(57)【要約】  希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤及びその調製方法を提供する。該希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤は、表面に親水性リガンドで被覆された希土類無機ナノ粒子であって、以下の方法により調製される：高温で油相反応によって希土類ナノ粒子を取得してから、その表面に親水性分子を被覆すると得られる。該磁気共鳴造影剤は、従来の臨床的な造影剤に比べ、緩和率が大きく向上し、結像効果が良く、所望の注射分量が小さく、且つ体内での停留時間が長い。また、無機ナノ粒子の剛性構造により、ガドリニウムイオンの遊離可能性を効果的に低下させることができる。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性リガンドで被覆された希土類無機ナノ粒子であることを特徴とする希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤。
【請求項２】
前記希土類無機ナノ粒子の組成はＭａＲＥＯｂＸｃであり、そのうち、ＲＥは希土元素を表し、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属を表し、Ｘは弗素又は塩素を表し、０＜＝ａ＜＝１、０＜＝ｂ＜＝１．５、０＜＝ｃ＜＝４であり、或は前記希土類無機ナノ粒子は、前記ＭａＲＥＯｂＸｃをマトリクスとしてドープされた無機化合物であることを特徴とする請求項１に記載の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤。
【請求項３】
前記希土元素は、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、スカンジウム及びイットリウムの1つ又は複数を含むことを特徴とする請求項１に記載の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤。
【請求項４】
前記希土類無機ナノ粒子の表面に被覆されたリガンドは、クエン酸、システイン、ポリビニールアルコール、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸の1つ又は複数であることを特徴とする請求項１に記載の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤。
【請求項５】
高沸点の有機溶剤に、一定量の希土前駆体、或は希土前駆体と非希土前駆体との混合物を加えて、溶液Ａを得る工程（１）と、
溶液Ａに対して真空引きを行って水分を除去して、非活性ガスの保護で、２５０〜３４０℃まで温まり、１５ｍｉｎ〜２４ｈ維持し、室温まで冷却させ、ゾルＢを得る工程（２）と、
ゾルＢを遠心分離させ、得られた沈殿物を洗浄し、また沈殿物の表面に親水性リガンドを被覆する工程（３）と、
被覆された粒子を溶剤に分散させ、造影剤を得る工程（４）と、
を含むことを特徴とする請求項１に記載の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤の調製方法。
【請求項６】
前記高沸点の有機溶剤とは、オレイン酸、リノール酸、オレイルアミン、オクタデセン、パルミチルアミン及びオクタデシルアミンの1つ又はその複数からなる混合溶剤であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記希土前駆体は、希土の水酸化物、シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセチルアセトン塩、フェニルアセチルアセトン塩の1つ又はそれらの複数の混合物であり、前記非希土前駆体は、アルカリ金属とアルカリ土類金属とのフッ化物、水酸化物、シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセチルアセトン塩、フェニルアセチルアセトン塩の1つ又はそれらの複数の混合物であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
工程（１）において、前駆体と溶剤とのモル比は１:２０〜１:２００であり、工程（２）において、１００〜１４０℃で前記真空引きを行い、工程（３）において、大量のアルコールによって洗浄することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項９】
工程（３）において、洗浄形態としては遠心洗浄を採用し、洗浄回数は２〜６回であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
工程（４）において、前記溶剤は、水又は生理食塩水であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤及びその調製方法に関し、ナノ材料の技術分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴結像（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ；ＭＲＩ）は、医学診断と分子結像分野における重要な技術であり、組織解像度が高く、結像パラメータが多く、放射線による人体への損傷がない等のメリットを有する。しかし、ＭＲＩ技術は感度が低いため、臨床的には、多くの場合に造影剤（Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ）で結像コントラスト及び画像品質を向上させる。造影剤は、横緩和率及び縦緩和率の高さによって、局部組織を明るくするＴ１造影剤、及び局部組織を暗くするＴ２造影剤の２つに分けられる。希土類元素イオンは、満たされていない４ｆ電子層を有するため、独特な光、電気、磁気特性を有し、磁気共鳴Ｔ１とＴ２による造影の点にも、重要な適用価値を有する。
【０００３】
Ｔ１造影剤の点で、３価のガドリニウムイオン（Ｇｄ３＋）は、不対電子の数が最も多く、且つ電子のスピン緩和時間が長く、縦緩和時間を効果的に短くして画像輝度を向上させることができるため、Ｔ１造影剤として最適であると考えられる。遊離ガドリニウムイオンが毒性をもたらすリスクを低下させるために、現在、Ｔ１造影剤としてガドリニウム含有の常磁性キレートが最も広く適用され、キレートによってその遊離の可能性を低下させることが望まれている。しかしながら、このような造影剤は、一般的に、緩和率が低く、造影効果があまり高くなく、且つ所望の分量が大きいので、正常組織に対して一定の危険性がある。また、このような造影剤は、小分子に属し、体内での停留時間が短く、長時間の診断効果が保証されない。
【０００４】
Ｔ２造影剤の点で、超常磁性を有する酸化鉄ナノ粒子の造影剤は、既に商業化されている。しかしながら、残念なことに、このような造影剤は、低い磁界強度（１．５Ｔ）でも飽和磁化の強度になり、より高い磁界強度での造影効果がより悪い（ＮａＤｙＦ４  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｓ  Ｔ-２  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｕｌｔｒａｈｉｇｈ  Ｆｉｅｌｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ；Ｆｒａｎｋ  Ｃ．  Ｊ．  Ｍ．  ｖａｎ  Ｖｅｇｇｅｌ；ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１２；３；５２４−５２９）。希土類元素イオン（例えば、テルビウムＴｂ３＋、ジスプロシウムＤｙ３＋、ホルミウムＨｏ３＋、エルビウムＥｒ３＋）は、大きい磁気モーメント及び短い電子スピンの緩和時間を有するので、高磁界強度での造影要求を満たす可能性がある。
【０００５】
以上をまとめると、希土類の無機ナノ粒子は、単一の粒子が希土類元素イオンを大量に含み、信号をより著しく補強することができ、且つ無機ナノ構造の剛性骨格により希土類元素イオンの遊離可能性を低下させることができるので、新世代の高効率の磁気共鳴造影剤になる見込みがある。また、ナノ粒子のサイズがキレートのより大きく、体内での循環時間が長い。また、無機ナノ構造の表面は、官能基を修飾して能動的ターゲティング、マルチモダリティイメージング等の目的を達成することが容易である。そのため、希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤の開発と適用は、診断の正確性及び造影剤の安全性の向上に対して、重要な意味を持つ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、緩和率が高く、注射分量が小さく、体内での循環時間が長く、希土類元素イオンの遊離可能性が低いこと等の特徴を有する、希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤及びその調製方法を提出する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤とは、表面に親水性リガンドで被覆された希土類無機ナノ粒子である。本発明では、高温で油相反応によって希土類ナノ粒子を取得してから、その表面に親水性分子を被覆すると、希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤が得られる。
【０００８】
本発明の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤において、希土元素（ＲＥ）は、ランタン（Ｌａ）、セリウム（Ｃｅ）、プラセオジム（Ｐｒ）、ネオジム（Ｎｄ）、サマリウム（Ｓｍ）、ユーロピウム（Ｅｕ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）、ツリウム（Ｔｍ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、ルテチウム（Ｌｕ）、スカンジウム（Ｓｃ）及びイットリウム（Ｙ）の１つ又は複数を含む。
【０００９】
本発明の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤において、希土類ナノ粒子の組成はＭａＲＥＯｂＸｃであり、ＲＥが希土元素を表し、Ｍがアルカリ金属又はアルカリ土類金属を表し、Ｘが弗素又は塩素を表し、０＜＝ａ＜＝１、０＜＝ｂ＜＝１．５、０＜＝ｃ＜＝４である。また、希土類ナノ粒子は、ＭａＲＥＯｂＸｃをマトリクスとしてドープされた無機化合物であってもよい。ドープは、発光性質を与え、又はその磁性を調整するために行われる。
【００１０】
本発明の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤の表面に被覆されたリガンドとして、クエン酸、システイン等の親水性小分子、及びポリビニールアルコール、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の親水性高分子の1つ又は複数を採用してもよい。
【００１１】
本発明は、
高沸点の有機溶剤に、一定量の希土前駆体、或は希土前駆体と非希土前駆体との混合物を加えて、溶液Ａを得る工程（１）と、
溶液Ａに対して真空引きを行って水分を除去して、非活性ガスの保護で、２５０〜３４０℃まで温まり、１５ｍｉｎ〜２４ｈ維持して、室温まで冷却させ、ゾルＢを得る工程（２）と、
ゾルＢを遠心分離させ、得られた沈殿物を洗浄し、また沈殿物の表面に親水性リガンドを被覆する工程（３）と、
被覆された粒子を溶剤に分散させ、造影剤を得る工程（４）と、
を備える希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤の調製方法を提出する。
【００１２】
工程（１）において、前駆体と溶剤とのモル比は、好ましくは１:２０〜１:２００の範囲にある。前駆体において、希土前駆体は加えなければならないが、非希土前駆体は目的生産物の組成によって加えるか加えないかを決める。工程（２）において、好ましくは１００〜１４０℃で前記真空引きを行う。工程（３）において、好ましくは大量のアルコールによって洗浄し、洗浄の形態としては遠心洗浄が好ましく、洗浄回数は好ましくは２〜６回である。工程（４）では、前記溶剤は、好ましくは水又は生理食塩水である。
【００１３】
本発明における高沸点の有機溶剤とは、オレイン酸、リノール酸、オレイルアミン、オクタデセン、パルミチルアミン及びオクタデシルアミンの1つ又はその複数からなる混合溶剤である。
【００１４】
本発明における希土前駆体は、希土の水酸化物、シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセチルアセトン塩、フェニルアセチルアセトン塩の1つ又はそれらの複数の混合物である。
【００１５】
本発明における非希土前駆体は、アルカリ金属とアルカリ土類金属とのフッ化物、水酸化物、シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセチルアセトン塩、フェニルアセチルアセトン塩の1つ又はそれらの複数の混合物である。
【００１６】
本発明の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤の調製方法において、希土類ナノ粒子は、溶剤の比率、前駆体の投入量、反応温度、反応時間等のパラメータに基づいて、ナノ粒子の組成、サイズ、形態、結晶化度等を調節してもよい。また、親水性リガンドの表面被覆の途中の水溶性分子の種類、投入量等によって、造影剤の緩和性質、生物相容性等を調節してもよい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤は、下記メリットを有する。
１．本発明の磁気共鳴造影剤は、単一の粒子が希土類元素イオンを大量に含むので、周囲のプロトンの緩和時間を著しく低下させることができる。
２．本発明の磁気共鳴造影剤は、サイズがキレートのより大きく、体内での循環時間が長いので、臨床的な長時間診断の要求を満たすことができる。
３．本発明の磁気共鳴造影剤は、緩和率が高く、臨床的によく用いられる造影剤より約１０倍も高いので、同様な濃度条件では、造影の効果がより好ましい。
４．本発明の磁気共鳴造影剤は、無機ナノ構造の剛性骨格を有し、希土類元素イオンの遊離可能性を低下させることができるので、キレートよりも安全である。
５．本発明の磁気共鳴造影剤は、造影性が優れ、所望の分量が現在臨床的によく用いられる造影剤より大幅に少なくなるので、正常組織の損傷リスクを更に低下させることができる。
６．本発明の磁気共鳴造影剤は、反応操作が簡単で、制御しやすく、再現性がよく、性質が安定である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤と臨床的によく用いられる５つの造影剤との異なる濃度条件での磁気共鳴画像の対比であり、用いられる走査序列はＴ１重み序列であり、用いられる磁界強度は３Ｔである。
【図２】希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤と臨床的によく用いられる５つの造影剤との異なる濃度条件での磁気共鳴画像の対比であり、用いられる走査序列はＴ２重み序列であり、用いられる磁界強度は３Ｔである。
【図３】希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤と臨床的によく用いられる５つの造影剤との異なる濃度条件での磁気共鳴画像の対比であり、用いられる走査序列はｃｅＭＲＡ序列であり、用いられる磁界強度は３Ｔである。
【図４】希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤と臨床的によく用いられる５つの造影剤との異なる濃度条件での磁気共鳴画像の対比であり、用いられる走査序列はＬＡＶＡ序列であり、用いられる磁界強度は３Ｔである。
【図５】希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤と臨床的によく用いられる５つの造影剤の緩和率の対比の模式図であり、用いられる磁界強度は３Ｔである。
【図６】希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤の異なる磁界強度での緩和率の対比である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、具体的な実施形態に合わせて、本発明出願に記載の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤及びその調製方法を記述する。この記述は、公衆を前記技術内容をより良好に理解させるためのものであり、前記技術内容を制限するものではない。事実上、同一又は近似の原理に基づいて前記複合材料及びその調製方法に行われた改善は、全て本発明出願の要求する保護の技術案内にある。以下、５０ｍＬの容量反応系を例として、実施形態を説明するが、実際的に調製する場合、各物料を同一の比率で拡大するように実施してもよい。
【００２０】
（実施例１）
Ｇｄ２Ｏ３ナノ粒子の合成：オレイン酸（４ｍＬ）とオレイルアミン（１２ｍＬ）との混合溶剤に、０．５ｍｍｏｌのアセチルアセトネートガドリニウムを加え、非活性ガスの保護下で３４０℃に加熱し、この温度を１５ｍｉｎ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、２回遠心洗浄して、Ｇｄ２Ｏ３ナノ粒子を得た。
【００２１】
（実施例２）
Ｐｒ２Ｏ３ナノ粒子の合成：オレイン酸（６ｍＬ）とオレイルアミン（１２ｍＬ）との混合溶剤に、０．５ｍｍｏｌの酢酸プラセオジムを加え、非活性ガスの保護下で３４０℃に加熱し、この温度を２ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、２回遠心洗浄して、Ｐｒ２Ｏ３ナノ粒子を得た。
【００２２】
（実施例３）
Ｅｒ２Ｏ３ナノ粒子の合成：オレイン酸（６ｍＬ）とオレイルアミン（８ｍＬ）との混合溶剤に、０．５ｍｍｏｌのフェニルアセチルアセトネートエルビウムを加え、非活性ガスの保護下で３１０℃に加熱し、この温度を１ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、２回遠心洗浄して、Ｅｒ２Ｏ３ナノ粒子を得た。
【００２３】
（実施例４）
Ｙ２Ｏ３ナノ粒子の合成：オレイン酸（２ｍＬ）とオレイルアミン（３ｍＬ）とオクタデセン（５ｍＬ）との混合溶剤に、０．５ｍｍｏｌの水酸化イットリウムを加え、非活性ガスの保護下で３１０℃に加熱し、この温度を１ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、２回遠心洗浄して、Ｙ２Ｏ３ナノ粒子を得た。
【００２４】
（実施例５）
ＬａＦ３ナノ粒子の合成：オレイン酸（２０ｍｍｏｌ）とオクタデセン（２０ｍｍｏｌ）との混合溶剤に、１ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸ランタンと０．５ｍｍｏｌのフッ化リチウムを加え、非活性ガスの保護下で２６０℃に加熱し、この温度を４ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、２回遠心洗浄して、ＬａＦ３ナノ粒子を得た。
【００２５】
（実施例６）
ＣｅＯＦナノ粒子の合成：オレイン酸（５ｍｍｏｌ）とパルミチルアミン（３５ｍｍｏｌ）との混合溶剤に、１ｍｍｏｌのシュウ酸セリウムを加え、非活性ガスの保護下で３２０℃に加熱し、この温度を１ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、２回遠心洗浄して、ＣｅＯＦナノ粒子を得た。
【００２６】
（実施例７）
ＥｕＯＣｌナノ粒子の合成：オレイルアミン（２０ｍｍｏｌ）とオクタデセン（２０ｍｍｏｌ）との混合溶剤に、１ｍｍｏｌのトリクロロ酢酸ユーロピウムを加え、非活性ガスの保護下で３３０℃に加熱し、この温度を１ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、２回遠心洗浄して、ＥｕＯＣｌナノ粒子を得た。
【００２７】
（実施例８）
ＮａＤｙＦ４:Ｙｂ,Ｅｒナノ粒子の合成：オレイン酸（１０ｍｍｏｌ）とオクタデシルアミン（１０ｍｍｏｌ）とオクタデセン（２０ｍｍｏｌ）との混合溶剤に、０．７８ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸ジスプロシウム、０．２０ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸イッテルビウム、０．０２ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸エルビウム及び１ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸ナトリウムを加え、非活性ガスの保護下で２５０℃に加熱し、この温度を０．５ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、４回遠心洗浄して、ＮａＤｙＦ４:Ｙｂ,Ｅｒナノ粒子を得た。
【００２８】
（実施例９）
ＬｉＴｍＦ４ナノ粒子の合成：オレイン酸（２０ｍｍｏｌ）とオクタデセン（２０ｍｍｏｌ）との混合溶剤に、１ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸リチウムと１ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸ツリウムを加え、非活性ガスの保護下で３２０℃に加熱し、この温度を１５ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、６回遠心洗浄して、ＬｉＴｍＦ４ナノ粒子を得た。
【００２９】
（実施例１０）
ＫＹｂ２Ｆ７ナノ粒子の合成：オレイン酸（２０ｍｍｏｌ）とオクタデセン（２０ｍｍｏｌ）との混合溶剤に、１ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸カリウムと１ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸イッテルビウムを加え、非活性ガスの保護下で３１０℃に加熱し、この温度を２ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、６回遠心洗浄して、ＫＹｂ２Ｆ７ナノ粒子を得た。
【００３０】
（実施例１１）
ＢａＹＦ５ナノ粒子の合成：リノール酸（１０ｍｍｏｌ）とオレイン酸（１０ｍｍｏｌ）とオクタデシルアミン（２０ｍｍｏｌ）との混合溶剤に、１ｍｍｏｌシュウ酸バリウム及び１ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸イットリウムを加え、非活性ガスの保護下で３４０℃に加熱し、この温度を２４ｈ維持し、反応液を室温まで冷却させ、アルコールを大量に加え、６回遠心洗浄して、ＢａＹＦ５ナノ粒子を得た。
【００３１】
（実施例１２）
粒子表面被覆クエン酸：実施例１で得られたＧｄ２Ｏ３ナノ粒子（０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのクロロフォルムに分散させ、クエン酸水溶液（ｎ／ｎ=２０）を加え、室温下で少なくとも６ｈ激しく攪拌した。上層の懸濁液を取って、アルコールを大量に加えて遠心し、得られた沈殿を精製水に分散させて、ナノ粒子磁気共鳴造影剤を得た。
【００３２】
（実施例１３）
粒子表面被覆システイン：実施例４で得られたＹ２Ｏ３ナノ粒子（０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのクロロフォルムに分散させ、システイン水溶液（ｎ／ｎ=３０）を加え、室温下で少なくとも６ｈ激しく攪拌した。上層の懸濁液を取って、アルコールを大量に加えて遠心し、得られた沈殿を精製水に分散させて、ナノ粒子磁気共鳴造影剤を得た。
【００３３】
（実施例１４）
粒子表面被覆ポリビニールアルコール：実施例６で得られたＣｅＯＦナノ粒子（０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのシクロヘキサンに分散させ、１０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドと５０ｍｇのテトラフルオロホウ酸ニトロシルを加え、１ｈ以上激しく攪拌した。下層の液体を取って、トルエンを大量に加えて遠心し、得られた沈殿を更に１０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させて、ポリビニールアルコールを５０ｍｇ加え、４ｈ以上攪拌した。そして、この溶液にアセトンを大量に加えて遠心し、得られた沈殿を精製水に分散させて、ナノ粒子磁気共鳴造影剤を得た。
【００３４】
（実施例１５）
粒子表面被覆ポリエチレンイミン：実施例５で得られたＬａＦ３ナノ粒子（０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのシクロヘキサンに分散させ、１０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドと５０ｍｇのテトラフルオロホウ酸ニトロシルを加え、１ｈ以上激しく攪拌した。下層の液体を取って、トルエンを大量に加えて遠心し、得られた沈殿を更に１０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させて、ポリエチレンイミンを５０ｍｇ加え、４ｈ以上攪拌した。そして、この溶液にアセトンを大量に加えて遠心し、得られた沈殿を精製水に分散させて、ナノ粒子磁気共鳴造影剤を得た。
【００３５】
（実施例１６）
粒子表面被覆ポリビニルピロリドン：実施例８で得られたＮａＤｙＦ４:Ｙｂ,Ｅｒナノ粒子（０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのシクロヘキサンに分散させ、１０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドと５０ｍｇのテトラフルオロホウ酸ニトロシルを加え、１ｈ以上激しく攪拌した。下層の液体を取って、トルエンを大量に加えて遠心し、得られた沈殿を更に１０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解させて、ポリビニルピロリドンを５０ｍｇ加え、４ｈ以上攪拌した。そして、この溶液にアセトンを大量に加えて遠心し、得られた沈殿を精製水に分散させて、ナノ粒子磁気共鳴造影剤を得た。
【００３６】
図１〜図４は、実施例１２で得られた希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤と臨床的によく用いられる５つの造影剤との異なる濃度条件での磁気共鳴画像の対比であり、用いられる磁界強度は何れも３Ｔである。図１に用いられる走査序列はＴ１重み序列である。図２に用いられる走査序列はＴ２重み序列である。図３に用いられる走査序列はｃｅＭＲＡ序列である。図４に用いられる走査序列はＬＡＶＡ序列である。図１〜図４から、実施例１２で得られた希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤は、同一濃度の条件で、結像効果が臨床的によく用いられる造影剤よりも良好であり、且つ造影効果が濃度の向上によって著しく向上する（図１、図３、図４では、画像が明るくなるほど、造影効果がよいことを表す。図２では、画像が暗くなるほど、造影効果が良いことを表す。）ことが判明される。説明すべきなのは、図１において、希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤は、「飽和効果」の存在の原因で、高い濃度でその画像が暗くなり、つまり、この場合のＴ１造影効果が既に極限になるが、高い濃度で、Ｔ２造影効果がＴ１造影効果を補強し部分的に相殺する。この結果により、希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤は、濃度が臨床的によく用いられる造影剤のよりも低い条件で、同一の造影効果を達成できることが明らかになる。
【００３７】
図５は、実施例１２で得られた希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤と臨床的によく用いられる５つの造影剤との緩和率の対比の模式図であり、用いられる磁界強度は３Ｔである。図５から、実施例１２で得られた希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤の縦緩和率及び横緩和率も臨床的によく用いられる造影剤より高いことが判明される。
【００３８】
図６は、実施例１２で得られた希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤の異なる磁界強度での緩和率の対比である。図６から、実施例１２で得られた希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤は、高磁界強度及び低磁界強度でも高い縦緩和率及び横緩和率を示すことが判明される。
【００３９】
本発明の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤は、周囲のプロトンの緩和時間を著しく低下させ、局域組織のコントラストを大幅に向上させることができる。本発明に記載の希土類ナノ粒子磁気共鳴造影剤は、緩和率が高く、体内での停留時間が長く、注射分量が小さく、希土類元素イオンの遊離可能性が低いこと等の特徴を有し、診断の正確性及び造影剤の安全性を効果的に向上させることができる。
【００４０】
本発明を複数の実施例によって以上のように開示したが、これは本発明を限定するものではなく、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、各種の変更及び修飾することができる。本発明は、特許請求の範囲を基準とする。
【図１】
2017518993.tif 000003
【図２】
2017518993.tif 000004
【図３】
2017518993.tif 000005
【図４】
2017518993.tif 000006
【図５】
2017518993.tif 000007
【図６】
2017518993.tif 000008
【国際調査報告】
2017518993.tif 000009
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