動薬の治療上の投与が行われると説明している。
【００３６】
ＧＰＣＲの分野では、受容体が作動薬に長時間占有されると、受容体が脱感作する可能性があることは定着している。これを制限する方法は、受容体から作動薬を離すことであり、前記受容体を作動薬による占有から解放させることである。受容体全体を集団として検討する場合、受容体の全集団が非占有となっている必要はなく、受容体の全集団の一部が占有していても、受容体の脱感作が予防され、機能が保存される可能性がある。すなわち、受容体占有率が１００％未満であれば、数パーセントはまだ受容体が再感作する可能性がある。
【００３７】
本明細書に説明した特定の医薬組成物と投与方法では、重大な受容体脱感作は生じないが、投与方法を確保することで、β−３アドレノレセプターの刺激が最適化されるため、標的組織に投与した治療薬から十分な利益が得られるようになる。本出願書類の治療薬は、β−３アドレノレセプター作動薬のソラベグロンであり、少なくとも２回の連続放出で投与される。前記放出の振幅および期間は選択されたものであり、β−３アドレノレセプターはダウンレギュレートせず、受容体系分子の結合親和性は低下しないようになっている。
【００３８】
本出願書類の実施形態は、少なくとも２回連続放出される治療有効量のソラベグロンを有する医薬組成物について説明し、各放出は、第１の放出と第２の放出との間、および第２の放出とその後の医薬組成物との間の血漿濃度［Ｃ］も低下し、β−３アドレノレセプターの回復時間が十分とれるようにするが、組織反応が最適となるような、治療有効量の血漿濃度［Ｃ］および疾患を治療するためにこれを利用する方法を提供するために最適化される。そのような医薬組成物の典型的実施形態およびその放出プロファイルは（図１）に提供される。
【００３９】
そのような疾患を治療する薬物の投与は、経口または非経口投与経路により行うことができる。経口投与経路については、医薬組成物が望みの時点で全身吸収される薬物を放出し、望みの全身血漿中薬物濃度を放出すると説明される。
【００４０】
定義
本明細書に用いるとおり、「約」の用語は特定値の＋／−１０％を意味する。例えば、「約５０％」は４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００４１】
本明細書に用いるとおり、「作動薬」の用語は化合物を指し、これがあると受容体の生物学的活性が、前記受容体の天然リガンドがあることで生じる生物学的活性と同等になる。
【００４２】
「生物学的に許容できる」という表現は、一般に安全で非毒性とみなされる分子および組成物を指す。特に、本出願書類の医薬組成物に使用される薬学的に許容される基剤、希釈剤、または他の賦形剤は、患者に投与した場合に生理学的に許容でき、他の成分と適合し、典型的にはアレルギーまたは同様の有害反応（例えば、急性胃ぜん動、浮動性めまいなど）を生じない。好ましくは、本明細書に用いるとおり、「薬学的に許容される」の用語は、連邦または州政府の規制当局により承認されているか、米国薬局方、または他の一般的に承認されている、動物、特にヒトに使用される薬局方に掲載されていることを意味する。「薬学的に許容される塩」の用語は、本明細書に用いるとおり、哺乳類で使用するために安全で効果的であり、望みの生物学的活性を有する用途の化合物塩を含む。薬学的に許容される塩には、本出願書類の化合物または本出願書類の方法に従って特定された化合物に存在する酸性または塩基性基の塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩には、これに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベンゼン酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）を含む。本出願書類の特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基性塩には、これに限定されるものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、鉄、およびジエタノールアミン塩を含む。薬学的に許容できる塩基付加塩も、有機アミンなどのアミンを用いて形成される。適切なアミンの例は、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである。
【００４３】
本明細書に用いるとおり、「薬物送達系」の表現は、例えば、これに限定されるものではないが、錠剤、カプセル、顆粒剤、粉末、液体、懸濁液、坐剤、軟膏剤、クリーム、およびエアロゾルなど、それを必要とする患者に治療薬を投与するため、ヒトの手により製剤化することができる物理的形状、溶媒、または組成物を指す。
【００４４】
本明細書に用いるとおり、「下部尿路症候群」つまり「ＬＵＴＳ」の表現は、排尿頻度の増加、尿意逼迫の増加、排尿痛、過度の夜間排尿（夜間頻尿）、尿勢減弱（ｐｏｏｒ  ｓｔｒｅａｍ）、過活動膀胱、排尿躊躇、終末時滴下、不完全排尿、および溢流性尿失禁を有する医学的症状群を指す。
【００４５】
本明細書に用いるとおり、「過活動膀胱」または「ＯＡＢ」は、尿意逼迫、頻尿、夜間頻尿、無意識の排尿、および切迫性尿失禁を有する医学的症状群を指す。
【００４６】
本明細書に用いるとおり、「治療薬」の用語は、被験者の望まない状態または疾患を治療、闘病、改善、予防、または改善するために利用される薬物を意味する。
【００４７】
本明細書に用いるとおり、「有効量」は少なくとも１つの症状または特定の疾患または病的過程のパラメータを測定可能な程度に抑制する量を指す。
【００４８】
本明細書に用いるとおり、「脱感作」の用語は、受容体、特に本出願書類ではβ−３アドレノレセプターが長時間作動薬に過剰曝露し、同様の生理学的反応を達成するためには増量した作動薬を投与する必要がある状態を指す。これは長時間の作動薬曝露後、前記受容体はそのシグナル伝達カスケードから分離するというプロセスであるため、受容体活性化の生物学的作用は減弱する。
【００４９】
本明細書に用いるとおり、本出願書類の組成物の「治療有効量」の用語は所定の量であり、薬物治療に該当する妥当な利益／リスク比で治療される被験者に治療効果を与える。前記治療効果は客観的（すなわち、一部の試験またはマーカーによって測定可能）なこともあれば、主観的（すなわち、被験者が変化の指標を与える、または効果を感じる、または医師が変化を観察する）なこともある。
【００５０】
本明細書に用いるとおり、「治療する（「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｅｄ」、または「ｔｒｅａｔｉｎｇ」）」の用語は、治療および予防または予防的措置を指し、前記対象は、望まない生理学的状態、疾患または病気を（部分的または全体的に）予防するまたは鈍化させる（例えば、その発症を軽減するまたは遅延させる）、または異常となった、または異常となるようなパラメータ、値、機能、または結果の低下の部分的または完全な回復または阻害など、有益または望みの臨床結果を得ることである。本出願書類の目的で、有益または望ましい臨床結果には、これに限定されるものではないが、症状の緩和；状態、疾患、または病気発症の程度または勢いまたは速度の低減；状態、疾患、または病気の状態の安定化（すなわち、安定化しない）；前記状態、疾患、または病気発症の遅延または進行の鈍化；および（部分または完全）寛解（実際の臨床症状の迅速な緩和または前記状態、疾患または病気の向上または改善となるか否かにかかわらない）を含む。治療では、過度の副作用を生じずに、臨床的に有意な反応を引き出そうとする。
【００５１】
本明細書に用いるとおり、「放出する」、「送達する」、「パルス送達器」は医薬組成物および治療方法を指し、治療薬は生物学的または外的誘因の結果として、または特定の時間のずれ後、所定の短時間の時間内に急速に送達される。
【００５２】
本明細書に用いるとおり、「速放性」の用語は、短時間、典型的には３０分以内に有効成分を放出する医薬組成物を指す。
【００５３】
本明細書に用いるとおり、「徐放性」の用語は、それ以外は有効成分を直ちに放出しない、例えば、４時間、８時間、１２時間、１６時間および２４時間などの長時間にわたり、持続的または制御された速度で有効成分放出することができる、または例えば、腸管で投与量を放出する腸溶性組成物など、設定時間後に前記薬物の投与放出する医薬組成物を指す。
【００５４】
本明細書に用いるとおり、「ＱＤ」および「ｑ．ｄ．」の用語は（ラテン語のｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅから）１日１回を意味する。
【００５５】
本明細書に用いるとおり、「ＢＩＤ」および「ｂ．ｉ．ｄ．．」の用語は（ラテン語のｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅから）１日２回を意味する。
【００５６】
本明細書に用いるとおり、「ＴＩＤ」および「ｔ．ｉ．ｄ．．」の用語は（ラテン語のｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅから）１日３回を意味する。
【００５７】
本明細書に用いるとおり、「Ｃｍａｘ」、「Ｃｍｉｎ」、「Ｔｍａｘ」、および「Ｔｍｉｎ」の用語は、時間に対して薬物濃度を薬物動態学的に解析する際に使用する用語である。    Ｃｍａｘは、薬物投与後および２回目の投与前に、身体の特定コンパートメントまたは試験部位で薬物が達成する最大（またはピーク）血漿中濃度を指す用語である。ＣｍａｘはＣｍｉｎの反対であり、Ｃｍｉｎは投与後に薬物が達成する最小（またはトラフ）濃度である。ＴｍａｘはＣｍａｘが観察された時間を説明するために薬物動態学で使用される用語であり、Ｔｍｉｎは前記薬物投与後および２回目の投与前にＣｍｉｎが観察された時間を説明するために薬物動態学で使用される用語である。
【００５８】
実施形態
本明細書に用いるとおり、「曲線下面積」および「ＡＵＣ」の用語は、時間に対して薬物濃度を示した（数学的には定積分として知られる）薬物動態学的プロットの曲線下面積である。
【００５９】
１つの実施形態では、本出願書類により治療有効量のソラベグロンを有する医薬組成物について説明し前記医薬組成物は、第１目標Ｃｍａｘ、第２目標Ｃｍａｘ、第１目標Ｃｍａｘと第２目標Ｃｍａｘとの間の第１目標Ｃｍｉｎ、およびの第２目標Ｃｍａｘ後の第２目標Ｃｍｉｎを達成する。さらなる実施形態でも医薬組成物について説明し、前記医薬組成物は２４時間中約６〜約９時間で約１μｇ／ｍｌ以下の血漿中濃度を達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記医薬組成物は２４時間にわたり約１１，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約３０，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの標的ＡＵＣを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１目標Ｃｍａｘは１回目のソラベグロン放出開始後に達成され、前記第２目標Ｃｍａｘは２回目のソラベグロン放出開始後に達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１目標Ｃｍａｘは約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１目標Ｃｍｉｎは約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２目標Ｃｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１目標Ｃｍａｘ〜前記第２目標Ｃｍａｘまでの時間は約２〜約８時間である。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１のＣｍｉｎは初回投与後約４〜約８時間で達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２のＣｍｉｎは前記医薬組成物投与後約２４時間までに達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１のＣｍａｘは初回投与後約０．７５〜約４時間で達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２のＣｍａｘは第１のＣｍｉｎ後約２〜約８時間で達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１の放出がソラベグロン約７５ｍｇ〜約４００ｍｇを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２の放出がソラベグロン約１００ｍｇ〜約４００ｍｇを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、この医薬組成物は、さらに、抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される１若しくはそれ以上の追加治療薬を有する。
【００６０】
１つの実施形態では、本出願書類において、ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する少なくとも１つの速放性組成物、およびソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する少なくとも１つの除放性組成物について説明する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物がソラベグロン約７５ｍｇ〜約４００ｍｇを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの除放性組成物がソラベグロン約１００ｍｇ〜約４００ｍｇを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が、治療を必要とする患者に投与後約０．７５〜約４時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの除放性組成物が、最初のＣｍｉｎ後約２〜約８時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、この医薬組成物は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が、約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの除放性組成物が、約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎが、治療を必要とする患者に投与後約４〜約８時間で達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌのＣｍｉｎが、治療を必要とする患者に投与後約２４時間までに達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１放出組成物が約１２５ｍｇのソラベグロンを有し、前記第２放出組成物が約１２５ｍｇのソラベグロンを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１放出組成物が約２００ｍｇのソラベグロンを有し、前記第２放出組成物が約２００ｍｇのソラベグロンを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１放出組成物が約１２５ｍｇのソラベグロンを有し、前記第２放出組成物が約２００ｍｇのソラベグロンを有する。
【００６１】
１つの実施形態では、本出願書類により治療有効量のアモルファス状固体形態のソラベグロンを有する医薬組成物について説明し、前記医薬組成物は、第１目標Ｃｍａｘ、第２目標Ｃｍａｘ、第１目標Ｃｍａｘと第２目標Ｃｍａｘとの間の第１目標Ｃｍｉｎ、およびの第２目標Ｃｍａｘ後の第２目標Ｃｍｉｎを達成する。１つの実施形態では、本出願書類により治療有効量のソラベグロン塩酸塩の形態を有する医薬組成物について説明し、前記医薬組成物は、第１目標Ｃｍａｘ、第２目標Ｃｍａｘ、第１目標Ｃｍａｘと第２目標Ｃｍａｘとの間の第１目標Ｃｍｉｎ、およびの第２目標Ｃｍａｘ後の第２目標Ｃｍｉｎを達成する。さらなる実施形態でも医薬組成物について説明し、前記医薬組成物は２４時間中約６〜約９時間で約１μｇ／ｍｌ以下の血漿中濃度を達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記医薬組成物は約１１，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約３０，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの標的ＡＵＣを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、この医薬組成物は、さらに、２種類の異なる放出経路のソラベグロンを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記２種類の放出経路が２種類の異なる薬物送達系に含まれる。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記２種類の異なる薬物送達系がＢＩＤ投与される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記ＢＩＤ投与は約６〜約１８時間の期間を空けて行われる。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記２種類の放出経路が同じ薬物送達系に含まれる。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記送達媒体は、錠剤、二層錠、カプセル、マルチパーティクル、薬物コーティングスフィア／ペレット、マトリックス錠、およびマルチコア錠からなる群から選択される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１目標Ｃｍａｘは１回目のソラベグロン放出開始後に達成され、前記第２目標Ｃｍａｘは２回目のソラベグロン放出開始後に達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１目標Ｃｍａｘは約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１目標Ｃｍｉｎは約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２目標Ｃｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１目標Ｃｍａｘ〜前記第２目標Ｃｍａｘまでの時間は約２〜約８時間である。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１のＣｍｉｎは初回投与後約４〜約８時間で達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２のＣｍｉｎは前記医薬組成物投与後約２４時間までに達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１のＣｍａｘは初回投与後約０．７５〜約４時間で達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２のＣｍａｘは第１のＣｍｉｎ後約２〜約８時間で達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１の放出がソラベグロン約３０ｍｇ〜約５００ｍｇを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第２の放出がソラベグロン約３０ｍｇ〜約５００ｍｇを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、この医薬組成物は、さらに、抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される１若しくはそれ以上の追加治療薬を有する。
【００６２】
１つの実施形態では、本出願書類により治療有効量のソラベグロンを有する医薬組成物について説明し、前記医薬組成物は少なくとも２段階の放出でソラベグロンを放出し、ソラベグロンの第１の放出では第１目標のＣｍａｘを達成し、第２のソラベグロンの放出では第２目標のＣｍａｘを達成し、第１目標のＣｍｉｎは第１の放出と第２の放出との間で達成され、第２のＣｍｉｎは第２の放出後に達成される。本出願書類のさらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１目標のＣｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌであり、前記第１のＣｍｉｎは約０．５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌであり、前記第２目標のＣｍａｘは約１．５μｇ．ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌであり、前記第２のＣｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約０．５μｇ／ｍｌである。本出願書類の１つの実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１のＣｍａｘは第１の放出後約１〜約３時間で達成され、前記第１のＣｍｉｎは第１の放出後約２〜約４時間で達成され、前記第１目標のＣｍａｘと前記第２目標のＣｍａｘとの間の時間は約２〜約８時間であり、前記第２のＣｍａｘは第２の放出後約１〜約３時間で達成され、前記第２のＣｍｉｎは第２の放出後約３〜約８時間で達成される。本出願書類のさらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記第１の放出はソラベグロン約１００ｍｇ〜約３００ｍｇを有し、前記第２の放出はソラベグロン約１００ｍｇ〜約３００ｍｇを有する。本出願書類の他の実施形態では医薬組成物について説明し、ソラベグロンの濃度は約１２〜１８時間の間、約０．５μｇ／ｍｌ以下である。本出願書類のさらに他の実施形態では医薬組成物について説明し、この医薬組成物は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、５−αレダクターゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤、または経皮的脛骨神経刺激であり、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物を投与前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
【００６３】
１つの実施形態では、本出願書類において、ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する少なくとも１つの速放性組成物、およびソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する、少なくとも１つの除放性組成物について説明する。追加の実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのソラベグロンを有し、前記除放性組成物が約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのソラベグロンを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、少なくとも１つの速放性組成物がそれを必要とする患者に投与後約１〜約３時間で血漿中Ｃｍａｘを達成し、少なくとも１つの徐放性組成物がそれを必要とする患者に投与後約５〜約１１時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する。他の実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘを達成し、前記少なくとも１つの徐放性組成物が約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらに追加の実施形態では医薬組成物について説明し、Ｃｍｉｎ約０．５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌはそれを必要とする患者に投与後約３〜約５時間で達成され、Ｃｍｉｎ約０．５μｇ／ｍｌ未満はそれを必要とする患者に投与後約１２時間後に達成される。本出願書類のさらに他の実施形態では医薬組成物について説明し、この医薬組成物は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、５−αレダクターゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤、または経皮的脛骨神経刺激であり、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物を投与前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
【００６４】
１つの実施形態では、本出願書類において、ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する少なくとも１つの速放性組成物、およびソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する、少なくとも１つの除放性組成物について説明する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物がソラベグロン約７５ｍｇ〜約４００ｍｇを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの除放性組成物がソラベグロン約７５ｍｇ〜約４００ｍｇを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が、治療を必要とする患者に投与後約０．７５〜約４時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの徐放性組成物が、治療を必要とする患者に投与後約６〜約１６時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、この医薬組成物は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が、約１．０μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの除放性組成物が、約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌの血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎが、治療を必要とする患者に投与後約４〜約８時間で達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、約０．１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌのＣｍｉｎが、治療を必要とする患者に投与後約２４時間で達成される。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が約１２５ｍｇのソラベグロンを有し、前記少なくとも１つの徐放性組成物が約１２５ｍｇのソラベグロンを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が約２００ｍｇのソラベグロンを有し、前記少なくとも１つの徐放性組成物が約２００ｍｇのソラベグロンを有する。さらなる実施形態では医薬組成物について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が約１２５ｍｇのソラベグロンを有し、前記少なくとも１つの徐放性組成物が約約２００ｍｇのソラベグロンを有する。
【００６５】
本出願書類の医薬組成物は、上記の疾患に対して被験者として知られる様々な哺乳類種、例えばヒトに、約１グラムまで、好ましくは約８００ｍｇまで、さらに好ましくは約６００ｍｇまでの有効量で１日１回の治療法により、経皮的、経口的、または皮下または静脈内など非経口的、および舌下に投与することができる。
【００６６】
本出願書類の医薬組成物は、本明細書に説明した使用方法のいずれについても、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、または粉末の形態などの経口；舌下；口腔；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入法などの非経口（例えば、滅菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液）；非毒性の薬学的に許容できる溶媒または希釈液を含む投与量単位の製剤など、いかなる適切な方法でも投与することができる。本組成物は、例えば、速放性または持続放出性放出に適した形態で投与することができる。速放性放出または持続放出性放出は、本化合物を有する適切な医薬組成物の使用により、特に持続放出性放出の場合は、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置の使用により達成することができる。本組成物はリポソームにより投与可能である。
【００６７】
β−３アドレノレセプター作動薬製剤は、前記吸収プロフィールを大きく変更する可能性がある。例えば、一部の化合物は消化管の異なる領域にそれぞれ吸収される。吸収に関係する要因の一部には、ｐＨ依存性、溶解性、粒径、親油性、イオン化、消化管運動性、またはトランスポーターなどが考えられる。ソラベグロン吸収の現在の例では、ソラベグロンがｐＨ依存性の溶解性および吸収を示している。したがって、ソラベグロンおよびその医薬品の塩は近位消化管で最適な吸収を示す。遠位消化管でソラベグロンのｐＨ依存性の溶解性を改善する医薬組成物が本明細書に提示される。これらの改善した条件では、ソラベグロンの第２の放出および吸収が得られる。したがって、ｐＨに基づく遠位消化管でのソラベグロンの放出方法を本明細書に提示する。
【００６８】
第２の遅延放出となる別の例は、前記剤形の通過時間に基づいている。これは、前記剤形コーティングの時間依存的破壊により達成可能である。前記消化管については十分理解され、前記コーティングは消化管内の特異的領域に対応する特定の時間範囲内で破壊されるように設計されている。医薬組成物および使用方法は、時間依存的破壊に基づくソラベグロンの放出について本明細書に示している。
【００６９】
経口投与の典型的組成物には、例えば、懸濁剤としてバルク、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムを与える微結晶性セルロース、粘土増加剤としてメチルセルロース、および当該分野で知られるような甘味料または香料を含む乳剤および懸濁液、および、例えば、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースを含む速放錠、および／または当該分野で既知のもののような、他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および潤滑剤を含む。本出願書類の組成物は、舌下および／または口腔投与により口腔からも送達可能である。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤が、使用できる典型的な形態である。典型的な組成物には、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を用いた本β−３アドレノレセプター作動薬を製剤化したものを含む。    本出願書類の組成物は、例えば、ＰＵＬＳＩＮＣＡＰ（登録商標）、ＭＩＣＲＯＰＵＭＰ（登録商標）、ＭＥＤＵＳＡ（商標）、ＰＯＲＴ（登録商標）システム、ＣＨＲＯＮＯＴＲＯＰＩＣ（登録商標）、ＴＩＭＥ  ＣＬＯＣＫ（登録商標）、多層錠、ＤｉｆｆｕＣＯＲＥ（登録商標）、破断可能錠、ＡＣＣＵ−ＢＲＥＡＫ（登録商標）システム、ＤＩＦＦＵＣＡＰＳ（登録商標）、ＤＩＦＦＵＴＡＢＳ（登録商標）、Ｅｕｒａｎｄ  ＭＩＮＩＴＡＢＳ（登録商標）、ＭＩＣＲＯＣＡＰＳ（登録商標）、ＳＯＤＡＳ（登録商標）、ＩＰＤＡＳ（登録商標）、ＯｓＤｒＣ（登録商標）、ＯｐｔｉＤｏｓｅ（商標）、ＯｐｔｉＭｅｌｔ（商標）、ＺＹＤＩＳ（登録商標）、ＣＯＤＡＳ（登録商標）、ＰＲＯＤＡＳ（登録商標）、ＴＭＤＳ（登録商標）、ＤＭＤＳ（登録商標）、ＰＭＤＳ（登録商標）、ＧＥＯＣＬＯＣＫ（登録商標）、ＧＥＯＭＡＴＲＩＸ（登録商標）、ＰＵＬＳＹＳ（登録商標）、ＯＲＯＳ（登録商標）、ＩＮＴＥＬＬＩＭＡＴＲＩＸ（登録商標）、およびＶＥＲＳＥＴＲＯＬ（登録商標）などのパルス送達システムの形態をとることができる。セルロース（ａｖｉｃｅｌ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤も、そのような製剤に含むことができる。    そのような製剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出を制御する薬物など粘膜付着を助ける添加物を含むことができる。製造しやすく、使用しやすくするため、潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤を加えてもよい。
【００７０】
本出願書類の医薬組成物の治療薬は、例えば、ナノ粒子、結晶性固体、アモルファス固体、多形体、例えば、カチオン、アニオン、および双性イオンなどのイオン性固体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒、立体異性体、溶液、および懸濁液などの当業者に既知の物理的形状で存在することができる。結晶性固体は均一な分子間力により規則正しい配列の成分であるが、アモルファス固体の成分は規則正しく配列されていない。水和物は少なくとも１つの水分子を結晶母体に組み込んだ基質である。溶媒和物は少なくとも１つの溶媒分子を結晶母体に組み込んだ基質である。多形体は、同じ分子式および結合原子の配列を有する分子の異なる結晶構造を示す。立体異性体は同じ分子式および結合原子（構成要素）の配列を有する異性体分子であるが、空間中の原子の三次元配向性のみが異なる。
【００７１】
さらに、本出願書類の医薬組成物の治療薬は、例えば、重水素化体、トリチウム化体、１３Ｃ、１４Ｃなど、当業者に既知の同位体として存在することができる。
【００７２】
非経口投与の典型的組成物には、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、ポリエチレングリコール、リンガー液、等張食塩水溶液、または他の適切な分散剤または湿潤剤および合成モノ−またはジグリセリドを含む懸濁剤、およびオレイン酸またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む脂肪酸などの適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈液または溶媒を含むことができる注射用溶液または懸濁剤を含む。
【００７３】
経皮投与用の典型的な組成物には、経皮治療システム（以下「ＴＴＳ」）を含む。ＴＴＳは層構造を有し、貯蔵層に少なくとも１つの活性医薬成分を有するパッチである。マトリックス型ＴＴＳと貯蔵型ＴＴＳは区別され、マトリックス型では前記活性医薬成分を含む貯蔵層が加圧のみで接着する接着仕上げを有し、貯蔵型では膜が前記活性医薬成分の放出率をコントロールし、適切な加圧のみで接着する追加接着層が存在する。
【００７４】
直接膀胱に送達される典型的な組成物には、カテーテルにより埋め込む持続放出性固体薬物コア装置が含まれる。
【００７５】
特定の被験者に対する特異的用量値および投与量の頻度は変化し、利用する特異的β−３アドレノレセプター作動薬の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、被験者の種、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与方法および時間、排泄速度、薬物併用、および特定疾患の重症度を含む様々な要因に依存することは理解される。
【００７６】
本出願書類には、その範囲内に活性成分として治療有効量のソラベグロンを単独または医薬基剤または希釈剤との併用で有する医薬組成物を含む。選択的に、本発明の医薬組成物は単独で使用するか、または、抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬を含む、ＬＵＴＳの治療に有用な、他の適切な治療薬または治療と併用することができる。
【００７７】
選択的に、本発明の医薬組成物は単独で使用するか、肥満、糖尿病、心不全、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、早期陣痛、不安、またはうつ病の治療に有用な他の適切な治療薬または治療と併用することができる。
【００７８】
そのような他の治療薬は、本発明に従って、医薬組成物を含むβ−３アドレノレセプター作動薬の投与前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
【００７９】
本出願書類の医薬組成物と併用するのに適した抗ムスカリン作用薬の例には、トルテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、プロピベリン、フェソテロジン、および薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８０】
本出願書類の医薬組成物と併用するのに適したαアデノレセプター遮断薬の例には、タムスロシン、アルフゾシン、およびシロドシンを含む。
【００８１】
本出願書類の医薬組成物と併用するのに適した５−αレダクターゼ阻害薬の例には、フィナステリド、デュタステリド、および薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８２】
本出願書類の医薬組成物と併用するのに適したホスホジエステラーゼ−５阻害薬の例には、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、および薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８３】
肥満の治療薬に適した例は、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ（Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、フェンテルミンおよびトピラマート（Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））、ブプロピオンおよびナルトレキソン（Ｃｏｎｔｒａｖｅ（登録商標））、およびリラグルチド（Ｓａｘｅｎｄａ（登録商標））などの不確定の模倣剤である。
【００８４】
糖尿病の治療薬に適した例は、メトホルミン、スルホニルウレア（ＤｉａＢｅｔａ（登録商標）、Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標））、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標））、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ（登録商標））、ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ、レパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標））、ナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））、チアゾリジンジオン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、ＤＰＰ−４阻害薬、シタグリプチンリン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標））、サクサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標））、リナグリプチン（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標））、プリン作動薬ＧＬＰ−１受容体作動薬エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、ＳＧＬＴ２阻害薬、カナグリフロジン（Ｉｎｖｏｋａｎａ（登録商標））、ダパグリフロジン（Ｆａｒｘｉｇａ（登録商標））、およびインスリンである。
【００８５】
心不全に適した治療薬の例は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、エナラプリル、リシノプリル、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、（Ｌｏｓａｒｔａｎ（登録商標））、（Ｖａｌｓａｒｔａｎ（登録商標））、β遮断薬（Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ（登録商標））、メトプロロール、ビソプロロール、利尿薬、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、アルドステロン拮抗薬、スピロノラクトン、エプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ（登録商標））、変力薬、およびジゴキシン（登録商標）である。
【００８６】
ＩＢＳに適した治療薬の例は、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、エルクサドリン（Ｖｉｂｅｒｚｉ（登録商標））、リナクロチド（Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標））、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ（登録商標））、繊維サプリメント（ＯＴＣ）、オオバコ（Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標））、メチルセルロース（Ｃｉｔｒｕｃｅｌ（登録商標））、止痢薬、ロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））、胆汁酸結合剤、コレスチラミン（Ｐｒｅｖａｌｉｔｅ（登録商標））、コレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標））、コレセベラム（Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標））、抗コリン薬および鎮痙薬（Ｌｅｖｓｉｎ（登録商標））、およびジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））である。
【００８７】
早期産に適した治療薬の例は、子宮収縮抑制薬、硫酸マグネシウム、コルチコステロイド、テルブタリン、リトドリン、ニフェジピン、オキシトシン受容体拮抗薬（Ａｔｏｓｉｂａｎ（登録商標））である。
【００８８】
不安に適した治療薬の例は、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ  ＸＲ（登録商標））、およびパロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、ブスピロンベンゾジアゼピン系アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））である。
【００８９】
うつ病に適した治療薬の例は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｐｅｘｅｖａ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））、セロトニン−ノルエピネフリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ  ＸＲ（登録商標））、デスベンラファキシン（Ｐｒｉｓｔｉｑ（登録商標）、Ｋｈｅｄｅｚｌａ（登録商標））、レボミルナシプラン（Ｆｅｔｚｉｍａ（登録商標））、ノルエピネフリン−ドパミン再取込阻害薬（ＮＤＲＩｓ）、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、Ａｐｌｅｎｚｉｎ（登録商標）、Ｆｏｒｆｉｖｏ  ＸＬ（登録商標））、非定型抗うつ剤、テラゾドンおよびミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））、ボルチオキセチン（Ｂｒｉｎｔｅｌｌｉｘ（登録商標））、  ビラドゾン（Ｖｉｉｂｒｙｄ（登録商標））、ビラドゾン、三環系抗うつ薬、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））、アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、プロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標））、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩｓ）、トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（登録商標））、およびイソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ（登録商標））である。
【００９０】
１つの実施形態では、本出願書類においてＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸管症候群および同様の胃腸障害、早期産、うつ病および不安を治療する方法について説明し、ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する速放性組成物、およびソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する徐放性組成物を有するソラベグロンを送達する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を有する。さらなる実施形態では方法について説明し、前記患者は投与後約０．７５〜約４時間で血漿中Ｃｍａｘは約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌに達する。さらなる実施形態では方法について説明し、前記患者は投与後約４〜約８時間で血漿中Ｃｍｉｎは約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌに達する。さらなる実施形態では方法について説明し、前記患者は最初のＣｍｉｎ後約２〜約８時間で血漿中Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌに達する。さらなる実施形態では方法について説明し、前記患者は投与後約２４時間で血漿中Ｃｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌに達する。さらなる実施形態では方法について説明し、この方法は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬を投与する工程または治療を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される。さらなる実施形態では方法について説明し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。さらなる実施形態では方法について説明し、前記医薬組成物がそれを必要とする患者に１日１回投与される。
【００９１】
１つの実施形態では、本出願書類はＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安を治療する方法について説明し、この方法は医薬組成物を投与する工程を有し、前記医薬組成物は、少なくとも２段階の放出でソラベグロンを放出し、ソラベグロンの第１の放出では第１目標のＣｍａｘを達成し、第２のソラベグロンの放出では第２目標のＣｍａｘを達成し、第１目標のＣｍｉｎは第１の放出と第２の放出との間で達成され、第２のＣｍｉｎは第２の放出後に達成される。さらなる実施形態では方法について説明し、前記第１目標Ｃｍａｘは約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では方法について説明し、前記第２目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では方法について説明し、前記第１のＣｍｉｎは約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では方法について説明し、前記第２のＣｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では方法について説明し、この方法は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬を投与する工程または治療を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される。さらなる実施形態では方法について説明し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。さらなる実施形態では方法について説明し、前記医薬組成物がそれを必要とする患者に１日１回投与される。
【００９２】
１つの実施形態では、本出願書類においてＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸管症候群および同様の胃腸障害、早期産、うつ病および不安を治療する方法について説明し、ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する速放性組成物、およびソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する徐放性組成物を有するソラベグロンを送達する医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を有する。追加の実施形態では方法について説明し、前記患者は投与後約１〜約３時間で血漿中Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌに達する。さらなる実施形態では方法について説明し、前記患者は投与後約３〜約５時間で血漿中Ｃｍｉｎは約０．５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌに達する。まださらなる実施形態では方法について説明し、前記患者は投与後約５〜約１１時間で血漿中Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌに達する。追加の実施形態では方法について説明し、前記患者は投与後約１２時間で血漿中Ｃｍｉｎは約０．５μｇ／ｍｌ未満に達する。さらに追加の実施形態では方法について説明し、前記医薬組成物はそれを必要とする患者に隔日（ＱＯＤ）、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与される。本出願書類のさらに他の実施形態では医薬組成物について説明し、この医薬組成物は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、５−αレダクターゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤、または経皮的脛骨神経刺激、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物を投与前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
【００９３】
１つの実施形態では、本出願書類はＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安を治療する方法について説明し、この方法は医薬組成物を投与する工程を有し、前記医薬組成物は、少なくとも２段階の放出でソラベグロンを放出し、ソラベグロンの第１の放出では第１目標のＣｍａｘを達成し、第２のソラベグロンの放出では第２目標のＣｍａｘを達成し、第１目標のＣｍｉｎは第１の放出と第２の放出との間で達成され、第２のＣｍｉｎは第２の放出後に達成される。追加の実施形態では方法について説明し、前記第１目標のＣｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌであり、前記第２目標のＣｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌであり、前記第１のＣｍｉｎは約０．５μｇ．ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌであり、前記第２のＣｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約０．５μｇ／ｍｌである。本出願書類のさらに他の実施形態では医薬組成物について説明し、この医薬組成物は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、５−αレダクターゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤、または経皮的脛骨神経刺激、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物を投与前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。さらなる実施形態では方法について説明し、前記医薬組成物はそれを必要とする患者に隔日（ＱＯＤ）、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与される。
【００９４】
１つの実施形態では、本出願書類はＯＡＢの１若しくはそれ以上の症状を治療する方法について説明し、前記方法は治療有効量のソラベグロンと少なくとも１つの薬学的に許容できる希釈剤または担体を有し、前記１若しくはそれ以上のＯＡＢ症状は尿意逼迫の頻度、夜間頻尿、排尿頻回の増加、および尿失禁から成る群から選択される。さらなる実施形態では方法について説明し、前記医薬組成物は午前中に投与し、または前記医薬組成物は食事とともに投与することができる。追加の実施形態では方法について説明し、過活動膀胱の１若しくはそれ以上の症状改善が、空隙容量による測定では膀胱容積を増加させる。
【００９５】
１つの実施形態では、本出願書類はＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の１日１回の治療について説明し、この治療は前記β−３アドレノレセプターを脱感作しないが望みの血漿中Ｃｍａｘを達成し、医薬組成物を有し、治療有効量のソラベグロンを有し、前記医薬組成物は、少なくとも２段階の放出でソラベグロンを放出し、ソラベグロンの第１の放出では第１目標のＣｍａｘを達成し、第２のソラベグロンの放出では第２目標のＣｍａｘを達成し、第１目標のＣｍｉｎは第１の放出と第２の放出との間で達成され、第２のＣｍｉｎは第２の放出後に達成される。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、前記第１目標Ｃｍａｘは約０．５μｇ／ｍｌ〜約３．５μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、前記第２目標Ｃｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌであり、前記第１のＣｍｉｎは約０．２５μｇ／ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、前記第２のＣｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１．０μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、この方法は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬を投与する工程または治療を有し、前記さらにもう１つの追加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。
【００９６】
１つの実施形態では、本出願書類においてでＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸管症候群および同様の胃腸障害、早期産、うつ病および不安に対する１日１回の治療について説明し、この治療は前記β−３アドレノレセプターを脱感作しないが望みの血漿中Ｃｍａｘを達成し、ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する少なくとも１つの速放性組成物、およびソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する徐放性組成物を有する。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物がソラベグロン約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇを有する。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、前記少なくとも１つの除放性組成物がソラベグロン約１００ｍｇ〜約４００ｍｇを有する。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が、治療を必要とする患者に投与後約０．７５〜約４時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、前記少なくとも１つの除放性組成物が、最初のＣｍｉｎ後約２〜約８時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、この方法は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬を投与する工程または治療を有し、前記さらにもう１つの加治療薬または治療は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、ボツリヌス毒素、プリン作動薬、カンナビノイド、ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ（ＴＲＰ）タンパク質阻害薬、プロスタグランジン、経皮的脛骨神経刺激、５−αレダクターゼ阻害薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害薬から成る群から選択される。さらなる実施形態では１日１回の治療について説明し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。
【００９７】
１つの実施形態では、本出願書類はＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の１日１回の治療について説明し、この治療は前記β−３アドレノレセプターまたは機能的反応に至る生化学的経路を脱感作しないが望みの血漿中Ｃｍａｘを達成し、医薬組成物を有し、治療有効量のソラベグロンを有し、前記医薬組成物は、少なくとも２段階の放出でソラベグロンを放出し、ソラベグロンの第１の放出では第１目標のＣｍａｘを達成し、第２のソラベグロンの放出では第２目標のＣｍａｘを達成し、第１目標のＣｍｉｎは第１の放出と第２の放出との間で達成され、第２のＣｍｉｎは第２の放出後に達成される。追加の実施形態では治療について説明し、前記第１目標のＣｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌであり、前記第２目標のＣｍａｘは約１．５μｇ／ｍｌ〜約４μｇ／ｍｌであり、前記第１のＣｍｉｎは約０．５μｇ．ｍｌ〜約１．５μｇ／ｍｌであり、前記第２のＣｍｉｎは約０．０１μｇ／ｍｌ〜約０．５μｇ／ｍｌである。さらなる実施形態では治療について説明し、この治療は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬を投与する工程を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害剤から成る群から選択され、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物を投与前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
【００９８】
１つの実施形態では、本出願書類においてＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸管症候群および同様の胃腸障害、早期産、うつ病および不安に対する１日１回の治療について説明し、この治療は前記β−３アドレノレセプターを脱感作しないが望みの血漿中Ｃｍａｘを達成し、ソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する少なくとも１つの速放性組成物、およびソラベグロンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を有する少なくとも１つの徐放性組成物を有する。追加の実施形態では治療について説明し、前記少なくとも１つの速放性組成物が約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのソラベグロンを有し、前記少なくとも１つの除放性組成物が約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのソラベグロンを有する。さらなる実施形態では治療について説明し、少なくとも１つの速放性組成物が治療を必要とする患者に投与後約１〜約３時間で血漿中Ｃｍａｘを達成し、少なくとも１つの徐放性組成物が治療を必要とする患者に投与後約５〜１１時間で血漿中Ｃｍａｘを達成する。まださらなる実施形態では治療について説明し、この治療は、さらに、ＬＵＴＳ、肥満、２型糖尿病、心不全、過敏性腸症候群および同様の胃腸疾患、早期産、うつ病、および不安の治療に有用な１若しくはそれ以上の追加治療薬を投与する工程を有し、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬は抗ムスカリン作用薬、αアデノレセプター遮断薬、およびホスホジエステラーゼ−５阻害剤から成る群から選択され、前記１若しくはそれ以上の追加治療薬はソラベグロンを有する前記医薬組成物を投与前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
【実施例】
【００９９】
Ｖｒｙｇａｇら（２００９）の方法によりヒトβ−３アドレノレセプターを形質移入したＨＥＫ細胞を用いる。ＣＨＯ、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経芽腫細胞、または培養したヒト脂肪細胞などの追加細胞株を検討することができる。
【０１００】
脱感作実験では、溶媒または０．０１〜１０μＭのβ−３アドレノレセプター作動薬存在下で０．５時間〜２４時間、無血清培地で前記細胞を培養する。検討可能なβ−３作動薬には、ソラベグロン、ＣＬ  ３１６，２４３、またはイソプロテレノールを含む。細胞は１〜４時間、無血清培地で洗う。
【実施例１】
【０１０１】
β−３アドレノレセプター脱感作のサイクリックＡＭＰの蓄積またはＥＲＫ活性化のエンドポイント評価
無酵素細胞解離緩衝液を用いて細胞を表面から剥離し、Ｈａｎｋの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で１回洗う。細胞は５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．０５％ウシ血清アルブミンを補充したＨＢＳＳに再懸濁する。β−３アドレノレセプター作動薬または溶媒に対して適切な濃度の反応により細胞を刺激する。前記刺激混合物にはｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害薬ＩＢＭＸおよびＲＯ  ２０−１７２４（各１００μＭ）を含む。細胞を３８４ウェルのｏｐｔｉｐｌａｔｅで刺激混合物１：１に加え、室温で３０分刺激する。ｃＡＭＰの検出はＬＡＮＣＥ（登録商標）ｃＡＭＰキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる。ＥＲＫの活性化はＥＬＩＳＡにより測定する。アデニリルシクラーゼレベルでの脱感作はフォルコリンに対する反応を測定して確認する。
【実施例２】
【０１０２】
β−３アドレノレセプター脱感作の放射性リガンド結合試験エンドポインの評価
［３Ｈ］−Ｌ  ７４８，３３７飽和放射性リガンド結合は、既に報告されているとおり実施した（ｖａｎ  Ｗｉｅｒｉｎｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。簡単には、約８０％コフルエンスの細胞をＰＢＳで洗い、セルスクレーパーで培養フラスコを掻き取り、遠心分離により２回洗い、氷冷した緩衝液でホモジナイズする（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）。ホモジネートを４℃、５０，０００ｘｇで２０分間遠心分離する。ペレットを緩衝液に再懸濁し、−８０℃で保存する。一定量の各膜標本（約５０〜１００μｇタンパク質／アッセイ）を２５℃で６０分間、総量２５０μｌの結合緩衝液（ｐＨ７．４で１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．９ｍＮ  ＮａＣｌ）中にインキュベートする。１００μＭイソプロテレノールを用いて非特異的結合を定義する。飽和実験では、８段階の放射性リガンド濃度を用いる。すべての実験を９６ウェルプレートで２回行い、急速な真空ろ過でインキュベーションを終える。各フィルターを約２〜３ｍｌの氷冷緩衝液で洗う。フィルターに付着した放射活性をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシンチレーターカウンターで定量する。
【実施例３】
【０１０３】
β−３受容体脱感作のＧタンパク質発現のエンドポイント評価における変更
β−３作動薬により処理した細胞をＰＢＳで洗い、採取、ホモジナイズ、遠心分離する。ペレットを再度ホモジナイズし、ＳＤＳゲルに煮沸して載せ、４０ｍＡで約１時間電気泳動する。Ｇタンパク質サブユニット（ＧＳ、Ｇｉ１、Ｇｉ２、Ｇｉ３、Ｇｑ／１１）の検出用一次抗体（ウサギポリクローナル）を用いる。免疫ブロットを４℃で約１２時間行う。洗浄後、二次抗体（すなわち、西洋わさびペルオキシダーゼに結合したロバ抗ウサギ抗体）を使用する。発光シグナルを検出、定量する。
【実施例４】
【０１０４】
受容体脱感作の阻害
雄ＣＤラットから得られた肉眼的に正常な膀胱（２２０〜２５０ｇ）を用いた。さらに、生存度チェックに充分反応しなかった場合、組織は不合格とした。各膀胱は周辺の結合組織を取り除いてきれいにし、縦に半分とした。尿路上皮がまだ付着した膀胱の縦の平滑筋を、１μＭプラゾシン（α１−アドレノレセプター拮抗薬）および３０ｎＭ  ＩＣＩ１１８５５１（β２−アドレノレセプター拮抗薬）を添加した生理的食塩水（ＰＳＳ）（組成：１１９．０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２４．９ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および１１．１ｍＭグルコース）を含む２５ｍｌの臓器槽に取り付け、９５％  Ｏ２／５％  ＣＯ２ガス混合物を通気し、実験中約３７℃で加温および維持した。力発生の変化をトランスデューサーにより記録した。取り付け後、半分とした膀胱を３０分以上平衡化させてから、約１．０ｇの安定張力に設定した。その後、組織を６０分以上平衡化し、１５分ごとに洗った。
【０１０５】
ラット膀胱組織で実施した上記の研究はヒト膀胱組織でも実施できると想定される。
【０１０６】
ＥＦＳパラメータと生存度チェック
最初の実験では、周波数曲線を実行してＥＦＳのパラメータを評価し、８０ｍＭ  ＫＣｌでみられる反応の約８０％とした反応となる周波数を決定した。最適なＥＦＳパラメータは、３０ボルト、方形波０．１ｍｓ、１２０秒ごとに４秒のトレイン、１５Ｈｚであった。この周波数を用い、その後すべての実験で組織を刺激した。膀胱片の生存度は、最低１０分間ＥＦＳで組織を刺激して検討した。１．０ｇ以上の反応がみられなかった組織は不合格とした。
【０１０７】
実験プロトコール
試験化合物のＥＣ９０の濃度を決定する予備実験を行った。ベースラインの張力を安定化し、膀胱の筋肉片を上述のＥＦＳパラメータを用いて刺激した。得られた収縮反応を安定化させてから、累積濃度反応曲線（ＣＣＲＣ）で被験化合物の累積濃度（片対数の増加）を加えた。前記被験化合物を比較するため、同様に溶媒と陽性対照（ＣＬ−３１６，２４３）を実験した。これらの実験で得られたデータから、その後の実験で使用する被験化合物のＥＣ９０濃度を決定した。
【０１０８】
膀胱筋肉片をインキュベートし、１時間または３時間の期間について、予備試験の各試験化合物でＥＣ９０を決定した。化合物のインキュベーション後、１、３、または６時間、約１５分ごとに組織をＰＳＳで洗い、薬物を除去した。最終洗浄期間の最後に組織をＥＦＳで刺激し、３０分以上平衡化させた。ＣＣＲＣを各組織について実行した。組織の反応は平均（ＳＥＭ）として計算し、ＥＦＳ誘発張力の割合として表現した。
ラットの単離膀胱における、ＥＦＳ誘発収縮を阻害するβ−３アドレノレセプター作動薬のＥＣ９０濃度の決定
初期の予備試験では、濃度反応曲線を被験化合物について実行し、後の実験で使用できるＥＣ９０値を決定した。ＣＬ−３１６，２４３およびソラベグロンについて計算した値は、それぞれ０．０４２および１．０μＭであった。
被験化合物を１時間インキュベーション後のウォッシュアウト期間の影響
組織を被験化合物のＥＣ９０濃度を用いて１時間インキュベートした後、１時間、３時間、または６時間ＰＳＳで洗った。１時間のみ洗浄後、ソラベグロンに対する反応は有意に減弱した（図２）。３時間の洗浄後も高濃度のソラベグロンに対する反応は有意に減弱した。６時間の洗浄後、ソラベグロンに対する反応は事前に被験化合物に曝露させなかった組織でみられた反応と同等であった（図２）。このＥＦＳの誘導によるベースラインからの膀胱収縮の増強は、ソラベグロンでは認められなかった。これらのデータは、β−３アドレノレセプター作動薬によるラット膀胱のインキュベーションにより顕著な受容体脱感作が得られ、ウォッシュアウトによりリガンドを除去することで作動薬を除去後、前記受容体は時間依存的に再感作されることを示唆している。
【０１０９】
被験化合物を３時間インキュベーション後のウォッシュアウト期間の影響
次の一連の実験では、組織を被験化合物のＥＣ９０濃度を用いて３時間インキュベートした後、１時間、３時間、または６時間ＰＳＳで洗った。
【０１１０】
１時間のみ洗浄後、ソラベグロンおよびＣＬ−３１６，２４３に対する反応は有意に減弱した（図３および４）。３時間の洗浄後も最高濃度のソラベグロンに対する反応は有意に減弱した。６時間の洗浄後、ソラベグロンまたはツール化合物ＣＬ−３１６，２４３に対する反応は事前に被験化合物に曝露させなかった組織と同等であった（図３および４）。
【０１１１】
結論：
本実験のデータは、β−３アドレノレセプター作動薬の長期投与がウサギ膀胱でβ−３アドレノレセプターを時間依存的に脱感作することを示している。組織から作動薬を除去またはウォッシュアウトすることで、受容体脱感作を回復させ、膀胱の受容体を介した機能的反応が溶媒を処理した状態またはベースラインの状態に戻るようにした。
【０１１２】
ＥＣ９０濃度のソラベグロンを１時間または３時間インキュベーション後、ラット膀胱筋肉において、ソラベグロンがＥＦＳを介した反応度を減少させる効果は、組織を１または３時間ウォッシュアウトした時点でまだ著しく低下していた。インキュベーション後の６時間の洗浄後、ソラベグロンがＥＦＳを低下させる効果は、等量の溶媒に曝露させただけで、ソラベグロンには曝露させていない筋肉片でみられる効果と有意な差はなかった。これらのデータは、ソラベグロンのＥＣ９０濃度に対する組織の曝露効果のため、β−３アドレノレセプターを介した反応の脱感作が生じたことを示している。本試験に用いたβ−３アドレノレセプター作動薬のＥＣ９０濃度を選択した理由は、患者にみられたＣｍａｘと同等の臨床濃度を反映しているためであった。β−３受容体による反応の著しい阻害を生じるために必要なインキュベーションは１時間のみであったため、β−３受容体の脱感作は急速に起こるようであった。
【０１１３】
再感作反応は時間依存的に発生したため、組織の機能的欠損は可逆的であり、回復は６時間以内に完了した。脱感作と再感作の時間経過は、患者におけるソラベグロンのパルス製剤投与に使用される時間経過と一致している。
【０１１４】
齧歯類の選択的β−３アドレノレセプター作動薬として、ＣＬ−３１６，２４３を標準品に用いた。ラット膀胱筋肉組織におけるＥＦＳ反応度を減少させるＣＬ−３１６，２４３の効果は、ＣＬ−３１６，２４３のＥＣ９０濃度に３時間プレインキュベーション後、減弱がみられた。ＣＬ−３１６，２４３のウォッシュアウト後、ソラベグロンでみられたとおり、β−３アドレノレセプターを介した反応の回復は時間依存的に発生した。
【０１１５】
結論として、本実験のデータは、β−３アドレノレセプター作動薬の長期投与がウサギ膀胱でβ−３アドレノレセプターを時間依存的に脱感作することを示している。受容体の脱感作の回復と長時間の受容体脱感作の阻害は組織からの作動薬除去後に達成することができ、受容体を介した機能的反応はベースラインの状態に戻る。β−３受容体の脱感作は、組織が回復するために薬物曝露間に十分な時間をとることで阻害することができる。したがって、治療効果を保存し、向上するため、ＯＡＢ患者でβ−３アドレノレセプター作動薬を長期間投与しないようにすることが望ましい。したがって、パルス的に発生するように製剤化されるβ−３アドレノレセプター作動薬を毎日投与することは、長期投与の実現可能なアプローチと考えられる。そのようなアプローチは、β−３アドレノレセプターの脱感作を阻害し、脱感作した受容体の回復を促し、活性化させる。
【実施例５】
【０１１６】
ソラベグロンを放出する多粒子製剤
ソラベグロンを利用した製剤が提案され、ソラベグロンを含むペレットは、それを必要とする患者に多段階でソラベグロンを放出する基礎を形成する。前記製剤は少なくとも２群のペレットを含み、少なくとも１群が速放性集団を有し、少なくとも１群が徐放性（すなわち、持続性および／または遅延放出性）集団を有する。前記速放性ペレットはソラベグロンを直ちに消化管に放出し、前記徐放性ペレットは後で消化管内にソラベグロンを放出する。前記徐放性ペレットは、ｐＨ依存性（腸陽性）コーティングまたは時間依存性コーティングでコーティングし、消化管の望みの位置までソラベグロンの第２の放出を遅延させることができる。いずれのタイプのペレットでも、例えばアモルファスまたは結晶性固体など、いずれの物理的形状のソラベグロンを含んでもよい。前記ペレットは薬物層状ペレットまたは基質型ペレットであってもよい。
【実施例６】
【０１１７】
ソラベグロンを放出する不活性コアを持つ薬物コーティングスフィア／ペレット
ソラベグロンを利用した製剤が提案され、ソラベグロンを含む不活性コアを有するスフィア／ペレットは、それを必要とする患者に多段階でソラベグロンを放出する基礎を形成する。前記製剤は少なくとも２群の不活性コアを持つスフィア／ペレットを含み、少なくとも１つの集団が速放性群を有し、少なくとも１つの集団が徐放性（すなわち、持続性および／または遅延放出性）集団を有する。前記不活性コアを持つ速放性スフィア／ペレットはソラベグロンを直ちに消化管に放出し、前記不活性コアを持つ徐放性スフィア／ペレットは後で消化管内にソラベグロンを放出する。不活性コアを持つ徐放性スフィア／ペレットは、ＰＨ依存性（腸陽性）コーティングまたは時間依存性コーティングでコーティングし、消化管の望みの位置までソラベグロンの第２の放出を遅延させることができる。いずれのタイプの不活性コアを持つスフィア／ペレットでも、例えばアモルファスまたは結晶性固体など、いずれの物理的形状のソラベグロンを含んでもよい。
【実施例７】
【０１１８】
ソラベグロン放出の二層錠
ソラベグロンを利用した製剤が提案され、ソラベグロンを含む二層錠は、それを必要とする患者に多段階でソラベグロンを放出する基礎を形成する。前記製剤は、速放性層および徐放性層をいずれも有する錠剤を含む。前記速放性層はソラベグロンを直ちに消化管に放出し、前記徐放性層は後で消化管内にソラベグロンを放出する。前記徐放性層は、ＰＨ依存性（腸陽性）コーティングまたは時間依存性コーティングでコーティングし、消化管の望みの位置までソラベグロンの第２の放出を遅延させることができる。いずれのタイプの層でも、例えばアモルファスまたは結晶性固体など、いずれの物理的形状のソラベグロンを含んでもよい。
【実施例８】
【０１１９】
ソラベグロンを放出するマトリックス錠
ソラベグロンを利用した製剤が提案され、ソラベグロンを含むマトリックス錠は、それを必要とする患者に多段階でソラベグロンを放出する基礎を形成する。前記製剤はよく混合された薬物混合物と律速賦形剤を含む。膜制御系、マトリックスと水溶性／不溶性ポリマー、および浸透圧系など、多数の持続性および／または遅延放出性錠を利用することができる。前記錠剤は、ソラベグロンのアモルファス形状または結晶性形状を含んでもよい。遅延放出性／持続性放出は、前記錠剤に透過性または半透性膜を適用することで、または前記薬物と、高粘度でゲル形成能を有する親水性ポリマーである賦形剤、または薬物分子の拡散を遅くする疎水性賦形剤を混合することで達成可能である。速放性薬物層は、消化管で早期に放出させるために利用可能な錠剤にコーティングすることができるが、遅延放出性コアは、消化管の指定領域で一定時間後に薬物の放出を遅延させるようにデザインされる。
【実施例９】
【０１２０】
ソラベグロン放出のマルチコア錠
ソラベグロンを利用した製剤が提案され、ソラベグロンを含むマルチコア錠は、それを必要とする患者に多段階でソラベグロンを放出する基礎を形成する。前記製剤は、同じ錠剤内に少なくとも１つの速放性コアおよび少なくとも１つの遅延放出性／持続性放出コアから成る、複数の個別コアを有するマルチコア錠を含む。少なくとも１つの速放性コアは、消化管で早期に放出させるために利用可能であるが、遅延放出性／持続性放出コアは、消化管の指定領域で一定時間後に薬物の放出を遅延させるようにデザインされる。
【実施例１０】
【０１２１】
ソラベグロンを放出する胃保持送達系
ソラベグロンを利用した製剤が提案され、ソラベグロンを含む胃保持経口投与は、それを必要とする患者に多段階でソラベグロンを放出する基礎を形成する。前記製剤には、速放性および徐放性放出成分をいずれも有する錠剤またはカプセルを含む。前記速放性層はソラベグロンを直ちに消化管に放出し、前記徐放性層は後で消化管内にソラベグロンを放出する。前記消化管保持経口剤形は粘膜付着性、膨潤性、高密度、またはフローティング技術を利用し、胃内滞留時間を延長することで、胃または上部消化管での第１および第２の放出時間を延長させることができる。いずれの放出でも、例えばアモルファスまたは結晶性固体など、いずれの物理的形状のソラベグロンを含んでもよい。
【実施例１１】
【０１２２】
ソラベグロンを放出するために提案された製剤
ソラベグロンを２種類の異なる放出コンポーネントを有する１日１回製剤として製剤化することを提案する。２つの放出コンポーネントがいずれも同量または異なる量のソラベグロンを含み、第１または第２の放出がより大量のソラベグロンを含む場合、そのような製剤は存在すると想定される。表１において、β−３アドレノレセプターを脱感作せずに、それを必要とする患者に治療量のソラベグロンを提供する製剤を以下に示す。
【０１２３】
【表１】
2017537165.tif 000004
【０１２４】
本開示については、特定の好適な変形形態を参照してかなり詳細に説明したが、他の変形形態も可能である。したがって、本開示の精神および範囲は、本明細書に説明される好適な変形形態の説明に限定されるべきではない。
【０１２５】
要約および図を含む本明細書に開示されたすべての特徴、および開示された方法またはプロセスのすべての工程は、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排除される組み合わせを除き、いかなる組み合わせでも併用することができる。要約および図を含む本明細書に開示された各特徴は、そうでないことが明示的に示されていない限り、同じ、同等、または同様の目的を果たす別の特徴と置き換えることができる。したがって、そうでないことが明示的に示されていない限り、開示された各特長は、一般的な同等または同様の特徴の１つの例に過ぎない。本明細書に説明されたものに加え、本開示の様々な変更が、前述の説明から、当業者に明らかとなるだろう。そのような変更は、添付の請求項の範囲内に入ることは意図される。
【０１２６】
上記の明細書を通じて、多数の参照が引用および／または参照され、特に明記していない限り、上記の明細書に引用された、および／または上記の明細書に参照されたすべての参考文献は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものと理解される。
【図１】
2017537165.tif 000005
【図２】
2017537165.tif 000006
【図３】
2017537165.tif 000007
【図４】
2017537165.tif 000008
【国際調査報告】
2017537165.tif 000009