(57)【要約】本発明は、抗真菌性剤としてのシクロピロックスと、塗膜形成剤としてのヒドロキシプロピルキトサンと、溶媒としての水および低級アルカノールとから本質的に成るネイルラッカー剤を対象とする。本発明は、さらに、爪真菌症の治療において使用するためのそのようなネイルラッカー剤を対象とする。
2017506647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも約７重量％の量のシクロピロックスおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）ヒドロキシプロピルキトサンと、
ｃ）水と、
ｄ）少なくとも１つのＣ1〜Ｃ4アルカノールと
から本質的に成り、
可塑剤および／または浸透促進剤を含有しないことを特徴とする組成物。
【請求項２】
シクロピロックスまたは薬学的に許容されるその塩は、７から９重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記Ｃ1〜Ｃ4アルカノールは、エタノールであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬学的に許容される塩は、シクロピロックスオラミンであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
他の添加剤および／またはアジュバントをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記他の添加剤および／またはアジュバントは、前記組成物の８％ｗ／ｗを超えない量で存在することを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ａ）前記組成物の７から９重量％の量のシクロピロックスおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）前記組成物の０．１から４重量％の量のヒドロキシプロピルキトサンと、
ｃ）前記組成物の１０．０から３０．０重量％の量の水と、
ｄ）前記組成物の６５から８５重量％の量の少なくとも１つのＣ1〜Ｃ4アルカノールと
から本質的に成ることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
成分ｂ）は、前記組成物の０．２から２．０重量％の量で存在することを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
成分ｃ）は、前記組成物の１２から２０重量％の量で存在することを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
成分ｄ）は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
成分ｄ）は、エタノールであることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ａ）７．５から８．５重量％のシクロピロックスと、ｂ）０．２から２．０重量％のヒドロキシプロピルキトサンと、ｃ）１２から２０重量％の精製水と、ｄ）７０．０から８０．０重量％のエタノールと
から成ることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項１３】
ネイルラッカー剤の形態であることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
爪真菌症の治療における使用のためであることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
感染した爪に施用されることを特徴とする請求項１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
毎日１回施用されることを特徴とする請求項１５に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
毎日１回未満施用されることを特徴とする請求項１５に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌性剤としてのシクロピロックスと、塗膜形成剤としてのヒドロキシプロピルキトサンと、溶媒としての水および低級アルカノールとから本質的に成るネイルラッカー剤を対象とする。本発明は、さらに、爪真菌症の治療において使用するためのそのようなネイルラッカー剤を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
爪真菌症は、爪の感染症であり、世界中で最もよく見られる爪疾患である。前世紀の初めには、まだ、この真菌感染症はごく稀なものと考えられていたが、同世紀後半の数十年の間にその有病率は劇的に増加し、米国（母集団の１４％に及ぶ）および欧州連合加盟国（選抜集団の３０％近く）ではきわめて高い比率に達した（非特許文献１）。現在、爪真菌症は、爪障害全体のおよそ５０％を占める。それは、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および鼠径表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）などの皮膚糸状菌が原因で生じることが大半である爪の真菌性疾患であり、手指爪より足指爪にはるかに多く見られる。
【０００３】
男女とも同様に罹患するようである。爪真菌症は、どの年齢でも発生し得るが、思春期以前は稀であり、高齢者集団において発生率の増加が報告されている。爪真菌症の危険因子は、糖尿病、爪乾癬、多汗症、末梢循環障害、爪外傷、足白癬および免疫不全である（非特許文献２）。
【０００４】
この根絶困難かつ再発することの多い疾患の薬理学的治療は、経口抗真菌剤により、または、活性成分として抗真菌性剤を有する薬用ネイルラッカー剤の局所投与により、行われる。経口投与用に認可されている抗真菌性剤のうち、テルビナフィンは、世界中で爪真菌症の至適基準と考えられており、患者の３８％で完治を達成すると報告されている。テルビナフィンは、皮膚糸状菌およびカビに対して強い活性を示す抗真菌剤である。
【０００５】
イトラコナゾールおよびフルコナゾールは、報告によれば、あまり効果的ではない。これらの薬物、すなわちテルビナフィン、イトラコナゾールおよびフルコナゾールはいずれも、稀ではあるが深刻で時に致死的な有害事象と無縁ではない（非特許文献３、非特許文献４）。
【０００６】
爪感染症の治療により患者が生命に関わる有害反応の危険にさらされることは許されない。爪真菌症の管理においては、効果率を改善すると同時に毒性リスクも低下させることが可能な治療薬を見出す医学的必要性は依然として大きい。薬用ネイルラッカー剤の形態の局所用製品はこの課題を解決する可能性があるが、但しそのような製品は、抗真菌性剤を十分な時間にわたり爪と接触させることで、病原性真菌の菌糸が存在している爪床中に爪層を通してそれを浸透させて爪構造の下部で働くようにできるものであることが条件となる。
【０００７】
患部領域に直接施用するための局所用組成物の形態でテルビナフィンを製剤化する試みでは、所望の効果を達成することはできなかった（非特許文献５）。
【０００８】
抗真菌性活性成分としてアモロルフィンをベースにしたネイルラッカー剤での局所治療は、米国では認可されていないが欧州では認可されているものの、科学文献の形で現在入手可能な単一施設ランダム化対照試験（ｓｏｌｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ）において、完治率でみた場合のその有効性は、その試験に組み入れられた５００名を超える爪真菌症患者から成る集団のうち、治療群患者の１％未満であった（非特許文献５）。チオコナゾールの溶液剤は爪真菌症の局所治療用にごく少数の国で認可されているが、この製品についてはランダム化対照試験が存在しないため、その有効性は未知である。
【０００９】
ランダム化対照試験により証明された、爪真菌症の治療における有効性を有する唯一の市販の抗真菌性剤は、シクロピロックス、すなわち、広い抗真菌性活性スペクトルが備わっているヒドロキシピリドン誘導体である（非特許文献６）。
【００１０】
この抗真菌性剤またはそのオラミン塩は、爪真菌症において使用するためのものとして開示されている異なる組成物において使用されている。特許文献１には、爪真菌症の治療のために使用し得る、爪の上に施用するための局所用製品が記載されている。それらの製品は、水を含んでおらず、１または複数の活性剤（その中でもシクロピロックスオラミン）と、担体として乳酸、酒石酸またはクエン酸のＣ１からＣ４アルキルエステルと、少なくとも１つの湿潤剤と、任意選択で、生理学的に許容される添加剤とを含有する。特許文献２には、ポリアクリル酸ポリマーと、有効量のシクロピロックスおよび薬学的なその塩とを含む、爪真菌症の治療に適した抗真菌薬ネイルラッカー剤が開示されている。それらのラッカー剤は、治療した爪を硬く透明な耐水性の塗膜の形成により保護する水不溶性塗膜形成ポリマーを特徴とする。特許文献３では、シクロピロックス塩を、水不溶性塗膜形成剤、生理学的に許容される溶媒および添加物と組み合わせて含有する抗真菌性の爪ワニスが記載されている。Ｐｅｎｌａｃネイルラッカー剤（非特許文献７）は、酢酸エチル、イソプロピルアルコールから成る溶液剤ベース中の８％シクロピロックスと、塗膜形成剤としてイソプロピルアルコール中のポリ［メチルビニルエーテル／マレイン酸］のブチルモノエステルとを含有する局所用溶液剤である。Ｐｅｎｌａｃネイルラッカー剤は、爪真菌症の治療においてプラセボより優れていることが見出された。Ｇｕｐｔａらは、Ｐｅｎｌａｃを用いて実施した、同じ実験計画を有する２つのきわめて重要な米国での試験を報告した。これら２つの試験の結果を合わせると、菌学的治癒は３４％、対してプラセボでは１０％（ｐ＜０．００１）、治療治癒はそれぞれ７％対１％（ｐ＜０．００１）であることが示された（非特許文献８）。
【００１１】
特許文献４には、抗真菌性剤と、ヒドロキシアルキルおよびカルボキシアルキルキトサンから選択される水溶性ポリマー系塗膜形成剤と、酢酸エチル（浸透促進剤として）と、セトステアリルアルコール（可塑剤として）と、エタノールと、水とを含有する抗真菌性の爪ワニス組成物が開示されている。この組成物は、ヒト爪浸透モデルにおいて、Ｐｅｎｌａｃに比してより良好な爪浸透を達成する（非特許文献９）。爪真菌症における有効性は、４８週間にわたる毎日の治療に続いて１２週間にわたる無治療の経過観察を行ったところ、約１３％の完治およびほぼ３０％の奏効であり、Ｐｅｎｌａｃより有意に優れた結果となっている（非特許文献１０）。不利な点は、この組成物が浸透促進剤および可塑剤を必要とすることである。それらは１５℃未満の温度で凝集するため、輸送および保存には特別な温度を必要とする。
【００１２】
今回、驚くべきことに、単独の活性抗真菌性原料としてのシクロピロックスを塗膜形成剤および妥当な溶媒系と一緒に含有する、より単純なシクロピロックス組成物は、活性原料の効率的な浸透を可能にすることにより爪甲上に塗膜を効果的に形成し、爪真菌症の治療において同程度に有効である可能性があることが見出された。さらに、この組成物は、１日１回未満の用法で施用した際に少なくとも同程度に効果的またはさらにより効果的であることが明らかになっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第００／１５２０２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９３９６８０号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第２２６９８４号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／０７６８３号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂａｒａｎ  Ｒ、Ｈａｙ  Ｒ、Ｈａｎｅｋｅ  Ｅ、Ｔｏｓｔｉ  Ａ（編）、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．Ｉｎ：Ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ  −  ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ．、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ、１９９９、６〜９頁
【非特許文献２】Ｔｏｓｔｉ  Ａ、Ｈａｙ  Ｒ、Ａｒｅｎａｓ−Ｇｕｚｍａｎ  Ｒ、Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ  −  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．、Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｏｒｏｌ、２００５、１９：１３〜１６頁
【非特許文献３】Ａｊｉｔ  Ｃ、Ｓｕｖａｎｎａｓａｎｋｈａ  Ａ、Ｚａｅｒｉ  Ｎ、Ｍｕｎｏｚ  ＳＪ、Ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．、２００３、３２５：２９２〜５頁
【非特許文献４】Ｓｌｏｅｒｄａｌ  Ｌ、Ｓｐｉｇｓｅｔ  Ｏ．、Ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｎｏｎ−ｃａｒｄｉａｃ  ｄｒｕｇｓ．、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．、２００６、２９：５６７〜８６頁
【非特許文献５】Ｅｌｅｗｓｋｉ  Ｂ，Ｇｈａｎｎｏｕｍ  ＭＡ，Ｍａｙｓｅｒ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ  ｎａｉｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏｅｎａｉｌ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｒｅｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｖｅｈｉｃｌｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ａｎｄ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ａｃｔｉｖｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｅｓｉｇｎｓ．  Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｏｒｏｌ，２０１１，ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１４６８−３０８３．２０１１．０４３７３．ｘ
【非特許文献６】Ｓｕｂｉｓｓｉ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ  −  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  ｉｔｓ  Ｕｓｅ  ａｓ  ａ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ２０１０；７０（１６）：２１３３−２１５２
【非特許文献７】ＰＤＲ  ２００３
【非特許文献８】Ｇｕｐｔａ  ＡＫ，Ｍａｌｋｉｎ  ＫＦ．  Ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ  ｎａｉｌ  ｌａｃｑｕｅｒ  ａｎｄ  ｐｏｄｉａｔｒｉｃ  ｐｒａｃｔｉｃｅ．  Ｊ  Ａｍ  Ｐｏｄｉａｔｒ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ．２０００；９０（１０）：５０２−７
【非特許文献９】Ｍｏｎｔｉ  Ｄ，Ｓａｃｃｏｍａｎｉ  Ｌ，Ｃｈｅｔｏｎｉ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２００５  Ｊａｎ；３１（１）：１１−１７
【非特許文献１０】Ｂａｒａｎ  Ｒ，Ｔｏｓｔｉ  Ａ，Ｈａｒｔｍａｎｅ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎ  ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ  ｎａｉｌ  ｌａｃｑｕｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ．  Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｏｒｏｌ，２００９，２３：７７３−７８１
【非特許文献１１】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ，Ｎｏｔｉｃｅ  ｔｏ  Ａｐｐｌｉｃａｎｔｓ，ｖｏｌｕｍｅ  ３Ｂ（ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｎ．ＥＮＴＲ／Ｆ２／ＢＬ  Ｄ（２００３）］
【非特許文献１２】ＤＩＮ５５９４５（１２／１９８８）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、少なくとも約７重量％のシクロピロックスまたは薬学的に許容されるその塩と、ヒドロキシプロピルキトサンと、低級アルカノールと、水とを含む組成物、および、治療が必要な患者における爪真菌症を治療するためのその使用である。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、治療が必要な患者における爪真菌症の治療に適した組成物であって、
ａ）組成物の７から９重量％の量のシクロピロックスおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）組成物の０．１から４重量％の量のヒドロキシプロピルキトサンと、
ｃ）組成物の１０．０から３０．０重量％の量の水と、
ｄ）組成物の６５から８５重量％の量の少なくとも１つの低級アルカノールと
から本質的に成る組成物を患者の爪に施用することを含む方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】溶液の外観を評価するためにそれぞれの温度での曝露時間の前後に撮影したサンプルの写真である。
【図２】溶液の外観を評価するためにそれぞれの温度での曝露時間の前後に撮影したサンプルの写真である。
【図３】溶液の外観を評価するためにそれぞれの温度での曝露時間の前後に撮影したサンプルの写真である。
【図４】溶液の外観を評価するためにそれぞれの温度での曝露時間の前後に撮影したサンプルの写真である。
【図５】溶液の外観を評価するためにそれぞれの温度での曝露時間の前後に撮影したサンプルの写真である。
【図６】溶液の外観を評価するためにそれぞれの温度での曝露時間の前後に撮影したサンプルの写真である。
【図７】溶液の外観を評価するためにそれぞれの温度での曝露時間の前後に撮影したサンプルの写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
さらに、本発明は、組成物を患部爪に１日１回以下であり得る用法で治療期間を通して投与することにより爪真菌症の治療において使用するためのネイルラッカー剤を対象とし、この場合の治療期間は、一般に最長１年である。
【００１９】
本発明による組成物は、特許文献４の実施例に開示されたものと比較して、含有する原料数が少ないことから、単純である。このことは、製造工程をより簡単、より経済的、より所要時間が短くかつ環境に優しいものにするとともに製品原価の低下をもたらす、つまり、療法のコストの低減、ならびに化学薬剤への患者と環境両方の曝露の低減につながる。
【００２０】
さらに、本発明による組成物は、爪甲の中に、さらには爪甲を通して活性成分を有効に浸透させるための浸透促進剤の存在を必要としない。その理由は、活性成分シクロピロックスは爪層（ｎａｉｌ  ｌａｍｉｎａ）中で非常に高い濃度に達することが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験とｉｎ  ｖｉｖｏ試験の両方で見出されたからである。
【００２１】
本発明による組成物は、可塑化剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ  ａｇｅｎｔ）を含有せず、１５℃未満の温度で凝集しないことから、制御された温度での保存も輸送も必要としない。
【００２２】
さらに、本発明による組成物は、Ｂａｒａｎら（２００９）が使用した、組成物中に含まれる添加剤であるセトステアリルアルコールを含有しない。セトステアリルアルコールは、局部的な皮膚反応の原因となる恐れがあり、リーフレットで報告されている警告対象であることは、欧州委員会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）が非特許文献１１により表明したとおりである。
【００２３】
本発明による組成物は、特許文献４に開示されたものと比較して、より単純であるが、不純物、色、粘度およびレオロジーという点では、化学的および技術的な観点から同等の安定性を示す。蒸発時間は、従来技術に対して同等であるかまたは改善されており、肉眼的外観および微視的外観のいずれもより良好であり、本発明による組成物には嫌なにおいはない。
【００２４】
組成物中の成分ａ）の量は、組成物全体の７から９％ｗ／ｗ、好ましくは７．５から８．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約８％ｗ／ｗの範囲である。
【００２５】
本発明の組成物は、ヒドロキシプロピルキトサン、すなわち水溶性の塗膜形成剤を成分ｂ）としてさらに含む。塗膜形成剤は、定義（例えば、非特許文献１２を参照のこと）によれば、塗膜、すなわち薄層またはカバーの形成に欠かせない結合剤の成分である。用語「水溶性の」は、本明細書においては、塗膜形成剤が水と十分に相溶性があり、したがって、２０℃では、塗膜形成剤１部は、１００部以下、好ましくは５０部以下、より好ましくは３０部以下、最も好ましくは１０部以下の水に可溶性であるということを意味する。
【００２６】
成分ｂ）の量は、組成物全体の０．１から４．０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２から２．０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．５から１．５％ｗ／ｗの範囲である。
【００２７】
本発明による組成物は、成分ｃ）として水をさらに含む。本発明による成分ｃ）の量は、組成物全体の１０から３０％ｗ／ｗ、より好ましくは１２から２０％ｗ／ｗである。
【００２８】
本発明による組成物は、成分ｄ）として、溶媒としての低級アルカノールまたは低級アルカノール混合物をさらに含む。低級アルカノールは、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルカノールであり、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールから選択され得る。
【００２９】
好ましくは、本発明による組成物中に存在する、水と組み合わせて使用される低級アルカノールの合計量は、爪に一度施用された製剤の許容される乾燥時間を実現するような量である。許容される乾燥時間、すなわち、接触時に乾燥している状態に至るのにかかる時間は、好ましくは約２分未満である。
【００３０】
成分ｄ）は、通常、先に記した特性を付与するのに適した量で用いられる。成分ｄ）は、本発明による組成物中に、組成物全体の６５から８５％ｗ／ｗ、より好ましくは７０から８０％ｗ／ｗの量で存在することが好ましい。
【００３１】
本発明の実施形態によれば、本組成物は、ａ）７．５から８．５重量％のシクロピロックスと、ｂ）０．１から４．０重量％のヒドロキシプロピルキトサンと、ｃ）１０から３０重量％の精製水と、ｄ）６５から８５重量％のエタノールとから成る。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態によれば、本組成物は、ａ）約８重量％のシクロピロックスと、ｂ）約０．２から２．０重量％のヒドロキシプロピルキトサンと、ｃ）約１２から２０．０重量％の精製水と、ｄ）約７０から８０重量％のエタノールとから成る。
【００３３】
本発明においては、「〜から本質的に成る」という表現は、今回特許請求する組成物が、成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）に加え、他の添加剤および／またはアジュバントを任意選択で含有し得るが、但しそれらは組成物に対して８％ｗ／ｗより多い量で存在すべきではないことを意味する。可塑剤および／または浸透促進剤は、そのような追加の任意選択の添加剤および／またはアジュバントからは除外されている。
【００３４】
さらなる実施形態によれば、本発明の組成物は、成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）から成り、したがってそれらのパーセンテージの合計は１００となる。
【００３５】
本発明の組成物を、限定はしないが以下の実施例により例証する。％で示す量はすべて、ｗ／ｗ％である。
【実施例１】
【００３６】
バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４、Ｐ−１４−０１５、Ｐ−１４−０１６およびＰ−１４−０１７は、本発明の教示に従って調製したものであり、以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する。
【００３７】
【表１】
2017506647.tif 000003
【００３８】
製剤は、撹拌具を備えた適当な密閉容器を使用し原料を混合することにより調製した。その結果得られた混合物を撹拌して溶解させる。
【実施例２】
【００３９】
（比較実施例）
バッチＰ−１４−００３、Ｐ−１４−００２、Ｐ−１４−００１は、特許文献４の開示に従って調製したものであり、以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する。
【００４０】
【表２】
2017506647.tif 000004
【００４１】
調製
製剤は、撹拌具を備えた適当な密閉容器を使用することにより調製する。この容器に、エタノール、酢酸エチル、セトステアリルアルコール、シクロピロックスおよび水を添加して均質な混合物とする。その後、ヒドロキシプロピルキトサンを添加し、その結果得られた混合物を撹拌して溶解させる。
【実施例３】
【００４２】
実施例１により調製した製剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ１４−０１４、Ｐ−１４−０１５、Ｐ−１４−０１６およびＰ−１４−０１７）と、実施例２により調製したもの（バッチＰ−１４−００１およびバッチＰ−１４−００３）とを、所定の温度（５℃および２５℃）で少なくとも１時間保存した。
【００４３】
溶液の外観を評価するためにサンプルの写真をそれぞれの温度での曝露時間の前および後に撮影したものを、図１から図７に報告する。観察結果を表１にまとめる。
【００４４】
【表３】
2017506647.tif 000005
【００４５】
容易に理解されるであろうが、１０℃未満の温度に曝露させた場合、白色の軟凝集体が認められないことから、本発明の教示に従って調製した溶液剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４およびＰ−１４−０１５）は、特許文献４の開示内容に従って調製した溶液剤（バッチＰ−１４−００３）より優れている。白色の軟凝集体が発生しないことから、本発明の教示に従って調製した製剤は、寒冷な季節にも、温度制御された環境（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）を要さずに輸送することが可能になる。
【実施例４】
【００４６】
実施例１により調製した製剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４およびＰ−１４−０１５）と、実施例２により調製した製剤（バッチＰ−１４−００１、Ｐ−１４−００２およびＰ−１４−００３）とを、温度制御された貯蔵庫にて１週間、４０℃より高い温度での加速安定性試験にかけて、技術的な安定性を評価した。
【００４７】
図３および図４に報告してあるサンプルの写真は、欧州薬局方（モノグラフ２．２．２、方法ＩＩ、第７版−７．０）に従って黄色系（Ｙ）および黄褐色系（ＢＹ）について溶液剤の色を評価するために、曝露時間の前および後に撮影したものである。引用した欧州薬局方のモノグラフに従って、溶液剤の色は７段階の尺度で報告してあり、Ｙ１は最も濃い黄色を表し、Ｙ２、Ｙ３と進むにつれ徐々に黄色の濃さが低下することを表し、Ｙ７は黄色味がほとんどないということであり、黄色味なしは水と同等である。同様に、ＢＹ１は最も濃い黄褐色を表し、ＢＹ７は濃さが低下している（ｌｅｓｓ）黄褐色である。黄褐色味なしは水と同等である。平底で内径が１５ｍｍから２５ｍｍの、無色透明な中性ガラス製の同一のチューブを使用して、調査対象の液体を水または基準色溶液（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｏｌｏｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）と比較した。白色の背景に対して垂直に眺めることで、拡散昼光下にて色を比較した。表記「＜Ｙ７または＜ＢＹ７」は、溶液剤の色が、等量の精製水の色と、感知できるほどには異ならないことを意味する。
【００４８】
結果を表２にまとめる。
【００４９】
【表４】
2017506647.tif 000006
【００５０】
結論。４０℃より高い温度に曝露させた場合、変色が認められないことから、本発明の教示に従って調製した溶液剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４およびＰ−１４−０１５）は、より単純であるにもかかわらず、特許文献４の開示内容に従って調製した溶液剤（バッチＰ−１４−００１、Ｐ−１４−００２およびバッチＰ−１４−００３）と同等の挙動を示す。高温で変色が発生しないことに加え低温で凝固が発生しないことから、本発明の教示に従って調製した製剤では、温度制御下で保存する必要性が回避される。
【実施例５】
【００５１】
（粘度）
実施例１による、本発明の教示に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４およびＰ−１４−０１５）と、実施例２による、特許文献４の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００１、Ｐ−１４−００２およびＰ−１４−００３）とを、温度制御された貯蔵庫にて１週間、４０℃より高い温度での加速安定性試験にかけて、技術的な安定性を評価した。
【００５２】
粘度は、欧州薬局方（第７版、モノグラフ２．２．９）に従って、懸垂液面型粘度計、サイズ番号１（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ  ｌｅｖｅｌ  ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ  ｓｉｚｅ  ｎｕｍｂｅｒ  １）を２５±０．１℃の温度で用いて決定した。
【００５３】
懸垂液面型粘度計は、適切な液量（およそ１７ｍＬ）を用いて、引用した参考文献に記載されているとおりに充填された。
【００５４】
液位がＥマークからＦマークに下がるのに要する時間をストップウオッチで測定し、３つの表示数値の平均を、調査対象の液体のフロー時間として用いた。
【００５５】
ミリパスカル×秒（ｍＰａｓ）で表される運動粘性率ηを、次式：
ｖ＝ｋｔ
［式中、
ｋ＝粘度計の定数であり、平方ミリメートル毎秒毎秒で表され、適当な粘度計校正液を用いて決定される。
ｔ＝調査対象となる液体のフロー時間（単位：秒）］を用いて計算した。出発点（ｔ０、すなわち、４０℃より高い温度への曝露前）の時点で収集した運動粘性率データを、４０℃より高い温度での曝露の２週間後に得られたデータと比較した（差の単位はパーセント）。
【００５６】
本発明においては、許容される粘度低下とは、出発点を基準にして計算した粘度の差（％）は１０％という値を超えるべきではないことを意味する。
【００５７】
結果を表５にまとめる。
【００５８】
【表５】
2017506647.tif 000007
【００５９】
結論。４０℃より高い温度に曝露させた場合、許容される粘度低下が観察されることから、本発明の教示に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４およびＰ−１４−０１５）は、より単純であるにもかかわらず、特許文献４の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００１、Ｐ−１４−００２およびＰ−１４−００３）と同等の挙動を示す。
【００６０】
観察された許容される粘度低下は、優れた技術的な安定性につながる。
【実施例６】
【００６１】
（乾燥時間）
実施例１による、本発明の教示に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４およびＰ−１４−０１５）と、実施例２による、特許文献４の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００１、Ｐ−１４−００２およびバッチＰ−１４−００３）とを比較して、爪に一旦施用した際の乾燥時間、すなわち、溶媒が蒸発して乾燥表面となるのにかかる時間を評価した。蒸発時間は、所与の量の製剤を所与の表面に施用した際のスライドガラスの重量減少終了時間（ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｏｖｅｒ  ｔｉｍｅ）を測定することにより計算した。スライドガラスの重量減少終了時間は、ガラスに取り付けたプラスチック製の押さえを通じて認識された。５マイクロリットルの製剤を２ｃｍ2の表面に施用した。実験は、室温で実施した。各バッチについて３回測定を行い、その平均値を計算に用いた。蒸発時間には、開始時重量の少なくとも８０％が失われた時点で達した。結果を表６にまとめる。
【００６２】
【表６】
2017506647.tif 000008
【００６３】
上記の結果から、本発明の教示に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４およびＰ−１４−０１５）は、乾燥時間がより短く、したがって使い勝手の良い施用方式が実現するという点で、特許文献４の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００１、Ｐ−１４−００２およびバッチＰ−１４−００３）より優れている。つまり、使用者が製剤を乾燥させてから日常の作業で自分の手／足を使用するまでに待つ時間は短くて済む。
【実施例７】
【００６４】
（調製手順）
実施例１による、本発明の教示に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４、Ｐ−１４−０１５、Ｐ−１４−０１６およびＰ−１４−０１７）と、実施例２による、特許文献４の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００１、Ｐ−１４−００２およびバッチＰ−１４−００３）とを比較して、調製工程を評価した。
【００６５】
製剤は、撹拌具を備えた適当な密閉容器を使用して原料を混合することにより調製した。その結果得られた混合物を撹拌すると、やがて透明な溶液が得られた。透明な溶液を得るのに要した時間（ｈ）を記録した。結果を表７にまとめる。
【００６６】
【表７】
2017506647.tif 000009
【００６７】
前述の結果から、本発明の教示に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００４、Ｐ−１４−０１４、Ｐ−１４−０１５、Ｐ−１４−０１６およびＰ−１４−０１７）は、特許文献４の開示内容に従って調製した製剤（バッチＰ−１４−００１、Ｐ−１４−００２およびバッチＰ−１４−００３）より優れている。特許文献４の開示内容に従って調製した製剤中に含まれる蝋様の固体であるセトステアリルアルコールの溶解ステップは、透明な溶液への調製時間を約１時間増加させていた。したがって、本発明の教示に従って調製される製剤は、より安価で、より所要時間が短く環境に優しい生産工程の実現を可能にする。
【実施例８】
【００６８】
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける浸透性）
異なる組成物からのシクロピロックスのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける浸透性および回復を、ウシの蹄をスライスしたものをヒト爪モデルとして使用することにより調査した。使用した製剤は、次のとおりであった：
Ｐ−１０８  比較実施例２のバッチＰ−１４−００１と同一の組成、
Ｐ−１１１  実施例１のバッチＰ−１４−００４と同一の組成、
Ｐ−１１２  実施例１のバッチＰ−１４−０１４と同一の組成、
Ｐ−１１３  実施例１のバッチＰ−１４−０１５と同一の組成、
Ｐ−１１４  実施例１のバッチＰ−１４−０１６と同一の組成、
Ｐ−１１５  実施例１のバッチＰ−１４−０１７と同一の組成。
【００６９】
使用した方法は、Ｍｏｎｔｉら（非特許文献９）において報告されたものと同様であった。
【００７０】
装置：Ｇｕｍｍｅｒによる垂直拡散セル（＝Ｇｕｍｍｅｒセル）。
【００７１】
ドナー相：７５マイクロリットルの組成物を施用し、室内空気により蒸発させる。
【００７２】
レシービング相（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｐｈａｓｅ）：５ｍｌのリン酸緩衝溶液１  アジ化ナトリウム、ｐＨ７．４。
【００７３】
実験継続時間：３０時間。
【００７４】
レシービング相の回収：４時間ごとに２０時間まで、次いで２時間ごと。
【００７５】
浸透面積：１．４０±０．９ｃｍ2
ＨＰＬＣ分析：移動相  アセトニトリル：リン酸２０ｍＭ：メタノール（５０：３０：２０）、ｌ＝３０２、流速１．０ｍｌ／分、保持時間：４分
基材：ウシの蹄をスライスしたもの（厚さ：１１５．３±２．７９ｍｍ）
各実験は、すべての組成物について６回繰り返した。
【００７６】
結果は、次のとおりであった：Ｐ−１１２およびＰ−１１３の浸透性プロファイルはＰ−１０８のものと同一であったが、他の組成物については、浸透性はそれより低かった。浸透性パラメーターをａ．ｍ．結果（ａ．ｍ．  ｒｅｓｕｌｔ）に基づいて計算したところ、Ｐ−１１２、Ｐ−１１３およびＰ−１０８については同じ能力であることが確認されている（表１）。
【００７７】
【表８】
2017506647.tif 000010
【００７８】
結論として、組成物Ｐ−１０８（公知の従来技術）に対して単純化されている組成物Ｐ−１１２およびＰ−１１３は、どちらの組成物もセトステアリルアルコールを含んでおらず、また、Ｐ−１１３についてはヒドロキシプロピルキトサンの含量が５０％に減少しているにも関わらず、爪浸透性という点では同じ性能を実証した。
【図１】
2017506647.tif 000011
【図２】
2017506647.tif 000012
【図３】
2017506647.tif 000013
【図４】
2017506647.tif 000014
【図５】
2017506647.tif 000015
【図６】
2017506647.tif 000016
【図７】
2017506647.tif 000017
【国際調査報告】
2017506647.tif 000018
2017506647.tif 000019
2017506647.tif 000020
2017506647.tif 000021
2017506647.tif 000022