(57)【要約】  本発明は、新規なインドール誘導体化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物を提供する。本発明による化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を選択的に抑制することができて、ヒストン脱アセチル化酵素の活性と関わる疾患を効果的に治療するために使用される。
2017502054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式１で表されるインドール誘導体化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物。
【化１】
2017502054.tif 000314
前記一般式１において、
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、−ＣＦ３、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリール、
【化２】
2017502054.tif 000315
または、
【化３】
2017502054.tif 000316
であり、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５のアルコキシ、または直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５のアルキルで置換されている、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−１０アルキルアルコキシ（−Ｃ１−５−Ｏ−Ｃ１−５アルキル）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、−ＣＦ３、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル−ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキルヒドロキシド（−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ）であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または−ＯＨであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、または直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−３アルキルであり、
ｎ１およびｎ２は、独立して、０、１、または２であり、
Ａは、
【化４】
2017502054.tif 000317
、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む３員〜８員のＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む３員〜８員のＣ２−Ｃ１２のヘテロアリールであり、
ここで、前記Ａにおいて、Ｙは、Ｃ、またはＮであり、Ｚは、Ｃ、Ｏ、またはＮであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−１０アルキルアルコキシ（−Ｃ１−５−Ｏ−Ｃ１−５アルキル）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、−ＣＦ３、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル−ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキルヒドロキシド（−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ）であり、ｎ３およびｎ４は、独立して、０、１、または２である、
Ｘａ、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３およびＸｂ４は、独立して、ＣまたはＮであり、
ＢおよびＤは、独立して、−Ｈ、Ｃ、またはハロゲンであり、
ここで、前記ＢおよびＤがＨまたはハロゲンである場合、ＢおよびＤと連結されたＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、またはＲｅは存在しない、
ｍは、独立して、０、１、または２であり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、ＮおよびＯから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール、または＝Ｏであり、
Ｒｂは、なにもないか、あるいは、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、Ｃ３−１２のシクロアルキル、ＮおよびＯから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール、またはフェニルであり、
（ここで、前記ＲａまたはＲｂにおいて、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、−ＣＮ、チアゾール、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、または直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキルで置換されている）、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−１２のシクロアルキル、−ＯＨ、またはフェニルであり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、Ｃ３−１２のシクロアルキル、−ＯＨ、またはフェニルであり、
（ここで、前記Ｒｃ及びＲｄは、互いに連結されＣ３−８シクロアルキル、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む４員〜６員のシクロヘテロアルキルを形成し）、
Ｒｅは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−３過フッ素化アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２のシクロアルキル、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリール、ＮＨ２、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖の−ＮＨＣ１−５アルキル、−Ｎ−（直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル）２、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキルで置換されたアリールであり、
ここで、前記Ｒｃ、ＲｄまたはＲｅにおいて、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、Ｃ３−１２のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む４員〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１種または２種のヘテロ原子を含む４員〜６員のヘテロアリール、または、ＲｃおよびＲｄが連結されて形成されたシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルは、それぞれ独立して、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾール、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＳＯ２Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、
【化５】
2017502054.tif 000318
または
【化６】
2017502054.tif 000319
で置換されている
【請求項２】
前記一般式１の前記Ａは、
【化７】
2017502054.tif 000320
である請求項１に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
前記一般式１の前記Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素である請求項１に記載の一般式１で表される化合物、そ異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
前記一般式１の前記ハロゲンは、−Ｆである請求項１に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
前記一般式１の前記Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、
【化８】
2017502054.tif 000321
、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、置換されていないか、あるいは、１つまたは２つの−ＦまたはＣＦ３基で置換されている請求項１に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
前記一般式の前記ＢおよびＤは、独立して、炭素（Ｃ）である請求項１に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
前記ＲｃおよびＲｄは互いに連結されて形成されたシクロヘテロアルキルは、
【化９】
2017502054.tif 000322
または
【化１０】
2017502054.tif 000323
である請求項１に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
前記一般式１で表される化合物は、下記の化合物、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−（モロフォリノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−６−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−６−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチンアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
（Ｓ）−４−（（１−（２−（２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
３−フルオロ−４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
（Ｓ）−４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（２−ブチル−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（３−（チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（３−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（４−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（６−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
前記一般式１で表される化合物は、４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである請求項１に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
前記一般式１で表される化合物は、４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである請求項１に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１乃至請求項１０のうちのいずれか一項に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物、および、薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的な組成物。
【請求項１２】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾病の予防または治療用のものである請求項１１に記載の薬剤学的な組成物。
【請求項１３】
前記ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾病は、細胞増殖性疾病、常染色体優性疾患、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、急性神経疾患、慢性神経疾患、肥大症、出血性心不全、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、新生血管形成と関わる眼疾患またはアルツハイマー病である請求項１２に記載の薬剤学的な組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の一般式１で表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む組成物をヒトを含む哺乳類に投与する工程を有する、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾病を予防または治療する方法。
【請求項１５】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾病の予防または治療用の薬剤の製造のための請求項１に記載の一般式１に表される化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、または、その水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なカーボン−カーボン結合により連結されたインドール誘導体化合物、この製造方法およびこれを含む薬剤学的な組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ：ＨＤＡＣ）抑制活性を有する新規なカーボン−カーボン結合により連結されたインドール誘導体化合物、この異性体、この薬剤学的に許容される塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、これらの製造方法および薬剤学的な組成物を製造するためのこれらの用途、これらを含有する薬剤学的な組成物と前記組成物を用いた治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞の転写調節は、複雑な生物学的な過程である。１つの基本原理は、ヒストンタンパク質、すなわち、ヒストン８量体コア複合体を形成するヒストンタンパク質Ｈ２Ａ／Ｂ、Ｈ３およびＨ４の翻訳後の変形による調節である。アセチル化またはメチル化によるリシン残基およびホスホリル化によるセリン残基におけるこのような複雑なＮ−末端変形は、いわゆる「ヒストンコード」の一部を構成している（非特許文献１：Ｓｔｒａｈｌ  ＆  Ｅｌｌｉｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  ４０３，  ４１−４５，  ２０００）。
【０００３】
簡単なモデルを挙げると、正電荷を帯びるリシン残基におけるアセチル化は、負電荷を帯びるＤＮＡへの馴染み性を低減させて、転写因子が入り込み易い。
【０００４】
ヒストンアセチル化および脱アセチル化は、それぞれヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）により促される。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、転写抑制因子複合体と会合してクロマチン転写不活性な沈黙構造に変える（非特許文献２：Ｍａｒｋｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｖ．  １，  １８９−２０２，  ２００１）。その反対は、転写活性因子複合体と会合されているヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）に相当する。これまで３種類の異なる部類のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、すなわち、主として核内に位置しており、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）による阻害に感応生があるＩ群（ＨＤＡＣ １−３、８；Ｍｒ＝４２−５５ ｋＤａ）、ＴＳＡ感応生を示すＩＩ群（ＨＤＡＣ ４−７、９、１０；Ｍｒ＝１２０−１３０ ｋＤａ）およびＮＡＢ＋依存性とＴＳＡ無感応生により区別されるＩＩＩ群（Ｓｉｒ２）がある。
【０００５】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤は、分化と細胞死滅をなす抗癌薬物の新たな部類をなしている。ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）を標的としてヒストン（タンパク質）アセチル化およびクロマチン構造に影響を与えて、複雑な転写再プログラム化、例えば、腫瘍抑制遺伝子の再活性化および癌遺伝子の抑制を誘導する。コアヒストンタンパク質内Ｎ−末端リシン残基のアセチル化を引き起こすものに加えて、ヒートショックタンパク質（ＨＳＰ９０）、チューブリンまたはｐ５３腫瘍抑制因子タンパク質などの癌細胞生物学に重要な非ヒストン標的が存在する。このため、ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）抑制剤は、炎症性疾患、関節リウマチおよび神経退行性動物モデルにおける効能を示すため、ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）抑制剤の医学的な用途は抗癌療法に制限されない。
【０００６】
これまで判明されたヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）抑制剤は、その構造に応じて、１）短鎖脂肪酸（酪酸、バルプロ酸）、２）ヒドロキサム酸（トリコスタチンＡ、ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９）、３）環状ペプチド（デプシペプチド）、４）ベンズアミド（ＭＳ−２７５，  ＭＧＣＤ−０１０３）などの４種類に分けられ（非特許文献３：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｎｏｃｏｌｏｇｙ  ３３，  ６３７−６４６，  ２００８）、これらの多数のヒストン脱アセチル化抑制剤が（ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９およびＭＳ−２７５など）動物モデルだけではなく、培地内の様々な形質変換された細胞の成長抑制、分化および細胞死滅を効果的に誘導し（非特許文献４：Ｍａｒｋｓ，  Ｐ．Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００１．  １３．  ４７７−４８３）、ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９およびＭＳ−２７５などヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）阻害剤は、様々な癌疾患を治療するために臨床研究において評価されている。（非特許文献５：Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ．  Ｒ．Ｗ  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２００２．  １．  ２８７−２９９）。現在、ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）阻害剤の代表的な化合物としては、ヒドロキサム酸塩化合物であるＳＡＨＡ（特許文献１：ＵＳ７７１７６０、Ｚｏｌｉｎｚａ（ゾリンザ）、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ ボリノスタット）、ＰＸＤ１０１（特許文献２：ＷＯ０２／３０８７９、Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ（ベリノスタット））、ＬＢＨ−５８９（特許文献３：ＷＯ０２／２２５７７、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（パノビノスタット））とベンズアミド化合物であるＭＳ−２７５（特許文献４：ＥＰ８７９９）、ＭＧＣＤ０１０３（特許文献５：ＷＯ０４／６９８２３）が挙げられる。中でも、ＳＡＨＡの場合、２００６年１０月に承認されて皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ：ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）の治療剤として用いられており、適応症を追加的に拡大しているが、効果的な側面及び副作用の側面からみて改善の余地が多いことが知られている（非特許文献６：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６，  ６６，  ５７８１−５７８９）。
【０００７】
これまで多くのヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）抑制剤が報告されてきたにも関わらず、薬効および副作用の欠点を克服するために選択肢がさらに多く、副作用がさらに少ない他、効果的なヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）抑制剤へのニーズが高まりつつある（非特許文献７：Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ５，  ９８１，  ２００７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＵＳ７７１７６０
【特許文献２】国際公開第０２／３０８７９号
【特許文献３】国際公開第０２／２２５７７号
【特許文献４】欧州特許第８７９９号
【特許文献５】国際公開第０４／６９８２３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｔｒａｈｌ  ＆  Ｅｌｌｉｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  ４０３，  ４１−４５，  ２０００
【非特許文献２】Ｍａｒｋｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｖ．  １，  １８９−２０２，  ２００１
【非特許文献３】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｎｏｃｏｌｏｇｙ  ３３，  ６３７−６４６，  ２００８
【非特許文献４】Ｍａｒｋｓ，  Ｐ．Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００１．  １３．  ４７７−４８３
【非特許文献５】Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ．  Ｒ．Ｗ  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２００２．  １．  ２８７−２９９）
【非特許文献６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６，  ６６，  ５７８１−５７８９
【非特許文献７】Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ５，  ９８１，  ２００７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記従来技術に鑑みてなされたものであって、本発明の目的は、新規なインドール誘導体化合物、この光学異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物を提供することにある。具体的に、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制活性を有するカーボン−カーボン結合により連結されたインドール誘導体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
また、本発明の目的は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制活性を有する本発明の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１２】
さらに、本発明の目的は、新規なインドール誘導体化合物、この光学異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物および、担体を含む薬剤学的な組成物を提供することにある。
【００１３】
さらにまた、本発明の目的は、新規なインドール誘導体化合物、この光学異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物を含むヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性と関わる疾患を抑制する薬剤学的な組成物を提供することにある。
【００１４】
さらにまた、本発明の目的は、新規なインドール誘導体化合物、この光学異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物を含む薬剤学的な組成物を用いてヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性と関わる疾患を抑制する方法を提供することにある。
【００１５】
さらにまた、本発明の目的は、新規なインドール誘導体化合物、この光学異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性と関わる疾患を抑制する用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記目的を達成するために、本発明は、下記の一般式１で表されるインドール誘導体化合物、この異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【化１】
2017502054.tif 000003
前記一般式１において、
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、−ＣＦ３、アリール、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ばれるいずれか１種または２種を含む４員〜６員のヘテロアリール、
【化２】
2017502054.tif 000004
、または
【化３】
2017502054.tif 000005
であり、（ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５のアルコキシ、または直鎖若しくは分枝鎖の−Ｃ１−５のアルキルで置換されている）、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖の−Ｃ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−１０アルキルアルコキシ（−Ｃ１−５−Ｏ−Ｃ１−５アルキル）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、−ＣＦ３、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル−ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキルヒドロキシド（−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ）であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または−ＯＨであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、または直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−３アルキルであり、
ｎ１およびｎ２は、独立して、０、１、または２であり、
Ａは、
【化４】
2017502054.tif 000006
、Ｎ、ＯおよびＳのうちのいずれか１種または２種を含む３員〜８員のＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳのうちのいずれか１種または２種を含む３員〜８員のＣ２−Ｃ１２のヘテロアリールであり（前記Ａにおいて、Ｙは、Ｃ、またはＮであり、Ｚは、Ｃ、Ｏ、またはＮであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ２−１０アルキルアルコキシ（−Ｃ１−５−Ｏ−Ｃ１−５アルキル）、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、−ＣＦ３、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル−ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキルヒドロキシド（−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ）であり、ｎ３およびｎ４は、独立して、０、１、または２である）、
Ｘａ、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３およびＸｂ４は、独立して、ＣまたはＮであり、
ＢおよびＤは、独立して、−Ｈ、Ｃ、またはハロゲンであり（ここで、前記ＢおよびＤがＨまたはハロゲンである場合、ＢおよびＤと連結されたＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、またはＲｅは存在しない）、
ｍは、独立して、０、１、または２であり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、ＮおよびＯのうちのいずれか１種または２種含む５員または６員のヘテロアリール、または＝Ｏであり、
Ｒｂは、なにもないか、あるいは、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、Ｃ３−１２のシクロアルキル、ＮおよびＯのうちのいずれか１種または２種を含む５員または６員のヘテロアリール、またはフェニルであり、
（前記ＲａまたはＲｂにおいて、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、−ＣＮ、チアゾール、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、または直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキルで置換されている）、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、アリール、Ｎ、ＯおよびＳのうちのいずれか１種または２種を含む４員〜６員のヘテロアリール、−Ｃ３−１２のシクロアルキル、−ＯＨ、またはフェニルであり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、−Ｃ３−１２のシクロアルキル、−ＯＨ、またはフェニルであり、
Ｒｃ及びＲｄは、互いに連結されるＣ３−８シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳのうちの１種または２種を含む４員〜６員のシクロヘテロアルキルを形成し、
Ｒｅは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−３過フッ素化アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、Ｎ、ＯおよびＳのうちの少なくとも１種または２種を含む４員〜６員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−１２のシクロアルキル、アリール、Ｎ、ＯおよびＳのうちの１種または２種を含む４員〜６員のヘテロアリール、ＮＨ２、−ＯＨ、直鎖若しくは分枝鎖の−ＮＨＣ１−５アルキル、−Ｎ−（直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル）２、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキルで置換されたアリールであり、
（ここで、前記Ｒｃ、ＲｄまたはＲｅにおいて、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、−Ｃ３−１２のシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳのうちの少なくとも１種または２種を含む４員〜６員のシクロヘテロアルキル、アリール、Ｎ、ＯおよびＳのうちの１種または２種を含む４員〜６員のヘテロアリールまたはＲｃおよびＲｄが連結されて形成されたシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルは、それぞれ独立して、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾール、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−５アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のＳＯ２Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、
【化５】
2017502054.tif 000007
、または
【化６】
2017502054.tif 000008
で置換されている）。
【００１７】
好ましくは、本発明において、前記一般式１の前記Ａは、
【化７】
2017502054.tif 000009
である。
【００１８】
また、好ましくは、前記Ａにおいて、ＺおよびＹは、互いに同一または異なる。例えば、前記ＺおよびＹは両方とも炭素であってもよく、前記ＺおよびＹのうちのいずれか一方は Ｎであり、且つ、他方は炭素（Ｃ）であってもよい。
【００１９】
さらに、好ましくは、本発明において、前記一般式１の前記Ｒ３およびＲ４は、互いに同一または異なる。例えば、前記Ｒ３およびＲ４は両方とも−Ｈであってもよく、前記Ｒ３およびＲ４のうちのいずれか一方は−Ｈであり、且つ、他方は−ＯＨであってもよい。
【００２０】
さらにまた、好ましくは、本発明において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、さらに好ましくは、−Ｆである。
【００２１】
さらにまた、好ましくは、本発明において、前記一般式１において、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、
【化８】
2017502054.tif 000010
、ピリジニル、またはピリミジニルであり、このとき、前記フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、置換されていないか、あるいは、１つまたは２つの−ＦまたはＣＦ３で置換されている。
【００２２】
さらにまた、好ましくは、本発明において、前記一般式１の前記ＢおよびＤは、互いに同一または異なる。例えば、前記ＢおよびＤは、両方とも炭素（Ｃ）である。
【００２３】
さらにまた、好ましくは、本発明において、前記一般式１において、前前記ＲｃおよびＲｄが互いに連結されて形成されたシクロヘテロアルキルは、
【化９】
2017502054.tif 000011
、または
【化１０】
2017502054.tif 000012
【００２４】
好ましくは、本発明において、前記Ｘａ、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３およびＸｂ４は、いずれも同様に炭素（Ｃ）である。あるいは、好ましくは、前記ＸａはＮであり、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３およびＸｂ４は炭素（Ｃ）である。
【００２５】
本発明において、前記薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界において通常的に用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどにより製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸 、過塩素酸、酒石酸および硫酸などにより製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ミューキュー酸（ｍｙｕｋｅｕ  ａｃｉｄ）、硝酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸などにより製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などにより製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リシンなどにより製造されたアミノ酸塩およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどにより製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩により本発明において意味する塩の種類が限定されることはない。例えば、前記薬剤学的に許容可能な塩は、無機酸としての塩酸、有機酸としてのメタンスルホン酸であってもよい。
【００２６】
本発明において、前記異性体は、構造異性体、シス−トランス異性体、部分立体異性体および光学異性体をいずれも指し示す。
【００２７】
本発明の前記一般式Ｉで表される化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩の水和物は、非共有的な分子間の力により結合される化学量論的または非化学量論的な量の水を含む。前記水和物は、１当量以上、好ましくは、１当量〜５当量の水を含有する。このような水和物は、水または水を含有する溶媒から本発明の前記一般式Ｉで表される化合物、前記列挙された化合物、この光学異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を結晶化させて製造する。
【００２８】
本発明の前記一般式Ｉで表される化合物、これらの異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩の溶媒和物は、非共有的な分子間の力により結合される化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む。前記溶媒として用いて好適なものとしては、不揮発性、非毒性またはヒトへの投与に適した溶媒が挙げられ、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、メチレンクロリドなどが挙げられる。
【００２９】
好ましくは、本発明において、前記一般式Ｉで表される化合物は、下記の化合物である。
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−（モロフォリノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−６−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−６−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチンアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
（Ｓ）−４−（（１−（２−（２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
３−フルオロ−４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
（Ｓ）−４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（２−ブチル−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（３−（チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート 
４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（３−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシアミド
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（４−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（６−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【００３０】
好ましくは、本発明の前記一般式Ｉで表される化合物は、４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、または４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである。
【００３１】
化合物の製造
本発明において、前記一般式Ｉで表される化合物は、下記の反応式１〜反応式１６で表される方法のうちのいずれか一つの方法により製造される。
【００３２】
【化１１】
2017502054.tif 000013
【００３３】
前記反応式１において、
ｎ１−１、ｎ２−１、ｎ３−１は、独立して、１または２であり、
前記Ｒ１−１〜Ｒ５−１は、独立して、−Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルであり、
前記Ｘ１は、−ＣＨ−イルである。
【００３４】
【表１】
2017502054.tif 000014
【００３５】
【表２】
2017502054.tif 000015
【００３６】
前記反応式１は、一般式１とメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートまたはメチル６−（ブロモメチル）ニコチネートをマイクロ波反応器を用いて触媒なしにフリーデル・クラフツアルキル化反応［Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  ２０１０，  １０２９−１０３２］を通じて一般式２を合成する。次いで、一般式３と水素化ナトリウムを用いた置換反応を通じて一般式４を合成し、塩酸を用いてＢｏｃ保護基を除去した後、様々なオキシラン化合物と反応させて一般式６を合成した後、ヒドロキシ基をフルオリドで置換して一般式８を合成する。一般式６および一般式８は、それぞれヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物５８２，６０１，６０８、５２８、５６３，５８１、５８８、６００、６０２，６１４、７０７、７０８、７１３、および７５０を合成する。 
【００３７】
【化１２】
2017502054.tif 000016
【００３８】
前記反応式２において、Ｒ１−２は、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。
前記反応式２は、反応式１において用いた中間体を合成する方法であり、一般式１０を薗頭カップリング反応を用いて三重結合を有する一般式１１を合成した後、ヨウ化銅を用いた環化反応を通じて２番位に置換基があるインドール状の一般式１ａを合成する。
【００３９】
【化１３】
2017502054.tif 000017
【００４０】
前記反応式３は、反応式１、１３、１５、１６において用いた中間体を合成する方法であり、一般式１２のアミンをＢｏｃで保護し、メタンスルホニルクロリドを用いてヒドロキシ基を活性化させた一般式３を合成する。
前記反応式３において、ｎ１−３、ｎ２−３およびｎ３−３は、独立して、１または２である。
【００４１】
【化１４】
2017502054.tif 000018
【００４２】
前記反応式４において、
Ｒ１−４は、−Ｈまたは−Ｆであり、
前記Ｒ２−４は、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、または３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルであり、
前記Ｒ３−４は、３−フルオロピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、または３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イルであり、
前記Ｘ４は、−ＣＨ−または−Ｎ−イルである。
【００４３】
【表３】
2017502054.tif 000019
【００４４】
【表４】
2017502054.tif 000020
【００４５】
前記反応式４は、一般式２ａを水素化ナトリウムを用いて（２−ブロモメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを置換した一般式１４を合成した後、フルオリドを用いて保護基を除去し、メタンスルホニルクロリドを用いてヒドロキシ基を活性化させた一般式１６を合成する。また、マイクロ波反応器を用いて様々なアミンが置換された一般式１７を合成した後、ヒドロキシ基をフルオリドで置換して一般式１９を合成する。一般式１７および一般式１９は、それぞれヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物１５３、１５４、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２４３、２４４、５８５、５８６、５８７、５９２，５９４、５５０、５５１、５５３，５８９、５９０、５９１、および５９３を合成する。
【００４６】
【化１５】
2017502054.tif 000021
【００４７】
前記反応式５において、
前記Ｒ１−５は、Ｈまたはメチルである。
【００４８】
【表５】
2017502054.tif 000022
【００４９】
前記反応式５は、一般式１７ａを塩酸を用いてＢｏｃ保護基が除去された一般式２１を合成し、一般式２１および１７ｂは、それぞれ２，２−ジメチルオキシランと反応させて一般式２２を合成する。次いで、ヒドロキシ基をフルオリドで置換し、ヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物５６４および６３３を合成する。
【００５０】
【化１６】
2017502054.tif 000023
【００５１】
前記反応式６において、ｎ６は、１または２である。
【００５２】
【表６】
2017502054.tif 000024
【００５３】
前記反応式６は、一般式２ｂおよび１，３−ジブロモプロパンまたは１，４−ジブロモブタンとの置換反応を通じて一般式２５を合成し、１−Ｂｏｃ−ピペラジンを置換した後、塩酸でＢｏｃ保護基を除去して一般式２７を合成する。次いで、反応式５と同じ方法で化合物６３９および６４０を合成する。
【００５４】
【化１７】
2017502054.tif 000025
【００５５】
前記反応式７において、
前記試薬Ａは、下記の組み合わせの物質である。
−Ｒ１−７ＣＨ２Ｂｒおよびジイソプロピルエチルアミン
−Ｒ１−７ＣＨＯ、ＮａＢＨ３ＣＮおよび酢酸
−Ｒ１−７ＣＨＯ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および酢酸
−Ｒ１−７ＣＨ２ＯＴｓおよびジイソプロピルエチルアミン（ＴＳは、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−である。）
【００５６】
また、前記反応式７および前記試薬Ａにおいて、
前記Ｒ１−７は、
【化１８】
2017502054.tif 000026
2017502054.tif 000027
2017502054.tif 000028
2017502054.tif 000029
2017502054.tif 000030
2017502054.tif 000031
2017502054.tif 000032
2017502054.tif 000033
2017502054.tif 000034
2017502054.tif 000035
2017502054.tif 000036
2017502054.tif 000037
2017502054.tif 000038
である。
【００５７】
【表７】
2017502054.tif 000039
【００５８】
前記反応式７は、一般式５ａおよびアルデヒドを含む化合物との還元アミン化反応または離脱基を含む化合物と置換反応を通じて一般式３１を合成した後、ヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物５５６、５５８、５５９、６０３，６０９、６１９、６２０、６２１，６２２，６２３，６３１，６３２，６４３、および６９７を合成する。
【００５９】
【化１９】
2017502054.tif 000040
【００６０】
前記反応式８において、
Ｒ１−８は、フェニル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、３，５−ジフルオロフェニル、または３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００６１】
【表８】
2017502054.tif 000041
【００６２】
前記反応式８は、一般式８ａをＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて臭素基が置換された一般式３３を合成した後、様々なボロン酸化合物と鈴木結合反応を通じて一般式３４を合成する。次いで、ヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物６１６、６２４、６２５、６２６、および６２７を合成する。
【００６３】
【化２０】
2017502054.tif 000042
【００６４】
前記反応式９において、
Ｘ９は、−Ｏ−、−ＮＢｏｃ、または−ＣＨ２−である。
【００６５】
【表９】
2017502054.tif 000043
【００６６】
前記反応式９は、一般式５ａを様々なオキシラン化合物と反応させて一般式３６を合成した後、ヒドロキシ基をフルオリドで置換して一般式３７を合成する。次いで、ヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物６１０および６９８を合成する。
【００６７】
【化２１】
2017502054.tif 000044
【００６８】
前記反応式１０は、一般式３７ａを塩酸を用いてＢｏｃ保護基を除去して一般式３９を合成した後、２，２−ジメチルオキシランと反応させて一般式４０を合成した後、ヒドロキシ基をフルオリドで置換して一般式４１を合成する。一般式３９、４０、４１をそれぞれヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物６１１，６１３、および６１５を合成する。
【００６９】
【化２２】
2017502054.tif 000045
【００７０】
前記反応式１１において、
前記試薬Ｂは、下記の組み合わせの物質である。
−酢酸無水物およびジイソプロピルエチルアミン
−パラホルムアルデヒド、ＮａＢＨ３ＣＮおよび酢酸（ＡｃＯＨ）
−アセトン、ＮａＢＨ３ＣＮおよび酢酸（ＡｃＯＨ）
−イソプロピルイソシアネートおよびトリエチルアミン
−メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミン
前記反応式１１において、Ｒ１−１１は、
【化２３】
2017502054.tif 000046
2017502054.tif 000047
2017502054.tif 000048
2017502054.tif 000049
である。
【００７１】
【表１０】
2017502054.tif 000050
【００７２】
前記反応式１１は、一般式３９の２次アミンに試薬Ｂを用いて様々な置換基を有する一般式４２を合成した後、ヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物６１２，６７９、６８１，６９５、および６９６を合成する。
【００７３】
【化２４】
2017502054.tif 000051
【００７４】
前記反応式１２は、一般式１ｃおよび４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリルをマイクロ波反応器を用いて触媒無しにフリーデル・クラフツアルキル化反応を通じて一般式４４を合成した後、水酸化カリウムを用いた加水分解、次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を用いたエステル化反応を通じて一般式４６を合成する。次いで、一般式３ａおよび水素化ナトリウムを用いた置換反応を通じて一般式４７を合成し、塩酸を用いてＢｏｃ保護基を除去した後、２，２−ジメチルオキシランと反応させて一般式４９を合成する。一般式４９は、ヒドロキシ基をフルオリドで置換して一般式５０を合成した後、ヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物５６２を合成する。
【００７５】
【化２５】
2017502054.tif 000052
【００７６】
前記反応式１３は、一般式５ｂの２次アミンに３−（ブロモメチル）−３−フルオロオキセタンを置換して一般式５１を合成した後、ヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物７４９を合成する。
【００７７】
【化２６】
2017502054.tif 000053
【００７８】
前記反応式１４は、一般式１ｃを一般式３ａおよび水素化ナトリウムを用いた置換反応を通じて一般式５２を合成し、塩酸を用いてＢｏｃ保護基を除去した後、１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を用いたアミド結合反応を通じて一般式５４を合成した後、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を用いた還元反応を通じて一般式５５を合成する。次いで、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートおよびマイクロ波反応器を用いて触媒なしにフリーデル・クラフツアルキル化反応を通じて一般式５６を合成した後、ヒドロキシアミン水溶液と水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物７２８を合成する。
【００７９】
【化２７】
2017502054.tif 000054
【００８０】
前記反応式１５は、一般式５７に臭素を用いて一般式５８を合成し、一般式３ａおよび水素化ナトリウムを用いた置換反応を通じて一般式５９を合成する。次いで、塩酸を用いてＢｏｃ保護基を除去した後、２，２−ジメチルオキシランと反応させて一般式６１を合成し、ヒドロキシ基をフルオリドで置換して一般式６２を合成する。一般式６２の臭素基をｎ−ブチルリチウムを用いてリチウムで置換し、メチル４−ホルミルベンゾエートと反応させて一般式６４を合成する。ヒドロキシ基をメタンスルホニルクロリドを用いてクロリドで置換して一般式６５を合成した後、亜鉛を用いてクロリドを除去して一般式６６を合成する。一般式６４、６６のそれぞれをヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物７４７および７４８を合成する。
【００８１】
【化２８】
2017502054.tif 000055
【００８２】
前記反応式１６は、一般式２ｂをＢｏｃで保護し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて臭素基が取り込まれた一般式６８を合成した後、モルフォリンで置換して一般式６９を合成する。次いで、塩酸でＢｏｃ保護基を除去し、ヒドロキシアミン水溶液および水酸化カリウムを用いた反応を通じて化合物１５５を合成する。
【００８３】
本発明は、前記一般式Ｉで表される化合物、または前記列挙された化合物、この異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物、および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的な組成物を含む。
【００８４】
前記薬剤学的な組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾病を予防または治療用の組成物である。
【００８５】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾病は、癌などの細胞増殖性疾病、ハンチントン病などの常染色体優性疾患、嚢胞性線維症、肝線維症、腎臓線維症、肺線維症および皮膚線維症などの線維症のような遺伝関連代謝疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、糖尿病、脳卒中などの急性慢性神経疾患、心臓肥大症などの肥大症、出血性心不全、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、眼疾患（新生血管形成と関わる）またはアルツハイマー病である。
【００８６】
前記薬剤学的な組成物において、前記一般式Ｉ、Ｉ−１またはＩ−２で表される化合物、または前記列挙された化合物は、４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドまたは４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである。
【００８７】
前記薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうちの一つの成分以上を混合して用い、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など他の通常の添加剤を添加する。
【００８８】
本発明の薬学組成物は、目的とする方法に応じて経口投与するか、あるいは、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または局所に適用）し、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、投与期間または間隔、排泄率、体質特異性、製剤の性質、性質疾患の重症度などに応じてその範囲が多岐にわたる。本発明の一般式Ｉ、Ｉ−１またはＩ−２で表される化合物、前記列挙された化合物、この異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくはこれらの溶媒和物の一日当たりの投与量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇであり、一日につき１回〜３回にわけて投与する。
【００８９】
本発明の薬学組成物は、投与のために様々な製剤に剤形化される。前記薬学組成物は、賦形剤を添加して様々な剤形に剤形化される。前記賦形剤は非毒性であり、不活性を示す薬剤学的に適した固相、準固相、または液相の全ての類型の剤形補助物であり、例えば、充填剤、重量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、または希釈剤などが挙げられる。
【００９０】
本発明の前記薬学組成物を錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、坐藥、液剤、懸濁液剤および乳液剤、貼付剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、または噴霧剤に剤形化される。例えば、前記薬学組成物は、経口投与のために錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、またはカプセル剤などの固形製剤または懸濁剤、内用液剤、乳剤、またはシロップ剤などの液状製剤に剤形化される。あるいは、前記薬学組成物は、非経口投与のために注射剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、または座剤などに製剤化される。例えば、前記薬学組成物を前記一般式１で表される化合物、この光学異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、これらの水和物若しくはこれらの溶媒和物と１種以上の賦形剤を用いて微細カプセル状に剤形化する。
【００９１】
本発明の薬学組成物は、前記一般式Ｉで表される化合物、前記の列挙された化合物、この異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物などの有効化合物は、全体の組成物に対して約０．１〜約９９．５重量％、好ましくは、約０．５〜約９５重量％で含まれる。
【００９２】
本発明の薬学組成物の剤形化に際して、添加される担体、充填剤、重量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、または希釈剤などの賦形剤および添加剤の含量は特に限定されるものではなく、通常の剤形化に用いられる含量の範囲内において適切に調節される。
【００９３】
本発明は、前記一般式Ｉで表される化合物、前記の列挙された化合物、この異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾病、例えば、細胞増殖性疾病、常染色体優性疾患、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、急性神経疾患、慢性神経疾患、肥大症、出血性心不全、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、新生血管形成と関わる眼疾患またはアルツハイマー病を予防または治療する方法を提供する。
【００９４】
本発明の予防または治療方法に用いられる前記組成物は、本明細書に記載の薬剤学的な組成物を含む。
【００９５】
また、本発明の予防または治療方法において必要とする前記対象体は、哺乳類、特に、ヒトを含む。
【００９６】
本発明は、前記一般式Ｉで表される化合物、前記列挙された化合物、この異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物若しくは溶媒和物のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾病を予防または治療する用途を提供する。
【発明の効果】
【００９７】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を抑制する新規なインドール誘導体化合物を提供する。したがって、本発明の前記新規なインドール誘導体化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾患を効果的に治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】本発明のヒストン脱アセチル化酵素６に対する抑制効果を示す図である。
【図２】本発明による化合物を経口摂取したとき、脳における本発明の化合物の脳の分布度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
以下、実施例および実験例を挙げて本発明を詳述する。但し、これらの実施例などは本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されることはない。
【０１００】
また、後述する試薬および溶媒は、特に断わりのない限り、シグマアルドリッチ韓国またはＴＣＩ韓国から入手したものである。純度はＨＰＬＣの面積％で測定し、ＨＬＰＣは、ウォーターズ社製のアライアンスを用いた。１Ｈ ＮＭＲは、 バリアンインスツルメンツ（バリアン）社製のＯｘｆｏｒｄ ＮＭＲ ４００ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン源付きＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ質量分析計（アジレント・テクノロジー社製、米国）を用いた。なお、ＭＰＬＣは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ−２００（テレダインイスコ社製、米国）を用いて化合物を精製した。
【実施例】
【０１０１】
実施例１：化合物１５３の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２９】
2017502054.tif 000056
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１６０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、モルフォリン（０．１７４ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し且つろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して表題の化合物（０．１０６ｇ，６８％）を明るい黄色固体で得た。
【０１０２】
ステップ２：（化合物１５３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化３０】
2017502054.tif 000057
メチル４−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、５．０ｍＬ、８１．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を約１〜２ｍＬ添加し且つ攪拌した。生成された固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して化合物１５３（０．０４５ｇ、４２％）を白い固体で得た。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１１  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ８．９９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．１７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．０５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．５４  −  ３．５２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．５５  −  ２．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３２  −  ２．３１  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９４．１  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１０４】
実施例２：化合物１５４の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化３１】
2017502054.tif 000058
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１６０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、１−メチルピペラジン（０．２２１ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して表題の化合物（０．０８７ｇ、５４％）を黄色固体で得た。
【０１０５】
ステップ２：（化合物１５４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化３２】
2017502054.tif 000059
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０８７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、５．２ｍＬ、８５．８１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を約１〜２ｍＬ添加し且つ攪拌した。生成された固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して化合物１５４（０．０２３ｇ、２６％）を明るい黄色固体で得た。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ９．００  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３５  −  ７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．１９  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４３  −  ３．３６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．５３  −  ２．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  −  ２．２６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０７．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１０７】
実施例３：化合物１５５の合成
ステップ１：（一般式６７）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化３３】
2017502054.tif 000060
メチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（２．０００ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（１．４８９ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８７５ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３時間かけて攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製して表題の化合物（２．４７０ｇ、９１％）を無色液体で得た。
【０１０８】
ステップ２：（一般式６８）ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化３４】
2017502054.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．４７０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をテトラクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２１７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．１０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて還流攪拌した。常温まで冷却させた後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製して表題の化合物（１．４５ｇ、４９％）を白い固体で得た。
【０１０９】
ステップ３：（一般式６９）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−（モロフォリノメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化３５】
2017502054.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした後、モルフォリン（０．０７６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製して表題の化合物（０．１０１ｇ、５０％）を白い固体で得た。
【０１１０】
ステップ４：（一般式７０）メチル４−（（２−（モロフォリノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化３６】
2017502054.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−（モロフォリノメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．０９７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後、塩酸溶液（４．０Ｍ（１，４−ジオキサン溶液に溶解、３．１３２ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ））を添加し、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、減圧濃縮した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製して表題の化合物（０．０４８ｇ、６３％）を明るい黄色固体で得た。
【０１１１】
ステップ５：（化合物１５５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−（モロフォリノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化３７】
2017502054.tif 000064
メチル４−（（２−（モロフォリノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．０１４ｍＬ、６５．８５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０４６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を約１〜２ｍＬ添加し且つ攪拌した。次いで、ろ過した後、水で洗い、真空乾燥して化合物１５５（０．０３３ｇ、６９％）を白い固体で得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３２  −  ７．２７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．８７  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ４．０９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．５６  −  ３．５３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．３３  −  ２．３１  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６６．１  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１１３】
実施例４：化合物１９６の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化３８】
2017502054.tif 000065
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、１−イソプロピルピペラジン（０．１４４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して表題の化合物（０．０８２ｇ、５１％）を明るい黄色固体で得た。
【０１１４】
ステップ２：（化合物１９６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化３９】
2017502054.tif 000066
メチル４−（（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０８２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、３．４７０ｍＬ、５６．７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０６６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２１２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を約１〜２ｍＬ添加し且つ攪拌した。生成された固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して化合物１９６（０．０４５ｇ、５５％）を白い固体で得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３３  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．２２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．１９  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５７  −  ２．５２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４０  −  ２．３８  （ｍ，  ８  Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３５．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１１６】
実施例５：化合物１９７の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化４０】
2017502054.tif 000067
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．１４６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して表題の化合物（０．０５７ｇ、３５％）を黄色液体で得た。
【０１１７】
ステップ２：（化合物１９７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化４１】
2017502054.tif 000068
メチル４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０５７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．４０１ｍＬ、３９．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１４７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を約１〜２ｍＬ添加し且つ攪拌した。生成された固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して化合物１９７（０．０３４ｇ、６０％）を明るい緑色固体で得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ９．０１  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３６  −  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４６  −  ３．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４０  −  ３．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５３  −  ２．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４４  −  ２．３２  （ｍ，  ９  Ｈ），；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３７．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１１９】
実施例６：化合物１９８の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（１−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化４２】
2017502054.tif 000069
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．１６２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して表題の化合物（０．０８０ｇ、４８％）を黄色液体で得た。
【０１２０】
ステップ２：（化合物１９８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化４３】
2017502054.tif 000070
メチル４−（（１−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０％水溶液、３．２６５ｍＬ、５３．３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０６２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を約１〜２ｍＬ添加し且つ攪拌した。固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して化合物１９８（０．０５２ｇ、６５％）を明るい黄色固体で得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３５  −  ７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１９  −  ４．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３９  −  ３．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２２  −  ３．２１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．９５  −２．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６３  −  ２．５９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．４９  −  ２．４１  （ｍ，  ７  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５１．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．  
【０１２２】
実施例７：化合物１９９の合成
ステップ１：（一般式１７）（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化４４】
2017502054.tif 000071
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．１１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２塩化メチレン／メタノール＝１５／１）で精製して表題の化合物（０．０７９ｇ、５２％）を得た。
【０１２３】
ステップ２：（化合物１９９）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化４５】
2017502054.tif 000072
（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０７９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、３．５６６ｍＬ、５８．３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０６８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２１８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を約１〜２ｍＬ添加し且つ攪拌した。固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して化合物１９９（０．０５２ｇ、６６％）を明るい褐色固体で得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．１９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．００  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ４．３６  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ４．１９  −  ４．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４  −  ３．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６２  −  １．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４６  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０８．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１２５】
実施例８：化合物２００の合成
ステップ１：（一般式１７）（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化４６】
2017502054.tif 000073
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（０．１２９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製して表題の化合物（０．０９７ｇ、６２％）を明るい黄色固体で得た。
【０１２６】
ステップ２：（化合物２００）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化４７】
2017502054.tif 000074
（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０９７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、４．２３３ｍＬ、６９．２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０８０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２５９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を約１〜２ｍＬ添加し且つ攪拌した。生成された固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して化合物２００（０．０７２ｇ、７４％）を明るい黄色固体で得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３５  −  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．１９  −  ４．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０８  −  ３．０４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６０  −  ２．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６５  −  １．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３８  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２２．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１２８】
実施例９：化合物２０１の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（２−メチル−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化４８】
2017502054.tif 000075
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０９２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して表題の化合物（０．１０８ｇ、７５％）を明るい黄色固体で得た。
【０１２９】
ステップ２：（化合物２０１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化４９】
2017502054.tif 000076
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１０８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、５．１１５ｍＬ、８３．６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０９７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３１３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１６時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を約１〜２ｍＬ添加し且つ攪拌した。固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して化合物２０１（０．０９ｇ、８２％）を白い固体で得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３２  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．１７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ６．９３  −  ６．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ），  ４．４１  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ），  ４．１９  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ３．９８  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８９．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１３１】
実施例１０：化合物２４３の合成
ステップ１：（一般式２ａ）メチル６−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート）
【化５０】
2017502054.tif 000077
２−メチルインドール（０．５００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（０．８７７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）に水（５ｍＬ）を入れ、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で７分間反応させた。反応が終わると、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製して表題の化合物（０．５８５ｇ、５５％）を黄色固体で得た。
【０１３２】
ステップ２：（一般式１４）メチル６−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート
【化５１】
2017502054.tif 000078
メチル６−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート（０．５００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、０℃まで温度を下げた後、水素化ナトリウム（９５％、０．０５９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．４５７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、徐々に温度を上げて室温で３時間かけて攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製して表題の化合物（０．４９０ｇ、６３％）を黄色液体で得た。
【０１３３】
ステップ３：（一般式１５）メチル６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート
【化５２】
2017502054.tif 000079
メチル６−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート（０．４９０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした後、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１．０Ｍ、テトラヒドロフランに溶解、３．３５１ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間かけて攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、真空乾燥して一般式１５（０．３６０ｇ、９９％）を黄色固体で得た。
【０１３４】
ステップ４：（一般式１６）メチル６−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート
【化５３】
2017502054.tif 000080
メチル６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート（０．３６０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした後、０℃まで温度を下げた後、トリエチルアミン（０．２３１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の順に添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、真空乾燥して表題の化合物（０．３５０ｇ、７８％）を黄色液体で得た。
【０１３５】
ステップ５：（一般式１７）メチル６−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート
【化５４】
2017502054.tif 000081
メチル６−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート（０．１７０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、１−メチルピペラジン（０．１４１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して表題の化合物（０．０７６ｇ、４４％）を黄色液体で得た。
【０１３６】
ステップ６：（化合物２４３）Ｎ−ヒドロキシ−６−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチンアミド
【化５５】
2017502054.tif 000082
メチル６−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート（０．０７６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、３．４３１ｍＬ、５６．０９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０６５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２１０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、真空乾燥して化合物２４３（０．０４２ｇ、５５％）を明るい褐色固体で得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ７．９１  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．３９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ７．３３  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．１６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ４．１９  （ｓ，  ４  Ｈ），  ２．６６  −  ２．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４９  −  ２．１８  （ｍ，  １１  Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０８．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１３８】
実施例１１：化合物２４４の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル６−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート
【化５６】
2017502054.tif 000083
メチル６−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート（０．１７０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、モルフォリン（０．１１０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間かけてマイクロ波反応器を用いて反応させた。次いで、前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して表題の化合物（０．０８２ｇ、４９％）を黄色液体で得た。
【０１３９】
ステップ２：（化合物２４４）Ｎ−ヒドロキシ−６−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチンアミド）
【化５７】
2017502054.tif 000084
メチル６−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチネート（０．０８２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、３．８２４ｍＬ、６２．５２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．０７２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２３４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１時間かけて攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２〜３ｍＬ残留するまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、真空乾燥して化合物２４４（０．０２７ｇ、３３％）を白い固体で得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２８  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ９．１８  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ），  ７．９１  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １．７  Ｈｚ），  ７．３９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．１７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ４．２３  −  ４．１９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５４  −  ３．５２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．５４  −  ２．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４１  −  ２．３９  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９５．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１４１】
実施例１２：化合物５２８の合成
ステップ１：（一般式１３）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５８】
2017502054.tif 000085
ピペリジン−４−イルメタノール（３０．０００ｇ、２６０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、０℃でトリエチルアミン（７２．２１５ｍＬ、５２０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６２．５３６ｇ、２８６．５３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式１３、５５．５００ｇ、９９％、無色液体）。
【０１４２】
ステップ２：（一般式３）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５９】
2017502054.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５．５００ｇ、２５７．７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶かし、０℃でトリエチルアミン（５３．６０１ｍＬ、３８６．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタンスルホニルクロリド（２３．９４３ｍＬ、３０９．３５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後に常温まで温度を上げて１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を塩化メチレンを用いてシリカゲルパッドでろ過した後、減圧濃縮して表題の化合物（６８．５００ｇ、９１％）を明るい黄色固体で得た。
【０１４３】
ステップ３：（一般式２）メチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化６０】
2017502054.tif 000087
２−メチル−１Ｈ−インドール（４．０００ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）およびメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２．７４９ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）に水（４０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１５０℃で５分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（３．０９０ｇ、６３％）を明るい褐色固体で得た。
【０１４４】
ステップ４：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６１】
2017502054.tif 000088
メチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（１．０００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保ちながら水素化ナトリウム（０．１１２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、５分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２６０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．７１３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（０．９１３ｇ、５４％）を明るい黄色固体で得た。
【０１４５】
ステップ５：（一般式５）メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化６２】
2017502054.tif 000089
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９１３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、常温で塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、９．５７８ｍＬ、３８．３１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（０．７５０ｇ、９５％）を明るいピンク色固体で得た。
【０１４６】
ステップ６：（一般式６）メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化６３】
2017502054.tif 000090
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．７５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（１．３１０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５１０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）にエタノール（１８ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式６、０．７５０ｇ、９２％、明るい褐色固体）。
【０１４７】
ステップ７：（一般式８）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化６４】
2017502054.tif 000091
メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．７５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．２１８ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮して表題の化合物（０．５１０ｇ、６８％）を黄色固体で得た。
【０１４８】
ステップ８：（化合物５２８）４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化６５】
2017502054.tif 000092
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．５１０ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、３．４６２ｍＬ、５６．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．６３５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物が約５ｍＬになるように減圧下で濃縮した後、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過した後、乾燥して化合物５２８（０．４７０ｇ、９２％）を明るい黄色固体で得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．３８  −  ７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．８９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ２．８５  −  ２．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３８  −  ２．３２  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．９７  −  １．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３７  −  １．３４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５２．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１５０】
実施例１３：化合物５５０の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（１−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化６６】
2017502054.tif 000093
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ピペリジン−３−オル塩酸塩（０．５１４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３２３ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）および濃縮して表題の化合物（０．０４７ｇ、１６％）を黄色液体で得た。
【０１５１】
ステップ２：（一般式１９）メチル４−（（１−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化６７】
2017502054.tif 000094
メチル４−（（１−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、室温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０１６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮して表題の化合物（０．０１４ｇ、３０％）を明るい黄色液体で得た。
【０１５２】
ステップ３：（化合物５５０）４−（（１−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化６８】
2017502054.tif 000095
メチル４−（（１−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０１４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．６２９ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０１９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物５５０（０．０１２ｇ、８６％）を明るい褐色固体で得た。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３８  −  ７．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２８  −  ４．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６０  −  ２．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４６  −  ２．４２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８６  −  １．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５０  −  １．４２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１０．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１５４】
実施例１４：化合物５５１の合成
ステップ１：（一般式１７）（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化６９】
2017502054.tif 000096
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．３７８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６６２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）および濃縮して表題の化合物（０．１５１ｇ、５０％）を黄色液体で得た。
【０１５５】
ステップ２：（一般式１９）（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化７０】
2017502054.tif 000097
（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１５１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、室温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０５３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮して表題の化合物（０．１１５ｇ、７６％）を明るい黄色液体で得た。
【０１５６】
ステップ３：（化合物５５１）（Ｓ）−４−（（１−（２−（２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）
【化７１】
2017502054.tif 000098
（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．５８３ｍＬ、４２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１５８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物５５１（０．１００ｇ、８７％）を白い固体で得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３２  −  ７．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．８８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ４．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２０  −  ４．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５６  −  ２．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４２  −  ２．３８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７８  −  １．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４６  −  １．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１０．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１５８】
実施例１５：化合物５５３の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化７２】
2017502054.tif 000099
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オル（０．３７８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６６２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）および濃縮して表題の化合物（０．２５８ｇ、８５％）を黄色固体で得た。
【０１５９】
ステップ２：（一般式１９）メチル４−（（１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化７３】
2017502054.tif 000100
メチル４−（（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２５８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０９０ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）および濃縮して表題の化合物（０．１７６ｇ、６８％）を明るい黄色液体で得た。
【０１６０】
ステップ３：（化合物５５３）４−（（１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７４】
2017502054.tif 000101
メチル４−（（１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１７６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．６３５ｍＬ、４３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．２４２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物５５３（０．１５５ｇ、８８％）を白い固体で得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．００  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．８８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５２  −  ２．５０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３２  −  ２．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８２  −  １．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６８  −  １．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１０．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１６２】
実施例１６：化合物５５６の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（１−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化７５】
2017502054.tif 000102
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．０３５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１００ｇ、８８％）を黄色液体で得た。
【０１６３】
ステップ２：（化合物５５６）４−（（１−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７６】
2017502054.tif 000103
メチル４−（（１−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．９１８ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過した後、乾燥して所望の化合物５５６（０．０８８ｇ、８８％）を明るい黄色固体で得た。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．６５  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３９  〜  ７．２１  （ｍ，  ７  Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ），  ２．３７  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８１  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  １．７６  〜  １．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ），  １．３４  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ），  １．２９  〜  １．２４  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６８．３  （Ｍ＋＋１）
【０１６５】
実施例１７：化合物５５８の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（１−（（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化７７】
2017502054.tif 000104
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、常温でブチルアルデヒド（０．０３９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間かけて攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０６９ｇ、４４％）を黄色液体で得た。
【０１６６】
ステップ２：（化合物５５８）４−（（１−（（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化７８】
2017502054.tif 000105
メチル４−（（１−（（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０６９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．６８３ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過した後、乾燥して所望の化合物（０．０１７ｇ、２４％）を象牙色固体で得た。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．１０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１９  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．７４  〜  １．６９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４３  〜  １．２２  （ｍ，  ８  Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３４．３  （Ｍ＋＋１）．
【０１６８】
実施例１８：化合物５５９の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（２−メチル−１−（（１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化７９】
2017502054.tif 000106
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、常温で２−フェニルアセトアルデヒド（０．０５１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間かけて攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０４４ｇ、２５％）を黄色液体で得た。
【０１６９】
ステップ２：（化合物５５９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化８０】
2017502054.tif 000107
メチル４−（（２−メチル−１−（（１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０４４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．３９２ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過した後、乾燥して所望の化合物（０．０３１ｇ、３８％）を象牙色固体で得た。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３８  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．２６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．２０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．１０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  ２．６９  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８３  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ），  １．７８  〜  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ），  １．３６  〜  １．２４  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８２．３  （Ｍ＋＋１）．
【０１７１】
実施例１９：化合物５６２の合成
ステップ１：（一般式４４）３−フルオロ−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾニトリル）
【化８１】
2017502054.tif 000108
２−メチルインドール（１．０００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１．６３２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で７分間反応させた。反応が終わると、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製して表題の化合物（１．６１０ｇ、８０％）を黄色固体で得た。
【０１７２】
ステップ２：（一般式４５）３−フルオロ−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）安息香酸
【化８２】
2017502054.tif 000109
３−フルオロ−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（１．１６０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（２．４６３ｇ、４３．８９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）に混ぜた反応混合物を６時間かけて加熱還流した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に１Ｎ塩酸水溶液を添加し且つ攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（１．１９０ｇ、９６％）を明るい褐色固体で得た。
【０１７３】
ステップ３：（一般式４６）エチル３−フルオロ−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化８３】
2017502054.tif 000110
３−フルオロ−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）安息香酸（１．１９０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、エタノール（２．４５０ｍＬ、４２．０１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２３１ｍＬ、１２．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、常温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．６１０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール無水物（１．１３５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（１．２１０ｇ、９３％）を黄色固体で得た。
【０１７４】
ステップ４：（一般式４７）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（エトキシカルボニル）−２−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８４】
2017502054.tif 000111
エチル３−フルオロ−４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（１．２００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、常温で水素化ナトリウム（０．１２０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３５７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．７６８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（０．６９８ｇ、３６％）を明るい褐色固体で得た。
【０１７５】
ステップ５：（一般式４８）エチル３−フルオロ−４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化８５】
2017502054.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（エトキシカルボニル）−２−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６９８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、常温で塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、５．１４６ｍＬ、２０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に塩化メチレン（３ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（０．５８０ｇ、９５％）を明るい褐色固体で得た。
【０１７６】
ステップ６：（一般式４９）エチル３−フルオロ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化８６】
2017502054.tif 000113
エチル３−フルオロ−４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．３５０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．５６７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０８７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式４９、０．３７４ｇ、９９％、褐色液体）。
【０１７７】
ステップ７：（一般式５０）エチル３−フルオロ−４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化８７】
2017502054.tif 000114
エチル３−フルオロ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３７４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１１１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）および濃縮して表題の化合物（０．２１５ｇ、５７％）を黄色液体で得た。
【０１７８】
ステップ８：（化合物５６２）３−フルオロ−４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８８】
2017502054.tif 000115
エチル３−フルオロ−４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０％水溶液、２．７２５ｍＬ、４４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．２５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物５６２（０．２０１ｇ、９６％）を白い固体で得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４４  −  ７．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ６．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８７  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．８２  −  ２．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６  −  ２．３０  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．９４  −  １．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３７  −  １．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７０．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１８０】
実施例２０：化合物５６３の合成
ステップ１：（一般式３）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８９】
2017502054.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．３８５ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１００ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式３、１．１６０ｇ、９１％、明るい褐色固体）。
【０１８１】
ステップ２：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９０】
2017502054.tif 000117
メチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．８５０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、常温で水素化ナトリウム（０．０９５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１２３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．６０６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（０．７４４ｇ、５０％）を明るい黄色固体で得た。
【０１８２】
ステップ３：（一般式５）メチル４−（（２−メチル−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化９１】
2017502054.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７４４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、常温で塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、５．６９ｍＬ、２２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に塩化メチレン（３ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（０．６２０ｇ、９６％）を明るい紫色固体で得た。
【０１８３】
ステップ４：（一般式６）メチル４−（（１−（２−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化９２】
2017502054.tif 000119
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．３５０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．５９１ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１３３ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式６、０．３７５ｇ、９９％、褐色液体）。
【０１８４】
ステップ５：（一般式８）メチル４−（（１−（２−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化９３】
2017502054.tif 000120
メチル４−（（１−（２−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３７５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１１５ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）および濃縮して表題の化合物（０．２２５ｇ、６０％）を黄色液体で得た。
【０１８５】
ステップ６：（化合物５６３）４−（（１−（２−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化９４】
2017502054.tif 000121
メチル４−（（１−（２−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．９６２ｍＬ、４８．４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．２７２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物５６３（０．１４６ｇ、６５％）を明るい黄色固体で得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３３  −  ７．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ６．８７  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．０７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８４  −  ２．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３８  −  ２．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．０２  −  １．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６５  −  １．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２  −  １．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２８  −  １．１５  （ｍ，  ９  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６６．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１８７】
実施例２１：化合物５６４の合成
ステップ１：（一般式１４）メチル４−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化９５】
2017502054.tif 000122
メチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（３．０００ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保ちながら水素化ナトリウム（０．３０９ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、１０分間攪拌した後、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．４４１ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温度を上げて３時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（４．２８０ｇ、９１％）を黄色液体で得た。
【０１８８】
ステップ２：（一般式１５）メチル４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化９６】
2017502054.tif 000123
メチル４−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（４．２８０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、常温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１１．７３５ｍＬ、１１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）および濃縮して表題の化合物（３．１００ｇ、９８％）を黄色固体で得た。
【０１８９】
ステップ３：（一般式１６）メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化９７】
2017502054.tif 000124
メチル４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（３．１００ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かし、室温でメタンスルホニルクロリド（１．１１３ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５４６ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮して表題の化合物（３．４２０ｇ、８９％）を褐色固体で得た。
【０１９０】
ステップ４：（一般式１７ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化９８】
2017502054.tif 000125
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．４２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９７４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６７６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、室温まで下げ、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）および濃縮して表題の化合物（０．２５３ｇ、４９％）を明るい黄色固体で得た。
【０１９１】
ステップ５：（一般式２１）メチル４−（（２−メチル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化９９】
2017502054.tif 000126
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、常温で塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、６．４３３ｍＬ、２５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式２１、０．２３８ｇ、１００％、明るい褐色固体）。
【０１９２】
ステップ６：（一般式２２）エチル４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１００】
2017502054.tif 000127
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２３８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．３７０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７０８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式２２、０．２１３ｇ、８７％、黄色液体）。
【０１９３】
ステップ７：（一般式２３）エチル４−（（１−（２−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１０１】
2017502054.tif 000128
エチル４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、室温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０６３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）および濃縮して表題の化合物（０．１２３ｇ、５６％）を黄色液体で得た。
【０１９４】
ステップ８：（化合物５６４）４−（（１−（２−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１０２】
2017502054.tif 000129
エチル４−（（１−（２−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１２３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、３．１３７ｍＬ、５１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１４４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物５６４（０．０９２ｇ、７７％）を白い固体で得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３６  −  ７．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  −  ７．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２２  −  ４．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５５  −  ２．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４６  −  ２．４３  （ｍ，  １１  Ｈ），  ２．３８  −  ２．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６７．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０１９６】
実施例２２：化合物５８１の合成
ステップ１：（一般式６）メチル４−（（１−（２−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１０３】
2017502054.tif 000130
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２７０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（０．６３３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８７４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式６、０．２６０ｇ、８４％、褐色液体）。
【０１９７】
ステップ２：（一般式８）メチル４−（（１−（２−（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１０４】
2017502054.tif 000131
メチル４−（（１−（２−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２６０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０７５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮して表題の化合物（０．０７４ｇ、２８％）を黄色液体で得た。
【０１９８】
ステップ３：（化合物５８１）４−（（１−（２−（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１０５】
2017502054.tif 000132
メチル４−（（１−（２−（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０７４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．７５６ｍＬ、４５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１６９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物５８１（０．０３６ｇ、４９％）を明るい黄色固体で得た。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３７  −  ７．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．１１  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８８  −  ２．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４３  −  ２．３７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．０３  −  １．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７０  −１．５２  （ｍ，  ８  Ｈ），  １．２７  −  １．２１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．８４  −  ０．７９  （ｍ，  ６  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９４．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２００】
実施例２３：化合物５８２の合成
４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１０６】
2017502054.tif 000133
エチル４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１４０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．７８２ｍＬ、２９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１６３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物５８２（０．１３０ｇ、９５％）を白い固体で得た。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１１  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ２．４  Ｈｚ），  ６．８５  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．３  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．９０  −  ２．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．９９  −  １．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３４  −  １．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ６  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６８．４  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２０２】
実施例２４：化合物５８４の合成
ステップ１：（一般式３６）メチル４−（（１−（（１−（（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１０７】
2017502054.tif 000134
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（２．０００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、１，６−ジオキサスピロ［２，５］オクタン（４．８４９ｇ、４８．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．６９４ｇ、４８．４３ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。表題の化合物をさらなる精製過程なしに用いた（１．０２３ｇ、４３％、褐色液体）。
【０２０３】
ステップ２：（一般式３７）メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１０８】
2017502054.tif 000135
メチル４−（（１−（（１−（（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（１．０２３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．３０１ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１８０ｇ、１８％）を黄色液体で得た。
【０２０４】
ステップ３：（化合物５８４）４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１０９】
2017502054.tif 000136
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１８０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．５６１ｍＬ、２５．５２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２０５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過した後、乾燥して所望の化合物５８４（０．０７３ｇ、４０％）を象牙色固体で得た。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯｄ６）  ｄ  ９．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．６７  〜  ３．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５７  〜  ３．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９９  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  １．７２  〜  １．７１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６８  〜  １．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４１  〜  １．２９  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２５  〜  １．１７  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９４．２  （Ｍ＋＋１）．
【０２０６】
実施例２５：化合物５８５の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（２−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１１０】
2017502054.tif 000137
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２２１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５１ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．２３８ｇ、８１％）を黄色液体で得た。
【０２０７】
ステップ２：（化合物５８５）４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１１１】
2017502054.tif 000138
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２３８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．６０５ｍＬ、４２．５８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３４１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ろ過した後、ろ過された残渣に塩化メチレン（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物５８５（０．１４６ｇ、６１％）を白い固体で得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．２４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．１８  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．８９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．７５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ２．３６  （ｓ，  ４  Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５６  〜  １．５３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．４２  〜  １．３９  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９２．２  （Ｍ＋＋１）．
【０２０９】
実施例２６：化合物５８６の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１１２】
2017502054.tif 000139
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．６５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−イルメタノール（０．４９１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４１４ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．５２４ｇ、８０％）を黄色液体で得た。
【０２１０】
ステップ２：（化合物５８６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化１１３】
2017502054.tif 000140
メチル４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．１０７ｍＬ、３４．４４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２７６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ろ過した後、ろ過された残渣に塩化メチレン（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物５８６（０．０５７ｇ、２８％）を象牙色固体で得た。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３５，  ７．３４  （ＡＢｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．２０  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ３．６  Ｈｚ），  ２．６３  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．５７  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ２．４６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ３．６  Ｈｚ），  ２．２１  〜  ２．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８２  〜  １．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３９  〜  １．３０  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０８．３  （Ｍ＋＋１）．
【０２１２】
実施例２７：化合物５８７の合成
（Ｓ）−４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１１４】
2017502054.tif 000141
（Ｓ）−メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．４９０ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１３７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物５８７（０．０４１ｇ、４１％）を白い固体で得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２０  −  ４．１７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７０  −  ２．５６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５２  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１２．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２１４】
実施例２８：化合物５８８の合成
ステップ１：（一般式２）メチル４−（（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１１５】
2017502054.tif 000142
メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（６．０００ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルインドール（４．６８８ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）に水（４５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１５０℃で５分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、８０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮して表題の化合物（４．６４０ｇ、６０％）を褐色固体で得た。
【０２１５】
ステップ２：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フルオロ−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１６】
2017502054.tif 000143
メチル４−（（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（２．３００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保ちながら水素化ナトリウム（０．２４１ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７２３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．５４１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで温度を上げて２時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）および濃縮して表題の化合物（２．４５０ｇ、６４％）を明るい黄色固体で得た。
【０２１６】
ステップ３：（一般式５）メチル４−（（５−フルオロ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化１１７】
2017502054.tif 000144
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フルオロ−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、常温で塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、１８．５７６ｍＬ、７４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物にヘキサン（１００ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（２．１３０ｇ、１００％）を明るい褐色固体で得た。
【０２１７】
ステップ４：（一般式６）エチル４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１１８】
2017502054.tif 000145
メチル４−（（５−フルオロ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（１．６７３ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２０７ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）および濃縮して表題の化合物（０．８４４ｇ、７６％）を明るい黄色固体で得た。
【０２１８】
ステップ５：（一般式８）エチル４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１１９】
2017502054.tif 000146
エチル４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．７００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．２０７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去し減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６０％）および濃縮して表題の化合物（０．４８０ｇ、６８％）を黄色固体で得た。
【０２１９】
ステップ６：（化合物５８８）４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１２０】
2017502054.tif 000147
エチル４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．４８０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、６．０８４ｍＬ、９９．４６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．５５８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過した後、水で洗い、乾燥して化合物５８８（０．４２３ｇ、９１％）を明るい黄色固体で得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．１１  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ２．５  Ｈｚ），  ６．８５  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８６  −  ２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９  −  ２．３３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．９８  −  １．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３７  −  １．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７０．４  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２２１】
実施例２９：化合物５８９の合成
ステップ１：（一般式１４）メチル４−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１２１】
2017502054.tif 000148
メチル４−（（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（２．３００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保ちながら水素化ナトリウム（０．２２３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、１０分間攪拌した後、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．４７９ｍＬ、１１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、常温まで温度を上げて１６時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（２．７７０ｇ、７９％）を黄色液体で得た。
【０２２２】
ステップ２：（一般式１５）メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１２２】
2017502054.tif 000149
メチル４−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（２．７７０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、常温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、７．２９５ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）および濃縮して表題の化合物（１．８００ｇ、８７％）を明るい黄色固体で得た。
【０２２３】
ステップ３：（一般式１６）メチル４−（（５−フルオロ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１２３】
2017502054.tif 000150
メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（１．８００ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かし、常温でメタンスルホニルクロリド（０．５３１ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２１４ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式１６、２．１８０ｇ、９９％、明るい黄色固体）。
【０２２４】
ステップ４：（一般式１７）（Ｓ）−メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
2017502054.tif 000151
メチル４−（（５−フルオロ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オル（０．５１９ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５５ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して表題の化合物（０．４１１ｇ、８４％）を明るい黄色固体で得た。
【０２２５】
ステップ５：（一般式１９）（Ｓ）−メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１２４】
2017502054.tif 000152
（Ｓ）−メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１０４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）および濃縮して表題の化合物（０．１９８ｇ、６６％）を黄色液体で得た。
【０２２６】
ステップ６：（化合物５８９）（Ｓ）−４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１２５】
2017502054.tif 000153
（Ｓ）−メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１９８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．９３６ｍＬ、４８．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．２６９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過した後、水で洗い、乾燥して化合物５８９（０．１６７ｇ、８４％）を白い固体で得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．１３  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ２．４  Ｈｚ），  ６．８７  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．５  Ｈｚ），  ５．２５  −  ５．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９１  −  ２．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７０  −  ２．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８３  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１４．１  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２２８】
実施例３０：化合物５９０の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１２６】
2017502054.tif 000154
メチル４−（（５−フルオロ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オル（０．６０３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５５ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去し減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して表題の化合物（０．４２３ｇ、８４％）を明るい黄色固体で得た。
【０２２９】
ステップ２：（一般式１９）メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１２７】
2017502054.tif 000155
メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１０８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）および濃縮して表題の化合物（０．２３３ｇ、７２％）を明るい黄色液体で得た。
【０２３０】
ステップ３：（化合物５９０）４−（（５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１２８】
2017502054.tif 000156
メチル４−（（５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２３３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、３．３４２ｍＬ、５４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．３０７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過した後、水で洗い、乾燥して化合物５９０（０．２０９ｇ、９０％）を白い固体で得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．１２  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ２．５  Ｈｚ），  ６．８６  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．４  Ｈｚ），  ４．７３  −  ４．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５５  −  ２．５２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  −  ２．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８６  −  １．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６８  −  １．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２８．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２３２】
実施例３１：化合物５９１の合成
ステップ１：（一般式１９）メチル４−（（１−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１２９】
2017502054.tif 000157
メチル４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３２４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０６２ｇ、１９％）を無色液体で得た。
【０２３３】
ステップ２：（化合物５９１）４−（（１−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１３０】
2017502054.tif 000158
メチル４−（（１−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．６５１ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ろ過した。ろ過された残渣に塩化メチレン（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物５９１（０．０６１ｇ、９７％）を白い固体で得た。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ９．３９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．１３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ６．９２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．２１  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７０  〜  ２．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６０  〜  ２．５４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．４７  〜  ２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４０  〜  ２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８８  〜  １．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４１  〜  １．３３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１０．３  （Ｍ＋＋１）．
【０２３５】
実施例３２：化合物５９２の合成
ステップ１：（一般式１７）（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１３１】
2017502054.tif 000159
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．６００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オル（０．３６１ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３０５ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．４８７ｇ、８３％）を明るい黄色固体で得た。
【０２３６】
ステップ２：（化合物５９２）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化１３２】
2017502054.tif 000160
（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．２０３ｍＬ、３６．０１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２８９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ろ過した。ろ過された残渣に塩化メチレン（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物５９２（０．２０２ｇ、１００％）を黄色固体で得た。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．１８  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．９７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７３  （ｑ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．６５  〜  ２．５５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３７  〜  ２．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９６  〜  １．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５２  〜  １．５１  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９４．３  （Ｍ＋＋１）．
【０２３８】
実施例３３：化合物５９３の合成
ステップ１：（一般式１９）（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１３３】
2017502054.tif 000161
（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１０１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１９６ｇ、９７％）を褐色液体で得た。
【０２３９】
ステップ２：（化合物５９３）（Ｓ）−４−（（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１３４】
2017502054.tif 000162
（Ｓ）−メチル４−（（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．１４５ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ろ過した。ろ過された残渣に塩化メチレン（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物５９３（０．０７１ｇ、６７％）を明るい橙色固体で得た。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３２  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．１８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ０．９  Ｈｚ），  ６．８９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．１８  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２８  〜  ３．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ），  １．６９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  １．６０  〜  １．５４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４３  〜  １．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８８  〜  ０．８０  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９６．２  （Ｍ＋＋１）．
【０２４１】
実施例３４：化合物５９４の合成
ステップ１：（一般式１７）メチル４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１３５】
2017502054.tif 000163
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、３−ピペリジンメタノール（０．２５６ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６６４ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．２６９ｇ、８４％）を褐色固体で得た。
【０２４２】
ステップ２：（化合物５９４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化１３６】
2017502054.tif 000164
メチル４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．５６０ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ろ過した。ろ過された残渣に塩化メチレン（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物５９４（０．０３９ｇ、７０％）を白い固体で得た。
【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．２２  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．６９  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．５５  〜  ２．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６  〜  ２．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３１  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ２．２０  〜  ２．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９１  〜  １．７４  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２２．２  （Ｍ＋＋１）．
【０２４４】
実施例３５：化合物６００の合成
ステップ１：（一般式１１）２−（１−ヘキシニル）ベンゼンアミン
【化１３７】
2017502054.tif 000165
２−ヨードアニリン（５．０００ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）、１−ヘキシン（３．９０７ｍＬ、３４．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．６０２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．４３５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．４９３ｍＬ、６８．４９ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で３時間かけて攪拌した後、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ過液を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、８０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）および濃縮して所望の表題の化合物（２．７６０ｇ、７０％）を褐色液体で得た。
【０２４５】
ステップ２：（一般式１ａ）２−ブチル−１Ｈ−インドール）
【化１３８】
2017502054.tif 000166
２−（１−ヘキシニル）ベンゼンアミン（２．７６０ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（１．００１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を２００℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした反応溶液を４時間かけて攪拌した後、常温で１６時間かけて攪拌する。反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ過液を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）および濃縮して所望の表題の化合物（１．４０６ｇ、５１％）を褐色液体で得た。
【０２４６】
ステップ３：（一般式２）メチル４−（（２−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化１３９】
2017502054.tif 000167
２−ブチル−１Ｈ−インドール（１．２００ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）とメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．４２８ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）に水（５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１４０℃で５分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（１．４０３ｇ、６３％）を象牙色固体で得た。
【０２４７】
ステップ４：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ブチル−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４０】
2017502054.tif 000168
メチル４−（（２−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．９８０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０７３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、０．１５９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．６０７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．５５６ｇ、３５％）を黄色固体で得た。
【０２４８】
ステップ５：（一般式５）メチル４−（（２−ブチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化１４１】
2017502054.tif 000169
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ブチル−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５５６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、２．６８０ｍＬ、１０．７２ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物にジエチルエーテルで洗い、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の表題の化合物（０．４６１ｇ、９５％）を薄い紫色固体で得た。
【０２４９】
ステップ６：（一般式６）メチル４−（（２−ブチル−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１４２】
2017502054.tif 000170
メチル４−（（２−ブチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．４６１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．９０２ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４００ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．３０２ｇ、６１％）を黄色液体で得た。
【０２５０】
ステップ７：（一般式８）メチル４−（（２−ブチル−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１４３】
2017502054.tif 000171
メチル４−（（２−ブチル−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１２０ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１７２ｇ、５７％）を無色液体で得た。
【０２５１】
ステップ８：（化合物６００）４−（（２−ブチル−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１４４】
2017502054.tif 000172
メチル４−（（２−ブチル−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１３２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．１４７ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６００（０．０５０ｇ、３８％）を象牙色固体で得た。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．６８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１２  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），  ２．８５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），  ２．７７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．３９  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  １．９７  〜  １．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２  〜  １．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４１  〜  １．３３  （ｍ，  ８  Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９４．３  （Ｍ＋＋１）．
【０２５３】
実施例３６：化合物６０１の合成、
ステップ１：（一般式１１）２−（１−ペンチニル）ベンゼンアミン）
【化１４５】
2017502054.tif 000173
２−ヨードアニリン（５．０００ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）、１−ペンチン（３．３８１ｍＬ、３４．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｐｐｄ３）２（１．６０２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．４３５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．４９３ｍＬ、６８．４９ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で３時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（２．８５５ｇ、７９％）を赤色液体で得た。
【０２５４】
ステップ２：（一般式１ａ）２−プロピル−１Ｈ−インドール
【化１４６】
2017502054.tif 000174
２−（１−ペンチニル）ベンゼンアミン（２．８５５ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１．１２７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を２００℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶かした反応溶液を４時間かけて攪拌した後、常温で１６時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）および濃縮して所望の表題の化合物（２．４３７ｇ、８５％）を赤色液体で得た。
【０２５５】
ステップ３：（一般式２）メチル４−（（２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１４７】
2017502054.tif 000175
２−プロピル−１Ｈ−インドール（２．４３７ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）およびメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３．１５５ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１５０℃で５分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）および濃縮して所望の表題の化合物（１．７６２ｇ、３８％）を黄色固体で得た。
【０２５６】
ステップ４：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４８】
2017502054.tif 000176
メチル４−（（２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（１．６４２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に保ちながら水素化ナトリウム（６０％、０．２７８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．０６４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８８１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、８０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．７０８ｇ、２６％）を黄色固体で得た。
【０２５７】
ステップ５：（一般式５）メチル４−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化１４９】
2017502054.tif 000177
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、３．４６８ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物にジエチルエーテルで洗い、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の表題の化合物（０．７１０ｇ、１１６％）を褐色固体で得た。
【０２５８】
ステップ６：（一般式６）メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１５０】
2017502054.tif 000178
メチル４−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．７１０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（１．４３３ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２２５ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；塩化メチレン／メタノール＝０％〜５％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．５９９ｇ、７８％）を黄色液体で得た。
【０２５９】
ステップ７：（化合物６０１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化１５１】
2017502054.tif 000179
メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１３０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．１６８ｍＬ、１９．０９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１５３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６０１（０．０８０ｇ、６１％）を黄色固体で得た。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．２８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ２．７６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ２．１２  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．９６  〜  １．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２  〜  １．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４５  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．３８  〜  １．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ６  Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７８．３  （Ｍ＋＋１）．
【０２６１】
実施例３７：化合物６０２の合成
ステップ１：（一般式８）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１５２】
2017502054.tif 000180
メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．４６０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１９０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１８９ｇ、４１％）を黄色液体で得た。
【０２６２】
ステップ２：（化合物６０２）４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１５３】
2017502054.tif 000181
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１８９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．６９１ｍＬ、２７．６４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２２２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過した後、乾燥して所望の化合物６０２（０．１８０ｇ、９５％）を象牙色固体で得た。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．０９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．９  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ），  ２．７６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ２．３９  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  １．９７  〜  １．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７７  〜  １．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４４  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．３７  〜  １．３３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０．２  （Ｍ＋＋１）．
【０２６４】
実施例３８：化合物６０３の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（３−（チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１５４】
2017502054.tif 000182
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．３００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、３−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（０．１６５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、常温で３０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）および濃縮して表題の化合物（０．０９６ｇ、２４％）を白い固体で得た。
【０２６５】
ステップ２：（化合物６０３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（３−（チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化１５５】
2017502054.tif 000183
メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（３−（チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０９６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、３．２０４ｍＬ、５２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０９８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過した後、水で洗い、乾燥して化合物６０３（０．０８８ｇ、９２％）を白い固体で得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ７．８８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８３  −  ７．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４７  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ７．３９  −  ７．３３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．０３  −  ３．９９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８３  −  ２．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８８  −  １．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５０  −  １．３４  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５１．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２６７】
実施例３９：化合物６０８の合成
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化１５６】
2017502054.tif 000184
メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．３６４ｍＬ、２２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０６３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６０８（０．０３６ｇ、７２％）を白い固体で得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３９  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．９１  −  ２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．００  −  １．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３７  −  １．３２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ６  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５０．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２６９】
実施例４０：化合物６０９の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１５７】
2017502054.tif 000185
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）−３−フルオロオキセタン（０．４０９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４２９ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で６時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮して表題の化合物（０．２１５ｇ、９６％）を明るい黄色固体で得た。
【０２７０】
ステップ２：（化合物６０９）４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１５８】
2017502054.tif 000186
メチル４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．８３１ｍＬ、４６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．２６０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６０９（０．２０６ｇ、９６％）を白い固体で得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３９  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．６１  −  ４．５０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ２．８３  −  ２．８１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０２  −  １．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４１  −  １．３１  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６６．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２７２】
実施例４１：化合物６１０の合成
ステップ１：（一般式３６）ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５９】
2017502054.tif 000187
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１．５４９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６７３ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）および濃縮して表題の化合物（１．１２０ｇ、７８％）を白い固体で得た。
【０２７３】
ステップ２：（一般式３７）ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６０】
2017502054.tif 000188
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１２０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．２７８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６０％）および濃縮して表題の化合物（１．０５０ｇ、９３％）を明るい黄色固体で得た。
【０２７４】
ステップ３：（化合物６１０）ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６１】
2017502054.tif 000189
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、常温でヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．５５０ｍＬ、２５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０４７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６１０（０．０４２ｇ、８４％）を白い固体で得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３８  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．０３  −  ３．９９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．７１  −  ３．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０３  −  ２．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８６  −  ２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４１  −  ２．４０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．００  −  １．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７９  −  １．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６１  −  １．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４０  −  １．３２  （ｍ，  １４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９３．４  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２７６】
実施例４２：化合物６１１の合成
４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１６２】
2017502054.tif 000190
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．０８３ｍＬ、１７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０５０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６１１（０．０２１ｇ、４８％）を白い固体で得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ４．０６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ２．８６  −  ２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７０  −  ２．６６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４２  −  ２．３７  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．９８  −  １．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７４  −  １．６７  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６４  −  １．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５８  −  １．５２  （ｍ，  ５  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９３．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２７８】
実施例４３：化合物６１２の合成
ステップ１：（一般式４２）メチル４−（（１−（（１−（（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１６３】
2017502054.tif 000191
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、常温で酢酸無水物（０．０１７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）および濃縮して表題の化合物（０．０４６ｇ、９７％）を褐色液体で得た。
【０２７９】
ステップ２：（化合物６１２）４−（（１−（（１−（（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１６４】
2017502054.tif 000192
メチル４−（（１−（（１−（（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０４６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．５８２ｍＬ、２５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０４８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６１２（０．０３０ｇ、６５％）を明るい褐色固体で得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１０  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ８．９６  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．１０  −  ４．００  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５７  −  ３．５４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８９  −  ２．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０７  −  ２．００  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．８３  −  １．６５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．３９  −  １．２４  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３５．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２８１】
実施例４４：化合物６１３の合成
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１６５】
2017502054.tif 000193
４−（（１−（（１−（（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（０．０５０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．６２７ｍＬ、２６．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０５０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６１３（０．０２１ｇ、４２％）を明るい黄色固体で得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０８  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ８．９６  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  −  ７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０６  −  ４．００  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．４１  −  ３．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８６  −  ２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６７  −  ２．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４３  −  ２．３４  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．９８  −  １．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２  −  １．５６  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３８  −  １．２５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ６  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６５．４  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２８３】
実施例４５：化合物６１４の合成
ステップ１：（一般式２）メチル４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１６６】
2017502054.tif 000194
メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（８．０００ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ）とインドール（４．９１０ｇ、４１．９１ｍｍｏｌ）に水（６０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１５０℃で５分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、８０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（４．１１０ｇ、４４％）を明るい黄色固体で得た。
【０２８４】
ステップ２：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６７】
2017502054.tif 000195
メチル４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（４．１１０ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かし、温度を常温に保ちながら水素化ナトリウム（９５％、０．４７０ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．４５４ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３．０８６ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、８０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）および濃縮して一般式４（４．６２０ｇ、６５％）を明るい黄色固体で得た。
【０２８５】
ステップ３：（一般式５）メチル４−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化１６８】
2017502054.tif 000196
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．６２０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かし、常温で塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、１２．４８４ｍＬ、４９．９４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（３００ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（３．８６０ｇ、９７％）を明るい褐色固体で得た。
【０２８６】
ステップ４：（一般式６）メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１６９】
2017502054.tif 000197
メチル４−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（３．８６０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（３．４８９ｇ、４８．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．３７３ｇ、９６．７６ｍｍｏｌ）にエタノール（６０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（一般式６、４．１６０ｇ、９９％、褐色液体）。
【０２８７】
ステップ５：（一般式８）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１７０】
2017502054.tif 000198
メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（４．１６０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、常温でジエチルアミノスルファトリフルオリド（１．４０３ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮して表題の化合物（２．６２０ｇ、６３％）を明るい黄色液体で得た。
【０２８８】
ステップ６：（化合物６１４）４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１７１】
2017502054.tif 000199
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、２．１０２ｍＬ、３４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１２９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６１４（０．０８６ｇ、８６％）を白い固体で得た。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４５  −  ７．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．９４  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．８６  −  ２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２２．８  Ｈｚ），  １．９９  −  １．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４１  −  １．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０  −  １．２５  （ｍ，  ８  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２９０】
実施例４６：化合物６１５の合成
ステップ１：（一般式３９）メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化１７２】
2017502054.tif 000200
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、常温で塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、４．２２５ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（０．４５５ｇ、４８％）を薄い紫色固体で得た。
【０２９１】
ステップ２：（一般式４０）メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１７３】
2017502054.tif 000201
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．１６０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６１２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して表題の化合物（０．２３１ｇ、９３％）を黄色液体で得た。
【０２９２】
ステップ３：（一般式４１）メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１７４】
2017502054.tif 000202
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１８０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物にジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０４７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜８０％）および濃縮して表題の化合物（０．０９２ｇ、５１％）を黄色液体で得た。
【０２９３】
ステップ４：（化合物６１５）４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１７５】
2017502054.tif 000203
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０９２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（７ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．４９２ｍＬ、２４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０９１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６１５（０．０７８ｇ、８５％）を白い固体で得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３９  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．８６  −  ２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６４  −  ２．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４５  −  ２．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  −  ２．３１  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．９８  −  １．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７４  −  １．６５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３８  −  １．３２  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６７．３  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２９５】
実施例４７：化合物６１６の合成
ステップ１：（一般式３３）メチル４−（（２−ブロモ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１７６】
2017502054.tif 000204
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２６５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃でクロロホルム（１０ｍＬ）に混ぜた混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（０．１１９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮して表題の化合物（０．０７５ｇ、２４％）を明るい黄色固体で得た。
【０２９６】
ステップ２：（一般式３４）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１７７】
2017502054.tif 000205
メチル４−（（２−ブロモ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液、１．０９１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）および濃縮して表題の化合物（０．０４６ｇ、６２％）を明るい黄色固体で得た。
【０２９７】
ステップ３：（化合物６１６）４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１７８】
2017502054.tif 000206
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０４６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（７ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．６４７ｍＬ、２６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６１６（０．０１４ｇ、３０％）を明るい褐色固体で得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５３  −  ７．４２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．３７  −  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０３  −  ６．９７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．９６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６９  −  ２．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９  −  ２．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７９  −  １．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．１８  −  １．１３  （ｍ，  ６  Ｈ），  ０．９８  −  ０．９６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０２９９】
実施例４８：化合物６１９の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１７９】
2017502054.tif 000207
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（０．０５７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１３７ｇ、７２％）を無色液体で得た。
【０３００】
ステップ２：（化合物６１９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化１８０】
2017502054.tif 000208
メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１５５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．２７５ｍＬ、２０．８４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１６７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６１９（０．１３６ｇ、８７％）を象牙色固体で得た。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．５３  〜  ７．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８８  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ），  １．７９  〜  １．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４４  〜  １．２４  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２２．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３０２】
実施例４９：化合物６２０の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１８１】
2017502054.tif 000209
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンジルブロミド（０．０５３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０７９ｇ、４５％）を無色液体で得た。
【０３０３】
ステップ２：（化合物６２０）４−（（１−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１８２】
2017502054.tif 000210
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．９０１ｍＬ、１４．７３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１１８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過した後、乾燥して所望の化合物６２０（０．０９３ｇ、９１％）を象牙色固体で得た。
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４０  〜  ７．２７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１８  〜  ７．１１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０１  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．９  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ），  １．８０  〜  １．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４４  〜  １．２４  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３０５】
実施例５０：化合物６２１の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１８３】
2017502054.tif 000211
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピリジン（０．１１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（０．５）に溶かした反応溶液を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０４８ｇ、２８％）を薄い黄色液体で得た。
【０３０６】
ステップ２：（化合物６２１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化１８４】
2017502054.tif 000212
メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．４４０ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６２１（０．０３２ｇ、６７％）を象牙色固体で得た。
【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ８．４９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．１２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ），  １．７９  〜  １．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４６  〜  １．３２  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６９．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３０８】
実施例５１：化合物６２２の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（１−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１８５】
2017502054.tif 000213
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、６０℃で４−フルオロベンズアルデヒド（０．０４７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間かけて攪拌した。ナトリウムトリボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１５時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０５２ｇ、３０％）を無色液体で得た。
【０３０９】
ステップ２：（化合物６２２）４−（（１−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１８６】
2017502054.tif 000214
メチル４−（（１−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０５２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．４５９ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６２２（０．０１３ｇ、２５％）を象牙色固体で得た。
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ７．２９  （ｄｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ３．６  Ｈｚ），  ７．１４  〜  ７．０９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．００  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．８９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８３  〜  １．７４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．５０  〜  １．２３  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３１１】
実施例５２：化合物６２３の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化１８７】
2017502054.tif 000215
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、常温で２−ピリジンカルボキシルアルデヒド（０．０４１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間かけて攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し６０℃で１５時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；塩化メチレン／メタノール＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０９５ｇ、５６％）を無色液体で得た。
【０３１２】
ステップ２：（化合物６２３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化１８８】
2017502054.tif 000216
メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０３３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．３０２ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０４０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過した後、乾燥して所望の化合物６２３（０．０９１ｇ、９６％）を薄い黄色固体で得た。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ８．４７  〜  ８．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ０．９  Ｈｚ），  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ３．６  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．２３  （ｄｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．９，  １．１  Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．９  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ０．９  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），  ２．３６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９０  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），  １．７９  〜  １．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４５  〜  １．３０  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６９．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３１４】
実施例５３：化合物６２４の合成
ステップ１：（一般式３４）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化１８９】
2017502054.tif 000217
メチル４−（（２−ブロモ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液、１．００９ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）および濃縮して表題の化合物（０．０７２ｇ、５６％）を黄色液体で得た。
【０３１５】
ステップ２：（化合物６２４）４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１９０】
2017502054.tif 000218
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０７２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（７ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．２８６ｍＬ、２１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０７９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６２４（０．０５７ｇ、７９％）を褐色固体で得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．６１  −  ７．５５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ７．４１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．０６  −  ７．００  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７０  −  ２．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２３．０  Ｈｚ），  １．８１  −  １．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２１  −  １．１３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ０．９６  −  ０．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１５．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０３１７】
実施例５４：化合物６２５の合成
ステップ１：（一般式３４）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１９１】
2017502054.tif 000219
メチル４−（（２−ブロモ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（０．０４１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液、１．００９ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜１００％）および濃縮して表題の化合物（０．０８６ｇ、６６％）を黄色液体で得た。
【０３１８】
ステップ２：（化合物６２５、４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）
【化１９２】
2017502054.tif 000220
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０８６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（７ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．５３３ｍＬ、２５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０９４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６２５（０．０７２ｇ、８４％）を薄い褐色固体で得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．５５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．４７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．０６  −  ７．０２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０３  −  ４．０１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．７２  −  ２．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２２．８  Ｈｚ），  １．８３  −  １．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２２  −  １．１９  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．０１  −  ０．９８  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１６．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０３２０】
実施例５５：化合物６２６の合成
ステップ１：（一般式３４）メチル４−（（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１９３】
2017502054.tif 000221
メチル４−（（２−ブロモ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０５２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液、１．００９ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮して表題の化合物（０．０８２ｇ、５９％）を黄色液体で得た。
【０３２１】
ステップ２：（化合物６２６）４−（（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１９４】
2017502054.tif 000222
メチル４−（（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０８２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（７ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０％水溶液、１．３７１ｍＬ、２２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０８４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６２６（０．０６９ｇ、８４％）を薄い褐色固体で得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５８  −  ７．５５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４１  −  ７．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２２  −  ７．１７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０４  −  ６．９９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７２  −  ２．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２３．０  Ｈｚ），  １．８３  −  １．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．１９  −  １．１３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．０１  −  ０．９３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５０．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０３２３】
実施例５６：化合物６２７の合成
ステップ１：（一般式３４）メチル４−（（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１９５】
2017502054.tif 000223
メチル４−（（２−ブロモ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０６９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液、１．００９ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６０％）および濃縮して表題の化合物（０．１０５ｇ、８０％）を黄色液体で得た。
【０３２４】
ステップ２：（化合物６２７）４−（（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１９６】
2017502054.tif 000224
メチル４−（（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（７ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、１．８５７ｍＬ、３０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１１４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６２７（０．０９２ｇ、８８％）を薄い褐色固体で得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３３  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．０９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．９４  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ５．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ３．８０  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ２．８４  −  ２．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２２．９  Ｈｚ），  ２．２３  （ｂｒｓ，  ２  Ｈ），  １．９４  −  １．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３０  −  １．１５  （ｍ，  １０  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２０．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０３２６】
実施例５７：化合物６３１の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（１−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１９７】
2017502054.tif 000225
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．０８２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１０９ｇ、６２％）を無色液体で得た。
【０３２７】
ステップ２：（化合物６３１，４−（（１−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１９８】
2017502054.tif 000226
メチル４−（（１−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．９６３ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過した後、乾燥して所望の化合物６３１（０．１０５ｇ、９６％）を白い固体で得た。
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３９  〜  ７．３２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１４  〜  ６．９９  （ｍ，  ６  Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８４  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），  １．８１  〜  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４５  〜  １．２４  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３２９】
実施例５８：化合物６３２の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化１９９】
2017502054.tif 000227
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．０７１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０５８ｇ、３４％）を黄色液体で得た。
【０３３０】
ステップ２：（化合物６３２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化２００】
2017502054.tif 000228
メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０５８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．５３１ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６３２（０．０４８ｇ、８３％）を明るい黄色固体で得た。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ８．４５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３８  〜  ７．３０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８４  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），  １．７９  〜  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４５  〜  １．２４  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６９．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３３２】
実施例５９：化合物６３３の合成
ステップ１：（一般式１７ｂ）メチル４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２０１】
2017502054.tif 000229
メチル４−（（２−メチル−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（１．０００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．６６９ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２０５ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；塩化メチレン／メタノール＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の表題の化合物（１．２５０ｇ、１１９％）を黄色液体で得た。
【０３３３】
ステップ２：（一般式２２）メチル４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２０２】
2017502054.tif 000230
メチル４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．１５８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）にエタノール（４ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で１時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０９４ｇ、８５％）を薄い黄色液体で得た。
【０３３４】
ステップ３：（一般式２３）メチル４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２０３】
2017502054.tif 000231
４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０９４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０３７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０１９ｇ、２０％）を無色液体で得た。
【０３３５】
ステップ４：（化合物６３３）４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２０４】
2017502054.tif 000232
メチル４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０１９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．１６０ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６３３（０．０１４ｇ、７６％）を白い固体で得た。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．４  Ｈｚ），  ７．１２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．２１  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．００  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６８  〜  ２．６３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．５７  〜  ２．４５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８８  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ），  １．２９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ６  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９５．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３３７】
実施例６０：化合物６３９の合成
ステップ１：（一般式２５）メチル４−（（１−（４−ブロモブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２０５】
2017502054.tif 000233
１，４−ジブロモブタン（１．２８３ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）を常温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混ぜた混合物にメチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（１．０００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、０．１４３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（１．２４０ｇ、８４％）を黄色液体で得た。
【０３３８】
ステップ２：（一般式２６）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２０６】
2017502054.tif 000234
メチル４−（（１−（４−ブロモブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３３７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６２４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を常温でアセトニトリル（５ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．４４３ｇ、７１％）を無色液体で得た。
【０３３９】
ステップ３：（一般式２７）メチル４−（（２−メチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化２０７】
2017502054.tif 000235
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４４３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、２．１３１ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の表題の化合物（０．２８８ｇ、６９％）を明るいピンク色固体で得た。
【０３４０】
ステップ４：（一般式２８）メチル４−（（１−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２０８】
2017502054.tif 000236
メチル４−（（２−メチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２８８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．５２１ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８０８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）にエタノール（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．２２９ｇ、８０％）を黄色液体で得た。
【０３４１】
ステップ５：（一般式２９）メチル４−（（１−（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２０９】
2017502054.tif 000237
メチル４−（（１−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０６０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０９５ｇ、６３％）を黄色液体で得た。
【０３４２】
ステップ６：（化合物６３９）４−（（１−（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２１０】
2017502054.tif 000238
メチル４−（（１−（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０９５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液０．８２４ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６３９（０．０９５ｇ、１００％）を象牙色固体で得た。
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．２０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．１２  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．４４  〜  ２．４２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３６  〜  ２．２９  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．２５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．６９  〜  １．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７  〜  １．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９５．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３４４】
実施例６１：化合物６４０の合成
ステップ１：（一般式２５）メチル４−（（１−（３−ブロモプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２１１】
2017502054.tif 000239
１，３−ジブロモプロパン（１．０９０ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、温度を常温に保ちながら水素化ナトリウム（６０％、０．１４３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、出発物質（１．０００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１８８ｇ、１３％）を黄色液体で得た。
【０３４５】
ステップ２：（一般式２６）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２１２】
2017502054.tif 000240
メチル４−（（１−（３−ブロモプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１８８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１３１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を常温でアセトニトリル（５ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．２０６ｇ、８７％）を黄色液体で得た。
【０３４６】
ステップ３：（一般式２７）メチル４−（（２−メチル−１−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化２１３】
2017502054.tif 000241
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、１．０１８ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の表題の化合物（０．１１３ｇ、６６％）を紫色固体で得た。
【０３４７】
ステップ４：（一般式２８）メチル４−（（１−（３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２１４】
2017502054.tif 000242
メチル４−（（２−メチル−１−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．２１０ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３２６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）にエタノール（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０８０ｇ、６９％）を黄色液体で得た。
【０３４８】
ステップ５：（一般式２９）メチル４−（（１−（３−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２１５】
2017502054.tif 000243
メチル４−（（１−（３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０３２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０３１ｇ、３９％）を黄色液体で得た。
【０３４９】
ステップ６：（化合物６４０）４−（（１−（３−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２１６】
2017502054.tif 000244
メチル４−（（１−（３−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０３２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．２８１ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６４０（０．０１９ｇ、６０％）を象牙色固体で得た。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．１７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ４．１５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．３５  〜  ２．３３  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．１９  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  １．８０  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８１．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３５１】
実施例６２：化合物６４３の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２１７】
2017502054.tif 000245
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２４８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％〜１００％）および濃縮して表題の化合物（０．０３６ｇ、１６％）を明るい黄色液体で得た。
【０３５２】
ステップ２：（化合物６４３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化２１８】
2017502054.tif 000246
メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０３６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．９５６ｍＬ、１５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０４４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物６４３（０．０２２ｇ、６１％）を黄色固体で得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ８．９９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．３０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．１５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ４．０６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ２．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８１  −  １．７０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．３８  −  １．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６２．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０３５４】
実施例６３：化合物６７９の合成
ステップ１：（一般式４２）メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２１９】
2017502054.tif 000247
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物にパラホルムアルデヒド（０．０３７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間かけて攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０３２ｇ、２６％）を無色液体で得た。
【０３５５】
ステップ２：（化合物６７９）４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２２０】
2017502054.tif 000248
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０３２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０ｗｔ％の水溶液、０．０３９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６７９（０．０１７ｇ、５２％）を白い固体で得た。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  ２．７３  〜  ２．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１０  〜  ２．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ），  １．７８  〜  １．５４  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．４０  〜  １．２４  （ｍ，  ５  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０７．３  （Ｍ＋＋１）．
【０３５７】
実施例６４：化合物６８１の合成
ステップ１：（一般式４２）メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２２１】
2017502054.tif 000249
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物にアセトン（０．０９０ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間かけて攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０２２ｇ、１７％）を無色液体で得た。
【０３５８】
ステップ２：（化合物６８）４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２２２】
2017502054.tif 000250
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０２２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０％水溶液、０．０２５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６８１（０．０１４ｇ、６４％）を白い固体で得た。
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．０１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  ２．６９  〜  ２．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３５  〜  ２．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  １．７８  〜  １．４６  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．４０  〜  １．２２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３５．３  （Ｍ＋＋１）．
【０３６０】
実施例６５：化合物６９５の合成
ステップ１：（一般式４２）メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２２３】
2017502054.tif 000251
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−イソシアネートプロパン（０．０２０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（３ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１０２ｇ、９３％）を黄色液体で得た。
【０３６１】
ステップ２：（化合物６９５）４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシアミド
【化２２４】
2017502054.tif 000252
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０％水溶液、０．５４１ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０９９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で０．５時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６９５（０．０９４ｇ、９２％）を明るい象牙色固体で得た。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．１０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ６．９０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．００  （ｓ，  ４  Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ），  ２．８４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  １．７３  〜  １．６８  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５９  〜  １．４４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．４１  〜  １．３１  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．０５  （ｄ，  ６  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７８．３  （Ｍ＋＋１）．
【０３６３】
実施例６６：化合物６９６の合成
ステップ１：（一般式４２）メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２２５】
2017502054.tif 000253
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（３ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．１０６ｇ、９８％）を黄色液体で得た。
【０３６４】
ステップ２：（化合物６９６）４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２２６】
2017502054.tif 000254
メチル４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０％水溶液、０．５６９ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６９６（０．１０１ｇ、９５％）を象牙色固体で得た。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．９５  〜  ２．８４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０２  〜  １．８８  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．８０  〜  １．６０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．３９  〜  １．３０  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７１．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３６６】
実施例６７：化合物６９７の合成
ステップ１：（一般式３１）メチル４−（（１−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２２７】
2017502054.tif 000255
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０８０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（３ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．２１１ｇ、９６％）を黄色液体で得た。
【０３６７】
ステップ２：（化合物６９７、４−（（１−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２２８】
2017502054.tif 000256
メチル４−（（１−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０％水溶液、１．０７１ｍＬ、１７．５１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１９６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６９７（０．１８０ｇ、８５％）を象牙色固体で得た。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．４６  〜  ７．３２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０１  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．９０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．８３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．４１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．０１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．８１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  ２．３７  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９１  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ），  １．８２  〜  １．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４６  〜  １．３２  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６０４．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３６９】
実施例６８：化合物６９８の合成
ステップ１：（一般式３６）メチル４−（（１−（（１−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２２９】
2017502054.tif 000257
メチル４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−オキサスピロ［２．５］オクタン（０．１７２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３３５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）にエタノール（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．２００ｇ、８４％）を黄色液体で得た。
【０３７０】
ステップ２：（一般式３７）メチル４−（（１−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２３０】
2017502054.tif 000258
メチル４−（（１−（（１−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０８０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（３ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）および濃縮して所望の表題の化合物（０．０２９ｇ、１５％）を黄色液体で得た。
【０３７１】
ステップ３：（化合物６９８）４−（（１−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２３１】
2017502054.tif 000259
メチル４−（（１−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０２９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０％水溶液、０．１８１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物６９８（０．０１７ｇ、５９％）を象牙色固体で得た。
【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．８３  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．５７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４０  〜  ７．３０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０５  〜  ７．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．９３  〜  ６．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ４  Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），  １．９５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），  １．７７  〜  １．７１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５１  〜  １．２４  （ｍ，  １１  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９２．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３７３】
実施例６９：化合物７０７の合成
ステップ１：（一般式２）メチル４−（（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２３２】
2017502054.tif 000260
メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．４００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）と４−フルオロインドール（０．９９１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１５０℃で５分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（０．７２０ｇ、４２％）を白い固体で得た。
【０３７４】
ステップ２：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロ−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３３】
2017502054.tif 000261
メチル４−（（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．７２０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を常温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に水素化ナトリウム（９５％、０．０７７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８９５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．５０６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（１．０３０ｇ、８４％）を白い固体で得た。
【０３７５】
ステップ３：（一般式５）メチル４−（（４−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化２３４】
2017502054.tif 000262
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロ−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、８．０３７ｍＬ、３２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（５ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（０．８７５ｇ、９８％）を明るい褐色固体で得た。
【０３７６】
ステップ４：（一般式６）メチル４−（（４−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２３５】
2017502054.tif 000263
メチル４−（（４−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．８７５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．７５７ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８７０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（表題の化合物、０．７７５ｇ、８２％、褐色液体）。
【０３７７】
ステップ５：（一般式８）メチル４−（（４−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２３６】
2017502054.tif 000264
メチル４−（（４−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．７７５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に混ぜた混合物にジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．２２６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮して表題の化合物（０．４４１ｇ、５７％）を黄色液体で得た。
【０３７８】
ステップ６：（化合物７０７）４−（（４−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２３７】
2017502054.tif 000265
メチル４−（（４−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．４４０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０％水溶液、２．９６０ｍＬ、４８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．５４３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物７０７（０．４２６ｇ、９７％）を白い固体で得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．２２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．８５  −  ２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２２．８  Ｈｚ），  １．９９  −  １．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４０  −  １．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０  −  １．２２  （ｍ，  ８  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５６．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０３８０】
実施例７０：化合物７０８の合成
ステップ１：（一般式２）メチル４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート）
【化２３８】
2017502054.tif 000266
メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．４００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）と６−フルオロインドール（０．９９１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１５０℃で５分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（０．６７０ｇ、３９％）を白い固体で得た。
【０３８１】
ステップ２：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３９】
2017502054.tif 000267
メチル４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．６７０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を常温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に混ぜた混合物に水素化ナトリウム（９５％、０．０７２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８３３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．４７１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して表題の化合物（０．６９７ｇ、６１％）を白い固体で得た。
【０３８２】
ステップ３：（一般式５）メチル４−（（６−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化２４０】
2017502054.tif 000268
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６９７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、５．４３９ｍＬ、２１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（５ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（０．５９４ｇ、９８％）を白い固体で得た。
【０３８３】
ステップ４：（一般式６）メチル４−（（６−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２４１】
2017502054.tif 000269
メチル４−（（６−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．５９４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．５１４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５９１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（表題の化合物、０．６４１ｇ、９９％、褐色液体）。
【０３８４】
ステップ５：（一般式８）メチル４−（（６−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２４２】
2017502054.tif 000270
メチル４−（（６−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．６４１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に混ぜた混合物にジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１８７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）で精製および濃縮して表題の化合物（０．３４１ｇ、５３％）を明るい黄色液体で得た。
【０３８５】
ステップ６：（化合物７０８）４−（（６−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２４３】
2017502054.tif 000271
メチル４−（（６−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．３４０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシアミン（５０％水溶液、４．５７５ｍＬ、７４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．４２０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間かけて攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して化合物７０８（０．３１２ｇ、９２％）を白い固体で得た。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３９  −  ７．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．８６  −  ２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２２．８  Ｈｚ），  １．９９  −  １．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４０  −  １．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０  −  １．２５  （ｍ，  ８  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５６．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０３８７】
実施例７１：化合物７１３の合成
ステップ１：（一般式３）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２４４】
2017502054.tif 000272
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．６００ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１．５２３ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９５９ｍＬ、３５．７８ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の表題の化合物（３．８２０ｇ、７６％）を無色液体で得た。
【０３８８】
ステップ２：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２４５】
2017502054.tif 000273
メチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（３．１００ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７２０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、０．５７７ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．２１１ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を常温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して所望の表題の化合物（１．９００ｇ、３７％）を黄色液体で得た。
【０３８９】
ステップ３：（一般式５）メチル４−（（２−メチル−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化２４６】
2017502054.tif 000274
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、５．１３４ｍＬ、２０．５４ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れて攪拌して析出された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄および乾燥して所望の表題の化合物（１．５５２ｇ、９５％）をピンク色固体で得た。  
【０３９０】
ステップ４：（一般式６）メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２４７】
2017502054.tif 000275
メチル４−（（２−メチル−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．３６２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して所望の表題の化合物（０．１８７ｇ、８６％）を黄色液体で得た。
【０３９１】
ステップ５：（一般式８）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２４８】
2017502054.tif 000276
メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１８７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．０８５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製および濃縮して所望の表題の化合物（０．１０２ｇ、５４％）を黄色液体で得た。
【０３９２】
ステップ６：（化合物７１３）４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２４９】
2017502054.tif 000277
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１０２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０％水溶液、０．７１５ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌して析出された固体をろ過し且つ乾燥して所望の化合物７１３（０．０６３ｇ、６２％）を象牙色固体で得た。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７．５８  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．１４  〜  ４．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８２  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．６１  〜  ２．５６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  １．８６  〜  １．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５１  〜  １．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３６  （ｄ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  １．３０  （ｄ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８．２  （Ｍ＋＋１）．
【０３９４】
実施例７２：化合物７２８の合成
ステップ１：（一般式５２）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５０】
2017502054.tif 000278
２−メチルインドール（５．０００ｇ、３８．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．４２ｇ、４５．７４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、１．９８２ｇ、４９．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．５９３ｇ、４５．７４ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間かけて攪拌した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、８０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の表題の化合物（１０．０３ｇ、８０％）を黄色固体で得た。
【０３９５】
ステップ２：（一般式５３）２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化２５１】
2017502054.tif 000279
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）および塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、１１．４２ｍＬ、４５．６７ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を入れて攪拌して析出された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して所望の表題の化合物（２．０６７ｇ、９９％）を赤色固体で得た。
【０３９６】
ステップ３：（一般式５４）（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン
【化２５２】
2017502054.tif 000280
２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（１．２００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（１．１４６ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．６０６ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール無水物（１．８３７ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３４３ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２４時間かけて攪拌した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製および濃縮して所望の表題の化合物（０．９６３ｇ、５６％）を黄色液体で得た。
【０３９７】
ステップ４：（一般式５５）２−メチル−１−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール
【化２５３】
2017502054.tif 000281
（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（０．９６３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、温度を常温に保ちながら水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、７．６３４ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を徐々に加えて３分間攪拌した後、反応混合物にメタノール（１０．３１ｍＬ、２５４．４７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌して反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の表題の化合物（０．４３０ｇ、４６％）を白い固体で得た。
【０３９８】
ステップ５：（一般式５６、メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２５４】
2017502054.tif 000282
（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（０．４３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２８６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１５０℃で１０分間加熱した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製および濃縮して所望の表題の化合物（０．１７４ｇ、３０％）を無色液体で得た。
【０３９９】
ステップ６：（化合物７２８、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【化２５５】
2017502054.tif 000283
メチル４−（（２−メチル−１−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１７４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン（５０％水溶液、０．２０８ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１９１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌して析出された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して所望の化合物７２８（０．１７４ｇ、１００％）を白い固体で得た。
【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨ３ＯＤ）  ｄ  ７．５７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．８８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．０６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ２．８１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  ２．４８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２１  〜  ２．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１０  〜  ２．０１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９７  〜  １．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８６  〜  １．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４８  〜  １．３８  （ｍ，  ４  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．３  （Ｍ＋＋１）．
【０４０１】
実施例７３：化合物７４７の合成
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２５６】
2017502054.tif 000284
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液にヒドロキシアミン（５０％水溶液、１．３４９ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（化合物７４７、０．０６２ｇ、６２％、明るい黄色固体）。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ），  ７．８１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．５１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．９８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ），  ５．８６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ），  ４．０９  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８６  −  ２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２２．６  Ｈｚ），  ２．００  −  １．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４１  −  １．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２８  −  １．２５  （ｍ，  ５  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５５．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０４０３】
実施例７４：化合物７４８の合成
ステップ１：（一般式５８）３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２５７】
2017502054.tif 000285
７−アザインドール（５．０００ｇ、４２．３２ｍｍｏｌ）を０℃でカーボンテトラクロリド（１５０ｍＬ）に混ぜた混合物に臭素（２．１８２ｍＬ、４２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に０．５Ｎの塩酸水溶液（５００ｍＬ）を注ぎ、抽出した。水層に０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し、水で洗った後、乾燥して表題の化合物（４．８２０ｇ、５８％）を褐色固体で得た。
【０４０４】
ステップ２：（一般式５９）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５８】
2017502054.tif 000286
３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０００ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に混ぜた混合物に水素化ナトリウム（９５％、０．３０８ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５７４ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．０２２ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮して表題の化合物（２．９００ｇ、７３％）を明るい黄色液体で得た。
【０４０５】
ステップ３：（一般式６０）３−ブロモ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩
【化２５９】
2017502054.tif 000287
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．９００ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）に塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、１４．７０９ｍＬ、５８．８４ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間かけて攪拌した後、反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出された固体をろ過し且つ乾燥して表題の化合物（２．６８０ｇ、９９％）を白い固体で得た。
【０４０６】
ステップ４：（一般式６１）１−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オル
【化２６０】
2017502054.tif 000288
３−ブロモ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩（２．６８０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（３．２９０ｍＬ、３６．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．０４５ｇ、３６．５０ｍｍｏｌ）に水（１０ｍＬ）／エタノール（２０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０時間加熱した後に常温まで下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（表題の化合物、２．１３０ｇ、８０％）。
【０４０７】
ステップ５：（一般式６２）３−ブロモ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）
【化２６１】
2017502054.tif 000289
１−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オル（２．１３０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（３０ｍＬ）に混ぜた混合物にジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．８４５ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間かけて攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮して表題の化合物（１．１４０ｇ、５３％）を無色液体で得た。
【０４０８】
ステップ６：（一般式６３）（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）リチウム
【化２６２】
2017502054.tif 000290
３−ブロモ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１４０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、温度を−７８℃に保ちながらｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２．１２８ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１０分間攪拌した後、得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（表題の化合物、０．９１３ｇ、１００％、０．１６Ｍ黄色溶液）。
【０４０９】
ステップ７：（一般式６４）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾエート
【化２６３】
2017502054.tif 000291
メチル４−ホルミルベンゾエート（０．７６１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）リチウム（０．１６Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１９．９４６ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間かけて攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６０％）で精製および濃縮して表題の化合物（０．８８４ｇ、６３％）を明るい黄色固体で得た。
【０４１０】
ステップ８：（一般式６５）メチル４−（クロロ（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２６４】
2017502054.tif 000292
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾエート（０．７７０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液にメタンスルホニルクロリド（０．２３３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４４５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１６時間かけて攪拌した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた結果物をさらなる精製過程なしに用いた（表題の化合物、０．８００ｇ、１００％、褐色液体）。
【０４１１】
ステップ９：（一般式６６）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２６５】
2017502054.tif 000293
メチル４−（クロロ（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．８００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および亜鉛（０．２２２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を常温で酢酸（５ｍＬ）に混ぜた混合物を９０℃で２時間かけて攪拌した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）で精製および濃縮して表題の化合物（０．２４６ｇ、３３％）を黄色液体で得た。
【０４１２】
ステップ１０：（化合物７４８）４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２６６】
2017502054.tif 000294
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．２４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液にヒドロキシアミン（５０％水溶液、２．４０７ｍＬ、３９．３６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３１５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌して析出された固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して化合物７４８（０．１８３ｇ、７４％）を明るい黄色固体で得た。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．６５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８５  −  ２．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２２．８  Ｈｚ），  ２．００  −  １．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４０  −  １．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２７  −  １．２２  （ｍ，  ５  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３９．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０４１４】
実施例７５：化合物７４９の合成
ステップ１：（一般式５１）メチル４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２６７】
2017502054.tif 000295
メチル４−（（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）−３−フルオロオキセタン（０．２６３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）で精製および濃縮して表題の化合物（０．０８３ｇ、３７％）を黄色固体で得た。
【０４１５】
ステップ２：（化合物７４９）４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２６８】
2017502054.tif 000296
メチル４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．０８３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液にヒドロキシアミン（５０％水溶液、１．１６３ｍＬ、１９．０１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌して析出された固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して化合物７４９（０．０７２ｇ、８７％）を薄い褐色固体で得た。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．２３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０４  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．９２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．５７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ４．５３  −  ４．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ４．３１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．０５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．００  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．８６  −  ２．８０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８．１  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０４１７】
実施例７６：化合物７５０の合成
ステップ１：（一般式３）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２６９】
2017502054.tif 000297
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液にメタンスルホニルクロリド（０．５３７ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０９５ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間かけて攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７０％）で精製および濃縮して表題の化合物（１．３８０ｇ、９７％）を黄色液体で得た。
【０４１８】
ステップ２：（一般式４）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２７０】
2017502054.tif 000298
メチル４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（１．２００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を常温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（９５％、０．１３０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５分間攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３６８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．８５６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間かけてさらに攪拌した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、４０ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製および濃縮して表題の化合物（１．１００ｇ、５７％）を明るい黄色固体で得た。
【０４１９】
ステップ３：（一般式５）メチル４−（（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【化２７１】
2017502054.tif 000299
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を常温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に塩酸（４．０Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、９．１９６ｍＬ、３６．７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）を入れて攪拌して析出された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して表題の化合物（０．９３０ｇ、９９％）をピンク色固体で得た。
【０４２０】
ステップ４：（一般式６）メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２７２】
2017502054.tif 000300
メチル４−（（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（０．７００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（１．３１１ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２５７ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１１０℃で１時間加熱した後、温度を常温まで下げて反応を終えた。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）で精製および濃縮して表題の化合物（０．４４２ｇ、５８％）を褐色液体で得た。
【０４２１】
ステップ５：（一般式８）メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート
【化２７３】
2017502054.tif 000301
メチル４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．４４２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を常温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液にジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１６７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間かけて攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ法（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）で精製および濃縮して表題の化合物（０．１４８ｇ、３３％）を黄色液体で得た。
【０４２２】
ステップ６：（化合物７５０）４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２７４】
2017502054.tif 000302
メチル４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエート（０．１４８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を常温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液にヒドロキシアミン（５０％水溶液、２．１４２ｍＬ、３５．０３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１９７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌して析出された固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して化合物７５０（０．１２６ｇ、８５％）を白い固体で得た。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０４  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．９２  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．３２  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．０５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．９５  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２１．４  Ｈｚ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２４．２  （Ｍ＋  ＋  Ｈ）．
【０４２４】
前記化合物の構造式は、下記の表１１〜表１６に示す通りである。
【０４２５】
【表１１】
2017502054.tif 000303
【０４２６】
【表１２】
2017502054.tif 000304
2017502054.tif 000305
【０４２７】
【表１３】
2017502054.tif 000306
【０４２８】
【表１４】
2017502054.tif 000307
【０４２９】
【表１５】
2017502054.tif 000308
【０４３０】
【表１６】
2017502054.tif 000309
【０４３１】
化合物１５３：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４３２】
化合物１５４：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４３３】
化合物１５５：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−（モロフォリノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４３４】
化合物１９６：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４３５】
化合物１９７：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４３６】
化合物１９８：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４３７】
化合物１９９：
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４３８】
化合物２００：
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４３９】
化合物２０１：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４４０】
化合物２４３：
Ｎ−ヒドロキシ−６−（（２−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチンアミド
【０４４１】
化合物２４４：
Ｎ−ヒドロキシ−６−（（２−メチル−１−（２−モロフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ニコチンアミド
【０４４２】
化合物５２８：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４４３】
化合物５５０：
４−（（１−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４４４】
化合物５５１：
（Ｓ）−４−（（１−（２−（２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４４５】
化合物５５３：
４−（（１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４４６】
化合物５５６：
４−（（１−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４４７】
化合物５５８：
４−（（１−（（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４４８】
化合物５５９：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−フェネチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４４９】
化合物５６２：
３−フルオロ−４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４５０】
化合物５６３：
４−（（１−（２−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４５１】
化合物５６４：
４−（（１−（２−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４５２】
化合物５８１：
４−（（１−（２−（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４５３】
化合物５８２：
４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４５４】
化合物５８４：
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４５５】
化合物５８５：
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４５６】
化合物５８６：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４５７】
化合物５８７：
（Ｓ）−４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４５８】
化合物５８８：
４−（（５−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４５９】
化合物５８９：
（Ｓ）−４−（（５−フルオロ−１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４６０】
化合物５９０：
４−（（５−フルオロ−１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４６１】
化合物５９１：
４−（（１−（２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４６２】
化合物５９２：
（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４６３】
化合物５９３：
（Ｓ）−４−（（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４６４】
化合物５９４：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４６５】
化合物６００：
４−（（２−ブチル−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４６６】
化合物６０１：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４６７】
化合物６０２：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４６８】
化合物６０３：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（３−（チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４６９】
化合物６０８：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４７０】
化合物６０９：
４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４７１】
化合物６１０：
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４７２】
化合物６１１：
４−（（１−（（１−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４７３】
化合物６１２：
４−（（１−（（１−（（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４７４】
化合物６１３：
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４７５】
化合物６１４：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４７６】
化合物６１５：
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４７７】
化合物６１６：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４７８】
化合物６１９：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４７９】
化合物６２０：
４−（（１−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４８０】
化合物６２１：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４８１】
化合物６２２：
４−（（１−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４８２】
化合物６２３：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４８３】
化合物６２４：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４８４】
化合物６２５：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４８５】
化合物６２６：
４−（（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４８６】
化合物６２７：
４−（（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４８７】
化合物６３１：
４−（（１−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４８８】
化合物６３２：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４８９】
化合物６３３：
４−（（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４９０】
化合物６３９：
４−（（１−（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４９１】
化合物６４０：
４−（（１−（３−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４９２】
化合物６４３：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４９３】
化合物６７９：
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４９４】
化合物６８１：
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４９５】
化合物６９５：
４−フルオロ−４−（（４−（（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシアミド
【０４９６】
化合物６９６：
４−（（１−（（１−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４９７】
化合物６９７：
４−（（１−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４９８】
化合物６９８：
４−（（１−（（１−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０４９９】
化合物７０７：
４−（（４−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０５００】
化合物７０８：
４−（（６−フルオロ−１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０５０１】
化合物７１３：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０５０２】
化合物７２８：
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メチル−１−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０５０３】
化合物７４７：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０５０４】
化合物７４８：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０５０５】
化合物７４９：
４−（（１−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０５０６】
化合物７５０：
４−（（１−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０５０７】
本発明の化合物の活性測定−実験プロトコール
＜実施例１＞  ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）酵素活性抑制の検索（イン・ビトロ）
１．ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）酵素活性の試験（ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）１、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６）方法
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）１蛍光創薬アッセイキット（エンゾライフサイエンス社製：ＢＭＬ−ＡＫ５１１）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６ヒト組換え体（カルバイオケム社製：３８２１８０）を用いて分析（アッセイ）を行った。キットのアッセイ混合物に、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）１アッセイの場合に実施例の化合物をそれぞれ１００、１０００、１００００ｎＭの濃度で処理し、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６アッセイの場合に０．１、１、１０、１００、１０００ｎＭの濃度で実施例の化合物をそれぞれ処理した。３７℃で６０分間反応を行った後、現像剤を処理して３７℃で３０分間行った後に蛍光性を定量した。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６活性抑制能（μＭ）は、数値が低ければ低いほど、酵素活性の抑制に優れており、選択的なヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６抑制剤の場合、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）１（μＭ）の抑制はしてはならないため、活性数値が高ければ高いほど、選択性に優れた化合物である。
【０５０８】
２．ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）酵素活性抑制能（ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）１、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６）の結果
【０５０９】
【表１７】
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【０５１０】
３．ウェスターンブロット分析方法
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）クラス１の基質であるヒストンＨ３、Ｈ４およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６の代表的な基質であるチューブリンのアセチル化度をウェスターンブロットを用いて確認して化合物５２８の細胞内のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６の選択的な抑制を確認した。  
【０５１１】
ＲＰＭＩ８２２６（１．０ｘ１０６細胞／ウェル）細胞を６ウェルプレートに接種した後、化合物５２８を各濃度別に処理した。２４時間後にＲＩＰＡ緩衝液でタンパク質を抽出してブラッドフォード法で定量した。２５μｇのタンパク質をサンプル緩衝液に溶かして４〜１２％の勾配ゲルで電気泳動した後、ニトロセルロースメンブレンに５０分間転写した。５％のスキムミルク溶液に１時間かけてブロッキングした。５％のスキムミルクに抗アセチルＨ３（１：２，０００）、抗アセチルＨ４（１：５，０００）、抗アセチルチューブリン（１：５，０００）および抗βアクチン抗体（１：１０，０００）を入れ、メンブレインを浸漬して４℃で１６時間反応させた後、１Ｘ  ＴＢＳ−Ｔで１０分間ずつ３回洗った。５％のスキムミルクにＩｇＧ−ＨＲＰ抗体（１：５，０００）を入れ、メンブレインを浸漬して常温で４０分間反応させた後、１Ｘ  ＴＢＳ−Ｔで１０分間ずつ３回洗った。ＥＣＬ溶液を用いてＬＡＳ  ３０００で確認した。
【０５１２】
その結果を図１に示す。
図１に示すように、化合物５２８は、チューブリンアセチル化（ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６）は、約１００ｎＭの低い濃度で発現されて、低い濃度から活性に優れているということが確認できた。これに対し、ヒストンアセチル化（ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）１）は、化合物の濃度が３μＭになってはじめて発現されて、低い濃度で活性がほとんどないことが確認できた。このようなチューブリンおよびヒストンの発現濃度差から、優れた細胞選択性を確認した。
【０５１３】
このようなチューブリンおよびヒストンの発現濃度差から、本発明の新規なカーボン−カーボン結合により連結されたインドール誘導体化合物の優れた細胞選択性を確認した。
【０５１４】
＜実施例２＞  化合物５２８マウスにおける脳組織分布実験（イン・ビボ）
ＩＣＲ系マウスにおいて、本発明の化合物の脳組織における分布を確認した。経口（ＰＯ）で本発明の化合物を５０ｍｇ／ｋｇ投与した後、０．５、１および２時間にマウスの眼窩静脈叢から血液を採集し、安楽死させた後に脳組織（大脳、小脳および延髄組織を含む）を摘出した。
【０５１５】
血液を遠心分離（１３０００ｒｐｍ、４分）した後、３０μＬの血漿を取った後、有機溶媒（メタノールに溶かした９０ｗｔ％のアセトニトリル）を加えて除蛋白を行い、これを遠心分離して上澄み液を取る抽出過程を行った。
【０５１６】
また、分離された脳組織に生理食塩水を加え、ホモジナイザーを用いて均質化させた。この均質希釈液から１００μＬの試料を採って有機溶媒（メタノールに溶かした９０ｗｔ％のアセトニトリル）を加えて除タンパクを行い、これを遠心分離して上澄み液を取って抽出過程を行った。前処理を施した各血漿および脳組織均質液中の本発明の化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
【０５１７】
算出された血漿および脳組織における濃度（脳／血漿）を求めて下記の図２に示す。図２に示すように、本発明の化合物は、各時間において血漿の濃度に比べて５０％以上の脳組織分布を示す。すなわち、脳に多量の化合物が分布して化合物５２８が脳疾患適応症に使用可能であることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【０５１８】
本発明の新規なインドール誘導体化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を抑制することができるという効果があるので、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性と関わる疾患の予防または治療剤として好適に使用できる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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